腸溶性ラクトフェリン研究会専務理事　安藤邦雄花粉症は日本人の5人に1人が悩む厄介な病気である。16歳以上の成人では、表1に示すようにアレルギー性鼻炎と結膜炎に悩む割合が20%を越えている。花粉症は、I型アレルギーに分類される疾患の一つで、植物の花粉が、鼻や目などの粘膜に接触することによって引き起こされる。日本の花粉症は大多数がスギ花粉により感作され発症するので、単に花粉症といった場合、スギ花粉症のことを指す。茨城県在住のHSさんは、学齢前からひどい花粉症だった。春先になると、外出時にはマスクとゴーグルが手放せず、抗ヒスタミン剤なしには過ごせなかった。ところが腸溶性ラクトフェリン（LF）製剤を服用するようになって2年たった春先から、物心ついて始めてマスクもゴーグルもつけず、外出できるようになった。さらに4年目を迎えた2007年春には、遂に抗ヒスタミン剤をのまなくても症状が出なくなった。30年以上も花粉症と付き合って、たいへんな辛酸を昔められたわけである。彼女は38歳になるまで「お花見」が大嫌いだった。お花見頃に症状がピークを迎えるからである。抗ヒスタミン剤ものまず、マスクもゴーグルもなしに外出できることが、どれほど嬉しかったか祭するにあまりある。幼少時に発症した花粉症は、治癒しないと言われているが、筆者が知る限りでも腸溶性LF製剤の愛用者で花粉症が治癒した方が教人ある。なぜ、このような奇跡に近い出来事が起こったのだろうか？理由を考えてみたい。
厚生省長期慢性疾患総合研究事業アレルギー疫学班の研究よりポーランド科学アカデミー免疫研究所のジメッキイ博士は、1980年代からラクトフェリン研究を開始し、200以上の論文を発表しているLF研究の大家である。グループに属したクルーゼル博士は、米国テキサス州に移ってラクトフェリンの研究を続けている。今回は同博士等が実験動物の花粉症モデルを使って行った研究を紹介したい(1)。ブタクサは北米で花粉症を起こすことで知られた植物である。その花粉は還元型nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)を含み、粘膜表面と接触するとスーパーオキサイド・アニオン（0,・¯）を発生させる。そこに遊離の鉄イオンが存在すると、スーパーオキサイド・アニオンは反応性が高い過酸化水素あるいはヒドロキシル・ラジカル(OH・)に転換され、気道の炎症を増悪させる。クルーゼル博士等は、ATCC由来の気道上皮培養細胞（A549)とブタクサ花粉抗原で感作したマウスを使い、花100粉抽出液（RWE）で刺激するとどのようなことが起こるか研究した。前者では気道上皮の細胞が産75生する過酸化水素、後者では炎症細胞の気道への50浸潤及び粘液産生細胞(杯細胞)への化生に対し、ラ25クトフェリンがどのような影響を及ぼすかをしらべたのである。A549細胞をRWEで刺激した際に()産生される過酸化水素に対しLFがどのような影LF LEFe響を及ぼすかを図1に示す。RWEで刺激すると、 DFO産生される過酸化水素は４倍に上昇する。 3価鉄RWEイオンが完全に飽和したホロLFは、過酸化水蒸図1.気道上皮細胞A549のRWE刺激時の産生上昇を抑制しない。強力な鉄キレーターでに産生される過酸化水素に対するラクあるデフロキサミンは、上昇を有意に抑制するが、トフェリンの影響LFほどの抑制効果はなかった。その上昇を有意に抑制した。図2.ラクトフェリンは感作マウスの気管感作マウスの鼻腔内にNADPH活性が支・肺胞におけるブタクサ花粉誘発性過酸ないブタクサ花粉の主要抗原Amb a1を化水蒸の産生を抑制するRWE:プタクサ花粉抽出物、LF;ラクトフェリン注入しても、軽度の気道炎症を起こすだLFFe ;ホロラクトフェリン、DFO ;デフロキサミけである。ところが、Amb a1と一緒にン。