No.

62

OCT. 2015
公益社団法人

日本実験動物協会

Tel. 03-5215-2231 Fax. 03-5215-2232
http://www.nichidokyo.or.jp/ E-mail: jsla@nichidokyo.or.jp

日本実験動物協会創立 30 周年記念講演「統合失調症治療薬の開発から上市まで」【特集】「コロナウイルスを探る」

目

次

巻頭言
日本実験動物技術者協会理事長に就任して— ———————————— 4

日本実験動物協会創立 30 周年記念講演
統合失調症治療薬の開発から上市まで— —————————————— 5

特集

コロナウイルスを探る

コロナウイルス
絵 石井 朗
イラストレーター
1984年よりイラストレーター及川正通氏のスタジオに所属し、エアブラシによるイラストの作成。2000～2012年まで及川スタジオの依頼でコンピューター作画での情報誌（ぴあ）表紙の制作に携わる。
2012年以降は、これ迄に蓄積したコンピューター技術を用いて、イラスト以外にもアニメーション・音楽制作など範囲を拡げて活動している。
エーアイ・イラスト・コンプ社 代表

総説— ————————————————————— 9

中東呼吸器症候群（MERS）———————————————————

14

トピックス
ARRIVE ガイドライン―動物実験の再現性向上のために— ————

18

日動協と私 ——————————————————————————

22

特別寄稿
私の研究
フグ毒テトロドトキシンの体内動態解析：—
トラフグを用いた毒化モデル実験 ————————————————

連載シリーズ24————————
実験動物産業に貢献した人々（20）28

ラボテック 緊急時の飼料供給体制— ———————————————

30

連載

サル類を対象とした行動解析

サルの‘心の理論’を目の動きから探る —————————————

32

オピニオン
実験動物における痛み —————————————————————

37

日本動物実験代替法評価センター（JaCVAM）の紹介並びに我が国における動物実験代替法の現状— —————————————

42

日本実験動物学会の動き、日本実験動物技術者協会の動き — ———45

協会だより、KAZE ———————————————————————46

LABIO 21 OCT. 2015

3

巻頭言

日本実験動物技術者協会理事長に就任して日本実験動物技術者協会
理事長：坂本雄二（千寿製薬株式会社）

平成 27 年度より日本実験動物

インターネット、
各種専門雑誌、他

このような状況の中、50 年とい技術者協会の第 8 代理事長を拝命の関連団体の活動などから、距離・う節目の年も見据えながら、井上いたしました。
産・学という視点で時間の如何を問わず入手出来るよ前理事長が 2 期、6 年に渡り取り組

見た場合、産の立場の者として理うになり、加えて実験動物の品質

んで来た事を引き継ぎ、昇華させ事長に就任するのは、第３代理事は著しく向上しました。その一方るべく今後の運営方針等を記させ長を務められました、朱宮正剛氏

で技術者に求められるのは各々て頂きます。
具体的には、長きに渡以来の事となります。この機会をの個性や独創性よりも、マニュアる節念でありました協会の法人

良い時と捉え、協会運営の在り方

ルを遵守し、
規則正しく作業が行な化を実現させます。
また、それに伴を今までとは少し異なる視点で見われる事ばかりが問われているのい、
従来の良さを継承しつつも、
一直し、当協会の更なる発展に寄与では？と感じる時もあるほどです。

つの団体として 7 支部と本部がしし、その責務を全うすべく、皆様方

そのような状況の一方で、実験動

っかりと結束し、支部間、本部と支のご支援、ご協力も得ながら誠心

物福祉、動物実験倫理への取り組部というような横断的活動を積極誠意努めて参る所存です。何卒宜

みの重要性は欧米と同様にさら的に進め、効率の良い技術者教育

しくお願い申し上げます。

に増し、実験動物を単なる実験のの場、会員同士の交流の場を作り当協会は来年の平成 28 年に設

ツールの一つとして捉えるのでは出していきます。加えて実験動物

立 50 周年を迎える長い歴史を持なく、一つの生命、意識・感情を持

福祉、動物実験倫理を踏まえた動

ちます。
設立された当時は、技術者った動物として取り扱い、その関

物実験の適正な実施への貢献を推と呼ばれるような立場ではなく、

わりにおいては間違いなく、“If I

進する取り組みを恒常的に行って単なる作業者的な位置づけであ

were you”「もし、私があなただっ

ゆける体制も構築して行きます。

り、専門知識や、技術を十分に身にたら…」の精神で取り組む姿勢を

また、昨今の業界内情勢を踏まつけている人も殆ど居らず、大事求められてきています。
すなわち、

え、
関連諸団体との交流・対話の場

な実験動物を飼育・管理している

我々は科学的研究の一部に従事すを持ち、将来の実験動物を取り巻という認識を持たなかった人がそる職員として、標準化された業務

く業界全体の好ましい有り方を模れなりにいたのではないかともを確実にこなす技術者であるとと索・検討して行きます。

想像します。
そのような状態から、もに、一人の人間としてこの分野協会の運営においては、個人会

情報提供の場として会報の発行の仕事と向き合う姿勢が問われる

員、賛助会員の皆様からの意見なや、演者を招聘して講演会・学習会

ようになってきており、我々を取らびに関連諸団体からの意見にもを企画・開催し、知識を深める場をり巻く環境に即した自らの立ち位

真摯に耳を傾け、
適切・的確な判断

提供するなど、大学や企業等で働置の変化を否応なく求められて来をしながら、協会運営を行って行いている作業者を文字通り実験動ていると感じます。このような社く所存です。
個人会員、賛助会員の物技術者へとレベルアップさせて会背景を考える時、当協会の存在

皆様、ならびに関係諸機関におかいった、当時のパイオニアの方達

意義や目的の中には、軸として不れましては今まで以上のご支援をの取り組みなくして、今は有り得変である部分と、時代に対応してお願いする次第であります。

ません。

変化
（進化）
していく部分が必要で今 の 時 代 は と い う と、情 報 は
4

LABIO 21 OCT. 2015

あると思っています。

日本実験動物協会創立 30 周年記念講演「統合失調症治療薬の開発から上市まで」

大塚製薬株式会社 Ｑｓ’研究所 リーダー

廣瀬

毅

な症状である。これら統合失調症

ゴニスト作用を有する抗精神病薬

統合失調症は思春期後期から成の主症状の背景には認知機能障害がその治療と中心となってきた。

人期に発病する生物学的脳障害があり、これ自体が本疾患の根本

ただし、患者さんの脳内で異常で、思考や感覚・知覚の障害、心理原因であるとも考えられている。

が起こっている経路以外の 2 つの社会的機能の低下を引き起こす比

これら症状に関連する生物学的ドパミン経路では、正常な伝達が較的一般的な精神障害である。有背景には、現在のところ最も確かされており、随意運動を司る黒質

病率は国・人種を問わず全人口のらしいと考えられているドパミン－線条体経路や血中プロラクチン

約 0.8 〜 1％で、日本では現在 80 万神経の伝達異常状態があるとされ濃度を調節する漏斗－下垂体経路

人程度の患者さんがいるとされ、る。脳内のドパミン神経路には大においてドパミン D2 アンタゴニ

そのうち入院治療患者は 18 万人

きく 4 種類の経路があり、そのう

ストが作用すると、運動障害や高程度である。

ち情動や感情を司るとされる中脳

プロラクチン血症などの副作用がこの疾患は重い人格障害と思考－辺縁系ドパミン経路における神発現し、1990 年頃までこれらの副過程の分裂により特徴付けられ、経伝達亢進と、より高次な情報処

作用発現が治療上の問題点として妄想、幻覚、興奮などの陽性症状と理や概念統合を司る中脳－皮質系

クローズアップされていた。

平板な感情、自閉などの陰性症状

ドパミン経路における伝達低下がその後上述の副作用を軽減するの 2 種の症状を特徴とする。

統合失調症の諸症状発現に寄与しためいくつかの薬理学的改善を施

陽性症状は、本人しか聞こえなていると考えられている。こうしした第二世代の抗精神病薬が登場

い声が聞こえてくる幻聴、内容的たドパミン神経伝達異常を引き起し、それまでの薬剤治療で問題とにあり得ないことを強い確信を持こすようになる病因としては様々なっていた副作用発現の問題はあって信じてしまう妄想、情報の正な仮説が示唆されてはいるが、現る程度改善された。しかしながらしい選別や正確な解釈、適切な応在に至っても明確な原因は解って新しく登場した第二世代の薬剤に答が出来なくなる思考障害など、いない。

も問題となる副作用のあることが統合失調症と治療薬

統合失調症を特徴づける症状であ統合失調症を治療するための薬次第に明らかとなり、さらに安全る。
そして、
上記のような顕在的な剤としては、1950 年前半から様々で効果の高い薬剤の開発が望まれ症状がなく、喜怒哀楽の感情が乏な薬剤が臨床適用され、主にドパている。

しくなり、思考と会話が貧困にな

ミン神経伝達亢進状態を緩和する

これら抗精神病薬は旧世代でもる陰性症状も統合失調症に特徴的目的でドパミン D2 受容体アンタ

第二世代においてもその薬理作用
LABIO 21 OCT. 20155

はドパミン・セロトニン受容体にする実験系を組みやすく、候補化

イオマーカーが未知であるため、対する拮抗作用が主で、発現する合物を見出すまでの時間とコスト

客観的に薬剤の治療効果を判定す

精神症状を緩和するのみの作用しも少なくて済む。

る指標が今のところ、医師の診断か持たず、疾患の要因そのものをしかし、疾患の根幹となる標的に依るしかない点である。血圧降排除しない対症療法である。平成

分子が特定されていない場合は、下剤であれば、血圧を測定するこ

22 年度の厚生労働省、政策創薬総薬剤開発の方略は非常に難しくなとで客観的に効果を評価できる

合研究推進事業が作成した各疾患る。疾患原因の生物学的背景や標が、精神症状は診断スケールを基領域における医療従事者が感ずる的分子に対する仮説を立て、その準に医師がほぼ主観的な判断で評

薬剤治療の満足度と貢献度を対比

仮説を検証しながら最適な薬理作

価するに過ぎない。

させた数値に置いても、中枢領域用を見出し、目的とする薬理作用③については統合失調症治療薬の疾患に対する治療貢献度はあるを有する候補化合物を探索しなけの持つ薬理作用は基本的にドパミ程度高い疾患もあるが、治療満足ればならず、この場合目的達成まン、セロトニン受容体への拮抗作

度は貢献度に比較してそれほど高でに多大な時間とコストと労力が用であり、これ以外の作用機序でくはないというアンケート結果が費やされる。

は現在のところ統合失調症を治療するのに有益な候補は見出されて出ている。この資料で示されてい中枢疾患治療薬、特に精神疾患

るが統合失調症における薬剤によを治療する薬剤開発では、病態背る治療貢献度は 60％程度である景とそれを繋ぐ生物学的指標・変つまり、統合失調症治療薬を開が、治療満足度は 30％前後と、医療化が明確にリンクしていないた発するためにはいくつもの高いハー現場における薬剤のイメージとしめ、殆どが上述した 2 つの側面のドルを越えなければならないといてはまだまだ改善の余地があると後者の開発を余儀なくされる。

うことなのである。

考えられる結果である。
薬剤開発と問題点
さて、一般的な製薬メーカーにおいて多少の違いはあれ新薬開発のストラテジーはほぼ同じ流れを踏襲している。そのプロセスで最いない。

その具体的要因として考えられるのが；アリピプラゾールの開発①精神疾患を有する動物そのもの

1970 年代後半、大塚製薬の徳島がいない②薬剤の効果を客観的に測定できない③薬剤の作用機序が数十年変化し研究所は新規コンセプトの抗ヒスタミン薬を開発しようとしていた。
その作業の過程で、中枢ドパミ
ン神経伝達を抑制する化合物が見も重要と思われるポイントは医療ていない

出され、その時点で開発の方向性

ニーズへの適合性と開発可能性をの 3 点である。

を統合失調症治療薬開発へと切り①に関しては分子生物学・ゲノ

替えた。この方向転換がその後のム解析などの研究の進展により、大きな潮流への第一歩であり、そこのコンセプト立案において開遺伝的手法に基づく人の精神疾の化合物の作用機序が後のアリピ発戦略を左右する重要な 2 つの側患により近い動物モデルが近年創プラゾール誕生につながる新規の面がある。

生されてきているが、基本的にヒ薬理作用でもあった。

左右する、薬剤コンセプトの立案に尽きると考えられる。

一つは疾患を治療するためのキー

トにおける精神疾患はヒトでしかその作用機序とは、ドパミン神となる標的分子の構造・性質など発生しないので、モデル動物との経終末にあって過量にならないよが明確になっている場合で、この距離はまだまだ遠いのが現状であうドパミン遊離を自己調節する受場合は開発の流れはかなりスムーる。

容体であるドパミン D2 自己受容ズである。標的分子の作用を評価
6

LABIO 21 OCT. 2015

②は統合失調症の疾病原因やバ体へのアゴニスト作用である。当図 1. ドパミンは悪者ではなく，“人間らしさ”に必要なもの
従来の薬剤

エビリファイ・症状を起こす悪いもの

・人の活動に必要なもの

・直ちに遮断すべきもの

・調節し安定させるもの

・できるだけ早く治す

・症状を長期に安定させる

・急性期を重視・長期の予後を重視

治療の決め方・医療者の目線

・患者さんの目線

訴求ポイント

短期の効果

長期の有用性ドパミン神経臨床効果

時はドパミン D2 受容体アンタゴ説明していたが、のちの実験からその貢献には、アリピプラゾー

ニストのみが臨床使用されておD2 受容体パーシャルアゴニスト

ルの作用機序に託されたある開発

り、それらの副作用がかなり問題であることが判明した。

哲学が大きくかかわっていると考えられる。

となっていたため、直接 D2 受容体

さて、安全性試験をクリアしたを遮断せずにドパミン神経伝達亢

アリピプラゾールは 1990 年より

その哲学とは、それまで悪者と進状態を緩和する可能性のあるド

日・米ほぼ同時に臨床試験に入っして扱ってきたドパミンを、精神

パミン自己受容体アゴニストは、たが、1999 年になっても NDA（新活動に大事な、必要なものと位置

副作用の発現なく陽性症状を改善

薬承認申請）に必要なデータパッ付けた点であろうか（図 1）。

する可能性を秘めた薬剤としてケージのための臨床試験が完了し従来の D2 受容体アンタゴニス

期待された。しかしながら臨床にていなかった。そして残りの試験

ト作用を持つ統合失調症治療薬

おいてその効果が検証されて、陽を完墜するためには更にこれまでは、ドパミンは症状を引き起こす

性症状は殆ど改善せず、副作用発と同額の開発コストがかかるとい良くないもので直ちに排除しなけ

現は少なかったという結果に終わうことで、会社の方針は一時ライればならない対象と置いた。こうり、その後の開発を断念した。

センスアウトの方向に進んだ。しした観点は患者さん側ではなく病しかし開発者はここで諦めず、かし、この時幸運なことに米国メ気をコントロールしようという医陽性症状への改善効果を高めるた

ガファーマのブリストルマイヤー

療者側の観点であり、薬剤には即めに自己受容体アゴニスト作用とズスクイブ（BMS）との共同開発・効性が求められた。
ところが、アリ同等のシナプス後部位 D2 受容体

販売契約が実現し、その後は BMS

ピプラゾールはD2 受容体パーシャ

アンタゴニスト作用を併せ持つ薬の助力もあって急速度で臨床試験

ルアゴニストの薬理特性から、人剤を開発しようと考えた。
その後、が終了し 2002 年に米国での承認間の精神活動や運動機能に必要不研究者たちは会社上層部の理解をを取得した。

可欠であるドパミンの伝達状態を常に最適に保ち、安定化させるこ得てコンセプトを満たす化合物を探索した結果、1987 年にアリピプ

アリピプラゾールの上市と臨床とにより、必要なドパミン信号伝

ラゾールを見出した。当時はアリにもたらしたもの

達を遮断しない。言い換えれば患ピプラゾールの薬理学的プロフィー

アリピプラゾールは現在世界65ヶ者さんの目線に立った治療効果でルを「ドパミン自己受容体アゴニ

国以上の国々で統合失調症を初あり、長期に亘ってドパミンを安スト＋シナプス後部位 D2 受容体

め、うつ病や双極性障害躁状態の定化させる作用は統合失調症といアンタゴニスト」と研究者たちは治療に大きな貢献をしている。

う病態にとって非常にフィットし
LABIO 21 OCT. 20157

た薬理作用ではないかと考えられるのである。
このコンセプトを端的に表現す
るある実験結果がある。

図 2. ドパミンシステム スタビライザー作用
ドパミン作動性神経伝達過剰時
Ｄ2受容体

ドパミン作動性神経伝達低下時
Ｄ2受容体

化合物のドパミン D2 受容体に対するアンタゴニスト作用をスクリーニングするアポモルヒネ誘発
常同行動評価試験でアリピプラゾー
ルは他の統合失調症治療薬とは

ドパミン

過剰な
シグナル伝達エビリファイ

ドパミン

低下した
シグナル伝達エビリファイ

異なる効き方を示したのである。
アポモルヒネはドパミン D2 受容体アゴニストで、この薬物を多量安定化した
シグナル伝達

安定化したシグナル伝達にラットに投与すると、持続的で激しい匂い嗅ぎ行動や舌舐め行動が出現する。この時 D2 受容体アンドパミン D2 受容体パーシャル療法として、また双極性障害躁状

タゴニストを投与しておくとアポアゴニストであるアリピプラゾー態急性期・慢性期の症状緩和と再モルヒネの D2 受容体への結合を

ルは臨床適用されてからも上記の発予防、そしてその高い安全性か遮断して常同行動は抑制される作用プロフィールを如何なく発ら小児・青少年の統合失調症治療が、同時にラットが普段見せる正

揮し、効力は他の統合失調症治療への適応を取得し、2012 年には米

常な行動までも抑制して殆ど動か薬と同等以上でありながら有害な

国処方箋数No.1の売り上げを獲得ない状態となる。
しかし、
アリピプ

副作用の発現は少なく、非常に安した。

ラゾールは常同行動のみを選択的

全な統合失調症治療薬としての地に抑制し、高用量においても正常位を確立するに至った。その成果

日本発の和と匠の精神を元に誕行動は殆ど抑制しなかった。

は 2012 年に第 11 版として公表さ生したブロックバスター、アリピ

この結果は、D2 受容体アンタゴれた米国のモーズレイ処方ガイド

プラゾール開発成功の裏側には、ニストは用量を上げると過剰な神ラインに第一選択薬としてアリピ研究者のたゆまない努力と真実を経伝達のみならず正常な伝達まで

プラゾールが推奨されている点で見極める眼力、そしてその研究活も阻害してしまうが、アリピプラも証明されていると言えるであろ動を妨げず大事な芽を摘み取らなゾールは過剰な神経活動のみ抑う。
つまり、
現在使用している薬がいように見守り続けた大塚製薬経

え、生体に必要な信号伝達にはあ副作用などで継続服用できない問

営陣の経営方針があり、それらがまり影響を与えないということを題が生じた際、その代替薬として見事に融合した末の結実であった

示唆するものである。

真っ先にアリピプラゾールが推奨と研究開発に携わった一人としてされるということである。

今感じている。

この作用様式は脳内のドパミン
活 動 が 増 大 し た り 低 下 し た り、
かたや正常状態の部位もあるとアリピプラゾールはこうした高いった統合失調症の複雑な病態をい安全性と優れた薬効プロフィー

治 療する上でまさしく理想的なルから、現在では統合失調症のみ

作用プロフィールであると考えらならず、抗うつ薬で充分な治療効

れる
（図2）
。

果が得られない患者さんへの補充

8

LABIO 21 OCT. 2015

コロ ナ ウ イ ル ス を 探 る

写真：MERS コロナウイルス（国立感染症研究所提供）

コロナウイルス
日本獣医生命科学大学
教授

田口

総説

獣医感染症学教室

文広

要約が大きな問題となっているが、家畜

コロナウイルス（CoV）はニドウ

疾病でも、北米やアジア諸国で哺乳イルス目CoV 科に属し、ゲノムRNA

豚に高い病原性を示す感染症が猛（ge-RNA）は 約30 キ ロ ベ ー ス（kb）

威を振るっている。

の
（＋）
鎖で、
エンベロープを持つウ
イルスである。その特徴は mRNA

はじめに構造にあり、ge-RNA 3’末端からヒトの CoV は、重症急性呼吸器

5’側に違う長さで伸長する数本の症候群（SARS）発 生 以 前 は、ヒ トmRNA から構成され、各 mRNA の

CoV（HCoV）
229E や OC43 など鼻風5‘末端には ge-RNA 5’末端に存在

邪ウイルスが知られているにすぎするリーダー配列を持つ。CoV のず、
重症の疾患を引き起こすウイル

細胞内増殖環は、受容体結合後、細スがなかったため医学領域での研

胞質膜かエンドゾーム膜とウイル

究は限られていた。SARS 発生を機

スエンベロープが融合し、脱殻が起として（1）、CoV は医学領域に限ら

こり、ウイルス複製が開始する。感ず多く分野で盛んに研究がなされ染細胞内では、ge-RNA から RNA

るようになった。
SARS-CoV 発見後

polymerase などの複製に必須な蛋には、ヒトから呼吸器病の原因 CoV白が翻訳され、引き続き ge-RNA にが幾つか分離された。また、コウモ

相補的な（－）鎖 RNA が合成されリから SARS-CoV 様のウイルス遺る。
更に数本から十数本のサブゲノ

伝子が見つかったことから、
コウモ

ミック（sg）mRNA が合成される。

リが SARS のレゼルボアとして有各 sg-mRNA5’末端の open reading

これを発端に、コウモ
力となり（2,3）、

frame（ORF）
から原則的に 1 種の蛋

リからのウイルス分離が盛んに行白が合成され、これらの蛋白と ge-

われ、多くの CoV がコウモリから

RNA が小胞体からゴルジ装置に至見つかっている。
SARS 発生後 10 年

る小胞に集合、その内部に出芽しを経て、中東で SARS 類似の重症呼て、exocytosis により、細胞外に放吸器疾患の原因ウイルスとして中出される。
また、CoV には強い病原

