Ⓒ2017 The Japanese Society for AIDS Research

The Journal of AIDS Research

第 13 回日本エイズ学会 学会賞（シミック賞）受賞研究

HIV 陽性者にできること─研究者として，臨床医として
What I Can Do for People Living with HIV/AIDS ─
As a Clinical Researcher or Clinician
白阪琢磨

Takuma SHIRASAKA

独立行政法人国立病院機構大阪医療センター臨床研究センター・HIV/AIDS 先端医療開発センター

National Hospital Organization Osaka National Hospital Clinial Research Institute, AIDS Medical Center
日本エイズ学会誌 19 : 122⊖127，2017

1． は じ め に稿を始めるにあたって，まず，本賞を受賞できたのは満屋裕明先生のご指導とご鞭撻のお陰であることを申し述
べ，満屋裕明先生に，本紙面を借りて，あらためて感謝申し上げます。
さて，私は 1981 年春，大阪大学医学部を卒業し，内科に進み，可能なら肺癌の専門医になりたいと考えていた。肺癌は当時，胃癌などに比べれば，まだ少数であったが，患者数は緩やかながら確実に増加し，肺癌の診断技術と治療法は日進月歩で進歩しており，さらに出身教室の肺癌の免疫療法にも興味があったためである。研修医の頃，臨床英写真 1

満屋裕明先生

2． 米国 NCI 満屋研究室での研究

文誌に掲載された当時は原因不明の免疫不全症，後の AIDSAIDS 研究という夢を実現すべく，大阪大学第三内科岸（後天性免疫不全症候群）の論文を，海外には不思議な病気

本進教授にご推薦いただき，1989 年 7 月から米国立衛生研があるものだと驚きを持って読んだのを憶えている。1983

究所の米国立癌研究所（National Cancer Institute : NCI）内

年には病原体としてレトロウイルスである HIV-1（以下，科療法部門の満屋先生のレトロウイルス研究室の研究員とHIV）が分離・同定され，感染症ということが明らかにしてエイズ研究に携わることを許された。満屋先生は，世なった。欧米を中心とした AIDS 患者や HIV に対する偏界最初の抗 HIV 処方薬である AZT1）に続き，ddC, ddI など見・差別の嵐や，アフリカでのスリム病などの報道を見聞の HIV 逆転写酵素阻害薬を世に送り出した文字どおり世きし，医師でありながら言葉にできない恐ろしさを感じて界トップクラスの AIDS の臨床研究者であった。その研究いた。そういうなか，日本の週刊誌で，日本人の満屋先生

室では，すでに確立した安全な手技で HIV を扱うとはいがエイズ研究者として第一線でエイズと闘っておられる記え，患者血清の約 1,000 倍濃縮の HIV を用いる実験では事を目にし，縁あって大阪大学での満屋先生の最前線の研緊張した。先生から与えられたテーマの 1 つに薬剤耐性が究内容の講演を拝聴でき，致死の病と言われた AIDS に対あった。AZT の臨床試験が行われた当時は，まだ PCR として文字どおり敢然と立ち向かうサイエンティストであるいう技術もなく，抗 HIV 薬の臨床試験の primary endpoint満屋先生に心から敬服し，可能ならぜひ，先生の研究室には，患者の AIDS 発症か死亡であり，サロゲートマーカー留学したいと考えた。

としては CD4 陽性 T 細胞の％や数などが利用されていた。
AZT の臨床試験のデザインは AZT 投与群とプラセボ群と著者連絡先：白阪琢磨（〒540⊖0006 大阪市中央区法円坂 2⊖1⊖14独立行政法人国立病院機構大阪医療センター臨床研究センター）
2017 年 4 月 26 日受付

122 （ 6 ）の二重盲検比較試験であったが，投与約 6 カ月後の中間解析で AZT 投与群はプラセボ群に比べ，AIDS 発症とエイズ死亡の primary endpoint で有意な差が観察されたため，倫理的見地からも，この時点で本臨床試験は終了となり，

The Journal of AIDS ResearchVol. 19

No. 3

2017

AZT は迅速審査後に 1987 年に米国 FDA（食品医薬品局）療前分離株に比べ，明らかに低下していた。つぎに，それによって処方薬として承認され，長らく唯一の抗 HIV 処らの臨床分離 HIV 株の逆転写酵素支配領域の塩基配列を方薬であった。その後，AZT の貧血等の副作用や，治療決定すると多くは既報告の薬剤耐性関連変異であったが，で一端上昇した CD4 陽性 T 細胞数が治療にもかかわらず，ある 1 例では，AZT と ddC の併用療法を受けた患者の治療しだいに減少し，AIDS 発症や死亡などの報告がされるよ

