# Ελονοσία

| Ελονοσία |
| --- |
|  |
| Ειδικότητα | λοιμωξιολογία, tropical medicine και παρασιτολογία |
| Συμπτώματα | διαλείπων πυρετός, περιοδικός πυρετός, ηπατομεγαλία, αναιμία, σπληνομεγαλία, ίκτερος, κώμα, ρίγος και πυρετός |
| ICD-10 | B50 |
| ICD-9 | 084 |
| OMIM | 248310 |
| DiseasesDB | 7728 |
| MedlinePlus | 000621 |
| eMedicine | med/1385 emerg/305 ped/1357 |
| MeSH | *C03.752.250.552* |

Πλασμώδιο από το σάλιο ενός θηλυκού κουνουπιού διασχίζει ένα κύτταρο κουνουπιού
Η **ελονοσία** είναι λοιμώδης ασθένεια που προκαλείται από πρωτόζωα (ένα είδος μονοκύτταρων μικροοργανισμών) του γένους Πλασμώδιο (*Plasmodium*) που παρασιτούν στα ερυθροκύτταρα των οργανισμών. Το όνομά της προέρχεται από τις λέξεις *έλος* και *νόσος*, καθώς είχε παρατηρηθεί ότι η νόσος ήταν ιδιαίτερα διαδεδομένη γύρω από ελώδεις περιοχές. Διεθνώς αποκαλείται **μαλάρια** [*malaria* (από τις ιταλικές λέξεις: *mal* + *aria* = κακός αέρας)] από την πεποίθηση που επικρατούσε κάποτε ότι η ασθένεια προκαλούταν από τον "κακό (δύσοσμο) αέρα" κοντά στα έλη. Η ελονοσία προκαλεί συμπτώματα που συνήθως περιλαμβάνουν πυρετό, κούραση, εμετούς και πονοκεφάλους. Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσει ίκτερο, επιληπτικές κρίσεις, κώμα ή θάνατο. Τα συμπτώματα αυτά ξεκινούν δέκα με δεκαπέντε μέρες μετά το τσίμπημα. Σε αυτούς που δεν έχουν θεραπευτεί κατάλληλα, η ασθένεια μπορεί να επανεμφανισθεί μήνες αργότερα. Σε αυτούς που μόλις ξεπέρασαν μια μόλυνση, η επαναμόλυνση συνήθως προκαλεί ηπιότερα συμπτώματα. Αυτή η μερική ανοσία εξαφανίζεται για μήνες έως χρόνια, αν δεν υπάρχει τρέχουσα έκθεση στην ελονοσία.

Κατά κύριο λόγο, η ασθένεια μεταδίδεται στον άνθρωπο από το τσίμπημα ενός θηλυκού κουνουπιού του γένους Ανωφελές (*Anopheles*). Το τσίμπημα εισάγει τα παράσιτα από το σάλιο του κουνουπιού μέσα στο ανθρώπινο αίμα. Τα παράσιτα έπειτα ταξιδεύουν μέχρι το ήπαρ, όπου ωριμάζουν και αναπαράγονται. Πέντε είδη του Πλασμωδίου μπορούν να μολύνουν και να εξαπλωθούν από τους ανθρώπους. Οι περισσότεροι θάνατοι προκαλούνται από το *P. falciparum* καθώς *τα P. vivax,* *P. ovale* και *P. malariae,* γενικά, προκαλούν μία ηπιότερη μορφή ελονοσίας. Τα είδη *P. Knowlesi* σπάνια προκαλούν ασθένεια στους ανθρώπους. Η ελονοσία διαγιγνώσκεται συνήθως με μικροσκοπικές εξετάσεις αίματος χρησιμοποιώντας επιχρίσματα αίματος ή με γρήγορα διαγνωστικά τεστ βασισμένα σε αντιγόνα. Έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι που χρησιμοποιούν την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) για να ανιχνεύουν το DNA των παρασίτων, αλλά δεν είναι ευρέως χρησιμοποιούμενες σε περιοχές όπου εμφανίζεται η ελονοσία, λόγω του κόστους και της πολυπλοκότητάς τους.

Οι κίνδυνοι της ασθένειας μπορούν να μειωθούν προλαμβάνοντας τα τσιμπήματα κουνουπιών χρησιμοποιώντας κουνουπιέρες και εντομοαπωθητικά ή μέτρα ελέγχου των κουνουπιών, ιδίως ψεκάζοντας εντομοκτόνα και αποστραγγίζοντας τα λιμνάζοντα νερά. Μερικά φάρμακα είναι διαθέσιμα για την πρόληψη φορέων ελονοσίας σε περιοχές όπου μαστίζει η ασθένεια. Περιστασιακές δόσεις των φαρμάκων σουλφαδοξίνη/πυριμεθαμίνη προτείνονται σε έμβρυα και μετά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης σε περιοχές με υψηλά ποσοστά ελονοσίας. Παρά την μεγάλη ανάγκη, κανένα αποτελεσματικό εμβόλιο δεν υπάρχει, παρότι βρίσκονται σε εξέλιξη προσπάθειες για την ανάπτυξη ενός. Η προτεινόμενη θεραπεία για την ελονοσία είναι ο συνδυασμός φαρμάκων κατά της ελονοσίας που περιλαμβάνουν αρτεμισινίνη. Η δεύτερη θεραπεία μπορεί να είναι είτε η μεφλοκίνη, η λουμεφαντρίνη είτε η σουλφαδοξίνη/πυριμεθαμίνη. Κινίνη παράλληλα με δοξυκυκλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν η αρτεμισινίνη δεν είναι διαθέσιμη. Συνιστάται σε περιοχές όπου η ασθένεια είναι συχνή, η ελονοσία να επιβεβαιώνεται αν είναι δυνατόν πριν ξεκινήσει η θεραπεία λόγω ανησυχιών για την αύξηση αντίστασης στα φάρμακα. Έχει αναπτυχθεί αντίσταση σε μερικά φάρμακα κατά της ελονοσίας· για παράδειγμα, το *P. falciparum* που είναι ανεκτικό στη χλωροκίνη έχει εξαπλωθεί στις περισσότερες ελώδεις περιοχές, και η αντίσταση στην αρτεμισινίνη έχει γίνει πρόβλημα σε μερικά τμήματα της Νοτιοανατολικής Ασίας.

Η ασθένεια είναι διαδεδομένη σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές που βρίσκονται σε μία ευρεία ζώνη γύρω από τον ισημερινό. Αυτές περιλαμβάνουν μεγάλο μέρος της υποσαχάριας Αφρικής, της Ασίας και της Λατινικής Αμερικής. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτιμά ότι το 2012, υπήρξαν 207 εκατομμύρια περιπτώσεις ελονοσίας. Εκείνο το χρόνο, η ασθένεια εκτιμάται ότι οδήγησε στο θάνατο 473.000-789.000 ανθρώπους, πολλοί από τους οποίους ήταν παιδιά στην Αφρική. Η ελονοσία συνήθως συνδέεται με τη φτώχεια και έχει μια πληθώρα αρνητικών επιδράσεων στην οικονομική ανάπτυξη. Στην Αφρική, εκτιμάται ότι θα οδηγήσει σε απώλεια 12 δισεκατομμυρίων δολαρίων ετησίως λόγω του αυξημένου κόστους υγειονομικής περίθαλψης, έλλειψης ικανότητας για εργασία και επιρροών στον τουρισμό.

## Συμπτώματα

Τα συμπτώματα της ελονοσίας αρχίζουν τυπικά 8-25 ημέρες μετά τη μόλυνση. Ωστόσο, τα συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν αργότερα σε όσους έλαβαν ανθελονοσιακά φάρμακα ως μέθοδο πρόληψης. Οι αρχικές εκδηλώσεις της νόσου, κοινές σε όλα τα είδη της ελονοσίας, είναι παρόμοιες με τα συμπτώματα της γρίπης και μπορεί να μοιάζουν με άλλες παθολογικές καταστάσεις, όπως η σηψαιμία, η γαστρεντερίτιδα και ιογενείς παθήσεις. Η κλινική εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει πονοκέφαλο, πυρετό, ρίγη, πόνο στις αρθρώσεις, εμέτους, αιμολυτική αναιμία, ίκτερο, αιμοσφαιρίνη στα ούρα, λεύκανση του αμφιβληστροειδούς και σπασμούς.

Κλασικό σύμπτωμα της ελονοσίας είναι η παροξυσμική εμφάνιση των συμπτωμάτων, με κυκλική εμφάνιση αιφνίδιας ψυχρότητας, ακολουθούμενη από ρίγος, πυρετό και εφίδρωση κάθε δύο ημέρες (τριταίος πυρετός) στις λοιμώξεις από τα *P. vivax* και *P. ovale*, και κάθε τρεις ημέρες (τεταρταίος πυρετός) στις λοιμώξεις από τα P. *malariae* και *P. falciparum*. Ειδικά η μόλυνση από το *P. falciparum* μπορεί να προκαλέσει υποτροπιάζοντα πυρετό κάθε 36-48 ώρες ή λιγότερο έντονο και σχεδόν συνεχή πυρετό.

Συνήθως η βαριά μορφή της ελονοσίας προκαλείται από το *P.* *falciparum*. Τα συμπτώματα της ελονοσίας από το *P. falciparum* εμφανίζονται 9-30 ημέρες μετά τη μόλυνση. Τα άτομα με εγκεφαλοπάθεια από ελονοσία συχνά εμφανίζουν νευρολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων της μη φυσιολογικής στάσης του σώματος, του νυσταγμού, της συζυγούς οφθαλμοπληγίας (αδυναμία των οφθαλμών να στραφούν μαζί προς την ίδια κατεύθυνση), του οπισθότονου, των επιληπτικών κρίσεων ή του κώματος.

### Επιπλοκές

Υπάρχουν αρκετές σοβαρές επιπλοκές που συνδέονται με την ελονοσία. Σε αυτές συμπεριλαμβάνεται η εμφάνιση αναπνευστική ανεπάρκειας μέχρι και στο 25% των ενηλίκων και στο 40% των παιδιών με σοβαρή *ελονοσία* απότο *P. falciparum.* Πιθανά αίτια αποτελούν η αναπνευστική αντιρρόπηση λόγω μεταβολικής οξέωσης, το μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα, η συνοδός πνευμονία, και η σοβαρή αναιμία. Αν και σπάνιο σε μικρά παιδιά με βαριά ελονοσία, το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας εμφανίζεται στο 5-25% των ενηλίκων και έως το 29% των εγκύων γυναικών. Ταυτόχρονη μόλυνση από τον ιό του HIV σε ασθενή πάσχοντα από ελονοσία αυξάνει τη θνητότητα. Η νεφρική ανεπάρκεια είναι ένα χαρακτηριστικό του ικτερώδη αιμοσφαιρινουρικού πυρετού, όπου παρατηρείται διαρροή της αιμοσφαιρίνης των αιμολυμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων στα ούρα.

Η μόλυνση από το *Ρ.* *falciparum* μπορεί να οδηγήσει σε εγκεφαλική ελονοσία, μία βαριάς μορφής ελονοσία που εμφανίζεται με εγκεφαλοπάθεια. Συνδέεται με τη λεύκανση του αμφιβληστροειδούς, ένα κλινικό σύμπτωμα χρήσιμο για τη διάκριση της ελονοσίας από άλλες αιτίες πυρετού. Μπορούν επίσης να παρατηρηθούν σπληνομεγαλία, έντονη κεφαλαλγία, ηπατομεγαλία (διόγκωση του ήπατος), υπογλυκαιμία, και αιμοσφαιρινουρία με νεφρική ανεπάρκεια. Οι επιπλοκές μπορεί να περιλαμβάνουν αυτόματη αιμορραγία και διαταραχή της πηκτικότητας του αίματος. Η ελονοσία μπορεί να προκαλέσει σοκ (παγετώδες στάδιο ελονοσίας).

