臨床シークエンスの実際—情報解析を中心に—国立がん研究センター・研究所バイオインフォマティクス部門加藤護
2015
. Cancer genomics – Identifying cancer-related genes and mutations ^   ICGC – International Cancer Genome Consortium ✓  TCGA – The Cancer Genome Atlas ✓ Individual groups
Totoki et al, 2011, Nat Genet

Fujimoto et al, 2012,  Nat Genet

. . Gene alterations and molecularly targeted drugs (Reviewed by Simon et al, 2013) 93 molecularly targeted drugs approved by FDA (2017) If one assay simply detects these, ...
•  Detection of different mutations in just one assay — Multiplex PCR, mass spectrometry, FISH ✓Mostly, single type and one to several mutations — Next-generation sequencing ✓Point mutations, fusions, amplifications, deletions ✓All exons of ~100 genes (in our case) ✓Potential for research discovery 1 G byte / 2 hours Next-generation sequencer CATCAAGCTCGCTGCTTCCAGGAATGACTGGGAAGGTGGGAAGGAGAGAGATGCGTGGGT 05344911.452:4<=<A<BB@??=@3:/9/..0&0&.065455)+. -0221111222(16.445,65569355766><079.00&,440++37,,+,**-%-211.411+03,,,,+,411(..+-+4
Cancer clinical sequencing in National Cancer Center Tokyo Japan . . Since 2012 . Stratification for clinical trials
@PERI8:9:45 CCCTCAGCTACGGGGGGGGTGGCTTCTTCCTGTTCACCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCCTGCT GCTGCGCAGCCCCAGAACGGCCGGAGCCATCCCACGCGCTACCGGCGACATCGATCCAATGATA CGCGGCTGAGCACA + /0(,..0***00000000%02-..(15030111/322-**%-,(03/24)++-22/+++230000.+++.2111----%***-1,1/*+-(- **2++**/1,0(0..0.4%+++4223+++4*.).***+*024%++2+**+,* @PERI8:13:44 GGAGGACCGTCGCTTGGTGCACCGCGACCTGGCAGCCAGGAACGGTACTGGTGAAACACCGCAGCAT GTCAAGATCACAGATTTGGGCTGGCCAAACTCGCGTTGGGTAGCGAAGACCGAAGACGTCGCGCCAG TCG + 0,..3683:0+-..+3(+-54707;<89(..69744122+1.44/6:;9;2=:<== :661:6967+++577%++2+*./.02,45,444,13)/413..0)/1)***,' •  Big data with errors @PERI8:15:42 GGCTCATCAAGCTCGCTGCTTCCAGGAATGACTGGGAAGGTGGGAAGGAGAGAGAGATGCGTGGGTTCTT CA + ;(1.9...605344911.452;4<=<A<BB＠??=@3;/9/,,0&0&,0654  * @PERI8:15:43 o TCCCCCCCCCCAATGTTCACTAACTCTGAAACGTGG ACGCATGGTCTGTA FastQ in 5GB per case
+ -0221111222(16.445,65569355766><079.00&,440++37,,+,'
臨床シークエンスにおけるバイオインフォマティクス処理の流れ(加藤、｢最新がん個別化医療」、癌と化学療法、2016）
cisCall
アライメントの原理。a.腫瘍組織から抽出されたDNA分子は（一般に、ランダムな位置で）断片化され、実験に適した長さに基づいて選択された断片化DNA分子がシークエンスされる。断片化され位置情報を失ったDNA分子がシークエンスされているので、このままではリードのゲノム上の位置は分からない。そのため、標準ゲノム配列とリード配列のATGC文字の並びを比較して、最も一致する位置を決めるのが、アライメントである。アライメントの最も単純な方法は、最初に、標準ゲノム配列の左端とリードの左端を並べ何文字中何文字一致しているかを見、一致が悪ければ、さらにリードを一文字分ずらして同様に一致度を見、また一致が悪ければを繰り返していく。この方法では効率が悪いので、通常は高速なアルゴリズムを使う(加藤、｢最新がん個別化医療」、癌と化学療法、2016）変異検出
(加藤、｢がんのプレシジョン・メディシン｣、アンチ・エイジング医学、2017)
— cisCall (Kato et al, Genome Medicine, 2018)一Sample Target enrichment FFPE . TargetSeq . lon PGM lon Proton Illumina MiSeq Illumina HiSeq Sequencer Bioinformatics system cisCall (clinical sequencing Caller) . FFPE sequence data cisMuton SNV/indel cisKnown Known complex variants Low tumor . SureSelect purity . HaloPlex . multi-PCR
-塩基変異腫瘍組織由来のアライメントされたリードAGCACG AACCCC標準ゲノム配列....AAACCCGGGTTT...正常組織由来のアライメントされたリードCCGCGG ACCCCG ATCCCCオレンジ色:エラー
