# טוקסיקולוגיה

מתיאו אורפילה, נחשב לאבי הטוקסיקולוגיה המודרנית
**טוקסיקולוגיה** היא המדע העוסק ברעלים, בהיווצרותם ובהשפעתם. הטוקסיקולוגיה היא מדע בין־תחומי בעל קשר הדוק לביולוגיה, לביוכימיה ולרפואה.

## היסטוריה

חיבור הקדום ביותר המוקדש באופן שיטתי לחקר רעלים מן הצומח ומן החי, לרבות סיווגם, זיהוים ודרכי טיפול, הוא ה"קאלפסתאנה" ("Kalpasthāna"), אחד החלקים המרכזיים ב"שושרותאסנהיטה" ("Suśrutasaṃhitā"), חיבור בסנסקריט שנכתב ככל הנראה לפני המאה ה-4 לספירה, ואולי בחלקו אף כבר במאה ה-4 לפנה"ס. חיבור זה השפיע על מסורות רפואיות רבות שנכתבו לאחריו בסנסקריט, ותורגם לערבית ולשפות נוספות. באמצעות תרגומים אלה הגיעו רעיונותיו גם לדרום-מזרח אסיה, המזרח התיכון, טיבט ולבסוף לאירופה.

דיוסקורידס, רופא יווני שפעל בחצרו של הקיסר הרומי נירון, היה בין הראשונים שניסו לסווג צמחים על פי השפעתם הרעילה או התרפויטית. חיבור המיוחס למחבר מהמאה ה־10, אבן וח'שיה, "ספר הרעלים", מתאר חומרים רעילים שונים ומתכוני רעל שניתן להכינם באמצעות כשפים. במאה ה-12 חיבר הרמב"ם את "כתאב אל־סום ואל־מותח׳ריז מן אל־אַדוויה אל־קַתאלה" ("ספר הרעלים והנזהר מן התרופות הקטלניות"), שדן בדרכי טיפול בהרעלות. במאה ה־14 חיבר הנסיך הג'אייני מנגארסה בשפת הקאנדה את החיבור הפואטי "קהגנדרה מאני דרפנה", ובו תיאורים של מספר צמחים רעילים.

במאה ה־16 נחשב הרופא השווייצרי פרצלסוס ל"אבי הטוקסיקולוגיה המודרנית", בזכות גישתו השיטתית להבנת השפעת חומרים על גוף האדם. אליו מיוחסת האמרה הקלאסית: "כל דבר הוא רעל, ואין דבר שאין בו רעל; רק המינון הוא שקובע אם דבר-מה איננו רעל." ביטוי זה התקבע בצורתו המקוצרת: "המינון עושה את הרעל" ("Sola dosis facit venenum").30 גם מתייה אורפילה נחשב ל"אבי הטוקסיקולוגיה המודרנית", בהיותו הראשון שנתן לתחום מסגרת מחקרית שיטתית ביצירתו משנת 1813 "Traité des poisons tirés des règnes minéral, végétal et animal; ou, Toxicologie générale". בשנת 1850 היה ז'אן סטאס הראשון שהצליח לבודד רעל צמחי מרקמות אנושיות. הישג זה איפשר לו להוכיח שימוש בניקוטין כרעל במשפט הרצח של משפחת בוקארמה, והיווה את הראיה המרכזית להרשעתו של הרוזן הבלגי איפוליט ויזאר דה בוקארמה ברצח גיסו.

## טוקסיקולוגיה של מזון

בדיקה טוקסיקולוגית במעבדה של מנהל המזון והתרופות האמריקאי. 2008
### גורמים רעילים במזון ממקור טבעי

טוקסיקולוגיה מוגדרת כתחום העוסק בלימוד ההשפעה השלילית של כימיקלים על יצורים חיים. במהלך ההתפתחות האנושית למד האדם אילו מזונות יכולים לספק את צרכיו מבלי לגרום למחלות או למוות. במתכונתה המודרנית שואבת הטוקסיקולוגיה מידע רב מהתחום הכימי והביולוגי תוך ניסיון להבין את האפקט הרעיל של חומרים ספציפיים על אורגניזמים ספציפיים ואת המנגנונים הכימיים הפעילים בהם.

