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抄録

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はじめに
2019年末、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされたコロナウイルス疾患2019(COVID-19)が中国の武漢で最初に報告され、世界中に急速に拡大した。Johns Hopkins UniversityのCenter for Engineering and Engineeringが作成したCOVID-19 Open Datasetsのデータに基づくと、2021年9月6日時点で、COVID-19による死亡が57,000,000例、感染が221,000,000例確認されている[1].システム科学研究センター(Center for Engineering and Engineering at Johns Hopkins University)が作成したCOVID-19 Open DatasetsのデータによるとCOVID-19は、発熱、乾性咳嗽、疲労、頭痛、味覚および嗅覚の消失を引き起こす無症状または感冒様の病態から、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を発症して機械的人工換気を必要とする呼吸不全に至る重症肺炎まで、幅広い臨床像を特徴とする[2-4]。SARS-CoV-2によって引き起こされるサイトカインストームは、IL-1β、IL-6,IL-18,TNF-α、マクロファージ炎症性蛋白などの炎症性サイトカインやケモカインの産生を誘導することによって主要な機序に関与しており[5],最終的には呼吸不全や多臓器不全による死亡に至る[6,7].さらに、過去の研究では、COVID-19が内皮機能障害、血小板活性化、およびVirchowが記載した血流異常を介して血栓症の危険因子である可能性が示唆されており、妊娠中のCOVID-19患者でも同じシナリオが認められている[8-10].これまでのところ、COVID-19の治療は主に対症療法と支持療法が中心である。現在、COVID-19のパンデミックを緩和するための最も効果的な戦略の1つは、世界的なワクチン接種であり、これにより集団間に免疫障壁を形成して、SARS-CoV-2の伝播の速度と範囲を抑制することができる。 2021年9月6日現在、世界の人口の40.4%が少なくとも1回はCOVID-19ワクチンの接種を受けており、全世界で5 450億回の接種が行われている[11].mRNA(Pfizer-BioNTech社とModerna社)およびアデノウイルスベクター(Johnson&Johnson社とAstraZeneca社)など、現在使用されている最も一般的な2つのCOVID-19ワクチンプラットフォームは、強固な液性免疫応答を誘導し、接種を受けた集団の大半で安全性が示されている[12].しかしながら、ワクチン接種プログラムが世界的に展開されるにつれて、最近ではCOVID-19ワクチンに関連した多くの副作用が報告されるようになってきており[13,14],その症状は軽度の局所症状(例、注射部位の疼痛)か*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。 3ら全身症状(例、発熱や頭痛)にまで及んでいる[15].6回のCOVID19ワクチン接種後に自己免疫疾患および炎症性リウマチ性疾患の患者で最も多くみられる有害作用は、局所痛、疲労、頭痛、および筋肉痛である[16]。以前の研究では、ヒトパピローマウイルス、B型肝炎、およびインフルエンザのワクチンは、自己免疫を誘導する分子擬態によって自己免疫疾患の発症または増悪を誘発する可能性があることが示されていた[17-19].心筋炎[20],ワクチン誘発性の免疫性血小板減少症(VITT)[21,22],lgA血管炎[23],自己免疫疾患などがCOVID-19ワクチンの影響である可能性を示唆するエビデンスが蓄積されている。注目すべきことに、副作用は患者の年齢や性別によって大きく異なり、男性よりも女性で、高齢者よりも若年者で重度である[24].しかし、COVID-19ワクチンと自己免疫症状との関連性が偶発的なものか、因果関係があるのかはまだ解明されていない。 -特定のCOVID-19ワクチンと自己免疫疾患との関連性を示す新たなエビデンスが得られたことを受けて、予防接種によって自己免疫疾患が引き起こされるリスクに対する社会の懸念が高まっている。ここでは、現在使用されている主なCOVID-19ワクチンの種類とその作用機序について考察する。次に、COVID-19ワクチンによって引き起こされる免疫活性化の妥当な機序を仮定する。最後に、COVID-19ワクチンに反応して自己免疫症状(VITT,自己免疫性肝疾患、ギラン・バレ一症候群[GBS],lgA腎症、その他の自己免疫症状など)が発生した一連の症例を要約する。これらの報告は、COVID-19ワクチン接種後の自己免疫症状の臨床的評価および管理に関する指針を提示する上で役立つ可能性がある。
探索戦略
MEDLINE/PubMed,EmbaseおよびScopusの電子データベースを用いて、2021年10月31日までに公表されたCOVID-19ワクチン接種および新規発症の自己免疫現象に関する文献を検索した。Mesh用語と関連する自由形式の用語はともに以下のように使用された:( ｢COVID-19ワクチン*｣または｢SARS-CoV-2ワクチン*」)AND(「自己免疫疾患」OR「自己免疫」OR「自己免疫性肝炎」OR「血小板減少性特発性紫斑病」OR「ギラン-バレー症候群JOR ｢全身性エリテマト一デス｣OR ｢IgA糸球体腎炎｣OR ｢ワクチン誘発性血栓性血小板減少症」)。表1に文献検索で用いられる用語の詳細を示す。
*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。 4

COVID-19ワクチンと有害事象の基礎にある免疫活性化の
機序
