Brain Research Institute NIIGATA UNIVERSITY Annual Report 2022新潟大学脳研究所年報2022黄色はSmooth muscle actin.青色はAmyroid βを表す
1．組織図・研究所のデータ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 2．各分野の研究活動・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4
3．社会との連携・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 50 4．共同利用・共同研究拠点・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 61共同利用・共同研究採択者一覧・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 62 ＜報告書＞プロジェクト型共同研究（採択者一覧順） ○　ゲノム情報を基盤とした認知症の病態解明国立長寿医療研究センター 尾崎浩一○　精神疾患死後脳の多階層解析東北大学災害科学国際研究所國井泰人○　神経変性疾患における翻訳品質管理RQCの機能解析東京大学 稲田 利文○　多発性硬化症の治療薬開発研究藤田医科大学鈴木元〇　ATN分類におけるy -secretase活性変化の解析（継続）同志社大学角田伸人○　水チャネル特異的制御による脳内免疫細胞の新規機能探索生理学研究所　堀内　浩○　正常脳組織のゲノム解析によるIDH変異型グリオーマ発生基盤の解明京都大学 荒川  芳輝○　脳におけるドーパミン受容体を介した核-細胞質問輸送制御機構の解明北里大学板倉誠○逆向現象(postdiction)の脳内メカニズムの研究京都大学霊長類研究所勝山成美〇新規アルツハイマー病病理モデルマウスを用いたA β蓄積依存的変動遺伝子の網羅的解析国立精神・神経医療研究センター 橋本唯史〇　脳虚血病巣と腸管機能および腸内細菌叢の連関におけるエクソソームの関与の検討日本医科大学西山康裕○　内因性カンナビノイド2-AGによる歯状回顆粒細胞を介した記憶制御機構の解明東京大学 菅谷 佑樹○　アルツハイマー病シングルセルデータを用いた統合ゲノミクス解析大阪大学菊地正隆〇　神経膠腫におけるがん代謝を標的とした治療法の開発藤田医科大学大場茂生○　生体リズム異常の遺伝子改変技術による分子機構の解明京都大学　岡村　均○　血中糖タンパク質の由来臓器同定方法の確立関西医科大学赤間智也○　遺伝子改変マウスの神経活動を記録し、パーキンソン病の病態生理を解明する自然科学研究機構生理学研究所知見○　絶対音感の神経基盤の解明福島県立医科大学松田将門○　ポリプロテイノパチーとしてのグアム島のパーキンソン認知症と ALS：タウ、TDP-43、アルファシスクレイン、ユピキチンの蓄積様態と神経細胞脱落メカニズム信州大学小柳清光○　線条体投射神経細胞特異的Tsc1岡山大学宮崎晴子○　知覚判断とアルファ振動の関係を検討する心理実験および脳機能計測中京大学近藤洋史○　タウオパチーおける海馬由来コリン作動性神経刺激ペプチド関連因子の動態名古屋市立大学松川則之○因的行動の神経基盤の解明中京大学酒多 穂波○　新しいフェロトーシス阻害システムによる神経細胞保護の検討群馬大学鳥居征司〇　慢性疼痛関連分子を標的とした脳および脊髄での機能的解明関西医科大学片野泰代○　微小管結合タンパク質を中心としたゲノム解析と機能解析同志社大学宮坂知宏○　神経回路精緻化メカニズムの遺伝学的解析国立遺伝学研究所岩里 琢治○　アルツハイマー病タウ蓄積および変性に対するaquaporin-4機能促進薬TGN-073の効果の検証東京大学山田薫○ SCA42モデルマウス解析を通じた脊髄小脳変性症治療法の開発横浜市立大学土井玄〇　ミクログリア機能修飾によるタウ病態の変化の検討量子科学技術研究開発機構・放射線医学総合研究所高堂裕平〇　脳梁膨大後皮質におけるグルタミン酸受容体G1uD2による入力選択的回路形成機構北海道大学大学院医学研究院 渡辺 雅彦○ BRAF V600E変異膠芽腫に対する分子標的治療後獲得耐性の克服に向けたトランスレーショナル研究横浜市立大学院医学研究科立石健祐〇　中枢神経系原発悪性リンパ腫におけるcaveolin-1発現とその臨床病理学的意義久留米大学　杉田　保雄○　体内時計を制御するオーファン受容体のリン酸化変動を介した睡眠制御機構の解明京都大学土居雅夫〇　日本人由来ヒトアルツハイマーアミロイドのNMR研究東京工業大学石井佳誉○　CESTによる脳機能評価系の確立を目指した基礎検討量子科学技術研究開発機構・放射線医学総合研究所青木伊知男○　マルチスケールイメージングによる大脳基底核の機能解明大阪大学小山内実○　アルツハイマー病感受性遺伝子バリアントが中枢神経病理に及ぼす影響の検討医療法人さわらび会　福祉村病院　金田　大太〇 筋強直性ジストロフィーにおけるタウ病理：タウPETを用いた検討量子科学技術研究開発機構放射線医学総合研究所互連携資源利用型共同研究（採択者一覧順） ○　アルツハイマー病脳脊髄液パイオマーカーと脳機能画像の対比の研究東京医科大学  清水○　脳疾患ゲノム情報に基づく病態モデルマウスの整備に関する共同研究理化学研究所吉木淳〇　神経変性疾患のPETイメージングの開発国立長寿医療研究センター木村泰之○　疾患モデル動物の作製、保存、繁殖に有用なゲノム編集および生殖工学技術に関する研究熊本大学竹尾透○　末梢朦器でのドーパミン代謝機構の解析による神経疾患病態の理解東京工業大学一瀬宏○　神経・筋疾患の動物モデル化による病態の解析国立精神・神経医療研究センター 青木吉嗣○　神経組織特異的Scrapperノックアウトマウスの作出と学習行動に関する解析関西学院大学矢尾育子○ TDP-43イメージングプロープ開発の基礎検討量子科学技術研究開発機構・放射線医学総合研究所小野麻衣子〇　脳研究に必須な遺伝子改変マウスの系統保存に重要な培養条件の検討東京医科大学久慈直昭○　神経変性疾患モデルマウスのヒト疾患との連関昭和大学大滝博和○　脳腫瘍の原因遺伝子変異を特異的に抑制するsiRNA核酸医薬品開発東京大学程久美子○　筋萎縮性側索硬化症におけるイノシトール6リン酸キナーゼの役割東海大学　永田　栄一郎○　筋強直性ジストロフィーにおける多臓器障害の原因解明大阪大学中森雅之○　アルツハイマー病における三叉神経中脳路核一青斑核周囲病変の解析鹿児島大学後藤哲哉○ DNA障害型抗がん剤の感受性増強因子SLFN11の脳腫瘍における発現解析と臨床的有用性の検討慶應義塾大学村井純子○　運動ニューロン変性に関与する翻訳後修飾の同定北里大学佐藤俊哉○　超短命アフリカメダカを用いた各種抗酸化食品成分のアンチエージング効果の研究筑波大学小林麻己人〇　脳神経筋疾患モデルマウスにおける超過剰排卵誘起処理と反復採卵による系統保存システムの開発2実験動物中央研究所高橋利一〇　遺伝性自質脳症におけるミクログリアの役割解明京都大学 濱谷 美緒○　拡散MRI信号におけるアクアポリン機能の評価研究東京都立大学畑純一
国際共同研究（採択者一覧順）
O The role of striatal direct and indirect pathways and dopamine D2 isoforms in the pathophysiology of psychosis精神疾患の病態生理における線条体の直接路と間接路およびD2 ドーパミン受容体分子種の役割解明の研究テキサス大学タイラー校  Yanyan  Wang O  Investigation of pathogenesis of Alzheimer's disease using mouse modelsマウスモデルを用いたインフラマソームを介したアルツハイマー病の病態生理の解明マサチューセッツ州立メディカルスクール  Kensuke  Futai〇Production of transgenic mouse lines for labeling retinal cell types and analyses of their roles in visual function網膜細胞タイプ標識のための遺伝子改変マウス系統の作出と視覚機能解析オーフス大学 Keisuke Yonehara O High expression of SLFNll induces sensitivity to DNA damaging agents in medulloblastoma髄芽腫におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性の検討ジョンズ・ホプキンズ大学 Charles G. Eberhart ○ Sphingosine kinase 2 in Huntington diseaseハンチントン病におけるスフィンゴシンキナーゼ2テキサス大学ヒューストン Andrey Tsvetkov O  Sex differences in iron deposition in the brain脳内鉄蓄積における性別差異に関する研究テキサス大学ヒューストン Jose Felix Moruno-Manchon組織図・研究所のデータ組織図R5.3.31現在所長教授会
3各分野の研究活動I令和5年3月31日現在)研究組織（構成員

II
研究活動
細胞は自律的な活動に加え、外部からの刺激をうけて機能を変容する。我々は脳の正常細胞（神経幹細胞、神経細胞、グリア細胞）や病態細胞（脳腫瘍細胞や病態モデル細胞）の培養系を用い、外部からの刺激（神経伝達物質、ペプチド、神経栄養因子、増殖因子、サイトカイン、栄養素、温度変化　など）によって起こる、細胞内シグナル伝達系の変化や代謝変化という生化学的反応が、増殖や分化といった生物学的応答に変換される過程を研究している。ラット、マウスの初代培養神経細胞やグリア細胞やヒトiPS由来神経幹細胞とそこから分化させたヒト神経細胞を用い神経分化の研究を行う。 #神経栄養因子/増殖因子による分化、脱分化誘導機構の解析。 #神経栄養因子、ガイダンス因子、神経伝達物質の相互作用による突起伸展制御とシナプス形成機構の解析。 #神経栄養因子および栄養素シグナルのクロストークによるmTORシグナル系の解析。 #神経細胞における局所的翻訳機構の解析。また腫瘍細胞や人為的に遺伝子変異を導入した病態細胞を用い、正常細胞と病態細胞のシグナル系／代謝系の比較から、神経幹細胞の増殖／分化のスイッチ機構を解明し、脳形成異常における異常細胞形成の原因を探り、治療法の開発を目指している。ドラッグリポジショニングの観点から抗精神病薬の抗腫瘍細胞の作用機序の解析の研究も行う。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） Ш 1) Eda T, Okada M, Ogura R, Tsukamoto Y, Kanemaru Y, Watanabe J, On J, Aoki H, Oishi M, Takei N, Fujii Y, Natsumeda M (2022) Novel repositioning intensive therapy for drug- resistant glioblastoma: In vivo validation study of clindamycin treatment targeting the mTOR pathway and combination therapy with temozolomide. Cancers 14:770. doi: 10.3390/cancers14030770. 2) Sotoyama H,  Inaba H,  Iwakura Y,  Kitayama E,  Namba H,  Takei N,  Sasaoka T,  Nawa H. (2022) The dual role of dopamine in the modulation of information processing in the prefrontal cortex underlying social behavior. FASEB J. J. doi: 6(2):e22160. 10.1096/fj.202101637R 3) Sakai K, Ishida C, Hayashi K, Kannon T, Hosomichi K, Takei N, Kakita A, Tajima A, Yamada M. (2022) Familial idiopathic basal ganglia calcification with a heterozygous missense variant (c.902C>T/p.P307L) in SLC20A2 showing widespread cerebrovascular lesions. Neuropathol. Apr;42(2):126-133. doi: 10.1111/neup.12781. Online ahead of print.PMID: 35026865 4) Takei N, Yokomaku D, Yamada T, Nagano T, Kakita A, Namba H, Ushiki T, Takahashi H, Nawa H (2022) EGF downregulates presynaptic maturation and suppresses synapse formation in vitro and in vivo. Neurochem. Res. Sep;47(9):2632-264410.1007/s11064-021- 03524-6. 5) Iwakura Y, Kawahara-Miki R, Kida S, Sotoyama H, Gabdulkhaev R, Takahashi H, Kunii Y, Hino M, Nagaoka A, Izumi R, Shishido R, Someya T, Yabe H, Kakita A, Nawa H (2022) Elevation of EGR1/zif268, a Neural Activity Marker, in the Auditory Cortex of Patients with Schizophrenia and its Animal Model. Neurochem Res. 47:2715-2727. doi: 10.1007/s11064-022-03599-9. 6) 7) Takahashi M, Kitaura H, Kakita A, Kakihana T, Katsuragi Y, Onodera O, Iwakura Y, Nawa H, Komatsu M, Fujii M (2022) P10 Inhibits Aberrant Cytoplasmic Aggregation of TDP-43 by Promoting Stress Granule Clearance. Mol Cell Biol. 42:e0039321. doi: 10.1128/MCB.00393-21. PMID: 35007165 Kai R, Takahashi K, Tainaka K, Iwakura Y, Namba H, Saito N, Sasaoka T, Yamaguchi S, Nawa H, Horii A.    (2022) Cerebrocortical activation following unilateral labyrinthectomy in mice characterized by whole-brain clearing: implications for sensory reweighting. Sci Rep. 12:15424. doi: 10.1038/s41598-022-19678-4.