東呼吸器症候群（MERS）-CoV が発性を示すウイルスと殆ど病原性を今日まで発生が散発して見され（4）、

示さないウイルスなどが混在している。本年 5 － 7 月には中東への韓いる。最近は、動物由来のヒト CoV

国人渡航者が帰国後、韓国で MERSLABIO 21 OCT. 20159

コロナウイルスを探る

感染が拡大し、36 名の命が奪われ

CoV 科と命名された（6）が、その後、ている。

CoV の遺伝子構造、転写複製の研一方、家畜の CoV としては、豚流究が進むにつれ、CoV と高い類似

行性下痢ウイルス（PEDV）、豚伝染性を示すアルテリウイルス科ウイ性胃腸炎ウイルス（TGEV）など哺

ルスと共にニドウイルス目として乳豚に病原性の高いウイルスが存

ま と め ら れ た（7）。CoV 科 は CoV 亜

在し、PEDV 感染では 2013 年に米科とトロウイルス亜科に分かれて国で約 800 万頭の哺乳豚が犠牲にいる。
現在、CoV 亜科はアルファー

なり（5）、同様のウイルスと思われ（α）
、
ベーター（β）、
ガンマー（γ）、

る株が半年後日本に侵入し、45 万デルタ（δ）-CoV の４属に分かれ、頭以上の哺乳豚が死亡した。
鶏感染

これまでグループ 1 から 3 として分性気管支炎ウイルス（IBV）は頻繁類されていたものが属（α - γ）に格な変異などのために、ワクチンが効上げとなり、
更に新しい属（δ）
が一

きにくいことが知られている。
実験

つ加わった
（表１）
。
CoV 亜科のウイ

動物マウスでは、マウス肝炎ウイル

ルスは約 30kb プラス鎖のゲノムをス（MHV）が成熟マウスに不顕性感有し、トロウイルスは約 25kb、アル

染し、新生マウスや免疫不全マウス

テリウイルスは約 15kb といずれもでは致死的な経過を辿る。MHV 感

RNA ウイルス中では巨大ゲノムを染は速やかに他のマウスに伝播し、持つエンベロープウイルスである。

感染動物と同室或いは同施設で感ニ ド ウ イ ル ス mRNAは特 徴 的な染拡大する実験動物領域では極め

nested set 構 造（ 後 述）を持ちnestて問題のある感染症である。
本稿でのラテン語から Nido（ニド）と命名

は、これらの CoV に共通の一般性された（7, 8）。

状、分類、細胞内増殖等について、
概2. CoV 粒子説する。

CoV 粒 子 は 直 径 約 100 〜 120nm（7）。こ れ ま で 粒 子である（ 図 １）

1. 分類
CoV は最初、ヒトや家畜から分形 態 は 円 形、楕 円 形、多 形 性 を離されたウイルスが、粒子表面に特示 す と 報 告 さ れ て き た が（7, 8）、

徴的な約 20nm の王冠様
（コロナ）

最 近 の cryo-electron tomography

突起（スパイク）を持つことから、（CET）解析結果では、殆どが直径

Ev
S
N

RNA

E
M

図１：コロナウイルス粒子の模式図
粒子は脂質 2 重膜からなるエンベロープ（Ev）を持ち、Ev には、スパイク（S）、膜蛋白（M）、Ev 蛋白（E）が存在する。その内部には
約 30kb の (+) 鎖 ge-RNA とそれに結合する核蛋白（N）からなるヌクレオキャプシドが包含されている。

約 100nm の 円 形（ 球 形 ）を 示 す こ
また、CoVとが報告されている（9）。
のヌクレオキャプシドについて
は、正 20 面体を示唆する報告もあるが（10）、CET の結果から、従来考えられていた螺旋状のヌクレオかプシッドであることが示された（9）。CoV 粒子内の約 30kb（＋）
鎖 RNA ゲノム 5’末端はキャップ構造を持ち、3’末端にはポリＡが
存在する
（ 図3）
。5’末 端 の 20kb のORF には、1a, 1b の 2 個が存在し、
１a の終止子ドンの少し上流に 1bの ORF の開始点がある。
ORF1a, 1bの下流には構造蛋白の ORF が数個存在する。
その数はCoV種により若干の差がある。
基本的な全ての CoV

表 1 コロナウイルス亜科の分類
コウモリ CoV １
コウモリ CoV HKU-8
豚流行性下痢ウイルス（PEDV）
ヒトコロナウイルス 229 Ｅ (HCoV-229E）
ヒトコロナウイルス NL63
ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）
伝染性胃腸炎ウイルス（TGEV）

αコロナウイルス

βコロナウイルス

γコロナウイルスδ - コロナウイルス

10

LABIO 21 OCT. 2015

A

牛コロナウイルス
マウス肝炎ウイルス（MHV）
ヒトコロナウイルス HKU1-A

B

SARS コロナウイルス（SARS-CoV)

D

コウモリコロナウイルス HKU-9

C

コウモリコロナウイルス HKU-4
コウモリコロナウイルス HKU-5
ＭＥＲ S コロナウイルス（MERS-CoV）
伝染性気管支炎ウイルス（IBV）
イルカコロナウイルス
野鳥コロナウイルス
豚デルタコロナウイルス

ゲノム上の遺伝子としては、5’末端から、非構造蛋白遺伝子 ORF1a,
ORF1b、
構造遺伝子 S、E、M、N 遺伝子の順で構成されているが、S 遺伝
子上、下流の領域にも幾つかの非構（図3）。
造蛋白遺伝子が存在する（8）ウイルス粒子の構造蛋白としては、ヌクレオ（N）蛋白が量的に最も多く、ゲノムＲ NA と結合し、ヌク
レオキャプシドとなる。ヌクレオ
キャプシドを包み込むエンベロー
プには、3 種類の蛋白、即ち王冠様突起をなす spike（S）
蛋白、integral
membrane（M）
蛋白、envelope（E）

コロナウイルス

S蛋白

受容体
Y Y

Y Y

5ʼ
(-)

3ʼ

3ʼ
5ʼ

(+)

sg-mRNA

MERS-CoV の DPP-4

配列が付加されるかということで（dipeptidyl peptidase 4）ある。最初に提唱されたのは、ge-

（13）

Y

RNA pol
RNA pol
S
E
M
N
ゴルジ装置

核

小胞体ゴルジ中間体

小胞体

イルスはＥ蛋白を持たない。MHVや牛 CoV などのβ - 属 CoV には、エンベロープに第２の約 10nm からなる小突起を持つウイルスがあり、
hemagglutinin-estelase 活性があることから HE 蛋白と呼ばれている。
HE 蛋 白 は、α -、γ - 属 CoV に は 存
在しないが、
トロウイルスには存在し、CoV の HE やインフルエンザウ
イルス（IFV）C の HE 蛋白と相同性の高いことも報告されている（11）。
これらの HE 遺伝子は他のウイル
ス（例えば IFV）との組み換えにより生じた可能性が示されている。
SARS-CoV では、他の蛋白質もウイ
ルス粒子エンベロープに組み込ま（12）れることが報告されているが。

3. CoV の細胞内増殖環（図２）
a. 細胞内侵入及び脱殻
CoV には幾つかの異なる分子が受容体として働くことが報告され
ている。
例えば、
MHVのCEACAM1（carcino-embryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1）,
TGEV や HCoV-229Eの APN（aminopeptidase N ）、 S A R S CoV の ACE2（angiotensin
c o n v e r t i n g e n z y m e 2 ）,RNA に相補的な（−）鎖 RNA から、各 CoV はそれぞれの特異

その 3’末端から leader 配列と同じ的受容体に結合後、S 蛋白

短い
（＋）
鎖RNA
（free leader RNA）の生物活性により、エンベが合成され、leader RNA の 3’
末端

ロープが細胞質膜か細胞にある transcription regulatory

室内のエンドゾーム / ライ

sequence（TRS）が（−）鎖 RNA 上

ソゾーム膜と融合し、ge-にある TRS と相補的な部位に結合RNA がサイトゾル内に放し、（+）鎖 RNA 合成が 3’末端まで（14）

図 2：コロナウイルスの増殖環：粒子は特異的受容体に結合し、脱殻により ge- RNA が細胞室内に侵入する。
ge- RNA か ら RNA polymerase が 翻 訳 さ れ、更 に ( － )鎖 RNA、ge- RNA、sg-mRNA が合成され、mRNA から蛋白が翻訳される。構造蛋白は小胞体ゴルジ装置中間体（ERGIC）に集合し、ヌクレオキャプシドを含む粒子として ERGIC 内へと出芽する。更に、exocytosis により、細胞外へ感染性粒子として放出される。

蛋白がある。
トロウイルス亜科のウ。

などが知られている

Exocytosis

ge-RNA (+ )総説。

伸長し mRNA となる、という機構

b. mRNA 合成（転写）であった（15, 16）。この転写機構は、

出
（脱殻）
される

脱殻した ge-RNA から翻（－）鎖 RNA はゲノムに対応する訳された RNA polymerase

分子のみが検出され、mRNA に相などにより、ゲノムと相補補的な（−）鎖 RNA は 存 在 し な い

的な（－）鎖 RNA が合成さという実験結果に基づいたと仮説れ、それを鋳型として、ge-である。
その後、RNA 解析手法が進RNA, sg- ｍ RNA が 合 成 さ れ る。

歩し、各 mRNA に相補的な（−）鎖mRNA は、
ge-RNA を mRNA-1 としRNA が見つかったことで（17）、ge-て、それより小さな mRNA が数本

RNA を鋳型として、
各 sg-mRNA に～十数本存在する。その構造は、ゲ

相補的な
（−）
鎖 RNA が最初合成さノム RNA の 3’側から異なる長さ

れ、
その
（−）
鎖 RNA を鋳型として、

で 5’端末に伸長し、どの mRNA もそ れ に 相 補 的 な sg-mRNA が 合 成

ge-RNA の 5’末端に持つ約 70 ベー

されるという機構が提唱された。
こスからなる leader 配列を有する。
この場合にも、TRS が大きな役割をの構造は、3’-coterminal nested set

果たしていると考えられている。
現

と呼ばれる
（図 3）
。アルテリウイル

在、どちらの転写機構が正しいのか

スの mRNA 構造も同様であるが、を立証した実験はない。

トロウイルスでは 5’
末 端の leaderc. 非構造蛋白の合成と解裂（図 4）

配列を欠いている。
上述したような

CoV の蛋白合成は基本的に、各CoV の mRNA構造では、ある

1

20

30 kb

mRNA は そ れ
より一つ小さい mRNA の 全

1
b

1a

転

写機構で議論

M
4a 4b

N

4b
4a
5a E

リーダー配列TRS
シュードノット（PN）構造
ポリA配列: A(n)

構造蛋白

非構造蛋白

A(n)

genome

A(n)

mRNA1

E

A(n) mRNA2-1

Sに そ の mRNA

CoV の

S

2a HE

み、更に 5’末端を持っている。

HE

1bて の ORF を 含

特 異 的 な ORF

5a

2a

1a

M
N

A(n)

mRNA3

A(n)

mRNA4

A(n)

mRNA5

A(n)

mRNA6

A(n)

mRNA7

ORF

図 3：mRNA の構造（3’coterminal nested set）と sg-mRNA からの翻が 多 い の は、 訳 （MH-JHM 株の場合）：ge-RNA は約 30kb からなり、各 sg-mRNA
mRNA に ど の は ge-RNA 3’末端から異なる長さで 5’末端に伸長する 8 本の mRNA
ような機構で
ge-RNA 5’ 末端のリーダーからなる。この構造を 3’co-terminal nested set と呼び Nidovirus 目の共有する特徴である。各 mRNA の 5’末端に特異的な ORF からのみ蛋
白合成が行われる。通常の mRNA の特異的 ORF は１個であるが、複数の場合もある。例えば、mRNA5 は２個の ORF から２種類の異なる蛋
白質を合成する。

LABIO 21 OCT. 201511

コロナウイルスを探る

sg-mRNA の 5’末端にある ORF だ

増殖に必須であったり、その効率をが形成され、ERGIC の膜上に存在

けが翻訳される。
ge-RNA（mRNA-

亢進させる機能があると思われる。

する M 蛋白の細胞質内ドメインと1）の 5’末 端 に は 2 個 の 巨 大 ORF、

SARS-CoV の 5’末端から産生され結合し、更に、S 蛋白と M 蛋白もお即 ち ORF1a（496kDa 蛋 白 を コ ーる nsp1 蛋白は、細胞の mRNA 分解

互いの細胞質内ドメインで結合し、ド）と 1b（362kDa 蛋白をコード）がを促進することにより、細胞の遺伝

ERGIC 腔 内 へ 出 芽 す る こ と に よ

存 在 す る。mRNA-1 か ら は １a 蛋子発現を抑制することが報告されり、感染性粒子が産生される（8,16,19）

白が翻訳されるが、1b 蛋白だけがている（18）。

（図 2）。出芽には、E 蛋白質の重要翻訳されることはない。ORF1aとd. 構造蛋白の合成性も報告されている。 M 蛋白は1bの間には複雑な 3 次構造をした

mRNA-2 よ り 小 さ な sg-mRNA

ERGIC に親和性があり、合成後こ

pseudoknot（結び目のような構造）の 5’末端の ORF は、一般に構造蛋の部位に留まるが、S 蛋白は ERGICがあり、この構造のためリボゾー

白をコードしている。
ウイルス種にから細胞質膜まで輸送され、膜融合

ムが CoV ge-RNA の翻訳を進める

より、ORF の数が異なるので、CoV活性を持つ S 蛋白は、隣接する細胞

際、一定の確率で frame-shift をおこの基準株 MHV（MHV-JHM 株）をのウイルス受容体と結合し、細胞融し、1a の終止コドンが読まれるこ例に挙げると、3 番目 mRNA から合を誘導する。
小腔内に出芽した粒とがなく、1b の ORF が引き続き読は S 蛋白、5 番目から E 蛋白、6 番目

子はその後、exocytosis により子孫まれることになる。
即ち、CoV の ge-

から M 蛋白、7 番目から N 蛋白がウイルスとして細胞外に放出されRNA からは、
1a と 1a ＋ 1b の２種類

翻訳される。例外として、mRNA4,

る。最近、PEDV の細胞外放出に関の蛋白が翻訳される。
両者の割合はして、細胞膜結合性のプロテアーゼ

1a が 1a+1b と 比 べ、数 倍 高 い と も

mRNA5 で は 5’末 端 に 2 つ の 特 異的な ORF を持つ。
例えば、MHV–E

言われている。1a は自らの蛋白分

蛋 白 は mRNA5 の 5’特 異 的 な 2 つが細胞からのウイルス放出に重要解酵素である nsp-3（non-structuralの ORF の下流の ORF から翻訳さであることが報告されている（20）。

protein-3: papain-like proteases）

れる（ 図 3）。CoV mRNA は 最 小 のと nsp-5（main protease）に よ りもの（MHV で は mRNA7）を 除 き、

nsp-1 から nsp-11 までの非構造蛋白

複数の ORF を持ちながら、原則的

CoV には様々な病原性を示すウに開裂する。また、1a＋ 1bは nsp-1に 5’末端の遺伝子しか翻訳されな

イルスが含まれている。
多くのウイ～ 10 に 加 え nsp-12 ～ 16 ま で のいことから、
構造的には polycistron

ルスは、呼吸器か消化器に親和性を（8）。RNA蛋白に開裂される（図 4）で あ り、機 能 的 に は monoccistron

示すが、病原性の強いウイルスは少dependent RNA polymerase（nsp-である。

ない。表 1 中では、各属の代表的な

12）や helicase（nsp-13）
は 1b 領域かe. 粒子の形成

ウイルスを挙げたが、
ヒト、
家畜、
家

や細胞外に存在するプロテアーゼ

4. 病原性ら開裂産物として産生される。
これ

CoV 粒 子 は、小 胞 体 か ら ゴ ル

禽、ペット、実験動物領域で病原性

らの多くの非構造蛋白はウイルス

ジ 装置に 至 る 小 腔（ER-Golgiが高く、問題となっているのはα－intermediate

属では PEDV、TGEV、FIPV で、
βcompartment:―属では SARS-CoV、MERS-CoV、

ERGIC）内 へ とMHV、
γ―属では IBV であろう。
ま出芽（budding）

た、SARS 発生後にコウモリから分することによ離、検出されたウイルスは、αかβ

PN
1a

1b

A(n)

mRNA1

1a

(1a: nsp-1~nsp-11 までの11個の蛋白に開裂する)

1a + 1b(1a + 1b: nsp-1~10 とnsp-12~16の1５個の蛋白に開裂する)
ORF

非構造蛋白

り形成される属に属するが、家畜、ヒトに対する（ 図 2）。ge-RNA

病原性はわかっていない。
各ウイル

に相補的な
（−）

ス或いはウイルス感染症の詳細に

鎖 RNA から ge-

関しては、
本誌の特集シリーズとし

RNA が 複 製 さて今後紹介される予定なので、そちれ、更 に mRNA

らをお読み頂きたい。

７から合成され
図 4：ゲノム RNA（mRNA-1）からの蛋白合成：ge-RNA は 5’末端に巨大
ORF1a ど 1b を持ち、その間には pseudoknot(PN) が存在する。蛋白翻訳は、通常１a の終止コドンで終了するが、20 − 30％の確立で、PN 構
造のため frame-shift が起こり、1a 終止コドンが読まれず、引き続き１bの翻訳へと続き、1a + 1b 蛋白が出来上がる。これらの巨大蛋白は自らが持つプロテアーゼにより、16 種類の蛋白に解裂される。

12

LABIO 21 OCT. 2015

た 多 量 のN蛋
白 が ge-RNA と結合し、ヌクレ
オキャプシドあとがき
CoV 研究は、効率よくウイルスが増殖する培養細胞が見つからなかったこと、ゲノムが巨大であるたコロナウイルス

めreverse geneticsの開発が困難なことから、他のウイルスと比べ、分子生物学的な解析は遅れた。しかしながら、幸か不幸か、SARS-CoV の出現により、増殖の分子機構、病原性の解析など基礎的な研究はかな
り急速に進み、更に 2012 年に出現した MERS により、CoV 研究は一層盛んになった。幾つかの CoV では受容体が同定され、細胞侵入機構
についても明らかにされた。CoV の
多くは、ヒト、家畜、ペットなどに、
主に呼吸器系と消化器系の疾病を引き起気起こすが、その病原性発現機構はまだ不明な点が多い。今後これらの CoV の感染機構や病原性発現機構を明らかにしていくことは、
その予防、防御法の確立にとって不可欠である。
1.	Ksiazek TG et al. (2003) A novel
coronavirus associated with severe
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Microbiol. Mol. Biol. Rev. 69: 635-664
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4 is a functional receptor for the
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Nature 495:251-4
14.	田口文広、松山州徳 (2009) コロナウイル
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20.	Shirato K et al. (2011) Role of proteases
in the release of porcine epidemic
diarrhea virus from infected cells. J.
Virol. 85: 7872-80

時代の先端を目指す研究者へのサポート
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LABIO 21 OCT. 201513

中東呼吸器症候群（MERS）
コロナウイルスを探る

14

LABIO 21 OCT. 2015

国立感染症研究所室長

松山

ウイルス第三部

第四室

州徳

■はじめに

スでのみ実現されているのが現

中東呼吸器症候群（MERS）と重状である。MERS コロナウイルス症急性呼吸器症候群（SARS）の病による肺炎を発症した人は、他の原体は、動物に由来するコロナウ

肺炎ウイルスに感染した時と同様イルスである。MERS コロナウイに、対症的な治療を受けることにルスはヒトコブラクダを、SARSなる。

コロナウイルスはキクガシラコウ
モリを自然宿主として感染しており、種の壁を越えてヒトに感染す
ると重症肺炎を引き起こす。

感染源
これまでに MERS コロナウイ
ルスが検出された動物は、ヒトとコウモリとヒトコブラクダであMERS とはる。コウモリについては、サウジ

MERSコロナウイルスは、2012

アラビアのコウモリ（Taphozous

年にサウジアラビアで発見された

perforatus）から MERS コロナウ

重症の肺炎を引き起こす病原体でイルスと同一の遺伝子断片が検出（2015 年 9 月 9 日）まで
ある [1]。現在されているが [3]、コウモリとヒトに 1542 人の感染者が見つかり，その直接の接触は少なく、ヒトへのアラビのうち544人が死亡した [2]。

感染源であるとは考え難い。
一方、

ア半島の各都市で散発的に感染者

ヒトコブラクダについては、中東が見つかるが、病院内での医療関とアフリカの広範囲に棲息する大係者への感染も頻繁に確認されて多数の個体から MERS コロナウいる。症例の年齢は 0 歳から 94 歳