主要なCOVID-19ワクチンの簡潔な概要
COVID-19ワクチンの追跡機関(https://www.covid-19vaccinetracker.org)によると、2021年9月1日現在、268のワクチンが開発中、97のワクチンが臨床試験中、20のワクチンが使用中である。COVID-19ワクチンで使用されるプラットフォームには、ウイルスベクター(複製型および非複製型),タンパク質ベース(タンパク質サブユニット、ウイルス様粒子),核酸(RNA,DNA),ウイルス全体(不活化または弱毒化)など、古典的なプラットフォームと新しいプラットフォームがある[25].現在使用されている最も一般的な2つのワクチンには、mRNAベースのワクチン(Pfizer-BioNTech社およびModerna社)とアデノウイルスベクターワクチン(Johnson&Johnson社およびOxford-AstraZeneca社)がある。 mRNAワクチンが注入されると、mRNAは筋細胞に侵入し、リボソームが細胞内翻訳を行ってスパイクタンパクを産生するが、これはウイルス受容体の結合ドメインであり、宿主受容体であるアンジオテンシン変換酵素2を*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。認識して結合する。その後、CD8陽性およびCD4陽性T細胞を介した強固な免疫応答が惹起され、最終的には中和抗体の産生とメモリーT細胞およびメモリーB細胞の産生が誘導される[26]。アデノウイルスベクターワクチンと同様に、SARS-CoV-2抗原はウイルスベクターによって細胞内に送達された。ウイルスベクターは物理的または化学的に弱毒化されているため、疾患を引き起こすことはない[27].宿主細胞内では、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質抗原が発現し、T細胞性免疫応答を惹起する[28,29]。現在使用されている主要なウイルスベクターワクチンには、JanssenのアデノウイルスベースのワクチンとAstraZenecaのアデノウイルスベースのワクチン(ChAdOx1 nCoV-19)の2つがある。現在、17種類の複製能をもたないウイルスベクタ一候補SARS- CoV-2ワクチンと、2種類の複製能をもつウイルスベクタ一候補SARS-CoV-2ワクチンが臨床開発中である[30].前者は世界中の規制当局によって緊急時の使用が承認されている[31].しかしながら、SARS-CoV-2の数十の変異株が世界的に拡大しており、その中にはインド変異株(B.1.617.2)やデルタ変異株(B.1.1.7),英国アルファ株ウイルス(B.001)などがある。 SARS-CoV-2の変異株の拡大は、ウイルスのスパイクエピトープからの抗体の逸脱と関連しており、これが再感染につながり、全ての種類のワクチンの有効性を減弱させる可能性がある[32,33].
COVID-19ワクチンによって引き起こされる免疫活性化の潜在的機序
COVID-19ワクチン接種後に新たに発症した自己免疫症状が広範に報告されている[34-36]。COVID-19ワクチンが自己免疫を誘発する主な機序としては、分子擬態、特定の自己抗体の産生、特定のワクチンアジュバントの役割などがある。過去の研究では、SARS-CoV-2感染が自己免疫を誘発する可能性があることが明らかにされているが[37],COVID-19ワクチンと自己免疫現象との関連性については依然として不明である。呼吸器系はSARS- CoV-2が最初に侵入した臓器とされ、SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質と肺サーファクタントタンパク質は24種類のペンタペプチドのうち13種類を共有していたことから、SARS-CoV-2感染後の免疫応答と肺サーファクタントタンパク質との交差反応に呼吸器系が関与している可能性が示唆された[38].さらに、SARS-CoV-2タンパク質と様々な組織抗原との交差反応により、結合組織や心血管系、消化器系、神経系に対する自己免疫が誘導される可能性もある[39].感染症は環境誘因として作用し、ワクチンによって自己免疫疾患を引き起こすー方、微生物抗原は自己抗原に対する交差反応性免疫応答を誘発する[19]。特定のワクチン成分と特定のヒトタンパク質との類似性によって引き起こされる免疫交差反応により、病原性抗原に対する免疫系が感受性集団の類似タンパク質を攻撃するようになり、分子擬態として知られるプロセスによって自己免疫疾患が引き起こされる可能性がある。インフルエンザ、B型肝炎およびヒトパピローマウイルスワクチンは、分子擬態を介して自己免疫を誘発すると考えられている[18,39].さらに、ワクチン接種を受けた被験者でその後に自己免疫現象が発現したのはごく少数であったことから、ワクチン誘発性自己免疫の遺伝的素因があることが示唆される。ワクチンは適応免疫応答を誘発して防御効果を発揮する可能性があり、それにより過剰炎症状態が刺激される可能性がある。ワクチン接種後の健常者では、I型IFNの急激な発現増加、酸化ストレス、血中単核球へのDNA損傷の蓄積がみられるほか、効果的な抗SARS-CoV-2中和抗体の産生が認められる[40].SprentとKingは、COVID-19ワクチンの副作用は、効果的な免疫応答の誘導と同時にIFN-I産生が一過性に爆発的に*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて6増加することによる副産物にすぎないと考えている[41].しかし、特定の自己抗体の産生がこれらの有害事象の原因である可能性がある。VITTイベントは広く報告されており、IgGとFcyRの相互作用を介した血小板因子4(PF4)の活性化に起因すると考えられている[42].また、抗PF 4抗体によって誘発される補体活性化がVITTに関与しているようである[43].しかし、Greinacher Aらは、ワクチン接種によって誘導されたPF4抗体がSARS- CoV-2のスパイクタンパク質と交差反応しないことを明らかにした[44].