昭和医会誌

第68巻

第 4 号〔 247‑268 頁，2008 〕

第 17 回 昭和医学シンポジウム『メタボリックシンドローム最前線』
日
場

座

時
所

平成 20 年 7 月 5 日（土）昭和大学 1 号館 7 階講堂

昭和大学医学部内科学講座腎臓内科教授

秋

澤

忠

男

昭和大学医学部内科学講座循環器内科教授

小

林

洋

一

長

開会の挨拶

細 山 田 明 義

昭和大学学長

1．メタボリックシンドロームと高血圧
東京大学大学院医学系研究科腎臓・内分泌内科教授

藤田

2．メタボリックシンドロームからみた CKD と心腎連関
慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科教授

伊

藤

裕

3．メタボリックシンドロームにおける糖・脂質代謝異常
昭和大学医学部内科学講座糖尿病・代謝・内分泌内科教授

平

野

勉

4．メタボリックシンドロームと心血管系疾患
昭和大学医学部内科学講座循環器内科講師

木

庭

安

原

敏

新

郎

治

総合討論
閉会の挨拶

昭和大学医学部長
昭和医学会会長

主

催

後

援

昭和大学・昭和医学会
昭和大学医師会

一第 17 回昭和医学シンポジウム

開○司会

く，最後までお願いいたしたいと思います．

会

（拍手）

これより第 17 回の昭和医学シンポジウム「メタボリックシンドローム最前線」を始めたいと思いま○司会

す．開会の挨拶を，昭和大学学長の細山田先生にいただ

早速講演に移りたいと思います．座長のほうを昭和大学

細山田先生，ありがとうございます．それではきたいと思います．よろしくお願いします．

医学部腎臓内科教授の秋澤先生と，循環器内科教授の小林先生にお願いします．よろしくお願いします．

開会の挨拶
昭和大学学長

演者の紹介

細山田明義

みなさま，お暑うございます．昨日から急に暑さが増○小林

みなさん，こんにちは．ただいまご紹介に預かして，今日もうだるような暑さでございます．今日は第りました小林です．学長のほうからご紹介がありました

17 回昭和大学医学部のシンポジウムで，今，もう素人ように，「メタボリックシンドローム最前線」というこでも誰でも名前だけは知っておりますメタボリックシンとで，4 名の講師の方に来ていただいております．今日

ドロームの最前線というタイトルで，ホットなお話がおは非常に豪華な顔ぶれでして，最初に学外からお二人，聞きできるんじゃないかと思います．

東京大学の藤田敏郎先生，次に慶応大学の伊藤裕先生

実は，なんでこんなものが今，出てきたのかなと考えを，およびしております．ご両人とも大変ご高名な先生てみますと，たぶん日本民族というのは，もともとが農ですので，みなさんよくご存知だと思います．非常にお耕民族の細胞遺伝子が受け継がれて，体を構成していた

忙しいところを，われわれのためにレクチャーしてくだんだと思います．ところが西洋型の狩猟民族のほうは，さることになりました．それから平野先生，木庭先生

動物を，いろいろ肉を食べています．そこで日本民族とは，本学の新進気鋭の研究者でございますので，今日は

欧 米 民 族 の 遺 伝 子 が， 本 当 に 同 じ だ ろ う か と い う，

きっと楽しいと言いましょうか，白熱した議論ができる

ちょっとやっぱり疑問です．ところが，日本人の食生活のではないかというふうに考えております．

が変わりますし，環境も変わりました．その上にもうひ

それでは，最初の発表，藤田敏郎先生に最初の講演を

とつは，運動をしなくなりました．そうなると，きっとお願いしたいと思います．「メタボリックシンドローム

今頃は，われわれの細胞をつかさどる細胞の中の遺伝子と高血圧」という題でお願いするわけですが，まず先生というのは，びっくりしているんじゃないかという気がのご略歴をご紹介させていただきます．先生は昭和 47

します．ですから，私が思いますのは，同じメタボリッ

年，慶応大学の医学部を卒業されまして，昭和 51 年，

クシンドロームと言っても，たぶんもともと農耕民族でアメリカの National Institute of Health（NIH）に留学

育った民族と，狩猟民族はちょっと違うんじゃなかろう

されております．昭和 53 年に筑波大学の内科の講師にかなという疑問があります．

なられまして，63 年に東京大学の第四内科の講師になら

まあ，われわれが学生時代から，医者になったころとれております．平成元年，東京大学の第四内科の助教授いうのは，インスリン抵抗性なんていう言葉は，あんまになられまして，平成 7 年，東京大学の第四内科の教授

り聞いたことがありませんでした．ところがこのメタボにご就任になられております．平成 9 年，東京大学医学

リックシンドロームの，やっぱり一番大きな鍵は，この系研究科内科学の腎臓・内分泌内科の教授科長というこインスリン抵抗性だということが，非常によく言われてとで，現在内科学専攻主任も兼務されておられます．先いるわけです．本当にこのメタボリックシンドロームのほどからご紹介しておりますように非常にご高名な先生

本態っていうのは，まだわかっていないところがたくさ

で，昨年の春からは内科学会の会頭に就任されておりまんあるようでございますが，今日はわざわざ東大の藤田

して，また内科学会の理事長，高血圧学会の理事長・会先生，慶応の伊藤先生にお越しいただき，昭和大学の中長を歴任されております．そのほか，日本腎臓学会 50からも，平野先生，それから木庭先生にお話をしていた

周年記念事業委員長，国際高血圧学会の理事と同時に本だくということで，ホットな新しい研究の成果が，ご披

年の 6 月から副会長という重責を担っておられます．

露いだけるものだというふうに思います．どうぞよろし

Hypertension 誌の Consultiug Edtor, Am J Hypertension247

第 17 回昭和医学シンポジウム
誌 の Correspondirg Editor, A HA の High Bloodと，高血圧の患者さんでは，正常血圧者に比べて内臓脂

Pressure Councl HA のプログラム委員と，そのほかたく肪がたまっている．一方皮下脂肪は，ほとんど変わらなさんの学会でご活躍でございます．それでは藤田先生，

いんですね．ということで，この内臓脂肪がたまることよろしくお願いします．

が，インスリン抵抗性と関係しているんじゃないかというふうに考えられるわけです．そこで，その関係を見た

1．メタボリックシンドロームと高血圧

藤田のがこの論文でございますけれども，縦軸にインスリン感受性を正確に取ります．上に行けばインスリン感受性

敏郎

が良い，下へ行けばインスリン感受性が悪いんですけど

東京大学大学院医学系研究科腎臓・内分泌内科教授

も，このように内臓脂肪がたまればたまるほど，インス

藤田でございます．今日はお招きいただきまして，ど

リン感受性が低下してくる．一方皮下脂肪を見てみます

うもありがとうございます．小林先生，ご紹介ありがとと，皮下脂肪がいくらたまっても，インスリン感受性がうございました．今日はメタボリックシンドロームを取低下しないということで，インスリン抵抗性なるもの

り上げて，2 時間のシンポジウムということでございまは，内蔵脂肪がたまることによって起こるんではないかす．そこで，私はメタボリックシンドロームと高血圧のというふうに考えられるわけです．
じゃあ，内臓肥満によってなぜインスリン抵抗性が来面から，最初に少しお話をさせていただきたいと思ってるんだろうか？

おります．

脂肪細胞は単に脂肪を溜めるだけでは

それでは，スライドを使ってお話をしてまいりたいとなく TNF-αとか NEFA とか，あるいはアンジオテンシ

思いますが，メタボリックシンドロームの予防と治療にノーゲンという，さまざまな生理活性物質を産生，分泌ついて話をさせていただきます．さて，メタボリックシしているんだということがわかってまいりまして，いわンドロームの診断基準は，もう先生方はよくご存知のよ

ゆるアディポカインの産生場所であると．

うに，内臓肥満が必須項目でございます．そして血圧，で，特にごく最近，このアンジオテンシノーゲンとい

血糖，脂質代謝異常を二つ以上持っているものというこうのが，興味をもたれておるわけでございます．もともとであるわけであります．内臓肥満，腹部肥満ということはこのアンジオテンシノーゲンというのは，肝臓で作とは，確かに必須項目であるわけでありますが，しかしられるということだったんですが，脂肪細胞でも作られ

メタボリックシンドロームの本態はなにかとたずねられていることがわかっておったんですが，ここへ来て興味ますと，決して肥満というよりも，インスリン抵抗性とを持たれたのは，この論文からなんですが．これは，ネいうことが本態ではないかというふうに考えられている

ズミに高脂肪食，まあ人間でも高脂肪食を食べますと，わけでございます．

メタボリックシンドロームになりますが，このように高まず初めに，高血圧の患者さんで，インスリン抵抗性

脂肪食ラットの内臓脂肪では，アンジオテンシノーゲンを持っているかどうかということから，話を進めたいとの遺伝子が著明に発現してくると．一方皮下脂肪は，こ思っております．一般に，糖尿病とか，あるいは脂質代の遺伝子が発現しないということで，どうも内臓の脂肪謝異常では，インスリン抵抗性を持っているということが悪いんだということに，まあぴったり合うということ

は，よく知られているのですが，さて，単なる高血圧のになるわけであります．更に人においても，内臓脂肪か患者さんで，インスリン抵抗性を持っているかどうかがら産生されるということもわかってまいりました．

問題であります．この論文ではブドウ糖負荷試験をいた

さて，アンジオテンシノーゲンは，もちろんアンジオ

しますと，高血圧の患者さんでは，インスリンの過大分

テンシンⅡを産生するわけでありまして，アンジオテン

泌が認められることから，まさにインスリン抵抗性があ

シンⅡは，活性酸素を産生して，そして内皮機能障害，

るということがわかるわけであります．ところが，この動脈硬化という，大変有名なストーリーであるわけでご高血圧の人は，決して肥満がないにもかかわらず，イン

ざいます．私どもは，脂肪細胞から出てまいりましたア

スリン抵抗性があるということで，じゃあこれはひょっ

ンジオテンシノーゲン，アンジオテンシンⅡは，インスとすると内臓脂肪と関係があるんじゃないかと，推測さ

リン抵抗性を惹起するんではないかというふうに考えれます．

て，10 年ばかり前に仕事を始めたわけでございます．

そこで，お腹の CT を撮ってみました．そうします

どのようにしてこれを証明していったかと言います248

第 17 回昭和医学シンポジウムと，まず脂肪細胞からアンジオテンシノーゲンが出るとノメデュリンというのは血管の内皮細胞とか，あるいはいうことがわかっておりますので，問題はこのアンジオ

平滑筋細胞で産生，分泌されるということがわかっておテンシンⅡをネズミに投与して，インスリン抵抗性が生りましたが，今から 10 年ほど前に，これはどうも脂肪じるかどうかを，検討したわけでございます．そのスラ細胞でも産生，分泌され，そしてインスリン感受性をよ

イドがこれでございます．これは正確にインスリン感受

くするということを発表してまいったわけであります．

性をクランプ法で見たものでございます．アンジオテンということで，どうも脂肪細胞は，悪いやつだけでは

シンⅡを 2 週間投与いたしますと，インスリン感受性がなくて，いいやつも出している．たとえば悪いやつは，半分に低下している．すなわち，インスリン抵抗性を生

アンジオテンシンⅡでございます，さきほどお話したよ

じたということになるわけです．

うに活性酸素を出して，一方では血管の障害を起こし，で，こちらは，重要な筋肉のインスリン感受性なんで一方はインスリン抵抗性を起こすということであるわけ

すが，どのようにして見るかと言いますと，ネズミにイですが．しかし，良いアドレノメデュリンというのも出ンスリンを静注いたします．そうすると，筋肉へ糖が取しておりまして，これの産生が低下いたしますと，活性り込まれる．まさにこれが筋肉のインスリン感受性なん

酸素が出て，やはり血管障害やインスリン抵抗性を生じですが，ところがアンジオテンシンⅡを投与したネズミ

るんだということを，発表してまいったわけです．

では，このインスリンを投与しても，筋肉へ糖が取り込

どのようにしてこれを示したかと言いますと，アドレ

まれない．筋肉のインスリン抵抗性が起こったというこ

ノメデュリンのノックアウトマウスというのを作りましとになるわけであります．

て．そういたしますと，このアドレノメデュリンが体内それならば，なぜアンジオテンシンⅡでインスリン抵

からなくなるんですが，そうしますとこのアンジオテン

抗性が起こるのかと．それには酸化ストレスが関与してシンが増えなくても，インスリン抵抗性を生じるというい る ん じ ゃ な い か な と い う ふ う に 考 え ま し て，ことを発表してまいったわけであります．

