石田　領夫¹

はじめに
多発性骨髄腫は高齢者に好発する疾患であり，症例全体の約70%は移植非適応症例であるといわれている。さらに人口の高齢化に伴い新規忠者における80歳以上の割合が30%を超えている報告もみうけられる。移植非適応症例に対する初回標準治療としてはメルファラン＋プレドニゾロン(MP)療法が1960年代より行われるようになった。 MP療法の登場により生存期間の中央値は約1.5年から約３年に改善した。しかしこのレジメンでは完全寛解(complete response: CR)に至る症例は極めて少なく,十分な臨床効果は得られなかった。その後約30年間はMP療法に勝る治療法は開発されなかったが，近年新規薬剤が多数開発され、海外ではそれらを用いたレジメンにより移植非適応症例においてもCRが得られる症例が増加し、無増悪生存期間(progression free survival: PFS)および全生存期間(overall survival: OS)も改善してきている。現在，広く使用が開始されている新規薬剤としてはボルテゾミプ,レナリドミド,サリドマイドがあり,これら３剤をペースとしたレジメンおよび新規薬剤の併用レジメンに関し，多くの臨床試験が施行されている。それらの結果を中心に，すでに米国の食品医薬品局(Food and Drug受付：2013年3月17日，受理：2013年5月17日¹札幌医科大学医学部消化器・免疫・リウマチ内科学講座Corresponding author :石田　植夫〒060-8543  札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部消化器・免疫・リウマチ内科学講座TEL: 011-611-2111.   FAX: 011-611-2282 E-mail: ishidat@sapmed.ac.jp Administration: FDA)で承認されたカーフィルゾミプ,ポマリドマイドについても概説する。 1.ボルテゾミブ1) MP十ボルテゾミブ(MPB)療法vs MP療法ボルテゾミプを用いたレジメンとしてはMP療法とボルテゾミプの併用療法であるMPB療法が施行されている。MPB療法とMP療法を比較した臨床試験, VISTA試験において泰効率は各々71% vs 35% (p < .001),  CR率は30%  vs  4% (p < .001)と有意にMPB療法が優れていたり。さらに観察期間中央値60.1か月の解析の結果，OSはMPB群56.4か月,  MP群43.1か月(p = .0004)と13.3か月の生存期間の延長が認められた² (図1A)。さらにこの試験では次の治療開始までの期間(Time to next therapy; TNT）の中央値がMPB群で30.7か月，MP群で20.5か月(p < 0.001)と有意差を認めた。また無治療期(Treatment- free interval; TFI)の中央値もMPB群で19.4か月,  MP群は9.1か月(p < 0.001)と有意差を認めた。この試験では多くの症例において二次治療以降の治療としてボルテゾミプ,サリドマイド,レナリドミドを用いたレジメンが選択されているが，MP療法で開始し，再発・難治症例に対しボルテゾミプを含む治療を行った忠者（145例）・MP療法で再発・離治化していない患者(78例)・MP療法中に死亡し二次治療を受けなかった患者(14例)と初回からMPB治療を行ったすべての患者のOSを比較したところ,中央値が45.4か月と56.4か月(p = 0.0029)であった。MP療法で治療を開始し再発・難治症例にボルテゾミプを含む治療行った患者群との比較でも同様の結果であった(p < 0.001）。この結果はMP療法で開始し再発・難治後にボルテゾミプを含む治療を行ってもMPB療法で開始した患者にOSで劣るという結果であった。このことからMPB療法を初回治療として選択することの有用性が示された。 MPB療法後再発の治療抵抗性に関しても検討した結果, MP療法後の再発の患者と予後は同等であった(図1B)。またMPB療法はMP療法に比較し二次がんの増加も認めなかった。サプ解析として，MPB療法は骨病変の改善,腎機能障害の改善にも有効と報告された。
2) MPB療法vsボルテゾミブ＋サリドマイド＋
ブレドニゾロン(BTP)療法
MPB療法とBTP療法の初回導入療法としての治療効果を比較した試験が施行され，奏効率は80% vs 81%で有意差はなく，nCR + CR率も32% vs 36%で有意差なしと報告されている39。生存期間に関してPFSは34か月vs 25か月，３年のOSは74% vs 65%とMPBの方が良好な傾向はみられたが有意差は認めなかった。しかし有害事象に関してはBTP療法で有意に頻度が高く，また有害事象のため治療継続困難となった頻度もBTP療法の方が有意に高い結果となっていた。さらに同試験においてはMPB療法またはBTP療法を完遂できた178症例に関しては，ボルテゾミプ＋サリドマイド(BT)療法またはボルテゾミプ＋プレドニゾロン(BP)療法が維持療法としてランダムに割り付けられたが，詳細は維持療法で述べる。 3) MPB療法vs MPB ＋サリドマイド(MPBT)導入療法+ BTの維持療法MPBT療法に維持療法としてBT療法を施行した群とMPB療法単独治療群の比較試験も行われている。導入療法としてMPB療法またはMPBT療法を９サイクル施行し，MPBT群はさらに維持療法としてボルテソミプは1.3 mg/m²を２週毎,サリドマイドは50 mg/日を連日, 2年間あるいは病勢進行まで投与した。観察期間中央値が232か月の結果が最初に報告された♀。CR率は38% vs 24% (p < 0.001), ３年のPFSは56% vs 41% (p = 0.008)と有意にMPBT療法+ BT維持療法群が良好な治療成績を示した。 