腫瘍生物学

治療学総論

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総論 犬と猫の化学療法

獣医臨床腫瘍学テキストブック

総論
治療学総論

表１ WHOとRECISTにおける治療効果評価法の概要と相異

臨床病理学

犬と猫の
化学療法

評価法

WHO

RECIST面積（腫瘤の最大長径ｘ最大短径）や体積など腫瘤の最大長径CR（完全奏効）

全病変の消失PR（部分奏効）＞50%の縮小SD（維持病変あるいは安定）＞30%の縮小

PRに満たない縮小 or PDに満たない増大＞25%の増大PD（進行性病変）>20%の増大新規病変の出現

RECIST：Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 2），WHO：World Health Organization3）で定めた評価法に準拠している。

用は，
その後のビンクリスチンのみを減量し，シクロ

薬剤減量が必要な
状況と方法

診断学総論

小林哲也

Kobayashi, Tetsuya

公益財団法人 日本小動物医療センター付属 日本小動物がんセンター
米国獣医内科学専門医（腫瘍学）
アジア獣医内科学専門医（小動物）に回避するために薬剤減量が必要である。
投与することであり，薬剤強度を高めることと治癒には密接な関係がある。
逆に薬用量を減ずれば副作

治療学総論

用を軽減あるいは回避することは容易であるが，同する必要はなし）。

１. 前回投与した薬用量が過剰‌であったと判断する状況

1 , 5 0 0 / μ L あるいは血小板数の最下点が75,000/μL未満となった場合
例外：ロムスチン投与時はグレード3（好中球数の最下点が1,000/μL未満，500/μL以上）
以上の無徴候性
好中球減少症が頻発する。
ロムスチンの治療効果が認められている場合，
薬剤減量を行わず，
例外的に同時に生存期間の極端な短縮も避けられない。
つまり，下記の副作用が発現した場合，次回以降の同薬剤

量で治療を継続することもある。
ただし，
グレード4

化学療法剤は「毒」である。
「毒をもって毒を制す」

動物が高齢であることや担当獣医師が化学療法に不の薬用量を原則的に25%減量する（例：ドキソルビの好中球減少症（好中球数の最下点が500/μL未満）という言葉通り，化学療法とは全身に毒を投与して，慣れであることだけを理由に（＝非科学的な薬剤減シン30 mg/m →22.5 mg/m ）。ロムスチンは，10は，敗血症リスクが高まるために避けた方がよい。

腫瘍細胞のみが根絶されることを期待する乱暴な治量），
薬剤強度を落とす考え方は好ましくない。

mg/m2単位で減量（例：ロムスチン80 mg/m2→ 70

22療法である。
化学療法の副作用と薬効は諸刃の剣でmg/m2）。
なお，
多剤併用プロトコルで治療中，1つのあるものの，
副作用を最小限に留めながらも最大効

薬剤で副作用が発生した場合，その後の全ての化学

果を得たいという気持ちは臨床医に共通するジレンマでもある。
本稿では，
小動物獣医領域における化学

化学療法の効果判定法

その他

療法に関する基本的な考え方から，各薬剤固有の使（WHO）の概要を表１に示す。
奏効率
（寛解率）
とは，

薬剤強度（Dose intensity）：
適切な薬用量での投与のすすめ

部分奏効（部分寛解：PR）
以上の効果が認められた症例の比率を示す。
つまり，PRに満たない縮小は，維持病変（安定：SD）と判定される。
腫瘤が
「小さく
なった」
から
「効果があった」という解釈ではなく，
一

薬剤強度とは，一定期間内（通常はmg/m2/weekで定基準を満たした縮小のみが，奏効したと定義上判表記）に投与される薬剤量を意味する1）。
化学療法の断される点に注意する。
なお，
獣医臨床腫瘍学におけ大原則は，個体が耐えられる最大量を最短期間内にるほとんどの学術論文や成書も，WHOやRECISTVol. 3 No. 2 2016（2）
発熱性好中球減少症‌（febrile neutropenia：b）
FN）
あるいは敗血症 c）が発生した場合

療法剤を減量する必要はない（例：UW 25プロトコa）

化学療法剤の効果判定を行う際の新（RECIST）
旧

い方まで解説する。

60

ホスファミドやドキソルビシンの薬用量を予め減量（1）
好 中球数の最下点（ 総白血球数でない a ））が以下に挙げた状況下では，副作用のリスクを未然はじめにルで治療中，
初回のビンクリスチンで発生した副作

化学療法の投与の是非を検討する際は，末梢血液中の寿命（4 〜 7時間程度）が最も短い血球である好中球を用いて骨髄の回復具合を判断する。ただし，化学療法中は，総白血球数と好中球数が必ずしも連動して増減するとは限らない。したがって，
総白血球数で化学療法投与の是非を問うことは避けるべきである。
b）
獣医療で発熱性好中球減少症（FN）は厳密に定義されていないが，SorenmoやBrittonらは，FNを化学療法後の発熱を伴う好中球減少症で，好中球数2,500/μL未満かつ直腸温で39.2℃以上の発熱を伴う状態と暫定的に定義している。
Sorenmo，K. U., Harwood，L. P.，King，L. G. et al. (2010) : Case-control study to evaluate risk factors for the developmentof sepsis (neutropenia and fever) in dogs receiving chemotherapy. J. Am. Vet. Med. Assoc., 2010 Mar. 15 : 236(6) : 650656.
Britton，B. M., Kelleher，M. E. Gregor，T. P. et al. (2014) : Evaluation of factors associated with prolonged hospital stayand outcome of febrile neutropenic patients receiving chemotherapy: 70 cases (1997-2010). Vet. Comp. Oncol., Dec
12(4) : 266-276.
c）
細菌感染によって引き起こされた全身性炎症反応症候群（SIRS）を敗血症と呼ぶ。犬の全身性炎症反応症候群の定義は次の項目の2つ以上を満たすこと。1. 体温：37.8℃以下，39.7℃以上，2. 心拍数：120回/分以上，3. 呼吸数：20回/分以上，Paco2
が32 mmHg以下，4. 総白血球数：5,000/μL以下，18,000 μL以上，または桿状好中球の比率が10％以上；猫の犬の全身性炎症反応症候群の定義は次の項目の2つ以上を満たすこと。1. 体温：37.0℃以下，39.7℃以上，2. 心拍数：140回/分以下，225
回/分以上，3. 呼吸数：40回/分以上，4. 総白血球数：5,000/μL以下，19,000 μL以上，または桿状好中球の比率が10％以上。

Vol. 3 No. 2 201661

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静脈内点滴が必要なほど重度な胃腸障害が発生‌した場合
化学療法に起因する胃腸障害は，
薬剤投与翌日〜

化学療法の延期が必要な
状況

臨床病理学

5日目までに発生することがほとんどである。
通常一合が多い。たとえば，すでに肺転移が認められる発生率には密接な関係がある。

四肢骨肉腫症例においては，
四肢原発巣にも肺転・根治を目的とする化学療法の場合，原則的に個体移巣にも化学療法の効果はほとんど期待できなが耐えられる最大量を最短期間内に投与する必いが 4），
四肢原発巣に対する緩和放射線治療
（週１

