كيناز ١ المرتبط بTANK

كيناز ١ المرتبط بTANK
TBK1 (كيناز 1 المرتبط بـ TANK) هو إنزيم له نشاط كيناز . على وجه التحديد ، هو بروتين كيناز سيرين / ثريونين . يتم ترميزه بواسطة جين TBK1 في البشر. يُعرف هذا الكيناز أساسًا بدوره في الاستجابة الفطرية للمناعة المضادة للفيروسات. ومع ذلك ، فإن TBK1 ينظم أيضًا تكاثر الخلايا ، والاستماتة ، والالتهام الذاتي للخلايا، والمناعة المضادة للورم . يؤدي التنظيم غير الكافي لنشاط TBK1 إلى أمراض المناعة الذاتية أو التنكس العصبي أو تكون الأورام .
هيكل وتنظيم النشاط
TBK1 عبارة عن كيناز IKK غير قانوني يعمل على فسفرة العامل النووي (kB (NFkB. تشترك في تجانس التسلسل مع IKK الكنسي.
و N-محطة من البروتين تحتوي على نطاق كيناز (المنطقة 9-309) و اليوبيكويتين تشبه المجال (المنطقة 310-385). يتكون الطرف C من هيكلين ملفوفين (المنطقة 407-713) يوفران سطحًا لعملية التماثل .
تعتبر عملية الفسفرة الذاتية لسيرين 172 ، والتي تتطلب التحلل المتماثل والتكاثر الشامل لليسين 30 و 401 ، ضرورية جدا لنشاط كيناز.
المشاركة في المسارات المشيرة
يشارك TBK1 في العديد من المسارات المشيرة ويشكل عقدة بينها. لهذا السبب ، من الضروري تنظيم مشاركتها في مسارات الإشارات الفردية. يتم توفير ذلك من خلال بروتينات الموائمة التي تتفاعل مع مجال التثاني TBK1 لتحديد موقعه والوصول إلى الركائز . يؤدي الارتباط بـ TANK إلى توطين المنطقة المحيطة بالنواة وفسفرة الركائز اللازمة للإنتاج اللاحق من النوع الأول(interferons (INF-I. في المقابل ، يؤدي الارتباط بـ NAP1 و SINTBAD إلى توطين السيتوبلازم والمشاركة في الالتهام الذاتي . بروتين محول آخر يحدد موقع TBK1 هو TAPE . يستهدف TAPE TBK1 إلى الجسيمات الداخلية .
الاهتمام الرئيسي في TBK1 يرجع إلى دوره في المناعة الفطرية ، وخاصة في الاستجابات المضادة للفيروسات. TBK1 زائدة عن الحاجة مع IKK ، ولكن يبدو أن TBK1 يلعب دورًا أكثر أهمية. بعد تشغيل الإشارات المضادة للفيروسات من خلال PRRs ( مستقبلات التعرف على الأنماط ) ، يتم تنشيط TBK1. بعد ذلك ، يفسفر عامل النسخ IRF3 ، والذي ينتقل إلى النواة ، ويعزز إنتاج INF-I.
باعتباره IKK غير متعارف عليه ، يشارك TBK1 أيضًا في مسار NFkB غير المتعارف عليه. إنه فسفوريلات p100 / NF-κB2 ، والذي تتم معالجته لاحقًا في البروتيازوم ويتم إطلاقه كوحدة فرعية p52. تتضاءل هذه الوحدة الفرعية مع RelB وتتوسط التعبير الجيني.
في مسار المعياري NFkB المتعارف عليه ، يتم تثبيط مركب (NF-kappa-B (NFKB من البروتينات بواسطة بروتينات (I-kappa-B (IKB ، التي تعطل NFKB عن طريق محاصرتها في السيتوبلازم . فسفرة مخلفات السيرين على بروتينات IKB بواسطة كينازات IKB تحددها للتدمير عبر مسار التواجد ، مما يسمح بالتنشيط والانتقال النووي لمجمع NFKB. يشبه البروتين المشفر بواسطة هذا الجين كينازات IKB ويمكنه التوسط في تنشيط NFkB استجابةً لبعض عوامل النمو .
يعزز TBK1 الالتهام الذاتي المتضمن في إزالة العوامل الممرضة والميتوكوندريا . TBK1 فسفوريلات مستقبلات الالتهام الذاتي ومكونات جهاز الالتهام الذاتي. علاوة على ذلك ، يشارك TBK1 أيضًا في تنظيم تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج واستقلاب الجلوكوز .
التفاعلات
لقد ثبت أن كيناز 1 المرتبط بالخزانات يتفاعل مع:
NCK1
TANK
TRAF2
TKBP1 المعرف بSINTBAD
تتضمن عوامل النسخ التي يتم تنشيطها عند تنشيط TBK1 IRF3 و IRF7 و ZEB1 .
الأهمية العلاجية
يرتبط تحرير نشاط TBK1 والطفرات في هذا البروتين بالعديد من الأمراض. نظرًا لدور TBK1 في بقاء الخلية ، يرتبط تحرير نشاطه بتكوين الأورام . هناك أيضًا العديد من أمراض المناعة الذاتية (على سبيل المثال ، التهاب المفاصل الروماتويدي ، الذئبة الودي) ، التنكس العصبي (على سبيل المثال ، التصلب الجانبي الضموري ) ، وأمراض الطفولة (مثل التهاب الدماغ الهربسي ).
يتسبب فقدان TBK1 في الموت الجنيني في الفئران.
تم التحقيق في تثبيط (IκB kinase (IKK و kinases المرتبطة بـ (IKK ، IKBKE (IKKε و TANK-link kinase 1 (TBK1 ، كخيار علاجي لعلاج الأمراض الالتهابية والسرطان .
المراجع
قراءة متعمقة
جينات على كروموسوم 12
EC 2.7.11