記

目次
1.はじめに

1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016平成28年6月2日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本胃癌学会の協力のもと作成した。

2.本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注20 mg/100 mg（一般名：ニボルマプ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現プリストル・マイヤーズスクイプ（BMS）社）が開発したヒトPD-1（(Programmed cell death-1）に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラ一T細胞）及び骨髄系細胞に発現するCD28ファミリー（T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（(Cancer 2010; 116: 1757-66)。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤T細胞が産生するインターフェロンガンマ(IFN-γ)によってPD-L1の発現が誘導され、転移した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012: 28: 127ra37）。さらに、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域(PD-1リガンド結合領域)に結合し、 PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、胃癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3. 臨床成績
がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行･再発の胃癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
・胃癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-12試験） 2つ以上の化学療法歴を有する標準治療に不応又は不耐の治癒切除不能な進行・再発の胃癌又は食道胃接合部癌(腫瘍の中心が食道胃接合部より上下5 cm以内に位置する腺癌)患者493例（日本人患者226例を含む。本剤群330例、プラセボ群163例）を対象に、プラセボを対照として本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値[95％信頼区間]）は、本剤群で5.26[4.60～6.37]ヵ月、プラセボ群で4.14[3.42～4.86]ヵ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.63[95％信頼区間: 0.51～0.78]、p＜0.0001[層別log-rank 検定]）。
【安全性】
①国内第Ⅲ相試験（ONO-4538-12試験）有害事象は本剤群300/330例(90.9%）、プラセボ群135/161例(83.9%)に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本薬群141/330例（42.7%）、プラセボ群43/161例（26.7%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
なお、本剤群において間質性肺疾患7例（2.1%）、横紋筋融解症9例（2.7%）、大腸炎・重度の下痢4例（1.2%）、1型糖尿病3例（0.9%）、肝機能障害18例（5.5%）、肝炎1例（0.3％）、甲状腺機能障害13例（3.9%）、神経障害10例（3.0%）、腎機能障害1例（0.3%）、下垂体機能障害1例（0.3%）、静脈血栓塞栓症1例（0.3%）、及びinfusion reaction 1例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、免疫性血小板減少性禁斑病、副腎障害、重度の皮膚障害、脳炎・髄膜炎、膵炎、及びぶどう膜炎は認められなかった。
4.施設について
医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
  (1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成28年10月1日時点： 427施設） (2)  特定機能病院（平成28年9月1日時点：84施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点： 2538施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：1284施設) ①-2　胃癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表

②院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③副作用への対応について
③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む)、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し(副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①　下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 •本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. . .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者.職器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者ECOG Performance Status 3-4 (第1)の患者.
【有効性に関する事項】
①　下記の患者において本剤の有効性が検証されている。 •     2つ以上の化学療法歴のある治癒切除不能な進行・再発胃癌患者②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。一次治療及び二次治療を受けていない患者。 . .術後補助化学療法。 .他の抗悪性腫瘍剤との併用。

6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②　治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　主な副作用のマネジメントについて　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すると。
こ.本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。 .甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊雕T3、遊雕T4等の測定）を実施すると。
こ.本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。 .投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。 . 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 ④　本剤の臨床試験において、投与開始から１年間は６週ごと、それ以降は、12週ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。参考1最適使用推進ガイドラインニボルマブ（遺伝子組換え） (販売名：オプジーボ点滴静注20 mg、オプジーボ点滴静注100 mg) ～非小細胞肺癌～平成２９年２月（平成２９年９月改訂）厚生労働省
目次

