動物用抗菌剤研究会報PROCEEDINGS OF THE JAPANESE SOCIETY OF ANTIMICROBIALS FOR ANIMALS No. 28 December, 2006動物用抗菌剤研究会Japanese Society of Antimicrobials for Animals http://www.jantianim.jp/
今回の特別講演・シンポジウム開催にあたって1特別寄稿： 1．抗菌剤耐性菌を巡る国際情勢… 2
特　集：
7 1．薬剤耐性菌の耐性メカニズムの最近の知見………………野口雅久…………………… 2．ポジティブリスト制に伴う動物用医薬品暫定使用禁止期間... ３．新規に開発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と応用1）セファレキシン2）ロメフロキサシン原第： 35数理モデルに基づく薬剤耐性菌に対するリスク管理の検討……資本修─…………………動物用抗菌剤研究会会則… 41
43会務報告45動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表（系統別およびアルファベット別）……………………… 53
澤田拓士（動物用抗菌剤研究会　理事長）この度，2000年度より２期６年の任期を満了された小久江前理事長の後任を仰せつかりました。何卒よろしくお願い致します。また、会員の皆様には本会の運営に一層のご協力を賜りますようお願い申し上げます。さて、今回のシンポジウムにおける演題は本年1月末に開かれたシンポジウム委員会で、これまでと同様に小久江座長の下で行われた熱心な討論の末決定されたものである。最近の本会シンポジウムでの演題も考慮しつつ提案されたのはやはり薬剤耐性菌関連が最も多く，内容的には多岐にわたるものの、いずれも重要でインパクトが強いと思われた。そこで，特別講演として２題を，シンポジウムとしてI，IIIを設定することによってできるだけ幅広い要望に応えようとした。特別講演1.は、国内外での関心が非常に高い「畜産食品由来薬剤耐性菌が人の健康に及ぼす影響を評価する」ことについて食品安全委員会の専門委員で北里大学医学部の井上先生にお願いした。特別講演2.は、第25回（平成10年）以来ほぼ毎回のように取り上げてきたもう一つの関心事である「耐性菌を巡る最新の国際情勢」について、日本動物用医薬品協会の大島先生にお願いした。シンポジウムIでは近年研究の進展がめざましい薬剤耐性機構に関して東京薬科大学薬学部の野口先生に最近の知見の紹介をお願いした。また、シンポジウムIIは，前回の特別講演「ポジティブリスト制度」に関連し，その導入によって生じる「動物用医薬品使用禁止期間」の問題について小久江前理事長にお願いした。シンポジウムIIIでは本シンポジウムのポジテイプなテーマとして、今回も新規に開発された伴侶動物用抗菌剤2剤についてそれぞれ（株）ビルバックジャパンの伊東先生と千寿製薬(株)の守先先生に紹介して頂いた。いずれのご講演も難しい課題を解りやすく説明して頂いたことと関心の高さから，講演後の討論も大変活発であった。演者の先生方のご協力に深謝する次第である。
社団法人日本動物用医薬品協会（〒 103-0023  東京都中央区日本橋本町4-6-10) 1998年［11］と1999年［12］に同じ話題を紹介したので，今回はその後の動きを述べる。さまざまな国際的な動きと並行して、同じ菌種でも動物種ごとに違いがあって，必ずしもヒトの腸管内に入ったからといってコロニーを形成するわけでもないことが明らかになり，動物の耐性菌とヒトのそれは遺伝子が違うことが解明されてきたり,またヒトで問題になっている耐性菌の多くが、動物に抗菌剤を投与することに起因するものとは考えられない菌であることが分かってきて、動物における抗菌剤の使用に対する風当たりが変わってきた感じがする。
1.ヨーロッパの動き
1999年7月から，ヒトで使用しているのと同じ系統の抗菌性物質4種（スピラマイシン，タイロシン，バシトラシン，バージニアマイシン）を成長促進の目的で使用することを禁止し，その結果は“動物の健康に苦あって，ヒトに益なし”といわれたが，2006年1月から残っていた4種（アビラマイシン、フラボフォスフォリポール、モネンシン，サリノマイシン）の成長促進目的での使用も禁止した。後２者の抗コクシジウム剤としての使用は残されている。この使用禁止の理由は，耐性菌問題ではなく， 2004年4月に東欧の10ヵ国が加盟して25ヵ国になった新EUの農業事情にあるらしい。耐性菌問題による最初の4種抗菌性成長促進剤の禁止は，工場生産的畜産を嫌って1986年に成長促進剤の使用を禁止したスエーデンを始めとする北欧諸国が主導したが，新EUは人口が20%増に対して農業人口は60%増で、豚の飼養頭数は2倍近くになるといわれ、畜産物も飼料用穀物も十分であり、成長促進剤を使用してまで増産する必要はなく、北欧に倣ってということであろうかと推察される。肥育ホルモンや遺伝子操作穀物を嫌うのも同じ考え方であろう。
2.米国の動き
米国で特記すべき出来事は、エンロフロキサシンの家禽に対する承認をFDAが取り消したことである。FDAは2000年10月に，ヒトのカンビロパクター症の主たる感染源が鶏肉であり，鶏にエンロフロキサシンを投与してCampylobacterがフルオロキノロン（FQ）耐性になったら，ヒト忠者の人院日数が延びたり，下痢の激しさが増す可能性があるから，家禽への使用を取り消すという提案[5]をした。翌月,バイエル社がヒアリングを要請し，米国獣医師会や米国動物薬協会（AHI）も関連するコメントをFDAに提出した。2004年3月に取り消しの決定がなされ，バイエル社が異議申し立てをしたが，2005年７月にFDA長官が最終決定書に署名をして，家禽に対する承認は取り消された[8]。 FDAとバイエル社およびコメントを提出した機関の見解の相造は，①主な感染源が鶏肉か（海外旅行，外食，海水浴，豚，牛などが疑われる）, ②リスクアセスメントの手法がおかしい（国立科学アカデミーのモデルに準拠していない，リスク/ベネフィット分析がない)，③プレークポイントがないといった点であった。結局，バイエル社は承認条件で家禽に使用して“安全”であることを示せなかったから承認を取り消すということであるが、“リスクがない”ことの証明はどうすればよいのであろうか。 2003年3月に，欧州委員会保健・消費者保護局が、2005年9月に欧州医薬品局の動物薬諮問委員会［4］が米国の動きに対して，FQ剤は獣医療にも重要であり、ヒトのカンピロバクター症はほとんど抗菌剤治療の対象ではなく，治療するとしても第一選択薬はエリスロマイシンであるとし、獣医師からこの薬剤を取り上げたら，ヒトにも有害かもしれないと述べている。米国FDAは2000年４月に、バージニアマイシンを動物に使用すると，ヒトの健康に影響するというデータやコメントを募集した[6]が，応募がなかったという。米国FDAは抗菌剤の承認申請資料にヒトの健康に対するリスクアセスメントを提出させることとし、1998年11月にガイダンス案（#78）を提案したが，適切ではないとされ，4年近く経過した2002年9月に決定版として（#152）[7]が公表された。これは耐性菌の発生，ヒトの曝露，曝露の結果について，リスクを定性的に高い，中位，低いに分け，これらを総合して全体的なリスクを推定するというものである(図1)。この際にヒトに重要な薬剤のリストが作られた。さらに，全体的なリスクを規制に反映させる。リスクの高い薬剤は処方薬になり，承認外使用も削限され，耐性のモニタリングが必要である(表1)。これで審査された第１号はニューマクロライド系抗生物質のツラスロマイシン（ファイザー社）であった。
3.他の諸国の動き
オーストラリアでは1999年9月に政府の諮問委員会が耐性菌問題の報告書をまとめた[10]。これには成長促進剤のベネフィットも記載されている。注目すべきは、動物薬と農薬の企業団体であるAVCAREが，2003年5月にオーストラリアで

4 動物抗菌会報28(2006)
使用されている成長促進剤の有用性について, 2,000を超える文献を集めて総説したことである[2]。カナダも2002年6月に政府の諮問委員会が報告書を作成した[9]。
4.国際機関の動き
日米欧の承認申請資料の技術的部分を調和させようとする活動（VICH）では，薬剤耐性の視点に立った動物用抗菌剤の承認基準に関する情報のガイドラインを2003年12月にまとめた。このガイドライン[15]は基本情報と追加情報に分けて.後者はオプションとしたのが特徴である。世界保健機関（WHO）は、EUが最初の成長促進剤４種を使用禁止にするきっかけとなった1997年のベルリン会議以降，頑固にヒトの耐性菌は動物に抗菌剤を使用することに起因するという説を曲げずに動いている。2000年6月にジュネーブで世界的な抗菌剤耐性封じ込めの原則を作るための会議を開催した[17]。Codex Alimentariusの残留動物用医薬品規格部会（CCRVDF）も抗菌剤耐性に関する検討を開始している。一方，国際獣疫事務局（OIE）は，特別作業部会を組織して抗菌剤に関する5つの一連のガイドラインを作成した[13]。 2003年12月にはジュネーブで,FAO/OIE/WHOの専門家ワークショップが開かれ，ヒト以外の使用で生じた耐性菌がヒトの健康を損なうと結論し、それにもとづいてヒト以外の使用を管理する選択肢を討議するWHOの会議が2004年3月にオスローで行われた。さらに、ヒト以外の使用を管理するにはヒトに重要な抗菌剤のランクリストが必要であるとして、それを作るWHOの会議が2005年2月にキャンベラで開催された。他方，OIEは加盟国の情報から獣医療に重要な抗菌剤のリスト作りを開始し,本年5月のOIE総会で承認される予定である。
5．文献に見る国際情勢
最近は，確たる証拠なしにヒトの耐性菌は動物に抗菌剤を投与することから生じると主張する文献がほとんど見られなくなった。成長促進剤４種の使用を禁止してから３年間に動物とヒトに何が起きたかをみたCasewellら[3]の論文は、この禁止が動物に苦があり，ヒトに益がなかったことを示している。 Phillipsら[14]は、抗菌剤の使用によって動物からヒトに耐性菌が伝達されるリスクはきわめて少なく、かなりの事例でゼロであるとし，定量的アセスメントを欠く法的または政治的行動は危険であると警告している。FQ耐性Campylobacterに汚染した牛肉を食べてカンピロバクター症に罹患し、FQによる治療に失敗して死に至る確率を計算したAndersonら[1]の論文は，リスクが天文学的に少ないことを示した。Wassenarら[16]は，動物における抗菌剤の使用がなぜヒト耐性菌問題の原因であると間違って非難されるかを論じた総説を著し、動物で選択される耐性菌はヒトの健康に重大なリスクではないと結論している。
おわりに
リスクアセスメントの手法が向上し、ヒトと動物の耐性菌モニタリングがあちこちで行われるようになって，ヒトの耐性菌問題は動物に抗菌剤を使用する結果であると盲目的に信じているヒトはほとんどいなくなったと思われる。しかし，耐性菌は医療にも，獣医療にも大きな問題であるから，慎重に，賢明に使用する必要があることはいうまでもない。
要約
1．EUは，抗コクシジウム剤を除く，すべての成長促進飼料添加抗生物質を2006年１月１日から使用禁止にした。 2，米国で特記すべき出来事は，家魚に対するエンロフロキサシンの承認を取り消したことで，これは2000年10月にFDAが提案し，2005年7月に決定された。米国FDAは，食用動物に使う新抗菌剤の承認申請に先だって，ヒトの健康に対するリスクアセスメントの提出を決め, 2003年10月に企業のためのガイダンスを発出した。 3.オーストラリアとカナダはそれぞれの政府が組織した専門家委員会による抗菌剤耐性問題の報告書を1999年9月と2002年6月に公表した。オーストラリアの農薬と動物薬のメーカー団体であるAVCAREは成長促進飼料添加抗生物質のベネフィットに関する総説を2003年５月に公表した。 4．WHOとOIEはそれぞれヒトと動物にきわめて重要な抗菌剤のランクリストを作成した。 1 )  Anderson SA, Yeaton Woo RW, Crawford LM: Risk assessment of the impact on human health of resistant from Campylobacter jejuni from fluoroquinolone use in beef cattle. Food Control, 12, 13-25 (2001) 2 )  Avcare: The role of enteric antibiotics in livestock production. (http://www.avcare.org.au). (2003) 3) Casewell M, Friis F, Marso E, et al.: The European ban on growth-promoting antibiotics and emerging consequences for human and animal health. J Antimirobial Chemotherapy, 52, 159-161 (2003) 4 ) EMEA/CVMP: Reflection paper on the use of fluoroquinolones in food-producing animals in the European union: Development of resistance and impact on human and animal health. (2006) 5 )  FDA:  Enrofloxacin  for  Poultry;  Opportunity  For Hearing. Federal Register, 65, 64954-64965 (2000) 6 )  FDA: Risk assessment of the public health impact of streptgramin resistance in Enterococcus faecium attributable to the use of streptogramins in animal; Request for comments and for scientific data and information. Federal Register 65, 20992- 20995 (2000) 7 )  FDA: Guidance for Industry; Evaluating the safety of antimicrobial new animal drugs with regard to their microbiological effects on bacteria of human health concern. 48 pp. (2002) 8 )  FDA: Final decision of the commissioner; Withdrawal of approval of the new animal drug application for enrofloxacin in poultry. Docket No.2000N-1571, 126 pp. (2005) 9 ) Health Canada: Use of antimicrobials in food animals in Canada: Impact on resistance and human Health. 165 pp. (2002) 10) JETACAR: The use of antibiotics in food- producing animals: antibiotic-resistant bacteria in animals and humans. 238 pp. (1999)慧：動物用抗菌剤をめぐる国際的な動き， 11)大島動物用抗菌剂研究会報，20, 9-13 (1999)慧：動物用抗菌剤をめぐる最近の国際的12)大島な動き、動物用抗菌剤研究会報，21, 1-5 (2000) 13) OIE: OIE guidelines for antimicrobial resistance, Rev sci tech, Off Int Epiz, 20, 811-827, 829-839, 841-847, 849-858, 859-870 (2001) 14)  Philipps I, Casewell M, Cox T, et al.: Does the use of antibiotics in food animals pose a risk to human health? A critical review of published data. J Antimicrobial Chemotherapy, 53, 28-52 (2004) 15) VICH: GL 27-Guidance on pre-approval information for registration of new veterinary medicinal products for food producing animals with respect to antimicrobial resistance (http://vich.eudra.org). (2003) 16) Wassenaar TM: Use of antimicrobial agents in veterinary medicine and implications for human health: Critical Review in Microbiology 31, 155- 169 (2005) 17) WHO: WHO global strategy for the containment of antimicrobial resistance. (2000) Updates on the Antimicrobial Resistance Issues in Major Countries/Region and Organizations Japan Veterinary Products Association, 4-6-10 Nihonbashi-honcho, Chuo-ku, Tokyo 103-0023, Japan 1. In EU, in-feed antibiotics for growth promotion have all been prohibited since January 1, 2006 except anticoccidials. 2. In USA, it is noteworthy that the withdrawal of approval of enrofloxacin for poultry, which had been proposed in October 2000 and decided in July 2005 by FDA.  US FDA decided to submit the risk assessment on human health prior to application for approval of new antimicrobial for food animals and issued the guidance for industry in October 2003. 3. Australia and Canada each published a report on the antimicrobial resistance problems in each country by expert committees organized by each governments in September 1999 and in June 2002.  AVCARE, Australian association of pesticides and animal health manufacturers published a review on the benefit of growth promoter feed additive antibiotics in May 2003. 4. WHO and OIE each made rank lists of critically important antimicrobials for human and for animals.
