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モダンメディア

64 巻 5 号 2018［通巻 750 号記念特集 1］

モダンメディア 通巻750号記念特集 1

感染症の診療・検査・研究を担う次世代へのメッセージ

ⅩⅣ. HHV-6の発見と研究展開
Discovery of HHV-6 and Research development

やま山にし西こう弘

いち一

Koichi YAMANISHIを持つ。また、ウイルスは宿主の免疫状態の低下（病はじめに気、老化、薬剤の影響）の際に再活性化するという特徴をもち、再活性化したウイルスは宿主の免疫能

多くのウイルスは感染細胞中で増殖した後、細胞を狂わせ、あるいは組織を破壊し、病気を引き起こを死に追いやる（lytic infection）か、あるウイルスす。持続感染において、ウイルス粒子およびウイルは細胞を破壊せず、持続感染（persistent infection）

ス蛋白の産生がみられるため、通常はこれらに対すあるいは潜伏感染（latent infection）する。ウイルスる免疫反応が生じ、ウイルスは排除されてしまう。

が細胞内で増殖し、ウイルス粒子が長期間存在する

それ故、これらのウイルスは免疫反応から逃れる状態を持続感染と呼んでいる。この状態は、AIDS様々な機序を有している。サイトメガロウイルスやや臓器移植などによって宿主の免疫機能が抑制され単純疱疹ウイルスは宿主の細胞障害性 T 細胞の働ている場合、あるいはウイルスが特殊な機構をもっきに重要な、主要組織適合抗原（MHC）class I の発て宿主の免疫機構から逃れている場合に起こり得現または抗原提示を抑制する遺伝子を有している。

る。また、ウイルスの遺伝子、あるいはウイルス遺故に、ウイルスに対する免疫反応が弱められ、ウイ伝子の存在を補助する遺伝子産物のみが細胞内に保ルスは持続感染し易い状態になる。

持され、ウイルス粒子の産生はみられない状態を潜ヘルペスウイルス科に属するウイルスは動物のも伏感染と呼んでいる。潜伏感染するウイルスもそののを含めると多数知られているが、ヒトを自然宿主種類により遺伝子が細胞の染色体に組み込まれるとするウイルスとしては、αヘルペスウイルス亜科（integration）様式やエピゾーム（episome）状で留に属する単純疱疹ウイルス 1 型（herpes simplex vi-まるものもある。前者にはパポーバウイルスやレトロ

rus type 1 ; HSV-1）、2 型（HSV-2）、水痘・帯状疱疹ウイルスがあり、後者にはヘルペスウイルスがある。

ウイルス（varicella-zoster virus ; VZV）、βヘルペス

ヘルペスウイルスは初感染後、宿主の体内に潜伏ウイルス亜科に属するヒトサイトメガロウイルス

感染し、宿主を害することなく共存するという性質（human cytomegalo virus ; HCMV）、ヒトヘルペス

表 ヒトヘルペスの分類
ヒトヘルペスウイルスは現在では 9 種類存在しα，β，γ類に分類できる
α

単純ヘルペスウイルス 1型（Herpes simplex virus type 1＝ HSV-1）
単純ヘルペスウイルス 2型（Herpes simplex virus type 2＝HSV-2）
水痘帯状疱疹ウイルス（Varicella Zoster virus ＝VZV）

βヒトサイトメガロウイルス（Human cytomegalovirus ＝HCMV）
ヒトヘルペスウイルス 6A（Human herpesvirus 6A＝HHV-6A）
ヒトヘルペスウイルス 6B（Human herpesvirus 6B＝HHV-6B）
ヒトへルぺスウイルス 7（Human herpesvirus 7＝HHV-7）

γエプスタインバーウイルス（Epstein-Barr virus ＝EBV）
ヒトヘルペスウイルス 8（Human herpesvirus 8＝HHV-8）

一般財団法人阪大微生物病研究会理事長
大阪大学名誉教授〠565-0871 大阪府吹田市山田丘 3 - 1

Director General,
The Research Foundation for Microbial Diseseas of Osaka University(3-1, Yamadaoka, Suita, Osaka)（ 94 ）

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ウイルス 6（human herpesvirus 6A ; 6B : HHV- 6A,齢層の血清疫学を行った 4）。多くのヒトは小児期にHHV- 6B および、γヘルペスウイルス亜科に属する

既にこのウイルスに感染していて、抗体保有率はEB ウイルス（Epstein-Barr virus ; EBV）
，ヒトヘルペ

10 才以下で約 70％であり、年齢が上がっても 70 -スウイルス 8（human herpesvirus 8 ; HHV- 8）の 980％であった。そこでさらに年齢を下げて、ある施種類が現在までに確認されている（表 1）。