TEMPOL という強力な抗酸化薬を投与してみました．

ということで，どうもこの脂肪細胞というのは，悪いそうしますと，アンジオテンシンⅡでこのように低下しやつもいいやつも出しているんですけども，特に内臓脂ておりましたのが，TEMPOL を一緒にやりますと，回肪は，悪いやつが非常に多く出るんだと．そのためにバ復してくる．ということで，どうも酸化ストレスを介しランスが悪くなって酸化ストレス，今申し上げました酸て，このインスリン抵抗性を生じるんだというふうに，化ストレスが過剰になって，インスリン抵抗性を生じる現在考えておるわけであります．さて，そのようなことというふうに，現在考えているわけでございます．

から，脂肪細胞から出てまいりましたアンジオテンシ

さて，今日はもうひとつのトピックスをお話したいん

ノーゲン，アンジオテンシンⅡは，活性酸素を産生させですが，私どもは高血圧の研究をしておるんですが，こまして，そして筋肉や脂肪でインスリンの細胞内シグナのインスリン抵抗性が，なぜ高血圧を生じるかというこ

ルを切るということも，発表しておるわけであります．

とについて，私たちの成績をお話したいんですが．そのさらに私どもは，このインスリン抵抗性の発症メカニ

前にですね，こういった仮説が 20 年来信じられておっ

ズムに関しまして，研究を続けておるわけであります

たわけであります．すなわち，インスリン抵抗性が臓器が，大変おもしろいことがわかってまいりました．今，によって違うと．筋肉や脂肪ではインスリン抵抗性はあ

申し上げましたように，脂肪細胞からこのアンジオテン

るけども，腎臓ではインスリン抵抗性がないと．もし腎シノーゲンが出るというお話をしたんですが，インスリ

臓でインスリン抵抗性がないと，代償的に高くなったイ

ン抵抗性は，これ以外にも TNF-αとか，NEFA，レジンスリンが，腎臓の尿細管でナトリウムの再吸収を行

スチンといったこういうものが産生され，そしてインスう．よって，ナトリウムの貯留を起こして，高血圧を生

リン抵抗性を生じるということがわかっておるんです

じるんだという．すなわち，臓器によってインスリン抵が．逆にですね，このインスリン感受性をよくするもの

抗性があったりなかったりするんだという，まあ大変ユがわかってまいりました．それがアディポネクチンとい

ニークな仮説で，ごく最近，これを私たちは証明するこう物質でございますが，もうひとつ，私たちが興味をとに成功したんで，ちょっとお話を 2，3 枚のスライド持っているのは，このアドレノメデュリンという物質にで示したいと思います．

興味を持ったわけであります．もともとは，このアドレ

さて，その前にですね，少しインスリンの細胞内シグ249

第 17 回昭和医学シンポジウム
ナル伝達機構をお話しておかなきゃいけないんですが．

こってしまう．そして，高血圧を生じるんだということ

インスリンは，インスリンのリセプター，受容体に結合になるわけです．すなわち，20 年来の仮説でございま

いたしまして，そして作用を発揮するわけです．これはした，筋肉や脂肪ではインスリン抵抗性があるけども，腎臓も肝臓もそうですが，筋肉もです．インスリンが作

腎臓ではないんだと，幸か不幸か．そのために，ナトリ用するときに IRS-1 というのと，IRS-2 という二つの役

ウムの貯留が起こって，高血圧を起こしてしまう．こう

者を介して，作用を発揮するわけです．私たちは大変おいったタイプ，これを私どもは食塩感受性の高血圧といもしろいことを知っておりまして，この IRS − 1 のな

うふうに呼んでいるわけであります．

いノックアウトマウスと，IRS-2 のないノックアウトマ

ちょっと食塩感受性の高血圧お話をしたいんですが．

ウス，これはいずれもインスリン抵抗性がございまし

これは今に始まった言葉ではなくて，今から 30 年前，て，高インスリン血症を起こす．ところがおもしろいこ

私がアメリカに留学しておるときに，本態性高血圧の分とに，IRS-1 ノックアウトマウスは高血圧を生じるけれ類を行ったんですけども，本態性高血圧の患者 20 名ばども，IRS-2 のノックアウトマウスは，高血圧を起こさ

かり入院いたしまして，0.5 g，大変厳しい減塩で，それないということを知っておりました．

から 15 g の高塩，それで 0.5 g の減塩をいたしますと，これをどう解釈するかということなんですが，おそら

その 20 名のうちの 10 名は血圧が下がっていって，そしくこういうことであろうと．すなわち，この IRS-1 のて塩を食べると上がっていく．その後，ラシックスを大ノックアウトマウスの腎臓は，インスリンのシグナルが量やると，すとんと血圧が下がるんです．名付けて食塩伝わっていく．すなわち，腎臓の尿細管で，インスリン感受性高血圧，敏感な高血圧と．ところがもう一方の，はナトリウムの再吸収を行って，ナトリウムの貯留を行

半分の患者さんでは，減塩にしてもあまり下がらない．

うから，高血圧を生じるんだと．だから IRS-1 がなくて塩を負荷しても上がらない．利尿薬抵抗性でありますのも良いんだということであります．ところが IRS-2 のなで，非感受性高血圧というふうに名付けたわけでござい

いネズミでは，インスリンが高くても，そのシグナルがます．で，その当時は，そんなに肥満者はアメリカ人で伝わっていかない．ナトリウムの貯留が行われない．

もいないんで，本態性高血圧を食塩に対する反応性からよって，高血圧にならないんだ．すなわち，腎臓のシグ行うことにより，利尿薬，あるいは減塩療法をやるべきナルというのは，この IRS-2 なんだと．IRS-1 がなくてだというふうに唱えたわけですが．

もいいんだということを，示せばいいということになる

さて，その 30 年間の間に，大変おもしろいことがわ

わけです．

かってまいりまして．この食塩感受性の高血圧の臨床的さて，そこでこの IRS-1 のないネズミの尿細管と，特徴というのが，次から次にわかってきたんですが．肥

IRS-2 のないネズミの尿細管にインスリンを振りかけ

満，インスリン抵抗性，HDL コレステロールが低いとて，そしてナトリウムの再吸収を見たわけです．これはか，尿中の蛋白，要は尿中のアルブミンが高いとか，心ワイルドタイプと言いまして，正常なネズミの尿細管で血管合併症が多いということから，メタボリックシンドございますけども，インスリンをかけますと，確かにナロームなんだということだと．今申し上げましたよう

トリウムの再吸収は起こってまいります．で，IRS-1 のに，メタボリックシンドロームの病態から考えて，ナトないネズミの尿細管にかけても，やはり同じように起リウム貯留型の食塩感受性高血圧があるということ．一

こってしまうと，IRS-1 は必要ないと．ところが IRS-2

方，食塩感受性の面から見て，この臨床的特徴はメタボのない尿細管にかけますと，ナトリウム再吸収が起こらリックシンドロームであるということで，まあ 1 対 1 対ない．これはどういうことかと言いますと，まさに腎臓応だと．ということで現在，血圧の食塩感受性と，インは IRS-2 を介して，ナトリウムの再吸収を起こしている

スリン抵抗性が同じ基盤に，遺伝子背景にあるんじゃなということになるわけです．

いかということで，研究を進めておるんですが．

一般的に肥満とかメタボリックシンドロームというのともあれそうしますと，今申し上げましたように，アは，この IRS-1 に欠陥があるということが言われていンジオテンシンⅡは酸化ストレスを出して，インスリンる．その結果，筋肉や脂肪ではインスリン抵抗性が起抵抗性を生じるならば，食塩というのは酸化ストレスをこって，代償的にインスリンが高くなる．しかるに，腎発生するので，インスリン抵抗性を生じるんじゃないか

臓は IRS-2 でありますので，ナトリウムの再吸収が起

なというふうに考えて，こちらに食塩感受性のネズミ，250

第 17 回昭和医学シンポジウム
こちらに非感受性のネズミにそれぞれ正食塩，高食塩を化作用が，非常に効いたんではないかと．インスリン抵投与しますと，食塩感受性ラットでは高食塩でインスリ抗性が改善したために，血糖が下がったのではないかとン感受性が低下しています．さきほどのアンジオテンシ

いうことが考えられているわけです．このようなことかンⅡと同じでございます．ところが非感受性ラットでは

ら，日本のガイドラインにも，野菜，果物の積極的摂取低下しないということで，どうもこういった感受性の高を生活習慣修正の項目の中に入れされていただいておる

い人では，塩といのがインスリン抵抗性を惹起する．こわけです．

れは酸化ストレスを介するんではないかということで，さらに，私達はカリウムの研究を続けています．塩にさきほどと同じように，TEMPOL という抗酸化薬を使

敏感なネズミに塩をやり続けますと，インスリン抵抗性

うと，食塩で低下しておったのが，このように回復してが起こるだけでなくて，今度は心臓の拡張機能障害といくるわけであります．このようなことから，塩というのうのが起こる．最後には心不全で亡くなっちゃうんです

は，どうも酸化ストレスを介してインスリン抵抗性を生が，それがカリウム，あるいは抗酸化薬の TEMPOL をじると考えているわけであります．

やっておくと，改善する．ところが血圧を下げるだけの

さて，さらに私どもは，塩に対してカリウムというの

アプレゾリンでは回復しないんですね．じゃあなんで血は，逆の効果がある，塩の害を打ち消すということを，圧だけでは回復しないかと，拡張機能障害はなんで起ここの 20 年ばかり研究しているんですが．これは日本人

るかということで，心臓の酸化ストレスを測ってみましの食塩感受性の高血圧の方ですけども，このように塩をた．そうしますと，このネズミに塩をやりますと，心臓やりますと，血圧が上がってまいります．そのときにカの酸化ストレスが増えるんですけども，ところが血圧をリウムを投与しておきますと，血圧が上がりません．こ下げただけでは減らなくて，やはり抗酸化作用のあるカれは典型例の食塩感受性のネズミですけども，塩で上リウムや抗酸化薬をやると，心拡張機能障害が改善す

がってくるんですが，塩と同時にカリウムをやっておきる．それは酸化ストレスをなくすからだということにな

ますと，血圧が上がらない．カリウムは塩の害を消す，るわけです．

塩による血圧上昇を抑制する．ならば，インスリン抵抗

さらに私どもは，PTCA 後の再狭窄に，このカリウ性も改善するんじゃないか．ということでやりましたとムが効くんじゃないかと思っているんですが，カフ装着

ころ，確かに塩でこのように下がったインスリン感受性による大腿動脈の内膜，新生内膜の肥厚ですけども，塩が，カリウムを補給することによって改善するというこをやりますとこんなに酸化ストレスが出て，そして新生とが示されたわけです．

内膜の肥厚が起こってまいります．ところがカリウムをさらにこの酸化ストレスが原因ではないかということ

やっておきますと起こらないということで，やはりカリで，酸化ストレスのマーカーを測ってみますと，このよ

ウムの抗酸化作用が非常に強いんじゃないかというふう

うに食塩で上がっておったのが，同じだけ塩を食ってに，現在考えて仕事をしておるわけであります．

も，カリウムをやると回復するということで．塩というさて，このようなことから私どもは，このように考えのは酸化ストレスを出して，そしてインスリン抵抗性をております．内臓肥満，確かに過食，運動不足から来る生じるけども，カリウムは抗酸化作用がある．よって，んですが，悪いアンジオテンシンⅡがありますが，いいインスリン抵抗性が改善するんだということを示したわ

やつも出ていると．このバランスの障害で酸化ストレスけであります．

が出て，そしてインスリン抵抗性を生じて，そして高イ

アメリカで大規模臨床試験が行われたのですが，野ンスリン血症を起こすんですが，腎臓ではインスリン抵菜，果物の多いカリウム食（DASH）ですね．これはも抗性がないために，ナトリウムの貯留を起こして，食塩ともとは，低カロリー食なんですね．低カロリー食で，感受性の高血圧を生じる．そして，高血圧の結果，心血野菜が多い，果物が多いんで，カリウムが多いんです．

管合併症を起こすんだと．一方，酸化ストレスも直接一方，単なる低カロリー食で，カリウムは普通の低カロに，今申し上げたように，心臓の拡張機能障害を起こし

リー食と比較したのですが，それをメタボリックシンド

たり，あるいは PTCA 後の再狭窄，新生内膜の増加をロームの人にやりますと，体重は同じだけ下がります．

起こしたりするということを，お話したわけでございま

ところが血糖と血圧は，この DASH 食のほうがよく下す．

がってくる．ということで，やはりこのカリウムの抗酸ということで，この食塩ということが，大変重要な251

第 17 回昭和医学シンポジウム
キーワードであると．食塩というのは，酸化ストレスをちょうど先生がおっしゃいましたように，現在改定中で増やすんだと．そして一方，カリウムというのが，抗酸ありまして，来年の 1 月になると思うんですけども，第化の働きをするので，ぜひメタボリックシンドロームの三次の改定を出させていただくことになっています．メ方にも注目していただきたいと考えています．しかしメタボリックシンドローム型の高血圧が非常に増えている

