日本標準商品分類番号8 7 1 1 4 9医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF 記載要領2013に準拠して作成(トラマドール・アセトアミノフェン配合館)
最新の添付文書情報は、PMDAホームページ「医薬品に関する情報」 https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.htmlにてご確認ください。

1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す）がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。昭和63年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第２小委員会が「医薬品インタビューフォーム」（以下、ＩＦと略す）の位置付け並びにＩＦ記載様式を策定した。その後、医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成10年9月に日病薬学術第３小委員会においてＩＦ記載要領の改訂が行われた。更に10年が経過し、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬剤師、双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成20年9月に日病薬医薬情報委員会においてＩＦ記載要領2008が策定された。 IF記載要領2008では、IFを紙媒体の冊子として提供する方式から、PDF等の電磁的データとして提供すること（e-IF）が原則となった。この変更にあわせて、添付文書において「効能・効果の追加」、「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった揚合に、改訂の根拠データを追加した最新版のe-IFが提供されることとなった。最新版のe-IFは、（独）医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ(http://www.info.pmda.go.jp/)から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会では、e-IFを掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して、薬価基準収載にあわせてe-IFの情報を検討する組織を設置して、個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008年より年４回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し、製薬企業にとっても、医師・薬剤師等にとっても、効率の良い情報源とすることを考えた。そこで今般、IF記載要領の一部改訂を行いIF記載要領2013として公表する運びとなった。
2. IFとは
ＩＦは「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたＩＦは、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。 [ I Fの様式] ①規格はＡ４判、横書きとし、原則として９ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し、一色刷りとする。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体ではこれに従うものとする。 ②ＩＦ記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「ＩＦ利用の手引きの概要」の全文を記載するものとし、2頁にまとめる。
[ I Fの作成]
①IFは原則として製剤の投与経路別(内用剤、注射剤、外用剤)に作成される。 ②IFに記載する項目及び配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとのIFの主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領2013」(以下、「IF記載要領2013」と略す)により作成されたIFは、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体(PDF)から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。
[ I Ｆの発行]
①「IF記載要領2013」は、平成25年10月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ②上記以外の医薬品については、「IF記載要領2013」による作成・提供は強制されるものではない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果(臨床再評価)が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合にはIFが改訂される。
3. IFの利用にあたって
「IF記載要領2013」においては、PDFファイルによる電子媒体での提供を基本としている。情報を利用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則である。電子媒体のＩＦについては、医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、 I Fの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やＩＦ作成時に記載し難い情報等については製薬企業のＭＲ等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ、ＩＦの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、ＩＦが改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービスにより薬剤師等自らが整備するとともに、ＩＦの使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分注意すべきである。
4．利用に際しての留意点
