次世代スーパーコンピューティングシンポジウム
2009
2009年10月8日

分科会D予測する生命科学、医療、創薬基盤
ーアナログ感覚重視、経験主義から予測可能、精緻な「理論医学」への転換ー
東海大学医学部内科学系
後藤信哉

スーパーコンピューティングの医療導入による2つの期待
1)遺伝的背景、リスク因子への曝露の状況の異なる個人を対象としたテーラーメード医療の実現
2)経験の蓄積では予測できない画期的な創薬
標的の創出世界44ヶ国の臨床医と強力して作成した
約6万8千例の心筋梗塞、脳梗塞などの動脈硬化／血栓性疾患の臨床データベースは臨床医学の領域にて高く評価されました（発表論文は既に233+97回引用されています）

日本から登録された症例のイベン
ト発症率は世界最低水準です

登録した症例の約4％が、1年間の観察期間内に「心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中」を発症したとの現実を数値化すること「質の高い臨床の科学」とされているのが医療の現状です過去の経験を数値化して整理する「現在の医療」の理論体系では、イベントを起こす「個人を予測すること」は不可能です

非介入下

医療介入下出血イベント（1/25）

出血イベント（3/25）

血栓イベント（6/25）

血栓イベント（3/25）

「設計図」から、「リスク因子への曝露」を介して、「疾病の発症に至る経路」を明確化できれば、「個人の疾病発症リスクの予測」、「個近い将来、われわれは人の特性に応じた医療介入」の道が開ける
個人の設計図である
可能性があります（膨大な遺伝子情報を横パーソナルゲノムの情報
断的、膨大なリスク因子への曝露情報を時は廉価で入手することが間軸にそって集積するので莫大が計算機パ可能となりましょう
個人の遺伝的特性と、リワーを前提としますが）スク因子への定量的曝露により疾病の発症リスクが規定される筈です

設計図から個性を有する人体が構成され個人に最適化された医療介入

スーパーコンピューティング：予測する医療へ「分子スケール」の薬剤開発、「細胞スケールにおける」評価では、現状役に立つ「創薬」に直結しません「心筋梗塞、脳梗塞の発症には血小板が必須の役割を演じる」ので血小板の凝集メカニズムを明らかにして、その選択的阻害分子を開発しました

ADP
Thrombin

非活性化
血小板

GPIIb/IIIa受容体阻害薬の開発

活性化
血小板
fibrinogen

血小板
活性化
Arachidonic Acid
Collagen( modified from Yeghiazarians Y, et al. NEJM, 2000)

臨床医は「無作為二重盲検化ランダム化比較試験」という方法が新薬の有効性、安全性の科学的検証法としてもっとも信頼できると確信しているので..
実験群
（前）

研究対象

標本

集団

集団

介入

対照群
（前）

無作為抽出

実験群
（後）

無作為割付

対照群
（後）

Primary End Point (%)

血小板の「凝集機能」を完全に阻害する薬剤を論理的に作り出しても、「心筋梗塞、脳梗塞の発症予防」につながらなかったのはなぜでしょうか？
ControlLow DoseHigh DoseOPUSSYMPHONY
EXCITE
N=10302
N=9233
N=7232
Xemilofiban Orbofiban Sibrafibanメートルスケールの人体での疾病の発症をナノスケールの薬剤により予防できるか否かを予測するためには、スケールを越えた抱括的な医学理論が必要です！
現状では、医学、生物学における「予測」の実現を阻む元凶はどのスケールにあるのでしょうか？
分子スケールの化学では、「物質構造をAからBに変換すれば、その物質の性質が如何に変化するを精密に予測できる」のでしょうが…
臨床医学の体系は、個々の医師、患者における医療の経験を、「患者集団に介入Aを行えば（行わなければ）結果Bが起こる（起こらない）」との観察科学の体系なので経験していない事象の予測は不可能です
細胞スケールの医学、生物学研究の基本も「細胞に介入Aを行えば（行わなければ）結果Bが起こる（起こらない）」との観察科学の体系なので、化学のレベルの意味での予測は極めて困難です

