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モダンメディア

64 巻 6 号 2018［臨床検査アップデート］

Up date

臨床検査アップデート19

血管炎についてVasculitis Causes, Symptoms, and Treatments

さ佐とうこういち

藤 晃

Koichi SATOふるいち一 1）： 古市

けん賢

ごわ吾 1）： 和Kengo FURUICHI

だたか田 隆Takashi WADAし志 2）

body : ANCA）関連血管炎、免疫複合体性小型血管はじめに炎がある。さらに、CHCC2012 では顕微鏡的多発血管炎（MPA）、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）、好酸血管炎とは全身の血管壁に炎症を起こし、さまざ球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の 3 つの疾患

まな臓器障害を引き起こす全身性炎症疾患である。

が ANCA 関連血管炎と定義されている。免疫複合2012 年に改訂された血管炎症候群の国際分類（Chap-体性小型血管炎には抗糸球体基底膜抗体病、クリオel Hill Consensus Conferenca : CHCC2012）においグロブリン血症性血管炎、IgA 血管炎、低補体血症て、炎症を起こす血管の太さにより分類されている。

性蕁麻疹様血管炎（抗 C1q 血管炎）がそれぞれ含ま

大型血管とは、大動脈とその主要分枝、そしてそれれている （図 1）。
1）らに対応する静脈を指し、大型血管炎には高安動脈

この度、平成 29 年 9 月に抗好中球細胞質ミエロ炎と巨細胞性動脈炎が含まれる。中型血管とは、主ペルオキシダーゼ抗体（myeloperoxidase anti-neu-

要臓器動静脈とその第一分枝血管が該当し、結節性trophil cytoplasmic antibody : MPO-ANCA）の測定

多発動脈炎と川崎病の 2 疾患が中型血管炎に該当す

方法に「ラテックス免疫比濁法」が保険収載された。

る。小型血管には、臓器内の動脈、細動脈、毛細血

本稿では、今回新たに保険収載された「ラテック管、細静脈、静脈が含まれ、小型血管炎には、抗好ス免疫比濁法」の概要および ANCA 関連血管炎に中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic anti-ついて解説する。

A 大型血管

B 中型血管

C 小型血管

免疫複合体性小血管炎

クリオグロブリン血症性血管炎
IgA血管炎（Henoch-Schonlein）
低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗C1q血管炎）

中型血管炎

結節性多発動脈炎
川崎病

抗GBM病

ANCA関連血管炎

大型血管炎

顕微鏡的多発血管炎
多発血管炎性肉芽腫症（Wegener’s）
好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（Churg-Strauss）

高安動脈炎
巨細胞性動脈炎

図 1 大血管炎、中型血管炎、小型血管炎の病変分布（文献 1 より引用改変）
1）
金沢大学附属病院 腎臓内科
2）
金沢大学医薬保健研究域医学系腎臓内科学〠920 - 8641 石川県金沢市宝町13 - 1

1)Division of Nephrology, Kanazawa University Hospital2)Department of Nephrology and Laboratory Medicine, Faculty of Medicine,
Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University(13-1 Takaramachi Kanazawa, Ishikawa)
（8）

221

ト IgG 抗体を反応させ、蛍光顕微鏡にて蛍光の有Ⅰ. ANCA の種類および測定方法

無を観察し ANCA を検出する。
MPO は好中球の細胞質顆粒中に存在するが、エANCA は ANCA 関連血管炎の診断において重要

タノール固定によって、顆粒から遊離した MPO がな自己抗体である。1982 年に Davis ら による巣核内分子と結合し、核周囲の細胞質が強く染色され状壊死性糸球体腎炎の患者血清中での ANCA の発る。一方、ホルマリンで固定された好中球では、

見に始まり、その後、ANCA は好中球の細胞質内顆MPO は顆粒内から遊離せず細胞質内にとどまった粒とリソソームを対応抗原とする自己抗体の総称と状態で染色される。PR3 では、エタノールで固定しして認識された。現在、対応抗原として 10 種類以ても、MPO のように顆粒から遊離するという現象