要がある。

回照射×3〜4回）の奏効率は74〜92％，疼痛緩和

過性（ビンクリスチン投与後の機能性イレウスを除化学療法剤投与日に必要な最低血球数は，
好中球

く）
で，
制吐剤の注射や皮下輸液など，通院による対数＝3,000/μL以上，
血小板数＝75,000/μL以上が原・緩和を目的とする化学療法の場合，推奨薬用量の期間の中央値は2〜4カ月と報告されている5, 6）。

症療法で対処可能なことが多い。
その場合，
次回以降

則である。
ただし，
持続性血小板減少症のリスクを最下限で治療するなど，薬剤強度を若干下げるだけ

・緩和放射線治療は，悪性腫瘍の骨転移に対する疼

の同剤投与時に4〜５日程度，予防的制吐剤（マロピ

小限に留めるため，
ロムスチン投与日には血小板数ではなく，予防的制吐剤や予防的抗菌薬なども積

痛緩和，口腔内悪性腫瘍からの出血軽減，炎症性タントなど）
を併用すると，軽度〜中等度の食欲不振

が150,000/μL以上に回復していることが望ましい。

極的に併用し，副作用のリスクを可能な限り抑え乳癌の疼痛緩和，腫大した内側腸骨リンパ節にあるいは嘔吐などを予防できることが多い。

化学療法剤投与日にこの基準値に達していなけれ込むように努める。ただし，緩和化学療法で実際

よって引き起こされた排便困難に対する機能改ば，投薬を原則2〜3日間延期した方が安全である。

に効果が期待できる腫瘍は，一部の円形細胞腫瘍

善など，外科や化学療法が奏効しにくい病態でなお，症例のご家族の都合などで化学療法を1週間（リンパ腫，
組織球性肉腫，
肥満細胞腫など）などにも，一過性に奏効することがある。

延期すると，1週間あたりの薬剤強度が1/2になって

限られ，
最大耐容量
（MTD）
で治療しても奏効しにしまうことに注意する。

くい固形がんでは，十分な効果が得られないこと

（2）
分子標的薬
（トセラニブ）も多い。

最重要ポイント

（4）
その他，
‌
動物の生活の質（QOL）を極端に落とす

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副作用が発生したとき

２. 投与前に化学療法剤の代謝‌
・排泄経路に機能不全や排泄障害が認められている状況

ドキソルビシン，ビンクリスチン，ビンブラスチ
ン，
シクロホスファミドなどは，
好中球数の最下点を迎えた後，48時間以内に好中球数が基準値まで回復することが多い。
一方，
ロムスチンやカルボプラチンなど，
骨髄幹細胞に影響を与える薬剤は，
好中球数の

治療学総論

（1）
肝
 臓で代謝され，胆汁を介して排泄される薬剤。

最下点を迎えた後も3〜10日程度，好中球減少症が

総ビリルビン値が1.5 mg/dL以上の際は，薬持続することがある。グレード3以上の好中球減少

用量を50%減量するか他剤への変更が必要

症が持続する場合は，原則入院管理でFNや敗血症に

一部の固形がんでは，遠隔転移している状態でも化学療法の適応性について迷ったときの考え方
１. すでに転移している症例

トセラニブが奏効する場合がある。
・トセラニブには直接作用と間接作用がある。
前者
はc KIT 変異を有する肥満細胞腫に効果を示し，後者は血管新生阻害作用が主な作用機序である。
トセラニブの血管新生阻害作用は，理論的にはさまざまな悪性腫瘍に効果を示す可能性があり，
肛・ドキソルビシン備える必要がある。
なお，
血液塗抹上に桿状好中球が（1）
一般的な化学療法

門嚢アポクリン腺癌，
転移性骨肉腫，
甲状腺癌，
頭・ビンクリスチン認められるようになると，
通常24時間以内に好中球

最重要ポイント

頸部癌，
心基底部腫瘍，鼻腔内癌などで，
トセラニ

・ビンブラスチン数は上昇し始める。
一方，塗抹上に桿状好中球が全く肉眼的レベルの大きさで遠隔転移が成立した症認められない場合は，今後も好中球減少症が持続す

例には，化学療法の効果がほとんど期待できない。
たることが多い。

だし，所属リンパ節に限られる転移であれば，合理的（2）
腎機能障害が存在するときに絶対に投与すべき
‌
でない薬剤

にがんと闘う手段が残されていることもある。

・シスプラチン
（犬のみ。
猫への投与は絶対禁忌）
・ストレプトゾシン

その他（3）
腎機能障害が存在するときに慎重に投与すべき‌

完全奏効を目指す場合と緩和を目指す場合の化学療法剤の使い方の違い

薬剤

・犬の乳腺癌の鼠径リンパ節転移，犬の肛門嚢アポ最重要ポイントブの効果が確認されている7）。

２. 高齢動物
最重要ポイント

クリン腺癌の内側腸骨リンパ節転移など，一部の動物の年齢だけを理由に（＝非科学的な薬剤減固形がんでは，所属リンパ節まで転移していても集量），
薬剤強度を減ずる考え方は正しくない。
化学療学的治療によって長期生存が可能な場合がある。

法の目的（根治 vs. 緩和）や主要臓器の予備能力など

・組織球性肉腫や肥満細胞腫などでは，
リンパ節転・カルボプラチン62意味する。薬剤強度と治癒率，薬剤強度と副作用を考慮した上で適切な薬剤強度を選択する。

移や遠隔転移が認められていても，化学療法が奏一方，
化学療法剤の代謝・排泄に関連する臓器に・シクロホスファミド

根治を目的とする化学療法では，
薬剤強度を高め効する可能性が高い。特に肥満細胞腫では，所属機能障害や排泄障害などが認められる場合は，
薬剤

・メトトレキサートて治療に挑む必要がある。
一方，緩和を目的とする化

リンパ節までの転移であれば，年単位の長期生存減量が必要となることがある（前述）。

・ブレオマイシン

学療法では，
薬剤強度を下げるために副作用は発現が見込める可能性も残されている。

・ドキソルビシン（猫）しにくくなるが，期待するような効果が得られない

Vol. 3 No. 2 2016

・動物の病態によっては，可能性にかけた化学療法

ことも多い。

よりも，緩和放射線治療を含む緩和治療プランに・薬剤強度とは，一定期間内に投与される薬剤量を移行した方が，良好なQOLを保つことができる場

Vol. 3 No. 2 201663

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３. 明らかな転移は認められ‌ないが，低い奏効率しか見込めない症例28％の奏効率を報告しているが，完全奏効が得られる貧血・凝固異常・播種性血管内凝固症候群

たのは1例
（4％）
のみで，
残りの6例
（24％）
は，
奏効期

（disseminated intravascular coagulation：

間が中央値165日の部分奏効に留まった 。
この研究

DIC），
リンパ腫の骨髄浸潤に起因する血球減少，で用いられたカルボプラチンの薬用量はMTDに近悪性腫瘍に起因する免疫介在性血小板減少症，
顕い薬用量（300〜350 mg/m 3週ごと）
が用いられて著に腫大した頸部リンパ節に起因する呼吸困難，おり，
薬剤強度向上と奏効率向上の関係も確認され種々の悪性腫瘍関連性高カルシウム血症，
リンパ