タボリックシンドロームのお話をしますと，だいたい低ので，カロリーの制限とか運動ということを，強調してカロリー食ということと，運動ということになるんです

おりますし，また減塩やカリウムを入れております．

が，食塩という問題は非常に大きな問題だと．さきほどで，もうひとつは，降圧薬の選択です．インスリン抵

学長の細山田先生がおっしゃっていたんですけども，人抗性を生じるようなβブロッカーとか利尿薬というのは類でまさかこんなに肥満になるとは思わなかったと．し避け，インスリン抵抗性に良い，レニン・アンジオテン

かしもうひとつ，人類の創造以来の大きな変化が食塩でシン抑制薬とか，カルシウム拮抗薬を推奨しておりまございまして，原始時代，その後の長い人類の歴史上，す．しかしやはりなんといっても薬だけではなくて，基ほとんど塩を食べなかったんですけども，ごく最近に本的な生活習慣の改善ということが，非常に大切でありなって，塩を食べるようになった．肥満もそうですけどます．

も，塩も同じように，同じころ，まさかこんなにも，栄○小林

養過多になるとも思わないし，また塩もこんなにたくさ

ちほどまた総合討論することといたしまして，次の講演

ん取るとは夢に思わなかったことが一緒になりました．

に移りたいと思います．

どうもありがとうございました．それでは，のその結果，酸化ストレスが出て，食塩感受性高血圧を生じた．ということで，もちろん運動ということ，あるい

演者の紹介

はカロリー制限ということも大切でありますけども，塩の制限の重要性覚えていただければというふうに思って○秋澤

います．ちょうど時間がまいりましたので，私の講演をした．伊藤先生も大変ご高名な先生でいらっしゃいます

二番目の演者は，伊藤裕先生をお招きいたしま

終わらせていただきます．どうもありがとうございましが，簡単にご経歴をご紹介申し上げます．伊藤先生は，た．

昭和 58 年に京都大学医学部をご卒業になりまして，京（拍手）

都大学で研修医を済ませたあと，平成元年からハーバー
ド大学，続いてスタンフォード大学にご留学になってい○小林

どうも藤田先生，ありがとうございました．こらっしゃいます．ご帰国になりまして，平成 5 年から京こで 2，3 ご質問を受けたいとお思います．藤田先生の

都大学の医学部第二内科の助手，それから講師，助教授

お話は，高血圧患者はインスリンの感受性の抵抗性があを経まして，平成 18 年 4 月から現職の慶應義塾大学医ると，それからアドレノメデュリンなどが，善玉も脂肪学部内科学講座の教授をなさっていらっしゃいます．先細胞から分泌されるということ．それと食塩感受性は，

生は，たくさんのアワードを受けておられますが，今日インスリン抵抗性につながって，カリウムの投与がそれは省略させていただきます．現在は日本内分泌学会，日に拮抗するというようなお話だったと思うんですが．ど本心血管内分泌代謝学会，日本臨床分子医学会等の理事

なたかここで，ひとつ聞いておきたいという方はいらっをなさっておいでですし，たくさんの学会の評議員をなしゃいますか．

さっていらっしゃいます．今日は，「メタボリックシン○質問

高血圧のガイドラインが 2004 年に出ておりま

ドロームからみた CKD と心腎連関」という題で，ご講すよね．で，改定版が 2009 年に出るということですが．

演をいただきたいと思います．伊藤先生，どうかよろし

その中で，メタボリックシンドロームに関しての記載な

くお願いいたします．

り，カリウムの問題とかはどういうふうに取り上げていくのか興味があるのですけれども．
○藤田

はい．2004 年に，私がちょうど理事長の時，第二次の改定をさせていただいたときのスライドを出させていただいたんですけど，生活習慣の修正の中に，減塩に加えて果物，野菜の積極的摂取を入れました．今，252

第 17 回昭和医学シンポジウム
山町の研究でも明らかにされており，メタボリックシン

2．メタボリックシンドロームからみた CKD と
心腎連関

伊 藤

ドロームのある方ですと，CKD になるリスクが 2 倍となりメタボリックシンドロームが，CKD のひとつの要因として非常に大きいということも示されています．

裕

CKD と心血管イベントの発症を検討した成績では，

慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科教授

心血管イベントが CKD のある患者さんで多いというこ

どうも，ご紹介ありがとうございました．慶應義塾大とが明らかとなり，腎臓が悪くなると，心臓が悪くなる学の伊藤でございます．東京のほうに参りまして 2 年経という概念，心腎連関ということが示され，これも注目

ちましたけれども，その間小林先生，秋澤先生には非常を浴びているところであります．

に親しくしていただきまた，本日はお招きいただきましつまり CKD は，ドミノの図で言いますと，その中流て，ありがとうございます．私は，ただいまご紹介がああたりに存在すると考えられますし，メタボはその上流りましたように「メタボリックシンドロームからみたに存在する．それから心血管イベント，cardio vascular

CKD と心腎連関」というタイトルで，お話させていた

disease（CVD）は，下流に存在する．ドミノの図から，だきたいと思います．

メタボリックシンドロームが CKD の原因となっており，
CKD が CVD のひとつの原因となっていくという一連

メタボリックシンドロームとその合併症，あるいはその流れが理解しやすくなります．

の成因ということを，ひとつの概念とを示したものがす
なわちメタボリックドミノです．生活習慣のゆらぎによ

私どもの研究は，この流れの分子機構はいったいなん

り食生活の変化，あるいは運動不足により，肥満，インであるのかということであります．まず最初に CKD，

スリン抵抗性が共通の病因となり，高血圧，脂質代謝異

腎臓が悪くなると，どうして心血管イベントが増えるの

常，あるいは耐糖能異常がほぼ同じ時期に起こってきま

かということに注目いたしました．これに関しても，数す．これがメタボリックシンドロームの始まりであり現

多くのことが言われております．冠動脈の内皮障害は，在，注目を浴びてます．

当然メタボリックシンドロームがそのリスクですし，

このメタボリックシンドロームの段階で，動脈硬化

CKD もメタボリックシンドロームがリスクであること

が，もうすでに始まっていることが，臨床的には重要でから共通のリスクが存在する事で，CKD から CVD がす．一方いわゆるメタボ型の糖尿病，つまり肥満をベー生ずると考えられます．腎不全による蛋白尿や貧血が冠スにした糖尿病は，ドミノの中流になりはじめておこっ動脈の内皮機能障害に作用することも言われておりまてきます．つまり逆に言うと，糖尿病，高血圧を合併しす．しかし，これはかなり腎不全が進行した状態での問たような患者さんですと，もうかなり動脈硬化が進んで題であります．新しいリスクとして酸化ストレスやホモいるということであり，糖尿病の三大合併症の発症の時システィンがあります．

期とは，かなり違っているということが重要でありまわ れ わ れ で は ADMA（asymmetrical dimethyl

す．つまり，生活習慣が重なるということは昔から知ら

arginine）に注目しています．ADMA は内因性の一酸

れていますが，ひとりの人におきまして，いったいいつ

化窒素合成酵素阻害物質であります．慢性腎不全では，起こってくるのかという流れを考えながら，お互いの連

血中 ADMA 限度が上昇しており，死亡率とも連関して関を見ていくということが，メタボリックドミノの考えい る． あ る い は CKD の か な り 軽 い 段 階 か ら す で にです．

ADMA は，心血管イベントや死亡率と明確と関連して私の今日のテーマであります CKD，chronic kidney

いるという事が示されています．つまり疫学調査からもdisease の定義はふたつあります．ひとつはなんらかの

ADMA は心血管イベントと関係があるということが証

腎障害が 3 ヶ月間続く，特に，蛋白尿が重要です．もう明されています．

一つは，GFR が 60 以下となるという事です．メタボリッ

ADMA は，NO の前駆物質であるアルギニンに二つ

クシンドローム，およびその予備軍の方が，約 2000 万のメチル基が付加された物質です．一酸化窒素合成酵素

人いらっしゃいますけれども，CKD の方も 60 以下の方（NOS）に対して，阻害的に作用します．さまざまな蛋と し ま す と や は り， 同 数 ぐ ら い い ら っ し ゃ い ま す．

白のアルギニンにメチル基を付加する酵素，PRMT にCKD とメタボリックシンドロームの関係については久より ADMA が産生され，一方 ADMA を分解する酵素，253

第 17 回昭和医学シンポジウム
DDAH とのバランスで，ADMA の量が決まります．

認めました．DDAH タイプⅡのトランスジェニックマ

われわれは，純粋に腎臓，機能のみが低下した CKD

ウスでは，こういった変化が抑制されました．

モデルを作りました．健康な犬で，一側の腎臓を摘出す

このプロセスにおいて酸化ストレスが重要であり，心る，（2 分の 1 腎摘）さらに残った腎臓の動脈の分枝を筋内酸化ストレスを検討したところ，アンジオテンシン

構築することで，6 分の 5 腎摘を行いました．こういっ

Ⅱを負荷すると，酸化ストレスが上昇しましたが，トラ

た CKD モデルを作りますと，2 分の 1 腎摘をしますと，

ンスジェニックマウスでは，その上昇が抑制されまし

GFR は半分ぐらいになり，6 分の 5 腎摘をすると，3 割た．以上の結果より，CKD において ADMA が上昇すぐらいになります．従って 2 分の 1 腎摘が，ちょうどると，局所でのアンジオテンシンⅡの作用がより発揮さ

CKD の始まりになるモデルであります．

れやすくなると考えられます．

こうした犬の冠動脈血管の亜硝酸塩に対する反応性に

次にもうひとつのトピックとして，メタボリックドミ

は変化がなく，血管平滑筋の収縮，拡張能には差は認め

ノの少し上流に位置するメタボリックシンドロームとられませんでした．しかしながら，内皮依存性の血管拡

CKD の関係についてお話をしたいと思います．メタボ

張能，つまりアセチルコリンに対する反応を検討します

リックシンドロームが原因となり CKD になるわけですと CKD 犬で低下していました．腎臓のみが障害されたがわれわれは，この逆もある．つまり，腎臓が悪くなり

CKD の始まりの段階でも，内皮依存性の冠動脈拡張が，心腎連関により，動脈硬化をさらに進めていきますが，すでに著しく障害されており，ここに心腎連関が認めら

メタボリックシンドロームそのものの進展にも影響を及れます．

ぼすのではないかと考えています．

ここで，血中 ADMA や NO 濃度を測定しますと 2 分

明 ら か な 糖 尿 病 が 存 在 す る 患 者 を 除 外 し CKD のの 1 腎摘するだけで，血中 NO 濃度が低下し．ADMA

stage 1 から 5 まで患者群を分け，代謝パラメーターをは上昇していました．これはヒトの疫学的調査の結果と検討したところ，空腹時血糖は CKD のステージの進行合致します．CKD になりますと ADMA が増えて，NOに伴い徐々に上昇しました．インスリン濃度も，インスが減るということですので，当然血管の拡張反応が抑制

リンクリアランスの低下に伴い上昇しています．つまりされ，動脈硬化症も進展すると考えられます．ここで内CKD のステージが進むにつれ，インスリン濃度が高く

皮型 NOS の活性は低下していました．ADMA を分解なるにもかかわらず，血糖が低くなっていない，むしろする酵素 DDAH は，1 型と 2 型があり 1 型はかなり広少し高めになっている事が観察され，インスリン抵抗性

汎な組織に発現しており，一方 2 型は心血管系に豊富にの指数である HOMA-IR は CKD のステージングが進む

発現しています．この DDAH2 型の発現が CKD 犬ではにつれて，上昇しておりました．

低下していました．これらの結果，NO が減り，ADMA

つまり CKD は，インスリン抵抗性にも，影響を及ぼが増えてくると考えられます．

す事が示されました．

従いまして，CKD において，おそらく酸化ストレス，の上昇により，内皮型 NOS の発現が低下し DDAH タ

その要因としてわれわれはアルドステロンに注目しています．

イプ 2 の発現が低下することで，ADMA が上昇し，相アルドステロンは酸化ストレスを亢進させ腎臓での作乗作用で，最終的には NO が減ることが，冠動脈の攣縮

用以外に心血管障害をおこすリスクホルモンとして注目

や，冠動脈硬化症につながると考えられます．

されています．

われわれは，CKD において減少する DDAH タイプ 2

先程の患者群で血中アルドスラン濃度を検討したとこ

発現を増やせばどうなるのかを検討するための DDAH

ろ，腎臓が悪い人ほど，アルドステロン濃度は高くなる

タイプ 2 トランスジェニックマウスを作成しました．こことが明らかとなりました．もちろん CKD のステージの ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス で は， 筋 肉 に お け る

