食物アレルギーと食物関連アナフィラキシーの治療(総説) JAMA,Feb.13, 2024西伊豆健育会病院早朝カンファ2024. 7仲田和正付けたり:奇跡体験アンビリへホー(ダニ刺傷でカレイ卵アレルキー)、ｸﾗｹﾞ刺傷で納豆アレルキー、イルカの肉、COVID19ワケチンでアナフィラキシー死亡、孫に生後4カ月から全アレルケンをガンガン摂取させる、機会の窓、マリー・アントワネット逃亡事件、源氏物語夕顔の突然死、 Management of Food Allergies and Food-Related Anaphylaxis (Review)著者•Edward G. A. Iglesia MD,MPH (Master of Public Health) Division of Allergy, Pulmonary and Critical Care 、Vanderbilit University Medical Center, Nashville, Tennessee •Mildred Kwan,MD,PhD, Onyinye I.Iweala,MD, PhD Thurston Arthritis Reseach Center, Division of Rheumatology, Allergy and Imunology, Department of Medicine,University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill •Yamini V. Virkud, MD, MA,MPH JAMA, Feb.13, 2024食物7レルギー総説最重要点は下記10点です。 ①ﾀﾞﾆ咬傷でα -gal IgE抗体でき哺乳類肉ｱﾚﾚｷﾞｰ起こす。米国で肉ｱﾚﾚｷﾞｰの3割はこれ。 ② α −gal−specific IgE≥0.1KU/Lで陽性、保険適応外で下記で検査可能。研究用試薬受託測定サービス「アッセイサポート」お問い合わせフォーム（office.com） ③アナフィラキシー定義：蕁麻疹＋(呼吸/血圧↓ /消化器症状の最低1つ)。または血圧↓ /気管攣縮。 ④ｱﾅﾌｨﾗｷｼｰ死亡の最大原因はエピネﾌﾘﾝ投与遅延！5分毎投与。2回投与でも不十分は2.2%。 ⑤生後4－6カ月でピーナッツ,アレルキー摂取で免疫寛容起こりﾋﾟーナッツアレルキー 7割,卵4割減少！ ⑥致死性アレルギーはヒーナッツ、木の実、甲殻類、牛乳。加齢で軽快は卵,小麦,大豆,牛乳。 ⑦落花生,ｸﾙﾐ,栗,ｺﾟﾏ,魚,甲殻類は改善しない。牛乳,卵,小麦,大豆は自然改善。 ⑧ α -gal syndromeはﾀﾆ避け,哺乳類肉，乳製品,cetuximab,未分化ヘパリン,カプセル,生体弁注意。 ⑨ α −gal syndrome対策は3段階で。誘発因子：発熱,運動,ｱﾚｺール,生理,ｱｽﾋﾘﾝ,NSAIDs。 @アレルケン→樹状細胞→CD4T→形質細胞からIgE→好塩基球・肥満細胞→炎症物質以前、カレイの卵（α −galを含む）に対するアレルギーとﾀﾞﾆ咬傷の関連を聞いたことがありましたが西伊豆でカレイなんて食べることはないので別に気にもしませんでした。ところが「ﾀﾞﾆ咬傷でα −galに対するIgE抗体ができるとカレイだけでなく哺乳類の肉(四つ足)に対するアレルギーも起こる」と言うのです。奇跡体験アンビリヘボーでもこのアレルギーを扱っていました。奇跡体験！アンビリバボー :あなたも他人事じゃない!? 知らぬ間に迫り来る魔の手とは!? -フジテレビ(fujitv.co.jp) (島根県、ﾀﾆ咬傷とカレイの卵アレルギーの関連、フシテレビ)そう言えばｸﾗｹ刺傷でPGA (poly   y   glutamic acid)による納豆ｱﾚﾙｷﾞｰなんて意表を突く変なアレルギーもありました。サーファーで納豆アレルギーは多いのだそうです。そう言えば伊豆下田高校にはサーフィン部があります。納豆なんて外人は絶対食べられないだろうと今まで思っていましたがインパウントで外国人が増えてきたら意外にハマる人が多いのに驚きます。やはり美味いものは万国共通なんだなあと思います。西伊豆ではカレイは食べませんが、古来、イルカを食べる習慣がありスーパーで普通にイルカ肉の干物を売っています。西伊豆の住人は水族館でイルカを見ると「あっ、可愛い」でなく、「美味そう」と思うとのことです。以前、米国人が我が家にホームステイレスーパーでイルカ肉を見せたらたまげていました。食べてみるか聞いてみましたが断られました。
1．ﾀﾞﾆ咬傷でα -gal IgE抗体でき哺乳類肉ｱﾚﾙｷﾞｰ起こす。米国で肉ｱﾚﾙｷﾞｰの3割はこれ。
今回、小生、実に意外だったのは人のﾀﾆ咬傷により初めて「炭水化物alpha-gal (galactose- α −1,3−galactose)」に対するIgE抗体ができます。ヒトは食事中の哺乳類の肉や腸管内細菌α -galに対してα -gal関連IgG、IgA、IgMは産生することはありますが普通IgE抗体は産生しません。ところが「 α -gal特異性IgE」は米国ではlone star tick(ローンスタータ-、Amblyomma Americanum)の咬傷による「ﾀﾆ唾液中のα -gal曝露によって産生」されます。国内でも「マダニ」で起こるようです。これ以外のα -gal特異性IgEを作るﾀﾆにはIxodes holocyclus (オーストラリアマダニ) , Amblyomma sculptum, Ixodes Ricinus (リシヌスマタニ) , Haemaphysalis longicornis (フタトケチマタニ)があります。一旦、α -gal特異性IgEができると、哺乳類(牛、豚等)の肉のα -galに対して食後2時間位からアナフィラキシーを含むアレルキー反応が起こる(MMA:mammalian meat allergy)というのです。即座の反応ではありません。これを「 α -gal syndrome」と言います。