*2021年1月改訂(第1版)助法：室温保存有効期間：3年ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤劇薬、処方箋医薬品治ミルタザピン錠
注)注意-医師等の処方箋により使用すること2.禁忌 (次の患者には投与しないこと) 2.1本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者2.2 MAO阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者[10.1、11.1.1参照]

4.効能・効果
うつ病・うつ状態
5．効能・効果に関連する注意5.1抗うつ剤の投与により、24歳以下の患者で、自殺念慶、自s of the state of与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること。 [8.1-8.4、9.1.1、9.1.2、15.1.1参照] 5.2本剤を18歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること。[9.7.1、9.7.2参照] 6.用法・用量通常、成人にはミルタザピンとして1日15mgを初期用量とし、15～30mgを1日1回就後前に経口投与する。なお、年齢、症状に応じ1日45mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として15mgずつ行うこと。 7.用法・用量に関連する注意本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら投与すること。 8.重要な基本的注意8.1うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く親察すること。[5.1、8.2-8.4、9.1.1、9.1.2、15.1.1参照] 8.2不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、これらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。[5.1、8.1、8.3、8.4、9.1.1-9.1.4、 15.1.1参照] 8.3自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめること。[5.1、8.1、8.2、8.4、9.1.1、9.1.2、 15.1.1参照] 8.4家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。[5.1、8.1-8.3、9.1.1-9.1.4、15.1.1参照] 8.5眼気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。[15.1.3、15.2参照] 8.6投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯覚感、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されている。投与を中止する場合には、突然の中止を避け、患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。
9．特定の背景を有する患者に関する注意
9.1合併症・既往歴等のある患者
19.1.1本部・既往歴等のある患者9.1.1自殺念虚又は自殺企図の既往のある患者、自殺念虚のある思者自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。[5.1、 8.1-8.4、9.1.2、15.1.1参照] 9.1.2躁うつ病患者躍転、自殺企図があらわれることがある。 [5.1､8.1-8.4､ 9.1.1、15.1.1参照] 9.1.3脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者精神症状を増悪させることがある。[8.2､8.4､9.1.4参照] 9.1.4衝動性が高い併存障害を有する患者精神症状を増悪させることがある。[8.2､8.4､9.1.3参照] 9.1.5てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者痙攣発作を起こすことがある。 9.1.6心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある思者症状を悪化させるおそれがある。 9.1.7  QT延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低力リウム血症等がある患者QT延長、心室頻拍（torsades de pointesを含む）を起こすおそれがある。[10.2、11.1.7参照] 9.1.8 緑内障又は眼内圧亢進のある患者症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。 9.1.9 排尿困難のある患者症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。 9.2 腎機能障害患者本剤のクリアランスが低下する可能性がある。[16.6.1参照] 9.3肝機能障害患者肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある。[11.1.4、16.6.2参照] 9.5妊娠妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与(ヒトに45mgを投与したときの全身曝露量（AUC）の約2倍（1945年）によって、「抑制及び死亡率の増加が観察された。 9.6授乳婦治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継統着しくは中止又は本剤投与の継続着しくは中止を検討すること。動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている!」。 9.7小児等9.7.1小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。 [5.2参照] 9.7.2海外で実施された7～17歳の大うつ病性障害(DSM-IV地)における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