1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016 (平成28年6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
2.本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注20 mg/100 mg（一般名：ニボルマプ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現プリストル・マイヤーズスクイプ（BMS）社）が開発したヒトPD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラーT細胞）及び骨髄系細胞に発現するCD28ファミリー  (T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66)。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤Ｔ細胞が産生するインターフェロンガンマ(IFN-γ)によってPD-L1の発現が誘導され、転移した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012: 28: 127ra37)。さらに、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域(PD-1リガンド結合領域)に結合し、 PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、非小細胞肺癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3.臨床成績
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（扁平上皮癌及び非扁平上皮癌）の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
〈扁平上皮癌〉 ①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05試験）プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/IV期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0及び1）35例を対象に、本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン1.1版に基づく中央判定によるCR又はPR）は25.7% （95%信頼区間：14.2～42.1%）であった。なお、事前に設定した閾値は9.0%であった。
②海外第Ⅲ相試験（CA209017試験） (N Engl J Med 2015; 373: 123-35)
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/IV期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0及び1）272例（本剤群135例、ドセタキセル群137例）を対象に、ドセタキセルを対照として本剤３ mg/kgを２週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である全生存期間(中央値[95%信頼区間])は、本剤群で9.23[7.33～13.27]カ月、ドセタキセル群で6.01 [5.13～7.33]カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した(ハザード比0.59 [96.85%信頼区間: 0.43～0.81]、p=0.0002 [層別log-rank検定])。
〈非扁平上皮癌〉
①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06試験）プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/IV期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0及び1）76例を対象に、本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定によるCR又はPR）は19.7% （95%信頼区間：12.3～30.0%）であった。なお、事前に設定した閾値は9.0%であった。 ②海外第Ⅲ相試験（CA209057試験） (N Engl J Med 2015; 373: 1627-39)プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢＢ期/IV期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0及び1）582例（本剤群292例、ドセタキセル群290例）を対象に、ドセタキセルを対照として本剤３ mg/kgを２週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で12.19［9.66～ 14.98］カ月、ドセタキセル群で9.36［8.05～10.68］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した(ハザード比0.73[95.92%信頼区間:0.59～0.89]、 p=0.0015 [層別log-rank検定])。
(参考情報)
PD-L1発現状況別の有効性及び安全性海外第Ⅲ相試験（CA209017試験及びCA209057試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織においてPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合(以下[PD-L1発現率]という。)に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。有効性に関しては、扁平上皮癌では、PD-L1の発現率によらず、ドセタキセル群と比較して本剤群でOSが延長する傾向が認められた。非扁平上皮癌では、PD-L1発現率が1%未満の場合にドセタキセル群とほぼ同様の結果であった（下図）。なお、扁平上皮癌、非扁平上皮癌ともに、PD-L1の発現率によらず、本剤の安全性プロファイルは同様であった。
GradeはCTCAE （Common Terminology Criteria for Adverse Events） v4日本語訳JCOG版に準じる。なお、間質性肺疾患2例（5.7%）、大腸炎・重度の下痢2例（5.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）3例（8.6%）、肝機能障害は2例（5.7%）、甲状腺機能障害は3例（8.6%）、副腎機能障害1例（2.9%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は1例(2.9%)及びinfusion reactionは2例（5.7%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。
GradeはCTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events） v4に準じる。なお、間質性肺疾患6例（4.6%）、大腸炎・重度の下痢11例（8.4%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）13例（9.9%）、肝機能障害は4例（3.1%）、甲状腺機能障害は5例（3.8%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は4例（3.1%）、重症筋無力症1例（0.8%）、及びinfusion  reactionは1例（0.8%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1型糖尿病、膵炎、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。
医師から報告された有害事象名は，MedDRA ver 17.0Jを用いて読み替えた． GradeはCTCAE （Common Terminology Criteria for Adverse Events） v4日本語訳JCOG版に準じる。なお、間質性肺疾患4例（5.3%）、大腸炎・重度の下痢5例（6.6%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）10例（13.2%）、肝機能障害は5例（6.6%）、甲状腺機能障害は10例（13.2%）、副腎機能障害1例（1.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は4例(5.3%)及びinfusion reactionは3例（3.9%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。
GradeはCTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events） v4に準じる。なお、間質性肺疾患10例（3.5%）、大腸炎・重度の下痢22例（7.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）26例（9.1%）、肝機能障害は15例（5.2%）、甲状腺機能障害は27例（9.4%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は7例（2.4%）、脳炎・髄膜炎1例（0.3%）及びinfusion reactionは8例（2.8%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。
4.施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①〜③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
  (1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成28年10月1日時点： 427施設） (2)  特定機能病院（平成28年9月1日時点：84施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点： 2538施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：1284施設) ①-2　肺癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表

