1.精神疾患の脳波研究
a.はじめに
低次から高次の脳機能異常が複雑に絡む精神疾患の研究では，脳機能の客観的な評価や，脳機能異常を反映した再現性の高い機能的バイオマーカーの確立が欠かせない。その点，脳波は刻々と変化する脳機能の評価には最適で、デジタル化や時系列信号解析の技術発展により近年再び注目を集めている。脳波を用いた精神疾患の研究は歴史が古く，統合失調症をはじめとしたさまざまな精神疾患でその病態や治療効果を反映した脳波特徴に関する知見が蓄積されてきている。しかしながら，精神科の臨床現場における脳波は，主に器質因の除外のために用いられており、未だ精神疾患自体の診断や治療応用には至っていない。本稿では，統合失調症を中心に精神疾患のニューラルオシレーションに関する脳波研究の知見を解説したうえで，その臨床応用に向けた現状の課題を概説する。さらに、現在わが国で進めている脳波コンソーシアム(Asian Consortium on EEG studies in Psychosis : ACEP)   (https://www. acepeeg.net)の取り組みとその意義,今後の展望について紹介をする。
b.ニューラルオシレーション
近年の認知神経科学分野の研究では，周期的な律動をもつ神経活動であるニューラルオシレーションを周波数ごとに分けて継時的分析を行う時間周波数解析の手法が確立してきたことで²⁰，さまざまな知覚・認知課題時のニューラルオシレーションの挙動が調べられている。なかでも，30 ～ 200 Hzの頻度の速い律動をもつ神経活動であるガンマオシレーションは，知覚や認知，意識などの幅広い機能に密接にかかわるとされ，統合失調症をはじめとしたさ日本生物学的精神医学会誌35巻2号 (2024) / Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.2, 2024まざまな精神疾患を対象とした研究でその異常が数多く報告されている§ ¶。ガンマオシレーションの発生については，GABA伝達系が重要な働きを担っており，GABA介在ニューロンのなかでもparvalbumin (PV)発現ニューロンが，興奮性の錐体ニューロンの発火のタイミングを制御している￼。これらのGABA作動性の抑制性介在ニューロンは、神経細胞の大多数を占める（NMDA受容体を有する）興奮性の錐体ニューロンに対して，規則正しい抑制性シナプス後電位を発生させることで律動的なペースメーカーとして働く。この興奮性（excitatory）と抑制性（inhibitory）の相互バランス（E/Iバランス）がガンマオシレーションの発生に重要であることが解明されてきている（図l左）。一定頻度でクリック音を連続呈示した際に，その頼度に同調して出現するauditory steady state response (ASSR)は，ガンマオシレーションの評価において有用で，再現性も高く，主に統合失調症における報告が多い。なかでも，40 HzのASSRにおけるパワー値や刺激同期性が統合失調症において低下しているとの報告が多く8  12  30 , 初発群でも40Hzでのパワー値が低下することが知られているらにHiranoら8は，40 Hz ASSRにおけるパワー値や刺激同期性の低下のみならず，音刺激中の背景活動としての自発ガンマオシレーションは，むしろ統合失調症では増加していることを見いだした（図1右下）。つまり、統合失調症では外からの音刺激により，刺激とは関係のない自発ガンマオシレーションが異常に上昇し、脳内がnoisyな状態になることで，結果的に外部からの刺激の処理精度が低下していると考えられる。 40 Hz ASSRについては，統合失調症以外の精神病症状を呈する精神疾患を対象とした研究も多数行われており，22q11.2欠失症候群12 15や双極性障害10, 11, 19)では統合失調症と同様の異常がみられることが繰り返し報告されている。また，Martorellら16は，アルツハイマー型認知症のモデルマウスを用いて，40 Hz頻度の光刺激と音刺激によって， (脳内の修復係でもあるミクログリアが活性化することで）アミロイドβやタウタンパクのリン酸化が脳内で半減することを報告している。この研究を契機に認知症の分野でもガンマオシレーションの研究が注目を集めている。
c.現状の課題
