はじめに
脳生理学において、近年のコンピュータの処理速度の向上に伴い，従来では膨大な計算が必要なため困難であった脳波・脳磁図反応の処理が可能になってきている。統合失調症の精神症状は、広義には脳の機能の障害によって起きていると考えられ，脳生理学的研究は病態解明のアプローチとしてその重要性が増しているように思われる。本ėでは,脳波,脳磁図に焦点をあて,統合失調症の脳生理学的研究の中で最新の知見を紹介する。多くの読者に向けて、前半部分で本稿において取り上げる脳波や脳磁図の神経活動（成分）を紹介し，後半で最近のトピックスについてレビューを行う。
I . 事象関連電位・磁場
脳波では低電位だが，刺激に同期して出現する電位変化は、刺激後の脳波を数回〜数百回程度重ね合わせる（平均加算法）ことにより事象関連電位を記録できる。平均加算を行うことは，コンピュータを使用すれば、あまり難しいことではない。一般的には，感覚刺激に関連した注意・認知などの心理的な活動により変動する脳電位を事象関連電位と呼ぶことが多い16）このようにして頭皮上電極から視覚・聴覚事象関連電位が記録できる．また，脳級図でも視覚・聴覚事象関連磁場が記録可能である。 1．聴覚ミスマッチ陰性電位（mismatch nega- tivity：MMN）オッドポール課題とは、いくつかの種類（標準的には２種類）の刺激頻度を変えてランダムに呈示する課題である．聴覚刺激で，刺激問隔の短いオッドボール課題において、偏奇刺激に対する反応と標準刺激に対する反応の差をとることで得られる潜時100〜200ミリ秒の陰性電位をMMNと呼ぶ。これは、注意を向けていない条件でも刺激の物理的な差を捉えて出現する成分であり，感覚刺激の照合・記憶と関連し，感覚情報の自動処理を反映すると考えられている。脳磁図でもMMNは記録可能であり，脳磁図MMNの発生源は聴覚1次野（ヘシュル回）と考えられている。
2．聴覚P300
代表的な事象関連電位であるP300の測定には,刺激間隔の長いオッドボール課題が用いられている．例えば，２種類の識別可能な感覚刺激のうち，低頻度の刺激を標的刺激として被験者に対して反応するように教示する。 1,000 Hzの純音（持続時間50～100ミリ秒）の刺激系列の中に2,000 Hzの純音をランダムに約10%混ぜて標的刺激として、刺激間隔を１～３秒として被験者に標的刺激を数えるように教示する。標的刺激に対する電位を20〜50回加算平均し，刺激提示後約300〜400ミリ秒後に認められる陽性の電位がP300である²5) P300は刺激の頻度などの課題の内容や課題への注意の程度によりその振幅が変化することが知られており，作業記憶や注意などの認知処理を反映すると考えられている。
3．視覚N170
視覚刺激の種類に応じて，様々な反応が記録できる．統合失調症は顔認知障害があると言われているので，ここではヒトの顔に対する事象関連電位に焦点を絞って紹介する。N170は，顔刺激提示後約170ミリ秒に両後側頭部を中心に頂点が観察できる陰性の波形で，顔刺激に対する反応がよく研究されている事象関連電位であり、発生には紡鍾状回が関与すると考えられている30」N170は、顔の構造的符号化とカテゴリー処理を反映している139.一般的には、顔認知は瞬間的に複雑な脳内処理が必要であるため、顔刺激ではそれ以外の視覚刺激よりも頂点振幅は大きくなると考えられているり.
