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1.はじめに
2019年のコロナウイルス疾患(COVID-19)の病原体である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS- COV-2)のゲノム配列が2020年1月に決定されて以来、ワクチン開発をめぐる世界的な競争が始まった。研究開発プロセスが迅速であることから、新型コロナウイルスのワクチンの安全性プロファイルについて重大な懸念が生じている。 2020年8月に実施された研究によると、ワクチンの開発が急速に進んだことにより、参加者の70%が安全性について懸念を抱いていた。[1]さらに、2021年9月に実施されたスコーピングレビューでも、躊踏の主要な予測因子として安全性に関する懸念が強調された。[2]大規模なワクチン接種プログラムが進行するにつれて、予防接種後に散発的な有害事象が報告されるようになったことで、こうした混乱はさらに強固なものとなった。 World Health Organization(WHO:世界保健機関)のデータベース(VigiBase)に基づく研究では、 BNT162b2(Pfizer BioNTech)新型コロナウイルス感染症ワクチンを投与された患者で最も多くの心血管性(CV)有害事象が報告された。この研究では、BNT162b2(Pfizer BioNTech社)およびmRNA 1273(Moderna社)を用いたワクチン接種により、心血管系有害事象のそれぞれ30%および44%が重度と分類された。動悸および頻脈は、両ワクチンで多くみられた心血管系の有害事象であった。[3]これとは別に、Simoneらは、心疾患の既往がない大規模な被験者集団において、mRNA COVID-19ワクチン接種後の心筋炎の発生率が非常に低かった(n=15)ことを報告した。[4]同様に、医療分野で実施された別の大規模研究では、Pfizer BioNTech社のワクチン接種後の若年男性における心筋炎の時間的関係が観察された。【5】 CV症状の背後にある病因は依然として不明であるが、COVID19ワクチン接種後に発生したCVの有害事象の潜在的な機序を実証した研究もある。遺伝的素因をもつ人では、mRNAワクチンが免疫反応を引き起こし、 mRNAを検出することがある。樹状受容体およびToll様受容体によるサイトカインの発現に続いて炎症カスケードが活性化されると、そのmRNAに対する免疫応答が惹起され、心筋炎やその他の全身反応につながる可能性がある。同様に、軽度の「代償性」血小板減少症または慢性の遺伝性血小板減少症の患者では、ワクチン接種後に免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)を発症すると、マクロファージ活性が亢進し、血小板産生が低下する可能性がある[6],[7]。[8],[9]ワクチン接種後のITPの際立った特徴は、内臓静脈、副腎静脈、大脳静脈、眼静脈などのまれな部位に血栓症が発生することであり、これはワクチン誘発性血栓性血小板減少症(VITT)患者の剖検所見から結論されている。【10】 2021年4月下旬、イスラエル保健省の職員が、BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンの接種を受けた人に心筋炎が発生したことを報告した。【11】さらに、Military.comは、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration:FDA)のVaccine Adverse Event Report System(VAERS)データベースを利用して、COVID-19の予防接種後に発生した有害事象の頻度を検討したところ、合計45例の心筋炎が認められ、そのうち19例は3 BNT162b2(Pfizer BioNTech社)から、26例はmRNA 1273(Moderna社)からのものであった。[12]2つの承認されたCOVID-19 mRNAワクチンによって引き起こされた心合併症の長期的な影響を識別するため、Centers for Disease Control and Prevention(CDC:米国疾病予防管理センター)は、予防接種後に心筋炎が報告された患者を調査することによって調査を開始した。 [13]この系統的レビューでは、mRNA新型コロナウイルス感染症ワクチン後に発生した心合併症の事象を要約し、それらの発生とその意味について詳細な分析を行うことを目的とする。
2.材料と方法
2.1.検索方法この系統的レビューはPRISMAガイドラインに従って実施された。[14]PMC,Cochrane,Clinicaltrials.gov,およびScopusが開始時から2022年1月まで検索された一方で、bioRxiv,medRxiv,Authorea,Research Squareなどのプレプリントポータルも以下の検索用語で追跡された:(COVID-19 mRNAワクチン)AND(心臓OR心血管)AND(有害事象OR合併症)AND(血栓症OR血小板減少症).論文は2人の独立した査読者(H.N.とA.R.A.)によって、最初に表題、次に抄録、最後に全文でスクリーニングされた。以下の項目について、関連するショートリスト記事のデータ抽出が行われた:研究の種類、年齢、男女数、ワクチンの種類、COVID-19の感染状況、併存症、臨床検査パラメータの異常、心血管系症状、および臨床転帰。 4 2.2.還択基準および除外基準本研究の選択基準は、(a)心血管系合併症を評価した観察研究および症例報告、(b)mRNA新型コロナウイルス感染症ワクチン、(c)言語制限なしとされた。除外基準は、(a)レビュー、メタアナリシス、プロトコル、論説、学会抄録、(b)非CV症状、(c)既存のCV疾患を有する患者とした。本研究では、選択基準に基づいて関連する研究をテーマ別に分類した。
