厚生労働省研究費補助金難治性疾患等政策研究事業難治性炎症性腸管障害に関する調査研究(鈴木班)令和2年3月
■発刊にあたって
福岡大学医学部消化器内科学講座教授　平井郁仁先生を主導としたプロジェクトメンバーの多大なるご尽力によって「炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集–第二版」が完成した。初版は、各種存在する炎症性腸疾患の活動性指標の存在とそれら活動性指標に関する理解を深めることを目的に、前研究班長渡辺守先生のご指示のもと松井敏辛先生の主導によって平成22年(2010年) 3月に「炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集–初版」が発刊された。個々の炎症性腸疾患患者に的確な治療を実施する際には正確な病勢判断が必須であり、その際用いるべき疾患活動性指標の適切な選択とその理解に役立つことを目的に発刊され、今日まで実地医家にとってもわかりやすく大いに汎用されてきた。初版発刊以降も炎症性腸疾患患者数は増加の一途をたどり、炎症性腸疾患診療は成人領域ばかりか小児科医を含め日常診療上久かせない理解を深めるべき重要な離治性疾患となっている。また最近では、炎症性腸疾患治療のゴールは、臨床症状に基づく覚解のみならず腸管病変の粘膜治癒の同時達成が長期予後改善に重要と認識され新たな治療目標と位置付けられてきた。さらに、新規画像診断技術の開発に伴う腸管病変粘膜治癒を判断する新たな診断基準も次々と提唱されている。初版から１０年を経た今日、各種特異的分子制御薬を中心として次々と新規薬剤が導入され大きく進展しつつある炎症性腸疾患診療の現在、診療に欠かせない病勢の的確な把握に際し用いられるべき各種活動性評価指標の一層の理解を深めるために「炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集」の改訂が求められた。そして平井先生の主導によって、カプセル内視鏡をはじめとする新規画像診断基準や小児診断基準など新たに開発された疾患活動性評価指標も加えた改訂版が完成した。患者数はさらに増大し次々と新規治療法が導入されるであろう今後の炎症性腸疾患診療に際し、本改訂版が的確な病勢判断基準に有用性を発揮し実地医療で汎用されることを願うと同時に、研究班の貴重な業績としてその作成に関わった平井先生をはじめとするプロジェクトメンバー各位のご努力に心から御礼申し上げる。離治性炎症性腸管障害に関する調査研究研究代表者 鈴木康夫(東邦大学医療センター佐倉病院IBDセンター)
■炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集改訂版の発刊にむけて
難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班の診断基準改訂プロジェクトの主導のもと、平成22年(2010年)3月に、初版の「炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集」(以下、指標集)が発刊された。この時の主目的は、炎症性腸疾患の活動性指標に関する理解を深め、実地臨床や臨床研究で活用する際に役立つ解説集を作成することであった。疾患活動性指標に関しては、英文の文献で採択されている指標を検索し、汎用されているものを取り上げた（この基本的なスタンスは本改訂版でも同様である)。また、日本での使用状況が高いもの、日本で作成されたオリジナリティーの高いものを追加し、最終的に浪菊性大腸炎（UC)で11指標、クローン病(CD)で8指標を採択した。当時、 UCでは多くの臨床的活動指数が存在し、臨床試験で用いられる活動性指標は統一されていなかった。したがって、各活動指数の特性やlimitationを知ることが重要であり、初版の指標集では、臨床的覚解の定義やそれぞれの活動指数の作成過程を詳細に記載した。一方、CDの活動指数についてはCrohn's disease activity index (CDAI)が、ほとんどの臨床試験で使用されていた。ただし、算出が複雑で汎用性に欠けることや自覚所見に偏重している面などから、簡便性を重視したものや他覚所見を取り入れた活動性指標がCDAIの短所を補う指標として導入されていた。それらは、採択数は少ないものの一部の臨床試験で適用されており、初版の指標集では、CDAIとの相違や相関性について詳しく解説した。その後も簡便化への指向は続いており、現在はHarvey-Bradshaw  indexやCDAIの症状の項目(腹痛と便頻度のサプスコア)の合計のみで算出するPatient-Reported Outcome 2 (PRO2)などが広く用いられている。今回の改訂版では、こうした傾向の記載だけでなく、エキスパートが論文で指摘している活動性指標に関する意見なども解説文に追記している。近年では、UC、CDともに小児発症例が増加しており、侵襲のない項目だけで構成するなど成人とは異なる指標が求められている。この改訂版では、小児の指標であるPediatric ulcerative colitis activity index, Pediatric Crohn's disease activity indexを追加し、解説している。ここ10年で炎症性腸疾患の治療は飛躍的に進歩し、それに伴い治療目標や長期的な展望に基づく活動性のモニタリング方法も変化している。現時点においては、粘膜治癒や組織学的治癒が妥当性のある治療目標となっており、その評価方法としての内視鏡スコアや組織学的活動性スコアが広く用いられている。本改訂版では新たに提唱された内視鏡スコアや組織学的活動性スコアの追加とともに、粘膜治癒や組織学的治癒の定義についても可能な限り記載している。また、カプセル内視鏡やMRIなど新規に導入された診断機器についての活動性指標が新たに提唱されており、実臨床や臨床治験での使用率も徐々に高まってきている。こうした状況をふまえて、今回の改訂にあたり新規の診断機器に関する活動性指標もいくつか採択している。以上が、今回の改訂の骨子と改訂事項の要点である。炎症性腸疾患の診療や臨床研究において、この改訂版が実地医家の先生方に有用なツールになれば幸いである。最後に、本冊子は、診断基準の改訂プロジェクト委員、鈴木康夫研究班班長をはじめとした班員の先生方の多大なご協力とご指導がなければ完成し得なかった。この場を借りて心から感謝申し上げる。離治性炎症性腸管障害に関する調査研究診断基準の改訂プロジェクト プロジェクトリーダー  平井郁仁(福岡大学医学部消化器内科学講座)
■第二版における各指標選択の経緯
本冊子は、各指標の最新の採択状況を明らかにし、汎用されている指標を取り上げ「炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標集」の改訂を行うことを目的に作成された。改訂に際して、1.前回収載されている指標の削除は行わず、便覧的指標集の作成を目指し、2.本邦に起源を有する指標を積極的に収載すること、3.第一版に収載されている指標に関してvalidation (妥当性の検証)等に関する記載内容を最新の情報を取り入れて修正・追記すること、4.近年、増加傾向にある①小児に関する指標、②粘膜治療や組織学的治癒の評価に用いられているMRIやカプセル内視鏡といった画像評価法に関する指標および病理所見に関する指標、③患者のQOL (quality of life)に関する指標の使用状況について明らかにすること、以上を念頭に置いて改訂作業を進めた。論文検索で得られた結果より検討を重ね、採択する指標を選択し、各指標の作成過程、妥当性、反応性、実用性について、各指標の提唱論文や、それらの検証を試みた論文報告などを可能な限り検証した。治療目標とされる粘膜治癒の定義に関しては、現在のところ統一した見解はない状況にある。しかし、粘膜治癒の定義について記載がある報告を抜粋・検証し、採択率の高い定義について可能な限り追記した。 UCにおける指標は、PubMedを用い、[Ulcerative colitis] and [Clinical trial] (English)を検索ワードとして文献検索を行った。リストアップされた約900編(2009. 1. 1～ 2017. 10. 30)の論文のうち、疾患活動性指標(Clinical index, CI)や、内視鏡的活動性スコア(Endoscopic index, EI)などの指標による評価があると推定された297編の論文を選出し、その詳細を検討した。297編の論文で用いられていた各指標の使用頻度を表1〜4に示した。CIでは、Mayo score (partial Mayo scoreを含む)、DAI score (Sutherland indexを含む)、CAI score (Rachmilewitz indexを含む)の使用頻度が高く、Simple clinical colitis activity index (SCCAI)や、小児の指標であるPediatric Ulcerative colitis activity index (PUCAI)が、それに続いた。EIでは、Mayo score (Mayo endoscopic Subscoreを含む)、DAI score (Sutherland indexを含む)、Baron index (modified Baron scoreを含む)、Matts classificationの使用頻度が高く、 Ulcerative colitis endoscopic index of severity (UCEIS)がそれに続いた。病理の指標ではGeboes histopathology score (GHS)が多く用いられていた。集約された結果から検討を重ね、SCCAI、UCEIS、 PUCAI, GHSをUCの新規収載指標とした。クローン病(CD)についても、PubMedを用い、[Crohn's disease] and [Clinical trial] (English)を検楽ワードとして文献検索を行った。リストアップされた約1000編(2009. 1. 1～ 2017. 10. 30)の論文のうち、 CIやEIなどの指標による評価があると推定された408編の論文を選出し、その詳細を検討した。408編の論文で用いられていた各指標の使用頻度を表5〜8に示した。UCと異なり、CDのCIでは、CDAIが多くの研究で採択され、champion  indexと言える結果であった。Harvey-Bradshaw  index (Simple CDAI)、IOIBD score、小児の指標であるPediatric Crohn's disease activity index、肛門病変の指標であるPerianal Crohn's disease activity indexがそれに続いた。EIでは、Simple endoscopic score for Crohn's disease (SES-CD)、Crohn's disease endoscopic index of severity (CDEIS)、 Rutgeerts scoreの使用頻度が高かった。カプセル内視鏡の指標としては、Capsule endoscopy Crohn's disease activity index (CECDAI) , Lewis scoreの使用頻度が高かった。今回の調査で、MRIを用いた活動性指標では、Van Assche indexの使用が多く、それにMagnetic resonance index of activity (MaRIA) score, MRI enterography global score (MEGS), Magnetic resonance enterocolonography (MREC) scoreが続いた。なお、新規指標の収載に関しては、本研究班のメンバーから、肛門病変に関する指標と日本のオリジナルであるMREC  scoreの収載の要望が多く寄せられた。論文検索結果と集約された意見を基に検討を重ね、Perianal Crohn's disease activity index、Lewis score, CECDAI, Pediatric Crohn's disease activity index, MaRIA score, MREC scoreをCDの新規収載指標とした。 QOL関連の指標としては、UC、CD共にIBDQが多く用いられていることが判明したが、版権の問題があり、今回は収載を見合わせた。 QOL関連の指標については、今後の改訂に際して収載を検討する方針とした。以上のような経緯で、本冊子の改訂における新規収載指標を選択した。炎症性腸疾患の疾患活動性評価指標の現況を整理し、臨床的覚解や粘膜治癒の定義についての検証・追記ができた点では意義がある改訂と考える。不十分な面や今後の課題は残っているものの、実地臨床、臨床試験、学会発表および論文等において、本冊子が評価指標選択の一助になれば幸いである。
離治性炎症性腸管障害に関する調査研究研究分担者 岸昌廣(福岡大学筑紫病院炎症性腸疾患センター)
■関係者一覧
〈本項の構成〉潰瘍性大腸炎の各評価指標(index)を文献検索し、引用頻度の高い指標を、以下の3項目についてまとめた。 (1)指標に関するコメント②原著から抜粋した指標の和訳③文献調査に基づく重症度のcutoff valuesおよび有効性の定義今回調査した文献のなかで、③の記述が確認できなかった指標については原著の内容を検討し、その指標の関連事項を抜粋して記載した。 Cutoff valuesまたはdefinitionsの記載において、表形式で記載した部分は調査した文献の結果を、それ以外は原著に述べられている値(それ以外は引用文献を明記)を表している。妥当性の検証の有無については、原著の記述を参考とし、各指標の最後の頁にValidated又はNot validatedと記載した。
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難治性炎症性腸管障害に関する研究班の重症度分類
日本の難治性炎症性腸管障害に関する研究班（以下、研究班）における重症度分類は、1975年の遺瘍性大腸炎の診断基準(案)の「病態の分類」ではじめて提示されている。当初はTruelove & WittsリやCurtius 2 、Ewart & Lennard-Jones®、井上 ¶、田井・田中¶らの分類を参考に軽症、中等症、重症の3型に分類された。しかし、主治医の臨床判断が重症度の決定には最も重要であるとの判断から、排便回数、発熱、頻脈の程度、赤沈値などの基準項目について具体的な数値は入れられなかった。その後、重症度判定の施設間のバラツキなどが問題となり、より客観性のある重症度分類が求められるようになった。そこで1985年には国際的にも共通性が高いTrueloveの分類の6項目をそのまま採用することとなったが、貨血の項目だけは軽度貨血の多い日本人に適した数値としてヘモグロビン値を設定するとともに、さらに劇症を亜分類として定義するに至った6。類血便の判定に関しては、定義がなされていなかったが、2016年に研究班(鈴木班)の診断基準改訂プロジェクト(松井敏幸ら)で、具体的な定義が加えられたり。また、2020年度の研究班（鈴木班）の診断基準改訂プロジェクト（平井郁仁ら）で、 CRPに関する項目が加えられている81 。現在、日本の日常臨床において頼用されているgrading scaleで、特定疾患申請書類の記載項目にも挙げられている。なお、妥当性に関する検討はなされていない。 Not validated
( − )血便なし(+)排便の半数以下でわずかに血液が付着(+ + )ほとんどの排便時に明らかな血液の混入( + + + )大部分が血液注：軽症(3)、(4)、(5)の( - )とは375℃以上の発熱がない、90/分以上の頻脈がない、Hb 10g/dL以下の貧血がない、ことを示す。注:CRPの正常値は施設の基準値とする。注:重症とは(1)および(2)の他に全身症状である(3)または(4)のいずれかの項目を満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たすものとする。軽症は6項目すべてを満たすものとする。注:中等症は重症と軽症の中間にあたるものとする。注：漬嶽性大腸炎による臨床症状(排便回数、顕血便)を伴わない赤沈やCRPの高値のみで中等症とは判定しない。注:重症の中でも特に症状が激しく重篤なものを劇症とし、発症の経過により急性劇症型と再燃劇症型に分ける。劇症の診断基準は以下の5項目を全て満たすものとする。 ①重症基準を満たしている。 ② 15回/日以上の血性下痢が続いている。 ③ 38℃以上の持続する高熱がある。 ④ 10,000/mm³以上の白血球増多がある。 5強い腹痛がある。
2
Truelove-Witts index
浪菊性大腸炎(UC)の臨床評価に際し、初めて適用された指標である。1955年に報告されたUCに対するステロイド療法の評価で適用されているり。臨床症状(排便回数、顕血便)と検査データ(厳踏温、脈拍数、ヘモグロビン値、赤沈）で構成される。この指標の特徴は、定性評価である点にある。日本でも重症度分類に用いられているように、活動性を経時的に捉えるより、治療前の状態を群分けする場合に適している。実際の臨床試験の評価に用いるには、評価が数値化されていないことから有効性を指摘することが難しい。本指標は軽症、重症、中等症の3段階評価であるが、中等症に関しては「軽症と重症の中間」と定義されている。近年では、2016年に日本において行われた、UC関連稿のサーベイランスにおける狙撃生検とランダム生検の有用性を検討する多施設共同試験において用いられた91 Not validated