が進むにつれ，カリウムの値も高くなり，またアルドス

DDAH の活性が増えており，血中 ADMA 濃度は減少

テロンは腎臓で排泄される部分があるので，そのクリアしておりました．

ランスの低下ということも一因であると考えられます

アンジオテンシンⅡは，メタボリックシンドローム，

が，カリウムそのものとは，血中アルドステロン濃度はおよびその合併症において重要な因子であり，アンジテ

有意の相関を認めませんでした．

オテンシンⅡを投与したところ冠動脈の肥厚と線維化をアルドステロン分泌因子であるレニンや ACTH など
254

第 17 回昭和医学シンポジウムを含めた因子のステップワイズ解析をいたしますと，血分泌障害の双方に寄与する可能性が示され現在，検討を中アルドステロン濃度を規定する因子としては，やはり加えております．

eGFR が一番大きな因子ということがわかりました．少（拍手）

なくとも腎臓が悪くなってくると，血中アルドステロン
濃度が上昇し，アルドステロンがインスリン抵抗性をき○秋澤

たすということは知られていますので，われわれはアルを中心に，メタボリックシンドロームと CKD，あるい

伊藤先生，ありがとうございました．ADMA

ドステロンが CKD に伴なうインスリン抵抗性においては CVD の関連をお話いただきました．先生，私からひ重要であると考えています．

とつ，GFR をちょっと下げただけで，DDAH が影響を

血中アルドステロン濃度は，HOMA-IR と正の相関を受けるということですが，これは活性酸素を直接介さな認めました．逆に HOMA-IR は BMI，トリグリセライ

いというふうに私は理解したのですが，これはどういうドといったメタボリックシンドロームの要素以外に，

形で．

eGFR，血中アルドステロン濃度が独立した相関因子で○伊藤ありました．

り研究がまだされていないんですけども，でもやはり言DDAH のレギュレーションというのは，あま最後に CKD で上昇する ADMA とメタボリックシン

われていることは，DDAH タイプⅡのほうは，酸化ス

ドロームの関係について述べたいと思います．これまで

トレスで下がるというのがあるんですね．ですから，まの報告で，ADMA は肥満やⅡ型糖尿病，インスリン抵

あ私たちのモデルが，本当に酸化ストレスを介している抗性とも，相関するということが示されています．

かどうかわからないんですけれども，レギュレーション

そこで，DDAH Ⅱの過剰発現トランスジェニックマ

としてはそれがひとつ効いてくるということがわかってウスに対して，高脂肪食を負荷するというモデルで，耐いると．

糖能を検討しました．体重の増加や脂肪量には差を認め○秋澤ませんでした．

のちほど総合討論ということで，先生，どうもありがと

しかしながら，OGTT を実施したところ，高脂肪食

会場の皆様よろしゅうございましょうか．ではうございました．

で悪化した耐糖能は，トランスジェニックマウスでは改（拍手）

善していました．一方インスリン負荷試験では野生型との間に差をみとめず改善されていました．トランスジェ

演者の紹介

ニックマウスではインスリン分泌障害が改善していました．つまり DDAH Ⅱの過剰発現で，血中 ADMA 濃度○小林を下げることは，インスリン分泌障害の改善につながる思います．「メタボリックシンドロームにおける糖，脂ことが示されました．

質代謝異常」ということで，先生には，インスリン抵抗

トランスジェニックマウスでは，肥大化した膵島の大それでは演題の 3，平野先生にお願いしたいと性ということでお話いただけると思いますが，先生のごきさはかわらずインスリンの含有量にも変化は認めませ

略歴をご紹介させていただきます．

んでした．しかし，ブドウ糖負荷時のインスリン分泌が昭和大学の方は皆さんよくご存知でしょうが，昭和大改善していました．高脂肪食によりいわゆる lipotoxicity

学医学部内科学講座の糖尿病代謝内分泌内科の教授，診の 結 果 イ ン ス リ ン 分 泌 の 障 害 が み と め ら れ ま す が，療課長であられます．日本糖尿病学会の研修指導医，専DDH Ⅱトランスジェニックマウスでは，インスリン分

門医，評議員，支部認定委員，動脈硬化学会，肥満学

泌障害が改善されていました．

会，日本病態栄養学会評議員，それに臨床栄養学会評議インスリンは，実際にはグルコースの流入に伴なう員，その他いろいろ代謝の評議員をされておられます．

ATP の形成により分泌されます．高脂肪食ではミトコ

ご略歴は，昭和 55 年 3 月に，昭和大学医学部を卒業

ンドリアでの ATP 濃度産生が減っていますが，これがされまして，その後第一内科にご入局されまして，山梨

トランスジェニックマウスはレスキューされていまし

赤十字等，高野病院等の出張病院を経られまして，昭和た．このメカニズムとして，膵島における活性酸素増加

60 年 6 月から昭和 62 年の 10 月まで，トロント大学医の抑制が重要であると考えています．

学部生理学部の内分泌代謝科の研究員としてご留学され従って，CKD はインスリン抵抗性およびインスリンておられます．
255

第 17 回昭和医学シンポジウム
その後，平成 3 年 12 月に，昭和大学第一内科の助手，

至適血圧，正常血圧，正常高値血圧，そして高血圧．さ

同 7 年に講師，11 年に助教授，そして平成 20 年の 4 月

すがに 200 人の学生さんのほとんどは至適血圧，正常血からは糖尿病代謝分泌内科の診療課長になられておられ圧でございます．

ます．それでは先生，よろしくお願いします．

しかし，中には，ボーダーラインハイパーテンションと最近言われている，正常高値血圧というのも含まれて3．メタボリックシンドロームにおける糖・脂
質代謝異常

平 野

おります．そして高血圧，これは非常に少ないわけでございますけれども，10 人ほどいらっしゃいました．
そのボディマスインデックスを見ますと，日本人で理勉

想とされる 22 を，血圧の正常な人は下回っております昭和大学医学部内科学講座糖尿病・けれども，正常高値になりますと，23 を越え，そして代謝・内分泌内科教授

高血圧の順位は，ボディマスインディックスの 25 以上の，日本で定めた肥満ということになります．

皆さんこんにちは．昭和の平野でございます．小林先

一般の診療ではですね，血圧といわゆる肥満っていう

生，どうもごていねいなご紹介ありがとうございました．

のは，おじいさんおばあさんを対象としているわれわれ「メタボリックシンドロームと糖，脂質異常」というでは，どうもあんまりはっきりピンとこないんですけれことございますけれども，今日高血圧の先生がいらっども，この様な均一な集団で見ますと，血圧と肥満といしゃるということで，少し高血圧のお話も入れてです

うのは，わりと強い関係があるということが分かりまね，お話したいというふうに思っております．

す．

先ほど来，メタボリックシンドロームのいろんな側面

この学生において，インスリン抵抗性指数，インスリがあるというお話でございますが，内臓脂肪の蓄積，そンと血糖をかけましたものですけれども，これを見ます

れによりインスリン抵抗性が出現してきます．この異常と，体重以上に極めてきれいな用量依存関係がございまに基づいて高血圧，血糖値の上昇，あるいは脂質異常がして，これはこのボディマスインディックスで補正いた

出現し，これらの，リスクが重積すると，1 つ 1 つのリ

しましても，このトレンドは有意でございます．という

スクの程度が軽くても，重積することによって，動脈硬ことになりますと，血圧が高い学生は，インスリンの作化が出来てくるとされています．

用が低下しているということで，こういう方から将来糖

こういった概念が，メタボリックシンドロームの基本

尿病が出やすいということになるわけでございます．

的な概念だと思いますが，伊藤先生が先ほど非常に良い

アディポネクチンというものがございまして，これは言葉で，連鎖ということをおっしゃいましたけれども，あとでご説明しますけれども，抗糖尿病作用，あるいは

いわゆるリスクは，僕は相互作用なんて書きましたけれ

抗動脈硬化作用を持つ脂肪細胞から出るタンパク質でごども，リスクは連鎖したり，その上流のインスリン抵抗

ざいますが，これもですね，血圧の上昇と共に低下いた性を悪化させたり増幅するといったこともあるかと思いします．つまりアディポネクチンは血圧の高い学生ではます．

低めに，血圧の正常の学生では高めに出てまいります．

例えば高血圧，高血圧でインスリン抵抗性が出るか，

これは非常に体重の影響を受けますが，ボディマスイン

藤田先生が見事に先ほどお示しになりましたけれども，ディックスで補正いたしましてもトレンドは有意でござ

完全には解明されておりません．1 番まだはっきりしていました．
アディポネクチンは，本能性高血圧で体重をマッチしないのは，高血圧が脂質代謝異常を産むか，これもまっましても，低下するという，論文もございまして，ア

たく不明でございます．

ディポネクチンが血圧は体重を介さない関係にもあるとわれわれは昔，神戸商船大学という大学の学生さんのいうことでございます．

健康調査をいたしました．これは船乗りになる若い男性
でございまして，非常に肥満も少ない，そして健康で質

このアディポネクチン，善玉アディポカインで，抗糖

実剛健な気風の学校でございます．みんな船乗りになる

尿病作用，抗動脈作用を有します．脂質，脂肪細胞に特わけでございます．

異的に発現していて，血中の濃度は極めて高い．肥満でそこで健康調査をした時に，血圧で，層別しました．
256

血中濃度が，一般のアディポカインは上昇するのが多い

第 17 回昭和医学シンポジウム
んですけれども，これは低下いたします．

わらず，血糖値が正常であるということは，アンジオテ

そして 2 型糖尿病，そして冠動脈疾患などは，肥満度

ンシンⅡを持続 2 週間投与したネズミでは，インスリンと独立して血中濃度が低いということで，これは非常にの効きが悪い状態，つまりインスリン抵抗性が起こって注目されているわけでございますが，このアディポネク

るということになるわけでございます．

チンのタンパクをですね，1 番初めに発見したのは昭和

どうしてこんなにいっぱい採血ポイントを取るかとい大学薬学部の中野先生です．

うと，これはバーグマンのミニマルモデルというモデル

今日ちょっと会があって出席出来ないということで残で，数式計算いたします，血糖，そしてインスリンの消念がっておりましたけど，この中野先生と，前の薬学部

退曲線からインスリン感受性指数，SI というものが求長の富田先生が 1996 年，大阪大学でちょうどアディポ

められます．これはインスリンによる糖の取り込みを表

ネクチンの遺伝子が見つかった時，同時にですね，タンします．これが高ければ高いほど，インスリンによってパクとして同定したのが GBP28，ゼラチンバイリンプ

糖がよく取り込まれるということでございます．

ロティン 28 という非常に，あまり一般受けのしない名

この SG と書いてあるのは，依存しない糖の取り込み前を付けたらしくて，今のアディポネクチンのほうがうでございます．ミニマルモデルで解析いたしますと，先んと有名でございますけれども，同じ年にタンパクを見ほどのインスリンの上昇，血糖の不変のいうのは，インつけたわけでございます．

スリンによる糖の取り込みがアンジオテンシンⅡで選択

メタボリックシンドロームと血圧との関係をアンシオ的に抑制されているということでございます．これは藤テンシンⅡというものに置き換えて考えてみます．アン

田先生の先ほどの，ユーグライセミックグルコースクラ

シオテンシンⅡはメタボリックシンドロームにどういう

ンプテストとほとんど同じような成績でございます．
この時ですね，2 週間の持続投与でアディポネクチン，

ことを起こすかということでございます．
アンシオテンシンⅡをネズミに植え込みました．浸透

それからいろんなものを，パラメーターを調べてみたわ

圧ミニポンプで 100 ng/kg/min，これが最大量でござい

けでございますが，アンジオテンシンⅡを投与いたしま

ますけども，2 週間ほど連続投与いたしました．この時すと，3 日ぐらいからアディポネクシンが下がってまいの血中のアンジオテンシンⅡの濃度は，対照が生食でごりまして，このように 2 週間でずっとアディポネクシン

