西伊豆健育会病院　西伊豆早朝カンファランス　H28.11　仲田和正(Seminar) Legionnaires' disease著者Prof.Burke A Cunha, Winthrop大学病院、感染症科、Mineola、NY Almudena Burillo MD, Prof.Emilio Bouza、臨床微生物学感染症部門、 Hospital General Universitario Gregorio Maranon, Madrid,Spain The Lancet, Jan.23,2016にレジオネラ病のセミナーがありました。著者はBurke A Cunha、ペンシルバニア大学出身で現在ニューヨーク州のWinthrop大学感染症科教授です。西伊豆は温泉地でありレジオネラ肺炎は時々遭遇しますのでまとめてみました。レジオネラはいまだに見逃しが多いのだそうです。最重要点は下記16点です。 The Lancet,「レジオネラ病」の最重要点厳選16。 •肺炎だけでなく胃腸、神経症状もあるのでレジオネラ「病」という。 ・診断は米国では97%尿中抗原使用しこれが最速！ •旅行（ホテル、クルーズ）後2週以内の肺炎はレジオネラ考えよ！ ・マクロファージのphagosome内に取り込まれるが分解されず増殖！ ・レジオネラは細胞内寄生なのでβラクタム無効！ ・ヒトヒト感染はないので隔離不要。 ・レジオネラはアミノ酸のシステインが必須、Ph6.7-7.0で生息。 ・水が必要で至適温度36度、夏から初秋にエアロゾール吸入で発症！ ・タイルがヌメヌメした不潔な温泉の泡風呂、シャワーは要注意！ ・比較的徐脈、胃腸症状は下痢、嘔気、嘔吐、腹痛！ •神経症状は頭痛、痙攣、神経巣症状、意識低下など。 ・低Na、低P、CPK高値、フェリチン高値、ミオグロビン尿も。 • Pontiac熱は肺炎のない熱、風邪症状のレジオネラ、治療不要。 ・血清抗体は当てにならずPCRは感染の今昔判らず感受性は解釈難しい。 •治療はAzithromycin、Levofloxacin静注、軽症は経口。 ・レジオネラ見たら保健所に届け出（届け出伝染病第４類）！ 1 / 14この著者はペンシルバニア大学出身ですが、ペンシルバニア大学といえば、トランプの娘さん、ファッションモデルの Ivanka Trump もペンシルバニア大の出身です。演説が実に堂々として見事なので調べてみたところ彼女は大学を cum laude (優等：上位25％以内）で卒業していました。下記が共和党大会でのIvanka Trumpの演説（15分）、you tubeです。 https://www.youtube.com/watch?v=0JdxeWyL8VU (Watch Ivanka Trump's full speech at the 2016 Republican National Convention)トランプの演説は聞くに堪えないのですが、この娘さんの演説は誠に素晴らしいのです。我々が考えていたトランプと、家族として身近で見ていたトランプとでは大きなギャップがあります。トランプが末端の従業員の話もよく聞き現場主義である事、トランプの会社の重役は男性より女性が多いことなど、初めて知りました。意外にまともなようです。他の政治家だったら「I feel for you.」と言うかもしれないけど、トランプだったら「I'll fight for you.」と言うとのことです。トランプが大統領になれたのは、この娘さんの演説が大きかったのではないかと小生は思います。この演説だけ聞いたら小生だってトランプの数狂的ファンになってしまいます。お手本のような名スピーチですので、是非お聞きください。トランプの奥さんの Ivana Trump はチェコの出身です。イワンもIvanも「John」のスラプ語読みであり、Ivanaはその女性形で英語のJaneに相当するようです。ヘブライ語で「神の贈り物」という意味もあるそうです。 IvankaはちっちゃなIvanaみたいな意味です。だけどトランプの奥さんがチェコ出身となるとトランプの民族差別と矛盾するよなと思いました。なお、米国の大学の成績でcum laude  (with honor)は優等で上位25％以内, magna cum laude (with great honor)が超優等で上位10%、 summa cum laude (with highest honor)が上位5％、首席です。 ERやジュラシックパークの作者マイケル・クライトンはハーバード大学生物人類学科を summa cum laude (首席)で卒業後、ハーバード大学医学部に入学しました。