52：1074＜シンポジウム（2）―3―3＞ジストニア Update

ジストニアの新規薬物治療
宮崎 由道
佐光
亘

佐藤 健太
浅沼光太郎

小泉 英貴
梶龍兒

（臨床神経 2012;52:1074-1076）
Key words：ジストニア，ゾルピデム，レベチラセタム，トリヘキシフェニジル，クロナゼパム

物療法が施行できるためと考えられる．

はじめに

塩酸トリヘキシフェニジルはパーキンソン病の治療薬としても知られている．パーキンソン病と同様に，ジストニアの病

近年，ジストニア治療の第一選択としてはボツリヌス毒素

態には線条体でのコリン系調節不全が関与しているとされ，治療があげられるが，治療困難な例も多い．薬物治療は現実的

塩酸トリヘキシフェニジルなどの抗コリン薬の治療機序としにはもっともアクセスのしやすい治療法と考えられるが，そて考えられているが，未だ詳細な機序は不明である．の治療成績に関する報告はいまだ少ない．本稿では従来の薬新規薬剤の有効性（ゾルピデム）

物治療や近年報告されているゾルピデムなどの新規薬物治療について，その治療効果などを述べる．

ゾルピデムは不眠症などの治療に使われる，ω1 特異的間接既存薬剤の有効性

GABA-A 受容体アゴニストである．神経変性疾患に対するゾ

ジストニアに対する薬物療法については，充分なエビデンン病に対し治療効果をみとめたとしてはじめて報告された４）．

スレベルを持った文献は少ない．1983 年に Fahn ら１）が 50

その後ジストニアに対しても同様に治療効果をみとめたとの人の成人発症ジストニア患者のうち 38％ で塩酸トリヘキシ症例報告が複数なされているが，いずれも少数例での検討にフェニジルが有効であったと報告しているほか，1988 年にとどまっている．

ルピデム治療については，1997 年に Lancet 誌にパーキンソ

２）Greene ら が 358 名のジストニア患者において，クロナゼパわれわれの施設において，トリヘキシフェニジルなどの内ムは 11％ で，バクロフェンが 21％ で有効であったと報告し服治療が無効であった一次性ジストニア患者 34 名（全身性ジているが，それ以降は少数例での報告が散見される程度であストニア 9 名，Meige 症候群!
眼瞼痙攣 10 名，痙性斜頸 7 名，る．2011 年のヨーロッパ神経学会ジストニアガイドライン３）

職業性ジストニア 8 名）において，ゾルピデム内服治療（5〜においても薬物治療における治療指針は明記されていない．

20mg!
日：平均 11.2±5.1mg）を試みたところ，全身性ジスト

ほとんどの局所性・分節性ジストニアにはボツリヌス療法がニア 3 名（33％），Meige 症候群!
眼瞼痙攣 2 名（20％），職業第一選択であり，全身性および一部の分節性ジストニアには性ジストニア 3 名（38％）で改善がみとめられ，痙性斜頸では淡蒼球内節などの深部脳刺激が治療として考慮されるが，薬全例で無効であった５）．また，その後の追調査（Fig. 1）では，物治療はこれらの治療と併用することも多く，決して軽視し一次性・二次性をふくむ 55 名のジストニア患者のうち，16てよいものではない．

人（29％）で治療効果をみとめ，二次性，とくに外傷後ジスト当施設における検討（Fig. 1）では，塩酸トリヘキシフェニニアにおいて有効率が高い傾向（11 名中 5 名：46％）がみら

ジルは 89 名中 33 名（37％）で有効であり，とくに職業性ジスれた．以上の治療成績は，塩酸トリヘキシフェニジルなど他のトニアで有効率が高い傾向（18 名中 11 名：61％）がみられ薬剤と比較しても，やや有効性は劣るものの，遜色ない治療成た．同様にクロナゼパムは 53 名中 13 名（25％）
で，バクロフェ績と考える．

ンは 21 名中 4 名（19％）で有効であったが，いずれも職業性ゾルピデムは GABA-A 受容体，中でも ω1 受容体に選択的ジストニアにおいて同程度の有効率であった．いずれの薬剤に結合する．最近の報告では，高濃度のゾルピデムは視床や視も発症年齢による有効率の違いはみられなかった．Fahn ら１）

