CURRENT ENCYCLOPEDIA OF PATHOLOGY現代病理学大系9c ●腫瘍皿C別剛つ痴の自然史藤田哲也s of the content of the s of the . M and t bone s of su 165
個体の体内において発生した癌が、その後どのように生長・進展し、ついにはその宿主を倒すようになるであろうか，という自然の経過を明らかにしようとするのが，癌の自然史natural historyの研究である.これは，ヒトの癌についてとくに重要である．というのは，ヒトの癌を予防し，あるいは治療を加えその効果を判定し，可能なかぎりその進展を抑制する，といった対策を有効に実施するためには，その自然史についての知識が不可欠なためである．人体内で生長・進展しつつある癌の観察や記録はおびただしい数にのぼっている．しかし，そのほとんどすべては人癌の自然史を明らかにするために役だたなかったという苦い歴史がある．経時的に，しかも定量的に癌の進展を観測したデータが欠けていたからである．これにひきかえ，実験動物の可移植性腫瘍では，多数の定量的データが集積されてきた．株化した腫職を腹腔内や皮下に移植したあと，腫瘍細胞数，あるいは腫瘍塊の体積がどのように増大するか、動物の生存曲線がどのように変化するかが詳細に研究されている．しかし，これらの研究は，腫瘍の生長の遊さや生体内での進展について，基礎的な事実を明らかにし，それによって癌の自然史の理解を進めはしたが，これと自然史とはあくまで別のものである．自然史の対象になる自然発生の描は，宿主の細胞が個別的に薪化したものであって，みな同じではない．しかも，宿主の細胞として，それぞれの宿主個有の状況にきわめてよく適応している．したがって，その生体内の生長と進展には一定のパターンとともに特有の個性があるという点で異なっているのである．第２に，実験動物の移植癌では，その経過がきわめて速いという特徴がある．多くのものでは，１週間や２週間という短時日で宿主を倒す．移植後，数年たってやっと宿主を殺すようになるまで進展してくる，というような可移植性腫瘍はほとんどない．かつて，腫瘍というものの生長と進展は，このような生長の速い実験的移植腫瘍の示す経過が代表的なものであろうと考えられていた時代があった．ヒトにも癌が発生すれば，せいぜい数か月の短時日のうちに致命的となる，という考えが漠然と信じられていた．しかし，以下に述べるように，最近のヒト癌の自然史の研究は，可移植性腫瘍から得られたこのようなイメージがきわめて偏ったものであって，ヒト癌の理解にはそのままで役だつものではないことを明らかにしてきたのである.
1.悪性腫瘍の本質
癌の自然史の全体を把握しようとする場合，何をもってそれをとらえるかが重要である．その枝葉末粕ではなく瓶の実体をとらえるためには，本質に直結した尺度でこれをとらえなければならないのは当然である．そのためには癌の本質を問いなおしてみる必要が生じる．悪性腫瘍の本質はいったい何かという問いに対して，答えは多様なものが提出されるであろう．悪性腫瘍が正常の組織と異なっているようにみえる点はきわめて多い．しかし，そのうちから，これなくして癌という病気はないという条件(conditio sine qua non)を1つだけあげるとすれば，悪性腫瘍細胞集団が過剰に増えつづけるという性質をまず第１にとりあげなければならないと思われる．考えてみると、病理学でいう腫瘍の定義は“制御の効かない過剰な生長uncontrolled excessive growth”というものである．これは，悪性も良性も含んだ定義であるけれども，良性の場合は，いつかは生長が頭打ちとなり，宿主が死ぬまで制御のきかない生長がつづくということはない．もしそうであったら，そのような腫瘍は良性とはいえないはずである．とすると，この定義を悪性腫瘍に本質的なもの，と理解してよいであろう.悪性腫瘍細胞は確かに異常な細胞であり，周囲に浸潤し遠隔の臓器に転移もするし，近隣の宿主組織を破聴する．しかし，これらの性質も，もし燃細胞が集団として過剰な生長をしないと仮定してみると，いかに悪性の細胞だといっても痛という重篤な病気を悉起することはできないはずである．せいぜい数個から数百個の細胞が周囲の宿主組織を少々ばかり破壊したとしても、まさにそれはミクロ的なものであり，このような微小な障害は宿主組織の圧倒的な数の細胞によってまもなく修復され，宿主を苦しめる悪性の病にまで発展することはありえない．しかし，現実に癌に罹患した患者の末期には，数千億から数兆個に及ぶ癌細胞が“制御の効かない過剰な生長”をつづけ，正常な組織や細胞を圧殺する状況が進行している.このようにみてくると，過剰な生長という現象こそ，癌が宿主を苦しめ死にいたらしめる最大の要因であり，はじめは顕微鏡でも検出できないような悪性腫瘍細胞の小柴団が，ついには癌という悪性疾患をひきおこしてくるのに中心的役割を果たしていることが明らかになる．つまり、“過剰な生長”は称の最も重要な性質の１つであり，悪性腫瘍に本質的なものだということがわかるのである．
2.過剰な生長とそれによる癌の進展
癌がある個体の中で発生し，進展していく過程は，癌の生長を尺度としてとらえることができる．生長という現象は時間に依存している．したがって，生体内で進展しつつある癌をこの尺度で観測することによって，癌の進展の理解に時間の概念がもち込まれうる．癌の自然史という考え方は，このようにしてはじめて成立したのである.