■ Cutoff values
定義されていない(指標自体が重症度分類基準)。
■ Definitions
臨床的覚解:排便回数1-2回／日､血便なし､発熱なし､頼脈なし､Hb正常値若しくは正常化傾向､赤沈正常値若しくは正常化傾向、体重増加不変または悪化:自明(self-explanatory;不変と悪化が評価者により明らかに判断できる)臨床的改善:中間(all intermediate cases;不変と臨床的覚解の中間の改善)
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Powell-Tuck index (St. Mark's index)
臨床所見および内視鏡所見を有するUC74症例を対象に、内視鏡所見-臨床所見、内視鏡所見-組織学的所見、内視鏡所見－赤沈および内視鏡所見－病変の拡がりとの相関をそれぞれ検討した。その際の臨床所見が本指標である10）総計222の臨床所見(グレード0またはグレード1以上)と内視鏡所見(グレード0またはグレード1以上)に関してクロス表を用いてX²検定を実施したところ、一般状態、腹痛、排便回数、便性状、血便において有意な相関が認められた。組織学的所見、赤沈および病変の拡がりでは内視鏡所見と、それぞれの評価に明らかな相関を認めていない。原著では、指標の開発を目的としていないため臨床試験では用いられていない。本論文の結論として、一般状態、排便回数、便性状を内視鏡所見の出血の有無と組み合わせることで重症度判定と臨床評価を容易にすると推察している。なお、本指標は別名St. Mark’s Indexと称される。 Not Validated
本項ではSuhterlandとXiaoらの報告11に記載された表現を採用した。
•内視鏡所見
グレード0:出血なし(易出血性なし、自然出血なし)グレード1:出血あり(易出血性あり、自然出血なし)グレード2:出血あり(易出血性あり、自然出血あり)
•組織学的所見
グレード1:急性炎症なし(多形核白血球なしの慢性炎症細胞浸潤、正常粘液の不活性上皮)グレード2:軽度炎症(少量の多形核白血球を含む慢性炎症細胞浸潤、正常またはやや異常の不活性上皮）グレード3:中等度または高度炎症(多量の多形核白血球を含む慢性炎症細胞浸潤の増加、上皮におけるムチンの顕著な減少)組織学的所見における血管像0:正常1:軽度増加2:明らかな拡張血管•病変の拡がり適位型:S状結腸と下行結腸の結合部を越えない全大腸型:肝彎曲を越える中間型:遠位型と全大腸炎の中間
■ Cutoff values
原著では定義されていない。

■ Definitions
原著では定義されていない。一般に認められるPowell-Tuck indexは内視鏡所見を含まない0〜20ポイント評価であるが、本報告に先駆けて外来患者を対象としたプレドニゾンの1回投与と分割投与の比較において提案された指標19では内視鏡所見(0:出血なし、1:易出血性、2:自然出血)を含めて0～22ポイント評価となっている。そこでは、以下の如くスコアを定義している。この場合、全体評価に対する内視鏡所見の評価の割合が、臨床所見評価に比べ相対的に低くなる。寛解:症状スコア[0](内視鏡所見を含まない)改善:トータルスコア(内視鏡所見を含む)で2ポイント以上の減少不変:トータルスコア(内視鏡所見を含む)で1ポイント以内の増減悪化:トータルスコア(内視鏡所見を含む)で2ポイント以上の増加被験者定義の寛解：3.5未満13) Powell-Tuck indexを適用するにあたり、内視鏡所見も含めた22ポイント評価もあるので注意を要する。

4
Seo index
福岡大学のグループにより報告された、72名のUC患者データから新たに定量化された指標である140 。本指標は、UCの評価法を定めるために重回帰分析を採択し評価項目が選択されている。クローン病におけるCDAI, Dutch activity index等に比肩するものであり、海外の論文での採択率も高い。また、妥当性の検証も行われており、信頼性が高い指標である。原著によると、まず、臨床パラメータとして8項目、検査値パラメータとして15項目、および内視鏡検査パラメータとして1項目(Baron index)の計24項目を選択した。これらに対し、重症度(数値化したTruelove-Witts Index (軽症:1、中等症:2、重症:3)とのspearmanの順位相関係数を求め有意な相関を認めた項目を独立変数とした。続いて従属変数を重症度とし、stepwiseに重回帰分析を実施し、指標を構成する項目を決定した。計算を容易にするため重回帰係数および定数を丸めた後、計算式を確立した。新たに作成された計算式に基づいて計算された値と重症度の値の相関から、cutoff値が提案されている。客観的に数値化できることがこの指標の最大の利点である。2005年に報告されたインフリキシマプの重症UCを対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験(救済治療の試験)においてエントリー基準の一つとして適用されている151。 Validated
Seo index = ∑  Y i + 200
■ Cutoff values

■ Definitions(特に追加治療の必要性について)
Seoらは、本指標を報告した後、改めてTruelove-Witts Indexとの比較を検討している。Truelove-Witts indexで中等症被験者と判定される53名を対象としてステロイド治療を実施し、2週間以内に軽症に移行した18名を除く、35名の被験者(中等症持統例)について検討した16。これらの被験者はTruelove-Witts indexでは中等症であるが、26名は寛解へ移行、9名が結腸切除となった。 Seo indexでは、覚解した被験者ではステロイド治療開始1週後、2週後評価時点ともに治療開始前に比べ有意に治療反応を示していたが、結腸切除に至った症例では治療反応を示していなかった。Truelove-Witts indexでは検出不能であった治療反応をSeo indexでは指摘しうることが示された。また、2週後評価時点のSeo indexにおいて180以下の被験者21名は全て覚解に至った一方、180以上の被験者14名中9名が結腸切除の転帰を示した。このことから、2週後での評価時点のSeo index値180以上は、結腸切除を考慮すべきcutoff値である。被験者定義の覚解:<120被験者定義の改善:30以上の滅少13)

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Lichtiger index
重症の遺瘍性大腸炎に対するシクロスポリン持続静注療法の有効性と安全性を確認するために開発された指標である17.188.20名の静注ステロイド療法無効の重症例を対象にシクロスポリン4mg/kg/day、プラセボを14日間持続静注し、無作為化二重盲検群間比較試験にて評価した。本指標はその目的が重症患者の評価であること、評価期間が短いことから、被験者の短期の状態変化に主眼をおいている。これらを考慮して「有効」の評価が2日間連続で効果が持続していることを条件としている。また、夜間の下痢、便失禁を評価項目に加えている点が特徴的である。また、2人以上の医師による評価において1ポイント以上の相違がないことおよび盲検下とキーオープン後の改善率が同様であることから、本指標の信頼性を示唆している。近年では、2012年に報告された重症UCに対するシクロスポリンとインフリキシマプを比較したCYSIF試験で本指標が適用されている19 。 Not Validated
重症の定義としては12以上17 、もしくは11以上18とされる。

| Definitions
有効(治療に反応):2日連続で10以下17)、もしくは10未満かつ3点以上の低下19)無効(治療反応なし):14日の投与終了後2日連続で10以上賞解：≤ 3臨床的改善:ベースラインの50%以上のスコア減少

