昭和学士会誌

第76巻

第 4 号〔 521‑541 頁，2016 〕

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム「子宮頸癌の征圧を目指して：HPV を標的にした戦略を考える」
日場
担時 平成 28 年 7 月 2 日（土）13 時〜 15 時
所 昭和大学 1 号館 7 階講堂
当 昭和大学医学部産婦人科学講座

開会の挨拶
座

長

昭和大学医学部生化学講座教授
昭和大学学士会運営委員

宮崎

昭和大学医学部産婦人科学講座教授
昭和大学医学部産婦人科学講座准教授

関
松

沢
本

章
明
光

彦
司

1．子宮頸部前癌病変に対するハイリスク HPV 検査の役割（13：00 〜 13：25）
昭和大学医学部産婦人科学講座講師 小 貫 麻 美 子
2．HPV タイピング検査の臨床的意義（13：25 〜 13：50）
昭和大学医学部産婦人科学講座准教授

松

本

光

司

3．HPV ワクチン：その有効性と安全性（13：50 〜 14：15）
昭和大学医学部産婦人科学講座助教

宮

本

真

豪

4．HPV 発癌における APOBEC3B の役割（14：15 〜 14：40）
国立感染症研究所病原体ゲノム解析研究センター室長

柊

元

関

沢

巌

5．総会討論（14：40 〜 15：00）
閉会の挨拶

昭和大学医学部
産婦人科学講座教授

主

催

後

援

昭和大学学士会
昭和大学医師会

明彦

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

1．子宮頸部前癌病変に対するハイリスク
HPV 検査の役割
小貫麻美子

開会の辞
○進行 それでは，定刻となりましたので，ただいまより，第 25 回昭和大学学士会シンポジウムを開催いたします．初めに開会のご挨拶を昭和大学医学部長昭和大学学士会運営委員宮崎章先生，よろしくお願いいたします．

昭和大学医学部産婦人科学講座 講師○関沢 はい．それでは，シンポジウムを始めたいと思います．座長は産婦人科の関沢と松本が務めさせて頂きます．子宮頸癌というのは，HPV ウイル
スが発癌に中心的な役割を果たすことが良く知られており，それに対するワクチンもできて，そういった治療戦略が，かなり整ってきているという状況にあります．ただ，社会的にはいろいろ，今，副作用の問題等でトラブルがあって，なかなかうまく，思うように進んでないという状況にあると思いますが，そういった現状について，今日はご紹介させていただけたらと考えております．
それでは 4 人のシンポジストの先生にお願いしておりますので，順次始めていきたいと思います．最初の講演は，小貫麻美子先生にお願いしております．「子宮頸部前癌病変に対するハイリスク HPV
検査の役割」というタイトルで，ご講演をいただきます．小貫先生のご略歴をご紹介いたします．1997
年 3 月に筑波大学医学部を卒業され，その後，筑波大学の産婦人科に入局されております．その後，茨城県内の関連病院をいくつか研修された後，2008
年から筑波大学で病院講師としてご勤務になられております．そして 2016 年 7 月 1 日，2 日前ですが昭和大学産婦人科講師としてお迎えしました．これから一緒に仕事をしていく先生であります．それでは小貫先生，お願いいたします．
○小貫 ありがとうございました．じゃあ，はじめまして，小貫と申します．よろしくお願いします．
私のテーマは「子宮頸部前癌病変に対するハイリス
ク HPV 検査の役割」ということで，ワクチンとは少し離れるんですけれども，検査のお話をさせていただきたいと思います．
（以下，講演の要旨）
最初のとっかかりなので，軽くお話をさせていただきます．ウイルスの専門家がいる前でウイルスの話するの，すごい気恥ずかしいんですけれども，
やっちゃいます．DNA ウイルスです．そして，良くハイリスク HPV とか，ローリスク HPV と言いますけれども，臨床的にとにかく 30 から 40 の方が開会の挨拶
昭和大学医学部生化学講座教授
昭和大学学士会運営委員

宮 崎

章○宮崎 今日，小出学長，すなわち学士会会長がご欠席でございますので，代わりまして学術委員の私が一言だけ申し上げます．この学士会のシンポジウ
ムは 25 回目になるんですが，その前身は医学会シンポジウムとして始めました．3 年前に学士会という全学の組織になりました．テーマに関しては今年は今までになかった産婦人科を中心とするシンポジ
ウムを企画したいということで，関沢教授にお願いしましたところ今回のシンポジウムの開催の運びとなりました．
昭和大学の産婦人科は名門の教室でございまして，出生前診断等で新聞の記事になることも良くございます．前任の岡井教授は良く小説を書かれておりまして，それがドラマ化されて，『産婦人科の女たち』というドラマを見られた方もいらっしゃるかと思います．今日も産婦人科の女の方が何人かいらっしゃっているかと思います．
そういうことで，本シンポジウムを非常に楽しみにお待ちしておりました．最後まで熱心なご聴講とご討論をよろしくお願いいたします．
○進行 宮崎先生，ありがとうございました．それでは，本日のシンポジウムを始めます．座長は昭和大学医学部産婦人科学講座教授関沢明彦先生と，昭和大学医学部産婦人科学講座准教授松本光司先生です．よろしくお願い致します．

521

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

生殖器に感染する中で，癌原性を有するものをハイリスク型と呼んでおります．で，特に問題になるのが，ご存知のとおり，16 型と 18 型，これが子宮頸癌の 7 割から 8 割の原因であるということが，全世界的に言われていることであります．
子宮頸部，正常な子宮頸部のところに HPV が感染することによって，軽度前癌病変，CIN1 と呼ばれる病変になります．ここら辺までは一過性の感染であることが多いので，ここから自然に良くなっていって，細胞診も引っかからなくなるし，ウイルスも調べるといなくなるという状況が，何回か繰り返されていきます．どこかでスイッチが入ったところ
で，高度前癌病変，CIN2 ないし 3，細胞診で言いますと，HSIL という状況になってきます．この部分に関しても，一部軽快する方もいるんですけれど
も，残念ながらそれが進展していきますと，子宮頸癌という状況になるということが言われています．
この数字に関しては，ちょっとまあいい加減じゃないかなって，ちょっと思いますけれども，患者さんに説明をするのにはちょうどいいので，良く使います．1 万人女性がいる中で，まあ半分以上の方はウイルスに感染をするんですよ．ただ，9 割方は自然治癒しますという説明をして，で，その中で，そのまま持続感染する方が何人かいらっしゃるんです
よっていうお話をして，最終的に子宮頸癌になるのは非常に少ない．逆に言うと HPV 感染というのは
非常に common disease であるということを，きちんと皆さんに知っておいていただく必要があるので，いつもしつこくお話をします．
ということで，ヒトパピローマウイルスの持続感
染が子宮頸癌や前癌病変発症の原因であるということから，治療戦略としてはワクチンというものと，
もう一つはウイルス検出検査の臨床応用というところになってきます．で，HPV 検査というのは，実はたくさん世の中には出回っているんですけれど
も，大きく分けて，2 つのタイプに分けられます．
1 つはハイリスク HPV 検査．これはハイリスクの
HPV のどれかに，とにかくどれかに陽性ですということしか出ません．なので，何型にかかっていま
すとか，そういうことについては，この検査では分からないんですけれども，その分，お安くできるということが特徴になります．
で，昭和大学産婦人科の外来には，ハイブリッド
522

キャプチャーⅡが入ってます．で，それ以外のとこ
ろで，サービスタ，それからコバス，アキュジーン
といった，いろいろコマーシャルベースで出回っている検査というのが，いくつかございます．で，ハイブリッドキャプチャーⅡというのは，一番最初に出てきた検査ですので，とにかくタイプのいずれかに，陽性か陰性か，ということしか出ませんけれど
も，最近のは少し，16，18 だけ分かるようになってみたり，いろいろそのウイルスの遺伝子のグループが区別できるようになっています．
それに対して，タイピング検査というのは，これは松本先生の方からお話があると思うんですけれども，こちらは少しお高くなってきますが，具体的に何型のウイルスに感染しているということが，しっかり分かるという検査になります．
産婦人科医だったら誰でも持っている診療ガイド
ラインには，どういうふうに書かれているかと申しますと，ハイリスク HPV 検査 3 通りの使い道があるというふうに書いてあります．1 つ目は癌検診に使う．2 つ目は細胞診で ASU-CS という診断がついた場合．それから 3 つ目，前癌病変の治療後に使う，というふうに，3 種類書いてあります．残念ながら保険が通っているのは 2 つめだけです．上に，1 番については検診ということになりますので，大体は市町村ベース，あるいは本人が自費で払うというところになります．3 つめについては，海外ではかなり使われているんですけれども，残念ながら日本では今のところ保険適用にはなっておりません．
では 1 つずつ見ていきます．一般的に子宮癌検診と言うと，細胞診をやることが多いです．で，細胞診単独でも，かなり子宮頸癌の発生率は，歴史的に下がるということが言われています．これはイギリスのデータなんですけれども，癌検診のスクリーニ
ングを始めることによって，子宮頸癌の発症率が35％低下したという報告であります．
これでちょこっと見ておいてほしいのは，ここの癌検診の実施率が 80 〜 90％と，非常に高率であるというところです．
これは日本の宮城県のデータになります．似たようなグラフになっています．こちらは，ちょっと違
うところは，死亡率になります．検診の受診率がぐーっと上がるにしたがって，子宮頸癌による死亡率がきちんと下がるというデータを，きちんと出さ第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

