エビデンスに基づく

IgA腎症

診療ガイドライン 2017
監修：丸山彰一 名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学
編集：厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）
難治性腎疾患に関する調査研究班

N e phrotic S y ndrome
Ig A
PK D
RPG N

東京医学社

エビデンスに基づく

IgA腎症
診療ガイドライン 2017
Ig A

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

IgA 腎症診療ガイドライン執筆者一覧
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）
難治性腎疾患に関する調査研究班
研究代表者

丸山

彰一

名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学

診療ガイドライン作成分科会
研究分担者

成田

一衛

新潟大学医歯学系腎・膠原病内科学岡田浩一

埼玉医科大学腎臓学科

IgA 腎症診療ガイドライン作成分科会
委員長

藤元

昭一

宮崎大学血液・血管先端医療学講座（腎臓内科）

委員

鈴木

祐介

順天堂大学腎臓内科学

佐々木環

川崎医科大学腎臓・高血圧内科学

湯澤由紀夫

藤田保健衛生大学腎内科学

片渕律子

福岡東医療センター腎臓内科

後藤

眞

小松

弘幸

鈴木

仁

板野

精之

川崎医科大学腎高血圧内科

髙橋和男

藤田保健衛生大学腎内科学

酒巻裕一

新潟大学医歯学系腎・膠原病内科学渡辺博文

新潟大学医歯学系腎・膠原病内科学福田顕弘

宮崎大学血液浄化療法部（腎臓内科）

新潟大学医歯学系腎・膠原病内科学
宮崎大学医療人育成センター/卒後臨床研修センター
順天堂大学腎臓内科学

査読学会（2014 年版）
日本小児腎臓病学会
日本耳鼻咽喉科学会
査読者一覧

ii

委員長

柴垣

有吾

聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科

委員

石本

卓嗣

名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学

栗田宜明

福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター

白井小百合

聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科

中屋来哉

岩手県立中央病院腎臓内科

新畑覚也

福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター

西脇宏樹

福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター

長谷川みどり藤田保健衛生大学腎内科

和田

東海大学医学部内科学系腎内分泌代謝内科健彦

執筆者一覧

執筆協力者
市川

大介

聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科

尾関貴哉

名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学

小泉賢洋

東海大学医学部内科学系腎内分泌代謝内科

杉山和寛

常滑市民病院腎臓内科

鈴木智聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科

菱田学

名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学

山本義浩

トヨタ記念病院腎臓内科

iii

はじめに

本ガイドラインは，平成 26～28 年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「難治性腎疾患に関する調査研究」の一環として，エビデンスに基づく
IgA 腎症診療ガイドライン 2014 年の改訂版として作成された．先行研究班（厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「進行性腎障害に関する調査研究」平成 23～25 年度，松尾清
一班長，木村健二郎分科会長）では，IgA 腎症，ネフローゼ症候群，急速進行性腎炎症候群および多発性囊胞腎の 4 疾患について，腎臓専門医に標準的医療を伝え診療を支援するため，ガイドライン作成基準に則って，エビデンスに基づく診療ガイドラインを作成した．一方，腎臓病に関する診療ガイドラインは，日本腎臓学会から 2009 年および 2013 年に“エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン”が出版されており，その内容に一部重複（および非整合）が見られていた．そこで，日本腎臓学会から出版された「CKD 診療ガイドライン 2014」のなかの IgA腎症，ネフローゼ症候群，急速進行性腎炎症候群および多発性囊胞腎の 4 疾患と，本研究班の4 疾患の担当者を共通として整合性が図られた．
発表以降 3 年となる今回の改訂では，疾患によっては新たな CQ を採用し，前回以降に得られた新たなエビデンスを導入し，アップデートを行った．その際，内容を客観的に見直すことを意図し，各疾患の担当者を変更した．また各疾患の疫学的な記載は，日本腎臓学会および本研究班の腎疾患レジストリーから得られたデータを取り入れて改訂した．結果的に基本的な構
成やテキスト部分の大幅な変更はないが，最近 3 年間の各疾患における研究の進歩を取り入れ，利用者に有用な情報を提供するものにできたと考えている．
本ガイドラインは主に腎臓専門医のために作成されたが，これらの疾患を診療する機会のあ
るすべての医師の診療レベル向上にも役立つと考える．作成にご協力いただいた皆様に深く感謝するとともに，本ガイドラインが日常診療に活用されることにより，各疾患の患者の予後が改善されることを願う．
2017 年 4 月
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）
難治性腎疾患に関する調査研究班
研究代表者

丸山彰一

診療ガイドライン作成分科会
研究分担者

iv

成田一衛
岡田浩一

CONTENTS

目

次

前文

vii

CQ とステートメント・推奨グレードのまとめ

xi

Ⅰ 疾患概念・定義

1

1 定義・概念・沿革

1

1）定義

1

2）概念・沿革1

2 病因・病態生理

41）病因総論42）IgA 腎症と遺伝

63）IgA 腎症と IgA 分子異常84）IgA 腎症と粘膜免疫

115）IgA 腎症と IgA1 糸球体沈着146）IgA 腎症と糸球体障害

18

断

21

1 診断

21

Ⅱ診

1）背景・目的

21

2）解説

21

3）顕微鏡的血尿単独例の鑑別

214）IgA 腎症類似糸球体病変を呈する疾患との鑑別

222 症状，検査所見

241）臨床症状・身体所見

242）尿検査所見

253）血液生化学検査所見

274）腎生検の適応

295）小児 IgA 腎症の特徴

30

3 病理

32

1）IgA 腎症の組織所見

322）組織所見と腎機能予後

373）小児 IgA 腎症の病理所見

38

4 重症度分類401）背景・目的

402）Oxford 分類以前の重症度分類

403）Oxford 分類

474）Oxfrord 分類の validation study および Oxford 分類改訂の国際動向

525）IgA 腎症診療指針第 3 版

546）今後の問題点

55

5 IgA 腎症の特殊型（atypical forms of IgA nephropathy）

57

1）メサンギウムへの IgA 沈着を伴った微小変化型ネフローゼ症候群（MCD with mesangial IgA deposits） 57v

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 20172）肉眼的血尿を伴う急性腎障害（AKI associated with macroscopic hematuria）

593）半月体形成性 IgA 腎症（crescentic IgA nephropathy）

60

6 IgA 腎症の診断・病勢指標バイオマーカー

Ⅲ 疫学・予後6264

1 発症率，有病患者数

64

2 自然経過66

3 治療指針の変化に伴う予後の変遷

69

4 初診時または診断時に予後と関連する要因

71

5 予後と関連する経過中の判定指標

73

1）蛋白尿

73

2）血圧

74

3）血尿

74

6 尿所見の寛解とその意義

75

7 フォローアップ

77

8 IgA 腎症の診断後および腎代替療法開始後の生命予後

79

Ⅳ治

療

1 総論：成人 IgA 腎症の腎機能障害の進行抑制を目的とした治療介入の適応

82821）背景・目的

82

2）解説

82

2 治療に関する CQ

881）免疫抑制療法（成人）CQ1 副腎皮質ステロイド薬は IgA 腎症に推奨されるか？

88

CQ2 口蓋扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法は推奨されるか？

91

CQ3 IgA 腎症に口蓋扁桃摘出術は推奨されるか？

93

CQ4 免疫抑制薬は推奨されるか？

952）免疫抑制療法（小児）CQ5 小児症例に対して免疫抑制療法は推奨されるか？

97

CQ6 小児症例に対してカクテル療法は推奨されるか？

993）補助，支持療法（成人）CQ7 RA 系阻害薬は IgA 腎症に推奨されるか？

100

CQ8 抗血小板薬は IgA 腎症に推奨されるか？

103

CQ9 n–3 系脂肪酸（魚油）は IgA 腎症に推奨されるか？

1064）生活・食事指導の注意

vi

CQ10 食塩摂取制限は推奨されるか？

108

CQ11 たんぱく質摂取制限は推奨されるか？

111

CQ12 肥満解消への取り組みは推奨されるか？

113

CQ13 運動制限は推奨されるか？

114

CQ14 禁煙は推奨されるか？

116

CQ15 飲酒制限は推奨されるか？

118

3 ステロイド療法および免疫抑制療法の副作用とその対策

121

索引

128

前

文
IgA 腎症診療ガイドライン 2017 作成小委員会
責任者

1. 本ガイドラインの背景

藤元昭一

は慎重な判断を要した．そのため，わが国独自のIgA 腎症は最も高頻度な原発性糸球体腎炎で，末IgA 腎症の診療ガイドラインの設定が望まれた．こ期腎不全から透析療法に導入される代表的な原因疾の動きを受けて，厚生労働省進行性腎障害に関する患としてあげられる．IgA 腎症はわが国に高率に認調査研究班と日本腎臓学会は，「エビデンスに基づめることから，本症治療の確立が強く望まれていく IgA 腎症診療ガイドライン 2014」を作成することる．1995 年に，厚生労働省特定疾患進行性腎障害にを決定し，IgA 腎症診療ガイドライン作成ワーキン

関する調査研究班と日本腎臓学会の合同委員会によググループを設置した．このような背景をもって，り，初めて「IgA 腎症診療指針」が公表され，つい本書は作成された．本ガイドラインは，IgA 腎症をで 2002 年に，その一部が修正された「IgA 腎症診療単独に対象としたガイドラインとしては世界初の試指針―第 2 版―」が提示された．さらに 2011 年に

みとなる．

は，
「IgA 腎症診療指針―第 3 版―」において，厚生2. 本ガイドライン作成の目的と，想定利用者お労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関す

よび社会的意義る調査研究班 IgA 腎症分科会が主体となって行った

本ガイドライン作成の目的は，わが国の実情を反多施設共同研究によって集積されたデータが解析さ映させた，エビデンスに基づく臨床ガイドラインのれ，組織学的重症度に臨床的重症度を加味した新た提示である．本ガイドラインは，腎臓専門医が日常な予後分類（透析導入リスクの層別化）が提唱され診療で IgA 腎症の診療を行っていくうえでの疑問た．これらの診療指針は，予後判定基準を明確化し，（CQ：clinical question）に回答する形で作られていその基準に従った治療指針を提示しており，臨床やる．それぞれの回答はステートメントという形で示病理診断の場で広く活用され，わが国における IgAされており，治療に関するステートメントにはエビ腎症の診断・治療に大きく貢献してきた．

デンスレベルに基づいた推奨グレードが明記されて一 方， 国 際 的 に は，2011 年 に KDIGO（Kidney

いる．網羅的な教科書作成を目的としたのではな

Disease Improving Global Outcomes）より糸球体腎く，腎臓専門医の日常の疑問に答え，標準的医療を炎のための臨床ガイドラインが発表された．糸球体伝えることにより臨床決断を支援することを目的と腎炎のための KDIGO 診療ガイドラインでは，報告している．IgA 腎症の実臨床における包括的な腎臓された臨床試験の体系的なレビューにより推奨レベ

専門医の支援を目的として，治療では，現在までの

ルが示され，その推奨強度決定になるエビデンスの

主なランダム化並行群間比較試験の研究報告を IgA

質も明記され，IgA 腎症についても Chapter 10 にて腎症診療ガイドライン作成ワーキンググループにお述べられた．しかしわが国の IgA 腎症の特徴としいて独自に評価し，腎機能障害の進行抑制を目的とて，健診による早期発見例が多いこと，予後分類でした治療介入の適応を提示した．概念，診断，病理，は「IgA 腎症診療指針―第 3 版―」に基づき多くが疫学などはテキスト形式で記載し，積極的にわが国なされていること，治療においては口蓋扁桃摘出術のデータを図，表を用いて提示した．病理分類におが 多 く 施 行 さ れ て い る こ と な ど が あ げ ら れ，いては国内における「IgA 腎症診療指針―第 3 版―」

KDIGO 診療ガイドラインがそのままあてはまるかに基づいた分類に加え，Oxford 分類を表を用いて
vii

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

提示した．本ガイドラインは「エビデンスに基づく

ンググループメンバーの献身的な努力により本ガイCKD 診療ガイドライン 2013」と組合せて使用する

ドラインは完成した．ここに改めて，そのボラン

ことで，あらゆるステージの IgA 腎症患者に対応がティアとしての尽力に謝意を表する（作成者一覧参可能である．

照）．

文献から得られるエビデンスは情報を与えるが，2011 年 9 月 23 日に第 1 回診療ガイドライン作成

個々の医師の専門技能や経験に代わるものではな

分科会会議が開催され，ガイドライン作成分科会班

い．個々のステートメントが目の前の患者にあては

長 木村健二郎先生（聖マリアンナ医科大学）より診

まるかどうか，またどのようにあてはめていくかの療ガイドライン作成意義と作成手順に関して説明が判断は，医師の専門家としての能力と責任にかかっなされた．10 月 14 日に第 1 回 IgA 腎症診療ガイドている．時代の要請は，画一的医療からテイラー

ライン作成委員会会議が開催され，IgA 腎症診療ガ

メード医療へと移っている．診療ガイドラインは画

イドライン作成ワーキンググループメンバーは，共一的医療を医師に強いるものではない．目の前の患通の認識をもってガイドライン作成にとりかかっ者にどのような医療を行うかは，診療ガイドライン

た．これが本ガイドライン作成の実質的なキックオの中身を理解したうえで，個々の医師が患者ごとにフである．Minds 診療ガイドライン作成の手引きに判断することが必要である．したがって，本ガイド

従い，本ガイドラインの核となる CQ を Delphi 法を

ラインは医師の診療行為を縛るものではなく，医師用いて作成し，インフォーマルコンセンサス形成法の診療の裁量のなかでその助けになることを期待しにて，推奨グレードの決定を行った．本書の文献検て作成している．また，本ガイドラインは医事紛争

索は原則として PubMed を使用し，2012 年 7 月まで

や医療訴訟における判断基準を示すものではないことした．しかし，それ以降の文献でも重要なものはとも明記しておく．

必要に応じて採用し，その理由を記載した．

なお，今回のガイドライン作成過程においては，

IgA 腎症診療ガイドライン作成委員会会議は計 12

最近の診療ガイドラインに求められる患者の視点，回行われたが，そのほかにもグループ内のメール

ならびに医療経済学的な観点に関して，十分な情報

ディスカッションが頻繁に行われた．その過程で当は得られなかった．これらの点については今後の課

初の CQ やテキスト形式の項目は適宜修正され，ま題と考える．

た少数の削除・追加がなされた．2013 年 9 月 13 日～

3. 本ガイドラインが対象とする患者

10 月 13 日の間に，各パート 2 名ずつの指定査読者

すべての年齢層の IgA 腎症患者を対象とした．糸および指定学会に査読を依頼した．同時に，日本腎球体腎炎のための KDIGO 診療ガイドラインでは，臓学会会員からも広くコメントを求めた（パブリッ

非典型的な IgA 腎症として，メサンギウムに IgA 沈

ク・コメント）．この査読意見とパブリック・コメン

着を認める微小変化型，肉眼的血尿を伴う急性腎障トに基づき，原稿を修正した．2014 年 1 月 26 日に害，半月体形成性 IgA 腎症を提示しており，本ガイ

IgA 腎症診療ガイドライン作成委員会会議を開き，ドラインもそれに従い IgA 腎症の特殊型として対象

修正原稿を検討した．その後，さらに必要に応じてとした．小児は診断，治療にまとめて記載した．

修正し，最終原稿とした．本ガイドラインおよび査CKD 管理が必要な場合は「エビデンスに基づく読意見とパブリック・コメントに関する回答は，日CKD 診療ガイドライン 2013」に従うよう記載した．

本腎臓学会のホームページ上に公開した．

また，妊娠に関する事項は原則として記載していな

5. 本ガイドラインの構成

い．

4 ．作成手順viii

本ガイドラインは，Ⅰ概念，Ⅱ診断，Ⅲ疫学・予後・フォローアップ，Ⅳ治療，から構成される．概エビデンスに基づくガイドライン作成のために

念，診断，疫学・予後・フォローアップ，治療の総は，エビデンスを集め評価するという膨大な作業が論，免疫抑制療法の副作用とその対策についての項

必要となる．IgA 腎症診療ガイドライン作成ワーキ

目は，テキスト形式で記載した．治療については，

前文

計 14 個の CQ から構成され，それぞれ推奨グレード

られた病因，診断，疫学・予後に関する知見に加え，を設定した．本ガイドラインは，「エビデンスに基づ

新たな 1 つの CQ を採用した．一方，前回の改訂版

く CKD 診療ガイドライン 2013」作成と連動しておからの日も浅く，多くの既存 CQ には新たな手は加り，共通の担当者が執筆している．

えず，文献的 Update は次回の改訂版に託すことと

6. エビデンスレベルの評価と，それに基づくス

した．以下，目次に沿って，変更・追加した点を箇テートメントの推奨グレードのつけ方

条書きで示す．

各 CQ に対して収集しえたすべての研究報告をア・Ⅰ‒2‒2）IgA 腎症と遺伝：解説文と表を改訂する

ウトカム・研究デザインごとに評価し，その結果をとともに，“IgA 腎症の遺伝リスクと地域的頻度

まとめたエビデンス総体を，臨床経験の豊富なワー差”の小項目を新たに追加した．

キング・グループ委員が複数名以上で評価し，その・Ⅱ‒4‒4）Oxford 分類の validation study およびエビデンスレベルを A・B・C・D の 4 段階で評価しOxford 分類改訂の国際動向と下線部を追加し，た．その基準は以下の通りである．

解説文とともに表 4 を改訂した．

A（強）：効果の推定値に強く確信がある．
B（中）：効果の推定値に中等度の確信がある．
C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である．

・Ⅱ‒6 「IgA 腎症の診断・病勢指標バイオマー
カー」の項目を新たに追加した．
・Ⅲ‒1

発症率，有病者数：疫学的数値を最新のものに改めた．

D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない．
さらに，益と害のバランス，保険適用やコスト，
実地臨床上のエビデンス・プラクティスギャップなどを総合的に判断し，推奨の強さを複数名で決定し
た．

・Ⅲ‒2

自然経過：解説文の中に“3）IgA 腎症の自然経過における point of no return の存在”の小項目を新たに追加した．
・Ⅲ‒8 「IgA 腎症の診断後および腎代替療法開始
後の生命予後」の項目を新たに追加した．
・Ⅳ‒2‒CQ3

口蓋扁桃摘出術（単独）は推奨される

推奨の強さは「1」：強く推奨する（推奨する），

か？：腎移植後に再発した IgA 腎症に対する口蓋「2」：弱く推奨する（提案する）とし，エビデンス・レ

扁桃摘出術の有効性に関する解説文を追記した．

ベルや臨床実態の観点から，明確な推奨がどうしても不適切・不可能であると判断した場合には「（推奨）なし」とした．

7. 本ガイドライン作成上の問題点

・Ⅳ‒2“CQ15

飲酒制限は推奨されるか？”を新たな CQ として追加した．

9. 資金源と利益相反
本ガイドライン作成のための資金は，厚生労働科

IgA 腎症に関するわが国からのエビデンスは徐々学研究費補助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障に出てきているが，まだ十分ではなく，本ガイドラ

害に関する調査研究研究班が負担した．この資金

インのステートメントには欧米のエビデンスの影響は，会合のための交通費，会場費，弁当代，茶菓代が強く出ている．欧米の臨床研究の成果がそのままに使用された．作成委員には全く報酬は支払われてわが国にあてはまるかどうかは，慎重な判断を要す

いない．

る．欧米の IgA 腎症の臨床研究においても大規模な作成にかかわったメンバー全員（査読委員も含む）

ものはごく少数であり，エビデンスの質には限界がから学会規定に則った利益相反に関する申告書を提ある．本ガイドライン作成にあたっては，わが国の出してもらい，日本腎臓学会で管理している．利益

臨床と大きく乖離しないように配慮した．

相反の存在がガイドラインの内容へ影響を及ぼすこ

8. 主な改訂点とがないように，複数の査読委員や関連学会から意

今回の改訂版では，厚労省研究班や J‒KDR/J‒

見をいただいた．さらに学会員に公開し，その意見

RBR，JNSCS などのコホート研究からの疫学的知（パブリック・コメント）を参考にして推敲を進めた．

見，2012 年から 2015 年の間に進歩が著しいと考えix

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

10. 今後の予定
本ガイドラインを日本腎臓学会和文誌に掲載し，CEN）に掲載する予定である．また，日本医療機能

同時に書籍として刊行（東京医学社）する．また，日評価機構の Minds での Web 公開も行う予定である．

本腎臓学会ホームページでも公開する．日本腎臓学x

会英文誌（Clinical and Experimental Nephrology：

CQ とステートメント・推奨グレードのまとめ

CQ とステートメント・推奨グレードのまとめ
Ⅳ 治療

1）免疫抑制療法（成人）CQ 1

副腎皮質ステロイド薬は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 1B

尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症における腎機能障害の進行を抑制するため，短期間高用量経口ステロイド療法（プレドニゾロン 0.8～1.0 mg／kg を約 2 カ月，その後漸減
して約 6 カ月間投与）を推奨する．
推奨グレード 1B

尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症における腎機能障害の進行を抑を制するため，ステロイドパルス療法〔メチルプレドニゾロン 1 g 3 日間点滴静注（あるいは静脈内投与）
隔月で 3 回＋プレドニゾロン 0.5 mg／kg 隔日を 6 カ月間投与〕を推奨する．
推奨グレード 2C

ステロイド療法は，尿蛋白 0.5～1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症の尿蛋

白を減少させる可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

CQ 2

口蓋扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法は推奨されるか？

推奨グレード 2C

口蓋扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法は IgA 腎症の尿所見を改善し，腎機能障害の進行を抑制する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

CQ 3

IgA 腎症に口蓋扁桃摘出術は推奨されるか？

推奨グレード 2C

口蓋扁桃摘出術は IgA 腎症の尿所見を改善し，腎機能障害の進行を抑制する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

CQ 4

免疫抑制薬は推奨されるか？

推奨グレード 2C

シクロホスファミド，アザチオプリン，シクロスポリン，ミコフェノール酸モフェチル，

ミゾリビンは，IgA 腎症の腎予後を改善する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい（保険適用外）．

2）免疫抑制療法（小児）CQ 5

小児症例に対して免疫抑制療法は推奨されるか？

推奨グレード 2B

小児 IgA 腎症重症例に対しての免疫抑制療法は蛋白尿減少，糸球体硬化の進行阻止，腎予後の改善に効果があり，治療選択肢として提案する．

CQ 6

小児症例に対してカクテル療法は推奨されるか？

推奨グレード 2B

予後不良が予想される重症小児 IgA 腎症例に対して副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬，抗凝固薬，抗血小板薬を用いた多剤併用療法は蛋白尿減少と糸球体硬化の進行阻止，腎機能予後の改善に効果があり，治療選択肢として提案する．

xi

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 20173）補助，支持療法（成人）CQ 7

RA 系阻害薬は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 1B

RA 系阻害薬は，尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～3b の IgA 腎症の腎機能障害の進行を抑制するため，その使用を推奨する．
推奨グレード 2C

RA 系阻害薬は，尿蛋白 0.5～1.0 g／日の IgA 腎症の尿蛋白を減少させる可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

CQ 8

抗血小板薬は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 2C

ジピリダモールは，尿蛋白の減少効果および腎機能障害の進行抑制効果を有している可能性が報告されており，治療選択肢として検討してもよい．
推奨グレード 2C

ジラゼプ塩酸塩は，尿蛋白の減少効果を有している可能性が報告されており，治療選択肢として検討してもよい．

CQ 9n—3 系脂肪酸（魚油）は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 2C

n—3 系脂肪酸（魚油）は，IgA 腎症の腎予後を改善する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

4）生活・食事指導の注意
CQ 10 食塩摂取制限は推奨されるか？
推奨グレード 2B

IgA 腎症患者では過度な食塩摂取を是正することを提案する．高血圧合併あるいは腎機能が低下した IgA 腎症患者では末期腎不全，心血管疾患と死亡のリスクを抑制するために，6 g／日未満の食塩の摂取制限を提案する．高血圧を合併せず腎機能が保たれる IgA 腎症患者においては，過度の塩分摂取を是正することを提案する．
推奨グレード 2C

死亡と末期腎不全のリスクを上昇させる可能性があるため，3 g／日未満の食塩の摂取制限をしないことを提案する．

CQ 11 たんぱく質摂取制限は推奨されるか？
推奨グレード 2C

IgA 腎症患者では画一的にたんぱく質摂取制限を行うべきではなく，個々の患者の病態や腎障害進行リスク，アドヒアランスなどを総合的に判断して，たんぱく質摂取制限を指導することを提案する．

CQ 12 肥満解消への取り組みは推奨されるか？
推奨グレード 1C

IgA 腎症患者では肥満（BMI 25 以上）解消に取り組むことを推奨する．

CQ 13 運動制限は推奨されるか？
推奨グレード 2C（do not）

IgA 腎症患者において，運動により尿蛋白量が一過性に増悪するとの報告があるが，運動終了後には尿蛋白量は安静時のレベルにまで回復する．過度の安静は多くの病態で有害であり，運動により IgA 腎症の予後が悪化するというエビデンスは明らかではないため，IgA 腎症患者において一律に運動制限をしないことを提案する．
xii

CQ とステートメント・推奨グレードのまとめ

CQ 14 禁煙は推奨されるか？
推奨グレード 1C

IgA 腎症患者では喫煙は腎機能低下に関連している．また喫煙は肺癌，慢性閉塞性肺疾

患や心血管疾患などの重大な危険因子であり，IgA 腎症患者では禁煙することが推奨される．

CQ 15 飲酒制限は推奨されるか？
推奨グレード 2C

IgA 腎症では，飲酒制限が腎機能保持や尿蛋白の減少に寄与するエビデンスは明らかでないため，一律に飲酒制限しないことを提案する．

xiii

Ⅰ 疾患概念・定義

定義・概念・沿革1
要約

IgA 腎症は腎炎徴候を示唆する尿所見を呈し，優位な IgA 沈着を糸球体に認め，その原因となり得る
基礎疾患が認められないものである．腎炎徴候を示唆する尿所見とは糸球体性の血尿，尿蛋白陽性をいう．診断には腎組織所見が必須であり，糸球体の IgA 沈着部位は主にメサンギウムであるが，係蹄への沈着を認めることもある．多くは C3 の沈着を同時に認める．腎生検後，約 20 年で 40％が末期腎不全に陥ると報告され，RA 系阻害薬，抗血小板薬，経口副腎皮質ステロイド薬，ステロイドパルス療法，
口蓋扁桃摘出術，魚油，免疫抑制薬の投与が行われているが，確立された治療法はなく，それぞれの治療効果の検証が行われている．

1）定義a）

2）概念・沿革b）

IgA 腎症は腎炎徴候を示唆する尿所見を呈し，優1968 年冬，JeanBerger はパリで行われた Société

位な IgA 沈着を糸球体に認め，その原因となり得る

deNéphrologie で現在の IgA 腎症にあたる疾患を発基礎疾患が認められないものである．

表し，JUrolNephrol（Paris）誌に“Lesdépôtsinter-・腎炎徴候を示唆する尿所見とは糸球体性の血尿，

capillaires d’IgA—IgG”（Intercapillary deposits of

尿蛋白陽性をいう．

IgA—IgG）と題名された 1 ページに満たない論文を・診断には腎組織所見が必須である．

フランス語で報告している1）．共著者は電子顕微鏡

・糸球体の IgA 沈着部位は主にメサンギウムで，係の専門家の NeckerHinglais である．1960 年代中頃，蹄への沈着を認めることもある．多くは C3 の沈腎生検によって糸球体腎炎の分類が模索されていた着を同時に認める．

が，それらは光学顕微鏡でみられる形態異常に基づ・IgG や IgM の沈着を認めることもあるが，IgA のいていた．当時，実験動物にて免疫グロブリンと補沈着程度より弱い．ただし，硬化性病変部位では，体成分の蛍光抗体法はなされていたが，Berger はヒ

IgA に比し IgM の強い沈着を認めることもある．

トの腎生検組織に応用し，IgA がメサンギウム領域

・IgA 沈着を認める二次性の疾患，すなわち慢性肝に優位に染色され，IgA の沈着物に対応して電子顕炎，肝硬変症，ループス腎炎，紫斑病性腎炎など

微鏡的に electron—densedeposits を認めることを見の IgA 腎症類似の病変は本症とは区別する．

出した．その後，Berger は短期間に Henoch—Schön-

・移植ドナー腎などに認める無症候性の糸球体へのlein 紫斑病，腎移植患者における移植後 IgA 再沈着，

IgA の沈着は IgA 沈着症と呼ばれ本症とは区別すアルコール性肝疾患に二次性の IgA 腎症が合併する

る．

ことを報告している．この疾患の名称は，nephropathy with mesangial IgA—IgG deposits，mesangial
IgA disease，mesangial IgA glomerulonephritis，1エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

IgA—IgG nephropathy を経て 1970 年代初めに IgA2009 年までに 12 回行われた．このシンポジウムに

nephropathy（IgAN）と 呼 ば れ る よ う に な っ た．

より IgA 腎症の研究は国際的に飛躍的な進歩を認め

Berger 病と提唱する意見もあったが，Berger 自身

た．2000 年には International IgA Nephropathy

は好まなかったようである．

Network と名前が変わり，2009 年には RenalPathol-

IgA 腎症の発見は当時の糸球体腎炎の分類に強い

ogySociety とともに，Oxford 分類を発表した5）．い

影響を与えた．1920 年代，focalsegmentalnephritis

ままでの 12 回のシンポジウムのなかで，疫学，遺が提唱され，心内膜炎を合併する患者に起こるとさ伝，臨床病理学的特徴，Henoch—Schönlein 紫斑病

2）

れたが，1926 年，Baehr は若い成人で心内膜炎が（IgA 血管炎）との関係，メサンギウムに沈着するなく，再発性の肉眼的血尿を伴う focal segmental

IgA，粘膜免疫，補体の役割，IgA の糖鎖異常，治

nephritis を報告した．1940 年代にこれらの症候より療，移植などについて優秀な報告がなされた．当初

1 つの疾患概念が生じ，1957 年には，Jennings と予後良好な疾患と考えられていたが，1993 年，1997

3）

Earle は ，急性腎炎の一部として，咽頭炎後に生じ年に長期予後がフランス6）とわが国7）から発表され，た 蛋 白 尿 を 伴 う 肉 眼 的 血 尿 症 例 で， 補 体 成 分 や想定より予後不良の疾患で，診断から 20 年後にはantistreptolysinO 価が正常で，腎生検で尿細管に赤37.8％，39.0％が末期腎不全に陥ると報告された．

血球と focal segmental nephritis がみられた症例を本症の治療に関しては，RA 系阻害薬，抗血小板報告した．その後，1950 年代後半に腎生検組織に電薬，経口副腎皮質ステロイド薬，ステロイドパルス

子 顕 微 鏡 の 技 術 が 導 入 さ れ，1962 年 に Galle と療法，口蓋扁桃摘出術，魚油，免疫抑制薬の投与な

4）

Berger は，これらの腎炎は，免疫複合体の沈着がどが主に行われているが，「エビデンスに基づく

メサンギウムを障害する疾患であることを報告した．

CKD 診療ガイドライン 2013」では，RA 系阻害薬に1963 年頃より IgG，IgA，IgM に対する抗体が商推奨グレード A が，経口ステロイド薬，ステロイド品化され，一部の研究施設において，腎炎に対するパルス療法に推奨グレード B が与えられた．現在，免疫病理学的研究が本格的になってきた．当初は抗IgA 腎症に対する特異的な治療法ならびに確立されIgG 抗 体 を 用 い た 研 究 が 主 で あ っ た が，1968 年

た治療法はない．その治療法はより質の高い研究をBerger と Hinglais により腎生検検体で主にメサン

対象に検証されはじめ，エビデンスの確立が必要なギウムに IgA が沈着する疾患に関する論文が報告さ

課題も明らかになってきている．

1）れた ．沈着の定量化は十分ではなかったが，抗 IgG抗体に比べ，明らかに抗 IgA 抗体を用いたほうが，強く染色された．その後，腎生検組織に IgA が染色される腎炎の報告が劇的に増加していった．1975 年
までに，メサンギウム領域の増殖性変化（ときに巣状，分節性），肉眼的血尿をときに伴う血尿，血清IgA 値の上昇，臨床経過では腎不全になることはな
く，進行は緩徐で，患者の一部で蛋白尿の増加と高参考にした二次資料
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血圧の合併を認めるという本症の主な特徴が確立された．
1983 年にイタリアの Milano にて第 1 回 International Symposia on IgAN が開催され，イタリアの

文献検索
PubMed で IgAnephropathy，Berger のキーワードを用いて，～2012 年 7 月の期間で検索した．

Bari で行われた第 2 回 International Symposia on
IgAN では IgA 腎症研究者によって非公式に IgAClub なるものが創立され，2～3 年おきに International Symposia on IgAN が行われるようになり，
2

引用文献
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Ⅰ
1 定義・概念・沿革

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Nephropathy Network and the Renal Pathology Society.

3

Ⅰ 疾患概念・定義

病因・病態生理21）病因総論要

約

IgA 腎症は，何らかの原因で糸球体沈着性の IgA1 が血液中に増加し，メサンギウムに沈着し腎障害を生じると考えられる．本症病因はいまだ明らかでないが，上気道感染時に悪化する例を認め，粘膜免疫が病因に関与すると考えられる1,2）．糸球体に沈着する IgA1 の産生・増加，糸球体への沈着，沈着からメサンギウム細胞・基質の増殖，腎炎の継続・進行と多くの機序が関与する3～9）．これらの病因機序には遺伝素因がかかわる7,10,11）．

IgA 腎症は，糸球体メサンギウム細胞と基質の増る25,26）．沈着 IgA は必ずしも糸球体障害を生じず，殖性変化とメサンギウム領域への IgA を主体とする沈着 IgA 量と糸球体障害および臨床所見に関連はな

沈着物を特徴とする．本症は移植腎での再発（IgA

い26,27）．IgA 腎症の病因は，糸球体に沈着する IgA1

再沈着）を高率に認める12～15）．また IgA 腎症以外での産生・増加，糸球体への沈着，沈着からメサンギ

末期腎不全に陥った患者に IgA 沈着のある腎を移植

ウム細胞・基質の増殖，腎炎の継続・進行と多くの

16～18）

すると，沈着 IgA は消失する．さらに本症患者

で骨髄移植を行った症例では，沈着 IgA が消失し
19）4

（図 1）．
機序が複雑に関与する3～9）
本症は上気道感染時に悪化する例を認め，粘膜免た ．以上より糸球体沈着 IgA は血液中の IgA 由来疫が病因に深く関与すると考えられる1,2）．本症ではと考えられる．本症患者では血清 IgA 値が必ずしも血液中に分子異常（IgA1 ヒンジ部 O 結合型糖鎖異上昇せず，血清 IgA が異常高値の IgA 骨髄腫の患者

常）を伴った多量体 IgA1 が増加している26）．そのヒでも本症の合併はまれである6,20,21）．これらの報告か

ンジ部糖鎖異常をもつ IgA1（糖鎖異常 IgA1）に対し

ら IgA 側の量的異常ではなく質的異常が考えられる．

糖鎖異常特異的な自己抗体が形成され免疫複合体を本症は臨床，検査，病理所見ともに多彩である．

形成7），あるいは Fcα受容体（sCD89）と結合28），糖また肝疾患，膠原病，炎症性腸疾患，悪性腫瘍，感

鎖異常 IgA1 そのものの自己凝集により29），多量体染症などによる二次性 IgA 腎症が知られている3,22）．

IgA1 を含む高分子 IgA1 が形成されメサンギウムに多彩な臨床像と多くの二次性 IgA 腎症の存在から，沈着すると考えられる．沈着には IgA1 受容体の関

さまざまな因子の関与が想定されるが，それらの結与も疑われる30,31）．沈着 IgA1 は補体系を活性化し炎果としてメサンギウム IgA 沈着と糸球体障害という症を惹起する．さらにポドサイト障害，尿細管間質

共通の変化が生じると考えられ，本症は単一疾患で障害を引き起こし腎障害が進行する32）．これらの病はなく疾患群である可能性が示唆される4,23）．

因機序には遺伝素因がかかわっており，近年の全ゲ

ヒト血中 IgA は多くが骨髄 B 細胞由来で，90％がノム関連解析（genome—wide association study：

24）

IgA1 で主に単量体である ．一方，糸球体沈着 IgAGWAS）にて疾患感受性遺伝子が同定され，病因とは主に IgA1 で J 鎖をもつ二量体または多量体であの関連が注目されている10,11,33,34）．病因・病態生理のⅠ．疾患概念・定義

Ⅰ
2 病因・病態生理

図 1 IgA 腎症の病因仮説
IgA 腎症は，何らかの原因で糸球体沈着性の IgA1 が血液中に増加し，メサンギウムに沈着し腎障害を生じると考えられる．粘膜感染または抗原刺激により T 細胞依存性および非 T 細胞依存性にナイーブ B 細胞は IgA 抗体分泌 B 細胞にクラススイッチを起こす35）．異常な感作を受けた B 細胞は，骨髄・リンパ組織間を移動し血液中に糖鎖異常 IgA1 で特徴づけられる多量体 IgA1を産生すると仮説される2,4）．多量体 IgA1 を含む高分子 IgA1 が糸球体メサンギウムに沈着するが，その高分子 IgA1 としては，①糖鎖異常 IgA1 とヒンジ部糖鎖特異的 IgG または IgA の免疫複合体，②可溶型 CD89—IgA1 複合体，③自己凝集糖鎖異常 IgA1が考えられる．
また高分子 IgA1 の増加に肝臓のクリアランスの低下の関与が考えられる．高分子 IgA1 はメサンギウムへの親和性をもつが，
メサンギウム上の IgA1 受容体，特にトランスフェリン受容体を介した IgA1 の沈着機序が注目されている．沈着 IgA1 は補体系を活性化し炎症を惹起する．メサンギウムから放出された各種液性因子はポドサイト障害，尿細管間質障害を起こし，腎炎進行・腎障害に関与する．これらの病因には遺伝素因が深く関与すると考えられる．

項目では，本症の病因にかかわる遺伝因子，IgA 分子異常，粘膜免疫，IgA 糸球体沈着，糸球体障害の関連について小項目をあげて概略する．

文献検索
PubMed で IgA nephropathy AND pathogenesisのキーワードを用いて～2012 年 7 月の期間で検索し
た．

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5

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 20172）IgA 腎症と遺伝

要約IgA 腎症は多くが孤発性に生じるが，約 10％に家族性 IgA 腎症を認める1,2）．孤発性 IgA 腎症においても発症に地域差，人種差を認め，多因子遺伝が関与する．孤発性と家族性 IgA 腎症では責任遺伝子が異なり，疾患に対する遺伝の関与も個人または家系により単一遺伝子から多因子遺伝までさまざまである．常染色体優性遺伝の集積を認める家系もある3）．関連解析をゲノム全域に適応した全ゲノム関連解
析（GWAS）
が近年行われ，大きな成果をあげている4～8）．

（1）家族性 IgA 腎症の連鎖解析

領域（CFHR3／R1 遺伝子座）に 1 カ所，22q12 上のGharavi らは家族性 IgA 腎症患者 30 家系の連鎖解
9）析により 6q22—23（IGAN1）を同定した ．しかし，性座位が同定された4）．MHC 領域の遺伝子との関連

IGAN1 に関連を認めたのは 60％であり，家族性 IgAは本症の病因に獲得免疫がかかわることを示唆し，腎症の家系であっても単一の遺伝子が原因ではない

CFH 領域との関連は補体活性との関係が示された．

10）

可能性がある．その後 4q26—31（IGAN2） ，17q12—
10）

3）

22q12 の遺伝子座は血清 IgA 値や炎症性腸疾患との22（IGAN3） ，2q36 などの遺伝領域が同定され関連がある18）．また B 細胞に発現している leukemia

た．これら報告された遺伝領域は，その他の人種のinhibitory factor（LIF）と oncostatin M（OSM）の 2 つ

11）

家族性 IgA 腎症との関連は認めなかった ．2q36 はのサイトカインの遺伝子領域を含み，本症病因と粘菲薄基底膜病の原因遺伝子の COL4A3，COL4A4 が膜免疫との関連が示された．この研究対象にさらに12）含まれ ，菲薄基底膜病に連鎖する領域が検出され検体を追加し，日本人を含む世界 85 の地域からなるた可能性がある．家族性 IgA 腎症においても家系，

12 のコホート（n＝10,755）を用いた GWAS で，上記

地域，人種，臨床所見などで責任遺伝子が異なると

5 カ所の感受性座位に加え，HLA 領域に新たに 2 カ考えられる．

所の感受性座位が同定され，これらは異なる地域，（2）孤発性 IgA 腎症の関連解析

人種間においても認めることが確認された6）．また，日本人の IgA 腎症と健常コントロールを比較した

別の中国人コホート（n＝4,137）の GWAS で，6p21，

ケ ー ス・ コ ン ト ロ ー ル 関 連 分 析 で，L—セ ク レ チ

22q12 に加えて，8p23（DEFA 遺伝子座），17p13

13）

14）

（MHC—Ⅱ） ，多価免ン ，組織適応抗原クラスⅡ（TNFSF13 遺伝子座）に感受性座位が検出された5）．

疫グロブリン受容体（pIgR）15），免疫グロブリンμ結

さらに大規模な国際共同研究（n＝20,612）の GWAS

16）

合蛋白
（IGHMBP2） の一塩基多型（SNP）と本症発で，それまでに同定された座位の感受性が再現さ症との関連が報告された．さらに，関連解析をゲノれ，新たに，16p11 に 2 カ所（ITGAM—ITGAX 遺伝

ム全域に適応した全ゲノム関連解析（GWAS）が近子），1p13 上（VAV3 遺伝子），9q34 上（CARD9 遺伝

年行われ，大きな成果をあげている．

子）の感受性座位が検出され，HLA 領域，DEFA 遺欧州の IgA 腎症患者 431 例を対象とした GWAS

伝子にさらなる感受性 SNP が検出された7）．同研究では，6p 上の MHC 領域に疾患関連性が報告されで，IgA 腎症のリスクアレルが本症の発症年齢に関

17）

6

HORMAD2 遺伝子座に 1 カ所の，計 5 カ所の感受た ．より大規模な IgA 腎症患者 3,144 例の GWAS連していること，炎症性腸疾患のリスク，腸上皮バで，6p21 上 の MHC 領 域 に 3 カ 所（HLA—DQB1／

リアの維持や粘膜抗原への応答性と関連しているこ

DRB1，PSMB9／TAP1，DPA1／DPB2 遺伝子座），とが示された7）．最近の中国人コホートの大規模な

1q32 上の補体 H 因子（complement factor H：CFH）

GWAS（n＝27,993）で，3q27 上（ST6GAL1 遺伝子），Ⅰ．疾患概念・定義

表1

GWAS で報告された IgA 腎症の感受性座位

染色体

SNPs

Riskallele：

Riskallele 頻度（ancestral

effectsize（アフリカ—ヨーロッパ—

病因との関連性

MHC—Ⅱの多型性を含み抗原提示に関連．DRB1＊

Ⅰ（リスク増加％） アジア人％）

2 病因・病態生理

allele）

領域内の遺伝子

MHC 領域内
6p21

rs7763262（C）

C：～50％

65—69—72％

HLA—DRB1，—DQA1，

rs9275224（A）
rs2856717（C）

G：～40％
C：～30％

47—52—62％
69—63—81％—DQB1

rs9275596（T）

T：～50％

63—67—87％

rs9357155（G）

G：～20％

94—83—85％

1501—DQB1＊602 ハプロタイプは 1 型糖尿病と同様に IgA 腎症発症を抑制する
PSMB8，PSMB9，

PSMB8，PSMB9，TAP1，TAP2 はインター

TAP1，TAP2

フェロン調節遺伝子で，抗原プロセッシングから
MHC—Ⅰの抗原提示に関連

rs1883414（T）

C：～20％

85—67—80％

HLA—DPB2，—DPB1，MHC—Ⅱを含み抗原提示に関連—DPA1，COL11A2
MHC 領域外
1p13

rs17019602（A）

G：～20％

16—19—19％

VAV3

1q32

rs6677604（G）

G：～40％

53—77—91％

CFH，CFHR1，CFHR3 アレル（A）は CFHR1 と CFHR3 遺伝子の欠損を生じ，補体第二経路の活性抑制を促進し，IgA 腎症と加齢黄斑変性症発症を抑制する

3q27

rs7634389（T）

C：～20％

16—38—40％

ST6GAL1

マクロファージのアポトーシスに関連し，先天性免疫の調整にかかわる

8p23

rs9314614（G）
rs2738048（T）
rs12716641（C）
rs10086568（G）

C：～20％
C：～30％
T：～30％
A：～20％

19—41—43％
19—29—35％
76—58—79％
39—33—27％

DEFA

α—defensins をエンコードする．感染に対する自然免疫にかかわる

8q22

rs2033562（C）

C：～20％

67—33—59％

KLF10，ODF1

転写抑制因子をエンコードし，小腸での炎症反応
にかかわる

9q34

rs4077515（C）

T：～20％

25—40—28％

CARD9

NF—κB を活性化させる BCL10 シグナルに関連
し，先天性免疫と獲得免疫にかかわる

11p11

rs2074038（G）

T：～30％

0—12—33％

ACCS

上皮細胞の極性などに関連する

16p11

rs11150612（G）
rs11574637（T）

A：～20％
T：～40％

2—36—75％
66—82—100％

ITGAM，ITGAX

integrins をエンコードする．炎症と免疫寛容のバランスの維持にかかわる

17p13

rs3803800（A）

A：～20％

79—22—28％

TNFSF13，MPDU1， TNFSF13 は APRIL をエンコードする．APRILEIF4A1，CD68，TP53， は B 細胞の発達，粘膜抗原に対する反応，腸管関SOX15連リンパ組織（GALT）での IgA 産生にかかわる

22q12

rs2412971（A）

G：～30％

21—62—70％

HORMAD2，MTMR3， アレル（G）は IgA 腎症のリスクを増加し，IgA 腎
LIF，OSM，GATSL3， 症において血清 IgA 高値と関連するが，炎症性腸SF3A1

RhoGTPases に関連し，T，B リンパ球の発生や抗原提示にかかわる疾患ではリスクが減弱する．LIF と OSM が B 細胞から IgA 産生を増加させる可能性がある

遺伝子どうしの相関
1q32×22q12

22q12 の rs2412971（A）は IgA 腎症発症に抑制的であるが，1q32 の CFHR3／1 欠損ホモ接合体においては逆であった

連鎖不均衡が存在するものは代表 SNP のみ記載．

11p11 上（ACCS 遺伝子），8q22 上（ODF1—KLF10 遺8）伝子）に新たな感受性座位が報告されている ．
GWAS で 報 告 さ れ た 感 受 性 座 位 を 表 1 に 示
5～8,19）（文献 5～8，19）より引用）

IgA 産生制御，病原体に対する自然免疫が本症の病因と関連していることが示唆された．

（3）IgA 腎症の遺伝リスクと地理的頻度差．上記の大規模 GWAS によって，抗原プロ

以前から IgA 腎症は東アジアで高頻度，ヨーロッセッシングや抗原提示，補体経路，粘膜免疫でのパやアメリカで中等度，アフリカ系で低頻度である

す7エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

ことが知られている6）．近年の国際共同 GWAS に

文献検索

よって，この頻度の地域差が遺伝学的に検証されて

PubMed で IgA nephropathy AND genetics，IgA
nephropathy AND genome wide association study

きている．
上述の GWAS で検出されたリスクアレルから遺伝的リスクスコアを算出して検討したところ，一般のキーワードを用いて～2015 年 7 月の期間で検索した．重要な文献はハンドサーチで引用した．

人口ではアフリカから東方，北方へ向かうほど IgA腎症のリスクが増加することが示された．効果の大
きいリスクアレルほど地理的な頻度差があり，日本人を含めた東アジア人ではリスクアレルの頻度が高く，実際の IgA 腎症の有病率の地域差と同様の傾向があることが報告された7,8）．
さらに，生態学的な検討により，特有の病原体に対する適応のための自然選択が IgA 腎症の遺伝学的リスクに影響していることが示され，特に寄生虫感
染への遺伝学的な防御的適応が IgA 腎症のリスク形
成に関連していることが示唆された7）．

（4）IgA 腎症患者血縁者の特徴
IgA 腎症患者血縁者では血中 IgA1 陽性 B 細胞とTα4 細胞が増加していた20）．家族性 IgA 腎症の一親等で 47％，孤発性 IgA 腎症の 25％で糖鎖異常 IgA1の増加を認めた21）．さらに小児および成人 IgA 腎症の一親等家系で血中糖鎖異常 IgA1 の増加を認めた22,23）．以上より，本症に認める糖鎖異常 IgA1 と遺伝の関連が示されている．

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3）IgA 腎症と IgA 分子異常

要約

本症患者では約半数に血中 IgA 値の上昇を認め，骨髄または粘膜からの IgA1 産生上昇を伴う1）．糸球体沈着 IgA1 は血中 IgA1 に由来する．本症の血中 IgA1 分子について詳細な解析が行われてきた．
IgA1 ヒンジ部には O 結合型糖鎖が集簇し結合しているが，患者血清 IgA1 および糸球体より抽出された IgA1 において，ガラクトース（Gal）が欠損した O 結合型糖鎖をもつ糖鎖異常 IgA1 が増加している2～6）．

（1）IgA1 ヒンジ部構造と糖鎖修飾8の集簇した O 結合型糖鎖修飾はヒト科霊長類のみ

図 2 に IgA1 の構造を示す ．IgA1 は IgA2 に比に存在する8,9）．ヒト IgA1 ヒンジ部には 9 カ所の O

し長いヒンジ部に集簇した O 結合型糖鎖をもつが，結合型糖鎖結合部位が存在し，通常その 3～6 カ所にIgA2 のヒンジ部は短く糖鎖結合部位はない．IgA1

O 結合型糖鎖をもち7,10），糖鎖結合はランダムでは

7）

Ⅰ．疾患概念・定義

a

ヒンジ部
O結合型糖鎖Ⅰ

Fab

2 病因・病態生理

N結合型糖鎖Fc
IgA1ヒンジ部-Pro-Val-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Cys225
228
230
232 233236b
α2,6Ser/Thr

α2,3β1,3Ser/Thr Ser/Thr

Ser/Thr

Ser/Thr

Ser/Thr

GaINAcGaI
NeuAc

図 2 IgA1 の構造
a：
 IgA1 はヒンジ部に O 結合型糖鎖を 3～6 個もち，N 結合型糖鎖を 2 カ所にもつ7,10）．ア
ンダーラインの Ser／Thr は O 結合型糖鎖の結合を認める．斜体の Ser／Thr は Gal 欠損
O 結合型糖鎖結合が報告されている部位を示す11,13,14,20）．Gal 欠損 GalNAc を糖鎖異常
IgA1 特異的 IgG 抗体が認識すると考えられる．
b：
 IgA1 ヒンジ部糖鎖のバリエーション．Ser／Thr に GalNAc が結合しその外側に Gal，
NeuAc が結合する．ヒンジ部糖鎖は，糖鎖数，糖鎖構造，結合部位にて多数のバラエティをもつ．

なく特定の部位に生じる11～14）．この糖鎖化は IgA1

GalNAc に Gal は結合できない17）．

分泌形質細胞のゴルジ装置内で各糖転移酵素群にて（2）糖鎖異常 IgA1

15）

段階的に行われ ，IgA1 分子の O 結合型糖鎖構造には多様性を認める（図 2 b）．

ヒンジ部に存在する 3～6 個の O 結合型糖鎖のうち，NeuAc，Gal が欠損し末端 GalNAc が露出した

IgA1 ヒンジ部 O 結合型糖鎖化は，N—アセチルガ

O 結合型糖鎖をもつ IgA1 は，糖鎖不全 IgA1（under-

ラクトサミン（GalNAc）転移酵素 2（GalNAc—T2）にglycosylated IgA1），あるいは Gal 欠損 IgA1
（Gal—

よりセリン
（Ser）またはスレオニン（Thr）に GalNAc

deficient IgA1：Gd—IgA1）と呼ばれるが，後述のよ12）が結合することにより始まる ．その外側にガラク

うにシアル酸の増加を認めることがあり，IgA 腎症

トース（Gal）がガラクトース転移酵素（C1GalT1）にに出現するヒンジ部糖鎖異常をもつ IgA1 をここでて結合する．C1GalT1 安定化にその分子シャペロン

は糖鎖異常 IgA1（aberrantly glycosylated IgA1）とCosmc が働き，Cosmc が存在しないと C1GalT1 は総称する．IgA1 ヒンジ部 Gal 欠損 O 結合型糖鎖の16）

速やかに変性失活し Gal が転移しなくなる ．その検出には末端 GalNAc 特異的レクチンである Helix

外側にシアル酸（NeuAc）がα2,3 シアル酸転移酵素

Aspersa agglutinin（HAA）が用いられている．HAA（ST3Gal1）を介し Gal に，α2,6 シアル酸転移酵素

レクチン ELISA にて本症血清 IgA1 では健常者に比（ST6GalNAc2）を介し GalNAc にそれぞれ結合する

し糖鎖異常 IgA1 の増加が示された18,19）．糖鎖異常（図 3）．Gal が GalNAc に結合するよりも前に，

IgA1 はヒンジに結合する 3～6 個の O 結合型糖鎖す

GalNAc がα2,6 でシアル化されると，シアル化した

べてが Gal 欠損というわけでなく，結合糖鎖の 1 つ
9エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

α2,3－シアル酸転移酵素1（ST3Gal1）
α2,3β1,3Cosmc:
C1GalT1特異的分子
シャペロン

ST6GalNAcⅡ
ST

6G

S/T

core 1 β1,3－ガラクトース転移酵素1（C1GalT1）

alN

Ac
Ⅱ

S/T

ST

1

S/T

al

3G

S/T
α2,6－GalNAc－
シアル酸転移酵素Ⅱ（ST6GalNAcⅡ）

UDP－GalNAc転移酵素2（GalNAc－T2）
Ser/Thr

＊

α2,6

S/T

S/T

GaINAcGaI
NeuAc

図 3 IgA1 ヒンジ部 O 結合型糖鎖の生成過程
IgA ヒンジ部 O 結合型糖鎖は血清ではすべて core1 構造（GalNAc—Ser／Thr）
をとり，ゴル
ジ装置内で糖側鎖は各種糖転移酵素で段階的に形成される15）．＊Gal が GalNAc に結合す
るよりも前に，GalNAc がα2,6 でシアル化されると，そのシアル化した GalNAc には Gal
は結合できなくなる17）．

でも Gal 欠損があれば HAA に検出され得る．Gal 欠
11,13,14）関連する．miR—148b の C1GalT1 の mRNA との結．

合部位は C1GalT1 の多型が報告される部位と一致

また，健常者においても血中に糖鎖異常 IgA1 を認した24）．また Th2 サイトカインにより C1GalT1 おめる14,20）．

よび Cosmc 発現および活性が低下する25）．一方血中損部位は特定の部位に生じると考えられる

本症での血清 IgA1 糖鎖異常はそのほかの O 結合および骨髄 B リンパ球の C1GalT1，Cosmc，Gal-型糖鎖をもつ血清 IgD や C1 inhibitor に認めないこ

NAc—T2 の発現と酵素活性は患者，健常者間で差は21）とから IgA1 に特有の異常と考えられる ．Epstein

ないと報告されている26）．

Barr ウイルスにより不死化した患者 IgA1 産生 B 細本症の血中 IgA1 は陰イオン荷電を帯びると報告

胞由来の IgA1 と，同じ患者の血清 IgA1 の HAA—

され27,28），IgA 分子の荷電異常が疑われる．IgA1 ヒ

ELISA 値は相関したことから，糖鎖異常 IgA1 は免

ンジ部 O 結合型糖鎖のシアル酸含量についてはシ

疫複合体形成後の変化や血中での糖鎖切断ではな

アル酸の増加22,29～31），低下32～35）ともに報告されて

く，IgA1 産生 B 細胞内での過程で生じると考えらいる．シアル酸を多く含む IgA1 はその陰性荷電か

22）． こ の 患 者 由 来 の IgA1 産 生 B 細 胞 で はら細胞外基質により結合しやすい36）．反対に血清C1GalT1 活性の低下と ST6GalNAc2 活性の増加を

IgA1 と扁桃リンパ球産生 IgA1 ではシアル酸が減少

れる．GalNAc のα2,6 でのシアル化が Gal のしている37）．シアル酸の減少は IgA1 の自己凝集，GalNAc への結合を阻害することにより（premature

免疫複合体形成，メサンギウム細胞活性化増殖に関sialylation）
糖鎖異常 IgA1 が増加する可能性がある．

与すると報告されている38）．

認めた

22）

本症の C1GalT1 活性の低下に Cosmc 遺伝変異は関与 し て い な い23）．C1GalT1 の 発 現 は microRNA

文献検索（miRNA）によって制御されているが，本症では末PubMed で IgA1 molecule，IgA nephropathy

梢血単核球で特定の miRNA（miR—148b）が発現亢進

AND glycosylation のキーワードを用いて～2012 年

され，C1GalT1 の発現減少，糖鎖異常 IgA1 増加と7 月の期間で検索した．

10

Ⅰ．疾患概念・定義

引用文献

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21.
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24.
25.