さらに、COVID-19 mRNAワクチンに対するアナフィラキシーは、核酸による接触相関系の活性化、ワクチンを活性化するアレルギー性エフェクター細胞の補体認識、ポリエチレングリコール(PEG)に対する既存の抗体認識、および直接的な肥満細胞活性化が、過敏症に対する潜在的な遺伝的または環境的素因と相まって、説明できる[45]。ワクチンアジュバントは、NLRパイリンドメイン含有3(NLRP3)インフラマソームを活性化することにより、ワクチンの免疫原性を付与する可能性がある[46].mRNAワクチンに含まれるmRNAは抗原性とアジュバント性の両方で存在し、エンドソームのToll様受容体(TLR)と細胞質ゾルのインフラマソーム成分によって同定され、炎症反応と免疫反応を引き起こす[47].NLRP3インフラマソームは、自然免疫および適応免疫において極めて重要な役割を果たしているほか、関節リウマチ、全身性エリテマト一デス(SLE),シェーグレン症候群、全身性強皮症、強直性脊椎炎などの自己免疫疾患にも関与している[48].mRNA含有脂質ナノ粒子(LNP)をベースとするワクチンは、COVID-19に対する2つの主要なワクチンで使用されている有望な新規プラットフォームである。mRNAを分解から保護し、細胞内への輸送とエンドソームからの脱出を助けるために、強力なアジュバント活性をもつLNPが担体として選択された。 LNPは、リン脂質、コレステロール、ペグ化脂質、および陽イオン性またはイオン性脂質の混合物で構成される。同定された原因物質であるPEGに関連するIgE介在性反応が、COVID-19ワクチン接種後のアナフィラキシー反応に関与している可能性がある[49,50]。AstraZeneca社のアデノウイルスベースのワクチンに含まれる緩衝/酸化阻害物質(ヒスチジン)や非イオン性界面活性剤(ポリソルベート80)など、PEG以外の添加剤も、ワクチン接種後のアナフィラキシーや重篤な過敏反応に関与する可能性がある[51].マウスモデルでは、LNPが炎症反応を惹起する可能性があり、この炎症反応は、大量の好中球浸潤、多様な炎症経路の活性化、ならびにIL-1ß/IL-6,マクロファージ炎症性タンパク質αおよびマクロファージ炎症性タンパク質βの分泌を含む様々な炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を特徴とする[52](図1)。 *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて7
図1
フィギュアviewerPowerPointで開くワクチンのアジュバントを介して自己免疫を誘導する機序の可能性ワクチンのアジュバントはインフラマソームを活性化する可能性がある。標準的なインフラマソームは、アダプター分子ASCを介してカスパーゼ1を動員し、カスパーゼ1の活性化とIL-1αまたはHMGB1などの炎症性DAMPの放出をもたらす。非標準的なインフラマソームはNLRP3インフラマソームを活性化し、これが非標準的な経路を介してIL-1βおよびIL-18の成熟と分泌を間接的に誘導する。この経路は受容体に結合してNF-κBシグナル伝達経路を活性化し、最終的にはNLRP3、pro-IL-1βおよびpro-IL-18のアップレギュレーションにつながる。さらに、ポリエチレングリコール(PEG)に対する既存の抗体認識と直接的な肥満細胞活性化が、過敏症に対する潜在的な遺伝的または環境的素因と相まって、COVID-19 mRNAワクチンに対するアナフィラキシーの原因となっている。 ASC:CARDを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質、HMGB1:高移動度グループボックス1、IL-1α:インターロイキン-1α、IL- 1β:インターロイキン-1β、IL-18:インターロイキン-18、NF-κB:核内因子κB、PEG:ポリエチレングリコール*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて

ワクチン誘発性の血栓性血小板減少症
血小板減少を伴う血栓症症候群としても知られるワクチン誘発性血栓性血小板減少症(VITT)は、ヘパリンへの曝露歴や血栓形成傾向の既知の危険因子がなくても、自己免疫性ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)の特徴と臨床的に類似している。感染した患者は全員が若く、以前は健康であったが、COVID-19ワクチン接種後に脳静脈洞血栓症(CVST),内臓静脈血栓症(SVT),肺塞栓症などの広範な血栓が主に非定型部位に生じ、血小板減少を併発した。予防接種プログラムが世界的に展開される中、COVID-19ワクチン接種後に有害事象が発生したとの新たなエビデンスが報告されている。非典型的な部位へのワクチン接種に伴う血小板減少症および血栓症の初期合併症は、主にアデノウイルスベースのCOVID-19ワクチンで認められた。症例は62歳の女性で、ChAdOx1 nCoV-19のワクチン接種後にVITTが発生し、関節痛、中等度の頭痛、点状出血、および血腫が認められた。臨床検査では血小板減少、フィブリノーゲン低値、Dダイマー上昇、血小板因子4陽性が認められた。高用量免疫グロブリン静注(IVIg)とプレドニゾロンによる治療によく反応した[53].症例は27歳の健康な男性で、ワクチン接種の2日後に間欠的な頭痛、飛蚊症、嘔吐がみられ、加えてDダイマーの上昇、血小板数およびフィブリノーゲンの減少、PF4抗体陽性、有意なCVSTが認められた[54].ノルウェーの医療従事者492名を対象とした観察研究では、AZD1222の接種後に血小板減少症とPF 4/ポリアニオン複合体に対する抗体の両方が低頻度で認められたことが報告された[55].See et al.は、血小板減少を伴う脳静脈洞血栓症患者12例について報告しているが、これらの患者はいずれも60歳未満の女性で、ワクチン接種から6～15日後に症状が発現し、入院が必要となった[56].最近、 Scullyらは、急性の血小板減少症と血栓症を発症した患者22例の臨床所見と検査所見を詳細に報告した。