(日本語名:酢酸イソ吉草酸タイロシン)エリスロマイシン，キタサマイシン，タイロシン等はマクロライド系抗生物質と呼ばれる一群の抗生物質で，グラム陽性菌並びにマイコプラズマの感染症に有効な動物用医薬品として既に汎用されており，高い膵価を得ている。酒石酸アセチルイソバレリルタイロシン（以下AIVと略）はタイロシンを微生物交換する事により得られる物質の酒石酸塩で，1971年にメルシャン株式会社において発見された新規物質かぶでメルシャン株式会社のほか，株式会社科学飼料研究所，武田薬品工業株式会社が共同開発した動物用医薬品である。 AIVはマイコプラズマ及び各種グラム陽姓細菌に高い抗菌性を示すだけでなく，タイロシンに対して感受性が低下したマイコプラズマに対しても抗菌性を示した89ととから，鶏の呼吸器性マイコプラズマ病，豚の流行性肺炎への応用を検討し，有効性，安全性に良好な結果が得られた。また，経口投与によってタイロシンより高い血中濃度が得られ，肺，気管等の呼吸器系の蔑器・組織に良好な分布を示し，速やかに排泄され，組織への残留性が短いととが確認され，排泄物の分解性も良いととから，環境に放出された場合に悪影響を及ぼさない薬剤であると考えられた。 AIV の鶏に対する飲水投与剤は1989年４月に動物用医薬品として承認され，1989年11月に上市された。また，鶏及び豚に対する飼料添加剤は1990年2月に承認を受け，同年中の上市を予定している。
1.物理化学的性状
AIV はアセチルイソパレリルタイロシンの酒石酸塩であり，白色ないしは淡黄色の粉末で僅かに特異な匂いを有し，水，メタノール，エタノール,アセトン,クロロホルムに対して溶けやすく,酢酸エチルにやや溶けやすく，エーテルに溶けにくく，ヘキサンにほとんど溶けない。 AIV  の水に対する溶解性は最大約 800 mg（力価）// であり,分散性,溶解性が良い。AIVの25 mgを1 mlの水に溶解した時のpHは3.73〜4.01であった*協力者坂本国(メルシャン)。 AIVの化学構造，分子式，分子量は図1に示した通りである。 AIV  はタイロシンの３位にアセチル基，4”位にイソバレリル基が結合した物質である。 AIVをポリエチレン袋，またはアルミ袋に密閉して，室温で39か月保存した時，力価及びその他の試験項目について殆ど変化が認められず，安定である。40°C，相対湿度75%で6か月間保存しても力価の低下は7％以下である。 AIV の溶解液は25°C，塞内散乱光下に7日間保存した場合，100 mg/ml の濃度では力価として90 mg 以上の残存が認められている。（土方ら：メルシャン，科学飼料研究所）
2. 毎
姓
1.