イルスに対する抗体が検出されてと幅広いが 50 歳前後で多く、男性いる [4]。それぞれの地域でヒトかの方が女性よりも多い。重症化す

ら見つかるウイルスと、ラクダかるのはほとんどが成人であり、年ら見つかるウイルスの遺伝子の特齢が高くなるほど死亡率が高い。

徴が一致することから、ラクダが重症化した症例の多くが併存症

感染源であることは疑いのない事（糖尿病、がん、慢性の心・肺・腎疾

実であるといえる。アメリカで行患など）を患っていたことも解っわれたヒトコブラクダへの感染実ている。
一方、15歳以下の感染者は

験では、ラクダは鼻風邪になり、
ウ

全体の2％程度であり、その多くはイルスが 35 日間にわたって鼻腔

不顕性感染か軽症である。

に存在することが確認された [5]。

今のところ MERS の治療薬やサウジアラビア人の抗体保有率調

ワクチンは無いが、これは特別な

査では、市中での抗体陽性率、つま

ことではない。数ある呼吸器ウイり感染した経歴のある人は 0.15%

ルスの中で今までに抗ウイルス薬

であるが、ラクダ食肉処理業者でやワクチンが開発された例はほとは 3.6% とかなり高い。また抗体陽んど無く、インフルエンザウイル

性者の平均年齢は 42 歳なのに対中東呼吸器症候群（MERS）

し、発症者と家庭内感染者の平均

邪を引き起こすだけの病原体であ

実際に動物個体にどの程度感染す

年齢は 55 歳であった。このことかる。SARS コロナウイルスも同様

るのかは解らないが、このウイル

ら、ウイルスはまずラクダ取り扱

で、コウモリでは取るに足らないスが日本に侵入した場合、万が一い業者に不顕性感染し、その家族病気であるが、ヒトに感染して重にもブタやウマに感染しないようの高齢者に感染することで重症肺症肺炎を引き起こすようになったに気をつけたほうが良さそうであ炎を引き起こし、さらに高齢者がと考えられる。人類は最近の 13 年

る。

病院に行くことにより院内感染をで少なくとも二度の動物由来コロ引き起こしているという感染経路

ナウイルスによる重症肺炎のアウモデルが考えられている [6]。

トブレイクを経験したわけであ

電子顕微鏡で観察できる形態

り、潜在的な脅威は自然界に少なか ら MERS と SARS を 区 別 す る

からず存在していると思われる。

ことはできない。典型的なコロナ

我々は、日本国内に棲息するヒ

一方、強い病原性のコロナウイル

ウイルスの形態であり、脂質二重トコブラクダが MERS コロナウ

スの発生が繰り返し見られる動物

膜のエンベロープに包まれた直イルスを保持している可能性を排もある。子ブタに下痢症を引き起径 100nm の楕円形で、エンベロー

除するために、全国の動物園と鳥こすコロナウイルス、ブタ伝染性

プ表面に王冠に似た突起を持つ

取砂丘のヒトコブラクダから検下痢症（PED）は、アジアで稀に発（図１）。プラス鎖の 1 本鎖 RNA を体を入手し、検査をおこなった。
鼻生するが、この 3 年ほどで南北ア

ゲノムに持ち、その大きさは 30kb

腔ぬぐい液と糞便にウイルス遺メリカ大陸とアジアで大流行し、と RNA ウイルスの中では最大サ伝子は検出されず、血清中にもウ

アメリカ合衆国では 700 万頭、日イズである。遺伝学的特徴からコイルスに対する抗体は見つから

本では 40 万頭もの子ブタが死亡

ロナウイルスはα、β、γ、δのグなかった [7]。日本国内のヒトコブしたといわれている。 現在も発ループに分けられるが、MERS とラクダの個体数は 30 頭程度であ生は続いており、完全に終息させ

SARS は同じβコロナウイルスにり、それぞれが小さい集団で飼育ることは容易ではない。

属している。

日本のヒトコブラクダ

MERS と SARS の違いされているため、ウイルスが伝播

コロナウイルスは通常、種の壁

MERS と SARS は重症の肺炎をする可能性は極めて低い。過去 5を超えて感染することはほとんど引き起こす点において同じであ年間にラクダの輸入実績は無く、無いにもかかわらず、MERS コロる。糖尿病や心臓病の基礎疾患を

MERS コロナウイルスが国内ラク

ナウイルスは多くの種類の動物にもつ人で重症化することや、子供

ダの中で維持されているとは考え感染する潜在性をもっている。こでは軽症であることも同じであ難い。

れまでに確認された感染可能な動る。またそれぞれのウイルスによ

物の細胞は、
ヒト、
サル、
ウマ、
ラク

く似たウイルスがコウモリから

ダ、
ヤギ、
ウサギ、
ブタ、
コウモリで

検出される点においても同じであり、他のコロナウイルスに例をある。
一方、病気の発生頻度や伝播

コロナウイルスについて
そ も そ も コ ロ ナ ウ イ ル ス は、
我々の身の回りに棲息するあらゆ

見ない宿主範囲の広さである[8,9]。

の様子は異なる。SARS は一人のる動物に蔓延しており、それぞれの動物に特有の種類が存在している。
多くの場合、それぞれの動物では軽症である。ヒトのコロナウイ
ルスは 4 種類
（229E、NL63、OC43、
HKU1）が知られているが、いずれも全世界的に蔓延している普通の風邪の病原体である。MERS コロ
ナウイルスもラクダの集団では風図１．MERS（左）及び SARS（右）コロナウイルスの電子顕微鏡写真（国立感染症研究所提供）
LABIO 21 OCT. 201515

コロナウイルスを探る

感染者から十数人に感染を広げかった。季節性インフルエンザがスが蔓延していることから、日本るスーパースプレッダーを介し数週間で世界中に広がることに比人の旅行者が感染して帰国する可て、持続的に人から人へ感染が広べると、MERS コロナウイルスの能性は十分に考えられる。厚生労

がったのに対し、MERS は時間を

伝播力は極めて弱いといえる。

働省は迅速に MERS の検査がおあけて別々の地域で散発的に感染者が見つかっている。人から人へ

こなえるように、日本国内の地方
WHO による調査

衛生研究所と政令指定都市の保健の感染も見られるが、家族や病院

9月9日から13日にかけて、
韓国所 72 箇所、および検疫所 16 箇所にでの濃厚接触による感染のみででは世界保健機関（WHO）による

PCR 検査セットを配布した。さらある。
院内感染の例では、1 人から調査がおこなわれ、感染拡大の原に感染症法を改正してMERSを「2

10 人以上に感染したこともある

因が報告された。1 つ目の指摘と

類感染症」
とし、
感染した人やそのが、市中においては肺炎患者からして、最初の感染者の発見が遅れ疑いのある人に対して入院措置や肺炎患者を連続的に生じさせるよ

たことが挙げられた。遅れた原因

就業規制をおこなえるようにし

うな感染は起こっていない。
また、は、医師の予備知識や検査対応のた。MERS 疑い例として検査され

SARS の 流 行 し た 期 間 は 2002 年

ルールが不十分であったためである患者は、「38 度以上の発熱と急の 1 月から翌年の 7 月ごろであり、る。最初の感染者は MERS と診断

性呼吸器症状に加え、14 日以内に短期間で 8,098 人に感染し、急速にされる前に 3 つの病院を渡り歩きアラビア半島及び周辺国に渡航しピークを迎えて消えていったのに38人に感染を広げたことがわかっ

た人」
である。
ＭＥＲＳ感染が疑わ

対し、MERSは1例目が確認されてている。2 つ目の指摘として、患者れる患者から検体が採取され、リから3年の間、
毎日のように少数の感が適切な診療を求めて次々と病院アルタイムＰＣＲによるウイルス

染者が見つかり続けている。
それぞを渡り歩く、「ドクターショッピン

遺伝子の検出がおこなわれる。

れのウイルスの特徴を表1に示す。

グ」の常態化が挙げられた。
１例目の感染者のみならず、今回 MERS

韓国での感染拡大

おわりに陽性が確定した人の中には病院を

今後、日本国内で MERS 感染者

2015 年 5 月 か ら 7 月 に か け て、渡り歩いた例が何人も確認されてが見つかる可能性は多分にあると韓国の病院で MERS コロナウイ

いる。
さらに３つ目の指摘として、思われる。
韓国の事例から、感染拡

ルスの感染拡大が見られたことは多くの家族や知り合いが緊急治療大の防止にはＭＥＲＳ感染者の早記憶に新しい。アラビア半島に旅

室にまでお見舞いに来ることが挙期発見と適切な隔離が大切であ行した 1 人の帰国者から 185 人にげられた。今回病院内で感染した

ることは明らかである。医療関係

感染が広がり、そのうち 36 人の死

人の 34％は家族や友人であった。

者と検査担当者の情報共有と迅亡が確認された。これまでにも世

他にも WHO の指摘には、病室の速な対応は当然のことであるが、界各国からの旅行者がアラビア半

空調の不備や、家族による付き添

加えて一般の人、特に中東からの島で感染し、帰国後に発症した例

い看護が挙げられている。このよ

帰国者にも協力をお願いしたい。

は報告されているが、それぞれのうな医療事情が病院内での感染拡

MERS を発症したかもしれないと国でヒトからヒトに感染した数は大を生み出す原因になったと考え思っても、すぐに病院へは行かず、多くても 3 人であり、韓国での 185

られる。

まずは保健所や検疫所に電話で相人 へ の 感 染 は、想 定 外 の 事 態 であった。韓国で MERS の感染拡大談し、指示に従って適切に行動し日本への侵入と検査体制ていただくことである。関係者がは病院の中だけであり、特に多く

今のところ MERS はアラビア情報を共有し、コミュニケートすの人に感染を広げたのは、3 人だ半島だけで地域流行している病気ることで、MERS のみならずあらけである。大多数の感染者は他人であるといえる。この病気が終息

ゆる感染症のリスクを抑え込むこに感染を広げていないし、市中にする気配は全く見られないことにとができるはずである。

ウイルスを広げた様子も見られな

加え、中東地域のラクダにウイル

16

LABIO 21 OCT. 2015

中東呼吸器症候群（MERS）

表１．ヒトに感染するコロナウイルスの特徴
MERS（中東呼吸器症候群）

SARS（重症急性呼吸器症候群） 229E, OC43, NL63, HKU1
（鼻風邪）

発生年

2012 年～現在（2015 年 8 月）

2002 年～ 2003 年

毎年

発生地域

アラビア半島とその周辺

中国広東省

人類に蔓延している

死亡者／感染者

495 ／ 1382

774 ／ 8098

不明／ 70 億？

感染者の年齢

0 ～ 94 歳 , 平均 50 歳

0 〜 100 歳 , 平均 41 歳

多くは５歳以下症状

重症：高熱、肺炎、腎炎、下痢

重症：高熱、肺炎、下痢

軽症：鼻風邪、
上気道炎

重症者の特徴糖尿病等の慢性疾患、高齢者

糖尿病等の慢性疾患、高齢者

通常は重症化しない

感染経路

咳、飛沫、接触

咳、
飛沫、
接触

咳、
飛沫、
接触

伝播の特徴

限定的な人から人への感染

持続的な人から人への感染

持続的な人から人への感染

潜伏期間

2 〜 14 日

1 〜 10 日

数日
（不明）

自然宿主

ヒトコブラクダ

キクガシラコウモリヒトヒト - ヒト感染

１人→１人以下（濃厚接触）

１人→数人（不特定多数）

１人→多数

参考文献
1.	Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer
TM, et al. 2012. Isolation of a novel
coronavirus from a man withpneumonia in Saudi Arabia. N. Engl. J.
Med. 367:1814–20.
2.	2012-2015 Case List of MoH/WHO Novel
Coronavirus MERS nCoV Announced
Cases - FluTrackers.
3.	Memish ZA, Mishra N, Olival KJ, et al.
2013. Middle East respiratory syndrome
coronavirus in bats, Saudi Arabia.
Emerg. Infect. Dis. 19:1819–23.
4.	Reusken CBEM, Messadi L, Feyisa A,

et al. 2014. Geographic distribution of
MERS coronavirus among dromedarycamels, Africa. Emerg. Infect. Dis.
20:1370–4.
5.	Adney DR, van Doremalen N, Brown
VR, et al. 2014. Replication and sheddingof MERS-CoV in upper respiratory tractof inoculated dromedary camels. Emerg.
Infect. Dis. 20:1999–2005.
6.	Müller MA et.al., Presence of Middle
East respiratory syndrome coronavirus
antibodies in Saudi Arabia: anationwide, cross-sectional, serologicalstudy. Lancet Infect Dis. 2015
Jun;15(6):629.

7.	Shirato K et.al., Middle East respiratory
syndrome coronavirus infection notfound in camels in Japan. Jpn J InfectDis. 2015;68(3):256-8.
8.	Barlan A, Zhao J, Sarkar MK, Li K,
et al. 2014. Receptor variation andsusceptibility to Middle East respiratory
syndrome coronavirus infection. J. Virol.
88:4953–61.
9.	Chan JF-W, Chan K-H, Choi GKY, et al. 2013. Differential Cell Line
Susceptibility to the Emerging Novel
Human Betacoronavirus 2c EMC/2012:
Implications for Disease Pathogenesis
and Clinical Manifestation. J. Infect. Dis.

LABIO 21 OCT. 2015

17

ARRIVEガイドライン―動物実験の再現性向上のために―順天堂大学大学院
准教授

久原

プロローグ

久和

アトピー疾患研究センター孝俊

東京大学大学院教授

医学研究科

農学生命科学研究科

実験動物学研究室

茂

なわち、科学者たちが自分たちの（2014年）6月5日、半年に1回開Nature 誌（2013 年 8 月 1 日 号 ）研究結果を第三者機関に実証して催される諮問委員会において、次において、「医学生物学論文の70%もらうことを希望するか否かを検のように語った。
「およそ40名の以上が再現できない」という衝撃討し始めたのである。

編集者たちが、各誌に発表された的なニュース記事が掲載された：

2012年、NIHは2回 の ワ ー ク

論文の再現性を保証するための責

医学生物学において、少なくともショップを開催し、研究結果の再務に関する基本的条項に合意しひとつだけ再現性のある事実があ

現性の問題に関する分析をおこた」と。しかしCollinsは、それらる――実験結果を再現することがなった。そして2012年10月、NIHの条項の内容については詳述しなできない研究が連綿としておこなの幹部たちは、動物実験がかかわかったし、またそれらの文書の配われているという事実である 1）。

る研究費申請や論文発表に際して布もおこなわなかった。Science誌

ドイツの製薬企業バイエル社がは、さらに厳しい基準を設けるこの代表者は、それらの原則はまだ2011年におこなった内部調査によとが必要であることを提唱した。

素案であると考えられるというると、67のプロジェクトの約2/3

その基準においては、少なくとも、理由により、その内容についてはにおいて、関連する前臨床試験の動物がどのように無作為化された

公表しなかった。

正当性を確認することができな

か、実験処置は盲検化されたか、Collinsは、各誌の編集者たちがかった。2012年には、米国の製薬

1群匹数をどのように決定したか、それぞれの科学雑誌において、過企業アムジェン社の科学者たちは、

そしてデータ処理はどのようにお去に発表された論文の再現性に関

がんに関する53編の重要な論文のこなったか等について記載すべきする調査記事を掲載することに関実験結果のうち、89%は再現するであることが提唱されている。

して協議をしたと述べた。さらに
多くの科学雑誌においても同様なことができなかったと報告した。
研究資金提供機関である米国国

さらに、2014年6月6日付“The改善を進めることによって、科学

立保健研究所（NIH）は、たとえChronicle of Higher Education”に研究の信頼性はさらに向上するでば臨床研究へとつながるような基

小さな、しかし興味深い記事が掲あろうとつけ加えた。

礎研究に関しては、研究費を提供載された 2）。

科学実験の再現性の問題は、いする前に実証実験を要請すること

NIHは、主要な科学雑誌（Nature

まに始まったことではない。よくを検討している。NIHのこのよう誌やScience誌を含む）の編集者

知られている例として、2005年

なトップダウン方式の改革に対しを招集し、研究の再現性に関するにスタンフォード大学内科学教授て、ある企業は、ボトムアップ方

一連のガイドラインに署名をさせのJohn P. A. Ioannidisは、PLOS

式の改革をとろうとしている。すた。NIH所長Francis S. Collinsは、Medicine誌に科学論文の分析結18

LABIO 21 OCT. 2015

果を発表し、実験結果には誤り

そしてこの問題は、とくに動物実

実験動物関係者に「ARRIVEガイが多いことを指摘した 3）。Collins

験において顕著である」。このこドライン」の内容を周知すること

およびNIH副所長のLawrence A.

とは、人間の安全性や費用に大きが肝要であると考えられる。以下、

Tabakは、2014年1月、Nature 誌

な影響を及ぼす。

簡単に「ARRIVEガイドライン」

において、医学生物学研究の分野

NIH諮問委員会委員のひとりでにおける実験の再現性を保証するあるエール大学内科学教授Harlan

システムは複雑であり、適正に機

M. Krumholzは、「実験結果を再

過去10年のあいだに、医学生物

能していないので、改善をする必

現することができないことは、か学関連の論文の発表のしかたが不要があると記載した 4）。

ならずしも、当該科学者/実験者

適切であることがさまざまな分野

今回の科学雑誌の編集者たちとが不正をしたことを意味するもの

において指摘されてきた。このこの協議は、NIHが資金を提供するではない。しかしNIHは、このとは、かならずしも臨床研究分野

研究の質を向上させ、かつ研究費再現性の問題を改善するために努にかぎられたことではない。実験の提供を公平に実施するために力をしなければならない立場にあ方法を適切に論文に記載しないこ

NIHがおこなっているいくつかのる」と述べた。

とによって、科学的、倫理的、あるいは経済的に大きな損失が生じ活動のうちのひとつにすぎない、とCollinsは諮問委員会で述べた。

のことを紹介したい。

ARRIVE ガイドライン

る。このことは、とくに動物実験

科学雑誌編集者たちとの協議は、

上記「医学生物学論文の70%以

ひきつづき開催される予定であり、上が再現できない」ということ

英 国 の「3 R s 研 究 セ ン タ ー」

今後は製薬企業の代表者も参加すに関して、最近は欧米において、（N a t i o n a l C e n t r e f o r t h e

ることになっている。NIHの担当「ARRIVE（Animals in Research:

Replacement, Refinement and者たちは、科学研究の再現性を向Reporting In Vivo Experiments）

Reduction of Animals in Research:

上させるための方策について、製

ガイドライン」5）のことがしばし

NC3Rs）の調査によると、無作為薬企業からも意見を求める意向でば 話 題 に な っ て お り、2014年10に抽出した271編の論文のうち、あり、また製薬企業が望まない結月に米国テキサス州サンアントニ

研究の目的、使用動物匹数、動物果が得られたときにも、それらのオにて開催された第65回米国実の性質（たとえば、種、系統、性結果を製薬企業が透明性をもって

験動物学会（AALAS）大会にお別、齢、体重等）などを記載した公表すべきであることを強調していてもしばしば話題となった。

論文は、わずか59%であったといいる。さらに、NIHの研究者たち

翻って、わが国においては、一部う 6）。さらに、大部分の論文におに対しても、論文の数よりも質がの人たちは「ARRIVEガイドライ

いて、動物を無作為に抽出（群分重要であることを強調した。

ン」のことをよく知っているもの

け）したこと（「無作為化」）、ま

NIHにおけるこのような動きの、一般的には（わが国の）動物

たはブラインドで実験を実施したは、現在の科学研究における過熱

実験/実験動物関係者のなかには、

こと（
「盲検化」
）が明記されてい競争への対抗策として執られたも「ARRIVEガイドライン」のことなかった（87%または86%の論文のである。Collinsは言う、「そのをよく知らない人たちも少なくなにおいて、それぞれ「無作為化」

ような過熱競争のもとでは、科学

いのではないだろうか。
「ARRIVE

または「盲検化」について明記さ者および科学雑誌編集者ともに論ガイドライン」をすべてそのまま、れていなかった）。統計学的処理

文の発表を急ぐあまり、論文の正

わが国の論文投稿システムなどにについて適切に記載していた論文

確性や完璧性の保証が充分になさとり入れる必要があるか否かは別

はわずか70%であった。

れなくなるのではないだろうか。

としても、まずわが国の動物実験/において顕著である。

査 読 者 に よ る 精 査（ ピ ア レ
LABIO 21 OCT. 201519ビュー）によって、これまで論文のいということである。すなわち、ンの日本語版が掲載されることで質が保たれてきた。したがって、科

本チェックリストの項目のなかにあろう。本稿に掲載されている

学界は論文のなかに必要な情報がすは、かならずしもすべての研究に

ARRIVEガイドライン（表1）にべて含まれていることを保証しなけ

あてはまらないものもあるというは、今後、若干の修正が施される

ればならない。しかし、どのようにことを理解しておかなければならかもしれない。まずは、わが国のしてそのような必要な情報をすべてない。また、ARRIVEガイドライ

関係者がARRIVEガイドラインを論文に記載するシステムを確立するンを適用することによって、科学読んで、どのようなかたちで、わかが大きな課題である。

の自由な創造性が抑圧されるようが国の論文投稿システムなどにとなことがあってはならない。

り入れるべきかを真摯に検討して論文のなかにどのような情報を記載すべきかということに関するいただきたい。生命や生物は、本

ガイドラインは、研究者（論文執

エピローグ

質的に個体差（バラツキ）を内包

筆者）や査読者が論文を書いたり

ARRIVEガイドラインは、下記している。だからこそ、われわれ査読をしたりする際に大いに役立

URLにて閲覧することができる。

科学者は、医学生物学研究の再現つことが示されている。過去10年

https://www.nc3rs.org.uk/

性をできるかぎり向上させるためのあいだに、そのようなガイドラ

arrive-guidelinesに、最善の努力を怠ってはならな

インがいくつか作成されてきた。

こ の ウ ェ ブ サ イ ト を 見 る と、

現在のところ、医学生物学関連

ARRIVEガイドラインの中国語の学術雑誌のなかで、動物実験に版、イタリア語版、ポルトガル語

文献

関連してどのような情報を記載す

版、スペイン語版も掲載されていべきかについてガイドラインを明る。筆者らは、まずARRIVEガイ

確に示している雑誌は少ない。たドラインのことをわが国の関係者

とえば、調査をした271編の論文に周知することが肝要であると考において、使用動物匹数を記載えた。そこで、本年（2015年）１

した論文はわずか4%であった。

月、NC3Rsの科学部長（Science

そのような背景のなかにおいて、Manager）であるKatie Lidster博1. M. Wadman: Nature 500, 14‒16, 2013.
2.	P. Basken: The Chronicle of Higher
Education, 6 June, 2014.
3.	J. P. A. Ioannidis: PLOS Medicine 2(8):e124. doi:10.1371/journal.pmed.0020124,
2005.
4.	F. S. Collins et al.: Nature 505, 612‒613,
2014.
5.	C. Kilkenny et al.: PLoS Biol 8(6):e1000412. doi:10.1371/journal.
pbio.1000412, 2010.
6.	C. Kilkenny et al.: PLoS ONE 4(11): e7824.
doi:10.1371/journal.pone.0007824, 2009.

