***選択することを強く推奨する
姓 記
2016年に本学会が編集した” H. pylor感染の診断と治療のガイドライン”で記載されているように、H. pylor除菌レジメンは、除菌治療を行う時点で最も高い除菌率が期待できるものから順番に選択されるべきであり，実際に世界各国における診療ガイドラインでも90%以上の除菌率が達成できる除菌レジメンを選択することが適切と考えられている1.2。推奨除菌レジメンは、時代変遷の中で而性菌率が変化すること、ある薬剤に対する耐性菌率は地域ごとに異なること、また新たな抗菌薬や酸分泌抑制薬などの薬剤も開発されていくことから、常に一定なものでなく、時々で変わる可能性が高いことに留意することが重要である。 H. pylor除菌治療の成否には多くの要因が関与するが、使用する抗菌薬に対する耐性菌の感染、除菌治療中の酸分泌抑制の程度、アドヒアランスが3大要因として考えられている³。現在、Maastricht VI/Florence consensus reportを代表とする欧米諸国の診療ガイドラインやコンセンサスレポートでは、除菌治療の際に使用するクラリスロマイシンやメトロニダゾールなどの抗菌薬に対する耐性菌率が増加していることから、除菌治療を行う前に感受性試験を行い、その結果を考慮して抗菌薬を選択することが推奨されている$。感受性試験ができない場合には、除菌治療を行う地域におけるクラリスロマイシンの耐性菌率によって異なるレジメンが推奨され、クラリスロマイシンの耐性菌率が15%以上の地域ではビスマス製剤を含む4剤療法が第一に推奨されるが、ビスマス製剤がない地域の場合はビスマス製剤を含まない4剤療法を14日間で行うことが良いとされる。ビスマス製剤を含まない4剤療法の中には複数あるが、プロトンポンプ阻害薬(PPI)、アモキシシリン、クラリスロマイシン、ニトロイミダゾールの4剤併用療法(concomitant therapy)が、逐次療法(Sequential therapy)やハイブリッド療法(hybrid therapy)よりも効果や副作用出現率の観点より推奨されている。一方、胃癌大国である本邦ではH. pylor感染者に対する除菌治療が、般診療の現場で普及し、2013年のH. pylor感染胃炎の保険適用後は除菌治療回数が前年の2-2.5倍に増加した。現在、本邦の標準的な除菌療法は，PPIもしくはカリウムイオン競合型アシッドブロッカー(P- CAB)、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3商療法が1次除菌治療として保険認可され、クラリスロマイシンをメトロニダゾールに変更したレジメンが2火除菌療法として保険認可されている。諸外国の診療ガイドラインで推奨されるレジメンとは使用する抗菌薬の種類や使用容量、除菌治療期間も異なることに注意が必要である12％、本邦では諸外国に先駆けて新たな酸分泌抑制薬としてP-CABが上市され、除菌治療をめぐる環境も大きく変化をしている。本邦で使用可能なPPIは現在4種類が存在しているが、直接比較した試験では薬剤問で除菌率に差がないことが報告されている¹。一方、P-CABはPPIと比較して酸分泌抑制効果は有意に高く、アモキシシリンやクラリスロマイシンなどの酸感受性の抗菌薬を使用する際には除菌成否に多大な影響を及ぼすことが報告されている。ランダム化比較試験(RCT)ではランソプラゾール使用時の75.9%(95%CI: 70.9–80.5%)と比較して、P- CAB使用時は92,6%(95%CI: 89.2-95.2%)と高い除菌率であることが報告された?。また、ネットワークメタアナリシスでも、諸外国で推奨されているビスマス製剤を含む4商療法や逐次療法などを含む他のレジメンよりもP-CABを使用した3商療法が、最も除菌効果が高いレジメンであることが報告された。ただし、諸外国でP-CABを使用したレジメンでの有効性の検証は限られており、今後の検討が必要と考えられる。今回の診療ガイドラインの改訂版では、本邦における最も高い除菌率が期待できるレジメンを選択するために、本邦での保険適用か否かにかかわらず、1次除菌、2次除菌、3次除菌治療時および使用する薬剤に対するアレルギー症例や腎機能障害・肝機能障害症例など本来自由診療での対応が求められる場合でのエビデンスも提示することを目標に、14個のCOと5個のBQが設定された。そのうえで、1次除菌、2次除菌、3次除菌治療どとの酸分泌抑制薬や抗菌薬の選択方法、感受性試験の考え方などが、比較試験(ランダム化試験を含む)を使用したメタアナリシスの結果をもとにステートメントとして提示されている。本邦におけるクラリスロマイシンの耐性菌率は30%以上であり、本邦のどの地域でも15%以上であることから、本来であればMaastricht VI/Florence consensus reportに基づくと、ピスマス製剤を含む4剤療法が適切な推奨レジメンとなるが、本邦ではビスマス製剤を使用することができないため、ニトロイミダゾールをメトロニダゾールに変更した4剤併用療法が推奨されるレジメンと考えられる。しかし、本邦において4剤併用療法の有効性を検討した報告は少なく、実臨床の現場でも実際に4剤療法が選択される機会は限られているため、本ガイドラインでは3剤療法、あるいは酸分泌抑制薬とアモキシシリンを使用した2剤療法の有効性や安全性を中心にメタアナリシスを行ってガイドラインを作製する方針となった。今後、様々な抗菌薬の使用歴を有する患者が増加し、種々の抗菌薬に耐性となる菌株も増加することが予想される。その中で、感染症診療の基本概念から考えても、H. pyloriの除菌療法時も可能な限り抗菌薬に対する感受性試験を行い、適切な抗菌薬を選択することが理想と考えられる。ただし、現行では1次除菌治療の際にクラリスロマイシンに対する感受性検査を行うことしか保険適用とはなっておらず、どのタイミングで、どの抗菌薬に対する感受性試験を行うべきか、コストベネフィットも考慮した検討や対策が必要と考えられる。参考文献1. 2. 3. 4. 5. 6.日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会. H. pylori感染の診断と治療のガイドライン.先端医学者2016. 【ガイドライン】 Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pyloritherapy.然説】 Helicobacter 2007;12:275-8. Sugimoto M, Yamaoka Y. Role of Vonoprazan in Helicobacter pylori Eradication Therapy in Japan. Front Pharmacol 2018;9:1560.  【総説】 Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022. 【ガイドライン】 Tsuda M, Asaka M, Kato M, et al. Effect on Helicobacter pylori eradication therapy against gastric cancer in Japan. Helicobacter 2017;22.  【総説】 Jung HK, Kang SJ, Lee YC, et al. Evidence-Based Guidelines for the Treatment of Infection in Korea 2020. Gut and Liver 2021;15:168-195. 【ガイドライン】 Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid 7. blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut 2016. 【ランダム化試験】 8. 9. Rokkas T, Niv Y, Malfertheiner P. A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Treatment of Eosinophilic Esophagitis in Adults and Children. Journal of Clinical Gastroenterology 2021;55:400-410. 【メタ解析】 Chey WD, Megraud F, Laine L, et al. Vonoprazan Triple and Dual Therapy for Helicobacter pylori Infection in the United States and Europe: Randomized Clinical Trial. Gastroenterology 2022;163:608-619.  【ランダム化試験】回格原則としてH. pylon感染者全員が除菌治療の対象である。
群 歓
H. pyloriは胃粘膜に感染し胃炎を惹起する。この胃粘膜への感染は生涯にわたって持続することが多く、胃粘膜の慢性的な炎症状態を背景として萎縮性胃炎を発症するのみならず、胃・十二指腸潰瘍、胃癌、胃MALTリンバ腫、胃過形成性ポリープなどの様々な上部消化管疾患の削発を引き起こす。また、免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病）や鉄火乏性貧血など消化管以外の疾患との関連も指摘されている。本邦におけるH. pylori感染率はおよそ35～40％と推察され、以前と比べて低下傾向にあるものの、感染人口は未だ多いのが現状である。感染者全員が日pylori感染胃炎を発症するも、前述の胃・十二指腸潰瘍や胃癌などの関歯疾患については全員が発症するわけではないが、感染者はこれら関連疾患発症の高リスク群である。 H. pylon除菌に成功すると組織学的胃炎が改善し、これら関連疾患の発症予防が期待される。さらに根治治療である除菌療法は感染経路遮断の観点からも、その必要は高く、将来的な医療費の削減につながることが期待される。したがって予防医学的観点からも原則として感染者全員が除菌治療の対象となりうる。除菌療法は薬剤師性などの理由で除菌率が100%ではないこと、また様々な副作用発現の可能性もあることから、十分な説明と同意の確認が必要である。
1) H. pylori感染胃炎に対する除菌について
H. pylori除菌にて組織学的に胃の炎症が改善する。胃粘膜生検を10年間追跡した調査で、除菌成功直後に多形核白血球や単核球の浸潤が著明に改善すること、残存する単核球も除菌後4～5年にわたって徐々に改善することが報告されており！、内視鏡的にもH. pylori除菌により胃の炎症所見が改善することが本邦の多施設共同前向き試験で示されている²。すなわち、胃炎の京都分類でも示されている、胃底腺粘膜のびまん性発赤や点状発赤、胃体部の白濁粘液付着や黴酸腫大などは、除菌成功群と除菌不威力群の間で有意差が認められている。また、胃癌の１次予防効果について最近の報告では、2016年のメタ解析にて罹患率比0.62 (95% CI: 0.49-0.79)、2017年のメタ解析にてリスク比0.67 (95% CI: 0.48-0.95)、と有意に減少させることが報告されている³ 4。2022年の1630人を26.5年追跡したランダム化試験では、ハザード比0.57 (95% CI: 0.33-0.98)と有意に減少させることが報告されている5。したがって、H. pylori感染胃炎に対しては、胃粘膜炎症の改善効果だけでなく、胃癌の発症予防効果も期待して除菌療法が強く勧められる。 2) 除菌が勧められる疾患およびH. pylori感染との関連が推測される疾患について現在、本邦において保険診療でH. pyloriの感染診断および除菌療法が可能な疾患名は、(1)胃潰瘍・十二指腸潰瘍（搬飲合む）、(2)早期胃癌に対する内視鏡的治療後、(3)胃MALTリンバ腫、(4)免疫性血小板峡少症、(5) H. pylon感染胃炎、の５つである。まず初めに2000年11月に(1)に対する1次除菌療法が保険適応となり、次いで2007年８月に２次除菌療法が認められ、2010年６月からは(2)、(3)、(4)にも適応拡大された。そして2013年２月より(5)に対する除菌療法が保険適応となった。 (5)のH. pylori感染胃炎はH. pylori感染症とほぼ同義であり、H. pylori感染を有するほとんど全ての患者に健康保険で除菌することが可能となった。除菌療法が強く勧められる疾患としてはこれら(1)～(4)の保険適応疾患のみならず、胃過形成性ボリープや機能性ディスペプシアなども挙げられる。また十分なエビデンスはないがH. pylori感染との関連が推測されている疾患として、慢性毒麻参、Cap polyposis、胃びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンバ腫、直腸MALTリンバ腫、バーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、骨粗鬆症、動脈硬化症などが挙げられる（図表参考）。 H. pylori感染症とほぼ同義であるH. pylori感染胃炎が保険適応になって以降は、これらH. pylori関連疾患を個別に保険適応疾患名に挙げる必要がなくなり、以後は適応拡大は行われていない。すなわち、H. pyloriに感染している以上は、「H. pylori除菌が強く勧められる疾患」や「H. pylori感染との関連が推測されている疾患」を対象に除菌するのではなく、H. pylori感染胃炎として除菌すべきである。 3) H. pylon陰性の胃MALTリンバ腫や免疫性血小板域少症についてH. pylori陰性の胃MALTリンバ腫でも除菌療法が有効な例があり、そのような例の多くにH. pylori以外のHelicobacter 属 (NHPH: Non Helicobacter Pylori Helicobacter)が存在しており除菌療法が有効であると報告されている6。H. pylon陰性の免疫性血小板减少症では、除菌療法を施行しても血小板数の増加が見られないことが報告されており、まず除菌を試みるというのは推奨されない。 4）年齢層別にみた除菌について小児期の除菌療法については、本ガイドラインの第４章を参照されたい。青年期から壮年期にかけての除菌については、まず矢世代への感染子防対策として、子育てを通じた家庭内感染を子防するためにも親になる前にH. pylori感染者は陳菌治療を受けておくことが推奨される。また慢性胃粘膜炎症が胃癌の発生母地としてリスクであることを考えると、感染期間が短ければ短い程、胃癌の予防効果は高くなると考えられる。除菌による胃癌の予防効果に関して、29歳までに除菌をすると99.9%であるが、除菌年齢が40～49歳までの場合は92.7％、50～59歳までの場合は76.2％、60～69歳までの場合は49.8%、70歳以上は44.5%、と年齢とともに低下していくと報告されている8。したがって理想的には20〜30代まで、できれば50歳までにはH. pylori感染者は除菌治療を受けておくことが推奨される。高齢者の除菌について年齢上限は定められていない。高齢者における３剤併用除菌療法の有害事象発生率は約10%以下であり、高齢者におけるH. pylori除菌のための３剤肝用療法は比較的安全で忍容性が高いことが報告されている9 。また2018年の7万人以上の除菌患者を迫跡したコホート研究では、観察期間中央値7.6年のうちに0.27%が胃癌を発症しているが、60歳以上では胃癌発症リスクが有意に低下しており（罹患率比0.82、95%CI: 0.69-0.97）、特に除菌から10年以上経過した場合は有意に低下していた（罹患率比0.42、95%CI: 0.42-0.84）という報告があり10、腎機能障害などの基礎疾患や数年以内の短い子後子測などの競合する要因がない限りは、高齢者でも胃癌発症リスクを下げるためにH. pylon除菌することが推奨される。表 1 H. pylon感染症A. H. pylori除菌が強く勧められる疾患H. pylori感染胃炎胃潰瘍･十二指腸潰瘍早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃胃MALTリンパ腫免疫性血小板減少症胃過形成性ポリープ機能性ディスペプシア胃食道逆流症鉄欠乏性貧血B. H. pylori感染との関連が推測されている疾患慢性蕁麻疹Cap polyposis胃びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫直腸MALTリンパ腫パーキンソン病アルツハイマ一病糖尿病骨粗鬆症動脈硬化症1. 2. 3. 4. 5. 6. Ijjima K, Ohara S, Sekine H, et al. Changes in gastric acid secretion assayed by endoscopic gastrin test before and after Helicobacter pylori eradication. Gut 2000;46:20-26.【コホート】 Kato M, Terao S, Adachi K, et al. Changes in endoscopic findings of gastritis after cure of H. pylori infection: multicenter prospective trial. Dig Endosc. 2013;25:264–273. nホート】 Lee YC, Chiang TH, Chou CK, et al. Association Between Helicobacter pylori Eradication and Gastric Cancer Incidence: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2016;150:1113–1124 e1115. 【メタ解析】 Seta T, Takahashi Y, Noguchi Y, et al. Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in the prevention of primary gastric cancer in healthy asymptomatic people: A systematic review and meta-analysis comparing risk ratio with risk difference. PLoS One. 2017;12:e0183321.   【メタ解析】 Yan L, Chen Y, Chen F, et al. Effect of Helicobacter pylori Eradication on Gastric Cancer Prevention: Updated Report From a Randomized Controlled Trial With 26.5 Years of Follow-up. Gastroenterology. 2022;163:154-162 e153. 【ランダム】 Takigawa H, Yuge R, Masaki S, et al. Involvement of non-Helicobacter pylori helicobacter infections in Helicobacter pylori-negative gastric MALT lymphoma pathogenesis and efficacy of eradication therapy. Gastric Cancer. 2021;24:937-945. 【横断研究】 Tsutsumi Y, Kanamori H, Yamato H, et al. Randomized study of Helicobacter pylori eradication therapy and proton pump inhibitor monotherapy for idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol. 2005;84:807-811. 【ランダム】 Asaka M, Kato M, Graham DY. Strategy for eliminating gastric cancer in Japan. Helicobacter. 2010;15:486-490. 【レビュー】 Gong H, Xu HM, Zhang DK. Focusing on Helicobacter pylori infection in the elderly. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1121947. 【レビュー】 Leung WK, Wong IOL, Cheung KS, et al. Effects of Helicobacter pylori Treatment on Incidence of Gastric Cancer in Older Individuals. Gastroenterology. 2018;155:67–75. 【コホート】 7. 8. 9. 10.
