2011年2月処方せん医薬品5潰瘍性大腸炎・クローン病治療剤タサ縦25Urメサラジン短杏林製薬株式会社東京都千代田区神田駿河台2丁目5番地処方せん医薬品8注）注意一医師等の処方せんにより使用すること謹啓平素は格別のご高配を賜わり厚く御礼申し上げます。さて、この度弊社のペンタサ錠250mg・500mg、ペンタサ注腸1gについて、｢使用上の注意｣を改訂致しましたので、ご案内申し上げます。なお、改訂添付文書を封入した製品が、お手元に届くまでに若干の日時を要しますので、すでにお手元にある製品のご使用に際しましては、ここにご案内致します改訂内容をご参照下さいますようお願い申し上げます。敬白

2.改訂理由
厚生労働省医薬食品局安全対策課事務連絡（平成23年2月15日付）に基づき、〔重要な基本的注意】及び〔重大な副作用〕を改訂致しました。〇「肝機能障害」については、〔その他の副作用　肝臓〕に記載し注意喚起しておりましたが、重篤症例を含む「肝機能障害」の症例報告が集積されたため、更なる注意喚起が必要と考え、〔重大な副作用〕に追加記載致しました。〇〔重大な副作用〕の「肝機能障害」追記に伴い、〔重要な基本的注意〕の記載を〔重大な副作用〕の記載に合わせ、「肝機能障害、黄疸」を追記し、注意喚起することと致しました。 ...改訂内容につきましては、日本製薬団体連合会発行の「DRUG SAFETY UPDATE医薬品安全対策情報No.197」 2011年3月に掲載されます。 . . .

3．副作用発現症例

ペンタサ錠250mg・500mgの改訂後の使用上の注意は以下の通りです。（下線部改訂箇所）
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1．亜篤な腎障害のある患者[腎障害がさらに悪化するおそれがある。] 2．重篤な肝障害のある患者[肝障害がさらに悪化するおそれがある。] ３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者[「重要な基本的注意」の項参照] 4．サリチル酸エステル類又はサリチル酸塩類に対する過敏症の既往歴のある患者[交叉アレルギーを発現するおそれがある。]
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
1． 1日4,000mgへの増量は、再燃緩解型で中等症の潰瘍性大腸炎患者（直腸炎型を除く）に対して行うよう考慮すること（【鴎床成績】の項参照）。 2．1日4,000mgを、8週間を超えて投与した際の有効性及び安全性は確立していないため、患者の病態を十分観察し、漫然と1日4,000mgの投与を継続しないこと。
【使用上の注意】
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1)腎機能の低下している患者
[排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。] (2)肝機能の低下している患者[代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。] (3)サラゾスルファピリジンに対する過敏症のある患者（「重要な基本的注意」の(2)項参照) 2.重要な基本的注意(1)メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあり、また、潰瘍性大腸炎・クローン病が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 (2)サラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に本剤を投与したところ、国内の臨床試験で39例中3例(7.7%)、外国において43例中2例(4.7%)に同様のアレルギー症状が認められた。そのため、サラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に本剤を投与する場合は注意すること。 (3)間質性腎炎が報告されているため、投与中はクレアチニン等の腎機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。 (4)肝炎、肝機能障害、黄疸が報告されているため、投与中はAST(GOT)、ALT(GPT)等の肝機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。 (5)本剤をメサラジン注陽剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し、特に肝又は腎機能の低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること。併用時に異常が認められた場合には、減量又は中止する等の適切な処置を行うことす
3.相互作用
(1) [併用注意]（併用に注意すること）