床下核の GABA-A 受容体に結合することが明らかとなっては塩酸トリヘキシフェニジルは，小児発症例で高い有効性がおり，また淡蒼球にも何らかの影響をおよぼしている６）ことがみられると報告しており，また発症 5 年以内の 20 歳未満のジわかっている．これらの部位にゾルピデムが結合することにストニア患者においては薬物治療の有効性が 70％ におよぶより，大脳基底核―視床―大脳皮質運動野の経路を直接的に，とする報告２）もみられる．若年発症者ではより高用量による薬あるいは間接的に改善することで，ジストニアの治療に繋徳島大学病院神経内科〔〒770―8503（受付日：2012 年 5 月 24 日）

徳島県徳島市蔵本町 2 丁目 50―1〕

ジストニアの新規薬物治療

52：1075

III．バクロフェン
IV．ゾルピデム
I．塩酸トリヘキシフェニジル II．クロナゼパム（0.3 〜 6mg：1.3mg） （10 〜 40mg：22.1mg） （5 〜 20mg：9.7mg）（4 〜 24mg：6.3mg）
2%

4%

15%

14% 9%

15%

24%

0%

0%

4%
21%

16%

10%

13%
53%

13%
46%

56%

N＝89
＊職業性ジストニア

18%

67%

N＝53

N＝21

N＝550%＊二次性ジストニア

17%
33%

0%
27%

37%

22%
27%

28%
N＝18

N＝11
やや有効

有効

9%

明らかでなし

無効

悪化
治療有効

有効
やや有効

自覚，他覚所見とも明らかな効果あり
自覚，他覚所見とも軽度の改善

明らかでなし無効
増悪

自覚症状などわずかに改善あり，内服を継続明らかに効果なし
明らかに内服後症状が悪化

Fig. 1 Efficacy of trihexyphenidil, clonazepam, baclofen and zolpidem for dystonia. 33 of 89 dystonia patients (37%) responded to trihexyphenidil, 13 of 53 (25%) responded to clonazepam, 4 of 21(19%) responded to baclofen, and 16 of 55 patients (29%) responded to zolpidem. Occupational
dystonia was more responsive to trihexyphenidil than other dystonia, and secondary dystonia,
particularly post-traumatic dystonia, was more responsive to zolpidem than primary dystonia.

がっているのでは，と考える．また近年，局所性ジストニアにン塩酸塩やテトラベナジン，クロザピンなど多数の薬剤が報おいて，大脳皮質感覚運動野における GABA 濃度の異常が指告されている．

７）

摘 されており，大脳皮質感覚運動野への作用も治療機序の一薬物治療の現状と今後つとして考えられる．

新規薬剤の有効性（レベチラセタム）

現在のところ，ジストニアの薬物治療に対する明確な指針はえられていない．われわれの施設での検討では，職業性ジス

レベチラセタムは神経終末のシナプス小胞 2A（SV2A）にトニアなどでは塩酸トリヘキシフェニジルを，外傷後ジスト結合する抗てんかん薬である．SV2A の役割は未だ明らかにニアなどではゾルピデムを考慮しても良いと思われるが，いなっていない点があるが，神経終末における神経伝達物質放ずれもボツリヌス毒素治療の有効性にはおよばない．しかし出を調節していると考えられている．レベチラセタムによるながら，ジストニアはボツリヌス毒素治療単独では治療困難

ジストニアの治療は，2000 年にジストニアモデルマウスで治な例も多く，とくに職業性ジストニアでは標的とする筋が他療効果をみとめたとする報告８）がなされ，以来有効であったとの筋群と密接しており，治療が困難なばあいも少なくはない．

する症例報告が散見されるようになった．しかし近年 Hering治療抵抗性のジストニアに対しては，積極的に薬物治療の併らが，10 名の全身性ジストニア患者に対しレベチラセタムに用を検討すべきであると考える．実際，われわれの施設での経よる治療を試みたが，すべて無効であったと報告している９）．