れています．ただ，ちょっと違うのは，ここの検診受診率．残念ながら日本では，どの市町村，都道府
県を取っても，大体，今，検診が 20％ないし 30％．
病院で，個々で受けられる方もいるので，実際はもう少し高いんですけれども，日本の問題点としては，癌検診を受ける人が非常に少ないということが問題になります．
さて，ハイリスク HPV 検査というのは，どこが良いかと言うと，細胞診よりもとにかく見逃さないというところです．各国の検診の，高度前癌病変を，見落とさずに見つける率の比較を示します．日
本では，細胞診単独だと，78％．それから HPV 検
査単独で 95％ということで，非常にハイリスク
HPV 検査の方が，より見落とさずに見つけてくるというところが，特徴になります．そもそも細胞診と HPV 検査は立っている位置が違うので，細胞診はもう既に異形成にでき上がっちゃった人を見つける検査，と考えていただいたらいいと思います．
ウイルスの検査は，これは原因になるウイルスを見つけるという検査になりますので，非常に客観的で感度が良いということと，それから今かかっていないんだけれども，これからかかるかもしれないねという人を見つけてくることも，できるかもしれな
い．ただし，さっき言ったとおり，自然にウイルス
感染は消えていきますので，ただ単に感染しているだけの人についても引っかけてしまう，というところが問題になります．
今，日本だと細胞診とハイリスク HPV 検査を両方併用検診をすると，非常に良いんじゃないかということで，非常にこう，声高な先生たちが言うので，何かちょっと進んでいる感じになるんですけれども，あえて慎重派として意見を述べさせていただ
きたいと思います．併用検診というのは，単独に比べますと，日本で見ていきますね．先程と同じです．細胞診単独だと CIN2 以上を見つけてくるのが78.3％．それからウイルス単独だと 95％．併用にす
ると 100％見つけてくるというのが，あっ，すごいいいじゃないのよ，っていう感じになります．
ただし，これは見逃しは少ないんですけれども，要精検ですと言われる人の中に，あなたは異常がありますと言ってしまう，いわゆる偽陽性者も増えるのがこの併用検診の問題と言われています．
で，どうしてこういうことが起きるかと言います
523と，細胞診が引っかかってない人たちの若年者で，20％ぐらいはハイリスク HPV 陽性ということになりますので，先ほどのハイブリッドキャプチャーを
20 代の女性にやると，ここの緑と赤の人たち，皆，引っかかって，陽性って言われてしまうということになります．で，これと同じなんですけれども，併用検診を若い年代ですると，特異度が下がってくる．先ほどの，ここの矢印の部分というのが，結局異常がないのに異常ですよって言われてしまう人，ということになりますけれども，特に，わりと年取ってる人たちにはいいと思いますけれども，若い
年代にとってはここが問題になります．ということなので，アメリカでは一応 2003 年から併用検診になっているんですけれども，30 歳以上に限定をされています．
これは細胞診と併用検診を本当に普通の癌検診に導入したらどうか，というのを研究している大規模
RCT になります．代表的なところで，今回はイタリアの研究を出してみます．これちょっとややこしいんですけども，癌検診を 1 回目に細胞診だけやった中で，9 人の子宮頸癌患者を見つけました．それから HPV と併用検診で 7 人癌の患者さんがいました．この母数から，この人数で子宮頸癌が見つかっています．大体 3 年から 5 年経ったところで，もう一度同じ検診をしています．で，細胞診だけの人については，同じように 3 年経ったところで，9 人の患者さんから癌が見つかりました．併用検診に関しては，出ませんでした．ということは，3 年以内に，ここで癌になるはずの人たちが，ここの 1 回目の検診で引っかかって，何らかの検査を受けて，既に治第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

療をされているということを示しています．
で，同じ研究なんですけれども，HPV 併用検診をすることで，前癌病変について，非常にたくさん見つけています．細胞診がここで，併用検診がここなので，CIN2 は 1.8 倍の患者さん，CIN3 においては 1.6 倍の患者さんを，より多く見つけ出すことに成功しています．で，若い年代で見ますと，CIN3については，実はあまり差はありません．CIN2 の人たちについては 2.9 倍見つけ出しているということになります．この何が，すごく良いように思うんですけれども，実は CIN2 の自然消褪率というのが，日本の研究で出ていて，25 歳から 34 歳の人は，
実は CIN2 と言われても，6 割の人は消えてしまいます．ということなので，ここ，すごく良いように思えるんですけれども，実はこの中に，放っておいても自然に消えてしまうような病変の人たちも，あら大変病気です，て言って，見つけてしまっている
可能性があるということです．
で，もう一つ，HPV 併用検診にすることで，過剰に侵襲的な検査，治療が増える危険性があるとい
うことも，知っておく必要があります．1 人の子宮頸癌を見つけるのに，332 回コルポスコピーしな
きゃいけないんです．LEEP というのは，子宮頸部のところを切除して，検査と治療を一緒にやるという治療になりますけれども，1 人のその子宮頸癌の患者さんを見つけるために，26 件 LEEP をしなきゃいけない．こちらも大変ですけれども，患者さんにとっては，こういう余計な検査をされてしまうリス
クがあるんだということは，きちんと頭に置いてやる必要があると思います．
ということで，わが国では，医会が特に併用検診を推奨していますので，いくつかの自治体で，もう併用検診が始まっています．で，厚労省においても，併用検診のモデル事業というのが開始されています．ただし，フォローアップに回る人たちの医療費とか，社会全体の長期的な医療経済評価のデータはないので，実際，皆，お安いですよっていうプレ
ゼンテーションを良くされているんですけれども，ここについてはまだ日本のデータはありませんので，注意が必要だと思います．
で，アメリカにおいては，一応，3 年毎の併用検診というふうになっているので，日本もそれに準じた形で，医会は推奨しています．で，ただし，アメ524

リカのお医者さんも心配になっちゃうので，結局 3
年ごとと言っても，1 年に一遍，実際は患者さんに癌検診をしているということになりますので，いいんです，自分でお金を払ってくれて，自分でちゃんと検診をするってなればいいんですけれども，結局，この，余計に検査をするということは，国家にとってはそれだけお金を余分に使っていくということになります．だから，こういう併用検診で 3 年ごとというふうにするんであれば，きちんと癌検診をしたか，結果がどうだったかというシステムを立てる．あるいは台帳を国家全体で作っていくという必要はあると思います．
ヨーロッパの方においては，HPV の単独検診というのが，少し考えられています．5 年以内に子宮頸癌が見つかるリスクというのは，実は HPV 陰性と，それから細胞診陰性と HPV 陰性，ここの 2 群においては，子宮頸癌が見つかるリスクというのは，実は同じぐらいです．ということは，ウイルス検査が陰性でありさえすれば，細胞診の検査，省略できるかもしれないという考え方が，アメリカにはあります．ということで，イタリアでは癌検診，最初に癌検診，普通の細胞診ではなくて，ハイリスク
HPV をやって，で，ここで陽性だった人だけに普通の細胞診をやるという考え方をして，これを検診に導入しようという動きがあります．イタリアだけ
ではなくて，オランダもこんなような形で，最初にハイリスク HPV を使って，そこから細胞診に持っていくという，ちょっと日本と逆の考えになるかと思うんですが，そういう使い方を考えているようです．
続きまして，ASC-US に使う．軽度異形成が疑われるんですけれども，そこまでは細胞診の見た目が悪くない．ボーダーラインということを，私たちは略語で ASC-US というふうに呼んでいます．で，この ASC-US という人たちは，日本でもガイドライン
上は，これが出たら，このハイリスク HPV 検査をしなさいというふうに，しなさいというふうに推奨されているんですけれども，その理由としては，軽度異形成相当と細胞診の結果で判定された人たちと，それから ASC-US で HPV 陽性ですと言われた人たちの，実は高度前癌病変になるリスクというのは，ほぼ同じというふうに考えられています．
一方，ASC-US と言われて，HPV 検査をして陰第 25 回昭和大学学士会シンポジウム性だった人たちにおいては，ほとんどリスクがないというふうに考えられています．ということなので，日本の，もう一度産婦人科のガイドラインを見直していただければいいかと思うんですが，ここのグループにおいては，癌検診 1 年後でいいよって書いてあるんです．ので，ASC-US ではコルポ診が必要かどうかというのを判断するのに，非常に役立つというふうになります．
ハイリスク HPV 検査を CIN2，3 の治療後に使用することは，先ほど言ったとおり，保険は通ってないんですけれども，非常に有用だということで，今回触れさせていただきます．20 年以内の頸癌のリ
スクは，普通の方のおよそ 10 倍だということで，
CIN の，ごめんなさい，高度前癌病変で治療したとしても，それでも癌のリスクは非常に高い人たちなんだということを，示したいと思って出しています．なので，アメリカの practice bulltin では，少なくとも 20 年はフォローしなさいというふうに書いてあります．
昔から，HPVDNA 検査を，円錐切除などの治療後のフォローアップに使うといいんじゃないかなっ
ていうことは，良く言われています．これは日本の長井先生が出している論文です．円錐切除をした後に，HPV 検査，ハイリスク HPV 検査をしている
んですけれども，その中で，ウイルスがいた人たち
が 11 人いまして，その中の 5 人が再発をしています．一方，ウイルスがいなかった人たちについて
は，どなたも再発をしていないということを報告しています．
こんな感じで世界中同じことを考えて，皆で同じようなことをやるんですが，いかんせん N が少ない．ということで，メタ解析をしようというふうに考えていきます．これも CIN 治療後の残存再発病変の検出に，何をしたらいいかということで，細胞診，それからハイリスク HPV 検査，あと併用の 3群で，非常に有名な論文，8 論文のメタ解析をされています．
で，この結論としては，ここだけです．HPV は細胞診よりも感度が良くて，特異度はほぼ同等なので，導入すべきということであります．円錐切除後の検討項目として細胞診，切除断端，HPV 検査に注目してメタ解析をしました．この 3 つを組み合わ
せていきますと，円錐切除をしたりして，断端が陽525