אחד העקרונות הבסיסיים בטוקסיקולוגיה הוא שמינון קובע את הרעילות. כפי שקבע פאראצלסוס (Paracelsus) עוד במאה ה-16, "כל החומרים הם רעילים; אין חומרים שאינם רעילים. רק המינון עושה את הרעל" (לטינית: sola dosis facit venenum). מכאן, שכל חומר הוא רעיל במינון מספיק גבוה. מכאן נקבע ששתי המטרות העיקריות של הטוקסיקולוגיה הן:

* לקבוע את מידת המינון.
* לאבחן ולהסביר את מידת הרעילות של חומרים שונים.

#### מינון ותגובה

מאחר שאפשר לקבוע לכל חומר רמה רעילה ורמה בלתי רעילה, עצמת התגובה הביולוגית היא יחסית למינון שאליה נחשף האורגניזם. למעשה, אין נקודה אחת מסוימת בה כל האורגניזמים של הקבוצה יפתחו סימני הרעלה לפתע פתאום. במקום זאת, קיים תחום של מינונים שלהם יגיבו יחידים בקבוצה הנבדקת, בצורה דומה. הרמה בה אין תגובה הניתנת לצפייה באוכלוסייה כולה נקראת NOEL – No-observed-effective-level. בצורה סטטיסטית ניתן לקבוע את אחוז המגיבים לכל רמת מינון באוכלוסייה נבדקת ועל פיה לקבוע את ממוצע המינון המשפיע על האחוז הגבוה ביותר של יחידים באותה האוכלוסייה. יחידים המגיבים לרמות נמוכות יותר, נקראים "בעלי רגישות יתר" (היפרסנסיטיבים), וכאלה המגיבים לרמות גבוהות בלבד של מינון הם ה"היפוסנסיטיבים".

על פי מספר מקרי המוות הנגרמים בכל אוכלוסייה נבדקת, לגבי כל רמות המינון, ניתן לקבוע את מה שמכונה **LD50** – רמת המינון הגורמת לתמותה למחצית האוכלוסייה. לחומרים שונים יש ערך LD50 שונה. לדוגמה: לקפאין ערך LD50 של mg/kg 200 משקל גוף, לעומת רעל הבוטולינום, אחד החומרים הרעילים ביותר המוכרים לאדם, שלו ערך LD50 של ng/kg 100 משקל גוף. חומרים בעלי LD50 של 1 mg או פחות, נחשבים לרעילים באופן קיצוני. כאלה בעלי LD50 בתחום 1 – 50 mg/kg, רעילים ביותר. כאלה בעלי LD50 בתחום 50 – 500 mg/kg, רעילים באופן בינוני, ואילו אלה עם ערכי LD50 גבוהים יותר, לא יחשבו כרעילים כלל, כיוון שנדרשות כמויות גדולות ביותר ובלתי סבירות על מנת שיהיו רעילים. לדוגמה, לחומר עם ערך LD50 של 2,000 mg/kg, תידרש צריכה של ככוס שלמה על מנת שתהיה רעילה לאדם מבוגר. לעומת זאת, לחומר רעיל מאוד בעל ערך LD50 של 1 mg/kg, יספיקו מספר טיפות לגרום להרעלה בבן אדם.

#### בטיחות

בטיחות מוגדרת כחופש מסיכון, מפציעה או מנזק. מכיוון שהוכחת בטיחות מבוססת על אי מציאת ממצאים, כלומר, על חוסר פגיעה או חוסר נזק תמיד, הרי אין אפשרות להבטיח בטיחות מוחלטת. אפשר לבצע מספר רב של ניסיונות מעבדתיים על מנת להשיג רמת אמינות גבוהה, אך זה עדיין לא יוכיח בטיחות אבסולוטית של חומר מסוים. עם זאת, המצב בימינו הוא שהידע הנוגע להשפעות רעלים והיכולת לבדוק אותם, הגיע לרמה שניתן להגדיר חומר "כיחסית בלתי רעיל", אם אין לו השפעה שלילית על מערכת ביולוגית ספציפית. כיום, חומרים מסוימים נחשדים או נחשבים "כבלתי בטוחים", כאשר הם גורמים אפילו לשינוי בפעילותו של אנזים מסוים. מכאן ההתייחסות לביטוי "בטיחות יחסית". לגבי תוספי מזון נקבע שרירותית שיחס המינון (Dose Ratio) יהיה 100. פירושו של דבר הוא שהחשיפה לתוספי מזון תהיה לא גדולה מ-1/100 של המינון הגבוה ביותר שאינו גורם לתגובה שלילית.

