「揺らぎと生体機能」ニュースレター
No. 2227 September, 20１０
業績紹介：セファランチンの胆管細胞癌に対する抗腫瘍効果岡田誠治（熊本大学エイズ研・A03 公募研究代表者）

作成し、セファランチンを投与したところ、明らかな腫瘍増殖抑制が認められた（図１）。マウスに対する明らかな副作用は認められなかった。更に、患者検体の論文題目：“Cepharanthine exerts antitumor activity

培養系にセファランチンを加えたところ、TUNEL 法

on cholangiocarcinoma by inhibiting NF-B”

にて強いアポトーシスが認められた（図２）。

著者：

Wunchana

Vaeteewoottacharn,

Seubwai,

Masateru

Kulthida

Hiyoshi,以上の結果から、セファランチンは切除不能な胆管Shinya

細胞癌に対する新たな治療薬として期待できる。

Suzu, Anucha Puapairoj, Chairisi Wongkham, Seiji
Okada*, and Sopit Wongkham*
雑誌巻号：Cancer Sci. 101, 1590-1595, 2010
胆管細胞癌（Cholangiocarcinoma；CCA)は、予後不要で治療困難な悪性腫瘍の一つである。特に手術不能例においては、有効な化学療法薬がないため 5 年生存率はきわめて悪く、新規治療薬の開発が望まれている。
タイ東北部では、淡水魚の生食に起因とする肝吸虫症患者が 600 万人以上（人口の約 20％）いると推定され、大きな社会問題となっている。肝吸虫の持続感染は胆管癌を誘発するため、この地区は世界有数の胆管

図１．セファランチンはマウスに移植した胆管細胞癌癌好発地域（発症率:人口 10 万人あたり年間 118.8 人）株（M213,M214)に対して抗腫瘍効果を示す。

として知られている。一方、本邦における胆管癌の罹患率は他国よりも高く、高齢者の増加と共に患者数が漸増していることから、胆管癌研究と新たな治療法の開発は本邦においても重要な課題である。
セファランチンは、タマサキツヅラフジの根から抽出されたアルカロイドであり、マムシ咬傷・白血球減少症・脱毛治療などに使われている。近年、セファランチンに抗腫瘍作用・細胞膜安定化作用など様々な作用があることが判明し、注目を集めている。
本研究では、セファランチンの胆管細胞癌に対する抗腫瘍作用に注目して検討を行った。セファランチン
は、7 種類の胆管細胞癌株に対して明らかな増殖抑制効果を示し、caspase 3,9 の活性化を介してアポトーシスを誘導する事が明らかにされた。慢性炎症や感染症を起因とする悪性腫瘍においては NF-B の活性化を

図２．セファランチンは胆管細胞癌に対してアポトー伴う事が多いが、胆管細胞癌においても NF-B が活シスを誘導する。

性化しており、セファランチンは NF-B 経路を抑止することが示された。

参考文献

高度免疫不全マウス(NOJ マウス [1])に胆管細胞癌[1] Okada S. et al. Int J Hematol 88:476-482 (2008).

株(KKU-M213, KKU-M214)を移植して胆癌マウスを1

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No. 2227 September, 2010
国際シンポジウム報告
24th International Conference of Magnetic resonance in Biological Systems
August 22-27, 2010 at Cairns
Convention Centre, Australia
菅瀬謙治(（財）サントリー生物有機科学研究所・A01
公募研究代表者）

Institute de Biologie Structurale の Martin Blackledge 教
授が、残余双極子カップリング（RDC）と常磁性緩和効果（PRE）を利用して天然変性タンパク質の立体構造解析を行っていました。RDC では静磁場に対するボ表記シンポジウムが2010年8月22から6日間、観光地ンドの角度を決定できる手法です。PRE は、蛋白質のとして有名なオーストラリアのケアンズにあるケアン特定の位置にスピンラベルを導入し、それからの距離ズコンベンションセンターで開催されました。南半球情報を得る情報です。比較的、長距離の情報を得るこであるため季節は真冬でしたが熱帯地域であるため、とができます。天然変性タンパク質では１つの立体構
造では RDC と PRE の全てを矛盾なく説明できません

寒くはなく、むしろ非常に過ごしやすい気候でした。

が、非常に沢山の構造を発生させれば、全ての NMRデータ説明できるということを報告していました。動
的構造解析の手法としては非常に面白い試みですが、構造の数が多すぎるため得られた結果から生化学的な意義を導き出すのが困難なのではないかと感じました。
シンポジウム会場のCairns Convention Centre

