上田善弘京都大学化学研究所物質創製化学研究系精密有機合成化学研究領域Key words :位置選択性,ロジウム二核錯体, C-Hアミノ化,ケイ素, β効果
箱 富
近年遷移金属触媒やラジカル種を活用した有機合成反応開発が進むことで、従来の求核剤、求電子剤といった観点では官能基変換の対象とならなかったC·H結合を、官能基として捉えることが可能になりつつある。これまで合成のビルディングプロックとして想定されなかった化合物の合成利用を可能にし、工程数硝減につながる直接的C·H結合官能基化反応は、環境調和の観点からも開発が望まれる。しかし、有機化合物は多数のC·H結合を有するため、C·H結合官能基化反応においては必然的に位置選択性が問題となる。特に、配位性配向基を持たない基質の分子問反応においては、近接効果を利用できないため、基質が本来持つ反応性の僅かな差を、触媒活性中間体が見分けて変換する必要がある[1]。ロジウム二核錯体から生じるロジウムナイトレン錯体は強力なＣ (sp 3) -Ｈアミノ化活性を有し、有機化合物に直接アミノ基を導入することができる触媒活性中間体として注目されてきた（図1）[2]。分子間反応において、ロジウムナイトレンに対するC·H結合の反応性が調べられ、第三級C（sp³）-H結合やヘテロ原子α位、ベンジル位C（sp³) ·H結合等の立体竜子効果により電子豊富なC·H結合がより高い反応性を示すことが明らかとされてきた(図1a)。筆者らは、医薬品の必須官能基ともいえるアミノ基を直接有機化合物に導入できるC·Hアミノ化反応に関して、独自の位置選択性制御法の開発に取り組み、これまでにロジウム二核錯体を触媒としたアルコキシアレーン類のパラ位C (sp ²) -Hアミノ化反応を開発している[3]。本研究では、シリル基の立体電子効果を利用した位置選択的C-Hアミノ化研究に取り組むこととした。即ち、炭茶ケイ素結合の高いσ供与性により、ケイ素のβ位Ｃ (sp³) -H結合が高い反応性を持ち、分子問反応においても選択的にアミノ化が可能であると考えた（図1b）[4]。ケイ茶は炭茶の生物学的等価体として見なすことができるため、本研究で合成可能なβアミノシラン類は、医薬品候補物質探索における有用なビルディングプロックとしての利用が期待できる[5]。図1. ロジウム二核錯体触媒による分子間C（sp³）-Hアミノ化(a)既報告例. (b)本研究。

1.    CHアミノ化における14属元素の効果
シリル基の立体電子効果に基づくβ位のC (sp 3 ) ·H結合の活性化効果に関して検証を行った(表1)。フェニルトリエチルシラン1aを基質とし、ロジウムトリフェニルアセテートRh 2 (tpa) 4触媒存在下、TrocNHOTs及びK 2 CO 3をそれぞれナイトレン源及び塩基として作用させたところ[6]、期待通りケイ茶原子のβ位で選択的にC（sp 3）·Hアミノ化反応が進行し、2aが72％収率で得られた。一方で、ケイ素を妖茶に置き換えた基質３の場合はC·Hアミノ化体は全く得られなかった。また、ケイ素をゲルマニウムに置き換えた基質５の場合は、収率は若干低下するものの、βアミノ化体6を得ることができた。以上の結果から、高周期14属元素のβ位C（sp 3） -H結合がアミノ化反応に対して、高い反応性を有していることがわかった。
2.基質適応範囲と反応性の比較
様々なアルキル基を有する有機ケイ素分子を基質として検討を行った（表2)。 t-プチル基を有する基質1dの場合、立体的に混み合ったネオペンチル位でもC·Hアミノ化反応が進行し、2dが得られた。通常反応活性とされるベンジル位C (sp³) -H結合や第三級C (sp³) -H結合及び酸素原子α位C (sp³) -H結合を有する基質1e～1jの場合も、シリル基β位の第一級C（sp 3）-Hアミノ化体2e～2iを単一の位置異性体として与えた。シラフルオレン骨格を有する基質1kも適用可能であり、2-トリエチルシリルインデン（11）を基質とした場合は、第一級C（sp³）-Hアミノ化体2laに加えて、シリル基8位かつベンジル位C (sp 3) -Hアミノ化体2lbがほぼ当量の混合物として得られた。なお、 2lbは単一のジアステレオマーとして得られた。統いてシリル基β位に第一級C (sp 3 ) -H結合を持たない基質での検討を行った(1m～1q)。鎖伏化合物1m及び1nの場合も同様にβ位アミノ化体2m及び2nが得られたが、収率は著しく低下した。