パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)の薬物相互作用マネジメントの手引き一第1.2版一一般社団法人日本医療薬学会2023.6一般社団法人日本医療薬学会医療薬学学術第四小委員会委員長米澤淳     慶應義塾大学薬学部統合臨床薬理学講座副委員長(五十音順)岩本卓也 三重大学医学部附属病院薬剤部大野能之東京大学医学部附属病院薬剤部委員(五十音順)伊藤清美 武蔵野大学薬学部薬物動態学研究室木村丈司神戸大学医学部附属病院薬剤部樋坂章博 千葉大学大学院薬学研究院臨床薬理学研究室増田純一国立国際医療研究センター病院薬剤部百賢二 昭和大学統括薬剤部/薬学部作成に関わった委員は、日本医療薬学会の規定に則った利益相反に関する申告書を提出し、管理している。開示すべき利益相反は以下の通りである。米澤淳(ファイザー株式会社)、樋坂章博(科研製薬株式会社、日清食品ホールディングス株式会社)、その他の委員においては開示すべき利益相反はない。 >個別の患者の状況や価値観・意向を考慮して、本手引を必ずしも遵守しない治療方法が医師の裁量によって選択される場合もあることに留意願いたい。 >本手引きは2023年5月30日時点で得られた情報を元に作成している。利用に際しては、紙付文書やガイドライン等、常に最新の情報を参考とされることを強く望む。 ●   パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)には強いCYP3A阻害薬であるリトナビルが配合され、したがって多くの基質薬との相互作用の可能性がある。不可逆的機構で阻害することから、相互作用の発現、消失に時間を要すると考えられる。配慮すべき薬剤は一覧表を参照のこ●   パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)の薬物相互作用の情報は不完全である。薬物トランスポーターであるP-gp、BCRPの阻害の可能性、CYP3Aを含む複数の代謝酵素の阻害及び誘導の可能性、またCYP3A等の誘導薬や阻害薬との併用による相互作用の可能性については十分に検証されていないため配慮が必要である。パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル、商品名：パキロビッドパック)は、2022年2月10日に日本で特例承認された2剤目の経口COVID-19治療薬である。パキロビッドには強力なシトクロムP450(CYP)3A阻害薬であるリトナビルが、SARS-CoV-2に対して有効なニルマトレルビルの濃度を維持するために、その曝露を増加させるプースト剤（薬物動態学的増強因子）として配合されている。そのため、リトナビルが併用薬と重要かつ複雑な相互作用を引き起こすおそれがある。本邦では、リトナビルを配合する他の薬剤とカルシウム拮抗薬(併用注意に分類)との併用により、残念ながら死亡を含む重篤な副作用症例を経験したことを考慮すべきであるい。パキロビッドはリトナビルを配合する他の薬剤と同様に、添付文書かにおいて併用禁忌あるいは併用注意とされる薬物はすでに広範にわたるが、特例承認された薬剤であることから、薬物相互作用に関する実際の臨床試験の情報はまだ極めて少なく、処方の増大に伴ってリスクは潜在的に高まると考えられる。薬剤師は、薬物相互作用への対処を含む薬学的管理の責任を担っており、したがってパキロビッドについては、特に高度な薬物相互作用マネジメントの知識が必要である。これまで、日本医療薬学会医療薬学学術第一小委員会では、医療現場において薬物相互作用をどのように評価しマネジメントすべきか、また、薬物相互作用に関連する問題点をどのように抽出し、研究を進めるかに関する「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」31を作成してきた。パキロビッドの薬学的管理の際に参考となる情報である。これに加えて、今回、日本医療薬学会では、医療薬学学術第四小委員会の活動を通じて、薬剤師によるパキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)の薬物相互作用マネジメントの一助となるよう、本手引きを作成した。本手引きは、パキロビッドと臨床的に重要な薬物相互作用が起こるおそれのある薬物の一覧表を含む。この一覧表の有効活用を希望するとともに、前ページおよび表の冒頭に記載した注意点を必ず参照するようにお願いしたい。ニルマトレルビルとリトナビルを併用した場合、健常人における半減期は、それぞれ6.05時間と6.15時間である。ニルマトレルビルは主にCYP3Aで代謝されるが、リトナビルでCYP3Aが阻害を受けている状態では、ニルマトレルビルの主な消失経路は腎排泄になる。リトナビルはCYP3A4で主に代謝され、CYP2D6でも一部代謝される。パキロビッドを１日2回反復投与すると、２日目には定常状態に達する。食事の有無にかかわらず投与できる。また、中等度及び重度の腎機能障害患者では、それぞれ87及び204%のニルマトレルビルの血中濃度-時間曲線下面積(area under concentration-time curve (AUC) )の上昇が観察されている。パキロビッドパックには、ニルマトレルビル4錠およびリトナビル2錠が配合されたパキロビッドパック600とニルマトレルビル2錠およびリトナビル2錠が配合されたパキロビッドパック300の2種類がある。中等度の腎機能障害患者ではニルマトレルビルを半量に減量したパキロビッドパック300を選択する必要がある(厚生労働省配分品では不要な錠剤を取り除いて処方する必要があり、調剤方法が特殊なので添付文書等を参照)。いずれも重度の腎機能障害患者への投与は推奨されない。体内動態の詳細については、添付文書等を参照していただきたい。