ＩＦを薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい。しかし、薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。 ＩＦは日病薬の記載要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから、記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。また製薬企業は、ＩＦがあくまでも添付文書を補完する情報資材であり、インターネットでの公開等も踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある。日

I .概要に関する項目
1.開発の経緯
トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠はオピオイド（非麻薬）のトラマドール塩酸塩（一般名）と解熱鎮痛薬のアセトアミノフェン(一般名)との配合剤であり、本邦では2011年に上市されている。本トアラセット配合錠「日本臓器」は、大原薬品工業株式会社が後発医薬品として開発を企画し、薬食発第0331015号（平成17年3月31日）に基づき規格及び試験方法を設定、加速試験、生物学的同等性試験を実施し、2018年８月に承認を取得した。
2.製品の治療学的・製剤学的特性
(1)オピオイド（非麻薬）のトラマドール塩酸塩37.5mgと解熱鎮痛薬のアセトアミノフェン325mgを配合した慢性疼痛・抜歯後疼痛治療剤である。 (2)重大な副作用として、ショック、アナフィラキシー、痙攣、意識消失、依存性、中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、急性汎発性発疹性膿疱症、間質性肺炎、間質性腎炎、急性腎障害、喘息発作の誘発、劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、顆粒球減少症、呼吸抑制、薬物性過敏症症候群（いずれも頻度不明）が報告されている。 (「Ⅶ.安全性（使用上の注意等）に関する項目」参照）
II.名称に関する項目
1.販売名
(1)和名トアラセット®配合錠「日本臓器」
(2)洋名
TOARASET® COMBINATION TABLETS 「Nippon-zoki」
(3)名称の由来
日本ジェネリック医薬品学会導入の統一ブランド名に基づき設定した。 2.一般名(1)和名(命名法)トラマドール塩酸塩(JAN)/アセトアミノフェン(JAN)
(2)洋名(命名法)
Tramadol Hydrochloride(JAN)/Acetaminophen(JAN) (3)ステムトラマドール塩酸塩： 鎮痛剤：-adol アセトアミノフェン： 不明
３．構造式又は示性式
4.分子式及び分子量
トラマドール塩酸塩: （1）分子式: C 16 H 25 NO 2 ・HCl (2)分子量：299.84アセトアミノフェン: （1）分子式：C8H9NO2 (2)分子量：151.16
5.化学名(命名法)
トラマドール塩酸塩： (1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol monohydrochloride (IUPAC命名法)アセトアミノフェン： N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 6.慣用名、別名、略号、記号番号開発番号：OHL9801（トアラセット配合錠「日本臓器」） 7． CAS登録番号36282-47-0(Tramadol Hydrochloride) 103-90-2(Acetaminophen)
II.有効成分に関する項目
1.物理化学的性質
(1)外観・性状トラマドール塩酸塩：本品は白色の結晶性の粉末である。アセトアミノフェン：本品は白色の結晶又は結晶性の粉末である。
(2)溶解性
トラマドール塩酸塩：水に極めて溶けやすく、メタノール、エタノール（95）又は酢酸(100)に溶けやすい。アセトアミノフェン：メタノール又はエタノール（95）に溶けやすく、水にやや溶けにくく、ジエチルエーテルに極めて溶けにくい。水酸化ナトリウム試液に溶ける。 (3)吸湿性該当資料なし(4)融点（分解点）、沸点、凝固点トラマドール塩酸塩：融点：180～184℃アセトアミノフェン：融点：169～172℃
(5)酸塩基解離定数
該当資料なし
(6)分配係数
該当資料なし
(7)その他の主な示性値
トラマドール塩酸塩：旋光度：本品の水溶液(1→20)は旋光性を示さない。アセトアミノフェン：該当資料なし
2.有効成分の各種条件下における安定性
該当資料なし
3.有効成分の確認試験法
トラマドール塩酸塩：日局「トラマドール塩酸塩」による。 (1)紫外可視吸光度測定法(2)赤外吸収スペクトル測定法(塩化カリウム錠剤法) (3)塩化物の定性反応アセトアミノフェン：日局「アセトアミノフェン」による。赤外吸収スペクトル測定法（臭化カリウム錠剤法）
4.有効成分の定量法
トラマドール塩酸塩：日局「トラマドール塩酸塩」による。電位差滴定法アセトアミノフェン：日局「アセトアミノフェン」による。紫外可視吸光度測定法
IV.製剤に関する項目
1.剤形
(1)剤形の区別、外観及び性状1) 区別：錠剤(フィルムコーティング錠)

(2)　製剤の物性1)
硬度（N、n=5）：186 (3)識別コードZ137 (3) pH、浸透圧比、粘度、比重、無菌の旨及び安定なpH域等該当しない
2.製剤の組成
(1)有効成分（活性成分）の含量1錠中日局トラマドール塩酸塩37.5mg及び日局アセトアミノフェン325mgを含有
(2)添加物
カルメロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カルナウバロウ
(3)その他
該当資料なし３．懸濁剤，乳剤の分散性に対する注意該当しない
4.製剤の各種条件下における安定性
(1)加速条件下での安定性試験²1
試験方法：製剤の規格及び試験方法に従う。保存形態PTP包装: PTP（ポリ塩化ビニル、アルミ箔）包装したものを紙箱に入れた。バラ包装:ポリエチレン製容器に入れ、ポリプロピレン製キャップで封をし、紙箱に入れた。試験結果:トアラセット配合錠「日本臓器」の最終製品を加速条件下で1、3及び6ヵ月間保存した検体について、製剤の規格及び試験方法により試験した結果、いずれも規格に適合した。これよりトアラセット配合錠「日本臓器」は室温で３年間は安定であると推測される。

(2) 無包装安定性試験19
トアラセット配合錠「日本朦器」の無包装の製剤について、各種条件下で保存し、安定性試験(性状、純度試験、溶出試験、定量、硬度)を行った。
