⽇本腎臓学会
CKD 治療における SGLT2 阻害薬の適正使⽤に関する
recommendation
策定 2022 年 11 ⽉ 29 ⽇

近年，sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)阻害薬が慢性腎臓病(CKD: chronic
kidney disease)に使⽤可能となった．SGLT2 阻害薬は近位尿細管に発現する sodium
glucose co-transporter Na/グルコース共輸送体である SGLT2 を阻害し，尿中への糖排泄を増加させることで⾎糖値を改善させる⾎糖降下薬である．2 型糖尿病患者を対象とした，SGLT2 阻害薬の有⽤性を検証した⼤規模ランダム化⽐較試験において，⼼⾎管アウトカムのみならず腎アウトカムに対する有効性が⽰された．近年，糖尿病⾮合併
CKD に対する腎保護効果が⽰され 1, 2，糖尿病合併 CKD のみならず糖尿病⾮合併 CKDに対し，⼀部の SGLT2 阻害薬が使⽤可能となった．今後，CKD に対する SGLT2 阻害薬の使⽤が増加することが予想され，SGLT2 阻害薬投与を推奨する CKD 患者像や，投与時の様々な注意点など，情報を広く共有することは，副作⽤や有害事象の発症抑制に繋がると考える．従って，CKD 患者に対して SGLT2 阻害薬が適正に使⽤されるよう，“CKD 治療における SGLT2 阻害薬の適正使⽤に関する recommendation”を発出することとした．SGLT2 阻害薬投与の際には，本 recommendation とともに，⽇本糖尿1

病学会から発出されている“糖尿病治療における SGLT2 阻害薬の適正使⽤に関する
recommendation”，“2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム”も参考にされたい．

2

Recommendation


SGLT2 阻害薬は，糖尿病合併・⾮合併にかかわらず，慢性腎臓病(CKD)患者において腎保護効果を⽰すため，リスクとベネフィットを⼗分に勘案して積極的に使⽤を検討する．



糖尿病合併 CKD 患者：アルブミン尿（蛋⽩尿），腎機能に関係なく腎保護効果が期待されるため，クリニカルエビデンスを有する SGLT2 阻害薬の積極的な使⽤を考慮する（eGFR15 mL/min/1.73m2 未満では新規に開始しない．継続投与して 15．
mL/min/1.73m2 未満となった場合には，副作⽤に注意しながら継続する）



糖尿病“⾮”合併 CKD 患者：蛋⽩尿陽性の CKD（IgA 腎症や巣状分節性⽷球体硬化症など）には，原疾患の治療に加えてクリニカルエビデンスを有する SGLT2 阻害薬の積極的な使⽤を考慮する．
（eGFR15 mL/min/1.73m2 未満では新規に開始しない．継続投与して 15 mL/min/1.73m2 未満となった場合には，副作⽤に注意しながら継続する）．



糖尿病合併・⾮合併にかかわらず，SGLT2 阻害薬投与後に eGFR の低下(eGFR
initial dip)を認める場合があり，早期（2 週間〜2 ヶ⽉程度）に eGFR を評価することが望ましい．その後も eGFR が維持されている事を確認する．過度に eGFRが低下する場合は腎臓専⾨医への紹介を考慮する．



⾼⾎圧，貧⾎，脂質異常症，⾼尿酸⾎症を有する CKD に対する SGLT2 阻害薬の3

投与は有⽤である可能性がある．


糖尿病“⾮”合併 CKD 患者においても，⾷事摂取量の不⾜，栄養不良状態，飢餓状
態，激しい筋⾁運動，過度のアルコール摂取，副腎機能不全，下垂体機能不全，シックデイなどの状況下では低⾎糖や正常⾎糖ケトアシドーシスなどの代謝異常を⽣じる可能性があるため，SGLT2 阻害薬の中⽌を考慮する．⾷事摂取ができない
⼿術が予定されている場合には，術前 3 ⽇前から休薬し，⾷事が⼗分摂取できるよ
うになってから再開する．



利尿薬を使⽤している CKD 患者や⾎糖コントロールが極めて不良な糖尿病患者では，脱⽔や急性腎障害を来す可能性があるため注意が必要である．



⾼齢 CKD 患者への投与の際には，サルコペニアやフレイルの発症・増悪に注意する．



SGLT2 阻害薬は糖尿病“⾮”合併 CKD 患者においても尿路・性器感染症の発症・増悪が懸念されるため，投与後は注意を払う必要がある．



多発性嚢胞腎，ループス腎炎，ANCA 関連⾎管炎，免疫抑制療法中の患者へのSGLT2 阻害薬投与に関しては，現時点で⼗分なクリニカルエビデンスが存在しな
いため，これらの症例に対しては，適応について慎重に判断する．

本薬剤の適応やエビデンスを勘案した上で，薬剤添付⽂書に⽰されている安全性情報に注

4

意を払い，本 recommendation を⼗分に踏まえて適正に使⽤する．

5

解説
1.

治療に関する推奨（どのような患者に使⽤するのが望ましいか？）
１）糖尿病合併 CKD
アルブミン尿(蛋⽩尿)別腎アウトカムへの影響
最近のシステマティックレビュー(SR)では，SCORED 試験を除いた RCT において，顕性アルブミン尿を呈する 2 型糖尿病患者における腎アウトカムへの有効性が⽰されている (発⽣率差: incidence rate difference (IRD) per 1000 patient/year-17.3 [95% CI -24.1‒-10.4]) (注：DAPA-CKD 試験のみ糖尿病⾮合併 CKD を含む) 3．微量アルブミン尿患者 (IRD -1.4 [95% CI -3.5‒0.8])，正常アルブミン尿患者 (IRD -2.2 [95% CI -2.9‒-1.4])においても，ある程度有効性を⽰す結果であった 3．J-CKD-DB 試験では，蛋⽩尿陰性の 2 型糖尿病患者において他の⾎糖降下薬と⽐較し有意に年間 eGFR 低下速度，腎複合アウトカムを軽減している 4．EMPAKIDNEY 試験（糖尿病患者 46%）では、正常アルブミン尿患者に対するエンパグ
リフロジンの腎複合アウトカムへの優位性は⽰されなかったものの，long-term
eGFR スロープの低下はプラセボと⽐較して緩徐であった 2．アルブミン尿を呈する患者ほど SGLT2 阻害薬のベネフィットは⼤きいものの，正常アルブミン尿患者でも有効性が期待される．よって，糖尿病患者においては，腎保護の観点からアルブミン尿（蛋⽩尿）の有無，程度にかかわらず SGLT2 阻害薬の投与を積極的に考慮する．