ている。

腫の腎臓浸潤によって上昇したBUNやクレアチ

15）2

最重要ポイント
化学療法単独治療で無謀な賭けに挑まない。
ただ

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し，
減量手術と化学療法を組み合わせると，生存期間

犬の膀胱三角や尿道に発生した移行上皮癌に対しニン（主に猫），あるいは肝臓浸潤によって上昇しが顕著に向上することもある。
このパターンの化学ては，肉眼的病変に対し化学療法単独で治療される

た肝逸脱酵素や総ビリルビン（犬および猫），リン療法を検討する際は，適応となる症例を慎重に検討ことが多い。
これらの文献上の化学療法の奏効率はパ腫の肺浸潤に起因する呼吸困難や発咳などでする必要がある。

概して低いが，実際には部分奏効に満たない腫瘍縮ある。

減量手術が可能な場合

小効果であっても犬のQOLを格段に向上させるた・リンパ腫治療における第１回目の抗がん剤投与

犬や猫の固形がんを化学療法単独で根治に導くめ，下部泌尿器に発生した移行上皮癌に対する化学

直後は，最も死亡リスクが高い時期である。特にことは非常に困難である。
一方，腫瘍が顕微鏡的レベ療法においては，
緩和化学療法の意味合いも含めて，

ハイリスク因子を有する動物では，全身状態が不ルまで減量されていると，
補助化学療法が生存期間

化学療法が有効な治療法であることが多い。
膀胱や安定になりやすく，
抗がん剤投与直後〜10日間程を延長することがある。
たとえば，
犬の四肢に発生し尿道の移行上皮癌に対しては，
非ステロイド系抗炎

度は，腫瘍崩壊症候群やDIC対策を含めた徹底的た骨肉腫では，断脚単独で得られる生存期間中央値症薬（NSAIDs：ピロキシカムやフィロコキシブ）とな支持療法を入院管理下で実施することを筆者であるのに対し，
断脚後に化学療法を

化学療法の併用治療が，奏効率を顕著に向上させるは強く推奨している。
なお，
リンパ腫導入後にDICことも知られている。

が発生あるいは悪化することも珍しくない。
入院

１．
ドキソルビシン

延長する。
また，
犬の脾臓の血管肉腫では，
脾臓摘出

期間中の全身状態の変化に加え，血小板数，アル（略語：DXR＜ADM，DOX＞，商品名：アドリアだけでは3カ月程度 の生存期間中央値であるが，
脾

ブミン，クレアチニン，総ビリルビン，カルシウ

シンⓇ他，
図１）

は4〜6カ月8, 9）

実施すると生存期間中央値は10.7〜14.2カ月に10, 11）

12）

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臓摘出＋化学療法では6〜7カ月13, 14）とが報告されている。
術後補助化学療法の効果が不明確な場合や，
症例

併発疾患などにより副作用のリスクが高い場合の考え方のご家族が一般的な化学療法を拒否した場合は，
低用量シクロホスファミドによるメトロノーム化学療法も考慮するとよい。
メトロノーム化学療法の効果

各種腫瘍随伴症候群を含め，問題を引き起こしては無作為化試験で証明された訳ではないが，軟部組いる病態が，
腫瘍に起因しているか否かを判断し，
問

織肉腫や血管肉腫など，一部の悪性腫瘍の補助治療

題が腫瘍に起因しているのであれば，腫瘍を攻めるとして有効性を示す可能性がある。

しか状況が改善する道は残されていない。

その他

減量手術が困難な場合問題となっている病態が腫瘍とは無関係な場合

代表的な化学療法剤の概要と実践的な薬用量の
調整法

ム，
リン，
カリウムなどの「推移」に注意を払う。
こ
れらの検査は「推移」を評価することが重要で，
必

分類：アントラサイクリン系，
ストレプトマイセス

要に応じて血液凝固検査も複数回繰り返すこと属の産物から抽出された抗腫瘍抗生物質。

がある。

作用機序：トポイソメラーゼ IIとの相互作用およ・副作用の程度を予測することは困難であるが，副びフリーラジカルの産生。

作用が引き起こされるタイミングはある程度予作用周期：細胞周期非特異性。

測可能なことが多い（後述）。

代謝と排泄：ほとんどが肝臓で代謝され，胆汁を介し便中に排泄される。

術後補助的化学療法を実施する際の効果の判定方法や実施期間

副作用：①骨髄抑制：教科書的な骨髄抑制の程度は重度であるが，実際に骨髄抑制が臨床上問題となることは比化学療法単独で固形がんを治療する際，化学療法

は，化学療法によって状態が悪化しないよう最大限が奏効したとしても，その効果は通常一過性で長期の注意を払う。
そのためには，
現在の病態と投与を予奏効は困難である。一方，化学療法が奏効しなけれ定している化学療法剤の代謝・排泄経路との関係をば，動物の寿命を縮めたり，QOLを低下させるだけ

慎重に検討するだけでなく，化学療法の意義が本当になってしまう可能性がある。
そのため，
減量手術が

に高いと判断された場合にのみ，化学療法を実施する。

顕微鏡的病変に対し化学療法を投与する際は，新困難な症例では，
文献データなどをもとに，化学療法

予想可能な副作用に対しては積極的な予防措置を病変が検出されないことが唯一の効果判定法であ②胃腸障害：食欲不振，
嘔吐などを主体とした胃腸

講ずる。

る。
化学療法休薬のタイミングに関しては十分なエ障害が発現するタイミングは，
ドキソルビシン投与

たとえば，肉眼的病変を有する27例の犬の口腔内・問題となっている病態が腫瘍に起因しているとビデンスがなく，リスク＆ベネフィットを熟考し翌日〜遅くとも5日目である。特徴的な出血性大腸

悪性黒色腫にカルボプラチンを投与した研究では考えられる具体例として，
脾臓血管肉腫に起因す

個別に判断する。

炎が認められることがある。

の適応性を慎重に検討する必要がある。

64

最重要ポイント（アドリアシンⓇ）
図１ ドキソルビシン

Vol. 3 No. 2 2016

較的少なめである。
犬における好中球の最下点は，
通
常ドキソルビシン投与7日目前後。薬剤強度を高め

最重要ポイントて投与するとき以外は，筆者は予防的抗菌薬を通常処方していない。

Vol. 3 No. 2 201665

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表2 ドキソルビシン投与中に血管外漏出を疑った際の対処法

臨床病理学

治療のコンセプト：

ドキソルビシンの血管外漏出の治療の目的は，漏出した薬剤を最小限の量で局所に留めること。

対処法

１. 投薬を中止する。
‌
２. 装着されている留置針は直ぐに引き抜かず，その留置針から周囲に漏‌
出した薬剤を可能な限り吸引する。漏出したドキソルビシンの量によっては，漏出部位を外科的に洗浄・摘出することもある。
３. 1回10分間の冷湿布を1時間おきに24時間実施する。
‌

a

b

４. デクスラゾキサン‌（サビーンⓇ）300〜 600 mg/m2を約15〜 30分かけて静脈内投与。ドキソルビシンの血管外漏出後3時間以内の投与が最も効果的である。可能であれば，翌日に同量を再投与するとよい。

c

図２ ドキソルビシン投与による脱毛の変化（a）
11歳齢，去勢雄，マルチーズ，初診時の外貌写真。皮下に発生した血管肉腫に対しドキソルビシンが投与された。
（b）
第92病日の（1 mg/kg）が投与された。
（c）
第127病日の外貌写真。約1カ月間の休薬後は色素沈着が若干軽減
外貌写真。合計7回のドキソルビシン
し，被毛も生え始めた。

