2024年2月作成（第11版）日本標準商品分類番号871132医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2018 (2019年更新版)に準拠して作成
(ホスフェニトインナトリウム注射液)
Fostoin® 750mg for Injection最新の情報は、独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。
(2020年4月改訂)
1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書（以下、添付文書）がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担当者（以下、MR）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下、ＩＦと略す）が誕生した。 1988年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬）学術第2小委員会がＩＦの位置付け、IF記載様式、ＩＦ記載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第３小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がＩＦ記載要領の改訂を行ってきた。 ＩＦ記載要領2008以降、ＩＦはＰＤＦ等の竜子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したＩＦが速やかに提供されることとなった。最新版のＩＦは、医薬品医療機器総合機構（以下、ＰＭＤＡ）の医療用医薬品情報検索のページ(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のＩＦの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のＩＦが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。 2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「ＩＦ記載要領2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。
2. IFとは
ＩＦは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 ＩＦに記載する項目配列は日病薬が策定したＩＦ記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたＩＦは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。 ＩＦの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。
3. IFの利用にあたって
竜子媒体のＩＦは、ＰＭＤＡの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってＩＦを作成・提供するが、ＩＦの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やＩＦ作成時に記載し難い情報等については製薬企業のＭＲ等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、ＩＦの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、 ＩＦが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、ＩＦの使用にあたっては、最新の添付文書をＰＭＤＡの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「V.5.臨床成績」や「XII.参考資料」、「XIII. 備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。
4.利用に際しての留意点
ＩＦを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。 ＩＦは日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬協コード・オプ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR等へのインタピューや自らの文献調査などにより、利用者自らがＩＦの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、ＩＦを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。
次
略語表· I .
6. R M Pの概要 ..................................... 3
II .

6. 慎用名、別名、略号、記号番号・・・・・・・・・ 4
m .
有効成分に関する項目
1.物理化学的性質・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 2.有効成分の各種条件下における安定性・・・・ 5 3.有効成分の確認試験法、定量法・・・・・・・・・ 5
N .
1.剤形・ 1. 界形 
2. 製剤の組成3. 孫付溶解液の組成及び容量・・・・・・・・・・・・・ 6 4.力価・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6
5.混入する可能性のある夾雑物・・・・・・・・・・・ 7 6.製剤の各種条件下における安定性・・・・・・・・ 7.
7.調製法及び溶解後の安定性・・・・・・・・・・・・・ 8 8.他剤との配合変化（物理化学的変化） ・・・ 12 9.溶出性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15 11.別途提供される資材類・・・・・・・・・・・・・・ 15 12.その他・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
V .
治療に関する項目

VI . 楽効楽理に関する項目
1.薬理学的に関連のある化合物又は化合物群・24 2.薬理作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 24
業物動態に関する項目
M .

E 1.警告内容とその理由・・・・・・・・・・・・・・・ 36 2.禁忌内容とその理由・・・・・・・・・・・・・・・ 36 3. 効能又は効果に関連する注意とその理由・・ 37 4.用法及び用量に関連する注意とその理由・・ 37 5.重要な基本的注意とその理由・・・・・・・・・・ 37 6.特定の背景を有する患者に関する注意・・・ 38 7.相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 42 47.副作用・ 9.臨床検査結果に及ぼす影響・・・・・・・・・・ 52 10.過量投与・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 52 53 12.その他の注意・・・・・・・・・・・・・・・ 53 K .
非隨床試験に関する項目
54 x .
管理的事項に関する項目

8.製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日・・・・・・・・・ 57 9.効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容・・・・・・・・・・・・・ 57 10.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 58 11.再審査期間・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 58 12.投薬期間制限に関する情報・・・・・・・・・・ 58 13.各種コード・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 58 14.保険給付上の注意・・・・・・・・・・・・・・ 58
XI.文献
1.引用文献2.その他の参考文献・・・・・・・・・・・・・・・ 60
.参考資料
1.主な外国での発売状況・・・・・・・・・・・・ 61 2.海外における臨床支援情報・・・・・・・・・・・ 63 II .
創考
1.調剤・服薬支援に際して臨床診断を行うに65あたっての参考情報・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 65
65日
略語表

I .概要に関する項目
1.開発の経緯
本剤の成分であるホスフェニトインナトリウム水和物は、フェニトインの水溶性プロドラッグであり、生体内で加水分解されてフェニトインとなり薬理作用を発揮する。フェニトインナトリウム注射液は、原薬であるフェニトイン自体が弱酸性かつ水に難溶性であるため、プロピレングリコール及びエタノールを加え、同時に水酸化ナトリウムでpHを高め、ナトリウム塩の形で可溶化している。その結果、強アルカリ性（pH約12）で、浸透圧比（生理食塩液に対する比）が約29である。ホスフェニトインナトリウム注射液はフェニトインをリン酸化してナトリウム塩とすることによりpH 8.5〜9.1、浸透圧比（生理食塩液に対する比）が約1.9となっている。本剤は、1996年8月に米国で承認されて以来、2011年1月現在、米国及び英国等24の国又は地域で承認されている。本邦においては、2006年7月28日の第9回未承認薬使用問題検討会議において、「本剤は医療上の重要性が高く、適応として、てんかん重積状態のみならず、脳外科手術及び頭部外傷時のてんかん発作の予防及び治療、フェニトインの経口投与が不可能又は不適切な場合も必要であり、国内における本剤の治験が早急に開始されるよう検討すべき」とのワーキンググループの報告に従い、治験の開始を企業に要請すると結論された。ノーベルファーマ株式会社は、本剤の開発を表明するとともに、厚生労働省より開発要請を受け、開発に着手した。2010年3月9日、同8月18日に日本てんかん学会及び日本小児神経学会から共同で本剤の早期承認に関する要望書が厚生労働大臣宛に提出され、2011年７月にホストイン静注750mgの販売名で製造販売承認を取得した。2020年9月には、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第2項第3号イからハまでのいずれにも該当しないとの再審査結果を得た。
2.製品の治療学的特性
(1)本剤は、てんかん重積状態、脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制、フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法に有用性が認められている。 (「V. 5.臨床成績」の項参照) (2)次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 【重大な副作用】中毒性表皮漿死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis : TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群) 、過敏症症候群、SLE 検症状 、再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球性白血病、血小板減少、溶血性貧血、赤芽球務、劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、問質性肺炎、心停止、心室細動、呼吸停止、強直発作、悪性リンパ腫、リンパ節腫脹、小脳萎縮、横紋筋融解症、急性腎不全、間質性腎炎、悪性症候群てんかん重積状態の患者を対象とした国内第Ⅲ相試験で安全性を評価した26例における主な副作用（発現率10%以上）は、血圧低下5件（19. 2%）、眼振、浮動性めまい各4件（15. 4%）、尿中蛋白陽性3件（11. 5%）であった。脳外科手術又は頭部外傷の患者を対象とした国内第Ⅲ相試験で安全性を評価した21例における主な副作用（発現率5%以上）は、血圧低下3件（14. 3%）、発熱、口喝、ALT増加、肝機能異常各2件 (9.5%) であった。
3.製品の製剤学的特性
(1)医療現場のニーズに応えたフェニトインの水溶性プロドラッグである。(「VI. 2. （1)作用部位・作用機序」の項参照) (2)本剤のpHは8. 5～9. 1、浸透圧比（生理食塩液に対する比）は約1. 9である。 (「IV. 1. （4)製剤の物性」の項参照） (3)本剤は生理食塩液、5%プドウ糖注射液等を用いて希釈することが可能である。 ( IV. 7調整法及び溶解後の安定性」の項参照）
5. 承服条件及び流通・使用上の制限事項(1)求服条件該当しない(2) 流通・使用上の制限事項該当しない
6. RNPの概要
該当しない
II.名称に関する項目
1.販売名(1)和名ホストイン® 静注750mg (2)洋名Fostoin® 750mg for Injection (3)名称の由来Fosphenytoinに由来2.一般名(1)和名(命名法)ホスフェニトインナトリウム水和物（JAN)
(2)洋名(命名法)
Fosphenytoin Sodium Hydrate (JAN) (3)ステムhydantoin derivatives : -toin
3.構造式又は示性式
4.分子式及び分子量
分子式：C16H13N2Na206P・7H20分子量：532.34（無水物として406.24)
5.化学名（命名法）又は本質
日本名：リン酸(2, 5-ジオキソ-4, 4-ジフェニルイミダソリジン-1-イル) メチルエステルニナトリウム塩七水和物英名: Disodium (2,5-dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)methyl phosphate heptahydrate
6.慣用名、別名、略号、記号番号
略号：FOS記号番号：NPC-06（開発記号）
Ⅲ.有効成分に関する項目
1.物理化学的性質
(1)外観・性状
白色〜微黄色の固体。
(2)津原性