②院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③副作用への対応について
③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む)、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し(副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①　下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 •本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。 .間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者.職器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者. ECOG Performance Status 3-4 (法)の患者
【有効性に関する事項】
①　下記の患者において本剤の有効性が検証されている。プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/IV期又は再発の扁.平上皮癌患者.プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/IV期又は再発の非扁平上皮癌患者なお、非扁平上皮癌でEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子陽性患者においては、原則としてEGFRチロキシンキナーゼ阻害剤又はALKチロキシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者。 ②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。 .化学療法未治療の患者。 .術後補助化学療法。他の抗悪性腫瘍剤との併用。
③　肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ECOG Performance Status 0～1 ( π )で75歳以上、又はECOG Performance Status 2 ( π )の患者では、第3世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、プラチナ製剤の使用推奨度は低いため使用されないケースがある。この場合、プラチナ製剤の前治療がなくとも第３世代抗癌剤単剤での治療歴を有する患者においては、本剤の投与を考慮できる。 ④本剤は海外第Ⅲ相試験において、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌のいずれの患者においてもドセタキセル群に対して優越性が検証されている。ただし、非扁平上皮癌の患者では、PD-L1発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、非扁平上皮癌の患者においてはPD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。 PD-L1発現率が1%未満であることが確認された非扁平上皮癌患者においては、 ●原則、ドセタキセル等の本剤以外の抗悪性腫瘍剤の投与を優先する。(従) ●　ペムプロリズマプ（遺伝子組換え）のコンパニオン診断薬（販売名：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 「ダコ」）によりPD-L1発現率を確認した非扁平上皮癌の患者であって、本剤の診断薬（販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」）による再検査が困難な場合には、以下の文献等を参考に本剤の投与の可否を検討できる。
文献等)
Andreas H Scheel1 et al.  : Mod Pathol. 2016; 29: 1165-72 Fred R. Hirsch et al. : J Thorac. Oncol. 2016; 10.1016/j.jtho.2016.11.2228 Marianne J. Ratcliffe et al. : Poster presented at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2016; New Orleans, LA, USA; April 16-20, 2016
6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②　治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　非扁平上皮癌においては、PD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否を判断することが望ましいが、PD-L1発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。 ④主な副作用のマネジメントについて間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施するلا
し. .本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊雕T3、遊雕T4等の測定）を実施すると。
こ本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。 . .投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 ⑤　本剤の臨床試験において、投与開始から９週目、それ以降は、投与開始から１年間は３回投与終了ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。 (注2) 別紙
禁忌、慎重投与、臨床上問題となる副作用の参考事例
＜ドセタキセルが禁忌となる患者＞重篤な骨髄抑制のある患者感染症を合併している患者発熱を有し感染症の疑われる患者使用薬剤に過敏症の既往歴のある患者妊婦又は妊娠している可能性のある患者＜ドセタキセルが慎重投与となる患者＞背髄抑制のある患者間質性肺炎又は肺線維症のある患者肝障害のある患者腎障害のある患者浮腫のある患者妊娠する可能性のある患者＜ドセタキセルの重大な副作用＞宵髄抑制ショック症状・アナフィラキシー黄疸、肝不全、肝機能障害急性腎不全間質性肺炎、肺線維症心不全播種性血管内凝固症候群（DIC）腸管穿孔、胃腸出血、虚血性大腸炎、大腸炎イレウス急性呼吸促迫症候群急性膵炎皮膚粘膜眼症候群（Stevens - Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、多形紅斑心タンポナーデ、肺水腫、浮腫・体液貯留心筋梗塞、静脈血栓塞栓症感染症抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）重篤な口内炎等の粘膜炎、血管炎、末梢神経障害、四肢の脱力感等の末梢性運動障害、Radiation Recall現象最適使用推進ガイドラインニボルマブ（遺伝子組換え） (販売名：オプジーボ点滴静注20 mg、オプジーボ点滴静注100 mg) ～悪性黒色腫～平成２９年２月（平成２９年９月改訂）厚生労働省
目次

