記入日 （西暦） 2024 年 6 月 17 日

一般社団法人日本医療薬学会 学術委員会委員長 殿医療薬学学術小委員会 研究活動報告書 （最終報告）
１．小委員会名、研究テーマ
小委員会名2021 年度医療薬学学術第 2 小委員会
免疫チェックポイント阻害薬の多施設共同患者レジストリを用いた、研究テーマ

免疫関連有害事象の早期発見に資する研究

２．小委員会の委員長、構成委員
委
員
長

フリガナ

ワタナベ ヒロユキ

氏 名

渡邊 裕之

所属施設の名称(正式名称)

医療法人徳洲会 福岡徳洲会病院

氏 名

所 属

秦 晃二郎

医療法人徳洲会 福岡徳洲会病院 薬剤部

松金 良祐

九州大学病院 薬剤部

成

龍田 涼佑

大分大学医学部附属病院 薬剤部

委

浦田 修平

宮崎大学医学部附属病院 薬剤部

員

大山 高廣

熊本大学病院 薬剤部

木村 早希子

佐賀大学医学部附属病院 薬剤部

構３．研究の目的
がん患者に対する「第 4 の治療法」として注目される免疫チェックポイント阻害薬(immune
checkpoint inhibitor: ICI)は、適応が急速に拡大し、今やがん治療の主軸となっている。ICI はがんに対する自己免疫を活性化させ抗腫瘍効果を発揮するが、免疫関連有害事象(immune-related
adverse events: irAE)を多臓器で発症させることから、多くの施設において医療チームが形成され、ICI 投与に係るサポートツールを作成するなど、ICI 適正使用の推進や irAE への適切な対処のための様々な取り組みが行われている。
九州大学病院（以下、当院）では、このような動きに先立ち、2016 年より診療科・職域横断的な体制として、免疫チェックポイント適正使用委員会(Team ICI)を立ち上げた。その成果として、
irAE 対策アルゴリズム・検査項目の標準化とオーダーセット化・患者用 irAE 確認シートを作成
し、現在臨床応用している。また、これらの活動はインターネット上で公開・配布(https://www.msdconnect.jp/products/keytruda/case-report-kyushu_univ.xhtml)すること
で、全国に広く普及している。さらに、福岡県下のがん拠点病院に対して、Team ICI がこれまで蓄積したノウハウを共有するための勉強会(irAE-management seminar for pharmacists withTeam ICI: irAE-MSP)を、2019 年より開催し一定の成果を示している。
ICI 治療中の患者の約半数に irAE が生じ、そのうち 1 割程度の患者において重篤な irAE が生じる。irAE は適切な対応無しには副作用関連死も含め重篤な転機を辿ることから、irAE のリスク因子
及び早期発見マーカーの探索が重要である。ICI の適応拡大に伴いＩＣＩ投与患者数が急増しているが、irAE に対応可能な知識を有する薬剤師が十分でないこと、日常臨床上に応用可能なリスク因子が未だ明らでないこと、患者・家族への教育以外 irAE の予防的対策が確立されていないことが現状の課題である。したがって、がん専門・認定資格取得者に加え、経験年数の浅い薬剤師においても、より簡便な方法でかつ確実に irAE を早期発見するシステムの構築が急務であるといえる。
この課題解決のため当院では 2018 年から、ICI 治療患者の患者背景、併用薬、irAE 発生時期や重症度、さらには治療前後の臨床検査値など、日常診療情報を網羅した ICI 投与患者レジストリ（以下、レジストリ）の構築を進めてきた。レジストリには 2021 年 3 月現在、癌種横断的に 818 例が登録 (図 1)され、この情報は臨床・研究で活用している。すなわち、レジストリから irAE 早期発
見の際に重要となる検査値や他疾患との鑑別に必要な情報のみを抽出した「ICI レポート」を自動作成し、当院におけるＩＣＩ投与前チェックリストとして活用している(図 2)。さらに、レジスト
リから抽出した各種データを活用し、irAE の中でも頻度が高く重篤な転機に至る間質性肺炎に対して、早期発見・重症度予測マーカーを明らかにしたことは特筆すべきことである。

