樹状細胞を標的とした新規免疫
チェックポイント阻害剤の開発
宮崎大学 医学部 医学科教授 佐藤 克明
2021年9月28日

1

研究の背景I: 免疫チェックポイント分子とがん
がん抗原の発見以来、がん免疫療法開発に向けて様々な研究が進行しているが、がん抗原の多くが正常自己抗原であるため免疫原性が弱く、加えて自己抗原に対する免疫応答（自己免疫）を抑制する免疫制御機構が、がん抗原に対する免疫応答をも抑制していることが明らかになりつつある。このような制御機構は「免疫チェックポイント分子」と呼ばれるがん免疫（自己免疫）応答を負に制御している分子により担われており、T細胞に発現するCTLA-4やPD-1が挙げられる。さらに、これら「免疫チェックポイント分子」に対する阻害抗体を用いた免疫治療法が最近臨床応用されている。
T細胞発現『免疫チェックポイント分子“CTLA-4•PD-1系”』に対する機能阻害抗体は一部のがん種で劇的な治療効果を挙げているが、多くのがん種では依然、不応答性であることが指摘されている。さらにこれらT細胞発現『免疫チェックポイント分子“CTLA-4•PD-1系”』の阻害では、がんのみならず自己に対する免疫応答の活性化により発生する自己免疫様病態等の有害事象（irAEs)が危惧されている。
これらの理由により、国内外において主としてT細胞に発現する新たな「免疫チェックポイント分子」の探索、および候補分子を標的とした創薬の研究開発が積極的に進められている。
2

研究の背景II: 樹状細胞(DCs)と免疫応答樹状細胞(DCs)は免疫システムの司令塔として作用する !!
•病原性微生物感染やがん環境下での炎症状態において自然免疫と適応免疫を繋ぐ必須な抗原提示細胞として機能する。
•定常状態 & 特定の環境下(粘膜組織等)において免疫寛容を誘導する制御性細胞として免疫学的恒常性の維持に関与する。

3

研究の背景III: 分子“X” による免疫応答制御
佐藤克明教授らは、樹状細胞に特異的に発現する機能抑制分子の探索を目的として、DNAマイクロアレイ解析により分子“X”を同定した。分子“X”はT細胞に発現する「免疫チェックポイント分子」であるCTLA-4やPD-1と同様に細胞内ドメインに免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（ITIM様配列）を有することから細胞内シグナル伝達を介して樹状細胞の機能を制御することが示唆された。この仮説を検証するために分子“X”欠損マウスを作製して解析した結果、分子“X”は樹状細胞の“活性化制御分子”として炎症反応•抗原特異的T細胞応答•自己免疫病態を負に調節することを解明した。また、マウスやヒトの免疫抑制性樹状細胞、がん関連樹状細胞では分子“X”の発現が顕著に亢進していることを認めた。

CTLA−４欠損やPD-1欠損ではSPF状態で自己免疫様病態を発症するが、分子“X”欠損ではSPF状態で自己免疫様病態を発症せず、PAMPs & DAMPsで過剰な刺激を受けた場合にのみ炎症反応•抗原特異的T細胞応答•自己免疫病態を亢進する。
4

研究の目的: 新規樹状細胞発現「免疫チェックポイント
分子“X”」によるがん免疫抑制と解除
本研究課題では、がん進展での免疫応答抑制に関与する分子“X”に着眼し、“がん免疫（自己免疫）応答”を負に制御する新規樹状細胞発現「免疫チェックポイント分子」の機能的同定を試み、そのがん免疫応答制御における役割を明らかにする。
さらに機能阻害抗体による分子“X”を標的としたがん免疫治療法の開発を試みる。
【H28〜R3 AMED次世代がん医療創生研究事業（P-CREATE）】

5

実証データーI: マウス分子“X”の免疫チェックポイント機能

6

実証データーII: 抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の免疫チェッ クポイント阻害機能

ヒト分子X-Tgマウス*ではマウスDCsにヒト分子Xが選択的に発現する !

7

競合研究に対する優位性: 基礎研究 & 創薬研究
【基礎研究での優位性】
・マウスとヒトの新規免疫チェックポイント分子“X”の遺伝子を同定し、これに対する創薬のアイディアがある。
・分子“X”の作用機序とリガンドを特定し、免疫応答制御への関与について未発表の知見を得ている。
・分子“X”欠損マウスを作製済みである。
・ヒト分子“X”の機能阻害抗体を作製済みである。
・ヒト分子“X”発現トランスジェニックマウスを作製済みである。
・担がん免疫系ヒト化マウスモデルを確立している。

【創薬研究での優位性】

・現在までに免疫チェックポイント分子として判明しているものはT細胞発現機能抑制分子であるCTLA-4やPD-1/PD-L1に限定されている。
・これまでに免疫抑制性抗原提示細胞の機能に着目したがん免疫応答の負の制御機構を克服する試みは皆無である。
・本開発研究は既存のがん免疫治療戦略の機序原理とは異なる観点から着想した独創性及び斬新性の高い原理に基づく提案であり、現在までに得られた知見からも当該領域において優位性を示す。
・臨床で使用されている免疫チェックポイント分子阻害剤（抗CTLA-4抗体[イピリムマブ；ヤーボイ]、抗PD-1抗体[ニボルマブ；オプジーボ] 、抗PD-L1抗体[アベルマブ；バベンチオ]等）に対して不応答性を示す利用者(患者等) へ新たながん治療の選択肢を供与可能となりうる。
8