この総説の筆者のいるWinthrop大学内に医師検索サイトがあります。たまげたのはbackground checkがあってこの Burke A Cunha 医師が医療訴訟（malpractice claims)、制裁（sanctions)を受けたかどうかもチェックできてしまうことです。また家族、友人にこの医師を勧めるかどうかの評価も、3.7/5点とシビアに点が付けられ、また「食べログ」みたいに患者評価も読むことができるのです。次男の話だと食べログで3.5以上は超お勧めなのだそうです。こんなに徹底的に医師がチェックされるなんて、つくづくアメリカはすごいなあと驚きました。 Cunhaなんて初めて聞く姓なので調べたところポルトガルかスペイン西北部の出身で先祖は13世紀まで遡るようです。 1．レジオネラは水環境で分離、旅行後2週以内の肺炎はレジオネラ考えよ！レジオネラ病は1977年に初めて報告されました。 1976年7月21日、独立記念日200周年に合わせて3日間、フィラデルフィアのBellevue- Stratford ホテルで退役軍人（ベテラン）の会合があり2,000人以上が参加しました。ベテランは日本ではエキスパートみたいな意味ですが英語では普通、退役軍人あるいは在郷軍人のことです。日本では在郷軍人会は昭和21年に解散になりましたが地方では昭和40年頃まで存在していました。小生が小学生の頃、祖父がよく「ザイゴウグンジンカイに行ってくる」と言っていたのを覚えております。当時、小生意味が解りませんでした。アメリカ在郷（退役）軍人会（American Legion)は2013年に230万人の会員がおり米国の政界の大きな圧力団体となっています。またボーイスカウトのような活動をする boys state, girls stateがあり、野球、青少年射撃大会、バイク大会、また奨学金支給など多様な活動をしているようです。また在郷軍人に対し、U.S. Department of veterans affairsという省庁があり、1700のVA(veterans affairs) hospital,  クリニックを運営しています。全米のレジデントの6割は何等かの形でVA hospitalのお世話になっているのだそうです。そう言えば、以前我が家にジョージア州の80歳のGPが泊まりました。第二次大戦中は軍医でヨーロッパ戦線に従軍し、今回日本には軍用機を利用して横田基地まで格安で来たとのことでした。そんな特典もあるようです。 2014年米国で病院やクリニックを利用しているVeteran (退役軍人)は6,616,963人です。またこの省庁のHPを見ると年金、家のローン、保険、葬式なども執り行っています。葬式は、135の国立墓地に埋葬されるのですが、大統領の署名の入ったpresidential memorial certificate  が発行されます。 Ray Brennanは61歳、元空軍大尉でしたが1976年7月21日フィラデルフィアのBellevue- Stratford ホテルでの在郷軍人大会で熱、疲労を感じて24日家に戻り、27日に死亡しました。これがヒトで初めてのレジオネラ肺炎アウトブレイクの端緒でした。結局182人が感染、29人（16％）が死亡したのです。死亡率16%には驚きです。 CDC（Center for disease control and prevention）により患者の肺からグラム陰性桿菌が検出され退役軍人(legionnaire)に因んでLegionella pneumophilaと名付けられました。それまでこの菌はヒトでなく動物感染症と思われていました。 「legio」はラテン語で軍団のことです。フィラデルフィアのホテルでは当初、いったいどうしてこの菌のアウトブレイクが起こったのかわかりませんでした。そして翌1977年1月になってついにホテルの空調システムの冷却塔でこの菌が増殖したことが突き止められたのです。このホテルはレジオネラ発生4ヶ月後に倒産しました。レジオネラ病はビルの中央配管の空調システムの水などが感染の原因になります。ホテル、クルーズ船も要注意です。ですから旅行から帰って2週間以内の肺炎ではレジオネラを考える必要があります。