2010年、ARRIVEガイドラインが士にARRIVEガイドラインの日本作成された。ARRIVEガイドライ

語版をNC3Rsのウェブサイトに

ンには、20項目にわたるチェック

掲載することを提案したところ、リストが掲載されている（表1）。

ただちに、「それは、すばらしい動物を使用した研究に関する論文

アイデアです。日本語版ARRIVEには、これら20項目の情報を記載

ガイドラインは、きわめて有益なすべきである。

ものとなることでしょう」という

ここで、注意しなければならな返信をいただいた。われわれが作いことがある。それは、ARRIVE成した日本語版ARRIVEガイド

ガイドラインは、柔軟性をもっライン（表1）は、現在、客観的て、広範囲な研究領域および実験な第三者によるチェックを受けてプロトコールの報告に対応するべい る。 近 い 将 来、NC3Rsの ウ ェ

きものであり、絶対的規範ではな

ブサイトにARRIVEガイドライ

20

LABIO 21 OCT. 2015

いのである。

表 1. NC3Rs ARRIVE ガイドライン（動物実験：In Vivo 実験の報告）
項目 推 奨標題

1

論文の内容をできるかぎり正確かつ簡潔に記載すること。

要旨

2

背景、
研究の目的
（使用した動物種および系統の詳細を含む）、
主たる方法、
主要な知見、
ならびに研究の結論を正確に要約
すること。

背景

3

a.	研究の動機および状況が理解できるように、十分な科学的背景（先行研究に関連する参考文献を含む）
を含めること、
かつ実験の方法および実験の論理的根拠を説明すること。
b.	使用する動物種および動物モデルがなぜ、どのようにして科学的目的を達成することができるのか、また必要に応じて、
当該研究とヒトとの関連について説明すること。

目的

4

当該研究の主目的および副次的目的、ならびに検証しようとする仮説について明確に記載すること。

5

当該研究にかかわる、倫理的審査に関する許可の種類、関連する免許（例：動物（科学実験）
法 1986）、および動物のケアと使用に関する国または機関のガイドラインを明示すること。

6

それぞれの実験について、次の項目を含む研究計画の詳細を簡潔に記載すること。
a.	実験群および対照群の数b.	動物に処置を割り振る際（例：無作為な群分け）
および結果を評価する際（例：盲検を実施した場合は、誰がいつ盲検を実施したか）に執られた、
主観的な先入観による影響を最小限にするための措置c.	実験単位（例：1 匹の動物、
1 群の動物、または 1 ケージ内のすべての動物）。
どのようにして複雑な研究計画を実施したかを示すためには、
時系列表またはフローチャートが有用であろう。

7

実験および実験群（対照を含む）に関して、実施したすべての処置について正確かつ詳細に記載すること。
たとえば、a.	どのように（例：薬剤の処方と用量、投与の部位と経路、使用した麻酔薬および鎮痛薬（薬物の効果を確認する方法を
含む）
、
外科処置、
安楽死法）
。使用した特別な機器の詳細情報（供給業者を含む）
を記載すること。
b.	いつ（例：時刻）c.	どこで（例：ホームケージ、
実験室、
水迷路）
d.	なぜ（例：使用した麻酔薬、投与経路、薬剤の用量などを選択した根拠）

8a.	使用した動物の詳細情報
（種、
系統、
性別、
発育段階
（例：齢の平均値または中央値および齢の幅）、
および体重（例：体重の平均値または中央値および体重の幅）を含む）を記載すること。
b.	関連情報を記載すること。
たとえば、動物の供給元、
国際的系統名、
遺伝子改変の状態（例：ノックアウトまたはトランス
ジェニック）、
遺伝子型、
健康および免疫状態、投薬を受けていないことまたは 実験に使われていないこと、以前に行われた処置等。

住居および飼養9

次の項目に関する詳細情報を記載すること。
a.	住居（施設のタイプ：例：特定病原体フリー（SPF）；ケージまたは住居のタイプ；床敷の材料；同一ケージ内の動物数；
魚類用水槽の形状および材質等）
b.	飼養条件（例：繁殖プログラム、
明暗サイクル、温度、魚類のための水質等、飼料のタイプ、
給餌・給水方法、
環境エンリッチ
メント）c.	実験前、
実験中、
または実験後に実施された、福祉に関連する評価および介入

サンプルサイズ10a.	実験において使用した動物の総数、および実験群における動物の数を明確に記載すること。
b.	サンプルサイズを算出するための詳細情報を含め、どのようにして動物数を決定したか説明すること。
c.	該当する場合は、実験を何回に分けて実施したか明示すること。

実験群への動物の振り分け

11a.	どのようにして動物を実験群に振り分けたか詳細に記載すること（該当する場合は、無作為な群分けまたは群のマッチングを含む）。
b.	異なる実験群の動物の処置や評価を実施した順序を記載すること。

実験の帰結

12

評価した主たる実験の帰結および副次的な実験の帰結（例：細胞死、分子マーカー、行動の変化）を明確に示すこと。

統計学的方法13a.	解析に利用した統計学的方法を詳細に記載すること。
b.	統計処理したデータセットに関して、解析単位を明確に記載すること（例：1 匹の動物、
1 群の動物、
1 個の神経細胞）。
c.	データが統計学的手法の前提を満たしているか否かを評価するために利用した方法を記載すること。

基本データ

14

実験群に関して、処置または実験の前の、関連する動物の特性および健康状態を報告すること（例：体重、
微生物学的状態、
ならびに投薬を受けていないことまたは実験に使われていないこと）。
（これらの情報は、
多くの場合、表にすることができる。
）

解析した数

15

a.	解析に使用した各群における動物の数を報告すること。
絶対数を報告すること。
（例：10/20；50% は不可。
）
b.	解析に含まれていない動物またはデータが存在する場合には、その理由を説明すること。

結果および評価16実施した解析の結果を精度とともに報告すること（例：標準誤差または信頼区間）
。

有害な事象

17

a.	重要な有害事象について詳細に記載すること。
b.	有害事象を減少させるためになされた実験プロトコールの修正について記載すること。

解釈／
科学的含意

18

a.	研究の目的および仮説、最新の理論ならびに関連する研究成果（文献）を考慮に入れながら結果を解釈すること。
b.	研究の限界（可能性のある先入観の原因、動物モデルの限界、および結果に関連する不正確さを含む）
について意見を記述すること。
c.	研究における動物を用いない代替法への置換、動物に対する苦痛の軽減、もしくは動物数の削減
（3Rs）
に関して、
当該実験方法または実験結果の意味するところについて記載すること。

一般化の可能性／
外挿

19

ヒトとの関連性を含めて、当該研究の知見を他の動物種または他の器官・器官系に外挿することができる可能性があるか否か、およびどのようにして外挿することができるかについて意見を記述すること。

資金調達

20

当該研究におけるすべての資金源（助成金番号を含む）
を列挙し、すべての資金提供者の役割を記載すること。

緒言

方法
倫理的陳述

研究計画

実験処置

実験動物

結果

考察

LABIO 21 OCT. 2015

21

特別寄稿

日動協 と 私元公益社団法人日本実験動物協会

参与

関

武浩

そもそも私が勤めていた会社

その当時の事務局長は宮本伸昭

一方、事務所は日本実験動物協（日本農産工業）が社団法人日本常務理事であり、就任してから4同組合から賃借しているのですが、

実験動物協会（日動協）の会員か月たったばかりの時期のようで個人用住宅を事務所用に改修したであったことから日動協というした。宮本常務理事も事務室が狭もので、事務室と会議室は別の部

名前は知っておりました。平成

い、設備が不十分と思われていた屋になっておりました。会議室は8年（1996）の 後 楽 園 会 館 で 開 催のでしょうか、私を待っていたか

狭くその上コピー機、印刷機も置された日動協の総会には代表権行の如く事務所の改修をしたい、パ

いてありましたので日常事務にお使者の代理として出席した記憶がソコンについて改善したいなどのいてコピーをとるのも面倒な状態あります。そのときは私が日動協

相談がありました。私は未だ臨時でした。このような状況から、洋で働くことになるとは思っても見雇いであり日動協に慣れていない室と和室の仕切り壁を取り払い、なかったことでした。日動協事務にもかかわらず、私が担当するの

床、壁、天井のリフォームを行う

局の仕事をしてみないかと誘わが当然のような雰囲気で取り組みこととなりました。それに先立ちれたのは、平成15年の10月であが始まりました。そのため、サー

壁際、会議机の下に置いてある書

り、結局日動協でお世話になったバを管理している社団法人中央畜類、小冊子等を整理し、不要なも期間は11年8か月となりました。

産会（中畜）にも状況を伺いに同のは捨てました。この選別等によ

当初の面接での印象は場所が狭い行しました。日動協のパソコンはり日動協のこれまでの流れが少しこと、事務所の人員が少ないこと、

平成9年に情報提供拠点整備事業

判ってきました。事務所の改造はまたパソコン等事務設備が充実しの助成を得て中畜のネットワーク

平成16年2月の祭日、週末の3日間ていないことでした。また、前任（LIN）に参加し、インターネット

で行い、その工事に立会いました

者の神林さんは3月末までは勤めのアクセス権を得たものであり、が、工事中は事務所内に居場所がるとのことであり、私の勤め始め

パソコンは2台設置されているもなく、工事のチェックも必要であは3月ごろからと思っていましたのの、インターネット接続は1台ることから遠くには行けず、寒いが、11月4日から来て欲しいと言のみでした。既に、民間企業では思いをしたことを思い出します。

われたことには正直驚きました。

ネット社会への対応が必須とさ

その後、ファクシミリをロール

3月末までは引き継ぎということ

れ、パソコンなしの事務業務は考式からコピー紙使用機種への変もあったのでしょうか、机もなく、えられませんでしたので、早急に更、電話回線を1回線から2回線

日本実験動物技術者協会関東支部

パソコンの増設、更新並びに事務に変更等事務所機能を充実させまの机を借りるかまたは隣の部屋の所内ＬＡＮの構築を行い、事務のした。こられパソコン等の整備

会議室（元和室）の机を利用する

効率化に取り組みました。私は、される前は日動協教育セミナー

かの状況でした。このような状況、

日動協の仕組みが判らず、どのよフォーラムの案内等は文書が主体雰囲気でいつまで続けられるかとうに取り組めばよいかを相談しなであり、セミナーの場合、会員、の思いもありました。

がら進めたものでした。

賛助会員、実験動物1級・2級技術

22

LABIO 21 OCT. 2015

者向け文書は約5,000通におよび、くの業務を担って行けるのはこの名の執筆者に原稿、校正依頼等を費用もさることながら発信業務もシステムと各専門委員の先生方や行ってきました。その方々は延べ大変なものでした。前任者はパソ指導員の方々等の協力よるもので数百名になると思いますが、今かコンもなくこのような業務をよくす。すなわち、日動協は人と人とら考えると非常に協力的な方が多こなして来たものと思いました。

の繋がりで事業を推進してきていく、多くの方々の協力があって日動協の組織には感心いたしま

るということです。理事・監事18

LABIO 21が発行されてきたものした。総会、理事会、運営会議が名、専門委員約60名（理事等はと思います。また、企画会議、割あり、会社等ではその下に部、課

重複）、教育・認定関係における付編集会議の終わった後は毎回となどがあるのですが、日動協では技術指導員約230名であり、これ言っていいほど、有志により懇親各専門委員会が設置され、その任らの方々には何らかの形で協力を会を行っておりました。特に、割務は各分野の専門的事項についてして頂いています。教育・認定

付会議の後の懇親会は次回の企画

調査、報告、遂行することを任務

制度における、実験動物技術者資に留まらず実験動物業界の裏話なとしております。事務局も提言い

格認定試験の試験方式の変更（各ど、LABIO 21の紙面にはそのまたしますが、各専門委員会等で企地における学科試験の実施等）、

ま掲載できないような話を毎回お画、提言された業務を共に遂行す

1級試験における大学特例制度の伺いすることができました。それはるという体制であり、非常に弾力実施、高度技術者研修（モルモッ

本当に楽しいひとときでした。これ

的かつ柔軟的に運用されておりま

ト、ウサギ、ブタ）の開催、各種らの話は録音し、何らかの形で後世す。例えば、平成15年度の組織で実習テキストの作成等は教育・認に残したいと言っていたのですが、は専門委員会として、「生産利用定委員会の委員および技術指導員

これだけは実現させることができず

技術開発小委員会」、「教科書改訂の方々がいて成し得たことです。

残念に思います。

小委員会」がありましたが、平成

これら制度の改革において、委員

11年8か月間は日動協20周年記

16年度ではこの二つの小委員会は会で企画が提案されて、事務局で念行事の準備等に始まり、今回の役目を終えたとしてなくし、新たできるかどうか問われた場合、私30周年記念式典を終えて役目を終に「実験動物福祉・調査評価委員

はまず実行することを前提にしてえたということで大きな感慨を覚会」、「20周年記念行事準備委員会」

取り組みました。私も教育・認定

えます。この間、名刺、メールア

および「インストラクターＷＧ委の制度改革等において、その一員

ドレス、住所録などを見ますと約員会」を発足させております。

として加えて頂いたことに喜びを

1,000名の方々とやり取りがあっ感じています。

たと思われます。30周年記念式典

日動協の業務内容は現在、実験
動物福祉調査・評価、実験動物利

また、LABIO 21の作成、20周

ではそのうちの120名の方々にお用計画審査、生産対策、モニタリ

年記念誌、30周年記念誌の作成

会いできたことは望外の喜びでし

ング技術、請負・派遣対策、情報は情報委員会（元情報専門委員

た。そして、在職中に皆様方とお（LABIO 21）、情報開示、教育・会）の担当ですが、私はLABIO 21

会いできたことそしてお教えいた

認定と多岐にわたりますが、何れのNo.16から事務局の一員としてだいた数々のことなどは私の大切も各関係の専門家が委員として携

企画・編集に携わらせて頂きまな財産となりました。紙面を借りわり、企画・提言・業務の遂行をした。今回、日動協を離れるまて御礼申し上げます。

して頂いております。事務局の人でNO.61までの企画から発送まで員が少ないながらも、日動協が多関わりましたが、各号とも10数
LABIO 21 OCT. 2015

23

私の

フグ毒テトロドトキシンの体内動態解析：
トラフグを用いた毒化モデル実験

研究東京海洋大学

海洋科学部

食品生産科学科教授
県立広島大学

生命環境学部
助教

はじめにを楽しむことができる。

長島

裕二

環境科学科

松本

拓也

用いた毒化モデル実験の一部を紹

フグは無形文化遺産に登録されフグの毒化機構はいまだ謎

介する。
なお、
フグ毒に関する図書

た「和食」のシンボルで、芸術的なに 包 ま れ た 部 分 が 多 い。フ グや総説が多数出版されているの

薄作りのフグ刺し、体の芯まで温毒の本体はテトロドトキシン

で、興味のある方は参考にしていまるフグ鍋、魚とは思えない食感（tetrodotoxin、TTX）
（図1）
で、
フグ

ただきたい 2-8）。

の唐揚げ、
さらに、
皮から抽出したは TTX を自ら産生するのではな

コラーゲン（ゼラチン）
豊富な煮凝

く、主に餌を介して体内に取り込り、
熱燗のひれ酒、極めつけは西施

み、
高濃度のTTXを肝臓や卵巣なトラフグは完全養殖（親魚から乳と言われる白子焼きと、フグはど特定の組織に蓄積する 2、3）。
今の卵を採り、人工授精させて孵化し日本の食と食文化を語るには欠ところ、自然界におけるTTXの第た仔魚を飼育して、性成熟した成かすことのできない食材である。

一次生産者は海洋細菌と考えられ

魚から産卵
（採卵）
）できる数少なその一方で、
古くから「フグは喰いており、これを起点とした食物連

い魚種である。
このため、
人工的に

たし、
命は惜しし」と言われるよう鎖によってTTXは生物濃縮され、孵化させ、TTX との接触を絶ったに、毒魚としても有名である。
現在

フグが毒化すると推測されている条件下で飼育すると、TTX をもたでも毎年フグ中毒が起こり、悲し（図 2）。しかし、フグ毒は何を原料ない無毒のトラフグが作出されいことに死者も出ている１）。

にしてどのように作られるのか？

る。
この無毒トラフグに TTX を含

わが国の食の安全確保を担う食フグはどうやって毒をもつようにむ餌あるいは TTX を含まない餌品衛生法に従えば、フグは毒をもなるのか？そもそもフグはいったを与えると、前者は毒化されて主つため原則食用禁止である。しかい何のために毒をもつのか？といし、日本では古くから食経験があう根本的な疑問についてはっきりり、フグを安全に食するための除とした答えがないのが現状で、多毒技術が確立されており、行政にくの研究者がフグの毒化機構を明

おいては厚生労働省が食用できらかにしようと精力的に研究を進るフグの漁獲海域、
種類、
部位を定

めている。
本稿では、
筆者らが行っ

め、その上で各地方自治体がフグてきたトラフグを実験動物としての取り扱い者ならびに施設に資格O−ー

図 1 テトロドトキシンの構造

テトロドトキシンを与え、厳重な安全確保の対策がフグ体表や腸内への寄生、共生とられているので、例外的に食用が許可されている。このことを知

フグの毒化モデル

海洋細菌

らずに素人判断での調理や注意を小型動物プランクトン
フグ科魚類

怠ったときに中毒事故が起こる。
上述のフグのフルコースは専門店に出向かないと味わうことはむず

海水中への分布
プランクトンなどへの吸着・凝集

ヒモムシ

ヤムシ
小型巻貝

かしいが、有毒な部位を取り除き

ツムギハゼ
ヒラムシ

安全に加工されたフグ刺しやフグ

ヒョウモンダコ

鍋材料はデパ地下、スーパーマー
ケット、通販などで販売されているので、家庭でも安心してフグ食
24

LABIO 21 OCT. 2015

ヒトデ類

海底堆積物・泥土への蓄積

オウギガニ科毒ガニ

図 2 フグの推定毒化経路（文献 4 から転載）

ボウシュウボラ等の大型肉食性巻貝TTX は速やかに吸収されることとして肝臓に TTX を蓄積したが、300 分間の観察終了後に肝臓を後者は無毒のままであった 9-11）。

取り出して TTX 量を測定したと同様にして、一般魚のイシダイ、マ

ころ、投与量の約 60％が肝臓に検

次に、TTX 投与量を 0.50 およ

アジ、マダイにTTX含有の餌を与出され、血管内に投与したTTXのび 1.00mg TTX/kg 体 重 に 増 加

えてもTTXを蓄積しなかった5、12）。

過半が 300 分後には肝臓に移行しし て も、最 大 血 中 濃 度 は そ れ ぞ

こ れ ら の 結 果 か ら、ト ラ フ グ はていることが確認された。
また、
肝

れ0.45 ±0.06ng TTX/µlお よ び

元来 TTX をもたず、外部からの臓のTTX蓄積量はTTX投与量と0 . 5 3 ± 0.11ng TTX/µl となり、TTX 摂取によって毒化すること相関していたことから、投与した0.25mg TTX/kg体重のときとほが明らかになった。
そして、
フグは

TTX 量
（0.25 ～ 0.75mg TTX/kg

とんど変わらなかったが、最大血他の魚にはない毒化の特別な働き体重）では、肝臓への TTX 蓄積は中濃度到達時間は投与 30 分後かがあることが示唆された。

飽和しておらず、トラフグ肝臓のら 150 分 後 に 大 き く シ フ ト し た

高いTTX蓄積能がうかがえた。

（図 4）。消化管内に投与した TTXTTXがフグに対して外来性異物がわかった 13）（図 4）。

であるなら、フグはどのようにし

紙面の都合上、結論しか記載しがどの程度吸収されて循環血液にてTTXを体内に取り込み、肝臓なないが、トラフグ肝門脈に TTX到達したのかを“バイオアベイラ

ど特定の組織に蓄積するのだろう（0.25 ～ 0.75mg TTX/kg 体重）をビリティー”（ 生物学的利用能）でか？著者らは、TTXの体内動態を投与したときの全身クリアランス