一次除菌に使用されるCAMの用量は400mg/日（1回200mg1日２回）が推奨される。一次除菌治療においてボノプラザン(VPZ)もしくはPPI、アモキシシリン(AMPC)、クラリスロマイシン(CAM)での３剤７日間除菌治療を実施する場合のCAMの用量としては１回２00mg１日２回(400mg/日)が添付文書上の用法用量であるが、１回400mg1日２回（800mg/日）を上限として必要に応じて適宜増量することができるとされている。前述の設定における、CAMの用量に関して400mg/日（1回200mg1日2回）と800mg/日（1回400mg1日2回）の除菌率、副作用の発現頻度を比較するシステマティックレビュー・メタアナリシスを実施した。研究デザインとしてはCAMの400mg/日と800mg/日をランダム化割付したランダム化比較試験で、一次除菌治療におけるVPAもしくはPPI、AMPC、CAMでの３剤７日間除菌治療を対象とし、８つのRCTが抽出された。18除菌率に関しては８つのRCT 18、副作用の発現頻度についてはCAM400mg/日とCAM800mg/日での全体での副作用発現頻度の結果が報告されていた４つのRCTを解析に用いた。2347除菌率に関してすべてのRCTでCAM400mg/日とCAM800mg/日で除菌率に有意差がないことが報告された。Kiharaらはラベプラゾール(RPZ)-AMPC-CAM400(CAM400mg/日)にて86%(43/50)、RPZ-AMPC-CAM800(CAM800mg/日)にて94%(47/50)と報告。¹ Miwaらはランソプラゾール(LPZ)-AMPC-CAM400にて77.3%(68/88)、LPZ-AMPC-CAM800にて74.4%と報告。²　AsakaらはLPZ-AMPC-CAM400にて89.2%(189/212)、LPZ-AMPC-CAM800にて86.4%(186/215)と報告。 3  MurakamiらはRPZ-AMPC-CAM400にて81%(39/48)、RPZ-AMPC- CAM800にて86%(43/50)と報告。 4   UshiamaらはLPZ-AMPC-CAM400にて70%(7/10)、LPZ- AMPC-CAM800にて70%(7/10)と報告。 5   Higuchiらはオメプラゾール(OPZ)-AMPC-CAM400にて81.1%(116/143)、OPZ-AMPC-CAM800にて80%(116/145)と報告。 6   KuwayamaらはRPZ-AMPC-CAM400にて88.5%(208/235)、RPZ-AMPC-CAM800にて89.7%(201/224)と報告。 7 MurakamiらはVPZ-AMPC-CAM400にて93.3%(152/163)、VPZ-AMPC-CAM800にて91.9%(148/161)、LPZ-AMPC-CAM400にて78.7%(129/164)、LPZ-AMPC-CAM800にて73.1%(114/156)と報告。 8  Fig1(CAM400：control、CAM800：experimental)に示す通り、メタアナリシスの結果はオッズ比0.92[95%CI: 0.73-1.17] (Common effect model) 、0.92[95%CI: 0.72- 1.16] (Random effect model)であり、CAM400とCAM800で除菌率に有意な差を認めないという結果が得られた（図１）。解析には低バイアスリスクのRCTのみ用いられた。均一性は棄却されず(p=0.84)、I²は0%であり異質性が低いと評価された。エビデンス総体のエビデンスの確実性は高いと評価した。以上より一次除菌に使用されるCAMの用量は400mg/日と800mg/日で除菌率に差を認めないと言える。各RCTにおいてRPZ、LPZ、OPZ、VPZで同様な結果が得られていることからは、PPIの種類やVPZかどうかによらず、結果は一般化されると考えられる。
副作用の発現頻度に関してMiwaら²、Asakaら³、Higushiら๋、Kuwayamaら¹のRCPが解析に用いられ、Fig2(CAM400：control、CAM800：experimental)に示す通り、メダアナリシスの結果はオッズ比1.35[95%CI: 1.08-1.68] (Common effect model)、1.34[95%CI: 1.08-1.67] (Random effects model)であり、有意にCAM800で副作用の発現頻度が高かった（図2）。ただしCAM400、 CAM800のいずれにおいても安全性の点から重大な懸念は認めない結果であった。解析には低バイアスリスクのRCTのみ用いられた。均一性は棄却されず(p=0.51)、I²は0%であり異質性が低いと評価された。エビデンス総体のエビデンスの確実性は高いと評価した。ただし副作用の発現頻度のメタアナリシスにおいてPPIでのRCTが含まれているが、VPZでのRCTは解析に含まれていないという限定がある。VPZを用いた場合について、詳細データは示されていないため解析に含まれなかったが、MurakamiらはCAM400に比べCAM800で味覚障害の頻度が高かったことを報告しており、VPZでもCAM800で副作用の発現頻度が高い傾向にあると推察される。以上よりCAM800mg/日陰副作用の点から懸念があるわけではないと評価できるが、CAM400mg/日よりCAM800mg/日で副作用の発現頻度が高いと考えられる。以上より除菌率に差がなく、副作用の発現頻度はCAM800mg/日で高いため、CAM400mg/日が推奨される。
図2文献[1] Kihira K, Satoh K, Saifuku K, et al. Rabeprazole, amoxycillin and low- or high-dose clarithromycin for cure of Helicobacter pylori infection. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2000; 14: 1083-7.  【コホート】 Miwi H, Murai T, Sato K, et al. Comparison of the efficacy of 400mg and 800mg of [2] clarithromycin used with lansoprazole and amoxicillin in eradication regimens for Helicobacter pylori infection in a Japanese population. Journal of gastroenterology. 2000; 35: 536-9. 【ランダム化試験】 [3] Asaka M, Sugiyama T, Kato M, et al. A multicenter, double-blind study on triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in Japanese peptic ulcer patients. Helicobacter. 2001; 6: 254-61.  【ランダム化試験】 [4] Murakami K, Sato R, Okimoto T, et al. Eradication rates of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori using either rabeprazole or lansoprazole plus amoxicillin and clarithromycin. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2002; 16: 1933-8.  【コホート】 [5] Ushiama H, Echizen H, Nachi S, Ohnishi A. Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobacter pylori éradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6beta-hydroxycortisol. Clinical pharmacology and therapeutics. 2002; 72: 33-43. 【コホート】 Higuchi K, Maekawa T, Nakagawa K, et al. Efficacy and safety of Helicobacter pylori [6] eradication therapy with omeprazole, amoxicillin and high- and low-dose clarithromycin in Japanese patients; a randomised, double-blind, multicentre study. Clin Drug Investig. 2006; 26: 403-14.  【ランダム化試験】 [7] Kuwayama H, Asaka M, Sugiyama T, et al. Rabeprazole-based eradication therapy for Helicobacter pylori: a large-scale study in Japan. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2007; 25: 1105-13.  【ランダム化試験】 [8] Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, Funao N, Nishimura A, Asaka M. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut. 2016. 【ランダム化試験】回答わが国のH. pyloriの除菌治療は７日間の投与が推奨されるPPI+AMPC+CAMの5日と7日間療法の本邦におけるランダム化比較試験によると、intention- to-treat (ITT)解析における除菌率は、それぞれ66%  (46/70) と84%  (58/69) と7日間療法で有意に良好であった（p<0.05） 11。CAM感受性菌感染例におけるランダム化比較試験においても、5日間療法で75%（36/48）、7日間投与で92.9%（39/42）と7日間療法で有意に良好と報告された(ρ=0.02) 21。本邦におけるPPI+AMPC+CAMの7日と14日間投与のランタム化比較試験では、両群間に有意差を認めなかった349。これらの結果を踏まえ、わが国のH. pylonの除菌治療は7日間の投与が基本となった。一方、7日間療法と14日間療法を比較した国際的なメタ解析によると、14日間療法で副作用の頻度が増加するものの除菌率は向上することが報告されている。34のランダム化試験が統合され、除菌率はPPI+AMPC+CAMの7日間療法で74.9%（2210/2951）、14日間療法では83.5% (2379/2850)と、14日間療法で有意に良好であった（≠0.0001) 。一方、副作用の頻度についての解析では、7日間療法で16.0%（265/1660）、14日間療法では19.6%(307/1565)と、14日間療法で有意に増加していた（ρ=0,01)  5。この報告も踏まえ、Maastricht VIのコンセンサスレポートでもPPI+AMPC+CAMでは14日間投与を推奨しているい。最近、VPZ+AMPC+CAMの7日間療法と世界的な標準であるPPI+AMPC+CAMの14日間療法のランダム化比較試験が２編報告された。1編はタイからの報告で、ITT解析における除菌率はそれぞれ98.3%（60/61）と88.5%（54/61）で両鞘間に有意差はないものの、VPZ7日間鏡法で良好な傾向があった（p=0.083）。もう１編はシンガポールからの報告で、除菌率はVPZ+AMPC+CAM7日間療法で87.4%（104/119）、PPI+AMPC+CAM14日間療法で88.0% (110/125)と同等の成績であった。すなわちVPZであれば７日間で十分であることが示唆された7,8)以上より、本邦ではVPZが標準であること、14日間療法で副作用頻度が高まるリスクがあることから、本邦では７日間投与が推奨される。 1) Isomoto, Furusu H, Morikawa T, et al. 5-day vs. 7-day triple therapy with rabeprazole, clarithromycin and amoxicillin for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14(12):1619-23. 【ランダム化試験】 2) Ogura K, Yoshida H, Maeda S, et al. Clarithromycin-based triple therapy for non-resistant Helicobacter pylori infection. How long should it be given? Scand J Gastroenterol. 2001;36(6):584-8. 【ランダム化試験】 3) Kiyota K, Habu Y, Sugano Y, et al. Comparison of 1-week and 2-week triple therapy with omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin in peptic ulcer patients with Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled trial. J Gastroenterol 1999;34 Suppl 11:76-9. 【ランダム化試験】 4)中川学,大石正枝,依田有生,他,新３剤併用療法１週間法と２週間法の除菌効果の比較,日本臨林　1999, 57 (1) 144-147.  【ランダム化試験】 5) Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev. 2013;11;(12):CD008337.  【メタ解析】 6) Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, et al. Management of Helicobacter pyloriinfection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022; Aug 8;gutjnl-2022-327745. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327745. Online ahead of print. 【ガイドライン】 7) Ang D, Koo S, Chan Y, et al. Clinical trial: seven-day vonoprazan- versus 14-day proton pump inhibitor-based triple therapy for first-line Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2022;56(3):436-449.  【ランダム化試験】 8) Bunchorntavakul C, Buranathawornsom A. Randomized clinical trial: 7-day vonoprazan-based versus 14-day omeprazole-based triple therapy for Helicobacter pylori. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(12):3308-3313. 【ランダム化試験】
除菌治療時に使用される酸分泌抑制薬や抗菌薬には、同時併用薬との薬物間相互作用によって除菌治療薬自体や併用薬の薬物動態に影響を及ぼし、有害事象を生じることがあるため注意を要する薬物間相互作用は、①使用された薬剤の薬効自体に影響を与える場合、②消化管からの吸収に影響を与える場合、③薬物代謝酵素やトランスポーターを介して代謝が租害・促進される場合、④排泄が租苦・促進される場合の４つに大別される。図１で示すように本邦で保険犯可がされている標準除菌治療時に使用される酸分泌抑制薬(プロトンポンプ阻害薬：PPIやカリウムイオン競合型プシッドプロッカー：P-CAB)や抗菌薬(アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール)にも、薬物間相互作用によって除菌治療薬自体や同時併用薬の薬物動態に影響を及ぼして有害事象を生じる可能性があるため、除菌治療を行う際には併用薬の内容を確認することが肝要である12薬剤の添付文書は、薬事法第52条に定められるように効能・効果、用法・用量、使用上の注意などの情報が記載された文書であり、考慮すべき薬物間相互作用に関連した併用禁忌薬や併用注意薬も記載されている。除菌治療時に使用される日本の保険制度で承認されている薬剤の添付文書に記載されている併用禁忌薬と併用注意薬の一覧を表1にまとめた。酸分泌抑制薬は、酸分泌を強力に抑制することで酸感受性の抗菌薬の抗菌活性を維持し、胃粘膜の抗菌薬濃度を増加させる。さらに、酸分泌の抑制によりH. pyloriの増殖が促進され、抗菌薬への感受性を増加させる作用も持つため、除菌治療時には強力な酸分泌抑制が必要となる³。しかし、HIVプロテアーゼ阻害剤のアタザナビル硫酸塩や非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤のリルビビリン塩酸塩は胃酸分泌抑制作用により溶解性が低下して血中濃度が低下することがあるため、酸分泌抑制薬との併用は禁忌とされているも。一方、吸収が増加する薬剤としてはジギタリス製剤や経口血糖降下薬であるスルホニルウレアが代表薬であり、併用することで血中濃度が上昇し、薬剤の中毒症状や不整脈、低血糖症状が出現する可能性があるため注意が必要となる。また、薬剤種により異なるものの、除菌治療薬の大半はCYP2C19やCYP3A4などの薬物代謝簡素で代謝されるため、同時併用薬が同じ薬物代謝簡素を介する場合には競合阻害を受け、期待する薬効の作用が増強あるいは減弱し、有害事象の出現や効果の減弱・消失につながることがある。この作用機序の薬物間相互作用は除菌治療時に臨床の現場で大きな問題となることは少ないが、ワルファリンの代謝は一部でCYP2C19にて行われること、さらに抗菌薬内服に伴う腸内細菌薬の変化により抗疑固作用が増強される可能性があり、必要に応じてPT-INRによるモニタリングを考慮すべきである。また、P2Y12受容体拮抗薬であるクロビドグレルは、CYP2C19によって２回代謝されて活性型になるため、PPIと併用することで抗血小板作用が減弱することが報告されている5。また、薬物代謝酵素のみではなく、小腸のトランスポーターでも薬物間で同様の競合が起こることが知られており、注意が必要となる。クラリスロマイシンは強力なCYP3A4の阻害薬であり、表１で示すように多くの併用禁忌薬や併用注意薬がある。そのため、1次除菌治療を行う際には患者の併用薬の確認が重要となる。併用禁忌薬の多くはクラリスロマイシンのCYP3A4阻害作用によって併用薬の血中濃度が上昇し、副作用の発現が危惧されるものである。CYP3A4を介する薬剤は非常に多いため、除菌治療以外にも日常診療でクラリスロマイシン処方する際は注意が必要である。除菌治療時には、臨床の現場で高頻度かつ重篤な副作用の出現に留意をする薬物間相互作用は少ないが、図表でまとめたように大半の除菌薬で多くの作用機序により薬物間相互作用があることは事実であり、時として重篤な事象を引き起こす可能性がある点には留意すべきである。そのため、除菌治療時に使用する薬剤の添付文書に記載された内容を再確認し、安全性に十分に注意して除菌治療を行うことが必要である。
日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会. H. pylori感染の診断と治療のガイドライン.先端医学者2016.【ガイドライン】古田隆久. H.pylori除菌治療と薬物間相互作用.日本ヘリコバクター学会誌 2020;22:27-32. 【レビュー】 Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter 2007;12:317-23.【コホート】 1. 2. 3. 4. Ogawa R, Echizen H. Drug-drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Clin Pharmacokinet 2010;49:509-33.   【レビュー】 Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, et al. Influence of low-dose proton pump inhibitors administered concomitantly or separately on the anti-platelet function of clopidogrel. J Thromb Thrombolysis 2017;43:33-342.    【コホート】 5.参考文献除菌治療に伴う代表的な短期的副作用には、下痢、軟便、味覚異常、皮疹、口内炎、舌炎、出血性腸炎があり、その他、腹痛、頭痛、嘔気、嘔吐、めまい、肝機能異常がある。また、薬物間相互作用によって血中濃度が上昇し、副作用が出現することがあるので、注意が必要である。長期的副作用には、胃食道逆流症、肥満、脂質異常症がある。 1）下痢、軟便下痢、軟便は除菌によって最も多くみられる副作用である。カリウムイオシ競合型アシッドプロッカーであるボノプラザン（VPZ）または従来のヴロトンボンプ阻害薬であるエソメプラゾール(EPZ)、ラベプラゾール(RPZ)、オメプラゾール(OPZ)、ランソプラゾール(LPZ)のうち１剤にアモキシシリン(AMPC)、クラリス日マイシン(CAM)を併用した一次除菌において、薬剤の承認時までの臨床試験では下痢を7.5～38.7%、軟便を10.1〜16.4%に認める。また、CAMの用量は400 mgより800 mgの方が下痢の頻度は2.7 ～12.8%ほど上昇する。VPZまたはLPZ、AMPC、MNZを用いた二次除菌においては、下痢を4.0〜11.0%に認める。丁痢、軟便の発症頻度は酸分泌抑制剤単剤では1%未満で、抗生物質単剤では2.0%前後であることから、これらの薬剤の併用により副作用が増幅すると考えられる。下痢、軟便が生じる原因としては、酸分泌抑制剤および抗生物質による腸内細菌叢の変化が考えられ、除菌時にプロバイオティクスを併用すると予防効果があることが報告されているり。症状の程度が軽度であれば、症状の変化に注意しながら除菌薬の内服を継続してよいが、重度の下痢をきたした場合は除菌薬の内服を中止する。薬剤の承認時までの臨床試験では、VPZ、EPZ、RPZ、OPZ、LPZのうち1剤にAMPC、CAMを併用した一次除菌において、味覚異常は1.4〜20.9%に認める。また、 LPZ、AMPC、MNZを用いた二次除菌において、味覚異常は4.5%に認める。味覚異常は苦みが多く、ほとんどの場合は軽度であり、除菌終了時には症状は改善するため、症状の変化に注意しながら除菌薬の内服を継続する。薬剤の承認時までの臨床試験では、VPZ、EPZ、RPZ、OPZ、LPZのうち1剤にAMPC、CAMを併用した一次除菌において、皮膚・皮下組織障害は1.3～5.6%に認める。また、LPZ、AMPC、MNZを用いた二次除菌において、皮膚・皮下組織障害は5.4%に認める。原因薬剤はAMPCが多いと考えられ、女性に多く、薬疹の病型では多型紅斑型、播種状紅斑丘疹型が多く、中には重症薬疹である皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson syndrome: SJS）や中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis: TEN）となることもあるため ²²、症状の変化には十分な注意が必要である。重症例ではできるだけ早く専門科へのコンサルテーションを行う。