Η ελονοσία στις έγκυες γυναίκες είναι μια σημαντική αιτία θνησιγένειας, βρεφικής θνησιμότητας, αυτόματων αποβολών και λιποβαρών νεογνών, ιδίως στις περιπτώσεις μόλυνσης από το *P. falciparum,* αλλά και από το *Ρ.* *vivax.*

## Αιτιολογία

Οι παρασιτικοί μικροοργανισμοί που προκαλούν την ελονοσία ανήκουν στο γένος Πλασμώδιο και φύλο *Apicomplexa*. Στον άνθρωπο, η ελονοσία προκαλείται από τα είδη *P. falciparum*, *P. malariae*, *P. ovale*, *P. vivax* και *P. knowlesi*. Ανάμεσα στα άτομα που μολύνονται, το *P. falciparum* είναι το είδος που ταυτοποιείται συχνότερα (σε ποσοστό ~75%) ακολουθούμενο από το *P. vivax* (ποσοστό ~20%). Αν και το *P. falciparum* παραδοσιακά ευθύνεται για την πλειονότητα των θανάτων, τα πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η *P. vivax* ελονοσία σχετίζεται με δυνητικά απειλητικές για τη ζωή συνθήκες τόσο συχνά όσο και η *P. falciparum* ελονοσία.Η  *P. vivax* αναλογικά είναι πιο συχνή εκτός Αφρικής. Έχουν καταγραφεί ανθρώπινες λοιμώξεις με διάφορα είδη του Πλασμωδίου από ανώτερους πιθήκους· ωστόσο, εκτός από το *P. knowlesi* (ένα ζωονόσο είδος που προκαλεί ελονοσία σε πιθήκους του γένους *macaque*), οι καταγραφές αυτές είναι ως επί το πλείστον περιορισμένης σημασίας για τη δημόσια υγεία.

Η κλιματική αλλαγή είναι πιθανό να επηρεάζει τη μετάδοση της ελονοσίας αλλά η σοβαρότητα και η γεωγραφική κατανομή τέτοιων επιδράσεων είναι προς το παρόν αβέβαιες.

### Κύκλος ζωής

Ο κύκλος ζωής των παρασίτων της ελονοσίας. Ένα κουνούπι προκαλεί μόλυνση με τσίμπημα. Πρώτα, σποροζωίδια εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, και μεταναστεύουν στο ήπαρ. Εκεί μολύνουν τα κύτταρα του ήπατος, όπου πολλαπλασιάζονται σε μεροζωίτες, προκαλούν ρήξη των κυττάρων του ήπατος και επιστρέφουν στην κυκλοφορία του αίματος. Στη συνέχεια, τα μεροζωίδια μολύνουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια, όπου αναπτύσσουν μορφές δακτυλίου, τροφοζωιδίων και σχιστών που με τη σειρά τους παράγουν περαιτέρω μεροζωίδια. Σεξουαλικές μορφές παράγονται επίσης, οι οποίες, εάν ληφθούν από κουνούπι, μολύνουν το έντομο και συνεχίζουν τον κύκλο ζωής.
Στον κύκλο ζωής του Πλασμωδίου, ένα θηλυκό κουνούπι *Anopheles* (ο πρωτεύων ξενιστής) μεταδίδει μία κινητή μολυσματική μορφή (τον σποροζωΐτη) σε ένα σπονδυλωτό ξενιστή, όπως έναν άνθρωπο (ο δευτερεύων ξενιστής), μέσω δήγματος, ενεργώντας έτσι ως φορέας μετάδοσης. Ένας σποροζωΐτης ταξιδεύει μέσω των αιμοφόρων αγγείων στα κύτταρα του ήπατος (ηπατοκύτταρα), όπου αναπαράγεται ασεξουαλικά (σχιζογονία), παράγοντας χιλιάδες μεροζωΐτες. Αυτοί μολύνουν νέα ερυθρά αιμοσφαίρια και ξεκινούν μια σειρά από κύκλους ασεξουαλικής αναπαραγωγής που παράγουν 8 με 24 νέους μολυσματικούς μεροζωΐτες, σημείο στο οποίο τα κύτταρα υφίστανται ρήξη και ο μολυσματικός κύκλος αρχίζει εκ νέου.

Άλλοι μεροζωΐτες αναπτύσσονται σε ανώριμα γαμετοκύτταρα, τα οποία είναι οι πρόδρομοι των αρσενικών και θηλυκών γαμετών. Όταν ένα γονιμοποιημένο κουνούπι δαγκώνει ένα μολυσμένο άτομο, παραλαμβάνονται γαμετοκύτταρα με το αίμα και ωριμάζουν στο έντερο των κουνουπιών. Τα αρσενικά και τα θηλυκά γαμετοκύτταρα τήκονται και σχηματίζουν ένα ωοκινέτη—ένα γονιμοποιημένο, κινητικό ζυγωτό. Οι ωοκινέτες εξελίσσονται σε νέους σποροζωΐτες, οι οποίοι μεταναστεύουν στους σιελογόνους αδένες του εντόμου, έτοιμοι να μολύνουν ένα νέο σπονδυλωτό ξενιστή. Οι σποροζωΐτες εγχέονται στο δέρμα, με το σάλιο, όταν το κουνούπι παίρνει ένα μεταγενέστερο γεύμα αίματος με ένα τσίμπημα.

Μόνο τα θηλυκά κουνούπια τρέφονται με αίμα· τα αρσενικά τρέφονται με το νέκταρ των φυτών και επομένως δεν μεταδίδουν την ασθένεια. Τα θηλυκά κουνούπια του γένους *Anopheles* προτιμούν να τρέφονται το βράδυ. Συνήθως ξεκινούν να αναζητούν γεύμα κατά το σούρουπο και συνεχίζουν καθ' όλη τη διάρκεια της νύχτας μέχρι την ανεύρεση φαγητού. Παράσιτα της ελονοσίας μπορούν επίσης να μεταδοθούν με μεταγγίσεις αίματος, αν και αυτό είναι σπάνιο.

### Υποτροπιάζουσα ελονοσία

Τα συμπτώματα της ελονοσίας μπορεί να επανεμφανιστούν μετά από περιόδους ελεύθερες συμπτωμάτων. Ανάλογα με την αιτία, η επανεμφάνιση μπορεί να χαρακτηριστεί είτε ως επανεμφάνιση, υποτροπή ή επαναμόλυνση. Επανεμφάνιση είναι όταν τα συμπτώματα επιστρέφουν μετά από μια περίοδο, ελεύθερη συμπτωμάτων. Προκαλείται από παράσιτα που επιβιώνουν στο αίμα, ως αποτέλεσμα της ανεπαρκούς ή αναποτελεσματικής θεραπείας. Υποτροπή θεωρείται όταν τα συμπτώματα επανεμφανίζονται, αφού τα παράσιτα έχουν εξαλειφθεί από το αίμα, αλλά εξακολουθούν να υπάρχουν ως αδρανείς υπνοζωϊτες στα ηπατικά κύτταρα. Η υποτροπή εμφανίζεται συνήθως μεταξύ 8-24 εβδομάδων και είναι κοινή με τις *P. vivax* και *P. ovale* λοιμώξεις. Οι περιπτώσεις της *P. vivax* ελονοσίας σε εύκρατες περιοχές συνήθως συνεπάγονται μια «χειμερία νάρκη» από τους υπνοζωΐτες, με την υποτροπή να ξεκινά ένα χρόνο μετά το τσίμπημα του κουνουπιού. Επαναμόλυνση είναι όταν το παράσιτο που προκάλεσε στο παρελθόν μόλυνση έχει εξαλειφθεί από το σώμα, αλλά ένα νέο παράσιτο έχει εισαχθεί. Η επαναμόλυνση δεν μπορεί εύκολα να διακριθεί από την υποτροπή, αν και επανάληψη της μόλυνσης εντός δύο εβδομάδων από την θεραπεία για την αρχική μόλυνση συνήθως αποδίδεται σε αποτυχία της θεραπείας. Οι άνθρωποι μπορεί να αναπτύξουν ένα είδος ανοσίας όταν εκτίθενται σε συχνές μολύνσεις.

## Παθοφυσιολογία

Η λοίμωξη της ελονοσίας αναπτύσσεται σε δύο φάσεις: μία που περιλαμβάνει το ήπαρ (εξωερυθροκυτταρική φάση), και μια που περιλαμβάνει τα ερυθρά αιμοσφαίρια ή ερυθροκύτταρα (ερυθροκυτταρική φάση). Όταν ένα μολυσμένο κουνούπι διαπερνά το δέρμα για να ρουφήξει αίμα, σποροζωίδια από το σάλιο του κουνουπιού εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και μεταναστεύουν στο ήπαρ όπου μολύνουν τα ηπατοκύτταρα πολλαπλασιαζόμενα αγενώς και ασυμπτωματικά για διάστημα 8-30 ημερών.

Μικρογραφία του πλακούντα από θνησιγένεια λόγω ελονοσίας της μητέρας. Χρώση Α&Ε (αιματοξυλίνη και εωσίνη). Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι απύρηνα. Οι μπλε/μαύρες κηλίδες στις έντονες κόκκινες δομές (ερυθρά αιμοσφαίρια) δείχνουν ξένους πυρήνες από τα παράσιτα.
Μετά από μια πιθανή λανθάνουσα περίοδο στο ήπαρ, αυτοί οι οργανισμοί διαφοροποιούνται για να δώσουν χιλιάδες μεροζωΐτες οι οποίοι, μετά τη ρήξη των κυττάρων του ξενιστή, διαφεύγουν στο αίμα και μολύνουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια για να ξεκινήσει το ερυθροκυτταρικό στάδιο του κύκλου ζωής. Τα παράσιτα βγαίνουν από το ήπαρ απαρατήρητα καθώς τυλίγονται με την κυτταρική μεμβράνη του μολυσμένου ξενιστή-ηπατοκυττάρου.

Εντός των ερυθρών αιμοσφαιρίων, τα παράσιτα πολλαπλασιάζονται περαιτέρω, πάλι αγενώς, προκαλώντας περιοδικά ρήξη των κυττάρων του ξενιστή για να εισβάλουν σε νέα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μερικοί τέτοιοι κύκλοι ενίσχυσης λαμβάνουν χώρα. Έτσι, κλασσικές περιγραφές κυμάτων πυρετού, προκύπτουν με τα ταυτόχρονα κύματα εξόδου των μεροζωϊτών και την μόλυνσης των ερυθροκυττάρων.

Μερικοί σποροζωΐτες *P. vivax* δεν αναπτύσσουν αμέσως μεροζωΐτες στην εξωερυθροκυτταρική φάση, αλλά αντίθετα παράγουν υπνοζωΐτες που παραμένουν αδρανείς για περιόδους που κυμαίνονται από μερικούς μήνες (7-10 μήνες είναι το σύνηθες) έως αρκετά χρόνια. Μετά από μια περίοδο λήθαργου επαναδραστηριοποιούνται και παράγουν μεροζωΐτες. Οι υπνοζωΐτες είναι υπεύθυνοι για το μεγάλο χρόνο επώασης και τις αργές υποτροπές σε *P. vivax* λοιμώξεις. Παρόλα αυτά η ύπαρξή τους στα *P. ovale* είναι ασαφής.

Το παράσιτο είναι σχετικά προστατευμένο από την ανοσοβιολογική απόκριση του ανοσοποιητικού σύστηματος επειδή για το μεγαλύτερο μέρος της ζωής του εντός του ανθρωπίνου οργανισμού βρίσκεται μέσα στα κύτταρα του ήπατος και του αίματος. Έτσι είναι σχετικά αόρατο στην ανοσολογική επιτήρηση. Ωστόσο, μολυσμένα κύτταρα που κυκλοφορούν στο αίμα καταστρέφονται στο σπλήνα. Για να αποφύγει την καταστροφή του, το *Ρ. falciparum* παράσιτο παρουσιάζει πρωτεΐνες προσκόλλησης στην επιφάνεια των μολυσμένων κυττάρων του αίματος, προκαλώντας την συγκόλληση του στα τοιχώματα των μικρών αιμοφόρων αγγείων, με αποτέλεσμα να αποτρέπεται το πέρασμα του παρασίτου στη γενική κυκλοφορία του αίματος και στον σπλήνα. Στην ελονοσία του πλακούντα παρουσιάζεται απόφραξη των μικρών αγγείων, ενώ τα συσσωρευμένα ερυθρά αιμοσφαίρια διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προκαλούν εγκεφαλική ελονοσία.

