沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育2017

生涯教育コーナーを読んで単位取得を！
日本医師会生涯教育制度ハガキによる申告（ 0.5 単位 1カリキュラムコード）
日本医師会生涯教育制度は、昭和 62 年度に医師の自己教育・研修が幅広く効率的に行われるための支援体制を整備することを目的に発足し、年間の学習成果を年度末に申告することになっております。
これまでは、当生涯教育コーナーの掲載論文をお読みいただき、各論文末尾の設問に対し、巻末はがきでご回答された方には日医生涯教育講座 5 単位を付与いたしておりましたが、平成 22 年度に日本医師会生涯教育制度が改正されたことに準じ、本誌の生涯教育の設問についても、出題の 6 割（5 問中 3 問）以上正解した方に 0.5 単位、1 カリキュラムコードを付与することに致しました。
つきましては、会員の先生方のご理解をいただき、今後ともハガキ回答による申告に、より一層ご参加くださるようお願い申し上げます。
なお、申告回数が多く、正解率が高い会員につきましては、年に 1 回粗品を進呈いたします。ただし、該当者多数の場合は、成績により選出いたしますので予めご了承ください。
広報委員会

生涯教育の設問に答える

ハガキで回答0.5 単位
１カリキュラムコード＋付 与

0.5単位、
1カリキュラム
コード付与－ 75（749）－粗 品
進 呈沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育

2017

気管支喘息の最近の知見と当県の現状
くばがわメディカルクリニック

久手堅憲史

〔要旨〕
気管支喘息は、いわゆるコモンディジーズであり、古くて新しい病気と言える。
現在、喘息の病態は多彩なものであり、画一的な治療ではなく、個別的治療の必要性が指摘されている。従来からの診断、治療法に加え、近年、呼気一酸化窒素濃度を中心とした喘息バイオマーカーによる診断や病態の評価、ゾレア、ヌーカラといった、分子標的薬（生物学的治療薬）の治療への導入や気管支熱形成術等による重症喘息に対する治療の進歩がある。また、気管支喘息− COPD オーバーラップ症候群や高齢者喘息をはじめとする難治性喘息の病態の解明等、新しい話題が多い領域である。一方、当県の人口当たりの喘息死は 2015 年現在でも、全国で 2 番目に高い。特に吸入ステロイド薬の使用量が低いことが他府県に比べ顕著であるため、当県の喘息治療において、さらなる啓発活動や患者教育が必要であると考えられる。

〔はじめに〕

ことにより喘息発作が起こる。DC には、複数気管支喘息（以下、喘息）の病態は、以前のサブセットがあり、喘息においては、前述は可逆的な気管支の収縮であると考えられての働きを持つ骨髄系 DC（mDC）の他に、抗原いたが、現在では気道の慢性炎症であることの免疫寛容に働き、機能調節に働く形質細胞様がわかっている。そのため、単に発作をコンDC（pDC）も重要である。喘息治療薬は、こトロールするのみでは不十分であり、リモデれらの各段階に作用することにより治療効果を

リング2）と呼ばれる、慢性持続する好酸球性もたらすものである。

炎症によりもたらされる、気道の狭窄等の進行性病変を抑制しなければ、呼吸機能の低下〔喘息の診断〕が進行し喘息死につながると考えられている。

喘息の病態は多様であり、その診断は必ずしこの概念の理解は重要であり、患者教育におも容易ではない。喘息診断の目安を表１に示す。

いても基本となると考えられる。

近年、喘息の新たな補助診断として呼気一酸化3）窒素濃度（FeNO）が登場した 。この検査に〔喘息の病態〕（図 1）（図 2）

より呼気中に含まれる一酸化窒素の濃度を測定

抗原感作後、樹状細胞（dendritic cell, DC）することで気道の好酸球性炎症の存在を数値的が抗原の取込み、抗原提示を行い、リンパ球をに測定できる。喘息患者では、気管支粘膜の上活性化する。その後、リンパ球から種々のサイ皮の表面に好酸球が増加し、誘導型一酸化窒素トカインが放出され、各種炎症細胞を活性化し、（NO）合成酵素により NO が産生され、呼気気道平滑筋の収縮、気道の浮腫の変化が起こる