マウス，ラットにおけるLDso値を表１に示した。経口投与では体重1 kg当りマウスで約800 mg,ラットで3g以上であり,皮下投与ではマウスで約７ｇ以上，ラットで約３ｇ以上である。静脈内注射では 48 mg〜133.9 mg  であり，比較的低い値を示した。

2. 亜急性毒性，慢性毒性
AIV 400, 2,000, 10,000, 50,000 ppmを倒に混ぜ，ラットに4週間経口投与した場合の最大無作用盤は2,000 ppmである。これはAIVをラットの体重１kg当り200mg与えたととに相当する。ラットに13週間混餌経口投与した慢性毒性試験でも最大無作用量は2,000 ppmである。 (伊奥山大策／アセチルイソバレリルタイロシン／1991　45藤義彦ら：著生安研）
3.その他の毒性
AIVの変異原性はAmes法とRec assay (吉本明弘ら：メルシャン),催奇形性はラット(橋詰良一ら：畜生安研）を用いて検討したが，いずれも異常を認めない。ウサギを用いた局所刺激性(平野伸一ら：メルシャン)は10%濃度の AIV溶液に軽度の刺激性が認められたが，1.0％（常用濃度の40倍）以下では刺激性は認められなかった。
3.抗菌活性
1. 抗菌スペクトラム
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する AIVの抗菌スペクトラムを表2に示した。 AIV はグラム隠性菌に対して酒石酸タイロシンとほぼ同等の強い抗菌力を示すが，グラム除性菌に対しては殆ど抗菌力を示さない。
2. マイコプラズマに対する抗菌力
(1)鶏のマイコプラズマ
AIVのMycoplasma gallisepticum に対する抗菌力を表3に，Mycoplasma synoviae に対する抗菌力を表4に示した。   Mycoplasma   gallisep- tiumに対しては AIV は試験した他のマクロライド系の抗生物質より優れた抗菌活性を示し，特にマクロライド系抗生物質耐性株に比較的強い抗菌力を示した。Mycoplasma synoviae に対しては AIV の MIC は ≤0.008〜0.2μg (力価)/mlであり，タイロシンと同様の強い抗菌力を示すが，試験した他の薬剤の抗菌力は遙かに弱かった。また，最近野外から分離された   Mycoplasma gallisepticum に対する各抗生物質の MIC を表5に示す。MICの値が0.78 μg (力価)/ml以下を感受性ソーンとみなすと，各抗生物質の感受性ゾーンは図２のようになり，AIV は９割以上の野外分離株に有効であるのに対し，他の抗生物質は半分以下である。同様に，最近分離されたMycoplasma synoviae
各抗生物質のMIC分布
に対する各抗生物質の MICを表6に示す。AIVとタイロンは全て0.2 μg (力価)/ml以下であったのに対し，他の抗生物質に対しては感受性が低がった。 (2)豚のマイコプラズマAIVのMycoplasma hyopneumoniae, Myco- plasma hyosynoviae,茂じMycoplasma hyor- hinisに対する抗菌力を表7, 8及び9に示す。 1988〜1989年に野外から分離された  Myco-路 2 gallisepticum plasma Mycoplasma hyopneumoniaeに対してAIVは供試薬剤中最も強い抗菌力を示し， MIC は0.006 ～0.05 μg (力価)/mlで，タイロシンのMIC の1/2〜1/8である。Mycoplasma hyopneumoniaeに対してタイロシンは二峰性のピークを示し，低感受性株が存在したが，AIVに対してはいずれも高い感受性を示し，MIC は≦0.0125〜0.2 μg (力価)/mlである。Mycoplasma hyorhinisに対してAIV はタイロシンより強い抗菌力を示し, MICは0.05〜0.10 μg (力価)/mlである。
下線は悲樂株 BTS7 が含まれているととを示す。
また，1988年に全国各地のマイコプラズマ性肺炎発生農場の豚から分離された計68株の　Myco- plasma hyopneumoniaeに対するAIVのMICを表10に示す。AIV の臨床分離株に対するMICは≤0.013 μg (力価)/mlの高い感受性を示す分離株が約80%を占め，他の供試薬剤より疲れたMICを示している。
3. 交差耐性
各種抗菌剤に対して試験管内で耐性を獲得したMycoplasma gallisepticumを用いて交差耐性を検討した結果を図3に示す。 AIV  は他のマクロライド系抗生物質とは不完全な交差耐性を示し、マクロライド系以外の薬剤とは全く交差耐性を示さない。
吸収1.鶏または豚にAIVを50mg (力価)/kgを1回それぞれ経口投与した場合の血漿中抗菌活性濃度を検討した結果を図４に示す。 AIV  の血中濃度は鶏，豚共にタイロシンより高く，最高血中濃度はいずれも約２倍，曲線下面積（AUC）は約3倍に達する。
2. 体内分布・残留
(1)体内分布