腎機能別腎アウトカムへの影響
eGFR45 mL/min/1.73m2 未満の 2 型糖尿病患者においても，SGLT2 阻害薬は腎アウトカムを有意に改善することが報告されている(IRD -10.0 [95% CI -18.6‒1.5]) 3．eGFR45 以上 60 mL/min/1.73m2 未満(IRD -7.4 [95% CI -13.3‒-1.5])，
eGFR60 mL/min/1.73m2 以上(IRD -3.2 [95% CI -4.1‒-2.3])でも腎保護効果が⽰されている 3．CREDENCE 試験のサブ解析において eGFR30 mL/min/1.73m2 未満への投与は腎アウトカム発症リスクを改善しなかったものの，eGFR スロープを軽減していた 5． DAPA-CKD 試験においても eGFR30 mL/min/1.73m2 未満の検討において，腎複合アウトカム，eGFR スロープを軽減する傾向を⽰している 6．
EMPA-KIDNEY 試験では，eGFR30 mL/min/1.73m2 未満において腎複合アウトカ
ムの発症リスクを有意に軽減していた 2．糖尿病合併 CKD においては eGFR20
mL/min/1.73m2 以上であれば，クリニカルエビデンスを有する SGLT2 阻害薬の積極的な投与開始を検討すべきであるが，eGFR 20 mL/min/1.73m2 未満について

6

は ， 現 状 エ ビ デ ン ス は な い ． 薬 剤 に よ っ て は 添 付 ⽂ 書 に “ eGFR が30mL/min/1.73m2 未満の患者には新規に投与しないこと”や”末期腎不全⼜は透析施 ⾏ 中 の 患 者 を 除 く ” と 記 載 さ れ て い る ． CKD の 重 症 度 分 類 で は eGFR15
mL/min/1.73m2 未 満 を 末 期 腎 不 全 と 定 義 し て い る こ と か ら ， eGFR15
mL/min/1.73m2 未満では新規に開始すべきではない．薬剤添付⽂書を参考に，
SGLT2 阻害薬投与の適応を慎重に⾒極める必要がある．SGLT2 阻害薬開始後に
eGFR15 mL/min/1.73m2 未満となった場合には，副作⽤に注意しながら継続する．
SGLT2 阻害薬投与後早期に eGFR 低下(initial dip)を認めることがあるため(CREDENCE 試験:カナグリフロジン開始 3 週-3.72mL/min/1.73m2，DAPA-CKD
試験: ダパグリフロジン開始 2 週-3.97mL/min/1.73m2，EMPA-KIDNEY 試験：エンパグリフロジン開始 2 ヶ⽉-2.76mL/min/1.73m2)，早期（2 週間〜2 ヶ⽉程度）に eGFR を評価することが望ましい．その後も腎機能が維持されている事を確認する．過度に eGFR が低下する場合は腎臓専⾨医への紹介を考慮する．
２）糖尿病“⾮”合併 CKD(IgA 腎症・巣状分節性⽷球体硬化症など)
糖尿病⾮合併 CKD に対する SGLT2 阻害薬の有効性を検証した⼤規模 RCT は，
現時点で DAPA-CKD 試験 1，DAPA-HF 試験 7，EMPEROR-reduced 試験 8，
EMPA-KIDNEY 試験 2 の 4 編である．いずれも 2 型糖尿病患者や heart failure with
reduced ejection fraction (HFrEF)患者が含まれているものの，腎複合アウトカムを軽減している．DAPA-CKD 試験のサブグループ解析において，腎硬化症では，プラセボと⽐較し，腎複合イベント発症リスクに対して有意性は認めなかったが(HR 0.75 [95% CI 0.44‒1.26]）9，IgA 腎症では発症リスクを有意に軽減している(HR 0.29 [95% CI 0.12‒0.73]) 10．巣状分節性⽷球体硬化症を対象とした解析では，
少数例でもあり腎アウトカムに有意性は⽰されなかったものの，eGFR initial dip
後の eGFR スロープは緩徐となっていた 11．EMPA-KIDNEY 試験においても⼀貫した結果であった 2．特に正常アルブミン尿患者（⾮糖尿病患者 54%）において，腎複合アウトカムへの優位性は⽰されなかったが，long-term eGFR スロープはプラセボと⽐較して緩徐であった 2．以上より，糖尿病⾮合併 CKD 患者においてもSGLT2 阻害薬は腎保護効果を有すると考えられ，使⽤可能なクリニカルエビデン
スを有する SGLT2 阻害薬の投与を検討する．eGFR 20 mL/min/1.73m2 未満については，現状エビデンスはない．薬剤によっては添付⽂書に”末期腎不全⼜は透析施 ⾏ 中 の 患 者 を 除 く ” と 記 載 さ れ て い る ． CKD の 重 症 度 分 類 で は eGFR15
mL/min/1.73m2 未 満 を 末 期 腎 不 全 と 定 義 し て い る こ と か ら ， eGFR15
mL/min/1.73m2 未 満 で は 新 規 に 開 始 す べ き で は な い ． 継 続 投 与 し て 15
mL/min/1.73m2 未満となった場合には，副作⽤に注意しながら継続する．SGLT2