 1984年[5.2参照]注）DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会)のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル) 9.8高齢者患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。[16.6.3参照]
10.相互作用
本剤は主として肝代謝酵素CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4により代謝される。[16.4参照] 10.1併用禁忌(併用しないこと)

11.副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 11.1重大な副作用11.1.1セロトニン症候群（頻度不明）不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があ
らわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。 [2.2、10.1、10.2、16.7.7、16.7.8参照]異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと11.1.2無顆粒球症、好中球減少症（いずれも頻度不明）感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行うこと11.1.3痙攣（頻度不明） 11.1.4肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明） AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。[9.3参照] 11.1.5 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH) (頻度不明)低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排混量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと11.1.6皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑（いずれも頻度不明） 11.1.7  QT延長、心室頻拍（いずれも頻度不明） [9.1.7、10.2参照]

13.過量投与
13.1症状主な症状として頻脈、高血圧又は低血圧を伴う見当識障苦及び鎮静作用等の中枢神経系の抑制が報告されている。 13.2処置特異的な解惑剤はない。必要に応じて、活性炭投与等の適切な処置を行うこと。
14.適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15.その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。 [5.1、8.1-8.4、9.1.1、9.1.2参照] 15.1.2主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。 15.1.3健康成人において、深睡眠が増加し、入眠までの時間が短縮したとの報告がある²」。[8.5参照] 15.2非臨床試験に基づく情報ラットを用いた睡眠・覚醒行動試験において、深睡眠が増加したとの報告がある³）。[8.5参照]
16.薬物動態
16.1血中濃度
16.1.1単回投与日本人健康成人男性にミルタザピン15又は30mgを単回経口投与したとき、速やかな吸収がみられ、半減期はそれぞれ31.7、32.7時間であった4.5)健康成人における単回経口投与時のミルタザピンの薬物表1

16.1.2反復投与
日本人健康成人男性にミルタザピン15、30又は45mgを空腹時に1日1回9日間反復経口投与したとき、各投与量の最終投与において、投与後1.5時間（中央値）で最高血漿中濃度に達し、AUCo-24及びCmaxはこれらの用量の範囲で用量相関性を示した。45mg最終投与後の半減期は23.2時間であった。各投与量ともに、7日以内に定常状態に達し、また蓄積性は認められなかった6)健康成人における反復投与時のミルタザピンの薬物動態表2学的パラメータ
16.1.3生物学的同等性試験ミルタザピン錠30mg「ケミファ」とリフレックス錠30mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミルタザピンとして30mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ミルタザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log (0.80) ～log (1.25)の範囲内であり、
験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2吸収
16.2.1食事の影響
健康成人にミルタザピン15mgを絶食時及び高脂肪食摂取時に単回経口投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取時にはTmaxがわずかに遅延した（絶食時1.6時間、高脂肪食摂取時2.4時間）が、Cmax、AUCo---及び半減期には食事の影響は認められなかった》（外国人データ)。
16.3分布
16.3.1血漿蛋白結合
本剤のヒト血漿蛋白への結合率は、0.01～10μg/mLの濃度範囲で平均85％であった%（in vitro）。 16.4代謝本剤は広範に代謝され、その主要代謝経路は、8位の水酸化、N-2位の脱メチル化、N-2位の酸化及びグルクロン酸抱合による第4級アミン化であると推定された。8位水酸化にはCYP2D6及びCYP1A2が主に関与し、N-2位脱メチル化及びN-2位酸化には主にCYP3A4、またCYP1A2も関与しているものと考えられた。[10.参照]また、ミルタザピンのCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4に対する阻害作用は弱いものと考えられた10.11 ) ( in vitro、外国人データ)。健康成人に［ 14 C］で標識した本剤20mgを投与したとき、投与後168時間までに投与した放射能の80～94％が尿及び漢中に排泄され（尿中に約75%、漢中に約15%）、そのほ女性の折りになっている。女性の女性の女性の女性とんどは代謝物であった。尿中への未変化体の排泄量は
