2021 年 3 月 30 日
エーザイ株式会社

No.21-22

抗がん剤レンバチニブ ペムブロリズマブとの併用療法における進行性腎細胞がんおよび進行性子宮内膜がんに係る 2 つの適応追加申請が欧州医薬品庁により受理
エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役 CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）は、このたび、自社創製の抗がん剤レンバチニブメシル酸塩（製品名：「レンビマ®」、「Kisplyx®」、以下 レンバチニブ）について、Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米以外では MSD）の抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブ（製品名：「キイトルーダ®」、以下 ペムブロリズマブ）との併用療法における進行性腎細胞がんおよび進行性子宮内膜がんに係る適応追加の申請をそれぞれ行い、欧州医薬品庁によって受理されましたのでお知らせします。
腎細胞がんに係るペムブロリズマブとの併用療法におけるレンバチニブの適応拡大申請は、進行性腎細胞がんの一次治療を対象とした臨床第Ⅲ相 CLEAR 試験（307/KEYNOTE-581 試験）結果に基づいており、本試験結果は、2021 年 2 月に開催された米国臨床腫瘍学会泌尿器がんシンポジウム（ASCOGU）で発表されると同時に the New England Journal of Medicine 誌に掲載されました。本試験では、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は、主要評価項目である無増悪生存期間（ProgressionFree Survival: PFS）、並びに重要な副次評価項目である全生存期間（Overall Survival: OS）と奏効率（Objective Response Rate: ORR）について、対照薬のスニチニブに対して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、主要評価項目および重要な副次評価項目を達成しました。
また、子宮内膜がんに係るペムブロリズマブとの併用療法におけるレンバチニブの適応拡大申請は、治療ラインに関わらず 1 レジメンのプラチナ製剤による前治療歴のある進行性子宮内膜がんを対象とした臨床第Ⅲ相試験（309/KEYNOTE-775 試験）結果に基づいており、本試験結果は、2021 年 3 月に開催された米国婦人科腫瘍学会（SGO）で発表されました。本試験において、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は、主要評価項目である PFS と OS、並びに副次評価項目である ORR について、治験医師選択化学療法（ドキソルビシンまたはパクリタキセル）に対して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、主要評価項目および副次評価項目を達成しました。
なお、両試験における本併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告されている臨床試験のものと同様でした。
腎がんの罹患者数は 2020 年には、世界で 43 万人以上と推定され、約 18 万人が亡くなったとされています 1 。欧州では 2020 年に 13 万 8 千人以上が新たに罹患し、5 万 4 千人以上が亡くなったと推定されています 1 。腎細胞がんは、腎がんにおける最も発生頻度の高いがんで、約 9 割を占めるとされています 2 。腎細胞がん患者様の約 30％は診断時に転移が確認され、約 40％の患者様は局所性腎細胞がんに対する一次外科治療後に再発すると報告されています 3,4。

また、子宮体がんの罹患者数は 2020 年には、世界で 41 万 7 千人以上と推定され、約 9 万 7 千人が亡くなったとされています 5。欧州では 2020 年に 13 万人以上が新たに罹患し 2 万 9 千人以上が亡くなったと推定されています 5 。子宮内膜がんは、子宮体がんにおけるもっとも発生頻度の高いがんで、9 割以上を占めるとされています 6。
生存率は診断時のステージによって大きく変わりますが、転移性腎細胞がんおよび転移性子宮内膜がんの 5 年生存率はそれぞれ、12％、17％であり、どちらも予後の悪い疾患です 7,8 。
レンバチニブについて、エーザイは、2018 年 3 月に Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.と、単剤療法および Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブとの併用療法に関して、グローバルな共同開発と共同販促を行う戦略的提携契約を締結しています。