東京装科大学薬学部病原微生物学教室（〒 192-0392　東京都八王子市場之内1432-1）抗菌薬の開発によりさまざまな感染症の予防や治療が可能となった。ところが、最近、新たに院内感染や日和見感染などの感染症が大きな問題となっている。これらの感染症の主たる原因は，従来の薬剤耐性菌とは異なる新たな多剤耐性菌の出現である。このような薬剤耐性菌の出現と流行は，ヒトのみならず動物の医療においても問題となっている。薬剤耐性の基本メカニズムとしては，薬剤の不活性化，薬剤標的部位の変化および薬剤の標的部位到達の阻害があげられる。これらの基本的耐性化メカニズムに沿って、最近の薬剤耐性菌の耐性化機構および耐性菌出現機構を紹介し，その対策を考察する。薬剤の不活化には、薬剤の分解と修飾の二つの機構がある。修飾としては，アミノグリコシドのリン酸化，アセチル化とアデニル化やクロラムフェニコールのアセチル化が古くからよく知られている。分解では，β -ラクタマーゼによるβ -ラクタム薬の加水分解が非常によく知られている。最近では，マクロライドのラクトン環を分解するエリスロマシンエステラーゼが発見されている。これらの反応を触媒する酵素は，いずれも基質特異性が高く，酵素の標的となる部位や薬剤が限られている。そのため，産生する酵素の種類によっては耐性菌に有効な薬剤が見いだされる。 β -ラクタマーゼは図１のように活性中心の構造からセリン型とメタロ型に分類され、セリン型は、さらに、クラスA, CとDに分類されている。クラスAは主にペニシリンを分解するペニシリナーゼで，その遺伝子がプラスミド上に存在し，種々の細菌に広く分布している。クラスDはペニシナーゼ抵抗性のオキサシリンを分解するペニシリナーゼである。クラスＡとＤは，第３世代セフェム薬やモノバクタム系薬は分解できない。ところが，アミノ酸置換を伴う変異を繰り返すことにより、ペニシリンだけでなく第３世代セフェムやモノバクタムをも分解できるように基質が拡張したextended spectrum β -lactamase（ESBL）を産生する大腸菌や肺炎桿菌などのグラム陰性桿菌が出現した。ESBLはTEM, SHV,  CTXなど100種以上が知られており，特に，欧州ではESBLによるβ -ラクタム耐性菌の流行が問題となっている。現在のところ，ESBLは，セファマイシン系，カルバペネム系とクラブラン酸は分解できない[1]。クラスＣは、第１世代セフェムを分解するセファロスポリナーゼで，染色体上に遺伝子(ampC)があり、一部の菌しか産生しなかったが，プラスミド上に転移し，大腸菌や肺炎桿菌でも見いだされている。最近のプラスミド型のAmpCは基質が拡張し，第３世代セフェムからモノバクタムまでも分解する。さらに，AmpC型β -ラクタマーゼは誘導型酵素であったが，量的変異を生じ，構成的に産生され高度耐性化している株が存在する。活性中心に亜鉛を持つクラスBの酵素は，ペニシリンからカルバペネムまでを分解するメタロ- β -ラクタマーゼで，染色体上に遵伝子があるこブドウ球菌・グラム陰性菌など広く分布 （プラスミド)とや産生菌が臨床上重要ではなかったため、問題視されていなかった。ところが、トランスポゾンとして伝達性プラスミド上に乗り移り、臨床上重要な緑膿菌やセラチア属菌から検出されている。日本ではメタロ- β-ラクタマーゼ（カルバペネマーゼ）を有する多剤耐性緑膿菌が増加し、院内感染において問題となっている[16]。作用点が修飾あるいは変異することにより、抗菌薬が作用点に結合できなくなり，結果として，町性化するメカニズムである。細菌は約35億年かけて現在の細胞に進化した。抗菌薬の作用点は，細胞の生育に重要な代謝系であり，その部位を変化させることは細胞にとっては相当のリスクを伴う。しかし，作用点の変化は，標的部位が同じ複数の薬剤に対して感受性の低下あるいは耐性を同時に引き起こす。 β -ラクタム薬は、細胞壁であるペプチドグリカンを架橋する酵素群ペニシリン結合タンパク(PBP)に結合して，細胞壁合成を阻害する。耐性菌は、ペニシリンが結合できない変異PBPまたは新規PBPの獲得によって, β -ラクタム薬存在下でもペプチドグリカンの架橋ができる。代表として，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin- resistant Staphylococcus aureus : MRSA) ,ペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: PRSP) やβ -ラクタマーゼを産生しないアンピシリン耐性インフルエンザ菌（β- lactamase-negative ampicillin-resistant Heamophilus influenzae: BLNAR)などがある[14]。 β -ラクタム薬と同様に細胞壁合成を阻害するバンコマイシンは、ペプチドグリカンのアラニルーアラニンの末端部位に薬剤が結合して、PBPによる架橋反応を阻害する。バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant enterococci：VRE）は末端をlactoseやserineに変え、バンコマシンが結合できなくなり，架橋反応が進行する[4]。 MRSAのメチシリン耐性は容易に伝播しないが，高度のバンコマイシン耐性を示す遺伝子vanAは伝達性プラスミド上に存在するため、バンコマイシン耐性が高頻度で伝播する。2003年には，米国でバンコマイシン耐性が移ったバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA）が出現した[2]。キノロンおよびフルオロキノロンの標的部位は，グラム陰性菌ではDNAジャイレースであるが、グラム陽性球菌ではデカテネーションを起こすDNAトポイソメラセーゼIVが第１標的で、 DNAジャイレースは第２標的部位である。いずれもDNAジャイレースやトポイソメラセーゼIVのAサブユニットに結合してその機能を阻害する。このキノロン耐性は，グラム陰性菌よりもグラム陽性菌であるMRSAで，急速に増加している。MRSAでは，順次grlAとgyrAに変異が導入することで，耐性レベルが上昇し，grlAとgyrAに2つずつの変異が入ると, dual actionであるガチフロキサシンやモキシフロキサシンにも高度耐性を示す[7]。キノロン耐性は，染色体上の遵伝子の変異であるため、伝達しないと考えられていた。ところが、グラム陰性菌において伝達性プラスミド上にキノロン耐性遺伝子qnrAが見つかった。 QnrAタンパクは，DNAジャイレースに結合して，キノロンの結合を阻害する。これは，葉剤の標的部位を保護することによる耐性機構と考えられている［11］。現在のところ，QnrAによる耐性発現レベルは低いようである。テトラサイクリン耐性に関与するTetMやTetOもテトラサイクリンの標的部位である30Sリボソームの保護によってテトラサイクリンの結合を阻害する[10]。マクロライドやアミノグリコシドは，各々，リボソームの50Sあるいは30Sサブユニット内のrRNAの特異的部位に結合して、タンパク合成を阻害する。よく知られているマクロライド耐性遺伝子ermのコードする23S rRNAメチラーゼは， 23S rRNAのdomain V内の特異的なアデニンをメチル化して，薬剤の結合を阻害する。胃潰瘍の原因となるHelicobacter pyloriや肺炎を起こすマイコプラズマのマクロライド耐性は，アデニンのメチル化ではなく，薬剤の標的部位であるアデニンがグアニンまたはシトシンに変異することで耐性化する[3]。H. pyloriの除菌にはクラリスロマシンが使用されているが，この変異によるクラリスロマシン耐性株が増加し，除菌療法の失敗が問題野口雅久／茶剤耐性菌の耐性メカニズムの最近の知見／28(2006)　9となっている[9]。一方，アミノグリコシドにおいては、16S rRNAに結合する薬剤のアミノ基や水酸基をリン酸化などに修飾することで耐性化することは古くから知られている。そこで，修飾部位を変換し，修飾されないアミカシンやアルペカシンを開発することで，耐性菌に有効な薬剤が開発された。ところが、アミノグリコシドが結合する部位をメチル化する16S rRNAメチラーゼを産生する緑膿菌やセラチアが発見された[12]。これらの菌は，作用部位が異なるストレプトマイシン以外のアルペカシンを初めとするほとんどのアミノグリコシドに高度耐性を示す。プラスミド性のテトラサイクリン耐性機構は、排出であることがよく知られている。最近では、マクロライドの排出タンパクをコードする遺伝子が同定されている。これらは，特定の薬剤のみを排出する。ゲノム解析の進歩により、細胞は複数の排出様タンパクを持つことが明らかとなった。排出タンパクとしては，図２のように大別される[8]。多くは、プロトンの逆輸送によって、薬剤を菌体外に排出する。染色体性の薬剤排出タンパクは，種々の化学物質を排出し，細菌の薬剤感受性に大きく関与している。染色体性の薬剤排出タンパク遺伝子による薬剤耐性は，調節遺伝子やプロモーターの変異による排出タンパク遺伝子の発現亢進とされている。院内感染で問題となっているMRSAにおいては、染色体性の消毒薬排出タンパク遺伝子norA以外にプラスミド性のqacA/B , smrが見つかっている。norAによる耐性はプロモーターの変異であるが［6］,プラスミド性の消毒薬耐性遺伝子による耐性は獲得耐性である。qacA/Bとsmrは動物由来のプドウ球菌からも検出されている。特に, qacA/Bを持つMRSAは，MRSAの院内感染が問題となった1990年以降，急速に伝播・拡大し， 50%近くまで達している。アジアにおいても，日本,韓国,シンガポールなどの先進国ではgacA/B保有MRSAが多く分布している[5]。消毒薬の大量使用がgacA/BのMRSAへの伝播に関与していると考えられている。古典的な耐性は、個々の薬剤耐性遺伝子を複数獲得することで多剤耐性化していた。最近では， ESBLのように従来の薬剤耐性遺伝子が変異して基質特異性の拡張を引き起こしたり，MRSAやPRSPのように薬剤標的部位が変化したり，あるいは複数の薬剤を一度に排出して多剤耐性化している。すなわち、細菌は少ない遺伝子で効率よく多剤耐性菌に進化している。さらに，可動化する遺伝子とリンクすることにより、薬剤耐性遺伝子は移動・伝播し、さらに集積化を引き起こしている。葉剤耐性菌の出現と伝播を図３にまとめた。他の細菌のDNAは，形質転換あるいはバクテリオファージを介した形質導入によって取り込まれ，組み換えによって染色体やプラスミドに挿入される。さらに、トランスポゾンやインテグロンにより，薬剤耐性遺伝子が染色体から伝達性プラスミドへ転移して伝達性の多剤耐性プラスミドが生じる。そして，接合伝達によりプラスミドが伝達され，耐性が拡大する。一部では，耐性遺伝子がプラスミドから染色体へ逆転移して，薬剤耐性が安定化する。最近のMRSAでは，薬剤耐性プラスミドが検出されなくなっている。また、病院内に流行していたMRSAが、市中のヒトの鼻腔からも分離され，この市中型MRSAは，さらに，ヒトからペットである動物に伝播している。抗菌薬の不適切な使用は，薬剤耐性菌を出現させ，流行を拡大させる。したがって，薬剤耐性菌の出現と流行を防止するためには，先ず，葉剤耐性菌の動向を調査するサーベイランスを行い，そのサーペイランス情報に基づいて，抗菌薬を適正に使用することが必要である。この薬剤の適正使用には，患者に対する使用と医療施設全体での使用削御に大別できる。忠者個々に対する適正使用としては，感染症とその原因菌に適した薬剤の選択と使用量，投与法さらに使用期間の決定が重要となる。抗菌薬の選択には原因菌の薬剤感受性情報が重要な手がかりとなる。適正な使用が難しい薬剤の使用量や投与法を予測する方法として，抗菌薬の薬物動態(PK)と薬剤の作用効果である薬力学(PD)を考慮した適正使用が注目されている［13］。PK/PDのパラメーターを表1に示した。 β -ラクタムは、薬剤の最大量より最小発育阻止濃度（MIC）以上の薬剤濃度を保つことが重要である。一方、アミノゲリコシド,マクロライドおよびバンコマシンでは, MIC以下でも菌の増殖を抑制するpost-antibiotic effect (PAE)が認められるため、全体の投与量あるいは最大投与量が重要となる。PK/PDによって、適切な用量と用法を予測できるため、結果として，全体の薬剤使用量の低減・患者の負担など，治療の改善が期待できる。多くの施設では、カルバペネムやバンコマイシンなどの過剰使用による多剤耐性緑膿菌やMRSAなどの多剤耐性菌の増加が問題となっている。そこで，特定抗菌薬の過剰使用を制限する目的で，許可制や届出制が検討されている。また，施設全体で薬剤耐性菌の出現と流行を抑制する目的で， 3ヵ月毎に作用機序や耐性機序の異なる薬剤に変えてゆくサイクリング療法や作用機序や耐性機序の異なる複数の薬剤を使い分けることで、耐性菌を抑制するミキシング方法が考案されている[15]。これらの方法については，各施設で，さらに検討する必要がある。再興感染症の原因菌として多剤耐性菌の流行が深刻な問題となっている。第３世代セフェム耐性グラム陰性菌は基質特異性が拡張したペニシリナーゼを，メチシリン耐性黄色プドウ球菌は新規のペニシリン結合タンパクを産生する。ペニシリン耐性肺炎球菌，バンコマシン耐性腸球菌およびクラリスロマイシン耐性ヘリコバクターなどは薬剤の標的部位の変異によって耐性を獲得した。アミノグリコシドの標的部位を修飾する酵素16S rRNAメチラーゼを産生する緑膿菌はゲンタマイシンやアルベカシンなどのアミノグリコシドに高度耐性を示す。また，消毒薬を含む構造的に関連性ない抗菌薬を排出するタンパクをコードする適伝子gacA/BがMRSAの中で伝播している。薬剤町性遺伝子はトランスポゾンやインテグロンのような動く遺伝子によって移動が可能であり，その結果として，薬剤耐性菌の流行が拡大している。
AUC：area under the curve, peak：peak concentration, MIC：minimum inhibitory concentration, PAE：post-antibiotic effectこのような薬剤耐性菌の流行を制御するためには，葉剤耐性菌のサーベイランスと葉剤の適正な使用が重要である。 1 ) Bradford PA: Clin Microbiol Rev. 14, 933-951. (2001) 2 ) Chang S, Sievert DM, Hageman JC, Boulton ML, Tenover FC, Downes FP, Shah S,Rudrik JT, Pupp GR, Brown WJ, Cardo D, Fridkin SK: N Engl J Med. 348, 1342-1347 (2003) 3) Leclercq R, Courvalin P: Antimicrob Agents Chemother. 35, 1267-1272 (1991) 4 )  Murray BE: Am J Med. 102, 284-293 (1997) 5 )  Noguchi N, Hase M, Kitta M, Sasatsu M, Deguchi K, Kono M: FEMS Microbiol Lett. 172, 247-253 (1999) 6) Noguchi N, Okada H, Narui K, Sasatsu M: Microb Drug Resist. 10, 197-203 (2004) 7 ) Noguchi N, Okihara T, Namiki Y, Kumaki Y, Yamanaka Y, Koyama M, Wakasugi K, Sasatsu M: Int J Antimicrob Agents. 25, 374-379 (2005) 8) Putman M, van Veen HW, Konings W N: Microbiol Mol Biol Rev. 64, 672-693 (2000) 9) Rimbara E, Noguchi N, Tanabe M, Kawai T, Matsumoto Y, Sasatsu M: Clin Microbiol Infect. 11, 307-311 (2005) 10) Roberts MC: FEMS Microbiol Lett. 245, 195-203. (2005) 11) Tran JH, Jacoby GA: Proc Natl Acad Sci U S A. 99, 5638-5642 (2002) 12) Yokoyama K, Doi Y, Yamane K, Kurokawa H, Shibata N, Shibayama K, Yagi T, Kato H, Arakawa Y: Lancet. 362, 1888-1893 (2003) 13）宮崎修一：化学療法の領域, 20, 1791-1796 (2004) 14）千葉菜穂子，生方公子：化学療法の領域、21, 1247-1252 (2005) 15）竹末芳生：化学療法の領域, 22, 210-213 (2006) 16）堀井俊伸：INFECTION CONTROL. 