これら22人の患者のうち14人は女性で、年齢の範囲は21-77歳(年齢中央値46歳)で、21人はDダイマ一値の上昇、PF4抗体陽性およびフィブリノーゲン値の異常を示した。さらに、22例中13例にCVSTが施行され、内訳は肺塞栓症が4例、深部静脈血栓症と両側副腎出血が1例、中大脳動脈領域の虚血性脳卒中が2例、門脈血栓症が2例であった[57].Schultzらは、32-54歳の患者5名がワクチン接種の7～10日後にCVSTと血小板減少症を発症したと報告した。いずれの患者もPF 4-ポリアニオン抗体が高値であり、ヘパリンの投与歴はなかった[58].Greinacherらは、オーストリアおよびドイツ出身の11症例でCOVID-19ワクチン接種後に血栓症または血小板減少症が発生したことを報告した。患者11人中9人が女性であり、年齢の中央値は36歳であった(範囲は22-49歳)。この11例の内訳は、CVSTが9例、SVTが3例、肺塞栓症が3例、その他の血栓が4例であった[59].静脈血栓塞栓症の既往歴も家族歴もなく、避妊薬の使用歴もない50歳の女性が、ワクチン接種の10日後に重度の背部痛と頭痛を発症した。臨床検査では、重度の血小板減少症、血清Dダイマー濃度の上昇、鉄欠乏性貧血が認められた[60].最初の症例はオーストラリア出身の44歳の男性医療従事者であった。発熱、疲労、腹部不快感、および排便回数の増加がみられたため、発症8日前にCOVID-19ワクチンの1回目の接種を受けていた。臨床検査結果では、血小板数の低値、Dダイマーの著明な上昇、PF4抗体陽性、門脈および脾静脈の完全閉塞を伴う血栓症が認められた[61].ワクチン接種後にCVSTと血小板減少症が2例に発生した。最初の症例では、頭痛、左側協調運動障害、および不全片麻痺がみられた。もう1人の患者9は25歳の男性で、原発性硬化性胆管炎(PSC)の既往と片頭痛があり、より重度の頭痛、羞明、頚部硬直、視覚障害が発現し、PF4抗体が陽性であった。両症例とも神経学的に悪化して死亡した[62].一方、Simpsonらは全国規模の前向きコホートを対象とした研究で、COVID-19ワクチン接種と血小板減少性、出血性、血栓塞栓性の事象との間に正の相関は認められないことを明らかにした[63].ChAdOx1 nCoV-19の1回目の接種を受けたデンマークの148 792人とノルウェーの132 472人で構成されるコホートでは、静脈血栓塞栓症の発生率がー般集団よりも高かった[64].41歳の男性が受診の11日前にChAdOx1 nCoV-19の1回目の接種を受けたが、頭痛、重度の血小板減少症、Dダイマーの増加、および全門脈系の広範な血栓症がみられた[65].健康な50歳の白人男性が悪化する頭痛に苦しんでいた。脳のCTでは左大脳半球の脳実質内出血が認められ、CT血管造影では複数の小さな出血部位が認められた[66].症例は55歳の女性で、結膜充血、眼球後痛、複視に加え、著明な血小板減少とlgG抗血小板抗体陽性が認められた。この患者は両側SOVT,免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)および虚血性脳卒中と診断された[67].症例は51歳の女性で、呼吸困難、疲労、咳嗽に加えて、重度の血小板減少症、DダイマーおよびC反応性タンパクの上昇、中枢性肺塞栓症、および静脈血栓が認められた[68].片頭痛と肥満を併発した40歳女性の症例では、突然の頭痛、体の痛み、発熱、悪寒がみられた。臨床検査の結果、血小板減少、Dダイマーの上昇、PF4抗体陽性、肺塞栓、硬膜静脈静脈洞血栓症が認められた[69].さらにMuirらは、48歳の白人女性に軽度の貧血、重度の血小板減少、フィブリノーゲン低値、Dダイマー高値がみられ、広範な血管内凝固様の状態が示唆された症例を報告した。その後の検査でCVSTと広範なSVTが判明した[70].しかし、2種類のアデノウイルスベクターワクチン(すなわち、Ad26.COV.2.SおよびChAdOx1 nCoV-19)接種後のVITTイベントの違いは解明されていない。Hwangらは、Ad26.COV.2接種後のCVTはChAdOx1 nCoV-19接種後よりも遅れて発生し、血栓症および脳出血がより多く、Dダイマーおよび活性化部分トロンボプラスチン時間がより低値であったにもかかわらず、死亡率は同程度であったと結論づけた[71].ワクチン接種率の上昇に伴い、アデノウイルスベクターワクチンに加えて、他のワクチンに関連した血栓イベントが発生した。 Welshらは、COVID-19ワクチン(Moderna社)を16回260102回接種した患者で15例、 COVID-19ワクチン(Pfizer社-BlOnTech社)を18回841,309回接種した患者で13例の血小板減少症が発生したと報告している[72].39歳の女性患者がCOVID-19ワクチンBNT162b2の2回目の接種を受けた3日前に、疲労、筋肉痛、体幹、下肢、および腕の点状出血、ならびに著明な血小板減少がみられた[73].Fueyo- Rodriguezらは、41歳の女性が発熱、頻脈、悪心を訴えて受診する12時間前にCOVID-19ワクチンBNT162b2の接種を受けていたことを報告した。血液検査では、中等度の著明な血小板減少とC反応性タンパクおよびIgEの上昇が認められた[74]. COVID-19ワクチンが免疫性血栓性血小板減少症(ITT)を誘発する機序がいくつか推定されている。まずGreinacherらは、COVID-19ワクチン接種により、Fcy受容体を介して血小板を刺激するPF4に対する抗体の活性化を介したまれなITTが発生すると考えた。このまれな有害反応は、ヘパリンへの曝露後に発生する古典的な免疫介在性HIT疾患の臨床像と酷似している。驚いたことに、発症前にヘパリン投与を受けていた患者はいなかった[59].さらに、この過程には分子擬態が関与しているようであるが、この機序は十分に確立されており、複数のウイルスに関連する自己免疫を引き起こす可能性があり、ウイルスの相同成分に対する抗体媒介性応答を誘導することで、自己抗原と交差反応して自己免疫疾患を引き起こす可能性がある[75-78].