# ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית

חלבוני HOX במינים שונים, מסודרים לפי דמיון ברצפי חומצות האמינו שלהם. הצבעים מייצגים קבוצות פונקציונליות – חלבונים קדמיים, מרכזיים ואחוריים. חלבונים אלה קשורים לגנים הוקסים- גנים שמופיעים בבעלי חיים שונים – מחרקים ועד לחולייתנים – ומנחים את התפתחות הגוף בעובר. שמירה אבולוציונית של גנים אלה נובעת מחשיבותם הרבה: הם מנחים את התפתחות הגוף בעובר, ומסייעים לקבוע את מיקומם וצורתם של איברים. שינויים בהם עלולים לגרום לסטיות חמורות בהתפתחות, ולכן תפקודם נשמר במשך מאות מיליוני שנים.
**ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית** (באנגלית: **Evolutional Developmental Biology**; מכונה בקיצור: **Evo-Devo**) היא תחום מחקר ביולוגי החוקר את הקשר בין תהליכי ההתפתחות של אורגניזם במהלך ההתפתחות העוברית, לבין השינויים האבולוציוניים המתרחשים במינים לאורך דורות.

התחום משלב את תחומי הביולוגיה האבולוציונית והביולוגיה ההתפתחותית, במטרה לחקור את הקשר בין אבולוציה לבין תהליכים ומנגנונים התפתחותיים, או במילים אחרות באופן שבו שינויים גנטיים המתרחשים במהלך האבולוציה משפיעים על תהליכי ההתפתחות של אורגניזמים.

מחקרים בתחום הביולוגיה התפתחותית אבולוציונית הראו כי מזבוב הפירות (דרוזופילה) ועד לאדם, ואף ביצורים פשוטים כמו תולעים, רוב בעלי החיים חולקים "ערכת כלים גנטית" דומה – קבוצת גנים עתיקים המכוונים את בניית הגוף. רוב ההבדלים בין המינים אינם נובעים מהופעת גנים חדשים, אלא מבקרת גנים - הזמן, המקום והאופן שבו גנים אלה מופעלים במהלך ההתפתחות. אחד הממצאים המרכזיים הוא גילוי גני ה-Hox, הקובעים את תצורת הגוף, כלומר היכן יתפתחו איברים שונים לאורך ציר הגוף. דוגמה בולטת היא Pax6, גן המשמש כגורם מפתח בתהליכי ההתפתחות של העין בעוברים במגוון רחב של יצורים – מזבובים ועד לאדם – אף על פי שהצורה ותפקוד העין שונה מאוד בין המינים (ראו גם אבולוציה של העין). ממצאים אלו ממחישים כיצד שינויים עדינים במנגנוני בקרה גנטיים עשויים להוביל להבדלים גדולים בצורת הגוף ובמבנה האיברים במהלך האבולוציה.

השאלות לגבי התפתחות אוברים ואבולוציה הופיעו כבר במאה ה-19 אך למרות רעיונות נכונים כמו גנטיקה ומוצא משותף לא הושגה הותקדמות משמעותית בתחום במשך יותר ממאה שנים. המחקר החל להתפתח בשנות ה-70 של המאה ה-20 בשני שלבים: השלב הראשון היה תחילתו של השימוש בטכנולוגיות DNA רקומביננטי על מנת לחקור את המנגנונים הגנטיים השונים אשר מגדירים את המגוון הפנוטיפי ביצורים. השלב השני היה הסתעפות של חקר הביולוגיה ההתפתחותית לשדות נוספים, כגון אבולוציה, אקולוגיה, גנטיקה ורפואה תוך שימוש בטכניקות של DNA רקומביננטי וביואינפורמטיקה. שילוב זה הוביל לגיבושו של תחום הביולוגיה ההתפתחותית האבולוציונית כשטח מחקרי בפני עצמו.