これは決して珍しい疾患ではなく233,521人の調査で「米国南東部でalpha-gal_感作の陽性率はなんと20ー31％」に上り、新たな食物アレルギーの原因として浮上してきました。米国南東部とはミスーリ、ハーシニア、テネシー、アラハマ、ニューシャー州などです。このアレルギーは2002年に最初に報告され2 010年頃から米国で測定されるようになったようです。米国で小児の7.6%、成人の10.8%にIgE関連「蛋白」アレルキー（IgE-mediated food-protein allergies)があります。哺乳類の肉(mammalian meat)中の「炭水化物」、 galactose- α −1,3-galactose(alpha-gal)によるIgE介在遅延性7レルキー(delayed IgE-mediated allergic response)は米国で96,000から450,000人に存在すると推定され現在、成人の食物関連アナフィラキシーの主原因(leading cause)です。 ｢米国で哺乳類肉に7レルキ’－の患者10万人以上で32.4％にα -galの感作｣が見られました。とくに70歳以上で陽性率が高く、0−9歳では少ないとのことです。 2011年から2018年にかけてα −galのテ자数は6倍となりました。CDCの報告では米国で2010年以来96,000から450,000人がα -gal症候群を起こしました。下記の2022年のCDC(Centers for Disease Control and Prevention、米国疾病予防管理局)の報告によると米国の医療者の間でα −gal syndromeを知らないのが42％だと言うのです。 「えっ、それでは米国の６割の医療者は既に知っているのか」と小生逆に驚きました。 Health Care Provider Knowledge Regarding Alpha-gal Syndrome  —  United States, March-May 2022 | MMWR (cdc.gov)ﾀﾆ咬傷が1回だけなら反応は漸減していきますが、複数回の咬傷で増強します。ですから以後の複数回のﾀﾞﾆ咬傷を避けなければなりません。「従来、食物ｱﾚルギーは食物ﾀﾝパクに対する反応」でしたが、「 α −galは炭水化物である」点が異なります。また即座でなくたいてい2時間以上経過してから反応が起こりますが、なぜなのかはわかりません。また過敏性がある人は、鶏肉ツーセーシ（小生見たことない）であってもその皮は「豚の腸」ですから危険です。また乳製品(全乳、アイスクリーム、heavy cream、soft cheeses)も避けます。また薬剤ではcetuxymab(アーピタックス、抗EGFR抗体、直腸がんや頭頚部癌で使用、α -galを含む)や、そしてなんと未分化へパリン（豚の腸から作る）、薬のカプセル(セ’ラチン)も注意が必要です。またα -gal syndormeの患者では抗α -gal「IgM抗体」が牛、豚由来の心臓弁、心臓ペッチ、血管ｸﾞﾗﾌﾄに接着し長期慢性的に炎症を起こす可能性があるというのです。まとめますと、ﾀﾞﾆ咬傷でα -gal IgE抗体ができ哺乳類肉ｱﾚルｷﾞｰ起こし米国南東部で2－3割の人が陽性です。 2. α -gal-specific IgE>0.1KU/Lで陽性、下記で保険適応外で検査可能。研究用試薬受託測定サービス「アッセイサポート」お問い合わせフォーム（office.com） α -galと言えば学生の時、gall bladder(ｺﾟール･ﾌﾟﾗﾀﾟー、胆嚢)を「キャル･ﾌﾟﾗﾀﾟー」と発音している奴がいました。国内でこれを測定できるのか調べたところ国立病院機構福山医療センター小児科藤原倫昌先生より、保険適応外ですが有償で下記で検査可能であることを教えて頂きました。研究用試薬受託測定サービス「アッセイサポート」お問い合わせフォーム（office.com）下記のfunakoshiという会社ではα -galのIgA、IgM、IgGは測定できるようですがIgEは書いてありません。 Anti- α -Galactosyl Antibodyを測定するキット| Anti- α -Galactosyl Antibody Human ELISA Kit |フナコシ(funakoshi.co.jp)検査会社のSRL社やBML社のサイトでもα -galを検索したのですがﾋｯﾄしませんでした。 SRL社にはα -gal の項目はなく哺乳類の肉ｱﾚﾙｹﾞﾝとしては牛乳、牛肉、チーズ、豚肉、羊肉、セﾟﾗﾁﾝ(薬剤のカプセルに使う)、豚上皮、家兎上皮などがありました。 BLM社では「CAPアレルゲン16種セットの食餌系」の中に牛肉が入っていますが豚肉はありません。色々ネットで検索したのですが国内でα -gal specific IgEを検査できるサイトは見当たりませんでした。どなたかご存じでしたらお教えください。 α −gal−specific IgEは0.1KU/L以上で陽性、未満で陰性です。α−gal感作が多い地域では最低2kU/L以上か、全IgE濃度の2％以上で、哺乳類の肉のfood challenge陽性率が50％以上となります。最低5.5kU/LでPPV (陽性的中率:検査陽性で真に陽性の人の割合) 95%以上となります。まとめますとα -gal-specific IgE>0.1KU/Lで陽性です。国内(SRL社、BML社)ではまだ測定できませんが下記で保険適応外で検査可能です。研究用試薬受託測定サービス「アッセイサポート」お問い合わせフォーム（office.com）
3.アナフィラキシー定義:事麻疹＋(呼吸/血圧↓ /消化器症状の最低1つ)。または血圧↓ /気管撃縮。