プースト剤として配合されているリトナビルは、様々な薬物代謝酵素(CYP3A, CYP2D6等)及び薬物トランスポーター (P-糖蛋白質(P-glycoprotein  (P-gp))や breast cancer resistance protein (BCRP)等)の阻害薬である。特に CYP3A の阻害作用は強力であり、特定の併用薬の濃度を上昇させ、それによって重大な副作用のリスクを高めるおそれがあり、多くの薬物が併用禁忌・併用注意となっている。リトナビルは、典型的なCYP3Aの基質薬のAUCを10倍以上増大させる報告が複数あることから、「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン」がに従うと「強い阻害薬」に分類され、その中でもCYP3A阻害率(IR CYP3A ; Inhibition Ratio of CYP3A)は0.9以上となり特に程度が強い。そのため、「CYP3Aの阻害による相互作用の受けやすさが中程度の基質薬」、すなわち寄与率(CR cyp3a ; Contribution   Ratio of CYP3A)が 0.5 以上の薬物のAUCを2倍以上に、「相互作用を受けやすい基質薬」、すなわちCRcyp3aが0.8以上の薬物のAUCを5倍以上に増大させる可能性がある6.79。ただし、上述のとおり、リトナビルは複数のCYP分子種及びトランスポーターも阻害するほか、代謝酵素(CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2, UDPグルクロン酸転移酵素(UGT)等)の誘導作用も有すること等から、個別の相互作用の程度を正確に予測することは特に難しい薬物である。リトナビルは CYP3A を不可逆的に阻害するため、 CYP3A阻害効果は、薬剤中止から3～5日後に消失すると考えられる。リトナビルの代謝酵素誘導作用は、特にCYP2C19で強い。HIV治療のように長期的に使用する場合と比較すると、5日間の治療期間で使用する場合の代謝酵素誘導作用の臨床的な影響は小さい可能性があるが、薬剤中止から５日間程度は配慮が必要であろう。ニルマトレルビルとリトナビルはどちらも CYP3A の基質である。したがって、CYP3A の強力な誘導作用がある薬物(例、リファンピシン)を使用している場合あるいは中止直後では、ニルマトレルビルとリトナビルの血中濃度が大幅に低下する可能性がある。そのため、いくつかのCYP誘導薬との併用は禁忌となっている。 CYP3A 誘導薬としてカルバマゼピンを併用した場合にはニルマトレルビルのAUCは44.5%に低下し、CYP3A阻害薬としてイトラコナゾールを併用した場合にはAUCは38.8%上昇すると報告されている。また、ニルマトレルビルはP-gpの基質かつ阻害薬とも報告されており、その影響も考慮する必要がある。 NIH（米国国立衛生研究所）は、COVID-19 治療ガイドライン（Paxlovid） 81を出している。リトナビルは既に特定の抗 HIV 薬のプースト剤として使用されているが、本ガイドラインにてリトナビル配合製剤の処方経験がない臨床医は、次のような情報を参照することを推奨している。また、処方にあたっては、専門家（例えば、病棟薬剤師、HIV専門医・薬剤師、各領域の専門医・薬剤師等)との協議も検討されるべきとしている。したがって、本剤を用いた薬物治療においては、添付文書や上記の情報を確認したうえ、薬物相互作用に注意することが重要である。しかし、茶付文書や上記の情報では、必ずしも本邦で使用される全ての薬物との潜在的相互作用を注意喚起できているわけではない。そこで、後の項に「パキロビッドと臨床的に重要な薬物相互作用が起こりうる薬物リスト」を挙げる。 ●   パキロピッド(ニルマトレルビル/リトナビル)を開剤する前に薬剤師は、患者が使用している市販薬やサプリメントを含む全ての併用薬の情報を詳細に聴取したうえで、薬物相互作用の可能性を評価する必要がある。 ●　特に、継続的なモニタリングができない外来患者では重要であり、処方医師や専門家との協議を検討する必要がある。 ●　薬物相互作用を評価・マネジメントするうえで、パキロビッドの添付文書²)の他、本手引きの一覧表、EUA fact sheet 4 )、Liverpool COVID-19 Drug Interactions website 91等を活用するとよい。 ●　特に懸念される薬物は、抗精神病薬、抗てんかん薬、特定の抗不整脈薬、経口抗凝固薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬等、濃度依存的に毒性を生じやすい薬効群である。しかし、これらに限定されるものでもない。 ●　重大な薬物相互作用を引き起こす薬物の使用が確認された場合、薬剤師はパキロビッド使用のリスクとベネフィットを検討し、疑義照会を行う必要がある。特に、抗精神病薬、抗悪性腫瘍薬、特定の免疫抑制薬等、安全域の狭い薬物治療を受けている患者については、専門家(例: HIV専門医・薬剤師、各領域の専門医・薬剤師)による診察等を検討する必要がある。 ●　薬物相互作用の強さやその影響に応じて、パキロビッドを適正に使用するためのマネジメントは異なる。マネジメント侯補は以下の通りである。 ● 併用薬の用量調節● 併用薬に代わる薬物の使用●併用薬による潜在的な有害事象のモニタリングの強化●場合によって、併用薬の一時的な休薬●　パキロビッドの用量は、併用薬との薬物相互作用を回避または軽減するために調整すべきではない。これはパキロビッドの有効性と安全性に影響を与えるおそれがあるため重要である。 ●　パキロビッドの薬物相互作用の可能性について患者に説明する必要がある。薬物相互作用を引き起こすおそれのある薬物を使用している場合は、潜在的な副作用の徴候や症状等について患者に指導する必要がある。 ●　パキロビッドの治療期間５日間及び治療終了後少なくとも3～５日間は、薬物相互作用マネジメントを考慮する必要がある。また、高齢者に使用する場合や、半減期の長いもしくは治療域の狭い薬剤を併用する場合は、それ以降も注意する必要がある。 ●薬物相互作用のマネジメントが困難な場合、またはパキロビッドの有効性が減弱する可能能性がある場合(既にCYP3A誘導薬を使用している場合等)、COVID-19に対する代替の治療薬の使用を検討する必要がある(詳細は「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き」10等を参照）。パキロビッドパックの添付文書½で併用禁忌・併用注意と記載される薬物、EUA fact sheet (Paxlovid)かおよびCOVID-19治療ガイドライン(Paxlovid)かで併用の注意喚起のある薬物、ならびに論文 6.1 等の情報を元にパキロビッドと臨床的に重要な薬物相互作用が起こりうる薬物を以下の表にまとめた。リトナビルとの相互作用試験の報告が無い場合についても、薬物相互作用の受けやすさが中程度以上のCYP3A基質薬(強力なCYP3A阻害薬との併用によりAUCが2倍以上に上昇する報告があるCRcypjaが0.5以上の薬物)は可能な限りリストアップした6.7)。同様に、P-gpの基質薬および中等度以上のCYP3A誘導薬(併用により典型的なCYP3A基質薬のAUCを50%以下に低下させる報告がある薬物)も可能な限り追加した6,7)。また、添付文書で禁忌とされる薬物にはマーク(禁):パキロビッドの添付文書で併用禁忌、禁):リトナビルと併用禁忌)を付した。論文6.7)を元に、薬物相互作用を受けやすいCYP3A基質薬(強力なCYP3A阻害薬との併用によりAUCが5倍以上に上昇する報告があるCRcyp3aが0.8以上の薬物)は太字(ゴシック)で強調した。「臨床における対応」の項は、パキロビッドパックの添付文書²》およびEUA fact sheet (Paxlovid)がを参考としたが、同一の記述ではない。併用禁忌ではないが、NIH COVID-19治療ガイドライン(Paxlovid) 81において、臨床的に適切な場合にはパキロビッド投与時に投与を一時的に控えるように推奨されている薬物にはマーク(中国)、COVID-19に対する代替薬を処方するように推奨されている薬物にはマーク(代替)を付した。なお、併用薬の用量を調節し有害事象をモニタリングするよう推奨されている薬物及び併用薬を継続し有害事象をモニタリングするよう推奨されている薬物については、リストに含めていない。 （薬物リストに関する注意点） ✓　本麦に記載されている薬物は参考情報であり、パキロピッドと相互作用の可能性があるすべての薬物の包括的なリストではない。 > >薬剤師は、薬物相互作用のマネジメントを含む包括的な情報について、本麦以外にも適切な資料を参照し、該当する薬物の処方医師や専門家と協議する等、患者個別に適切に対応を検討する必要がある。リトナビルは複数のCYP分子種(CYP3A, CYP2D6等)及びトランスポーター (P-gpやBCRP等)も阻害し、かつCYP等の誘導作用も有すること等から、個別の薬物相互作用の程度を正確に予測することは特に難しい薬物であることも強調したい。
禁) :パキロビッドの添付文書で併用禁忌禁#) :リトナビルと併用禁忌ゃば:併用禁忌ではないが、NIH COVID-19 治療ガイドライン(Paxlovid) 8)において臨床的に適切な場合にはパキロビッド投与時に投与を一時的に控えるように推奨されている。代郡:併用禁忌ではないが、NIH COVID-19治療ガイドライン(Paxlovid) 8においてCOVID-19に対する代替薬を処方するように推奨されている。太字(ゴシック) : CYP3A寄与率(CRcyp3a)か0.8以上と推定される薬物「その他の注意を要する薬物」の根拠a : EUA fact sheet (Paxlovid)ｳおよびNIH COVID-19治療ガイドライン(Paxlovid) 8) b:論文6,7) c:その他に委員会で注意が必要と判断した薬物1.オムニタスビル水和物、パリタプレビル、リトナビル配合薬と併用注意薬ニフェジピンの併用が治療抵抗性低血圧発現と関連したと考えられる事例.厚生労働省医薬・生活衛生局安全対策課長通知薬生安発0805第１号(平成２８年７月５日),「使用上の注意」の改訂について,別紙9 オムビタスビル水和物・パリタプレビル水和物・リトナビルに対する使用上の注意改訂指示、根拠症例. https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/calling-attention/revision-of- precautions/0306.html https://www.info.pmda.go.jp/shourei/pmdsi335/02.pdf 2.パキロビッド®パック添付文書2023年6月13日(第6版) https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/672212_62501B5X1020_ 1 06パキロビッド®パック600/300添付文書 2023年6月13日(第2版) https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/672212_6250120X1027_ 1 01 3.医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド一般社団法人日本医療薬学会医療薬学学術第一小委員会. https://www.jsphcs.jp/news/2019/1114-1.html 4. FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS: EMERGENCY USE AUTHORIZATION FOR PAXLOVID™. https://www.fda.gov/media/155050/download 5.