2020/5/2厚生労働科学研究費　難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班） Weekly Summary of Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion (SECURE-IBD) JAPAN IBD COVID-19 TASKFORCE MEMBER松本主之飯島英樹松浦 稔松岡克善大宮直木仲瀬裕志平井郁仁 石原俊治久松理- Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF, Kappelman MD. SECURE-IBD Database Public Data Update. covidibd.org. Accessed on May /1/2020. >アメリカ、スペインは増加傾向が続いている。 ▷ 20-29歳に加えて30-39歳,40-49歳の感染患者も増えている。高齢者は人工呼吸器症例率は増加しているが、死亡率の減少は認めてA
※4/24は削除し約1週間毎に比較▷クローン病患者のICU率、人工呼吸器率が増加傾向であるが、死亡率は潰瘍性大腸炎患者の方が高い状況が続いている。治療別の患者数治療別の入院率※Anti-integrin, IL 12/23 inhibitor, JAK inhibitorを追加※4/24は削除し約1週間毎に比較▷入院率はAnti-integrinで軽度高値, IL 12/23 inhibitorは低値, JAK inhibitorは症例数が少なく評価が難しい
トステロイド治療による高い重症化現時点では減少を認めA Anti-integrin軽度高値だが、死亡率は低値▷ IL 12/23 inhibitorの重症化率は低い
※4/24は削除し約1週間毎に
ICU (%) IBDに使用する薬剤とSARS-CoV-2感染およびCOVID-19発症・重症化リスクについてIBDの患者さんにおいてSARS-CoV-2感染やCOVID-19の発症・重症化が上昇するというエビデンスはありません。現時点では、IBDの患者さんにおいてSARS-CoV-2感染やCOVID-19の発症・重症化の一番大きなリスクは原病の疾患活動性と考えられています。そのため、寛解期の患者さんにおいては現行の治療をできるだけ継続することが大事です。また、活動期の患者さんにおいては、これまでと同様に個々の患者さんの状態や薬の有効性・安全性を考慮して、速やかな寛解導入を目指した治療法を選択する必要があります（Q2と4をご参照ください）。以下、各薬剤についてのQ＆Aです。 Q7. 5-ASA製剤投与はCOVID-19重症化に関連するのでしょうか？ A7.現在まで、5-ASA製剤投与が細菌・ウイルス感染リスクを上昇させるという報告はありません(1)。5-ASA製剤がSARS-CoV-2感染リスクもしくはCOVID-19の重症化リスクを上げる可能性は極めて低いと考えます。従って、 COVID-19患者さんと濃厚接触、あるいはCOVID-19を発症しても炎症性腸疾患患者さんが、5-ASA製剤を中止する必要はありません(2,3) 。参考文献1. Ransford R, Langman M. Sulphasalazine and mesalazine: serious adverse reactions re- evaluated on the basis of suspected adverse reaction reports to the Committee on Safety of Medicines. Gut. 2002;51(4):536- 539. 2. Danese S, Cecconi M, Spinelli S. Management of IBD during the COVID- 19 outbreak: resetting clinical priorities. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 25: 1–3. 3.   Al-Ani Aysha, Prentice R, Rentsh C, et al. Prevention, Diagnosis and Management of COVID-19 in the inflammatory Bowel Disease Patient. Alimnet Pharmacol Ther 2020 Apr 29. doi: 10.1111/apt.15779. [Epub ahead of print] Q8. 全身性ステロイド投与中のIBD患者では、COVID-19重症化リスクは高くなるのでしょうか。 Q8.肺炎に対する抗炎症効果を期待して、SARS、MERS、インフルエンザウイルス感染に伴うARDSに対してステロイド投与が試みられてきました。しかしながら、ステロイドの治療効果は明らかではなく、逆に投与患者では人工呼吸器管理の必要性・死亡率増加などの有害事象が増えることが報告されました(1,2.3)。加えて、ステロイド投与患者では、気道分泌物からウイルスRNAの消失が遅れることが報告されています（２）。一般的にプレドニゾロン換算で20mg以上の投与がIBD患者における呼吸器感染リスクの増加、ならびに入院率や死亡率と関連していることが報告されています（４－７）。しかし、現段階では、ステロイド投与がCOVID-19の臨床経過にどのような影響を及ぼすかについての明確な報告はありません。現在のSECURE-IBDのデータからは、ステロイド治療中IBD患者さんでは、COVID- 19重症化症例が多い傾向がみられていることに留意すべきと考えます（８）。ただし、SECURE-IBDのデータは後方視的観察研究によるものであり、ステロイド使用がCOVID-19の重症化の因子となることを直接的に示したものではありません。国や施設の治療状況などが影響している可能性があり慎重な解釈が必要です。現時点では、 1.寛解導入療法としての安易なプレドニゾロン全身投与は可能な限り避け、他の代替治療を寛解導入治療として考慮する。 2.但し、患者の疾患活動性によりプレドニゾロン全身投与が必要と判断される場合は、各患者の疾患活動性を踏まえて十分な投与量を決定すべきである。 3.全身性ステロイド使用中の患者さんは、できるだけ速やかに効果判定を行い全身性ステロイドの減量を試みる。であると考えられます。参考文献1. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. 