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2011年、ヨーロッパでのレジオネラの報告4897例で市中肺炎67%、旅行関連24％でした。レジオネラの24％は旅行関連なのです！！！また米国でのレジオネラ診断の97％は尿中抗原によります！！！培養での確定は5％に過ぎませんでした。培養は難しいのです。ですから疑ったら必ず尿中抗原テストを行う必要があります。小生、空調のしくみがよくわからなかったので、調べてみました。一般家庭のエアコンは室内機と室外機がありフロンガスがパイプで流れています。室外機にはコンプレッサーがあり室内機からのフロンガスに圧をかけ液体にします。するとフロンは高熱となり夏の外気温よりも温度が高くなります。すると熱は低い方に移動しますから熱エネルギーを室外機のファンの力も借りて大気中に放出します。それで室外機にはファンが回っているのかあと納得しました。そのあとフロンの圧を下げると液体がガスになって気化熱を奪われフロンガスの温度が低下して室内機へ入り室内の空気を冷却します。エアコンって物理学そのものなんだなあと感心しました。一方、ビルの冷房は一般家庭のものとかなり異なります。ビルでは全館一斉に冷房すればよいので屋上に直方体か円筒状の冷却塔を設けます。当西伊豆健育会病院では全室エアコン装備なので冷却塔はありません。たぶん冷却塔の方が安上がりなのでしょう。冷却塔内では屋内から来た温水を上から充填剤に散水し下からは空気を取り入れ冷却塔の上のファンで空気を上へ誘導して外へ逃がします。充填剤は水と空気の接触面積を広げるためのものです。こうして水は空気で冷却され冷却塔の下に集められ各部屋へ流れていくという仕組みです。国内でははやくも明治40年に富士紡績保土ヶ谷工場で日本初の空調が使われています。冷却塔の中で空気は外界と接していますから細菌が侵入すれば容易に繁殖します。ただ小生、不思議に思ったのは、冷却塔の水の中でレジオネラが増殖するのはわかりますが、冷却水はパイプの中を流れており各部屋で水が散布されるわけではありません。フィラデルフィアのホテルの場合、部屋の空調のパイプが破損していてファンにより空中に出たということでしょうか？ 1998年の米国の報告で病院の配水システムのなんと12-70%でLegionellaが見つかったそうです。現在は米国でも日本でも衛生管理が厳しいですから改善されているのでしょう。レジオネラは自然界で水が必要で、アメーバ、繊毛原虫（ciliated protozoa)、粘菌（slime mould)の細胞内に生息します。粘菌は知の巨人、南方熊楠の研究テーマでした。感染したアメーバはbiofilmを作ります。 biofilm形成は水分内の栄養、湯垢（scale)、腐食、温水、水の滞留などで促進されます。ですからヌメヌメしたタイル（biofilm)があるような温泉は要注意です。レジオネラは50度でも数時間生存でき20度以下では増殖できません。 35度位が至適温度ですのでレジオネラ発生は夏から初秋が多いのです。 Legionellaは58種、亜系3種いますが全て水環境で分離されたのだそうです。マクロファージに貪食されますが、何とその中で破壊されずに増殖しマクロファージを破壊してその外へ出ると他のマクロファージに感染します。昨年、日本のJAMSTEC（海洋研究開発機構）の探査船「地球」が青森沖で、水深1,180mの海底から更に2.5 km地中をボーリングした地層から何と生きたバクテリアが発見され雑誌 Scienceに投稿されました。大古、中生代に形成された海底の植物石炭層で見つかったもので膨大な年代を生き延びていたのです。栄養が極めて乏しいことから繁殖も極めて遅く一説には1000年に1回分裂するとも言われます。何億年も前のバクテリアの遺伝子を得ることができるということです。またバクテリアと有核生物の中間のアーケアなども見つかりこれらは化学物質を使って生き延び、またメタンガスなどを産生します。こんなところから生物が見つかったということは、惑星でも水さえあれば生物が発見される可能性が高いということです。 2．レジオネラはマクロファージ内で増殖、βラクタム無効！細菌はマクロファージに取り込まれると細菌の周囲にphagosome（食胞）が形成されその中に取り込まれます。今年ノーベル医学賞を取った東工大の大隈良典氏はオートファジーを研究されましたがまさにこの辺の話です。 phagosome（食胞）は分解酵素の入った lysosome (水解小体)と結合しphagosome中の細菌が lysosome に投入され分解されます。ところがレジオネラは何と、phagosomeと lysosomeの結合を妨げ、 phagosome内の中で生活するというのです。phagosomeを6 / 14生活の niche (適所)に変えてしまうのです。