1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016 (平成28年6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び公益社団法人日本皮膚科学会の協力のもと作成した。

2.本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注20 mg及び100 mg（一般名：ニボルマプ（遺伝子組換え）、以下、 「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現プリストル・マイヤーズスクイプ(BMS)社)が開発したヒトPD-1 (Programmed cell death-1)に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラーT細胞）及び骨髄系細胞に発現するCD28ファミリー（T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66)。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤T細胞が産生するインターフェロンガンマ(IFN-γ)によってPD-L1の発現が誘導され、転移した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012: 28: 127ra37)。さらに、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域(PD-1リガンド結合領域)に結合し、 PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3. 臨床成績
根治切除不能な悪性黒色腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
①国内第II相試験（ONO-4538-02試験）ダカルバジン（以下、「DTIC」）による化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ期/IV期又は再発の悪性黒色腫患者(ECOG Performance Status 0及び1) 35例を対象に、本剤2 mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定によるCR又はPR）は22.9% （90%信頼区間：13.4～36.2%）であった。なお、事前に設定した閾値は12.5%であった。
②国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-08試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/IV期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0及び1) 24例を対象に、本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定によるCR又はPR）は29.2% （90%信頼区間：16.7～45.9%）であった。なお、事前に設定した閾値は6.0%であった。
③海外第Ⅲ相試験（CA209066試験） 19
v-rafマウス肉腫ウィルス癌遺伝子産物ホモログB1（以下、「BRAF」） V600変異のない化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/IV期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance  Status  0及び1）418例（本剤群210例、DTIC群208例）を対象に、DTICを対照として本剤３mg/kgを２週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群はNE［NE ～NE］カ月、DTIC群で10.84［9.33～12.09］カ月であり、本剤はDTICに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.42 [99.79%信頼区間: 0.25～0.73]、p<0.0001 [層別log-rank検定]）。 ④海外第Ⅲ相試験（CA209037試験）²²イピリムマプ（遺伝子組換え）又はBRAF阻害剤を含む化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ期/IV期又は再発の悪性黒色腫患者(ECOG Performance Status 0及び1) 405例(本剤群272例、化学療法（DTIC又はカルボプラチンとパクリタキセルとの併用）群133例）を対象に、化学療法を対照として本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である奏効率（RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定によるCR又はPR）は、本剤が投与された最初の120例が解析対象集団とされ、本剤群で31.7% （95%信頼区間：23.5～40.8%）であった。なお、事前に奏効率の閾値は設定していなかった。もう一つの主要評価項目である全生存期間（中央値[95%信頼区間]）について182例のイベント（死亡）数にて中間解析を行った結果、本剤群は15.47 [12.39～NE]カ月、化学療法群で13.67 [11.50～NE]カ月であり、本剤は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示さなかった（ハザード比0.93［95%信頼区間：0.68～1.26］、p=0.6299［層別log-rank検定］）。
【安全性】
①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02試験）有害事象は全例(100%)に認められ、本薬との因果関係が否定できない有害事象は30/35例（85.7%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。