IV 共同研究
(1)研究題目：「2.5次元共培養系を用いたヒト神経細胞シナプス成熟法の開発」研究内容:ヒトiPS由来神経幹細胞を用いて充分に分化・成熟したヒト神経細胞を作成し、シナプス機能評価の手法を標準化し、創薬／安全性に利用する。参加機関:大阪医療センター、群馬大学、東京大学など(2) 研究題目：「脳腫瘍の原因遺伝子変異を特異的に抑制するsiRNA核酸医薬品開発」研究内容：がんドライバー遺伝子として作用する遺伝子を選定し、変異型遺伝子を正常型遺伝子と区別して特異的に抑制できるsiRNAの開発をおこなう。参加機関:東京大学(3)研究題目:「成長円錐における局所的翻訳の解明」研究内容:主にラット後根神経節細胞を用い、成長円錐における局所翻訳/蛋白合成を免疫細胞化学法と超解像度顕微鏡、原子間力顕微鏡を用いて明らかにし、そのシグナル伝達系を解析する。参加機関:東京医科歯科大学I研究組織（構成員　令和5年3月31日現在）

II
研究活動
ヒトや動物は、様々なことを学習し、脳で記憶している。このとき脳では何が起こっているのだろうか？嫌いな勉強はなかなか覚えられず、覚えてもすぐに忘れてしまいがちである。一方で、好きな遊びの内容はすぐに覚えられ、ずっと覚えていられる。学習や記憶を可能にする脳の仕組み、記憶を長続きさせる仕組み、思い出す仕組み、忘れてしまう仕組みを、私たちは明らかにしたいと考えている。また、最近は、発達障害に対する社会的関心が高まっている。発達障害の人とそうでない人との違いは、脳にあると考えられている。では、発達障害の人とそうでない人とで、脳の中の何が違うのだろうか？発達障害の症状につながる脳の仕組みを、私たちは明らかにしたいと考えている。これまでに私たちは、生体脳内でのゲノム編集技術「SLENDR法」や「vSLENDR法」を開発し、脳での特定の内在性タンパク質の挙動を高精度にイメージングできるようにした（Cell 2016, Neuron 2017)。これらの技術開発により、従来の方法では解決できなかった様々な脳神経科学の問題に挑めるようになっている。この「SLENDR法」「vSLENDR法」に加えて、現在研究室では、生体脳内１細胞での形態・活動・分子を選択的に可視化するプロープを作出し、行動中の動物の脳内1細胞において形態・活動・分子の動態をイメージングし、操作する技術を開発している。本研究室で開発した技術に加えて、２光子イメージング、ウイルスや電気パルスによる遺伝子導入、光遺伝学、分子生物学などの先端技術を駆使して、学習・記憶の「生理」と発達障害の「病態」を、分子・細胞・回路のマルチレベルで明らかにすることを目指している。 III 論文（原著、総説、症例報告を区別しない） Hanaoka K, Iwaki S, Yagi K, Myochin T, Ikeno T, Ohno H, Sasaki E, Komatsu T, Ueno T, Uchigashima 1. M, Mikuni T, Tainaka K, Tahara S, Takeuchi S, Tahara T, Uchiyama M, Nagano T, Urano Y. General Design Strategy to Precisely Control the Emission of Fluorophores via a Twisted Intramolecular Charge Transfer (TICT) Process. J Am Chem Soc. 2022 Nov 2;144(43):19778-19790. IV 共同研究(1)
(2)
「１細胞シナプトームのイメージング解析」 AIを用いたイメージング解析手法の開発
システム脳病態学分野I 研究組織（構成員  合和５年３月31日現在）教授　上野　将紀助教　井上　貴博大学院生五十嵐航平助教    佐藤 時春特任助手　中村　由香助教宮下                  宮下                                     宮下                          助教 内田仁司教授田井中一貴技術職員　榊　祐子、榊　蒼生
Π 研究活動
本研究グループでは、脳疾患を神経回路システム障害として理解、解明するプロジェクトを展開している。 (研究１)血管障害や外傷など脳・脊髄の障害は、神経回路を破綻させ重篤な機能障害をもたらすが、神経は再生する能力にとぼしいため、機能を回復する根本的な治療法は未だ確立されていない。私たちはこれまで、障害後に残存した神経回路が接続様式を変えて再編する能力を有し、運動や自律神経の機能を変容させうることを見出してきた。本研究では、脳・脊髄の疾患モデルマウスを用いて、神経回路の病態や再編の機序を理解し、その動態を制御することで、機能を回復へと導く方法を見出すことを目指している。本年度は、脳梗塞のモデルマウスにおいて、脊髄で再編する皮質脊髄路の接続様式を見出した。また、ALSと脳動静脈奇形の新たなモデル動物を開発し、その病態機序の解明を進めた。また健常時の脊髄において新たに見出した回路網の構造と機能の研究を進めている。これらの研究から、脳脊髄の疾患における病態の機序を理解し、精緻な神経回路網をどのように再建するか、治療の標的となる分子や回路網を見出していく。 (研究２)これまでヒト脳生検・剖検サンプルの組織診は、薄切した病理組織に対して各種特異染色や免疫組織化学的染色などの2D染色画像の観察に基づいて行われてきた。広視野かつ高解像度にヒト脳病理組織の3D画像を簡便に取得できれば、バイオマーカーの定量的・包括的解析に基づく神経病理学的な診断基準の構築や、新たな病変形成メカニズムの解明が期待できる。私たちはこれまでに、マウスの組織を高度に透明化する手法およびシート照明型蛍光顕微鏡を駆使した高速かつ高解像度の3Dイメージング技術CUBICを開発した(Cell (2014a), Cell (2014b))。本研究グループでは、脂質含量の豊富なヒト脳組織を高度に透明化する新規手法の開発と共に、種々のケミカルプロープや抗体を深部まで均一に浸透させる染色プロトコールの開発に取り組んでいる（Nat Commun, 2020)。本年度は、前庭障害の回復における体性感覚野神経細胞の活性化に関する機構の解明（Sci Rep, 2022）や透明化3Dイメージングに応用可能な新規ケミカルプロープの開発(J Am Chem Soc, 2022)、 3Dイメージング技術を用いた法医検体の死因究明技術の開発（Diagonstics, 2022）を行った。今後は引き続き、大きなヒト脳病理組織検体に適用可能な3Dホールマウント免疫染色技術や3D in situ hybridization技術の開発を通じて、新たな3D神経病理学の確立を目指す。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） Ш 1. Miyashita S, Hoshino M. Transit amplifying progenitors in the cerebellum: similarities to and differences from transit amplifying cells in other brain regions and between species. Cells 11(4): 726, 2022. 2.佐藤時春,上野将紀.脳・脊髄障害後の神経回路再編の可視化Clinical Neuroscience. 40(6): 746–9, 2022 3.田中貴士,上野将紀.リハビリテーションと分子標的の併用による脳損傷後の機能回復.基礎理学療法学.  25(1): 43–9, 2022. 4. Kai R, Takahashi K, Tainaka K, Iwakura Y, Namba H, Saito N, Sasaoka T, Yamaguchi S, Nawa H, Horii A. Cerebrocortical activation following unilateral labyrinthectomy in mice characterized by whole-brain clearing: implications for sensory reweighting. Sci Rep. 2022, 12(1), 15424. 5. Hanaoka K, Iwaki S, Yagi K, Myochin T, Ikeno T, Ohno H, Sasaki E, Komatsu T, Ueno T, Uchigashima M, Mikuni T, Tainaka K, Tahara S, Takeuchi S, Tahara T, Uchiyama M, Nagano T, Urano Y. General Design Strategy to Precisely Control the Emission of Fluorophores via a Twisted Intramolecular Charge Transfer (TICT) Process. J Am Chem Soc. 2022, 144(43), 19778-19790. 6. Funayama K, Tainaka K, Koyama A, Katsuragi-Go R, Nishikawa-Harada N, Higuchi R, Aoyama T, Watanabe H, Takahashi N, Takatsuka H. Detection and Morphological Analysis of Micro-Ruptured Cortical Arteries in Subdural Hematoma: Three- Dimensional Visualization Using the Tissue-Clearing Clear, Unobstructed, Brain/Body Imaging Cocktails and Computational Analysis Method. Diagnostics (Basel). 2022, 12(11), 2875. IV　共同研究(1)研究題目：「脊髄内の神経回路網の解明」研究内容：　脊髄に見出した新たな神経回路網の構造と機能を解明する。参加機関： 新潟大学、生理学研究所、自治医科大学(2)研究題目：「ラット全脳神経活動マッピング技術の開発」研究内容：　ラットの全脳における神経活動の履歴の包括的な解析技術を開発する。参加機関：    Dandrite, Aarhus University  竹内倫徳病理学分野脳疾患標本資源解析学分野（生命科学リソース研究センター） I研究組織（構成員
令和5年3月31日現在)

優子、砂塚眞子Ramil Gabdulkhaev、林秀樹（脳神経内科、田中裕貴（整形外科）、美里（自治医科大学）、祥子（脳神経内科）、小澤陽彦（脳神経外科） I - 2授（兼）柿田教脳疾患標本資源解析学分野（生命科学リソース研究センター）准教授真理明美助教寫藤理恵他田II
研究活動
病理学分野と脳疾患標本資源解析学分野は、神経・精神疾患の剖検例を対象とした臨床病理、および脳腫瘍やてんかん原性脳病巣等の手術・生検例を対象とした外科病理を行なっており、また脳神経疾患の病態形成機序を明らかにする研究を進めている。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） Ш 1. Watabe K, Niida-Kawaguchi M, Tada M, Kato Y, Murata M, Tanji K, Wakabayashi K, Yamada M, Kakita A, Shibata N (2022) Praja1 RING-finger E3 ubiquitin ligase is a common suppressor of neurodegenerative disease-associated protein aggregation. Neuropathology 42 (6): 488-504 2. Saito S, Natsumeda M, Sainouchi M, Takino T, Shibuya K, On J, Kanemaru Y, Ogura R, Okada M, Oishi M, Shimada Y, Wakai T, Kakita A, Fujii Y (2022) Elucidating the multiple genetic alterations involved in the malignant transformation of a KRAS mutant neurenteric cyst: A case report. Neuropathology 42 (6): 519-525 3. Saito R, Tada Y, Oikawa D, Seto M, Sato S, Sato Y, Kume K, Ueki N, Nakashima M, Hayashi S, Toyoshima Y, Tokunaga F, Kawakami H, Kakita A (2022) Spinocerebellar ataxia type 17-digenic TBP/STUB1 disease: neuropathologic features of an autopsied patient. Acta Neuropathol Commun 10: 177 4. Miki Y, Tanji K, Tanaka M, Altay F, Foti SC, Strand KM, Kon T, Shimoyama S, Furukawa T, Nishijima H, Asi YT, Bettencourt C, Jaumuktane Z, Tada M, Mori F, Yomiyama M, Lasgley T, Kakita A, Ling H, Lees AJ, Quinn N, Holton JL, Warner TT, Wakabayashi K (2022) Pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy. Neuropathol Appl Neurobiol 48 (7): e12844 5. Endo H, Tagai K, Ono M, Ikoma Y, Oyama A, Matsuoka K, Kokubo N, Hirata K, Sano Y, Oya M, Matsumoto H, Kurose S, Seki C, Shimizu H, Kakita A, Takahata K, Shinotoh H, Shimada H, Tokuda T, Kawamura K, Zhang M-R, Oishi K, Mori S, Takado Y, Higuchi M (2022) A machine learning-based approach for discrimination of tauopathies using [18F]OM-PBB3 PET images. images. Mov Disord 37 (11): 2236-2246 6. Natsumeda M, Matsuzawa H, Watanabe M, Motohashi K, Gabdulkhaev R, Tsukamoto Y, Kanemaru Y, Watanabe J, Ogura R, Okada M, Kurabe S, Okamoto K, Kakita A, Igarashi H, Fujii Y (2022) SWI by 7T MR imaging for the microscopic imaging diagnosis of astrocytic and oligodendroglial tumors. AJNR Am J Neuroradiol 43 (11): 1575-1581 7.   Miyahara H, Akagi A, Otsuka Y, Sakai M, Sone J, Kuru S, Hasegawa M, Yoshida M, Kakita A, Iwasaki Y (2022) Secondary tauopathy following subacute sclerotic panencephalitis in autopsy cases treated with or without aggressive antiviral therapies. Brain Pathol 32 (6): e13069 8. Tanaka MT, Tanji K, Miki Y, Ozaki T, Mori F, Hayashi H, Kakita A, Wakabayashi K (2022) Phosphorylation of tau at threonine 231 in patients with multiple system atrophy and in a mouse model. J Neuropathol Exp Neurol 81 (11): 920-930 9.   Matsuoka K, Ono M, Takado Y, Hirata K, Endo H, Ofuse T, Kojima T, Yamamoto T, Onishi T, Orihara A, Tagai K, Takahata K, Seki C, Shinotoh H, Kawamura K, Shimizu H, Shimada H, Kakita A, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M (2022) High-contrast imaging of a-synuclein pathologies in living patients with multiple system atrophy. Mov Disord 37 (10): 2159-2161 10. Oyanagi K, Hayashi H, Yamada M, Kakita A (2022) The large neuron involvement in the neostriatum in Lewy body diseases. Neuropathology 42 (5): 459-463 11. Tanaka MT, Miki Y, Bettencourt C, Ozaki T, Tanji K, Mori F, Kakita A, Wakabayashi K (2022) Involvement of autophagic protein DEF8 in Lewy bodies. Biochem Biophys Res Commun 623: 170-175 12. Kuroha Y, Ishiguro T, Tada M, Hara N, Murayama K, Kawachi I, Kasuga K, Miyashita A, Hasegawa A, Takahashi T, Matsubara N, Onodera O, Kakita A, Koike R, Ikeuchi T (2022) Biallelic COX10 mutations and PMP22 deletion in a family with Leigh syndrome and hereditary neuropathy with liability to pressure palsy. Neurol Genet 8 (5): e20000 13. Mouri Y, Natsumeda M, Okubo N, Sato T, Saito T, Shibuya K, Yamada S, On J, Tsukamoto Y, Okada M, Oishi M, Eda T, Murai J, Shimizu H, Kakita A, Fujii Y (2022) Successful treatment of acute uric acid nephropathy with rasburicase in a primary central nervous system lymphoma patient showing dramatic response to methotrexate – case report. J Clin Med 11: 5548 14. Mori F, Nakamura Y, Miki Y, Tanji K, Kon T, Tomiyama M, Kakita A, Wakabayashi K (2022) Alteration of vesicle-associated membrane protein-binding protein B in a-synuclein aggregates in Lewy body disease. 