中の NO 濃度が高くなることがわかっている。

－ 76（750）－沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育

2017

図 1．気管支喘息の病態における好酸球とサイトカインネットワークの関与

図 2．喘息における樹状細胞（DC）による T リンパ球との相互作用
表 1．喘息診断の目安

FeNO 測定の意義として、日本アレルギー学会
はガイドライン（2015）の中で、（1）喘息の診断、（2）吸入ステロイド薬の治療反応性の予測、（3）治療経過のモニタリングをあげている。当クリニックで FeNO の測定（表 2）結果を、図3 に示す。A 群（喘息：コントロール不良群）、
C 群（慢性咳嗽）、B 群（喘息：コントロール良好群）の順に FeNO が高い傾向があった。次に興味ある症例を提示する。
－ 77（751）－

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生涯教育

吸機能検査では、ピークフローが 68.0

表 2．呼気一酸化窒素濃度の測定法（％）と低値であった。詳細に問診した

使用機器：一酸化窒素ガス分析装置 NIOX VERO
(Aerocrine, Sweden)

ところ、小児喘息とアレルギー性鼻炎

検査方法：ATS/ERS Recommendations.の既往があった。

（Am J Respir Crit Care Med.2005)に基づいた。
対象：平成29年2月23日から3月16日の間に検査に同意が得られた、ヘルシーボランティアを含む連続158例

症例 3. 65 歳、男性。自覚症状と FeNO 値が大きく乖離していた例：気管支喘息に対測 定 者：同一の臨床検査技師
解2017

して、ICS/LABA を継続している。こ析：脱落者5名を除く、153例について解析した。

なお、C群は、夜間、早朝に睡眠の妨げとなる程度の発作性、持続性ののところコントロールは比較的良好と咳嗽があり、気道過敏性が疑われ、潜在性の喘息の存在が疑われたのことであった。喘息の自覚症状のな症例である。また、D群は、慢性咳嗽の症状から咳喘息が疑われた症例である。E群は、そのほとんどがCOPDの診断で加療中のものである。

い受診日に FeNO を測定したところ、

症例 1. 34 歳、女性。FeNO が高値であり咳喘プアップが必要と考えられた。

223（ppb）と高値であった。治療のステッ息と確定診断できた例：3 週間持続する慢性咳嗽あり。胸部レントゲン検査〔喘息の治療〕

上、異常を認めず。FeNO が 102（ppb）

成人の喘息は、気道の進行性の慢性炎症であと高値であった。咳喘息の診断で、吸る。喘息の長期管理は喘息死を防ぐことが、最入ステロイド薬（ICS）と長時間作用重要の目的である。そのためには、この慢性型 β 2 受 容 体 刺 激 薬 の 配 合 剤（ICS/の気道炎症を標的とする治療管理の継続的なLABA）と鎮咳剤を投与したところ、実行が重要であり、そのためには軽症例から、10 日後には、症状が軽減し、FeNO もICS の投与が望まれる。喘息の治療ガイドラ

56（ppb）に低下した。

インでは、症状の強度に合わせて 4 つの治療症例 2. 45 歳、男性。無症候性の好酸球性気道ステップにわける（表 3-1）。そしてそのステッ炎症が判明した例：特定健診目的で受プに応じた治療を行い、喘息のコントロールが診。自覚症状なく、著患を認めずとの良好であれば、ステップダウンし、コントローことでヘルシーボランティアとして、ル不良であれば、ステップアップし対応する

FeNO を 測 定 し た と こ ろ、200（ppb）（表 3-2）。一方、難治性の気管支喘息に対すると高値であった。同時におこなった呼知見が近年多く発表され、それを応用した、好図 3．当クリニックで測定した 153 例の呼気一酸化窒素濃度（FeNO）－ 78（752）－沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育2017

