Ⓒ2015 The Japanese Society for AIDS Research

The Journal of AIDS Research

連載特集：HIV 制御のための宿主防御因子研究の展開（6）HIV-1 アクセサリー蛋白質およびその標的宿主因子の霊長類モデルによる評価
Role of Accessory Proteins in Primate Lentiviral Immunopathogenesis
芳 田

剛1, 2），明里

宏文1, 2）

Takeshi YOSHIDA1, 2）and Hirofumi AKARI 1, 2）
京都大学霊長類研究所，2）京都大学ウイルス研究所

1）

1）

Primate Research Institute, Kyoto University, 2）Institute for Virus Research, Kyoto University

はじめにクイザル）に対して病原性を示した。さらに，HIV-1 に対する中和抗体の評価やその誘導を目的に，HIV の Env を持

ヒト免疫不全ウイルス 1 型（HIV : Human Immunodeﬁci-

つ SIV とのキメラウイルス（SHIV；図 1）が開発され3），

ency Virus Type I）は，複製に必須である，ウイルス粒子の現在アカゲザルに病原性を示すまで改良されている。そし構造蛋白質（Gag と Env），複製に関わる酵素（Pol），ウイて近年，HIV-1 感染に抑制的に働くサルの宿主因子群，

ルス遺伝子発現制御因子（Tat と Rev）の他に，アクセサ

TRIM5, APOBEC3 ファミリーが同定され，これらを克服

リー蛋白質と呼ばれる蛋白質群（Vif, Vpu, Vpr, Nef）を発するための改良が加えられたサル指向性 HIV-1 が構築され現している。そもそも「細胞培養系におけるウイルス増殖

た（monkey-tropic HIV-1, 以降，HIV-1mt と略する；図 1）。

に必ずしも必須ではない」ためにアクセサリー蛋白質と名

HIV-1mt の他，simian-tropic HIV-1（stHIV-1），minimal SHIV付けられたのだが，研究が進むなかで，感染する細胞種にとさまざまな呼称が存在するこのウイルスの詳細は，他のよって重要な機能が発揮される事象や，細胞培養系におけ総説を参考いただきたい4）。このウイルスは，ウイルス酵るウイルス増殖とは異なり感染個体内では大きな役割を果

素のすべてを含む遺伝子の 90％以上が HIV-1 由来であり，たす事象が明らかとなった。アクセサリー蛋白質の機能のサル細胞5, 6）をはじめ，ブタオザル個体7），カニクイザル個

詳細については他の総説を参考にしていただきたい1, 2）。

体8, 9）における増殖能を有した。さらに，ブタオザルにお本稿では，霊長類モデルを用いた研究を紹介する性質上，いて個体間継代を行う際，急性期に抗 CD8 抗体を投与しHIV-1, HIV-2 に加え，サル免疫不全ウイルス（SIV : Simian

続けたところ，最終的にブタオザルが AIDS 様症状を呈す

Immunodeﬁciency Virus）のアクセサリー蛋白質がウイルスるまでに至った10）。HIV 感染症の霊長類モデルについての感染個体において果たす役割を解説する。

詳細は，他の総説を参考にしていただきたい11）。

1． HIV 感染症の霊長類モデルとは

2． 霊長類免疫不全ウイルスのアクセサリー蛋白質の霊長類モデルによる評価

はじめに，HIV 感染症の霊長類モデルについて概説する。HIV-1 の宿主域は非常に狭く，ヒトとチンパンジーに後述するように，霊長類モデルを用いたアクセサリー蛋

のみ感染し，マカク属サルにおいては増殖しないことが知

白質の機能評価は，それぞれのウイルス蛋白質の機能部位られている。さらに，ウイルスがチンパンジーにエイズをや標的とする宿主因子が同定される以前から行われていた

引き起こすことは稀であるため，マカク属サルを用いた（図 2A）。そして現在，ウイルス蛋白質の標的因子や補助

HIV-1 感染動物モデルが長年求められていた。さまざまな因子（co-factor）が in vitro において見出され，ウイルス蛋試みの中で，HIV と近縁の SIV を用いたモデルが開発さ