(3)吸湿性
認められない。
(4)融点（分解点）、沸点、漢固点
融点：約237℃
(5)酸塩基焊端定数
pKa： 6.20±0.017
(6)分配保敦
各種pH 緩衝液の分配係数（Log  P）は、−1. 10～−3. 06。
(7)その他の主な示性値
pH : 8.9  (水10 mL に本薬750 mgを溶解時)
加速試験では、性状、類緑物質、水分、含量、pH、澄明性、液の色。苛酷試験(光照射)では、性状、類緑物質、水分、含量、pH、液の色。
3.有効成分の確認試験法、定量法
確認試験法：IRスペクトル測定法ナトリウム塩の定性反応定量法：HPLC 法
IV.製剤に関する項目
1.利形
(1)利形の区別溶液
(2) 製剤の外観及び性状
外観：無色ガラスパイアル性状：無色～微黄色澄明の注射液(3)識別コード該当しない
(4)製剤の物性
pH : 8.5 ～ 9.1浸透圧比：約1. 9（生理食塩液を1として） (5)その他注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類：確認中
2.製剤の組成

該当しない(3)熱量該当しない
3.  添付溶解液の組成及び容量
該当しない
4.カ価
該当しない
5.混入する可能性のある夾雑物
保存中に生成する可能性のある分解生成物α,ジフェニルグリシン
財を共有する。
長期保存試験では、性状、pH、類緑物質、不溶性微粒子、無菌及び含量。加速試験及び苦酷試験(30℃)では、性状、pH、類緑物質、不溶性微粒子及び含量。苛酷試験の光及び凍結・融解繰り返しの試験では、性状、pH、液の色、類緑物質、不溶性異物及び含量。
7.調製法及び溶解後の安定性
14.適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
14.1.1本剤は、使用直前に適宜希釈すること。 14.1.2 液に不溶性異物又は微粒子が認められる場合は本剤を使用しないこと。ホストイン静注750mgを生理食塩液又は5％プドウ糖注射液に30倍(2. 5mg/mL)及び1. 9倍(40mg/mL)で希釈し、蜜温で8時間、冷所（5～8℃）で 24時間保存した場合の性状、pH、類縁物質、含量を検討した。
注）ジフェニルヒダントイン酸のみ検出された。
注）ジフェニルヒダントイン酸のみ検出された。ホストイン静注750 mgを各輸液に5倍（15 mg/mL）で希釈し、室内散光下で24時間保存した場合の外観、pH、ホスフェニトインナトリウムの残存率を検討した。
2022年9月現在の販売名。試験施行時以降2022年9月までに販売中止となった薬剤は一覧表から削除した。
8.他判との配合変化（物理化学的変化）
本資料は、本剤と他剂を配合したときの本剤の物理化学的安定性を試験したものであり、他剂の物理化学的安定性は検討していない。配合試験を行った薬剤の中には本剤と用法等が異なる薬剤もあるので、他剤との併用については各薬剤の添付文書を確認すること。
方法
ホストイン静注750mg 1バイアルと配合薬剤を1アンプル又は1バイアルの割合で配合し、室温、室内散光下で経時的に外観、pH並びに液体クロマトグラフィーによりホスフェニトインナトリウムの残存率を検討した。各配合薬剤について、1回測定した。
注2)配合薬剤1管を注射用水20mLで溶解し、ホストイン静注750mg 1バイアルと混合。
注5)配合薬剤1管を5％プドウ糖注射液200mLに溶解後、ホストイン静注750mg  1バイアルと混合。 2022年9月現在の販売名。試験施行時以降2022年9月までに販売中止となった薬剤は一覧表から削除した。 pH変動試験

9. 潜出性
該当しない
10.客車・包装
(1)注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報該当しない(2)包装10mL　[1バイアル]×2 (3)予備客量該当資料なし
(4)容器の材質
バイアル：無色ガラスゴム栓：プチルゴム
11.別途提供される資材類
該当資料なし
12.その他
該当資料なし
V.治療に関する項目
1.効能又は効果
Oてんかん重複状態
○脳外科手術又は意識陣者（頭部外傷等）時のてんかん発作の免視抑制

(解説)
1．てんかん重積状態には、けいれん性及び非けいれん性の重積があり、てんかん以外の原因で起こるけいれん重積状態も含まれる。てんかん重積状態の誘因としては、小児では、感染症、中枢神経系の損傷の既往、抗てんかん薬の投与量不足、脳血管障害等があり、成人では、抗てんかん薬の投与量不足、中枢神経系損傷の既往、脳血管障害、代謝性疾患、低酸茶症、アルコール関連等がある。発作と発作の間には意識が回復するが、発作が一日のうちに数回～数十回頻発するてんかん発作頻発状態は「てんかん重積状態」に準じた治療が必要である。 2.  脳外科手術や意識障害(頭部外傷等)時には、しばしばてんかん発作が合併し、患者の予後に重大な影響を及ぼすことがある。脳外科手術や意識障害の原因疾患として脳動静脈奇形、髄膜腫、脳腫瘍、脳梗塞、水頭症、脳挫傷、硬膜下血腫、脳内血腫、硬膜外血腫、脳動脈癌、側頭葉てんかんなどがある。 3.一時的な代替療法が必要になる場合とは、嚥下障害、手術前後で経口投与ができない状態や消化器疾患（嘔吐、下痢など）のため経口投与しても消化管からの吸収が期待できない状態などがある。
2.効能又は効果に関連する注意
5.効能又は効果に関連する注意フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法に用いる場合には、フェニトインの経口投与により発作がコントロールされているてんかん患者で、一時的にフェニトインの経口投与が不可能となった場合にのみ投与すること。 (解説)フェニトインの経口投与で発作がコントロールされているてんかん患者が、経口投与できなくなった場合には、再び経口投与が可能になるまでの一時的な期間のみ、血中フェニトイン濃度が低下しないように本剤を代替することが明確になるように設定した。なお、国内では、3日間を超えて連用した経験はない。 （「V. 4.用法及び用量に関連する注意」の項参照）
3.用法及び用量
(1)用法及び用量の解説
通常、成人又は2歳以上の小児には、以下の用法及び用量にて投与すること。
〈てんかん重積状態〉
初回投与：ホスフェニトインナトリウムとして22. 5mg/kgを静脈内投与する。投与速度は3mg/kg/分又は150mg/分のいずれか低い方を超えないこと。維持投与:ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を1 回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は１ mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
〈脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の免現抑制〉
初回投与:ホスフェニトインナトリウムとして15～18mg/kgを静脈内投与する。投与速度はlmg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。維持投与:ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度はlmg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
〈フェニトインを経口投与しているてんかん息者における一時的な代替療法〉
ホスフェニトインナトリウムとして経口フェニトインの１日投与量の１５倍量を、１日１回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1 mg/kg/分又は75 mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
(2)用法及び用量の設定経緯・根拠
本剤の国内臨床試験成績（第Ⅲ相臨床試験りの対象患者選択基準「年齢2歳以上」）に基づいて記載した。 ①てんかん重積状態国内第Ⅲ相試験りにおいて22. 5mg/kgの初回投与で安全性及び有効性が確認できた。てんかん重積状態及びてんかん発作頻発状態の発作治療症例に対しては、速やかに発作を抑制する必要があることから、確実な治療域血中濃度を確保する必要があるが、投与速度が速すぎる場合、急激な血中濃度の上昇により過量投与となった海外の例と同様の副作用（「過量投与」の項参照)が懸念されることから、投与速度を設定した。 ②脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制国内第Ⅲ相試験成績りより、血漿中総フェニトイン濃度は用量に依存して上昇し、15mg/kg及び18mg/kgの両投与量で脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制が示唆され、安全性が確認されたことから設定した。 ③フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法フェニトイン経口投与で発作がコントロールされているてんかん患者が、経口投与できなくなった場合には、血中フェニトイン濃度が低下しないように、非経口的にフェニトイン投与する必要がある。海外の臨床試験成績1では、経ロフェニトイン薬の1.5倍量の本剤を投与したとき同レベルの血漿中総フェニトイン値が示されたことから設定した。
4.用法及び用量に関連する注意
7.用法及び用量に関連する注意
7.1急速に静脈内投与した場合、心停止、一過性の血圧低下、呼吸抑制等の循環・呼吸障害を起こすことがあるので、用法・用量を遵守すること。また、衰弱の著しい患者、高齢者、心疾患、肝障害又は腎障害のある患者等では、通常の投与速度よりも、より緩徐に投与するなど注意すること。[9. 1. 1-4、9. 2、9. 3、9. 8. 1、11. 1. 7 参照] 7.2維持投与は、初回投与から12〜24時間あけて行うこと。また、本剤を投与しても発作が止まらない場合、他の抗てんかん薬の投与を考慮し、本剤の追加投与はしないこと。血漿蛋白との結合部位においてホスフェニトインとフェニトインの置換が生じることにより、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。 7.3初回投与、維持投与前には、可能な限り血中フェニトイン濃度を測定し、過量投与とならないよう注意すること。なお、初回投与時に神経症状等が発現した患者では、血中フェニトイン濃度の測定を行うとともに、維持投与速度の減速を考慮すること。[12. 参照] 7.4経口投与が可能になった場合は速やかに経ロフェニトイン製剤に切り替えること。国内では、 3日間を超えて連用した経験がない。 7.5本薬（ホスフェニトインナトリウムとして）の分子量はフェニトインナトリウムの約1.5倍である。 7.6フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法における用法は、フエニトイン経口投与時と同じ用法とすること。
(解説)
7.1投与速度が速すぎる場合、また、高齢者や合併症を有するような患者では、重篤な副作用の発現が懸念されることから、通常の投与速度の遵守、あるいは通常の投与速度よりもより緩徐に投与する必要があることから記載した。 7.2初回投与から12時間以内に維持投与を行なうと、血中フェニトイン濃度が初回投与時のピーク値を越えて過量投与となるリスクが高まることから記載した。また、本剤の初回投与後に追加投与した場合、血漿蛋白との結合部位においてホスフェニトインとフェニトインの置換が生じることにより、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがあるため、追加投与はできないことを記載した。 7.3 血中フェニトイン濃度の治療域は約10～20 μ g/mLとされている。初回投与中に神経症状等の有苦事象が認められた場合、フェニトインの血中濃度が中毒域に達している可能性が考えられることから、血中フェニトイン濃度の測定を行うとともに、維持投与速度減速の検討が必要と考え、記載した。 7.4本剤から経ロフェニトイン製剤に切り替える時期を記載した。 7.5ホスフェニトインナトリウム(無水物)の分子量は406.24、フェニトインナトリウムの分子量は274. 25である（406. 24÷274. 25＝1. 48）。 7.6過量投与による重篤な副作用の発現を回避すること、及び発作を抑制する血中フェニトイン濃度を維持する必要があることから、経口投与時と同じ１日投与回数で静脈内投与することを記載した。
5.商床成績
(1)臨床データパッケージ
本剤の臨床試験としてCTDには、日本で実施した第Ｉ相試験及び第Ⅲ相試験の2試験の成績（評価