a.生
uR
ここで中心的な意味をもつのが“生長”という現象である．残念なことに，わが国では，この現象を記載する用語が混乱し，事実の正しい理解と正確なコミュニケーションを妨げている．その最も罪深い誤りは，生長と増殖を区別しない粗雑な用語法である．生長のことを増殖と表現する人がいまだに跡をたたない．このような用語の混乱の結果，生長という現象と増殖という現象が正しく理解できなくなってしまうのは当然であろう．「増殖と生長」についての詳細は本大系第９巻Ａ〈腫瘍I〉の当該項にゆするが、最小限，次のような定義を念頭にとどめておいてもらうことは必要である．腫瘍において生長growth, Wachstumとは，構成細胞の数が増すことによる組織の量の増加である,と定義されている．細胞の数が正味で増加net increaseした状態を過形成とか増生hyperplasiaというから，瓶組織の生長という表現は，癌細胞の過形成と同じ意味であると理解してよい．しかし，多くの病理学者は過形成や増生という表現を，細胞数が増加しつつある過程を表すとはとらず，すでにそのような過程が完了し、その結果として多数の細胞が集積した静的な状態を表すという意味にとる習慣があるようである．本来この表現の中にそのような静的な意味はない．一方，増殖proliferation，Wucher- ungとは，細胞分裂によって新たな細胞がつくりだされる現象である．上にも述べたように生長と増殖とはまったく異なった現象であって，両者を混同することは許されない。ヨーロッパやアメリカの学会では，この混同をこれほどくどく警告する必要はない．Wachstumやgrowthという用語のもつ概念とWucherungやproliferationの概念が画然としているからである．だが,わが国での特殊事情で，growthを増殖と誤訳する人々があり，proliferationの増殖と概念上の区別がつけられないことが混乱の原因となっているので注意が必要なのである.両者はまったく異なった概念であることは，次の例を考えてみるとよくわかる．たとえば成体の正常組織とくに消化管上皮や骨髄や表皮などでは，活発な増殖proliferationが行われているが生長growthは停止している．また，これは人口増加population growthと誕生率の関係にたとえることもできよう．子供が生まれるという現象(細胞では核分裂による増殖にあたる)と人口の増加(細胞の集団では生長)は別物である．生長は，増殖率から死滅率を引いたものを集団全体について一定の時間の長さにわたり積分したものであって，増殖とイコールで簡単に結べるようなものではないのである.
b. 腫瘍の生長
ヒトの体内で生長しつつある癌組織を経時的かつ定量的に追跡するためには、構成要素たる細胞数を刻々と算定することができれば理想的である．実験動物の移植癌ではこのようなことも行われる．しかし，ヒトの場合には実際的に不可能である．また仮に，多数の個体から頻回にサンプリングすることが可能であったとしても，自然発生癌ではそれぞれに個性があり生長の動態もまた異なっているので，別別の症例のデータを加え合わせることは意味がない．それぞれの症例をひとつひとつ経時的に計測したデータが必要である.したがって，ヒト癌の生長の解析にはその実際的尺度として癌腫瘤の体積(V)が用いられてきた.体の表面から触知できるものでは直接ノギスなどの物指しをあてて測られるが，深部のものでは患者の過去に撮影されたX鎌フィルムを集め，そのうえでの除影の増大を計測することによってレトロスペクティプにデータが集められる．最近ではCT (computed tomography)やシンチグラフィーによって腫瘍の大きさを３次元的に再現し、その体積の増大を計量するという方法もとられている.
c.人癌生長の実測データ
1956年にCollinsらが24例の悪性腫瘍の肺転移をレトロスペクティプに分析し、人癌のこのような研究法の重要性を指摘して以来，現在までにわが国でもヨーロッパやアメリカでも多数の観察が報告されるにいたっている．表40に，これまで報告された実測データの代表的なものを示しておく．人体に関するこの確のデータは，その精度という点でさまざまな問題をかかえている．計画的かつ直接的アプローチによって，データの精度や再現性を検証するということができないからである．そのようなハンディキャップを考慮に入れると，ヨーロッパやアメリカの独立した多くの施設での測定値と，わが国でこれまで集められたデータとの数値的な一致の度合いには，むしろ驚くべきものがある．たとえば，表40の右端の欄に記したのはSteel（1977）がヨーロッパとアメリカの報告を集めて総合的に算出したダブリングタイム（腫瘍体糖倍加時間tumor volume doubling time）の平均値の95 %信類膜券の幅であるが，著者らがわが国のデータを中心としてまとめた（これは1970年までの報告を主としている）表40の本体の数値（表中の＊印）とよく一致していることがわかるであろう．したがって，表40に示すような生長の特性は，日本人の癌にもまたアメリカやヨーロッパの人たちの癌についても，ほぼ同じように妥当する普遍的な性質を表しているとみてよい.
島:転移26 32~210 84~ 107これらの研究の結果，ヒトの体内で生長早期癌（原発） 1 426 ~ 938 637する癌の動態について，きわめて重要な特姉：気管支癌17~480 89 75~ 181転移性癌184 7 ~ 465 37 ~ 111質が気づかれるようになってきた．それ名：内所14～366 24 ~ 38 11は，ヒトの癌が原則的に，観察の全期間をヒト括一般のD → （7日～）1～4か月（～数年）通じてずっと“対数的”に生長する傾向を* 藤田・斉順（1970） 1示す，ということである．これは予想外の** Steel (1977)の条めた欧米のデータで95％信頼限券を示している49 .ことであった．というのは，これまで精密に計測された実験動物の移植癌の生長では，腫瘍の株や動物の種によって若干の差はあるけれども，ほとんどすべて，はじめは対数的に生長し，やがて生長曲線の傾き（生長率）が変わってきて一定の極限サイズへ漸近線的に近づくという傾向を示すことが知られているからである（図80).この曲線はGompertz関数やLogistic曲線あるいは立方根関数で近似できる（本大系第９巻Ａ「増殖と生長」の項参照）性質をもっている．ヒト癌の生長データは，観察期間が短いとか，計量の仕方が精密でないとか，単に測定が不完全なために，一見その生長が“終始対数的”にみえるだけなのではないか，という批判は当初からあった．しかし，人癌生長の計測データは最大８年以上にわたる長期の観察や， 10回以上のくり返しサンプリング，あるいは体積にして1～1,000倍までの経過の経時的測定の結果でも，ほぼ完璧な対数的生長をする事実が多く報告されている．もちろん，なかには特殊なケースとしてきわめて不規則な生長曲線を示した例も知られているが，それらは，人癌の対数生長説に批判的なSteelですら認めるように，ヒトの癌が終始対数的生長をする一般的な傾向をもつという上述の結論を排除しうるようなものではない．図80   Gompertz関数は実験動物の可移植性腫瘍の生長曲線をよく夜現できる図に示されているのはGompertz関数である．Gompertz関数はtが十分に小さいとき，つまり原点に近い立ち上がりの部分は，ε ονでよく近似できる。これは対数的生長であるといってよい。またりが十分に大きいと曲錄はe o/^で数される一定値（極限サイズ）に漸近線的に近づき頭打ちになることが知られている.それでは，実験動物ではほとんどつねに図80のようなGompertz曲線型の頭打ちの生長をするのに，ヒトの癌では終始対数的生長をしているように思われるデータが得られているのはなぜであろうか.この点を少し理論的に考えてみる.