7

阻害薬投与後に eGFR initial dip を認めることがあるため，早期（2 週間〜2 ヶ⽉
程度）に eGFR を評価することが望ましい．その後も腎機能が維持されている事を確認する．過度に eGFR が低下する場合は腎臓専⾨医への紹介を考慮する．
３）⼼腎連関（⼼不全）
多くの RCT において，⼼不全を含む⼼⾎管複合アウトカムに対する SGLT2 阻害薬の有効性が⽰されている．HFrEF に対する SGLT2 阻害薬の効果を検証した
EMPEROR-reduced 試験 8, 12 では，⼼不全再⼊院のみならず，腎複合アウトカム
8，eGFR スロープを軽減している(プラセボとの差 1.73mL/min/1.73m2/year [95%CI 1.10‒2.37，p<0.001])．しかしながら，eGFR が低下するほど，⼼不全リスクに対する有効性は減弱する 8．DAPA-HF 試験では，腎複合アウトカム発症リスクは有意差までは⽰されていないが改善傾向にあり eGFR スロープは軽減していた 7．
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)患者におけるエンパグリフ
ロジンの有効性を検証した EMPEROR-preserved 試験では，⼼不全の再⼊院リス
ク減少とともに，eGFR スロープの軽減が認められている 13．最近の SR でも，
eGFR，アルブミン尿のどの区分においても，SGLT2 阻害薬は⼼不全イベント発症リスクを軽減し 3，糖尿病，⾮糖尿病にかかわらず，⼼⾎管死もしくは⼼不全⼊院のリスクを低下させている(糖尿病：RR 0.77 [95% CI 0.73‒0.81]，⾮糖尿病：RR
0.79 [95% CI 0.72‒0.87]）14．SGLT2 阻害薬は，⼼機能低下の有無にかかわらず，
⼼・腎保護効果を⽰す可能性があるため，⼼不全を合併した CKD に対して投与を考慮すべきである．
４）⾎⾏動態
SGLT2 阻害薬には⾎圧降下作⽤がある．⾎圧降下メカニズムとしては，浸透圧利
尿・ナトリウム利尿による体液減少 15, 16，arterial stiffness の改善 17，体重減少 18，
交感神経活性抑制作⽤ 19 などが挙げられる．レニン・アンジオテンシン系 (RAS)
阻害薬などにより降圧治療を⾏っているにもかかわらず⾎圧コントロールが不良である場合には，SGLT2 阻害薬使⽤を考慮しても良い．しかしながら，⾎圧降下作⽤が直接⼼⾎管イベント抑制には関連しなかったとの報告もあり 20，SGLT2 阻
害薬による⾎圧降下作⽤を介した⼼腎保護効果についてはさらなる検討が必要である．
５）ヘモグロビン・ヘマトクリットへの影響
SGLT2 阻害薬によるヘモグロビン(Hb)・ヘマトクリット(Ht)の上昇が確認されている．17 の RCT をまとめた SR の結果では，SGLT2 阻害薬の投与は有意に Hb，Ht を上昇させている（Hb：0.56 g/dL [95% CI 0.373‒0.747 g/dL]，Ht：1.32%

8[95% CI 1.21‒1.44%]) 21．2 型糖尿病合併 CKD 患者を対象とした CREDENCE 試
験では，カナグリフロジン群において Hb 0.71 g/dL [95% CI 0.64‒0.78 g/dL]，Ht
2.4% [95% CI 2.2‒2.6%]の上昇が確認され，SGLT2 阻害薬群では貧⾎によるイベ
ントもしくは貧⾎治療の介⼊が，プラセボと⽐較し有意に少なく(HR 0.65 [95% CI
0.55‒0.77])，貧⾎によるイベント単独 (HR 0.58 [95% CI 0.47‒0.72])，鉄剤の開始 (HR 0.64 [95% CI 0.52‒0.80])や⾚⾎球造⾎刺激因⼦製剤(ESA)を必要とするリスク(HR 0.65 [95% CI 0.46‒0.91，p=0.012]) が低かった 22．Hb 上昇にもかかわらず，投与初期に⾎中エリスロポエチン(EPO: erythropoietin)濃度が上昇することから 15, 23，SGLT2 阻害薬は EPO 産⽣に関与する可能性が⽰唆されている．⼀⽅で，動物モデルや induced pluripotent stem 細胞を⽤いた研究では，SGLT2 阻
害薬が直接 EPO を産⽣する証明はなされていない 24．最近では，SGLT2 阻害薬
がヘプシジンを低下させ，鉄利⽤能を改善することにより造⾎反応を促進することが報告されている 25．腎性貧⾎を呈する CKD 患者には副次的な効果をもたらす
可能性が期待されるが，ESA や HIF-PH 阻害薬との併⽤における過度の Hb 上昇には注意する必要がある．
６）代謝異常への影響
SGLT2 阻害薬は総コレステロールや中性脂肪を低下させる⼀⽅，low-density
lipoprotein (LDL)コレステロールについては低下させる報告 26 や，逆に上昇させる報告 27, 28 がある．Lipoprotein-lipase 活性化を介した VLDL から LDL への変換の促進とともに，別途 LDL 代謝が遅延することにより，⾎中 LDL 上昇を来すことが⽰唆されている 27．LDL は large buoyant LDL と動脈硬化促進因⼦として重要である small dense (sd)LDL29 に分類されるが，SGLT2 阻害薬により総 LDL コ
レステロールが上昇する⼀⽅，sdLDL は低下することから 30，抗動脈硬化作⽤を介して⼼腎保護効果をもたらす可能性が⽰唆される．さらに，SGLT2 阻害薬は，糖尿病の有無にかかわらず⾎清尿酸値を有意に低下させることが報告されている
31．SGLT2 阻害薬投与後に尿中尿酸排泄が増加し，⾎清尿酸値が低下する．尿中

尿酸排泄と⾎清尿酸値が負に関連することから，⾎清尿酸値低下は尿中への尿酸排泄亢進によるものと考えられる 32．SGLT2 阻害薬による尿糖が，近位尿細管細胞管腔側 glucose transporter (GLUT)9 isoform2 や urate transporter 1 に作⽤し 33，
尿酸排泄を促進する機序が⽰唆されている．さらに，集合管細胞の GLUT9
isoform2 における尿糖による尿酸再吸収阻害も報告されている 32．SGLT2 阻害薬の尿酸低下作⽤による⼼腎保護への影響は不明であるが，⾼尿酸⾎症治療薬の減量などが期待されるため，⾼尿酸⾎症を合併している CKD 患者において，SGLT2阻害薬は良い適応と考えられる．

9

2.

