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モダンメディア

64 巻 5 号 2018［通巻 750 号記念特集 1］

モダンメディア 通巻750号記念特集 1

感染症の診療・検査・研究を担う次世代へのメッセージ

Ⅶ. 1人の患者からの発見を多くの患者の恩恵に－DPBのEM少量長期療法とマクロライド新作用
く工どう藤しょう翔Shoji KUDOH

じ二臣（臨床）、山中晃（病理）両先生によるびまん性汎はじめに細気管支炎（diffuse panbronchiolitis、DPB）の提唱であった。私は、三上理一郎先生の傍らにあって、かつて恩師三上理一郎先生から「書かれた医学は苦渋に満ちた DPB の疾患概念確立の歴史を見る立過去のものであり、目前の患者の中に明日の教科書場にあった。「こんな疾患概念は欧米にはない」、「欧の中身がある」という沖中重雄先生の格言を教えて米の small airway disease ではないか」と、傍で見いただいた。臨床医にとって目前の患者からの発見ていてもお気の毒なぐらい散々であった。やがて、こは、しばしば偶然（セレンディピティ）である。偶の疾患が東アジアに集積する人種依存性の疾患であ然は一瞬だが、それを確実なものにするには、多くることが世界にも認められるようになった。最初のの努力と年月を必要とする。びまん性汎細気管支炎

英文論文（DPB）に対するエリスロマイシン（EM）療法もまである。90 年代にはいると Freser & Pare の Diag-

たセレンディピティであった。一例の患者との遭遇

nosis and Diseases of the Chest をはじめ欧米の教に端を発する EM 療法は、マクロライド少量長期科書にも記載され、世界的に知られるようになった。

療法として、びまん性汎細気管支炎（DPB）の予後

この疾患概念確立の時代は、同時に治療に困難をを著しく改善させただけでなく、慢性気道感染症に極めた時代でもあった。当時の DPB の有病率は、おける気道炎症病態の解明とその制御の重要性を明

国鉄（当時）職員の調査から 10 万対 11.1 とする報らかにし、マクロライドの抗菌活性以外の作用（「新告があり、1 万人を超える患者が存在していたと推作用」）研究を発展させた。本稿では、臨床の中か定される。どこの呼吸器病棟でも必ず何人かの DPBら新たなことを見出すことの大切さを、自らの経験の患者さんが、出しても出してもあふれ出る痰の喀を通して書いてみたい。

出に苦しんでいた。この頃、DPB における進行す1）は 1983 年、提唱から 14 年を経てのこと

る呼吸困難と予後の不良さが、患者と医師をいかにⅠ. 時代背景苦しめていたかは、1978 年、谷本

2）によって報告された DPB 剖検例 15 例のうち、1 例が自殺、2 例が私が医師になった 1960 年代は、それまでの結核自殺未遂後の呼吸不全悪化によるものであったとい

病学の時代から、間質性肺炎やサルコイドーシスとう事実からも窺い知ることができる。私も、すでにいった“非結核疾患”へと移り変わる時代にあった。

何人かの DPB の患者さんを失っていた。

「欧米にある疾患は日本にもある」と、さまざまな“非厚生省（当時）研究班の報告（1982 年）では、初診結核疾患”の渉猟に力が注がれていた。そんな時代時からの 5 年生存率で 42％とされていた（図 1）。当に、日本独自の疾患概念を提唱することは至難で時は、気道感染菌をみると、初診時 44％であったイあった。その一つが、慢性気管支炎や気管支拡張症

ンフルエンザ菌は最終観察時には 16％に減少するとされた疾患群から見出された、1969 年の本間日

一方、緑膿菌が 22％から 60％に増加し、緑膿菌感染

公益財団法人結核予防会理事長、日本医科大学名誉教授〠101-0061 東京都千代田区神田三崎町1- 3 - 12

Chairman, Board of Directors
Japan Anti-Tuberculosis Association
Professor emeritus, Nippon Medical School(1-3-12 Kanda-Misakicho, Chiyoda-ku)（ 44 ）