(図 1) 当院における ICI レジストリ構築状況(図 2) ICI レポート

今後の課題は、より信頼性の高い irAE 対策のシステム構築と、irAE のリスク因子の解明である。この課題解決のためには当院と複数施設の薬剤師が中心となり、irAE に関する種々のデータの取得・分析が必要である。本研究では、当院が推進してきたレジストリの構築とそのノウハウを九州全域で共有したいと考える。多施設共同のレジストリを構築し、そして irAE リスク因子の解析から、より早期からの irAE 発見、予防対策の構築、さらなる ICI 治療の質向上を目指す。

注） 枠の大きさは必要に応じて修正し、詳細に記載すること。

４－１．研究活動の総括
・研究活動の内容及び研究成果
2021 年度～2023 年度の新型コロナウイルス感染状況を鑑み、Microsoft Teams を用いた Web 会
議にて第２小委員会を開催した。以下に多施設共同研究の倫理審査、解析課題提起、症例収集、本解析の結果について研究活動の総括を示す。

①

多施設共同研究における倫理審査
研究活動の開始にあたり、多施設共同観察研究を開始するための各施設の倫理審査委員会の状況について情報を共有し、倫理審査資料を作成した。主施設である九州大学病院にて一括審査を行い、倫理審査を通過した。各施設の倫理審査委員会にも提出を行い、各分担施設において症例収集を行える環境を整えた。

② 研究課題の提起
多施設共同研究を実施するにあたり、幅広い癌種・適応の中から現在臨床で問題になっており、かつ情報が不足しているクリニカルクエスチョンについて Web 会議等にて討議を行った。複数の案が上がったが、最初の研究課題として「高齢の肺がん患者における免疫チェックポイント阻害薬の安全性」について検討していくことが決定した。背景として、がん患者の高齢化に伴い 75 歳以上に対し、
免疫チェックポイント阻害薬を使用する例が非常に多くなっている。しかしながら、肺癌診療ガイド
ライン 2022 年版 (CQ63-65)、高齢者のがん薬物療法ガイドライン(CQ9)において高齢者集団における安全性の評価は明らかになっていないと記載されている。実臨床下の多施設データにおいて高齢者、非高齢者の安全性を評価することは、高齢がん患者の診療において非常に有益な情報であると考え、本課題を提起した。

③ 多施設共同レジストリ構築用の CRF (Case Report Form)の作成
上記予備検討で定めた解析に必要な患者情報、irAE 発現情報を、多施設間で齟齬なく収集するた
め、情報の入力が統一される CRF を作成した。

④症例集積および本解析③で作成した CRF を用いて、各施設調査者による症例集積を実施した。結果、九州大学病院 294
例、熊本大学病院 81 例、大分大学病院 54 例、佐賀大学医学部附属病院 51 例、福岡徳洲会病院 41
例、宮崎大学医学部附属病院 13 例の計 534 症例が集積され、多施設共同レジストリに登録された。
症例解析・本解析にあたっては局所進行非小細胞肺癌治療に用いるデュルバルマブを除き、ICI 治療を導入した進行再発の非小細胞肺癌患者 436 例を対象とした。以下にその結果を示す。