内服開始後数日以内に皮疹が出現する場合と、除菌薬内服終了後に皮疹が出現する場合があるが、内服後数時間以内に全身の皮膚紅潮、喘鳴、腹痛、嘔吐といったアナフィラキシー症状が出現して重症化することもある。除菌前にはペニシリンアレルギーの有無、薬剤過敏症歴やアレルギー体質について、確認しておくことが必要である。除菌にともなう皮疹は薬疹ではなく、大量に死滅したヘリコバクター・ピロリ菌から放出される細菌内毒素が血液に混入することによるJarisch-Herxheimer反応であるとする考え方もある3)。薬剤の承認時までの臨床試験では、VPZ、EPZ、RPZ、OPZ、LPZのうち１剤にAMPC、CAMを併用した一次除菌において、口内炎は0.2〜1.4%、舌袋は0〜1.2%に認める。また、LPZ、AMPC、MNZを用いた二次除菌において、口内炎は2.3%、舌炎は0.8%に認める。症状は口腔内にとどまる軽微なものが多いが、まれにSJS、TENとなることもあるため、症状の変化には十分な注意が必要である。重症例ではできるだけ早く専門科へのコンサルテーションを行う。これまでの文献上は、一次除菌による出血性腸炎の発症頻度は0.35〜0.6%とされている4.5)。原因薬剤はAMPCが多いと考えられている。症状は腹痛、下痢、粘液便、血便、発熱であり、薬剤のアレルギーによって血管攣縮を生じて腸管虚血が起こり発症する機序、または大腸内細菌叢の菌交代現象によって発症する機序が考えられている。内視鏡所見では横行結腸〜下行結腸を中心に、粘膜内出血、発赤、びらん、浮腫状粘膜を認める。出血性腸炎が疑われる場合には、速やかに除菌薬の中止、禁食・補液を行う。その他の短期的な副作用として、薬剤の承認時までの臨床試験では、腹痛（一次除菌0.2〜5.7%、三次除菌1.5%)、便秘(一次除菌0.8〜2.3%、二次除菌2.0%)、頭痛(一次除菌0.3〜2.4%、二次除菌6.8%)、嘔気 (一次除菌0.2〜1.3%、二次除菌1.5%)、嘔吐 (一次除菌0～0.5%、二次除菌2.3%)、めまい（一次除菌0.2～0.8%、二次除菌1.5%)、肝機能異常（一次除菌0.3〜5.6%、二次除菌9.1%）等がある。 7）薬物間相互作用についてVPZ、AMPC、CAMを用いた一次除菌による副作用の出現頻度は、EPZ、RPZ、 OPZ、LPZのうち1剤にAMPC、CAMを併用した場合の副作用と比較して大きな差はないが、CAMにはCYP3A4阻害作用があるため、VPZのようにCYP3A4で代謝される薬剤を併用した場合には血中濃度が上昇する可能性がある。また、CAMをビモジドと併用するとQT延長をきたしTorsade de pointesを含む心室性不整脈が生じるリスクがあり、エルゴタミンと併用すると血管攣縮作用が増強し、スポレキサント、ロミタピドメシルサン酸塩、タダラフィル等の薬剤と併用すると血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、これらの薬剤はCAMとは併用禁忌となっている。二次除菌に用いるMNZはアルコールの代謝を抑制するため、飲酒によりジスルフィラム-アルコール反応が起き、腹痛、嘔吐、紅潮が現れることがあるので、二次除菌時には飲酒を避ける必要がある。その他、除菌時に注意すべき薬剤としてワルファリンがあり、除菌に使用する抗生物質は腸内細菌によるビタミンKの産生を抑制し、またCAMにはCYP3A4阻害作用がありワルファリンの代謝が抑制され、ワルファリンの抗凝固作用が増強することがあるため、PT-INR値の細かなモニタリングを行うことが望ましい。 1）胃食道逆流症本邦からは除菌後には10.5〜27.9%に新たに逆流性食道炎が発症すると報告されている6.7)。一方、海外からは除菌と逆流性食道炎発症との関連は否定的とする報告があり8 、地域差や除菌対象疾患の違いによっても結果が異なる。ただし、逆流性食道炎が発症したとしてもほとんどがLos Angeles分類grade AまたはBで、一過性であるものが多く、治療が必要となる症例は少数であるためり、基本的には除菌後に逆流性食道炎が発症することを危倶して除菌を躊躇する必要はない。本邦において除菌後の逆流性食道炎が発症しやすい原因としては、本邦で多くみられる貫体部胃炎では、低下していた壁細胞からの胃酸分泌量が除菌後に回復するためと考えられている。 2)肥満、脂質異常症除菌1年後には肥満、脂質異常症の割合が増加し9 、また除菌後5年以上経過した症例の調査によると有意にBMIの増加が認められ、25%の症例に脂質異常症の発生がみられたと報告されている10。除菌後には、糖質・脂質の摂取量は変化しなくても体重増加がみられる場合があるため、患者への生活指導が必要である。 1) Tong JL, Ran ZH, Shen J, et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007 ; 25 : 155-168.析】 2) Kikuchi S, Nobeyama Y, Saeki H, et al. Characteristics of cutaneous adverse drug reactions caused by triple-combination drug therapy used for Helicobacter pylori eradication. J Dermatol 2020 ; 47 : 277-282.【横断研究】 3) Krivisheev AB, Kuimov AD, Krivosheev BN. Differential diagnosis of specific gastric lesions in early syphilis patients with helicobacter infection. Ter Arkh 2006 ; 78 : 35-41【ケースシリーズ】 4) Ishikawa S, Hayami Y, Sugawara K, et al. A study on 19 cases of antibiotic- associated hemorrhagic colitis. Progress of Digestive Endoscopy. 1999 ; 53 : 132-133【ケースシリーズ】 5) Kashihara W, Hashimoto A, Kou H, et al. Case of antibiotic-associated hemorrhagic colitis during eradication therapy for Helicobacter pylori. Helicobacter Res 1998 ; 2 : 580–581.【ケースシリーズ】 6) Koike T, Ohara S, Sekine H, et al. Increased gastric acid secretion after Helicobacter pylori eradication may be a factor for developing reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 813-820 【コポート】 7) Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. Helicobacter pylori eradication may induce de novo, but transient and mild, reflux esophagitis: Prospective endoscopic evaluation. J Gastroenterol Hepatol 2009 ; 24 : 107-113.【コホート】 8) Yaghoobi M, Farrokhyar F, Yuan Y, et al. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication?: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2010 ; 105 : 1007-1013.【メタ解析】 9) Kamada T, Hata J, Kusunoki H, et al. Eradication of Helicobacter pylori increases the incidence of hyperlipidaemia and obesity in peptic ulcer patients. Dig Liver Dis 2005 ; 37 : 39-43.【ケースコントロール】 10) Fujiwara Y, Higuchi K, Arafa UA, et al. Long-term effect of Helicobacter pylori eradication on quality of life, body mass index, and newly developed diseases in Japanese patients with peptic ulcer disease. Hepatogastroenterology 2002 ; 49 : 1298-1302.【横断研究】
CO 2-1高齢者に対して除菌治療を行うべきか？ ●ステートメント高齢者に対する除菌治療は短期的には消化性潰瘍を予防することができ、忍容性も高いことから、行うことを提案する。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 38.1％、弱い推奨 33.3％）エビデンスの確実性；C高齢者に対して除菌治療を行うべきかどうかについて、高齢者における胃がんの予防効果、消化性潰瘍の予防効果、除菌治療に伴う有害事象を主たるアウトカムとして定性的システマティックレビューを行った。高齢者の定義については、文献によって60歳以上あるいは65歳以上とするものの2通り存在した。 H. pylori除菌治療による高齢者における胃がんの子防効果について調べたものは、2編の観察研究がみられた。Leungらによる73,237名の除菌後の患者コホートにおける胃がん発生率を、年齢と性別をマッチさせた対照コホートと比較した研究では、除菌治療を受けた60歳以上の高齢者では胃がん発生率は有意に低く（標準化発症率比 0.82, 95%信頼区間 [CI] 0.69–0.97)、除菌後年数で層別化すると、除菌後10年以上経過した60歳以上の高齢者では胃がん発生率は有意に低かった(標準化発症率比 0.42, 95%CI 0.42–0.84)り。対照コホートは一般集団であり、除菌治療を受けていない集団ではないが、特に除菌後10年以上経過した60歳以上の高齢者に対する除菌治療による胃がん予防効果が示唆される。一方、Chenらによる60歳以上の高齢者のうち除菌成功群（128名）、持続感染群（83名）、非感染群（100名）の5年間および10年間の経過観察期間における胃腫瘍性病変の累積発生率を比較した研究では、5年後の胃腫瘍性病変の累積発生率は除菌成功群1.56%、持続感染群4.82%、非感染群1.00%、10年後の胃腫瘍性病変の累積発生率は除菌成功群7.81%、持続感染群13.25%、非感染群5.00%であり、除菌成功群では持続感染群より胃腫瘍性病変の発生率は低かったものの有意差は認めなかった²。除菌治療時に中等度〜高度の腸上皮化生があると胃腫瘍性病変の発症リスクが上昇したことから、背景胃粘膜の状態によっては除菌治療による有益性が得られない可能性がある。次に、除菌治療による高齢者における消化性遺瘍の予防効果については、1編の観察研究と1編のランダム化比較試験(RCT)がみられた。Pilottoらによる胃・十二指腸潰瘍を有するH. pylori陽性の65歳以上の高齢者を対象とした研究では、除菌後1年間の経過観察期間における消化性潰瘍の再発率は除菌成功群2.3%、除菌失敗群41.7%であり、除菌成功群の方が有意に再発が少なかった39。つまり、高齢者に対する除菌治療は除菌後１年以内の消化性潰瘍の予防効果はあるといえる。ただし、この研究はサンプルサイズが56、イベント数が6であり、不精確性は存在する。また、Hawkeyらの60歳以上のアスビリンを毎日服用している高齢者を対象としたRCTでは、除菌治療群(2,677名)はプラセボ投与群(2,675名)よりも、最初の2.5年間は消化性潰瘍出血による入院または死亡は有意に少なかったが、それ以上長期の経過観察期間においては有意差は見られなかったか。したがって、高齢者に対する除菌治療は除菌後2.5年以内の消化性潰瘍出血の予防効果はあるといえる。ただし、この研究では除菌治療群に除菌失敗例も含まれている。これらのことから、高齢者に対する除菌治療は除菌後1〜2.5年以内の短期間においては、消化性潰瘍の予防効果があると考えられる。さらに、高齢者における除菌治療に伴う有害事象については、2編の観察研究がみられた。Maらによる65歳以上の高齢者56名と、65歳未満の若年者321名を対象とした研究では、一次除菌として7日間の非ビスマス4剤療法を行った結果、有害事象の発生率は高齢者8.9%、若年者12.8%で有意差は認めなかった59。また、Kobayashiらによる65歳以上の高齢者480名、65歳未満の若年者791名を対象とした研究では、一次除菌による有害事象の発生率は高齢者9.7%、若年者8.7%で有意差を認めず、二次除菌による有害事象の発生率は高齢者8.5%、若年者10.2%でやはり有意差を認めなかった61。これらのことから、除菌治療による有害事象の発生率は高齢者と若年者の間で差はなく、忍容性は高いと考えられる。高齢者におけるクラリスロマイシン（CAM）耐性、服薬アドヒアランス低下による除菌成功率の低下については、Maらの研究ではCAM耐性率は高齢者9.5%、若年者18.8%で有意差を認めず、服薬アドヒアランスも高齢者100%、若年者100%で有意差を認めなかった51。ただし、CAM耐性率について、感受性検査がなされた症例がどのような基準で選ばれたかについては不明であった。その他、高齢者における除菌治療による費用対効果については、Kowadaらによる集団ベースの除菌治療と内視鏡を用いた胃がんスクリーニング検査の胃がん予防における費用対効果を質調整生存年（QALY）を用いて評価した仮想コホート研究では、70歳代、80歳代では集団ベースの除菌治療は内視鏡を用いた胃がんスクリーニング検査よりも少ない費用でより高いQALYが得られ、60歳代でも十分許容できる追加費用負担でより高いQALYが得られていた。このことから、高齢者に対して除菌治療を行うことは費用対効果に優れていると考えられるり。以上のことから、高齢者に対する除菌治療は短期的には消化性潰瘍を予防することができ、忍容性も高いことから、行うことを推奨する。実臨床においては80歳以上の高齢者に対しても除菌治療を行うべきかどうかの判断に迷うことがあるが、現時点でのシステマティックレビュー上は80歳以上の高齢者に対する除菌治療の有効性、安全性を示す研究はみられず、今後RCTや大規模前向き試験を実施することが望まれる。 1)  Leung WK, Wong IOL, Cheung KS, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment on incidence of gastric cancer in older individuals. Gastroenterology 2018 ; 155 : 67-75.【コホート】 2)  Chen J, Zhang G, Qin J, et al. Long-term effects and benefits of Helicobacter pylori eradication on the gastric mucosa in older individuals. Saudi J Gastroenterol 2022 ; 28 : 149-156.【コホート】 3)  Pilotto A, Franceschi M, Mario FDi, et al. The long-term clinical outcome of elderly patients with Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease. Gerontology 1998 ; 44 : 153-158.【コホート】 4)  Hawkey C, Avery A, Coupland CAC, et al. Helicobacter pylori eradication for primary prevention of peptic ulcer bleeding in older patients prescribed aspirin in primary care (HEAT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2022 ; 400 : 1597-1606.【ランダム化試験】 5) Ma TL, Tai WC, Loke SS, et al. Efficacy and safety of 7-day non-bismuth concomitant quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori eradication in the elderly. Drugs Aging 2023 ; 40 : 71-79.【コホート】 6)  Kobayashi S, Joshita S, Yamamoto C, et al. Efficacy and safety of eradication therapy for elderly patients with helicobacter pylori infection. Medicine (Baltimore) 2019 : 98 : e16619.【コホート】 7)  Kowada A. A population-based Helicobacter pylori eradication strategy is more cost-effective than endoscopic screening, Dig Dis Sci 2023 : 68 : 1735- 1746【コホート】 CO 2-2除菌治療時に酸分泌抑制薬はVPZとPPIのどちらを使用した方が良いか？ ●ステートメント本邦の保険診療上の1次除菌（アモキシシリン+クラリスロマイシン）治療時の酸分泌抑制薬は、CAMの感受性にかかわらずプロトンポンプ阻害薬（PPI）よりポノプラザン(VPZ)を推奨する。本邦の保険診療上の2次除菌（AMPC+メトロニダゾール）治療時の酸分泌抑制薬はPPI、 VPZのいずれも推奨する。推奨の強さ；強い （合意率：強い推奨 90.0%）エビデンスの確実性；A H. pyloriの除菌については世界各国から、様々なレジメンが報告されている。近年の欧米の多施設共同ランダム化比較試験（RCT）いでは668人の対象者（CAM耐性菌の割合は20%強）にアモキシシリン(AMPC)1000mg、クラリスロマイシン（CAM）500mgおよびランソプラゾール（LPZ）30mgもしくはボノプラザン（VPZ）20mgをそれぞれ1日2回、14日間の投与で除菌し、除菌成功率、副作用を比較している。その結果、両群で副作用出現率に差は無いが、除菌成功率はVPZ含有除菌レジメンで84.7%、LPZ含有除菌レジメンで78.8%であり、 VPZ含有除菌レジメンの優位性が報告されている。本CQでは主に本邦の保険診療で使用されている除菌レジメンに絞って記述する。（CAM感受性、費用対効果については海外除菌レジメンも含む） 2023年10月11日までの本邦からの報告は、ランダム化比較試験（RCT）4編、非ランダム化比較試験（NRCT）14編であった。人数から算出したVPZ含有除菌レジメンとプロトンポンプ阻害薬（PPI）合有除菌レジメンの除菌成功率は、ITT解析ではそれぞれ87.6%と70.8%であり、PP解析ではそれぞれ88.9%と77.5%で、VPZ含有除菌レジメンはPPI含有除菌レジメンよりも除菌成功率が高いことが示された。メタ解析の結果を図1、 2に示す。また一次除菌の副作用については、PPI含有レジメンとVPZ含有レジメンで同等であり、有意差は見られなかった。図1.本邦におけるPAC療法とVAC療法の除菌率：ITT解析(*はラングム化比較試験、それ以外は非ラングム化比較試験)
図2.本邦におけるPAC療法とVAC療法の除菌率：PP解析(*はランダム化比較試験、それ以外は非ランダム化比較試験)
VACが有効  PACが有効【CAMの感受性による1次除菌（AMPC+CAM）成功率】 RCT4編(1-1)、非ランダム化比較試験（NRCT）1編(5)が組み入れられた。クラリスロマイシン(CAM)感受性についてRCTではVPZ含有除菌レジメンとPPI含有除菌レジメンの除菌成功率はそれぞれ94.1%と92.0%、NRCTではそれぞれ94.1%と92.0%で、VPZ含有除菌レジメンはPPI含有菌除菌レジメンよりも除菌成功率が高いことが示された。さらにCAM耐性株患者ではVPZ含有除菌レジメンの除菌成功率は75%とPPI含有除菌レジメンの除菌成功率38%よりも優れていた。 1次除菌が不成功で2次除菌を行った報告について、NRCT7編(3) (6) (7) (8) (9) (10) (11)が組み入れられた。VPZ含有除菌レジメンとPPI含有除菌レジメンの除菌成功率はITT解析でそれぞれ82.6%と84.2%、PP解析でそれぞれ88.7%と90.0%であり、VPZ含有除菌レジメンはPPI含有除菌レジメンと同等の除菌成功率であった。メタ解析の結果を図３、４に示す。また、副作用についてはVPZ含有除菌レジメンとPPI含有除菌レジメンのいずれでも下痢や軟便、頭痛、嘔気など見られるものの、両者の間に有意差は見られなかった。図3.本邦におけるPAM療法とVAM療法の除菌率：ITT解析(非ランダム化比較試験)
VAMが有効 PANが有効図4.本邦におけるPAM療法とVAM療法の除菌率：PP解析(非ランダム化比較試験)
VAMが有効 PAMが有効【除菌食用】 RCT2編(12) (13)、NRCT5編(14, 15) (16, 17) (18)の合計7編の研究が組み入れられ、VPZ含有除菌レジメンの方がPPI含有除菌レジメンより高い費用対効果が示された。VPZ含有除菌レジメンの1次除菌成功率は高く、2次除菌にかかる費用を削減することで， H. pylori除菌療法全体のコスト削減に寄与すると考えられる。 1次除菌：VPZ（20mg）bid+AMPC（750mg）bid+CAM(200mg)bid for 1 week 2次除菌：VPZ（20mg）bid+AMPC（750mg）bid+MNZ(250mg)bid for 1 weekあるいはPPI(エソメプラゾール20mg or ラベプラゾール10mg or ランソプラゾー 30mg)bid +AMPC  (750mg)  bid+MNZ(250mg)bid for 1 week 1 Chey WD, Megraud F, Laine L, Lopez LJ, Hunt BJ, Howden CW. Vonoprazan Triple and Dual Therapy for Helicobacter pylori Infection in the United States and