設で採血したサンプルを用いて生後 1 カ月より 2 歳児までの抗体保有状況を調べた。その結果、抗体保Ⅰ. HHV-6 発見とその病態有率は生後 5 カ月までは低く、6 カ月後より上昇し、1 歳を超えるとほぼ 100％の子供が抗体を保有していることが判明した（図 1）。この結果より HHV-6

1. HHV- 6 の発見にはかなり低年齢で感染することが判明した。われ米国国立癌研究所（NCI）の Sa1ahuddin, Gallo ら

われは乳児に高率に感染し、未だに原因が不明のウは、HIV 陽性のリンパ腫を含む患者の末梢血リンパイルス病を考えた結果、突発性発疹がまず候補に球を培養している時に巨細胞の出現を認めた 。こ挙がった。突発性発疹は古くからウイルスが原因での巨細胞の核および細胞質には封入体がみられ、電ある可能性が示唆されていた。1950 年代には米国

子顕微鏡によりウイルス粒子が観察された。さらにの Kempe らは発熱期の患者の血液を未罹患の 6 カ

患者自身の血清を用いた蛍光抗体法でも感染細胞が月の乳児に接種し、9 日後に典型的な突発性発疹の染色された。このウイルス粒子は 162 個のカプソメ再現をすることに成功し 、続いて Hellstrom らアーが正 20 面体を形成し、エンベローブにおおわも同様のヒトへの接種実験を行い、病因因子が伝染れ、その全体の直径は約 200 nm であった。続いて性のものであることを証明した。わが国においてはウイルス感染細胞に対する抗体反応が行われた結鹿児島大学の永山徳郎先生らもヒトへの接種実験を果、ウイルスが分離された患者は高い抗体値を示し7）行った 。それ以後、多くの研究者が原因因子の分離た。しかし一般の成人は 220 人中 4 人が低い抗体をを試み、多くのウイルスが原因ウイルスとして候補に保有するのみで、エイズの患者でもリンパ腫以外の上がったが同定には至らなかった。

1）

人は抗体陰性であった。さらに感染細胞は B リン
パ球のマーカーが検出された。これらのことから彼

5）6）

3. 突発発疹患者よりウイルス分離成功とウイルス同定

らは、このウイルスは全く新しいヘルペスウイル

8）スで B リンパ球に感染性を示すことより Human B

血清疫学の結果と過去の感染実験よりまず突発性Lymphotropic Virus（HBLV）と名付けた 。それ以発疹を疑い、突発性発疹患者血液中よりウイルスの後イギリス、フランス、および他のアメリカのグルー分離を試みた。年齢約 6 ～ 12 カ月の突発性発疹をから類似のウイルスについての発表がなされ疑われる発熱性疾患患者 6 名（後にこのうち 4 名はた。それらも主としてエイズ、成人 T 細胞白血病患

発疹が認められ突発性発疹と診断されたが、2 名は者より分離されたものであり、それぞれのウイルス

解熱後も発疹が認められず臨床診断は突発性発疹とは性状が類似していたが、最初の発見者と異なり、は診断されなかった）より末梢血をヘパリンを用い主として T リンパ球に親和性があった。その後、採血し、さらにリンパ球分画を分離した。リンパ球

われわれのグループを含む研究の結果は主として T

は interleukin-2、phytohemagglutinin 入りの培地で細胞親和性があると訂正された 。そこで、6 番目培養した。その結果、第一例目の患者の細胞を培養のヒトヘルペスウイルスであるので国際命名委員会を始めて 9 日目に巨細胞状の細胞変性（CPE）が勧の規則にのっとり human herpesvirus 6（HHV-6）と察された（図 2A）。他の 3 名も 10 ～ 14 日には CPE名付けられた 。しかし、当初はこのウイルスと疾が観察されたが、発熱のみの 2 名には CPE が認め患の関係は不明であった。

られなかった。続いて CPE の観察されたリンパ球

1）

プ2）

2）

3）をアセトンで固定し、急性期および回復期血清で反2. 血清疫学より突発性発疹の原因ウイルス可能性応させ、蛍光抗体法で観察すると急性期血清には全われわれはまず、生後 0 歳より 59 歳までの各年

く反応しなかったが回復期血清には強く反応する抗（ 95 ）

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原を観察できた（図 2B）。その抗体価は発生後 2 ～期血清）で反応させると急性期よりの患者抗体価は3 週で有意に上昇した。また、米国で分離され分与発症後 5 日目までは 1 : 10 以下であったが、日を追された HHV- 6（Z29 株）感染リンパ球とも同様に反うにつれて抗体は上昇し、3 週には 1 : 80 以上になっ応した。さらに感染細胞を電子顕微鏡で観察するとた。このように既往歴と完全に対応することが判明