ざいますが，生食を打ったねずみの約 2 倍ぐらい，そしが下がってきました．

て食事量，体重には変化の見られない，いわゆる生理的インスリンは先ほども申したとおり，2 週間後には増な条件下で，このアンジオテンシンⅡ，持続投与高血圧

えておりまして，血糖値は変わりません．他のアディポラットを作成したわけでございます．

カインも変化ございませんでしたが，このように，アン

そういたしますと，2 週間後の血圧ですけれども，ア

ジオテンシンⅡでアディポネクチンが下がるということ

ンジオテンシンⅡの濃度依存性に収縮血圧，拡張血圧がでございます．

上がっております．だいたい 50 〜 100 でだいたいプラッ

このアディポネクチンと，先ほどのインスリン抵抗性

トに足しまして，拡張収縮血圧はだいたい 150 ぐらい，指数，これは非常に強い相関がございまして，いわゆる拡張血圧は 100 ぐらいという，一般的な高血圧が誕生す

アンジオテンシンⅡでどうしてインスリン抵抗性が増しるわけでございます．

たか，その 1 つの原因が，アディポネクチンが低下した

アンジオテンシン投与 2 週間後にですね，ラットの尾

そのために，インスリン抵抗性が上昇したということが静脈から，ブドウ糖をインジェクションいたします．そ考えられると思います．

ういたしますと，血糖値もこういうふうに上がります．

そして非常に驚いたのは，このアンジオテンシンⅡ投そしてアンジオテンシンⅡを投与したネズミも，それか

与ラットのトリグリセライドが上がったことでございま

ら生食を投与したネズミも，ほとんど同じようにです

して，これは 10，50，100 とですね，用量依存的に，血ね，血糖値は上がっていくわけでございますけれども，中のトリグリセライドが上がってまいりました．

アンジオテンシンⅡを投与したネズミは，プレのインス

血中濃度と同様に，これはトリグリセライド分泌速

リンも上がっておりますがブドウ糖に対するインスリン度，肝臓からの分泌速度でございますが，これが同じよ反応が非常に上がっております．

うに上がってきております．つまりアンジオテンシンⅡ

これだけ，インスリンの濃度が上がっているにもかかで，トリグリセライドが上がる理由はですね，肝臓から257

第 17 回昭和医学シンポジウム
トリグリセライドオーバープロダクションされてるとい大型の LDL と小型の LDL をどうやって決めるかということでございます．

うことになりますと，これはゲルを使います，電気泳動

フルクトース食ラットという，インスリン抵抗性のを使いまして，大型の VLDL，カイロミクロンはこち

ラットでございますが，そこにアンジオテンシンⅡを入ら，そして HDL がここ，そして LDL がこの中に入りれますと，今度はコレステロールが上がってくる．コレます．脂肪染色をしますと，脂質を含むリボタンパクだ

ステロールは VLDL と LDL の合計ですが，ネズミはリけが染色されます．

ポ蛋白の組成が人間と多少異なりますので，このようなそしてこの LDL の大きいものはこちら，小さいもの

書きかたをしておりますけれども，このようにコレステが下にいきます．これが small dense LDL でございま

ロールが上がってまいります．

す．これは別な方法で測ったものでございますが，これそこに，タイプⅠの受容体のブロッカーである ARBがパターン B，これがパターン A になります．

を入れますと，元に戻ります．ということになります

この小型の LDL と大型の LDL で動脈硬化性はどのよと，アンジオテンシンⅡは，タイプⅠ受容体を介して，うにして，小型の LDL のほうが強いかといいますと，

コレステロールを増加させるということが分かりまし大型の LDL は血中の滞在時間が 2 日間，LDL，悪玉コた．

レステロールは血中をけっこう長く回っております．2

後半はメタボリックシンドロームにおける脂質代謝異

日間流れております．small dense LDL はなんと血中の常でございます．メタボリックシンドロームインスリン

滞在時間は 5 日間，もう 2 倍以上長いわけでございます．

抵抗性における脂質代謝異常は，とうていこの時間では長ければ当然，血管内でいろんな化学修飾を受けたり，

お話出来ませんので，今日はこの small dense LDL にあるいは血管壁に接触する機会が多いわけでございま

ついてお話をいたします．

す．

この small dense LDL というのは，われわれはニッ

この滞在時間の長さの違いはですね，LDL 受容体が，クネームを付けまして，超悪玉コレステロールというわ

大型の LDL はよくキャッチするんですけど，小型のけでございます．普通の LDL は悪玉でございますので，

LDL はあまりキャッチしないということで，LDL 受容体への親和性が小型 LDL は悪いということでございま

これはもっと悪い，超悪玉ということになります．

す．

アポ蛋白 B というタンパクにコレステロールが加わったのが LDL でございますが，小型の LDL というのは，また小さいので，血管壁をくぐりやすいということ．

コレステロールの少ない LDL です．コレステロールがそして，血管壁をくぐった時に，酸化変性が起こるんで少ないと，動脈硬化に良いんじゃないかというふうに思すけども，この小型の LDL は，抗酸化ビタミン，油溶

われるかもしれませんけど，それは違います．

性ビタミンのビタミン E とか，コエンザイム Q10 とか，

コレステロールの少ない LDL は，油が少ないので小こういった油溶性ビタミンが少ないので，酸化変性を受型化いたします．そしてコレステロールが少ないため

け や す い と い う こ と に な り ま す． そ う な り ま す と，に，コレステロールは油ですので，少ないと重くなりま

small dense LDL は，真の悪玉と言われる酸化 LDL のす．そこで，小型高密度 LDL という名前になっており原料になりやすいということが，動脈硬化惹起性の原因

ます．

と言われております．

普通の人はですね，小型の LDL と大型の LDL を混在

この LDL の小型化という現象は，なにによって 1 番

して持っておりますけれども，まず大型の LDL が一般規定されるかというと，なんとトリグリセライドでござ的に多いわけで，こういう LDL を持ってる人をパターいまして，トリグリセライドが高ければ高いほど，LDL

ン A と言います．小型の LDL を持っている人をパターは小型化いたします．

ン B と言います．このパターン A とパターン B で，い若い人のトリグリセライドっていうのは非常に低いん

ろんな疫学調査がございます．

ですけど，その人たちは，だいたい LDL は非常に大型

あとで木庭先生からのご紹介もあると思いますけれど

でございます．このようにトリグリセライドと，LDLも，つまりこのパターン B を持ってある人はですね，

サイズにはこのような強い相関関係がございます．

パターン A に比べて，3 倍虚血性心疾患が発症が高い

どうして，LDL のサイズとトリプリセライドはこんということが言われております．

なに相関関係が強いのかといいますと，これはタスキネ
258

第 17 回昭和医学シンポジウム
ンらの仮説でございますけども，トリグリセライドリッ

送がもっと活発になって，こちらの経路，つまり small

チリポタンパクが血中で溜まりますと，LDL と血中でdense LDL を作る経路に流れてしまう．つまりインス

接触いたします．

リン抵抗性がありますと，大型の LDL が減って，小型

血中で接触いたしますと，コレステエステトランスの LDL が増えるということになります．

ファープロテインの作用でトリプテリッチリボタンパク

メタボリックシンドロームというのは，上流に内臓脂側から LDL 側にトリグリセライドが供給されます．血肪蓄積がありまして，いろんなリスクが重積するという中で供給されます．

ことですけども，よく言われる質問は，LDL コレステ

そして，トリグリセライドが入った分だけですね，今

ロールの上昇っていうのはどうしてこの中に含まれない

度は LDL がコレステロールをお返しいたします．このかと，言われるわけでございます．回答は 1 つありましように 1 対 1 交換が行われまして，LDL はいったんでて，LDL コレステロールっていうのは，もう独立した

すね，トリグリセライドリッチ，コレステロールプアに危険因子であるから，メタボリックシンドロームはそう

なります．

ではない．

このようないびつな粒子は，IDL という粒子に極めて新参者であるから，別々にしたほうがいいというふう

似ておりまして，これはですね，肝臓にあります肝性に言われるわけですけれど，もう 1 つのポイントはです

TG リパーゼという酵素が非常に脂質を好んで消化いたね，メタボリックシンドロームは LDL コレステロール

します．そうなりますと，このトリグリセライドはあっは上がらないという側面がございます．LDL コレステという間に LDL から水解されまして，出来たのがコレ

ロールは，メタボリックシンドロームでは上がらないの

ステロールに乏しい LDL，つまり small dense LDL にであります．
それはまず 1 つはですね，トリグリセライドを横軸になるわけです．トリグリセライドが高いと，LDL は小取りまして，LDL コレステロールを縦軸に取りますと，型化するということになります．
もう 1 つ，大事なメカニズムはですね，インスリン抵

トリグリセライドが上がって LDL コレステロールは一抗性でございます．インスリン抵抗性がありますと，

緒に上がりますけど，ある程度のところから，LDL コ

LDL は小型化いたします．

レステロールはそれ以上上がらないわけでございます．

一 般 に，LDL の 前 駆 物 質 は VLDL で あ り ま す が，また逆に，HDL コレステロールが下がってきますと，

VLDL は大型でトリグリセライドに富む VLDL1 というLDL コレステロールは増えてまいりますけれども，あのと，正常のトリグリセライドを含有する VLDL2 があるところから，LDL コレステロールはそれ以上上がら

ります，これは独立して，肝臓から分泌されます．

ないわけでございます．

そして VLDL1 はですね，リポタンパクリパーゼといこれはアメリカのデータで，これは NMR 法という方

う血中にある酵素で，すぐさま VLDL2 になりまして，

法で，LDL の粒子の数を見たものがこの赤軸で，赤でこの VLDL2 からは，正常の大きさの LDL は出来てまございますが，この赤のものはですね，LDL コレステ

いります．

ロールとはまったく違いまして，トリグリセライドが上ところがですね，インスリン抵抗性がありますと，こがれば上がるほど増えてくる．HDL コレステロールがれは VLDL1 だけが選択的に肝臓から分泌されまして，

下がれば下がるほど増えてくる．

VLDL2 の分泌は，インスリンの影響はまったく受けまつまりですね，LDL コレステロールは，トリグリセ

せん．そしてこの VLDL1 はですね，一般的にはリポタ

ライドが上がっても，HDL が下がっても，増えてはき

ンパクリパーゼで水解された VLDL2 になるんですけどませんけれども，LDL のパーティクルナンバーは増えも，リポタンパクリパーゼというのは，インスリンにて く る． こ の LDL パ ー テ ィ ク ル ナ ン バ ー が 増 え て，

よって賦活化される酵素ですので，インスリン抵抗性が

LDL のコレステロールが減ってくるというのがまさに，ありますと，リポタンパクリパーゼの活性が大幅に下がsmall dense LDL が増えてるということでございます．

ります．

つまり，パーティクルはいっぱいあるけれども，コレス

そうなりますと，VLDL1 は VLDL2 になれない，な

テロールの含量は少ないわけです．

れ な く て， 大 型 の VLDL， ト リ グ リ セ ラ イ ド が 多 いですから，メタボリックシンドロームでは，small

VLDL が血中にありますと，先ほどの LDL との脂質転dense LDL コレステロールが増えてくるというのが本259

第 17 回昭和医学シンポジウム
当でございます．

ンと small dense LDL コレステロールは逆相関，そし実際日本でですね，医科歯科大学と大阪大学共同研究てこの HOMA インデックスとは正の相関，インスリンですけども，腹囲をですね，CT で撮ります．横軸が内抵抗性とは正の相関ということで，われわれは small

臓脂肪の面積でございます．縦軸は大型の LDL ですが，dense LDL はメタボリック LDL というニックネームを見ると分かるとおりですね，内臓脂肪の蓄積があればあさらに付けたわけでございます．