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なお、間質性肺疾患1例（2.9%）、大腸炎・重度の下痢1例（2.9%）、神経障害4例（11.4%）、肝機能障害5例（14.3%）、腎機能障害2例（5.7%）、甲状腺機能障害8例（22.9%）、副腎障害1例（2.9%）、重度の皮膚障害1例（2.9%）及びぶどう膜炎1例（2.9%）で認められた。また、下垂体機能障害、infusion reaction、1型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。
②国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-08試験）
有害事象は22/24例（91.7%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は18/24例（75.0%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
害1例（4.2%）及び甲状腺機能障害7例（29.2%）で認められた。また、間質性肺疾患、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）、副腎障害、 infusion reaction、1型糖尿病、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症及び免疫性血小板減少性禁斑病は認められなかった。
③海外第Ⅲ相試験（CA209066試験） 19
有害事象は本薬群192/206例（93.2%）、DTIC群194/205例（94.6%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本薬群153/206例（74.3%）、DTIC群155/205例（75.6%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
神経障害（ギラン・バレー症候群等）28例（13.6%）、肝機能障害7例（3.4%）、腎機能障害4例（1.9%）、下垂体機能障害4例（1.9%）、甲状腺機能障害13例（6.3%）、 infusion reaction 15例（7.3%）、1型糖尿病1例（0.5%）、重度の皮膚障害3例（1.5%）及びぶどう膜炎1例（0.5%）で認められた。また、副腎障害、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。
④海外第Ⅲ相試験（CA209037試験） ²²
有害事象は本薬群265/268例（98.9%）、化学療法群98/102例（96.1%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本薬群199/268例(74.3%)、化学療法群85/102例（83.3%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。

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神経障害33例（12.3%）、肝機能障害22例（8.2%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等) 5例(1.9%)、甲状腺機能障害23例(8.6%)、副腎障害1例(0.4%)、infusion reaction 10例（3.7%）、重度の皮膚障害1例（0.4%）、膵炎2例（0.7%）及びぶどう膜炎3例(1.1%）で認められた。また、下垂体機能障害、1型糖尿病、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。 1) Robert C.et al. : N.Engl.J.Med., 372 : 320, 2015 (CA209066試験) 2) Weber J.S. et al. : Lancet Oncol., 16 : 375, 2015 (CA209037試験)
4.施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①〜③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
  (1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成28年10月1日時点： 427施設) (2)  特定機能病院（平成28年9月1日時点：84施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院(がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：2538施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：1284施設） ①-2　悪性黒色腫の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師(下表のいずれかに該当する医師)が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表

②　院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③　副作用の対応について
③−1 副作用発現時の対応体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む)、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性禁斑病（ITP)、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し(副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①　下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 •本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者.自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者.臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者. ECOG Performance Status 3-4 (建)の患者
【有効性に関する事項】
①　化学療法歴のない患者及び化学療法歴のある患者において本剤の有効性が示されている。なお、BRAF遺伝子変異を有する患者においては、BRAF阻害剤による治療も考慮すること。 ②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。 .術後補助化学療法。 .他の抗悪性腫瘍剤との併用。

6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②　治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　主な副作用のマネジメントについて　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すると。
こ.本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。 .甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊雕T3、遊雕T4等の測定）を実施すると。
こ.本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。 . .投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、ロ渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 ④　本剤の臨床試験において、投与開始から３ヶ月以内、それ以降は、投与開始から１年間は６週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。参考3最適使用推進ガイドラインニボルマブ（遺伝子組換え） (販売名：オプジーボ点滴静注20 mg、オプジーボ点滴静注100 mg) ～頭頸部癌～平成２９年３月（平成２９年９月改訂）厚生労働省
目次

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1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016 (平成28年6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、一般社団法人日本耳鼻咽喉科学会及び公益社団法人日本口腔外科学会の協力のもと作成した。