表 3-1．喘息治療の４つのステップ

表 3-2．喘息治療ステップ

酸球、免疫グロブリン E（IgE）やインターロ

IgE 受容体と結合することにより、IgE の受容イキン 4（IL-4）、インターロイキン 5（IL-5）、体への結合をブロックする。その結果，抗原曝インターロイキン 13（IL-13）をはじめとする露が起こっても、IgE を介したマスト細胞や好2 型ヘルパー T 細胞（Th-2）を中心としたサ塩基球での一連の反応が阻止され、アレルギーイトカインネットワーク（図 1）の各経路をブ反応による喘息の症状の発現を抑制する。本剤

ロックする分子標的薬が開発されている。の適応は、高用量の ICS 及び複数の喘息治療
4）（1）抗 IgE 抗体：オマリズマブ（ゾレア ）®

薬を併用しても症状が安定せず、通年性吸入抗IgE は C 末端側（Fc）部位を介して細胞表原に対して陽性を示し、体重及び初回投与前血面の IgE 受容体に結合する。IgE 受容体はマ清中総 IgE 濃度が投与量換算表で定義される

スト細胞、好塩基球、好酸球等に発現してお基準を満す場合に本剤の追加投与が認められてり、Fc 受容体に対して抗体が結合することにいる。国内臨床試験では、中等症から重症の喘より、細胞内顆粒であるヒスタミンなどのメデ息患者において、本剤を既存治療に上乗せ投与ィエーターが放出され、種々のアレルギー反応した群において、朝のピークフローのベースラを惹起する。さらに、T 細胞の活性化を介してイン値と最終評価時の平均改善量が、プラセボIL-4 の産生増加にも関与する。抗 IgE 抗体は，群に比較し有意に高かった。

－ 79（753）－沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育（2）抗 IL-5 モノクローナル抗体：メポリズマブ5）（ヌーカラ ）®

2017

受容体の M3 受容体は気道平滑筋に存在する。
チオトロピウムにより副交感神経を抑制するこIL-5 は、Th2 細胞から産生され，好酸球のとで、気管支平滑筋の拡張や気道分泌の抑制が分化，成熟、増殖及び活性化に関与し、気道好起こり、喘息症状を改善させる。通常、重症、酸球性炎症を惹起する。本剤は IL-5 に対して難治性例に ICS/LABA に追加投与する。この特異的に結合 し、好酸球の細胞表面に発現し治療法は三者併用もしくはトリプル吸入療法とている IL-5 受容体α鎖への IL-5 結合を阻害称されることがある。

することにより、作用を抑制する。適応は高用（4）気管支サーモプラスティ（BT）（図 4）

量の ICS 及びその他の長期管理薬を併用して重症喘息患者に対する非薬物療法で 2015 年

いるが喘息増悪をきたす患者で、血中好酸球数

4 月より保険適応となった、気管支鏡を用いたが試験開始時に 150/μ l 以上の患者、又は過去物理的治療法である。本治療の適応は 18 歳以

12 ヵ月間に 300/μ L 以上が認められる 12 歳

上の高用量 ICS および長時間作用型β2 刺激以上の重症喘息患者である。既存治療に上乗せ薬（LABA）で喘息症状が抑制できない患者等して本剤 100mg を 4 週間ごとに皮下投与したである。臨床試験において、喘息で救急外来臨床試験において、32 週間の投与期間におけを受診した患者が BT 施行前 1 年間と比較しる喘息増悪（全身性ステロイド薬による治療、て、施行後は 78％減少したとの報告がある 。

入院、又は救急外来受診を必要とする喘息症状

BT 施行可能な病院は、2017 年 3 月現在で全の悪化）の頻度がプラセボ群に比し有意に少な

国 91 病院であり、県内で施行可能な施設としかった。て地方独立行政法人 那覇市立病院がある 。

7）

8）

6）

（3）チオトロピウム（スピリーバ ® ）（5）その他、IL-13 に対するモノクローナル抗2014 年チオトロピウム（スピリーバレスピ体レブリキズマブ、抗インターロイキン -4 レセマット ）が、抗コリン吸入薬として初めてプターα（IL-4R α）抗体のデュピルマブが現喘息の適応を取得した。喘息管理の国際指針