#### ספיגה

על מנת שלחומרים שונים תהיה השפעה על איברים או על רקמות מסוימות בגופו המורכב של אורגניזם כלשהו, חייב החומר לחדור תחילה דרך מערכת של קרומים (ממברנות). למרות השוני הקיים בין סוגי ממברנות שונות באיברים וברקמות שונות, המודל הקיים כיום המתאר את מבנה רוב הממברנות הביולוגיות מצביע על 2 שכבות של פוספוליפידים בעלות תכונות הידרופיליות מבחוץ וחלק הידרופובי כלפי פנים. חלבונים מפוזרים בין השכבות כשחלקם בולט אל מחוץ לצד החיצוני של השכבות. עובי הקרומים הללו הוא 78–100 Å. חומרים חודרים דרך הקרומים על ידי דיפוזיה או בעזרת מנגנון העברה פעיל (העברה של החומרים הקשורים כימית לנשאים שעל גבי הממברנות). חומרים מזינים שונים חודרים באופן זה, כנגד גרדיאנט הריכוז, דרך הממברנות. הדוגמה הבולטת לכך היא מעבר הנתרן אל מחוץ לקרום התא, והמעבר של האשלגן אל תוך התא דרך הקרום המגן עליו. מנגנונים אחרים מעבירים סוכרים דרך הממברנות ושוב אחרים, מעבירים חומצות אמינו. החומרים הרעילים חודרים אל תוך הרקמות/התאים באותן הדרכים, אין להם מנגנונים נפרדים לכך. הם מושפעים מגורמים כמו מסיסות החומרים במים, בשמן/שומנים, pH במערכת העיכול (בעיקר במעי הגס ובמעי הדק), כמו גם גודל הנקבוביות בקרומי התא המאפשרים חדירה סלקטיבית קלה יותר למולקולות בהתאם לגודלם הפיסי.
המעבר בין הרקמות השונות גם כן בעל חשיבות בבחינת נוכחות רעלים
בגוף ובהשפעתם. הוא תלוי במידה רבה במבנה הכימי של החומרים, באופי
הרקמות אליהם הם נספחים, ובעיקר בנוזלי הגוף כמו הדם, פלסמת הדם,
והלימפה ובקצב זרימתם וריכוזם באיברים השונים וברקמות השונות.

#### אחסון

חומרי הרעל השונים החודרים לגוף יכולים להתחבר לאיברים, רקמות ואף לתאים שונים ולהישאר בהם לתקופות ממושכות. במקרים אלו, הופך הגוף למקום אחסון עבורם. חומרים פולאריים כמו חומרים אורגניים, נוטים להקשר לחלבונים שבדם או לרקמות רכות, בעוד שחומרים אנאורגניים הדומים לסידן בתכונותיהם הכימיות, נוטים להיאסף בעצמות. רקמות שומניות בגוף משמשות כמקום אחסון לחומרים המסיסים בשמן/שומן.

לאחסון החומרים הרעילים באזורים השונים ממקום השפעתם יכולה להיות השפעה חיובית לפעמים. לדוגמה, עופרת רעילה לכדוריות הדם האדומות ולרקמות מסוימות אך אינה רעילה לעצמות כאשר היא נוטה להתאחסן בהם. לעומת זאת, במקרה של סטרונציום 90 (איזוטופ רדיואקטיבי של היסוד סטרונציום) הנוטה להתאחסן בעצמות, שם זמן אורך מחצית החיים שלו מתארך, ומגביר את רעילותו לעצמות.