137（厚生省間質性肺疾患調査研究班，昭和 56 年度報告書より）

図 1 EM 療法確立以前の DPB の予後と喀痰中細菌叢

後の 5 年生存率はわずか 8％と劣悪なものであった。

質治療のために入退院を繰り返していたが、1979

その頃は抗生物質の全盛時代で、J. Robert May の年の暮れを最後に来院しなくなった。

The chemotherapy of chronic bronchitis and allied

K さんが、再び私の前に登場したのは 2 年後、1982

disorders（2nd ed. 1972）の日本語訳が広く普及し年 4 月のことである。東大病院から都立駒込病院にていた。そこでは、慢性気道感染症におけるインフ移っていた私に、突然、「先生、私のことを覚えていルエンザ菌の“除菌”が主張されていた。1978 年にますか。治りましたよ。
」と電話をかけてくれた。数大阪で行われた第 18 回日本胸部疾患学会で、DPB日後、来診してくれた K さんは、自覚症状はほとんどは緑膿菌感染が必発という意見に対して、松本慶蔵なく、レントゲン所見はほぼ正常、PaO2 は 55Torr

先生が「それをつくっているのは先生方ではないか」から 85Torr に改善していた（図 2）。訳を聞くと、と、緑膿菌菌交代の原因を鋭く指摘された光景を思

この間、松本市の宮沢博先生のもとに通院して、“漢い出す。そんな中で、私たちは気道系の防御系障害方薬”を飲んでいたとのことであった。早速、電話など、理由があって成立している慢性気道感染症にをかけて、その処方内容が“漢方薬”ではなく、ダーおける持続感染を、個々の感染菌を抗生物質で除去

ゼン、メジコン、リンデロン 0.5mg、そしてエリスロしようとすることが、この疾患に対する治療の本筋マイシン（EM）600mg であったことを教えていただ

だろうかという、根本的な疑問を持ち続けていた。

いた。当時、DPB が治ることは常識を超えていた。

しかし、治療の糸口は見つからない。誰しもが悩んなにか常識を超えた治療があったに相違ない。それでいた。

は、通常量の半分にも満たない EM を 2 年以上も処方されていたこと以外には考えられなかった。早速、Ⅱ. 発端例との遭遇

EM600mg を自分の患者さんに試してみると、2 週間目には痰量が減り、1 カ月、3 カ月と症状は明ら

EM 療法の発端例となった K さんは、CT がないかに改善した。こうして、1984 年 4 月、東京で行時代に開胸肺生検によって組織診断された DPB でわれた第 24 回日本胸部疾患学会に、私は貴重な症ある。当時の DPB の治療は、「初期にはステロイド例に遭遇させてくれた宮沢博先生のお名前を連ね、を投与する」というものであった。一日 300cc も出15 症例をまとめて、“EM 少量長期療法”として報告ていた K さんの痰量は 150cc に減った。
「とても楽3）した 。宮沢先生がどのような理由でこのような投になった」と言って、K さんは退院した。ステロイ薬を行っていたかは、頂いたお手紙に書かれた“患ドは確かに痰量を減らしたが、一時的なものであっ者さんが喜ばれる”ということ以外はわからなかった。やがて、病状も X 線画像も悪化して、抗生物た。間もなく、宮沢先生は亡くなり、弔問に伺った（ 45 ）

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図 2 発端例の胸部 X 線と臨床所見の変化（治療中断時と再来時）

折に奥様から、宮沢先生のご略歴と先生が抗生物質

4）告を、1987 年には 4 年間の成績を報告した 。これを少なく使うことを常としていたことを伺った。宮らの報告を含めて初期の個別施設における成績の中

沢先生 が 新 潟 大 学 の 薬 理 学 教 室 に 在 籍 し て いたに、すでに本療法の臨床的な特徴が認められている。

1950 年代、「抗生物質微量療法」を提唱されていた

第 1 は、有効率がきわめて高いこと。第 2 に、治療桂重鴻教授が新潟大学第二内科を主宰されていた。

前後に喀痰中の感染細菌の種類がほとんど変化しな共同研究はもとより、個人的なご関係もなかったといこと。第 3 に、EM に感受性を持たない緑膿菌感のことであったが、偶然だろうか。