5．調製法及び溶解後の安定性該当しない6.他剤との配合変化（物理化学的変化）該当しない
7.溶出性
後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに基づく溶出試験³¹後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン(平成24年2月29日薬食審査発0229第10号)及び「医療用配合剤の後発医薬品の生物学的同等性試験についQ&A」（平成24年2月 29 日付事務連絡)に準じ試験を実施した。試験方法：日局一般試験法「溶出試験法パドル法」による。試験液量：900mL温回転数及び試験液: 50rpm (pH1.2, pH4.0, pH6.8,水)試験結果: 「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に適合した。これによりトアラセット配合錠「日本臓器」の溶出挙動は、全ての試験条件において標準製剤と類似していると判定された。
対象：トラマドール塩酸塩
[判定] • pH1.2（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 • pH4.0（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 • pH6.8（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 •水（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 pH6.8=日本薬局方溶出試験液の第2液水=日本薬局方精製水対象：アセトアミノフェン[判定] ・pH1.2（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 • pH4.0（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 • pH6.8（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。 ・水（50rpm）では，標準製剤及び本品はともに15分以内に平均85%以上溶出した。
8.生物学的試験法
該当しない9．製剤中の有効成分の確認試験法液体クロマトグラフィー 1  O.製剤中の有効成分の定量法液体クロマトグラフィー 1 1.力価該当しない
1 2.混入する可能性のある夾雑物
トラマドール塩酸塩由来：脱メチル体(原薬製造工程由来)アセトアミノフェン由来： １３．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報特になし1 4.その他特になし類縁物質A (原薬製造工程由来)類縁物質B (原薬製造工程由来)
V.治療に関する項目
1.効能又は効果
非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛非がん性慢性疼痛抜歯後の疼痛く効能・効果に関連する使用上の注意＞慢性疾痛患者においては、その原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。
2.用法及び用量
非がん性慢性疼痛：通常、成人には、1回1錠、1日4回経口投与する。投与間隔は4時間以上空けること。なお、症状に応じて適宜増減するが、1回２綻、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。抜歯後の疼痛：通常、成人には、1回2錠を経口投与する。なお、追加投与する場合には、投与間隔を４時間以上空け、１回２錠、１日８錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
(1)投与の継続慢性疹痛患者において、本剤投与開始後４週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。 (2)投与の中止慢性疹痛患者において、本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。 (3) 慢性疼痛患者で、アスピリン喘息又はその既往歴のある患者に対して本剤を投与する場合は、 1回1錠とすること。
3.臨床成績
(1)臨床データパッケージ該当しない(2)臨床効果該当資料なし(3)臨床薬理試験該当資料なし(4)探索的試験該当資料なし
(5)検証的試験
1）無作為化並行用量反応試験該当資料なし2）比較試験該当資料なし3）安全性試験該当資料なし4）患者・病態別試験該当資料なし(6)治療的使用1）使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験）該当資料なし2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当資料なし
VI. 楽効楽理に関する項目
1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群トラマドール塩酸塩：モルヒネ硫酸塩水和物、オキシコドン塩酸塩水和物、コデインリン酸塩水和物アセトアミノフェン:アミノフェノール系(フェナセチン)、アントラニル酸系(メフェナム酸、フルフェナム酸)、サリチル酸系(アスピリン、サリチルアミド、エテンザミド)、ピラゾロン系(スルピリン、フェニルブタゾン)、フェニルプロピオン酸系(イブプロフェン)、塩基性消炎剤系(メピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸ベンジダミン)
2.薬理作用
(1)作用部位・作用機序
本剤は、トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェン配合の慢性疼痛・抜歯後疼痛治療剤である。トラマドールはオピオイド鎮痛薬で、麻薬拮抗性、 μ受容体部分作動薬である。また鎮痛作用の一部はノルアドレナリンとセロトニンの取り込み抑制により生じる4.5》。アセトアミノフェンの鎮痛作用は、視床下部と大脳皮質の痛覚閾値をたかめることによると推定されている6
(2)薬効を裏付ける試験成績
該当資料なし(3)作用発現時間・持続時間該当資料なし
VI.楽物動態に関する項目
1.血中濃度の推移・測定法(1)治療上有効な血中濃度該当資料なし
(2)最高血中濃度到達時間1
トアラセット配合錠「日本臓器」を1錠：トラマドール1.05時間アセトアミノフェン0.97時間
(3)臨床試験で確認された血中濃度り
生物学的同等性試験
