モダンメディア

臨床検査アップデート 2164 巻 9 号 2018［臨床検査アップデート］285

Up date

関節リウマチにおける生物学的製剤：
血清中インフリキシマブ濃度検出法の有用性
Biological product treatment in rheumatoid arthritis :Usefulness of detection method of serum level in Infliximab drug therapy
ひら平

やま山ゆ み こ

たけ由美子 1）：竹Yumiko HIRAYAMA

うち内つとむ勤 2）

Tsutomu TAKEUCHI

験により治療強化のタイミングに差が生じ、インフはじめにリキシマブの有効性を十分に生かし切れていないことが懸念されており、客観的な指標が望まれていた。

関節リウマチ（rheumatoid arthritis : RA）は、関2017 年 10 月にインフリキシマブの血清中濃度検出

節の疼痛、腫脹を伴い、病態が進行すると軟骨、骨試薬（商品名：レミチェック Q ）が保険適用され、が浸食され、関節の変形、破壊へと至り、重篤な運インフリキシマブの効果不十分な患者において治療動機能障害に陥る慢性炎症性自己免疫疾患である。

方針を決定する指標の一つとなった。これにより客

特に、発症早期の RA では関節破壊が急速に進行す観的な指標での治療方針の判断が可能となり、治療るため、適切な治療をすみやかに開始することが必成績の向上へ繋がることが期待される。本稿では、

要である 。従来の RA に対する薬物療法は、非スインフリキシマブによる治療と血清中濃度を測定すテロイド性抗炎症薬やステロイドによる症状のコンる意義について記述する。

®

1）

トロールを中心とした治療が行われてきた。その後、メトトレキサートの RA に対する適応が承認され、Ⅰ. 関節リウマチの病態と生物学的製剤関節破壊の進行を遅延させる治療が可能となり、さRA は、複数の遺伝的要因に環境要因が加わるこらには生物学的製剤の出現により、RA 治療は飛躍とで自己免疫応答が惹起され、慢性炎症性病態が複的に改善した。

数の関節に生じ、進行性の破壊性関節炎に至る病態

近年では、疾患活動性指標を用いた定期的な方針見直しによる「目標達成に向けた治療（Treat to7）であり、関節滑膜を主病変とする 。病態形成には、Target）」が提唱され、その目標は、臨床的寛解の様々なサイトカインがネットワークを構成し作用し達成か、少なくとも低疾患活動性に設定することがており、TNF-αや IL - 1、IL - 6、IL -17 などの炎症性可能となった 。今日までに承認された複数の生物サイトカインを介した破骨細胞誘導により骨破壊が学的製剤では、治験や臨床研究等において優れた治8）生じると考えられている 。これらサイトカインをが、その導入時期の遅れ

標的にモノクローナル抗体製剤や受容体製剤などの2）療成績が示されている

3 ～ 5）や個々の症例への最適化が課題とされている 。

生物学的製剤が開発され、RA 治療薬として市販さ

6）

RA 治療薬の生物学的製剤として 2003 年に日本でれている。

初めて承認されたインフリキシマブ（商品名：レミ

現在、日本では RA 治療薬の生物学的製剤として、ケード ）による治療においても、治療方針の変更

抗 TNF 製剤が 5 剤、抗 IL - 6 製剤が 2 剤、CD80/86

は各医師の判断によるところが多いため、医師の経を標的とした T 細胞活性化阻害剤が 1 剤あり（表 1）、®

1）株式会社LSIメディエンス〠101 - 8517 東京都千代田区内神田 1 - 13 - 42）慶應義塾大学医学部 リウマチ内科〠160 - 8582 東京都新宿区信濃町351)LSI Medience Corporation(13-4, Uchikanda 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo)
2)Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine,
School of Medicine, Keio University(35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo)
（1）

286

表 1 関節リウマチ治療薬の生物学的製剤の一覧
標的TNF-α分子
一般名 インフリキシマブ アダリムマブ エタネルセプト ゴリムマブ セルトリズマブペゴル
製品名レミケード
ヒュミラエンブレル
シンポニー
シムジア
可溶性 TNF-α
PEG 化抗ヒト
抗 TNF-αヒト型抗受容体とヒト型抗TNF-α
製剤
キメラ抗体
TNF-α抗体
IgG1FcTNF-α抗体 モノクローナル融合蛋白抗体
TNF-αのTNF-αの TNF-αとβの TNF-αのTNF-αの作用中和や中和や受容体中和や中和や機序産生阻害
産生阻害
結合阻害
産生阻害
産生阻害
投与
方法

