C型肝炎(セミナー)  The Lancet,March21,2015 西伊豆早朝カンファランス西伊豆健育会病院仲田和正H27.8著者： Daniel P Webster, Department of Virology,Free London NHS Foundation,英国Paul Klenerman,オックスフォート大学、National Institute for Health Research Center,英国Geoffrey M Dusheiko, Institute of Liver and Digestive Health, University College,London The Lancet, March21, 2015にC型肝炎の総説がありました。著者はロンドンのドクター達です。 C型肝炎治療はものすごいスピードで進化しています。 2015年発売されたHarrisonのC型肝炎を読んでみましたが2014年までの治療のまとめであり、本年発売にも関わらず既に内容が全く陳腐化し、「使えねえ」のには大変驚きました。もうUp to DateやDynamedのようなネット教科書でないと進歩に追い付けないのかなあと悲しくなりました。長男が学生の時、ポーランド東部のビヤリストーク医科大で1カ月研修したのですが医師達が使っていたテキストは専らUp to Dateだったとのことです。この医科大学の女子学生が2人我が家に泊まりました。2人とも酒豪でした。彼女らは浜松医大で研修したのですが、一番驚いていたのは、浜松医大の先生方が朝8時に出てきて午後5時まで病院にいるということでした。ポーランドだったら朝8時に出勤したら何と午後2時には家に帰るというのです。 「へっ！」と驚きでした。また休暇は１年間に１カ月は取るというのです。ポーランドには伊豆のように海と山が接近しているところはないそうで、美しさに感動していました。よし、小生も来週から夏休みとるぞ！！このThe Lancet、C型肝炎総説の最大のポイントは以下の24点です。ひとつだけ覚えるなら「2015年以降のHCV治療はIFNを使わないDAAs (direct acting antiviral agents)のみのinterferon-free regimenになるだろう」です。 •夫婦間のHCV感染は極めてまれ。 •HIV/HCV合併は肝硬変、肝終末期への進行速く治療の反応も悪い。 •HCV感染2週までにRNA(+)、数日−6週までに抗体陽性(seroconversion)となる。 •HCV抗体(+)でRNA(−)は過去の感染。 •HCV抗体(+)でRNA(+)は現在の感染。 •RNA6カ月持続すると慢性C型肝炎という。 • 「急性」HCVで女性、黄疸、GPT上昇は治癒しやすい。 •「急性」HCV12週後RNA(+)は治療の対象。 ・日本国内のサブタイプは1b > 2a > 2b。 •HCV培養可能となり研究が急速に進んだ。 •RVR(rapid virological response)は治療後1カ月でRNA消失。 •EVR(early virological response)は治療後3カ月でRNA消失。 •SVR(sustained virological response)は治療後6カ月でRNA消失。 ・治療は2010年までPeg-IFN+ribabirinだった。 •2011年からDAAs(direct acting antiviral agents)使用開始。 •DAAsのprotease inhibitorのtelaprevir、boceprevirは副作用が多かった。 •2011年以降Peg-IFN+ribavirin+DAAsのinterferon-sparing regimenになった。 •2015年以降はIFNを使わないDAAsのみのinterferon-free regimenになろう。 •国内でHCV治療対象はGPT30以上、血小板15万以下。 •RNA検出限界下限の1.2 log/mlは10の1.2乗個(15個/ml)のこと。 •RNA検出限界上限の7.2 log/mlは10の7.2乗個(6,300万個/ml)のこと。 •一previrはprotease inhibitorのこと、一virは抗ウイルス薬のこと。 •国内でgenotype 1にdaclatasvir+asunaprevir推奨:初回治療SVR12週89.1%。 •国内でgenotype 2にsofosbuvir+ribavirin推奨。初期治療SVR98％、再治療95％。
1.疫学