• Prep filters: mapping-quality and base-quality filters Variant extraction: Fisher’s exact test – P-value, proportion ratio (~odds ratio), FG count • Noise filter set 1 – Misalignment filter – Strand-bias filter – Within-long homopolymer filter – MQ0 filter – Read-end-call filter – Surrounded-by-dust filter – Abnormal-BQ-drop  filter (for Ion indels only) •  Noise filter set 2 – Second Fisher filter •   Erroneous-read filter and trimming filter • Noise filter set 3 – VAF-lees filter (Kato et al, Genome Medicine, 2018) . Main features Elaborated multi-layer filters 1. 2. Takes every chance to use non-parametric techniques for abrupt FFPE errors 3. Takes every chance to calculate internal control values (e.g., error rates) from observed data for parameter values for flexibility to various clinical settings
.遺伝子1に対してアライメントできた遺伝子1遺伝子2 CCCACGT | | | | ACGTCGAT融合遺伝子：CCCACGTCGATGGGバリード: ACGTCGAT CGATGGGG | | | | - ACGTCGAT
(Kato et al, Genome Medicine, 2018)
アライメントされたリードが多ければ、コピー数も多い● DNAコピー数染色体位置アライメントされたリード標準ゲノム配列今回、リードを数えた範囲
1. Bin definition – Definition of the minimum unit for segmentation – Typically, the middle points of bed-defined regions 2. GC-content correction 3. Segmentation –  CBS-based algorithm –  Non-parametric type of statistic for FFPE 4. Stitching segments –  Naive CBS takes long computation time –  Split chromosomes into windows – Then, stitch segments using the algorithm for the edge-effect correction in CBS 5. Abortion of abnormal segments –  For FFPE fluctuations: nullify segments with high fluctuations around the segment median of logR 6. Amplification/deletion decision – The baseline regions •  Excl. known germline CNVs and somatic CNAs
– Bootstrapping technique for statistical significance (Kato et al, Genome Medicine, 2018)
SNV/indel Unmatch, Match, Germline
Annotation & Report cisInter
1. Variant info. DB visualization (cisVids)
Patient information

患者情報基礎情報NA 【ラボッ文書同意日性別同意取得時年齢
Pathological information
患者情報治療情報1患者情報_治療情報1患者情報_治療情報1患者情報治療情報1患者情報治療情報1患者情報治療情報1患者情報治療情報1病理情報試科情報採取法病理情報試料情報採取日病理情報試科情報組織型病理情報試科情報 切片の大きさ病理情報試科情報 腫瘍細胞牢(%)病理情報試料情報炎症細胞病理情報検査情報 EGFR変異病理情報検査情報 EGFR変異種病理情報検査情報  ALK IHC病理情報検査情報  ALK FISH病理情報検査情報  ALK FISH %病理情報検査情報 HER2 IHC病理情報検査情報 HER2 ISH病理情報検査情報  HER2 ISHシグナル比病理情報検査情報 HER2 ISHコピー数(fi病理情報検査情報  ER IHC病理情報検査情報 ER IHC %病理情報検査情報 ER IHC AllRed病理情報検査情報  PgR IHC病理情報検査情報  PgR IHC  %病理情報検査情報  PgR IHC AllRed病理情報検査情報 KRAS変異病理情報検査情報その他
病3/7/2 IFTag 70 Sequencing experiment information
. Input into Excel from EMR by hands at the present患者情報基礎情報NA患者情報基礎情報NA患者情報基礎情報 NA患者情報基礎情報 NA患者情報基礎情報NA患者情報基礎情報NA患者情報基礎情報 NA
•  Based on NCC knowledge base, which electronically stores judgements made by Tumor Board at TOPGEAR Project 1 •  Automatically output sentences of recommendations for drug candidates according to detected variants and clinical information cisInter
Patient info. Tumor pathological info. Normal tissue info. Tumor sequencing info. Normal sequencing info.