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a

b

その他

図３ ドキソルビシンの血管外漏出による周囲組織の変化(a)直後の写真。(b)ドキソルビシン漏出から1週間後の写真。漏出部の浮腫が始まっている。(c)ドキソルビシン漏出から6週間後の写真。表皮の潰瘍化が始まった。(ｄ)ドキソルビシン漏出から8週間後の写真。
皮下に大きなポケットが認められており，壊死組織は骨まで到達している。この犬は，感染のコントロールおよび疼痛が管理できなくなり，後肢の断脚を余儀なくされた。

c

66

d

められた個体の多くが180 mg/m 2を超える生涯蓄使用する。留置針装着後，最初の30〜60分間は生理積量で発生している。
ドキソルビシンの心筋毒性を

食塩水のみを点滴し，留置針の確実性および動物が正確に評価することは難しいが，筆者は左室径短縮

安静に点滴を受けることが可能かどうかを評価す

率（FS）を定期的にモニターする方法を用いている。

る。
犬が犬舎内でクルクル回ってしまったり，
安静に

ドキソルビシン投与前（ベースライン）のFSと，ドキ点滴を継続することが困難と判断した場合，鎮静剤

ソルビシン生涯蓄積量が120 mg/m2および180 mg/

投与あるいは保定下でドキソルビシンを投与するこm2に到達する日のFSとの変化を比較し，
ベースライ

とがある。
ドキソルビシンの血管外漏出は，約2カ月

ンよりFSが極端に低下するようであれば，
ドキソル

後に組織壊死に伴う臨床徴候がピークとなるため，ビシンを休薬，あるいは心毒性が少ないミトキサン

漏出が疑われた1〜2週間後に明らかな問題が認めトロンに変更する必要がある。
また，
ベースラインのられなくても安心はできない。

FSが28％以下の犬では，ドキソルビシンの代わりに

⑦腎毒性
（主に猫）

ミトキサントロンを用いることが多い。
ただし，FS

適応：リンパ腫
（犬・猫）
，
血管肉腫
（犬）
，
骨肉腫
（犬）
，

は犬種や僧帽弁閉鎖不全症の有無などよって絶対的さまざまな肉腫（犬・猫），
さまざまな上皮性悪性腫

な評価が難しいこともある。

瘍
（犬・猫）
など。

④脱毛，
毛色の変化，
皮膚色素沈着，
ひげの脱落：脱薬用量：

毛は，
トリミングが必要な犬種で顕著（シー・ズー，①犬：5 kg未満＝1 mg/kg，
5〜10 kg未満＝25 mg/

マルチーズ，
プードル，
テリア系，
ミニチュア・シュm2，10〜15 kg未満＝25〜30 mg/m2，15 kg以上＝

ナウザーなど）
である
（図２）。
ただし，
これらの問題30 mg/m2。25〜100 mLの生理食塩水に希釈後，30は通常一過性で，ドキソルビシン休薬後に徐々にも〜60分かけて静脈内投与。
ドキソルビシンの血管外との被毛に戻るが，一部では毛色や毛質が変化する

漏出に対し十分な対策を講じること。

こともある。
猫では，毛質や毛色の変化およびひげの②猫：20〜25 mg/m2。25 mLの生理食塩水に希釈脱落などが認められることがある。

後，30〜60分かけて静脈内投与。

③蓄積性心毒性（主に犬）：ドキソルビシンに起因すに産生されるフリーラジカルが関与しており，フ⑤過敏症反応：比較的まれな副作用で，臨床徴候とし③用量調整の注意点および副作用対策：5〜15 kg未

る心毒性は比較的まれな副作用であるが，重篤な転リーラジカルが心筋細胞に含まれる筋小胞体を障害ては一般的な全身性急性アレルギー反応に類似して満群におけるドキソルビシンの薬用量設定は難し

機をとることが多い。
ある報告では，
ドキソルビシンし，カルシウムの代謝に異常をきたす。
その結果，
臨

いる。

く，
現在までに暫定的に設定されていた1 mg/kgでが投与された4%の犬（7/175）
でうっ血性心不全が認

床的には拡張型心筋症に類似する心収縮力の低下が⑥血管外漏出時の周囲組織の壊死
（図３）
：血管外漏

は，
好中球数の最下点などから，十分な薬用量とは言められ，全7例が90日以内に死亡している16）。
心筋毒認められる。
ドキソルビシン生涯蓄積量として120出が疑われた際の対処法を表２にまとめた。
ドキソえない可能性が高い。5〜10 kg未満を25 mg/m2，
10性の発生メカニズムとして，
ドキソルビシン投与後mg/m2以下で発生することはまれで，心筋障害が認

ルビシン投与時には確実に装着された留置針のみを〜15 kg未満を30 mg/m2で投与する際は，予防的制Vol. 3 No. 2 2016

Vol. 3 No. 2 201667

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総論 犬と猫の化学療法

獣医臨床腫瘍学テキストブック

ホスファミド投与後は皮下輸液をしたり，頻繁に排尿させるよう努める。
シクロホスファミド投与後にフロセミドを単回投与すると，無菌性出血性膀胱炎

臨床病理学のリスクを約1/10に低減可能なことも報告されている25）。
猫における無菌性出血性膀胱炎はまれである。
③胃腸障害：比較的まれ。
筆者は予防的制吐剤を通常は処方していない。
④脱毛：比較的まれ。
ab

主な適応：リンパ腫（犬・猫），
リンパ性白血病（犬・（エンドキサンⓇ）
図４ シクロホスファミド
（a）
注射剤。
（b）
経口用原末。

猫），
さまざまな固形がん（犬におけるメトロノーム
化学療法として）
など。
薬用量：

診断学総論

吐剤としてマロピタントをドキソルビシン投与日か①犬：リンパ腫治療時は200〜250 mg/m2を静脈内ら4〜5日間併用するとよい。
また，
10〜15 kg未満群

２．
シクロホスファミド投与。
メトロノーム化学治療としては15 mg/m2/日

を30 mg/m2で治療する際は，予防的抗菌薬の併用（略語：CPA＜CPM＞，
商品名：エンドキサンⓇ，
図４）

を1日1回経口投与。

分類：ビンカアルカロイド。

②猫：10 mg/kg 静脈内投与。

作用機序：チュブリンタンパク質に結合することにも検討した方がよい。
なお，
ドキソルビシンやシスプ
ラチン投与時における予防的制吐剤としてのマロピ

分類：ナイトロジェンマスタード類，
2基性アルキル③用量調整の注意点および副作用対策：医療従事者

よって微小管を形成するための重合を阻害など。

タントの効果化剤。

および症例のご家族の曝露を最小限にするために，

細胞周期：M期で最も効果的。

おける予防的抗菌薬の効果 は，いずれも無作為化

作用機序：DNA鎖間架橋の形成によるDNA合成阻

シクロホスファミドは原則的に分割すべきではな

代謝と排泄：ほとんどが肝臓で代謝され，胆汁を介試験で効果が確認されている。

害やDNA複製阻害など。

く，
絶対に破砕・分包すべきではない。
一方，
シクロ

し便中に排泄される。

細胞周期：細胞周期非依存性。

ホスファミドの錠型は50 mgに限られているため，副作用：

代謝と排泄：シクロホスファミドはプロドラッグで，処方可能な動物も限られてしまう。そこで，メトロ①骨髄抑制：教科書的な骨髄抑制の程度は軽度とさを受け，現在は上記薬用量を使用している。
猫にドキ