鶏または豚にAIVを50 mg (力価)/kgを1回それぞれ経口投与した後，２時間後の体内分布を図５に示す。鶏，豚共に，AIVは胆汁中に特に高い濃度が検出され，AIV が胆汁経由で装便中に排泄される可能性が高いととを示している。次いで，肝臓，腎臓，小腸に高い濃度の分布が見られる。鶏の肺，気管，気藍及び豚の肺には筋肉，心臓，血液内より高い濃度が検出され，AIVが呼吸器系の感染症に使用される事を考慮に入れると興味深いものがある。 (2)残留表11に鶏及び豚におけるAIVの残留性を示す。 AIV  は鶏では小腸，胆汁に休薬３日目まで檢出限界付近の極めて僅かな残留が認められる。豚では残留は非常に少なく，休薬３日目には全ての隣器・組織共に検出限界以下となり，残留姓の低い薬剤である。
3. 代謝・排泄
AIV は鶏，豚共に比較的遠やかに代謝され，代謝物として3-AT (3-Acetyltylosin)が認められる。鶏及び豚でのAIV及び代謝物の狭尿中濃度と供試サンプル採取時間までの累積排泄率を表12に示した。鶏では初めの４時間までは，主とし
俳澄率は3-ATをAIVとして算出した%の値3) 2)  N.D.:検出限界(0.1 μg/g)以下(井口博史ら：メルシャン：未発表)てAIVとして排泄され，その後時間経過と共に排泄物の3–ATとしての割合が増加し，代謝が進行している。経口投与後72時間までの総排泄率は約20%である。豚でも鶏とほぼ同様に時間経過と共に尿中，狭中における代謝物の割合が増加し，48時間以降はAIVとしての禁泄は見られない。経口投与後72時間までの総排泄率は尿中に3.6%，狭中に3.1%である。薬剤が薬，尿として環境中に放出された場合の安全性を検討するために，鶏の狭尿中及び豚の狭中におけるAIV及び代謝物の分解性を検討した。薬剤を投与していない鶏及び豚より採取した漢に一定量の AIV及び3–AT を加え，室温における残存薬剤量を経時的に測定する。最初の24時間で鶏の数中で約60％，豚の狭中で約90％が分解される。分解物に  UV 吸収が認められない事から16員環が開裂しているととが推測される。 AIV及び3-ATがとのように淡尿中で容易に分解を受けるととから，排泄物が環境に悪影響を及ぼさない事が推測される。更に，との事は鶏及び豚で排泄率が低い値であった事と関係があると考えられる。
5.臨床試験成績
1.
実験感染試験
(1)鶏における試験
a）単回投与
鶏の右胸気甕内に Mycoplasma gallisepticum SAS株を接種し，感染させ，AIV落液を感染直後に１回，そのう内に強制投与し，８日目に割綾して病変臨性率と抗体陽性率を検討した。結果を表13に示すが，病変陽性率から計算したEDs。の値はAIVが10.9mg/kg，酒石酸タイロシンは

52 家畜抗菌会報(1991)

46.9 mg/kgである。
b）飲水投与鶏の右胸気蓋内に Mycoplasma gallisepticum SAS株を接種し，AIV感染させ，AIV を飲水に溶解して感染２日前から感染３日後までの５日間投与し，感染８日目に剖検して病変腸性率と抗体陽性率を検討した。表14に示すように病変陽性率から計算したEDs。の貨はAIVで112 ppm,酒石酸タイロシンで344 ppmであり，AIVは酒石酸タイロシンより優れた，感染防御効果を示している。
(西武ら：武田薬品工業：未発表)
c）飼料添加投与
鶏の右胸気垂内に Mycoplasma gallisepticum SAS株を接種し，感染させ， AIV を飼料に透加し，感染２日前から感染８日後までの10日間投与し，感染８日後に剖検して，病変の有無, Mycoplasma gallisepticum分離率を検討した。表15に結果を示しているように，AIVのED 60の依は同時に試験を行った酒石酸タイロシンより優れ，ミポラマイシンとほぼ同等の感染防御効果を示している。 d） 飲水投与によるタイロシン低感受性Myco- plasma gallisepticum感染試験Agar dilution methodによるMICの値が酒石酸タイロシンで0.78 μg (力価)/ml, AIVで0.2 μg (力価)/mlであるMycoplasma gallisep- ticum 淡 1–8株を点鼻接種し，感染させ，  AIVを飲水に溶解して投与した。表16に示すように抗体陽性率からEDsoを計算した。 e)   Mycoplasma synoviae感染試験Agar dillution methodによるMICの値が酒石酸タイロシンで0.1 μg (力価)/ml, AIV 0.2 μg (力価)/mlであるMycoplasma synoviae 5U株を点鼻接種し，感染させ，AIV を飲水に溶解して投与した。表17に示すように菌の分離率からEDs。を算出した。MIC の値が高い  AIVの方が逆に低いEDs。を示している。

(2)豚における試験
SPF豚の鼻腔内に Mycoplasma hyopneumo- niaeを接種し，感染させ，AIVを飼料に悉加して感染３日後から10日後までの７日間投与し，感染4週後に剖検した。肺病変が肺全体に占める割合（肺病変面積率）を検討した結果，表18に示すように AIV  200 ppm以上の試験区で優れた感染防御効果を示した。

野外臨床試験
2.