上記で取り上げたガンマオシレーションのみならず，脳機能異常のさまざまな側面を反映する脳波バイオマーカーの開発が次々と進められている"。しかしながら，こうした解析技術は臨床場面では活用されておらず，患者個々人の脳波評価は定性的な判読に留まっている。その大きな原因として，疾患異種性の解明が十分に進んでいないという課題が存在する。多数（194個）の脳波特徴量を用いて統合失調症における安静時脳波の異常を調べた最新の研究では，個々の患者で健常者と比較して異常がみられる脳波特徴量がさまざまに異なることが報告されている”。このことから，脳波という側面からみても，精神疾患は非常に異種性が高い集団であり，同様の症状を生み出す背景にも多岐にわたる神経生理メカニズムが潜んでいることが想像される。また，具体的な症状に目を向けると，抑うつや認知機能障害などは複数の精神疾患で共通してみられる症状であるため、それらの症状と関連する脳波特徴が存在するならば，複数の疾患の間で共通した脳波異常がみられることが予想される。上記を考慮すると,少数サンプルのデータを集め，限られた脳波特徴量にターゲットを絞って仮説検証型の研究を進めるというアプローチには限界があると考えられ、今後は多施設で収集した大規模サンプル脳波データに多角的な解析を適用し、疾患異種性や疾患特異性・共通性の検討を行うことが求められる。
2.脳波の多施設共同研究
海外には脳波の大規模サンプルデータを扱うコンソーシアムがいくつか存在しており、米国を中心としたEnhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA)において,精神疾患患者やその親族から計測した大規模サンプルの遺伝子と脳波の関連性を調べるプロジェクトが進められている². ²²。ENIGMAプロジェクトで扱われている脳波のサンプル数はすでに4,000を超えているが,計測施設によって脳波計のメーカーが異なり（脳波計の電極数や計測設定が異なる)，計測プロトコルも統一されていないため，それらが解析結果に悪影響を及ぼすことが大きな制約として挙げられている。また、民間企業でも、Cognition社と大手製薬メーカーが共同で，精神疾患のバイオマーカーを確立するためのプロジェクトを立ち上げ"，簡易脳波計を用いて，主にASSRやmismatch negativity（MMN）といった事象関連脳波を解析対象として統合失調症にターゲットを絞った研究が行われている。わが国では,筆者らが2020年に立ち上げたACEPが中心となって多施設共同研究を実施している。健常者では、律動的なペースメーカーである、GABA作動性の抑制性介在ニューロン(inhibitory [I] :緑色)は、グルタミン酸作動性の典畜性ニューロン(excitatory [E]：紫色）に対して，規則正しい抑制性シナプス後電位を発生させ，Eによる反回性抑制との進動により，神経活動としてのガンマオシレーションが発生する。 40回/秒（40 Hz頻度）のクリック音劇激に誘発されて，健常者では40 Hzの帯域で神経同期度が高い。一方，統合失調症患者においては，典畜性ニューロンの樹状突起スパイン密度低下に加え，抑制性介在ニューロン上のNMDA受容体の機能低下による反回性抑制機能の低下などのE/Iバランスの乱れによって，正常な同期活動が維持できず，外部刺激に対する同期ガンマ成分は低下し，自発背景ガンマ成分は上昇する。PLF (phase-locking factor)：神経活動の同期度の指標で、数値が高いほど神経細胞が揃って同期活動していることを示す。 (Hirano Y and Uhlhaas PJ：Psychiatry Clin Neurosci, 75：358–368. 2021 *より引用ACEPでは，わが国で臨床用脳波計として承認を受けているのが日本光電の脳波計のみであるという事情を活かして，全参画施設で同じメーカーの脳波計やその周辺機器を用いて脳波の計測を行っている。そのため, ACEPが実施している多施設共同研究は, ENIGMAに比べて環境面での優位性が高く，さらに，実際に臨床で用いられている脳波計を使っていることからも，本研究で得られた知見をダイレクトに臨床応用につなげやすいという強みがある。以下， ACEPが現在行っている取り組みについて具体的に紹介をしていく。
3. ACEP
a.参画施設とその特色
本稿執筆時点で，ACEPには21の大学・病院施設が参画しており（図2A），そのうち16施設で臨床脳波の計測が行われている。ACEPは統合失調症を対象とした脳波コンソーシアムとしてスタートしたプロジェクトであるが，現在は各施設の特色を生かす形でさまざまな疾患を対象に計測が行われている。具体的には，at-risk mental state（ARMS）の患者や，電気けいれん療法や経頭蓋磁気刺激の治療前後の気分障害患者，てんかん精神病患者などの脳波計測が進められており，認知症やせん妄を対象とした研究プロジェクトも開始予定である。臨床脳波計測を行っている施設以外の施設は，時系列解析やデータサイエンスを専門とする研究者が在籍する施設である。主管施設である宮崎大学は，ハプとして各施設のデータを整理して大規模サンプルのデータセットを作るだけでなく、各参画施設がモチベーションを保ちながら独自の研究を円滑に進められるためのサポートを行っている。データシェアやスキルシェアの理念のもと,中央集権的な体制ではなく,あくまで“分権･分散型”のコンソーシアム運営(図2B）を心がけている。
