9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症･既往歴等のある患者
3.組成・性状
4.効能又は効果
9.2   腎機能障害患者
5.効能又は効果に関連する注意
6.用法及び用量
10.相互作用
7.用法及び用量に関連する注意
8.重要な基本的注意

貯法:室温保存有効期間:3年注)注意一医師等の処方箋により使用すること9.1.1心血管疾患のある患児心拍数及び心拍出量が増加し症状を悪化させるおそれがある。[8.3参照] 9.1.2 出産前にカフェインを日常的又は大量に摂取している母親及びメチルキサンチン系薬剤（テオフィリン、アミノフィリン、カフェイン）を投与されている母親から生まれた患児カフェインを含むメチルキサンチン系薬剤は脂盤を通過し、胎児に移行する。[8.3、10.2参照] 9.1.3メチルキサンチン系薬剤(テオフィリン、アミノフィリン、カフェイン）を投与されている授乳婦から授乳されている患児カフェインを含むメチルキサンチン系薬剤は乳汁に移行する。[8.1,8.3,10.2参照] 9.1.4   痙攣、てんかん様症状等を合併している患児カフェインの造量投与時に痙攣等があらわれたとの報告がある。[8.3, 13.1, 13.2参照]早産・低出生体重児における原発性無呼吸(未熟児無呼吸発作）腎機能障害のある患児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。[8.3参照] 9.3肝機能障害患者肝機能障害のある患児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。[8.3参照] *9.7 小児等在胎週数28週未満(投与時)の早産児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していなo本剤は、原発性無呼吸に対する治療薬であるので、本剤投与前に二次性無呼吸の除外診断を行うこと。二次性無呼吸を皇する忠児には、原疾患に応じ適切な処置を行うこと。初回投与:通常、カフェインクエン酸塩として20mg/kg(本剤1mL/kg)を30分かけて静脈内投与する。維持投与:初回投与から24時間後以降に、通常、カフェインクエン酸塩として5mg/kg(本剤0.25mL/kg)を1日1回、10分かけて静脈内投与、又は経口投与する。なお、症状に応じて、10mg/kg（本剤0.5mL/ kg)まで増量できる。早産・低出生体重児では、肝薬物代謝酵素系が未発達のため、カフェインの大部分は未変化体で排泄される。しかし、生後、肝薬物代謝酵素系が急速に発達するため、肝薬物代謝酵素に影響を与える薬剤との併用においては、相互作用が生じるおそれがある。[16.4,16.5参照]以下に小児・成人で報告されているカフェインの相互作用を示すので、他剤による治療中に本剤を併用する場合、あるいは本剤による治療中に他の薬剤を併用する場合には、思児の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。早産・低出生体重児では、カフェインのクリアランスは、体重、生後日齢により影響することが報告されているので、臨床症状に応じて投与量を調節することが望ましい。本剤以外のメチルキサンチン系薬剤との同時投与を避8.1けること。カフェイン及び他のメチルキサンチン系薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。[9.1.3､10.2参照] 8.2 メチルキサンチン系薬剤から本剤の治療への切り替えにより、メチルキサンチン系薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがあるので注意すること。[10.2参照] 8.3外国で血中カフェイン濃度が50mg/Lを超えると重篤な副作用が発現したという報告がある。副作用の発現が疑われる場合、特定の背景を有する患者に投与する場合等には、血中カフェイン濃度の測定を考慮すること。[9.1.1-9.1.4、9.2、9.3、13.参照]

11.副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 11.1亜大な副作用11.1.1　壊死性腸炎(2.3％) [2.2参照]

13.過量投与
