# Kopsuvähk

|  |  |
| --- | --- |
|  |  *See artikkel räägib osadel loomadel esinevatest pahaloomulistest kasvajatest; healoomuliste kopsukasvajate kohta vaata artiklit Healoomulised kopsukasvajad.* |

---

| Kopsuvähk |
| --- |
|  |
|
Kopsuröntgen viitab kasvajale

---

 |
| Klassifikatsioon ja välisallikad |
| RHK-10 |
CC.34 |
| RHK-9 |
162 |
| DiseasesDB |
7616 |
| MedlinePlus |
000618 |
| eMedicine |
derm/129 |
| MeSH |
D004886 |

Modell Christy Turlington räägib 2000. aasta telereklaamis kopsuvähist ja nikotiinisõltuvusest
**Kopsuvähk** (ladina keeles *cancer pulmonalis*) on paljude loomade (sealhulgas inimese) pahaloomuliste kopsukasvajate, mis lähtuvad sagedasti teatud rakusiseste geenimuutuste tagajärjel bronhiepiteelist ja harvem ka alveolaarepiteelist, poolt põhjustatud progresseeruvate, sageli ravimatute ja surmaga lõppevate haiguste rühma.

Kopsuvähi täpseid tekkepõhjuseid, arengu ja taandarengu mehhanisme seni veel ei teata. Seetõttu võivad eri liikidel ja indiviididel erineda nii sümptomid, põhjused, kulg, vastuvõtlikkus onkoteraapiale (või selle olemasolu), haiguse kestus kui ka suremus.

Kopsudes esineb hulgaliselt healoomulisi kasvajaid, nagu polüübid, papilloomid, adenoomid, bronhiaalsed fibroomid, bronhiaalsed kondroomid, bronhiaalsed leiomüoomid, bronhiaalsed lipoomid, neurofibroomid, hemangioomid, lümfangioleoimüomatoos (LAM), hamartoomid, teratoomid, põletikulised (inflammatoorsed) "tuumorid" (plasmarakulised granuloomid, pseudotuumorid, eosinofiilsed granuloomid). Maliigseks võivad muutuda polüpoidsed ("adenoomid"): kartsinoid, silindroom ja mukoepidermoidtuumorid.

Enamik kopsuvähi vorme on kartsinoomid, harvemini sarkoomid.

Kopsudes võib leiduda ka teistest kudedest ja elunditest pärinevaid pahaloomulisi kasvajaid, nagu kusepõie-, rinna-, kolorektaal-, neeru- ja eesnäärmevähk jms, kuid need on harilikult mõne teise kasvaja siirded ehk kopsumetastaasid (M1PUL) ja neid ei loeta primaarseks kopsuvähiks.

Kopsuvähi teke on põhjustatud mitmetest molekulaarsetest sündmustest, nagu rakkude paljunemine, diferentseerumine, apoptoos, migratsioon, invasioon ja geenimutatsioon(id) pärilikkusaines, nagu ühe nukleotiidi asendus- või kustutamismutatsioonid või geneetilise materjali ümberasetumine jne ning on mitmeastmeline protsess. Kopsuvähi rakud võivad kiiresti metastaseeruda ja moodustada vähikoldeid peaajus, luudes, maksas, nahal jm.

Kopsuvähk on üsna suur tervishoiuprobleem mitmel pool maailmas.

## Imetajad

### Inimestel

Kopsuvähk on inimestel levinuim vähivorm, mille arengu ja hõive toimel sureb maailmas ligi 1,1 miljonit inimest aastas (2000. aasta andmed).

#### Riskitegurid

Põhiliseks kopsuvähi välditavaks riskiteguriks peetakse suitsetamist (nii olnud, aktiivset kui ka passiivset). Arvatakse, et krooniline suitsetamine põhjustab kuni 80% kopsuvähi juhtudest (sagedamini meestel). Kopsuvähki haigestub siiski üksnes väike osa kroonilistest suitsetajatest. Näiteks on kokku loetud, et 2012. aastal elas Ameerika Ühendriikides ligi 42,1 miljonit täiskasvanud suitsetajat (suitsetajateks loetakse neid, kes on tõmmanud elus üle 100 sigareti).

Lisaks suitsetamisele on toodud välja uuteks riskiteguriteks ka tööalast kokkupuudet asbestiga, vähest puu- ja juurvilju sisaldavat dieeti, kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust, ioniseerivat kiirgust, radooni ja eelnevast suitsetamisest tingitud pahaloomulisi kasvajad. Kuid kõige uuemad riskitegurid, mis nimekirja lisandunud, on hormoonasendusravi menopausi sümptomite leevendamiseks ning inimese papilloomiviirus (HPV).

##### Pärilikud tegurid

Kopsuvähi tekkel võib mängida rolli ka perekondlik soodumus (suitsetamisest sõltumatu). Viimase aja uuringud näitavad, et inimese genoomis on geenipiirkond, millest võib sõltuda kopsuvähi teke.

##### Sissehingatavad ained ja keskkond

* õhusaaste (sõidukite heitgaasid, tehaste heitmed jms)
* kanepi ja tubaka suitsetamine (aktiivne ja passiivne)
	+ riskiteguriks võib olla ka toidulisandite ja suitsetamise koostoime, nagu näiteks A-vitamiini eelvitamiinide beetakaroteeni sisaldavate preparaatide omal käel manustamine
* kokkupuude asbestiga
* kokkupuude kantserogeensete ainetega
* ioniseeriv kiirgus (valdavalt kiiritusravi tulemusel)
* radoon

##### Söödavad ja joodavad ained

* puu- ja juurviljavaene toit
* beetakaroteenipreparaadid
* arseen joogivees

##### Põetavad haigused

* haigestumisriski võivad suurendada ka mitmed kroonilised kopsuhaigused, mis põhjustavad bronhiepiteeli kahjustust, sellele järgnevat regeneratsiooni ja metaplaasiat
* eelnevad suitsetamisest tingitud pahaloomulised kasvajad
* AIDS
* krooniline obstruktiivne kopsuhaigus
* reumatoidartriit
* suhkurdiabeet
* süsteemne erütematoosne luupus
* tuberkuloos (kopsutuberkuloos).

##### Viirused

Mitmed viirused võivad kas otseselt või kaudselt mõjutada kopsuvähi tekke riski:

* Epsteini-Barri viirus
* HI viirus (tõenäoliselt raviga seoses)
* inimese papilloomiviirus, HPV
* leetriviirus

##### Bakterid

* tuberkuloosi mükobakter

##### Ravi, raviprotseduurid ja ravimid

Kopsuvähi risk suureneb, teadmata põhjustel (tõenäoliselt immunosupressiooni tõttu), doonorelundite siirdamise järel märkimisväärselt.