アレルギーの症状が蕁麻疹(皮膚粘膜症状)のみだったらアナフィラキシーとは言いません。世界アレルギー機構(The World Allergy Organization)の2020 がイトラインではアナフィラキシー診断を下記2つの場合と定めました。 【アナフィデキシーの定義(The World Allergy Organization 2020 guideline) ] i）数分から数時間の急性発症の皮膚、粘膜または両者の病変で、全身性蕁麻疹(generalized hives)、痒み、発赤（flushing）、口唇・舌・口蓋垂の腫脹、「および」次のうち最低1つがある。 (1)呼吸器症状:呼吸困難、喘鳴、気管支撃縮、stridor、低酸素(2) 血圧低下、終末臓器(endorgan)機能不全：失神、失禁、筋緊張低下(collapse) (3)消化器症状:嘔吐、腹痛、強い腸痙攣(cramping) ii）アレルゲン曝露後、数分から数時間で低血圧か気管支喉頭攣縮が起こり皮膚症状ない。上記のii)は皮膚粘膜症状がなくて、突然の血圧低下や気管支喉頭攣縮の出現ですからうろたえて訳がわからないうちに死に至ります。琴麻疹があればアレルキーを疑えますが、 「蕁麻疹のないアナフィラキシー」が存在することは銘記しなければなりません。以前、聖路加の岡田正人Dr.のレクチャーで、アナフィラキシーによる心停止までの時間は、薬物静注5分、蜂15分、食物30分とお聞きしました。なおIgE介在食物アレルギーではアレルケンとの曝露以外に、補助因子の考慮が必要です。即ち「発熱、運動、アルコール摂取、生理、アスピリン、NSAIDsがあると発症しやすくなります」。 Food-dependent exercise-induced anaphylaxis (食物依存性運動誘発性ｱﾅﾌｨﾗｷシー)では、アレルゲンとなる食事(小麦が多い)だけなら何ともないのに運動が加わって初めてアナフィラキシーが起こります。アナフィラキシー後90分から4時間での「血清tryptase」は患者のヘースラインの最低1.2倍以上かつ2ng/mlであることは「肥満細胞の脱顆粒化を意味し診断確定に役立つ」というのですが、 SRL社、BML社でtryptaseを検索しましたが見当たりませんでした。アナフィラキシーの鑑別診断には急性気管支撃縮、失神、不安・パニック発作があります。まとめますとアナフィラキシーの定義は2つあり、一つは皮膚粘膜症状＋ (呼吸器/血圧↓ /消化器症状の最低1つ)。もう一つは血圧低下か気管攣縮単独で皮膚粘膜症状なしの時です。アナフィラキシー後90分から4時間の血清tryptase上昇は肥満細胞の脱顆粒化を意味し診断確定に役立ちますが国内ではサイが見当たりません。
4.アナフィラキシー死亡の最大原因はエピネﾌﾘﾝ投与遅延！5分毎投与。2回投与でも不十分は2.2%。
重症7レルギーや7ナフィラキシーにはエピネフリン注射5分毎投与が第一選択です。アナフィラキシー死亡の最大原因はエピネフリン投与遅延なのです。 2021年の86研究のﾒﾀｱﾅﾘｼｽ36,557例でｱﾅﾌｨﾗｷｼー 10例中1例は2回以上のエピネﾌﾘﾝ投与を要しましたが2回投与での失敗例は2.2% (95%CI,1.1-4.1%)でした。なおエピネフリン筋注で不整脈やACS発生は稀ですが7例の症例報告があります。アナフィラキシーでは抗ﾋｽﾀﾐﾝ剤、ｽﾃﾛｲﾄﾞなどはどうでもよく、「即座のエピネフリン投与が必須」です。 2022年11月愛知県でCOVID-19ﾜｸﾁﾝ接種でｱﾅﾌｨﾗｷｼーを起こした患者に医師がエピネﾌﾘﾝを投与せず亡くなった事件がありました。愛知コロナワクチン接種直後に死亡調査委が検証結果公表｜NHK｜愛知県痒み、蕁麻疹、腹痛を和らげるには抗ヒスタシ剤、ステロイト、cromolyn(肥満細胞安定剤)が使われます。しかしこれらは急性の肥満細胞脱顆粒を止めることはできず、早期エピネフリン投与をためらってはなりません。二相反応(biphasic reaction)を止めるにステロ仆が使われますがその適量と期間については研究がありません。二相反応に対するｽﾃﾛｲﾄ’はOR,0.8; 95%CI, 0.74-1.02で効果はありませんでした(95％CIが1を跨いでいる)。まとめますとｱﾅﾌｨﾗｷｼｰ死亡の最大原因はｴﾋﾟﾈﾌﾘﾝ投与遅延です！5分毎投与します。 2回投与でも不十分なのは2.2%です。アナフィラキシーに抗ﾋスﾀﾐﾝやステロイトはどうでもよく、とにかく即座のエピネフリン投与が必須です。
5.生後4－6カ月でピーナッツ,アレルキー摂取で免疫寛容起こりﾋﾟｰﾅｯツアレルキー 7割,卵4割減少！
2015年にLEAP(Learning Early About Peanut Allergy  ) studyという驚くべきﾋﾟーナッツアレルギーのRCT (Randomized Control Trial)がありました。この時から食物アレルギー予防が産業革命なみに劇的に変化しました。 Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy NEJM,Feb.26, 2015それまで食物ｱﾚルギーは厳密なｱﾚルゲン回避が常識でした。ところが、ピーナッツｱﾚルギーに対しては、生後4から6ヶ月でピーナッツを投与することで免疫寛容が起こるらしいのです。免疫寛容が発達するにはどうやら window period (限られた期間)があるらしく生後4から6ヶ月の間なのです。これを外れるとうまくいかないようです。 LEAP (Learning Early About Peanut Allergy) trial は「ピーナッツを幼児早期から摂取すればアレルギーを起こさぬかも」という仮説を検証したものです。生後4ヶ月から11ヶ月の640人の重症7ﾄﾋﾟー、卵ｱﾚルｷﾟー、または両者を持つ小児640人をランタムにピーナッツ摂取群と非摂取群に分けて5歳までフォローしたのです。ﾋﾟｰﾅｯﾂ摂取群は最低週3回ﾋﾟｰﾅｯﾂを摂取させました。驚くべきことに、5歳時点でのﾋﾟーﾅｯツｱﾚルキﾟーは、ピーﾅｯツ摂取群1.9%、ﾋﾟーﾅｯツ非摂取群で13.7%でした！ 