しかし、 Greinacher Aらは、ワクチンにより誘導されたPF4抗体とSARS-CoV-2のスパイクタンパク質との間に交差反*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めて応がないことを明らかにし、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に対するワクチンによる免疫応答はVITTによって誘発されたものではないことを示唆した[44].さらに、アデノウイルスの血小板白血球複合体は、p-セレクチンとフォン・ウィルブランド因子を介して血小板を活性化し、肝臓での血小板クリアランスを促進すると考えられ[79],アデノウイルスワクチン接種後に血小板減少症が頻発することが示唆されている[80].血栓形成促進疾患であるVITTは通常、ワクチン接種から1週間以上経過してから始まる。しかしながら、このウイルスは複製可能ではなく、循環血中のウイルスはワクチン接種から1-2週間後には消失する可能性があるため、ウイルスが中枢神経系および腸管に限局した場合にこれらの部位で血栓症が発生する可能性は低い[81].ポリソルベート80は、広く利用されている非イオン性界面活性剤および薬物安定化剤であり、ナノ粒子との複合体を形成すると脳の内皮細胞に侵入して血液脳関門を通過する作用があることが知られており[82],血栓を中枢神経系に局在化させて病原性カスケードを始動させる可能性がある[83].しかし、アイシンガーらは、ワクチン接種から1週間以上経過してVITTが発現した時点でポリソルベート80が検出される可能性は低いと主張している[81].抗リン脂質抗体(APL)は、COVID-19ワクチン接種後の血栓イベントに部分的に関与している可能性があり、APL産生に関連する|型インターフェロン応答を誘発する可能性がある。自然免疫細胞、サイトカイン、および補体カスケード反応が関与する異常に活性化された免疫応答と関連しているようである[84].また、抗PF 4抗体によって誘発される補体活性化がVITTに関与しているようである[43](図2).フィギュアviewerPowerPointで開くCOVID-19ワクチン接種後にワクチン誘発性の免疫性血栓性血小板減少症を誘発する機序の模式図APLはCOVID-19ワクチン接種後の血栓イベントの危険因子である可能性がある。APLはl型インターフェロン応答を誘発する。プロテインCの抗凝固経路を阻害し、血小板に直接結合して凝固カスケードを惹起する可能性がある。自然免疫細胞、サイトカインおよび補体カスケードの関与による免疫応答の異常な活性化に関与しているよ*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。うである。さらに、COVID-19ワクチン接種は、Fcy受容体を介して血小板を刺激するPF4に対する活性化抗体によって媒介される免疫性血栓性血小板減少症のまれな発生に寄与する可能性がある。このまれな有害作用は、古典的な免疫介在性HIT疾患の臨床像と極めて類似している。抗PF 4抗体によって誘発される補体活性化は、VITTに関係しているようである。PF 4を含む免疫複合体はC1qによって認識され、C1qはIgG分子のFc部分に結合し、それによってC3の活性化、補体反応の増幅、強力な前炎症性メディエーターとエフェクターの下流生成を引き起こし、ついには血小板炎症の増強をもたらす。APL:抗リン脂質抗体、PF4:血小板因子4,lgG:免疫グロブリンG,VITT:ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症、HIT:ヘパリン誘発性血小板減少症、COVID-19:coronavirus disease 2019 COVID-19ワクチン接種後のVITTに関連するエビデンスの大部分を考慮して、以下の臨床的特徴を要約した。第一に、患者の大多数は健康であり、血栓塞栓症の既往歴や家族歴もない。第二に、ワクチン接種から症状出現までの平均期間は８日である。あらゆる年齢の男女の患者が罹患する可能性があり、特に若年女性に多く、患者の年齢は主に27～62歳である。第三に、ヘパリン投与歴のない患者の大半では、臨床検査で血清Dダイマーの上昇、フィブリノーゲン濃度の低下およびPF4抗体陽性が認められ、CVST、SVTおよび肺塞栓症を含む広範な血栓(主に非定型部位)と血小板減少症が併発していた。初期治療の選択肢は、ヘパリンを含まない抗凝固薬の投与とVITT患者に対するIVIgである[85].
免疫性血小板減少性紫斑病
ITPは、粘膜皮膚出血およびその他の出血を引き起こす血小板数の減少を特徴とする自己免疫疾患である。最近、COVID-19ワクチン接種後にITPが新規発症したことを示すエビデンスが増加している。ITPの最初の症例は28歳の女性で、AZD1222の投与後に発熱、疲労、頭痛に加えて体幹、四肢の紫斑および口腔内の出血性病変がみられた[86].もう1人の患者は72歳の女性で、Moderna社のCOVID-19ワクチンの接種を1日前に受けたが、血小板数の減少、発疹、口腔内出血、頭痛、腕、脚、腹部のびまん性点状出血、および歯肉粘膜の出血性水疱がみられた[87].ワクチン接種の2週間後に血小板減少症に関連した点状出血発疹がみられた26歳女性。肝機能検査ではITPと急性肝障害が認められた[88].ヒスパニック系の患者(67歳)で、COVID-19ワクチン(Pfizer-BioNTech)の1回目の接種から2週間後に下肢および胸部に点状出血を伴う発疹が出現した。その2日前にワクチンの2回目の接種を受けたところ、歯肉からの出血、全身の急速な発疹、および右眼の結膜下出血が生じた[89].急性ITPの2症例では、ChAdOx1の投与後に原因不明の重度の血小板減少症が発現した[90].Perriconeらは以前、ワクチン接種に関連した一連のITP症例をまとめた。このことは、病原性抗体が血小板や巨核球に結合し、オプソニン化、補体活性化、アポトーシス経路を介して血小板減少症を引き起こすという分子擬態に関与している可能性がある[91].