居直り強盗のようなものです。レジオネラはアメーバやマクロファージ内で細胞内寄生するので細菌の細胞壁を破壊するβラクタム系抗菌薬が効きません。細胞内のDNA、RNA合成を阻害するキノロンや、蛋白合成阻害のマクロライド、テトラサイクリンが有効なのです。ヒトーヒト感染は起こしませんので隔離は不要です。だけどレジオネラは飛沫感染なのになぜヒトーヒト感染を起こさないのだろうと不思議に思いました。なお飛沫感染とは細菌の周囲に飛沫がついていて咳やくしゃみでヒトに感染することを言います。飛沫が重くてすぐに床に落ちますから2, 3m離れれば感染しません。一方結核菌は空気感染で、周囲の飛沫がなく軽いので室内の空中を漂いますから室内に入れば感染します。空気感染を起こすのは、結核、麻疹、水痘で、当西伊豆健育会病院の内科医は「ケツに麻酔」と覚えております。下品ですがくやしいけど一発で覚えられます。結核は空気感染であって接触感染ではないので個室隔離した場合、医療者はN96マスク、患者にはサージカルマスクをさせますが、手袋、ゴーグル、ガウン等は不要です。 3．レジオネラは限られたPh、温度で生存、泡風呂・シャワーに注意！またレジオネラ菌はプドウ糖を利用することができぬ為、普通の培地で生育しません。エネルギー源としてアミノ酸、すなわちシステイン、セリン、スレオニンや、また鉄も追加する必要があり、特にシステインは必須でこれは鑑別に使えます。この総説によると培地をシステイン有無の2種用意し発育を比較するのだそうです。システイン不含培地で生育しなかったらレジオネラ疑いです。またPh6.7－7.0でないと増殖できず培養が難しいのだそうです。限られたPhの範囲でしか培養できないということで思い出すのがマイケル・クライトンの大ヒット作「アンドロメダ病原体」です。ジュラシックパークやテレビドラマ「ER」の作者マイケル・クライトンは1964年、ハーバード大学生物人類学科を首席（summa cum laude）で卒業、 φ β κ （ファイ・ベータ・カッパ：全米の学生上位2％に与えられる称号）を授与されたのち、ハーバード大学医学部に入学しました。 summaは頂点、laudeは賞賛する（laudo，第１活用動詞）という意味です。summaはsummitやsummaryの語源です。彼が医学生の時、学費稼ぎにSF小説「アンドロメダ病原体： The Andromeda Strain」を書いたところこれがベストセラーになり映画化もされました。これで学生にして億万長者になったマイケル・クライトンは医者になるのをやめて作家になったのです。小生、学生の時、このThe Andromeda Strain を夢中で読みました。アメリカの田舎町にある日、人工衛星が落ちてきました。しかし衛星に病原菌が付着していて、ただ二人の生存者を除いて村人の全員が死亡したのです。生存者の1人は重症糖尿病の老人、もう一人は泣いていた赤ん坊です。実は、この病原菌は非常に限られたPhの中でしか生存できなかったのです。重症糖尿病患者はケトアシドーシス、泣いていた赤ん坊は呼吸性アルカローシスになっていたため助かったというわけです。いかにも医学生が考えそうなからくりです。レジオネラも非常に限られたPh6.7－7.0でしか培養できないのです。アンドロメダ病原体も実際にあり得る話だったんだなあと思いました。アンドロメダ病原体の出版が1969年、レジオネラ発生が1977年ですからまるで予言するような話です。マイケル・クライトンの「ジュラシックパーク」は、琥珀（こはく：松ヤニの化石）の中の蚊の血液から恐竜のDNAを取り出します。欠損DNAはカエルのDNAを使用して恐竜を作り上げる話です。今年の夏休み、家内とロシアのサンクトペテルブルグに行きました。バルト海の海岸では琥珀が取れ、サンクトペテルブルグの名産になっています。ネフスキー大通りでは琥珀専門店があり、昆虫が入った琥珀もたくさん売っていてジュラシックパークを思い出しました。日本国内では岩手県久慈に琥珀の鉱山がありました。家族旅行で行った時、久慈の琥珀博物館で家内が琥珀のイヤリングを買ってきました。小生、いつも手元にアンモナイトの化石を置いています。古生代シルル紀、4億2500万年前から中生代白亜紀、6550万年前のはるか過去に存在した一個体を手にすると、どんなにつらくて大変なことがあっても（能天気でそんなにないけど）悩むのが馬鹿馬鹿しくなります。精神衛生的にとても良いので皆様もお手元にアンモナイト化石をおひとつ是非どうぞ！