### Γενετική Ανθεκτικότητα

Σύμφωνα με μια ανασκόπηση του 2005, η ελονοσία, κυρίως από το *P. falciparum*, λόγω των υψηλών επιπέδων θνητότητας και θνησιμότητας, έχει ασκήσει τη μεγαλύτερη επιλεκτική πίεση στο ανθρώπινο γονιδίωμα στην πρόσφατη ιστορία. Μερικοί γενετικοί παράγοντες παρέχουν μερική ανθεκτικότητα στην προσβολή του παρασίτου, συμπεριλαμβανομένων της ετερόζυγης δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, της ετερόζυγης θαλασσαιμίας, της ανεπάρκειας της δεϋδρογονάσης της 6-φωσφορικής της γλυκόζης (G6PD), και της απουσία των *Duffy* αντιγόνων επί των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Η επίδραση της ετερόζυγης δρεπανοκυτταρικής αναιμίας στην ανοσία έναντι της ελονοσίας αποτελεί παράδειγμα εξελικτικού φαινομένου που συμβαίνει λόγω της ενδημικής ελονοσίας. Η ετερόζυγος δρεπανοκυτταρική αναιμία τροποποιεί το μόριο της αιμοσφαιρίνης στο αίμα. Το τροποποιημένο μόριο της αιμορφαιρίνης (αιμοσφαιρίνη S) προκαλεί την αλλαγή του σχήματος του ερυθρού αιμοσφαιρίου σε δρεπανοειδές, αντί του φυσιολογικού αμφίκοιλου. Λόγω του δρεπανοειδούς του σχήματος, το ερυθρό αιμοσφαίριο δεν είναι τόσο αποτελεσματικό στη λήψη του οξυγόνου ή στην απελευθέρωση του στους ιστούς. Η λοίμωξη επιτείνει τη δρεπανοκυττάρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα την ταχύτερη απομάκρυνση τους. Έτσι μειώνεται η πιθανότητα ολοκλήρωσης του κύκλου ζωής των παρασίτων της ελονοσίας στο κύτταρο. Τα άτομα που είναι ομόζυγα (με δύο αντίγραφα του μη φυσιολογικού β αλληλομόρφου της αιμοσφαιρίνης S) έχουν δρεπανοκυτταρική αναιμία, ενώ οι ετεροζυγώτες (με ένα παθολογικό και ένα φυσιολογικό αλληλόμορφο) παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στην ελονοσία. Παρόλο που η μείωση του προσδόκιμου ζωής στα ομόζυγα άτομα πιθανόν να ανέστελλε την επιβίωση του χαρακτηριστικού, το εξελικτικό πλεονέκτημα της αντίστασης στην ελονοσία στα ετερόζυγα άτομα εξασφαλίζει τη διατήρησή του.

### Ηπατική ανεπάρκεια

Η ηπατική ανεπάρκεια ως αποτέλεσμα της ελονοσίας, είναι ασυνήθης και συνήθως εμφανίζεται μόνο σε εκείνους που πάσχουν από άλλες παθολογικές ηπατικές καταστάσεις, λ.χ. ιογενή ηπατίτιδα ή χρόνια ηπατική νόσο. Το σύνδρομο ονομάζεται μερικές φορές *ηπατίτιδα από ελονοσία.* Αν και θεωρείται σπάνιο περιστατικό, η ηπατοπάθεια από ελονοσία παρουσιάζει αύξηση, ιδιαίτερα στη Νοτιοανατολική Ασία και την Ινδία. Η ηπατική βλάβη στους ασθενείς με ελονοσία σχετίζεται με μεγαλύτερη πιθανότητα επιπλοκών και θανάτου.

## Διάγνωση

Λόγω της μη ειδικής φύσης της παρουσίασης των συμπτωμάτων, η διάγνωση της ελονοσίας σε μη ενδημικές περιοχές απαιτεί υψηλό βαθμό υποψίας, η οποία θα μπορούσε να γεννηθεί από οτιδήποτε από τα ακόλουθα: ιστορικό πρόσφατου ταξιδιού, διογκωμένος σπλήνας, πυρετός, μικρός αριθμός αιμοπεταλίων στο αίμα, καθώς και υψηλότερα από το κανονικό επίπεδα της χολερυθρίνης στο αίμα σε συνδυασμό με φυσιολογικό επίπεδο λευκών αιμοσφαιρίων.

Επιχρίσματα αίματος αναλύονται για τη διάγνωση της ελονοσίας.
Η ελονοσία συνήθως επιβεβαιώνεται με τη μικροσκοπική εξέταση επιχρίσματος αίματος ή με τα ταχέα διαγνωστικά τεστ (*Rapid Diagnostic Tests-RDTs*) που ανιχνεύουν με ανοσοχρωματογραφία ειδικά αντιγόνα. Η μικροσκοπική ανάλυση είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την ανίχνευση του παρασίτου της ελονοσίας—περίπου 165 εκατομμύρια επιχρίσματα αίματος εξετάστηκαν για την ελονοσία το 2010. Παρά την ευρεία χρήση της, η διάγνωση με μικροσκόπιο έχει δύο βασικά μειονεκτήματα: πολλές περιοχές (κυρίως αγροτικές) δεν είναι εξοπλισμένες για την εκτέλεση της εξέτασης και η ακρίβεια των αποτελεσμάτων εξαρτάται τόσο από την ικανότητα του ατόμου να εξετάζει το επίχρισμα όσο και από τα επίπεδα του παρασίτου στο αίμα. Η ευαισθησία των επιχρισμάτων αίματος κυμαίνεται από 75-90% σε βέλτιστες συνθήκες, μέχρι σχετικά χαμηλό όπως 50%. Τα διαθέσιμα στο εμπόριο τεστ ταχείας διάγνωσης είναι συχνά πιο ακριβή από τα επιχρίσματα αίματος στην πρόβλεψη της παρουσίας των παρασίτων της ελονοσίας, αλλά είναι ευρέως μεταβλητά στη διαγνωστική ευαισθησία και ειδικότητα ανάλογα με τον κατασκευαστή και δεν είναι σε θέση να αναγνωρίσουν το πλήθος των παρασίτων.

Μορφές δακτυλίου και γαμετοκύτταρα του Plasmodium falciparum στο ανθρώπινο αίμα.
Σε περιοχές όπου οι εργαστηριακές εξετάσεις είναι άμεσα διαθέσιμες, η ελονοσία θα πρέπει να υποπτεύεται και να εξετάζεται σε κάθε άτομο που νιώθει αδιαθεσία και έχει βρεθεί σε περιοχή όπου η ελονοσία είναι ενδημική. Σε περιοχές που δεν υπάρχει η οικονομική δυνατότητα εργαστηριακών διαγνωστικών εξετάσεων, έχει καθιερωθεί να χρησιμοποιείται μόνο ένα ιστορικό πυρετού ως την ένδειξη για να δοθεί θεραπευτική αγωγή, ως εκ τούτου και η κοινή διδαχή «πυρετός ίσον ελονοσία, εκτός αν αποδειχθεί το αντίθετο». Ένα μειονέκτημα αυτής της πρακτικής είναι η υπερδιάγνωση της ελονοσίας και η κακή διαχείριση του μη-ελονοσιακού πυρετού, που σπαταλά τους ήδη περιορισμένους πόρους, διαβρώνει την εμπιστοσύνη στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και συμβάλλει στην αντοχή στα φάρμακα. Μολονότι οι δοκιμασίες που βασίζονται στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) έχουν αναπτυχθεί, δε χρησιμοποιούνται ευρέως στις περιοχές όπου η ελονοσία είναι κοινή από το 2012, λόγω της πολυπλοκότητάς τους.

### Ταξινόμηση

Η ελονοσία κατατάσσεται είτε σε «σοβαρή» είτε σε «ήπια» από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ). Θεωρείται σοβαρή όταν κάποιο από τα ακόλουθα κριτήρια είναι παρόν, αλλιώς θεωρείται ήπια.

* Διαταραχές της συνείδησης
* Σημαντική αδυναμία τέτοια ώστε το άτομο να μην είναι σε θέση να περπατήσει
* Αδυναμία να σιτιστεί ο ασθενής
* Δύο ή περισσότεροι σπασμοί
* Χαμηλή αρτηριακή πίεση (λιγότερο από 70mmHg σε ενήλικες και 50mmHg σε παιδιά)
* Αναπνευστικά προβλήματα
* Κυκλοφορική καταπληξία (shock)
* Νεφρική ανεπάρκεια ή αιμοσφαιρίνη στα ούρα
* Αιμορραγία ή αιμοσφαιρίνη μικρότερη από 50 g / L (5 g / dL)
* Πνευμονικό οίδημα
* Γλυκόζη αίματος κάτω από 2,2 mmol / L (40 mg / dL)
* Οξέωση ή επίπεδα γαλακτικού οξέος μεγαλύτερα από 5 mmol / L
* Επίπεδα παρασίτου στο αίμα μεγαλύτερα από 100.000 ανά μικρόλιτρο (μL) σε περιοχές χαμηλής έντασης μετάδοσης, ή 250.000 ανά μL σε περιοχές υψηλής έντασης μετάδοσης.

Η εγκεφαλική ελονοσία ορίζεται ως μια σοβαρή *P. falciparum* - ελονοσία με νευρολογικά συμπτώματα, όπως κώμα (με κλίμακα Γλασκώβης λιγότερο από 11 ή με κλίμακα *Blantyre* περισσότερο από 3), ή με κώμα που διαρκεί περισσότερο από 30 λεπτά μετά από σπασμό.

## Πρόληψη

Ένα κουνούπι Anopheles αμέσως μετά το ρούφηγμα ανθρωπίνου αίματος (η σταγόνα αίματος αποβάλλεται σαν πλεόνασμα). Το κουνούπι αυτό είναι φορέας ελονοσίας και ο έλεγχος των κουνουπιών είναι αποτελεσματικός τρόπος για την μείωση της εμφάνισής της.
Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη της ελονοσίας, περιλαμβάνουν φάρμακα, εξάλειψη των κουνουπιών και πρόληψη των τσιμπημάτων. Δεν υπάρχει εμβόλιο για την ελονοσία. Η παρουσία της ασθένειας σε μια περιοχή απαιτεί συνδυασμό μεγάλης πυκνότητας ανθρώπινου πληθυσμού, μεγάλης πυκνότητας του κουνουπιού *Anopheles* και υψηλά ποσοστά μετάδοσης από τους ανθρώπους στα κουνούπια αλλά και από τα κουνούπια στους ανθρώπους. Εάν κάποιο από αυτά μειωθεί επαρκώς, το παράσιτο τελικά θα εξαφανιστεί από την περιοχή, όπως συνέβη στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και τμήματα της Μέσης Ανατολής. Ωστόσο, αν το παράσιτο δεν εξαλειφθεί από όλο τον κόσμο, θα μπορούσε να επανεγκατασταθεί, αν οι συνθήκες επανέλθουν σε έναν συνδυασμό που ευνοεί την αναπαραγωγή των παρασίτων. Επιπρόσθετα, το κατά κεφαλήν κόστος της εξάλειψης του κουνουπιού *Anopheles* αυξάνεται με τη μείωση της πυκνότητας του πληθυσμού, γεγονός που το καθιστά οικονομικά ανέφικτο σε μερικές περιοχές.

Η πρόληψη της ελονοσίας μπορεί να είναι περισσότερο αποδοτική από τη θεραπεία της ασθένειας μακροπρόθεσμα, αλλά το απαιτούμενο αρχικό κόστος είναι εκτός των οικονομικών δυνατοτήτων των φτωχότερων ανθρώπων του κόσμου. Υπάρχει μια τεράστια διαφορά στο κόστος του ελέγχου (δηλαδή διατήρησης χαμηλής ενδημικότητας) και των προγραμμάτων εξάλειψης μεταξύ των χωρών. Για παράδειγμα, στην Κίνα −της οποίας η κυβέρνηση το 2010 ανακοίνωσε μια στρατηγική για να συνεχίσει την εξάλειψη της ελονοσίας στις κινεζικές επαρχίες− η απαιτούμενη επένδυση είναι μια μικρή αναλογία των δημοσίων δαπανών για την υγεία. Εν αντιθέσει, ένα παρόμοιο πρόγραμμα στην Τανζανία θα κόστιζε, κατ’ εκτίμηση, το ένα πέμπτο του προϋπολογισμού για τη δημόσια υγεία.