Kopsuvähki haigestumise risk suureneb ka teiste vähiliikide, nagu Hodgkini lümfoomi ja rinnavähi ravis kasutatud kiiritusravi toimel.

###### Hormoonravi

* hormoonasendusravi (östrogeen + progestiin)

Hiljuti avaldatud suuremahulised uuringud on kinnitanud, et östrogeenid soodustavad mitteväikerakuliste kopsuvähi rakkude vohamist (proliferatsiooni) *in vivo* ja *in vitro*. See on ka põhjuseks, miks adenokartsinoomi esinemissagedus tõuseb eeskätt mittesuitsetajatest naiste seas.

## Kopsuvähihaigestumuse sagedus

 *Pikemalt artiklis Vähktõve epidemioloogia maailmas*
Kopsuvähki põevad sagedamini arenenud riikide elanikud. Kopsuvähk on üheks sagedamini esinevaks vähktõve vormiks nii Põhja-Ameerikas, Euroopas kui ka Eestis.

Kopsuvähk on kasvajalistest haigustest surma põhjusena esikohal, põhjustades rohkem surmasid kui jämesoole-, rinna- ja eesnäärmevähk kokku (1,1 miljonit surma aastal 2000; 1,4 miljonit surma aastal 2008), olles samas üks paremini välditavaid kasvajalisi haigusi.

Kopsuvähki haigestumine on viimastel aastakümnetel meeste seas vähenenud, naistel suurenenud. Adenokartsinoomi esinemise sagedus on viimaste aastakümnete jooksul suurenenud. Kuigi suitsetamine on üks suuremaid riskitegureid kopsuvähi arenguks, on toimunud märgatav suurenemine kopsuvähki haigestujatel mittesuitsetajate seas.

Põhja-, Ida- ja Lõuna-Euroopa riikides sagenes kopsuvähki haigestumine meeste seas kuni 1990. aastateni. Seejärel haigestumine stabiliseerus. Sarnast trendi märgati ka USA-s meestel.

Kopsuvähi esmaste haigusjuhtude arv
ja haigestumuskordaja 100 000 elaniku kohta
Eestis aastati| Aasta | Esmasjuhtude arv meestel ja naistel | Haigestumuskordaja 100 000 elaniku kohta |
| --- | --- | --- |
| 2003 | 756 | 55,2 |
| 2005 | 736 | 54,3 |
| 2007 | 794 | 59,2 |
| 2009 | 690 | 51,7 |

## Sümptomid

Kopsude ehituslike iseärasuste tõttu moodustavad nad keskkonna, milles primaartuumor võib laialdaselt levida ja kasvada, sealjuures avaldamata toimet organismi talitlusele.

Kopsuvähi sümptomid on tingitud kasvaja üldisest mõjust organismile ning võivad olla mittespetsiifilised ja raskesti diagnoositavad.

| Sümptomite tüüp | Sümptom või tunnus | Esinemissagedus (%) |
| --- | --- | --- |
| Respiratoorsed sümptomid |
| köha | 8–75 |
| hingeldus | 3–60 |
| rindkerevalu | 20–49 |
| veriköha | 6–35 |
| vilistav või stridoroosne hingamine | 0–2 |
| Kopsuvälised ja üldsümptomid |
| kaalulangus | 0–68 |
| luuvalu | 6–25 |
| trummipulksõrmed | 0–20 |
| palavik | 0–20 |
| Nõrkus | 0–10 |
| Viited: |

Kopsuvähi sümptomid võib liigitada kopsu- ehk respiratoorseteks sümptomiteks ja üldsümptomiteks. Võttes arvesse kõiki kopsuvähijuhte, on kõige sagedasemaks sümptomiks köha. Muudest respiratoorsetest sümptomitest esineb veel sagedasti hingeldust, veriköha, hingamisraskust ja rindkerevalu. Kopsuvähi avastamist soodustab mitme erineva respiratoorse ja üldsümptomi koosesinemine.

Vaatamata esmase kopsuvähi avastamise asümptomaatilisusele, on selliseid patsiente vaid 6–13%. Patsientidel, kellel puuduvad sümptomid täielikult, on 5 aasta elumus parem võrreldes nende haigetega, kellel on sümptomid haiguse avastamise ajal.

### Paraneoplastilised sündroomid

Kopsuvähki põdevatel vähihaigetel kaasnevad paraneoplastilised sündroomid (harilikult üks sündroom korraga), mis võivad avalduda igas elundis ja koes ning need liigitatakse onkoloogiliste haigestumiste alla. Neid esineb nii uute vähijuhtude kui ka kasvaja retsidiivide korral ja neid kutsuvad esile kasvajarakkude (vähirakkude) eritatud signaalmolekulid või mediaatorained (hormoonid, peptiidid, tsütokiinid, immunoglobuliinid jt) ja lümfoid(-immuun)süsteemi vastused.

#### Endokrinoloogilised paraneoplastilised sündroomid

* antidiureetilise hormooni väärsekretsiooni sündroom
* hüperkaltseemia
* Cushingi sündroom
* naiserinnasus
* *hypercalcitonemia*
* luteiniseeriva hormooni ja folliikuleid stimuleeriva hormooni taseme tõus
* hüpoglükeemia
* hüpertüreoos
* kartsinoidsündroom

#### Neuroloogilised paraneoplastilised sündroomid

* subakuutne sensoorne neuropaatia
* perifeerne neuropaatia
* Eatoni-Lamberti sündroom
* entsefaliit
* nekrotiseeruv müeliit
* retinopaatia
* *Opsoclonus Myoclonus Syndrome*

#### Luustikuga seotud paraneoplastilised sündroomid

* hüpertroofiline osteopaatia
* *clubbing*

#### Nefroloogilised paraneoplastilised sündroomid

* glomerulaarne nefriit
* nefroosisündroom

#### Metaboolsed paraneoplastilised sündroomid

* piimhappeatsidoos
* puriini- ja pürimidiiniainevahetuse muud häired

#### Süsteemsed paraneoplastilised sündroomid

* kahheksia
* kurnatus
* palavik

#### Vaskulaarsed paraneoplastilised sündroomid

* dermatomüosiit ja hulgilihasepõletik
* vaskuliit
* süsteemne erütematoosluupus

#### Dermatoloogilised paraneoplastilised sündroomid

* hüpertrihhoos
* muud kroonilised figuraaterüteemid
* multiformne erüteem
* *tylosis*
* erütroderma
* eksfoliatiivdermatiit
* mustendav akantoos
* palavikuline neutrofiilne dermatoos
* pruriitus ja nõgeslööve

#### Hematoloogilised paraneoplastilised sündroomid

* aneemia
* leukotsütoos ja eosinofiilia
* trombotsüteemia
* trombotsütopeeniline purpur
* koagulopaatiad ( tromboflebiit, tromboos, DIC).