るほど，大型の LDL コレステロールは減ってまいりま

どうもご清聴ありがとうございました．

す．ところが小型の LDL コレステロールは増えてまいります．これは超小型の LDL を計っておりますけど，○小林

増えております．

抗性と，脂質，それから高血圧とインスリン抵抗性とい

つまり，メタボリックシンドロームでは，内臓面積がどうもありがとうございました．インスリン抵

うことでお話いただきました．

増えるわけですから，増えれば，LDL コレステロール

ここで，small dense LDL が超悪玉だということが言はどうなるかっていうと，大型の LDL コレステロール

われたわけですけれども，ここでちょっと 1 つ 2 つ，質が下がっておりますので，小型だけが増えているので，問したいとおっしゃる方がいらっしゃいますか？

全体としては LDL コレステロールは変わらない，むし

私から質問させていただきますが，このパーティクル

ろ減ってるといったことも出てくるんですね．

数が増えて，コレステロールコンテンツが少ないと，とsmall dense LDL，非常に重要なものでありますけれ

いうことで，LDL を計るよりも，small dense LDL を計っども，今まで測定が非常に困難でございました．われわ

たほうが本当は良いということになりますが，何でこれれはだいたい 5 年前にですね，small dense LDL コレス

が一般に広まらないのでしょうか？

テロールの直接法をデンカ生研という会社と一緒に開発○平野

いたしました．

のやり方でやりますと非常に簡単に，ストレートに分か

今まで測定法が難しかったからです．われわれりますので，おそらく早く，保険適応が通れば，おそら

これは血液の中にヘパリンマグネシウムを入れまして，インキべーションした後に，軽く遠心いたします

く広まると思います．

と，大型の VLDL，IDL，そして大型の LDL は，下に○小林

沈みまして，小型の LDL と，さらに小型の HDL だけ思います．

じゃあ後ほどまたディスカッションをしたいとが上に残るという，こういう原理を見つけました．
そして，この上清に対しまして，LDL コレステロー

演者紹介

ルの直接法を測定いたしますと，HDL のコレステロー
ルは，測り込みませんので，small dense LDL のコレス

○秋澤

テロールのみが測定出来るわけでございます．この方法

す．最後の演者は木庭新治先生です．先生も，昭和大学でやりますと，メタボリックシンドロームでは，small

昭和 63 年のご出身で，皆さんよくご存知ですけれども，dense LDL コレステロールだけが高くて，大型の LDL

ご卒業後，第 3 内科に入局されました．

コレステロールは上がってこないということが分かりま

それでは最後の演者をお招きしたいと思いま

平成 7 年にテキサス大学にご留学になりまして，帰国した．

後第 3 内科の助手，そして，平成 15 年から講師に昇任

また 2 型糖尿病の，よく LDL コレステロールが，糖されておいでです．

尿病の虚血性心疾患の原因の第 1 位というふうに言われ先生は循環器がご専門で，日本心臓リハビリテーショておりますけれども，LDL コレステロール自身は 2 型

ン学会の評議員とか，ジャパンハートクラブの評議員と糖尿病では元々あまり増えておらないわけでございます

か様々な学外活動をなさって，昭和大学の名前を学外にが，small dense LDL と，そうでない LDL に分けて測広めてくださっています．まさに循環器内科の次代を背定いたしますと，LDL 平均 LDL 直径は小さく，かつ小負って立つ先生の 1 人です．

型の LDL コレステロールのみが 2 型糖尿病で増えていそれでは「メタボリックシンドロームと心血管系疾る．大型の LDL コレステロールは増えてこないという患」という演題で，木庭先生よろしくお願いいたしま

ことでございます．

す．

そして，アディポネクチン，先ほどのアディポネクチ
260

第 17 回昭和医学シンポジウム
ルが著明に低く，トリグリセライドが高く，実はすでに

4．メタボリックシンドロームと心血管系疾患

木庭

糖尿病を発症し，この検査の少し前に冠動脈ステントも留置しました．一方の N さんは，何度測定しても HDL

新治

コレステロールは正常，トリグリセライドは正常，ブド

昭和大学医学部内科学講座循環器内科講師

ウ糖負荷試験も 2 回施行し，まったく正常で，動脈硬化

秋澤先生過分なご紹介をありがとうございました．本

についても，頚動脈エコー等は正常でした．したがいま日はこのような発表の機会を与えていただきまして，昭して，どうも今日の話からいきますと，内臓脂肪面積

和医学会関係の諸先生方に厚くお礼を申し上げます．私が，多くなりますと，メタボリックな糖脂質異常，それは「メタボリックシンドロームと心血管系疾患」というから動脈硬化というものが進行するのではないかということで，話をさせていただきます．

ことです．

まずこの心血管疾患ですが，動脈硬化によって起こる

これは，脂質低下薬を内服していない，正常 LDL コ

病気であります．これは動脈硬化の典型的な進行を示し

レステロール血症の患者さんを，HDL コレステロールた絵であります．この動脈硬化のプラークは，LDL がとトリグリセライドで，どちらか異常な方と，両方異常運搬したコレステロールの蓄積であります．この LDL

な，いわゆる metabolic dyslipidemia な方と，まったく粒子の増加と言いますと，先ほど平野先生が，非常に詳

正常な人に分け，電気泳動で LDL サイズを，先ほどのしくお話していただきましたように，LDL 粒子，特に平野先生のへパリマグネシウム沈殿法で，small dense

small denseLDL の増加が非常に重要なキーファクター

LDL コレステロールを計り，LDL コレステロール値かとなります．したがいまして，この small denseLDL は，ら small dense LDL コ レ ス テ ロ ー ル 値 を 引 き 算 し た

平野先生が metabolicLDL と話されましたが，さらに，

large LDL コ レ ス テ ロ ー ル 値 を 比 較 し ま し た．

atherogenic and metabolic LDL と考えております．

Metabolic dyslipidemia の人では，LDL 粒子サイズが著

これからの内容は，まず最初にメタボリックシンド

明に小さく，small dense LDL コレステロールは先ほど

ロームと心血管イベント，危険因子としての肥満，BMIの説明と同様，非常に高く，large LDL コレステロール

かウエスト周囲径か．若年発症急性心筋梗塞とメタボ

は む し ろ 低 い．LDL コ レ ス テ ロ ー ル と い う も の は，リックシンドローム，自験例を少し紹介させていただいmetabolic dyslipidemia とまったく相関しないマーカーて，最後にメタボリックシンドロームと運動耐容能を紹でありました．

介させていただきます．

この人たちの他のマーカー，高感度 CRP，ウエスト

ま ず，metabolic dyslipidemia と small dense LDL．

周囲径，BMI をみますと，metabolic dyslipidemia の人

これは，私の患者さんの CT 画像です．お 2 人とも同じでは，CRP が有意に高値で，ウエスト周囲径，BMI も身長で，高血圧と高 LDL コレステロール血症のある方より高い．したがいまして，metabolic dyslipidemia でで，右の M さんは，実は CT を測定する前は，もう少は，small dense LDL，炎症，それから内臓脂肪の増加

し体重が重く，BMI は左の H さんとほとんど同じ位でが，密接に関係しているわけです．

した．腹囲を測りますと，H さんは 98 センチ，N さん

ではメタボリックシンドロームと心血管イベントといは 91 センチと，お 2 人ともいわゆるメタボ体型です．

うものに関して話します．これは北海道の端野壮瞥町研

この 2 人の臍の高さで，CT スキャンを撮りまして，

究です．心血管系疾患の既往のない男性を，アメリカの皮下脂肪と内臓脂肪面積を分けますと，左の H さんは，基準に従い日本の基準を修正したものでありますが，メ著明な内蔵脂肪優位型であります．一方の N さんは，

タボリックシンドロームの人は，5 年間の心血管疾患の

実は内臓脂肪面積はそれほど多くないのです．メタボ

発症危険度が 2.2 倍も有意に高い．

リックシンドロームといいますのは，この CT スキャン

これは，心筋梗塞を発症した人の，その後の経過に影で内臓脂肪面積が 100 平方センチ以上という方が，該当響するかを調べた，イタリアの約 1 万例を対象とした，します．この人たちのメタボリック糖脂質代謝マーカー

ある薬剤の介入試験です．糖尿病は，急性心筋梗塞の予である HDL コレステロール，トリグリセライド，それ後を悪化させる因子ですが，実はメタボリックシンド

から耐糖能はどうなのか．また，実際に動脈硬化を起こ

ロームというものも，明らかに心筋梗塞の予後を悪くすしてるのかをみますと，H さんは，HDL コレステロー

る因子でした．
261

第 17 回昭和医学シンポジウム
これは，スタチンを用いた大規模臨床試験のプラセボ

うことが示されております．

群での検討であります．左は，ロスバスタチンを用いた

これは，INTER HEART Study といいまして，日本代表的な一次予防試験，右側は，スタチンの生命予後改も含めた世界 52 ヶ国の急性心筋梗塞の患者さん約 1 万

善効果を初めて実証した，高 LDL コレステロール血症

例と，年齢，性別，体格等をマッチさせた 1 万 4 千例のの冠動脈疾患患者を対象にした 2 次予防試験でありま

コントロールの，いわゆる case control study であります．フラミンガムリスクスコアという，年齢，総コレス

す．

テロール，喫煙，HDL コレステロール，収縮血圧から

この study から，多くのリスクファクターが明らかに予測した 10 年以内の主要冠動脈疾患の心事故発生率のなったわけですが，そのうちの，今回はこの BMI とウ

リスクマーカーで，20％以上というのは，非常に高リス

エスト周囲径を測った研究結果を示します．BMI が大クの集団に入るわけですが，このリスクマーカーが高くきくなればなるほど，急性心筋梗塞の危険度は増しますてメタボリックシンドロームがありますと，一次予防にが，地域，ウエストヒップ比，INTER HEART Study

おいても，二次予防においても非常に，心事故の発生率のリスクファクター例えば，アボ B/ アボ A1 比などがが高いわけですが，このリスクスコアが低くても，メタ含まれますが，補正しますと，BMI が大きくても急性ボリックシンドロームがありますと，高リスクとほとん

心筋梗塞のリスクマーカーにはなりません．

ど同じような経過をたどります．

一方，ウエストヒップ比で比較しますと，他の因子でこれは，メタボリックシンドロームと，心血管イベン

補正しましても，ウエストヒップ比が高いというもの

トおよび死亡を比較した，43 コホート 37 研究のメタ解は，明らかに急性心筋梗塞のリスクファクターになるわ析であります．この全ての研究を 1 番古い 1970 年から

けです．

スタートしたコホートから 1 番新しい 1997 年まで，平この内訳，ウエスト周囲径とヒップと別々に検討いた

均 2.2 から 18 年間，17 万例を調査いたしますと，いずしますと，ウエスト径が大きければ大きいほど，これはれの試験におきましても，メタボリックシンドロームが他のリスクマーカーで補正しましても，有意に急性心筋ありますと，心血管事故の発生危険度は有意に高くて，梗塞の発症危険度は高く，一方ヒップに関してはむしろ全部まとめますと，約 1.8 倍高い．

大きいほうが急性心筋梗塞になりにくいという結果であ

さらにこの心血管イベントを，その内容で心血管イベりました．ウエストヒップ比が，BMI 以上に急性心筋

ント，冠動脈イベント，それから心血管死亡，冠動脈死

梗塞と密接に関連するマーカーであるということが示さ

亡，総死亡，いずれをみましても，メタボリックシンド

れました．

ロームでは，明らかに，この非メタボリックシンドロー

次にわれわれの自験例の急性心筋梗塞患者さんとメタムに比べて，イベントの発生率が高いことが示されていボリックシンドロームについてお示しさせていただきま

ます．

す．

さらに，従来の危険因子で，補正しても，メタボリッ

これは，われわれの外来の糖尿病のない高血圧の患者

クシンドロームがあるということは，心血管イベントをさんと，いわゆる急性冠症候群の患者さんで，脂質低下

ゆうに 1.5 倍上昇させるということが示されております．

薬を服用していない方で，どれぐらいメタボリックシン

では，メタボリックシンドロームの中心である肥満とドロームがあるかというのを調べた結果であります．こ

して，BMI なのかウエスト周囲径なのかいうものにつれを年齢別に，男性 45 歳，女性 55 歳が動脈硬化の加齢い て， 紹 介 さ せ て い た だ き ま す． こ ち ら の study はという危険因子でありまして，それを満たさない，いわ63 ヶ国のプライマリーケア患者 18 万例を対象にした研ゆる加齢のない方，高齢者は，男女とも 65 歳以上，そ究で，左側が男性，右側が女性，上段が心血管疾患，下の間をミドルグループとして，3 群に分けてみました．

段が糖尿病の発生率を見ております．

わが国の基準で，メタボリックシンドロームがどれぐら

これを，BMI の三分位とウエスト周囲径の三分位でい存在するかといいますと，男性の 12％，女性の 1.7％

分けてみますと，どの BMI におきましても，ウエストという報告がございまして，それに比べますと，外来の周囲径が大きくなればなるほど，心血管事故の発生率は高血圧の患者さんの 3 割以上がメタボリックシンドロー

有意に高くなり，特に糖尿病は，BMI が非常に高くて，ムであります．

ウエスト周囲径の大きい群で，著明に発生率が高いとい

急性冠症候群，実はほとんどが男性でありまして，男262

第 17 回昭和医学シンポジウム
性だけを抽出した結果を，右にお示しします．男性だけ

次に Heart Rate Recovery．これは，トレッドミルテをみましても，外来の高血圧の患者さんではメタボリッ

ストで，最高の心拍数から，1 分後にどれぐらい心拍数

クシンドロームが非常に多く，急性冠症候群の，特に若が低下するかいうものをみたもので，重要な副交感神経年者でも，非常にメタボリックシンドロームが多い．たのマーカーであります．一般的に，心臓病の患者さん特だここで注目したいのは，高齢の高血圧患者よりも，高に心不全の患者さんは，運動後に心拍数が上昇して，そ齢の急性冠症候群のほうがはるかにメタボリックシンド