染例でも有効性がみられたことである。その後、関学会で発表しながらも、“自分で見たことは事実東地区 6 施設の合同調査、1988 年の厚生省「びまんだ”という確信と、“これで研究者としての生命を失性肺疾患」調査研究班によるニューキノロンとの比うかもしれない”という不安が交錯した。会場で私較検討等の後ろ向き多施設臨床研究が行われ、1990に向けられた、先輩諸先生方の訝しげな眼差しが忘年には厚生省研究班れられない。その後の数年間、学会では後に盟友とを得て初めての前向き臨床研究として、EM600mgなった同輩の研究者から、「作用機序も分からない投与群（34 例）、プラセボ群（39 例）との間の二重盲のに、そんな EM の使い方をするべきではない」と検群間比較試験が実施された。投与期間は 3 カ月間

批判の声が相次いだ。そのたびに、「効くことは事と短いが、中等度改善以上は EM 群 57.6％、プラセ実だから君も試して」、「ジキタリスは作用機序が分ボ群 15.4％、また、悪化は EM 群 6.1％、プラセボ群

かってから心不全に使われたのか」という、たった38.5％であった。この二重盲検比較試験によって、わ二つの反論で終始した。確かに当時は、現在知られが国における DPB に対する EM 療法の臨床的有効ているマクロライドの「新作用」はまったくわかっ性が確立されたと言ってよい。

5）

によって全国 35 施設の参加ていなかった。躊躇する私の背中を押してくれたの

1982 年、著者らがたまたま遭遇した 1 症例に始は、感染症における「宿主の応答」、言い換えれば“炎まる EM 療法は、その普及と共に DPB の予後を一症”の重要さを説いた川喜田愛郎先生の『感染論』（岩変させた。図 3 は、厚生省特定疾患びまん性肺疾波書店、1964 年）であった。

患調査研究班による DPB の初診年度別の生存曲線6）である。すなわち、1970 年代および 80 ～ 84 年に

Ⅲ. EM 療法の確立と予後の改善

厚生省研究班に登録された患者の 5 年後の生存率は、それぞれ 62.9％、72.4％であったが、85 年以降本症例（K さん）を契機として、DPB に対する EMの登録者では 91.4％に改善している。DPB は発症少量長期療法の試みを開始し、1984 年に初めての報

早期に治療を開始すれば、治し得る疾患になったと（ 46 ）

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図 3 DPB 患者の初診年度別生存率の推移言って過言ではない。2000 年には、本療法は米国

Ⅳ.「マクロライド新作用研究会」の設立と作用機序をめぐる研究内科専門医更新試験に出題（Item33）されるなど、世界的にも認められる治療法となった。
このようにして確立した EM 療法は、やがて他の気道系慢性炎症性疾患に応用されることとなる。

過去 35 年間のマクロライド療法をめぐる研究の前述の関東地区における DPB 症例の検討過程で、焦点は、その作用機序をいかに考えるかにあった。

合併する慢性副鼻腔炎に関して検討した洲崎ら

この研究の推進にあたっては 1994 年、呼吸器内科、

7）は、EM 療法が下気道病変である DPB のみならず、耳鼻咽喉科等の臨床領域と薬学、細菌学、免疫学等上気道の慢性副鼻腔炎についても改善をもたらしての基礎領域の研究者によって設立された「マクロラいることを初めて報告した。今日、EM 療法は慢性イド新作用研究会」に負うところが大きい。本研究

副鼻腔炎に対する重要な治療法となっている。さら会の発足にあたっては、マクロライド研究の世界的に、DPB 以外の慢性気管支炎や気管支拡張症、さな研究者であり、北里研究所所長をされていた大村らに一部の気管支喘息に対する有効性等が報告さ智先生に相談した。芝の愛宕山に近い蕎麦屋の二階れ、EM 療法は上気道、下気道を問わず気道粘膜のであった。ちなみに、このたびのノーベル生理学・慢性炎症性疾患に対して、広く用いられるように医学賞の受賞対象となったイベルメクチンも、EMなった。一方、薬剤については、EM のみならず同と同様に放線菌がつくり出すマクロライドである。

