副作用の原因薬剤推定システム

教授 ・ 浅井義之
山口大学大学院医学系研究科
システムバイオインフォマティクス講座

副作用が生じた場合の対応
副作用: 薬剤投与と因果関係のある望ましくない作用副作用が生じる◆ 副作用症状で生活の質が低下◆ 臓器障害をきたし、入院が必要な場合も◆ ときに生命を脅かす。

必要に応じて原因薬剤を減量あるいは中止◆ 原因薬剤の減量または休薬を検討◆ 代替薬への変更◆ 必要に応じて副作用に対する治療を行う

副作用の原因薬剤を同定し、健康被害を最小限に抑えることが重要
Pimohamed M et al. BMJ, 1998

高齢化や併存症の増加に伴い、ポリファーマシーが増加
併存症の数ごとの処方数

処方薬剤の数JADER

処方薬剤の数

年代別の処方数2017.5151011.8 12.6 12.4
6.7

5008.09.6

5.0123456

年齢 (歳)

併存症の数

Mabuchi T et al. J Clin pharm Ther. 2020

Al Ameri et al. Pharm Pharm Sci. 2014

ポリファーマシー(多剤併用)の増加により、副作用の原因薬剤の推定が容易でない生じた副作用症状、副作用から原因薬剤を推定する

7

予測システムの全体像
薬剤 A

症状に基づく定性的な副作用の推定

薬剤 B

副作用 A

薬剤 C…

副作用 B

薬剤 A…

症状 A

薬剤 B

副作用 X

各投与薬剤について、副作用の被疑薬である確率を定量的に算出

Step 1症状から副作用を特異的に推定する過程

Step 2

副作用から特異的に原因薬剤を推定する過程

予測システムの全体像
薬剤 A

症状に基づく定性的な副作用の推定

薬剤 B

副作用 A

薬剤 C…

副作用 B

薬剤 A…

症状 A

薬剤 B

副作用 X

各投与薬剤について、副作用の被疑薬である確率を定量的に算出

Step 1症状から副作用を特異的に推定する過程

Step 2

副作用から特異的に原因薬剤を推定する過程

副作用と対応する症状が辞書化されている患者向医薬品ガイド-患者向け副作用用語集
PMDAより抜粋

http://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.html

症状と対応した副作用を抽出する

自覚症状・副作用のネットワークを構築
自覚症状

713種類の自覚症状

副作用

805種類の副作用◆ PMDA辞書データに基づき、自覚症状と副作用のネットワークを構築◆ 1つの副作用に複数の自覚症状が対応する場合もある◆ 観測された該当症状が多い副作用が上位に提示されるシステムとした。

症状から副作用を推定 (Step 1)（例）発熱、呼吸困難、咳の3つの症状がシステムに入力された場合
症状

副作用(候補)該当症状数/全症状数

発熱腸炎

1/2 (50 %)

呼吸困難

薬剤性肺障害3/3 (100%)

咳アナフィラキシーショック

2/4 (50 %)下痢
皮疹

副作用の特異性の順位

1位 薬剤性肺障害
2位 アナフィラキシーショック
2位 腸炎

システム入力される該当症状の割合がより多い副作用を上位に提示

予測システムの全体像
薬剤 A

症状に基づく定性的な副作用の推定

薬剤 B副作用 A

薬剤 C…

副作用 B

薬剤 A…

症状 A

薬剤 B

副作用 X

各投与薬剤について、副作用の被疑薬である確率を定量的に算出

Step 1症状から副作用を特異的に推定する過程

Step 2

副作用から特異的に原因薬剤を推定する過程

予測システムの全体像
JADERデータを用いた
ベイズ推定モデル

薬剤 A
薬剤 B

副作用 A

薬剤 C…

副作用 B

薬剤 A…

症状 A

薬剤 B

副作用 X

各投与薬剤について、副作用の被疑薬である確率を定量的に算出

Step 1症状から副作用を特異的に推定する過程

Step 2

副作用から特異的に原因薬剤を推定する過程

副作用報告データべース
Japanese Adverse Drug Event Report database (JADER)◆ 医薬品医療機器総合機構(PMDA)が公開している副作用報告データべース◆ 2003年から2021年7月に至るまで合計67万3,175 件の報告
◆ 副作用名、被疑薬・併用薬名、年齢、身長、体重、性別などを含んでいる。

JADERを用いて副作用の原因薬剤を推定するシステムを構築副作用から原因薬剤を推定 (Step 2)症状等から副作用(候補) が判明 (Step 1)