9, 435-440 (2000) Mechanisms of Bacterial Drug Resistance Department of Microbiology, School of Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy and Life Science 1432-1 Horinouchi, Hachioji, Tokyo 192-0392, Japan The prevalence of multidrug-resistant bacteria has become a serious problem. This review focuses on the recent mechanisms of multidrug resistance in bacteria. Third-generation cephems resistant gram-negative bacilli and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), are capable of producing extended spectrum β -lactamase (ESBL) and a new penicillin-binding protein, respectively. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), vancomycin-resistant enterococci (VRE), and clarithromycin-resistant Helicobacter pylori acquired the resistance by the mutation of target sites of drugs. The gene for 16S rRNA methylase, which is a modification enzyme of the target site of aminoglycosides, was found from Pseudomonas aeruginosa , exhibiting high-level resistance to aminoglycosides such as gentamicin and arbekacin. Drug-efflux gene qacA , which encodes the pump, a variety of structurally diverse antimicrobial agents including antiseptics, is also widely spread among MRSA. In addition, drug resistance genes are able to be transferred by mobile elements such as transposon and integron, and as a result, the prevalence of drug- resistant bacteria have spread. These data suggest that surveillance of multidrug-resistant bacteria and appropriate uses of antimicrobial agents are important to control the prevalence of drug-resistant bacteria.サイクリング療法に係わることですが，季節性がある動物の病気にサイクリング療法を取り入れる場合，例えば４薬剤を使うときに治療効果に差がある様に思えますが、そのときのやり方というのはどういったイメージでしょうか？サイクリング療法はまだ検討されている段階で，例えば外科領域ですと予防薬として常に使っている薬を３ヵ月毎に変えたりするとことを検討しています。ご質問のようなケースについてはこれから検討しなければならないと思います。サイクリング療法は必ずしも他の薬剤は使わないというわけではなく．感染症に適したものは常に取っておく。ただ，メインとして使うのはそういった薬剤である。臨機応変に対応しないと、抗菌スペクトルや菌の耐性化の問題もあり，まだ検討すべき内容が多くある。これはまだ実験段階,議論の最中である。ただ新しい使用方法ということで，今回紹介させて頂いた。耐性機構の中の排出機構において、例に挙げられたグラム除性菌が例えばペニシリンに感受性に成り得ると、大腸菌がペニシリンに効かなくなるよと言うのは排出機構によるのでしょうか？特に緑膜菌などでは，Nex-ABという蛋白によるそのような機構が知られていますが，この蛋白をノックアウトするとβ -ラクタム系抗菌薬に対して感受性になると言われています。最近複数の排泄蛋白が若干基算特異性があるというのが分かってきました。ただ酵素のように絶対的にβ -ラクタム薬だけだとかいうわけではなく．比較的マイルドな部分もあります。 40年ぐらい前に野外から分離されたサルモネラ(Salumonella Purollum)ですが，普通のサルモネラに比べるとABPCに対して1,000倍も感受性の高いる株が見つかりましたが，その菌株の薬剤感受性を調べてみると，グラム陽性菌の発育を抑制するような胆汁酸や色素類にも高い感受性を示すことがわかりました。このような現象のメカニズムの解析まではできませんで，恐らく細胞膜の透過性の違いと片付けていたのですが，最近の耐性機構を当てはめて解析したらどうなるのでしょうか？私たちはブドウ球菌で主に排泄機構を調べていますが，アクリフラビンのような色素は良く排泄します。消毒薬でも何でもないですが，こういった排泄を調べることによって，色素はマーカになりますので，良く色素を使って排泄を調べることをしています。もしかしたら、そういうことがあるかも知れません。質問（佐藤静夫，全農家奇衛研）一般に腸内細菌分離用の選択培地ではグラム陽性菌の抑制剤として胆汁酸やクリスタルバイオレットなどの色素が使用されています。これらの薬剤に高感受性のサルモネラ菌株は，食中毒菌の検査などに広く使用されている腸内細菌選択培地では発育せず、診断上からも問題が生ずるので，当時，国立感染症研究所の先生方が興味を持たれて、私から菌株を分与したことがあるのですが，高感受性のメカニズムに関しては報告がないので，そのままになっています。答（野口雅久）アクリフラビンを排泄するものはクリスタルバイオレットも入っているんですね。質問（高橋敏雄，動薬検）先生は消毒薬の排出ポンプ系を専門にしておられますが、先程もでましたMRSAの排出ポンプ系の中で，特に最近，その様な消毒薬耐性遭伝子がかなり広がってきているのでしょうか。私達も調べていますが，90年代から2000年までの間に急激に増えています。ただ最近は落ち着いているような感じがします。その遺伝子もまた変わり始めたというか、落ち着いたのですがその遺伝子自体がまた微妙に変わり始めて，ちょっと違うようになってきたようです。言い忘れましたが，最近，動物由来のプドウ球菌が検出されてきています。乳房炎を起こす黄色ブドウ球菌にも，この消毒薬耐性の遭伝子が検出されたという報告があり，それ以外にはqacA/BとsmrJとかKとかあるのですが,これらはほとんど動物か食品由来です。ヒトの方は今，ADとSMRがメインですが，動物は結構変わった亜種のようなものがたくさん出ています。質問（高橋敏雄，動薬検） BSBL, MRSA,更にはVRSAと,様々な耐性菌のお話がありましたが、特にヒトの医療上、今最もコントロールしなければいけないような耐性菌は何なのでしようか？薬としては安全性が高く、非常に使いやすい？ -ラクタム系抗菌薬の耐性が最も問題になるのではないかと思います。非常に切れもよく，安全性も高い，場合によっては瀕死の場合に大量投与も出来ます。 β-ラクタム系抗菌薬については，ここでは述べていませんが更に新しい抗菌薬が必要です。あるいは，ペニシリン阻害薬を入れた複合剤を使用する，他の薬剤との併用など使い方を上手く変える必要があります。今回，併用療法などについては述べておりませんが，いずれにしろ使いやすいのはβ -ラクタム系抗菌薬であり、それに対する耐性が最も問題になると思われます。あとは，キノロン剤です。最近，キノロンの使用が非常に増えており、特にフルオロキノロンの耐性がこれからはますます問題になってくると思います。質問（高橋敏雄，動薬検）お話にありました様に，MRSAの約80%キノロン耐性だとその感染症対策にそれが使えず、さらに一部の国ではアミカシンなどにもかなり耐性菌が出てきています。まだ出現率が比較的低い日本や，いわゆる途上国など耐性菌の少ない地域に，その様な耐性菌が侵入してくるとMRSA感染症の治療も難しくなるのでしょうか？今. MRSAに対してはバンコマイシン一辺倒ですので，先ほど言いましたバンコマイシン耐性黄色プドウ球菌が出現しないかを替が非常に気にしています。その代わりとして今、リネゾリドなどの薬が開発されていますが，耐性菌も既に見つかっています。抗菌剤を上手く遊択して使っていかないと,またMRSAの様に院内感染が再発する可能性が十分にあると思います。質問（高橋敏雄，動薬検）我々は奇産獣医分野におけるVREに関するモニタリングを６～７年やっております。先ほど，井上先生からお話がありましたように，アボパルシンについては一時期飼料添加物として使用されていました。1997年，その国内での使用が禁止された以降，VREが残っていた時期もありますが，今現在は，ほとんど分瞳されないのが現状です。ヒトの医療分野で一番問題となっているVREの現状はいかかですか？耐性菌は一度出てしまうとそれをなくすことが非常に困難です。その抗生物質を産生する菌は存在するわけです。即ち，抗菌薬を使わなくても，世界の土壌とかの環境中には抗生物質を産生する菌が生存しており，環境の中には抗生物質は存在しているので，医療とかで使わなくても，常に環境内にあるのですから，なかなか一度出現した耐性菌を消滅させるのは非常に離しいと思います。発言（井上松久，北里大学医）今のディスカションに割り込むつもりはなかったのですが，最近，うちの大学病院での人院期間は非常に短縮されています。昔ですと24 ～ 25日,最近は14日そこそこです。そうしますと，入院患者さんからのMRSA分離率がかつては65%位であったものが,今は50%を切り出しました。ということは、入院期間が短くなると，院内感染の確率が下りだし，MRSAもこれから減る傾向にあるような気がします。質問（小久江栄一，農工大） MRSAは有機物として生きていくために必要なこと以外に余分なことをやっているような気がします。そのため，ł原性というのは低いのでは？　一般的に耐性菌の病原性はいかがでしょうか？ MRSAが出現した当初、MRSAの増殖は非常に遅く，普通の菌は数時間で増殖してしまうのですが， MRSAは８時間くらい経ってやっと増殖するような状況でしたが，今は普通の菌とまったく区別が出来ないくらいの増殖性になっています。質問（小久江栄一，農工大）ということは，感染力もそれなりに強く，普通の免疫能力のヒトでも感染する可能性があるということですか？今，市中感染型のMRSAが一般のヒトからそれほど高い頻度ではありませんが検出されています。2002年のアメリカの大規模調査では，0.8%の一般のヒトからMRSAが分離されたとのデータがあります。ただ，院内の株に比べると薬剤感受性で，β -ラクタム系抗菌薬は耐性ですが，他の薬剤には比較的感受性であり，病原性は強いような傾向があります。質問（安田　賢，日欲大・学生）ある動物病院内の犬にStapylococcus intermediusが常在しており，mecA遭伝子を持つ耐性菌が検出されているそうです。当然メチシリン耐性なのでβ -ラクタム系は効きません。まだアウトプレイクまでには至っていないのですが，蔓延しつつあるようなのです。今後，欲医師として考えられる問題点，対策などを教えてい下さい。今は，MRSAのみならず黄色プドウ球菌以外のプドウ球菌にもmecA遺伝子が広がっており，結構普通のヒトからも分離されます。私どもも学生の鼻腔の検査をやるのですが，MRSAは分離されませんが，メチシリン耐性のコアグラーゼ非産生プドウ球菌, S. intermediusもコアグラーゼを産生するかもしれませんが，多く検出されます。むしろMRSAよりもMRCNSの方が多く広がっているのが実情です。菊原性の観点からはそれほど注目されていませんが，結構存在しています。もしかすると、S. intermediusは本来動物にいると思いますが，MRSAのmecA遣伝子はそういった菌から由来しているのではという実験データや考えもあります。それが黄色ブドウ球菌に入って，黄色ブドウ球菌は非常に病原性が強いので大問題となったという歴史もあります。従って，ヒトの場合では日和見感染というかコンプロマイズドホストでは黄色プドウ球菌だけでなくCNSも重要になってくると思います。決してmecA連伝子が黄色プドウ球菌だけに存在する遺伝子ではありません。質問（片岡　康，日欲大）最後の方のスライドで，個人の臨床医にPK/PDを考えた投与法，あるいはサイクリング療法などを考えていってもらいたいとのことでした。我々も，いかにして臨床獣医師に抗菌薬を適正に使用していただくかということが大きな課題です。教育の面において、人間の大病院であれば病院全体での抑制というのは可能かもしれませんが，個人病院を含めて医学関係ではどのようにしてこの抗菌剤の適正使用を伝えておられる，あるいは伝えていくべきなのかを教えていただけると，我々もこれからの参考にできると思います。良いアイディアがありましたらお教え下さい。非常に難しいご質問です。私が病院の院内感染の対策で外部委員をやっているのですが，そこで良くやるのがエビデンスを示すことです。データも何もなく，この薬剤を使わずにこちらを使えとか，これ効かないからこれに変えろと言っても，やはり変え離い。そして薬の良いところばかりをいっても駄目で、もう一つ，医療経済学的にすごくメリットがあるとか，患者や動物にとってもメリットがあるというようなことをエビデンスとして出していく必要があると思います。そうしますと，ドクターにも結構納得して頂け，協力していただける姿勢が見られるようになります。
東京農工大学名誉教授（〒 185-0022　東京都国分寺市東元町1-14-8） 「動物用医薬品の使用の規制に関する省令の一部を改正する省令」(平成18年4月10日農林水産省第32号）が、平成18年5月29日から施行され，動物用医薬品100品目の暫定使用禁止期間が制定された[1]。この新たな規制を見ていくつかの問題点を感じた。また，昨年の本研究会シンポジウムの特別講演で厚労省の近摩氏からポジティブリスト制についての話を伺った経緯もある[2]。そこで平成18年度の本研究会シンポジウムで、表記タイトルのお話させていただいた。この記載はその内容に沿ったものである。これからは食用動物に使う全ての動物用医薬品を「残留規制の対象にする」というのがポジティブリスト制である。食品に残留する化合物で規制のあるものと無いものがあるのは不合理である。ポジティブリスト制の総論に反対はない。さらに残留規制についても，従来の「無残留」から1日摂取許容量(ADI)と最大残留限界(MRL)の考え方に変えるということであるが、ADI / MRLについては人類が四半世紀以上の蔵月をかけて検討を重ねた科学的残留規制法である。積極的に利用して恩恵をこうむるべきであると思っている。 – ADIとMRLと使用禁止期間– 〔ADI：一日摂取許容量〕動物実験により人間が生涯食べても有害な作用が出ない薬量（最大無作用量）を求め、それに安全性を担保する意味で安全係数(通常は1/100)をかけたものがADI (mg/kg体重/日)である。 ・ADIが例えば1mgとなったら、体重60キログラムの人が1日に60 mgまで生涯食べ統けても健康に苦はないということになる。 〔MRL：最大残留限界値〕一つの動物用医薬品が1種類の食用動物にだけ使われることは稀である。複数の動物種に使われるのが通常である。従って，複数の畜産物に残留して人体に摂取される可能性のある薬物合計量がADI値を越えないようにしなければならない。そのために奇産物ごと決めた許容濃度がMRLである。 (MRL ×平均的食事量i) 〔使用禁止期間〕牛肉のMRLが1ppmと決められたら，牛に投薬した後，筋肉中の残留濃度が1ppm以下になるまで食肉処理場に牛を出荷できない。これが使用禁止期間である。残留基準の元となるADI ／ MRLを決めるには長い時間がかかる。そこで，国際基準の無い多くの化合物については，基準が決まるまでは一律基準0.01 ppmをMRLとすることになった。しかし、国際的には一律基準は厳しすぎて、ただでさえも不足している使える動物薬がさらに足りなくなってしまうという不満が出た。そこで国際基準が決まるまでの間、各国の事情に応じて暫定的な基準を設けそれに応じた暫定使用禁止期間を設けることでまとまった。EUに追随して日本もそのように決めたが，米国はまだ認めていないう。小久江栄一／ポジティプリスト制に伴う動物用医薬品暫定使用禁止期間／28(2006)　17一律基準0.01 ppmの由来一農薬や香料のような化学物質は1日摂取量1.5 μ gに満たなければ安全とされている。そこでこの1.5 μ gを国民栄養調査結果の食品摂取量から算出したものが0.01 ppmで、「絶対的安全基準値」として国際的なコンセンサスを得ている。厳しいと言われる一律基準を日本の従来からの「無残留」基準とを比較した。日本の規制の場合，無残留と称していたが科学的に「無」を証明することは出来ないので，「絶対的安全基準値0.01ppm」を目指して，常用量の２倍用量を動物に投薬し測定可能な0.05ppmを検出限界とし，それ以下になる日数とさらに日を置いて２回の無検出を確認（検出限界以下・×・×）してきた。図１に示すように、先輩たちの考案したこの「検出限界以下・メ・メ」による休薬期間は一律基準0.01ppmとほぼ同等の残留基準であることが分かる。こうして日本人は世界で最も厳しい残留規制基準の中で暮らしてきた。諸外国では，一律基準MRL 0.01ppmにすると使用禁止期間が大幅に延長され，使えない動物薬が出て生産・流通に大きな混乱が生じることが懸念されてきた。そこで各国で暫定的な基準を設けることとなった。日本での暫定基準は近藤氏の講演［2］にもあるように，「国際基準と同等の評価のMRL値」、つまりEUまたは米国のMRL値を参考にして決めることになっている。その他薬事法に基づく承認時の定量限界値も参考にするという記載[2]も見るが、これはその数値を下回ったMRL値を設定した場合残留モニタリングができなくなるから、参考にせざるを得ないということだと個人的には解釈をしてきた。