#### הפרשה

חומרים רעילים יכולים להיות מופרשים אל מחוץ לגוף במספר דרכים: החשובה ביותר היא על ידי השתן דרך הסינון הרגיל של הכליות, הפועלות כמו בסילוק חומרי רעל המיוצרים בתוך הגוף עצמו במהלך המטבוליזם התקין של הגוף. חומרים שאינם מעוכלים במערכת העיכול, או שמקורם במיצי המרה, יופרשו בצואה. חשובים במיוחד מערכות של חומרים המופרשים לגוף מחלב, בעיקר אצל אמהות מניקות, או בהזנה רגילה של ילדים בחלב המכיל שאריות חומרים רעילים שונים. מדובר בעיקר בחומרי הדברה, תרופות מסוימות וחומרים רעילים שמקורם במזון נגוע בעובשים.

### חומרי רעל טבעיים שמקורם בחי

במהלך הזמן, לאחר שלמדו לשלוט באש לפני כ־75,000 שנים, למד האדם שהשימוש בחום הופך לבלתי רעיל מספר מזונות רעילים. עם העלייה במספר הדרכים שלמד האדם לשימור מזונותיו, עלה גם המגוון של מזונות הזמינים לשימושו.

#### רעלים שמקורם בכבד בעלי חיים

כבד בעלי חיים הוא בלוטה גדולה, בעלת תכולה חלבונית מזינה, בעלת ריכוז אנזימטי גדול. יש שימוש נרחב לכבד בעלי חיים מכל הסוגים, בכל התרבויות של אוכלי הבשר. עם זאת, בכבד בעלי החיים מצויים גם כמה סוגי סיכונים להרעלה.

##### חומצות מרה

בכבד של בעלי חיים מסוימים כמו בקר, כבשים, עז הבית ועז הבר, ארנבות ודובים יש חומצות רעילות הנקראות "חומצות מרה". ברפואה העממית הסינית והיפנית נעשה שימוש נרחב בכבד דובים משך מאות בשנים.

החומרים הרעילים שנמצאים בכבד הם חומצה כולית, חומצה דיאוקסיכולית וחומצה טאורוכולית. הכבד שאנו אוכלים בדרך כלל, אינו מכיל חומצות מרה בכמויות היכולות להיחשב כרעילות, אך עם זאת יש לדעת שחומצות מרה שמקורן בכבד בעלי חיים, יכולות להיות רעילות אם צורכים כמויות גדולות שלהן. יתרה מזאת, מחקרים בבעלי חיים הראו שחומצות מרה יכולות לעודד התפתחות גידולים במעיים.

##### ויטמין A

ויטמין A הכרחי לגידול ולהתפתחות תקינה ולראייה בבעלי חיים. מחסור בוויטמין A יכול לגרום לעיוורון לילה, התפתחות לא תקינה של מבנה העצמות בילדים ולמחלות בקרומי האף, הגרון והעיניים. וויטמין A המסיס בשומן, נוצר בצמחים ונאגר בגוף בכבד וברקמות השומניות של בעלי החיים.

ויטמין A רעיל לבני אדם בריכוז של 2–5 מיליון יחידות בין-לאומיות (IU). ידועים מקרים של צריכה מוגזמת של ויטמין A שמקורו בכבד דובים לבנים, ודגי צפון מסוימים, שהובילה לנפיחויות תת-עוריות, דימומים של השפתיים, כאבי ראש עזים, טשטוש ראייה, סחרחורות, הקאות ואף למקרי מוות.

#### רעלים שמקורם בבעלי חיים ימיים

בעולם המערבי מגיעה צריכת הדגים לכדי כ־6 ק"ג לנפש לשנה. זה מהווה פחות מ-10% מצריכת הבשר, כלומר שמזון שמקורו בים אינו חלק משמעותי ביותר בתזונת האדם המערבי. לעומת זאת, בדרום-מזרח אסיה ובדרום אירופה, דגים מהווים מקור חלבונים חשוב בתזונת האדם. רקמות דגים מתקלקלות מהר יותר מרקמות בעלי חיים והן רגישות מאוד לחדירת מיקרואורגניזמים. לכן דגים טריים המאוחסנים בטמפ' של C° ‏15 יישארו טריים וללא קלקול רק ליום אחד או אפילו פחות. הרעלות על ידי יצורים ימיים שאינן נגרמות על ידי מיקרואורגניזמים, הן נדירות ביותר.

