新型コロナウイルスワクチンのお話
【はじめに】
終息の気配が見えない新型コロナウイルス感染ですが、やっと、英国や米国においてワクチン接種も始まりだし、これが終息につながることを期待したいところです。そして日本においても早期のワクチン接種に向けて、国と製薬会社が協力し真剣に開発に取り組んでいるところです。そこで、皆さんが気になるCOVID-19ワクチンの日本における開発状況と開発中の各ワクチンの特徴について紹介したいと思います。
【ワクチンとは】
病気の原因となる病原体（細菌やウイルスなど）が体の中に入ると病気になったり、ひどい場合は死ぬこともあります。しかし、人の体には一度入った病原体が再び体の中に入ってきても病気にならない、もしくは病気になっても重症化しないようにするしくみがあります。このしくみを（獲得）免疫と言います（図1）。ワクチンはこのしくみを利用し、病原体の毒性を弱めたものや無毒化したものを体の中に入れ、通常の感染のようにその病気を発症させるわけではなく、比較的安全な状態で「免疫」を作り出すものです。
【ワクチンの閲発状況】
現在、閑発が進められている新型コロナウイルスワクチンを表2、３に示します。その中でも関発の先頭を走っているのは、先進的ワクチンのメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンやウイルスベクターワクチンです。もちろん、これまでに製造実績のある不活化ワクチンや組み換えタンパク質ワクチンについても着々と開発が進んできています。ここではそれぞれのワクチンの特徵を紹介していきます。
※新型コロナウイルス原染症対策分科会〔第１回〕資料〔令和2年7月6日〕改変表2 コロナワクチン開発の進捗状況（国内開発）＜主なもの＞

(1)不活化ワクチン
不活化ワクチンとは、培養して増やした病原体を加熱やホルマリン処理、紫外線照射などにより、その病原性を無くしたものを投与し「免疫」を誘導するワクチンです。そのため、不活化ワクチンは生ワクチンのように接種後、体内で増えることがなく、安全性が高いと言えますが、生ワクチンと比較すると「免疫」を高める効果は弱く、複数回の接種やワクチンの効果を高めるアジュバンドと呼ばれる添加剤を加える必要があります。日本においてはKMバイオロジクス/東大医科研/感染研/基盤研が開発を進めており、近々、臨床試験も開始する予定です。
(2)組み換えタンパク質ワクチン
組み換えタンパク質ワクチンとは、ウイルスの構成成分である抗原タンパク質（免疫細胞の標的となる物質:新型コロナウイルスがヒトの細胞に侵入する時にヒトの細胞と結合する部位のタンパク質）を培養細胞や酵母を使って生成し、このタンパク質を投与し「免疫」を誘導するワクチンです。不活化ワクチンと比べるとウイルスそのものを投与しない分、副反応が起こりにくいというメリットはありますが、こちらも効果を高めるために複数回の接種やアジュバンドの添加が必要になります。日本においては塩野義製薬/感染研/UMNファーマが開発を進めており、臨床試験も開始されています。
(3)メッセンジャーRNAワクチン
mRNAワクチンとは、抗原タンパク質を作る情報を持ったmRNAを投与することにより、図2で示す体の中でタンパク質を作り出す仕組みを利用し、「免疫」を誘導するワクチンです。 mRNAワクチンは従来型のワクチンと違いウイルス自体を入手しなくても、ウイルス遺伝情報だけで製造が可能なため、短期間で大量に製造可能というメリットがあります。ただ、RNA自体が体内や環境中のRNA分解酵素により簡単に破壊されるため、RNAを安定化させる製薬技術やマイナス70℃、20℃といった超低温での保管が必要になります。英国や米国で接種が始まったファイザーやモデルナのワクチンがまさにこのmRNAワクチンになります。
(4) DNAワクチン
DNAワクチンとは、mRNAワクチン同様に抗原タンパク質を作る情報を持った環状（プラスミド）DNAを投与し、それ自体がアジュバントとして「免疫」を誘導するだけでなく、図２で示すように体の中でmRNAに転写され、そして抗原タンパク質を作り出すことにより「免疫」を誘導するワクチンです。 DNAワクチンのメリットは、プラスミドDNAを大腸菌内に入れて、大腸菌を増殖させることで、大量に安価で短期間に製造できる点やmRNAワクチンと比較して物質として安定という点が挙げられます。一方で、DNAワクチン特有の潜在的な大きなリスクとして、人の遺伝情報(DNA)の中に不要な遺伝情報が挿入され残存する可能性があることが挙げられます。日本においてはDNAワクチン特有の潜在的リスクを克服したDNAワクチンをアンジェス/大阪大/タカラバイオが開発を進めており、臨床試験も開始されています。
(5)ウイルスベクターワクチン
先に紹介したmRNAワクチンやDNAワクチンの開発上の問題点は、効率よく遺伝情報が細胞内に取り込まれず、結果的に「免疫」を誘導する抗原タンパク質の発現が弱いことが挙げられます。そこで、ウイルスベクターワクチンでは、遺伝情報を効率よく細胞内に運ぶために、ウイルスの強い感染能力を利用し、ヒトに対して病原性のない、または弱毒性のウイルスをベクター（運び手）にして、抗原タンパク質の遺伝情報を効率よく細胞内に挿入させようと考えたものです（図3）。ベクターとしては、感染力の強いアデノウイルスやレトロウイルスから病原性を無くしたものなどがよく用いられます。一方で、ウイルスベクターワクチンは一般的に1回の接種でウイルスベクターに対する抗体(図1参照)ができるために、2回目の接種が難しいと考えられています。しかし、英国で接種が始まったアストラゼネカ/オックスフォード大が開発したワクチンは２回投与についても評価しています。
【ワクチンの有効性】
期待されるCOVID-19ワクチンが続々と開発されてはいますが、ワクチンも他のお薬と同様に接種することにより好ましくない反応（副反応）を起こす場合があります。そ
