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モダンメディア

64 巻 5 号 2018［通巻 750 号記念特集 1］

モダンメディア 通巻750号記念特集 1

感染症の診療・検査・研究を担う次世代へのメッセージ

ⅩⅢ. 肝炎ウイルス研究のこれまでと今後の展開
すぎ杉やま山まさ

真やみぞ也：溝Masaya SUGIYAMA

かみ上まさ雅し史Masashi MIZOKAMI

まったワクチン研究が 19 世紀に入り本格化し、ワはじめにクチンが予防医学として重要な位置を占め、人々を感染症から守ってきた。一方で、その負の側面としヒポクラテス全集の第二巻には、黄疸という症状て、血液由来成分を原料にしたワクチン注射は、黄を記した項目があり、古来より黄疸という症状が疾疸を拡散させることとなった。中でも第 2 次世界大患として認識されていた。これは肝炎を記したもの

戦では、医療行為によって大量の黄疸患者が生まれ、と推定される（図 1）。その後、黄疸に関しては、20軍人が頻繁に戦線を離脱した。感染予防のための滅世紀の初頭に至るまでに著名な医学研究者らが記述菌技術やディスポーザブル製品という概念は、ついしており、現在での急性肝炎や劇症肝炎に当たるも最近のものであり、かつては汚染された医療器具やのを黄疸の分類という形で行われてきた。当然なが不衛生な飲食物の摂食で各種肝炎を罹患していた。

ら、この中には、A ～ E 型肝炎ウイルス等を原因こうした国家として無視できない状況が生まれたたとする様々なウイルス性肝炎が含まれていたと考え

め、黄疸に対する本格的な研究が各国でスタートすられる。当時は、慢性肝炎、肝硬変、肝癌に進展することになった。

るのに数十年を要するため、肝炎関連死よりも寿命

本稿では、ウイルス性肝炎で重要な位置を占めるが先に尽きる時代であったため、大きな問題として

B 型肝炎と C 型肝炎を取り上げて、これまでの研は認識されなかったと考えられる。

究の経緯と今後について概説することにする。図 2

一方で、Edward Jenner の天然痘ワクチンから始では、PubMed で hepatitis B もしくは haptitis C で検索した結果を示した。いずれも現在までに右肩上

紀元前5世紀がりで上昇しており、引き続き、活発な研究が進めヒポクラテス医学（黄疸）られている分野である。

1965年

Blumberg博士らがオーストラリア抗原を発見

1968年

大河内博士らとPrince博士らオーストラリア抗原と肝炎の関連を報告

1970年

Dane粒子を電子顕微鏡で確認

1976年

Blumberg博士ノーベル賞受賞

1979年
1980年

HBVの全ゲノム配列を同定
HBVワクチンの効果を証明

1989年

HCVの発見機構に関する発見」を受賞した（図 1）。Blumberg 博

1999年

HCVレプリコンシステムの開発

士は、B 型肝炎ウイルス（Hepatitis B Virus : HBV）

2005年

全長HCV複製モデルの開発の抗原として、オーストラリア抗原を発見し、輸血

図 1 HBV、HCV 肝炎研究の歴史
国立研究開発法人 国立国際医療研究センター
研究所ゲノム医科学プロジェクト〠272-8516 千葉県市川市国府台1 - 7 - 1

Ⅰ. B 型肝炎
B 型肝炎に関して、Baruch Samuel Blumberg 博
士は最も重要な人物である。彼は、1976 年にノーベル医学生理学賞「感染症の起源及び伝播の新たな後肝炎の発見と予防に貢献した。彼の発見以前から、黄疸は感染症であることが推測されており、多数のGenome Medical Sciences Project
National Center for Global Health and Medicine(1 - 7-1 Kohnodai, Ichikawa-shi, Chiba)（ 88 ）

181

3500
3000
2500
2000
1500

HCV
HBV

1000
500

1975
1976
1977
1978
1979
1980
1981
1982
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1985
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1987
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1995
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1999
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2001
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2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017