肝臓で抗腫瘍効果を示すホスホラミドマスタードに

ノーム化学治療としてシクロホスファミドを処方すれているが，
実際には中等度である。
犬における好中

ソルビシンを25 mg/m で投与する際も，筆者はマ変換される。
シクロホスファミドとその代謝産物のる際，経口用エンドキサン原末 を用いると小型犬球の最下点は投与後5〜7日目。第1回目のリンパ腫

ロピタントを犬と同様に併用している。

大部分が腎臓から排泄される。

でも正確な薬用量で処方可能である。
経口用エンド治療時に最も骨髄抑制が強く発現する傾向があるた

副作用：

キサン原末Ⓡに5 mLの精製水を加え（20 mg/mL），

め，
筆者は初回ビンクリスチン投与時のみ，予防的抗キソルビシンの薬用量を50%減量するか，代替薬を①骨髄抑制：骨髄抑制の程度は中〜重度と成書にはさらに単シロップ5 mLを加えて10 mg/mLとして菌薬（通常はエンロフロキサシン5 mg/kg，
経口，24

使用した方がよい。

記載されているが，実際に骨髄抑制が臨床上問題と使用するとよい。調整後は冷蔵庫で1カ月間保存が時間ごと）を処方している。

薬価（平成28年3月の薬価で計算）：なることは比較的まれである。
犬における好中球数可能である。
なお，
猫ではシクロホスファミドを用い②胃腸障害：①アドリアシンⓇ（協和発酵キリン他）：10 mgバイの最下点は，5〜7日目であるが，まれにそれ以降にたメトロノーム化学治療の効果は不明である。

１．
粘膜障害型：犬・猫ともに認められ，
ビンクリス

アル＝￥1,130〜1,856。50 mgバイアル＝￥4,968〜

好中球数の最下点が認められることがある。
筆者は薬価（平成28年3月の薬価で計算）：

チン投与翌日から4〜5日目までに引き起こされるこ

8,322。

予防的抗菌薬を通常処方していない。
幹細胞温存効①エンドキサン（塩野義）：100 mg注射液＝￥320。

とが多い。
その特徴として，
食欲不振，
嘔吐および下②犬の1回投与あたりの薬価：5 kg＝￥1,130〜1,856。

果あり。

50 mg錠＝￥34。100 mg経口用原末＝￥157。

痢で，対症療法に比較的よく反応する。
予防的制吐剤

10 kg＝￥2,260〜3,712。30 kg＝￥3,390〜4,968。

②無菌性出血性膀胱炎：シクロホスファミドに起②250 mg/m2で投与した場合の1回あたりの薬価：は，入院下でリンパ腫導入を行うハイリスク症例 d）③猫の1回投与あたりの薬価：4 kg＝￥1,856。

因する無菌性出血性膀胱炎は静脈内投与では3.8〜

5 kg＝￥320。
10 kg＝￥640。30 kg＝￥960。

にのみ，適宜使用している。

③猫の１回あたりの薬価：4 kg＝￥320。

２．
消化管機能性イレウス型（消化管の運動性低下）：

d）およびドキソルビシン投与時に17〜19）

20）

猫のドキソルビシンの薬用量も以前は1 mg/kg

治療学総論を用いていたが，自験例およびReimanらの研究

21）2

総ビリルビンが1.5 mg/dL以上の犬・猫では，
ド

Ⓡ

その他

Ⓡ

希釈後の保存法（95%の薬効が確認されている期

15％

間）
：室温
（25℃）
で7日間，
冷所
（5℃）
で30日間，
冷凍の犬で発生している。無菌性出血性膀胱炎は，シク

保存（−20℃）
では3カ月間。

ロホスファミド代謝時に生じるアクロレインが膀胱

３．
ビンクリスチン粘膜を刺激することに起因するので，アクロレイン（略語：VCR，
商品名：オンコビン ，
図５），
メトロノーム化学療法では10〜22％

22〜24）

13, 25）が膀胱内に滞在する時間を極力減少すべく，
シクロ

68（オンコビンⓇ）
図５ ビンクリスチン

Vol. 3 No. 2 2016Ⓡ

リンパ腫導入期におけるハイリスク因子：サブステージｂ，
血液凝固異常あるいはDIC，顕著な低アルブミン血症，リンパ腫の骨髄浸潤，重度リンパ節腫脹，極端な肝酵素の上昇，血小板減少症など。

Vol. 3 No. 2 201669

腫瘍生物学

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獣医臨床腫瘍学テキストブックと同様。
表２を参照。

表３ ビンカアルカロイド（ビンクリスチンやビンブラスチンなど）
投与中に血管外漏出を疑った際の対処法

臨床病理学

治療のコンセプト：

ビンカアルカロイドの血管外漏出の治療の目的は，漏出した薬剤の吸収を促進すること。

適用：肥満細胞腫（犬・猫），
膀胱の移行上皮癌
（犬）
，

対処法

１. 投薬を中止する。
‌きの代替薬として（主に猫）など。

ビンクリスチン投与後に機能性イレウスが生じたと２. 装着されている留置針は直ぐに引き抜かず，その留置針から周囲に漏出‌
した薬剤を可能な限り吸引する。

薬用量：①犬：2.0〜3.0 mg/m2 を約5分間かけて静脈内投与。

３. 生理食塩水を局所注射する。
‌②猫：1.5 mg/m2 を約5分間かけて静脈内投与。

４. 温湿布を数時間適用する。
‌③用量調整の注意点および副作用対策：犬におけるビンブラスチンの第1相試験では，MTDを3.5 mg/
m2 2週間ごとと定めているが 31），
この研究の母集団

診断学総論
治療学総論

剤強度を保つことができることが報告されている26）。

で認められることが多い。
粘膜障害型の胃腸障害と薬価（平成28年3月の薬価で計算）：比較して，徴候は概して軽度〜中等度であることが①オンコビン（日本化薬）：1 mg注射液＝￥2,826。

相試験がなされるまでは，10 kg未満の犬のビンブ

多いが，7〜10日間と長引く傾向があり，対症療法に②犬・猫の1回投与あたりの薬価：52 kgまで＝ラスチンの初期薬用量を2.0 mg/m2から開始した方反応しにくい。
元気・食欲不振，
吐くとスッキリする￥2,826。

クリスチンの2剤による導入が，ビンクリスチン単が無難である32）。
現時点で筆者は，
2.0 mg/m2から開嘔吐，腹痛（活動性の低下）などがみられる。
胃腸の動