自己免疫性肝疾患
自己免疫性肝疾患とは、慢性炎症性の肝胆道疾患の総称であり、自己免疫性肝炎(AIH),原発性胆汁性胆管炎(PBC),PSCの3つの異なる臨床像を呈する[92,93].環境誘因(例えば、ウイルス、薬物およびハーブ製品)は、肝臓の自己抗原に対する自己寛容の喪失を誘発する可能性がある。過去の研究では、インフルエンザとＡ型*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。肝炎のワクチンがAIHの原因となりうることが示唆されている[94,95].しかしながら、新たなエビデンスにより、 COVID-19ワクチン接種後の自己免疫性肝疾患の発症に関連する症例がいくつか明らかにされている。最初の症例は35歳の白人女性で、分娩後3カ月目であった。COVID-19ワクチンの接種から13日後に全身のそう痒、胆汁尿、黄疸がみられ、抗核抗体と二本鎖DNA抗体が陽性であった[96].しかしCapacchi PLらは、COVID-19ワクチンではなく最近の妊娠がAIH発症に関連する極めて大きな交絡因子であることに疑問を皇した[97].しかしながら、別の男性症例2例では、交絡因子として妊娠が除外された。最初の症例はイラク出身の36歳の男性医師で、ChAdOx1 nCoV-19の接種から26日後に軽度の発熱反応がみられ、肝機能検査で著明な異常が認められた。肝生検では、リンパ球優位の混合型炎症性細胞浸潤を伴う界面型肝炎が認められたが、有意な線維化は認められなかった。生検後の治療前のRevised Original Score for Autoimmune Hepatitisは15である[98].別の症例は63歳の男性で、急性重症自己免疫様肝炎を発症する7日前にSARS-CoV-2ワクチンの初回接種を受け、プレドニゾンによる適切な治療を受けており、SARS-CoV-2の自然感染や自己免疫の既往はなかった。興味深いことに、この患者はPBCに対する防御遺伝子を保有していたが、 HLAアレルであるDRB1*03およびDRB1*04の感受性遺伝子は保有していなかった[99].飲酒も喫煙もしていない80歳の女性が、BNT162b2 mRNAワクチンの接種から1週間後に肝酵素値の上昇、黄疸、高色素性尿、および界面肝炎を呈し、プレドニゾンによる治療によく反応した。臨床検査では、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST),アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT),ビリルビン、アルカリホスファターゼ(ALP),γ-グルタミルトランスフェラーゼ、抗核抗体(ANA)および総lgGが陽性であった[100].前述の症例と同様に、71歳の白人女性がCOVID-19 mRNAワクチンの接種から4日後に黄疸を発症し、ビリルビン、ALPおよびALTが陽性と判定された(マクシェーンet al.,101)。さらに、41歳の女性がmRNA-1273ワクチンの接種後に、腹痛と黄疸を伴う心斎部痛、悪心、嘔吐を発症し、最終的にワクチン誘発性AIHと診断された。臨床検査結果は抗核抗体、抗平滑筋抗体、抗可溶性肝抗原および抗肝サイトゾルに対して陽性であり、高用量プレドニゾン(1 mg/kg)によるコルチコステロイド療法が開始され、肝酵素値は急速に正常化した[102]。76歳の女性がCOVID-19ワクチンの接種を受けた後に自己免疫性肝炎を発症し、抗平滑筋抗体陽性、免疫グロブリンG高値、典型的な組織学的所見が認められた[103].Relaらは、COVID-19ワクチン(Covishield)接種によりAIHを発症した患者2例を報告した。1例は38歳の女性医療従事者で、重度の黄疸、足の浮腫、暗色尿がみられ、さらに肝機能検査で総ビリルビン、AST,ALTの著明な上昇が認められた。別の症例は62歳の糖尿病男性で、ワクチン接種後に発熱、食欲不振、黄疸がみられた。ALT,AST,総ビリルビンの肝機能検査値も上昇していた。肝生検では、門脈-中心動脈架橋の壊死と軽度の門脈線維化が認められ、最終的には肝疾患により死亡した[104].最近の症例報告に基づくと、自己免疫性肝炎を引き起こすワクチンの種類は、主にPfizer-BioNTech社およびModerna社が製造するmRNAワクチンである。ワクチン接種後に症状が出現するまでの平均期間は13日であり、4～26日である。主な臨床症状としては、黄疸、インターフェース肝炎、肝機能検査の異常などがある。 SARS-CoV-2ワクチンとAIHとの因果関係を明確に確立することはできないが、これらの症例報告から、この関連性は単なる偶然ではない可能性が示唆されている。ワクチン接種と典型的な症状の発症および検査結果との間に妥当なタイムラグがあること、ならびに治療に対する反応が良好であることから、AIHとSARS-CoV-2ワクチン接種との関連性がさらに確認された。しかしながら、妊娠または薬物使用は、この関連性を誇張する交絡因子として役立つ可能性がある。正確な因果関係をさらに解明するためには、さらなるエビデンスが必要である。 *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。
ギラン-バレー症候群(GBS)は、末梢神経および神経根を侵すまれな自己免疫性神経疾患であり、サイトメガロウイルス、エプスタイン-バーウイルス、ジカウイルスなどの特定の感染症によって引き起こされる[105].以前の研究では、GBSは狂犬病、A型およびB型肝炎、ならびにインフルエンザのワクチンと関連があることが示されている。新たに得られたエビデンスから、COVID-19ワクチン接種後にGBSが発生する可能性が示唆された。最初の症例は82歳の女性で、ワクチン接種後の最初の1週間に全身の不快感と体の痛みがみられた。髄液検査では、アルブミン細胞の分離と馬尾神経神経根の強化が認められ、GBSの診断と一致した[106].COVID- 19ワクチン接種に関連して、両側顔面の筋力低下がGBSの初発症状である可能性がある[107]。症例は62歳の女性で、COVID-19ワクチンの1回目の接種から11日後に両下肢に緩徐な筋力低下がみられ、その前に知覚異常としびれがみられ、さらに著明な脱髓性感覚運動性多発神経障害もみられた[108].73歳の男性が、COVID-19ワクチンの2回目の接種から20日後に進行性の両側性下肢脱力を発症した。