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第１２巻 第１号
発行日 平成２２年６月２５日

４．薬まかせで大丈夫？

編集 山口 泰糖尿病治療薬のパラダイムシフトがおきようとしています。糖尿病の方にはありがたいニュースばかりですが、果たして糖尿病の治療を薬まかせにして良いのでしょうか？
新薬は、結局治療法に新たなオプションを
加 え ま し た。し か し そ れ だ け で、HbA1c が5.8%という正常な血糖値に近い状態にコントロールできるわけではありません。HbA1cをせいぜい1%下げるのが精一杯なので、効力はインスリンや、SU剤、メトホルミンやチアゾリン系と大して変わりはありません。強いて言うと、低血糖の危険が少なく、薬による体重増加が見られないことくらいです。
それでは何が一番大切か？それは、糖尿病治療の基本は「食事＆運動療法」であって、薬は脇役だという自覚です。結局漫然と食べて い て は、ど の よ う な 新 薬 が 出 て も イ タ チ

ごっこで血糖値は下がらず合併症も出てしまいます。何事も基本が大切です。くれぐれもお間違いなきようお願いいたします。
SGLT-2阻害薬
血液は腎臓で濾過されます。血液中の糖はいったんそのままの濃度で尿細管へ濾し出されます。
そして、170mg/dl以下の糖分はほとんど再吸収されて血液中に戻ってきます。このため正常な人では尿に糖が混じることはありません。いったん出た尿糖の再吸収を抑え余分な糖分をどんどんオシッコに出して血糖値を下げていこうというのがSGLT-2阻害薬の原理です。尿に糖が出るのは悪いことであるという常識を逆手にとって食べ過ぎた糖分を筋肉で燃やさず、そのまま捨ててしまおうという発想です。この新薬も治研が進み、この１～ ２年 の間に 登場 してく る予 定です。その 他、GPR119作動薬など、新薬の開発が目白押しです。

編集後記
梅雨も中盤に入りだいぶ蒸し暑くなってきました。もう少しするとビールのおいしい季節になります。枝豆を食べながらテレビでも見てのんびり夏を楽しむのは日本人ならではの贅沢ですが、ニュースでは原油流出事故の様子が連日流れ平和な気分に水を差されます。1600mの海底を、4500mも掘って原油の採掘をしていたとのこと。日本のアルプスを２つ重ねて串刺しにするようなものです。一般人が考えると事故が起きない方が不思議なくらいで、採掘技術の高さには脱帽ですがそこまでしなければ、この平和で豊かな生活が維持できなくなると思うと暗澹たる気持ちになります。季節は夏なので、燃料などコモディティの暴騰が起こらないのは救いですが、秋まで事故が収集しなけれがきっと数年前のようにガソリン価格に影響が出るでしょう。せっかくガソリンが高くなり、鎌倉を走る自家用車が減って道路が穏やかになったと思ったのもつかの間、昨夏などは元通りの大混雑です。今年の鎌倉も例年以上に人が繰り出している気配があり、あと一ヶ月すれば事実上車は使えなくなります。幸い近年は自転車ブームにより、朝から自転車通勤をする人をずいぶん見かけるようになりました。しかし相変わらず無駄に自動車をころがしている人も多く、本当の意味での省エネを意識し実行している人はまれです。このたびの事故は地球の反対側のできごとで現実感が乏しいですが、少しでも多くの人が石油を使いまくる生活・社会を見直すきっかけになれば、破壊された環境や油まみれになった動物たちも浮かばれることでしょう。