「生後11ヶ月以内のピーナッツ摂取はピーナッツアレルキー予防に極めて効果的」であることがわかったのです。これらの結果から新がイドラインでは、ピーナッツ摂取を最初の４から６ヶ月に開始することを推奨することになりました。生後4から６ヶ月というとまだミルクを飲んでおり、そろそろ離乳食が始まるかもという時期です。小生は自分の長女、長男には孫たちが生後4カ月の時から、卵、ピーナッツ、その他アレルゲンになりそうなものを全てガンガン食べさせるように厳命しておりました。長男は小児期ひどいアトピーで喘息もありましたが、その孫は何ともありません。しかし長女の孫は軽い卵アレルギーです。卵摂取が週3回未満で摂取回数が少なかったかなあと反省していますが、後悔してももはや手遅れです。本日の総説によりますと幼児から小児期にかけて常にピーナッツや卵を与え続けることにより、特に幼児湿疹の児で食物ｱﾚルギーの一次予防になります。ピーナッツの場合RRR(Relative Risk Reduction相対ﾘｽｸ低下)は実に71％; 95%CI, 25–89%です(ﾘｽｸが71％低下するということ)。また鶏卵の場合はRRR44%;95%CI 13–64% (リスクが44%低下)です。そして「ピーナッツアレルギーの減少には「機会の窓」の期間(critical window of opportunity)がありとくに生後4－6カ月の間」なのです。下記のNEJM、Sep21、2017の食物アレルギー総説も参照してください。 conference-29_09.pdf (nishiizu.gr.jp) (食物アレルギー(総説) N Engl J Med, Sep21,2017、西伊豆早朝かファ) PALISADES (Peanut Allergy Oral Immunotherapy Study of AR101 for Desensitization in Children and Adults）では372人中250人が最低ﾋﾟーﾅッツ600 mg (2個相当)を許容(tolerate)でき、一方、プラセボ群では124人中5人でした。現在、経口食物アレルギーの免疫療法にFDA(the US Food and Drug Administration)で認可されているのはピーナッツアレルゲンパウダー( Arachis Hypogaea)のみです。 「the window of opportunity (機会の窓)」という言葉に小生、ﾏﾘー・アントワネットのヴァレンヌ逃亡事件を思い出します。というのも2023年11月、小生夏休みを取って家内とパリに9日間行ってきました。ﾍﾟﾘ最古(1248年)の美しく壮大なｽﾃﾝﾄﾟｸﾟﾗｽのあるセﾝﾄ･ｼｬﾍﾟﾙ教会はｼテ島にあります。この教会のすぐ隣にｺﾝｼェルｼﾞｪﾘー (王室管理府)があり、ここは年獄として使用され1793年から94年にかけて2600名の貴族、革命家が収容され断頭台へ送られました。マﾘー・アントワネットもここに収監されました。コンシェルシェリーは現在博物館になっています。マリー・アントワネットが収監された6畳ほどの寒々とした石造りの独房があり受付で貸し出されたiPADをそこに向けると粗末なヘット、机、椅子、ﾗﾝﾌﾟが画面の部屋の中に現れ当時の様子がわかります。 1793年10月16日、マリーアントワネットは見物人がよく見えるように荷車に後ろ向きに座らされ両手を後ろに縛られ、また断頭台の刃の邪魔にならぬよう髪の毛は肩で短く切られ2.5 kmほど離れたコンコルト広場へゆっくりと送られました。最期、正午頃、広場のｷﾞﾛﾁﾝ台の階段を上がる時、処刑執行人サンソの足を踏んでしまい「ごめんなさいね」と謝りました。その時、靴が片方脱げ、この靴は現在カーン(Caen)市のMusée des Beaux-Arts de Caenに展示されています。また最期に着けていた粗末な服とヘアパントはパリのCarnavalet博物館(Musée histoire de Paris carnavalet)にあります。ﾌﾗﾝｽ革命が始まりルイ16世とマリー•アントワネットはヘルサイユ宮殿からハッッ市内のチュイルリー宮に移され2年近くそこで過ごしていました。それでも王家はそんなに反感を持たれていたわけではなく豪勢な暮らしを続けていたのです。一気に国民の憎悪の対象になったのは王一家のパリからオースリアへの逃亡の失敗以後でした。逃亡計画はﾏﾘー・アントワネットの愛人フェルセ'ン(スウェーデン貴族)が極めて綿密に立てました。最初は1791年4月決行予定でしたが優柔不断なルイ16世がいろいろな理由をつけて5月、 6月初旬、中旬と先送りしついには6月下旬まで延期したのです。救援作戦に道の途中から王党派の軽騎兵(軽装備の騎兵)、竜騎兵(火器で武装した騎兵)たちが同行する予定でしたから、延期の度にフェルセンは彼らに知らせなければなりません。当初逃げるならシンプルこそペオと王家の5人と従者2人をｽﾋﾟｰﾄﾞのでる2輪馬車2台に乗せて決行する予定でした。「the window of opportunity (機会の窓)」を重視したのです。しかしｱﾝﾄﾜネｯﾄが難色を示します。家族全員一緒の馬車で王家の大礼服やﾜｲﾝ携行等を主張します。逃げる際の快適さ、逃げた先でのﾒﾝﾝにこだわったのです。決行当日は、ロシア貴族の帰郷を装い出発時はフェルセンが馬車の御者、ルイ16世が執事に変装しました。王子は女の子に、アントワネットは養育係に変装します。子供たちには仮装舞踏会の出席と説明します。資金はﾌェルセンが用立てました。軍隊も動員しますから費用は現代に換算して120億円と言われます。 1791年6月21日0時30分、密かに馬車でチュイルー宮を出発します。護衛を付けたりすると目立ちますからできるかぎり地味に出発、途中で6頭立て大型馬車に乗り換えます。全280 kmの行程で24時間以内の21日の夜には国境に到着予定でした。馬車って意外に速いのだなと驚きました。