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モダンメディア

64 巻 7 号 2018［臨床検査アップデート］

Up date

臨床検査アップデート 20

便中カルプロテクチン

よし吉まつゆうすけ

松 裕

ながぬままこと介： 長 沼Yusuke YOSHIMATSU

かな

誠： 金Makoto NAGANUMA

い井たか隆

のり典

Takanori KANAIする除外診断や疾患活動性評価のたびに行う検査とはじめにしては、前処置の使用や検査自体の苦痛による侵襲性の問題が存在する。

便中カルプロテクチン検査は、潰瘍性大腸炎（ul-そこで、簡便かつ低侵襲に患者の状態を把握する

cerative colitis ; UC）の病態把握を目的として、2017ため、これまで様々なバイオマーカーが用いられて年 6 月に本邦で保険収載された。

きた。なかでも、IBD の臨床的、内視鏡的な疾患活

カルプロテクチンとは、腸管内の好中球に由来す動性との相関が知られている血清マーカーである Cるカルシウム結合蛋白で、これまで汎用されてきた反応性蛋白（C-reactive protein ; CRP）などの急性血清バイオマーカーと比較して、腸管局所の炎症を期蛋白は、安価である反面、感染や他の炎症の影響より直接的に反映していることが想定される。また、を受けやすく、非特異的である 。特に、UC では

主に UC の診療を行う際に用いられてきた大腸内視活動性が比較的高い症例においても、腸管局所の炎鏡検査と比較して非侵襲的であり、既存の検査の代症のみで、血清マーカーが上昇しないケースも多い。

用による患者負担の軽減や併用することによる診療

そこで、候補に挙げられた糞便バイオマーカーの3）一つが、便中カルプロテクチンである。カルプロテレベルの向上が期待されている。

クチンとは S -100 蛋白ファミリーに属するカルシウ

Ⅰ. カルプロテクチンとはム結合蛋白で、顆粒球、単球・マクロファージや上皮細胞から産生される 。具体的には、炎症などの4）

UC は、根本的な治療が見出せていない中、近年刺激を受けると、単球系のマクロファージから放出若年層を中心に増加の一途をたどっている。そのたされたカルプロテクチンが、好中球の遊走やサイトめ、現状、寛解維持が診療の目標となっている。

カイン分泌を促し、結果的に好中球や上皮細胞から検査に関して、UC の病態を把握するために最も管腔側へのカルプロテクチンの放出が誘導される

有用かつ頻用されているのは大腸内視鏡検査であ（図 1） 。そのため、便中カルプロテクチンを測定る。内視鏡検査は活動性の評価としてだけでなく、することは直接的に腸管粘膜の炎症の程度を反映す大腸炎関連発癌（colitis-associated cancer ; CAC）ると考えられ、実際に腸管内の好中球量と比例するのサーベイランスとしても、実臨床で用いられてい6）ことが知られている 。

5）

る 。

さらに、好中球が数時間の寿命であるのに対し、

1）

また、UC の長期予後の観点では、近年、粘膜治カルプロテクチンは腸内細菌により分解されず、常癒の重要性が報告されており、臨床的寛解期におい温で 1 週間以上安定しており、検体としての扱いやても、大腸内視鏡検査による炎症の評価は重要と考すさもある 。

えられている7）。

同じ糞便バイオマーカーとして知られているもの

1, 2）

一方で、内視鏡は、UC の可能性の低い患者に対慶應義塾大学医学部 内科学（消化器）〠160 - 8582 東京都新宿区信濃町35にラクトフェリンがある。ラクトフェリンは鉄結合

Division of Gastroenterology & Hepatology, Department of Internal Medicine,Keio University School of Medicine(35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo)（ 10 ）

251

図 1 便中カルプロテクチンが産生される機序 5）

蛋白で、好中球中の二次顆粒の成分である。好中球

Ⅱ. 診断における意義が脱顆粒するとともに放出され、抗菌作用を有する。
カルプロテクチンと同様、腸内細菌により分解されず、常温で 4 日間安定であり、糞便中の好中球量を炎症性腸疾患（IBD）を診断するにあたり、過敏8）反映している点もカルプロテクチンと同様である 。

性腸症候群（IBS）をはじめとする機能性疾患との鑑

実際に、ラクトフェリンは IBD と IBS や健常者と別において、血便などの症状が出現せずに、腹痛やの鑑別に有用であり、内視鏡的・組織学的な疾患活腹部膨満感、排便性状の変化などの共通する症状で動性とも相関していることが報告されている。