【方法】
本多施設共同観察研究は、STROBE（コホート研究）ガイドラインに準拠して実施した。2014 年 9月から 2022 年 3 月までに九州大学病院で、2020 年 4 月から 2022 年 3 月までに佐賀大学医学部
附属病院、熊本大学医学部附属病院、宮崎大学医学部附属病院、大分大学医学部附属病院、福岡徳洲会病院で ICI 療法を受けた進行・転移性 NSCLC 患者を対象とした。投与された ICI は、ニボルマブ、
ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブであった。臨床試験中に追跡不能となった患者および ICI を投与された患者は本試験から除外された。追跡調査期間は 2023 年 10 月 31 日に終了した。日本肺癌学会肺癌診療ガイドラインに則り、75 歳以上の患者を高齢者と定義した。治療開始時に収集した患者データは、年齢、性別、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）、病期、腫瘍組織型、転移部位、programmed cell death ligand-1（PD-L1）tumor
proportion score（TPS）、治療ライン、投与された ICI レジメンであった。治療開始後、治療結果（病勢進行日、死亡日、最終生存確認日）および irAE 情報（発症日、重症度、ステロイドまたは免疫抑制剤の使用法と使用量、irAE 発症後の経過（ICI の継続または再投与、経過観察、次治療への切り替え、best supportive care (BSC)への切り替え）を収集した。irAE はガイドラインに従って分類し、その重症度は National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
v.5.0 を用いて決定された。ICI の再投与は休薬期間に関わらず、irAE 発現後の ICI 治療再開と定義した。irAE はステロイドのピーク投与量に基づき、無投与、低投与（プレドニゾロン（PSL）換算で0.5mg/kg 未満）、高投与（PSL 換算で 0.5～2.0mg/kg）、メチルプレドニゾロン（mPSL）パルス
静注療法に分類した。
本研究は、九州大学大学院医学研究院（承認番号 22232-00）、佐賀大学医学部附属病院（承認番
号 2022-C-63）、熊本大学医学部附属病院（承認番号 2686）、宮崎大学医学部（承認番号 O-1286）、
大分大学医学部附属病院（承認番号 2453-C65）、福岡徳洲会病院（承認日 2023 年 1 月 21 日）の施設審査委員会の承認を得て実施した。本研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。
irAE の累積発生率の算出には競合リスク分析を用いた。統計解析は、グレイの検定とボンフェロ
ーニ補正を用い、irAE を伴わない死亡を競合リスクとして定義した。生存確率は Kaplan-Meier 法で解析し、群間差は Bonferroni 補正を加えた log-rank 検定で比較した。傾向スコアマッチングには、
性別、PS、治療ライン、投与された ICI レジメンを共変量として組み込んだロジスティック回帰モデ
ルを用いた。キャリパー幅 0.2 の最近接マッチングを用いて、患者を 1 対 1 に群分けした。2 群のデータは、Mann-Whitney U 検定および対応のない t 検定を用いて比較した。年齢で二分された患者の臨床背景の比較には Fisher の正確検定を用いた。検定はすべて両側検定とし、p 値<0.05 を統計的に有意とみなした。

【結果】
患者背景
集積された患者内訳は若年群(<75 歳)が 332 名 (76.1%)、高齢群(≥75 歳)が 104 名 (23.9%)であった。これらの患者背景を table1 に示す。両群において、性別、Performance status、組織型、
PD-L1 発現率、各臓器転移(脳・骨・肝)、治療ラインには差がなかった。一方で、高齢群では有意にICI 単剤治療の導入が多く(<75 49.4% vs. ≥75 73.1%)、ICI と化学療法の併用(<75 35.8% vs.
≧75 21.2%)や複合免疫療法(<75 14.8 vs. ≥75 5.8%)の導入は少なかった。
Table 1 Patient cohort characteristics
Characteristics
Age, median—years (range)
Sex—no. (%)
Male
Female
ECOG PS—no. (%)
0-1≥2
Histology—no. (%)
Adenocarcinoma
Squamous
Other
PD-L1 status—no. (%)
TPS ≥50%
TPS 1–49%
TPS <1%
not investigatedCommon sites of metastasis—no. (%)
brain
bone
liver
Treatment line—no. (%)
1st line
2nd line
3rd line or more
Administrated ICIs—no. (%)
Anti-PD-1/PD-L1 monotherapy
nivolumab
pembrolizumab
atezolizumab
Anti-PD-1/PD-L1 with chemotherapy
pembrolizumab + chemotherapy
atezolizumab + chemotherapy
Anti-PD-1 + anti-CTLA-4 combination
nivolumab + ipilimumab
nivolumab + ipilimumab + chemotherapy<75 years age(n = 332)
66(36 - 74)