(2) 隨床薬理試験
＜国内第I相試験（NPC−06−1） 31 ＞日本人健康成人男性を対象に、フェニトインナトリウム注射液250 mg≠¹あるいは、その等モル用量に相当する本剤375 mg≠²を30分間で静脈内に投与して、注射部位事象をクロスオーバー二重盲検法により比較検討した。また、引き続いて本剤563 mg≠³、750 mg≠¹を漸増投与し、最大75 mg/分までの投与速度による検討も併せて行った。フェニトインナトリウム注射液250 mg を投与した12例全例に疼痛等の症状が認められ、うち2例に投与開始10分以内の投与中止、1例に投与翌日の表在性血栓性静脈炎を認めた。一方、本剤375 mgを投与した10例では、これらの発現は認められなかった。本剂563  mg を投与した12 例では、注射部位の疼痛、そう痒感が各１例、本剂750 mgを投与した11例では、1例に注射部位のそう痒感がそれぞれ認められた。 #1：フェニトインナトリウムとして250 mg          #2：ホスフェニトインナトリウムとして375 mg #3：ホスフェニトインナトリウムとして563 mg　#4：ホスフェニトインナトリウムとして750 mg注意：本剤の承認されている用法及び用量は下記の通りである。維持投与：ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を１回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。 〈脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制〉初回投与：ホスフェニトインナトリウムとして15～18mg/kgを静脈内投与する。投与速度は維持投与：ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を１回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。 〈フェニトインを経口投与しているてんかん息者における一時的な代替衆法〉ホスフェニトインナトリウムとして経ロフェニトインの１日投与量の１５倍量を、１日１回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
(3)用量反応探索試験
該当資料なし
(4) 検証的試験
有効性及び安全性に関する試験
＜てんかん重積状態（国内第Ⅲ相試験（NPC-06-2） 11 )  ＞てんかん重積状態等の患者26例を対象に、非盲検下で、本剤18又は22.5 mg/kgを3 mg/kg/分(150 mg/分を超えない)の速度で静脈内投与(初回投与)し、必要な場合には１日１～２回、５又は７．５ mg/kg/日を１mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与日における本剤投与前後、初回投与前後２日間での発作消失又は50  %以上の発作回数減少を認めた症例の割合は、それぞれ64. 0  %（16/25例）及び65. 4 %（17/26例）であった。主な副作用（10%以上）は、血圧低下5件（19. 2%）、眼振、浮動性めまい各4件（15. 4%）、尿中蛋白陽性3件（11. 5%）であった。
* :てんかん発作頻発状態の1例は初回投与日の投与前後の発作回数が0回であったため、集計から除外した。
＜脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制（国内第Ⅲ相試験!!） >脳外科手術又は頭部外傷の患者21例を対象に、非盲検下で、本剤15又は18  mg/kgを1  mg/kg/分の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1～2回、5又は7.5 mg/kg/日を1 mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与前後７日間において、14/21例においては投与前後ともにてんかん発作は認められず、6/21例ではてんかん発作の消失又は減少が認められた。また、投与前にてんかん発作が認められなかった1例において、本剤投与後にてんかん発作の発現が認められた。主な副作用（5%以上）は、血圧低下3件（15.0%）、発熱、口渇、ALT増加各2件（9.5%）であった。
(5)息者・病態別試験
(「V. 5. (1)臨床データパッケージ」の項参照)
(6)治療的使用

ベース調査、製造販売後臨床試験の内容

2）承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要該当しない
(7)その他
該当資料なし
VI. 楽効楽理に関する項目
1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プニサミド、パルプロ酸ナトリウム、プリミドン、クロナゼパムなど注意：関連のある化合物の効能又は効果等は、最新の添付文書を参照すること。
2.美理作用
(1)作用部位・作用機序 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11)
作用部位：大脳皮質運動領域作用機序:ホスフェニトインは、生体内でアルカリホスファターゼにより活性代謝物(フェニトイン)に加水分解されるプロドラッグである。フェニトインはマウス、ラット等の最小電撃けいれん関値やペンテトラブールけいれん関値に対してほとんど作用を及ぼさないが、最大電撃けいれんに対してそのパターンを変える作用があり、最大電撃けいれんの強直相を強く抑制する。また、フェニトインは神経膜を安定化し、シナプスにおけるpost-tetanic potentiation (PTP) を抑制する。これらのことから、フェニトインの抗けいれん作用は、けいれん関値を上昇させることによってもたらされるのではなく、発作焦点からのてんかん発射のひろがりを阻止することによるものと考えられている。フェニトインをマウスに静脈内投与すると、最大けいれん抑制作用は約30分後にピークとなり、その値は1.5時間持続し、以降徐々に減少する。
(2)薬効を裏付ける試験成績
1）最大電撃けいれん法（NES法）における抗けいれん作用 12）
MES法における各種抗てんかん薬の１時間前経口投与でのマウス及びラットのED so値を下記に示す。ホスフェニトインの活性体であるフェニトインのEDsoはマウスで11.0 mg/kg、ラットで26.0 mg/kgであった。
(n=5～10)マウス(19 ～ 25 g、雄性、18 mA、50 Hz、0.2 s)ラット(100 ～ 140 g、雄性、36 mA、50 Hz、0.63 s)
2）ラット・キンドリングモデルにおける抗けいれん作用 13）
体重200～280ｇのWistar系雌性ラットの扁桃核への電気刺激けいれんモデルに対するフェニトインの抗けいれん作用を下記に示す。電気刺激を与える1時間前にフェニトイン75mg/kgを腹腔内投与したところ、対照群では重篤度スコアは５を示したのに対し、フェニトイン投与群ではスコア0. 9となり有意な抗けいれん作用が認められた。また、けいれん持続時間、後発射持続時間も有意に抑制した。

3）ホモシステインチオラクトン誘発けいれんに対する抗けいれん作用140
ヒトてんかん重積状態に類似した脳波異常及び症状を発現するラットホモシステインチオラクトン誘発けいれんに対するフェニトインの抗けいれん作用を下記に示す。フェニトインの腹腔内投与により、けいれん発作が抑制された
2) Partial success :脳波上に見られる強いスバイク波を伴う強直間代性発作の部分的抑制3) Complete success :脳波上に見られる強いスバイク波を伴う強直間代性発作の完全抑制
(3)作用免現時間・持続時間
該当資料なし
VI. 楽物動態に関する項目
1.血中濃度の推移
(1)治療上有効な血中濃度
てんかん重積状態に対する治療上有効な血中総フェニトイン濃度は、国外の教科書で10～20 μ g/mLと記載されている。
(2)臨床試験で確認された血中濃度
1）健康成人男性
＜国内第１相試験³³健康成人に本剂750 mg≠を25 mg/分又は75 mg/分の速度で静脈内投与したときの血漿中の未変化体濃度（図1)、総フェニトイン濃度（図2)及び非結合型フェニトイン濃度（図3)の推移（平均土標準偏差)、及びそれぞれの薬物動態パラメータを表1に示す。 # ：ホスフェニトインナトリウムとして750 mg
健康成人に本剤375 mg≠¹（10名、平均体重64.5 kg）及びフェニトインナトリウム注射液250 mg≠²（10名、平均体重63. 9 kg）を、それぞれ30分かけて静脈内投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す。 #1：ホスフェニトインナトリウムとして375 mg　#2：フェニトインナトリウムとして250 mg