後分離株は治療前分離株に比べ，AZT, ddC のみならず，未うになり，AZT の長期治療での臨床効果について学会等投与の ddI にも感受性が低下していた4）（図 1）。この治療で疑問が呈されるようになった。Larder 博士らは 1989 年

後分離株の逆転写酵素支配領域の塩基配列決定から，未報に長期投与で AZT の臨床効果が減弱する症例を示し2），つ告の 5 つの変異（A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151M）が確づいて，それらの患者から分離した臨床株の逆転写酵素支

認された4）（図 2）。細胞工学的手法で作成した感染性 HIV-1配領域に共通した変異を同定し，それらの変異が AZT にクローンを用いた実験から，これらの変異が蓄積されるこ高度な薬剤耐性を獲得することを示した 。その後，AZTとで多ジデオキシ核酸系逆転写酵素阻害薬への感受性が低では M41L（本稿ではアミノ酸は 1 文字表記とした。M41L

下することが示された5）。この患者の保存血清を用い，RT-とは逆転写酵素の 41 番目のアミノ酸の野生型のメチオニPCR でのウイルス量の測定では，ウイルス量の急激な増加ンがロイシンに変異することを意味する。），D67N, K70R,に伴って Q151M が検出され，つぎに F77L と F116Y が出

T215Y, K219Q が，ddI では L74V の耐性関連変異が示され現し，ウイルス量の増加に伴って，5 つのすべての薬剤耐た。当時，NCI では HIV 感染者への AZT と ddI あるいは性変異が出現していた6）（図 3）。現在，この一連の変異はddC の併用療法の臨床試験を実施中であったが，なかに長151 Complex と称されている。この 5 つの突然変異による期治療で臨床経過の増悪例が注目された。対象患者の末梢薬剤耐性獲得メカニズムを調べるために，RNA 依存 DNA

血単核球細胞から，治療前後の HIV を分離，増殖させ，HIVポリメラーゼ（逆転写酵素）や RNA 依存 RNA ポリメラー

非感染者の PHA-刺激 PBM を用いて，ウイルス量を揃えゼのアミノ酸配列の相同性を比較すると，高度に保存され治療前後の分離 HIV の AZT, ddC, ddI に対する感受性を in

た 5 つのアミノ酸領域があり7），151 Complex の 116 番目のvitro で side by side に調べた。臨床的効果の減弱が観察さアミノ酸と 151 番目のアミノ酸は，それぞれ Motif A, Motif Bれた患者からの治療後分離株の投与薬剤への感受性は，治にあり，特に Q151 はレトロウイルス属では高度に保存さ

3）

図 1

AZT/ddC の交互療法を 1 年以上受けていた患者からの治療前後の分離 HIV 株の AZT, ddC,ddI に対する薬剤感受性の変化
文献 2 から引用。長期に AZT と ddC 併用療法を受けていた患者から治療前後で分離した HIV の薬剤
AZT, ddC, ddI に対する感受性を調べた。感受性は，HIV 非感染者の PHA 刺激末梢血単核球を用い，分離ウイルスの数を揃えて，分離した患者ごとに side by side に測定した。

123 （ 7 ）

T Shirasaka : What I Can Do for People Living with HIV/AIDS

図 2

AZT/ddC 交互療法を 1 年以上受けた患者の治療前後での逆転写酵素支配領域の変異
文献 2 から引用。4 人の患者の治療前後で分離した HIV の逆転写酵素支配領域の塩基配列を決定し作成したアミノ酸配列を示す。アミノ酸は 1 文字表記で示した。各最上段に野生型を示した。同じ場合には“─”，異なる場合はそのアミノ酸を 1 文字表記で記した。

れていた。B 型肝炎ウイルス（HepB）では相当するアミノるようになったインターネットから，CD4 陽性 T リンパ球酸は Q ではなく M が野生型であった。この 151 Complex

数が 200/μL 未満の症例での PCP 予防内服を推奨するといと称される薬剤耐性変異アミノ酸の意義については，遺伝

う米国 CDC の情報を入手したが，PCP の予防内服はわが子工学的に作成した逆転写酵素を用いた研究成果8）や三次国の医師の間でもまだ一般的ではなかった。関西ではすで元構造解析の研究成果 が発表された。に日和見感染症の診断や治療の HIV 診療経験が豊富な医9）