れがなかなか低下しないです．若い人ですと，上昇した

ロームの頻度が高いことです．

心拍数が，1 分後には，もうかなり安静時に近いレベル

この人たちの small dense LDL コレステロール値をまで下がってきます．要するに運動能力の高い人は，比較します．先ほど平野先生から small dense LDL コ

Heart Rate Recovery は非常に良い．1 分経っても心拍レステロールがメタボリックシンドロームの重要なマー数が，16 拍も下がらない，非常に Heart Rate Recovery

カーであるというお話がありました．高血圧の患者さの悪い人たちをみますと，明らかにメタボリックシンド

ん，男性，女性いずれも，メタボリックシンドロームがロームで多いのです．実はメタボリックシンドロームがありますと，そうでない方よりも small dense LDL コ

あるかないかで，いろいろな背景に違いがありまして，

レステロールは著明に高い．一方，急性冠症候群では，

これを性別，アルコールの摂取量，日常の運動量，薬

small dense LDL コレステロールが，非常に高く，特に剤，安静時の心拍数，BMI，高血圧，糖尿病，いずれでメタボリックシンドロームを有する若い急性心筋梗塞，

補正しましても，メタボリシンドロームを有してる冠動

特にこれがほとんどが 45 歳以下の男性ですが，メタボ

脈疾患では，そうでない人よりも，運動耐容能の悪いリリックシンドロームを有してる方では，正常値の約 4 倍

スクが 1.6 倍高く，Heart Rate Recovery，自律神経機

small dense LDL コレステロール濃度が高いという結果能の障害をもつ方が 1.4 倍多いということが示されましでありました．急性冠症候群におきましては，実はメタた．

ボリックシンドロームがなくても，small dense LDL コ

この運動耐容能は，実に重要なマーカーであります．

レステロールが高いという結果であります．

この運動耐容能はどうやって求めるかといいますと，心この small dense LDL コレステロールと LDL コレス

拍出量と動静脈酸素較差をかけた酸素摂取量です．これテロールを，ウエスト周囲径，インスリン抵抗性との相のピーク，最大酸素摂取量を，われわれは通常持久的体関を比較したのがこちらのスライドであります．上段

力の指標としています．

は，small dense LDL コレステロールとウエスト周囲径

心臓病の患者さんに，この運動療法を行いますと，最で，強い正の相関を示します．下段は，糖尿病のない集

大心拍出量は実はほとんど改善しません．改善しますの団のインスリン抵抗性をみたもので，small dense LDL

はこちらの動静脈酸素較差です．

コレステロールと強い相関を示しました．

先ほど出ましたメッツという単位は，活動代謝を安静

最後に，メタボリックシンドロームと運動耐容能につ代謝で割ったものでありまして，1 メッツといいますの

いてお話させていただきます．

は，この酸素摂取量 1 分間あたり，体重あたり 3.5 ml

こちらのスライドは，メタボリックシンドロームと運がその基準であります．

動耐容能と Heart Rate Recovery との関連をみたもの

最大酸素摂取量は，こちらに示す死亡率と密接に関係で す． こ れ は ド イ ツ の 前 向 き 調 査 の Heart and Soulがあります．これは正常な 2500 名ほどの男性と，心血Study という 943 例の安定冠動脈疾患の患者さんを対象

管疾患のある 3600 名ほどの男性に運動負荷試験を行いにした研究です．40％がメタボリックシンドロームで，まして，運動耐容能を五分位に分けたものです．

残り 60％がメタボリックシンドロームでなかった集団

もちろん，心血管疾患の人のほうが，酸素摂取量が低です．

いのですが，最も高い五分位を 1 としますと，運動能力

この患者さんたちに，トレッドミルテストを行いましの低い方は，明らかに死亡率が高いわけです．これは別て，exercise capacity すなわち運動耐容能を評価して，に心疾患があろうがなかろうがまったく関係ありません

これが 5 メッツに満たない方，要するに運動耐容能の低で，運動能力の低い人は死亡率が高い．心不全，重症心い人たちをみますと，明らかにメタボリックシンドロー不全の患者さんの予後を推察する場合も，この最大酸素ムの人で，運動耐容能が低い．

摂取量が最も重要なマーカーであります．これは，他の263

第 17 回昭和医学シンポジウム
心血管疾患の危険因子で補正しても，独立した死亡予知

総合討論

因子であることが示されております．
今日の本題であります，食べすぎ，運動不足，こう○秋澤

いった生活を送りますと，実は異所性の脂肪組織の沈着

ありがとうございます．会場から特にご質問がないようでしたら，総合討論に移りたいと思います．

が著しい．特に肝臓，筋肉に脂肪が沈着する．このよう

今日は 4 人の先生方に，メタボリックシンドロームにな状態では，末梢循環不全も生じ，末梢での筋肉の酸素ついて様々なご発表をいただきましたが論点もメタボ

利用が落ちてきます．

リック症候群自体が，CVD，あるいは CKD に大きな影

それから，アデボサイトカインの異常，インスリン抵

響を与えていることから，この管理が 1 番の問題と思い抗性が起きまして，先ほどの先生方の発表にもありまします．

たように，トリグリセライドリッチのリポタンパクの代

藤田先生からは，たとえば抗酸化薬ですとか，カリウ

謝異常が起きますので，これから small dense LDL コ

ムを摂取するとか，そういうお話が，木庭先生からは内レステロールが増えてくるし，高血圧を起こしやすい状

臓脂肪を下げるのが大事だというお話がありました．こ態，それから非常に炎症を起こしやすくて，血栓を起こ

れらの管理の優先順位というのはどう考えたらいいか，しやすい状態が，惹起されます．

先生方ご意見いかがでしょうか？

こういう状態で，動脈硬化のキーになりますのは，

藤田先生どうぞ．

small dense LDL の増加と運動耐容能の低下が重要な危○藤田

険因子になる．

ことが重要だと思うんですね．過食は良くないです．そこれは典型的な heart attack の絵であります．このよはい，管理の優先順位ですが，やはり太らない

れから，先ほどもお二方の先生がおっしゃいましたよううなメタボ体型の男性，タバコを吸い，レストランで，に，運動ということは非常に重要だと思います．

ごちそうを多く食べ，ちょっとしたストレスで，運動耐

特に体重が下がらなくても，運動することによって，容能も低下してますから，heart attack を起こしてしま

内臓脂肪が減りますし，そしてインスリン抵抗性も改善

う．

するということなんで，その 2 つは非常に重要だと思い

このような生活を子供の頃から送ってきますと，大人ます．

になりメタボリック体型になってきます．したがいましそれから，私がお話しましたように，食塩の摂りすぎて，最後に，「人の腹見て我が腹直せ」，ご清聴ありがともインスリン抵抗性を助長しますので，減塩やカリウム

うございました．

摂取も守っていただきたいと考えています．

○秋澤

木庭先生ありがとうございました．

○秋澤

平野先生，いかがですか？

○平野

僕は，今女子栄養大学のヘルシー教室っていう

木庭先生，結局 small dense LDL が非常に悪い，悪のと一緒に，減量に取り組む中年の女性のですね，今玉だということ分かりました．これを下げるためには具

ずっと血液データ，あるいはどんなものを食べてるかっ

体的にどういうことが 1 番有効だと先生方はお考えにていうのを，栄養大学なので，細かに指導があるんです

なっていらっしゃいますか？

けども，そういったいわゆる日常生活の介入をいたしま○木庭

われわれが検討した中では，積極的脂質低下療

すと，驚くほど腹囲も下がるということが分かりました．

法と運動療法を組み合わせる，コンビネーションが最も体重はですね，ほんと 1 キロとか 2 キロなんですけど

有効です．
○秋澤

も，腹囲としては，たとえば 6 センチとかですね，大きその運動療法の評価は，たとえば，内臓脂肪量が低下するとかそういったことで評価されているわけでく下がる人がいるんですね．そういうのを見てみます

すか？

と，食事，特に食事が中心だと思います．運動はです○木庭

運動療法の効果は，脂質の中でいいますと，メね，それに加えることによって，さらに食事の効率をよ

タボリックなマーカーが著明に改善してきます．あとり高めるということで，そうして腹囲を下げた時の脂質は，体重の減少はごくわずかでありますが，CT スキャ

異常はですね，非常に良くなりますね．

ンで内臓脂肪をスキャンしますと，明らかに内臓脂肪面

特にトリグリセライドっていうのは，測定は非常に難積だけは減ってきます．

しくて，解釈も非常に混乱するんですけども，同じ人で264

第 17 回昭和医学シンポジウム
トリグリセライドを見るとですね，腹囲とほんとによくかということをまず患者さんで診てみて，それが少しで相関してよく落ちると．そしてそれに伴って，HDL のも出ているような患者さんですと，ビロアルミンの定義

増加と，small dense LDL の低下というのも，同時に起に入らなくても，それがプラスというふうなかたちの人

こってきまして．

に関しては，いろいろな介入が必要じゃないかなってい糖というのはですね，どちらかというと，まだまだイ

うふうに思います．

ンスリンの分泌の要素がありますので，あまりきれいな

それからもう 1 つが，今日の話非常に面白かった，

相関っていうわけにはいきませんけれども，遊離脂肪酸

Small dense LDL の話面白かったんですけども，先生あの動態っていうのは非常にメタボリックなものの中でれはですね，食事と関係するんですか？

は，最も早く鋭敏に動くものだそうで，要するに遊離脂り TG と同じに上がってしまうんですかね？

肪酸の蓄積がトリグリセライドということになります．

○平野

食後はやっぱ木庭先生が非常に詳細に検討してますので，先それでそのトリグリセライドを軸に，LDL，HDL が生．

回るということになりますと，トリグリセライドという○木庭のは，減量教室では非常に良いマーカーになってるとい

セリド血症をきたす方では，食後に増えてきます．ただうことです．

ほとんどの方では，日内変動はありません．

○秋澤

○伊藤

平野先生は女子大生という若い方でそういう経

Small dense LDL は，食後に著明な高トリグリ

そういう意味ではね，トリグリセライドの問験をされています，これは高齢者になっても同じことと題っていうのはなかなか，どう位置づけるのか難しいと考えてよろしいでしょうか？

思 う ん で す け ど も，1 つ は 今 日 言 わ れ た small dense○平野

女子大生はですね，非常にヘルシーなんです

LDL が多いということの，1 つの反映かというふうな話

ね．武庫川女子大学の鹿住先生の検体を，もらってよくもあるかと思うんですけど，トリグリセライドはどうし計るんですけど，ものすごく良いんですね．若い女性っても食事摂ってきたりとか，その時の状況で，かなり影てやっぱり非常にダイエットに注意されてますよね．で響を受けますですよね．
それで，指導する側としては，そのへん甘くなると思すから，トリグリセライドなんてのは，20 とか 30 とかうんですね．ちょっと食事してきたからとか，なんか

そういう人がザラなんです．
20，30 だったら低脂血症じゃないかと思うかもしれ

ちょっと口に入れたから，高くなってもしゃあないとませんけども，そのぐらいでも，コレステロールは普通かっていうことで終わってしまうんですけども，逆にあですね，トリグリセライドが低いから低脂血症だという

んまり食事の影響，それほど大きく受けないのであれ

ふうに思われるんですね．コレステロールが普通であれ

ば，むしろ small dense LDL のほうが，患者さんを指ば，低脂血症になりません．そのぐらい若い人ってのは導するという立場では，非常に良いんじゃないかなと思

トリグリセライド低いもんだなと思いました．

います．

○秋澤

○小林

2 人の先生からは，食事と運動，そして藤田先伊藤先生からメタボリックドミノというのをお生からは減塩が非常に大切だと，そういうお話がござい見せいただいたんですけれども，たとえば究極の予防とましたが，伊藤先生，ADMA とかそういうことを考えして，家族歴がある場合には，もうある程度の年になった時にですね，食生活とか，そういったかたちで，改善

たら，ARB を飲んじゃったらいいんじゃないかという出来る点はあるのでしょうか？

ようなことを考えるわけですけれども，たとえば僕の同

今の食事の話も含めてなんですけども，一般的門の若い先生が，血圧も高くないのに ARB を飲み出しに言われてることはそれで，運動の問題とか食事の問題○伊藤

てる小太りの男がいるんですが，彼がどのぐらいまで生

良いと思うんですけど，ハイリスクの人に関しては，かきるかちょっと楽しみにしてるんですが，そういうようなりしっかりとしたかたちで指導してあげるべきだと私な考えは先生いかがでしょう？