レジオネラの培養は下記の国立感染症研究所のサイトを見ると国内ではBCYEα塔地（buffered charcoal-yeast extract agar with 0.1% α-ketoglutalate)が最も優れているそうです。Ph6.9、36度、十分な酸素下で分離には３日以上かかるとか。培養至適温度が36度なのでレジオネラの流行は夏から初秋が多いのです。この集落を取り出しシステイン要求性を確認するか、あるいは斜光法とかいう実体顕微鏡でレジオネラであることを確認、またはコロニーPCRを行ないます。斜光法とは集落に斜光を当て実体顕微鏡で見るとレジオネラはモザイク様の特徴的な外観を呈するのだそうな。下記サイトの一番最後のあたりにこの斜光法の写真があります。集落の中心が綿様で周辺がモザイク様になっています。 http://www.nih.go.jp/niid/images/lab-manual/legionella 2012.pdfレジオネラ症・国立感染症研究所（斜光法の写真あり） Legionellaは58種、亜系3種いますが全て水環境で分離されたそうです。レジオネラ菌は原虫に接着して細胞内に侵入しますが、菌表面にmip蛋白がありmip geneが細胞感染に必要なのだそうです。核酸増幅による分子生物学的同定はこのmip geneを確認するのですが喀痰で感度80-100%、血清30-80%、尿で0-90%だそうです。ただし拡散増幅は新たな感染なのか以前なのかはわかりません。レジオネラは風呂にただ入浴しただけでは感染しませんが、泡風呂やシャワーなどで水がエアゾールとなりこれが肺に吸引されて肺炎を起こします。循環式浴槽の温泉では塩素消毒、定期的清掃が必須です。また湯の循環は水面より上から湯が落ちてくるとエアゾールになるので水面より下で循環させよとのことです。また露天風呂は常時、レジオネラ汚染の危険があるので常に満杯とし毎日完全換水せよとのことです。源泉かけ流しの温泉であっても安心はできません。浴場がヌメヌメしているとそこにアメーバがいるからです！皆様、「タイルがヌメヌメした不潔な温泉での泡風呂やシャワーは要注意」です！！
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西伊豆は温泉地ですので、ときどきレジオネラ肺炎に遭遇します。小生の家も温泉を引いております。お湯にミネラルが入っていると湯冷めがしにくいようです。伊豆の温泉地は全て泉質が異なります。家に温泉があるので、温泉旅行に行こうなんて考えたこともありません。月間15トンの契約ですがとても使い切れません。子供らも実家に帰ってくるとホッとするようでいつも長風呂してます。下記は厚労省の「循環式浴槽におけるレジオネラ症防止対策マニュアル」です。 http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000085122.pdf (厚労省：循環式浴槽におけるレジオネラ症防止対策マニュアル) 4 .肺炎で胃腸症状、神経症状があるときレジオネラ疑え！このThe Lancet総説が「レジオネラ肺炎」でなく「レジオネラ病」である理由はレジオネラは肺炎だけでなく胃腸症状、神経症状を起こすからにほかなりません。 「肺炎患者で胃腸症状、神経症状がある時、レジオネラ疑え」というわけです。症状は潜伏期2-14日、頭痛、筋肉痛、疲労、食欲不振、発熱があります。ポイントは普通やや徐脈であることです！！胃腸症状は下痢、嘔気、嘔吐、腹痛です。神経症状は頭痛、痙攣、神経巣症状、意識低下（obtundation)などです。 50％で膿性痰あり、胸膜痛も起こります。症状の頻度順位は以下の通りです。 ①38.8度以上発熱（67-100％） ②咳（41-92％） ③悪寒（15-77%） ④呼吸困難（36-56%） ⑤40度以上発熱（21-62％） ⑥神経所見(38-53%) ⑦筋肉・関節痛（20-43%） ⑧下痢（19-47%） ⑨頭痛(17-43%) ⑩嘔気嘔吐（9-25％） X線で肺炎像が見られますが特異的所見はありません。胸水は15-50％あります。免疫不全でのレジオネラ肺炎では円形結節影、空洞化などが見られます。また非特異的な症状として低Na血症、低P血症、CPK高値、myoglobulinuria、白血球増加（比較的リンパ球減少）、血沈高値、CRP高値、フェリチン高値(2倍以上）、顕微鏡的血尿など多彩です。その他に脾腫、脾破裂、心膜炎、心筋炎、創感染、心内膜炎、関節炎、中枢神経感染などがあります。またPontiac feverというのがあり、これはLegionellaによる良性発熱で肺炎はなく抗菌薬不要です。 