2.本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注20 mg及び100 mg（一般名：ニボルマプ（遺伝子組換え）、以下、 「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現プリストル・マイヤーズスクイプ(BMS)社)が開発したヒトPD-1 (Programmed cell death-1)に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラーT細胞）及び骨髄系細胞に発現するCD28ファミリー（T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66)。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤T細胞が産生するインターフェロンガンマ(IFN-γ)によってPD-L1の発現が誘導され、転移した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012: 28: 127ra37)。さらに、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域(PD-1リガンド結合領域)に結合し、 PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、頭頸部癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3.臨床成績
再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141試験）プラチナ製剤を含む化学療法*¹終了後から6カ月以内に病勢進行又は再発が認められた、根治目的の局所療法の適応とならないⅢ期/IV期の頭頸部扁平上皮癌*患者361例（日本人患者27例を含む。本剤群240例、対照群121例）を対象に、治験担当医師が選択した治療（メトトレキサート、ドセタキセル又はセツキシマプ）を対照として本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」）（中央値［95%信頼区間］）の中間解析結果は、本剤群で7.49 [5.49～9.10]カ月、対照群で5.06 [4.04～6.05]カ月であり、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.70［97.73%信頼区間： 0.51〜0.96］、p=0.0101［層別log-rank検定］）。 *1：根治目的又は術後の化学放射線療法を含む。
【安全性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141試験）有害事象は本剤群229/236例（97.0%）及び対照群109/111例（98.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群139/236例（58.9%）、対照群86/111例（77.5%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
なお、間質性肺疾患7例(3.0%)、横紋筋融解症5例(2.1%)、肝機能障害5例(2.1%)、甲状腺機能障害17例（7.2%）、神経障害7例（3.0%）、腎機能障害1例（0.4%）、副腎障害1例(0.4%)、下垂体機能障害2例(0.8%)、静脈血栓塞栓症1例(0.4%)、infusion reaction3例（1.3%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、大腸炎・重度の下痢、1型糖尿病、免疫性血小板減少性禁斑病、肝炎、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、ぶどう膜炎及び重度の皮膚障害は認められなかった。 (参考情報) PD-L1発現状況別の有効性及び安全性国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織においてPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1発現率」）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。有効性に関して、PD-L1発現率が1%未満の場合に対照群とほぼ同様の結果であった（下図)。 Investigator's Choice (events : 55/61), median and 95% CI : 4.7 (3.8,6.2) NIVO vs. INV Choice - hazard ratio (95% CI): 0.53 (0.37, 0.77) NIVO vs. INV Choice - hazard ratio (95% CI): 0.83 (0.54, 1.29) ONO-4538-11/CA209141試験のPD-L1発現率別でのOSの中間解析後1年フォローアップデータのKaplan-Meier曲線(左図: PD-L1≥1％の患者集団、右図: PD-L1＜1％の患者集団）なお、PD-L1の発現率によらず、本剤の安全性プロファイルは同様であった。
4.施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
  (1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成28年10月1日時点： 427施設） (2)  特定機能病院（平成28年9月1日時点：84施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：2538施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：1284施設） ①-2　頭頸部癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師又は歯科医師（下表のいずれかに該当する医師又は歯科医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表.医師免許取得後２年の初期研修を終了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行

②院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師又は歯科医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③副作用への対応について
③-1施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む)、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性禁斑病（ITP)、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害(心房細動・徐脈・心室性期外収縮等)、溶血性貧血等)に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し(副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①　下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 •本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. . .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者.職器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者ECOG Performance Status 3-4 (第1)の患者.
【有効性に関する事項】
①　プラチナ製剤を含む化学療法歴のある患者において本剤の有効性が示されている。 ②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。 .プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴のない患者。 .術後補助化学療法。 .他の抗悪性腫瘍剤との併用。 ③本剤は国際共同第Ⅲ相試験において、全体集団において対照群に対して有効性が検証されているが、PD-L1発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、PD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。PD-L1発現率が1%未満であることが確認された患者においては、本剤以外の治療選択肢も考慮する。

6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②　治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　PD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否を判断することが望ましいが、PD-L1発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。 ④　主な副作用のマネジメントについて間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すると。
こ.本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。 .甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊雕T3、遊雕T4等の測定）を実施するلد
し.本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。 .投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。 . 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 ⑤　本剤の臨床試験において、投与開始から９週目、それ以降は、投与開始から１年間は６週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。参考4最適使用推進ガイドラインニボルマブ（遺伝子組換え） (販売名：オプジーボ点滴静注20 mg、オプジーボ点滴静注100 mg) ～腎細胞癌～平成２９年４月（平成２９年９月改訂）厚生労働省
目次