投与した放射能の5％以下であり、糞中への未変化体の排泄も非常に少量であった!!》(外国人データ)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害時の血漿中濃度
ミルタザピン15mgを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が40mL/min未満）におけるAUCo-∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ54%及び116%増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった121 (外国人デー
タ)。[9.2参照]
16.6.2肝機能障害時の血颈中濃度
ミルタザピン15mgを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約40％長かった。また、AUC。。は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者, Hollywood H参照] 16.6.3高齢者の血颈中濃度ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUCo-24は、非高齢者に比べ高齢者で有意に
高かった（男性:1.8倍、女性:1.1倍） 141 （外国人データ）。 [9.8参照] 16.6.4男女における血漿中濃度ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUCo- 24は、男性に比べ女性で高かった（非高齢者：2.0倍、高齢者：1.2倍）。また、半減期は男性に比べて女性で有意に長かった（非高齢者:1.6倍、高齢者: 1.3倍） 141 (外国人データ)。
16.7粟物相互作用
16.7.1ケトコナゾー
-ル
健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール港1〉 (CYP3A4阻害薬)  1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUCo---はそれぞれ42％及び52％増加した15 （外国人データ）。 [10.2参照]注1）経口別国内末発売16.7.2カルバマゼピン健康成人男性にカルバマゼピン（CYP3A4誘導薬）1日2回400mgを21日間反復経口投与後ミルタザピン30mgを7日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン30mgを7日間反復経口投与後カルバマゼピン1日2回400mgを21日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのAUCo-24はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約60％減少した。一方、カルバs. She Review 1525 - 455150けなかった15》 (外国人データ)。 [10.2参照] 16.7.3フェニトイン健康成人男性にミルタザピン1日1回15mgを2日間反復経口投与し、続けて1日1回30mgを5日間反復経口投与後、ミルタザピン1日1回30mg及びフェニトイン(CYP3A4誘導薬) 1日1回200mgをI0日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのCmax及びAUCo-24はそれぞれ30％及び46％減少した。一方、フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった16 （外国人データ）。[10.2参照] 16.7.4シメチジン健康成人男性12例にシメチジン(CYP1A2、CYP2D6、 CYP3A4等の阻害薬）1日2回800mgを5日間反復経口投与後ミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのCmax及びAUCo---は単独投与時と比べてそれぞれ24％及び63％増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。 -方、シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められな
かった15 （外国人データ）。[10.2参照] 16.7.5ジアゼパム健康成人男性及び女性にミルタザピン15mgとジアゼパム15mgを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方、ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった151 (外国人データ)。[10.2参照]
16.7.6エタノール
健康成人男性6例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後、8日目にミルタザピン15mg単回経口投長袖直鉄す鉄、500繁中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、AUCはエタノール単独投与時と比較し低かった151 (外国人データ)。[10.2参照] 16.7.7パロキセチン健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgとパロキセチン（CYP2D6阻害薬）1日1回40mgを9日間反復経口投与したところ、ミルタザピンのAUCo-24は単独投与時と比べ18％増加した。一方、パロキセチンのCmax及びAUCo-24は併用により影響を受けなかった151 （外国人データ)。[10.2、11.1.1参照]
16.7.8炭酸リチウム
健康成人男性にミルタザピン30mgの単回経口投与を単
独又は炭酸リチウム1日1回600mgの反復経口投与の10日目に単回経口投与したところ、併用によるミルタザピンの薬物動態への影響は認められなかった171 （外国人データ)。[10.2、11.1.1参照] 16.7.9ワルファリンプロトロンビン時間が1.4〜2.0INRとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性16例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：1.6±0.1INR、ミルタザピン併用時：1.8±