宿駅毎に6頭の馬を交換しますから、騎馬の伝令役が常に先駆けして馬の手配と支払いをすませます。午前3時に第1の宿駅ポンティ(ハリから11 km)に到着し馬替えを行います。ところがいざ出発の間際、フェルセンはルイ王に呼ばれ「貴殿はここからは一人でヘルギーヘ向かうように」と言いルイは目を反らします。フェルセンに全てをお膳立てさせ成功が見えた途端、容赦なく切り捨てたのです。フェルセンは王妃アントワネットの愛人でしたから嫉妬もあったのでしょう。フェルセンは努めて冷静に王への説得を試み必死に懇願しましたが無駄でした。ついにあきらめ彼は一人、馬で去ります。ルイは手帳に何時何分にどこに到着したと記録を残しておりこれは歴史として重要な史料になります。朝7時30分、チュイルリー宮では王家の不在に気付きます。朝9時、王一家拉致の命令が出されポン・ヌフ橋の砲台から大砲が撃たれ、パリ市門は全て閉じられ、ラファイエットが各地に捜索隊、伝令を放ちます。午後1時49分馬車は小さな宿駅シャントリス(130 km)に着きます。6月の耐え難い暑さだったのでルイは馬車を降ります。たまたま宿駅長の婿が家から出てきてルイを見るなり「陛下！」と叫び跪きます。彼は前年の連盟祭(パリ祭)でルイを見ていたのです。ルイは一拍置いた後、「うむ」と頷いてしまい王家の変装がばれます。当時写真なんてありませんから国民は国王、王妃の顔は知りませんでした。 「他人の空似ですよ」と誤魔化せば良かったのです。そして王一家は、そこの酒場で30分ほど歓待を受けたのです。この目撃情報はあっという間に広まります。しかしさらに途中で悠長に数十分の休憩やﾋﾟｸﾆｯｸをしながら馬車を走らせました。 16時12分ｼャンパーニュのシャロン(パリから151 km)に到着しました。ここは過激派のシャコハン・クラアの拠点で過激派の軍隊もいて要注意の町でした。しかしなんとか無事に過ぎ、18時15分ツム・ヴェール（168 km）に到着します。ここで軽騎兵たちと落ち合うはずでした。しかし彼らはいません。予定より既に5時間も遅れていたからです。計画では最大で3時間の遅延を見込んでいました。軽騎兵たちは、4月から延期に次ぐ延期で、今日ももう来ないのだろうと飲み屋に散ってしまったのです。次のサント･ムヌー(193 km)では宿駅で過激派の連盟兵たちが王党派の竜騎兵を見かけていたため警戒していました。この真っ只中に6頭立て馬車が到着したのです。しかしなんとかここを誤魔化して発つことができました。この後、深夜にアルコンスの森を通らねばならず、この町の案内人は難色を示します。フェルセンの計画では明るい夕刻には森を抜けるはずでした。そしてｱﾙｺﾞﾝｽの森を抜けた23時35分、ついにヴァレンヌ(220 km)でパリからの追手に追いつかれたのです。町でけたたましく警鐘が鳴り王家一家は捕らわれました。目的地の国境近くのモンﾒディまではわずか50 kmほどでした。この王家が国外逃亡した事件は国民の憤激を呼び、フランスに国王などもはや要らないと、国王一家は幽閉され1793年にルイとアントワネットは処刑されたのです。人間の楽観がいかに致命的となり運命の歯車が狂いだすのか、もしルイ王が途中でフェルセンを去らせなければ逃亡は十分成功していたでしょう。逃亡途中の数十分ずつの休憩、食事が積み重なって5時間の遅延となり彼らは「the window of opportunity(機会の窓)」を永遠に失ったのです。 ｢根拠のない楽観は禁物(シン・ｺｼﾞﾗ矢口蘭堂)｣なのです。なおこの事件の一部始終は下記の本によります。ぜひお読みください。息詰まるようなサスペンストラマです。マリー・アントワネット運命の24時間 知られざるフランス革命ヴァレンヌ逃亡|中野京子|本|通販| Amazonまとめますと生後4－6カ月でピーナッツ,アレルキー摂取することにより免疫寛容が起こりﾋﾟーナッツｱﾚルキﾟー 7割,卵4割減少します！機会の窓は限られているのです。機会の窓「生後4－6カ月」を逃すのは致命的なのです！マリーアントワネットを思い出して下さい。
米国では9つの食物がIgE関連食物タンパクアレルギーの90％を占めます。即ち甲殻類(crustacean shellfish:エピ、カニ、ロプスター等)、乳製品(dairy)、ヒﾟーナッツ、木の実(tree nuts) 、ヒレを持つ魚(fin fish)、卵、小麦、大豆、ゴマの9つです。致死性のｱﾅﾌｨﾗｷｼｰの原因で多いのは、ピーﾅッツ、木の実(ｱーﾓﾝﾄﾟ,ｸﾙﾐ,ヘーゼﾟﾚﾅッツ,ピアﾀﾁオ,栗,マカタミアナッツ、ピスタチオ等）、甲殻類（エピ、ｶﾆ）、牛乳ですが地域により異なります。致死性ｱﾅﾌｨﾗｷｼーは米国ではﾋﾟｰﾅｯツが一番多く英国では牛乳です。源氏物語の「夕顔」では光源氏と夕顔が八月十五日、一晩を共にしようと荒れ果てた邸宅にこっそり入ると、つまり今風に言うと源氏が彼女と寂れたモーテルに泊ると、深夜、六条御息所(みやすどころ)の亡霊が現れ夕顔は突然死してしまいます。 「御枕上にいとをかしげなる女(亡霊)ゐて、『己がいとめでたしと見たてまつるをば、尋ね思ほさで、かく、ことなることなき人を率ておはして時めかしたまふこそ、いとめざましくつらけれ」とて、この御かたはらの人（夕顔）をかき起こさむとす。 (私のところには訪ねることもなく、このような優れたところもない女を可愛がるのは嫌にさわってうらめしい、と夕顔をかき起こそうとする）」このあたり、昔の人は薄暗い蝋燭の下で源氏物語を読んでいたわけで、読者はぞっとしていたに違いありません。この邸宅のモデルは京都駅の北東に現存する渉成園と言われます。光源氏は皇子ですから、もしこんなことが発覚したら大スキャンダルになります。光源氏は遺体の処置に困り果て、家来に頼んで遺体を莫董(ござ)に包んで薄暗い夜明けに密かに牛車に載せます。莫産の横から髪の毛がこぼれています。そのまま運び出し東山で茶毘(だび)に付します。このあたり、もし自分だったらどうするだろうと今読んでもドキドキします。