University of Alberta の David Wishart 教授が化学シフトと立体構造の相関について報告しました。これまで、
15

本シンポジウムは、世界中で生体系 NMR の研究を

N の化学シフトは実験条件に依存するため立体構造行っている第一人者が一堂に会する国際シンポジウム

情報を得ることが難しいとされていましたが、彼らので 2 年に一度、開催されています。生体系 NMR 研究

新しいプログラムを使うと、実験値と予測値との相関でも、揺らぎの解析や天然変性蛋白質の研究が盛り上が非常に高い（R2 = 0.9409）と言います。この発表をがりを見せていて、興味深い報告が多数ありましたの聴いて、現在、菅瀬が R2 dispersion 法で得ている、見で、ここでそのいくつか紹介したいと思います。

えない低存在比状態の 15N 化学シフトから、その構造

Max Planck Institute の Christian Griesinger 教授とをより詳細に解析しようと思いました。

Korvin Walter 博士が、cross-correlated relaxation (CCR)

なお菅瀬は、R2 dispersion データの解析用プログラと呼ばれる測定法を用いて、ユビキチンの内部運動、ム GLOVE に関して、「Processing R2 dispersion data with

特に離れた残基間の共役した動きを解析していました。

a new software GLOVE」というタイトルでポスター発

CCR 法では空間を通した双極子－双極子相互作用を表を行いました。GLOVE は、非常に柔軟にかつ高速利用して、ボンドの角度変化を検出します。この CCRに R2 dispersion データのフィッティングを行えるプロ

法は、現在、菅瀬が行っている R2 dispersion 法によるグラムで、現在、進めている研究でも使用しています。

揺 ら ぎ の 解 析に 相 補 的 に 使え る と 感 じ まし た。R2

前回、サンディエゴで行われた同シンポジウムでは R2dispersion 法では、データフィッティングからそれぞれdispersion 法は一部の研究室においてのみ使用されての残基の反応速度を決定し、その速度が同じような値いましたが、今回は、より多くの研究室でも用いられであれば、動きが共役していると間接的に結論づけまており、R2 dispersion 法が普及しつつあると感じましす。一方、CCR 法では、直接、共役した動きを決定でた。ただし、その解析においては、どこも問題を抱えきるため、R2 dispersion 法との併用が揺らぎの解析にているようでして、そのため多くの人にポスター発表有効と思われます。

を聴いてもらえることができました。

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The 6th International Forum on "Oxidative Stress and Aging"
鈴木 元（名大院医・A03 公募研究代表者）

ムの題目となりました酸化ストレスは、脳血管障害、癌、神経疾患をはじめとして、非常に多くの老化関連

平成 22 年 9 月 6 日-7 日に、「揺らぎと生体機能」の疾患のもととなる病態であります。

ご 支 援 の 元 、 The 6th International Forum on

フォーラムは基礎研究者や当分野の臨床に携わる臨"Oxidative Stress and Aging"を名古屋大学野依記念床医まで共通のプラットフォームを提供し、研究の有会館にて開催いたしましたのでご報告を申し上げます。

機的相互作用を生みだすことを目的としておおります。

この会はそもそも平成 7 年にポーランドグダニスク大そのため、酸化研究に直接携わっている研究者だけで学と名古屋大学との間で結ばれた国際協定をきっかけなく、発展的な研究を展開している研究者も積極的ににして開催されるようになりました。元々の協定は学お招きいたしました。
「揺らぎと生体機能」からも、崇生の相互交流を目的としたものでありましたが、やが城大学の上岡龍一先生にキーノート講演をお引き受けて研究者間の交流も行おうということになり、10 年ほいただき「Membrane Targeted Nanotherapy with

ど前グダニスク大学で第一回のフォーラムが開催されHybrid Liposomes for Tumor Cells」と題してご講演ました。回を重ねる毎に参加者も増え、今回はポーラをいただきました。また、熊本大学の岡田誠治先生にンドより 15 名、その他イタリア、アメリカ、ドイツ、

は 「 Application

イギリスから 7 名、日本から 9 名の計 31 名の発表者

NOD/SCID/JAK3null (NOJ) mice for Biomedicalをお迎えいたしました。オーガナイズは名古屋大学工Research」と題して共に最新のご研究をご講演いただ

学部の臼倉治郎教授と鈴木が担当いたしました。

きました。

ofnovelimmunodeficient

日本においては 65 歳以上の人口は全体の 20％をこフォーラムの場だけではなく、懇親会の場におきまし、沖縄県を除くすべての都道府県で 65 歳以上人口しても活発な交流が行われ今後の研究において新たなが 15 歳未満人口を上回る状況にあります。今世紀にアイデアをいただきましたことを参加者の皆様にお礼入りヒトゲノムの解読も完遂され、科学技術の進歩と申し上げます。

あいまって、研究成果を老化に基づく病気に苦しむ今回、班としてご支援をいただきました寺嶋先生、人々に直接還元したり、或いはその予防へと役立てた

また、ご講演をいただきました上岡先生、岡田先生にりすることが出来る時代となりました。今回フォーラは重ねて感謝の意を表させていただくものであります。

講演を行う上岡先生と、会場入り口における岡田先生のスナップ。

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黒田研究室の蛯名鉄平氏が東京農工大学学長表彰、モハマド Ｍ イスラム博士がSymposium on Role of Biochemistry in Health and Environment(Dhaka, Bangladesh)でベストポスター賞を受賞
黒田裕（東京農工大学・A02 公募研究代表者）

