医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2008に準拠して作成抗血栓性末梢循環改善剤
バトロキソビン製剤
最新の添付文書情報は、医薬品医療機器情報提供ホームページhttp://www.info.pmda.go.jp/にてご確認下さい。

1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す）がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、MRと略す）等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。昭和63年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第2小委員会が「医薬品インタビューフォーム」（以下、IFと略す）として位置付け並びにIF記載様式を策定した。その後、医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成10年9月に日病薬学術第3小委員会においてIF記載要領の改訂が行われた。更に10年が経過した現在、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬剤師、双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成20年9月に日病薬医薬情報委員会において新たなIF記載要領が策定された。
2. IFとは
IFは「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたIFは、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
[IFの様式]
①規格はA4判、横書きとし、原則として9ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し、一色刷りとする。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体では、これに従うものとする。 ②IF記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「IF利用の手引きの概要」の全文を記載するものとし2頁にまとめる。
[IFの作成]
①IFは原則として製剤の投与経路別（内用剤、注射剤、外用剤）に作成される。 ②IFに記載する項目及び配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとのIFの主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領2008」（以下、「IF記載要領2008」と略す）により作成されたIFは、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体（PDF）から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。
[IFの発行]
①「IF記載要領2008」は、平成21年4月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ②上記以外の医薬品については、「IF記載要領2008」による作成・提供は強制されるものではない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合にはIFが改訂される。
3. IFの利用にあたって
「IF記載要領2008」においては、従来の主にMRによる紙媒体での提供に替え、PDFファイルによる電子媒体での提供を基本としている。情報を利用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則で、医療機関でのIT環境によっては必要に応じてMRに印刷物での提供を依頼してもよいこととした。電子媒体のIFについては、医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲裁場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、IFの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより、薬剤師等自らが内容を充実させIFの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IFが改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IFの使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意すべきである。
4.利用に際しての留意点
IFを薬剤師等の日常業務において欠かすことのできない医薬品情報源として活用して頂きたい。しかし、薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IFは日病薬の記載要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから、記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。また製薬企業は、IFがあくまでも添付文書を補完する情報資材であり、今後インターネットでの公開等も踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意して作成されていることを理解して情報を活用する必要がある。 (2008年9月)日
I .概要に関する項目
1.開発の経緯2.製品の治療学的・製剤学的特性…………………1
II.名称に関する項目
1.販売名2.一般名4.分子式及び分子量… 5.化学名（命名法） … 6.慣用名、別名、略号、記号番号…………………2 7. CAS登録番号
皿.有効成分に関する項目
1.物理化学的性質……………………………………3 2.有効成分の各種条件下における安定性………3 3.有効成分の確認試験法……………………………3 4.有効成分の定量法……………………………………3
IV.製剤に関する項目