0

図 2 PubMed でのヒット数
Hepatitis BもしくはHepatitis Cで検索（2017年11月末時点）

ウイルスハンターが同定を試みたが失敗に終わってBlumberg 博士により発見されたオーストラリア

いた。Blumberg 博士は、いくつもの研究室を渡り抗原により B 型肝炎研究は一気に加速した。1970

歩く中で、人類学、遺伝学、疫学の知識を持ってい年には電子顕微鏡による HBV 粒子の撮影に成功した。当時、彼は血清型の研究を進めており、ベータた 。その後、1979 年には HBV の全ゲノム配列がリポ蛋白質をターゲットとしていたが、その過程で、決定された

ベータリポ蛋白質が示す沈降線よりもより鋭利な沈7）検討で、ワクチンの効果が実証された 。

4）。その翌年、ハイリスク群に対する

5, 6）

降線が生じることを確認した。そのサンプルが、オー

Ⅱ. HBV 遺伝子型ストラリア原住民のアボリジニー由来であったために、その抗原をオーストラリア抗原と命名した。
Blumberg 博士は、世界各国の様々な人種の血清をHBV のゲノム配列が決定され、そのゲノムサイ用いて確認を行ったところ、その分布に地域差があズは約 3kb と小さいことが明らかとなった。しかることがわかった。オーストラリアを含めたアジア

しながら、ゲノム複製の過程で逆転写の過程を有すや地中海沿岸では検出される割合が高いが、アメリるために他の DNA ウイルスよりも変異が入りやす

カではその頻度が低かった。このことは、現在の B

く、ゲノム配列にはバリエーションが存在すること型肝炎の世界分布と類似している。アメリカ国内でも知られることとなった。HBV の感染経路は母子の 検 討 は、 急 性 白 血 病 を 罹 患 し た 人 で 高 い 割 合感染が主体であるために、同じ系統のウイルスが、（25％）で検出されたことから、オーストラリア抗原同一家族、同一地域で代々受け継がれていく。そのに関する第一報では“A New Antigen in Leukemia

ため、HBV の遺伝子配列には、ある程度の地域特Sera”として 1965 年に発表している 。

異性がある。われわれは、国立遺伝学研究所の五條

1）

一方、日本の大河内らは、オーストラリア抗原の堀孝らと共同で、HBV ゲノムの進化学的解析を行っ報告を受けて、サンプル収集と実験の速さを活かし、た。筆者らは、HBV ゲノム配列と変異の速度を計

1968 年に輸血後肝炎とオーストラリア抗原の関連算し、それを利用した進化学的な解析（分子系統学）について先んじて報告した 。同時期にニューヨーを行うことで、各地域の HBV ゲノム配列が、それク血液銀行の Prince らも、施設のメリットを生かぞれにクラスターを形成することを報告した

して、肝炎とオーストラリア抗原の関連を示す結果

この 2000 年前後の時期は、同様の分子系統解析のを報告した 。大河内らは、経過観察をしていくう論文が複数報告された。遺伝子型は、系統樹で一定ちに輸血後肝炎とオーストラリア抗原の関連に確信の基準を満たしたクラスターで定義された。筆者ををもち、同年に輸血前のオーストラリア抗原のスク含めた専門家会議が適宜開催され、遺伝子型の分類リーニングを行うことを決定した。これがおそらくや標記等について、国際会議で決定された。この時世界で一番早い HBV のスクリーニングである。