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Tsujikawa K, Hamanaka K, Sahashi K, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y, Riku Y, Ishigaki S, Miyatake S, Mitsuhashi S, Miyazaki Y, Kataoka M, Jiayi L, Yasui K, Kura S, Koike H, Kobayashi K, Sahara N, Ozaki N, Yoshida M, Kakita A, Saito Y, Ikeuchi T, Japanese Longitudinal Biomarker Study in PSP and CBD (JALPAC) Consortium, Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Katsuno M (2022) Actin-binding protein-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology. Sci Adv 8 (21): eabm5029 28. Kajikawa S, Matsuhashi M, Kobayashi K, Hitomi T, Daifu M, Kobayashi T, Yamao Y, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Kakita A, Namiki T, Tsuda I, Takahashi R, Ikeda A (2022) Two types of ictal direct current shifts convinced by waveform property, cluster analysis and its pathology. Clin Neurophysiol 137: 113-121 29. Ishihara T, Koyama A, hatano Y, Takeuchi R, Koike Y, Kato T, Tada M, Kakita A, Onodera O (2022) Endogenous human retrovirus-K is not increased in the affected tissues of Japanese ALS patients. Neurosci Res 178: 78-82 30. Sakai K, Ishida C, Hayashi K, Kannon T, Hosomichi K, Takei N, Kakita A, Tajima A, Yamada M (2022) Familial idiopathic basal ganglia calcification with a heterozygous missense variant (c.902C>T/p.P307L) in SLC20A2 showing widespread cerebrovascular lesions. Neuropathology 42 (2): 126-133 31. Sainouchi M, Tada M, Fitrah YA, Hara N, Tanaka K, Idezuka J, Aida I, Nakajima T, Miyashita A, Akazawa K, Ikeuchi T, Onodera O, Kakita A (2022) Brain TDP-43 pathology in corticobasal degeneration: topographical correlation with neuronal loss. Neuropathol Appl Neurobiol 48 (3): e12786 32. Takahashi M, Kitaura H, Kakita A, Kakihana T, Katsuragi Y, Onodera O, Iwakura Y, Nawa H, Komatsu M, Fujii M (2022) USP10 inhibits aberrant cytoplasmic aggregation of TDP-43 by promoting stress granule clearance. Mol Cell Biol 42 (3): e0039321 33.亀田知明,柿田明美 (2022)脊髄梗塞.臨床医のための神経病理再入門. Clin Neurosci 40 (3): 279-281 34. Izumi R, Hino M, Nagaoka A, Shishido R, Kakita A, Hoshino M, Kunii Y, Yabe H (2022) Dysregulation of DPYSL2 expression by mTOR signaling in schizophrenia: multi-level study of postmortem brain. Neurosci Res 175: 73-81 35. Kato M, Kada A, Shiraishi H, Tohyama J, Nakagawa E, Takahashi Y, Akiyama T, Kakita A, Miyake N, Fujita A, Saito AM, Inoue Y (2022) Sirolimus for epileptic seizures associated with focal cortical dysplasia type II. Ann Clin Transl Neurol 9 (2): 181-192 36.佐藤朋江，齊ノ内信，齊藤理恵，柿田明美(2022)小脳・脳幹梗塞.臨床医のための神経病理再入門.  Clin Neurosci 40 (2): 148-150. 37. Inoue Y, Hamano S, Hayashi M, Sakuma H, Hirose S, Ishii A, Honda R, Ikeda A, Imai K, Jin K, Kada A, Kakita A, Kato M, Kawai K, Kawakami T, Kobayashi K, Matsuishi T, Matuo T, Nabatame S, Okamoto N, Ito S, Okumura A, Saito A, Shiraishi H, Shirozu H, Saito T, Sugano H, Takahashi Y, Yamamoto H, Fukuyama T, Kuki I (Japan Rare Epilepsy Syndrome Resistry Group; JRESG) (2022) Burden of seizures and comorbidities in patients with epilepsy: a survey based on the tertiary hospital-based Epilepsy Syndrome Registry in Japan. Epileptic Disord 24 (1): 82-94 38.淡路正則，熊谷和樹，石川浩志，佐藤健，岡本浩一郎，柿田明美 (2022)著明な養胞変性と骨破壊を伴った三叉神経鞘腫.画像診断42 (2): 130-131 IV 共同研究病理学分野・脳疾患標本資源解析学分野は、当研究所が進めている文部科学省認定事業：共同利用・共同研究拠点「脳神経病理資源活用の疾患病態共同研究拠点」の中核分野として、ヒト脳科学に関するプロジェクト型および連携資源利用型の国内（国外）共同研究を推進している。
I令和5年3月31日現在)研究組織（構成員

II
研究活動
当分野では、神経難病の病態解明を目標に、病理形態学、分子生物学、病態生化学などの手法を用い研究を進めている。神経変性疾患の多くはタンパク質蓄積病であることから、「タンパク質の結合・修飾・分解」の観点からアプローチを行っている。さらに、「封入体形成」や「神経細胞死」だけでなく、神経症状の発現に重要な部位として「シナプス」の変化にも焦点を当てている。現在の研究テーマは、１）神経変性疾患における封入体形成と神経変性メカニズム、２）細胞内分解系の活性化による蓄積物質の除去、３）遺伝子改変モデル動物を用いた病態解析である。特に、シヌクレイノパチー（パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）や筋萎縮性側索硬化症、ポリグルタミン病の剖検脳組織を用いた研究を病理学分野や脳疾患標本資源解析学分野と共同で進めている。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） III Nishijima H, Kon T, Seino Y, Yagihashi N, Suzuki C, Nakamura T, Tanaka H, Sakamoto Y, 1. Wakabayashi K, Tomiyama M. Bilateral thalamic lesions associated with atezolizumab-induced encephalitis: A follow-up report with autopsy findings. Neurology 2022; 98(5): 204-205. Miki Y, Kamata K, Goto S, Sakuraba H, Mori F, Yamagata K, Kijima H, Fukuda S, Wakabayashi K. 2. The clinical and neuropathological picture of adult neuronal intranuclear inclusion disease with no radiological abnormality. Neuropathology 2022; 42: 204-211. Nishijima H, Mori F, Kimura T, Miki Y, Kinoshita I, Nakamura T, Kon T, Suzuki C, Wakabayashi K, 3. Tomiyama M. Cabergoline, a long-acting dopamine agonist, attenuates L-dopa-induced dyskinesia without L-dopa sparing in a rat model of Parkinson's disease. Neurosci Res 2022; 178: 93-97. Liu J, Kasai S, Tatara Y, amazaki H, Mimura J, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Sato T, Ozaki T, 4. Tanji K, Wakabayashi K, Maeda H, Mizukami H, Shinkai Y, Kumagai Y, Tomita H, Itoh K. Inducible systemic Gcn1 deletion in mice leads to transient body weight loss upon tamoxifen treatment associated with changes of fat and liver glycogen storage. Int J Mol Sci 2022; 23(6): 3201. Kon T, Mori F, Tanji K, Miki Y, Nishijima H, Nakamura T, Kinoshita I, Suzuki C, Kurotaki H, 5. Tomiyama M, Wakabayashi K. Accumulation of nonfibrillar TDP-43 in the rough endoplasmic reticulum is the early-stage pathology in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2022; 81(4): 271-281.若林孝一、三木康生、丹治邦和、森文秋.蛋白疑集病としてのシヌクレイノパチーの分6.子病態病理. 脳神経内科 2022; 96(6): 706-714. 7. Watabe K, Niida-Kawaguchi M, Tada M, Kato Y, Murata M, Tanji K, Wakabayashi K, Yamada M, Kakita A, Shibata N. Praja1 RING-finger E3 ubiquitin ligase is a common suppressor of neurodegenerative disease-associated protein aggregation. Neuropathology 2022 ;42(6): 488-504. Kon T, Mori F, Kinoshita I, Nakamura T, Nishijima H, Suzuki C, Goto S, Kijima H, Tomiyama M, 8. Wakabayashi K. An autopsy case of amyotrophic lateral sclerosis with striatonigral and pallidoluysian degeneration and cat's-eye-shaped neuronal nuclear inclusions. Neuropathology 2022; 42(4): 329-338. 9. Tanaka M, Miki Y, Bettencourt C, Ozaki T, Tanji K, Mori F, Kakita A, Wakabayashi K. Involvement of autophagic protein DEF8 in Lewy bodies. Biochem Biophys Res Comm 2022; 623: 170-175. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.07.069. 10. Fujita M, Ueno T, Miki Y, Arai A, Kurotaki H, Wakabayashi K, Tomiyama M. Adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease with an amyotrophic lateral sclerosis phenotype. Frontiers Neuroscience 2022; 16:960680. 11.   Mori F, Nakamura Y, Miki Y, Tanji K, Kon T, Tomiyama M, Kakita A, Wakabayashi K. Alteration of vesicle-associated membrane protein-binding protein B in α-synuclein aggregates in Lewy body disease. J Neuropathol Exp Neurol 2022; 81(10): 807-815. 12.   Miki Y, Tanji K, Shinnai K, Tanaka M, Altay F, Foti SC, Strand KM, Kon T, Shimoyama S, Furukawa T, Nishijima H, Yamazaki H, Asi YT, Bettencourt C, Jaunmuktane Z, Tada M, Mori F, Tomiyama M, Lashuel HA, Lashley T, Kakita A, Ling H, Lees AJ, Holton JL, Warner TT, Wakabayashi K. Pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy. Neuropathol Appl Neurobiol 2022: 48(7): e12844. 13. Shimizu S, Kasai S, Yamazaki H, Tatara Y, Mimura J, Engler MJ, Tanji K, Inoue T, Suganuma H, Wakabayashi K, Itoh K. Sulforaphane suppresses age-related cognitive decline in mice associated with an increase of mitochondria-encoded respiratory gene expression in the hippocampus. Int J Mol Sci 2022; 23(15): 8433. 14. Tanaka M, Tanji K, Miki Y, Ozaki T, Mori F, Hayashi H, Kakita A, Wakabayashi K. Phosphorylation of tau at threonine 231 in patients with multiple system atrophy and in a mouse model. J Neuropathol Exp Neurol 2022; 81(11): 920-930. IV共同研究(1)研究題目研究内容細胞内分解機構に着目したシヌクレイノパチーの分子病態解明と治療法開発神経変性疾患、特にレビー小体病や多系統萎縮症におけるオートファジーの異常について、剖検脳組織やモデル動物を用い研究を進めている。弘前大学医学研究科脳神経血管病態研究施設脳神経病理学講座、同高度先進医学研究センター、理化学研究所、がん研究会、新潟大学脳研究所病理学分野、脳疾患標本資源解析学分野同参加機関I研究組織 （構成員令和5年3月31日現在）

II研究活動
新潟大学脳研究所脳神経外科学分野は、「我が国の脳神経外科の父」と称される中田瑞穂先生が、日本で最初の脳神経外科独立講座として1953年に開設され、これまで脳腫瘍、脳血管障害、頭部外傷、機能外科といった分野の診療・研究において日本をリードしてきた。臨床で生じた疑問から基礎研究が生まれ、また臨床にフィードバックすることこそ、中田瑞穂先生が脳研究所設立当初に立てられた構想そのものであり、私たちはそれを継承し、研究結果を世界に向けて発信してゆく使命があり、教室員一同新たな挑戦を続けている。
(1)基礎研究（共同研究含む）
• 7T-MRIおよび3次元組織透明化技術を駆使した悪性神経膠腫の微小環境の可視化・脳腫瘍培養細胞株・マウスモデルを用いたプレシジョンメディシン確立の試み・ヒト脳腫瘍からの安定脳腫瘍幹細胞株の樹立と新規治療薬の探索への基礎研究・ポドプラニンを標的とした悪性脳腫瘍への近赤外線光線免疫療法（NIR-PIT）確立の研究・ソマトスタチン受容体を標的とした良性腫瘍へのNIR-PIT療法確立の研究・膠芽腫における神経成長因子関連タンパク質-43kDa (GAP-43)のリン酸化の解析・膠芽腫に対する代謝リプログラミングおよびmTORを標的とした効果的薬物療法の確立・イソプレノイド化合物の脳腫瘍への抗腫瘍効果の探索・神経組織内因性蛍光反応を基盤とした大脳皮質活動領域の術中直接可視法の確立・霊長類神経成長マーカー開発と神経再生機序解析・脳血管障害における遺伝子変異の意義解明と培養細胞実験系の確立・脳動静脈奇形における体細胞変異の意義の解明・頚部内頚動脈狭窄症におけるプラーク破綻同定のバイオマーカー開発
(2)  臨床研究（共同研究含む）