2）息者
＜国内第Ⅲ相試験リン
フェニトインの負荷投与が必要な発作治療の患者（てんかん重積状態患者及び頻発状態などのてんかん患者）26例及び発作抑制の患者（脳外科手術後患者及び頭部外傷患者）21例の計47例(2～86歳)に本剤を静脈内投与したときの血漿中総フェニトイン濃度の推移と薬物動態パラメータを以下に示す。発作治療の患者には、本剤18 mg/kg又は22.5 mg/kgを投与速度3 mg/kg/分で初回投与し、発作抑制の患者には、本剂15 mg/kg又は18 mg/kgを投与速度1 mg/kg/分で初回投与した。血漿中総フェニトイン濃度は、発作治療及び発作抑制のいずれの投与量においても、投与開始後速やかにピークに達し、その後同様なパターンの推移を示した。血漿中総ホスフェニトイン遺度は、発作治療及び発作抑制のいずれの投与量においても、投与開始後速やかにピークに達し、その後速やかに減少し、投与後２時間以降は、ほとんどの症例で定量限界値(0.4 μ g/mL)を下回った。
本剤投与後2時間は免疫分析法による血中フェニトイン濃度測定を行わないこと。 (「VII.  9.臨床検査結果に及ぼす影響」の項参照)
3）腎不全患者、肝硬査の患者
＜外国における臨床試験15, 16) ＞健康成人、肝硬変の患者及び血液透析が必要な腎不全患者各４例（全て男性）に、本剤375 mg=を12.5 mg/分の投与速度で静脈内投与して、血漿中総ホスフェニトイン及び血漿中総フェニトインの薬物動態を検討した。薬物動態パラメータを以下に示す。血漿中総フェニトイン濃度の推移では、C mx、t 1/2及びAUCはほぼ同程度であったが、これらの疾患ではt mxの平均値は健康成人の約半分であった。血漿中総ホスフェニトインのCmx、AUCは、健康成人＞腎疾患患者＞肝疾患患者の順に大きかった。血漿中ホスフェニトインのクリアランスの平均値は、健康成人に比較して、肝疾患患者では約2.1倍、腎疾患患者では約1.6倍であった。肝疾患患者ではt t t ⁄ 2が短かった。これらの疾患においては血漿中ホスフェニトインの蛋白非結合率が増加していた。当該試験に用いた投与量及び投与速度よりも高投与量及び高投与速度で肝疾患患者又は腎疾患患者に本剤を投与すると、ホスフェニトインの非線形的な結合のために血漿中総ホスフェニトインの蛋白非結合率がさらに大きくなると考えられる。これらの患者における血漿中非結合型フェニトイン濃度は、血漿中非結合型ホスフェニトイン濃度に比例して高くなると考えられる。これらの変動が臨床的に意味のある影響を及ぼすかどうかは不明であるため、肝疾患又は腎疾患の患者、あるいは低アルプミン血症を有する患者に対して本剤を静脈内投与する場合は、比較的低い投与量あるいは投与速度で静脈内投与することが必要であると考えられる。 # ：ホスフェニトインナトリウムとして375 mg

9.2 腎機能障害患者
腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。 [7. 1、8. 3、11. 1. 7、11. 1. 1. 1. 1. 16.6.1参照]
9.3肝機能障害患者
肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。肝障害の悪化、また、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。[7. 1、 8.3、11.1.5、11.1.7、16.6.1参照] (3)中華味眼振は血中総フェニトイン濃度が20 μ g/mL前後でみられ、運動失調は30 μ g/mLで、精神症状は40 μ g/mLでみられるとされているが、中毒症状は個体により大きく違いがあり、より低濃度でも眼振や運動失調、構語障害、傾眠等の神経症状が出現することがある。
(4)食事・併用業の影響
＜外国における臨床試験¹ﾌﾘ＞健康成人9名（平均体重77. 2kg）を対象にジアゼパム 10 mgを5分間で静脈内投与した10分後に本剂 1, 125  mg =を同一の腕に留置した別々のカテーテルから15分間で静脈内投与した時、血漿中フェニトインのC …及びAUC tは、ジアゼパム非併用時と比較してそれぞれ7.8%及び1.8%減少した。一方、血漿中ジアゼパムのC￼。は、本剤非併用時と比較して10％減少し、AUC。は16％増加した。 # ：ホスフェニトインナトリウムとして1, 125 mg
2.薬物達度論的パラメータ
(1)界析方法
ノンコンパートメントモデル解析により算出した。
(2)吸収速度定数
該当しない（本剤は静注製剤である）
(3)消失速度定数
該当資料なし
(5)分布客物 1)

(6)その他
該当資料なし
3. 母集団（ポピュレーション）解析18)
(1)屏析方法
「VII. 3. (2)パラメータ変動要因」参照
(2)パラメータ変動要因
日本人から得られた第I相試験のべ33例（被験者数24例）及び第Ⅲ相試験47例の血漿中総フェニトイン濃度データ（923ポイント）を用いて、ホスフェニトインからフェニトインへの変換を考慮した2-コンパートメントモデルに基づき、母集団薬物動態解析を行い、薬物動態の変動要因を検討した。共変量として年齢、性別、体重を検討した結果、血漿中総フェニトインの分布容積（V2、V3）とクリアランスは、体重と密接に関連のあることが明らかとなった。 【最終モデルのパラメータ】 CL(L/hr) = 1.61×(体重(kg)/60) o 569 (CV:44.0%) V2(L) = 20.8×(体重(kg)/60) (CV:40.1%) V3(L) = 26.0×(体重(kg)/60) o 584 (CV:20.7%)個体内変動：対数誤差CV  3. 8%、絶対誤差 0. 317 ( μ g/mL)
4.吸収
該当しない（本剤は静注用製剤である）
5.分布
(1)血液一脳関門通過性19)
経ロフェニトイン薬を１日150～700mg服用しているてんかん外科患者10例の側頭葉を摘出し、脳内フェニトイン濃度が測定された。その結果、脳内フェニトイン濃度と血漿中総フェニトイン濃度とは有意な相関（P<0.01）を示し、脳（μ g/g）/血漿（μ g/mL）の比は、平均0.75（0.30～1.1）であった。
(2)血液一胎盤関門通過性20)
経口フェニトイン薬を１日200 mg 服用しているてんかんの母親より出生した３例の新生児の臍帯血と母体血濃度との比は、0. 97±0. 04（平均±標準誤差）であった。
(3)乳汁への移行性 21)
経ロフェニトイン薬を服用している女性てんかん患者９例の血清中フェニトイン濃度が4.5±1.4 μ g/mL（平均±標準偏差）に対して母乳中では0.8±0.3  μ g/mL（血清中の18.1%）であった。
(4)髄液への移行性 22)
経ロフェニトイン薬を服用しているてんかん患者の髄液内フェニトイン濃度は血清中総濃度と高い相関が認められ、髄液内濃度は、血清中濃度に対して10±2％（平均±標準偏差）であった。
(5)その他の組織への移行性 22)
経ロフェニトイン薬を服用しているてんかん患者の唾液内フェニトイン遺度は血清中総フェニトイン濃度と高い相関を認め、血消中濃度に対して11±3％（平均±標準偏差）であった。