評価できる。これは静脈投与を 1

定量的に評価するため、薬剤の挙動は約2000µl/min/kg体重、
平均滞留（100％）
として、消化管内に投与さや体内分布を速度論的に評価する

時間は約130 min、定常状態の分布れた薬物のうち全身循環血に到達

薬物動態解析法を導入し、麻酔下の容積は約 240ml/kg 体重と見積もした割合を表す。
0.25mg TTX/kg

養殖トラフグにTTXを投与して、られ、投与したTTX量の間に有意

体重投与のときのバイオアベイラ

同一個体から経時的に採血するinな差はみられなかった（p＞ 0.05）。

ビリティーは62％と見積もられ、
0 . 50mg TTX/kg 体重では84%、

vivo実験モデルを構築した。
TTX の消化管内投与
TTX の血管内投与

1.00mg TTX/kg 体重では42％とフグが餌を介して毒化するのなった。
このことから、
トラフグ消最初の試みとして、TTX の血管であれば、経口的に摂取した TTX

化管はTTXを効率的に吸収するも内投与実験を行った。
トラフグ（体は消化管で吸収される。そこで、のの、TTX吸収には飽和性があるこ

重約1kg）の肝門脈にTTX（0.25 ～TTX の消化管投与実験を行った。

とが明らかになった。
また、消化管

0.75mg TTX/kg 体重）
を急速単回

トラフグ
（ 体 重 約 1kg）の 消 化 管内に投与されたTTXの半分は投与投与すると、血中 TTX 濃度は投に TTX（0.25mg TTX/kg 体重）を

300 分後に肝臓から検出された。
す

与直後が最も高く、30 分以内に急急速単回投与すると、投与 3 分後

なわち、
トラフグはTTXを消化管激に低下した後、緩やかに減少し、に血中から TTX が検出され、投で効率よく吸収し、血液で運搬し、300 分後には投与直後の 1/100 程

与 30 分後に血中 TTX 濃度は最大

比較的短時間で肝臓に移行させる

度にまで低下した 13）
（図 3）
。血中

（0.46 ± 0.10ng TTX/µl）となり、ことをin vivoモデル実験で定量的

TTX 濃度を対数プロットするとその後減少し、トラフグ消化管でに評価することができた。

グラフは曲線になり、投与後初期に急速に TTX 濃度が減少する“分分布相“消失相”が認められた。
このことから、トラフグでは TTX 投与直後から血液と速い分布平衡をとる組織と、分布平衡になるのに時間の消失相

血中TTX濃度 (ng/ L)

布相”と、
その後緩やかに減少する

かかる組織があることが示唆された。投与 TTX 量を増加させると、血中 TTX 濃度は投与した TTX 量に依存して上昇することも明らかになった。

図 3 テトロドトキシン肝門脈単回投与時の血中テトロドトキシン濃度の経時変化
データは平均値±標準誤差（ｎ＝ 3）で示す。
（文献 4 から転載）

図 4 テトロドトキシン消化管内単回投与時の血中テトロドトキシン濃度の経時変化
データは平均値±標準誤差（ｎ＝3）で示す。
（文献 4 から転載）
LABIO 21 OCT. 2015

25

私の研究
TTX の組織間分布

蓄積し続けることは、給餌飼育実

0.10µg TTX/g を最高値として減

フグでは肝臓以外の組織にも毒験で実証され、一度体内に蓄積さ少傾向を示した。反対に、胆汁のが分布しており、過去の給餌飼育れた TTX は、TTX の投与を中止

TTX 濃度は投与 1 ～ 8 時間後まによる毒化実験でも、肝臓以外の内しても長期間体内に保持されるで直線的に増加し、投与 8 時間後臓、生殖巣、皮にTTXが蓄積するこ

15）。このことから、トラフグでは、に 0.39 ± 0.05µg TTX/ml に 達 しとが報告されている 9-11）。そこで、TTX の排出は起こりにくいと考た。そして、投与 24 時間後まで高フグに投与されたTTXが組織間にえられる。しかし、トラフグ幼魚

いレベルを維持しており（図 6B）、

どのように分布するのかを調べる（平均体重 99.5g）にトリチウムラ

トラフグ肝臓の TTX は一部胆汁ため、トラフグ（体重870 ～ 1120g）

ベルした TTX（0.25mg 相当）を腹へ排出されることを証明した。

の肝静脈にTTX（0.25mg TTX/

腔内投与した実験では、投与 1 時

トラフグ成魚では、投与されたkg体重）を単回投与し、血中および間後の TTX 濃度は消化管、腹側のTTX のほとんどが肝臓に蓄積し、組織中のTTX濃度を測定した 14）

皮、
肝臓で高かったが、6 日後では皮にはほとんど分布しないので、（図5）。
この実験では、前述の実験と胆嚢の TTX 濃度が最も高く、
皮全

TTX は肝臓から胆汁へ排出されは異なり、サンプリングした個体か体に最も多くの TTX が蓄積されないのだろうか？しかし、天然トら各組織を摘出するため、サンプリていた 16）。この結果は、トラフグ

ラフグの成魚は胆嚢（胆汁）も有毒

ング時間で個体は異なる。

幼魚では肝臓ではなく皮に TTXであることから、胆汁への TTX の

血中 TTX 濃度は経時的に減少を蓄積することを見出したもの

移行は起こっているものと推測さし、腎臓および脾臓の TTX 濃度はで、トラフグの幼魚と成魚で TTXれる。
この点については、
今後検討

血中 TTX 濃度に並行して低下しの蓄積パターンが異なることを示する必要がある。

た。筋肉および皮では 60 分間の実

唆した。これについては、その後、

験中、TTX 濃度に有意な増減は認

Ikeda ら 17）および Tatsuno ら 18）にめられず、両組織ともに低いレベ

よって確認された。
TTX をトラフ

以上の結果をもとに、トラフグ

ルで推移した。
一方、肝臓のTTX濃

グ幼魚（4 ヶ月齢、体重 13.2 ± 3.4gにおける TTX の体内動態（予想

度は血中TTX濃度の減少に反しておよび 6 ヶ月齢、体重 53.5 ± 6.9g）

図）
を図７にまとめた。
トラフグに

経時的に増加する傾向を示し、投与に筋肉内投与および経口投与し経口的に摂取された TTX は消化60分後の肝臓TTX量は投与量のて TTX の体内分布を調べた結果、管で吸収され、肝門脈から肝臓に63±5%を示した。
この結果から、ト

いずれの場合においても、TTX は取り込まれ、特異的に蓄積濃縮さラフグの組織は以下に示すように、投与直後に肝臓へ蓄積されるものれる。
しかし、TTX は肝臓に留ま

TTXに対して3つの異なった働きの、次第に肝臓の TTX 濃度は減少

るのではなく、胆汁や肝静脈に排をしていることがわかる。

し、皮の TTX 濃度が高くなること出される。
胆汁に排出された TTX①血中濃度と同じ挙動を示す体循を観察し、トラフグの幼魚と成魚は消化管で吸収されて再び肝臓に

環コンパートメント（腎臓、脾臓）で異なる TTX 蓄積パターンを示

運ばれ腸肝循環を繰り返すため、②血液からTTXを濃縮して蓄積すすとともに、TTX は肝臓から皮へる抹消コンパートメント
（肝臓）

移行、
運搬されることを示唆した。

③血 中 TTX 濃度と瞬間的な分布

そこで、筆者らは、トラフグ幼平衡が成立しない抹消コンパー

魚（6 ヶ 月 齢、体 重 81.5 ± 2.0g）に

トメント
（筋肉、
皮）

TTX（0.25µg TTX/g 体重）を筋肉

コンパートメントとは、薬物動注射して、組織間の TTX 濃度を態において同じ挙動を示す組織を

24 時間測定した 19）。その結果、血1 つの区画（コンパートメント）と中 TTX 濃度は、投与 1 時間後が最みなしたものである。

も高く（0.53 ± 0.15µg TTX/ml）、
その後漸減した（図 6A）。肝臓の胆汁への TTX 排出
フ グ が 長 期 間 肝 臓 に TTX を

26

LABIO 21 OCT. 2015

TTX 濃度は血中濃度と同様の挙動を示し、投与 1 時間後の 1.59 ±最後に

図 5 テトロドトキシン肝静脈単回投与時の血中ならびに組織中のテトロドトキシ
ン濃度の経時変化
データは平均値±標準誤差
（ｎ＝4）
で示す。
（文献 4 から転載）

フ グ 毒 テ ト ロ ド ト キ シンの体内動態解析：トラフグを用いた毒化モデル 実 験
肝臓の TTX 濃度は高いレベルをる。
しかし精巣にはそのような働き維持しているものと推測される。

がないようである。
トラフグ成魚で一方、肝静脈から体循環に入っは皮や筋肉はTTXを蓄積しないとたTTXは各組織に運搬され、腎臓考えられるが、幼魚では皮がTTXや脾臓では血中濃度と並行した挙を濃縮する抹消コンパートメント

動をとる。
一般に、
薬物が体内からを構成している。
トラフグ体内での消失する主要な経路は、肝臓での代こうしたTTXの運搬や組織への取謝、肝臓から胆汁への排出、
そして、

り込み、
保持、
蓄積には様々な機能

腎臓から尿への排泄と言われてい性タンパク質が関与しているることから、TTXがトラフグの腎と 推 測される。トラフグは全ゲノ

臓から尿へ排泄されるか興味がもムが解析、公表されているので、たれる。
卵巣では性成熟に伴って組遺伝子情報を活用することで毒化織が発達すると肝臓からTTXが運メカニズムが明らかにされる日もばれ、
高濃度の特異的な蓄積が起こ近いと期待される。
(B)(A)

図 6 テトロドトキシン筋肉単回投与時の血中ならびに組織中のテトロドトキシン濃度の経時変化（A）と胆汁のテトロドトキシン濃度の経時変化（B）
データは平均値±標準誤差（ｎ＝ 3）で示す。
瞬時に分布しにくい

筋肉

皮膚

体循環

卵巣

腎臓
尿中排泄？

肝静脈

肝臓
特異的蓄積

胆汁排泄
肝門脈

Tetrodotoxin ( TTX)

経口投与・

特異的蓄積

吸収

消化管

代謝・
排泄
未吸収

図 7 トラフグにおけるテトロドトキシンの体内動態（予想図）

文献
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LABIO 21 OCT. 201527

連載シリーズ

実験動物産業に貢献した人々
（20）
柳田知司

YANAGITA Tomoji (1930 ～ )柳田知司博士の前臨床医学研究への貢献
初めて私が柳田先生にお会い

家系に生まれ、1955 年に慈恵会中に見いだされ、それに強く共したのは、先生がまだ 30 代半ば

医科大学を卒業されて、上記ミ

感し、そこに賭けられたと思いだったと思います。米国ミシガ

シガン大学に留学されました。

ます。かくして、実中研医科学

ン大学医学部薬理学教室での研当時の留学は、通常は１年ない

部門が 1967 年に誕生しました。

究に区切りをつけ、帰国された

し２年で帰国し、出身大学にもところでした。当時のミシガン

どるのが決まったパターンと聞

さて、柳田先生は、まずアカ大学では、Seevers 教授が薬物依

いております。しかし、先生は、ゲザルを中心とした薬物依存研

存に関する研究を推進され、こそこでの実績と魅力に富んだ人

究を中心におき、そのほかには、

こはその領域の世界的拠点でし柄、さらには抜群のコミュニケ

齧歯類を用いた薬理学的研究をた。米国では、大戦前から薬物ーション能力により、Seevers 教

スタートされました。当初から、依存、薬物乱用が深刻な個人的授 か ら、5 年 間 も ひ き と め ら れ

持続的な研究発展のためには財ならびに社会的問題でしたので、ました。当時、ミシガン大学は、政基盤の確立が不可欠と考えら

このような課題に取り組む研究

日本人研究者（とりわけ薬理学

れ、製薬会社と連携しながら新は重視され、米国政府からも多教室出身者）の留学先としては、

規中枢神経薬候補物質の依存性

額の研究費が投入されていたと一つの中心地だったようですが、評価や薬理作用検索に関する受聞いております。

柳田先生は、その面倒見の良さ

託試験も実施されました。やがなどから、ミシガン大学日本人て研究や業務の範囲も毒性試験 /会でも，中心的存在のおひとり

安全性試験にも広がり、部門のだったようです。

名前も前臨床医学研究所と変わミシガン大学での柳田先生は、
アカゲザルを用いた薬物静脈内って行きました。この段階では、自己投与法という薬物依存研究
における核心的技術を確立され、米国でも注目されていた柳精 神 薬 理 部、 薬 理 部 の ほ か に、

これをベースに薬物依存研究を

田 先 生 は、National Institute of

病理毒性部、血液化学部なども大きく発展されました。この方

Mental Health（NIMH） の 研 究整備され、医師、獣医師、薬剤師，法により、これまでは不可能と費を獲得され、日本での研究拠

臨床検査技師などのみならず、心されていた乱用薬物あるいは依点を探しておられました。当時、理学、工学、応用数学（コンピ

存性薬物（モルヒネ、コカイン、我が国の実験動物学のパイオニ

ュータ）、理学部、農学部などのアンフェタミン類、アルコール、

アである野村達次先生が、実験大学卒業者も加わりました。筆

ニコチンなど）のひきおこす精動物中央研究所（実中研）の敷者もその中の一人で，大学では

神依存（薬物に対する強迫的摂地の一部を柳田先生の研究を発心理学を専攻しました。柳田先取欲求）を、脳の高度に発達し展させる場として提供されまし生は、異分野の若い人たちを積たアカゲザルを用いて客観的定た。このとき、野村先生は、実極的に採用され、前臨床医学研

量的に観察できるようにされま験動物学体系の中で温められて究所は、やがて総数でおおよそした。

おられた中心的コンセプトの「ヒ100 名くらいとなりました。当時

ト 疾 患 モ デ ル 動 物 」 と「in vivoの日本社会では普通だった所員

実験医学」を柳田先生の構想の旅行、忘年会などでは、柳田先先生は、栃木県足利市の医者の28

LABIO 21 OCT. 2015

生が率先して会をもりあげ、あ（DEC）社製 の PDP 8 というラう本来あるべき標準化が進み、試るときは歌を唄い、またあるとボラトリーコンピュータ導入を験受託は価格競争の様相を呈し

きは踊りをみずから披露されま

決断され、それを扱う優秀なシてきました。前臨床医学研究所した。このほかにも先生は積極

ステムエンジニアも採用されまは、1989 年には株式会社組織と的に会合をもち、若い人たちにした。そのお陰で、アカゲザル

なり、財団法人の実験動物中央

仕事の進め方のみならず、生きやラットを使用した行動薬理実研究所からは独立して、経済的方について、またお酒の楽しさ

験の制御、データ解析のシステ

難局を乗り切る試みをしましたについて語り合う機会を設けらムが構築でき、当時の我が国でが、財政的な問題から 1996 年に、れました。

は新しい領域であった行動薬理

特別清算手続きにより閉鎖され学研究が、実中研において推進ました。

柳田先生は、日本薬理学会でされて行きました。
研究所閉鎖により、職を失っ

常に薬物依存に関する研究発表をリードされ、当時から数千人規

もう一つは、前臨床医学研究た多くの所員は、これまでに培模の学会では、実中研は、薬物依所は、1970 年代に米国 Food andった思考様式、知識、技術、行存や精神薬理学の研究発表に関Drug Administration（FDA） の動力をベースにして，それぞれして中心的な機関の一つに高め

動 向 を 踏 ま え て、GLP（Good

新たな職を得て、新しい職場で、られました。先生は、薬理学会

Laboratory Practice）体制を整備

再びそれぞれの道を切り開いて以外では、日本神経精神薬理学し始めたことが挙げられます。

行きました。ここで、人の命に会、日本臨床薬理学会、その他

実 験 デ ー タ の 正 確 性、 保 管 性、限りがあると同様に、組織にも多くの学会や研究会の創設と運網羅性という医薬品の安全性評

寿命があることを学びましたが、営、発展に貢献されました。また、価試験のみならず、科学的デー

その寿命は少し短すぎたかもし

CINP（The International College

タの根幹でもあるコンセプトのれません。

of Neuropsychopharmacology）

重要性を、柳田先生はいち早くなどの国際学会の日本での開催認識されておられました。これ

筆者は、前臨床医学研究所の成功に、その学問的実績、抜群

は、当時の米国の流れに歩調を閉鎖後に、その後の人生の時間の知名度、英語表現力、人脈な合わせたものでしたが、わが国を、名目ではなく、実質的な意

どのフル活用により、大きく貢ではまだ他にはそのような体制味において、より充実させるに献されました。

整備を始めたところは多くはあはどうしたら良いかを深く考えりませんでした。上記の二つのさせられ、その方向に向けて行

当 時 の 前 臨 床 医 学 研 究 所 で、事例は、いずれも我が国で初め動する機会を与えられたと思っ

他に先駆けて先生が推進されたて、多くの時間と費用をかけて、ています。前臨床医学研究所のことを、私の視点で思いつくま

試行錯誤の中で整備されました。

存在については、現在の実中研グループの中であってさえあま

まに二つあげてみたいと思います。一つは、行動薬理学的研究

前 臨 床 医 学 研 究 所 の 発 展 は、り 知 ら れ て い ま せ ん。 し か し、にコンピュータを導入されたこ

日本の高度成長期と波長をあわそのような部門は確かに存在し、とです。当時のコンピュータは、せて歩んだ時期がありましたが、それが我が国の前臨床医学研究

厳密な温湿度管理下の大きな専1990 年代後半になると景気にかに一つの道筋をつけたこと、そ用施設に、物量としては圧倒す

げ り が 見 え て き ま し た。 ま た、こでの個人としての柳田知司博

るような IBM などの大型マシー

医薬品の安全性に関する前臨床士の実践力と指導力が決定的なンがあり、簡単にはだれもが利試験を GLP 体制下で実施する受役割を果たしたという客観的事用できる代物ではありませんで

託試験機関も多数出現し、GLP実を、ここに記録としてとどめした。先生は、いち早く、米国のお墨付きを受けたデータなら、させていただきたいと考えます。

Digital Equipment Cooporation

どこのものでも同じであるとい（安東 潔 記）LABIO 21 OCT. 201529

緊急時の飼料供給体制
日本実験動物飼料協会

事務局

日本実験動物飼料協会の緊急の場合においても災害発生から

小規模災害発生時の物流協力体

時における飼料供給体制につい

3 日目までに安否および被災状況

制に加え、製造協力体制の構築がて、ご紹介いたします。

の確認、そして加盟会社間での相重要と考えています。災害発生後当協会では、東日本大震災をき互連絡により物流回復までの期間

10 日目までに、加盟会社間で情報っかけとして、加盟会社間で協議を想定することとしています。

共有の上、当面の物流対応と製造し、当協会の事業継続計画（BCP）（以下に述べる日数はいずれも協力体制の検討（必要であれば外の策定や加盟会社間の緊急連絡体

目安であり、災害の程度、
内容によ部への協力要請）を行い、30 日目

制の構築に取り組んでまいりましり対応が早まる場合もあれば、遅までに製造協力体制を構築、45 日た。
これは、災害発生時にお客様なれる場合もあることをご了承いた

目までには運用を開始します。本

らびに日本実験動物飼料協会加盟

だきますようお願い致します。
）

区分時には、最大 6 ヶ月まで協力

会社の生産活動または試験・研究

小規模災害発生時

この区分の体制を継続することを想定して活動に支障を来たさないよう、実場合、加盟会社の製造工場は被災います。この 6 か月と言う期間は、

験動物用飼料を安定供給することしていないと想定しており、主な先の東日本大震災において損壊が、主な目的となります。

対応は物流に関する協力体制のした工場が復旧まで要した時間

当協会では、まず災害の規模を構築となります。上述の通り、災を参考に設定いたしました。

小、中、大の 3 段階に分けました。

害発生後 3 日目までに物流回復ま

大規模災害発生時

この場合の災害とは、
「天災」
・
「事

での期間を想定し、その後 7 日目

場合、加盟会社の製造工場全てが故」・「テロ」等であり、結果としてまでに、加盟会社間で共同運送便

大きく損壊することを想定して実験動物用飼料の供給体制（製造の検討や飼料の相互融通など物

おり、加盟会社の協力体制だけでまたは物流）に著しく支障を来た

流協力体制を決定、構築します。

は対応が困難であることから、外す状況を指しています。表 1 にそ

本区分時には、最大１ヶ月まで協部との協力体制の構築が重要とれぞれの災害規模の区分と概要

力体制を継続することを想定し考えています。本区分災害発生後を纏めました。

ています。

10 日 目 ま で に、加 盟 会 社 間 で 情

中規模災害発生時

この区分の

この区分の

報共有の上、当面の物流対応と外

通り、加盟会社の協力体制を構築

場合、加盟会社の一部の製造工場

部協力の検討を行います。外部協することとしました。
但し、いずれが損壊することを想定しており、力を検討する際には、第一に海外

これらの災害規模に応じ、次の表 1 規模による災害の区分と概要
区分

内容

小規模災害

加盟会社の製造工場を含む地域は被災せず、加盟会社の顧客を含む地域が被災し、局所的な地震・災害により物流等が遮断される状況。復旧まで 1 ～ 2 週間、最大 1 ヶ月を想定

中規模災害

地震、津波または火災により加盟会社の一部の製造工場が損壊し、加盟会社間の製造協力体制が必要な状況。製造の復旧まで１～２ヶ月、最大 3 ヶ月を想定。

大規模災害

大規模な津波等で加盟会社の製造工場全てが大きく損壊し、加盟会社の協力体制のみでは対応できない状況。
製造の復旧まで 3 ヶ月以上を想定。加盟会社のみでは対応不可の為、外部協力を求める。

30

LABIO 21 OCT. 2015

実験動物飼料の輸入の可否を検討し、それが困難な場合においては、国内の畜産飼料工場での代替製造、ペットフードメーカーからの代替品購入または製造を検討します。その後 30 日目までに外部協力体制の構築を行い、60 日目までには運用を開始します。本区分
時には、最大 6 ヶ月まで協力体制を継続することを想定しています。以上について、フローチャー
トを図に示します。
これまで述べてきた通り、特に図 大規模災害発生時対応フローチャート

