モダンメディア

68 巻 7 号 2022［通巻 800 号記念特集 1］233

モダンメディア通巻800号記念特集1

2030年に向けた臨床検査のあるべき姿

Ⅲ. 生化学・免疫学的検査について
やま山だ

田とし俊ゆき幸Toshiyuki YAMADAであろう。

はじめに標準化できないものはハーモナイゼーションで、がこの分野の潮流である。私的でかつ古い話で恐縮

本稿では、生化学・免疫学的検査分野における検だが、駆け出しのころ、尿中のアルブミン定量検査

査の質や保証、検査法、検査項目の近未来を語ってにつき、ラテックス凝集法（LA）による測定法が登みたい。雑文的、独善的になることを了承いただき場したのを受け、それまでの外注 RIA を止めて、たい。

院内検査とする検討を行ったときの話である。測定値には 50％のズレがあり、糖尿病専門医からクレー

Ⅰ. 標準化・ハーモナイゼーションの行方ムがついた。そのときたまたま LA 法を開発した企業研究者と親交があり、「RIA に合わせることは無臨床検査には、精確で等しい検査値を提供すると理か」と尋ねたら「社内での標準化には自信があいう使命がある。また、ビッグデータ、AI 診療、り、非科学的理由で先発品に合わせるのは自殺行

国際治験などのキーワードからは、グローバルに合為」と返された。モノを開発するというのはそういわせる、ということもますます求められることになうことかと感心した。今は、国際標準化に合わせなるであろう。ALP と LD においては、既に IFCC 法

いのはご法度、後発の場合は先発と合わない試薬はが導入された。同じように AST、ALT もアポ酵素認可が困難な状況にある。ただし、他に合えば良いを測り込む IFCC 法が導入されるかもしれない。既というやり方は楽な一方で、開発者のプライドを損存の項目では、アルブミンの BCP 改良法が唯一法ねる場合がある。多種の試薬の平均値に値を揃えるになるのと同じように、測定法の整理が科学的に進ハーモナイゼーションも、同様なことがいえるかもむことが期待される。長年の課題であるビリルビンしれない。わが国の臨床検査がこの先、外的要因にの定義と測定法の整理が進み、δ- ビリルビンを測自身のモチベーションをどう折り合いをつけていく

り込まない、いわゆる抱合型ビリルビンの測定が普かの議論が必要と感じる。

及していくかが注目される。

Ⅱ. 精度管理の行方腫瘍マーカー、ホルモンはどうなるであろうか。
TSH のハーモナイゼーションが完了し、次は FT4の標準化が期待される。ビリルビンの事例のように、検査室の品質管理が法令に記載され、内部精度管CEA をどう定義するか（NCA を測り込むか否か）

理と外部精度評価の実施が努力義務とはいえ明文化コンセンサスは得られるだろうか。同様に CA19-9された。しかし、どのような品質管理にしてもコスの測定条件を揃えられるか。概してイムノアッセイトがかかるものであり、施設によってはどう対応しは海外試薬が多く使用されていることが壁の一つていくか模索していくことになろう。外部精度管理

で、国際的な取り組みが進展するか否かが鍵になる調査への参加が、施設にとっては自施設検査の精確

自治医科大学臨床検査医学〠329 - 0498 栃木県下野市薬師寺 3311 - 1（ 17 ）

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さを保証するものとして、重要性は減じることはな

一方で、測定感度の面で標識免疫測定法は依然不可いであろう。ただし、かなりの収束性が高まった項欠な方法で、酵素、酵素化学発光、化学発光、電気目については、日常検査の管理幅をしのぐような評

化学発光、生物化学発光ときて、この先どうなるか価基準は行き過ぎであろう。得点稼ぎのみを重要視に期待したい。次に述べる、質量分析（MS）は近せず、精度管理調査から得られた果実を発展につな未来のゴールといえる検査法となると思うが、現時げる議論が成熟することを望みたい。