##### Kopsuvähi metastaseerumine

Kopsuvähk levib ümbritsevatesse kudedesse (keskseinandisse, perikardile, samuti lümfogeenselt trahheaalsetesse, bronhiaalsetesse ja mediastinaalsetesse lümfisõlmedesse ja hematogeenselt peaajju, luudesse, maksa jne.

## Kliiniline klassifikatsioon (aegunud, ebasoovitatav)

Kliinilises praktikas jaotatakse kopsuvähk kahte gruppi:

* 1. väikerakk-kopsuvähk (*Small Cell Lung Cancer* – SCLC)
* 2. mitteväikerakk-kopsuvähk (*Non-Small Cell Lung Cancer* – NSCLC)

Mõnel pool maailmas peetakse kliinilist klassifikatsiooni aegunuks ja ebatäpseks, selle asemel soovitatakse kasutada WHO kopsuvähi morfoloogilist klassifikatsiooni (2004).

### Väikerakk-kopsuvähk

Histopatoloogiline pilt väikerakk kopsuvähist kopsus. Nõelbiopsia. H&E värvimine
 *Pikemalt artiklis Väikerakk-kartsinoom*
Väikerakk-kartsinoom (*carcinoma parvocellulare*) on bronhiaalnäärmete neuroendokriinsetest rakkudest lähtuv pahaloomuline neuroendokriinne kasvaja, mis on väga kiire kasvu ja metastaseerumisega. Esinemissagedus hinnanguliselt ligi 15%.

Arvatavasti on väikerakk-kopsuvähi rakud pärit bronhi neuroendokriinsetest rakkudest, *endocrinocytus EC* raku vormidest. Ekspresseeruvad mitmetes neuroendokriinsetes markerites ja võivad osaleda ektoopiliste hormoonide tootmises, näiteks antidiureetiline hormoon) (ADH) ja adrenokortikotroopne hormoon (AKTH).

Väikerakk kopsuvähk metastaseerub kiiremini ja laiemalt kui mitteväikerakk-kopsuvähk.

### Mitteväikerakk-kopsuvähk

 *Pikemalt artiklis Mitteväikerakk-kopsuvähk*
Mitteväikerakk-kopsuvähk on kopsuepiteeli vähivorm, mis erineb väikerakk-kopsuvähist, sest ei allu keemiaravile. Esinemissagedus on hinnanguliselt kuni 85%.

Jaguneb omakorda:

* adenokartsinoom – kõige levinum kopsuvähi tüüp mittesuitsetajate seas
* lamerakk-kartsinoom – esineb rohkem suitsetajatest meeste seas kui suitsetajatest naistel
* suurrakk-kartsinoom – diferentseerumata heterogeenne pahaloomuline kasvaja, mis paikneb kopsuepiteeli rakkudes
* teised vähem esinevad alamvormid

## Kopsuvähi diagnostika

### Uuringud ja analüüsid kopsuvähi tuvastamiseks

* Anamnees ja arstlik läbivaatus – otsitakse võimalikke kopsuvähiga seostatavaid tunnuseid, suurenenud lümfisõlmi rangluulohkudes või kaelapiirkonnas. Kuulatakse ka kopse, kus võib esineda ebatavalist hingamiskahinat;
* täisvere analüüs
* elektrolüüdid (sealhulgas Ca, P), glükoos, neerude ja maksa talitlust näitavad analüüsid
* EKG
* radioloogilised meetodid – röntgeniülesvõte rindkere piirkonnast, CT rindkerest ja ülakõhust jt
* röga tsütoloogiline uurimine
* endoskoopiameetodid – fiiberbronhoskoopia. Patoloogia kahtluse või leiu korral võetakse nendest kohtadest proovitükke
* kopsubiopsiad, kas bronhoskoopilise tsütoloogiaharjaga võetud proovid või kirurgiline kopsubiopsia – võetakse kas bronhoskoopia ajal, peenikese nõelaga läbi rindkere või kirurgiliste meetodite abil.

#### Kopsuvähi sõeluuring

 *Pikemalt artiklis Kopsuvähi sõeluuring*
Kopsuvähi sõeluuringud (CT-skriining) on vajalikud, et avastada haigus enne sümptomite ilmnemist. Varajase avastamise korral ja sobiva raviga saab rakendada enamikule patsientidele tervistavat ravi, mõjutades suremusnäitajaid.

Varasemad kopsuvähi sõeluuringud, kus kasutati tuumori avastamiseks kopsuröntgenit ja röga tsütoloogilist uuringut, ei ole osutunud efektiivseks ja seetõttu neid ei soovitata.

Kasutusele on võetud uued meetodid, näiteks katsetatakse rindkere madaladoosilist spiraalset kompuutertomograafilist uuringut.

#### Kopsude fiiberbronhoskoopia

 *Pikemalt artiklis Kopsude fiiberbronhoskoopia*
Fiiberbronhoskoopia koos tangbiopsia ning krüobiopsiaga on üks olulisemaid morfoloogilise diagnoosi meetodeid tsentraalse kopsuvähi korral.

Fiiberbronhoskoopia ajal viiakse hingamisteedesse peenike valguskiududega toru, mille abil edastatakse pilt videosüsteemi, bronhoskoobi abil on võimalik võtta materjali teatud koeuuringute tarbeks.

Perifeerse kopsukasvaja korral tehakse piltdiagnostilise kontrolli all transtorakaalne jämenõelbiopsia. Selle meetodi tundlikkust peetakse tänapäeval väga suureks, 90–99%.

#### Röntgeniülesvõte rindkere piirkonnast

 *Pikemalt artiklis Röntgeniülesvõte rindkere piirkonnast (kopsud)*
Röntgeniülesvõte rindkere piirkonnast (kas üks, kaks või rohkem ülesvõtet) on mitmes riigis esmane uuring kopsuhaiguste ja ka kopsuvähi tuvastamiseks, ka kiirgusdoosi eluskudedele peetakse minimaalseks.

Asümptomaatilistel juhtudel võib röntgenoloogiline rindkere ülesvõte anda esimese viite kopsuvähile. Oluline fakt röntgeniülesvõttel rindkerest on see, et ainuüksi otsesuunaline röntgenipilt pole diagnoosimiseks ja tuvastamiseks piisav, vaja oleks lasta teha ka külgprojektsioonis ülesvõte, mis sageli jäetakse tegemata.