希釈後の保存法（95%の薬効が確認されている期

独導入と効果が同等 29, 30）と報告されて以来，両剤を始した犬のビンブラスチンの薬用量を，投与1週間

きが停滞するため，下痢は比較的まれである。

間）
：室温
（25℃）
で3日間，
冷所
（8℃）
で7日間。
保存剤

用いたリンパ腫導入はあまりなされなくなった。
そ後の好中球数が1,500〜2,500/μLとなるまで，
毎週

３．
末梢神経障害：上記の消化管機能性イレウス以が添加されていないため微生物の混入に注意する。

のため，筆者も現在は，リンパ腫導入期にL アスパ

0.2〜0.4 mg/m2ずつ，最大3.0 mg/m2まで増量して外に人では，
手足のしびれや疼痛などが生じること

その他・注意点：

ラギナーゼをビンクリスチンと併用していない。
た

いる。

がある。

①ビンクリスチンとL アスパラギナーゼの同時投だし，
猫でも同様とは限らず，種を越えた拡大解釈は

４．
血管外漏出時の周囲組織の壊死：血管外漏出が与でビンクリスチンの副作用が増強する可能性が示すべきではない。

疑われた際の対処法を表３にまとめた。

唆されている 27）。その理由として，L アスパラギ

主な適用：リンパ腫，
リンパ性白血病，
可移植性性器ナーゼがビンクリスチンの肝臓での代謝を抑制する

４．
ビンブラスチン肉腫など。

ことが推察されている。
そのため，医学および獣医学（略語：VBL＜VLB＞，
商品名：エクザール ，
図６）

薬用量：

領域ともに，
両剤を同時期に投与する際は，
ビンクリ①犬：0.5〜0.7 mg/m2，
静脈内投与。
筆者は通常ビンスチン投与12〜24時間後にL アスパラギナーゼを分類：ビンカアルカロイド。

dL以上の犬・猫では，ビンクリスチンの薬用量をクリスチン0.7 mg/m2を用いてリンパ腫導入を試み投与する分割投与（VCR→L ASPの順番）
が一般的

作用機序：チュブリンタンパク質に結合することに50%減量するか，代替薬を使用した方がよい。

ている。

に推奨されている。
一方，
犬における後ろ向き研究でよって微小管を形成するための重合の阻害など。

薬価（平成28年3月の薬価で計算）：②猫：0.025 mg/kgあるいは0.5 mg/m ，静脈内投与。

は，
ビンクリスチン投与 6，12，18，24時間後にL ア

細胞周期：M期で最も効果的。

①エクザールⓇ（日本化薬）：10 mg注射液＝￥2,921。

③用量調整の注意点および副作用対策：総ビリルビ

スパラギナーゼが投与された各グループの副作用発代謝と排泄：ほとんどが肝臓で代謝され，胆汁を介②犬・猫の1回投与あたりの薬価：全ての大きさのンが1.5 mg/dL以上の犬・猫では，
ビンクリスチン

生率は，両剤同時投与のそれと同等であった28）。
つまし便中に排泄される。

犬・猫＝￥2,921。

の薬用量を50%減量するか，代替薬を使用した方がり，両剤の投与間隔を24時間以上あけなければ，両

副作用：

希釈後の保存法（95%の薬効が確認されている期よい。
この様な状況は，肝臓浸潤を伴うリンパ腫で最剤同時投与に関連した副作用増強リスクを回避でき①骨髄抑制：薬剤強度に依存するが，通常量で使用間）：冷所（5℃）
で14日間。
保存剤が添加されていなもよく観察される。
なお，
総ビリルビンが基準値内にない可能性がある。
また，L ASP→VCRの順番で投された際の骨髄抑制の程度は中等度である。
犬においため微生物の混入に注意する。

改善した後は，
ビンクリスチンを通常量で投与する

与するのでれば，L アスパラギナーゼの薬効が消ける好中球の最下点は投与後5〜7日目。筆者は，通ことが可能である。

失してからビンクリスチンを投与しない限り，
同時常予防的抗菌薬は処方していない。

５．
カルボプラチン猫のビンクリスチン投与後，機能性イレウスによる期投与と同等の副作用リスクが予想される。
ただし，②胃腸障害：軽度〜中等度の粘膜障害型の胃腸障害（略語：CBDCA，
商品名：パラプラチンⓇ他，
図７）

食欲不振あるいは嘔吐が持続し薬剤強度を保てない

L ASP→VCRの順序で投与される場合も，具体的にが引き起こされることがある。
筆者は，通常予防的制場合，
ビンクリスチンをビンブラスチン（1.5 mg/m2）

どの程度，
両剤の間隔をあければよいかは不明である。

吐剤は処方していない。

分類：白金化合物。

に変更することで，同等の治療効果を維持しつつ，薬②リンパ腫において，L アスパラギナーゼとビン③血管外漏出時の周囲組織の壊死：ビンクリスチン

作用機序：DNA鎖内あるいは鎖間架橋の形成によ

2

その他
70

の体重の中央値は35.5 kgで，小型〜中型犬では過剰ビンクリスチン投与後の末梢神経障害に関連し，
猫

Vol. 3 No. 2 2016

投与になる可能性が高い。
小型〜中型犬における第1（エクザール ）図６ ビンブラスチンⓇⓇ

猫のビンブラスチンの薬用量は経験的に犬と同
じ2.0 mg/m2が用いられていた。
ところが，2.0 mg/
m 2では敗血症を含む骨髄抑制が強く発現する傾向があるため，
筆者は猫のビンブラスチンの初期用量Ⓡ

を1.5 mg/m2としている33）。
ビンクリスチンと同様，総ビリルビンが1.5 mg/

Vol. 3 No. 2 201671

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犬・猫でも糸球体濾過速度（glomerular filtrationに使用することが望ましい。

rate：GFR）
をもとに薬用量が決定されるべきであ

その他，
注意事項：

臨床病理学

る。一方，犬・猫で日常的にGFRを測定することは

生理食塩水で希釈すると塩析のため白濁すること難しく，
現実的には年齢，
体重，
クレアチニンなどをがあるので，
注射用水あるいはブドウ糖液に溶解す

参考に個別に薬用量を決定するしかない。
筆者は，
腎

ること。
また，
薬剤調整時には転倒混和を心がける。

機能が正常な個体では上記の薬用量を暫定的に用い

勢いよく溶解液を注入したり，激しく容器を振ってている。
カルボプラチンは蓄積性骨髄抑制を有する

混和すると，
溶液が泡沫状となり全量を吸えなくなため，
骨髄抑制の程度が投与のたびに増す可能性がるだけでなく，L アスパラギナーゼの効果が減弱ある。そのため，カルボプラチン投与期間中は毎週する可能性が示唆されている。

CBCを実施し，
次回以降の薬用量決定の参考にする

７．
ロムスチン

必要がある。
（パラプラチンⓇ）
図７ カルボプラチン

シスプラチンと異なり，猫にカルボプラチンは安（ロイナーゼⓇ）
図８ L–アスパラギナーゼ（略語：CCNU，
商品名：CeeNUⓇ他，
図９）

診断学総論

全に投与可能であるが，カルボプラチン投与後，一部
分類：ニトロソウレア類，
1基能性アルキル化剤。

の猫で中等度な好中球減少症が6〜8週間程度持続治療学総論

るDNA合成の阻害（アルキル化剤に類似）。

することがある。
そのような個体では，ドキソルビシ

周期が停止し，
アポトーシスに至る。

作用機序：DNA 鎖内架橋結合（同一鎖上の2つの塩

細胞周期：細胞周期非依存性。

ンなど他剤に変更した方が，結果として十分な薬剤

細胞周期：最大の効果はG1期。

基への結合）。

代謝と排泄：主に腎排泄。
犬では24時間以内に50%強度を保つことができる可能性が高い。

代謝と排泄：酵素による分解。

細胞周期：細胞周期非依存性。

程度が尿中に排泄される。

薬価（平成28年3月の薬価で計算）：

副作用：

代謝と排泄：主に肝臓で代謝され，代謝産物の大部

副作用：①カルボプラチン（ブリストル他），
50 mg/ 5 mL＝①過敏反応・アナフィラキシー・ショック：典型的分が腎臓から排泄される。
高脂溶性。
血液関門も通過①骨髄抑制：重度かつ蓄積性の骨髄抑制。
好中球数￥3,213〜4,135。150 mg/15 mL＝￥5,467〜13,528。