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メサラジン注腸の有効性と安全性を評価するために開発された指標である￼。遠位大腸(肛門から5～50cm以内)に病変を有する153名の活動期UCを対象にメサラジン注腸4gとプラセボ注腸を6週間投与し、無作為化二重盲検比較試験にて評価した。 Mayo  Scoreと同様、病変の活動度評価にBaron  index (13頁10項を参照のこと)を引用した内視鏡所見を取り入れている。内視鏡所見とその他の評価項目は、それぞれ相関が見られているものを選択している。本指標は容易かつ簡便に評価することを目的に作成された。信頼性の検証はされていないが、各評価項目は以前に実施された臨床試験において高い頻度で使用された評価項目で構成されている。指標全体で評価するのみならず、各評価項目のみを独立項目として評価することも可能である。なお、内視鏡所見を除く各評価項目は1日の状態に基づいて評価される。原著ではメサラジン注腸とプラセボ注腸において各評価項目および評価項目全体に関しての変化量を比較することで有効性を評価している。粘膜所見(内視鏡所見)を含む点が最大の特徴であり、最近のclinical trialでの採択率は高い。近年ではOgataらが、FK506(タクロリムス)の治療評価の指標として使用している21.221。 Not Validated

■ Cutoff values
原著では定義されていない。軽症は3～6、中等症は7～10、重症は11以上とされることが多い。

■ Definitions
原著では定義されていない。覚解は2以下で、血便スコア0とされることが多い。被験者定義の寛解：25未満13）

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Mayo score
メサラジン経口剤の有効性と安全性を評価するために開発された指標である®。軽症から中等症の87名の活動期UCを対象にメサラジン48g、1.6g、プラセボを6週間投与し、無作為化二重音検比較試験にて評価した。指標の構成はSutherland indexと同様であるが、本指標の内視鏡所見を除く各評価項目はSutherland indexと異なり3日間のデータに基づいて評価される。原著では各投与群においてcomplete response, partial responseおよびno responseの割合をプラセボ群と比較することで有効性を評価している。 Mayo scoreは、近年の大規模臨床試験にて最も採択されている指標である。例えば、インフリキシマプのUCに対する臨床試験(Act 1およびAct 2)で本指標が適用されている20。また、Mayo scoreの一部を独自に改変した指標も頻繁に用いられている。Feagan BGらはαわβ ≠インテグリン抗体MLN02の有効性を評価する試験においてmodified Mayo scoreとして、Mayo scoreにおける排便スコア、血便スコア、医師による全般的評価に、被験者による評価(functional assessment by the patient)を加えたUCCS (ulcerative colitis clinical score)を評価指数として検討を行なっている®。また、Mayo scoreは、以下に記載するMayo endoscopic SubscoreあるいはPartial mayo scoreとして、サプスコアの一項目や組み合わせが頻用されている。簡便で頻用されている一方、妥当性に関する検討はなされておらず、覚解や粘膜治癒の定義の統一はなされていない。 Not Validated
〈参考〉
■Partial Mayo scoreについて本指標の評価項目のうち、内視鏡スコアを除いた排便回数、血便、医師による全般的評価の3項目をもって、 partial Mayo scoreとして頻用される。 ■Mayo endoscopic Subscoreについて本指標の評価項目のうち、内視鏡の粘膜所見のみをもって、Mayo endoscopic Subscore (MES)として、単独で内視鏡的活動性の指標として頻用される。MES 1ポイント以上の低下を内視鏡的改善、MES 0もしくは1を内視鏡的粘膜治癒として用いることが多い‰‰しかしMESの0と1の間における再燃率が異なるとの報告もなされ、現在も議論されている29994段階評価であり簡便ではあるが、それゆえに治療前後のスコアの変化に乏しい場合があることや、血管透見像について部分的あるいは軽微な場合が反映されないという問題点も孕んでいる点に留意する。
*1排便回数は各々の被験者で正常回数を設定し、スコア化する。 *2血便スコアは1日の内で最も高度な血便状態を記録する。 *3 PGA (Physician's global assessment:医師による全般的評価)は、他の3つの評価基準（排便回数、血便、粘膜所見）、腹部不快感、全身状態、主治医所見および被験者の印象等を参考に記録する。
■ Cutoff values

■ Definitions原著では以下のように定義されている。しかし、各試験で独自に定義がなされ、用いられることが多い。 Complete response:全ての症状の完全な消失(全てのitemが[0]) Partial response:本質的には改善であるが、complete responseではないNo response早期離脱、改善効果の不足Treatment failure：一つ以上のitemが悪化した場合被験者定義の覚解：2.5未満13)
13)Higgins PDR, et al. Gut 2005; 54: 782-788 23)Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987; 317: 1625-1629 24)Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005; 353: 2462-2476 25)Feagan BG, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2499-2507 26)Barreiro-de Acosta M, et al. J Crohns Colitis 2016 ; 10 : 13-19 27) Vuitton L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45:801-813 28) Yokoyama K, et al. Gastroenterol Res Pract 2013; 192794 29)Mazzuoli S, et al. Dig Liver Dis 2013; 45: 969-977
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メサラジンとスルファサラジンの有効性と安全性を比較するために開発された指標である®。CAI≥6かつEI≥4の222名の活動期UCを対象にメサラジン1.5g、スルファサラジン3.0gを8週間投与し、無作為化二重盲検並行群間比較試験にて評価した。本報告では臨床所見(clinical activity index: CAI)と内視鏡所見(endoscopic index: EI)を別々に提案しており、以後臨床評価部分をCAIとして引用される場合が多い。 CAIは基本的に評価前1週間の状態に基づき評価される。EIは内視鏡検査における活動期の特徴的所見4項目につき各々点数にし、その総和をスコアとするものである。本指標を提唱した試験においては、同時点におけるCAIとEIの覚解率に乖離が認められており、臨床所見からなるCAIと粘膜所見によるEIは時相により必ずしも相関しないことを示している。なお、臨床的指標のCAIは妥当性の検証がなされている一方、EIに関しては検証されていない。 Validated : CAI, Not  Validated : EI

Rachmilewitz index 30 )

Endoscopic index (EI)

Cutoff values
Mild to moderate:CAI≥6､EI≥4

Definitions
Clinical remmision：CAI≤4 Endoscopic remmision:EI≤4
30) Rachmilewitz D. BMJ 1989; 298(6666): 82-86.
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Pouchitis disease activity index(PDAI)
Sandbornらは、回腸嚢肛門吻合術（IPAA：ileal pouch-anal anastomosis）後の回腸嚢炎に関する指標（PDAI）を開発し、これまで報告されている回腸養炎に関する指標と比較することを目的に検討した311。Mayo clinicにおける4グループ[①潰瘍性大腸炎に対しIPAAを実施した後、回腸養炎の臨床症状と矛盾しない10症例、②潰瘍性大腸炎に対しIPAAを実施したが回腸養炎の症状を有しない5症例、③家族性腺腫性ポリポーシス(FAP:familial adenomatous polyposis)に対しIPAAを実施したが回腸養炎の症状を有しない5症例、①遺瘍性大腸炎に対しプルック回腸漿(Brooke ileostomy)を実施した5症例]25症例を対象とし、これまでに報告されていた回腸養炎に関する2つの指標(pouchitis triad,histopathologic index)と比較した。PDAIは回腸養炎の臨床症状を有する症例群がその他の群と比較して有意に高い債を示した。回腸糞炎の臨床症状を有する10症例全てPDAI基準で回腸養炎と診断されたが、対象とした2つの指標では何れも10症例の内1例のみが回腸養炎と診断された。また、臨床症状のない症例はPDAIにおいて全て回腸嚢炎とは診断されなかった。以上より、回腸養炎におけるPDAIの有用性が示された。少数例での検討で作成に至った指標であるが、現在、回腸養炎に関しての評価を目的とした指標は、本指標以外に存在せず、回腸嚢炎の評価を要する場合には、本指標の使用が推奨される。 Not Validated

〈参考〉
■Modified pouchitis disease activity index(modified PDAI)についてPDAIは、1990年代に提唱され、回腸養炎に関する指標として広く用いられている指標である。しかし、 PDAIは、臨床症状に加え、内視鏡所見、病理組織学的所見が含まれる。Shenらは、内視鏡による負担、計算の煩雑さ、病理組織学的評価に要する時間という問題を考慮し、感度、特異度がPDAIと同程度であるmodified pouchitis activity index (modified PDAI)を作成している321。
10

Baronらは、遺瘍性大腸炎の内視鏡評価において、評価すべき視点を60人の被験者の1000のS状結腸鏡の結果について3人の専門医のinterobserver variationの観点から検討した33 。 3人の評価が全て合致した場合は「agreement」、2人の場合は「dissent」、3人の評価が全て異なる場合は[disagreement]とし、該当項目を評価した。その結果、2値データ（例えば資築や出血の有無）では非常に高いinterobserver  variationが得られるが、連続データ(例えば色、粘膜表面の粒状変化等)では高いinterobserver variationは得られなかった。これらの結果を考慮し、本指標においては粘膜表面の出血の程度が最も高い普遍性を得られると判断され、評価項目を出血に絞ることとなった。各種論文において、本指標を改定したmodified Baron indexが多数報告され、使用されている。Modify版の中にはグレードを4段階(0～3)から5段階(0～4)へ変更しているものや、評価項目の中に粒状変化(粘膜顆粒化)や病変評価(潰瘍の程度)を取り入れているものもあるが、出血の程度を基本としている点は共通している。本稿ではHawthorneらによってアザチオプリンの覚解維持効果を検討するために実施されたプラセボ対照二重盲検比較試験にて適用されたmodify版を取り上げ、掲載した34 )。 Validated

| Modified Baron index (Hawthorne index) 340

■ Cutoff values
原著において定義されていない。
■ Definitions
原著において定義されていない。
Modified Baron index含む。
11
Matts classification
Mattsらが、直腸生検の手技をレビューし、簡単で安全な方法を報告した論文で提唱された内視鏡的および組織学的評価のための指標である®。UC126例における生検切片についての組織学的所見を内視鏡所見および臨床所見(排便回数、便性状、血便、粘液、ヘモグロビン値、血沈)と対比させ、各々報告している。内視鏡所見に関しては、以前より、日本において高い頻度で引用されているが、海外での引用頻度は低い。内視鏡所見の項目は、Baron index同様、出血性に重点をおいた指標である。組織学的評価としてのMatts classificationは、これまで多くの論文で採択されてきたが、近年では後述するGeboes histopathology score (GHS)の採択率の方が高くなっている。 Not Validated
| Matts classification³³)

いわゆるMattsの内視鏡所見分類(日本語改変) 36)