##### הרעלת Scombroid

הרעלות מזון רבות מיוחסות לדגי ים שחל בהם קלקול בקטריאלי כתוצאה מאחסון לא תקין של הדגים. מאחר שצריכת הדגים ממשפחת ה-Scombroidea הכוללת מקרלים, טונה ודגים כחולים רבה ביותר, הרעלות מצריכת דגים קיבלה את שם המשפחה הזו, על אף שדגים אחרים (כמו סרדינים, אנשובי והרינג), גם הם זוהו כגורמים לאותו סוג הרעלה.
סימני ההרעלה מופיעים החל משעתיים לאחר אכילת הדגים המקולקלים ונמשכים בדרך כלל כ־16 שעות. לרוב אין השפעות ארוכות טווח או מקרי מוות להרעלות אלו. ברוב המקרים מושפעת מערכת העיכול המלווה בכאבים, סחרחורות, הקאות, שלשולים וכאבי ראש.

##### הרעלת Saxitoxin

אחד הסיכונים הגדולים ביותר לבריאות הציבור שמקורו בדגים, ידוע בכינוי PSP Paralytic Shellfish Poisoning – (שיתוק מהרעלת צדפות). ההרעלה מקורה בריבוי של אצות, בעיקר מהמין Gonylaux – היוצר את מה שמכונה "הגאות האדומה" – RED TIDES במי ים. ההרעלה יכולה להופיע גם ללא הצבע האדום. הרעל הנוצר על ידי האצות, מצטבר בצדפות שונות המשמשות למאכל והניזונות מאצות אלו. הצדפות עצמן אינן מושפעות מחומר רעל זה אך הן רעילות מאוד במינון נמוך ביותר לבני אדם ולא ידועה תרופת נגד. שטיפת הצדפות אינה עוזרת להרחקת הרעל וגם לא טיפול בטמפ' גבוהה. לאחר הופעת חומר הרעל אצל הצדפות, הצדפות יהיו רעילות משך חודשים רבים. ההרעלה נפוצה במקומות שונים בעולם, בעיקר באזורי חופים (ספרד, גרמניה, יפן, מלזיה, קנדה וארצות הברית). הרעילות הגורמת למוות בבני אדם היא mg4 במבוגרים ו-mg1 בילדים.

כ־20 מיני סרטנים וכ־28 מיני צדפות המשמשים למאכל, ידועים כנושאי רעל ה-Saxitoxin. הסימנים להרעלה הם אובדן רגישות בשפתיים, בידיים וברגליים, קשיים בהליכה, הקאות, אובדן הכרה ומוות. הסימנים יכולים להופיע בין 15 דקות ל-3 שעות לאחר אכילת היצורים הנגועים.

##### הרעלת Tetramine

רעל שמקורו ברכיכות (חלזונות ימיים שונים) והגורם לכאבי ראש, סחרחורות, כאבי עיניים, הקאות ופריחה. ההתאוששות היא לאחר מספר שעות.

##### הרעלת Pyropheophorbide a

מקורו בצדפה המכילה רעל בשם זה, שהוא נגזרת של כלורופיל שמקורו כנראה בעשבי ים. הרעל הוא פוטואקטיבי ולכן הוא יופיע אצל בני אדם לאחר שאכלו צדפות אלה ולאחר מכן נחשפו לשמש. הרעל אינו גורם למוות אך כן גורם לשטפי דם בעור הידיים והפנים.