点では、検体処理能力をはじめ日常的な使用には限臨床検査分野・業界にとって外部精度管理調査は、

1）界があり、どのように進化するか待ち遠しい 。

調査項目における方法間差の現状を把握する上でもMS と称する方法には異なる特性のものが多種あ不可欠なものである。ただし、方法間差があるからるが、ここではまとめて論ずる。現在、臨床的に利といって方法ごとの評価を漫然と続けているだけで用されている特質は、構造変化を鋭敏に検出するもはなく、その改善に繋がる意識が成熟することが望のである。異常タンパクの検出に限って話を進める

まれる。
大規模調査における調整された配布資料と、と、生殖系列遺伝子の一塩基置換によるアミノ酸変小規模調査における実検体ベースの配布資料との、異は、質量分析の得意としてきたところであるが、成績の違いにも注意して進めるべきである。

次世代シークエンスの登場で、遺伝子診断もスピードアップした。次に威力を発揮するのは体性遺伝子

Ⅲ. 測定技術の行方変異による特異的なプロダクトの検出である。筆者の研究分野で恐縮であるが、海外では多発性骨髄腫

生化学検査は、アルブミンがそうであったように、や AL アミロイドーシスにおいて出現する腫瘍性免より特異性の高い測定法が選択されていく方向にあ疫グロブリン（M タンパク）を微小残存病変としてる。ここでもコストの問題が出てくるが、酵素法が特異的に MS で検出されている。簡単には、これら

available な項目はその方向になるであろう。そして、の病態では治療によって M タンパクが減少してい測定法としての高品質を満たすものは POCT 化しくが、電気泳動（タンパク分画）のピークでは感度ていくのは必然であろう。オンサイト医療が進む中、が低過ぎ、免疫グロブリン定量では、M タンパク救急医療は ER にたどり着くまで、予防・慢性期医を見ていることにはならない。そこで、血清から療は在宅での検査が重要視されるであろう。前者は、M タンパク部分を調整し、M タンパク由来のペプ

現在の血液ガス・電解質等の緊急検査項目を実施す

2）チドを特異的に検出というものである 。特に ALるハンディデバイスの開発、後者は現在の少数項目

アミロイドーシスでは、細胞学的な異常（形質細胞感の強い簡易機器の多項目化がさらに進むかもしれ増殖など）が通常は見られないため、有用な病態ない。LDL - コレステロールは、正脂血に近い場合マーカーになりうる。他には、タンパク分解、糖鎖は直接法の試薬間差も少ないので大丈夫であろう

修飾など、遺伝子診断の守備範囲でない構造変化のが、HbA1c は在宅検査と病院検査で方法が異なる検出に威力を発揮していくものと思われる。

場合に注意が必要かもしれない。検体測定室の話題単独の成分の構造変化だけでなく、多種の成分の以来、病院外で行われる検査についてその精度が問変化を複合して捉えるような使用も期待される。髄題になってきたが、診療の一環として行われる場液などノイズの少ないサンプルをそのまま分析する合、病院内にいるわれわれの管理義務ということにというところから始まるかもしれない。MS の実用なりかねず、POCT には今以上に真剣に取り組む必性が増せば、いちいちイムノアッセイに持って行か要を感じる。

ずとも、MS での定量測定がやがて一般的になるこ

イムノアッセイは、各企業の努力により反応性をとが期待される。MS による定量測定は、イムノアッ高め、非特異反応を抑える工夫が積み重ねられ、着セイにみられる試薬間差という不可避に近い問題を実に成長してきている。特にわが国は、ラテックス一挙に解決できるかもしれない。

凝集免疫比濁法のようなホモジニアスアッセイに長MS 以外に、イムノアッセイにかわりうるものとけていて、汎用分析機に多くのイムノアッセイ項目してセンサー技術がある。筆者の把握の及ぶところを搭載してきた。
この流れは今後も進むと思われる。