1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016 (平成28年6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本泌尿器科学会の協力のもと作成した。
2.本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注20 mg/100 mg（一般名：ニボルマプ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現プリストル・マイヤーズスクイプ（BMS）社）が開発したヒトPD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラーT細胞）及び骨髄系細胞に発現するCD28ファミリー（T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66)。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤Ｔ細胞が産生するインターフェロンガンマ(IFN-γ)によってPD-L1の発現が誘導され、転移した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012: 28: 127ra37)。さらに、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域(PD-1リガンド結合領域)に結合し、 PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、腎細胞癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3.臨床成績
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
腎細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025試験）血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニプ、スニチニプ、ソラフェニプ、パソパニプ等）を含む化学療法歴を有する進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者821例（日本人患者63例を含む。本剤群410例、エベロリムス群411例）を対象に、エベロリムスを対照として本剤３mg/kgを２週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で25.00 [21.75～NE*]カ月、エベロリムス群で19.55 [17.64～23.06]カ月であり、本剤はエベロリムスに対し統計学的に有意な延長を示した(ハザード比0.73 [98.52％信頼区間: 0.57〜0.93］、p=0.0018［層別log-rank検定］）。また、日本人部分集団63例（本剤群37例、エベロリムス群26例）の全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で27.37［23.62～NE*］カ月、エベロリムス群でNE* [NE*～NE*]カ月であった（ハザード比1.50［95%信頼区間：0.49～4.54］）。 *：推定不能
【安全性】
腎細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025試験）有害事象は本薬群397/406例（97.8%）、エベロリムス群386/397例（97.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本薬群319/406例（78.6%）、エベロリムス群349/397例（87.9%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
なお、間質性肺疾患19例（4.7%）、筋炎1例（0.2%）、横紋筋融解症56例（13.8%）、大腸炎・重度の下痢10例(2.5%)、1型糖尿病1例(0.2%)、肝機能障害は46例(11.3%)、肝炎1例（0.2%）、甲状腺機能障害34例（8.4%）、神経障害55例（13.5%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）28例（6.9%）、副腎機能障害6例（1.5%）、infusion reaction 21例（5.2%）、重度の皮膚障害4例（1.0%）、下垂体機能障害2例（0.5%）、膵炎1例（0.2%）及びぶどう膜炎1例（0.2%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、脳炎・髄膜炎及び静脈血栓塞栓症は認められなかった。
4.施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①〜③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
  (1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成28年10月1日時点： 427施設） (2)  特定機能病院（平成28年9月1日時点：84施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：2538施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：1284施設） ①-2　腎細胞癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表

②院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③副作用への対応について
③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む)、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し(副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①　下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 •本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。 .間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者.職器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者. Karnofsky Performance Status 70%未満( ँ )の患者【有効性に関する事項】 ①　下記の患者において本剤の有効性が検証されている。 .血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニプ、スニチニプ、ソラフェニブ、パソパニプ等）を含む化学療法歴を有する根治切除不能又は転移性の暗細胞癌②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。 .化学療法未治療の患者及びサイトカイン製剤のみの治療歴を有する患者。術後補助化学療法。 .他の抗悪性腫瘍剤（サイトカイン製剤を含む）との併用。

6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②　治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　主な副作用のマネジメントについて間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すると。
こ.本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。 .甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊雕T3、遊雕T4等の測定）を実施すること。本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。 . .投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 ④　本剤の臨床試験において、投与開始から１年間は８週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。最適使用推進ガイドラインニボルマブ（遺伝子組換え） (販売名：オプジーボ点滴静注20 mg、オプジーボ点滴静注100 mg) ～古典的ホジキンリンパ腫～平成２９年４月(平成２９年９月)厚生労働省
目次