競合研究に対する優位性: 現在までのPOC ・競合品（競合技術）との比較の項目【現在までのPOC】
・分子“X”欠損マウスを用いた、分子“X”の免疫チェックポイント機能の証明
・マウス分子“X”およびヒト分子“X”の免疫抑制分子基盤の証明
・抗ヒト分子“X” 機能阻害抗体の取得とエピトープ解析
・ヒト分子“X”発現トランスジェニックマウスを用いた抗ヒト分子“X” 機能阻害抗体の免疫チェックポイント阻害に基づくがん進展抑制効果（がんサイズとして100㎜3程度以上に成長してからの明確な治療効果）、がん免疫学的作用機序、安全性（irAEs発生無し）の証明。
・ヒト分子“X”発現トランスジェニックマウスを用いた抗ヒト分子“X” 機能阻害抗体のPD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤と比較したがん治療効果の優位性、および併用による相乗的ながん治療効果の証明。

【競合品（競合技術）との比較の項目】
・既存のT細胞発現『免疫チェックポイント分子“CTLA-4•PD-1系”』に対する機能阻害抗体
では不応答性を示すがんに対して、新規樹状細胞発現『免疫チェックポイント分子“X”』に対する機能阻害抗体は作用機序が異なることから有効性を示すことが推察される。
・T細胞発現『免疫チェックポイント分子“CTLA-4•PD-1系”』に対する機能阻害で発生するirAEsが、新規樹状細胞発現『免疫チェックポイント分子“X”』に対する機能阻害では著しく軽減され、安全性がより担保されることが期待される。
910実用化への方策と企業との共同研究:目指しているゴール・
今後の実験計画・実用化に向けた課題【目指しているゴール】
新規樹状細胞発現『免疫チェックポイント分子“X”』の作用を阻害することにより免疫抑制性樹状細胞から免疫活性化樹状細胞へ変換し、負のがん免疫応答制御を解除することにより有効ながん免疫の惹起を導くことが可能な抗体医薬である抗分子“X”機能阻害抗体の実用化。

【今後の実験計画】
・分子“X”遺伝子欠損マウスを用いた担がんマウスモデルにおける分子“X”のがん免疫応答制御能と免疫チェックポイント分子機能の解析（進行中; 一部特許出願済み）
・分子“X”のヒト樹状細胞に対する機能制御の解析 （完了; 特許出願済み、論文投稿中）
・ 抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の機能解析 （完了; 一部特許出願済み）
・免疫系ヒト化マウスモデルおよびヒト分子“X”発現トランスジェニックマウスにおける抗ヒト分子“X” 機能阻害抗体の抗がん進展効果と作用機序の解析 （進行中; 一部特許出願済み）
・ヒト化抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の作出【実用化に向けた課題】
今後の課題として、分子“X”の免疫チェックポイント機能と抗ヒト分子“X”機能阻害抗体に関するPOCの更なる強化、ヒト化抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の作出が挙げられる。また、本研究課題の非臨床研究と臨床研究への展開における研究資金の調達や研究開発体制の拡大、導出先の探索等が必要である。尚、実用化に関する技術的な課題についてはこれまでの研究実績や現在の進捗から問題はほぼ無いと判断される。
11

実用化への方策と企業との共同研究: 役割分担
【宮崎大学医学部医学科感染症学講座免疫学分野】
・分子“X”遺伝子欠損マウスを用いた担がんマウスモデルにおける分子“X”のがん免疫応答制御能と免疫チェックポイント分子機能の解析
・抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の機能解析
・免疫系ヒト化マウスモデルおよびヒト分子“X”発現トランスジェニックマウスにおける抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の抗がん進展効果と作用機序の解析
・ヒト化抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の作出
・知的財産の確保(特許; 国内出願済み2件、PTC出願済み2件)【相手側企業】
・ヒト化抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の作出
・ヒト化抗ヒト分子“X”機能阻害抗体の大量調整（GMP対応）
・知的財産の確保(特許の出願、審査請求)
・薬効薬理試験や安全性試験の実施
・前臨床試験パッケージの取得・臨床試験の実施（担当）・分担研究が不可である場合には、実施権許諾のみも可12

関連情報: キーワード・対象疾患・産学連携の経歴・お問い合わせ先【キーワード】
がん免疫応答制御、樹状細胞、自然免疫、適応免疫、免疫チェックポイント分子、免疫チェック
ポイント阻害剤、機能阻害抗体、抗体医薬、がん免疫治療法【対象疾患】
悪性黒色腫、肺がん、腎細胞がん、頭頚部がん、膀胱がん、膵がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、胆道がん、大腸がん、ホジキンリンパ腫、尿路上皮がん、膠芽腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、乳がん、悪性胸膜中皮腫、軟部肉腫、メルケル細胞がん、等【産学連携の経歴】
・2005年-2008年 麒麟麦酒株式会社と共同研究実施
・2008年-2009年 JST地域イノベーション創出総合支援事業に採択
・2008年-2009年 キリンファーマ株式会社と共同研究実施
・2009年-2010年 JST地域イノベーション創出総合支援事業に採択
・2009年-2011年 協和発酵キリン株式会社と共同研究実施
・2011年-2012年 田辺三菱製薬株式会社と共同研究実施
・2011年-2015年 JST戦略的創造研究推進事業（さきがけ）に採択【お問い合わせ先】〒889-2192 宮崎市学園木花台西１丁目１番地
国立大学法人宮崎大学
産学・地域連携センター 知的財産部門
ＴＥＬ: 0985-58-7592 ＦＡＸ: 0985-58-7793 e-mail: chizai-s@of.miyazaki-u.ac.jp
13