～TREASURE研究：第2/3相　国内多施設共同研究～
【ポイント】
・脳梗塞に対する同種異系細胞治療に対する、世界で初めての第2/3相試験・虚血性脳卒中発症後18～36時間以内のマルチステムの静脈内投与は安全であったが、90日後の転帰はプラセボと比較して改善しなかった。 ・高齢者を多く含む対象者に対してグレード3または4のアレルギー反応はなかった。
【概要】
細胞治療は脳卒中やその他の疾患に対する有望な治療アプローチです。今回骨髄由来の同種多能性成体前駆細胞製剤であるMultiStem® (マルチステム)という製剤を使用した臨床研究を行いました。本研究では虚血性脳卒中発症後18～36時間以内にマルチステムを投与した場合の有効性と安全性を評価することを目的としております。 TREASURE試験は2017年11月15日～2022年3月29日に日本国内の44の施設で実施された多施設共同無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照第2/3相試験です。 NIHSSスコア8～20の急性虚血性脳卒中患者を対象として、全206例にマルチステム（12億個1単位で静脈内投与）またはプラセボが投与されました。本試験の主要評価項目は、90日目の安全性とエクセレントアウトカム(modified RankinScale (mRS) ≤ 1かつNational Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)スコア≤ 1かつBarthel Index≥95）に設定しました。また主な副次的評価項目は、365日目のエクセレントアウトカム、90日目と365日目のmRS分布、90日目のmRS≤1または≤2でした。結果は主要評価項目およびすべての副次評価項目で、マルチステム群とプラセボ群で有意差はありませんでした。有害事象の頻度は治療群間で同程度でありました。探索的解析で、64歳以下ならびに脳梗塞の体積が50mL以上の患者にマルチステムの効果が認められる傾向にありました。本試験の結果からは虚血性脳卒中発症後18～36時間以内の同種細胞治療の静脈内投与は安全であるが、短期転帰を改善しないことが判明いたしました。探索的解析の結果については今後の追加検討が必要であると考えられました。
【背景】
脳卒中は世界第2位の死因であり、障害の主な原因でもあり、2019年には660万人が脳卒中により死亡するとされております。脳梗塞治療には、静脈内血栓溶解療法や機械的血栓除去術などのエビデンスに基づく再灌流療法が広く用いられております。これらの治療法の治療成績は様々であるにもかかわらず、脳卒中後３ヵ月経過しても約50%の患者に障害が残るといわれており、新たな治療選択肢について注目が集まっております。多くの治療の中で幹細胞治療は特に期待されており、間葉系幹細胞、骨髄単核細胞、神経幹細胞、および人工多能性幹細胞などの様々な種類の細胞が、脳梗塞に対する治療効果の検討がされています。大量生産された幹細胞製品であるマルチステムは、炎症抑制、免疫異常の調節、損傷細胞の保護、血管新生促進、組織修復、治癒促進など、様々なメカニズムを通じて効果をもたらすと考えられておリます。今回、脳梗塞発症後18～36時間以内の患者に対する、マルチステムの安全性と有効性を検討した第2/3相無作為化臨床試験であるTREASURE (Treatment Evaluation of Acute Stroke Using Regenerative Cells)試験の結果を報告いたしました。株式会社ヘリオス(https://www.healios.co.jp/)は、本TREASURE研究のスポンサーとして参画しました。
【研究手法】
年齢20歳以上、初回スクリーニング時にNIHSSスコア8～20に相当する神経障害が持続しており、DW-MRIで大脳皮質を含み、長軸が2cm以上の急性期脳梗塞が確認されている、脳卒中発症前にmodified Rankin Scale（mRS）が0または1である患者さんを対象としました。対象者をマルチステム群とプラセボ群に1：1の割合で無作為に割り付けされ二重盲検化されました。患者さんに対してマルチステムまたはプラセボのいずれかを30～60分かけて、脳卒中発症後18～ 36時間の間に1回静脈内に点滴投与をおこないました。有効性の主要評価項目は、90日目に転帰が極めて良好（エクセレントアウトカム）であった患者の割合でありました。エクセレントアウトカムはmRS≤1（範囲：0〜6）、NIHSSスコア≤1（範囲：0 ～42)、Barthel index (BI) ≥ 95 (範囲：0～100)の複合スコア基準を満たす状態と定義されました。安全性の主要評価項目は、被験製品との因果関係が否定できない点滴後24時間以内に発現した心血管系および呼吸器系の機能異常または重度のアレルギー反応、投与後７日以内に発現した重篤な有害事象、治験薬投与7日後までの評価でベースラインに対してNIHSSスコアが4点以上上昇したと定義される神経症状の悪化、並びに90日目までの死亡または生命を脅かす有害事象、および90日目までの二次感染でした。
