2023年度（令和5年度）事業計画書公益財団法人微生物化学研究会
公益財団法人微生物化学研究会公益財団法人微生物化学研究会は、研究開発型の公益法人であり、抗生物質など生理活性物質の発見、創製を最終目標としている。従って、微生物化学研究会の基本業務である研究開発の基本理念は、微生物の多面的な有効利用、更には疾病の発症機構に関する基礎研究を行い、その分野での最新の科学の進歩に貢献するばかりでなく、それらの成果に立脚して応用研究も行い、現代社会で人類が健康で幸せな人生を送るために資する化合物を創製し、実用化することである。先ず科学的基礎研究としては、当研究会の得意分野であり実績もある、微生物および微生物の構成成分、およびそれらの機能、更にはその代謝産物（抗生物質を含む）などに関する研究を行うとともに、がんや感染症などの疾病の発症機構を解明する。それらの成果も含めて、広く学会、および専門誌上で公開することにより、科学の進歩に貢献する。引き続き応用研究として新規な生理活性物質を発見し、必要に応じて更に構造を改変することにより、最終的にはこれらの化合物から、社会の要請に応えられるヒトの医薬品（特に企業が開発困難な希少疾病用医薬品、難病、新興再興感染症などに関する医薬品を含む）、畜産動物の疾病予防・治療薬、農薬（ともに世界の食料枯渇を防ぐため）、更には環境汚染物質浄化剤などの（地球環境の改善に資する）開発を行う。つまり、当研究会で発見し、創製した化合物を、多面的に現代社会に役立つ化合物へと展開することにより、これらの化合物が、現代社会で人類が健康で幸せな人生を送るために資する開発研究を行う。この基本理念の下でこれまでに当研究会が創製した医薬品としては、抗菌剤のジベカシン、アルベカシン、抗がん剤のプレオマイシン、また農薬としてはカスガマイシンなど14種あり、既に世の中で幅広く使われてきたという成果と実績を持っている。当研究会が14番目に創製した、畜産動物（牛、豚）の感染症に対する新しい予防・治療薬チルジピロシンは平成23年度に欧州で平成24年度には米国でも販売が開始された。それ以来、南米、日本を含むアジア、アフリカの多くの国でも発売され、現在では世界の約60カ国にて販売されている。最近マレーシアで発売が開始され、さらにいくつかのアジア諸国での承認が追加される予定である。令和5年度もその基本理念に立脚して、以下の研究開発事業を引き続き展開する。
1.薬剤の開発研究
() CPZEN-45
当研究所で発見されたカプラザマイシン（CPZ）類より得られた共通母核構造体カプラゼンの誘導体であるCPZEN−45は、マウスを用いた感染治療試験において薬剤感受性結核菌のみならず超多剤耐性結核菌（XDR-TB）に対しても有効であることが見出された。本化合物は抗酸菌の細胞壁生合成に関与する酵素を特異的に阻害する新規作用機序を有し、またその安全性試験において現在までに特に問題となるような毒性は認められていない。本年度も引き続き、大量供給に向けて外国企業と共同で原料となるCPZ類の発酵生産法の改良、ならびにCPZEN-45の工業的化学合成法の開発を進める。併せて、大量合成を実施し、米国企業、その関連ベンチャー、米国コロラド州立大学および米国国立衛生研究所と共同でのCPZEN-45の抗結核薬としての開発は、臨床試験を視野に拡大・加速させる。さらに近年、先進国において問題が顕在化してきたMAC症をはじめとする非結核性抗酸菌症に対する治療薬としても、前臨床試験をめざし開発研究を継続して進める。（公１）
②　新規アミノグリコシド誘導体（TS3112）