■ Cutoff values
原著では定義されていない。
■ Definitions
評価されたUC126例について臨床的活動度をActive,Semi-Active,Quiescentと分類し、sigmoidoscopy grading,
* :Rectal biopsy gradingが1と評価された1症例においてSigmoidoscopy grading:1-2と評価された

12
Powell-Tuck indexは遺瘍性大腸炎の活動性指標として広く知られているが、夜間の排便回数や便意切迫などを加えて用いられることが多かった。SCCAIは、Powell-Tuck indexを基として、夜間の症状を項目に加える反面、より簡便にUCの疾患活動性を評価することを目標に作成された指標である。 57例、63回の評価機会を対象に、Powell-Tuck indexに複数項目を加えて評価し、Powell-Tuck indexとの相関が良好であった5項目に、さらに腸管外合併症を加えて構成されている。その後、113例で、Scoring system for the complex integrated disease index (Seo index)との相関性の評価が行われ、いずれの病型においても、高い相関性が確認されている。原著では、評価項目が簡便であり、非専門医や患者自身でも、外来での初期評価が可能であるとしている。 Jowettらは、Seo indexを用いて、SCCAIの信頼性を評価している￼。そのなかで、SCCAI 5以上を再燃と定義した場合、感度92％、特異度93％、正診率88％、陰性的中率95％であったとしている。また、患者と医師の間における評価の乖離はわずか( κ =0.35.95%CI; 0.09-0.62)で、より詳細な症状と血液学的所見を評価項目に含むSeo indexと、良好な相関性を示した(r = 0.79,p< 0.01)としている。近年では、2016年に日本において行われた、UC関連腫瘍のサーベイランスにおける狙撃生検とランダム生検の有用性を検討する多施設共同試験において適用された91 。 Validated

Cutoff values

Definitions

13
Ulcerative colitis endoscopic index of severity (UCEIS)
UCの活動性評価において様々な内視鏡評価の指標が用いられているが、従来の指標は、検者間の評価の差異が指摘され、validateされた指標は存在しなかった。こうした問題点をTravisらが指摘し、解決するため、本指標の開発に至った39.40)まず、動画を使用して、活動性を評価するための内視鏡所見の項目が10種類抽出された。次に、各々の所見について、VASによる検者内および検者間一致率が検証された。その結果から、活動性との相関が高く、検者内および検者間で高い一致率を示した“血管透見像”、“出血”、“びらんと潰瘍”が、UCEISの評価項目として採択された。本指標は、“血管透見像”、“出血”、“びらんと潰瘍”に関して、それぞれを最も所見が強い部位で別個に評価し、それらを合計して求める点が特徴である。これにより、各所見の変化が容易に評価でき、MESに代表されるgrading scaleと比較して、より客観的に重症度の評価を行うことを可能としている。また、スコアの範囲が0〜8点と広く、内科的治療前後の内視鏡的改善の程度が客観的に評価しやすいという利点も有する。原著では、UCEIS値とUCの重症度に相関が見られることが確認されているが、活動性のcutof値は厳密には定義されていない。Cutoff債とdefinitionsの定義が、今後の課題と思われるが、粘膜治癒に関する論文での採択率は高まってきている。 Validated

■ Cutoff values
原著においては定義されていない。Ikeyaらは、タクロリムスを投与したUC41例を対象に、UCEISとMayo endoscopic scoreを用いて有効性を評価している。その中で、下表に示すcutoff値を用いている。ここでは参考として、その値を示す41 )。

■ Definitions
原著においては定義されていない。 Vuittonらは、15名のIBD専門医によるデルファイ法での投票の結果から、内視鏡的覚解と内視鏡的反応の定義に関するコンセンサス形成を試みている。その結果、UCEISの0を内視鏡的覚解、UCEISの2以上の改善を内視鏡的反応と定義することに高い同意が得られたと報告している®。UCEISのcutoff値に関しては、今後も検討が必要と思われるが、ここでは参考としてこれらの値を記載する。
27) Vuitton L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45: 801-813 39)Travis SP, et al. Gut 2012; 61: 535-542 40)Travis SP, et al. Gastroenterology 2013;145: 987-995 41)Ikeya K, et al. Journal of Crohn's and colitis 2016; 10: 286-295
14

小児のUC患者は、成人と比較して重症例や、全大腸炎型が多いという特徴を有する12 。小児例の疾患活動性を、侵襲なく、的確に反映する指標が必要と判断され、本指標が開発された[3]。原著によると、北米の小児IBD専門医36名が参加し、デルファイ法を用いて、既存のUCの指標から11の評価項目を抽出した。続いて、小児UC患者（2～18歳）157名のコホートに対して、患者1名につき2名の独立した小児消化器科医による全体評価(Physician's global assessment; PGA)を行い、評価項目の重みづけを行っている。さらに、validationを行うために、別の小児UC患者48名のコホートに対して、全大腸内視鏡所見、PGA、Mayo score、Truelove-Witts indexの改訂版を用いて評価し、PUCAIとの相関が検討され、PGA (r=0.91、p<0.001)、全大腸内視鏡活動性指標(r=0.77,p<0.001)、Mayo score (r=0.95,p<0.001)のいずれとも良好な相関が示された。また、成人で頻用されるLichtiger indexとSeo indexとも良好な相関が示され、さらに、観察者間の信頼性(interobsever reliability; ICC>0.87)、検者内の信頼度(test-retest reliability; ICC=0.94,95%CI: 0.87-0.97)も良好であった。なお、日本の小児UCの治療指針においても、本指標に基づき治療方針を決定することが推奨されている40。 Validated

Cutoff values

15
Geboes histopathology score (GHS)
UCの治療目標として、内視鏡的な粘膜治癒を目指すことに異論はないと思われる。近年、さらに高い治療目標として、組織学的治癒を目指すべきであるという議論もなされるようになり、組織学的活動性評価が重要視されるようになってきた。過去にいくつかのUCの組織学的評価の指標が提唱されているが、これらは、好中球の浸潤に主眼をおいて作成されている。しかし、びらんや潰瘍と、好中球の関係に関するデータは少なく、また、これらの指標は再現性の検証がなされていない。そこで、妥当性を明確にした評価指標を作成することを目的として、本指標は開発された45)。原著では、3名の評価者による2回の鏡検により、検証がなされている。炎症性粘膜68例、非炎症性粘膜31例、合計99例のHE染色で評価がなされた。採取された病理検体が良好、つまりは組織学的評価に耐えうるものであれば、全体での評価の一致率は65％で、“good or acceptable quality”であった。評価者に起因する評価の不一致は35％でみられ、複数の検体を比較した際に、あるいは非連続性に活動性がみられた場合に発生していた。 UCでは非連続性に病変が見られることがあり、複数の検体を採取した場合には、最も活動性が高い検体を評価することに留意する。また、陰窩構造の不整(Grade 0)については評価者間一致率が不良であったとしている。このことから、陰窩構造の不整に関してはより正確な定義の必要性を唱えている。本指標は、陰窩構造不整、慢性炎症細胞浸潤、粘膜固有層における好中球と好酸球の浸潤、上皮における好中球の浸潤、陰窩破壊、びらん・遺瘍の各項目について、それぞれ独立して評価する点が特徴である。従来の指標のように、好中球浸潤の程度といった一つの項目のみに左右されず、その他の評価項目も含めた評価が行われる。なお、原著においては、cutoff値、difinitionsは設定されていない。最近では、経口のスフィンゴシン1リン酸(SIP)受容体アゴニストとして開発中のオザニモドの臨床試験におけるValidated副次評価項目として本指標が用いられ、組織学的有効性の評価がなされている46 。

■ Cutoff values
原著においては定義されていない。
■ Definitions
原著においては定義されていない。46)、48)の文献におけるものを引用した。
45)Geboes K, et al. Gut 2000; 47: 404-409 46)Sandborn WJ, et al. N Engl J Med. 2016; 374: 1754-1762 47)味岡洋一,他.胃と腸2018; 53: 148-156 48)Bessissow T,et al. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1684-1692
〈本項の構成〉クローン病の各評価指標(index)を文献検索し、以下の3項目に関してまとめた。 ①指標に関するコメント②原著から抜粋した指標の和訳③文献調査に基づく重症度のcutoff valuesおよび有効性の定義今回調査した文献中のなかで、③の記述が確認できなかった指標については原著の内容を検討し、その指標の関連事項を抜粋して記載した。 Cutoff valuesまたはdefinitionsの記載において、表形式で記載した部分は調査した文献の結果を、それ以外は原著に述べられている値(それ以外は引用文献を明記)を表している。妥当性の検証の有無については、原著の記述を参考とし、各指標の最後の頁にValidated又はNot validatedと記載した。
l
Crohn's disease activity index (CDAI)
クローン病(CD)に対するプラセボを対照としたプレドニゾン、スルファサラジン、アザチオプリンの有効性を評価するために実施されたNCCDS (National Cooperative Crohn's Disease Study)において開発された指標である￼。1979年以前はプラセボを対照とした臨床試験は殆ど実施されておらず、本試験を評価するために厳密に策定されたCDに対する疾患活動性評価指標が必要であった。 1976年、112症例の187の受診歴から、従属変数として医師の全般評価（4段階評価）、独立変数として18の予測変数を設定し、重回帰分析を実施し、現在適用されている8変数が選択された￼。1979年のNCCDSの結果に併せて、同時期にCDAIの再評価についても報告された519。本報告で、先に選択された8変数の妥当性の検証がNCCDSとTAS- Study (A trial of sulfasalazine as adjunctive therapy in Crohn's disease) 52にエントリーされた症例の1058の評価機会を対象に実施された。その結果、2回の重回帰分析での類似性が示され、8変数がCDの評価に適していることが明らかにされた。このようにCDAIは妥当性が厳密に検証された指標であり、現在、CD評価におけるgold standardと位置付けられ、clinical trialにおける採択率は非常に高い。しかしながら、下記に記載した問題点や煩雑性が指摘されており、単純化した指標が求められているのも事実である。主観的な臨床症状によるシンプルなスコアでもCDAIの代替指標になり得るとの報告があり、実際に最近のいくつかの治験で採用されている。 Validated
■ CDAIの課題と内包する問題点55.56)
CDAIはCDの臨床的な疾患活動性評価指標として最も用いられているchampion indexである。しかしながら、以下に述べるような課題や運用上の問題点も指摘されている。 1.主観的項目のうち、一般状態と腹痛の程度は活動性評価のために重要な因子であるが、被験者側の個人差によってスコアのバラツキが生じ、信頼性や妥当性に欠ける面がある。 2.後ろ向きの評価では正確に症状が評価されない可能性があるため、スコア算定に必要な7日間の状態を確実に評価するためには、原則的に前向きで実施される必要がある。 3.標準体重が明確に定義されていない。 4.スコアの重み付けを被験者間で統一するため、スコアの記載方法（例えば一般状態は発病前の状態を良好な状態として、評価するなど)を被験者へきちんと説明する必要がある。 5. 痩礼や消化管狭窄は、存在の有無のみで算定されるため、痩礼や狭窄患者の重篤度を的確に反映できない。 6.人工肛門造設患者では、CDAIが算定できない。実際に臨床的活動指数として用いる場合には、上述したスコア算定上の制限に関して留意する必要がある。
Reduction of CDAI by at least 40% compared with Baseline Increase in CDAI of 35% or more from the baseline value, ZCDAI≥70 with CDAI≥175 49)Summers RW, et al. Gastroenterology 1979; 77: 847-869 50)Best WR, et al. Gastroenterology 1976; 70: 439-444 51)Best WR, et al. Gastroenterology 1979; 77: 843-846 52)Singleton JW, et al. Gastroenterology 1979; 77: 887-897 53)Lewis JD, et al. Inflamm Bowel Dis. 2020; 26: 304-313 54) Jong MJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16: 648-663 55)Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2002; 122: 512-530 56)Sostegni R, et al. Aliment Phamacol Ther 2003; 11-17
2
Harvey-Bradshaw index (simple CDAI)
CDAIは測定に7日間を要し、臨床検査を含む多数の項目から構成されており、比較的煩雑である。 Harvey- Bradshaw  indexは、このようなCDAIの複雑性を解消することを目的に開発された指標である57。測定は前日の3つの臨床症状と評価時の腹部腫瘍と合併症の5つにより構成される。各評価項目について重み付けや平均等の計算の必要はなく、容易に短時間での測定と評価が可能である。また、ESRやCRPのような炎症活性指標の臨床検査データとも独立しており、CDAIに比べ算定が容易であることから別名simple CDAIとも称されている。原著によると、前向きな臨床研究として112症例に対し、CDAIとの相関を検討したところ、高い相関関係を示した(r=0.93、p<0.001)。本指標の作成目的を反映し、CDAIに比べ算定は容易となり、近年の治験や臨床試験における採択率は高い。しかしながら、1日の水様便回数でスコアが大きく左右する点が課題として挙げられている￼。また、腸切除後や過敏性腸症候群合併で増加した水様便の回数は、真の病態評価とかけ離れた高いスコアになる可能性が高い。 Validated