SNV/indel info. Fusion info.
OFFOHEX落択这択選択落択落択資択澄択落択資択実行
These reports are automatically generated. Sequenced-variant report
Expert Panelからの意見
• TP53変異: COSMICデータベースに多数の登録があり、機能欠失変異である可能性が高い。対応する治験薬なし。 ・BRCA1変異：短縮型変異であり、機能欠失変異と考えられる。PARP阻害剤は候補にあがるが、当院にP1候補薬なし。生殖細胞系列変異の可能性があり、濃厚な家族歴があれば、遺伝相談外来に相談。 ・MYC増幅：PIM阻害剤について検討の余地がある。 ・CCND1増幅：CDK4/6阻害剤が侯補に挙がる。

Somatic gene aberration:
- Registered in the COMIC - Truncating mutations in tumor suppressor genes. - Amplification (Homozygous deletion) - Gene fusion Germline mutation: 12 genes: APC, BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, PTEN, RB1, RET, STK11, TP53, TSC1, VHL - "Pathogenic" or " Likely pathogenic " in the ClinVar - Truncating mutation Tumor mutation burden: TMB (tumor mutation burden) is recently included in our report for immune checkpoint therapy
Informatics: cisCall  & cisInter ¶三井情報国立がん研究センター開発のがん変異抽出ブログラムcisCallを用いた体細胞変異検出テータ解析サービステータ解析にお困りではありませんか？ SureSelect NCC oncopanelをご利用の皆様臨床シークエンス＋検査🌸ニュースリリース2017年06月05日シスメックス、理研ジェネシス、三井情報によるゲノム医療における協業指進に向けた包括提携契約の締結についてシスメックス株式会社（本社：神戸市、代表取締役会長兼社長：家次　恒　以下「シスメックス」）とシスメックススの子会社である株式会社理研ジェネシス（本社：東京都品川区、代表取締役社長　近藤　直人　以下「理研ジェネシス」）、および三井情報株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長　小日山　功　以下「三井情報」）は、グノム医療における協業推進に向けた包括提携契約を締結しましたのでお知らせします。ゲノム医療は、次世代シーケンサー*¹などを用いて極々人のゲノム情報（以下「遺伝配列情報」）を調べ、その結果をもとに、より効率的・効果的にがんなどの病気の診断と治療、予防などを行うものです。診断や治療に利用するることを目的に、高い品質保証下で遺伝子配列情報を高精度に解析する検査は、クリニカルシーケンス検査と呼ばれており、ゲノム医療の推進にとって重要な要素です。シスメックスは、これまで国立がん研究センター（以下「NCC」）中央病院内にクリニカルシーケンスラボ「Sysmex Cancer Innovation Laboratory（以下「SCI-Lab」）」を設置し、次世代シーケンサー、NCCが開発した遺伝子診断バネル*²、NCCと三井情報が共同開発した解析プログラムから構成される「がん関連遺伝子バネル検音システム」を用いて患者さんの検体（がん組織）の網羅的な遺伝子解析を行い、治療方針の決定や投薬の判断などへの活用を目指した研究を実施してきました。また、シスメックスの子会社であり、国内で初めてCLIA*³を取得した実績を持ち、品質管理に強みを有する理研ジェネシスがSCI-Labの運営を行うことで、国際的な品質保証基準に準拠した信頼性の高い検査を提供してきましだ。このたび、シスメックス、理研ジェネシスおよび三井情報は、ゲノム医療における協業推進を目的に包括提携契約を縮結しました。本包括契約の下、2017年2月28日に厚生労働省より体外診断用医薬品の先駆け審査指定制度*4として初の対象品目の指定を受けた、「がん関連遺伝子バネル検査システム」の開発に3社で取り組みます。また、理研ジェネシスと三井情報は業務提携契約を締結し、新たながんクリニカルシーケンス検査受託サービスを開始します。本サービスでは、検体の測定から解析までを国内で実施するため、患者さんへより迅速な検査結果の報告が可能となります。 Database cisVids
1. Variant info. DB visualization (cisVids)
Dashboard #1 – statistics臨床ゲノム情報統合システム（仮） ）加茂地海種別忠者数PatientsスGenes
臨床ゲノム情報統合システム（仮） @加藤誠10.53 5 55 A Genes
臨床ゲノム情報統合システム（仮） (日)加藤延が成成国立がんセンター中央病院
To patient details by click