多くの耐性遺伝子を保有し、ほとんどの抗菌薬が無効であることからスーパー耐性菌として報道されるカルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）に有効な物質を目的とした創薬研究から、NDM-1産生のCRE、さらにはアミノグリコシド系抗生物質に高度耐性を示す16S  rRNAメチラーゼ産生菌を含む多くの多剤耐性グラム陰性菌に有効な新規アミノグリコシドを創製した。誘導体の中で特に優れた活性を示すTS3112に焦点を絞り、多剤耐性グラム陰性菌による難治性感染症に対する新しい治療薬としての開発研究を国内企業と共同で継続する。（公１）
③多剤耐性菌に有効な抗菌薬
近年、多くの抗菌剤に耐性を示す多剤耐性菌による感染症が世界の公衆衛生上の大きな問題となっており、抗菌薬の適正使用とともに多剤耐性菌に有効な新規抗菌薬の開発が強く望まれている。2019年度より国内企業と共同で開始した多剤耐性化が特に問題となっている淋菌や腸内細菌科細菌などのグラム陰性多剤耐性菌に焦点を当てた創薬研究プログラムを継続する。この中で新規天然物の探索を進めつつ、微化研が保有する特徴的な抗生物質を中心に化学修飾を推進することで革新的抗菌薬の創出を目指す。（公1 ）
2.薬剤開発へ向けた基礎研究
①抗細菌感染症薬
イ）MRSA（VISA）、XDR-TB、多剤耐性グラム陰性細菌、非結核性抗酸菌、および淋菌を中心とした抗菌スクリーニングを継続する。 XDR-TB、非結核性抗酸菌については、狭域スペクトラムであることに焦点をあて探索する。多剤耐性グラム陰性細菌については，細胞外膜を標的とし既存の抗菌薬の効果を増強させる化合物の探索も行う。良好な活性が見出された化合物については合成化学的な創薬研究を実施する。（公１）ロ）病原菌の病原性発現メカニズムを標的とした、阻害剤および拮抗剤を微生物産物およびケミカルライプラリーから探索する。（公１）ハ）抗菌物質に対する変異による耐性獲得のメカニズムを解析し、変異病原体にも有効な薬剤を生物系・化学系の研究者が協力して開発する。（公１）ニ）多剤耐性グラム陰性菌に有効な新規抗菌化合物の精密合成による創製研究を、引き続き国内企業と共同で実施する。（公１）ホ）放線菌の分子育種による抗生物質の生産性向上ならびに新規抗生物質の創製を実施する。（公１）へ）多剤耐性グラム陽性細菌に対する新規薬剤開発を目指して、細菌の生育、病原性発現に重要な因子であり、かつヒトにホモログのない酵素群を網羅的にスクリーニングする探索系を構築し、探索を行う。（公１）ト）有望な新規抗菌薬については、その作用メカニズムを解析する。解析系の開発・改良もあわせて行う。（公１）
の苏がん剤
イ）がん一間質相互作用を利用した抗がん剤の探索研究がん細胞と間質細胞の相互作用は、がんの増殖、転移、幹細胞の維持、薬剤耐性などに密接に関わる。細胞やマウス個体を用いたがん間質相互作用の解析を行い、新たながん治療戦略の開拓を継続する。また、この相互作用を人為的に制御可能な低分子化合物の探索研究を継続する。これまで得られたシーズである放線菌由来の新規化合物については誘導体展開を続けている。（公１）ロ）独自の担がんモデルマウスを活用したがん分子標的治療シーズの探索微化研で開発した遠隔転移を頻発する小細胞肺がんの同所移植モデル等、複数の担がんモデルマウスや、それらから作成した細胞を活用して新たながん分子標的治療シーズの探索を進める。（公１）ハ）細胞を用いた増殖阻害物質の探索研究多種類の細胞を用い新たな抗がん剤の探索を継続している。また、スフェロイド形成能を標的とした探索系を継続している。 （公１）二）がんの代謝を標的とした抗がん剤の探索研究がんに特異的な代謝を利用した抗がん剤を探索するとともに、代謝関連因子の機能解析により新たな治療標的分子を開発する。（公１）ホ）アミノ酸および核酸代謝の制御による抗腫瘍免疫誘導剤の探索研究がん細胞は一部のアミノ酸および核酸を利用し免疫系からの攻撃を回避していることから、がんのアミノ酸および核酸代謝を制御する化合物を探索する。（公1）へ）合成致死を利用した新規抗がん剤の探索研究乳がん細胞株を用いてがん遺伝子の発現と合成致死を示す低分子化合物を微生物代謝産物および化合物ライプラリーより探索する。