トアラセット配合錠「日本朦器」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠(それぞれトラマドール塩酸塩として37.5mg及びアセトアミノフェンとして325mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度（トラマドール濃度及びアセトアミノフェン濃度）を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、C max )について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、トラマドール濃度及びアセトアミノフェン濃度はいずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(4)中毒域
該当資料なし
(5)食事・併用薬の影響
「Ⅶ.安全性（使用上の注意等）に関する項目  7．相互作用」の項を参照のこと。 (6)母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし
2.薬物速度論的パラメータ
(1)解析方法該当資料なし
（2）吸収速度定数
該当資料なし
(3)バイオアベイラビリティ
アベイラビリティ「VI.薬物動態に関する項目1.血中濃度の推移・測定法（3）臨床試験で確認された血中濃度」の項を参照のこと。
(4)消失速度定数
該当資料なし(5)クリアランス該当資料なし＜参考＞アセトアミノフェン：5mL/min/kg 6) (6)分布容積該当資料なし＜参考＞アセトアミノフェン：0.95L/kg 6 ) (7)血漿蛋白結合率該当資料なし＜参考＞トラマドール塩酸塩：0.2～10 μ g/mLの範囲で19.5～21.5% 49アセトアミノフェン：25～30% 6
3.吸収
該当資料なし
4.分布
(1)血液－脳関門通過性該当資料なし
(2)血液－胎盤関門通過性
トラマドール塩酸塩：トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されている。(「WII.安全性（使用上の注意等）に関する項目10.妊婦,産婦,授乳婦等への投与(1)」の項を参照) ＜参考＞また、動物実験で、トラマドールは器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。 (「Ⅶ.安全性（使用上の注意等）に関する項目10.妊婦,産婦,授乳婦等への投与(1)」の項を参照)アセトアミノフェン：妊娠後期の婦人へのアセトアミノフェンの投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。 (「Ⅳ.安全性（使用上の注意等）に関する項目10.妊婦,産婦,授乳婦等への投与(2)」の項を参照) ＜参考＞アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで胎児に軽度の動脈管収縮を起こすことが報告されている。(「Ⅶ.安全性(使用上の注意等)に関する項目10.妊婦.産婦.授乳婦等への投与(3)」の項を参照)
(3)乳汁への移行性
トラマドール塩酸塩:トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている。(「W.安全性（使用上の注意等）に関する項目10.妊婦,産婦,授乳婦等への投与(4)」の項を参照) (4)髄液への移行性該当資料なし(5)その他の組織への移行性該当資料なし
5.代謝
(1)代謝部位及び代謝経路トラマドール塩酸塩：主に肝臓でCYP2D6によりO-脱メチル化反応を受け、活性代謝物(M1)に代謝される。主な代謝経路は、O-及び N-脱メチル化(第一相反応)並びにそれらの代謝物のグルクロン酸又は硫酸抱合(第二相反応)であり、O-脱メチル化にはCYP2D6が、N脱メチル化にはCYP3A4が主に関与する4)。 (2)代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種トラマドール塩酸塩：主に薬物代謝酵素CYP2D6及びCYP3A4によって代謝される。 （3）初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び比率トラマドール：活性代謝物(M1) (5)活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし6.排泄(1)排泄部位及び経路該当資料なし(2)排泄率トラマドール塩酸塩：　健康成人に25、50又は100mgカプセル錠を空腹時単回経口投与したとき、投与後24時間までの尿中排泄率に用量間で差はなく、投与量の12～16%が未変化体として、12～15%がモノ-O-脱メチル体(M1)、15～18%がM1の抱合体として排泄された4)。アセトアミノフェン：  1gを経口投与した場合、投与量の約3%が未変化体のままで排泄され、残りの大部分は主代謝産物であるグルクロン酸抱合体(AG)及び硫酸抱合体(AS)として排泄される9。 (3)排泄速度該当資料なし7.トランスポーターに関する情報該当資料なし
8.透析等による除去率
トラマドールは透析によってはほとんど除去されない。
W.安全性（使用上の注意等）に関する項目
1．警告内容とその理由
【警告】 1.本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し、アセトアミノフェンの1日総量が1500mg（本剤４錠）を超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど、慎重に投与すること。 （「重要な基本的注意」の項参照） 2.本剤とトラマドール又はアセトアミノフェンを含む他の薬剤（一般用医薬品を含む）との併用により、過量投与に至るおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること。 （「過量投与」の項参照）
2.禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)