4）IgA 腎症と粘膜免疫

要約一部の症例で上気道感染や消化管感染により，肉眼的血尿を伴う臨床症状の増悪を認めることから，
本症病因と粘膜免疫との関連が疑われる．実際に本症では上気道感染後に血液中の多量体 IgA1 増加を認め1），扁桃摘出で腎症改善例を認める2,3）．粘膜免疫の異常が血液中の多量体 IgA1 増加，糸球体沈着につながる可能性が指摘されている4,5）．

（1）粘膜骨髄連関（mucosa—bonemarrowaxis）る17）．本症患者では，粘膜抗原刺激は全身抗原刺激よりも多量体糖鎖異常 IgA1 の産生を多く生じる18）．

本症では，全身への抗原刺激にて血中 IgA1 は増6～9）

粘膜由来の B 細胞産生 IgA は，血液中の B 細胞産，粘膜刺激に対する反応が障害されて生 IgA より相対的に糖鎖異常 IgA1 の割合が多く18），いると報告された8,10,11）．本症での単量体および多量

IgA1 糖鎖異常は糖鎖の真の欠損ではなく血中で粘体 IgA の 増 加 は IgA1 産 生 形 質 細 胞 の 増 加 を 伴

膜型の IgA1 が増加すること，すなわち粘膜 B 細胞

加するが

う

12～14）．一方，粘膜面での多量体 IgA 産生形質細胞
15,16）

数は正常で多量体 IgA の増加はない．粘膜骨髄連関の見地から本症患者粘膜には異常な感作を受けが骨髄へ移動し糖鎖異常 IgA1 を分泌する可能性が仮説されている19）．実際に IgA1 分泌 B 細胞のホー
ミング異常が本症で報告されている20,21）．

た責任細胞が存在し，粘膜での感作後，骨髄・リン

また本症では粘膜の IgA 産生が減弱し粘膜寛容がパ組織間を移動し免疫記憶細胞としてとどまると仮破綻，骨髄への抗原刺激の増加を許す可能性が考え説される．一般的に粘膜と骨髄の間には常に抗原提られる22）．本症と皮膚疾患23,24），炎症性腸疾患25～27）

示細胞と抗原特異的リンパ球の交通が存在していとの関連が報告されている．皮膚や粘膜の恒常性の11

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

異常は，免疫寛容を破綻させ血液中の糸球体沈着性

T 細胞非依存的に免疫グロブリンの産生を促す B—

多量体 IgA1 の増加を導くと考えられる．TNF スー

cell activation factor of the tumor necrosis factor

パーファミリーに属する LIGHT 分子を過剰発現さ

family（BAFF）が 産 生 さ れ IgA 分 泌 増 加 を 認 めせた免疫寛容が破綻したモデルマウスでは，T 細胞る40）．BAFF 過剰発現マウスでは B 細胞の過形成，誘導性の腸管炎症と血中多量体 IgA の産生が増加し高γグロブリン血症と IgA 優位の沈着を伴う腎炎を

28）

本症に似た病態を示す ．抗原が T 細胞に提示され生じるが，IgA 増加に粘膜の正常細菌叢が必須であるためには，抗原は免疫プロテアソームに分解されり，血液中に糖鎖異常（Gal，NeuAc 減少）を伴う多る必要がある．本症では，末梢血単核球の免疫プロ量体 IgA の増加と正常細菌叢の細菌に反応する IgA

29）

テアソームの発現増加を認める ．これは本症におを認めた41）．また患者の一部で血中 APRIL（a prolif-

いて抗原提示がより多く行われていることを示す．

eration—inducing ligand）の増加を認める41）．BAFF（2）Toll—like 受容体（TLR）

や APRIL は単球，マクロファージ，樹状細胞から活動性のある IgA 腎症患者の血中単核球では30）分泌され，T 細胞非依存性に IgA クラススイッチとTLR4 の発現が増加している ．細菌 LPS と B 細胞

IgA 分泌増加を生じるが42,43），本症での役割はわ

上 TLR4 の結合により Cosmc 発現が抑制され IgA1

かっていない．

31）

糖鎖異常を生じると報告された ．細菌に共通してアポトーシスを抑制する Bcl—2 過剰発現マウスで存 在 す る DNA 配 列（ 非 メ チ ル 化 CpG—ODN）は

は，SLE 様の CD4 依存型自己免疫異常すなわち IgA

TLR9 のリガンドとなり自然免疫応答を誘導する．

および IgG の高値と自己抗体の産生を生じ，IgA 優

IgA 腎症モデルマウス（ddY マウス）に CpG—ODN を

位の IgA 沈着を伴った腎炎を起こす．血中 IgA は糖鼻腔内投与した結果，血清 IgA 値の上昇と腎糸球体鎖異常（Gal，NeuAc の減少）を認めた44）．さらにへの IgA 沈着増加を認め，腎炎進行に TLR9 発現とCD4＋CD25＋制御性 T 細胞（Treg）にてこの異常は

TLR のシグナル分子である myeloid differential pro-

抑制された45）．ただし IgA 腎症と B 細胞のアポトー

tein 88（MyD88）が関連した32）．本症患者の疾患の進

シス，Bcl—2，Treg との関連は報告されていない．

32）

行は TLR9 の遺伝子多型と関与していた ．さらに扁桃における TLR9 高発現群では扁摘パルスの効果
33）（4）口蓋扁桃
通常，扁桃の免疫反応は病原菌に対して働き扁桃が高いと報告された ．

常在菌には免疫寛容機構が働き活性化反応を示さな（3）IgA 産生経路の異常い46）．IgA 腎症患者血清に口蓋扁桃常在菌である

γ鎖とδ鎖で構成される TCR を有する T 細胞

H. parainfluenzae（HP）特異的 IgA 抗体が有意に上（γδT 細胞）は粘膜での IgA 産生に重要な役割を果

昇しその腎組織に HP 抗原が存在することが報告さたす ．本症患者では末梢血単核球中のγδT 細胞れ47），患者の扁桃リンパ球を HP 外膜抗原で刺激すの割合が増加しており IgA1 陽性 B 細胞の数と相関

ると IgA が過剰産生した48）．以上から，IgA 腎症患すると報告された35）．また粘膜および骨髄のγδT

者扁桃では免疫寛容が破綻しており，細菌に対して細胞の TCR 可変領域の異常パターンが報告されて過剰な免疫応答が生じていることが示された．

34）

36～38）いる．

肉眼的血尿時にはケモカイン受容体 CX3CR1 のIgA 産生細胞49），IgA1 陽性細胞50）が増加している．

NK（natural killer）細胞，NKT（natural killer T）細

また扁桃リンパ球をマイトージェン刺激下で培養す

胞，CD8＋細胞，γδT 細胞で発現増強が認められると多量体 IgA の産生が亢進する51）．さらに本症のる．腎組織および尿中にフラクタルキン（CX3CR1

扁桃由来 B リンパ球は C1GalT1，Cosmc の発現がのリガンド）の増加が報告された．また血尿の有無

低下しており52），産生 IgA1 は糖鎖異常の増加を認に 関 係 な く 患 者 末 梢 血 単 核 球 は LPS に 対 し てめる53）．本症扁桃リンパ球産生 IgA1 は糸球体沈着

CX3CR1 発現が亢進する39）．

IgA1 と同様の特徴がある54）．

本症患者の扁桃単核球を CpG—ODN で刺激すると12

本症患者の口蓋扁桃では，J 鎖を有する多量体

B1 細胞は T 細胞と独立して IgA を産生する55）．

Ⅰ．疾患概念・定義

CD5＋B 細胞が IgA 腎症の扁桃56）および血中57）で増する可能性がある69）．サイトメガロウイルス70），EB

加していると報告された．しかし B1 細胞が実際にウイルス71），H. parainfluenzae47），S. aureus72,73），
溶連菌 M 蛋白 などが本症患者糸球体にその抗原か明らかになっていない．

が観察されたと報告されている．本症患者糸球体に細胞受容体（TCR）Vβ6 の発現が亢進し，HP 抗原刺激にて TCR Vβ6 陽性 T 細胞増加を認め，扁摘で低58）は高率に S. aureus の細胞膜抗原が沈着 IgA と同一部位に検出されると報告された73）．
欧米を中心にセリアック病と本症との関連が指摘下すると報告された ．本症での腎浸潤 T 細胞は実され75,76），一部の IgA 腎症患者ではセリアック病と際に TCR Vβ6，8 の発現が高い37）．

同様，小麦に含まれる糖蛋白質のグリアジンに対す（5）衛生仮説と Th1／Th2 バランス

る抗グリアジン IgA 抗体や75），抗筋内膜 IgG／IgA 抗本症の発症分布がアレルギー疾患と類似すること

体77）をもつと報告された．一方，抗グリアジン IgAから衛生仮説が提唱されている．先進国では衛生環

抗体，抗筋内膜 IgA 抗体と本症の関係は少ないとも境の改善で Th1 と Th2 のバランスが Th2 優位とな報告され78），一定の見解を得られていない．そのほり，アレルギー疾患の増加，IgA 腎症，微小変化型

かにもウシ血清アルブミンを含むミルク79），カゼイ

ネフローゼの増加を認める59）．Balb／c マウスは Th2ン80），卵アルブミン81）などの抗原を含む血液中の優 位 で あ る が， 蛋 白 抗 原 の 経 口 投 与 で 免 疫 し た

IgA 免疫複合体の増加が報告されており，日本人患

Balb／c マウスで気管支，腸管粘膜での粘膜固有層で者においても，間接蛍光抗体法でメサンギウムにカの特異的 IgA 産生形質細胞および抗原特異的 IgA のゼイン，大豆蛋白，米蛋白が検出される例を認め増加と多量体 IgA のメサンギウムへの沈着を認める82）．スウェーデン人 IgA 腎症患者の約 1／3 にグルた60）．IgA 腎症患者血液中 T 細胞は多くは Th2 優位

テンに対する直腸粘膜の過敏性を認め83），食物抗原と さ れ る が61,62），Th1 へ 極 性 を 示 す 報 告 も 認 めに対する粘膜異常の存在が示唆された．さらにグルる

63,64）．ddY マウスの検討では Th1 へのバランスがテンを含まない食事にて IgA 免疫複合体が減少，食65）

腎炎発症に関与しており ，骨髄由来の Th1 細胞が物抗原特異的 IgA，蛋白尿，血尿が減少した69）．低腎炎発症を誘導しそれが自然免疫の異常もしくは抗原食によって蛋白尿の減少と IgA，補体，フィブ

Th2 優位のバランスにより抗原に対する IgA の反応

リノゲンのメサンギウム沈着量が再腎生検で減少し66）を変化させると仮説された ．しかしながら本症でた84）．以上よりある種の食物，特にレクチンを含むの Th1／Th2 バランスについて一致した見解は得ら

食物摂取と本症の関連が疑われる．これら細菌，ウ

れておらず，病態により異なる可能性がある．

イルス抗原，食物抗原などが IgA1 と血中免疫複合Th2 サイトカインは，B 細胞の IgA へのクラスス
67）

2 病因・病態生理

本症で増加し T 細胞非依存性に IgA を分泌している
本症患者の扁桃 T 細胞および血液中 T 細胞で，TⅠ

74）体を形成し糸球体に沈着するのか，粘膜免疫の異常

イッチと IgA 産生細胞への分化を促進する ．IL—4

により糸球体沈着性の IgA1 が産生されるのか，そにより B 細胞での C1GalT1 および Cosmc の発現がれとも非特異的な沈着なのか明らかになっていない．

68）

低下すると報告され ，Th2 サイトカインが糖鎖異常 IgA1 産生に関与することが示唆されている．

（6）抗原
IgA 腎症は何らかの外来（または内因性）抗原とそれに対する IgA 抗体で形成される血中免疫複合体が

文献検索
PubMed で IgA nephropathy AND mucosal，Bcell，T cell，tonsil，OR pathogens のキーワードを用いて，～2012 年 7 月の期間で検索した．

腎糸球体に到達して沈着するという機序が考えられ，責任抗原の解明が精力的に検討されている．さ

引用文献

まざまな細菌，ウイルス感染，食物抗原との関係が

1.
2.
3.
4.

報告され，普遍的な単独抗原の同定はできていないが，個々の患者では特定の病原体や食物抗原が関与

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5）IgA 腎症と IgA1 糸球体沈着

要約本症は IgA1 の選択的な沈着を認める．沈着 IgA1 はメサンギウムに親和性を示し1），血清 IgA より
酸性でλ軽鎖をもち2），J 鎖を認める二量体または多量体 IgA1 である3～5）．さらに沈着 IgA1 はヒンジ
部 O 結合型糖鎖異常を認める6,7）．血清中の多量体 IgA1 を含む高分子 IgA1 が糸球体に沈着する4）．

14

Ⅰ．疾患概念・定義（1）糖鎖異常 IgA1 と免疫複合体形成

複合体が血液中に放出され，本症類似の腎炎を生じ患者血清中の IgA1 ヒンジ部異常糖鎖に反応する
IgG ま た は IgA1 抗 体 が 同 定 さ れ て い る（ 図 4

in vitro で結合せず ，さらに sCD89 注入実験におc）．IgA1 ヒンジ部糖鎖異常は IgA1 の 3 次元構

いてメサンギウムにマウス IgA は沈着しなかったこ造の変化を生じ，ヒンジ部糖鎖異常部位を新たなエと37），IgA—sCD89 複合体量は患者と健常者で差がな

ピトープとして血清中の IgG 型または IgA 型の自己いことから38），ヒト IgA 腎症でのこの機序の存在に抗体が認識し，免疫複合体を形成すると考えられは議論の余地がある．

13）

36）

る ．Suzuki らはこの IgA ヒンジ部糖鎖異常特異的

トランスフェリン受容体（CD71）は IgA2 ではなくIgG 抗体の重鎖遺伝子の可変領域内 complementar-

多量体 IgA1 に結合し，増殖メサンギウム細胞表面

ity—determining region 3（CDR3）のアミノ酸配列のに 発 現 し， メ サ ン ギ ウ ム の IgA1 沈 着 と 一 致 す

変化を認め，この変化が糖鎖異常 IgA1 への結合にる26,27）．IgA2 は結合せず IgA1 のヒンジ部糖鎖が認必要と報告した11）．さらに患者血中糖鎖異常 IgA1

識に必要と考えられる27）．糖鎖異常 IgA1 を含む免特異的 IgG 抗体値は蛋白尿と相関した11）．この糖鎖

疫複合体と結合するとメサンギウムでの CD71 の発異常 IgA1 特異的抗体の形成機序は不明だが，細菌現がさらに促進する27,39,40）．ヒト IgA1 とヒト CD89

表面の糖鎖に対する抗体が交差抗原として IgA1 ヒをともに発現し IgA 腎症類似の腎炎を生じるマウス

13,14）．IgA1

モデル（αKI—CD89 トランスジェニックマウス）で，を含む免疫複合体は健常者にも低値ながら存在

IgA1 糸球体沈着および腎炎惹起には sCD89 を介しンジ部糖鎖を認識するという仮説がある
10,15～17），アルコール性肝硬変では糖鎖異常 IgA1，

た IgA1—CD89 複合体のメサンギウム CD71 への結18）

IgA1—IgG 免疫複合体を本症患者と同様に認める ．

合，それに誘導されるメサンギウムでの組織トラン

糖鎖異常 IgA1 を含む免疫複合体はメサンギウム細スグルタミナーゼ（TG2）発現亢進が必要であると報胞および細胞外基質に親和性があり沈着につなが告された41）．しかしながら CD7142）および TG243）はる9,19）．メサンギウムへの免疫複合体沈着を規定す

メサンギウム細胞以外にも発現しておりメサンギウ

る因子は明らかでないが，免疫複合体のサイズ，量，ム特異的な IgA1 沈着を説明できない．Fcα／μ受容し14）

局所の血行力学因子が関与する ．IgA1 を含む抗体もメサンギウムに発現していると報告された28）．

原がメサンギウムに結合後に in situ で免疫複合体

メサンギウムで同定されたこの受容体は IgM とも

20～23）．しかし多く結合しその意義は不明である33）．糖鎖異常 IgA1 をの本症患者ではメサンギウム領域に IgG 沈着を認めプローブとしたメサンギウム新規受容体の検索で，を形成する可能性も考えられる
24）

ないことを留意すべきである ．

インテグリンヘテロ二量体（α1β1 およびα2β1）が（2）IgA1—IgA 受容体複合体

同定され，IV 型コラーゲンの存在にてメサンギウム

ヒトには，Fcα受容体（FcαRI；CD89），アシアロ細胞への IgA1 結合は増強した34）．しかしインテグ

糖蛋白受容体（asialoglycoprotein receptor：ASGP—

リンヘテロ二量体もメサンギウム細胞以外にも発現R），多量体免疫グロブリン受容体（pIgR），トランス

しており，IgA1 のメサンギウム特異的な沈着を説

フェリン受容体（CD71），Fcα／μ受容体の計 5 つの明できない．

．CD71
IgA 受容体が存在する （表 2）（3）糖 鎖異常 IgA1 のメサンギウムに対する親

25）

μ 受容体

26,27）と Fcα／

28）

は メ サ ン ギ ウ ム に 発 現 を 認 め る が，
29～33）

2 病因・病態生理

8～12）

Ⅰ

る（図 4 d）35）．しかしマウス IgA はヒト CD89 には

和性

．また糖

細胞外基質に対し糖鎖異常 IgA1 は親和性が高く，

鎖異常 IgA1 が結合するメサンギウム細胞の新規受メサンギウムに受動的に捉えられ沈着が生じ容体として，インテグリンα1／β1 およびα2／β1 がる24,44～46）．ヒトメサンギウム細胞は陽イオン荷電よ報告された34）．

りも陰イオン荷電の多量体 IgA に強く結合し，陰イ

CD89，ASGP—R，pIgR の発現はない

ヒト FcαRI（CD89）発現マウスでは，単球上のオン荷電が多量体 IgA1 のメサンギウム沈着に関与

CD89 に IgA が結合し，IgA と可溶性 CD89（sCD89）

すると報告され47,48），メサンギウム沈着と糖鎖，特15

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017にシアル酸との関連が注目されるが，メサンギウムの IgA を含む免疫複合体のクリアランスに重要であ沈着 IgA1 のシアル酸の増加はなく，むしろ減少がるが IgA1—IgG 免疫複合体の分子量は 800 kD 以上で6,7）．β1,4 ガラクトース転移酵素欠損マあり，ディッセ腔を通過できず ASGP—R から除去さウスでは IgA の N 結合型糖鎖で Gal 欠損（およびシれない14）．シアル酸を多く含む IgA1 は分子の陰性

アル酸欠損）が生じ，メサンギウムに IgA の沈着を荷電が増加し肝からのクリアランスが低下す示されている49）

認める ．これは IgA 糖鎖異常単独で糸球体沈着をる48,69）．肝細胞の減少は IgA を含む免疫複合体クリ生じ得ることを示す．IgA を含む免疫複合体は一般

アランスを低下させメサンギウムへの IgA 沈着を促50）

的にフィブロネクチンと結合する ．抗炎症蛋白で進する66）．

あるウテログロビンの発現を抑制したマウスは，骨髄球系細胞は FcαRI を発現しており，炎症性白IgA—フィブロネクチン複合体をもち糸球体に IgA

血球の活性化または IgA およびその複合体の代謝経51）が沈着し本症類似の腎炎を生じた ．しかしヒト路として重要である25）．本症では単球，好中球上のIgA 腎症におけるウテログロビンの役割については

FcαRI の発現が低下しており，その IgA 結合の減少

一定の結果が得られていない

52～54）が報告されている70,71）．FcαRI の発現と機能不全は．

（4）自己凝集 IgA1

強直性脊椎炎72），HIV73），アルコール性肝炎74）など

糖蛋白の糖側鎖の役割の 1 つにペプチドの立体構

二次性 IgA 腎症を生じる疾患でも認められる．

造保持，親水性の保持がある．本症では熱安定性の（7）メサンギウムからの IgA クリアランス

55）低下した易変性性 IgA1 の増加が観察された ．熱

本症寛解患者の再腎生検にて IgA 沈着が消失する

抵抗性 IgA1 と熱凝集 IgA1 の O 結合型糖鎖を比較

こと75），マウスモデルで健常マウスからの骨髄移植

すると，熱凝集 IgA1 では熱抵抗性 IgA1 より糖鎖内で IgA 沈着が減弱することから76），メサンギウムへ

シアル酸含量が減少していた55）．また IgA1 分子かの IgA 沈着は可逆的と考えられる．IgA はメサンギ

45）

らシアル酸と Gal を除去すると IgA1 が凝集した ．

ウム細胞に結合し IgA 受容体を介し取り込まれ分解以上より糖鎖異常 IgA1 は分子脆弱性であり凝集高を受けると考えられるが77），その主要な役割を果た

分子 IgA1 が非免疫学的に生成され，糸球体に沈着す IgA 受容体は明らかになっていない78）．また IgAする可能性がある（図 4 b）8,24,55～57）．

プロテアーゼで処理を受けると沈着 IgA は消失す

（5）分泌型 IgAる79）．沈着 IgA1 の消失する経路は明らかになって

IgA 腎症患者では血液中の多量体 IgA が増加していない．

いる．一方で，分泌型 IgA（sIgA）の増加は認めないとされたが58），糸球体沈着物中での sIgA が検出さ

文献検索

れ，sIgA はメサンギウム細胞に強く結合すると報PubMed で IgA nephropathy AND IgA receptor，

告された（図 4 e）．さらに sIgA が血中で増加する

macromolecular IgA，secretory IgA，OR aberrant

59,60）

患者では血尿を多く認めた．

（6）血中 IgA クリアランスの障害

IgA1 のキーワードを用いて，～2012 年 7 月の期間で検索した．

IgA 腎症患者の約半数では血中 IgA 値が増加する
が61,62），血中 IgA 値は IgA の産生増加62～65）と白血球

引用文献への取り込み，肝からの除去のバランスによって決

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

定される．肝疾患において糸球体 IgA 沈着を高率に認めることは，IgA クリアランスの障害にて糸球体IgA 沈着を生じることを示す66）．本症では肝でのクリアランスの低下が報告されている67）．ASGP—R は
IgA を 含 む 幅 広 い 糖 蛋 白 の ア シ ア ロ 体 を 認 識 する68）．肝の ASGP—R による取り込みは，血液中から
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Ⅰ．疾患概念・定義

a

b

J鎖

Ⅰ
2 病因・病態生理

c

IgG
d

e

分泌片

sCD89

図 4 高分子 IgA1a：二量体 IgA1，b：多量体 IgA1／凝集 IgA1，c：糖鎖異常 IgA1—糖鎖特異的 IgG 複合体，d：IgA1—sCD89 複合体，e：分泌型 IgA1
メサンギウムに沈着する高分子 IgA1 の詳細はいまだ明らかでないが，糖鎖異常 IgA1—IgG または—IgA 免疫複合体，
IgA1—IgA 受容体複合体，凝集 IgA1，IgA1—血中蛋白複合体，分泌型 IgA1 の存在が報告されている4）．IgA1 は J 鎖を介し二量体を形成する（a）．この二量体 IgA1 や単量体 IgA1 が多量体 IgA1 を形成する（b）．糖鎖異常 IgA1 は凝集し多量体の凝集 IgA1 を形成しやすい（b）．IgA1 ヒンジ部糖鎖異常部位をエピトープとして血清中の IgG 型または IgA 型の自己抗体が認識し免疫複合体を形成する（c）．単球上 CD89 に IgA が結合し，IgA と可溶性 CD89
（sCD89）複合体が血液中に放出される（d）．分泌型 IgA1（e）．これら a～e は血中の蛋白と複合体を形成し得る．
表2

IgA 受容体
ヒト IgA1 受容体

Fcα受容体（FcαRI；CD89）

結合

主な発現

IgA1，IgA2

好中球，単球，マクロファージ，好酸球，樹状細胞，クッパー
細胞
アシアロ糖蛋白受容体（ASGP—R）
IgA1，IgA2
肝細胞
多量体免疫グロブリン受容体（pIgR）
IgA1，IgA2，IgM 粘膜上皮細胞
トランスフェリン受容体（TfR；CD71） IgA1
メサンギウム細胞，ユビキタスにさまざまな細胞に低発現
Fcα／μ受容体
IgA1，IgA2，IgM 成熟 B 細胞，マクロファージ，メサンギウム細胞
インテグリンα1／β1，α2／β2 ヘテロ
IgA1
全身に分布
二量体
腎では，β1 鎖：メサンギウム細胞，内皮細胞，上皮細胞，α1鎖：メサンギウム細胞，内皮細胞，α2 鎖：メサンギウム細胞，
遠位尿細管細胞17エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017
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6）IgA 腎症と糸球体障害

要約IgA 沈着によるメサンギウム細胞の活性化と補体活性化が腎炎を惹起し，続いてポドサイト障害，尿細管障害が生じる1,2）．メサンギウム細胞から放出される液性因子はポドサイト障害，尿細管間質障害に重要な役割を果たす（糸球体—ポドサイト—尿細管クロストーク）2）．

（1）IgA1 沈着によるメサンギウム細胞の活性化に結合し3），細胞増殖と細胞外基質の分泌を促す4,5）．

本症患者血清由来の多量体 IgA1 または多量体

メサンギウム細胞から tumor necrosis factor—αIgA1 を含む免疫複合体は，培養メサンギウム細胞（TNF—α），IL—66,7），IL—88），transforming growth18Ⅰ．疾患概念・定義
7,9）
factor—β（TGF—β），マクロファージ遊走阻止因
10）

11）

子 ，血小板活性化因子 といった液性因子が自己
12）factor—A の発現低下，一酸化窒素の増加 ，可溶性
13）

12）

27）

細胞は補体調節蛋白も産生する ．多量体 IgA1 は
単量体 IgA1 に比し MBL により強く結合し MBL 経

NO 合成酵素亢進 ，アポトーシスの誘導 ，アン路を誘導する8）．MBL 経路の発現はより重症の患者

ジオテンシンⅡの発現増加を含むレニン—アンジオに認められる22,28,29）．

テ ン シ ン 系（RAS）の 亢 進 な ど が 報 告 さ れ て い（3）ポドサイト障害

9,14,15）．このメサンギウム細胞から放出される液性メサンギウム障害に続き糸球体障害が進行するか

因子はポドサイト障害，尿細管間質障害に重要な役どうか規定する重要な因子はポドサイト障害の程度

割を果たす（糸球体—ポドサイト—尿細管クロストー

である30）．ポドサイト障害の遷延にてポドサイトはク）2）．

糸球体基底膜から剝離する．ポドサイトは増殖能にる

培養メサンギウム細胞は 700～800 kDa の IgA1 を

乏しく，残存ポドサイトは基底膜全面を被覆できな含む免疫複合体（IgA1—IC）では増殖せず，800～900

くなり一部の基底膜がボウマン囊に露出する．この5）

kDa の IgA1—IC で増殖する ．さらに肉眼的血尿を露出面を被覆すべくボウマン囊上皮細胞の増殖が起認める病勢が活発な状態のときの IgA1—IC は，同一こり，結果として分節性硬化病変が生じると考えら

患者の病勢が安定している状態の IgA1—IC に比し，れる1）．実際，尿中ポドサイト数の多い患者では有メサンギウム細胞をより増殖させた5）．このことは意に分節性硬化病変を多く認めた31）．ポドサイト障多量体 IgA1 を含む免疫複合体のサイズや性質によ

害によって，蛋白尿の増加と分節性糸球体硬化病変るメサンギウム細胞の反応性の違いを示している．

が生じ，腎症が進行する32～36）．

IgA1 による培養メサンギウムの増殖は，Mitogen—（4）尿細管間質障害

activated protein（MAP）キ ナ ー ゼ フ ァ ミ リ ー の本症における尿細管間質障害は，①糸球体—ポド

extracellular signal—regulated kinase（ERK）活性サイト—尿細管クロストーク，②マクロファージの

16）

化 ，非受容体型チロシンキナーゼの spleen tyro-

尿細管間質浸潤，③尿蛋白による尿細管間質障害，

17）sine kinase（Syk）活性化 ，それに続く炎症性サイの主に 3 つの機序によって生じる2）．多量体 IgA1 ま

トカイン増加を介する．

たは IgA1—IC 沈着によりメサンギウム細胞から産（2）補体の活性化

生された液性因子は，主にボウマン囊腔内への漏出

糸球体内での補体系の活性化は炎症を導き組織障および後糸球体毛細血管床の 2 つの経路を介し尿細害を起こす．補体系の関与は本症で高率に C3 の沈

管間質に到達する．そこで尿細管上皮細胞を活性化着が認められ，実際に C5b—9 が存在することから示し，尿細管上皮から炎症惹起因子は IL—6，TNF—α，18）

唆されてきた ．古典経路の C1q 沈着はまれであ

TGF—β，soluble intercellular adhesion molecule—

り，副経路またはマンノース結合レクチン（man-1，アンジオテンシンⅡを含み，間質への炎症細胞浸nose—binding lectin：MBL）経路が本症における補潤と細胞外基質成分の過産生を導く．尿細管上皮細体系の活性化に関与している．単量体 IgA は補体活

胞は浸潤炎症細胞から放出された炎症性サイトカイ性化を示さないが，二量体および多量体 IgA は補体

ンを介し炎症カスケードを増幅し，さらに炎症細胞

19）

Ⅰて局所で C3 や MBL を産生する25,26）．メサンギウム

2 病因・病態生理

分泌される．さらには vascular endothelial growth

ンギウムへの結合により全身の補体活性とは独立しを活性化し糸球体障害を引き起こす ．多量体 IgAの遊走を誘導し，基質増加，尿細管間質線維化が生および IgA1—IC は，補体副経路とレクチン経路を介じる37～39）．尿蛋白は尿細管上皮から炎症性サイト

して C5b—9 を産生し，メサンギウム細胞から炎症誘カインを促し，炎症細胞の走化，遊走を刺激するが，導因子と基質蛋白の産生を促進する

8,20～22）．全身の補体活性の増加については一定の報告は得られてい23）

ないが ，血中 C3 が低い患者は血清クレアチニン
24）（sCr）の 2 倍化が有意に多い ．多量体 IgA のメサ

本症では重度の蛋白尿はまれであり蛋白尿による直接の障害は少ないと考えられる．
アンジオテンシンⅡを中心に RAS は IgA 腎症を含む多くの腎疾患の腎障害進展に重要な役割を果た
19

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

す．メサンギウム細胞，ポドサイト，尿細管上皮細胞には 1 型アンジオテンシンⅡ受容体（AGTR1）と 2
型アンジオテンシンⅡ受容体（AGTR2）が存在し，本症での発現亢進が指摘されている14,40,41）．

文献検索
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Ⅱ 診

断

1

診

要

断

約

臨床所見から IgA 腎症の診断を推定する試みが報告されているが，IgA 腎症は腎生検によってのみ診断される．その定義は免疫組織化学的に糸球体への IgA の優位な沈着がみられる腎炎である．本症と類似の腎生検組織所見を示し得る紫斑病性腎炎（IgA 血管炎），肝硬変症，ループス腎炎，関節リウマチに伴う腎炎などとは，各疾患に特有の全身症状の有無や検査所見によって鑑別を行う．

1）背景・目的「IgA 腎症診療指針第 3 版」では検尿で必発所見としての持続的顕微鏡的血尿，頻発所見としての間欠IgA 腎症の診断は腎生検のみで行われる．本稿で的または持続的蛋白尿，ならびに血液検査の頻発所

は IgA 腎症の定義のほか，診断を予測する試みを概見として血清 IgA 値 315 mg／dL 以上（成人の場合）説する．

が認められれば，IgA 腎症の可能性が高い，としている．本症と類似の腎生検組織所見を示し得る紫斑2）解説
IgA 腎症は腎生検によってのみ診断される．その病性腎炎（IgA 血管炎），肝硬変症，ループス腎炎，
関節リウマチに伴う腎炎などとは，各疾患に特有の全身症状の有無や検査所見によって鑑別を行う．

定義は免疫組織化学的に糸球体への IgA の優位な沈着がみられる腎炎である．この際，ループス腎炎は除外する．IgA の糸球体への沈着部位は主にメサン

3）顕微鏡的血尿単独例の鑑別

ギウム領域で，係蹄への沈着はある場合とない場合

顕微鏡的血尿単独を示す場合は，糸球体性であれがある．IgG や IgM の沈着がみられる場合もある

ば通常経過観察される．このなかには IgA 腎症の初が，その場合は IgA の沈着より程度は弱い（IgM の期，菲薄基底膜病や Alport 症候群が多くを占める．

硬化部位への強い沈着を除く）．C3 が沈着すること

IgA 腎症や Alport 症候群では蛋白尿を伴うようにもある．C1q の沈着がみられる場合はループス腎炎なることが多いが，経過観察のうえでの臨床的特徴が強く疑われる．

や鑑別点を記載する．

IgA 腎症の診断は前述のごとく，腎生検によって（1）菲薄基底膜病

のみなされるが，臨床所見から IgA 腎症の診断を予菲薄基底膜病は，一般に無症候性血尿例で電子顕測する試みが報告されている．Nakayama らは腎生

微鏡にて糸球体基底膜のびまん性菲薄化を証明し診

検前の尿中赤血球 5 個／HPF 以上，血清 IgA 値 315

断する．典型的には，男女とも同等に思春期か若年

mg／dL 以上，血清 IgA／C3 比 3.01 以上は IgA 腎症

成人期に顕微鏡的血尿を認める．IgA 腎症とは異なの診断，ほかの腎炎との鑑別に有用であったと報告

り，肉眼的血尿は一般的ではない2）．また，多くはしている1）．

蛋白尿を呈さず，伴っても 1～2 g／日以下である．
21

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表1

IgA の糸球体沈着を伴う疾患

IgA 腎症
紫斑病性腎炎（IgA 血管炎）
肝疾患：アルコール性，原発性胆汁性（あるいは潜在性）
肝硬変，B 型肝炎（地方病性），慢性住血吸虫症
消化器疾患：セリアック病，慢性潰瘍性大腸炎，クローン病
皮膚疾患：疱疹状皮膚炎，乾癬
気管 支・肺疾患：サルコイドーシス，特発性肺ヘモジデ
ローシス，囊胞性線維症，閉塞性細気管支炎
悪性新生物：肺癌，喉頭癌，膵臓癌，菌状息肉腫
感染：ヒト免疫不全ウイルス，癩そのほかの全身性あるいは免疫学的疾患：全身性エリテマ
トーデス，関節リウマチ，クリオグロブリン血症，乾癬
性関節炎，強直性脊椎炎，シェーグレン症候群，ベーチェット病，ライター病，家族性免疫性血小板減少症，
自己免疫性（単クローン IgA 性）グッドパスチャー症候群
IgA 腎症との偶発疾患：抗好中球細胞質抗体関連血管炎，
糖尿病性腎症，膜性腎症，多発血管炎肉芽腫症
表2

小児 100 例の紫斑病性腎炎における臨床的特徴
紫斑（血小板低下を伴わない）
関節炎
下肢のみ
上下肢
腹痛
腎炎
血尿
（顕微鏡的）
肉眼的血尿
蛋白尿
ネフローゼ症候群
消化管出血
潜血（グアヤック陽性便）
出血（血便，下血）睾丸炎
痙攣
十二指腸閉塞症状の再発（文献 6）より引用，一部改変）（文献 5）より引用，一部改変）

しばしば家族性の血尿を認める3）．早期 IgA 腎症と菲薄基底膜病はともに小児で顕微鏡的血尿のみ認め

4）IgA 腎症類似糸球体病変を呈する疾患との鑑別ることがあり，臨床的に鑑別は難しい．一方で，顕腎生検組織診断上 IgA 腎症と鑑別が困難で，臨床

微鏡的血尿単独の家族歴あるいは腎生検にて診断さ的鑑別を行う必要のあるものとして，紫斑病性腎れた菲薄基底膜病の家族歴を有する場合は，菲薄基

炎，肝硬変に伴うもの，ループス腎炎，関節リウマ

底膜病である特異度は 99％以上であり，腎生検は必

チ，セリアック病，ヒト免疫不全ウイルス感染など

4）

要ないとも報告されている ．一般に予後良好で経があげられる．そのほか，メサンギウム領域に IgA

過観察のみとするが，予後不良例もあり生涯にわた5）．
沈着を認める病態が多数報告されている（表 1）

る尿，腎機能検査が勧められる．

また，移植腎においても IgA 沈着を認めることがあ（2）Alport 症候群

る．これらは通常，腎生検時に各疾患特有の臨床症

22

Alport 症候群は，IV 型コラーゲンα鎖異常によ状や所見，検査結果により明らかになっていることる疾患である．持続的顕微鏡的血尿単独例の鑑別にが多く，鑑別が可能であるが明確にならないこともあがるが，次第に尿蛋白・血尿が著明となり，腎機ある．

能障害は進行性で 30 歳頃までに末期腎不全に陥る（1）紫斑病性腎炎（IgA 血管炎）ことが多い．家族歴から最も頻度の高い X 染色体連

紫斑病性腎炎は，10 歳前後をピークとする小血管

鎖優性遺伝形式がわかることがあるが，ほかの遺伝の 免 疫 グ ロ ブ リ ン（IgA）沈 着 型 血 管 炎 で， 紫 斑

形式の報告もある．感音性難聴や眼異常を多くの例（100％），腹痛，関節炎と糸球体腎炎などを伴う（表で伴う．診断は，腎生検電子顕微鏡での特徴的な糸6）．紫斑の皮膚生検では，白血球破砕性血管炎を2）球体基底膜の変化や，腎生検あるいは皮膚生検の組呈する．腎疾患の組織像は IgA 腎症との鑑別は困難

織切片を用いて遺伝子産物であるⅣ型コラーゲンのである．下肢から殿部を中心に若干膨隆して触知可染色を行い，特有の変化（主にⅣ型コラーゲンα5 鎖

能な紫斑（palpable purpura）が出現することが特徴の異常）を認めた場合に診断される．確定診断に遺的であり，IgA 腎症との鑑別点となる．大部分は紫伝子検査（α3 鎖，α4 鎖，α5 鎖）を必要とする場合

斑出現後 4 週以内に血尿のみから高度蛋白尿までのもある．

検尿異常が出現する．皮疹は新旧が混在し，色調は

Ⅱ．診

断

赤色調～青紫，形状も点状から不整形な紫斑と多様ンギウム増殖性腎炎が関節リウマチ固有の腎病変のである．しかし，紫斑の認識がない場合や，紫斑発

1 つと考えられている．約 50％で IgA のメサンギウ症から経過して瘢痕のみとなった場合は，判然としムへの沈着を伴う．血尿を認め，腎不全への進行はない場合がある．ネフローゼ症候群を呈する例が少ない．

IgA 腎症より多い．

（4）ループス腎炎
メサンギウム増殖性ループス腎炎（classⅡ）では，
IgA 腎症類似の糸球体病変を呈することがある．基蛋白尿を呈しメサンギウム IgA 沈着とほかの免疫グ

本的には，全身性エリテマトーデスの診断により鑑

ロブリンや補体の軽度沈着を伴う糸球体病変が特徴

別する．

断

肝硬変に伴うものは，通常，軽微な顕微鏡的血尿，

1診（2）肝疾患に伴う糸球体病変

Ⅱである．特にアルコール性肝硬変と門脈圧亢進に対する脾腎シャント設置後の非肝硬変門脈線維症が最参考にした二次資料も一般的だが，ウイルスや原因不明慢性肝炎などでa. Glomerulonephritis Work Group. IgA nephropathy：In
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IgA が高値となるが，腎疾患を伴うものでは多量体

引用文献を主とした血清 IgA 高値を認める．血清 C3（まれに

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Saulsbury FT. Medicine（Baltimore）1999；78：395—409.

23

Ⅱ 診

断

2

症状，検査所見

1）臨床症状・身体所見要約大部分の症例が無症候性の検尿異常で発見される．急性腎炎様症候やネフローゼ症候群による浮腫が発見の動機となることもある．しばしば急性上気道炎に肉眼的血尿を併発する．しかし，肉眼的には口蓋扁桃に IgA 腎症に特異的な所見は認めない．進行性の腎機能低下例では，中等度から高度蛋白尿，高血圧，腎機能低下の順で出現することが多い．

（1）発症様式

ネフローゼ様症状 2.9％，そのほか 9.9％と報告されわが国での IgA 腎症の発見の動機は，学校健診やている．そのほかのなかには健診以外の検尿での偶

職場健診における検尿で尿潜血・尿蛋白陽性として然な発見が多数含まれている．欧米などでは，肉眼偶然に発見され，無症候性血尿・蛋白尿と臨床診断

的血尿や浮腫での発見頻度が高いと報告されていされるものが大多数を占める．また，発症時期不明

る3～5）．しかし，IgA 腎症の発見の動機は，検尿ののまま恐らく血尿・蛋白尿とともに腎障害が進行し実施率や確定診断である腎生検の適応基準の違いがて高血圧や血液検査異常（尿素窒素や血清クレアチ

大きく影響するため比較は困難である．欧米では学ニン（Cr）値の上昇）が出現し，これらが健診などで校検尿のシステムがないため無症候性血尿・蛋白尿発見されることが動機となることもある．肉眼的血での発見頻度が少ないこと，また，軽微な検尿異常

尿で発見されることもあり，上気道感染を主とするでの腎生検の実施が少ないことによる違いが推察さ感染が引き金となり発作的に生じる肉眼的血尿が特れる．このような違いの考慮が必要であるが，欧米徴的である．また，急性腎炎様症状やネフローゼ症を中心とした検討では，無症候性検尿異常が発見の

候群による浮腫が発見の動機となることもあるがま動機となった群では，そのうち 15％未満にその後のれである．IgA 腎症による腎不全例で腎移植後に経過で肉眼的血尿を認めるとされている6）．

35％で再発を認め，顕微鏡的血尿，軽度蛋白尿とし（2）腎生検時の臨床症状・身体所見

1）て再発することがある ．

24

2）
わが国における全国疫学調査（1995 年）
では，腎2）
わが国における IgA 腎症全国疫学調査（1995 年）

生検時（発症から腎生検までの期間の中央値は 16 カでは，約 1／3 の症例（33.5％）が 10 歳代に発症する一月）に約 20％で収縮期高血圧（140 mm 以上），56.4％

峰性を示している．発見時の年齢は成人では 20 歳代

で蛋白尿 2＋以上，47.0％で尿赤血球 30／HPF 以上，が多いが，患者層はすべての年齢にわたっている．

約 30％で eGFR 60 mL／ 分／1.73 m2以下であった．

IgA 腎症の発見の動機として，健診時の検尿異常

欧米での腎生検時所見では，高血圧は 20～50％7～9），71.2％，肉眼的血尿 11.5％，急性腎炎様症状 4.5％，

腎機能障害の存在 24％8）あるいは約 2／37,9）と報告さ

Ⅱ．診

断

れている．また，高血圧は，腎生検時に腎機能低下

候群が 2007 年 3.3％，2008 年 0.2％（平均 1.4％），急がなくてもしばしば認め，正常者からの発症に比し性腎炎様症候群が 2007 年 0.8％，2008 年 0.9％（平均6）て有意に頻度が高いとされている ．典型的には，0.9％）であった13）．

高血圧出現前に中等度蛋白尿（1～2.9 g／日）あるいは（3）扁桃炎との関係

高度蛋白尿（3 g／日以上）を認め，高血圧は血清 Cr 値
10）

染とともに認めることが多い．IgA 腎症と診断され11）たものの口蓋扁桃の外見（扁桃陰窩の膿栓や扁桃サ

日本腎生検レジストリー（J—RBR）に 2007 年とイズ）や扁桃に関する所見（再発性扁桃炎の病歴，扁2008 年に日本全国から登録された 2,400 例のうち腎桃炎に伴う肉眼的血尿や扁桃刺激試験の結果）はさ移植を除いた成人 1,676 例での組織診断では，従来

まざまである14）．これらのことから，口蓋扁桃の外の報告12）と同様に IgA 腎症は 2007 年 32.9％，2008

見では IgA 腎症を推測することは難しいと考えられ

年 30.2％で，わが国では最も頻度の高い，腎生検にている．扁桃刺激試験に関しては，IgA 腎症 62 例と13）て組織診断される原発性腎炎である ．また，平均そのほかの腎疾患 20 例と比較して，IgA 腎症では

年齢は男女とも 30 歳代であった．臨床症候群別の分65％が，対照では 30％が ultra short wave 10 分の類では，慢性腎炎症候群が 2007 年 82.4％，2008 年

扁桃刺激で尿所見の悪化を認めたと報告されてい91.9％（平均 88.5％）で最も多く，ついで再発性血尿る15）． し か し，IgA 腎 症 に 特 異 的 で は な く ultra

あるいは持続的血尿で 2007 年 9.6％，2008 年 4.0％

short wave による扁桃刺激試験が IgA 腎症の診断（平均 6.1％），ネフローゼ症候群が 2007 年 3.3％，の補助に有用であるとはいいがたい．

2 症状，検査所見

でみる腎機能低下前に出現する ．少数例で悪性高血圧を呈するものもある ．

Ⅱ

肉眼的血尿は扁桃炎や咽頭炎を主とする上気道感2008 年 2.1％
（平均 2.6％），急速進行性糸球体腎炎症

2）尿検査所見要約

大多数の症例が無症候性血尿・蛋白尿で発症し，この検尿異常の発見を契機に腎生検がなされることから，IgA 腎症診断のためには検尿は必須である．現在の一般的な尿検査において，IgA 腎症に特異的
16）では，必発所見として持続的顕微鏡的血尿を，頻発所
な検尿所見はない．「IgA 腎症診療指針第 3 版」

見として間欠的または持続的蛋白尿を認めるとしている．また，偶発所見として肉眼的血尿を呈する．
検尿異常の再現性や持続性の確認のために，尿異常の診断には 3 回以上の検尿を必要とし，そのうち 2
回以上は一般の尿定性試験紙法に加えて尿沈渣の分析も行うこととしている．確立した IgA 腎症の尿バ
イオマーカーはない．

（1）持続的顕微鏡的血尿も起立性血尿などとの鑑別に有用である．

持続的顕微鏡的血尿を診断するために，尿潜血陽

尿潜血陽性で尿沈渣にて赤血球増加を認めない場性例では尿沈渣にて赤血球尿（赤血球 5／HPF 以上）

合は，ヘモグロビン尿やミオグロビン尿の可能性がであることを少なくとも 2 回以上確認する必要があある．IgA 腎症は糸球体性血尿であるため，赤血球

17）

る ．このとき，生理，運動，外傷，性活動などと形態観察にて形や大きさが不均一で多彩な変形赤血は関連しないことが重要である．また，採尿直後の球が 80％以上を占める18）．また，赤血球円柱など腎新鮮尿を用いることが重要であり，早朝尿との比較

炎性円柱の存在も参考となる．糸球体性血尿の所見
25

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017が明らかではない場合は，泌尿器科的検索をする．

表1

尿路系の CT や腎膀胱超音波検査による画像検査が

上気道感染
扁桃炎
咽頭炎
気管支炎
急性胃腸炎
A／B 型肝炎
骨膜炎
ブドウ球菌性骨髄炎
化膿性関節炎
腹膜炎
大葉性肺炎
丹毒
多型性紅斑
ブドウ球菌性敗血症

有用である．尿路上皮癌のリスクファクターを有する場合や 40 歳以上では尿細胞診や膀胱鏡で検索することが勧められる19,20）．
顕微鏡的血尿の存在は，IgA 腎症の発症初期あるい は 活 動 性 の 高 い 時 期 で は 必 発 と 考 え ら れて いる21）．しかし軽症 IgA 腎症では，ときに自然寛解す
ることが知られており4），自然寛解時には血尿および蛋白尿とも陰性となること，また慢性期あるいは治療後に血尿が消失し蛋白尿のみ残存することもある．このため，疾患活動性がないか発症から長期経過したものでは，蛋白尿のみのこともあり得る．

（2）間欠的または持続的蛋白尿
間欠的または持続的蛋白尿の診断において，随時



腸チフス
ブルセラ症
伝染性単核症
インフルエンザ様症候群
風疹
流行性耳下腺炎
帯状疱疹
扁桃摘出
抜歯
虫垂切除
高度な肉体的疲労
ワクチン
BCG 過量投与（文献 30）より引用）（3）IgA 腎症における肉眼的血尿の特徴

尿で尿蛋白陽性の場合は，早朝尿との比較により運IgA 腎症でみられる肉眼的血尿は，コーラ様（赤動の影響を除外できる．すなわち早朝尿で尿蛋白陰

褐色または黒褐色）の尿として認めることが多い．

性なら起立性や運動性蛋白尿の可能性が高くなる．

これは，時間経過とともに赤血球内のヘモグロビン

繰り返す検尿で尿蛋白陽性の場合は，尿蛋白定量をが酸化される結果である．まれに，凝血塊を認める実施する．24 時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましい

ことがある．肉眼的血尿では，遠心した上清は通常が，実施困難な場合には早朝尿の蛋白／Cr 比（g 蛋の尿色となり尿沈渣で赤血球が確認できる．肉眼的

白／g Cr）
をみる．これにより尿の濃縮の程度が補正

血尿では，泌尿器科的疾患との鑑別も必要である27）．

され，一日尿蛋白排泄量とよく相関する．通常 1 日

肉眼的血尿に伴う非特異的な症状として，倦怠

0.15 g 以上の尿蛋白量を蛋白尿陽性とする．

感，疲労感，筋肉痛や発熱を認める．また，腎被膜

まれではあるが，わが国では 2.9％に，香港，フラの伸展によると考えられる側腹部痛，腰痛，腰背部

ンスでは約 5％にネフローゼ症候群を合併すると報痛を伴うことがある28,29）．急性の可逆的な肉眼的血告されている2,22,23）．IgA 腎症自体によりネフローゼ

尿は，気道感染のエピソードと密接に関連すること症候群を呈すると考えられる場合は，腎機能低下例

が多い．また，頻度は低いが，ほかの粘膜系（消化器に生じることが多く，高度血尿を呈し，組織傷害も系や尿路系）の感染，ワクチン摂取，肉体的疲労など

高度で，非ネフローゼ群に比して腎予後が悪いこ（表 1）30）との関連も指摘されている．これら引き金と，また，一部の症例で副腎皮質ホルモンによる予となる事象（表 1）と肉眼的血尿との間隔は短く 12～

24）

26

IgA 腎症における肉眼的血尿の誘発因子

後改善効果が期待できることが報告されている ．

72 時間30）と報告されており，肉眼的血尿の持続期間

一方で，ネフローゼ症候群を呈する IgA 腎症のなかは数時間～数日間と幅がある6）．また，2 カ月以上持に，組織変化が軽く，微小変化型ネフローゼ症候群

続という報告もある31）．イタリアの報告では肉眼的と同様に副腎皮質ホルモンに良好に反応し，頻回に血尿は成人より小児で多く，成人で最大 60％，小児

ネフローゼを再発するものが存在すると報告されてでは 80～90％である7）．わが国での報告では，よりいる22,25）．このような症例は IgA 腎症と微小変化型

頻度が少なく，成人で 35％未満，小児で 60％未満で

ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の 合 併 と 考 え ら れ て お り，

ある32）．男女とも年齢が進むに従って肉眼的血尿のKDIGO Clinical Practice Guideline26）でも特別に言頻度は減少する．肉眼的血尿は 2／3 の症例で再発し，及されている．このような病態に関しては別稿を参しばしば同様の感染あるいは，ときに高度な肉体的照されたい．

疲労後と密接に関連して再発する．肉眼的血尿の再

Ⅱ．診

断

発数と間隔はさまざまであり，数カ月～数年の間から 5 日後に改善傾向がみられないとき）を認める

隔，1～20 回以上まで報告されている．頻回に再発症例では，赤血球円柱による急性尿細管壊死から半する場合は，再発間隔は時とともに次第に長くなる月体形成を伴う IgA 腎症やほかの急性腎障害を鑑別

6）するために再生検の必要性が示唆されている26）．

傾向がある ．
肉眼的血尿時に少数の患者では，血液尿素窒素お研究室レベルの検討で，IgA 腎症患者と非 IgA 腎群の徴候を示す．ごく少数例で肉眼的血尿に乏尿性症や健常者を比較すると，IgA 腎症患者での尿中急性腎障害が合併するとされ，急性腎障害の機序

IgA—IgG 免疫複合体排泄量が有意に多いと報告されは，赤血球円柱による尿細管閉塞と円柱からのヘモている36）．また，尿中 IgA—uromodulin 複合体を IgA

グロビンによる腎毒性が原因とされている．通常そ腎症患者で 126 例中 103 例（81.7％），ほかの腎疾患のうちの大多数は，肉眼的血尿消失後に腎機能はでは 94 例中 25 例（26.6％）で認めたことより，尿中ベースラインにまで自然回復すると従来報告されてIgA—uromodulin 複合体は，IgA 腎症の診断におい31）

2 症状，検査所見

よび血清 Cr の増加や高血圧などの急性腎炎様症候

6,33～35）

Ⅱ（4）IgA 腎症の尿バイオマーカー．しかし，近年 Gutiérrez ら は，1975～て感度 81.7％，特異度 73.4％，診断効率 78.2％と報2005 年に 32 例で 36 回の肉眼的血尿由来の急性腎障

告されている37）．また，蛋白尿を伴わない顕微鏡的害を経験し，そのうち 25％でベースラインまでの腎血尿成人 30 例と健常成人 20 例の後ろ向き検討から，機能回復に至らず，従来いわれているように決して

尿 中 liver—type fatty acid—binding protein（L—

予後良好とはいえないことを報告した．予後不良因

FABP）は，IgA 腎症で有意に高値であり，菲薄基底

子として肉眼的血尿の持続が 10 日以上，50 歳以上

膜病は健常者と同等であったことから，尿中 L—としている．この肉眼的血尿に伴う急性腎障害の予FABP は顕微鏡的血尿単独例での IgA 腎症と菲薄基

後 不 良 例 に 関 し て は，KDIGO Clinical Practice

底 膜 病 の 鑑 別 に 有 用 で あ る こ と が 示 唆 さ れていいるでも特別に注目されている．腎生検でる38）．尿中エクソゾームの検討からは，候補蛋白とIgA 腎症に半月体形成（採取糸球体の 50％以上）を伴して aminopeptidase N，vasorin precursor，α1—

う例を認め，これらの予後がきわめて悪いことが報

antitrypsin，ceruloplasmin の増加が菲薄基底膜病に告されている．よって KDIGO guideline では，新た比し早期 IgA 腎症で認められている39）．

Guideline26）

な肉眼的血尿に長引く急性腎障害（腎機能障害発症

3）血液生化学検査所見

要約

血液検査成績で IgA 腎症に必発所見といえるものはない．頻発所見として半数の患者に血清 IgA 値
315 mg／dL 以上の高値を認める．また，血清 IgA／C3 比高値が鑑別に有用な因子の 1 つとして報告されている．研究室レベルでは IgA 腎症の血液バイオマーカーとして血清糖鎖異常 IgA1，関連する免疫複合体，対応抗体の測定の有用性が報告されている．

（1）血清 IgAた血清 IgA は，IgA 腎症で有意に高値であり，全体

血清 IgA 値の検討で，成人健常例 418 例，非ネフの中央値が 315 mg／dL であることが示された．IgA

ローゼ症候群の IgA 腎症 195 例，非 IgA 腎症 100 例

腎症で半数以上が血清 IgA 値 315 mg／dL 以上でで血漿蛋白国際標準品（CRM470）に基づいて測定し「IgA 腎症診療指あった40）．他施設での検討もされ，
27エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

針第 3 版」16）では，血清 IgA 値 315 mg／dL 以上（成腎症の血清 IgA1 は，ヒンジ部の O 結合型糖鎖のう人の場合）
は頻発所見とされている．

ちガラクトース数の減少した糖鎖異常 IgA1 が有意（2）血清 IgA／C3 比に存在することが示されており46～48），病因との関

血清補体価，C3，C4 は著明な低下は示さず，上連が強く示唆されているが，質量分析計での測定で昇している患者も存在する．しかし，IgA 腎症でのあり解析が難しかった．近年，レクチンを用いた

41）

血清 C4 結合蛋白濃度上昇 や C3 fragment が 50～
42）

ELISA 系での血清糖鎖異常 IgA1 の測定にても IgA

70％の患者で上昇しているとの報告 など，何らか腎症患者では健常者に比して有意に増加しているこの補体経路が活性化されていると推察されている．

とが報告されている49）．しかし，IgA 腎症であって血漿蛋白国際標準品（CRM470）に基づいた検討で，も血清糖鎖異常 IgA1 値が高値でない症例や，家族C3 は正常範囲内ではあるが IgA 腎症以外の腎炎（非性 IgA 腎症患者の血縁者で血清糖鎖異常 IgA1 値がIgA 腎症）に比し有意に低値であること，血清 IgA／

高値だが IgA 腎症を発症していない例があることか

C3 比は非 IgA 腎症から IgA 腎症を鑑別するのに有ら50），血清糖鎖異常 IgA1 値が高値のみでは確定診用であることが示唆された43）．また，同一グループ断することはできない．