験でも，ボツリヌス毒素治療や淡蒼球内節脳深部刺激術など

われわれの施設では，これまでに 3 名のジストニア患者で治では症状の改善がみられず，ゾルピデムなどの内服治療にて療を試みたが，いずれも明らかな有効性はえられなかった．し改善がみられた症例も少数ながら経験しており，薬物治療はかしながら，いずれもが少数例での検討にとどまっており，今決して軽視して良い治療法ではない．今後，ボツリヌス毒素治後さらなる検討が必要である．

療や外科治療との併用という観点での更なる検討が望まれる．

その他の薬剤
ジストニアに対する薬物治療としては，他にもメキシレチ

52：1076

臨床神経学 52巻11号（2012：11）

on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J

おわりにNeurol 2011;18:5-18.

ジストニアの病態は未だ解明されていない．ジストニアは本来症候名であり，様々な基礎疾患，状態がふくまれており，今後更なる研究による病態の解明，そしてどのような病態にどのような治療法が適切なのかを明らかにしていく必要がある．ジストニアの治療指針，とくに薬物治療においては，まだまだ未解決な課題が多い，というのが結論である．

4）Daniele A, Albanese A, Gainotti G, et al. Zolpidem in
Parkinsonʼs disease. Lancet 1997;349:1222-1223.
5）Miyazaki Y, Sako W, Asanuma K, et al. Efficacy of zolpidem for dystonia : a study among different subtypes.
Front Neurol 2012;3:58.
6）Chen L, Savio CC, Young WH. Electrophysiological andbehavioral effects of zolpidem in rat globus pallidus. Ex-※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．

perimental Neurology 2004;186:212-220.
7）Levy LM, Hallett M. Impaired brain GABA in focal dysto-

文

nia. Ann Neurol 2002;51:93-101.

献8）Löscher W, Richter A. Piracetam and levetiracetam, two1）Fahn S. High dosage anticholinergic therapy in dystonia.

pyrrolidone derivatives, exert antidystonic activity in a

Neurology 1983;33:1255-1261.

hamster model of paroxysmal dystonia. Eur J Pharmacol

2）Greene P, Shale H, Fahn S. Experience with high dosages

2000;391:251-254.

of anticholinergic and other drugs in the treatment of tor-9）Hering S, Wenning GK, Seppi K, et al. An open trial ofsion dystonia. Adv Neurol 1988;50:547-556.

levetiracetam for segmental and generalized dystonia.

3）Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS guidelines

Mov Disord 2007;22:1649-1651.

Abstract

New medications for dystonia
Yoshimichi Miyazaki, M.D., Kenta Sato, M.D., Hidetaka Koizumi, M.D.,
Wataru Sako, M.D., Koutaro Asanuma, M.D. and Ryuji Kaji, M.D.
Department of Clinical Neuroscience, The University of Tokushima Graduate School

Although there are some newly-developed options to treat dystonia, its medical treatment is not always satisfactory. Zolpidem, an imidazopyridine agonist with a high affinity to benzodiazepine receptor subtype ω1, hasbeen reported to improve clinical symptoms of dystonia in some cases. We conducted an open-label study to assess the efficacy of zolpidem in 34 patients with primary dystonia patients, The Burke Fahn Marsden Dystonia
Rating Scale (BFMDRS) scores in the patients were decreased from 7.2±7.9 to 5.5±5.0 after zolpidem therapy(P＝0.042). Next we evaluated 55 patients with primary and secondary dystonia, 16 of 55 patients (29％) responded
to zolpidem, and secondary dystonia, particularly post-traumatic dystonia, was more responsive than primarydystonia (5 of 11〔46％〕vs 11 of 44〔25％〕). The efficacy of zolpidem was comparable to that of other oral medications in our previous study; 33 of 89 dystonia patients (37％) responded to trihexyphenidil, 13 of 53 (25％) responded to clonazepam, and 4 of 21 (19％) responded to baclofen. In conclusion, our large scale study suggested
that zolpidem may be a therapeutic option for dystonia, particularly post-traumatic dystonia.
(Clin Neurol 2012;52:1074-1076)
Key words: dystonia, zolpidem, levetiracetam, trihexyphenidil, clonazepam