# Teratologija

**Teratologija** proučava abnormalnosti fiziološkog razvoja u svim organizmima, uključujući biljke tokom cijelog životnog vijeka. To je poddisciplina u medicinskoj genetici koja se fokusira na klasifikaciju urođenih abnormalnosti i dismorfologija. Povezani termin razvojna toksičnost uključuje sve manifestacije abnormalnog razvoja koje su uzrokovane okolinskim povredama. To može uključivati usporavanje rasta, odgođeni mentalni razvoj ili druge kongenitalne poremećaje bez ikakvih strukturnih malformacija.

**Teratogeni** su tvari koje mogu uzrokovati urođene mane putem toksičnog efekta na embrion ili fetus. Poznati teratogeni uključuju: retinol, talidomid, živu, alkohol, olovo, polihlorirane bifenile (PCB), i 2,3,7,8-tetrahlorodibenzodioksin.

## Etimologija

Termin je pozajmljen 1842. iz francuskog *tératologie*, gdje je nastao 1830. od grčkog τέρας - *teras*, τέρατ-, što znači znak koji su poslali bogovi, predznak, čudo, čudovište + *ologie* (*-ologija*), koristi se za označavanje diskursa, ugovora, nauke, teorije ili studije neke teme.

Još u 17. stoljeću, "teratologija" se odnosila na diskurs o čudesima i čudima svega što je toliko neobično da izgleda nenormalno. U 19. stoljeću dobija značenje koje je bliže povezano s biološkim deformitacijama, uglavnom u oblasti botanike. Sada, njegovo najinstrumentalnije značenje je medicinsko proučavanje teratogeneze, kongenitalnih malformacija ili osoba sa značajnim malformacijama.

Historijski gledano, ljudi su koristili mnoge pežorativne izraze da opisuju/označe slučajeve značajnih fizičkih malformacija. Šezdesetih godina David W. Smith sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Washington (jedan od istraživača koji je 1973. postao poznat po otkriću fetusnog alkoholnog sindroma), popularizirao termin teratologija. Sa rastom razumijevanja porijekla urođenih mahana, polje teratologije od 2015. preklapa se sa drugim poljima nauke, uključujući razvojnu biologiju, embriologiju i genetiku.

Sve do 1940-ih teratolozi su urođene mahane smatrali prvenstveno nasljednim. Godine 1941. prijavljeni su prvi dobro dokumentirani slučajevi da su uzročnici teških urođenih mahana uzročnici okolišnih agensa.

## Sisari

### Teratogeneza

Zajedno sa ovom novom svjesnošću o ranjivosti "in utero" razvojnog sisarskog embriona došlo je do razvoja i usavršavanja "Šest principa teratologije", prema Jamesu Wilsonu 1959. godine u monografiji „Okruženje i urođene mane“. Ovi principi vode proučavanju i razumijevanjeu teratogenih agenasa i njihovog djelovanja na organizme u razvoju:

1. Podložnost teratogenezi zavisi od genotipskog koncepta i načina na koji on stupa u interakciju sa nepovoljnim faktorima okoline.
2. Podložnost teratogenezi varira u zavisnosti od razvojne faze u trenutku izlaganja štetnom uticaju. Postoje kritični periodi osjetljivosti na uzročnike i organske sisteme na koje utiču ovi agensi.
3. Teratogeni agensi djeluju na specifične načine na ćelija i tkiva u razvoju kako bi pokrenuli niz abnormalnih razvojnih događaja.
4. Pristup štetnih uticaja tkivima u razvoju zavisi od prirode uticaja. Nekoliko faktora utiče na sposobnost teratogena da stupi u kontakt sa konceptusom u razvoju, kao što su priroda samog agensa, put i stepen izloženosti majke, brzina placentnog transfera i sistemske apsorpcije i sastav genotipova majke i embriona/fetusa.
5. Postoje četiri manifestacije devijantnog razvoja (smrt, malformacija, zaostajanje u rastu i funkcionalni defekt).
6. Manifestacije devijantnog razvoja povećavaju se učestalošću i stepenom kako se doza povećava sa nivoom uočljivih štetnih efekata (NOAEL) do doze koja proizvodi 100% smrtnost (LD100).