から臨床項目として，尿沈渣にて赤血球 5／HPF 以

IgA 腎症では，IgA リウマチ因子も認められ，病上，持続的蛋白尿 0.3 g／日以上，血清 IgA 値 315 mg／

因への関与も推察されている51）．高力価の IgA 型免

dL 以上，血清 IgA／C3 比 3.01 以上，の 4 項目を IgA

疫複合体が 30～70％で認められ，急性期および寛解

腎症 100 例と非 IgA 腎症 100 例とで比較検討したと期においても患者の血液から検出される52,53）．また，

ころ両者の鑑別に有用であること，腎生検をしない

再発時のみに低頻度で IgG 型免疫複合体を認めると場合は，これら臨床項目の 3 項目以上があれば IgAも報告されている52,54）．近年，IgA 腎症患者では糖腎症の診断に有用であることが示唆された43）．さら鎖異常 IgA1 と形成する IgA1—IgA 免疫複合体やに，腎生検前の IgA 腎症の診断予測の検討を IgA 腎

IgA1—IgG 免疫複合体の増加を認めると報告されて症 364 例とほかの腎疾患 289 例で実施した結果，こいる54）．Suzuki らは，糖鎖異常 IgA1 分子に対応す

れら 4 つの臨床項目（顕微鏡的血尿，持続的蛋白尿，

る血清中の glycan 特異的 IgG 抗体をドットブロッ

血清 IgA 高値，血清 IgA／C3 比高値）が IgA 腎症診ト法により同定する方法を開発し，IgA 腎症を健常断とほかの腎疾患との鑑別に有用であることが示さ

人および疾患コントロールから鑑別するのに有用と44）れている ．

報告している55）．ガラクトース欠損 IgA1 はコーカ（3）血清糖鎖異常 IgA1 値

サス，アジアと同様にアフリカ系米国人においてもIgA 腎症では血清 IgA1 が有意に増加しており，
また 1／4 で血清多量体 IgA 濃度が上昇する45）．IgA28

IgA 腎症の遺伝的危険因子と報告されている56）．

Ⅱ．診

断

4）腎生検の適応

要約Ⅱ2 症状，検査所見

臨床項目の持続的顕微鏡的血尿，持続的蛋白尿，血清 IgA 高値，血清 IgA／C3 比高値，上気道炎に伴う肉眼的血尿を総合することにより IgA 腎症を強く推測することができるが，IgA 腎症の確定診断のためには腎生検が必須である．確定診断とともに，IgA 腎症患者の予後評価や治療選択を臨床所見や検査所見のみから判断することは不十分と考えられるので，組織も評価するために腎生検を考慮する．無症
候性顕微鏡的血尿や軽微な蛋白尿単独のみの場合は，腎組織により患者管理方針が変更されることはまれであり，腎生検は随意となる．しかし，菲薄基底膜病や Alport 症候群の鑑別に腎生検を考慮する．

（1）腎生検の一般的適応

たが，3 g／日以上では約 60％が末期腎不全に陥った

顕微鏡的血尿の場合，無症候性蛋白尿のあるなしとの報告がある57）．一方で，原発性腎炎を疑う尿所にかかわらず，腎生検の適応は患者の性，年齢，社見が存在する場合，蛋白尿が 1 g／日以上では長期予会的背景なども考慮して症例ごとに検討する．均一

後不良であると報告されている57～59）ため，このよ

形態の赤血球は，糸球体以外の尿路からの出血を示

うな場合は，腎生検を考慮すべきである．また，成唆している．40 歳以降では，尿路系の悪性腫瘍のス

人では尿蛋白 0.5 g／日でもリスクになるとされる5）．

クリーニングを実施すべきである19）．変形赤血球が近年では，尿蛋白を伴う場合は，定性検査で 2＋程

75～80％を認めるか，有棘赤血球 4～5％以上の場合

度の持続，1 日尿蛋白量が 0.3～0.5 g 以上（尿蛋白／Crは，糸球体疾患が強く示唆される．この場合，無症比でも同様）の場合には腎生検を施行することが望候性であれば，IgA 腎症，遺伝性腎炎（Alport 症候

ましいとする考えがあり，0.5 g 未満でも腎生検を考群），菲薄基底膜病のどれかである場合が多い．顕微慮することがある．

鏡的血尿単独の場合，腎生検は確定診断には役立つ

腎生検の目的には予後の推定もあり，新しく提案

が治療の方針決定には役立たないため，腎生検の適された Oxford 分類作成およびバリデーションでは応は随意となる．一般に，蛋白尿の増加が腎予後とIgA 腎症患者は蛋白尿 0.5 g／日以上が検討対象とさ関連するため，顕微鏡的血尿単独の場合は糸球体疾れている60,61）．この報告からは，少なくとも 0.5 g／日

患を念頭に経過観察することが望ましい．経過中に以上であればその後の予後はさまざまであり，24 カ

蛋白尿や高血圧の出現，あるいは腎機能低下の進行

月以降の予後の推測の観点からも腎生検にて組織をを認めた場合は腎生検を実施する．また，糸球体性検討する意義があると考えられる．しかし，治療に血尿では，長期予後の推定，Alport 症候群や菲薄基よる予後の改善との関連は明らかではない．

底膜病との鑑別などを理由に腎生検を考慮することがある．
尿蛋白量に対する腎生検の考え方として，1～2
g／日以下の蛋白尿で，尿沈渣は軽微な異常のみで腎通常，有意な持続的血尿および蛋白尿を認める場
合や急性腎炎症候群，ネフローゼ症候群，また，肉眼的血尿に伴う急性腎障害後に回復が遅い場合には積極的な腎生検の適応となる26）．

機能正常の場合は，腎生検適応の一致した考え方は慢性腎不全での腎生検は，一般には危険であるたない．尿蛋白単独では起立性蛋白尿や腎硬化症など

め施行しない．しかし，腎機能低下が中等度までで，の場合があり，この場合は腎生検の有用性は乏し腎の萎縮を認めない場合は，診断と治療による腎機

い．IgA 腎症の尿蛋白量と予後の関係では 0.5 g／日

能回復を期待して腎生検を考慮する．

以下の蛋白尿では，7 年間で腎不全に進行しなかっ腎生検実施前には，まず腎の形態を観察する．超29

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

音波検査が第一に実施される画像検査である．しか系内に IgA 腎症と診断された患者が複数例認める場

し，腸管ガスや肥満による超音波ビームの減衰によ合を家族性 IgA 腎症という．兄弟や双生児での発症り観察が不十分になることがあり，その場合はコンや，血縁関係内での難聴との関連も報告されていピュータ断層撮影あるいは磁気共鳴画像法が必要にる．このため，Alport 症候群との鑑別は重要であなる．まず，腎の位置，サイズと形態をみることにる．また，血尿を主体とする例では，菲薄基底膜病

より解剖学的な異常の有無を検討する．萎縮腎や腎との鑑別も必要である．家族集積 50％以上，相対危皮質が薄い場合は，出血のリスクが高くなるため，険度は一親等で 16.4，二親等で 2.4 と報告されてい腎皮質の厚さ，皮髄エコー輝度，水腎症の有無など

る64）．また，Gharavi らの報告65）からは，常染色体

正常な腎であるかを検討する．馬蹄腎や機能的片遺伝形式だが浸透率 75％と不完全であり，家族性腎，高度萎縮腎，水腎症は経皮的腎生検の禁忌とな

IgA 腎症は，多因子性疾患で，1 つあるいは多数のる．多発性囊胞腎，穿刺部位に存在する大きな単一遺伝子と環境因子とが相まって発症に関与している

囊胞や腎動脈瘤も禁忌である．そのほか，コント可能性が推測されている．孤発性よりも家族性で予ロールできない高血圧や出血傾向，腎実質内感染，後が悪いことも報告されており64），家族内検索も含

敗血症なども禁忌である．このような場合，麻酔下めた早期診断の重要性が提案されている．

での開放腎生検を考慮する．

（2）家族歴IgA 腎症の家族内集積が報告されている62,63）．家

5）小児 IgA 腎症の特徴

要約

わが国小児の場合には学校検尿により発見され，早期に診断および治療が開始されることが多い．

小児の IgA 腎症の多くは学校検尿によって発見される．わが国では 1973 年の学校保健法改正により，1974 年から全国の小・中学生を対象に開始された．
この間の学校検尿の成果は明らかになってきており，学校検尿世代の糸球体腎炎による末期腎不全に至る率は明らかに減少した66）．実際に小児期 IgA 腎症に対する多剤併用療法の治療効果について示した
報告において 82％は無症候性血尿および蛋白尿で発見されており，学校検尿によって高率に発見できることを示している67）．一方，学校検尿のない海外
では肉眼的血尿は成人より頻度が高く，成人で最大60％であるのに対して小児では 80～90％である68）．

引用文献
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Ⅱ
2 症状，検査所見

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断

31

Ⅱ 診

断

3

病

要

理

約

IgA 腎症はメサンギウムに IgA が優位に沈着する腎炎と定義され，診断にあたっては腎生検による病理診断が必須である．メサンギウムが IgA 腎症における組織変化の主体となることが多いが，糸球体ではメサンギウム以外の領域にもさまざまな病変が出現する．また，糸球体のみならず尿細管・間質，血管にも病変は展開する．IgA 腎症に出現する多彩な病変に対し，近年，明確な定義が提唱された．今後は，この定義を中心に病変を診断することが推奨される．病理診断は IgA 腎症の診断のみならず，腎機能予後の予測にも果たす役割は小さくない．

1）IgA 腎症の組織所見（1）光顕所見▶ A．糸球体病変

糸球体腎炎，膜性増殖性糸球体腎炎などさまざまな組織像を呈することが報告されている1）．個々の糸2）のほかに球体では，メサンギウム細胞増多（図 1）

IgA 腎症における IgA の糸球体への沈着部位が主

2）
，細胞性半
管内細胞増多（図 2）2），係蹄壊死（図 3）にメサンギウムであることを反映し，メサンギウム

2）など
月体（図 4）2）ならびに線維細胞性半月体（図 5）が病変の主体となることが多い．メサンギウムには

メサンギウム以外の部位を場とする変化も認める．

細胞増多，基質の増加を認めるほか，免疫複合体の管内細胞増多は 20～25％の症例にみられ，その多く沈着を認める．高度の場合は，パラメサンギウム領

はメサンギウム細胞増多に随伴する3）．病変の分布域にボウマン囊腔に向かって半球状（hemispheri-

はびまん性ないし全節性のため，巣状ないし分節性cal）に突出する沈着物を認める．メサンギウムにおである場合が多い．係蹄壊死は細胞性半月体に先立ける変化は，沈着のみで光顕ではほとんど変化のなつ病変であり，強い炎症の早期に出現する．係蹄内

いもの，軽度の細胞増多を示すものから高度の細胞にはマクロファージや好中球などの炎症細胞浸潤を増多を示すもの，さらに病変の広がりが分節性から伴う管内病変を背景に，糸球体基底膜の断裂やフィ全節性までさまざまである．病変はメサンギウムのブリンの析出，核の破砕像を認める．基底膜の断裂みに限局するのではなく，さまざまな組織像を呈す部からボウマン囊腔に向かって炎症細胞や種々の起る． 糸 球 体 に 展 開 す る 病 変 は， 膜 性 腎 症 お よ び

炎物質が流出するとともに病変が管外へと進展し，

dense deposit disease を除くすべての型の原発性糸細胞性半月体の形成に至る．細胞性半月体や線維細球体腎炎の像を呈するとされている．

胞性半月体を有する症例の頻度は 10～35％であり，

日本腎生検レジストリー（J—RBR）で は 2009～

巣状の分布でボウマン囊に対して非全周性の限局的2010 年にかけて IgA 腎症は 2,177 例が登録されていな広がりを示す傾向にある．半数以上の糸球体が半1）32

糸球体腎炎，巣状分節性糸球体硬化症，管内増殖性る ．そのうち 94％がメサンギウム増殖性腎炎の像

月体を示し半月体性糸球体腎炎の像を呈する症例はを示すが，そのほかには微小糸球体病変，半月体性

2％以下である3）．

Ⅱ．診

断

Ⅱ
3病
理

図1

メサンギウム細胞増多（軽度）（文献 2）より引用）

図2

管内細胞増多（文献 2）
より引用）

図3

係蹄壊死（文献 2）より引用）

図4

細胞性半月体（文献 2）
より引用）

図5

線維細胞性半月体（文献 2）より引用）

図6

線維性半月体（文献 2）より引用）

上記の病変は炎症の活動期ないし急性期に出現すは，炎症の活動期に生じた管外病変や管内病変の修るが，一方，線維性半月体（図 6） ，分節性硬化（図復不全の像であり，治療後や生検までの経過の長い

7） ，癒着，基底膜の二重化などは炎症が進展した症例にしばしば出現する．また，炎症後の瘢痕や動慢性期に認めることが多い．これらの病変の多く

脈硬化を背景として糸球体には全節性硬化や虚脱な

2）

2）

33

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

図7

分節性硬化（文献 2）より引用）

図9

動脈硬化
（文献 2）より引用）

図8

間質線維化・尿細管萎縮（文献 2）
より引用）

図 10

細動脈硝子化（文献 2）より引用）

いし虚血性病変も出現する．

糸球体の全節性硬化や尿細管萎縮・間質線維化をし▶ B. 尿細管・間質病変

ばしば随伴する．弓状動脈ないし小葉間動脈には弾尿細管・間質には，リンパ球を主体とする炎症細性線維の増加を伴う内膜の線維性肥厚（fibroelasto-

胞浸潤を認めるほか，間質の線維化や尿細管の萎縮sis）がみられ，病変が進展した症例では中膜の萎縮（図 8） をしばしば認める．間質の線維化・尿細管

2）．細動脈には，内膜を主体に硝子化を伴う（図 9）の萎縮は糸球体障害の進展に続発するほか，尿細2）．小葉間物が沈着する硝子様肥厚を認める（図 10）

管・間質自体の炎症，動脈硬化に基づく血管病変に動脈末梢や細動脈への IgA 沈着は約 5％の症例に認伴う場合がある．

めるが，動脈病変や糸球体硬化との関連は指摘され▶ C. 血管病変ていない4）．IgA 腎症では動脈炎をみることはなく，

2）腎生検検体に腎動脈や葉間動脈が含まれることは蛍光抗体法で糸球体に IgA 優位の沈着を呈し，かつなく，通常では標本に認める血管は弓状動脈より末動脈ないし細動脈に炎症を認める症例では，IgA 血梢である．IgA 腎症に出現する血管病変に疾患特異管炎（Henoch—Schönlein 紫斑病性腎炎）やブドウ球的な変化はない．最も頻度が高い血管病変は動脈硬菌などの感染後ないし感染性糸球体腎炎を考慮する化病変である．動脈硬化病変は主に成人にみられ，必要がある．

高血圧や加齢と関連することが多く，組織学的には
34

Ⅱ．診

（2）病変の定義

断いては，組織学的重症度判定にあっては標本中に 10する．多彩な病変に対して病理学的ないし臨床病理る7）．ただし，得られた検体に含まれる糸球体の数学的な検討を加えた論文は過去に多数報告されていが 10 個未満の場合でも，直ちに検体不適切とするのる．しかし，取り扱う組織病変の解釈や定義についではなく，検体の深切りの追加や多数の切片の作製て，不明瞭であったり，論文ごとに異なっている点を行うなど，より多くの糸球体を観察できるよう工が問題であった．2009 年に Working Group of the

夫することが重要である．

International IgA Nephropathy Network と Renal（4）免疫染色所見

Pathology Society より発表された Oxford 分類では，

IgA 腎症は疾患の定義からも明らかなように，蛍糸球体病変のみならず，尿細管・間質病変，血管病

光抗体法などによる免疫染色の所見が診断にあたっ

5,6）

変に対して，明確な定義（表 1） を提示している．

ては必須となる．IgA はメサンギウムにほかの免疫

世界中の多数の病理医，臨床医によりコンセンサス

グロブリンに比し優位に沈着するが，そのほかにが得られた定義であり，有用性は高いと考えられる．

C3 の沈着を認めることが多い．C3 は 9 割以上の症

わが国より発表された「IgA 腎症診療指針第 3 版」

例に陽性となり，IgG ないし IgM は半数ほどの症例においても，病変の定義は Oxford 分類の定義にで陽性となる．C1q が陽性となる頻度は低く，強く

5）7）

従っている ．補追としてアトラスも追加され，病2）変の定義に詳細な解説が加えられている ．Oxford

陽性となった場合はループス腎炎を鑑別として考慮することになる8）．

分類において観察者間の一致率が高い病変として，

通常，IgA はメサンギウム領域に沈着するが，とメサンギウム細胞増多，全節性硬化，尿細管萎縮，きに糸球体の係蹄壁に陽性となる．増殖性変化が強間質線維化などの病変があげられる一方，一致率のい場合や，メサンギウム間入によりメサンギウム基低い病変として，癒着，分節性管内細胞増多，係蹄質が係蹄壁にも蓄積した場合などに認めるほか，内壊死，線維性半月体，細動脈硝子化などの病変が指皮下沈着や上皮下沈着を反映している場合もある．

5,6）．Oxford 分類の定義は現時点ではIgA はほかの免疫グロブリンに比し強く陽性となる

病理診断において実用に耐え得る明解な定義と考えものの，IgA の染色強度（intensity）は症例ごとに異られるが，個々の病変の判定に妥当かどうかに関しなり一定していない．糸球体の炎症がきわめて強いては今後のさらなる検証が必要である．

場合には IgA の沈着が少なくなるなど，IgA の沈着（3）光顕診断と糸球体数

量と組織障害度とは必ずしも相関しない．免疫染色

摘されているIgA 腎症における光顕所見の特徴は，糸球体ごとに，また同じ糸球体でも係蹄により病変の種類や程の強度により，IgA 腎症の疾患の活動性を判定することは妥当ではない．

度が異なることである．したがって，IgA 腎症におまた，IgA の糸球体への沈着が尿所見異常と結びいて適切な光顕診断を行うためには，光顕標本に含つかない場合も存在する．Suzuki ら9）は，腎移植のまれる糸球体の数が重要となる．標本内の糸球体がドナー腎について検討したところ，約 16％の症例に少ない場合には病変を過少または過大評価し，臨床IgA の沈着を糸球体に認めたと報告している．これ

所見と病理所見との乖離などを招く可能性がある．

らの症例の多くは尿所見に異常はなく，組織学的に

特に巣状に分布する病変の評価は要注意であり，管も糸球体に著変を認めていない．剖検例を用いた検内細胞増多（分節性・全節性）や管外性病変（細胞性討でもほぼ同様の結論が報告されている．尿所見に半月体・線維細胞性半月体）の検出は，標本に含まれ異常がない健常者においてもある一定の割合で IgAる糸球体数に依存する傾向があることが指摘されて沈着を認めることは，IgA 腎症の診断において念頭

5,6）

いる

．Oxford 分類では含まれている糸球体が 8 個未満の症例を不適切検体として解析から除外しているほか，わが国の「IgA 腎症診療指針第 3 版」におⅡ

理個以上の糸球体が含まれることが望ましいとしてい

3病

IgA 腎症では上記のようにさまざまな病変が出現に置いておく必要がある．

（5）電顕所見IgA 腎症の診断には，電顕は必ずしも必要ではな
35

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表1

病変の定義

◆糸球体病変◦びまん性（diffuse）：50％以上の糸球体に病変が分布．
◦巣状（focal）：50％未満の糸球体に病変が分布．
◦全節性（global）：糸球体係蹄の 50％以上の病変（分節性と全節性硬化の定義は下記参照）．
◦分節性（segmental）：糸球体係蹄の 50％に満たない病変（少なくとも糸球体毛細血管係蹄の半分が保持されている）（分節
性と全節性硬化の定義は下記参照）．
◦管内細胞増多（endocapillaryhypercellularity）：糸球体毛細血管腔内の細胞数の増加による細胞増多で，管腔の狭小化を伴う．
◦核崩壊（karyorrhexis）：アポトーシスや濃縮，断片化した核が存在．
◦壊死（necrosis）：フィブリンの滲出や核崩壊を伴った糸球体基底膜の断裂．壊死の基準を満たすには，これらの 3 つの病変のうち少なくとも 2 つの病変が必要（フィブリンの管外への滲出は最低限必要）．
◦糸球体基底膜二重化（GBMduplication）：糸球体基底膜が二重の輪郭を示す．管内細胞増多を伴っていてもいなくてもよい．
◦メサンギウム基質増加（increasedmesangialmatrix）：メサンギウムの細胞外基質の増加で，少なくとも 2 つの分葉においてメサンギウム領域の幅がメサンギウム細胞の核 2 個分を越える．
◦硬化（sclerosis）：細胞外基質の増加により毛細血管腔が閉塞した病変．硝子化や泡沫化を伴っていてもいなくてもよい．
◦癒着（adhesion）：糸球体毛細血管係蹄とボウマン囊の間の連続した領域．管外性病変や分節性硬化とは区別する．
◦分節性硬化（segmentalsclerosis）：すべての係蹄に及ばない糸球体係蹄の硬化．
◦全節性硬化（globalsclerosis）：糸球体のすべての係蹄が硬化．
◦虚脱／虚血糸球体（collapsed／ischemicglomerulus）：毛細血管係蹄の虚脱を示す糸球体．ボウマン囊壁の肥厚やボウマ
ン囊腔の線維化を伴う場合がある．
◦管外病変（extracapillarylesions）
は以下の亜型に分かれる．
・管外性細胞増殖または細胞性半月体（extracapillarycellularproliferationorcellularcrescent）：2 層を越える管外性細胞増殖があり，その成分として細胞が 50％を超える病変．さらに病変が糸球体円周に占める割合によりさらに層別される（＜10％，10～25％，26～50％，＞50％）．
・管外性線維細胞増殖または線維細胞性半月体（extracapillary fibrocellular proliferation or fibrocellular crescent）：細胞が 50％未満で細胞外基質が 90％未満の組合せからなる管外病変．さらに病変が糸球体円周に占める割合
によりさらに層別される（＜10％，10～25％，26～50％，＞50％）．
・管外性線維化または線維性半月体（extracapillary fibrosis or fibrous crescent）：90％以上の細胞外基質からなる
ボウマン囊円周の 10％を超える病変．さらに病変が糸球体円周に占める割合によりさらに層別される（10～25％，26～50％，＞50％）．虚血，荒廃糸球体は除く．
・半月体はボウマン囊円周の 10％を超える管外性病変．
◦メサンギウム細胞増多（mesangialhypercellularity）
は以下の亜型に分類．
・正常（normal）：メサンギウム領域に 4 個未満のメサンギウム細胞．
・軽度（mild）：メサンギウム領域に 4～5 個のメサンギウム細胞．
・中等度（moderate）：メサンギウム領域に 6～7 個のメサンギウム細胞．
・高度（severe）：メサンギウム領域に 8 個以上のメサンギウム細胞．
注意：最も細胞に富む領域を観察しおのおのの糸球体を評価する．
◆尿細管・間質病変◦尿細管萎縮（tubular atrophy）：尿細管基底膜の肥厚とともに尿細管の直径が減少．皮質において障害尿細管を％で評価（5％ごとに切り上げて表記）．
◦間質線維化（interstitial fibrosis）：尿細管を除く皮質において，細胞外基質が増加．病変の皮質に占める割合にて評価（5％ごとに切り上げて表記）．
◦間質炎症（interstitialinflammation）：皮質の間質における炎症細胞浸潤．病変の皮質に占める割合にて評価（5％ごとに切り上げて表記）．炎症が間質の線維化領域に限局しているかどうかを記載する．
◦赤血球円柱：尿細管管腔内に赤血球により完全に充満．20％以上の尿細管に認める場合に記載する．
◦急性尿細管傷害（acutetubularinjury）：基底膜の肥厚を伴わずに近位尿細管上皮が扁平化．
◆血管病変◦動脈病変（arteriallesion）：最も高度の病変にて評価．小葉間動脈と弓状動脈と分けて評価する．小葉間動脈は皮質内，
弓状動脈は皮髄境界に位置する動脈をいう．内膜肥厚（intimalthickening）
は内膜の厚さを中膜の厚さと比較し，内膜肥
厚なし，内膜肥厚あり（中膜厚より薄い），内膜肥厚あり（中膜厚を越える）の 3 段階にて評価．
◦細動脈硝子化（arteriolarhyaline）：硝子化を示す細動脈の割合を 0，1～25％，26～50％，＞50％の 4 段階にて評価．
（文献 5）
より引用，改変）

36

Ⅱ．診

断

度沈着物
（EDD：electron dense deposit）を認めるこサンギウム細胞増多，②分節性硬化（癒着を含む），とは，IgA 腎症を診断するうえで重要なエビデンス③管内細胞増多（全節性ないし分節性），④間質線維となる．メサンギウムに認める EDD はごく少量か化・尿細管萎縮の 4 つが取り上げられている5,6）．

ら高度なものまで症例によりさまざまであり，典型

Oxford 分類の発表以後，続々と検証研究が発表さ的にはパラメサンギウム領域にボウマン囊腔に向れ て い る が， 腎 機 能 予 後 の 予 測 に 有 用 と す る 論

かって半球状に突出する大型の EDD を認める．メ

文11～14）から病理所見は予後予測には関連しないとサンギウムにはほぼすべての症例に EDD を認めるする論文15）まで，その評価はさまざまに分かれていが，メサンギウムのほかに内皮下，上皮下，基底膜る．有用とした論文のなかでは，メサンギウム細胞

8）内にも沈着を認めることがある ．内皮下沈着は分増多や管内細胞増多については，予後との明らかな節状の分布で，パラメサンギウム沈着から内皮下に関連を見出せないとするものもあるが，尿細管萎

向かって進展するような局在を示すことが多い．

縮・間質の線維化については予後との相関を指摘す

MPGN 様の光顕像を示す場合には，内皮下沈着ととる報告が多く，D’Amico の検証結果10）とも一致をみもにしばしばメサンギウム間入や基底膜の二重化をている．しかし，Tsuboi らの報告によると，腎生検随伴する．上皮下沈着は比較的小型で疎に分布する時の腎機能が eGFR 60 mL／ 分／1.73 m2以上の症例ことが多く，上皮下に hump 様の大型の EDD を認

98 例では，10 年間の観察においても全節性硬化，間める場合には，ブドウ球菌などによる感染性糸球体質線維化ともに多変量解析において危険因子として腎炎との鑑別が重要となる．糸球体基底膜にはしば選ばれていない16）．生検時にすでに腎機能低下を示しば菲薄化がみられ，ときには層状化を認める．菲

す症例が含まれているため，その影響を反映してい薄基底膜病や Alport 症候群との鑑別が問題となる

る可能性は否定できない．

が，IgA 腎症に認める糸球体基底膜の変化は広範で（2）半月体はなく，限局的であることが特徴である．

Ⅱ

理と独立して予後とかかわりのある病変として，①メ

3病い．しかし，電顕にてメサンギウム領域に高電子密Oxford 分類の問題点の 1 つとして，これまで IgA腎症の進展にかかわる病理パラメーターの 1 つとし

2）組織所見と腎機能予後て着目されてきた半月体が取り上げられていない点があげられる．Haas は，組織学的活動度により 5 段

腎生検によって得られた組織所見と腎機能予後と階のグレードにより評価を行っている17）．半月体をの関連について，多数の論文が報告されている．

有し，かつ grade ⅢないしⅣの症例の予後は最も不D’Amico は過去 20 年の論文より 23 のレベルの高い良であり，経過観察期間 5 年で約 70％の症例が末期論文を選択し，両者の関連について検証を加えてい腎不全に至るとしている．一般的に半月体が目立つ

10）る ．多数の多変量解析で有意な危険因子とされた症例は急速進行性の経過をとることが多い．Oxford

strong predictor として，全節性ないし分節性硬化，分類では eGFR 30 mL／ 分／1.73 m2未満の症例や観高度の尿細管間質病変が指摘されている．多数の単察期間が 1 年未満の症例を適応基準外としているた

変 量 解 析 と い く つ か の 多 変 量 解 析 に て 選 ばれ ため，多数の糸球体に半月体を有し急速に腎機能が低weak predictor には，高度の管外細胞増殖，高度の下した症例が除外されている可能性がある．腎機能細動脈硝子化，蛍光抗体法における係蹄壁への IgA

予後にかかわる病変に半月体が選ばれなかったこと

沈着が選ばれている．球状硬化と間質の線維化は，と症例の選択基準との関連が否定できない．Kata-

多変量解析を行った多数の論文に加え，単変量解析

fuchi らは，702 例の IgA 腎症患者を，Oxford 分類がなされているすべての論文で選ばれており，きわの症例選択基準に該当する 416 例と 12 カ月以内に末めて強い相関が認められる．

期腎不全に至った症例など症例選択基準を満たさな（1）糸球体病変および間質線維化・尿細管萎縮

い 286 例 の 2 群 に 分 け， 管 外 性 病 変 の 観 点 か ら2009 年に発表された Oxford 分類では，臨床所見

Oxford 分類の妥当性について検証を加えている18）．
37

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

702 例のすべての患者を対象とした多変量解析で見解が得られていない．

は，間質線維化・尿細管萎縮に加え，管外性病変の末期腎不全との有意な関連が示されている17）．さら
に単変量解析では，管外増殖病変と腎生存との関連

3）小児 IgA 腎症の病理所見

は Oxford 分類の症例選択基準を満たす群では認め

小児期発症 IgA 腎症は，発症様式，予後，高血圧ないが，基準を満たさない群では有意と報告していなどの合併症などの臨床所見において成人発症例とる．すなわち，Oxford 分類の解析対象をより幅広い差異があるといわれている．病理像においても両者症例とした場合，管外増殖病変が予後因子として選にはいくつかの相違点が報告されている．メサンギ

ばれる可能性が示唆される．

ウム増多，管内細胞増多は小児 IgA 腎症により強軽症例から重症例までさまざまな症例を対象にしく，一方でメサンギウム基質の増加，糸球体硬化，たわが国の「IgA 腎症診療指針第 3 版」では，予後間質線維化，動脈ないし細動脈硬化などの血管病変と関連する組織病変として，全節性硬化，分節性硬は成人例に目立つ21,22）．糸球体の増殖性変化は小児化に加え，細胞性半月体，線維細胞性半月体，線維例に，慢性病変は成人例により強く出る傾向を認め

7）性半月体が選ばれている ．また，146 人の成人 IgAる．これらの差異は加齢による影響のほか，発症か腎症患者を対象としたカナダからの報告においてら生検までの時期を反映している可能性もある．

も，多変量解析において予後と相関する病変として予後との相関については，Oxford 分類に用いた

糸球体球状硬化，尿細管萎縮・間質線維化とともにコホートにおいて小児例 59 例（4～17.9 歳）と成人例

19）

半月体が選ばれている ．しかし，Oxford 分類と同206 例（19～73 歳）を比較検討した解析では，Oxford

様に半月体が腎機能予後と関連しないとする検証論分類にて選ばれた 4 つのパラメーターについて年齢も報告されており，半月体の取り扱いにつによる相違はなかったと報告している19）．日本からいては多数かつ幅広い症例を対象としたさらなる検報告された Shima らによる Oxford 分類に対する検討が待たれる．

証では，腎機能予後と関連する組織所見として，メ（3）免疫グロブリン沈着

サンギウム細胞増多，管内細胞増多，尿細管萎縮・文

11～13）

Oxford 分類では光顕所見を病理学的パラメー

間質線維化，半月体が単変量解析にて選ばれていターとして用い，免疫複合体の沈着についての解析

る23）．Halling によるスウェーデンからの報告24）におは行われていない．Bellur らは Oxford 分類と同じ

いても同様の結論を得ており，小児における特徴を

コホートを用いて，免疫グロブリン沈着の臨床病理反映しているものと思われる．

20）

学的意義を検討している ．メサンギウムに加え糸球体係蹄壁への IgA 沈着や IgG 沈着の共存は，メサ

引用文献

ンギウム増多ならびに管内細胞増多と有意な関連を

1. Sugiyama H, et al. Clin Exp Nephrol 2013；17：155—73.
2. 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業：進行性腎障害に関する調査研究班報告 IgA 腎症分科会 IgA
診療指針―第 3 版―補追 IgA 腎症組織アトラス．日腎会誌
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3. Hennigar RA, et al. Silva’s Diagnostic Renal Pathology. Cambridge 2009；pp127—77.
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5. Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, The Oxford classification of IgA nephropathy：pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int 2009；76：546—56.
6. Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, The Oxford classification of IgA nephropathy：rationale, clinicopathologicalcorrelations, and classification. Kidney Int 2009；76：534—45.
7. 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業：進示したと報告している．臨床的には免疫抑制薬の使用頻度との相関を認めているが，糸球体の細胞増殖が目立つことを反映しているものと思われる．半月体，分節性硬化，間質線維化・尿細管萎縮などのほかの病理学的パラメーターとの明らかな関連は認められず，診断時の蛋白尿量や腎機能とも有意な相関は認めていない．腎機能予後についても多変量解析
において関連は認めていない．ただ，D’Amico10）は，
IgA の係蹄壁沈着と腎機能予後について，単変量解析にて 8 論文中 4 論文に，多変量解析にて 3 論文中
1 論文に有意な相関をみたと報告しており，一定の
38

Ⅱ．診
17.
18.
19.
20.
21.

Haas M. Am J Kidney Dis 1997；29：829—42.
Katafuchi R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011；6：2806—13.
Walsh M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010；5：423—30.
Bellur SS, et al. Nephrol Dial Transplant 2011；26：2533—8.
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23. Shima Y, et al. Pediatr Nephrol 2012；27：783—92.
24. Halling SE, et al. Nephrol Dial Transplant 2012；27：715—22.

Ⅱ3病
理

行性腎障害に関する調査研究班報告 IgA 腎症分科会 IgA
診療指針―第 3 版―．日腎会誌 2011；53：123—35．
8. Hass M. Heptinstall’s Pathology of the Kidney, 6th ed., vol. 1（Lippincott Williams & Wilkins）2007；pp423—86.
9. Suzuki K, et al. Kidney Int 2003：63：2286—94.
10. D’Amico G. Semin Nephrol 2004；24：179—96.
11. Herzenberg AM, et al. Kidney Int 2011；80：310—7.
12. Shi SF, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011；6：2175—84.
13. Yau T, et al. Am J Nephrol 2011；34：435—44.
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15. Alamartine E, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011；6：2384—
88.
16. Tsuboi N, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010；5：39—44.

断

39

Ⅱ 診

断

4

重症度分類

要

約

重症度分類は予後の予測や治療法の選択に有用なものでなければならない．これまで多くの重症度分類が報告されてきたが，統一された分類が待ち望まれていた．国内では「IgA 腎症診療指針第 3 版」，
国際的には Oxford 分類が発表され，今後はこれらを中心に IgA 腎症症例の診療がなされるであろう．
両者ともに問題点を含んでおり，今後の検証に基づいて改変されるべきものである．

1）背景・目的

2）Oxford 分類以前の重症度分類

IgA 腎症の重症度分類については，これまで数多（1）組織重症度分類

く報告されており，各々の研究者がそれぞれの施設

Oxford 分類以前の，引用頻度の高い組織重症度

で独自の重症度分類に基づき治療方針を決定してき分類を表 1 にまとめた．分類法により grading を表．2009 年，A Working Group of the Interna-

1A に，scoring を表 1B に分けてまとめた．それぞtional IgA Nephropathy Network と the Renal

れの分類法について，時代の流れにそって解説する．

Pathology Society による Oxford 分類が発表され▶ A. Grading system（lumped system）
による分

1,3～15）た

16,17）

た．今後は IgA 腎症の国際分類として，Oxford

類

分類が中心的位置を占めることになると思われる．

grading system は複数の病変についてその程度

さらに 2011 年にはわが国の厚生労働科学研究費補や％などを組み合わせ，その総合評価で重症度を分

助金難治性疾患克服研究事業

進行性腎障害に関す類するものであり，塊状システム（lumped system）

る調査研究班 IgA 腎症分科会による「IgA 腎症診療ともいう．以下に主な grading system による組織重指針第 3 版」が発表され，臨床的重症度分類，組織症度分類について解説する．

学的重症度分類，これらを組み合わせたリスク表が提案された．

IgA 腎症における grading による分類を最初に報告したのは Lee SM らである．1982 年，IgA 腎症 20

本稿ではまず，Oxford 分類以前に報告され，引用例を対象に組織重症度分類と予後の関係についての頻度の高い重症度分類を組織学的重症度分類，臨床検討結果を報告した1）．彼らは組織分類として 1972

的重症度分類，臨床と組織を組み合わせた重症度分

年の Meadow らによる Henoch—Schönlein 紫斑病

類に分けて概説し，次に Oxford 分類，「IgA 腎症診（IgA 血管炎）性腎炎の分類2）に準じたものを用い，療指針第 3 版」についてはそれぞれ別箇にその概要

この分類は予後の予測に有用であったと述べていを解説した．また Oxford 分類の validation study にる．彼らの研究は，対象症例数は 20 例と少ないもの

ついても説明を加えた．

の，紫斑病性腎炎と IgA 腎症との組織学的類似点に着目し，Meadow らの分類を IgA 腎症に応用した初めての報告として注目に値する．表 1A には参考と

40

Ⅱ．診

表1 A
著者

主な組織重症度分類 grading system
対象

組織分類の内容
Grademesangial change
88 例：紫斑
Meadow2）
病性腎炎

GlomerularchangesⅠ

Ⅱ

Ⅲ

Mostly normal.
Occasional small
area of mesangial
thickening with／without minor fociof hypercellularity＜50％ ofglomeruli show
localized area ofmesangial
sclerosis andhypercellularity

Mild but diffuse
increase of
mesangial
cellularity andmatrixNone

Rare

Occasional

mesangial change
GlomerularchangesNone
AbsentⅠ

AbsentⅡ

Mostly normal.
Less than half ofOccasional slight
glomeruli show
mesangial thicken- localized mesaning with or without gial proliferation
hypercellularity
and sclerosis

crescent

20 例

Rarelysclerosis

Tubular and interstitial changes

Lee HS3）

142 例

GlomerularchangesGrademesangial
proliferation
crescent／
segmental lesions＊
segmental lesions；sclerosis, adhesion,
necrosis
crescent／
segmental lesions／
total glomerularsclerosis

AbsentAbsentⅠ

Ⅱ＜50％ ofglomeruli

Absent＜15％ ofglomeruli

Absent187 例：
3 年以上
Follow up

Arteriolar lesions
群
メサンギウム細胞増殖，
基質増加
糸球体病変
硬化・半月体形成・
ボウマン囊との癒着

IgA 腎症診療指針第 3 版

Haas5）

244 例

Glomerularchanges

軽度

軽度＜10％ ofglomeruliなし
著変なし

Normal or＜50％
of glomeruli

crescent／sclerosis（segmental or global
sclerosis）
Grade
半月体／分節性硬化／
Glomerular
全節性硬化を有する
changes
糸球体
Subclass
mesangial
hypercellularity
endocapillary
proliferation
Glomerularcrescent（cellular orchangesfibrocellular）

Ⅱ＞50％ ofglomerulior＜25％ ofglomeruli

Absent＞50％ ofglomeruli

Frequently

Conspicuous

in many biopsies
Ⅳ

Widespread
Ⅴ

Marked diffuse
mesangial
proliferation andsclerosis

Similar to Ⅳ but
more severe≦45％ ofglomeruli
Partial or totalfrequent
Tubular atrophy,
Focal interstitialinterstitial
edema andinfiltrate occasion- inflammation, andally present.
occasional
Tubular atrophy
interstitial foam
rare
cells
Ⅲ
Ⅳ

＞45％ ofglomeruli
Partial or totalfrequent

4

なし

Similar to Ⅳ but
more severeⅤ＞50％ of glomeruli＜50％ ofglomeruli

中等度，びまん性
10～30％ ofglomeruli
軽度Ⅲ＞75％ ofglomeruli

高度，びまん性≧30％ of glomeruli
and
硬化部位を加算→全糸球体の 50％以上
高度
Ⅳ
Ⅴ
あり

25～49％ ofglomeruli

50～75％ ofglomeruli＞75％ ofglomeruli

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

25～49.9％ ofglomeruli

50～74.9％ ofglomeruli≧75％ of glomeruli

ⅠⅡno or minimal

minimalⅢ＜50％ ofglomeruliⅣ≧50％ ofglomeruliⅤ

may be present
AbsentAbsentmay be present

G2（moderate）
Moderate focal or diffuse
mesangial proliferation
and／orfocal segmental sclerosis
and／orendocapillary proliferation
and／orcellular crescents＜50％ of glomeruli

global sclerosis≧40％ ofglomeruli≧40％ of corticalarea（Subclass Ⅴの診断には，この所見を最優先する）
G3（severe）
cellular crescents≧50％ of glomeruli
and／orglobal glomerulosclerosis＞1／3 ofglomeruliorfibrous crescemts＞1／3 of glomeruli
and／ordiffuse segmental sclerosis≦1／3 of cortical area

＞1／3 of cortical area

Focal and segmental

Tubular atrophy

437 例

Ⅱ

なし

＜25％ ofglomeruli

sclerosis

Manno6）

Similar to Ⅳ but
more severea）absent or minimal
more than minimalb）more than minimal
more than minimal
予後比較的良好群
予後比較的不良群
予後不良群

Absent
予後良好群

Ⅰmesangial
proliferation

再現性の
検討

なし

尿細管・間質・血管病変
Grade
Lee HS4）

Not often
Ⅲ
Diffuse mesangial
proliferation andthickening withfocal andsegmental
variation
Occasional（and adhesions）

Ⅴ

50～75％ ofglomeruli

Interstitial fibrosis／tubular atrophy

IgA 腎症診療指針第 2 版

ⅣMarked diffuse
mesangial
hypercellularityand lobular stalkthickening.
Sometimes,
polymorphonuclear leucocytes≦50％ ofglomeruli

重症度分類

adhesions or
crescents
segmental and global
sclerosis
Tubular or interstitial damage
Grade

Lee SM1）

断

Grade

G1
（mild）

Glomerularchanges

Normal glomeruliorslight increase in mesangial matrix
and／or cellularity

Tubular
atrophy andInterstitial
fibrosis

None

なし

なし

41

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表1 B

主な組織重症度分類 scoring system

著者

対象

Scoring の内容

mesangial proliferation
Glomerularmesangial lesions
index
mesangial sclerosis（0～6） focal segmental glomerular sclerosis％ of obsolescent glomeruli
Other glomerularlesions％ of crescentic glomeruli
Tubular tubular atrophy
5 年後に再生Globalindex
7）
検を受けた optical score
Alamartine（0～4） tubular necrosis
73 例（GOS 0～20）
Interstitial interstitial cellular infiltrates
index
interstitial edema（0～5） interstitial sclerosis
Vascular subendothelial deposit
index
intimal proliferation（0～5） vascular thrombosis
Score
0
1
2
mesangial cellularity：number of cells per periph1 to 3
4 to 6
7 to 10eral lobule
mildmoderate
mesangial matrix increasenone
focal—
segmental
Glomerularsegmental or global
total score
capillary narrowing or disruption：％ of involved
none
＜25％
26～50％（0～18）
glomeruli
glomerulular sclerosis：％ of involved glomeruli
absent＜25％
26～50％
cellular crescent：％ of involved glomeruli
absent＜25％
26～50％
fibrous adhesion：％ of involved glomeruli
absent＜25％
26～50％
interstitial fibrosis：involved ％ of the biopsy area absent＜25％
26～50％
interstitial infiltrates：involved ％ of the biopsy
absent＜25％
26～50％
area
tubular atrophy：involved ％ of the biopsy areaabsent＜25％
26～50％
red blood cell casts：％ of involved tubules
absent isolated＜10％proteinaceous casts：％ of involved tubules
absent isolated＜10％
diffuse mildInterstitial interstitial edema：involved ％ of the biopsy area absent mild focal
or
focal
Total
total scoremoderate
histopatho（0～24）
moderate：
logic score
148 例
Radford8）
with（0～60）
tubular dilatation
absentmild
flattening of
tubularepithelium
diffuse mild
tubular cell vacuolization
absent mild focal
or focalmoderate
vascular sclerosis：involved ％ of
absent＜25％
26～75％
lumenal diameterinterlobular intimal thickening：％ of medial thicknormal＜25％
26～50％
vessels ness

0～2
0～2
0～2
0～2
0～2
0～2
0 or 10～20～20～20 or 1
3

再現性の
検討

なし

＞10
extensive anddiffuse
＞50％
＞50％
＞50％
＞50％
＞50％
＞50％
＞50％
≧10％
≧10％
diffusesevere：diameter
exceeded that ofglomeruli

なし

sevre anddiffuse＞75％＞50％

medial hypertrophy：medial thickenormal
mildmoderatesevereness relative to the vascular caliber
vascular sclerosis：involved ％ of
absent＜25％
26～75％＞75％
lumenal diameter
hyalinization：involved ％ of lumenalarterioles
absent＜25％
26～75％＞75％
diameterintimal thickening：％ of intimal thicknormal＜25％
26～50％＞50％
ness to medial thickness
glomerular
normalborderline
positiveMib—1（antibody against Ki—67
antigen）
immunostaining
interstitium
normalborderline
positive
Index of grade
（G）
0
1
2
3
endocapillary proliferation, mesangial
one
two
Endocapillary change
three or more
reticularization, mesangiolysis, fibrin absent segmental segmental（Gen）
lesionthrombi, tuft necrosis
lesionlesionescaped exudates into urinary space,one
two
Extracapillary change rupture of glomerular basement memthree or moreabsent segmental segmental
Gradingbrane, inflammatory cells in urinary（Gex）lesionlesionlesionspace, cellular crescent
Glomerular grade（Gg）
0～6
Tubulointerstitial grade edema, inflammatory cell infiltration,
focal andabsentscattereddiffuse（Gint）
tubulitis
local
Total grade G
0～9
Index of stage
（S）
0
1
2
3
sclerotic area of converting global sclerosis
matricial increase due to mesangial
Endocapillary change cell proliferation, mesangial interposiless thanmore thantion, segmental sclerosis, global scle- absent（Sen）
30～60％
30％
60％
rosis, collapse
PAM—collagenous matrix in the urinary space
matricial increase dut to adhesion,
Extracapillary change
Staging
fibrocellular crescent, fibrous crecless thanmore than（Sex）absent30～60％
sent, psuedotubularization
30％
60％
Glomerular stage（Sg）
0～6
Tubulointerstitial stage
focal andinterstitial fibrosis
absentscattereddiffuse（Sint）
local
Total stage S
0～9
Score
0
1
2
3
4
glomerular hypercellularity index：accoring to an average of glomerular
―
1～1.9
2～2.9
3～3.9
4
hypercellularity indices in each biopsy
Glomerular （hypercellularity index in each glomerulus（－）（0％） （1～24％）（25～49％）（≧50％）
score：％ of hypercellularity area of glomerular area）（1～12）
segmental lesions：％ of glomeruli with segmental
absent1～9％10～24％
25～49％≧50％
sclerosis, crescent and tuft adhesion
global sclerosis：％ of involved glomeruli
absent1～9％10～24％
25～49％≧50％
Total scoreinterstitial fibrosis：involved ％ of the cortical（1～27）
absent 1～24％
25～49％≧50％
Tubulo— areainterstitialinterstitial cell infiltration：involved ％ of the cortiscoreabsent 1～24％
25～49％≧50％
cal area（0～9）
tubular atrophy：involved ％ of the cortical area absent 1～24％
25～49％≧50％
Vascular Index of vessel wall thickening：％ of involved
absent1～9％10～24％≧25％
vessels
score（0～6） Index of hyaline change：％ of involved vessels
absent1～9％10～24％≧25％
Vasculartotal score（0～18）

Shigematsu9）

Katafuchi10）

42

248 例

あり

Ⅱ．診

断

して最上段に Meadow らの組織分類をとりあげた．

死性かつ慢性進行性過程と関連した最も重篤な病変

基本はメサンギウム細胞増多，メサンギウム領域のであると述べている．また，間質尿細管病変は糸球拡大，癒着または半月体の程度に応じた分類であ体病変と密接に関係しており，これらの病変を分類り，これに間質，尿細管変化を加味したものとなっに加味すると複雑になり，広く臨床応用されるのにている．

際して妨げになると述べている．彼らはさらに対象

Ⅱ

1987 年には韓国から Lee HS らが IgA 腎症 142 例からランダムに 50 例を抽出し，3 人の病理学者の分を対象に，Lee SM らと同様，Meadow らに準じた類診断の再現性をκ Statistics で検討した．κ値は分類を用いた臨床病理学的検討を行い，この組織分

0.59～0.73 と観察者間の診断再現性は良好であった．

類は腎生検時の臨床所見と関連し，その後の進行を結論として，Refined HS Lee の分類は IgA 腎症の予予知する最適の指標であると報告した ．その理由

後の評価に有用であり，単純で再現性がよいため，として，IgA 腎症の病変のうち予後不良因子として広く応用されるに値する理想的な分類であると述べ知られている高度メサンギウム増殖，硬化糸球体，ている．

半月体，癒着，動脈硬化，間質線維化などは，互い「IgA 腎症診療指針第 3 版」の組織学的重症度分類に 関 連 し 合 っ て 予 後 不 良 因 子 と な っ て い る が，は，この分類に類似しているため表 1A にあげた．

Meadow らの criteria に基づくこの分類はこれらす1997 年に報告された Haas の分類も引用頻度が高べての病変を包括しているためであると述べている．

い5）．彼らは 1980～1994 年に診断された IgA 腎症

IgA 腎症分科会「IgA 腎症診療指針第 2 版」はこ

244 例を次のように分類した．SubclassⅠは微小変の時期のこれらの論文の分類に類似しており，参考化（n＝39，16％）， Ⅱ は 巣 状 分 節 性 糸 球 体 硬 化 症のため表 1A にあげた．

（FSGS）（n＝18，7％），Ⅲは巣状増殖性糸球体腎炎

2005 年，Lee HS らは，それまでの彼らの分類を（n＝110，45％），Ⅳはびまん性増殖性糸球体腎炎（n大幅に改変し，Refined HS Lee の分類と名づけ，予＝42，17％），Ⅴは高度慢性化糸球体腎炎（n＝35，

4）後との関係について報告した ．主な改変は半月体／14％）．Ⅰ，Ⅱでは半月体はなく，Ⅲ，Ⅳでは半月体

分節性硬化／全節性硬化を示す糸球体の％によりがみられる場合もある．Ⅴは皮質の 40％以上の尿細gradeⅡ～Ⅴに分けたこと，grade Ⅲ～Ⅴではメサ

管 萎 縮 の 所 見 を 優 先 し て 分 類 す る． こ の 分 類 はンギウム細胞増多を無視した点である．すなわち糸grading ではなく，subclass となっていることは特球体病変をメサンギウム増殖（A）と半月体／分節性筆すべきである．すなわち，Lee SM や Lee HS の分

硬化／全節性硬化を示す糸球体が全糸球体に占め類のように，単に病変の％で分けられているのではる％（B）に 着 目 し，gradeⅠ は 正 常 か A が 巣 状，

なく，それぞれの subclass が，ある特徴をもっていgradeⅡは A がびまん性，または B が＜25％．grade

る．主要評価項目を末期腎不全とした腎予後との関

Ⅲ～Ⅴまでは B により 25～49，50～75，＞75 と分係は 244 例中，1980～1992 年までの 109 例に絞って類した．これまでは糸球体病変と間質尿細管血管病

検討されているが，subclassⅠとⅡは予後良好，Ⅲ変を組み合わせて分類されていたが，この分類では予後中等度不良，ⅣとⅤは予後不良の 3 段階に分は，grading の根拠を糸球体病変に限り単純化した．

かれた．しかし彼らはⅠとⅡ，ⅣとⅤは区別すべき

糸球体 grade は腎生検時の臨床所見とよく相関し，理由があると述べている．SubclassⅠには nephrotic

また腎死（ESRF）または血清クレアチニン値（Cr）のlevel の尿蛋白を示した症例はいなかったのに対し，2 倍化を主要評価項目とすると，糸球体 grade は単

subclassⅡでは 83％の症例が nephrotic level の尿蛋

変量ならびに多変量解析において有意な予後不良因

白を呈しており，両者は明らかに病態が異なるとし子であった．彼らは，メサンギウム細胞増多の評価ている．彼らの分類の subclassⅡは IgA 腎症のなかは主観的であること，可逆性である可能性があるこ

でもかなり特殊な病態ではないかと推測する．まと，必ずしも予後不良因子とは限らないと考察してた，subclass Ⅳは細胞性あるいは線維細胞性半月体

いる．これに反して，半月体と分節性硬化は急性壊のような活動性病変を有するのに対し，Ⅴでは慢性
43

重症度分類

3）

4

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

硬化性病変が主体であるため，治療法の選択上，区のメサンギウム増多，分節性硬化，管内増殖，細胞別すべきである．

性半月体が and／or でつながっており，G3 は 50％以

彼らは自分たちの subclass 分類が比較的単純であ上の糸球体にみられる細胞性半月体，1／3 以上の糸り，広く普及している WHO のループス腎炎の class

球体にみられる全節性硬化または線維性半月体，び分類に類似していると述べている．彼らは，価値あ

まん性分節性糸球体硬化が and／or でつながっておる組織分類とは利用する際に簡単であるのみでな

り，G2，G3 に関しては分類の定義そのものがわかく，予後や治療反応性を予測するのに有用でなけれりにくい．

ばならず，その意味で自分たちの新しい subclass 分▶ B. Scoring system（split system）による分類

類は価値があることを強調している．
彼らの subclass 分類は確かに簡単でわかりやす

し，その合計をその症例の組織重症度としてスコア

く，それぞれが独立した病態を表しているようにもで表すものである．split system による分類ともい思われる．しかし subclassⅡはあたかも FSGS のよう．以下に主な scoring system について解説する．

うであり，この subclass に属する症例を IgA 腎症と1990 年に Alamartine らは再生検を受けた IgA 腎診断してよいかは疑問である．
2007 年には Manno らが独自の 3 段階の組織分類
6）44

Scoring system は種々の病変を個別にスコア化症 73 例を対象とし，独自の定量的スコア global optical score（GOS）を考案して，スコアの推移から IgAの有用性について報告した ．対象は 1971～2006 年

腎症の進行の病態を推測した7）．GOS とは糸球体までに腎生検で IgA 腎症と診断された 437 例で，研（メサンギウム増殖，メサンギウム硬化，巣状分節性究デザインは後ろ向き研究である．検討した予後因

硬化），間質（細胞浸潤，浮腫，線維化），尿細管（萎子は年齢，性，血尿の有無，高血圧の有無，Cr，尿縮，壊死），血管（硝子化，内膜肥厚，血栓）の種々の蛋白と組織分類で，組織分類は Lee SM による 5 段

病変について定量的にスコア化し，その合計であ階分類と彼ら独自の 3 段階分類を用いた．末期腎不る．初回生検と再生検時の GOS の比較では，改善は全を主要評価項目とし，単変量，多変量解析を行っ

3 例（4％）にすぎず，変化なし 30 例（41％），軽度増

た．平均観察期間は 107.6 カ月で，5，10，15，20 年

悪 23 例（32％），増悪 17 例（23％）であった．病理学

腎生存率はそれぞれ 94.1，82.1，73.1，60.3％であっ的増悪としては，主に糸球体外，特に血管病変が増た．独立した末期腎不全の発症リスクとなったの悪していたことから，IgA 腎症は緩徐に進行する疾は，肉眼的血尿を伴わない顕微鏡的血尿，Cr（1.0患であり，慢性腎不全への進行には血管病変が重要

mg／dL 上昇するごとに末期腎不全のリスクが 1.5な役割を果たしているという結論に達した．彼らの倍），一日尿蛋白（1 g 増加するごとに末期腎不全のスコアでは糸球体，尿細管，間質，血管の 4 つの要リスクが 1.28 倍），および組織 grade（末期腎不全へ素を網羅する多岐の病変にわたり詳細な解析がなさのリスクは 5 段階分類では 1 上がるごとに 1.74 倍，れている．スコア化により病変の量的変化を把握し

3 段階分類では 1 上がるごとに 5.95 倍）であった．以

やすい反面，病変の内容が把握できない欠点があ

上の結果より彼らは，独自の 3 段階分類はほかの分る．また各病変のスコアの具体的定義が明確にされ類より単純で，末期腎不全へのリスクと関連しておていないことが難点である．さらに，283 例中，再り，ハイリスク群の同定や，ランダム化比較試験な

生検を受けた症例 73 例を対象としており，再生検とどにおいて均一なグループへの層別化の際に有用でいうバイアスがかかっている可能性がある．特に 7あるという結論に達した．彼らは，この研究は症例

例は再生検の理由が急速な腎機能の低下であり，こ数が多いこと，長期フォローアップがなされている

れらの症例はバイアスの原因になり得る．したがっこと，末期腎不全を主要評価項目としていること，て結果の解釈に関しては慎重にならざるを得ない．

多変量解析により交絡因子の調整をしていること，

1997 年には Radford らが IgA 腎症 148 例を対象などの点で価値のある研究であると述べている．しに，糸球体について 6 病変，間質尿細管 8 病変，血かしながら，組織分類自体に関しては，G2 は中等度管については小葉間動脈と細動脈に分けてそれぞれ