・ MRスペクトロスコピーを用いたIDH変異グリオーマ解析• 髄芽腫: 3T-MRSでのglutamine、 2HG検出による遺伝子型・予後予測•超高磁場7T-MRIによる神経膠腫の局在診断と病理組織分類について• 7T-MRIを用いた脳腫瘍の局在診断、てんかんの焦点診断確立の試み• MRI陰性てんかん症例での多角的術前検査によるてんかん焦点の可視化•神経組織活動の内因性蛍光反応を応用したヒト大脳皮質活動領域の術中可視法の確立•てんかん焦点同定のための高精度術前評価法の開発-高密度脳波での高周波律動の解析- •フラボプロテイン自家蛍光反応を用いた新たな神経活動イメージングの確立への臨床研究•脳神経外科手術における３次元融合画像を用いた手術支援に関する研究・フローダイバーターの有効性と安全性に関する全国悉皆調査・脳卒中の医療体制の整備のための研究J-ASPECT study (Nationwide survey of Acute Stroke care capacity for Proper designation of Comprehensive stroke center in Japan) •急性期虚血性脳卒中に対する機械的血栓回収療法の効果と安全性に関する多施設共同登録研究日本脳神経血管内治療学会データベースを用いた観察研究 Japanese •特定非営利活動方針Society of Neuroendovascular Therapy Data Base (JSNET-DB) –Pipeline Flexフローダイバーターシステム−Pipeline Flex PREMIER • FREDを用いた脳動脈癌に対するフローダイバーター留置術の市販後初期経験に関する多施設共同登録研究Multi center registry of flow diverter treatment for intracranial aneurysms using FRED, initial post market surveillance in Japan (JAPAN FRED PMS) ・急性脳主幹動脈閉塞に対する血栓回収療法の普及プロジェクト• Carotid artery stenting (CAS)長期成績に関する多施設共同研究•脳卒中の急性期診療提供体制の変革に係る実態把握及び有効性等の検証のための研究•動脈硬化性の急性頭蓋内主幹動脈閉塞に対する血管内治療に関する後ろ向き登録研究• Spinal extradural arteriovenous fistulaの分類と各疾患群における臨床症状、血管構築、治療成績の検討：全国調査• CFD (Computational fluid dynamics)を用いた脳動脈癌の破裂や術後再発に関する血流解析・急性期虚血性脳卒中に対する機械的血栓回収療法の効果と安全性に関する新潟県悉皆調査•初発膠芽腫に対する可及的摘出術＋カルムスチン脳内留置用剤留置＋テモゾロミド併用化学放射線療法と可及的摘出術＋テモゾロミド併用化学療法のランダム化第III相試験•原発性悪性脳腫瘍患者に対する標準治療成績を調査するコホート研究•  NF-kB活性化を標的とした中枢神経原発悪性リンパ腫治療法の開発に向けた多施設共同研究・ JCOG1910：高齢者初発膠芽腫に対するテモゾロミド併用寡分割放射線治療に関するランダム化比較第III相試験・脳神経外科周術期深部静脈血栓症の基礎臨床研究・グリオーマ術後患者頚部内頚動脈狭窄症におけるポドプラニン/CLEC-2発現解析・膠芽腫病勢診断マーカーの開発（AMED） ・脳腫瘍におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性の検討・脳腫瘍における体液（血液、尿、髄液）を利用した液体診断・海馬硬化症のてんかん原性機構におけるGAP-43のリン酸化解析・臨床手術（脳神経外科、耳鼻咽喉科、整形外科）に関する解剖知識と手術技能の習熟を目的とした遺体解剖実習・低悪性度神経膠腫における分子分類と予後についての後方視的研究「厚生労働省がん研究助成金による胚細胞腫に対する多施設共同臨床研究」の後方視的長期フォロー .アップ研究・多機関共同研究によるマルチオミックス解析に基づく脳腫瘍の発生・進展の分子機構の解明・石灰化を有する神経膠腫の臨床病理学的検討III論文（原著、総説、症例報告を区別しない） 1. Akihiko Saito, Naoki Yajima, Kimihiko Nakamura, Yukihiko Fujii. Acute neurological deterioration after surgical interruption of spinal dural arteriovenous fistulas: clinical characteristics, possible predictors, and treatment. Patient series. JNS: Case Lessons. Vol.2(25), 2021. DOI: 10.3171/CASE21548 2. T Eda, M Okada, R Ogura, Y Tsukamoto, Y Kanemaru, J Watanabe, J On, H Aoki, M Oishi, N Takei, Y Fujii, M Natsumeda, Novel repositioning therapy for drug-resistant glioblastoma: In vivo validation study of clindamycin treatment targeting the mTOR pathway and combination therapy with temozolomide, Cancers (Basel), 14(3): 770, 2022. 3. D Mitsuhashi, R Hishida, M Oishi, T Hiraishi. M Natsumeda, K Shibuki, and Y Fujii, Visualization of cortical activation in human brain by flavoprotein fluorescence imaging, Journal of Neurosurgery 1.aop.1- 9 ,2022 4. Suzuki T, Hasegawa H, Ando K, Shibuya K, Takahashi H, Saito S, Oishi M, Fujii Y. 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Yoshihiro Mouri, Manabu Natsumeda, Noritaka Okubo, Taro Sato, Taiki Saito, Shibuya Kohei, Shiori Yamada, Jotaro On, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Makoto Oishi, Takeyoshi Eda, Junko Murai, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Yukihiko Fujii Successful Treatment of Acute Uric Acid Nephropathy with Rasburicase in a Primary Central Nervous System Lymphoma Patient Showing a Dramatic Response to Methotrexate Case Report Journal of Clinical Medicine 2022 Sep 22;11(19):5548 13. Nobuyuki Genkai, Kouichirou Okamoto, Hitoshi Hasegawa Opposite L configuration double stenting for rupture of an extremely wide necked anterior communicating artery aneurysm at the acute stage: illustrative case J Neurosurg Case Lessons. 2022 Oct 31;4(18):CASE22165. doi: 10.3171/CASE22165. 14. 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I研究組織（構成員令和5年3月31日現在）
講師（病院）石原智彦助教坪口晋太朗教授小野寺　理准教授金澤　雅人助教（病院）徳武　孝允　助教（病院）佐治越爾助教（病院）安藤昭一朗特任助教（病院）二宮格病院専任助教山岸拓磨、石黒敬信技術職員　川口　さやか、保科加奈博士課程大学院生加藤　怜、大津　裕、永井貴大、中島章博、山田友美、金山武史、森秀樹中村航世、秋山夏葵、五十嵐一也、小出慎吾、北原匠
II 研究活動
【多発性硬化症・視神経脊髄炎に関する研究】
1)研究の概要
多発性硬化症（multiple sclerosis: MS)と視神経脊髄炎(neuromyelitis optica: NMO)は中枢神経系炎症性自己免疫疾患である。これまでに河内泉を中心とする研究グループは、本邦のNMO症例の臨床免疫学的・病理学的特徴を明らかにしてきた(Neurology 2009;73:1628)。引き続き、NMOにおける認知機能障害の臨床的心理学的・病理学的特徴を解析し、その発症機序を世界に先駆けて発表した(Annals of Neurology 2013;73:65)。さらにNMOのミトコンドリア蓄積を伴う神経変性の詳細を明らかにした  (Annals of Neurology 2016;79:605)。これらをまとめた総説をオーストリア・ウィーン大学・Hans Lassmann教授と報告した (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:137)。またMSに関しては、新規治療薬フィンゴリモドによる髄腔内免疫細胞動態を可視化し、服用早期におけるMS再発のリスク因子を解析した (Multiple Sclerosis Journal 2013;19(9):1230-1233)。 2017年には、Hans Lassmann教授と佐治越爾はMS脳に浸潤するT細胞の詳細を明らかにした（Acta Neuropathol 2017;133(4):613-627)(Brain 2017;141(7):2066-2082)。さらにMSとNMOの免疫現象と神経変性の関係を検討した。多発性硬化症をはじめとした免疫性神経疾患における妊娠・出産・授乳」に関する研究を行った。日本神経学会監修「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2023」の作成委員を務めた。これまでにMSおよびNMOの臨床治験薬開発を16件行い、新薬開発を大きく推進した。希少・難治性疾患であるMSとNMOを持つ患者が働きながら治療を受け、幸せな家庭生活を送ることができる持続可能な社会に向け、2019年3月、政府主催の「W20・国際女性会議」で講演した(https://www.mofa.go.jp/mofaj/files/000461874.pdf)。米国ガシー・ジャクソン慈善財団主催の全米NMO患者会に招待され、研究の成果を発表した。日本多発性硬化症協会医学顧問団として社会活動を行った。「知ることから始める、多発性硬化症患者が輝く社会への転換」「30歳前後の女性に多い多発性硬化症」等のタイトルで取材を受け、京都新聞をはじめとするメデイアに病気啓発に関する記事が掲載された。 【免疫介在性肥厚性硬膜炎の臨床像に関する検討】 1)研究の概要河内泉を中心とする研究グループは、免疫介在性肥厚性硬膜炎の臨床免疫学的・病理学的特徴を検討し、特にANCA関連疾患群において新たな亜型の存在を明らかにした (Brain 2014;137(2):520- 536)。厚生労働科学研究費・難治性疾患等政策研究事業「神経免疫疾患のエビデンスによる診断基準・重症度分類・ガイドラインの妥当性と患者QOLの検証」(研究代表者;松井真[金沢医科大学])において、特発性肥厚性硬膜炎の診断基準を作成し、日本神経学会より承認を受けた。
【抗NMDA受容体脳炎をはじめとした自己免疫性脳炎の臨床像に関する検討】
l)研究の概要河内泉を中心とする研究グループはペンシルバニア大学のJosep Dalmau教授との共同研究により、抗NMDA受容体脳炎の長期治療予後を解析し、 Lancet  Neurology誌   (Lancet  Neurology 2013;12(2):157)、Neurology誌 (Neurology 2013; 81(12):1058) に報告した。さらにJosep Dalmau教授との共同研究により、自己免疫性脳炎の新しい標的抗体(neurexin-3 α antibodies)を発見し、 Neurology誌(Neurology 2016;86(24):2235.)に報告した。厚生労働科学研究費・難治性疾患等政策研究事業「神経免疫疾患のエビデンスに基づく診断基準・重症度分類・ガイドラインの妥当性と患者QOLの検証」(研究代表者;桑原聡[千葉大学])において、2022年度、全国疫学調査を行い、本邦における抗NMDA受容体脳炎と抗leucine-rich glioma-inactivated 1 protein (LGI1)脳炎の粗有病率と粗罹患率を推定した。抗NMDA受容体脳炎と抗LGI1脳炎の診断基準を作成し、日本神経学会より承認を受けた。
【POEMS症候群のサリドマイド治療に関する検討】
1)研究の概要河内泉、西澤正豊を中心とする研究グループは千葉大学の桑原聡教授らとの共同研究により、 POEMS症候群に対するサリドマイド治療の開発を行い、その成果をLancet Neurology誌 (Lancet Neurology 2016;15(11):1129)、BMJ open (2015 Jan 8;5(1):e007330.) に報告した。 【脳梗塞に対する新規治療法の開発】 1)研究の概要金澤雅人を中心とする研究グループは、修復期の新しい細胞療法として、低酸素・低糖刺激を行った末梢血単核球の脳梗塞動物モデルへの投与が有効であることを明らかにしてきた。本知見をもとに特許出願、JSTの支援も受け海外各国移行（米国、欧州、中国）を進め、知財を獲得した。さらに新規成果の論文を投稿した。
【神経疾患に対するTEMPOガスの保護効果】
1)研究の概要金澤雅人を中心とする研究グループは、群馬大学の鳥居征司教授らとの共同研究により、2,2,6,6- tetramethylpiperidine- N -oxyl (TEMPO)ガスが酸化ストレスを軽減され、細胞死フェロトーシスを抑制する効果があることを示した。さらに、ガス吸入でALSモデルマウスに対する保護効果を検討している。
2)研究の成果
(特許取得)
細胞製剤および細胞製剤の製造方法 Cell preparation and method for producing cell preparation 日本、米国US20190216856A1、欧州（イギリス、フランス、ドイツEuropean patent #3508207、中国ZL201780067469.9で知財を取得した。 【脊髄小脳変性症の治療に関する医師主導治験】 1)研究の概要小野寺理を中心とする研究グループは脊髄小脳変性症の新規治療開発にむけた、第Ⅱ相医師主導治験を計画し、令和2年度AMED希少難治性疾患に対する画期的な医薬品の実用化関研究分野に採用された。本学臨床研究推進センターおよび共同実施期間の協力のもと、「脊髄小脳変性症を対象としたAJA030の有効性と安全性を評価するプラセボ対照二重盲検無作為化群間比較試験」を実施した。本治験は脊髄小脳変性症のうちSCA6を対象とし、当施設を含めた5施設にて、40例の登録、治験薬投与、観察を行った。治験薬AJA030の安全性・有効性を解析し、治験結果報告書を作成、提出した。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） III (2022.01～2022.12) 1.河内泉. H.脱髄性疾患.非感染性炎症性疾患. 3·1.肥厚性硬膜炎.下畑亭良編集.脳神経内科診断ハンドプック. 2022年1月5日発行. 257-262頁.中外医学社.東京. ISBN 978-4-498-32878-5 2i河内泉.自己免疫性脳炎・脳症.福井次矢・高木誠・小室一成総編集.今日の治療指針2022年版一私はこう治療している.2022年1月1日発行. 975-976頁.医学書院.東京. ISBN 978-4-260-04776-0 3.栗原可南子,藤岡伸助,三嶋崇靖,今野卓哉,関守信,坪井義夫. King's Parkinson's Disease Pain Scale(KPPS)とKing's Parkinson's Disease Pain Questionnaire(KPPQ)の日本語版の作成と言語的妥当性の検討.臨床神経学. 2022.1. 62 (1): 15-21上村昌寛.脳卒中後のうつ症状とその治療法について.新潟県作業療法士会学術誌. 2022,16:17-19 4.河内泉. COVID-19における免疫応答 -Neuro-COVID-19を理解するために-.下畑亭良編集. COVID-19神経へンドプック. 2022年5月30日発行. 44-51頁.中外医学社.東京. ISBN 978-4-498-32886-0 5.金澤雅人.   I章 脳血管障害  10.遺伝性脳血管疾患脳神経内科学レビュー. 2022: 59-65 6.获根沢真也,石原智彦,岩淵洋平,畠野雄也,柏村雄,小野寺理.症例報告：パチシランにより早期から6分間歩行試験で改善を認めたATTRvアミロイドーシスの1例. 臨床神経. 2022; 62: 375-379 7.岡本浩一郎、佐治越南、金澤雅人. II.神経障害の機序. 6 .COVID-19の神経系画像所見. COVID-19神経ハンドブック〜急性期，後遺症からワクチン副反応まで（中外医学社）. 2022.5: 59-69 8. Izumi Kawachi, Hiromichi Otaka, Kosuke Iwasaki, Tomomi Takeshima, Kengo Ueda. A Principal Component Analysis Approach to Estimate the Disability Status for Patients with Multiple Sclerosis Using Japanese Claims Data. Neurol Ther. 2022 Mar;11(1):385-396. doi: 10.1007/s40120-022-00324-0. Epub 2022 Jan 22. 9. 10.河内泉.視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD) Q2. B細胞をターゲットとする治療薬を選択する際の留意点はありますか.臨床のあゆみNo.112.1. 2022年2月発行.ISSN 0913-9516. https://medical.mt- pharma.co.jp/articles/rinsho-ayumi/member/112/qa3.shtml. 11. Hiroyuki Mizuno, Chisato Kubota, Yuta Takigawa, Ryosuke Shintoku, Naokatsu Kannari, Takako Muraoka, Hideru Obinata, Yuhei Yoshimoto, Masato Kanazawa, Ichiro Koshiishi, and Seiji Torii1. 2,2,6,6- Tetramethylpiperidine-1-oxyl acts as a volatile inhibitor of ferroptosis and neurological injury. The Journal of Biochemistry. 2022.5. 12. 中島章博,佐治越爾,河内泉.視神経脊髄炎スペクトラム(NMOSD)の病理・病態. II.中枢神経脱髄疾患.免疫性神経疾患 (第2版) -基礎・臨床の最新知l見－.日本臨床 2022;80(増刊号5号):178-182. 2022年5月31日13.佐治越爾,河内泉.肥厚性硬膜炎. IV.脱髄以外の中枢神経免疫疾患.免疫性神経疾患(第２版) -基礎・臨床の最新知見－.日本臨床 2022;80(増刊号5号):334-339. 2022年5月31日発行. 14. Christopher Drudge, Melody Zhao, Satoru Tanaka, Nozomu Tanaka, Hiromichi Otaka, Izumi Kawachi, Dieter A. Häring, Róisín Brennan, Nicholas Adlard, Imtiaz A. Samjoo1. A systematic review and network meta analysis comparing ofatumumab with other disease modifying therapies available in Japan for the treatment of patients with relapsing multiple sclerosis. CENI 2022;00:1-12. DOI: 10.1111/cen3.12717. 15. Kawachi I, Otaka H, Iwasaki K, Takeshima T, Ueda K. Treatment Status and Healthcare Cost Trends for Patients with Multiple Sclerosis in Japan: A Claims Database Analysis. Neurol Ther. 2022;11:1253-1268. doi: 10.1007/s40120-022-00374-4. 16. Kawachi I. Autoimmunity to glutamate receptor channels. Neurol Clin Neurosci. 2022;00:1-8. 10.1111/ncn3.12650. 17.河内泉.視神経脊髄炎スペクトラム(NMOSD). Clinical Science.膠原病・自己免疫疾患と神経障害一診断と治撩の進歩.炎症と免疫2022;30(4):47(343)-52(348). 18.河内泉.オンライン多職種連携教育.脳神経内科領域における医学教育の展望Past/withコロナ時代を見据えて. Vol.12. Brain and Nerve 2022;74(8):1031-1036. 19. II.日常診療でみられる症候 15運動麻痺・筋力低下地域発患者の診かた救急の技徳武孝允第２章徴候で一般外来診療は進化する（著書/編集遠藤直人,上村顕也）. 20. Takayoshi Tokutake, Kensaku Kasuga, Tamao Tsukie, Takanobu Ishiguro ,Takayoshi Shimohata, Osamu Onodera, Takeshi Ikeuch. Clinical correlations of cerebrospinal fluid biomarkers including neuron-glia 2 and neurofilament light chain in patients with multiple system atrophy. Parkinsonism and Related Disorders. 