上の好中球顆粒内含有物質が同定されているが、が生じないため、細胞質がびまん性に染色される。

myeloperoxidase（MPO）、proteinase3（PR3）におい

ホルマリンで固定した場合は、MPO と同様に細胞て血管炎との強い関連性が示されている。MPO や質に顆粒上の染色が認められる。以上より、エタノー

PR3 以外に、elastase、azurocidin、cathepsin G な

ル固定にて核周囲の部位に特異蛍光を認め、ホルマ

どの minor target antigen に対する ANCA も知られリン固定では細胞質に顆粒状の特異蛍光を認めた場ている。EUVAS の報告によると ANCA 関連血管炎合は、p -ANCA と判定し、エタノール固定およびホの 4.3％で MPO-ANCA および PR 3 -ANCA 陰性例がルマリン固定ともに細胞質に顆粒状に特異蛍光を認

存在し、minor target antigen に対する ANCA の関めた場合は、c-ANCA と判定する（表 1）。

2）

与も考えられる。

2. EIA 3）

ANCA の測定方法として、perinuclear ANCA（p ANCA）や cytoplasmic ANCA（c-ANCA）として同EIA の測定原理は、①プレートの抗原固相、②洗定を行う間接蛍光抗体法（indirect immunofluores-浄、③被験抗体（患者血清中に含まれる ANCA）のcence : IIF）と定量的な測定を行う酵素免疫測定法

添加（一次反応）、④洗浄、⑤酵素標識抗ヒト IgG（enzyme immunoassay : EIA）がある。EIA には、抗体の添加（二次反応）、⑥洗浄、⑦酵素基質の添

enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）、発加の①～⑦の工程で行う。ELISA では、発色性の酵

光酵素免疫測定法（chemiluminescent enzyme im-素基質を添加することで、被験抗体の量を発色の度

munoassay : CLEIA）および蛍光酵素色素免疫測定合いを比色測定することで定量する。酵素活性の測法（fluorescence enzyme immunoassay : FEIA）が定の際に化学発光を利用したものが CLEIA で、蛍わが国で実施されている。また、今回、平成 29 年 9光発光を利用したものが FEIA である。

月に MPO-ANCA の測定方法に「ラテックス免疫比工程①の抗原固相には直接固相方式と間接固相方濁法」（latex turbidimetric immunoassay : LA）が新式の 2 種類の方法がある。直接固相方式とは、抗原たに保険収載された。

が直接プレートに固相化されている方法であり、この方法では、抗原認識部位（エピトープ）が限られ1. IIF 3）ている場合もある。

IIF の測定原理は、スライドにエタノールとホル間 接 固 相 方 式 に は、 固 相 の 方 法 に よ り キ ャ プ

マリンで固定したヒト好中球に希釈患者血清を反応

チャー方式とアンカー方式の 2 種類にさらに分類ささせる。その後、さらに、蛍光色素を標識した抗ヒれる。キャプチャー方式とは、プレートにモノクロー

表 1 染色像による ANCA の判定（文献 3 より引用改変）
染色像（好中球の蛍光部位）
エタノール固定好中球
ホルマリン固定好中球
細胞質
細胞質
核/ 核周囲細胞質
核 /核周囲−−−（9）

判定
c-ANCA 陽性
p-ANCA 陽性
ANCA 陰性（抗核抗体の存在）
陰性

222

ナル抗体を吸着させ、被験試料を添加することで、成させる。その凝集塊に光を照射し、散乱による照射抗原はプレート上の抗体に捕捉されることとなる。

光の減衰（吸光度）を自動分析器で測定する （図 3）。

そして、捕捉された抗原を標識抗体で検出する方法

この LA 法の特色として、汎用自動分析器を用いてである。アンカー方式とは、スペイサーを介して抗MPO-ANCA の測定が可能であり、そのため、従来原をプレートに固相化させる。その後の原理はキャの ELISA 法などと比較して、短時間で測定結果をプチャー法と同様である。キャプチャー法は固相化得られることが挙げられる。また、既存法と同等のを行う際に、モノクローナル抗体によりエピトープ感度、特異度を有する検査とされている。

4）の 1 つを占拠するという欠点を有していたが、アン

Ⅱ. ANCA 関連血管炎の機序カー方式ではこの欠点が改良され、より多くのエピトープの認識できると考えられる（図 2）。

ANCA は ANCA 関連血管炎の疾患マーカーとし3. LAて有用であるが、ANCA そのものが病原性を持つこ

平成 29 年 9 月に従来の MPO-ANCA 測定法に加え、とも知られている。Xiao らは、MPO 欠損マウスにLA 法は新たな測定方法として新規保険収載された。

