九州州大学大学院医学研究院長殿医学研究院病態機能内科学分野教授北園孝成万下記について、審査を申請します。記
非特異性多発性小腸潰瘍症は、主に幼・若年時、10歳代に発症し、小腸に特徴的な形態の潰瘍を多発する稀な疾患である。小腸潰瘍からの長い年月にわたる持続的潜出血と、これに起因する高度の貧血・低蛋白血症を主微とする。疾患の原因は不明であるが、詳細な家族歴の聴取により発症者の両親に血族結婚が多いこと、同胞発症はみられるものの親、子、その他の血縁者には発症がみられないことがわかり、常染色体劣性遺伝病であることが示唆された。一方、近年次世代シーケンサーによる大量のゲノムシーケンスが比較的短期間かつ低コストで行えるようになり、単一遺伝子病の原因遺伝子検索に活用されている。中でも、全ゲノム配列の1%強でありながら、メンデル遺伝病の原因の約 85%が存在していると考えられる遺伝子領域のみにターゲットを絞った、いわゆるExome解析が検出力やコストの面で注目されている。本研究では常染色体劣性遺伝により発症したことが示唆される非特異性多発性小腸潰瘍症患者を対象に次世代シーケンサーを用いたExome解析を行い、原因遺伝子を同定することを目的とする。また遺伝子型と臨床徹侯の関連、遺伝子型と消化管における遺伝子やタンパク質との発現との関連についても解析を行う。 ■■生殖細胞系列変異又は多型□体細胞変異※　 ■　遺伝子発現※　 ■　たんぽく質の構造・機能※ ※研究の目的が子孫に受け離がれ得るゲノム又は遺伝子に関する情報を明らかにすることであれば対象。それ以外でも指針に準拠□ エピゲノム□その他(
※合理的に選択していることがわかる具体的な方法、提供者が疾病や薬剤反応性異常を有する場合は病名、又はそれに相当する状態像の告知方法等を必ず記載※他機関から提供を受ける試料・情報については、当該機関の許可通知の写し、計画書、説明文書、同意書を取り寄せ、ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針に従い、適切にインフォームド・コンセントが得られていることを確認したうえで提供をうけること。 ※項目は削除しないこと。 (1)目標症例数:30例1)調査対象(患者群) :20例※予定している匿名化: ■連結可能匿名化      口連結不可能匿名化       口匿名化しない匿名化の場所:  ■メディカル・インフォメーションセンター ①適格基準: ) (1) 臨床的に非特異性多発性小腸潰瘍症と診断された患者(2)　九州大学病院消化管内科及び本研究の研究協力施設(岩手医科大学付属病院、福岡大学筑紫病院、今村病院、大阪市立大学医学部附属病院、松山赤十字病院、門司掖済会病院、慶應義塾大学病院、杏林大学医学部付属病院、三重大学医学部附属病院、宮城県立こども病院、もりおかこども病院、久留米大学病院、埼玉医科大学病院、札幌医科大学附属病院、自治医科大学附属病院、岡山大学病院、佐田病院、大阪医科大学病院、藤田保健衛生大学病院、九州医療センター、北海道大学病院、島根大学医学部附属病院、大阪赤十字病院、鹿児島大学病院、自治医科大学附属さいたま医療センター、秋田厚生医療センター、滋賀医科大学、沼津市立病院、宮崎大学医学部附属病院、関西医科大学附属病院、新潟大学医歯学総合病院、京都府立医科大学、日本医科大学附属病院、浦孫総合病院)に入院中または通院中で本研究計画および本学に匿名化されていない試料・情報が送られること、本学で連結可能匿名化後に解析を行うことについて十分に理解し、本人による同意が可能な満20歳以上の患者もしくは代諾者による同意が可能な満20歳未満の患者(1) 研究者が被験者として適当でないと判断した患者③中止基準: (1) 同意の撤回があった場合※病名又はそれに相当する状態像の告知は、研究協力についての説明の前に担当医師が行う。 ※予定している匿名化: ■連結可能匿名化      口連結不可能匿名化       口匿名化しない匿名化の場所:  ■メディカル・インフォメーションセンター ) ①道格基準: (1) 非特異性多発性小腸潰瘍症患者家系内で発症していない者(2)　調査対象(患者群)の血族で、本研究計画および本学に匿名化されていない試料・情報が送られることについて十分に理解し、本人による同意が可能な者(3)　同意取得時における年齢が満20歳以上の者もしくは代諾者による同意が可能な満20歳未満の者の除外基準: (1)　研究者が被験者として適当でないと判断した者③中止基準: (1)　同意の撤回があった場合II 既存試料・情報を使用する場合(必要事項の記入、該当箇所にマーク) (1)症例数:1350例1)調査対象群(息者群: 0例2)対照群： 1350例 潰瘍性大腸炎患者747例+クローン病患者603例) (2)同意の種類と匿名化の有無□ 1)他のヒトゲノム•遺伝子解析研究で取得した試料•情報で二次利用の同意を得たものを使用許可番号  214-01研究期間   |平成19年5月25日から平成22年12月18日
■
口　 3)診療行為で採取・保存した試料(残存検体等)又は情報を使用
(3)現時点でヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する同意が得られていない場合の対応について（同意が得られていない場合は再同意を取ることが原則) ■ 1)該当しない。(ヒトゲノム・遺伝子解析研究の同意が得られている。) (許可番号214-01、516-00の場合) 2)あらためて本研究について説明し、同意を取得する（同意書・同意説明文書を添付すること。） □ 3)あらためて同意を取得するのが困難である。 ■困難な理由
(4)あらためてヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する同意を得ず、連結可能匿名化で訣料を使用する場合■ 1)該当しない口 2)本研究機関は対応表を有していないので、試料提供者等に(口通知 □HP)にて公表)した上で研究を実施する。 □　3)研究参加の同意は得ているが、ヒトゲノム・遺伝子解析研究の同意を得ていないので、試料提供者等に(口通知 □HP)にて公表)した上で研究を実施する。なお、当該同意内容と本研究の目的は以下のとおり相当の関連性がある。
(1)機関名:岩手医科大学付属病院、福岡大学筑紫病院、今村病院、大阪市立大学医学部附属病院、松山赤十字病院、門司掖済会病院、慶應義塾大学病院、杏林大学医学部付属病院、三重大学医学部附属病院、宮城県立こども病院、もりおかこども病院、久留米大学病院、埼玉医科大学病院、札幌医科大学附属病院、自治医科大学附属病院、岡山大学病院、佐田病院、大阪医科大学病院、藤田保健衛生大学病院、九州医療センター、北海道大学病院、島根大学医学部附属病院、大阪赤十字病院、鹿児島大学病院、自治医科大学附属さいたま医療センター、秋田厚生医療センター、滋賀医科大学、沼津市立病院、宮崎大学医学部附属病院、関西医科大学附属病院、新潟大学医菌学総合病院、京都府立医科大学、日本医科大学附属病院、浦添総合病院(2)症例数:  60例1)開査対象群(息者群:  50例2)対照群: 10例(3)匿名化の状態:  ■連結可能匿名化       □連結不可能匿名化        □匿名化していない(4)匿名化の場所:  ■メディカル・インフォメーションセンター ) ＊同意取得から試料等採取、匿名化、データ解析に至るまでの具体的研究方法を時系列で箇条書きにすること。 *多施設共同研究の場合は、各施設が担う役割分担についても分かり易く記入すること。特に、各施設間で試料・情報の授受を行う場合は、武料・情報の流れを記入すること。また、情報の授受はFAX、メール等誤送信の可能性のある手段は用いないことが望ましい。 ＊必要に応じ、図表等を入れて分かり易く記入すること。 *九州大学病院が保有する業務関連データ(患者さんの診療データを含む。)を研究に利用する場合は、メディカル・インフォメーションセンターに相談すること(http://www.hosp.kyushu–u.ac.jp/app/modules/insideinfo/#menu6)。 (1)患者に別孫説明文書に基づき説明を行った上で、本研究への参加について、文書にて同意を得る。 (2)研究協力者として登録し、約7ml採血する。 (3)臨床情報(年齢、性別、家族歴、発症時年齢、手術歴の有無など)を診療録より取得する。 (4)三重大学医学部附属病院、九州医療センター、藤田保健衛生大学病院については、各施設で匿名化を行い、匿名化した試料、診療情報、遺伝情報を九州大学病院消化管内科へ送付する。その他の施設については、試料、診療情報、遺伝情報、個人情報等を匿名化しない状態で九州大学病院消化管内科へ送付する。その後九州大学病院メディカル・インフォメーションセンターに持ち込み、匿名化作業を依頼する。 (5)匿名化された試料等を使い以下の要領でExome解析を行う。匿名化された試料からDNAを抽出し、外部受託(株式会社ワールドフュージョン)にてエキソン領域を選択的に抽出・濃縮した後、次世代シーケンサーを用いて遺伝子型を決定する。得られた遺伝子変異のうち、データーベース等に登録された多型(polymorphism)は除外して絞り込みを行い、家系情報を用いて疾患の原因になっていると思われる稀な変異(rare variation)を有する遺伝子の検索を行う。 (6)Exome解析に使用しなかった症例(非特異性多発性小腸潰瘍症患者および対照群(1))を対象とし、ダイレクトシーケンスを用いて上記候補遺伝子内にアミノ酸置換などの機能変化を伴うような変異の有無について調ベタ。 (7)対照群(2) (潰瘍性大腸炎患者+クローン病患者)を対象とし、ダイレクトシーケンスもしくは制限酵素断片長多型(RFLP)を用いて同遺伝子内の変異の有無について調べる。岩手医科大学付属病院　福岡大学筑紫病院　今村病院大阪市立大学医学部附属病院　松山赤十字病院門司按济会病院　慶應義塾大学病院　杏林大学医学部付属病院宮城県立こども病院もりおかこども病院久留米大学病院埼玉医科大学病院　札幌医科大学附属病院　自治医科大学附属病院岡山大学病院佐田病院大阪医科大学病院北海道大学病院島根大学医学部附属病院大阪赤十字病院鹿児島大学病院自治医科大学附属さいたま医療センター 秋田厚生医療センター滋賀医科大学沼津市立病院宮崎大学医学部附属病院関西医科大学附属病院　新潟大学医歯学総合病院京都府立医科大学日本医科大学附属病院浦添総合病院DNAの抽出、検体の連結可能匿名化、検体の遺伝子解析、保管LSI三菱メディエンス(DNA抽出)九州州大学病院消化管内科九州大学病院メディカル・インフォメーションセンターで匿名化九州大学病院消化管内科ダイレクトシーケンスExome解析の実施外部受託機関(株式会社ワールドフュージョン)に試料の一部を送付(試料は解析終了後破棄) (8)患者群および対照群(1, 2)の血漿や尿、生検組織などを用いて遺伝子変異の機能解析を行う。本疾患の小腸病変は非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)起因性の小腸病変と類似した形態を呈することから、アラキドン酸カスケードに関与する酵素を規定する遺伝子に変異をきたしている可能性が疑われる。原因遺伝子を特定することにより、本疾患に対する根本的治療につながることが期待される。三重大学医学部附属病院九州州医療センター藤田保健衛生大学病院(各施設で匿名化)各施設で匿名化後送付LSI三菱メディエンス(DNA抽出) 14.インフォームド・コンセントのための手続及び方法(1)同意書、同意説明文書(別添のとおり)を用意する。 (2)同意説明文書に記載した内容を説明し、インフォームド・コンセントを得る。 (該当するものをチェックすること。複数選択可) ■■代諾者の選定を要しない場合①担当医師が、提供者に対し、同意説明文書に沿って研究の概要等を説明。 ■　提供者が16歳未満、または、認知症等により有効なインフォームド・コンセントを与えることができないと客觀的に判断される場合①担当医師が、代諾者に対し、同意説明文書に沿って研究の概要等を説明。 ②担当医師が、提供者に対し、別添同意説明文書に沿ってできる限り分りやすく研究の概要等を説明し、インフォームド・アセントを得る。ただし、本人の署名は必ずしも必要としない。 ■未成年で16歳以上が対象の場合(精神疾患等により有効なインフォームド•コンセントを得ることができないと客観的に判断できる場合を除く） ①）担当医師が、提供者及び代諾者に対し、同意説明文書に沿って研究の概要等を説明。 □　提供者が死亡している場合(生前にあらかじめ試料提供の拒否を明示していない者に限る) ①担当医師が、遺族に対し、同意説明文書に沿って研究の概要等を説明。非特異性多発性小腸潰瘍症は、常染色体劣性遺伝形式を示す疾患であり、小児期より発症する。病態を解明するためには罹患した小児の試料等を用いた検討が欠かせない。未成年患者の同意を得る際には、代諾者からインフォームド・コンセントを得ることが前提となる。未成年者につき、親権者または未成年後見人。成人につき、成年後見人、保佐人または任意後見人が定まっているときはその人。定まっていない場合は、試料提供者本人の配偶者、成人の子、父母またはそれらに準じる人の中から選ぶ。本研究の過程において通常診療より採血量が少し多くなるが、健康被害をあたえるような危険はない。万が一、採血の途中で気分が悪くなった場合は、すぐに採血を中止する。個人情報、遺伝情報の漏洩が起こった場合は、社会における不当な差別などにつながる可能性は否定できないが、本研究で得られた情報の保護については、管理責任者を配置するなど万全を期す。遺伝子解析を行う前に個人情報については連結不可能匿名化するので、万一、遺伝情報の漏洩が起こった場合でも、被害が個人に及ぶことは考えられない。 (1)個人情報は、遺伝子解析研究を行う前に、九州大学病院メディカル・インフォメーションセンターにおいて患者の氏名、生年月日等、すなわち、個人を特定することができる情報を除去する。 (2)個人情報は連結可能匿名化においては、対応表を個人情報管理者の下で厳重に保管する。なお、研究協力者からの情報開示が求められた場合等、再連結が必要になった場合には、個人情報管理者がその正当な理由を認め再連結の求めに応じる。この場合においても、個人情報の漏洩については細心の注意を払う。提供を受けた試料・情報は、九州大学病院メディカル・インフォメーションセンターにて匿名化された後、次の方法で研究責任者の下で保管され、遺伝子解析研究に使用する。 【試料】基礎研究A棟環境医学内に設置された施錠可能なフリーザーで管理する。鍵は、研究責任者が保管する。 【情報】情報電子媒体は臨床研究Ｂ棟病態機能内科学内に設置されたネットワークに接続されていないパソコンで管理する。紙媒体は施錠可能な金庫にて保管する。廃棄については、本研究終了と同時に試料、紙媒体は焼却し、データは削除する。二次利用の同意を得た試料・情報については、試料は使い切るまで、情報は研究終了後10年間保存する。 19.本研究以外での試料･情報の利用について□利用しない。 ◾利用する可能性がある。将来、試料・情報を研究に用いる場合は、改めてその研究計画を倫理審査委員会に諮り、承認をうけた上で倫理指針を遵守し利用する。また、保管期間中に、他機関から提供の申し出があった場合についても、同様にその研究計画を倫理審査委員会に諮り、承認を得た上で、当該研究機関に提供する。 ■提供者が遺伝情報の開示を希望している場合には、その求めに応じる。ただし、当該遺伝情報が、提供者の健康状態等を評価するための情報としての精度や確実性に欠けており、開示することにより、かえって提供者又は第三者の生命、身体、財産その他の権利利益を害するおそれがあると考えられる場合には、遺伝情報は開示しない。 ■提供者以外の人に対しては、提供者の同意がない限り、提供者の遺伝情報は、原則として開示しない。 ■提供者が判断能力に欠ける場合において、提供者の代諾者となるべき者が遺伝情報の開示を希望している場合には、その求めに応じる場合がある。口本研究において取得した遺伝情報は、健康状態等を評価するための情報としての精度や確実性が十分ではなく、開示に応じると本人や血縁者に精神的負担を与えたり、誤解を招く恐れがあるので、遺伝情報の開示には応じない。 □連結不可能匿名化しているので、遺伝情報の開示は行えない。 □その他( ) 21.遺伝カウンセリングについて遺伝カウンセリングの申し出があればこれに応じる。遺伝カウンセリングは九州大学病院臨床遺伝医療部に依頼する。