マウスはRWEにアラムを加えて0日と4日スーパーオキサイドを発生させる前に腹腔内投与して感作した。試験当日は、LF、 LFFe、デフロキサミン(各100mg)を100mgのglucose oxidaseで刺激すると、激しい気RWEと混合して鼻腔内に投与、15分後に気管支・道の炎症が起こった。LFはその気道炎症肺胞を洗浄し、過酸化水素を定量した。も有意に軽減させる効果がある。一方、図2の場合と同様、鉄飽和のホロLFは、RWE、あるいはAmb a1+ glucose oxidaseが誘発する過酸化水素の増加と気道炎症をまったく抑RWE:プタクサ花粉抽出物、LF;ラクトフェリン、 LFFe :ホロラクトフェリン、DFO :デフロキサミン。マウスはRWEにアラムを加えて0日と4日前に腹腔内投与して感作した。試験当日は、 LF、LFFe、デフロキサミン(各100mg)を100mgのRWEと混合して鼻腔内に投与、15分後に気管支・肺胞を洗浄し、過酸化水蒸を定量した。 RWEで感作したマウスの鼻腔内に抗原を注入して炎症を惹起した後、気道と肺胞の洗浄液に溶出される過酸化水素をしらべた結果を図2に示す。PBSを注入した対象と比べ、RWEで刺激すると対照群及びホロLF群の過酸化水素量は約10倍に上昇したが、LFとデフロキサミンは制しない。同じLFであって、尾3価鉄イオンを2個キレートしたホロLFは、花粉抗原で感作したマウスにおいて、抗原が誘発する激しい炎症反応を抑制できないのである。抗原と一緒に与えたLFは、RWE刺激で増大する細胞内の過酸化水素を低下させる効果がある。RWEで刺激すると感作マウスの気道及び鼻粘膜上皮に好酸球が浸潤し、粘液を産生する杯細胞化生を惹起するが、もっとも重要なことは、LFは浸潤と杯細胞への化生を有意に抑制することである(図3)。この研究は次の三つを示唆している。つまり、花粉症における気道粘膜の激しい炎症は花粉抗原との接触に加え、過酸化水素が局所的に産生され、さらに鉄イオンが介在して過酸化水素がフェントン反応によりヒドロシキル・ラジカルを発生させると起こるということである。 1 .花粉症、喘息などの気道炎症は、アレルゲンがIgE抗体と結合することで引金が引かれるが、気道粘膜が激しい炎症を起こすのは活性酸素による“酸化ストレス”が関与している2. 3.炎症を増悪させるのは毒性が弱い活性酸素ではなく、それが鉄イオン存在下でフェントン反応により転換されて生ずる強毒性の酸素ラジカルである。ホロLFがRWEあるいはAmb a1+ glucose oxidaseで誘発した気道炎症に対しほとんど鎮静効果がないのは、フェントン反応を触媒する3価鉄イオンをキレートできないからである。図３上.RWE刺激で上皮細胞下に浸潤する炎症細胞(上；HE染色)と粘膜上皮の杯細胞への化生(下；PAS染色)対照群とLFF®群は多数の炎症細胞が浸潤しているが、 LF群は炎症細胞の浸潤が少ない。図3.下.気管支における炎症細胞浸潤(左)と杯細胞への化生(右)の図示RWE対照群と比べ、LFFeを同時に鼻腔内投与しても炎症細胞の浸潤と杯細胞への化生はまったく抑制されていない。一方、LFの同時投与は炎症細胞の浸潤と杯細胞への化生を強く抑制している。このミニレビューでは、LFが花粉症病態モデルの気道粘膜上皮に直接作用して、鉄イオン介在で起こる酸素ラジカル発生を阻害し、激しい気道炎症を抑制することを説明した。すでに本誌は3回にわたって、LFは①in vivoでIgE産生を抑制する、②アジュバント効果があり、BCGワクチンの効果を増強する②、③マスト細胞の不動化とトリプターゼ活性を阻害③等によって抗アレルギー効果を示すことが報告されている。花粉症は生命を脅かすことはないが、国民の約20%が悩む病気である。LFには安全性面で懸念される悪材料はないので、アレルギー性疾患制圧のために大きく期待できる素材であることは確かである。