≥75 years age(n = 104)78(75 - 89)

260
72

86
18

(78.3)(21.7)

p<0.001
0.405(82.7)(17.3)
0.999

291
41

(87.7)(12.3)

9113(87.5)(12.5)

209
84
39(63.0)(25.3)(11.7)

6134
9(58.7)(32.7)
(8.7)

111
101
67
53

(33.4)(30.4)(20.2)(16.0)

37
37
16
14

(35.6)(35.6)(15.4)(13.5)

88
103
32(26.5)(31.0)
(9.6)

22
32
7

(21.2)(30.8)
(6.7)

198
72
62

(59.6)(21.7)(18.7)

63
25
16(60.6)(24.0)(15.4)

0.303

0.577

0.302
0.999
0.435
0.724

<0.001
164
76
76
12
119
93
26
49
10
39

(49.4)(22.9)(22.9)(3.6)(35.8)(28.0)(7.8)(14.8)(3.0)(11.7)

76
20
46
10
22
17
5
6
3
3

(73.1)(19.2)(44.2)(9.6)(21.2)(16.3)
(4.8)
(5.8)
(2.9)
(2.9)

若年群と高齢群における irAE 累積発生率
若年群（n=332）と高齢群（n=104）を比較した結果、無増悪生存期間（PFS）の中央値はほぼ同等であった（<75 years: 5.6 months vs. ≥75 years: 5.0 months, p=0.139, Fig. 1a）。観察期間を通じて、若年群 181 名に 275 件（患者一名当たり 1.52 件）、高齢群 50 名に 67 件（患者一名当たり 1.34 件）の irAE が発生した。All grade irAE の累積発生率は両群間で同程度であり、3 ヵ月
後では若年群 38.6％、高齢群 33.2％、12 ヵ月後では若年群 51.1％、高齢群 45.6％であった（Fig.
1b）
。同様に、Grade≥3 irAE の累積発現率は両群間で一致しており、3 ヵ月後では若年群で 10.9%、
高齢群で 9.7%、12 ヵ月後では若年群で 15.8%、高齢群で 15.9%であった（Fig. 1c）。皮膚障害は若年群で多く発生したが、その他の irAE 発生臓器は両群で同程度の発現率であった（Fig. 1d）。さらに、Grade≥3 irAE の発現臓器は、両群間で有意差は認められなかった（Fig. 1e）

Figure 1. Prevalence of immune-related adverse events in younger and older patients.
(a) Kaplan–Meier curve analysis depicting progression-free survival in younger (<75 years old, n = 332) and older (≥75 years
old, n = 104) patients. (b) Cumulative incidence of all-grade and (c) grade ≥3 immune-related adverse events (irAEs). The
prevalence of irAEs is calculated at 3, 6, 12, and 24 months. (d) Comparison of organ-specificity in all grades and (e) grade≥3 irAEs between younger and older patients. Significance was determined using the (a) log-rank test, (b, c) Gray’s test, and(d, e) Fisher's exact test.

傾向スコア分析による交絡因子の調節
高齢群は若年群と比較し ICI と化学療法の併用や、複合免疫療法の使用が少なかったことから、傾向スコアマッチング法を用いて同等の背景を持つ患者における irAE 発症率を比較した。性別、PS、治療ライン、投与された ICI レジメンを共変量として使用し、103 組の患者を選択した。その結果、両群とも PFS 中央値は同等であった（<75 years: 5.3 months vs. ≥75 years: 5.0 months,p=0.359）。All grade irAE の累積発生率は両群間で同程度であり、3 ヵ月後の発生率は若年群で31.4％、高齢群で 33.5％、12 ヵ月後の発生率は若年群で 45.8％、高齢群で 46.0％であった。
Grade≧3 irAE の発現率は、3 ヵ月後では 8.8％と 9.8％、12 ヵ月後では 9.8％と 16.0％と高齢者群でやや高かったが、有意な差はなかった。irAE 発生臓器は、両群間で有意差は認められなかった。