(1)鶏における試験
野外で行った飲水投与による臨床試験の代表例を図6に示す。AIVを飲水に200 ppm，250 ppm ５日間連続投与した試験区は臨床症状の出現率, Mycoplasma gallisepticum 気塞病変出現率，分離率のいずれも優れた成績を示している。飼料にAIVを混じて投与した場合でもへい死53
54 家畜抗菌会報(1991)
供試鶏：白色レグホン111日給■ ■ ■無投薬対照区：200 ppm区UIIIIX：250 ppm区
*感染・非感染群との間に有意差あり(p≤0.05) (阪野督也ら：全農家衛研：未発表)率の滅少，気蓋病変の軽減，抗体陽転の顕著な運延，菌分離率の減少等の効果が認められている。 (2)豚における試験AIVのマイコプラズマ性肺炎(MPS)の汚染が明らかである糞豚場での野外臨床試験の代表例を図７に示す。 AIV を飼料中に50 ppm，離乳から隔過で７日肺病変面積の割合間づつ３回投与し，豚舎移動後に１回７日間投与した結果，肺病変面積は無投薬区を100.0%とするとAIV投薬区は34%，リン酸タイロシン投薬区の68.1%と比較しても優れた感染防御効果を示している。
1. AIVは徽生物変換によって得られた新規
なマクロライド系抗生物質である。 2. AIVは水に対する溶解性が高い。 3. AIV はマイコプラズマに対し，幅の広い抗菌性を有している。 AIV は実験感染試験，野外臨床試験で効4.果を認めた。 5. AIVは他のマクロライド耐性菌に対して強い抗菌力を示す。他にアイプロシン−50 (メルシャン),アシルシン5％散（科学飼料）及びアイプロシンプレミックス50（武田薬品）が飼料添加剤として承認されているか，承認内容はアイプロシン−10と同様であるので省略してある。本剤の研究に当っては当初から微生物化学研究所の諸先生方のど指導をいただいた。
女
能
1) Okamoto, R. et al. 1980. Physico-Chemical Pro- perties of new Acyl Derivative of Tylosin Pro¬ duced by Microbial Transformation. J. Antibiotics 33, 1300. 2) Okamoto, R. et al. 1980. Biological Properties of new Acyl Derivative of Tylosin. J. Antibiotics 33, 1309. 3) Skelly, B. J. et al. 1986. Prophylactic Efficacy of 3-Acetyl-4"-Isovaleryl Tylosin in a Myco- plasma gallisepticum-induced Airsacculitis In- fection. Avian Dis. 30, 505.