d.実験動物移植癌の極限サイズ
Laird (1965)は多くの実験動物移植癌の生長曲線が図80に示すようなカーブを描き，その全経過が次のGompertz関数によってよくフィットできることを報告した．その関数の形は，↓を生長の開始とともに計る時間とすれば， V = Voe(69/2)(1-e-At)であって，♂。は生長のごく初期に測定される生長率，ｽは減衰係数である．この式は，ながｽに比べて十分に大きいとe-^が0に近づくから，幕（べき）の第２項が消え，V ⇒ V eeol^になる．これが極限サイズである．つまりこの曲線で表される腫瘍は，生長の終末期になると特定の極限サイズに漸近的に近づき，それで生長が頭打ちになるということを表している．このサイズは腫瘍や宿主によって異なるが，生長の初期に表現される生長の様相から計算することができる．Lairdによれば，マウスの腹水腫矯は死亡時平均細胞数10°個（腹水10 cm³）まで生長し、マウスEO771腫瘍の死亡時平均サイズは約31 cm³であり，ラットではR39肉腫が276 cm³，Walker W10a6腫瘍が490 cm³であるが，これらはすべてGompertz関数から予測される極限サイズにきわめて近い．またDurbinら(1967)もラットの線維瞭腫が経過とともに極限サイズ149 gに実際に近づいてくるのを報告している.ところで，これらの実験動物の移植腱瘍の極限サイズなるものを通覧してまず気づくことは，宿主自身の体重（とくに死亡時の体重を考えていただきたい！）と比較してかなりの大きさに達している，という事実であろう．これはときに宿主の体重を上まわるのである．人体の悪性腫瘍では相対的にいってこのような大きさにまで到達することは決してない．まず一般的な致死サイズは１kgのオーダーである．これは体重に比べて1/50程度であり，これをGompertz曲線の中にあえて書き込んでみれば，図80の下向きの矢印に示すような位置にくることになろう．このことは，ヒトの悪性腫瘍では，癌がその極限サイズに達するはるか前にその宿主の生命を断つことによって，自らの生長にもprematureな終止符を打つと解釈できよう．最終的にはプラトーに達するGompertz関数も，このあたりのところまでなら V ÷ V oc o でほぼ対数的生長を行っているのである．人体内で生長する悪性腫瘍が終始対数的生長を行っているという観察事実は，このように考えると実験動物の腫瘍の生長動態となんら矛盾なく就ーして理解できるのである．担癌という状態はヒトにとって，動物よりはるかに困難な状況をかもしだすもののように思われる.体の，わずかに1/50の脈瘍組織に耐えられないという現実が，この事実を要書きしている．
e.対数的生長
対数的生長exponential growthとは，腫瘍細胞数Ｎあるいは腫瘍体積Ｖの増加が， N = N o  2 ′′ あるいは V = V o  -2 ′′ IDの関係に従うという意味である．ここでDは倍加時間doubling time, NoまたはVoはそれぞれ計測開始時の細胞数または腫瘍体積，は計測開始後の時間を示す。この関係を図示したのが図81である．癌細胞は，この生長モデルに従うと，1D時間たつたびに倍加する．したがって１個の癌細胞がn回倍加したときの量は2",  もしはじめに№個あったとすれば№•2″個となる．出発点をt=0とし， n回倍加するまで経過した時間をtとすればt = nDであり，n = t/Dであるから，2 n = 2 t/p と書ける．これを自然対数で表現すると，2 n = e n in2であるから
N = No • 2 t = No • e 'b -t = No • e 'ot
となる．ここでδ=ln2/Dは生長率growth rateとよばれる生長のパラメータである．図81  短組織あるいは稲細胞数生長の数量モデル短組織は1D時間経つごとに倍加する。そのDが経過の時間もにかかわらず一定であるような生長を対数的生長という。図は対数的生長をする癌細胞を表している。はじめ１個の短細胞が#固倍加したときの量は2",もしはじめにN。個あれば2℃個となる。このとき経過の出発点から測った！はπDと等しい.この式は図81に示すように，覆細胞の数が1D時間たつごとに倍々に増えていくこどを意味している．このモデル（対数的生長）では，Dは一定である．しかしこのことは，新たにつくりだされた癌細胞がすべて自己再生産に参加する，ということを意味するのではない．その細胞集団では，増殖率と死滅率のバランスが一定であって，時間によって大幅に変わることはない，ということを意味しているにすぎないのである．
f.人癌のダブリングタイム
対数的生長の進み方の速さを定量的に表すのがダプリングタイムである．表40のDはこれまでに報告されたダブリングタイムの代表的なものであり，単位は日である．これをみると，ヒトの癌のダブリングタイムが意外に長いことがわかる．平均的な債でいって1～4か月の範囲のものが多い．しかし，胃の早期癌や腸の早期癌などでは，Ｄが1.5～6.3年に及ぶ測定値が得られている．この分布の内訳をみると，これら早期癌ではＤが2～3年という範囲のものが多いことがわかる．この事実は，わが国の胃の早期癌の実測から得られたものであるが，Steel（1977）の集めたヨーロッパ，アメリカの19例の消化器癌のDの値もその平均が632日（1.74年）であり，その95 %信頼限界は426～938日（1.17～
g.人癌の進行の速さ