料 供 給、物 流 等 に 制 限 を 受 け る

いと考えています。また、当協会

ケースもございました。

の BCP に つ い て も、必 ず し も

災害規模が大きくなった場合に当協会としては、今後も継続し十分に対策が検討されつくしては、当協会の対応だけでは、お客て、よ り お 客 様 の 研 究 活 動 に 支いるとは言い難く、お客様からの様への飼料供給にかなりの時間

障を来さない為に、1 ヶ月分の在ご意見、ご指摘等を頂きながら、を要してしまうことが想定され庫を常に備蓄するよう体制を構

さらに充実した BCP の策定に向ま す。実 際 に 東 日 本 大 震 災 の 時

築 す る な ど、緊 急 時 の 方 策 を 検

け て 取 り 組 ん で い く 所 存 で す。

は、津波による直接的な被害のみ

討 し て 参 り ま す が、一 方 で お 客

今後も、実験動物用飼料の安定供ならず、石油製品、電気、ガス等の様 に 対 し て も、常 日 頃 か ら 災 害給を含めた質的向上に取り組ん

供給制限または港湾施設へのダに備え、約 1 ヶ月分の飼料在庫をでまいりますので、よろしくお願

メージ等により、工場の稼動、原備蓄して頂けるようお願いしたい申し上げます。

LABIO 21 OCT. 201531

連載
サル類を対象とした行動解析
サルの‘心の理論’を目の動きから探る
玉川大学

脳科学研究所

基礎脳科学研究センター

神代
はじめに

真里、鮫島

和行

の解決策の関係を知ることがでを予測できるようになるだろう。

‘ 心 の 理 論 ’と は、Premack

きたと考察し、‘心の理論’の基盤

我々は、マカクザル（以後、サルと＆ W o o d r u f f 1 の「 D o e s t h e

は観察学習であるとした（樋口と呼ぶ）に共同注意行動を教育して、

chimpanzee have a theory of

望月 2 によれば、模倣は一般的に‘心の理論’の神経基盤を調べるこ

mind?」（ チンパンジーは心の理

行動上の一致をさすが、観察学習とを目的としている。サルを対象論を持つのか？）という論文で提は観察の手続き、学習された反応とする長所は、他個体の行動予測

言され、‘ 個体の行動の目的などの遂行や反応の結果としての強時の目の動きを行動解析により調（心の状態）を推測する脳内シス

化なしに単に刺激のシークエン

べることができ、かつ、個体が心のテム’のことを指す。
‘ 心の理論’

スにさらされるだけで学習が生状態を他個体に帰属している時のを有するとは、個体が心の状態をじるかどうかを決定するような神経細胞応答までを研究できるこ

自己や他個体に帰属させること

手続き、とその結果の行動上の変とである。
‘ 心の理論’の神経基盤である 1。例えば、あるヒトは幼い化をセットで含むことである。い

を探求するには、行動予測が推論

子どもが高い棚の上に置かれた

ずれにしても他個体が引き起こに基づくことを行動解析により証人形を見ながら泣いている行動

す学習事態であり、総称としては明する必要がある。本稿では、‘心を見て、この子は「人形を取りた“模倣”を用い、その中の一分野をの理論’における共同注意の役割

い」のだな、とその子どもの行動“観察学習”と考えればよいとしと、他個体の行動予測に関連するの目的、すなわち心の状態を推測ている）。我々は、‘心の理論’の基

サルの目の動きを行動解析によすることができる。Premack ＆盤とされる模倣にとって重要なり検出することの重要性を概説

Woodruff1 は、この推論システム

ことは、単に見るだけではなく共する。

によって、個体の行動の予測が立

同注意－他者が見るところを見つという理由から‘理論’と呼んること 3 －を有すること 4-5 であるだ。
心の状態とは、目的（purpose）

と考える。

共同注意
共同注意を用いることで、相手や意図（intention）で あ り、他 に共同注意の経験を積むと、他個の注意を考慮し‘心の理論’を有すも、例えば「ジョンは幽霊を信じ体の行動を観察する機会が増える

るようになる、との見解がある 6-7。

る 」の 信 じ る（believe）、考 え ることは予想できる。共同注意経験

同 種 間 で あ れ ば、サ ル は 視 線 を（think）、知 る（know）、推 し 量 るによって観察学習が促進された場追従して相手と同じ対象を見る（guess）、
疑う（doubt）、そして、ふ合、他個体の行動をシークエンスという共同注意をする 8 が、ヒトりをする
（pretend）、などである。

として捉えている可能性は高い。

と サ ル 間 で の 報 告 は な か っ た。

Premack ＆ Woodruf １は、チン

これは他個体の目的などを推測

Kumashiro, et al.4-5, 9 は、ヒトとサパンジーが他個体の行動のシーする脳内システムという‘心の理ル間における共同注意の確立を

クエンスを観察することにより、論’を学習する場を増やすことに試みた。初めはサルに、ヒトとの他個体が直面している問題とそ

繋がる。
結果、
他個体の将来の行動

アイコンタクトを教えた。次に、

32

LABIO 21 OCT. 2015

サルに pointing（サルが手全体を心の理論－推論システム－

写真を選択すると正解となり、次使用して方向を指し示すので指P r e m a c k ＆ W o o d r u f 1 は、の問題では取り付けられたホーさし行動ではなくpointingと記述「心の理論」を提言した研究で、チスの写真、最後は紙につけられたする）を教えた。サルは、欲しい対ンパンジーにおける他個体行動

火の写真が正解である。チンパン

象を見た後にヒトの目を見る、との目的などの推論システムの有ジーは、12 試行すべて正解した

いう交互凝視を伴いがなら、意図

無 を 検 討 し た。テ ス ト 1 で、一 頭（ｐ＜ .001）。チンパンジーが問題的な pointing を示すようになる 9。

のチンパンジーに、ヒトの行為者

場面のビデオには映っていない

交互凝視は他者の目と対象を交（以後、行為者とする）がバナナを鍵の写真や火のついた紙の写真

互に見る行動であり、意図的なコ取ろうとするが届かないというを選択したことは、単に物理的なミュニケーションの一つと考え問題場面に直面している 4 種類

マッチングで問題解決を導いた

られている 10。また、サルがヒトののビデオを見せて、行為者の適切と説明されるものではないとさ

視線方向を社会的手がかりとしな問題解決行動が示されているれた。チンパンジー自身が、ヒーて利用するかどうかを二者択一

写真とそうでない写真を提示し、ターをつけたり、ホースを蛇口に課題で調べた。ヒトは左右いずれ

どちらか一方を選択させた。チンつけるなどの行動を実際に行っかの手に餌を隠し持ち両手をサ

パンジーは、24 試行中 21 試行でたことはない。チンパンジーは、

ルに差し出して、頭部を動かさず正解した（p ＜ .001）。Premack ＆トレーナーが日常的なルーチンに餌の入っている方の手へ視線

Woodruf1 は、チンパンジーは、ヒとして遂行する行動のシークエを向ける。サルは餌の入っている

トがバナナを欲しがって取ろう

ンスを観察したのみであった。こ方の手を選択すると餌を得る。サとしており（意図）、さらにそのヒのことから、チンパンジーが正し

ルの正答率は約 90% であった 9。

トはバナナの取り方も知っていい問題解決写真を選択できたのさ ら に、意 図 的 な pointing を さる（知識）、つまり行為者の意図とは観察学習による、とされた 1。

せ る 課 題 に お い て、サ ル は ヒ ト

知識という心の状態を推測した

しかしながら、他個体の問題解の目を見ているかどうかを調べことで、問題の解決策を示してい決策を見ていた個体が、その行動た。サングラスでヒトの目を隠しる写真を選択することができた、を繰り返す模倣によって容易にた条件では全く pointing をしなと考察した。

問題解決ができるかというと、ヒかったが、ヒトの目が見える条件

テスト 1 での問題はバナナが取ト以外の霊長類では難しいとさでは、ヒトに対して 100％の割合

れないという単純なものであっれる。ケーラー 11 は、ただ見るだで欲しい餌に対して pointing をた の で、テ ス ト 2 で は 日 常 的 なけでは問題は解決されないといした 9。ヒトとの共同注意経験を

ルーチン行動で起こるような 4 種

う例を上げている。賢いチンパン

長 く 積 む と、餌 な ど 欲 し い 対 象

類の問題場面が設定された。例え

ジーは、天井につるされたバナナを要求する pointing だけではな

ば、行為者がカギのかかったケーを取る時に、箱をバナナの下まで

く、サルの見ている対象にヒトのジから出ようとしている、行為者移動させて、その上に登ってバナ

注意を向ける pointing、すなわちの持っていたホースが蛇口に適ナを取る。それを見ていた他のチ

protodeclarative pointing ―前宣切についておらず汚い床をきれ

ンパンジーが同じ状況に置かれ言的指さし、も出てくる 9。まとめ

いに洗い流すことができない、壊ると、そのチンパンジーは箱の上

ると、サルは異種であるヒトと共れたヒーターの前で行為者が寒に立って何かを始める姿勢を示

同注意も意図的なpointingも示す。

がっているなどのビデオである。

したが、すぐに箱から降りてバナ

これらの問題に対して、最初の問

ナの下に走り寄って、そこで出来題であればチンパンジーが鍵のる限り高く飛ぶ、という行動を示
LABIO 21 OCT. 201533

し た。確 か に こ の チ ン パ ン ジ ー（B）が部屋に入り X を△という他

正面を向いて映っており、行為者

はバナナと箱を結び付けようとの入れ物に移動させる。A が戻っの前には右と左に箱が置かれて試みた。もう一度、賢いチンパンてきた際、どの入れ物を探すか」いる。そこに人形が登場して左右ジーが解決策を見せても、そのチを言語で問う課題である。
‘ 心のの箱のうち一方にオモチャを隠ンパンジーは箱をあちこちに動理論’を有する、つまりこの課題

すのを、その行為者は見ている。

かし始めただけであった。箱の動を通過するということは、“Xを取行為者と箱の間には板が置かれ、かし始めとバナナの下に箱を置りたい”というAの目的を推測し、その板には箱の上に位置する箇

くという最終的な位置関係を把かつ、“A は〇の中に X がある”と所に２つの窓があり、行為者は窓握できず、問題解決の行動シークいう知識を持っていることを知を開けてから箱の中のオモチャ

エンスを繰り返すことができな

ることで“A は○の中に X があるを取る。このシナリオのポイント

い、模倣できないのである。ケー

と知っているので、A は○の入れは、行為者が手を伸ばす前に、2 つラー 11は、
単に見ることだけでは、物の中に手を入れて X を取るだの窓にライトがつき同時にチャ行動のシークエンスを正しく関ろう”、と A の行動を予測するこイ ム が 鳴 る こ と に あ る。す な わ

係づける保障にならないと述べとができる、ということである。

ち、ビデオを見ているヒトは、行る。先ほどの模倣に失敗したチン

現実には X が△に移動されてい動の直前の刺激によって行為者

パンジーは、箱が行為者と分離さるにもかかわらず、A は X が〇にが窓をあけて手を伸ばすことがれており、結果的に箱をあちこちあると信じているので、この課題予測できる。問題は、このとき行に動かす行動を取ったのだろう。

は他者の誤った信念を推測でき

為者がどちらの窓を開けると予

我々は、共同注意、つまり行為るかどうかが鍵となる。初期の研測するか、である。テストのシナ者が見ている対象に注意を向け

究では、誤信念課題を通過するのリオでは、行為者が後ろを見て目る、ことによって行為者とその対は 4 歳頃と考えられてきた 13 が、をそらしている間に、人形が箱に象が関係づけられると考える 4-5。

近年、Onishi & Baillargeon14 は、隠したオモチャを取り出して、も共同注意が‘心の理論’の基盤に

15 か月の乳幼児でも非言語課題

う一つの箱に移動さてから、それなる模倣に重要な役割を果たすであれば、他者の行動の予測がでを取り去る。その後、後ろを見てと考えられる根拠として、共同注

きることを、目の動き、注視時間

いた行為者が振り返って正面を意の教育を受けたサルは、ヒトのから検出した。

向いた際、窓のライトが光りチャ行為や体の動きの模倣を示す 4-5

非言語誤信念課題を用いた自イムが鳴る。もし、誤信念を正しという証拠がある。共同注意経験

閉症研究から、視線行動を解析す

く推測し行為者の行動を予測すは、相手が‘ある対象を扱う意図ることで興味深い結果が得られるのならば、ライトが光ってチャを持った行為者’であるというこている。Senju, et al.15 は、高機能イムが鳴った時に、行為者が後ろとの学習を促進させるのではな

自閉症のアスペルガー症候群のを見る前に人形がオモチャを隠いだろうか。

人達は言語教示の誤信念課題はした箱の方にある窓（正解となる

通 過 す る 15-16 が 他 者 と の 社 会 的方の窓）を見ると予想される。大

誤信念課題

な相互関係に困難を示すことの人のアスペルガー症候群の人達‘心の理論’の検出に利用され矛盾に着目し、アスペルガー症候の目の動きを解析した結果、正解

るテストして、「誤信念課題」があ群者の非言語誤信念課題中の注の窓へサッケードしたのは約半

る 12-13。このパラダイムは、「 ある視行動を調べた。この非言語誤信数（19 人中８人）しかいないこと

ヒト（A）が X を ○という入れ物

念課題におけるビデオのシナリが分かった。定型発達群の人達にに隠して部屋を出るが、別のヒトオを説明する。ビデオに行為者が比べてアスペルガー症候群の人

34

LABIO 21 OCT. 2015

サル類を対象とした行動解析

達は、行為者の顔への注視時間もことに繋がる」という仮説を提案

少ないが、正しい窓への注視時間した。この仮説を検証するためにの 偏 り も 少 な か っ た。こ の こ とは、共同注意を教育したサルとそ

は、アスペルガー症候群者は言語うでないサルの他個体に対する報告による誤信念課題を通過す

視線行動の違いを定量的に調べるという報告 15-16 と矛盾する結果ることが重要である。近年、視線だと言える。
Senju, et al. 15 は、
他

計測技術が発達し、サルの視線の者行動に対する予測的な目の動

動きを、サルの頭部を固定するこきは、他者の心的状態を社会的にとなしに記録することができる

関連する情報として処理する推

よ う に な っ た。共 同 注 意 や 模 倣論システムを要求し、一方、言語中のみならず、他個体行動のシー

誤信念課題を通過する能力は、タクエンスへの目の動き、および、

スク構造や言語教示による言語

誤信念課題における目の動きのを仲介とする推論システムで獲検出によって、より厳密にサルが得されるのだろうと述べている。

‘心の理論’を有するのかという現 在 ま で、非 ヒ ト 霊 長 類 で は問いへの解答が得られるだろう。

誤信念課題を通過することは難このような行動解析は、‘ 心の理しいと考えられている。我々は、論’への行動変容の同定および行

Senjyu, et al. 15 の非言語誤信念

動評価の確立に繋がり、ヒトでは課題を参考にしながらサル用に難しい単一神経細胞レベルの‘心作り直したビデオを、共同注意をの理論’における神経基盤の解明教育したサルに見せて、サルが他の 糸 口 と な る に ち が い な い。異個体の行動を予測するような視

種間の社会的コミュニケーショ

線の動きを示すのかを検証しよン研究をヒトの社会的コミュニうと考えている。サルであれば、ケーション研究へと発展させる

言語に影響されることなく、他個ことで、行動解析の意義はより一体との社会的相互関係に関連す層深くなる。

る誤信念の推論システムを目の動きから探ることができる。
おわりに
本稿では、
‘心の理論’における共同注意の役割を鑑み、「 サルとヒト間で共同注意経験を増やすことが、‘心の理論’の基盤とされる観察学習を促進し、他個体の行動の目的などを推論する脳内シス
テムとする‘心の理論’を有する

参考文献
1.	Premack, D., & Woodruff, G. (1978).
Does the chimpanzee have a theory ofmind? Behavioral and Brain Sciences,
4, 515-526.
2.	樋口義治と望月明 (1983). 社会的学
習 佐藤方哉（編） 現代基礎心理学６- 学習Ⅱ (pp.155-182).

5.	Kumashiro, M., Yokoyama, O., &Ishibashi, H. (2008). Imitation ofbody movements facilitated by joint
attention through eye contact andpointing in Japanese monkey, PLoS
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6.	Emery, N. J. (2000). The eyes have
it: the neuroethology, function andevolution of social gaze. Neuroscienceand Biobehavioral Reviews, 24, 581604.
7.	Baron-Cohen, S. (1995). Mindblindness:
an essay on autism and theory of
mind. Boston: MIT Press/Bradford
Books.
8.	Emery, N. J., Lorincz, E. N., Perrett,M. W., Oram, M. W., & Baker, C.
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attention in rhesus monkeys (Macaca
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Psychology, 111, 286-293.
9.	Kumashiro, M., Ishibashi, H., Itakura,S., & Iriki, A. (2002). Bidirectional
communication between a Japanesemonkey and human through eye gazeand pointing. Current Psychology of
Cognition, 21, 3-32.
10.	Anderson, J., Kuwahata, H., & Fujita,
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Animal Cognition, 10, 267-271.
11.	W ケーラー (1971). ゲシュタルト心理学入門書 （田中良久、上村保子訳）東京大学出版会12.	Wimmer, H., & Perner, J. (1983).
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understanding of deception. Cognition,
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13.	Baron-Cohen, S., Leslie, A. M., & Frith,
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14.	Onishi, K. H., & Bailargeon, R.
(2005). Do 15-month-old infants
understanding false beliefs? Science,
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15.	Senju, A., Southgate, V., White, Sarah.,& Frith, U. (2009). Mindblind eyes:
an absence of spontaneous theory ofmind in asperger syndrome. Science,
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16.	Happé, F. G. E. (1995). The role of age
and verbal ability in the theory ofmind task performance of subjects
with autism. Child Development, 66,
843-855.

3.	Butterworth, G., & Jarrett, N. (1991).
What minds have in common is space:
Spatial mechanisms serving joint
attention in infancy. British Journal of
Developmental Psychology, 9, 55-72.
4.	Kumashiro, M., Ishibashi, H.,
Uchiyama, Y., Itakura, S., Murata, A.,& Iriki, A. (2003). Natural imitationinduced by joint attention in Japanesemonkeys, International Journal of
Psychophysiology, 50, 81-99.