2.  Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically III Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. 3.  Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019;23(1):99. 4.  Tinsley A, Navabi S, Williams ED, et al. Increased Risk of Influenza and Influenza-Related Complications Among 140,480 Patients With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(2):369-376. 5.  Long MD, Martin C, Sandler RS, Kappelman MD. Increased risk of pneumonia among patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(2):240-248. 6.  Orlicka K, Barnes E, Culver EL. Prevention of infection caused by immunosuppressive drugs in gastroenterology. Ther Adv Chronic Dis. 2013;4(4):167-185. 7.  Dorrington AM, Selinger CP, Parkes GC, Smith M, Pollok RC, Raine T. The historical role and contemporary use of corticosteroids in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2020. 8.  Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF, Kappelman MD. SECURE-IBD Database Public Data Update. covidibd.org. Accessed on May /2/2020. Q9.全身性ステロイドと比較してブデソニドでは、COVID-19重症化リスクは軽減されるのでしょうか。 A9.ブデソニドは腸管局所で作用し、全身の影響が少ないステロイドです。理論的には、投与中の感染リスクは低いと考えられます(1,2)。欧米のレビューでは、ステロイド治療中IBD患者さんにCOVID-19症状が出現、あるいは感染者と接触した場合は、(1)ステロイドの速やかな減量（2）ステロイド継続必要な状況と医師が判断した場合には、ブデソニドへの治療変更を考慮すべきと提案されています(3)。しかし、SECURE-IBDのデータから、プデソニド治療中のIBD患者さんでもCOVID-19重症化症例が多い傾向が見られます（4)。現時点では1.全身性ステロイドと同様、ブデソニド治療中（寛解導入治療を含む）の患者さんにおいても、プデソニドを漫然と使用するべきではなく、寛解導入後は速やかに減量を考慮すべきです。 2. COVID-19重症化リスクが、全身性ステロイドからブデソニドへの変更により軽減されるかは明らかではありません。であると考えられます。参考文献1. Sherlock ME, Seow CH, Steinhart AH, Griffiths AM. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010(10):CD007698. 2.   Benchimol EI, Seow CH, Otley AR, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD002913. 3.   Al-Ani Aysha, Prentice R, Rentsh C, et al. Prevention, Diagnosis and Management of COVID-19 in the inflammatory Bowel Disease Patient. Alimnet Pharmacol Ther 2020 Apr 29. doi: 10.1111/apt.15779. [Epub ahead of print] 4.   Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF, Kappelman MD. SECURE-IBD Database Public Data Update. covidibd.org. Accessed on May /2/2020. Q10. チオプリン製剤などの免疫調節薬内服中のIBD患者では、COVID-19重症化リスクは高くなるのでしょうか。 A10. アザチオプリンや6-メルカプトプリンなどのチオプリン製剤は、ウイルスに対する体内の免疫反応を減弱させるため、投与によるウイルス感染リスク上昇との関連が示唆されています(1)。一方、呼吸器感染症のリスク上昇に関するエビデンスは乏しいとされています(1, 2)。MERS-CoVは成熟の際にプロテアーゼを必要としますが、メルカプトプリンはそのプロテアーゼを抑制する効果を有することがin vitroでの研究で示されています(3)。しかしながら、抗ウイルス効果を検証するための動物実験は行われていません。免疫調節薬の１つであるメソトレキセートも感染症リスク上昇への関与が報告されてきました。しかしながら、関節リウマチ以外の炎症性疾患患者においては、メソトレキセート使用は感染リスクを増大させないとの報告があります(4)。現時点では、チオプリン製剤やメソトレキセートによる気道感染症のリスク上昇の明らかなエビデンスはありません。従って、症状が安定している患者さんでは、免疫調節薬を中止する必要はありません。患者さんには、安易に薬剤の中止をしないようにお伝えすることが重要です。SECURE-IBDのデータからは、免疫調節薬治療中のIBD患者さんではCOVID-19重症化率が高い傾向が見られます（５)。 SECURE-IBDでは詳細な患者背景の分析はできませんのでリスク因子は分かりませんが、チオプリン製剤を投与されている患者さんでは、外来受診時の血液検査による白血球の減少（リンパ球の減少）などに注意を払うことが必要であると考えられます。