Ⅱ．診3 病変，総計 20 病変についてスコア化し，種々のス8）断化があげられている．それぞれの病変は半定量的にコアと腎予後の関係について検討した ．主要評価

0～3 の 4 段階に分けられる（表 1B）．具体的には，

項目は末期腎不全で，Kaplan—Meier 法による単変腎生検組織における個々の糸球体について Gen，

量解析では 5 年腎生存率は 79％，10 年腎生存率は

Gex，Sen，Sex を点数化し，Gen と Gex の合計を糸67％であった．Cr 上昇，高血圧，尿蛋白，histo-

球体数で除したものを Glomerular grade（Gg）とし，pathologic total scores 11 以上，glomerular total

Sen と Sex の合計を糸球体数で除したものを Glo-scores 5 以上，tubulointerstitial scores 8 以上，

merular stage（Sg）とする．Final histological gradevascular total scores 5 以上は有意に腎死と関連しとステージは，それぞれ Gg と Gint の合計，Sg とていた．Cox 比例ハザードモデルによる多変量解析

Sint の合計とするものである．Shigematsu は，このでは，high total glomerular score，Cr 上昇，年齢分類により IgA 腎症の進展過程を正確に把握するこが若いことが腎死の有意なリスクとなった．以上のとができ，ひいては治療法の選択やフォローアップ

結果より彼らは，この scoring は IgA 腎症やそのほ中の管理に関する重要な情報を与えると述べている．

かの糸球体疾患の臨床研究における複合的組織スコ

1998 年，Katafuchi らは IgA 腎症 248 例を対象に

アの基礎となり得るものであると述べている．彼ら

した後ろ向き研究にて，細胞増殖度（メサンギウ

は腎臓の構成要素のそれぞれについて多種類の病変

ム＋管内増殖），分節性病変（半月体，分節性硬化，をスコア化することにより詳細な病理学的評価をし癒着）の％，全節性硬化の％によりそれぞれ点数化ている点，スコア 0～3 の定義を明記している点で評し，その合計を 1～12 までの点数で表した糸球体ス

価に値する．この研究では，多種類の病変のうち糸コアを考案し，腎予後との関連を検討した10）．末期球体病変が最も重要な予後不良予測因子であった．

腎不全を主要評価項目とすると 5 年腎生存率は

彼らは多くの腎疾患で，間質尿細管病変は予後不良

87.8％，10 年腎生存率は 64.8％であった．糸球体ス

因子として広く受け入れられているが，IgA 腎症に

コア 3 以下，4 と 5，6 と 7，8 以上をグループⅠ～

限っては，糸球体病変のほうが予後予測に有用でⅣとすると各グループの 5 年腎生存率は 100，98.1，あったと述べている．

80.7，43.5％，10 年腎生存率は 95.8，56.5，50.3，
36.2％であった．また，尤度比検定による糸球体ス

学的 grade：G）と慢性病変（組織学的 stage：S）から

コアと，トータルスコア（糸球体，間質尿細管，血管9）なる組織分類を提案した ．糸球体では急性病変と病変のスコアの合計）の比較では糸球体スコアのほ慢性病変をそれぞれ管内病変と管外病変に分け，そうが強く腎予後との関連を示した．さらに，糸球体

れぞれ半定量的に点数化するものである．急性管内

スコアに関しては 3 名の観察者がランダムに選択さ

病変
（Gen）
として管内増殖，メサンギウムの網状化，れた 100 例について 2 回ずつスコア化し，κ Statis-

メサンギウム融解，フィブリン血栓，係蹄壊死があtics により，観察者内再現性と観察者間再現性につげられ，急性管外病変（Gex）として尿腔への滲出物

いて検討した．その結果，観察者内はκ値 0.6～0.71の流出，糸球体基底膜の破綻，尿腔の炎症細胞，細と良好であったが，観察者間はκ値 0.12～0.47 と良胞性半月体があげられている．一方，慢性管内病変

好とはいえなかった．以上より，著者らは次のよう（Sen）としてメサンギウム基質の増加，メサンギウ

な結論に達した．糸球体スコアは，細胞増殖，半月ム間入，分節性硬化，全節性硬化，虚脱があげられ，体などを含む分節性病変，慢性硬化病変である全節

慢性管外病変（Sex）として癒着，線維細胞性半月体，性硬化の 3 つの要素のみからなる簡単なもので，予線維性半月体，偽性尿細管があげられている．間質後予測に便利である．この論文は，糸球体スコアに

尿細管病変についても急性病変と慢性病変に分けて

間質尿細管スコア，血管スコアを加味しても予後予

半定量的に評価するもので，急性間質尿細管病変測力を強化させなかったことを示した初めての研究（Gint）として間質の浮腫，細胞浸潤，尿細管炎があであり，また，IgA 腎症で初めてスコア診断の再現

げられ，慢性間質尿細管病変（Sint）として間質線維性を検討した点，観察者間のみならず観察者内再現

4

重症度分類

日本からは 1997 年，Shigematsu が急性病変（組織Ⅱ45エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

性も検討した点で評価できる．しかし，糸球体スコ

ぞれ 50，12，33，21 例，末期腎不全の頻度はそれぞ

アの観察者内再現性は良好であったが，観察者間のれ 2，0，15.2，47.6％であった．ロジスティック解

再現性は良好ではなく，この点がこの糸球体スコア

析では末期腎不全発症オッズ比は，gradeⅠ＋Ⅱをの，また組織スコア化自体の limitation であろう．

reference とすると grade Ⅲで 10.9 倍，grade Ⅳで難点としては細胞増多をメサンギウム増多と管内細55.5 倍と grade が上がるにつれて有意に上昇した．

胞増殖に分けていない点，半月体，分節性硬化，癒以上の結果より彼らの臨床重症度分類は，IgA 腎症

着を分節性病変としてまとめて解析したが，分節性における末期腎不全への進行の予測に有用であると硬化と紛らわしい表現になった点があげられる．

結論づけた．

（2）臨床的重症度分類（3）臨床病理学的重症度分類

臨床パラメーターの重症度を系統的に分類した報

臨床パラメーターと組織パラメーターを組み合わ告は少なく，検索した限り 2 編しかない．2006 年のせた scoring system による予後の予測は Wakai ら

Magistroni らイタリアからの報告では，223 例のと Goto らにより報告されている13～15）．これらは厚IgA 腎症を対象に臨床パラメーター，組織パラメー

生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業

ター，Lee SM の分類を用いて予後の予測を行って進行性腎障害に関する調査研究班による多施設共同

11）

いる ．主要評価項目を末期腎不全とし，多変量解
析では Cr，1 日尿蛋白，腎生検時の高血圧，腎生検2006 年に Wakai らは 1995～2002 年まで日本国内

時の年齢によるモデルが末期腎不全のリスクを説明の 97 施設，2,269 例の IgA 腎症の前向きコホート研するベストモデルであった．彼らはこの解析を基に究について報告した13）．予後に関する評価項目は

Cr＞1.4 mg／dL を 2 点，1 日尿蛋白＞1 g を 1 点，腎1997 年，1999 年，2002 年の計 3 回の全国調査によっ

生検時の高血圧（140／90 mmHg 以上または降圧薬内て得られた．Cox 比例ハザードモデルを用いて末期

服）
を 1 点，腎生検時年齢＞30 歳を 1 点とする clini-

腎不全の予測因子を検索し，末期腎不全への進行の

cal prognostic index（CPI）を考案した．CPI 2 点以リスクを予測する scoring system を開発した．組織

下を low risk 群，3 点以上を high risk 群とすると 10

grade は「IgA 腎症診療指針第 2 版」を用いた．観

年腎生存率は前者では 91.7％であったのに対し，後察期間の中央値は 77 カ月で，207 例が末期腎不全に者では 35％であった．よって CPI は簡単で応用しや至った．彼らは臨床パラメーター（性，年齢，収縮期

すい予後の予測因子であると述べている．

血圧，尿蛋白定性，尿中赤血球，血清総蛋白，血清2011 年には Okonogi らが，116 例の IgA 腎症を対クレアチニン）と組織分類からなる scoring system

象とした後ろ向き研究において 1 日尿蛋白量と推算（－8～116）を考案し，スコア別の 4 年，7 年目の推

糸球体濾過量（eGFR）からなる臨床的重症度分類

定末期腎不全到達率を算出し，この scoring system

12）の，予後予測における有用性について報告した ．

は IgA 腎症の予後の予測に有用であるとの結論に達

ロジスティック解析では UPE と eGFR が独立した

した．

末期腎不全発症のリスク因子であった．Two—graph2009 年 Goto らは，前述の前向きコホートの観察

ROC 解析で得られた末期腎不全への進行予測の閾

期間を 2005 年まで 3 年間延長し 10 年以内の末期腎2

値は UPE 1.0 g／日，eGFR 64 mL／分／1.73 m であっ

不全への進行リスクについて Cox ハザードモデルにた．これらの解析結果をもとに彼らは UPE と eGFRより解析した14）．観察期間の中央値は 87 カ月で，による次のような臨床的重症度分類を提案した．

2,283 例中 252 例が末期腎不全に進行した．10 年腎

gradeⅠ：UPE＜1.0 g／日，eGFR≧64 mL／分／1.73

生存率は 85％であった．彼らは 10 年以内の末期腎

2m ，gradeⅡ：UPE＜1.0 g／日，eGFR＜64 mL／分／
21.73 m ，grade Ⅲは UPE≧1.0 g／日，eGFR≧64 mL／

不全への進行リスクを予測する scoring system を考案した．スコアの算出法，スコア別と末期腎不全へ

分／1.73 m ，grade Ⅳ：UPE≧1.0 g／日，eGFR＜64の進行予測率をそれぞれ表 2A，B に示す14）．末期腎mL／分／1.73 m2である．gradeⅠ～Ⅳの症例数はそれ不全への進行予測率により low risk（0～4.9％，スコ2

46

研究である．

Ⅱ．診表2 A

末期腎不全への進行因子の scoring
パラメーター

スコア
6
12
0
4
11
0
12
21
25

総スコアによる 10 年後の末期腎不全への進
行予測値

総スコア

末期腎不全への進行予測
（％）

0～26
27～43
44～50
51～58
59～63
64～70
71～75
76～82
83～140

0～1
1～5
5～10
10～20
20～30
30～50
50～70
70～90
90～100

Ⅱ
4

重症度分類

男性
年齢 30 歳未満
収縮期血圧（mmHg）＜130
131～160
＞160
尿蛋白
－，±
＋
2＋
3＋
軽度血尿
（RBC 1～29／視野）
血清アルブミン＜4.0 g／dL
eGFR
＞90
60～90
30～60
15～30
＜15
組織重症度ⅢあるいはⅣ

表2 B

断

（文献 14）より引用）

8
7
0
7
22
42
66
5

（文献 14）より引用）

2 群 21.6％（16／74），high risk 3 群 20.0％（7／35），
very high risk 群 51.4％（18／35）であった．この研究は，簡単な方法で IgA 腎症の個々の症例の長期予後を予測することを目的とし，日常臨床で使用する検査項目と組織 grade により，複雑な scoring ではな
く，決定樹での予後予測という方法を考案した点でユニークである．また，観察開始時の eGFR＜60
mL／分／1.73 m2を除外したことで，観察開始時に腎機能障害のない IgA 腎症の予後予測に重点を置いて

ア 0～43，n＝100），moderate risk（5.0～19.9％，スいることも特筆すべきである．

コア 44～58，n＝365），high risk（20.0～49.9％，ス
コ ア 5 9～7 0，n＝1 5 4），v e r y h i g h r i s k（5 0 . 0～
100.0％，スコア 71 以上，n＝135）に分けると各群の3）Oxford 分類

実際の 10 年間の ESRD 発生率はそれぞれ 1.7，8.3，

2009 年，国際 IgA 腎症ネットワークワーキンググ

36.7，85.5％であり予測率と合致した．以上より彼ら

ループと国際腎病理協会による Oxford 分類が発表

は，この scoring system は日常臨床において IgA 腎され，臨床パラメーターと独立して予後に影響する症の個々の症例における 10 年予後の予測に有用で病変としてメサンギウム細胞増多スコア（M），分節あり，治療法選択にも役立つと述べている．

性糸球体硬化（S），管内細胞増多（E），尿細管萎縮／

さらに 2009 年 Goto らは，前述の前向きコホート

間質線維化
（T）
が選ばれた17,18）．この分類は，国際協のうち観察開始時 eGFR≧60 mL／分／1.73 m2の 790

力の下に行われたこと，IgA 腎症の多彩な病変の定例について，簡単な方法で IgA 腎症の個々の症例の義を明確に示したこと，病変診断の再現性を検証し長期予後を予測することを目的とし，Cr の 2 倍化をたこと，厳密な統計学的解析に基づいて作成された主要評価項目として決定樹モデルによる予後予測をこと，などの点できわめて画期的である．

15）

行った ．彼らは 17 通りの決定樹からベストモデルを採択した（図 1） ．
16）

しかし，ここで明記すべきは，この分類作成の基本となった対象は eGFR 30 mL／分／1.73 m2以上かつ実際の Cr の 2 倍化率は minimum risk 群 1.0％（2／1 日尿蛋白 0.5 g 以上の中等度 IgA 腎症症例であり，

204），low risk 1 群 4.0％
（10／252），low risk 2 群

eGFR 30 mL／分／1.73 m2未満の最重症例と 24 時間

4.3％（3／70），high risk 1 群 26.1％（6／23），high risk

尿蛋白 0.5 g 未満の軽症例が除外されていることで47

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

十分な情報を有する患者
n＝693
8.9％
（62/693）No
3.8％（18/479）

尿蛋白≧100 mg/dL

No

軽度尿潜血
1～29/視野Minimum-risk

Yes

No

4.0％
26.1％
（10/252）（6/23）
Low-risk 1

High-risk 1

35.7％（25/70）拡張期血圧≧74 mmHg

血清総蛋白＜6.41 g/dLNoYes

血清アルブミン＜3.95 g/dL

13.2％
（19/144）

5.8％
Yes （16/275）

1.0％（2/204）No

Yes
20.6％
（44/214）

腎生検にて予後不良/比較的不良
Yes

4.3％
21.6％
（3/70） （16/74）
Low-risk 2

High-risk 2

No

Yes

20.0％
（7/35）

51.4％（18/35）High-risk 3

Very high-risk

図 1 腎障害進行（血清クレアチニン値の上昇）を予測する決定樹モデル※数字は腎障害進行例の割合を表す．（文献 16）より引用）を越えていると判断．

ある．

・観察期間が 12 カ月未満：eGFR 低下率の測定が不以下に Oxford 分類について概説する．

（1）目的正確になる可能性があるため．

この分類を作成した目的は IgA 腎症の進行を正確に予測する組織病変を同定し，臨床家や病理医が個々の IgA 腎症症例の予後の改善に寄与することで・Henoch—Schönlein 紫斑病（IgA 血管炎）性腎炎など
二次性腎炎，糖尿病の合併例．

（3）病変の定義

ある．

（2）対象と方法

Oxford 分類の最も特筆すべき点は，IgA 腎症にみ4 大陸，8 カ国から集められた 265 例の IgA 腎症られる多彩な病変についての定義を明確に示した点症例が対象である．アジアから 5 施設，ヨーロッパにある．定義については病理の項を参照されたい．

から 6 施設，アメリカ合衆国から 1 施設，南アメリ（4）病変診断の再現性

カから 1 施設，および 2 つの多施設ネットワーク（カOxford 分類のユニークな点は複数の病理医間のナダとアメリカ合衆国）が参加した．糸球体 8 個未満

病変診断の再現性をみた点にある．診断再現性は級

は scoring に不十分例として除外された．小児例（18

内相関係数（intraclass correlation coefficients：歳未満）の割合は約 30％であった．

ICC）を用いて評価した．

▶ A. 適応基準

ICC 0.40 未満は poor inter—rater reproducibility，
2

・初回 eGFR 30 mL／分／1.73 m 以上

0.40～0.59 は moderate，0.60～0.79 は substantial，
2

・24 時間尿蛋白成人 0.5 g 以上，小児 1.73 m 当たり
0.5 g 以上

0.80 以上は outstanding と評価された．表 3A に病変を再現性別にまとめた．

・観察期間が 12 カ月以上の症例▶ B. 除外基準

ICC 0.4 未満の病変は病理分類の構成要素から除外された．ただし，癒着は分節性硬化と合わせると

2・eGFR＜30 mL／分／1.73 m ：“point of no return”
48

・24 時間尿蛋白 0.5 g 未満

ICC が向上したため，癒着は分節性硬化と合わせた

Ⅱ．診形で解析された．管内細胞増多については分節性と表3 A

全節性を合わせて解析された．

Group 1：再現性良好の病変（ICC＞0.6）
メサンギウム細胞増多スコア
全節性硬化を示す糸球体の％細胞性半月体＋線維細胞性半月体を伴う糸球体の％細胞性半月体＋線維性半月体スコア
尿細管萎縮
間質線維化
間質炎症
動脈病変
（ICC 0.4～0.6）
Group 2：再現性中等度の病変
分節性硬化の範囲
分節性または全節性管内細胞増多を伴う糸球体の％（ICC＜0.4）
Group 3：再現性不良の病変
正常糸球体の％癒着の存在
分節性管内細胞増多を伴う糸球体の％
糸球体基底膜二重化の存在
係蹄壊死の存在線維性半月体を伴う糸球体の％線維化のない皮質に占める間質炎症
細動脈硝子化（5）臨床背景と予後
対象の腎生検時と最終観察時点の臨床所見と予後を表 3B に示す．

（6）病理と予後の関係：臨床パラメーターと独Oxford 分類の基礎となった重要な解析結果である（表 3C）．病変が予後に及ぼす影響について，
eGFR 低下速度を目的変数とした線形相関ならびに，eGFR 50％以下への低下あるいは末期腎不全への移行をエンドポイントとした腎死と病変の関係について Cox 比例ハザードモデルを用いたものとの 2
通りの方法で解析された．両者ともに単変量，多変量解析がなされ，かつ，多変量解析では臨床パラ
メ ー タ ー と し て 初 回 eGFR， 初 回 平 均 動 脈 血 圧（MAP），初回尿蛋白を採用した Model A と初回病変診断の再現性

Ⅱ
4

重症度分類

立して予後に影響を及ぼす病変の選択

断eGFR， 観 察 中 MAP， 観 察 中 尿 蛋 白 を 採 用 し た
Model B の 2 通りで解析された．

ント（eGFR 50％以下に低下または末期腎不全）はメ

単変量解析では eGFR 低下速度，複合エンドポイ

表3 B

サンギウム細胞増多スコア 0.5 より大，分節性硬化

IgA 腎症 265 例における腎生検時の臨床所見と観察中の所見
腎生検時

観察中

年齢（年）
女性
腎生検時の小児例（＜18 歳）
人種（コーカサス／アフリカ／アジア／
そのほか）
BMI
MAP（mmHg）
降圧薬内服
RAS 阻害薬投与
eGFR（mL／分／1.73 m2）

30（4～73）
観察期間
（月）
28％
22％
66，3，27，and 4％

Stage 1，2，3 CKD（KDOQI）

36，38，and 26％

尿蛋白（g／日）
肉眼的血尿の既往
免疫抑制療法の既往

魚油投与の既往
扁桃摘出の既往

25±6
98±17
31％
20％
83±36

1.7（0.5～18.5）
34％
14％

6％
6％

MAP
（mmHg）
降圧薬の数
RA 系阻害薬投与（ACEi and ARB）
eGFR の slope（mL／分／1.73 m 2／年）
eGFR 50％減少
末期腎不全（＜15 mL／分／1.73 m2）
尿蛋白
（g／日）
免疫抑制療法
プレドニゾン
そのほか（シクロホスファミド）69（12～268）95±10
0.9（0～4.7）74％（68 and 22％）－3.5±8.4
22％
13％
1.1
（0.1～9.3）
29％
29％
9％
（6％）

ACEi：angiotensin—converting enzyme inhibitor，ARB：angiotensin receptor blocker，BMI：body mass index，eGFR：estimated glomerular filtration rate，MAP：mean arterial pressure，RAS：renin—angiotensin system.
（range）.
Values are expressed as mean±s. d. or median49

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表3 C

病変と予後の関係：単変量と多変量解析
eGFR 低下速度（linear regression）
単変量（mL／分／
1.73 m2／年）

メサンギウム細胞増多スコア≦0.5－0.5±3.3＞0.5－4.2±9.0
p＜0.001
分節性硬化
なし
あり

－0.5±7.5－4.4±8.4
p＝0.001

尿細管萎縮／間質線維化b0～25％－2.5±7.6
26～50％－5.7±8.8＞50％－11.1±12.6
p＜0.001

多変量
Model Aβ（s. d.）eGFR 50％減少または末期腎不全（Cox regression）

aModel Bβ（s. d.）

多変量a
単変量

Model A

Model B

－2.2（1.3） －0.8（1.2） 0.06
（0.01～0.45） 0.07
（0.01～0.53） 0.11
（0.01～0.80）111
p＝0.10p＞0.1
p＝0.006
p＝0.01
p＝0.03－3.6（1.3） －2.5（1.1）
p＝0.005
p＝0.03－5.2（1.1） －3.7（1.0）

p＜0.001p＜0.0011
3.1（1.4～7.3）
p＝0.0091
1.8（0.6～5.3）
p＞0.1

1
2.5
（0.9～7.3）
p＝0.091
3.5（1.9～6.5）
15.5（7.5～31.9）
p＜0.0011
6.0（2.7～13.9）
17.3（5.9～50.9）
p＜0.0011
5.0（2.3～11.1）
8.8（2.9～26.4）
p＜0.001

括弧内は信頼区間．eGFR：推算糸球体濾過量，MAP：平均動脈圧．
aModel A：3 つの病理パラメーター＋初回 GFR，MAP，尿蛋白．
Model B：3 つの病理パラメーター＋初回 GFR，観察中 MAP，観察中尿蛋白．
b
尿細管萎縮／間質線維なしの症例と 1～25％の症例との間に予後の差がなかったため，同じグループとして解析した．

の存在，尿細管萎縮／間質線維化の程度に関係して速度は－5.4±11.1 mL／分／1.73 m2／年で，管内細胞

いた．管内細胞増多と管外増殖は eGFR 低下速度と増多のない症例－2.6±5.1 mL／分／1.73 m2／年に比べの相関を示さなかった．

有意に大きかった（p＝0.02）．一方，免疫抑制療法を

多変量線形相関解析では Model A，B ともに分節受けていた症例ではこのような有意差はみられな性硬化と尿細管萎縮／間質線維化と eGFR 低下速度

かった．このことは管内増殖が免疫抑制療法に反応の間に有意な相関がみられた．一方，メサンギウムする病変であることを間接的に示している．RA 系

細胞増多と eGFR 低下速度の間には有意の相関はな

阻害薬は病変と予後の関係に交互作用を示さなかっ

かった．

た．

Cox 比例ハザードモデルでは，Model A，B のい（8）Oxford 分類の確定ずれにおいてもメサンギウム細胞増多スコアと尿細以上の解析結果から，メサンギウム細胞増多スコ

管萎縮／間質線維化は有意な腎死のリスクとなった．

ア，管内細胞増多あり，分節性硬化あり，尿細管萎

分節性硬化は有意な腎死のリスクとはならなかっ

縮／間質線維化が，臨床パラメーターと独立して腎た．管内細胞増多，管外増殖，動脈スコアは腎死の予後に有意に影響を及ぼす病変として選ばれた（表リスクとはならなかった．

3D）．

（7）病変と予後の関係に関する治療の交互作用（9）Oxford 分類の問題点

レニン—アンジオテンシン（RA）系阻害薬とステロ

50

Oxford 分類の論文のなかで次のような問題点がイドを含む免疫抑制療法の影響が検討された．管内あげられている．

細胞増多，管外増殖は免疫抑制療法とより関係が強▶ A. 症例の選択と半月体についてかった．一方，管内細胞増多と eGFR 低下速度の関この研究の対象が尿蛋白 0.5 g／日以上で eGFR が係は興味深いことに，免疫抑制療法を受けていない

保たれている症例に絞ったため臨床的に非常に軽い症例では，管内細胞増多を有する症例の eGFR 低下

症例と極端な重症例が除外されている．急速に進行

Ⅱ．診

表3 D

断

IgA 腎症分類に使用される病変の定義
病変メサンギウム細胞増多

定義
a

スコア
M0≦0.5
M1＞0.5

分節性硬化

糸球体係蹄の部分的硬化で係蹄全体に及ばないもの，または癒着

S0―なし
S1―あり

管内細胞増多糸球体毛細血管腔の閉塞をきたした毛細血管内の細胞の増加

E0―なし
E1―あり

尿細管萎縮／間質線維化

尿細管萎縮または間質線維化が皮質に占める割合

T0―0～25％
T1―26～50％
T2―＞50％

Ⅱ
4

重症度分類

＜4
メサンギウム細胞／メサンギウム領域＝0
4～5 メサンギウム細胞／メサンギウム領域＝1
6～7 メサンギウム細胞／メサンギウム領域＝2≧8
メサンギウム細胞／メサンギウム領域＝3＊
メサンギウム細胞増多スコアは全糸球体の平均値とする．

a

メサンギウム細胞増多は periodic acid—Schiff 染色標本で評価する．
1 つのメサンギウム領域に細胞が 4 個以上ある糸球体が全体の半数以上あれば M1 とする．
したがって必ずしも常に正式なメサンギウム細胞増多スコアを求める必要はない．

する症例はまれであり，これらの症例はほとんどの

120，73 mL／分／1.73 m2），尿蛋白量には小児と成人場合，広範な半月体を伴っている．また少なくともの間で有意差はなかった（中央値：小児 2.0，成人 1.7

1 年間以上の観察期間を適応基準に入れたため，広g／日）．小児は成人に比べ免疫抑制薬の投与例が有範な半月体を有している症例が除外された可能性が意に多く（それぞれ 48，24％），経過中の尿蛋白量はある．半月体が予後に及ぼす影響については，急速有意に少なかった（それぞれ 0.9，1.2 g／日）．Oxfordに進行する症例を含むほかのコホート研究で解明さ分類で選択された 4 つの病変では小児は成人に比べれるべきである．

有意にメサンギウム細胞増多スコアが高く，管内細▶ B. Limitation

胞増多を示す糸球体の％が多く，分節性硬化を示す

本研究は後ろ向き観察研究であり，また，対象症

糸球体の％や尿細管間質病変の皮質に占める割合は

例は各国から集められたもので均一な集団ではない

有意に少なかった．このような差があるにもかかわことがこの研究の限界である．したがってこの研究

らず，病理所見と尿蛋白との関係は小児例においての結果は独立した前向き研究において，また均一なも成人と同様であった．eGFR 低下の slope は小児集団で確認される必要がある．

と成人で差はなかった（それぞれ－2.7，－3.7 mL／（10）Oxford 分類：成人と小児に分けた解析

分／1.73 m2／年）．また多変量解析にて，病変と予後2010 年，国際 IgA 腎症ネットワークワーキンググの関係と年齢との間に有意な交互作用はなかった．

ループと国際腎病理協会は，Oxford 分類が小児にすなわち病変と予後との関係は年齢の影響を受けなもあてはまるか否かを検討する目的で，Oxford 分

かった．よって Oxford 分類はどの年齢層にも適応

類の対象症例を成人と小児に分けた解析結果を報告できるとの結論に達した．著者らは小児例が少ない

19）（年齢の中央値：35 歳，19～した ．成人が 206 例

ことは limitation の 1 つであり，Oxford 分類が小児

73 歳）
で小児は 59 例（年齢の中央値：13 歳，4～17.9

例にもあてはまるか否かはほかのコホートで検証す歳）であった．観察期間の中央値は 69 カ月（小児 62

る必要があると述べている．

カ月，成人 77 カ月）．腎生検時の臨床所見では，小児は成人に比べ有意に肉眼的血尿の頻度が高く（それぞれ 60，28％），MAP は有意に低く（それぞれ 84，，eGFR は有意に高かったが（それぞれ
102 mmHg）
51

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 20174）Oxford 分類の validationstudy お
よび Oxford 分類改訂の国際動向

E d s t r ö m H a l l i n g ら（S w e d e n）2 6），S e r r i e l l o ら
35）の論文で報告されている．また C 病変の予（Italy）

Oxford 分類は国際分類としてインパクトが強く，後不良因子としての Cut—off 値についても数編の論また論文のなかで validation study が必要であると文で言及されており，Katafuchi らは約 10％24），

述べられていたこともあり，2011 年より世界各国かShima らは小児例の解析27）で 30％と報告している．

ら次々と validation study が報告された20～38）．国，

一方，Zeng ら（China）28），Le ら（China）29），Coppo

症例数，主要評価項目（腎機能低下），解析方法が異32）の報告では C 病変は有意にら（Europe，VALIGA）

なるため，臨床パラメーターと独立して主要評価項

予後に影響を及ぼさなかった報告もある28,29,32）．ま目と関連した病変に重点をおいて表 4 に整理した．

た，Lee ら（Korea）は，前述のように C 病変は単変以下，メサンギウム細胞増多を M（M0：メサンギウ

量解析では有意な予後不良因子であったが，多変量

ム細胞増多スコア 0.5 以下，M1：0.5 より大），管内

解析では有意ではなかった33）．これらの報告では，細胞増多を E
（E0：なし，E1：あり），分節性硬化をC 病変と予後との関係が否定された理由として対象

S（S0：なし，S1：あり），尿細管萎縮／間質線維化をの inclusion criteria の問題，C 病変の免疫抑制療法

T（病変が皮質に占める面積により T0：25％以下，への反応性などがあげられている．
最近，Lv らは 2009～2012 年までに発表された 16

T1：26～50％，T2：＞50％）で表す．
多変量解析で有意に予後と関連した Oxford 分類編に関してメタ解析を行い，多変量解析においての病変についてまとめると，該当病変なしは Ala-

M，S，T 病変に加えて C 病変も有意な予後不良因

23）

21）

martine（France）ら ，T のみは Yau ら（USA） ，
25）

33）

34）

子であったと報告し，C 病変も Oxford 分類にいれ

Kang ら ，Lee ら ，Park ら （いずれも Korea），

るべきであると述べている38）．

20）
，
Le ら
（China）30），S と T は Herzenberg ら（USA）☆ Oxford 分類改定の国際動向

22）

24）

Shi ら
（China） ，Katafuchi ら（Japan） ，Coppo ら
3 2）（E u r o p e，V A L I G A） ，M と T は S h i m a ら
27）

28）

（Japan） ，Zeng ら（China） ，E，T が有意であっ
29）

37）

2014 年 6 月，Oxford で 1st Oxford Conference on
IgA Nephropathy が開催された．カンファレンスでは Oxford 分類作成の経緯の説明から始まり，日本

たのは Lee ら（Korea） ，Chakera ら（UK） ，M，の組織学的重症度分類，代表的 validation study，遺E，T が有意であったのは Edström Halling ら（Swe-

伝素因，新しい診断や予後予測のアプローチ（バイ26）den） ，M，S，T が有意であったのは Tanaka ら
31）

35）

（Japan） ，Serriello ら（Italy） の報告であった（表オマーカーなど），病変と治療反応性の関係などについて議論された．

4）．以上のように予後と有意に関係する病変は報告

カンファレンス後，6 つのワーキンググループ

によりさまざまで，その理由は対象症例の Criteria

（WG）
（1．
M & E 病変の再現性，2．
Crescent，3．
FSGS，

や主要評価項目の違いがあげられる．また報告に

4．予後予測のモデル化，5．小児，6．バイオマーカー）

よって特徴があり，Tanaka らは予後に有意に影響が立ち上げられた．今後はこれらの WG の追加解析を及ぼす各因子に重みを与え，点数化したリスクスに基づき，Oxford 分類が改定されていくものと思

31）

コアに基づく予後予測ルールを作成した ．

われる．

Oxford 分類で採用されていない半月体（C 病変：

Crescent WG では 4 つの大規模コホート（original

細胞性あるいは線維細胞性半月体）についても多く

Oxford cohort，VALIGA，Chinese［Nanjing］，の validation 研 究 で 報 告 さ れ て いJapanese［Fukuoka］）を合体させ Crescent の予後へる

22,24～26）,28,30,32,33,35,36）．C 病変と予後との有意な関係
22）は，単変量解析では Shi ら（China） ，Edström Hal26）

27）（Japan） ，Lee らling ら
（Sweden） ，Shima ら（Japan）36）で，多変量解析で（Korea）33），Kaneko ら
52

24）
36）
，Kaneko ら（Japan），
は Katafuchi ら（Japan）の影響，そのカットオフ値，治療への反応性を検証するために解析中である．

Ⅱ．診

表4

断

Oxford 分類 validation study における主要評価項目と関連した病変
著者

国

対象

対象の腎
生検時期

Incusion criteria

主要評価項目

主要評価項目と有意に関連した病変

観察期間

多変量解析

再現性
の検討

USA

187
median； eGFR≧30（143 adults and 2002
proteinuria≧0.5 g／24h
follow—up≧12 months
44 children）

slope of eGFR

2011 Yau T20）

USA

54（＞15 years） 1983～
2009

All

2011 Shi SF21）

China

410
（adults）

1990～
2008

2011 Alamartine
E22）

France183（adults）

1994～
2005

2011 Katafuchi
R23）

Japan

ESRF
701
1979～ follow—up≧1 year
（597adults and 2002
（1 year 以内に ESRF は含む）
105 children＊）
10 glomeruli or more＊
Oxford 分類の条件に絞った
サブ解析ありKorea

197（＞15 years）

2012 Halling SE

Sweden99（children）
1974～ follow—up＞5 year
50％ reduction of 12.3±8 years
followed up≧5 2007
（5 year 以内に ESRF は含む）eGFR or ESRF
years

M, E, T, C, Global M, E, T, C, Global なし
sclerosis
sclerosis

2012 Shima Y26）

Japan

161
（children） 1977～
1989

follow—up≧1 year

M, T, ＊E, ＊C
M, Tなし
E と C は糸球体の C は糸球体の 30％
30％で 2 分すると で 2 分 す る と 予 後予後と有意に関連 と有意に関連2012 Zeng CH27）

China

1,026 adults

N. A.

50％ reduction of 53
M, T
eGFR≧30
eGFR or ESRF （25th—75th percenproteinuria≧0.5 g／24h
tile, 36—67）months
follow—up≧12 months（12 months 以内に ESRF は含む）
total number of glomeruli
≥10

M, T

あり

2012 Lee H28）

Korea

69 adults

1994～
2007

follow—up≧36 months
slope of eGFR
85（25th—75th per- M, E, T
6 m o n t h s 以 内 に ＞5 0％ 50％ reduction of centile, 60～114）
eGFR 低下は除く
eGFR or ESRF

E, T

なし

2012 Le W29）

China

218 children

N. A.

50％ reduction of 56
eGFR≧30
eGFR or ESRF （12～182）months
proteinuria≧0.5 g／24h
follow—up≧12 months（12 months 以内に ESRF は含む）
total number of glomeruli
≥10

T

なし

M, S, Tなし

25）

2013 Tanaka S30） Japan

2000～
2006

698
（649 adults 1982～
and 492010
children）

―

S, T

あり

50％ reduction of 5.8±4.8 years
eGFR or ESRF

T

T

なし

eGFR≧30proteinuria≧0.5 g／24h
follow—up≧12 months

ESRF

M, S, T, C

S, T

あり

All

Doubling of SCr 77±54 months
or ESRFT, S, E

なし

なし

―

S, T
なし
C をモデルに入れると，C, Twith 5 or more glomeruli

38（12～171）months

62（6～281）months

50％ reduction of 56.8±29.8 months T, E
eGFR or ESRF

eGFR＜60

with 10 or more glomeruli ESRF

54
（12～170）months

T

＊

S, T

4.7
M, S, T
（25th—75th percentile 1.7～9.3）year

Europe1,147
N. A.
（VALIGA）（973 adults and174 children）

follow—up＞1 year
50％ reduction of 4.7（25th—75th per- M, S, T
S, Tなし
（1 year 以内に ESRF は含む）eGFR or ESRF
centile 2.4～7.9） （eGFR＜30 のみの（eGFR＜30 のみの
8 glomeruli or more
解析では M, T）
解析では M, T, 注：
eGFR＜30 に絞ったサブ解析
S0 と E1 は症例数ありが非常に少なく，Eと S は Model から除外）

2014 Lee MJ32）

Korea

430 adults

2000～
2009

follow—up≧6 monthes
8 glomeruli or more2014 Park KS33）

Korea

500 adults

2002～ follow—up≧1 year
a doubling of the a mean of 682010（1 year 以内に ESRF は含む）baseline SCrmonths
8 glomeruli or more2015 Serriello I34） Italy

107 adults

N. A.

2015 Kaneko Y35） Japan314（age range 1973～
13～72）
2012

eGFR≧30
follow—up≧1 year
8 glomeruli or more

C, A
50％ reduction of 106
C, A
あり
eGFR or ESRF （13～495）months （Arteriolar hyali-（U P≧0 . 5 g／ d a ynosis）の症例のみの解析）（U P≧0 . 5 g／ d a y RA 系阻害薬加療時の症例のみの解析） は C のみ

2015 Chakera A36） UK

147 adults

N. A.

8 glomeruli or more
No immunosuppressive
therapy

ESRF
mean 82 months
eGFR decline＞5
mL／min／1.73 m2

2013 Lv J37）

16 studies with N. A.
3,893 patientsdepends on each study
included

50％ reduction of m e d i a n 3 8～1 2 0 ―eGFR or ESRF or months
a doubling of thebaseline SCrmeta—analysis

50％ reduction of 61.0±32.3 months M, E, S, T, C
eGFR or ESRF

N. A.

4

なし

2014 Coppo R31）

follow—up≧1 year
slope of eGFR
（1 year 以内に ESRF は含む）
8 glomeruli or more

Ⅱ
重症度分類

2011 Herzenberg
AM19）2012 Kang SH24）53（36～77）months

単変量解析

T

なし

M, T

T

なし

―

M, S, T, C

なし

E, T

E
（ESRF）E, T（eGFG deline）

なし

M, S, T, C

, SCr：serum creatinine（mg／dL）, ESRF：end—stage renal failure, RAS：renin angiotensin
Abbreviations are：eGFR：estimated glomerular filtration rate
（mL／min／1.73 m2）
system, M：mesangial hypercellularity score, E：endocapillary hypercellularity, C：cellular or fibrocellular crescent, S：segmental sclerosis, T：tubular atrophy／interstitial fibrosis＊children：less than 18 years old

53

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表5 A

組織学的重症度分類

組織学的重症度

腎予後と関連する病変＊を有する
糸球体／総糸球体数

急性病変のみ急性病変＋慢性病変

慢性病変のみH—Grade Ⅰ

0～24.9％A

A／CC

H—Grade Ⅱ

25～49.9％

A

A／C

C

H—Grade Ⅲ

50～74.9％

A

A／C

C

H—Grade Ⅳ

75％以上

A

A／C

C

＊

急性病変（A）：細胞性半月体（係蹄壊死を含む），線維細胞性半月体
慢性病変（C）：全節性硬化，分節性硬化，線維性半月体

表5 B

臨床的重症度分類

臨床的重症度C—Grade Ⅰ
C—Grade Ⅱ
C—Grade Ⅲ

表5 C

尿蛋白

eGFR

（g／日）

（mL／分／1.73 m2）

＜0.5

―

0.5≦

60≦
＜60

5）IgA 腎症診療指針第 3 版
2011 年に発表された「IgA 腎症診療指針第 3 版」の要約を原文のまま以下に引用する．
1995 年に厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班と日本腎臓学会の合同委員会によって初めて「IgA 腎症診療指針」が公表され，ついで2002 年にはその一部が修正された「IgA 腎症診療指針―第 2 版―」が提示された．これらの診療指針は，予後判定基準を明確化し，その基準に従った治療指IgA 腎症患者の透析導入リスクの層別化

組織学的
重症度
臨床的
重症度

H—GradeⅠ

H—GradeⅡ

H—GradeⅢ＋Ⅳ

C—Grade Ⅰ

低リスク

中等リスク

高リスク

C—Grade Ⅱ

中等リスク

中等リスク

高リスク

C—Grade Ⅲ

高リスク

高リスク

超高リスク

低リスク群：透析療法に至るリスクが少ないもの注 1）．
中等リスク群：透析療法に至るリスクが中程度あるもの注 2）．
高リスク群：透析療法に至るリスクが高いもの注 3）．
超高リスク群：5 年以内に透析療法に至るリスクが高いもの注 4）．
（ただし，経過中にほかのリスク群に移行することがある）
後ろ向き多施設共同研究からみた参考データ
注 1）
72 例中 1 例
（1.4％）
のみが生検後 18.6 年で透析に移行．
注 2）
115 例 中 13 例（11.3％）が 生 検 後 3.7～19.3（ 平 均11.5）
年で透析に移行．
注 3）
49 例中 12 例（24.5％）が生検後 2.8～19.6（平均 8.9）
年で透析に移行．
注 4）
34 例中 22 例（64.7％）が生検後 0.7～13.1（平均 5.1）
年で，また 14 例
（41.2％）
が 5 年以内に透析に移行．

針を提言しており，治療の基本的方向性を示した点
で IgA 腎症の治療に大きく貢献してきた．
近年，科学的根拠に基づいた診療指針が求められり，全国 16 施設の協力を得て「IgA 腎症の腎病理所るようになり，IgA 腎症においても，わが国におけ見と予後の関連に関する後ろ向き多施設共同研究」

るエビデンスに基づいた診療指針が必要とされていを展開した．

る．そこで，厚生労働省難治性疾患克服研究事業進腎生検後 5 年以上経過を観察し得た症例および透行性腎障害に関する調査研究班 IgA 腎症分科会が主析に移行した症例 287 例を対象に，腎病理所見と腎体となって行った多施設共同研究によって集積され予後（透析導入）との関連をロジスティック回帰分析

たデータを解析し，2011 年「IgA 腎症診療指針第 3にて解析した39）．

版」が刊行された．要約を以下に示す．

54

その結果，

エビデンスに基づく IgA 腎症予後分類の作成を目

1．細胞性／線維細胞性半月体，全節性および分節的に，厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎性糸球体硬化，線維性半月体が腎予後と関連した．

障害に関する調査研究班 IgA 腎症分科会が主体とな

2．この 4 つの病変（①細胞性または線維細胞性半

Ⅱ．診

断

月体，②全節性糸球体硬化，③分節性糸球体硬化，れた多数の臨床パラメーターと，第 2 版の組織分類④線維性半月体）を有する糸球体の割合により，組からなる scoring system13～15）と，どう整合性を保っ

織学的重症度を H—GradeⅠ（25％未満），Ⅱ（25％以ていくか，疫学班のデータをどのように発展させて

上 50％未満），Ⅲ（50％以上 75％未満），Ⅳ（75％以

いくかについても考慮する必要がある．

上）の 4 段階に分類した結果，重症度が増すにつれてOxford 分類は国際分類として不動の位置を確立

透析導入リスクのオッズ比が有意に高くなった．

しつつあるが，今後解明されるべき点が残されていGradeⅠ，尿蛋白 0.5 g／日以上かつ eGFR 60 mL／分／
21.73 m 以上の C—GradeⅡ，尿蛋白 0.5 g／日以上かつ
2

4

る．第一の問題点は，この分類作成の対象が尿蛋白

重症度分類

3．臨床的重症度を尿蛋白が 0.5 g／日未満の C—Ⅱ2

1 日 0.5 g 以上，eGFR≧30 mL／分／1.73 m の中等症に絞られていることである．IgA 腎症の組織分類が

eGFR 60 mL／分／1.73 m 未満の C—Grade Ⅲの 3 群に国際的に広く受け入れられるためには，IgA 腎症症

分けたところ，透析導入リスクのオッズ比は重症度

例全体に通用する分類でなければならない．すなわが増すにつれて有意に高くなった．

ち Oxford 分類は追加・改変されるべきものである．

4．組織学的重症度と臨床的重症度を加味するこ

半月体についてはオリジナルの Oxford 分類の論文とにより，低リスク群，中等リスク群，高リスク群，においてもほかのコホートで検証する必要があるこ

超高リスク群の 4 群に層別化することが可能となっとが指摘されている16）．半月体の予後因子としてのた．

意義はいくつかの validation study で強調されてい組織学的重症度分類，臨床的重症度分類，IgA 腎

る24,26,27）．また，主要病変として採択された 4 病変の症患者の透析導入リスクの層別化表を表 5A～C に

うち E 病変は予後と有意な関連を認めたためではな示す．

く，ステロイドなどの免疫抑制療法に反応する可能性があるため採択されている．また，T 病変は IgA

6）今後の問題点

腎症に限らずほとんどすべての腎疾患に共通した予後不良因子である．さらに M 病変の意義について「IgA 腎症診療指針第 3 版」に関しては，臨床的重も，一部の特に小児を対象とした validation study

症度分類，組織学的重症度分類，リスク表の検証作で予後との関連が検証されたのみであり，この点に業が今後の課題である．第 3 版では IgA 腎症の特徴

ついても今後の検討を要する．

的病変であるメサンギウム細胞増多の程度，IgA 腎

Oxford 分類の次の問題点は臨床的に使いにくい症に限らず多くの糸球体腎炎で予後不良因子としてことである．Split system であるため，各症例にみ知られている間質線維化が組織学的重症度分類に採られる病変は一目瞭然であるが，ほかの split sys-

用されていない点が批判されている．今回のリスク

tem を採用した分類では scoring により予後との関の層別化および各リスク群に対する治療指針はあく

連や治療法のガイドとして使いやすいように工夫さまでも後ろ向き多施設共同研究の結果から得られたれている．Oxford 分類は臨床パラメーターと独立ものであり，生検後におけるさまざまな治療法の影して予後に影響を及ぼす病変を取り出しただけであ響を受けていることも考慮しなければならない．今り，今後，臨床応用されやすい形に修正すべきであ

後は厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究

る．

事業進行性腎障害に関する調査研究において，現在

また，「IgA 腎症診療指針第 3 版」と Oxford 分類

全国規模で展開中の「IgA 腎症の腎病理所見と予後の使い分けに関しては，前者は組織重症度を総合的の関連に関する前向き多施設共同研究」により検証に判断することができるが，重症度だけでは病変のし，修正していく必要がある．

内容がわかりにくい点，後者は病変の内容はわかる

また，1995～2005 年までの厚生労働科学研究費補が総合的重症度の判定は容易ではないという点があ

助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関するり，両者ともに長所，短所がある．このため，両方

調査研究疫学班で蓄積された貴重なデータから得らを併記することで互いの短所を補い合うことができ55

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

ると思われる．
「IgA 腎症診療指針第 3 版」では透析導入リスク表およびそれに基づいた診療指針を提案しており，臨床応用の点から Oxford 分類に先んじていると思われる．ただし，国際的には Oxford 分
類がスタンダードになりつつあり，これについては問題点や臨床応用への改変について日本からもエビデンスを発信していく必要がある．

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Ⅱ 診

断

5

IgA 腎 症 の 特 殊 型（atypical forms of IgA
nephropathy）

KDIGO の糸球体腎炎診療ガイドラインには，メサンギウムへの IgA 沈着を伴った微小変化（MCD withmesangial IgA deposits），肉眼的血尿に伴う急性腎障害（AKI associated with macroscopic hematuria），半月体形成性 IgA 腎症（crescentic IgA nephropathy）が atypical forms として記載されている．本
ガイドラインにおいても，この 3 つの病態については IgA 腎症の特殊型として述べる．

1）メサンギウムへの IgA 沈着を伴った微小変化型ネフローゼ症候群（MCD with mesangial IgA deposits）

要約

臨床的に微小変化型ネフローゼ症候群に酷似し，光学顕微鏡的には微小変化であるが，免疫染色で糸球体への IgA の沈着が優位にみられる症例が報告されている．このような症例は多くの場合ステロイドが奏効し，また再発もみられることから，微小変化型ネフローゼ症候群と IgA 腎症との偶発的合併と考えられている．頻度は，IgA 腎症におけるネフローゼ症候群は 5～25％であり，微小変化型ネフローゼ症候群の合併は，このうちの 25～47％（IgA 腎症全体の 1.8～6％）と報告されている．

（1）背景べきである．以下に，この病態に関するこれまでのIgA 腎症では，ネフローゼレベルの蛋白尿（3.5 g／日以上）を呈する症例は組織障害も重症で予後不良

主な原著報告について概説する．

（2）解説である．まれに，臨床的に微小変化型ネフローゼ症

1983 年，Mustonen らは IgA 腎症でネフローゼ症

候群に酷似し，腎生検では光学顕微鏡的にて微小変候群を呈する症例のなかに組織障害が軽度で，ステ化か軽度のメサンギウム細胞増多あるいは基質増

ロイドに反応する症例が存在することを初めて原著

加，電子顕微鏡にてびまん性の足突起の消失がみらで報告した1）．IgA 腎症 170 例中，ネフローゼ症候

れ，免疫染色にて糸球体に IgA の沈着が優位にみら群を呈した症例は 8 例（5％）で，うち 3 例（全体の1～5）．多くの場合，ステ1.8％，ネフローゼの 38％）は組織が軽く（微小変化 1

ロイドが奏効し，また再発もみられることから微小例，軽度メサンギウム拡大 2 例），正常血圧，正常腎変化型ネフローゼ症候群との合併と考えられてい機能で，ステロイドによく反応した．残る 5 例は，る．頻度的には IgA 腎症におけるネフローゼ症候群

光顕では中等度から高度のメサンギウム細胞増多やは 5～25％，微小変化型ネフローゼ症候群の合併は，基質の増加，分節性硬化などがみられ，高血圧，腎このうちの 25～47％（IgA 腎症全体の 1.8～6％）と報機能低下（5 例中 4 例）を呈していた．うち 3 例にはれる症例が報告されている

1～5）．このような病態は IgA 腎症の特ステロイド療法が行われたが無効であった．以上よ

殊型として通常の IgA 腎症とは区別して認識される

り，彼らは IgA 腎症におけるネフローゼ症候群には告されている57

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

明らかに異なる 2 つのグループがあり，組織学的にり彼らは，IgA 腎症におけるステロイド治療はネフ

微小変化を呈している場合はステロイドを使用すべ

ローゼ症候群を呈し組織の軽い特殊例にのみ有用できであると述べている．

あり，すべての症例に無差別に行うべきではない，

1986 年，Lai らは IgA 腎症 134 例中，光顕では微小変化か軽度のメサンギウム細胞増多を示し，蛍光IgA 沈着を伴うステロイド反応性ネフローゼ症候

抗体法と電子顕微鏡では典型的な IgA 腎症の所見を群については日本からも報告されている4）．IgA 腎呈し，ステロイドに反応した 8 例（6％）について報告症 164 例中，ネフローゼ症候群 17 例（10.4％），うちした．これらは IgA 腎症の variant であり，リポイ

8 例（ネフローゼ症候群の 47％，IgA 腎症全体の2）

ドネフローゼとの合併であろうと述べている ．彼

4.9％）は組織障害が軽度であり，IgA 沈着が優位，

らが，これらの症例を偶然の IgA 沈着の合併ではな

ステロイドによく反応，頻回再発型が多いなど，ほく IgA 腎症の variant とした根拠としては，60％のかの報告と全く同様の臨床病理学的特徴を有してい症例で血清 IgA 値が高かったこと，50％の症例に血た．

尿がみられたこと，25％に高血圧がみられたこと，

Kim らはステロイドにより完全寛解した IgA 腎症

電顕では足突起の広範な消失のほか，メサンギウム

12 例の臨床病理学的特徴について報告した5）．IgAや内皮下の高電子密度沈着物や，糸球体基底膜の部

腎症 581 例中，ネフローゼ症候群を呈したのは 48 例

分的な splitting や thinning などがみられたことをあ（8.3％）で，うち 25 例にステロイド治療が行われ 12げている．

例が完全寛解に至った（ネフローゼ症候群を呈した

さらに Lai らは同じ年，ネフローゼ症候群を呈す

IgA 腎症の 25％，IgA 腎症全体の 2.1％）．ステロイ

る IgA 腎症をステロイド投与群とコントロール群にド反応性の 12 例の特徴は，急激な全身の浮腫による

3）

分けた無作為ランダム化試験について報告した ．

発症，高度の蛋白尿，高度の低アルブミン血症，組IgA 腎症 145 例中ネフローゼ症候群を呈したのは 36

織障害が軽度であること，であった．12 例中 11 例

例
（24.8％）
であり，このうち 34 例を対象とした．ス

には血尿（2 例には肉眼的血尿のエピソードあり）がテロイド投与群 17 例のうちステロイドに反応したみられた．著者らはこれらの症例は微小変化型ネフのは 7 例（41％）で，うち 6 例は組織は軽度，残る 1

ローゼ症候群と IgA 腎症の両方の特徴を併せもつた

例は中等度メサンギウム増殖を呈していた．これにめ，両者の合併であると述べている．

対し，コントロール群 17 例（組織が軽い 4 例を含む）のほとんどはネフローゼ症候群が持続した．以上よ58と述べている．

以上，微小変化型ネフローゼ症候群と IgA 腎症の合併と思われる特殊な病態について概説した．

Ⅱ．診

断

2）肉眼的血尿を伴う急性腎障害（AKI associated with macroscopic hematuria）

要

約

Ⅱ

粘膜感染症に伴う肉眼的血尿は典型的な IgA 腎症の特徴であり，多くの場合 2～3 日で消失し，腎機5Ｉｇ Ａ腎症の特殊型（ atypical forms of IgA nephropathy）

能障害は起こさないが，まれに肉眼的血尿が遷延し，AKI を起こすことがある．その頻度は IgA 腎症の5％未満と報告されている．組織学的には，半月体，赤血球円柱による尿細管の閉塞，尿細管上皮細胞
傷害が高頻度にみられる．半月体が糸球体に占める割合だけで AKI は説明できず，赤血球円柱とこれによる尿細管上皮細胞傷害が AKI の主因であると推測している論文が多い．多くの場合，腎機能障害は完全に回復するが，長期観察では 25％の症例で腎機能が回復しなかったという報告もある．その要因として肉眼的血尿の持続期間 10 日以上などがあげられている．

（1）背景

測している論文が多い7,8）．赤血球円柱の原因は係蹄

粘膜感染症（多くの場合，上気道炎）に伴う肉眼的壊死による糸球体出血であり，係蹄壊死は一方では血尿のエピソードは典型的な IgA 腎症の特徴であ半月体形成の原因となる．論文により半月体を強調る．肉眼的血尿は多くの場合 2～3 日で消失し，腎機しているものと6），赤血球円柱による尿細管傷害を能障害は起こさない．しかし，まれに肉眼的血尿が強調しているものがあるが7～10），半月体と赤血球円遷延して AKI を起こすことがあり，KDIGO のガイ

柱は，激しい炎症による係蹄壊死，糸球体出血といドラインでは IgA 腎症の特殊型として取り上げられう共通の現象の結果である．Kveder らは AKI の原ている．IgA 腎症における肉眼的血尿の頻度は 40～

因として糸球体出血，それに続く広範な赤血球円柱

6）50％ で，このうち AKI を示す頻度は 2％未満～

による尿細管の閉塞，尿細管傷害と間質性腎炎が重．また IgA

要な役割を演じていると述べている9）．糸球体出血腎症全例における，肉眼的血尿を伴う AKI の頻度はによる尿細管傷害の機序としては，赤血球円柱によ55％と報告によってかなりの幅がある

7,8）

9）

5％未満と報告されている ．本稿ではこの病態に関る尿細管の閉塞，ヘモグロビンまたは破壊赤血球かする報告の概略を説明する．

ら尿細管腔へ放出された物質の尿細管上皮細胞への（2）解説

直接毒性などが推測されている8～10）．

肉眼的血尿を伴う AKI は IgA 腎症の合併症とし肉眼的血尿を伴う AKI は多くの場合，腎機能障害て広く知られている．肉眼的血尿の消失とともに腎は完全に回復するという報告が多いが7,9），Gutiér-

機能は自然に回復するとされている．

rez らは肉眼的血尿を伴う AKI の長期観察では 25％

IgA 腎症における肉眼的血尿のエピソード中に腎の 症 例 で 腎 機 能 が 回 復 し な か っ た と 報 告 してい生検を行うと，高率に半月体がみられることが報告

る10）．この論文では，腎機能低下が baseline に戻らされている6）．肉眼的血尿に伴う AKI をきたした症ない要因として，肉眼的血尿の持続期間が 10 日以

例では AKI に至らなかった症例に比べ，半月体，赤上，50 歳より高齢，baseline の GFR が低値，以前

血球円柱による尿細管の閉塞，尿細管上皮細胞傷害に肉眼的血尿のエピソードがないこと，尿細管壊死の 頻 度 が 高 い と い う 共 通 し た 結 果 が 得 ら れて いが重症であること，があげられている10）．肉眼的血る7,8）．AKI をきたした症例においても，半月体が糸尿の持続期間と最終観察時の血清クレアチニンが相球体に占める割合は 50％未満であり，半月体だけで関することより，肉眼的血尿の持続期間を短縮する

AKI は説明できず，AKI の機序として，赤血球円柱ような治療が望ましいが，ステロイドの効果についとこれによる尿細管上皮細胞傷害が主因であると推ては結論が出ていない10）．
59

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

3）半月体形成性 IgA 腎症（crescentic IgA nephropathy）

要

約

半月体形成性 IgA 腎症の定義として，半月体を伴う糸球体の割合は報告者により 10～80％とかなりのばらつきがある．頻度は，半月体を伴う糸球体 30％以上と定義した論文では IgA 腎症全体の 5％，
50％以上と定義した論文では 1.14％と報告されている．組織では広範な細胞性半月体形成，管内細胞増多，係蹄壊死など活動性病変のみならず糸球体硬化，間質線維化などの慢性病変も種々の程度にみられる．臨床的には急速進行性糸球体腎炎症候群，高血圧，高度の蛋白尿を伴い，高頻度に肉眼的血尿がみられる．半月体形成性 IgA 腎症ではステロイドとシクロホスファミドが有効とする論文もあるが，効果については一定の見解は得られていない．

（1）背景目立つことであるが，糸球体硬化，間質線維化など

IgA 腎症は必ずしも予後良好の疾患ではなく，20の慢性病変も種々の程度にみられる．臨床的には急年の経過で約 40％が末期腎不全に至るとされてい速に進行する腎機能低下，高頻度の高血圧の合併，ることは周知の通りで，予後不良例においては徐々高度蛋白尿を伴い，高頻度に肉眼的血尿がみられに進行する場合が多い．しかし急速に進行し 5 年以る．つまり半月体形成性 IgA 腎症は，組織学的にも内に末期腎不全に至る症例も報告されており，この臨床的にも活動性の高い重症 IgA 腎症であるといえ11～15），“rapidly progres-ような症例は“crescentic”
16,17）

18）

19）

る．

，
“vasculitic” ，“malignant” など，治療としては多くの報告でステロイドとシクロホ

種々の言葉で表現されている．本項では“crescentic

スファミド（CP）が併用されているが，有効14,21），一IgA nephropathy”（半月体形成性 IgA 腎症）という部の症例に有効11,12,15,18,22），無効13,16,17,19）など，報告に言葉を用いる．これらは，ほとんどが症例報告か，

より見解が異なる．その理由として治療の適応の違数例のケースシリーズの形で報告されており，そのい，治療期間の違いなどがあげられる．特に治療成

主題は治療である．ステロイドと免疫抑制薬，とき績がよかったのは 2001 年 McIntyre らの報告であに血漿交換も併用されているが多くの場合難治性でる21）．広範な細胞性半月体（糸球体の 25～75％）を伴ある．本項では代表的なケースシリーズをまとめ，

う IgA 腎症 9 例に対するステロイドと CP の併用療

半月体形成性 IgA 腎症の臨床病理学的特徴，治療反法で，全例に血清クレアチニン（Cr）の低下，CCr の応性，予後について概説する．

改善，尿蛋白の減少がみられた．治療は経口 PSL（初（2）解説

回 0.8 mg／kg，4 週間後に 0.4 mg／kg に減量）と CP

sive”

半月体形成性 IgA 腎症の定義として，半月体を伴

1.5 mg／kg を効果発現まで続けた．彼らはほかの報

う糸球体の割合は報告者により 10～80％とかなり

告に比べ治療成績が良好であった理由として，個々

11～22）のばらつきがある．頻度は，半月体を伴う糸球
11）

体 30％以上と定義した論文 では IgA 腎症全体の22）60の症例の反応性に応じた治療期間を設定したことをあげている．また，2009 年 Bazzi らは半月体形成性

5％，50％以上と定義した論文 では 1.14％と報告

IgA 腎症において尿中 IgG fractional excretion を非されている．

硬化糸球体の割合で除したものが，末期腎不全また多くの報告で半月体形成性 IgA 腎症の特徴は共通

は Cr の 2 倍化への進行や治療反応性の指標としてしている．組織学的特徴は広範な細胞性半月体形成

最も優れていることを報告した15）．この報告は，予とともに管内細胞増多，係蹄壊死など活動性病変が後の予測や治療反応性の指標として新しいマーカー

Ⅱ．診を提案した点で注目に値する．再生検を行った報告
では治療により活動性病変が有意に減少しているが12,14,18,19,21,22），慢性病変は増加したとする論文が多い12,18,19,21,22）．なお，ステロイドと CP に血漿交換を併用した報告もあるが，これについても無効13），一
20）

部有効 ，一過性

12,16,19）など一定の見解は得られて

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Ⅱ
5Ｉｇ Ａ腎症の特殊型（ atypical forms of IgA nephropathy
）

いない．

7.
8.
9.
10.
11.
12.