a. D ≫ T数年ないし数日～十数日✉ 82  癌の表在生長と深部生長増殖する能力において，仮に同じ性質をもつ癌細胞の集団でも，臓器の表面で生長する場合と，深部で生長する場合では，その表現する進展のパターンはまったく異なっている．娄在生長型ではつねに多数の細胞が射落して失われるため(cell loss factorが大きい，と表現される)，その生長の速度は著しく遅くなっている。一般にこの型ではダブリングタイムと推代時間(T)の間に100倍近いずれが生じる. 2.57年）となっている．Steelによって集められた症例が早期癌から進行癌へかけて測定されたものを中心としていることを考慮に入れると，粘膜内癌のＤが著しく長いという著者らの指摘ぼ，人種を問わず一般的な傾向として確認されたものといえよう.早期版では，癌は粘膜の表面に拡がっており（図82)，多数の細胞が剣落して失われるため，その生長の速度が著しく遅いのであると考えられる．つまり新生した腫瘍細胞も死滅の確率が高く，したがって細胞増殖にたいした変わりがなくともその生長が極端に抑制されていると考えられるのである．この考えからすると，粘膜内癌（あるいは広くいって上皮内癌）の生長は一般に遅いであろうという推論が可能である．消化器癌以外では，まだ粘膜内癌の生長の速度を実測したデータはほとんどないが，もし将来その測定値が得られれば，この推論の正しさが実証されるに遠いないと著者らは考えている．人癌の測定データのうちで，以上に述べてきたような表在生長型（図82）のものは比較的少なく，大部分のものは体の深部で浸潤生長をしているものについて得られた値である．そのような型（深部生長型，図82-b）のもののDをみると，最短７日から最長16か月（480日）という値が測定されていることがわかる（表40）、しかし，その内訳をみると，大部分のＤは1～4か月（30～120日）というところに分布している．つまり，深部生長型の人癌はその多くが1～4か月のＤをもつとみてよいのである(表40の最下欄を参照).癌の進行の速さは生長の速さによって規定される．そこで表40のようなＤで生長する人癌の進行は、どの程度の速さなのであるのかが知りたくなる．そこで癌の進行と比較する意味で，正常のヒト胎児の生長を癌のそれと比べてみる.胎児発生の最初は１個の受精卵が卵割を開始する時点である．このとき，細胞のダプリングタイムは約10時間であることが知られている．細胞の数が100個をこえるころから，細胞数の算定によってダブリングタイムを計ることは困難になるから，胎児の体積あるいは童最の倍加から生長を測定することにすると，妊娠３か月の胎児は約20ｇであり，これが0.5 μgの1個の受精卵から生長してきたわけであるから，この間のDは平均して3.4日となる．このあと，もう１か月の間に胎児は100 gに生長する．したがって妊娠3～4か月の間のDは約12日と計算される．さらに，出生直前になると，妊娠8.5～10か月までの間に体重はちょうど倍加するから，ここでのＤは1.5×28日＝42日に伸びてきているわけである．新生児期と乳児期を通じての体重増加からみたＤは約150日（5か月）、2～14歳までの生長期にはＤが約６年となり，15歳以上では生長が事実上停止しＤは無限大となる．これらの値を癌と比較してみる。いかに過剰の生長を本質とする癌も，生長の速さに関して胎児の初期成長にかなうものはないようである．おおまかに重量増加の程度から比較すると，多くの人癌は，出生直前のかなりゆっくり生長しつつある赤ん坊の組織くらいの速さで生長しつづけるものと考えておけばよい．ヒトの癌が１年あるいはそれ以下で，宿主を倒すような大きさまで生長してくるなどということは，この比較で考えてみてもありうることではない，と推定できる．早期燃では，さらにこの差は大きい．早期癌のＤは幼児期の体重倍加速度と比肩できる程度のものであり，その進行は決して速いとはいえないのである．
3.体内における人癌の進行の速度論
以上に述べてきたように，人猫では，生長の場が変わらないかぎり，経過観察中Ｄがほぼ一定であるという“対数的生長”をする傾向が一般的なものとして認められている．したがって，もし初期癌の時期から末期の癌にいたるまでこの関係が成立していると仮定すると，癌が発生し，やがて直径１cmとなり肉眼でもそれと認識できる猫に発展してくるまでの時間的経過を半定量的に再現してみることが可能になる.歳近の神胞生物学的研究から，ヒトの癌は（あるいは一般に腫瘍というものは）1個の細胞からスタートするのがふつうであることがわかってきている．癌の自然史はこの時点で始まるわけである．この最初の癌細胞とそれをとりまくわずかの間質の直径を合わせて約10 μmと考えると，これが倍加をくり返して直径1 mmの初期燃に生長するためには，どうしても20Dの時間が必要である（図83– bを参照）.直径1 mmの初期癌は肉眼的にみるときわめて小さいもので（図83-aの上縁の小さい黒点がそれを表している)，人体内部に存在していても現在われわれが利用できる手段では，これを発見することが事実上不可能なサイズである．こんなに小さいので，このようなものは縮化した１個の燃細胞からきわめて短期間に発展してくるように思えるのであるが，それは誤っている．癌の生長という物理的現象を尺度にしてこれを見なおしてみると，癌生長の出発点となった直径10 μmの1個の細胞（と少量の間質）と比べ，すでに体積にして100万倍，直径にして100倍もある巨大な塊りであることがわかる.科学的にみた場合のこの巨大さとわれわれが肉眼で検出しようとする場合のこの微小さとのパラドックスが，長らく初期版の生長の動態に対してわれわれが抱きつづけてきた誤謬の根底に存在している.実際的にも，このパラドックスは，癌の初期診断を困難にしている最大の根拠として存在しつづけてきたものである．これはひとえに，１個の癌細胞というものがきわめて小さいという事実によっているのである．頭微鏡を脇にどけて，鈕織の中に１個の細胞をみようとして目をこらしてみると，この事実が身にしみてわかってくる．100万個集まっても直径が１ｍｍというのであるから，癌の発生がここまで半対数目盛りでみた場合（ｂ図） b :はじめ１個の細胞とそれをとりまくわずかの問質が存在し，それが一定のダブリングタイムDで生長しつづける場合を表している．はじめに存在した１個の焙細胞と間質の複合体の直径を約10μmとすると，これが直径1 mm ，重さ約1 mgの境りになるまでに20Dの時間がかかる．直径1cm，重さ約１ｇまでなら30Dである．このサイズが臨床的経過の始まりとみてよい．この大きさからさらに10D経過すると直径は10 cm，重さ約1 kgとなるが，これは図中の黒の十字架で示されているように，ヒトにとっては致命的なサイズである．これ以上の腱瘍の生長に通常ヒトは耐えられない．もう10Dたつと腫瘍塊は直径１ｍ，重さ１トンになってしまうからである．癌の生長がｂ図で直隷的なのは半対数グラフで示されているからであって，肉眼で観察している者にとってはa図のような経過をたどるようにみえる．