マウス MPO を免疫して得られる MPO-ANCA や脾

LA の測定原理は、MPO 抗原感作ラテックスに、細胞の移入によって半月体形成性糸球体腎炎が引きMPO-ANCA を反応させ、免疫複合体の沈降物を形起こされることを報告した 。血管炎を引き起こす

直接固相方式5）アンカー方式

キャプチャー方式

酵素標識抗体二次反応

被験抗体（血清中ANCA）
一次反応

抗原固相

ANCAの対応抗原

エピトープ（抗原決定基）図 2 EIA における抗原固相方式（文献 3 より引用改変）
吸光度測定

光源

MPO-ANCA抗原感作ラテックス

MPO-ANCA

抗原抗体複合体

図 3 ラテックス免疫比濁法の測定原理（文献 4 より引用改変）（ 10 ）

223

機序として、ANCA - サイトカインシークエンス説ようになった。一方、ANCA が NETs を誘導するだが提唱されている。この説は、①種々の原因によりけでなく、ANCA の産生に NETs が関与している産生された炎症性サイトカインが好中球に作用することも明らかになってきた。生体内における血清ことで、ANCA の対応抗原である MPO や PR3 が中の DNase I は NETs の主要な分解因子であるが、感作された好中球の細胞膜表面に表出し ANCA とDNase I 抵抗性 NETs を免疫したラットを用いた動結合する、② ANCA が MPO や PR3 といった AN-物実験において、MPO-ANCA の産生を認め、肺胞CA 対応抗原と Fcγ受容体を架橋することで好中球出血および糸球体腎炎の発症が示されている 。こが活性化する、③活性化した好中球からのサイトカのことから、何らかの遺伝的背景を有する ANCA

インの異常産生を介して血管内皮細胞を障害すると関連血管炎の患者において、NETs の形成や分解にいうものである 。

異常を来たす環境要因が加わった場合に、ANCA の

6）

10）

近年、ANCA には好中球の過剰活性化の誘導の結産生が起こり ANCA 関連血管炎が引き起こされる可果、サイトカインの異常産生を介した血管内皮細胞能性が考えられる。また、産生された MPO-ANCAの障害が生じることに加えて、好中球細胞外トラップはさらなる NETs を誘導し、NETs と ANCA を介し（neutrophil extracellular traps : NETs）を誘導するた悪循環が形成される。

11）

ことが Kessenbrock らにより報告された 。NETs と
7）

Ⅲ. ANCA 関連血管炎の症状

は 2004 年に Brinkmann らによって報告された好中球の新たな細胞死形態であり、活性化刺激を受けた
好 中 球 が 細 胞 死 に 至 る 際 に、 デ オ キ シ リ ボ 核 酸

全身の血管壁に炎症を起こし、さまざまな臓器障（DNA）と MPO などの細胞質内抗菌蛋白を混ぜ合わ害を引き起こす全身性炎症疾患である。血管壁に炎せ、網状の構造物として細胞外に放出したものであ症を起こした結果、炎症による発熱、全身倦怠感、る 。これにより、好中球の細胞死後も殺菌できると食欲不振、体重減少、関節痛など非特異的な全身症

いう生体防御に必要不可欠な自然免疫システムであ状と血管の閉塞による血流不全や、周囲の炎症病変る。しかし、NETs には、血管内皮細胞障害活性やによる組織破壊によって生じる臓器障害症状を認め血栓形成活性があることも明らかになり 、ANCAる。臓器障害としては、腎病変、肺病変をはじめと関連血管炎の病態に深く関与していると考えられる