1.剤形… 3.注射剤の調製法………………………………………4 4.懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意…………4 5.製剤の各種条件下における安定性……………4 6.溶解後の安定性………………………………………5 7.他剤との配合変化（物理化学的変化） ………5 8.生物学的試験法9.製剤中の有効成分の確認試験法…………………5 10.製剤中の有効成分の定量法………………………5 11.力価12.混入する可能性のある夾雑物……………………5 13.治療上注意が必要な容器に関する情報………5 14.その他…
V .治療に関する項目
1.効能又は効果… 2.用法及び用量… 3.臨床成績…
VI. 薬効薬理に関する項目
1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群………9 2.薬理作用…
VII. 薬物動態に関する項目
1.血中濃度の推移・測定法 ……………………… 11 2.薬物速度論的パラメータ3.吸収… 4.分布…
6.排泄… 7.透析等による除去率………………………………… 13
W.安全性（使用上の注意等）に関する項目1.警告内容とその理由…………………………………… 14 2.禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） ……14 3.効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由··14 4.用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由··14 5.慎重投与内容とその理由…………………………………14 6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法…15 7.相互作用… 8.副作用9.高齢者への投与10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与………………20 11.小児等への投与………………………………………………………………………………………………20 12.臨床検査結果に及ぼす影響13.過量投与15.その他の注意………………………………………………………………………………………………………20 16.その他…
IX.非臨床試験に関する項目
1.薬理試験…
X.管理的事項に関する項目
1.規制区分… 2.有効期間又は使用期限… 3.貯法・保存条件4.薬剤取扱い上の注意点………………………………………………………………………………………27 5.承認条件等8.同一成分・同効薬… 9.国際誕生年月日10.製造販売承認年月日及び承認番号---------------28 11.薬価基準収載年月日… 12. 効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容………………………………28 13.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容·28 14.再審査期間… 15.投薬期間制限医薬品に関する情報……………28 16.各種コード17.保険給付上の注意
XI .文献
1.引用文献… 2.その他の参考文献…
XII.参考資料
1.主な外国での発売状況………………………………30 2.海外における臨床支援情報………………………30 XII. 備考その他の関連資料……………………………………30
I .概要に関する項目
1.開発の経緯
ある種の蛇毒に血液疑固に関与する物質が含まれていることは、既に古くから知られていた。 1960年ペンタファーム社（スイス）は、中南米から南米にかけて広く棲息する毒蛇Bothrops atroxの毒液から、血中のフィブリノゲンを低下させるトロンビン様酵素の抽出、分離に初めて成功した。その後、同属の数種の毒蛇から得た同様なトロンビン様酵素について比較検討が行われた結果、Bothrops atrox moojeni由来の酵素が強力なフィプリノゲン低下作用及び安定性に優れているとし、一般名Batroxobinと名付けられ、各国で血栓性疾患等に対して順次認可されるに至った。わが国では、本剤の末梢循環改善作用に著目し、1977年1月より基礎的研究、1978年11月より臨床的研究を行い、1989年3月に抗血栓性末梢循環改善剤として承認された。
2.製品の治療学的・製剤学的特性
デフィブラーゼ点滴静注液10単位は、従来の末梢循環改善剤とは全く作用機序が異なる。すなわち、本剤は選択的に血漿フィプリノゲン濃度を低下させることにより全血粘度を低下させるなど、種々の血液レオロジカルファクター改善作用を示す。それにより末梢循環での血流速度の増加等の末梢循環改善作用を示すものである。このように本剤は、全く新しい作用機序に基づく末梢循環改善剤であり、厚生労働省指定の難病であるバージャー病や突発性難聴及び職業病である振動病などを対象疾患とする。ただし、突発性難聴は、多くの成因が推測されており、内耳末梢循環障害のみが突発性難聴の原因ではないとされている。したがって、本剤は突発性難聴のすべてに投与すべきでなく、病態を観察して各治療法を考慮に入れて、本剤の使用を慎重に選択することが望ましい。
II.名称に関する項目
1.販売名(1)和名デフィブラーゼ点滴静注液10単位(2)洋名Defibrase (3)名称の由来脱fibrinogen作用を有する酵素製剤
2.一般名
(1)和名(命名法)バトロキソビン(JAN) (2)洋名(命名法) Batroxobin  (JAN、INN) (3)ステム該当しない。
3. 構造式又は示性式45 )
構造式：該当資料なし構　造：単鎖の糖蛋白で、炭水化物の含量は約13％である。N-末端アミノ酸はバリンで、その主要構成アミノ酸はアスパラギン酸である。
4.分子式及び分子量
分子式:該当資料なし分子量：約36,000 5. 化学名(命名法)該当資料なし6.慣用名、別名、略号、記号番号略号：DF-521（治験番号） 7. CAS登録番号9039-61-6
Ⅲ.有効成分に関する項目
1.物理化学的性質
(1)外観・性状無色〜淡黄色の液で、特異なにおいがあり、味はわずかに苦い。 (2)溶解性メタノール、エタノール又はアセトンと混和する。 (3)吸湿性該当資料なし(4) 融点(分解点)、沸点、凝固点該当資料なし(5)酸塩基解離定数該当資料なし(6)分配係数該当資料なし(7)その他の主な示性値pH : 4.8～6.0