18 Seko T, Tachi T, Hatakeyama H, Noguchi Y, Teramachi H. Cost-effectiveness analysis and effectiveness of pharmacist-managed outpatient clinics in Helicobacter pylori eradication therapy. Int J Clin Pract 2019; 73: e13349. 【非ランダム化】 H. pyloriの一次除菌治療で通常の保険診療での除菌治療と個別化治療は、どちらが有用か? ●ステートメントH. pyloriの一次除菌治療では、感受性試験に応じた個別化治療は、通常の保険診療での除菌治療よりも高い除菌率が得られるため有用であり推奨する。また、除菌薬により有害事象を引き起こすこともあり、個々の症例に応じた配慮が推奨される。推奨の強さ；強い （合意率：強い推奨 100%）エビデンスの確実性；A (文字数は別紙要項をご参照ください)感受性試験に応じた個別化本邦では一次除菌治療における標準治療として、ボノプラザン（VPZ）/アモキシシリン（AMPC）/クラリスロマイシン（CAM）の三剤を用いた治療が行われ、高い除菌率を達成できるようになった1。しかし、VPZを使用してもCAM耐性菌での除菌率が有意に低いことが示されており¹、高い除菌率の達成のためには一次除菌から感受性試験に応じた個別化療法を行うことは必要である。個別化治療の除菌率を比較したMaら²の報告において、一次除菌治療における15件のランダム化試験に対してメタ解析を行われた。その報告では個別化療法は標準治療より除菌率が高く、個別化療法の有用性が示された（RR, 1.14 [95% CI, 1.08–1.21], I2 = 72.2%）。しかしながら、一次除菌治療としてさまざまなレジメンが含まれており、その殆どが本邦の保険診療で行われている標準レジメンと異なり、また、個別化療法のレジメンも様々である。現在、本邦において保険診療で行われている標準一次除菌治療と同様のレジメンであるプロトンポンプ阻害薬（PPI）/AMPC/CAMと個別化療法を比較したランダム化試験は6件あり³-8、メタ解析を行った(Fig.1)。その結果、PPI/AMPC/CAMを用いた一次除菌治療に比較しても、感受性試験結果に応じた個別化療法の優越性が示された（RR, 3.11 [95% CI, 1.96–4.94], I² = 60%）。６報のうち2報が日本からであり、CAM感受性菌ではPPIとAMPCとCAMの三剤療法で除菌し、CAM耐性菌ではPPIとAMPCとメトロニダゾール（MNZ）もしくは、高用量のPPI/AMPC療法が選択されている。なお、これらのメタ解析に用いたランダム化試験はすべてPPIを用いた一次治療である。 ●解説そこで、現在の一次除菌治療の主流であるVPZを用いたVPZ /AMPC/CAMによる一次除菌治療を検討した。一次除菌療法で三剤VPZ /AMPC/CAM療法と個別化療法を比較した研究では本邦より２つの後ろ向きコホート研究が報告されている9 10 。佐々木ら9の報告では、全国7施設から4,118症例を解析し、VPZ/AMPC/CAM の除菌率はCAM 感受性では96.3%（412/428）であるが、CAM耐性の場合は82.9%（102/123）と低下し、CAM耐性菌に対しCAMの代わりにメトロニダゾール（MNZ）を使用した個別化療法群では98.0%（145/148）と高い除菌率が得られることが報告されている。また単施設ではあるが安藤ら10の報告でも標準治療群での除菌率が94.0%であったが、CAM耐性例でMNZを使用した個別化療法群で98.5%と同様の傾向を示した。すなわち、感受性試験を行いCAM耐性の場合にMNZを使用することで一次除菌治療で通常の保険診療での除菌治療を上回ることが報告された。以上より、一次除菌治療で通常の保険診療での除菌治療と比較して、感受性試験に応じた個別化療法はさらに高い除菌率が得られて有用であり、一次除菌療法から感受性試験を実施することを推奨する。除菌療法の補助薬である胃酸分泌抑制薬としてVPZが使用できずPPIを用いる場合には、PPIの代謝酵素であるCYP2C19の遺伝子多型に応じてPPIの用量を調整することで除菌率が向上することが報告されている³。 CAMはCYP3A4やpGP(p糖蛋白)への阻害作用を有するため併用薬との薬物間相互作用を引き起こしたりQT延長等のリスクがあり¹¹.¹²、また、MNZにもCYP3A4を介して他の薬物との相互作用の報告があり13.14。フルオロキノロンにも薬物間相互作用や不整脈のリスク15がある。PPIやVPZにもP450を介する薬物間相互作用の報告がある16.17。さらにPPIやVPZの強力な胃酸分泌抑制は併用薬の吸収に影響する18。従って、個々の症例の基礎疾患や併用薬物を考慮して慎重に対応する必要がある¹º。なお、2剤VA療法はWarfarin内服時のPT-INRに殆ど影響しなかったとの報告がある201
●文献 (文献数は別紙要項をご参照ください) 1. Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, Funao N, Nishimura A, Asaka M. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut 2016;65:1439-46. (RCT) 2. Ma Q, Li H, Liao J, Cai Z, Zhang B. Tailored therapy for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in pharmacology 2022;13:908202. (meta-analysis) 3. Furuta T, Shirai N, Kodaira M, et al. Pharmacogenomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clinical pharmacology and therapeutics 2007;81:521-8. (RCT) Kawai T, Yamagishi T, Yagi K, et al. Tailored eradication therapy based on fecal 4. Helicobacter pylori clarithromycin sensitivities. J Gastroenterol Hepatol 2008;23 Suppl 2:S171-4. (RCT) Lee HJ, Kim JI, Cheung DY, et al. Eradication of Helicobacter pylori according 5. to 23S ribosomal RNA point mutations associated with clarithromycin resistance. The Journal of infectious diseases 2013;208:1123-30. (RCT) 6. 602. (RCT) Park CS, Lee SM, Park CH, et al. Pretreatment antimicrobial susceptibility- guided vs. clarithromycin-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication in a region with high rates of multiple drug resistance. Am J Gastroenterol 2014;109:1595- 7. Delchier JC, Bastuji-Garin S, Raymond J, et al. Efficacy of a tailored PCR-guided triple therapy in the treatment of Helicobacter pylori infection. Med Mal Infect 2020;50:492-9. (RCT) 8. Hsieh MS, Kuo FC, Wu MC, et al. Tailored susceptibility-guided therapy via gastric juice PCR for the first-line H. pylori eradication, a randomized controlled trial. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2022;121:1450-7. (RCT) 9.佐々木誠人,前川高天,西林宏之, et al.クラリスロマイシン耐性がヘリコバクター・ビロリ除菌治療に及ぼす影響  一多施設共同レトロスペクティプ研究一.日本へリコバクター学会雑誌2018;19:127-32. (case-control) 10.安藤貴志、，堀江隆介、，村上貴彬、, et al. PCAB時代における、ビロリ菌の薬剤感受性を考慮した一次除菌療法の有効性.日本ヘリコバクター学会雑誌2020;21:74-7. (case-control) Zhou S, Yung Chan S, Cher Goh B, et al. Mechanism-based inhibition of 11. cytochrome P450 3A4 by therapeutic drugs. Clinical pharmacokinetics 2005;44:279-304. (Review) 12. Ushiama H, Echizen H, Nachi S, Ohnishi A. Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobacter pylori eradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6beta¬ hydroxycortisol. Clinical pharmacology and therapeutics 2002;72:33-43. (Cohort) 13. Howard-Thompson A, Hurdle AC, Arnold LB, Finch CK, Sands C, Self TH. Intracerebral hemorrhage secondary to a warfarin-metronidazole interaction. Am J Geriatr Pharmacother 2008;6:33-6. (Case report) 14. 15. analysis) O'Reilly RA. The stereoselective interaction of warfarin and metronidazole in man. The New England journal of medicine 1976;295:354-7. (Cohort) Gorelik E, Masarwa R, Perlman A, et al. Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta-analysis. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 2019;42:529-38. (meta- 16. McCarthy DM, McLaughlin TP, Griffis DL, Yazdani C. Impact of cotherapy with some proton pump inhibitors on medical claims among HMO patients already using other common drugs also cleared by cytochrome P450. American journal of therapeutics 2003;10:330-40. (review) 17. Wang Y, Wang C, Wang S, et al. Cytochrome P450-Based Drug-Drug Interactions of Vonoprazan In Vitro and In Vivo. Frontiers in pharmacology 2020;11:53. (Cohort) 18. Ogawa R, Echizen H. Drug-drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Clinical pharmacokinetics 2010;49:509-33.(Review) 19.古田隆久. H. pylori除菌治療と薬物間相互作用.日本ヘリコバクター学会誌2020;22:27-32. (review)古田隆久,山出美穂子,鏡卓馬,鈴木崇弘,樋口友洋. ２剤20. Vonoprazan/Amoxicillin療法によるH. pylori除菌療法の有用性. Ulcer Research 2020;47:4 – 12. (review)
●ステートメント・クラリスロマイシン（CAM）感受性ならポノプラザン(VPZ)+CAM+アモキシシリン(AMPC)を推奨する。 ・CAM耐性ではメトロニダゾール(MNZ)とキノロンの感受性試験の結果に応じてVPZ+MNZ+AMPC, VPZ+AMPC+シタフロキサシン(STFX),VPZ+AMPC (2週間)から選択することを推奨する。推奨の強さ；強い （合意率：強い推奨 100%）エビデンスの確実性；B薬剤感受性試験により、除菌治療の成功率を高め、不適切な抗生剤使用による耐性菌の蔓延を避けることができる。標準的３剤療法と感受性試験に基づく一次除菌のランダム化比較試験は7件検出された1-7)。いずれの試験においても標準的3剤療法に比較して感受性試験に基づく除菌治療で有意に除菌成功率が高かった。 23S rRNA変異に基づくCAM感受性試験単独で実施された試験は3件であった¹-³)。 CAM感受性ではPPI+CAM+AMPCがいずれの試験でも選択され、CAM耐性ではPPI+MNZ+AMPCﾘ・高用量PPI+AMPC療法²ﾘ・PPI+MNZ+ビスマス+テトラサイクリン31がそれぞれの試験で使用された。 23S rRNAおよびgyrA変異に基づくCAMおよびキノロンの感受性試験により実施された試験は2件であった45.9。CAM感受性ではPPI+CAM+AMPCが選択され、CAM町性・キノロン感受性ではPPI+レボフロキサシン(LVFX)+AMPCがいずれの試験でも選択された。CAM耐性・キノロン耐性ではPPI+MNZ+AMPCが選択された試験が1件か、ハイブリッド療法（PPI+AMPC+CAM→MNZ）あるいは高用量PPI+AMPC療法が選択された試験が１件であった51。寒天平板希釈法でCAM・MNZ・LVFXの薬剤感受性試験を行った試験は2件であった6,1)。CAM感受性ではPPI+CAM+AMPCが選択され、CAM耐性・MNZ感受性ではPPI+MNZ+AMPCが選択され、CAM耐性・MNZ 耐性・LVFX感受性ではPPI+LVFX+AMPCが選択された。以上を踏まえて、感受性検査の結果に基づく除菌治療法の選択を表1に示す。PPIよりVPZが優れており、PPIはVPZに変更している8。また非ランダム化試験あるいはランダム化比較試験の感受性別サプ解析でVPZ+CAM+AMPC, VPZ+MNZ+AMPC, VPZ+AMPC（2週間）の有用性が示されている9-11)。LVFXよりSTFXが優れておりSTFXに変更しているが12,13)、一次除菌でのエビデンスは不足している。CAM感受性の場合はVPZ+CAM+AMPCが推奨される。CAM耐性・MNZ感受性の場合は、 VPZ+MNZ+AMPCが推奨される。CAM耐性でMNZ感受性不明の場合は、キノロン感受性でVPZ+STFX+AMPC、キノロン耐性あるいは不明で、VPZ+MNZ+AMPCあるいはVPZ+AMPC（2週間）が推奨される。CAM耐性・MNZ耐性の場合は、キノロン感受性でVPZ+STFX+AMPC、キノロン感受性不明でVPZ+STFX+AMPCあるいはVPZ+AMPC（2週間）、キノロン耐性でVPZ+AMPC（2週間）が推奨される。1次除菌におけるVPZ+AMPC（2週間）としては、AMPC1000mg・１日２回あるいは１日３回でそれぞれ89.1%および87.3%（per protocolでは94.1%と95.9%）の除菌成績が報告されている14)。コスト分析がなされた研究は２件であった².3)。Furutaらは、除菌成功コスト（二次除菌まで含めた総コストを除菌成功数で割ったもの）は感受性試験群と標準的３剤療法群で同等だったと報告した。Kimらは、1次除菌の成功率を1％あげるための感受性試験によるコスト増加が2.2ドルと試算し、2次除菌のコストを考慮すれば十分に見合うと考察した。文献検索本クリニカル・クエスチョンに対する文献検索の結果、PubMed 71編、Cochrane library 117編、医学中央雑誌36編の計224編が検出され、スクリーニングの対象となった。２回のスクリーニングを経て抽出された７編の論文を対象に定性的システマティック・レビューを実施した。表1　感受性試験結果に基づいて推奨される一次除菌療法・CAM感受性→ VPZ+CAM+AMPC
Kawai T, Yamagishi T, Yagi K, et al. Tailored eradication therapy 1) based on fecal Helicobacter pylori clarithromycin sensitivities. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23 Suppl 2:S171-4.【ランダム化試験】 2) Furuta T, Shirai N, Kodaira M, et al. Pharmacogenomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(4):521- 8. 【ランダム化試験】 Kim JL, Cho SJ, Chung SJ,et al. Empiric Versus Clarithromycin 3) Resistance-Guided Therapy for Helicobacter pylori Based on Polymerase Chain Reaction Results in Patients With Gastric Neoplasms or Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma: A Randomized Controlled Trial. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(9):e00194.【ランダム化試験】 Delchier JC, Bastuji-Garin S, Raymond J, et al Efficacy of a tailored 4) PCR-guided triple therapy in the treatment of Helicobacter pylori infection. Med Mal Infect. 2020;50(6):492-499.【ランダム化試験】 Hsieh MS, Kuo FC, Wu MC, et al. Tailored susceptibility-guided 5) therapy via gastric juice PCR for the first-line H. pylori eradication, a randomized controlled trial. J Formos Med Assoc. 2022;121(8):1450-1457. 【ランダム化試験】 Park CS, Lee SM, Park CH, et al. Pretreatment antimicrobial 6) susceptibility-guided vs. clarithromycin-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication in a region with high rates of multiple drug resistance. Am J Gastroenterol. 2014;109(10):1595-602. 【ランダム化試験】 Martos M, Bujanda L, Salicio Y, et al. Clarithromycin for first-line 7) treatment of Helicobacter pylori infection after culture in high-resistance regions. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014;26(12):1380-4. 【ランダム化試験】 Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al, Vonoprazan, a novel 8) potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second- line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut. 2016;65(9):1439-46. 【ランダム化試験】 Shinmura T, Adachi K, Yamaguchi Y, et al. Vonoprazan-Based Triple- 9) Therapy Could Improve Efficacy of the Tailored Therapy of Helicobacter pylori Infection. J Gastrointestin Liver Dis. 2019:28:389-395. 【横断研究】 10) Sue S, Suzuki Y, Sasaki T, et al. Prospective Study of Vonoprazan-Based First-Line Triple Therapy with Amoxicillin and Metronidazole for Clarithromycin-Resistant Helicobacter pylori. J Clin Med 2023;12.【観察研究】 11)   Chey WD, Megraud F, Laine L, et al. Vonoprazan Triple and Dual Therapy for Helicobacter pylori Infection in the United States and Europe: Randomized Clinical Trial. Gastroenterology 2022;163:608-19. 【ランダム化試験】 12) Murakami K, Furuta T, Ando T, et al. Multi-center randomized controlled study to establish the standard third-line regimen for Helicobacter pylori eradication in Japan. J Gastroenterol. 2013;48(10):1128-35.【ランダム化試験】 Nishizawa T, Munkjargal M, Ebinuma H, Sitafloxacin for Third-Line 13) Helicobacter pylori Eradication: A Systematic Review. J Clin Med. 2021:20;10(12):2722.【総説】 14) Hu Y, Xu X, Liu X, et al. Fourteen-day vonoprazan and low- or high- dose amoxicillin dual therapy for eradicating Helicobacter pylori infection: A prospective, open-labeled, randomized non-inferiority clinical study. Front Immunol 2023:13:1049908.【ランダム化試験】 ー次除菌治療で感受性検査をしない時に選択すべき除菌治療法は何か？本邦において一次除菌治療で感受性検査をしない時に選択する除菌治療法は、ポノプラザン(VPZ) +アモキシシリン(AMPC) +クラリスロマイシン、またはプロトンポンプ阻害薬(PPI) + AMPC + メトロニダゾール(MNZ) のいずれかの組み合わせを推奨する。推奨の強さ；強い （合意率：強い推奨 90.5%）エビデンスの確実性；A本邦における一次除菌治療は、PPIもしくはVPZとAMPC+CAMを7日間で行うととが保険診療で認められている。一方、欧米諸国のコンセンサスレポートでは、CAMやメトロニダゾール(MNZ)の耐性菌率が増加しているため、治療前に感受性試験を行い、適切な抗菌薬を選択することを推奨している¹。しかし、本邦では保険認可されている感受性試験はCAMに対してのみである。本邦は諸外国と比較してCAM耐性化率が高く、MNZ耐性化率が低いため²、感受性検査を実施しない場合には、薬剤感受性の特徴を理解してレジメンを選択する必要がある。今回、感受性試験を行わずに一次除菌の有効性を比較検討したRCTを抽出し、 (1)PPIを用いた3剤療法の抗菌薬別の比較、(2) 3剤療法時のPPIとVPZの比較、 (3)VPZを用いた2剤療法と3剤療法の比較を、メタアナリシスで比較検討した。