「揺らぎと生体機能」ニュースレター
No. １226 November, 2009
業績紹介：ハイブリッドリポソームのドラッグデリバリーシステムおよびがん治療
上岡龍一（崇城大生物生命・A03 計画研究代表者）

包含する薬剤カプセルに関するものがほとんどである。
筆者らは、リポソーム単独でがん細胞に選択的な細胞死（アポトーシス）を誘導することを世界で初めて明

論文題目：“ナノカプセルが拓く新たな医療の未来らかにした。抗がん剤を含有しない HL のがん治療研―ハイブリッドリポソームを中心に―”究に関して、以下のような興味深い知見が得られてい著者：上岡龍一る。（1）HL は、大腸がん、胃がん、肝臓がん、乳が雑誌巻号：Ohm Bulletin 46, 46-49 (2009)

ん、腎臓がんなど広範囲な培養がん細胞に対して顕著(オーム社創立 95 周年記念号)な増殖抑制効果を示した。（2）がんモデルマウスやラットを用いた動物実験において、高い治療効果と安全性が認められた。（3）HL は正常細胞よりも流動性のドラッグデリバリーシステム（DDS）は、必要な時、高いがん細胞の細胞膜に特異的に融合・蓄積すること必要な量の薬を目的とする患部に届けることであり、を発見した。さらに、細胞膜から核にいたるアポトー薬の副作用の軽減などの切り札となる技術である。こシス誘導のシグナル伝達のメカニズムを明らかにした。の技術の鍵となるのが、薬を届けるカプセル（キャリ（4）生命倫理委員会の承認後、再発悪性リンパ腫や咽ア）である。本稿ではキャリアとして筆者らが独自に頭がんなどの末期患者に対する臨床でのパイロットス開発したハイブリッドリポソームを用いた DDS、さらタディにおいて、高い安全性や延命効果、腫瘍の縮小にハイブッドリポソーム単独での制がん効果について効果を確認した（図 2）。以上のことから HL は、副作述べる。

用のない新しいがん化学療法剤となる可能性がある。

ハイブリッドリポソームを用いた DDS
超音波照射

+

筆者らは、超音波照射という簡便な調製法によって、ベシクル分子とミセル分子から成るハイブリッドリポソーム（HL）を世界に先駆けて開発した（図 1）。天ベシクル

然由来のリン脂質と無毒性のミセル界面活性剤を用いミセルハイブリッド
リポソーム

100ナノメーター

電子顕微鏡写真

図1ハイブリッドリポソームて、素材および組成比を選択することで、サイズ、相ハイブリッドリポソーム

転移温度、流動性などの物性をコントロールすること腫瘍部位のエコー写真
HL投与前が可能である。HL は DDS として有用な素材である。

HL投与後

静脈投与

筆者らは、直径 100nm 以下で、均一、さらに長期間

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安定な DDS に適した HL を創製した。これまでに、創局所投与製した HL を用いて，以下のような実験を試みた。
非水溶性のニトロソウレア系抗がん剤 BCNU を HL10mm10mm

10mm

HLの投与による腫瘍の顕著な縮小を観測に含有させて水溶液化し、脳腫瘍モデルラットの延髄部に局所投与した。結果として、副作用が少なくいち

図2 ハイブリッドリポソームのみによるがん治療

じるしい延命効果が得られた。さらに、血中での薬の近年、DDS におけるリポソームの応用は目覚しく発滞留性も向上し、極めて少量の抗がん剤で抗腫瘍効果展し、従来の薬剤キャリアとしてだけでなく、遺伝子が得られた。このように、リポソームを DDS に用いる治療におけるリポソームベクターや免疫療法における場合、薬物のキャリアとするのが一般的である。しかリポソームワクチンなど様々な医療分野で新しい利用し、その後の研究で、筆者らは HL 自体ががん細胞の法が開発されている。本稿で紹介した HL については、増殖を顕著に抑制することを見いだした。

患部への特異的な集積性を応用し、生体内のがん組織をイメージングするがん診断薬として、さらに、エイハイブリッドリポソームの制がん効果

ズなどの難治性疾患に対する新しい治療薬としての研

がん治療におけるリポソームの研究は、抗がん剤を究も進めている。

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「揺らぎと生体機能」ニュースレター
No. 1226 November, 2009
シンポジウム報告
日本生物物理学会第 47 回年会シンポジウム「生体分子の揺らぎをはかる – How are biological molecules fluctuating?–」
石井邦彦(理研・A01 公募研究代表者）

講演者は全員本学術領域の関係者の方々で、我々にとってはおなじみの顔触れです。阿蘇の班会議で交流を深めたお陰もあって、興味深く講演を聴くことがで2009 年 10 月 31 日に、本学術領域領域代表・A01 班

