RAF1
Channel: 宇宙のすべての知識 プリンシピア
Date: 31/07/2021

RAF1, by Wikipedia https://ja.wikipedia.org/wiki?curid=4120838 / CC BY SA 3.0

#プロテインキナーゼ
RAF1はヒトではRAF1遺伝子にコードされる酵素である。
c-Raf（proto-oncogene c-RAF）という名称が用いられることもあり、他にもRAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase、Raf-1などとも呼ばれる。
c-RafはMAPK/ERK経路（ERK1/2経路）を構成し、Rasサブファミリーの下流のMAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAP3K）として機能する。
c-Rafはセリン/スレオニンキナーゼのRafキナーゼファミリーのメンバーであり、TKL（Tyrosine-kinase-like）グループに属する。
 最初のRafキナーゼであるv-Rafは1983年に発見された。
3611-MSVと命名されたマウスレトロウイルスから単離され、齧歯類の線維芽細胞をがん細胞株へと形質転換することが示された。
そのため、この遺伝子はvirus-induced rapidly accelerated fibrosarcoma（v-raf）と名付けられた。
1年後、鳥類のレトロウイルスMH2から他の形質転換遺伝子が発見されてv-milと名付けられ、v-rafときわめて類似していることが判明した。
研究者らはこれらの遺伝子がセリン/スレオニンキナーゼ活性を持つ酵素をコードしていることを示した。
v-Rafとv-Milの正常な細胞性ホモログがマウスとニワトリの双方ですぐに発見され（細胞性（cellular）のRafを意味するc-Rafと名付けられた）、これらも成長や細胞分裂を調節する役割を持つことが明らかとなった。
現在ではc-Rafは、最初に記載されたMAPK経路であるERK1/2シグナル伝達経路の主要な構成要素であることが知られている。
c-RafはMAP3Kとして機能し、キナーゼカスケード全体の開始を担う。
その後の実験によって、正常な細胞性のRafの遺伝子も変異によって、MEK1/2やERK1/2の活性を過剰に駆動するがん遺伝子となることが示された。
脊椎動物のゲノムにはRafの遺伝子が複数含まれている。
c-Rafの発見の数年後、2つの関連するキナーゼ、A-RafとB-Rafが記載された。
ヒトの腫瘍の多くでB-Rafの遺伝子に発がん性をもたらす「ドライバー」変異が生じていることが判明し、近年B-Rafに研究の焦点が当てられている。
こうした変異は、制御を受けない高活性のRaf酵素を誘導する。
Rafキナーゼに対する診断・治療標的としての関心は近年新たなピークに達している。
 ヒトのc-Rafの遺伝子RAF1は3番染色体上に位置している。
少なくとも2種類のアイソフォーム（選択的エクソンの組み込みまたは除去によるもの）が記載されているが、両者にはわずかな差異しか存在しない。
主要な短いアイソフォームのmRNAは17個のエクソンから構成され、648アミノ酸からなるプロテインキナーゼをコードする。
 ヒトのc-Rafタンパク質構造の模式図 他の多くのMAP3Kと同様、c-Rafは複数のドメインから構成されるタンパク質で、触媒活性の調節を補助する複数の付加的なドメインが存在する。
N末端領域には、Ras結合ドメイン（RBD）とCキナーゼ相同ドメイン1（C1ドメイン）が隣接して存在する。
双方の保存されたドメイン構造がこれまでに解かれており、それらによる調節機構が解明されている。
 RBDはユビキチン様フォールドを持ち（これは他の低分子量Gタンパク質結合ドメインの多くと同様である）、GTP結合型のRasタンパク質のみを選択的に結合する。
 C1ドメインはRBDの直後に存在し、システインに富み、2つの亜鉛イオンによって安定化される特別なジンクフィンガーである。
プロテインキナーゼC（PKC）のジアシルグリセロール結合C1ドメインに類似しているが、PKCとは異なり、RafファミリーキナーゼのC1ドメインはジアシルグリセロールを結合しない。
代わりに、セラミド、ホスファチジン酸などの他の脂質と相互作用し、活性化されたGTP結合型Rasの認識の補助も行う。
 これら2つのドメインがきわめて近接して存在していることや、いくつかの実験的データからは、これらは直接的な物理的相互作用を行うことでキナーゼドメインの活性を負に調節する単一のユニットとして機能することが示唆されている。
歴史的に、この自己阻害ブロックはCR1（Conserved Region 1）と呼ばれており、ヒンジ領域はCR2、キナーゼドメインは...