### Περιορισμός του πληθυσμού των κουνουπιών

Άνδρας ψεκάζει πετρέλαιο σε λιμνάζοντα νερά, Διώρυγα του Παναμά, 1912
Τοίχοι όπου έχει εφαρμοστεί εσωτερικός υπολειμματικός ψεκασμός DDT. Τα κουνούπια παραμένουν στον τοίχο μέχρι να πέσουν νεκρά στο πάτωμα.
Ο έλεγχος των φορέων αναφέρεται σε μεθόδους που χρησιμοποιούνται για να μειωθεί η ελονοσία ελαττώνοντας τα επίπεδα μετάδοσης από τα κουνούπια. Για προσωπική προστασία, το πιο αποτελεσματικό εντομοαπωθητικό βασίζεται στο DEEΤ ή στην πικαριδίνη. Επεξεργασμένες με εντομοκτόνο κουνουπιέρες και υπολειμματικό εσωτερικό ψεκασμό φαίνονται να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές στην πρόληψη της ελονοσίας μεταξύ των παιδιών σε περιοχές όπου η ελονοσία μαστίζει. Έγκαιρη θεραπεία των επιβεβαιωμένων κρουσμάτων με συνδυασμό θεραπειών βασισμένες στην αρτεμισινίνη μπορούν επίσης να μειώσουν την μετάδοση.

Κουνουπιέρα
Οι κουνουπιέρες βοηθούν στην αποστασιοποίηση των κουνουπιών από τους ανθρώπους και στη μείωση των ποσοστών μόλυνσης και μετάδοσης της ελονοσίας. Δεν αποτελούν όμως τέλειο φραγμό και συχνά προστίθεται σε αυτές εντομοκτόνο, το οποίο σκοτώνει το κουνούπι πριν προλάβει να διαπεράσει το δίχτυ. Οι επεξεργασμένες με εντομοκτόνο κουνουπιέρες ή *ITNs* (insecticide treated nets) εκτιμάται ότι είναι δύο φορές πιο αποτελεσματικές από τις μη επεξεργασμένες και προσφέρουν μεγαλύτερη από 70% προστασία σε σύγκριση με την απουσία κουνουπιέρας. Μεταξύ του 2000 και του 2008, η χρήση των *ITNs* έσωσε τις ζωές περίπου 250.000 βρεφών στην Υποσαχάρια Αφρική. Περίπου το 13% των νοικοκυριών στις χώρες της Υποσαχάριας Αφρικής διαθέτουν τις *ITNs*. Το 2000, 1,7 εκατομμύρια (1,8%) των παιδιών της Αφρικής που ζουν σε περιοχές του κόσμου με συχνή εμφάνιση της ελονοσίας προστατεύονται από μια ειδική κουνουπιέρα *ITN*. Ο αριθμός αυτός αυξήθηκε στα 20,3 εκατομμύρια (18,5%) Αφρικανικά παιδιά που χρησιμοποιούσαν τις κουνουπιέρες το 2007, αφήνοντας 89,6 εκατομμύρια παιδιά απροστάτευτα. Ένα αυξανόμενο ποσοστό των αφρικανικών νοικοκυριών (31%) εκτιμάται να έχουν στην ιδιοκτησία τους τουλάχιστον μια *ITN* το 2008. Οι περισσότερες κουνουπιέρες εμποτίζονται με πυρεθροειδή, μία τάξη εντομοκτόνων με χαμηλή τοξικότητα, και είναι πιο αποτελεσματικές όταν χρησιμοποιούνται από το σούρουπο έως την αυγή. Συνιστάται να κρεμιέται μια μεγάλη "κουνουπιέρα κρεβατοκάμαρας" πάνω από το κέντρο του κρεβατιού, με αρκετά μεγάλο μέγεθος ώστε να ακουμπά το έδαφος ή να μπορούν να τοποθετηθούν οι άκρες της κάτω από το στρώμα.

Ο εσωτερικός υπολειμματικός ψεκασμός ή *IRS* (indoor residual spraying) είναι ο ψεκασμός εντομοκτόνων στους τοίχους μέσα σε ένα σπίτι. Μετά τη λήψη αίματος από τον άνθρωπο, πολλά κουνούπια στηρίζονται σε μια κοντινή επιφάνεια καθ' όλη τη διάρκεια της πέψης. Έτσι, αν οι τοίχοι των σπιτιών έχουν επικαλυφθεί με εντομοκτόνα, τα κουνούπια που αναπαύονται μπορούν να θανατωθούν, πριν μπορέσουν να τσιμπήσουν άλλα άτομα και να μεταφέρουν το παράσιτο της ελονοσίας. Από το 2006, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συστήνει τη χρήση 12 ειδών εντομοκτόνων στους ψεκασμούς *IRS*, συμπεριλαμβανομένων του DDT και των πυρεθροειδών συφλουθρίνη και δελταμεθρίνη. Η χρήση μικρών ποσοτήτων *DDT* για τη δημόσια υγεία επιτρέπεται βάσει της Σύμβασης της Στοκχόλμης, η οποία απαγορεύει τη χρήση του στη γεωργία. Ένα πρόβλημα με όλες τις μορφές του IRS είναι η ανθεκτικότητα στα εντομοκτόνα που αποκτούν τα κουνούπια. Καθώς τα κουνούπια που επηρεάζονται και υφίσταντο ερεθισμό από τον IRS ζουν σε εσωτερικούς χώρους, οι απόγονοί τους τείνουν να ζουν στην ύπαιθρο, με αποτέλεσμα να επηρεάζονται λιγότερο από τον *IRS*.

Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για τη μείωση των τσιμπημάτων από τα κουνούπια και την επιβράδυνση της εξάπλωσης της ελονοσίας. Οι προσπάθειες για τη μείωση των προνυμφών μέσω της μείωσης της διαθεσιμότητας των στάσιμων νερών στα οποία αναπτύσσονται ή μέσω της προσθήκης ουσιών που δυσκολεύουν την ανάπτυξή τους είναι αποτελεσματική σε ορισμένες περιοχές. Ηλεκτρονικές απωθητικές συσκευές κουνουπιών που παράγουν ήχους πολύ υψηλής συχνότητας και κρατούν τα θηλυκά κουνούπια μακριά, δεν έχουν αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα.

### Άλλες μέθοδοι

Οι στρατηγικές κοινοτικής συμμετοχής και εκπαίδευσης για την υγεία οι οποίες προωθούν την ευαισθητοποίηση για την ελονοσία και η σπουδαιότητα των μέτρων ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν επιτυχώς για να μειώσουν την επίπτωση της ελονοσίας σε ορισμένες περιοχές του αναπτυσσόμενου κόσμου. Η αναγνώριση της νόσου στα πρώιμα στάδια μπορεί να την αποτρέψει από το να γίνει θανατηφόρα. Η εκπαίδευση μπορεί επίσης να ενημερώσει τους ανθρώπους να καλύψουν περιοχές με στάσιμο νερό, όπως δεξαμενές νερού, που είναι ιδανικές περιοχές αναπαραγωγής για το παράσιτο και τα κουνούπια, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο της μετάδοσης μεταξύ των ανθρώπων. Αυτό εφαρμόζεται γενικά σε αστικές περιοχές, όπου υπάρχουν μεγάλα κέντρα πληθυσμού σε περιορισμένο χώρο και η μετάδοση είναι πιο πιθανό να συμβεί εκεί. Η διαλείπουσα προληπτική θεραπεία είναι μια άλλη παρέμβαση που έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τον έλεγχο της ελονοσίας στις εγκύους και τα βρέφη, καθώς και σε παιδιά προσχολικής ηλικίας, όπου η μετάδοση είναι εποχιακή.

### Φαρμακευτική αγωγή

Υπάρχουν διάφορα φάρμακα που μπορούν να ληφθούν για την πρόληψη της ασθένειας κατά τη διάρκεια ταξιδιού σε ενδημικές περιοχές. Τα περισσότερα από αυτά μερικές φορές χρησιμοποιούνται και στη θεραπεία. Η χλωροκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν το παράσιτο είναι ακόμη ευαίσθητο. Επειδή τα περισσότερα πλασμώδια είναι ανθεκτικά σε ένα ή περισσότερα φάρμακα, ένα από τα τρία φάρμακα −μεφλοκίνη (*Lariam*), δοξυκυκλίνη ή ο συνδυασμός ατοβακουίνης και υδροχλωρικής προγουανίλης (Malarone)− είναι συχνά απαραίτητο. Η δοξυκυκλίνη και ο συνδυασμός ατοβακουίνης και προγουανίλης είναι τα περισσότερο ανεκτά. Η μεφλοκίνη συνδέεται με τον θάνατο, την αυτοκτονία, καθώς και νευρολογικά και ψυχιατρικά συμπτώματα.

Η προστατευτική δράση δεν ξεκινά αμέσως, και οι άνθρωποι που επισκέπτονται περιοχές όπου υπάρχει ελονοσία συνήθως αρχίζουν να παίρνουν τα φάρμακα μία με δύο εβδομάδες πριν από την άφιξή τους και συνεχίζουν τη λήψη τους για τέσσερις εβδομάδες μετά την αναχώρηση (εκτός από το συνδυασμό ατοβακουίνης-προγουανίλης που πρέπει να ξεκινήσει δύο ημέρες πριν και να συνεχιστεί για επτά ημέρες μετά). Η χρήση προληπτικών φαρμάκων συχνά δεν είναι πρακτική για αυτούς που ζουν σε περιοχές όπου υπάρχει ελονοσία, έτσι χρησιμοποιούνται συνήθως μόνο σε βραχυπρόθεσμους επισκέπτες και ταξιδιώτες. Αυτό οφείλεται στο κόστος των φαρμάκων, στις παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση τους και στη δυσκολία στην απόκτηση ανθελονοσιακών φαρμάκων σε χώρες εκτός των πλούσιων εθνών. Η χρήση προληπτικών φαρμάκων σε μέρη που υπάρχουν κουνούπια που φέρουν την ελονοσία μπορεί να ενθαρρύνει την ανάπτυξη μερικής αντοχής. Μια εξαίρεση σε αυτό είναι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπου η λήψη φαρμακευτικής αγωγής για την πρόληψη της ελονοσίας έχει βρεθεί ότι βελτιώνει το βάρος του μωρού κατά τη γέννηση και μειώνει τον κίνδυνο αναιμίας στη μητέρα.

## Θεραπεία

Η ελονοσία θεραπεύεται με ανθελονοσιακά φάρμακα· το ένα που χρησιμοποιείται βασίζεται στον τύπο και τη δριμύτητα της νόσου. Ενώ τα αντιπυρετικά φάρμακα είναι ευρέως χρησιμοποιούμενα, τα αποτελέσματα τους δεν είναι σαφή.

Η απλή ελονοσία μπορεί να θεραπευτεί με *από του στόματος* φαρμακευτική αγωγή. Η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τη μόλυνση από το *P. Falciparum* είναι η χρήση της αρτεμισινίνης σε συνδυασμό με άλλα ανθελονοσιακά (γνωστή ως θεραπεία συνδυασμού αρτεμισινίνης, ή ACT ), η οποία μειώνει την αντίσταση σε κάθε μεμονωμένο συστατικό του φαρμάκου. Τα επιπρόσθετα αυτά ανθελονοσιακά περιλαμβάνουν την αμοδιακίνη, τη λουμεφαντρίνη, μεφλοκίνη ή σουλφαδοξίνη/πυριμεθαμίνη. Άλλος προτεινόμενος συνδυασμός είναι η διυδροαρτεμισινίνη και η πιπερακίνη. Το *ACT* είναι περίπου 90% αποτελεσματικό, όταν χρησιμοποιείται για να θεραπεύσει την απλή ελονοσία. Για τη θεραπεία της ελονοσίας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ο ΠΟΥ προτείνει τη χρήση κινίνης συν κλινδαμυκίνης νωρίς στην εγκυμοσύνη (πρώτο τρίμηνο) και το *ACT* στα τελευταία στάδια (δεύτερο και τρίτο τρίμηνο). Στη δεκαετία του 2000, η ελονοσία με μερική αντοχή στην αρτεμισινίνη εμφανίστηκε στη Νοτιοανατολική Ασία.