BTの維持療法を６か月以上行った症例ではCRが62%, VGPR以上が77%と治療継続により治療効果が改善することが示唆される。しかしこの報告では３年のOSはMPBT + BT療法群で89%,   MPB療法群で87%と有意差は認めなかった(図2A)。その後2012年12月のASHで観察期間中央値54か月のデータが発表され、５年のOSはMPBT-BT群で61%，MPB群で51%と有意にOSの改善を認めた(p = 0.01) 5) (図2B)。MPBT + BT療法後の再発は治療抵抗性になっているかに関しても検討した結果, MPB療法後の再発の患者とOSは同等であった。また有苦事象に関しては好中球減少,非血液毒性として心合併症・血栓塞栓症がMPBT + BT群で高率となっていた。特に75歳以上の症例では血栓塞栓症の比率が高くなるため注意が必要である。この臨床試験の最初のプロトコールではMPB療法もMPBT療法もボルテゾミプを週に2回投与することになっていたが、末梢神経障害(peripheral neuropathy:   PN)の発現が高率であったため,  139人が週2回のボルテゾミプ投与を受けた後の新規登録忠者から週1回投与に変更した。週に1回投与した群では中止や減量した症例が少なかったため，ボルテゾミプを　週に１回の治療と2回の治療ではトータルのボルテゾミプの使用量はほぼ同量であった。治療効果の有意差はなく，グレード３以上のPNの親度をMPB群のみで比較した結果は週１回投与が2%, 週2回投与が14%であった。また治療中止はそれぞれ4%と16%であった。この結果からボルテゾミプを週に１回投与するMPB ±サリドマイド療法は65歳以上の高齢者の治療法として有効であり，腎機能障害や骨痛の強い患者では最初はボルテゾミプを週に２回投与しその後週1回に減量する方法も有効であろうと述べている6 。
4)非移植患者でのCR達成意義
GayらはMP,  MPT,  MPB,  MPBT治療を行った1,175例の多発性骨髄腫患者を後方視的に解析した(2010年5月1日にデータカットオフ)。新規薬剤を含めたレジメン(MP,   MPT,   MPB,   MPBT-BT)による治療でのCR達成率は，それぞれ5,  15,  31,  49%であった7, CRに到達した症例とVGPRの症例ではそれぞれ3年PFSが67% vs 27% (p < .001),  3年OSが91% vs 70% (p < .001)といずれも有意にCR到達群のほうが成績良好であった。75歳以上の症例に対象を限定しても，CRに到達した症例とVGPRの症例ではそれぞれ3年PFSが79%  vs  24% (p = .001), 3年OSが88%  vs  65% (p = .007)といずれも有意にCR到達群のほうが成績良好であった。このことから75歳以上の症例においてもCRを目指せる症例に対しては，CRを目標として治療を行っていく必要があることが示唆される。VGPR群とPR群との比較では，年齢に関係なくPFS,  OSとも有意差を認めなかった。さらにGayらは2012年の欧州血液学会でボルテゾミプを含む治療を受けた患者におけるCRの意義を検討し報告した9。治療法はMPBT-BT, MPB, MPB-BT, MPB-BP, BTP-BT, BTP-BP治療を受けた771例の患者を後方視的に解析した。CRに到達した患者ではVGPR群やPR群に比較し, PFS,  OSともに有意に優れていることが報告された(p < 0.001)。 1）日本では新規に診断された多発性骨髄腫忠者(newly diagnosed multiple myeloma: NDMM)に対する使用は保険適応になっていないが，ここではサリドマイドを用いたレジメンについて解説する。サリドマイドとデキサメタグンとの併用療法(TD)とデキサメタゾン単独療法の比較試験では奏効率63%  vs  46% (p < .001), 無増悪期間(Time to progression; TTP) 22.6か月vs 6.5か月(p < 0.001)と有意にTDが優れていたが，OSでは有意差を認めなかった91。TDと従来の移植非適応症例に対する標準治療であったMPと比較した試験では奏効率は68% vs 58% (p = 0.002）とTD群が有意に高値となっていたが，OSの中央値は41.5か月vs 49.4か月(p = 0.024)とMP群が有意に優れているという結果となった。特に75歳以上の高齢者でTDでの生存率が低く，75歳以上の高齢者ではTDの毒性が問題となる10)。 2)移植適応のない高齢者に対してMP療法にサリドマイドを併用するMPT療法とMP療法を比較した第III相臨床試験が報告されている。代表的な試験としてGIMEMA試験111 , HOVON 49試験121 , IFM-99-06試験131 , IFM-01/01試験¹⁴ ,  NMSG試験¹⁵ ,  TMSG試験¹⁶がある(表1)。奏効率ではすべての試験でMPT療法が優れていたが，全生存率(OS)に関しては３つの臨床試験でMPT群が優れていたが，他の３つの臨床試験ではOSに有意差は認めなかった。しかしFayersら¹ ⁷は，これら6つの試験のメタアナリシスを行い，その結果OSはMPT群39.3か月 vs MP群32.7か月(p = .004)と有意に優れていることが示された。PFSに関しても同様でありMPT群20.3か月 vs  MP療法群14.9か月(p < .001)とMPT群で有意に優れていた。しかし腎機能低下症例に対しては，サリドマイドは毒性が強く生存期間の延長に寄与しないという結果も得られており腎機能低下症例においては適応を慎重に検討する必要がある。 