6.代謝
(1)代謝部位及び代謝経路23,24)
ホスフェニトインは、血液及び組織中のアルカリホスファターゼにより投与後2時間以内にフェニトインにほぼ完全に変換される。その際、ホルムアルデヒド及びリン酸塩が発生し、ホルムアルデヒドはすみやかにギ酸塩に変化する。ホスフェニトインの血漿中の半減期は約15分である。フェニトインは、肝で主としてフェニル基のパラ位が水酸化された5-(4'-hydroxypheny1)-5-phenylhydantoin(p-HPPH)とそのグルクロン酸抱フェニトインは、主としてCYP2C9 により代謝を受け、一部CYP2C19によっても代謝される。 (3)初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率該当資料なし
7. 抹泄
(1)抹泄部位及び経路
＜外国における臨床試験27.28) ＞主として5-(4' -hydroxypheny1)-5-pheny1hydantoin  (ρ-HPPH)及びそのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄される。
(2) 単泄率
＜外国における臨床試験²¹ ＞健康成人に600～1800 mgを18. 75～225 mg/分の投与速度の範囲で静脈内投与したとき、フェニトインとして尿中に排泄された量は、投与速度には依存せず、いずれの投与量とも投与量の2％未満であった。 ρ HPPHの排泄量は、投与量の平均14％であり、投与量、投与速度に依存しなかった。ホスフェニトインの未変化体は、尿中に検出されなかった。
(3)抹泄漢度
該当資料なし
8.トランスポーターに関する情報
該当資料なし
9.  透析等による除去率
ホスフェニトインは、血液及び組織中のアルカリホスファターゼにより投与後2時間以内にフェニトインにほぼ完全に変換される。またホストインの血漿中の半減期は約15分である。よって、フエニトインの透析患者での除去率を下記に示す。腹膜透析：急性中毒患者1例に灌流液1, 500mLを腹腔内に約50分貯液し、計10, 000mLを1クールとし、計4回、総計43時間にわたって腹膜透析を施行した。その結果、開始前の血中濃度 30. 8 μ g/mLが開始21時間後に7. 3 μ g/mL、23時間後に3. 5 μ g/mLとなった291 。血液透析：慢性腎不全患者にホローファイバー型ダイアライザーを用い平均透析時間約5時間で行った。透析前後での減少率は21±4（S. D.） %であった∞ 。直接血液灌流：急性中毒患者に4時間の活性炭血液灌流を行ったところ、開始前の血中濃度39. 3 μ g/mLが、23. 2 μ g/mLとなった³¹³。
10.特定の背景を有する最者
「VII. 1. （2）.3）腎不全患者、肝硬変の患者」を参照すること。
11.その他
該当資料なし

1.著告内容とその理由
設定されていない
2.禁忌内容とその理由
2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1本剤の成分又はヒダントイン系化合物に対し過敏症の患者2.2洞性徐脈、高度の刺激伝導障害のある患者[11.1.7参照] 2.3タダラフィル（肺高血圧症を適応とする場合）、マシテンタン、エルバスビル、グラゾプレビル、チカグレロル、アルテメテル・ルメファントリン、ダルナビル・コピシスタット、ドラピリン、ルラシドン、リルピピリン、イサプコナプニウム硫酸塩、ミフェプリストン・ミソプロストール、ニルマトレルビル・リトナビル、リルピビリン・テノホビル　アラフェナミド・エムトリシタピン、ピクテグラビル・エムトリシタピン・テノホビルアラフェナミド、エルピテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミド、ダルナビル・コピシスタット・エムトリシタピン・テノホピル　アラフェナミド、ソホスプピル・ベルパタスピル、ソホスプピル、レジパスピル・ソホスプピル、ドルテグラピル・リルピピリン、カボテグラビル、レナカパビルナトリウムを投与中の患者[10.1参照] (解説)本項は、国内フェニトインナトリウム注射液で禁忌とされている患者が包含されるように、フェニトインナトリウム注射液の添付文書と原則同一の記載とした。 2.1過敏症の発現は医薬品に対するアレルギー反応により発症すると考えられている。過敏症の既往歴のある患者への原因薬剤の投与は、より強い過敏症をひき起こすこともあるといわれていることから記載した。 2.2副作用の項に記載されているように本剤投与により心停止が報告されていることから、フェニトインの添付文書に合わせて、洞性徐脈、高度の刺激伝導障害のある患者には投与しないよう「禁忌」に記載した。 2.3国内で販売されているホスホジエステラーゼ・タイプ5 (PDE5)阻害剤の製品は次の通りである。
(同一の有効成分でありながら、効能又は効果の違いにより異なった販売名で販売されている。)ルピタール等はCYP3A4 を誘導することから、併用ではこれらPDE5 阻害剤の、血漿中濃度が低下するおそれがある。 PDE5 阻害剤の各添付文書の使用上の注意記載にあわせ、フェニトイン、フェノバルビタール含有製剤の添付文書共通内容「タダラフィル（肺高血圧症を適応とする場合：アドシルカ®)」に関する記載を禁忌に、それ以外のPDE5阻害剤「タダラフィル（勃起不全、前立腺肥大症に伴う排尿障害を適応とする場合：シアリス®、ザルティア®)、シルデナフィル、バルデナフィル」を併用注意の項に、それぞれ記載した。本剤とリルピビリン（エジュラント®、コムプレラ®配合綻）、マシテンタン（オプスミット®)を併用した場合、本剤の活性代謝物であるフェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A4）誘導によりこれらの薬剤の代謝が促進され、血中濃度が低下することがあることから禁忌に記載した。また、本剤とソホスプビル（ソバルディ®、ハーボニー®配合錠）を併用した場合、本剤の活性代謝物であるフェニトインのＰ糖蛋白誘導によりソホスプピルの代謝が促進され、血中濃度が低下することがあることから禁忌に記載した。
3.効能又は効果に関連する注意とその理由
「V. 2.効能又は効果に関連する注意」を参照すること。
4.用法及び用量に関連する注意とその理由
「V. 4.用法及び用量に関連する注意」を参照すること。
5.重要な基本的注意とその理由
8.重要な基本的注意
8.1投与に際しては、心竜図、血圧、呼吸機能等のバイタルサインのモニタリングを実施するなど、慎重に患者の状態を観察すること。また、意識障害、血圧低下、心抑制、呼吸障害があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。[11.1.7参照] 8.2 連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。[9. 1. 1、9. 8. 2参照] 8.3 連用する場合には、定期的に肝・腎機能、血液検査を行うことが望ましい。[9. 1. 4、9. 1. 5、 9. 2、9. 3、11. 1. 4、11. 1. 5、11. 1. 12 参照] 8.4本剤投与中の患者には自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがある。 8.5長期投与例で、小脳萎縮があらわれることがあり、持続したフェニトインの血中濃度上昇との関連が示唆されているので、小脳症状（眼振、構音障害、運動失調等）に注意し、定期的に検査を行うこと。[11.1.10参照]
(解説)
8.1 重篤な循環・呼吸障害の副作用の発現を回避するために、投与に際してはバイタルサインのモニタリングを実施するなど、慎重に患者の状態を親察することが必要であることから記載した。意識障害、血圧低下、心抑制、呼吸障害があらわれた場合、直ちに人工呼吸、酸茶吸入、昇圧剤、心肺蘇生など適切な処置を行う必要があることから記載した。 8.2連用中の抗てんかん剤を急激に減量あるいは中止すると、本来の発作よりさらに強い発作が起こり、しばしばてんかん重積状態があらわれることがある。てんかん重積状態は、てんかん発作又はけいれん状態が数十分以上長く続いたり、又は個々の発作は短くとも比較的短い間隔で何回も反復するなど、いずれの場合でも発熱、呼吸循環障害などの重篤な全身症状を示し、生命の危険にさらされることがある。したがって、薬を中止する場合には徐々に減量するなど慎重に行う必要があることから記載した。 8.3 連用する場合には、定期的に肝機能検査〔AST(GOT)、ALT(GPT)、y-GTP等〕、腎機能検査（BUN、血清クレアチニン等)、血液検査（赤血球、白血球、血小板等）を実施し、十分な観察のもとに本剤を投与することが望ましいことから記載した。 8.4一般に、抗てんかん剤は中枢神経抑制作用、運動機能抑制作用等を有するため、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下があらわれることがあることから記載した。 8.5長期投与例で小脳萎縮があらわれることがあることから記載した。
6.特定の背景を有する患者に関する注意
(1)合併症・既往歴等のある患者
9.1合併症・既住歴等のある患者9.1.1連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。また、心停止、呼吸停止が起こりやすい。 [7. 1、8. 2、11. 1. 7 参照] 9.1.2  低血圧のある患者心停止、呼吸停止が起こりやすい。[7. 1、11. 1. 7 参照] 9.1.3　心疾患のある患者心停止、呼吸停止が起こりやすい。[7. 1、11. 1. 7 参照] 9. 1. 4   低アルブミン血症の患者血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。 [7.1、8.3、11.1.7参照] 9.1.5 血液障害のある患者血液障害が悪化するおそれがある。[8. 3、11. 1. 4 参照] 9. 1. 6 甲状腺機能低下症の患者甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。
9.1.7　糖尿病の患者
2型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。 (解説)国内フェニトインナトリウム注射液の添付文書を基に、本剤の海外添付文書から「低血圧、低アルプミン血症の患者」への注意を追加記載した。 9. 1. 1 、9. 1. 2、9. 1. 3 心傍止には投与速度が関与していると考えられており、｢7.用法及び用量に関連する注意 7.1」に、投与速度の遵守及び衰弱の著しい患者、高齢者、心疾患、肝障害又は腎障害のある患者等では、通常の投与速度よりも、より緩徐に投与するなどの配慮が必要であることを記載した。 9. 1. 4 代謝障害・排泄障害により血中非結合型フェニトイン濃度が上昇する可能性が考えられることから記載した。 9. 1. 5 フェニトイン投与で血液障害が報告されているので、血液障害のある患者に投与する場合には、定期的に血液検査（赤血球、白血球、血小板等）を行うなど慎重に投与する必要があることから記載した。 9.1.6フェニトイン投与により甲状腺ホルモンであるサイロキシン（チロキシン、T4）及びトリョードサイロニン（トリョードチロニン、T3）の血清中濃度が影響を受けることがあることから記載した。 9. 1. 7 インスリン非依存型糖尿病治療中の患者にフェニトインを併用すると高血糖を発現したり、糖尿病以外の患者へのフェニトイン投与により高血糖があらわれることがあり、血糖コントロールが必要な糖尿病の患者では，特に注意する必要があることから記載した。
(2)腎機能障害患者
9.2 腎機能障害患者
腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。[7. 1、8. 3、11. 1. 7、11. 1. 1. 1. 1. 16.6.1参照]
(解説)
腎機能障害患者では、代謝障害・排泄障害により血中非結合型フェニトイン濃度が上昇する可能性が考えられることから記載した。
(3)肝機能障害患者
9.3肝機能障害患者
肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。肝障害の悪化、また、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。[7. 1、8. 3、 11.1.5、11.1.7、16.6.1参照] (解説)肝機能障害患者では、代謝障害・排泄障害により血中非結合型フェニトイン濃度が上昇する可能性が考えられることから記載した。
(4)生殖能を有する者
設定されていない
(5)妊婦
9.5妊婦9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すると。
こ(1)妊娠中にフェニトインを投与された患者の中に、口唇裂、口蓋裂、心奇形等を有する児を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。 (2)妊娠中のフェニトイン投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告があろ。 (3)妊娠中のフェニトイン投与により、新生児に出血傾向があらわれることがある。 (4)本薬をラットの交配前から妊娠期間中に投与した場合、胎児の脳及び心血管系等に奇形がみられた。また、周産期の投与では、母動物に分娩の遅延、致死量の低下がみられ、新生児に回避行動の増加傾向がみられた。 (5)妊娠期間中にフェニトインを投与されたラットの新生児においては、行動発達の抑制、自発運動の増加あるいは減少、異常回転運動、迷路学習の抑制等の報告がある。 9.5.2妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。 (1)妊娠中に他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用してフェニトイン投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。 (2)妊娠中のフェニトイン投与により、血中葉酸低下が生じるとの報告がある。
(解説)
妊婦への作用は、フェニトインと共通であることから、国内フェニトインナトリウム注射液と原則同一の記載とした。 9.5.1フェニトインには催奇形性があることから、国内フェニトインナトリウム注射液と原則同一記載にした上で、ヒトと動物での報告を明確に区別するとともに、ヒト、動物の順で認められている事象を記載した。更に、妊娠動物においてフェニトインの毒性が増強する可能性が示唆されていることから、それらの情報（周産期の投与では、母動物に分娩の遅延、致死量の低下がみられ、新生児に回避行動の増加傾向がみられた32,33,34,35,36,37) を記載した。 9.5.2国内フェニトインナトリウム注射液では、「他の抗てんかん剤(特にプリミドン)と併用したときの奇形児の出産に関する疫学報告、妊娠中の血中葉酸低下」が記載されていることから、本剤でも同様に記載した。
(6)授乳婦
9.6授乳場
授乳しないことが望ましい。ヒト²¹〉、ラット及びウサギにおいて、乳汁中へ移行することが報告されている。 (解説)動物試験にてフェニトインの乳汁移行が報告されていることから記載した。
(7)小児等
9.7小児等2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 (解説)本剤の国内臨床試験成績に基づいて記載した。国内第Ⅲ相試験においては、「年齢2歳以上」のデータが収集され、2歳未満の患児に対する使用経験がない。
(8)高齢者
9.8 高齢者
9.8.1本剤の初回投与量の減量又は投与速度の減速を考慮し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。心抑制、呼吸抑制が起こりやすい。[7.1、11.1.7参照] 9.8.2投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。[8.2参照]
(解説)
高齢者では、一般に代謝・排泄の生理機能が低下していることが多いため、血中フェニトイン濃度が上昇する可能性が推測される。また、心啓止や呼吸抑制等の副作用発現を避けるために投与量の減量又は投与速度の減速を考慮するなどの注意が必要なことから記載した。
7.相互作用
10.相互作用
本剤は、フェニトインのプロドラッグである。フェニトインは、主として薬物代謝酵素CYP2C9 251及び一部CYP2C19 20で代謝される。また、CYP3A4 、CYP2B6及びＰ糖蛋白の誘導作用を有する38)。 [16.4参照]
(1) 併用禁忌とその理由