Studije osmišljene za testiranje teratogenog potencijala agenasa okoliša koriste sisteme životinjskih modela (npr. pacov, miš, kunić, pas i majmun). Rani teratolozi izlagali su trudne životinje agensima iz okoline i posmatrali fetuse zbog velikih visceralnih i skeletnih abnormalnosti. Iako je ovo i danas dio teratoloških evaluacijskih postupaka, područje teratologije se pomjera na više molekulski nivo, tražeći mehanizam(e) djelovanja pomoću kojih ovi agensi djeluju. Jedan primjer ovoga je korištenje životinjskih modela sisara za procjenu molekulske uloge teratogena u razvoju embrionskih populacija čelija, kao što je nervni greben, što može dovesti do razvoja neurokristopatija. U ovu svrhu obično se upotrebljavaju Genetički modificirani miševi. Osim toga, registri trudnoća su velike, prospektivne studije koje prate izloženost žena tokom trudnoće i bilježe ishod njihovog porođaja. Ove studije pružaju informacije o mogućim rizicima od lijekova ili drugih izloženosti u trudnoći kod ljudi. Preneonatusna izloženost alkoholu (PAE) može izazvati kraniofacijalne malformacije, fenotip koji je vidljiv kod feusnog alkoholnog sindroma. Dosadašnji dokazi sugeriraju da se kraniofacijalne malformacije javljaju putem: apoptoze ćelija nervnog grebena, ometanja migracije ćelija nervnog grebena, kao i ometanja signalizacije zvučnog ježa (shh).

Razumijevanje načina na koji **teratogen** uzrokuje svoj učinak nije važno samo u prevenciji urođenih abnormalnosti, već ima i potencijal za razvoj novih terapijskih lijekova sigurnih za upotrebu kod trudnica.

### Alkohol

Poznato je da alkohol djeluje kao teratogen.
Preneonatusna izloženost alkoholu (PAE) ostaje vodeći uzrok urođenih mahana i neurorazvojnih abnormalnosti u Sjedinjenim Državama, pogađajući 9,1 do 50 na 1.000 živorođenih u SAD-u i 68,0 do 89,2 na 1.000 u populacijama s visokim nivoom upotrebe alkohola.

### Ljudi

Kod ljudi, genetički poremećaj je doveo do oko 510.000 smrtnih slučajeva širom svijeta u 2010.

Oko 3% novorođenčadi ima "veliku fizičku anomaliju", što znači fizičku anomaliju koja ima kozmetičke ili funkcionalne posljedice.

#### Vakcinacija tokom trudnoće

U ljudi vakcinacija je postala lahko dostupna i važna je za prevenciju nekih bolesti poput dječje paralize, rubeole, malih boginja i COVID-19, između ostalih. Nije bilo povezanosti između kongenitalnih malformacija i vakcinacije, kao što je pokazano u Finskoj, u kojoj su buduće majke primile oralnu vakcinu protiv poliomijelitisa i nisu vidjele razliku u ishodima dojenčadi od majki koje nisu primile vakcinu. Međutim, još uvijek se ne preporučuje vakcinacija protiv dječje paralize u trudnoći osim ako postoji rizik od infekcije. Još jedna važna implikacija ovoga uključuje mogućnost uzimanja vakcina protiv gripe tokom trudnoće. Tokom pandemije gripe 1918. i 1957. godine smrtnost trudnica iznosila je 45%. Međutim, čak i uz prevenciju putem vakcinacije, vakcinacija protiv gripe kod trudnica ostaje niska i iznosi 12%. Munoz et al. pokazali su da nije uočen neželjeni ishod kod novorođenčadi ili majki.