Μόλυνση με *P. vivax*, *P. ovale* ή *P. malarie* συνήθως θεραπεύεται χωρίς την ανάγκη νοσηλείας σε νοσοκομείο. Η θεραπεία για το *P. vivax* απαιτεί τόσο θεραπεία των σταδίων του αίματος (με χλωροκίνη ή ACT) όσο και κάθαρση των ηπατικών μορφών με πριμακουίνη.

Προτεινόμενη θεραπεία για σοβαρή ελονοσία είναι η ενδοφλέβια χρήση των ανθελονοσιακών φαρμάκων. Για σοβαρή ελονοσία, το αρτεσουνικό είναι πιο ισχυρό από την κινίνη και στα παιδιά και στους ενήλικες. Η θεραπεία για σοβαρή ελονοσία περιλαμβάνει υποστηρικτικά μέτρα τα οποία εφαρμόζονται καλύτερα στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Αυτό περιλαμβάνει τη διαχείριση υψηλών πυρετών και τις κρίσεις που μπορεί να προκύψουν από αυτό. Επίσης περιλαμβάνει την παρακολούθηση της προσπάθειας ρηχής αναπνοής, χαμηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα καθώς και χαμηλά επίπεδα καλίου στο αίμα.

### Ανθεκτικότητα

Η αντίσταση στα φάρμακα αποτελεί ένα αυξανόμενο πρόβλημα στη θεραπεία της ελονοσίας του 21ου αιώνα. Η αντοχή είναι πλέον κοινά εναντίον όλων των τάξεων των ανθελονοσιακών φαρμάκων εκτός της αρτεμισινίνης. Η θεραπεία των ανθεκτικών στελεχών έγινε όλο και περισσότερο εξαρτώμενη από αυτή την τάξη φαρμάκων. Το κόστος των αρτεμισινινών περιορίζει τη χρήση τους στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Στελέχη της ελονοσίας που βρέθηκαν στα σύνορα Καμπότζης - Ταϊλάνδης είναι ανεκτικά σε συνδυασμούς θεραπειών που περιλαμβάνουν αρτεμισινίνη και μπορεί ως εκ τούτου να μη θεραπεύεται. Έκθεση του πληθυσμού των παρασίτων σε μονοθεραπείες αρτεμισινίνης σε υποθεραπευτικές δόσεις για περισσότερα από 30 χρόνια και η διαθεσιμότητα των υποβαθμισμένων αρτεμισινινών πιθανόν οδήγησε στην επιλογή του ανθεκτικού φαινοτύπου. Αντοχή στην αρτεμισινίνη έχει ανιχνευθεί στην Καμπότζη, το Μιανμάρ, την Ταϊλάνδη και το Βιετνάμ και υπήρξε εμφάνιση ανθεκτικότητας στο Λάος.

## Πρόγνωση

Όταν χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία, συνήθως υπάρχει πλήρης ανάκαμψη στους πάσχοντες από ελονοσία. Ωστόσο, η βαριάς μορφής ελονοσία μπορεί να προχωρήσει πολύ γρήγορα και να προκαλέσει θάνατο μέσα σε λίγες ώρες ή ημέρες. Στις πιο βαριές περιπτώσεις της νόσου, τα ποσοστά θνησιμότητας μπορεί να φτάσουν το 20%, ακόμη και με εντατική φροντίδα. Έχουν παρατηρηθεί μακροπρόθεσμα αναπτυξιακές διαταραχές σε παιδιά που έχουν υποστεί επεισόδια βαριάς ελονοσίας. Χρόνια λοίμωξη χωρίς σοβαρή νόσο μπορεί να εμφανιστεί σε ένα σύνδρομο ανοσολογικής ανεπάρκειας σχετιζόμενο με τη μειωμένη απόκριση στο βακτήριο *Salmonella* και στον ιό *Epstein–Barr*.

Κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, η ελονοσία προκαλεί αναιμία κατά τη διάρκεια μιας περιόδου ταχείας ανάπτυξης του εγκεφάλου, καθώς και άμεση εγκεφαλική βλάβη στις περιπτώσεις της εγκεφαλοπάθειας από ελονοσία. Μερικοί επιζώντες από εγκεφαλική ελονοσία έχουν αυξημένο κίνδυνο νευρολογικών και γνωστικών ελλειμμάτων, διαταραχών συμπεριφοράς και επιληψίας. Η προφύλαξη από ελονοσία φάνηκε να βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία και τη σχολική επίδοση σε κλινικές δοκιμές σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου (*placebo*).

## Επιδημιολογία

Η ελονοσία είναι ενδημική στις τροπικές και υποτροπικές ζώνες της Γης, π.χ. στη Κεντρική και Νότια Αμερική, Ωκεανία, Νοτιοανατολική Ασία και Μέση Ανατολή. Η δε υπο-Σαχάριος Αφρική κυριολεκτικά μαστίζεται από τη νόσο. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας υπολογίζει ότι το 50% περίπου του πληθυσμού της Γης απειλείται από τη νόσο, που αποτελεί αιτία θανάτου για περίπου ένα εκατομμύριο ανθρώπους τον χρόνο. Τα μικρά παιδιά είναι ιδιαιτέρως ευάλωτα στη νόσο. Οι δε έγκυες γυναίκες είναι εξαιρετικά ευάλωτες στην ελονοσία που προκαλείται από το *P. falciparum*, γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερα ποσοστά θνητότητας για τις γυναίκες καθαυτές και σε αύξηση των θνησιγενών και λιποβαρών παιδιών που γεννιούνται από αυτές.

Ο ΠΟY εκτιμά ότι το 2010 υπήρχαν 219 εκατομμύρια κρούσματα ελονοσίας που οδήγησαν σε 660.000 θανάτους. Άλλοι έχουν υπολογίσει 350 με 550 εκατομμύρια κρούσματα ελονοσίας από *P. falciparum* και 1,24 εκατομμύριο θανάτους το 2010, αριθμό που ξεπερνά τους 1 εκατομμύριο θανάτους του 1990. Η πλειονότητα των περιπτώσεων (65%) αφορούν παιδιά κάτω των 15 ετών. Περίπου 125 εκατομμύρια έγκυες γυναίκες διατρέχουν τον κίνδυνο της λοίμωξης κάθε χρόνο, ενώ στην Υποσαχάρια Αφρική, η ελονοσία στις μητέρες συνδέεται με έως και 200.000 θανάτους βρεφών ετησίως. Καταγράφονται περίπου 10.000 κρούσματα ελονοσίας ετησίως στη Δυτική Ευρώπη, και 1300-1500 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Περίπου 900 άτομα υπολογίζεται ότι έχασαν τη ζωή τους από τη νόσο στην Ευρώπη μεταξύ του 1993 και του 2003. Τόσο η παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης της νόσου όσο και η θνησιμότητα των πασχόντων έχει μειωθεί τα τελευταία χρόνια. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, οι θάνατοι που οφείλονται στην ελονοσία το 2010 μειώθηκαν κατά το ένα τρίτο σε σχέση με μια εκτίμηση 985.000 θανάτων που έγινε το 2000, κυρίως λόγω της ευρείας χρήσης των επεξεργασμένων με εντομοκτόνο κουνουπιέρων (ITNs) και των συνδυαστικών θεραπειών με βάση την αρτεμισίνη.

Η ελονοσία είναι σήμερα ενδημική σε μια ευρεία ζώνη γύρω από τον ισημερινό, σε περιοχές της Αμερικής, σε πολλά μέρη της Ασίας, καθώς και σε μεγάλο μέρος της Αφρικής· στην Υποσαχάρια Αφρική, εντοπίζεται το 85-90% των θανάτων από ελονοσία. Ένας υπολογισμός για το 2009 ανέφερε ότι οι χώρες με το υψηλότερο ποσοστό θανάτων ανά 100.000 πληθυσμού ήταν η Ακτή του Ελεφαντοστού (86.15), η Ανγκόλα (56.93) και η Μπουρκίνα Φάσο (50.66). Μια εκτίμηση του 2010 έδειξε ότι οι χώρες με τη μεγαλύτερη θνητότητα ανά πληθυσμό ήταν η Μπουρκίνα Φάσο, η Μοζαμβίκη και το Μάλι. Το Πρόγραμμα Ελονοσίας *Atlas* (*Malaria Atlas Project*) έχει ως στόχο να χαρτογραφήσει τα παγκόσμια ενδημικά επίπεδα της ελονοσίας, παρέχοντας ένα μέσο με το οποίο θα καθοριστούν τα παγκόσμια χωρικά όρια της νόσου και θα αξιολογηθεί η επιβάρυνσή της. Η προσπάθεια αυτή οδήγησε στη δημοσίευση ενός χάρτη της ενδημικότητας του *P. Falciparum* το 2010. Από το 2010, περίπου 100 χώρες έχουν ενδημική ελονοσία. Κάθε χρόνο, 125 εκατομμύρια διεθνείς ταξιδιώτες επισκέπτονται αυτές τις χώρες, και περισσότερα από 30.000 προσβάλλονται από την ασθένεια.

Κατανομή της ελονοσίας στον κόσμο: όσο πιο σκούρο το χρώμα,τόσο πιο ανθεκτική στα φάρμακα ελονοσία.
Η γεωγραφική κατανομή της ελονοσίας μέσα σε μεγάλες περιοχές είναι πολύπλοκη και οι περιοχές που πλήττονται από την ελονοσία με τις μη-ελονοσιακές περιοχές βρίσκονται συχνά κοντά μεταξύ τους. Η ελονοσία είναι διαδεδομένη σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές λόγω των βροχοπτώσεων, των σταθερών υψηλών θερμοκρασιών και της υψηλής υγρασίας, σε συνδυασμό με λιμνάζοντα νερά, στα οποία οι προνύμφες κουνουπιών εύκολα ωριμάζουν, αφού αυτό είναι το περιβάλλον που χρειάζονται για τη συνεχή αναπαραγωγή τους. Σε ξηρές περιοχές, κρούσματα ελονοσίας έχουν προβλεφθεί με εύλογη ακρίβεια χάρη στη χαρτογράφηση των βροχοπτώσεων. Η ελονοσία είναι πιο συχνή στις αγροτικές περιοχές από ότι στις πόλεις. Για παράδειγμα, σε αρκετές πόλεις της ευρύτερης υποπεριφέρειας του Μεκόνγκ της Νοτιοανατολικής Ασίας η ελονοσία ουσιαστικά απουσιάζει, αλλά η ασθένεια είναι διαδεδομένη σε πολλές αγροτικές περιοχές, μεταξύ άλλων κατά μήκος των διεθνών συνόρων και των δασικών παρυφών. Αντιθέτως, η ελονοσία στην Αφρική είναι παρούσα και στις αγροτικές και στις αστικές περιοχές, αν και ο κίνδυνος είναι χαμηλότερος στις μεγαλύτερες πόλεις.

## Ιστορία

Παρά το γεγονός ότι το υπεύθυνο παράσιτο για την ελονοσία *P. falciparum* υπάρχει εδώ και 50.000-100.000 χρόνια, το μέγεθος του πληθυσμού του παρασίτου δεν αυξήθηκε μέχρι περίπου 10.000 χρόνια πριν, ταυτόχρονα με τις εξελίξεις στον τομέα της γεωργίας και την ανάπτυξη των ανθρώπινων οικισμών. Οι στενοί συγγενείς των παρασίτων της ανθρώπινης ελονοσίας παραμένουν κοινοί σε χιμπατζήδες. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η ελονοσία από *P. falciparum* μπορεί να έχει τις ρίζες της στους γορίλες.