両側性の腓腹筋のH反射障害と蛋白およびアルブミンの上昇がみられ、初期のpolymerogenicニューロパシーと一致する[109].Patelらは、COVID-19のChAdOx1ワクチンの1回目の接種から3週間後に上行性の筋力低下と背部痛が急速に進行し、最終的にGBSと診断され、IVIgが奏効した1例を報告した[110].48歳男性の症例では、ワクチン接種後に左側下位運動ニューロンの顔面筋力低下と重度の背部痛が発生し、多巣性感覚運動性脱髓性多発ニューロパチーを併発した。House Brackmann分類では両側性の麻痺がIII〜V度に進行し、IVIgと経ロプレドニゾロンによる治療で症状が改善した[111].Allenらは、SARS-CoV-2のワクチン接種後に発生した、異常感覚を伴う変異型GBSによる両側顔面の筋力低下の4症例を報告した。症状はワクチン接種の11- 22日後に現れ、ワクチンが最大の免疫応答を引き起こす時点となる[112].非常によく似た5例では、バキスゼブリアの接種から7-12日後に四肢の麻痺を伴う両側顔面の筋力低下が発生した[113].さらに、インドのケララ州の3地区では、人口500万人当たり7人がワクチンの1回目の接種から2週間以内に重症GBSを発症しており、発生率は一般集団で予想される発生率の4-10倍であった[114].ワクチン有害事象報告システム(Vaccine Adverse Event Reporting System)によると、2021年7月24日現在、Ad26.COV2.Sのワクチン接種後に130例のGBSと推定される症例が確認されており、18-29歳を除く全年齢層で観察率から期待率への上昇が認められた[115].しかし、ヒスパニック系にBNT162b2 mRNAワクチンを接種した3,890,250人のコホートでは、1回目の接種後30日以内に7例のGBSが発見されたが、2回目の接種後には1例も発生せず、発生率は0·18/100 000(投与回数)であったことから、GBSとBNT162b2ワクチンの関連性は依然として非現実的であることが示唆された[116].同様にLunnらは、1年間で40億人を対象とする楽観的な予防接種プログラムを検討したところ、予防接種計画にかかわらず、この期間中に68,000万～000例のGBS症例が自然発生すると予想されたが、これを原因とみなすことはできないと提唱した[117].前述の証拠を考慮すると、GBS症例の大多数はある種の類似した臨床的特徴を共有していた。第一に、ワクチン接種から症状発現までの期間が1-3週間であることは、一時的な因果関係を裏付けるものである。第二に、四肢の感覚脱失を伴う両側顔面の脱力、背部痛、および脱髓性多発神経障害が、ワクチン接種後に発症するGBSの一般的な症状である。最後に、ほとんどの患者は予後良好であり、IVIgによく反応する。 *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。
lgA腎症
lgA腎症は世界で最も多くみられる原発性糸球体腎炎であり、診断から20年以内に患者の20～40％で腎不全が発生する。最近、いくつかの症例報告から、COVID-19ワクチン接種がIgA腎症の誘因となりうることが示唆されている。例えば、腎疾患の家族歴のない30歳の男性が、ワクチン接種の1日後に発熱、頭痛、褐色尿を発症し、同時に血尿と蛋白尿も新たに発症し、最終的にIgA腎症と診断された[118].2人の健常者は、肉眼的血尿が認められる直前にCOVID-19ワクチン接種を受けており、それぞれIgA腎症および半月体形成性糸球体腎炎と診断されていた。1例目では、頭痛、全身性の筋肉痛、新たに肉眼的血尿が発現し、蛋白尿と血清クレアチニン上昇も認められた。腎生検では、線維細胞性および線維性半月体を伴うlgA腎症が認められた。もう1人の患者は60歳の女性で、肉眼的血尿、蛋白尿および急性腎障害が認められた。両患者ともlgA腎症やCOVID-19感染の既往はなかった[119].さらに、lgA腎症患者ではPfizer社のCOVID-19ワクチン接種後に24時間未満の肉眼的血尿と肉眼的血尿がみられたことから、COVID-19ワクチンが既存の自己免疫疾患の再発を悪化させる可能性も示唆されている[120,121]。mRNAワクチンとlgA腎症との因果関係は、これまで評価されていない。COVID-19ワクチンとlgA腎症との因果関係を早期に結論付けることは依然として不可能である。世界的に症例を登録した多施設共同縦断研究のみが、この関連性を真に検証することができる。
炎症性関節炎
イランでは、スプートニクV号のCOVID-19ワクチン接種後に30.3%の人に関節痛が報告されている[122]。リウマチ性疾患および筋骨格系疾患の患者724人を対象とした横断研究では、そのうち4人がChAdOx1またはBBV152のワクチン接種後に関節炎のエピソードを報告した[123]。1例目は、慢性の関節疾患やSARS- CoV-2感染の既往がなく、スプートニクVのワクチン接種後に左肘窩と肩肘に中等度の液貯留と小関節の滑膜炎を発症した患者で、関節炎が確認された症例であった[124].もう1人は23歳の女性で、CoronaVacワクチンの接種後に左膝関節に腫脹と疼痛が生じ、反応性関節炎と診断され、化合物ベタメタゾンによる治療によく反応した[125].3例目は38歳のアジア人女性で、他に誘因となりうるものがなく、スプートニクV型ワクチンの1回目の接種後に両膝関節および肩に疼痛、こわばり、腫脹が生じ、リウマトイド因子陽性、抗シトルリン化タンパク抗体陽性、およびC反応性タンパク陽性であった。この患者は早期関節リウマチと診断され、メトトレキサート、非ステロイド系抗炎症薬、およびメチルプレドニゾロンによる治療を受けた[126].4例目は49歳の男性で、ワクチンの1回目の接種から3日後に両側性の手部痛、腫脹、およびこわばりが発生し、ワクチンにより誘発された自己免疫性多関節炎と診断され、プレドニゾンによる治療によく反応し、C反応性タンパクおよび抗シトルリン化タンパク抗体がわずかに上昇した[127].同様に、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration:FDA)も、COVID-19ワクチン接種(mRNA-1273)が関節リウマチの発症に関連している可能性が高いと認識していた[128].