### Uzroci

Uzroci teratogeneze mogu se široko klasificirati kao:

* Toksične supstance, kao što su, za ljude, lijekovi u trudnoći i okolinski toksini i toksini iz okoline u trudnoćama.
	+ Kalij-jodid je mogući teratogen: Kalijum-jodid u svom sirovom obliku je blagi iritans i treba mu rukovanje u rukavicama. Hronična prekomjerna izloženost može imati štetne efekte na štitnu žlijezdu.
* Vertikalno prenosiva infekcija
* Nedostatak hranljivih materija. Naprimjer, nedostatak folne kiseline u prehrani u trudnoći za ljude može dovesti do poremećaja zvnog *spina bifida*. Folna kiselina je sintetski oblik folata. Folna kiselina se dodaje prerađenim prehrambenim proizvodima, kao što su brašno i žitarice za doručak. Visoki nivoi nemetabolizirane folne kiseline povezani su s nekoliko zdravstvenih problema.
* Fizičko obuzdavanje. Primjer je Potterov sindrom zbog oligohidramniona kod ljudi.
* Genetički poremećaji
* Potrošnja alkohola tokom trudnoće.

## Ostale životinje

### Fosilni zapisi

Dokaze za kongenitalne deformitete pronađene u fosilnom zapisu proučavaju paleopatolozi, specijalisti za drevne bolesti i povrede. Fosili koji nose dokaze o kongenitalnim deformacijama su naučno značajni jer mogu pomoći da se upozna evolucijska historija životnih razvojnih procesa. Naprimjer, zato što je otkriven primjerak *Tyrannosaurus rex* sa blokiranim pršljenom, to znači da su se pršljenovi razvijali na isti osnovni način barem od najbližeg zajedničkog pretka dinosaura i sisara. Drugi značajni fosilni deformiteti uključuju izlegao dinosaur nalik ptici, *Troodon*, čiji je vrh vilice bio uvrnut. Još jedan značajno deformisani fosil bio je primjerak horistodere *Hyphalosaurus*, koji je imao dvije glave - najstariji poznati primjer policefalija.

### Razvoj udova kokošijeg embriona

Talidomid je teratogen za koji se zna da značajno šteti razvoju određenih dijelova tijela i organa u tijelu kao što su oči ili srce. Uočeno je da tokom embriogeneze mnogi različiti organizmi doživljavaju različite utjecaje teratogena na morfogenezu organa i cjelokupni razvoj. Jedan od ovih organizama koji su popularni za proučavanje malformacija koje stvara talidomid su kokošiji. Primjećeno je da talidomid inducira deformacije izrastanja ekstremiteta, izazivanjem oksidativnog stresa i na taj način pojačavajući genetičku signalizaciju putem nepravilne ekspresije koštanomorfogenetskih proteina, BMP. Prema studiji koja je obavljena 2007. godine, rezultati su otkrili da s povećanim oksidativnim stresom talidomid promovira pojačanu regulaciju ciljnog gena Bmp i Wnt antagonista (Dkk1), što zauzvrat inhibira kanonsku signalizaciju Wnt/B-katenina i uočeno je povećanje ćelijske smrti. Ćelijska smrt izazvana talidomidom je značajno smanjena kada je uvođenje inhibitora protiv Bmp, Dkk1 (Wnt antagonist) i Gsk3B (antagonista B-katenina) primijenjeno u pileće embrione, kada je ćelijska smrtnost ekstremitetnog tkiva smanjena. Ovi rezultati pomogli su da se zaključi da su ova tri puta značajno pogođena talidomidom za razvoj udova pilića i da se teratogeni ishodi nedostataka u razvoju udova koje talidomid stvara mogu preokrenuti ako se ova tri puta inhibiraju.