一方環状基質の場合は高い反応性を示し、特にシラシクロペンタン1pやシラシクロヘキサン1qの場合は、基質当量を二当量まで低減した条件においても、高収率でβアミノ化体2p及び2qを与えた。ゲルマシクロペンタン1rも同様に高い反応性を示した。表2で得られた反応性の違いに関する考察を図2に記載した。反応するC-H結合とC-Si結合がアンチペリプラナーの場合にβ効果が最も効果的に働く。第一級C（sp 3）-H結合の場合はメチル基のいずれかのC·H結合が必ずC·Si結合とアンチペリプラナーとなるのに対し、第二級C（sp²）·H結合の場合は最も安定な配座の場合、C·H結合がC·Si結合とアンチペリプラナーとならないと考えられる（図2a)。一方、環状基質の場合は安定配座においてもC-H結合がC:Si結合とアンチペリプラナーとなるため、高い反応性を示したと考察できる。実際にDFT計算によって1pのHOMOを計算したところ、β位C-H結合まで広がっていることが確認できた（図2b)。 R 4 R 5 R' ,NHTroc R² R ♂反応には基質（0.25 mmol）を用いた。く反応には基質（0.10 mmol）を用いた。いずれも収率は単離した生成物の質量から算出した。
3.反応機構解析
本反応の反応機構を明らかにするべく、速度論的同位体効果（KIE）を検証した（図3)。1b及びそのD化体1b d , sをそれぞれ基質として反応速度解析を行うと、反応速度に差がないことが判明した。一方で、1b及び1b d , s共存下で競争実験を行った場合、H体の生成物2bが優先して得られ、生成物の比及び原料の変換率から算出したKIEは5.3であった。以上の結果から、本反応においてC-H結合の切断は生成物決定段階ではあるものの、律速段階ではないことが明らかとなった[7]。 in parallel experiment k = 0.1 ± 0.1 in competitive experiment k = 5.3 ± 0.4文献情報［6］及び上記の実験結果から得られる反応機構を図4aに示した。ロジウム二核錯体、TrocNHOTs及びK 2 CO 3から反応活性種であるロジウムナイトレン錯体が生じ、ナイトレンが基質のC-H結合に対して挿入反応を起こすことで生成物を与えるが、この段階は律速段階ではなく生成物決定段階である。また、酢酸ロジウムRh 2 (OAc) 4を触媒モデルとして、DFT計算によってC-Hアミノ化政階の遷移状態の探索を行った（図4b）。その結果、ロジウムナイトレン種に対してヒドリド転位型のN·H結合形成の遷移状態構造が求められた。この遷移状態構造のIRC計算によって、基質と生成物を結ぶ遷移状態構造であることがわかり、C·H結合生成には障壁が存在しないことがわかった。また、遷移状態構造においてNBO解析によって軌道相互作用を調べると、C-Si σ軌道から反応しつつあるC-H結合σ＊軌道への強い供与が確認できた。ケイ紫を炭紫に置き換えた場合での同様の計算との比較から、本反応においてはケイ素のβ効果が重要であることが明らかとなった[8]。 (a)推定反応機構をモデルとしたDFT計算によって求めた。 (b) Rh 2 （OAc） 4をモデルとしたDFT計算によって求めた。以上のように、本研究ではシリル基の立体電子効果に着目し、新規位置選択的C-Hアミノ化法を開発することができた。有機ケイ素分子は炭素に比べて合成法が発展しておらず、本位置選択的C·Hアミノ化はケイ素含有ビルディングプロック合成の有効な手法と期待できる。実験及び計算両面から、高周期14属元素のβ効果が反応の成否に重要であることが明らかとなった。また、速度論解析の結果はC·H結合の切断が律速段階ではないことを示しており、さらなる反応条件の改良によって、より効率的な手法の開発が可能と考えられる。シリル基の立体電子効果としては今回示したβカチオン安定化効果に加えて、αアニオン安定化効果が知られており、これを利用したα選択的C·H官能基化が次なる課題として考えられる。本研究は、京都大学化学研究所において川端猛夫教授のご指導のもと、森崎一宏助教、新井健太博士及び二宮良修士のご協力のもと行った研究です。また、公益財団法人上原記念生命科学財団には多大なご支援を賜りました。この紙面をお借りいたしまして、心より感謝を申し上げます。 