【研究成果】
2017年11月15日から2021年3月30日の間に229人の患者を募集し、2022年3月29日の365日まで追跡調査を行いました。そのうち207例（マルチステム群105例、プラセボ群102例）が無作為化されました。その後、 206例（マルチステム群104例、プラセボ群102例）にマルチステムまたはプラセボを静脈内投与いたしました。本試験では高齢患者の割合が高く、マルチステム群とプラセボ群の年齢中央値はそれぞれ79歳と78歳でありました。再灌流療法を受けた患者の割合、NIHSSの平均値、梗塞体積は両群間で同様でありました。有効性の主要評価項目は、マルチステム群とプラセボ群の間で有意差はありませんでした（12例[11.5%]対10例[9.8%]、P = 0.90、マルチステム群とプラセボ群の補正後リスク差、0.5% [95% CI, - 7.3% to 8.3%])。 90日目におけるmRS≤2の探索的サプ解析が年齢と虚血コア体積のサプグループに対して行われました。虚血コア体積が50mL以上の患者では、マルチステム群で有意に転帰が良好でありました(8/27例[29.6%] vs 3/37例[8.1%]、P = 0.04、マルチステム群とプラセボ群の補正後リスク差、 20.4%[95%CI、1.0%～39.9%])。また、64歳以下の患者も、マルチステム群で有意ではなかったものの転帰が良好な傾向を認めました（8/10 [80.0%] vs 5/12 [41.7%]; P = 0.08、マルチステム群とプラセボ群の補正後リスク差、37.2% [95% CI, -0.4% to 74.8%])。グレード３または４のアレルギー反応を含む主要安全性評価項目に群間差はありませんでした。
【今後への期待】
急性期脳梗塞に対するマルチステムの効果が、ある一定の患者群に対して認められました。本研究の結果と現在欧米で進行中のPhase 3研究との併合解析により、マルチステムのさらなる効果の検証が期待されます。
【論文情報】
タイトル：Allogeneic Stem Cell Therapy for Acute Ischemic Stroke -The Phase 2/3 TREASURE Randomized Clinical Trial –著者：Kiyohiro Houkin, Toshiya Osanai, Shinichiro Uchiyama, Kazuo Minematsu, Akihiko Taguchi, Katsuhiko Maruichi, Yoshimasa Niiya, Katsuyuki Asaoka, Yoshihiro Kuga, Katsumi Takizawa, Koichi Haraguchi, Shinichi Yoshimura, Kazumi Kimura, Koji Tokunaga, Atsuo Aoyama, Fusao Ikawa, Chikanori Inenaga, Tatsuya Abe, Atsushi Tominaga, Shinichi Takahashi, Kohsuke Kudo, Miki Fujimura, Taku Sugiyama, Masaki Ito, Masahito Kawabori, David C. Hess, Sean I. Savitz, Teruyuki Hirano下線は共同筆頭著者雑誌名：JAMA Neurology DOI：10.1001/jamaneurol.2023.5200公開日：2024年1月16日（火）（オンライン公開）
【必要な場合）用語の説明】
※ 1 mRS：神経疾患に罹患した患者さんの重症度を示す。0～6までの7段階評価で0が無症状、 6が死亡※ 2 NIHSS：脳卒中の神経症状の重症度を示す。全11項目の評価をおこなう。北海道大学病院脳神経外科長内俊也(おさないとしや) T E L   011-706-5987 ＦＡＸ　011-708-7737  メール osanait@med.hokudai.ac.jp北海道大学病院総務課総務係（〒060-8648 札幌市北区北14条西5丁目） 011-706-7631メール　pr_office@huhp.hokudai.ac.jp T E L