##### הרעלת Tetrodotoxin

הרעל נמצא במינים רבים של דגים מתנפחים (כדוגמת אבו נפחא) ודגי קיפוד. ההרעלה ידועה בעיקר ביפן, בה נחשב הדג למעדן, ואכילתו שם גורמת לכ-50 מקרי מוות בשנה. הרעל נמצא בדגים אלו בעיקר באברי הרבייה ובעור, בריכוזים גבוהים יותר בנקבות ולרוב בעונת הרבייה. סימני ההרעלה יופיעו בין 30 ל-60 דקות לאחר ההרעלה ויתבטאו בשלבים: תחילה אובדן תחושה בשפתיים, לשון ובקצות האצבעות, בחילה, הקאות וחרדה. לאחר מכן יתחזק אובדן התחושה ויתפתח שיתוק של הגפיים. בשלב הבא יש אובדן קואורדינציה של השרירים, עדיין יש הכרה אך יש אובדן של כושר הדיבור. לבסוף יש אובדן הכרה ושיתוק נשימה, הגורם למוות. התקדמות שלבי ההתקף הם מהירים ובשלבים האחרונים אין תרופת נגד. הטיפול האפשרי בשלבים הראשונים הוא שטיפת מערכת העיכול והנשמה מלאכותית. הרעל ממית בריכוז גבישי של 1–2 mg. מניסויים בעכברים נמצא שה-LD50 של הרעל הוא µg/kg 10 (בדומה לזה של Saxitoxin). הרעל פועל ע" חסימת זרימת יוני הנתרן לנוירונים ועל ידי כך מניעת העברת אימפולסים עצביים.

##### הרעלת Cyguatoxin

סוג נוסף של הרעלת דגים המיוחסת לכ-400 מיני דגים, ביניהם דגים אכילים רבים. ההרעלה משפיעה על מערכת העיכול ועל מערכת העצבים. סימני ההרעלה מורכבים ויכולים לכלול: דגדוג בשפתיים, בלשון ובגרון אך גם בחילה, הקאות, טעם מתכתי בפה, עוויתות בטן, שלשולים, כאבי ראש, צמרמורות, חום, כאבי שרירים ואובדן כושר הליכה. הסימנים יכולים להישאר ממספר שעות ועד לשבועות. לעיתים נדירות יכול לגרום אף למוות. הסימנים הללו דומים לסימני רעילות של זרחן אורגני ולכן טועים רבות בדיווח עליהם ומכאן שאין סטטיסטיקה מדויקת על מקרי מוות שנגרמו בגלל רעל זה.

הרעל אינו מושפע על ידי קור או חום ונראה שיש לו אפקט מצטבר בגוף האדם. המקור המייצר רעל זה בדגים, לא זוהה אך חושדים באצות כחוליות-ירוקות ובמינים שונים של חד-תאיים שוטוניים. השיטות לבדיקה מוקדמת לזיהוי של הרעל בגוף הדג עדיין אינן יעילות מספיק (הדג עצמו אינו מושפע מחומר הרעל) ואף בדיקות אימונולוגיות שפותחו, עדיין אינן מספקות.

## טוקסיקולוגיה סביבתית

ענף חדש בנושא טוקסיקולוגיה שהתפתח בשנים האחרונות שבו חוקרים את המערכות האקולוגיות השונות. הטוקסיקולוגיה הסביבתית הביוכימית עוסקת באבחון השינויים המולקולריים ההתחלתיים המעידים על חשיפת האורגניזם לתרכובות כימיות רעילות הגורמות לתחלואה של הפרט ומכאן לפגיעה באוכלוסייה ולשינוי באקוסיסטמה. האבחון הראשוני של מציאת חומר רעיל בסביבה שנחשף לו האורגניזם מאפשר טיפול בבעיה בזמן אמיתי לפני שהנזק לפרט ולסביבה הופך לבלתי הפיך. נושא הטוקסיקולוגיה הסביבתית התפתח כתוצאה מהשימוש הנרחב בכימיקלים תעשייתיים והניצול הנרחב של משאבי הטבע, ניצול של אזורים רבים מאוד של שטחי יבשה לבניה ושיכון, לחקלאות ולתעשייה, מודעות רבה יותר לסכנות הגלומות בכימיקלים לחיות הבר, חיות הבית והאדם.

## ראו גם

* הורמזיס
* ננו-טוקסיקולוגיה

## קישורים חיצוניים

 מדיה וקבצים בנושא **טוקסיקולוגיה** בוויקישיתוף
* טוקסיקולוגיה, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)

## הערות שוליים