在治験中である。樹状細胞 (DC) 活性化サイト（Global Initiative for Asthma; GINA）2015 に

カイン Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）

step4 での使用が記載された。副交感神経の神に対する抗体である、抗 TSLP 抗体による臨床経伝達物質であるアセチルコリンのムスカリン効果も報告されている。

®

図 4．気管支サーモプラスティによる治療イメージ－ 80（754）－

沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育（6）ICS/LABA

2017の進行は、将来の喘息死と密接に関連するた

ICS/LABA は、喘息予防・管理ガイドラインめ重要である。リモデリングの機序は、基本

2015 では、軽症持続型相当のステップ 2 以上の的に、図１の炎症が継続することによって起症例に使用が推奨されている。現在、3 種類がこる。その予防、進行の抑制は、ICS の使用上市されているが、とくにブデソニド / ホルモが基本であり、ロイコトリエン拮抗薬（LTRA）テロール配合剤の SMART（Single maintenanceも効果があるとの報告がある。

and reliever therapy）療法

8）の有効性が報告さ（2）喫煙は、気道や肺への直接的な障害に加えれている 。ブデソニド / ホルモテロール配合て、ヒストン脱アセチル酵素活性を低下させ、剤を維持療法として 1 日 2 回、1 回 1 ～ 2 吸入吸入ステロイド薬の効果を減弱させることが報を使用し、発作時には、維持療法に加 えて、1告されている 。一方、LTRA の効果は喫煙に回 2 吸入の頓用の吸入を行い、合計 1 日 8 吸入よる影響を受けないことがわかっているため、を最高投与量として使用する。この SMART 療

喫煙している喘息患者においては禁煙を勧める法で治療した群と、ブデソニド / ホルモテローことが第一ではあるが、補助療法として LTRAル配合剤を長期管理薬として、さらに発作治療を併用することで治療効果を増す可能性がある。

9）

9）

薬としては短時間作用性のβ 2 刺激薬を使用した群と比較検討した研究によると、52 週まで〔難治性喘息の新しい疾患概念〕の検討で 初回の重症急性増悪までの患者数が、（1）気管支喘息 - COPD オーバーラップ症候群

SMART 療法の方が 30％少なく。また累積の気（ACOS）

管支喘息発作の発生頻度も有意に減少した。

10）

ACOS は、 持 続 的 な 気 流 閉 塞 を 特 徴 と し、COPD と喘息の 2 つの疾患の症候を有する新〔喘息の重症・難治化の病態〕（1）気道のリモデリング

しい疾患概念である。GINA のガイドライン

2）による診断基準を表 4 に示す。ACOS 患者は喘息患者では、非可逆的な気道狭窄が進行COPD 単独の症例や喘息単独の症例と比較しし、喘息の難治化を引き起こす。これには種々て、症状が増悪しやすく、肺機能の急速な低下の機序が関与しているが、中でも重要なものや、高い死亡率が認められ、入院期間が長くなが気道のリモデリングである。喘息患者の気るとの報告がある。有病率は、15 ～ 55％と推道には、上皮の杯細胞化生、基底膜下の網状層定されており、特に 40 歳以上の慢性的な気道の肥厚、平滑筋の肥大などの所見がみられる。

疾患を持つ患者に多いとされている。

これらの組織学的変化は気道壁の肥厚を来た（2）高齢者喘息し、その結果非可逆性の気道狭窄の進行と気近年気管支喘息などのアレルギー性疾患の増道過敏性の亢進が起こる。気道リモデリング

加が著しく、全人口の約 5％にみられる。また

表 4．ACOS の診断－ 81（755）－

沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育

本邦では高齢化社会を迎え、高齢者の気管支喘

2017〔沖縄県の喘息診療の現況（出典は表 5）〕

息が増加している。高齢者の喘息の問題点は、

当県は、喘息の有病率は、全国で 5 番目に少な発作寛解期にも症状や肺機能の改善が不完全でい（表 6）一方、人口当たりの喘息死が全国で 2あったり、慢性閉塞性肺疾患、誤嚥性細気管支位と高い。男性同 10 位で女性同 1 位と女性の喘炎等の他の呼吸器疾患との鑑別が困難なこと、息死が際立っている（表 7）。一方、人口当たりの吸入や内服などの治療をうまく出来ない例が多ICS と ICS/LABA を合わせた金額ベースの使用い等があげられる。また、様々な基礎疾患の存量は、全国で 11 番目に少なく、ICS/LABA に限在、特に慢性心不全、胃食道逆流症、肺癌、肺ると 8 番目に少なかった（表 8）。また、SMART結核等の合併が、症状の悪化や喘息死につなが療法に用いられるブデソニド / ホルモテロール配ることが多いため、注意が必要である。