外国で血中カフェイン濃度が50mg/Lを超えると重篤な副作用が発現したという報告がある。[8.3参照] 13.1 症状高度の筋撃縮、高度の易刺激性、振戦、弓なり緊張、塩撃、類呼吸、類脈、循環不全、代謝異常等が発現しやすくなる。カフェイン過量投与の1例は頭蓋内出血を合併し、長期にわたる神経系の後遺症が報告されている。早産児でのカフェイン資事投与による死亡は報告されていない。[9.1.4参照] 13.2処置適量投与時には、血中カフェイン濃度のモニタリング、対症療法等の処置を行うこと。カフェイン濃度は交換輸血後に低下することが示されている。痙攣が発現した場合には、抗癌學薬（ジアゼパム又はベントパルビタールナトリウム、フェノバルビタール等)の使用を考慮すること。[9.1.4参照]
14.適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1　開封後はできるだけ速やかに使用する。使用後の残念は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。本剤は保存剤を含有していない。 14.1.2 本剤は必要に応じ、使用直前に生理食塩液、プドウ糖注射液、注射用水等で、適宜希釈すること。但し、静脈内投与の場合は注射用水で希釈しないこと。浸透圧が低下するおそれがある。 14.1.3 本剤は、次の薬剤と配合禁忌である。フロセミド注射液、注射用ピベラシリンナトリウム、注射用パンコマイシン塩酸塩14.1.4使用時に変色あるいは混濁を生じている場合には使用しないこと。 14.2 薬剤投与時の注意静脈内投与又は経口投与すること。
15.その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
胎児期もしくは新生児期にカフェインを投与されたラットでは、行動異常が認められ、その影響は成熟期まで持続することが報告されている。
16.薬物動態
16.1 血中濃度
原発性無呼吸の日本人早産児23例[在胎週数(週) 31.4 ± 1.7、出生時体重(kg) 1.5 ± 0.4 (いずれも平均値±標準偏差）]に本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5～10mg/kg/日を静脈内又は経口投与した時の血中未変化体濃度は、7.2 ～29.9mg/Lであり、薬物動態パラメータは以下のとおりであった19 。
※Caaxは、20mg/kg単回投与時の推定値16.2 吸収早産児に本剤を経口投与したときの、最高血中濃度到達時間は、30分～2時間であり、速やかに吸収されι ² 。早産児の経口投与時のバイオアベイラビリティは、約100%と報告があり8 、国内外の臨床試験成績19 .49を用い推定した経口投与時の結果も同様(バイオアベイラビリティ:90% [90%信頼区間:78～101％] )であった。
16.3 分布
早産・低出生体重児における報告は確認できていないものの、成人では、カフェインは速やかに吸収された後、全身に分布し9、血漿タンパク質結合率は、約35%と報告されている。早産児の脳脊髄液にも、血中濃度とほぼ同様に分布するツ~o
16.4代謝
カフェインの代謝は、成人では、肝薬物代謝酵素のCYP1A2、CYP2E1、CYP3A4等により行われるが、主としてCYP1A2により代謝され、テオフィリン、テオプロミン、パラキサンチン等に代謝される。早産児におけるこれらの肝薬物代謝酵素は未発達であり、本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5～10mg/kg/日を静脈内又は経口投与した時、これらの代謝物の血中濃度のほとんどは、定量下限値(0.5mg/L)未満であったり。しかしながら、カフェインの代謝は、生後、急速に発達し、生後7〜9ヵ月で成人とほぼ同様になる。これに伴い、早産児における消失半減期(約100時間)は、生後29週以降では成人の値(25～4.5時間)近くに短縮する10。[10.参照]
16.5 排泄
早産児においては、主排泄経路は腎臓であり、大部分が未変化体として尿中に排泄される"'｡[10.参照]
17.臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第Ⅲ相試験19
原発性無呼吸の日本人早産児23例を対象にした非首検試験において、本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5～10mg/ kg/日を静脈内又は経口投与した時、24時間の無呼吸発作抑制率(無呼吸発作回数が初回投与開始前24時間から50％以上減少した患児の割合)は、投与1日目及び2日目とも60.9%であり、3～10日目において435～56.5％の範囲内であった。副作用(臨床検査値異常を含む)発現例数は2例(8.7%)で、副作用は、背出血1例(4.3%)及び新生児高血圧1例(43%)であった。
* 17.1.2 外国第Ⅲ相試験ペ