Kopsuröntgenipildil võib radioloog tuvastada kahtlasi piirkondi, mille morfoloogiline tuvastamine võib nõuab edasisi uuringuid (näiteks fiiberbronhoskoopiat või kopsubiopsiat).

Röntgeniülesvõte on oluline abivahend, et märgata muutusi lümfisõlmede suuruses või tsentraalse lisamassi olemasolust.

Röntgenleiu variandid kopsuvähi korral võivad olla kas varjustus tipus, perifeerne ümarvari, destruktsioon kopsus, perifeerne bronhioloalveolaarne varjustus, tsentraalse vähi korral – lisavari kopsuväratis või muutunud kopsuvärati konfiguratsioon, mediastinaalne või kopsuvärati lümfadenopaatia, kohalik emfüseem, halvasti ravile alluv või paranev kopsupõletik, bronhiektaasiad, obstruktiiv-atelektaatiline pneumoniit, segmendi, sagara või kogu kopsu atelektaas, pleuraefusioon, luuliste struktuuride destruktsioon.

#### Kompuuteruuring

KT näitab kasvajat vasakus kopsus
Kompuutertomograafia (KT) korral luuakse arvuti abil uuritavast kehapiirkonnast pilt, mis on tehtud röntgeniülesvõtetest. Näitab täpset kasvaja suurust ja asukohta, pannakse paika ka haiguse levik (siirete olemasolu ja asukoht).

Selle meetodiga on võimalik uurida kopse kiiresti, sel on suurem tundlikkus kui röntgenil, andes samas ka suurema kiirguskoormuse organismile, kuid madalama kui tavalise KT-uuringu kiirguskoormus. Selle meetodiga avastatud vähkidest 85% olid I staadiumis ning see võimaldas opereeritute 10 aasta elumuse tõsta 92%-ni. Olgugi et uuringul on palju positiivseid tulemusi, ei soovitata kasutada seda rutiinseks sõeluuringuks tema kalliduse, suure kiirguskoormuse ja paljude valepositiivsete tulemuste tõttu. Valepositiivsete tulemuste ravimine võib viia healoomuliste muutuste agressiivse üleravini ning sellest tekkinud tüsistusteni.

#### Kopsuvähi magnetresonantstomograafia

Kasutatakse kahtlusel, et siirded on levinud peaajju ja lisainformatsiooni saamiseks vähkkasvaja paiknemisest rindkeres. Magnetuuring on vastunäidustatud patsientidele, kel on näiteks südamerütmur või operatsiooni klambrid, mis võivad magnetvälja sattudes oma õigest kohast eemale nihkuda. MRT on sobilik ka näiteks keskseinandi protsesside ja tsentraalsete veresoonte seina haaratuse hindamisel peendiagnostiliseks vahendiks. Olgugi et see skanner on üks levinumaid vahendeid, ei ole ta sobilik õhku sisaldavate struktuuride uurimiseks.

#### Kopsuvähi positronemissioontomograafia (PET-) uuring

 *Pikemalt artiklis Kopsuvähi positronemissioon-tomograafia uuring*
Kopsuvähi positronemissioontomograafia (PET-) uuring on radioloogias kasutatav uurimismeetod, kus piltkujutise saamiseks süstitakse patsiendile väike kogus radioaktiivset glükoositaolist märkainet (18F-FDG). Märkaine hakkab kogunema kudedesse ja haiguskolletesse, mis on suurenenud glükoosi tarbimisega – aine imendumisel organismis püütakse tekitaga võimalikult täpne pilt, mis võimaldaks hinnata kudede ainevahetusprotsesse raku ainevahetuse tasemel, rõhuasetusega haiguskolletel.

PET-uuring erineb MRT-st selle poolest, et tema tulemuseks ei ole varjukujutis, kuna kopsuvähi kolde suurus ei inditseeri selle kasvukiirust, vaid rakutasandilise ainevahetuse peegeldamine. Positronemissioontomograafia põhineb teoorial, et vähirakud, mis kasvavad kontrollimatult, omastavad glükoosi kiiremini kui normaalsed rakud, seetõttu võivad piltkujutisel tulla nähtavale kehas piirkonnad, kus toimub väga kiire suhkrute ainevahetus. Eriti usaldusväärseks peetakse PET-uuringut pahaloomuliste muutuste tuvastamisel ning ka kaugmetastaaside avastamisel kogu organismis. Uuringul süstitakse patsiendi vereringesse radioaktiivset ainet, mis koguneb kiiresti kasvavate rakkude piirkonda, mille aparaat seejärel kuvab.

Uuringu piiranguteks on iga indiviidi rakkude hingamisahelate ja ainevahetuse eripärad, nii võivad uuringut mõjutada inimesel esinev hüpoglükeemia (keha rakud reguleerivad veresuhkru taseme alla) või ka hüperglükeemia.

PET-uuringu tulemused, kui vähipaige on väike (väiksem kui 1 cm), vajaksid täpsemat uurimist ja lisanduda võiks siiski ka histoloogiliste leidude analüüs. PET-uuringu tulemused mitteväikerakk-kopsuvähi tuvastamisel on osutunud ka valepositiivseks (terve tunnistatakse haigeks).

PET-seadme negatiivseks küljeks on tema kõrge hind ja esialgu vähene seadmete levik, tänapäeval on PET-uuringu aparaadid olemas nii Tallinnas kui ka Tartus.

### Kopsuvähi eristusdiagnoos

Diagnoosi kinnitamiseks tuleks läbi viia eristusdiagnoos, et välistada hingamisteede haigused ja

* kopsude healoomulised kasvajad;
* bronhiit;
* kopsude seennakkused;
* kopsuklamüdioos;
* kopsumetastaasid;
* kopsupõletik;
* kopsutuberkuloos;
* lümfoomid;
* sarkoidoos;
* granuloomid;
* ümaratelektaas;
* ja paraneoplastiliste sündroomide eristamine endokriin-, naha, skeleti- ja lihaskonna, neeru- ja neuroloogilistest haigustest jm.

## Diagnoosi kodeerimine

### Kopsuvähi TNM-klassifikatsioon 7. väljaanne

Peamiste kopsuvähi diagnostika meetodite hulka kuuluvad kasvaja morfoloogiline kindlaks tegemine ja kasvajarakkude patobioloogiline kirjeldamine.