性の人たちで，ウイルスがいると非常に再発をするリスクが高いのに対して，断端が陽性でもウイルスがいなければ大して再発はしない．それから細胞診も同じように陽性でも，ウイルスがいなければそん
なに再発はしないということで，いろいろ組み合わ
せても HPV 検査があると，かなり再発のリスクは推定できるんじゃないかなということは，いろんな論文を読んで結論に達しました．
ということなので，アメリカでは円錐切除などの手術が終わった後の 1 年後，2 年後に，HPV と細胞診の併用検診をしなさい．2 回とも陰性であれば，普通の検診に戻ってよし．どこかこの 2 回の内に，どのテストでもいいからとにかく異常が出ちゃったら，精密検査をしなさいというガイドラインになっています．
オーストラリアでも同じようなんですけれども，治療が終わった後，12 か月以降のところで，併用検診をします．で，2 回連続陰性であれば，普通の検診に戻して良しと．引っかかってしまう場合は，
とにかく陰性になるまで併用検診を 1 年ごとで続けなさい，というふうになっています．クイーンズラ
ンド州はうらやましいことに，これが公費負担ということなので，いいなあと思います．
ということで，はい，長くなってすいません．ハ
イリスク HPV をおいしく無駄なくいただくには．まず， 癌 検 診 の 時 に は， ハ イ リ ス ク HPV 検 査 で，
CIN2 以上の病変を，感度良く検出をしていく，ということです．スクリーニングに使っても良し，
ASC-US の鑑別に使っても良し．ただし，先ほど言ったとおり，併用検診には Over-diagnosis をする
リスクがあるということは十分知っておいて下さい．
それから，フォローアップは後で話があると思う
ので，飛ばします．
治療が終わった後，ハイリスク HPV 検査をどうぞ．CIN2 以上の残存再発を早期に発見できるという恩恵が受けられる．ただし保険は通っておりません，ということです．以上です．ありがとうございました．
○関沢 はい，どうもありがとうございました．
HPV の検査のスクリーニング，および治療後のフォローアップにどう使っていくか，という話であったと思いますが，何か質問等ありましたらお願
いいたします．はい，どうぞ．

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム○下平 すいません．昭和大学の産婦人科の下平と申します．大変分かりやすく，ありがとうございました．非常に基本的で申し訳ないんですけど，2 つほど教えて下さい．1 つは先生のご論文のところで，若い方への検査というのはどうしてもスペシフィシ
ティがね，問題が出てくるというのがありましたけ
れども，自然史から考えると，感染して大体 3 年ぐ
らいで子宮頸癌が発生してくるっていうことを考えると，若い方だと性交渉のデビューからどれぐらいかと言うと，まだ時間が短いんじゃないかということを考えてしまうんですが，先生は若いところで，
性交渉デビューから何年ぐらいというようなデータを入れてみたらば，あそこら辺のスペシフィシティ
とかって，また動いてくるものなんでしょうか．
○小貫 難しいですね．
○下平 実際，これ，実用ではないと思うんですね．
ただ，疫学的に，たとえば最初の問診のところで，
性交渉いつですかっていうのを入れて，それを何年ぐらいというのを入れていった場合に，本当にその3 年間という自然史を証明するようなデータが出てくるものなのか，ちょっと先生の推論で結構です．
○小貫 そうですね．難しい．えっ．
○下平 だって，16 の女の子が感染してすぐにやって陽性だって言っても，癌がやっぱり 3 年や 5 年は出ませんよね．
○小貫 出ませんね，はい．
○下平 だから，ある面，当たり前の結果をおっ
しゃっていることになるんですが，それはどうでしょうか．
○小貫 一応，セクシャルデビューがいつかっていう問診は，この研究で取ってはいるんですけれど
も，まあ大体の女の子はあんまりきちんとは答えません．
○下平 分かりました．ありがとうございます．もう一つですね，これはちょっと，円錐切除後の再発に関しての HPV のところなんですが，非常に基本的な知識として，子宮頸癌というのはリザーブセルという幹細胞があって，それと HPV の感染ということが関与しますよ，というふうに大学で習った覚
えがあるんですが，そうしますと円錐切除では，少なくともリザーブセルのある辺りを全部切除するというのを目標で，切っていると思うんですね．そうすると，残ったところにそういった幹細胞がないと526

ころに，HPV 感染があった場合，それがどういうふうにキャンサーにまで再発するのかっていう，
ちょっとメカニズムを，何かご推論があれば教えていただければ．
○小貫 うーん．
○下平 たとえばその円錐切除がへたくそだから，
リザーブセルが取り切れてないんだよとか，そういうことなんでしょうか．
○小貫 そうですよね．ごめんなさい，ちゃんと円錐切除で，そのリザーブセルが取り切れているか否かっていうのは，多分，その後，どなたもその検証はされてないと思うんですね．だから，そこの取り切れてるか，うまいか下手かという議論は，ちょっとできないんじゃないかと一つ思います．で，そうは言っても，基本的に，子宮頸部は温存されている術式ですし，あと，HPV については子宮頸部，腟
部につくだけではなくて，腟壁にはたくさんいるわ
けですし，だから常にウイルスが子宮頸癌になり得る母地があるということと，それからウイルスがずっとこう，提供されていく環境であるということなので，その，ごめんなさい，うまく答えになっていないんですが，リザーブセルとウイルスの関係だ
けで，その再発の話というのはできないんじゃない
かと思うんですけど，○下平 リザーブセルがないような状況でも，ウイルスだけいると癌が出来ちゃう，といったメカニズ
ムがありそう，ということでしょうか．
○小貫 ですね．ということと，リザーブセルが完
全に取り切れるというわけでは，多分，この術式では，ないんじゃないかというふうに考えています．
○下平 どうもありがとうございます．
○小貫 はい．
○関沢 ほか，よろしいでしょうか．それでは，どうもありがとうございました．

2．HPV タイピング検査の臨床的意義
松本 光司
昭和大学医学部産婦人科学講座 准教授○関沢 それでは，2 人目のご発表に移りたいと思います．2 人目が，本学産婦人科講座の松本光司先生です．タイトルが「HPV タイピング検査の臨床的意義」ということで，ご講演をいただきますが，

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

松本先生のご略歴を簡単にご紹介したいと思います．1991 年に東京大学の医学部を卒業されまして，
その後，東京大学医学部産婦人科に入局されまし
た．HPV ワクチンの開発者として知られています
豪州クイーンズランド大学の Ian Frazer 先生の研究室に 2001 年から 2 年間留学されまして，HPV 治
療ワクチンの基礎研究を行ってこられたということであります．2005 年から筑波大学に異動されて，今年 3 月から昭和大学医学部産婦人科学講座に赴任しております．松本先生，どうぞよろしくお願いいた
します．
○松本 よろしくお願いします．関沢先生，丁寧なご紹介ありがとうございました．私の担当はタイピ
ング検査ということで，どの HPV タイプに感染しているかということを区別できるタイピング検査
が，どのように臨床で役に立つかという話をしたいと思います．
（以下，講演内容の要旨）

検出法や研究対象地域による違いなどのバイアスを統計補正したうえで軽度前癌病変（LSIL/CIN1）から高度前癌病変（HSIL/CIN2‑3）以上の病変への
進 展 の 相 対 的 危 険 度 を HPV 型 別 に 算 出 す る と，
16，18，31，33，35，52，58 型 の 7 つ の 型 で 危 険度（0.88 〜 2.95）が高く，それ以外の型ではすべて危険度 0.5 未満で明らかに二極化しています．したが っ て，HPV16，18，31，33，35，52，58 型 の 7
つの型がハイリスク HPV の中でも日本では「とくにハイリスク」と考えられることを報告しました．

このことを前方視的に証明するために，細胞診がLSIL かつ組織診にて CIN1 または CIN2 と確認された患者 570 名を 4 か月毎に細胞診とコルポスコ
ピーにてフォローアップし，CIN3 への進展に関するデータを得ました．HPV タイピングは L1-RFLP法で行い，登録時および CIN3 への進展時の細胞診と組織診はすべて中央診断を行いました2）．この大規模コホートスタディで，前述の「とくにハイリス
ク」と考えられた 7 つの型（HPV16，18，31，33，
HPV タイプと子宮頸部病変の進展リスク
35，52，58） の い ず れ か が 陽 性 の 軽 度 前 癌 病 変われわれは最近 10 年間の日本の主要 HPV 論文（LSIL/CIN1‑2）では有意に自然消失しにくく（P14 編からのデータ（n ＝ 5706）を使ったメタアナ＜ 0.0001），かつ高度病変（CIN3）へ進展しやすい
リシスを行い日本人女性における HPV 型別の発癌こと（P ＝ 0.0001）が示されました（図 1）．CIN2
1）
リスクを評価しました ．浸潤癌から検出・同定さが 5 年以内に CIN3 に進展する可能性はとくにハイれた HPV 型の数は 21 種に及び，浸潤癌全体ではリスクの 7 タイプ陽性では 40.5％ですが，それ以外
16，18，52，58，33，31，35，51 型 の 順 で 検 出 頻の症例（HPV31/51/56/68 ＋ローリスクタイプ）で度が高いことが分かりました（表 1）．海外と比べは 8.3％しかありません（図 2）．同様に，CIN1 が 5て 16 型の検出頻度が低く 52 型と 58 型の検出頻度
年以内に CIN3 に進展するリスクは 7 タイプ陽性でが高いことがわが国の特徴で，欧米では HPV16
は 16.6％ですが，それ以外の症例では 3.3％にすぎ型・18 型に次いで検出頻度の高い 45 型は日本ではません．わが国では頸癌からの HPV45 の検出頻度
ほとんど検出されません．このように子宮頸癌からは極めて低いのですが，海外では HPV16，HPV18検出される HPV の型分布は地域・民族によってかに次いで頸癌からの検出頻度が高いので，HPV45
なり異なっているので日本独自のデータを得ることも 検 出 さ れ た 場 合 に は HPV16，18，31，33，35，が必要です．病変別に検出される HPV の型分布を
52，58 と同等に取り扱うべきと考えられます．こ
みてみると，HPV 陽性の細胞診正常者ではいろい
れらのデータは産婦人科診療ガイドライン婦人科外ろな型が大差ない割合で検出されますが，病変の程来編に 2011 年版からエビデンスとして取り入れら度が進むにつれて特定の型の割合が増加してくるこ
れており，HPV タイピング検査にて HPV16，18，とが分かります．16，18 型では明らかに増加し， 31，33，35，45，52，58 のいずれかが陽性の前癌
31，33，35，52，58 型ではその割合はあまり変化病変患者とそれ以外の前癌病変患者では区別して管しませんが，そのほかの型では検出される割合が減理することが勧められています 3）．
少していることが分かると思います．これは感染か
子宮頸癌における HPV 型別病態解析
ら癌へ至るまでの進展リスクが型によって大きく異なることを示していると考えられます．HPV DNA
つぎに，HPV タイピング検査が行われた IB 期以527

