滝川 祗京都大学大学院薬学研究科薬科学専攻薬品合成化学分野Key words : natural product synthesis,   alkaloids,   benzyne,   bridgehead ion,   bicyclic framework
箱 富
近年、創薬に関連する化合物は、平面的なものより立体的なものの方が重要であることが指摘されている。実際、統計データに基づく調査から、骨格を占めるsp ³炭茶が多い立体的な構造を有する化合物は開発可能性が高く、平面性の高い分子は臨床試験でドロップしやすいことも明らかにされている[1]。このように立体的な分子がより高い生物活性を示す例は、天然由来の生物活性物質にも少なくない。我々はその一例として、1989年に発見されたカルバゾール型アルカロイド、ツピンゲンシンＢ（1）に着目した。この１は、害虫（アメリカタバコガ) に対する強い殺虫活性のほか、単純ヘルペスウィルスI型に対する増殖阻害活性、そしてHeLa細胞に対する顕著な細胞毒性など、多様な生物活性を示す[2]。興味深いことに、より単純で平面性の高い類緑体2と比較すると、１の方が高い生物活性を示す。このことから、１の活性発現にはその独特な３次元構造が重要であると予想され、その詳細な情報を得るためには、この部分骨格を基盤とした構造活性相関研究を行う必要がある。このとき、天然原料由来の半合成に依拠した研究では構造改変できる位置がごく一部に限られてしまう。このような場合、我々は全合成法の開発こそ、最適なアプロ一チであると考える。図1. ツビンゲンシンＢの構造合成的親点から１の構造を注意深く眺めて見ると、異なる生合成経路から生じた２つのユニット(テルペノイドとカルバンール）から形成された独特なヘイプリッド構造を有することに気づく（図1A）。とりわけ、3つの第４級sp ³炭素を含むベンゾビシクロ[3.2.2]ノネン骨格は特徴的である。しかし、このピシクロ骨格を自在に構築することは現代の有機合成化学をもってしても容易ではない。実際、ベンソビシクロ［3.2.2］ノネンA の構築法として形式的な環化付加反応やDiels–Alder反応などが知られているが、いずれも基質合成や官能基許容性などに難があり、本研究の目的には適合しない。一方、ごく最近、Neil K. Gargらが１の初の全合成を報告したが[3]、このビシクロ骨格構築が低収率であるため、合成効率という点において課題を残している。こうした背景の下、我々は、１の独特な３次元構造の効率的構築、および生物活性との関連の精査、を目的とし、本研究に着手した。
まず、ビシクロ化合物から環拡大反応を利用して架橋鎖の炭素数を増やすアプローチを企画した (図2)。すなわち、ベンザインとシクロヘキサジエンとの[4+2]付加環化反応によってベンソビシクロ[2.2.2]オクタジエンを構築する。統いて、酸を作用させればアルキル基が選択的に転位し［4］、橋頭位カチオンの発生とともに、ベンノビシクロ[3.2.2]ノナジエン骨格が形成されると考えた。本研究では、1．ケイ素テザーを活用したベンザインとシクロヘキサジェンとの[4+2]付加環化反応、ならびに2.橋頭位カチオンを鍵とするベンノビシクロ[3.2.2]ノナジエン骨格構築法の開発、2点について検討した。図2.ベンソビシクロ[3.2.2]ノナジエン骨格(A)アプローチの概要(B)　ベンザインと橘頭位カチオンを活用したビシクロ骨格構築法
1.ケイ業テザーを活用したベンザインとシクロヘキサジエンとの[4+2]付加環化反応
この計画のもと、前駆体３から発生させたベンザインとジエン４との[4+2]付加環化反応を試みたところ、期待に反し、目的とする付加環化体をは全く得られなかった（図3)。これは、4の反応性が低いことのほか、[2+2]付加環化反応やエン反応が競合してしまうことが問題であることが分かった。種々検討した結果、この問題は２つのユニットを一時的に連結し、分子内反応にすることによって解決できることが分かった（図4)。すなわち、まず、2,6-ジプロモフェノールから3段階の工程を経てベンザイン発生部位を有するシリルクロリド６を合成した。この６とジエニルアルコール７とを反応させ、シリルエーテル８を合成した。この８に対してPhsMgLiを作用させたところ、系中で発生したベンザインとジエン部位との間で分子内［4＋2］付加環化反応が進行し、環化付加体9が高収率で得られた。この手法は、他の親ベンザイン体に対しても有効であり、フラン、ピロール、鎖状ジエン、アントラセン、ナフタレンなど、幅広い基質に適用できることが分かった（図５）[5]。