当社は、がん領域を重点領域の一つと位置づけており、がんの「治癒」に向けた革新的な新薬創出をめざしています。当社は、レンバチニブによるがん治療の可能性の拡大を引き続き追求し、がん患者様とそのご家族、さらには医療従事者の多様なニーズの充足とベネフィット向上により一層貢献してまいります。
以上

参考資料
1 . レンバチニブメシ ル酸塩について（製品名：「レンビマ」、「Kisplyx」）
レンバチニブは、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）である VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 や線維芽細 胞増殖因子受容体（ FGFR） の FGFR1 、 FGFR2 、 FGFR3 、 FGFR4 に加え 、 血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RET などの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チ ロシンキナーゼに 対す る
選択的阻害活性を有する、経口投与可能なエーザイ創製のマルチキナーゼ阻害剤です。
非臨床研究モデルにおいて、レンバチ ニブは、がん微小環境における免疫抑制因子として知られている 腫瘍関連マクロファージの割合を減少させ、 インターフェロンガンマ（IFN-γ）シグナ ル伝達刺激により活性化細 胞 傷害性 T 細胞の割合を増加させることで、抗 PD-1 モノクローナ ル抗体併用時は、レンバチ ニブおよび抗 PD-1 モノクローナル抗体のそれぞれの単剤療法を上回る抗腫瘍活性をもたらします。
現在、本剤は、単剤療法として、甲状腺がんに係る適応で日本、米国、 欧州、中国、アジアなど 70 カ国以 上で承認を取得しており（ 米国では、 放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がんに係る適応）、 また、切除不 能 肝細胞がんに係る適応で日本、米国、欧州、中国、アジアなど 65 カ国以上で承認を取得しています。加えて、 血 管新生阻害剤治療後の腎細胞がんに対するエベロリムス との併用療法に係る適応で米国、欧州、アジアなど 6 0 カ国以上で承認を取得しています。欧州での腎細胞がんに係る適応については「Kisplyx」 の製品名で発売してい ます。
さらに、全身療法後に増悪した、根治的手術または 放射線療法に不適応な高頻度マイクロサテライト 不 安 定性（microsatellite instability-high： MSI-H）を有さない、またはミス マッチ修復機構欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を有さない進行性子宮内膜がんに対するペムブロリズマブとの併用療法に係る適応で米国、 カナ ダ、 オーストラリアなど 10 カ国以上で承認を取得しています（本承認は奏効率、奏効期間に基づく迅速承認であり、 別 途検証試験の実施が求められます）。日本においては、単剤療法として胸腺がんに係る適応も取得しています。

2 . C LEAR 試験（307/KEYNOTE-581 試験）について本試験（ClinicalTrials.gov, NCT02811861）は、進行性腎細胞がんの一次治療を対象に、レンバチ ニブ とペ ムブ
ロリズマブの併用あるいはレンバチ ニブとエベロリムス の併用療法をス ニチ ニブと比較する、多施設共同、 無 作為化、非盲検の臨床第Ⅲ相試験です。 主要評価項目は、RECIST v1.1（固形がんに対する腫瘍径の変化を効 果判定に用いる評価基準）に基づく独立画像判定による無増悪生存期間です。重要な副次評価項目には、 全生 存期間、奏効率および安全性が含まれています。1,069 人の登録患者様が、レンバチ ニブ（20 mg、1 日 1 回経口投与）／ペムブロリズマブ（200 mg、3 週ごと静脈内投与）併用、レンバチ ニブ（18 mg、1 日 1 回経口投与）／エベロリム
ス （5 mg、1 日 1 回経口投与）併用、または対照薬であるス ニチ ニブ単剤（50 mg、1 日 1 回経口投与、4 週間投与後、2 週間休薬）に無作為に割り付けられました。