じ 14 員環マクロライドの cralythromycin（CAM）、先生は、すでに EM に消化管ホルモンの一つモチroxythromycin（RXM）、さらに 15 員環マクロライリンに類似した作用のあることを見つけられ 、マドの azithromycin（AZM）も有効性を示すことが知クロライドの抗菌活性以外の作用に注目しておらられ、EM 療法はマクロライド療法と名を変えて発れた。もちろん、研究会の発足に賛同され、第 2 回展することとなった。厚生労働省研究班による DPB（1995 年）「マクロライド新作用研究会」の会長を務でめて下さった。以下、作用機序をめぐる研究の記述

は、第 1 選択としては EM を、薬剤相互作用などがでは、いちいちお名前は記さないが、そのほとんど懸念される場合に CAM、RXM を用いるよう推奨しがこの研究会に集う日本の研究者から発信されたもている。AZM については第三の選択肢となる。なお、のである。

に対するマクロライド療法の治療ガイドライン

8）9）JM などの 16 員環マクロライドは無効である。

DPB に対するマクロライドの作用機序が本来の抗菌作用でないことは、前述のように菌を排除しなくても疾患が改善すること、感受性を持たない緑膿（ 47 ）

140

菌感染症でも有効なこと、血中濃度（C MAX）が 1μg/該使用事例を審査上認める。」旨を通達した。

ml 程度と MIC レベルを下回っていること等の臨床

一方、MIC 以下の濃度のマクロライドが、どの的観察に基づいている。マクロライド療法の作用機ように細菌機能に影響を及ぼすかについても重要な序をめぐる研究の主たる焦点は、DPB における慢性研究課題であった。緑膿菌のバイオフィルム形成が気道炎症病態との関連に置かれ、主に炎症病態に関マクロライドによって阻害される

わる気道上皮細胞、好中球、リンパ球、マクロファーれてきたが、バイオフィルム形成のみならず、エラジなどが標的細胞として検討されてきた。図 4 は、スターゼ産生やピオシアニン色素産生等の菌の毒性現在まで明らかにされた気道の炎症病態とマクロライに関連する quorum sensing 機構のマクロライドのドの関わりを示したものである。EM 療法中の DPB抑制作用16）15）ことが注目さが明らかにされた。

は喀痰量が著明に減少する。90 年代初め、EM は

今日、慢性気道感染症の視点からみたマクロライ

ムチン 、クロライドチャンネルを介した水分泌11）

ド療法は、過剰分泌や好中球炎症を抑制して炎症病を抑制することによって、気道の過剰分泌を抑制す態の改善を図るとともに、細菌の毒性を低下させるることが明らかにされた。今日、この過剰分泌作用ことによって、気道の感染と炎症の悪循環を断ち切は、マクロライドが慢性気道炎症の病態改善をもたり、結果的に感染そのものも良い方向に導いているらす機序の、一方の柱として認識されている。と考えられ、マクロライド療法は慢性気道感染症に10）

慢性気道炎症改善に関わるもう一つの柱は、好中球炎症の抑制にある。マクロライドは、好中球の血対する新たな理解と治療の展望を切り開くこととなった。

管内皮への接着の抑制、上皮細胞からの IL - 8 遊離

Ⅴ. マクロライド新作用の国際化と新たな展開阻害によって、好中球の炎症局所への集積を抑制するとともに、好中球自体の活性を抑制すること

12, 13）によって、好中球エラスターゼをはじめとする気道上皮に対する傷害因子を減少させる。このような好わが国から発信されたマクロライド療法は、欧米

中球炎症抑制作用は、今日マクロライドの慢性気道において DPB と同様の難治性気道疾患である嚢胞炎症病態改善の中心的な機序として理解されてお性線維症（Cystic Fibrosis ; CF）に対して、1998 年

り、気道上皮細胞における IL - 8mRNA の発現に関の Jaffe らの報告

わる転写因子 NFκ-B および AP-1 の抑制作用が明らなった。日本でも、マクロライドは欧米の DPB とかになった 。2011 年 9 月、厚労省保険局医療課は、もいわれた CF にも効くのではないかという期待が「原則として、「クラリスロマイシン【内服薬】」を「好あった半面、そもそもクロライドチャンネルである中球性炎症性気道疾患」に対して処方した場合、当CFTR 遺伝子の障害で水分泌が抑制されている CF14）17）を皮切りに用いられるように