TNM-klassifikatsioon (*tumor-nodus-metastasis system*) on pahaloomuliste kasvajate kliinilise klassifikatsiooni süsteem, milles märgitakse kasvajaasukoht, lümfisõlmede haaratus ja metastaaside olemasolu.

Kopsuvähi TNM-klassifikatsioon|  | T: Primaarne kasvaja |  | N: Lümfisõlmed |  |  | M: Metastaasid |  |
| TX | Primaarset kasvajat ei saa määrata. Kasvaja olemasolu on tõestatud tsütoloogiliselt röga või bronhiloputusmaterjali analüüsimisel, kuid seda pole visualiseeritud. |  | NX | Regionaalseid lümfisõlmi ei saa hinnata. |  | MX | Kaugmetastaasi pole võimalik hinnata |
| T0 | Primaarset kasvajat ei leita |  | N0 | Regionaalsetes lümfisõlmedes puuduvad metastaasid |  | M0 | Kaugmetastaasid puuduvad |
| Tis | Kartsinoom *in situ* |  | N1 | Metastaasid on ipsilateraalsetes (samapoolsetes) peribronhiaalsetes ja/või samapoolsetes kopsuvärati lümfisõlmedes |  | M1a | Kasvaja metastaasidega vastaspoolses kopsus, pleural või maliigne pleura/perikardi efusioon |
| T1 | Kasvaja suurus on ≤ 3 cm, ümbritsedes kopsukude või vistseraalset pleurat, ilma proksimaalse bronhoskoopiata. |  | N2 | Metastaasid ipsilateraalsetes mediastinaalsetes ja/või trahhea bifurkatsiooni alustes lümfisõlmedes. |  | M1b | Ekstratorakaalsed kaugmetastaasid |
| T1a | Kasvaja suurus on ≤ 2 cm. |  | N3 | Metastaasid ipsilateraalsetes mediastinaalsetes või kopsuvärati lümfisõlmedes, metastaasid sama- või vastaspoolsetes skaleensetes või supraklavikulaarsetes lümfisõlmedes |
| T1b | Kasvaja suurus on > 2–3 cm. |
| T2 | Kasvajad suurusega < 3–7 cm või kasvajad järgnevate tunnustega: Kasvaja ulatub peabronhini, kuid jääb < 2 cm trahhea bifurkatsioonist distaalsemale; Kasvaja põhjustab kopsude kokkulangemist või obstruktiivse pneumoniidi, mis võib levida kopsuväratini, kuid ei põhjusta kogu kopsu atelektaasi (kokkulangemist). |
| T2a | Kasvaja suurim mõõde on >3–5 cm. |
| T2b | Kasvaja suurim mõõde on >5–7 cm. |
| T3 | Kasvaja suurim mõõde on > 7 cm või kasvaja, mis põhjustab järgmistesse struktuuridesse invasiooni: rindkeresein, perikard, diafragma, parietaalne ja mediastaalne pleura; ulatub peabronhis proksimaalsemale kui 2 cm trahhea bifurkatsioonist, kuid ei tungi trahhea bifurkatsioonini; põhjustab kogu kopsu obstruktiivse pneumoniidi või atelektaasi; andnud metastaasid samasse kopsusagarasse. |
| T4 | Eri suurusega kasvaja, mis põhjustab invasiooni järgmistesse struktuuridesse: keskseinand, suured veresooned, söögitoru, süda, lülikeha, trahhea bifurkatsioon või kasvaja metastaasidega kopsus algkoldega samal poolel, kuid teises sagaras |

Kopsuvähi staadiumid TNM klassifikatsiooni 7. väljaande järgi| TNM | Staadium |
| --- | --- |
| T1a–T1b N0 M0 | IA |
| T2a N0 M0 | IB |
| T1a–T2a N1 M0 | IIA |
| T2b N0 M0 |
| T2b N1 M0 | IIB |
| T3 N0 M0 |
| T1a–T3 N2 M0 | IIIA |
| T3 N1 M0 |
| T4 N0–N1 M0 |
| N3 M0 | IIIB |
| T4 N2 M0 |
| M1 | IV |

## Onkoteraapia

Onkoteraapia ehk medikamentoosse onkoloogia ja kopsuvähi vastane ravi ei ole ilmselt pahaloomulise haiguse tõestuseta lubatud. Kopsuvähi hetkeolukorra tuvastamine ja tõendamine on keerukas protsess ja tõestusena võidakse maailma eri paigus aluseks võtta erinevaid diagnostika meetodeid ja/või analüüse – kuna kopsuvähki peetakse tänapäeval molekulaartasandi seisundiks, siis püütakse tõendusmaterjali leida kopsubiopsia abil saadud koeproovi(de)st, mis positiivsel tulemusel (pahaloomuline kasvaja), annab tõuke vähipatsiendiga ka medikamentoosse ravi võimaluste üle arutlemise alustamiseks.

Kopsuvähi ravitulemus on sõltuvuses ka haiguse staadiumist – mida varem haigus avastatakse, seda parem on elumusprognoos. Seetõttu pööratakse väga suurt tähelepanu selle haiguse varajasele avastamisele ja kopsuvähi sõeluuringutele.

Samuti leiti, et pärast neoadjuvantset keemiaravi allusid naiste organismid oluliselt paremini ravile kui meestel. Ka väikerakulisel kopsuvähil on sarnased tulemused.

Kõige edukamaks raviks on osutunud onkoloogiline ravi, mis on kombineeritud kirurgilise raviga. Kuna viimase poole sajandi jooksul on toimunud suured edasiminekud kopsuvähi diagnostikas ja ravis, on toimunud märkimisväärsed muutused ka mitteväikerakulise kopsuvähi haigete 5 aasta elumuses, mis on tõusnud 20%-lt 55%-ni tänapäeval. Postoperatiivne suremus on kopsuvähiga opereeritud patsientide hulgas vähenenud 1–2%-ni.

### Kirurgiline ravi

 *Pikemalt artiklis Kopsuvähi kirurgiline ravi*
Kopsuvähi kirurgiline ravi oli üks esimesi kopsuvähi ravivorme, mis hakkas, tõenäoliselt ligi 70 aastat tagasi, haiglates levima.

Kopsuvähi kirurgilise ravi korral, mille läbiviimisel püütakse Eestis järgida onkoloogilise kirurgia üldtunnustatud printsiipe, ei eeldata efektiivsuseks rohkemat kui 30%.

Kirurgilise ravi mahuks on kas lobektoomia, pulmonektoomia, segmentektoomia või ka atüüpiline kopsuresektsioon ja mediastinaalne lümfadenektoomia.