3． 帰国後─ Pre-HAART 期の取り組み師がおられたが，患者のプライバシー等の点から，HIV 診療に興味のある医師間でも診療経験を共有できない状況が1994 年 11 月に帰国し結核と AIDS 診療のために，大阪あった。市立堺病院（当時）の松浦基夫先生を訪れ HIV 診

府立羽曳野病院に赴任した。HIV 感染症患者は少数であっ療の現状を知った。1995 年 10 月に，関西の HIV 診療医がたが，HAART（Highly active antiretroviral therapy）が登場

結成した関西 HIV 臨床カンファレンス（初代会長：吉崎和する前の AIDS 症例や HIV 診療を経験した。次々と出現

幸先生 大阪大学，第 2 代会長 上田良弘先生 関西医科大学する日和見感染症の治療でも効なく，死を迎えた症例も経附属洛西ニュータウン病院）の事務局を私が担当し，種々験した。病状の苦しさは言うまでもなく，訴える相手のなの HIV 講演会，症例検討会，勉強会の企画を行うなど，い怒りや不本意な死を迎える悔しさ，辛さを抱えた最期の会員相互の意見交換の場の提供に務めた。松浦先生が編集

孤独な姿が今も脳裏から消えない。当時ようやく利用でき担当の会誌は日常の HIV 診療に非常に役だった（図 4）。

124 （ 8 ）The Journal of AIDS Research

図 3Vol. 19

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AZT/ddC 交互療法を長期に受けた患者のウイルス量と逆転写酵素の遺伝子変異の変化
図 1 と図 2 の患者 ERS103 の保存血清を用い RT-PCR で HIV を測定し，そのウイルス量の変化と 5 つのアミノ酸の変異の有無を示した。横軸は治療開始後の時間（月），縦軸はウイルス量の log 表示である。ボックス内の WD は野生型，MT は変異型を示す。

4． HAART の黎明期の取り組み
薬害 HIV 訴訟の大阪，東京原告団と国，製薬会社との間で 1996 年 3 月 29 日に和解が成立し，東京の国立国際医療センターにエイズ治療・研究開発センター（ACC）が新設され，8 つの地方ブロックに HIV 診療における地域ブロック拠点病院が選定された。小生は 1997 年 4 月 1 日に近畿ブロックのブロック拠点病院である国立大阪病院（現，独立行政法人国立病院機構大阪医療センター）に赴任した。かつては 50 名近く通院していた薬害 HIV 被害者が和解直前にはほぼ皆無の状態であった。大阪原告団の協力も得て，国立大阪病院（当時）では全科対応と標準予防策の徹底など HIV 診療体制の構築に積極的に取り組んだ。
当時の診療経験から，HIV 感染症患者は医療機関への受診経験もほとんどなく，医療にも不慣れな若者が多く，性的指向も含めたプライバシーや偏見差別に敏感であり，多くが社会経済的，さらに精神心理的課題を抱えていることに気付いた。HAART の成功の鍵は良好な服薬アドヒアランスであることは今や論をまたないが，HAART が登場した当時は剤形も大きく，剤数も多く，服薬回数も少なくな
く，副作用も多く，服用に伴う条件もいろいろとあり，きちっと飲み続けることが実際にたいへんであったし，適切

図 4

関西 HIV 臨床カンファレンスの会誌の創刊号の表紙
関西 HIV 臨床カンファレンスの会誌の創刊号の表紙で，最裏面には，編集担当：市立堺病院内科の松浦基夫，事務局：
大阪府立羽曳野病院第五内科 白阪琢磨と記載されている。

な服薬をスムーズにできない理由が患者側にも少なからずあった。服薬アドヒアランスには，阻害要因と促進要因がから発言できるので，薬剤師からの説明は患者の薬の選択あるが，それらの評価と，その対処には，医師や看護師のや自主的服薬に大きな役割を果たすことができるし，出現みならずコメディカルの参加が重要と考えた。たとえば，する副作用への対処方法の提案や，薬物血中濃度の観点か薬剤師は薬についての専門的知識を持ち，より中立的立場ら，服用のタイミングや食事等についての服薬に関する詳125 （ 9 ）