今回制定された動物用製剤の暫定基準の使用禁止期間について，筆者は動物用医薬品用具要覧(2004年版)を参照しながら，その日数を旧来の休薬期間と品目ごとに比較したところ，従来の休薬期間と同じ使用禁止期間の品目が45点，延長されるものが15品目あった（表1)。一律基準とほぼ匹敵する厳しい休葉期間であったにもかかわらず、従来の休薬期間よりも長い使用禁止期間が設けられたことは問題である。中には、暫定基準または暫定使用禁止期間設定の線引
きの問題で長い使用禁止期間を課せられた可能性のあるものがある。定量限界が暫定基準になった化合物がかなりある[1]。これは理論的ではない。定量限界は測定器の性能を表すパラメーターで，人の健康とは関係のない値である。このために使用禁止期間が休薬期間よりも長くなった動物用医薬品がある可能性がある。 MRL値を低く設定し過ぎていることも考えられる。例えば，使用禁止期間を現在検討中のチルミコシンの場合，ADI値は米国が25 μ g/kg体重/日で，日本が採用したADI値は40 μ g/kg体重/日となっている。ということは、日本の使用禁止期間は米国よりも短くてしかるべきなのに，実際には日本の方が長い。牛と豚の使用禁止期間がそれぞれ91日と21日にされている。これに対して米国ではそれぞれ28日と7日である。その原因はADI比0.064とMRLを低く抑えすぎていることが原因であろう。 ADI出(MRL ×平均的食事量) ÷ ADI ADI比  = ・途輸もない大食漢がいるかもしれないから，MRL設定に当ってADI比は0.8までに抑えることになっている。厚労省が設定した暫定MRL基準に基づき、農水省が既存のデータまたは新たな動物実験により統計処理をして暫定使用禁止期間を決めたということである。この場合、もし動物実験データにバラツキが多く標準偏差が大きくなると使用禁止期間は延びる（図2-A,  B)。薬の動態的性格とは関係なく試験精度により薬剤の使用禁止期間が左右されるのは問題である。どのような精度の試験であったかは公表するべきであろう。過剰に厳しい残留規制を設ければ使えなくなる動物用医薬品が出る。事実今回の規制案では、古くから使われてきた有用で安価な動物薬のいくつかが使えなくなる恐れがある。代わりに高価な動小久江栄一／ポジティプリスト制に伴う動物用医薬品暫定使用禁止期間／28(2006)　19物薬を使えば，結果として国産畜産物価格の高慶が予想される。これは生産者にとっても消費者にとってもありがたくない。あるいは不健康な動物由来の畜産物が氾濫することになり消費者の安全を确かすかもしれない。従来もそうであったが，日本の暫定使用禁止期間はEUや米国やオーストラリアなどに比べて長い。前述のチルミコシンの場合のようにADIを低く設定している国よりも使用禁止期間が長いことについては理解に苦しむ。また、ジヒドロストレプトマイシン筋注剤の使用禁止期間は、数年前は日米共に30日だったのが90日に延長された。米国より60日も長い。輸入畜産物が約50%を超えようとしている時代に，外国と異なる残留規制をすること自体が疑問だし新たな貿易摩擦の恐れを感じる。長くするなら国際間の話し合いに耐えうる科学的根拠を明確にしておくべきある。動物薬の使用禁止期間はいたずらに長くすることは，有用な動物薬の使用を制限し，不健康な動物に由来する畜産物を氾濫させ，消費者への安全な畜産物の供給を不能にする恐れがある。これは「食の安全」に逆行するものである。ということで、ここに以下のような提案をしたい。 1）政米に同一薬剤が動物用医薬品としてある場合は，使用禁止期間は欧米と同じにする。それが出来ない場合は，長い使用禁止期間の科学的根拠を世界に公表する。 2）日本にしかない動物用医薬品の場合は，従来の休薬期間を暫定使用禁止期間とし，無いものについては，「検出限界以下・メ・メ」の従来の方法で暫定使用禁止期間を決める。 1．農作物や畜産動物に使用する農薬や動物薬に，残留規制のあるものと無いものがあるのは不合理である。全てに規制をかけるポジティブリスト制は当然のことと思う。また新たな残留規制は，従来の「無残留」から一日摂取許容量（ADI）と最大残留限界（MRL）の考え方で行うが、この方が科学的であると思う。ADI ／ MRLは人類が四半世紀以上の歳月をかけて検討を重ねた農薬や動物薬の安全基準である。積極的に利用して恩恵を受けなければならない。 2．しかし，平成18年5月29日に発表された暫定基準と動物薬の使用基準には問題が多い。問題点を列記すると以下のようになる。 ・暫定基準として定量限界がMRL代わりに使われている化合物がかなりあるが，これは間違いである。定量限界は測定器と測定技術の性能を表すパラメーターで，人の健康とは関係がない。 ・MRL値を低く設定し過ぎているケースがある。例えばチルミコシンで，MRLを低く抑えすぎたことが原因である。理論摂取量がADIの6.4%にしかならない。「ADIの80%までは使おう」というのが世界的合意である。 ・暫定MRL基準（厚労省設定）に基づき農水省が新たな動物実験により暫定使用禁止期間を決めたが、動物実験精度が粗いために使用禁止期間が延びてしまったケースがあるように聞く。どのような精度の試験であったか公表するべきであると思う。 ・注射部位残留濃度の限界を筋肉残留許容濃度と同じにしているが，これは間違いである。ポジティブリスト制は、食品中に残留し日常的に摂取する可能性のある化合物の害を防ぐために制定された。注射部位の残留薬物などめったに口に入るものではない。欧米と同じように注射部位許容濃度は筋肉残留基準より高くするべきである。 3．従来からそうであるが，海外の基準に比べて日本の残留基準は厳しい。厳しすぎる残留規制のおかげで使えなくなった動物用医薬品が出ている。結果として，不健康な動物由来の畜産物が氾滥することになり消費者の安全を脅かすかもしれない。動物用医薬品は動物の健康を守り安全な畜産物を作るためのものである。また，輸入畜産物が50%を超えている時代に，輸入国と異なる残留20  動物抗菌会報28(2006)基準をもつこと自体が疑問である。今回の暫定基準は３年間かけて見直すそうである。日本の畜産のために合理的な暫定基準が設定されるように，畜産物生産に関わる者は声を上げるべきである。 1）動物用医薬品の使用の規制に関する省令： http://www.nval.go.jp/hourei/syorei.htm 2）近藤卓也：動物用抗菌剤研究会報, 27 , 23 (2005) On the Japanese New Standard for Veterinary Drug Usage Corresponding to the Positive List System Emeritus-Professor of Tokyo University of Agriculture and Technology, 3-5-8 Saiwai-cho, Fuchu-shi, Tokyo 185-0022, Japan討　論（座長：澤田拓士　日歌大，高橋歌雄　動薬検）質問（五十君舒信，国立医薬食品衛研）行政側にいる人間にとっては非常に示唆深いというか，非常に頭の痛い御指摘を頂いたかと思います。それで，まず以前の行政的な通知などにおける問題点として、専門家が非公開な会議で議論して、パブリックコメントを充分求めないで規制値を設けるということが多かったと思います。最近はかなり状況が変わってきていると思います。一つ確認したいのは，この規制値を出す段階に学会などとか，あるいは一般にむけてのパプコメが充分に行われたでしょうか、そしてコメントなどは出ましたでしょうか？答(小久江楽一)パプリックコメントは実施しているということを伺った記憶があります。発言（浅井鉄夫，動薬検） 1月には出していると思います。発言（五十君舒信，国立医薬食品衛研）現在，規制値を設定する時に，科学的な根拠を基にさらにどの様な考え方を盛り込むかですが、一つは国際的なハーモナイゼーションを考慮し，日本独自の状況やデータも配慮し規制値を決めるといったことで基本的には動いていると思います。一方，議論に関与できる人達は少ないわけですから，もっと広く指摘を受けるという意味で、多くの場合、ある程度データがまとまってきたときに，パブリックコメントの形でデータの考察の仕方などに問題ないかなどのご意見をお伺いしているかと思います。出来ればその段階で，何らかの形で狼煙を上げていただきますと，状況はもう少し変わったかなという思いがいたします。発言(小久江栄一)以前，地方で講演させていただいたときに、非常に意識の高い獣医師でもポジティプリスト制について何も知らない。それは知らない方が悪いと言われればそれまでですが，浸透度が悪過ぎるではと思います。牛関係の方々はかなり詳しいのですが、豚関係の方はほとんど御存じない状況でした。牛関係の方は，牛乳を出荷するときにチェックシートに記入するようにプロパガンダされているなどで比較的意識が高いのですが、豚関係の方はほとんど知らない。このようなことから，浸透度に問題があると感じられます。発言（平山紀夫、奇安研）このデータのいくつかの部分は私の研究所で出したデータでありますので，コメントさせて下さい。1点目は，牛と豚で残留基準値（MRL）が違うということですが、おそらく開発された時期が異なっていたために，それぞれの時点での検出限界値が異なっていたという事情があったかと思います。２点目は，国際基準があるものをそのまま日本は受け入れればいいのではないかとのご意見には，私は若干同意しかねます。動物医薬品のMRLはその残留が想定される様々な奇水産食品について決めていきますので，日本と政米との食生活の違いからMRLが異なる場合がでてきます。３点目は，アメリカやEUではあまり気にしていないことを、日本では非常に大きな問題としていることです。その一つは，注射部位残留で，恐らく，使用禁止期間が長く伸びたものは注射薬だと思います。当然注射部位は、他の筋肉部位より残留が長くなります。注射部位の残留がなくなる時点を統計学的に推定する試験法で実施すると，200日，300日という数字がでてきます。最後の点ですが，先生がご指摘になられた試験の精度であります。通常，残留試験では一時点に採材する個体数は３ ～４頭ですので、個体差が大きく影響します。個体差をなくするためには各時点での頭数を多く用いればよいわけですが、とても動物薬の開発ではそのようにできないという事情もあります。従って，より良い残留試験法の開発が必要と思っております。大変やんわりとお叱りを頂いたように思いますが，何故，日本はこんなに神経質なのでしょう。私が小学校の時，斜め後ろの子が突然来なくなり，餓死してしまったというような実体験がありますもので。今までの奇座行政，残留規制で何か問題があったのでしょうか，何にも問題がなかったと思います。私，少なくとも健康を苦されたという記憶は全くありません。そこで，厚労省および農水省にお願いしたいのは、もっとサイエンスを国民に知らせて欲しいということす。安全というのは基準が設けられますが、安心というのは神様の世界じゃないですか。それをサイエンスで超羅しようとするのは、厚労省、農水省が国民への教育を怠っていると思います。即ち，こういう問題を通して国民のサイエンスに対する感覚を鋭くしてもらいたいとサイエンスの省庁である厚労省も農水省にお願いしたいと思っております。発言（浅井鉄夫、動薬検）ポジティプリスト制度は，食品の規格が変わるという話です。この制度導入に対応する動物医薬品の使用基準についてのパプリックコメントの募集は,平成18年1月12日～平成18年2月10日に行っています。発言（小久江栄一）定量限界というのは，今の一律基準です。それに等しい値であということを言ったまでです。発言（浅井鉄夫，動薬検）コーデックス基準がある動物医薬品はその基準が残留基準として採用され，コーデックス基準がないもので国内承認のあるものは、これまでの管理と同じと言うことで承認申請時の残留試験の定量限界が残留基準として採用され、国内承認がないものについては、EUやアメリカの残留基準を平均とするなどして残留基準が設定されています。それ以外のものが，一律基準として0.01ppmを適用するとされています。発言（小久江楽一） 15年前から0.01ppmが絶対安全基準ということが出来上がってきたので，我々の先輩が2倍用量投薬群において定量限界0.5ppmが採材時点の２時点で連続した際の後の時点を休薬期間とするということをやって何とかそこをクリアーした。そういった意味で一律基準0.01ppmのところにもっていけば，何とか国民のコンセンサスが得られるだろう。それを無残留と称したのです。ですから昔の話を蒸し返しているのではありません。質問（澤田拓士，日歌大）例えば200日というのも全く非現実的な話ですし,例えば90日といえば3ヵ月は使用できない。出荷前3ヵ月の間にかかる病気も多くあるわけですから、どの様に対応すれば良いのでしょうか？答（小久江栄一）現場から農水省に問題提起をどんどん行えばと思います。暫定基準はこれからも出てくると思われますし，お互いに良くしようと思ってやっていることなので，聞く耳を持たぬということではないのでは。もっと規制官庁に声を上げていくというのが大事だと思うのです。非常に意識の高い豚の先生に「ポジティプリスト制すいぶん早いですね」と今年２月に言われました。しよっちゅう中央に来られる先生が「ポジティブリスト制，唐突ですね」という状況です。もっともっと教えなければ、プロパガンダしなければいけないという気がしています。例えば，日本歌医師会雑誌にもポジティプリスト制についてかなり分かりやすい解説を厚労省と農水省の担当課長補佐が書いております(59, 230-232と233- 237, 2006)。また、色々な普及誌にも書いていますので，決して何も隠れてこそこそやっているわけではありません。もう１つ，約１,000種類位の成分がMRLの設定の対象ですが，食品衛生法改正が平成15年，3年の獵予期間で18年5月末に施行でということ，その３年間の中でこれら全成分のMRLあるいは暫定MRLを設定しなければならないという状況下で,確かに100%完全なものができたとは個人的にも思っていません。ただ、これから５年間かけて暫定MRLの検証作業を行うとされていますので、その中で、今、小久江先生や平山先生が言われたことなどを踏まえた見直しもありうると思います。非常に分かりやすく解説していただいて分かりました，可食部位のことですが，ヨーロッパのヒト方が気にしないというのは，例えば注射部位は捨ててしまうからで，日本では商品化するから問題になる。むしろ注射部位は除くことと前提とすれば良いのではと思います。また，食生活が違うのでトータルの残留が違うという話ですが，例えばヨーロッパでは60日で，日本では90日や200日になる理由は，日本人は豚肉とお米を食べて，政米人よりお米を食べるからこうなるのだというような解析が，公的機関から出してもらえば，なるほどと納得できるのですが，それらに関係するデータはあるのでしょうか，そこら辺が小久江先生から指摘された疑問点と，平山先生の食生活が達うから使用禁止期間が違っても当然だという説明を理解する上で問題と思います。私はもっと単純に考えて，豚に注射した薬剤の体内分布を調べた成績から，使用禁止期間を設定したのではと考えていましたが，そうではなかったんですか？発言（高橋敏雄，動薬検）最も重要なことは，そういう啓蒙活動ですね。例えば，対戦医師だけではなく，対生産者なりの様々な関係者に理解していただくことをやりつつあると思います。先ほど言いましたように日本戦医師会雑誌でもそうですし，それ以外の普及誌でもいい，まだ全部見ているわけではありませんが，出来るだけ解説書的なもの，あるいはQ & Aというようなものを厚労省と農水省は出しいくのではないかと思っております。発言（佐藤静夫，全農家奇衛研）注射部位を取り除いたと体としての流通に不利がなければ生産者も文句を言わないと思うのですが。発言（澤田拓士，日歌大）と奇場法あるいはその下の規則が改正され、例えば部分的に残留部位を取り除いてしまえば、そのと体の価値は落ちると思われ，そのことが問題になると思います。決して啓蒙活動をやっていないというわけではなく，これからもやるはずです。国内では，いわゆる国際基準（コーデックス基準）のMRLが設定されていれば当然それを使いますし，そうでないものについては当然暫定的なMRLを政米のMRLを参考にはしているはずです。当然，それに優先してやはり承認申語データなりあるいは再評価申請データなどを基にして、MRLを決めていけばいいと思います。ただ完全に政米と日本と同じ製剤が，どれだけあるのかも1つ問題となっています。まだまだ御意見があると思いますが、小久江先生も全国を回ってディスカスを重ねていただき，また農水省，厚労省との話し合い，あるいは農水省，厚労省自体の会議の場でもご意見を参考に検討を進めていただければと思います。発言（小久江栄一）色々な先生からご意見を頂きまして，また私の中でミキシングしまして、より良い全国行脚をしたいと思っております。宜しくお願いいたします。