2022: 102; 30-55 21.今野卓哉、池内健、小野寺理. HDLS(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids).脳神経内科. 2022: 97(1); 101-109 22.関守信,栗原可南子,今野卓哉,藤岡伸助,坪井義夫.パーキンソン病の痛みの特徴と治療. Japanese Society of Neurology. 2022: 62(10); 763-772 23. Ryutaro Hanyu, Shintaro Tsuboguchi, Itaru Ninoymiya, Takanobu Ishiguro, Takuya Konno, Masato Kanazawa , Osamu Onodera. Dysarthria-facial paresis syndrome due to long insular artery infarction. Journal of the Neurological Sciences. 2022.10: 442; "https:// doi.org/10.1016/j.jns.2022.120456" 24. Yasuko Kuroha, Takanobu Ishiguro, Mari Tada, Norikazu Hara, Kei Murayama, Izumi Kawachi, Kensaku Kasuga, Akinori Miyashita, Arika Hasegawa, Tetsuya Takahashi, Nae Matsubara , Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita, Ryoko Koike, Takeshi Ikeuchi. Biallelic COX10 Mutations and PMP22 Deletion in a Family With Leigh Syndrome and Hereditary Neuropathy With Liability to Pressure Palsy. Neurol Genet. 2022 Sep 27;8(5):e200030. doi: 10.1212/NXG.00000000200030. eCollection 2022 Oct. IV 共同研究(1)自己免疫性脳炎の病態解析（国際共同研究）河内泉らは、ペンシルバニア大学・バルセロナ大学のJosep Dalmau教授との共(概要)同研究より、自己免疫性脳炎の自己抗体に関する解析を行った。 (参加機関)ペンシルバニア大学・バルセロナ大学Josep Dalmau教授末梢神経・骨格筋を用いた末梢神経・筋疾患の診断、検体保存、病態研究（学外共同研究） (2) (概要)末梢神経・骨格筋を侵す神経・筋疾患には、炎症性筋疾患、筋ジストロフィー、炎症性末梢神経疾患、遺伝性感覚運動ニューロパチーなどが該当し、末梢神経・骨格筋を用いた病理・生化学的検査、病態研究を行った。 (参加機関)新潟大学脳研究所神経内科、長岡赤十字病院神経内科、新潟県立中央病院神経内科、新潟県立新発田病院神経内科、国立病院機構西新潟中央病院(3) (概要)脳梗塞に対する機能回復促進させる細胞療法の開発  （学外共同研究）金澤雅人らは、岐阜大学院医学部脳神経内科分野下畑享良教授、医療イノベーション推進センターの川本篤彦センター長、LHS研究所福島雅典代表理事らとの共同研究を行い、脳梗塞に対する脳保護的細胞療法の研究を行った。 (参加機関)新潟大学脳研究所脳神経内科、岐阜大学大学院医学部脳神経内科分野、医療イノベーション推進センター、LHS研究所ALSに対するTEMPOガス治療効果の探索（学外共同研究） (4)金澤雅人らは、群馬大学食健康科学教育研究センター鳥居征司教授らとの共同(概要)研究を行い、抗酸化ガスTEMPOのALSに対する治療効果の研究を行った。 (参加機関)新潟大学脳研究所脳神経内科、群馬大学食健康科学教育研究センター I 研究組織（構成員令和5年3月31日現在）
准教授    伊藤浩介
特任助手　大湊　詩保
助教中村ゆきみ

II 主な研究活動
統合脳機能研究センターでは「こころの科学的解明」を目的とした中核的研究拠点（COE）形成プログラムから、さらに文部科学省連携融合事業「水分子の脳科学」（平成17年度～22年度）、文部科学省特別経費「意識の脳科学」（平成23年度～27年度）と引き継がれた研究活動を推進してきた。このプロジェクトでは水分子の移動に特異的に関与するタンパク質のチャンネル、アクアポリンの動態的機能解析を行い、生体におけるアクアポリンの動態を画像化する方法の開発に初めて成功すると共に、世界初のアクアポリン４阻害剤を開発した。さらに、これらのプロジェクトは、今までの研究成果を臨床に還元すべく平成28年度～32年度文部科学省共同利用・共同研究拠点強化事業「アルツハイマー病予防・治療薬の創生」へと引き継がれ、シーズとなる薬剤3種類の開発を終え、国内特許を申請、さらにJSTの大学等知財基盤強化支援に探択されPCTさらにはアメリカ・EUに特許を申請するとともに、複数の大学、企業との共同研究開発を進めている。それと共に、もう一つの柱である画像診断技術の開発においては、脳の水動態を無侵襲に測定する手法を開発し、モデル動物、更にポジトロンCT、MRIを用いたヒトへの臨床応用を進めるとともに、生体脳病理イメージングなどの先端画像技術開発において国内・国際共同研究を進めている。令和3年度からは、あらたにポジトロンCTを用いた精神神経疾患の脳病態研究を加速させるべく、量子科学技術研究開発機構と連携して脳病態イメージング技術の技術移転・開発を開始している。同時に、国内外企業と連携した臨床研究や、画像解析技術の開発と臨床実装を目指した研究も行っている。令和4年からは、量子イメージング創薬アライアンス「脳とこころ」にも参画し、産学連携活動の強化を図っている。 III 論文（原著、総説、症例報告を区別しない） 1. Itoh K, Konoike N, Nejime M, Iwaoki H, Igarashi H, Hirata S, Nakamura K. Cerebral cortical processing time is elongated in human brain evolution. Sci Rep. 2022 Jan 20;12(1):1103. 2. Takahata K, Seki C, Kimura Y, Kubota M, Ichise M, Sano Y, Yamamoto Y, Tagai K, Shimada H, Kitamura S, Matsuoka K, Endo H, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang MR, Takado Y, Higuchi M. First- in-human in vivo imaging and quantification of monoacylglycerol lipase in the brain: a PET study with 18F-T-401. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Jan; 49(9): 3150-3161. 3. Nakano Y, Shimada H, Shinotoh H, Hirano S, Tagai K, Sano Y, Yamamoto Y, Endo H, Matsuoka K, Takahata K, Kubota M, Takado Y, Kimura Y, Ichise M, Ono M, Sahara N, Kawamura K, Zhang MR, Kuwabara S, Suhara T, Higuchi M. PET-based classification of corticobasal syndrome. Parkinsonism Relat Disord. 2022 May; 98: 92-98. 4. Konoike N, Iwaoki H, Miwa M, Sakata H, Itoh K, Nakamura K. Comparison of non-invasive, scalp-recorded auditory steady-state responses in humans, rhesus monkeys, and common marmosets. Scientific Reports Jun 2;12(1):9210, 2022. “dip-in electrode” 5. Itoh K, Konoike N, Iwaoki H, Igarashi H, Nakamura K. A novel method for electrode application to record noninvasive scalp electroencephalograms and evoked potentials in an awake common marmoset. Neuroimage: Reports 2022 Sep; 2(3); 100116. 6. Suzuki Y, Nakamura Y, Igarashi H. Blood Cerebrospinal Fluid Barrier Function Disturbance Can Be Followed by Amyloid-β Accumulation. J Clin Med. 2022 Oct 17;11(20):6118. Matsuoka K, Ono M, Takado Y, Hirata K, Endo H, Ohfusa T, Kojima T, Yamamoto T, Onishi T, 7. Orihara A, Tagai K, Takahata K, Seki C, Shinotoh H, Kawamura K, Shimizu H, Shimada H, Kakita A, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M. High-contrast imaging of α-synuclein pathologies in living patients with multiple system atrophy. Mov Disord. 2022 Oct; 37(10): 2159-216. 8. Natsumeda M, Matsuzawa H, Watanabe M, Motohashi K, Gabdulkhaev R, Tsukamoto Y, Kanemaru Y, Watanabe J, Ogura R, Okada M, Kurabe S, Okamoto K, Kakita A, Igarashi H, Fujii Y. SWI by 7T MR Imaging for the Microscopic Imaging Diagnosis of Astrocytic and 01igodendroglial Tumors. AJNR Am J Neuroradiol. 2022 Nov;43(11):1575-1581. 9. Tagai K, Ikoma Y, Endo H, Debnath OB, Seki C, Matsuoka K, Matsumoto H, Oya M, Hirata K, Shinotoh H, Takahata K, Kurose S, Sano Y, Ono M, Shimada H, Kawamura K, Zhang MR, Takado Y, Higuchi M. An optimized reference tissue method for quantification of tau protein depositions in diverse neurodegenerative disorders by PET with 19F-PM-PBB3 (19F-APN-1607). Neuroimage. 2022 Nov; 264: 119763. 10. Endo H, Tagai K, Ono M, Ikoma Y, Oyama A, Matsuoka K, Kokubo N, Hirata K, Sano Y, Oya M, Matsumoto H, Kurose S, Seki C, Shimizu H, Kakita A, Takahata K, Shinotoh H, Shimada H, Tokuda T, Kawamura K, Zhang MR, Oishi K, Mori S, Takado Y, Higuchi M. A machine learning-based approach to discrimination of tauopathies using [ 18 F]PM-PBB3 PET images. Mov Disord. 2022 Nov ;37(11): 2236-2246. 11. Yagi C, Morita Y, Yamagishi T, Ohshima S, Izumi S, Takahashi K, Itoh K, Suzuki Y, Igarashi H, Horii A. Gaze instability after exposure to moving visual stimuli in patients with persistent postural-perceptual dizziness. Front Hum Neurosci, 2022 Nov 25;16:1056556. eCollection 2022. 12.松田将門，伊藤浩介　Ｑ & A一神経科学の素朴な疑問「絶対音感とはなんですか，どのような機序で獲得できるのですか？」  Clinical Neuroscience  Vol. 40 No. 9, 1178-1179, 2022. 13.島田斉.ゼロから学んで最先端まで理解するタウPETイメージング-Tau PET Imaging from the Basics to the State-of-the-Art-.神経治療. 2022;39:598-602. 14.島田斉、小野麻衣子.レビー小体型認知症の神経病理イメージング.老年精神医学雑誌. 2022;33:478-485. 15.島田斉.脳機能イメージングによるパーキンソン病とパーキンソン症候群の病態メカニズム解析.百年人生におけるPD治療の展望. 2022. IV 共同研究
令和5年3月31日現在） I研究組織（構成員

II
研究活動
本分野はヒト生体試料を用いた統合解析に基づく認知症性疾患の診断・治療法の開発、並びに病態解明に関する研究活動を行っている。国内の多施設と共同してアルツハイマー病等の認知症性疾患ゲノムDNAを収集し、数千例規模のゲノムDNAを有するリソースを構築している。これらのサンプルを活用してアルツハイマー病の感受性遺伝子探索やコモン・レアバリアント解析を行い、孤発性アルツハイマー病の遺伝学的な観点から発症機序解明を目指している。単一遺伝子性の家族性認知症の遺伝子解析については、全国の医療施設から原因遺伝子変異の解析の依頼を受け（累計1,000症例以上）、その結果を臨床に湿元するクリニカルシークエンスを実施している。本学において取得された本邦の認知症ゲノム情報は公的データベースであるMGeND (Medical Genomics Japan Variant Database）において非制限公開している。これらの実績をふまえ、令和元年からAMED「網羅的ゲノム解析とインフォマティクス統合解析による認知症の新規病態解析」の代表機関として、本邦の認知症ゲノム研究を牽引している。ゲノムDNAに加えて、全国多施設共同研究により統一されたプロトコルで採取された脳脊髄液、血液、RNAなどを維持、管理、運用し、認知症性疾患バイオバンクを運営している。多施設共同認知症臨床研究におけるバイオマーカー測定の品質を担保することを目的に、生体試料の取り扱いと測定方法の標準化を実施している。さらに、これらの生体試料リソースを用いて、認知症性疾患の新規バイオマーカーを探索し、新規候補マーカーを報告している。これらの認知症性疾患バイオバンクを活用し、「新潟大学脳研究所共同利用・共同研究」により、国内外の施設と共同研究を展開している。 III
論文
1. Yokota O, Miki T, Ikeda C, Ishizu H, Haraguchi T, Miyashita A, Ikeuchi T, Takenoshita S, Terada S. Amygdala granular fuzzy astrocytes as lesions preceding development of argyrophilic grains: data from 239 autopsy cases. Free Neuropathol. 2022 Jul 27;3:3-18. doi: 10.17879/freeneuropathology-2022-4285. eCollection 2022 Jan. 2. Kondo T, Hara N, Koyama S, Yada Y, Tsukita K, Nagahashi A, Ikeuchi T, Ishii K, Asada T, Arai T, Yamada R; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI); Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (J-ADNI); Inoue H. Dissection of the polygenic architecture of neuronal A β  production using a large sample of individual iPSC lines derived from Alzheimer's disease patients. Nat Aging. 2022 Feb;2(2):125-139. doi: 10.1038/s43587-021-00158-9. Epub 2022 Feb 17. 3. Kandiah N, Choi SH, Hu CJ, Ishii K, Kasuga K, Mok VCT. Current and Future Trends in Biomarkers for the Early Detection of Alzheimer's Disease in Asia: Expert Opinion. J Alzheimers Dis Rep. 2022 Nov 22;6(1):699- 710. doi: 10.3233/ADR-220059. eCollection 2022. 4. Ikeuchi T, Kanda M, Kitamura H, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Kasuga K, Tokutake T, Takahashi T, Kuroha Y, Miyazawa N, Tanaka S, Utsumi K, Ono K, Yano S, Hamano T, Naruse S, Yajima R, Kawashima N, Kaneko C, Tachibana H, Yano Y, Kato Y, Toue S, Jinzu H, Kitamura A, Yokoyama Y, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K. Decreased circulating branched-chain amino acids are associated with development of Alzheimer's disease in elderly individuals with mild cognitive impairment. Front Nutr. 2022 Dec 14;9:1040476. doi: 10.3389/fnut.2022.1040476. eCollection 2022. 5. Yasuno F, Watanabe A, Kimura Y, Yamauchi Y, Ogata A, Ikenuma H, Abe J, Minami H, Nihashi T, Yokoi K, Hattori S, Shimoda N, Kasuga K, Ikeuchi T, Takeda A, Sakurai T, Ito K, Kato T. Estimation of blood-based biomarkers of glial activation related to neuroinflammation. 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GWASによるアルツハイマー病関連遺伝子探索.先端医学社・2022年4月Page26-34 IV　共同研究(1)研究題目：「国際共同研究ネットワークによる家族性アルツハイマー病に関する多元的臨床データ収集とトランスレーショナル研究」研究内容：遺伝子変異が同定された家族性アルツハイマー病の家系員を対象とした縦断的コホート研究である。認知症を発症前のバイオマーカーの変化を明らかにする国際的なトランスレーショナル研究。参加機関：東京大学、神戸市立医療センター中央市民病院、東京都健康長寿医療センター、ワシントン大学など(2)研究題目：「網羅的ゲノム解析とインフォマティクス統合解析による認知症の新規病態解析」研究内容：アルツハイマー病をはじめとする認知症のクリニカルシーケンスや網羅的ゲノム解析を行い、得られた変異・多型情報を広く共有し、有効活用するためのデータベースを構築する。参加機関：国立長寿医療センター、大阪大学、慶應義塾大学、東京大学、東京都健康長寿医療センター、愛知医科大学、国立精神・神経医療研究センター病院、医療法人さわらひ゛会福祉村病院など(3)研究題目：「進行性核上性麻痺と関連タウオバチーの患者レジストリと試料レポジトリを活用した診療エビデンスの構築」研究内容：進行性核上性麻痺及び類縁疾患を対象とした多施設共同臨床研究。当該疾患の臨床所見、画像所見、バイオマーカー変化などを明らかにする。参画機関：鳥取大学、東名古屋病院、東京都健康長寿医療センター、自治医科大学、京都府立医科大学、松江医療センターなど