ことで、溶解性を飛躍的に向上する方法を紹介しました。その結果、イスラム氏のポスターが最優秀ポスタ

Critical Assessment of Techniques for Proteinーに選考され、バングラデッシュでは大金の数千円のStructure Prediction (CASP)は 2 年に一度開催され、副賞も贈られたようです（筆者は、副賞があったとは世界各国から 200 を越える構造予測チームが、タンパ聞いたが、分担金はいただいていません！）。

ク質立体構造予測技術を競うコンテストです。CASP で筆者は、本領域に参加する当研究室から研究者を目指は、対象タンパク質の構造を決定した研究者の協力をもとに、一時的に伏せた立体構造情報を、予測チームす若手が表彰されたことを大変うれしく思うと同時に、が正確かつ迅速に予測することが焦点となります。

活発な研究と研究交流の機会を与えてくださる本領域

2008 年に開催された第 8 回目の CASP8 では、立体構造に深謝しています。

予測部門だけでなく、立体構造予測を行う上で重要なディスオーダ領域（特定の立体構造を持たない領域）、ドメイン領域やタンパク質機能の予測部門が設定されました(http://predictioncenter.org)。
当研究室の蝦名氏（博士 2 年）と廣瀬氏（社会人博士課程卒業生）がチームを組んでコンテストに参加した
ところ、ドメイン領域予測部門で 1 位という優秀な成績を挙げました（ドメイン数の正当率で第 1 位、ドメイン領域の予測精度で第 3 位、参考資料 1）。チームが使用した手法は、当研究室で開発したドメイン領域予測手法、DLP-SVM (http://www.tuat.ac.jp/~domserv/cgi-bin/DLP-SVM.cgi）による予測結果をもとに、他の立体構造予測、ディスオーダ領域予測の結果と組み合わせたもので、類似配列が存在しない「新規タンパク質」にもこれらの予測法が適用可能である事が示され

参考資料
1. Ezkurdia I, Graña O, Izarzugaza JM, Tress ML.

ました。
国内外の研究機関や大学の教員や研究者がチームを編

Assessment of domain boundary predictions and制してコンテストに参加するなか、（当時）学生の蝦名

the prediction of intramolecular contacts in氏と廣瀬氏が自らチームを結成し、優秀な成績を挙げ

CASP8. Proteins. 2009; 77 Suppl 9:196-209.

たことが評価され、在学生の蝦名氏が今年 4 月に表彰

2.

H. Shuichi and Ebina T., DomSERV H &E: 1stplace of Domain Boundary Prediction CASP8 のされました（参考資料 2）。

ため東京農工大学学長表彰 2010 年 4 月.
3.

また、当研究室のモハマドMイスラム氏（博士研究員）

Islam M M, Noguchi K, Yohda M and Kuroda Y.

は、今年の5月20日にダッカ大学で開催され、500名がEffect of short peptide tags

on protein

参加した “Role of Biochemistry in Health andsolubility,structure.

Environment“シンポジウムでBest Poster Prize を受

Symposium on Role of Biochemistry in Health

賞しました（参考資料3）。イスラム氏は、タンパク質and Environment, Dhaka, Bangladesh, May 21,の末端に、短く、揺らぎの大きいペプチドを付加する

2010.

4function,and「揺らぎと生体機能」ニュースレター
No. 2227 September, 2010
書籍出版：
“揺らぎと生体機能”（医薬・生命科学誌『メディカルバイオ 10 月別冊』）、オーム社、2010 年 9 月出版
寺嶋正秀（京大院理・領域代表）
片岡幹雄（奈良先端大物質・領域事務担当）
書籍題目：“揺らぎと生体機能 －体温環境下にある生命分子の機能発現”
監修：寺嶋正秀
出版社・出版年：オーム社、東京、 2010
総ページ数：103
本新学術領域の研究を医学、薬学関係の研究者に紹介するために企画しておりました上記タイトルの書籍がオーム社より出版されましたので、お知らせします。
8 名の計画班員と公募班員から選ばれた 8 名が執筆しています。
寺嶋領域代表の揺らぎの重要性を示した総論に続き、第 1 章「揺らぎの計測・シミュレーション」、第 2 章「分子構造と揺らぎの生体機能」、第 3 章「揺らぎの制御と応用」の 3 章から構成されています。この構成は、本領域研究の班構成に対応していますが、執筆者は班の所属にはこだわらずに得意分野の解説をしています。
参考のために、表紙と目次を紹介します。班員の皆様には、後日お送りする予定です。

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