断

61

Ⅱ 診

断

6

IgA 腎症の診断・病勢指標バイオマーカー

要約

IgA 腎症は，糸球体メサンギウム領域に IgA1 が優位に沈着するメサンギウム増殖性糸球体腎炎である．IgA 腎症患者の血中には多量体 IgA1 が増加し，糸球体には主に多量体 IgA1 が沈着する．これまでの研究により，IgA 腎症患者の血中および糸球体に沈着する IgA1 には，糖鎖異常 IgA1 が増加している
ことが明らかとなった．糖鎖異常 IgA1 が病因に深く関与していることが明らかであるが，本疾患の病態は糖鎖異常 IgA1 の関与だけでは説明できない．まず糖鎖異常 IgA1 が産生されること（1st hit）
，そ
して糖鎖異常 IgA1 特異的抗体が産生されて（2nd hit），免疫複合体を形成することが（3rd hit），IgA 腎症の病態において重要であると考えられる．近年，これらの key molecule の測定系を確立し，IgA 腎症の非侵襲的診断や疾患活動性評価におけるバイオマーカーの有用性が報告されているが，多施設大規模共同研究での，より精度の高い診断，早期スクリーニングシステムの構築が期待される．

を形成する（3rd hit）ことにより，肝臓でのクリアラ

解説

ンスが遷延し，糸球体に沈着し炎症を惹起すると考1. IgA 腎症における糖鎖異常 IgA1・糖鎖異常
IgA1 免疫複合体の役割

2. IgA 腎症のバイオマーカー

IgA 腎症患者の血中には多量体 IgA1 が増加し，前述のように，糖鎖異常 IgA1 や糖鎖異常 IgA1 特

糸球体に沈着する IgA は主に IgA1 であることが証

異的抗体，糖鎖異常 IgA1 免疫複合体が病因に直接

1）

明されている ．これまでの研究により，IgA 腎症

的にかかわることが報告されている．しかし，健常患者の血中および腎糸球体に沈着する IgA1 には，者やその他の腎炎患者の一部にも糖鎖異常 IgA1，

ヒンジ部に糖鎖構造異常をもつ IgA1 が増加してい糖鎖異常 IgA1 特異的抗体や糖鎖異常 IgA1 免疫複合

2,3）

．IgA 腎症患者血中には，IgA1—IgA 免疫複合体の上昇を認めることから，各マーカー単独での診体や IgA1—IgG 免疫複合体が増加しており，それら断率は低いことが問題であった8）．IgA 腎症 135 症の免疫複合体を形成する IgA1 は糖鎖異常 IgA1 であ例，その他の腎炎 79 例，健常者 106 例での予備研究

4）

ることが指摘されている ．本症患者血清より抽出で，これらのバイオマーカーと臨床データ（性別・年された IgA1—IgG 免疫複合体は，培養メサンギウム

齢・血尿・尿蛋白量）も加味した logistic model を用細胞を活性化し，TNF—αや IL—6 などのサイトカイ

い，その他の腎炎と比較し IgA 腎症を特異度 81％・ンを産生し，メサンギウム細胞の増殖を促すことが

感度 91％で診断できる可能性が示唆された9）．多施

数多く報告されている5）．つまり，糖鎖異常 IgA1 が設大規模共同研究での，より精度の高い診断スク産生されること（1st hit），そして糖鎖異常 IgA1 特リーニングシステムの構築が期待される．

る

6）

異的抗体が産生され（2nd hit） ，高分子免疫複合体
62

えられる（図 1）7）．

Ⅱ．診

断

Hit 2

Hit 1
血中糖鎖異常IgA1の増加

糖鎖異常IgA1特異的抗体の産生（IgG, IgA）

Hit 3

Ⅱ

Hit 4

6 Ｉｇ Ａ腎症の診断・病勢指標バイオマーカー

Proliferation
ECM production
Cytokines
Growth factors
Mesangial cell
IgA1 complexes

高分子免疫複合体の形成

Cytokines

メサンギウム領域への沈着
メサンギウム細胞の活性化および糸球体障害

図 1 IgA 腎症の病態仮説―multi hit メカニズム―
糖鎖異常 IgA1 は，IgA1 産生 B 細胞における特異的糖鎖修飾酵素の異常によって産生される（hit 1）．一方で，糖鎖異常 IgA1 特異的抗体（IgG および IgA）の産生が亢進し（hit 2），糖鎖異常 IgA1 と免疫複合体を形成する（hit 3）．この高分子免疫複合体は，肝臓でのクリアランスが遷延するためメサンギウム領域へ沈着し，組織障害を誘導すると考えられる（hit 4）．
（文献 7）
より引用）

3. 疾患活動性評価におけるバイオマーカーの有

これらのバイオマーカーを用いて，わが国の健康診

用性断・人間ドック受診者中の尿潜血陽性者における潜さらにこれらのバイオマーカーは，IgA 腎症の疾

在的 IgA 腎症患者の割合は 0.9％と推定された12）．

患活動性評価や予後予測に有用であることも明らか

今後 IgA 腎症の早期発見・早期治療介入のために大となった．Berthoux らは，腎不全または死亡をエン規模コホートによる検証を行い，より診断性の高い

ド ポ イ ン ト と し た コ ホ ー ト 研 究 に て， 糖 鎖 異 常システムを確立する必要があるが，これら新規バイ

IgA1 特異的抗体価（IgG および IgA サブクラス）が，オマーカーによる診断法を用いて一般人口における10）

強い予後予測因子であることを報告している ．さ

潜在的 IgA 腎症患者の割合を調べることが可能とならに Suzuki らは，扁桃摘出およびステロイドパルス

ることにより，IgA 腎症の早期発見・診断・治療の療法が行われた患者で，3 年以上フォローアップで行政施策にむけたエビデンス構築の基礎ができるときた 50 症例について，バイオマーカーの推移を解析考えられる．

11）

した ．治療後に血中糖鎖異常 IgA1 や IgG—IgA 免疫複合体の低下度が高い症例ほど，血尿・蛋白尿の寛解が得られていることがわかり，本バイオマー
カーが疾患活動性評価や予後予測に有用であると考えられる．

4. IgA 腎症の早期スクリーニングにおけるバイ
オマーカーの適用

IgA 腎症の初発症状は血尿が主体で，わが国における発見機転は健診時の血尿が約 70％と大半を占める．わが国の検尿における尿潜血陽性の頻度は約3～5％とされ，1 次スクリーニングで年間 250 万～

引用文献
1.
2.
3.
4.
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鈴木 仁，他．腎・高血圧の最新治療 2015；4：28—33．

300 万人程度に尿潜血陽性者がいる可能性がある．
63

Ⅲ 疫学・予後発症率，有病患者数

1
要約

わが国で行われる腎生検の約 1/3 が IgA 腎症と診断される．また，わが国における IgA 腎症の発症率は 10 万人当たり 3.9～4.5 人/年と推定されている．有病患者数は 33,000 例（95％CI 28,000‒
37,000）と推計されている．

IgA 腎症の発症率，有病率は地域によって異な研究班が行った全国疫学調査では，10 歳代と 40 歳

る．これらは国や地域における，一般市民に対する代前半の 2 つのピークを認めた．しかし J—RBR にお健康管理ストラテジーや，腎生検の適応に対する考

いては，女性では 20～30 歳代に緩やかなピークを認え方により強く影響を受ける．

めるが，男性では 10～60 歳代にかけてまんべんなく

2007 年より開始されたわが国の腎生検レジスト

分布していることがうかがえる（図 1）．これらのリー（Japan Renal Biopsy Registry：J—RBR）には，

データでは発症率，有病患者数における性差は認め2015 年 6 月までに 26,535 例が登録されており，うちない．欧米の総説には，IgA 腎症はどの世代にも発IgA 腎症と診断がついた症例は最多の 30％（7,969

症し得るが，20～30 歳代において発症のピークを認例）を占める．腎生検にて確定診断がついた時点のめ，男性が優位であると記載されている1）．

年齢に関しては，1995 年に厚生省進行性腎障害調査2011 年に行われた全国疫学アンケート調査を基

700
600

男性
女性

500
症例数
（例）

400
300
200
100
0

図1

64

＜10 10～19 20～29 30～39 40～49 50～59 60～69 70～79 80～89
年齢（歳）

 —RBR 2007—2012 に登録されている IgA 腎症の年齢分布（n＝J
5,679）

Ⅲ．疫学・予後に，わが国における 2010 年度の IgA 腎症の発症率

文献検索は 10 万人当たり 3.9～4.5 人／年と推定された．また，

PubMed で“glomerulonephritis，iga”，“epidemi-

鳥取県米子市（調査期間 1983～1999 年）および兵庫

ology”，“incidence”，“prevalence”のキーワードを

県西宮市（同 2003～2012 年）で 6～15 歳の小児を対象

用いて～2015 年 7 月の期間で検索した．

とした調査では，発症率はそれぞれ 10 万人当たり参考にした二次資料

た 1980～2010 年 の 40 研 究 を ま と め た シ ス テ マ

a. 横山 仁．厚生労働省科学研究費補助金「難治性腎障害に関する調査研究」疾患登録・調査研究分科会報告．2015
b. 渡辺 毅，他．厚生労働省科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）疫学・疾患登録分科会「全国疫学アンケート調
査と DPC データベースの対象疾患患者数調査への応用」．平
成 24—26 年度総括・分担研究報告書．
c. 清原康介，他．進行性腎障害 4 疾患の患者数の推計．特定疾患の疫学に関する研究 平成 16 年度総括・分担研究報告書．
d. 千田雅代，他．IgA 腎症の全国疫学調査成績．厚生省特定疾患難病の疫学調査研究班平成 7 年度研究事業集．

ティックレビューでは，成人における本疾患の発症率は 10 万人当たり 2.5 人／年と報告されている4）．
1995 年と 2003 年に行われた全国疫学調査では，それぞれの前年に本疾患で受療した全国の患者数（有病患者数）は 24,000 例（95％CI 21,000—27,000）および 33,000 例（95％CI 28,000—37,000）と推計された．

Ⅲ
1 発症率，有病患者数

4.5 人／年，9.9 人／年であった2,3）．各国から報告され1995 年には対象機関に泌尿器科が含まれていな
かったことが，この 2 つの全国調査で推定された有引用文献

病患者数の差異の大きな要因と考えられている．し

1.
2.
3.
4.

かし，これらの数字は腎生検にて診断され，医療機関に通院している全国の患者数を推計しているものである．したがって，無症状で緩徐に進行すること

Donadio JV, et al. N Engl J Med 2002；347：738—48.
Utsunomiya Y, et al. Pediatr Nephrol 2003；18：511—5.
Shibano T, et al. Clin Exp Nephrol 2016；20：111—7.
McGrogan A, et al. Nephrol Dial Transplant 2011；26：414—
30.

も多い本疾患の全貌を表しているとは言い難いであろう．

65

Ⅲ 疫学・予後

自然経過

2
要

約

成人期発症 IgA 腎症の 10 年腎生存率は 80～85％，小児期発症例の 10 年腎生存率は 90％以上と考えられている．また，IgA 腎症の自然経過においてあるレベルの腎機能障害に達すると，その後は安定した腎機能を保持できない臨界点（point of no return）は，欧州では血清クレアチニン値で 2.5～3.0
mg/dL の間，日本では 2.0 mg/dL 前後と推定されている．

後は比較的良好と考えられていたが，この報告によ1）成人 IgA 腎症の自然経過

り相当数が進行性であることが示された．またわが1995 年の全国疫学調査によると，わが国における国においても Koyama らが，502 例を 1993 年まで平IgA 腎症の約 70％は健康診断などの機会に偶然蛋白

均 11.8±6.3 年間追跡した結果を報告している3）．論

尿や血尿を指摘されたことをきっかけとして発見さ文中に治療に関する言及はないが，時代背景から，れている．Shen らは，血尿のみで腎機能障害や蛋白ステロイド療法を含む免疫抑制療法などの積極的な尿を認めない IgA 腎症患者 135 例を後方視的に 92±

治療は行われていないものと推測される．生存時間

28 カ月間追跡した結果，12％は血尿が消失し，29％

解析の結果，5，10，15，20 年後の腎生存率はそれは蛋白尿が出現，20％は GFR が 60 mL／分／1.73 m

2

1）

ぞれ 96％，85％，75％，61％だった．

未満になったと報告している ．血尿のみの症例でD’Amico は，IgA 腎症の自然経過に関するシステも一概に予後が良好とはいえないため，注意深い経

マティックレビューを 2004 年に報告している4）．成過観察が必要であることが示唆される．

人期発症 IgA 腎症に関しては 21 編の論文が抽出さ

Chauveau らは，1968～1972 年の間に診断された

れている．このレビューによると，多くの研究で 1074 例の IgA 腎症患者の経過を長期間観察（20 例は年間の腎生存率は 81～87％の間に収まっている．北10～20 年，18 例は 20 年超）した結果を 1993 年に報米から報告された 4 つの研究は，ほかと比較して予2）

告している ．これらの患者は必要に応じて降圧薬後が不良であった（10 年腎生存率 57～78％）．これらの投与やたんぱく質の摂取制限は行われたが，ステの研究は，追跡開始時点ですでに腎機能が低下してロイドやその他の免疫抑制薬による治療は行われている症例や，高血圧を合併している症例，尿蛋白のいない．結果，28 例（37.8％）が血清クレアチニン

量が多い症例が多く含まれており，比較的重篤な症（sCr）
値 120μmol／L（1.36 mg／dL）以上（うち 18 例は例を対象としていることが，予後不良となった原因

末期腎不全）に進行した．一方，24 例（32.4％）は蛋白ではないかと推測されている．

尿や血尿などの尿所見は持続しているが腎機能は正常を保っており，さらに 22 例（29.7％）は検尿所見正常で腎機能も正常を保っていた．当初 IgA 腎症の予66

Ⅲ．疫学・予後値が低下することなく末期腎不全に至り，PNR は2）小児 IgA 腎症の自然経過

sCr 値 3.0 mg／dL と推定した．日本の研究8）では，

小児については 10 編の論文が検討されており，う270 例のうち診断時 sCr 値 1.2 mg／dL 以上で，そのち 3 編は成人期発症例を対照群として，小児期発症

後 3 年以上安定した腎機能経過を示した 46 例を平均例の予後を比較している．例えば Kusumoto らは，

9 年間観察し，一度 sCr 値 2.0 mg／dL を超えた症例

98 例の小児期発症例と 86 例の成人期発症例をそれでは，その後 2.0 mg／dL 未満に低下することなく進ぞれ 12±6 年間，10±5 年間追跡した結果を 1987 年

行性の腎機能悪化を呈したことから，日本人 IgA 腎に報告している．対象患者の半数以上は降圧薬治療症の PNR は sCr 値 2.0 mg／dL（MDRD 式による推定が行われていた．10 年腎生存率は，成人期発症例のと推定した．
GFR 値で 30～35 mL／分／1.73 m2に相当）

80％に対して 15 歳以下の症例では 95％であり，小組織病変の観点から PNR の存在を検証した観察

児期発症例で有意に予後が良好であった ．これら研究として，中国の研究9）では，144 例の IgA 腎症の一次論文から，小児期発症例は蛋白尿の程度が軽患者を平均約 8 年間観察し，糸球体硬化病変が 10～

く，高血圧や腎機能低下例の割合が少ないことや，25％あるいは間質線維化が 5～50％を呈する症例で病理像における慢性病変の程度が軽いなどの傾向がは，それ以下の病変割合の症例と比較して，sCr 値

指摘されている．

1.4 mg／dL 以上の腎機能障害や高血圧，1 g／日以上

小児期発症例と成人期発症例の予後の比較についの尿蛋白量増加が有意に多く，組織学的な PNR はては大規模な研究が少なく，さらなる検討を要す

従来の腎機能で示された値（sCr 値 2.0～3.0 mg／dL）

る．いずれにしても成人期発症例と同様，進行性でより早期の段階に存在する可能性を示唆した．

ある可能性を念頭に置く必要がある．

IgA 腎症における PNR の存在の検証は，特に副作用の強い治療介入の適応を決めるうえでは重要な

3）IgA 腎症の自然経過における point
ofnoreturn の存在

考え方となる．ただし，これまでの観察研究で得られ た PNR は 積 極 的 な 治 療 介 入 を 受 け て い な い1980～1990 年代後半の症例を対象としており，現在

IgA 腎症では，長期間の腎機能安定例や比較的急の治療介入によってこの概念や推定値が大きく変わ

速な腎機能低下をきたす例など多様な臨床経過がみる可能性がある．事実，副腎皮質ステロイド薬や免られるが，そのなかで，あるレベルの腎機能に達す

疫抑制薬により，sCr 値 2.0～3.0 mg／dL を超えた症

るとその後は安定した腎機能を保持できない臨界点

例でも，その後の腎機能が長期間安定したとする報（point of no return：PNR）が存在する可能性につい告10,11）もあり，今後は，治療プロトコルが明確な症て議論されてきた．腎機能（sCr 値）の観点から PNR

例を対象とした長期間の追跡で PNR の再検証を行の存在を検証した観察研究として，イタリアの研う必要がある．

6）

究 では，外来患者 200 例のうち診断時に sCr 値が1.5～2.5 mg／dL の腎機能障害を呈する 24 例につい文献検索て，17 例では平均約 9 年の長期経過中に sCr 値が

PubMed で“glomerulonephritis，iga”，“natural

1.5～2.5 mg／dL と安定していたが，7 例では数年間

history”，“cohort studies”のキーワードを用いての安定経過をたどった後，sCr 値が 2.5～3.0 mg／dL

2012 年 7 月の期間で検索した．また，“point of no

以上となった数カ月後には腎機能が進行性に悪化しreturn”のキーワードを加えて 2015 年 7 月末までのた．この結果より，緩徐進行期にある IgA 腎症の文献を検索した．

PNR は sCr 値 2.5～3.0 mg／dL の間に存在するとした．ドイツの研究7）では，115 例のうち 91 例は sCr

参考にした二次資料値 3.0 mg／dL 以下で推移する安定経過を示す一方，

a. 千田雅代，他．IgA 腎症の全国疫学調査成績．厚生省特定疾患難病の疫学調査研究班平成 7 年度研究事業集．

16 例は一度 sCr 値 3.0 mg／dL 以上となった後は sCr

67

2 自然経過5）Ⅲエビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

引用文献
1.
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Ⅲ 疫学・予後治療指針の変化に伴う予後の変遷

3
要約1990 年代を境に，それ以前に診断された症例よりも，それ以後に診断された症例のほうが予後良好であることを示すいくつかのエビデンスがある．IgA 腎症に対する治療指針の変化が奏効している可能性がある．

1990 年代以降，RA 系阻害薬の投与やステロイド薬の使用が著明に増加していた．

療法がそれまでより積極的に行われるようになっ

また Asaba らは，自らの施設で診断がついた 114

た．また 1990 年代半ばから，高血圧が末期腎不全の例を対象とした後ろ向きコホート研究を行い，年代独立したリスク因子であることが，前向きコホートによる治療法の変化を利用して，一般的とされる治研究にて相次いで示されたことにより，慢性腎臓病

療法による予後の違いを検討している3）．結果，無の診療ガイドラインにおける血圧管理の記述が増大

治療群（N＝36），抗血小板薬群（N＝12），RA 系阻害

した．これらの治療指針の変化に伴い，IgA 腎症の薬群（N＝30），ステロイド療法群（N＝36）の各群で，予後はどのように変化したのか検討した．

平均追跡期間はそれぞれ 6.3±0.8 年，9.4±1.6 年，

Komatsu らは，腎生検時の血清クレアチニン値が9.4±1.2 年，5.1±0.7 年であり，追跡期間中の透析導2.0 mg／dL 未満の IgA 腎症患者 304 例を，1981～

入割合はそれぞれ 31％，42％，3％，8％だった．

1995 年の間に診断がついた群（E 群）と，1996～2006

ベースライン・データは，ステロイド療法群でほか年に診断がついた群（L 群）の 2 群に分けて治療法やの 3 群に比較して有意に高度の蛋白尿を呈している

1）

予後を比較している ．結果，ステロイド療法，RA以外は大きな差はなかった．生存時間解析の結果，系阻害薬の使用は L 群で有意に多く，また 10 年腎RA 系阻害薬群は，無治療群と抗血小板薬群に比較生存率は E 群，L 群でそれぞれ 75.2％と 95.7％であし予後が有意に良好であった．

り，L 群で有意に予後が改善していることが示された．

これら 3 つの研究はいずれも診断された時期の違いによる長期予後の違いを検討しているものであ

小児期発症例に対しても Yata らが 500 例を対象
2）

り，古い時代に診断された症例よりも，最近診断さに同様の検討を行っている ．1976～1989 年に診断れた症例のほうが良好な予後を示すという結果だっがついた群と 1990～2004 年に診断がついた群のそた．

れぞれの 10 年腎生存率は 94.0％ vs. 98.8％，15 年腎生存率は 80.1％ vs. 98.8％であり，後者で予後が有

文献検索意に良好であった．1990 年以降に診断がついた群でPubMed で“glomerulonephritis，iga”，“cohort

は，巣状メサンギウム増殖を認める症例において

studies”のキーワードを用いて～2012 年 7 月の期間

RA 系阻害薬の使用が，びまん性メサンギウム増殖で検索した．

を認める症例においてステロイドを含めた免疫抑制
69

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

参考にした二次資料
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Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002；39：S1—266.
b. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of
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70

2013．2013

引用文献
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2. Yata N, et al. Pediatr Nephrol 2008；23：905—12.
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Ⅲ 疫学・予後

初診時または診断時に予後と関連する要因

4
要約

IgA 腎症では，初診時または診断時の尿蛋白量の程度，血圧値，および腎機能障害の程度が組織学的障害度とともに腎生存率と関連することが明らかとなってきている．したがって，腎予後の予測はこれ
らの項目を組み合わせたものが用いられることが多い1～5）．一方，IgA 腎症では罹病期間の長期化や疾患の進行に伴って，尿蛋白量の増加，血圧上昇，腎機能の悪化，そして組織学的には慢性病変の増加がみられるため，これらの要因は単に疾患の病期（進行度）を評価しているにすぎない可能性がある．各病期（進行度）
における疾患の悪化速度，すなわち病勢を示す因子は明らかとなっていない．

これまでに多くの研究が，組織学的障害度に加合せは，細胞性半月体などの活動性炎症病変を除い

え，初診時または診断時の高度蛋白尿，高血圧，そた組織変化と強く相関することを示している．まして血清クレアチニン値の上昇が予後予測因子であた，健康診断が広く実施されているわが国の特徴をると報告している．これについては重症度分類の項利用して，尿異常出現時期を 1 年の誤差で特定できに記載されているため，本稿ではその詳細についてる健診を毎年行っていた症例 495 例を集めた報告では割愛する．また，これまでいくつもの報告で肉眼は，尿異常出現から腎生検までの期間を 3 年以下，的血尿の既往のないことが危険因子となっている

7 年以下，7 年以上に区分すると，罹病期間に応じてが，海外においては健診システムがないため肉眼的尿蛋白量や血圧が上昇し，さらに糸球体・間質病変

血尿が早期発見，治療につながっている可能性は否の悪化することが報告されている7）．一方，血尿や定できない．年齢や性別については異なる見解を示

半月体形成の割合には大きな差異は 3 群間でみられ5）

す報告がある ．

ておらず，炎症の活動性を示す所見は病期とは異な初診時または診断時の腎予後要因を解析した報告

る因子と思われる．

の多くは，早期から進行した症例までさまざまな病

一方，IgA 腎症の予後は非常に多様性のあること

期の症例が含まれ，また種々な治療が行われた症例が知られている5）．さまざまな病期の IgA 腎症におを含むため，解釈にはその点を考慮しなければならいても腎機能障害の進行速度，すなわち病勢は症例ない．IgA 腎症では，疾患の進行に伴って尿蛋白量により異なる．これまで腎予後と関連する要因としや血圧が増加し，腎機能障害や慢性病変が悪化するてあげられたもののなかに，疾患の病期とともにそことから，初診時または診断時の予後予測因子の組れぞれの病期における病勢を予知する項目が含まれ合せによる重症度分類は疾患の病期（進行度）を捉えている可能性がある．蛋白尿の程度は病期を示すとているという一面がある．病期が進行しているほど

ともに，腎機能障害の進行速度，すなわち病勢を示

一定年月での末期腎不全への進行の割合が高いのはす因子であると考えられている．しかし，病勢を予6）当然である．IgA 腎症において Eiro ら は，腎生検知する要因の多くは，病期により異なり，また治療時の蛋白尿の程度と発症から腎生検までの期間の組により影響を受ける可能性がある．このため，これ71エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017まで候補と考えられている赤血球円柱を含む糸球体する要因として示された初診時や診断時の種々な因

性血尿の程度や糸球体内の細胞増殖や壊死性変化に子に加え，それぞれの病期における病勢を判断でき伴う病変などの多くが，種々な病期の症例を対象とる要因を加味した予後判断が重要と思われる．さらした多変量解析では有意な要因となっていない．

に，各病期における病勢を判断できる種々な要因の確認されている IgA 腎症の初診時または診断時の予後予測因子は，単に IgA 腎症の病期（進行度）を示

治療介入後の変化が，腎予後にどのような影響を示
すかを明らかにすることが今後必要である．

すだけの可能性のあること，各病期における腎機能障害の進行速度，すなわち病勢を示す因子は明らか

引用文献になっていないこと，さらに IgA 腎症の病期区分自

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

体も明らかにされていないことから，予後予測因子の組合せで示された重症度は病期を示すものか，病勢を示すものかが曖昧となっている．さまざまな治
療介入が行われている現状では，より多数の症例を集めたコホート研究により，これまでに予後と関連

72

Wakai K, et al. Nephrol Dial Transplant 2006；21：2800—8.
Manno C, et al. Am J Kidney Dis 2007；49：763—75.
Goto M, et al. Nephrol Dial Transplant 2009；24：3068—74.
Berthoux F, et al. J Am Soc Nephrol 2011；22：752—61.
D’Amico G. Semin Nephrol 2004；24：179—96.
Eiro M, et al. Nephron 2002；90：432—41.
Ieiri N, et al. Clin Exp Nephrol 2012；16：122—9.

Ⅲ 疫学・予後

予後と関連する経過中の判定指標

5
要約

腎生検を複数回施行することは難しいため，経過中に IgA 腎症の進行を予測する因子として臨床的に利用されているのは蛋白尿，血圧，そして血尿である．経過中の蛋白尿や血圧は初診時または診断時の尿蛋白量，血圧，腎機能障害の程度および組織学的障害度よりも腎生存率とより強く関連することが明らかとなってきている．特に一般的な CKD において進行抑制の目安とされている尿蛋白量および血圧は IgA 腎症においても重要で，経過中に尿蛋白量は 1 g／日未満，血圧は 130／80 mmHg 未満であると腎予後のよいことが知られている．

腎生検を複数回施行することは難しいため，経過5％未満，1～2 g／日では 20％，2～3 g／日では 40％，中に IgA 腎症の病勢を把握する因子として臨床的に3 g／日以上では 60％であった．これらは初期の尿蛋利用されているものは蛋白尿，血圧，そして血尿で白量が 1 g／日未満と少ないものが増加しても，1 g／ある．これらは治療介入などにより経過中にさまざ日以上と多いものが寛解しても，それぞれもともとまな変動を示す．本稿では経過中のこれらの要因と多いもの，少ないものと同様の予後であり，経過中腎予後との関連を概説する．

の平均尿蛋白量の重要性を示している．また，観察期間中の平均尿蛋白量が 0.3 g／日未満の場合と 0.3～
1.0 g／日未満の場合とでは差異はないとしている．

1）蛋白尿

Berthoux ら5）も同様に観察期間中の平均尿蛋白量

IgA 腎症において経過中の尿蛋白量と腎予後との1,2）の重要性を示している．彼らは IgA 腎症のフランス．また，経過中の 1

人 322 例の観察研究（観察期間の中央値 11.3 年）にお年目や平均の尿蛋白量は診断時の尿蛋白量よりも予いて，10 年後の腎死もしくは死亡の割合は，経過中

後とより強く関連し，経過中に減少した場合にはもの尿蛋白量が初期から 1.0 g／日未満に維持できた群

ともと低値の場合と同様の良好な予後を，逆に増加

では 3％，初期に 1 g／日以上あり経過中に 2 年以上した場合には高値を維持した場合と同様の予後悪化

にわたり 1 g／日未満に低下した群では 2％，一方，関連を示した報告は多数あるを示すことが報告されている

3～5）

．

4）

Reich ら は，カナダの 2 つの病院で Toronto Glo-

経過中に 1 g／日以上が持続した群では 29％と報告している．

merulonephritis Registry として登録された IgA 腎南京の腎炎レジストリーに登録された 1 g／日以上症患者 542 例の観察研究（平均 6.5 年）で，観察開始の尿蛋白量を有する IgA 腎症患者 1,155 例を対象と時の血圧や尿蛋白量よりも，経過中の平均尿蛋白量した観察研究（観察期間の中央値 5.4 年）で，ESRD もや血圧のほうが，腎機能の悪化速度や腎予後と関連

しくは eGFR の半減をエンドポイントとした場合のすると報告している．10 年後の ESRD の発症は，観経過中の平均尿蛋白量の程度によるリスクが検討さ察期間中の平均尿蛋白量が 1.0 g／日未満の場合にはれている6）．初期の eGFR と経過中の平均血圧に加73エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

え，経過中の尿蛋白量の平均値が 1.0 g／日未満の群はそれ以上の群に比して，エンドポイントの発生が有意に少ないこと，さらに経過中の尿蛋白量の平均

経過中の血尿の程度に関する予後の検討報告は非値が 0.5 g／日未満の群に比して，0.5～1.0 g／日，1.0

常に少ない．これは，血尿の程度が経過中にさまざ

g／日以上の群ではリスクがそれぞれ 9.1 倍，46.5 倍

まに変動することや非糸球体性血尿を除外することに増加すると報告している．

の難しさのためと考えられる．先に示した Le らのさまざまな治療による介入研究においても，尿蛋

報告6）では，経過中の顕微鏡的血尿の経時的な平均白量の減少が予後の改善と関連することが示されて値は蛋白尿と同様に多変量解析で独立した予後不良

7～11）．このため，治療による尿蛋白量の減少は因子であると報告している．しかし，具体的な沈渣予後改善の可能性があり，尿蛋白量は治療効果の判

赤血球数は示されておらず，赤血球数が 10 倍となる定として利用されている．しかし，尿蛋白量の減少と ESRD もしくは eGFR の半減をエンドポイントとが同じ程度であっても，治療方法によりその効果がした場合のリスクが 10 倍になると記載されている

いる

10）

異なる可能性もある．Manno ら は尿蛋白≧1 g／日にすぎない．

の IgA 腎症を対象とした ACE 阻害薬（ACE—I）とこれら経過中の蛋白尿や血尿の程度および血圧の

ACE—I と経口副腎皮質ステロイド薬（PSL）の併用の低下や安定化による予後の改善は，治療によってこ

ランダム化比較試験（観察期間の中央値 5 年）で，治れらが反応した症例では予後がよかったということ療法による尿蛋白量減少効果の腎予後への差異を報を示すものであり，単なるサロゲートマーカーにす

告 し て い る． 尿 蛋 白 量 1 g／日 未 満 へ の 減 少 は，ぎないことに注意しなければならない．すなわち，

ACE—I 群では 67％，ACE—I＋PSL 群では 75％にみ反応する群としない群では全く異なる背景を有するられたが，このうち血清クレアチニン値の 2 倍化も

IgA 腎症である可能性もある．この点を明確にする

しくは末期腎不全への進行は，ACE—I＋PSL 群ではためには，効果の確定された治療法を用いて，これみられなかったものの，ACE—I 群では 18％に認めらの数値の治療目標を設定したランダム化比較試験られたとしている．

が必要である．

2）血圧
尿蛋白量ばかりでなく経過中の不十分な血圧管理も，ほかの CKD と同様に IgA 腎症においても腎予後を悪くすることが示されている2,11,12）．Berthoux
ら5）の観察研究では，目標血圧を 130／80 mmHg とした場合に，10 年後の腎死は，もともと高血圧のなかった群では 4％，血圧のコントロールされた群で1％，コントロールされなかった群では 19％と報告されている．さらに彼らは，尿蛋白量と血圧の両者が管理された場合には観察期間中に腎死がみられなかったと述べている．

74

3）血尿

引用文献
1. Kobayashi Y, et al. Nephrology 1997；3：35—40.
2. Bartosik LP, et al. Am J Kidney Dis 2001；38：728—35.
3. Donadio JV, et al. Nephrol Dial Transplant 2002；17：1197—
203.
4. Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007；18：3177—83.
5. Berthoux F, et al. J Am Soc Nephrol 2011；22：752—61.
6. Le WB, et al. Nephrol Dial Transplant 2012；27：1479—85.
7. Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol 2004；15：157—63.
8. Cheng J, et al. Int J Clin Pract 2009；63：880—8.
9. Lv J, et al. Am J Kidney Dis 2009；53：26—32.
10. Manno C, et al. Nephrol Dial Transplant 2009；24：3694—701.
11. Hwang HS, et al. Nephrology 2010；15：236—41.
12. Payton CD, et al. Nephrol Dial Transplant 1988；3：138—42.

Ⅲ 疫学・予後

尿所見の寛解とその意義

6
要約

治療介入後や自然経過における尿所見の正常化，すなわち血尿および蛋白尿の改善や消失で定義される尿所見の寛解は腎予後の改善と関連することが報告されている．しかし，現在までのところ尿所見の寛解にはさまざまな定義が用いられており，自然経過や治療介入後における寛解の腎予後に関する意義は不明である．現在，寛解の定義を統一し，この定義による各治療法の治療効果の判定と寛解の意義を明らかにする検討が開始されている．また，尿所見の寛解が得られた症例においても尿所見の再悪化，
すなわち再燃のみられることが報告されている．しかし，尿所見の寛解後の再燃の定義も定まっておらず，その意義も明らかとなっていない．

蛋白尿や血尿の程度などが治療経過中の予後の目る．著者らは平均 6.9 年の観察期間中 48％が寛解し安となる可能性が示されたことに続いて，尿所見にたこと，寛解症例中 8.3％に再発がみられたものの，おける寛解や再発の意義を示した報告がみられるよ再発せずに寛解を維持できた症例の腎予後は非常に1～5）

うになっている．これらの報告では，蛋白尿と良好であったと報告している．

血尿の寛解を区別し，さらに両者を組み合わせて利尿所見の寛解が得られるまでの期間については，用しているものが多い．しかし，これまでの報告でこれまでの報告では治療法により異なっているが，は，蛋白尿の寛解には試験紙法による定性試験もし全般に年余にわたって達成されている．Kawaguchi

くは定量による尿蛋白排泄量の片方もしくは併用がら4）の報告では，扁摘パルス療法における寛解は最利用されており，尿蛋白排泄量もさまざまな量で寛初の 2 年間に多く，60 数％が寛解となっているが，解が定義されている．同様に，血尿の寛解について

保存的治療群を含めてさまざまなそのほかの治療法

も試験紙法による尿潜血もしくは尿沈渣によるさま

でも寛解例は数年にわたり緩やかに増加し，保存的ざまな数の赤血球数の一方もしくは併用が用いられ治療群では 5 年で 15％程度が寛解している．同様にている．また判定基準値のみならず，判定時期もKomatsu ら2）の報告では，試験紙法で尿蛋白－もし個々の研究でさまざまである．

くは±，同時に尿潜血－もしくは±を寛解と定義しこのように寛解の定義はさまざまであるが，このた場合，扁摘パルス療法では 2 年間で約 70％が，一ような血尿および蛋白尿の改善や消失が腎予後の改方パルス療法のみでは 10 数％程度が寛解したと報

1,5,6）．Hotta

告している．Tatematsu ら5）は，Pozzi ら7）の示した

ら1）は，単施設後ろ向きコホート研究で扁桃摘出＋ステロイドパルス療法における尿所見の寛解効果をステロイドパルス併用療法を含めた種々の治療法を検討している．彼らの報告では，2 年間での寛解は行った 329 例の IgA 腎症の臨床的寛解について検討

50％程度であるが，寛解率はその後も年余にわたりしている．寛解は尿試験紙法で尿蛋白および潜血が上昇している．

善と関連しているとする報告は多数ある

陰性で，かつ尿沈渣で RBC≦4／HPF と定義してい寛解時の組織所見の変化についての報告もある．
75

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

Hotta ら8）は血尿の消失（試験紙法で潜血陰性かつ沈尿のどちらか一方の寛解を「部分的寛解」とした．

渣で RBC≦4／HPF）が平均 5.6 年持続した 35 例の

なお，基準を満たした初回の日時が寛解日とされてIgA 腎症症例の再生検で IgA の沈着の減少とともいる．また，非糸球体血尿が疑われる場合およびに，硬化糸球体の割合と細動脈硬化以外の組織所見

thinbasementmembranedisease（菲薄基底膜病）のが著明に改善していることを報告している．

合併を認める場合は，その存在を考慮して判定する

寛解後の再発についての記載はあまり多くない．
1）

ように記載されている．

先の Hotta ら の報告においても寛解後の再発例がわが国ではこのように蛋白尿の陰性化を基準とし示されていたが，同様に寛解後も数年の観察期間中ているが，わが国以外においては 1.0g／日ないしはに再発する症例が数％あることがいくつか報告され

0.5g／日の尿蛋白量が基準となる部分寛解の概念も

2,5）

ている

．また，再発した場合の予後は寛解維持群
6）

提唱されている．尿所見の改善および寛解は，血圧に比して悪化すること ，さらに，再発症例では治のコントロールとともに予後を判定する指標として療法の強化により，再度寛解する症例のあることも臨床的に活用できる可能性があり，今後統一した寛5）

報告されている ．

解の定義の下で検討し，その意義を明らかにする必このように尿所見の改善と腎予後や組織所見の改要がある．寛解の定義とともに，尿所見の増悪の定善が関連する可能性があることが示されたことよ

義とその意義も明らかにすることが必要である．現り，厚生労働省難治性疾患克服事業進行性腎障害に在のところ増悪の定義は定まっておらず，この臨床関する調査研究班 IgA 腎症分科会では，尿所見の寛的意義，すなわち増悪後の腎予後や治療効果は明確

解を次のように定義し，今後尿所見の寛解の意義を

ではない．

9）

検討することとなった ．
・血尿の寛解：尿潜血反応（－）～（±）もしくは尿沈渣赤血球：5／HPF 未満・蛋白尿の寛解：尿蛋白定性反応（－）～（±）もし（g／gCr）未満
くは 0.3g／日
以上の基準を満たした初回の日（寛解日）より 6 カ
月以上にわたり 2 回以上（計 3 回以上）の検査で基準を満たし続けた場合を，それぞれ「血尿の寛解」，「蛋白尿の寛解」と定義した．血尿・蛋白尿ともに寛解した場合を「臨床的寛解」と定義し，血尿・蛋白

76

引用文献
 1. HottaO,etal.AmJKidneyDis2001；38：736—43.
 2. KomatsuH,etal.ClinJAmSocNephrol2008；3：1301—7.
 3. MiuraN,etal.ClinExpNephrol2009；13：460—6.
 4. KawaguchiT,etal.Nephrology2010；15：116—23.
 5. TatematsuM,etal.ClinExpNephrol2012：1—9.
 6. HwangHS,etal.Nephrology2010；15：236—41.
 7. PozziC,etal.Lancet1999；353：883—7.
 8. HottaO,etal.AmJKidneyDis2002；39：493—502.
 9. MatsuzakiK,etal.ClinExpNephrol2013；17：827—33.

Ⅲ 疫学・予後フォローアップ

7
要約

腎予後を改善するためのフォローアップ方法について十分な根拠を現時点で得ることは難しい．現時
点では，腎機能障害の程度と尿蛋白排泄量の 2 つがフォローアップ方法の目安に利用されている．腎機能障害が進行するほど，尿蛋白排泄量が高度であるほど，フォローアップ間隔を短くして治療効果と経過を注意深く観察しなければならない．加えて，腎生検所見，経過中の尿所見や達成血圧値，腎機能障
害の進行速度，および施行中の治療法などによりフォローアップ間隔は適宜調節しなければならない．
また，種々の治療介入後の尿所見の改善は年余にわたること，また，尿所見の改善後にも年余にわたり再発する症例のみられることを考え合わせると，IgA 腎症では長期間にわたる経過観察が必要と考えられ，これは尿所見異常が軽度であっても同様である．

IgA 腎症の経過は非常に多様性があるものの，多障害の進行速度，および施行中の治療法などによりくの症例で緩徐な進行性の経過を示すことが知られフォローアップ間隔は適宜調節しなければならない．

ている．また，腎機能障害の進行速度は腎機能障害

フォローアップにおいて最も注意すべきは，GFRの程度とともに，経過中の尿蛋白排泄量と血圧の状

60 mL／ 分／1.73 m2以上で尿蛋白排泄量が少ない尿所態が強く関連している．さらに，無治療の場合には見の軽度な症例や尿所見の寛解した症例である．こ尿所見の改善は数～10 数％とわずかであることがれまでは蛋白尿が少量の場合には予後は比較的良好

1～3）．しかし，腎予後を改善するためであると考えられてきた．一方，初期と考えられるのフォローアップ方法について十分な根拠を現時点

IgA 腎症の観察研究においても，長期にわたる観察で得ることは難しい．そこで，「IgA 腎症診療指針第では病状が進行することが示されてきている．Goto

3 版」および「CKD 診療ガイド 2012」と齟齬のないら4）は，わが国における 2,000 例以上の IgA 腎症患ように作成した，腎機能障害の程度と尿蛋白排泄量者コホートを基に臨床的，病理学的所見を点数化しの 2 つを用いたおおむねの目安としてのフォロー

10 年後の腎予後を推定している（観察期間の中央値

アップ間隔を示した（図 1）．しかし，この間隔の87 カ月）．その結果からは，性別，年齢，尿潜血，フォローアップですべての臨床状況をカバーできる

血清アルブミン値を考慮しなければならないが，蛋

わけではない．状況に応じて，この間隔は示した期

白尿が±以下で，血圧正常，GFR 60 mL／ 分／1.73 m2間より短い場合や長くなる場合があるのが実際の臨以上，そして組織所見が軽度な場合においても 10 年

床である．例えば，腎機能が GFR 60 mL／ 分／1.73

後の末期腎不全の発症はゼロではなく，0～5％と予知られている2m 以上の場合においても，尿所見で常に活動性の尿測される．また Goto ら5）は，eGFR＞60 mL／ 分／1.73

沈渣を呈するときや高血圧が持続する場合には，よ

m2以上の腎機能障害のない症例 790 例による解析

り短い間隔でのフォローが必要となる．このようにで，蛋白尿が±以下で軽度の血尿（1～29／HPF）のみ

腎生検所見，経過中の尿所見や達成血圧値，腎機能の場合には，10 年間での血清クレアチニン値の 2 倍77エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

GFR
（mL/分/1.73m2）

尿蛋白（g/日もしくはg/gCr）
0.5
1.0

90

IgA 腎症はその発症時期を特定することが難しい
ため，発症からの自然経過についてはよくわかっていない．しかし，上記の報告より，腎機能が正常で3カ月～1年ごと

1～3カ月ごと

2週～3カ月ごと

尿所見が軽度な場合や血尿のみを呈する IgA 腎症においても，時間の経過とともに腎機能障害が進行し60
1～3カ月ごと

2週～3カ月ごと30
慢性腎臓病ガイドラインに準じる

図 1 IgA 腎症フォローアップの目安※腎生検所見，経過中の尿所見や達成血圧値，腎機能障害の進行速度，および施行中の治療法などにより適宜調整する必要がある．

ていく症例のあることは確かである．
さらに，種々の治療介入後の尿所見の改善は年余にわたること，また，尿所見の改善後にも年余にわたり再発する症例のみられることを考え合わせると，現時点では IgA 腎症では長期間にわたる経過観
察が必要と考えられる．
以上より，軽度な尿所見で腎機能が正常な場合，
腎生検での組織学的障害度が軽度である場合，そし化は 5.8％と推定している．
2）て治療により尿所見が寛解した場合においても定期

Szeto ら は血尿と 0.4 g／日以下の蛋白尿を有する的なフォローを継続し，病状悪化時には適切な治療

血圧正常，腎機能正常〔クレアチニンクリアランス

介入がなされなければならない．定期的な通院の中

2（CCr）≧100 mL／ 分／1.73 m 〕である IgA 腎症症例

止は患者に治癒したという誤った解釈をもたせる可72 例の観察（中央値 7 年）で，血尿が消失したものは能性があるため，厳に慎まなければならない．

わずか 14％で，33％で蛋白尿の 1 g／日以上への増今後，尿所見の寛解の意義を含めたさらなる研究

加，26％で高血圧の出現，7％で腎機能悪化（CCr＜を継続し，IgA 腎症の腎予後の改善に寄与するフォ

2

70 mL／ 分／1.73 m もしくは血清クレアチニン値＞

ローアップ間隔を検討する必要がある．

1.35 mg／dL）を認めている．この報告では，蛋白尿や高血圧は観察開始後から年余にわたって出現し，参考にした二次資料

8 年目以降から腎機能悪化がみられている．また，

a. 厚生労働省難治性疾患克服事業進行性腎障害に関する調査研究班 IgA 腎症分科会．IgA 腎症診療指針―第 3 版―．日腎
会誌 2011；53：123—35．
b. 日本腎臓学会編．CKD 診療ガイド 2012．東京医学社

6）

Shen ら は，種々の治療を施行された尿蛋白が 0.4
g／日 以 下 で 腎 機 能 正 常（eGFR≧90 mL／ 分／1.73
m2），血圧正常な IgA 腎症症例 177 例の観察研究（平均観察期間 9.25 年）より，血尿の消失（RBC＜3／HPF

引用文献と定義）がみられたのはわずか 12.1％で，蛋白尿が

1.
2.
3.
4.
5.
6.

0.15 g／日未満に減少したものは 6％にすぎなかったと報告している．逆に，蛋白尿の 1 g／日以上への増加は 46％に，高血圧（＞140／90 mmHg）の出現は38％に，腎機能障害（eGFR＜60 mL／ 分／1.73 m2）は24％にみられている．

78

Hotta O, et al. Am J Kidney Dis 2001；38：736—43.
Szeto C, et al. Am J Med 2001；110：434—37.
Shen P, et al. Nephron Clin Pract 2007；106：c157—61.
Goto M, et al. Nephrol Dial Transplant 2009；24：3068—74.
Goto M, et al. Nephrol Dial Transplant 2009；24：1242—7.
Shen P, et al. Neth J Med 2008；66：242—7.

Ⅲ 疫学・予後

IgA 腎症の診断後および腎代替療法開始後の生
命予後

8
要

約

IgA 腎症の診断時からの生命予後はほかの糸球体疾患と比較して良好であり，診断時からの 30 年生
存率は約 80％とする報告もある．一方，年齢と性別で調整した一般対象者と比較して，標準化死亡比
は 1.7～1.9 倍と高く，これまで腎予後因子と考えられてきた高血圧や 1 g/日以上の尿蛋白量，重度の組織病変は生命予後の予測因子にもなり得る可能性がある．末期腎不全により透析導入となった場合の導入後生命予後も，IgA 腎症はほかの糸球体疾患より予後が良好であり，アジアでは 10 年，20 年生存率がそれぞれ 84～93％と 65％，欧米では 5 年，10 年生存率がそれぞれ 82％，65％と地域による差がみられている．しかし，IgA 腎症の生命予後に焦点を当てた研究自体が非常に少なく，今後は全国規模の症例レジストリを活用した質の高い研究成果の蓄積が望まれる．

背景・目的
こ れ ま で， 末 期 腎 不 全（end—stage kidney disease：ESKD）への進展をアウトカムとした IgA 腎症中国），豪州・ニュージーランド，米国，欧州（フランス，ノルウェー）であった．

1. 診断時からの生命予後に関する研究▶ A. IgA 腎症を含む原発性糸球体疾患を対象とし患者の予後因子や腎生存率についての研究は，世界た研究中から数多くの報告がされてきた．一方で，IgA 腎

1993～2006 年に 4 つの原発性糸球体疾患（IgA 腎症患者の診断から死亡まで，あるいは腎代替療法症，巣状糸球体硬化症，膜性腎症，微小変化病変）と（renal replacement therapy：RRT）開始から死亡ま診断された 590 例を対象とした中国からの報告1）ででといった生命予後についての研究は非常に限られは，平均 5.9 年の観察期間中に発生した ESKD 割合ていた．本稿では，IgA 腎症の生命予後についてほは巣状糸球体硬化症（25.8％）と IgA 腎症（19.2％）でかの原発性糸球体疾患との比較も交えて検討を行高かったが，全死亡割合は膜性腎症（17.2％）や巣状い，今後の明らかにすべき課題を提案することを目

糸球体硬化症（14.4％）と比較して IgA 腎症は有意に的とする．

低かった（4.6％）．1,943 例の原発性糸球体疾患を対象とした韓国からの報告2）でも，中央値 7.5 年の観察

解説

期間中に全体で 325 例（16.7％）が ESKD となり，164
例（8.4％）が死亡したが，IgA 腎症は ESKD への進展検索された IgA 腎症の生命予後に関する研究は，割合に比してほかの糸球体疾患より生命予後は良好

そのほとんどが 2010 年以降の報告で，研究デザインであった．また，この研究では，糸球体疾患患者のはすべて retrospective なコホート研究で実施され標準化死亡比（standardized mortality ratio：SMR）ていた．研究対象となった国はアジア（日本，韓国，

は，年齢と性別を調整した一般対象者と比較して79エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 20171.67 倍であることを示した．

われる現状を問題視している．

▶ B. IgA 腎症のみを対象とした研究▶ B. IgA 腎症のみを対象とした研究

1979～2008 年までの 30 年間に IgA 腎症と診断さ3）

1981～2010 年の間に ESKD となり RRT を開始しれた 1,364 例を対象とした韓国からの報告 では，中た 50 例を対象とした日本の単施設での検討7）では，

央値 8 年の観察期間中に 277 例（20.3％）が ESKD へ

透 析 開 始 後 10 年 お よ び 20 年 生 存 率 は そ れ ぞ れ

進展し，71 例（5.2％）が死亡し，診断からの 10 年，

93.3％，65.1％とほかの原疾患による ESKD 患者と20 年，30 年生存率はそれぞれ 96.3％，91.8％，82.7％

比較して良好であった．また，平均 11.3 年の観察期であった．IgA 腎症患者の SMR は一般対象者の 1.43

間中に 7 例が死亡し，15 例が致死性／非致死性の脳・倍で，診断時の eGFR 低値，高血圧，尿蛋白 1 g／日

心血管イベントを発生し，死亡率および脳・心血管以上は死亡に有意に関連していた．1990～1999 年にイベント発生率はそれぞれ 1.2 例／100 人／年，2.7 例／

診断された 332 例の IgA 腎症を対象としたフランス

100 人／年であった．多変量解析では，脳・心血管イ4）からの報告 でも，平均 13 年の経過観察中に 32 例

ベントの発生には透析開始時年齢が関与する一方（9.6％）が ESKD へ進展，13 例（3.9％）が死亡に至っで，ステロイド療法の既往は影響していなかった．

たが，診断時の高血圧，尿蛋白 1 g／日以上，重度の

前述の 1979～2008 年の IgA 腎症 1,364 例を対象とし組織障害は ESKD 進展のみならず死亡の予測因子た韓国からの報告3）でも，移植例を除く透析患者のとなることが示された．1988～2004 年に IgA 腎症と透 析 開 始 後 10 年 お よ び 20 年 生 存 率 は そ れ ぞ れ診断された 633 例を対象としたノルウェーからの報

83.9％，65.3％であった．1988～2012 年に IgA 腎症

5）

告 では，平均 11.8 年の観察期間中に 80 例が死亡で ESKD に至った 2,194 例を対象とした豪州および

し，IgA 腎症の SMR は一般対象者の 1.9 倍であり，ニュージーランドからの報告8）では，透析開始後 10

SMR は eGFR 60 mL／分／1.73 m2を 1 とした場合，年生存率は 65％で，多変量解析でも IgA 腎症を原疾

2230～60 mL／分／1.73 m で 1.9 倍，＜30 mL／分／1.73 m

患とした透析患者は，ほかの原疾患による患者よりで 3.6 倍にそれぞれ上昇した．また，RRT 後の SMR

有意に生命予後が良好（調整後ハザード比 0.63）では 4.9 倍まで上昇し，死因の 45％は心血管イベント

あった．

であった．

65 歳以上の高齢 IgA 腎症患者 45 例を 18～64 歳の

2. 末期腎不全に対する腎代替療法開始からの生命予後に関する研究は，高齢群では併存疾患，血圧，脈圧が有意に高く，▶ A. IgA 腎症を含む原発性糸球体疾患を対象とし腎組織で間質および血管障害が有意に強いという特た研究徴がみられた．5 年生存率は 65 歳以下の 91.8％に対1996～2011 年に 6 つの糸球体疾患（IgA 腎症，巣し，高齢群では 67.2％と有意に低く，年齢および併

状糸球体硬化症，膜性腎症，膜性増殖性糸球体腎炎，存疾患で調整した多変量解析でも，高齢群は有意にループス腎炎，血管炎）で ESKD となった 86,301 例

生存予後が不良であった（調整後ハザード比 2.31）．

6）を対象とした大規模な米国透析登録データの解析

80

IgA 腎症患者 162 例と比較した米国からの報告9）で

3. 今後の検討課題

では，中央値 2.5 年の観察期間中に IgA 腎症の死亡

組織診断された IgA 腎症患者の診断時からの生命割合と死亡率はそれぞれ 21.8％，3.69 例／100 人／年

予後を検討した研究は，ノルウェーからの報告を除でほかの疾患の 40.0～57.7％，7.65～15.91 例／100 人／

けば，いずれも単施設でのコホート研究である．ま

年より有意に低かった．また，透析導入後の 5 年生

た，透析導入時からの生命予後の検討についても，存率は 81.5％で最も良好であった．この研究では，

米国と豪州での研究のみが多施設登録システムに基交絡因子調整後の多変量解析の結果，糸球体疾患のづいた大規模研究であり，報告数も非常に少ない．

タイプの違いそのものが独立して透析導入後の生命

今後は大規模症例登録システムを活用したより質の予後に関連していることを示しており，透析導入の高いコホート研究の実施が求められる．さらに，原疾患としてこれらの糸球体疾患が一括りで取り扱

IgA 腎症に対する免疫抑制療法や長期経過中の動脈Ⅲ．疫学・予後

硬化危険因子などが生命予後のみならず，脳・心血

引用文献

管イベント発生にどの程度影響しているのかなど，

1.
2.
3.
4.
5.
6.