CKD 患者に対する SGLT2 阻害薬使⽤における注意点
１）低⾎糖
特に糖尿病患者ではインスリン，スルホニル尿素薬，速効型インスリン分泌促進薬と SGLT2 阻害薬との併⽤で⾎糖降下作⽤が増強する恐れがあり，これら製剤の減量を検討する必要がある．糖尿病合併 CKD が進⾏して eGFR が低下した場合，イ
ンスリン，スルホニル尿素薬，速効型インスリン分泌促進薬による⾎糖降下作⽤が増強するため，SGLT2 阻害薬を併⽤する場合には注意を要する．SR による重症低⾎糖発症リスクは，SGLT2 阻害薬群において逆に低下しており(RR 0.89 [95% CI
0.80‒0.98]) 14，DAPA-CKD 試験，EMPA-KIDNEY 試験でも正常耐糖能もしくは境界型の CKD 患者において重篤な低⾎糖イベントは⽣じていない 34, 2．しかしながら，⾷事摂取不⾜，栄養不良状態，飢餓状態，激しい筋⾁運動，過度のアルコー
ル摂取，副腎機能不全，下垂体機能不全，シックデイなどの状況下では低⾎糖を起こす恐れがあり注意する．
２）正常⾎糖ケトアシドーシス
SGLT2 阻害薬にはインスリン⾮依存性の尿中グルコース排泄促進作⽤がある．さらにインスリンの低下とグルカゴンの上昇を伴って，⾎糖値が正常範囲であっても脂肪酸酸化が亢進し，ケトーシスからケトアシドーシスに⾄ることがある．特に1 型糖尿病患者で，インスリン製剤の過度な減量や中⽌，過度な糖質制限，⾷事摂取不良，感染症，脱⽔，シックデイの場合ケトアシドーシスを起こしやすいが，⾮糖尿病でも起こりえる．このような状況下では，SGLT2 阻害薬の休薬・中⽌を考慮する．⾷事摂取ができない⼿術が予定されている場合には，術前 3 ⽇前から休薬し，⾷事が⼗分摂取できるようになってから再開する．なお DAPA-CKD 試験では 1 型糖尿病を合併する CKD 患者は除外されており臨床試験が実施されておらず解釈に注意が必要であるが，正常耐糖能もしくは境界型の CKD 患者ではケトア
シドーシスは⽣じていない 34．⼀⽅，1 型糖尿病を合併する CKD 患者を 2.2%含
む EMPA-KIDNEY 試験では，エンパグリフロジン群で 6 ⼈，プラセボで 1 ⼈がケ
トアシドーシスを呈していた 2．SR においても，糖尿病患者においてケトアシドーシス発症のリスクが増加しており（RR 2.12 [95% CI 1.49‒3.04]）14，発症頻度は少ないものの，注意を要する．特に服薬に関して家族の協⼒が得られない認知機能低下症例への投与は注意する．SGLT2 阻害薬投与時にはシックデイ時の休薬や中⽌などの対応について指導を⾏う．

10３）体液量減少（脱⽔）SGLT2 阻害薬による利尿作⽤により，⾎糖コントロールが極めて不良な糖尿病患者や利尿薬併⽤患者において脱⽔を来しやすい．CKD 患者では利尿薬を使⽤している割合が⾼く，SGLT2 阻害薬併⽤後には腎機能のモニタリングや電解質のチェ
ックを⾏い，利尿薬や降圧薬の減量など⽤量調節が重要である．CREDENCE 試験
35

や DAPA-CKD 試験 1，糖尿病合併 CKD ステージ G3-4 患者におけるエンパグ

リフロジンの安全性を検討したメタ解析 36 などでは，脱⽔の明らかなリスク増加は認められなかったが，個々の患者では⽔分摂取の励⾏やシックデイ対策に関する患者教育が重要である．シックデイ時には，SGLT2 阻害薬の休薬・中⽌を考慮する．
４）急性腎障害
CREDENCE 試験 35 や DAPA-CKD 試験 1 においては，プラセボと⽐較し急性腎障害 (AKI)のリスク上昇は認められていない．データベース研究でも AKI のリス
ク低下(OR 0.47 [95% CI 0.27‒0.80])が報告されている 37．最近の SR では，糖尿病，⾮糖尿病にかかわらず，AKI 発症リスクを低下させている(糖尿病：RR 0.79
[95% CI 0.72‒0.88]，⾮糖尿病：RR 0.66 [95% CI 0.54‒0.81]）14．EMPA-REG
OUTCOME 試験のサブ解析では，利尿薬との併⽤は未使⽤群と⽐較して eGFR のinitial dip は⼤きくなるが，eGFR の initial dip は，のちの腎イベント発症に影響を与えなかったとされている 38．DAPA-CKD 試験のサブ解析においても，eGFRの initial dip はのちの腎機能低下には影響しなかった 39．しかしながら個々の症例においては AKI に注意する必要がある．ループ利尿薬使⽤が AKI のリスク因⼦であったとの報告もある 40．⾼齢者や⼼不全患者は⾎管内脱⽔に陥りやすく，全⾝の⾎圧低下による腎⾎流低下から AKI を⽣じる可能性があり，過度な脱⽔を⽣じる可能性がある際には投与を控えることも考慮する．脱⽔状態での RAS 阻害薬や⾮ステロイド性消炎鎮痛薬等との併⽤は，過度な⽷球体内圧低下により AKI が発症する恐れがあり注意を要する．腎⽣検が施⾏された症例で，近位尿細管における空胞変性を伴う浸透圧腎症が報告されている 41, 42．特に肥満と過⾷があり，⾎糖コントロールが極めて不良な患者では脱⽔を来しやすく，尿細管に流⼊する多量のブ
ドウ糖が尿細管障害をもたらすと考えられており，注意が必要である．
５）サルコペニア・フレイル
従来，SGLT2 阻害薬によるサルコペニア・フレイルが懸念されている．SGLT2 阻
害薬は，尿糖排出からカタボリズム亢進状態となり，脂肪量のみならず筋⾁量も減少するとされているが 43, 44，筋⾁量は変化しないとの報告もあり 45，明確な結論は出ていない．HFrEF を呈する⼼不全患者にダパグリフロジンを投与した DAPA-11