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム
表 1
HPV types

疾患別・タイプ別の HPV 検出頻度と進展リスク

Normal cytology

CIN1

CIN2‑3ICC（n ＝ 845）（n ＝ 658）（n ＝ 932）（n ＝ 1115）

Prevalence ratios

n

％

n

％

n

％

n

％

CIN2‑3 ＋ ICC：NL

Carcinogenic types（HC2 types）

512

60.6％

446

67.8％

751

80.6％

996

89.3％

1.59（1.46‑ 1.73）

16/18/31/33/35/52/58

331

39.2％

280

42.6％

658

70.6％

956

85.7％

2.01（1.81‑ 2.24）

39/45/51/56/59/68

181

21.4％

166

25.2％

93

10.0％

40

3.6％

0.30（0.23‑ 0.41）

16

76

9.0％

79

12.0％

290

31.1％

494

44.3％

4.26（3.26‑ 5.58）

18

39

4.6％

34

5.2％

50

5.4％

170

15.2％

2.32（1.52‑ 3.58）

31

23

2.7％

21

3.2％

41

4.4％

53

4.8％

1.69（0.93‑ 3.07）

33

27

3.2％

14

2.1％

36

3.9％

66

5.9％

1.56（0.89‑ 2.73）

35

32

3.8％

17

2.6％

20

2.1％

23

2.1％

0.55（0.30‑ 1.05）

39

15

1.8％

7

1.1％

2

0.2％

3

0.3％

0.14（0.04‑ 0.53）

45

1

0.1％

0

0.0％

0

0.0％

3

0.3％

1.25（0.07‑20.57）

51

75

8.9％

72

10.9％

53

5.7％

11

1.0％

0.35（0.22‑ 0.56）

52

93

11.0％

74

11.2％

147

15.8％

80

7.2％

1.01（0.74‑ 1.38）

56

44

5.2％

59

9.0％

26

2.8％

9

0.8％

0.33（0.78‑ 0.61）

58

41

4.9％

41

6.2％

74

7.9％

70

6.3％

1.45（0.92‑ 2.29）

59

22

2.6％

16

2.4％

6

0.6％

6

0.5％

0.23（0.09‑ 0.59）

68

24

2.8％

12

1.8％

6

0.6％

8

0.7％

0.24（0.10‑ 0.60）

Non-carcinogenic（Non-HC2 types） 174

20.6％

66

10.0％

30

3.2％

20

1.8％

0.14（0.09‑ 0.20）

Undetermined

101

12.0％

64

9.7％

77

8.3％

70

6.3％

0.60（0.43‑ 0.84）

Multiple

58

6.9％

82

12.5％

74

7.9％

29

2.6％

0.73（0.47‑ 1.13）

ICC：invasive cervical cancer, NL：normal cytology

上 の 子 宮 頸 癌 260 例 を HPV16 陽 性 患 者（N ＝124）・HPV18 陽 性 患 者（N ＝ 55）
・HPV16/18 陰性患者（N ＝ 81）の 3 群に分類して予後調査も行い，HPV 型別の病態解析を行いました．このスタディ
は， 多 施 設 共 同 研 究 JHACC（Japan HPV And
Cervical Cancer）スタディグループ内で行われ，各参加施設の倫理委員会の承認のもとに患者の同意を得て行われています．
患者年齢については，従来から言われているように HPV16 陽性癌・HPV18 陽性癌では有意に患者年齢が若いことを確認しました．これは HPV16/18
型では発癌性が高く，感染から発癌までの期間が短いと解釈されます．また，組織型では HPV16 陽性癌では扁平上皮癌が，HPV18 陽性癌では腺癌・腺扁平上皮癌などの非扁平上皮癌が多く，組織型の分布の違いには統計的有意差が見られましたが，これも従来から報告されている通りです．HPV16/18 陰性癌では HPV16 陽性癌と HPV18 陽性癌の中間で，
528

やや HPV16 型に近い組織型の分布でしたが，神経内分泌癌の約 90％は HPV18 陽性であったことは興味深いと思います．
HPV 型別の予後解析では，従来報告されている
ように HPV18 陽性癌の予後は悪かったのですが，
それでも HPV16/18 陰性癌と同等であり，むしろHPV16 陽性癌が予後がよいというデータが得られました（図 3A）．扁平上皮癌と比較すると，腺癌などの非扁平上皮癌よりも予後が悪かったのですが，統計的有意差はありません（図 3B）．組織型で予後を予測する場合は予後の悪い 2 割程度の癌（腺癌・腺扁平上皮癌）しか区別できません．しかしな
がら，HPV16 陽性癌の予後がよいのは扁平上皮癌の場合のみで，腺癌などの非扁平上皮癌では HPV
タイプは予後因子とはなりませんでした（図 3C，
図 3D）．したがって，HPV タイピングと組織型を組み合わせるとき，抜群に予後のよい約 40％の集団（HPV16 陽性扁平上皮癌）を区別できることが第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

図 1

HPV タイプと LSIL の自然消失（A）・CIN3 への進展（B）との関連

図 2

HPV タイピング検査による LSIL 症例のリスク評価

分かりました．
手術療法で病巣をすべて摘出できる可能性の高い
Ib 期症例では HPV 型は予後との関連が見られませんでした（図 4A）．一方，放射線療法（もしくは同時化学放射線療法）が治療の主体となるⅢ期以上の症例で HPV16 陽性癌の良好な予後は際立っており，HPV16 陽性頸癌では放射線治療や化学療法に対して感受性の高い癌が多いと考えられました（図4B）．今回，Ⅱ期については症例数が少なく十分な解析を行うことができませんでしたが，HPV16 陽
性Ⅲ‑Ⅳ期癌の良好な予後を考慮すると，術後に放射線治療や化学療法などの追加治療が必要になりそ
うな HPV16 陽性Ⅱ期癌については最初から同時化
学放射線療法を含む放射線治療が勧められるかもし
れません．

ま と め
HPV タイピング検査は，CIN の進展のリスク評価に有用であることから 2011 年以降保険収載されていますが，それ以外にも子宮頸癌になった患者においても予後や治療効果を演繹するようなバイオマーカーとして有用であると考えられます．今後，529

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

図 3

図 4

Ⅱ期以上の頸癌 156 例の予後（無増悪生存率）

HPV タイプ別・臨床進行期別の予後（無増悪生存率）

530

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

そのメカニズムの解明が課題であり，このあと講演される国立感染症研究所の柊元巌先生と共同研究を進めているところです．
（以下，講演後の質疑応答）○関沢 どうもありがとうございました．ただいまの発表に対しまして，質問，コメント等いかがでしょうか．はい，宮崎先生．
○宮崎 生化学の宮崎です．この HPV 検査というのは，採血して血液中の何かを測る検査ですか．
○松本 現在行われている HPV 検査は，ウイルス
DNA を検出する検査です．子宮頸部を擦過して採取した細胞から HPV のウイルス DNA を抽出して，PCR で増幅して検出するのが基本的なやり方になっています．
○宮崎 その HPV というのは，女の子が生まれた
時は皆さん陰性なんですよね？
○松本 はい．
○宮崎 さきほどセクシャル・デビューという言葉が出てきましたが，それ以降で感染するわけです
ね．そうすると，その相手方ですが，男性はヘルシーキャリアとしているわけですか．
○松本 男性は媒介しているだけなんです．ペニスの癌っていうのは非常に少なくて，HPV が増殖するのに，エストロゲンの環境下が非常に増殖しやすいようです．ですので，男性はヘルシーキャリアというか，ずっと持続感染しているかどうかも分からないです．女性の場合は，セクシャル・デビューするとあっという間にすぐ感染しちゃいます．そういうデータが New England Journal of Medicine などに報告されています 4）．女性の場合は，たとえば閉経してしまうと HPV 検出率が下がってきたりする
んですけど，そこにエストロゲンを付加すると，ウ
イルス・コピー数が増えるっていうことが分かって
いて，HPV の増殖にはエストロゲンが関係していると言われています．
○宮崎 検出されるウイルスのタイプは一つだけというのが多いのでしょうか．それとも複数のタイプが検出される重複感染が多いのでしょうか．
○松本 複数の HPV タイプが検出される重複感染は軽度前癌病変ではよく見られます．多いと 5 〜 6タイプが一人の患者さんから一度に見つかることもあります．浸潤癌では発癌の原因となった一つのタ
イプだけということが多いです．重複感染を検出し
531

やすい DNA チップを使用する HPV タイピング検査法が開発されて，予想以上に重複感染が多いこと
が近年分かってきました．
○宮崎 ありがとうございます．
○関沢 ほかには，ご質問いかがでしょうか．よろしいでしょうか．それでは松本先生，どうもありがとうございました．
○松本 ありがとうございました．
文

献1）Miura S, Matsumoto K, Oki A,. Do weneed a different strategy for HPV screening
and vaccination in East Asia?
.
2006;119:2713‑2715.
2）Matsumoto K, Oki A, Furuta R,. Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping: aprospective cohort study.
. 2011;
128:2898‑2910.
3）日本産科婦人科学会，日本産婦人科医会編・監修．ハイリスク HPV 一括（グルーピング）検査 お よ び HPV タ イ ピ ン グ 検 査 の 臨 床 的 意 義は？ 産婦人科診療ガイドライン 婦人科外来
編 2011．東京: 日本産科婦人科学会事務局; 2011.
pp39‑42．
4）Ho GY, Bierman R, Beardsley L,. Natural
history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women.
. 1998;338:
423‑428.