Αναφορές στους μοναδικούς περιοδικούς πυρετούς της ελονοσίας βρέθηκαν σε όλη την καταγεγραμμένη ιστορία, αρχής γενομένης το 2700 π.Χ. στην Κίνα. Η ελονοσία μπορεί να έχει συνεισφέρει στην πτώση της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας, και ήταν τόσο διάχυτη στη Ρώμη που είναι γνωστή σαν «Ρωμαϊκός πυρετός». Μερικές περιοχές στην αρχαία Ρώμη θεωρήθηκαν σε κίνδυνο για την ασθένεια εξαιτίας των ευνοϊκών συνθηκών που υπήρχαν για τους φορείς της ελονοσίας. Αυτό περιλαμβάνει περιοχές όπως η νότια Ιταλία, η νήσος της Σαρδηνίας, τα πόντινα έλη, οι χαμηλότερες περιοχές της παράκτιας Ετρουρίας και η πόλη της Ρώμης κατά μήκος του ποταμού Τίβερη. Η παρουσία στάσιμων νερών σε εκείνα τα μέρη προτιμήθηκε από τα κουνούπια για λόγους αναπαραγωγής. Η άρδευση κήπων, βαλτώδη εδάφη, απορροές από τη γεωργία και τα προβλήματα αποχέτευσης από έργα οδοποιίας οδήγησε στην αύξηση του στάσιμου νερού.

Ο Βρετανός γιατρός Ρόναλντ Ρος έλαβε το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής το 1902 για το έργο για την ελονοσία.
Ο όρος *Μαλάρια* προέρχεται από τις ιταλικές λέξεις: *mala aria*- «κακός αέρας», η ασθένεια ονομαζόταν ελώδης ή βαλτώδης πυρετός λόγω της σχέσης του με τα έλη και τους βάλτους. Η ελονοσία ήταν κάποτε συνήθης στο μεγαλύτερο μέρος της Ευρώπης και της Βόρειας Αμερικής όπου δεν είναι πλέον ενδημική, αν και εμφανίζονται εισαγόμενα κρούσματα.

Επιστημονικές μελέτες στην ελονοσία έκαναν την πρώτη τους σημαντική πρόοδο το 1880, όταν ο Σαρλ Λουί Αλφόνς Λαβεράν –ένας Γάλλος στρατιωτικός γιατρός που εργαζόταν στο στρατιωτικό νοσοκομείο της Κωνσταντίνης στην Αλγερία- παρατήρησε παράσιτα μέσα στα ερυθροκύτταρα μολυσμένων ανθρώπων για πρώτη φορά. Ως εκ τούτου, προτείνεται ότι η ελονοσία προκαλείται από αυτόν τον οργανισμό ·πρώτη φορά που ένα πρώτιστο έχει διαπιστωθεί ότι προκαλεί νόσο. Για αυτήν καθώς και για μετέπειτα ανακαλύψεις, του απονεμήθηκε το 1907 το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής. Ένα χρόνο αργότερα, ο Κάρλος Φινλάι, ένας Κουβανός γιατρός θεραπεύοντας ανθρώπους με κίτρινο πυρετό στην Αβάνα, εξασφάλισε ισχυρές ενδείξεις ότι τα κουνούπια μετέδιδαν ασθένεια προς και από τους ανθρώπους. Το έργο αυτό ακολούθησε προηγούμενες προτάσεις από τον Τζοσάια Νοτ και το έργο του Σερ Πάτρικ Μάνσον, τον «πατέρα της τροπικής ιατρικής», σχετικά με τη διαβίβαση της φιλαριάσεως.

Τον Απρίλιο του 1894, ένας Σκωτσέζος γιατρός, ο Σερ Ρόναλντ Ρος επισκέφτηκε τον Πάτρικ Μάνσον στο σπίτι του στην οδό *Queen Anne*, στο Λονδίνο. Η επίσκεψη αυτή ήταν η αρχή από τέσσερα χρόνια συνεργασίας και ένθερμης έρευνας που κορυφώθηκε το 1898, όταν ο Ρος, ο οποίος εργαζόταν στο Γενικό Νοσοκομείο της Προεδρίας στην Καλκούτα, απέδειξε τον πλήρη κύκλο ζωής του παρασίτου της ελονοσίας στα κουνούπια. Απέδειξε έτσι ότι το κουνούπι ήταν ο φορέας για την ελονοσία στον άνθρωπο δείχνοντας ότι ορισμένα είδη κουνουπιών μεταδίδουν την ελονοσία στα πτηνά. Για το έργο αυτό, ο Ρος έλαβε το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής το 1902. Μετά την παραίτηση από την ινδική ιατρική υπηρεσία, ο Ρος εργάστηκε στο νεοσύστατο *Liverpool School of Tropical Medicine* και έστρεψε τις προσπάθειές ελέγχου της ελονοσίας στην Αίγυπτο, τον Παναμά, την Ελλάδα και τον Μαυρίκιο. Τα ευρήματα των Φίνλαϊ και Ρος επιβεβαιώθηκαν αργότερα από ένα ιατρικό συμβούλιο με επικεφαλής τον Γουόλντερ Ριντ το 1900. Οι συστάσεις του τέθηκαν σε εφαρμογή από τον Γουίλιαμ Γκόργκας στα μέτρα υγείας που λήφθηκαν κατά τη διάρκεια της κατασκευής της Διώρυγας του Παναμά. Το έργο της δημόσιας υγείας έσωσε τις ζωές χιλιάδων εργαζομένων και βοήθησε να αναπτύξει τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται σε μελλοντικές εκστρατείες δημόσιας υγείας κατά της νόσου.

Φάρμακα για τους Έλληνες στρατιώτες κατά την περίοδο 1947-1950. Διακρίνεται κουτί με υδροχλωρική κινίνη (αρχείο Σπ. Γκιμπή)
Η πρώτη αποτελεσματική θεραπεία για την ελονοσία προήλθε από το φλοιό του δέντρου της κιγχόνης, ο οποίος περιέχει κινίνη. Αυτό το δέντρο ευδοκιμεί στις πλαγιές των Άνδεων, κυρίως στο Περού. Οι αυτόχθονες λαοί του Περού κατασκεύαζαν ένα βάμμα από κιγχόνη για την αντιμετώπιση του πυρετού. Έτσι ανακαλύφθηκε η αποτελεσματικότητά της έναντι της ελονοσίας και οι Ιησουίτες εισήγαγαν την θεραπεία στην Ευρώπη γύρω στο 1640, ενώ μέχρι το 1677 είχε ενταχθεί στη Φαρμακοποιία του Λονδίνου ως θεραπεία κατά της ελονοσίας. Το 1820 η δραστική ουσία κινίνη, εκχυλίστηκε από το φλοιό, απομονώθηκε και ονομάστηκε από τους Γάλλους χημικούς *Πιερ Ζοζέφ Πελετιέ* και *Ζοζέφ Μπιανεμέ Καβεντού*.

Artemisia annua, πηγή του ανθελονοσιακού φαρμάκου artemisin.
Η κινίνη αποτελούσε την κυρίαρχη φαρμακευτική αγωγή κατά της ελονοσίας μέχρι τη δεκαετία του 1920, κατά την οποία άρχισαν να αναπτύσσονται άλλα φάρμακα. Τη δεκαετία του 1940, η χλωροκίνη αντικατέστησε την κινίνη ως μέσο θεραπείας τόσο για την απλή όσο και για την βαριάς μορφής ελονοσία, μέχρι που παρουσιάστηκε ξαφνική ανοσία στο φάρμακο, πρώτα στη Νοτιοανατολική Ασία και τη Νότια Αμερική τη δεκαετία του 1950 και ύστερα σε παγκόσμιο επίπεδο τη δεκαετία του 1980. Η αρτεμισίνη, η οποία απομονώθηκε από το φυτό *Artemisia annua* από την Κινέζα επιστήμονα *Του Γιουγιού* και τους συνεργάτες της τη δεκαετία του 1970, έγινε η συνιστώμενη θεραπεία για την ελονοσία από *P. Falciparum* και για τις βαριές μορφές της νόσου, χορηγούμενη σε συνδυασμό με άλλα ανθελονοσιακά. Η Του Γιουγιού βραβεύτηκε με το Νόμπελ Ιατρικής και Φυσιολογίας για αυτήν την ανακάλυψη το 2015.

Το παράσιτο *Plasmodium vivax* χρησιμοποιήθηκε μεταξύ του 1917 και του 1940 για τη θεραπεία της ελονοσίας, με την εσκεμμένη χορήγησή του μέσω ένεσης με σκοπό την πρόκληση πυρετού. Με αυτό τον τρόπο (τη χορήγηση παρασίτων της ελονοσίας) καταπολεμούνται και άλλες ασθένειες, όπως η τριτοβάθμια σύφιλη (σύφιλη τελικού σταδίου). Το 1917, ο εφευρέτης αυτής της τεχνικής, ο *Γιούλιους Βάγκνερ-Τζάουρεγκ*, έλαβε το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής για τις ανακαλύψεις του. Η τεχνική αυτή ήταν επικίνδυνη, δεδομένου ότι σκότωνε περίπου το 15% των ασθενών, και έτσι δεν εφαρμόζεται πλέον.

Το πρώτο φυτοφάρμακο που χρησιμοποιήθηκε για τον εσωτερικό υπολειμματικό ψεκασμό (IRS) ήταν το DDT. Αν και αρχικά χρησιμοποιήθηκε αποκλειστικά για την καταπολέμηση της ελονοσίας, η χρήση του εξαπλώθηκε γρήγορα και στη γεωργία. Με τον καιρό, η χρήση *DDT* αποσκοπούσε κυρίως στην αντιμετώπιση των παρασίτων στις καλλιέργειες έναντι του περιορισμού της νόσου. Αυτή η μεγάλης κλίμακας γεωργική χρήση οδήγησε στην εμφάνιση εξελιγμένων, ανθεκτικών κουνουπιών σε πολλές περιοχές. Η ανθεκτικότητα στο *DDT* που παρουσίαζαν τα κουνούπια *Anopheles* μπορεί να παρομοιασθεί με την ανθεκτικότητα ορισμένων βακτηρίων στα αντιβιοτικά. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1960 αυξήθηκε η ενημέρωση και η ευαισθητοποίηση για τις αρνητικές συνέπειες της αδιάκριτης χρήσης του *DDT*, οδηγώντας τελικά σε απαγορεύσεις για τις γεωργικές εφαρμογές του σε πολλές χώρες στη δεκαετία του 1970. Πριν από το *DDT*, η ελονοσία περιοριζόταν ή εξαλειφόταν επιτυχώς σε τροπικές περιοχές, όπως η Βραζιλία και η Αίγυπτος, με την αφαίρεση ή δηλητηρίαση των τόπων αναπαραγωγής των κουνουπιών ή των υδάτινων ενδιαιτημάτων των προνυμφών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η εφαρμογή της εξαιρετικά τοξικής ένωσης του αρσενικού *Paris Green* σε περιοχές με λιμνάζοντα νερά.

Τα εμβόλια κατά της ελονοσίας αποτελούν ένα δύσκολο στόχο της έρευνας, ο οποίος ακόμα δεν έχει πλήρως επιτευχθεί. Οι πρώτες ελπιδοφόρες μελέτες οι οποίες καταδεικνύουν την δυνατότητα ανάπτυξης εμβολίου διεξήχθηκαν το 1967 με την ανοσοποίηση ποντικών με ζωντανά, εξ ακτινοβολίας εξασθενημένα σποροζωίδια. Αυτά παρείχαν σημαντική προστασία στους ποντικούς όταν ακολούθησε ένεση με φυσιολογικά βιώσιμα σποροζωϊδια. Από το 1970, υπάρχει μια σημαντική προσπάθεια ανάπτυξης παρόμοιων στρατηγικών εμβολιασμού σε ανθρώπους.

## Κοινωνία και πολιτισμός

### Οικονομικός αντίκτυπος

Η ελονοσία δεν είναι απλώς μια ασθένεια που συνήθως σχετίζεται με τη φτώχεια: κάποια στοιχεία δείχνουν ότι είναι επίσης μια αιτία της φτώχειας και ένα σημαντικό εμπόδιο στην οικονομική ανάπτυξη. Παρά το γεγονός ότι οι τροπικές περιοχές είναι αυτές που πλήττονται περισσότερο, η πιο μακρινή επιρροή της ελονοσίας φτάνει σε κάποιες εύκρατες ζώνες που χαρακτηρίζονται από ακραίες εποχιακές μεταβολές. Η νόσος έχει συσχετιστεί με σημαντικές αρνητικές οικονομικές επιπτώσεις στις περιοχές όπου είναι ευρέως διαδεδομένη. Κατά τα τέλη του 19ου και αρχές του 20ού αιώνα, ήταν ένας σημαντικός παράγοντας στην αργή οικονομική ανάπτυξη των νότιων πολιτειών της Αμερικής.

