遺瘍性大腸炎治療における青蕉、および青蕉を含有する漢方薬に関するコンセンサスステートメント公開日2022年11月21日難治性炎症性腸管障害に関する調査研究（久松班）作成者一覧島田史恵'、吉松裕介'、筋野智久'、杉本真也'、飯島英樹'、片岡雅晴'、長沼誠'、金井隆典'、久松理— 6 ¹慶應義塾大学医学部内科学（消化器） ²慶應義塾大学医学部内視鏡センター ³大阪警察病院消化器内科¹産業医科大学第2内科学講座5関西医科大学内科学第三講座6杏林大学医学部消化器内科学潰瘍性大腸炎に対し青細および青編を合有する漢方薬を使用する際の消化器内科医としてのコンセンサスステートメントとして下記を提案する。子育編および青編を合有する漢方薬の投与および投与を希望する患者に対しては、起こりうる有害事象について十分に説明する。は“有害事象が発生した際は基本的には中止が推奨される。ただし、軽度の肝障害や軽微な症状についてはその限りでなく、主治医の管理下での継続も選択となる。は肺動脈性肺高血圧症（PAH）については、消化器内科医が症状や所見から診断することは困難であり、8週を超えて青黛および青黛を合有する美方薬を投与する際は、PAHに関わりが深い適切な科(循環器内科、呼吸器内科）と連携をとることが望まれる。解説① 遺瘍性大腸炎およびその治療について遺瘍性大腸炎は持続性・反復性の下痢・粘血便・腹痛を主症状とし、再燃覚解を繰り返す大腸の慢性炎症性疾患で、直腸から連続性・びまん性に大腸粘膜の炎症をきたす。現在日本では20万人を超える患者がおり、その数は最近20年間で約３倍と、増加の一途を辿っている'。海外においても欧米諸国のみならず近年は中国などの隣国においても同様に増加傾向にある²。20～40歳代の社会的活動性の高い時期をピークとして発症し、生涯を通じて再燃と寛解を繰り返すため、病状によって進学の断念や失業・休業などを余儀なくされることがある。このように、患者個人の生活の質を低下させるだけでなく、社会的にも働き手の喪失、医療費負担の増大など、大きな損失となる。潰瘍性大腸炎の病因として、遺伝的素因、環境因子、腸管免疫、腸内細菌のなどの因子が複合的に関与して発症する、と考えられているが、その発症についての病態解明はなされておらず、根治治療はないが、免疫統御療法が治療の中心になっている。遺瘍性大腸炎に対する寛解導入療法は、重症度(軽症：①排便回数1日4回以下・②顕血便半分以下・③発熱なし（37.5℃未満)・③頻脈なし（90/分未満)・③貧血なし(ヘモグロビン10g/dl超)・⑥赤沈・CRP正常、重症：①排便回数1日6回以上・②顕血便大部分が血液・③発熱あり（37.5℃以上）・③頻脈あり(90/分以上)・⑤貧血あり(へモグロビン10g/dl以下)・⑥赤沈30mm/h以上、またはCRP 3.0mg/dl以上の基準のうち、①及び②の他に全身症状である③または④のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上満たすもの、中等症：軽症・重症以外)に応じて選択される。軽症から中等症の患者では5-アミノサリチル酸製剤、中等症から重症の症例に対してはステロイドが第1選択となる。遺癌性大腸炎の活動期の患者のうち、約30%の症例は5-アミノサリチル酸製剤に反応せず、ステロイドを使用した約40%の症例は、ステロイドに反応しないステロイド抵抗例、もしくはステロイド減量に伴って再燃するステロイド依存例となる。ステロイド抵抗例・依存例は、いわゆる難治性潰瘍性大腸炎と呼ばれている。この難治性潰癌性大腸炎に対して、200年に血球成分除去療法、2009年にカルシニューリン阻害薬であるタクロリムス、抗TNF α抗体としては2010年にインフリキシマブ、2013年にアダリムマブ、2017年にゴリムマプ、さらに、2018年にはJAK阻害剤のトファシチニプ、抗α4β7インテグリン抗体製剤のベドリズマブ、2020年には抗IL-12/23p40抗体のウステキヌマブ、2022年にはJAK阻害剤のフィルゴチニブ、ウパダシチニブ及びα4インテグリン阻害剤のカロテグラストが保険適応となった。これらの難治性遺瘍性大腸炎に対するタクロリムス³・抗TNF α抗体製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ5.6、ゴリムマブ)・JAK阻害剤（トファシチニプ8・フィルゴチニブ9・ウパダシチニプ10)・ベドリズマブ11 ・ウステキヌマブ12 ・カロテグラスト13は、placeboとのrandomized clinical trialにて、難治性潰瘍性大腸炎に対する有効性が示されている。しかし、上記治療法においても有効性が見出せない患者が一定数存在する。 ②遺癌性大腸炎への青黛の有用性について青黛は古来中国から使用されてきた生薬であり、消化器症状に対しても使われるようになったことは、紀元900年頃の書物、『開宝本草』に記されており、以後、中国では民間療法としては普及していた。この青黛を含むシレイサンが本邦に初めて導入されたのが1980年代で、その後、青黛が漬瘍性大腸炎に対して有効であることがインターネットや口コミで広まり、自己購入などで使用されはじめた。生物学的製剤や低分子化合物による免疫統御療法がその中心的役割を担う既存の高額な遺瘍性大腸炎治療薬と比較して、青黛は後述（③）するように異なる機序が想定されている。また青黛は染料や健康食品などとして流通していることから非常に安価であり、医療経済上の優位性がある。しかし、青築はその有効性についてエビデンスが存在せず、2010年代から数々の臨床研究が行われた。