白質の機能ごとに感染個体における役割を評価できる時代

れ， 実 際，SIVmac239 株 や SIVsmE660 株（ 図 1） は ア ジとなった。（図 2 にまとめたように，変異ウイルスを接種

ア産の旧世界ザル（おもにアカゲザル・ブタオザル・カニ

したサルの血中ウイルス量の測定や，サルの病態観察によ著者連絡先：芳田 剛（〒606⊖8507 京都市左京区聖護院川原町 53
京都大学ウイルス研究所内進化ウイルス研究領域）
E-mail : takeshi-yoshida@umin.ac.jp
2014 年 11 月 8 日受付

り，ウイルス増殖や病態進行におけるアクセサリー蛋白質の重要性が評価されている。さらに一部の研究は，変異の復帰ウイルスやアクセサリー蛋白質の機能回復ウイルスの出現を観察し，正の選択を受けること（機能欠損状態から7 （ 7 ）

T Yoshida and H Akari : Role of Accessory Proteins in Primate Lentiviral Immunopathogenesis

図 1HIV-1 と SIV の遺伝子構成の違い
HIV-1 は必須遺伝子の gag, pol, env, tat, rev と 4 種のアクセサリー遺伝子 vif, vpr, vpu, nef を持つ。
SIVsmm, SIVmac は必須遺伝子の他，vif, vpr, vpx, nef を持つ。

図 2

霊長類モデルにおけるアクセサリー蛋白質の機能評価のまとめ（A）アクセサリー遺伝子を欠失させた実験。ただし，N.D. ; Not Described.
（B）アクセサリー蛋白質の特定の機能のみを欠損させた実験。ただし，N.D. ; Not Described

復帰変異等を経て機能回復し，優勢となること）を示し，る。

アクセサリー蛋白質の機能が重要であると示唆している。

2 1． Vif（viral infectivity factor）

それらの研究を，アクセサリー蛋白質ごとに以下に紹介す

8 （ 8 ）

Vif は約 23 kDa の細胞質蛋白質で，ウイルス粒子中に取The Journal of AIDS ResearchVol. 17

No. 1

2015

り込まれる。Vif はユビキチンリガーゼ Cullin5 等と複合能に必要な細胞性補助因子として CBF-β が同定され17, 18），体を形成し，ヒトの抗 HIV 因子 APOBEC3G をはじめとす2014 年に HIV-1 Vif における CBF-β との結合責任部位が決る APOBEC3 蛋白質群（A, B, C, D, E, F, G, H）をプロテア

定された19）。今後，感染個体内における CBF-β が果たす

ソーム依存的に分解する。そして，それらのウイルス粒子

役割についても明らかになる可能性があり，今後の展開がへの取り込みを阻害することで，抗 HIV 活性を抑制して期待される。

いる。しかし，HIV-1 の Vif の機能は種特異的であり，前2 2． Vpu（viral protein U）

述のとおりヒトの APOBEC 蛋白質を抑制するが，サルのVpu は約 16 kDa の膜蛋白質で，N 末端側の膜貫通部位

それを抑制できない。この事実は HIV-1 がサルに感染すると C 末端側の細胞質部位で構成されており，ウイルス粒ことができない要因のひとつである。

子に取り込まれない。Vpu の主たる機能は，CD4 分子のDesrosiers らは vif を欠失した SIVmac239 を作製し，ア

分解と，ヒトの抗 HIV 因子 BST-2/tetherin を抑制すること

カゲザルに感染させた。その結果，接種したサルよりウイ

によるウイルス粒子放出の促進である20）。HIV-1 Vpu の機

ルスの再分離は不可能だったものの，アカゲザルの血液中能は種特異的であり，研究に使用されることの多い HIV-1に SIV に対する抗体が検出された。熱により不活化したの実験室株 NL4-3 の Vpu はサルの BST-2 を克服できない