irAE 発生後のステロイド治療
332 名の若年患者のうち、181 名(54.5%)が irAE を発症し、90 名(27.1%)がステロイド治療を受けた。45 名（13.6％）が低用量（＜0.5mg/kg 未満 PSL 換算）、28 例（8.4％）が高用量（≥0.5mg/kg
PSL 換算）、17 例（5.1％）が mPSL パルス療法を受けた。104 名の高齢患者のうち、50 名（48.1％）
が irAE を発症し、23 名（22.1％）にステロイド治療が施行された。9 名（8.7％）が低用量、11 名（10.6％）が高用量を投与され、3 名（2.9％）が mPSL パルス療法を施行された。また、irAE 発生
臓器とステロイドの使用・投与量は 2 群間で差がなかった (Table 2)。

Table 2. Comparison of steroid treatment after irAE in younger and older patientssteroid usage
Characteristicn
any dosehigh dosepSkin toxicity<75 years old
88
20(22.7)
0.759
7
(8.0)
≥75 years old
173(17.6)
1(5.9)
Pneumonitis<75 years old
47
31(66.0)>0.999920(42.6)≥75 years old
17
11(64.7)
8(47.1)
Hypothyroidism, thyroiditis<75 years old
28
0
(0.0)
>0.99990(0.0)≥75 years old
6
0
(0.0)
0
(0.0)
Adrenal insufficiency<75 years old
18
17(94.4)>0.99993(16.7)≥75 years old
3
3(100.0)0(0.0)
Colitis, diarrhea<75 years old
21
12(57.1)>0.99997(33.3)≥75 years old
53(60.0)
1(20.0)
Hepatitis<75 years old
25
4(16.0)
0.58964(16.0)≥75 years old
7
2(28.6)
1(14.3)
Nephritis<75 years old
102(20.0)>0.99991(10.0)≥75 years old
2
0
(0.0)
0
(0.0)
Musculoskeletal toxicity<75 years old
42(50.0)>0.99990(0.0)≥75 years old
1
0
(0.0)
0
(0.0)

p
>0.9999

0.7818>0.9999>0.9999>0.9999>0.9999>0.9999>0.9999予後良好因子としての irAE 発症
過去の研究で irAE は予後良好因子であることが確立されている。本研究では、若年群と高齢群において、患者の生存期間に対する irAE の影響を調査した。若年群において、irAE 発症患者は、irAE
非発症患者と比較して、PFS（ハザード比（HR）0.45、95％信頼区間（CI）0.35-0.58、p<0.0001、Fig. 2a）と全生存期間（OS）（HR0.49、95％CI0.37-0.65、p<0.0001、Fig. 2b）の有意な延長が観察された。また irAE の時間依存的発生を考慮するため、12 ヶ月をランドマークとした全生存期間
Kaplan-Meier 解析を実施したが、irAE の予後良好因子としての結果は一貫していた（HR 0.59、95％CI 0.38-0.89、p＝0.013、Fig. 2c）。一方で、高齢群では irAE 発症患者は非発症患者と比較して PFS（HR 0.33、95％CI 0.21-0.52、p＜0.0001、Fig. 2d）と OS（HR 0.39、95％CI 0.240.64、p＝0.0002、Fig. 2e）が延長したものの、12 ヵ月ランドマーク解析では、高齢群の irAE 発症患者は予後良好な結果が得られなかった（HR 0.80、95％CI 0.36-1.78、p＝0.588、Fig. 2f）。

Figure 2. Influence of irAE onset on patient prognosis in younger and older patients.
(a) Kaplan–Meier curve analysis depicting progression-free survival (PFS) and (b) overall survival (OS) in younger patients(<75 years old) with or without irAE development. (c) 12-month landmark Kaplan-Meier analysis assessing OS in younger
patients with or without irAE development. (d) Kaplan–Meier curve analysis for PFS and (e) OS in elderly patients (≥75 years
old) with or without irAE development. (f) 12-month landmark Kaplan-Meier analysis assessing OS in elderly patients withor without irAE development. Significance was determined using the log-rank test.

