～札幌市の感染者登録システムデータを用いた大規模観察研究より～ 【ポイント】 ・オミクロン変異株BA.2とBA.5で症状の特徴が異なることを明らかに。 ・ワクチン接種者はCOVID-19感染後の上気道症状が出やすくなることを世界で初めて明らかに。 ・高齢者のCOVID-19で上気道症状があると重症化しにくくなることを明らかに。
【概要】
北海道大学医学研究院呼吸器内科学教室（今野　哲教授）の中久保祥助教を中心とした研究グループは、札幌市でCOVID-19と診断され、療養判定システムに登録された個人のデータを用いて、オミクロン株（BA.2、BA.5）流行下におけるCOVID-19の症状の特徴を明らかにすることを試みました。 15万人以上の症例データを対象とし、12の症状と基礎疾患、ワクチン接種歴、重症化の有無などを解析しました。結果、オミクロンBA.2株よりもBA.5株は発熱などの全身症状が出やすく、ワクチン接種回数の多い人は全身症状が出にくくなるとともにのどの痛みや鼻汁など上気道症状が出やすいことがわかりました。また、高齢者では全身症状があると重症化しやすく、上気道症状があると重症化しにくくなることも明らかになりました。変異株、ワクチン接種歴など免疫状態がCOVID-19の症状を複雑に修飾しており、特定の症状に着目することは重症化リスクの評価に有用であることが示唆されました。本研究結果は、2023年6月30日公開のLancet Infectious Diseases誌にonlineで掲載されました。ワクチンとの関連本研究で明らかになったCOVID-19の症状の特徴高齢者の重症化（酸素投与）との関連
【背景】
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）によるCOVID-19は中国の武漢に端を発しましたが、その後世界中に拡大し、様々な変異株が生まれました。一方でワクチンが普及し、自然に感染した人が増加し、流行当初とは宿主（感染者）の免疫状態が変化しています。COVID-19を発症した人の症状が、変異株の違い（特にオミクロン株流行期）や免疫状態によってどのように変化するのか、また症状が重症化とどのように関連するのか、詳細に検討した研究はこれまでありませんでした。
【研究手法】
今回の研究では、札幌市が2022年４月から運用を開始した、COVID-19の診断を受けた個人が登録する「療養判定サイト」「陽性者登録センター」と、HER-SYS（感染者等情報把握・管理支援システム）、ワクチン接種記録システムの情報が統合されたデータを用いました。年齢や性別、身長体重のほか、｢発症から何日目か」、「12の症状の有無」、「基礎疾患」、「ワクチン接種歴」、「過去の感染歴」、「重症化（酸素投与、人工呼吸器装着に至ること)」の有無が抽出されました。ゲノム解析の結果から変異株（BA.2とBA.5)が主に流行していた時期を同定しました。統計解析にはロジスティック回帰分析や傾向スコアマッチング解析などを用いました。
【研究の結果】
2022年４月から９月までの間に、COVID-19の診断を受けた157,861名が登録されました。全体でみると咳（62.7%）が最も頻度が高く、次いで咽頭痛（60.7%）、鼻汁（44.3%）で、38度以上の発熱の頻度は38.8%でした。BA.2流行期の症状と比較して、BA.5流行期の症状は発熱や食思不振などの全身症状が多く、これはワクチン接種歴や基礎疾患などの影響を取り除いた解析でも同様でした（図1)。ワクチン接種３回以上行っている群では、全身症状が出にくく、一方で鼻汁や咽頭痛など上気道症状が出やすいことが明らかになりました（図2A）。またこのワクチン接種の影響は、最終接種から日数が経過するほど小さくなっていくこともわかり、２回接種よりも３回接種のほうがより強い影響が持続する高齢者は若年者と比較して、全体的に症状が出にくいことがわかりました(図3A)。しかし高齢者では、いざ発熱や倦怠感などの全身症状があるとその後COVID-19が重症化しやすくなり、一方で鼻汁と咽頭痛を有すると、重症化しにくくなることがわかりました（図3B)。おける各症状の重症化との関連.
【今後への期待】
武漢株、アルファ株、デルタ株、オミクロン株と変異株の違いによってCOVID-19の症状の特徴が変化していることは過去の報告で明らかでしたが、本研究では、オミクロン変異株の亜株(BA.2とBA.5)の間でも症状の特徴が異なることを示しました。今後もSARS-CoV-2の変異とともに、COVID-19の症状も変遷していくことが改めて示唆される研究結果です。ワクチン接種が全身症状を減らすことは知られていましたが、上気道症状が出やすくなるという知見はこれまで報告がありませんでした。本研究では、ワクチン接種からの時間経過も考慮した詳細な検討により、その事象を明らかにしました。そのメカニズムは不明ですが、高齢者において上気道症状が重症化しにくくなる要因である本研究結果も合わせると、ワクチン接種によって上気道の粘膜免疫が強化され、宿主にとって有利な方向に作用している可能性があります。今後のワクチン研究や開発における重要な知見と考えられます。今回の研究に用いられた15万例規模のデータの獲得は、200万人都市において札幌市が独自の療養自動判定システムを立ち上げ、それらのデータと既存のシステムとの紐づけを行ったことで実現しました。このデータセットは世界的に見ても非常に独特で稀少なものです。迫りくる感染流行の波に備える市民を守るための公衆システムから、学術的価値の高い研究結果を生み出すことができたこの一連の流れは先駆的であり、今後来るかもしれない新たなパンデミックにおけるロールモデルになりえると考えています。
論文情報
論文名  Associations of COVID-19 symptoms with omicron subvariants BA.2 and BA.5, host status, and clinical outcomes in Japan: a registry-based observational study著者名中久保祥¹、岸田直樹²、奥田議一³、鎌田啓佑¹.4.5、岩間雅巳6、鈴木雅¹、横田勲¹、伊藤陽一8、南須原康行9、Richard C. Boucher 3、今野哲1.10 1北海道大学医学研究院呼吸器内科学教室2札幌市危機管理局3 Marsico Lung Institute/Cystic Fibrosis Research Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill (アメリカ合衆国ノースカロライナ州) 4結核予防会結核研究所抗酸菌部5結核予防会結核研究所臨床・疫学部6札幌市保健所医療対策室7北海道大学医学研究院医療統計学教室8北海道大学病院医療・ヘルスサイエンス研究開発機構データサイエンスセンター 9北海道大学病院医療安全管理部10北海道大学ワクチン研究開発拠点臨床開発部門雑誌名   Lancet Infectious Diseases DOI https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00271-2公開日 2023年6月3 0日本研究は、下記の事業の支援を受けて行われました。事業名：ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業研究開発課題名：ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群北海道シナジーキャンパス（北海道大学ワクチン研究開発拠点）北海道大学病院呼吸器内科助教中久保祥（なかくぼしょう） T E L  011-706-5911メールshonakakubo@pop.med.hokudai.ac.jp北海道大学病院総務課総務係（〒060-8648 札幌市北区北14条西5丁目） ＴＥＬ　011-706-7631　ＦＡＸ　011-706-7627　　メール　pr_office@huhp.hokudai.ac.jp