新技術説明会リンパ行性薬物送達法に有効な溶媒特性東北大学大学院医工学研究教授小玉哲也2023年7月11日リンパ節に直接注射することでリンパ節に転移したがんなどを効率よく治療できる液体製剤を,その浸透圧と粘度で規定した.上流リンパ節下流リンパ節浸透压.粘度浸透圧域：粘度域: X ◆血管（静注）を介した全身投与と比べ,ごく微量（例えば50 μL）の投与で高濃度の薬物を下流の目的リンパ節に送達することができる.高浸透圧，高粘度域新技術の特徴・従来技術との比較●従来の溶媒は生理食塩水(浸透圧668kPa,粘度1mPa·s)を使用していた. ●本技術では溶媒特性は
●本技術によりリンパ節内での薬物貯留量が100倍向上し,治療効果が顕著に改善した.
がんとリンパ節転移がん患者の90％が転移に起因する.ほとんどのがんにおいて,リンパ節転移が確認され、リンパ節転移は重要な予後因子になっている.最近の研究において,はじめに転移を来したリンパ節（センチネルリンパ節）が遠隔転移の起点になっているとの報告がある.センチネルリンパ節（現在の画像検査で検出できない微小転移を含む臨床的NOリンパ節)の早期治療が遠隔転移を防ぎ,がん患者の生命予後を改善できる可能性がある.
Tohoku University 5年生存率98% 5年生存在受92 %遠隔転移前にリンパ節転移(臨床的N0)を治療することが必要!! S
リンパ節に対する全身化学療法•日本臨床腫瘍研究グループ(Japan Clinical Oncology Group: JCOG)更新日: 2020/9/30
5年生存率に有意差はない,奏効率は十分でない6
血行性薬剤の問題点血行性による薬剤の全身投与→末梢血管から間質に漏出→一部がリンパ管へ再吸収される吸収されやすい分子サイズ10 -100 nm < 10 nmふ抗がん剤< 10 nm従来の抗がん剤のような粒径の小さな物質はリンパ系にアクセスしにくい. . .低い組織選択性低い薬剤滞留性重篤な副作用転移リンパ節に直接投与すればどうか？ 7
Tohoku University発明者のアドバンテージ従来の動物実験マウスリンパ節の大きさは最大2 mm程度→リンパ節の肉眼的同定が困難リンパ節腫脹マウス(MXH/Mo/Ipr)全身のリンパ節がヒトのリンパ節と同等のサイズ(約10 mm)まで腫脹.リンパ管の太さ,リンパ節間の長さもヒトと同等の値発明者の研究室が樹立し,世界で唯一保有する実験動物のアドバンテージ解剖学的構造:リンパネットワーク①腸骨下リンパ節→固有腋窩リンパ節②副腋窩リンパ節→固有腋窩リンパ節Shao et al. J Immunol Methods. 2015; 424:100-5発明者ら:このマウスを用いて評価し,リンパ行性薬物送達法(LDDS)を提案してきた.リンパ行性薬物送達法✓低い全身暴露転移性リンパ節（下流）発明の内容LDDSによる薬物の流れ固有腋窩リンパ節: PALN （下流） Biomed Opt Express. 2015;6(1):124-34. https://www.youtube.com/watch?v=SHXb2EI5b_s腸骨下リンパ節: SiLN（上流）
LDDSに最適な溶媒○実証済の数値範囲900 - 2700 kPa浸透压： 0.5 - 40  mPa・s粘度： cf.生理食塩水   668 kPa, 1 mPa・s Cancer Sci. 2023 Jan;114(1):259-270生理食塩水111
Tohoku University薬液投与速度： 10µL/min腫瘍PALN辺縁部を速く通過PALN内部に入って貯留SiLNから出て行かない病理解析Π=152kPa μ=0.5mPa·s x SiLNには薬液注入による広範な壊死が見られる. SiLN, PALNに腫瘍細胞か増殖O SiLNの壊死巣は限極的で薬物送達機能を保持. SiLNおよびPALNの腫瘍細胞が顕著に死滅x SiLNからの輸出リンパ管に壊死，浮腫をともなPALNでは腫瘍細胞が顕著に増殖Π=1459kPa µ=5.3mPa·s Π=1897kPa μ=11.5mPa·s solution IV日=2768kPa μ=55mPa·s solution IV' Π=3200kPa μ=120mPa·s solution V Π=3641kPa µ=261.8mPa·s Π=1024kPa µ=2.4mPa·s Π=588kPa µ=1.1mPa·s組織の損傷が少なく，腫瘍細胞は顕著に死滅する溶媒特性が存在する.