3.結果
3.1.文献検索の結果検索戦略と手動検索により314件の結果が得られ、そのうち44件の研究が重複として削除された。スクリーニングされた256件の研究のうち、論文の種類(システマティックレビュー、レビュー、メタアナリシス、プロトコル、および会議抄録),ワクチンの種類(全ウイルス、タンパク質サブユニット、ウイルスベクター、および核酸DNAワクチン),および臨床症状(非CV症状)について103件が除外された。図1に示すように、153件の研究を詳細*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めてに評価した結果、81件の研究が採用され、COVID 19 mRNAワクチン接種後に確認された心血管系、血栓性、および血小板減少性の合併症が解析された。有害事象が心血管イベントとして特定されなかった研究、アウトカムがワクチンの種類別に提示されなかった研究、および妊娠に関連する血管合併症として提示されなかった研究は除外された。国1検索され、スクリーニングされ、この系統的レビューに含まれた研究のPRISMAフローチャート。 3.2.対象とした研究の特徴と全体的な結果このレビューには、69件の症例報告/症例シリーズ、電子医療記録から得られたデータを用いた4件の研究(病院のサーベイランスデータ、全国データベース、VAERS/ViiGbase)、および前向き/後ろ向きコホートを含む8件の観察研究が含まれている。 CV合併症を発症した患者のうち286人が治療を受けられなかった。 3.3.心血管イベント*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。いずれのmRNAワクチンでも、計17,636件のCVイベントが報告された。最も多く報告された事象は、心膜炎/心筋心膜炎、心筋炎、血圧低下、頻脈、不整脈、心原性ショック、卒中、心筋梗塞/STEMI、頭蓋内出血、血栓(深部静脈血栓症[DVT]、脳静脈血栓症[CVT]、動脈または静脈の血栓イベント、門脈血栓症、冠動脈血栓、微小血管小腸血栓)、肺塞栓であった。報告された計17,636件のCV合併症のうち、血栓症がmRNAワクチンの種類を問わず最も多く報告され(13,936例),次いで卒中(758例),心筋炎(511例),心筋梗塞(377例),肺塞栓(301例),不整脈(254例)の順であった。心原性ショックは最も報告の少ない転帰であり、事象は1件のみであったが、何らかのmRNAワクチンを投与された39人で血圧の変化が認められた。心エコー検査の他にも、 COVID-19のmRNAワクチンを投与された患者では心電図検査が依然として一般的な診断ツールであった。心電図ではST上昇が最も多くみられ、BNT162b2(Pfizer BioNTech社)ワクチン群で0.6%,mRNA 1273(Moderna社)ワクチン群で4.1％であった。表1に、ワクチンの種類、ワクチンの用量、およびワクチンの種類ごとに報告された事象の総数によって層別化したCVの転帰の詳細を示す。表2に、臨床検査値異常、治療法、ワクチン接種後の発症から最初の症状発現まで、および死亡率など、各mRNAワクチンに関するレビューの主な知見を要約する。
章1
新型コロナウイルス感染症ワクチンの種類で層別化した有害事象
*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。 6
別のウィンドウで開く略称:COVID-19,coronavirus disease 2019.数2ワクチンの種類別にまとめた文献全体の要約
*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。 7
別のウィンドウで聞く略語:ECG,electrocardiogram.治療に使用されるNSAIDには、イブプロフェン、アスピリン、アセチルサリチル酸、ケトロラクなどがある。 【b】ステロイドの一覧:コルチコステロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン【c】ARB/ACE阻害薬:リシノプリル、ラミプリル、カンデサルタン。 【d】β遮断薬:ピソプロロール、メトプロロール、カルベジロール。 [e]抗凝固薬/Xa阻害薬:リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エノキサバリン、ヘパリン、clexaneダビガトラン、 lovenox。 【f】Antiplateletes:clopidogrel,eptifibatide,ticagrelor 【g】利尿薬:アセタゾラミド、フロセミド、ミネラルコルチコイド拮抗薬。 [h]n=2ワクチンの種類は特定されていない。 *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。 8