本試験において、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は、主要評価項目である RECIST v1.1 に基づく独立画像判定による PFS について、PFS の中央値が 23.9 カ月（95％信頼区間［Confidence Interval: CI］: 20.827.7）であり、スニチニブの 9.2 カ月（95％CI: 6.0-11.0）と比較して、増悪また死亡のリスクを 61％減少させました（HR=0.39 ［95％CI： 0.32–0.49］; p<0.001）。本試験の重要な副次評価項目について、本併用療法は、ス ニチ ニブと比較して、死亡のリスクを 34％減少させました（ HR=0.66 [95％CI： 0.49–0.88]; p=0.005）。中央値 27 カ月のフォローアップ期間で、OS の中央値はレンバチ ニブとペムブロリズマブの併用療法およびス ニチ ニブ両群と もに未達でした。本併用療法は、71.0％（95％CI: 66.3-75.7）の ORR、16.1％の完全奏効（Complete Response: CR）率、および 54.9％の部分奏効（Partial Response: PR）率を示し、スニチニブは、36.1％（95％CI: 31.2-41.1）の ORR、4.2％の CR 率、および 31.9％の PR 率でした（相対リスク=1.97［95％CI: 1.69-2.29］）。本併用療法の奏効期間（Duration Of Response: DOR）の中央値は 25.8 カ月（95％CI: 22.1-27.9）であり、スニチニブは 14.6 カ月（95％CI: 9.4-16.7）でした。
投与中止に至った治療関連有害事象（Treatment-related adverse events: TRAEs）は、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法において、レンバチ ニブは 18.5％、ペムブロリズマブは 25.0％、両薬剤は 9.7％の患者様 でみられました。一方、スニチニブでは、10.0％の患者様でみられました。 グレード 5 の TRAEs は、ス ニチ ニブ では
0.3％の患者様でみられたのに対し、レンバチ ニブとペムブロリズマブの併用療法では、1.1％でした。グレード 3 以上の TRAEs は、スニチニブでは 58.8％の患者様でみられたのに対し、レンバチ ニブとペムブロリズマブの併 用療法では、71.6％でした。全グレードにおける最も一般的な TRAEs（発現率 20％以上）は、レンバチ ニブとペムブ ロリズマブの併用療法では、 下痢（54.5％）、高血圧（52.3％）、甲状腺機能低下症（42.6％）、食欲低下（34.9％） 、 疲労（32.1％）、口内炎（32.1％）でした。一方、スニチニブでは、下痢（44.4％）、高血圧（39.1％）、口内炎（37.4％）、手足症候群（35.9％）、疲労（32.1％）、悪心（27.6％）でした。
3 . 3 09/KEYNOTE-775 試験について
本試験（ClinicalTrials.gov, NCT03517449）は、治療ラインに関わらず 1 レジメンのプラチナ製剤による前 治療歴のある進行性子宮内膜がんを対象とした、「レンビマ」と「キイト ルーダ」の併用療法を評価する、多施設共同、 無作為化、非盲検の臨床第Ⅲ相試験です。2 つの主要評価項目（デュア ルプライマリーエンドポイント）は RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央画像判定による PFS および OS です。副次評価項目は、RECIST v1.1 に基づく盲検下独立中央画像判定による ORR および安全性／忍容性です。827 人の登録患者様のうち、697 人がミスマッ チ 修復機構（mismatch repair proficient: pMMR）を有する患者様であり、130 人がミス マッ チ 修復機構欠損（mismat chrepair deficient： dMMR）を有する患者様でした。登録患者様は、「レンビマ」（20 mg、1 日 1 回経口投与）／「キ イトルーダ」（200 mg、3 週ごと静脈内投与を 1 サイクルとし最大で 35 サイクル（約 2 年）まで投与）の併用、 または 治験医師選択化学療法（Treatment of Physician’s Choice: TPC、ドキソルビシン[60 mg/m2 3 週ごと静脈内投与で総投与量 500 mg/m2 以下]またはパクリタキセル[4 週を 1 サイクルとして 80 mg/m2 週 1 回静脈内投与を 3 週連
続し、1 週間休薬]）に 1:1 で割り付けられました。
本試験は、全体集団（pMMR を有する患者様集団および dMMR を有する患者様集団）ならびに pMMR を有する患者様集団において、RECIST v1.1（固形がんに対する腫瘍径の変化を効果判定に用いる評価基準）に 基づ く