図 4 DPB の病態からみた EM の作用機序をめぐる主たる焦点（ 48 ）

141

に対しては、マクロライドは有害ではないかという粘膜免疫の増強 29）が報告され、将来の新型インフル危惧もあった。その危惧は、Jaffe らの報告によっエンザ対策の上からも重要な研究分野になっている。て一掃された。CF も DPB と同様に好中球を中心

また、重症肺炎に対するマクロライド併用効果とした慢性気道炎症や遷延する緑膿菌感染症を臨床耐性肺炎球菌肺炎にみられる in vitro と in vivo の像とする。CF に対するマクロライド療法について

乖離は欧米を中心に研究が進められ、無作為化二重盲検であったマクロライド「新作用」研究が、再び感染比較試験を含むいくつかの臨床報告において有用性症と深く関わろうとしている。

31）と、30）の報告にみるように、抗菌活性からの脱出が示唆された。

おわりに長年にわたって、マクロライド療法に関する総説は、和文、英文を問わず日本の著者によるものがほとんどであったが、2009 年、2010 年と相次いで、DPB 疾患概念の確立から 50 年、EM 療法に始ま欧米誌（ERJ, Chest）にマクロライド療法に関するるマクロライド新作用の 35 年の研究は臨床に出発。これらでは、cystic fibrosis、し、日本から世界に向かって発信し続けてきた呼吸COPD、気管支喘息、移植後閉塞性細気管支炎、気器領域における誇るべき研究の歴史であり、臨床と管支拡張症など、主要な慢性気道炎症性疾患を対象基礎の枠を超えた数多くの日本の研究者の協力にとして、これまでの臨床研究の成績をもとに総説さよってなされてきた。しかしなお、マクロライド「新れている。DPB に対するマクロライド療法は、ERJ作用」の解明には、細胞内分子機構への関わり

誌では緒言の中で、Chest 誌ではエビデンス・レベを中心に、多くの課題が残されている。また、臨床

ルⅠa として評価されている。

応用が拡大するほど、今日の 14, 15 員環マクロラ総説が掲載された

18, 19）

もう一つの近年の特徴は、わが国の DPB や欧米

32, 33）イドがもつ抗菌活性は副作用として位置づけられ、への cystic fibrosis のような稀な疾患から、COPD（慢抗菌活性のない新たなマクロライドの創薬性閉塞性肺疾患）やインフルエンザなど、コモン・の期待が高まっている。日本で生まれ、日本から世ディズーズへの臨床応用の拡大である。マクロライ界に発信するこの研究が次代に引き継がれ、さらにドが COPD の急性増悪を抑制することを初めて報発展してゆくことを期待したい。

34, 35）20）。

本稿は、本誌（モダンメディア）62 巻 7 号、2016

海外では、Seemungal ら英国のグループが二重盲検に掲載した拙著「Master’s Lectures -13、マクロラ。COPD 患者 109 例に EM を 1

イド少量長期療法の発見とその後の展開」を加筆・告したのは、わが国の山谷らのグループである比較試験を行った

21）

年間投与し、急性増悪の発生回数を主要評価項目と修正したものである。

して検討した結果、EM 群はプラセボ群に比し、急性 増 悪 頻 度 は 有 意 に 低 か っ た（ オ ッ ズ 比：1.48、p=0.004）。また、15 員環マクロライドについても、
Albert らによる米国 4 施設の前向き試験の成績が、
22）
New England Journal に報告された 。COPD の急性増悪に対するマクロライドの抑制作用は、気道炎症抑制や感冒の原因となるウイルスの感染抑制23）などの複合的な作用によるものと考えられる。
一方、COPD は煙草煙による酸化ストレスによる NFκ-B 等の転写調節因子の亢進と IL - 8 による好中球炎症が発生機序として挙げられており、最近、COPD そのものの発症予防につながる実験的肺気腫形成の CAM による抑制がわが国から報告された 。
24）

インフルエンザに関しては、臨床効果に関する研究25, 26）

を皮切りに、重症化抑制 27）、感染成立抑制 28）、（ 49 ）

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（ 50 ）