3.4.1.mRNA-1273(Moderna社)このレビューに含まれた少数の研究(n=18)では、mRNA 1273(Moderna)ワクチンの1回目、2回目、または両方の接種を受けた個人で444件のCVイベントが報告された;両タイプのmRNAワクチンを対象とした4件の研究が以前に公表されていた。図2にmRNA 1273(Moderna)コホートにおける心血管系合併症を示す。最も多くみられた合併症は脳卒中であり、いずれの用量でも症例の39.9%で報告され、次いで心筋梗塞および肺塞栓症が各15%,心筋炎が11%であった。残りの19.1%の事象は、投与後に生じた血栓症43例と心膜炎13例であった。初回投与後に頭蓋内出血および高血圧が各1件認められた。国2 mRNA 1273(Moderna)ワクチン(用量は問わない)で観察された心臓および血管イベントワクチン接種から最初の症状発現までの平均期間は5.6日であった。入院が必要な患者の入院期間の中央値は3.7日であった。この研究では臨床検査値の異常または上昇に関するデータが統合されており、CRP値の上昇が13件報告され、トロポニンT値の上昇が5人に認められた一方で、トロポニンI値の上昇が8例に認められた。入院患者では、有害な転帰に対して一般的に用いられる診断法は心電図および心臓MRIであった。データによると、16例でST上昇、7例でPR低下が認められ、続いてST低下、T波異常、脚ブロックが認められる。治療選択肢を報告した研究では、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンを含むステロイド(15例)がしばしば選択されていた。続いてIVIGが10例、NSAIDが7例、コルヒチンが6例でそれぞれ投与された。文献の解析では、56例(12.6%)が死亡し、残りは退院またはICUへの移送と報告された。 3.5.BNT162b2(Pfizer BioNTech社)レビューの対象となった研究の大部分(n=59)では、BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンの接種を受けた個人で17,192件のCVイベントが確認されたと報告されており、両タイプのmRNAワクチンを報告した4件の研究が公表文献で発見された。13,893件(80.8％)のイベントが発生し、このコホートではあらゆる種類の血栓症が依然として最も多くみられたCVアウトカムであった。脳卒中は581例(3.4%)で、心筋炎は462件(2.7%)であったのに対し、BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンの1回目または2回目の接種では心膜炎が68件であった。 BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンのみで観察した場合、不整脈、心筋梗塞および肺塞栓症がそれぞれ事象の1.5%,1.8%および1.4%を占めていた。BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンの1回目の接種後に高血圧が8件報告された。2回目の投与後に低血圧と高血圧がそれぞれ10例に認められた。心原性ショック(n=1)はこのコホートで最も報告の少ない転帰であった。図3にコホート内の心血管イベントを要約する。国3 BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンで観察された心臓および血管イベント(用量は問わない)。症状出現までの日数およびワクチン接種回数の中央値を報告した研究を除外すると、最初のCV症状発現までの平均期間は4.8日であったが、入院を必要とする個人の平均入院期間は6日と記録された。ワクチン接種後に臨床検査値の上昇が報告された研究のうち、50人にCRP値の上昇が認められた。トロポニン-Iとトロポニン- Tの異常値はそれぞれ27例と21例で記録された。Dダイマ一値の上昇(500 ng/Lを超える)が12例で報告され、続いてCK-MB値の上昇が9例で報告された。最も多くみられたECG所見はST上昇70例で、続いてT波異常17例であった。脚ブロックおよび洞頻拍は、 BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンを接種された個人において最も観察頻度の低い所見であった。重症例は主にNSAID(n=39)とステロイド(n=38)で管理されていた。コルヒチンおよびIVIGがそれぞれ30例に使用されたと報告されている。抗血小板療法および利尿薬は最も使用されていない治療選択肢であった。死亡は228例(1.3％)で報告され、残りの集団は退院または救命医療施設への移送となった。 3.6.治療選択肢と診断ワクチン接種後の重症例に対する治療選択肢は、図4および図5に示すように、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾンなどのステロイド(mRNA 1273では25%;BNT162b2では19.6%),イブプロフェン、アスピリン、アセチルサリチル酸、ケトロラクなどのNSAID(mRNA 1273では11.6%;BNT162b2では20％),コルヒチン(mRNA 1273では10％;BNT162b2では15.5％),IVIG(mRNA 1273では16.7％;BNT162b2では15.5%)であった。国4 COVID-19 mRNA 1273(Moderna)ワクチンコホートにおける心血管系合併症の治療選択肢COVID-19,coronavirus disease 2019. *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。国5 COVID-19 mRNA BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンコホートにおける心血管系合併症の治療選択肢COVID-19,coronavirus disease 2019.