HF 試験のサブ解析では，フレイルスコアが⾼い患者ほど，ダパグリフロジン投与
によりフレイルが改善していたとの報告もある 46．しかしながら，痩せている⾼齢
⽇本⼈においては，SGLT2 阻害薬によるカタボリズム亢進がサルコペニア・フレ
イルを助⻑する可能性があり，患者のリスクとベネフィットを勘案し，SGLT2 阻
害薬の投与を検討する．
６）下肢切断・⾻折
CANVAS program では，カナグリフロジン群において下肢切断・⾻折発症が有意に増加した（下肢切断: HR 1.97 [95%CI 1.41‒2.75];⾻折: HR 1.26 [95% CI 1.04‒
1.52]) 47．しかしながら，腎機能が低下した患者が多く含まれる CREDENCE 試
験では，カナグリフロジン群において下肢切断の有意な増加は認めていない（HR1.11 [95%CI 0.79‒1.56]）35．⼀⽅，EMPA-KIDNEY 試験を含む SR では，⼼⾎管リスク・動脈硬化を有する糖尿病患者において，SGLT2 阻害薬により下肢切断のリスクが増加することが⽰され（RR 1.15 [95% CI 1.02‒1.30] ，全患者における検討においても同様にリスクが増加している（RR 1.15 [95% CI 1.02‒1.30]）．⾻折に関しては CANVAS program 以降は，SGLT2 阻害薬により有意にリスクが増加したという報告はなく，糖尿病⾮合併 CKD 患者においても，糖尿病合併 CKD 患者と⽐較して⾻折は増加していない 9．SR においてもプラセボと⽐較しリスクは有意ではなかった（RR 1.07 [95% CI 0.99‒1.14]）．以上より，⼼⾎管リスクを有する
糖尿病患者への SGLT2 阻害薬投与時には，下肢切断リスクに留意する必要がある．
⾻折については，転倒リスクが⾼い⾼齢者に投与する場合は注意が必要であるものの，リスク増加については定かではない．
７）尿路・性器感染症
尿路・性器感染症の発症・増悪には⼗分注意する必要がある．近年の SR では，尿路感染症，性器（真菌）感染症ともにリスクが増加することが報告されている（尿路感染症：RR 1.08 [95% CI 1.02‒1.15]，性器感染症 RR 3.57 [95% CI 3.14‒4.06]）
14．また，腎機能にかかわらず性器感染症を増加させる傾向にある(eGFR<60: IRD

13.66 [95%CI 9.20‒18.13]，eGFR≧60: IRD 16.01 [95%CI -1.04‒33.06]) 3．DAPACKD 試験において，糖尿病⾮合併 CKD 患者と⽐較し糖尿病合併 CKD 患者では性器感染症の発症が多かった．糖尿病患者では尿糖排泄量が多いこと，易感染傾向であることなどが誘因として考えられる 9．糖尿病⾮合併 CKD 患者においても，投与前に尿路感染症を伴う場合には，SGLT2 阻害薬の投与を控えることも検討す
る．
８）多発性嚢胞腎，ループス腎炎，ANCA 関連⾎管炎，免疫抑制療法中の患者

12糖尿病⾮合併 CKD 患者を含む DAPA-CKD 試験では，多発性嚢胞腎(PKD)，ループス腎炎，ANCA 関連⾎管炎，免疫抑制療法中の患者は除外されているが 1，
EMPA-KIDNEY 試験 では PKD や 3 ヶ⽉以内の免疫抑制薬静脈内投与，45mg/
⽇以上のプレドニゾロン投与患者は除外されているものの，ループス腎炎やANCA 関連⾎管炎患者は含まれている可能性がある 2．これら疾患への SGLT2 阻
害薬の有⽤性については現時点では不明であり，今後のさらなる解析が必要である．腎移植を含め免疫抑制薬を服⽤している患者に対する投与は，感染症の懸念から投与を慎重に検討する．PKD モデルにおける検討では，腎保護効果を⽰す⼀⽅
48，悪化するとの報告もあり 49，⼀定の⾒解は得られていない．クリニカルエビデ

ンスをもとに SGLT2 阻害薬の適応を慎重に考慮すべきである．
謝辞
本 recommendation の作成に際し，⽇本糖尿病学会の皆様より多⼤なるご助⾔を賜りました．⼼より感謝申し上げます．

13

引⽤⽂献
1.

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al.
Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020;383:1436-1446.

2.

Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, et al. Empagliflozin
in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2022.

3.

Chun KJ, Jung HH. SGLT2 Inhibitors and Kidney and Cardiac Outcomes According to Estimated
GFR and Albuminuria Levels: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Kidney Med
2021;3:732-744.e731.

4.

Nagasu H, Yano Y, Kanegae H, Heerspink HJL, Nangaku M, Hirakawa Y, et al. Kidney Outcomes
Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real-world Clinical
Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database. Diabetes Care 2021;44:2542-2551.