臨床シークエンス医療情報システムLink to COSMIC STUDIES TOPICS-1 (=) Dashboard & Patients 133 141 Ciscall TOPICS-2(MAXIE) P46531: e cell-fate determination. Upon ligand activation th (NICD) it forms a transcriptional Function: Functions as a receptor for membrane-b ms. Involved in angiogenesis: negatively regulates endothelial cell activator complex with RBP1/RBPSUH and activates genes of the enhance r of spit locus. Affects the implementation of differentiation, proliferation and apoptotic progra- proliferation and migration and anglogenic sprouting. Involved in the maturation of both CD4+ and CD8+ cells in the thymus. Important for folicial differentation and possibl development, functions as a received for neuronal DNER and is involved in the differentiation of Bergmann gile. Represses neuronal and myogenic differentiation. May play an some aspect of cell specification and/or differentiation. May be involved in mesoderm development, somita formation and neuroeness. May enhance HIFIA function by sequesterin fundion in regulating protective astrogenesis from the subventricular zone (SVZ) niche after injury. Involved in determination of left/right symmetry by modulating the balan right organiser (LRO). Connection with Hospital
Summary Order Report Lab of Clinical sequence Information system • Under quality assurance Ex, Lab of diagnostic radiography Information system
臨床領域思者ID
For the expert panel (tumor board) - especially for simplified expert panel . . To electronically finalize reports and pass the information into EMR
7 <<< R S T N 1 7 M M T r a served for th (L400S-0-00S-405) Kinner 1.00% (2018年) nonsynonymous SNV 5 . CREBBP (p.A2265/) nonsynonymous SNV 6 . CREBBP (p.T244M) nonsynonymous SNV 7. BRCA1 (p.P871L) nonsynonymous SNV 8. ERB82 amplification 9 . NRG1 | AKT3 fusion 10 . EGFR | AKT3 fusion Silitarist 1 . ENO1 2.遺伝子削除(不要扱い) 3.編集コメント4.コメント入力欄サブ画面表示5.コメント履歴6.変異種類変更7.各遺伝子情報表示8.編集箇所表示(2-phospho-D-glycerate hydrolases) catalyse the dehydration to phosphoenologyruvate (PEP) in Emden Mayerhoff-Parnas (ction). In anabolic pathway (reverse read catalyses hydration of PEP to PGA (hence it is long are colactors indairing fre increase of enolage ivity. The relative activation atrength profile ivity appears in the following rank of order Co 2+ , N1 2+ , Sm 3+ , Ib 3+  and most other 2017/6/20 18:18 led by enolases, the alpha-proton from a carbon adjacent toテスト                        テストatracted, and PGA is conversed to enolate anion intermediate 2017/6/30 16:21 bceased in a variety of chemical reactions, includingアストkroh and beta-elimination of either vater or armonia.<br> wailer product of ENO1 gene. MBP-1, is Xnown as s-myc binding protein and negative 60.00% (3/5)平校歴通信子変異頻度遺伝子当地地域相互L432S:0.00% (0/5) Kidney:1.06% (2/189)地域建設に千丁寧新羅他歴史遺伝子写# # # #作品が見に子を見せる2追伝子名BRAF遺伝子保護AtlasGeneticsOncology [Germinal]<br> No germinal mutations described.