Μια σύγκριση του μέσου κατά κεφαλήν ΑΕΠ το 1995, προσαρμοσμένη για την ισοτιμία της αγοραστικής δύναμης, μεταξύ χωρών με ελονοσία και χωρών χωρίς ελονοσία δίνει μια πενταπλάσια διαφορά (1,526 δολάρια έναντι 8.268 δολάρια ΗΠΑ). Κατά την περίοδο 1965-1990, οι χώρες όπου η ελονοσία ήταν διαδεδομένη είχαν αύξηση του μέσου κατά κεφαλήν ΑΕΠ μόνο κατά 0,4% ανά έτος, σε σύγκριση με 2,4% ετησίως σε άλλες χώρες.

Κλινική ελονοσίας στην Τανζανία.
Η φτώχεια μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της ελονοσίας, καθώς τα άτομα που βρίσκονται σε κατάσταση φτώχειας δεν έχουν τις οικονομικές δυνατότητες για την πρόληψη ή τη θεραπεία της νόσου. Στο σύνολό του, ο οικονομικός αντίκτυπος της ελονοσίας έχει υπολογιστεί ότι κοστίζει στην Αφρική 12.000 εκατομμύρια δολάρια κάθε χρόνο. Ο οικονομικός αντίκτυπος περιλαμβάνει το κόστος της υγειονομικής περίθαλψης, τις εργάσιμες ημέρες που χάνονται λόγω ασθένειας, τις ημέρες που χάνονται στην εκπαίδευση, τη μείωση της παραγωγικότητας λόγω εγκεφαλικών βλαβών από εγκεφαλική ελονοσία, και την απώλεια των επενδύσεων και του τουρισμού. Η ασθένεια φέρει βαρύ φορτίο σε ορισμένες χώρες, όπου μπορεί να είναι υπεύθυνη για το 30-50% των εισαγωγών στο νοσοκομείο, μέχρι το 50% των επισκέψεων στα εξωτερικά ιατρεία, και μέχρι το 40% των δαπανών για τη δημόσια υγεία.

Η εγκεφαλική ελονοσία είναι μία από τις κύριες αιτίες νευρολογικών αναπηριών σε παιδιά της Αφρικής. Μελέτες που συγκρίνουν τις γνωστικές λειτουργίες πριν και μετά τη θεραπεία για τη σοβαρή ελονοσία συνέχισαν να δείχνουν σημαντικά μειωμένες σχολικές επιδόσεις και γνωστικές ικανότητες, ακόμη και μετά την ανάρρωση. Κατά συνέπεια, η σοβαρή και η εγκεφαλική ελονοσία έχουν εκτεταμένες κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις που εκτείνονται πέρα από τις άμεσες συνέπειες της νόσου.

### Πλαστά και κατώτερης ποιότητας φάρμακα

Εξελιγμένα πλαστά φάρμακα έχουν βρεθεί σε πολλές ασιατικές χώρες, όπως η Καμπότζη, η Κίνα, η Ινδονησία, το Λάος, την Ταϊλάνδη και το Βιετνάμ, και αποτελούν σημαντική αιτία θανάτου που μπορεί να αποφευχθεί σε αυτές τις χώρες. Ο ΠΟΥ ανέφερε ότι οι μελέτες δείχνουν ότι έως και το 40 % των φάρμακων κατά της ελονοσίας που βασίζονται στο αρτεσουνικό είναι πλαστά, κυρίως στην ευρύτερη περιοχή του Μεκόνγκ και έχουν δημιουργήσει ένα σύστημα έγκαιρης προειδοποίησης για να επιτρέπουν την ανταλλαγή πληροφοριών σχετικά με τα πλαστά φάρμακα ώστε να αναφερθεί ταχέως στις αρμόδιες αρχές των εμπλεκόμενων χωρών. Δεν υπάρχει αξιόπιστος τρόπος για γιατρούς ή λαϊκούς ανθρώπους να εντοπίσουν τα πλαστά φάρμακα χωρίς τη βοήθεια από ένα εργαστήριο. Οι εταιρείες προσπαθούν να καταπολεμήσουν την επιμονή των πλαστών φαρμάκων με τη χρήση νέων τεχνολογιών για την παροχή ασφάλειας από την πηγή προς διανομή.

Μια άλλη ανησυχία κλινική αλλά και για την δημόσια υγεία είναι η διάδοση των υποβαθμισμένων ανθελονοσιακών φάρμακων που προκύπτουν από ακατάλληλη συγκέντρωση των συστατικών, μόλυνση με άλλα φάρμακα ή τοξικές ακαθαρσίες, κακή ποιότητα των συστατικών, κακή σταθερότητα και ανεπαρκή συσκευασία. Μια μελέτη του 2012 έδειξε ότι περίπου το ένα τρίτο των ανθελονοσιακών φαρμάκων στη Νοτιοανατολική Ασία και την Υποσαχάρια Αφρική απέτυχαν στη χημική ανάλυση, ανάλυση συσκευασίας, ή είχαν παραποιηθεί.

### Πόλεμος

 Αφίσα του Β' Παγκοσμίου Πολέμου.
Μέσα στην ιστορία, η συρρίκνωση της ελονοσίας έχει διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στις τύχες των κυβερνητικών κανόνων, των εθνών-κρατών, του στρατιωτικού προσωπικού, και τις στρατιωτικές ενέργειες. Το 1910, ο νικητής του Βραβείου Νόμπελ Ιατρικής *Ronald Ross* (ο ίδιος επιζών της ελονοσίας), δημοσίευσε ένα βιβλίο με τίτλο *Η πρόληψη της ελονοσίας* που περιλάμβανε ένα κεφάλαιο με τίτλο «Η πρόληψη της ελονοσίας στον πόλεμο». Ο συντάκτης του κεφαλαίου του, ο συνταγματάρχης *C. H. Melville*, Καθηγητής Υγιεινής στο *Royal Army Medical College* του Λονδίνου, αναφέρεται στον εξέχοντα ρόλο που η ελονοσία ιστορικά έπαιξε κατά τη διάρκεια των πολέμων :" Η ιστορία της ελονοσίας στον πόλεμο θα μπορούσε σχεδόν να θεωρηθεί ότι είναι η ίδια, η ιστορία του πολέμου, σίγουρα η ιστορία του πολέμου στη χριστιανική εποχή…Είναι ίσως η υπόθεση ότι πολλά από τα λεγόμενα στρατόπεδα πυρετού, και πιθανώς επίσης, ένα σημαντικό ποσοστό των στρατοπέδων δυσεντερίας, των πολέμων του δέκατου έκτου, έβδομου και δέκατου ένατου αιώνα είχαν ελονοσιακή προέλευση.

Η ελονοσία ήταν ο πιο σημαντικός κίνδυνος για την υγεία που αντιμετώπιζαν τα αμερικανικά στρατεύματα στο Νότιο Ειρηνικό κατά τη διάρκεια του Β 'Παγκοσμίου Πολέμου, όπου μολύνθηκαν περίπου 500.000 άνδρες. Σύμφωνα με τον *Joseph Patrick Byrne*, « Εξήντα χιλιάδες Αμερικανοί στρατιώτες έχασαν τη ζωή τους από ελονοσία κατά τη διάρκεια των εκστρατειών στην Αφρικής και το Νότιο Ειρηνικό . »

Έχουν γίνει σημαντικές οικονομικές επενδύσεις για την προμήθεια των προϋπάρχοντων και τη δημιουργία νέων ανθελονοσιακών παραγόντων. Οι ελλιπείς προμήθειες των φυσικών ανθελονοσιακών φαρμάκων (ο φλοιός της κιγχόνης και η κινίνη) κατά τη διάρκεια του Πρώτου και του Δεύτερου Παγκοσμίου Πολέμου, οδήγησαν σε σημαντική χρηματοδότηση της έρευνας και της ανάπτυξης άλλων φαρμάκων και εμβολίων. Αμερικανικές στρατιωτικές οργανώσεις οι οποίες παίρνουν τέτοιου είδους ερευνητικές πρωτοβουλίες περιλαμβάνουν το Πολεμικό Ναυτικό Ιατρικό Κέντρο Ερευνών, το Walter Reed Army Ινστιτούτο Έρευνας, και το Ιατρικό Ερευνητικό Ινστιτούτο Λοιμωδών Νοσημάτων του Στρατού των Ηνωμένων Πολιτειών.

Επιπλέον, έχουν παρθεί πρωτοβουλίες όπως ο Περιορισμός της Ελονοσίας στις Περιοχές του Πολέμου ή *MCWA (Malaria Control in War Areas)* που ιδρύθηκε το 1942. Ο διάδοχός του, το Κέντρο Μεταδοτικών Ασθενειών, γνωστό σήμερα ως τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων ή *CDC (Centers of Disease Control and Prevention)* ιδρύθηκε το 1946. Σύμφωνα με τα CDC, το MCWA "ιδρύθηκε για τον περιορισμό της ελονοσίας γύρω από τις στρατιωτικές βάσεις εκπαίδευσης των νότιων Ηνωμένων Πολιτειών και των εδαφών τους, όπου η ελονοσία αποτελούσε ακόμα πρόβλημα".

### Προσπάθειες Εξάλειψης

Έχουν πραγματοποιηθεί πολλές αξιόλογες προσπάθειες για την εξάλειψη του παρασίτου από διάφορες περιοχές του κόσμου, ή παγκοσμίως. Το 2006, η οργάνωση Όχι πια ελονοσία (*Malaria No More*) έθεσε ένα δημόσιο στόχο για την εξάλειψη της ελονοσίας από την Αφρική μέχρι το 2015, και σχεδιάζει να διαλυθεί εάν ο στόχος αυτός επιτευχθεί. Αρκετά εμβόλια κατά της ελονοσίας βρίσκονται στη φάση των κλινικών δοκιμών, και προορίζονται για την παροχή προστασίας στα παιδιά των ενδημικών περιοχών και την μείωση της ταχύτητας μετάδοσης της νόσου. Από το 2012, Το Παγκόσμιο Ταμείο για την Καταπολέμηση του AIDS, της φυματίωσης και της ελονοσίας έχει διανείμει 230 εκατομμύρια κουνουπιέρες επεξεργασμένες με εντομοκτόνο (ITNs) με σκοπό να εμποδιστεί η μετάδοση της ελονοσίας μέσω των κουνουπιών. Το ίδρυμα Clinton στην Αμερική αγωνίζεται για τη διαχείριση της ζήτησης και τη σταθεροποίηση των τιμών στην αγορά της αρτεμισινίνης. Άλλες προσπάθειες, όπως το Πρόγραμμα Ελονοσίας Atlas, δίνουν έμφαση στην ανάλυση του κλίματος και την παροχή πληροφοριών για τον καιρό, απαραίτητων στοιχείων για την ακριβή πρόβλεψη της εξάπλωσης της νόσου με βάση τη διαθεσιμότητα των βιότοπων των παρασίτων της ελονοσίας. Η Συμβουλευτική Επιτροπή της Πολιτικής στην Ελονοσία ή MPAC (Malaria Policy Advisory Committee) του ΠΟΥ ιδρύθηκε το 2012, για "να παρέχει στρατηγικές συμβουλές και τεχνικές στον ΠΟΥ όσον αφορά όλες τις πτυχές του αγώνα για τον περιορισμό και την εξάλειψη της ελονοσίας". Τον Νοέμβριο του 2013, ο ΠΟΥ και η ομάδα χρηματοδότησης του εμβολίου κατά της ελονοσίας έθεσε ως στόχο την ανάπτυξη εμβολίων σχεδιασμένα για την διακοπή της μετάδοσης της ελονοσίας και την μακροπρόθεσμη εξάλειψή της.

