平成26年度事業報告書公益財団法人　乙卯研究所

I.事業の概要
平成26年度事業計画に基づいて、研究所の体制、中心となる研究分野などを転換した。すなわち、有機化学を志向する若手研究者に研究の場を提供し、人材の育成に貢献することにより、当法人の定款に定める目的である「薬学の進歩発達に資するために必要な研究を実施し、合わせて研究の助成または応用をはかること」を推し進めるための体制に向けて転換を行った。まず、薬学部教授４名からなるアドバイザリーボードを設置し研究指導体制を整えた。次いで、人材育成の対象となる30歳前後の若手研究者4人を採用した。一方、最新の研究を進めるためには現在の研究施設及び設備が古くなっており不適当であるため、移転して設備を刷新することを決定し、平成27年度の移転に向けて準備を進めた。
II.研究所の運営
1.研究所の体制①指導体制別紙に示す有機化学の専門家4人からなるアドバイザリーボードを設置し、研究員の指導を行っている。年3～4回の研究報告会を行いアドバイザリーボード委員から評価・指導を実施する体制を整えた。平成26年度は体制を整えたのち、平成27年3月に平成26年度第一回研究報告会として実施した。
②　研究所員
研究所の今後の方向性を説明し本人の意思を確認した結果、平成26年度期首の研究員5名のうち4名が8月～9月で退職した。残る1人はアドバイザリーボード委員会による採用面接の結果、乙卯研究所で研究を継続している。また、９月にも採用面接を行い11月～12月に新に研究員4名を有期雇用で採用した。したがって平成27年3月31日時点で研究員は５名であったが、１名が３月31日付で退職したため、平成27年度は研究員4人で開始した。これら新規採用の研究員は、現在のラボは研究設備が十分ではないため、アドバイザリーボード委員が所属する大学に派遣して研究を行っている。新ラボ移転時には派遣先から戻る予定である。
2.研究所の設備・機能の整備
最新の研究を行える環境を整えるために、理事会及び評議員会にて賃貸ラボに移転し施設・設備の更新を刷新することを決定し、準備を進めた。移転先としては、数か所の候補の中から設備、立地などから「かながわサイエンスパーク」に決定した。平成27年秋には移転する予定である。
3.研究内容
以下のテーマで各研究員が研究を進めている。内容は以下のとおりである。 ①　テーマ：配座固定した内因性リゾリン脂質アナログの合成と３次元構造の特性-Conformational Determination of Cyclic Lysophosphatidylserine Analogues-リゾホスファチジルセリン(LysoPS)はジアシルリン脂質であるホスファチジルセリン(PS)を親分子としてPSの二つの脂質酸エステルのうち一方が加水分解され、産生されるリゾリン脂質である。細胞膜上に存在するGタンパク質共役受容体(GPCR)を介してシグナル伝達に関与する脂質メディエータであることが解明されつつある。 LysoPSの生理機能についてはラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進、ヒト末梢T細胞の増殖制御、神経細胞の突起進展促進等の複数の報告がなされているが未だ不明な点が多く残されている。 2006年SugoらによりLysoPSをリガンドとするGPCRの一つであるGPR34が現出された。更に2012年、我々の共同研究者により２つのオーファンGPCRsがLysoPS受容体であることが検出された。LysoPSはLセリン、リン酸ジエステル、グリセロール、長鎖脂肪酸部位から構成されていて、自由回転可能な結合を多く含む構造柔軟性が高い分子であるため3つの受容体を活性化することが可能である。我々はコンフォメーションを固定したLysoPS誘導体をデザインし、合成法を確立した（Figure1)。LysoPS受容体の活性化に必要な構造要求性を探索した。受容体のなかで特にGPR34(LPS1)およびP2Y10(LPS2)をターゲットとして研究を行った。現在は得られたLysoPS 誘導体のコンフォメーションを決定するためNMR及び計算を用いて研究を行っている。 2テーマ：新規カルボン酸化合物によるLuc酵素活性制御リジン残基のアシル化の機構解析新規に合成したカルボン酸含有化合物F53が、Luciferase（Luc）のアセチル化を受ける特異的な活性制御Lysine残基を細胞内でアシル化し、酵素活性を失活させることを見出した（Nakagomi et al. PLoS ONE 8, 2013)。この特殊な作用を持つF53をツールとして動物細胞内アシル化酵素およびF53相互作用タンパクを明らかにし、生体内代謝酵素調節の新しい理解に寄与することを目的とする。現在、F53固定化FGビーズを用いた各種動物細胞タンパクの精製法を確立し、nano-LC-MS/MSを用いて特異的な相互作用タンパクの同定を行っている。今後、F53との相互作用様式の解明と、相関構造解析・構造機能解析を行う。
(論文発表)
1)  Toyama H, Nakamura M, Nakamura M, Matsumoto Y, Nakagomi M, Hashimoto Y. (2014) Development of novel silicon-containing inverse agonists of retinoic acid receptor- related orphan receptors. Bioorg. Med. Chem., 22, 1948- 1959. 2)  Nishiyama Y, Nakamura M, Misawa T, Nakagomi M, Makishima M, Ishikawa M and Hashimoto Y. (2014) Structure-activity relationship-guided development of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORy)-selective inverse agonists with a phenanthridin- 6(5H)-one skeleton from a liver X receptor ligand. Bioorg. Med. Chem., 22, 2799-2808. 3)  Kawahara K, Suenobu M, Ohtsuka H, Kuniyasu A, Sugimoto Y, Nakagomi M, Fukasawa H, Shudo K and Nakayama H. (2014) Cooperative therapeutic action of retinoic acid receptor and retinoid X receptor agonists in a mouse model of Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 42, 587-605. 4）中込まどか,  (2015)トピックス「光スイッチを持つＧタンパク質共役型受容体のアロステリックモジュレーター」ファルマシア, 51 (3) 252.