寒物動態GO, iv, 588 kPa, 1 mPa·s (尾静脈投与) G II, LDDS, 588 kPa, 1 mPa·s P II, LDDS, 1177 kPa, 6 mPa·s SiLN concentration (mg/mL) ● G 0 [I]ץ– G II [L] ●✦ P II [L]
墨汁墨汁摘出された投与前投与後リンパ節発明の内容薬物動態GO, iv (尾静脈投与) 588 kPa, 1 mPa·s G II, LDDS, 1897 kPa, 1 mPa·s CP II, LDDS, 1897 kPa, 11.5 mPa・s LDDSによるリンパ節内の薬物貯留能は尾静脈投与（全身投与）に比べて,有意に大きいCancer Sci. 2023 Jan;114(1):259-270.
治療効果がん細胞の移植日:day 0抗がん剤投与日: day 7 7 10 13 16ドセタキセルA B 1140 kPa control 1140 kPa DTX 1960 kPa control 1960 kPa DTX 2780 kPa control 2780 kPa DTX 16
治療効果（他の抗がん剤） ○実証済の数値範囲浸透圧・粘度の最適値900 - 2700 kPa浸透圧： 0.5 - 40 mPa・s粘度：実証済の抗がん剤
特許で提示された浸透圧域・粘度域は全ての抗がん剤に担保される.全ての抗がん剤はプレフィルドシリンジとして想定. 17作用機序造影X線CT画像Contr高張液（1897 kPa）注入SiLNに高浸透圧溶媒を投与したあと，SiLNに造影剤を投与すると，リンパ管・リンパ節は間質液の流入によって拡張して見える（右図） Cancer Sci. 2022 Apr;113(4):1125-1139発明の内容リンパ行性薬物送達法の利点乳がんの術後補助療法であるAC療法の場合（日本人女性） /全身投与法投与量投与する液量ドキソルビシンシクロフオスファミド91mg/body 906mg/body 50 mL 250 mL 300mLグリンパ節に直接投与した場合…投与量ドキソルビシンシクロフオスファミド8.26 με/lymph 82.68 μg/lymph転移リンパ節の上流リンパ節に薬剤を投与⇒全身投与よりはるかに少ない量で治療1 10,000 「LDDSでのリンパ節投与は,副作用の増悪を危惧することなくad on治療が可能市場性国立がんセンター  がん情報サービス（2017年）  より計算がん罹患者総数－（脳・中枢神経系＋多発性骨髓腫＋白血病　患者数）~ 99万人が対象各人が複数のN0リンパ節を有し，1本10万円の本発明の医薬を使用すると仮定⇒　国内だけでも1,000億円規模；市場性大新規性,実現性,比較優位性◆リンパ節転移抑制での効果が期待できる全く新しい治療手段を提供できる◆上流リンパ節ー＞下流リンパ節　という薬物送達◆リンパ節に直接投与する薬剤はまだ実用化されていない⇒基本特許になる◆マウスで多数の抗がん剤で治療効果を確認済み◆超音波ガイド下でのリンパ節に注射.技術は常用◆標的リンパ節に総量で非常に少量かつ高濃度の薬物を送達することが可能⇒優れた治療効果と副作用の回避が期待◆PMDAに医薬品戦略相談対面助言を申請したところ，薬量が極めて微量なため書類審査のみで２か月で第Ｉ相試験の開始を許可(2018年11月) 21
◆転移リンパ節の効果的な治療◆頭頸部外科(頭頸リンパ節),乳腺外科(腋窩リンパ節),泌尿器科,呼吸器内科,消化器外科などで使用可能◆がん免疫,免疫疾患でのあらたな治療方法の提供
現在，マウス実験においては,最適な溶媒特性は同定済み. ◆今後,頭頸部癌における特定臨床研究を実施する◆開発企業とのパートナリング,ライセンシング,臨床での抗癌剤の選択,用法用量の確立,臨床用製剤の開発. ◆治験の実施,製造販売承認申請. ◆乳がん治療や,他のがん治療への応用
◆溶媒の粘度・浸透圧を調整し,抗がん剤の製造技術を有する企業との共同研究を希望. ◆リンパ節内投与を基本とした新規薬剤開発を目指す企業
発明の名称：リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤:特願2018-543783(P2018-543783), PCT/JP2017/031483出願番号出願人：東北大学,株式会社ヤクルト発明者：小玉哲也，森士朗登録番号：日本(登録番号6960637),ロシア(登録番号2759640),台湾(登録番号I75466),韓国(登録番号2431011),オーストラリア(登録番号2017340350),メキシコ(登録番号398353),米国(登録番号11559526),カナダ(登録番号3039442)発明の名称：リンパ行性薬剤送達法に有効な薬剤を含む溶液の適正な浸透圧域出願番号出願人：東北大学発明者：小玉哲也，森士朗登録番号：日本(登録番号7182794)
◆ 2016年-2019年　ヤクルト本社と共同研究実施◆ 2018年　PMDA第I相臨床試験（頭頸部がん）承認JST特許出願支援制度に採択◆ 2020年◆ 2023年6月特定臨床研究お問い合わせ先東北大学産学連携機構  ワンストップ窓口問い合わせフォームhttps://www.rpip.tohoku.ac.jp/jp/aboutus/form ０２２－７９５ － ５２７５ TEL ０２２－７９５ － ５２８６ FAX