5.

Bakris G, Oshima M, Mahaffey KW, Agarwal R, Cannon CP, Capuano G, et al. Effects ofCanagliflozin in Patients with Baseline eGFR <30 ml/min per 1.73 m. Clin J Am Soc Nephrol
2020;15:1705-1714.

6.

Chertow GM, Vart P, Jongs N, Toto RD, Gorriz JL, Hou FF, et al. Effects of Dapagliflozin in Stage
4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2021;32:2352-2361.

7.

Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, Heerspink HJL, Anand IS, Böhm M, et al. Efficacy ofDapagliflozin on Renal Function and Outcomes in Patients With Heart Failure With Reduced
Ejection Fraction: Results of DAPA-HF. Circulation 2021;143:298-309.

8.

Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Zeller C, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Kidney Benefitsof Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights From
EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143:310-321.

9.

Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Effects ofdapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and nondiabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet
Diabetes Endocrinol 2021;9:22-31.

10.

Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, et al. A pre-specified
analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney
events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021;100:215-224.

11.

Wheeler DC, Jongs N, Stefansson BV, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Safety and efficacy
of dapagliflozin in patients with focal segmental glomerulosclerosis: a prespecified analysis of the
dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial.
Nephrol Dial Transplant 2022;37:1647-1656.

12.

Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal
Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424.

14

13.

Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. Empagliflozin in Heart
Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021;385:1451-1461.

14.

Group NDoPHRS, Consortium SiM-AC-RT. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose
co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebocontrolled trials. Lancet 2022;400:1788-1801.

15.

Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating
drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:853862.

16.

Kawasoe S, Maruguchi Y, Kajiya S, Uenomachi H, Miyata M, Kawasoe M, et al. Mechanism of
the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patientswith type 2 diabetes. BMC Pharmacol Toxicol 2017;18:23.

17.

Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, Crowe S, Woerle HJ, Broedl UC, et al. Effects of empagliflozin
on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2
diabetes. Diabetes Obes Metab 2015;17:1180-1193.

18.

Cefalu WT, Stenlöf K, Leiter LA, Wilding JP, Blonde L, Polidori D, et al. Effects of canagliflozin
on body weight and relationship to HbA1c and blood pressure changes in patients with type 2
diabetes. Diabetologia 2015;58:1183-1187.

19.

Shimizu W, Kubota Y, Hoshika Y, Mozawa K, Tara S, Tokita Y, et al. Effects of empagliflozin
versus placebo on cardiac sympathetic activity in acute myocardial infarction patients with type 2
diabetes mellitus: the EMBODY trial. Cardiovasc Diabetol 2020;19:148.

20.

Benham JL, Booth JE, Sigal RJ, Daskalopoulou SS, Leung AA, Rabi DM. Systematic review andmeta-analysis: SGLT2 inhibitors, blood pressure and cardiovascular outcomes. Int J Cardiol Heart
Vasc 2021;33:100725.

21.

Kanbay M, Tapoi L, Ureche C, Tanriover C, Cevik E, Demiray A, et al. Effect of sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors on hemoglobin and hematocrit levels in type 2 diabetes: a systematic
review and meta-analysis. Int Urol Nephrol 2022;54:827-841.

22.

Oshima M, Neuen BL, Jardine MJ, Bakris G, Edwards R, Levin A, et al. Effects of canagliflozin
on anaemia in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a post-hoc analysis fromthe CREDENCE trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:903-914.

23.

Mazer CD, Hare GMT, Connelly PW, Gilbert RE, Shehata N, Quan A, et al. Effect ofEmpagliflozin on Erythropoietin Levels, Iron Stores, and Red Blood Cell Morphology in Patients
With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease. Circulation 2020;141:704-707.

24.

Yamazaki D, Konishi Y, Morikawa T, Kobara H, Masaki T, Hitomi H, et al. Failure to confirm asodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-induced hematopoietic effect in non-diabetic rats withrenal anemia. J Diabetes Investig 2020;11:834-843.

25.

Ghanim H, Abuaysheh S, Hejna J, Green K, Batra M, Makdissi A, et al. Dapagliflozin Suppresses

15

Hepcidin And Increases Erythropoiesis. J Clin Endocrinol Metab 2020;105.
26.

Calapkulu M, Cander S, Gul OO, Ersoy C. Lipid profile in type 2 diabetic patients with new
dapagliflozin treatment; actual clinical experience data of six months retrospective lipid profile
from single center. Diabetes Metab Syndr 2019;13:1031-1034.

27.

Basu D, Huggins LA, Scerbo D, Obunike J, Mullick AE, Rothenberg PL, et al. Mechanism of
Increased LDL (Low-Density Lipoprotein) and Decreased Triglycerides With SGLT2 (SodiumGlucose Cotransporter 2) Inhibition. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38:2207-2216.

28.

Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee J, et al. Canagliflozin comparedwith sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with
metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013;36:2508-2515.

29.

Hirayama S, Miida T. Small dense LDL: An emerging risk factor for cardiovascular disease. Clin
Chim Acta 2012;414:215-224.

30.

Hayashi T, Fukui T, Nakanishi N, Yamamoto S, Tomoyasu M, Osamura A, et al. Dapagliflozin
decreases small dense low-density lipoprotein-cholesterol and increases high-density lipoprotein
2-cholesterol in patients with type 2 diabetes: comparison with sitagliptin. Cardiovasc Diabetol
2017;16:8.

31.

Yip ASY, Leong S, Teo YH, Teo YN, Syn NLX, See RM, et al. Effect of sodium-glucose
cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors on serum urate levels in patients with and without diabetes: asystematic review and meta-regression of 43 randomized controlled trials. Ther Adv Chronic Dis
2022;13:20406223221083509.

32.

Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, Nakanishi T, et al. SGLT2 inhibitor lowers
serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased
glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014;35:391-404.

33.