生長が20D（直径１ｍｍ）をこえるあたりから腫瘍体積がめだって増してくる．このために，つい最近まで癌というものが，あたかも臨床的に発見される時点(↑)の面前に突如として発生し，爆発的に生長するものであるかのように説解されてきたのである.進んできてしまっても，われわれはこれに気づかない．仮に気づいたとしても，これが体のどこにあるか確実に検出する方法がないのである.癌が臨床的に認識できるようになるのは直径がこの10倍の1 cmをこえてからであって，それまでにさらに10Dの時間がかかる（図83）.人痘の平均的なＤは1～4か月であるから，この値で見積ると1 mmの初期癌ができあがるまでには，1個から出発しておよそ1.7〜6.7年，直径1 cmの早期癌までなら約2.5〜10年の歳月を経ることになる.癌が直径１cmになっても同じＤで生長をつづけるとすると，これが直径10 cm，重さ１kgの大きさの腫瘍になるまでには（図83参照）、あと10Dで足りる．これはまちがいなく癌の末期への進行であるといえる．というのは，臨床的にみて癌の大きさが直径10 cmをこえて生きつづけることは，ヒトの場合ほとんど不可能なためである．これは病理解剖で見いだされる末期の癌のサイズからもわかることである．この理由は，次のような仮想的な状況を考えてみるともっと端的に理解できる．たとえば，ヒトがこの時点からもう10D生きのびたとしよう．そのとき腫瘍は直径１m，重さ１トンの巨塊となるはずである（図83-bの右端）癌の直径にして10 cm，重さにして1 kgまでの生長が一般に癌の寿命のすべてであり，同時に罹患した患者の寿命の終末でもある．これは時間にしていえば，癌細胞の最初の出現から数えて40Dの長さに相当する．平均的なＤの値で計算すると，これは約3.3～13.3年である．臨床的に発見することの可能な早期燃から裾の末期までの10Dのあいだ，平均的な値でいって10か月〜3.3年の経過，が発癌から早期癌までの潜在的な期間の長さに比べてわずかに1/3程度の時間にしかすぎないのは，癌の自然史を考えるうえで重要な意味をもっている．というのは，終始同じペースで生長している癌も，この現象のために，肉眼的に観察している者にとって，あたかも30Dたったある時点（図83-aの↑）において，突然発癌し，そのあと爆発的に生長して速やかに末期に突入していく病気であるかのような印象を与えてきたからである．しかし，この臨床期の前に少なくとも３倍程度の潜在的生長期のあったことを考慮に入れると，癌という病気は，かつて漠然と予想されていたより，はるかに長い時間たったのちにヒトを殺すようになる慢性の経過をたどるものであることが理解されるのである.
4.ヒトの体内における癌腫の自然史
癌をとりまく組織環境が変わらないかぎり，ほぼ一定のＤで対数的生長をつづけるのが人癌の進展の特徴であると考えると，はじめから終わりまで体の深部で生長する癌では，そのＤさえ知ればその発生と終末（図83）についてのおよその時間的推定を行うことが可能となる．これは肉腫や急性白血病のような腫瘍では成り立ちうる仮定である。しかし，癌腫のように，臓器の表面を彼う上皮の内部から発生するか，あるいは腔を囲む粘膜の中で初発するようなものでは，腫瘍が表面に拡がり表在生長型の形式で進展する時期がほとんどつねにある程度の期間存在すると考えられる．測定データの比較的豊富に存在するヒト胃癌について，この問題をもう少し立ち入って考えてみる.胃癌では，１個の燃細胞が発生定着するのは，腺頸部の増殖細胞帯かあるいはそれより深部の構築黒常をきたした腺管の中であろうと考えられている．この場合，この癌細胞から出発した初期癌クローンがつくる癌組織は完全に粘膜に埋まった状態であるから，それは深部生長型の発育をつづけるであろう.図84の左のほうでD＝0.6～2か月で増加する直線が描かれているのは，この状態を示している．背癌の深部生長のこのＤは表40の胃癌転移巣のデータからとったものである．やがて直径が粘膜の厚さである２ｍｍをこえると，腫瘍は粘膜の表面に頭をだし，表在生長型（図82参照）となってくると考えられる．直径10 μmの癌細胞から出発して直径2 mmの集塊となるためには23Dの時間が必要である．その実時間経過はD=0.6～2か月の値で計算すると，図84に示すように1～4年ということになるだろう.表在生長型となると，生長の速度はきわめて遅くなる．粘膜の表面で横に拡がって，直径約３cm,厚さ２ｍｍの（よくみられるサイズの）早期癌となるためには，これから7Dあればよいのだが、 D=2～3年であるので実時間に換算すると14～21年となり，この期間は著しく長いと考えざるをえない（図84）。この時期つまり粘膜内癌の時期は，癌腫の自然史の中で最も生長のゆるやかな時期である。しかし，いったん深部への浸潤が開始されたり（図84の＊印）転移が生じたりすると、生長のパターンは一変する．深部生長型のＤは1～4か月であるから，癌の発育速度は10倍あるいは数十倍にも加速されるのである．図84では，深部浸潤後の速度は進行期胃癌の胃腸癌について得られたＤの実測値(D=2～10か月）で描かれている．これは一般の深部生長型のD（その多くは肺における生長から測定されたものである）の1～4か月に比べてやや長い．たぶんこの差は胃癌では腫瘍の一部が深部に浸潤し，他の一部が胃内腔に面して表在生長を行い，全体として両型のハイブリッドになっているためであろう．それでも純粋に表在生長型の早期癌と比べて10倍以上速い生長を示すのである．深部浸潤という過程が、燃腫の自然史の中で決定的な意味をもっている理由がよく理解できる．しかし，粘膜内癌の時期の間に，いつ深部没潤がおこってくるかまったく予測が不可能である．これは，癌細胞の側の性質とその変異，宿主の側の因子としての胃粘膜の構造とその変化，あるいは広い意味の抵抗力の減弱など，多数の複雑な要因の組み合わせによって決定される現象であることは疑いがない。この要因の研究は今後の腫瘍病理学の重要な課題である．しかし，今はそのメカニズム論にはいらず，現象論的にその平均値的な例で考えるとすれば，それは図84に示されたようなモデルで近似的に理解できるような経過をたどるとみてよいであろう.図84からわかるように，ヒトの胃癌の（あるいは一般的に癌腫の）平均値的な自然史は，１個の癌細胞の出現とその定着に始まり，完全に粘膜に埋まっている第１期，表在生長によって水平に拡がる第2期，深部浸潤によって進行癌に突入し，拡大進展の度を速める第３期があり，その全経過は実時間にして約16～33年，平均25年という長い生長期間をもつものと推定される．平均25年という経過は，人癌の自然史というものが当初漠然と想像されていたよりはるかに長いものであることを示している．この推定は，実測データを基にした論理的な帰結である．しかし，本当にそうであろうか，という感覚的な疑念は残る．そこで，このような推論的帰結を別の角度から吟味してみる必要が生じる．次にそれを試みる．