0, 2, 6 週の投与後（4-）8 週ごと点滴静注

隔週
皮下注

週 1-2回皮下注

月一回皮下注

0，2，4週の投与後、隔週皮下注

投与量3（-10）mg/kg

40-80mg20-50mg/週

50-100mg

200-400mg

IL-6CD80/86

トシリズマブアクテムラサリルマブ
アバタセプトケブザラ
オレンシア
ヒト型抗ヒト
ヒト化抗 IL-6
IL-6受容体
CTLA4とIgG1Fc受容体抗体
モノクローナル融合蛋白抗体
CD28とIL-6の受容体 IL-6の受容体
CD80/86の結合阻害
結合阻害
結合阻害
0, 2, 4週投与後
月1回点滴静注
２週間隔4週間隔点滴静注
又は皮下注
又は2 週間隔皮下注
週1回皮下注
静注：8mg/kg
静注：500mg～1ｇ
200mg
皮下注：162 ㎎
皮下注：125mg
文献8）
より改変

この他抗 TNF 製剤インフリキシマブのバイオシミ
ラーが 2 剤市販されている

Ⅱ. インフリキシマブ治療と疾患活動性の評価

。

8, 9）

生物学的製剤は、治験や臨床研究等により、RAの臨床症状の改善、関節破壊進行抑制、身体機能の改善が最も期待できる薬剤としてその有用性が認知

1. インフリキシマブによる治療方法

されているが、その反面、感染症、特に結核、肺感。感染症をインフリキシマブ（商品名：レミケード ®）は、初めとする有害事象の予防、早期発見、治療のためTNF-αに対する特異的なマウスの可変領域とヒトの情報提供とそれによる安全使用を推進するため、IgG の定常領域からなるキメラ型抗体製剤である。

日本リウマチ学会から「関節リウマチ（RA）に対す標準的用法、用量は、メトトレキサートと併用しる TNF 阻害薬使用ガイドライン」等が発表されてて、体重 1kg あたり 3mg（3mg/kg）の点滴静注でおり、市販後調査の進展により随時内容改訂が行わある。初回投与後は、2 週、6 週、それ以降 8 週間隔れている 。

で投与を継続する。6 週目の投与後、効果不十分ま染症の副作用には注意が必要である

7, 10）

9）

また、生物学的製剤は、薬剤費が高価であるうえ

たは効果が減弱した場合には、段階的に 10mg/kg長期間の使用となるため、医療経済的側面からも、までの増量や最短 4 週間までの投与間隔の短縮を行その使用には慎重であるべきである。一方で、関節うことができる。なお期間短縮の場合の投与量の上破壊抑制を念頭に置いた早期治療の構築が必要であ限は、6mg/kg である。

り、「関節リウマチ診療ガイドライン 2014」では、
RA と診断後、直ちにメトトレキサートや従来型抗2. 疾患活動性評価7）

リウマチ薬で治療を開始し、3 カ月で症状の改善が関節リウマチの病状や治療効果を評価する方法と見られない場合、治療を見直す必要があると示されして、疾患活動性評価や治療効果評価が用いられてている。その中で、生物学的製剤の使用は、予後不いる。疾患活動性評価には、欧州リウマチ学会が提良因子（非常に高い疾患活動性、早期からの関節破唱する DAS（Disease Activity Score）等があり、治壊、等）を有する場合、追加投与する指針が示され療前後の改善率を評価する治療効果評価には、関節。インフリキシマブについても、3 カ月間の他に患者自身および医師による全般評価、患者にのメトトレキサートによる治療によって十分な改善よる疼痛評価、C 反応蛋白（CRP）または血沈（ESR）がみられない場合に限り対象患者として認められてなどの改善率を算定する ACR（American College ofいる 。

Rheumatology）改善基準がある。ている

11）

9）

このうち DAS は、関節の圧痛関節数、腫脹関節数、（2）287

患者による全般評価、ESR または CRP の 4 項目をしながら徐々に上昇し、最終的に一定の範囲内で増用いてスコア化し、疾患活動性を判断する指標であ減を繰り返すようになる。トラフ濃度は、その時点る。それには、観察対象関節が 44 関節である DAS44の最低濃度のことであり、次回投与直前の血清中濃と上肢中心の 28 関節に絞り込んだ DAS28 があるが、度である。