irAE 発症後の臨床転帰
irAE 発症後の臨床経過を調査し、ICI 継続または再投与、ICI 中止と次治療移行、ICI 中止と無治療経過観察、ICI 中止と BSC 移行以下の 4 群に分類した。irAE 発症後に ICI 継続または再投与、次治療移行、無治療経過観察となった症例は若年群、高齢群で差は認められなかった。しかし、BSC 移行を要した irAE 症例の割合は、高齢群で有意に上昇した（<75 years: 11.3% vs. ≥75 years:

22.4%, p=0.026、Fig. 3a）。ICI 治療を継続または再投与した症例において、irAE の重症度(Fig.
3b）およびステロイド使用量（Fig. 3c）では、年齢による差は認められなかった。すべての irAE の中で、皮膚障害が両群ともに治療再開率が高かった（Fig. 3d）。一方で、BSC 移行症例において、Grade≥3 irAE を経験した高齢群は、若年群よりも BSC 移行率が高かった（<75 years: 22.6% vs.
≥75 years: 47.4%, p=0.046, Fig. 3e）。irAE 発症後に高用量のステロイドを投与された患者では、両群とも BSC 移行率は同程度であったが、ステロイド未投与、もしくは低用量を投与された患者では、高齢群が若年群よりも BSC 移行率が有意に高かった（<75 years: 6.7% vs. ≥75 years:
20.8%, p=0.004, Fig. 3f）。両群において、間質性肺炎が BSC への移行が最も多い irAE であった
（Fig. 3g）。

Figure 3. Comparison of clinical outcome post-immune-related adverse event occurrence in younger and older patients.
(a) Comparison of clinical outcomes after immune-related adverse events (irAEs) in younger (<75 years old) and older (≥75
years old) patients. Post-irAE management is classified as follows: continuation or re-challenge of immune checkpoint
inhibitors (ICIs), discontinuation of ICIs followed by switching to a subsequent treatment, discontinuation of ICIs with aperiod of watchful waiting, and discontinuation of ICIs with the transition to best supportive care (BSC). (b) Relationshipbetween age group and irAE severity, and (c) steroid doses in cases where ICIs were continued or re-challenged after irAE
onset. (d) Ratio of irAE toxicity in cases that continued or re-challenged ICI treatment. (e) Relationship between age groupand irAE severity, and (f) steroid doses in irAE cases necessitating transition to BSC without further anti-cancer treatment.
(g) Ratio of irAE toxicity leading to BSC conversion. Significance was determined using Fisher's exact test.