3.有効成分の確認試験法
(1)血漿凝固反応(2)合成基質を用いた呈色反応
4.有効成分の定量法
フィブリノゲン疑固活性測定法
IV.製剤に関する項目
1.剤形
(1)剤形の区別、規格及び性状区別：用時希釈して用いる液体の注射剤規格：1アンプル（1mL）中にバトロキソビンを10バトロキソビン単位含有する。性状：無色落明な液(2)溶液及び溶解時のpH、浸透圧比、粘度、比重、安定なpH域等pH : 4.8～6.0浸透圧比：約1（生理食塩水に対する比） （3）注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類該当しない
2.製剤の組成

性量を表す単位で、37℃で、標準ヒトクエン酸加血漿0.3mLに、バトロキソビン溶液0.1mLを加えるとき、19.0±0.2秒で凝固する活性量を2BUとする。 (2)添加物
(3)電解質の濃度1アンプル（1mL）中に塩化ナトリウム8.918mgを含有する。 (Na : 0.153mEq/mL) (4)添付溶解液の組成及び容量該当しない(5)その他該当しない
3.注射剤の調製法
1アンプル（10バトロキソビン単位）を輸液で用時希釈する。 4.懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意該当しない5.製剤の各種条件下における安定性

6.溶解後の安定性
巻末配合変化資料参照7.他剤との配合変化（物理化学的変化）巻末配合変化資料参照8.生物学的試験法該当しない9.製剤中の有効成分の確認試験法(1)血漿疑固反応(2)合成基質を用いた呈色反応
10.製剤中の有効成分の定量法
フィブリノゲン凝固活性測定法
11.カ価
バトロキソビン単位表示バトロキソビン単位（Batroxobin Unit、以下BUと略）とは、バトロキソビンの酵素活性量を表す単位で、37℃で、標準ヒトクエン酸加血漿0.3mLに、バトロキソビン溶液0.1mLを加えるとき、19.0±0.2秒で凝固する活性量を2BUとする。 12.混入する可能性のある夾雑物該当資料なし13.治療上注意が必要な容器に関する情報該当しない14.その他
V.治療に関する項目
1.効能又は効果
1. 慢性動脈閉塞症（バージャー病、閉塞性動脈硬化症）に伴う虚血性諸症状の改善2.振動病における末梢循環障害の改善3.突発性難聴における聴力の回復並びに自覚症状の改善
2.用法及び用量
通常、成人１日１回バトロキソビンとして10バトロキソビン単位(BU)を輸液で用時希釈し、隔日に1時間以上かけて点滴静注する。ただし、以下の場合は初回量を20BUとする。 1）治療前の血中フィブリノゲン濃度が400mg/dL以上の場合2）突発性難聴において急性効果を期待する場合投与期間は6週間以内とする。
3.臨床成績
(1)臨床データパッケージ(2009年4月以降承認品目)該当しない(2)臨床効果デフィプラーゼ点滴静注液10単位の臨床試験は、二重盲検試験を含め国内延べ135施設で実施された。その概要は次のとおりである。 1）慢性動脈閉塞症（バージャー病、閉塞性動脈硬化症） 1~5）慢性動脈閉塞症に対して、主に1日1回10BUを隔日に点滴静脈内投与した結果、下記の通りであった。
二重盲検試験により本剤の有用性が認められた。 2）振動病6~12)振動病に対して、主に１日１回10BUを隔日に4週間点滴静脈内投与した結果、下記の通
二重旨検試験により本剤の有用性が認められた。
3）突発性難聴13〜16)
内耳の末梢循環不全が疑われる突発性難聴に対して、主に初回20BU、以後１日１回10BUを隔日に2週間点滴静脈内投与した結果、下記の通りであった。
二重盲検試験により本剤の有用性が認められた。
(3)臨床薬理試験：忍容性試験
健康成人19名に対してバトロキソビン0.02〜1.6BU/kgを単回投与した結果、0.8BU/kg及び1.6BU/kg投与群において採血部位に軽度の止血遅延を伴う溢血を認めたが、その他の被験者には特記すべき重篤な症状や臨床検査値の異常は認められなかった。また、健康成人5名に対してバトロキソビンを１日量0.2BU/kg、3日間連続投与した結果、穿刺部にアズキ大の小溢血斑を認めたのみで特に出血傾向の発現を思わせる所見及びその他の特記すべき重篤な症状や臨床検査値の異常は認められなかった。注）本剤の承認用法用量は以下のとおりである。通常、成人1日1回バトロキソビンとして10バトロキソビン単位（BU）を輸液で用時希釈し、隔日に１時間以上かけて点滴静注する。ただし、以下の場合は初回量を20BUとする。 1）治療前の血中フィブリノゲン濃度が400mg/dL以上の場合2）突発性難聴において急性効果を期待する場合
投与期間は6週間以内とする。
(4)探索的試験：用量反応探索試験
1）バージャー病及び閉塞性動脈硬化症²
バージャー病及び閉塞性動脈硬化症93名にバトロキソビン5、10または20BUを1日1回隔日、4～6週間投与し、比較検討した結果、10BU隔日投与群が各投与群より優れており、有用性を十分反映させることのできる用法・用量であった。古川欽一他：医学と薬学 10(6), 2046, 1983振動病47名にバトロキソビン5または10BUを隔日、4週間投与し比較検討した結果、 10BU隔日投与が5BU投与群より優れており、有用性を十分反映させることのできる用法・用量であった。阿岸祐幸他:臨床医薬 1 (8), 1169, 1985
3）突発性難聴14）
突発性難聴52名にバトロキソビン10BU隔日または初回20BU以後10BU隔日投与群で2週間投与し比較検討した結果、用法・用量は初回20BU以後10BU隔日投与が妥当と考えられた。久保　武　他:耳鼻と臨床　31 (6), 1231, 1985注）本剤の承認用法用量は以下のとおりである。通常、成人1日1回バトロキソビンとして10バトロキソビン単位（BU）を輸液で用時希釈し、隔日に1時間以上かけて点滴静注する。ただし、以下の場合は初回量を20BUとする。 1）治療前の血中フィブリノゲン濃度が400mg/dL以上の場合2）突発性難聴において急性効果を期待する場合投与期間は6週間以内とする。
(5)検証的試験
1）無作為化並行用量反応試験該当資料なし2）比較試験・バージャー病及び閉塞性動脈硬化症³バージャー病及び閉塞性動脈硬化症に対してバトロキソビン及び対照薬（ニセリトロール）を用い、4週間にわたる二重盲検比較試験を実施したところ、本剤の有用性が確認された。古川欽一他：臨床医薬 1 (10), 1413, 1985.