合剤の使用量は全国で最少であった（表 9）。
表 5．統計データの出典

表 6．喘息有病率の少ない県

表 7．喘息死の多い県（人口比）－ 82（756）－

沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育2017

表 8．人口当たりの吸入ステロイド薬使用量の少ない県が存在し、このような症例は気道の慢性炎症が表 9．喘息患者一人当たりのブデソニド／ホルモテロール配合剤使用量の少ない県高度であることが予想され、早期からの介入により適切な治療が選択されるべきであると考える。検査の脱落者 5 名はすべて 70 歳以上で測定時に 10 秒間呼気流量を一定に保つことが手技的に困難であった。
重症喘息に対する分子標的薬等の新規治療
は 本 邦 で は、 症 例 の 集 積 が 未 だ 十 分 で は な
く、長期的予後を含め今後の検討が待たれる。
ACOS に関して、診断基準の統一や治療法の検討等が待たれる。高齢者喘息に関しては、わが国が高齢化社会へと向かっていくことを鑑一方、呼吸器専門医の数は、全国 47 都道府中、み早急な今後の対策が必要なものと思われた。

実数で 26 番目であり、人口当たりでは、12 番

沖縄県の喘息死が、未だに全国ワースト第 2目に多い（日本呼吸器学会ホームページより）。

位という状況は、喫緊の課題である。その原因

また、現在の沖縄県の喫煙率は、20.6％で全国として、藤田らは当地の喘息患者が定期受診の28 位である。

上標準治療薬である、吸入ステロイド薬による治療を受けていない例が多いこと、死亡例に超〔考察〕高齢者が多く、統計に喘息死以外の死因が含まFeNO 検査に関しては、喘息発作がみられてれている可能性が高いこと、これまで喘息発も値が高くない例もみられ、喘息という疾患の作改善薬として、SABA が中心として用いら多様性を反映しているものと考えられる。一れており、その使用量が全国と比し高いこと、方、高値を示す例は、何らかの気道の好酸球性

また SABA の使用量と喘息死が比例すること炎症を持っており、喘息における補助診断としを明らかにしているて有用と思われた。今回の FeNO の検討では、や ICS/LABA（吸入ステロイド薬）の使用が発作を自覚していなくても FeNO が高い症例少なかったことから、喘息発作を改善するのみ－ 83（757）－11）。今回の検討でも、ICS沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育2017

ならず、同薬剤による気道の慢性炎症を防ぐ治

generated thermal energy. Okinawa prefecture in

療にさらに力を入れる必要があると思われる。

Japan is one of the highest areas where the rate

それには、患者教育や啓発活動が重要であると

of death caused by bronchial asthma is higher.

考える。

In this area, there are some problems related
to this high mortality rate which need to be〔謝辞〕

addressed: 1) excessive use of short-acting beta

本稿を終えるにあたり、日頃よりご指導いた
だいている、琉球大学医学部附属病院

2 agonist, 2) low use of inhaled corticosteroid,

病院長3) serious health problem of asthma in older

藤田次郎教授（第一内科、感染症・呼吸器・adults and, 4) probably the presence of incorrect消化器内科学講座）に深謝申し上げます。また、

diagnosis or misdiagnosis of bronchial asthma.