5.自然史からみた小児の癌と成人の癌
“もしヒトの癌の自然史が平均25年というような長いものなら，小児の癌や若年者の癌はどうなるのか”という疑問が解明されなければならない.白血病，神経芽腫，Wilms腫瘍，グリオーマ（とくに髄芽腫のような悪性脳腫瘍），脊肉腫を中心とする種々の肉腫，悪性な胚芽細胞由来の腫瘍などが小児に多い悪性腫瘍としてよく知られている.これらの腫瘍に共通して指摘できることは，これらはすべて狙織の深部に埋もれたところから発生してくる腫瘍であって，どれ１つとして粘膜や，臓器の表面を被う上皮から発生してくる癌腫はない、という事実である．これらのタイプの腫瘍は終始，深部生長型の発育を行うものであって，その全経過の中にＤの長い表在生長の期間が存在しないのである．したがって，このタイプの悪性腫瘍の全体の経過は，図84の左下帰から直線的に上向する直線と点線で表されているような一本調子の進展を示すと考えられる．その実時間的経過は約2～7年（図84の下の線と数字）と見積られる。考えてみると，小児には，成人にあれほど多い胃癌や食道癌や気管支癌などといった，粘膜に原発するる癌腫は現れない．これらは，すぐわかるように，発生の初期・中期に表在生長型の発育を経過するタイプのものであり，そのゆえに長い自然史をもつことを特徴とすると考えられる．これらのタイプの癌腫が，成人に多く，平均寿命の長くなった人口集団にとくに多くなってきているのは周知の事実である.この現象は，この自然史の特性を考慮に入れなければ理解が困難であろう．若年者に肉腫が多く，成人や高齢者には癌腫が集中する事実は古くから知られていた．しかしその理由は，悪性腫瘍の自然史が定量的に分析されるまでまったく不明のままであったのである．このような見地からすると，若年者の癌腫（たとえば若年者胃癌とされているもの）は粘膜内癌の時期が短く深部受潤がより早期におこったもの，という可能性が高いと考えられる．第２期にあたる粘膜内癌あるいは表在生長の時期が短かければ，それらは小児期にみられる１群の悪性腫瘍と似た直線に近い生長経過をたどることが可能だと考えられる．しかし，それにもかかわらず、それらが小児期にはめったにみられないことは，短いとはいえ表在性生長の時期をつねに経過することの強力な証拠を提供するものといえるだろう.若年者の胃癌と成人の胃癌の末期における進展の速さが比べられ，両者にそう有意の差がないことが見いだされている．このようなパラドキシカルな事実も，その差が表在生長型から深部生長型への遷移の時期の差であると考えると，その自然史は矛盾なく理解できるのである．
6.ヒトの癌の自然史の実際の観察記録
以上のような考察は，ヒトの体内で発生し進展していく癌が，肉腫や小児癌のような例では平均的にいって数年の，胃癌などの成人型の悪性腫瘍では10年以上，平均25年もの長い経過ののちにヒトを倒すものであることを強く示唆している．しかも，その経過の3/4以上が潜在的生長期間であると考えられるのである．しかし，真に実証科学の立場から，この自然史の全貌を完全に追跡し，客観的に明らかにできるかと問われれば，実際的には不可能と答えざるをえない．これは無生物や実験動物を対象とする科学と人体病理学との決定的な差であろう.しかし，偶発的に，このような観察の行われる例は存在する．まず，最近の例からあげれば，1974 15)年日本病理学会宿題報告において，山田は第２次世界大戦中に瀬戸内海の大久野島で軍の毒ガス製造のため多数の徴用工が高発癌性のマスタードガスに強くかつ長期間曝露された症例を追跡し、そのうち66人（68 %）に気道癌や気管支癌や胃癌などの犠牲者が現れたことを報告した．この報告によると，これら癌腫の自然史の全長は曝露終了時点から計算して（したがって歳短の見積りとなる），ほぼ20年から26年であったということである.ヒトにおいて発癌因子の作用と，それにつづいて因果関係の明確な多数例の発癌が観察される機会は，高線豊の放射線被曝と職業癌の2つの場合にほとんど限られている.治療の目的のために大量の放射線をうけた例では，皮膚癌の落在期間（この場合発癌因子である放射線被曝終了後，癌が発見されるまでの期間）が4～47年（平均24年）、咽頭喉頭癌では6～41年（平均23.2年）であったことが報告されている．ヒトの表皮の扁平上皮癌については早くも1775年に職業癌として指摘された“chimney sweep’s cancer” (Pott)が有名であり，多数例の観察によって，潜在期間は平均約20年であるとされている．またその後，Scott (1923)によって報告されたスコットランドの買岩油工場の労働者にみられた皮膚癌では，患者のほとんどは油との接触が25年以上30年に及ぶ者であったという．これらのタールや油の中には今日その高発癌性の知られているベンツピレンbenzpyreneやメチルコラントレンmethylcholanthraneが含まれていたことが明らかになっており，ヒトにおける一種の発癌実験とみられるものであった.またアニリンの誘導体を吸入することによって生じる膀胱癌では，最初の曝露から最短４年，最長45年，平均18年で癌が発見されるようになってくることが報告されている.また肺癌に関しては，放射線のラドンを吸入することによって鉱夫の75 %が最終的には肺癌になって死亡したとされているJoachimsthalやSchneebergの鉱山での肺癌発生のレトロスペクティプな研究は，肺癌に罹患した患者の曝露期間は10年以上45年（平均25年）であり，最終曝露から肺癌が診断21,22)されるまでの時間は10〜17年であったと報告している．