期は、遺伝子型研究の黎明期であったといえる。

2）

3）（ 89 ）

。

8, 9）

182

Ⅲ. HBV 遺伝子型と臨床的意義

Ⅳ. 最近の B 型急性肝炎と遺伝子型

現在、HBV 遺伝子型は、アルファベット標記で近年、B 型急性肝炎に以前の知見とは異なる事象

A から J 型までの 10 個に分類されており（図 3）、が観察されている。以前、われわれの研究班で、献さらに数字を用いた標記を加えた亜型（subgeno-血者や DPC データから国内の B 型急性肝炎の発生types）へと細分化されている（A1、A2 等）。前述のを推定したところ、年間約 8000 例の新規発症があように、ウイルスを分子系統解析で遺伝子型に分類ると考えられた。これは、そのほとんどが成人の水すると地域特異性が明らかとなるが、筆者らは、遺平感染によって新規感染が生じていると推定され伝子型の分類には臨床的意義が伴うことが望ましいた。また、その遺伝子型が、日本に多い HBV/C ではと考えていた。つまり、遺伝子型を調べることで予なく、欧米に多く観察される HBV/A であったこと後を予測できる、もしくは治療反応性が予測できる13）から、新たな問題点として浮上してきた 。

従来の成人での急性肝炎は一過性の肝炎で収束ことが意義ある分類であると考えた。
例えば、インターフェロン治療の反応性では、し、慢性化することは珍しく、急性肝炎全体の 1％

HBV/A よりも D が抵抗性であり 、HBV/B よりも前後であると考えられていた。しかしながら、近年、。ま国内で観察される HBV/A 感染では、急性肝炎後のた、予後については、われわれの報告では、B1、B2、遷延化が認められ、肝炎が 6 ヶ月以上続くことが珍C の順に発がんリスクが高いことを明らかとした 。

しくない。HBV/A の水平感染者では、約 10％が慢

10）C が抵抗性であるといった報告が有名である

11）12）性肝炎と考えられる病態となっており、従来の肝炎像とは異なる様相を呈している。
ここで興味深いのは、欧米と日本の肝臓病に関する教科書の記載の違いである。欧米の教科書では、
B 型肝炎は約 10％が慢性化すると古くから記載されているが、日本では約 1％が慢性化するという記載である。この違いを疑問に思っていた研究者は少なからずいたかと思う。日本国内に欧米型の HBV/A が多数流入したことで、この違いが遺伝子型の違いによるものであったと考えられた。

Ⅴ. HB ワクチン
HBV 感染が母子感染に由来することが明らかであったため、1986 年に母子感染予防対策事業が始まった。HBe 抗原陽性の母から生まれる新生児は、出産時に HBV 感染する可能性が高いため、HBIG投与と HB ワクチン接種という予防対策を施している。この政策は、現在においても十分な機能を果たしている。一方で、近年の水平感染の増加が、大きな問題として認識されるようになり、HB ワクチンの定期接種化へと移行することとなった。前述のような、水平感染の拡大は、日本がユニバーサルワク
図 3 HBV ゲノムを用いた分子系統解析と遺伝子型チン政策を取っていなかったことにその一因があるが、本邦では、2016 年 10 月から新生児はユニバー（ 90 ）183

サルワクチンとなった。英国でも 2017 年 8 月からかっている分野である。現行の核酸アナログ製剤はユニバーサルワクチンが始まり、これで先進国の全優秀で、ウイルス複製を適切に抑制するが、一旦感てがユニバーサルワクチンを実施することとなっ染した HBV は、一生排除されることがない。そのた。

ため、患者が安心して一生を過ごせる状態となるよ
うな、新しい視点に立った薬剤開発が求められてい

Ⅵ. B 型肝炎研究の今後る。現在、その研究（B 型肝炎創薬実用化等研究事業）は二期目に入っており、幾つかの有望な薬剤がワクチン政策については、現在進められているユ生まれることが期待される。

ニバーサルワクチン政策の有効性を、長期にわたっⅦ. C 型肝炎て観察することが極めて重要である。一方で、定期接種の対象となっていない世代が現在は大多数である。そのため、ほとんどの国民は、まだ現在も HBV

C 型肝炎ウイルス（HCV）は、1989 年に Houghton

感染が容易に成立しうる状態にある。この未防御のらが HCV に感染したチンパンジーの血液から HCV集団をいかにするか、今後対策が必要な部分である。の遺伝子断片を発見したところから始まった