【禁忌】（次の患者には投与しないこと） (1) 12歳未満の小児（「小児等への投与」の項参照) (2)アルコール、睡眠剤、鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤又は向精神薬による急性中毒患者〔中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある。〕 (3)モノアミン酸化酵茶（MAO）阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中の患者、又は投与中止後14日以内の患者(「相互作用」の項参照) (4)ナルメフェン塩酸塩を投与中の患者又は投与中止後1週間以内の患者(「相互作用」の項参照） (5)治療により十分な管理がされていないてんかん患者〔症状が悪化するおそれがある。〕 (6)重篤な肝障害のある患者〔重篤な転帰をとるおそれがある。〕(「過量投与」の項参照) (7)抜菌後の疼痛患者で、アスピリン喘息(非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者〔アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられる。〕 (8)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者３．効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由「 V .治療に関する項目」を参照すること。 4．用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由「 V .治療に関する項目」を参照すること。
5.慎重投与内容とその理由
慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1)オピオイド鎮痛剤を投与中の患者〔痙攣閥値の低下や呼吸抑制の増強を来すおそれがある。（「相互作用」の項参照）］ (2)てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者、あるいは痙攣発作の危険因子(頭部外傷、代謝異常、アルコール又は薬物の離脱症状、中枢性感染症等）を有する患者[痙攣発作を誘発することがあるので、本剤投与中は観察を十分に行うこと。] (3)呼吸抑制状態にある患者〔呼吸抑制を増強するおそれがある。] (4)脳に器質的障害のある患者〔呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。〕 (5)薬物の乱用又は薬物依存傾向のある患者〔依存性を生じやすい。〕 (6)オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者(7)ショック状態にある患者〔循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。〕 (8)肝障害又はその既往歴のある患者〔肝機能が悪化するおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。 「過量投与」の項参照] (9)腎障害又はその既往歴のある患者〔投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること。症状が悪化又は再発を促すおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。］ (10)消化性潰瘍又はその既往歴のある患者〔症状が悪化又は再発を促すおそれがある。〕 (11)血液の異常又はその既往歴のある患者〔症状が悪化又は再発を促すおそれがある。〕 (12)出血傾向のある患者〔血小板機能異常が起こることがある。〕 (13)心機能異常のある患者〔症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。 ] (14)気管支喘息のある患者〔症状が悪化するおそれがある。] (15)アルコール多量常飲者〔肝障害があらわれやすくなる。 「相互作用」の項参照] (16)絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者〔肝障害があらわれやすくなる。］ (17)高齢者（「高齢者への投与」の項参照） (18)慢性疼痛患者で、アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者〔本剤を用いず、個別のアセトアミノフェン製剤を用いた用量調節を考慮すること。アスピリン喘息又はその既往歴のある患者では、アセトアミノフェンの1回あたりの最大用量は300mg以下とすることとされているが、本剤は1錠中にアセトアミノフェンを325mg含有している。アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある。]
6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法
重要な基本的注意(1)本剤は、1縦中にトラマドール塩酸塩（37.5mg）及びアセトアミノフェン（325mg）を含む配合剤であり、トラマドールとアセトアミノフェン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。 (2)連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。 (「重大な副作用」の項参照) (3)悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として緩下剤の併用を考慮するなど、適切な処置を行うこと。 (4)眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。 (5)感染症を不顕性化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。 (6)重篤な肝障害が発現するおそれがあるので注意すること。アセトアミノフェンの１日総量が1500mg（本剤４錠）を超す高用量で長期投与する場合には定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。高用量でなくとも長期投与する場合にあっては定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。また、高用量で投与する場合などは特に患者の状態を十分に観察するとともに、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な措置を講じること。 (7)鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。 (8) 重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがあるので、18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者には投与しないこと。