き、揺らぎに対する様々な実験的・理論的アプローチ長の寺嶋正秀教授と A02 班長の片岡幹雄教授をオーガについての理解を一層深めることができました。
「揺らナイザーとして標記のシンポジウムが開催されました。

ぎ」を生体機能を理解するキーワードとして、その重本シンポジウムは 2009 年 10 月 30 日から 3 日間、徳島要性を広く訴えたいという寺嶋・片岡両先生の熱意が市で開かれた日本生物物理学会第 47 回年会の中で行伝わってくるシンポジウムだったと思います。当日はわれましたが、テーマ・参加者ともに本学術領域研究大きな会場に立ち見が出るほどの盛況で、生物物理分と深い関わりのあるものです。筆者は一講演者として野の研究者の間で揺らぎの問題が非常に注目されていこのシンポジウムに参加する機会を得ましたので、以るということが感じられました。日本生物物理学会の下にその紹介と感想を書いてみたいと思います。

次期会長には片岡先生が就任されるということで、本本シンポジウムのテーマは生体分子の揺らぎで、特学術領域の発展とも連動する形で、揺らぎは生物物理に種々の揺らぎ検出法に焦点を当てたプログラムが組の中心的な話題になっていくものと思われます。

まれました。各講演者と演題は以下の通りです。
（敬称筆者個人はこれまで日本生物物理学会の会員ではあ略、講演は英語）りませんでしたが、今回の年会に初めて参加して、物1. 寺嶋正秀（京都大学）、「熱力学で反応中のタンパク理的手法による方法論の開発から生体機能の研究まで質の揺らぎを測る」

をカバーする生物物理という分野の広さを知ることが2. 川上勝（北陸先端科学技術大学院大学）、「AFM をできました。その広がりの中に「揺らぎ」を鍵として用いたタンパク質の内部揺らぎの定量的検出」

共通項を見つけ、新しい体系化を目指すということは

3. 石井邦彦（理化学研究所）、「蛍光寿命の揺らぎを観

本学術領域の目標に通じるものでしょう。今後のこのる新しい蛍光相関分光法」

流れの発展が注目されます。筆者にとっても、分光学

4. 高田彰二（京都大学）、「蛋白質の大振幅ゆらぎと機の立場からどのような貢献ができるかを考える良い機能の分子シミュレーション研究」

会となりました。今後本学術領域の研究を通して少し

5. 老木成稔（福井大学）、「チャネル蛋白質の構造揺らでも形にしていければと思います。
最後になりますが、本シンポジウムに招待して下さぎと機能揺らぎの１分子測定」
6. 古水雄志（崇城大学）、「がん細胞膜の揺らぎをターった寺嶋先生と片岡先生にこの場をお借りして深く感ゲットとする制がん効果」

謝いたします。学会はもちろん、懇親会での会場中を

7. 片岡幹雄（奈良先端科学技術大学院大学）、「中性子巻き込んだ阿波踊り（本学術領域の先生方も参加され非弾性散乱で蛋白質の熱揺らぎを測る」ていました）や徳島の街と自然、特急「うずしお」の乗り心地に至るまで、すべてが貴重な経験でした。

2「揺らぎと生体機能」ニュースレター
No. 1226 November, 2009
新井グループの横田氏が第 82 回日本生化学会大会において優秀プレゼンテーション賞と JB/OUP ポスター賞を受賞
新井宗仁（産総研生物機能工学・A02 公募研究代表者）

これは蛋白質構築原理の一つであると考え、変異ロバ

平成 21 年 10 月 21 日（水）から 24 日（土）まで、marginal stability を満たすと考えられますが、様々なア神戸ポートアイランドで開催された第 82 回日本生化

ミノ酸置換が導入されてもこれらが満たされるような学会大会において、私の連携研究者である横田亜紀子

選択圧が働く、というのが変異ロバストネスの原理で研究員（産総研生物機能工学）が、口頭発表においてす。私たちの行っている網羅的１アミノ酸置換変異解

優秀プレゼンテーション賞を受賞し、ポスター発表に

析は、野生型配列近傍（１ハミング距離内）におけるおいて JB/OUP ポスター賞を受賞いたしました。前者

完全な部分配列空間の適応度地形を特徴づけることには日本生化学会が主催で、一般口頭発表の演題の中か対応しており、変異ロバストネスの定量的解析が可能

ら、学生および学位取得後 5 年以内の人を対象に約 100になります。現在までに得られた実験データを用いて件授与するものです。また後者は、The Journal of適応度地形を作成した結果、DHFR の安定性と活性はBiochemistry（JB）誌のプロモーションのために昨年か高い変異ロバストネスを持つことが明らかになりましら始まった賞で、日本生化学会とオックスフォード大た。また、安定性、活性、変異ロバストネスの３つが学出版局（OUP）が主催でポスターを審査し、５点の進化の選択圧であると考え、それらの「強さ」を比較ポスターに与える賞です。対象者は「JB 誌の 2008 年