Daisaku  OKUYAMA
(Planning and Development Dept. Mercian Corporation) Tylosin acetate isovalerate is a new derivative of tylosin, which is obtained by microbial conversion of tylosin, with acetylation of position 3 and isovaleration of position 4". Mercian Corporation has studied this compound, 3-O-acetyl-47-O-isovalery tylosin, under guidance of the Institute of Microbial Chemistry, and it was shown that the compound has strong antibacterial activity against Mycoplasma and various bacteria. Development as an animal drug was proceeded and the studies such as pharmaceuticals, various basic studies, infection treatment studies, etc., were performed in collaboration with Synthetic Feed Laboratory Co., LTD and Takeda Chemical Industries, LTD. The approval was obtained in April of 1989 as water soluble dispersion for chicken and as feed additive for chicken and swine in February of 1990. In an in visro test, this compound shows strong antimycoplasmal activity against Mycoplasma gallisepticum and Mycoplasma synoviae In particular, it shows good activity against macrolide-resistant strains of Mycoplasma gallisepticum which is known as pathogen of poultry mycoplasmosis. In addition, it shows better activity than tylosin tartrate against Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma hyosynoviae, Mycoplasma hyorhinis which are known to be pathogenic to swine. In experimental infections of Mycoplasma gallisepticum in chicken, it showed superior protective activity than that of tylosin tartrate, when administered through drinking water or by addition to feed. Moreover, in experimental infections in pigs, it was superior in reducing the extent of pneumonic lesions than tylosin. These activity was also demonstrated in fields trials. The compound had slight irritation, but no apparent toxicological problems was shown in acute, subacute, and chronic toxicology studies. In the safety studies using chickens or swine, no problems arising from administration of the drug was found. In tissue residue studies, no appreciable amount was found in any organs or tissues after withdrawal periods of 5 days or longer for chickens and 3 days or longer in swine. When it was administered to chickens or swine, the absorption speed, blood concentration, and blood area under concentration were all higher than those of tylosin tartrate. Thus, the compound is a drug that shows high absorption and preferred tissue concentration. Like the case of tylosin, the compound and its metabolites excreted in the feces of chickens and swine readily decomposed and disappeared and would not cause any adverse effect to the environment.
質問(高槻　勇，日獣大):   ①　AIV  のマクロライド系の交差耐性の成績を示されたが，人工耐性株か。 ②　人工耐性株はどのようにして作ったか。元株の何倍ぐらいに耐性が上昇したのか？ ◎　人工耐性株とすれば，先に示された野外分離株に関する交差耐性の成横とは若干異っているように思うが,その点を詳しく検討していただきたい。答〈樊山大策，メルシャン㈱〉  ①試験管内耐性株である。②30代以上の継代塔後を行い作成し，5000倍程度耐性を上昇させた。 ③タイロシンを除いた他のマクロライド耐性株は　AIVに感受性を示し，タイロシンに高度耐性株に対して無効であるが，弱い耐性株は感受性を示す点で，矛盾がないと考えられる。質問(小野浩臣,日歇大)：AIV-TSの代謝物に抗菌活性がありますか。答(奥山大策,メルシャン略): 代謝物である3-ATはタイロシンと同等の活性を示す。質問〈井上　勇，日本大学）： ３種の薬剤の使用撒の差はどうしてなのか。答(奏山大策,メルシャン㈱):冬季の飲水量の減少,夏季の増大を考慮に入れると水溶散と鋼料添加剤との使用量の差は大きな追いがあると考えられない。使用量に一定の範囲があるのは耐性菌汚染を考慮している。質問（井上　勇，日本大学）：タイロシンの3-4倍とはどういう意味か？答（樊山大策,メルシャン㈱）実験感染試験で得られたEDs。より算出した数値である。質問(折坂金弘,バイエルジャパン): 動物用医薬品の開発（抗菌性物質）におけるバイオ技術の使用と将来の夢について。答（奥山大策,メルシャン㈱）現在はbioconversionを用いているため新しいバイオ技術を利用している訳ではないが，当該酵素をクローニングし，プラスミッドを用いて生産菌に導入する試みを検討し，1989年の農芸化学会で発表している。今後同様の手法を用いて新規な抗生物質の作出が期待される。