0.3INR)  151 (外国人データ)。[10.2参照] 16.7.10アミトリプチリン健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgの9日間反復経口投与とアミトリプチリン1日1回75mgを9日間反復経口投与を併用したところ、併用により男性. The fact of the control of the state of tはミルタザピンの薬物動態パラメータに変化はみられなかった。一方、併用により女性ではアミトリプチリンのCmax及びAUCo-24はそれぞれ23％及び13％減少したが、男性ではCmaxが23％増加した15 （外国人データ)。 16.7.11リスペリドン統合失調症患者達にミルタザピン1日1回30mgの反復経口投与とリスペリドン1日2回1～3mgの反復経口投与(いずれも1週間以上)を併用した結果、併用によるリスペリドンの薬物動態への影響は認められなかった[8] (外国人データ)。注2）本剤の承認効能は「うつ病・うつ状態」である。 16.8その他ミルタザピン錠15mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づ自然形状況の上物が可能で生涯破損する。
き、ミルタザピン錠30mg「ケミファ」を標準製剤とした
とき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた77 。
17.臨床成績
17.1有効性及び安全性に関する試験
17.1.1国内第II相プラセボ対照比較試験
うつ病患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検比較試験を実施した。すべての本剤投与群で初期用量は15mg/日とし、30mg/日群及び45mg/日群は2週目に30mgへ強制増量、45mg/日群は3週目に45mgへ強leasing 15mg/日群及び30mg/日群の、投与終了（中止）時のHAM-D合計スコア（17項目）の投与開始前からの変化量（LOCF）はプラセボ群に比較して有意に大きかった。なお、本剤45mg/日群での効果は、30mg/日群を上回るものではなかった19,20 ) HAM-D合計スコア（17項目）の投与終了（中止）時の
表1

2）プラセボ群に対する最小2乗平均の差の推定値及びその95％倡領区間✉  HAM-D合計スコア（17項目）変化量の推移（LOCF）副作用発現頻度は、本剤15mg/日群で85.5％ (59/69例)、30mg/日群で80.0％（56/70例）、45mg/日群で80.3% (57/71例)及びプラセボ群で67.1% (47/70例)であった。最も多かった副作用は傾眠で、本剤15mg/日群で44.9% (31/69例)、30mg/日群で54.3% (38/70例)、45mg/日群で42.3％（30/71例）及びプラセボ群で30.0% (21/70例)であった。 17.1.2国内第三相フルポキサミン対照比較試験うつ病患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検比較試験において、本剤投与群（15～45mg/日）の投与
終了（中止）時におけるHAM-D合計スコア（17項目）の投与開始前からの変化量（LOCF）は-13.8±7.3 (n =95)であった。一方、フルボキサミンマレイン酸塩群（50～150mg/日）では-11.7±8.1（n＝98）であり、変化量の差とその95％信頼区間は−2.20 (−4.35～ -0.04）であった(p=0.0462) 21)副作用発現頻度は、本剤投与群で78.1％（75/96例）及びent from the statた。最も多かった副作用は傾眠で、本剤投与群で43.8% (42/96例)及びフルボキサミンマレイン酸塩群で21.4% (21/98例)であった。 17.1.3 国内第II相長期投与試験うつ病患者を対象とした52週間投与（15～45mg/日）により、HAM-D合計スコア（17項目）は、投与開始前の10.2±6.5(n=107)から投与開始6週では、6.9±5.1となった(OC)。投与6週後以降、投与52週後(4.0±5.2)まで7未満で安定して推移し、本剤の長期投与での効果が確認された22,23 )表2
副作用発現頻度は、79.8%（87/109例）であった。最も多かった副作用は傾眠42.2%（46/109例）であった。
18.粟効溪理
18.1作用機序
ミルタザピンは中枢のシナプス前α2アドレナリン自己受容体及びヘテロ受容体に対して拮抗作用を示し、中枢のセロトニン及びノルアドレナリンの両方の神経伝達を増強する。ミルタザピンは5-HT₂及び5-HT₃受容体を阻害するため、セロトニンの神経伝達増大により主に5-HT1受容体が活性化される。ミルタザピンのS（+）鏡像異性体はα受容体と5-HT 2受容体を主に阻害し、R（－）鏡像異性体は5-HT3受容体を主に阻害する。N-脱メチル代謝物はラット脳で唯一検出された代謝物で、α₂受容体及び5-HT2受容体への親和性はミルタザピンと同程度であっ)そ3,24) 18.2 抗うつ作用18.2.1 隔離飼育されたマウスの攻撃行動を抑制した³³ 18.2.2ラットを用いたDRL72オペラント行動薬理試験において強化獲得率を上昇させた²5 。 18.2.3反復投与で嗅球摘出ラットの運動量亢進を抑制した261 18.2.4反復投与でラットを用いた強制水泳試験における不動時間を短縮させた71 。
19.有効成分に関する理化学的知見
-般的名称：ミルタザピン(Mirtazapine)化学名：(14bRS) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2- methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2] benzazepine分子式：C 17 H 19 N 3分子量：265.35性状：ミルタザピンは白色～乳白色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノール及びエタノールに溶けやすく、水にほとんど溶けない。化学構造式： 22.包装〈ミルタザピン錠15mg  [ケミファ]〉 100錠[10錠(PTP) ×10] 300錠[ポリエチレン瓶、パラ] 〈ミルタザピン錠30mg  「ケミファ」〉 100錠[10錠(PTP) ×10]
23.主要文献
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