4.考察
この系統的レビューでは、mRNAワクチンにより発生したまれな心血管系合併症が評価され、両mRNAワクチンを合わせて報告された最も高い合併症は血栓症であったことが明らかにされた。血小板減少症も広く報告されており、2番目に多く発生した有害事象であった。我々の解析では、血管の有害事象の発生頻度が中等度であることも示されたが、その中でも脳卒中は最も多く報告され、全体としては3番目に多く報告された事象であった。心筋炎は次によくみられる合併症であり、全ての心イベントの中で最も多く報告された症例であった。その他の心イベントとしては、心筋梗塞、不整脈、心膜炎、心原性ショックなどがあった。心原性ショックは、全ての事象の中で報告された有害作用の中で最も少なかった。 mRNAワクチンは、免疫原性が強く、免疫系にSARS-CoV-2抗原を効果的に提示することから、最も効果的(約94％)と評価されている。 mRNAワクチン接種後の有害反応の実際の発生率も、臨床試験で結論された発生率より低いままである。 SARS-CoV-2感染の発生以降、CVの状態とCOVID-19の転帰との関係を評価したシステマティックレビューがいくつか公表されている。心合併症が最も頻繁に発生する合併症であることが観察されている一方で、心血管疾患は最も一般的な併存疾患である。 [15]血栓症、血小板減少症、および様々な血管イベントの発生率を検討した研究がいくつかある。しかしながら、SARS-CoV-2の新たな変異株の出現に伴い状況が変化していることから、医療専門家はワクチン接種の段階で報告された有害事象の経過を調査することに焦点を置く必要がある。これらの事象の詳細を把握し、それに応じて問題を軽減する対策を講じるためには、mRNAワクチン接種で発生した全ての有害事象を徹底的に分析することが必要であると考えられる。mRNAワクチン*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて接種後に発生する合併症を分析した最近の研究では、単一または少数の合併症に焦点が当てられているが、我々の研究では、これまでに発表された文献を広範にレビューし、可能性のある全ての研究を検討した。mRNAワクチン接種の有害作用に関する短期的な知識については、[16]我々の知見から、報告されている好ましくない続発症に関する包括的な洞察が得られ、mRNAワクチンの種類別に層別化することができる。このことは、 mRNAワクチン接種の複雑さをよりよく理解し、予測する上で役立つ可能性がある。両ワクチン全体のデータから最も多くみられた合併症は血栓イベントであり、感染者には重度の頭痛、めまい、視覚障害、発熱、息切れなどの症状が認められた。[17]これまでの研究では、血栓の発生部位として脳静脈洞血栓症、内臓静脈血栓症、肺塞栓、DVT,急性動脈血栓症が同定されている。 [17]最近の文献で示されているように、これらの脂質ナノ粒子mRNAベースのワクチン(Pfizer社/BIOnTech社およびModerna社)は、まれにDVTを引き起こしており、一般に健康な人でも急性の非定型血栓がみられる。 2020年12月13日から2021年3月16日までにWHO Global Database for Individual Case Safety Reports(VigiBase)に報告されたワクチンBNT162b2,mRNA 1273,およびChAd0x1 nCov 19(AstraZeneca社)に関する記述的解析を統合したところ、CVTを含む血栓イベントの発生率はワクチン接種100万人日当たり0.21例であったことが示された。[18]我々の結果は、mRNAワクチンに対する様々な米国の医療計画を含む安全サーベイランスデータの解析結果と同等である。【19】筆者らのレビューで2番目に多く報告された合併症である血小板減少症も、最近の研究で報告されている。 VITTと総称される血栓症とともに認められる血小板減少症の非定型的な症状が見出されている。mRNA免疫後のVITTの発生率は、予想されるバックグラウンドレベルの範囲内であると報告されている。しかし、我々の知見は、血栓症と血小板減少症の発生頻度が他の合併症よりも高いことを明らかにすることによって、この知識をさらに深めるものである。[17]血栓および血小板減少症が同時に発現する時期は、mRNA(Pfizer社/BIOnTech社およびModerna社)ワクチンの1回目の接種から6-24日後であり、これは本稿で取り上げた2つのワクチンについて、それぞれの合併症の最初の症状が発現すると推定される期間と一致する。 Elrashdyらは、VITTの基礎にある機序はRNA分子と血小板因子/血小板4(PF4)との相互関係である可能性があると提唱している。血栓症の既往、血栓への感受性、喫煙、および自己免疫を引き起こしうる薬剤の服用などの他の宿主の病態が、過去にVITTを引き起こしている。【20】mRNAワクチンによる血小板減少症を評価した最近の研究では、ワクチン接種から2週間未満で症例が報告されることが明らかにされた。 [18]ワクチン接種から合併症が表面化するまでのこの期間は、全ての合併症に関する我々の結果で明らかにされた症状の発現時期と重複しており、Moderna社では4.8日、Pfizer BioNTech社では5.6日であった。さらに、血小板減少症とmRNAワクチンとの関係に関する予備的データでは、有意な関連性は認められなかった。[18]今回の結果で血小板減少症の発現率が高かったことを考慮すると、相関を検出するためのさらなる検討が必要である。次に頻度の高い合併症である虚血性脳卒中では、21日間のリスク期間中に多数のアウトカムイベントが推定されている。 [19]さらに、mRNA 1273(Moderna社)またはBNT162b2(Pfizer BioNTech社)の投与を最近受けた
13
患者(1,398,074例)を前向きに解析した観察研究では、脳血管疾患を発症した患者(286例)における急性虚血性脳卒中の症例246例が報告された。【21】心筋炎は本研究で4番目に多くみられた事象であるが、mRNA 1273(Moderna社)およびBNT162b2(Pfizer BioNTech社)の安全性を評価した研究での報告が増加しており、ほとんどの症例がこれらのワクチンの2回目の接種後に発生している。【22】COVID-19ワクチン関連心筋炎は通常、一過性で自己限定性である。【23】Kleinらはワクチン接種後に心筋炎/心膜炎を発症した症例を報告しており[19],そのうち82％が入院を必要とし、入院期間の中央値は1日であった。米国のCDCおよびFDAが管理するVAERSから得られた実際のデータを評価したメタアナリシスでは、RNAベースのワクチンにおける薬物有害反応として、心筋炎/心膜炎の接種100万回当たり2-3例が認められた。[24]欧州医薬品庁(European Medicines Agency:EMA)は、RNAワクチン接種後の副作用として心筋炎を公式に報告したが、これは主に男性にみられ、この地域ではPfizer BioNTechが100万回接種当たり1.60例、Modernaが100万回接種当たり3.04例に相当する。【25】特定の事象、特に血栓塞栓症や心筋炎/心膜炎は、死に至ることがある。[24]我々の解析では、各ワクチンタイプの全死亡率は、対応するmRNAワクチンで報告された事象数と比較して、比較的非常に低い。ワクチン接種後に有害作用がみられた患者の管理には、NSAID(イブプロフェン、アスピリン、アセチルサリチル酸、ケトロラク)が最も多く使用され、次いでステロイド(コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン),コルヒチン、およびIVIGが使用された。Dasらはまた、心筋炎などの心血管イベントの治療には主にNSAIDを単独で使用し、次の手段としてNSAIDとコルヒチンの併用およびNSAIDとステロイドの併用を行うべきであると報告している。 [23]我々の解析と同様に、ST上昇が最もよくみられる異常パラメータであったことが、RNAワクチン接種後の心筋炎を評価した研究で示されている。【23】びまん性のST変化と心エコーの機能障害が、著者らの結果と他の研究で観察されている。【23】各mRNAワクチンの有害事象を区別すると、mRNA 1273(Moderna)ワクチン接種者では、接種後に報告された合併症のうち最も多かったのは脳卒中であった。次に多く報告された事象は、心筋梗塞、肺塞栓症、心筋炎であった。COVID-19自体が脳卒中の危険因子であるが、最近の文献では、VITTの発生に関連したCVTおよび虚血性脳卒中の現象が詳細に記載されている。 [26]若年の虚血性脳卒中患者の大半がChAd0x1 nCoV 19ワクチン接種後に発症している[27]が、mRNA 1273ワクチン接種後に脳卒中が発生したと報告した今回の知見は、最新のエビデンスを考慮すると新しいものである。mRNA 1273を接種した後の脳卒中関連事象を詳細に検討した文献は不足しており、我々の研究結果は根本的な関連性を示している可能性があるが、Kohら[21]は、 mRNAワクチン接種後の急性虚血性脳卒中は偶然発生したものであると報告している。さらに著者らは、急性虚血性脳卒中を発症する可能性が最も低い患者を評価することによって、mRNA 1273を含むRNAベースのワクチンと急性虚血性脳卒中との間に妥当な関連性があることを確認したところ、脳卒中の病因と関連するパターンは認められなかった。[21]BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンでは、最も多くみられた心血管系合併症は血栓症であり、次いで血小板減少症、脳卒中、心筋炎、心膜炎の順であった。この結果は現在の統計とは対照的である;VITTの発生率は125,000～100万人に1人の間で発生しており、主にChAd0x1 nCoV 19ワクチンに14関連しているが、BNT162b2 mRNA新型コロナウイルス感染症ワクチンに関連したDVTの報告例は1例のみである。 [28] DNAベースのアデノウイルスワクチンとは異なり、VITTの発生率が低いのは、mRNAワクチンが変化して病原体関連分子パターンのセンシング機構が弱まることで免疫原性リスクが低下するためと考えられる。 [17]しかし、他の要因も関与している可能性があり、血栓症および血小板減少症の発生率が高くなることから、この提案された機序を再検討する必要があるかもしれない。我々の知見は、BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチンの第III相臨床試験の結果と同等である。この結果では、ワクチン接種群とプラセボ群の間にわずかな不均衡がみられ、急性心筋梗塞や脳血管障害(脳卒中)などのいくつかの事象が認められた。[29]今回の解析では脳卒中も再発イベントであったが、BNT162b2の接種を受けた82万人を記録したScottish National Registryに基づく研究では、この種のワクチンと脳卒中との間に関連性はないと結論された。[21]逆に、 BNT162b2の初回接種を受けた1000万人以上のコホートを構成するCOVID-19のEnglish National Immunization(NIMS)Databaseから統計を検索した研究では、BNT162b2ワクチンと出血性脳卒中との間に正の相関があることが推定された。[30]心筋炎は前述の心血管イベント後によくみられる合併症であり、世界的なワクチン接種競争を主導してきたイスラエルでは、BNT162b2(Pfizer BioNTech)ワクチン接種後に心筋炎を発症した症例が報告されているが、これは2回目の接種を受けた人口の0.001％に相当し、16-35歳の年齢層で顕著に高かった。【25】 COVID-19 mRNAワクチンの効果は今回の結果から顕著であるが、ワクチン接種計画を検討する上では、層別化した各合併症を誘発する投与回数とそれぞれの発生に対する症状消失までの時間を特定することが必須である。研究の報告にばらつきがあったため、このレビューではこの点を区別することができなかった。さらに、合併症を軽減し、疾患の経過を観察するための戦略を採用するためには、臨床検査パラメータおよびバイオマーカーに焦点を当てたさらなる研究が必要である。著者らが選択した文献のうち、これらの検査所見に言及していたのはごく一部であり、報告された事象の数を考慮すると、異常を検出するための基準を確立するには不十分である。先行研究では、心筋炎は若年層により多くみられることが明らかにされており[22],年齢群に基づいて各疾患を分類することで、素因を識別し、ワクチン接種と心血管系の健康状態を相関させるのに役立つ可能性があることが明らかにされている。この重要な知見により、脆弱な集団におけるワクチン接種の戦略が可能になるであろう。注目すべき限界は、除外された研究の数である。それらの研究ではデータが一貫して提示されておらず、我々が期待するアウトカムに分類できなかったためである。これに加えて、ほとんどが症例集積研究/症例報告であるため、対象とした研究の質が低いか中等度であることも挙げられる。しかし、電子医療記録から得られたデータは、この潜在的な制約を人口規模の増大によって相殺し、結論を導いている。
5.結論
このシステマティックレビューでは、CVシステムを用いてCOVID-19 mRNAワクチンのリスクとベネフィットを評価する際に、予防接種提供者にとって不可欠なデータが提示されている。検討されたmRNAワクチンでは、血栓*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて症、血小板減少症、脳卒中、心筋炎などの心血管イベントが高頻度に発生する。我々のレビューに含まれたかなりの数の研究がBNT162b2の事象を報告しており、mRNA 1273(Moderna)ワクチンのCVへの影響についてさらなる研究を行う必要性が高まっている。ワクチンには救命上の利点がある可能性があり、本レビューは、 mRNAワクチン接種後に有害なCVイベントが発生しやすくなる要因を検討する、より包括的な研究に値する。我々の解析を考慮してワクチンに関する推奨事項を再検討することができ、特にmRNA 1273(Moderna社)およびBNT162b2(Pfizer BioNTech社)の市販後調査プロファイルを確立するための将来の評価にとって極めて重要な知見をもたらす可能性のある事象に対しては、強固な安全性が必要であることが強調される。易感染性患者における合併症を予防するためには、死亡率と心血管系の有害事象に注意を払う必要がある。しかし、総投与量は決定的な結論を導くには不十分である。今後の研究では、有害事象をワクチンの種類別に報告するとともに、ワクチン接種前後における関連する転帰の臨床検査パラメ一タの変化を報告しなければならない。
著者の貢献