（公１）ト）脂質生合成酵素を標的とした新規抗がん剤の探索研究がんの増殖に関わる脂質生合成酵素の機能解析を行い、がんの進展における同酵素の機能的関与を分子レベルで明らかにする。また、同酵素の阻害剤を微生物代謝産物および化合物ライプラリーより探索する。（公１）チ）糖タンパク質糖鎖を水解する酵素を標的とした抗がん、抗炎症剤の探索細胞表面や細胞外基質の糖タンパク質糖鎖を水解し、がんや炎症の進展に関わる酵素の阻害剤を探索する。（公１）リ）がん治療に対する薬剤耐性化の克服を目指した研究抗がん剤に対する耐性獲得は、がんの再発、がん患者の生存率に直結する重要な予後不良因子の１つである。薬剤耐性化の克服を目指し種々の抗がん剤における薬剤耐性機構を分子レベルで明らかにすることで、薬剤耐性化に関わる分子の同定を試みる。また、薬剤耐性化の克服のみならず、既存薬との併用による治療効果の増進を目指し、標的分子の阻害剤を微生物代謝産物、ならびに、化合物ライプラリーを用いて探索する。（公１）ヌ）骨肉腫を標的とした新規抗がん剤の探索研究ヒト骨肉腫細胞を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制効果を示す化合物を探寒する。（公１）ル）抗がん核酸医薬を指向した核酸修飾技術の開発外部研究機関と協力して、アンチセンスオリゴやsiRNAについて、生体内安定性の向上や、腫瘍への効率的な送達を可能にする核酸修飾技術の開発を行う。 （公1 ）
③ 抗ウイルス薬
イ）抗RNAウイルス薬の探索研究近年、世界中で流行を引き起こすRNAウイルスを原因とする感染症が度々発生しており、幅広いRNAウイルスに効果のある薬剤が求められている。これまでの研究から当研究所所有の化合物の誘導体が既存の抗インフルエンザ薬とは異なる活性メカニズムを有し、SARS-CoV-2の増殖も阻害することが見出されている。見出されたインフルエンザウイルス増殖阻害活性を持つ化合物およびその誘導体について、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2以外の以外のRNAウイルスへの有効性について検討を行う。また、毒性軽減、活性向上、代謝安定性向上を目標とした誘導体合成を継続し、マウスにおける抗RNAウイルス活性について評価を行う。  (公1 )
ロ）抗B型肝炎ウイルス薬の探索研究
B型肝炎ウイルスのライフサイクルを前期（細胞への吸着・侵入～ゲノムの核内局在化）と後期（ゲノム複製～子孫ウイルスの分泌）に分けて評価可能なレポーターアッセイ(HBV/NLアッセイ)を用いた阻害剤探索により見出した化合物について、阻害機構の解析及およびマウスでのin  vivo評価を行う。また、持続感染の本体である核内cccDNAを簡便に評価するアッセイ系を構築し、阻害剤の探索に着手する。（公1 ）ハ）抗新型コロナウイルス薬の探索研究新型コロナウイルスのゲノム転写複製に必須の酵素を標的とした阻害剤探索を継続して行う。得られた阻害活性を持つ化合物について誘導体展開を行うとともに、阻害機構を検証する。また、ウイルス感染細胞を用いた阻害剤の探索を国立感染症研究所と共同で継続する。得られた阻害剤は阻害機構を解明するとともに、創薬への展望を評価する。（公１）反応基質の同時活性化を可能にする協奏機能型不斉触媒の概念に立脚した新規不斉触媒創製を展開している。従来の触媒と異なり、同時活性化による特異な基質活性化能を発現する本触媒群は、余剰の活性化試薬に頼らない有機合成を可能にし、廃棄物を副生しない環境調和型有機合成を推進する上で鏡となる根幹技術である。本触媒開発は、触媒化学的基礎研究として重要な位置を占めると同時に、既存医薬の革新的製造法へ直結し、実践的応用性も極めて高い。上記触媒群を重要医薬品、生物活性物質の短工程不斉合成研究に応用していくと同時に、柔軟な合成経路構築により構造活性相関研究を展開し、医薬リードの合成的探索研究を推進していく。（公１）イ）安価なアルキルニトリルを汎用炭素求核剤とする不斉付加反応の開発アセトニトリルは安価に大量入手可能な2炭素ユニットであり、ニトリルの官能基変換多様性を鑑みると、その汎用不斉付加反応の開発は医薬品の不斉合成に広く利用されうる重要鍵反応となる可能性を秘めている。独自の触媒によるニトリル活性化機構の深い理解に基づき、基質適用範囲のさらなる拡充を図る。（公1 ）
