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臨床検査アップデート 17

64 巻 3 号 2018［臨床検査アップデート］55

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肺癌のコンパニオン診断薬とゲノム医療－なぜ共通の理解が得にくいのか－
はぎ

萩わら原こう弘いち一

Koichi HAGIWARA

異遺伝子、ALK 融合遺伝子、ROS1 融合遺伝子、はじめにRET 融合遺伝子である。
3. ドライバー遺伝子は一つの癌細胞には一種類しコンパニオン診断薬は、「特定の医薬品の有効性か無い。すなわち、相互排他的な存在形式を取る。

や安全性を一層高めるために、その使用対象患者

EGFR 変異遺伝子を持っている細胞は、KRAS 遺に該当するかどうかなどをあらかじめ検査する目的伝子変異を持っていないというような形式である。

で使用される診断薬」とされる（https://www.pmda.

4. ドライバー遺伝子に対する分子標的薬は有効な

go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-癌治療薬になる

sectional-project/0013.html．）。「コンパニオン診断

ところが、大腸癌の専門家に聞いてみると状況は薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項

全く異なる。

について」（平成 25 年 7 月 1 日付け薬食審査発 0701

1. 癌関連遺伝子変異はすべてドライバー遺伝子で第 10 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知）に詳しい記述がある。

ある。
2. 不活化された癌抑制遺伝子はドライバー遺伝子

コンパニオン診断薬はゲノム医療と密接な関係がである。

ある。筆者は、しばしばこの分野に関してコメント

3. ドライバー遺伝子は一つの癌細胞に多数存在する。

や意見を求められるが、対象臓器により専門家の間すなわち、肺癌の専門家は、正常細胞に変異が生に大きな違いがあり、共通の言語で話すのが困難なじ、それが肺癌の分裂を直接促進するようになった、場合があることが気になっている。このあたりの事別の言葉で言うと癌遺伝子となった遺伝子をドライ情をまとめてみよう。

バー遺伝子と言っている。大腸癌の専門家は、癌の発生、進展にわずかでも関連がある遺伝子は、すべⅠ. ドライバー変異、ドライバー遺伝子てドライバー遺伝子としている。すでに、話している言語が違うと言わざるを得ない。

ドライバー遺伝子は、癌細胞の増殖に密接に関与

肺癌の専門家の理解に従うと、大腸癌には KRASする遺伝子である。人の正常細胞にある遺伝子にド変異遺伝子以外のドライバー変異は現時点では明確ライバー変異が生じ、ドライバー遺伝子になり、そに知られていないことになる。どちらが正しいのだの結果癌が発生する。

ろうか。

肺癌の専門家に聞いてみると、口を揃えて以下の「がん細胞内の遺伝子変異のうち、がん細胞に選ように言うだろう。

択的な生存優位性を与える変異をドライバー変異と1. ドライバー遺伝子は癌遺伝子である。

いう。そのような変異を持った遺伝子がドライバー

2. 肺癌のドライバー遺伝子を具体的に挙げると、遺伝子である」とされているようだ。これに従うと、EGFR 変異遺伝子、KRAS 変異遺伝子、BRAF 変

肺癌専門家の理解も、大腸癌専門家の理解もどちら

自治医科大学 内科学講座 呼吸器内科学部門〠329 - 0498 栃木県下野市薬師寺3311 - 1

Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine,
Jichi Medical University(3311-1, Yakushiji, Shimotsuke, Tochigi)

（1）

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も正しく思えてくる。

子の検索が直接臨床と結びついてくる。

ややこしいので、肺癌でみられるドライバー遺伝子

上記のような考え方の違いは、「ゲノム医療」のを癌遺伝子型ドライバー遺伝子ということにしよう。

考え方に直接影響する。数十～数百種類の遺伝子をなぜ、このような臓器間の違いが出るのだろうか。

調べる遺伝子パネル検査をなぜ行う必要があるの

これは、肺癌と大腸癌の性格の違いだろう。肺癌

か、肺癌の専門家は理解できない。数種類の遺伝子の癌遺伝子型ドライバー遺伝子に対する分子標的薬の検索で十分な癌診療ができるからである。対照的は、劇的な効果をもたらす（図 1）。肺癌に化学療法に大腸癌の専門家は、遺伝子パネル検査を重要なもを行った場合の典型的な生存曲線と、癌遺伝子型ドのと考えるだろう。これほどに意識の乖離があるこ

