エーザイ
抗がん剤の研究開発

２００８年９月１６日

エーザイ株式会社
常務執行役 研究開発担当
吉松賢太郎
1

将来見通しに関する注意事項•

本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」（forwardlooking statements）を含みます。これらの文言は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれらの文言とは異なる現実的な結論、結果を招き得る不確実性に基づくものです。

•

それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、通貨為替変動といった一般的な国内および国際的な経済状況が含まれます。リスクや不確実性は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、技術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了、製品の安全性ならびに効果に関するクレームや懸念、規制機関による承認取得、国内外の保健関連改革、マネジドケア、健康管理コスト抑制への傾向、国内外の事業に影響を与える政府の法規制など、新製品開発に付随する課題などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。

•

また、承認済み製品に関しては、製造およびマーケティングのリスクがあり、需要を満たす製造能力を構築する能力を欠く状況、原材料の入手困難、市場の受容が得られない場合などが含まれますが、これに限定されるものではありません。

•新しい情報、将来の出来事もしくはその他の事項より、見通し情報に更新もしくは改正が望ましい場合であっても、それを行う意図を有するものではなく、義務を負うもの
ではありません。
2

本日の内容1. hhc 企業：エーザイ
2. がん領域における研究開発状況
3. エーザイにおける抗がん剤研究の歴史
4. がん領域のフランチャイズ化

31. hhc 企業：エーザイ

4ｈｈｃ企業：エーザイ
我々の使命はヒューマン・ヘルス・ケア（hhc）、患者様と生活者の皆様の喜怒哀楽を考えそのべネフィット向上を第一義とし世界のヘルスケアの多様なニーズを充足する
 いかなる医療システム下においても存在意義がある 一人ひとりが法令と倫理を遵守したビジネス活動を徹底する
 いかなる医療システム下においても存在意義のある
ヒューマン・ヘルスケア企業
5がん患者様の思い 患者の願い
 健康になりたい、治りたい; 効果のある治療 現状を維持したい; 元気な日を一日でも長く 普通の生活を送りたい; 苦しまない 自分も主治医になる
 自分のがんを良く知り、状況を理解する
 治療について理解し、決定に責任を持つ

 エビデンスをつくる努力 治験に参加する
 客観的に評価する努力患者やとその家族の思いに寄り添える医療であって欲しい6

2.がん領域における研究開発状況7がん領域における研究開発の特徴
 多種多様な研究アプローチ
 成功確率の低さ
 薬効評価 治験薬製造 臨床試験、臨床開発戦略

8多くの異なる研究アプローチ－ 新規殺細胞性作用－ ホルモン療法－ チロシンキナーゼ阻害－ 血管新生阻害－ シグナル伝達阻害－ モノクローナル抗体－ サイトカイン－ 遺伝子治療－ がんワクチン－ その他
研究プロジェクトは「研究アプローチ」に基づいて創出されますが、臨床開発や適応はがんの種類に基づきます。
9

今後の抗がん剤市場(ホルモン、免疫、支持療法を除く)

60000

新しいメカニズム
キナーゼ阻害剤
抗体
新規殺細胞性剤

新規作用機序
アルキル化剤

50000

抗生剤

30000

代謝拮抗剤

$ Million

40000

ビンカアルカロイド

20000

10000

02005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Year

出所 “Cancer Market Outlook” Business Insight10

成功確率の低さ
 臨床試験開始からNDA/MAA申請までの成功確率－がん：５％－心脈管系：２０％－感染症 ：１６％－代謝性疾患：１１％－泌尿器系：９％－中枢神経系：８％
Nature Review Drug Discovery 3, 711, 2004

11

薬効評価
 薬効評価モデルの多様性
 作用機序の違いによる薬効モデルでの効果の差異

殺細胞性 vs 細胞増殖抑制（静細胞性）
 宿主(マウス)と移植腫瘍(ヒト)における感受性差 薬効用量と毒性用量の差が小さい
 動物モデルと臨床におけるエンドポイントの違い 薬理作用と抗腫瘍効果の関連

12臨床試験、臨床開発戦略
 複数の投与スケジュール
 単剤療法、併用療法での最適な用量設定
 複数の対象がん腫の選定
 対象集団の選定(1stline,2ndline,3rdline）
 加速承認vs フル承認
 がん腫毎、治療ラインに基づく適応
 ファーマコゲノミクスとバイオマーカーの活用
13

