記記

( 2 )メルケル細胞癌

目次

1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016（平成28年６月２日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び公益社団法人日本皮膚科学会の協力のもと作成した。

2.本剤の特徴、作用機序
バベンチオ点滴静注 200 mg（一般名：アベルマプ（遺伝子組換え)、以下「本剤」という。）は、メルクセローノ社が開発したヒトprogrammed cell death ligand 1 （以下「PD-L1」という。）に対するヒト型IgGlモノクローナル抗体である。 PD-L1は、生体内において抗原提示細胞等に発現しており、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラ一T細胞）等に発現するCD279（以下「PD-I」という。）及びCD80（B7-1）と結合し、免疫応答を負に制御すると考えられている（Ann NY Acad Sci 2011; 1217: 45-59)。PD-Llは、種々の腫瘍細胞にも発現していること（Int Immunol 2007; 19: 813-24）等が報告されており、PD-L1とPD-lを介した経路は、腫瘍細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。また、メルケル細胞癌において、PD-L1が発現していること(Cancer Immunol Res 2013; 1: 54-63及びClin Cancer Res 2013; 19: 5351-60）等が報告されている。本剤はPD-L1の細胞外領域に結合し、PD-L1とPD-lとの結合を阻害してがん抗原特異的なＴ細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3. 臨床成績
根治切除不能なメルケル細胞癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国際共同第II相試験（EMR100070-003試験）遠隔転移を有する根治切除不能なメルケル細胞癌患者のうち、パートＡでは化学療法歴のある患者88例（日本人患者3例を含む)、パートBでは化学療法歴のない患者29例を対象として、本剤10 mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。パートAの主要評価項目である奏効率*¹は、31.8%（95.9%信頼区間*² : 21.9～43.1%、2016年3月3日データカットオフ）であった。なお、事前に設定した閾値奏効率は20%であった。パートBの副次評価項目である奏効率¹の中間解析結果¹は62.5%（95%信頼区間：35.4〜84.8%、 2016年12月30日データカットオフ）であった。 *1  :  RECISTガイドライン1.1版に基づく独立判定によるCR又はPR。 *2：本試験では有効性評価を目的とした中間解析が実施されており、片側0.025から当該中間解析における名目上の有意水準0.0045を差し引いた有意水準片側0.0205を用いて、95.9%信頼区間を算出することとされた。

【安全性】
国際共同第II相試験（EMR100070-003試験）有害事象はパートA 86/88例（97.7%)、パートB 28/29例（96.6%）に認められ、本薬との因果関係が否定できない有害事象はパートA 62/88例（70.5%)、パートB 23/29例(79.3%)に認められた。いずれかのパートで発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
なお、パートA及びパートBにおいてそれぞれ、間質性肺疾患１例（1.1%）及び０例、肝機能障害8例（9.1%）及び２例（6.9%）、大腸炎・重度の下痢１例（1.1%）及び０例、甲状腺機能障害5例（5.7%）及び0例、1型糖尿病1例（1.1%）及び0例、筋炎・横紋筋融解症3例（3.4%）及び1例（3.4%）、神経障害（ギラン・バレー症候群を含む） 11例(12.5%)及び2例(6.9%) 、腎障害2例(2.3%)及び1例(3.4%) 、並びにinfusion reaction 19例 (21.6%)及び5例 (17.2%) が認められた。また、副腎機能障害、心筋炎及び脳炎・髄膜炎は認められなかった。
4.施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①〜③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
① -1下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。 (1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など)（平成29年4月1日時点：434施設） (2)  特定機能病院（平成29年6月1日時点：85施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成28年7月1日時点：2540施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成28年7月1日時点：1290施設） ① -2皮膚悪性腫瘍の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表.
医師免許取得後2年の初期研修を終了した後に5年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行なっていること。 .医師免許取得後2年の初期研修を終了した後に5年以上の皮膚悪性腫瘍診療の臨床経験を有していること。
②　院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③　副作用の対応について
③-1副作用発現時の対応体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、肝機能障害、大腸炎・重度の下痢、甲状腺機能障害、副腎機能障害、1型糖尿病、心筋炎、筋炎・横紋筋融解症、神経障害（ギラン・バレ一症候群を含む）、腎障害、infusion reaction、脳炎・髄膜炎等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っているこلد
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①）下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できるる。 .間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者. ECOG Performance Status 3-4 (達)の患者
【有効性に関する事項】
①　化学療法歴のない及び化学療法歴のある根治切除不能なメルケル細胞癌患者において本剤の有効性が示されている。 ②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。他の抗悪性腫瘍剤との併用。 .

6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②）治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　主な副作用のマネジメントについて.間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。 .肝不全、肝機能障害、肝炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査（AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン等の測定）を行い、患者の状態を十分に観察すること。 . . .甲状腺機能障害、副腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4等の測定）を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じてACTH、血中コルチゾール等の臨床検査、画像検査の実施も考慮すること。急性腎障害、尿細管間質性腎炎等の腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 . .アナフィラキシ一反応、発熱、悪寒、呼吸困難等を含む Infusion reactionがあらわれることがあるので、本剤の投与は重度のInfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にInfusion reactionがあらわれることもあるので、患者の状態を十分に観察すること。なお、Infusion reactionが認められた場合には、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。 ④）本剤の臨床試験において、投与開始から1年間は6週間ごと、それ以降は、12週ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。