3)その他のサリドマイドを含めたレジメンとしてサリドマイド＋シクロフォスファマイド＋デキサメタゾン併用療法(CTD)がある。MorganらはMRC   Myeloma  IXの臨床試験で移植非適応例にMP療法またはサリドマイドとデキサメタゾンを減量したシクロホスファミド＋サリドマイド＋デキサメタゾン(attenuated regimen of CTD: CTDa）による導入療法を行い，サリドマイド維持療法(50 ～ 100 mg/日）を行う群と行わない群に割り付けた。 PFSの中央値は11か月と9か月とサリドマイド群で有意に改善していたが(p = 0.014)，OSの中央値は38か月と39か月で有意差を認めなかった(p = 0.995)。有害事象として神経障害，血栓症の発現には有意差を認めなかった181。またCTDはfluorescence in situ hybridization (FISH)法にて評価された予後良好な遺伝子プロファイル群においてOSが有意に良好であるという結果も示されており，適応症例の検討が必要と考えられる。

3.レナリドミド
1）日本ではNDMMに対する使用は保険適応になっていないが、レナリドミド＋デキサメタゾン併用療法はNDMMに対してもデキサメタゾン単剤より有効であることが証明された19 。しかし併用療法により23.5%の患者に血栓症の合併を認めた。ECOGの第III相臨床試験における低用量のデキサメタゾンとの併用は高用量のデキサメタゾン併用に比較し静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism: VTE)を12%に減少させるだけでなく,最初の中間解析によりOSでも有意差がつき試験は中止され，高用量デキサメタゾン群は低用量デキサメタゾンへと変更された201 。レナリドミドとMPの俳用療法(MPL)にレナリドミドの維持療法を加えた治療群(MPL-L)，維持療法のないMPL群，MP群の第III相臨床試験の結果も報告された211。導入療法は９サイクル行われ、レナリドミドの維持療法は10mg/日で病勢進行まで投与した。PFSはそれぞれ31, 14, 13か月であり，有意差(p < 0.001)を持ってMPLL群で良好であったがOSは有意差を認めなかった。 2) RichardsonらはNDMMを対象にボルテゾミプ+レナリドミド＋デキサメタゾン(BLD)を投与する第I/II相臨床試験を行った29 。第I相臨床試験の結果から，第II相臨床試験では３週間を１サイクルとし、ボルテゾミプは1.3 mg/m²をdays  1,   4,   8,   11,  レナリドミドは25 mg/日を1 ～ 14日間，デキサメタゾンは20 mg/日をdays 1,  2, 4, 5, 8, 9, 11, 12に投与した。100%がPR以上となり, 74%がVGPR以上となった。他にも第III相臨床試験としてボルテゾミプ＋デキサメタゾン(BD) +レナリドミド作用療法とBD療法の比較試験(NCT00522392)およびレナリドミド＋デキサメタゾン(LD)＋ボルテゾミブ併用療法とLD療法の比較試験(NCT00644228)が進行中であり, これらの結果が待たれるところである。Kumarらは，BLD療法,ボルテゾミプ＋シクロフォスファマイド＋デキサメタゾン療法(BCDまたはBCD-mod),  BCD+レナリドミド療法(BCDL)の比較試験の結果を報告した39。すべての治療群でボルテゾミプは1.3 mg/m²/日をdays 1, 4, 8, 11に，デキサメタゾンは40 mg/日をdaysl，8, 15に投与した。BDCL群はシクロフォスファマイドを500 mg/m²をdays 1,  8に, レナリドミドを15 mg/日,  days 1–14に投与した。BLD群はレナリドミドを25 mg/day,  days 1–14に投与した。BCD群はシクロフォスファマイドを500 mg/m², days 1, 8に投与し, BCD-mod群はdays 1, 8, 15に投与した。1サイクルは３週間で最大８サイクル施行し，導入療法後に維持療法としてボルテゾミプ1.3 mg/m²をdays  1,  8,  15,  22に,  1サイクルを6週間として4サイクル投与した(表2A)。4剂併用療法であるBCDL療法は，BCD療法やBLD療法に比較して有効性は証明されず(表2B)，有害事象が多く発症した。
4.米国のFDAで認可された新規薬剤
1）カーフィルゾミブ(2012年7月20日米国のFDAが
承認）
日本において新規薬剤のうち初回治療として使用可能な薬剤は，2013年6月現在ボルテゾミブのみであるが，副作用として末梢神経障害が起きやすく蔚性の出現や初回不応例も報告されている。第二世代のプロテアゾーム阻害剤としてボロン酸化合物であるCEP-18770や水溶液中でボロン酸を有するMLN2238に変化するMLN9708, エポキ
BCD, bortezomib + cyclophosphamide + dexamethasone; BCDL, BCD + lenalidomide; BLD, bortezomib + lenalidomide + dexamethasone