(2) 併用注意とその理由

注2 :これらの薬剤の作用が減弱することがあるので、用量に注意すること。また、本剤を減量又は中止する場合には、これらの薬剤の血中濃度の上昇に注意すること。注3：フェニトインの作用が減弱することがあるので、けいれん等のてんかん発作の発現に注意すること。また、これらの薬剤を減量又は中止する場合には、フェニトインの血中濃度の上昇に注意すること。 (解説)ホスフェニトインからフェニトインへの変換を阻害する薬剤は知られていないことから、国内フェニトインナトリウム注射液と同一の記載とした。
8.副作用
11.副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
(1) 量大な副作用と初期症状
11.1 重大な副作用11.1.1 中毒性表皮複死融保症（Toxic Epidermal Necrolysis : TEN）、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼亢血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6 (HHV-6)等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。 11. 1. 3  SLE様症状（頻度不明）発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、血小板減少、抗核抗体陽性等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 11. 1. 4  再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球性白血病、血小板減少、潜血性貧血、赤葬球劇（いずれも頻度不明） [8.3、9.1.5参照] 11.1.5劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）著しいAST、ALT、y-GTPの上昇や黄疸が認められた場合には、投与を中止すること。[8. 3、 9.3参照]
11.1.6  間質性肺炎（頻度不明）
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う問質性肺炎（肺腺炎）があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 11.1.7心停止、心童細動、呼吸停止（いずれも頻度不明）投与速度や患者の状態により、これらの症状があらわれることがある。 [2.2、7.1、8.1、 9.1.1-4、9.2、9.3、9.8.1参照] 11.1.8 強血発作（頻度不明） 11.1.9 11. 1. 10 小脳夢箱（頻度不明）長期投与例であらわれることがある。 [8.5参照] 11. 1. 11 横紋筋酸解症（頻度不明）筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロピン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
11. 1. 12 急性腎障害、関覚性腎炎（いずれも頻度不明）［8. 3、9. 2 参照］
11. 1. 13 悪性症候群（頻度不明）
発熱、意識障害、筋強劑、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれた場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。 (解説)国内フェニトインナトリウム注射液と同一の記載とした。
(解説)承認時の国内及び海外の臨床試験成績に基づき記載した。頻度不明は海外の市販後の自発報告に基づく。

◆項目別副作用免現頻度及び臨床検査値具常一覧
）内は、報告医からの副作用名(
◆基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用免現頻度
国内の患者を対象とした第Ⅲ相試験における副作用発現頻度は、てんかん患者81.0％（17/21 例）、てんかん重積状態患者20. 0% （1/5 例）、脳外科手術患者50. 0% （10/20 例）及び頭部外傷患者100. 0%（1/1例）であった。いずれかの疾患において、発現率が5%以上のものについて下記に示した。