昔、小生エジプトを旅行しました。エジプトを上空から見るとナイル沿岸だけが緑で他は荒涼とした砂漠が広がっています。「エジプトはナイルの賜物」が実感できます。ナイル上流アスワンのcataract (急流)あたりではナイルの水は澄みわたり川底まで見えます。泳いでみたいと思ったのですがこの川にはマンソン住血吸虫やビルハルツ住血吸虫がいるのです。初めてヨットに乗りましたが操縦していたのは隣国スーダンのハルツームから出稼ぎに来たタクシー運転手でした。 1950–1980年までエジプトでは、住血吸虫に対しアンチモン製剤の静注(PAT : Parenteral Antischistosomal Treatment、吐酒石tartar emetic)が住民に行われました。しかしこの時の注射器、ルートの使いまわしによりHCVが広まり現在、エジプト国内のHCV罹患率はなんと20％と世界一です。この総説によるとHCVは1989年に発見され何と世界1億7千万人が罹患しており、 HCV抗体陽性者は1990年から2005年に2.3%から2.8%に増加したそうです。 HCVによる肝臓がんによる死者は年間35万人、世界の肝硬変の27％、肝臓がんの25%はHCVによるとのことです。特に中央アジア、東アジア、北アフリカ、中東で多く罹患率3.5％以上です。 HCVの急性感染を起こすと80–85%はウイルスをクリアできず慢性肝炎となります。 HIV合併者は更に高率となります。エジプトでは1980年代中ごろから漸く住血吸虫治療がtartar emetic (吐酒石)静注からpraziquantel (プラジカンテル)経口に代わりHCV拡散は終息しました。しかし住血吸虫による肝障害はHCVによる肝障害にとってかわり、以前より状況は悪化してしまったのです。HCVの合併症は数十年たってから始まるのでエジプトでの合併症はまだピークには達していません。後進国では注射針、ルートの使いまわしは当たり前ですので、皆様、海外で注射、輸血を受ける時はくれぐれも注意してください！可能なら断るべきです。輸血もHCVチェックなどしてないことが多いのです。在エジプト日本大使館のホームページを見ると「ナイル川ではビルハルツ住血吸虫に感染する危険性があるため遊泳はもちろんのこと手足を水につけたりしないよう注意してください。」と書かれています。しかしアスワンでは子供達が普通に遊泳していました。以前、米国から来たALT (assistant language teacher)が2年の西伊豆での高校勤務の後、中国を旅行しようと在日本中国大使館に電話しました。「Do you speak English?」と聞いたところ「No」という返事と同時にガチャと電話を切られてしまいました。それで小生に大使館に電話して欲しいというのです。電話して何とか情報は得られたのですが2, 3週して何とダイヤルQ2の請求書が中国大使館から届いたのにはたまげました。大使館一丸となって金儲けをしているのです。最初、これが届いた時は、家内から「エッチなところに電話したの？」と勘繰られるし、大使館への電話に思い到るまでしばらく時間がかかりました。中国では「公僕（公衆に奉仕する者）」という概念がそもそも存在しないようです。これに較べると日本のお役所って何と親切なんだろうと思いました。そう言えば、西安(昔の長安)に行ったときガイドの張さんに「中国の失業率はどの位ですか？」と聞いたところ「社会主義国では建前上、失業はあってはならないことで、失業は禁句であり待業(たいぎょう)と言うのだ」とのことでした。昔、日本軍が「撤退」でなく「転進」、 「全滅」でなく「玉砕」と言ったのに似てるよなと思いました。だけどそういう待業率の統計はないと思うとのことでした。社会主義国なのにあちこちの工場でストをやっていたのには大変驚きました。住血吸虫の治療に昔使った吐酒石(tartar emetic)って何だろうと調べたところワインを長年樽に入れておくと底に沈殿するのがこれだそうです。日本国内でも日本住血吸虫の治療に昔使いました。以前、当直の時、東京からの女性観光客が腹痛を主訴として外来に来られました。エコーを当てたところ肝臓内に石灰化したseptaがいくつもあります。 「あの一、もしかして御実家は山梨ですか？」とお聞きしたところ「えっ、何でわかるんですか？」というのです。「もしかして昔、日本住血吸虫に罹ったことがありますか？」と聞いたところ「確かに13歳の時、住血吸虫になって入院した」とのことでした。かつて山梨の笛吹川流域は住血吸虫の流行地でした。まるで刑事コロンボになった気分でした。横にいたナースにひどく尊敬されました。エッヘン。 https://www.hitachi-aloka.co.jp/seminar/muse2/ch10/sub6/index.html (日本住血吸虫のエコ一像:肝内網目状の線状高エコー)日本住血吸虫は国内では山梨の笛吹川、佐賀県筑後川、広島県福山市あたりの地方病でした。水田の側溝などの泥の上に中間宿主のミヤイリガイが生息していたのです。側溝をコンクリートのU字溝にしたり殺貝剤の使用によりミヤイリガイは激減していったのです。 Tartar emetic (吐酒石)のtartarは液体からの結晶で歯石の意味もあります。タルタルステーキのタルタルではありません。