シケトン構造を有するカーフィルゾミプやONX0912, ラクトン環構造を有するマリゾミプなどが開発されているが，2012年にカーフィルゾミプがFDAに承認された。ボルテゾミプはボロン酸化合物であり20Sプロテアゾーム内のβ5サプユニット(キモトリプシン様活性)を強く抑創しβ1サプユニットのカスバーゼ様活性も抑制する。カーフィルゾミプは主にキモトリプシン様活性を特異的に強く不可逆的に阻害する²²。臨床試験ではカーフィルゾミプ単剤での再発・難治骨髄腫に対する第I/II相臨床試験で効果・安全性が確認された。その後再発・難治骨髄腫に対してカーフィルゾミプ＋レナリドミド＋少量デキサメタゾン(CLd)を投与する第II相臨床試験(PX-171-006)が行われ有効性が報告された269。この結果をうけて大規模第III相臨床試験として再発・難治骨髄腫に対してCLd療法とLd療法のランダム比較試験が行われている(PX-171-009, ASPIRE) 269。また初発骨髄腫患者に対するCLd併用療法の第I/II相臨床試験が行われ報告されている20。移植適応忠者と移植非適応忠者53例に対し，導入療法として1 ～ 8サイクルはカーフィルゾミプ(20, 27, 36 mg/m²)を1,  2,  8,  9,  15, および16日に投与し, レナリドミド(25 mg)を21日間連続投与した。デキサメタゾンは1, 8, 15,および22日に投与したが, １～４サイクルは40 mgとし５～８サイクルではデキサメタゾンを20 mgに減量した。9 ～ 24サイクルの維持療法ではカーフィルゾミプを1, 2, 15,および16日に投与し,デキサメタゾン(20 mg) 1, 8, 15,および22日,レナリドミド(25 mg)を21日間連続投与した。25サイクル以降はレナリドミド単剤を最終的に服薬できた投与量で継続することが勧められた。治療効果については表３にまとめたが，８サイクル以上治
CLd, carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone (文献27を引用・改変)療を行った36例中VGPR以上が33例(92%)，nCR以上が28例(78%), sCRが22例(61%)と驚異的な結果であった。報告ではほとんどの症例で減量の必要はなく，有害事象で中止したのは観察期間中央値13か月の時点で1例のみであった。有害事象として頻度の高いものは高血糖(72%),血小板減少(68%),貧血(60%),浮腫(47%),低リン血症(45%)，倦怠感(38%)であった。グレード3/4の有害事象は低リン血症(25%),高血糖(23%),貧血(21%),好中球減少症(17%)，血小板減少症(17%)，皮疹(8%)などであった。末梢神経障害は23%に認めたがグレード3/4は発症しなかった。
2)ポマリドマイド(2013年2月8日FDAが承認)
ポマリドマイドはサリドマイド,レナリドミドに続く免疫調整薬(immunomodulatory drugs: IMiDs)であり,最も強い抗腫瘍活性を有し、現在様々な臨床試験が行われている(表4)。Richardsonらは再発・難治骨髄腫に対する第I相臨床試験を報告した39。この試験はポマリドマイドの最大耐量(maximum tolerated dose: MTD)を検討することを目的としており, ４段階の投与量(2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg)が28日を１サイクルとして21日間投与された。4サイクル後にMR未満の忠者にはデキサメタゾンを週に40 mgを併用し、安全性と有効性が検討された。
tolerated dose (文献28–32を引用・改変) 38人の忠者が登録されたが，過去にボルテゾミプもレナリドミドも投与されており，前治療歴中央値は6レジメンであった。63%はボルテゾミプにもレナリドミドにも不応になっていた。ポマリドマイドの５mgの投与ではグレード4の好中球減少が4例に観察されたため，MTDは4 mgと決定された。PNとVTEは5%未満であった。38例中22例にデキサメタゾンが追加投与された。42%がMR以上の効果が得られ，21%がPR以上，3%がCRであった。泰効期間, PFS, OSの中央値はそれぞれ4.6, 4.6, 18.3か月であった。ボルテゾミプとレナリドミドの両者に不応となった22症例での効果は，PR以上が6例(27%)， CRが5%であった。Lacyらはボルテゾミプとレナリドミド両者に不応となった前治療歴中央値6回のMM忠者に対してポマリドマイド２mgまたは４mg (1サイクル28日で28日間経口投与）とデキサメタゾン40 mg/週の併用療法の第II相臨床試験の結果を報告した299。ポマリドマイドは2 mg群が35例,  4 mg群が35例であった。MR以上の効果は2 mg群17例(49%)で，その内訳はVGPRが５例(14%), PRが４例(11%), MRが８例(23%)であった。4 mg群のMR以上の効果は43%で, CRが1例(3%), VGPRが３例(9%)，PRが６例(17%)，MRが５例(14%)であった。6か月でのOSは2 mg投与群で78%,   4 mg投与群で67%であった。ポマリドマイド2 mg投与群と4 mg投与群では有効性は同等であったが，有害事象に関しては4 mgで血球減少が若干多く観察された(表5)。前治療歴中央値５回の骨髄腫患者に対し、ポマリドマイド4 mgを1コース28日のうち28日間投与する群(41例)と21日間投与する群(43例)を比較したIFM-2009-02試験が行われた301 。デキサメタゾンは40 mg/週で投与した。 PR以上の奏効率は，ポマリドマイドを１サイクル21日投与した群で35%，28日間投与した群で34%であった。 Lacyらは前治療歴中央値が４回で, レナリドミドに不応の34例に対しポマリドマイドとデキサメタゾンの併用療法の結果を報告している31)。投与方法は28日を1サイクルとしてポマリドマイドを2 mg/日(28日間連日内服) +デキサメタゾン40 mg/週であった。34例中VGPRが