•振動病12)
振動病に対してバトロキソビン及び対照薬（プラセボ）を用い、13日間にわたる二重盲検比較試験を実施したところ、本剤の有用性が確認された。阿岸祐幸他:臨床医薬 4(7), 1165, 1988.
•突発性難聴13)
突発性難聴に対してバトロキソビン及び対照薬（ベタメタゾン）を用い、2週間にわたる二重旨検比較試験を実施したところ、本剤の有用性が確認された。松永亨他：医学のあゆみ 137 (6), 449, 1986.
3）安全性試験
該当資料なし4）患者・病態別試験該当しない
(6)治療的使用
1）使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験）使用成績調査16)有効性集計対象症例1,380例の全体での有効率は62.9%（868/ 1,380例）であり、使用理由別での有効率は、慢性動脈閉塞症61.7%（456/739例）、振動病79.7%（106/133例）、突発性難聴60.2%（306/508例）であった。また、安全性集計対象症例1,410例の副作用発現率は5.74%（81/1,410例）であった。 2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない
VI.薬効薬理に関する項目
1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群該当しない
2.薬理作用
（1）作用部位・作用機序フィブリノゲンからフィブリノペプチドAのみを分離し、線溶系による分解を受けやすいdesAフィブリノゲンとすることにより、血漿フィブリノゲン濃度を低下させる。 (2)薬効を裏付ける試験成績健常成人、バージャー病・閉塞性動脈硬化症・振動障害・内耳の末梢循環不全が疑われる突発性難聴の患者に0.02～1.6BU/kgを投与して、下記の臨床薬理効果が認められた。 1）フィブリノゲン•単回投与17)健常成人にデフィブラーゼ0.02〜1.6BU/kgを単回投与すると、血漿フィブリノゲン濃度は投与量と相関して減少した。 •連続投与18)健常成人において10BU隔日、3回投与での血漿フィプリノゲン濃度は初回投与時では24時間後に最低値（平均84mg/dL）を示し、48時間後には若干上昇（平均107mg/dL）した。2回目以降は投与4〜10時間後に最低値を示し、以後徐々に上昇し、48時間後でほぼまた、本剤はフィブリノゲンに選択的に作用し、他の血液疑固因子及び血小板にはほとんど影響を与えなかった。
2）その他の血液凝固線溶系6171191
フィブリノゲンを除く血液疑固因子にはほとんど影響を及ぼさないが、線溶系ではフィブリノゲン／フィブリン分解産物（FDP)の増加、ユーグロプリン溶解時間（ELT)の短縮、プラスミノゲン量及びα 2–プラスミンインヒビター（α 2–PI）の減少、活性プラスミンの出現が認められた。また、血小板数、血小板機能、出血時間にはほとんど影響はなかった。 3）血液レオロジカルファクター6) 7) 19) 20)全血粘度の低下、比粘度の低下を認め、また、赤血球通過時間の若干の短縮が示された。 4）末梢循環718)指趾の皮膚温の上昇、血流速度の増加が認められた。各種動物実験により、下記薬理効果が認められた。 1）血漿フィブリノゲン低下作用（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ネコ、サル、イヌ） 21)静脈内投与により、フィブリノゲン濃度の低下が認められ、その作用は持続的であった。 2）血液レオロジカルファクターに対する作用（イヌ） ²²ʲ静脈内投与により、全血粘度・血漿粘度の低下、Filterability（血漿の通過時間／全血の通過時間）の亢進、赤血球沈降速度に対する抑制作用が認められた。 3）末梢循環・微小循環に対する作用（ウサギ、イヌ）23~25)静脈内投与により血管抵抗の低下、血流速度の増加が認められ、末梢及び微小循環の改善を示した。 4）抗血栓作用（イヌ） 26)実験的動・静脈血栓の抑制効果を示すことから抗血栓作用が認められた。 (3)作用発現時間・持続時間該当資料なし
VI.薬物動態に関する項目
1.血中濃度の推移・測定法(1)治療上有効な血中濃度「VI-2.(2)薬効を裏付ける試験」の項参照(2)最高血中濃度到達時間該当資料なし(3)臨床試験で確認された血中濃度1）単回投与18)健常成人にはデフィプラーゼを点滴静脈内投与したところ、血中濃度は一相性の減少を示し、半減期は20BU投与で6.4時間、10BU投与で5.9時間であった。健常成人(4例)に10BUを隔日に3回点滴静脈内投与したところ、半減期は初回5.9時間、該当資料なし(5)食事・併用薬の影響該当資料なし(6)母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし
2.薬物速度論的パラメータ