7.相互作用
トラマドールは主に薬物代謝酵素(CYP2D6及びCYP3A4)によって代謝される。

8.副作用
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
(2)重大な副作用と初期症状
重大な副作用（以下、すべて頻度不明） 1）ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、喘鳴、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 2)  痙攣:痙攣があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。意識消失:意識消失があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められ3)た場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 4） 依存性：長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがあるので、観祭を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止すること。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがあるので、適切な処置を行うこと。また、薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者では、厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。 5）中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis : TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症：中毒性表皮漿死融解症、皮膚粘膜眼症候群、急性汎発性発疹性膿疱症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 6) 間質性肺炎：間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 7) 間質性腎炎、急性腎障害：間質性腎炎、急性腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 8)喘息発作の誘発：喘息発作を誘発することがある。 9）劇症肝炎、肝機能障害、黄疸：劇症肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、y-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 10) 顆粒球減少症:顆粒球減少症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 11）呼吸抑制：呼吸抑制があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （「過量投与」の項参照） 12) 薬剤性過敏症症候群：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6 (HHV-6)等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
(3)その他の副作用

(4)項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧該当管料なし(5)基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当資料なし
(6)薬物アレルギーに対する注意及び試験法
【禁　忌】（次の患者には投与しないこと） (8)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (6)オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者
重大な副作用（頻度不明）
(1)ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシー(呼吸困難、喘鳴、血管浮腫、蕁麻疹等)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
9.高齢者への投与
高齢者等への投与一般的に高齢者では生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすいので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
１０．妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されている。また、動物実験で、トラマドールは器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。] (2)妊娠後期の婦人へのアセトアミノフェンの投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。 (3)アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで胎児に軽度の動脈管収縮を起こすことが報告されている。 (4)授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には、授乳を中止すること。 〔トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている。〕
1 1.小児等への投与
小児等への投与
12歳未満の小児には投与しないこと。 ［海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。] 12歳以上の小児における安全性は確立していない。
1 2.臨床検査結果に及ぼす影響
臨床検査結果に及ぼす影響該当資料なし
1 3.過量投与