3. エーザイにおける抗がん剤研究の歴史

14抗がん剤領域参入にあたって・ プロジェクトでの検討（１９８６年）
・ 研究グループ発足後に方針の再検討（１９８７年）⇒以下の３点を目標として化合物の創出を行う。
- 新規作用機序- 新規骨格- in vivoでの優れた抗腫瘍効果

15エーザイでの抗がん剤創薬研究方針
１．先行他社のノウハウが蓄積している既存のクラスのアナログ研究は行わない
2. 自社研究の優位性を確保できるものを狙う
3. 生存率・生存期間の向上が最終目標であることを研究着手時から念頭においたテーマ設定
4. テーマの特徴・狙い目に対応した動物モデルでのエンドポイントおよび効果基準の設定
5. 戦略およびプロジェクトの状況に基づいた日本での迅速な臨床試験の開始
16

筑波研究所、ボストン研究所での抗がん剤研究の歴史
1. E7010 スルホンアミド系チューブリン重合阻害剤(1987)：筑波
2. トポイソメラーゼII阻害剤(1991)：筑波
3. がん遺伝子産物rasのfarnesyl化阻害剤(1991)：共同
4. E7070 G1期を標的とするスルホンアミド系抗がん剤(1992)：筑波
5. E7820 血管新生阻害剤(1992)：筑波
6. E7389 ハリコンドリンタイプ微小管伸長阻害剤(1992): ボストン
7. E6020 ワクチンアジュバント（1997）: ボストン
8. E7974 ヘミアステリンタイプ微小管重合阻害剤（1998）: ボストン
9. E7080 Multi-kinase阻害血管新生阻害剤(1999)：筑波
10. E7107 発酵産物プラジエノライド誘導体(2000） ：筑波
11. E6201 MEK-1、MEKK-1キナーゼ阻害剤（2002） : ボストン
12. E7050 c-met、VEGF受容体キナーゼ阻害剤（2003） ：筑波
17

4. がん領域のフランチャイズ化

18がん領域のフランチャイズ化に向けての取り組み
・自社品の臨床開発の着実な推進；優先順位づけ
・上市品の製品買収；リンパ腫関連製品
・抗体研究のインフラ確立；モルフォテック社買収
・がん領域フランチャイズ；ＭＧＩファーマ買収19

がん領域製品・パイプライン
前臨床研究

初期臨床研究後期臨床研究GPI21016

E7070

E7389

がん治療時の作用増強

新規殺細胞性抗がん剤

細胞周期G1期標的剤

微小管伸長阻害剤

E7974

Irofulven

Gliadel® Wafer

Illudin S毒素半合成誘導体

卵巣がん

ＲＮＡスプライシング制御

抗血管新生・分子標的薬

ONTAK®

CD25陽性皮膚浸潤性Ｔ細胞リンパ腫治療剤

Targretin® cap&gel
再発性皮膚浸潤性
T細胞リンパ腫治療剤
Panretin® gel
AIDSに伴う表在性カポジ肉腫治療剤

E7820

アルファ２インテグリン発現阻害

E7080

VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤

E6201

天然物由来 新規MEK-1/
MEKK-1キナーゼ阻害剤

MORAb-004
モノクローナル抗体

神経膠腫

Hexalen®

E7107

E7050

Dacogen®

DNAメチル化阻害剤
骨髄異形成症候群ヘミアステリンタイプチューブリン阻害剤

c-met/VEGFR-2阻害剤

現製品

抗体

MORAb-009
抗メソセリン抗体

エーザイ

モルフォテック

ＭＧＩ

ライガンド

MORAb-003

抗葉酸受容体アルファ抗体

MORAb-028
抗体

ワクチン

がん支持療法E6020

ZYC300amolimogene

ワクチンアジュバント

がん治療用DNAワクチン

子宮頚部異形成 ＤＮＡワクチン

GCPII阻害剤

AKR-501

fospropofol

化学療法による神経障害

血小板減少症

Aloxi® PONV

簡便な診断・治療時の鎮静

血液凝固阻止剤

術後の悪心・嘔吐(注射)SaforisTM

Aloxi® CINV

Salagen®

口腔粘膜炎： バイオロジクス

Fragmin®

頭頸部がん患者でのがん化学療法に伴う悪心・嘔吐
放射線療法によるﾄﾞﾗｲマウス(注射、経口)