源氏物語、文句なく面白いのです。世界中で読まれているのもわかります。源氏物語が世界に知られたのは100年前の1925年、Arthur Waleyの訳からです。小生、多分、与謝野晶子の訳(1912年出版)から英訳したのだろうと思っていたのですが、なんと日本語原文から訳したらしいのです。以後、Edward SydenstickerやRoyall Tyler等3人の訳があります。源氏物語は下記の有名な文で始まります。 「いずれの御時(おんとき)にか、女御(にょうご)、更衣あまたさぶらひたまひけるなかに、いとやむごとなき際(きわ)にはあらぬがすぐれて時めきたまふありけり。」 1925年のArthur Waleyの訳「The Tale of Genji」はこんなふうに始まります。 At the Court of an Emperor, there was among the many gentlewoman of the Wardrobe and Chamber one who, though she was not of very high rank, was favoured far beyond all the rest・・・。一方、2003年にRoyall Tylerにより新たな訳「The Tale of Genji」が出版されたのですが下記の様に始まります。Royall Tylerはハーハート出身の日本文学研究者です。 In a certain reign(whose can it have been?) someone of no very great rank, among all His Majesty's Consorts and Intimates, enjoyed exceptional favor.この夕顔の話は実はモデルが実在したらしいのです。村上天皇第７皇子の具平(ともひら)親王が、嵯峨野の広沢池にあった逼照寺に月の明るい夜に雑仕の女、大顔にこんな名前付けるかなあ？)とこっそり出かけたところ女が物の怪に取りつかれて亡くなったのです(古今著聞集)。小生、逼照寺に家内と行ってみました。小さな寺で今は広沢池から離れた南にありますが平安時代は広沢池の西岸の湖畔にあったようです。広沢池は今も月見の名所です。若い女性の突然死ですから月見で何か食べてのｱﾅﾌｨﾗｷｼｰだったのかなあと思いました。致死性のアナフィラキシーと言うとピーナッツ、木の実、甲殻類、牛乳あたりです。ﾋﾟｰﾅｯﾝはﾌﾟﾗｼﾞﾙ原産で17世紀頃中国から日本に伝わったらしく、甲殻類も夏から秋の京都に海産物はなかったでしょうから(パリで海産物を食べられたのは氷のある冬だけでした)、大顔の死因は木の実(栗、くるみ)あたりだったのでしょうか。禁式部は大顔を夕顔に替えて小説としたのです。具平親王もこんなことで後世まで名を残すとは思ってもみなかったでしょう。米国ではIgE関連食物7レルギーは9つの食物で90％を占めます。即ち甲殻類(crustacean shellfish:エピ、カニ、ロプスター等)、乳製品(dairy)、ヒﾟーナッツ、木の実(tree nuts) 、ヒレを持つ魚(fin fish)、卵、小麦、大豆、ゴマの9つです。死亡率は0.04/100万人/年です。木の実とは、アーモント、くるみ、栗、カシューナッツ、ヒﾟスタチオ、ヘーセﾟルナッツ、マカダミアナッツなどです。ﾋﾟーナッツは木の実ではありません。ココナッツもこれに含めません。米国で食物ｱﾚルギーによるER受診で最も高いのはピーナッツ(5.85回/10万人)、木の実(4.62回/10万人)でした。また卵や牛乳は加齢とともに軽快することが多く、1歳未満では症候性卵ｱﾚﾚｷﾞｰは8.9%と高いのですが、6歳までに89％が軽快しました。牛乳アレルギーは3歳未満では2－3％です。807人の生乳アレルギーで4歳までに19％、16歳までに79％が軽快しました。一方、ピーナッツや木の実7レルギーは加齢でもあまり軽快せず、ピーナッツアレルギーは6歳から10歳で14.8%から29%の軽快でした。木の実(tree nuts)アレルキーは中央値10歳(5.8-15.7)で9％の改善でした。まとめますと致死性アレルギーはピーナッツ、木の実、甲殻類、牛乳等です。加齢で軽快するのはは卵,小麦,大豆,牛乳等です。
7.落花生,ｸﾚﾐ,栗,ｺﾟﾏ,魚,甲殻類ﾌﾚﾙｷﾟｰは改善しない。牛乳,卵,小麦,大豆は自然改善。
なお、色々な食物アレルギーが自然寛解するかどうかですが、NEJM Sept8, 2008 の総説Food Allergy (Clinical Practice)に一覧表がありました。大変役に立つと思いましたので、以下に載せます。生乳、卵、小麦、大豆は自然に改善することが多いようです。一方、落花生、クルミ、栗、ゴマ、魚、甲殻類は改善しません。下記の一覧表をよくよく見ると、歳を取っても改善しない（grow outしない）ものが致死的アナフィラキシーを起こすことに気が付きます。 [色々な食物アレルギーの自然歴、交差反応、予後  :NEJM,Sept8,2008 Food Allergy] •鶏卵白:  6から24か月で発症、他の鳥卵と交差性あり、   7歳で75%改善•牛乳： 6から12か月で発症、ヤギ、羊と交差性あり、 5歳で76%改善改善したい•落花生：６から24か月で発症、 •胡桃、栗：１歳から７歳で発症、改善しない改善しない•ゴマ: ６から36か月で発症、交差性なし•魚:少年から思春期発症、改善しない•エビ•カニ：成人発症、改善しない5歳で80%改善•小麦: ６から24か月で発症、グルテン含有植物と交差、 •大豆: 6から24か月で発症、他の野菜と交差2歳で67%改善•キウィ:何歳でも発症、バナナ、アボカド、ラテックス、改善は不明•リンゴ、桃、ニンジン:少年から思春期発症、樺花粉と交差、改善は不明なお上記の一覧表は海外のものですので蕎麦が出てきません。