適量投与徴候、症状：トラマドールの過量投与による重篤な症状は、呼吸抑制、嗜眠、昏睡、痙攣発作、心停止である。アセトアミノフェンの大量投与により、肝毒性のおそれがある。また、アセトアミノフェンの過量投与時に肝臓・腎臓・心筋の壊死が起こったとの報告がある。過量投与による主な症状は、胃腸過敏症、食欲不振、悪心、嘔吐、倦怠感、蒼白、発汗等である。処置：緊急処置として、気道を確保し、症状に応じた呼吸管理と循環の管理を行うこと。必要に応じて活性炭の投与等適切な処置を行う。トラマドールの過量投与による呼吸抑制等の症状が疑われる場合には、ナロキソンが有効な場合があるが、痙攣発作を誘発するおそれがある。また、トラマドールは透析によりほとんど除去されない。アセトアミノフェンの過量投与による症状が疑われる場合には、アセチルシステインの投与を考慮するこْد
1 4.適用上の注意
適用上の注意薬剤交付時(1) PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。 〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。] (2)小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。 1 5.その他の注意その他の注意(1)アセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。 (2)腎盂及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年）していた人が多いとの報告がある。また、類似化合物（フェナセチン）の長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。 (3)非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。 (4) 遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者(Ultra-rapid Metabolizer）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。
1 6.その他
特になし
IX.非臨床試験に関する項目
1．薬理試験(1)薬効薬理試験（「VI.薬効薬理に関する項目」参照） (2)副次的薬理試験該当資料なし(3)安全性薬理試験該当資料なし(4)その他の薬理試験該当資料なし2.毒性試験(1)単回投与毒性試験該当資料なし(2)反復投与毒性試験該当資料なし(3)生殖発生毒性試験該当資料なし(4)その他の特殊毒性該当資料なし
X.管理的事項に関する項目
1.規制区分
製剤：トアラセット配合錠「日本臓器」劇薬、処方箋医薬品等注)注意一医師等の処方箋により使用すること有効成分：トラマドール塩酸塩劇薬アセトアミノフェン劇薬
2.有効期間又は使用期限
使用期限：3年（安定性試験結果に基づく） ※ ※ 安定性試験:最終包装製品を用いた加速試験(40℃、相対湿度75%、6ヵ月)の結果、トアラセット配合錠「日本朦器」は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測されたか。
3. 貯法・保存条件
室温保存
4.薬剤取扱い上の注意点
(1)薬局での取り扱い上の留意点について該当管料なし(2)薬剤交付時の取扱いについて（患者等に留意すべき必須事項等） ・眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている(「Ⅶ. ６.重要な基本的注意とその理由及び処置方法、重要な基本的注意(4)」の項参照) ・その他「Ⅶ.安全性（使用上の注意等）に関する項目 14.適用上の注意」の項を参照すること。 ・患者向医薬品ガイド：有り、くすりのしおり：有り・患者用指導箋：有り(3)調剤時の留意点について該当資料なし
5.承認条件等
該当しない
6.包装
トアラセット配合錠「日本朦器」：（PTP）100錠（10錠×10）、500錠（10錠×50） (バラ) 500館
7.容器の材質
PTP包装PTP：ポリ塩化ビニル、アルミ箔バラ包装ボトル：ポリエチレン、キャップ：ポリプロピレン
8.同一成分・同効薬
トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠：同一成分薬トラマドール塩酸塩：同一成分薬：トラマール注100、トラマールOD錠25mg・50mg :フェンタニル、モルヒネ硫酸塩水和物、オキシコドン塩酸塩水和物、コ同効薬デインリン酸塩水和物アセトアミノフェン： ：カロナール細粒20%・50%、カロナール錠200mg・300mg・500mg、コカ同一成分薬ール錠200mg、コカールドライシロップ40%、コカール小児用ドライシロップ20%、アンヒバ坐剤小児用50mg・100mg・200mg、アセトアミノフェンを含有する各種一般用医薬品:アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム同効薬酸、フェナセチン等
9.国際誕生年月日
2001年8月15日１０．製造販売承認年月日及び承認番号製造販売承認年月日：2018年8月15日承認番号：23000AMX00703000 1 1.薬価基準収載年月日2018年12月14日１２．効能又は効果追加．用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない１３．再審査結果，再評価結果公表年月日及びその内容該当しない
1 4.再審査期間
該当しない
1 5.投薬期間制限医薬品に関する情報
本剤は厚生労働大臣の定める「投薬期間に上限が設けられている医薬品」に該当しない

１７．保険給付上の注意
本剤は保険診療上の後発医薬品である。
X I .文献
1．引用文献1) トアラセット配合錠「日本朦器」苛酷（無包装）安定性試験：社内資料2) トアラセット配合錠「日本朦器」の加速安定性試験について：社内資料3) トアラセット配合錠「日本朦器」の溶出試験について：社内資料4) 第十八改正日本薬局方解説書,C-3612(廣川書店2021 年) 5) グッドマン・ギルマン薬理書（第12版）p639(廣川書店2013) 6) 第十八改正日本薬局方解説書,C-146(廣川書店2021 年) 7) トアラセット配合錠「日本朦器」の生物学的同等性試験について：社内資料2.その他の参考文献該当資料なし
X II.参考資料
1.主な外国での発売状況本剤は海外では発売されていない。尚、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合製剤としては海外で販売されている。(2018年８月時点)
2.海外における臨床支援情報
該当しない
XII.備考
1.その他の関連資料特になし