【考察】
この多施設研究は、高齢者における irAE を包括的に調査し、ICI 治療の安全性と忍容性を評価するために実施された。先行研究では、患者の年齢に基づいて irAE の発症と重症度を解析しているが、本研究は、高齢患者群が irAE 発症後にどのような経過を辿っているか、また irAE 発症を克服し予後良好な結果を得られているかに着目した。本研究の解析結果より、irAE の発生率、臓器特異性、重症度には年齢による差は生じなかった。
irAE 発症は予後良好因子であることが分かっているが、重篤な irAE は時に治療中止を促し、また患者生命を脅かす可能性があることを認識することは極めて重要である。我々の解析では、irAE を経験した若年患者は PFS、OS、12 ヵ月ランドマーク解析による OS が延長した。一方、高齢の患者
では、12 ヵ月ランドマーク OS において同様の予後延長は認められなかった。irAE 発症後の臨床経
過ついて検討したところ、ICI 治療継続または再投与、次治療移行、無治療経過観察については、年
齢群で同程度の割合であったが、高齢者では irAE 発症後に BSC に移行する傾向が有意に高かった。
これらの所見から、一部の高齢者では若年者と比較し irAE に対する忍容性が低いため、irAE が予後良好因子とならないことが示唆された。
臨床試験において高齢患者の割合が少なく、治療高価や安全性のデータは若年患者のデータから外挿されることが多い。過去の臨床試験の統合解析では、ICI 療法を受けた未治療の高齢 NSCLC 患者の予後は、化学療法のみを受けた患者と比較して有意に延長しており、これは若年患者にみられる転帰を反映している。さらに、実臨床下においても、若年層と高齢層の治療効果は同等であることが過去の研究により示唆されている。我々の結果は、ICI 治療開始後の PFS に年齢が影響しないことも示
しており、これらの結果と一致している。これらの結果は、国際的なエキスパートパネルが推奨する
ように、ICI 治療の有効性において年齢そのものは制限にはならないことを示している。
高齢患者における ICI 治療の安全性を評価した研究もいくつかある。Nebhan らは、80 歳以上の高齢患者における ICI 単剤療法の安全性を検討し、irAE の発生率は 41.3％、重症 irAE の発生率は12.2％と報告している。さらに、フランスとカナダの実臨床データから、NSCLC における irAE の有病率と臓器特異性は年齢による差はないことが明らかにされている。これらの研究結果は、日本人集団におけるわれわれの結果と一致している。対照的に、FAERS（Food and Drug Administration
Adverse Event Reporting System）データベースを用い医薬品安全性監視解析では、高齢群にてirAE 報告数の数が有意に増加しており、特に心血管系障害と肺障害が多いことが報告されている。
医薬品安全性監視研究は、医療従事者による報告バイアスや irAE と他の治療関連有害事象との鑑別の困難さなど、一定の限界が存在する。しかし、irAE 心筋炎・心血管障害のような稀少な irAE に関する情報は、実臨床で収集・分析することが困難であり、重要な情報である。

これまでの研究では、間質性肺炎、肝炎、心筋炎が患者の生命を脅かすことが強調されている。また、Grade≥3 の肝障害や間質性肺炎に対してステロイドパルス療法を受けた患者の予後は不良であることも示されている。irAE 発生は ICI 療法の予後良好因子であるが、この有益性を得るためには、患者は irAE の臓器毒性やステロイドによる免疫抑制療法を克服する必要がある。したがって、irAEの真の忍容性は、その発症率や発症臓器特異性だけでは無く、irAE 発現後の臨床転帰に基づいて評価されるべきである。本研究では、若年群と高齢群で irAE 発生率や重症度に有意差は認められなか
ったが、BSC への移行を余儀なくされた irAE 症例数は高齢群で有意に多かった。特に高齢群では、Grade≥3 irAE と、高用量ステロイドを必要としない軽度の irAE における BSC 移行率が上昇していた。すなわち、若年群では ICI 再投与や ICI 継続が可能であるような軽症 irAE であっても、一部の高齢群では BSC へ移行していることを意味する。irAE を発症した高齢患者において、12 ヵ月をランドマークとした全生存期間が延長しなかったという知見と合わせて考えると、我々の結果は、高齢群の中に irAE を克服して ICI の臨床的ベネフィットを得ることができない可能性のある ICI 不適応患者が存在することを示している。
本研究にはいくつかの制約がある。この多施設共同研究では、irAE と年齢との関係を比較したが、個々の irAE の症例数は少なく、稀少な irAE を解析することができなかった。また irAE 発現頻度の高い抗 PD-1 抗体療法と抗 CTLA-4 抗体療法の併用など、レジメン毎での比較は行うことができなかった。各レジメンの irAE 忍容性を明らかにするためには、より大規模な集団での追加解析が必要である。本研究では、日本肺癌学会の肺癌診療ガイドラインに従って 75 歳以上の患者を高齢者と定義した。しかし、高齢患者における ICI 治療を評価するエキスパートパネルでは、高齢者はフレイルを表す臨床的指標を用いて考慮すべきであると言及している。実際に、高齢者における irAE の危険因子としては、年齢ではなく、認知機能と生活空間範囲であることが報告されている。本研究は後方視的な解析であるため、高齢患者における他の代用マーカーを検討することはできなかった。高齢者集団における虚弱を適切に同定するためには、さらなる研究が必要である。
【結論】
以上の結果から、irAE の発生率と重症度、臓器特異性は、高齢患者と若年患者で有意差は無かった。しかし、高齢者では irAE 発現後の BSC への移行率が高いことが示された。これらの結果は、年齢そのものが ICI 治療の妨げになるわけではないが、irAE は特定の高齢者では忍容性が低く、この集団では良好な予後因子とならない可能性を示唆している。irAE を乗り越え、ICI 治療から臨床的利益を得ることができる患者を正確に同定するために、年齢に加えて、サルコペニアや悪液質のようなフレイルの代用となる指標を評価することが不可欠である。