ではないが、最近眼にしたもので、検出したい物質（ 18 ）

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を鋳型とするポリマーを設計し、サンプル中の非測的な解析によるマーカーの検出を模索するものが増定物質の結合で定量化するものである 。実用性はえていくであろう。後者は、実際に臨床検査に供さ未知数と思うが、MS にしろ、センサー技術にしろ、れるサンプルからスタートする点が、応用性を考え脱イムノアッセイには別の意義がある。それは、動る上で強みになる。ただし、その成否は、分析技術物に異存しない試薬ということで、one health の理のさらなる向上と、良質の症例と対照の収集にか念に沿う方向性といえる。動物といえば、犬がそのかっているといえよう。以下、二つの老化に関連し嗅覚によりがん患者の尿を見分ける、という類の報た話題について述べるが、筆者の興味に偏っている告がかねてから散見されてきた。物質的な解明だけことをあらかじめご容赦願いたい。

3）

でなく、犬センサーともいうべき技術の開発も待たれる。

2. 認知症

POCT は、デバイスを含めた検査の品質の向上が認知症の多くを占めるアルツハイマー病（AD）

より求められる。在宅医療の拡大は、患者を自宅での診断マーカーとして期待されるアミロイドβ（Aβ）

診るということだけでなく、このコロナ禍で経験し42/40 測定が、臨床検査レベルの測定系として、最た 患 者 で な く て も 自 宅 待 機 を 求 め ら れ、 そ こ で近、使用可能になったのは画期的なことであった。

SpO2 の測定をする、といったようなことが拡大し、AD の脳病理は神経原線維変化と老人斑である。前基本的な検査を自宅で行い、その結果を持参する、者は、リン酸化タウによるもので、これも臨床検査またはオンライン診療に使うなどということが広ま試薬が開発された。後者はアミロイド線維の特徴をるのではなかろうか。先日も、救急科の医師から、有し、その構成ペプチドが同定され、Aβと命名さER に到着するまでの救急搬送時に乳酸を検査した

れたのは実に約 40 年前である。ほどなくして、Aβはいがどのデバイスが良いか、と相談を受けた。ひと前駆蛋白である APP から切り離されたものである

昔前ならそんなあやふやなものは良くない、としたこと、切断部分の異なるペプチドが多種存在するが、ところであるが、これも新型コロナの経験により、Aβ42 が最もアミロイド原生を示すことが明らかに簡易デバイスの検査もそれなりに医療ニーズに応えなった。そして、このペプチドの断端を認識する特られることがわかった。この流れは止められないと異抗体が開発され、ELISA によって髄液中の Aβ42考える。と Aβ40 の分別測定が可能になり、その比をとる（AD で Aβ42 が減少する）ことで AD を診断できる

Ⅳ．バイオマーカーの行方ことが示されたのは実に約 20 年前のことである。
ここまで時間がかかったのにはいろいろな事情があるものと推察される。一つは治療法がなかったこ

1. バイオマーカー研究の方向とで、これは今現在でもはっきりしたものはない。

臨床検査、より広い視点での臨床診断学に最も求

ただし、MCI（軽度認知障害）の段階での進展を遅められるのは、やはり有用なバイオマーカーの開発らせる有望な介入法が示されてくると、より客観的であろう。疾患をより早期に高い特異性をもって診な MCI の診断指標としてこの検査が期待されるこ断できるマーカー、新型コロナ感染症による肺炎のとになってきた。脳内における Aβの蓄積は MCI重症化マーカーのように診断後の疾患の質を見極めの段階のさらに前の無症候性の段階から始まっているようなマーカー、侵襲的な方法でしか評価できなることがわかっている。そういう意味では、ある程かった治療反応性を表現するマーカー、などなど疾度の年齢になったらスクリーニング的にこの検査を患・病態の様々な場面で有用視されるマーカーの開行い、いわば老化を遅らせる取り組みが始まること発が進められている。その方法論は、オーソドックも夢ではないかもしれない。