医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン薬生薬審発0723第４号2018年7月23日https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc3525&dataType=1&pageNo=1 6.   Maeda K, Hisaka A, Ito K, Ohno Y, Ishiguro A, Sato R, Nagai N. Classification of drugs for evaluating drug interaction in drug development and clinical management. Drug Metab Pharmacokinet 41:100414, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34666290/ 7.   Hisaka A, Ohno Y, Yamamoto T, Suzuki H. Prediction of pharmacokinetic drug-drug interaction caused by changes in cytochrome P450 activity using in vivo information. Pharmacol Ther . 125(2):230-48.2010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19951720/ 8. Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) | COVID-19 Treatment Guidelines (nih.gov) https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted- nirmatrelvir--paxlovid-/ 9. THE UNIVERSITY OF LIVERPOOL. COVID-19 Drug Interactions. https://www.covid19-druginteractions.org 10. 「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き第9.0版」. https://www.mhlw.go.jp/content/000936655.pdf 11. Itkonen MK, Tornio A, Lapatto-Reiniluoto O, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Clopidogrel Increases Dasabuvir Exposure With or Without Ritonavir, and Ritonavir Inhibits the Bioactivation of Clopidogrel. Clin Pharmacol Ther 105(1):219-228, 2019 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29696643/ 12. Lemaitre F, Budde K, Van Gelder T, Bergan S, Lawson R, Noceti O, Venkataramanan R, Elens L, Moes DJAR, Hesselink DA, Pawinski T, Johnson-Davis KL, De Winter BCM, Pattanaik S, Brunet M, Masuda S, Langman LJ. Therapeutic Drug Monitoring and Dosage Adjustments of Immunosuppressive Drugs When Combined With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19. Ther Drug Monit 45(2):191-199, 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35944126/ 13. Tsuzawa A, Katada Y, Umemura K, Sugimoto M, Nishikawa A, Sato YK, Yoshida Y, Kitada N, Yonezawa A, Nakajima D, Date H, Terada T. A case report of a prolonged decrease in tacrolimus clearance due to co-administration of nirmatrelvir/ritonavir in a lung transplant recipient receiving itraconazole prophylaxis. J Pharm Health Care Sci 9(1):12, 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37004119/ 14. Prikis M, Cameron A. Paxlovid (Nirmatelvir/Ritonavir) and Tacrolimus Drug-Drug Interaction in a Kidney Transplant Patient with SARS-2-CoV infection: A Case Report. Transplant Proc 54(6):1557-1560, 2022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35599203/第1.0版発行 2022.2第1.1版発行 2022.5第1.2版発行 2023.6