A Case of Neuroendocrine Tumor of the Breast with Bloody Nipple Discharge

I
はじめに
神経内分泌性腫瘍（Neuroendocrine Tumors：NET）が乳腺に原発することは比較的稀である。今回，血性乳頭分泌を主訴として来院し、術後５年を経過した乳腺のNETの1例を経験したので若干の文献的考察を加えて報告する。 II   症
例
患者：66歳，女性。主訴：右血性乳頭分泌。既往歴：平成８年５月に被殻出血，翌年５月に脳梗塞に罹患して右半身不随となり，右肘関節はほぼ直直角に屈曲した状態で拘縮した。家族歴：父親が88歳で肺癌に罹患。姉が65歳頃大腸癌に罹患。生活歴：初潮年齢11歳，初産年齢24歳，子供３人を母乳で哺育，閉経年齢52歳。現病歴：平成22年３月，右血性乳頭分泌に気づいて当院を受診。来院時現症：右乳頭の中心部の一つの乳管口から血性の分泌液を認めた。乳輪外縁から約2.0 cm離れた外下部領域（D）にトリガーポイントがあり，同部は径2.0 cmほどで他の部位よりもわずかに硬く触れた。マンモグラフィ（Mammography：MMG）所見：頭尾方向撮影（CC）は可能であったが、内外斜位方向撮影（MLO）は撮影できなかった。右乳房の外側部に局所非対称性陰影（Focal Asymmetric Density： FAD）を認めカテゴリー３と判定した（図１）。乳腺超音波検査（Ultrasound：US）所見：右乳房のＤに後方エコーが減弱した不整形の約1.5cmと1.0 cmの低エコー域を認めカテゴリー３と判定した(図２)。乳頭分泌液細胞診（Exfoliative Cytology：EC）所見：多数の赤血球の間に、わずかに認められた乳管上皮細胞は異型が少なくclass IIと判定された。乳管造影（Mammary Ductography：DG）のCC所見：右乳房外側部の乳管が乳管洞より末梢で広範囲にわたって乳管径の大小不同や細切れ像を呈していた（図３）。以上より乳頭状病変を考えたが良悪の蟹別ができなかったので３カ月後再診とした。再診時所見：触診とDG所見は前回とほぼ同様であったが、USでは二個みられた不整形の低エコー域が一個になって2.5cm大となり，後方エコーが減弱し前方境界線の断裂を伴っていたためにカテゴリー 4と判定した（図４）。ECもclassⅢ bと判定されたが、トリガーポイントの雰囲吸引細胞診（Fine Needle Aspiration Biopsy Cytology：FNA）で認められた西1初診時マンモグラフィ所見(CC-View)右孔房の外側に局所非対称性酸影を認めカテゴリー３と判定。図２　初診時超音波検査所見右乳房D領域に後方エコーが減弱した不整形の約1.5 cmと1.0 cmの低エコー域を認めカテゴリー３と判定。図３　初診時礼管造影のCC所見右乳房の外側部の乳管が乳管洞より末梢で広範囲にわたって乳管径の大小不同や細切れ像を呈していた。乳管上皮細胞はECで見られた細胞より異型が弱くclassⅢ aと判定され、検査の期間中に右側頭部から耳，顎，首にかけて広範囲に帯状疱疹が発生し他科での治療が開始されたために経過観察とした。治療中に服用した神経性疼痛緩和薬の副作用で一時的に起き上がれなくなったが帯状疱疹は６カ月でほぼ治癒した。再再診時所見：初診から11カ月後には右乳房のＤに3.0大の腫瘍を触知し、MMGではやや高濃度で境界明瞭平滑な鉄アレー状の円形陰影を認めカテゴリー 3と判定し、ECはclass IIだった。DGは右乳房外側部の乳管が乳管口から末梢で前回と比べて著しく不整な形状を呈し造影剤が漏出していた（図５）。FNAでは多数の小型でN/C比が大きく，核小体が目立つ乳管上皮由来の細胞が散在性ないし小集塊状に多数認められ核重積が著名でclassIVと判定された（図６)。孔癌の疑いが濃厚となったために14Ｇの組織生検用針を用いて超音液ガイド下に針生検（Core Needle Biop- sy：CNB）を施行。 CNBの病理組織学的所見：顆粒状で好酸性の異型細胞からなる病巣が認められ乳癌と診断され、免疫染色で神経内分泌マーカー（クロモグラニンＡとシナプトフィジン）が陽性であったためにNETが示唆された。手術所見：平23年３月，右胸筋温存根治手術と腋窩解消を施行。切標本の割面所見：腫瘍の割面は薄黄褐色で周辺に黒色の斑点が散在していた。病理組織学的所見：慈樂は3.0×2.0 m大の浸潤部を取り囲んで非浸潤部（Ductal Carcinoma in Situ： DCIS）が広範囲（8.0×7.0cm）に進展していた（図7)。癌細胞は淡明・好酸性の細胞質と円形,あるいは類円形で微細点状のクロマチンを有する核グレード1の核を持って充実状に血管綱を取り囲んでおり、偽図４　再診時超音波検査所見右礼房D領域に2.5 cm大で後方エコーが減弱した前方境界線の断裂を伴った低エコー域を認めカテゴリー４と判定。