現時点では1.免疫調節薬治療中の患者さんがCOVID-19患者と濃厚接触した場合、２週間免疫調節薬の投与中断を考慮する。 2.免疫調節薬治療中の患者さんがSERS-CoV陽性・COVID-19と診断された場合には、ウイルス陰性が確認されるまでは免疫調節薬の投与中止を考慮する。との提案がなされています。参考文献1.  Kirchgesner J, Lemaitre M, Carrat F, Zureik M, Carbonnel F, Dray-Spira R. Risk of Serious and Opportunistic Infections Associated With Treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology. 2018;155(2):337-346 e310. 2.  Seksik P, Cosnes J, Sokol H, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Beaugerie L. Incidence of benign upper respiratory tract infections, HSV and HPV cutaneous infections in inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(10):1106-1113. 3.  Al-Ani Aysha, Prentice R, Rentsh C, et al. Prevention, Diagnosis and Management of COVID-19 in the inflammatory Bowel Disease Patient. Alimnet Pharmacol Ther 2020 Apr 29. doi: 10.1111/apt.15779. [Epub ahead of print] 4.  Conway R, Low C, Coughlan RJ, O'Donnell MJ, Carey JJ. Methotrexate use and risk of lung disease in psoriasis, psoriatic arthritis, and inflammatory bowel disease: systematic literature review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2015;350:h1269. 5.  Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF, Kappelman MD. SECURE-IBD Database Public Data Update. covidibd.org. Accessed on May /2/2020. Q11. 生物学的製剤投与中のIBD患者では、COVID-19重症化リスクは高くなるのでしょうか。 A11.抗TNF α抗体製剤抗TNF α抗体製剤投与患者では、結核をはじめとする呼吸器感染症・肺炎のリスクが上昇し、免疫調節薬との併用はそのリスクをさらに高めます(１、２、３ )。一方、抗TNF α抗体製剤は重症の敗血症患者管理に使用されており、ショック状態になる前に抗TNF α抗体製剤を投与がその後の致死率を減少させるなどの報告があります(4)。COVID-19の血中サイトカインパターンはhyperinflammatory syndromeであるsecondary haemophagocytic lymphohistiocytosisに類似し、COVID-19の患者の血液、局所組織でTNF αが上昇していることが報告されています（5,6）。従って、過剰な炎症を抑制するため抗TNF α 抗体製剤の有効性に関する臨床試験が提案されています(6)。 SECURE-IBDのデータから、登録されているCOVID-19患者数は抗TNF α抗体製剤投与中の患者が最も多いにもかかわらず、抗TNF α抗体製剤単独投与患者のCOVID-19重症化率は低い傾向があります（7）。しかし、免疫調節薬との併用では重症化率がやや上昇しています。COVID-19重症化リスクを下げる観点からは、抗TNF α抗体製剤と免疫調節薬との併用により臨床症状が安定している患者さんにおいては、(a)内視鏡的寛解がすでに得られている、または(b)高齢患者の場合には、併用中の免疫調節薬中断を考慮して良いのかもしれません。.抗TNF α抗体製剤以外の生物学的製剤長期投与試験の結果から、抗IL-12/23 p40抗体製剤（ウステキヌマブ)や抗α 4 β 7インテグリン抗体製剤（ベドリズマブ)投与が、呼吸器感染を含む重症感染症リスクを高めるなどの報告はありません（8 − 14）。従って、臨床的寛解状態にある患者さんにおいて、これらの薬物の中断を考慮する必要はありません。最近のSECURE-IBDのデータでは、ベドリズマブ投与患者でやや入院率が高い傾向が認められていますが、今後の経過を慎重に追う必要があります。現在、 1. 生物学的製剤治療中の患者さんが、COVID-19患者と濃厚接触した場合は、予定投与日から２週間投与延期を考慮する。 2. 生物学的製剤治療中の患者さんが、SERS-CoV陽性・COVID-19と診断された場合には、ウイルス陰性が確認されるまでは抗TNF α抗体製剤を一時中断する。との提案がなされています。但し、抗TNF α抗体製剤投与がCOVID-19重症化リスクを下げる可能性があることは注目すべき点です。参考文献1.  Shah ED, Farida JP, Siegel CA, Chong K, Melmed GY. Risk for Overall Infection with Anti- TNF and Anti-integrin Agents Used in IBD: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(4):570-577. 2.  Singh S, Facciorusso A, Dulai PS, Jairath V, Sandborn WJ. Comparative Risk of Serious Infections With Biologic and/or Immunosuppressive Therapy in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(1):69-81 e63. 