## היסטוריה של המחקר

### השערות מוקדמות

כבר במאה ה-18 ובתחילת המאה ה-19 חוקרים תיארו דמיון בין עוברים של מינים שונים. וילהלם בלומנבאך שימוש בתבנית אנ עבור "Johann Friedrich Blumenbach" בשפה en כאשר הערך יוהאן פרידריך בלומנבאך כבר קיים שהיה אנטומיסט גרמני מהמאה ה-18, נחשב לאחד מאבות האמבריולוגיה ההשוואתית. הוא חקר את ההתפתחות העוברית במגוון בעלי חיים והציע את רעיון ה"עיצוב הפנימי" (Bildungstrieb), שלפיו יש כוח פנימי המנחה את ההתפתחות. הוא גם היה בין הראשונים להשתמש במונח "אמבריולוגיה השוואתית" והדגיש את החשיבות של חקר השוואתי להבנת האבולוציה. תוניקטים (מיתרני זנב), הם יצורים ימיים זעירים, שחיים לרוב צמודים לסלעים והם חסרי עמוד שדרה בבגרותם. אלכסנדר קובאלבסקי , ביולוג רוסי מהמאה ה-19, גילה שבשלב העוברי שלהם יש להם חוט שדרה וסדקים גרוניים, כמו אצל חולייתנים (כמו דגים, ציפורים ובני אדם). עוד הוא הבחין שמבנים אלה נוצרים מאותן שכבות בתא העוברי כמו אצל חולייתנים אחרים.

בספרו "מוצא המינים" (1859), צ'ארלס דרווין חיבר בין תצפיות על דמיון בין עוברים של מינים שונים לבין תיאוריה אבולוציונית רחבה. דרווין הציע שהדמיון הזה נובע ממוצא משותף לכל המינים. רעיון זה היה חדשני, שכן חוקרים אחרים ציינו דמיון כזה עוד קודם לכן, אך לא קשרו אותו באופן ברור לתהליך האבולוציוני.

עם זאת באותה תקופה עמדו חוקרי אמבריולוגיה בפני תעלומה: זואולוגים לא ידעו כיצד נשלטת ההתפתחות העוברית ברמה המולקולרית. עד שנות ה-1970 התחום כמעט ולא התפתח, משום שחוקרים נתקלו בכמה בעיות מרכזיות: קשה היה להשוות בין סוגי בעלי חיים שונים בשל הבדלים מורכבים במבנים ובשלבי ההתפתחות, והכלים הגנטיים והמולקולריים להבנת מנגנוני ההפעלה של גנים עדיין לא היו זמינים. כתוצאה מכך, הקשר בין תהליכי התפתחות לעוברים לבין האבולוציה נותר בעיקר תאורטי ולא מדויק.

החוקר הגרמני ארנסט הקל ניסח את החוק הביוגנטי - השערה שגויה לפיה כל שלב בעובר משחזר במדויק שלב אבולוציוני קודם של התפתחות המין. הקל, שקיבל השראה מדרווין הציע בספרו "מורפולוגיה כללית של היצורים" (General Morphology of the Organisms) כי התפתחות העובר מחקה את ההתפתחות הפילוגנטית של אותו היצור וכי יש דמיון מבני בין עוברים של בעלי חיים שונים בשלבים מוקדמים של ההתפתחות. בספרו "צורות אמנות בטבע" (1866), הוא הדגיש את הקשרים בין שלבי ההתפתחות השונים של היצור לאבולוציה על ידי הצגת דוגמאות של שלב הגסטרולה (שלב התפתחותי מוקדם שבו נוצרות שכבות הנבט של העובר) של סרטנון פרימיטיבי, ופגיות של סרטן ממין הנאופליקוס, שמציגות את תהליך ההתפתחות של סרטנים פרימיטיביים. הקל צדק בכיוון – יש דמיון בין עוברים של מינים שונים – אך הטענה שלו הייתה מוגזמת: רוב השלבים העובריים אינם שחזור מלא של האבולוציה, אלא משקפים דמיון חלקי בלבד ומנגנונים משותפים, ולא את ההיסטוריה האבולוציונית המלאה.

החוקר פריץ מולר גילה לראשונה, שמחזור החיים של סרטנים משלב הפגית ועד לשלב הבוגר משקף מגוון רחב של אסטרטגיות התפתחותיות, ושניתן להשתמש בשינויים התפתחותיים של הפגית כדי לבנות עץ פילוגנטי (אבולוציוני) של הסרטנים. כלומר, צורת התבוננות זו אפשרה להבין את הקשרים והקרבה האבולוציונית בין מיני הסרטנים השונים.

### התקדמות לקראת פיתוח התחום כתחום מחקר

במה שנקרא כיום הסינתזה מודרנית של תחילת המאה ה-20, בין 1918 ל-1930 הפגיש רונלד פישר את תורת האבולוציה של דרווין, הכוללת את רעיון הברירה טבעית, תורשה ושונות, ואת חוקי הגנטיקה של גרגור מנדל למבנה קוהרנטי של ביולוגיה אבולוציונית. ביולוגים הניחו בתקופה זו שאורגניזם הוא השתקפות ישירה של הגנים המרכיבים אותם: הגנים מקודדים לחלבונים, שבנו את הגוף של האורגניזם. הם שיערו כי מסלולים ביוכימיים ומינים חדשים התפתחו באמצעות מוטציות בגנים הללו. זו הייתה תמונה פשוטה, ברורה וכמעט מקיפה: אבל היא לא הסבירה את האמבריולוגיה. שון ב' קרול העיר שאילו התובנות של evo-devo היו זמינות באותה תקופה, אמבריולוגיה בהחלט הייתה משחקת תפקיד מרכזי בסינתזה.