(1)コンパートメントモデル該当資料なし(2)吸収速度定数該当資料なし(3)バイオアベイラビリティ該当資料なし(4)消失速度定数単回投与：0.11±0.02hr¯1連続投与（3回目）: 0.25±0.01hr 71 (5)クリアランス該当資料なし(6)分布容積該当資料なし(7)血漿蛋白結合率該当資料なし
3.吸収
該当資料なし＜参考＞ビーグル犬に静脈内投与後の血漿中濃度半減期は、2BU/kg投与で3.9時間、0.2BU/kgで5.8時間であった。それぞれ48時間後、24時間後には血漿中から消失していた27)。
4.分布
(1)血液一脳関門通過性該当資料なし(2)血液一胎盤関門通過性該当資料なし＜参考＞ Wistar系ラットに125I-バトロキソピンを静脈内投与し、体内分布について検討した結果、胎仔には一過性に肝に弱い移行がみられた28)。 (3)乳汁への移行性動物実験（ヤギ）で母乳中に移行することが報告されている。 (4)髓液への移行性該当資料なし(5)その他の組織への移行性該当資料なし＜参考＞ Wistar系ラットに125I-バトロキソピンを静脈内投与し、体内分布について検討した結果、肝・腎に高い分布がみられ、血液・脾・肺にも分布がみられた。脳・脂肪・筋肉では低く、雌雄における差は認められなかった。 28)。
5.代謝
(1)代謝部位及び代謝経路該当資料なし(2)代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種該当資料なし（3）初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし＜参考＞ Wistar系ラット及びピーグル犬に125I-バトロキソピンを投与し、採取した血漿をゲルクロマトグラフィーで分析したところ、静脈内投与6時間後には両動物ともバトロキソビンのピークはかなり減少し、代わって無機の125Iイオン又は低分子分解物と思われるピークが現れた281。 (5)活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし
6.排泄
(1)排泄部位及び経路
Wistar系ラット及びピーグル犬に125 I -バトロキソピンを静脈内投与し、排泄について検討した結果、投与24時間後には放射能の大部分が尿中に、また、わずかに糞中への排泄が認められた28)
(2)排泄率
イヌ、ウサギ、ラット、マウスでの、未変化体の尿中排泄率は、投与後48時間までに0.2～1.9％であった27)
(3)排泄速度
健常人にデフィプラーゼ20BU及び10BUを点滴静注したところ未変化体の48時間尿中排泄率はそれぞれ、0.3%、0.09%であった18)。
7.透析等による除去率
該当資料なし
W.安全性（使用上の注意等）に関する項目
1.警告内容とその理由該当しない
2.禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)
(1)出血している患者（血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の疑固障害、月経期間中、手術時、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊婦・産褥婦、頭蓋内出血の疑いのある患者等） [止血が困難になるおそれがある。] (2)手術直後の患者[止血が困難になるおそれがある。] (3)出血する可能性のある患者（内臓腫瘍、消化管の憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、重症高血圧症、重症糖尿病の患者等） [出血するおそれがある。] (4)重篤な肝障害・腎障害のある患者[本剤の代謝等に影響を与えるおそれがある。] (5)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者3.効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない4.用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない
5.慎重投与内容とその理由
(1)抗疑固剤あるいは血小板機能を抑制する薬剤（アスピリン等）を投与中の患者（｢Ⅶ−7.相互作用」の項参照) (2) 抗線溶剤を投与中の患者（「Ⅶ−７.相互作用」の項参照） (3)薬剤過敏症又はその既往歴のある患者(4)消化管潰瘍の既往歴のある患者[出血した場合には止血が困難になるおそれがある。] (5)脳血管障害後遺症の患者[出血した場合には止血が困難になるおそれがある。] (6) 高齢者（「Ⅶ−9.高齢者への投与」の項参照) (7)ゼラチン含有製剤又はゼラチン含有の食品に対して、ショック、アナフィラキシー検症状(毒麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭浮腫等）等の過敏症の既往歴のある患者299
6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法