b. 計測のプロトコルとセッティング
現在実施している臨床脳波研究の計測プロトコルは，①５分間の安静時脳波計測と② 40 Hz,  80 Hzの刺激を用いたASSR計測である（図2C）。ASSRの計測には，従来の研究で用いられているclick train刺激ではなく，より高いSN比で頑健なASSRが計測可能となるchirp train刺激14を用いている。未発表ではあるが，筆者らの先行研究において， chirp train刺激は，click train刺激に比べて統合失調症における40 Hz ASSRの異常を検出しやすいことを確かめている。
c.データの管理および共有体制
各施設で計測された脳波データは，主管施設にて前処理が行われた後にすべての参画施設間で共有がされている。研究参加者の背景情報や臨床情報については，年齢や性別，利き手，教育年数，言語性IQ (JART)などの基本情報に加え，患者群では,診断名，疾患サプタイプ，罹病期間，処方情報，治療反応性，症状評価（各疾患で１つ程度），社会機能評価（WHO-DAS）などの情報を収集している。これらの情報は，ACEPで独自に作成したデータベースを各施設に配布することで，どの施設でも同じ形式で管理がなされている。データベース上で,患者ごと，脳波検査ごとにそれぞれのIDが振られ,脳波データと背景・臨床情報の紐付けがなされているため，それらを整理する作業はすべてプログラムで自動化することができており，大規模なデータセットであっても迅速かつ正確に作業ができる状況にある。
d.データ解析
ACEPでは，ニューラルオシレーションを中心としたさまざまな脳波特徴量や，脳波特徴量に基づく疾患サプタイプ分類の解析系を実装し、それを参画施設間で共有できる体制を整えている（図2D）。 ASSRの解析については，40 Hz頻度の聴覚刺激によって誘発されたパワー（evoked power）や，その刺激への同期度の指標（phase locking factor）の解析に加え，刺激とは関係なく存在する背景活動としての自発のニューラルオシレーションのパワー (induced power) を解析することが可能である。また、ニューラルオシレーションはさまざまな周波数帯域に分けてパワーの分析をすることが一般的であったが，近年では脳波波形を周期的な成分と非周期的な成分に分けて周波数解析を行うfitting oscillations and one-over-F  (FOOOF)  6が扱われることが多い。パワーのみならず，各周波数帯域におけるニューラルオシレーションがどの程度継時的に規則的なパターンを示すかどうかの解析を行うmultiscale entropy ²6も注目を集めている。また,異なる周波数帯域のニューラルオシレーションや,異なる脳領域から発生しているニューラルオシレーションは、機能的に相互作用し合って情報処理をしていると考えられている。そのため，周波数帯域間で信号間の相互作用を調べるcross-frequency coupling ²や，複数の電極における信号間の相互作用を調べるfunctional connectivity 5の計算手法が数多く提案されている。上記に列挙したニューラルオシレーションの解析手法は，ACEPの枠組みで計測している安静時脳波，ASSR刺激中の脳波のどちら日本生物学的精神医学会誌35巻2号 (2024) / Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.2, 2024にも適用することが可能であるため，近年の研究で注目されているrest-task shift（特定の課題を行う際に安静時と比べてどの程度神経活動が変化したか） 18を評価することも可能である。上記のような脳波特徴量を用いて、各疾患で健常者との間に有意な差がみられるかどうかを検討する従来のアプローチだけでなく，疾患異種性を解明するためのサプタイプ解析を行うプロジェクトも進行している。さまざまな脳波特徴量に基づいて特定されたサプタイプの間で背景･臨床情報の比較を行い,各サプタイプがどのような臨床像を反映しているのかを明らかにしていくことで，異種性の大きな精神疾患の全体像がみえてくると考えられる（図2D）。
4.今後の展望