Novikov A, Fu Y, Huang W, Freeman B, Patel R, van Ginkel C, et al. SGLT2 inhibition and renalurate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am J Physiol Renal Physiol
2019;316:F173-F185.

34.

Persson F, Rossing P, Vart P, Chertow GM, Hou FF, Jongs N, et al. Efficacy and Safety of
Dapagliflozin by Baseline Glycemic Status: A Prespecified Analysis From the DAPA-CKD Trial.
Diabetes Care 2021;44:1894-1897.

35.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin
and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-2306.

36.

Tuttle KR, Levin A, Nangaku M, Kadowaki T, Agarwal R, Hauske SJ, et al. Safety of
Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis ofPlacebo-Controlled Clinical Trials. Diabetes Care 2022;45:1445-1452.

37.

Cahn A, Melzer-Cohen C, Pollack R, Chodick G, Shalev V. Acute renal outcomes with sodiumglucose co-transporter-2 inhibitors: Real-world data analysis. Diabetes Obes Metab 2019;21:340-

16

348.
38.

Kraus BJ, Weir MR, Bakris GL, Mattheus M, Cherney DZI, Sattar N, et al. Characterization andimplications of the initial estimated glomerular filtration rate 'dip' upon sodium-glucose
cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial. Kidney Int
2021;99:750-762.

39.

Jongs N, Chertow GM, Greene T, McMurray JJV, Langkilde AM, Correa-Rotter R, et al.
Correlates and Consequences of an Acute Change in eGFR in Response to the SGLT2 Inhibitor
Dapagliflozin in Patients with CKD. J Am Soc Nephrol 2022;33:2094-2107.

40.

Yang L, Gabriel N, Hernandez I, Vouri SM, Kimmel SE, Bian J, et al. Identifying Patients at Riskof Acute Kidney Injury Among Medicare Beneficiaries With Type 2 Diabetes Initiating SGLT2
Inhibitors: A Machine Learning Approach. Front Pharmacol 2022;13:834743.

41.

Phadke G, Kaushal A, Tolan DR, Hahn K, Jensen T, Bjornstad P, et al. Osmotic Nephrosis andAcute Kidney Injury Associated With SGLT2 Inhibitor Use: A Case Report. Am J Kidney Dis
2020;76:144-147.

42.

Watanabe S, Sawa N, Mizuno H, Yamanouchi M, Suwabe T, Hoshino J, et al. Development ofosmotic vacuolization of proximal tubular epithelial cells following treatment with sodiumglucose transport protein 2 inhibitors in type II diabetes mellitus patients-3 case reports. CEN Case
Rep 2021;10:563-569.

43.

Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, et al. Effects ofdapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patientswith type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol
Metab 2012;97:1020-1031.

44.

Ohta A, Kato H, Ishii S, Sasaki Y, Nakamura Y, Nakagawa T, et al. Ipragliflozin, a sodium glucose
co-transporter 2 inhibitor, reduces intrahepatic lipid content and abdominal visceral fat volume inpatients with type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 2017;18:1433-1438.

45.

Sakamoto M, Goto Y, Nagayama A, Yano M, Sato S, Tajiri Y, et al. Two-year administration of
sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor brought about marked reduction of body fat independentof skeletal muscle amount or glycemic improvement in Japanese patients with type 2 diabetes.
Diabetol Int 2022;13:117-123.

46.

Butt JH, Dewan P, Merkely B, Belohlávek J, Drożdż J, Kitakaze M, et al. Efficacy and Safety of
Dapagliflozin According to Frailty in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction : A Post Hoc
Analysis of the DAPA-HF Trial. Ann Intern Med 2022;175:820-830.

47.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin andCardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.

48.

Wang X, Zhang S, Liu Y, Spichtig D, Kapoor S, Koepsell H, et al. Targeting of sodium-glucose
cotransporters with phlorizin inhibits polycystic kidney disease progression in Han:SPRD rats.

17

Kidney Int 2013;84:962-968.
49.

Kapoor S, Rodriguez D, Riwanto M, Edenhofer I, Segerer S, Mitchell K, et al. Effect of SodiumGlucose Cotransport Inhibition on Polycystic Kidney Disease Progression in PCK Rats. PLoS One
2015;10:e0125603.

18

CKD治療におけるSGLT2阻害薬の使⽤に関するフローチャート
CKD

糖尿病合併CKD

糖尿病⾮合併CKD

アルブミン尿（蛋⽩尿）の有無にかかわらず

eGFR15 mL/min/1.73m2
以上でクリニカルエビデンスを有するSGLT2阻害薬を開始（注1,2,3,5）

蛋⽩尿
有り

蛋⽩尿
無し

eGFR15 mL/min/1.73m2 eGFR60mL/min/1.73m2未満で以上でクリニカルエビデンス SGLT2阻害薬のベネフィットを有するSGLT2阻害薬をを勘案し使⽤を慎重に検討（注1,2,3,4,5）（注1,2,3,4,5）
開始

注1）eGFR15mL/min/1.73m2 未満は新規に開始しない
注2）継続投与して15 mL/min/1.73m2未満となった場合には，副作⽤に注意しながら継続する
注3）投与後にeGFR initial dipを認めることがあるため，早期（2週間〜2ヶ⽉程度）にeGFRを評価することが望ましい
注4）糖尿病⾮合併CKDへの投与前に原疾患の治療を考慮する
注5) クリニカルエビデンスについては解説⽂を参照

19

「CKD 治療における SGLT2 阻害薬の適正使⽤に関する recommendation」作成委員
⽇本腎臓学会作成委員
深⽔圭（委員⻑：久留⽶⼤学医学部内科学講座