じゃあ、タルタルステーキって何だろうと調べたところ、牛肉または馬肉を粗くみじん切りにして調味料、薬味で味付けしたものだそうです。何とタタール人のタタール(離靼、だったん)が語源です。タタール人は馬に乗って遠征しましたが馬が死ぬとこれを食べました。しかし乗馬用の馬はスジが多くてまずいので、これをみじん切りにして食べたのだそうです。そして何とハンバーグはこれから生まれたと言うのです。この結びつきにはちょっと感動でした。この総説でヘーっと驚いたのはHCVの夫婦間の感染は極めて稀だということです。 HCVって小生、家族内発生するのだとずっと思い込んでいました。確かにHCV治療をしている男性の奥様を外来で調べたら陰性でした。また小生の父が昔、胃潰瘍手術の輸血によりHCVとなり40年後に肝臓がんで死亡しましたが家族は小生も含めHCV陰性です。HCV感染20年で肝臓線維化は7%から18%、アルコールで肝硬変リスクは高くなります。 HCVで肝硬変になると年間1から3%で肝臓がんを起こします。 HBV感染は性感染ですがHCVは違うことに注意して下さい。夫婦の1人が性病感染(+)でもう1人は(一)の時、discordant partnerと言うのだそうです。よく芸能人が性格の不一致で離婚しますがこれも discordant partnerでしようか？昔、長男に「パパ、芸能人って火の用心のこと？」と聞かれたことがありました。 「サラリーマンって強いが？」という質問もありました。長女が昔「パパ、おいしい毒リンゴはいかが？」と言うので、「そんなもん、誰も食わんよ」と冷たく答えました。昔、長女に「パパ好き？」と聞いたところ｢うん、好き｡童々(トントン:昔上野にいたパンダ)も。｣という返事でした。パンダと同列かい！妊婦のHCVと児への垂直感染の自然歴はよくわかりませんが垂直感染は2から8％、垂直感染予防に帝王切開が良いのかどうかはRCTがなくてわかりません。なお、2000年以降、HCV陽性のMSM (men who have sex with men)の男性のsexでHCV感染が発生するようになりこれは経粘膜感染と思われます。これは出血するような性行為の為と考えられています。ただ彼らは静注薬を使用していることも多く「性行為で本当に感染するかどうかはっきりしない」そうです。 HCV感染したMSMの25％は2年以内にHCV再感染するそうです。米国の囚人は平均より10倍から20倍HCV保有率が高く、静注やtattoo、ピアスによるそうです。昔、背中に観音様の大きな刺青を入れたきれいな女性がいらしたのですがHCV陽性でした。剃刀、歯プラシ、マニキュア、ペディキュア(甘皮を取る時出血するそうです)の共有も要注意です。要するに血液で感染するからです。だけど、歯ブラシを共有する人なんているんかいな。 HIV感染者の20–30%はHCVを合併しHCV単独感染よりウイルス量が多いとのことです。 HIV患者でHCVによる肝疾患での死亡が増えているのです。 HIV/HCV合併感染者は肝硬変、肝終末期への進行が早くinterferon、ribavirinの反応も悪くて問題になります。また合併感染者でHIVに対しHAART (highly active anti-retroviral therapy)をやると肝毒性を起こしやすいのですが、それでも合併感染早期にHAARTが推奨されています。 2.診断HCV感染は、感染2週までにHCV RNAが検出され数日から6週までに抗体陽性(seroconversion)となります。ただし免疫不全では抗体が形成されないことがあります。 HCV抗体(+)でRNA(一)は過去の感染です。 HCV抗体(+)でRNA(+)が現在の感染になります。だから抗体(+)ならRNA計測を行います！治療に対する反応はHCV RNA計測で測定します。 RNAが6カ月以上持続すると慢性C型肝炎と言います。急性HCVのほとんどは無症状で黄疸を起こしません。感染後10−14週でtransaminaseが上昇して気付くことがあります。患者の15-20％は急性感染後、治癒します。黄疸が出たりGPT (ALT：小生未だにALTってGOTだっけ、GPTだっけと迷う)が上昇するとこれは旺盛な免疫反応の印でかえって自然治癒(viral clearance)しやすいそうです。無症状だと慢性肝炎に移行しやすいのです。急性HCVの治癒因子は、女性（女性ってC型肝炎に強いんだあ！）、IFNL3 polymorphism、黄疸が出現すること、RNA下降速度、高ALT (GPT) 、血中IP-10高値などです。感染後3カ月は、特に黄疸が出れば自然寛解する確率が高いので経過観察し、 12週後RNA陽性は治療の適応になります。 「急性」HCV治療は24から48週のpeginterferonとribavirin併用が推奨されておりDAAs (direct acting antiviral agents)治療は確立されていないそうです。 HIV合併がなければpeginterferon alfa単独24週で98％治癒するそうです。 