Farah Yasmin:概念化である。 Hala Najeeb:正式な分析である。 Unaiza Naeem:原案を作成する。 Abdul Moeed:原案を作成している。 Abdul Raafe Atif:原案を作成する。 Muhammad Sohaib Asghar:正式な分析である。 Nayef Nimri:執筆のレビューと編集である。 Maryam Saleem:執筆のレビューと編集である。 Dhrubajyoti Bandyopadhyay:執筆のレビューと編集。Chayakrit Krittanawong:執筆のレビューと編集。Mohammed Mahmmoud Fadelallah Eljack:視覚化MuhammadジュネードTahir:検証(validation)。Fahad Waqar:監督。著者らは利益相反がないことを宣言している。関連情報補足情報追加データファイルについては、ここをクリックしてください。【(13K.docx)】簡有Yasmin F,Najeeb H,Naeem U,et al.Adverse events following COVID-19mRNAワクチン接種後の有害事象:a systematic review of cardiovascular complications,thrombosis,and thrombolysis.inflammDis2023;11:e807.10.1002/iid3.807[CrossRef][Google Scholar] *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて16この試験では新たなデータの作成や解析は行われなかった。データ共有は本アーティクルには適用されない。 1.Dror AA,Eisenbach N,Taiber S,et al.Vaccine hesitancy:the next challenge in the fight against COVID-19.Eur J Epidemiol.2020;35(8):775-779.[PMC無料記事][PubMed][Google Scholar] 2.Alshurman BA,Khan AF,Mac C,Majeed M,Butt ZA.covid-19ワクチンの使用意思に影響を及ぼす人口統計学的因子、社会的因子、および状況的因子は何か:スコーピングレビューInt J Environ Res公衆衛生2021;18:9342.[PMC無料記事][PubMed][Google Scholar] 3.Kaur R,Dutta S,Charan J,et al.,Cardiovascular adverse events reported from covid-19vaccines:a study based on who database.国際Ｊ世代医学2021;14:3909-3927.[PMC無料記事][PubMed][Google Scholar] 4.Simone A,Herald J,Chen A,et al.,18歳以上の成人におけるCOVID-19 mRNAワクチン接種後の急性心筋炎。JAMA Internal Medicine誌2021;181(12):1668-1670.10.1001/jamainternmed.2021.5511[PMC無料記事][PubMed][CrossRef][Google Scholar] 5.Witberg G,Barda N,Hoss S,et al.,Carditis after Covid-19 vaccination in a Large Health Care Organization.N Engl J Med.2021;385:2132-2139.[PMC無料記事][PubMed][Google Scholar] 6.KarikóK,Buckstein M,Ni H,Weissman D.Suppression of RNA recognition by toll-like receptor:the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA.免疫。 2005;23(2):165-175.[PubMed][Google Scholar] 7.Caso F,Costa L,Ruscitti P,et al.Sarsコロナウイルス2は、遺伝的素因をもつ被験者において自己免疫および/または自己炎症性疾患の機序を誘発する可能性があるか？Autoimmune Rev.2020;19(5):102524.[PMC無料記事][PubMed][Google Scholar] 8.リナルディM,Perricone C,Ortega Hernandez OD,Perricone R,Shoenfeld Y.免疫性血小板減少性紫斑病:感染とワクチンとの自己免疫的な架橋。ループス。 2014;23(6):554-567. 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