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1.はじめに
医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016 (平成28年6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本血液学会の協力のもと作成した。
2.本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注20 mg/100 mg（一般名：ニボルマプ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現プリストル・マイヤーズスクイプ（BMS）社）が開発したヒトPD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラーT細胞）及び骨髄系細胞に発現するCD28ファミリー（T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66)。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤T細胞が産生するインターフェロンガンマ(IFN-γ)によってPD-L1の発現が誘導され、転移した腫瘍組織におけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012: 28: 127ra37)。さらに、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なＴ細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域(PD-1リガンド結合領域)に結合し、 PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、古典的ホジキンリンパ腫患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3. 臨床成績
再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
① 国内第II相試験（ONO-4538-15試験）
自家造血幹細胞移植及びプレンツキシマプ　ベドチン（遺伝子組換え）(以下、「プレンツキシマプ」）に抵抗性又は不耐容の再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者(ECOG Performance Status 0及び1) 17例を対象に、本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定によるcomplete remission （以下、「CR」）又はpartial remission（以下、「PR」）の割合）は75.0% （95%信頼区間：47.6～92.7%）であった。なお、事前に設定した閾値は20.0%であった。
② 海外第II相試験（CA209205試験） (Lancet Oncol 2016; 17: 1283-94)
自家造血幹細胞移植施行後にプレンツキシマプによる治療を受けた再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者（コホートB、ECOG Performance Status 0及び1）80 例を対象に、本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定によるCR又はPRの割合）は66.3%（95%信頼区間：54.8～76.4%）であった。なお、事前に設定した閾値は20.0%であった。
【安全性】
① 国内第II相試験（ONO-4538-15試験）
有害事象は全例に認められ、本薬との因果関係が否定できない有害事象も全例に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。

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なお、間質性肺疾患１例（5.9%）、横紋筋融解症２例（11.8%）、大腸炎・重度の下痢1例（5.9%）、肝機能障害1例（5.9%）、甲状腺機能障害3例（17.6%）、神経障害3例（17.6%）及びinfusion reaction 1例（5.9%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎、腎機能障害、副腎障害、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、下垂体機能障害、膵炎及びぶどう膜炎は認められなかった。
②海外第II相試験（CA209205試験）
有害事象は238/243例（97.9%）に認められ、本薬との因果関係が否定できない有害事象は185/243例（76.1%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
なお、間質性肺疾患15例（6.2%）、横紋筋融解症19例（7.8%）、大腸炎・重度の下痢6例（2.5%）、肝機能障害22例（9.1%）、肝炎5例（2.1%）、甲状腺機能障害28例（11.5%）、神経障害40例（16.5%）、腎機能障害4例（1.6%）、脳炎・髄膜炎1例(0.4%)、重度の皮膚障害3例(1.2%)、静脈血栓塞栓症1例(0.4%) 、infusion reaction 38例（15.6%）、膵炎2例（0.8%）及びぶどう膜炎2例（0.8%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、副腎障害及び下垂体機能障害は認められなかった。
4.施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①〜③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①　施設について
  (1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成28年10月1日時点： 427施設) (2)  特定機能病院（平成28年9月1日時点：84施設） (3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院(がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など） (4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1又は外来化学療法加算2の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：2538施設） (5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成27年7月1日時点：1284施設） ①-2　古典的ホジキンリンパ腫の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表.医師免許取得後２年の初期研修を終了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行
医師免許取得後２年の初期研修を終了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、3年以上は、造血器悪性腫瘍のがん薬物療法を含む臨床血液学の研修を
②院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③副作用への対応について
③-1施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む)、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性禁斑病（ITP)、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し(副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5.投与対象となる患者
【安全性に関する事項】 ①　下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。 •本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者②　治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。間質性肺疾患の合併又は既往のある患者. .胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者.自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者.臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者. ECOG Performance Status 3-4 (道1 )の患者
【有効性に関する事項】
①　自家造血幹細胞移植及びプレンツキシマプに抵抗性又は不耐容の再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者において本剤の有効性が示されている。 ②　下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。 .化学療法未治療の患者。 .他の抗悪性腫瘍剤との併用。

6.投与に際して留意すべき事項
①　添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。 ②　治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 ③　主な副作用のマネジメントについて間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すると。
こ.本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。 .甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（TSH、遊雕T3、遊雕T4等の測定）を実施すること。 .本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。 . .投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、ロ渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。 ④　本剤の臨床試験において、投与開始から6カ月以内は8週間ごとに、それ以降は、投与開始から1年間までは12週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。