スに、基礎研究の知見をベースにして絞られてくる

ここでネックになるのが、脳脊髄液を採取するこ

テーマにつき臨床研究を展開する、という手法はことである。そこで期待されるのは、低リスクな髄液れまで通りで、最近のやり方である臨床サンプルを採取法の開発である（見込みはなく述べている）。

直接比較対照研究に持ち込み、MS を駆使して網羅髄液を用いた診断は他にも用途が多いことから採取（ 19 ）

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法の改良は強く望まれるところである。現状では、ると、局所での炎症反応を賦活する。先進国は明ら血液サンプルで、ということになり、MS を駆使しかにリンの摂取量が過剰で、肉食、加工食品（添加た探索がかなり濃密に行われ、有望なマーカーがい物）の摂り過ぎによるものだ。臨床検査として無機くつか報告されている。このまま MS を日常検査にリンを測定してはいるが、健康診断などには通常含導入していくのか、一旦はイムノアッセイに落としまれておらず、血清リン濃度には食事、日内変動な込むのか、今後の進展が期待される 。

ど影響因子があることを含め、本検査についての知

4）認知症に関連して、メンタル異常でのバイオマー識の啓発が必要と考える。関連物質として、FGF23

カー探索も盛んになってきている。AD は、Aβに物は既に測定されている。本来の病因物質である CPP質−病態関係があったが（原因にしろ結果にしろ）、の測定は現時点で研究室レベルであり、この検査のメンタル異常ではそのような単純化は困難で、おそ一般化が望まれる。

らく機能性の変化に付随する代謝変化を捉えるもの

おわりににあろう。ともかく、この領域に検体検査が参画するのは大きな挑戦で、画期的なものが出てくること2030 年はそう遠い先ではない。臨床検査そのもを期待したい。のは、ここ 5 ～ 10 年の流れにのってゆっくり進化

3. リン代謝していくと考える。昨今のような予測不能なパンデ脂質異常症を背景に、動脈硬化、脂肪肝、インスミックや争乱、または大規模の災害などには当然対リン抵抗性が誘導される病態を Lipotoxity と総称応を迫られるが、確実なのは高齢化に伴う医療の変し、老化の一因とされるが、過剰なリンが生体に化への対応であろう。

とって CKD、フレイルなど老化に密接に関連する病態を引き起こす病態が Phosphatopathy と呼ばれ 、
5）

Lipotoxity に予防医学が集中したように、今後注目すべきものである。生体にとっての不溶性物質、例
えば脂質はアポ蛋白よってミセルとなり血中に分散し、しかるべき組織に利用されるが、好ましくない組織に蓄積すると、前述の病態を引き起こすように、リン酸カルシウムは fetuin-A に吸着され CPP（carciprotein particle）という可溶性粒子として運搬され、この CPP の過剰により様々な病態が引き起こされる。
具体的には、CPP は FGF23（fibroblast growth factor-23）を分泌させ、ネフロンにリンを負荷することにより、ネフロン数が減少する。また、FGF23 は活性化ビタミン D を阻害することにより二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こす。CPP 粒子がさらに大きくなり、血管に沈着する（異所性石灰化）す（ 20 ）

文献1 ）Keevil BG. LC-MS/MS the first 20 years: a personal view.
Ann Clin Biochem 2022; 59: 3 - 6.
2 ）Langerhorst P, Noori S, Zajec M, Rijke YBD, Gloerich J,van Gool AJ, Caillon H, Joosten I, Luider T, Corre J, VanDuijin MM, Dejoie T, Jacobs JFM. Multiple Myeloma
Minimal Residual Disease Detection: Targeted Mass
Spectrometry in Blood vs Next-Generation Sequencing inBone Marrow. Clin Chem 2021; 67: 1689 -1698.
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4 ）柳澤勝彦 . アルツハイマー病の血液バイオマーカー . 平
成 30年度業績集・認知症の予防とケア . 公益財団法人長寿科学振興財団 . 2019, p91-98.
5 ）黒尾誠 . 世界的な健康問題としてのリン：リンと老化 .
臨床化学 2021; 50: 85 - 94.