Η ελονοσία έχει εξαλειφθεί επιτυχώς ή έχει μειωθεί σημαντικά σε ορισμένες περιοχές. Η νόσος ήταν κάποτε κοινή στις Ηνωμένες Πολιτείες και τη Νότια Ευρώπη, αλλά προγράμματα ελέγχου φορέων, σε συνδυασμό με την παρακολούθηση και την θεραπεία των μολυσμένων ανθρώπων, την εξάλειψαν από τις εν λόγω περιοχές. Αρκετοί παράγοντες συνέβαλαν, όπως η αποστράγγιση των υδάτινων περιβαλλόντων αναπαραγωγής για τη γεωργία και άλλες αλλαγές στις πρακτικές διαχείρισης των υδάτων, καθώς και η πρόοδος στον τομέα της υγιεινής, συμπεριλαμβανομένης της μεγαλύτερης χρήσης παραθύρων με τζάμια και σίτες σε κατοικίες. Η ελονοσία είχε εξαλειφθεί από τα περισσότερα μέρη των ΗΠΑ στις αρχές του 20ου αιώνα χάρη σε αυτές τις μεθόδους και η χρήση του pesticideDDT και άλλων μέσων την εξάλειψαν από τις υπόλοιπες περιοχές του Νότου στη δεκαετία του '50(βλέπε Εθνικό Πρόγραμμα Εξάλειψης Ελονοσίας-National Malaria Eradication Program). Στο Σουρινάμ, η ασθένεια έχει εξαλειφθεί από την πρωτεύουσα και τις παράκτιες περιοχές, μέσω μιας προσέγγισης τριών αξόνων που ξεκίνησε από το πρόγραμμα Παγκόσμιας Εξάλειψης Ελονοσίας(Global Malaria Eradication program) το 1955, που αφορούν: τον έλεγχο των φορέων με τη χρήση του DDT και του IRS, την τακτική συλλογή επιχρισμάτων αίματος από τον πληθυσμό για τον εντοπισμό των υφιστάμενων κρουσμάτων ελονοσίας και την παροχή χημειοθεραπείας σε όλα τα προσβεβλημένα άτομα. Το Μπουτάν ακολουθεί μια επιθετική στρατηγική εξάλειψης της ελονοσίας και έχει επιτύχει μια μείωση 98,7% στα μικροσκοπικά επιβεβαιωμένα κρούσματα από το 1994 έως το 2010. Εκτός από τις τεχνικές ελέγχου φορέα όπως IRS σε περιοχές υψηλού κινδύνου και την καλή κατανομή των μακροχρόνιων ITNs, παράγοντες όπως η οικονομική ανάπτυξη και η αύξηση της πρόσβασης στις υπηρεσίες υγείας συνέβαλαν στις επιτυχίες του Μπουτάν στην μείωση της επίπτωσης της ελονοσίας.

## Έρευνα

Ανοσία (ή, ακριβέστερα, ανοχή) στην ελονοσία *P. falciparum* συμβαίνει φυσικά, αλλά μόνο ύστερα από χρόνια επαναλαμβανόμενων μολύνσεων. Ένα άτομο μπορεί να προστατευτεί από μία *P. falciparum* μόλυνση εάν δεχθεί περίπου χίλια τσιμπήματα από κουνούπια τα οποία μεταφέρουν μια μορφή του παρασίτου που έχει καταστεί μη-μολυσματική από μια δόση ακτινοβολίας ακτίνων Χ. Αποτελεσματικό εμβόλιο δεν είναι ακόμα διαθέσιμο για την ελονοσία, αν και πολλά είναι υπό ανάπτυξη. Ο ιδιαίτερα πολυμορφικός χαρακτήρας πολλών πρωτεϊνών του P. falciparum δημιουργεί σημαντικές προκλήσεις στο σχεδιασμό εμβολίων. Υποψήφια εμβόλια που στοχεύουν αντιγόνα σε γαμέτες, ζυγώτες, ή ωοκινέτες στο έντερο του κουνουπιού επιδιώκουν να εμποδίσουν τη μετάδοση της ελονοσίας. Αυτά τα εμβόλια αποκλεισμού μετάδοσης επάγουν την παραγωγή αντισωμάτων στο ανθρώπινο αίμα: όταν ένα κουνούπι παίρνει ένα γεύμα αίματος από ένα προστατευόμενο άτομο, αυτά τα αντισώματα εμποδίζουν το παράσιτο από την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του στο κουνούπι. Άλλα υποψήφια εμβόλια, τα οποία στοχεύουν το στάδιο αίματος του κύκλου ζωής του παρασίτου, ήταν ανεπαρκή από μόνα τους. Για παράδειγμα, το SPf66 δοκιμάστηκε εκτενώς σε ενδημικές περιοχές στη δεκαετία του '90, αλλά κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι ήταν ανεπαρκώς αποτελεσματικό. Αρκετά πιθανά εμβόλια που στοχεύουν το προ-ερυθροκυτταρικό στάδιο του κύκλου ζωής του παρασίτου αναπτύσσονται, με το RTS,S ως κορυφαίο υποψήφιο που αναμένεται να λάβει άδεια το 2015. Μια εταιρεία βιοτεχνολογίας των ΗΠΑ, η *Sanaria*, αναπτύσσει ένα προ-ερυθροκυτταρικό εξασθενημένο εμβόλιο το οποίο ονομάζεται PfSPZ και χρησιμοποιεί ολόκληρους σποροζωΐτες για να προκαλέσει ανοσολογική απόκριση. Το 2006, η Συμβουλευτική Επιτροπή για τα Εμβόλια κατά της Ελονοσίας με τον ΠΟΥ σκιαγράφησε ένα "Χάρτη Πορείας της Τεχνολογίας των Εμβολίων για την Ελονοσία" που έχει ως έναν κύριο στόχο του να «αναπτύξουν και να κατοχυρώσουν ένα εμβόλιο κατά της ελονοσίας πρώτης γενιάς το οποίο έχει μια προστατευτική αποτελεσματικότητα άνω του 50% έναντι της σοβαρής ασθένειας και του θανάτου και διαρκεί περισσότερο από ένα χρόνο» μέχρι το 2015.

Παράσιτα της ελονοσίας περιλαμβάνουν *apicoplasts*, οργανίδια που βρίσκονται συνήθως στα φυτά, πλήρης, με τα δικά τους γονιδιώματα. Αυτά πιστεύεται ότι προήλθαν μέσω της ενδοσυμβίωσης των φυκών και διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο σε διάφορες πτυχές του μεταβολισμού του παρασίτου, όπως βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων. Πάνω από 400 πρωτεΐνες έχουν βρεθεί ότι παράγονται από τα *apicoplasts* και αυτές τώρα διερευνώνται ως πιθανοί στόχοι για νέα φάρμακα κατά της ελονοσίας .

Με την έναρξη των ανθεκτικών στα φάρμακα παρασίτων Plasmodium, νέες στρατηγικές αναπτύσσονται για την καταπολέμηση της ευρέως διαδεδομένης ασθένειας. Μια τέτοια προσέγγιση έγκειται στην εισαγωγή των συνθετικών προϊόντων προσθήκης πυριδοξάλ –αμινικού οξέος, τα οποία λαμβάνονται από το παράσιτο και τελικά επηρεάζουν την ικανότητά του να δημιουργεί αρκετές βιταμίνες Β. Τα ανθελονοσιακά φάρμακα που χρησιμοποιούν σύμπλοκα με βάση τα συνθετικά μέταλλα προσελκύουν το ερευνητικό ενδιαφέρον.

Μια μη χημική στρατηγική ελέγχου φορέα περιλαμβάνει γενετική τροποποίηση των κουνουπιών που μεταφέρουν την ελονοσία. Η πρόοδος στην τεχνολογία της γενετικής μηχανικής καθιστά δυνατή την εισαγωγή ξένου DNA στο γονιδίωμα των κουνουπιών, με αποτέλεσμα είτε τη μείωση της διάρκειας ζωής του κουνουπιού, είτε την ανθεκτικότητά του στο παράσιτο της ελονοσίας. Η τεχνική στείρων εντόμων αποτελεί μια μέθοδο γενετικού ελέγχου, σύμφωνα με την οποία ένας μεγάλος αριθμός στείρων αρσενικών κουνουπιών εκτρέφονται και απελευθερώνονται. Έτσι το ζευγάρωμα με τα άγρια θηλυκά μειώνει τον άγριο πληθυσμό της επόμενης γενιάς και επαναλήψεις της μεθόδου οδηγούν τελικά στην εξάλειψη του πληθυσμού-στόχου.

Η γονιδιωματική έχει κεντρική σημασία στην ελονοσία. Με την αλληλούχιση του γονιδιώματος του *Ρ.* *falciparum,* ενός από τους φορείς του *Anopheles gambiae,* και την αλληλούχιση του ανθρώπινου γονιδιώματος έγινε δυνατή η μελέτη της γενετικής και των τριών οργανισμών του κύκλου ζωής της ελονοσίας. Μία άλλη νέα εφαρμογή της γενετικής τεχνολογίας είναι η ικανότητα παραγωγής γενετικά τροποποιημένων κουνουπιών, τα οποία δεν μεταδίδουν την ελονοσία, επιτρέποντας έτσι τον πιθανό περιορισμό της μετάδοσης της ελονοσίας με βιολογικές μεθόδους.

## Άλλα ζώα

Σχεδόν 200 παρασιτικά είδη Πλασμωδίου έχουν εντοπιστεί ότι μολύνουν πουλιά, ερπετά, και άλλα θηλαστικά, και περίπου 30 είδη φυσικά μολύνουν μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα. Ορισμένοι παράσιτα της ελονοσίας που επηρεάζουν μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα χρησιμεύουν ως οργανισμοί-μοντέλα για τα ανθρώπινα παράσιτα της ελονοσίας, όπως το *Ρ. coatneyi* (ένα μοντέλο για το *P. falciparum*) και το *Ρ. cynomolgi* (*P. vivax*). Οι διαγνωστικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση παρασίτων στα μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα είναι παρόμοιες με εκείνες που χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο. Παράσιτα ελονοσίας που μολύνουν τρωκτικά χρησιμοποιούνται ευρέως ως μοντέλα στον τομέα της έρευνας, όπως το *Ρ. berghei*. Η γριπώδης ελονοσία πλήττει κυρίως είδη της τάξης των σπουργιτιών και αποτελεί μια σημαντική απειλή για τα πουλιά της Χαβάης, των Γκαλαπάγκος και άλλων αρχιπελάγων. Το παράσιτο *Ρ. relictum* είναι γνωστό ότι συμβάλλει στον περιορισμό της διανομής και της αφθονίας των ενδημικών πτηνών της Χαβάης. Η υπερθέρμανση του πλανήτη αναμένεται να αυξήσει τον επιπολασμό και την παγκόσμια διανομή της γρίπης των ελονοσία, καθώς οι υψηλές θερμοκρασίες παρέχουν ιδανικές συνθήκες για την αναπαραγωγή του παρασίτου.

## Στον κινηματογράφο

Το 1929, στην αίθουσα του συλλόγου "Παρνασσός", κυκλοφόρησε μια ιατρική εκπαιδευτική ταινία με τίτλο *Η ελονοσία εν Ελλάδι*. Η ταινία είχε θέμα τις προσπάθειες περιορισμού της νόσου στην Ελλάδα από τον Σύλλογο Περιστολής της Ελονοσίας με εικόνες από τον ποταμό Ιλισό, τη λίμνη Μαραθώνα, τη Νέα Αγχίαλο, τη Νάουσα και γενικότερα τη Μακεδονία.

## Παραπομπές

## Περισσότερη μελέτη

* Packard RM (2007). *The Making of a Tropical Disease: A Short History of Malaria*. Johns Hopkins Biographies of Disease. JHU Press. ISBN 978-0-8018-8712-3.
* Shah S (2010). *The Fever: How Malaria Has Ruled Humankind for 500,000 Years*. Macmillan. ISBN 978-0-374-23001-2.  excerpt and text search
* Bynum WF, Overy C (1998). *The Beast in the Mosquito: The Correspondence of Ronald Ross and Patrick Manson*. Wellcome Institute Series in The History of Medicine. Rodopi. ISBN 978-90-420-0721-5.

## Βιβλιογραφία

* Fernand Braudel, *Μεσόγειος*, σσ. 73-83 ΜΙΕΤ, 1993 ISBN 960-250-009-3

## Εξωτερικοί σύνδεσμοι

* Ελονοσία στο Curlie
* WHO site on malaria
* UNHCO site on malaria
* Global Malaria Action Plan (2008)
* Doctors Without Borders/Médecins Sans Frontières – *Malaria*
* Who/TDR Malaria Database
* Anti malaria and sustainable development
* Worldwide Antimalarial Resistance Network (WWARN)