より詳細な検討とエビデンスの蓄積が望まれる．

文献検索
PubMed で IgA nephropathy，survival rate，
mortality，end—stage kidney disease のキーワードを用いて 2015 年 7 月末までの文献を検索した．

Ⅲ
8 Ｉｇ Ａ腎症の診断後および腎代替療法開始後の生命予後参考にした二次資料

Chou YH, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012；7：1401—8.
Lee H, et al. PLoS One 2012；7：e51225.
Lee H, et al. Am J Nephrol 2013；37：74—83.
Berthoux F, et al.：J Am Soc Nephrol 2011；22：7527—61.
Knoop T, et al. Am J Kidney Dis 2013；62：883—90.
O’Shaughnessy MM, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2015；10：
1170—8.
7. Komatsu H, et al. Kidney Blood Press Res 2013；37：649—
55.
8. Zhang L, et al. Nephrology（Carlton）.2016；21：387—96.
9. Cheungpasitporn W, et al. Nephrology（Carlton）2015；20：
419—25.

なし

81

Ⅳ 治

療

1

総論：成人 IgA 腎症の腎機能障害の進行抑制を目的とした治療介入の適応

要約

わが国における成人 IgA 腎症に対する主要な治療介入は，RA 系阻害薬，副腎皮質ステロイド薬，免疫抑制薬，口蓋扁桃摘出術（＋ステロイドパルス併用療法），抗血小板薬，n—3 系脂肪酸（魚油）である．
腎機能障害の進行抑制を目的とした成人 IgA 腎症に対する治療介入の適応は，腎機能と尿蛋白に加えて，年齢や腎病理組織所見なども含めて判断する．必要に応じて血圧管理，減塩，脂質管理，血糖管理，
体重管理，禁煙などを行う．

1）背景・目的
現在わが国において成人 IgA 腎症の治療介入とし・第二選択治療法：免疫抑制薬，抗血小板薬，口蓋扁桃摘出術（＋ステロイドパルス併用療法），n—3系脂肪酸（魚油）などて一般的に行われているのは，RA 系阻害薬，副腎ランダム化並行群間比較試験の報告が最も多い対皮質ステロイド薬，口蓋扁桃摘出術（＋ステロイド

象であり，RA 系阻害薬（推奨グレード A）と副腎皮パルス併用療法），免疫抑制薬，抗血小板薬，n—3 系

質ステロイド薬（推奨グレード B）が第一選択治療法

脂肪酸（魚油）である（図 1）．本ガイドラインでは，である．腎機能予後がよくないことが予想される対

主にランダム化並行群間比較試験の研究報告（図 2，

象であり，第一選択治療法による治療介入を積極的

3）に基づいて，上記治療介入の腎機能障害の進行抑に考慮すべきである．第二選択治療法は，第一選択

制効果と尿蛋白減少効果を検証し，腎機能障害の進治療法の併用療法として，あるいは何らかの理由で

行抑制を目的とした治療介入の適応を検討した．ラ

第一選択治療法を選択できない症例に対する治療法

ンダム化並行群間試験において対象患者の包含・除として検討してもよい．

外基準にしばしば含まれている腎機能（血清クレア（2）尿 蛋 白 ≧1.00g／日 か つ CKD ス テ ー ジ

チニンあるいは GFR）と尿蛋白量に注目し，それぞれの治療介入の適応を示したのが図 1 である（それG3a～b の成人 IgA 腎症に対する治療介入の適応

ぞれの治療介入の詳細に関しては，それぞれの治療

・第一選択治療法：RA 系阻害薬

介入の CQ を参照）．

・第二選択治療法：副腎皮質ステロイド薬，免疫抑制薬，抗血小板薬，口蓋扁桃摘出術（＋ステロイド2）解説（1）尿蛋白≧1.00g／日かつ CKD ステージ G1～

腎機能予後がきわめて不良と考えられる対象であり，第一選択治療法である RA 系阻害薬（推奨グレー

2 の成人 IgA 腎症に対する治療介入の適応

ド A）による治療介入を積極的に考慮すべきである．

・第一選択治療法：RA 系阻害薬かつ／あるいは副腎副腎皮質ステロイド薬は，本対象領域における有効皮質ステロイド薬
82

パルス併用療法），n—3 系脂肪酸（魚油）など性がランダム化並行群間比較試験によってほとんど

Ⅳ．治

療

Ⅳ
1 総論：成人Iｇ A腎症の腎機能障害の進行抑制を目的とした治療介入の適応

図1

成人 IgA 腎症の腎機能障害の進行抑制を目的とした治療介入の適応（主にランダム化並行群間比較試験の結果に基づいた検討）
本図は，主にランダム化並行群間比較試験の結果（図 2，3）に基づいて，しばしば対象患者の包含・除外基準に含まれている腎機能と尿蛋白量に注目して作成された治療介入の適応である．実際の診療では，腎機能と尿蛋白に加えて，腎病理組織学的所見や年齢なども考慮して，
上記治療介入の適応を慎重に判断すべきである．
注１：その他の治療：口蓋扁桃摘出術（＋ステロイドパルス併用療法）（CQ2，CQ3），免疫抑制薬（CQ4），抗血小板薬（CQ8），n-3 系脂肪酸
（魚油）
（CQ9）
注２：その他の治療：保存療法を行う．必要に応じて，高血圧（エビデンスに基づく CKD 診療
ガイドライン 2013 第 4 章），食塩摂取（第 3，4 章），脂質異常症（第 14 章），耐糖能異常（第 9 章），肥満（第 15 章），喫煙（第 2 章），貧血（第 7 章），CKD-MBD（第 8 章），
代謝性アシドーシス（第 3 章）などの管理を参照．

検討されていないため，第二選択治療法に分類しことを報告する研究が存在すること（「Ⅲ．疫学・予た．第二選択治療法は，第一選択薬の併用療法とし後」参照）や，明らかな腎機能の予後不良因子であるて，あるいは何らかの理由で第一選択薬が投与でき

尿蛋白≧1.00g／日への進行を予防する必要がある

ない症例に対する治療法として検討してもよい．

などの理由から，利益と損失を考慮して，治療介入（3）尿 蛋白 0.50～0.99g／日，CKD ステージを検討すべきである．

G1～2 の成人 IgA 腎症に対する治療介入の（4）尿蛋白＜0.50g／日かつ CKD ステージ G1～

腎機能予後の予測因子としての尿蛋白 0.50～0.99

尿蛋白＜0.50g／日，CKD ステージ G1～2 の IgA

g／日の臨床的意義はいまだ確立されておらず，また腎症の腎機能予後は良好であることが予測される．

尿蛋白 0.50～0.99g／日の IgA 腎症に対するランダム

しかしながら，一部の症例では緩徐に尿蛋白の増加

化並行群間比較試験の報告は少数であるため，現時と腎機能の低下が進行するため，慎重な経過観察が点では尿蛋白 0.50～0.99g／日の IgA 腎症に対する治必要である（Ⅲ．疫学・予後療介入の必要性は明確ではない．しかしながら，尿照）．なお，腎生検所見などの尿蛋白・腎機能以外の蛋白 0.50～0.99g／日が腎機能予後の関連因子である所見において腎機能予後不良を示唆する所見が認め適応

2 の成人 IgA 腎症に対する治療介入の適応

7 フォローアップ参83エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

図2

成人 IgA 腎症に対する副腎皮質ステロイド薬・免疫抑制薬の腎機能障害の進行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を評価したランダム化並行群間比較試験
AZA：azathioprine,CPA：cyclophosphamide,CyA：cyclosporin,ITT：intentiontotreat,MMF：mycophenolate
mofetil,mPSL：methylprednisolone,MZR：mizoribine,PP：perprotocol,PSL：prednisolone,PSN：prednisone
平均値±SD，中央値（25％，75％），平均値あるいは中央値［最小値—最大値］－記載なし，＊p＜0.05，§介入前投与率，#追跡予定期間，†中央値a
投与期間が限定されている場合のみ記載した，b必要症例数が算出されている場合のみ記載した．

られた場合，利益と損失を考慮して，治療介入を検上記の治療介入の適応は，主に成人 IgA 腎症を対討してもよい．

象としたランダム化並行群間比較試験の結果に基づ（5）尿蛋白＜1.00g／日かつ CKD ステージ G3，

いて，IgA 腎症の腎機能障害の進行抑制を目的としあるいは G4～5 の成人 IgA 腎症に対する治療介入の適応エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン 2013に準じた治療介入が適切である．
84

たものである．実際の診療では，腎機能と尿蛋白に加えて，腎病理組織学的所見や年齢等を考慮して，その適応を慎重に判断すべきである．また，上記の治療介入に加えて，血圧管理（「エビデンスに基づく

Ⅳ．治

療

Ⅳ
1 総論：成人Iｇ A腎症の腎機能障害の進行抑制を目的とした治療介入の適応

CKD 診療ガイドライン 2013」第 4 章）
，減塩
（第 3

応じて適宜考慮すべきである．

章）
，体重管理
（第 15 章），禁煙（第 2 章）等も必要に85エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

図3

成人 IgA 腎症に対する RA 系阻害薬，抗血小板薬，n—3 系脂肪酸
（魚油）の進行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を評価したランダム化並行群間比較試験
EPA：eicosapentaenoicacid,DHA：decosahexaenoicacid,ITT：intentiontotreat,NS：notsignificant,PP：per
protocol,SI：selectivityindex
平均値±SD，中央値（25％，75％），平均値あるいは中央値［最小値—最大値］－記載なし，＊p＜0.05，§介入前投与率，#追跡予定期間，†中央値

86

Ⅳ．治

療

Ⅳ
1 総論：成人Iｇ A腎症の腎機能障害の進行抑制を目的とした治療介入の適応a

投与期間が限定されている場合のみ記載．
降圧薬の国内承認最大用量（mg）／米国 JNC7 推奨用量（mg）：アムロジピン（10／10），エナラプリル（10／40），オルメサ
ルタン（40／40），カプトプリル（150／100），カンデサルタン（12／32），テモカプリル（4／—），トランドラプリル（2／4），
バルサルタン（160／320），ベナゼプリル（10／40），ベラパミル（360／360），ラミプリル（—／10），ロサルタン（100／100）c
必要症例数が算出されている場合のみ記載した．
b

87

Ⅳ 治

療

2

治療に関する CQ

1）免疫抑制療法（成人）CQ 1

副腎皮質ステロイド薬は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 1B

尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症における腎機能障害の進行を抑制するため，短期間高用量経口ステロイド療法（プレドニゾロン 0.8～1.0 mg／kg を約 2 カ月，その後漸減して約 6 カ月間投与）を推奨する．
推奨グレード 1B

尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症における腎機能障害の進行を抑制するため，ステロイドパルス療法〔メチルプレドニゾロン 1 g 3 日間点滴静注（あるいは静脈内投与）を隔月で 3 回＋プレドニゾロン 0.5 mg／kg 隔日を 6 カ月間投与〕を推奨する．
推奨グレード 2C

ステロイド療法は，尿蛋白 0.5～1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症の尿蛋白を減少させる可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

要約

IgA 腎症に対する副腎皮質ステロイド薬の有効性を検討したランダム化並行群間比較試験は，主に尿蛋白≧1.0 g／日，CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症患者が対象であった．短期間高用量経口ステロイド療法（プレドニゾロン 0.8～1.0 mg／kg を約 2 カ月，その後漸減して約 6 カ月間投与）は，RA 系阻害薬の併用下においても腎機能予後を改善させることを 2 つの異なる研究が報告しており，その使用を推奨する．ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン 1 g 3 日間を隔月で 3 回＋プレドニゾロン 0.5 mg／
kg 隔日を 6 カ月間投与）による腎機能予後の改善効果を報告しているのは単一の研究のみであり，その結果の妥当性を再確認する必要がある．尿蛋白 0.5～1.0 g／日かつ CKD ステージ 1～2 の IgA 腎症に対する高用量経口ステロイド療法は尿蛋白減少効果を有する可能性が示されており，今後さらなる検討が必要である．

背景・目的

88

報告され，複数のシステマティックレビューがステ
ロイド療法による IgA 腎症の腎機能予後の改善を報1980 年代に IgA 腎症に対するステロイド療法の告しているが，いまだステロイド療法の適応に関す有効性を示唆する研究報告がなされて以来，さまざるコンセンサスは形成されていない．2000 年以降にまな投与量および投与期間の治療プロトコールの有RA 系阻害薬が IgA 腎症の腎機能予後を改善するこ

効性を評価する小規模なランダム化比較試験が複数とが報告された．ステロイドに加えて RA 系阻害薬

Ⅳ．治

療

が IgA 腎症の治療薬として中心的な役割を果たして

テマティックレビューは，ランダム化並行群間比較いる現在では，RA 系阻害薬の併用を考慮したステ

試験 5 研究 264 例と非ランダム化並行群間比較試験

ロイド療法の適応を明確にする必要性がある．そこ

1 研究 77 例を対象としていた4）．その結果に大きくで，IgA 腎症に対するステロイド療法の腎機能障害寄与する 2 研究のうち 1 研究は，ステロイド群よりの進行抑制効果と尿蛋白減少効果を評価したランダ

も非ステロイド群に介入前腎機能が低下している症

ム化並行群間比較試験を対象にして，ステロイド療例が多く含まれている非ランダム化並行群間比較試法の有効性と適応を検討した．

験であり，本研究におけるステロイド療法の腎機能障害の進行抑制効果は過大評価されている可能性を否定できない．

解説
1. システマティックレビュー

行群間比較試験

蛋白減少効果を検討したシステマティックレビュー

Lv らの中国の研究グループ5）と Manno らのイタは 4 報存在したが1～4），そのうち 3 研究2～4）は大きなリアの研究グループ6）は，尿蛋白≧1.0 g／日かつ主に問題を抱えており，その結果の解釈には注意が必要

CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症に対する短期間高である．

用量経口ステロイド（プレドニゾン 0.8～1.0 mg／kg

Lv らはランダム化並行群間比較試験 9 研究のメを約 2 カ月間，その後漸減し約 6 カ月間で投与中

タ解析によって，ステロイドの血清クレアチニン止）＋ACE 阻害薬併用投与と ACE 阻害薬単独投与（Cr）
値 2 倍化と末期腎不全の発症抑制効果および尿の腎機能予後を比較したランダム化並行群間比較試

1）

蛋白減少効果を報告した ．大変興味深いのは，ス験である．いずれの試験も，あらかじめ計画されたテロイドの血清 Cr 値 2 倍化の発症抑制効果は，低中間解析において併用投与群の腎機能予後（エンド用量長期間ステロイド群（プレドニゾロン＜30 mg／

ポイントはそれぞれ血清 Cr の 1.5 倍化と 2 倍化）が日，投与期間＞12 カ月）よりも高用量短期間ステロ良好であったため，試験が中止されたという事実はイド投与群（プレドニゾロン＞30 mg／日あるいはス

大変興味深い．

テロイドパルス，投与期間≦12 カ月）で強く認めら

Pozzi らのイタリアの研究グループは，尿蛋白≧
1.0 g／日かつ主に CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症

れた点である．
中国の研究グループのシステマティックレビュー
2,3）に対するステロイドパルス療法の有効性を検討したは，いずれも致命的な欠陥を抱える質の低い

唯一のランダム化並行群間比較試験である7,8）．メチ研究である．Zhou らは，ランダム化比較試験およびルプレドニゾロン 1 g 3 日間を隔月で 3 回＋プレド

後ろ向きコホート研究 15 研究 1,542 例を研究対象とニゾン 0.5 mg／kg 隔日で 6 カ月間という治療プロトしたメタ解析を行っていたが，ステロイド群と非スコールによって，血清 Cr の 1.5 倍化および 2 倍化のテロイド群の背景因子の違いを考慮しておらず，評発症率が抑制された．本研究以外には IgA 腎症に対2報

ⅣG1～2 の IgA 腎症を対象としたランダム化並

2 治療に関するＣＱ

ステロイド療法の腎機能障害の進行抑制効果，尿2. 主 に 尿 蛋 白 ≧1.0 g／日 か つ CKD ス テ ー ジ

2）

価に値しない ．Cheng らは，ランダム化並行群間するステロイドパルス療法の有効性を検討したラン比較試験 7 研究 386 例のメタ解析を報告しているが，ダム化比較試験は報告されていないため，本研究の研究対象であった Katafuchi らの試験においてステ

妥当性はいまだ追試されていない．また，観察期間

ロイド群と非ステロイド群の末期腎不全発症数が中に ACE 阻害薬が投与されている症例は約 50％で43 例中 3 例と 47 例中 3 例であるにもかかわらず，あり，ACE 阻害薬併用下においてもステロイドパ

そのハザード比が 0.26（95％CI 0.11‒0.60）と算出されルス療法が腎保護効果を有するかは必ずしも明らかているなどの多数の欠陥が認められ，内的妥当性が

ではない．

3）

疑問視されるべき研究である ．
Cochrane Library に発表された Samuels らのシス

Lai ら9）香港の研究グループと Julian ら10）米国の研究グループの報告は，ネフローゼ症候群を呈する
89

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

IgA 腎症を含むランダム化並行群間比較試験である
9,10）

．

が，検出力の不足が懸念される
11）

12）

4. 推奨グレードの決定過程と今後の課題
尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA

Katafuchi ら と Hogg ら によるランダム化並行腎症に対する短期間高用量経口ステロイド療法とス

群間比較試験は，それぞれ経口プレドニゾロン 20

テロイドパルス療法の腎機能障害の進行抑制効果と2

mg と経口プレドニゾン 30 mg／m を 2 年間で漸減中

尿蛋白減少効果は，少数のランダム化並行群間比較止する治療プロトコールの腎保護効果を評価した．

試験で確認されているため，それぞれの推奨グレー

いずれも介入前の尿蛋白の群間差が大きく，ランダ

ドを B と判断した．一方，主に尿蛋白 0.5～1.0 g／日

ム化が適切に行われていないため，その結果の解釈の IgA 腎症に対するステロイド療法の腎機能障害のには注意が必要である．

進行抑制効果は確認されておらず，一部の小規模な以上より，尿蛋白≧1.0 g／日の IgA 腎症に対する試験において尿蛋白減少効果が確認されているのみ

高用量経口ステロイド療法（プレドニゾロン 0.8～1.0

である．IgA 腎症ガイドライン作成サブグループ委

mg／kg を 6 カ月で漸減中止）は，RA 系阻害薬の併用

員会で討論した後，推奨グレードを C1 と判断した．

下においても IgA 腎症の腎機能障害の進行を抑制す

今後，RA 系阻害薬併用時のステロイドパルス療ることを，少なくとも 2 つの異なる試験が報告して法の腎機能障害の進行抑制効果を確認するのみなら

おり，現時点で最もエビデンスレベルの高い治療法

ず，RA 系阻害薬併用下における高用量ステロイドである．その一方，ステロイドパルス療法の腎機能療法とステロイドパルス療法の腎機能障害の進行抑障害の進行抑制効果はいまだ複数の試験で確認され制効果を比較しなければならない．さらに，わが国ていないため，今後ステロイドパルス療法の有効性において IgA 腎症の治療法として注目されているスを，特に RA 系阻害薬の併用下において再確認しなテロイドパルス＋口蓋扁桃摘出術の併用療法である

ければならない．また，現時点では，高用量経口ス

が，同併用療法と高用量経口ステロイド＋口蓋扁桃

テロイド療法とステロイドパルス療法の腎機能障害

摘出術併用療法の有効性を比較する必要もあるだろの進行抑制効果に違いがあるかは不明であり，そのう．また，ステロイド療法の介入対象として，ラン優劣を検証する必要がある．

ダム化並行群間比較試験によっていまだ十分に評価

3. 主 に 尿 蛋 白 1.0 g／日 前 後，CKD ス テ ー ジ

されていない尿蛋白 0.5～1.0 g／日の IgA 腎症に対す

G1～2 の IgA 腎症に対するランダム化並行群

る有効性を確認する必要もある．

間比較試験

尿蛋白＜1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA腎症を研究対象に含むランダム化並行群間比較試験
13）

14）

文献検索
文献は PubMed（キーワード：IgA nephropathy or

である Koike ら ，Shoji ら の研究では，ステロイ

immunoglobulin A nephropathy, steroid or gluco-

ド療法の明らかな腎機能障害の進行抑制効果は確認

corticoid, meta‒analysis or randomized）で～2012

されていない．Koike らの研究は，介入前の血清 Cr

年 7 月の期間で検索した．

の群間差が大きく適切なランダム化が行われていな
いため，その結果の解釈には注意が必要である．

参考にした二次資料

Shoji らの研究は，主に尿蛋白 0.5～1.0 g／日の IgA 腎なし症に対する高用量経口ステロイド（プレドニゾロン
0.8 mg／kg を 1 年間で漸減中止）の尿蛋白減少効果を

引用文献

含む腎保護効果を評価したランダム化並行群間比較

1.
2.
3.
4.

試験であるが，解析手法が適切ではなかった．対応のない t 検定を用いた群間比較を行えば p＜0.01 であり，プレドニゾロンによる尿蛋白減少効果が確認されていたといえる．
90

Lv J, et al. J Am Soc Nephrol 2012；23：1108‒16.
（レベル 1）Zhou YH, et al. PLoS One 2011；6：e18788.（レベル 4）
Cheng J. Am J Nephrol 2009；30：315‒22.（レベル 1）
Samuels JA, et al. Cochrane Database Syst Rev 2003；4：
CD003965．（レベル 3）
5. Lv J, et al. Am J Kidney Dis 2009；53：26‒32.（レベル 2）

Ⅳ．治
6. Manno C, et al. Nephrol Dial Transplant 2009；24：3694‒701.
（レベル 2）
7. Pozzi C, et al. Lancet 1999；353：883‒7.（レベル 2）
8. Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol 2004；15：157‒63.
（レベル 2）
9. Lai KN, et al. Clin Nephrol 1986；26：174‒80.（レベル 2）
10. Julian BA, et al. Contrib Nephrol 1993；104：198‒206.
（レベ

CQ 2

療

ル 2）
11. Katafuchi R, et al. Am J Kidney Dis 2003；41：972‒83.
（レベル 2）
12. Hogg RJ. Clin J Am Soc Nephrol 2006；1：467‒74.
（レベル 2）
13. Koike M, et al. Clin Exp Nephrol 2008；12：250‒5.
（レベル 2）
14. Shoji T, et al. Am J Kidney Dis 2000；35：194‒201.
（レベル 2）

口蓋扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法は推奨されるか？

推奨グレード 2CⅣ

口蓋扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法は IgA 腎症の尿所見を改善し，腎機能障害の要2 治療に関するＣＱ

進行を抑制する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

約

Hotta らは後ろ向きコホート研究で，口蓋扁桃摘出術（扁摘）＋ステロイドパルス療法が尿所見の正常
1,2）化および末期腎不全への進行抑制3）の予測因子であることを，また Komatsu らは非ランダム化比較試験において，ステロイドパルス療法単独に比べ扁摘＋ステロイドパルス療法群の尿所見正常化率が高いことを報告しているが4），ランダム化比較試験の報告は認められずエビデンスレベルとしては不十分な現状であった．
しかし 2011 年度の日本腎臓学会学術総会において，厚生労働省進行性腎障害調査研究班のランダム化比較試験の結果，扁摘＋ステロイドパルス療法はステロイドパルス単独療法より尿蛋白減少効果に優位性が認められることが報告され，IgA 腎症に対する治療法の選択肢となり得ることが示唆された．より強固なエビデンスを確立するために，今後本療法の優位性をさらに検討する必要がある．

抑制効果を検証した．

背景・目的
わが国においては 2001 年に Hotta らが口蓋扁桃摘
出術（扁摘）＋ステロイドパルス療法が IgA 腎症の尿解説所見を改善させることを報告して以来，複数の施設

Hotta らは 1993 年に，ステロイドパルス療法を含で実施されている．実際 2009 年に Miura らが報告

む集約的治療に扁摘を併用すると尿所見の改善率がした扁摘＋ステロイドパルス療法の実施状況に関す高まること6），また 1996 年に扁摘＋ステロイドパル

るアンケート調査では，質問状を郵送した 848 施設

ス療法を含む集約的治療は保存的治療に比し腎機能のうち 317 施設より回答があり（37.4％），そのうち障害と尿所見の改善を生じ得ること7）を後ろ向きコの 128 施設（40.4％）で実施され，2003 年以降急増しホート研究で報告している．しかし，いずれの報告

5）2005 年以降は年間 500～600 例となっている ．しかも対象患者の選択バイアスやベースラインの背景因

し，本療法の適応についてはまだ明確なコンセンサ

子，治療内容にばらつきがあり評価は困難である．

スが形成されていない．本稿では，成人 IgA 腎症に2000 年代以降，尿蛋白≧0.5 g／ 日1），尿蛋白≦0.5

対する本療法の尿所見改善効果と腎機能障害の進行

g／ 日2），血清 Cr≧1.5 mg／dL3）の IgA 腎症患者 329
91エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

例，388 例，70 例を対象とした同一施設での単施設示唆された一方，尿所見の正常化率は両群間で統計

後ろ向きコホート研究は，扁摘＋ステロイドパルス

的有意差を認めないとの結果であった．きわめて長

1,2）

および末期腎不全への進期の経過を有する本疾患の特性を考慮すると，観察

行抑制 の予測因子であることを報告した．しかし

期間 1 年でその治療効果を断定することは困難であ対照となる治療群との症例数の偏りが大きいため，り，より長期の観察期間での検討が強固なエビデン

扁摘＋ステロイドパルス療法とステロイドパルス療スを確立するために必須であろう．さらに腎死をア

法の腎保護効果が直接比較されておらず，ステロイ

ウトカムとした場合，健診制度が発達し早期・軽症

ドパルス療法に対する扁摘＋ステロイドパルス療法段階で診断されることの多いわが国の特徴まで考慮の優位性は明確ではなかった．

すると，ランダム化比較試験のみならず，慎重に計療法が尿所見の正常化
3）

同施設以外では 2007 年と 2008 年に本療法の有効性に関する報告を一報ずつ認めるが，いずれも対照画された長期の観察研究での評価を考慮するのも現実的な方法であると考えられる．

群のない記述研究であり，治療の効果を論ずることはできない．また Komatsu らは小規模な単施設非ラ

文献検索

ンダム化比較試験において，IgA 腎症患者 55 例を対PubMed でキーワード“glomerulonephritis, IgA”

象として，扁摘＋ステロイドパルス療法とステロイ［Mesh］AND“tonsillectomy”［Mesh］で検索した

ドパルス療法単独の尿所見改善効果と腎機能障害の（～2012 年 7 月）．

進行抑制効果を比較した．平均 4.5±1.8 年の観察期間中において，扁摘＋ステロイドパルス療法群の尿4）所見の正常化率が高いことを報告していた ．血清
Cr 値の 2 倍化は 1 例しか観察されておらず，腎機能障害の進行抑制効果は評価不能であった．
以上より，これまで IgA 腎症に対する扁摘＋ステ
ロイドパルス療法の尿所見改善効果と腎機能障害の参考にした二次資料
a. 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）平成23 年度総括・分担研究報告書，研究代表者 松尾清一，
pp11‒20，2012 年 4 月 ［IgA 腎症に対する扁桃摘出術とス
テロイドパルス療法の有効性に関するランダム化比較試験］（本試験の詳細は UMIN 臨床試験登録システムに提供され閲覧可能である）

進行抑制効果を検討したランダム化比較試験の論文報告は認められず，エビデンスレベルとしては不十

引用文献

分ながらわが国で広く実施されているという，国際

1. Hotta O, et al. Am J Kidney Dis 2001；38：736‒43.（レベル4）
2. Kawaguchi T, et al. Nephrology（Carlton）2010；15：116‒
23.（レベル 4）
3. Sato M, et al. Nephron Clin Pract 2003；93：c137‒45.
（レベ
ル 4）
4. Komatsu H, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008；3：1301‒7．
（レベル 3）
5. Miura N, et al. Clin Exp Nephrol 2009；13：460‒6.（レベル 4）
6. Hotta O, et al. Jpn J Nephrol 1993；35：967‒73.（レベル 4）
7. Hotta O, et al. Acta Otolaryngol Suppl 1996；523：165‒8.（レベル 4）
8. Kawamura T, et al. Nephrol Dial Transplant 2014；29：
1546‒53.

的には奇異な現状であった．しかし，2011 年度の日
本腎臓学会学術総会で報告されていた厚生労働省進行性腎障害調査研究班のランダム化比較試験（厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業，平成 23 年度総括・分担研究報告書）の詳細が，つい最近論文として受理された8）．治療介入 1 年の時点で，
扁摘＋ステロイドパルス療法は，ステロイドパルス
単独療法より尿蛋白減少率に優位性が認められ，
IgA 腎症に対する治療法の選択肢となり得ることが

92

Ⅳ．治

CQ 3

療

IgA 腎症に口蓋扁桃摘出術は推奨されるか？

推奨グレード 2C

口蓋扁桃摘出術は IgA 腎症の尿所見を改善し，腎機能障害の進行を抑制する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

要

約

口蓋扁桃摘出術（扁摘）の効果に関し 1980 年代より報告を認めるが，腎機能障害，尿蛋白や組織障害

Ⅳの程度で評価は一定していない1～3）．2000 年代になり，長期の観察期間を有する後ろ向きコホート研

2 治療に関するＣＱ究が行われた．観察期間 11±4 年の研究では，扁摘と末期腎不全の発症との関連性は認めないとする
一方4），観察期間 16±6 年の研究では，扁摘群の末期腎不全の発症率が非扁摘群に比し低値であった5）と報告している．既報は研究デザイン上の不備を有し効果を確定することが困難であるが，扁摘は腎機能障害や糸球体硬化などの組織障害が進行していない比較的早期の段階において，IgA 腎症に対する尿所見改善効果と，15 年以上の長期観察において腎機能障害の進行抑制効果を有する可能性を示唆している．現時点でランダム化比較試験の報告は認められないが，長期観察において腎機能障害の進行抑制効果を有する可能性が示唆され，わが国において実臨床で施行されてきた現状を踏まえ，ガイドライン
作成委員会での討論の結果，推奨グレードを 2C と判断した．

背景・目的

国より複数の報告を認めるが，対照を設定している
報告は 2 報のみである．Iino らは腎機能障害がより扁桃炎などの上気道感染を契機に尿所見の増悪を

軽度の段階（Cr≦1.4 mg／dL）で進行抑制効果を有す認めることがあるため，わが国においては 1980 年代

る可能性があるとしている1）．Kosaka らは平均尿蛋より本疾患に対し口蓋扁桃摘出術（扁摘）が施行され白が 1.0 g／日以下，平均 CCr が 80 mL／分以上，腎ていたが，必ずしも普及はしていなかった．しかし

病理所見では全体の約 45％が予後良好群である比2000 年代に入り，特にステロイドパルス療法と併用

較的早期，軽症段階の症例を対象とし尿所見正常化される形で急速に広まってきており，欧米との間に率（扁摘群 46.5％ vs 非扁摘群 11.9％）と腎機能保持

適応の乖離を認めている．本稿では成人 IgA 腎症に率（扁摘群 95.3％ vs 非扁摘群 78.6％）に有意差を認

対する扁摘の尿所見改善効果と腎機能障害の進行抑めたとしている2）．一方海外においては，より進行

制効果を検証した．

し全体の約 60％が 1.5 g／日以上の尿蛋白を呈する症例を対象とし，扁摘は腎機能障害の進行を抑制しな解説いとする報告3）を認める．しかし，いずれの 3 報も選択バイアスの存在，背景因子や扁摘以外の治療因

現時点で，IgA 腎症に対する扁摘単独の尿所見改子が一定でないこと，そして交絡因子の調整が不十

善効果と腎機能障害の進行抑制効果を検討したラン

分であるなど，研究デザイン上多くの問題を有し，ダム化比較試験の報告は認められない．

結果の評価は困難である．

IgA 腎症に対する扁摘の有効性は，1983 年に岡山

2000 年代になり，観察期間が 10 年を超える後ろ

大学と札幌医科大学の耳鼻咽喉科よりそれぞれ症例

向きコホート研究 3 報が扁摘の腎機能障害の進行抑集積，症例報告がなされている．1990 年代にもわが制効果を報告している．観察期間 11±4 年の中国人
93エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

IgA 腎症患者 112 例を対象にした後ろ向きコホートていない 131 例に限定すると，群間で症例数に偏り

研究では，扁摘と尿所見正常化および末期腎不全のはあるものの，扁摘群が非扁摘群に比較して高い尿4）発症との関連性は認められなかった ．一方，観察所見正常化率を有し（21.8 vs. 8.3 per 100 person‒

期間 16±6 年の日本人 IgA 腎症患者 118 例を対象にyears，p＜0.01），GFR 低下率が低い〔0.60±3.65 vs.

した後ろ向きコホート研究では，扁摘群 48 例と非扁－1.64±2.59 mL／分／1.73 m2／年（p＜0.01）〕ことが報摘群 70 例において 5 例（10.4％）と 18 例（25.7％）の末

告されている9）．

期腎不全が観察され，扁摘がステロイド療法とは独以上のこれまでの報告より，扁摘は腎機能障害や立した末期腎不全の発症予測因子として同定され糸球体硬化などの組織障害が進行していない比較的た．そして，扁摘の腎機能障害の進行抑制効果は蛋早期の段階において，IgA 腎症に対する尿所見改善

5）白尿の程度や腎組織障害度に影響されるとした ．

効果と，約 15 年以上の長期観察において腎機能障害

また，耳鼻咽喉科医である Akagi らの報告では，日の進行抑制効果を有する可能性が示唆されている

本人 71 例を対象として扁摘群（41 例，平均観察期間

が，研究デザイン上の不備のために効果を確定する

13 年 3 カ月）と非扁摘群を比較し（30 例，平均観察期

ことが困難である．また同じ早期 IgA 腎症でも，自間 12 年 7 カ 月 ），扁摘が腎生存率を高めること

然寛解する症例としない症例の鑑別点，扁摘単独治（95.1％ vs. 73.3％，p＜0.05），扁摘の適応決定に腎組療により長期的に腎死を回避できるかは現時点で明織障害度は有用である可能性があるものの，扁桃誘らかでない．

6）

発試験は有用とはいえないとしている ．いずれの4）5）

研究も観察期間≧4 年 ，≧5 年 ，および≧10 年

性を検討した研究は，さらに少ない．また，これまの症例のみを対象としているため選択バイアスが存で腎移植後に再発した IgA 腎症にはコンセンサスを在することや，交絡因子の調整が不十分という欠点

得た定義や診断基準がなく，研究ごとにドナーからはあるものの，平均観察期間の長さが結果の差異にの持ち込み IgA 沈着症の除外の有無や，対象の尿所影響している可能性がある．

見・腎機能障害・組織所見の重症度などが異なって

最近では中国のグループによって報告された 1 報

いた．Kennoki らはドナーからの持ち込み IgA 沈着のシステマティックレビューが，IgA 腎症に対する症を除外したうえで，protocol biopsy で移植腎への扁摘の腎機能障害の進行抑制効果を検討している．

IgA 腎症の再発が証明された 63 例中，ACE 阻害薬／

主に後ろ向きコホート研究を研究対象にしていたARB の併用にもかかわらず尿蛋白 0.3 g／ 日以上が 6

が，ランダム化比較試験を対象としたメタ解析と全カ月以上持続した 28 例を対象とした後ろ向きコ

く同様の手法を用いており，介入群と非介入群の背ホート研究を報告した10）．扁摘群（16 例，観察期間

景因子の違いを考慮せず，交絡因子の調整が不十分

62.1±10.8 カ月）では，非扁摘群（12 例，観察期間 59.8

7）であり，結果の評価は困難である ．また，わが国±21.0 カ月）に比較して有意に尿蛋白の改善が得ら

では 365 例の IgA 腎症患者のうち，平均観察期間

れ，いずれの群も観察期間中に graft loss に至った

6.46 年で末期腎不全に至った 46 例を扁摘施行の有症例はなかった．扁摘群における尿蛋白の減少率は無で比較すると，扁摘群が非扁摘群に比し透析導入

メサンギウム増殖の軽い群で有意に高かったが，までの期間が延長され（9.8 年 vs. 5.8 年，p＝0.007），

baseline の尿蛋白量の記載がなく，また非扁摘群を腎生存率が高いこと（p＝0.007，log‒rank test），ま対照においていない．今後の課題としてまず再発性た腎生検時の血清 Cr 値や腎組織障害度が進行に寄IgA 腎症について定義をまとめ，その臨床像を明確

8）94

腎移植後に再発した IgA 腎症に対する扁摘の有効6）

与する因子として報告されているが ，対象数が少にすることが，質の高いエビデンスにつながると考ないほか，選択バイアス，扁摘以外の治療因子が一えられる．

定でないことなど，その解釈には注意が必要であ

海外においては，エビデンスの不十分さより現時

る．また 200 例を対象とした後ろ向きコホート研究点で施行しないことを推奨している（KDIGO Guide-では，対象を初期治療としてステロイド投与を受けlines on Anemia，Glomerulonephritis and Acute

Ⅳ．治

療

Kidney Injury）．しかしわが国においては，既述の参考にした二次資料

ように長期観察において腎機能障害の進行抑制効果

a. KDIGO Guidelines on Anemia, Glomerulonephritis andAcute Kidney Injury Chapter 10：Immunoglobulin A
nephropathy. Kidney Int Suppl 2012；2：209‒17.

を有する可能性が示唆され，またこれまで実臨床で施行されてきた現状を踏まえ，ガイドライン作成委
員会での討論（インフォーマルコンセンサス形成法）の結果，推奨グレードを C1 と判断した．今後，腎臓内科医と耳鼻咽喉科医，移植後再発例では泌尿
器・移植外科とも連携を密にし，長期の経過を有す
る本疾患の特性に配慮し，慎重に計画されたランダ
ム化比較試験あるいは観察研究でその効果をさらに検討する必要がある．

PubMed でキーワード“glomerulonephritis，IgA”［Mesh］AND“tonsillectomy”［Mesh］で検索した（～2012 年 7 月）
．2016 年の改定において，文献はPubMed（キーワード：transplantation，recurrence，
tonsillectomy）
で～2015 年 12 月の期間で追加で検索

1. Iino Y, et al. Acta Otolaryngol Suppl 1993；508：29‒35．
（レ
ベル 4）
2. Kosaka M. Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1998；101：916‒
23．（レベル 4）
3. Rasche FM, et al. Clin Nephrol 1999；51：147‒52．（レベル4）
4. Chen Y, et al. Am J Nephrol 2007；27：170‒5．（レベル 4）
5. Xie Y, et al. Kidney Int 2003；63：1861‒7．（レベル 4）
6. Akagi H, et al. Acta Otolaryngol Suppl 2004；555：38‒42．
（レベル 4）
7. Wang Y, et al. Nephrol Dial Transplant 2011；26：1923‒31．
（レベル 4）
8. Komatsu H, et al. Ren Fail 2012；34：448‒53．（レベル 4）
9. Maeda I, et al. Nephrol Dial Transplant 2012；27：2806‒13．
（レベル 4）
10. Kennoki T, et al. Transplantation. 2009；88：935‒41．
（レベ
ル 4）

Ⅳ
2 治療に関するＣＱ

文献検索

引用文献

した．

CQ 4

免疫抑制薬は推奨されるか？

推奨グレード 2C

シクロホスファミド，アザチオプリン，シクロスポリン，ミコフェノール酸モフェチ

ル，ミゾリビンは，IgA 腎症の腎予後を改善する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい（保険
適用外）
．

要

約

IgA 腎症に対するシクロホスファミド，アザチオプリン，シクロスポリン，ミコフェノール酸モフェ
チル，ミゾリビンの有効性を検討したランダム化比較試験の報告は，少数の小規模な研究がほとんどであり，現時点において一定の見解を導き出すことは困難である．一部の研究報告において尿蛋白減少効
果あるいは腎機能予後の改善効果が報告されており，今後さらなる検討が必要である．

背景・目的

免疫抑制薬を追加することによって，IgA 腎症の腎予後を改善できる可能性がある．また副作用などに

現在 IgA 腎症の治療において中心的な役割を果た

よってステロイドが投与不可能な IgA 腎症患者に対しているステロイドによる免疫抑制療法に，さらにする免疫抑制療法として，免疫抑制薬が治療選択肢
95エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017となり得る可能性がある．本稿では，主に成人のg／日 の IgA 腎 症 に 対 す る ア ザ チ オ プ リ ン（100

IgA 腎症患者におけるシクロホスファミド，アザチmg）＋プレドニゾロン（初期投与量 40 mg）の腎機能

オプリン，シクロスポリン，ミコフェノール酸モ

障害の進行抑制効果を検討した4）．観察期間は中央

フェチル，ミゾリビンの腎保護効果を評価したラン

値約 5 年であり，介入群（21 例）と非介入群（20 例）のダム化並行群間比較試験を解説する．

血清 Cr に差は認められなかったが，その臨床的意
義は評価困難である．

2. シクロスポリンの有効性を評価したランダム

解説
1. シクロホスファミドとアザチオプリンの有効

Lai らによる単施設ランダム化二重盲検並行群間性を検討したランダム化並行群間比較試験

比較試験は，プラセボ（10 例）に対するシクロスポリ

Walker らによる単施設ランダム化非盲検並行群

ン（5 mg／kg 12 週間，9 例）の腎保護効果を比較し間比較試験は，シクロホスファミド（1～2 mg／kg 6た5）．第 12 週時にシクロスポリン群の尿蛋白の減少カ月間）＋ジピリダモール＋ワルファリン併用投与

傾向が観察されていたが（1.25±1.39 vs. 2.33±1.04

1）の IgA 腎症に対する有効性を評価した ．約 2 年間g／日），統計学的に有意な差ではなかった．本研究の追跡期間終了時の尿蛋白が介入群で少ない傾向がは，対象症例数が少ないため，検出力が低かった可認められたが（1.15±1.55 vs. 1.89±2.34 g／日），統計

能性がある．

学的に有意な差ではなかった．

3. ミコフェノール酸モフェチルの有効性を評価

Ballardie らによる単施設ランダム化非盲検並行したランダム化並行群間比較試験

群間比較試験は，進行性 IgA 腎症（血清 Cr の年間上Frisch ら6），Tang ら7），Maes ら8）によるランダム

昇率≧15％）に対するプレドニゾロン（初期投与量化並行群間比較試験は，尿蛋白≧1 g／日の IgA 腎症

40 mg）＋シクロホスファミド（第 1～3 カ月 1.5 mg／

に対するミコフェノール酸モフェチルの腎保護効果kg）＋アザチオプリン（第 4 カ月～1.5 mg／kg）併用療を検討した小規模な試験である（32～40 例）．Tang

法の腎機能障害の進行抑制効果を評価し，併用療法では認められた尿蛋白減少効果は，Frisch と Maes

群の末期腎不全発症率の著しい低下を報告しているでは確認されておらず，現時点では一定の結論を引

2）（累積 5 年末期腎不全発症率 28％ vs. 95％） ．プレ

き出すのは困難である．

ドニゾロン＋シクロホスファミド＋アザチオプリン

Xu らによるシステマティックレビューは，上記併用療法の有効性を示した研究報告ではあるが，プの 3 研究を含む小規模なランダム化並行群間試験 4

レドニン単独療法よりも併用療法が末期腎不全の発研究 168 例を対象としたメタ解析を行ったが，ミコ症率を抑制するかは明らかでないなどの多くの問題

フェノール酸モフェチルによる明らかな尿蛋白減少を抱えている研究報告である．

効果，血清 Cr 1.5 倍化および末期腎不全の発症抑制

Pozzi らによる多施設ランダム化非盲検並行群間比較試験は3），CKD ステージ 2～3 かつ尿蛋白 1～3

効果は認められなかった9）．

4. ミゾリビンの有効性を評価したランダム化並

g／日の IgA 腎症を対象として，ステロイドパルス＋

行群間比較試験（106 例）とアザチオプリン（1.5 mg／kg）併用療法群

Xie らによる多施設ランダム化非盲検並行群間比

ステロイドパルス療法群（101 例）の腎機能障害の進較試験は，ミゾリビン＋ロサルタン併用療法（34

行率と尿蛋白の減少率を比較した．両群の血清 Cr例），ミゾリビン単独療法（35 例），ロサルタン単独の 1.5 倍化率と尿蛋白減少率はほぼ同等であったが，療法（30 例）の腎保護効果を比較した試験である10）．

白血球減少や肝障害などの副作用の発症率が併用療

併用療法群の 1 年後の尿蛋白量はロサルタン群より法群で高く，併用療法群の有用性は示されなかった．

も有意に少なく（0.43±0.25 vs. 0.68±0.56 g／日，p＜Harmankaya らによる非盲検ランダム化並行群間0.01），ARB 投与下におけるミゾリビンの尿蛋白減比較試験は，明らかに腎予後良好である尿蛋白≦0.1
96

化並行群間比較試験

少効果が報告されている．

Ⅳ．治5. 推奨グレードの決定過程と今後の課題

療

immunoglobulin A nephropathy, randomized or

IgA 腎症に対するシクロホスファミド，アザチオ

meta‒analysis, cyclophosphamide or azathioprine

プリン，シクロスポリン，ミコフェノール酸モフェ

or ciclosporin or mycophenolate or mizoribine）

チル，ミゾリビンの腎保護効果を検討したランダム

で，～2012 年 7 月の期間で検索した．

化並行群間比較試験はわずかであり，検出力が不足
している小規模な試験がほとんどであった．した

参考にした二次資料

がって，現時点で一定の結論を導き出すことは困難

なし

であるが，尿蛋白減少効果や腎機能障害の進行抑制効果を示唆する結果が報告されているため，IgA 腎症ガイドライン作成サブグループ委員会で討論し，いずれの薬剤の推奨グレードも C1 と判断した．た
副作用の発症率を増加させる可能性があるため3），
その適応は慎重に検討すべきである．今後，綿密に計画されたランダム化並行群間比較試験によって，それぞれの免疫抑制薬の腎保護効果を評価するのみ
ならず，副作用の発症率も考慮した有用性を評価すべきである．

1. Walker RG, et al. Clin Nephrol 1990；34：103‒7.（レベル 2）
2. Ballardie FW, et al. J Am Soc Nephrol 2002；13：142‒8.（レベル 2）
3. Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol 2010；21：1783‒90.
（レベル
2）
4. Harmankaya O, et al. Int Urol Nephrol 2002；33：167‒71.
（レ
ベル 2）
5. Lai KN, et al. BMJ 1987；295：1165‒8.（レベル 2）
6. Frisch G, et al. Nephrol Dial Transplant 2005；20：2139‒
45.（レベル 2）
7. Tang S, et al. Kidney Int 2005；68：802‒12.（レベル 2）
8. Maes BD, et al. Kidney Int 2004；65：1842‒9.（レベル 2）
9. Xu G, et al. Am J Nephrol 2009；29：362‒7.（レベル 1）
10. Xie Y, et al. Am J Med Sci 2011；341：367‒72.（レベル 2）Ⅳ
2 治療に関するＣＱ

だし，ステロイド療法に併用したアザチオプリンは

引用文献

文献検索
PubMed（ キ ー ワ ー ド：IgA nephropathy or2）免疫抑制療法（小児）CQ 5

小児症例に対して免疫抑制療法は推奨されるか？

推奨グレード 2B

小児 IgA 腎症重症例に対しての免疫抑制療法は蛋白尿減少，糸球体硬化の進行阻止，腎予後の改善に効果があり，治療選択肢として提案する．

要約

小児 IgA 腎症患者を臨床的あるいは組織的な重症度に基づき大きく 2 つに分類して，軽度蛋白尿（早朝尿蛋白／Cr 比が 1.0 未満），巣状メサンギウム増殖を示し，かつ半月体形成を認める糸球体が 30％未満である「軽症例」では，アンジオテンシン変換酵素阻害薬や柴苓湯などの非免疫抑制療法が推奨される．一方，高度蛋白尿（早朝尿蛋白／Cr 比が 1.0 以上），中等度以上のメサンギウム増殖，半月体形成，癒着，硬化病変のいずれかの所見を有する糸球体を全糸球体の 80％以上に認める，または半月体形成を 30％以上の糸球体に認める「重症例」に対しては，副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬，抗凝固薬，抗血小板薬による多剤併用療法の有効性が報告されている．

97

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

背景・目的
学校検尿の普及に伴い，小児における IgA 腎症は成，癒着，硬化病変のいずれかの所見を有する糸球
体を全糸球体の 80％以上に認める，または半月体形
成を 30％以上の糸球体に認めるものとした．

早期発見，早期治療が可能となった．血尿，蛋白尿

軽症例では，非免疫抑制療法が推奨される．小児にて無症候性に発症するが，自然にあるいは治療にの IgA 腎症では非免疫抑制療法のランダム化比較試

より尿所見が正常化するものから，蛋白尿の悪化，験はないが，アンジオテンシン変換酵素阻害薬のメ

腎機能の低下をきたして小児期に末期腎不全に至る

サンギウム増殖を示す IgA 腎症に対する有効性と安ものまでさまざまである．かつては予後良好の疾患

全性がオープン試験で示されている．一方，柴苓湯と認識されていたが長期の観察結果が報告されるよは小児の巣状メサンギウム増殖を示す IgA 腎症へのうになり小児 IgA 腎症患者の腎機能予後は決して良ランダム化比較試験でその有効性と安全性が証明さ好ではなく，日本人小児 241 例の検討でも，15 年間れている2）．

で 11％が慢性腎不全に進行していた1）．そのため，一方，重症例に対する治療は，腎機能の保持を目予後不良が予想される IgA 腎症重症例に対する治療

的にさまざまな治療が試みられているが，長期間経方法の確立が急務である．そこで，小児 IgA 腎症に過観察した大規模な比較試験は少ない．日本小児対する，とりわけ予後不良が予想される重症例に免IgA 腎症治療研究会は，びまん性メサンギウム増殖

疫抑制療法の適応があるのかを検証した．

性を示す重症 IgA 腎症患者 78 例を対象にランダム化比較試験を行い，抗凝固薬＋抗血小板薬に比べて解説

2 年間の副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬，抗凝固薬，抗血小板薬による多剤併用療法のほうが蛋白日本小児腎臓病学会では小児 IgA 腎症患者に対す尿減少と糸球体硬化の進行阻止に有効であることをる薬物治療に関して適切な判断を支援し，よりよい報告した3）．また，Yata らは 1976～2004 年に診断さ医療の提供に役立つことを目的に，治療ガイドライれた日本人小児 IgA 腎症患者 500 例を対象としたコンを作成した．ガイドラインの対象となるのは，小ホート研究により，小児 IgA 腎症組織学的重症例の

児 IgA 腎症患者
（18 歳以下）で，小児期に多く認めら腎予後が，ステロイドを含む多剤併用療法の導入にれる急性期患者である．小児 IgA 腎症の診断は腎生

よ り 改 善 し て い る こ と を 報 告 し た4）． さ ら に，

検によって行われるものとし，類似の腎生検組織所

Kamei らはびまん性メサンギウム増殖を示す日本

見を呈し得る紫斑病性腎炎，ループス腎炎，肝硬変

人小児 IgA 腎症 78 例を対象としたランダム化比較症などとは各疾患に特有の全身症状の有無や検査所試験により抗凝固薬＋抗血小板薬に比べて副腎皮質

見によって鑑別を行う．小児 IgA 腎症患者の多くはステロイド薬と免疫抑制薬，抗凝固薬，抗血小板薬

学校検尿で発見されており，組織上慢性病変を主体による多剤併用療法の腎予後がよいことを報告しとするものは症例が少なく，エビデンスの集積もなた5）．

いため本ガイドラインの対象からは除外されている．また臨床的に急速進行性腎炎症候群を呈する患以上より，小児 IgA 腎症の重症例には免疫抑制療法を治療選択肢として提案する．

者も対象とはしていない．ガイドラインでは，IgA腎症患者を臨床的，あるいは組織的な重症度に基づ

文献検索

き大きく 2 つに分類して治療指針を示している．

PubMed で IgA nephropathy，immunosuppres-「軽症例」
は軽度蛋白尿（早朝尿蛋白／Cr 比が 1.0 未sive therapy，childhood，pediatric，prednisolone，

満），巣状メサンギウム増殖を示し，かつ半月体形成

azathioprine，mizoribine のキーワードを用いて，～を認める糸球体が 30％未満であるものとした．一2012 年 7 月の期間で検索した．

方，「重症例」は高度蛋白尿（早朝尿蛋白／Cr 比が 1.0
以上），中等度以上のメサンギウム増殖，半月体形
98

Ⅳ．治

参考にした二次資料
a. 日本小児腎臓病学会「小児 IgA 腎症治療ガイドライン作成委員会」編．小児 IgA 腎症治療ガイドライン 1.0 版 2007.7.14

引用文献

療

2. 吉川徳茂，他．日腎会誌 1997；39：503‒6．
3. Yoshikawa N, et al. J Am Soc Nephrol 1999；10：101‒9.
（レ
ベル 1b）
4. Yata N, et al. Pediatr Nephrol 2008；23：905‒12.（レベル 4）
5. Kamei K, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011；6：1301‒7.（レベル 1b）

1. Yoshikawa N, et al. Pediatr Nephrol 2001；16：446‒57.

CQ 6

小児症例に対してカクテル療法は推奨されるか？
予後不良が予想される重症小児 IgA 腎症例に対して副腎皮質ステロイド薬と免疫抑2 治療に関するＣＱ

推奨グレード 2B

Ⅳ

制薬，抗凝固薬，抗血小板薬を用いた多剤併用療法は蛋白尿減少と糸球体硬化の進行阻止，腎機能予後の改善に効果があり，治療選択肢として提案する．

要約

びまん性メサンギウム増殖を示す重症小児 IgA 腎症においては，2 年間の副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬（アザチオプリン），抗凝固薬，抗血小板薬の 4 剤によるカクテル療法が副腎皮質ステロイド単独療法に対して蛋白尿減少と糸球体硬化の進行阻止に有効であった．さらに，アザチオプリンを使用したカクテル療法は，抗凝固薬と抗血小板薬の併用療法より 10 年腎生存率が有意に高かった．そしてミゾリビンを使用したカクテル療法は，アザチオプリンを使用したカクテル療法と同等の治療効果が認め
られた．

背景・目的

解説

小児の IgA 腎症に対する治療結果の質の高い報告

日本小児 IgA 腎症研究会から，びまん性メサンギは少ないうえ，成人では評価の基準となるエンドポ

ウム増殖を示す重症小児 IgA 腎症患者 78 例を対象

イントが腎機能の低下（血清 Cr の上昇）や末期腎不にランダム化比較試験を行い，抗凝固薬＋抗血小板

全への進行であるのに対し，小児では腎機能の低下

薬療法に比べて 2 年間の副腎皮質ステロイド薬（プがみられる症例は少なく，蛋白尿の消失・軽減や病

レドニゾロン内服）と免疫抑制薬（アザチオプリン），

理学的所見により治療効果を判定している．日本小抗凝固薬，抗血小板薬の 4 剤によるカクテル療法の児腎臓病学会は，予後不良が予想される IgA 腎症重ほうが蛋白尿減少と糸球体硬化の進行阻止に有効で症例に対する治療として免疫抑制療法を，そのなかあることが報告されている1）．さらに，びまん性メでも副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬，抗凝固サンギウム増殖を示す小児 IgA 腎症患者 80 例を対薬，抗血小板薬の 4 剤を用いた多剤併用療法（以下，

象とした，副腎皮質ステロイド薬単独療法とカクテ

カクテル療法）を採用している．そこで，重症小児

ル療法（プレドニゾロン内服とアザチオプリンを含IgA 腎症患者に対するカクテル療法の効果を検証しむ）のランダム化比較試験では，蛋白尿消失率は，副た．

腎皮質ステロイド単独療法群（39 例）74.4％に対し99エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017て，カクテル療法群（39 例）92.3％であり有意に効果かしながら，成人を対象とした報告ではアザチオプが高かった（p＝0.007）．また，カクテル療法群（32リンの効果はなく，むしろ有害事象の発生が増加し例）では糸球体硬化の阻止（5.0％→4.6％）が確認されており5），今後は小児においても診療録調査などにたのに対し，ステロイド単独療法群（30 例）では糸球よる有害事象の検証が必要である．

2）

体硬化を阻止し得なかった（3.1％→14.6％） ．さらに，アザチオプリンを使用したカクテル療法と抗凝

文献検索

固薬＋抗血小板薬療法のランダム化比較試験に参加

PubMed で IgA nephropathy，immunosuppres-した小児 IgA 腎症患者の長期予後を評価したコホーsive therapy，childhood，pediatric，prednisolone，

ト研究により，カクテル療法は長期予後を改善させ

azathioprine，mizoribine のキーワードを用いて～3）ることが示されている ．その結果，10 年腎生存率

2012 年 7 月の期間で検索した．

はカクテル療法群で 97.1％（95％ CI 81.4‒99.6）であったのに対して，抗凝固薬＋抗血小板薬療法群は参考にした二次資料

84.8％（95％ CI 55.4‒95.5）であった．

a. 日本小児腎臓病学会「小児 IgA 腎症治療ガイドライン作成委員会」編．小児 IgA 腎症治療ガイドライン 1.0 版 2007.7.14

一方，アザチオプリンの代わりにミゾリビンを使用したカクテル療法は，日本人小児 IgA 腎症 23 例を対象としたパイロットスタディにおいて，蛋白尿

引用文献

消 失 率 は 80.4％， 糸 球 体 硬 化 は 阻 止 で き（2.4％

1. Yoshikawa N, et al. J Am Soc Nephrol 1999；10：101‒9.
（レ
ベル 1b）
2. Yoshikawa N, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006；1：511‒
7.（レベル 1b）
3. Kamei K, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011；6：1301‒7.（レベル 1b）
4. Yoshikawa N, et al. Pediatr Nephrol 2008；23：757‒63.
（レベル 4）
5. Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol 2010；21：1783‒90.