20タキソールとＥ７３８９の相反する作用機序
紡錘体微小管動態
タキソールは紡錘体の微小管重合を高める

E7389は紡錘体の微小管短縮を誘発する

微小管：緑色部分
染色体：青色部分21

Ｅ７３８９ 微小管伸長阻害剤
MeH
H

OOO
H

OHMeOMeOHH

HHOOOHOHOHH

OOOMeMeHOO

ハリコンドリンB

OOH
O

H2N

H
H

1313534• HOMsOO

OO 27O
Me23E7389

OH

O
O

H
7O

10OO

1413H

19

• カイメンから単離されたハリコンドリンＢの全合成誘導体• 新規な化学構造• 微小管動態に及ぼすユニークな効果*– 微小管の重合（伸長）を阻止する– 微小管の脱重合（短縮）に作用しない– チューブリンを凝集させることで微小管形成に関与できなくする*Jordan et al. Mol Cancer Ther 2005;4:1086-1095.

22

E7389: 微小管伸長阻害剤¾¾¾¾¾乳がんおよび非小細胞肺がん(NSCLC)を対象としたフェーズⅡ試験で有望な有効性と安全性プロファイルを示した- アントラサイクリン、タキサン、カペシタビンによる前治療歴のある乳がんに対する抗腫瘍効果を確認(第三者評価による奏功率は9.3%,担当医評価での奏功率は14.1%)- 末梢神経障害に関する安全性プロファイルに優る可能性- タキサン前治療のある非小細胞肺がんに対する作用 (奏功率9.7%)
アントラサイクリン、タキサン、カペシタビン前治療歴のある乳がん- 乳がん３０５試験を用いた米国申請についてFDAと合意- ２００９年度中に日米欧同時申請を予定
前立腺がん- フェーズⅡ POC試験が最終段階に肉腫- ４種の肉腫および２つのステージデザインに向けたフェーズII
POC試験が進行中- 平滑筋腫のファースト・ステージにおける作用を確認し、セカンド・ステージへの進行を決定
非小細胞肺がん- カルボプラチンとの併用試験（フェーズIb/II）進行中
23

ＭＯＲＡｂ-００３<抗葉酸受容体αモノクローナル抗体>
9 フェーズⅠ試験結果

MORAb-003
卵巣がんフェーズ２

進捗状況

z400 mg/m2 (10mg/kg/週)までの充分な忍容性z

ラベル体を用いて腫瘍への局在を確認

プラチナ系抗がん剤が奏効した卵巣がんの再発

がんマーカー（ＣＡ１２５）のみ上昇

臨床症状ありＭＯＲＡｂ-003
単剤

9

卵巣がんでのフェーズⅡ試験進行中
zzzz

モノクローナル抗体の最適な使用法を検討するための新しい臨床試験デザイン
初回再発後のプラチナ系抗がん剤感受性卵巣がん
単剤 およびカルボプラチン + タキサンとの併用
現時点で、１２例中６例がカルボプラチン + タキサンとの併用による初回寛解期間よりも長い寛解期を認めた- カルボプラチン + タキサンのみの症例では1%未満

がんが進行

カルボプラチン＋タキサン＋ＭＯＲＡｂ003(Oral presentation “Exploratory Phase II efficacy study of MORAb-003, a monoclonal antibody against folate
receptor alpha, in platinum sensitive ovarian cancer in first relapse” in ASCO annual meeting, Chicago, USA,24
May 30 – June 3, 208)