(文献29を引用・改変) ３例(9%)，PRが8例(23%)，MRが5例(15%)であり32%にPR以上の効果を認めた。効果発現までの中央値は2か月，効果持続期間は9.1か月であった。平均前治療歴が２回（1 ～ 3回）の再発・離治となった60例を対象としたポマリドマイドの第II相臨床試験も報告されている築け。投与方法は28日を１サイクルとしてポマリドマイドを2 mg/日(28日間連日内服) +デキサメタゾン40 mg/週であった。60例中38例(63%)がPR以上となり，その内訳はCRが3例(5%)，VGPRが17例(28%)， PRが18例(30%)であった。層別解析でのPR以上の奏効はレナリドミド不応症例20人中8例(40%),サリドマイド不応症例16例中6例(37.5%), ボルテゾミプ不応症例10例中6例(60%)であった。高リスク(形質細胞ラベリングインデックス(PCLI) ≥ 3%,  FISHでdel-17p, t(4;14)，t(14;16)またはG-band法でdel-13)の19症例中14例(74%)にPR以上の奏効が得られた。無病生存率の中央値は11.6か月で，高リスク群と標準リスク群で有意差は認められなかった。安全性評価では血液毒性としてグレード3/4が23例(38%)にみられた。内訳は貧血(5%),血小板減少(3%)，好中球減少(32%)であった。好中球減少は最初の３サイクル以内に集中して観察された。非血液毒性に関してはグレード 3/4の倦怠感(17%)，肺炎(8%)を認めた。これらの有害事象は管理可能なものであった。これらの臨床試験の結果から，ポマリドマイドは前治療回数が少ないほど奏効率が高く，ボルテゾミプやレナリドミドなどに不応性の多発性骨髄腫に対しても有効であることが示唆された。最適な治療戦略や再発・難治骨髄腫症例に対するポマリドマイドの役割の確立には，更なる臨床研究が必要である。
5.超高齢者に対する治療
以前より多発性骨髄腫は高齢者に多い疾患であったが,高齢化社会となりさらに患者の高齢化が進んでいる。メイヨークリニックのデータでは2000年から2005年の多発性骨髄腫患者106例の年齢中央値は74歳で，80歳以上の忠者が31.1%であった339。1950 ～ 1959年のデータでは年齢中央値70歳，80歳以上の患者は15.7%であった。2000年
(文献34より引用・改変)以降の80歳以上の患者の割合は1950年代に比較し約2倍増加したことになる。80歳以上の忠者は臨床研究に登録されることも少なく治療成績の報告も少ない。Dimopoulosらは2003 ～ 2010年の連続する682例のMM忠者を解析した結果，155例(23%)が80歳以上であった340。80歳未満の忠者と比較するとperformance status (PS)の悪い症例(p < 0.001),  貧血(p = 0.006),  ISSのステージIII (p < 0.001),  eGFR < 60 ml/min/1.73 m² (p < 0.001)が多かった(表6)。80歳以上の全症例では生存期間中央値22か月で,治療開始後２か月以内の死亡が14%であった。多くの症例は新規薬剤を含む治療法が選択され，サリドマイドペース群(MPT, CTD)が53例(47%),ボルテゾミプペース群(MPB)が9例(6%),レナリドミドベース群(MPL, Ld)が14例(9%)であった。PR以上の治療効果はサリドマイドペース群が69%,ボルテゾミプペース群が68%,レナリドミドベース群が64%,標準化学療法群が47%であった。
MP, melphalan + prednisone + thalidomide; MPT, melphalan + prednisone + thalidomide; CTD, cyclophosphamide + thalidomide + dexamethasone; MPB, melphalan + prednisone + bortezomib; MPL, melphalan + prednisone + lenalidomide; Ld, lenalidomide + dexamethasone (文献34より引用・改変)生存期間中央値はそれぞれ28,  27,  19,  17か月であった(表7)。生存期間延長に寄与するのはPSが1以下，初期治療に新規薬剤を用いることであった。初期治療でPR以上の効果が得られた症例の生存期間は29か月，PR未満の症例の生存期間は16か月であった(p < 0.001)。二次治療を受けた患者は33%であり，初期治療が重要性であると考えられる。今後80歳以上の患者を対象とした前向き臨床試験が必要と考えられる。さらに高齢者では身体的なリスク因子の有無により，症例毎にリスクを評価して減量を考慮する必要がある築) (表8)。
6.骨病変に対する治療
骨髄腫患者は診断時に骨痛，骨折を伴っていることが多い。骨痛は初診時58% 39 ,  X線で判断できる溶骨性病変は77%と報告されている371。骨髄腫細胞が骨髄微少環境との相互作用の中でreceptor activator of NF-κB ligand (RANKL)やMIP-1αなどの破骨細胞活性化因子の産生が