システムに副作用/投与薬剤を入力

ベイズ推定モデル

各投与薬剤が原因薬である確率スコアと、順位を出力

Step 2

ベイズ統計による原因薬剤の推定 (Step 2)◆ある副作用ADR が生じたケースを考える。
◆このとき𝒌𝒌種類の薬剤 𝑫𝑫 = {𝒅𝒅𝟏𝟏, 𝒅𝒅𝟐𝟐, … 𝒅𝒅𝒊𝒊 … , 𝒅𝒅𝒌𝒌}を投与されているとする。
◆ある薬剤𝒅𝒅𝒊𝒊が原因薬剤の場合を、𝒅𝒅𝒊𝒊 = 𝒄𝒄 と表記(𝒄𝒄 : causativeの頭文字)。
ある薬剤𝒅𝒅𝒊𝒊が原因薬剤である確率は、以下のように表記できる
𝑷𝑷 𝒅𝒅𝒊𝒊 = 𝒄𝒄 𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨, 𝒅𝒅𝟏𝟏 ∈ 𝑫𝑫, 𝒅𝒅𝟐𝟐 ∈ 𝑫𝑫, … 𝒅𝒅𝒊𝒊 ∈ 𝑫𝑫 … 𝒅𝒅𝒌𝒌 ∈ 𝑫𝑫
ベイズ統計に基づき、JADERの副作用報告データを用いて、原因薬剤である確率を計算する。

ベイズの定理を用いて原因薬剤である確率を計算
𝑷𝑷 𝒅𝒅𝒊𝒊 = 𝒄𝒄 𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨, 𝒅𝒅𝟏𝟏 ∈ 𝑫𝑫, 𝒅𝒅𝟐𝟐 ∈ 𝑫𝑫, … 𝒅𝒅𝒊𝒊 ∈ 𝑫𝑫 … 𝒅𝒅𝒌𝒌 ∈ 𝑫𝑫
=𝑃𝑃 (𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴, 𝑑𝑑1 ∈ 𝐷𝐷, 𝑑𝑑2 ∈ 𝐷𝐷, … 𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷 … 𝑑𝑑𝑘𝑘 ∈)𝑃𝑃 (𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴, 𝑑𝑑1 ∈ 𝐷𝐷, 𝑑𝑑2 ∈ 𝐷𝐷, … 𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷 … 𝑑𝑑𝑘𝑘 ∈ 𝐷𝐷)∝ 𝑃𝑃 (𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴, 𝑑𝑑1 ∈ 𝐷𝐷, 𝑑𝑑2 ∈ 𝐷𝐷, … 𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷 … 𝑑𝑑𝑘𝑘 ∈ 𝐷𝐷)
𝑘𝑘

𝑃𝑃(𝑑𝑑𝑗𝑗 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)
𝑃𝑃 (𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴) 𝑃𝑃(𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴) 𝑘𝑘−1
�{} � �=𝑃𝑃(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)}
𝑃𝑃(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)
𝑃𝑃(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)
𝑗𝑗=1,𝑖𝑖≠𝑖𝑖

𝑘𝑘𝑛𝑛 (𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)∝� {𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)}𝑘𝑘−1 � � 𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑗𝑗 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)} � 𝑛𝑛(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 2𝑘𝑘−2𝑘𝑘{𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)}𝑘𝑘 � ∏𝑗𝑗=1,𝑗𝑗≠𝑖𝑖
𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑗𝑗 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)∝𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)} � 𝑛𝑛(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 2𝑘𝑘−2

𝑗𝑗=1,𝑗𝑗≠𝑖𝑖

上式の対数をとり、確率スコアを計算

𝑘𝑘{𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑖𝑖 = 𝑐𝑐, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)}𝑘𝑘 � ∏𝑗𝑗=1,𝑗𝑗≠𝑖𝑖𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑗𝑗 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)
log10𝑛𝑛(𝑑𝑑𝑖𝑖 ∈ 𝐷𝐷, 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴)} � 𝑛𝑛(𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 2𝑘𝑘−2𝒌𝒌= 𝒌𝒌 � 𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥 𝟏𝟏𝟏𝟏 𝒏𝒏(𝒅𝒅𝒊𝒊 = 𝒄𝒄, 𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨) � � 𝒏𝒏(𝒅𝒅𝒋𝒋 ∈ 𝑫𝑫, 𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨) − 𝟐𝟐𝟐𝟐 − 𝟐𝟐 � 𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥 𝟏𝟏𝟏𝟏 {𝒏𝒏 𝒅𝒅𝒊𝒊 ∈ 𝑫𝑫, 𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨 � 𝒏𝒏 𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨𝑨 }𝒋𝒋=𝟏𝟏,𝒋𝒋≠𝒊𝒊