→2.5％），前述のアザチオプリンを使用したカクテル治療の効果と遜色なく，重大な副作用を認めな
かった4）．
以上より日本小児腎臓病学会は，予後不良と予想される IgA 腎症重症例に対するガイドラインにおいて副腎皮質ステロイド薬に併用する免疫抑制薬としてアザチオプリンとミゾリビンを併記している．し3）補助，支持療法（成人）CQ 7

RA 系阻害薬は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 1B

RA 系阻害薬は，尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～3b の IgA 腎症の腎機能障害の進行を抑制するため，その使用を推奨する．
推奨グレード 2C

RA 系阻害薬は，尿蛋白 0.5～1.0 g／日の IgA 腎症の尿蛋白を減少させる可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

100

Ⅳ．治

要

療

約

IgA 腎症に対する RA 系阻害薬の有効性を検討したランダム化並行群間比較試験は，主に尿蛋白≧1g／日，CKD ステージ G1～3b の IgA 腎症患者が対象であった．多くの試験において抗尿蛋白効果が報告されており，平均観察期間が 5 年以上の 2 試験において腎機能予後の改善が確認されていることから，尿蛋白≧1 g／日および CKD ステージ 1～3b の IgA 腎症の患者には，RA 系阻害薬の使用を推奨す
る．尿蛋白＜1 g／日の IgA 腎症に対する RA 系阻害薬の有効性はいまだ十分に評価されていない．ACE
阻害薬と ARB の併用療法，および抗アルドステロン薬およびレニン阻害薬は，今後の評価されるべき課題である．RA 系阻害薬は妊婦および妊娠の可能性がある女性には禁忌である．

Ⅳ対象にして，RA 系阻害薬による腎機能障害の進行RA 系阻害薬は，IgA 腎症を含む慢性腎臓病のみ抑制効果と尿蛋白減少効果を報告していた1）．対象

ならず，多くの心血管系疾患の治療薬として中心的となった研究によって腎機能低下の定義が異なってな役割を果たしている．一方，ONgoing Telmisar-

おり，本研究の結果の解釈には注意が必要である．

tan Alone and in combination with Ramipril Global

Cochrane Collaboration によるシステマティックレ

Endpoint Trial（ONTARGET）などの研究において，ビューは，IgA 腎症に対する RA 系阻害薬の腎保護

心血管系疾患の高リスク群に対する ACE 阻害薬＋効果を検討したランダム化比較試験を介入と対照とARB の併用投与（dual blockade）は，それぞれの単アウトカムによって細かく分類し，RA 系阻害薬の独投与よりも予後を改善しない可能性が示唆されて有効性を評価した．RA 系阻害薬群と非 RA 系阻害

いる．一方，慢性腎臓病に対する RA 系阻害薬の腎薬群を比較した 2～3 研究において，非 RA 系阻害薬

機能障害の進行抑制効果は，介入開始前の尿蛋白が群と比較して，RA 系阻害薬群の血清 Cr の上昇の抑a）

多いほど強いことが報告 されている．IgA 腎症に制，CCr 低下の抑制，尿蛋白の減少が認められた2）．

おいても RA 系阻害薬による腎機能障害の進行抑制

いずれのシステマティックレビューも，IgA 腎症に効果は尿蛋白などに関連する可能性があり，その適対する RA 系阻害薬の有効性について議論している

応を慎重に考慮する必要がある．

が，個々の試験の患者背景については言及されてお

本稿では，IgA 腎症に対する RA 系阻害薬の腎保らず，RA 系阻害薬の適応に関する具体的な記載は

護効果を評価したランダム化並行群間比較試験を検なされていなかった．

討することによって，IgA 腎症に対する RA 系阻害

2. RA 系阻害薬の腎機能障害の進行抑制効果と薬の有効性とその適応を検証した．

尿蛋白減少効果を評価したランダム化並行群
間比較試験

解説
1. RA 系阻害薬の腎機能障害の進行抑制効果と尿蛋白減少効果を評価したシステマティック

RA 系阻害薬の明らかな腎機能障害の進行抑制効
果を報告しているのは，追跡期間が最も長い Praga
3）と Woo らによるらによるランダム化試験（6 年間）
4）である．Praga による単施
ランダム化試験（5 年間）

レビュー

設ランダム化非盲検並行群間比較試験は，主に尿蛋

2 報のシステマティックレビューが IgA 腎症に対白 1～3 g／日，CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症に対する RA 系阻害薬の腎保護効果を評価していた．中するエナラプリルの腎機能障害の進行抑制効果を評

国の研究グループによるシステマティックレビュー

価し，エナラプリルによる血清 Cr 値 1.5 倍化の発症
101

2 治療に関するＣＱ

は，11 研究 585 例のランダム化並行群間比較試験を

背景・目的エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

率の抑制効果を認めた．Woo らによる単施設ランダ

大用量を投与した場合と比較して，より強力な腎機ム化非盲検並行群間比較試験は，主に尿蛋白 1～3

能障害の進行抑制効果が認められるかを検討したラ

g／日， 血 清 Cr 1～2 mg／dL（ 主 に CKD ス テ ー ジ

ンダム化並行群間比較試験はいまだ報告されておらG2～3 に相当すると考えられる）の IgA 腎症に対すず，今後評価する必要がある．

るエナラプリルあるいはロサルタンの腎機能障害の高血圧症を合併した IgA 腎症患者のみを研究対象

進行抑制効果を評価し，エナラプリルあるいはロサとした Park らによるランダム化並行群間比較試

ルタンによる末期腎不全の発症率の抑制効果を認め

験7）を除けば，RA 系阻害薬の尿蛋白減少効果を報た．上記 2 試験よりも追跡期間が短いランダム化並告している上記の試験は，いずれも正常血圧患者を5～10）も，同様に尿蛋白≧1 g／日，

含んでいる，あるいは含んでいる可能性が高い．そCKD ステージ G1～3 の IgA 腎症を主な対象としてのなかでも Nakamura によるランダム化並行群間比

おり，多くの試験が RA 系阻害薬の尿蛋白減少効果

較試験は，正常血圧の IgA 腎症患者のみを対象とを報告していた．

し，トランドラプリルおよびカンデサルタンの尿蛋

行群間比較試験

ACE 阻害薬＋ARB 併用投与と単独投与の短期間白減少効果を報告しているのが特徴的である9）．以の腎保護効果の比較を目的としたランダム化並行群

上より，高血圧症を合併していない IgA 腎症に対す11）間比較試験は，Horita ら と Nakamura ら によっる RA 系阻害薬は，保険適用外であるが，尿蛋白減て報告されていた．Horita らは，主に尿蛋白 0.5～

少効果を有していると考えられる．

1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症に対3. 推奨グレードの決定過程と今後の課題

12）

して，テモカプリル 1 mg＋ロサルタン 12.5 mg，テ

尿蛋白≧1.0 g／日かつ CKD ステージ G1～3 の IgA

モカプリル 1 mg，あるいはロサルタン 12.5 mg を 6腎症に対する RA 系阻害薬の腎機能障害の進行抑制

カ月間投与し，併用投与の尿蛋白減少効果を報告し効果と尿蛋白減少効果が，複数のランダム化並行群ていた．Nakamura らは，主に尿蛋白 1.5～2.5 g／日間比較試験で確認されているため，尿蛋白≧1.0 g／

かつ CKD ステージ G1～2 の IgA 腎症に対して，テ

日かつ CKD ステージ G1～3 の IgA 腎症に対する RA

モカプリル 2 mg＋オルメサルタン 10 mg，テモカプ

系阻害薬の推奨グレードを 1B と判断した．一方，

リル 2 mg，あるいはオルメサルタン 10 mg を 3 カ

主に尿蛋白 0.5～1.0 g／日の IgA 腎症に対する RA 系

月間投与し，同様に併用投与の尿蛋白減少効果を報阻害薬の有効性を検討したランダム化並行群間比較告していた．ただし注意が必要なのは，国内承認最試験は，RA 系阻害薬の増量による尿蛋白減少効果

大用量はテモカプリル 4 mg，ロサルタン 100 mg，の増強を報告した Horita のみである．IgA 腎症ガイオルメサルタン 40 mg であるため，上記の 2 試験はドライン作成サブグループ委員会で討論した後，尿国内で承認されている最大用量の 25～50％の ACE

蛋白 0.5～1.0 g／日の IgA 腎症に対する RA 系阻害薬

阻害薬あるいは ARB の併用効果を評価している点の推奨グレードを 2C と判断した．今後，ACE 阻害である．すなわち，2 試験の観察された尿蛋白減少薬（最大投与量）＋ARB（最大投与量）の併用投与に効果は，ACE 阻害薬と ARB のいずれかを最大用量よる強力な RA 系抑制の腎保護効果および尿蛋白まで増量することで得られた可能性がある．

0.5～1.0 g／日の IgA 腎症に対する RA 系阻害薬の腎一方，Russo らによる非盲検ランダム化クロス

保護効果を検討する必要性がある．

オーバー試験は，エナラプリル 20 mg（国内承認最抗アルドステロン薬およびレニン阻害薬は，RA＋ロサルタン 100 mg，エナラプリル
大用量 10 mg）

系阻害薬と同様の効果が期待される薬剤であるが，20 mg，ロサルタン 100 mg の尿蛋白減少効果を評価

IgA 腎症に対する効果はほとんど検証されておらし，高用量の ACE 阻害薬＋ARB 併用投与群の尿蛋ず，今後両薬剤の有効性を検討する必要がある．

b）

白減少効果が最も強かったことを報告している ．

4. RA 系阻害薬投与時の注意点

最大用量の ACE 阻害薬＋最大用量の ARB によって

RA 系阻害薬は妊婦または妊娠している可能性のRA 系を強力に抑制した場合，それぞれの薬剤の最ある女性には禁忌であり，女性に投与する場合には

102

Ⅳ．治

注意が必要である．投与中に妊娠が判明した場合には，直ちに投与を中止しなければならない．

文献検索
PubMed（ キ ー ワ ー ド：IgA nephropathy or
immunoglobulin A nephropathy，randomized ormeta‒analysis，ACE or ACEI or ARB or RA 系阻
害薬名称）
で，～2012 年 7 月の期間で検索した．

参考にした二次資料

引用文献

2. Reid S, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011；3：
CD003962.（レベル 1）
3. Praga M, et al. J Am Soc Nephrol 2003；14：1578‒83.
（レベ
ル 2）
4. Woo KT, et al. Cell Mol Immunol 2007；4：227‒32.
（レベル
2）
5. Ruggenenti P, et al. Am J Kidney Dis 2000；35：1155‒65.
（レ
ベル 2）
6. Woo KT, et al. Kidney Int 2000；58：2485‒91.（レベル 2）
7. Park HC, et al. Nephrol Dial Transplant 2003；18：1115‒
21.（レベル 2）
8. Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006；47：751‒60.（レベル 2）
9. Nakamura T, et al. Am J Nephrol 2000；20：373‒9.（レベル2）
10. Coppo R, et al. J Am Soc Nephrol 2007；18：1880‒8.
（レベル
2）
11. Horita Y, et al. Hypertens Res 2004；27：963‒70.
（レベル 2）
12. Nakamura T, et al. Am J Hypertens 2007；20：1195‒201.
（レ
ベル 2）

1. Cheng J, et al. Int J Clin Pract 2009；63：880‒8.（レベル 1）

CQ 8

抗血小板薬は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 2C

ジピリダモールは，尿蛋白の減少効果および腎機能障害の進行抑制効果を有している可能性が報告されており，治療選択肢として検討してもよい．
推奨グレード 2C

ジラゼプ塩酸塩は，尿蛋白の減少効果を有している可能性が報告されており，治療選択肢として検討してもよい．

要約

成人 IgA 腎症に対する抗血小板薬（ジピリダモール，ジラゼプ塩酸塩，チクロピジン，アスピリン）および抗凝固薬（ワルファリン）の有効性を検討した研究報告は少数であり，現時点ではその有効性は明らかでない．1980 年代にわが国で実施された東條らによる多施設ランダム化二重盲検比較試験のサブグ
ループ解析において，ジピリダモールおよびジラゼプ塩酸塩が IgA 腎症に対して尿蛋白減少効果を有する可能性が示唆された．IgA 腎症に対するジピリダモールおよびジラゼプ塩酸塩の有効性は，綿密に計画されたランダム化比較試験によって評価されなければならない．

され，抗血小板薬による尿蛋白減少効果が示され背景・目的た．しかしながら，その研究成果は英文誌に発表さ1980 年代にわが国において，IgA 腎症を含む慢性a）

糸球体腎炎に対するジピリダモール とジラゼプ塩b）

酸塩 の多施設ランダム化二重盲検比較試験が実施れなかったため，国際的な評価を受けなかった．本稿では，IgA 腎症に対するジピリダモールやジラゼ
プ塩酸塩などの抗血小板薬と抗凝固薬の尿蛋白減少
103

Ⅳ
2 治療に関するＣＱ

a. Jafar TH, et al. Kidney Int 2001；60：1131‒40.（レベル 1）
b. Russo D, et al. Am J Kidney Dis 2001；38：18‒25.
（レベル 2）療エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

効果および腎機能障害の進行抑制効果を評価したシ
ステマティックレビューとランダム化並行群間比較

2. ジピリダモールの腎機能障害の進行抑制効果
あるいは尿蛋白減少効果を検討したランダム試験を検証し，IgA 腎症に対する治療薬としての抗化並行群間比較試験

血小板薬と抗凝固薬の可能性と今後の課題を検討しIgA 腎症に対するジピリダモールの腎機能障害の進行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を評価したラ

た．

ンダム化並行群間比較試験 4 報のうち，統計学的に有意な腎機能障害の進行抑制効果を報告していたの解説

は 1 報のみであった．Lee らは，ジピリダモール＋

1. ジピリダモールとジラゼプ塩酸塩の腎機能障
害の進行抑制効果と尿蛋白減少効果を評価しワルファリン投与群と非投与群（介入群 10 例 vs. 比較群 11 例）を 3 年間追跡し，追跡期間中の 1／血清 Cr

たシステマティックレビューの傾きを比較した結果，介入群の傾きが有意に小さ

2 報のシステマティックレビューが IgA 腎症に対かった〔介入群－0.0023（SD 0.0033）vs. 比較群－するジピリダモールの腎機能障害の進行抑制効果を4）．統計学的に有意な尿蛋白減少効
0.0080（0.0070）〕

検討していた．Taji らは，ランダム化並行群間比較果を報告していたのは，Camara らによる二重盲検試験 3 研究と非ランダム化並行群間比較試験 1 研究

5）とランダム化並行群間比較試験（追跡期間 3 カ月）の計 4 研究 155 例のメタ解析を行い，ジピリダモー

東條らによるランダム化二重盲検並行群間比較試験

ルの腎機能障害の進行抑制効果〔リスク比（RR）0.69（追跡期間 6 カ月）a）であり，プラセボ群と比較して，（0.52，0.92）〕を報告した1）．一方，Liu らは，ランジピリダモール群の高い尿蛋白減少率が報告されてダム化並行群間比較試験 3 研究 128 例のメタ解析をいた．

行ったが，ジピリダモールによる腎機能障害の進行

上記のランダム化並行群間比較試験は，①介入群

抑 制 効 果 は 認 め ら れ な か っ た〔RR 0.80（0.61，と比較群の患者背景が著しく異なっており，無作為

2）

1.04）
〕 ．Taji らの研究結果は，非ランダム化並行群

割り付けが適切でなかったり4,5），②介入前および追間比較試験の影響を受けており，その結果の解釈に

跡期間中の所見が十分に示されていないa,4,5），③併は注意が必要である．また，両者の研究が対象とし用薬（ワルファリン）の影響が無視できない4）などのたランダム化並行群間比較試験 3 研究のアウトカム

問題を抱えている．したがって，研究結果を再評価

2）

3,4）

は，6 カ月間の CCr 増加率＜25％ と末期腎不全

すると，各論文の結論のように IgA 腎症に対するジであり，これらの 3 研究のメタ解析によって得られピリダモールの腎機能障害の進行抑制効果あるいはる RR の意味するものが不明瞭である点にも注意が

尿蛋白減少効果を示したとは必ずしもいえない点に必要である．

注意が必要である．

IgA 腎症に対するジピリダモールの尿蛋白減少効
果を検討したシステマティックレビューは Taji ら

3. ジラゼプ塩酸塩の腎機能障害の進行抑制効果
あるいは尿蛋白減少効果を検討したランダムの報告のみである ．3 研究 182 例のメタ解析は，ジ化並行群間比較試験

ピリダモールの尿蛋白減少効果を示したが〔RR 0.50

IgA 腎症に対するジラゼプ塩酸塩の腎機能障害の（0.36，1.18）〕，非ランダム化並行群間比較試験を含進行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を評価したラんだ解析結果であり，その結果の解釈には注意が必

ンダム化並行群間比較試験は，東條らによる原発性要である．

糸球体腎炎に対するジラゼプ塩酸塩の腎保護効果を

1）

IgA 腎症に対するジラゼプ塩酸塩の腎機能障害の評価したランダム化二重盲検並行群間試験b）のみで進行抑制効果と尿蛋白減少効果を評価した複数のラあった．IgA 腎症のサブグループ解析では，介入後ンダム化並行群間比較試験を研究対象としたシステ

3～4 カ月時にジラゼプ塩酸塩群の尿蛋白の減少がマティックレビューはみつけられなかった．

確認されたが，6 カ月時（最終観察時）には統計学的に有意な尿蛋白の差は認められなかった．ジラゼプ

104

Ⅳ．治

療

塩酸塩群とプラセボ群の CCr は 6 カ月間の追跡期間

モールとジラゼプ塩酸塩が腎機能障害の進行抑制効

中ほぼ同等であった．

果あるいは尿蛋白減少効果を有する可能性を示唆し

4. そのほかの抗血小板薬（チクロピジンとアスていたが，いずれも研究の質が高くなかった．抗凝ピリン）の腎機能障害の進行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を検討したランダム化並行

固薬（ワルファリン）単独投与の腎機能障害の進行抑制効果と尿蛋白減少効果を検討したランダム化並行

群間比較試験

群間比較試験は報告されておらず，その有効性は不IgA 腎症に対するチクロピジンの腎機能障害の進明である．
以上の結果を踏まえ，IgA 腎症ガイドライン作成

6）

ダム化並行群間比較試験は，Cheng らによる報告

サブグループ委員会で討論した後，推奨グレート

のみであった．本研究の特徴は，ACE 阻害薬（カプC1 と判断した．今後綿密に計画されたランダム化

トプリル）
単独投与と ACE 阻害薬＋チクロピジン併

並行群間比較試験によって，IgA 腎症に対する抗血用投与を比較していることであり，現在 IgA 腎症の小板薬および抗凝固薬の腎機能障害の進行抑制効果

主要な治療法である RA 阻害薬の投与下におけるチと尿蛋白減少効果を評価する必要がある．現在ではクロピジンの腎機能障害の進行抑制効果と尿蛋白減

IgA 腎症に対して RA 系阻害薬やステロイド療法の少効果を評価している．中央値 4.5 年（範囲 1.0～4.7）

有効性が示されていることから，それらの治療法との観察期間において，明らかな腎機能障害の進行お併用時の抗血小板薬および抗凝固薬の腎機能障害のよび尿蛋白の群間差は認められなかった．

進行抑制効果と尿蛋白減少効果を評価する必要があ

IgA 腎症に対するアスピリン単独投与の有効性をる．

評価したランダム化並行群間比較試験はいまだ報告されていない．Chan らによるランダム化並行群間

文献検索

比較試験は，アスピリン＋ジピリダモール併用投与

PubMed（ キ ー ワ ー ド：IgA nephropathy orとビタミン B 投与の尿蛋白と腎機能に及ぼす影響を

immunoglobulin A nephropathy，randomized or

3）

比較検討したが，明らかな差は認められなかった ．

meta‒analysis，dipyridamole or dilazep）で，～2012

5. 抗凝固薬（ワルファリン）の腎機能障害の進行

年 7 月の期間で検索した．文献 a，b，4 は，上記検抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を検討した
ランダム化並行群間比較試験

索結果には含まれていなかったが，システマティッ
クレビュー（文献 1，2）の研究対象になっていたため

4）

ワルファリン＋ジピリダモール併用投与 あるい

採用した．

はワルファリン＋シクロホスファミド＋ジピリダ
モール併用投与c）の IgA 腎症に対する有効性を検討参考にした二次資料

したランダム化並行群間比較試験は報告されていた

a. 東條静夫，他．腎と透析 1987；22：751‒76．（レベル 2）
b. 東條静夫，他．腎と透析 1986；20：289‒313．（レベル 2）
c. Walker RG, et al. Clin Nephrol 1990；34：103‒7.（レベル 2）が，ワルファリン単独投与の腎機能障害の進行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を検討したランダム化
並行群間比較試験はみつけられなかった．

6. 推奨グレードの決定過程と今後の課題
IgA 腎症に対するジピリダモールとジラゼプ塩酸
塩の腎機能障害の進行抑制効果と尿蛋白減少効果を評価したシステマティックレビューは，研究対象となるランダム化並行群間比較試験が少なすぎるた
め，一定の結論を引き出すことはできなかった．小引用文献
1. Taji Y, et al. Clin Exp Nephrol 2006；10：268‒73.
（レベル 1）
2. Liu XJ, et al. Intern Med 2011；50：2503‒10.（レベル 1）
3. Chan MK, et al. Am J Kidney Dis 1987；9：417‒21.（レベル2）
4. Lee GSL, et al. Nephrology 1997；3：117‒21.（レベル 2）
5. Camara S, et al. Nephron 1991；58：13‒6.（レベル 2）
6. Cheng I, et al. Nephrology 1998；4：19‒26.（レベル 2）規模なランダム化並行群間比較試験は，ジピリダ

105

Ⅳ
2 治療に関するＣＱ

行抑制効果あるいは尿蛋白減少効果を評価したランエビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

CQ 9

n—3 系脂肪酸（魚油）は IgA 腎症に推奨されるか？

推奨グレード 2C

n—3 系脂肪酸（魚油）は，IgA 腎症の腎予後を改善する可能性があり，治療選択肢として検討してもよい．

要約

IgA 腎症に対する n—3 系脂肪酸（魚油）の有効性を検討したランダム化比較試験はわずか 6 試験であり，現時点では一定の結論を導き出すことは困難である．IgA 腎症患者 106 例を対象とした最大最長の試験において魚油による末期腎不全への進行抑制効果が報告された一方，そのほかの小規模な短期間の試験では魚油の有効性が確認されておらず，今後さらなる検討が必要である．

背景・目的

班は，n‒3 系脂肪酸の尿蛋白減少効果を評価した無作為および非無作為化比較試験 17 研究 626 例を研究

魚油に豊富に含まれるエイコサペンタエン酸

対象としたシステマティックレビューを報告してい（eicosapentaenoic acid：EPA）とドコサヘキサエンる1）．IgA 腎症を対象とした無作為化比較試験 4 研

酸（docosahexaenoic acid：DHA）などの n‒3 系脂肪究 203 例2～5）と非無作為化比較試験 1 研究 25 例a）の酸の摂取量は，心血管性疾患の発症予測因子であ

メタ解析では，尿蛋白と GFR の standardized mean

る．一部の大規模無作為化並行群間比較試験は，n‒difference（SMD）は－0.05（95％CI －0.31，0.21）と3 系脂肪酸による治療介入が心血管系疾患の発症率

0.16（－0.10，0.42）であり，腎機能障害の進行抑制効を抑制させることを報告しており，n‒3 系脂肪酸に

果と尿蛋白減少効果は認められなかった．中国の研よる脂質代謝改善作用，抗炎症作用，内皮機能改善究班によるシステマティックレビューは，上記研究作用などが重要な役割を果たしていると考えられての無作為化比較試験 4 研究 203 例に無作為化比較試いる．一方，IgA 腎症などを含む慢性腎臓病に対す

験 1 研究 30 例6）を加え，同様のメタ解析を行い，同る魚油の腎保護効果を評価した無作為化並行群間比様の結果を報告している7）．Cochrane Renal Group較試験は少数の小規模試験に限定されており，そのによるシステマティックレビューは，n‒3 系脂肪酸

有効性に関して一定の見解は得られていない．本稿の腎機能障害の進行抑制効果を評価した無作為化比

では，IgA 腎症患者における n‒3 系脂肪酸の腎保護較試験 1 研究 63 例8）を追加したメタ解析を行った9）．

効果と尿蛋白減少効果を評価した無作為化並行群間

しかしながら，比較群とアウトカムの種類によって試験とシステマティックレビューに基づき，IgA 腎研究を細かく分類したため，それぞれのメタ解析の症患者に対する n‒3 系脂肪酸の有効性とその適応に対象研究はわずか 1～2 研究になり，メタ解析としてついて検証した．

はほとんど成立していない．
以上より，n‒3 系脂肪酸の腎保護効果および尿蛋

解説
1. n—3 系脂肪酸の腎保護効果と尿蛋白減少効果

106

白減少効果を目的とした無作為化並行群間比較試験
わずか 6 試験 7 報告2～6,8,10）を対象としたシステマ
ティックレビュー 3 報1,7,9）において，n‒3 系脂肪酸のを評価したシステマティックレビュー

明らかな腎保護効果と尿蛋白減少効果は認められて米国の Johns Hopkins Medical Institutions の研究いない．しかしながら後述の通り，その研究対象と

Ⅳ．治

療

なった無作為化並行群間比較試験の多くは，研究の効果を評価したが，両群間で明らかな差は認められ質が低い小規模試験である．したがって，上記のシず，用量依存的な効果は認められなかった11）．

ステマティックレビュー 3 報に基づいて，n‒3 系脂

主に CKD ステージ G3 の IgA 腎症患者 28 例を対肪酸の腎保護効果および尿蛋白減少効果を判断する象にして n‒3 系脂肪酸の腎保護効果を評価した無作のは時期尚早であると考えられる．

為化非盲検並行群間試験においても，魚油群におけ2. n—3 系脂肪酸の腎保護効果と尿蛋白減少効果

る血清 Cr の 1.5 倍化の発症率の低下が報告されていを評価した無作為化並行群間比較試験

る5）．しかしながら，n‒3 系脂肪酸群と非 n‒3 系脂肪IgA 腎症に対する n‒3 系脂肪酸の腎保護効果と尿酸群の RA 系阻害薬の併用率が大きく異なっており

蛋白減少効果を評価した無作為化並行群間比較試験（79％ vs. 36％），研究結果に大きな影響を与えた可は主に CKD ステージ 1～3，尿蛋白 2 g／日前後の能性がある．
n‒3 系脂肪酸による腎機能障害の進行抑制効果との腎機能障害の進行抑制を報告していたのは，無作

尿蛋白減少効果が観察されなかった 3 研究3,4,6）は，

為化二重盲検比較試験 1 研究10）と無作為化非盲検比

両群間で介入開始前の所見が大きく異なる，あるい5）較試験 1 研究 である．両研究は，ほかの研究と比は観察期間が短いなどの問題を有する小規模研究で較して，追跡期間が長いことが特徴である．

あり，n‒3 系脂肪酸の腎機能障害の進行抑制効果とMayo Nephrology Collaborative Group による無尿蛋白減少効果を評価するには適切とはいえない．

作為化二重盲検比較試験は，主に多量の尿蛋白（尿3. RA 系阻害薬併用時の n—3 系脂肪酸の尿蛋白

蛋白 2.8±2.5 g／日）を認める IgA 腎症患者 106 例を減少効果を評価した無作為化並行群間比較試

対象にして，2 年間の n‒3 系脂肪酸（EPA 1.7～1.9 g／

験

DHA 1.0～1.4 g）による腎機能障害の進行効果を評

上述の試験は，IgA 腎症に対する主要な治療薬で価した最大規模の無作為化並行群間比較試験であある RA 系阻害薬の併用率が 50％程度であり，RA10）

る ．2 年間の介入期間における血清 Cr の 1.5 倍化系阻害薬併用時の腎保護効果および尿蛋白減少効果の発症数は，n‒3 系脂肪酸群で 3 例（5.5％），プラセ

は不明瞭である．Ferraro らは，RA 系阻害薬併用時

ボ群で 14 例（27.5％）であり，n‒3 系脂肪酸群によるの n‒3 系脂肪酸の尿蛋白減少効果を評価した無作為腎予後改善効果が観察された〔RR 0.18（0.05‒0.63）〕．

化非盲検並行群間比較試験を報告している6）．ラミ

その後追跡期間を延長した観察研究（平均追跡期間

プリル 10 mg＋イルベサルタン 300 mg による降圧

6.4 年）において，n‒3 系脂肪酸による末期腎不全の療法に魚油を併用した介入群（15 例）と併用しない

発症率の抑制が確認された〔8 年累積発症率 15％ vs.

比較群（15 例）の 6 カ月後の尿蛋白量を比較した結44％（p＝0.009）， 絶 対 リ ス ク 減 少 29％，number

果，比較群では尿蛋白の減少がほとんど認められな

4）

needed to treat（NTT）3.4〕 ．本研究では，n‒3 系脂かった一方で，介入群では尿蛋白減少が認められた

肪酸の腎機能障害の進行抑制効果が観察された一方（介入群：1.307±1.203→0.367±0.520 g／日，比較群：

で，尿蛋白減少効果が観察されていない点も興味深

1.447±1.080→1.353±1.304 g／日）．本研究は，本研

い．n‒3 系脂肪酸の腎機能障害の進行抑制効果を検究以前の無作為化並行群間比較試験ではほとんど示討した無作為化並行群間比較試験のなかでは最も尿されなかった n‒3 系脂肪酸による尿蛋白減少効果を

蛋白量が多い IgA 腎症患者を対象にした研究である明らかにしている点が興味深い．

ため，比較的尿蛋白が少ない時点で診断されるわが4. まとめ国の大多数の IgA 腎症患者に対する外的妥当性は不IgA 腎症に対する n‒3 系脂肪酸の腎保護効果，尿明である．なお，Mayo Nephrology Collaborative

蛋白減少効果を検討した無作為化並行群間比較試験

Group は，本試験の結果を踏まえて，高用量 n‒3 系

は，現時点ではわずか 7 試験 8 報告2～6,8,10,11）にすぎ脂肪酸（EPA 3.8 g／DHA 2.9 g）と低用量 n‒3 系脂肪ない．そのうち対象症例が 100 例以上の試験はわず

酸（EPA 1.9 g／DHA 1.5 g）の腎機能障害の進行抑制

か 1 試験（106 例）7,9）のみであり，多くは研究の質が107

Ⅳ
2 治療に関するＣＱ

IgA 腎症患者を研究対象としていた．n‒3 系脂肪酸

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

低い小規模試験である．①これらの小規模試験を研acid）で，～2012 年 7 月の期間で検索した．

1,5,6）と②比究対象としたシステマティックレビュー
較的規模が大きく，研究の質が高い試験参考にした二次資料

7,9）

の研究結

果は異なっており，現時点ではどちらのエビデンス

a. Branten AJ, et al. Clin Nephrol 2002；58：267‒74.
（レベル 4）のレベルが高いかを判断するのは困難であり，本ガ

引用文献

イドラインでは推奨グレード C1 と判断した．現在
IgA 腎症の主要な治療法である RA 系阻害薬およびステロイドを併用した場合，n‒3 系脂肪酸が腎機能障害の進行抑制効果を有するかどうかは不明であり，今後より大規模な無作為化並行群間試験で確認する必要がある．特に，n‒3 系脂肪酸の主要な薬効成分である EPA の高純度製剤が医薬品として認可されているわが国において，比較的尿蛋白が少ない
時点で診断されるわが国の IgA 腎症に対する EPAの有効性を評価する必要があるだろう．

文献検索
PubMed（ キ ー ワ ー ド：IgA nephropathy or
immunoglobulin A nephropathy，randomized ormeta‒analysis，fish oil or eicosapentaenoic acid or

1. Miller ER Ⅲ, et al. Am J Clin Nutr 2009；89：1937‒45.（レベル 1）
2. Bennett WM, et al. Clin Nephrol 1989；31：128‒31.
（レベル
2）
3. Pettersson EE, et al. Clin Nephrol 1994；41：183‒90.
（レベル
2）
4. Donadio JV, Jr., et al. J Am Soc Nephrol 1999；10：1772‒
7.（レベル 2）
5. Alexopoulos E, et al. Ren Fail 2004；26：453‒9.（レベル 2）
6. Ferraro PM, et al. Nephrol Dial Transplant 2009；24：156‒
60.（レベル 2）
7. Liu LL, et al. Clin Nephrol 2012；77：119‒25.（レベル 1）
8. Hogg RJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006；1：467‒74.
（レ
ベル 2）
9. Reid S, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011；3：
CD003962.（レベル 1）
10. Donadio JV, Jr., et al. N Engl J Med 1994；331：1194‒9.（レベル 2）
11. Donadio JV Jr., et al. J Am Soc Nephrol 2001；12：791‒9.
（レ
ベル 2）

EPA or docosahexaenoic acid or DHA or fatty4）生活・食事指導の注意

CQ 10 食塩摂取制限は推奨されるか？
推奨グレード 2B

IgA 腎症患者では過度な食塩摂取を是正することを提案する．高血圧合併あるいは腎機能が低下した IgA 腎症患者では末期腎不全，心血管疾患と死亡のリスクを抑制するために，6 g／日未
満の食塩の摂取制限を提案する．高血圧を合併せず腎機能が保たれる IgA 腎症患者においては，過度の塩分摂取を是正することを提案する．
推奨グレード 2C

死亡と末期腎不全のリスクを上昇させる可能性があるため，3g／日未満の食塩の摂取制限をしないことを提案する．

108

Ⅳ．治

要

療

約

IgA 腎症患者において，食塩摂取制限の有効性を示す直接的なエビデンスは存在しない．しかし糖尿病非合併 CKD 患者の介入試験において，食塩摂取制限により血圧が低下し，尿蛋白量が減少することが報告されている1,2）．血圧や尿蛋白量は IgA 腎症の予後に関連しており，食塩摂取制限が有益である可能性が示唆される．また糖尿病非合併 CKD 患者のコホート研究3,4）では食塩摂取量が多くなると腎機能低下，末期腎不全のリスクが高まることが報告されており，IgA 腎症患者でも食塩摂取制限が治療法の選択肢になり得ることが示唆される．しかし，これらの研究は国外で，また IgA 腎症以外の患者をも対象として行われたものなので，さらに日本人 IgA 腎症患者に対して，食塩摂取制限の有効性と適応を検Ⅳ討する必要がある．

り高まることを報告した．また Slagman ら2）はリシ
ノプリル内服中で CCr＞30 mL／分かつ 1 g／日以上

一般に食塩制限により血圧が低下し，心血管疾患の尿蛋白を有する糖尿病非合併 CKD 患者 52 例にお発症が抑制される．腎障害患者においても食塩摂取

いて，Na 制限食（50 mmol／日，食塩 2.9 g／日相当）群

制限により腎機能障害抑制効果や尿蛋白減少効果がと非 Na 制限食（200 mmol／日，食塩 11.8 g／日相当）

報告されている．そこで，IgA 腎症患者において，群に，プラセボかバルサルタンを 6 週ごとに割り付

食塩摂取制限による腎機能障害抑制効果や尿蛋白減けるクロスオーバー試験において，Na 制限食群で少効果，ならびにその適応を検討した．

は有意に血圧が低下し，尿蛋白量が減少すること，
そしてその効果は非 Na 制限食群へのバルサルタン

解説

追加よりも優れることを報告した．この試験では両群における平均 Na 摂取量を評価し，Na 制限食群で食塩摂取量は高血圧と関連し，食塩摂取制限によは 106 mmol／日（食塩 6.2 g／日相当），非 Na 制限食群

り血圧が改善し，心血管疾患リスクを抑制できること

で 184 mmol／日（食塩 10.8 g／日相当）であった．IgAが知られている．しかし IgA 腎症患者において，食腎症患者では RA 系阻害薬が処方されることが多い

塩摂取制限による腎機能障害の進行抑制効果や尿蛋が，これらの研究結果より，食塩摂取制限は RA 系

白減少効果を検討した前向き研究は見出せなかった．

阻害薬投与中においても，血圧を低下させ，尿蛋白

一般に食塩摂取制限により尿蛋白量が減少する．

量を減少させることが期待される．

さらに食塩摂取制限は RA 系阻害薬を併用しても血さらに食塩摂取量は腎機能低下速度と関連すると圧を低下させ，尿蛋白量を減少させることが報告さの報告がある．Lin ら3）は，看護師を対象とした前向れている．Vogt ら1）は CCr＞30 mL／分かつ顕性蛋白

きコホート研究において，食事に関するアンケート

尿（平均尿蛋白 3.8 g／日）を有する糖尿病非合併 CKD

調査を行い，10 年間で eGFR が 30％以上低下する

患者 34 例において高食塩食（200 mmol／日，食塩

オッズ比は，食塩摂取量により 4 群に分け，最低とと低塩食（50 mmol／日，食塩 2.9 g／日
11.8 g／日相当）

なる Na 1.1～1.7 g／日（食塩では 2.8～4.3 g／日に相相当）に加え，プラセボ，ロサルタン，ロサルタン＋

当）の群で，最高となる Na 2.3～4.9 g／日（食塩では利尿薬（ヒドロクロロチアジド）を 6 週ごとに割り付

5.8～12.4 g／日に相当）の群よりも有意に低いことをけるクロスオーバー試験を行い，低塩食は有意に血報告した．また本研究の Na 2.3～4.9 g／日群は，Na圧を低下させ，尿蛋白量を減少させること，またそ1.1～1.7 g／日と比較して，年齢補正後も微量アルブの効果はロサルタン追加，さらに利尿薬の追加によ

ミン尿陽性の有意なリスクであったが，多因子補正
109

2 治療に関するＣＱ

背景・目的エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

により有意差は消失した．また Vegter ら4）は REIN‒対象とした ONTARGET 試験，TRANSCEND 試験

2 研究に参加し，その後もラミプリルを安定して服の参加者のうち早朝第一尿が試験開始前に採取され用できた糖尿病非合併 CKD 患者 500 例を対象とした 28,880 例において，Kawasaki 式で 1 日尿中 Na 排

た観察期間が 4.25 年を超える前向きコホート研究に泄量を予測し，Na 摂取量が 4～6 g／日（食塩 10～15

おいて，末期腎不全への進展率は，尿中 Na／Cr 比

g／日に相当）群に比較して，7 g／日（食塩 17.5 g／日に（mmol／gCr）
が 100（食塩 5.9 g／gCr に相当）未満の低相当）以上だけではなく 3 g／日（食塩 7.5 g／日）未満

塩食群，100～200 の中塩食，200（食塩 11.8 g／gCr にの両群で CVD 死亡と心不全による入院が有意に多相当）以上の高塩食群で，おのおの 6.1（95％CI 3.8‒

く認められたと報告した．しかし前者の研究では 40

9.7）
，7.9
（95％CI 6.1‒10.2），18.2（95％CI 11.3‒29.3）

歳前後の一般住民を，また後者の研究では CVD ハ

例／100 例・年であったと報告した．この研究では，

イリスク患者を対象としており，かつ対象者におけ

食塩摂取量が 100 mmol／gCr 増加するごとに末期腎る食塩摂取量の多寡は，食塩摂取制限の介入による不全の発生リスクは 1.61
（95％CI 1.15‒2.24）倍高まものではないことに注意が必要である．つまり食塩り，食塩摂取量は血圧とは独立してリスクを高めた

摂取量が少ない群には，低栄養などのハイリスク患

が，尿蛋白量の変化で補正すると有意差は消失し者が多く含まれ，CVD や死亡リスクが高まった可た．これらのコホート研究より，食塩摂取量が腎機能性も否定できない．

能低下や末期腎不全発生に関連すると考えられる

一 方 で， 食 塩 摂 取 制 限 を 含 む 教 育 介 入 に よ りが，食塩摂取量が腎機能低下抑制と関連するほかのCVD リスクが減少するとの報告がある7）．Trials of

因子と交絡する可能性は否定できないことに注意が

hypertension prevention phaseⅠ（TOHPⅠ ）と必要である．

phaseⅡ（TOHPⅡ）に参加した 30～54 歳の高血圧前以上より，IgA 腎症患者においても，食塩摂取制症者において，TOHP‒Ⅰでは約 10 年後，TOHP‒Ⅱ

限により腎機能低下抑制効果と尿蛋白減少効果が期では約 5 年後までの CVD 発症は，多因子で補正後待されるが，これらの報告の研究対象は非糖尿病

も，介入群において約 25％低いと報告された．

CKD 患者であり，その結果を IgA 腎症患者にそのWHOa）は，一般住民が CVD などの発症を予防す

まま適応可能かについては明らかではない．特に腎るための食塩摂取量として 5 g／日未満を推奨してお機能が低下しておらず，高血圧を合併しない IgA 腎り，厚生労働省は日本人の食事摂取基準b）として男症患者における食塩摂取制限の有効性を示すエビデ性では 9 g／日，女性では 7.5 g／日の食塩摂取を推奨

ンスは乏しいことに注意が必要である．このため本している．さらに日本高血圧学会や日本腎臓学会のガイドラインでは，高血圧を合併せず腎機能が保た

ガイドラインc～e）では，高血圧患者や CKD 患者ではれる IgA 腎症患者においては，過度の塩分摂取を是

6 g／日未満の食塩摂取を推奨している．このため，正することを提案するにとどめた．

本ガイドラインでは高血圧合併あるいは腎機能が低

最近，食塩摂取量が少ないと，心血管疾患（CVD）

下した IgA 腎症患者では，末期腎不全，CVD と死や CVD 死亡のリスクが高まるとの報告がなされた．

亡のリスクを抑制するために，3 g／日以上 6 g／日未

5）

Stolarz‒Skrzypek ら は，24 時間蓄尿で Na 摂取量

満の食塩の摂取制限を提案することとした．

が評価された一般住民を対象とする 2 件のコホート

腎機能低下抑制効果の検討には，一般に長期の観研究を合わせ，観察期間の中央値 7.9 年で解析を察期間を要し，ランダム化比較試験の実施は困難で行った．その結果，尿中 Na 排泄量が少ない群（平均ある．今後は日本人を対象とした注意深い前向きコ

Na 排泄量 107 mmol／日，食塩 6.3 g／日に相当）では，

ホート研究で，食塩摂取制限の有効性が検証される多い群（平均 Na 排泄量 260 mmol／日，食塩 15.2 g／日

ことが期待される．

に相当）や中間群（平均 Na 排泄量 168 mmol／日，食塩 9.9 g／日に相当）に比較して CVD 死亡が有意に多6）かった．また O’Donnell ら は CVD ハイリスク者を
110

文献検索
PubMed（キーワード：IgA nephropathy，chronic

Ⅳ．治

療

kidney disease，salt，sodium，hypertension，GFR，

引用文献

ESRD，proteinuria）で 2012 年 7 月までの期間で電1. Vogt L, et al. J Am Soc Nephrol 2008；19：999‒1007.
（レベ
ル 2）
2. Slagman MC, et al. BMJ 2011；343：d4366.（レベル 2）
3. Lin J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010；5：836‒43.（レベル4）
4. Vegter S, et al. J Am Soc Nephrol 2012；23：165‒73.
（レベル 4）
5. Stolarz‒Skrzypek K, et al. JAMA 2011；305：1777‒85.
（レベル 4）
6. O’Donnell MJ, et al. JAMA 2011；306：2229‒38.（レベル 4）
7. Cook NR, et al. BMJ 2007；334：885‒8.
（レベル 4）子版を含め検索し，本 CQ に関する論文を選択した．

参考にした二次資料
a. WHO. Creating an enabling environment for population‒
based reduction strategies. 2010b. 厚生労働省．日本人の食事摂取基準（2010 年版）
c. 日本高血圧学会．高血圧治療ガイドライン 2009d. 日本腎臓学会編．エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライ
ン 2009e. 日本腎臓学会編．CKD 診療ガイド 2012

Ⅳ
2 治療に関するＣＱ

CQ 11 たんぱく質摂取制限は推奨されるか？
推奨グレード 2C

IgA 腎症患者では画一的にたんぱく質摂取制限を行うべきではなく，個々の患者の病態や腎障害進行リスク，アドヒアランスなどを総合的に判断して，たんぱく質摂取制限を指導することを提案する．

要

約

IgA 腎症患者において，たんぱく質摂取制限の有効性を示す直接的なエビデンスは存在しない．しかし CKD 患者を対象としたメタ解析1,2）において，たんぱく質摂取制限は末期腎不全と死亡のリスクを軽減させると報告されている．一方，たんぱく質摂取制限による GFR 低下速度の抑制効果は明らかでない3～5）．さらに，高度のたんぱく質摂取制限は透析導入後を含めた死亡のリスクを高める可能性が報告されている6）．
IgA 腎症患者は，個々の症例で年齢や病態などが大きく異なるため，画一的にたんぱく質摂取制限の是非を決定するのではなく，腎障害進行リスクやアドヒアランスなどを含めて総合的にその適応を判断すべきである．また，たんぱく質摂取制限を指導する場合には，栄養障害をきたさないよう十分に注意する必要がある．

背景・目的
腎機能が低下した CKD 患者において，たんぱく
質摂取制限による腎機能障害進展の抑制が多く報告

効果，ならびにその適応を検討した．

解説

されている．しかし最近の研究では，低たんぱく食

腎機能が低下した CKD 患者において，たんぱくの有効性が否定されるなど，その効果が疑問視され

質摂取制限による腎機能障害の抑制が多く報告されている．そこで，IgA 腎症患者において，たんぱくている．これらの研究では少なからず IgA 腎症患者

質摂取制限による腎機能障害抑制効果や尿蛋白減少も含まれるが，IgA 腎症患者を対象とした，たんぱ
111エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

く質摂取制限の有効性を示すエビデンスは見出せな

死亡のリスク抑制効果とその機序については，慎重かった．

に評価する必要がある．

たんぱく質摂取制限により，末期腎不全と死亡の
1）

また，たんぱく質摂取制限は実施が容易ではな

リスクを軽減できる可能性がある．Pedrini ら によい．Koya ら4）は，日本人の 2 型糖尿病性腎症患者をるメタ解析では，非糖尿病性腎臓病患者を対象とし対象とした RCT において，たんぱく質摂取制限はたランダム化比較試験（RCT）5 件，1,413 例におい腎機能低下速度を抑制しなかったと報告した．しかて，たんぱく質摂取制限群は末期腎不全と死亡の複しこの研究では，実際のたんぱく質摂取量は低たん合エンドポイントに対する相対リスクを 0.67（95％

ぱく食群とコントロール群で有意差がなかったこと

CI 0.50‒0.89）と有意に抑制したと報告した．Fouqueが明らかとなり，低たんぱく食群では食事療法が遵2）

ら のメタ解析でも，中等度以上に腎機能が低下し守できていなかった．Cianciaruso ら5）は，ステージ

た非糖尿病 CKD 患者を対象とする RCT 10 件，

G4～G5 の CKD 患者における RCT で高度たんぱく

1,002 例において，末期腎不全と死亡の複合エンド

質制限群（0.55 g／kg 体重／日）と通常たんぱく質制限

ポイントに対する相対リスクは，コントロール群に群（0.8 g／kg 体重／日）において，4 年間の観察期間で比 し て 低 た ん ぱ く 食 群 全 体 で 0.68（95％CI 0.55‒

GFR 低下速度，末期腎不全，死亡ないしこれらの複0.84）と，有意に優れると報告された．しかし本研究

合アウトカムのいずれに対しても高度たんぱく質制における低たんぱく食群の相対リスクは，0.6 g／kg

限の有効性が認められなかったと報告した．本研究

体重／日の中等度の低たんぱく食群では 0.76（95％CI

では，実際に摂取したと推定されるたんぱく質量0.54‒1.05），0.3～0.6 g／kg 体重／日の超低たんぱく食は，高度たんぱく質制限群で 0.73 g／kg 体重／日，通群では 0.63（95％CI 0.48‒0.83）とその効果に差があ

常たんぱく質制限群で 0.9 g／kg 体重／日と両群間でる．後述するが，0.3～0.6 g／kg 体重／日の超低たん有意差はあるものの，介入の目標となるたんぱく質

ぱく食治療では低栄養の危険があり，その効果は慎

摂取量は達成できていなかった．これらの研究にお重に評価されなければならない．さらに各研究間のいて，たんぱく質摂取制限の有効性が示せなかった

偏りが示唆され，低たんぱく食の治療効果は，一部原因の 1 つとして，たんぱく質摂取制限の実施が困の研究に影響されて過大評価されている懸念もある．

難であったことが影響した可能性がある．症例報告

一方で，たんぱく質摂取制限による GFR 低下速としては，たんぱく質制限が的確になされて，臨床

3）度の抑制効果は限定的である．Kasiske ら は RCT

上有用という報告があるが，たんぱく質摂取制限をのメタ解析を行い，GFR 低下速度について解析して遵守できないという事実は，たんぱく質摂取制限のいる．その結果，低たんぱく食による GFR 低下速

有効性を介入研究で明らかにすることが困難である度抑制効果は年間 0.53（95％CI 0.08‒0.98）mL／ 分／

ことを示唆している．

2

1.73 m にすぎず，非糖尿病 CKD 患者ではその効果

一方で，高度なたんぱく質摂取制限は長期においが低いと報告された．さらに各研究間の偏りが示唆て死亡のリスクを増大させる可能性が報告されていされ，低たんぱく食の治療効果は，一部の研究に影る．MDRD 研究は 0.48 g／kg 体重／日の超低たんぱく

響されて過大評価されている懸念もある．これらの質食群と 0.73 g／kg 体重／日の低たんぱく質食群間のメタ解析より，たんぱく質摂取制限は，末期腎不全

RCT であるが，試験終了 7 年後の生存解析6）により，や死亡のリスクは抑制するが，腎機能低下速度を抑超低たんぱく質食群は末期腎不全のリスクは低下せ制する効果には乏しいと考えられる．たんぱく質摂ず，逆に死亡のリスクが上昇（ハザード比 1.92，95％

取制限は，尿毒素蓄積，代謝性アシドーシス，リンCI 1.15‒3.20）したと報告された．従来の研究では透（P）摂取量などにも関連しており，腎機能低下速度

析導入と死亡を複合アウトカムとした場合，透析導を抑制しなくても，尿毒症に陥らないことなどによ

入後の死亡リスクは評価されていない．たんぱく質

り透析導入や腎移植，死亡リスクを軽減できる可能

摂取制限の安全性は，透析導入後を含む長期の死亡性がある．過去の低たんぱく食による末期腎不全やリスクも含め慎重に検討される必要がある．

112

Ⅳ．治

IgA 腎症患者のみを対象としたたんぱく質摂取制限のエビデンスは乏しく，本ガイドラインでは，
IgA 腎症患者では画一的にたんぱく質摂取制限を行c.

うべきではなく，個々の患者の病態や腎障害進行リ
スク，アドヒアランスなどを総合的に判断して，たんぱく質摂取制限を指導することを提案する，とした．

文献検索
PubMed（キーワード：IgA nephropathy，chronic

d.
e.
f.
g.
h.