I 研究組織（構成員令和5年3月31日現在）

II 研究活動
( 1 )ドーパミンは、運動機能、記憶や学習、意欲に重要な働きがあると考えられている。本分野では、重要な神経疾患の一つであるパーキンソン病の運動障害に着目し、そのモデル動物として、ドーパミン情報を伝えるドーパミン受容体やNMDA受容体等の関連分子の遺伝子操作マウスを開発している。これらのモデル動物を用いて、大脳基底核回路の「直接路」「間接路」における標的分子の発現解析や、神経回路の働きの解析、運動や学習・記憶の行動解析を行い、運動調節や学習・記憶の仕組みの解明と治療法開発への発展を目指している。 ( 2 )近年、マーモセットは脳研究の分野で大きく注目され、遺伝子改変動物が作出されているが、まだ限られた研究機関以外での作出は困難な状況にある。その要因は、飼育の設備、経費面に加えて、個体作製のために十分な数の受精卵を入手することが難しいという課題が挙げられる。その解決法として、当分野では、モデル動物開発分野と共同して、マーモセット卵巣を免疫不全マウスに移植し、マウス体内で成熟させることによって卵子を得る方法を開発している。これまでに共同研究機関の協力でマーモセット卵巣の分与を受け、免疫不全マウスに移植の後、ホルモン投与により成熟卵子を得て、体外受精等の方法により受精卵を得ることに成功している。 ( 3 ) RNA結合タンパク質は、神経細胞の形成や機能に重要な働きを担っており、多種の神経疾患においてRNA結合タンパク質の遺伝子変異が関連付けられている。当分野では遺伝子改変マウスを用いてRNA結合タンパク質の神経組織における機能解析を進めている。 ( 4 )モデル動物の作製に必須の実験手段である、体外受精、胚移植、胚・精子の凍結保存、薬剤投与による過剰排卵、胚盤胞補完法などの発生・生殖工学技術について、先進的な実験方法の開発に努めている。 ( 5 )本分野は全学共同利用の動物実験施設の管理運営を担当し、高度化した動物実験の推進のため、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、プタ、ニホンザル、マーモセット、メダカなどを用いる動物実験環境を整えるとともに、上記の発生・生殖工学技術を用いた研究支援を行っている。また、近年、急速に発展しているゲノム編集法を活用した遺伝子改変動物作製についても、実験条件を整え、利用者からの依頼を受託している。これらの実験技術を駆使して、動物実験環境をSpecific Pathogen Free (SPF)環境に保持し、かつ計画的な動物の生産による迅速な研究の実施に貢献している。 Ш (1) Yoshimatsu S, Nakajima M, Sonn I, Natsume R, Sakimura K, Nakatsukasa E, Sasaoka T, Nakamura M, Serizawa T, Sato T, Sasaki E, Deng H, Okano H: Attempts for deriving extended pluripotent stem cells from common marmoset embryonic stem cells Genes Cells. 2022 Dec 19. doi: 10.1111/gtc.13000. (2) Yoshida Y, Shimizu I, Shimada A, Nakahara K, Yanagisawa S, Kubo M, Fukuda S, Ishii C, Yamamoto H, Ishikawa T, Kano K, Aoki J, Katsuumi G, Suda M, Ozaki K, Yoshida Y, Okuda S, Ohta S, Okamoto S, Minokoshi Y, Oda K, Sasaoka T, Abe M, Sakimura K, Kubota Y, Yoshimura N, Kajimura S, Zuriaga M, Walsh K, Soga T, Minamino T: Brown adipose tissue dysfunction promotes heart failure via a trimethylamine N-oxide-dependent mechanism. Scientific Reports 2022 Sep 1;12(1):14883. doi: 10.1038/s41598-022-19245-x. (3) Kai R, Takahashi K, Tainaka K, Iwakura Y, Namba H, Saito N, Sasaoka T, Yamaguchi S, Nawa H, Horii A: Cerebrocortical activation following unilateral labyrinthectomy in mice characterized by whole-brain clearing: implications for sensory reweighting. Scientific Reports , 2022 Sep 14;12(1):15424. doi: 10.1038/s41598-022-19678-4. (4) Sato T, Oda K, Sakai S, Kato R, Yamamori S, Itakura M, Kodera Y, Nishizawa M, Sasaoka T, Onodera O, Yokoyama M: Importance of the Q/N-rich segment for protein stability and activity of endogenous mouse TDP-43. Scientific Reports , 2022 Sep 2;12(1):14923. doi: 10.1038/s41598-022-19153-0. (5)  笹岡俊邦、中務胞、﨑村建司、阿部学：遺伝子改変マーモセット作製にかかる胚操作システム革新脳と関連プロジェクトから見えてきた新しい脳科学生体の科学73巻5号の開発特集400-401. 2022年10月  doi: 10.11477/mf.2425201553 (6) 斉藤奈英、板倉誠、田井中一貴、Tom Macpherson、疋田貴俊、山口瞬、佐藤朝子、大久保直、知見聡美、南部篤、笹岡俊邦: D1およびD2ドーパミン受容体を介する神経伝達による運動制御と学習記憶の仕組みの理解.日本生物学的精神医学会誌33巻3号(2022) /Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022. 2022年9月号 https://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.3_100 (7)   Liu N, Iijima A, Iwata Y, Ohashi K, Fujisawa N, Sasaoka T, Hasegawa I: Mental construction of object symbols from meaningless elements by Japanese macaques (Macaca fuscata). Scientific Reports , 2022 Mar 4;12(1):3566. doi: 10.1038/s41598-022-07563-z. (8) Miura K, Kobayashi T, Zhang Z, Prasoon P, Hirose Y, Ishikawa H, Takizawa K, Sakata J, Miura S, Sasaoka T, Wakai T: Establishment of a long-term survival swine model for observation of transplanted islets: A preliminary step in an allogeneic transplant experiment. Transplantation Proceedings 2022 Mar;54(2):507-512. doi: 10.1016/j.transproceed.2021.10.029. Epub 2022 Jan 20. (9) Saito N, Itakura M, Sasaoka T: D1 receptor mediated dopaminergic neurotransmission facilitates remote memory of contextual fear conditioning. Frontiers in Behavioral Neuroscience 2022 Feb 17; 16: 751053. doi: 10.3389/fnbeh.2022.751053. eCollection 2022. (10) Sotoyama H, Inaba H, Iwakura Y, Namba H, Takei N, Sasaoka T, Nawa H : The dual role of dopamine in the modulation of information processing in the prefrontal cortex underlying social behavior. The FASEB Journal , 2022 Feb; 36(2): e22160. doi: 10.1096/fj.202101637R.以下の新潟大学脳研究所共同利用共同研究課題、および国際共同研究課題について、主に遺伝子改変マウス作製・解析実験、胚操作による生殖工学実験技術を利用して研究を推進している。 (1)令和４年度新潟大学脳研究所共同利用・共同研究(プロジェクト型)研究課題名：遺伝子改変マウスの神経活動を記録し、パーキンソン病の病態生理を解明する研究代表者：知見 聡美 助教（生理学研究所）  他7件(2)令和４年度新潟大学脳研究所共同利用・共同研究(連携資源利用型)研究課題名：脳研究に必須な遺伝子改変マウスの系統保存に重要な培養条件の検討研究代表者：久慈 直昭教授 (東京医科大学)  他7件(3)研究課題名：Production of transgenic mouse lines for labeling retinal cell types and analyses of their roles in visual function研究代表者：Keisuke Yonehara Assoc. Prof.   (DANDRITE, Aahus University, Denmark)他３件I 研究組織（構成員令和5年3月31日現在）

Π 研究活動
本分野では脳機能の分子機構解明を目的として、現分野の前身である旧細胞神経生物学分野より継続して多方向から研究を展開しており、それは大きく分けて４つに分類される。第１は、シナプス伝達、可塑性調節、シナプス形成に関与する分子群の機能を個体レベルで検証するために、当該分子を標的とした遺伝子改変マウスを作製して解析をおこなう研究である。第2は、脳におけるグルタミン酸受容体分子群の機能を正しく評価するためにおこなう当該タンパクの定量である。第3は、新たな脳機能解析に資するモデル動物を作製するための技術開発である。第4は、我々の持つ脳機能解析に特化した遺伝子改変マウス作製技術とリソースを研究者コミュニティーに供与する支援活動である。以下にその内容を述べる。 1） シナプス伝達、可塑性調節、シナプス形成に関与する分子群の機能を個体レベルで検証する研究では、我々の持つ高度な遺伝子改変技術を用いて、複雑なコンディショナルノックアウトや標的分子の一部機能の制御などが可能なマウスを作出し、共同研究ベースで解析をおこない多くの成果をあげた。 2） グルタミン酸受容体は興奮性シナプス伝達の基盤を担う分子群であり、我々はこれら分子のクローニングを端緒として長くその機能を解析し、多くのことを明らかにしてきた。しかし、分子レベルでの機能を正しく評価するためには、働いているグルタミン酸受容体の分子組成が明確でなければならない。この問題を解決するために、グルタミン酸受容体チャネルを構成するサプユニットの定量をおこなってきた。これまでに、特異抗体を用いた定量的ウエスタンプロット法を開発し、脳の部位や細胞画分におけるAMPA型、NMDA型、カイニン酸型、デルタ型を構成する各サプユニットタンパクの定量を行なっている。 3）     新たな脳機能解析に資するモデル動物を作製するための技術開発を行ってきた。遺伝子ノックアウトマウスは、現在脳機能解析の中心となっているが、より高度な解析を遂行するためにはマウスより賢く、大きな動物が求められてきた。その代表がラットである。ラットは、マウスより大きく外科的な処置や経時的な生体試料の取得などが容易であり、何よりも賢く複雑な行動解析が可能になる。遺伝子改変ラットは長く求められていたが、ES細胞の樹立が困難でなかなか成就しなかった。しかし最近のiPS細胞の研究の進展により、未分化状態を保つ様々な薬剤が開発されたことでES細胞が樹立されてノックアウトラットが現実のものになった。しかし、遺伝子改変ラットの樹立には膨大な経費と時間が掛かる難点がある。我々は、遺伝子改変ラットを安価かつ容易に作製する方法を確立し、ノックアウトマウスと同様の感覚でノックアウトラットを研究リソースとして利用できる基盤を作ることを計画した。そのために、SD、BN、 Wistarラットなど複数の系統からES細胞を樹立し、相同組換えによる遺伝子改変ラット作製法を確立した。さらに、精巣形成不全マウスにラットES細胞を導入して胚盤胞補完法によりマウス体内でラット精子を作出し、顕微授精に適用することで産子が得られたことから、安価で容易に遺伝子改変ラットが作製できる技術の開発に成功したと言える。また、この技術を最近ヒト脳機能解析のモデル動物として注目されている霊長類のマーモセットに応用しようと現在取り組んでいる。従来廃棄されていた実験死動物や病死したマーモセット卵巣の供与を受け、それらの卵巣をヌードマウスに移植して成熟卵を取得する手法の開発をおこなっている。また、胚盤胞補完法により遺伝子改変マーモセットの精子を取得すべく基礎的な条件検討をおこなっている。我々は、C57BL/6系統マウスから独自にES細胞株RENKAを樹立して、コンディショナルノ4）ックアウトを中心に脳機能解析に資する遺伝子改変マウスを500系統以上樹立して脳研究コミュニティーに供与してきた。これらの活動は、新学術研究「包括脳」、それに引き続き新学術研究「モデル動物支援プラットフォーム」の事業として継続されている。さらに新潟大学脳研究所共同利用・共同研究の柱の一つとして支援事業展開をおこなっている。この11年間で包括脳、マウス作製支援プラットフォーム事業として合計193件（令和4年度、13件）のマウス作製支援をおこなった。さらに、脳研究所の事業である全国共同利用・共同研究で合計95件（令和4年度、 4件）の支援をおこなった。以上、この12年間これら4方面から遂行した研究の成果として、いわゆる一流紙を含めて208編(令和4年度、12編)の論文を発表することができた。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） Ш 1. Zhou, L., Konno, K., Yamazaki, M., Abe, M., Natsume, R., Watanabe, M., Takebayashi, H., & Sakimura, K. (2022). Nna1, Essential for Purkinje Cell Survival, Is also Associated with Emotion and Memory. Int J Mol Sci, 23(21). https://doi.org/10.3390/ijms232112961 2. Yoshida, Y., Shimizu, I., Shimada, A., Nakahara, K., Yanagisawa, S., Kubo, M., Fukuda, S., Ishii, C., Yamamoto, H., Ishikawa, T., Kano, K., Aoki, J., Katsuumi, G., Suda, M., Ozaki, K., Yoshida, Y., Okuda, S., Ohta, S., Okamoto, S., . . . Minamino, T. (2022). Brown adipose tissue dysfunction promotes heart failure via a trimethylamine N-oxide-dependent mechanism. Sci Rep , 12 (1), 14883. https://doi.org/10.1038/s41598- 022-19245-x 3. Uemura, T., Suzuki-Kouyama, E., Kawase, S., Kurihara, T., Yasumura, M., Yoshida, T., Fukai, S., Yamazaki, M., Fei, P., Abe, M., Watanabe, M., Sakimura, K., Mishina, M., & Tabuchi, K. (2022). Neurexins play a crucial role in cerebellar granule cell survival by organizing autocrine machinery for neurotrophins. Cell Rep , 39 (1), 110624. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110624 4. Sakamoto, M., Inoue, M., Takeuchi, A., Kobari, S., Yokoyama, T., Horigane, S. I., Takemoto-Kimura, S., Abe, M., Sakimura, K., Kano, M., Kitamura, K., Fujii, H., & Bito, H. (2022). A Flp-dependent G-CaMP9a mouse for transgenic neuronal imaging in vivo. Cell Rep Methods, 2 (2), 100168. https://doi.org/10.1016/j.crmeth.2022.100168 5. Sakai, S. S., Hasegawa, A., Ishimura, R., Tamura, N., Kageyama, S., Komatsu-Hirota, S., Abe, M., Ling, Y., Okuda, S., Funayama, M., Kikkawa, M., Miura, Y., Sakimura, K., Narita, I., Waguri, S., Shimizu, R., & Komatsu, M. (2022). Loss of Atg2b and Gskip Impairs the Maintenance of the Hematopoietic Stem Cell Pool Size. Mol Cell Biol, 42(1), e0002421. https://doi.org/10.1128/mcb.00024-21 6. Oota-Ishigaki, A., Takao, K., Yamada, D., Sekiguchi, M., Itoh, M., Koshidata, Y., Abe, M., Natsume, R., Kaneko, M., Adachi, T., Kaizuka, T., Suzuki, N., Sakimura, K., Okuno, H., Wada, K., Mishina, M., Miyakawa, T., & Hayashi, T. (2022). Prolonged contextual fear memory in AMPA receptor palmitoylation- deficient mice. Neuropsychopharmacology , 47 (12), 2150-2159. https://doi.org/10.1038/s41386-022-01347- 9 7. Kawai, T., Narita, H., Konno, K., Akter, S., Andriani, R. T., Iwasaki, H., Nishikawa, S., Yokoi, N., Fukata, Y., Fukata, M., Wiriyasermkul, P., Kongpracha, P., Nagamori, S., Takao, K., Miyakawa, T., Abe, M., Sakimura, K., Watanabe, M., Nakagawa, A., & Okamura, Y. (2022). Insight into the function of a unique voltage-sensor protein (TMEM266) and its short form in mouse cerebellum. Biochem J, 479(11), 1127-1145. https://doi.org/10.1042/bcj20220033 8. Ito, S., Hashimoto, H., Yamakawa, H., Kusumoto, D., Akiba, Y., Nakamura, T., Momoi, M., Komuro, J., Katsuki, T., Kimura, M., Kishino, Y., Kashimura, S., Kunitomi, A., Lachmann, M., Shimojima, M., Yozu, G., Motoda, C., Seki, T., Yamamoto, T., . . . Yuasa, S. (2022). The complement C3-complement factor D- C3a receptor signalling axis regulates cardiac remodelling in right ventricular failure. Nat Commun , 13 (1), 5409. https://doi.org/10.1038/s41467-022-33152-9 9. Ishimura, R., El-Gowily, A. H., Noshiro, D., Komatsu-Hirota, S., Ono, Y., Shindo, M., Hatta, T., Abe, M., Uemura, T., Lee-Okada, H. C., Mohamed, T. M., Yokomizo, T., Ueno, T., Sakimura, K., Natsume, T., Sorimachi, H., Inada, T., Waguri, S., Noda, N. N., & Komatsu, M. (2022). The UFM1 system regulates ER- phagy through the ufmylation of CYB5R3. Nat Commun , 13 (1), 7857. https://doi.org/10.1038/s41467-022- 35501-0 10. Hayashi, Y., Shimizu, I., Yoshida, Y., Ikegami, R., Suda, M., Katsuumi, G., Fujiki, S., Ozaki, K., Abe, M., Sakimura, K., Okuda, S., Hayano, T., Nakamura, K., Walsh, K., Jespersen, N. Z., Nielsen, S., Scheele, C., & Minamino, T. (2022). Coagulation factors promote brown adipose tissue dysfunction and abnormal systemic metabolism in obesity. iScience , 25 (7), 104547. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104547 11. Fujita, W., Uchida, H., Kawanishi, M., Kuroiwa, Y., Abe, M., & Sakimura, K. (2022). Receptor Transporter Protein 4 (RTP4) in the Hypothalamus Is Involved in the Development of Antinociceptive Tolerance to Morphine. Biomolecules , 12 (10). https://doi.org/10.3390/biom12101471 12. Bizen, N., Bepari, A. K., Zhou, L., Abe, M., Sakimura, K., Ono, K., & Takebayashi, H. (2022). Ddx20, an Olig2 binding factor, governs the survival of neural and oligodendrocyte progenitor cells via proper Mdm2 splicing and p53 suppression. Cell Death Differ, 29(5), 1028-1041. https://doi.org/10.1038/s41418-021-
IV 共同研究

I 研究組織（構成員令和5年3月31日現在）

Π 研究活動
本教室は神経疾患の分子生物学的解析により、病態機序を明らかにし、最終的には神経疾患の有効な治療方法の開発を行うこと目的としている。本学脳研究所神経内科学教室と共に、臨床との融合拠点として活動を推進している。また病理学教室、動物実験施設、遺伝子実験施設を中心とする、脳研究所の各教室、および国内、国外の研究室とも共同研究を推進している。当施設では特に遺伝性脳小血管病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脊髄小脳変性症の各疾患について研究を推進している。脳小血管の異常で引き起こされる病態である脳小血管病は、一般的には老化や生活習慣病などが原因であるが、一部は単一遺伝子異常により引き起こされる。当施設ではこのうち、 high-temperature requirement A serine peptidase 1 ( HTRA1 )の遺伝子変異で生じるcerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy （CARASIL）を主要な研究対象としている。本年度は、CARASILが、マトリソームタンパク質の蓄積による加齢性の血管硬化によって発症するという新たな分子メカニズムを発見し、カンデサルタンの投与によって、CARASILモデルマウスの脳血管機能障害が治療可能であることを発見した。本研究成果は、今後の脳小血管病に対する治療法開発の基盤になることが期待される。また、Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy (RVCL)の原因遺伝子であるthree-prime repair exonuclease-1（TREX1）の毒性機能獲得メカニズムを研究に取り組んでいる。遺伝子遺伝性脳小血管病を疑った症例の遺伝子サンプルを全国から収集し、エクソーム解析、分子病態機序の解析、臨床症状との対応を検討している。日本における遺伝性脳小血管病についての調査を行っている。 ALSは、ALSは中年期以降に発症し、運動野の神経細胞を主体にTDP-43が蓄積する神経変性疾患である。当教室では、ALSの原因遺伝子から、病態の解明、治療法の開発まで一貫した研究を行っている。最近の研究成果としては、TDP-43発現調節におけるエピジェネティックな要因を基礎的な研究から明らかにし、さらにヒト剖検脳を用い、運動野におけるエピジェネティックな加齢変化が、TDP-43発現調節機構を乱すことを見出した。本研究は、加齢により、運動野という特定の領域に疾患が引き起こされるALSの謎に迫る成果であり、今後の治療法開発への発展が期待される。また、原因遺伝子の解析について、病理学分野と連携し、病理学的に診断が確定したALS連続症例における解析を進めている。とくに本年度は、ALS患者由来の病理組織を用いて、脊髄および大脳運動野におけるヒト内在性レトロウイルス-K（HERV-K）の発現量を測定し、正常対照群とALS群間で明らかな差はないことを確認した。 III論文（原著、総説、症例報告を区別しない） Tomohiko Ishihara, Akihide Koyama, Yuya Hatano, Ryoko Takeuchi, Yuka Koike, Taisuke Kato, Mari 1. Tada, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera. Endogenous human retrovirus-K is not increased in the affected tissues of Japanese ALS patients. Neuroscience Research 2022 doi: 10.1016/j.neures.2022.01.009 Masahiro Uemura, Yuya Hatano, Hiroaki Nozaki, Shoichiro Ando, Hajime Kondo, Akira Hanazono, 2. Akira Iwanaga, Hiroyuki Murota, Yosuke Osakada, Masato Osaki, Masato Kanazawa, Mitsuyasu Kanai,Yoko Shibata, Reiko Saika, Tadashi Miyatake, Hitoshi Aizawa ,Takeshi Ikeuchi , Hidekazu Tomimoto, Ikuko Mizuta, Toshiki Mizuno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera. High frequency of HTRA1 AND ABCC6 mutations in Japanese patients with adult-onset cerebral small. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022 doi:10.1136/jnnp-2022-329917匠，加藤　泰介，小野寺　理．HTRAI遺伝子変異に関連する脳小血管病.脳神経内科 2022, 3.北原97: 71-73 4.須貝章弘.筋萎縮性側索硬化症に対するアンチセンス核酸治療薬の可能性.神経治療2022, 39: 311-314.理.脳小血管病の分子レベルでの再考.神経治療2022, 39:泰介，小野寺近，加藤5.北原439-443
IV
共同研究
1. 2.研究題目研究内容参加機関研究題目研究内容参加機関「HtrA1欠損マウスにおける脳小血管の機能解析」 CARASILモデルマウスにおける脳血流の解析国立循環器病循環器病研究センター ｢神経疾患患者からのiPS細胞の樹立とそれを用いた疾患解析に関する研究｣遺伝性神経疾患患者からのiPS細胞の樹立とそれを用いた疾患解析慶應義塾大学3.研究題目研究内容参加機関「ゲノム編集を介した遺伝子サイレンシングによるDRPLA治療法の開発」ウィルスベクター投与による変異ヒトATN1遺伝子ゲノム編集生理学研究所、東京大学I研究組織（構成員　令和５年３月31日現在) ＜松井研究室＞教授助教博士研究員
特任助手伊藤愛遺伝医療センター助教入月浩美Mohammad Tufazzal Hussan技術職員小林科野博士課程大学院生  古寺一樹、Fahmida Zannat、Mohammad Nazmul Islam研究生Ummay  Ayman学部生  石黒航平、向山翼＜杉江研究室＞杉江淳特任助教新田陽平特任助手　杉江　歩美准数授技術職員　西山　花音、荻野　雅人
Π研究活動
松井グループ脳疾患〜アルツハイマー病・パーキンソン病・筋萎縮性側茶硬化症などの神経難病、脳梗塞や脳出血などの脳血管障害、そして更には発速障害・精神疾患など～はその多くが治療や対処が困難で、罹患数が多い疾患や障がいも多く、医学的・社会的に非常に重要な課題である。脳疾患というと非常に複雑でヒト特有のものと考えられるかもしれない。しかし様々な生き物がヒトと同様の脳疾患に自然経過や老化の過程で罹患する。例えば私たちの研究室ではアフリカメダカが老化の過程でパーキンソン病に非常に酷似した病態を呈することを明らかにし、そのことからヒト脳疾患の新たな病態解明に繋がる知見を多数得ている。様々な動物の認知症も時折ニュースや論文レベルで散見される。さらにパーキンソン病の原因分子であるαシスクレインは魚類から登場する分子であり、アルツハイマー病の原因分子であるアミロイド前駆タンパク質は進化の過程で魚や昆虫にも存在する。私たちの研究室では−小型魚類を中心とした様々な研究対象−、−最新の脳病態科学と進化学的手法、−脳研究所が誇るプレインパンク−、−20～50年後のAIができない研究手法−を融合する。そして脳疾患の進化的な起源を解明すること、脳疾患の原因となる分子の生理機能の理解などに立脚した脳病態の根本的な理解をすること、その両輪を相乗的に前進させ、
1.糖病を克服する
2.  障害を支え合う
3.科学の歴史を刻む
の３つを目指す。脳疾患の本質を明らかにし、克服すべき脳疾患に対する研究成果は産学連携・創薬研究・予防医学などに発展させ、その治療と人々の健康長寿に貢献する。一方で、共存すべき障がいや老化とはどのようにして共生していくかを積極的に提案する。
杉江グループ
脳の神経回路は、通常は生涯に渡ってその機能を維持し続ける。そのためターンオーバーによって健常な組織を維持する他の体細胞と異なり、回路を形成している神経細胞は独自の細胞間相互作用によって長期的に健康状態を保つメカニズムを有していると考えられる。これが破綻すると老化または神経変性疾患や精神疾患へと繋がることが予想される。しかし、神経細胞を維持するために機能する細胞間コミュニケーション機構は調査に要する期間が非常に長く、十分解明されていない。私達は個体の生活環サイクルが短く重複遺伝子が少ないショウジョウバエのメリットを活かし、複雑な遺伝子解析を迅速に推進しこの問題に取り組んでいる。そして、神経細胞間で情報伝達の場となるシナプスや、隣接細胞間を隔てる細胞膜を構成するリン脂質の代謝に焦点を当てた細胞間相互作用解明に向けた研究を進めている。これらの研究から、シナプスや脂質代謝の適切な調節による新規神経保護の分子基盤の知見の提案し、従来説明がつかなかった神経変性疾患や精神疾患の脳回路で起こる障害の実体解明につなげることを目指す。論文（原著、総説、症例報告を区別しない） III 1. Mohammad, H., Sakai, A., Matsui, H.* Glutamatergic pathways in the brains of turtles: A comparative perspective among reptiles, birds, and mammals. Front. Neuroanat. 16:937504, 2022. *correspnding author 2. Dougnon, G., Matsui, H.* Modelling autism spectrum disorder (ASD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) using mice and zebrafish. Int. J. Mol. Sci. 23(14):7550, 2022. *correspnding author 3. Oginuma, M., Nishida, M., Ohmura-Adachi, T., Abe, K., Ogamino, S., Mogi, C., Matsui, H., Ishitani, T. Rapid reverse genetics systems for N. furzeri, a suitable model organism to study vertebrate aging. Sci. Rep. 12(1):11628, 2022. 4. Dohi, E., Matsui, H.* The utility of small fishes for the genetic study of human age-related disorders. Front. Genet. 13:928597, 2022. *correspnding author 5. Kodera, K., Matsui, N., Saitoh, A., Matsui, H.* Loss of GBA in zebrafish leads to dopaminergic neurodegeneration, but overexpression of α-synuclein in addition does not further worsen the degeneration. Neuroreport 33(7):320-325, 2022. *correspnding author 6. Mohammad, H., Matsui, N. Matsui, H.* Evaluation of Ectopic Mitochondrial DNA in Hela Cells. Curr. Issues Mol. Biol. 44(3):1215-1223, 2022. *correspnding author 7. Kodera, K., Matsui, H.* Zebrafish, Medaka and Turquoise Killifish for Understanding Human Neurodegenerative/Neurodevelopmental Disorders. Int. J. Mol. Sci. 23(3):1399, 2022. *correspnding author 8. Sakai, A., Matsui, H.* Cellular response against cytosolic leakage of mitochondrial DNA: insights into the pathology of Parkinson's disease. Neural Regen. Res. 17(12):2682-2684, 2022. *correspnding author 9.松井秀彰 異所性核酸. 生化学94(6): 929, 2022 10.松井秀彰ミトコンドリアDNAの漏出が引き起こす細胞死. 生化学94(5): 696-700, 2022 11. Richard, M., Doubková, K , Nitta, Y., Kawai, H., Sugie, A.*, Tavosanis, G.*  Quantitative model of sporadic axonal degeneration in the Drosophila visual system. J. Neurosci. 42(24) 4937-4952, 2022. *co-correspnding authors 12. Nitta, Y.*, Sugie, A.* Studies of neurodegenerative diseases using Drosophila and the development of novel approaches for their analysis. FLY 16(1) 275-298, 2022. *co-correspnding authors 13. Utomo, RY ., Sugie, A.*, Okada, S. Miura, K. Nakamura, H.* Detoxification of amyloid β fibrils by curcumin derivatives and their verification in a Drosophila Alzheimer's model. Chem. Commun. (Cambridge, England) 58(15) 2576-2579, 2022. * co-corresponding authors IV 共同研究(1)研究題目：「異所性のDNAがもたらす老化・加齢関連疾患・感染症病態の網羅的比較解析」研究内容:核由来の異所性DNA、ミトコンドリア由来の異所性DNA、ウイルスのDNA、それぞれが惹起する細胞応答と個体の表現型を比較し、老化・加齢関連疾患・感染症病態の病態の理解に結びつける。参加機関：新潟大学医学部保健学科検査技術科学専攻渡邉香奈子准教授、新潟大学大学院医菌学総合研究科ウイルス学垣花太一助教、 (2)研究題目：「PI4P駆動型脂質対向輸送システムの分子機構とその生理機能の解明」研究内容：小胞体と細胞膜が近接した膜接触部位において、異なる脂質が小胞体と細胞膜の間で交換輸送される仕組み（脂質対向輸送機構）とその生理的機能を明らかする。参加機関：新潟大学大学院医歯学総合研究科　分子細胞機能学　中津史准教授(3)研究題目：「自律神経調節による非アルコール性脂肪性肝疾患の治療への基盤研究」研究内容：肝臓、神経、腸管などの臓器連関に注目し、非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解明を行う。参加機関：新潟大学大学院医歯学総合研究科 消化器内科学分野 寺井崇二教授、新潟大学医学部医学科総合診療学講座　上村顕也特任教授(4)研究題目：「モデル動物等研究コーディネーティングネットワークによる希少・未診断疾患の病因遺伝子変異候補の機能解析研究」研究内容:未診断疾患の原因となる可能性のある遺伝子変異の効果を評価し、確定診断につなげる。参加機関：国立遺伝学研究所 井ノ上逸朗教授