3

IOIBD (the international organization for study of inflammatory bowel disease)によって纏められた疾患活動性評価の指標である￼。IOIBDにおいて覚解、再燃の定義はなされていないが、1987年、当時の厚生省研究班はこの指標を採用し、ESRとCRPの判定結果を加えて覚解および再燃を定義した￼。その後、日本で広く用いられるようになった指標である。主観的項目で主に構成されているHarvey-Bradshaw indexとの相関は高い(r= 0.756)が、客観的項目に重きをおいたVan Hees indexとの相関は高くない(r=0.423)。時間依存性5-ASA製剤の承認を目的として実施された臨床試験において適用された指標であり、その後、国内で実施された複数の臨床試験においても用いられている。項目に挙げられた事項の有無で点数化する指標のため、CDAIに比べて極めて簡便である。厚生労働省より離病受給者申請の際に提出が義務づけられている現行の臨床調査個人票にも本スコアを記載する欄がある。従って日本では使用頻度が高く、本スコアを基にした解析も少なくないが、海外における使用類度は高くない。 Validated
1項目につき1点とする
CDAIの主観的で煩雑であるという問題点を解決し、客観的にCDの炎症活性を評価することを目的に開発された指標である61980年、63症例における85の評価機会に対し、従属変数としてphysician  global  assessment (PGA,医師の全般評価:5段階評価)、独立変数として18の予測変数を設定して重回帰分析を実施した結果、現在適用されている9変数が選択された。医師の全般評価は3人の専門医により独立に実施され、コンセンサスを得て、85の従属変数を確定した。 64症例のCD患者に対し、Van Hees index (VHI)、CDAIとPGAとの相関を検討したところ、CDAIとPGAには中等度の相関があったが(r=0.57)、VHIとPGAには強い正の相関がみられた(r=0.91)。VHIとCDAIには中等度の相関がみられた。(r=0.67)。部分集団（病変部位:小腸型、小腸大腸型、外科適応:あり、なし）におけるVHIとPGAの相関を検討したところ、何れも高い相関がみられた（r＝0.86〜0.92）。 VHIは客観的項目のみで構成されており、主観的項目の個人差に左右されない点では優れている。しかしながら、 QOLに直結する主観的項目はCDの活動性評価の上で欠かせないとする意見も多い2回。 VHIは客観的項目のみのため、結果的にはCDAIだけでなく他の指標（HBI、OMGE index等）との相関性は高くない。現状では、人工肛門を有する症例などCDAIが算出できない症例を対象とする臨床試験で補完的指標として用いられている。 Validated
*:平熱の場合は37℃で算出する;発熱については過去1週間の夕方の平均体温から算出するTotal score =-209-5.48× Y1 + 0.29× Y2-0.22× Y3 + 7.83× Y4-12.3× Y5 + 16.4× Y6 + 8.46× Y7 -9.17×Y8+10.7×Y9
62)Cao Q, et al. Scand J Gastroenterol. 2019; 54: 1458-1466. 63)Leong RWL, et al. Journal of Crohn's and Colitis 2014; 8: 1237-1245
5

福岡大学筑紫病院消化器科においてX線学的所見を数値化するために開発された指標である60。栄養療法[経管経腸栄養療法(enteral nutrition:EN)および経静脈栄養療法(total pareteral nutrition:TPN)]が施行された活動期CD132例について、短期治療効果の比較および非覚解要因を明らかにすることを目的とする研究において適用された。小腸はゾンデ法小腸二重造影法、大腸は注腸又線検査による所見をスコア化した。本指標は、指標の開発自体を目的としていなかったため、validateされていないが、近年ではインフリキシマプの内視鏡的治療効果判定に適用された65)。 CD治療において粘膜治癒の重要性が指摘されているものの、現在、小腸病変評価のスコアは、カプセル内視鏡を用いたLewis scoreとCapsule endoscopy Crohn's disease activity indexしか存在しない。本指標は、大腸や回腸末端に限らず小腸の病変もスコア化が可能なX線の所見を基に作成されている。しかし、現在広く行われているバルーン小腸内視鏡を想定した内視鏡スコアではないため、今後、このスコアを内視鏡の所見にも使用するならば、バルーン小腸内視鏡の所見を考慮した様々な改訂や検証が必要である69 。 Not Validated
・小腸は上・中・下部小腸および終末回腸（回音弁より約30cm）の4区域に分け、区域ごとに陸起性病変、潰瘍性病変、狭窄の程度をスコア化した。さらに各所見のスコアを合計し、小腸陸起スコア、小腸炎察スコア、小腸炎察スコアとした。 ・大腸は音腸・上行・横行・下行・S状結腸・直腸の6区域に分け、各所見ごとに小腸同様スコア化した。 ・1つの区域に病変が多発する場合、最も病変が高度な部分の所見で代表させた。 ・病変範囲は1点以上の病変が存在する区域数の合計とした。 ・回官部切除例における吻合部病変は小腸スコアに加え、また、吻合部を含む口側30cmを1区域とした。
■ Definitions
病変の評価について、原著部では図解されている。
6
Crohn's disease endoscopic index of severity(CDEIS)
CDの疾患活動性を評価する際に、内視鏡所見は極めて重要であるが、本指標が提唱される前には、内視鏡所見を評価する指標はなかった。また、内視鏡検査は当時十分に普及しておらず、全大腸を観察する挿入法も確立していなかったために、CDの臨床試験では、内視鏡検査自体がほとんど実施されていなかった。しかし、内視鏡が普及し、挿入技術が向上すると、CDの内視鏡所見を評価する指標が求められるようになり、内視鏡医による病変の重症度評価の標準化を目的としてCDEISが作成された￼。原著によると、75症例のCD患者の内視鏡データから従属変数としてGELS (global evaluation of lesion severity)、独立変数としてASSD、ASSU、PRES（病変、潰瘍性病変）、ISRCF（病変、潰瘍性病変）の6変数を設定し、重回帰分析により6変数全てを含む6つの係数が決定された。CDEISとGELSの相関係数はr＝0.83であった(p<0.001)。続いて新たな103症例でCDEISとGELSを評価したところ前回同様の高い相関を示した(r=0.81、 p<0.001)。内視鏡を2回実施した54症例における変化(1回目:臨床的活動期、2回目:経口prednisone服用3～5週後)に対してもCDEISとGELSにおいて高い相関を示した(r=0.72,p<0.001)。近年では、抗IL-23抗体製剤であるリサンキズマプの臨床試験や、CDにおけるバイオマーカーを用いたtight controlの治療への効果を評価した無作為化第Ⅲ相試験「CALM試験」、メルカプトプリン（日本では未承認）の有効性を評価したプラセボ対照二重盲検試験「TOPPIC試験」において使用されている築.略.π.π）。現在まで、CDにおける内視鏡的評価は、回腸末端部から大腸病変を主とした観察が行われており、小腸は観察可能なごく限られた部位のみに限定されていたことから、CDEISは、これらの観察範囲を基準として作成された指標である。バルーン小腸内視鏡が実臨床で使用されるようになった現在では、大腸病変のみならず深部小腸にも主眼を置いた内視鏡スコアが用いられるべきだが、後述するLewis scoreやCapsule endoscopy Crohn's disease activity indexがカプセル小腸内視鏡所見の活動性評価の指標として一部の臨床試験などで採択されるにとどまっている72.73 。 Validated

Total score = ∑ Yi
* 1 : ISRCFは病変が認められたセグメント数を観察したセグメント数で除することによって算出する。 ISRCFは0(観察したセグメントに病変が全く認められない)から1(観察したセグメント全てに病変が認められる)の値を取り得る。 *2 :セグメント=直腸、S状結腸および左側大腸、横行結腸、右側大腸、回腸*３: Table １に示される9項目の病変または遺徽性病変のみが含まれるセグメント表面の割合を、10cmの直線アナログスケールを用いて評価する。 0:病変または潰瘍性病変が全く認められない10:セグメント表面の全てに病変または潰瘍性病変が認められる* 4 :潰瘍性病変=アフタ性潰瘍、表層潰瘍、深層潰瘍、潰瘍性疾窄
上記例における内視鏡所見は以下のとおり： (a)直腸は正常: (b) S状結腸および左側大腸の20％に非演瘍性病変が認められる； (c)横行結腸の80％に装層潰瘍および深層潰瘍を含む病変が認められる：横行結腸の60％は潰瘍性病変である： (d)右閘大腸は非演歯性狭窄のため部分的にしか観察できなかった：観察できた右側大腸の60％に病変が認められる：15％は表層演瘍である： (e)回腸は観察していない演瘍性疾窄はいずれの観察セグメントにも認められていない
■ Definitions
原著では定義されていない。 11)より引用すると「覚解」を規定するなら以下の2通り•病変の消失・修復病変の瘢痕化の確認11)より引用すると、「改善」を規定するなら以下の通り・深層潰瘍が消失し、少なくとも2項目以上の評価項目の改善各臨床試験における定義を下表に示す69.70.71)

