Peptide drugs for enhancing opioid analgesia and suppressing tolerance development膜協同性ユニットMembrane Cooperativity Unitチョウペン（周鵬）ポストドクトラルスカラー Postdoctoral Scholar okinawa institute of science and technology graduate university沖縄科学技術大学院大学現状と市場の問題点Market problemオピオイドは重度の疼痛を緩和するための事実上唯一の薬だが、以下の問題が知られているOpioids are basically the sole medicine for treating severe pain, but 1）耐性→過剰摂取Tolerance    Overdose 2）中毒Addiction 3)その他の副作用Other side effects →有効な薬や方策はないNo medicine or strategy is available現状と市場の問題点Market problem消費者/顧客Consumer Customer .
がん患者（高用量のオピオイド治療に抵抗がある） •がん専門医、医師.製薬メーカー Cancer/poor-risk patients Oncologists/doctors Pharma manufacturers理由と動機Reason and motivation • オピオイドを使用したより安全な疼痛治療の市場は、絶対に必要The market for better/safer pain management employing opioids •  2020年は6,000億円、2030年には1兆円越えの予想$4.4 billion in 2020,   $6.1 billion expected in 2030 →市場規模は大きい
Existing technologies and their problems現在の医療での対処方法と問題点 Current clinical strategies (1)オピオイドローテーション  Opioid rotation →交差耐性・効果が低い Opioid rotation leads to cross-tolerance
(2)オピオイド拮抗薬 Opioid antagonist drugs
→ FDA承認の拮抗薬（ナロキソン、ブプレノルフィン、ナルトレキソン）は、オピオイド過剰摂取症状の短期の緩和には有効だが、長期にわたる耐性治療には有効ではないFDA-approved antagonist drugs (naloxone, buprenorphine, and naltrexone) are only useful for rapidly reversing opioid overdose symptoms but not for the long-term tolerance treatment
長期(例えば1週間以上)のオピオイド療法は耐性発現と過剰摂取のリスクを伴う:
新築が絶対に必要
The long-term opioid therapy (such as longer than a week) is performed with the risk of tolerance development and overdose → new drugs are absolutely needed新技術の特徴Key aspects of our technologyオピオイド補助薬(ペプチド薬剤) Opioid potentiators (Peptide drugs) (1)オピオイドの鎮痛効果を増強Enhance the analgesic efficacy of opioids (2)オピオイドへの耐性を抑制Suppress resistance development to opioids → (3)オピオイドの低用量化Lower opioid doses → (4)依存性などの副作用を低減Lower addictivity and other side effects
その他の利点
•臨床用オピオイドに特化•低毒性製造と在庫管理が容易
Key aspects of our technology and comparison with the existing technologies
Mechanism of Action -神経細胞表面のオピオイド受容体に結合モルヒネ：μ-オピオイド受容体(MOR) - Opioid receptor (OR): key receptor for morphine μ-opioid receptor (MOR) -もう一つの受容体: δ-オピオイド受容体(DOR) -  Another OR called δ-OR (DOR). MOR-DORのヘテロ二量体は細胞表面のMORを減少させる→耐性の発現Heterodimers of MOR-DOR decrease MOR on the cell surface, which leads to tolerance Mechanism of Action MORとDORの二量体化を阻害するペプチドを発明We invented peptides that block heterodimer formation of MOR-DOR and KOR-DOR + Homo-dimersマウスにおいて、DpepDMと名付けたM-D二量体阻害ペプチドが、モルヒネの鎮痛効果を増強し、オピオイド而Ì性獲得を抑制することを見いだしたIn mouse, a peptide called DpepDM, which blocks M-D hetero-dimers, enhanced the analgesic effect of morphine and delayed the tolerance development to morphine.ごれらのペプチドは受容体の細胞外ドメインに結合、しかも、オピオイドの結合と競合ないThese peptides bind to the extracellular domains of opioid receptors without competing with agonists町周内での二量交換出5 μm先端1分子イメージング法と理論我々のラボで開発Advanced single-molecule imaging techniques and theories developed in our lab畑胞膜中でのMOR-DOR量量体の定量的検出はユニークQuantitative MOR-DOR dimerization detection in the cell membrane is unique
熱刺激テイルフリック試験Tail flick test Image source: Author: D4ua13, A drawing of a tail flick test apparatus and identification of parts. Data: November 17, 2012, http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tail_Flick_Test_ Apparatus.jpg計画:オピオイド依存症検査モルヒネによる鎮痛作用：持続Morphine-induced analgesia prolonged 30 min →   >2 h Long-term tolerance development to morphineモルヒネに対する耐性形成：遅延Tolerance development to morphine 5 days →  >11 days Days of morphine inject脳血管関門(BBB)透過性Brain-blood barrier (BBB) permeability体内でのペプチドの寿命（分けonging peptide lifetimes in th BBB shuttle peptide DpepDM (23 a.a.; 2,169 Da) DpepDM-TAT (44 a.a.; 4,281 Da) (D-type a.a. at N- and C- termini) Image source: Courtesy of American Heart Association journal, Hypertension, Volume 9. No 07F July 2021 Image source: Gänger S, Schindowski K. Tailoring, Pharmaceutics, 2018, 10(3):116. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10030116 Our peptideオピオイド補助薬：DpepDM-TATと誘導体Opioid potentiator最終商品に向けた今後の開発計画Further development plans - モルヒネの鎮痛効果延長：30分→ 数時間（10倍） Several hours (10x) Prolong the morphine analgesic effect    0.5 h - モルヒネによる耐性遅延：5日  → 1ヶ月（6倍） Delay morphine-induced tolerance from 5 days to                    1 month (6x) -依存性の低下を試験Lower addictivity -静脈注射、鼻腔スプレー、経口薄膜による投与Deliver by IV, nasal spray, and/or oral thin film Potential ways for technology transfer ●研究協力を求めています
– FDAの承認を得て、鎮痛剤の販売・使用の経験がある企業
–オピオイド補助剤の開発と販売に興味がある企業Looking for research collaboration with companies that had experience of selling and using analgesics, with FDA approval, and/or are interested in development and sales of opioid potentiators
●オピオイドや鎮痛剤を開発する企業
Companies developing opioids and pain killers will benefit from this technology
Patent application status発明の名称：オピオイド補助薬の開発原題「PEPTIDE DRUGS FOR SUPPRESSING TOLERANCE DEVELOPMENT BY BLOCKING HOMO- AND HETERO-DIMERIZATION OF OPIOID RECEPTORS」出願番号:特願2022-96238
: 沖縄科学技術大学院大学学園
: チョウペン、楠見明弘お問い合わせ先Contact沖縄科学技術大学院大学OIST | Innovation 098-966-8937 TEL .. 098-982-3424 FAX E-mail ： tls@oist.jp DKNAVA INSTItute of SCIENCE AND TROFINOLOGY CRADUATE UNIVERSIT LAIVER