原発性無呼吸の外国人早産児85例を対象にしたプラセボ対照二重首検試験において、本剤20mg/ kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5mg/kg/日(非首検期では6mg/kg/日)を静脈内又は経口投与した時、本剤が投与された63例について、副作用（臨床検査値異常を含む）発現例数は10例(15.9%)で、副作用は、壊死性腸炎、胃残渣の増加が各2例(3.2%)、鉄血、低ナトリウム血症、類脈、肺水腫、背食道逆流、注射部位反応、注射部位炎症、薬物濃度増加が各1例(1.6%)であった。
18.薬効薬理
18.1 作用機序18.1.1　カフェインの呼吸促進作用機序としては、アデノシン受容体結合阻害作用及びホスホジエステラーゼ阻害作用などが考えられている12.13 。 18.1.2カフェインによる呼吸促進作用は、直接的な延額呼吸中枢興奮作用、問接的なHering-Breuer呼気誘発反射増強作用及び末梢化学受容体増強作用(血中の酸素濃度、二酸化炭素濃度及びpHに反応する作用)等に基づいていると考えられている140.159 18.2 呼吸機能改善作用18.2.1 カフェインは新生児ウサギ、ヒツジ、早産児ヒヒ及び成熟サルの自発呼吸に対し呼吸機能改善作用を示した12).14)~16) 18.2.2 カフェインは新生児プタ、ラット及び成熟サルの低酸素負荷モデルにおいて呼吸機能改善作用を示した17) ~19)
19.有効成分に関する理化学的知見
一般的名称:無水カフェイン(Anhydrous Caffeine)化学名: 1,3,7-Trimethyl-1 H -purine-2,6 (3H,7H) -dione分子式：CsH10N4O2分子量:194.19化学标造式性状:白色の熱品又は粉末で、においはなく、味は苦い。クロロホルムに溶けやすく、水、無水酢酸又は酢酸(100)にやや溶けにくく、エタノール(95)又はジエチルエーテルに溶けにくい。融点:235～238℃ 3mL[1パイアル]×10
23.主要文献
1)社内資料:国内第三相試験(2014年3月24日承認、申請資料概要2.5.4.1) 2) Aranda JV,et al.: J Pediatr. 1979; 94(4): 663-8 3)Charles BG,et al: Ther Drug Monit. 2008; 30(6): 709- 16 4)社内資料:米国Study  OPR-001 (2014年3月24日承認、中請資料概要2.5.4.1) 5) Arnaud MJ: Prog Drug Res. 1987; 31: 273-313 6) Blanchard J: J Pharm Sci. 1982; 71 (12): 1415-8 7) Turmen T,et al.: J Pediatr. 1979; 95(4): 644-6 8) Somani SMet al.: J Pediatr. 1980; 96(6): 1091-3 9)川瀬淳,他:日本新生児学会雑誌. 1983; 19(3): 422-6 10) Le Guennec JC,et al.: Pediatrics 1985; 76(5): 834-40 11) De Carolis MP,et al: Dev Pharmacol Ther. 1991; 16(3): 117-22 12)Howell LL,et al.: J Pharmacol Exp Ther. 1990; 254(3): 786-91 13)Ukena D,et al.: Biochem Pharmacol. 1993; 45(4): 847- 51 14) Trippenbach T,et al.: Respir Physiol. 1980; 40(2): 211- 25 15) Blanchard PW,et al.: J Appl Physiol. 1986; 61 (1): 133-7 16) Yoder B,et al.: Acta Paediatr. 2005; 94(1): 92-8 17) Lopes JM,et al.: Pediatr Pulmonol. 1994; 17(1): 50-5 18) Julien CA,et al.: Pediatr Res. 2010; 68(2): 105-11 19) Howell LL: J Pharmacol Exp Ther. 1993; 265(2): 971-8. 24.文献請求先及び問い合わせ先ノーベルファーマ株式会社　カスタマーセンター 〒104-0033　東京都中央区新川1-17-24フリーダイヤル:0120-003-140 26.製造販売業者等製造販売元26.1ベルフタボ東京都中央区新川１－１７－２４