3．HPV ワクチン：その有効性と安全性
宮本 真豪
昭和大学医学部産婦人科学講座 助教○関沢 次は宮本先生にご講演をお願いいたします．宮本先生は 2002 年に昭和大学医学部を卒業され，その後昭和大学産婦人科に入局され，関連病院等を経て，現在昭和大学病院の産婦人科で助教として勤務されております．それではよろしくお願いいたします．
◯宮本 よろしくお願いします．宮本と申します．
今まで検査の話を松本先生小貫先生にしていただきました．HPV がこの子宮頸癌の制圧に重要であることは，みなさん今，聞いて分かったと思います．
私は HPV ワクチンの安全性と，有効性について，
少し説明させていただきたいと思います．
（以下講演内容）

第 25 回昭和大学学士会シンポジウムの 60 〜 70％が予防可能となると推測される（これは全年齢での HPV16/18 検出頻度に基づいて計算されている）．治療により生殖機能が失われる 20 〜
30 歳代の子宮頸癌については HPV16/18 の検出頻度は 80％を超えている6）．この年代の子宮頸癌につわが国において，子宮頸癌は年間約 10,000 人が新規発症しており，毎年約 3,000 人がこの疾患で死亡しているといわれている．近年，40 歳未満の若年子宮頸癌患者が増加していることが問題となっており，その予防の切り札として期待されたのが子宮頸癌予防ワクチンである．
わが国で接種可能な HPV ワクチンにはグラクソ
スミスクライン（GSK）社が開発したサーバリック
スⓇ と米国メルク社（MSD 社）が開発したガーダ
シルⓇの 2 種類がある．前者は子宮頸癌からの検出率が最も高い HPV16・HPV18 に対する 2 価ワクチ
ンで，後者は HPV16・HPV18 に尖圭コンジローマの原因ウイルスである HPV6・HPV11 を加えた 4価ワクチンである．いずれも欧米など 100 か国以上で認可されている．

HPV ワクチンの有効性
これまでに国内外で行われた臨床試験により，HPV 未感染女性における 2 価ワクチン／ 4 価ワク
チンの HPV16/18 陽性の CIN2 以上病変に対する予防効果はほぼ 100％に近いことを示している（図1）1，2）．4 価ワクチンでは尖圭コンジローマに対してもほぼ 100％に近い予防効果を示している3）．また，HPV 未感染の肛門における前癌病変に対する予防効果を認めている4）．一方，既に HPV 感染のある
女性に HPV ワクチンを投与した場合，HPV 未感
染と比較するとその予防効果は約半分に下がる（図2）1，2）．特に，HPV16/18 感染のある女性に HPV ワ
クチンを投与しても HPV16/18 感染の自然消失と変 わ り が な い た め， 既 に ワ ク チ ン と 同 タ イ プ の
HPV 感染した場合そのワクチン効果はない．現行のワクチンの感染予防効果はどちらも基本的には型特異的であり，すべての子宮頸癌関連の HPV の感染を防御できるわけではない．しかし，最近の海外臨床試験データから HPV31，33，45 型に対して感染防御効果（クロスプロテクション効果）のある可能性が指摘されている5）．臨床試験ではなく実際のワクチン接種による効果が英国，米国や豪州などですでに報告されている．豪州ではワクチン世代でHPV16/18 型に起因する CIN2/3 と AIS の発症率が減少していることが報告されている．子宮頸癌患者における HPV の型分布に関するデータにより，わが国では HPV ワクチンが普及することで子宮頸癌
532

いては 80％以上の減少が期待される．
ワクチン接種後の抗体価・感染防御効果は約 9 年まで証明されている．ワクチンによって誘導される
HPV16，18 型に対する中和抗体価は 2 価ワクチンの方が 4 価ワクチンよりも高いことが報告されている．免疫応答の良い 9 〜 14 歳の女性では 2 回接種
でも 15 〜 26 歳の年齢層の 3 回接種と同等の高い中和抗体価が得られたという報告がある．このため，
9 〜 14 歳の女性に対して 4 〜 6 か月間隔での 2 回接種を承認している国もあるが，2 回接種によるワクチン効果のエビデンスは十分でないので，わが国のガイドラインでは 11 〜 14 歳の女性に対しても 2回接種でなく 3 回接種を推奨している．
現在の HPV ワクチンは 2 価と 4 価のみであるが，2014 年 12 月に米国食品医薬品局（FDA）が 9 種類のヒトパピローマウイルスが引き起こす特定の癌の予防としてガーダシル 9 Ⓡ（組換えヒトパピローマ
ウイルス 9 価ワクチン）を承認し，2015 年 2 月にカナダ，6 月に EU とオーストラリアでも承認された．9 価ワクチンは現行のガーダシルが対象とする
タイプにさらに 5 つの型が対象に加わることでHPV の 9 つのタイプが対象となりため，子宮頸癌，
外陰癌，腟癌，および肛門癌の約 90％が予防可能になると予測されている．

日本における HPV ワクチンの現況
2009 年 10 月サーバリックスⓇ の国内承認，2011
年 7 月ガーダシルⓇの国内承認がされ，2013 年 4 月
から定期予防接種なったが，その矢先に HPV ワク
チン接種後に接種部位以外の広範な疼痛を生じた症例（当時 38 例）が報告されたため，2013 年 6 月厚生労働省は適正な情報提供ができるまで HPV ワク
チンの積極的接種勧奨を中止した．その後，副反応検討部会にて調査データが公表され科学的検証が行われましたが，いまだ接種の積極的推奨を再開するには至っていない．実際の HPV ワクチン出荷数量は 2013 年 6 月の積極的推奨の中止を皮切りに減少
し，日本での HPV ワクチン接種は現在事実上ほぼ

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

図1

HPV 未感染若年女性における 2 価ワクチン／ 4価ワクチンの HPV16/18 陽性の CIN2 以上病変に対する予防効果

図 2

止まっている．そこで，現在問題となっている接種部位以外の広範な疼痛・運動障害について厚労省が公表した第 10 回・第 15 回副反応検討部会の資料7，8）を用いて解説検討する．

HPV ワクチンの安全性
HPV ワクチン接種後の接種部位以外の広範な疼
痛や運動障害では，どういう疾患が生じていると考えられるのだろうか？ 広範な疼痛を来す疾患として複合性局所疼痛症候群（Complex Regional Pain
Syndrome；CRPS）が考えられている．この疾患
は，外傷，骨折，注射針等の刺激がきっかけになって数週間以内に発症する慢性疼痛症候群であり，10代での男女比は 1：2 〜 8 で女子に多い．一方，運動 障 害 を 来 す 疾 患 と し て， 急 性 散 在 性 脳 脊 髄 炎（Acute Disseminated EncephaloMyelitis；ADEM）
やギランバレー症候群（Guillan-Barre Syndrome；
GBS）が生じているのではないかと考えられている．ADEM はウイルス感染・ワクチン接種後に急性（数日〜 2 週間）に脳や脊髄において散在性に発症する炎症性脱髄疾患で，GBS は主に先行感染後に続発する急性四肢麻痺である．このような既知の疾患ではなく，新疾患（HPV ワクチン関連神経免
疫異常症，Human papillomavirus vaccination associated with neuropathic syndrome；HANS） と 捉
えるべきという意見も一部にあるが，診断基準があいまいだとの批判も多く定説には至っていない．
最新のデータである第 15 回副反応検討部会資料 8）

HPV 既感染若年女性における 2 価ワクチン／ 4価ワクチンの HPV16/18 陽性の CIN2 以上病変に対する予防効果は，長期的経過の追跡データである．これまでわが国では 2 価・4 価ワクチンを併せて約 3,380,000 人（約 890 万回接種）に接種されたと推定されている．
この資料では副反応疑い報告のある 2,584 人（発生頻度 29.0/10 万回接種）のうち，追跡可能であった
1,739 人（同 19.5/10 万回接種）の症状発症後の経過が解析されている．このうち，症状が 7 日間以上持続したのは 417 人（同 4.7/10 万回接種），3 か月持続したのは 263 人（同 2.9/10 万回接種）となっている．未回復は 186 人（同 2.1/10 万回接種，観察期間 1 年以上 164 名を含む）であるが，ここでいうところの症状（複数回答含む）の第 1 位は頭痛66 名，第 2 位は倦怠感 58 名となっており，必ずしもワクチン接種に特異的な症状とは言えないかもしれない．現在問題となっている接種部位以外の広範な疼痛や運動障害は第 3 位以下（接種部位以外の疼
痛 42 名，運動障害 29 名）に登場するが，この資料
では症状別解析はされていない（図 3）．
そこで，広範な疼痛や運動障害について症状別解析が行われている第 10 回副反応検討部会資料 7）のデータを見てみると，HPV ワクチン接種後の副反応報告の総数は 2,908 件となっており（初期調査のため第 15 回副反応検討部会資料とは多少数字が異なる），問題となっている重篤な疼痛・運動障害症
例のみを抽出すると 287 件（10 万回接種あたり 3.2
件）になる．ただし，この中で症状について医師評価されているのは約 6 割に当たる 176 件（同 2.0 回）に過ぎず，残りの 111 件（同 1.2 回）は全く医師評533