7
Simple endoscopic score for Crohn's disease (SES-CD)
粘膜病変の重症度はCDの活動性を判定するために重要な因子であり、粘膜治癒を治療目標としている今日では臨床試験の重要なエンドポイントである。CDEISは、CD評価において妥当性が検証された内視鏡スコアであるが、算出が複雑であり、日常臨床はもちろん、臨床試験での運用も容易ではない。そこで、算出が簡便で、妥当性が高い内視鏡スコアの作成を目的としてSESCDが提唱されるに至った70。CDEISの評価項目が参照され、 SES-CDでは潰瘍の大きさ、面積、面積の割合、狭窄が変数として選択された。 CD91症例の内視鏡所見を詳細に検討し、厳密な統計学的解析の結果、下記のスコアが制定された。抗TNF- α抗体など内科治療の進歩に伴い、粘膜治癒はCDの現実的な治療目標となっている。よって、前項のCDEISや本内視鏡スコアを用いて粘膜治癒が定義され、エンドポイントとして多数の臨床試験で検討されている。しかしながら、粘膜治癒の定義は各試験毎に異なり統一されていない現状にある。また、前項で指摘した小腸病変の評価を含め課題は残されているです。 Validated
Φ:直径
〈参考〉SES-CDスコアリング様式例66〉
■ Cutoff values

■ Definitions

66)松井敏幸,他. Gastroenterol Endosc 2006; 48: 291-302. 73)Hall BJ, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 1253-1259 74)Daperno M, et al. Gastrointest Endosc 2004; 60: 505-512 75) Af Björkesten CG, et al. Scand J Gastroenterol 2012; 47: 528-537 76)Khanna R, et al. Inflamm bowel Dis 2014; 20: 1850-1861. 77)Tajra JB, et al. Scand J Gastroenterol 2019; 54: 441-445 78)Baert F, et al. Gastroenterology 2010; 138: 463-468 79) Af Björkesten CG, et al. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 543–551. 80)Dai C, et al. PLoS One 2014; 9: e110797 81)Fukuchi T, et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:124 82) Yu L, et al. Mediators of Inflammation 2015; 793764 83) Vuitton L, et al. Gut 2016; 65: 1447-1455 84)Feagan B, et al. Inflamm Bowel Dis 2018; 24: 932-942
8
Rutgeerts score
回賜切除を実施した89症例の予後再燃因子を確認する試験において提案された内視鏡評価の指標である築。小腸型あるいは小腸大腸型CDで外科切除を実施し、回腸－大腸吻合術を施行された複験者に対して、吻合部およびneo-terminal ileum (術後吻合部の口側回腸)の内視鏡的重症度を評価するために考案された。原著では、初回手術80例、2回目の手術9例、合計89症例を検討対象としている。そのうち、回腸末端切除あるいは、右半結腸切除が施行され、吻合部から30cmまでを内視鏡で評価した症例は22例であり、結果として、術後1年における再発率は73％であった。手術理由が、膿瘍や攘孔など穿孔性合併症であった場合は、狭窄が理由で手術に至った場合と比較して、症状の再燃が高率であった。さらに、内視鏡的活動性を含む各種の項目を用いて単変量解析、ステップワイズ法による回帰分析を行うことで、再手術に対するリスクの評価がなされている。その結果、術後の内視鏡所見（単変量解析：P＝0.0001、回帰分析：P＝0.0001）と、術前の疾患活動性（単変量解析:P=0.0001、回帰分析:P=0.041)が強く影響していることが示された。このことから、術後1年における吻合部の内視鏡的な活動性が最も予後を反映すると結論している。本指標を使用する場合の制限の一つは、術後に生じる局所の虚血や通常の吻合部遺瘍とクローン病の再燃による遺瘍の判別が困難な点である。比較的簡便な内視鏡スコアであり、現在、術後再発に関する多くの臨床試験で採択されている71.8.8.8.8. Validated
71)Mowat C, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 273-282 85)Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990; 99: 956-963 86)Hellers G, et al. Gastroenteology 1999; 116: 294-300 87)Lochs H, et al. Gastroenterology 2000; 118: 264–273 88)Gegueiro M, et al. Gastroenterology 2009; 136: 441-450
9

CDは高頻度に肛門病変を合併するが、CDAIやHarvey-Bradshaw indexなど従来の活動性指標では、肛門部病変単独の重症度を評価することができない。しかし、肛門病変による高度の症状は、QOLに多大な影響を及ぼすため、単独での評価および治療を必要とする。このような背景から、日常診療や臨床試験においてCDの肛門部病変を単独で、かつ客観的に評価できる指標が求められ、本指標の開発に至った￼。原著では37例124回での検討がなされ、医師と患者の肛門病変の評価の一致率は良好であった。評価項目は5項目で構成され、臨床的な評価項目に加え、痛みや性活動の制限に関して患者自身によるQOLの評価がなされる点が特徴的である。また、Loscoらは、62例での評価を行い、PDAI 4以上をcutoff値とした場合、感度87% (CI:76〜94％)、特異度81％ (CI:69〜90％)であったと報告している90 。また、超音波検査やfistula drainage assessment (FDA)を併用することで正診率が向上するとしている。 Validated

■ Cutoff values

■ Definitions

10
Lewis score
カプセル内視鏡(Capsule endoscopy、CE)の登場により、高度の消化管狭窄がなければず、小腸全域の非侵襲的な画像評価が可能となった。本指標は、CE所見により小腸の炎症性変化をスコア化する目的で開発された911 。炎症性変化として観察者間で高い一致率を示した就毛浮腫(villous edema)、潰瘍、狭窄の3つの所見が評価項目となっている下表のごとく、各所見ごとに病変個数、分布様式（びまん度）、病変の縦方向への広がり（病変を有するセグメントの長さ)、環周率、狭窄の程度などを評価・点数化し、スコアを算出する。CEの小腸通過時間を3等分し(1st ～3rd tertile)、各tertileごとに絨毛スコアと潰瘍スコアを合計した中で最も高いスコア値と、小腸全体でみた狭窄スコアを足したものがLewis scoreとなる。本指標はCDに特化したものではないため、cutoff値やdefinitionsは、CDの活動性によるものではなく、他の疾患でも認められる非特異的炎症所見を評価するものであることに留意が必要である。近年では、CDの小腸病変のモニタリングや、粘膜治癒に関する試験で本指標が用いられている72.731。 * :狭窄性病変を有する頻度が高いCDにおいては、パテンシーカプセルにて開通性を確認する必要がある。
Validated ③狭窄スコアを求める。 ①と②は1st、2nd、3rd tertileの各部位について求める。 A. 1st tertileにおける①と②の合計B. 2nd tertileにおける①と②の合計C. 3rd tertileにおける①と②の合計③狭窄スコアは小腸全体で求める。 Lewis score= (AからCの中で最も高いスコア)+ ③
■ Cutoff values

72) Melmed GY, et al. Gastrointest Endosc 2018; 88: 947-955 73)Hall BJ, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 1253-1259 91)Gralnek IM, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 146-154
CEが普及し、CDに対する有用性が認知されるに従い、CDの活動性評価に特化したCEの指標が望まれるようになり、本指標が作成されるに至った921 。本指標は炎症と病変範囲、そして狭窄の3項目よりなる。Small bowel transit time (SBTT)を二等分し、これら3項目を評価し、その合計点で示される定量的なスコアである。原著では、4人の検者間一致率に関しての検討がなされている。同一患者に対する総スコアは類似性を示し(strong degree of association; WHO classification; inter-classes correlation for multiple observers)、spearmanの相関係数でも高い相関性(0.8-0.93; p<0.001)を示している。原著では、cutoff値やdefinitionsの設定はなされていない。また、採択された臨床試験におけるCECDAI値による粘膜治癒をはじめとした各種の定義も統一されていない72.73.93なお,本指標の妥当性を検証した多施設前向き試験では、評価者間の一致度は高かったが、盲腸到達率は80%程度となっており、小腸全域の観察ができない症例も少なからず存在し、観察範囲に限界があることが指摘されている92)。 Validated
近位と造位について、部位別スコア＝①×②+③を求める。能スコア＝近位の部位別スコア＋遵位の部位別スコア
| Cutoff values

■ Definitions
原著では定義されていない。 72) Melmed GY, et al. Gastrointest Endosc 2018; 88: 947-955 73)Hall BJ, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 1253-1259. 92)Gal E, et al. Dig Dis Sci. 2008; 53: 1933-1937. 93)Niv Y , et al. Endoscopy 2012; 44:21-26
12

小児CDは成人と比して、診断時の病変範囲が広範囲かつ重症であることや、高度病変への進展率が高いとの報告があるには、される。したがって、小児CD患者の診療では、成長障害や成人例と比べ短期の重症化リスクなどを念頭に入れた配慮が必要である。こうした小児の特性に合わせたCDの疾患活動性指標を作成することを目的とし、 1990年に米国・カナダの小児IBD診療に精通した30名の小児消化器科医らによって、本指標が作成された99。原著では、2名の小児科の消化器医師による観察者間一致率が評価され、合計スコアは良好な一致率(r = 0.81)を示し、strong correrationと評価している。また、Physician's global assessment (r = 0.77)、modified Harvey- Bradshaw score (r = 0.86)とも良好な相関を示し、excellentであったと評価されている。本指標の最大の特徴は、症状、検査所見に加えて、身長や体重の変化といった成長の要素を反映させている点にある。算定の際にはヘマトクリット値、赤沈、アルプミン値が小児期の正常値を配慮して設定されており、特にヘマトクリット値は、年齢・性別により異なる基準が設定されていることに注意を要する。これらの臨床検査値については、体格的あるいは人種的な差については検証されていない。また、本指標はCD診断時の指標であり、診断後の成長障害は成長速度曲線を用いて、成長速度の回復を評価すべきである。 Validated
「1本以上2本未満の遷移」となり、スコアは5点となる。
■ Cutoff values