注） 枠の大きさは必要に応じて修正し、各項目について詳細に記載すること。

－２．研究業績（学会発表、論文等）(論文発表)
Matsukane R, Ohyama T, Tatsuta R, Kimura S, Hata K, Urata S, Watanabe H
Real-world prevalence and tolerability of immune-related adverse events in older adults with
non-small cell lung cancer: A multi-institutional retrospective study
Cancers 2024, 16(11), 2159; https://doi.org/10.3390/cancers16112159(学会発表)
松金 良祐、大山 高廣、龍田 涼佑、木村 早希子、秦 晃二郎、浦田 修平、渡邊 裕之
高齢者における免疫チェックポイント阻害薬治療の安全性と忍容性の評価：多施設共同後方視的研究
第 34 回 日本医療薬学会年会 (2024.11.02-04)

その他、本研究に関係する学会発表、論文等は以下のとおりである。

(報告論文)
Matsukane R, Suetsugu K, Hata K, Matsuda K, Nakao S, Minami H, Watanabe H, Hirota T,
Egashira N, Ieiri I. Systematic surveillance of immune-related adverse events in clinical practiceand impact of subsequent steroid medication on survival outcomes.
Int J Clin Oncol. 2023 Jul;28(7):860-871.

(学会発表)
・松金 良祐リアルワールドにおける免疫関連有害事象の実態および、発現後のステロイド治療が予後に与える影響 第 20 回 日本臨床腫瘍学会学術集会 (2023.03.16)
・松金 良祐ICI レジストリから紐解く irAE マネジメントの勘所
第 8 回 九州肺がん治療懇話会 (2023.04.25)
・渡邊 裕之、松金 良祐、秦 晃二郎
免疫チェックポイント阻害薬使用患者におけるレジストリ構築と治療効果及び免疫関連有害事象発現の予測 日本薬剤学会 第 38 回年会 (2023.05.18)
・松金 良祐免疫チェックポイント阻害薬使用患者の癌種横断的レジストリの構築、ならびに治療効果・免疫関連
有害事象発現の予測に関する研究 第 33 回 日本医療薬学会年会 (2023.11.05)
注） 本研究活動の成果に関する学会発表や論文情報を記載すること。本報告書の提出後、本研究の成果を以て得られた新たな研究業績（学会発表や論文等）が生じた際には、本項目を更新した報告書を提出すること。

枠の大きさは必要に応じて修正し、各項目について詳細に記載すること。

５．共同研究、他学会・団体からの支援（ＣＯＩ申告を含む）
特記事項なし注） 提出済みの研究計画書又は研究活動報告書の記載事項から変更がある場合にのみ記載すること。

６．倫理指針、科学者の行動規範、個人情報保護法等への適合状況（倫理審査等の受審及び承認取得状況を含む）
九州大学病院が研究代表機関として九州大学医系地区部局観察研究倫理審査委員会より研究計画の承認を得た。その後、共同研究機関である佐賀大学医学部附属病院、大分大学医学部附属病院、熊本
大学病院、宮崎大学医学部附属病院、福岡徳洲会病院の各施設における倫理審査委員会の承認を得た。

注） 前回提出済みの研究計画書又は研究活動報告書の記載事項から変更がある場合にのみ記載すること。