### Razvoj udova mišjeg embriona

U rzvoju embriona značajna je retinoidna kiselina (RA). Inducira funkciju oblikovanja udova embrija u razvoju kod vrsta kao što su miševi i drugi udovi kičmenjaka Naprimjer, tokom procesa regeneracije udova trimota povećana količina RA pomiče ud bliže distalnom blastomu i stepen proksimalizacije uda se povećava sa količinom RA tokom procesa regeneracije.. Studija je proučavala unutarćelijsku aktivnost RA kod miševa u odnosu na regulaciju enzima CYP26 kod ljudi koji imaju ključnu ulogu u metaboliziranju RA. Ova studija također pomaže da se otkrije da je RA značajna u različitim aspektima razvoja udova u embrionu, ali nepravilna kontrola ili prevelike količine RA mogu imati teratogene učinke, uzrokujući malformacije u razvoju ekstremiteta. Posebno su posmatran CYP26B1 koji je visoko eksprimiran u regijama razvoja udova kod miševa. The lack of CYP26B1 was shown to cause a spread of RA signal towards the distal section of the limb causing proximo-distal patterning irregularities of the limb. Ne samo da je pokazao širenje RA, već je i nedostatak CYP26B1 imao inducirani efekat apoptoze u udovima miša u razvoju, ali odloženo sazrijevanje hondrocita, a to su ćelije koje luče matriks hrskavice, koji je značajan za struktura ekstremiteta. Takođe su posmatrali šta se desilo sa razvojem udova kod miševa divljeg tipa, koji su bez CYP26B1 nedostataka, ali su imali višak RA u embrionu. Rezultati su pokazali sličan uticaj na oblikovanje udova ako su miševi imali nedostatak CYP26B1, što znači da je još uvijek postojao nedostatak proksimalnog distalnog uzorka uočen kada je prisutan višak RA. Zatim se zaključuje da RA ima ulogu morfogena za identifikaciju proksimalno-distalnog obrasca razvoja udova u embrionima miševa i da je CYP26B1 značajan za sprječavanje apoptoze tih tkiva udova za daljnji pravilan razvoj udova miševa *in vivo*.

## Biljke

U botanici, teratologija istražuje teorijske implikacije abnormalnih obrazaca. Naprimjer, otkriće abnormalnog cvijeća— kao što su cvjetovi s lišćem umjesto latica, ili cvijeća sa staminoidnim tučkom — pružilo je važan dokaz za "folijsku teoriju", teoriju da su svi cvjetni dijelovi visoko specijalizirani listovi.

### Tipovi biljnih deformacija

Biljke mogu imati mutacije koje dovode do različitih vrsta deformacija kao što su:

* Fascijacija: Razvoj vrha (vrh rasta) u ravnoj ravni okomitoj na os izduženja
* Varijegacija: Degeneracija gena, koja se manifestuje između ostalog anomalnom pigmentacijom
* Virescencija: Anomalan razvoj zelene pigmentacije na neočekivanim dijelovima biljke
* Filodija: Cvjetni organi ili plodovi pretvoreni u lišće
* Vještičija metla: Neuobičajeno veliko umnožavanje grana u gornjem dijelu biljke, uglavnom na drveću
* Pelorizam: Zigomorfni cvijet regresira na svoju staru aktinomorfnu simetriju
* Proliferacija: Ponavljajući rast cijelog organa, kao što je cvijet

Gale nisu dio biljne teratologije, jer nastaju zbog vanjskih faktora poput ugriza insekata ili parazita.

## Također pogledajte

* Karcinogen
* Urođena mana
* Mutagen
* Retinoiidna kiselina
* Teratom
* Talidomid

## Reference

## Vanjski linkovi

* Society of Teratology
* European Teratology Society Arhivirano 5. 4. 2010. na Wayback Machine
* Organization of Teratology Information Specialists
* March of Dimes Foundation
* A Telling of Wonders: Teratology in Western Medicine through 1800 (New York Academy of Medicine Historical Collections)
* The Reproductive Toxicology Center Database