「急性」C型肝炎は治療によく反応するようです。 SVR (sustained virological response)は65から85％以上です。慢性感染でのgenotypingは重要です。タイプにより治療に対する反応がかなり異なるからです。 HCVはmRNAと同じ向き(positive sense)の単鎖9600kb RNA virusでヒトとチンパンジーのみにいるのだそうです。遺伝子の単位のkbは「気分ぶち嫌し」ではなく「kilo base」で、DNA塩基対1000個を表す単位だそうです。 HCVは7 つのgenotypesがあり遺伝的に多様で、ビールスと人類の長い関わりが推定されます。 Polymeraseによるミス翻訳で遺伝的多様性が生じました。江戸時代の木版画や本は初版が一番高いのだそうです。版を重ねると木板が擦り減ってきて絵や字が汚くなるからです。初版と重版では価値が全く異なるそうです。 HCVのIFNL3遺伝子領域のpolymorphismは感染の自然寛解を起こします。 HCV7つのうち1から6までが研究されています。日本国内では1b (インターフェロンが効きにくい)が70–85%とほとんどで、 2aか10–15%、2bか5%です。なお国内の血友病患者は米国の血液製剤を注射されたため1aが多いそうです。北米とヨーロッパは1aが多いのです。下記の論文によると全世界117国1217研究をまとめると、世界で一番多いのはgenotype 1で46.2％、そのうち1/3は東アジア、genotype 3がその次に多くて30.1％,次にgenotypes 2,4,6で、genotype5は1％未満だそうです。 Genotype 1と3は先進国、後進国どこにもありますが、4と5は後進国に多いそうです。日本は1b＞2a＞2b であることだけ覚えておきましょう。 Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes Messina JP et al,  Hepatology 2015, Jan;61(1)77-87 HCV genotype2の特殊株発見によりHCV培養が可能になりHCV理解が急速に進んだのだそうです。そしてキー蛋白分析でNS3 protease、NS5B polymeraseが発見され新たなDAAs (direct acting antiviral agents)が開発されました。この数年、急速にHCV治療が進歩したのはHCV培養が出来るようになったからなのかあと感心しました。先日、当、西伊豆健育会病院の入院患者さん(伊豆土着)でHTLV1リンパ腫が見つかりました。 HTLV1は母乳、性感染、輸血で感染します。 HTLV1はもともと縄文時代人にあったらしく、弥生時代人が大陸から渡ってきてから国内の縄文時代人は北と南へ追いやられました。遺伝子解析からHTLV1には二つの亜型、すなわち大陸横断亜型と日本亜型があります。 HTLV1のLTR領域を調べ、この領域の進化速度が1.54/1000,000変異/塩基/年と判っているので、これから計算すると、14,000年前頃HTLV1大陸横断亜型キャリアを含むヒト集団が日本に定住しはじめました(縄文時代人)。その後3200年から4200年前、おそらく朝鮮半島から、日本亜群を含む第2の縄文人集団が移入しました。その後、弥生時代以後、HTLV1を持たない第3の弥生人集団が更に本州に流入したと考えられています。そのためHTLV1は本州では流行しておらず日本亜型が本州西南部(九州、四国)に、大陸横断亜型が北海道と沖縄に多いのだそうです。 (東アジアにおけるHTLV-1の起源と進化の解明(ロ演)、本田徳鷹、長崎熱帯医学研究所、ネットでスライドが見られます）ですからHTLV1が見つかるのはアイヌ、秋田県飛島、隠岐、壱岐、対馬、沖縄諸島そして伊豆と伊豆諸島というわけです。当院ではHTLV1は2例目です。伊豆にも縄文時代人の末裔がいたのです。 3.治療C型肝炎治療は進歩が余りに速すぎてとても我々が片手間で治療できるようなものではないと思いました。 2015年のHarrisonでさえ既に全く陳腐化しているのです。消化器専門医にお願いするしかありません。過去、1990年代のC型肝炎治療はInterferon α でSVR (sustained virological response :治療後24週でHCV RNA消失)は7–10%でした。インターフェロンは直接ウイルスを破壊するのでなく肝細胞表面に接着してウイルス破壊する酵素を誘導したりウイルス増殖に要する蛋白を阻害し「間接的」にウイルスを破壊するものです。しかしinterferon α だと週3回の皮下注が必要で、とてもじゃないけど社会人が治療を受けるのは困難でした。