4.副作用
総症例2.230例中、臨床検査値の変動を含め副作用が報告されたのは277例(12.42%)であった。主な副作用症状は、下痢66例(2.96%)、下血・血便28例(1.26%)、腹痛24例(1,08%)等の消化器症状、発疹16例(0,72%)、発熱15例(0.67%)、肝機能異常14例(0.63%)等であった。また、主な臨床検査値の変動は、CRP上昇24例(1.08%)、ALT(GPT)上昇21例(0.94%)、白血球上昇18例(0.81%)等であった。（用法・用霊追加承認申請時）なお、以下の副作用において「頻度不明」は自発報告で認
められたものである。
(1)重大な副作用
1）過敏性肺障害（O.O1%以上O.1%未満）連好酸球性肺炎、肺胞炎、肺臓炎、間質性肺炎等の肺障害が報告されているので、発熱、咳、呼吸困難、胸部又線異常等があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うしと2)心筋炎（0.01%以上0.1%未満）、心膜炎（0.01%以上0.1%未満）街、胸膜炎（領度不明）心筋炎、心膜炎、胸膜炎があらわれることがあるので、胸水、胸部痛、心電図異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 3)間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下（0,01%未満）注）、急性腎不全（類度不明）間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下、急性腎不全があらわれることがあるので、投与期間中は腎機能検査値に注意するなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこلل4)再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症（O.O1％未満）注）、血小板減少症（O.O1％以上O.1％未満）再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症があらわれることがあるので、投与期間中は血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 5)肝炎（0.01%以上0.1%未満）、肝機能障害（頼度不明）、黄疸（0,01%以上0,1%未満）肝炎、ASTIGOT）、ALTIGPT）、 r GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、投与期間中は肝機能検査値に注意するなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 6l膵炎(0.01%以上0.1%未満)膵炎があらわれることがあるので、投与期間中は血清アミラーゼの検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。注）外国における市販後調査の結果による。
注2）外国における市販後調査の結果による。 5.高齢者への投与一般に高齢者では生理機能（腎機能、肝機能等）が低下しているので、低用量（例えば750mg/日）から投与を開始するなど慎重に投与すること。 6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 [海外において新生児に血液疾患（白血球減少症、血小板減少症、貧血）が起きることが報告されており、妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。なお、メサラジンの動物実験では催奇形性は認められていない。] (2)授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得す投与する場合は授乳を避けること。 [ヒト母乳中へ移行することが報告されている。また、国内及び海外において乳児に下痢が起きることが報告されていいる。] 7.小児等への投与小小児等における使用経験は限られている。小児等では、専門医の管理下で安全性と治療の有益性を考慮した上で本剤を使用すること。
8．適用上の注意
服用時：本剤は二分割して服用可能であるが、放出調節製剤であることより、かますに服用すること。また、乳鉢による混合粉砕は避けること。薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 9.その他の注意(1)本剤は保存中わずかに着色することがあるが効力に変化はない。 (2)本剤のコーティング剤のエチルセルロースは水に不溶のため、糞便中に白いものがみられることがある。
(下線部改訂箇所)
ペンタサ注腸1gの改訂後の使用上の注意は以下の通りです。
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1.重篤な腎障害のある患者[腎障害がさらに悪化するおそれがある。] 2.重篤な肝障害のある患者[肝障害がさらに悪化するおそれがある。] 3．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者[「重要な基本的注意」の項参照] 4．サリチル酸エステル類又はサリチル酸塩類に対する過敏症の既往歴のある患者[交叉アレルギーを発現するおそれがある。] ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞脾彎曲部より口側の炎症には効果が期待できない（「築物動態」の項参照）。
【使用上の注意】
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1)腎機能の低下している患者
[排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。] (2)肝機能の低下している患者[代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。] (3)サラゾスルファピリジンに対する過敏症のある患者（「重要な基本的注意」の②項参照）
2.重要な基本的注意
(1)メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあり、また、漂瘍性大腸炎が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 (2)メサラジン錠をサラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に投与したところ、国内の臨床試験で39例中3例(7.7%)、外国において43例中2例(4.7%)に同様のアレルギー症状が認められた。そのため、サラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に本剤を投与する場合は注意すること。 (3)メサラジン錠において、間質性腎炎が報告されているため、投与中はクレアチニン等の腎機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。 (4)肝炎、肝機能障害、黄疸が報告されているため、投与中はAST(GOT)、ALT(GPT)等の肝機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には滅量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。 (5)本剤をメサラジン錠を含む5-アミノサリチル酸経口剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し、特に肝又は腎機能の低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること。併用時に異常が認められた場合には、減量又は中止する等の適切な処置を行うこと。
3.相互作用
(1) [併用注意] (併用に注意すること)