当クリニックの赤嶺めぐみ検査技師、安仁屋潤氏、他協力いただいたスタッフに感謝します。

〔参考文献〕
1）	Barnes PJ：The cytokine network in asthma andThe new knowledge of asthma and its problem

chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest

in Okinawa, Japan

118: 3546-3556, 2008.
2）	Bergeron S, et al: Remodeling in asthma. Proc Am

Kubagawa Medical Clinic : Norifumi Kudeken
Bronchial asthma is a common inflammatory
disease of the airways. It causes airway

Thorac Soc 6:301–305, 2009.
3）	Yates DH: Role of exhaled nitric oxide in asthma. Immunology and Cell Biology 79:178-190, 2001.
4）	Hanania NA, et al: Omalizumab in severe allergic
asthma inadequately controlled with standard therapy:

narrowing and is increasing in incidence
throughout the world including Japan. Fractional
exhaled nitric oxide (FeNO) is recognized asa randomized trial. Ann Intern Med 154:573-82, 2011.
5）	Ortega HG, et al: Mepolizumab Treatment in Patientswith Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med

an important marker of eosinophilic airway
inflammation and is used to aid in diagnosis andmanagement of asthma. Cytokines play a key

371:1198-1207, 2014.
6）	Kerstjens HAM, et al: Tiotropium in Asthma Poorly
Controlled with Standard Combination Therapy. Nrole in orchestrating the chronic inflammation

Engl J Med 367:1198-1207, 2012.

and structural changes of the respiratory tract7）	Miller JD, et al: A prospective feasibility study ofin asthma and have become important targets forbronchial thermoplasty in the human airway. Chest

the development of new therapeutic strategies

127:1999-2006, 2005.

in these diseases. Anti-IgE antibody, antiinterleukin-5, anti-interleukin-4Rα, and antiinterleukin-13 monoclonal antibodies have8）	松 野 和 彦： 気 管 支 サ ー モ プ ラ ス テ ィ . 那 覇 市 医 報
45:59-61, 2017.
9）	Chapman KR, et al: Single maintenance and reliever
therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal.

been reported to improve outcomes in patientswith severe asthma through decreasing theT-helper-2 cytokines. Bronchial thermoplasty
is a useful method for severe asthma, which
decreases exacerbation of bronchial asthma with
reduction of hypertrophied bronchial muscle
without damaging superficial mucosa throughThorax 65:747-752, 2010.
10）Thomson NC, et al: Asthma and cigarette smok-ing.
Eur Respir J 24:822-833, 2004.
11）Postma DS, et al: The asthma–COPD overlap syndrome.
N Engl J Med 373:1241-1249, 2015.
12）藤田次郎 , 他：沖縄県喘息死 0、および喘息発作による－ 84（758）－

救急受診 0 を目指して . 沖縄医報 44:70-73, 2008.

U E S T I O N！

沖縄医報 Vol.53 No.6

生涯教育Q U E S T I O N！

20173 月号（Vol.53）の正解

次の問題に対し、ハガキ（本巻末綴じ）でご回答いただいた方で6割（5問中3問）以上正解した方に、日医生涯教育講座0.5単位、1カリキュラムコード（79.
気管支喘息）を付与いたします。

問題
次の設問 1 ～ 5 に対して、○か×でお答え下成人の自閉スペクトラム症をめぐる最近の動向
問題さい。

成人の自閉スペクトラム症（ASD）について

問 1．喘息は単一な疾患であり、これまでに病次の設問 1 ～ 5 に対して、○か×でお答え下態、診断、治療法が確立されている。
問 2．喘息において、気道のリモデリングの予さい。
問 1．成人の ASD では併存精神疾患を伴いや防は、発作のコントロールと同様に重要である。

すい
問 2．成人の ASD では見逃しや過少診断が少問 3．難 治性喘息の治療薬である、分子標的薬は日常臨床で多用されている。

なくない
問 3．対人トラブルや被いじめ体験の既往が問 4．喘 息において樹状細胞は、抗原感作をあれば ASD を疑う成立させる役割と感作成立後に炎症を問 4．ASD では自殺企図の頻度が高い増悪させる役割を持つと考えられる。

問 5．ASD では危険な自殺手段を選択しやすい

問 5．沖 縄県は、全国の中でも人口当たりの喘息死が多いが、その原因として喫煙率が高いことが上げられる。

正解－ 85（759）
－1.○

2.○

3.○

4.○

5.○