Kirurgilise ravi korral näidustuste hindamisel tuleb arvestada mitmesuguste aspektidega, näiteks:

* kasvaja eemaldatavus;
* prognoositav kaugtulemus võrreldes teiste ravimeetoditega;
* kopsude funktsionaalsed näitajid;
* operatsiooniga kaasnevad riskid;
* tähtsamate elundkondadega kaasnevad haigused.

Kopsuvähi operatsiooni eesmärkideks on (vastavalt Kopsuvähi TNM-klassifikatsioon 7. väljaandele) T (kasvaja algkolle) ja N (lümfisõlme) lõplik diagnostika ja kasvaja radikaalne eemaldamine, kopsuvähi algkolde ja kopsuvärati lümfisõlmede resektsioon ühe plokina, kasvaja ja lümfisõlmede kirurgiline dissektsioon kasvajarakkude disseminatsiooni vältides ja ipsilateraalsete intratorakaalsete lümfisõlmede eemaldamine. Teine oluline kriteerium on regionaalsete lümfisõlmede eemaldamise ulatus.

Üldiselt eemaldatakse kopsu pahaloomuline kasvaja koos ümbritsevate kudedega, et saada võimalusel lahti kõikidest vähirakkudest ja kopsuvähi haigete elumust pikendada, tihti eemaldatakse ka ümbritsevad lümfisõlmed.
Operatiivse ravi korral on tegemist lokaalse raviga, seetõttu ei saa seda kasutada vähisiirete raviks, kuid tänu kirurgia arengule on hakatud eemaldama ka metastaase, mis on opereeritavad. Kopsuvähi korral võib mõnikord osutuda vajalikuks ühe kopsu täielik eemaldamine, kuid võimalusel lõigatakse ära vaid osa kopsust, kus kasvaja paikneb.

Kopsuvähi kirurgilist ravi saab rakendada 16–20 protsendil kopsuvähi haigusjuhtudest. Kopsuvähi radikaalse operatsiooni vastunäidustused:

* ekstratorakaalsed kaugmetastaasid
* *v. cava superior*'i sündroom
* häälepaelte ja diafragmaalnärvi parees
* maliigne pleuraefusioon
* südamepauna tamponaad
* tuumor <2 cm trahhea kariinist
* metastaas kontralateraalses kopsus
* metastaas supraklavikulaarses lümfisõlmes
* metastaas kontralateraalses keskseinandis
* kopsuarteri peatüve haaratus
* müokardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul
* ravimata arütmiad jmt.

Radikaalne kirurgiline ravi on enamikul juhtudel osutunud selle haiguse korral piisavaks, seetõttu võidakse kasutada kombineeritud ravi koos kiiritusraviga.

### Kiiritusravi

 *Pikemalt artiklis Kopsuvähi kiiritusravi*
Kopsuvähi kiiritusravi võib olla kas osa kombineeritud ravist: operatiivne, kemoteraapia ja kiiritusravi, või ka iseseisvalt kasutatav ravi liik. Operatiivse ravi vastunäidustuste korral tuleks, vastavalt kopsuvähi TNM-süsteemile, koostöös kopsuvähihaigega arutada kopsuvähi kiiritusravi võimaluste üle ja koostada kiiritusravi plaan.

Kopsuvähi kiiritusravi liigitatakse kaheks: välis- ja sisekiiritusravi.

Väliskiiritusravi põhineb kasvajapaikme kiiritamisel kehavälise spetsiaalse kiirgusallikaga (seadme sees), kasutatakse röntgenikiirgust ja erinevaid kiirgusdoose.

Väliskiiritusravi eesmärgiks on kopsuvähi kolde mõõtmete vähendamine või sümptomite leevendamine. Kiiritusravi tehakse väikeste osade kaupa ehk fraktsioneeritult. Väikerakulise kopsuvähi standardse fraktsioneeringu korral toimub üks kiiritusraviseanss päevas ja ravi kestus umbes 6–7 nädalat. Hüperfraktsioneeritud kiiritusravi korral on kaks kiiritusravi fraktsiooni päevas, kusjuures nende seansside vaheline periood peab olema vähemalt 6 tundi.

Kopsuvähi kiiritusravi sagedasemad kõrvaltoimed on kiiritusösofagiit, köha, rindkerevalu, palavik, juuste väljalangemine, kurnatus, kopsude kiiritusjärgne fibroos, kiirituskopsupõletik, harva ka kiiritusjärgne müokardiit ja perikardiit ning müelopaatia.

#### Kopsuvähi kiiritusravi doosid

Kiirgusravi doosid on kopsuvähi vormide korral enamasti sama suured ja 50 Gy.

Metastaaside, näiteks ajumetastaaside, profülaktilise kiirituse osas puudub kindel ülevaade toimete kohta, kliiniliselt tuvastatud ajumetastaaside korral peaks kogu aju saama kiiritust kokku 30 Gy-d – jagatuna 10 osaks 2 nädala jooksul.

### Medikamentoosne ravi

Keemiaravi ehk tsütostaatilise raviga üritatakse takistada vähirakkude paljunemist. Kasutatakse mitmeid ravimeid, mis hävitavad vähirakke või takistavad nende kasvamist.
Väikeraku kopsuvähi korral võib kombineeritud keemiaravi pikendada eluiga, kuid see põhjustab raskeid ja isegi eluohtlikke kõrvalnähtusid. Praegu saadaolev keemiaravi ei võimalda tervenemist.
Mitteväikerakulise kopsuvähi keemiaravi on endiselt eksperimentaalne ega saa nimetada üheks võimaluseks, et pikendada eluiga või elukvaliteeti.

Väikerakulise kopsuvähi kemoteraapia (elumus u 14 kuud) standardravi:

* 6 järjestikust kuuri: vinkristiin (´1) + doksorubitsiin või etoposiid (3 päeval ´ 1) + tsüklofosfamiid (´ 1) igal 3. nädalal;
või
* tsisplatiin 80–100 mg/kehapinna m² (või karboplatiin) ´ 1 + etoposiid 80–100 mg/kehapinna m² 3 päeval ´ 1 igal 3. nädalal.

Keemiaravi tehakse eri etappidel erinevalt:

###### Neoadjuvantne keemiaravi

Seda raviviisi teostatakse enne kasvaja eemaldamisoperatsiooni sooritamist. Ravi eesmärk on kasvaja mõõtmete vähendamine, et oleks võimalik eemaldada kasvaja kogus ulatuses.

###### Adjuvantne keemiaravi

Teostatakse pärast kasvaja eemaldamist. Tegemist on haiguse remissiooni soodustava raviga, eesmärgiks on olemasolevate vähirakkude hävitamine.