1) Hartwig J F, Larsen M A. Undirected, homogeneous C-H bond functionalization: challenges and opportunities. ACS Cent Sci. 2016 May 25; 2 (5): 281–292. Epub 2016 May 2. DOI: 10.1021/acecentsci.6b00032. 2)最初の報告例、Breslow R, Gellman S H. Intramolecular nitrene carbon hydrogen insertions mediated by transition-metal complexes as nitrogen analogs of cytochrome P-450 reactions. J Am Chem Soc. 1983 Oct 1; 105 (22): 6728–6729. DOI: 10.1021/ja00360a039. Arai K, Ueda Y, Morisaki K, Furuta T, Sasamori T, Tokitoh N, Kawabata T. Intermolecular chemo- and 3) regioselective aromatic C-H amination of alkoxyarenes promoted by rhodium nitrenoids. Chem Commun. 2018 Feb 27; 54 (18): 2264–2267. Epub 2018 Jan 31. DOI: 10.1039/c7cc09952e.ロジウムカルベン錯体のシリル基β位C-H挿入反応の例、Hatanaka Y, Watanabe M, Onozawa S, Tanaka M, 4) Sakurai H .Rhodium-catalyzed insertion of carbenoids into β C-H bonds of silacycloalkanes: a facile and general approach to functionalized silacycloalkanes. J Org Chem 1998 Feb 1; 63 (3): 422–423. Epub 1998 Jan 22. DOI: 10.1021/jo971910a. 5) Ramesh R, Reddy D S. Quest for novel chemical entities through incorporation of silicon in drug scaffolds. J Med Chem. 2018 May 10; 61 (9): 3779–3798. Epub 2017 Oct 17. DOI: 10.1021/acs.jmedem.7b00718. 6) Huard K, Lebel H. N-tosyloxycarbamates as reagents in rhodium-catalyzed C-H amination reactions. Chem Eur J. 2008 Jul 4; 14 (20): 6222–6230. Epub 2008 Jun 2. DOI: 10.1002/chem.200702027. 7） Simmons E M, Hartwig J F. On the interpretation of deuterium kinetic isotope effects in C - H bond functionalizations by transision metal complexes. Angew Chem Int Ed 2012 Mar 21; 51 (13): 3066–3072. Epub 2012 Mar 5. DOI: 10.1002/anie.201107334. 8) Ninomiya R, Arai K, Chen G, Morisaki K, Kawabata T, Ueda Y. β-Silicon-effect-promoted intermolecular site- selective C(sp 3 )-H amination with dirhodium nitrenes. Chem Commun 2020 May 28; 56 (43): 5759–5762. Epub 2020 Apr 22. DOI: 10.1039/d0cc00959h.