ただし、今回は、諸外国のガイドラインで推奨されるビスマス製剤を含む除菌治療法、逐次療法、ハイブリッド療法を含む4剤療法は、本邦で選択される機会が限られているため検討から除外とすることとした。現在、本邦で使用可能なPPIは4種類あるが、標準3剤療法(PPI+AMPC+CAM; PAC)では、PPIの種類別で除菌率に差が無いことが報告されている³。その中で、PACとレボフロキサシン(LVFX)を用いた3剤療法(PPI+AMPC+LVFX; PAL)およびMNZを用いた3剤療法(PPI+AMPC+MNZ; PAM)との有効性の比較では、PACの除菌率はITT解析で79.0%(95%CI: 76.2%-81.5%)に対して、PALの除菌率は80.0%(77.3%- 82.6%)と同等であった。また、有害事象発生率も両レジメン間で有意差は認めなかった。耐性菌率は世界各地で異なるが、地域を限定せずにPACとPAMの比較を行うと、除菌率・有害事象率ともに有意差はないが、本邦からのRCTのみを使用した解析ではPACの69.9%(95%CI: 64.1%-75.2%, ITT解析)に対して、PAMは89.7%(4.8%- 93.4%)とPAMの有用性が示された(図1)。このことから、日本のようにCAM耐性菌率が高く、MNZ耐性菌率が低い地域の一次除菌は、感受性試験の未施行時にはPAMを選択することを推奨する¹。ただし、VPZを使用した3剤療法(VPZ+AMPC+ MNZ；VAM)の有用性は、感受性試験に基づく治療時の有効性は示唆されているものの°、感受性試験未施行時の有効性のエビデンスはない。除菌の成否には治療中の酸分泌抑制度が重要な要素の１つであるで。VPZはPPIよりも強力な酸分泌抑制を発揮するため1、VPZを除菌に選択した際は高い除菌率を示すことが期待される。 VPZを用いた一次除菌治療(VPZ+AMPC+CAM；VAC)とPACを比較したRCTのメタアナリシスでは、PACの79.1% (95%CI: 76.1%-81.8%, ITT解析)と比較して、 VACの除菌率は89.4%(87.2%-91.4%)と有意に高い除菌率を示した(図2)。また、有害事象の発症率に有意差を認めなかった。本邦と諸外国で有効性が異なる可能性も示あるが、本邦では感受性試験を行わずにAMPC+CAMを使用する場合には、VPZを選択することを推奨する。近年、CAM耐性菌率が高いことから、VPZとAMPC のみを使用した2剤療法の有効性が報告されている8。2剤療法(VPZ+AMPC；VA)とVACを比較したメタアナリシスでは、VACはITT解析で83.9%(95%CI: 80.4%-86.9%)であったが、VAの75.5% (95%CI: 71.9%-78.7%)と比較して有意差は認めなかった(図3)。また、両レジメンの有害事象発生率も同等であった。本診療ガイドラインでは除菌治療前に感受性試験を行い、感受性をもつ抗菌薬を適切に選択して除菌治療に臨むことが推奨されるが、実臨床の現場では感受性試験を行うことができない場合がある。そのような場合には、EBMに基づいたメタアナリスではVACまたはPAMのいずれかのレジメンが推奨されるが、CAMの耐性菌率が高いことを考廊した場合には、VAM療法の有効性を明らかにすることが必要と考えられる。また、現在3次除菌治療以降の救済療法で有効性を発揮しているシタフロキサシンを使用した1次除菌レジメンの効果も期待される。 5）推奨除菌レジメン(1) VPZ(20 mg) bid + AMPC(750 mg)bid + CAM(200 mg)bid for 1 week (2) PPI(通常量)bid + AMPC(750 mg)bid + MNZ(250 mg)bid for 1 week図1. 本邦におけるPAC療法とPAM療法の除菌率: ITT解析（ランダム化比較試験）
Test for subgroup differences: Not applicable図3. VA療法とVAC療法の除菌率: ITT解析（ランダム化比較試験）
●文献  (文献数は別紙要項をご参照ください) 1. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022. 2. Savoldi A, Carrara E, Graham DY, et al. Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori. A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions. Gastroenterology 2018;155:1372-1382.e17. 3.日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会. H. pylori感染の診断と治療のガイドライン.先端医学者2016.【ガイドライン】 4. Murata M, Sugimoto M, Mizuno H, et al. Clarithromycin Versus Metronidazole in First-Line Helicobacter Pylori Triple Eradication Therapy Based on Resistance to Antimicrobial Agents: Meta-Analysis. J Clin Med 2020;9. 【メタ解析】 5. Sue S, Suzuki Y, Sasaki T, et al. Prospective Study of Vonoprazan-Based First-Line Triple Therapy with Amoxicillin and Metronidazole for Clarithromycin-Resistant Helicobacter pylori. J Clin Med 2023;12.【観察研Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter 2007;12:317–23. 【観察研究】 7. Kagami T, Yamade M, Suzuki T, et al. Comparative Study of Effects of Vonoprazan and Esomeprazole on Antiplatelet Function of Clopidogrel or Prasugrel in Relation to CYP2C19 Genotype. Clin Pharmacol Ther 2018;103:906-913. 【RCT】 8. Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, et al. Seven-day vonoprazan and low-dose amoxicillin dual therapy as first-line Helicobacter pylori treatment: a multicentre randomised trial in Japan. Gut 2020;69:1019-1026.【RCT】 6. CO 2-6
ー次除菌治療でACを選択した時に選択すべき二次除菌治療法は何か? ●ステートメントアモキシシリン、メトロニダゾール、ポノプラザンもしくはプロトンポンプ阻害薬による７日間の３剤併用療法が推奨される。推奨の強さ；強い （合意率：強い推奨85.0%）エビデンスの確実性；A本邦の保険診療では、本ガイドライン発刊時点で二次除菌までの除菌治療の保険請求が認められている。2000年に胃十二指腸潰瘍に伴うH. pylori感染症に対して一次除菌として「AC」つまり、アモキシシリン(AMPC)、クラリスロマイシン(CAM)、プロトンポンプ阻害薬(PPI)の３剤併用療法が保険適用となり、2007年にはアモキシシリン、メトロニダゾール、PPIによる二次除菌療法、「AM」が公知申請で認可された。こうした歴史的背景から、本邦では、一次除菌で「AC」、二次除菌で「AM」が一般的に利用されてきた。耐性菌分布は国・地域での多様性が高く、除菌治療の論文を解釈する場合には常に耐性菌のプロフィールを考慮する必要がある。例えば、日本ではCAMの耐性率が30- 40%と高いがメトロニダゾール(MNZ)の耐性率が5%以下と極端に低く、世界的にも稀有なシチュエーションである(1, 2)。こうした背景を基に、「一次除菌でACで治療し不成功だった場合に、MNZを含むレジメンが推奨されるか」「二次除菌治療では経験的治療もしくは薬剤感受性ガイドで個別化医療のどちらかが推奨されるか」「日本の二次除菌治療の除菌成績」についてそれぞれ検討した。 1) 一次除菌でACで治療し不成功だった場合に、MNZを合むレジメンが推奨されるかAC治療後に、二次除菌治療として施行されたMNZを含むレジメンは、日本で使用される「AM」の他には、レボフロキサシン(LVFX)逐次療法、ビスマス製剤を含む４剤併用、LVFXを含む4剤併用が報告されている。一方、MNZを含まないレジメンは、 AMPC-PPI２剤療法、LVFXを含む３剤併用、MNZをAMPCに置換したビスマス製剤を含む４剤併用、AC、リファプチンを含む３剤併用、モキシフロキサシンを含む３剤併用が報告されている。MNZを含むレジメンおよび含まないレジメンの有効性の比較をメタアナライシスにて行い、プールされたイベント発生率、95%信頼区間（CI）、プールされたオッズ比（OR）を算出した結果、MNZ含有レジメンが有意に優れていた(OR：1.80、95%CI：1.28-2.54、p<0.001) 。MNZ耐性率が15%以上の高リスク地域と低リスク地域に分けて、サプ解析を行ったが、高リスク地域、低リスク地域の双方でMNZ含有レジメンが優れている結果であった（OR：1.56, 95%CI：1.11-2.19、p< 0.001, OR：3.44, 95%CI：1.36-8.73, p＜0.001）。 2）二次除菌治療は経験的治療もしくは薬剤感受性試験ガイドのいずれが推奨されるかMa et al.によるメタアナライシスでは、6編のランダム化比較試験が解析対象となり、2つの治療戦略間に有意差は認められなかった（RR、1.05［95％CI、0.84-1.30］） (3)。この6編の中には日本の論文が2編合まれており、メタアナライシスの結果と同様に二次除菌においては薬剤感受性試験ガイドで治療を支持する結果は得られていない(4)(5)。 「AM」の認可後、除菌率の推移をモニターする首都圏エリアの大規模な後方視的多施設共同研究の結果から、2008年以降ITT解析で80%, PP解析で90%以上の水準を維持しており、「AM」は二次除菌として十分な除菌成績を示している(6, 7)。更に、日本では2015年より使用可能となった新しい機序の酸分泌抑制薬であるカリウムイオン競合型アシッドブロッカー(ボノプラザン：VPZ)は全てのステージにおける除菌治療成績に大きなインパクトを与えている。第一報において、症例数は少ないものの、AMPC, MNZ, VPZの除菌率は98.0% (95% CI 89.4% to 99.9%)と大変良好な成績を示した(8)。二次除菌においては効果が限定的とする報告もあるが(9)、大規模な後方視的多施設共同研究では、二次除菌の「AM」においてもVPZ含有レジメンは従来のPPIレジメンよりも除菌率が高いとしている（OR、0.71 ［95％CI、0.57–0.90］）（7）。しかし現状では、RCTによる直接的な比較試験はなく、VAMがPAMよりも優先されるという十分なエビデンスは得られていない。以上の検討および知見より、一次除菌治療でACを選択した時に選択すべき二次除菌治療法はアモキシシリン、メトロニダゾール、ボノプラザンもしくはプロトンポンプ阻害薬による７日間の３剤併用療法が推奨される。推奨レジメン1) VPZ 20mg bid + AMPC 750mg bid + MNZ 250mg bid 2)   LPZ 20mg bid + AMPC 750mg bid + MNZ 250mg bid図1一次除菌でACで不成功後の、メトロニダゾール含有レジメンおよび非含有レジメンの除菌率: ITT解析（ランダム化比較試験） 1 Metronidazole vs except that 1.1 Eradication failure
2 Sub-analysis 2.1 Eradication failure
●文献  (文献数は別紙要項をご参照ください) 1. Matsuhisa T, Kawai T, Masaoka T, et al. Efficacy of metronidazole as second-line drug for the treatment of Helicobacter pylori Infection in the Japanese population: a multicenter study in the Tokyo Metropolitan Area. Helicobacter. 2006;11(3):152–8【コホート】. 2. Suzuki H, Mori H. World trends for H. pylori eradication therapy and gastric cancer prevention strategy by H. pylori test-and-treat. J Gastroenterol. 2018;53(3):354–61【総説】. 3. Ma Q, Li H, Liao J, et al. Tailored therapy for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:908202【メタ解析】 Furuta T, Shirai N, Kodaira M, et al. Pharmacogenomics-based tailored 4. versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(4):521–8【ランダム化試験】. 5. Miwa H, Nagahara A, Kurosawa A, et al. Is antimicrobial susceptibility testing necessary before second-line treatment for Helicobacter pylori infection? Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(12):1545–51【ランダム化試験】 6. Asaoka D, Nagahara A, Matsuhisa T, et al. Trends of second-line 7. eradication therapy for Helicobacter pylori in Japan: a multicenter study in the Tokyo metropolitan area. Helicobacter. 2013;18(6):468–72【コホート】. Mori H, Suzuki H, Omata F, et al. Current status of first- and second-line Helicobacter pylori eradication therapy in the metropolitan area: a multicenter study with a large number of patients. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819858511【コホート】. Murakami K, Sato R, Okimoto T, et al. Efficacy of triple therapy 8. comprising rabeprazole, amoxicillin and metronidazole for second-line Helicobacter pylori eradication in Japan, and the influence of metronidazole resistance. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(1):119–23【コホート】. 9. Sue S, Kuwashima H, Iwata Y, et al. The Superiority of Vonoprazan-based First-line Triple Therapy with Clarithromycin: A Prospective Multi-center Cohort Study on Helicobacter pylori Eradication. Intern Med. 2017;56(11):1277–85【横断研究】 CAM耐性と評価され、一次除菌治療でVPZ or PPI+AMPC+MNZが不成功であった場合の救済除菌治療は何か？ ●ステートメントプロトンポンプ阻害薬(PPI)・アモキシシリン(AMPC) 14日間、PPI・AMPC・リファプチン(RFB)、PPI・AMPC・キノロンが候補となる。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 42.1％、弱い推奨 52.6％）エビデンスの確実性；B 「クラリスロマイシン(CAM)耐性と評価され、一次除菌治療でボノプラザン(VPZ) orプロトンポンプ阻害薬(PPI)+アモキシシリン(AMPC)+メトロニダゾール(MNZ)を選択し、除菌不成功であった対象」においてはCAM耐性に加え、MNZ耐性であることが想定される。「CAM耐性と評価され、一次除菌治療でVPZ or PPI+AMPC+MNZを選択し、除菌不成功であった対象に対する救済除菌治療」の有効性、安全性を評価した介入研究の結果はこれまでに報告されていないが、「CAM耐性かつMNZ耐性の対象に対する除菌治療」についてRCT 3研究が報告されていた（Miehlke S 2003, Miehlke S 2006, Liang X 2013）。他はサブグループとしてCAM耐性かつMNZ耐性の対象への介入結果が含まれている研究が34研究(32RCT、2横断研究、 1症例対照研究)あった。 Miehlke Sら(2003)¹はRCTで「PPI+AMPC 3 g 14日間」にて75.6%, 「PPI+クエン酸ビスマス428mg+MNZ 2 g+テトラサイクリン(TC) 2 g 14日間」にて81.4%の除菌率で有意差を認めなかったことを報告している（p=0.60）。Miehlke Sら(2006)²は別のRCTで、「PPI+AMPC 3 gの２剤14日間」にて69.5%、「PPI+リファブチン(RFB) 300 mg+AMPC 2 gの3剤7日間」にて74.0%の除菌率で有意差を認めなかったことを報告している（p=0.58）。Liang Xら(2013)³は「PPI+クエン酸ビスマス440 mg＋TC 2 g＋MNZ 1.6 g 14日間」にて87.9%、「PPI＋クエン酸ビスマス440mg＋TC 1.5 g+フラゾリドン300mg 14日間」にて91.7%、「PPI+クエン酸ビスマス440mg+ AMPC 3 g+TC 2 g 14日間」にて83.8%、「PPI+クエン酸ビスマス440mg+AMPC 3 g+フラゾリドン300 mg 14日間」にて95.2%の除菌率を報告している。これら4治療の内、フラゾリドンを含む方法は含まない方法よりも除菌率が高かったことが報告された(p=0.01).これらのRCTの結果からは「PPI+ビスマス440mg+AMPC 3 g+フラゾリドン300 mg 14日間」と「PPI＋ビスマス440 mg＋TC 1.5 g＋フラゾリドン300mg 14日間」が、他の「PPI+AMPC 3 g 14日間」、「PPI+ビスマス＋MNZ+テトラサイクリン14日間」、「PPI+ビスマス＋AMPC＋TC 14日間」「PPI＋RFB＋AMPCの3剤７日間」より高い除菌率が期待できる。「PPI＋ビスマス440 mg＋AMPC３ｇ＋フラゾリドン300 mg 14日間」の報告除菌率は95.2% (95%CI: 91.1-99.3%)、「PPI+ビスマス440 mg + TC 1.5 g +フラゾリドン300 mg 14日間」の報告除菌率は91.7% (95%CI: 87.1-96.3%)であり、95%信頼区間の下限が除菌レジメンとして望ましい90%を超えているのは、「PPI+ビスマス440mg+AMPC 3 g+フラゾリドン300 mg 14日間」だけであり、RCTの全体集団における主要評価項目結果のレビューからは「PPI+クエン酸ビスマス440mg+AMPC 3 g+フラゾリドン300 mg 14日間」が最も高い除菌率が期待される治療と評価される。安全性に関して、4治療の内、「PPI＋クエン酸ビスマス＋MNZ＋TC 14日間」は他の３治療より副作用の発現頻度が多いことが報告された。しかしクエン酸ビスマス、フラゾリドンは国内未承認薬であり、日本人における安全性は確立していない。サブグループにおける主要評価項目の結果において、サブグループにおける各群の数が20以上でかつ除菌率が9割を超えていた研究は、34研究中、Xie (2018) 4 :「PPI+クエン酸ビスマス560 mg+MNZ 500 mg+TC 500 mg 10日間」での94.1% (95%CI: 80.3-99.3, n=34)、Chen (2019) 5：「PPI+AMPC 2 g+レボフロキサシン 500 mg 14日間」での100% (95%CI: 87.2-100, n=27)の2研究であった。これらの結果からはAMPCとキノロン系薬剤を組み合わせた３剤治療が候補になりうることを示している。以上の「CAM耐性かつMNZ耐性の対象に対する除菌治療」におけるエビデンスを、「CAM耐性と評価され、一次除菌治療でVPZ or PPI+AMPC+MNZを選択し、除菌不成功であった対象に対する救済除菌治療」にあてはめると、最も高いエピデンスが期待されるのは「PPI+クエン酸ビスマス440mg+AMPC 3 g+フラゾリドン300mg 14日間」であるが、国内未承認薬を含み、日本人に対する安全性の点で懸念がある。 PPI・AMPC 2剤14日間、PPI・AMPC・RFB 3剤7日間はRCTの全体集団における主要評価項目解析で一定の有効性が示され、かつ国内の臨床試験で有効性・安全性が報告されている。6.7またPPI・AMPC・キノロンの３剤治療はサプグループにおける主要評価項目解析で一定の有効性が示され、かつ国内の臨床試験で有効性・安全性が報告されている。8.9いずれも安全性は許容範囲内であると評価される。 1． Miehlke S, Kirsch C, Schneider-Brachert W, et al. A prospective, randomized study of quadruple therapy and high-dose dual therapy for treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin. Helicobacter. 2003;8:310-9. [RCT] 2． Miehlke S, Hansky K, Schneider-Brachert W, et al. Randomized trial of rifabutin- based triple therapy and high-dose dual therapy for rescue treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2006;24:395-403. [RCT] 3.   Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2013;11:802- 7.e1. [RCT] 4. Xie Y, Pan X, Li Y, Wang H, Du Y et al. New single capsule of bismuth, metronidazole and tetracycline given with omeprazole versus quadruple therapy consisting of bismuth, omeprazole, amoxicillin and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a Chinese prospective, randomized, multicentre trial. J Antimicrob Chemother. 2018 Jun 1;73(6):1681-1687. [RCT] 5． Chen Q, Long X, Ji Y et al. Randomised controlled trial: susceptibility-guided therapy versus empiric bismuth quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Jun;49(11):1385-1394. [RCT] 6.   Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, et al. The dual therapy with 4 times daily dosing of rabeprazole and amoxicillin as the 3rd rescue regimen for eradication of H. pylori. Hepato-gastroenterology. 2010; 57: 1314-9. [Prospective study] 7.  Hirata Y, Yamada A, Niikura R, Shichijo S, Hayakawa Y, Koike K. Efficacy and safety of a new rifabutin-based triple therapy with vonoprazan for refractory Helicobacter pylori infection: A prospective single-arm study. Helicobacter. 2020; 25: e12719 [Prospective study] 8. Sue S, Shibata W, Sasaki T, et al. Randomized trial of vonoprazan-based versus proton-pump inhibitor-based third-line triple therapy with sitafloxacin for Helicobacter pylori. Journal of gastroenterology and hepatology. 2018. [RCT] 9.   Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, et al. Sitafloxacin-based third-line rescue regimens for Helicobacter pylori infection in Japan. Journal of gastroenterology and hepatology. 2014; 29: 487-93. [RCT] CO 2-8