II. y帯域神経振動
神経活動は，周波数によって1～3 Hzのδ帯域，4～7 Hzのθ带域，8～13 Hzのα带域，14～ 29 Hzのβ帯域，30 Hz以上のγ帯域に分類される（25 Hz以上をγ帯域と定義している研究もある）、近年、時間周波数解析を行うことで、従来の脳波や脳磁図のデータから特定の時間帯の周波数帯域のニューラル・オシレーションを測定する手法が確立してきた。この手法により，ミリ秒単位でのデータを周波数成分ごとに評価することで視覚や聴覚の認知課題に対する周波数ごとの神経活動の分布やネットワークなどについての知見が集積されつつある.ニューラル・オシレーションは誘発振動（エボークト・オシレーション）と誘導振動（インデュースト・オシレーション）とに分類される。エポークト・オシレーションはその出現タイミングが刺激提示と同期している活動であり，刺激提示後早期（150ミリ秒以内）に出現する231 . 一方，刺激提示後比較的後期（200ミリ秒以降）に出現し，出現タイミングは刺激提示とは同期していないが刺激に関連した活動はインデュースト・オシレーションと呼ばれている31 .神経振動の指標としてはバワー値(振幅の２乗)、各試行間での位相同期性を示すphase locking value (PLV)などが用いられている。近年、コンピュータの処理速度が飛躍的に速くなり、インデュースト・オシレーションやPLVを検出することが容易になった。 y帯域神経振動は，ッバンドオシレーション(gamma band oscillation)とも言われ，ヒトが認知課題を行ったときに，30 Hz以上の高周波数帯域であるy帯域，特に40 Hz前後の神経活動の同期が高まる現象のことを指す¹¹．大脳皮質では，錐体細胞と介在ニューロンの相互連絡が密になされており，介在ニューロンから錐体細胞への抑制性入力がッ帯域反応の生成に大きな役割を果たしていると考えられている．ｙ帯域反応は，意識的・無意識的な刺激により起こる神経同期的反応であり，ヒトの精神活動を解明するアプローチの1つといえる。また，最近ではy带域よりも周波数の低いα帯域，β帯域の活動と認知過程との関連についての報告もなされてきている4,10,31)
Ⅲ.進行性脳病態仮説
高解像度magnetic resonance imaging  (MRI)を用いた脳両像研究から、統合失調症では、その発病前後で灰白質体積減少が認められることが示唆されている。例えば、Kasaiら9は、初回入院時のMRIに比べ，平均1.5年後のMRIで左へシュル回・左側頭平面灰白質が約7%減少し、その所見は統合失調症に特異的であると報告した．また、Liebermanら12は健常対照者、オランザピンで治療を受けた初発精神病，ハロペリドールで治療を受けた初発精神病を発病後104週までフォローアップし，全脳灰白質体髄を測定した．その研究では，オランザピンで治療を受けた場合は有意な体積減少を認めなかったが、ハロペリドールで治療を受けた場合は約10%の有意な進行性の体積減少を認めたという。このような所見を支持するような脳生理学的所見が認められる。例えば，Salisburyら21)は横断面的研究にて，初回入院の統合失調症では聴覚MMNは健常対照者と有意差はなかったが、慢性統合失調症ではMMN振幅が有意に低下していることを報告した。さらに彼ら291は、縦断研究にて、初回入院時から進行性に聴覚MMNが減少しており，左へシュル回灰白質体積の減少が大きい統合失調症者ほど聴覚MMNの減少が大きいことを報告している．P300については，その振幅低下および潜時延長を認めることが統合失調症で繰り返し報告されており，初発の統合失調症やその血縁者についてもP300異常が報告されている2529  加齢とともにP300潜時は延長するが，統合失調症者では，P300潜時の延長が健常群より急峻であり，これも統合失調症の進行性脳病態を示唆する所見と考えられている15).