日常診療には、簡素化された DAS28 が汎用されてインフリキシマブ治療開始 54 週における、血清いる。このスコアにより疾患活動性が高度（5.1 を中トラフ濃度別の DAS28 による臨床的寛解の達成、超える）、中等度（3.2 ～ 5.1）、低度（3.2 未満）に分未達の比率では、達成の比率が著しく増加する血清類され、2.6 未満の場合は、臨床的寛解であると判中濃度の閾値が概ね 1μg/mL にあることが示され定される。また、治療前後の DAS28 を比較して治ている（図 2）。
このことから、インフリキシマブの有効性を発揮

療効果を判断する EULAR 改善基準もあり、治療の効果判定に利用されている（図 1）。

するためには、少なくとも血清中トラフ濃度を 1μg/mL 以上に保つことが重要であり、それにより治療

3. 症状改善効果とインフリキシマブ血清中トラフ濃度の関係目標である臨床的寛解の達成が可能となると推測さ

12）れる。

近年の研究で、インフリキシマブの有効性（症状Ⅲ. 血清中インフリキシマブ濃度検出試薬（レミチェック Q®）について改善効果、関節破壊進行抑制効果）は、血清中トラフ濃度と相関することが明らかになってきた。薬剤を繰り返し投与すると、血清中濃度は増減を繰り返

現在のDAS28

低度（＜3.2）

中等度（3.2～5.1）

1. 血清中濃度測定の意義、治療スキーム

DAS28改善＊
改善＞1.20.6＜改善≦1.2

DAS28 等の疾患活動性の評価指標は、RA 患者の改善≦0.6

病態、病勢を評価するものである。この疾患活動性反応良好

指標の推移も含めた結果から医師がインフリキシマ
ブによる治療方針を見直す場合、診療経験によって中等度反応見直しの内容およびタイミングに差が生じる可能性があり、インフリキシマブの有効性を十分に発揮で反応なし

高度きないことが懸念される。特に、インフリキシマブ（＞5.1）の効果不十分の場合、血清中濃度不足や TNF-α以＊：「治療前のDAS28」「現在のDAS28」-外のサイトカイン等が疾患活動性に強く影響してい文献7）より引用

図 1 DAS28 を用いた EULAR 改善基準

る可能性が示唆されている。そのため、薬剤の血清100%

患者比率80%60%55.987.945.5

臨床的寛解達成
臨床的寛解未達

8540%
44.1

20%
0%

12.1

15＜0.1（n=66）

0.1～1（n=40）

1～<10（n=143）

血清中トラフ濃度（μg/mL）

54.5≧10（n=22）
文献12）より抜粋して転載

図 2 治療開始 54 週におけるインフリキシマブの有効性と血清トラフ濃度の関係

（3）

288

中濃度を把握することが効果的な治療方針の見直し

その結果を当日の治療方針に反映させることが可能に繋がる。

である。

2017 年 10 月に保険適用されたレミチェック Q®

2. 測定原理

によりインフリキシマブの有効性が示されている血清中濃度 1μg/mL 以上か未満かを判断することがレミチェック Q は、イムノクロマト法の原理に可能となった。これにより、治療強化や他剤への変基づいて、血清中のインフリキシマブを検出する体更の必要性が客観的に判断できる（図 3）。また、迅外診断薬である。血清中のインフリキシマブは、ま速に結果が得られるイムノクロマト法であることかず金コロイド標識抗インフリキシマブマウスモノク

ら、インフリキシマブ投与直前に結果が判定でき、ローナル抗体（金コロイド標識抗体）と反応し、抗®

原－金コロイド標識抗体複合体を形成する。次に、
抗原－金コロイド標識抗体複合体は、テストプレー

インフリキシマブの効果が不十分

トの判定部分に固相された抗インフリキシマブマウスモノクローナル抗体（固相化抗体）と反応し、固医師による医師による増量判断が困難増量判断が可能

相化抗体－抗原－金コロイド標識抗体複合体を形成する。この複合体の金コロイドが集積してテストラインが出現する。
血清中のインフリキシマブを検出し発色したライ

血中濃度測定の実施

ンの強さと、同時に測定するカットオフコントロー
ルのラインの発色の強さを比較し、血清中のインフ1μg/mL以上

1μg/mL未満

（＋）

（ー）

＊1

リキシマブ濃度が 1μg/mL 未満か 1μg/mL 以上かを判定する（図 4）。

＊13. 臨床検体での正確性
治療継続

薬剤切り替え治療強化＊2

インフリキシマブ投与中の RA 患者（156 例）を対象とした治験及び臨床研究での血清中濃度の検討に＊1：カットオフ1μg/mLは、インフリキマブの国内増量試験により設定
Takeuchi T et al.,Mod Rheumatol. 2009；19：478-487