1968年にデトロイト近くのミシガン州のPontiacで肺炎を伴わぬ熱と軽度の風邪症状の発生がありました。 1976年のレジオネラ病発生後に1968年のその検体を調べてみたところレジオネラであったことがわかりました。 Pontiac feverの存在は環境がレジオネラで汚染されていることを意味します。 Pontiacって聞いたことがあるので調べたらゼネラルモーターズの車でした。 1763年にPontiacという北アメリカインディアンの首長が部下300人と共にデトロイト砦を襲いこれをPontiac warと言うのだそうです。 GMの車はこの Pontiac のことです。 Pontiac feverの診断が可能なのはレジオネラに暴露された患者群で抗体が陽性になった場合です。レジオネラの感染は主に感染エアロゾールの吸入によりますが外傷創への直接接触で起こることもあるそうです。またLegionella longbeachaeは土から感染し園芸作業後、手を洗わなかったり水の滴るハンギングの花ポットなどで感染することがあります。 5．診断は尿中抗原が最速、重症ほど陽性に出やすい。確定は保健所連絡！レジオネラの診断には尿中抗原が第１選択であり最速の診断法です。 2006年、ヨーロッパでレジオネラ診断の90%は尿中抗原によるのだそうです。これはレジオネラ細胞壁 lipopolysaccharide成分で発症48-72時間で陽性化し数週から数ヶ月持続します。感度56-99%なので40%は診断できませんから万能ではありません。感度は重症度に比例し重症ほど陽性に出やすいそうです。外来治療で反応しない肺炎、重症肺炎、免疫不全、アル中の肺炎、過去2週間の旅行歴、50歳以上、レジオネラのアウトブレイク、HCAP (health-care-associated pneumonia)ではレジオネラ尿中抗原を調べよとのことです！ Pontiac feverで尿中抗原陽性に出ることがあり肺炎がなければ治療は要りません。
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喀痰検査ですがレジオネラ患者の痰は薄く（thin waterly sputum)好中球が少ないとのこと。レジオネラの形は球桿菌から短桿菌でGram染色では見つけにくいそうです。 safraninより0.1%  basic fuchsin solutionの方が判りやすいそうな。 6．PCRは感染の今昔不明、抗体当てにならず培養難しく感受性解釈難しい。喀疹、尿、血液の拡散増幅法もレジオネラ同定に優れますが、これはL pneumophilaのmip geneの同定で行い喀痰で感度80-100%、血清30-80%、尿で0-90%だそうです。定量的（quantitative)PCRはLegionella同定には感度が高く陰性予測的中率は高いのですが生菌と死菌の区別はできません。 SRL社のHPで調べたところレジオネラ核酸テストもありました。血清の抗体テストは以前のsubclinicalな感染の可能性があり当てになりません。培養でレジオネラ確定した患者で抗体陽性となるのは感染3週以後で、1/4は陽性になりません。 Pontiac feverの診断が可能なのはレジオネラに暴露された患者群で抗体陽性になった場合です。レジオネラ確定したら第4類届け出伝染病になっていますので直ちに保健所へ知らせなければなりません。喀痰培養はいまだにレジオネラ病診断の gold standard  です。培養で全レジオネラ種の診断が可能であり感受性検査もでき、アウトブレイク調査もできるのでルーチンに行うべきだそうです。培地にはbuffered charcoal-yeast extract mediumを使用しL-cysteine、iron, α-ketoglutaric acidが必要で35度、高湿度が必要、 2-5%CO2で成長加速となかなかやっかいです。培養の感度は20-80%、重症度と培養陽性率は相関します。レジオネラのアウトブレイクでは尿中抗原だけでなく喀痰も調べてgenotypeを確認せよとのことです。レジオネラ株が得られたらtypingを行います。アウトブレイクでgenotypingができれば生活環境でのサンプルの調査が可能です。レジオネラの感受性検査はスタンダードの方法がなく解釈が難しいのだそうです。vitroの結果と臨床結果が食い違うこともよくあります。というのは、培地でのレジオネラ感受性が陽性であっても菌は細胞内にいるので実際に効くとは限らないからです。感受性検査には3つのモデルがあります。 ①細胞外での感受性（標準的な塔地法） ②in-vitroでの細胞内モデル③動物感染モデル（リサーチでしか行われない）上記②のin-vitro細胞内モデルは抗菌薬の細胞内濃度を考慮するものです。肺胞マクロファージ、単球、好中球、HeLa cell またはHL-60 cellなどを使用します。HeLa（ヒーラ）  cellって何だろうと調べたみたところ、 1951年子宮頸がん患者のHenrietta Lacksの癌細胞だそうです。それまでヒト細胞の継代培養はことごとく失敗していました。 HeLa細胞は、パピローマウイルスの遺伝子の一部がヒト細胞染色体に組み込まれ何と不死化したもので増殖性が極めて高いのだそうです。現在世界中でヒト継代細胞として使われています。 Henrietta Lacks の子供は20年後に偶然自分の母の細胞が世界中で使われているのを知ったのですが利益は得ていません。細胞にレジオネラを感染させ抗菌薬を追加、細菌濃度を測定することにより菌成長が阻止されたかわかります。また抗菌薬を中止して菌の再増殖までの時間で抗菌薬の細胞内活動がわかります。レジオネラの感受性テストがこんなにやっかいなものだったとは思いませんでした。 6.治療はクラビット5-10日、アジスロマイシン3-5日。レジオネラは細胞内病原菌ですから、抗菌薬は細胞内に集積、bioactiveでなけれぼなりません。 macrolides, tetracycline, ketolides, quinolonesが有効であり、 β -lactamsやaminoglycosidesは無効です。 Azithromycin（ジスロマック）、doxycycline（ビブラマイシン）、 levofloxacin(クラビッド)が第１選択です。 British Thoracic Societyでは重症レジオネラにはfluoroquinolone静注、軽症には経口としています。 IDSA（Infectious Diseases Society of America）では良い結果を得るにはlevofloxacin(クラビッド)の初期量が重要で750 mg/日で5-10日を推奨です。 Azithromycinは500 mg/日で3-5日です。重症例では延長です。サンフォードでは、Azithromycin 500mg ivかLevofloxacin750 mg  ivまたはMoxifloxacin 400mg ivで7-14日となっていました。ただし理想的治療についてはいまだclinical trialがないので不明です。また今後、レジオネラはmacrolides、quinolonesに耐性となる可能性があります。古いmacrolides（エリスロマイシンなど）はp-450系を通してtacrolimusやciclosporinと反応することがあるのでこれらを使っている場合はazithromycin、quinolone, doxycyclineにした方がよいそうです。レジオネラのアウトブレイクでは予防的な抗菌薬投与することがあります。なおFDAは2013年にfluoroquinoloneの副作用に重症の多発神経炎、 azithromycinの副作用にabnormal electrical heart activity を追加しました。では最後に最重要点16の怒涛の反復です！ The Lancet,「レジオネラ病」の最重要点は厳選下記16点です。 •肺炎だけでなく胃腸、神経症状もあるのでレジオネラ「病」という。 ・診断は米国では97%尿中抗原使用しこれが最速！ •旅行（ホテル、クルーズ）後2週以内の肺炎はレジオネラ考えよ！ ・マクロファージのphagosome内に取り込まれるが分解されず増殖！ ・レジオネラは細胞内寄生なのでβラクタム無効！ ・ヒトヒト感染はないので隔離不要。 ・レジオネラはアミノ酸のシステインが必須、Ph6.7-7.0で生息。 ・水が必要で至適温度36度、夏から初秋にエアロゾール吸入で発症！ ・タイルがヌメヌメした不潔な温泉の泡風呂、シャワーは要注意！ ・比較的徐脈、胃腸症状は下痢、嘔気、嘔吐、腹痛！ •神経症状は頭痛、痙攣、神経巣症状、意識低下など。 ・低Na、低P、CPK高値、フェリチン高値、ミオグロビン尿も。 • Pontiac熱は肺炎のない熱、風邪症状のレジオネラ、治療不要。 •血清抗体は当てにならずPCRは感染の今昔判らず感受性は解釈難しい。 •治療はAzithromycin、Levofloxacin静注、軽症は経口。 ・レジオネラ見たら保健所に届け出（届け出伝染病第４類）！