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すこやか生活目次：

Y amaguchi
Cl i ni c

ページ

糖尿病の新展開
インクレチン関連薬
従来の糖尿病治療薬の要点
食欲と薬とどちらが大切？
薬まかせで大丈夫？
SGLT-2阻害薬
編集後記

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１．糖尿病の新展開
糖尿病は血糖値が上がる病気です。血糖過程で、インスリンの分泌が不十分だった値が長期間高いと、全身の血管に動脈硬化り、筋肉でインスリンがきちんと働かないを 起こします。動脈硬化 が心臓 に起こる
場合に高血糖となります。前者を「インスと、狭心症、心筋梗塞を起こし、脳なら脳リン分泌不全」、後者を「インスリン抵抗梗塞、腎臓なら糖尿病性腎症になり、目に性がある」と呼び、糖尿病の治療はこの２くると糖尿病性網膜症を併発します。心筋点を解決することでした。
梗塞や脳梗塞は、直接死につながったり重小腸の粘膜細胞の一部がインスリン分泌い後遺症を残します。腎症なら進むと人工を刺激するインクレチンというホルモンを透析を週３回各４時間程度受けることにな分泌していることが従来より知られていまり、網膜症は失明につながります。問題のし た。イ ン ク レ チ ン は GIP(glucose多い全身の合併症のほか、若くして白内障
dependent-insulinotropic polypeptide) とになったり、免疫力が下がり感染症に弱くGLP-1(glucagon-like-peptide-1) の ２ つ がなり、手足がしびれるなど、糖尿病は数々の 余 病 を 起 こ す、「基 礎 疾 患 の食物
食物ホームラン王」です。
血糖値が上下するメカニズムは左図Ａのように考えられてきました。食事で血糖値が上がるとその血糖値上昇
情報が膵臓のβ-細胞へ届き、そこ膵臓膵臓 インスリン分泌からインスリンというホルモンがインスリン分泌
小腸 でイン ク分泌されます。これが筋肉などへ
レチ ン分泌行き渡ると糖（ブドウ糖）が利用
筋肉での糖利用
筋肉での糖利用され、血糖値がさがります。この
血糖値低下
Ａ：従来の血糖とインスリンの関係

血糖値低下
Ｂ：インクレチンとインスリン2あり、糖尿病治療への応用が期待されていました。しかし、どちらもタンパク分解酵
素の DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)によってすぐに分解され、血液中に留まることがで き ず応 用が 思う よう に進 みま せ んで し第１２巻 第１号

た。ところが、このDPP-4の働きを抑える物
質が開発されたり、壊れにくいGLP-1類似の物質が作られ一気に糖尿病治療の流れが変わる可能性が出てきました。この新しい流れを中心に糖尿病治療についてまとめます。

２．インクレチン関連薬
１）DPP-4阻害薬
DDP-4 は 主 に、前 述 の GLP-1 を 分 解 して、そのインスリン分泌を促す働きを抑えま す。そ こ で、DDP-4 の 働 き を 邪 魔 す れ
ば、GLP-1が機能して膵臓が十分なインスリンを分泌します。この邪魔をする物質がDDP-4阻害薬です。
DDP-4阻害剤の特徴は、GLP-1を増やし過ぎないこと、食欲低下、体重減少などがなく、軽い便秘ぐらいと低血糖を含めた問題のある副作用があまりないことです。現在、シタグリプチン（ジャヌビア）、ビルダグリプチン（エクア）、アログリプチン（ネシーナ）が認可されており、ＳＵ剤やメ ト ホル ミン との 併用 で用 いら れ てい ます。単独で用いても、HbA1cがおよそ0.7～1.1%程度低下すると言われています。その他類似薬がいくつか開発中です。日本では成人の２型糖尿病治療は主にSU剤といわれるオイグルコンなどの薬が主力です。欧米
では、メトホルミンのほか、この DPP-4が第一選択薬として推奨されています。今後この薬が主力になる可能性が高いと言われています。
２）GLP-1アナログとGLP-1アゴニスト
GLP-アナログ—–GLPの類似物質で、同じくGLP-1受容体に付着し、GLP-１と同じような働きをします。リラグルチドという薬品が既に、日本でも発売されています。一日一回の皮下注射で用いられています。GLP-1アゴニスト—膵臓のGLP-1受容体を刺激する物質です。エクセナチドという薬剤が、アメリカで使用されています。一日２回皮下注射で使います。HbA1c、空腹時や食後の血糖値の低下のほか、体重減少作用があると言われています。インスリンや、経口糖尿病薬により、体重が増加する方が見られるのと対照的です。
注射するインスリン量を減少させたり、膵臓を守る働きも注目されるなど、色々な応用が期待できます。現在作用時間が長い薬も開発されており、一週間に一度の注射で済むタイプのエクセナチドLARが2009年７月にアメリカで認可されました。
こ れ ら の 特 徴 は、① 強 力 か つ 持 続 的 に
HbA1cを低下させる優れた血糖改善効果。②
血糖値が高い場合にのみインスリン分泌作用を発揮するため、低血糖の発現頻度が低い。
③多くの現行の治療法は体重を増加させるが、リラグルチドは体重増加を抑制します。
④インスリンを分泌するβ細胞の機能を改善させます。β細胞機能の改善は糖尿病の進展を予防すると期待されます。
以上、どれも現在手詰まりな患者さんには朗報となるでしょう。選択肢が増えるので我々も助かります。