核内には直径約 100nm のヌクレオカップシッド様した。

粒子が観察され、また直径約 200nm のエンベロー

それでは HHV- 6 が突発性発疹の原因ウイルスでプを有する典型的なヘルペスウイルス粒子が細胞中あることは、ヘンレの 3 原則（コッホの 4 原則）におよび細胞外に見出された。その結果、分離された符合するであろうか。ヘンレの 3 原則とは、まず突ウイルスはヘルペスウイルス属に属し、HHV- 6 と発性発疹患者の検体より必ず HHV- 6 が分離される極めて類似していることが判明した。さらに突発性必要がある。前記のように突発性発疹患者の末梢血発疹既往歴のある血清（11 名の急性期および回復より高率に HHV- 6 が分離されること、また突発性

図 1 HHV- 6 に対する血清疫学 8）
生後年齢によりHHV- 6の感染時期は異なる

ABCPEIFA
図 2 HHV- 6 の分離と同定 8）

突発性発疹患者よりHHV- 6の分離（A）回復期抗体を用いて蛍光抗体法で染色（B）（ 96 ）

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発疹患者の急性期では HHV- 6 抗体は陰性で、回復感染時にリンパ球、単球で増殖するが、その後は単期に陽転化することより、この条件は満たされる。

球／マクロファージに潜伏感染をすることが推測さ

ついで HHV- 6 を未罹患者に接種し突発性発疹にな11）れる 。

るかどうかであるが、これは倫理上より現在では困前記のように HHV- 6 の初感染は突発性発疹であ難である。しかし 1950 年代の人体接種テストよりるが、ウイルスは潜伏し骨髄移植、臓器移植、さらほぼ満たされているといってよい。これらのことよにエイズの際に再活性化し種々の症状の原因となり突発性発疹の原因ウイルスは HHV- 6 であることる。症状は脳炎、肺炎、発疹、胃腸炎、骨髄低下、が確定されたことになった。

急性 GVH がある。その他、関連性が報告されている疾患には慢性疲労症候群、多発性硬化症、薬剤過4. 突発性発疹時（初感染）の合併症敏症があるが、その確定には程遠い。

ひとたび原因ウイルスが発見されると突発性発疹

さらに興味深いことに最近の研究の結果 HHV-6の合併症を始め臨床研究が世界的に行われ、多くのはクロモゾームに integration されることが明らか

HHV- 6 感染に関連する病態が明らかになってきた。になってきた。将来この現象と病態の関係が明らか

まず合併症としては劇症肝炎を含む肝傷害が報告さになるものと思われる。

れた 。熱性痙攣などの中枢神経症状も合併するこ9）とがあるが髄膜炎、脳炎はまれである。われわれは

6. HHV-6 のウイルス学（細胞親和性と新たなウイルス命名）

HHV- 6 初感染後に、熱性痙攣を繰り返す患者の髄。さらに健

前述のように HHV- 6 は当初 B リンパ球に親和性

康人の脳組織に HHV- 6 ゲノムが検出されることよがあると報告された。そこでわれわれはリンパ球のり、このウイルスは神経組織親和性が強いことが推どのサブセットに親和性があるかを検討した。突発測できた。また、症例報告では HHV- 6 初感染後の特性発疹を疑われる熱発患者の血液よりリンパ球を分発性血小板減少性紫斑病の発症も報告されている。

離し、CD4 および CD8 リンパ球に分離し細胞を培

以上のように HHV- 6 は 1 歳半までにはほぼ 100％養した。その結果ウイルスは主として CD4 細胞よの乳幼児が感染し、臨床疫学データによるとそのうり分離された。in vitro での感染実験でもウイルス

ち 60 -70％の顕性感染をする。さらに突発性発疹の12）は CD4 ＋細胞で増殖することを見出した 。

液中に HHV- 6DNA を高率に検出した10）

発症時に稀ではあるが脳炎、脳症も見られる。言い

当初発見された HHV- 6 とわれわれが突発性発疹換えるとわが国で一年間に約 70 万人の乳児が発症より分離した HHV- 6 はその後の分子生物学的解析し、脳炎、脳症をも発症する。今後はその予防や治や細胞親和性の研究で、現在は HHV- 6A と HHV-療薬の開発が望まれる。