■ Definitions
原著では定義されていない。日本の小児クローン病治療指針では、覚解導入治療を行うにあたって活動性が重篤な場合と重篤でない場合を区別すべきであることが示されている。フローチャートにおいては、重篤である場合の定義の1つの条件としてPCDAIが70点以上であることが付記されている。
〈参考〉
■Weighting pediatric Crohn's disease activity index(wPCDAI)についてPCDAIは、1990年代に小児クローン病の疾患活動性指標として報告されて以降、標準的な評価指標として多用されてきたが、臨床検査、肛門診察所見、成長速度が含まれるため、特に後方視的な研究では欠損値が多く、実用性に問題があった。また、短期間の治療反応性を評価するのには適さないという側面もあり、これらを考慮に入れたweighting  PCDAI (wPCDAI)が作成されている￼。 42)Duricova D, et al. Journal of Crohn's and Colitis 2014; 8: 1351-1361 94) Pigneur B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 953-961 95)Fumery M, et al. Digestive and Liver Disease 2019; 51: 496-502 96) Davies M et al. Scand J Gastroenterol. 2020; 55: 148-153 97)Hyams JS, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12: 439-447 98)清水後明.他.清黎性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針.厚生労働科学研究費補助金 離治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究(鈴木班)」令和元年度分担研究報告書別冊2020; 42-44 99)Turner D, et al. Inflamm Bowel Dis. 2012; 18: 55-62.
13
Magnetic resonance index of activity (MaRIA) score
横断的画像診断が可能なCT／MRIの応用によってCDの病変を多方向から捉えることが可能となり、非侵襲的に腸管炎症の程度に加え、腸管壁外の情報が容易に得られるようになった。特に欧米では、レントゲン被曝のないMR enterographyが、他の診断法に比べCDの画像診断法として有用性が高いことが報告されている100.101.102 。本指標はMRIを用いたクローン病の活動性評価のために作成された1039。原著では50例で検討がなされており、MRIは、内視鏡検査の4〜24時間前に、等張希釈したポリエチレングリコール1000〜2000mlでの前処置下に施行されている。本指標は、HBIを用いた疾患活動性(r＝0.53、p＜0.001)、CDEISを用いた内視鏡的活動性(r = 0.78,p< 0.001)と良好な相関を示すことが確認されている。MRIは、大腸だけでなく小腸病変の評価が可能であることに加え、腸管外の情報を得られるため、腸管壁外の評価にも有用である。原著では、cutoff備の設定とdefinitonsの定義はなされていないが、内視鏡的粘膜治癒をMaRIA＜7と定義すると、感度85％、特異度78％と有用性を指摘した報告がある104％。また、原著では、大腸と回腸末端までの検討であるが、小腸についても内視鏡を指標とすると、粘膜治癒の診断能は感度87%、特異度86%とされている105)。 Validated

■ Cutoff values
原著では定義されていない。 ■ Definitions原著では定義されていない。 100)Calabrese E, et al. Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 1168-1183 101)Gallego JC, et al. Am J Roentgenol 2019; 213: 1240-1246 102) Wagner M, et al. Journal of Crohn's and Colitis 2018, 718-729 103)Rimola J, et al. Gut 2009; 58: 1113-1120 104)Ordàs I, et al. Gastroenterology 2104; 146: 374-382 105) Takenaka K, et al. Inflamm Bowel Dis 2015; 21: 1832-1838
14
Magnetic resonance enterocolonography (MREC) score
MERC scoreは東京医科歯科大学により、MRI所見を、DBEあるいは小腸および大腸内視鏡と比較する目的で開発された指標である106 。MaRIAと異なり、各所見をスコア化し、複雑な計算を排した指標となっている。原著では、ポリエチレングリコール1000〜1500mlを60分以内で服用し、臭化プチルスコポラミン20mg、ガドリニウムの静注を行ったのち、15テスラのMRIで撮像する方法が示されている。疾患活動性はCDAIとCRPを、内視鏡所見はSES-CDあるいは改変されたRutgeert's scoreを用いて比較検討されている。SES-CD ( ρ = 0.85, p<0.001)、改変されたRutgeert's score ( ρ =0.88, p<0.001)とは良好な相関を示しているが、CDAIとの相関はやや弱く( ρ =0.25,p =0.24),CRPとMREC scoreでは統計学的に有意な相関を認めていない( ρ =0.10,p =0.65)。以上より、臨床症状や炎症所見より、CDの活動性病変の程度を評価しうる指標であると考えられる。 MRIを用いた画像評価は、内視鏡所見を代替する活動性評価が可能であること、さらに非侵襲的で腸管外の情報をも得られる点で優れている。読影の習熟は要するものの、X線被爆がない点はCTや小腸造影と比較した場合のアドバンテージである。一方、MREC開発時の成績からも、狭窄の指摘には離がある。CDの腸管病変を評価する上で、全てを満たすモダリティーは存在しないため、これらを相補的に用いるべきである№.100 。 Validated