医学、生物学者に「経験を整理する」という方法論からの「発想の転換」をさせるための教育をどうしたらいいでしょうか？

心筋梗塞、脳梗塞の発症の初期段階が動脈硬化巣破綻部位への血小板の集積であることは疑いがありません
イメージ像
本物の血小板の集積(concept adopted from Goto S, et al. J Clin Invest, 1998
and videoedited byfrom
GotoGotoS) S, et al. J Clin Invest, 1998)(conceptwas adapted

生命体は複雑系ではありますが、生命体を構成する諸要素の挙動は、一般的な物理、化学の原則に従います• 細胞スケールにおける血小板の挙動
重心の並進運動
dP=FdtＦ 外力
V 速度

P = Mv

ω 角速度rG

重心重心周りの回転運動

dL= r×F
dt

L = Iω

F = Ffluid + Fcontact + Fadhesion
P : 運動量M : 質量I : 慣性テンソルr : 外力作用点v : 速度

L : 角運動量

ω : 角速度ベクトル

F : 外力13

物理、化学の諸原則に従う「物質の挙動」との観点から見れば、細胞内の代謝、活性化現象も、血管内の細胞の運動も統一的に理解できる筈です
血小板運動モデル

接触判定球

細胞内代謝モデル
接着によりシグナル物質の一定流束発生

接着した位置を渡す
GPⅠｂαの接着

活性化濃度を渡す

GPⅡbⅢaの接着
活性化濃度依存活性化シグナルと
GPⅡbⅢaの反応拡散

ATP/ADPの反応拡散
14

細胞スケール計算と臓器全身スケール計算の連携（計算例）
活性化機能を考慮した血小板の流動
個別の血小板細胞の活性化変化の計算
血小板細胞の局所的な活性化開始

ミトコンドリアからのATP供給と消費 数µm単位の血小板の微小血管内の流動モデルを実証実験により精緻化する

活性化GPIIb/IIIaの局在の経時的変化

1)心臓から拍出された血液は、約60秒で全身を循環して心臓に戻って来くる
2)冠動脈、脳血管、深部静脈、心房内など血栓形成が問題になる局所に留まる
時間は60秒の循環時間のうち1秒にもならない
3)血小板、血液凝固因子など血栓形成性の成分の立場にたてば、循環時間のほとん
どの間は直径100 µm以下の細動脈、毛細血管、細静脈、静脈に居ることになる
4)メートル単位の全身循環スケールを、µm単位の実証実験により精緻化した血小板細胞を循環させ、mm単位の臓器灌流血管における閉塞血栓形成に関与する因子を明確化させる

心筋梗塞、脳梗塞など疾病の発症メカニズム解明、薬効評価への応用
GPIIbIIIa
活性化値

上：非活性化血小板を流動させた場合（健常人の場合）
下：全身微小循環過程において部分的に活性化した血小板が流動した場合（メタボリック症候群陽性）

壁面との接着数

血小板同士の接着数

全身微小循環障害の起こるメタボリック症候群での、冠動脈、脳血管など局所動脈硬化巣周囲における血栓性の亢進の予測
・・・

接着血小板の増加
接着血小板の層が多重
血小板凝集塊の末梢塞栓現在の臨床医学は、個別の医師による多くの患者集団の経験を整理することにより数値化、普遍化しようとの観察科学の体系により構築されています。科学の基本体系が患者集団に対する経験の整理なので、個別の患者について、結果を予測することは現在の体系では不可能です
新薬の開発も、医師の過去の経験および生物学的な細胞反応の経験を出発点とするため、（医師の経験、生物学者の観察の経験によらない）革命的な創薬は不可能です（惑星の運動の予測、原子力の開発など経験できないレベルでの創造性は現在の臨床医学の体系からは生ない）。
医師、生物学研究者の経験を越えた革命的創薬、デジタル情報である個
人のゲノム情報により規定される個々の患者の特性に応じた個別医療のためには、分子ー細胞ー臓器全身を同一の論理により包括的に理解する新しい理論医学の体系化が必須と考えます