前節で述べたように，2020年に立ち上げたACEPにおいて，わが国での臨床脳波多施設共同研究の基盤が整いつつある。現在は立ち上げたプロジェクトを着実に進めていく段階ではあるが、本研究を起点として,今後さまざまな発展が期待される。たとえば，脳波で精神疾患の神経生理機能を評価することに加え，MRIやPET，MRSで計測した脳構造指標や神経伝達機能との関連性を調べるマルチモーダル脳計測研究を行うことで，脳波異常の背景にある詳細なメカニズムの特定や、精神疾患の病態解明につながる研究を行うことが可能となるだろう。また、ACEPでは多角的な脳波解析や機械学習技術を用いて統合失調症の層別化を図る研究を進めているが，この知見を基にして脳波異常の背景にある詳細な神経基盤をミクロな視点で探索する基礎研究への橋渡し、つまりトランスレーショナル研究につなげることも重要である。今後，さらなるプレークスルーのためには、臨床脳波研究と基礎研究の間をつなぐ重要なアプローチの一つでもある計算論的神経科学との連携も欠かせない（図3） 6  177。特定の精神疾患やそのサプタイプが示す脳波特徴の異常パターンを説明できる数理モデルを用いた分子レベルの仮説構築を、計算論的手法を用いて効率的に行うことで、臨床脳波研究の結果を反映する動物実験のデザイン考案に資することも可能となり，新規治療法の開発にもつながるだろう。このように，本臨床脳波共同研究が萌芽となり，垣根を超えた他分野との連携を通じ，精神疾患の病態解明や新規治療法開発などさまざまな発展が期待される。本論文に記載した筆者らの研究に関しては，すべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。 1 )  Ahmad J, Ellis C, Leech R, et al  (2022)  From mech- anisms to markers：novel noninvasive EEG proxy markers of the neural excitation and inhibition sys- tem in humans. 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With a rich history in psychiatric research, including recent studies on neural oscillations, EEG research in psychiatric disorders, particularly focused on schizophrenia, has accumulated substantial neurophysiological evidence that could serve as biomarkers. However, owing to the heterogeneity inherent in schizophrenia, applications for diagnosis and treatment remain limited. In this review, we present the significance, current challenges and practical initiatives of a nationwide collaborative multi-facility clinical EEG research project launched in 2020. Recently, each participating facility has established a framework for conducting research tailored to its characteristics, enabling the collection of transdiagnostic EEG data. Moreover, standardized measurement environments across all facilities and centralized database management have facilitated uniform and high-quality data collection, supported by interdisciplinary analysis teams for advanced data processing. This collaborative research framework is expected to propel the advancement of neurophysiological investigations in psychiatric disorders, with a particular emphasis on clinical applications. (Japanese Journal of Biological Psychiatry 35  (2) ：82–89, 2024)