療

betes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis
2007；49（Suppl 2）：S1‒S180.
Academy of Nutrition and Dietetics Evidence Analysis
Library.
“Chronic Kidney Disease Evidence‒Based Nutrition
Practice Guideline”Accessed 23 June 2012（http:／／www.
adaevidencelibrary.com／topic. cfm?cat＝3929）
Levin A, et al. Guidelines for the management of chronic
kidney disease. CMAJ 2008；179：1154‒62.
Kopple JD, et al. Kidney Int 1997；52：778‒91.
厚生労働省．日本人の食事摂取基準（2010 年版）．
日本腎臓学会編．エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライ
ン 2009日本腎臓学会編．CKD 診療ガイド 2012

Ⅳ

kidney disease，diet，protein‒restricted）
で 2012 年

引用文献

択した．

1. Pedrini MT, et al. Ann Intern Med 1996；124：627‒32.
（レベ
ル 1）
2. Fouque D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2009；3：
CD001892.（レベル 1）
3. Kasiske BL, et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954‒61.（レベル 1）
4. Koya D, et al. Diabetologia 2009；52：2037‒45.（レベル 2）
5. Cianciaruso B, et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052‒61.
（レ
ベル 2）
6. Menon V, et al. Am J Kidney Dis 2009；53：208‒17.（レベル2）

参考にした二次資料
a. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative（K／DOQI）. K／
DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004；43（5 Suppl 1）：S1‒290.
b. National Kidney Foundation. K／DOQI Clinical Practice
Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Dia-

CQ 12 肥満解消への取り組みは推奨されるか？
推奨グレード 1C

要

IgA 腎症患者では肥満（BMI 25 以上）解消に取り組むことを推奨する．

約

肥満の IgA 腎症患者は尿蛋白量が多く1,2），肥満に伴う腎生検組織障害が認められ1），その後の高血圧の発症や腎機能障害の進行2）のリスクが高い．また肥満は，高血圧，糖尿病，脂質異常症などの生活習慣病の発症・進展リスクであり，生活習慣病は腎疾患の予後に関連することが知られている．そのため
IgA 腎症患者では肥満の解消に取り組むことが推奨される．しかし，肥満を解消することで，IgA 腎症
患者の腎機能障害が抑制されるか，また尿蛋白が減少するかに関するエビデンスはないため，今後さらに検討が必要である．

背景・目的
肥満は高血圧，糖尿病，脂質異常症などの生活習慣病の発症・進展リスクであり，生活習慣病は腎疾患の予後に関連することが知られている．そこで，
IgA 腎症患者において，肥満の解消による腎機能障
害抑制効果や尿蛋白減少効果，ならびにその適応を
検討した．
113

2 治療に関するＣＱ

7 月までの期間で検索し，本 CQ に関する論文を選エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

満は尿蛋白量や腎生検所見に関連し，さらに高血圧

解説などの生活習慣病の発症や腎機能障害の進行にも関IgA 腎症患者において，肥満を解消する治療介入

連することが示唆される．また肥満やメタボリックにより，腎機能障害が抑制されるか，また尿蛋白がシンドロームは，CKD 患者において，腎機能障害や減少するかに関するエビデンスは見出せなかった

尿蛋白のみならず，CVD 発症や生命予後にも関連が，IgA 腎症患者における肥満の影響について，少することから，肥満解消に努めることが推奨されて数例の横断研究やコホート研究が報告されている．

いるa,b）．このため本ガイドラインでは，エビデンス

Tanaka ら1）は，日本人 74 例の IgA 腎症患者においは乏しいものの，IgA 腎症患者においては，肥満解て腎生検時の肥満（BMI 25 以上）の有無と尿蛋白量消に取り組むことをグレード 1C として推奨することの関連を検討した．肥満群 24 例では尿蛋白量が非ととした．

肥満群に比べて有意に多く（0.74±0.83 vs. 0.43±0.50g／日，p＜0.05），腎生検では糸球体サイズの拡大，

文献検索

GBM 肥厚が認められたと報告している．Bonnet

PubMed（キーワード：IgA nephropathy，chronic

2）

ら は，フランス人 IgA 腎症患者 162 例のコホート

kidney disease，obesity，obese，metabolic syn-において，腎生検時に肥満（BMI 25 以上）がある 67

drome）で 2012 年 7 月までの期間で検索し，本 CQ

例では蛋白尿量が有意に多く（median：0.34，に関する論文を選択した．

range：0～6.8 vs. median：0.19，range：0～4.6 g／
日，p＝0.02），高血圧症，高コレステロール血症，

参考にした二次資料

高トリグリセリド血症が有意に多く，腎生検所見がa. 日本腎臓学会編．エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライ
ン 2009b. 日本腎臓学会編．CKD 診療ガイド 2012

悪かったと報告した．さらに同研究では腎生検から平均 46±35 カ月の観察期間で，肥満群では高血圧の発症が多く，sCr が男性で＞1.5，女性で＞1.2 mg／dL
2あるいは CCr＜80 mL／ 分／1.73 m となるリスクが有意に高いことも報告されている．
これらの研究より，IgA 腎症患者においても，肥引用文献
1. Tanaka M, et al. Nephron Clin Pract 2009；112：c71‒8.（レベル 4）
2. Bonnet F, et al. Am J Kidney Dis 2001；37：720‒7.（レベル4）

CQ 13 運動制限は推奨されるか？
推奨グレード 2C（do not） IgA 腎症患者において，運動により尿蛋白量が一過性に増悪するとの報告があるが，運動終了後には尿蛋白量は安静時のレベルにまで回復する．過度の安静は多くの病態で有害であり，運動により IgA 腎症の予後が悪化するというエビデンスは明らかではないため，IgA 腎症患者において一律に運動制限をしないことを提案する．

114

Ⅳ．治

要

療

約

IgA 腎症患者において，運動負荷により一過性に尿蛋白量が増加するとの報告がある1）が，IgA 腎症患者を含む CKD 患者において，中等度までの運動負荷は尿蛋白量を増加させず，腎機能障害を進行させ な か っ た と 報 告 さ れ て い る2～4）． ま た 運 動 療 法 に よ り，CKD 患 者 の 最 大 酸 素 摂 取 量 は 改 善 したと報告されており，運動療法の有益性が示されている2～4）．CKD においても運動療法の効果や適応を示すエビデンスは十分ではないが，IgA 腎症患者において一律に運動制限をしないことを提案する．
一方で，高度の運動負荷の影響，GFR が比較的急峻に低下する CKD やネフローゼレベルの高度尿蛋白を合併した CKD における運動の影響に関するエビデンスはほとんどない．そのため運動療法や運動Ⅳ制限の実施にあたっては，患者個々の病態などからその適応を総合的に判断し，その後の経過を慎重に

腎機能正常で 0.8～1.49 g／日の尿蛋白を呈する若年背景・目的

成人 IgA 腎症 10 例において，トレッドミルによる運動負荷後に尿蛋白が出現あるいは増加すること最大 Bruce テストの前後で尿蛋白量の推移を検討しが知られている．また腎障害患者では運動強度が増た．GFR で補正した尿蛋白量は，運動負荷後 60 分

すと腎血流が減少し，ついで糸球体濾過量（GFR）がで 0.76±0.21 から 1.55±0.28 mg／ 分／100 mL GFR へ減少する．このため IgA 腎症患者においても，運動と 65.9％増加した．しかし 120 分後には 0.60±0.11

により尿蛋白量が増え，腎機能が低下するとの懸念

mg／ 分／100 mL GFR となり，一日尿蛋白量では運がある．

動負荷当日も変化しなかった．この研究では，同年

しかし過度の安静は多くの病態において有害とな

代で尿蛋白のないコントロール 10 例でも同様に運る．身体組織は長期間使用しなければ萎縮し，機能

動負荷を行ったが，運動負荷後 60 分でも GFR で補低下をきたす．床上安静による筋力低下は，1 週目

正した尿蛋白量は変化しなかったと報告されている．

で 20％，2 週目で 40％，3 週目で 60％にも及び，そIgA 腎症患者における運動と腎機能障害進行に関の回復には 1 日間の安静で 1 週間，1 週間の安静でするエビデンスは見出せなかったが，Eidemak ら2）

は 1 カ月かかるとされる．安静によって生じる臓器は平均 GFR が 25（range：10～43）mL／ 分／1.73 m2にの退行性の変化，臨床症状を廃用症候群といい，運まで腎機能が低下した糖尿病非合併 CKD 患者 30 例

動器障害に加えて，循環器障害（起立性低血圧や静を運動群（30 分間のサイクリング相当の運動療法，

脈血栓症など），自律神経障害（便秘や低体温症な連日）とコントロール群に無作為に割り付けて平均

ど）
，精神障害
（抑うつ，仮性認知症など）をきたし，20 カ月観察した．運動群では運動耐用能が有意に増

QOL，ADL の低下のみならず生命予後をも悪化さ加したが，GFR 低下速度は 2 群間で差がなかったとせる．

報告している．同様に Boyce ら3）は 16 例の慢性腎不そこで，IgA 腎症患者において，運動が腎機能障全患者において 4 カ月間の運動療法を行う単群介入

害進行や尿蛋白増加に関連するかについて検討した．

試験を行い，運動療法の前後で，CCr を評価した．
研究を完了できたのは 8 例（50％，糖尿病性腎症 4例，多発性囊胞腎 2 例，高血圧性腎硬化症 1 例，不解説

明 1 例）にすぎなかったが，運動療法により血圧が低IgA 腎症患者において，運動負荷により一過性に
1）

尿蛋白量が増えるとの報告がある．Fuiano ら は，下し，最大酸素摂取量などの運動能力指標が改善したが，CCr は運動療法中も急激に低下することはな
115

2 治療に関するＣＱ

観察する必要がある．

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

かったと報告した．本研究では 2 例が経過中に透析り，身体活動度維持・改善が期待されることに加え，導入のためドロップアウトしたが，運動療法との関運動による肥満改善，高血圧や糖尿病の新規発症抑4）連については考察されていない．また Painter ら は

制，CVD に関連する心血管系死亡や全死亡の減少

腎移植後 CKD 167 例において，電話で運動を促す効果が報告されており，IgA 腎症患者においても運介入群と，通常診療群に無作為に割り付け，12 カ月

動療法は一般に有益であると考えられる．以上より後の運動耐容能と身体計測を行った．研究を完了で本ガイドラインでは，IgA 腎症患者において一律にきたのは運動介入群 54 例，通常診療群 43 例で，こ運動制限をしないことを提案する，とした．

のうち運動介入群では 67％，通常診療群は 36％が 1

一方で，高度の運動負荷や，GFR が比較的急峻に年後の調査で日常的に運動療法を行っており，運動低下する CKD やネフローゼレベルの高度尿蛋白を介入群では最大酸素摂取量などの運動指標が改善し合併した CKD における運動に関するエビデンスはた．本研究では試験前後の sCr 値が報告されておほとんどない．IgA 腎症患者に対する運動療法につり，運動介入群は平均で 1.7～1.5 mg／dL，通常診療

いては，画一的に可否を論じるのではなく，個々の群では 1.6～1.8 mg／dL と有意差はなかったと報告さ症例や病態などに即して適応を判断し，経過を慎重れた．この結果から，腎機能は運動介入群でも悪化にフォローアップする必要がある．

しなかったと考察される．
運動療法により GFR が改善する可能性も報告さ
5）

文献検索

れている．Toyama ら は CVD を合併する CKD 患

PubMed（キーワード：IgA nephropathy，chronic

者 19 例において，心臓リハビリテーションに参加しkidney disease，exercise）で 2012 年 7 月までの期間

た 10 例と，運動習慣のない 9 例の 2 群に分け，12で検索し，本 CQ に関する論文を選択した．

週後の eGFR を比較した．eGFR は運動療法群では47.0±13.7 から 55.2±16.9 mL／ 分／1.73 m2と有意に参考にした二次資料改善したが，非運動療法群では 47.9±9.5 から 44.6±

a. 日本腎臓学会編．エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライ
ン 2009b. 日本腎臓学会編．CKD 診療ガイド 20122

8.2 mL／ 分／1.73 m と変化がなく，両群間で有意差を認めたと報告した．また Pechter ら6）は平均蛋白尿 1g／日，平均 GFR 60 mL／ 分／1.73 m2の CKD 20 例を
軽度の有酸素運動を 30 分間，週 2 回行う運動介入群

参考文献と，背景をそろえたコントロール群に分け，12 週間

1. Fuiano G, et al. Am J Kidney Dis 2004；44：257‒63.（レベル4）
2. Eidemak I, et al. Nephron 1997；75：36‒40.（レベル 4）
3. Boyce ML, et al. Am J Kidney Dis 1997；30：180‒92.（レベル 4）
4. Painter PL, et al. Transplantation 2002；74：42‒8.（レベル 4）
5. Toyama K, et al. J Cardiol 2010；56：142‒6.（レベル 4）
6. Pechter U, et al. Int J Rehabil Res 2003；26：153‒6.
（レベル4）

観察した．運動介入群では運動耐容能が改善し，血圧低下，蛋白尿減少，GFR 増加が認められた．
IgA 腎症だけではなく，CKD においても運動療法の効果を検討した良質なエビデンスは乏しいが，
CKD 患者において，中等度までの強度の運動は，運動耐容能を改善し，GFR や尿蛋白に対する悪影響は認めないという複数の報告がある．運動療法によCQ 14 禁煙は推奨されるか？
推奨グレード 1C

IgA 腎症患者では喫煙は腎機能低下に関連している．また喫煙は肺癌，慢性閉塞性肺疾患や心血管疾患などの重大な危険因子であり，IgA 腎症患者では禁煙することが推奨される．

116

Ⅳ．治

要

療

約

国内外で IgA 腎症患者のコホート研究において，腎生検時の喫煙と喫煙本数は腎機能低下に関連するとの報告がある1,2）．また国内外の一般住民を対象としたコホート研究において，現在喫煙は腎不全や腎機能低下3），尿蛋白の陽性化4）やアルブミン尿5）に関連すると報告されている．このため IgA 腎症患者では腎機能低下や尿蛋白量増加を抑制するため，禁煙することが推奨される．過去喫煙も腎不全3）やアルブミン尿5）のリスクであるとの報告があるが，現在喫煙よりはリスクが低いことから，喫煙者が禁煙することで，その後の腎機能低下や尿蛋白量の増加を抑制することが期待される．また喫煙本数1）や累積
喫煙（箱・年）2,3）は腎機能低下のリスクであり，禁煙できない場合にも喫煙本数を減らすことでリスクをⅣ低下できる可能性が示唆される．

2 治療に関するＣＱ

IgA 腎症患者で，禁煙や減煙による腎機能低下や尿蛋白量増加の抑制に関する直接的なエビデンスは存在しないが，喫煙は腎予後のみならず，肺癌，閉塞性肺疾患，CVD などの重大な危険因子であり，医療関係者として禁煙指導に取り組むことが重要である．

は，IgA 腎症と常染色体優性多発性囊胞腎患者にお背景・目的ける症例対照研究において，男性における喫煙は

喫煙は肺癌や慢性閉塞性肺疾患ならびに心血管疾

sCr 値が 3 mg／dL を超えるリスクとなることを報告

患などの重大な危険因子である．さらに CKD 患者した．さらに喫煙本数と喫煙期間は腎機能障害のリにおいて，喫煙は尿蛋白の発症や腎機能障害進行にスクに関連しており，喫煙 0～5 箱／年群（73 例中 70

関連するとの多数の報告がある．そこで，IgA 腎症

例は非喫煙者）に比して，5～15 箱／年群ではオッズ患者において，喫煙が腎機能障害進行や尿蛋白増加

比が 3.5（95％CI 1.3‒9.6），15 箱／年を超える群ではに関連するかについて検討した．

オッズ比が 5.8（95％CI 2.0‒17）と高かった．喫煙の腎障害進行に対するリスクは原疾患が IgA 腎症でも多発性囊胞腎でもほぼ同様であった．本研究におい解説て女性の喫煙は有意なリスクではなかったが，解析
1）

Yamamoto ら は，IgA 腎症患者 971 例を対象と症例数が各群で 10 例と少なかったことが影響してした平均観察期間 5.8 年のコホート研究において，いる可能性がある．これらの結果より IgA 腎症患者

sCr 値の 50％以上増加に対し，腎生検時の喫煙（ハにおいて，喫煙は腎障害進行のリスクとなることがザード比 2.03，95％CI 1.33‒3.10）と 1 日当たりの喫示唆される．一方で IgA 腎症患者が禁煙することに

煙本数（ハザード比 1.21，95％CI 1.06‒1.39）が有意な

より腎機能障害が抑制されるかについてはエビデン

リスクであることを報告した．この結果は 220 例のスを見出せなかった．

喫煙者と同数の非喫煙・過去喫煙者による propen-

一般住民において，過去喫煙も腎機能障害のリス

sity 解析でも確認された．さらに多因子で補正した

クとなることが報告されている．Hallan ら3）は，ノ

腎アウトカムに対するハザード比は，非喫煙・過去

ルウェーの一般住民 65,589 例，平均観察期間 10.3 年

喫煙群では CKD ステージ G3a～G5 において高いのコホート研究において，腎不全（腎代替療法を要が，喫煙群ではステージ G2 においてハザード比 2.57

するか CKD ステージ G5）に至る多因子補正後のリ（95％CI 1.31‒5.03）と有意に高く，GFR が正常また

スクは，70 歳未満において，非喫煙者に対し過去喫は軽度低下の段階においても，喫煙は腎機能低下の煙者でハザード比 3.32（95％CI 1.23‒8.85），現在喫煙2）者では 4.01（95％CI 1.43‒11.25）であった．さらに男

リスク因子であったと報告された．また Orth ら117エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

性では，累積喫煙（箱／年）が多いほど腎不全のリス

そのリスクを軽減できる可能性が示唆される．

クが高くなる傾向にあり，禁煙後の年数が長くなる

以上より，本ガイドラインでは，IgA 腎症患者でとリスクが低下すると報告された．この結果より，は禁煙することが推奨される，とした．腎障害進行喫煙者が禁煙することで腎不全のリスクを低下させについてのエビデンスは十分ではないが，喫煙は肺ることが期待される．

癌，慢性閉塞性肺疾患や心血管疾患などの重大な危喫煙が蛋白尿やアルブミン尿のリスクとなること4）が報告されている．Yamagata ら は，茨城県の 40

険因子であることを踏まえ，推奨グレードを 1C とした．

歳以上の住民健診受診者 123,764 例を対象に，10 年

文献検索

間の観察期間で，新たな CKD G1～G2（eGFR≧60
2

mL／ 分／1.73 m かつ尿蛋白 1＋以上）の発症に対し，

PubMed（キーワード：IgA nephropathy，chronic

現在喫煙のハザード比は非喫煙者に対し男性 1.26

kidney disease，smoking，cigarette）
で 2012 年 7 月ま

（95％CI 1.14‒1.41），女性 1.40（95％CI 1.16‒1.69）とでの期間で検索し，本 CQ に関する論文を選択した．

有意に高いと報告した．本研究では，過去喫煙者のハザード比は男女ともに有意ではなかった．また5）

Ishizaka ら は，日本人一般住民 7,078 例を対象としたコホート研究で，現在喫煙はアルブミン尿と関連し，過去喫煙者でも 10 年以上の喫煙歴はアルブミン

参考にした二次資料
a. 日本腎臓学会編．エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライ
ン 2009b. 日本腎臓学会編．CKD 診療ガイド 2012

尿のリスクであったと報告した．これらの結果より
CKD において現在喫煙は尿蛋白やアルブミン尿陽

引用文献性に対するリスクとなることが示唆される．一方で

1. Yamamoto R, et al. Am J Kidney Dis 2010；56：313‒24.
（レ
ベル 4）
2. Orth SR, et al. Kidney Int 1998；54：926‒31.（レベル 4）
3. Hallan SI, et al. Kidney Int 2011；80：516‒23.（レベル 4）
4. Yamagata K, et al. Kidney Int 2007；71：159‒66.（レベル 4）
5. Ishizaka N, et al. Hypertens Res 2008；31：485‒92.（レベル4）

現在喫煙者が禁煙することで尿蛋白やアルブミン尿を改善できるかについてはエビデンスを見出せなかった．しかし日本の 2 研究では過去喫煙者のリスクは現在喫煙者より低いことから，尿蛋白やアルブミン尿に関しても，現在喫煙者が禁煙することで，CQ 15 飲酒制限は推奨されるか？
推奨グレード 2C

IgA 腎症では，飲酒制限が腎機能保持や尿蛋白の減少に寄与するエビデンスは明らかでないため，一律に飲酒制限しないことを提案する．

要約

これまでの基礎研究によれば，アルコール摂取による IgA 腎症の発症機序，特にアルコール性肝障害による二次性 IgA 腎症と共通した発症機序の存在が示唆される．一方で，臨床研究によれば，中等量以上のアルコール摂取は IgA 腎症の発症リスクの低減や進行抑制に寄与する可能性が示唆されている．ただし，これらの知見は質の高い研究に基づいていないため，再検証が必要である．

118

Ⅳ．治

療

中等量の飲酒が，禁酒に比べて腎機能低下の有病が背景・目的低かった（調整 OR 0.1，95％CI 0.04‒0.5）．この研究

アルコール摂取が，IgA 腎症の発症・進展に及ぼでは横断研究の対象のうち，6 年後までのデータをす影響を検討した研究は，基礎研究を含めても乏し得られた 117 例（男性 76 例，女性 41 例）について縦い．動物を対象とした基礎研究では，アルコールの断的解析が行われ，飲酒量と腎機能低下（MDRD 式

1）投与により糸球体の IgA 沈着が観察された ．アルに基づいた eGFR 90 mL／分／1.73 m2未満かつ eGFR

コール中毒者を対象とした臨床研究では，血液中のが 20％以上の低下を満たしていること）の関係性がIgA 上昇・肝臓の類洞ならびに糸球体の IgA 沈着が分析された．禁酒に比べて少量飲酒では調整 OR が観察された．アルコール性肝障害に関連した二次性

0.3（95％CI 0.1‒0.9），中等量飲酒は調整 OR が，0.03

IgA 腎症では，肝臓での IgA のクリアランス低下（95％CI 0.003‒0.3）であり，少量飲酒ならびに中等2）

量飲酒と腎機能低下の発症の抑制の可能性が示唆さかし，これらの研究があるものの，アルコール摂取れた．なお，飲酒量と腎機能低下の関係性には性差による IgA 腎症の発症・進展への影響について明確があることも報告された．

な解明はなされていない．

次に，IgA 腎症の発症をアウトカムとした研究で一方で，CKD 診療ガイドライン 2013 では，アルあるが，日本の同一のグループから 2 つの case‒

コール摂取の CKD の発症・進展への影響に関する

control 研究が報告されている．最初の報告では4），

文献（1995 年 1 月から 2011 年 7 月までの文献）を引

IgA 腎症 94 例（男性 48 例，女性 46 例），対照は年

用したうえで，「少量から中等量のアルコール摂取

齢，性別，居住地で 1：2 マッチングした 185 例（男（エタノール 10～20 g／日程度）は GFR を維持し，蛋性 93 例，女性 92 例）で，質問票により生活習慣が調白尿を減少させる可能性がある」あるいは「中等量査されている．アルコール 0.9 杯／日（1 杯を日本酒 1以上のアルコール摂取（エタノール 20～30 g／日以合に相当するエタノール 29 g として定義）までで上）は，蛋白尿を発症させる可能性がある」と総括さは，禁酒者に対し OR 0.59（95%CI 0.32‒1.07），1 杯以れている．

上／日では OR 0.42（95%CI 0.18‒0.99）と IgA 腎症の発症リスクが減少した．その後の報告は5），IgA 腎症 116 例（男性 60 例，女性 56 例），対照が年齢，性解説

別，居住地でマッチングした 276 例（男性 93 例，女アルコールによる IgA 腎症の腎機能への影響を検性 92 例）で，同様の調査がなされている．アルコー

討した介入研究はないが，観察研究の報告がなされル 1～1.9 杯／日は OR 0.67（95%CI 0.29‒1.56）と IgAている．

腎症の発症リスクを軽減する傾向を認めているが，Finland で行われた横断および縦断研究がある
3）

統計学的な有意差は認められなかった．

が ，まず横断研究の研究対象として，腎生検診断

最近報告されたアルコール摂取による腎障害の危から平均 11 年経過している IgA 腎症患者 158 例（男険 性 を 検 討 し た メ タ 解 析 で は，20 の 研 究 か ら性 95 例，女性 63 例）において，飲酒量［禁酒家：37

292,431 人の患者を対象とし調査を行っている．多例，少量飲酒（0～80 g／週）：80 例，中等量飲酒（男量アルコール摂取による CKD の有症もしくは発症，性は 80～280 g／週，女性は 80～190 g/週）：25 例，

蛋白尿の発症，末期腎不全の発症に対するおのおの

大量飲酒（男性は＞280 g／週，女性は＞190 g／週）：の pooled RRs は，0.83（95％CI 0.71‒0.98），0.85（95％16 例］と腎機能低下（MDRD 式に基づいた eGFR 90

CI 0.62‒1.17），1.00（95％CI 0.55‒1.82）で，多量のア

2mL／分／1.73 m 未満）の関係性が分析された．個々のルコール摂取と CKD の有症もしくは発症の関係性

アルコール摂取量の同定は，聞き取り調査と血清を性別でサブグループ解析した場合は，男性で 0.72

carbohydrate‒deficient transferrin（CDT：長期アル（95％CI 0.57‒0.90），女性で 0.78（95％CI 0.58‒1.03）

コール依存の特異的マーカー）を加味して行われた．

だった．この結果から，男性においてはアルコール
119

Ⅳ
2 治療に関するＣＱと，IgA1 免疫複合体の増加が報告されている ．しエビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

摂取と蛋白尿・末期腎不全進展へのリスクにおいて

文献検索

は関連性を認めなかったが，CKD 進行リスクとは

PubMed で，「glomerulonephritis, iga」，「alco-

逆相関が認められた．
CKD においてはアルコール摂取に関する良質のhol」，「alcohol drinking」のキーワードを用いて，2015 年 7 月までの文献を検索・選択した．

エビデンスが構築されつつあり，少量から中等量の適度なアルコール摂取は，腎機能によい影響をもた参考にした二次資料

らす可能性が示されている．IgA 腎症における腎機

a. Cheungpasitporn W, et al. QJM 2015；108：539‒548.

能の経過に対しても，CKD におけるエビデンスを推奨できる可能性もある．基礎研究からはアルコー

引用文献

ルと IgA 沈着の関連が示される一方で，臨床研究か

1.
2.
3.
4.
5.

らは疾患発症リスクを軽減させる可能性の報告もあり，現時点では飲酒制限を推奨する明確なエビデン
スはなく，IgA 腎症の発症と進展に関して，別々な視点からの研究が必要と考える．

120

Smith SM, et al. Lab Invest 1990；62：179‒84.
Tissandié E, et al. Kidney Int. 2011；80：1352‒63.
Kaartinen K, et al. Nephron ClinPract 2009；112：c86‒93.
Wakai K, et al. Am J Kidney Dis 1999；33：738‒745.
Wakai K, et al. Nephron 2002；90：16‒23.

Ⅳ 治

療

3

ステロイド療法および免疫抑制療法の副作用と
その対策

要

約

これまでの報告からは，成人 IgA 腎症患者に対するステロイド療法が重篤な副作用を引き起こす頻度は多くないが，十分な情報開示に基づいた副作用報告かどうかは定かでないため，ステロイド療法開始
時には各副作用発現リスク因子の把握と事前対策が必須である．一方，免疫抑制療法では一部に重篤な副作用がみられており，治療の有益性と副作用のリスクを十分勘案したうえで，治療適応を慎重に決定する必要がある．小児 IgA 腎症患者に対しては，副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬によるカクテル療法が治療効果を示しているが，副作用による治療中断例もみられるため，さらなる安全性の検証が必要である．IgA 腎症患者に対する扁桃摘出術では，重篤な合併症の発現率は非常に低いが，腎移植後の免疫抑制療法例における合併症予防や遺残扁桃例のピックアップには，耳鼻咽喉科医と腎臓内科医の連携が特に重要である．

背景・目的
特に 2000 年以降，IgA 腎症に対する副腎皮質ステ

解説
1. 成人の IgA 腎症に実施されたステロイド療法

ロイド薬や免疫抑制薬の治療効果を検討した研究報の副作用

告が，ランダム化比較試験などの質の高い研究デザ

IgA 腎症に対するステロイド療法の副作用や安全

インで相次いで報告されるようになってきた．その性を主要評価項目としてデザインされた臨床研究

一方で，これらの薬剤による副作用の発現や副作用は，検索できる範囲ではみられなかった．このため，対策の内容など，治療の安全性については十分検討

今回は IgA 腎症に対するステロイド療法の治療効果されているとは言い難い．本項では，成人および小を検討した臨床研究のうち，ステロイド療法群と非児の IgA 腎症に対するステロイド療法および免疫抑ステロイド療法群それぞれの治療プロトコールが明制療法の副作用に焦点をあててその安全性を検証

確で，かつ副作用発現について記載のある系統的レ

し，今後の検討課題を明らかにすることを目的とすビューあるいはランダム化比較試験のみを検討対象

る．また近年，特に日本において，ステロイドパルとした．

ス療法との併用で積極的に施行されるようになって系統的レビューについては，中国から 3 つの報

きた口蓋扁桃摘出術についても，手術の安全性や術

告

1～3）

中・術後の合併症などを検証する．

副作用について検討されている．Cheng ら1）はステがあり，そのうち 2 つではステロイド療法のロイド療法のランダム化比較試験 7 編について，Lvら2）は同療法のランダム化比較試験 9 編について，
それぞれメタ解析を行っている．両者のうち 6 編は121

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017表1

ステロイドの副作用

1 ．副作用軽症：痤瘡様発疹，多毛症，満月様顔貌，食欲亢進・体重増加，月経異常，皮下出血・紫斑，多尿，発汗，不眠，白血球増多，脱毛，浮腫，低カリウム血症
重症：感染症，消化性潰瘍，高血糖，精神症状，骨粗鬆症，血圧上昇，動脈硬化，血栓症，副腎不全，白内障，緑内障，
無菌性骨壊死，筋力低下・筋萎縮
2 ．離脱症候群
食思不振，発熱，頭痛，筋肉痛，関節痛，全身倦怠感，情動不安，下痢など（文献 4）より引用）

同一のランダム化比較試験を解析対象としていなが法開始前の消化管病変スクリーニング，眼科的診ら，副作用に対する評価に違いがみられる．前者で察，耐糖能異常などの検査が十分行われていた可能は，ステロイド療法からの離脱例が非常に少なく，性や，副作用対策として抗消化性潰瘍療法や ST 合

副腎皮質ステロイド薬への忍容性も高く，2 型糖尿剤などの抗菌薬，骨粗鬆症治療薬がステロイド療法

病や高血圧の発現率も低く，消化器症状を除いては開始時より予防的に投与されていた可能性も考えらステロイド治療群と対照群に副作用発現率の有意なれるが，この点について十分言及された研究はみら差はなかったとしている．一方，後者では，ステロ

れず，詳細は不明である．

イド療法による重篤な感染症や骨折，心血管イベン

Zhou ら3）は，彼らの系統的レビューのなかで副作

トは報告されていないものの，ステロイド療法群は用の検討を実施しなかった理由として，解析対象と対照群と比較して副作用の発現率を 55％増加させした 15 の研究でステロイド療法による副作用の報

た〔RR 1.55（95％ CI 1.09—2.21）；p＝0.02〕としてい

告がほとんどないのは，実際に副作用発現率が少なる．

かったのか，適切な記載がされていないのか，ある

上記のような系統的レビュー間での副作用発現率

いは意図的に報告していないのかを判断できなかっの解釈に違いが生じている原因として，ステロイドたためとしている．KDIGO のガイドラインにおい4）療法の副作用を表 1 のような重症度の観点で分けても，IgA 腎症に対するステロイド療法の副作用のて考えた場合，後者のレビューでは，副作用の重症報告数は，他疾患に対する同様のステロイド療法で度の区別なく同列の発生数としてカウントした解析

みられる副作用発生率と比較して有意に少ない点を結 果 で あ る た め と 考 え ら れ る． 事 実， 後 者 の レ

指摘している．しかし，この点については，ステロ

ビューにおいて，個々の副作用別の検討では，2 型

イド療法の対象となる IgA 腎症患者は 10～30 歳代

糖尿病や血圧上昇，消化性潰瘍の発現率に有意差はの若年者の割合が比較的多く，腎臓病以外の基礎疾なく，唯一クッシング症状の発現率に有意差が生じ患を有する割合が非常に少ないといった患者背景のたのみとなっている．

特性や，副腎皮質ステロイド薬投与期間が比較的短ランダム化比較試験については，8 つの研究でス

期間で限定されており，ほかの自己免疫性疾患で必テロイド療法による副作用の記載があり，ステロイ

要となるような病勢に応じた長期の維持療法を必要

ド療法群と対照群の副作用を表 1 の重症度で分けてとしないといったステロイド投与方法の特徴が関与

まとめたものを表 2 に示す．8 研究のステロイド治している可能性がある．

療群計 245 例において，重症に分類される消化性潰以上より，文献検索されたランダム化比較試験の瘍／出血，高血糖，血圧上昇はそれぞれ 1 例，4 例，

副作用報告に基づく限りでは，IgA 腎症患者に対す4 例の報告となっている．特に 2000 年以降の研究でるステロイド療法が重篤な副作用を引き起こす頻度

は，重症副作用の発生が非常に少なく，感染症や骨は決して多くはないが，十分な情報が提供されたう粗鬆症，無菌性骨壊死の発現の有無については記載

えでの報告かどうかは定かでないため，その解釈に自体がみられない．この理由として，ステロイド療は注意を要する．したがって，ステロイド療法開始

122

Ⅳ．治

表2

療

IgA 腎症のステロイド療法（ほかの免疫抑制療法を除く）の RCT で報告された副作用とその対策

著者
（国，年）
Lai
（China,1996）
Julian
（USA,
1993）

Shoji
（Japan,2000）
Katafuchi（Japan,
2003）

Hogg
（USA,
2006）
Lv
（China,2009）
Manno（Italy,
2009）

対象
（例）

初期治療（投与期間）

介入群

17

（4 カ月）
PSN／PSL 40～60 mg／日

【重症】消化管出血 1 例，血圧上昇 3 例【軽症】クッシング症状 3 例

対照群

17

ステロイド薬なし

血圧上昇 6 例

介入群

17

PSN 60 mg／日隔日（24 カ月）【重症】糖尿病 2 例【軽症】不眠 2 例，痤瘡 3 例，体重増加（治療前より 16％増加）
糖尿病 1 例，体重増加（治療前より 5％増
加）

副作用

対照群

18

ステロイド薬なし

介入群

43＋PSL 【重症】糖尿病 1 例
mPSL 1 g×3 日（計 3 コース）
【軽症】なし0.5 mg／kg 隔日（6 カ月）

対照群

43

ステロイド薬なし

なし

介入群

11

PSL 0.8 mg／kg／日（12 カ月）【重症】なし【軽症】なし対照群

8（12 カ月） 頭痛 2 例（抗血小板薬による）ジピリダモール 300 mg／日

介入群

43

PSL 20 mg／日（24 カ月）

対照群

47

ジピリダモール 300 mg／日
（24 カ月） なし

介入群

33

PSN 60 mg／日隔日（24 カ月）
ステロイド薬なし【重症】なし【軽症】動悸 2 例，不眠 1 例，発汗 1 例，
顔面紅潮 1 例【重症】なし【軽症】胸焼け 48％，体重増加 67％，食欲増加 73％

治療群の副
作用対策
記載なし

記載なし

Ⅳ

記載なし

3 ステロイド療法および免疫抑制療法の副作用とその対策

Pozzi（Italy,
1999）

割付

―

記載なし

記載なし

胸焼け 16％，体重増加 42％，食欲増加
32％

対照群

31

介入群

33

対照群

30

介入群

48

（6 【重症】耐糖能障害 1 例
PSN 1.0 mg／kg／日＋ラミプリルカ月）【軽症】皮膚線条 3 例

対照群

49

ラミプリル（6 カ月）

PSN 0.8～1.0 mg／kg／日＋シラゼプ 【重症】血圧上昇 1 例
β遮断薬投【軽症】動悸 2 例，不眠 1 例，関節痛 1 例 与，PSL 中
リル 5 mg／日（6～8 カ月）
止咳嗽 1 例（ACE 阻害薬による）
シラザプリル 5 mg／日（6～8 カ月）

咳嗽 2 例（ACE 阻害薬による）

経口糖尿病
薬投与

PSL：prednisolone, PSN：prednisone, mPSL：methylprednisolone

時には，各副作用の発現に対するリスク因子の事前の影響にも焦点をあてた調査が重要と思われる．加

把握と十分な副作用対策が必須である．今後の検討

えて，特に 2000 年以降は，ステロイド初期治療とし課題として，ステロイド療法開始前の副作用対策のてステロイドパルス療法が選択される割合が増加し内容や主な副作用の発現の有無と治療開始からの期てきている．経口ステロイド療法と比較して短期間などを明記したチェックリストを作成し，それに間・大量投与となるステロイドパルス療法で特に注基づくデータ収集と解析を行うなど，十分な情報が意すべき副作用として，無菌性骨壊死の発生リスク

漏れなく正確に得られる仕組みが必要と考えられ

増加5,6）やカリウムの急激な細胞外シフトによる心る．また，ステロイド療法時に比較的よくみられる

室性不整脈の誘発7）などが指摘されており，ステロ

不眠やときに遭遇する双極性障害（躁うつ病）といっ

イド薬の投与経路や投与量，投与期間による詳細なた精神症状など，患者の QOL にも大きくかかわる検討も念頭に置く必要がある．

副作用については，その発現率のみならず，QOL へ123

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表3

成人の IgA 腎症の免疫抑制療法の RCT で報告された副作用とその対策

著者
（国，年）
Ballardie
（UK,
2002）

Pozzi
（Italy,2010）

Stangou（Greece,
2011）
Maes（Belgium,
2004）
Tang
（China,2005）
Frisch
（USA,
2005）

割付

対象
（例）

介入群

19

PSL 40 mg／日 ＋CPA 1.5 mg／
骨髄抑制 1 例，糖尿病 1 例，肺結核 1（24 カ月，kg／日→AZA 50 mg／日
例
＊CPA は 3 カ月）

対照群

19

免疫抑制療法なし

101

肝障害 5 例，白血球減少 3 例，消化器→
mPSL 1 g×3 日（計 3 コース）
症状 3 例，細菌感染 3 例，ウイルス感
PSL 0.5 mg／kg 隔日＋AZA 1.5
染 1 例，ニューモシスチス肺炎 1 例，
mg／kg／日（6 カ月）
糖尿病 1 例

介入群

初期治療（投与期間）

副作用

なし

副作用対策
骨 髄 抑 制：AZA
中止，肺結核：抗
結核薬？
（治癒）

記載なし

対照群

106

→
mPSL 1 g×3 日（計 3 コース）
PSL 0.5 mg／kg 隔日

細菌感染 2 例，ウイルス感染 1 例，糖尿病 2 例，高血圧 1 例

介入群

12

PSL 0.75 mg／kg／日 ＋AZA 10
mg／kg／日（12 カ月）

一過性筋力低下 7 例，呼吸器感染 2 例

対照群

10

PSL 0.75 mg／kg／日

一過性筋力低下 5 例，呼吸器感染 1 例

介入群

21

MMF 2 g／日（36 カ月）

肺結核 1 例，消化器症状 2 例，WBC 肺結核：抗結核薬
減少 1 例
（治癒）
，消化器：

対照群

13

免疫抑制療法なし

なし

介入群

20

MMF 2 g／日（6 カ月）

上気道感染 2 例，頸部リンパ節炎 1
例，消化器症状 2 例，貧血（Hb＜10
g／dL）
3例

対照群

20

免疫抑制療法なし

なし

介入群

17

MMF 2 g／日（12 カ月）

消化器症状 2 例

対照群

15

免疫抑制療法なし

消化器症状 2 例

記載なし

MMF 減量貧血：MMF 用量調整（回復）

MMF の中止

PSL：prednisolone，mPSL：methylprednisolone，CPA：cyclophosphamide，AZA：azathioprine，MMF：mycophenolate mofetil

2. 成人の IgA 腎症に実施された免疫抑制療法

スファミドを 3 カ月間併用し，その後アザチオプリ（ステロイド療法以外）の副作用

ンへ変更して 2 年間の免疫抑制療法を行った研究8）

IgA 腎症に対する免疫抑制療法の副作用や安全性では，治療群 19 例のうち 3 例でそれぞれ骨髄抑制，を主要評価項目としてデザインされた臨床研究は，2 型糖尿病，肺結核 1 例ずつの重篤な副作用が生じ検索できる範囲ではみられなかった．このため，今ている．

回は IgA 腎症に対する免疫抑制療法の治療効果を検また，副腎皮質ステロイド薬にアザチオプリンを討した臨床研究のうち，免疫抑制薬投与群と非投与

6 カ月間併用した研究9）では，治療群 101 例のうち，群（副腎皮質ステロイド薬は除く）それぞれの治療プ

肝障害 5 例，白血球減少 3 例，ニューモシスチス肺

ロトコールが明確で，かつ副作用発現について記載

炎 1 例，2 型糖尿病 1 例などの重篤な副作用が生じのあるランダム化比較試験のみを検討対象とした．

ており，計 17 例に生じた副作用は対照群であるステ

免疫抑制療法についてのランダム化比較試験のうロイド単独療法 106 例中の副作用 6 例と比較して有ち，シクロホスファミド，アザチオプリン，ミコ

意に高い発生率であった（p＝0.01）．

フェノール酸モフェチルの副作用について記載のミコフェノール酸モフェチルをそれぞれ 6，12，

についてまとめたものを表 3

36 カ月間投与して非免疫抑制療法群と比較した 3 つ

あった 6 つの研究

8～13）

に示す．
初期治療として副腎皮質ステロイド薬にシクロホ
124の研究11～13）では，これら 3 研究の治療群計 58 例のうち，肺結核 1 例，白血球減少 1 例，貧血（Hb＜10

Ⅳ．治

療

g／dL）
3 例，感染症 3 例，消化器症状 6 例と，シクロ

本小児 IgA 腎症治療研究会では，ランダム化比較試

ホスファミドやアザチオプリンに比べて重篤な副作

験によりプレドニゾロン内服とアザチオプリンを含用の発生はみられないものの，対処を要する副作用

むカクテル療法の有効性を示した14,15）．しかし，アが一定数生じていた．

ザチオプリン使用 80 例中 10 例（12.5％）では，白血

また，これらの副作用に対しては，投与薬剤の減球減少や肝障害などの重篤な副作用のためにアザチ

量・中止や抗結核薬などで対応されていたが，治療

オプリンを中止している14,15）．一方，アザチオプリ

開始前に副作用発生を予防する対策がとられていたンの代わりにミゾリビンを使用したカクテル療法のかどうかについては，明らかな記載はなかった．

パイロット試験によると，蛋白尿消失率は 80.4％，

これらの薬剤による副作用の有害度は，本来，期

糸球体硬化は阻止でき（2.4％→2.5％），前述のアザ

待される治療効果との相対的な評価も含めて総合的

チオプリンを使用したカクテル療法の効果と遜色なに判断されるべきではあるが，以上の結果からは，く，ミゾリビンを中止した症例はなかった16）．
以上より，日本小児腎臓病学会の作成したガイド

リン，ミコフェノール酸モフェチルによる免疫抑制

ラインでは，副腎皮質ステロイド薬に併用する免疫療法は，一定の割合で重篤な副作用が発現してお抑制薬としてアザチオプリンとミゾリビンを併記しり，今後，ステロイド療法を大きく上回る治療上のている．

有益性が立証されない限り，IgA 腎症のファースト

4. 口蓋扁桃摘出術の安全性と合併症

ライン治療としては推奨されない．

3. 小児の IgA 腎症に対するステロイド療法・免

口蓋扁桃摘出術（以下，扁摘）は，耳鼻咽喉科領域
で日常的に施行される手術である．全身麻酔で施行

疫抑制療法の副作用

され，両側の扁桃を同時に摘出する．手術時間は 30

IgA 腎症に対する副腎皮質ステロイド薬の種類，

分～1 時間，入院期間は術後 1 週間程度である．

量，投与法，期間に関して，小児における報告は少合併症として最も多いのが術後咽頭痛である17）．

ない．そのような中で日本小児腎臓病学会は，小児

これは扁摘後創部が開放創となるため出現し，基本

IgA 腎症治療研究会の報告に基づき，小児 IgA 腎症

的には嚥下時痛である18）．そのほとんどは非ステロ

治療ガイドラインにおいて副腎皮質ステロイド薬のイド性抗炎症薬で対応可能であり，平均術後 7 日ほ

初期治療量をプレドニゾロン 2 mg／kg／日連日投与，どで消失する18）．したがって，退院時には多くの症投与期間を 2 年間とした．

例で鎮痛薬が不要となる．

副腎皮質ステロイド薬の減量方法は主治医の裁量

また，手術操作による舌咽神経舌枝の直接的な障に委ねられているが，副作用に注意しなければなら

害と開口器による舌への圧迫が原因となり，術後味ない．小児 IgA 腎症治療研究会では，プレドニゾロ

覚障害を発症することが知られている．181 例を検（最大 80 mg／）分 3 連日 4 週間，2 mg／
ン 2 mg／kg／

討した最近の報告では，術後 6 カ月にて味覚障害をkg 分 1 隔日 4 週間，1.5 mg／kg 分 1 隔日 4 週間，1

訴えた症例は 15 例（8％）に及ぶとされている19）．しmg／kg 分 1 隔日 21 カ月の投与を行っていたが，80

かし，その後 18 カ月以上 15 例を経過観察した結果

例中 2 例（2.5％）に 大 腿 骨 骨 頭 壊 死 が み ら れ た た

では，症状が持続した症例は 2 症例（1％）のみであ14）

め ，現在では，プレドニゾロンの投与方法を 2

り，両者ともに消失ではなく異常感であったと報告

mg／kg（最大 80 mg／）分 3 連日 4 週間，2 mg／kg 分 1

している20）．また，実際に味覚検査を行った報告で隔日 4 週間，1.5 mg／kg 分 1 隔日 4 週間，1 mg／kg

は，術後 4 日目で 100 例中 29 例に異常を認めたが，

分 1 隔日 9 カ月，0.5 mg／kg 分 1 隔日 12 カ月に変更

3 カ月後には全例正常に回復している21）．このこと

し，副腎皮質ステロイド薬の有効性と安全性を検討

から，扁摘後の味覚異常は一過性であり持続例はき中である．

わめて少ないと考えられる．

副腎皮質ステロイド薬以外の免疫抑制薬に対する問題となるのが術後出血である．最近の報告を表

評価はまだ十分には行われていない．その中で，日4 にまとめた22～27）．全身麻酔にて止血術を施行した
125

3 ステロイド療法および免疫抑制療法の副作用とその対策

IgA 腎症に対するシクロホスファミドやアザチオプⅣエビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

表4

口蓋扁桃摘出術後の出血
著者

Windfuhr JP

年

症例数

出血
（％）

死亡

関連因子

2003

6,794

200
（2.9％）

1

男性，70 歳以上，習慣性扁桃炎

Lowe D

2004

11,796

241
（2％）

―

成人

Walker P

2007

1,133

19
（1.6％）―

18 歳以上Arnoldner C

2008

6,400

114
（1.8％）

0

男性，16 歳以上

Hessen Soderman AC

2011

54,696719（1.3％）―

男性，成人

Tomkinson A

2011

17,480270（1.5％）―

男性，12 歳以上

症例は 1.3～2.9％に認められ，輸血が必要な術後出いて，11 例（85％）に尿所見の寛解を得たとしてい血の発生率は 0.03～0.3％と報告されている．その危る34）．したがって，仮に扁桃遺残を生じたとしても険因子としては，成人，男性，習慣性扁桃炎などが再摘出により寛解は可能と考える．手術を担当する

指摘されているが，IgA 腎症を含め扁桃病巣疾患が耳鼻咽喉科としては，遺残扁桃は最後に絞断する下危険因子として記載されている報告は存在しない．

極に多いため34），特にその部位の完全摘出に留意す

最近では，腎移植後の再発性 IgA 腎症例に対するることと，遺残扁桃の可能性を考えて，術後も腎臓扁摘も増加している

28,29）．これらの症例では，長期内科とともに長期的な口腔内診察を行うことが望ま間の副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬投与によるしいと考える．

組織の脆弱性や創傷治癒遅延などにより，術中・術

5. 今後の検討課題（research proposal）

後 に 止 血 困 難 な 出 血 を 認 め た 例 が 報 告 さ れて いる

30,31）．しかし，近年の 16 例を検討した Kennoki

28）

29）

IgA 腎症でのステロイド療法および免疫抑制療法の臨床研究では，治療開始時の副作用対策の内容をら ，13 例を検討した倉田ら の報告では，腎臓内明らかにし，主な副作用については，その発生の有科や移植外科と協力し周術期管理を行うことで合併

無も含めた詳細な記載が必須である．また，ステロ症なく手術を遂行できたとしている．したがって，

イド投与方法や投与量，投与期間の違いによる副作

腎移植後の扁摘において出血などの合併症が増加す

用の発現率の違いについても検討が必要である．

るか否かの結論を得るには，今後の症例の蓄積が必文献検索要であると考えられる．
扁摘による死亡率は，16,381 件に 1 例（0.006％）と32）

PubMed で IgA nephropathy，steroid or cortico-

報告されている ．しかし，その死因の大部分は全steroid，immunosuppressive agent，meta—analysis

身麻酔によるもので，出血に起因するものは 1／3 にor randomized controlled trial，tonsillectomy のも満たない．このように，扁摘はきわめて安全性のキーワードを用いて～2012 年 7 月の範囲で検索．

高い手術といえる．
不十分な扁桃の摘出による遺残扁桃により，尿所見の寛解が妨げられることが報告されている

33,34）．

遺残扁桃は 236 扁摘症例中 13 例（5.5％）に認められたと報告され35），習慣性扁桃炎や扁桃周囲膿瘍など参考にした二次資料
a. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis.
Kidney Int 2012；2 Suppl：209—217.
b. 吉川徳茂，他．小児 IgA 腎症治療ガイドライン 1.0 版．日腎会誌 2008；50：31—41．

周囲組織と扁桃被膜との癒着が激しい場合に遺残する可能性が高いことが知られている36）．病巣扁桃は引用文献

埋没型で癒着を伴わないことが多く，扁桃遺残を生1. Cheng J, et al. Am J Nephrol 2009；30：315—22．（レベル 1）
2. Lv J, et al. J Am Soc Nephrol 2012；23：1108—16．（レベル1）
3. Zhou YH, et al. PLoS One 2011；6：e18788． （レベル 1）
4. ネフローゼ症候群診療指針．日腎会誌 2011；53（2）：78—122）

じることは少ないと考えられる．また，朴澤らは，
扁摘パルス療法後も寛解が得られなかった症例のうち，遺残扁桃が認められ再摘出術を行った 13 例にお
126

Ⅳ．治

20. Heiser C, et al. Laryngoscope 2012；122：1265—6.
21. Windfuhr JP, et al. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010；267：
289—93.
22. Windfuhr JP, et al. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003；112：
63—70.
23. Lowe D, et al. Lancet 2004；364：697—702.
24. Walker P, et al. Otolaryngol Head Neck Surg 2007；136（4Suppl）：S27—31.
25. Arnoldner C, et al. Wien Klin Wochenschr 2008；120：336—
42.
26. Hessén Söderman AC, et al. Laryngoscope 2011；121：2322—
6.
27. Tomkinson A, et al. Laryngoscope 2011；121：279—88.
28. Kennoki T, et al. Transplantation 2009；88：935—41.
29. 倉田奈都子，他．日耳鼻 2012；115：29—36．
30. 植木雄志，他．耳鼻臨床 2006；99：467—71．
31. 成尾一彦，他．口咽科 1998；11：152．
32. Pratt LW. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1970；
74：1146—54.
33. 松谷幸子．耳鼻臨床 1999；92：113—5．
34. 朴澤孝治，他．口咽科 2011；24：167—70．
35. 小島未知郎，他．日扁桃誌 1987；26：173—9．
36. 高木 大，他．市立釧路総合病院医学雑誌 1998；10：44—9．

127

Ⅳ
3 ステロイド療法および免疫抑制療法の副作用とその対策

5. Weinstein RS. Endocrine 2012；41：183—90.
6. Drescher W, et al. Nephrol Dial Transplant 2011；26：2728—
31.
7. Fujimoto S, et al. Am J Nephrol 1990；10：231—6．（レベル4）
8. Ballardie FW, et al. J Am Soc Nephrol 2002；13：142—8．
（レベル 2）
9. Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol 2010；21：1783—90．（レベル 2）
10. Stangou M, et al. Clin Exp Nephrol 2011；15：373—80．（レベル 2）
11. Maes BD, et al. Kidney Int 2004；65：1842—9．（レベル 2）
12. Tang S, et al. Kidney Int 2005；68：802—12．
（レベル 2）
13. Frisch G, et al. Nephrol Dial Transplant 2005；20：2139—45．
（レベル 2）
14. Yoshikawa N, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006；1：511—
7．（レベル 2）
15. Yoshikawa N, et al. J Am Soc Nephrol 1999；10：101—9．
（レベル 2）
16. Yoshikawa N, et al. Pediatr Nephrol 2008；23：757—63．（レベル 4）
17. 原渕保明，他．耳喉頭頸 2002；74：113—8．
18. Salonen A, et al. Laryngoscope 2002；112：94—8.
19. Heiser C, et al. Laryngoscope 2010；120：2119—24.

療エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

索A

引

mucosa‒bone marrow axis

11

multi hit メカニズム

63

acute tubular injury

36

adhesion

36

AKI

59

n‒3 系脂肪酸

82,106

Alport 症候群

22

Na 制限食

109

arterial lesion

36

necrosis36

arteriolar hyaline

36

N 結合型糖鎖9atypical forms of IgA nephropathy

57

C
36

crescentic IgA nephropathy

60

endocapillary hypercellularity

36

extracapillary lesions

36

renal replacement therapy（RRT）F
Fcα/μ受容体

15Fcα受容体15

G
GBM duplication

36

global sclerosis

36

GWAS

40
4,6,7,8

1,82,100
79

S

13

壊死

36

エナラプリル

102

オ
102

カ
99,125

核崩壊

36

家族性 IgA 腎症

6

学校検尿

30

可溶型 CD89

5

寛解

75,76

管外病変

36

間質炎症

36

間質線維化

34,36,37

sclerosis

36

関節リウマチ23

scoring system

44

管内細胞増多33,36

segmental sclerosis

36

感受性座位

split system

44

T
Th1/Th2 バランス
TLR

I

67

R
RA 系阻害薬

衛生仮説

カクテル療法P
point of no return

E

40,47

115

エ

オルメサルタンO
Oxfordcollapsed/ischemic glomerulus

grading system

N

運動療法

7

キ
喫煙

117

13

喫煙本数

117

12

急性腎炎様症候

24

急性腎障害

59
36

Toll‒like 受容体

5,12

5

tubular atrophy

36

急性尿細管傷害IgA1 受容体

5

T 細胞

5

凝集 IgA1

5

IgA 血管炎

22

虚脱/虚血糸球体36

IgA 産生経路の異常

12interstitial fibrosis

36

アザチオプリンinterstitial inflammation36

アシアロ糖蛋白受容体

15intimal thickening

36

アスピリン

105

アドヒアランス

111

アルコール

118

アンジオテンシン変換酵素阻害薬

97

IgA1‒複合体

K
karyorrhexis

36

L
lumped system

95,99,125

イ
40

M
mesangial hypercellularity

36

mesangial matrix

36

128

ア

魚油

1,82,106

禁煙

116

ク
クリアランス

16ケ
経口ステロイド療法

88

係蹄壊死

33

遺伝リスク

ix,7

血清 IgA

27

飲酒制限

118

血清 IgA/C3 比28

血清糖鎖異常 IgA1

27

減煙

117

顕微鏡的血尿

24

ウ
運動制限

114

索

コ
硬化

タ
36

多剤併用療法

97

引

病因仮説

5

病態仮説

63

ヒンジ部

9

口蓋扁桃摘出術

1,82,91,93

多量体 IgA1/凝集 IgA1

17

抗凝固薬

97,99,105

多量体免疫グロブリン受容体

15

たんぱく質摂取制限

111

フォローアップ

77

蛋白尿

25

複合体

17

抗血小板薬
抗原

1,82,97,99,103
5,13

高分子 IgA1

17

孤発性 IgA 腎症

6サ

副腎皮質ステロイド薬

チ
105

分子異常

治療指針

69

分節性硬化

34,36

沈渣赤血球

76

分泌型 IgA

16

分泌型 IgA1

17細動脈硝子化34,36

サイトカイン5

細胞性半月体

33

低塩食

109

柴苓湯

97

テモカプリル

102

テ

ト

扁桃炎

25

扁桃刺激試験

25

ホ

36

糖鎖異常

9,15,62

シクロスポリン

95

糖鎖修飾

8

補体
ポドサイト障害

95,125動脈硬化

34

自己凝集 IgA1

16

動脈病変

36

自然経過

67

トランスフェリン受容体

15ジピリダモール

22
103,104

樹状細胞

5

常染色体優性遺伝

6

食塩摂取制限ジラゼプ塩酸塩

108

内膜肥厚

ミゾリビン
36

ニ
肉眼的血尿

25

腎移植後

ix,24,93,115,120,125

尿細管萎縮

34,36,37

腎炎徴候

1

尿細管間質障害

進行予測因子73

腎障害進行リスク

111

腎生検

29

腎代替療法

79

ス
ステロイドパルス82

ステロイド療法123

セ

5,18,19

95,12595

ム
無症候性血尿103,104

5,19

ミミコフェノール酸モフェチル

ナ

8

ヘ

糸球体基底膜二重化

紫斑病性腎炎125

チクロピジン115

シクロホスファミド

82,88,97,99,124

プレドニゾロン

最大酸素摂取量

シ

フ

25

メ

18,19

メサンギウム IgA 沈着

尿細管障害

5

メサンギウム基質増加

36

二量体 IgA1

17

メサンギウム細胞増多33,36

メサンギウム細胞の活性化

ネ

23

18

メサンギウム沈着

5

ネフローゼ症候群24

免疫グロブリン沈着

38

粘膜骨髄連関

11

免疫抑制薬

粘膜免疫

11

免疫抑制療法ハ

1,82,95,97,99
88,97,124

ユバイオマーカー

62

有病患者数

64

赤血球円柱

36

発症率

64

癒着

36

線維細胞性半月体

33

半月体

37

線維性半月体

33

全節性硬化

36

全ゲノム関連解析

4,6

ソ
組織重症度分類

41

ヒ

ヨ
予後

非肝硬変門脈線維症

23

微小変化型ネフローゼ症候群

57

菲薄基底膜病

21

肥満

113

びまん性メサンギウム増殖

99

71

ラ
ランダム化並行群間比較試験

84

129

エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

リル

臨床的重症度分類

46

臨床病理学的重症度分類

46

ループス腎炎

23

ロ
ロサルタン

130

ワ

102

ワルファリン105

もとじんしょうしんりょう

エビデンスに基づく IgA 腎 症 診 療 ガイドライン 2017
定価 （本体 3,800 円＋税）

消費税変更の場合，上記定価は税率の差額分変更になります．

2017 年 6 月 15 日
2019 年 2 月 15 日
監

修

編

集

発行者
発行所

第 1 版 第 1 刷発行
第 1 版 第 2 刷発行

丸山彰一
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）
難治性腎疾患に関する調査研究班~原一夫
株式会社 東京医学社

編集部
販売部
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Ⓒ Shouichi MARUYAMA，Printed in Japan 2017
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ISBN978-4-88563-281-5 C3047 ￥3800E

ISBN978-4-88563-281-5
C3047 ¥3800E

9784885632815

定価（本体 3,800 円＋税）

N e phrotic S y ndrome
Ig A
PK D
RPG N
エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライン 2017

1923047038005