(1)本剤は、血漿フィプリノゲン濃度を低下させるので、出血傾向及び止血遅延を起こす可能性がある。したがって、あらかじめ出血の有無を十分確認するとともに、治療前に血漿フィブリノゲン濃度及び血小板を含む疑血学的検査等を行った上、慎重に投与すること。また、投与期間中は、少なくとも週１回血漿フィブリノゲン濃度及び血小板を含む疑血学的検査等を行い、臨床症状の観察を適宜行うこと。なお、出血が疑われた場合は投与を中止し、輸血等適切な処置を行うこと。 (2) 本剤による治療中、動脈や深部静脈を損傷した場合に重篤な血腫を形成することがあるので、星状神経節プロック、穿刺等の動脈や深部静脈を損傷する可能性のある治療又は検査は避けること。また、表在静脈穿刺部位での止血遅延が起こることがあるので、十分に圧迫止血すること。 (3) 患者に対し、本剤による出血の可能性について理解させ、次の事項及びその他必要と考えられる注意を与えること。また、外来患者には、これらの注意を記載した患者手帳を携帯させなこと。 1）手術や抜菌をする場合は、事前に主治医に相談すること。 2）他院や他科を受診する場合は、本剤の投与を医師、歯科医師に知らせること。創傷を受けやすい仕事に従事しないこと。 3) (4)本剤に対し免疫学的耐性が生じることが知られているので、次の点に注意すること。血漿フィブリノゲン濃度の低下が得られなくなった場合には、投与を中止すること。 1)再治療を行う場合にも、血漿フィブリノゲン濃度に留意すること。 2) (5)本剤は安定剤としてゼラチン加水分解物を含有している。ゼラチン含有製剤の投与により、ショック、アナフィラキシー様症状（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭浮腫等）があらわれたとの報告があるので、問診を十分に行い、投与後は観察を十分に行うこと 39。 ( 「VII-5.慎重投与内容とその理由」の項参照)
7.相互作用
（1）併用禁忌とその理由
該当しない

8.副作用
(1)副作用の概要
承認時及び承認後の調査症例2,368例中、159例（6.7%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、注射部位の出血、創部出血等の出血症状54件(2.3%)、ALT (GPT)上昇43件（1.8%）、AST（GOT）上昇35件（1.5%）であった。また、2,368例中、1例にショックが報告された。（再審査終了時の集計）
(2)重大な副作用と初期症状
1）出血傾向（0.1％～5％未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、輸血等適切な処置を行うこと。 2）ショック(0.1％未満)を起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
やまらないこと。注2）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

(5)基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度
2)
＊初回又は２回、１日20BU、以後10BU隔日投与3)
(6)薬物アレルギーに対する注意及び試験法「Ⅶ-2.禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）の(5)」、「Ⅶ-5.慎重投与内容とその理由の(3)(7)」、「VII-8.(2)重大な副作用と初期症状の2」、「VI-8.(3)その他の副作用の過敏症」の項参照
9.高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。
10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 [妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。] (2)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対し、本剤投与中は抗疑固剤あるいはサリチル酸製剤（アスピリン等）との併用は避けること。 [妊娠マウスの胎児器官形成期投与試験で、本剤とサリチル酸ナトリウムを併用した場合、凝固系への影響とともに胚致死作用を高めるとの報告がある301。] (3) 乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避させるした。
し[動物実験（ヤギ）で母乳中に移行することが報告されている31)。]
11.小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
12.臨床検査結果に及ぼす影響
該当しない
13.過量投与
該当資料なし
14.適用上の注意
調製時：輸液で希釈後は速やかに投与を開始すること。 (1) (2)　投与速度：点滴静注時には点滴速度に注意すること（点滴速度が速すぎることにより、ときに胸痛、気分不快感等があらわれることがある)。 (3)アンプルカット時：アンプルカット時には、ガラス微小片の混入を避けるためエタノール綿等で清拭することが望ましい。