なお、治療でHCV RNAが4週で消失することをRVR (rapid virological response)と言い万歳1回、治療後12週でRNA消失することをEVR (early virological response)と言い万々歳、更に治療後24週持続してRNA消失するとSVR (sustained virological response )と言い万歳三唱となります。 RVR(1カ月), EVR(3カ月), SVR(6カ月)は肝炎治療でよく出て来ますので覚えておきましよう。 1998年にInterferon  α にribavirin (核酸類縁体でRNA 合成阻害、レベトール、コペガス)の併用が始まりSVRは25％位となりました。更に2001年、インターフェロンにPEG (polyethylene glycol)をくっつけて半減期を７倍にしたPeg-IFNが開発され週1回の注射で済むようになりSVRは40–50%となりました。やがてHCV培養が可能となると急速に研究は進歩し2011年、 DAAs (Direct Acting Antiviral agents)と言われる、直接ウイルスを破壊する新薬が出現しました。即ち第１世代serine protease inhibitor (PI)のtelaprevirとboceprevirです。 –previrというのはserine protease inhibitorを指す接尾辞(suffix)です。ボケプレビルがなぜボケなのか、色々調べたのですがよくわかりませんでした。従来のPeg-IFNとribavirinに加えてPI (protease inhibitor)が加わることで高い治癒率(SVR60-70%)が可能となりましたが初期PI (telaprevir、boceprevir)は副作用が多かったのです。 2014年からインターフェロン抜きのDAAs (Direct Acting Antiviral agents)のみの治療が始まりついにSVR90%以上が達成されました。 DAAsと言うと、何だか「猪木！猪木！」と猪木コールが沸き起こってきそうです。 DAAsとはHCV攻撃の3つのターゲット、NS3/4A protease、NS5B polymerase、 NS5A replication complexに対する攻撃薬です。 DAAsは2011年の第1世代NS3/4A protease inhibitorのtelaprevir、boceprevirの出現に続き、 2013年にsofosbuvir、 2014年にsimeprevir、daclatasvir、2015年にはledipasvir、 paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir, beclabuvirなど副作用の少ないDAAsが続々と誕生しています。このうちasunaprevirは専ら日本国内で使われているようです。ところで「何とかvir」って一体何だろうと調べたところ抗ウイルス薬のことを「 – vir」というのだそうです。接尾辞(suffix)です。更にboceprevirやtelaprevirの– previrはNS3/4A serine protease inhibitorのことです。なお – mabはmonoclonal antibodies、– ximabは一つ以上の抗原に反応するキメラ抗体、 – zumabはヒト化抗体(humanized antibody)、– tinibはtyrosine kinase inhibitorsに使う接尾辞だとのことです。これには「へー」でした。猪木(DAAs)出現によりInterferonやribavirinなしのregimen (投薬計画)が2015年頃から出現してきました。つまり注射は不要で内服薬だけで済むという福音(エバンゲリオン、ε υ α γ γ ε λ ι ον :good news)です。しかしインターフェロン製造会社にとってはまさに黙示録(アポカリプス、世界の終末と再生)でしよう。この総説では2015年にはinterferon-sparing regimens (IFNを節約する投薬)はInterferon-free regimens (IFNなしの投薬)に代わるだろうと言っています。つまり本年からIFNはあまり使われなくなるのです。米国では2014年10月10日、ついにsofosbuvir+ledipasvirの合剤が承認されました。この合剤1錠だけ毎日内服すればよいのです。 「Up to Date」では、genotype 1で肝硬変がなく、かつtreetment naïve (過去一度も治療したことがないという意味)の場合、推奨ナンバーワン治療がこの合剤です。 2015年にはparitaprevir+ombitasvir+dasabuvirの3剤合剤(3D combination)が承認されるそうです日本国内では、genotype 1に対するDAAsのみの治療としてはdaclatasvir+asunaprevirとなっています(2015年8月のC型肝炎治療ガイドライン)。