12）
して、表 2 に示すように様々な臓器障害を認める 。

8）9）

表 2 ANCA 血管炎の臓器障害（文献 12 より引用改変）
頭蓋内臓器

眼
耳
鼻・副鼻腔
口腔内・舌・咽頭気管・気管支
肺
心臓
漿膜
消化管
肝・胆・膵
副腎
腎臓
尿管・膀胱・前立腺
生殖器系
筋肉・関節
末梢神経
皮膚
血液

病態
脳梗塞、脳出血、肥厚性硬膜炎（合併する絞扼性脳神経障害）、脳神経炎、静脈洞炎・血栓症
上強膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩病変（眼窩腫瘤、眼窩尖端症候群）（GPA）、虚血性視神経炎、網膜血管炎、涙腺炎（GPA）
中耳炎、乳突蜂巣炎、外耳道炎
（GPA）
、内耳炎
（MPA）
、顔面神経麻痺
（GPA）
鼻・副鼻腔炎（骨・軟骨破壊所見ありはGPA）、鞍鼻や鼻中隔穿孔（GPA）
口腔内粘膜潰瘍、苺状歯肉炎
（GPA）
気管支喘息
（EGPA）、声門化・気管狭窄
（GPA）
間質性肺炎
（MPA）、好酸球性肺炎・移動性浸潤影（EGPA）、結節性・腫瘤性・空洞性病変
（GPA）
、
固定浸潤影
（GPA）
、びまん性肺胞出血（MPA、GPA）
心筋炎、不整脈、冠動脈炎
胸膜炎、心膜炎
潰瘍、出血
肝機能障害、胆嚢炎、膵炎、門脈血栓
副腎梗塞・出血
糸球体腎炎（MPA、GPA）、尿細管間質性腎炎（GPA、EGPA）
尿管狭窄（GPA）
、前立腺炎
（GPA）
精巣炎
（GPA）、卵巣炎（GPA）、卵管炎（GPA）
筋内血管炎・関節痛
多発単神経炎、単神経炎
皮膚血管炎、網状皮斑、皮下結節、皮膚潰瘍、壊疽
好酸球増多症（EGPA）

おもなものを太字で記載。
（MPA）、（GPA）、（EGPA）
は各疾患で当該臓器障害の頻度が比較的高いことを示す。

（ 11 ）

224

わが国に多い MPA では、顕微鏡的血尿、蛋白尿、腎機能障害といった腎病変を認めることが多い。高が、中には喘息発症から 10 年以上経過してから血管炎を発症する例も存在する。

齢者で原因不明の炎症反応高値の持続、発熱、貧血血管炎発症時の症状として、本疾患のほとんどでに加え、血尿や蛋白尿といった検尿異常を認める場

多発単神経炎などの末梢神経障害（90％以上）を呈合には ANCA 関連血管炎を念頭に置き ANCA の測し、末梢血にて好酸球の著明な増加を認める。その定を行うことが望ましい。

他、約 2/3 程度の症例で紫斑などの皮膚症状を認め、約 1/2 程度の症例で消化管潰瘍に伴う腹痛などと1. MPAいった消化器症状を認める。MPA や GPA のように臓器障害として、腎障害を最も高頻度に認め、急速進行性糸球体腎炎の経過をたどることが多い。腎腎障害を認めることは少なく、合併頻度は 10 ～15％程度とされている。

限局型の場合もあるが、肺胞出血や間質性肺炎と本疾患は ANCA 関連血管炎に分類されるが、本いった肺病変も併存する肺腎症候群を呈する場合も疾患での MPO-ANCA 陽性率は 30 - 40％と高率ではある。わが国の MPA の大きな特徴として、間質性ないことが示され、MPO-ANCA 陰性でも本疾患は肺炎を認めることが多いことが知られている。その否定できない他の症状として、単神経領域に一致した麻痺やしび下である。

。PR3-ANCA の陽性率は、数％以13, 14）れといった多発単神経炎などの末梢神経障害や、紫Ⅳ. ANCA 関連血管炎の治療

斑や皮下出血といった皮膚障害も高頻度に認める。
GPA、EGPA で認める耳鼻咽喉科領域の症状はあま

わが国では厚生労働省の難治性疾患等政策研究事り呈さない。

業研究班の 3 班（「難治性血管炎に関する調査研究2. GPA班」（研究代表者：有村義宏）、「難治性腎疾患に関本疾患は上気道、肺および腎臓が主な罹患臓器でする調査研究班」（研究代表者：丸山彰一）、「びまん性肺疾患に関する調査研究班」（研究代表者：本ある。
上気道症状（E）として、滲出性中耳炎などの耳症間栄））により「ANCA 関連血管炎診療ガイドライ状、膿性鼻漏、鼻出血、鞍鼻などの鼻症状、咽頭潰ン 2017」が作成され、それに基づき日常診療が行瘍、気道閉塞などの咽頭症状を認める。肺症状（L）

われている。

として、気管支の炎症と狭窄による咳嗽、喘鳴、呼ANCA 関連血管炎の治療において、治療アルゴリ吸困難などの症状を認める。腫瘤性病変が気管や気ズムでは①寛解導入、②寛解維持の 2 つに分けて考管支内に認めることもあり、気道閉塞を来たすこと