15.その他の注意
モルモット及びウサギによる感作実験で、抗体の産生を認めたとの報告がある$29。バトロキソビン製剤の薬価基準収載に伴う取り扱いについて平成元年６月28日厚生省保険局医療課長本剤（告示名：デフィブラーゼ注射液）は、その効能・効果の一つとして「突発性難聴」を有するが、これは末梢循環改善作用によりその効果が期待されるものであることから、本剤を当該疾病に対して使用するに際しては、薬剤の本質及び副作用に留意しつつ、末梢循環不全が疑われる場合にのみ使用すべきものであること。
突発性難聴に対するバトロキソビン製剤
(デフィブラーゼ)治療に際しての注意
突発性難聴は、突然発症する原因不明の感音性難聴とう病態を基調としているが、その原因は不明とはいえ、極めて多くの病因及びこれに基づく蝸牛内変化が臨床的にまた実験的に推測されている。すなわち、内分泌代謝障害、ウイルス感染、アレルギー、内耳血行障害もしくは不全、それによる出血、浮腫、血栓、さらには血管系障害、膜迷路破裂などが考えられている。しかし、それらを臨床的に鑑別することはむつかしいのが現状である。このような状況での本剤使用については以下のように考えるのが妥当である。本剤は血液粘稠度の低下、抗血栓効果によって末梢循環改善が期待されるが、突発性難聴のなかで内耳末梢不全、特に蝸牛血管系の血栓形成が原因と予測されるものはその一部にすぎない。しかも、現在臨床的にそれを確認することが極めてむつかしいので、年間2000〜5000例前後発症するといわれる突発性難聴の臨床症例のすべてに対し、本剤が第一選択剤としての意義をもつものではない。従って使用に際しては慎重に対応することが望ましい。なお、本剤には出血傾向などの副作用があり、それによってかえって難聴の進行が考えられる場合もあり得るので、その安全性が十分確保されるよう、当分の間、緊急の事態も考慮して、入院のうえ本剤の投与を行うなどの患者に対する配慮が必要と思われる。日本耳鼻咽喉科学会並びに関連専門学会(出典：日本耳鼻咽喉科学会専門医通信, 20, 11–12, 1989)
IX.非臨床試験に関する項目
1.薬理試験
(1)薬効薬理試験（「VI.薬効薬理に関する項目」参照） (2)副次的薬理試験
該当資料なし
(3)安全性薬理試験

α₁-AT : α₁アンチトリプシンAT II :アンチトロンビンII
(4)その他の薬理試験33)

2.毒性試験
(1)単回投与毒性試験

マウス・ラットの腹腔内、皮下および経口投与ではLDso値は求められなかった。静脈内投与では歩行困難、呼吸困難、全身または四肢の痙攣、自発運動の減少、腹臥および接触刺激反応の鈍化などがみられ、マウスとラットでは発汗、イヌでは放尿、排便、嘔吐、流涎が加わった。ウサギでは軽い呼吸の乱れと自発運動の減少が投与時にみられただけで死亡例は出現しなかった。生存例は投与24時間後には回復して7日間異常なかった。また死亡例の死因は、急性呼吸不全のためと推測された35)。
(2)反復投与毒性試験
1）亜急性毒性
Wistar系ラットに4、13、40BU/kgを1日1回11週間連続静脈内投与、ビーグル犬に2.2、6.6、20BU/kgを1日1回30日間連続静脈内投与し検討した結果、対照群と比較して特記すべき異常所見は認められなかった。なお、ラット40BU/kg、ビーグル犬20BU/kgの大量投与群に各2例の死亡例を認めた。最大無作用量はラットで4BU/kg、イヌで2.2 ～6.6BU/kgと考えられた36)37) 2）優性毒性ビーグル犬に1、3、9BU/kgを1日1回6ヵ月間連続静脈内投与し検討した結果、対照群と比較して特記すべき異常所見は認められなかった。最大無作用量は3BU/kgと考えられた38)
(3)生殖発生毒性試験
Wistar系ラットの交配前(雌雄)、妊娠初期、器官形成期、周産期、授乳期及びビーグル犬の器官形成期に連続静脈内投与した結果、生殖に及ぼす異常所見は認められなかった39~42)。 (4)その他の特殊毒性抗　原　性：モルモット、ウサギによる感作実験で、20BU/kgにおいて抗体の産生を認めたが、0.2BU/kgでは抗体は全く検出されなかった321。変異原性：復帰変異試験及び染色体異常試験のいずれにおいても変異原性を示さなかった43)局所障害性:ウサギの脊柱仙棘筋に投与したところ、局所障害性は生理食塩水と同等かあるいはそれ以下であった44。
X.管理的事項に関する項目
1.規制区分製     剤:デフィブラーゼ点滴静注液10単位生物由来製品、劇薬、処方せん医薬品注意-医師等の処方せんにより使用すること生物由来製剤、劇薬有効成分：バトロキソビン2.有効期間又は使用期限使用期限：2年（安定性試験結果に基づく）
3. 貯法・保存条件
遮光、凍結を避けて冷所（5℃以下）保存
4.薬剤取扱い上の注意点
(1)薬局での取り扱いについて該当資料なし
(2)薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等）