発症するケースは少なくない。

9, 10）

また、大腸癌のスクリーニングとして広く用いら

しかし、発症早期に診断をするにあたり、内視鏡れている便潜血反応（Fecal immunochemical test ;や CT、注腸といった検査は侵襲性や被曝などの問FIT）については、UC の粘膜治癒予測にも有用であ

題から、訴えの比較的軽い患者全例に対して逐一行ることが知られているが、2015 年に本邦でカルプう検査としては非現実的である。一方で、機能性消ロテクチンとともに粘膜治癒予測における有用性を化管障害の診断基準として推奨されている Rome 分検証した報告がある。同報告では両者ともに内視鏡類は存在しているものの、一般診療では使用されて的活動性と有意に相関していた。

いないことも多い。

11, 12）他の糞便のバイオマーカーとして知られているラ

そこで、IBD や大腸癌に代表される器質的疾患とイソゾーム、polymorphonuclear（PNH）elastase、IBS に代表される機能性疾患との鑑別として、簡便

ヒト好中球リポカリンなどは UC の疾患活動性とのに行うことができる便中カルプロテクチンが有用であある程度の相関は知られているが、他疾患との鑑

14）ることを示した前向き試験の報告がある 。同報告

別においての相関が少なく、診断的意義に欠いてでは便中カルプロテクチンが RomeⅠ分類（当時の診いる。

断基準）と同様に、血中の急性期蛋白（CRP・ESR）

13）

そこで、UC 診療において、診断・疾患活動性評価・と比較して両者の鑑別に有用であることを示した。

予後予測の観点で、便中カルプロテクチンの有用性

このように、UC の診断の段階で、便中カルプロについて、他のバイオマーカーとの比較を含めてこテクチンを確認することで、内視鏡検査の適応の患こで解説する。

者を選択することが可能と考えられる。

（ 11 ）

252（便 121 検体）を対象に便中カルプロテクチンの有Ⅲ. 疾患活動性評価における意義用性を検討した報告がある。同報告では、従来の18）

ELISA よりも簡便で迅速な CGA（colloidal gold aggregation）キットを用いて便中カルプロテクチンを1. 成人症例での検討測定し、小児においても UC・CD ともに、便中カUC の臨床経過をモニタリングするにあたってルプロテクチンが、臨床的な疾患活動性だけでなく、は、大腸癌のサーベイランスを兼ねて定期的な大腸内視鏡的な疾患活動性との強い相関があることを示

内視鏡検査を施行することが推奨されている。しかした。

し、活動性の評価のみの目的で検査の頻度が増すと患者側の負担も重くなる。

また、臨床的寛解例において内視鏡的活動性を有する症例は、内視鏡的寛解例に比べ、便中カルプロ

そこで、疾患活動性の評価の代用検査としての便テクチン値が高値を示した割合が有意に高く、他の中カルプロテクチンの有用性について、実際に、多バイオマーカーと比較して、内視鏡的活動度をよりくの研究が報告されている。

反映していることも示された。

先駆けとして、
1997 年に、UC62 例（健常者 125 例）

このように、便中カルプロテクチンは、小児においを対象に行われたノルウェーの研究では、内視鏡的ても、疾患活動性を評価する目的としては、内視鏡スコアと組織学的スコアで層別化された重症群、軽検査の代用となりうる検査であることが示唆される。

症群、健常者群の順に有意差を持って便中カルプロ

Ⅳ. 再燃予測における意義テクチン値が高いことが初めて示された 。
15）

また、多施設共同での前向き研究としては、2013
年に UC 305 例を対象に行われたスイス・ドイツの研究では、便中カルプロテクチンが内視鏡的な疾患

1. 臨床的寛解例における再燃予測活動性（modified Baron Score）ごとに強い相関を示

前述の通り、UC 患者において、臨床症状が顕在した。一方で、CRP、ヘモグロビン値、血小板数、化せずとも、内視鏡的に腸管粘膜に炎症が残存して白血球数などの血清バイオマーカーは内視鏡的な疾いることがあり、この炎症の残存が再燃や CAC 発患活動性との相関が認められなかった。