両者とも、つい昨年の2014年9月に承認されたものですがその優れた効果、少ない副作用からもう推奨治療になっているのです。 DAAs (direct antiviral agents)を分類すると下記の通りです。 【DAAsの分類】 •NS3/4A protease inhibitors （全部- previrという名前です！）限られたgenotypeに有効、中等度の効力、抵抗性(resistance)弱い。第1世代: telaprevir、boceprevir、第２世代：simeprevir (ソフリアートﾟ)，asunaprevir (日本、スンヘプラ)， vaniprevir(ハニヘッフﾟ), sovaprevir, faldaprevir •NS5A direct inhibitors:色々な種類のgenotype (1-4)に有効で強力だが抵抗性低いのでIFNやribavirinと併用。 Daclatasvir(タクルインサー)、ledipasvir、samatasvir、 •NS5B polymerase inhibitors: Nis (nucleoside polymerase inhibitors)色々なgenotypeに有効、中等度効力、抵抗性(resistance)強い。 deleobuvir NNIs (nonnucleoside polymerase inhibitors)限られたgenotypeに有効、中等度効力、抵抗性弱い。 sofosbuvirまたHCV攻撃のターゲットとなるNS3/4A protease、NS5B polymerase、 NS5A replication complexですが、まるでAKB48、SKE48、HKT48の揃い踏みみたいですが一体何のことだろうと調べてみました。 HCVビールスは9600のアミノ酸からなりますが、これを構造蛋白(structural proteins)と非構造蛋白(non-structural proteins)とに分けます。構造蛋白とは、ビールスを構成する蛋白で、家の敷地や建材みたいなものです。非構造蛋白とはビールスを直接構成するものではありませんが、家を作るに必要なローンのようなソフトのことです。昔、小生我が家を建てた時、莫大なローンを抱え、これに懲りて家族で人生ゲームをやる時は、家はかならずアパートにしていました。 HCV遺伝子では非構造蛋白がNS1-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5Bと並んでいるのです。 NSとはnonstructural (非構造)のことです。この内、NS3とNS4Aがserine proteaseをつくる遺伝子でありこれを阻害するのが何とか -  previrです。NS5Aはinterferon resisting protein、NS5BはRNA polymeraseを作る遺伝子で、これらを阻害するのが何とか -  virです。イ)genotype 1に対する治療日本国内では日本肝臓学会からつい先日2015年8月にC型肝炎治療ガイドライン(第3.5版)が出ました（ネットで見られます。簡易版もあります）。米国と日本ではgenotypeが異なりますので、日本のガイドラインに沿うべきでしょう。治療は必ず最新版のガイドラインに従って下さい。また治療は専門医の先生にお任せするべきです。 www.jsh.or.jp/medical/guidelines (日本肝臓学会ガイドライン)国内では治療対象となるのはGPT(ALT)30以上、血小板＜15万/ μ 1の時で、全例抗ウイルス療法の治療対象になります。国内のガイドラインでは高齢者、非高齢者、線維化進展例・軽度例にわけて治療します。現在(2015年8月)国内で使われているDAAsは下記6種です。なおtelaprevirは第１世代PIで副作用が多いので既に使われなくなりました。 •NS3/4A PI阻害薬: telaprevir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, •NS5A複製複合体阻害薬: daclatasvir、 •NS5B阻害薬: sofosbuvir国内でgenotype 1型に対する日本肝臓学会推奨の治療は次の2つです。 Dinterferon-sparing (節約) regimen simeprevir(ソフﾟﾘｱーﾄﾟ)+Peg−IFN(ヘﾟｶﾟｼｽ、ヘﾟｸﾟｲﾝﾄﾛﾝ)+ribavirin(レヘトール、コヘﾟｶﾟｽ)初回治療例はSVR12週89% ②interferon-free (使用しない)regimen   (DAAsのみのregimenということ) daclatasvir (タクルインサﾟ) +asunaprevir (スンヘプラ) :初回治療例はSVR12週89.1%それにしても商品名が覚えにくい変わった名前だよなあと思いました。