この両方の期間を加えると，この場合の肺癌発生の全経過はきわめて長いものになる。また，診断の目的で²²8Raを含むトロトラストを注入されたのちに胆管癌や肝癌や血管内皮肉腫を発生してきたという報告がすでにわが国でも100例をこしている．その潜在期間は最短12年であり、注入後30年以上たった現時点でも癌の出現率は増加をつづけているという事実が森によって指摘されている。この場合，平均潜在期間は20年以上ということになる。癌腫に比べて白血病は潜在生長期間の短い腫瘍と考えられるが，広島や長崎での高線量の被曝者では2年目から発生し，平均的潜在期間は約10年と考えられている.以上のような職業癌や高線基の放射線被曝のあとの発統では，その最初の部分に，initiationの完了するまでの時間（つまり１個の癌細胞が誕生するまでの前癌期）が含まれていることは明らかである.したがって，狭義の癌の発生と進展の自然史よりは長い期間の数値がでているとみなければならない.ヒトの発癌において，前癌期（これは癌化へ向かっての１歩が踏みだされてから１個の癌細胞が出現するまでの時期のことであるから，いいかえれば“initiation”の時期ということになろう）がどのくらいの長さを占めるのか，確実なデータはまったく知られていない．動物実験やin vitroの発燃実験では， initiationの期間はそれほど長くないと考えられている．しかし、多くの人体病理学者は、ヒトではこの期間がかなり長いのであろうと考えている．その理論的根拠となっているのが，癌の疫学に基づく発癌の多段階説である．しかし本当にそのような事実があるのであろうか．それを次に吟味してみる．
7. 癌化の多段階説と癌の自然史
1920年以降，突然変異原と発癌性物質の間に驚くべき一致が見いだされたことに基づいてBauer (1949)は，癌の起源は突然変異をおこした宿主の細胞である，という癌化の突然変異説をおし進めた.この説に対する強力な反対意見が多くだされたが，そのおもな根拠は，ヒトの癌の頻度の年齢分布が突然変異ではうまく説明できない，というものであった．癌は年齢とともに著しく頻度が増す，という事実が当時から知られていたからである．この非難に対してBauerは，“ヒトの癌というものにはＸ線によるものでは９年，パラフィン発癌では12年，アニリン癌では18年，日やけによる水夫癌では40年の潜在期間があり，そのために癌が壮年期・老年期に多くみられるようになる”と反論した. Nordling (1953)は，癌化の突然変異説を支持する側にあったが，Bauerの単回突然変異で一度に癌細胞ができてしまう，という仮説は無理があると考えて，何回かのひきつづいておこる突然変異の最終結果として癌細胞が完成すると仮定する多段階説を撰唱した．もし１個の突然変異で癌細胞が完成するならば，潜在期間に相当する年月の後には癌の頻度が年齢に無関係になるはずと考えたのである．彼はこの考えを延長し，燃化に2個の突然変異が必要なら，（一定の潜在期間の後には）癌の頻度が年齢に比例するという状況ができるであろう，……，というふうに推論を進め，癌の頻度をＮ，年齢をt ，必要な突然変異の回数をnとすれば，αを定数として  N = αtʰ-¹  の関係が得られるはず、と結論した．彼はアメリカ，イギリス，フランス，ノルウェーの癌による死亡率をこの見地からしらべ（図85)，若年者と高齢者を切りすてるかぎり，それらがすべてtに比例するとみてよいことを明らかにした．したがって，ヒトの癌はn=7個の，相互に独立におこる突然変異の集積によって生じ，一定の潜伏期のうちに癌死をひきおこすと彼は考えたのである．しかし，Nordlingは，この“一定の潜伏期間”についてあからさまには論じなかった．そこに，今日多くの人たちが諛って信じているように，癌の自然史の大部分を1～6回の突然変異を集積した前癌細胞が存在する時期が占め，本当の癌細胞が出現してからはわずかな時間で病勢が進行し癌死にいたる、というような誤解が生じたのである.この点を誤解の余地のないように明確に論じたのが，彼とほとんど同時に，しかし少し違う見方で多段階説を数式化したStocks (1953)である.  Stocksはイギリス本土における1921～1950年の胃癌死亡数のcohort分析から，Nordlingの対象とした統計に不備のあることを指摘し，N=αt 8は年齢の若い層での計算と実際の値の違いが大きい点をも考慮すれば，N = αt 4が最もよく胃癌死亡曲線の形状の全体を再現すると結論した・彼は各段階から次の段階への進行確率が等しいと仮定し，その値を１年当たり胃癌死の発生する率q=0.033(男)，0.027(女)から推定した．αはこの率から計算することができる．図86は彼がatで計算した理論曲線（図中のc =5, q =0.033(男)とc =5, q =0.027(女)の曲線）と実際の胃癌の死亡曲線(male cohort ratesとfemale cohort rates)を示す。ここでｃはNordlingのnに相当する細胞縮化に必要な突然変異の回数である．彼はこの理論曲線を15～20年（平均18年）だけうしろのほうヘ平行移動すれば男性胃癌，女性胃癌のカーブとも，(Nordlingの計算では差の大きかった若年者の胃癌死亡率をも含めて）実際の値に非常によく合うことを見いだした.このことは，Stocksも指摘しているように，癌化の多段階説をとった場合でも，1個の癌細胞が出現してから燃死がおこるまで平均約18年の歳月が必要であることを示しているのである．Stocksによれは，c=4+1=5すなわち5段階のステップが完了して（つまりinitiationが完成して）1個の癌細胞が出現するまでの期間は，各ステップ間の移行確率q=0.027～0.033（1年当たり各人0.027～0.033の確率）では，総計５年間と見積れるとした．したがって，発癌要因が働きはじめてから癌死がおこるまでの総経過，すなわち，ヒト胃癌の自然史の全経過は，多段階説の立場からみた場合，Stocksは平均18+5=23年と見積れると結論するのである. ArmitageとDollは，はじめのころ（1954年）には癌化の多段階説の数学的定式化を行い，Nordlingの説を支持していたが，やがて1957年にはこの説を批判するにいたる．