ＭＯＲＡｂ-００３<抗葉酸受容体αモノクローナル抗体>
今後の計画¾ フェーズⅢ試験;プラチナ系抗がん剤感受性の再発卵巣がん
9 現状の当局との状況• FDAとの エンドオブフェーズⅡミーティングを２００８年１月に実施– フル承認に向けたSPAを提出することに合意– ＦＤＡとのCMC（原薬，製剤の化学，製造およびその分析法）レビューミー
ティングを ４月１７日に実施• SPA パッケージを 2008年7月に提出– ＥＭＥＡからのサイエンティフィック・アドバイス
9 2008年度第３四半期にプロトコルを最終確定予定• FDAのレビュー、フィードバック次第
9BLA申請目標 2012年度¾フェーズⅡ試験;プラチナ系抗がん剤耐性の再発卵巣がん
9週1回パクリタキセル +/- MORAb-00325ＭＯＲＡｂ-００９＜抗メソセリンモノクローナル抗体＞– フェーズⅠ試験は終了– すい臓がん(1st line)フェーズⅡ試験• MORAb-009＋ゲムシタビン 対 プラセボ＋ゲムシタビン• 目標症例数: 152 症例 (76 症例/群)• 主要評価項目: 生存期間
• FPIを２００７年１２月に達成、順調なエンロールメント– 中皮腫を対象としたフェーズⅡ試験準備中

26

ＭＯＲＡｂ－０２８＜抗ＧＤ２モノクローナル抗体＞– 細胞表面抗原「ＧＤ２（ガングリオシド２）」に対するヒトＩｇＭ抗体– メラノーマ、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、脳腫瘍– 抗原「ＧＤ２」はトランスフォーメーションに関与する– 抗体単独で腫瘍増殖を抑えることをマウス移植モデルで確認– 作用機序は補体依存性殺細胞作用– Ｌ７２（ヒト抗ＧＤ２ＩｇＭ）抗体は、臨床において８症例で抗腫瘍活性を示した– ＭＯＲＡｂ-０２８はモルフォドーマ技術によりＬ７２産生ハイブリ
ドーマより樹立27

Ｅ７０８０H 3C
H2N

ON

O
O
ベスト・イン・クラス
経口VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤

ClNHONH¾

すべてのVEGF受容体ファミリー(VEGFR1:Flt-1, VEGFR2:KDR, VEGFR3:Flt-4)の阻害、VEGF受容体ファミリー に加えて、FGFR1、PDGFRbなど血管新生に関連する他の分子に対しても阻害作用を有する¾

３つのフェーズⅠ試験がほぼ完了- 日米欧で同時並行して実施- Cmax とAUC は用量に応じて増加-バイオマーカーを使ったPK-PD解析により、Ctrough値が薬理活性を示す濃度を超えることが示された- E7080はc-kit(+)CEP および c-kit(+)CECを減少させた-腎がん、肉腫、黒色腫、甲状腺がん、大腸がんで、多くのPRおよび長期（６カ月以上） のSD 症例が観察された(CEP; Circulating endothelial progenitors, CEC; Circulating endothelial cells)28

Ｅ７０８０
試験目的
主要目的-一日一回継続投与における最大耐量(MTD)の決定
副次目的-用量制限毒性(DLTs)-Ｅ７０８０の安全性と忍容性-薬物動態プロファイル-抗腫瘍効果-薬理バイオマーカーの特定、バリデートと生物学的効果
ベスト レスポンス

症例数

ＰＲ5ＳＤ

25

病状進行

9(a)

(b)

(a)

(c)

(b)

(d)

(Poster “A phase I dose escalation and pharmacokinetic study of E7080, a small molecule tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced malignancies”
in ASCO annual meeting, Chicago, USA. May30-Jun 3.)29

Ｅ７０８０
腫瘍タイプ

メラノーマ

腎がん肉腫

開始用量(mg)

ベストレスポンス

0.812.5
162025323232253.2
20253.2
6.4
12.5
12.5
16162532

NANAPDPDSDSD
PRPRSDSD
PRPRPDNASD
PRSD
SDSD
SD

治療効果
持続期間(週)<8NA
88324044+49+36+7668+36+8744
2456243612結論• E7080は線形の薬物動態プロファイルを示し、一日あたり25mgまでの用量では、安全かつ十分な忍容性が認められた• 今後の開発に期待を持てる
有望な抗腫瘍効果が、特にメラノーマ、腎細胞がん、肉腫症例において、観察された(Poster “A phase I dose escalation and pharmacokinetic study of E7080, a small molecule tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced malignancies”
in ASCO annual meeting, Chicago, USA. May30-Jun 3.)30