<br>[Scmatic]<br> BRAF presents scmatic mutations in different sort of tumors, predominantly in malignant melanoma, sporadic colorectal ahowing mismatch repair defects in microsatellites (MSI), low-grade  ovarian serous carcinoma  and  thyroid papillary cancer . 80% of these mutations correspond to the hotspot transversion mutation I1799A that causes the amino acidic substitution V€00Z. The other 20% accounts for a wide variable range of missense sutations and all of them reside in the glycines of the G-loop in the exon 11 or in the activation segment in exon 15 near the V600.44 Imutation V600E confers transformant activity to the cells because it mimics the phosphorvlation
シーケングルキート反映MCS 18号(天文社) オリード1
治療の対象となる適伝子変化の情報提供を（希望する〉又は〈希望しない〉造伝性難痛の常因を持つ粒,が指指された場合、情報提供者（希望する〉又は〈希望しない■ M取格律情物STILLIN 300% .所有有有( 56 ) #日本人手術3LX ■前後予約48成名は■ (HERI 15-千葉県有限■複体性対象4
対応予をP TEN 17.20 ■ ff組配演拡子次入信程過に子るXRFLASUR CESXIC 7ニ/酸文化COSNIC ID PTEN 28.4 (110/158) exon?c 740_741nsÂ COSM921127 TP58 p.1.247ts 492 (189/183) exon&o G818A COSMIO(8) ■ ffaaknだ子増価格遺伝子コピー数比（補正リード数EGFR amplification × 10.85 ■体験取消反子再構成<è会>情報1.43はな子やBYNGROUND ■生活組酸系列遺伝子変異情報ifix千名COSTIC 7ミ/13X11 PTEN 8.3 (42/475) exon I x 79+1G>A splicing
寄区室や成日： 2016/08/28程室高設定時期日
8
Emert Panelle5,01
NNN - N - NIN候補となる治験事　NNNNNNNNNNN 11日付MY/MM/DO相談サイン1.シークエンシングレポートの結果を反映2.行追加・削除、行移動3.コメント入力欄サブ画面表示4.コメント履歴5.変異箇所表示6.変更履歴7.日付(自動設定) 8.自由入力編集9. (本画面外)確認ボタンでサイン自動入力41
(218) 一年5 .1.41 1.55 6過に子を遺伝子コピー対比(酒E) XA7LASR3最終食任操作者3
臨床シークエンスの実際
(加藤、｢がんのプレシジョン・メディシン｣、アンチ・エイジング医学、2017) 1 ■配列データがサーバに送られる。臨床情報をExcelに転記する。変異情報ファイル(cisCall出力)لد臨床情報ファイル(Excel)の場所(path)を指定してcisInter (Java GUI)を実行する。エキスパートパネル
Detected alterations 1.93 mutations / patient 0.50 (26%) truncating mutations 0.76 (39%) COSMIC mutations 0.29 amplifications / patient 1 fusion / 131  patients (Tanabe et al, Mol. Cancer, 2016)
Patients with actionable alteration: 59/131 (45%) Potentially matched patients: 31/131 (24%) Entry to phase 1 trials: 28/131 (21%) Entry to matched phase 1 trials: 11/131 (8%)
Objective response: 3/9 (33%)
Thymic, 14, 3%_ Skin, Non-Melanoma, 14, 3%
862 gene aberrations reported as pathogenic in Expert Panel Reports 1.69 gene aberrations / case ■ Missense ■ Fusion ■ Homozygous deletion ■ Germline mutation 200
109 (58.2%) cases harbored at least one actionable (1A to 3A) gene aberration Tumor type (Number) Actionable gene aberration + (%)
Tumors of unknown primary site (5) Salivary carcinoma (5) Small bowel cancer (4) Embryonal tumor (3) Esophageal carcinoma (3) Head and neck carcinoma (3) Renal cell carcinoma (3) 0% 20%
30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ■ 1A ■ 1B ■ 2A 2B 3A 3B 4 None (14) (9) (8) (34) (44) (25) (22) (31)
25/187 (13.7%) cases received gene aberration-matched therapies Milestones Since 2012