IV.   N170と社会機能障害
統合失調症では，健常群に比べて顔刺激によるN170が有意に小さいと報告されている6）さらに，右紡錘状回後部の体積減少と右側頭後部における顔刺激によるN170の減衰に相関がある一方で，車による刺激のN170とは関連がなかったと改布図いう報告もある18 ).我々は，統合失調症において，顔に対するN170減少がGlobal  Assessment of Functioning (GAF)スコアの重症度と関連することを報告した14 ）また，さらに顔に対するN170減少が顕著なものほどsocial functioning scaleのスコアが低下していることを見出した(図1) 26).この報告は、Clinical Neurophysiology誌のedito- rialで取り上げられ，①統合失調症治療にかかるコストは320億ドル（2002年，米国）②統合失調症罹患による社会的損失は324億ドル（2002年，米国)，③Tsunodaらは統合失調症の顔の形態認知障害を明らかにし，顔に対する脳電位と社会機能低下の関連を明らかにした、④顔に対する脳電位が社会機能の指標となり，新たな予防的介入方法の確立へつながる可能性がある，と述べられている19 ）これからの研究においては，統合失調症の診断に関する指標に加え，社会機能の客観的指標の確立が望まれている。
V.神経振動
統合失調症ではy帯域神経振動の異常が多く報告されている、聴覚刺激に関して、Kwonら11 )は、 20,  30,  40 Hzの頻度のクリック音を呈示した際の脳波を測定し，統合失調症者では，健常対照者と比較して有意に40 Hzのauditory steady state response (ASSR)のパワーが減弱していることを報告した．また，Hongら8 ⁄は上述のKwonらと同じ夫験課題を，統合失調症者の第１度近親者を対象者として行い，第１度近親者も彼らの40 Hz ASSRのバワーが有意に減弱していることを報告した．また，我々は高周波数γ带域（＞70 Hz）にも着目し，統合失調症では健常者に比べて40 Hz, 80 HzにおけるASSRが低下していることを報告した²4 。さらに我々は，音声音・非音声音を呈示し，健常対照者に比べ統合失調症者では，刺激後50ミリ秒という早期の処理段階で音声音に対して左半球の20～45 Hzのエボークト・オシレーションが減弱しており，オシレーションのパワーのピーク潜時が遅れていたことを報告したり、この現象は統合失調症患者の左半球に優位な言語処理の異常を反映していると考えている.視覚刺激を用いた研究では，Spencerら22 )は視覚認知課題を統合失調症患者へ呈示した際の脳波を測定し，主観的な輪郭線により正方形が知覚される条件では，統合失調症患者の後頭部の電極で測定された40 Hz前後のγ帯域神経振動の位相同期性が有意に減弱していたことを報告した．Uhl- haasら27 )は、Mooney faceを用いた視覚認知課題を統合失調症患者へ呈示した際の脳波を測定した．彼らの報告はβ帯域(20～30 Hz)の報告であるが、統合失調症患者群で顔を知覚する条件ではオシレーションの位相同期性が減弱していたという．神経振動活動は，動物モデルや健常者，疾患群でも記録可能で、電気生理的に定量できるため，基礎研究と臨床研究をつなぐトランスレーショナル・バラダイムとして有望視されている281おわりに本ėでは，脳生理学分野における脳波や脳磁図の神経活動成分の一部を紹介し，最近の統合失調症研究のトピックスについてレビューを行った.統合失調症の病態研究は、1つのアプローチで解明できるものではなく，脳画像研究など様々なアプローチを組み合わせることが重要である。また，コンピュータの進歩は赫々たるものがあり，脳生理学的研究では，さらなる飛躍が期待できる。いわゆる臨床脳波も含めて，多くの精神科医が脳生理学に興味をもち、多くの施設から統合失調症の病態解明の手がかりとなる所見が見出されることを期待して本稿の結びとする。本稿で紹介した研究の一部は，文部科学省の科学研究補助金（C23591712)，就合失調症研究会助成金によって行われた.なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．文歓1) Bentin, S., Allison, T., Puce, A., et al.: Electro- physiological studies of face perception in humans. 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Toshiaki ONITSUKA Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University It has been suggested that psychotic symptoms of schizophrenia are associated with brain dysfunction at least to some extent. This article overviewed hot topics in neurophysiological studies of patients with schizophrenia. Moreover, it focused on recent findings in electroen- cephalography and magnetoencephalography. First, the author introduced auditory mismatch negativities  (MMN), auditory P300, face N170, and gamma band neural oscillations. Findings of MMN and P300 supported schizophrenia being characterized by brain dys- functions, some of which occur before full symptom onset and some progress in the 1-2 years after onset. In addition, neurophysiological indices for social dysfunction may lead to new pre- ventive approaches. Finally, neural oscillations are possible translational paradigms, since they can be recorded from animals, healthy subjects, and patients with schizophrenia. To under- stand the pathophysiology of schizophrenia, neurophysiological efforts are important. < Author's abstract> < Key words：schizophrenia, neurophysiology, electroencephalography, magnetoencephalography >