ロ）画期的アミド化触媒の開発
多くの医薬品の部分構造であるアミド結合構築に際し、廃棄物は水のみという高活性アミド化触媒を開発しているが、世界中で使用されることを目指した改良研究、情報発信を積極的に行う。（公１）
ハ）抗がん物質
沼津支所（現在は第1生物活性研究部と共同研究）で見出された良好な抗がん活性と抗ピロリ菌活性を示す天然物・インターベノリンについて、類縁化合物に関する医薬化学的研究を行っている。抗がん活性を示す類縁体についてはin vivoでの効果増強を目指し、構造活性相関研究を継続する。 （公１）ニ）その他生物活性物質の触媒的不斉全合成研究興味深い生物活性を示し複雑な構造を有する天然物に関し、これまで独自に開発を行ってきた触媒的不斉反応を鍵工程とした全合成法の開発を試み、構造活性相関研究に利用する。  (公１)
⑤創薬ターゲット探索を目指した基盤研究
ウイルス疾患、難治性神経筋疾患の発症機構解明を目指した分子レベルでの研究により新たな薬剤ターゲットの発見を目指す。イ）ウイルス疾患の発症機構の解明インフルエンザウイルス、B型肝炎ウイルス、および新型コロナウイルスについて解析を行う。インフルエンザウイルス分節化ゲノムの選別、集合機構について解析を行い、新型インフルエンザウイルス発生の予測やRNAを標的とした核酸医薬開発の標的部位決定につなげる。B型肝炎ウイルスについては、ウイルスの持統感染の本体であるcccDNAをレポーター活性で簡便に検出し、より長期間維持可能な培養細胞評価系を開発する。これを用いて持続感染を支える新たな創薬標的分子の同定を目指す。さらにcccDNAの持続性による宿主への影響を発がんの視点から解明する研究に着手する。新型コロナウイルスについては、ゲノムの転写複製やパッケージングを阻害する化合物を見出し、これを用いたウイルスの病原機構の解明を目指す。（公１）ロ）難治性神経筋疾患に対する治療薬開発のための基盤研究アンメット・メディカルニーズである難治性神経筋疾患や加齢を伴う筋疾患では、進行性筋萎縮の初期段階で神経筋接合部（NMJ）の不全や脆弱が知られているが、これまでにNMJを増強する治療法はない。本研究では、東京大学医科学研究所との共同研究で、骨格筋の運動神経支配に必須なシナプスであるNMJの形成・維持における細胞内外シグナルを制御する化合物の探索を目指し、微生物培養物9を用いたスクリーニングを行っている。その結果、目的の活性を有する微生物培養物1株を同定し、その粗精製物は、先天性筋無力症モデルマウスにおいて有効性が示唆された。本活性物質生産菌の培養条件を最適化し、精密な精製方法の下、活性物質を単離し、構造決定に挑む。これらの結果から、本活性物質によるNMJを標的とする幅広い神経筋疾患に対する治療薬の創製を目指す。さらに、健康寿命延伸を目的とした骨格筋の強化メカニズムの解析（耐糖能抑制、筋タンパク発現促進、脂質制御、ミオカイン分泌制御、ミトコンドリア機能強化など）とその制御物質の探索を行う。 （公１）ハ）神経因性疼痛に対する治療薬開発のための基盤研究神経因性疼痛の持続・悪化に関係すると考えられている酵素に対して良好な阻害活性を示す天然物を発見した。これをリード化合物として、新しいタイプの神経因性疼痛治療薬の開発を目標にした創薬研究を開始する。 （公１）
⑥オートファジーの構造生物学的研究