HB ワクチンへの応答性は、10％前後のヒトでは（図 1）。それ以前は、非 A 非 B 型肝炎として認識認められず（図 4）、また、抗体獲得が成功してもされており、感染症であることは予想されていたが、抗体価が十分に上昇しないヒトが散見される。抗原

誰もその原因ウイルスを突き止めることはできなに対する反応性には、個人差が大きく、現在の HBかった。このウイルス断片を発見したチームは、「偶ワクチン製剤では、感染予防に十分な効果が得られ然にも」HBV を発見した Blumberg 博士の弟子たないヒトがいる。今後の課題としては、HB ワクチちである。

14, 15）ン製剤の改良、または製剤数の増加による選択肢のHCV 感染者は日本で約 200 万人、世界中で 1 億拡大を行うことで、個人に合わせた形でのワクチン7000 万人にのぼるとされ、その多くが 10 -30 年とい選択を行い、効果の最大化を狙えることが望ましい。

う長期間を経て慢性肝炎から肝硬変へと進行し、高その指標としては、個人のゲノム配列が適している。

率に肝細胞癌を発症する。現在の先進国においては、現在のわれわれの研究では、HLA 型がワクチンのHCV 汚染された血液は、高感度なスクリーニング応答性に関連していることを突き止めており、個人系の導入により排除されるため、輸血による新規感に合わせた製剤選択が出来る時代が近く訪れるだ

染はほぼゼロとなった。医療器具の使い捨て利用がろう。

一般化した現在では、医療行為による感染もほぼゼ

B 型肝炎の新規治療法の開発は、患者の期待がかロである。一方で、ハイリスク行為（違法薬物注射、出血を伴うような性行為等）実施者らの間では、新％10090929780937270100

規感染が生じている。

10093Ⅷ . HCV 研究の経緯

8078676050

男40女

HCV の複製を細胞や動物で再現することは困難を極めた。ウイルス学者らのこれまでの知見を集め30ても、容易に複製モデルを確立できずに基礎研究や20薬剤開発が進まない状態があった。そのような中で、

100

1999 年に Lohmann らは、培養細胞で自律的に複製10代以下

20代

30代

40代

50代以上

奥瀬千晃ほか．
肝臓．
2011 ; 52（2）: 87-93.

図 4 HB ワクチン接種による世代、性別間の抗体獲得率する HCV システムを発表した。これは、レプリ16）コンと呼ばれるもので、ウイルスの構造領域の遺伝子を除いたものであった。その後、2005 年に Wakitaらが、劇症肝炎患者から単離された JFH-1 株を利用

（ 91 ）

184することで、細胞で自律的に全複製経路を再現する

Ⅹ. C 型慢性肝炎の治療

17）ことに成功した 。その結果、急速に薬剤開発研究が進み、現在では 90％以上の患者で HCV を完全排C 型慢性肝炎の治療は、インターフェロン（IFN）除するに至っている（後述）。

単独投与による治療から、PEG 化した PEG-IFN とⅨ. C 型肝炎の病態

Ribavirin 併用療法の登場で、飛躍的な進歩を遂げた。
しかしながら、遺伝子型 1 型で高ウイルス量を示す

各種議論はあるが、HCV そのものには発がん性が症例では、難治性であり、約半数はウイルス排除があるとは考えられていない。HCV 感染の結果、各種できなかった。この PEG-IFN の治療効果を事前に代謝異常や炎症の持続によるゲノム異常が積み重な予測できれば、患者も無駄に副作用に苦しむことがることで、肝線維化から肝硬変に至り、その結果となく、費用対効果も高いと考えられた。われわれは、して発がんするとされている。つまり、時間軸と病2009 年にヒトゲノムの一塩基多型（SNPs）を利用態の進展にはきれいな比例関係がある疾患である。

した解析を実施し、IL-28B 周囲の SNPs の違いが、C 型肝炎患者の年齢層は、世界的にも日本は高い治療効果と関連することを報告した。同時に米国19）

部類にあるが、HCV の感染率は、他の先進国と比と豪州からも同じ内容が報告され、世界的にこの遺べても特別高くない。しかしながら、C 型肝炎由来伝子の重要性が認知された。その関係もあり、このの肝がん発症率が高いことがわかっている 。日本