その理由は，Stocksも指摘していたように，N=αt 6の関係が短死年齢の一定の範囲でだけしか実測値と適合せず，若いほうも高齢のほうも，この式とはまったく合わない，という理由による．そこで彼らは前説を棄却し，縮化の２段階説のほうがよりよく死亡率曲線の全長を説明すると主張するにいたったのである．この主張の内容はやや数学的になるので細部は彼らの論文をみていただくとして，ここではそのポイントだけを述べるにとどめる。 2段階説では，まず第１段階として確率λで“initiation”と彼らが名づける変化がおこると考える.その細胞は“changed cell”であり増生率（あるいは生長率） δで数を増す．この“initiated cell”は出現してから時間もとともにe sに増加する．最終的な癌化（彼らはこれを“promotion”とよんでいる）はこのうちの１個の細胞におこる．この確率をbとする．このように考えると統化のターゲットとなる幹細胞の数をＳとして，癌の出現頻度Ｎは，
で与えられる。この式は，S・P」とP。の値を適切に選ぶと癌の年齢頻度曲線の全経過にわたってよく適合するようにできる．そのときに定まるるの値は，興味のあることに癌腫についてはその発生部位によらずほぼ一定で、おおよそ0.13の値になる． s = ln2/Dであるから，これからダブリングタイムDを計算すると， D=5年という値が得られた．ArmitageとDollの計算では，“initiation”をうけた第１段階の細胞が第2段階の“promotion”をうけたのち2.5年たつと患者が死亡するという仮定をおき，実測曲線を2.5年前へずらしてカープフィッティングを行っている. その“initiated” cellsのダプリングタイムが５年だというのである．彼らの用いている“initiation”とか“promotion”という言葉の内容をどのような意味にとるかはひとまず別として，この見積りが４節に述べたヒト胃癌の自然史に現れてきた数値と奇妙な類似をしているのは興味がある．もし彼らのD=5年の“initiated cells”からなる細胞集団の生長を，粘膜内の表在生長の時期のものと考え，“promotion”をうけて第２段階にはいった細胞集団を，深部浸潤を始めた細胞のクローンの生長と考えるならば，彼らの数式の表現している癌細胞集団の生体内進展と，図84に示されているようなヒトの癌の自然史との類似はかなり本質的なものとなろう.
8.前臨床癌の病理学
このようにみてくると，ヒトの癌腫の自然史を前節までに論じてきたように平均10年以上20年にも及ぶ潜在的生長期間をもつものとしてとらえることは，決して長すぎる見積りとはいえないことがわかってくる.白血病や肉腫など終始深部生長をして進展する腫瘍でも，その全経過は平均的にいって2～7年と推定されるので，それらといえども，これまで漠然と予想されていたよりは長い自然史をもつと考えなければならないのである.この事実を客観的に把握し，癌の生物学の全貌を理解することは，実際的にもまた理論的にも重要な帰結を生じてくる.まず実際的な面からみると，この理解は癌の臨床病理学における早期診断の戦略を立てるためにも，また制綴のための予防的・治療的な対策を有効に進めるためにも不可欠な要件になってくると考えられる．また，理論的な面からみても，病理学における初期癌の認識と，その病理学的な意味について，概念の変革が要求されることになるだろう.癌の自然史の大部分が潜在的生長の時期であり，臨床的にはほとんど診断の不可能な徴小な癌の状態で発育する前臨床癌として存在しているのならば，組織を病理学的に精査すれば，それらが，今まで予想されなかったような高い頻度で検出されるはずと思われる．菅野はこのような予想に立って，日本人の胃癌切除胃820例と潰瘍などの良性病変を含む胃144例を全割精査し、前者では62例(7.6 %)に，後者では2例(1.4 %)に徴小癌を発見できたことを報告し，この頻度が一般胃癌の罹患率（男0.088 %，女0.044 %）と比較して20倍にも達することを指摘している．菅野の表現をそのまま引用するならば， “検索を精密にすればするほど，微小瓶は高率に発見される．したがって，発見された彼小癌は氷山の一角にすぎぬということである".これからの人体腫瘍の病理学において，このような初期癌の動態の研究や正確な診断学の樹立はきわめて重要な課題となってきたといわなければならないであろう.
おわりに
以上に論じてきたように，ヒトの癌という病気を考えるさいに，その生長と進展の様相からみた自然史を考慮に入れることは，理論的に癌の生物学をより深く理解できるという利点だけでなく，実際的にも重要な意味をもっているのである.かつては，癌は肉眼的に発見された時点のすぐ前に発生したものであり，患者はその時点で癌にはじめて罹患したかのように考える見方が一般的であった．しかしこれは正しくないことがわかった．ヒトの癌の臨床的〈肉眼的〉出現の前には，つねにきわめて長い潜在的生長期間が存在しているのである.これは一般的にいって肉眼的に観察可能な期間の3倍以上に達する．癌腫が腔を囲む粘膜の中や臓器表面を彼う上皮の中から発生してくるような場合には，この前臨床期はさらに長いと推定される．癌の発生から，臨床的に気づかれるまでのこの長い期間の存在は，一方では現時点における早期診断学の未熟性を反映していることはまちがいないが，他方では，現状よりもっとさかのぼった時点における癌の早期発見の可能性が大きく存在していることを示すもの，と理解できる.初期の潜在的生長の間には，いかに悪性の細胞といえども，その数は絶対的に少なく，ほとんど転移しておらず，また周囲への透潤破壊も限局しており軽度である．いうならば，表現型としては悪性の城に突入していない段階にある.病理学の今後の進歩によって，ここに論じたような長い潜在性生長の時期にある癌を適切に検出・診断することができれば，癌の医学は決定的な早期（予防的）治療の道を開くことができるように思われるのである. (藤田智也)
文
歓
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