オートファジーは真核生物に普遍的に保存された細胞内分解システムであり、その異常は神経変性疾患やがんなど重篤な疾病をもたらす。オートファジーを担う因子として40種類以上のAtg蛋白質が同定されているが、それぞれの因子の詳細な機能は不明である。様々な実験手法（クライオ電顕、X線結晶、NMR、高速AFMなど）を用いて、Atg蛋白質群の構造生物学的研究を進める。精製Atg蛋白質群と人工脂質膜を用いてオートファジーの諸過程を試験管内で再構成することで、それぞれの因子が担う機能を明らかにする。また構造機能情報に基づきAtg蛋白質を標的としたオートファジー制御薬剤の開発や、神経変性疾患の予防・治療薬等の開発への展開を目的として、オートファジーを特異的に促進・阻害する化合物の探索も行う。さらに構造生物学的研究を展開し、所内他部署の創薬研究を支援する。（公１）
⑦  微生物感染を基盤とした発がん機構の研究
胃がんは全世界部位別がん死亡の第５位を占め、その数は全がん死亡の約10%に及ぶ。胃がんの大多数はヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）の慢性感染を基盤に発症し、その発症プロセスにはピロリ菌が産生するがんタンパク質CagAの胃上皮細胞内移行と細胞内シグナルの撹乱が重要な役割を担う。本研究では、分子から個体に至るまでの多様な階層での研究を集約することで、細菌性病原因子であるピロリ菌CagAによる胃がん発症機構の包括的解明を目指す。また、感染に依存した外来因子による能動的な宿主機能脱制御の観点から生体の恒常性維持に大きく寄与するシグナル経路やその調節機構の究明にアプローチすることで、より普遍的な生命現象の理解へと繋げる。解析の結果得られたCagAならびにその宿主細胞関連分子の分子構造や細胞内機能の知見に基づき創薬研究を展開する。（公１）イ）ピロリ菌感染による胃がん発症の分子機構の解明ヒト胃上皮由来細胞を用いた各種の分子生物学・細胞生物学実験を行い、ピロリ菌CagAによる胃がん発症促進の分子機構の解明を目指す。（公１）ロ）新規胃がん動物モデルの開発第３生物活性研究部と沼津支所との共同研究により、ピロリ菌CagAの作用に着目した新規の胃がんマウスモデルの開発を行う。（公１）ハ）CagAによる宿主脱制御に関わる分子群の構造学的解析CagAと細胞内標的分子との複合体を試験管内で再構成し、生化学的ならびに構造学的解析を通して病原活性を規定する分子構造基盤の解明を目指す。（公１）ニ）宿主脱制御機構を標的とした創薬研究上記の基盤研究により明らかにされた宿主脱制御に関わる分子機構ならびにそこから演繹される発がん関連シグナリング分子を標的とし、所内および所外のライプラリー資源を用いた生理活性物質の探索を実施することで、胃がんを含む種々の悪性腫瘍に対する予防・治療薬開発を目標とした創薬研究を推進する。 （公1）
3.生物資源の供給、生理活性物質のライプラリ一化
①生物資源の供給
種々の自然環境より放線菌と細菌株の収集を行う。収集株を系統分類的・生物活性的な特徴に基づき選別し、液体培養および固体培養を行い、培養液もしくは培養抽出液を作製する。作製したサンプルは研究所内および研究所外の大学、企業などの共同研究先の各アッセイ系へ提供する。（公１）
②ケミカルライプラリーの構築
当研究所で単離同定された生理活性物質およびその周辺化合物を中心にライプラリーの拡充をするとともに利用しやすいように体系的に整備する。③の菌ライプラリーと連携したデータベースを構築する。（公１）
③ 菌ライプラリーの構築
これまでに当研究所で分離された菌株の系統情報の取得、保存株の再整備、LC/MS/MSにより解析された培養成分も含めたデータベースの整備を行い、より有用なライプラリーとして構築する。（公１）
④冬虫夏草類代謝産物ライプラリーの構築と供給