SNPs の遺伝子検査は高度先進医療として採択されで C 型肝がん患者がピークを迎えていた 2000 年頃るに至った。

18）

では、米国と日本の HCV 感染率は、いずれも平均

ちょうどその頃、C 型慢性肝炎に対する抗ウイル1.7％程度と同等であった（図 5）。一方で、C 型肝炎ス療法は、従来の IFN をベースとした治療から著由来の肝がんの死亡者数は米国で約 4,000 人、日本しく変貌しつつあった。それは、HCV 蛋白の機能では約 36,000 人と約 9 倍であった。米国の人口は日を直接阻害する薬剤で、直接作用型抗ウイルス薬本の 2 倍であることから推定すると、日本は約 18（Direct Acting Antivirals : DAAs）と呼ばれている。

倍の肝がん発症率となる。この差の原因としては、

この登場によりウイルス排除率の向上と副作用の軽患者集団の年齢の違いがもっとも関連していると考減が飛躍的に進んだ。DAA の紹介は他誌に譲るが、えられている。米国では 40 代がピークであるが、日現在も新しい DAA 剤の治験が進んでおり、多種多本では 60 代以降が患者の中心であったことが指摘様なものが登場している。そのいずれもがウイルスされている。その他の違いとして、人種の違い、ウ排除率で 90％以上を示すという驚異的なものであイルスの違い、といったものが考えられているが、る。従来の DAA では、HCV 遺伝子型に依存した治今後の米国等の動向を注視する必要がある。

療効果があったが、その問題も克服されつつあり、陽性率（％）

全遺伝子型に効果を示すものが登場している。DAA
5

治療では、IFN 治療と比べて、ウイルス排除後の発4がん率が高まるという報告があるが、一方で関連はないという報告もあり、混沌とした状態である。予

3

日本
米国

2後については、今後の研究が期待されている。

Ⅺ. C 型肝炎研究の今後

1
0＜10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 69＜年代

このように DAA 治療全盛の時代で、完全なウイ

Armstrong et al. Ann Intern Med 2006
Tanaka et al. Intervirology 2011 より引用改変

ルス排除が可能な時代となったが、残された問題はまだ多く存在している。ここでは、主な 2 点を紹介

図 5 日米の HCV 抗体陽性率（概算）することとする。その課題の 1 つは、非代償性肝硬日本は2005年、米国は2002年時点の年齢変患者への対応である。前述のように高齢者が多い（ 92 ）

185

日本では、非代償性肝硬変患者が大きな問題として残っている。DAA 治療期間中に肝不全が進行する可能性があり、現時点では、その際の内科的レスキューの手法が確立していないこともあり、欧米では肝移植が推奨されている。本邦においては、肝移植が現実的でないため、内科的治療が望まれている。
その治験は現在進行中であり、その結果が期待される。予後に関しては、代償期の肝臓を持つ患者に対する研究結果では、ウイルス排除群と非排除群では、治療後の 2 年前後は発がん率に差がないことが報告されており、より発がん素地が整っている非代償性肝硬変では、その予後の管理も重要となるといえる。
もう一つは、HC ワクチンの開発である。DAA 治療によって、90％以上の確率でウイルス排除が出来る時代になったが、高額な医療費を鑑みると費用対効果は悪く、感染を予防することが一番である。
HCV は一旦感染すると 70％以上が持続感染となることから、体内で産生された抗体は十分な中和能を持っていないとされている。また、HCV を治療によって一度排除しても、再度別の HCV 株が感染することが知られている。これらの点は、ワクチン開発の難しさを示しているといえる。現在のところ、有望なワクチンは開発されていないが、HCV が自然排除されるヒトがいることを考えると、HCV の感染予防は可能であり、ワクチンもしくはその他の安価な方法で HCV を排除できると期待している。

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（ 93 ）