12）える 。治療に際して疾患活動性の評価が重要であもある。また、肺実質内に肉芽腫病変が多発し、空る。疾患活動性の指標として、1994 年に Luqmani洞の形成や血痰を認めることがある。腎症状（K）とらしては、前述の MPA と同様に、検尿異常、糸球体によって改訂されたバーミンガム血管炎活動性スコ腎炎を発症し、急速進行性糸球体腎炎の経過をたどア（BVAS）
が広く用いられる。「寛解」の定義として、ることもある。E、L、K が同時に出現することも「4 週間にわたる BVAS = 0」が多くの臨床試験で用あるが、一般的には E → L → K の順に症状が出現いられている。

する。

15）

によって策定され、2008 年に Mukhtyar ら 16）

1. 寛解導入治療

3. EGPA

寛解導入治療の標準治療はグルココルチコイド

本疾患の発症経過には、①喘息などを伴う好酸球（GC）+ シクロフォスファミド（CY）である。CY に性副鼻腔炎を発症する時期、②好酸球増多や喘息がは経口投与（POCY）と静脈投与（IVCY）があるが、増悪する時期、③血管炎を発症する時期と大きく分「ANCA 関連血管炎診療ガイドライン 2017」では、けて 3 つの段階が存在する。典型的には喘息発症しIVCY の方が POCY より 1, 2 年死亡というアウトカてから血管炎を発症するまで数年以内とされている

ムで優れていた点、重篤合併症発現および重篤感染（ 12 ）

225症発現が低かった点から IVCY の方が優先される。

寛解を達成した後は GC を漸減することが多くのANCA 関連血管炎の寛解導入にはリツキシマブ

ガイドラインに示されているが、減量のスピードにと関しては十分なコンセンサスが得られていないのがという大規模臨床試験において MPA現状である。わが国で行われた PSL の減量に関するおよび GPA に対して安全性と有効性が示された。現

後ろ向きコホート研究では、寛解維持期間中 0.8mg/在、2014 年の英国リウマチ学会・英国リウマチ医療月より減量スピードが速い場合は再燃のリスクが高従事者協会（BSR/BHPR）ガイドラインでは初期治療

24）
いと報告されている 。また、その他には、寛解時のとして GC と RTX の併用が推奨され 、2016 年の臓器障害の程度を反映する Vasculitis damage index

EULAR recommendations においても同様である 。

（VDI）値が高値であること

わが国においても 2015 年 6 月に MPA および GPA

から 24 か月目の PSL 内服量が 2.5mg 以下であるこに対して RTX の適用追加が承認され使用可能であとが再燃のリスク因子として報告されている 。

（RTX）も選択肢とされる。海外において RAVERITUXVAS

17）

18）

19）

20）

25）

や寛解導入療法開始
26）

るが、わが国では欧米と比較して高齢患者の割合がおわりに高く免疫抑制薬や GC の使用法に違いがあること
や、「シクロフォスファミド抵抗性 ANCA 関連血管炎に対するリツキシマブの有用性の検討」（RiCRAV）

本稿では血管炎、主に ANCA 関連血管炎についにおいて重症感染症に注意を要する結果が報告されて概説した。ANCA 関連血管炎は多臓器に血管炎をているため、寛解導入において GC + CY の方が優来たす疾患であり、診断・治療に遅れれば個体死や先される。

腎死を引き起こす可能性のある疾患である。そのた血漿交換（PE）は治療開始後に末期腎不全への進め、早期診断・治療が望まれる。今回、MPO-ANCA展リスクを減少させる報告があり、EEBSR/BHPRの測定方法として新たに「ラテックス免疫比濁法」

ガイドラインにおいて、重篤な腎障害を認める場合やが保険収載され、迅速な ANCA の検出が可能となっ肺胞出血などの重篤な合併症を呈した場合は GC とた。これによって ANCA 関連血管炎の早期診断・CY に加え、PE を併用することが推奨されている 。

治療に結びつくことを期待する。

19）

一方、わが国の急速進行性糸球体腎炎全体の全国調査を解析した疫学研究では、ANCA 型急速進行性糸球体腎炎の腎機能高度低下例に対する PE の追加で腎予後、生命予後の改善は認められなかった。

21）

2. 寛解維持治療
寛解維持治療の標準治療としては、低用量 GC とアザチオプチン（AZA）もしくはメトトレキサート（MTX）が推奨されている。AZA は CYCAZAREM
試験における CY との比較試験で有効性が示されており寛解維持治療の標準治療に推奨されている。