スンベプラって何だかすんごい(すごいの静岡弁)。従来、genotype 1に対してはPeg-IFN+ribavirinで治療されていましたが2011年にPIs (protease inhibitors：telaprevirかboceprevir）追加でSVRが更に改善されました。 PI投与で50–60％はRVR (rapid virological response: 4週でRNA＜15IU/ml)達成できますしまた治療は6カ月に短縮されました。しかしPIは副作用が多く現在は新たなDAAsが追加されるようになり、そして2015からはインターフェロンを使わないDAAsのみの組み合わせとなるだろうというわけです。ところでRNAの単位ですが、感染者では1日10の12乗個の膨大なウイルスが産生されます。 RNAが15IU/mlというのはウイルスが15個/mlでこれがRNA検出限界下限です。 10の何乗個というと0の数を間違いやすいので、log IU/mlという単位を使うようになったのだそうです。 logの底は10です。ですから2 logは10の2乗の100、3 logは10の3乗の1,000、4 logは4乗の10,000です。というわけでRNAの検出限界下限の15 IU/mlは1.2 log/ml、つまり10の1.2乗です。一方、RNA検出限界上限は6,300万個/mlで7.2   log/ml、つまり10の7.2乗です。なおlog/mlとlog IU/mlは同じです。日本では九九のように掛け算を語呂よく暗記する方法がありますがヨーロッパではなかったため足し算はできても掛け算が苦手な人が多く、それで対数が生まれたようです。対数により掛け算が足し算になるからです。材木店をやっていた義父は掛け算の九九だけでなく割り算の九九(1で割るのは不要なので八算という)も知っていました。江戸時代から昭和初期まで広く教えられそろぼんで使ったようです。 「二一天作の五(にいちてんさくのご)」は１を２で割ると５が立つという意味で天作はその桁の玉を全部払って五玉をたてることです。 「三一三十一(さんいちさんじゅうのいち)」は1を3で割ると3が立って1余る、 「ひちろくはちじゅうし」は6を7で割ると8が立って4余ると言う意味です。この割り算九九(八算)を失ってしまったのは誠に惜しいと思います。学生の時、米国の検査会社の方と秋田の旅館に泊まったのですが、その方がそろばんにひどく興味を持ち店主にそろばんをやってもらいました。それまで加減計算しかできないと思っていたそうですが乗除もできるのに大変驚いていました。だけど医者になってから本当に数学って使わないよなあと思います。統計学は絶対必要だけど自分で計算するわけじゃなし、加減乗除だけで何十年なんとか乗り切ってきました。 2011年からの第1世代PIs (protease inhibitors) 治療は重大な副作用がありました。 Telaprevirの副作用は貧血、痒み、吐気、下痢、直腸肛門不快感(Anorectal discomfort)、また4%はひどい皮膚炎を起こし中止を要します。稀に好酸球増多、Stevens-Johnsonも報告があります。Boceprevirの副作用は貧血、味覚異常(dysgeusia)があります。第１世代PIsはこのような多彩な副作用があり、新たなDAAsが開発されました。すなわち2014年頃からsimeprevir、daclatasvir (NS5A inhibitor)、 sofosbuvir (a uridine nucleotide prodrug NS5B polymerase inhibitor)などが登場し、これらをPeg-IFNとribavirin、つまり3種類を12-24週併用するのです。これをinterferon-sparing (節約)regimensと言います。未治療のHCV genotype1の80–90％がこの治療に反応します。しかしこの総説によるとこのinterferon-sparing （節約）regimensは2015年頃からInterferon-free regimens、つまりインターフェロンを使わない方法に代わるだろうというのです。そして2015年以後主流となるであろうinterferon– free regimensは、この総説によると下記のようです。とにかくうんざりする位、色々な組み合わせがありますが、これらDAAsによりSVRは90%を越えるようになったのです。 【genotype 1に対するinterferon-free regimen】この総説では以下の通りです。 •sofosbuvir+daclatasvirまたは• sofosbuvir+ledipasvirは未治療genotype1,IFN non-responderで極めて有用、 •未治療群でsofosbuvir+ledipasvir 12週でSVR97% (ION-1)、 •既治療群でsofosbuvir+ledipasvir 12週でSVR93%(ION-2)、 •よく代償された肝硬変でsofosbuvir+ledipasvir+ribavirin 12週でSVR96% •よく代償された肝硬変でsofosbuvir+ledipasvir 24週でSVR97%。