新生児・乳幼児・幼児・小児における一般用医薬品の使用実態とその有効性・安全性評価東北大学東北メディカル・メガバンク機構予防医学・疫学部門小原拓
(〒980-8573 宮城県仙台市青葉区星陵町2-1   022-717-8104)
要旨
本研究計画においては、長期追跡調査が予定されている既存の出生コホートである環境省「子どもの健康と療境に関する全国調査（エコチル調査）」において、新生児・乳幼児・幼児・小児の一般用医薬品の使用状況に関する調査を追加で実施した。その結果、3.5歳児における一般用医薬品及びサプリメントの使用状況および皮膚・呼吸器症状が明らかとなった。3. 5歳児2, 734人のうち8. 7%（238人）の児が一般用医薬品・サプリメントを使用していた。使用一般用医薬品は、医薬品分類としては指定第２類医薬品が半数以上を占め、薬効大分類としては精神神経用薬が約半数を占め、薬効小分類としてはかぜ薬（内用）が、剤形としてはシロップ剤が大部分を占めていた。また、指定第２類医薬品の使用とアトピー性皮ふ炎との関連を検討することができた。本研究の結果、児における一般用医薬品・サプリメントの使用実態と皮膚・呼吸器症状の実態が明らかとなり、一般用医薬品の使用と皮膚・呼吸器症状との関連を解析可能な基盤を構築することができた。一般用医薬品の使用とアトピー性皮ふ炎との関連が認められたが、今後さらなる詳細な解析を行うことによって、圧倒的に情報が不足している児の一般用医薬品・サプリメント使用の有効性・安全性に関するエビデンスを発信することが可能である。
1 、調査研究目的
サプリメントは不足しがちな栄養素を容易に補う手段として有用であるが、乳幼児・小児における、サプリメント摂取の有効性や安全性は不明である。海外では数千～十万人の児を対象としたコホート研究が実施されており（1·3)、各国独自の状況に応じた小児のサプリメント摂取の有効性・安全性が検証されている。近年、米国では、乳幼児のサプリメント過剰摂取に伴う有害作用の増加が懸念されており、児におけるサプリメント摂取に関する注意喚起等が出されている（4)。一方、本邦では、小規模な乳幼児集団におけるサプリメント摂取に関する断面調査（5）が行われている程度であり、本邦においては、児のサプリメント摂取の実態に関する情報は圧倒的に不足している。また、サプリメントと同様、児の一般用医薬品の使用実態・有効性・安全性に関する情報も圧倒的に不足している。さらに、体系的な実態把握およびその有効性や安全性を検証するための基盤も存在しない。本研究の目的は、既存の出生コホートである環境省「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」（6,7）および「母子健康手帳・家庭自己測定血圧に基づいた三世代(祖父母、父母、児)の血圧・環境・遺伝要因連関と生活習慣病発症に関する研究（Babies and their Parents Longitudinal Observation in Suzuki Memorial Hospital on Intrauterine Period study : BOSHI研究)」(8,9)において、新生児・乳幼児・幼児・小児における一般用医薬品・サプリメントの使用状況に関する調査を追加で実施し、児における一般用医薬品・サプリメントの使用実態・有効性・安全性を明らかにすることである。なお、本報告書においては、エコチル調査における追跡調査結果を報告する。
2 、調査研究方法
長期追跡調査が予定されている既存の出生コホートである環境省「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」において、新生児・乳幼児・幼児・小児の一般用医薬品・サプリメントの使用状況に関する調査を追加で実施したものである。 2-1　エコチル調査における追加調査の実施エコチル調査は、全国で103,106人の出生児を13歳になるまで追跡する大規模出生コホートである。申請者が所属する東北大学はその一拠点として9,217 組の母児の登録を完了している。エコチル調査に対しては、統一的なプロトコールで実施される全体調査に加えて、東北大学独自の追加調査の実施が可能であり、本計画においては、薬剤に関する詳細調査に同意している約3,800人の出生児を対象に以下の追加調査を実施した。 •対象：エコチル調査において令和元年度に追跡調査が実施される3-5歳の児 （約3,800人） ・方法：児の出生から6か月ごとの各調査時期に、使用している一般用医薬品・サプリメントの商品名・使用量・使用回数に関する質問票調査（図1）を実施した。また、各種疾患既往歴等に関する質問票に加えて、ISAAC（The International Study of Asthma and Allergies in Childhood）（10）という国際的に評価が定まった質問票を用いて、皮膚と呼吸器に関する評価を行った。 •集計：質問票の回答欄に記載のあった医薬品については、日本医薬情報センター (JAPIC)の医薬品情報データベース「iyakuSearch」 (https://database.japic.or.jp/is/top/index.jsp)を用いて検索し、医薬品分類（指定第２類医薬品、第２類医薬品、第３類医薬品、指定医薬部外品）、薬効大分類18種、薬効小分類90種への分類を試みた。その上で、各分類について集計した。また、エコチル調査の全体調査において別途収集されている児のISAAC等の発達・発育・疾患発症に関する情報と組み合わせることで、一般用医薬品・サプリメント使用と有害事象や発育・発達・疾患発症との関連解析を行うこととした。本報告書においては、ISAACにおけるアトピー性皮ふ炎の有無に関する多変量ロジスティック回帰分析を行った。補正項目は、児の年齢・性別・body mass index・出生体重・胎在週数・指定第２類医薬品の使用の有無を補正項目とした。
３、調査研究成果
3-1　エコチル調査における追加調査の実施
追跡調査対象児3,744人（男児：51.4％、出生体重の平均：3042.2±461.4g、低出生体重児の割合: 8.8％、産後１か月時点の体重: 4179.7±614.3g、body mass indexの平均: 14.8±1.5kg/m²）のうち、3.5歳時の調査票に有効回答が得られたのは2,734人（73.0%）であり、表1に基礎特性を示す。
3-1-1一般用医薬品・サプリメントの使用状況
3.5歳時の調査票に有効回答が得られた2,734人のうち、過去6か月以内に一般用医薬品またはサプリメントを使用したと回答した児は238人（8.7％）であった。238人が使用したと回答した一般用医薬品の医薬品分類・薬効分類等に関する集計結果を表2に示す。指定第2類医薬品が半数以上を占め（51.6％）、次いで第3類医薬品（16.5％）、第2類医薬品（13.9%）の順に多かった。薬効分類では、精神神経用薬が最も多く（40.9%）、次いで外皮用薬（22.3％）が多かった。精神神経用薬としては「風邪薬（内用）」が最も多く、外皮用薬としては「鎮痛・鎮痒・収れん・消炎薬（パップ剤を含む）」が最も多く、使用されていた一般用医薬品の半数以上が「風邪薬（内用）」または「鎮痛・鎮痒・収れん・消炎薬（パップ剤を含む）」であった。表3に医薬品分類別の具体的な商品名を示す。指定第２類医薬品には42種延べ178医薬品が含まれており、第２類医薬品には26種延べ48医薬品、第３類医薬品には22種延ベ57医薬品、指定医薬部外品には6種延べ14医薬品が含まれていた。表4に薬効大・小分類別の具体的な商品名を示す。精神神経用薬（薬効大分類）には31種延べ141医薬品が含まれており、かぜ薬（内用）の特定の2商品（キッズバファリンかぜシロップS、ムヒのこどもかぜシロップSa）で半数以上を占めていた。また、外皮用薬（薬効大分類）には36種延べ77医薬品が含まれており、使用している商品はばらついていた。剤形としては延べ302医薬品中135医薬品がシロップ剤であった。
3-1-2　各種疾患の発症および皮膚・呼吸器症状
3.5歳時の調査票に有効回答が得られた2,734人のうち、2歳から3歳半までの間に新規に診断されたと回答のあった疾患は、川崎病が10名（0.4%）、ホルモン・代謝の病気（成長ホルモンの病気、甲状腺機能の病気、糖尿病など）が７名（0.3％）、てんかん・胃腸炎に伴ったけいれん・その他原因不明のけいれんがそれぞれ5名（0.2％）、熱性けいれんが148名(5.4%)、白血病が１名(0.04%)、その他の腫瘍(良性腫瘍なども含む)が３名(0.1%)であった。その他に、免疫系・感染症等の疾患として、44種延べ1,927人から回答が得られた。表5にISAAC質問票への回答結果を示す。ISAAC質問票のうち、「お子さんは、今までに喘息（ぜんそく）になったことがありますか。」、「お子さんは、今までにアトピー（アトピー性皮ふ炎）になったことがありますか。」、「お子さんは、今までに花粉症になったことがありますか。」の質問に対して「はい」と回答した割合はそれぞれ9.1％（250人）、12.7％ (346人)、4.0%（110人）であった。 3·1·3アトピー性皮ふ炎に関する多変量ロジスティック回帰分析児のアトピー性皮膚炎には、各種補正項目による補正の有無にかかわらず、指定第２類医薬品の使用の有無のみが有意に独立して関連していた（補正前オッズ比：0.527, 95％信頻区間：0.282-0.984、補正後オッズ比：0.521, 95%信頼区間：0.278-0.973)。
4、考察