###### Palliatiivne keemiaravi

Eesmärk on peatada kasvajarakkude edasist levikut ja kasvaja suuruse vähendamine.

Sarnaselt kiiritusraviga toimub keemiaravi mitme järjestikuse ravikuurina. Võimalik on ka kombinatsioonravi, niit et vähihaigele manustatakse mitut ravimit korraga.

Väikeraku kopsuvähi ravi kohta on teada:

* tsütotoksilised ravimid on kõige efektiivsemad kombineerituna ja manustatud maksimaalse taluvusepiirini;
* sellise režiimi juures on rasked ja eluohtlikud kõrvalnähud tavalised. Eluohtlikuks osutuvad vähemal kui 5%-l patsientidest;
* keemiaravi pikendab eluiga, kuid väga vähesed patsiendid elavad üle 3 aasta.

Levinud kõrvalnähud keemiaravi korral:

* iiveldus
* oksendamine
* juuste väljalangemine
* depressioon
* leukopeenia (valgeliblede arvu langus veres), ka trombotsüütide väike arvukus. Leukopeenia muudab organismi vastuvõtlikumaks infektsioonidele.

## Kopsuvähi retsidiivid

Enamikul väikerakk-kartsinoomihaigetel, kes on saanud nii kiiritus- kui ka keemiaravi, on haigus tagasi tulnud. Haigus naaseb tõenäoliselt esimese kahe aasta jooksul pärast ravi.

## Kopsuvähi elumus

Suhteline kopsuvähi elumus ühe ja viie aasta jooksul
koos 95% usaldusintervalliga (UI)
Eestis 2005–2009|  | Kokku | Mehed | Naised |
| --- | --- | --- | --- |
| 1 a | 29 | 29 | 30 |
| 95% | 28–31 | 27–31 | 27–34 |
| 5 a | 10 | 10 | 13 |
| 95% | 9–11 | 8–11 | 11–16 |

Suurte vaatluste põhjal on jõutud järeldusele, et kopsuvähki haigestunud naiste elumus on suurem kui meestel. I staadiumis oli naiste 5 aasta elumus võrreldes meestega suurem: 69% vs. 64%; II staadiumis 60% vs. 50% ning III staadiumis vastavalt 46% ja 37%.

## Molekulaarpatoloogia

Kopsuvähi ravi baseerub tänapäeval mitmete riikide meditsiini- ja farmakoloogiavaldkonnas nii patohistoloogilise kui molekulaarse ehituse ja kliinilise haiguse levikul.

Patohistoloogilisel tasandil ei ole väikerakk-kartsinoomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi eristamine koematerjalide alusel piisav, erinevate vähitüüpide ja staadiumite tuvastamiseks ja algkollete eristamiseks metastaasidest ning raviskeemide koostamiseks tuleks uurida vähirakkude fragmentide molekulaarseid profiile molekulaarsel tasandil.

##### Protoonkogeenid

Kopsuvähiga seostatakse tänapäeval järgmisi protoonkogeene: *MYC, KRAS, EGFR, HER2* ja *cyclin D1* (*CCND1*).

### Immunopatoloogia

Kopsuvähihaigetel esineb muutusi rakulise immuunsuse talitluses, nii näiteks on vähenenud ringlevate B- ja T-lümfotsüütide ning nende erinevaid funktsioone kandvate alampopulatsioonide arvukus.

## Kopsuvähi kolde mikrokeskkond

 *Pikemalt artiklis Kopsuvähi kolde mikrokeskkond*
Kopsuvähi kolle moodustub lisaks geneetilistele teguritele ka mitmete kehasiseste protsesside tulemina, põletikukolde düsregulatsioon, immunosupressioon ja lahustuvate kasvufaktorite, tsütokiinide ja hormoonide suurenenud ringlus.

Kopsuvähi kolde mikrokeskkonnale on iseloomulik kasvaja hüpoksia – hüpoksilised kasvajarakud (kiirgusele üsna resistentsed). Kasvajat varustav veresoonte võrgustik on sagedasti vigane – kas veresoonte vähesuse või ka talitlushäirete tõttu ja osa kasvajast ei saa piisavalt ja õigeaegselt hapnikku ja toitaineid. Kasvaja hüpoksia võib välja kujuneda juba 100–150 µm kaugusel veresoontest.

Kopsuvähi kolde mikrokeskkonna hulka loetakse ka endoteelirakud, kasvaja fibroblastid, müeloidrakud, *mastocytus*, dendriitrakud ja ekstratsellulaarne maatriks. Kopsuvähi kolde uussoonestumise tulemusel tekkinud sooned (vere- ja lümfisooned) liiguvad koldesse ka arvukad vererakud, makrofaagid, neutrofiilid, T- ja B-rakud.

## Kopsuvähivastane vaktsiin

Kopsuvähivastaste terapeutiliste vaktsiinide eesmärk on aktiveerida organismi immuunsüsteemi vähiantigeenide suhtes.
Käimasolevad MAGE-A3 antigeenil rajaneva kopsuvähivastase vaktsiini kolmanda faasi juhuslikustatud platseeboga kontrollitud topeltpimedasse üleilmsesse uuringusse koondnimega MAGRIT kaasatud 2272 mitteväikerakk-kopsuvähki põdeva patsiendi (Eestis kaasatud 57 patsienti) elumusnäitajad ei erinenud oluliselt platseebot saanud patsientide omast.

## Ajaloolist

1878. aastal moodustasid maliigsed kopsukasvajad Saksamaal Institute of Pathology of the University of Dresden (Dresdeni Ülikooli Patoloogiainstituudis) 1% kõigist lahkamisel tuvastatud vähivormidest. 1918. aastaks aga 10% ja 1927. aastal rohkem kui 14%.

1930. aastal avaldatud käsiraamatus "Springer Handbook of Special Pathology" täheldati, et pahaloomuliste kopsukasvajate esinemine (peamiselt meestel) on tõusuteel.