LABIO 21 OCT. 201535

ライフテック

http://lt.nosan.co.jp

オピニオン
実験動物における痛み順天堂大学大学院

医学研究科

アトピー疾患研究センター
准教授

プロローグ

久原

孝俊

そのままにしておくのはもった減しない（鎮痛薬を投与しない）

1987 年、前 島 一 淑 博 士（ 当 時、

いないと感じ、その内容を本誌に場合もあり得る。麻酔をしていな

慶 応 義 塾 大 学 医 学 部 教 授 ）か ら

掲載することを思いついた。本稿

い意識のある動物を用いて、動物

SCAW（Scientists Center forが「カテゴリー E」の実験をおこなの許容限界に近い痛み、あるいはAnimal Welfare）の動物実験にうことについて、われわれが深くそれ以上の痛みを与えるようなおける「苦痛カテゴリー」に関す

考察し、そして実験動物が被る苦処置は、SCAW のカテゴリーではる資料を翻訳するよう依頼され痛について考えるよすがとなれ「E」に分類されている。

た。同 年 12 月 に 翻 訳 原 稿 を 作 成ば幸いである。本稿は、米国のシ実験責任者は、動物実験を開始

し、翌 1988 年 1 月 20 日、日 本 実 験

ステムにもとづいた記載になっする前に動物実験計画書を作成

動物協会（日動協）の「実験動物海ているが、わが国における動物福し、実験動物が被る苦痛を軽減す

外技術情報」第 7 号 1）に掲載した。

祉（とくに、実験動物における痛るための方法を記載しなければこの SCAW の「苦痛カテゴリー」

み）について考えるうえでも、大ならない。動物実験委員会は、提の日本語訳は、その後、多くの大いに参考になるものである。1987

出された動物実験計画書を審査

学や研究機関等において広く利

年に前島一淑（KM）博士に翻訳をし、承認もしくは却下したり、ま用されることとなり、今日に至っ

依頼され、そしてその 28 年後に同たは修正を求めたりする。
「 実験ている。そのなかにおいて、「 カテ

じ医学部の松尾光一（KM）博士に動物のケアと使用に関する指針

ゴリー E」の実験は、それによっ本論文を紹介されたことに、はる（ガイド）」第 8 版には、「各機関は、て得られる結果が重要なものでえにしかな縁を感じる。

すべての実験動物を監視し、実験あっても決しておこなってはな

なお本稿は、英語原文の翻訳で動物が被る苦痛を最小限にするらない、と記載されている（翻訳はない。英語原文を読んで、そうよう努めること」と記載されていした）。しかし、筆者はそのときすとうに自由にまとめたものである。これはきわめて微妙な規範ででに、「 カテゴリー E」の実験がおる。
「実験動物における痛み」につあり、実験動物に苦痛を与えるこ

こなわれ得ることを知っていた。

いて深く考察したい読者におかとが定言的に禁止されているわ

筆者は、現在、慶應義塾動物実

れては、ぜひ英語原文にもチャレけではない。すなわち、研究の目ンジしていただきたい。

的によっては、実験動物が被る重・・

験委員会の外部委員を務めてい度の苦痛をわれわれが軽減しなる。過日、委員会の席上、松尾光一
博士（慶應義塾大学医学部教授）

実験動物における痛みい実験が実施されることもあり

より本論文 2）を紹介された。この

医学生物学の研究において動得るのである。たとえば、関節炎

論文においては、実験動物が被る物を使用する場合は、できるかぎのための鎮痛薬の研究・開発にお

痛み、とくに「カテゴリー E」の苦

り動物に苦痛を与えないことがいては、実験群には鎮痛薬を投与

痛に関する深い考察がなされて肝要である。しかし、実験の目的

し、他方、対照群には鎮痛薬を投いる。本論文を筆者のみが読んでによっては、動物が被る痛みを軽与しないことが考えられる。
「カ
LABIO 21 OCT. 201537

オピニオン
テゴリー E」の実験を承認するたに記載されている動物の痛みに験者）はもちろん、各機関の責務

めには、はたして、われわれはど

関する事項を次に示す。

である。さらに具体的には、各機関の動物実験委員会の責務であのような基準を定めればよいの・人間に対して痛みをひき起こする。すなわち、麻酔薬や鎮痛薬を

1959 年、William M. S. Russell

ような処置は、動物に対しても使用せずに重度の苦痛を動物にと Rex L. Burch は、動物実験に痛みをひき起こすものと考え与えることを承認するのは、各機おける「非人道性」を軽減するたる。

関の動物実験委員会である。さらだろうか？

めの枠組みを示した 3, 4）。彼らは、・実験の目的を達成することがでに、各機関の動物実験委員会は、動物が被る苦痛には、実験の目的

きる範囲において、動物が被る

使用動物種やそれぞれの機関ののために直接与えられるものと不快感や苦しみや痛みを避け

立場などにもとづいて、外部機関

偶発的に与えられるものがある

る、または最小限にする。

（たとえば、米国農務省（USDA）、と指摘した。直接的な苦痛は、た・科学的な必要性がある場合にか

米国国立保健研究所（NIH）実験

とえば、疼痛の研究のために動物

ぎり、必要最小限の期間 / 時間に

動物福祉局（OLAW）、国際実験動に与えられる痛みなどであり、偶

おいて、鎮静薬、麻酔薬、鎮痛薬

物ケア評価認定協会（AAALAC

発的な苦痛は、たとえば、がんのの使用もしくは安楽死処置を保International）など）の検証 / 査察

治療法の研究のために動物に癌留することができる。

を受ける。
上述のように、現行の動物実験/を形成させ、そのがんが進展してひき起こされる痛みなどである。

ここにおいて、死はかならずし

動物福祉関連法規のもとにおい

Russell と Burch の原則は、「直接も動物にとって有害作用であるては、麻酔薬や鎮痛薬を使用せず的」な痛みおよび「偶発的」な痛みととらえるのではなく、死 / 安楽に重度の苦痛を動物に与える実の両方に適用されるものである。

死処置は究極的な鎮痛処置であ験を実施することは可能である。

Russell と Burch は、
いわゆる 3 つるととらえるべきであることにもちろん、Russell と Burch の 3Rsの R を提唱した。動物に重度の苦留意されたい。重度の苦痛を被っの原則は尊重されなければなら痛を与える場合は、動物実験計画ている動物を殺処分しない場合ない。

書に当該実験の正当性を明確には、その正当な理由を記載しなけ

記載し、かつ当該実験の代替法がればならない。がんによってひきはたして、われわれは苦痛をとないことも記載しなければなら起こされる痛みはその例である。

もなわない動物実験を達成するない。

たとえば、齧歯類にがんをひき起ことができるのだろうか？動物1985 年、米 国 省 庁 間 動 物 実 験

こした場合は、人間の患者のよう実験委員会は、実験処置によって委員会は、「 試験、研究、および教

な疼痛管理（24 時間体制でカテーひき起こされることが予想され育において使用される脊椎動物

テルを通して鎮痛薬を投与した

る痛みについて考察し、そのようの使用とケアに関する原則（「原りすること）をおこなうことは実

な痛みをどのようにして最小限則」）」を 公 表 し た。
「実験動物の

際的ではなく、また鎮痛薬が実験にすることができるかについてケアと使用に関する公衆衛生局

結果に影響を及ぼすことも考え協議する。各機関における動物実（Public Health Service: PHS）のられる。したがってそのような場

験委員会の協議内容（議事録等）

規範」
および「動物福祉法（Animal合、齧歯類においては、安楽死処は、各機関の内部資料であるが、Welfare Act: AWA）」
はともに、置を施すことが最も適切である。

1971 年 以 来 毎 年、米 国 農 務 省 の厳密に「原則」に従って策定され動物福祉に関する規範を動物

ホームページには、苦痛のカテゴた。
「 原則」とこれら 2 つの連邦法

実験に適用することは、個人（実リー別に分類された動物実験の

38

LABIO 21 OCT. 2015

一覧表が掲載されている。この米に は、実 験 に よ っ て 立 証 す る この実験を実施する正当性はない。

国農務省の年次報告書によると、と が で き る 事 実（facts）と 価 値

もし、マウスがこれらの実験処置

2002 ～ 2009 年のあいだに実施さ（values）について考察することがによって痛みを感じないのであれた動物実験のうち、およそ 7 ～肝要であろう。現行の関連法規のれば、鎮痛薬について考慮する必

9% が「 カ テ ゴ リ ー E」で あ っ た。

もとでは、動物が被る苦痛に配慮要はない。最も単純に考えて、もすわち、これらの「カテゴリー E」

することに価値を置いて、できる

し鎮痛薬が実験結果に影響を及の 実 験 に お い て は、鎮 痛 薬 を 使

かぎり動物が被る痛みを軽減す

ぼさないのであれば、実験実施者

用せずに実験処置がおこなわれることが規定されている。この実は、マウスに鎮痛薬を投与しなけた。その理由は、鎮痛薬が実験結験例においては、たとえば、次のればならない。

果に影響を及ぼすからである。こ

事項に関して考慮することが必

こで注意しなければならないこ要であろう。

動物実験は、人間を用いた研究にくらべ、外部の変動要因をコントロールしやすいという利点がとがある。米国の動物福祉法のもとでは、動物実験において最もよ

・マウスは痛みを感じるか？

ある。ある種の鎮痛薬が実験結果

く / 多く使用されているマウスや・開 胸手術は、どの程度の苦痛をに影響を及ぼすことが考えられラットは、法律の対象動物になっていないということである。すな
わち、上記米国農務省の年次報告

マウスにひき起こすか？
・心 筋梗塞は、マウスに痛みをひき起こすか？

る場合においても、（ 鎮痛薬を使用しないことによって生じる）痛
みによってホメオスタシス（恒常

書には、マウスやラットの使用は・マウスが痛みを被っているとき性）が乱されて、実験結果が影響含まれていない。また、この米国は、どのような兆候を示すか？

を受けることがあることを理解

農務省の年次報告書においては、

・どのような鎮痛薬がマウスに有しなければならない。すなわち、痛みと苦しみを区別していない。

効であるか？適切な用量と投与

鎮痛薬が実験結果に影響を及ぼ

たとえば、痛みはまったくひき起

頻度は？

すという理由のために、鎮痛薬をこさずに恐怖のみをひき起こす
処置も「カテゴリー E」として報
告される。
実験例：

・鎮 痛薬の投与は、実験結果にどのような影響を及ぼすか？

いことによって生じる）痛みの影

験結果にどのような影響を及ぼ

響について慎重に検討しなけれすか？

ばならない。

・マ ウスにおける心筋梗塞は、ど法を開発する目的のために、各種の程度、人間の心筋梗塞のモデ成長因子を用いた実験が計画さルとなり得るか？

開胸して冠状動脈を結紮する（もにおいては、（ 鎮痛薬を使用しな・鎮 痛薬を投与しない場合は、実人間における心筋梗塞の治療れた。実験処置として、マウスを使用しないことを選択する場合

・鎮 痛薬は、マウスにどのような副作用を及ぼすか？

将来へ向けた提言
われわれは、どのようにして実験動物が被る苦痛を軽減することができるのだろうか？いくつかの考えられる提言を次に示す。

ちろん、開胸手術にあたっては、
適切な麻酔薬を使用しなければこのような問いに答えることならない）。このような実験におはむずかしい。とくに、遺伝子改

いては、どのような鎮痛薬をどの変マウスにおいてはむずかしいくらいの用量で投与すればよいであろう。もし、マウスにおける「ARRIVE ガイドライン」＊にのだろうか？

心筋梗塞が人間の心筋梗塞のモは、動物を用いておこなわれた研デルとなり得ないのであれば、こ究論文においては、麻酔薬および

このような問いに答えるため

1）論 文には詳細な情報を記載すること。

LABIO 21 OCT. 201539

オピニオン
鎮痛薬の詳細について記載すべ

囲にわたる長時間の影響を動物

分は、それぞれの研究費申請書のきであることが推奨されている。

に及ぼす。しかしながら（だから内容を審査して配分されている。

2）情報の収集に努めること。

といって）、麻酔をせずに外科学

たとえば一般的に、人間や動物のかならずしも、“PubMed”を利的処置（手術）を実施することは生命を脅かすような重篤な疾患用した文献検索が最善であるとあり得ない。適切な対照動物を用に関する研究費は、生命にかかわはかぎらない。たとえば、動物実

いて、麻酔薬の使用法を標準化すらないまれな疾患に関する研究験 / 実験動物専門家のメーリング

ることによって、麻酔薬によって費にくらべ、多く配分される。他

リストによる情報がきわめて有もたらされる変動要因を最小限方、動物実験委員会が、動物が被用な場合もある。専門家同士のコにすることができる。現在のとこる苦痛の正当性を判定する場合

ミュニケーションが重要である。

ろ、鎮痛薬の使用に関しては、麻は、そ の よ う な 研 究 領 域 の 差 を

3）痛 み の 認 識 に 関 す る 良 質 な

酔薬の使用（必須）と同等のレベ勘案しない。はたして、研究領域

データを作成すること。

ルには達していないものの、いつ

よって、動物が被る苦痛の許容限

痛みの兆候を判定することがの日か同等のレベルに達するこ界を異なるレベルに設定するこ

むずかしい動物種（たとえば、マとが期待される。

とはできるのだろうか？

ウス、鳥類、カエル、魚類など）の

6）動 物実験委員会における動物

8）動 物が被る苦痛を終了させる

痛みに関する研究を推進するこ実験計画書審査の倫理基準をためのキャンペーン。

とが重要である。

たえず改善すること。

米国動物愛護協会は、大学にお4）実 験動物モデルが人間の疾病

米国のシステムにおいては、動

いて実験動物に対して軽減するのモデルとなるか否かについ物実験の倫理に関する責務は、各ことのできない重度の苦痛を与て考察すること。

機関の自主管理にもとづいていえないよう要請するキャンペー

薬剤が実験結果に及ぼす影響、る。異論の多い事項に関しては、ンを展開している。これは、「 カテ

または苦痛が免疫機能、行動、も関係者のあいだでさまざまな議

ゴリー E」の実験を事実上禁止す

しくは腫瘍生物学に及ぼす影響論がなされて、それらの結果のいることを求めるものである。そうについてよく調べること。たとえくつかは関連法規の修正につなすると、たとえば、がん患者の疼ば、鎮痛薬を使用した場合と使用がっていった。その一例として、

痛管理の研究は、たとえ得られるしなかった場合において、がんのより苦痛の少ない人道的エンド

ベネフィット（がん患者の疼痛緩転移がどのような影響を受ける

ポイントを設定し、使用する動物

和）が大きくても、実施すること

かをよく調べた後、鎮痛薬ががんの匹数を増やすことによって実ができなくなってしまうであろの転移に影響を及ぼすことがわ

験における個々の動物の苦痛がう。このような研究を実施するた

かったときは、鎮痛薬を使用しな軽減できるなら、そのような研究めには、社会の大きな変革が必要

いことを選択することができる。

計 画 を 選 択 す る べ き で あ る、すである。

すでに述べたように、痛みそのもな わ ち（ ケ ー ス・バ イ・ケ ー ス で9）動 物が被る苦痛カテゴリーにのが実験結果にどのような影響はあるものの）、“refinement”はついて報告するためのよりよを及ぼすかについて考察せずに、“reduction”より優先される、といいシステムを確立すること。

鎮痛薬を使用しない選択肢を採うコンセンサスが現在では得ら上述したように、1971 年、米国

用してはならない。

れている 5）。

農務省は、3Rs の推進を目標とし

5）鎮 痛 薬 を 使 用 す る と き は、

7）研 究領域によって動物が被るて、動物が被る苦痛の程度を報告

ケアの基準を変更すること。

苦痛の許容限界を設定する。

するシステムを作成した。苦痛カ

鎮痛薬と同様に、麻酔薬も広範

現在、限られた額の研究費の配テゴリーの定義の不明確さ、科学40

LABIO 21 OCT. 2015

の発展にともなう苦痛の基準のるものと思う。もちろん、第一義＊本誌に掲載されている

見直し、ならびにマウスやラット

的に、（動物）実験の目的は達成さ「ARRIVE ガ イ ド ラ イ ン ―― 動が対象動物になっていないことれなければならない。実際、動物物実験の再現性向上のために―などのために、米国農務省の苦痛がいかに繊細に痛みや苦しみを―」（18 ～ 21 ページ）を参照されに関する年次報告書の有用性は感じているかを示す一例として、

たい。現在、久和

低い。苦痛カテゴリーの分類をわ

文献（6, 7, 8）を参照していただき学 ）と 筆 者 に よ り、
「ARRIVE ガ

かりやすく見直したり、あるいはたい。動物実験にかかわる者はす

イ ド ラ イ ン 」の 日 本 語 訳 の 作 成

新たに「E+（E プラス）」のカテゴ

べて、実験動物が苦痛を被っていが 進 め ら れ て い る。本 誌 が 発 行

リーを設けたりすることによっることを自覚してほしい。そのたさ れ る 頃 に は、英 国 の「3Rs 研 究て、動物が被る苦痛カテゴリーにみめ に は、実 験 動 を よ く 看 る /み

茂博士（東京大センター」（National Centre for

ついて報告するためのさらによ診る（「見る」ではない）ことが肝the Replacement, Refinementいシステムが確立されるのでは要である。

and Reduction of Animals in
Research: NC3Rs）のホームペー

ないだろうか？
医学生物学の研究、試験、教育

ジに「ARRIVE ガイドライン」の等において、動物実験の果す役割

日本語訳が掲載されていること

もの言わぬ動物の痛みや苦しはきわめて大きい。動物実験の成であろう。

みを判断するのはむずかしい。動果は、人間および動物の健康増進

物が人間と同様な感覚で痛みやのために大きな貢献をしてきた。

苦しみを感じているか否かにつ

たとえば、薬剤やワクチンなどのいては、議論の分かれるところで開発・製造、あるいは新たな外科ある。しかし、動物実験をおこな学的手技や治療法などの開発にう場合、実験動物が被る苦痛の程

おいて、動物実験は重要な役割を度を判定することができないと果してきた。現在の科学のレベル

きは、その動物が人間であると仮では、すべての動物実験を無くす

定して、人間と同様の苦痛を知覚ことはできないと思う。しかし筆しているものとして、動物を取り者は、将 来 い つ の 日 か、実験動物

扱わなければならないものと思が被る苦痛を軽減することがでう。実験動物に対する過度の感情

きる、もしくは無くすことができ

移入や擬人化は好ましくないのる日が来ることを、または動物をかもしれないが、われわれが実験使用せずに実験をおこなうこと

動物の被る苦痛について考えるができる日が来ることを願うもとき、実験動物とわれわれ（実験のである。そのためには、現 在 に

エピローグ

・

・

・

・

・

・

・

・

・

・

・

・

・

実施者、実験動物技術者、実験動

お け る 実験動物を使用した研究

物管理者等）との関係を人間の患が必要であるということを記し者と医師、看護師等の関係と同等て擱筆する。

1）	久原孝俊：動物福祉のためのサイエン
ティストセンターによる動物のケアおよび使用に関する委員会を効果的に運営するための勧告 . 実験動物海外技術
情報 . 7, 14-17, 1988.
2）	L. Carbone: Pain in Laboratory
Animals: The Ethical and Regulatory
Imperatives. PLoS ONE. 6(9), e21578,
doi:10.1371/journal.pone.0021578, 2011.
3）	W. M. S. Russell and R. L. Burch:“Theprinciples of humane experimental
technique”. Methuen, London. 1959.
4）	久原孝俊：3 つの R と Russell と Burchと . アニテックス . 23(5), 23-33, 2011.
5）	B. Cass（翻訳：久原孝俊）：英国における
動物実験（1）. LABIO 21. 15, 16-22（とくに P. 20）,2004.
6）	久原孝俊：マウスは同種他個体の痛みを共感することができるか？ LABIO
21. 29, 39, 2007.
7）	久原孝俊：適正な動物実験の実施のために――とくに動物実験の苦痛度分
類について――. 実験動物と環境 .
16(2), 127-133, 2008.
8）	久原孝俊：適正な動物実験の実施のために――とくに動物実験の苦痛度分
類について――. 実験動物技術 . 43,
109-114, 2008.

のものととらえることによって、実験動物の福祉は大きく向上すキーワード：動物福祉、苦痛、SCAW 苦痛カテゴリー、カテゴリー E

LABIO 21 OCT. 201541

日本動物実験代替法評価センター（JaCVAM）の紹介並びに我が国における動物実験代替法の現状
国立医薬品食品衛生研究所
安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部 第二室
室長 小島肇夫（日本動物実験代替法評価センター事務局）
1. 序論に貢献すること」である。これによ厚生労働省の担当部局に伝達すると日本における動物実験代替法の現り、我が国の医薬品等の製造販売承ともに、公表している。さらに、顧状を説明するにあたり、日本動物実認申請資料の作成および審査、化粧問会議の委員、評価会議の委員、試験代替法評価センター（JaCVAM :品基準の改正等並びに化学物質、農験法毎の資料編纂委員会委員長、試Japanese Center for the Validation

薬の適正な規制への寄与を目的とし

験法毎のバリデーション実行委員会

of Alternative Methods）の活動をている。本目的のために、JaCVAM

委員長および第三者評価委員会委員

紹介させて頂いた後、昨今の動物は対象物質の安全性に係る試験法の長を指名することになっている。

実験代替法の動向をまとめた。な

有用性とその限界および行政試験法

お、動物実験代替法（Alternative toとしての妥当性についての評価と、Animal Testing, 以下、代替法と記す）

それに必要なバリデーションを実施

JaCVAM は、 代 替 法 国 際 協 調とは、動物実験の３R ｓ（Reduction:

するとともに、関連分野における国（ICATM：International Cooperation on

削 減、Refinement: 苦 痛 の 軽 減、

内及び国際協力並びに国際対応に携Alternative Test Methods）の一員と

Replacement: 置換え）を指す用語でわっている。

して 3,4）、欧州動物実験代替法評価セ

2-1-2 国際組織

あり 1）、動物実験を行うことを前提に

この活動の適正な運営を図るため

ンター（EURL ECVAM： European

している。
「代替法」というと、“置換に、設置規則では、運営委員会、顧Union Reference Laboratory for

え”をイメージされるかもしれない。

問会議、評価会議、資料編纂委員会、

alternatives to animal testing）、

この場合は、in vitro 試験あるいはバリデーション実行委員会および第米国動物実験代替法省庁間連絡

Alternative non-animal test（動物を三者評価委員会をおくことになって会議（I C C V A M：I n t e r a g e n c y

用いない代替法）を指す。

いる。これら組織の関係を図 1 に示

Coordinating Committee on theす。これら組織の中の最高決定機関

Validation of Alternative Methods）、

2. JaCVAM2）

は運営委員会であり、JaCVAM が検

韓国動物実験代替法評価センター

2-1  組織

討すべき新規・改訂試験法の選考と（KoCVAM ：Korean Center for the

2-1-1 国内組織

その評価のための計画に関して、そValidation of Alternative Methods）

JaCVAM の役割は、その設置規則の科学的妥当性と評価実施に必要なとともに、2009 年から覚書を交わし、に定められた「化学物質等の安全性

予算および人的資源について審議

重複した活動による時間と経費の無評価において、国民の安全を確保しし、決定する。また、評価会議の最駄を省き、試験法ガイドライン（TG：つつ、動物実験に関する３Rs の促進

終報告書について審議し、行政試験

Test Guideline）の成立を円滑に進めに資する新規動物実験代替法を行政法として妥当とされた試験法についるため、相互協力している。JaCVAM

試験法として、可能な範囲での導入て、JaCVAM としての意見書を添え、はICATMとの国際協調を念頭に活動している。

JaCVAM 運営委員会
設立

報告書

試験法毎の第三者
評価委員会

JaCVAM顧問会議
提言

バリデー
設立・ ション
支援
報告書

試験法毎のバリデーション
実行委員会

行政機関
評価会議報告書

JaCVAM評価会議
評価報告書
図 1.