●ステートメントポノプラザン(VPZ)＋アモキシシリン(AMPC)＋シタフロキサシン(STFX)３剤７日間治療を提案する。他の選択肢としてプロトンポンプ阻害薬（PPI）＋AMPC+STFX, PPI+メトロニダゾール+STFXが挙げられる。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 36.8%、弱い推奨 63.2%）エビデンスの確実性；A CQ2-8は、日本国内において保険承認されている一次除菌治療はプロトンポンプ阻害薬(PPI) orボノプラザン(VPZ)＋アモキシシリン(AMPC)＋クラリスロマイシン(CAM)の３剤７日間治療、二次除菌治療はPPI or VPZ+AMPC+メトロニダゾール(MNZ)の3剤7日間治療であり、これらの一次除菌治療・二次除菌治療で不成功であった場合に選択すべき治療方法は何かということである。この設定に合致する研究のシステマティックレビューを実施したところ、表1に示す17論文が抽出された。研究デザインは17論文中6論文がRCTであり、他11論文は単群介入研究であった。報告されていた除菌レジメンに関して薬剤数は２剤もしくは３剤であり、それぞれ、酸分泌抑制薬+抗菌薬の２剤、もしくは酸分泌抑制薬＋抗菌薬＋抗菌薬の３剤の組み合わせであった。酸分泌抑制薬としてはVPZもしくはPPI（エソメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール）が用いられていた。２剤の場合の酸分泌薬はPPIを用いた論文が抽出されたが、ボノプラザンを用いた論文は抽出されなかった。抗菌薬はAMPC、MNZ、キノロン系(レボフロキサシン(LVFX)、シタフロキサシン(STFX)）、リファブチン(RFB)が用いられていた。投与期間は７日間から１４日間であった。報告されていた除菌レジメンを(1)PPI・AMPC 2剤治療（PA）、(2)PPI・AMPC・LVFX 3剤治療（PAL)、(3)PPI・ AMPC・STFX３剤治療（PAS）、(4)PPI・MNZ・STFX３剤治療（PMS）、(5)VPZ・ AMPC・STFX３剤治療（VAS）、(6)PPI・AMPC・RFB3剤治療（PAR)、(7)VPZ・ AMPC・RFB3剤治療(VAR)に分類した。いずれの除菌治療も安全性に関して重大な懸念がなかったが、PARについては副作用に伴う治療継続困難の理由で、試験の早期中止が報告されていた。 (1)～(5)についてRCT５論文を用いてネットワークメタアナリシスを実施した。(1) ～(5)と(6)・(7)を比較した研究は存在しなかった。ネットワークプロットを図１に示す。図２に示すようにランダムエフェクトモデルでの各治療の効果量(Relative Risk)[95%信頼区間]はPASを基準としてPA 0.46 [0.22-0.96]、PAL 0.36 [0.17-0.76]、 PMS 0.87 [0.45-1.67]、VAS 2.73 [0.89-8.34]であり、VASが最も効果量が多かった。非直線性に関して、対象集団の設定・アウトカム指標は一致していた一方、治療期間、 PPIの種類・用法用量の違いの点で直線性が不確かであった。バイアスリスクに関して、すべてのRCTが音検化されていないが、結果には大きく影響しないと評価され、報告バイアスについての懸念もなかった。非一貫性に関して、均一性検定はp=0.33で均一性が棄却されず、異質性はI2値10.6%であり、異質性が低いと評価された。VASの95%信頼区間の下限は1を下回っていたため、不正確さを認めた。以上のネットワークメタアナリシスの結果からは比較した内でVASが最も高い除菌率の期待できる除菌レジメンと推定できるが、エビデンスの質は効果推定値に対し中等度の確信がある（真の効果は効果推定量に近いと考えられるが、大きく異なる可能性も否めない）と評価した。表1に示すように、RCT以外の研究についてはすべて単群介入研究であり、RCTやRCTのネットワークメタアナリシスと比べエビデンスの質が低いと評価された。ネットワークメタアナリシスの結果、最も高い除菌率が期待されたVASについては2本の単群介入研究が実施され、90%前後の除菌率が報告された。VARについては90%以上の除菌率を示す単群介入研究の結果が報告され、今後VASとのRCTでの比較が望まれる。リファブチンについては1回150mg1日2回10日間での安全性が報告されているが、他の用法用量では副作用に注意を要する。 15.16 <VPZ+AMOX+STFX ３剤７日間治療の具体的な用法用量> VPZ 1回20 mg、AMOX 1回750 mg、STFX 1回100 mg各1日2回 7日間5 ●文献  (文献数は別紙要項をご参照ください) Murakami K, Furuta T, Ando T, et al. Multi-center randomized controlled [1] study to establish the standard third-line regimen for Helicobacter pylori eradication in Japan. Journal of gastroenterology. 2013; 48: 1128-35. [RCT] Okimoto K, Arai M, Saito K, et al. Efficacy of Levofloxacin Based Triple and [2] High-Dose PPI-Amoxicillin Dual Eradication Therapy for Helicobacter pylori after Failures of First- and Second-Line Therapies. Int Sch Res Notices. 2014; 2014: 631501. [RCT] Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, et al. Sitafloxacin-based third-line rescue [3] regimens for Helicobacter pylori infection in Japan. Journal of gastroenterology and hepatology. 2014; 29: 487-93. [RCT] [4] Mori H, Suzuki H, Matsuzaki J, et al. Efficacy of 10-day Sitafloxacin-Containing Third-Line Rescue Therapies for Helicobacter pylori Strains Containing the gyrA Mutation. Helicobacter. 2016; 21: 286-94. [RCT] [5] Sue S, Shibata W, Sasaki T, et al. Randomized trial of vonoprazan-based versus proton-pump inhibitor-based third-line triple therapy with sitafloxacin for Helicobacter pylori. Journal of gastroenterology and hepatology. 2018. [RCT] [6] Mori H, Suzuki H, Matsuzaki J, et al. Rifabutin-based 10-day and 14-day triple therapy as a third-line and fourth-line regimen for Helicobacter pylori eradication: A pilot study. United European gastroenterology journal. 2016; 4: 380-7. [RCT] Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, et al. The dual therapy with 4 times daily [7] dosing of rabeprazole and amoxicillin as the 3rd rescue regimen for eradication of H. pylori. Hepato-gastroenterology. 2010; 57: 1314-9. [単群介入] [8] Nishizawa T, Suzuki H, Maekawa T, et al. Dual therapy for third-line Helicobacter pylori eradication and urea breath test prediction. World journal of gastroenterology : WJG. 2012; 18: 2735-8. [単群介入] [9] Matsuzaki J, Suzuki H, Nishizawa T, et al. Efficacy of sitafloxacin-based rescue therapy for Helicobacter pylori after failures of first- and second-line therapies. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2012; 56: 1643-5. [単群介入] [10] Hirata Y, Ohmae T, Yanai A, et al. Sitafloxacin resistance in Helicobacter pylori isolates and sitafloxacin-based triple therapy as a third-line regimen in Japan. International journal of antimicrobial agents. 2012; 39: 352-5. [単群介入] [11] Saito Y, Konno K, Sato M, et al. Vonoprazan-Based Third-Line Therapy Has a Higher Eradication Rate against Sitafloxacin-Resistant Helicobacter pylori. Cancers. 2019; 11. [単群介入] Mori H, Suzuki H, Matsuzaki J, Masaoka T, Kanai T. 10-Year Trends in [12] Helicobacter pylori Eradication Rates by Sitafloxacin-Based Third-Line Rescue Therapy. Digestion. 2020; 101: 644-50. [単群介入] [13] Sugimoto M, Sahara S, Ichikawa H, Kagami T, Uotani T, Furuta T. High Helicobacter pylori cure rate with sitafloxacin-based triple therapy. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2015; 42: 477-83. [単群介入] [14] Sugimoto M, Hira D, Murata M, Kawai T, Terada T. Effect of Antibiotic Susceptibility and CYP3A4/5 and CYP2C19 Genotype on the Outcome of Vonoprazan- Containing Helicobacter pylori Eradication Therapy. Antibiotics (Basel). 2020; 9. [単群介ス[15] Hirata Y, Yamada A, Niikura R, Shichijo S, Hayakawa Y, Koike K. Efficacy and safety of a new rifabutin-based triple therapy with vonoprazan for refractory Helicobacter pylori infection: A prospective single-arm study. Helicobacter. 2020; 25: e12719. [単群介入] [16] Inokuchi K, Mori H, Matsuzaki J, et al. Efficacy and safety of low-dose rifabutin-based 7-day triple therapy as a third- or later-line Helicobacter pylori eradication regimen. Helicobacter. 2022; 27: e12900. [単群介入] CO 2-9
●ステートメント一次除菌療法においては、2剤vonoprazan + amoxicillin (VA)療法は、H. pyloriがクラリスロマイシン耐性であると判明している場合や、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、シタフロキサシンの投与で何らかの不利益が危惧される場合の選択肢とすることを提案する。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 57.9%、弱い推奨 31.6%）エビデンスの確実性；B H. pyloriの除菌療法に関して、2剤プロトンポンプ阻害薬(PPI) + amoxicillin (AMPC)療法（PA)が行われていたが、近年vonoprazan (VPZ) + AMPCの2剤による除菌(VA療法)の有用性が報告され注目されている。 I．一次除菌での2剤PA/VA療法1.   2剤VA療法の除菌率:本邦の一次除菌療法である3剤VPZ + AMPC + clarithromycin (CAM)療法(3剤VAC療法)と2剤VA療法を比較した論文はRCTが6編1 6 、観察研究が1編7ある。メタアナリシスでは1615症例が対象となり、 2剤VA療法と3剤VAC療法の除菌率に有意差は認めなかった(pooled RR 0.98 95%CI 0.95-1.01, p=0.100)。従って、２剤VA療法は３剤VAC療法と同等の一次除菌のレジメンとなり得る。Du等8のメタアナリシスでも2剤VA療法は1次除菌療法として有効である。Sue等9の報告でもITTで除菌率90.0%を達成していた。また、２剤VA療法の除菌率は3剤PPI + AMPC + CAM療法よりも高いことがLiu等10のネットワークメタアナリシスで示されている。なお、２剤VA療法の除菌率は海外からの報告にはばらつきがあるが、本邦からの報告は良好である（Table 1）。 2.   2剤PA/VA療法でのAMPCの投与量と投与回数について： AMPCの抗菌作用は時間依存性で、Postantibiotic effect（PAE）をH. pyloriのようなグラム陰性桿菌には有さず、半減期が短いため、投与回数を増やして有効な濃度を維持する必要である。PAの除菌率はAMPCの投与回数に有意に影響し、投与回数が2回の報告では除菌率は60%以下であるが、除菌率90%以上を達成している報告では3回以上であり¹¹、少なくとも3回投与が必要である。 2剤VA療法でのAMPCの用量の差異を比較したRCTが3編存在した。Linら4は750mg1日4回と500mg1日4回の比較、Huら12.13は1000mg1日3回と1000mg1日2回の比較でありいずれも差を認めなかった。本メタアナリシスでは、1日投与量、AMPCの2000mgと3000mgに分けて検討をおこなった。398例が対象となり、両群で除菌率の差は認めなかった。 (pooled RR 0.99 95%CI 0.86-1.15, p=0.903)。従って２剤PA/VA療法の除菌率はAMPCの用量には依存しないと考えられる。 2剤VA療法の本邦からの報告で除菌率90%を達成している2報では7.9、AMPCの1回投与量は500mgで投与回数は3回〜4回である。一方、750 mg1日2回の投与は2報2.14で、いずれも除菌率が90%を下回っている。従って、本邦では500 mgの3回～4回投与が推奨される。 3.    2剤VA療法での投与期間について：  Yangら ¹5は長期間 14日と短期間10日で検討をし、Huら ¹²は長期間10日と短期間7日で検討を行った。メタアナリシスでは516例が対象となり、治療期間の差で除菌率に有意差は認めなかった(pooled RR 1.0- 5　95%CI 0.74-1.48, p=0.637)。従って、1次除菌での2剤VA療法は1週間を推奨する。 4.   2剤VA療法でのCAM耐性別の使い分け： Suzukiら²はCAM耐性株における除菌率は、２剤VA療法の方が3剤VAC療法より有意に高いことを示した(93.2% vs 76.2%, p<0.05)。Chey等¹の報告では有意差はなかったが2剤VA療法で高い傾向を示した（69.6% vs 65.8%）SRでは4編が存在し、うち3編はVAが2剤VA療法Cより除菌率が高いと示した16-18。よって、一次除菌においてCAM耐性の場合に2剤VA療法が選択肢となり得る。一方で、CAM感受性菌の場合ではSuzuki等²の報告によれば、3剤VAC療法の除菌率は２剤VA療法と比較して有意に高く（95.1％  vs 85.5％）、3剤VAC療法が推奨される。ただし、Liu等10によるネットワークメタアナリシス(２剤VA療法, 3剤VAC療法, 3剤PPI-AC療法)では２剤VA療法の除菌率は3剤VAC療法より有意に低かったとしている。Suzuki等²の報告を勘案すれば、3剤VAC療法と２剤VA療法の優劣はCAM感受性菌と耐性菌の割合に影響されると考えられる。従って、H. pyloridsCAM感受性であり、さらにCAM投与に懸念が無い場合では、２剤VA療法よりは3剤VAC療法を選択することが推奨される。 5.   2剤VA療法での有害事象:有害事象に関してRCTが5編、観察研究が1編存在した。メタアナリシスでは1464例が対象となり、 2剤VA療法は3剤VAC療法に対して有害事象が少ない傾向であった(pooled RR 0.75 95%CI 0.56-1.00, p=0.501)。しかし、fuunel plotにより出版バイアスがみられた(p=0.001)。有害事象の種類は、下痢・便秘、嘔気、腹痛、腹部膨満感、皮疹などが含まれた。一般的に、CAMにはCYP3A4やpGPを介する薬物間相互作用19やOT延長による不整脈リスクなどの懸念点が報告されている。従って、CAM耐性の場合に加えてCAM投与に懸念のある症例では2剤VA療法が推奨レジメンとなり得る。また、MNZやフルオロキノロンにも薬物間相互作用20やOT延長21に対する懸念があり、こうした薬物に対してH. pyloriが耐性の場合に加えて使用しにくい症例にも2剤VA療法は推奨される。 6. PAについて：PAによる1次除菌療法には多くの報告!!があるが、除菌率は44%から92%までとばらつきがある。すべてが2週間投与である。 2剤VA療法と直接比較した報告はないが、本邦では２剤VA療法が１週間で良好な除菌率が報告されており、PAの一次除菌療法での有用性は限定的である。 7. 一次除菌療法での推奨レジメン：以上より、本邦で推奨される2剤療法での推奨レジメンは1. VPZ 20 mg bid + AMPC 500 mg tid for 1 week 2. VPZ 20 mg bid + AMPC 500 mg gid for 1 weekである。H. pyloriがCAM耐性である場合、また、CAMやMNZ、STFXの投与に懸念がある場合に選択される。二次除菌療法における２剤VA療法の報告は認めない。PAと３剤PAM(PPI + AMPC + metronidazole)療法を比較したRCTは2編あり、Shirai等22の報告によればITT解析で、PAが90.9%、3剤PAM療法が92.4%であり、除菌率に差を認めなかった。しかし、Isomoto等23の報告では59%  vs 82%であり、PAの除菌率は不十分であるとしている。Shirai等22のPAではAMPCは500mgの4回投与であるのに対し、Isomoto等2は1000mgの2回投与であり、AMPCの投与方法が異なっている。従って、二次除菌での2剤療法での推奨レジメンはRPZ 10 mg qid + AMPC 500 mg qid for 2 weeksである。二次除菌療法における２剤VA療法の有用性に関しては今後の検討課題である。 III. 三次以降（救済）除菌療法での2剤PA/VA療法PAの3次除菌療法は複数あり、除菌率にばらつきある。いずれも2週間投与で、 AMPCは3-4回投与である (Table 3)。PPIの用量も1報をのぞきすべて高用量である。従って救済療法でのPAは、PPIを複数回投与して強力に胃酸分泌を抑制した上でAMPCを3 － 4回投与することが必要と考えられる。 2剤VA療法での救済療法場では、除菌率は92.5%で有害事象も少なく2剤VA療法は救済療法のレジメン候補となり得る。三次除菌（救済療法）での2剤療法の推奨レジメンはVPZ 20mg bid + AMPC 750 mg tid for 2 weeks RPZ 10 mg qid + AMPC 500 mg qid for 2 weeksである。一次除菌での2剤VA療法が1週間であることから、三次除菌（救済療法）でも2剤VA療法が1週間と短縮できるかは今後の検討課題である。