株式会社ビルバックジャバン（〒 541-0047　大阪市中央区淡路町1-3-14）セファレキシン（cephalexin，以下CEX）は， 1970年代より人体用として広く用いられている第一世代のセファロスポリン系抗生物質である。 CEXは多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示し、細菌の細胞壁の合成を阻害し，殺菌的に作用する。海外においては犬および猫用の錠剤として、細菌性皮膚感染症および尿路感染症に1980年代より用いられており，イギリス，フランス，ドイツなどヨーロッパ諸国をはじめとする世界20カ国以上で販売されている。国内においては2004年に犬の細菌性皮膚感染症の適応症にて75mg錠，300mg錠および600mg錠が承認されている。 CEXの構造式は図１のとおりである。一般名：セファレキシン分子式：C16H17N3O4S分子量：347.39原体は白色～淡黄白色の結晶または結晶性の粉末で、水にやや溶けにくく、エタノールに極めて済けにくく、エーテルにほとんど済けない。なお，国内で承認されている製剤は室温で２年間(27ヵ月間)安定であることが確認されている(社内資料, 1998)。 ICR-JCL系マウスでのLD 50値は，経口投与では雄4,000mg/kg，雌2,600mg/kg，皮下投与では雄1,600mg/kg，雌1,200mg/kg，腹腔内投与では雌雄とも800mg/kgであった。SD-JCL系ラットにおいては，経口投与では雌雄とも20,000mg/kg以上，皮下投与では雄7,900mg/kg，進が6,100mg/kg ,腹腔内投与では雄4,100mg/kg ,雌が4,000mg/kgであった[1]。 SD-JCL系ラットを用いて35日間の経口投与による亜急性毒性試験の結果，無毒性量（NOAEL）は800mg/kg/日,最小中毒量は2,000mg/kg/日,中毒量は5,000g/kg/日であった[1]。ラットを用いて３ヵ月間の経口投与により慢性毒性試験を実施した。ラットに対するNOAELは400mg/kg/日と結論された[1]。 Ames試験，マウスの小核試験（社内資料：未発表）およびラットにおける催奇形性試験[2]の結果、CEXによる毒性は認められなかった。 CEX錠剤を，CEXとして15mg/kg（1倍量）, 45mg/kg（3倍量）または75mg/kg（5倍量）を1日2回，6週間にわたり犬に経口投与した安全性試験では，いずれの用量においても，薬剤の投与に起因すると思われる有害事象は観察されなかった。このことから、本剤は犬に安全に使用できる薬剤であると思われた（社内資料：未発表）。 Staphylococcus intermediusの薬剤感受性国内において犬の細菌性皮膚感染症由来の31株について，CEXの最小発育阻止濃度（MIC）を測定したところ，CEXのMIC 50 ,  MIC 50はいずれ& 1.56 μ g/mLであり, MICの範囲は1.56 ～ 3.13 μ g/mLであった（社内資料：未発表）。 1）犬でのCEXの血漿中および皮膚における薬物動態雌雄ビーグル犬にCEX錠剤を７日間経口投与し，CEXの血漿中および皮膚の葉物動態を検討した。ビーグル犬雌雄各３頭にCEX錠剤を１回CEXとして15mg/kgの投与量で１日２回７日間経口投与した(1日2回の投与問隔は約10時間)。血液を投与３日目と７日目に経時的に採取し, CEX濃度を測定した。さらに，皮膚も投与1日目と７日目に経時的に採取した。CEXの経口投与後の血漿中薬物動態を図2および表1に示した。これらの結果より、３または７日間経口投与後、血漿中CEX濃度は投与約2時間後に最高値，平均約20 μ g/mLに達することが示された。また，投葉の約10時間後でもCEXは血漿中に存在していた(平均濃度1 ～ 2 μ g/mL)。血漿中薬物動態に性差および検体採取日による差は認められなかった。皮膚におけるCEXの最高濃度は投薬後１～２時問に観察された（表2)。7日目の1回目の投与8時間後でも1.26 ± 0.92 μ g/gの濃度でCEXが全頭の皮膚から検出されたが，投与10時間後には
全頭で検出限界（0.5 μ g/g）以下であった。性差および検体採取日による差は認められなかった。以上のように，犬の細菌性皮膚感染症の主な起因菌であるS. intermediusに対するMIC 90が1.56 μ g/mLであったことから，血漿中および皮膚中のCEX濃度はそれを上回る十分高い濃度が維持されると考えられた。犬の細菌性皮膚感染症に対するCEXの臨床試験を５施設で実施した。毛包を原発とする皮膚病変（発赤，膿胞，丘疹）が認められ，忠部塗抹標本の検査によって細菌（球菌）が確認された犬67例を供試した。なお、病変部試料の培養により、 Staphylococcus属菌が分離されなかった症例については，有効性の評価から除外した。CEX錠剤投与群およびアモキシシリン（AMPC）錠剤投与群の2群に無作為に分け，CEX群は15mg/kg，1日2回7日間, AMPC群は承認内容に従い, 20mg/kg, 1日2回5日間経口投与した。ただし，2回の投与問隔はともに10時間以上とした。両群とも治験葉以外の殺菌消毒剤，抗菌剤，抗臭菌剤および抗炎症剤の併用を禁止した。試験に組み入れた被験動物の背景因子を表3に示した。全症例67例中66例(98.5%)からStaphylococcus風の7菌種が検出され，計69菌株が分離された。それらのうちS. intermediusの検出頻度が最も高く，約90%であった（図3）。有効性の評価は，総臨床評価値（発赤，膿胞，丘疹および掻痒の臨床評価値の合計）の改善率お
よび有効率（改善率が70%以上であった症例）を群間で比較した(図4)。また，有苦事象および臨床検査値から薬剤の安全性を評価した。その結果， CEX群の有効率は73.5%であり，対照群と比較し有意に高かった(図5)。安全性の評価では，CEX群の２例に嘔吐がみられたもののいずれも軽度であった。臨床検査においては，投薬との因果関係が疑われる異常は認められなかった。従って， CEX錠剤は犬の細菌性皮膚感染症の治療に有効で，安全性も高いものと結論された（社内資料）。 (参考)  CEXの製剤名と承認事項および使用上の注意は表４のとおりである。 1）峰下鉄雄ら：Clinical Report. 3, 390-416 (1969) 2）青山卓夫ら：応用薬理、3, 249-263 (1969) 3）中沢昭三ら：Jpn J Antibiotics. 22, 267-275 ((1969))製　剤　名：リレキシペット錠75リレキシペット錠300リレキシペット錠600製造販売元：株式会社ビルバックジャパン製　造　元：ビルバック社（フランス）成分分量：リレキシペット錠75、リレキシペット錠300およびリレキシペット錠600は1錠中、セファレキシンをそれぞれ75mg（力価）、300mg（力価）、600mg（力価）含有する。効能効果：犬：有効菌種：本剂感受性のプドウ球菌適応症：稠菌性皮膚感染症用法用量：1回体重1kgあたりセファレキシンとして15mg（力価）を１日２回７日間経口投与する。ただし，２回の投与同隔を最低10時間とする。使用上の注意：【一般的注意】 (1)本剤は要指示医薬品であるので獣医師の処方せん・指示により使用すること。 (2)本剤は効能・効果において定められた適応症の治療にのみ使用すること。 (3)本剤は定められた用法・用量を遵守すること。なお、用法・用量に定められた期間以内の投与であってもそれを反復する投与は避けること。 (4)本剂の使用にあたっては、適応症の治療上必要な最小限の期間の投与に止めること。 【使用者に対する注意】 (1)本剤の成分またはセファロスポリン系抗生物質に対する過敏症を有する人は本剤を取り扱わないこと。 (2)本剤を取り扱った際、皮膚の発赤などの過敏症の症状が現れたときは、医師の診察を受けるも【対象動物に対する注意】 1 制限事項(1)本剤の成分またはセファロスポリン系抗生物質ならびにペニシリン系抗生物質に対する過敏症を有する動物には投与しないこと。 (2)腎機能に高度な障害がある場合には本剤の体内残留時間が長くなる可能性があるので.慎重に投与すること。 2   副作用本剤の投与により、一過性の嘔吐，食欲不振がみられることがある。 【保管上の注意】小児の手の届かないところに保管すること。 Cephalexin Yukiko ITO Virbac Japan Co., Ltd. 1-3-14, Amaji-machi, Chuo-ku, Osaka, 541-0047, Japan Cephalexin (CEX) is a first generation cephalosporin antibiotic developed by the former Glaxo (present Glaxo SmithKline) and Eli-Lilly in 1967. CEX has broad spectrum activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. It has bactericidal efficacy due to inhibition of a peptidoglycan involved in the synthesis of bacterial cell wall. It has been used in human medicine for long time since 1970, and Rilexipet tablet is the first approved product, in 2004, for veterinary use. CEX acts strongly against Staphylococcus species which are the major pathogens in skin infections associated with susceptible bacteria. The dosage and usage of this product is "an oral dose of 15mg of CEX per kg body weight, administered twice a day with, an interval of 10 hours or more, for 7 days". The indication is "The treatment of bacterial skin infections in dogs against Staphylococci susceptible to CEX". In dog, CEX is rapidly absorbed after oral administration at the recommended dose. After 2 hours, the plasma and skin levels of CEX reach higher concentrations than MIC 30 which is 1.56 μ g/mL. Safety of CEX was confirmed in dogs up to 5 times of recommended dosage for 6 weeks. Local clinical studies have demonstrated the efficacy against dog's skin infections caused by Staphylococcus species. According to the results, CEX showed statistically excellent efficacy in comparison with positive control product and also no severe adverse effect; only 2 cases of light and transient emesis were confirmed.質問（小久江栄一，農工大） １日２回投与するのは結構大変と思えるので, 15mgを１日２回ではなくて30mgの１日１回投与では駄目なのですか？答（伊東由紀子）キノロン系とか他の抗生物質で１日１回投与というものが多くありますし，１日２回を飼い主さんが定期的にやるのも大変なので，同様の問い合わせもいただいております。実際，ご紹介できるほどのデータではありませんが、30mg/kgで１日１回でも、臨床的には全く問題なく細菌性皮膚感染症にお使いいただけることは，私どもの方で確認できております。質問（小久江栄一，農工大）フランスではどれくらい使っているのですか？答（伊東由紀子）フランスで30mg/kgの１日１回投与で使われることもあるとは思いますが，同国での承認は15mg/kgを1日2回投与です。発言（小久江栄一，農工大）血中濃度の成績を見てみますと，1回投与で完全には無くなりませんよね，MIC近い値になってますので,恐らく, 2倍量投与すAUCは倍になるはずですから，１日１回でもいけるのではとの気がしました。質問（鎌田　寛，日大）私はS. intermediusとかS. aureusによる皮膚感染症に良く遭遇しますが，S. aureusによるものにも同様に有効ですか？答(伊東由紀子)今日，資料を持ち合わせておりませんので。発言（片岡　康，日歌大）今示された成績では、S. aureusが１例も有りませんでしたが，私も皮膚から分離を行っていますが，S. intermediusは確かに４～５割分膣されますが，S. aureusも２～３割とれます。従って，S. intermediusの中にS. aureusも含まれているのかと思っていました。S. intermediusとされているものを詳しく調べると，その内の２－３割はS. aureusでした。皮膚の常在菌にS. aureusもいますので,もう少し詳細に調べられるとよいと思います。答(伊東由紀子)ありがとうございます。
千寿製装株式会社事業開発等（〒 541-0046  大阪市中央区平野町２丁目４番９号大和平野町ビル7F）ロメフロキサシン（一般名：塩酸ロメフロキサシン、略号：LFLX）は北陸製薬株式会社（現アボットジャパン株式会社）で開発されたキノロン系合成抗菌剤であり（図1），細菌のDNAジャイレースに作用してDNA合成を阻害することにより抗菌作用を示す[1]。グラム陽性菌，グラム陰性菌および一部の嫌気性菌に抗菌力［2、3］を示し，最小殺菌濃度は最小発育阻止濃度とほぼ一致している[1]。 LFLXは, 1990年1月23日に人体用医薬品として承認されて以降，内用剤，眼科用剤，耳科用剤が市販され，人の医療現場において感染症治療薬として有効性と安全性が確認されている。動物用医薬品としては2005年8月19日に承認された。犬の細菌性眼感染症は細菌感染に伴う炎症を主な症状とし，急性に発症するのが特徴である。比較的進行が早いことから，抗菌力が強力で幅広い抗菌スペクトルを有し，眼内移行性が良く，しかも毒性の少ない抗菌剤が要求される。また，内服薬および注射剤に比べ低濃度で高い治療効果をあげることができ,全身的な副作用が少ない点眼剤が望まれている。LFLXは，ウサギを用いた点眼による結膜嚢内滯留性試験［4］および眼内移行性試験[4]において，良好な結膜棄内滞留性と角膜および眼瞼への高い移行性が確認され、犬を用いた点眼による血中移行性試験では血中移行量はわずかであり，全身的な影響は少ないと考えられた（表1)。このことから、犬の細菌性結膜炎、角膜炎、眼脑炎，麦粒腫治療剤として，1mL中塩酸ロメフロキサシン3.31mg（ロメフロキサシンとして3mg）を含有する無色澄明の点眼液，「ロメワン®」（以下，本剤）を開発した。ピーグル犬の両眼に本剤を１回0.1mL（2滴に相当)、1.5時間間隔で１日６回または30分間隔で1日20回，対照として生理食塩液を30分間隔で1日20回，4週間連続点眼し，眼および全身に及ぽす影響を検討した。眼科学的検査としては前眼部刺激症状，角膜上皮障害性，中間透光体および眼底検査を行い，全身的検査としては一般状態，体重，尿検査，血液学的検査，血液化学的検査および剖検を実施した。その結果，すべての観察項目において特記すべき所見は認められなかったことから，本剤は犬への臨床応用において，安全性に問題はないと判断した。ビーグル犬の角膜実質内に犬の眼感染症由来