用いられた ELISA 法＊2：最大用量まで治療強化後の場合は、治療継続または薬剤切り替えを考慮する

11）と本法（イムノクロマト法）との相関性評価を実施した。
その結果、1μg/mL 以上一致率、1μg/mL 未満一

図 3 血清中濃度測定を用いた RA 患者の治療スキーム

図 4 判定方法（4）

289に適した治療方針の見直しが可能となり、インフリ

ELISA法イムノクロマト法≥1μg/mL＜1μg/mLTotal≥1μg/mL

1340134＜1μg/mL51722Total13917156

キシマブの効果を最大限に生かすことができる。このことにより関節リウマチ患者の大幅な QOL 向上に繋がると期待される。

文献一致率 ≥1μg/mL： 96.4%（134/139）＜1μg/mL：100.0％（17/17）
全体： 96.8%（151/156）

図 5 ELISA 法との相関性評価結果

致率、全体一致率ともに 90％以上となり両者間には相関性が認められた（図 5）。結果の乖離が見られた 5 例の ELISA 法測定結果は、1.03 ～ 1.37μg/mLであったことから、本法は、ELISA 法と同等の精度を示し、1μg/mL 以上か未満かの判定において正確性が高いことが示された。本法で血清中濃度を確認することにより、インフリキシマブの有効性が示されている血清中トラフ濃度 1μg/mL 以上か未満かの迅速な判断が可能である。

おわりにRA 治療において生物学的製剤の効果は、自他覚症状の改善だけでなく、骨関節破壊の阻止、身体機能の正常化、さらには、薬剤を中止できる寛解も可能であるとされている。その高い治療効果をもとに、治療目標が著しく向上し、また目標達成に向けた治療が世界的に普及し、RA 治療における臨床的寛解は現実的なものとなった。一方で、患者個々の治療効果の重要性が指摘され、個別化治療も重要な課題となっており、客観的指標を用いて治療薬を最適化6）する必要がある 。

インフリキシマブ治療においては、その有効性がトラフ濃度と相関することが明らかになっている。
そのため、血清中濃度は、治療方針の見直しの客観的指標として有用であり、インフリキシマブ治療の最適化に繋がる。最低有効血清中濃度以上か未満かを迅速に判断できる本法の導入により、個々の患者（5）1 ）Fuchs HA, et al., Evidence of significant radiographic
damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years ofdisease. J Rheumatol .1989 ; 16 : 585 -591.
2 ）竹内勤 . 関節リウマチにおける Treat to Target 治療戦略.
日本内科学会誌 . 2014 ; 103（9）: 2321-2327.
3 ）Takeuchi T, et al., Retrospective clinical study on the notable efficacy and related factors of infliximab therapy ina rheumatoid arthritis management group in Japan: oneyear outcome of joint destrucon（RECONFIRM-2J）. ModRheumatol. 2008 ; 18 : 447- 454.
4 ）Kameda H, et al., Etanercept（ETN）
with methotrexate（MTX）is better than ETN monotherapy in patients withactive rheumatoid arthritis despite MTX therapy: a randomized trial. Mod Rheumatol. 2010 ; 20 : 531-538.
5 ）Nishimoto N. et al., Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor（SAMURAI）: evidence of clinical and radiographic benefit froman x ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2007 ; 66 : 1162-1167.
6 ）竹内勤 . 関節リウマチ治療の最新の進歩と今後の課題 .
日本内科学会誌 . 2015 ; 104（9）: 1773 -1782
7 ）一般社団法人日本リウマチ学会生涯教育委員会, 公益財団法人日本リウマチ財団教育研修委員会. リウマチ病学
テキスト . 東京：診断と治療社；2016.
8 ）竹内勤ほか. ファーマナビゲーター リウマチ～生物学的製剤編～ . 東京：メディカルレビュー社；2010. 22-429 ）一般社団法人日本リウマチ学会，関節リウマチ（RA）に対する TNF 阻害薬使用ガイドライン（2017年3 月21 日改訂版），http://www.r yumachi-jp.com/info/guideline_TNF.html（引用 2017/12/01）
10）Takeuchi T, et al. Postmarketing sur veillance of thesafety profile of infliximab in 5000 Japanese patients withrheumatoid arthritis. Ann Rheumatol Dis. 2008 ; 67 : 189194.
11）川人豊 . 関節リウマチ診療ガイドライン . 日本臨床. 2016
; 74（6）: 939 -943.
12）Takeuchi T, et al. Impact of trough serum level on radiographic and clinical response to infliximab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results fromthe RISING study. Mod Rheumatol. 2009 ; 19 : 478-487.