T Shirasaka : What I Can Do for People Living with HIV/AIDS

細な情報提供・提案ができ，患者の服薬継続にも貢献できた。このように，医療を構成する医師，看護師，薬剤師，臨床心理師，メディカルソーシャルワーカーなどの各職種が専門性を活かしながら，患者のニーズに応じて，患者を中心としたチーム医療を提供することが大切であると考えた。良好な服薬アドヒアランス維持には，服薬開始後の関わり以上に治療開始前に疾患や治療について患者が十分に理解し，前述の服薬アドヒアランスに関する要因の評価と対処法の検討と提案を行い，さらにチームで医療を提供することが重要である。以上のことから，厚生労働科学研究費補助金エイズ対策事業の研究班でチーム医療マニュアルの作成に取り組んだ。本マニュアルは当院の臨床心理師 仲倉高広氏（当時）を中心に，ACC や当院の職員等 15 名で構成した作成プロジェクトで案を作成し，各地で開催した研修会でマニュアルの紹介と参加者との意見交換を行い，2006 年 3 月に第一版を出版した。このマニュアルは，同年の春の診療報酬改定のウイルス疾患指導料（ロ）の参考利用される皆様へ資料とされた。その後も，各地での研修会で意見交換を経

本マニュアルは厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究班（研究代表者 白阪琢磨）の一環として，HIV 診療における外来チーム医療マニュアル作成プロジェク
トが，これまでの研究成果に基づき作成したものです。施設によって外来を構成する職種は様々です。本マニュアルのねらいは，HIV 診療に関わる様々な業務を，どの職種の仕事であると決めることではありません。
各職種が専門的技能と知識を駆使して各々の得意分野で協調しつつ，限られた人的資源の中で，真に患者のためになるよう，患者のニーズをどのように満たしていくかをチームで取り組む上での基本として利用して頂ければ幸いです。て同年 8 月に改訂版を発行した（図 5）。

5． 今後，取り組むべき課題
世界最初の抗 HIV 処方薬 AZT の承認から 30 年が経過した。1990 年，世界保健機関（WHO）は新興感染症の定義を発表した。すなわち，新興感染症は「かつては知られていなかった，この 20 年間に新しく認識された感染症で，局地的に，あるいは国際的に公衆衛生上の問題となる感染症」とされ，1970 年以降に新たに発生したものが新興感染症として扱われた。新興感染症の定義は，用いる人，機関，時代によって若干幅があるが，HIV 感染症/AIDS は，図 5

HIV 診療における外来チーム医療マニュアル
厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業「HIV 感染症およびその合併症の課題を克服する研究」班（研究代表者 白阪琢磨）による「HIV 診療における外来チーム医療マニュアル」の改訂第二版の表紙である。

最初の報告から 35 年余りであり，現在も感染が世界に拡がり続け，世界の各地域に重大なインパクトを与え，治療きなギャップがあることを，しばしば実感する。その改善も対策も進歩を続けているなど，新興感染症に位置づけらのためにも，啓発と教育の重要性を強調しておきたい。治れると個人的には考えている。本感染症で取り組むべき課療の進歩で HIV 感染者の平均余命は非感染者とほぼ同じ題は多い。治療の分野でも，急性感染期の抗 HIV 治療，中となり，HIV 感染症は文字どおり慢性疾患となった。さ枢神経へ移行のよい抗 HIV 薬や患者の QOL を損なわないらに，最近までの知見から，治療状況がきわめて良好な感抗 HIV 薬の開発，そして治癒を目指した治療法の開発な染者から他への感染伝搬については，医学であるのでゼロ

どの研究が望まれている。そのなかには他への HIV 伝播とは言えないまでも，ほとんどないと言えるようになっを完全に遮断できる抗 HIV 薬の開発も含まれるかもしれた。ただ，梅毒などの性感染症の新たな感染の拡がりもあない。まだまだ HIV 感染症とその合併症について課題はり，セイファーセックスはいまだに重要であるし，治癒薬山積しており，その研究を継続する必要があると考える。

はないので治療を継続する重要性も忘れてはならない。エ6． お わ り にイズパニックや薬害 HIV 訴訟とその和解から時間が経過し，マスコミのエイズに関する最近の報道は皆無に近いだ

最初の AIDS 報告から 35 年余りの間に治療は目覚ましろう。市民が HIV/AIDS を正しく知る機会は限られている。

く進歩し，HIV 感染症/AIDS は，治療の分野では，不治のまず，学校教育の中で HIV/AIDS にも触れ，感染経路，疫病，致死の病から，今では慢性疾患になったが，多くの一学情報，医療機関などに加え，治療により HIV 感染症は般市民はこの変化についていけておらず，両者の認識に大慢性疾患となっていること，治療状況がきわめて良好な感126 （ 10 ）The Journal of AIDS Research

染者では他への感染伝播はほとんどないことを伝え，感染Vol. 19No. 3

2017therapy. Science 243 : 1731⊖1734, 1989.の機会があれば早期に HIV 検査を受け，検査結果が陽性3 ）Larder BA, Kemp SD : Multiple mutations in HIV-1

であれば早期に医療機関を受診することの重要性を伝えて

reverse transcriptase confer high-level resistance toいただきたい。つぎに，一般市民へは，HAART が登場しzidovudine (AZT). Science 246 : 1155⊖1158, 1989.