3.  Long MD, Martin C, Sandler RS, Kappelman MD. Increased risk of pneumonia among patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(2):240-248. 4.  Lv S, Han M, Yi R, Kwon S, Dai C, Wang R. Anti-TNF-alpha therapy for patients with sepsis: a systematic meta-analysis. Int J Clin Pract. 2014;68(4):520-528. 5.  Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. Epub 2020 Mar 16. 6.  Feldmann M, Maini RN, Woody JN, et al. Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19. Lancet. 2020 Apr 9. pii: S0140- 6736(20)30858-8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8. [Epub ahead of print] 7.  Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF, Kappelman MD. SECURE-IBD Database Public Data Update. covidibd.org. Accessed on May /2/2020. 8.  Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946-1960. 9.  Kalb RE, Fiorentino DF, Lebwohl MG, et al. Risk of Serious Infection With Biologic and Systemic Treatment of Psoriasis: Results From the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). JAMA Dermatol. 2015;151(9):961-969. 10. Hanauer SB, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. IM-UNITI: Three-year Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Ustekinumab Treatment of Crohn's Disease. J Crohns Colitis. 2020;14(1):23-32. 11. Bye WA, Jairath V, Travis SPL. Systematic review: the safety of vedolizumab for the treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(1):3-15. 12. Mocko P, Kawalec P, Pilc A. Safety profile of biologic drugs in the therapy of Crohn disease: A systematic review and network meta-analysis. Pharmacol Rep. 2016;68(6):1237-1243. 13. Mocko P, Kawalec P, Pilc A. Safety Profile of Biologic Drugs in the Therapy of Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Network Meta- Analysis. Pharmacotherapy. 2016;36(8):870-879. 14. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2017;66(5):839-851. Q12. JAK阻害剤投与中のIBD患者では、COVID-19重症化のリスクは高くなるのでしょうか。 A12. 現在、IBD領域で使用されているJAK阻害剤はTofacitinib(TOF)です。 TOF投与は、潰瘍性大腸炎患者における帯状疱疹リスクを上昇します(1)。特に、TOF10mgの1日2回投与、高齢者、ステロイドとの併用ではそのリスクが高くなります(2,3)。SECURE-IBDのデータからは、JAK阻害剤使用中の患者のCOVID-19の重症率が高い傾向が出ていますが、症例数が少なく今後の経過を追うことが重要です(4)。COVID-19に伴うサイトカインストーム抑制の観点からは、抗TNF α抗体製剤と同様、JAK阻害剤の継続を否定するものではないとの考えも提案されています(5)。ごく最近報告された症例報告を紹介します(6)。症例は、33歳の潰瘍性大腸炎患者（2つの抗TNF α抗体製剤及びベドリズマブに治療抵抗症例）でTOF 10mg 2回/日内服中にCOVID-19に罹患。しかしながら、COVID-19罹患後もTOFを継続、5日後に呼吸器症状は改善し、消化器症状の悪化も認められなかったという報告です。Jacobらは、SARS- CoV-2感染やCOVID-19の状態では、JAK阻害剤開始を推奨するものではないが、JAK阻害剤投与中にCOVID-19を発症した場合には投与継続を考慮しても良いのではないかということを述べています。まだ、このような症例は少なく、COVID-19患者におけるJAK阻害剤の投与継続に関しては、慎重に判断すべきです。現在1. JAK阻害剤治療中のIBD患者さんでは、TOF10mgの1日2回投与中で治療中の場合、TOF5mgの1日2回投与への減量を考慮する。 2. JAK阻害剤治療中のIBD患者さんが、 COVID-19患者と濃厚接触した場合は、2週間程度の内服中断を考慮する。 3. JAK阻害剤治療中のIBD患者さんが、 SERS-CoV陽性・COVID-19と診断された場合には、ウイルス陰性が確認されるまではJAK阻害剤製剤を一時中断する。と提案されています。