78年文字サイズ｜拡大｜標準｜縮小｜ Researchブレスリリースホーム>プレスリリース>国際基準に準拠した遺伝子検査室を院内開設ゲノム医療実現を目指した「TOP-GEAR(トップ−ギア)プロジェクト」国際基準に準拠した遺伝子検査室を院内開設網羅的遺伝子診断を患者さんの治療選択に導入2015年11月13日国立研究開発法人国立がん研究センター in English国立研究開発法人国立がん研究センター(理事長:堀田知光、所在地:東京都中央区、略称:国がん)は、これまで研究や医薬品の開発段階でしか行われていなかった次世代シークエンサー（ネクストジェネレーション・シークエンサー;NGSとも呼称)を用いた網羅的遺伝子検査を日常診療に導入するため、国際基準に準拠した検査室を中央病院(院長:荒井保明)内に開設しました。同検査室の稼働に伴い、がん患者さんの遺伝子情報を直接治療選択に役立てるための臨床研究「TOP-GEARプロジェクト」第二弾（TOPICS-2試験)を2016年1月より開始し、造伝子情報に基づくがん診療の確立を目指します。 1.皆景現在、日常診療で行われている遺伝子検査は、特定の薬剤の効果や副作用に関連する特定の遺伝子を調べるもの(コンパニオン診断と呼ばれる)
│ホーム│ │交通事内│格定文字サイズ|益大|標章|紹介| 4  28  28法人に対する情報プレスリリースーム>プレスリリース>中本商院「進伝子論像結門」 200中央病院「遺伝子診療部門」開設全診療科のゲノム診療をサポート、日常診療に本格導入2016年1月12日国立研究開発進人国立がん研究センター国立研究開発法人国立がん研究センター(理事長:姫田短免、東京都中央区、略称:国がん)は、がん診療に納田的な遺伝子診断に基づく診療を本格導入するため、中央病院〈病院長:荒井保明〉に「遺伝子診療部門」を開設いゲノム診療の現状ゲノム診療は大きく分けて、遠伝的にがんになりやすい方への「鎮別化予防」と、個々のがん患者さんの遠伝子異%に基づく「個別化治療」があります。 「個別化予許」としてのゲノム診療は、これまで当院でも遺伝相談外来で行ってまいりました。反面、「個別化治療」としてのゲノム診療には、検査の品質管理、遺伝子解析情報の臨床的意義付け、患者さんへの伝達方法、情報の取り扱いなど様々な課題が残っており、世界的にも日常診療への本格導入が進んでいません。一方、遺伝子解析技術が進歩し、治療欄約となるがんの遺伝子異常も次々と明らかにされており、「個別化治療」としてのゲノム診療を日常診療に導入することが喫緊の課題となっています。中央病院の取り組み中央病院では、1996年より遺伝相談外来を設置し遺伝性のがんについての地域、遺伝子検査、早期免見等の診度文援、薩床試験への協力などを行ってまいりました。2013年からは個々の患者さんの治療選択における網羅的遺伝子検査の有用性を検証する陰床研究「TOP-GEAR(トップ−ギア)プロジェクト」を開始し、2015年末には十分な精度管理が担保された瞬離的遺伝子検査室を院内に設置、「鎮別化治療」としてのゲノム診療を開始するための体制整備を進めてまいりました。 「遠伝子診療部門」は、中央病院や研究所など各部門のゲノム診療や研究に関わるメンバーで構成され、専門家チームによる最終診断、娯析結果レポートの作成、診療コンサルテーション、遠伝格談外来併診など、中央病院の全診療科をサポートします。両部門の開設により、ゲノム診療を日常診療に本格導入する体制が整いました。
2017年厚生労働省:先駆け審査指定制度

体外診断用医薬品・医療機器の指定品目

鉄道医療B群価用紙(第２号)別抵2 Future Big data on cancer • ICGC pan-caner project • ICGC ARGO Home Cancer Genome Projects Committees and Working Groups Pol Sort by:   Project
• 88 project teams
• 50 cancer types   • 25,000 tumor genomes
Find more marker genes/variants using these data
•  Pa੍tients with actionable alterations: 59/131 (45%) in TOPGEAR-1... VUS •  DB: population frequencies of VUSs – clues to VUSs •   Ethnicity difference
•  Lack of systematic and continuous patient follow-up •  As hypothesis generation for prospective studies
(2018年6月がんゲノム情報管理センター記者発表会がんゲノム情報管理センター資料より改変)がんゲノム情報管理センター Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics: C-CAT研究開発のための二次利用等連携病院CKDBレポート＊個人情報保護法等関係法令等を遵守する衛生検査所等検査施設配列情報等の元データ
•  1,540 acute myeloid leukemia • 111-gene target sequencing •  Allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) • High treatment-related mortality •  Decrease relapse though •  Used all 111 genes as variables Treatment is also variable • Treatment is decided based on predicted survival curves (Gerstung et al, 2017, Nat Genet)