## Vaata ka

* 24 tunni glükoosi taluvuse proov
* Krisotiniib

## Viited

## Kirjandus

|  |  |
| --- | --- |
|  | Portaal Meditsiin  |

* World Health Organization Classification of Tumours, Chapter 1 Tumours of the Lung, veebiversioon (vaadatud 9.11.2014)
* Kopsuvähk, veebiversioon (vaadatud 8.11.2014)
* Lung cancer risk factors, veebiversioon (vaadatud 8.11.2014)
* Jana Jaal, Margit Mägi,Viimaste aastakümnete suundumused kopsuvähi epidemioloogias, Eesti Arst 2010; 89(Lisa2):5−11

Väikerakk-kopsuvähk
* Riiklik Vähiinstituut, General Information About Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), veebiversioon (vaadatud 8.11.2014)
* Epidemioloogia: Ramaswamy Govindan, Nathan Page, Daniel Morgensztern, William Read, Ryan Tierney, Anna Vlahiotis, Edward L. Spitznagel, ja Jay Piccirillo,Changing Epidemiology of Small-Cell Lung Cancer in the United States Over the Last 30 Years: Analysis of the Surveillance, Epidemiologic, and End Results Database, Journal of Clinical Oncology, 24. väljaanne, nr 28, 1. oktoober 2006, veebiversioon (vaadatud 8.11.2014)

Mitteväikerakk-kopsuvähk
* Darja Altuhhova, Heili Makko, Jana Jaal, Mitteväikerakulise kopsuvähi kombineeritud ravi, Eesti Arst 2009; 88(10):669–675, veebiversioon (vaadatud 12.11.2014)
* Dara L. Aisner, MD, PhD ja Carrie B. Marshall, MD, Molecular Pathology of Non–Small Cell Lung Cancer A Practical Guide, doi: 10.1309/AJCPFR12WJKCEEZZ, (2012) American Journal of Clinical Pathology, 138, 332–346., veebiversioon (vaadatud 10.11.2014)

Kopsuvähi diagnostika ja sõeluuringud
* PATIENT EDUCATION, Procedures: Bronchoscopy with transbronchial biopsy, veebiversioon (vaadatud 11.11.2014)
* Barnett S Kramer, Christine D Berg, Denise R Aberle, ja Philip C Prorok, Lung cancer screening with low-dose helical CT: results from the National Lung Screening Trial (NLST), J Med Screen. september 2011; 18(3): 109–111, doi: 10.1258/jms.2011.011055, PMCID: PMC3204895, veebiversioon (vaadatud 11.11.2014)
* Omar A Minai, MD, Atul C Mehta, MBBS, FCCP, Praveen N Mathur, MB, BS, Geraldine Finlay, MD, Transbronchial needle aspiration, UpToDate, veebiversioon (vaadatud 11.11.2014)
* Coding for Lung Biopsy For The Record, 20 väljaanne, nr 9, lk 29, 28. aprill 2008, veebiversioon (vaadatud 11.11.2014)

Muu
* Merilyn Merisalu, Geenikiip võib kopsuvähi diagnoosi oluliselt täpsustada, 9.06.2012, veebiversioon (vaadatud 9.11.2014)
* Tartu Ülikooli Kliinikum, Healoomulised kopsukasvajad, veebiversioon (vaadatud 11.11.2014)
* Anneli Kullamaa, Jana Jaal, Suitsetamise roll kopsuvähi tekkes ja edasises haiguskulus, Eesti Arst 2010; 89 (Lisa2):12–17, veebiversioon (vaadatud 12.11.2014)
* Tartu Ülikooli Kliinikumi radioloogiakliiniku nukleaarmeditsiini osakonna vanemõde Epp Linnasmägi, POSITRONEMISSIOON-TOMOGRAAFIA (PET) UURING, 2013, veebiversioon (vaadatud 13.11.2014)

Molekulaarpatoloogia
* Molecular Profiling of Lung Cancer, veebiversioon (vaadatud 14.11.2014)

Vähi molekulaarsed biomarkerid
* Lung Cancer and Biomarkers, veebiversioon (vaadatud 10.11.2014)

Kopsuvähi valuravi
* Lynne Eldridge MD, Pain Managment for Lung Cancer, veebiversioon (vaadatud 12.11.2014)

Kopsuvähi metastaasid
* Tanel Laisaar, Sirje Marran, Tõnu Vanakesa, Kopsuvähi lümfogeensete metastaaside diagnoosimise võimalused, Eesti Arst 2010; 89(Lisa2):32−42, veebiversioon (vaadatud 27.01.2015)
* Marju Kase, Tanel Laisaar, Jana Jaal, Kopsuvähist tingitud aju- ja luumetastaasid ning pleuraefusioon, Eesti Arst 2010; 89 (Lisa2):88–96, veebiversioon (vaadatud 14.11.2014)

Kopsuvähihaige surm
* Lynne Eldridge MD, What Can You Expect During the Final Stages of Lung Cancer, veebiversioon (vaadatud 12.11.2014)
* Laboratoorsed katsed
* Maolised: Gürsa saaduste kopsuvähi vastane toime
* Pushpa Saranya Kollipara, Do Hee Won, Chul Ju Hwang, Yu Yeon Jung, Heui Seoung Yoon, Mi Hee Park, Min Jong Song, Ho Sueb Song, ja Jin Tae Hong, Enhanced Anti-Cancer Effect of Snake Venom Activated NK Cells on Lung Cancer Cells by Inactivation of NF-κB, Biomol Ther (Seoul). märts 2014; 22(2): 106–113., doi: 10.4062/biomolther.2013.103, PMCID: PMC3975473, veebiversioon (vaadatud 9.11.2014)
* Mesilased: apitoksiin, Kyung Eun Choi, Chul Ju Hwang, Sun Mi Gu, Mi Hee Park, Joo Hwan Kim, Joo Ho Park, Young Jin Ahn, Ji Young Kim, Min Jong Song, Ho Sueb Song, Sang-Bae Han, ja Jin Tae Hong, Cancer Cell Growth Inhibitory Effect of Bee Venom via Increase of Death Receptor 3 Expression and Inactivation of NF-kappa B in NSCLC Cells, Toxins (Basel). august 2014; 6(8): 2210–2228, doi: 10.3390/toxins6082210, PMCID: PMC4147578 (vaadatud 9.11.2014)

Teadustöö- ja uuringud
* Tartu Ülikooli Kliinikum, Järgmine samm vähisaladuste muukimisel, 16. september 2011, veebiversioon (vaadatud 10.11.2014)
* Jason E. Ekert, Kjell Johnson, Brandy Strake, Jose Pardinas, Stephen Jarantow, Robert Perkinson, David C. Colter, Three-Dimensional Lung Tumor Microenvironment Modulates Therapeutic Compound Responsiveness In Vitro – Implication for Drug Development, 17. märts 2014, DOI: 10.1371/journal.pone.0092248, veebiversioon (vaadatud 14.11.2014)

Ajaloolist
* Hanspeter Witschi, PROFILES IN TOXICOLOGY A Short History of Lung Cancer, TOXICOLOGICAL SCIENCES 64, 4–6 (2001), veebiversioon (vaadatud 8.11.2014)