42

LABIO 21 OCT. 2015

JaCVAM 組織

2-2-1 OECD お よ び ICH 試 験 法
ガイドライン
JaCVAM は、ICATM の 協 力 を得 て、 日 本 で 開 発 さ れ た 眼 刺 激性、皮膚感作性試験などの代替法

依頼

JaCVAM資料編纂委員会

2-2 成果について、バリデーションや第三者評価を実施し、経済開発協力機構（OECD：Organisation for Economic
Co-operation and Development）等の TG の開発を目指している。これ
らの情報は JaCVAM ホームページ

で逐次更新している 2）。

た（薬食審査発0 5 2 1 第１号）7､8）。

4.	我 が 国 に お い て 開 発 さ れ た試験法の動向2015年 ま で に 表1に 示 す よ う に、

こ の よ う に、JaCVAM は 2005 年 のヒト健康に関する6本のOECD TGの設立以来、日本人が開発した方法

以下に TG を目指す候補試験の現成立に貢献した（400番台のTG）5）。

を TG として成立させるため活動を状を示す。試験法の公定化には国際

このうち、本年度、1）Bhas 42 形質行っている。

的な評価（バリデーションおよび第三者評価）が必須であるとともに 9）、転換試験（Bhas法）、2）眼刺激性試
験代替法 短時間曝露（STE: Short

2-2-2 JaCVAM 評価会議報告書

行政的な必要性が問われることにTime Exposure）法、3）ヒトエスト

昨年度、以下の試験法を厚生労働省なる。そこで、JaCVAM が仲介し、ロゲン受容体-αの転写活性化アッセイ

医薬食品局審査管理課および医薬食

ICATM の支援を受けた開発・評価（ER-STTA）の公定化に深く関与し品局審査管理課化学物質安全対策室を進めている。

た。残念ながら、Bhas法はガイダンに提案した 2）。

スに留まったため、表1には加えて

1）新 規試験法提案書 2013 年改訂

いない。この他、OECDの作業計画

OECD TG 438ニワトリの摘出眼1）経 済産業省主導のプロジェクト

では 6）、日本から提案した試験法と球を用いた眼刺激性試験（ICE法 :にて住友化学が開発した“発生して、以下の3試験法が検討されてIsolated Chicken Eye Test）

毒性スクリーニング Hand1-Luc

おり、来年度も１〜2試験法がTGと（平成 27 年 1 月）

EST 法”においては、日本化学品

して承認される予定である。

2）新 規試験法提案書

皮膚感作性

4-1 バリデーション

工業会の支援でバリデーションを実施中である。

1）皮 膚感作性試験代替法 h-CLAT

試験代替法ペプチド結合性試験（Human Cell Line Activation（DPRA: Direct Peptide Reactivity

Test）

Assay）（平成27年3月）

が開発した眼刺激性試験代替法

表2に示すように、これまでも多く

Vitrigel-EIT（Eye Irritationの有用な代替法を行政に提案している。

Test）については、農林水産省

2）皮 膚感作性試験代替法 IL-8 Luc
アッセイ3）ヒ トアンドロゲン受容体結合による活性化・拮抗作用物質を検出する試験 AR-EcoScreen2）農 業 生 物 資 源 研 究 所 の 竹 澤 ら

プロジェクトにおけるバリデー
3. 試験法の行政的受入

ション実験が終了した。

医薬部外品の製造販売承認申請

3）眼 刺激性試験代替法 LabCyte

さ ら に、 表 １ に 示 す よ う に、等に添付する資料については、動CORNEA-MODELl については、

JaCVAM 主 導 で バ リ デ ー ト さ れ物実験代替試験法等の利用に関し

日本動物実験代替法学会の支援

た 活 性 酸 素 種 を 指 標 と し た ROSてOECD等により採用された代替試

でバリデーションを開始した。

（Reactive Oxygen Species）アッセ

験法あるいは適切なバリデーション

イが、日米 EU 医薬品規制調和国際でそれらと同等と評価された方法に4-2  国際的な第三者評価

会議（ICH: International Conference

従った試験成績であれば、当該品目

1）東 北大相場らの開発した皮膚感

on Harmonisation of Technicalの申請資料として差し支えない旨を

作性試験代替法 IL-8 Luc アッセ

Requirements for Registration of示している。この通知に加え、厚生

イの JaCVAM 主導による国際的

Pharmaceuticals for Human Use）に

労働省では医薬部外品の許認可に代よる「S10 医薬品の光安全性評価ガ

替法の利用をさらに促すため、表3のイドラインについて」に収載され、ようなガイダンス等を発出している8）。

試験 SIRC-CVS（Crystal Violet

厚生労働省医薬食品局審査管理課長

このガイダンスも継続的な検討を続

Staining）法の JaCVAM 主導によより、平成26年5月21日に発出されけている。

る国際的な第三者評価が実施さな第三者評価が実施されている。
3）眼 刺激性試験代替法

細胞毒性

れている。
表 1．JaCVAM が公定化に関与した試験法ガイドライン
分類
皮膚刺激性試験
眼刺激性試験

5,7）

なお、過去の第三者評価は欧米依試験法
OECD:In vitro Reconstructed Human Epidermis (RhE) Test methods,
LabCyte EPI-Model: TG439 (2013)

存であったが、昨今は JaCVAM 主導

OECD: Short time exposure (STE) assay for eye irritation testing, TG
491 (2015)

5. 最後にOECD:Nonradioactive LLNA protocol, LLNA:DA : TG442A (2010)の国際的な評価を施行している。

本稿で紹介した試験法はいずれもTG またはバリデーションの過程に

皮膚感作性試験

OECD:Nonradioactive LLNA protocol (LLNA: BrdU-ELISA) : TG442B(2010)

遺伝毒性試験

OECD:In vivo comet assay, TG 489 (2014)

試験法の中で、反復投与毒性や発生

内分泌かく乱スクリーニング

OECD: Performance-based Test Guideline for stably transfectedtransactivation in vitro assays to detect estrogen receptor, Revised TG
455 (2015)

毒性などの代替を目指したものもあ

光毒性試験

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE:
Guideline on Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals S10 (2013)

あるもののみである。現在開発中のり、今後、より複雑な毒性試験に有益な代替法が開発されることを期待している。
LABIO 21 OCT. 201543

表 2．JaCVAM が厚生労働省に受入れを提案した試験法 2）
No.

試験法

1

皮膚腐食性試験 : Vitrolife-Skin, EpiDerm2

眼刺激性試験

牛摘出角膜の混濁および透過性試験（BCOP）

3

眼刺激性試験

鶏摘出眼球試験（ICE）

4

眼刺激性試験

フルオレセイン放出試験（FL）

5

皮膚感作性試験6

急性眼刺激 / 腐食性

7

皮膚感作性試験

LLNA：BrdU-ELISA

8

皮膚感作性試験

rLLNA

9

皮膚感作性試験In Chemico, ペプチド結合試験（DPRA）

10

皮膚刺激性試験 : Episkin, EpiDerm, SkinEthcs, LabCyte EPIMODEL

LLNA：DA

表 3．代替法ガイダンス一覧 8）
No.

試験法

1

皮膚感作性試験代替法としての LLNA を化粧品・医薬部外品の安全性評価に活用するためのガイダンス2

光毒性試験代替法としての in vitro 3T3 NRU 光毒性試験を化
粧品・医薬部外品の安全性評価に活用するためのガイダンス

3

皮膚感作性試験代替法としての LLNA：DA を化粧品・医薬部
外品の安全性評価に活用するためのガイダンス

4

皮膚感作性試験代替法としての LLNA：BrdU-ELISA を化粧品・医薬部外品の安全性評価に活用するためのガイダンス

5

眼刺激性試験代替法としての牛摘出角膜の混濁および透過性試験法（BCOP）を化粧品・医薬部外品の安全性評価に資するためのガイダンス

6

眼刺激性試験を化粧品・医薬部外品の安全性評価に活用するためのガイダンス

7

眼刺激性試験代替法としての鶏摘出眼球試験法（ICE）を化粧品・医薬部外品の安全性評価に資するためのガイダンス

11 皮膚透過性試験
12 急性経口毒性試験への細胞毒性の利用
13

BG1Luc エストロジェンレセプター転写試験
アゴニストおよびアンタゴニスト

謝辞
すべての JaCVAM 協力者の皆様にこの場をお借りして感謝したい。
本活動は、厚生労働本省試験研究所
試験研究費「健康安全確保のための研究費：国際的動向に対応する新規安全性試験法およびその評価手法の開発」の支援を受けて実施された。
参考文献
1)	JaCVAM（2015）Available at: http://
jacvam.jp/

44

LABIO 21 OCT. 20152)	JaCVAM（2015）Available at: http://
jacvam.jp/3)	EURL ECVAM (2015) Available at:
http:// eurl-ecvam.jrc.ec.europa.eu/4)	ICATM, National Toxicology Program(2015) Available at: http://ntp.niehs.
nih.gov/pubhealth/evalatm/iccvam/
international-partnerships/index.html
5)	OECD test guideline (2015) Available at:
http://www.oecd.org/document/40/0,3746,
n_2649_34377_37051368_1_1_1_1,00.html
6)	OECD WORK PLAN FOR THE
TEST GUIDELINES PROGRAMME(2015) Available at: http://www.
oecd.org/officialdocuments/
displaydocumentpdf/?cote=ENV/JM/

TG(2014)47&doclanguage=en7)	医薬品の光安全性評価ガイドライン（2015）Available at:http://www.pmda.
go.jp/ich/s/s10_14_5_21.pdf
8)	独立行政法人 医薬品医療機器総合機
構（2015）Available at: http://www.
pmda.go.jp/operations/shonin/info/
iyakubugai.html
9)	OECD, Guidance document on thevalidation and international acceptanceof new or updated methods for hazard
assessment, No.34 (2005)OECD Series
on Testing and Assessment: Testingfor Human Health. Available at: http://
www.oecd.org/env/ehs/testing/serieso
ntestingandassessmenttestingforhuma
nhealth.htm

日本実験動物学会の動き
平成 27 年度 維持会員懇談会

第 6 回 実験動物管理者研修会

日場

日 時：平成 28 年 2 月 29 日
（月）
～ 3月1 日（火）
場 所：東京大学山上会館大会議室
参加費：4,000 円（会員）、5,000 円（非会員である維持会員団体職員）、
6,000 円（非会員）
定 員：100 名
その他：受講者には資料を配布、受講修了証を発行
主 催：（公社）
日本実験動物学会
後 援：環境省，
厚生労働省，
農林水産省，
文部科学省

時：平成 27 年 11 月 27 日（金）13:30 ～ 18:30
所：中央大学 駿河台記念館 285 号室—〒 101-8324 東京都千代田区神田駿河台 3-11-5
講演会：無料（当日参加は自由ですが、出来るだけ事前の参加登録をお願いします）
意見交換会：5,000 円／人
主 催：（公社）日本実験動物学会
後 援：日本製薬工業協会、（公社）日本実験動物協会、日本実験動物協同組合 他（予定）上記の各催事のプログラム、
参加申し込み等については日本実験動物学会のホームページ（http://www.jalas.jp/）に掲載しますので、そちらでご確認ください。

第 4 回 実験動物科学シンポジウム
テーマ：新たな疾患モデル動物が切り開く橋渡し研究
日 時：平成 27 年 12 月 11 日（金）13 時～ 18 時
場 所：加計学園 50 周年記念館ホール（岡山理科大学）
参加費：無料（当日参加は自由ですが、出来るだけ事前の参加登録をお願いします）主 催：（公社）日本実験動物学会、岡山実験動物研究会
後 援：岡山理科大学

第 63 回日本実験動物学会総会
メインテーマ：インビボ実験医学－ Bench to Bedside －大会長：伊藤 守（公益財団法人 実験動物中央研究所）
日 時：平成 28 年 5 月 18 日（水）
～ 20 日（金）
場 所：ミューザ川崎シンフォニーホール
プログラム、
参加申し込み等については第 63 回日本実験動物学会
総会ホームページ（準備中）をご覧ください。

日本実験動物技術者協会の動き
北海道支部
講習会等
第 49 回支部勉強会
（講演会）

期

日

10 月 1 日（木）

場

所

北海道大学
遺伝子病制御研所（札幌市北区）テーマ「ここまで進んだ遺伝子改変マウス作製技術」
講師：森岡裕香先生

関東支部
講習会等
実験動物の感染症と検査および微生物
クリーニング

期

日

場

所

テーマ

10月23 ～24日
（金～土）

（公財）実験動物中央研究所（川崎市）

第 17 回 REG 部会

11月14日（土）

ゲノム編集技術の話題、ミニシンポジウム「プロトコールに書かれない生殖・発生工学技術のコツ」を
東京都健康長寿医療センター（板橋区） 中心に講演会内容を企画、検討中
http://www.jaeat-kanto.jp/ 参照

イヌの取り扱いと実験手技基礎

11月21
（土）〜
22日
（日）

慶應義塾大学（信濃町）

微生物クリーニング、微生物検査、帝王切開など
http://www.jaeat-kanto.jp/ 参照

イヌを用いた基本的な取扱と採血、投与などの手技、手術体験
http://www.jaeat-kanto.jp/ 参照

東海北陸支部
講習会等
実験動物技術講習会期

日

11 月中旬の予定

場

所

名古屋市近郊で現在調整中

テーマ
小動物を用いた実技を中心とした講習会
http://www.jaeat-tokai.org/ 参照

関西支部
講習会等
平成 27 年度 ウサギ・モルモ
ット上級実技講習会期日

平成 27 年度 実験用ブタの取2016 年 1 月 30 日
り扱い及び実験手技（土）〜 31 日（日）講習会（仮題）平成 27 年度春季大会・
関西支部総会場

所

10 月 24 日（土）〜 神戸学院大学
25 日（日）（神戸中央区）テーマ
ウサギ、モルモットに関する実験動物 1 級技術者レベルの技術講習会。http://www.jaeat-kansai.org/ 参照。

近年注目を集めている実験用ブタの取り扱い、実験手技に
岡山大学自然生命科学研
ついて、実験動物技術者として実践で役立つ技術を学ぶ。
究支援センター動物資源（関西支部としては初の開催となります）
部門（岡山市北区）
http://www.jaeat-kansai.org/ 参照

2016年3月5日（土）大阪大学銀杏会館（予定） 未定

九州支部
講習会等
第 35 回
九州支部研究発表会期日

11 月 7 日（土）

所

テーマ

九州大学
（福岡県福岡市）

場

研究発表会並びに特別講演会等

詳細は、
日本実験動物技術者協会ホームページ（http://jaeat.org/）を参照下さい。

LABIO 21 OCT. 201545

協会だより1. 委員会等活動状況

3. 関係団体行事

委員会名等

開催日

協議・場所

第 1 回教育・認定委員会

27.7.7

研修会の計画等について他

微生物モニタリング技術研修会（実験動物中央研究所）

27.7.10 ～ 11

感染症診断・予防実技

第 1 回実験動物福祉委員会

27.7.15

実験動物福祉に関する冊子の改編について他

試験問題作成小委員会

27.7.18

1 級、2 級技術者試験問題の作成

実験動物 2 級技術者学科試験

27.8.23

全国 15 か所

第 1 回生産対策委員会

27.8.24

家畜改良センターで系統造成したミニブタについて通信教育スクーリング（東京、京都）27.8.29 ～ 30

日本獣医生命科学大学、
京都府立医科大学

第 1 回試験採点・合否判定
小委員会

27.9.1

実験動物 2 級技術者学科試験の判定

実験動物高度技術者研修会（白河研修会）27.9.7 ～ 11（独）家畜改良センター研修所

実験動物 1 級技術者学科試験

27.9.12

全国 8 か所

第 2 回情報委員会

27.9.15LABIO21

第 3 回モニタリング
技術委員会

27.9.16ブタの感染症及び微生物学的検査に関する情報取集について他

No.63 の企画他

第 2 回試験採点・合否判定
小委員会

27.9.29

実験動物 1 級技術者学科試験の判定他

第 2 回教育・認定委員会

27.9.29

教育セミナーフォーラムについて他

場所

2. 行事予定◆ 第 49 回日本実験動物技術者協会総会
日 時：2015 年 10 月 9 日～ 10 日
会 場：グランシップ（静岡県コンベンションアーツセンター）
大会長：前田 典彦（京都大学霊長類研究所）
詳 細：http://www.jaeat-tokai.org/shizuoka2015/◆ 第 3 回日本先進医工学ブタ研究会
日 時：2015 年 10 月 16 日 13 時～ 17 日 12 時
会 場：日本大学会館
世話人：大西 彰（日本大学生物資源科学部動物資源科学科動物生殖学研究室）◆ NPO 動物実験関係者連絡協議会第 4 回シンポジウム
日 時：2015 年 11 月 28 日 13：00 ～ 16：30
会 場：日比谷コンベンションホール（大ホール）
詳 細：http://www.renkyo.or.jp/what_new.htm#symposium4◆ 第 28 回日本動物実験代替法学会
日 時：2015 年 12 月 10 日～ 12 日
会 場：ワークピア横浜
大会長：山影 康次（一般財団法人食品薬品安全センター
詳 細：http://jsaae28.umin.jp/

秦野研究所）◆ 第 4 回 実験動物科学シンポジウム
日 時：2015 年 12 月 11 日（金）13 時～ 18 時
場 所：加計学園 50 周年記念館ホール（岡山理科大学）
主 催：（公社）日本実験動物学会、岡山実験動物研究会
詳 細：http://okayamaexpanim.sharepoint.com/Pages/
kenkyukaikaisai.aspx

行事

開催日

サル類の実技研修会

27.11.7

日本獣医生命科学大学

ウサギ、ブタの実技研修会

27.11.7 ～ 8

日本獣医生命科学大学

実験動物 2 級技術者実技試験

27.11.28

日本獣医生命科学大学、
京都府立医科大学◆ 第 63 回日本実験動物学会総会
日 時：2016 年 5 月 18 日（水）～ 20 日（金）場 所：ミューザ川崎シンフォニーホール
大会長：伊藤 守（公益財団法人 実験動物中央研究所）

実験動物 1 級技術者実技試験

27.11.29

日本獣医生命科学大学、
京都府立医科大学

4. 海外行事

教育セミナーフォーラム2 0 1 6

28.2.27

東京大学弥生講堂

技術指導員研修会

28.2.28

日本獣医生命科学大学

教育セミナーフォーラム2 0 1 6

28.3.12京都府立医科大学◆ 第 66 回 AALAS National Meeting
日 時：2015 年 11 月 1 日～ 5 日
会 場：Phoenix , AZ
詳 細：http://www.aalas.org/national-meeting◆ 第 55 回 Society of Toxicology Annual Meeting and ToxExpo
日 時：2016 年 3 月 13 日～ 17 日
会 場：New Orleans, Louisiana
詳 細：http://www.toxicology.org/events/am/AM2016/index.asp

節目の年に
今年は戦後70年の節目の年という。
先の大戦が終わった年に生まれた人が70歳に達したことになる。
次代の若者が永遠に戦後謝罪を続けることは避けるべきとの安倍首相の70年談話は、戦争を知らない世代には至極当然には思えるのだが・・・。
我々日本人にはそう思えても、様々な形で戦後を迎えた各国の思いは、
その時、その時の時代背景や時の権力構造の中で様々主張が交錯するのも、また理解できないわけでもない。
が、何事にも基本となる正義があり、極端に限度を超えたり、偏った価値観を振り回しては、
まとまるものもまとまらないのも道理であろう。
何度かの動物愛護管理法の改正論議を経て、わが国でも動物実験における動物福祉の在り様が議論され、体制が整備されてきた。
種々の基準や指針、
ガイドラインが発出された2006年体制が少しず
つ実効をあげていると評価はされているが、細部にわたればまだまだ取り組むべき課題は多い。
立場を異にする主張が渦巻くとしても、過度に偏った議論に終始することなく社会全体が合意できる体制が整備されることを願うばかりである。
我が日動協も今年で創立30周年を迎えた。
30年記念誌でこの30年を振り返ると、先達の皆さんの
多くのご苦労の下に今の現状があることにあらためて敬服する。
勢いのあった時代も、混沌とした時
代も、やや地盤沈下しつつある時代も、其々の知恵と叡智で乗り切ってきたことを後進の身として肝に銘じて学びたい。
竹は節目ごとに成長点を持ち、節目を起点に新たに成長することや節目ごとにそれまでの過程をリセットして次の成長に向かうことが植物学的に証明されている。
竹に倣うまでもないが、我々も節目の年に当たり、
過去を振り返りつつ、新たな時代を目指して成長したいものである。
私事ながら、
今年の3月で世にいう定年退職となった。
思いがけずその後の人生を得て現職にある。
定年前と変わらぬ忙しない日々を送ってはいるが、この節目に当たり、せめてこの後は、竹のごとくこれまでの人生をリセットして、日々心を洗いつつ正義が正義として通用する健全な社会に身を置きたいと願っている。
そういえば、
高校野球も今年で100年の節目という。
懸命に白球を追う溌剌とした若い球児達に健全な明日を観る。
まだまだ震災復興とは遠い福島の地にあり、頑張ろう日本！、頑張ろう東北！、
である。
〔
（一財）
ふくしま医療機器産業推進機構 大和田一雄〕● LABIO 21 No.62

STAFF
情報委員会
担当理事
委員長
委員
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
事務局
〃
〃

日栁 政彦
山田 章雄
大島誠之助
大和田一雄
川本 英一
久原 孝俊
三枝 順三
新関 治男
林 直木
山縣 永督
武石 悟郎
工藤 慈晃
畔上 二郎
制作

MASAHIKO KUSANAGIAKIO YAMADASEINOSUKE OHSHIMAKAZUO OHWADAEIICHI KAWAMOTOTAKATOSHI KUHARAJUNZO SAEGUSAHARUO NIIZEKINAOKI HAYASHIEISUKE YAMAGATA
GORO TAKEISHINARIAKI KUDOJIRO AZEGAMI

株式会社 ティ・ティ・アイ TTI● URL

平成 27 年 10 月 1 日発行 ● 発行所 公益社団法人日本実験動物協会 ● 編集 情報委員会
FAX 03-5215-2232
http: / / w w w.nichidokyo.or .jp/ ● E-mail jsla @ n i c h i d o kyo . o r . j p

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LABIO 21 OCT. 2015

● 住所 〒 101-0051 東京都千代田区神田神保町 3-2-5 九段ロイヤルビル 5 階 ● TEL 03-5215-2231