た 1997 年以前の世代には，いまだに不治で致死の感染す

4 ）Shirasaka T, Yarchoan R, O＇Brien MC, Husson RN,る病気という，ある意味で誤った認識を持っている人が多Anderson BD, Kojima E, Shimada T, Broder S, Mitsuya H :い。HIV/AIDS に対する前述の医学的進歩を広く啓発し市

Changes in drug sensitivity of human immunodeficiency

民が共有できれば，慢性疾患を抱えた患者を他の慢性疾患

virus type 1 during therapy with azidothymidine, dideoxy-

患者同様に，職場，医療現場，福祉の現場でスムーズな受cytidine, and dideoxyinosine : an in vitro comparative

け入れが可能になると考える。それらの偏見を撤廃するた

study. Proc Natl Acad Sci USA 90 : 562⊖566, 1993.

めにも，国そして地方行政に，今一度，HIV/AIDS の啓発

5 ）Shirasaka T, Kavlick MF, Ueno T, Gao WY, Kojima E,に力を入れていただくことを強く望む。人が感染症をどう

Alcaide ML, Chokekijchai S, Roy BM, Arnold E, Yarchoan

克服できるかを HIV でも試されていると思う。

R, Mitsuya H : Emergence of human immunodeﬁciency virus
type 1 variants with resistance to multiple dideoxynucleosides

謝辞

in patients receiving therapy with dideoxynucleosides. Proc

最後に，米国 NCI の満屋先生の研究室でともに研究をしNatl Acad Sci USA 92 : 2398⊖2402, 1995.

た同僚，帰国後，特に国立病院機構大阪医療センター（旧国6 ）Kojima E, Shirasaka T, Anderson BD, Chokekijchai S,立大阪病院）で診療あるいは研究でともに汗を流したスタッSteinberg SM, Broder S, Yarchoan R, Mitsuya H : Humanフの方々，患者さんとご家族，支援団体の方々に感謝申し上

immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) viremia changes

げる。エイズは社会が深く関わる疾患であり，国そして地and development of drug-related mutations in patients with

方行政の理解と支援はまだ今後も必要と考える。シミック

symptomatic HIV-1 infection receiving alternating or

賞を提供いただいているシミック株式会社様に御礼申し上

simultaneous zidovudine and didanosine therapy. J Infect

げるとともに，平成 9 年から高所からのご指導とご支援をDis 171 : 1152⊖1158, 1995.

賜った岩尾總一郞先生に感謝の意を述べ，稿を終えたい。

文献7 ）Poch O, Sauvaget I, Delarue M, Tordo N : Identiﬁcation offour conserved motifs among the RNA-dependent polymerase
encoding elements. EMBO J 8 : 3867⊖3874, 1989.

1 ）Mitsuya H, Weinhold KJ, Furman PA, St Clair MH,8 ）Ueno T, Shirasaka T, Mitsuya H : Enzymatic characterization

Nusinoff-Lehrman S, Gallo RC, Bolognesi D, Barry DW,

of human immunodeﬁciency virus type 1 reverse transcriptase

Broder, S : 3́-Azido-3́-deoxythymidine (BW A509U) : anresistant to multiple 2́,3́-dideoxynucleoside 5́-triphosphates.

antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect

J Biol Chem 270 : 23605⊖23611, 1995.

of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-9 ）Das K, Martinez SE, Arnold E : Structural insights into

associated virus in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 82 : 7096⊖

HIV reverse transcriptase mutations Q151M and Q151M

7100, 1985.

complex that confer multi-nucleoside drug resistance.

2 ）Larder BA, Darby G, Richman DD : HIV with reduced
sensitivity to zidovudine (AZT) isolated during prolonged

Antimicrob Agents Chemother, 2017. doi : 10.1128/AAC.
00224-17

著者寸描白阪琢磨（しらさか たくま）1981 年 大阪大学医学部医学科卒業
1981 年 大阪大学医学部附属病院第三内科
1988 年 国立療養所近畿中央病院内科
1989 年 米国立癌研究所内科療法部門レトロウイルス研究室
1994 年 大阪府立羽曳野病院第五内科
1997 年 国立大阪病院臨床研究部ウイルス研究室長/内科医長2008 年 （独）国立病院機構大阪医療センター臨床研究センターエイズ先端医療研究部長・HIV/AIDS 先端医療開発センター長

127 （ 11 ）