障害，肝機能障害，腎機能障害）（文献35より引用・改変）亢進し，骨髄微少環境内で増加するDickkopfl (Dkkl)などが骨芽細胞を抑制することで多発性骨髄腫の骨病変が進行する。ビスフォスフォネート製剤(BP)は骨基質に高濃度に寄稿し，破骨細胞機能を抑制しアポトーシスを誘導することで骨吸収を抑制する。ゾレドロン酸(zoledronic acid: ZOL）は最も強力なBP製剤であり，最近英国のMedical Reseach Council (MRC)主導の新規MM忠者に対するZOLとクロドロネート(clodronate: CLO)の効果を比較する大規模なランダム化比較試験(MRC Myeloma IX)の結果が報告された。骨関連イベント(skeletal-related events: SREs)の発症率(追跡期間中央値3.7年時点)は静注薬であるZOLが27%，経口薬であるCLOが35%とZOL群が有意(p = 0.0004)に低値であった￼。さらに追跡期間中央値3.7年時点でZOL群はCLO群に比較し死亡リスクが16%低下し(p = 0.0118),  OS中央値は50.0か月対44.5か月と5.5か月の延長を認めた(p = 0.04) 399。両群においてCR, VGPR, PR達成率に関しては有意差を認めなかった。 MorganらはMRC Myeloma IX試験のサプ解析を行い401,治療開始時に骨病変を認めた群ではZOL群はCLO群に比較しOSの延長を認めたが(p = 0.017) (図3A)，骨病変を診断時に認めない患者ではOSの有意差は認めなかった。2年以上ZOLまたはCLOを投与された患者では, ZOL群が有意にOSの改善を認めた(HR = 0.60,  p = 0.02) (図3B)。最初の増悪後のOSを比較したところ、ZOL群34か月対CLO群27か月であり，ZOL群で有意にOSの改善を認めた(HR = 0.58,  p = 0.03)。これらの結果から2013年のNCCNのガイドライン41)では初回化学療法を受ける患者すべてにZOLまたはPamidronateの使用が推奨されている。一方，BP製剤の注意すべき合併症として顎骨壊死(osteonecrosis of the jaw: ONJ)がある。ONJの合併症を避けるためにEMNガイドラインではBP製剤投与前に歯科を受診し、必要な歯科的処置や口腔内衛生などの対策を行うことが推奨されている429。BP製剤の投与開始後の歯科的処置はできるだけ避け，年１回の歯科検診を行うことを推奨している。また新薬としてRANKLに対するヒト型モノクロール抗体製剤であるデノスマプが2012年４月に本邦で承認された。全登録患者のうち約１割のMM症例を含む転移性骨腫瘍に対してSREsの発症率を一次評価項目とした臨床試験でZOLに対して非劣性が証明された。しかし副次的評価項目である全生存率に関してサプ解析を行ったところ，MM忠者群ではZOL群に比較し劣っていた(HR = 2.26)。現時点でのMMの骨病変の標準治療薬はBP製剤と考えられるが、デノスマプの有効性に関する正確な判断は今後の臨床試験の結果を待つ必要がある。ボルテゾミプは骨病変治療薬ではないが骨病変の改善が得られたとする報告があり，おもな機序として抗腫瘍効果による骨髄腫細胞由来の骨芽細胞抑制因子の産生低下とともに，直接的に骨芽細胞の活性化や分化誘導をもたらすことが示されている。Mukherjeeらは，ボルテゾミプは問葉系細胞の増殖を促進させると同時に，Runx2/Cbfalの発現誘導とその分解抑制を介して間葉系細胞からの骨芽細胞分化を誘導すると報告している439。カーフィルゾミプはボルテゾミプと同様に骨芽細胞を刺激するという報告があり40 ,さらに治療後にアルカリフォスファターゼが上昇する群の予後が良いとの報告もある459。
7.骨髄腫の腎病変に対する治療
腎機能障害は骨髄腫患者の合併症として重要であり,生命予後を悪化させる合併症である。初診時の患者で腎障害を認めるものは約20%, 多発性骨髄腫の治療経過中まで含めると，約50%の患者が経過中に腎機能障害を合併する“”。軽鎖産生の異常のある患者ではのちに腎不全になりやすい。骨髄腫の腎病変の発症機序は多様で, Bence  Jones蛋白が尿細管円柱を形成することにより遠位尿細管を閉塞する骨髄腫腎(cast nephropathy)や，腎アミロイドーシス,軽鎮沈箸症(light chain deposition disease: LCDD)，高カルシウム血症による腎障害などがある。腎不全を主訴として受診した患者が多発性骨髄腫と診断さ
骨髄脈に伴う腎障害は様々な原因が存在する。骨髄脈腎が最も多く，２番目がALアミロイドーシスである。M蛋白が原因ではない腎障害が約20%存在する。 (文献47, 48より引用・改変)れることもある。腎生検で病理診断した報告では，骨髄腫腎(33 ～ 40.7%),  ALアミロイドーシス(22 ～ 29.7%), LCDD (18.6 ～ 21%)であった(表9) 47.48)。腎機能の評価は血清クレアチニン値ではなく，推算糸球体濾過率(estimated GFR: eGFR)が推奨されている。血清クレアチニン値のみを使用しeGFRを求める方程式はModification of Diet in Renal Disease (MDRD)やCockcroft-Gault計算式などがあるが，International Myeloma Working Group (IMWG)ではMDRDを推奨している49 。さらにIMWGは腎障害をeGFRの程度により５つに分類し(表10A),腎治療効果判定を３つに分類した(表10B) 499。腎不全を合併した多発性骨髄腫患者に対する治療法であるが、ボルテゾミプ，サリドマイドは投与量の調節は必要ないが、レナリドミドは腎代謝のため腎機能に応じて減量が必要である。ボルテゾミプは透析を行っている患者に対しても投与可能であり，透析後に投与する。新規骨髄腫忠者に対するVISTA試験においてMPB療法群では奏効率やTTPに関しては腎障害の有無(GFR ≤ 50   vs > 50 ml/ min）で有意差は認めなかった509。CRの達成率はGFR ≤ 50対> 50 ml/minで31%対30%であった。Hutchisonらは，FLCの減少率と腎機能改善率は比例すると報告しており，治療により早期にFLCを減少させることが重要である(図4) 51)。治療開始後12日目，21日目のFLC減少率が60%であれば腎機能改善率は約80%であった。新規薬剤の腎障害改善効果であるが，従来の化学療法に比較し、ボルテゾミプやIMiDsによる治療は腎機能の改善において優れている。連続する腎障害を伴う骨髄腫患者96例のうち，17例がボルテゾミブを含む治療，47例がIMiDsを含む治療, 32例が化学療法で治療された。CCr < 50 ml/minの忠者における腎機能改善率は，ボルテゾミプ群94%,   IMiDs群79%,  化学療法群55%と報告されたこれらの結果から，化学療法よりは新規薬剤を使用することにより腎機能の改善が期待できる。それではどの新規薬剤を使用することがベストなのか。Dimopoulosらは連続する新規骨髄腫患者で腎障害を持つ患者133例を新規薬剤で治療した530。IMWの治療効果判定基準(表10B)でPRrenal以上となった症例がボルテゾミプ治療群で77%,サリドマイド治療群で55%，レプラミド治療群で43%