* ：生理食塩液群に対しての検定結果，有意差あり（*：p < 0.05, * *：p < 0.01) # ：基剤群に対しての検定結果，有意差あり（# ：p ＜ 0.05) Staphylococcus intermediusの菌液(10 4 CFU/mL) , 50 μ Lを注入して角膜感染症を惹起し，菌接種4時間後と８時間後，菌接種翌日からは４時間間隔で１日３回，１回１滴４日間，本剤，基剤（本剤からLFLXを抜いたもの）または生理食塩液を点眼した。観察は，菌接種後８時間，接種翌日以後は毎日２回（1回目および３回目投与の直前）,角膜，虹彩および結膜の感染症状を肉眼的に観察し，角膜感染症採点基準［5］に従って採点評価した。その結果，菌接種後24時間以後のすべての観察ポイントにおいて本剤投与群では生理食塩液投与群に比べ臨床症状の採点合計で有意な低値を示し，２日目からは基剤群に対し有意な低値を示した。また，生理食塩液群と基剤群の間に有意差は認められなかった。このことから，本剤はS. intermediusによる眼感染症に抑制効果があると判断した（表2）。犬の細菌性結膜炎，角膜炎，眼瞼炎および麦粒腫に対する本剤の有効性，細菌学的効果および安全性を調査する目的で，2001年1月～ 2001年9月にかけて34施設において臨床試験を実施した。細菌性結膜炎，角膜炎，眼瞼炎および麦粒腫と診断された犬を対象に本剤を１回１～２滴，１日３回、7日間連続点眼投与し、投与開始日（0日目）、投与３ (2 ～ 4)日目,投与７ (5 ～ 7)日目に流涙，盆明，眼痛，眼分泌物，球結膜充血，球結膜浮腫，眼瞼結膜充血，眼瞼結膜浮腫，角膜混濁，角膜潰瘍について観察し，その症状をスコア化して投与開始日のスコア合計（S。）と投与終了日のスコア合計（S,）から臨床スコア改善率［臨床スコア改善率（%）＝（S 0 − S 1 ）／ S 0 × 100］を求め，有効性判定基準（表3）に従い有効性を判定した。更に，観察日には細菌検査を実施した。また，本剤の評価に影響を及ぼすと考えられた本剤以外の抗菌剤,消炎鎮痛剤,副腎皮質ステロイド,消炎酵素剤，抗アレルギー剤等の全身ならびに局所投与の併用は禁止した。臨床試験では細菌性結膜炎，角膜炎，眼瞼炎，麦粒腫と診断された犬106例のうち、91例［有効
率85.8%（有効以上）に臨床効果が認められ(表4)，初診時にS. intermedius, Streptococcus canis, Pseudomonas aeruginosaが検出された78症例中, 70例［有効率89.7%（有効以上）に臨床効果が認められた（表5）。また，初診時に検出されたS. intermedius, S. canis, P. aeruginosaに対するLFLXのMIC 90は，それぞれ1 μ g/mL，8 μ g /mLおよび4 μ g/mLであった（表6)。臨床試験における総症例146例の調査では、副作用は認められなかった。本剤の承認事項および使用上の注意を表7に示した。 LFLXは北陸製薬株式会社（現アポットジャパン株式会社）で開発されたキノリン系合成抗菌剤である。ロメワン®は1mL中に塩酸ロメフロキサシンを3.31 mg（ロメフロキサシンとして3 mg）
表7　ロメフロキサシン製剤の承認事項および使用上の注意1）製　剤　名：ロメワン® 2）製造販売元：千寿製薬株式会社3）販売元：大日本住友製薬株式会社4）提携：アボットジャパン株式会社5）組成・性状：本剤は，1mL中塩酸ロメフロキサシン3.31 mg（ロメフロキサシンとして３mg）を含有する無色澄明の水性点眼液で，無菌製剤である。また，添加物として濃グリセリン，エデト酸ナトリウム，塩化ベンザルコニウムを含有する。 pH：4.5 ～ 5.7 ６）用法・用量：１回１～２滴，１日３回点眼する。 7）効能・効果：有効菌種；本剂感性のStaphylococcus intermedius, Streptococcus canis, Pseudomonas aeruginosa適応症；犬：細菌性の結膜炎，角膜炎及び麦粒腫8）使用上の注意： 【一般的注意】 (1)本剤は要指示医薬品であるので獣医師等の処方せん・指示により使用すること。 (2)本剂は第一次選択薬が無効の症例のみに限り使用すること。 (3)本剤は効能・効果において定められた適応症の治療にのみ使用すること。なお，症状の改善がみられない場合には，他の治療に切り替えること。 (4)本剤は定められた用法・用量を厳守すること。 (5)本剤の使用に当たっては，耐性菌の発現等を防ぐため，原則として感受性を確認すること。 (6)本剤の使用に当たっては、適応症の治療上必要な最小限の期間の投与に止め、必要最低限の量を処方することとし，週余にわたる連続投与は行わないこと。 【対象動物に対する注意】 1.制限事項(1)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある犬には投与しないこと。 (2)類似化合物(キノロン系抗菌剤)に対し過敏症の既往歴のある犬に投与する場合には慎重に投与すること。 (3) ６ヵ月齢未満の犬には投与しないこと。(安全性が確立されていない) 2．適用上の注意(1)点眼用にのみ使用すること。 (2)点眼のとき、容容の先篇が直接眼に触れないように注意すること。 (3)点眼のとき，眼から本剤がこぼれた場合，拭き取ること。（罹患犬または同居犬が本剤を舐める可能性があるため) 3。その他の注意経口投与により，幼若犬，幼若ラットで関節異常がみられたとの報告がある。 【取扱い上の注意】 (1)本剤は，外箱に表示の使用期限内に使用すること。 (2)外箱に表示の使用期限内であっても，開封後は速やかに使用すること。 (1)本剤は室温で保存すること。 (2)小児の手の届かないところに保管すること。 【保管上の注意】を含有する無色澄明の点眼剤である。ビーグル犬を用いた安全性試験では1回0.1mL (2滴に相当)を30分間隔で1日20回，4週間連続点眼を行ったが，一般状態，体重，尿検査，血液検査，眼科学的検査において特記すべき所見は認められなかった。また，ウサギを用いた薬物動態試験では、LFLXの良好な眼組織移行性と結膜養内滞留性が認められ，イヌを用いた薬物動態試験では，血漿中への移行はほとんど認められなかった。イヌを用いた薬効試験ではStaphylococcus intermediusによる角膜感染症状に対してすぐれた抑制効果を示した。更に，細菌性結膜炎，角膜炎，眼瞼炎，支粒腫と診断された犬106例についての臨床試験では，１回１～２滴，１日３回，１週間の投与により91例[有効率85.8%（有効以上）に臨床効果が認められ、初診時S. intermedius, Streptococcus canis, Pseudomonas aeruginosaが検出された78症例中70例［有効率89.7％（有効以上）に臨床効果が認められた。臨床試験における総症例106例の調査では，副作用は認められなかった。以上のことから，本剤は犬の細菌性結膜炎，角膜炎，眼瞼炎，麦粒腫に対しすぐれた治療効果を示し，有用性の高い薬剤であると考えられた。 1 ）原瀬 徹ら：Chemotherapy, 36 (S-2), 1-24 (1988) 2 ）西野武志ら：Chemotherapy, 36 (S-2), 57-74 (1988) 3）桶崎英一ら：NY-198の細菌学的評価一in vitroおよびin vivo抗菌作用一，Chemotherapy, 36 (S- 2), 99-110 (1988) 4）大石正夫ら：日本眼科学雑誌, 92, 1825-1832 (1988) 5）栗山　裕ら：日本眼科紀要，44, 434-44 (1993) Lomefloxacin
Senju Pharmacetical Co. Ltd., 2-4-9, Hiranomachi, Chuo-ku, Osaka 541-0046, Japan Lomefloxacin hydrochloride (LFLX) is the antibacterial ophthalmic agent for animal use. LFLX is a synthesized quinolone type antibacterial drug developed by Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd., (at present Abot Japan Co., Ltd.) and possesses fluorine in the 6th and 8th position as well as 3-methylpiperadinyl group in the 7th position of its quinoline ring. It is a colorless and clear ophthalmic solution that contains 3.31 mg of LFLX (3 mg as lomefloxacin) in 1 mL. In safety test in which 0.1 mL (corresponding to 2 drops) of 0.3%LFLX was instilled into both eyes of beagle dogs 20 times a day with an interval of 30 minutes for 4 weeks, no noteworthy finding was obtained in ophthalmologic test, the general conditions, weight, urinalysis, blood test. LFLX demonstrated the favorable migration into the eye tissue and retention in conjunctival sac in pharmacokinetics test in which 0.3%LFLX was instilled into rabbit eye. LFLX migrated hardly into the plasma in pharmacokinetics test in which 0.3%LFLX was instilled into dog eye. 0.3%LFLX inhibited on experimental corneal infection symptom by Staphylococcus intermedius in dog. In the clinical study, in which 1 to 2 drops are dropped 3 times a day for 7 days, the clinical effects of 0.3%LFLX were obtained in 91 of the 106 dogs (85.8%) which were diagnosed to have bacterial conjunctivitis, keratitis, blepharitis and hordeolum and they were also observed in 70 of the 78 dogs (89.7%) which were detected of the target bacteria ( S. intermedius, Streptococcus canis and Pseudomonas aeruginosa ) at first visit. No adverse drug reaction occurred in the total 146 dogs investigated in the clinical study. The results indicate that 0.3%LFLX is clinically effective against bacterial conjunctivitis, keratitis, blepharitis and hordeolum in dog.質問（内田幸治，ファイザー）それぞれの結膜炎や麦粒腫で，どのように有効性を判断されたのですか？答(守先眞由美)有効性は，薬効試験のところでお示ししました判定基準で一応スコア付けをします。そしてスコア点数の70%以上を改善したものを有効としました。質問（内田幸治、ファイザー）それぞれ結膜炎とか麦粒腫とか全部違うわけですけども？答(守先眞由美)はい，先ほどお示ししましたように，結膜炎は非常に多いです。しかし，角膜炎や麦粒腫は少ないです。付随する病気ということで一応例数が少なくても許可を得ています。質問（内田幸治，ファイザー）この製剤は人体用のものと同じですか？答(守先眞由美)はい，そうです。質問（内田幸治，ファイザー）用量も同じですか？答(守先眞由美)はい，同じです。質問（内田幸治，ファイザー）そうしますと，人体用を動物用にした場合，動物用と人体用の差別化で，何かご苦労ございますか？答(守先眞由美)今，人体用で販売していますロメロキサシン点眼液は防腐剤を含んでいませんが，動物用として販売しています製品には防腐剤を含んでいます。以前は，人体用にも防腐剤が含まれていたのですが、人体用では他にも抗菌点眼薬が多くあることから，患者さんに渡すケースよりも手術時に使用されるケースが多くなってきたため，防腐剤を执くようになったのです。しかし、動物用では飼い主さんに渡すケースが多いということで，使用時における２次汚染を防止する目的で，防腐剤を入れています。質問（内田幸治，ファイザー）そこで差別化されているのですね？答(守先眞由美)はい，そうです。質問（小久江栄一，農工大）調査会は何回ありましたか？答(守先眞由美) 2回です。質問（小久江栄一，農工大）耐性菌に関する議論はありましたか？答（守先眞由美）耐性菌についての質問はありませんでした。質問（小久江栄一，農工大）眼からの漏れによる環境汚染についてはいかがでしたか？答（守先眞由美）ヒアリングにおいて詳しい記載を指導されましたが，調査会では質問はありませんでした。質問（澤田拓士，日歌大）眼の感染症の原因菌における耐性菌の出現状況について、本薬剤以外の薬剤については分かっているのでしょうか？今のところ.耐性菌については論文からしか分りません。これからの市販後調査で調べるところです。質問（澤田拓士，日欲大）眼というのは、我々人間もそうですが、何回も同じ菌に感染しますので質問しました。今後の調査を期待します。答（守先眞由美）ヒトでは点眼により菌が消失するのが普通です。そこで、菌の消失効果を基に承認を得ることが出来ますので，菌消失を臨床試験の評価に入れられるのですが，犬においては菌消失が無かったことが一つ驚きました。従って，菌交代が非常に多くみられますが，症状が悪化しているということはありません。症状で有効性を判断しており，菌の消失は評価しておりません。即ち，治癒しても交代した菌がいますので，最初いた南が病原菌と考えております。質問（片岡　康，日欲大）人体用としては，内服用の錠剤があるとのことですが，将来的には他の適応症での承認を得られる考えですか？答（守先眞由美）そうです。耳疾患の適応症を考えております。質問（片岡　康，日欲大）尿路感染症はどうでしょうか？　キノロン系薬剤は膀胱炎に非常に有効な薬剤として使われていますが？答（守先眞由美）今は考えておりません。原著
済本修一独立行政法人肥飼料検査所大阪事務所（〒 540-0008　大阪市中央区大手前4-1-67）動物用医薬品および飼料添加物として家畜に使用される抗菌剤に起因する薬剤耐性菌が家畜疾病の治療を困難にするとともに，食品を通じて人に伝達し医療に影響を及ぼすことが懸念されている。現在，薬剤耐性菌に対するリスク管理のために、OIE抗菌剤耐性ガイドラインが示されており[1],これを踏まえてわが国においても家畜由来細菌の抗菌剤感受性実態調査（以下：実態調査）や家畜などに使用される抗菌剤の量の調査が実施されている[2, 3]。さらに、内閣府食品安全委員会において，薬剤耐性菌に対するリスク評価が進められているところである[4]。一方で，薬剤耐性菌に対するリスク管理方法を評価する手法が開発されていないため，具体的にどのようなリスク管理を行うべきか，検討が必要となっている。医療分野においては，薬剤耐性菌のリスク管理の方法として，院内感染対策が進められており[5] 、動態解析に基づき，医療施設などにおける薬剤耐性菌の消長を予測する数理モデルが開発されている[6, 7]。しかしながら，実態調査に対応する，全国レベルでの薬剤耐性菌のリスク管理に資する数理モデルは見られない。今般，薬剤耐性菌の出現を再現する数理モデルを用いて，全国レベルでの薬剤耐性菌に対するリスク管理方法の検討を行ったので報告する。薬剤感受性菌のMIC分布を正規分布とし，また、動物用抗菌剤が使用された場合、細菌の存在環境における抗菌剤の濃度にばらつきがあることを踏まえて[8] ,抗菌剤の選択圧を累積正規分布とし，これらを乗じて，MIC分布の変化を求める(1)の数式を作成した。なお、この際、選択圧を決定する変数として，選択圧の最大値を最大選択圧Lとし，選択圧の変曲点にあたるMICを選択MIC   Bとし、選択圧のかたむきを選択精度Dとした。さらに、MIC分布における細菌数を比率で評価するため(2)の数式を作成し,抗菌剤の使用に伴う選択圧の負荷による薬剤耐性菌の出現を評価する数理モデルとして用いた。なお，数理モデルにおいて，MICおよび選択MICは，すべて2を底とする対数としたものを用いた。