22）

また、2008 年に Pagnoux らによって寛解維持治療において MTX は AZA と同等の有効性があることが示されている。現在、「再発性 ANCA 関連血管

23）炎（AAV）の寛解維持療法におけるリツキシマブとアザチオプリンを比較する、オープンラベル、ランダム化国際共同試験」によって、AZA と RTX の維持治療における比較試験が実施されているが、現時点では十分なエビデンスがないことから、維持治療において AZA や MTX が RTX に優先される。

（ 13 ）

文献1 ）Jennette JC et al. 2012 Revised International Chapel Hill
Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheumatism. 2013 ; 65 : 1-11.
2 ）Davies DJ et al. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology?. Br Med （ClinJRes Ed）. 1982 ; 285 : 606.
3 ）猪原登志子 . 日本臨牀 71. 東京：日本臨牀社：2013. 269277.
4 ）厚生労働省.「中央社会保険医療協議会総会（第359 回）審議会資料」,
http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-12404000 -Hoke
nkyoku-Iryouka/0000175057.pdf（引用 2018/1/15）
5 ）Xiao H et al. J Clin Invest. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. 2002 ; 110（7）: 955-963.
6 ）Csernok E et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies
and pathogenesis of small vessel vasculitides. Autoimmun Rev. 2003 ; 2（3）: 158 -164.
7 ）Kessenbrock K et al. Netting neutrophils in autoimmune
small-vessel vasculitis. Nat Med. 2009 ; 15（6）: 623-625.
8 ）Brinkmann V et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2003 ; 303（5663）: 1532 -1535.

2269 ）Doring Y et al. Footprints of neutrophil extracellular traps
as predictors of cardiovascular risk. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2013 ; 33（8）: 1735 -1736.
10）Nakazawa D et al. Abnormal conformation and impaireddegradation of propylthiouracil-induced neurophil extracellular traps: implications of disordered neutrophil extracellular traps in a rat model of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2012 ; 64（11）: 3779 - 3787.
11）Nakazawa D et al. Possible implication of disordered neutrophil extracellular traps in the pathogenesis of MPOANCA-associated vasculitis. Clin Exp Nephrol. 2013 ; 17（5）: 631- 633.
12）有村義宏 他（編）. ANCA関連血管炎診療ガイドライン
2017. 厚生労働省難治性疾患等政策研究事業 . 東京：診断と治療社；2017.
13）Sablé -Fourtassou R et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann InternMed. 2005 ; 143（9）: 632 - 638.
14）Sinico RA et al. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum. 2005 ; 52（9）: 2926 -2935.
15）Luqmani RA et al. Birmingham Vasculitis Activity Score（BVAS）
in systemic necrotizing vasculitis. QJ Med. 1994 ;
87（11）: 671- 678.
16）Mukhtyar C et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score（version 3）. Ann
Rheum Dis. 2009 ; 68（12）: 1827-1832.
17）Stone JH et al. Rituximab versus cyclophosphamide for
ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 ; 363（3）:221-232.

18）Jones RB et al. Rituximab versus cyclophosphamide in
ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med. 2010 ;363（3）: 211-220.
19）Ntatsaki E et al. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis. Rheumatology（Oxford）. 2014 ; 53（12）: 2306 -2309.
20）Yates M et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations forthe management of ANCA-associated vasculitis. Ann
Rheum Dis. 2016 ; 75（9）: 1583-1594.
21）Yamagata K et al. Rheumatology. Apheresis for MPOANCA-associated RPGN-indications and efficacy: lessons
learned from Japan nationwide survey of RPGN. 2005 ;20（4）: 244 -251.
22）Jayne D et al. N Engl J Med. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. 2003 ; 349（1）: 36 -44.
23）Pagnoux C et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med.
2008 ; 359 : 2790 -2803.
24）Wada T et al. Risk factors associated with relapse in Japanese patients with microscopic polyangiitis. J Rheumatol.
2012 ; 39（3）: 545 -551.
25）Kitagawa K et al. Risk factors associated with relapse orinfectious complications in Japanese patients with microscopic polyangiitis. Clin Exp Nephrol. 2016 ; 20（5）: 703711.
26）Hara A et al. Risk Factors for Relapse of Antineutrophil
Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis in Japan: A
Nationwide, Prospective Cohort Study. J Rheumatol inpress.

（ 14 ）