O

Ｅ７１０７（プラジエノライド誘導体）
RNA スプライシング モジュレーター
• 新しい分子ターゲット：スプライシング・ファクター SF3b
• プラジエノライドは放線菌Mer-11107の発酵培養液から発見された• 現存の抗がん剤とは異なる抗腫瘍スペクトラムを示す• 最も強い腫瘍縮小効果をヌードマウス
移植モデル（ヒトがん細胞）において示す• 複数の遺伝子の発現抑制、特定のたんぱく質のmRNAのスプライシング異常をもたらす

NO H

N

HO H

H

H3C
H3C H

O
H HO CH3

H 3C
H
H
CH3

OH
CH3

O
O

H
OH

Nature Chemical Biology• 現況：–欧米で２つのフェーズⅠ試験
進行中–作用機序に基づくバイオマーカー試験31新規抗がんメカニズム“スプライシング制御”
エクソンE7107

イントロンmRNA前駆体細胞核snＲＮＡ

スプライシングファクタースプライシング

ＳＦ３b snＲＮＡ
スプライソソーム

成熟mRNA

がん細胞に必須なタンパク質合成

がん増殖
抗がん作用

32

Ａｍｏｌｉｍｏｇｅｎｅ:
ＨＰＶ感染病変に対する治療用ＤＮＡワクチン
z ヒトパピローマウイルス (HPV) 感染は前がん病変の主な原因とされる
z 正常部位へダメージを与えない非侵襲的治療法

Amolimogene:z 非複製かつ染色体に組み込まれないＤＮＡz HPV ポリ蛋白(主にE6、E7蛋白)の発現により免疫反応を惹起
z プラスミド含有のマイクロ粒子
z 凍結乾燥製剤

z 世界初の治療用ＤＮＡワクチンをめざす

正常組織

HPV 感染部位

Amolimogene

免疫細胞

33

Ａｍｏｌｉｍｏｇｅｎｅ：

子宮頸部異形成予防用ワクチンと治療用ワクチンとの違い

予防用ワクチン

治療用ワクチン•••••目的: 抗原抗体反応の誘導
抗体結合、ウイルス不活性化
感染予防•

目的: 免疫応答の誘導
免疫細胞が子宮頸部に移動 Æ がん前駆細胞への結合
病的細胞の除去 Æ 病変の寛解

HPVY

YY抗体

YYYYYYY

免疫細胞感染の予防

発症した女性の治療
34

Ａｍｏｌｉｍｏｇｅｎｅの臨床開発

子宮頸部異形成• フェーズⅠ試験– 薬理活性を臨床で確認– 臨床的レスポンス：１００％ （25歳以下）• フェーズⅡ試験 （医師主導）– 良好な忍容性; 67% 臨床的レスポンス （全症例）、100% 臨床的レスポンス （２５歳未満）• フェーズⅡ試験– 症例数：161 例、無作為割付試験– 良好な安全性、忍容性– CIN2/3 患者 （全症例）の寛解： 43% vs. 27%（プラセボ）– CIN2/3 患者 （２５歳未満）の寛解： 70% vs 23%（プラセボ）(p=0.0001)• ピボタル試験：進行中– 2本のピボタル試験– 最初の試験 (n=250) ：登録完了
CIN: cervical intraepithelial neoplasia(子宮頸部上皮内腫瘍)

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オンコロジーパイプラインまとめ
Ｅ７３８９： 乳がん３０５スタディによる米国申請をＦＤＡと合意、日米欧同時申請、順調な症例エントリー、申請予定２００９年度
ＭＯＲＡｂ-００３： フェーズⅠ、フェーズⅡデータのＡＳＣＯ発表；優れた卵巣がんへの効果確認、フェーズＩＩＩ開始へ、申請予定２０１２年度
ＭＯＲＡｂ-００９： すい臓がんのフェーズⅡ試験(1st line) 進行中。中皮腫のフェーズⅡ試験準備中。
ＭＯＲＡｂ-０２８： フェーズⅠ試験準備中
Ｅ７０８０：複数のがん種における有効性確認、ベスト イン クラスを目指す、申請
予定２０１２年度
Ｅ７１０７： 欧米におけるフェーズⅠの２試験が進行中。作用機序に基づくバイオマーカーも研究中。
amolimogene： 25歳未満の女性を対象とした、子宮頸部上皮内腫瘍のフェーズ
Ⅱ／Ⅲ試験において最終症例の臨床フェーズが終了
36