(EXCEL形式) T(x)=NORMDIST(x,0,σ,FALSE)* (NORMSDIST(D*(x-B))*L+(1-L))^n
y ：細菌数（総菌数を１とした場合の比率）
る：MIC分布の標準偏差D：選択精度B：選択MIC L：最大選択圧n ：選択回数なお，数理モデルの対象を畜産分野の特定の細菌とした場合，変数の定義などは表１のとおりである。数理モデルと実態調査の結果を比較するために，実態調査の対象となる細菌の存在環境における抗菌剤濃度が抗菌剤の投与量と最も近似できる抗菌剤と細菌の組み合わせとして，腸管からの吸収性が低く[8]，そのほとんどが実態調査の対象家畜の飼料に添加して使用されるストレプトマイシン（SM）と大腸菌の組み合わせを選択した。平成12年家畜由来細菌の抗菌剤感受性調査成續の概要（以下：モニタリング結果）[10]に基づき, SMに感受性の大腸菌のMICを2を底とする対数に変換し標準偏差を求め，MIC分布の標準偏差♂ =1とし、平均を0とした。さらに，家畜に使用される抗菌剤の量の調査[3]に基づくSMの年問販売量40t，SMの飼料への添加量の中央値90g (力価) /tからSM添加飼料の総量を44万tを求め，飼料の年間総給与量約3000万t［9］で除して最大選択圧L=0.015とした。また，SMの飼料への添加量の中央値90g（力価）/tを大腸菌の存在環境における平均SM濃度として用い，SM感受性大腸菌のMIC分布平均6.7 μ g（力価）/mLで除した値を底を２とする対数に変換し選択MIC B= 3.7とした。さらに、SMの用量に基づく飼料への添加量30 ～ 270g（力価）/tの濃度範囲が選択圧のシグモイド曲線部分に含まれるように，選択精度D=1とした（図1）。選択回数n=830とした場合，数理モデルによるMIC分布の予測は、モニタリング結果における大腸菌のSMに対するMIC分布とよく近似した（図2, 3)。済本修一／数理モデルに基づく薬剤耐性菌に対するリスク管理の検討／28(2006)　37薬剤耐性菌のリスク管理方法を検討するに当たって、薬剤耐性菌の比率が薬剤感受性菌の比率を上回るまでの選択回数（以下「耐性化時間」）を指標とし，各変数の影響を検討した。なお，数式の変数はσ = 1,  D= 1,  B= 4,  L= 0.01を基準として検討を行った。最大選択圧を0.1から0.0001まで減少させると.耐性化時間は，ほぼ反比例して増加した（図4）。選択MICを３から７まで増加させると,耐性化時間はほぼ比例して増加した(図5)。なお，この際，薬剤耐性菌のMIC分布平均は選択MICにほぽ比例して増加した。また，２以下の選択MICでは，二峰性のMIC分布は認められなかった。 MIC分布の標準偏差を1.4から0.6まで減少させると，耐性化時間が顕著に増加した（図6)。選択精度を1.4から0.6まで減少させても,町性化時間はほとんど変化しなかった（図7)。なお、 0.5以下の選択精度では，二峰性のMIC分布は認められなかった。数式の変数をσ = 1, D=-1, B=-4, L= 0.01としてMIC分布を含む高濃度側に選択圧を負荷し、選択回数を0から200まで増加させた場合，元のMIC分布より低濃度側に新たなMIC分布が出現し，選択回数の増加に伴い，元のMIC分布が減少し、低濃度側のMIC分布が増加することが認められた（図８，９）。薬剤耐性菌に対するリスク管理のための具体的方法として，抗菌性飼料添加物の見直しや動物用医薬品の適正使用の推進が図られているが，具体的にどのようなリスク管理を行うべきか数理モデルを用いて検討を行った。数理モデルに基づけば，薬剤耐性菌の出現を遅延させる方法として，最大選択圧を低下させることが最も効果的であった。最大選択圧は，抗菌剤に暴露される細菌の比率であり，具体的には，抗菌剤の使用頻度に該当し，これを減らすことが，薬剤耐性菌の出現を遅らせるのに最も効果的であることを示している。また，選択MICを高く設定することにより薬剤耐性菌の出現が遅延することが示された。選択MICは抗菌剤の使用濃度に関連することから,抗菌剤を高濃度で使用することにより薬剤耐性菌の出現を遅らせることができることが示された。ただし，この場合，使用濃度に応じた高度耐性菌が出現することに留意する必要がある。さらに，細菌のMIC分布の標準偏差が小さい場合は，薬剤耐性菌の出現が遅延することが期待できる。MIC分布の標準偏差は，抗菌剤とその対象となる細菌に起因することから，抗菌剤の開発段階でMIC分布の標準偏差が小さいものを選択することにより，葉剤耐性菌の出現に時間を要するものを開発することができると考えられる。薬剤耐性菌の出現を遅延させるためのリスク管理として，①抗菌剤の開発段階で対象となる細菌のMIC分布がより狭い抗菌剤を選択し、さらに②使用時にその頻度を管理することが有効であることが示された。実態調査においては，多くの抗菌剤に対して既に薬剤耐性菌の出現が認められており[2] ,薬剤町性菌に対するリスク管理として，これらの減少を図ることが求められている。医療施設のように、他の集団との細菌の出入りがある場合は、動態解析に基づく数理モデルが作成されており，抗菌剤の使用中止による薬剤耐性菌の減少が理論付けられている[6, 7]。今回用いた数理モデルは、細菌の出入りに基づく動態が考慮されておらず,抗菌剤の使用を中止しても薬剤耐性菌の減少は見られない。現実には獣医療現場において，抗菌剤の使用中止による薬剤耐性菌の減少が報告されており[11, 12],医療施設などの限定された集団を取り扱う数理モデルの適用を検討する余地がある。一方で，今回の数理モデルに基づけば，MIC分布を含む高濃度側に選択圧を負荷することにより，新たに低濃度側にMIC分布が出現し高濃度側から低濃度側に分布が移動することが見られたが，この選択圧は，細菌の有する薬剤耐性そのものが菌の生存に不利となる条件を負荷することを済本修一／数理モデルに基づく薬剤耐性菌に対するリスク管理の検討／28(2006)　39意味しており，このような条件が負荷されているとすれば、抗菌剤の使用中止による獣医療現場での薬剤耐性菌の減少を本数理モデルで説明できる可能性があると考えられる。さらに，葉剤耐性そのものが菌の生存に不利となる条件を負荷するものとして，負相関交差耐性を有する農業用殺菌剤があり、これを使用することによる薬剤耐性菌の減少が報告されている[13,14]。葉剤耐性菌にのみ選択圧を負荷する抗菌剤を開発することにより薬剤耐性菌のリスク管理を行えることが示唆された。最後に，今回の数理モデルでは，①他の集団との細菌の出入りがない。②細菌は抗菌剤の選択圧の影響のみを受けるなどの前提があり，これらから大きく逸脱する場合には、数理モデルの適用に十分な注意が必要である。また，本数理モデルは，現実の時間との関係が不明であるほか、薬剤耐性菌の出現後に抗菌剤の使用を継続した場合，薬剤感受性菌が速やかに消失することを予測し、実態調査との乖釐があると考えられ，今後の検討が必要である。薬剤耐性菌に対するリスク管理手法について、数理モデルを用いて検討を行った。薬剤耐性菌の出現を遅延させるためには，抗菌剤の使用頻度を少なくすることが最も効果的な方法と考えられた。また，抗菌剤の開発段階で，対象となる細菌のMIC分布が狭いものを商品化することも有効と考えられた。また，薬剤耐性菌にのみ選択圧を貨荷することにより，その減少を図ることができることが示された。 1 )  Anthony F, Acar J,Franklin A, et al.: Antimicrobial resistance:responsible and prudent use of antimicrobial agents in veterinary medicine, Rev sci tech Off int Epiz, 20, 829-839 (2001) 2）高橋敏雄，浅井鉄夫，田村 豊，他：家畜由来細菌の抗菌剤感受性実態調査.動薬検年報. 1, 63- 67 (2004) ３）田村豊：動物用抗菌剤の使用動向と薬剤耐性菌対策一特に臨床獣医師の果たす役割について一,日歌会誌，56, 685-691 (2003) 4 ）農林水産省：食品健康影響評価について(平成15年12月8日，15消安第3979号）。 http://www.maff.go.jp/www/press/cont/20031208 press_3b1.pdf ５）厚生労働省：医療施設における院内感染の防止について（平成17年2月1日,医政指発第0201004号）, http://www.mhlw.go.jp/topics/2005/02/tp0202-1. html 6 )  Lipsitch M, Bergstorm C, Levin BR: The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance, Proc Natl Acad Sci, 96, 1152-1156 (1999) 7 )  D'Agenta EC, Webb G, Horn M: A mathematical model quantifying the impact of antibiotic exposure and other interventions on the endemic prevalence of vancomycin-resistant enterococci, J Infec Dis, 192, 2004-2011  (2005) 8）米沢昭一，中村久，畦地洩見ら：抗生物質の体内分布に関する研究,動薬検年報, 7, 65-71 (1970) 9）農林統計協会：流通師料便覧. (2002) 10）動物医薬品検査所：平成12年度動物用医薬品危機管理対策に係る薬剤耐性菌の発現状況検査結果についてhttp://nval.go.jp/taisei/12taisei/12seiseki.htm 11）浅井鉄夫：JVARMにおける抗菌剤の使用と耐性との関係解析について，動物用抗菌剤研究会報， 27, 10-16 (2005) 12)  Danish Institute for Food and Veterinary Research, et al.: DANMAP 2005 - Use of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food animals, foods and humans in Denmark. (2005) 13）藤村真：ベンズイミダゾール耐性菌に対する「負相関交差耐性剤」の創製，植物防疫，47，222- 225 (1993) 14）矢野和孝，倉田宗良，古谷真二，他：ベンズイミダゾール系薬剤耐性菌が負相関交差耐性を示す薬剤によるナス灰色カビ病の防除効果、高知県農林技術研究所研究報告, 19, 9-18 (1987)
Incorporated Administrative Agency Fertilizer and Feed Inspection Services Osaka Office, 4-1-67, Otemae, Chuo-ku, Osaka-shi, 540-0008, Japan Risk management of antimicrobial resistant was investigated by mathematical model.  It was shown that reducing the frequency of antimicrobial usage is most effective to delay the appearance of antimicrobial resistant. And it was also effective to delay the appearance of antimicrobial resistant that to develop antimicrobials which has narrow bacterial MIC distribution. In addition, possibility to decrease antimicrobial resistant was indicated to burden selective pressure only to antimicrobial resistant. (名　称)第１条　本会は「動物用抗菌剤研究会」と称する。 (日的)第２条　本会は動物用抗菌剤（抗菌性物質）の基礎面と応用面並びに薬剤耐性菌（以下耐性菌と略称）に関する研究調査，知識および技術の普及を行い、動物の衛生ならびに公衆衛生上の問題点を検討し，もって薬剤使用の適正化をはかり，畜・水産振興に寄与することを目的とする。 (事　業)第３条　本会は前条の目的を達成するため次号の事業を行う。 1．動物の抗菌剤の基礎的並びに応用上の問題点に関する検討および文献，情報の収年。 2．家畜・家禽・魚類等の耐性菌の実態調査ならびに耐性菌出現機序およびその防止策の検討。 ３．細菌の薬剤感受性および耐性菌に関する文献，情報および菌株の収集。 4．細菌の薬剤感受性および耐性菌に関する検査技術基準の作成。 5．抗菌剤の畜・水産物への残留に関する文献，情報の収集。 6．関連学会および専門家との交流。 7．上記各号における事業の成果については講演会，研究発表会の開催および参考資料の配布等を行い，その知識技術の普及をはかる。 8．その他本会の目的を達成するために必要な事業。第４条　本会会員は次の者で構成する。 1．個人会員家畜衛生，臨床，魚病，畜・水産，飼料および動物医薬品等に関する技術者その他本会の趣旨に賛同する者。 2.韓助会員法人もしくは団体であって，本会の趣旨に賛同する者。 3．名誉会員本会の発展に顕著な功績があった者は総会において名誉会員に推挙することができる。 (入　会)第５条　本会に入会しようとする者は入会申込書によって申し込むものとする。 (会　費)第６条　個人会員および賛助会員は総会で定められた個人会費あるいは贊助会費を納入しなければならない。但し名誉会員は会費を免除する。 (会員の資格の喪失)第７条　会員は次の事項に該当するときは会員の資格を失うものとしる。 1．会員の意思による退会。 2．会員の死亡または解散。 3．会費未納の場合。 4．理事会が会員として不適当と認めた場合。 （役　具）第８条　本会に次の役員をおく。理事長      1名
30名以内（役員の選出）第９条　役員の選任は次の各号による。 1．理事長，副理事長は理事の互選により決定する。 2．理事，監事は会員の中から選出する。 (役員の任務)第10条　役員の任務は次の各号による。 1．理事長は本会を代表し、会務を統合すは、 2．副理事長は理事長を補佐し，事故あるときはその職務を代行する。 3．理事は理事会を組織して会務を審議する。 4．監事は本会の会計監査にあたる。 (総会)第11条　総会は通常総会および臨時総会とする。 1．通常総会は年1回開催し，次の次項について議決する。ア、事業計画および収支予算の決定。イ．事業報告および収支決算の承認。ウ．会費および賛助会費等の経費の決定。エ、会則の変更。オ．理事および監事の選出。 2．臨時総会は理事会が特に必要と認めたときに開催する。 ３．総会の議決は出席者の過半数できめる。 （組　織）第12条　本会に理事会,専門部会,事務局をおく。 1. (理事会)理事会は理事長が招集し，本会の目的達成のために必要な運営方針の決定，事業計画の立案およびその実施にあたる。 2. (専門部会)専門部会は理事長が委嘱する研究者およびこれに準ずる者若干名で構成し，専門事項に関し、理事会に意見を具申し、理事会の指示にもとづき、調査研究をおこなう。 3. (事務局)事務局は理事会の指定する場所におき,理事会の指示にもとづき本会の庶務を担当する。第13条　本会の経費は会費，賛助会費，補助金およびその他の収入をもってあてる。 (会計年度)第14条　本会の会計年度は毎年４月１日に始まり翌年３月３1日をもって終わるものとする。 (附則)本会則は平成４年４月１日より実施する。出する。 ②原稿は本文，図表等を含め原則として刷り上がり10頁以内とする。 (1)解説・総説すでに認められた菜績・技術あるいは情報などについての総説で、編集委員会が依頼したもの。 ③第１頁目は表紙とし，標題，著者名（全員）,所属機関名及び所在地(郵便番号を含む) ,和文で記載する。表題が20字を超える場合は20以内のランニングヘッドを記載する。最下段に連絡責任者の電話・ＦＡＸ・Ｅメールアドレスを記載する。 ①第2頁目は和文要約とし，論文内容を360字以内に要約し明確に述べる。 ⑤第３頁目は英文SUMMARYとし、英文の標(2)研究論文当研究会の趣旨に沿った内容で他の学術誌に未発表な知見を含む学術論文として投稿された原者論文。 (3)特別寄稿当該年度のシンポジウムに合わせて実施した特別講演内容について記述された論文。題，著者名，筆頭著者の所属機関名および所在地（郵便番号を含む）を記載し、次いで論文内容を260語以内の英文SUMMARYを記裁する。当該年度のシンポジウム内容について記述された論文。 (5)参考資料①当研究会の事業として検討した課題に関する報告。 ②当研究会の趣旨に沿う,学術情報,技術資料,調査資料，統計資料，通達などで理事会又は編集委員会において掲載が望ましいと判断されたもの。 ③新薬等についての学術的総説等で編集委員会から依頼，または投稿されたもの。 ①編集委員会において掲載が望ましいと判断された解説など。 ⑥第4頁以降は本文とし，緒言，材料および方法，成績，考察，引用文献，謝辞（必要な場合のみ）の順に記載する。図，表，写真はそれぞれ1点ずつ1枚の用紙に作成する。これらについての具体的な要領は「日本産業動物獣医学会誌投稿規」に従う。 ⑦文中の薬剤・抗菌剤名は成分名とし，商品名は使用しない（主成分及びその含有濃度等で記載)。抗菌剤の略語は本会制定に従う。なお，本文中に初出の薬剤名の一般名はフルネームに併せて略語を括弧内に記載し，以降，略語で記述する。図表のみに記述される抗菌剤名は略語のみを記載し、脚注に「本会制定の略号」に従った旨を記載する。 ⑧上記以外の執筆要領は「日本産業動物欲医学会誌投稿規程」を準用する。 (3) 「特別奇稱」 「特集」および「参考資料」 ③の執筆要領は原則として「研究論文」に準ずるが，本文の記載方法等について著者の判断による若干の変更を認める。 「特別奇稿」および「特集」の著者は原則として特別講演・シンポジウムでの演者とするが、必要により若干の共著者を加えることができる。 (2) 「研究論文」については，次の要領で執筆する。 ①原稿は原則としてワードプロセッサーで作成し，Ａ４版に印刷し，正と副（写真・図表はコピー可）の２部とフロッピーディスクを提(4)特集(1)「特別奇硝」「特集」「解説・総説」,「参考資料」については編集委員会および編集委員会が委嘱した査読委員により確認し，用語，構成等で不都合な事項について修正を求める。 (2)「研究論文」については編集委員を含む2名が審査し，編集委員長が採否を決定する。 (3)動物の取扱いに倫理上の問題がある場合は採用しない。原則として無料とするが，下記のものについては著者負担とする。 (1)本規定の制限ページを超過したとき, 1ページ当たり5,000円。 (2)別冊の実費。 (3)カラー印刷など,印刷に高額な費用を要するものについてはその実費。別途指示する編集委員会宛とする。但し，「研究論文」の投稿先は本会事務局とすタ。 〒 180-8602　東京都武蔵野市境南町１－７－１日本獣医生命科学大学獣医微生物学教室内動物用抗菌剤研究会TEL 0422-31-4151（内線253 ～ 255） FAX 0422-31-4560会務報当平成18年度定期総会は,平成18年4月22日(土)午前10時から日本獣医生命科学大学312講義室において、後述の第33回シンポジウムに先立って行われた。最初に小久江理事長から挨拶の後，恒例に従って同氏が議長となり，執行部から提案された以下の議案について審議が行われた。 (1)平成17年度事業報告年度内に次の事業が実施されたことの報告がなされた。 1）会報第27号（78頁）を発行・配布した。特集として「抗菌剤の使用と耐性菌の出現との関係一慎重使用に向けて一」と「新規に開発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と応用」を掲載した。 2）平成17年度定期総会の開催平成17年4月23日（土）に開催した。 3）第32回シンポジウムの開催（上記定期総会に引き続き）特別講演として，厚生労働省医薬食品局食品安全部基準審査課の近藤草也先生に「食品中に残留する動物用医薬品等へのポジティブリスト制の導入について」、国立医薬品食品衛生研究所食品部の村山三徳先生に「MRL （残留基準）設定に対応する抗菌性物質の新たな分析・サンプリング手法の確立について」について講演をいただいた。統いてシンポジウムＩでは、「抗菌剤の使用と耐性菌の出現との関係一慎重使用に向けて一」をテーマとして，農林水産省動物医薬品検査所の浅井鉄夫先生に「JVARMにおける抗菌剤の使用と耐性との関係解析について」,埼玉県川越家畜保健衛生所の吉田輝美先生に「管内農場における抗菌性物質使用歴と耐性大腸菌の定点観測」,日本大学の鎌田　寛先生に「小動物における薬剤耐性菌の動向」について講演していただいた。続いて，シンポジウムIIとして. [新規に開発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と応用」をテーマとして，ファイザー（株）の根津　潤先生に「マルボフロキサシン」明治製菓（株）の村松浩明先生に「オフロキサシン」について講演していただいた。 ①　魚類用抗菌剤耐性菌と公衆衛生の検討事#X委員会（青木委員長,畑井,腐野各委員）迅速な薬剤耐性菌の検出法および適切な有効薬剤の選択法の開発が望まれていることを踏まえ，本事業ではマイクロアレイによる薬剤耐性菌の検出技法の開発を行った。DNAデータバンクに登録されている各薬剤耐性遺伝子の特異的な領域を選び、 70merのオリゴDNAをデザインした。CP耐性遺伝子，フロルフェニコール耐性遺伝子，KM耐性遺伝子，SM耐性遺伝子，PC町性遺伝子，EM耐性遺伝子，LIM耐性遺伝子，SA耐性遺伝子およびTMP耐性遺伝子計153耐性遺伝子特異的オリゴDNAを用い，マイクロアレイを作製した。本アレイで，培養菌液あるいは病原菌感染組織から抽出したRNAを用いて，多剤町性遺伝子を一度に検出することが可能であった。 ②　小動物における臨床試験評価基準の検討事業委員会（岩崎委員長,深田,浅井,澤田,桑野，内田，片岡各委員）第10回委員会を平成17年6月4日，第11回委員会を平成17年9月10日にそれぞれ開催し，以下の事項について検討した。ア．細菌性膿皮症に対する臨床試験ガイドラインイ．細菌性尿路感染症に対する臨床試験ガイドライン③第２回日本獣医内科学アカデミーにおける教育講演平成17年8月21日（日）に、日本大学の鎌田　寛先生に「小動物における耐性菌の動向と対策」について教育講演をしていただいた。 ①獣医療上重要な抗菌性物質についてのOIEの調査について委員会（田村委員長,澤田,阪野,大島,西沢，福本，内田各委員）平成17年10月15日(土)に委員会を開催し，動物用抗菌剤研究会としての意見を下記の通りにまとめ，農林水産省へ提出した。ア，抗菌性飼料添加物については，日本の実態を説明すると伴に、ランキング表には，実際の対象となる疾病の重要度と，添加物の役割，効果を勘案してランク付けすべきと思われる。即ち、抗コクシジウム剤，抗線虫薬，抗下痢薬的作用を示す飼料添加物については，最終目的は，飼料中の栄養成分の有効利用であるものの、それを達成するためのメカニズムとして，それぞれの疾病予防としての役割に基づく評価が必要と思われる。イ．日本では，動物の耐性菌発現を防止するための複数の対策がとられており，抗菌剤の適正使用に向けた様々な取り組みがなされている点は明記すべきであると思われる。ウ．ランク表については，CIAとその代替楽について、さらに整備が必要と思われる。の各家畜毎の重要疾病の整備①各疾病に対するCIAについて，状況に応じて同系統の複数の薬剤を示すなど，実態に合わせた整備が望まれます。の各疾病のCIA代替薬については、実態に合わせてまとめ，また，重複や読記などについても整備すべきと思われる。 △各疾病の覧死率，経済的影響，発生頼度なども実態に合わせて整備すべきと思われる。的これらの整備には，可能な限り臨床歌医師，家畜共済など現場の意見も反映させるべきと思われる。 ⑤シンポジウム委員会の開催委員会（小久江委員長、佐藤，澤田，高橋，阪野，内田，桑野，鎌田，片岡各委員）平成18年1月21日（土）に委員会を開催し,第33回シンポジウムの内容,演者について検討した。別表１のとおり決算報告があり、引き続き監査報告が行われた。以上２議案が一括審議され，可決・承認された。 (3) 平成18年度事業計画基本方針として,動物（魚類を含む）における化学療法の基礎および応用面に関する問題点ならびに動物の耐性菌に関する問題点を取り上げるとともに，薬剤感受性試験方法の国際標準化ならびに抗菌剤ごとの耐性限界値の制定を行う。併せて、会の事業拡大と会員の増加を計ることが提案された。平成18年度の事業計画として、上記の平成17年度事業をほぼ承継・発展させる視点から，下記の事項が提案された。 1）抗菌性物質及び耐性菌に対する技術・知識の普及会報第28号の発行・配布２）魚類用抗菌剤耐性菌と公衆衛生の検討事業3）小動物における臨床試験評価基準の検討事料4）第３回日本獣医内科学アカデミーにおける教育講演平成18年8月12日（土）, 13日（日）に開催予定の第３回日本獣医内科学アカデミーにおいて，２コマの教育講演を予定。 5）新規事業①動物用抗菌剤の臨床試験実施基準（試案）の改訂検討委員会を左向委員を中心として組織し，検討する。 6）平成18年度定期総会の開催7）その他本会の目的達成に必要な事項の検討(4) 平成18年度予算別表2の予算案が執行部から提案され、補足説明が行われた。以上2議案が一括審議され、可決・承認された。 (5)役員改選役員の任期（3年）は本年３月で満了となったので，改選が行われた。執行部から理事候補29名（前期役員のうち退任５名，新任５名，留任24名）および監事候補２名（前期監事のうち退任1名，新任１名，留任１名）が提案され，承認された。そして，理事長に澤田拓士氏，副理事長に平山紀夫氏が新任され，事務局担当理事に片岡　康氏が再任された。特別講演として，「家畜等に由来する薬剤耐性菌に関する食品健康影響評価について」と題して北里大学医学部の井上松久先生に，「抗菌剤耐性菌を巡る国際情勢」についてを（社）日本動物用医薬品協会の大島　慧先生に講演をいただいた。統いてシンポジウムＩでは、「薬剤耐性菌の耐性メカニズムの最近の知見」というテーマで東京葉科大学薬学部の野口雅久先生に、シンポジウムIIでは「ポジティブリスト制に伴う動物用医薬品暫定使用禁止期間」というテーマで本研究会前理事長の小久江栄一先生に講演していただいた。統いてシンポジウムⅢでは、「新規に開発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と応用」というテーマで、「セファレキシン」についてピルバックジャパン（株）の伊東由紀子先生に，「ロメフロキサシン」について千寿製薬（株）の守先演由美先生に講演していただいた。いずれの演題も抗菌剤の適正使用，最近の薬事行政に係わる知識・情報として貴重な内容であり，討論も終始活発で大変有意義であった。これらの内容は本号に特別寄稿ならびに特集として掲載されている。 (別表1 )収入の部平成17年度収支決算書
現防247,135円車便バ特別事業費等積立金　東京三菱銀行普通預金　600,003円監査の結果，以上の通り相違ありません平成18年4月8日監事皆事20,889円小野浩臣佐喉静夫(別表2 )収入の部平成18年度収支予算書
役員および所属
＊：新任理事・監事
旭ファーマ株式会社　製造部研究課〒059-0913  北海道白老郡白老町緑町724-1ノバルティス　アニマルヘルス株式会社〒 105-6137  東京都港区浜松町2-4-1世界貿易センタービル37階株式会社科学飼料研究所〒 101-0047　東京都千代田区内神田2-1-2第５中央ビルパイエル・メディカル株式会社〒 108-0074  東京都港区高輪4-10-8ファイザー製薬株式会社　農産開発部〒 160-0490　東京都新宿区西新宿2-1-1新宿三井ビル私書箱226共立製薬株式会社　薬事事業部〒 102-0073 東京都千代田区九段北1-12-4徳海屋ピル1Fコーキン化学株式会社　開発部〒 579-8014  大阪府東大阪市中石切町3-7-49フォート・ダッジ株式会社〒 104-0031 東京都中央区京橋1-10-3服部ビル9F三共ライフテック株式会社〒 113-0033 東京都文京区本郷4-23-14フジタ製薬株式会社　東京研究所臨床センター 〒 193-0942　東京都八王子市桐田町1211シェリング・プラウ　アニマルヘルス株式会社事業企画本部マーケティング部〒 163-1033 東京都新宿区西新宿3-7-1パークタワー S棟33階ベーリンガーインゲルハイムベトメディカジャパン株式会社開発事業部〒 666-0193  兵庫県川西市矢問3-10-1川崎三應製薬株式会社〒 210-0818　神奈川県川崎市川崎区中瀬3-19-11第一製薬株式会社　特薬マーケッティング部〒 104-8369 東京都中央区京橋2-16-1京橋消水ビル明治製菓株式会社〒 104-0031　東京都中央区京橋2-4-16大日本製薬株式会社　動物薬品部〒 541-0045  大阪市中央区道修町2-6-8全農飼料畜産中央研究所〒 300-4204　茨城県つくば市作谷1708-2デンカ製薬株式会社　開発企画部〒 210-0818 神奈川県川崎市川崎区中瀬3-19-11全農家畜衛生研究所〒 285-0043 千葉県佐倉市大蛇町7日本イーライリリー株式会社エランコアニマルヘルス事業部〒 651-0086  兵庫県神戸市中央区磯上通7-1-5三宮プラザビル(財)日本抗生物質学術協議会〒 141-0032 東京都品川区上大崎2-20-8日本全薬工業株式会社〒 963-0196  福島県郡山市安積町笹川字平ノ上1-1 （財）日本動物用医薬品協会〒 103-0023 東京都中央区日本橋本町4-6-10サトーピル6F会員の拡充については毎年お願いしているところであります。これまでのところ本研究会々員の内訳をみると、家畜衛生や公衆衛生関係の官公庁，製薬や飼料会社などの勤務獣医師が大半で，臨床関係者や水産関係者はあまり多くありません。近年，本研究会では薬剤耐性菌問題や抗菌剤の適正使用に係わる内容に重点をおいた運営を行っています。特に，重要な課題については専門家による委員会を設置し，検討を重ねております。今まで以上に牛，豚，鶏のみならず伴侶動物の臨床獣医師にも役立つ抗菌剤の適正使用に関する情報の提供ができると考えております。また，水産・魚病関係における抗菌剤の使用,残留や耐性菌に対する関心も高まっており,本研究会もこれら分野への事業の拡充を図りつつあります。そこで，本研究会の活動をより活発なものとするため，各会員の周囲におられる方々に積極的に入会を呼びかけて下さい。また，会報のさらなる充実を図るため，本研究会の主旨に合致した研究論文の投稿を広く受け付けております。投稿規定を本号および本研究会ホームページ(http://www.jantianim.jp/)に掲載しておりますので，積極的な投稿をお願い致します。入会希望者は，本研究会ホームページ(http://www.jantianim.jp/）の入会フォームまたは葉書に住所（会報等の送付先）氏名，年節，勤務先を明記し，本研究会事務局に連絡して下さい（年会費3,000円）。
(飼料添加物を含む)動物用抗菌剤研究会2005年9月
54 動物抗菌会報28(2006)
SYNTHETIC ANTIBACTERIAL   AGENTS   (合成抗菌薬)動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表／28(2006) 57
：第十四改正日本薬局方、第十四改正日本薬局方第一追補及び第二追補に収較の医薬品　ただし塩の部分は省略。 N :動物用抗生物質医薬品基準D :わが国において現在承認、ならびに指定されている動物用薬品ならびに飼料添加物。 l lé : 1のうち配合剤の成分。 (1) :現在は承認および指定が取り消されている。 ：米国で承認されている動物用薬品、飼料添加物（FDA）。 2 :米国で市販されている動物用薬品、飼料添加物。 3 :歌医・斎産関係等の学会報告、専門誌などに見られるもの。 4 :国外（E Cなど）において承認されている飼料添加物。 5アンダーライン：動物専用抗生物質（日本）。 (米国)。 *、 * ´  :飼料感加物、飼料添加物配合成分（日本）、 * *、 * * ´ ○ :新規に本装に収蔵されたもの。 △ :訂正されたもの(  )内:慎用路語。参考資料：日本動物菜事協会編 （2002)：動物用薬品用量要覧Code of Fed. Reg.(U.S.A.) (1996), Feed Additive Compendium (1997),厚生労働省：第十四改正日本薬局方（平成13年3月30日厚生労働省告示第111号）厚生労働省：第十四改正日本薬局方第一追補（平成14年12月27日厚生労働省告示第395号）厚生労働省：第十四改正日本薬局方第二追補（平成16年12月28日厚生労働省告示第461号）厚生労働省：日本薬局方外医薬品規格第四部（抗生物質医薬品）（平成11年9月22日医薬発第1117号）農林水産省：動物用抗生物質医薬品基準（平成11年8月30日農林水産省告示第1123号） American Academy of Veterinary Pharmacology and Therapeutics : Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics Vol.26 Suppl.2, 2003 Gigi Davidson Donald C. Plumb編(2003) : Veterinary Drug Handbook Client Information Edition (編集：小野浩臣・八木淨守正) 59
61
Synthetic antibacterial agents (alphabetical order)
動物用抗菌剤研究会報第28号