Fukunagaらは青策を含んだシレイサン坐剤の２週間投与により46%の症例で寛解導入され、プラセボ群(0%)に比べ高い有効率を示したことを報告した¹¹。またZhangらはシレイサン注腸がデキサメゾン注腸と同等の効果が得られたことを報告した15。Suzukiらは潰瘍性大腸炎患者9名に青黛を経口投与し、4ヶ月の投与でclinical activity indexの低下が認められたことを後ろ向きに解析して報告している16。この報告は潰瘍性大腸炎に対して青黛を経口で単独投与した際の有効性と安全性を報告した内容であるが、潰癌性大腸炎に対する青策の適正量についてはこれまで不明であった。そこで、青策は粉末であり、正確に投与量を決めて摂取することが容易ではないことより、慶應義塾大学病院では粉末の青篤をカプセル化して潰瘍性大腸炎患者に対する有効性と安全性を前向きに探索的に検討する研究を行った17。本試験は1カプセル250mg含有のカプセルを作成し、活動性漬瘍性大腸炎20例を対象に1日2g （1回1g、1日2回）の青黛を８週間投与し、安全性と有効性を検討した。うち５例は抗TNF α抗体製剤の２次無効例で試験直前まで使用していた症例であった。また60%の症例は慢性持続型の症例であった。このような難治性潰瘍性大腸炎を中心とした症例に対して臨床試験を行い、寛解導入率が30%、有効率が65%と高い有効性を確認した。また55%で投与後に粘膜治癒（Mayo内視鏡スコアで1以下）が確認された。この結果を踏まえ、多施設二重盲検ランダム化比較試験(RCT)において科学的に青黛の有効性を検証した18。86例を対象とし、主要評価項目の治療8週における臨床的奏効率（ITT解析）は、プラセボ13.6%、青篤（0.5 g/日）69.6%、青篤（1.0 g/日）75.0%、青篤（2.0 g/日）81.0%で青篤が統計学的有意に有効であることが科学的に示された。臨床的寛解率は、プラセポ4.5%に対し、青策（1.0 g/日） 55.0%、青黛（2.0 g/日）38.1%、粘膜治癒率はプラセボ13.6%に対し、青黛（0.5 g/日）56.5%、青黛(1.0 g/日) 60.0%、青黛(2.0 g/日) 47.6%と、高い有効性を示した。また、さらなる解析で、ステロイド及び抗TNF α抗体製剤の奏功しない症例に対しても青黛が有効であることが明らかとなった19。
③青篤の作用機序について
芳香族炭化水素受容体(Aryl hydrocarbon receptor; (AhR))に対するリガンドをその主成分とする青黛は、既存の免疫就御療法と異なり、粘膜上皮細胞の再生を促す画期的な治療法に繋がる可能性がある²¹。実際に、マウス潰瘍性大腸炎モデル（dextran sulfate sodium (DSS)腸炎）において、AhRリガンド同様に腸管粘膜固有層で自然リンパ球（IL-22+ILC3）を増加させて病状を軽減することが示されている22。また、青篤は、上皮のAhRシグナルを介して特徴的な制御性T細胞（Helios +Gzma +CD103 +Tregs）を大腸特異的に増加させて、大腸粘膜の恒常性を維持する可能性についても報告している23。 ④青篤の安全性について青黛は前述のRCTにおいて重篤な有害事象を認めなかったが、軽度の一過性肝障害、頭痛、胃痛・腹痛、嘔気が5%以上の患者に観察された。また肝機能障害は実薬を投与された64例中10例で認められたが、6例は試験期間中、4例は試験終了後に自然に軽快しており、可逆的な有害事象であると考えられた。 2016年12月末に、自己購入した青篤内服による肺動脈性肺高血圧症（PAH）の発生例が複数報告されたという注意喚起が厚生労働省からなされた。前述のRCTでは青黛の投与期間8週間の中でPAHの発生は確認されなかったが、患者の安全性を優先して、試験は途中で中断となった。PAH発症例の報告では比較的高用量とされる2 g/日以上の青策を13か月と長期間内服していた²¹。また、  2017年度に行った有害事象実態調査においてもPAHは長期服用例で生じることが明らかとなり、高用量・長期間の内服については十分に危険性を認識する必要があると考えられた25。 2020年より難治性炎症性腸疾患障害に関する調査研究（久松班）において、日本肺高血圧・肺循環学会研究班の協力体制のもと、2017年度の青黛有害事象調査に参加した337施設を中心に、有害事象報告を受けたのちに青黛を使用している患者が新規もしくは継続的に存在したか1次調査を行った。