(学会発表)
1)  Kawahara, K., Suenobu, M., Ohtsuka, H., Kuniyasu, A., Sugimoto, Y., Nakagomi,M., Fukasawa, H., Shudo, K., Nakayama, H. Cooperative therapeutic action of retinoic acid receptor and retinoid X receptor agonists in a mouse model of Alzheimer's disease.日本レチノイド研究会　第25回学術集会（2014年10月11- 12日,秋田) 2)  Nishiyama, Y., Nakamura, M., Misawa, T., Aoyama, H., Sugita, K., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Nakagomi, M., Makishima, M., and Baba, M Polypharmacological profiles of phenanthridinone derivatives第32回メディシナルケミストリーシンポジウム(2014年11月26-28日，神戸) 3）川原浩一、末延道太、大塚英起、國安明彦、杉本幸彦、前田武彦、中込まどか、深澤弘志、首藤紘一、中山仁アルツハイマー病モデルマウスにおけるレチノイン酸受容体アゴニストAm80とレチノイドX受容体アゴニストHX630
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の協調的な治療効果日本薬学会第135年会（2015年3月25-28日、神戸） (3)テーマ：位置選択的かつ立体選択的エポキシ化触媒の開発同一分子内に存在する、反応性の似通った同一置換基を選択的に識別し、官能基化することは現在の有機合成においても非常に困難であり、チャレンジングな課題の一つである。例えば、糖における特定の水酸基のアシル化は保護/脱保護を繰り返す必要があり、トータルの収率の低下を招く。一方、川端らによって開発されたアシル化触媒は1工程で選択的かつ高収率にグルコピラノース類の4位水酸基をアシル化できる。りそこで現在、位置選択的アシル化触媒を発展させた、ポリエン類の選択的エポキシ化触媒の開発を行っている。ポリエン類の位置選択的なエポキシ化は有機合成上興味深い反応であるが、これまでに報告されている触媒的手法では、収率、不斉収率共に満足のいくものではなく、より効果的な触媒開発が望まれている。基質認識部位と活性部位から成り立つ位置選択的アシル化触媒の構造を参考に、活性部位を酸化触媒へと変換することで、位置選択的かつ立体選択的なエポキシ化触媒の開発を目指す。 1)  T. Kawabata, W. Muramatsu, T. Nishio, T. Shibata, H. Schedel, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12890. (4)テーマ：ヤクアミドＡおよびＢに関する研究ヤクアミドＡおよびＢは、屋久新曽根産海綿より単離された13残基からなるペプチド系天然物である。P388マウス白血病細胞に対し、強力な成長阻害活性を有し、ヒトがん細胞株39系において既存の抗癌剤とは異なる特異な成長阻害活性を示す。詳細な生物活性試験への量的供給と、構造未決定部位の決定を目的とし、全合成研究に着手した。その結果、特徴的な不飽和アミノ酸を効率的に構築し、合成法を確立した。今後はヤクアミドが有する不飽和アミノ酸に着目し、活性発現機構や3次元構造の解明に向けたアプローチを行う予定である。 ⑤　テーマ：α/βアミノ酸を交互に連結された新規ヘリックスフォルダマーの創製現在までに、剛直なヘリックス構造を誘起しやすい二環性β −プロリン（Figure 1）に着目し、オリゴマーの創製研究を行ってきた。今回、α−アミノ酸と二環性のβ−アミノ酸を交互に連結させることにより構造規則性をもったヘリックスフォルダマーが創製できるかどうか調査を開始した。この規則構造化が解明できると、このα /βペプチドはβ /βホモオリゴマーとともにヘリックスのスキャホールド（鋳型）として有用であると考えており、タンパク質−タンパク質相互作用を制御する化合物など生化学的な機能性の応用が期待される。
III.財団運営
1.理事会の開催平成26年5月20日決議事項理事会開催（決議の省略の方法による） ・平成25年度事業報告について・平成25年度計算書類について•定時評議員会の開催について報告事項•職務執行状況の報告平成26年6月18日決議事項
理事会開催
・理事長および代表理事の選任について•所長の選任について・その他①今後の研究体制について②アドバイザリーボードの設置とアドバイザリーボード委員の選任について
・今後の運営等について討議•研究所の見学
2.評議員会の開催平成26年6月18日決議事項定時評議員会開催・平成25年度計算書類について・理事及び監事の選任について
3.その他会議、委員会等平成26年9月30日　新規所員採用のアドバイザリーボード委員によv審議会及び採用人事委員会平成26年12月25日評議員とアドバイザリーボードとの懇談会
以上

平成26年度事業報告には、「一般社団法人及び一般財団法人に関する法律施行規則」第34条第3項に規定する附属明細書「事業報告の内容を補足する重要な事項」が存在しないので作成しない。平成27年5月公益財団法人乙卯研究所