ライバー遺伝子を持っている肺癌に対応する分子標とを理解しないと、「ゲノム医療」の全体像は掴め的薬を投与した場合の生存期間を比べると、驚くほない。

どの差がある。癌遺伝子型ドライバー遺伝子を見つ

Ⅲ. 海外発のコンパニオン診断薬と日本の気管支鏡医療の乖離け、対応する薬剤を投与する。この作業が肺癌ほど大きな差をもたらす固形癌は、ほとんど無い。

Ⅱ. ゲノム医療

ここからは肺癌に絞って海外と日本の事情が大きく異なることを述べる。

上記の理解の違いは、「ゲノム医療」という言葉かコンパニオン診断薬は海外発（特にアメリカ発）らそれぞれの専門家が抱くイメージを大きく変える。

が多い。薬剤開発と同時にコンパニオン診断薬が開

肺癌の専門家は、上記数種類のドライバー変異の発され、それが導入されるからである。アメリカ発有無を調べて適切な薬剤選択を行うことを「ゲノムのコンパニオン診断薬はみな組織診検体を対象とし医療」と考える。それ以上の遺伝子の検索は、研究ている。これは、日本の気管支鏡医療の現実と大き目的であり臨床とは直接関係ない。

く異なっている。日本の医療では、組織診検体が取大腸癌の専門家は、上記の多数のドライバー変異れる肺癌患者は 2/3 程度である。残りは細胞診検体の有無を調べて、それを変数として関数を設定し、治療反応性や予後を推定しようとする。多数の遺伝%
100

気管支鏡は、国立がんセンター（当時）が中心と

ドラ
イバー
遺伝子に適
合した
分子
標的薬で治療した
場合治でのみ療法化学50で癌を診断されている。

し療

た場合

0

生存期間1年2年3年

図 1 進行肺癌の生存曲線
癌遺伝子型ドライバー遺伝子を見つけ対応する分子標的薬で治療すると、劇的な効果が見られる。分子標的薬による治療では、2.5 倍程度の生存期間が見られることが多い。

（2）

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なって開発し、日本が世界に誇る医療手技として確一見同じと思える臨床でも、このような背景の違

立 し た。 日 本 の 世 界 に お け る 気 管 支 鏡 シ ェ ア はいがある。海外発のコンパニオン診断薬がしばしば100%。まさに日本のお家芸であり、重要な輸出産日本の実情に合わないのは、このあたりの事情が大業でもある。日本では、肺内の接近困難な場所に生きい。

じた肺癌でも、患者侵襲少なく癌細胞を採取する。

Ⅳ. 日本の医療とコンパニオン診断薬

この職人芸的な術技に情熱を燃やす医師は少なくない。蟻の巣穴から鉗子を入れ、巣を壊さず女王蟻を海外と国内、しばしば相対するこの 2 つのどちらつまんで採取してくるような手技、と言えばイメーに合わせたら良いのだろうか。

ジが掴めるだろうか。必然的に採取する癌サンプルは少なくなり、細胞がバラバラになった細胞診検体

これは、いつの時代にも大きな問題である。あるのみ採取できることが多い。しかし、癌の診断、遺部分は海外のシステムに合わせて妥協する。しかし伝子検査には十分である。

ある部分は国内の実情、優秀な技術に合わせて自分海外はどうしているのだろう。海外は、経皮腫瘍たちのシステムを使用する。どちらが良いかは、ど生検で癌を診断することが多い。体の外から針を刺ちらも使用できて初めて比較できる。海外発のコンし、腫瘍の一部を直接採取する。針は直線的に腫瘍パニオン診断薬、国内に合わせたコンパニオン診断に到達するため、経路にある胸膜、時に他臓器も串薬。「医療の行い方」の違いと世界との整合性。こ刺しにする。気管支鏡より侵襲が大きいと考えられんなところにも世界と日本の文化の衝突がある。ている。しかし、組織が取れる。

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