青黛及び青黛含有の漢方を79施設、409名の患者が使用しており、その大半が8週を超えて（長期投与）使用を継続している結果であった。次に、2次調査として、実際の介入内容（各種検査）や介入頻度、有害事象出現時の対応法につき75施設にアンケートを送付し、42施設、計148人より回答を得た。血液検査はほぼ全例(3ヶ月以内98％の施行率)で行われている一方で、胸部X線や心電図、心エコー検査は約77％が未施行という結果であった。さらに有害事象は29人で、肝障害が23人と最も多く見られたが、肝障害例においては、青黛の使用は継続されていた。一方でPAH、腹痛、嘔気、頭痛、非特異的腸炎を認めた症例においては青黛は中止されていた。 ○青魚とPAHの関連性についてラット実験的PAHモデルを用いた研究により、青篤によるPAH誘発機序は、肺動脈血管内皮細胞でのAhRを介したCYP1A1の活性化であることが明らかになった。一方で、ヒト潰瘍性大腸炎患者への青篤投与相当量をラットに12週投与してもPAHを引き起こさないことも判明した26。さらに、国立循環器病研究センターからも、青策が血管内皮細胞及び、骨髄由来の免疫細胞の双方を活性化することでPAHを誘発することが報告されている²7。 ⑤）消化器内科医として、青魚、および青魚を合有する漢方薬の投与および投与を希望する患者を診察する際の注意点○有害事象についての患者への説明の実態2017年度の青黛の有害事象報告後に、令和2年度に新規に実施した有害事象実態調査（全191施設426例）において、8週を超える長期投与例が418例と98%を占めていた。また、青篤、および青篤を含有する漢方薬投与開始前に説明されている有害事象としてPAHについては７割を超えていたものの、肝障害や腸重積については半分以下という実態であった。以上の実態調査の結果を踏まえ、患者との対話において以下を推奨する。 ○青黛内服による有害事象についての患者への説明の必要性有害事象の実際としては、長期投与例に限定して報告のあったPAH(5例)をはじめ、投与期間に関係なく発症する有害事象として、比較的頻度の高い肝障害(28例)や治療を要する可能性のある腸重積（2例）については改めて注意喚起が必要であり患者に向けて説明の必要性がある。また、以前から知られている非特異的腸炎、腹痛、嘔気、下痢、頭痛の他、膵炎や心原性脳梗塞の報告が1例ずつあった。いずれも因果関係は不明だが、青策、および青策を含有する漢方薬の投与を開始する前に説明が望ましく、担当医師は上記の副作用が起きうることを把握しておく必要がある。 ○有害事象早期発見のための検査頻度及び使用期間についての推奨検査頻度については、肝障害は、使用開始後早期に発生することがあり来院毎の血液検査が望ましい。 PAH関連の検査（胸部X線・心電図・心エコー検査）による早期発見が困難であるため、診察時に呼吸器症状を聴取し、有症状の際には青策使用の中止を勧め、肺高血圧症の専門医へのコンサルテーションをする。また、PAHは長期使用例に限定して報告があるため、使用期間の把握をした上で、原則２ヶ月程度で使用の中止を勧め、寛解維持を目的とした漫然とした長期使用は避けるべきである。やむを得ず長期使用となる症例については、肺高血圧症の専門医と綿密な連携が望ましい28。 ○患者および医療者による有害事象についての対応法有害事象のうち、PAH、腸重積においては速やかに、減量および中止の対応が望ましい。肝障害は本実態調査において29例中、現行量継続20例、減量6例、中止3例の対応がとられていたが、長期的な安全性については不透明であるため、定期的な血液検査での慎重なフォローアップが必要である。そのほかの有害事象については、関連性が明らかでないものを含めて主治医による慎重な判断が必要となる。 ○PAH専門医のステートメントPAHについては、日本肺高血圧・肺循環学会から『青黛による薬物・毒物誘発性肺高血圧症に関するステートメント』 28が発出されている。同ステートメントによると、無症状のスクリーニング検査により肺高血圧症が発見されることは極めて稀であり、検査に至る前段階として、PAHについて患者に啓蒙し、呼吸困難等の自覚症状、右室負荷による下腹浮腫等の他覚所見の有無について受診時に確認を行い、患者が普段と異なる息苦しさのために受診した際、PAH出現の可能性を念頭に置くことが必要である。実際、肺高血圧症の専門医ですら、薬物・毒物誘発性肺高血圧症を想起することは容易なことではないとされている。消化器内科医も、青策の投与中は、循環器内科医、呼吸器内科医と連携をはかりながら、患者の呼吸困難等の訴えがないかを日常診療で留意する必要がある。 Murakami Y, Nishiwaki Y, Oba MS, et al. 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