東北大学独自のエコチル調査の追加調査対象者における追跡調査の結果、3.5歳児における一般用医薬品及びサプリメントの使用状況および皮膚・呼吸器症状が明らかとなった。3.5歳児2,734人のうち8.7%（238人）の児が一般用医薬品・サプリメントを使用していた。使用一般用医薬品は、医薬品分類としては指定第２類医薬品は半数以上を占め、薬効大分類としては精神神経用薬は約半数を占め、薬効小分類としてはかぜ薬（内用）が、剤形としてはシロップ剤が大部分を占めていた。また、指定第２類医薬品の使用とアトピー性皮ふ炎との関連を検討することができた。 2013年に埼玉県蕨戸田市の保育園・幼稚園・小学校・中学校に通う約1万5千人のお子さんの保護者を対象としたアンケート調査では、調査時点の過去1か月間の市販の薬・サプリメントの使用率は、0-5歳で約5%、6-11歳で約8%、12-15歳で約13%であり（11）、3.5歳児の過去6か月間の一般用医薬品・サプリメント使用率（8.7％）を調査した本調査とほぼ同様の結果が報告されている。昨年度の調査結果と同様、3.5歳児においてはかぜ薬（内用）が最も多く、剤形としてはシロップ剤が大多数を占めていた。米国においては、6歳未満の児におけるシロップ剤の誤飲による入院が年間7,948件発生していること等が報告されている（12)。したがって、児に対して使用が想定されている医薬品であっても、その使い方によっては重篤な転帰に至る可能性もある。特に、一般用医薬品には複数の有効成分が含まれていることや、年齢に応じた用量設定が明確でない場合もあるため、使用後の注意深いモニタリングが欠かせない。本研究の結果、一般用医薬品の使用の有無とアトピー性皮ふ炎の有無に有意な関連が認められた。今回は一般用医薬品使用者でアトピー性皮ふ炎が少ないという結果であったが、今後、一般用医薬品の医薬品分類・薬効分類・含有成分と、ISAACの各項目との関連を詳細に検討する必要がある。また、今後、更なる追跡調査が進む中で収集される児の医薬品使用と各種疾患発症・症状との関連の解析も進め、医療用医薬品以外の安全性に関するエビデンスの創出を推進していきたい。児における医薬品使用の安全性に関する情報は、一般用医薬品、医療用医薬品の区別によらず、情報が圧倒的に不足している。したがって、注意深いモニタリングに加えて、医薬品使用との因果関係が否定できない有害事象が認められた場合には、医師または薬剤師等に相談することが重要である。2018年度からは、消費者・患者およびその家族等からの医薬品副作用等の収集システムの本格運用が開始された（13）。したがって、本システムを通して、独立行政法人医薬品医療機器等総合機構へ情報提供することも、児における医薬品使用の安全性情報の充実につながると考えられる。今後、本研究対象児における一般用医薬品およびサプリメントの使用に加えて、その後の疾患発症等を追跡調査することによって、児における一般用医薬品およびサプリメント使用の有効性・安全性に関するエビデンスの創出が期待される。
5 、まとめ
本研究の結果、児における一般用医薬品・サプリメントの使用実態と皮膚・呼吸器症状の実態が明らかとなり、一般用医薬品の使用と皮膚・呼吸器症状との関連を解析可能な基盤を構築することができた。一般用医薬品の使用とアトピー性皮ふ炎との関連が認められたが、今後さらなる詳細な解析を行うことによって、圧倒的に情報が不足している児の一般用医薬品・サプリメント使用の有効性・安全性に関するエビデンスを発信することが可能である。
6 、調査研究発表
口頭発表1.小原拓,野田あおい,佐藤倫広,原梓,村井ユリ子,眞野成康,目時弘仁.新生児・乳幼児・幼児・小児における一般用医薬品の使用実態.第59回日本薬学会東北支部大会. 2020. (予定)誌上発表(投稿準備中)
7 、引用文献
1. Kogan MD, Pappas G, Yu SM, Kotelchuck M. Over-the-counter medication use among US preschool-age children. JAMA. 1994;272(13):1025-30. 2. Vernacchio L, Kelly JP, Kaufman DW, Mitchell AA. Medication use among children <12 years of age in the United States: results from the Slone Survey. Pediatrics. 2009;124(2):446-54. 3. Zhang Y, Fein EB, Fein SB. Feeding of dietary botanical supplements and teas to infants in the United States. Pediatrics. 2011;127(6):1060-6. 4. U.S. Food and Drug Administration: Infant Overdose Risk With Liquid Vitamin D. https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm214343.htm 5. Sato Y, Yamagishi A, Hashimoto Y, Virgona N, Hoshiyama Y, Umegaki K. Use of dietary supplements among preschool children in Japan. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009;55(4):317-25. 6. Michikawa T, Nitta H, Nakayama SF, Yamazaki S, Isobe T, Tamura K, Suda E, Ono M, Yonemoto J, Iwai-Shimada M, Kobayashi Y, Suzuki G, Kawamoto T; Japan Environment and Children's Study Group. Baseline Profile of Participants in the Japan Environment and Children's Study (JECS). J Epidemiol. 2018;28(2):99-104. 7. Nishigori H, Obara T, Nishigori T, Metoki H, Ishikuro M, Mizuno S, Sakurai K, Tatsuta N, Nishijima I, Fujiwara I, Arima T, Nakai K, Mano N, Kuriyama S, Yaegashi N; Japan Environment & Children's Study Group. Drug Use before and during Pregnancy in Japan: The Japan Environment and Children's Study. Pharmacy (Basel). 2017;5(2). pii: E21. 8. Metoki H, Ohkubo T, Watanabe Y, Nishimura M, Sato Y, Kawaguchi M, Hara A, Hirose T, Obara T, Asayama K, Kikuya M, Yagihashi K, Matsubara Y, Okamura K, Mori S, Suzuki M, Imai Y; BOSHI Study Group. Seasonal trends of blood pressure during pregnancy in Japan: the babies and their parents' longitudinal observation in Hospital Hypertens. Intrauterine  Period  study.  J Suzuki Memorial in 2008;26(12):2406-13. 9.原梓,小原拓,目時弘仁,大久保孝義,川口麻衣子,佐藤友里恵,佐々木彩乃,星川美奈子，石倉一樹，佐藤倫広，村井ユリ子，眞野成康，岩崎雅弘，八木橋香津代，森滋，八重樫伸生，鈴木雅洲，今井潤．妊娠前後における女性のサプリメント摂取: BOSHI研究．医薬品相互作用研究. 2011;35:11-6. 10.西間三馨，小田嶋博．ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood）第I相試験における小児アレルギー疾患の有症率.日本小児アレルギー学会誌. 2002;6(3):207-220. 11.小原拓,お子さんにおけるサプリメントの使用.戸田市学校保健会会報. 2015.3. 12. Lovegrove MC, Weidle NJ, Budnitz DS. Ingestion of Over-the-Counter Liquid Medications: Emergency Department Visits by Children Aged Less Than 6 Years, 2012-2015. Am J Prev Med. 2019;56(2):288-292. 13.独立行政法人医薬品医療機器総合機構.患者の皆様からの医薬品副作用報告. https://www.pmda.go.jp/safety/reports/patients/0004.html

賢問８鑑お子さまの医薬品・サプリメントの使用状況についてお尋ねします。
( 1 )お子さまは、濃去６ヶ月間に、病院でもらったお薬や、薬局・ドラッグストア等で買ったお薬・サプリメントを使用したことがありますか？　飲み薬だけでなく、塗り薬、貼り薬、点鼻薬、目菜等の薬金般についてお答えください。 □　はいし　いいえ/ ( 2 )過去６ヶ月間に使用したもの全てについてそれぞれ記載してください。「商品・成分等」の欄は楽の箱やお深表面の記号などを見てできるだけ詳しく書いてください。足りないときは別紙に記載して、一緒に潤出いただいても結構です。下に例が書いてあるので参考にしてください。
図1.  3.5歳時追加調査における薬剤に関する質問票