３．従来の糖尿治療薬の要点
１）インスリン：ペプチドと言われるタンパク質を小さくした物質でできています。

このため、口から入れるとお肉と同様に消化酵素で分解されて機能しません。このため、皮下注射で使われてきました。鼻の粘膜から吸収するタイプも試されましたが、今のところ実用的な製剤はできていません。一日一回のインスリンもありますが、現在の主力は一日２回又は３回注射するタイプです。
インスリンは量を間違えたり、食事を取らないと低血糖を起こします。このため、血糖を自分で測定しながら注射をするという手間がかかります。また、体重増加も起こります。
２）SU剤、グリニド薬
膵臓のβ細胞を直接刺激してインスリンの分泌を促します。β細胞に鞭を入れるため、行き過ぎると細胞がくたびれ果てます。また、インスリン分泌が急速に起こるため、低血糖 を起こすこともあります。
SU剤はオイグルコン、グリミクロン、アマリールなどが代表で、どれも強力です。
グリニドはナテグリニド、ミチグリニドがあり、SU剤と同じ作用部位に働きかけます。グリニドは速効性なので食直前に服用しますが、効果がマイルドなので低血糖は希です。どちらも体重増加をきたしやすいので注意が必要です。
３）メトホルミン（メルビン）
ビグアナイド系と呼ばれ、かつては乳酸アシドーシスという副作用が嫌われあまり使われていませんでした。この中でもメトホルミンは、体重を増加させず血糖値を下3げるため再評価され、肥満気味な方、インスリン抵抗性のある方を中心によく使われています。欧米では内服薬の第一選択薬として使われています。ただ、欧米に比べると日本で認可されている用量は半分程度なので、効果不十分なケースもあります。最
近用量が見直され、他国に近い使用量が認められました。食欲低下、下痢、吐き気などの副作用が出ることがあります。
４）チアゾリン系（ピオグリタゾン）
メトホルミン同様にインスリン抵抗性を改善し、血糖を下げる働きがあります。以前は認められていなかったインスリンとの併用もやっと認可されました。認められなかった理由は医療経済上の問題でした。メタボ健診で動脈硬化の予防を進めながら、糖尿病のコントロールが悪いリスクの高いヒトを切り捨てるという、ちぐはぐな政策でした。なお、体重増加や体内への水分貯留の問題があり、心臓に余裕のない人は心不全の原因になりかねず注意が必要です。
５）αーグルコシダーゼ阻害薬
小腸での糖質の分解、吸収を阻害もしくは遅延し、食後の急激な血糖上昇を抑える薬です。食前に服用しておくと、αーグルコシダーゼというオリゴ糖分解酵素に付着しします。すると、食品由来のオリゴ糖はこの酵素と反応できません。結果、食べたオリゴ糖の消化吸収が先送りされます。オリゴ糖やブドウ糖を利用している腸内細菌が環境変化に対応しきれず暴れ、お腹がゴロゴロしたり下痢をすることがあります。

食欲と薬とどちらが大切？
薬の作用と副作用は表裏一体です。そこ
で、もしまだメトホルミンや、α-グルコシダーゼ阻害薬を使っていないのなら試してみましょう。
メトホルミンは副作用とは言えないレベルの胃腸の不快感を覚えることがよくあります。胃腸が不快だと食欲が出ません。また、α-グルコシダーゼは腸の環境が変わるので、腹が張ったりゴロゴロする不快感をおこします。
これも、食欲減退につながります。時々食欲が落ちたからといって薬を止めてしまう方がいます。でもちょっと待って下さい。「コントロー
ルが必要なのは薬ではなく、あなたの食欲です！」くれぐれもお間違えなく。