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

価されていなかった（この資料では医師評価されている 176 件が詳細に解析されていた）（表 1）．
全身の疼痛を来す複合性局所疼痛症候群 CRPSの自然発症頻度は 10 代女性では 10 万人あたり年間
14.5 人とするオランダの報告や運動障害を生じる急性散在性脳脊髄炎 ADEM や GBS の自然発症頻度が各々 10 万人あたり年間 0.4 人と 0.5 人とするわが国での全国調査データがある．今回の報告と比較してみますと，接種から 1 か月以内に広範な疼痛・運動障害を生じ，症状が 3 か月以上持続した報告」をすべて含めても医師評価されているもので 10 万回
接種あたり 1.8 人，医師評価なしも含めてもわずか3.0 人である．これは，CRPS と ADEM，GBS の自然発症報告の頻度と比較すると，かなり少ない発生頻度である．もし因果関係があれば自然発症よりもずっと高い発生頻度になるはずである．しかし，HPV ワクチン接種後の広範な疼痛や運動障害はワ
クチン接種によって起こっているとしても，その頻度は自然発症と比較して問題とならないほど低く，
自然発症からの紛れ込みの可能性さえありうる．
名古屋市は，2015 年 8 月 12 日時点で名古屋市に住民票のある中学 3 年生から大学 3 年生相当の年齢の女性（1994 年 4 月 2 日〜 2001 年 4 月 1 日生まれの女性）を調査した9）．子宮頸癌予防接種を受けていない方も含めた約 7 万人を対象とした調査であり（最終解析の対象者は約 3 万人），接種を受けた方と受けていない方を比較する全国で初めての大規模調査である．さまざまな 25 項目の症状について，ワ
クチン接種を受けた人（接種群）と受けていない人（非接種群）を比較して接種群に有意に増加した項
目はなかった（図 4）．問題となっている接種部位以外の広範な疼痛・運動障害はその発生頻度が極めて低いため数万人規模の調査でさえ捉えられない可能性もあるが，自治体ベースで行われた比較的大きな規模の調査で両群間にさまざまな症状に差がなかったことは注目すべきであり，非接種群でもこの年代ではいろいろな症状が起こっていることから，問題となっている症状がワクチン接種とは関係ない
紛れ込みである可能性も示唆される．

WHO や海外での安全性評価
図 3

第 6 回副反応検討部会資料では厚労省職員による直接の聞き取り調査の結果も公表されているが 10），

HPV ワクチン接種後の副反応（すべての症状）

表 1

HPV ワクチン接種後の広範な疼痛・運動障害の発生頻度

販売以降
2013 年 9 月 30 日
報告分まで
全て
発症時期不問保護者報告

企業報告
医療機関報告被害者連絡会報告

176 件

111 件

287 件

（1.2/10 万回）（3.2/10 万回）

98 件
57 件

3 か月以上持続 （0.6/10 万回）
翌日までに発症

文部科学省報告（2.0/10 万回）
3 か月以上持続 （1.1/10 万回）
1 か月以内発症

合計

24 件

57 件

155 件

（0.6/10 万回）（1.7/10 万回）

33 件

90 件

（0.4/10 万回）（1.0/10 万回）

9件

31 件

3 か月以上持続 （0.3/10 万回）（0.1/10 万回）（0.4/10 万回）

医師評価あり医師評価なし（厚労省 HP データの第 10 回厚労省ワクチン副反応検討部会資料よ
り作成）

534

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

英国当局は「広範なまたは慢性の疼痛などの副反応終わりには報告されているが，発症時期，症状，経過などに統一性がなく特定の疾患とは考えられない．自然発
子宮頸癌と HPV ワクチンに関して科学的根拠に生率より大幅に低く，偶然発現した可能性がある」 基づく正しい知識を理解することが重要である．厚と見解を発表している．米国当局も「CRPS や肩関労省が公開しているデータを科学的に検証すれば，
節周囲炎，失神は他のワクチンと同様に針を刺す行
HPV ワクチン接種後の広範な疼痛や運動障害はワ
為そのものにより引き起こされている可能性があ
クチン接種によって起こっているとしてもその頻度る．針を刺す行為と CRPS 発症の因果関係を述べ （10 万人当たり 2 〜 6 人程度）は自然発症（16 人程るにはデータが不十分」と答えている．WHO は日度）と比較して大幅に低く，自然発症からの紛れ込本が接種勧奨を中止した直後に（2013 年 12 月とみの可能性さえありうる．「ワクチン接種後に起2014 年 3 月），「HPV ワクチンの安全性に疑問を呈こったこと」と「ワクチンによって引き起こされたする理由はほぼ見当たらない」と声明を発表した． こと」とは区別しなければならない．国立がん研究さらに 2015 年 12 月，「子宮頸癌ワクチンと副反応センターがん対策情報センターのデータから推定すの因果関係はないとの結論を出したにもかかわらると11），ワクチンを接種しない場合日本では 34 歳
ず，国が接種を再会できないでいる．薄弱なエビデまでに 10 万人当たり約 170 名が子宮頸癌（上皮内ンスに基づく政治判断は安全で効果あるワクチン接癌を含む）を発症すると推定される．将来の若い子種を妨げ真の被害をもたらす可能性がある」と新た
宮頸癌患者を減らすために HPV ワクチン接種が今な声明を発表した．今回の安全声明のポイントは， 日の逆風を乗り越えてわが国でも普及することを期
フランスの医薬品当局による調査の解析結果であ待したい．
り，子宮頸癌ワクチン接種後に起きている自己免疫文
献性の症状について 200 万人の少女を対象に大規模調
1）Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM,.
査を行いワクチン接種群と非接種群を比較した結Overall eﬃcacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted
果，接種後 3 か月以内で GBS の発症を除くすべて
vaccine against grade 3 or greater cervical inの症状は発症率に有意差を認めなかった．有意差のtraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study
analysis of the randomised, double-blind PAあった GBS は 10 万人に 1 人であった．
TRICIA trial.
. 2012;13:89‑99.
2）Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE,. Apooled analysis of continued prophylactic eﬃcacy of quadrivalent human papillomavirus（Types 6/11/16/18） vaccine against highgrade cervical and external gential lesions.
（）.2009;2:868‑878.
3）FUTURE Ⅰ/Ⅱ Study Group, Dillner J, Kjaer
SK,. Four year eﬃcacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine
against low grade cervical, vulvar, and vaginal
intraepithelial neoplasia and anogenital warts:
randomised controlled trial.
. 2010;341:
c3493.
4）Kreimer AR, Gonzalez P, Katki HA,. Eﬃcacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against
anal HPV16/18 infection among young women:a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial.
. 2011;12:862‑870.
5）Kavanagh K, Pollock KG, Potts A,. Introduction and sustained high coverage of the
HPV bivalent vaccine leads to a reduction inか図 4

子宮頸癌予防ワクチンのリスクとベネフィッ
ト―簡単な試算―535

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

2003 年 6 月まで，英国のマリーキュリー研究所にて研究員として働かれて，2007 年 4 月から現職の
国立感染症研究所・病原体ゲノム解析研究センターの室長を務めていらっしゃいます．
研究テーマとして，HPV の転写複製機構や HPVのゲノム解析を中心に研究されていて，わが国のHPV 基礎研究の第一人者の 1 人と言って過言でない先生です．
それでは柊元先生の方から，本日は「HPV 発癌における APOBEC3B の役割」ということで，ご講演をいただきます．よろしくお願いいたします．
◯柊元 松本先生，ご紹介ありがとうございます．
最初に，このような伝統のある大学で講演の機会を与えていただきましてありがとうございます．これprevalence of HPV 16/18 and closely related
HPV types.
. 2014;110:2804‑2811.
6）Onuki M, Matsumoto K, Satoh T,. Humanpapillomavirus infections among Japanesewomen: age-related prevalence and type-speciﬁc risk for cervical cancer.
. 2009:100:1312‑1316.
7）厚生労働省．第 10 回厚生科学審議会予防接種・
ワクチン分科会副反応検討部会，平成 26 年度
第 4 回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会 資料．2014 年 7 月 4 日．
（2016 年 6 月 26 日 ア ク セ ス ）http://www.
mhlw.go.jp/stf/shingi/0000050385.html
8）厚生労働省．第 15 回厚生科学審議会予防接種・
ワクチン分科会副反応検討部会，平成 27 年度
第 4 回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部 会 安 全 対 策 調 査 会 資 料．2015 年 9 月 17
日 .（2016 年 6 月 26 日アクセス）http://www.
mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000097690.html
9）名古屋市．暮らしの情報，子宮頸がん予防接種調査（調査結果速報）．オンライン 2016 年 6 月
22 日．（2016 年 6 月 26 日 ア ク セ ス ）http://
www.city.nagoya.jp/kenkofukushi/cmsfiles/
contents/0000073/73419/sokuhou.pdf
10）厚生労働省．平成 25 年度第 6 回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会，
平成 25 年度第 7 回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（合同開催）
第二部資料．2013 年 12 月 25 日．（2016 年 6 月
26 日 ア ク セ ス ）http://www.mhlw.go.jp/stf/
shingi/0000033881.html
11）国立がん研究センターがん対策情報センター．
がん登録・統計 都道府県別死亡データ．
（2016
年 6 月 26 日 ア ク セ ス ）http://ganjoho.jp/reg̲
stat/statistics/dl/index.html#pref̲mortality

までに 3 人の先生方が HPV と子宮頸癌に関して，臨床的なお話とワクチンのお話をされましたけれど
も，私の方からは，HPV と子宮頸癌に関する基礎研究について，最近のトピックスをご紹介したいと思います．それに併せまして，私たちが得ている最新のデータについてもご紹介したいと思います．
（以下講演の要旨）
こちらはイントロダクションのスライドで，簡単に説明したいと思いますが，ヒトパピローマウイル
スは性交渉を介して感染する小型の DNA ウイルスで，非常に小さいウイルス粒子を持っています．上皮の基底細胞に侵入して，持続感染することが知られています．なぜ HPV が臨床的に大事かというと，子宮頸癌の原因になるからです．現在，200 種類以
上の HPV 遺伝子型，最新の登録では 206 種類まで知られていますが，その内の 15 種類が高リスク型
HPV と呼ばれていて，子宮頸癌の原因になります．
世界で年間約 50 万人の新しい患者，日本でも 1 万人弱の患者が出ております．
先ほど宮本先生がお話された，感染予防ワクチンが 2006 年に開発されて，世界及び日本で導入されています．この感染予防ワクチンができたということで，HPV の基礎研究はかなりの部分が終わったのでは，というような認識が一部であるのですが，
実はそうではないということを，今日はご紹介した
いと思います．
こちらにお示ししたのは，HPV がどのようにして細胞を癌化させるかについて，現在提唱されているメカニズムです．基本的に，この 3 段階のステッ