生理活性物質の探索源となる冬虫夏草菌を含む昆虫病原糸状菌の収集、培養を行い、代謝産物ライプラリーを調製する。活性物質と菌株の情報と連携した代謝産物解析を行う。代謝産物培養液は研究所内外の研究機関のアッセイ系に提供する。（公１）
4.  環境関連
①  微生物酵素によるクラゲの分解処理および廃水処理
これまでに、微生物酵素による陸揚げされた廃棄クラゲの分解、生じた塩分含有廃液の生物処理に取り組んできた。本技術が発電所などにおいて定期検査の際、配管系から除去された大量の貝類の処理、また近年、日本各地で分布を急速に拡大している特定外来生物カワヒバリガイの廃棄処理にも利用できることがわかった。発電所での実証試験にすでに成功している。環境関連企業に特許実施許諾を行い、本事業を商品化することができた。工業化の目途がたち、現在電力会社教社、食品会社などに対して提案を進めている。（公１）
②　微生物を利用したバイオフィルムの生成抑制
固体表面に微生物が付着して生成するバイオフィルムは、逆浸透膜を利用した海水から淡水製造する際の障害、配管の腐食、養殖産業の高コスト化など数多くの問題をもたらしている。従来のバイオフィルム抑制技術とは異なる、微生物を利用した新開発のバイオフィルム生成抑制技術により、淡水製造のコストを下げることが期待され、公衆衛生の向上に寄与できると考えている。また、逆浸透膜に付着したバイオフィルムは、次亜塩素酸ナトリウム溶液によって間欠的、連続的に殺菌洗浄がなされている。ところが逆浸透膜素材は、次亜塩素酸ナトリウム溶液洗浄により劣化し塩阻止率と水透水量の増加を引き起こす。上記バイオフィルム抑制技術の他に、微生物代謝産物を利用した膜素材を劣化させない新たな洗浄剤の開発を行っており、現在半導体企業で実証試験を行っている。今後は異なる膜洗浄剤の開発を進め、さらに実証試験の機会を増やしたいと考えている。（公１）
5.知的財産、広報活動、試薬販売
①特許、契約書
知的財産の保護・活用のため、特許取得・既存特許の管理・ライセンシング活動を行う。また、産官学連携のため共同研究契約書、共同出願契約書等を作成･管理する。 (公1 )
の広報活動
パンフレットの作成、ホームページの更新、プレスリリース等の広報活動を継続する。  (公1 )
③試寒販売
知的財産の活用の一つとして、保有する酵素阻害剤等の微生物由来生理活性物質等について試薬としての販売を促進する。（収１）
6.学術振興
内外の博士研究員、大学院生、卒研生を受け入れ、教育および研究指導を継続するとともに中高生の職業体験等にも協力する。内外の関連分野の識者講演会開催を継続する。さらに、2022年より開始した微化研究開発費（外部資金獲得を目指した萌芽的研究支援、および重点領域を加速発展させる研究支援）の公募を継続する。大学院生に対してはStudent   researcher (SR)システムを用い、経済的支援を続ける。若手研究者の確保に向けて、新たにPhD研究員（5年任期）の公募を開始する。これらにより、当研究所の研究を活性化し、また、外部との交流を促進する。（公１）
7.奇付
抗生物質研究の推進団体に以下の寄付を行う。イ）慶應義塾大学理工学部応用化学科微生物生産物の科学的研究（管１） 3, 000千円ロ）公益財団法人日本感染症医薬品協会500千円住木・梅澤記念賞基金預金として（管１）
8.榊澤漢夫記念館の利用促進
当財団創始者梅澤濱夫博士の業績を顕彰するとともに、当財団の沿革、現状およびわが国における抗生物質研究の経緯等を広報するため、梅澤濱夫記念館（本館、世田谷区玉川）および、梅澤濱夫記念館目黒（HUM）を積極的に利用する。（公１）
9. ICT業務の組織化
年々複雑化するICT業務を効率的に進めるために、令和4年度に従来の委員会組織から専門部門として知的財産情報部の下に情報マネジメント室新設し、上席室長を置いた。研究の効率化や情報セキュリティーの強化に取り組む。 （公１）