three times daily, qid = four times daily
Abbreviations: AMPC = amoxicillin, PPI = proton pump inhibitor, OPZ = omeprazole, RPZ = rabeprazole, VPZ = vonoprazan, bid = twice daily, tid = three times daily, qid = four times daily 1. Chey WD, Megraud F, Laine L, Lopez LJ, Hunt BJ, Howden CW. Vonoprazan Triple and Dual Therapy for Helicobacter pylori Infection in the United States and Europe: Randomized Clinical Trial. Gastroenterology 2022;163:608-19. (RCT) Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, et al. Seven-day vonoprazan and low-dose 2. amoxicillin dual therapy as first-line Helicobacter pylori treatment: a multicentre randomised trial in Japan. Gut 2020. (RCT) Ratana-Amornpin S, Sanglutong L, Eiamsitrakoon T, Siramolpiwat S, 3. Graham DY, Mahachai V. Pilot studies of vonoprazan-containing Helicobacter pylori eradication therapy suggest Thailand may be more similar to the US than Japan. Helicobacter 2023;28:e13019. (RCT) 4. Lin Y, Xu H, Yun J, Yu X, Shi Y, Zhang D. The efficacy of vonoprazan combined with different dose amoxicillin on eradication of Helicobacter pylori: an open, multicenter, randomized clinical study. Ann Transl Med 2022;10:987. (RCT) Sanglutong L, Aumpan N, Pornthisarn B, et al. INEFFECTIVENESS OF 14- 5. DAY VONOPRAZAN-BASED DUAL THERAPY ANDVONOPRAZAN-BASED TRIPLE THERAPY FOR HELICOBACTER PYLORIERADICATION IN AREA OF HIGH CLARITHROMYCIN RESISTANCE: a PROSPECTIVERANDOMIZED STUDY. Gastroenterology 2020;158:S-571. (RCT) Khoo S, Chuah KH, Leow AR, Goh KL. Vonoprazan based triple and high 6. dose dual therapies are eff ective in theprimary eradication of h.pylori infection- an interim analysis. J Gastroenterol Hepatol 2021;36:257-8. (RCT) 7. 8. 9. Furuta T, Yamade M, Kagami T, et al. Dual Therapy with Vonoprazan and Amoxicillin Is as Effective as Triple Therapy with Vonoprazan, Amoxicillin and Clarithromycin for Eradication of Helicobacter pylori. Digestion 2019:1-9. (Cohort) Du RC, Hu YX, Ouyang Y, et al. 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Intracerebral hemorrhage secondary to a warfarin-metronidazole interaction. Am J Geriatr Pharmacother 2008;6:33-6. (Case report) 21. Gorelik E, Masarwa R, Perlman A, et al. Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta- analysis. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 2019;42:529-38. (Meta-analysis) 22. Shirai N, Sugimoto M, Kodaira C, et al. Dual therapy with high doses of rabeprazole and amoxicillin versus triple therapy with rabeprazole, amoxicillin, and metronidazole as a rescue regimen for Helicobacter pylori infection after the standard triple therapy. European journal of clinical pharmacology 2007;63:743-9. (RCT) 23. Isomoto H, Inoue K, Furusu H, et al. High-dose rabeprazole-amoxicillin versus rabeprazole-amoxicillin-metronidazole as second-line treatment after failure of the Japanese standard regimen for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:101-7. (RCT) 24. Gao W, Teng G, Wang C, Xu Y, Li Y, Cheng H. Eradication rate and safety of a "simplified rescue therapy": 14-day vonoprazan and amoxicillin dual regimen as rescue therapy on treatment of Helicobacter pylori infection previously failed in eradication: A real-world, retrospective clinical study in China. Helicobacter 2022;27:e12918. (Cohort)
本邦におけるペニシリンアレルギー症例に対する除菌治療法は、できるだけ事前に薬剤感受性検査を行った上で、ボノプラザン(VPZ) +クラリスロマイシン+メトロニダゾール(MNZ)、VPZ + MNZ +シタフロキサシン(STFX)、またはプロトンポンプ阻害薬 + MNZ + STFXのいずれかの組み合わせが考慮されるが、エビデンス不足のため現時点での推奨提示は困難である。アレルギー症例に対する除菌率からみた最適な除菌治療レジメンについて、定性的システマティックレビューを行ったところ、ペニシリンアレルギーに対する報告がほとんどであった。海外では、Longらはエソメプラゾール(EPZ) 20 mg 1日2回、クラリスロマイシン (CAM) 500 mg 1日2回、高用量メトロニダゾール (MNZ) 400 mg 1日4回にビスマス220 mg 1日2回を追加する14日間のレジメンと、追加しないレジメンでランダム化比較試験（RCT）を行った結果、ビスマスの追加によってintention-to-treat (ITT)解析での除菌率は63.6% (95%信頼区間 [CI] 47.2–80.0%)から84.8% (95%CI 72.6–97.1%）に有意に上昇したとしている11。Nyssenらによる欧州における1,084名のペニシリンアレルギー症例のレジストリデータのITT解析の結果、プロトンポンプ阻害薬(PPI)、ビスマス、テトラサイクリン(TC)、MNZによる除菌率は91% (95%CI 87– 95%)で、PPI、CAM、MNZによる除菌率69% (95%CI 63–75%)よりも有意に高く、 PPI、CAM、MNZで除菌失敗後のPPI、ビスマス、TET、MNZによる除菌率は78% (95%CI 67–89%)で、PPI、CAM、レボフロキサシン（LVFX）による除菌率71% (95%CI 44–90%）と同等であったか。2022年のMaastricht VI/Florenceコンセンサスレポートでは、ペニシリンアレルギー症例に対する除菌治療法としては、CAM/MNZに対する耐性菌が多い地域ではPPI、ビスマス、TC、MNZの組み合わせを、ビスマスが使用できずCAM/MNZに対する耐性菌が少ない地域ではPPI、CAM、MNZの組み合わせを推奨している3)。除菌率はその国の抗生物質の使用状況による薬剤耐性率が大きく影響するため、本来はMNZ耐性率が比較的低い本邦のデータを参考にすることが望ましいが、本ガイドライン作成時点では本邦からのペニシリンアレルギー症例に対する除菌についてのRCTや大規模前向き試験は存在せず、少数例の観察研究のみであった。一次除菌については、Sueらはペニシリンアレルギー症例20例に対して前向きにカリウムイオン競合型アシッドプロッカーであるボノプラザン（VPZ) 20 mg 1日2回、CAM 200/400 mg 1日2回、MNZ 250 mg 1日2回を7 日間投与した結果、除菌率はITT解析、per-protocol (PP)解析ともに100.0% (95%CI 86.1–100.0%)であったのに対し、対照群としてペニシリンアレルギー症例30例に対して従来のPPI、CAM、MNZを7日間投与した後方視的研究のデータでは除菌率はITT解析で83.3% (95%CI 65.3–94.4%)、PP解析で82.7% (95%CI 64.2–94.2%)と有意に低かったとしておりか、Onoら、Adachiらによる後方視的観察研究においても同様の結果であった5.6)。すなわち、ペニシリンアレルギー症例に対するCAM、MNZを用いた一次除菌レジメンにおいても、併用する酸分泌抑制剤としては従来のPPIに対するVPZの優越性が示唆される。次にMNZ、シタフロキサシン（STFX）を用いたレジメンについては、Sueらは17例のペニシリンアレルギー症例を対象とした観察研究において、二次除菌としてVPZ 20 mg 1日2回、MNZ 250 mg 1日2回、STFX 100 mg 1日2回を7日間投与した結果、ITT解析、PP解析ともに除菌率は88.2% (95%CI 63.6–98.5%) であったとしておりﾌﾘ、OnoらはMNZ 250 mg 1日2回、STFX 100 mg 1日2回を7日間投与した場合、一次除菌、二次除菌ともに従来のPPIを併用してもITT解析、PP解析で除菌率は100.0%であったとしている59。Moriらは57例のペニシリンアレルギー症例を対象とした観察研究において、薬剤感受性検査を実施した上で一次または二次除菌としてEPZ 20 mg 1日2回、MNZ 250 mg 1日2回、STFX 100 mg 1日2回を10日間投与した結果、MNZ、STFXともに耐性の症例では除菌率が40.0%であったのに対し、それ以外の症例では除菌率は90.0%以上と有意に高く、全症例における除菌率は89.5%であったとしている89。このことから、薬剤選択が限られるアレルギー症例では事前に薬剤感受性検査を行うことによって、より効率的な薬剤選択を行うことができる可能性がある。内服期間については、Furutaらは28例のペニシリンアレルギー症例を対象としてPPI、 MNZ 250 mg 1日2回、STFX 100 mg 1日2回による一次除菌を行った研究において、 7日間、14日間の内服期間ともにMNZに対する耐性の有無にかかわらず、除菌率は100.0%であったとしていることから9 、7日間で十分と考えられる。以上より、本邦におけるペニシリンアレルギー症例に対する除菌治療法は、できるだけ事前に薬剤感受性検査を行った上で、以下のいずれかの組み合わせで行うことを推奨する。 ・VPZ 20 mg 1日2回 + CAM 200/400 mg 1日2回 + MNZ 250 mg 1日2回 ×  7日間・VPZ 20 mg 1日2回 + MNZ 250 mg 1日2回 + STFX 100 mg 1日2回 ×  7日間・PPI 常用量1日2回 + MNZ 250 mg 1日2回 + STFX 100 mg 1日2回 ×  7日間1) Long X, Chen Q, Yu L, et al. Bismuth improves efficacy of proton-pump inhibitor clarithromycin, metronidazole triple Helicobacter pylori therapy despite a high prevalence of antimicrobial resistance. Helicobacter 2018 ; 23 : e12485. 【ランダム化試験】 2) Nyssen OP, Pérez-Aisa Á, Tepes B, et al. Helicobacter pylori first-line and rescue treatments in patients allergic to penicillin: Experience from the European Registry on H pylori management (Hp-EuReg). Helicobacter 2020 ; 25 : e12686【コホート】 3) Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022 ; 71 : 1724-1762【ガイドライン】 4) Sue S, Suzuki N, Shibata W, et al. First-Line Helicobacter pylori Eradication with Vonoprazan, Clarithromycin, and Metronidazole in Patients Allergic to Penicillin. Gastroenterol Res Pract 2017 ; 2019802.【コホート】 5) Ono S, Kato M, Nakagawa S, et al. Vonoprazan improves the efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy with a regimen consisting of clarithromycin and metronidazole in patients allergic to penicillin. Helicobacter 2017 ; 22 : e12374.【コホート】 6) Adachi K, Kato S, Koshino A, et al. A Vonoprazan, Clarithromycin, and Metronidazole Regimen as Helicobacter pylori Eradication Therapy for Patients with Penicillin Allergy in Light of Clarithromycin Resistance. Intern Med 2023 ; 62 : 2301-2306【コホート】 7) Sue S, Sasaki T, Kaneko H, et al. Helicobacter pylori rescue treatment with vonoprazan, metronidazole, and sitafloxacin in the presence of penicillin allergy. JGH Open 2021 ; 5 : 307-311.【コホート】 8) Mori H, Suzuki H, Matsuzaki J, et al. Antibiotic resistance and gyrA mutation affect the efficacy of 10-day sitafloxacin-metronidazole-esomeprazole therapy for Helicobacter pylori in penicillin allergic patients. United European Gastroenterol J 2017 ; 5 : 796-804.【コホート】 9) Furuta T, Sugimoto M, Yamade M, et al. Eradication of H. pylori infection in patients allergic to penicillin using triple therapy with a PPI, metronidazole and sitafloxacin. Intern Med 2014 ; 53 : 571-575. 【ケースシリーズ】 CO 2-11腎機能低下例に対する選択すべき除菌治療法は何か? ●ステートメント腎機能低下例では、抗菌薬の用量を腎機能に応じて適宜減じたポノプラザン(VPZ)+クラリスロマイシン(CAM)+メトロニダゾール(MNZ)ついでVPZ+CAM+アモキシシリン(AMPC)を推奨するが、適応については慎重に判断する。推奨の強さ；強い （合意率：強い推奨84.2%）エビデンスの確実性；C血消クレアチニンが2～4 mg/dl程度の腎機能低下症例での除菌療法に関して、ランソプラゾール(LPZ)+クラリスロマイシン(CAM)+メトロニダゾール(MNZ)とLPZ+CAM+アモキシシリン(AMPC)の比較試験が報告されているり。AMPCを含む後者にて血清クレアチニンが上昇しその後も改善しなかったことが報告されている。急性腎不全の発症はLPZ+CAM+MNZの2%（1/44）に対し、LPZ+CAM+AMPCでは18%（8/44）と有意に高かった上、7%（3/44）で一時的な透析治療を必要とした。除菌成績もLPZ+CAM+MNZ（84%）がLPZ+CAM+AMPC（66%）より有意に優れていた1 。 CAM+MNZの組み合わせがより有効で安全であることが示唆された。一般的にはPPIおよびボノプラザン(VPZ)は腎機能に応じた用量調節は不要とされている。 PPIよりVPZで除菌成功率が高いことも含めると½、腎機能低下症例における除菌治療にはVPZ+CAM+MNZが提案される。しかしながら、腎機能低下症例におけるVPZのエビデンスは不足している。腎機能低下症例および健常例においてPPI+AMPC+CAMによる除菌治療を行った報告が4編あった3 -6 。いずれの研究でも、除菌成功率は健常者と同等であった。1編の論文では両群間に副作用の有意差を認めなかったとし59、 1編の論文では除菌治療前後で腎機能の変化を認めなかったと報告した6)。用量調節として、2編はクレアチニン・クリアランス（CCr） 30ml/min以下でCAMとAMPCを半量にして除菌療法がなされ³.4)、1編は末期腎不全の場合に抗生剤を半量としていた5)。1編では抗生剤の減量を行わなかったが、除菌治療の前後でCCrの変化を認めなかったと報告した6。腎機能に応じて適宜用量を減じたVPZ+AMPC+CAMも除菌治療の候補と考えられる。腎機能に応じた抗菌薬の用量調節としては、CAMはCCr 10-50ml/minで200 mgを1日２回、CCr <10ml/minで200 mgを１日１回、MNZではCCr 10-50ml /minで250 mgを１日２回、CCr <10ml/minで250 mgを１日１回が推奨されている71。AMPCを使用する場合は、CCr 10-50ml/minで250-500 mgを1日2回、CCr <10ml/minで250- 500 mgを１日１回が推奨されているが、必要に応じて腎臓内科専門医にコンサルとすることが望ましい。用量調節の不可能なバック製剤は使用不可である。なお、除菌療法を契機に腎機能に不可逆的な悪影響を引き起こす可能性があるため、除菌の適応に関してリスクと利益のバランスを十分考慮する必要がある。文献検索本クリニカル・クエスチョンに対する文献検索の結果、PubMed 137編、Cochrane library 95編、医学中央雑誌109編の計341編が検出され、スクリーニングの対象となった。２回のスクリーニングを経て抽出された5編の論文を対象に定性的システマティック・レビューを実施した8)。 Sheu BS, Huang JJ, Yang HB et al. The selection of triple therapy for 1) Helicobacter pylori eradication in chronic renal insufficiency. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 15;17(10):1283-90.【ランダム化試験】 Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al, Vonoprazan, a novel 2) potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second- line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut. 2016;65(9):1439-46. 【ランダム化試験】 Alimadadi M, Seyyedmajidi M, Amirkhanlou S, et al. Impact of 3) creatinine clearance on Helicobacter pylori eradication rate in patients with peptic ulcer disease. Iran J Kidney Dis. 2015;9(6):427-32.【症例対照研究】 Seyyedmajidi M, Falaknazi K, Mirsattari D, et al. Correlation between 4) creatinine clearance and Helicobacter pylori infection eradication with sequential and triple therapeutic regimens: A randomised clinical trial. Arab J Gastroenterol. 2011;12(3):150-3.【ランダム化試験】 Liang CM, Chiu CH, Wang HM, et al. First-Line Helicobacter pylori 5) Eradication in Patients with Chronic Kidney Diseases in Taiwan. Biomed Res Int. 2017;2017:3762194.【症例対照研究】 Mak SK, Loo CK, Wong AM et al. Efficacy of a 1-week course of 6) proton-pump inhibitor-based triple therapy for eradicating Helicobacter pylori in patients with and without chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 2002 Sep;40(3):576-81.【症例対照研究】日本腎臓病薬物療法学会.腎機能低下時の主な薬剤投与量一覧. 7） http://jsnp.kenkyuukai.jp/images/sys/information/20140408235329- AE791D6696DA986E554DBFF97DD91687B61C00ACA99BDE895CF2B7B522 37FF28.pdf 【ガイドライン】 8) Nishizawa T, Sano M, Toyoshima O, et al. Helicobacter pylori Eradication Therapy in Patients with Decreased Renal Function: A Systematic Review. J. Clin. Med. 2024, 13(3), 850. 【総説】