盲検下独立画像判定による PFS および OS の主要評価項目（ デュア ルプライマリーエンドポイント）、な らび にRECIST v1.1 に基づく盲検下独立中央画像判定による ORR の有効性副次評価項目を達成しました。患者様 のフォローアップ期間の中央値は、全体集団および pMMR を有する患者様集団において、11.4 カ月でした。 全 体集団において、本併用療法（n=411）の PFS の中央値は、7.2 カ月（95％CI: 5.7–7.6、イベント数=281）であり、TPC（n=416）の 3.8 カ月（95％CI: 3.6–4.2、イベント数=286）に対して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある 改善を示し、がんの増悪または死亡のリスクを 44％減少させました（HR=0.56 [95％CI： 0.47–0.66]; p<0.0001）。また、全体集団において、本併用療法の OS の中央値は、18.3 カ月（95％CI: 15.2–20.5、イベント数=188）であり、TPCの 11.4 カ月（95％CI: 10.5–12.9、イベント数=245）に対して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善 を示し、死亡のリスクを 38％減少させました（HR=0.62 ［95％CI： 0.51–0.75］; p<0.0001）。本試験における本併用療法の安全性プロファイルは、それぞれの単剤療法で確立している安全性プロファイルと同様でした。
全体集団において、本併用療法の有効性副次評価項目である ORR は 31.9％（95％CI: 27.4–36.6）であり、CR率は 6.6％、PR 率は 25.3％でした。一方、TPC の ORR は 14.7％（95％CI: 11.4–18.4）、CR 率は 2.6％、PR 率は12.0％でした（ORR に関する TPC との差: 17.2 パーセンテージポイント、p<0.0001）。奏効を示した患者様における DOR の中央値は、本併用療法では 14.4 カ月（範囲： 1.6–23.7）であり、TPC では 5.7 カ月（範囲: 0.0–24.2）でした。
本試験成績は、全体集団と pMMR を有する患者様集団で同様でした。pMMR を有する患者様集団にお いて、本併用療法は、PFS の中央値が 6.6 カ月（95％CI: 5.6–7.4、イベント数=247）であり、TPC の 3.8 カ月（95％CI:3.6–5.0、イベント数=238）に対して、 がんの増悪または 死亡のリスクを 40 ％減少させました（ HR=0.60 [95％CI：0.50–0.72]; p<0.0001）。また、本併用療法は、OS の中央値が 17.4 カ月（95％CI: 14.2–19.9、イベント数=165）であり、 TPC の 12.0 カ月（ 95 ％CI: 10.8 – 13.3、 イベント数=203） に対して、 死亡のリスクを 32 ％減少させました（HR=0.68 ［95％CI： 0.56–0.84］; p=0.0001）。副次評価項目である ORR について、本併用療法は 30.3％（95％CI: 25.5–35.5）であり、CR 率は 5.2％、PR 率は 25.1％でした。一方、TPC は、ORR は 15.1％（95％CI: 11.5–19.3）、CR 率は 2.6％、PR 率は 12.5％でした（ORR に関する TPC との差: 15.2 パーセンテージポイント、p<0.0001）。
奏効を示した患者様において、本併用療法の DOR の中央値は 9.2 カ月（範囲: 1.6–23.7）であり、TPC では 5.7カ月（範囲: 0.0–24.2）でした。
全体集団において 、 投与中止に至った全グレードにおける有害事象（ Treatment-emergent adverse events:TEAEs）は、「レンビマ」と「キイト ルーダ」 の併用療法（n=406）において、「レンビマ」は 30.8％、「キ イト ルー ダ」 は18.7％、両薬剤は 14.0％の患者様でみられました。一方、TPC（n=388）では 8.0％の患者様において TEAEs に より投与中止に至りました。 あらゆる原因によるグレード 5 の TEAEs は、本併用療法では 5.7％の患者様でみられ、TPC では 4.9％でした。グレード 3 以上の TEAEs は、本併用療法では 88.9％の患者様でみられ、TPC では 72.7 ％でした。全グレードにおける最も一般的な TEAEs（ 発現率 25％以上）は、本併用療法では、高血圧（64.0％） 、 甲状腺機能低下症（ 57.4 ％） 、 下痢（ 54.2 ％） 、 悪心（ 49.5 ％） 、 食欲減退（ 44.8 ％） 、 嘔吐（ 36.7 ％） 、 体重減少（34.0％）、疲労（33.0％）、関節痛（30.5％）、蛋白尿（28.8％）、 貧血（26.1％）、 便秘（25.9％）、 および尿 路 感染（25.6％）でした。TPC では、貧血（48.7％）、悪心（46.1％）、好中球減少症（33.8％）、脱毛症（30.9％）、および疲労（27.6％）でした。本併用療法の投与期間の中央値は 231 日（範囲: 1–817）であり、TPC では 104.5 日（範囲:1–785）でした。
4 . エ ーザイと M erck & C o., Inc., Kenilworth, N.J., U. S.A.による戦略的提携について