●新潟神経学脳研セミナー ●共同研究拠点国際シンポジウム●脳研究所·生理学研究所·ヒト進化研究センター合同シンポジウム●新潟ジュニアドクター育成塾●スーパーサイエンスハイスクール(SSH)事業●見てみようヒトの脳と心第52回新潟神経学脳研セミナー / The 52nd Niigata Nouken Seminar for Neuroscience令和5年3月3日（金）13:00〜17:00 / 13:00-17:00 Friday 3 March 2023オンライン(Zoom) Online via Zoom第一部大学院生による自己紹介・研究紹介/ Session 1: Presentations by BRI graduate students 13:00-14:00遺伝子機能解析学/ Dept of Molecular Geneticsシステム脳病態学(上野研) / Dept of System Pathology for Neurological Disorders - Ueno Lab脳神経外科学/ Dept of Neurosurgery脳病態解析(松井研) / Dept of Neuroscience of Disease - Matsui Labモデル動物開発/ Dept of Animal Model Development第二部新人教員による自己紹介(ご着任一年未満の先生方) / Session 2: Presentations by new BRI faculty members 14:10-14:50システム脳病態学(上野研) / Dept of System Pathology for Neurological Disorders病理学分野/ Dept of Pathology脑病態解析(松井研) / Dept of Neuroscience of Disease - Matsui Lab第三部特別講演北海道大学大学院理学研究院地球惑星科学部門伊庭靖弘先生/ Session 3: Special Lecture 15:00-16:00田井中一貫  Kazuki Tainaka講演者/ Speaker　:　北海道大学　伊庭靖弘先生Hokkaido University Faculty of Science,   Yasuhiro Iba第四部ジュニアドクター育成塾の紹介/ Session 4: Presentations by Niigata Junior Doctor Training School pupils 16:00-16:10紹介/ Introduction田井中一貫  Kazuki Tainaka講演者/ Speaker ： 16:10-17:00座長/ Chair田井中一貫  Kazuki Tainaka ..新潟大附属小学校6年生/ Niigata Elementary School Attached to Niigata University, 6th grade pupils講演者/ Speaker ：座長/ Chair ..第13回新潟大学脳研究所典同研究拠点国際シンポジウムThe 13th BRI International  Symposium State - o fi- t h e - A r t t Brain athological ie T mkaging an d Future l rospects 2023 March Online via Zoom参加登録はこちら Register here kirle s e m t e r AYA TOKUMARU (TMIG) BUZABETH MORMINO (Stanford Univ.) FITSUKO IMABAYASHI (QST) HIRONOBU ENDO (QST) EUTOSHI SHIMADA (BRI, Niigata Univ.) KENJI ISHII (TMIG) MAIKO ONO (QST) MICHABL J. PONTECORVO(Avid Radiopharmaceuticals) MICHEL GOEDERT (MRC Laboratory of Molecular Biology) NOBUYUKI OKAMURA (TMPU) PEDRO ROSA-NETO (McGill Univ.) SATOSHI MINOSHIMA (Univ. of Utah) SHUNSUKE KOGA (Mayo clinic) VICTOR VILLMAGNE (Univ. of Pittsburgh) VINCENT DORÉ (CSIRO)核医学研究会新潟大学脳研究所事務室〒951-8585新潟市中央区旭町通一番町757 TEL 025-227-0388 E-mail : seminar@bri.niigata-u.ac.jp The 13th BRI International Symposium第13回新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
The Japanese Council of Nuclear Neuroimaging第１２回生理研・脳研・ヒト進化研究センター合同シンポジウムThe 12th NIPS-BRI-EHUB Joint Symposium 2023年２月２日（木）～３日（金）/ February 2nd (Thu) & February 3rd (Fri), 2023オンサイト会場：岡崎コンファレンスセンター Onsite  Venue:  Okazaki  Conference  Centerオンライン会場：Zoom Online Venue: Zoomハイブリッド形式(Hybrid format)世話人：竹村浩昌（生理学研究所）上野将紀（新潟大学脳研究所）中村克樹（京都大学ヒト行動進化研究センター）
2023年2月2日(木) / February 2nd, 2023 (Thursday) 12:00 Registration desk for onsite participants opens受付開始(オンサイト) 12:45 Zoom session opens for online participantsオンライン参加者ログイン開始13:00-13:05 Opening Remark開会の挨拶Junichi Nabekura, Director general, NIPS鍋倉淳一(生理学研究所所長)
Session #1
Room 1／第一会場Chair: Atsushi Nambu, NIPS／座長： 南部篤（生理学研究所） 13:10-13:35 Saeka Tomatsu, Project Associate Professor, NIPS戸松 彩花(生理学研究所 認知行動発達機構研究部門 特任准教授) 「Enhancement of rhythm entrainment by social contexts in the macaque monkeys」 13:35-14:00 Satoshi Nonomura, Assistant Professor, EHUB野々村聡(ヒト行動進化研究センター高田グループ特定助教) 「Medial prefrontal cortex neuron activity in relation to diminishing reward-based action selection in rats」 Room 2／第二会場Chair: Hitoshi Uchida, BRI／座長： 内田 仁司（新潟大学脳研究所） 13:10-13:35 Atsushi Sugie, Associate Professor, BRI杉江淳(新潟大学脳研究所脳病態解析分野杉江研究室准教授) ГА quantitative model of axonal degeneration using Drosophila」 13:35-14:00 Kenta Maruyama, Project Associate Professor, NIPS丸山健太(生理学研究所細胞生理研究部門特任准教授) 「Senso-immunology: the emerging connection between pain and immunity」 14:00-14:20 Break
Session #2
Room 1／第一会場Chair: Hiroaki Wake, NIPS／座長： 和氣  弘明(生理学研究所) 14:20-14:35 Sota Hiro, Graduate Student, NIPS廣蒼太(生理学研究所バイオフォトニクス研究部門大学院生) 「Optical imaging of organelle Ca²+ rhythms in the central circadian clock neurons」 14:35-14:50 Hitoshi Uchida, Assistant Professor, BRI内田仁司(新潟大学脳研究所システム脳病態学分野田井中研究室助教) 「Three-dimensional visualization of meningeal macrophages in mouse and human brain 」 Room 2／第二会場Chair: Masaki Isoda, NIPS／座長： 磯田　昌岐（生理学研究所） 14:20-14:35 Jungming Oh, Graduate Student, EHUB Jungming Oh（ヒト行動進化研究センター 統合脳システム分野大学院生） 「Silencing of the projection from the ventral striatum to the ventral pallidum modulates motivational states under conflict decision- making in nonhuman primates」 14:35-14:50 Yujin Goto, Graduate Student, NIPS後藤優仁(生理学研究所神経ダイナミクス研究部門大学院生) 「Selective consistency in neural network responses to identical noisy inputs induced by neural plasticity」 14:50-15:10 Break
Session #3
Room 1／第一会場Chair: Atsushi Sugie, BRI／座長： 杉江  淳(新潟大学脳研究所) Takahiko Egawa, Graduate Student, NIPS 15:10-15:25江川孝彦(生理学研究所生体膜研究部門大学院生) 「Proteomic characterization of ABHD17B, a depalmitoylating enzyme, in the mouse brain J 15:25-15:50 Tomoyuki Yamanaka, Associate Professor, BRI山中智行（新潟大学脳研究所脳病態解析分野松井研究室准教授） 「Analysis of the molecular mechanism underlying a-synuclein propagation using fish disease models」 Room 2／第二会場Chair: Madoka Narushima, NIPS／座長： 鳴島　円（生理学研究所） 15:10-15:25 Runa Hirayama, Graduate Student, BRI平山瑠那(新潟大学脳研究所モデル動物開発分野大学院生) 「Development of a new method of oocyte production using xenotransplantation」 15:25-15:50 Mariko Yamamoto, Postdoctoral Research Fellow, NIPS山本真理子(生理学研究所視覚情報処理研究部門特任研究員) 「Development of the connections between fast-spiking interneurons and pyramidal neurons in mouse visual cortex」 15:50-16:05 Photo Taking Session   (@Room 1)第一会場での記念写真撮影16:05-16:20 Break Special Session #1 (in Japanese) Room 1／第一会場（We will broadcast the session in Room 2/第二会場でもオンサイト参加者には中継されます） Chair: Katsuki Nakamura, EHUB／座長：中村　克樹（ヒト行動進化研究センター） 16:20-17:00  Atsushi Nambu, Professor, NIPS南部篤(生理学研究所生体システム研究部門教授) ГHidden codes of the basal ganglia」
8:45 Zoom session opens for online participantsオンライン参加者ログイン開始
Session #4
Room 1／第一会場Chair: Yumiko Yoshimura, NIPS／座長： 吉村 由美子（生理学研究所） 9:00-9:15 Megumi Totsuka, Graduate Student, EHUB戸塚めぐみ(ヒト行動進化研究センター 高次脳機能分野大学院生) 「Categorical representation of visual stimuli in the ventromedial prefrontal cortex of monkeys」 9:15-9:30 Mayui Tanaka, Graduate Student, NIPS田中まゆひ(生理学研究所生殖・内分泌系発達機構特別共同利用研究員) 「Neural mechanism regulating psychological stress-induced sweet taste modification in mice」 9:30-9:45 Shoji Saito, Graduate Student, BRI齋藤祥二(新潟大学脳研究所脳神経外科学分野大学院生) 「Elucidation of the pathogenesis of brain arteriovenous malformation with KRAS-mutation and establishment of molecular targeting therapy」 Room 2／第二会場Chair: Tomoyuki Yamanaka, BRI／座長： 山中  智行（新潟大学脳研究所） Zhongtian Guo, Graduate Student, NIPS 9:00-9:15郭中天(生理学研究所多細胞回路動態研究部門特別共同利用研究員) 「Spine pathological changes in Alzheimer's disease」 Hideki Hayashi, Graduate Student, BRI 9:15-9:30林秀樹(新潟大学脳研究所病理学分野大学院生) 「Three-dimensional analysis of amyloid deposition in cerebral amyloid angiopathy J 9:30-9:45 Xiangmei Deng, Graduate Student, NIPS鄧香梅(生理学研究所細胞生理研究部門大学院生) ГА monoacylglycerol acyl transferase (MGAT) mediates cool temperature avoidance by maintaining expression level of temperature sensors in Drosophila larvae」 9:45-10:05 Break Room 1／第一会場Chair: Takao Oishi, EHUB／座長： 大石  高生（ヒト行動進化研究センター） 10:05-10:30    Yuriko Iwakura, Assistant Professor, BRI岩倉百合子（新潟大学脳研究所腫瘍病態学分野助教） 「Epidermal growth factor and its functions in the CNS: implications in brain diseases」 10:30-10:55 Hiromasa Takemura, Professor, NIPS竹村浩昌(生理学研究所感覚認知情報研究部門教授) 「Structural neuroimaging of the early visual system in humans」 Room 2／第二会場Chair: Takaaki Sokabe, NIPS／座長： 曽我部  隆彰（生理学研究所） 10:05-10:30    Yoshihiro Kubo, Professor, NIPS 10:30-10:55久保義弘(生理学研究所神経機能素子研究部門教授) ГА novel ion conducting route besides the central pore in an inherited mutant of G-protein-gated inwardly rectifying K+ channel」 Masato Kanazawa, Associate Professor, BRI金澤雅人(新潟大学脳研究所脳神経内科学分野准教授) 「miRNA mediated neurovascular unit refinement by oxygen-glucose deprivation peripheral blood mononuclear cells against ischemic stroke」 10:55-11:15   Break Special Session #2 (in Japanese) Room 1／第一会場（We will broadcast the session in Room 2/第二会場でもオンサイト参加者には中継されます） Chair: Osamu Onodera, BRI & Junichi Nabekura, NIPS/座長： 小野寺 理（新潟大学脳研究所）,鍋倉 淳一（生理学研究所） 11:15-11:55 Yukihiko Fujii, Professor, BRI藤井幸彦(新潟大学脳研究所脳神経外科学分野教授) 「神経科学研究における脳外科医の役割」 11:55-12:35    Norihiro Sadato, Professor, NIPS定藤 規弘（生理学研究所 心理生理学研究部門 教授） 「間主観性とコミュニケーション:脳機能イメージングによるアプローチ」 12:35 Closing Remark閉会の挨拶Osamu Onodera, Director, BRI小野寺理(新潟大学脳研究所所長)
新潟ジュニアドクター育成塾は，国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)次世代人材育成事業の平成31年度採択事業としてスタートし，新潟大学理学部が中心となって実施している事業です。新潟や近隣県の意欲ある小中学生を対象に,生物多様性などの課題をグローバルな視点で理解し,自然と人間を愛し,共生を実現する未来の科学人材の育成を目的としています。新潟大学を中心に,連携大学(福島大学,新潟薬科大学,新潟工科大学）と県内の博物館・植物園・企業などが協力して,地域の特色を活かした教育プログラムを提供するものです。脳研究所では,新潟ジュニアドクター育成塾のマスタープログラムの一環である「見てみよう!ヒトの脳と心」と題した体験学習を対面・オンライン両形式にて開催し,脳研究のおもしろさをわかりやすく提供しました。
スーパーサイエンスハイスクール(SSH)事業
脳研究所では,県内の高等学校との教育連携活動を魏極的に実施しています。 SSH指定校に対して研修プログラムを実施したり,その他の高等学校へも出前講義を行う等の活動を通して,高校生が大学の教育・研究に触れることのできる機会を提供しています。
見てみようヒトの脳と心
[世界脳週間]の趣旨に沿って、高校生・大学生を対象にわかりやすく最先端の脳研究を紹介し、少しでも脳と心の科学に興味を持ってもらうためのイベントとして企画しているものです。毎年３月に実施しており、今年は脳に関する2つの講演をオンラインで開催し、高校生約91名の参加がありました。講演を通して、脳研究の一端に触れていただくことができました。
病理リソースを活用した脳神経病態共同研究拠点●ブロジェクト型共同研究●資源利用型共同研究•国際共同研究
新潟大学脳研究所年報2022令和5年9月発行...お問い合わせ新潟大学脳研究所T951-8585新潟市中央区旭町通1番町757番地TEL:025-223-6161 (代表) FAX:025-227-0507 web@bri.niigata-u.ac.jp https://www.bri.niigata-u.ac.jp/