推定システムの出力指標

データ処理方法の具体例
副作用として薬剤性間質性肺疾患を生じた症例
投与薬剤の確認・インスリンデグルデグ
・エベロリムス・インスリンアスパルト
・エソメプラゾール
・ロスバスタチンカルシウム ・レバミピド
・ウルソデオキシコール酸

山口大学医学部附属病院での症例

投与薬剤

JADERにおける『間質性肺疾患』の報告件数

左記のうち、被疑薬とラベルされている件数

推定システムの出力指標

左の出力指標の順位

エベロリムス

1,285 件

1,275 件

-27.8

1位

ロスバスタチンカルシウム545 件

91 件

-35.1

2位

エソメプラゾール

895 件

89 件

-35.6

3位

ウルソデオキシコール酸

820 件

76 件

-36.0

4位

レバミピド

1754 件

80 件

-36.5

5位

インスリンアスパルト

155 件

5件

-42.9

6位

インスリンデグルデク

46 件

3件

-43.4

7位

JADERにおける『間質性肺疾患』の全件数 48,328 件

被疑薬である可能性の指標

予測モデルの検証

山口大学医学部附属病院における患者の副作用報告データを用いて検証

副作用報告を抽出 (n = 166)

山口大学医学部附属病院の副作用データを抽出
使用薬剤が1剤のみの副作用報告を除外 (n = 89 )

解析対象の副作用報告 (n = 77)

・原因薬剤 (n = 77)
・併用薬 (n =1,945)

変換辞書やJADERに含まれない薬剤を解析から除外
・原因薬剤(n = 5)・併用薬 (n=836)

・原因薬剤 (n = 72)・併用薬 (n =1,109)

これら医薬品成分ごとに、予測システムで、被疑薬の可能性の順位を出力

結果①原因薬剤と確定された医薬品成分
n = 72

Counts of drug substances

5040・1位の割合が最も高い (56.9 %)3020100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718192021222324252627282930

Rank of probability score
被疑薬の可能性の順位

原因薬剤の可能性が高い

Counts of drug substances

併用薬剤と確定された医薬品成分
n = 1,1098060

・1位の割合は非常に少ない (2.8 %)40200

1 3 5 7 9 11131517192123252729313335373941434547495153555759

Rank of probability score

原因薬剤の可能性が高い

被疑薬の可能性の順位結果②
原因薬である確率スコアの順位

順位による原因薬予測のROC曲線

P < 0.0001*
10080

1.02013.0406040

AUC = 0.86(0.81-0.91)

206080Sensitivity%

Rank of probability score

原因薬剤らしい0causative drugs

原因薬

concomitant drugs

n = 72n = 1,109

併用薬0020406080

100100% - Specificity%*Mann-Whitney test

◆ 原因薬と確定された薬剤では、確率スコアが高順位◆ 確率スコア順位はAUC = 0.86(0.81-0.91)の精度で原因薬剤を予測

副作用-原因薬剤推定システムまとめ◆

症状から副作用名を特異的に推定し、ベイズ統計を用いて副作用から特異的に原因薬剤を推定するシステムを構築した。

◆ 精度検証の結果、本システムは実用化に耐える精度であると判断した。

本システムの推定結果に基づき副作用の原因薬を休薬/中止する

副作用による健康被害を最小限に抑える

企業様への期待• システム化、システム運用• 既存システムへの組み込み等

本技術に関する知的財産権

発明の名称
発明者
出願人
出願番号
公開番号
登録番号

副作用の被疑薬推定支援装置と被疑薬
推定支援プログラムと被疑薬推定支援方法
浅井義之、濱田和希、安部武志、幸田恭治
山口大学
特願2021-151548

問い合わせ先◆研究室

山口大学院医学系研究科システムバイオインフォマティクス講座
TEL: 0836(22)2229
FAX: 0836(85)2345
E-mail: sysbio@yamaguchi-u.ac.jp

◆

知財部門

山口大学 大学研究推進機構 知的財産センター 吉松 勇
TEL: 0836(85)9964
FAX: 0836(85)9967
E-mail: yosimatu@yamaguchi-u.ac.jp◆ 産学連携部門
山口大学 大学研究推進機構 産学公連携・研究推進センター 上島一夫
TEL: 0836(85)3067
FAX: 0836(22)2116
E-mail: life-s@yamaguchi-u.ac.jp