Résumé de l'article Di Giacomo et al., Human Mutation, 2013
Channel: CHU de Rouen
Date: 2013-10-03

L'analyse fonctionnelle d'un grand nombre de variations nucléotidiques de l'exon 7 de BRCA2 met en évidence la valeur prédictive des scores des hexamères dans la détection de modifications d'éléments régulateurs d'épissage exoniques.

Des variations nucléotidiques exoniques peuvent altérer l'épissage des pré-ARNm soit en changeant les sites d'épissage, soit en modifiant des éléments régulateurs d'épissage. Les effets de ces modifications sont souvent difficiles à prédire et ne peuvent être détectés que par l'analyse des ARN. Grace à un essai basé sur l'utilisation de minigènes, nous avons analysé 26 variations identifiées dans l'exon 7 de BRCA2, un gène impliqué dans la prédisposition familiale aux cancers du sein et de l'ovaire. Nos résultats ont révélé 8 nouvelles mutations d'épissage induisant l'augmentation du saut de cet exon, notamment une mutation qui touche le site 5' d'épissage et 7 mutations qui affectent des éléments potentiels de régulation de l'épissage. Cela porte le nombre de mutations de régulation d'épissage détectées dans l'exon 7 de BRCA2 à un total de 11, un nombre remarquablement élevé compte tenu du nombre total de variations rapportées dans cet exon (n = 36) qui ont toutes été analysées dans notre test minigène. Nous avons ensuite exploité cet ensemble de données sur l'épissage pour tester la valeur prédictive des scores récemment attribués par Ke et ses collaborateurs (2011) aux hexamères susceptibles de réguler l'épissage. La comparaison des prédictions basées sur les scores des hexamères avec nos données expérimentales a révélé une grande sensibilité de ces scores dans la détection des variations qui augmentent le saut d'exon, une caractéristique importante pour la présélection de variations avant l'analyse de l'ARN. En conclusion, l'analyse des scores des hexamères représente une approche prometteuse pour prédire les conséquences biologiques de variations exoniques et pourra déboucher sur des applications importantes pour l'interprétation des variations détectées par séquençage à haut débit.

Auteurs : Daniela Di Giacomo (1,2), Pascaline Gaildrat (1), Anna Abuli (1,3), Julie Abdat (1), Thierry Frébourg (1,4), Mario Tosi (1), Alexandra Martins (1).

(1) Inserm U1079, Institut de Recherche et d'Innovation Biomédicale (IRIB), Université de Rouen, France
(2) Department  de Sciences Biotechnologiques et Cliniques Appliquées, Université de L'Aquila, Italie;
(3) Programme de Recherche sur le Cancer, Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mediques (IMIM), Université de Barcelona, Espagne;
(4) Département de Génétique, CHU de Rouen, France

Source : "Functional analysis of a large set of BRCA2 exon 7 variants highlights the predictive value of hexamer scores in detecting alterations of exonic splicing regulatory elements", Human Mutation 2013, doi: 10.1002/humu.22428.

Daniela Di Giacomo (1,2), Pascaline Gaildrat (1), Anna Abuli (1,3), Julie Abdat (1), Thierry Frébourg (1,4), Mario Tosi (1), Alexandra Martins (1).

(1) Inserm U1079, University of Rouen, Institute for Research and Innovation in Biomedicine (IRIB), Rouen, France;
(2) Department of Biotechnological and Applied Clinical Sciences, University of L'Aquila, Italy;
(3) Cancer Research Program, Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mediques (IMIM), University of Barcelona, Spain;
(4) Department of Genetics, University Hospital, Rouen, France

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