4．HPV 発癌における APOBEC3B の役割
柊 元
巌
国立感染症研究所病原体ゲノム
解析研究センター 室長◯松本 では最後に，感染研の柊元 巌先生をご紹介したいと思います．柊元先生は 1991 年 3 月に東京大学薬学部を卒業されて，その後東京大学の大学
院薬学系研究科で学位を取られ，1996 年 4 月に当時の国立予防衛生研究所の遺伝子解析室の研究員になられました．実は私もここにちょっと在籍しておりまして，そこで柊元先生と知り合いになった訳です．2001 年 4 月，国立感染症研究所・遺伝子解析室の主任研究官になられました．2001 年 7 月から536

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

プに分けて考えられています．まず大事なのは，HPV がコードしている癌タンパク質です．その作用によって，細胞が癌化するということが明らかにされています．最初のきっかけは，E7 という HPVの癌タンパク質が癌抑制遺伝子産物である Rb タン
パク質の機能を破壊します．このことによって，通常増殖期にないような細胞でも増殖期に入れる状態になります．
しかし，このような細胞は通常は異常増殖細胞として，アポトーシスなどの経路によって，排除される訳なのですが，その際に重要な役割を果たす P53という癌抑制遺伝子産物の機能を，HPV の E6 という癌タンパク質は破壊することができます．このことによって，異常増殖細胞が排除されずに，その増殖が続くことになります．
しかし，細胞には寿命というのがありまして，染色体末端のテロメアという配列があって，このテロ
メアがどんどん削れていって最終的には細胞の寿命が尽きてしまうのですが，このテロメアの浸食という現象を，E6 はテロメレース活性を上げることで回避することができます．この作用によって，不死化細胞を生み出すことができます．
基本的にはこのようなスキームで不死化細胞が生まれることは，1990 年代に明らかにされたのですが，実は癌化ということを考えると，このメカニズ
ムだけでは癌を生み出すことはできません．それ以外に，何か別の遺伝子変化が必要であるということが分かっています．
HPV の感染から子宮頸癌に至るまでは，進行と縮退を繰り返す，非常に長いタイムスケールで起
こっています．感染から子宮頸癌を発症するまでは，だいたい 10 年以上掛かると言われていて，この進展の過程で E6，E7 の発現が上がって来ることが必要です．ただ，それだけでは癌にはなりません．この段階で，宿主のゲノムに多数の体細胞変異が蓄積することが必要になります．
では，この変異はどのようなメカニズムで入るのかということですが，近年，次世代シーケンサーを使った，非常に精密な遺伝子解析が可能になっていて，癌組織と正常組織を比較することで，どのような変異が癌に蓄積しているのかが，非常に細かく分
かってきました．このような『ネイチャー』や『ネイチャージェネティックス』の研究では，癌のゲノ
537

ムに残っている，変異原に特徴的な遺伝子変異のパターンが，系統立って分類されています．例えば，タバコが原因と思われる変異は G から T の変異というふうに，仕分けをしていく訳です．すると非常に興味深いことに，癌ゲノムには C から T の変異が非常に多く蓄積していることが，いろんな臓器の癌ゲノムで分かってきました．特に，乳癌，膀胱
癌，肺癌，あと今日の話題の子宮頸癌で，C から Tの変異が蓄積していることが分かってきました．
こ の 原 因 と し て 浮 か び 上 が っ て き た の が，
APOBEC と言われるタンパク質です．これは主にウ
イルス感染に対する，抗ウイルス因子として細胞が持っているタンパク質です．また後でお話しますが，
このような C to T 変異が蓄積している癌では，このAPOBEC フ ァ ミ リ ー の 1 つ で あ る，APOBEC3B
タンパク質の発現が上昇していることが分かってきました．
この APOBEC というのは，シチジンデアミネー
スという酵素活性を持つ細胞タンパク質で，DNA上のシトシンを脱アミノ化してウラシルに変換する
酵素活性を持っています．その機能は，主に進化の過程でレトロウイルス感染に対抗するために細胞が備えた，抗ウイルス因子として知られています．
こちらにその遺伝子構造をお示ししましたが，原始的な生物から高等生物になるに従って，その遺伝
子数が遺伝子重複によって増えてきたことが分かります．人では 11 種類の APOBEC 遺伝子が存在して， そ の 中 で 癌 と の 関 わ り が 唱 え ら れ て い る
APOBEC3 遺伝子は，7 種類が知られています．
これがイントロの最後ですが，HPV 感染と APOBECの関わりについて，この『サイエンス』の論文で，前癌病変の HPV16 のゲノムの中に，AT が豊富な
ハイパーミューテーションが検出されるという報告がありました．その変異パターンから，これは C
to T もしくは G to A の変異を入れる，APOBEC3タンパク質が関わっているのではないかと示唆された訳です．
ただ，この論文が出た後も，このハイパーミュー
テーションの意義というのはよく分かりませんでした．その後 2014 年に，金沢大学とわれわれのグ
ル ー プ の 共 同 研 究 で，CIN1 由 来 の 培 養 細 胞，HPV16 型陽性の W12 細胞で，細胞をインターフェ
ロン処理にすると，APOBEC3A と G の発現が誘導第 25 回昭和大学学士会シンポジウムで増幅が起こっていることが分かります．低い温度で増幅されるサンプルの割合ですが，CIN1 の方が若干高いような印象はありますが，サンプル数が少ないこともあって有意差はありませんでした．
実際の配列を見てみたのがこちらのデータです．
予想通り，E2 遺伝子の中に，赤で示したのが C to
T の変異で，緑が G to A の変異になりますけれど
も，このように連続的に変異が起こっていることが分かりました．
その原因として，やはり APOBEC タンパク質の作 用 が 考 え ら れ ま す．APOBEC タ ン パ ク 質 は，されて，HPV 遺伝子の中にハイパーミューテーションが導入されることが，このモデル系で初めて証明されました．
その後に，この HPV 感染と APOBEC 子宮頸癌の関わりについていくつか論文が出ています．昨年，CIN の進展に伴って，APOBEC3A と 3B の発現レベルが増加することが，臨床試料を使って示されています．さらに HPV の癌タンパク質の関わりと し て，E6 と E7 が そ れ ぞ れ APOBEC3B の 発 現を誘導できるということが，われわれを含めて示されています．
今日のお話として，2 つのトピックを用意しました．1 つは臨床試料で見つかる，HPV ゲノムのハ
イパーミューテーションがどのようなものかについて，ご紹介したいと思います．後半は，E6 による
APOBEC3B の発現誘導に関して，分子生物学的な解析のデータをお話ししたいと思います．
さて，ハイパーミューテーションを検出する方法
として，3D-PCR という方法を用いています．これは非常に単純な原理です．ディファレンシャル・
DNA・ デ ィ ナ チ ュ レ ー シ ョ ン・PCR を 略 し て
3D-PCR と言いますが，何のことはない，熱変性を低い温度で行う PCR のことです．低い温度で DNAの変性を行うと，通常の DNA では熱変性しないのですが，AT リッチな DNA が存在すると，それは熱変性して PCR のテンプレートになる，という原理を使っています．つまり，リファレンスの配列と比べて，AT リッチに変化した DNA を選択的に増幅することが可能になります．
臨床検体でどのようなことが起こっているのかを，こちらで見てみました．軽度病変と高度病変を選んで，子宮頸部の擦過細胞から DNA を抽出して，3D-PCR を行いました．最初は通常の PCR を行って，セカンド PCR として，HPV16 型の E2 遺伝子を標的にした 3D-PCR を行いました．
実際のデータがこちらです．AT リッチではない
普通の HPV の DNA だと，だいたい 86℃までしかバンドが出ませんが，いくつかの検体では非常に低い温度で増幅が起こることが分かりました．また
CIN1 と比較して，CIN3 だとさらに低い温度で E2遺伝子の増幅が起こります．
これは増幅が起こった温度をプロットしたものです．そうすると，CIN3 では CIN1 よりも低い温度

DNA の上を動きながら連続的に変異を入れるということが，生化学的な性質として知られています．
その作用によって，このような連続的な変異が起こるのではないかと考えられます．
この変異数は CIN1 から 3 に進むに従って，明らかに多くなっています．これは統計学的な有意差があ り ま す． ま た リ フ ァ レ ン ス 配 列 と 比 較 し て，
CIN1 と 3 で標的になった C の残基の前の残基がどのように分布しているかを調べました．すると，明らかに TC と CC の配列に偏って，C to T ミューテー
ションが入っています．これらは APOBEC が好む配列であることから，APOBEC の関与を示唆していると思われます．
ただ，このハイパーミューテーションに，臨床的にどういう意味があるのかについては，まだ明らかになっていません．この点に関しては，現在コホート研究にて解析を行っているところです．ここでHPV の進化に絡めて，面白い論文が出ています．
これは HPV の系統樹解析ですが，HPV には粘膜に感染するαパピローマウイルスと，皮膚に感染す
るβ，γパピローマウイルスに分かれるのですけれ
ども，この粘膜に感染する HPV では，APOBECの標的配列が明らかに少ないことが分かりました．
これは，皮膚では APOBEC はあまり発現していないのですが，粘膜では APOBEC の発現量が高いということを反映していて，おそらくウイルス側はAPOBEC の攻撃を避けるように，このように TCが少なくなるように，ゲノムを進化させてきたのではないかと，推察されています．
後半は，E6 による APOBEC 発現誘導のメカニ
ズムについて，簡単にお話したいと思います．E6
で APOBEC3B の発現が起こるのですが，われわれ538