●ステートメント透析症例はアモキシシリンの1回投与量を250mgに減量してPPI-アモキシシリン-クラリスロマイシン(PAC)療法にて除菌治療を行うことを提案する。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 58.0%、弱い推奨 42.0%）エビデンスの確実性；C透析症例は嘔気や心窩部痛、排便障害などの消化器症状を自覚することが多く、H. pylori感染に関連する消化性潰瘍や胃癌の罹患率が高いことが知られているが、透析症例のH. pylori菌の感染率は正常腎機能健常者よりも低いことが報告されている1。ただし、透析導入前の慢性腎臓病(CKD)症例と透析導入直後の症例とのH. pylori感染率に差はなく、継続する透析の介入自体がH. pyloriの自然除菌に影響している可能性が考えられている1。そのため、CKD症例に対して、どのタイミングで除菌治療を行うべきか(透析導入前か、透析導入後か)、副作用の出現率の多さや重症化する可能性を考慮して除菌治療を行うべきではないのかについて長年議論されてきた。本邦の保険診療では、一次除菌治療は酸分泌抑制薬とアモキシシリン(AMPC) +クラリスロマイシン(CAM)を使用(PAC療法)し、二次除菌は酸分泌抑制薬＋AMPC +メトロニダゾールで行うことが認可されており、投与する薬剤の用法用量が定められている。重篤な肝疾患や腎障害を有する患者のH. pylori除菌治療は、治療の適応や投与用量に配慮するなど、症例に応じた慎重な対応が必要と考えられる。除菌治療時に使用される薬剤の中で、AMPCは腎排泄の薬剤であり、透析症例におけるAMPCの最高血中濃度は健常人の約３倍となり、半減期も8～17時間に延長することが報告されている²。そのため、透析症例に薬物動態を考慮して投与計画をたてる際には、AMPCを1/3~1/2量に減量した除菌療法が適切である。しかし、AMPCの減量で、期待される除菌治療率が担保されるかどうか、副作用出現率を抑制できるかについてEBMは確立していなかった。一方、PPIは主に肝で代謝されるため、薬物動態は正常腎機能者と同様であり、透析症例に減量する必要はない。また、本邦では強力な酸分泌抑制薬であるボノプラザン(VPZ)が上市され、除菌治療をめぐる環境も大きく変化をしている。現状では透析症例におけるVPZの有効性にもエビデンスがないため、今後の検討が必要である。本学会で発刊された2016年度版の診療ガイドラインでは、透析症例に対する除菌療法は、抗菌薬の用量を減量すること、および透析日の薬剤投与は透析後に行うことを推奨した。ただし、現行の保険診療では他の用法用量での治療は認められておらず、自費診療での対応が必要となることには注意が必要であった。薬剤投与のタイミングは薬剤が透析にて排除されるため、午前中に透析をする場合には透析後に薬剤を内服することが推奨される。今回の診療ガイドラインの改訂版では、本邦における最も高い除菌率が期待できるレジメンを選択することを目的に比較試験を抽出してメタアナリシスが行われたが、(1)透析症例と正常腎機能者との比較(観察研究)、(2)透析症例と非透析のCKD症例との比較(観察研究)、(3)透析症例同士のランダム化比較試験の３種類の検討が行われた。透析症例と正常腎機能者に対して同じ除菌レジメンで比較をした場合は、除菌率は83%と同程度であったが(図1)、副作用出現率は透析症例で有意に高率であった(図2)。副作用発現予防目的のために行われた抗菌薬(主にアモキシシリン)を1/3~1/2量に減量したレジメンとの比較では、除菌率や副作用発現率は同程度であり(図3)、抗菌薬の減量したレジメンでの有用性が示唆された。多くの観察研究はPACの検討であり、透析症例では抗菌薬を減量したPACが適切と考えられるが、最適な投与量を示すほどのEBMの提示は困難であり、今後の検討が待たれる。透析症例同士のランダム化比較試験の大半でPACが選択されているが、その対象となるレジメンは多岐にわたる。同じレジメンで薬物投与量別に比較した報告は3本あるが3-5、PACと減量レジメンの除菌率と副作用の出現率は同等であった。そのため、健常人との比較や透析症例同士の比較を参考にすると、投与量を減量した除菌治療が推奨される。また、除菌治療の成否おける最大の因子は抗菌薬への耐性菌の感染である。特にCAM耐性菌の増加に伴う除菌率の低下が問題となっているが、透析症例を含むCKD症例の耐性菌の感染率は、非尿毒症症例の15.2%と比較して36.4%と有意に高いことが報告されている6。そのため薬剤の選択には特に注意が必要と考えられるが、透析症例における感受性試験による個別化療法の有効性の検討はなく、EBMは乏しいと言わざるを得ない。透析症例の除菌治療は特殊な除菌治療であり、必要に応じて本学会認定医へのコンサルトを行うことを考慮する必要がある。 PPI(通常量)bid + AMPC(250mg)bid + CAM(200mg)bid for 1 week *午前透析時:透析日は透析終了後と夕食後に薬物投与を行う図1.透析症例と健常人との除菌治療における除菌率の比較:観察研究Risk ratio M-H, Random, 95% Cl
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 2.60, df = 5 (P = 0.76); l² = 0% Test for overall effect: Z = 0.22 (P = 0.83) Test for subgroup differences: Not applicable Favours [hemodialysis] Favours [control図？ 添析症例と健堂人との除菌治療における有害事象発生率の比較・観密研究Hemodialysis Control Risk ratio Risk ratio Study or Subgroup    Events     Total     Events     Total     Weight   M-H, Random, 95% Cl M-H, Random, 95% Cl
71 134   100.0%             3.15 [1.93 , 5.13] Total (95% Cl) 36 Total events: 17 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.17, df = 2 (P = 0.56); l² = 0% Test for overall effect: Z = 4.60 (P < 0.00001) Test for subgroup differences: Not applicable 0.01 Favours [hemodialysis] Favours [control] 10図3.透析症例と健常人との除菌治療における有害事象発生率の比較（透析症例は投与量を減量): 観察研究
●文献 (文献数は別紙要項をご参照ください) 1. Sugimoto M, Sakai K, Kita M, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in long-term hemodialysis patients. Kidney Int 2009;75:96-103. 【観察研究】 2. Lawson DH, Henderson AK, McGeachy RR. Amoxycillin: pharmacokinetic studies in normal subjects, patients with pernicious anaemia and those with renal failure. Postgrad Med J 1974;50:500–3. 3. Sahara S, Sugimoto M, Ichikawa H, et al. Efficacy of Reduced Dosage of Amoxicillin in an Eradication Therapy for Helicobacter pylori Infection in Patients on Hemodialysis: A Randomized Controlled Trial. Digestion 2018;97:163–169. 【RCT】 4. Itatsu T, Miwa H, Nagahara A, et al. Eradication of Helicobacter pylori in hemodialysis patients. Ren Fail 2007;29:97-102. 【RCT】 5. Ehsani Ardakani MJ, Aghajanian M, Nasiri AA, et al. Comparison of half- dose and full-dose triple therapy regimens for Helicobacter pylori eradication in patients with end-stage renal disease. Gastroenterol Hepatol Bed Bench 2014;7:151-5. 【RCT】 6. Aydemir S, Boyacioglu S, Gur G, et al. Helicobacter pylori infection in hemodialysis patients: susceptibility to amoxicillin and clarithromycin. World J Gastroenterol 2005;11:842–5. 【観察研究】 CO 2-13
●ステートメント肝障害の症例に対してアモキシシリン+クラリスロマイシンおよびアモキシシリン+メトロニダゾルを用いた除菌治療を提案する。但し、肝代謝能の低下と除菌適応疾患を十分に考慮した上で、治療適応を決定し、有害事象に注意する必要がある。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 35.0％、弱い推奨 65.0％）エビデンスの確実性；B除菌療法で用いる薬物の代謝には、肝臓が関わっているものが多い。肝障害時には肝臓の代謝能自体が低下している可能性が高いため除菌治療においては薬物代謝に影響する可能性がある。 1.健常者および肝障害の症例に対する除菌治療の有効性および安全性の比較肝障害がある対象において、除菌治療法の有効性や安全性を直接比較した報告はないが、肝障害があるものと健常者の除菌治療の有効性・安全性についての観察研究が３編報告されている。2016年の台湾からの報告では、少なくとも6ヵ月間の肝機能異常を認めた肝硬変を含むB型肝炎、C型肝炎患者136人と健常者456人のH. pylori除菌（プロトンポンプ阻害薬(PPI)＋クラリスロマイシン(CAM) 500 mg＋アモキシシリン(AMPC) 1 gを1日2回7日間投与）の比較を行い、除菌率は肝障害群86.0%、健常群84.2%で副作用も含め有意差はなく、肝障害患者においても健常者と同様に除菌が可能であるとしているり。2011年の日本からの報告では、慢性C型肝炎患者67人と健常者158人のH. pylori除菌（ランソプラゾール(LPZ) 60 mg+CAM 800 mg+AMPC 1500 mgを7日間投与）の比較を行い、除菌率は慢性C型肝炎群が91％、正常群が72.8％で、有意に慢性C型肝炎群で高い結果を認めた²。2000年の日本からの報告では、肝硬変患者28人と胃潰瘍患者85人の H. pylori除菌（LPZ 30 mg 1回+ CAM 200 mg 2回＋メトロニダゾール(MNZ) 250 mg 2回を14日間投与）での比較を行い、除菌率は肝硬変群89.3%、胃潰瘍群83.5%であり、有害事象も軽度なもので差がないとの結果であった³》。十分なレベルのエビデンスを示すものではないが、過去の報告からは、肝障害の有無でのH. pylori除菌は、除菌率に遜色はなく、有害事象にも明らかな問題はないと考えられる。 2.肝障害の症例における除菌後の経時的な変化および除菌群および非除菌群の比較NAFLD・NASHのH. pylori除菌による脂肪肝の状態の経時的な変化を評価したランダム化試験が3編あり、除菌率は96%, 94%, 100%であった +6)。肝硬変でのH. pylori除菌の論文が2編あり、除菌率は91.4%、82.6%であった 7.8)。また、C型肝炎でのH. pylori除菌の論文が2編あり、除菌率は68.1%、63.3%であった 9.10)。各報告においても、ある程度の除菌率を認め、観察期間中における肝障害の有害事象についても特記されるものは存在しなかった。これらの除菌治療の多くは現在本邦で使用されているAMPC+CAM (AC)およびAMPC+MNZ (AM)を用いた除菌治療であった。 3.除菌治療薬の肝障害の症例における代謝PPIやボノプラザン(VPZ)、CAMやMNZは、肝チトクロムP450で代謝される薬剤であり、その代謝において肝障害の影響をうけると考えられる。その代謝を評価した報告では、肝硬変と健常者との除菌の評価を行い、その中でCAMの血中濃度の測定を行っていた3)。CAMの血中濃度のAUCが6時間までは肝硬変と健常者で違いを認めなかったが、CAMの代謝産物である14-(R)-hydroxyclarithromycinの血中濃度がChild- Pugh C群で健常者やChild-Pugh A/B群より有意に減少を示しており、肝機能低下によるCAMの代謝が低下していることが示されている。ただCAMの排泄、有害事象、除菌率においても大きな違いを認めなかった事も示されている。慢性肝疾患患者においては、薬剤排泄遅延による副作用や肝障害増悪に関しては、その他の薬剤を含め十分なデータは存在しない。治療は可能であるが、代謝の低下の影響を考え正常肝機能者よりもさらに厳重な観察が必要であると考えられる。結論として、ACおよびAMを用いた除菌治療が肝障害においても選択可能であるが、肝代謝能の低下と除菌適応疾患を十分に考慮した上で、治療適応を決定し、有害事象に注意する必要がある。また、2015年より本邦で使用可能となったボノプラザンを含む除菌治療に関しても、肝障害の症例に関する十分なエビデンスは存在しないが、慎重な使用が提案される。推奨レジメン1) VPZ 20mg or EPZ 20mg bid + AMPC 500mg bid + CAM 200mg bid 7日間2) VPZ 20mg or EPZ 20mg bid + AMPC 500mg bid + MNZ 250mg bid 7日間●文献1).  Tsai CE, Liang CM, Lee CH et al5. First-line Helicobacter pylori eradication among patients with chronic liver diseases in Taiwan. Kaohsiung J Med Sci 2016;32:397-402 (横断研究). 2). Furusyo N, Walaa AH, Eiraku K, et al. Treatment for Eradication of Helicobacter pylori Infection among Chronic Hepatitis C Patients. Gut Liver. 2011;5:447-53(横断研究). 3). Azuma T, Ito S, Ito Y, et al. Pharmacokinetics of clarithromycin in Helicobacter pylori eradication therapy in patients with liver cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2000:14:216-22(横断研究). 4). Jamali R, Mofid A, Vahedi H, et al. The effect of helicobacter pylori eradication on liver fat content in subjects with non-alcoholic Fatty liver disease:  a  randomized  open-label  clinical  trial.  Hepat  Mon. 2013;13:e14679(ランダム化試験). 5).  Yu YY, Tong YL, Wu LY, et al. Helicobacter pylori infection eradication for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Sci Rep. 2022;12:19530 (ランダム化試験). 6).  Jamali A, Karbalai S, Tefagh G, et al. The Effects of Helicobacter Pylori Eradication on Liver Function and Metabolic Profile in Non-diabetic Non- alcoholic Steatohepatitis: A 5-year Randomized Clinical Trial. Middle East J Dig Dis. 2022;14:85-95 (ランダム化試験). 7).  Chen SJ. Wang LJ. Zhu Q. Cai JT. et al. Effect of H pylori infection and its eradication on hyperammo-nemia and hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. World J Gastroenterol. 2008 28;14:1914-8 (横断研究). 8).   Jung SW. Lee SW. Hyun JJ. et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy in chronic liver disease. Dig Liver Dis. 2009;41:134-40(横断研究). 9).  Hanafy AS. El Hawary AT. Hamed EF. et al. Impact of Helicobacter pylori eradication on refractory thrombocytopenia in patients with chronic HCV awaiting antiviral therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35:1171- 6(横断研究). 10). Takashima T, Enomoto H, Iwata Y, et al. Effects of Helicobacter pylori Eradication on the Platelet Count in Hepatitis C Virus-Infected Patients J Clin Med Res. 2016;8:854-858(横断研究).
●ステートメント除菌治療の際に副作用の予防のためにプロバイオティクスを併用することを提案する。推奨の強さ；弱い （合意率：強い推奨 20.0％、弱い推奨 75.0％）エビデンスの確実性；C本CQでは、除菌の際に副作用予防のため使用される酪酸菌製剤や耐性乳酸菌製剤をプロバイオティクスと定義する。 【プロバイオティクス併用による副作用の予防効果について】海外の除菌レジメンは本邦の除菌レジメンとは異なっていることが多く、一概に海外の成績をそのまま本邦の臨床に当てはめるわけにはいかないが、プロバイオティクスを併用した17件のランダム化比較試験（RCT）をレビューした（表1）。除菌の副作用としては腹痛、嘔気、嘔吐、下痢、口苦感などが挙げられ、プロバイオティクスの併用による副作用予防効果がみられたのは13論文であった。副作用の中でも腹痛、下痢はプロバイオティクス併用により予防出来る、と言う報告が多くみられた。 【プロバイオティクス併用による除菌成功率の向上について】プロバイオティクス併用による除菌成功率の向上を有意に認めたのはフォレストプロット（図1）に示したように17論文中3論文（＊印）のみで、overallでORは1.43であるが、除菌レジメンが本邦と異なる事を考えると、更なる検討の余地があると考えられる。本邦からはプロバイオティクスによる除菌効果への影響が３報報告されている。 Imaseらいは、Lactobacillus reuteri含有プロバイオティクス内服によりH. pylori菌量抑制効果が期待できると報告している。Mukaiら②は、Clostridium butyricum miyairi 588株を併用した除菌治療の効果をプロトンポンプ阻害薬（PPI）群、ボノプラザン(VPZ)群、PPI+酪酸菌製剤（ミヤBM；MBM)群で比較したところ、副作用については各群間で有意差を認めないが、除菌率は、PPI群70.1%、VPZ群84.9%、 PPI+MBM群87.1%とPPI群におけるプロバイオティクス併用による除菌成功率の上乗せ効果を報告している。友田ら領は、VPZをベースとした除菌治療においては、耐性乳酸菌プロバイオティクスを併用することで、薬剤拮抗作用や酸分泌抑制効果の減弱により却って除菌率が低下する可能性を示唆している。以上より、クラリスロマイシン耐性の増加している地域では、PPIをベースとした除菌治療の際にプロバイオティクスを追加することが、一次除菌成功率の向上および副作用の予防に寄与する一つの策となり得るかもしれない。 【費用対効果について】 Quら④は、除菌治療において、プロバイオティクス非併用群と比較して、プロバイオティクス併用群では費用対効果がわずかに高いと報告をしているが、使用されるプロバイオティクスの種類や投与期間まで考慮すると、更なる検討が必要と考える。
1 3 4 5 Imase K, Tanaka A, Tokunaga K, Sugano H, Ishida H, Takahashi S. Lactobacillus reuteri tablets suppress Helicobacter pylori infection--a double-blind randomised placebo-controlled cross-over clinical study. Kansenshogaku Zasshi 2007; 81: 387-393.【RCT】 Mukai R, Handa O, Suyama Y, Majima A, Naito Y. Effectiveness of including probiotics to Helicobacter pylori eradication therapies. J Clin Biochem Nutr 2020; 67 : 102–104.【コホート】友田博行片, 角田卓哉, 若林博人. ボノプラザンによるHelicobacter pyloriの除菌治療.竹田綜合病院医学雑誌2016; 42: 16-20.【コホート】 Qu P, Liu X, Xia X, et al. Saccharomyces boulardii Allows Partial Patients to Avoid Reusing Bismuth Quadruple for Helicobacter pylori Rescue Therapy: A Single-Center Randomized Controlled Study. Front Cell Infect Microbiol 2022; 12: 903002.【RCT】