蕎麦アレルギーは、蕎麦屋の前を通っただけの極微量でも発作を起こします。岡田正人先生によるとﾋﾟｺｸﾟﾗﾑ(1gの1/1兆)より小さいフェムﾄｸﾟﾗﾑ(femtogram: 1gの1/1000兆)の単位で起こすと言われます。以前、当院に赴任した女性医師が救急室に入るなりどこかに蕎麦があると言うのです。怪訝に思って探したところ、なんと救急室の枕の中身が蕎麦殻でした。北海道弟子屈の川湯ﾋﾟｼﾀｰｾﾝﾀｰというところにﾋｹﾏの展示説明がありました。驚いたことにﾋｸﾏの嗅覚は犬の4－5倍でエゾシカの死骸や生ごみなら3 km先からでも匂いを追って嗅ぎ当てることができるというのです。それこそフェムﾄｸﾗムの単位でしょう。成人と小児では各種アルキーの罹患率が異なります。成人対小児で甲殻類アレルギーは2.9% : 1.3%、乳製品1.9% : 1.9%、ヒﾟーナッツ1.8% : 2.2%、木の実(tree nuts) 1.2% : 1.2%、魚類0.9% : 0.6%、卵0.8% : 0.9%、小麦0.8% :0.5%、大豆0.6% :0.5%、コマ0.2% :0.2%でした。まとめますと致死性アレルギーで多いのはピーナッツ,木の実,甲殻類,牛乳。加齢で軽快するのは卵,小麦,大豆,牛乳です。
8. α -gal syndromeはﾀﾞﾆ避け,哺乳類肉，乳製品,cetuximab,未分化ヘツン,ｶﾌﾟｾル,生体弁注意。
複数回のﾀﾆ咬傷によりα -gal syndromeではα -gal-specific IgEが増加し反応が増加しますので以後のﾀﾆ咬傷を避けなければなりません。山野では虫よけ(repellant)、殺虫剤(insecticide)を衣服やギア(gear、道具)に散布し、自宅に戻ったら2時間以内にシャワーを浴び衣服や皮膚をﾁｪｯｸします。ﾀﾆがいたら(tweezers、毛抜き)で除去します。伊豆でも山野にはﾀﾆなんて当たり前にいますから西伊豆健育会病院の救急室には常にﾀﾞﾆを取るtick twister(ﾀﾞﾆに引っ掛けてｸﾚｸﾚ回して捕る｡画像検索ですぐ出ます)を常備しています。この器具は釘抜きみたいな恰好をしているので、姓子(テコ)のように使いたくなりますが、コマのようにクルクル回すのがポイントです。数年に一回位、ﾀﾞﾆによるツツがムシ病も経験します。突然、全身の発疹が出た時、鑑別にツツがムシは必ず入れる必要があります。死に至る病ですがテトラサイクリンで治癒します。ツツガムシは小さくて(0.2-1mm)肉眼ではわからず、疑ったら咬傷の瘡蓋(かさぶた)を全身くまなく探します。 expert opinionではα –gal syndromeで食物等は3段階に分けます。まず哺乳類の肉、内臓（innards）、臓器（organs）を避け、また哺乳類（四つ足）由来のセラチン、ピスケット中のラート、鶏肉のツーセージを包む豚の腸、パンから滴り落ちる肉汁(gravy drippings)、牛肉ｽーﾌﾟ、fatback(豚の背中の硬い皮下脂肪)、野菜料理中のペーコンに注意します。セﾟﾗﾁﾝを含むデザート、pudding (プリン)、ヨーグルトなどにも注意です。たいていの患者は少量-中等量の乳製品(ｽｷﾑ、低脂肪乳、硬いチーｽﾞ)の摂取は可能なようです。 80％の患者は以上の遵守で軽快しますが、以上の制限でも有症状の患者は20％おり、その場合、次の段階として乳製品(全乳、アイスクリーム、heavy cream、soft cheeses)も避けます。食事中のα -galが常にアレルギー症状を起こすとは限らず、発熱、運動、アルコール摂取、生理、アスピリン、NSAIDsで誘発されることがあります。なお驚くのはcetuxymab(アーピタックス、抗EGFR抗体、直腸がんや頭頚部癌で使用)はα -galを含むので注意です。甲状腺ホルモンのサプリ(Armour thyroid:牛、豚の自然な甲状腺ホルモンを含む)や哺乳類由来のセﾟﾗﾁﾝｶﾌﾟｾﾙも問題です。またα −gal syndormeの患者では抗α −gal「IgM」抗体が牛、豚由来の心臓弁、心臓ペッチ、血管ｸﾞﾗﾌﾄに接着し長期慢性的に炎症を起こす可能性があります。更に驚くのは豚腸管粘膜や牛肺由来のヘパリンもα -galを含む(国内のヘパリンは豚の腸由来)のです。低分子へパリンでなく、特に未分化へパリンでアルキー反応を起こすことがあります。 α −gal syndromeの17人の患者のうち4人で未分化へパリンによりアレルギー反応を起こしました。またα -gal syndromeで未分化へパリン投与の39人の内1人でアレルギーを起こし、低分子ヘパリン投与の22人は起こさなかったとのことです。 expert opinionではα –gal syndromeの患者で未分化へパリン投与が避けられぬ場合は、ｽﾃﾛｲﾄ’と抗ﾋｽﾀｼﾝで前処置をすべきとする意見がありますが、しかしそのデータはありません。 α −gal syndromeでは血清α −gal特異的IgEのレベルを6 − 18カ月毎にモニターします。そのﾚﾍﾟﾚは特に以後のﾀﾆ咬傷を避けることができれば時と共に減少するとのことです。 α −gal IgEが2kU/L未満か全IgEの2％未満になれば肉の経口チャレンジも考慮します。へーと思ったのは、遺伝子エンシニアリンクでによるα -galactosyl transferase enzymeがフリーの豚が開発されれば解決になるというのです。まとめますとα −gal syndromeでは以後のﾀﾞﾆ咬傷を避ければIgEが減少していきます。また哺乳類肉、乳製品、cetuximab、未分化ヘパリン、カプセル、生体弁に注意します。
9.  α -gal syndrome対策は3段階で。務発因子: 発熱,運動,ｱﾚｺール,生理,ｱｽﾋﾘﾝ,NSAIDs。