■ Cutoff values
原著では定義されていない。
■ Definitions
原著では定義されていない。
〈参考〉
■ 5-point MR enterocolonography classificationについて実臨床に則したMRIの指標として、5-point MR enterocolonography classificationが東京医科歯科大学より報告されている。内視鏡所見によるCDEISをゴールドスタンダードとして、MRIの指標として頻用されるMaRIAと比較検討した新しい指標である109。
|参考文献
Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955; 1) 2(4947): 1041-1048. 2） Curtius F. Die Colitis Ulcerosa und ihre Konservative Behandlung, Springer Verlag, Berlin, Göttingen, Heidelberg, 1962 3) Ewart WB, Lennard-Jones JE. Corticosteroids in preoperative medical management of ulcerative colitis. Do they affect surgical success  ?  Lancet 1960; 2(7141): 60-64井上幹夫.桑野和夫、武富弘行,他.遺瘍性大腸炎の病態,特に一般検査成績と重症度との関係について.厚生4)省特定疾患潰瘍性大腸炎調査研究班(土屋班)昭和49年度寒嶺策1975; 99-100 5)田井千秋,田中早苗.潰瘍性大腸炎の重症度一重篤度数(Critical Number)とエンドキセミア.外科 1974; 36: 665 6)吉田豊. 潰瘍性大腸炎重症度分類.厚生省特定疾患消化吸収障害調査研究班(白島班)昭和60年度薬績1986; 26-27松井敏幸.松本主之,渡辺信夫.他.遺瘍性大腸炎･クローン病 診断基準･治療指針.厚生労働科学研究費補7)魔治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究(鈴木斑)」平成28年度分担助金研究報告書・別冊2016; 1-3 8)平井郁仁遺嶽性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針.厚生労働科学研究費補助金魔治性疾患等政策「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究(鈴木班)」令和元年度分担研究報告書研究手業2020年3月9) Watanabe T, Ajioka Y, Mitsuyama K, et al. Comparison of targeted vs random biopsies for surveillance of Ulcerative colitis-Associated colorectal cancer. Gastroenterology 2016; 151: 1122-1130 10) Powell-Tuck J, Day DW, Buckell NA, et al. Correlations between defined sigmoidoscopic appearances and other measures of disease activity in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1982; 27: 533-537 11) Sutherland LR, Xiao LF. Clinical trial design with an emphasis on indices to measure disease activity. In: Sartor RB, Sandborn WJ, editors. Kirsner's Inflammatory Bowel Disease. 6th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2004. p453-468 12)  Powell-Tuck J, Bown RL, Lennard-Jones JE, et al. A comparison of oral prednisolone given as single or multiple daily doses for active proctocolitis. Scand J Gastroenterol 1978; 13: 833-837 13) Higgins PDR, Schwartz M, Mapili J, et al. Patient defined dichotomous end points for remission and clinical improvement in ulcerative colitis. Gut 2005; 54: 782-788 14) Seo M, Okada M, Yao T, et al. An index of disease activity in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1992; 87: 971-976 15)  Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805-1811 16) Seo M, Okada M, Yao T, et al. Evaluation of disease activity in patients with moderately active ulcerative colitis: comparisons between a new activity index and Truelove and Witts' classification. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1759-1763. 17) Lichtiger S, Present DH. Preliminary report: cyclosporin in treatment of severe active colitis. Lancet 1990; 336: 16-19 18) Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-1845. 19) Laharie D, BOurreille A, Branche J, et al. Cyclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomized controlled trial. Lancet 2012; 380: 1909-1915 20) Sutherland LR, Martin F, Greer S, et al. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology 1987; 92: 1894-1898 21) Ogata H, Matsui T, Nakamura M, et al. A randomised dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis. Gut 2006; 55: 1255-1262 22) Ogata H, Kato J, Hirai F, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of oral Tacrolimus(FK506) in the management of hospitalized patients with steroid-refractory ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18; 803-808 23) Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 1987; 317: 1625-1629 24) Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462-2476 25) Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. N Engl J Med 2005; 352: 2499-2507 26) Barreiro-de Acosta M, Vallejo N, de la Iglesia D, et al. Evaluation of the risk of relapse in ulcerative colitis according to the degree of mucosal healing(Mayo 0 vs 1) : A Longitudinal Cohort Study. J Crohns Colitis 10:13-19, 2016 27) Vuitton L, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF, et al. Defining endoscopic response and remission in ulcerative colitis clinical trials : an international consensus. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45:801-813 28) Yokoyama K, Kobayashi K, Mukae M, et al. Clinical study of the relation between mucosal healing and long-term outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterol Res Pract 192794:2013 29) Mazzuoli S, Guglielmi FW, Antonelli E, et al. Definition and evaluation of mucosal healing in clinical practice. Dig Liver Dis 2013; 45: 969-977 30) Rachmilewitz D. Coated mesalazine(5-aminosalicylic acid)versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. BMJ 1989; 298(6666): 82-86 31) Sandborn WJ, Tremaine WJ, Batts KP, et al. Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: a Pouchitis Disease Activity Index. Mayo Clin Proc 1994; 69: 409-415. 32) Shen B, Achkar JP, Connor JT, et al. Modified pouchitis disease activity index: a simplified approach to the diagnosis of pouchitis. Dis Colon Rectum 2003; 46: 748-753 33) Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE, et al. Variation between observers in describing mucosal appearances in proctocolitis. Br Med J 1964; 1 (5375): 89-92. 34) Hawthorne AB, Logan RF, Hawkey CJ, et al. Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992; 305 (6844): 20-22 35) Matts SG. The value of rectal biopsy in the diagnosis of ulcerative colitis. Q J Med 1961; 30: 393-407 36）丹羽寛文.炎症性腸疾患診断と病態内視鏡からみた診断.日内会誌1993; 82: 639-643 37)  Walmsley RS, Ayres RCS, Pounder RE, et al. A simple clinical colitis activity index. Gut 1998; 43: 29-32 38)  Jowett SL, Seal CJ, Phillips E, et al. Defining relapse of ulcerative colitis using a symptom-based activity index. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 164–171 39) Travis SP, Schnell D, Krzeski P, et al. Developing an instrument to assess the endoscopic severity of ulcerative colitis  the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity(UCEIS). Gut 2012; 61 :535-542 40) Travis SP, Schnell D, Krzeski P, et al. Reliability and initial validation of the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity. Gastroenterology 2013; 145:987-995 41) Ikeya K, Hanai H, Sugimoto K, et al. The Ulcerative colitis endoscopic index of severity more accurately reflects clinical outcomes and long-term prognosis than the Mayo endoscopic score. Journal of Crohn's and colitis 2016; 10: 286-295 42) Duricova D, Burisch J, Jess T, et al. Age-related differences in presentation and course of inflammatory bowel disease: an update on the population-based literature. Journal of Crohn's and Colitis 2014; 8: 1351- 1361 43) Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Development, validation, and evaluation of a pediatrtic Ulcerative colitis activity index. Gastroenterology 2007; 133: 423-432 44）久松理一,平井郁仁,小金井一陸,他.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針.厚生労働科学研究費難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究(鈴木斑)」平成30年度補助金分担研究報告書2019; 21-24. 45) Geboes K, Riddle R, Ost A, et al. A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis. Gut 2000; 47: 404-409 46) Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC, et al. Ozanimod induction and maintenance treatment for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2016; 374: 1754-1762. 47）味岡洋一,横山純二,本間照.炎症性腸疾患の内視鏡的重症度評価における病理組織学的所見の位置づけ.胃と腸2018; 53: 148-156 48) Bessissow T, Lemmens B, Ferrante M, et al. Prognostic value of serologic and histologic markers on clinical relapse in ulcerative colitis patients with mucosal healing. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1684-1692 49) Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment.   Gastroenterology 1979; 77: 847-869 50) Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's   Disease Study. Gastroenterology 1976; 70: 439-444 51) Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al. Rederived values of the eight coefficients of the Crohn's Disease Activity Index (CDAI). Gastroenterology 1979; 77: 843-846 52) Singleton JW, Summers RW, Kern F Jr, et al. A trial of sulfasalazine as adjunctive therapy in Crohn's disease.   Gastroenterology 1979; 77: 887-897 53) Lewis JD, Rutgeerts PR, Feagan BG, et al. Correlation of stool frequency and abdominal pain measures with simple endoscopic score for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2020; 26: 304-331 54) Jong MJ, Huibregtse R, Masclee AM, et al. Patient-reported outcome measures for use in clinical trials and clinical practice in inflammatory bowel diseases: A systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16: 648-663 55) Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 122: 512-530 56) Sostegni R, Daperno M, Scaglione N, et al. Review article; Crohn's disease: monitoring disease activity. Aliment Phamacol Ther 2003; 17: 11-17 57)  Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn's-disease activity. Lancet 1980; 1 (8167): 514 58) Sturm A, Maaser C, Calabrese E, et al. ECCO-ESGAR Guideline for diagnostic assessment in IBD Part 2: IBD scores and general principles and technical aspects. Journal of Crohn's and Colitis 2019; 26; 273–284 59) Myren J. Bouchier IAD, Watkinson G, et al. The O.M.G.E. multinational inflammatory bowel disease survey 1976-1982. A further report on 2,657 cases. Scand J Gastroenterol 1984; Suppl.19: 1-27 60）小林絢三. IV分科会長報告1.内科治療分科会.厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班(井上班)昭和61年度寒嶺築1987; 31-32 61) Van Hees PA, van Elteren PH, van Lier HJ, et al. An index of inflammatory activity in patients with Crohn's disease. Gut 1980; 21: 279-286 62) Cao Q, Huang YH, Jiang M, et al. The prevalence and risk factors of psychological disorders, malnutrition and quality of life in IBD patients. Scand J Gastroenterol. 2019; 54: 1458-1466. 63) Leong RWL, Huang T, Ko Y, et al. Prospective validation study of the international classification of functioning, disability and health score in Crohn's disease and ulcerative colitis. Journal of Crohn's and Colitis 2014; 8: 1237-1245 64）古川尚志,山田美加,櫻井俊弘,他. Crohn病に対する栄養療法の短期級解率とその影響因子に関する研究.日消誌 1997; 94: 813-825. 65) Sou S, Matsui T, Yao T, et al. Clinical and endoscopic healing after infliximab treatment in patients with Crohn's disease. Dig Endosc 2006; 18: 29-33 66）松井敏宰,和田陽子,平井郁仁,他.炎症性腸疾患の治療と内視鏡一内視鏡所見の標準化と活動性指標の選択一. Gastroenterol Endosc 2006; 48: 291-302. 67) Mary JY, Modigliani R. Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn's disease: a prospective multicentre study. Groupe d'Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif(GETAID). Gut 1989; 30: 983-989 68) Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P, et al. Effect of tight control management on Crohn's disease(CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 2779-2789 69) Feagan BG, Sandborn WJ, D'Haens G, et al. Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: a randomised, double-blind, placebo- controlled phase 2 study. Lancet 2017; 389: 1699-1709 70) Feagan BG, Panés J, Ferrante M, et al. Risankizumab in patients with moderate to severe Crohn's disease: an open-label extension study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3: 671-680. 71) Mowat C, Arnott I, Cahill A, et al. Mercaptopurine versus placebo to prevent recurrence of Crohn's disease after surgical resection (TOPPIC): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 273-282 72) Melmed GY, Dubinsky MC, Rubin DT, et al. Utility of video capsule endoscopy for longitudinal monitoring of Crohn's disease activity in the small bowel: a prospective study. Gastrointest Endosc 2018; 88: 947-955 73)  Hall BJ, Holleran GE, Smith SM, et al. A prospective 12-week mucosal healing assessment of small bowel Crohn's disease as detected by capsule endoscopy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 1253-1259 74) Daperno M, D'Haens G, Van Assche G, et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn's disease: the SES-CD. Gastrointest Endosc 2004; 60: 505-512 75) Af Björkesten CG, Nieminen U, Turunen U, et al. Surrogate markers and clinical indices, alone or combined, as indicators for endoscopic remission in anti-TNF-treated luminal Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 2012; 47: 528-537. 76) Khanna R, Bouguen G, Feagan BG, et al. A systematic review of measurement of endoscopic disease activity and mucosal healing in Crohn's disease: recommendations for clinical trial design. Inflamm bowel Dis 2014; 20: 1850-1861. 77) Tajra JB, Calegaro JU, de Paula AP, et al. Correlation and concordance measures between clinical, endoscopic and histological scores activity in Crohn's disease under treatment. Scand J Gastroenterol 2019; 54: 441-445 78) Baert F, Moortgat L, Van Assche G, et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn's disease. Gastroenterology 2010; 138: 463-468. 79) Af Björkesten CG, Nieminen U, Sipponen T,et al. Mucosal healing at 3 months predicts long-term endoscopic remission in anti-TNF-treated luminal Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 543- 551 80) Dai C, Liu WX, Jiang M, et al. Mucosal healing did not predict sustained clinical remission in patients with IBD after discontinuation of one-year infliximab therapy. PLoS One 2014; 9: e110797 81) Fukuchi T, Nakase H, Ubukata S, et al. Therapeutic effect of intensive granulocyte and monocyte adsorption apheresis combined with thiopurines for steroid- and biologics-naïve Japanese patients with early-diagnosed Crohn's disease. BMC Gastroenterology 2014, 14:124 82) Yu L, Yang X, Xia L, et al. Infliximab preferentially induces clinical remission and mucosal healing in short course Crohn's disease with luminal lesions through balancing abnormal immune response in Gut mucosa. Mediators of Inflammation 2015; 793764 83) Vuitton L, Marteau P, Sandborn WJ, et al. IOIBD technical review on endoscopic indices for Crohn's disease clinical trials. Gut 2016; 65: 1447-1455. 84)  Feagan B, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Performance of Crohn's disease clinical trial endpoints based upon different cutoffs for patient reported outcomes or endoscopic activity: analysis of EXTEND data. Inflamm Bowel Dis 2018; 24: 932-942 85) Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990; 99: 956-963. 86) Hellers G, Cortot A, Jewell D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn's Disease. Gastroenteology 1999; 116: 294-300 87) Lochs H, Mayer M, Fleig WE, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI. Gastroenterology 2000; 118: 264-273 88) Gegueiro M, Schraut W, Baidoo L, et al. Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009; 136: 441-450. 89) Irvine EJ. Usual therapy improves perianal Crohn's disease as measured by a new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 27-32 90) Losco A, Viganò C, Conte D, et al. Assessing the activity of perianal Crohn's disease: comparison of clinical indices and computer-assisted anal ultrasound. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 742-749 91) Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, et al. Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 146-154 92) Gal E, Geller A, Fraser G, et al. Assessment and validation of the new capsule endoscopy Crohn's disease activity index (CECDAI). Dig Dis Sci. 2008; 53: 1933-1937 93) Niv Y, Ilani S, Levi Z, Hershkowitz M, et al. Validation of the Capsule Endoscopy Crohn's Disease Activity Index (CECDAI or Niv score) : A multicenter prospective study. Endoscopy 2012; 44:21-26 94) Pigneur B, Seksik P, Viola S, et al. Natural history of Crohn's disease: Comparison between childhood- and adult-onset Disease. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 953-961 95) Fumery M, Pariente B, Sarter H, et al. Long-term outcome of pediatric-onset Crohn's disease: A population-based cohort study. Digestive and Liver Disease 2019; 51: 496–502 96) Davies M, Dodd S, Coultate M, et al. From Paris to Montreal: disease regression is common during long term followup of paediatric Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 2020; 55: 148-153 97) Hyams JS, Ferry GD, Mandel FS, et al. Development and validation of a pediatric Crohn's disease activity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12: 439-447仁,新井勝大,他.演嶽性大腸炎・クローン病　診断基準・治療指針.厚生労働科学研究費補98)清水俊明,田尻難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究(鈴木班)」今和元年度分担助金研究報告書別冊2020; 42-44 99) Turner D, Griffiths AM, Walter TD, et al. Mathematical weighting of the pediatric Crohn's disease activity Index (PCDAI) and comparison with its other short versions. Inflamm Bowel Dis. 2012; 18: 55-62 100)  Calabrese E, Maaser C, Zorzi F, et al. Bowel ultrasonography in the management of Crohn's disease. A review with recommendations of an international panel of experts. Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 1168- 1183 101) Gallego JC, de Juan C, Echarri A, et al. Small-Bowel Crohn disease treated with Anti-tumor necrosis factor- α  therapy: MR enterography score changes after 1 year predict Long-term outcomes. Am J Roentgenol 2019; 213: 1240-1246 102) Wagner M, Ko HM, Chatterji M, et al. Magnetic resonance imaging predicts histopathological composition of ileal Crohn's disease. Journal of Crohn's and Colitis 2018, 718-729 103)Rimola J, Rodriguez S, García-Bosch O, et al. Magnetic resonance for assessment of disease activity and severity in ileocolonic Crohn's disease. Gut 2009; 58: 1113-1120 104)Ordàs I, Rimola J, Rodrìguez S, et al. Accuracy of magnetic resonance enterography in assessing response to therapy and mucosal healing in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2014; 146: 374-382 105) Takenaka K, Ohtsuka K, Kirazume Y, et al. Correlation of the endoscopic and magnetic resonance scoring system in the deep small intestine in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2015; 21: 1832-1838 106) Takenaka K, Ohtsuka K, Kitazume Y, et al. Comparison of magnetic resonance and balloon enteroscopic examination of the small intestine in patients With Crohn's disease. Gastroenterology 2014; 147: 334-342 107)Hyun SB, Kitazawa Y, Nagahori M, et al. Magnetic resonance enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinal lesions in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 1063-1072 108)藤井俊光,渡辺守.クローン病画像診断モダリティーとしてのMRI.日消誌2015; 112: 1251-1258 109)Kitazuma Y, Fujioka T, Takenaka K, et al. Crohn's disease: A 5-point MR enterocolonography classification using enteroscopic findingfs. AJR Am J Roentgenol 2019; 212: 67-76.