岡⽥浩⼀（埼⽟医科⼤学

腎臓内科部⾨）腎臓内科）

成⽥⼀衛（新潟⼤学⼤学院 医⻭学総合研究科 腎・膠原病内科学）
和⽥淳（岡⼭⼤学⼤学院医⻭薬学総合研究科 腎・免疫・内分泌代謝内科学）

⽇本糖尿病学会査読委員
植⽊浩⼆郎（国⽴国際医療研究センター研究所

糖尿病研究センター）

⾦崎啓造（島根⼤学医学部

内科学講座

内科学第⼀）

川浪⼤治（福岡⼤学医学部

内分泌・糖尿病内科学）

綿⽥裕孝（順天堂⼤学医学部

代謝内分泌内科学）

20

付表 CKD 治療における SGLT2 阻害薬の適正使⽤に関する recommendation：委員の利益相反（COI）に関する開⽰（2019 年 1 ⽉ 1 ⽇〜2021 年 12 ⽉ 31 ⽇）＊法⼈表記は省略＊申告者の配偶者、⼀親等内の親族、または収⼊・財産を共有する者の申告事項は全委員”該当なし”＊申告者の所属する研究機関・部⾨（研究機関,病院,学部またはセンターなど）の⻑にかかる申告事項は全委員”該当なし”
自己申告者自身の申告事項
氏名

岡田浩一

利益

企業の役員

株式保有

特許

相反

顧問報酬

利益

使用料

有

日当・講演料

原稿料

研究費

奨学寄付金

寄付講座

報酬
協和キリン,鳥居薬品

第一三共,アストラゼネカ,田辺三菱製薬,小野薬品工

中外製薬,協和キリン,小野薬品工業,バイエル薬品,鳥居薬品

業,日本ベーリンガーインゲルハイム,アステラス製薬,
協和キリン,バイエル薬品,鳥居薬品
成田一衛

有アストラゼネカ,大塚製薬,協和キリン,第一三共、サノフ

小野薬品工業,アステラス製薬,協和キリン,中外製薬,バク

ィ,バイエル薬品

スター,大日本住友製薬,大塚製薬,テルモ,バイエル薬品,
アミカスセラピューティクス

深水 圭

有

アストラゼネカ,小野薬品工業,田辺三菱製薬,日本ベー日本ベーリンガーインゲルハイム,協和キリン,鳥居薬品,

リンガーインゲルハイム,協和キリン,バイエル薬品,大大日本住友製薬,アミカスセラピューティクス

日本住友製薬,大塚製薬,サノフィ,アミカスセラピューテ
ィクス,鳥居薬品,興和,ノーベルファーマ,アステラス製薬,武田薬品工業,ノボノルディスクファーマ,大正製薬
和田 淳

有第一三共,田辺三菱製薬,ノボノルディスクファーマ,アス

アステラス製薬,大塚製薬,小野薬品工業,協和キリン,大日

トラゼネカ

本住友製薬,田辺三菱製薬,中外製薬,ノボノルディスクファ
ーマ,バイエル薬品,バクスター

植木浩二郎

有

アストラゼネカ,大正製薬,ノボノルディスクファーマ,大ノボノルディスクファーマ,

第一三共,日本ベーリンガーインゲルハイム,ノボノルディ

日本住友製薬,興和,田辺三菱製薬,小野薬品工日本イーライリリー,日本ベスクファーマ,大日本住友製薬,協和キリン,武田薬品工業,

業,MSD,協和キリン,第一三共,日本ベーリンガーインゲ

ーリンガーインゲルハイ

田辺三菱製薬,サノフィ

ルハイム,武田薬品工業

ム,サノフィ,アボットジャパ
ン,MSD

金崎啓造

有

日本ベーリンガーインゲルハイム,日本イーライリリー,

本ベーリンガーインゲルハ

日本ベーリンガーインゲルハイム,興和,ニプロ,Life Scan,

アステラス製薬,ノボノルディスク,田辺三菱製薬,第一三イ ム ,Boehringer-ingelheim

中外製薬,アボット,テルモ

共,サノフィ,住友ファーマ,興和創薬,協和キリン,大正製(Germany),大正製薬

薬,アストラゼネカ
川浪大治

有ノボノルディスクファーマ,サノフィ,住友ファーマ,武田薬

日本ベーリンガーインゲルハイム,住友ファーマ,小野薬品

品工業,ノバルティスファーマ,日本イーライリリー,小野工業,バイエル薬品,ニプロ,武田薬品工業

薬品工業
綿田裕孝

有

その他

田辺三菱製薬,大日本住友製薬,三和化学研究所，武サノフィー,興和創薬，日本

武田薬品工業,日本ベーリンガーインゲルハイム,キッセイ

武田薬品工業,総合医科学研究

田薬品工業,サノフィー,興和,ＭＳＤ,日本ベーリンガーイ

ベーリンガーインゲルハイ

薬品,ノボノルディスクファーマ,田辺三菱製薬,ライフスキャ

所,三和化学研究所,大日本住友

ンゲルハイム,イーライリリー,ノボノルディスク,アストラムンジャパン,協和キリン,大日本住友製薬,日本イーライリリ

製薬,大正製薬,田辺三菱製薬,小ゼネカ,小野薬品工業,アステラス,協和発酵キリン,テルー,帝人ファーマ，大正製薬,アボットジャパン,第一三共,ア野薬品工業,興和創薬,MSD,日本

モ,大正製薬,アボット,キッセイ

ステラス,小野薬品工業,サノフィー,MSD

ベーリンガーインゲルハイム

21

⽇本腎臓学会の活動に関連して，資⾦提供（共催セミナー等、過去３年間）をした企業名：
アステラス製薬，アストラゼネカ，アミカス・セラピューティクス，アレクシオンファーマ，⼤塚製薬，⼩野薬品⼯業，カネカメディックス、キッセイ薬品⼯業，協和キリン，グラクソ・スミスク
ライン，興和，サノフィ，三和化学研究所，第⼀三共，⽥辺三菱製薬，中外製薬，テルモ，⿃居薬品，⽇本ベーリンガーインゲルハイム，ノーベルファーマ，ノバルティス ファーマ，バイエル薬
品，富⼠薬品，持⽥製薬

22