上記(8章)で述べたα –gal syndrome対策を詳述します。次の3段階(tier)でレベルアップさせます。 【 α -gal syndromeでの食事・薬ｱﾚﾙｹﾞﾝ回避手順】 (1)第1段階(Tier 1) :下記のﾘｽｸの高い食事、薬剤を避ければ80％は改善する。 ＜食事＞哺乳類(牛、豚)の肉、内臓、臓器やｽーﾌﾟ、パンからしたたる肉汁、鶏肉ｿーセーｼﾟの豚腸の包み、豚肉ソーセーシ、ヒュケット中のラート、豚の背中の硬い脂肪(fatback)、野菜中のヘーコンを避ける。 ＜薬剤＞cetuximab、輸液剤のセプチン製剤、Armour thyroid (牛、豚由来の甲状腺ホルモンのサプリ)、抗蛇毒血清(マムシ血清は馬由来) (2)第2段階(Tier 2) :第1段階の食事・薬剤に加えて下記も避ければ95％改善する。 ＜食事＞乳製品、生ｸﾘーム(heavy cream)、ソフトチーズ、全乳アイスｸﾘーム＜薬剤＞牛、豚由来の心臓弁、セラチンを含むワクチン(3)第3段階(Tier 3) :第1,第2段階の食事に加え下記も避ければ99%改善。 ＜食事＞ゼラチンを含むフロン(puddings)やﾖーｸﾞﾙﾄ＜薬剤＞ヘパン、豚由来の膵酵素製剤、セザチン製カプセル食事中のα -galが常にアレルキー症状を起こすとは限らず、発熱、運動、アルコール摂取、生理、アスピリン、NSAIDsで誘発されることがあります。 Food-dependent exercise-induced anaphylaxisでは、アレルゲンとなる食事（小麦が多い）の後4-6時間経ってからanaphylaxisが起こります。まとめますとα –gal syndrome対策は3段階です。まず哺乳類肉や抗蛇毒血清(馬)、 cetuximabを避け(80%回避)、だめなら乳製品も避け(95%回避)、それでもだめならセﾟﾗﾁン、ヘハﾟﾘン、セﾟﾗﾁンカプﾟセルを避けます(99％回避)。 10.湿疹等からｱﾚﾙｹﾝ→樹状細胞→CD4T→形質細胞でIgE→好塩基球・肥満細胞→炎症意外なことに「幼児湿疹(infantile eczema)は食物アレルギーの最大のﾘﾒｸ因子」です。湿疹により表皮のハリアーが壊れて食物タンパクに感作されやすくなるのです。食物7レルギーの感作は皮膚、腸、呼吸器からの食物タンパク抗原との接触に始まります。食物アレルギーは「感作相(sensitization phase)」で始まります。表皮、腸管上皮、呼吸器上皮にアレルゲンが付着すると中に侵入し樹状細胞に取り込まれ、樹状細胞はナイープ(抗原ﾀﾝﾍﾟｸと接触歴がないということ)なCD4T細胞にアレルケンを提示します。 CD4T細胞はTh2細胞(ヘルパーT細胞2型：IL4を分泌してB細胞を活性化させ抗体を作る)やTfh(T follicular helper cell，濾胞性ヘルパーT細胞：CD4のヘルパーTのサプセット)に分化します。 Tfhは2型サイカイン(Il4, IL5, IL9)を分泌しCD19B細胞を活性化して形質細胞(plasma cell)に分化させて「抗原特異性IgE」を分泌します。次のphaseは「アレルキー効果器7ェース(allergy effector phase)」で、IgEは肥満細胞のRc ε RI受容体に接着し好塩基球も活性化します。これにより肥満細胞、好塩基球から炎症仲介物質(inflammatory mediators)即ちヒスﾀﾐﾝ、 tryptaseを含むproteasesや、アレルギー、炎症サイカインのIL4, IL6, tumor necrosis factors), platelet-activating factors、leukotriens、prostaglandinsが放出されて血管透過性、粘膜・粘膜下浮腫、平滑筋過剰反応、血管浮腫、喘鳴、腹痛、気管支収縮、鼻過敏性、腸管スハﾟスム、アナフィラキシーショックを起こします。アナフィラキシーを疑ったときその90分から4時間後の血清「tryptase」は患者のペースラインの最低1.2倍以上かつ2ng/mlであることは「肥満細胞の脱顆粒化を意味」し診断確定に役立ちます。ただしSRL社やBML社のサイではtryptaseはありませんでした。食物ﾀﾝﾍﾟｸｱﾚﾚｷﾞｰの症状が急速に発現するのに比してα -gal syndromeは哺乳類の肉を食べてから2時間以上してから起こります。ただし胃腸症状はそれ以前から始まることはあります。 α –gal syndromeでアレルギー反応が遅延する理由はよく分かっていません。まとめますと幼児湿疹は食物アレルギーの最大ﾘｽｸ因子であり、アレルゲン→表皮樹状細胞→CD4T→形質細胞からIgE→好塩基球・肥満細胞→炎症物質放出しｱﾚﾚｷﾟｰ症状を起こします。それではJAMA, Feb.13, 2024食物アレルキー総説最重要点10の怒涛の反復です。 ①ﾀﾞﾆ咬傷でα -gal IgE抗体でき哺乳類肉ｱﾚﾙｷﾞｰ起こす。米国で肉ｱﾚﾙｷﾞｰの3割はこれ。 ② α −gal−specific IgE≥0.1KU/Lで陽性、保険適応外で下記で検査可能。研究用試薬受託測定サービス「アッセイサポート」お問い合わせフォーム（office.com） ③アナフィラキシー定義：蕁麻疹＋(呼吸/血圧↓ /消化器症状の最低1つ)。または血圧↓ /気管攣縮。 ④ｱﾅフｨﾗｷｼｰ死亡の最大原因はｴﾋﾟﾈﾌﾘﾝ投与遅延！5分毎投与。2回投与でも不十分は2.2%。 ⑤生後4－6カ月でピーナッツ,アレルギー摂取で免疫寛容起こりピーナッツアレルギー 7割,卵4割減少！ ⑥致死性アレルギーはピーナッツ、木の実、甲殻類、牛乳。加齢で軽快は卵,小麦,大豆,牛乳。 ⑦落花生,ｸﾙﾐ,栗,ｺﾟﾏ,魚,甲殻類は改善しない。牛乳,卵,小麦,大豆は自然改善。 ⑧ α -gal syndromeはﾀﾞﾆ避け,哺乳類肉，乳製品,cetuximab,未分化ヘパリン,カプセル,生体弁注意。 ⑨ α −gal syndrome対策は3段階で。誘発因子：発熱,運動,ｱﾚﾆール,生理,ｱｽﾋﾟﾘン,NSAIDs。 @アレルゲン→樹状細胞→CD4T→形質細胞からIgE→好塩基球・肥満細胞→炎症物質