図５　再再診時礼管造影のCC所見右乳房外側部の乳管は乳管口から末梢で著しく不整な形状を呈し造影剤の漏出がみられる。再再診時穿刺吸引細胞診所見(Papanicolaou図6染色× 400)多数の小型でN/C比が大きく，核小体が目立つ礼管上皮由来の細胞が認められ、classIVと診断された。図７切除孔房の瓶の造展範囲3.0×2.0 cm大の浸潤部（●）を取り囲んで非浸潤部（+）が広範囲に進展していた。図８　病理組織学的所見（HE染色×200）新細胞は淡明.好酸性の細胞質と円形.あるいは類円形で微細点状のクロマチンを有する核グレード１の核を持って充実状に血管網を囲んでおり、偽口ゼットの形成も見られ浸潤性乳管筋と診断され、大部分の瓶細胞でクロモグラニンＡとシナプトフィジンが強陽性でNETと診断された。ロゼットの形成もみ見られ浸潤性乳管癌と診断され(図８).大部分の搭細胞で神経内分泌マーカーが強陽性だったためNETと診断された。脈管侵襲とリンバ節転移を認めず，ERとPgRは陽性でHER2は陰性であった。術後経過：アロマターゼ阻害剤を５年間服用し、平成28年５月現在，再発の徴候を認めていない。
III
黎
乳腺のNETは乳葱取扱い規約の組織学的分類りでは上皮性悪性腫瘍の特殊型浸潤癌のその他に分類されている。2003年のWHOの乳腺腫瘍の病理組織学的分類²では胃腸管や肺のNETに類似した形態をとり, 50 %以上の腫瘍細胞で神経内分泌マーカーが陽性所見を示すものと定義され、2012年の分類ではCarcino- mas with neuroendocrine features (神経内分泌特徴を有する猫）の疾患名が採用され、Neuroendocrine tumor,  well-differentiated (神経内分泌腫瘍,高分化型), Neuroendocrine carcinoma, poorly differen- tiated/small cell carcinoma（神経内分泌癌，低分化型/小細胞癌), Invasive breast carcinoma with neu- roendocrine differentiation（神経内分泌分化を伴う浸潤性乳癌）の３亜型に分類された³。神経内分泌形質の発生に関しては正常の乳腺上皮には神経内分泌細胞がほとんどみられないことから乳癌の発生段階において獲得するという考え方が一般的である31-5） NETの発生頻度は全乳癌の１～５％程度とされており比較的まれである2139。発生年齢は60〜70歳代が多い傾向がみられる21617 。主訴は、大部分が無痛性の腫瘍であり6 -10 , 血性乳頭分泌は少ない10 11 。腫瘍触知例では画像上（MMG, US,  CT,  MRI）で比較的境界明瞭な充実性腫瘍として描出されることが多い。NETは、乳癌の術後81101,あるいはCNB697191の免疫組織化学検査で診断されている。自験例では最終的にはCNBを施行してNETが示唆された。報告例の多くは胸筋温存乳房切除術＋センチネルリンバ節生検約8)-10)が行われているが、自験例は胸筋温存乳房切除術と酸窩廓清を施行した。 WHOの新分類³でNET  well-differentiatedに分類される自験例のNETは，大部分が非浸潤癌で一部で没潤しており，大部分の燃細胞で神経内分泌マーカーが強陽性であった。川崎と加藤¹²は50 %を越える腫瘍細胞で神経内分必マーカーが陽性であるDCISを神経内分泌型の非没潤性乳管癌（Neuroendocrine ductal carcinoma in situ：NE-DCIS）と定義してNETの前駆病変，ないし浸潤前病変と位置づけられると述べている。自験例はNE-DCIS病変が浸潤してNETになったものと推測している。自験例は同側の肘関節の拘縮のために侵襲的な検査であるCNBをできるだけ避けたいと考えたこと。経過観察中に帯状疱疹に罹患したことからCNBの実施時期に苦慮し、初診から手術までに約１年を経過した。内分泌療法を追加して５年を経過した現在，幸い再発の微候を認めていない。NETはERとPgRが陽性でHER2が陰性であることが多く，術後補助療法としては，ほとんど報告例で内分泌療法が行われている799 10)近年，乳癌の診断確定のためにCNBを実施することが多くなったため免疫組織化学的な検索で乳腺のNETが術前に診断されるようになり、病理組織学的な面から関心が高まったが3912 ,症例数が少ないため今後，症例を蓄積して臨床的な特徴，有効な薬物療法,予後などを明らかにする必要がある。
IV　おわりに
ら手術までに約１年を要した経緯を中心に報告した。右乳頭血性分泌を主訴として来院した同側の半身不随がある乳腺神経内分泌性腫瘍の症例に対して初診か本論文に関連し、開示すべきCOI状態にある企業,組織,団体はいずれも有りません。
文
献
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