9.  隨床検査結果に及ぼす影響
12.臨床検査結果に及ぼす影響
本剤投与後2時間は免疫分析法による血中フェニトイン濃度測定を行わないこと。ホスフェニトインとフェニトインの交叉反応性のため、血中フェニトイン濃度を過大評価する可能性がある。[7.3参照]
(解説)
本剤投与直後に免疫分析法で血中フェニトイン濃度を測定すると、本剤の未変化体で、活性のないホスフェニトインも区別なく定量される（交叉反応)。この結果、フェニトイン濃度が見かけ上高値を示すような測定結果が得られるため、血中からホスフェニトインが完全に消失するまでの投与2時間以内は、免疫分析法による測定は行なわないことを記載した。
10. 過量投与
13. 込量投与
13.1症状本剤を過量投与した症例でそう痒症、眼振、傾眠、運動失調、悪心、嘔吐、耳鳴、嗜眠、頻脈、徐脈、心不全、心停止、低血圧、失神、低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、死亡が報告されている。また、フェニトインを過量投与した症例では、上記の事象に加えて、構音障害、眼筋麻痺、振戦、過度の緊張亢進、言語障害、昏睡状態、呼吸障害、血管系の抑制が報告されている。
13.2処置
特異的解毒剤は知られていない。また、フェニトインは血漿蛋白と完全には結合していないので、重症の場合は、血液透析又は血漿交換を考慮すること。
(解説)
13.1症状本剤の米国添付文書を基に、本剤の海外の臨床試験において過量投与時に発現頻度が増加傾向を示した事象（そう痒症、眼振、倾眠、運動失調、嘔吐、耳鳴）を追記した。さらに、国内フェニトインナトリウム注射液の添付文書に記載されている症状を分けて記載した。 13.2処置国内フェニトインナトリウム注射液の添付文書を参考に記載した。
11. 適用上の注意
14.適用上の注意14.1業剤投与前の注意14.1.1本剤は、使用直前に適宜希釈すること。 14.1.2 液に不溶性異物又は微粒子が認められる場合は本剤を使用しないこと。 14. 2 薬剤投与時の注意14.2.1投与にあたっては、投与速度を適切に調節できる方法で行うこと。 (解説) 14. 1本剂は、冷所（2～8℃）保存が必要であり、不適切な保存条件下に放置されないよう記載した。また、本剤の米国添付文書を基に、使用できない製剤の見分け方を具体的に記載した。 14.2投与に際しては、「用法及び用量」に表示されている投与速度を確認できる投与用具・投与器材・投与機器等を用いて、適切に調節しながら投与を行う必要があることを記載した。
12.その他の注意
(1)臨床使用に基づく情報
15. 1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 フェニトイン製剤では、血清免疫グロプリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。 15.1.2フェニトイン製剤では、経腸栄養剤を投与中の患者で、血中フェニトイン濃度が低下した15.1.3 5日間を超える投与期間においては、安全性及び有効性の体系的な評価は行われていない。 15.1.4フェニトインと他の抗てんかん薬（フェノバルピタール、カルバマゼピン）との間に交差過敏症（過敏症症候群を含む皮膚過敏症）を起こしたとの報告がある。 15.1.5海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念虚及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用：0. 43％、プラセボ群: 0. 24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1, 000人あたり1. 9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6～3.9)。また、てんかん患者のサプグループでは、プラセボ群と比べ1, 000人あたり2. 4人多いと計算されている。 (解説) 15. 1. 1、15. 1. 2、15. 1. 4 、15. 1. 5国内フェニトインナトリウム注射液と同一の記載とした。 15. 1. 3 国内の臨床試験では3 日間を超えた連用はなく、外国での臨床試験では5 日間を超える安全性及び有効性の体系的な評価がなされていないことから記載した。
(2)非臨床試験の基づく情報
設定されていない
IX.非臨床試験に関する項目
1.楽理試験
(1)楽効楽理試験
(「VI.薬効薬理に関する項目」の項参照)
(2)安全性楽理試験
1）中枢系に対する作用 39）
体重27.3～32.8gのCD−1系雄性マウスに生理食塩液、溶媒、ホスフェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム（モル換算同等量の用量）を腹腔内投与後30、60、及び0分、2、3、4時間に、呼吸数、全身症状、握力、針金上移動能力、痛覚刺激反応、体温を観察した。ホスフェニトインナトリウム投与群では、50mg/kgでは影響が観察されなかったが、100、200、 500、1000mg/kgと投与量を増量すると、用量依存的な呼吸数減少、虚脱症状、立毛、けいれん、運動失調、沈静、瞳孔反射減少、正行反射低下、体温低下が認められた。これらの症状は投与後30から60分に観察され、殆どの症状は投与後24時間には消失した。フェニトインナトリウム投与群では、33mg/kgでは影響が観察されなかったが、69、134、337、 675mg/kgと投与量を増量すると、ホスフェニトインナトリウム投与群と同様に、用量依存的な呼吸数減少、虚脱症状、立毛、けいれん、運動失調、沈静、瞳孔反射減少、正行反射低下、体温低下が認められた。これらの症状は投与後30から60分に観察され、殆どの症状は投与後24時間に消失した。
2）平滑筋収縮に対する作用 40）
摘出職器(①ヒスタミンによるモルモット小腸収縮、②アセチルコリンによるマウス小腸収縮、 ③エピネフリンによるラット精養収縮、④セロトニンによるラット結腸収縮）を用いて薬物誘発平滑筋収縮に対するフェニトインナトリウムの作用を検討したところ、各収縮物質による平滑筋収縮に対して弱い抑制作用を示した。
3）領環器系に対する作用 41）
体重9～15kgの雌雄の雑種成犬に、ホスフェニトインナトリウム60mg/kg又はフェニトインナトリウム40mg/kgを2分間で静脈内に持続注入したところ、フェニトインナトリウムでは直後に収縮期血圧、拡張期血圧、左心室内圧上昇速度の低下が認められたのに対して、ホスフェニトインナトリウムではやや遅く、投与開始５分後に最大の変化が認められた。
4）消化器系に対する作用 42, 43）
体重100±10gのVistar系雄性ラットに、フェニトインナトリウム8.6±3 mgを20日間給水投与したところ、腸管でCa²やの吸収阻害が認められたが、20 日の休薬により、この阻害作用は消失した。絶食下の体重150～240gの雄性ラットに、フェニトインナトリウム20  mg/kgを経口投与したところ、腸管からの葉酸の吸収が抑制された。肝臓、腎臓への葉酸の取り込みに差は認められなかった。
5）その他の作用40）
抗炎症作用
ラット（平均体重130g）にホスフェニトインナトリウム50mg/kg又は100mg/kgを経口投与し、1時間後に右側足離にカラゲニンを注入し、その３時間後及び５時間後に肢の体積を測定して抗炎症作用を検討したところ、抗炎症作用は認められなかった。
創清作用
マウス（体重20～25g）に、16時間絶食後にホスフェニトインナトリウム2. 5mg/kgを腹腔内投与1時間後にフェニルキノロンを経口投与し、ライジングテストにより鉄痛作用を検討した。また、雌性ラット（体重100〜150g）に20％醸造用酵母を肢に注入し、その1時間後にホスフェニトインナトリム50mg/kgを経口投与し、圧刺激鎖痛閥値測定により鎖痛効果を検討した。いずれの試験においても、鎮痛作用は認められなかった。
2.毒性試験

(3)遣伝事性試験46)
ホスフェニトインナトリウムにおけるネズミチフス菌を用いた復帰突然変異試験及びチャイニーズハムスター V79細胞株を用いた遺伝子突然変異試験では、代謝活性化系の有無に関わらずいずれも陰性であった。チャイニーズハムスター V79細胞株を用いた染色体異常試験の非代謝活性化系では染色体異常の誘発はなかったが、代謝活性化系では1000 μ g/mL以上で染色体異常の誘発性が認められた。7週齢のCD-1マウスに単回静脈内投与した小核試験では小核の誘発はなかった。
(4)がん原性試験
該当資料なし
(5)生殖免生毒性試験
1）ラット受胎能及び胚・胎児・出生児の発生に関する試験 32, 33)
12〜13 週齢のSD 系雄ラット40 匹/群に、交配前75 日から交配期間終了までホスフェニトインナトリウム25、75、150 mg/kg/dayを反復筋肉内投与し、無処置の雌ラットと交配させたところ、 75mg/kg/day以上で体重増加抑制、150 mg/kg/dayで運動失調等の毒性症状が認められたが、雄の授胎能及び生殖機能に何ら影響は認められなかった。 15 週齢のSD 系雌ラット40 匹/群に、交配前15 日から交配中、妊娠中及び授乳期間終了までホスフェニトインナトリウム25、75、150 mg/kg/dayを反復筋肉内投与し、無処置の雄ラットと交配させたところ、75 mg/kg/day以上で性周期の変調傾向、着床数及び生存胎児数の減少、吸収胚の増加がみられた。分娩哺育群では妊娠期間の延長及び分娩児数の減少がみられた。胎児では、 75 mg/kg/day以上で胎児体重の減少、150 mg/kg/dayで化骨の遅延が認められた。25及び150 mg/kg/dayで脳の奇形が各１例（終脳又は後頭葉/側頭葉の欠損）、また、150 mg/kg/dayでは欠指２例、動脈弓の異常２例(25 mg/kg/dayで１例)、心室中隔欠損１例がみられた。新生児では、 150 mg/kg/dayで生存率の減少、体重増加の抑制及び眼瞼開裂の遅延等が観察され、 75 mg/kg/dayで雄に体重増加の抑制が認められた。
2）ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の樓能に関する試験 349
3月齢のSD系雌ラット25匹/群に、ホスフェニトインナトリウム25、50、100 mg/kg/dayを妊娠15日から授乳20日まで反復静脈内投与したところ、100mg/kg/dayでは体重、摂餌量の減少又は減少傾向、50 mg/kg/day以上で妊娠期間の延長がみられた。新生児では、100 mg/kg/dayで生存率及び体重の減少、50  mg/kg/day以上で耳介開展、歯芽萌出の早期化、行動変化として100 mg/kg/dayで回避行動の増加傾向がみられた。新生児の出生後の生存率、体重増加、生殖機能及び第２世代胎児の外形異常への影響はなかった。
(6)局所刺激性試験 47)
New Zealand White系ウサギ6匹/群に、ホスフェニトインナトリウム10、25、50、75 mg/mL、又はフェニトインナトリウム6. 7、16. 9、33. 7、50 mg/mLを右耳介静脈より0. 05mL/分の速度で30分持続静注、又は左耳介静脈周囲組織に0.1 mLを皮下注射したところ、ホスフェニトインナトリウムによる血管刺激性及び血管周囲組織への刺激性は生理食塩液とほぼ同程度に認められた。フェニトインナトリウムでは16. 9  mg/mL以上で生理食塩液より強い刺激性が認められた。
(7)その他の特殊毒性
該当資料なし
X.管理的事項に関する項目
1.規制区分
製剤：劇薬、処方箋医薬品準注）注意－医師の処方箋により使用すること有効成分：ホスフェニトインナトリウム劇薬
2.有効期間
有効期間：2年
3.包装状態での貯法
貯　法：2～8℃保存
4.取扱い上の注意
「VII. 11.適用上の注意」を参照すること
5. 息者向け資材
患者向医薬品ガイド：なしくすりのしおり：ありその他の患者向け資材：なし6. 同一成分・同効楽同一成分薬：なし同効薬：フェニトイン、ジアゼパム、フェノバルピタールナトリウムほか
7.国際誕生年月日
1996年８月５日（米国） 8.製造販売承認年月日及び承認書号、業価基準収載年月日、販売開始年月日製造販売承認年月日：2011年７月１日承認番号：22300AMX00594000薬価基準収載年月日：2011年11月25日販売開始年月日：2012年1月17日9. 効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない
10.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
再審査結果通知年月日：2020年9月9日医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14 条第2項第3号イからハまでのいずれにも該当しない。
11.再審査期間
8年（2011年7月1日～2019年6月30日）
12.投楽期間制限に関する情報
該当しない
13.各種コード