クレアチニンクリアランス(CrCL)による新しい慢性腎不全のステージ分類である。CrCLの評価にはModification of Diet in Renal Disease (MDRD)計算式が推奏される。 "GFR: glomerular filtration rate (文献49より引用・改変)
療効果判定基準であり，治療前と治療後の腎機能により判定される。eGFRはModification of Diet in Renal Disease (MDRD)計算式が推奨される。*eGFR: estimated glomerular filtration rate (文献49より引用・改変） (p = 0.011)であった(図5)。多変量解析でボルテゾミプ投与,高用量デキサメタゾン投与, eGFR ≥ 30 ml/min, ≤ 65歳の症例で早期に腎機能の改善が得られていた。腎機能が改善した忠者(PRrenal以上)において改善までに要した期間の中央値は，ボルテゾミプ群で1.34か月，サリドマイド群で2.7か月，レナリドミド群で> 6か月であった。これらの結果からサリドマイドやレナリドミドも腎機能改善に有効な薬剤であるが、ボルテゾミプが腎機能障害を持つ骨髄腫患者への第一選択薬と位置付けられると報告している。急性腎不全を合併する患者に対しては，早期の治療により腎機能を改善させることが重要であり，これまでの臨床データからIMWGのコンセンサスレポートとして，ボルテゾミプ1.3 mg/m²をdays 1, 4, 8, 11に投与し,デキサメタゾン20 mg/bodyをdays 1,  2,  4,  5,  8,   9,   11, 12に投与し、３週おきに繰りかえす治療法を第一選択として推奨している♂。腎機能の維持には水分摂取が重要であり，欧米では１日３リットルの飲水が推奨されている46)。腎毒性のある薬剤(アミノグリコジド系, NSAIDsなど)や造影剤は使用を控えるべきである。
8.移植非適応患者に対する維持療法
新規薬剤時代においても導入療法終了後の再発は避けられず，泰功を維持する治療はPFSを延長し，ひいてはOSを延長する可能性がありきわめて重要である。これまでの維持療法に関する報告は移植後の維持療法に関するものが多かった。ここでは最近の移植非適応患者に対する維持療法の報告をまとめ，今後の参考としたい。まずサリドマイドの移植非適応患者に対する維持療法の報告はMPT療法後にサリドマイド維持療法(MPT-T)を行う群とMP療法のみで維持療法を行わない群との比較試験が4つ報告されている11.12.15.161 (表11)。4つの試験のうちPFSでは2つ, OSでは1つのみMPT-T群で優れていた。またMPT療法対MP療法の比較試験でサリドマイドの維持療法を行わなかった２つの試験では２つの試験ともOS延長効果を認めた。これらの結果から，MPT療法後のサリドマイド維持療法の有効性は明確ではない。MRC  Myeloma  IXの臨床試験ではMP療法とCTDaによる寛解導入療法後に,サリドマイド維持療法(50 ～ 100 mg/日)を病勢進行まで投与する群と非投与群にランダム化して効果を検討した540。サリドマイド維持療法群と非投与群の比較で，PFSは11か月と９か月であり(p = 0.014), サリドマイド維持療法群で有意な延長を認めたが，OSの中央値は38か月と39か月で有意差を認めなかった(p = 0.995)。ボルテゾミプに関してはMPBT + BT療法対MPB療法のセット療法での比較はあるが同じ導入療法でボルテゾミプの維持療法を行った群と行わなかった群の比較試験は存在しない。観察期間中央値54か月のデータが2012年のASHで発表され59, 5年のOSはMPBT-BT群で61%, MPB群で51% (p = 0.01),  PFSはMPBT-BT群で35.3か月，MPB群で24.8か月(p < 0.0001)とMPBT-BT群で有意に良好であった(表11)。スペインのGEM2005MAS65試験ではMPB療法またはBTP療法を完遂できた178症例に関しては，ボルテゾミプ＋サリドマイド(BT)療法またはボルテゾミプ＋プレドニゾロン(BP)療法が維持療法としてランダムに割り付けられた。維持療法は３年間で,ボルテゾミプは３か月ごとに1.3 mg/m²を1, 4, 8, 11日に投与し、サリドマイドを50 mg/日で連日投与するBT群とプレドニゾロンを50 mg/隔日で投与するBT群で比較した559。維持療法後のCR率はBT群で42%,  BP群で39%であり有意差は認めなかった。PFSの中央値はBT群で39か月，BP群は32か月で有意差はつかなかった(p = 0.1)。5年生存率はそれぞれ69%対50%でBT群が良好であったが有意差はつかなかった(p = 0.1)。有害事象に関しても両群で有意差は認めなかったが，ゲレード3以上の末梢神経障害の発症は9%対3%で，BT群に多い傾向を認めた。この試験では，維持療法前のCR率は23%であったが維持療法施行後にCRが42%に増加しており，地固め的な治療といえる。レナリドミドに関してはMM-015試験においてMPL-L療法とMPL療法とが比較されている²²。MPL-L療法はMPL療法に比較しPFSは延長したがOSは有意差を認めなかった。MM-015試験では，浸潤性二次発癌の頻度は, MPL-L群で7%,  MPL群で7%,  MP群で3%であった。しかし３年間の病勢進行，死亡はMPL-L群で58%，MPL
