ATM (タンパク質)
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Date: 31/07/2021

ATM (タンパク質), by Wikipedia https://ja.wikipedia.org/wiki?curid=4200164 / CC BY SA 3.0

#タンパク質
ATM（ataxia telangiectasia mutated）は、DNAの二本鎖切断によってリクルートされて活性化されるセリン/スレオニンキナーゼである。
ATMは、DNA損傷チェックポイントの活性化を開始する重要なタンパク質をリン酸化し、細胞周期の停止、DNA修復やアポトーシスを引き起こす。
p53、CHK2、BRCA1、NBS1、H2AXを含む、ATMの標的となるタンパク質のうちのいくつかはがん抑制因子である。
 ATM遺伝子は1995年にYosef Shilohによって発見され、ATMという名称は、その遺伝子の変異（mutation）が毛細血管拡張性運動失調症（ataxia–telangiectasia）の原因であることに由来する。
1998年にShilohの研究室とKastanの研究室は、ATMがDNA損傷によって活性が昂進するプロテインキナーゼであることをそれぞれ独自に示した。
 細胞周期を通じて、DNAの損傷は監視されている。
損傷は複製時のエラーや代謝の副産物、有毒な薬剤や電離放射線によって生じる。
細胞周期にはさまざまなDNA損傷チェックポイントが存在し、細胞周期の次の段階への移行を阻害したり、現在の段階にとどまらせたりしている。
細胞周期の主要なチェックポイントとしてはG1/SチェックポイントとG2/Mチェックポイントがあり、細胞周期の正確な進行を維持している。
ATMはDNA損傷後、特に二本鎖切断後に細胞周期の進行を遅らせる役割がある。
ATMは、MRN複合体などの二本鎖切断を検知するタンパク質によって二本鎖切断部位にリクルートされる。
その後、ATMはNBS1や他の二本鎖切断修復タンパク質をリン酸化する。
こうして修飾された媒介タンパク質はDNA損傷シグナルを増幅し、CHK2やp53などの下流のエフェクターへシグナルを伝達する。
 PIKKファミリーの4つのメンバー間で保存されている4つのドメインの模式図。
 ATM遺伝子は3056アミノ酸からなる約 350 kDaのタンパク質をコードする。
ATMはPI3K関連キナーゼ（PIKK）スーパーファミリーに属する。
PIKKスーパーファミリーは6つのセリン/スレオニンキナーゼからなり、PI3キナーゼ（PI3K）との配列類似性を示す。
このファミリーにはATR、DNA-PKcs、ｍTORが含まれる。
ATMは特徴的な5つのドメインからなり、N末端側からC末端側へ、HEATリピートドメイン、FRAP-ATM-TRRAP（FAT）ドメイン、キナーゼドメイン（KD）、PIKK調節ドメイン（PDR）、FAT-C末端（FATC）ドメインの順に並んでいる。
HEATリピートはNBS1のC末端に直接結合する。
FATドメインはATMのキナーゼドメインと相互作用し、ATM自身のC末端領域を安定化する。
キナーゼドメインはキナーゼ活性をもち、PRDとFATCドメインはその活性を調節する。
ATMの全体構造は解かれていないが、その構造はDNA-PKcsときわめて類似しており、コンフォメーション変化後にヘッド領域と長いアーム領域が二本鎖DNAを包み込むと考えられている。
N末端のドメインはFATドメインとともにαヘリックス構造をとると予測されている。
このαヘリックス構造は、同じくHEATリピートを持つハンチンチンタンパク質でみられるような、曲がった管状の三次構造を形成すると考えられている。
FATCは約30アミノ酸からなるC末端のドメインである。
その配列は高度に保存されており、αヘリックスに続く鋭いターン構造からなり、ジスルフィド結合によって安定化されている。
 DNA二本鎖切断に対するATMを介した二段階応答。
迅速な応答では、活性化されたATMはエフェクターキナーゼCHK2をリン酸化し、CHK2はCDC25Aをリン酸化してCDC25Aをユビキチン化と分解の標的とする。
その結果リン酸化されたCDK/サイクリンが蓄積し、細胞周期の進行がブロックされる。
遅延型応答では、ATMはp53とその阻害因子であるMDM2をリン酸化する。
p53はCHK2によってもリン酸化される。
その結果、p53は安定化されて活性化され、CDK阻害因子p21の発現が増加し、CDK活性を低く抑えることで長期間の細胞周期停止を維持する。
 MRE11、RAD50、NBS1（酵母ではXRS2）からなる複合体はヒトではMRN複合体と呼ばれ、ATMを二本鎖切断部位へリクルートし、切断部の両端を保持する。
ATMはNBS1サブ...