症につながる。そのため、近年、粘膜治癒（内視鏡16）

このように、便中カルプロテクチンは、UC の疾的寛解）の重要性が唱えられている。そのため、CAC患活動性を評価する観点においては、内視鏡の代用のサーベイランス以外に粘膜の炎症を評価する意義検査となりうるといえる。

でも定期的な内視鏡検査が望まれる。
そこで、便中カルプロテクチンは、予後予測にお2. 小児症例での検討いても内視鏡検査の代用となりうるかを検討された。

IBD は若年層に多い疾患であり、UC についても具体的には、便中カルプロテクチンが再燃予測の若年発症の場合は重症化しやすく、また、罹患年数指標として有用であるかを検討した前向き試験がも長くなることで CAC のリスクが高くなることが2000 年に報告された（図 2） 。
19）

想定され、小児期には慎重かつ積極的な治療戦略が同報告では、臨床的寛解を 1 - 4 か月間続けてい求められる。しかし、小児においてはその安全性かる IBD 患者 80 例（UC：37 例、CD：43 例）を対象にら一般的には全身麻酔下での内視鏡検査が推奨され行われた。検査後 12 ヶ月の期間中の再燃群と非再ており、経過観察や粘膜治癒を確認する目的などで燃群で比較したところ、試験参加時の便中カルプ。

ロテクチン値が UC、CD の患者でともに有意に再そこで、便中カルプロテクチン検査は小児症例に燃群で高く、基準値を定めたときには、検査感度おいても活動性評価を目的に他の検査の代用となれ90％、検査特異度 83％と高値を示したことが判明ば、低侵襲で優れた検査法であると考えられる。

した。の施行は侵襲度が高い17）

本邦では、2014 年に小児の UC 患者 45 例（便 131

他の糞便バイオマーカーのラクトフェリンとの比検体）、Crohn 病（Crohn＇ s disease ; CD）患者 42 例

較としては、本邦の UC 患者を対象に、寛解期の糞（ 12 ）253

鏡的寛解の得られた症例において再燃予測の指標として有用であると考えられる。

おわりに
便中カルプロテクチンは UC の診断、疾患活動性の評価、再燃予測において有用である。
疾患活動性の評価においては、内視鏡的な活動性を反映していること、また、寛解期においては、組織学的評価よりも再燃予測に優れていることなど、

図 2 寛解期 UC の再燃予測における便中カルプロテクチンの意義 19 改変）

特に小児や長期罹患例にとっては非侵襲的な検査法として大変魅力的である。
しかし、便潜血検査などと比較すると、コストの便バイオマーカーと UC 再燃の相関を確認するため問題から、検査時期のタイミングを見極める必要がに行った 2014 年の単施設前向き試験の報告が挙げあることなど検討すべき事項も存在する 。
12）

られる 。

また、今後は、具体的な治療戦略を組んでいくに

20）

同試験では、5 -ASA の内服のみで 3 か月間臨床的寛解が得られている UC 患者 80 例から便を回収し、あたり、便中カルプロテクチンと長期予後との関連を見出していくことが将来的な目標である。

同患者の状態を 2 ヶ月毎に 12 ヶ月間経過観察した。
その結果、当該期間に再燃した患者群では、臨床試

文

献験開始時に測定した便中カルプロテクチン・ラクトフェリンともに有意に高く、再燃予測における有用性が明らかとなった。
さらに、カルプロテクチンはラクトフェリンよりも感度・特異度ともに再燃予測において上回っており、再燃予測因子について年齢、罹患期間、再燃の既往（5 回以上）、過去の重症度などと多変量解析を行ったところ、カルプロテクチンが唯一、予測因子として有意であるという結果が得られた。
2. 内視鏡的寛解例における再燃予測
さらに、内視鏡的寛解例の再燃予測をするにあた
り、便中カルプロテクチンの有用性を組織学的な重21）症度と比較する形で評価した試験が報告された 。

具体的には、IBD 患者（UC、CD、IBD-unclassified（IBD-U））162 例を対象に、内視鏡的寛解が得られた症例に限り、同患者群の便中カルプロテクチンと、2 年以内（中央値 12 か月）の再燃の関連を検討した。
その結果、便中カルプロテクチンの方が、組織学的重症度（maximal Geboes score（大腸の 4 部位から採取した中で最も重症な病理組織学的スコア））より高い感度で、再燃を予測できることが示唆された。
つまり、便中カルプロテクチンは、臨床的・内視（ 13 ）1 ）Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut. 2004; 53 : 1813 -1816.
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