2. 補頭位カチオンを變とするベンソピシクロ[3.2.2]ノナジエン青格構築法の開発
統いて、付加環化体10を用いてベンノビシクロ［3.2.2］ノナジエン骨格の構築を試みた（図6）。すなわち、まず、 10から2段階の工程によりトリフラート11を得た後、11に対してMgI2 OEt2を作用させたところ、アルキル基選択的な転位反応が進行するとともに、橋頭位がョウ素化され、ヨージド12が収率72%で得られた。このとき、ビニル、およびアリール転位体は全く生成しなかった。この反応は、環拡大反応に伴う橋頭位のヨウ素化に成功した初めての例である。さらに、この12から発生させたリチオ体をアセトアルデヒドに付加させた後、3工程の変換により1の部分骨格に相当する三環性化合物13へと導くことができた。このビシクロ骨格構築法は、より実際の合成に近いモデル化合物の合成においても有効であることが分かった(図7)。すなわち、まず、容易に合成可能な二環性エノン14から4工程の変換を経てケトエステル15を合成した後、ケトンの還元、ならびに脱水反応[6]によってジエニルエステル17が収率良く得られた。さらにエステル部位を還元し、ベンザイン前駆体18と連結させた後、得られたシリルエーテル19に対してPh 3 MgLiを作用させたところ、[4+2]付加環化反応が立体選択的に進行し、付加環化体20が単一のジアステレオマーとして得られた。この20からシリレン基を除去した後、生じた第１級アルコールをトリフリル化し、MgIz OEtzを用いる先と同様の条件に付したところ、目的とするヨージド21が中程度の収率で得られた。現在、各工程の収率改善に取り組むとともに、全合成に向けて実際の基質を用いた検討を進めている。
文 歓
1) 2) 3) 4) Lovering F, Bikker J, Humblet C. Escape from flatland: increasing saturation as an approach to improving clinical success. J Med Chem. 2009 Nov 12:52(21):6752-6. PMID: 19827778 DOI: 10.1021/jm901241e TePaske MR, Gloer JB. The structure of tubingensin B: A cytotoxic carbazole alkaloid from the sclerotia of Aspergillus tubingensis. Tetrahedron Lett. 1989;30(44):5965-8. DOI: 10.1016/s0040-4039(01)93829-8 Corsello MA, Kim J, Garg NK. Total synthesis of ( - ) tubingensin B enabled by the strategic use of an aryne cyclization. Nat Chem. 2017 Oct;9(10):944-949. Epub 2017 Jun 19. PMID: 28937679 DOI: 10.1038/nchem.2801 Harmon RE, Stanley F, Gupta SK, Johnson J. N,NDialkylamino-1,2,3-triazole-●-diazoamidine tautomers from substituted benzenesulfonyl azides and ynamines. J Org Chem. 1970;35(10):3444-8. DOI: 10.1021/jo00835a057 5) 6) Nishii A, Takikawa H, Suzuki K. 2-Bromo-6-(chlorodiisopropylsilyl)phenyl tosylate as an efficient platform for intramolecular benzyne–diene [4 + 2] cycloaddition. Chem Sci. 2019;10:3840-5. DOI: 10.1039/C8SC05518A Metcalf TA, Simionescu R, Hudlicky T. Design of Thermally Stable Versions of the Burgess Reagent: Stability and Reactivity Study. J Org Chem. 2010;75(10):3447-50. DOI: 10.1021/jo100212n