した結果、DHFR の活性は現在も強い選択圧であるこ7 号～2009 年 6 号までに論文が掲載された著者がポスとが示唆されました。現在のところ、DHFR の網羅的ターのメンバーであること、ただし、JB に掲載された変異データベースは未完成のため、これらは予備的な論文内容と異なる発表でよい」となっています。

結果ではありますが、上記のような概要は得られつつストネスの原理（the principle of mutational robustness）を提唱されました[1]。蛋白質は consistency principle と私たちは今回、「タンパク質の変異ロバストネス：あると考えています。今後はデータベースを完成させ、DHFR の網羅的一アミノ酸置換変異による解析」と題

分子進化における変異ロバストネスという概念の定量し、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の網羅的１アミ的解析を進めるのみでなく、蛋白質構築原理の理解やノ酸置換変異解析から得られた蛋白質の変異ロバスト蛋白質の揺らぎ制御に向けて鋭意努力していきたいとネスに関する知見について発表いたしました（発表者思っております。

名：横田亜紀子、新井宗仁、高橋尚、山子知織、竹縄
辰行、巌倉正寛（産総研））。蛋白質は様々な変異に対参考文献して寛容であり、機能・構造・安定性を維持すること[1] Go, N., The consistency principle revisited. In Old andができます。これを蛋白質の変異ロバストネス

New Views of Protein Folding, pp.97-105 (1999).

（mutational robustness）と呼びます。郷信広先生は、

JB/OUP ポスター賞を受賞した横田さん（左）とJB 編集委員の鈴木明身・東海大教授（右）。

3「揺らぎと生体機能」ニュースレター
No.12
26 November, 2009
鈴木グループの Qin Miao Huang さんが The 19th International Symposium ofHiroshima Cancer Seminar にて Best Poster Award を受賞
片岡幹雄（領域事務担当）
平成 21 年 11 月 1 日（日）に、International遺伝性のない一般的な癌においてその直接的な関連はConference Center (Hiroshima)で開催された The明らかではありませんでした。Qin Miao Huang さん

19th International Symposium of Hiroshima Cancer

はこのチャレンジングな課題に、遺伝的揺らぎである

Seminar in conjugation with Three Universities’

genomic instability の観点から取り組みました。癌細Consortium において、本新学術領域研究の公募研究

胞には高頻度で genomic instability が存在しており班員である鈴木元氏（A03 班、名古屋大学大学院医学癌の発生や悪性化に多大な影響を与えていることが知系研究科分子腫瘍学分野）のグループの大学院生 Qinられています。この原因を明らかにするため、Qin

Miao Huang さんが、Best Poster Award を受賞されMiao Huang さんは肺癌組織 158 例の Microarray 解ました。本領域からも心からお祝いしたいと思います。

析の結果を用いて、genomic instability 関連遺伝子の（財）広島癌セミナーでは平成２年より「がんの予防・mRNA 発現プロファイル解析を行いました。その結果、診断・治療」の開発推進と互いの研究レベルの向上を

本 来 癌 で 増 加 す る は ず の DNA 複 製 タ ン パ ク 質図るため、癌研究者による最先端の研究成果の発表とPOLD4 遺伝子が、極めて生物学的悪性度の高い小細討論の場である国際シンポジウムを開催しております。

胞癌で特異的発現低下を示すことを見出しました。

シンポジウムにおきましては、organizer の田原榮一

Qin Miao Huang さんは、この現象が実際の肺小細胞先生（広島大学名誉教授、財団理事長）および Curtis

癌で観察される種々の病理学的表現型をうまく説明し

C. Harris 先生（NCI, USA）により若手研究者によるていることを様々な実験系を構築することによって示

優れた研究発表に対して 2 件の Best Poster Award がしました。今回の受賞はこの優れた研究発表に対して選定されました。受賞者は年会の懇親会席上で表彰さ与えられ たも のです。 また 、遺伝的 揺ら ぎであるれ、財団から記念品と表彰状が授与されました。

genomic instability の成因を明らかにし、その制御を

Qin Miao Huang さ ん の 研 究 発 表 タ イ ト ル はめざすという研究は、本新学術領域研究の目的にも合「Epigenetic reduction of POLD4/p12 in small cell

致しており、今後の研究の展開が期待されます。

lung cancer: a direct relationship between DNA
replication and genomic instability」です。これまで、DNA 複製と発がんは密接な関連があるとされながら、Best Poster Award を受賞した Qin Miao Huang さん

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