な徴候として，
嘔吐，
下痢，
蕁麻疹，
掻痒，
呼吸困難，
落

する。

の最下点は多くの犬でカルボプラチン投与後約14450 mg/45 mL＝ ￥13,725〜29,483。

ち着きがなくなる，
低血圧，
虚脱など。
過去にL アス副作用：

日目頃に発生する。
筆者は，好中球数の最下点を中心②犬の1回投与あたりの薬価：5 kg＝￥6,426〜

パラギナーゼによる過敏反応を生じた動物への再投①蓄積性骨髄抑制（重度）：獣医学領域で使用されるに約1週間程度，
予防的抗菌薬を処方している。
猫の8，
270。10 kg＝￥5,467〜13,528。30 kg＝￥10,934〜

与は禁忌。

化学療法剤で，ロムスチンは最も骨髄抑制が強い薬

好中球数の最下点は個体差が大きく，
カルボプラチ

27,056。

②タンパク合成の低下（急性膵炎，凝固異常など）：剤の1つである。ロムスチン投与後に好中球数がン投与7〜21日目と広い範囲で引き起こされる可能③猫の1回投与あたりの薬価：4 kg＝￥3,213〜4,135。

過去に膵炎を経験した動物に対する使用は注意が必1,000/μLを下回る頻度が高い割には，FNや敗血症

性がある。

その他，
注意事項：生理食塩水でカルボプラチンを要である。

発生率は低いように思えるが，化学療法剤の中で敗②胃腸障害：軽度〜中等度の粘膜障害型胃腸障害。

希釈すると，
ごく一部がシスプラチンに還元される

適用：リンパ腫やリンパ性白血病など（犬・猫）。

血症を引き起こす可能性が最も高い薬剤であること

通常は，予防的制吐剤は処方していない。

可能性がある。
そのため，
カルボプラチンの希釈液と薬用量：犬猫ともに400 K.U/kgを皮下あるいは筋に注意する34）。
ロムスチン投薬後の好中球数は，
通常

③腎毒性
（まれ）
：同じ白金化合物であるシスプラチ

して5%ブドウ糖液を用いた方が無難である。

肉内注射。
静脈内投与は過敏反応のリスクが高まる

4日目頃から下降し始め，7日目前後で最下点に到達ために避けること。
また，
筆者は，L アスパラギナーする。
好中球数が最下点に到達した後，グレード3〜

ゼ投与約45分前に，H1ブロッカー，H2ブロッカー，

4の好中球減少症が3〜10日間程度持続することも

プレドニゾロンやデキサメタゾンなどで前処置を施珍しくない。
筆者は予防的抗菌薬として，
ロムスチン

している。

投与後4日目〜好中球数が基準値内に戻るまで，エンは強い腎毒性と嘔吐の副作用を有し，
これらを軽

その他

減するためにカルボプラチンが合成された。

６．L–アスパラギナーゼ

適用：四肢に発生した骨肉腫（犬），
口腔内悪性黒色（略語：L ASP：商品名：ロイナーゼ ，
図８）
Ⓡ

腫
（犬）
，
さまざまな上皮性悪性腫瘍
（犬・猫）
，
鼻平面
の扁平上皮癌（猫），
注射部位肉腫（猫）

分類：バクテリア産物から生成された酵素。

薬価（平成28年3月の薬価で計算）：

ンロフロキサシンを5 mg/kgで1日1回処方してい薬用量：

作用機序：血清中のアスパラジンをアスパラギン酸①ロイナーゼ Ⓡ（協和発酵キリン）：5,000 K.U＝る。
また，
ロムスチン投与後は無徴候性好中球減少症①犬：小型犬＝ 200〜250 mg/m ，
中型犬＝250〜とアンモニアに速やかに加水分解する。
正常細胞は，￥2,200。10,000 K.U＝￥4,525。

が頻繁に認められるため，
ご家庭でTPRを測定して300 mg/m ，
大型犬＝300 mg/m 。

アスパラギン合成酵素を有するため，
アスパラギン②1回投与あたりの薬価（犬）：10 kg＝￥2,200。20

もらい，FNや敗血症の初期徴候を見逃さないよう②猫＝200〜225 mg/m2。

酸からアスパラギンを自ら産生することができる

kg＝￥4,525。30 kg＝￥6,725。

努めるとよい。

③用量調整の注意点および副作用対策：カルボプラが，一部の腫瘍細胞は外因性のアスパラギンの供給③1回投与あたりの薬価（猫）：4 kg＝￥2,200。

②肝逸脱酸素値の上昇：ロムスチン投与後にさまざチンは腎排泄される薬剤であるため，
人と同様，
本来は

が断たれ，
細胞内アスパラギンが枯渇するため，細胞希釈後の保存法：薬液は使用直前に調整し，速やか

まな程度の肝逸脱酸素値の上昇が認められることが

2

2

72

2

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Vol. 3 No. 2 201673

腫瘍生物学

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臨床病理学
a

b

（パラディアⓇ）
図１０ トセラニブ（CeeNUⓇ）
図９ ロムスチン（a）
CeeNU®10mgおよび40mgカプセルの容器の写真。
（b）
ロムスチンの40 mg，10 mg，2.5 mgカプセル。2.5 mgのロムスチン
カプセルは，院内の化学療法剤調合用の安全キャビネット内で作製している。

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その他
74

ある。
ロムスチン投与後のALT上昇率を調査した犬は厳禁）：

109例の報告では，
29％（32/109）
で基準値上限の5倍①小〜中型犬
（〜15 kg）＝60〜70 mg/m2，
中〜大型

以上のALT上昇が認められ，それらの多くは第1〜3

犬（15〜30 kg）＝70〜80 mg/m2，
大型犬（30 kg）＝

回目のロムスチン投与後にALTが上昇した 35）。ま80 mg/m2，
超大型犬（40 kg〜）＝80〜90 mg/m2，3

た，53%（17/32）の犬でALTは突然上昇している。
肝〜4週間ごとに経口投与。

逸脱酵素が一過性に上昇した場合，どの程度下降し②猫：60 mg/m2，
4〜6週間ごとに経口投与。

たらロムスチンを安全に再投与可能かということを③用量調整の注意点および副作用対策：ロムスチン

示す具体的なガイドラインはない。
ところが，
肝逸脱

は，
一般的な化学療法剤に共通するさまざまなコン

酵素が完全に基準値内に戻るまで待っていると，薬セプトが当てはまらないことが多く，固有の考え方剤強度が極端に落ち込み，悪性腫瘍の再発が懸念さで薬用量の調整が必要である。
筆者は，臨床徴候を伴れる。そのため，筆者は暫定基準として，ALTが基