בשנת 1961 גילו ז'אק מונו, ז'אן-פייר צ'נג'ו ופרנסואה ז'קוב את אופרון הלקטוז בחיידק E.coli. זהו מקבץ של גנים (אופרון), מסודר בלולאת בקרת משוב כך שהתוצרים שלו ייצרו רק כאשר "מופעל" על ידי גירוי סביבתי. אחד המוצרים הללו היה אנזים שמפצל סוכר, לקטוז; והלקטוז עצמו היה הגירוי שהפעיל את הגנים. זה היה חידוש, שכן הוא הראה לראשונה שגנים, אפילו באורגניזמים קטנים כמו חיידק, נתונים לשליטה מדויקת. המשמעות הייתה שגם גנים רבים אחרים היו מווסתים בקפידה. אופרון זה הוא מנגנון הבקרה הגנטי הראשון שפוענח ביצורים פרוקריוטים ולכן משמש כמודל ללימוד בקרת גנים. מונו וז'קוב, זכו בשל כך בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה בשנת 1965.

ב-1977 החלה מהפכה בחשיבה על אבולוציה וביולוגיה התפתחותית, עם פיתוחה של טכנולוגיית DNA רקומביננטי בגנטיקה. DNA רקומביננטי נוצר באופן טבעי או במעבדה כתוצאה מצירוף מחדש (רה-קומבניציה) של מקטעי DNA ממקורות שונים, לרוב ממינים שונים של אורגניזמים. הביולוגיה ההתפתחותית החלה בתקופה זו לעשות שימוש בטכנולוגיות של-DNA רקומביננטי כדי להסביר את המנגנונים שבאמצעותם הוראות גנטיות ציינו פנוטיפים המורכבים מסוגי תאים שונים או איברים שונים. המדע החדש הזה זיהה את התמלול של גורמים המעורבים בשני התהליכים המרכזיים ביותר של ביולוגיה התפתחותית - התמיינות תאים והַשׁרָאָה אמבריולוגית (תהליך שבו נוכחות של רקמה אחת משפיעה על התפתחותן של אחרות). שלב מתמשך זה של המהפכה נותרה אחד הפרויקטים הגדולים של ביולוגיה התפתחותית.

גורמים נוספים במהפכה היו הספר Ontogeny and Phylogeny מאת סטיבן ג'יי גולד והמאמר
"Evolution and Tinkering" מאת פרנסואה ז'קוב]. גולד הניח את הפרשנות של האקל לאמבריולוגיה אבולוציונית, בעוד ג'ייקוב הציג תיאוריה חלופית. דבר זה הוביל לסינתזה נוספת - הסינתזה האבולוציונית המורחבת, שכללה אמבריולוגיה וכן גנטיקה מולקולרית, פילוגניה וביולוגיה אבולוציונית ליצירת evo-devo.

### שלבי התפתחות התחום

ב-1983 הופיע לראשונה המונח **ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית** בפרסומו של פיטר קאלו. במחקרו של קאלו על מחזור החיים של סרטנים ופרוקי-רגליים הוא הדגים את חשיבותו של חקר ההתפתחות העוברית להבנת התהליכים האבולוציוניים של היצורים. מחקרו השפיע על חוקרים רבים שבאו אחריו, אשר החלו לחקור את הנושא. מאז, תחום הביולוגיה ההתפתחותית האבולוציונית נתפס כתחום מחקר עצמאי עם ייצוג משמעותי בכתבי עת מדעיים ואקדמיים.

## ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית והמגוון הביולוגי של המינים

### גנים בקרתיים והמגוון הביולוגי

התאוריה הגנטית של אבולוציה מורפולוגית מתמקדת בחקר האופן שבו שינויים ומוטציות בבקרת הגנים (רצפים רגולטוריים), ולא ברצפי הגנים עצמם, מובילים לאבולוציה מורפולוגית ביצורים.

בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20 פיתחו פרנסואה ז'קוב וז'אק מונו את המודל של ויסות הגנים ואופרון לקטוז בחיידקי *E.coli*. מונו ועמיתיו הציעו ששינויים ברצפי הבקרה של גנים, כמו מוטציות באתרים פרומוטוריים, יכולים לגרום לשינויים בדפוסי הביטוי של גנים אלה ולהוות בסיס חזק וחשוב לגיוון המורפולוגי והאבולוציוני ביצורים גבוהים יותר כמו היונקים.

לדוגמה, החלבון רודופסין מעורב בהתפתחות העין של דרוזופילה. הגן המקודד לרודופסין מבוקר על ידי גורם התיעתוק Pax-6, שבתורו מקודד על ידי הגן Eyeless. גן זה איננו רק אחראי להתפתחות העין בדרוזופילה אלא גם מעורב בבקרת ההתפתחות של חלקים במוח ובמערכת העצבים המרכזית. מוטציות ברצפים בקרתיים של גן זה המצויים בסמיכות אליו בגנום (מצויים בציס), יכולים לשנות את דפוסי הביטוי של הגן Eyeless בעין. שינוי זה עלול לגרום לחוסר בעיניים, להופעת עיניים נוספות או לשינוי במורפולוגית העיניים בדרוזופילה.

### גני HOX: תובנות על ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית

דוגמה מובהקת לחקר הביולוגיה ההתפתחותית בגישה אבולוציונית היא משפחת גני ה-HOX. גני HOX משחקים תפקיד מרכזי בקביעת ציר הגוף הקדמי-אחורי (anteroposterior axis) והכתבת המבנה האנטומי התקין של הגוף מהראש ועד לזנב במהלך ההתפתחות העוברית. גנים אלה התגלו לראשונה בדרוזופילה, אולם מחקרים שנערכו מאוחר יותר הראו שהם שמורים אבולוציונית וכי הם נמצאים כמעט בכל היצורים המורכבים, מחסרי חוליות ועד לחולייתנים. ממצא זה מצביע על כך שגנים אלה הופיעו מוקדם באבולוציה של היצורים הרב-תאיים ועל החשיבות המכרעת שלהם בהתפתחותם של היצורים. גני HOX מסודרים בגנום באופן המקביל לסדר הביטוי שלהם לאורך הציר הקדמי-אחורי של הגוף, מהראש ועד לזנב. כלומר, הגנים הראשונים בסידור מבקרים את ההתפתחות של החלקים הקדמיים ביותר של הגוף, והגנים האחרונים בסידור מבקרים את החלקים האחוריים ביותר. הסידור הזה של גני HOX נשמר במהלך האבולוציה גם בין חסרי חוליות כמו חרקים וגם בחולייתנים כמו בני אדם. בחולייתנים, גנים אלה מסודרים באשכולות (clusters), שכן במהלך האבולוציה של החולייתנים התרחשו הכפלות של גני HOX אשר הובילו לעלייה במורכבות הבקרה והתפקיד של גנים אלה והעותקים שלהם; כמו כן, תואר קשר בין אירועים אלה לבין הופעת תכונות גופניות חדשות אצל החולייתנים.

### ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית מורפולוגית

בשנות ה-60, השוואות של חלבונים כמו גלובינים וציטוכרומים ממינים שונים הראו, שהחלבונים צוברים שינויים לאורך הזמן במינים השונים, אך תפקודם נשמר. זה סתר את הדעה, שכל שינוי אבולוציוני ביצורים בטבע הוא שינוי אדפטיבי (מותאם) לתנאים שהיצור חי בהם.

לדוגמה, בגנום של דג הזברה מצוי הגן כורדין (chordin) אשר אחראי להתפתחות תקינה וארגון תקין של מיקומו של הגב מהצד העליון ומהצד התחתון (dorsal-ventral) במהלך ההתפתחות העוברית המוקדמת. מוטציות בגן זה גורמות לשינוי תכונות מורפולוגיות שונות בזנב של הדג. בדגי זהב בעלי זנב מפוצל, קיימים שני הגנים chdA ו־chdB שהם פאראלוגיים שימוש בתבנית אנ עבור "Sequence homology" בשפה en כאשר הערך הומולוגיה של רצף כבר קיים לגן כורדין; מוטציות בגן chdA גורמות להופעת תכונת זנב כפול או מפוצל אצל דגי זהב. ההשוואה בין הגנים הללו בגנום דג הזברה לדג הזהב מדגימה שינוי מורפולוגי שלא בהכרח קשור לאדפטציה של יצור לסביבתו. עם זאת, הבנת הבסיס המולקולרי של השינוי תורמת להבנת המנגנונים שעומדים בבסיסם של שינויים מורפולוגיים.

### ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית אקולוגית (Eco-Devo)

ביולוגיה התפתחותית אקולוגית, הידועה בקיצור כ-Eco-Devo, היא תחום העוסק במחקר של תהליך התפתחותו של אורגניזם בסביבה או בבית הגידול שלו מעבר לתנאי מעבדה סטנדרטיים. חקר המנגנון ההתפתחותי ומנגנון ביטוי ובקרת הגנים באורגניזם בהקשר האקולוגי שלו יכולים לספק הבנה מעמיקה יותר של השפעת הגירויים הסביבתיים השונים על המגוון הפנוטיפי של אורגניזם (פלסטיות פנוטיפית) ועל האבולוציה שלו.

הפרפר *Precis Octavia* עשוי להוות מודל טוב להדגמת הרעיון המרכזי של הביולוגיה ההתפתחותית האבולוציונית האקולוגית בשל הפלסטיות הפנוטיפית שלו כתגובה לתנאי סביבה משתנים כמו טמפרטורה ולחות, אשר מלווים בשינויים בביטוי הגנים שמבטאים את הפיגמנטים בכנפיים. פרפר זה מפתח מופע כנפיים עם צבע כהה שאינו בולט, מה שמקנה לו את היכולת להשתלב בסביבה יבשה בעלת צבע חום אשר יש בה פחות צמחייה, וכך להסתוות מפני טורפים.

לעומת זאת, בסביבה רטובה שמכילה יותר צמחייה ופרחים, הפרפר מפתח מופע עם צבע בהיר וצבעוני, מה שמעניק לו יכולת להשתלב בין הצמחים ולהתחמק מטורפים, וכך עולים סיכויי הישרדותו. לאורך הזמן, תנאי סביבה משתנים יכולים להוביל לשינויים אבולוציוניים במגוון הפנוטיפי, כאשר פנוטיפים מסוימים נעשים נפוצים יותר בסביבה בשל הברירה הטבעית.

### ביולוגיה התפתחותית אבולוציונית בצמחים (plant-Evo-Devo)

תחום הביולוגיה ההתפתחותית האבולוציונית בבעלי חיים ובצמחים הן שתי דיסציפלינות שונות, בשל ההבדלים באופן ההתפתחות של צמחים ובעלי חיים. בצמחים, בשונה מבעלי החיים, תהליך ההתפתחות אינו מסתיים בשלב העוברי אלא ממשיך ביצירת איברים חדשים גם בבוגר. בצמחים, תחום הביולוגיה ההתפתחותית האבולוציונית עוסק באבולוציה של התפתחותם ובקרבה הפילוגנטית שבין הצמחים על ידי השוואת גנים הומולוגיים ודפוסי הביטוי שלהם באיברים השונים ובצמחים השונים. בנוסף לזה, השוואות בין מנגנוני ההתפתחות אצל הצמחים לבין מנגנוני ההתפתחות אצל האצות הירוקות מראה שיש קרבה פילוגנטית בין סוג אצות זה לבין צמחים יבשתיים. מחקרים על קרבה פילוגנטית זו מראים כי האצות הירוקות הן האב הקדמון של הצמחים היבשתיים העילאיים, בשל המעברים שלהם ממים ליבשה שלוו בהתאמות מורפולוגיות ופיזיולוגיות נרחבות.

## ראו גם

* אבולוציה – תהליך השינוי הגנטי והפיזי של אורגניזמים לאורך דורות.
* התפתחות עוברית – תהליך התפתחות האורגניזם משלב ההפריה ועד להיווצרות אורגניזם בוגר.
* הומולוגיה עמוקה - רצפים גנטיים שנשמרו במשך מאות מיליוני שנים, וקיימים בצורה דומה מאד במגוון רחב של מינים.
* אבולוציה של העין – היסטוריה אבולוציונית של התפתחות איבר הראייה.
* Caenorhabditis elegans – תולעת המשמשת מודלים למחקרי התפתחות ואבולוציה.
* גני HOX – קבוצה של גנים המוליכים את התפתחות האורגניזם ומנחים את מיקום האיברים.
* ביולוגיה התפתחותית – התחום החוקר את תהליכי ההתפתחות של אורגניזמים.
* ביולוגיה אבולוציונית – התחום החוקר את תהליכי השינוי וההיווצרות של מינים לאורך זמן.
* אבולוציה מולקולרית – התחום החוקר את השינויים הגנטיים ברמות המולקולריות והשפעתם על האבולוציה.

## הערות שוליים