2018 年 3 月に、エーザイと Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. （米国とカナダ以外では MSD）は 、 レンバチニブのグローバ ルな共同開発および共同販促を行う戦略的提携に合意しました。本合意に基づき、 両社は 、レンバチニブについて、単剤療法および Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブの併用療法における共同開発、共同製造、 共同販促を行います。
既に実施している併用試験に加え、 両社は新たに LEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを開始しました。これにより、レンバチ ニブとペムブロリズマブの併用療法は 14 種類のがん（子宮内膜がん、 肝細胞 がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞がん、 頭頸部扁平上皮がん、 尿路上皮がん、胆道がん、大腸がん、 胃 がん、膠芽腫、卵巣がん、膵臓がん、トリプルネガティ ブ乳がん） における 20 を超える臨床試験が進行中です。

5 . エーザイのがん領域の取り組みについて
エーザイは、がん領域において、真の患者様ニーズが満たされておらず、かつ当社がフロント ランナーとなり 得る機会（立地）として、エリブリンメシル酸塩（ 製品名：「ハラヴェン® 」）やレンバチ ニブでの経験知を活かした「 が ん微小環境」と RNA スプライシングプラットフォーム等を用いた「 ドライバ ー遺伝子変異とスプライシング異常」 を標 的とした抗がん剤の開発にフォーカスしています。これらの立地から新たな標的や作用機序を有する革新的新薬 を創出し、がんの治癒の実現に向けて貢献することをめざしています。
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社である Merck Sharp & Dohme Corp の登録商標です。

1

International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Kidney Fact Sheet.” Cancer Today, 2020.
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf .
2American Cancer Society. Key Statistics About Kidney Cancer,
https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html .
3Thomas A. Z. et al. The Role Of Metastasectomy In Patients With Renal Cell Carcinoma With Sarcomatoid Dedifferentiation: A Ma tched
Controlled Analysis. The Journal of Urology. 2016 Sep; 196(3): 678–684.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/ .
4
Shinder B et al. Surgical Management of Advanced and Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Multidisciplinary Approach. Frontiers in Oncology.
2017; 7: 107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#__ffn_sectitle .
5International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Corpus uteri Fact Sheet.” Cancer Today, 2020.
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-Corpus-uteri-fact-sheet.pdf .
6
American Cancer Society, Facts & Figures 2020 pdf:
https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
7Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020). Epidemio logy of Renal
Cell Carcinoma. World journal of oncology, 11(3), 79–87. https://doi.org/10.14740/wjon1279 .
8American Cancer Society website, accessed 2/1/2021:
https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html .