4.副作用
本剤は国内における臨床試験成績がないので、外国における臨床成績及び1986年に発売が開始されてから2000年までの外国において市販後報告された副作用、更に同一有効成分のペンタサ錠250mgで認められている副作用を参あした。 ○ペンタサ錠250mgにおいて認められた主な副作用総症例2,230例中、臨床検査値の変動を含め副作用が報告されたのは277例(12.42%)であった。主な副作用症状は、下痢66例(2.96%)、下血・血便28例(1.26%)、腹痛24例(1.08%)等の消化器症状、発疹16例(0.72%)、発熱15例(0.67%) 、肝機能異常14例(0.63%)等であった。また、主な臨床検査値の変動は、CRP上昇24例(1.08%)、ALT(GPT)上昇21例(0.94%)、白血球上昇18例(0.81%)等であった。（ペンタサ錠250mg、 500mgの用法・用量追加承認申請時） ○国内でペンタサ錠250mgにおいて認められた副作用、ならびに海外の市販後調査においてメサラジン経口剤、注腸
剤及び坐剤で報告された副作用
(1)重大な副作用
1）過敏性肺障害（O.O1％未満）好酸球性肺炎、肺胞炎、肺臓炎、間質性肺炎等の肺障害が報告されているので、発熱、咳、呼吸困難、胸部又線異常等があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うことす2）心筋炎、心膜炎（0.01%以上0.1％未満）、胸膜炎（頻度不明)心筋炎、心膜炎、胸膜炎があらわれることがあるので、胸水、胸部痛、心電図異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 3）間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下（0.01％未灣）、急性腎不全(頻度不明)間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下、急性腎不全があらわれることがあるので、投与期間中は腎機能検査値に注意するなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこʿʿʿʿʿʿʿʿʿʿʿʿʿʿʿ 4)再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症(0.01%未満)再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症があらわれることがあるので、投与期間中は血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 5)肝炎（0.01％未満）、肝機能障害、黄疸（頚度不明）肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、r-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、投与期間中は肝機能検査値に注意するなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 61膵炎(0.01%以上0.1%未満)膵炎があらわれることがあるので、投与期間中は血清アミラーゼの検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うことす上記11〜61の副作用頻度は、外国における市販後調査の結果を参考とした。経口剤、注射剤、坐剤を区別していない。 (2)その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
は外国における市販後調査結果（経口剤、注腸剤、坐剤を区別していない）を参考とし、国内・外の自発報告で認められている副作用は頻度不明とし注1)国内でベンタサ綻250mgにおいて認められた副作用注2)外国においてのみ報告されている副作用・ゴシック体:経口剤と注腸剤の両方で報告されている副作用・海体:注腸剤のみで報告されている副作用
5.高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能（腎機能、肝機能等）が低下しているので、減量するなど慎重に投与すること。 6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 [メサラジンの動物実験では催奇形性は認められていないが、妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。] (2)授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得す投与する場合は授乳を避けること。 [ヒト母乳中へ移行することが報告されている。] 7.小児等への投与小児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。 8.適用上の注意(1)本剤はポリエチレン製の容器に入った液剤で、窒素充填したアルミの袋に入っている。使用直前に袋から取り出して使用すること。 (2)使用方法1リアルミ袋から取り出し、容器をよく振る。 2)容器のノズル部分を1回転させて、容器を開封する（開封時に容器を強く握りしめると、薬液が飛び出すことがあるので、軽く包み込むように持つこと）。 3左側臥位になり、肛門からノズルをゆっくりと挿入する（直腸粘膜を傷つけるおそれがあるので、慎重に挿入すること）。 4)ノズルを挿入後、容器を徐々に握りしめながら、粟液をゆっくりと注入する。 51築液を注入後、容器を握りしめたままゆっくりとノズルを抜き取る。 (3)メサラジンは光及び酸素の影響で分解されやすいため、アルミ袋を開封したものは保存できない。 (4)本品は白色～微黄色の懸濁液である。メサラジンは酸化により分解されやすく有色の分解物を生成するため、上澄液が無色～微黄色の範囲を超えて替色したものは使用しないじ