(文献5, 11, 12, 15, 16, 21, 52, 53より引用・改変)群で91%,  MP群で94%であることが報告されている。このMM-015試験の結果と，移植後のレナリドミドの維持療法の２つのランダム化試験(CALGB  100104試験56), IFM  2005-02試験57)の結果から，米国(NCCN)の治療ガイドラインVer2.2013では41 , レナリドミドによる維持療法をカテゴリー１に位置づけている。しかし維持療法を行うペネフィットともに二次発癌の可能性を患者に説明することを推奨している。我々は日本骨髄腫ネットワークの臨床試験として「未治療初発移植非適応骨髄腫患者におけるMPB導入療法，レナリドミド強化及び維持療法の有効性・安全性を検証する第II相臨床研究（Consolidation  AND  long-term management by Lenalidomide study: CANDLE study)] (UMIN試験ID：UMIN00009042)を2012年10月より開始している。MPB療法を５コース施行後にLd療法を６コース追加しレナリドミドの維持療法を行うプロトコールで，MPBまたはLd療法中にCRとなった患者はレナリドミドの維持療法に移行することになっている。今後日本からも維持療法のエビデンスを発信できるような臨床試験が行われることが必要である。
おわりに
MP療法が標準療法であった約30年を経て，移植適応忠者，移植非適応忠者両者に対して多くの新規薬剤が使用可能となった。移植非適応患者に対する標準療法はMP療法ではなく，新規薬剤を含む治療法が推奨される。現在
本邦では新規多発性骨髄腫患者に対して使用可能な新規薬剤はボルテゾミプのみであり，MPB療法などボルテゾミプを使用した治療が中心となると考えられる。将来はレナリドミド,サリドマイドも新規忠者に使用可能になることにより，治療法の選択肢が増えることが望まれる。さらに米国ではカーフィルゾミプ,ポマリドマイドも再発・離治症例に対し使用可能になっており，本邦でも将来早期に使用可能になることで移植非適応患者の予後がさらに改善することを期待したい。著者のCOI (conflict of interest)開示：石田禎夫：講演科(ヤンセンファーマ株式会社)
文
歓
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Tadao ISHIDA¹ 'Department of Gastroenterology, Rheumatology and Clinical Immunology
Abstract
More than thirty years, the combination melphalan-prednisone (MP) has been considered the standard treatment for the transplant-ineligible multiple myeloma patients. In the last decade, the emergence of novel agents, such as thalidomide, lenalidomide and bortezomib, has increased the treatment options. In VISTA trial, MP pulse bortezomib (MPB) was correlated with an increase in both TTP and OS compared with MP. From the six randomized controlled trials compared MP and MP pulse thalidomide (MPT), the meta-analysis has demonstrated that MPT result in improved PFS and OS. MPB and MPT currently appear to be the new standards of care, but other combination of lenalidomide and dexamethasone could provide good options. And recently, FDA has approved carfilzomib and pomalidomide. These new drugs are also very effective for the multiple myeloma patients. Farther more, a lot of phase II and phase III trials have demonstrated the efficacy of novel agents combinations, and based on these results new standard frontline regimens are being challenged. Key words:  multiple myeloma, transplant-ineligible, thalidomide, bortezomib, lenalidomide