[患者さんへの注意事項]あなたはフィブリノゲン低下療法を受けているので、出血した場合に止まりにくくなります。本治療施行中は下記の注意事項を守ってください。 1.次のような時は必ず事前に主治医に相談してください。 ○　手術や抜歯をする時○他の薬剤を服用したり、止めたりする時特にアスピリン等の解熱鎮痛薬や風邪薬、鎮痛剤等の一般薬を薬局で買って飲むときにも主治医に相談してください。 2.日常生活での注意○ケガをする恐れのある仕事や運動は避け、また気付かないうちに打撲等しないように注意してください。自分で傷つけるようなことは絶対にしないこと。 ○歯ぐきの出血、鼻血、皮下出血、血尿血便等、普段と違うことを感じたらすぐに主治医の診療を受けてください。他の病院や診療科を受診する時3.他の医師や歯科医師の診療を受ける時や、不慮の事故等で受診する時にも、必ずフィブリノゲン低下療法を受けていることを伝えてください。
5.承認条件等
該当しない6.包装10アンプル
8.同一成分・同効薬同一成分：該当しない同効薬：該当しない9.国際誕生年月日1975年10.製造販売承認年月日及び承認番号製造販売年月日：2007年9月14日承　認　番　号：21900AMX01529
11.薬価基準収載年月日
2007年12月21日（旧販売名　デフィブラーゼ注射液：1989年6月28日） 12.効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない
13.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
再審査結果：2001年12月10日使用成績調査、特別調査、副作用自発報告、諸外国における添付文書等の調査結果から、本剤の安全性及び有効性に関して、特に問題となる事項は認められなかった。従って、本剤の効能又は効果、用法及び用量、使用上の注意等は変更する必要はなく現行どおりとすることとした。
14.再審査期間
1989年4月～1995年3月15.投与期間制限医薬品に関する情報本剤は、投薬期間に関する制限は定められていない。
17.保険給付上の注意該当しない
X I 文献
1.引用文献1）大原
17）福武勝博24)様原典光25)菅原基晃26)上野達雄27) 菅井憲一28) 菅井憲一ほか：寒学雑誌106 (4), 335, 1986 19）安永幸二郎　ほか：内科宝函26 (12), 465, 1979ほか：日本バイオレオロジー学会論文集7, 219, 1984ほか：医学と薬学 14 (4), 1061, 1985.ほか：日本バイオレオロジ一学会論文集 8, 323, 1985ほか：新医療 8 (12), 11, 1981.ほか：心臓 16 (5), 433, 1984ほか：日本バイオレオロジー学会論文集 5, 159, 1982ほか：日本血液学会雑誌 44 (3), 726, 1981ほか: J. Toxicol. Sci. 11, 135, 1986.ほか: J. Toxicol. Sci. 11, 155, 1986 29)  Kelso, J.M. et al. : Journal of Allergy And Clinical Immunology. 91  (4), 867, 1993
2.その他の参考文献該当資料なし
X II.参考資料

2.海外における臨床支援情報該当資料なしX II.  備考その他の関連資料◎配合変化試験軸液との配合変化試験:軸液50m1にデフィプラーゼ点滴静注液10単位 0. 2m1を選和し、富漢にて浅合直後、1時間、 2時間，4時間後の試料の外観，pB及び活性を測定した。薬剤との配合変化試験:抗生物質は1g力価を，他の薬剤は1アンプル又は1ペイアルを，500mlの生理食塩液（大寮生食性）で溶解し、その50mlにデフィプラーゼ点滴静生液10単位 0. 2m1を混和し，輸液の場合と同様に試験した。但し,配合変化試験に用いた客器はゼラチンコーティングした50m1のガラスピーカーを用いた。 ◎外肉眼にて観察した。 ●pH測定堀場pHメーター  F-8ATを用いて測定した。 (配合前外観及びpHは薬剤を生理食塩液で溶解した後に測定した。） ◎活性測定法試験管に0.25Mトリス塩酸緩衝液pH7.4 (0.04％加水分解ゼラチンあるいは0.16%部分水解ゼラチンを含む) 0.3ml及び試料0.1mlを取り,これに0.5mM benzoyl- L- arginine 4- methyl-coumaryl-7-amide水溶液0.1mlを加えて，37℃で約20時間反応させた後，2％酢酸0.5mlを加えて反応を停止させた。そして遊離した7-amino-4-methyl-coumarin の蛍光強度を,励起波長380nm,测定波長460nmで測定した。別に対照として，試料からテフィプラーゼを除いたものを同様に操作し，このものの蛍光強度を引いた。力価は配合直後の試料を100％として表示した。 〔東菱薬品工薬㈱研究所〕 *薬剤名、販売・発売会社名は、1993年発売当時の