ロ) genotype 2–6の治療Genotype 2から6に対しては従来のPeg-IFNとribavirinでも有効ですが、 DAAsのみの組み合わせでSVRは90%を越えますのでこれになっていくでしょう。日本肝臓学会推奨は下記の組み合わせです。 •sofosbuvir+ribavirin :第1選択。初期治療で実にSVR98%、再治療で95%または•高ウイルスでPeg-IFN+ribavirin •低ウイルスでPeg-IFN単独The Lancet総説によるとgenotype 2–6の治療は下記の通りです。 1) Peg−IFN+ribavirin genotype  2でSVR85-90%, genotype 4で43-70%, genotype 6で60-85%です。 genotype 3はSVR低く肝硬変合併で再発率高いそうです。 2) Genotype2-6に対するinterferon-sparing (節約)  regimensとしては•genotypes 2か3に対しdaclatasvir+Peg-IFN+ribavirin 12から16週でgenotype 2はSVR83%、genotype 3はSVR 70% •sofosbuvir + Peg-IFN+ribavirin 12週と併用は全genotypesに有効。 genotype 2でSVR96%、genotype 3で83% (LONESTAR-2)。 •既治療、肝硬変のgenotype 3はPeg-IFN+sofosbuvir+ribavirin 12週3) Interferon-free regimens for genotypes 2 and 3 •genotype 2にsofosbuvir+ribavirin 12週でSVR97％、genotype 3には24週必要。これは日本肝臓学会推奨治療と同じです。 •既治療、肝硬変のあるgenotype 3ではsofosbuvir+ribavirin 24週で反応62%, •未治療、肝硬変がなければ上記でSVR94%。 •genotype 2か3でdaclatasvir+sofosbubirでSVR94-100%。というわけで、やっぱりインターフェロンを使わないregimensの方が優れるようです。それではThe Lancet、C型肝炎総説要点24の怒涛の反復です医療法人健育会西伊豆病院仲田和正. . . •夫婦間のHCV感染は極めてまれ。 •HIV/HCV合併は肝硬変、肝終末期への進行速く治療の反応も悪い。 •HCV感染2週までにRNA(+)、数日−6週までに抗体陽性(seroconversion)となる。 •HCV抗体(+)でRNA(−)は過去の感染。 •HCV抗体(+)でRNA(+)は現在の感染。 •RNA6カ月持続すると慢性C型肝炎という。 •急性HCVで女性、黄疸、GPT上昇は治癒しやすい。 •急性HCV12週後RNA(+)は治療の対象。 •日本国内のサブタイプは1b > 2a > 2b。 •HCV培養可能となり研究が急速に進んだ。 •RVR(rapid virological response)は治療後1カ月でRNA消失。 •EVR(early virological response)は治療後3カ月でRNA消失。 •SVR(sustained virological response)は治療後6カ月でRNA消失。 ・治療は2010年までPeg-IFN+ribabirinだった。 •2011年からDAAs(direct acting antiviral agents)使用開始。 • protease inhibitorのtelaprevir、boceprevirは副作用が多かった。 •2011年以降Peg-IFN+ribavirin+DAAsのinterferon-sparing regimenになった。 •2015年以降はIFNを使わないDAAsのみのinterferon-free regimenになろう。 •国内でHCV治療対象はGPT30以上、血小板15万以下。 •RNA検出限界下限の1.2 log/mlは10の1.2乗個(15個/ml)のこと。 •RNA検出限界上限の7.2 log/mlは10の7.2乗個(6,300万個/ml)のこと。 •一previrはprotease inhibitorのこと、一virは抗ウイルス薬のこと。 •国内でgenotype 1にdaclatasvir+asunaprevir推奨:初回治療SVR12週89.1%。 •国内でgenotype 2にsofosbuvir+ribavirin推奨。初期治療SVR98％、再治療95％。