. . Watsonは、ウェブ上にあるすべてのPubMedアブストラクト2500万件以上を「読んで」いるといわれている。右のように、ドライバー遺伝子および分子標的薬の提案をする。 Drugs Identified Summary
Molecular Profile Analysis

Evidence

• The next-generation sequencer (NGS) revolutionized cancer genomics, leading to medical application called clinical sequencing • Clinical sequencing or genome medicine is one form of precision medicine • Essence of clinical sequencing is multi-gene test for a repertoire ot molecularly targeted drugs • Recently, immune checkpoint therapy such as Nivolumab (Opdivo) is included in the repertoire • National Cancer Center Tokyo Japan has started a clinical sequencing project – TOPGEAR Project – since 2012 • Bioinformatics is needed to process NGS data as well as clinical and medical information in clinical sequencing
•  Alignment (mapping) is the first step to process NGS data •  Alteration calling (detection) is the next step: ▷ Call single nucleotide variations (SNVs) and indels ➤ Call gene fusions ➤ Call copy number alterations (CNAs) •  FFPE samples, ordinarily used in hospitals, cause peculiar errors in NGS data ▷ Different from errors in frozen samples used in research ▷ We developed alteration-calling software, cisCall, specialized for FFPE samples (Kato et al, 2018, Genome Medicine) •  Bioinformatics helps interpretation by adding annotations ▷ A reporting program, cisInter, integrates called variants, clinical and experimental information, and possible interpretations •  Interpretation 1: Variant significance (driver) ▷ Good databases such as COSMIC are needed, but Japan does not have ▷  We made a database system, cisVids, which will help accumulating data for the Japanese population •  Interpretation 2: Drug application ▷ We use our knowledge-base made by NCC oncologists and genomics scientists ➤ Information in clinical trials is not connected
•  Expert panel (tumor board) will need to be labor-saving •   We made a primitive system, cisMedi •  Lab system of clinical sequencing should be integrated into HIS (hospital information system), such as in Lab of Diagnostic Radiography •  Clinical sequencing has been more advanced than expected: •  Technology transfer and out-sourcing (NCC Onco-panel System) •   In-house system will be simplified • Core-satellite hospital framework & C-CAT •   Nation-level database • Connection to clinical trials •   Follow-up collection of clinical information •   Drug response and prognosis • Retrospective analysis •   Advanced Medical Care
• Future
•   National Insurance • Theoretical precision medicine, Al •ゲノム医療のバイオインフォマティクス・パイプライン実験医学、2018, Volume 36 • がんのプレシジョン・メディシンアンチ・エイジング医学、2017, Volume 13最新がん個別化医療—臨床シークエンスのバイオインフォマティクスー癌と化学療法、2016, Volume 43 ● END