14.保険給付上の注意
該当しない

1.引用文献
1）承認時評価資料：第Ⅲ相試験（安全性、有効性及び薬物動態の検討）(NPC-06-2) (2011年7月1日承認、申請資料概要2. 7. 2. 3. 5、2. 7. 6. 2. 1) 2) Leppik,IE,et al. Neurology. 1990;40:456-460 (PMID:2314588) 3）承認時評価資料：第I相試験（臨床薬物動態試験） (NPC-06-1) (2011年7月1日承認、申請資料概要2. 7. 2. 2. 2) 4) Swinyard EA. J.Am.Pharma.Assoc.Sci. 1949;38:201-204 (PMID : 18119733) 5) Swinyard EA,et al. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1952;106:319-330 (PMID: 13000628) 6) Goodman LS, et al. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1953;108:168-176  (PMID: 13062087) 7) Rall TW & Schleifer LS. GOODMAN & GILMAN's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.Pergamon Press. 1990;436-462 8) Korey SR. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1951;76:297-299 (PMID: 14827905) 9) Esplin DW. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1957;120:301-323 (PMID: 13476353) 10) Toman JEP. Neurology. 1951;1:444-460 (PMID: 14899586) 11) Ensor CR,et al. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1959;100:133-135 (PMID: 13634061) 12) Wamil AW,et al. Eur.J.Pharmacol. 1994;271:301-308 (PMID: 7705430) 13) Rundfeldt C,et al. Neuropharmacology. 1990;29:845-851 (PMID: 2293063) 14) Walton NY,et al. Epilepsy Res. 1988;2:79-86 (PMID: 3197690) 15）社内資料：外国臨床試験（2011年7月1日承認、CTD 2.5.3.5.1) 16) Aweeka F, et al. Am. Soc. Clin. Pharm. Ther. 1989;152(PIIK-2) 17）社内資料：外国臨床試験（2011年7月1日承認、CTD 2.5.3.6.1) 18）田中潤,他.   TDM研究.   2011;28:s195 19) Vajda F, et al. Clin.Pharmacol.Ther. 1974;15:597-603 (PMID: 4841972) 20）横地健治,他.日本新生児学会雑誌, 1981;17:325-332 21）鈴木喜八郎,他周産期医学, 1979;9:1259-1264 22）木戸日出喜.精神神経学雑誌, 1982;84:661-679 23) Chang T,et al. Antiepileptic Drugs Second Edition. 1982;209-226 24) Chang T,et al. Antiepileptic Drugs. 1972;149-162 25) Veronese ME, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991;175:1112-1118 (PMID: 2025243) 26) Bajpai M,et al. Drug Metab.Dispos. 1996;24:1401-1403 (PMID: 8971149) 27）社内資料：外国臨床試験（2011年7月1日承認、CTD 2.5.3.4) 28）社内資料：外国臨床試験（2011年7月1日承認、CTD 2.5.3.3.2) 29）太田保之ほか:臨床精神医学. 1977;6:547-554 30）平井美也ほか:脳と発達. 1983;15:153-154 (PMID：6849706) 31）森川則文ほか:臨床薬理. 1992;23:469-474 32）社内資料：ラット受胎能・胚・胎児試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.6.1) 33）社内資料：ラット胚・胎児試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.6.2) 34）社内資料：ラット出生前・出生後試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.6.4) 35) Wolansky MJ,et al. Neurotoxicol.Teratol. 2005;27:299-310 (PMID: 15734280) 36) Minck DR,et al. Teratology. 1991;43:279-293 (PMID: 1675495) 37) Vorhees CV. Neurotoxicol.Teratol. 1987;9:235-241 (PMID: 3627087) 38) Faucette SR,et al. Drug Metab. Dispos. 2004;32:348-358 (PMID: 14977870) 39）社内資料：安全性薬理試験（2011年7月1日承認、CTD 2.4.2.3) 40) Graziani G,et al. Arzneim.Forsch. 1983;33:1161-1168 (PMID:6685494) 41）社内資料：安全性薬理試験（2011年7月1日承認、CTD 2.4.2.3) 42) Caspary WF,et al. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1972; 274:146-153 (PMID : 4262276) 43) Taguchi H,et al. Acta Med.Okayama. 1971;25:551-566 (PMID: 4264433) 44）社内資料：単回投与毒性試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.2) 45）社内資料：反復投与毒性試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.3) 46）社内資料：遺伝毒性試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.6.4) 47）社内資料：局所刺激性試験（2011年7月1日承認、CTD 2.6.6.7.1)
2.その他の参考文献
該当資料なし
X II.参考資料
1.主な外国での発売状況
ホスフェニトインは1996年に米国で承認を取得して以来、欧米を含む各国で販売されている。本邦における効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりであり、外国での承認状況とは異なる。国内の承認内容の範囲で本剤を使用すること。
4.効能又は効果
Oてんかん重積状態○脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制○フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法
6.用法及び用量
通常、成人又は2歳以上の小児には、以下の用法及び用量にて投与すること。 〈てんかん重複状態〉初回投与：ホスフェニトインナトリウムとして22.5 mg/kg を静脈内投与する。投与速度は3 mg/kg/分又は150 mg/分のいずれか低い方を超えないこと。維持投与：ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5 mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1 mg/kg/分又は75 mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
〈脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制〉
初回投与：ホスフェニトインナトリウムとして15～18 mg/kgを静脈内投与する。投与速度は1 mg/kg/分又は75 mg/分のいずれか低い方を超えないこと。維持投与：ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5 mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1 mg/kg/分又は75 mg/分のいずれか低い方を超えないこと。 〈フェニトインを経口投与しているてんかん息者における一時的な代替療法〉ホスフェニトインナトリウムとして経ロフェニトインの１日投与量の１５倍量を、１日１回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1 mg/kg/分又は75 mg/分のいずれか低い方を超えないし。
こ

2.海外における臨床支援情報

ラリアの分類とは異なる。
9.5妊婦
9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る)が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 (1)妊娠中にフェニトインを投与された患者の中に、口唇裂、口蓋裂、心奇形等を有する児を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。 (2)妊娠中のフェニトイン投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。 (3)妊娠中のフェニトイン投与により、新生児に出血傾向があらわれることがある。 (4)薬をラットの交配前から妊娠期間中に投与した場合、胎児の脳及び心血管系等に奇形がみられた。また、周産期の投与では、母動物に分娩の遅延、致死量の低下がみられ、新生児に回避行動の増加傾向がみられた。 (5)妊娠期間中にフェニトインを投与されたラットの新生児においては、行動発達の抑制、自発運動の増加あるいは減少、異常回転運動、迷路学習の抑制等の報告がある。 9.5.2妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。 (1)妊娠中に他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用してフェニトイン投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。 (2)妊娠中のフェニトイン投与により、血中薬酸低下が生じるとの報告がある。
9.6授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒト²¹³、ラット及びウサギにおいて、乳汁中へ移行することが報告されている。
(2)小児等への投与に関する情報
本邦における添付文書の「9.７小児等」の項の記載は以下のとおりであり、米国添付文書とは異なる。
9.7小児等
2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

XII.備考
1. 調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報(1)粉砕該当しない
(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当しない
2.その他の関連資料
参照先ノーベルファーマ株式会社　医療関係者向けWEBサイトhttps://nobelpark.jp/ FOS-05-DRB 2024年2月作成