図4 ワクチン有効性評価のため、ワクチン接種には病気を予防できる利益が副反応という不利益を上回る必要があります。ただ、現在開発中のどのCOVID-19ワクチンも有効性や安全性の評価を数千人から数万人規模でしか行っていないため、頻度の低い副反応を把握できていない可能性があります。また、評価している期間も100～150日間と短期間であるため、免疫がどの程度持続するか評価できていないことも注意しなければなりません。さらに、表4のアジア系の割合が示すように、日本人を含むアジア系人種の臨床試験データが非常に少なく、有効性に人種による差がある可能性も頭に入れておく必要があります。昨年末、「ファイザーのCOVID-19ワクチンの有効率が95%」とメディアでかなり取り上げられ、これを聴いた多くの方が「このワクチンは95%の人に効いて、5%の人に効かない」という意味で受け取り、慌てて、多くの医学専門家が「有効率95%」の意味についてメディアを通して説明した光景がまだ記憶に新しいところだと思います。そこで改めてワクチンの効果（有効性）の評価方法について紹介します。ワクチンの有効性を評価するルールは国が定めたガイドライン⑤で決まっています。それは図4の式で表されるように、「ワクチンを接種していないグループが感染する割合」と「ワクチンを接種したグループが感染する割合」を比較し、その低下する割合で評価するということです。すなわち「有効率95%」と言うのは「接種していない人の発症率よりも接種した人の発症率のほうが95%少ない」という意味ということになります。実際に、表4のファイザーの例で計算してみると、接種した人の感染割合は0,04%、接種していない人の感染割合は0.87%、図４の式に当てはめると（0.87-0.04）/0.87×100＝有効率95%ということになります。話しは戻りますが、この「有効率95%」がどの程度のインパクトであったかと言うと、2015/16年シーズンの不活化インフルエンザワクチンの有効率が52.9% (65歳未満の成人)と報告されていますので6》、予想以上のインパクトであったと言えます。

【ワクチンの安全性】
ワクチンの副反応とは、ワクチン自体によって起こる健康上の不利益のことですが、これまでに使われてきたワクチンで副反応が無いものはありません。どのようなワクチンでも接種部位の腫脹や療痛などの局所反応が必ずみられています。また、発熱や倦怠感などの全身症状も一過性にみられています。加えて、ごくまれに、接種直後のアナフィラキシーショックなどの重篤な健康被害も発生しています。当然、COVID-19ワクチンも同様で、かつ、人では初めての試みになりますので、どのような副反応がどのくらい起こるのか十分な情報が無い状況と言えます。そのため、接種を受ける私たちは、接種後の体調変化に十分に注意することが最も重要となってきます。加えて、ワクチンの短期的な安全性情報として臨床試験の有害事象データは参考になりますので、積極的に情報を得ておくことも大切です。そこで、接種が開始された３社のCOVID-19ワクチンの公表されている臨床試験の有害事象データをまとめたものを表5、６に示します。ファイザーやモデルナが開発したmRNAワクチンでは特に疼痛の頻度が高く、その頻度は70 ～80%です。なお、私たちがよく知る不活化インフルエンザワクチンの疼痛頻度は、添付文書の記載から見ると注射部位療痛35～50% 7となっています。これと比較するとmRNAワクチンの磨痛頻度が非常に高いことがわかります。また、発熱に関しては1回目の接種ではほとんど見られていませんが、２回目の接種では10～17%に見られ、非接種群ではほとんど見られていないことから、特徴的な副反応と思われますので注意が必要です。その他にも全身反応として倦怠感、頭痛、寒気、嘔吐・嘔気、筋肉痛の有害事象が多く見られており、いすれも２回目の接種で頻度が上がる傾向にあります。一方、アストロゼネカが開発したウイルスベクターワクチンについては、得られた情報からでは非接種群との比較はできませんが、全身反応の有害事象がmRNAワクチンより高い傾向が見られることが特徴として挙げられます。いすれにしても、有効性同様にアジア系人種の割合が少ないため、人種による副反応の違いも頭に入れておく必要があります。既に英国や米国では多くの方がCOVID-19ワクチンの接種を受けています。それ故に、貴重な有害事象や副反応の情報が日々集積されていきます。そして、重大なものはメディアを通してすぐに私たちの耳に入る状況にもなっています。このような状況下において気を付けることは、重篤な副反応の報道で挙げれるその事象名のインパクトの強さから、無駄に不安を募らせることです。私たちは得られた重篤な副反応の情報を冷静にCOVID-19のリスクとこの副反応のリスクはどちらが高いのか客観視する必要があります。例えば、ワクチン接種後に死亡が報告された場合、 COVID-19で死亡する確率とワクチン接種後の死亡の確率を比較し評価する必要があります。
※COVID-19ワクチンに関する提言（第1版）から引用（一部改変）
【おわりに】
ワクチン接種には、「個人を守る」と「社会を守る」の2つの役割があります。ワクチン接種を受けるとその病気に対する免疫(抵抗力)がつくられ、その人自身の感染症発症あるいは重症化を予防することができます。また、多くの人が予防接種を受けることで、多くの人が免疫を獲得することができれば、集団の中で感染が発生しても感染症の流行を抑えることができます。さらに、アレルギー体質等でワクチンを接種することができない人を守ることにもつながります。その上で、日本でも早ければ２月下旬から接種が開始されると言われていますCOVID-19ワクチンの接種について今一度考えてみて下さい。 ＜文責　薬剤部＞