は思います．

○伊藤

ポリピルという考えも実際あるわけで，いくつ

ハイリスクのスクリーニングっていうのは，いろいろかのものを，スタチンも含めて，いかがわしいビタミン

方法あると思うんですけど，自分の立場から言うと，ビ剤を飲むよりはいいんじゃないかという話はあって，今

ロアルミンの排泄ってのは非常に，今 1 番最も簡単で最

ほんとにサプリメントで患者さんはたくさんお金を使っも信頼出来るものと思いますので，それがあるのかどうておられますよね．
265

第 17 回昭和医学シンポジウムですから，コストという意味では，しっかりとした薬るということだと思います．

効のある薬を，しかもスモールドーズで早めに飲ますと医療経済の面からもそうだと思うんで，今 ARA 系阻いうふうなことは，僕は悪くないと思って，このトレン

害薬のお話が出ましたけど，たとえ高血圧でなくても，ドの中では悪くないし，きっとそういうことがプライマ

正常高値高血圧でも高リスク群の方に使って良いと思い

リープリベンションということにきっと効いてくるだろます．今後はそういったハイリスクをどう診断していく

うと．

か と い う こ と が 大 変 重 要 な ん で， 高 感 度 CRP small

外国でもやっぱり高血圧の予防試験が，ARB でやら

dense LDL などの臨床研究が進むことを期待していまれてましたですけども，ほんとに学童期にですね，一時す．

的に ARB を飲ましてもいいんじゃないかという議論ま○秋澤であるぐらいですので，私は悪くはないと思うんですけど．
○秋澤

ありがとうございます．そろそろ終了の時間が近づいてまいりましたですけれども，会場の先生方，
あるいは演者の先生方何かひと言，どうぞ，宮岡先生．

ハイリスクの患者さんでは積極的にそういった○宮岡

整形外科で，よく分かりませんが，先生達の今ことも行われる，というお考えかもしれませんが，木庭までの講義同様，食生活を誤るとメタボリックシンド

先生いかがですか？

ロームになるとマスコミに報道されて，逆に過度のダイ○木庭

エットをいっぱい見てるわけです．

われわれの診てる患者さんは，非常にハイリスクの集団でありますので，徹底的な治療をしないといけ

若い人にそうやってると，われわれ整形医の立場からないんです．まずはやはり，今はスタチンですね．LDL

は骨が弱くなる．ダイエットでメタボの予防をすると，の粒子の数を減らします，特に small dense LDL の数

いろいろ問題が起こらないんでしょうか？

も減ります．それとあと，エクササイズで，メタボリッ

○秋澤

平野先生

クなファクターを少しでも改善させるっていうことしか○平野

骨代謝は全然門外漢ですけど，そうですね，ないと思います．これはもう education しかないです

やっぱり無理なダイエットをやりますと，当然ビタミンね．

不足，それからカルシウム不足，その他ミネラル，その○秋澤

平野先生は糖の管理というお立場でいかがで他様々な問題が起こってくるのは先生ご指摘のとおりだ

しょうか？
○平野

と思います．

はい，small dense LDL に最も重要なのは，ト

基本的に糖尿病もそうなんですけども，痩せればい

リグリセライドもそうですけど，やっぱりインスリン抵

いってもんじゃなくて，最低のカロリーは維持しないと抗性が関与しております．たとえば，ピオグリタゾレ，

いけないと，これはまさにそうなんです．

こういったいわゆるインスリン抵抗改善薬というのは，ですからカロリーは制限しますけれども，絶対に必要

血糖値のみならず，LDL のサイズを大型化したり，あなものはですね，必ず補充していくという，身長から見るいはトリグリセライドを下げる作用もあるということ

たちょうど適正なカロリー食ということで，別にすごいで，トリグリセライド代謝に対してもインスリン抵抗性

飢餓食とかですね，そういうことを薦めてるわけではなは極めて深く関わってきますので，たとえばメタボリッ

いんですが，先生言われたように，過剰に反応しますと

クシンドロームで脂質代謝異常の著明な方はですね，適ね，そういったことも起きかねないので，メタボメタボ用になるかどうか分かりませんけども，少なくても，糖だけじゃなしに，オステオポローシスの危険性だとか，尿病の軽い状況では，アクトスのような薬ですね，こう

ビタミン不足の問題などもございます．先生のご指摘のいったものが適用になるというふうに思います．

とおりだと思いますが．

○秋澤

○秋澤

ただいま RAS 系阻害薬，スタチン，あるいは藤田先生，伊藤先生，何か付け加えることござ

グリタゾン系薬剤が出ましたが，藤田先生，その他にメいましたならば．

タボリックシンドロームを予防，ないしは治療する意味○伊藤で重要な点はいかがですか．

ども，こういう話をするのちょっとおかしいんですけど○藤田

メタボシンドロームを専門にやってるんですけ

そうですね，やはり生活習慣の改善が基本になもね，実際にメタボリックシンドロームのリスクっているんだとは思います．ただ，予防的に降圧薬，RA 系抑うのは今日木庭先生が話をされたみたいに，2 倍いかな

制薬の使用ですが，やはりハイリスク群を選んで投与すいんですよね．
266

第 17 回昭和医学シンポジウム
ですから僕はね，あまりメタボリックシンドロームとほうに蓄積しやすいかということの本質はまだ分かっていうことで，なにかあまりブームになりすぎて，なんでないんですけども，意外とカロリー成分が腸管に入ってもかんでも減量っていうのはちょっとおかしいと思ってくると，腸管免疫に近い考えで，どうもその周りにあるいるんですね．

脂肪組織のほうに炎症が起こりやすいと思っています．

本当にハイリスクの人を取り出してこないといけない

測定に関しては，今数社がとりくんでいますよね．でと思います．男の人で CT を撮ったら本当にお腹の皮はすけど，実は上手く測れてない．つまり三次元的な量を薄いのに，中にいっぱい溜まってる人ってほんとにい

インピーダンスで測るってのは非常に難しいということらっしゃるんですよ．ああいうのはほんとに悪いんです

なんです．

けれども，そうじゃない，腹囲だけが大きくて，皮下脂○藤田肪はたっぷりある女の人って，それほどたいしたリスクい研究がありまして，内臓脂肪と皮下脂肪は遺伝的に決ではないと僕は思ってるんですね．

められてるのかというと，そうじゃないみたいなんですですから，内臓脂肪蓄積の CT の像がある人，あるい

今の内臓脂肪と皮下脂肪なんですけどね，面白ね．

はタバコを吸っている人，それから先ほど話があった

皮下脂肪を内臓に植えると，内臓脂肪型の遺伝子を発やっぱり LDL が高いってことは，はるかにリスク高い

現しちゃうんですね．一方内臓脂肪を皮下脂肪に植えるですよね．だからそういう人には，私はきちっと指導をと皮下脂肪型になっちゃう．

するべきであって，ちょっと小太りの人に関しては，そ恐らく，内臓の環境下にあると，腸管における食物をこそこの指導でいいのであって，そのへんのこと一律に吸収して，門脈血流にさらされると，マクロファジーがやるのはですね，私はちょっと間違いではないかなと思

浸潤してくると考えられます．その結果，お腹の中にあいます．

る脂肪が内臓脂肪型にしちゃうんだということが分かっ○藤田てるんです．

そのとおりだと思います．メタボリックシンド

ロームのリスクっていうのは，それ程大きなもんじゃな○平野

いんで，しっかりした病気の糖尿病，高血圧，高脂血すいのが内臓脂肪．皮下脂肪は，ワンクッション置いて症，これは大変なリスクなんで，更にそれらが重なり合入ります．解剖学的な位置っていうのは非常に重要だとうと，1 たす 1 が 2 じゃなくて 3 倍も 4 倍もなってくる

思います．

ということで，重なり合うことが非常に危険ですね．

○木庭

○秋澤

脂肪という 1 つの概念としてとらえられておりまして，

小太りは心配するなというお話ですが，宮岡先生よろしゅうございましょうか？
○友安

付け加えますと，脂肪から肝臓に直接移入しや今の話ですけど，要するに内臓脂肪は，異所性皮下脂肪はいわゆる本来のエネルギー貯蔵の役割で，そその他，どうぞ．

このエネルギーバランスの破綻で，異所性脂肪の沈着，

血液内科の友安と言います．内臓脂肪と皮下脂

肪のつき方で予後が違うとのことですが，これは結果な

その代表例が内臓脂肪じゃないかっていうのが最近の総んですか？

説でありました．ウエスト径プラストリグリセライド，

原因なんでしょうか？

内臓脂肪の場合は，何故リスクが高くなるのかということを教えて下さ

この測定が重要だと．

い．CT の代わりの何かそういう内臓脂肪を測定するイ○秋澤

ンデックスがあれば教えて下さい．

ションもあると思いますが，だいぶ時間も過ぎましたの○伊藤

で，そろそろこのシンポジウムを閉じたいと思います．

まだ結論は出てないと思うんですね，少なくとありがとうございます．まだまだディスカッも先ほどの先生のお話にございましたように，減量した

最後に小林先生にまとめていただきます．

時に内臓脂肪から減っていくという，これは事実あるわ

○小林

けですね．

うことで，4 人の方に，各ファクターについてお話をい今日はメタボリックシンドロームの最前線といそういう意味では，代謝状態にリンクして，内臓脂肪

ただいたんですけれども，ファクターが多すぎて，どれのほうが動きやすいという事があります．その原因としを優先して治療するべきかとか，いろいろ頭を悩ますこて内臓脂肪のほうが，炎症が起こりやすいことが考えらとがあったわけですけれども，今日のお話を聞いてて，れます．私は内臓脂肪が腸管に近いということに何か意

より上流に行こう行こうと，そういうような治療が 1 番

味があるんじゃないかと思っています．

良いんだろうなというふうには，おぼろげながら分かっ

マクロファージがなぜ肥満になった時に，内臓脂肪のたというところで，ますます皆さんの研究が発展してで267

第 17 回昭和医学シンポジウム
すね，さらにどういうふうな治療が 1 番良いのか，それいうようなことがありまして，今日お話したような検査に結びついていただければ良いと思います．

をするという状況は増えると思います．

4 人の先生方，どうもほんとにありがとうございまし

千何百万人の人がその対象になるということでございた．
○安原

ますが，今日の話ですと，やはり重要なのは血圧，それ
藤田先生，伊藤先生，平野先生，木庭先生ありから糖尿病，高脂血症というものを，組み合わせというがとうございました．恒例ではございますが，シンポジ

ことでありまして，ハイリスクが何であるかというようウムをやっていただいた場合に，昭和大学の昔の正面のな点を個人個人で見極めて，それに対して，そういう人病院の盾でございます．本日はどうも「メタボリックシに対しては薬物治療も必要かもしれませんけど，そうでンドローム最前線」いうことで，非常に貴重なお話をいない場合にはですね，運動療法，それから過食をしない

ただきましてどうもありがとうございました．

と，あるいは減塩というような，あるいはカリウムをた会になり代わりまして，お礼を申し上げます，ありがくさん摂るというようなことかなというふうに思いましとうございました．藤田先生，ありがとうございました．

た．伊藤先生，ほんとにありがとうございました．平野

メタボリックシンドロームがですね，そのまま放置さ先生，ありがとうございました．木庭先生，ありがとう

れるとどうなるかというようなことを考えますと，心臓ございました．

の問題，脳の問題，これはもう最終的にはそういう問題に行き着くわけですから，ある意味，早く見つけてです
ね，それがほんとにハイリスクな人かどうかというよう

閉会の辞
昭和大学医学部長
昭和医学会会長 安 原

なところを先生に診ていただいてですね，そうでない場
合には，日常生活をコントロールするというようなこと一でいいのではないかなということで，ほんとに今日はで

それでは，最後閉会の辞ということでございますが，すね，先生方の研究の最前線をですね，提示していただ

今日は「メタボリック最前線」というお話で，最後はできまして，ほんとに分かりやすくて勉強になりました．

すね，じゃあメタボリックシンドロームというふうに診

会場のオーディエンスの先生方も勉強になったんじゃ

断された場合にどうするかという，非常に自分のこともないかと思います．本日は長い間ディスカッションあり

考えて，納得いったわけでございます．メタボ検診といがとうございました．じゃあこれで終了します．

うようなことで，それをやらないと保険料がうんぬんと

268