第 25 回昭和大学学士会シンポジウムが使っている実験系では，不死化ヒト角化細胞にレトロウイルスを使って E6 を発現させています．その細胞から RNA を抽出して，定量的な RT-PCR でAPOBEC の発現レベルを見ました．
こちらは，E6，E7 が発現していることを確認したウエスタンブロットです．RT-qPCR を行うと，E6 で APOBEC3B，以下 A3B と言いますが，その発現が上がるということが分かります．E7 でも若干上がりますね．APOBEC3C ではこの上昇は起こらないので，A3B に特異的な反応ということが分かります．
この A3B の発現上昇のメカニズムについて，私たちは研究しています．A3B のプロモーターを解析したところ，E6 に応答して，5 倍から 6 倍ぐら
いリポーター活性が上がります．プロモーターのどの部分が E6 の応答性に必要なのかを見ていくと，
2 つの領域が必要だということが分かって来ました．まずこの上流域が E6 の応答に必要です．また下流域には抑制性の配列があって，その解除に E6が必要であることが示唆されました．
この上流域の配列を見ていくと，非常に特徴的な転写因子の結合配列があって，これが MCAT モ
チーフと言われるものです．この配列は，TEADという転写因子が結合する特異配列であることが知られています．そこで，私たちは TEAD4 の強制発現で，このプロモーター活性が上がるかを見てみました．予想通り，非常に強力な転写の活性化が起こることが分かりました．一方，この配列に変異を入れてやると，その活性化は弱くなるということで，
TEAD が E6 応答性に関わっていることが考えられました．
この TEAD4 は古くから知られている転写因子
で，YAP/TAZ と言われる，癌で発現が上昇しているタンパク質と一緒に，増殖因子などの遺伝子発現を誘導する転写因子として知られています．
そこで，E6 存在下に TEAD の発現が上がること
で，A3B の発現が上がるのではないかと考えて，
TEAD の発現レベルを見たのがこちらのデータです．E6 で A3B の発現が上がっている時に，細胞抽出液でウエスタンブロットを行うと，やはり予想通り，TEAD1 が若干，TEAD4 が非常に強力に上昇していることが分かりました．
こちらは E6 のどの機能が必要かを調べたもので，
539

E6 の色々な変異体を用意して，TEAD4 レベルが上がるかを見てみました．すると TEAD4 レベルが上がらない変異体では，E6 の P53 を分解する活性がなくなっていました．したがって，この活性がTEAD4 の発現を上昇させるために必要ということになります．
少し細かいデータですが，本当に TEAD が関
わ っ て い る か を 各 種 実 験 で 証 明 し ま し た． ま ず
TEAD を siRNA でノックダウンした時に，A3B の発現を見ました．すると，TEAD をノックダウン
すると A3B の発現が落ちることが分かります．一方で，A3C は変わりません．CTGF という TEADの標的として知られている増殖因子は，ちゃんと発現が落ちることが分かります．
今度は逆に，ノックダウンではなく強制発現させたら，逆のことが起こるかを見ました．するとこのように，TEAD4 の強制発現細胞では A3B の発現が上がりました．A3C では変わりません．したがって，TEAD4 と A3B の発現の上昇が連動していることが分かりました．
次に，A3B のプロモーターに TEAD が結合しているかを調べました．これは，クロマチン免疫沈降法で，転写因子のプロモーターへの結合を見たものです．結合するとこのようにバンドが出る訳ですが，親細胞と比べて E6 発現細胞では，A3B プロ
モーターへの TEAD4 の結合が上昇していることが分かりました．したがって，TEAD4 の量が上がって，プロモーターへの結合量も上がっていることが分かりました．
最後に，臨床検体で TEAD4 の発現が上がっているかを調べました．慶応大学病院のデータを使わせていただいて，浸潤癌と正常組織とで比較すると，浸潤癌では A3B の発現レベルが有意に上がっていて，それに呼応するように TEAD4 の発現レベルも有意に上がっていることが分かります．もう 1 つは
最近，マイクロアレイのデータが PNAS に報告されているのですが，正常から進展して子宮頸癌になるまでの間に，TEAD4 の発現レベルを見てみると，正常と CIN1，2 と CIN3 と癌の間では，統計学的に有意な発現レベルの違いがあることが分かりました．したがって，この進展の過程で TEAD4 が上昇
して，そのことが A3B の発現上昇に関わっているのではないか，ということを示唆しています．

第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

データは以上で，これは私たちのモデルですが，癌化に関わると考えられる A3B の発現は，通常抑制 的 な 環 境 に あ る 訳 で す が，E6 が 存 在 す る と，TEAD のレベルが上がって，TEAD が A3B プロ
モーターに結合することで，転写の強力な活性化が起こる，このようなモデルを考えています．
これがまとめの図です．最近の研究から，HPV
感染から癌になる過程で，APOBEC3B と言われる
ミューテータータンパク質の役割が注目されていま
す が，E6 は TEAD4 の レ ベ ル を 上 げ る こ と で，
A3B の発現を上げているのではないかと，私たちは考えています．また，臨床的に A3B は癌化に関わっていると考えられる訳ですけれども，私たちのデータから，細胞ゲノムに起こるハイパーミュー
テーションが，同時に HPV ゲノムにも起こっていることが分かってきました．このハイパーミュー
テーションは，A3B のレベルと相関していると考えられるので，臨床的にどういう意義があるのか，
バイオマーカーとして使えるのかなどを，今後検討していきたいと考えています．
最後に謝辞になりますが，この研究は主に私たちの研究室の森先生によって行われたもので，金沢大学の村松先生との共同研究によるものです．臨床検
体は NTT 東日本関東病院の近藤先生，慶応大学病院の岩田先生からご提供いただいています．各種実験材料については，癌センターの清野先生，東京医科歯科大学の仁科先生からご協力いただいてます．
研究費は AMED からのサポートによって行っております．ご清聴ありがとうございました．
◯松本 柊元先生，どうもありがとうございました．何か会場からご質問とか，何かありますでしょうか．いかがでしょう．宮崎先生．
◯宮崎 生化学の宮崎です．私は研究のキャリアの中で，リポタンパク質の代謝をしたことがあるのですよ．APOBEC は APOB のエディティングエンザ
イムということです．血中の LDL に APOB100 というのがあって，これは肝臓が作る APOB100 なので す が， も う 一 つ 小 腸 が 作 る の が APOB48 で，
APOB100 の 48％の長さで，ストップコードが入るのですよ．これはそのファミリーと言っていいのですか．
◯柊元 そうです．研究の経緯としては，先生が今おっしゃったような過程から見つかってきたファミ540

リーの 1 つで，近年は RNA エディッテイングというよりも，このような DNA の変異原としての役割というのが結構言われています．
◯宮崎 そうしますと，今，APOBEC のファミリーが何個ぐらい見つかっているのですか．
◯柊元 人では 11 種類です．それぞれ別の役割を持っていると思われますので，先生がおっしゃられ
た APOBEC に関しては，リポタンパク質絡みの機能があるのだと思います．確か，iPS の山中先生も，
昔この分野の研究をされていたというふうに聞いております．
◯松本 ありがとうございました．他に何か質問ございますか．
◯下平 産婦人科の下平と申します．大変基本的な質問で申し訳ないのですけど，APOBEC の宿主に対するお話を今日していただいたのですけれども，
たとえば HPV16 については，今後どういった展開があると考えていらっしゃるのでしょうか．
◯柊元 APOBEC は HIV に対する抗ウイルス因子と し て， 非 常 に 広 く 研 究 が お こ な わ れ て い て，HPV に関してはあまり調べられていないというのが 現 実 で す． 要 す る に，HPV に 対 し て は，
APOBEC がうまく攻撃出来ていないというような認識なのですね．そのあたりの宿主とウイルスとの相互作用の詳細を，今後ちょっと詰めていきたいと考えています．
◯下平 やはり何か抑える役には立っていないというお話になっていくのでしょうか．
◯柊元 そうですね．
◯下平 ウイルスとの共存ということですか．
◯柊元 抑えられていないどころか，癌化のほうの手助けになっているというような，諸刃の剣みたいな役割を，HPV に関しては果たしているのではな
いかと考えられます．
◯下平 ありがとうございます．
◯松本 ありがとうございました．他に何か質問ありますか．これは，APOBEC の誘導は，結局ウイ
ルスのタンパクが誘導していて，実際に E2 にハイパーミューテーションが，ウイルスゲノムにも変化が起こる訳ですよね．
◯柊元 そうです．
◯松本 そうするとウイルスにとって，合目的的というか，何かメリットがあるのでしょうか．癌化に第 25 回昭和大学学士会シンポジウム

関係しているかどうかに一番興味があるのですが， を込めまして，昭和大学学士会運営委員宮崎章先生
より，記念の盾を贈呈いたします．宮崎先生，よろウイルスにとっては，少しずつミューテーションをしくお願いいたします．シンポジストの先生方，演入れて，ウイルス自身が進化するなどのメリットが壇にお進みください．
あるのでしょうか．
◯柊元 それは非常に難しい質問です．ウイルスに （記念盾贈呈）
宮崎先生，ありがとうございました．それでは最とっては，たぶんこの E2 のハイパーミューテー
後に昭和大学医学部産婦人科学講座教授関沢明彦先ションが入ってしまうと，ウイルスとしては増える
生より，閉会のご挨拶をお願いいたします．
ことができないので，ウイルスにはメリットはない
訳です．一方で HPV のハイパーミューテーション
閉会の挨拶
は非常に頻度が低くて，ウイルス集団全体をなくすことはできないのですね．そういう意味で，HPV
昭和大学医学部
はこの APOBEC の作用を逃れるように進化してい産婦人科学講座教授
関沢 明彦
るのではないかと考えられます．ただ，微妙に入る
ミューテーションが HPV の進化に関わっている可◯関沢 今日は「子宮頸癌の制圧を目指して」と題
能性は十分あるので，そこら辺の進化的な解析といするシンポジウムにご参加いただきまして，ありがうのは，今，世界でやられているようです．
とうございました．子宮頸癌の分野においてスク◯松本 ありがとうございました．他に何か質問ごリーニングから治療のそれぞれのステップで，確実ざいますか．最後に総合討論の予定だったのですに医学が進歩し死亡者の減少につながっていくと予が，ちょうど時間になってしまいました．
想されます．この分野に昭和大学産婦人科も一生懸◯司会 シンポジストの先生方，ありがとうござい
命 今 後 取 り 組 ん で い き た い と 考 え て お り ま す．
ました．以上を持ちまして本日のシンポジウムを終
今日は最後までご参加いただき誠にありがとうござ了させていただきます．ありがとうございました．
いました．
ここで本日のシンポジストの先生方に感謝の気持ち

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