わないグレード3までの好中球減少症（好中球数

準値上限の3〜4倍程度まで下降した段階で，次の投500/μL以上1,000/μL未満）
がロムスチン投与後に与に踏み切っている。一方，基準値上限の10倍以上認められた場合，
原則的に薬剤減量を行っていない。

ALTが上昇したり，
肝逸脱酵素の上昇に伴って臨床

一方，グレード4（好中球数の最下点が500/μL未満）

徴候が発現するなどの重症例では，
次回投薬時の薬の好中球減少症が発現した場合，
臨床徴候発生の有剤減量が必要と考えている。
ステロイドをロムスチ

無にかかわらず，
次回のロムスチンの薬用量を原則ンと併用している犬では，
ステロイドの影響を完全的に10 mg/m2程度減量している。

ab

図１１ トセラニブ投与による色素脱(a)10歳齢，避妊雌，パグ。口唇部の肥満細胞腫の治療でトセラニブの処方を開始。初診時の外貌写真。(b)トセラ
ニブ処方後，第42病日の外貌写真。口唇部の色素脱が始まっている。(c)トセラニブ処方後，第183病日の外貌写真。
口唇部のみだけでなく，顔面全体の色素脱が顕著である。

cに排除することが難しい。
猫でロムスチン投与後にロムスチン投与回数が増えるにつれ，
骨髄の回復

肝逸脱酵素が上昇することは比較的まれである。

が遅延することがある。
血小板数が十分に回復して定されているが③胃腸障害：ロムスチン投与後の胃腸障害はまれでいない状況でロムスチンの再投与に踏み切ってしまする（犬：3〜4週間 vs. 猫：4〜6週間）。
第1相試験であるため，予防的制吐剤は通常処方していない。

うと，
長期間の持続性血小板減少症が問題となるこ決定された投与間隔は6週間であるが，次回投与ま④蓄積性腎毒性：まれな副作用であるが，
ロムスチ

とがある。
筆者は，
ロムスチン再投与時の血小板数のでの間に腫瘍増大や再発などが懸念されることが多

８．
トセラニブ

ンの長期投与の際，問題となることがある。

目安として，経験的に150,000/μL程度を考えていい。
腫瘍が再発し，
ロムスチンの投与間隔変更を余儀（商品名：パラディアⓇ，
図10）

適用：リンパ腫のレスキュープロトコルとして
（犬・

る。
ただし，
骨髄抑制と無関係な血小板減少症，たとなくされることもあるが，それでも3週間程度では

猫）
，
肥満細胞腫
（犬・猫）
，
組織球性肉腫
（犬）
，
皮膚型

えば，
自動血球計算機の測定エラー（偽低値），DIC

好中球数の回復は不十分なことが多く，
少なくとも4

分類：分子標的薬（低分子化合物），
チロシンキナー

リンパ腫 （犬）など

や免疫介在性血小板減少症などに起因する血小板減週間以上は休薬期間を設けた方がよい。
なお，
前記薬

ゼ阻害薬。

薬用量
（カプセルを開封し散剤として投薬すること

少症との鑑別をつけておく必要がある。

用量で投薬している限り，
猫ではロムスチン投与後，Vol. 3 No. 2 2016

猫におけるロムスチンの薬用量は第1相試験で決，投与間隔が犬と異なる点に注意

36）

FNや敗血症になる頻度は低い。
薬価：日本未発売であるため，個人輸入で入手する必要がある。

Vol. 3 No. 2 201675

腫瘍生物学

治療学総論

日本の専門家が結集して作る

総論 犬と猫の化学療法

獣医臨床腫瘍学テキストブック

臨床病理学
診断学総論

作用機序：直接作用として，増殖を仲介するシグナ

め，
米国では一段階低い薬用量が経験的に使用されル伝達を阻害，
間接作用として血管新生阻害。

ていたが，
2013年に前記の薬用量においても，
トセラ

代謝と排泄：肝臓代謝。

ニブの有用性が確認された。
なお，
重篤な副作用が発副作用：

現した場合は，
原則的に0.5 mg/kg単位で減量する。

①好中球減少症：通常の化学療法剤と異なり，
好中

薬価：球減少症が認められる症例では，緩徐に好中球数が①￥395/10 mg。￥590/15 mg。￥1,940/50 mg

下降することが多い。
トセラニブを処方後，最初の6②10 kg＝￥985/2日，30 kg＝￥3,120/2日。

週間は，定期的にCBCを実施し，好中球数をモニタ

その他，
注意事項：

リングする必要がある。その後も月1回程度の血液①メトロノーム化学療法としての低用量シクロホス

検査の実施が望ましい。

ファミド，
ステロイド剤あるいは非ステロイド系抗②食欲不振，
嘔吐，下痢，
血便：実際的に最も問題と炎症薬とトセラニブの併用は可能である。
ただし，非なる副作用。
トセラニブを食後に投与することを徹ステロイド系抗炎症薬との併用を長期間継続する際底したり，
トセラニブ投与約45分前にマロピタントには，腎機能低下に注意する。

を投薬すると，
トセラニブの胃腸障害を軽減できることが多い。
トセラニブは食事の影響を受けにくい。

トセラニブと各種化学療法剤との併用療法に関③跛行，
後肢虚弱：非ステロイド系抗炎症薬の投与

しては情報が少なく，不明な点が多い。
ロムスチンとで緩和されることが多い。
重症例では薬剤減量が必トセラニブの併用治療（ロムスチン50 mg/m2，3週

要なこともある。

間ごと，
トセラニブ2.75 mg/kg，
1日おき）
は第1相試

④色素脱
（図11）
。

験として報告されている39）。

⑤慢性腎臓病を増悪させる可能性あり。

治療学総論

適用：

参考図書・資料①直接作用：c KIT に変異が認められる犬の肥満細1. 抗がん薬の臨床薬理(2013)，相羽恵介編，南山堂.
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エンドキサンⓇ，
オンコビンⓇ，
エクザールⓇ，パラ
プラチンⓇ，
ロイナーゼⓇのインタビューフォーム，CeeNuⓇおよびパラディアⓇの添付文書

胞腫および消化管間質腫瘍（g a s t r o i n t e s t i n a lstromal tumor：GIST）。c KIT に変異が認められない肥満細胞腫でも，約30%の犬では奏効すると報告されている。
②間接作用：さまざまな犬の悪性腫瘍（特に肛門嚢アポクリン腺癌，
転移性骨肉腫，
甲状腺癌，
頭頸部悪
性腫瘍，
鼻腔内癌，
心基底部腫瘍など）。
猫の口腔内扁平上皮癌 37）など。

その他

薬用量
（平成28年3月の薬価で計算）：①犬：2.4〜2.9 mg/kg，隔日経口投与あるいは週3回
経口投与
（月，
水，
金など）
。
②猫：2.8 mg/kg，隔日経口投与あるいは週3回経口投与。
③用量調整の注意点および副作用対策：添付文書に記されている犬の薬用量3.25 mg/kg，
1日おきでは，
食欲不振，
元気消失，
嘔吐・下痢，
体重減少，
好中球減
少症，
跛行などが発生し，19.5％の犬で薬剤減量および48.3％で休薬が必要と報告されている38）。そのた

76

Vol. 3 No. 2 2016

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Vol. 3 No. 2 201677