その他の自己免疫症候
*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。前述の合併症に加えて、SLE,ループス腎炎、グレーヴス病など、他の自己免疫症状が一部の症例で報告されている。症例は22歳の女性で、COVID-19ワクチン接種後15日間にわたり右膝関節痛と発熱がみられたが、その10日後に多発性関節痛、二足歩行性浮腫、指先の皮疹、下肢の点状出血が出現し、抗核抗体陽性と免疫グロブリン値の上昇も認められた。この患者はSLEと慢性疾患に伴う貧血と診断され、プレドニゾンとヒドロキシクロロキンによる治療によく反応した[129].症例は23歳の女性で、AZD1222(ChAdOx1-S)ワクチンの1回目の接種から1週間後に突然の眼瞼浮腫、泡沫尿、ネフローゼ症候群がみられ、最終的にクラスVループス腎炎を伴うSLEと診断された[130].AZD1222接種後にSLEに転化した亜急性皮膚エリテマト一デスの1症例[131].いくつかの報告では、SARS-CoV-2のワクチン接種後にグレーヴス病が発生する可能性があることも明らかにされており、これにはワクチンのアジュバントによって誘発される病原性免疫応答が関与していた可能性が高い[132,133]。また、尋常性白斑と２型糖尿病の既往がある症例では、SARS-CoV-2ワクチンの接種から４週間後に発熱、体重減少、無力症、甲状腺中毒症がみられ、グレーヴス病と1型糖尿病と診断された[134].ワクチン接種プログラムが世界的に展開されるにつれて、新たな自己免疫現象が徐々に表面化している。因果関係を評価するためにこれらの関連性に関するデータ収集を確実に行うためには、ワクチン接種後のサーベイランスプログラムと継続的なフォローアップが必要である。
観点
さらに、我々の知る限りでは、COVID-19ワクチン接種後に新たに発症した自己免疫症状を系統的にレビューしたのは今回が初めてである。ワクチン接種の結果として生じる自己免疫疾患のリスクに関する情報については議論があるが、ここでは単に、COVID-19ワクチンに関連する自己免疫症状に関する現在の知見を提示するにとどめる。しかし、我々には依然として多くの困難で未解決の問題がある。例えば、1回目のワクチン接種後に自己免疫症状が発現した患者に対して、その後のワクチン接種を継続するかどうかについては議論の余地がある。さらに、ワクチン誘発性自己免疫疾患の一般的な診断基準はなく、ケースバイケースで評価する必要がある。現在の問題は次のようなものである:第一に、臨床医は４つの基本原則を適用して、COVID-19ワクチンの接種と自己免疫現象との因果関係を評価すべきであり、これには関連性の一貫性、強さ、特異度、時間的関係などが含まれる[19];第二に、ワクチン関連リスクの程度を、集団全体または特定のサブグループにおける対応する自然感染関連リスクと比較すべきである;第三に、正確な因果関係を特定し、根底にある生物学的機序を解明するために、適切な疫学研究と動物モデルの使用が必要である。このような感受性の高い集団では、ワクチン誘発性自己免疫疾患のリスクとSARS-CoV-2感染への曝露のリスクを比較検討すべきである。上述の情報は、COVID-19ワクチン接種後の自己免疫症状の臨床的評価および管理の指針となるものであり、予防措置を講じてワクチン接種の躊躇を管理する上で極めて重要である。
結論
上述の情報に照らして、VITT,自己免疫性肝疾患、GBS,IgA腎症などの自己免疫症状の新たな発症がCOVID- 19ワクチンと関連している可能性があることが新たなエビデンスから示されている(表2)。COVID-19ワクチンが自己免疫症状を引き起こす妥当な機序としては、分子擬態、特定の自己抗体の産生、特定のワクチンアジュ*本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。 16バントの役割などがある。基礎にある生物学的機序を解明し、正確な因果関係を同定するためには、さらなる研究が必要である。
治療法に関しては、現時点ではワクチンによる自己免疫に対する標準的な治療法は確立されていない。前述のエビデンスに基づき、ある特定の自己免疫疾患の診断が確定したら、対症療法を行うべきであり、具体的にはリウマチ性疾患に対してはDMARD(disease-modifying anti-rheumatic drugs),NSAID(non-steroidal anti- inflammatory drugs)およびグルココルチコイド、ギラン・バレー症候群に対しては免疫グロブリン静注、自己免疫性肝疾患およびSLEに対してはプレドニゾンなどを投与する。注意すべきこととして、VITT患者の治療にはヘパリンを含まない抗凝固薬と免疫グロブリンの静脈内投与も推奨される。 *本翻訳は MediTRANS(http://www.mcl-corp.jp/meditrans/)という機械(AI)翻訳エンジンによるものであり,人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては,原著論文が正であることをご理解の上,あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。ワクチンに対するアレルギー反応はまれであるが、予防接種プログラムが世界的に展開されているため、ワクチンに関連した多くの副作用が報告されている。重要なことは、COVID-19のパンデミックを抑制し、COVID-19の罹病および死亡を予防する上でCOVID-19の集団予防接種がもたらす圧倒的な便益を否定することを目的としているわけではないということである。我々は、世界中の人々の間に免疫障壁を形成するために、COVID-19ワクチン接種を奨励し、支援する。自己免疫イベントの系統的なモニタリングと継続的なフォローアップは、自己免疫症状とCOVID-19ワクチン接種との潜在的な関連性、具体的な診断機序、および将来のワクチン接種のリスク層別化を特定する上で極めて重要となる。さらに、対象とした文献のほとんどが症例報告または横断研究であり、時間的な関連性のみが示されていた。このレビューには限界があるものの、これらの報告は、COVID-19ワクチン接種後の自己免疫症状の臨床的評価および管理の指針として役立つ可能性がある。著者らは利益相反がないことを宣言している。 HFPとDQYはこのレビューを概念化した。PWは文献検索を行った。XMLとZWSが監督を行った。YCとZXは最初のドラフトを作成し、原稿を編集した。著者全員が以前の原稿についてコメントし、最終原稿を読んで承認した。 . 1 COVID-19 Dashboard 2021. 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