6B の二つのウイルスが存在することが判明した。

13）

突発性発疹より分離される HHV- 6 はすべて HHV-

5. HHV- 6 の潜伏感染と再活性化時の病態

6B である。HHV- 6A の病原性については未だに明ヘルペスウイルスは一般的に、初感染後、体内のらかではない。両ウイルスは全遺伝子シークエンス

組織特異的に潜伏感染し、免疫低下等の要因で再活が終了し比較を行った結果両ウイルスの相似性は約性化され、初感染とは異なる病態が存在することが90％であるが、ある ORF はその相同性も低く、あ知られている。われわれは HHV- 6 の潜伏組織の検る遺伝子はウイルス特異的なものも見出された。こ索を行った。突発性発疹患者の急性期、回復期、されが両ウイルスの病原性の差をあらわす遺伝子かもらに健康成人の末梢血をリンパ球、マクロファーしれない。

ジ／単球成分に分離し、HHV- 6DNA の検索を PCR法で行った結果、急性期には両成分より HHV- 6DNA

7. HHV-6 のレセプター陽性となるが（当然ウイルスは分離できることが予

HHV- 6 のレセプターは CD26 であることが報告想される）、回復期にはウイルスは分離できないがされた。われわれのグループはレセプターの反応主として単球成分のみに陽性となる。さらに健康成するウイルス側のリガンドを検索した。その結果、

人では単球成分のみ DNA 陽性となり、HHV- 6 は初CD46 に吸着する HHV- 6A のリガンドは 4 種の糖タ（ 97 ）

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ンパク（gQ1､gQ2､gH､gL）であることが判明した 14）。

伏感染の様子、さらに再活性化された折の病態も明しかし HHV- 6B のレセプターはいまだに明らかでらかにされてきた。このように歴史上ウイルス病がはなかった。

疑われてきた疾患は他にも考えられ、今後も未知の2013 年、森氏らは、その受容体が、活性化したウイルス感染とその病態が明らかになることを期待

ヒト T 細胞に発現している CD134 であることを見する。さらに最近（2017 年）神戸大学医学部森康子

いだした 。さらにその受容体に結合するウイルス

教授が HHV- 6 のレセプターの発見で小島三郎記念

側因子は、森氏らが、既に発見していた糖タンパク文化賞を授与された。私の見出したウイルスで 2 つ質複合体 gH/gL/gQ1/gQ2 であった 。の賞が与えられたことに嬉しさを感じるとともに、

13）

14）

その複合体の一部である gQ1/gQ2 は、森氏らがさらなる研究の発展を期待したい。また、最後に触命名した糖タンパク質で、HHV- 6 に特異的であり、れた HHV- 6 の染色体への挿入はヘルペスウイルス

現在では世界的に呼称されている。興味深いことに学の新たな領域への今後の発展が期待される。

受容体 CD134 への結合には、gH/gL/gQ1/gQ2 とこの章を終わるに際しこの研究を一緒に行ってきいう四量体形成が必須であったことより、その立体た多くの先輩、同僚、後輩に深く感謝したい。また、構造が重要であることも明らかにした。

このような機会を与えていただいた編集委員のメン

15）

ウイルスが認識する宿主側の受容体によってそのバーにも深謝します。

病原性が決定されるといっても過言ではない。よって、ウイルス特異的宿主受容体を明らかにすること

文

献は、ウイルスの病原性発現機構を解明する上で必要不可欠なものである。さらに、森氏は、現在、HHV-6B
gH/gL/gQ1/gQ2 四量体をターゲットとしたワクチンおよび抗体医薬の開発研究を進めている。
8. HHV- 6 は染色体に挿入する
最初の発見は HHV- 6 は腫瘍細胞染色体に挿入されるものであった。その後、患者から高 DNA 血症の現象の発見がある 、しかし病態との関係は不明16）である。
しかし、親から子へと遺伝子を介して子孫に伝播するのは人類学的にも人の遺伝学的にも大変興味がある。9 種類のヒトヘルペスウイルスの中で HHV-6のみが染色体に挿入されていることもその挿入の時期、様式機構に興味がある。その率は世界の報告で差はみられるが 0.5 から 2 ＆％ぐらいである。

おわりに私の興味は一貫してヒトヘルペスウイルス感染の病態解明、さらに予防・治療法の開発である。これは私が医学部を卒業し始終医学、医療に貢献できればと思ってきたことである。特に HHV- 6 は 1986 年に初めて発見され、その後われわれはこのウイルスが突発性発疹の原因ウイルスであることを見出した。一旦ウイルスが発見されると、その合併症、潜1 ）Salahuddin, S.Z, Ab1ashi, D.V., Markham, I et al., Isolation of a new, HBLV, inpatientswithlymph pro1iferativedisorders. Science 1986 ; 234 : 596-601.
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