ウイルスを接種した個体において抗体誘導はされなかった

ため，その機能を霊長類モデルにおいて評価することは容ため，vif 欠失ウイルスがサル個体に感染したが，きわめ易ではなかった。さらに，SIVmac をはじめとする大半のて低いレベルの増殖であったと推測される12）。実際，HIV

SIV が vpu 遺伝子を持たないため，霊長類モデルを用いて感染者から分離された HIV や感染個体より分離した SIV

Vpu の機能評価をした研究は少ない。

に，vif を欠失したウイルスが存在したという報告はほと1995 年に Li らが病原性のない第 1 世代の SHIV をカニ

んどなく，Vif は感染個体におけるウイルス増殖に必須なクイザルに感染させたところ，Vpu を発現しない変異体ウ

蛋白質といえる。ただ興味深いことに，長期に無症候を呈

イルスの血中ウイルス量は親株（HIV-1 BH10 の Vpu を発する HIV-1 感染者（long-term non-progressor ; LTNP）にお現）のそれよりやや低かった21）。その後，Hout らが，ヒいて，Vif 機能が減弱したと思われる点変異やアミノ酸トの細胞株においてウイルス粒子放出の促進能を失ったが報告されており，Vif 機能の病態

Vpu を発現する SHIVKU-1bMC33 を作製し，そのウイルスをブ

13）

挿入変異を持つ Vif

14）

進行への寄与が示唆されている。

タオザルに感染させた。すると，この変異体ウイルス感染

さらに，Vif が Cullin5 と複合体を形成し APOBEC3G を個体における急性期の血中ウイルス量は親株の 50 分の 1，

分解することが報告された。その後，Vif においてよく保存

ウイルスのセットポイントの血中ウイルス量は 100～1,000

されている C 末端近傍 SOCS-box 内の SLQ（Y/F）LA 配列

分の 1 程度であった22）。しかし，Vpu の標的分子が BST-2

が，Cullin5 を含むユビキチンリガーゼ複合体の構成因子でであることが明らかになった後に，同じグループによってある Elongin C との結合に重要であることが示された15）。そSHIVKU-1bMC33 の Vpu がそもそもブタオザルの BST-2 を克服

こで Schmitt らは，SHIVKU-1 Vif の SLQYLA 配列を AAQYLA

できない事実が報告され，ブタオザルで観察された現象はにした変異体ウイルスを 3 頭のブタオザルに感染し，経過

BST-2 克服とは異なる何かしらの機能が引き起こした結果を 6 カ月間観察した 。その結果，これらのサルにおけるであると主張している23）。

16）

血中ウイルス量は親株感染個体と比較して 100 分の 1 以下

Vpu の 標 的 宿 主 因 子 と し て BST-2 が 同 定 さ れ た 後 のであり，CD4 陽性細胞の減少は観察されなかった。さら2011 年に，筆者は共同研究者の新開らとともに，臨床分に，この現象が APOBEC3 蛋白質群を克服できなかったこ

離株の HIV-1DH12 と HIV-1ADA 株の Vpu がアカゲザル BST-2とに起因するかを探るため，APOBEC3 蛋白質群がウイルの抗ウイルス機能を克服することを示した。この DH12 株

スゲノムに起こすことが知られているグアニン（G）からの Vpu を発現する SHIV をアカゲザルに感染させたとこ

アデニン（A）への変異（G to A Hypermutation）が起きてろ，克服機能がない変異体ウイルスの感染個体と比べ，高いるかを解析した。その結果，ウイルスゲノム中に G to A

レベルの血中ウイルス量を維持し，CD4 陽性細胞の減少

Hypermutation が多数観察され，その 85％以上が G-A からが早期に観察され，免疫不全症状も早期に起きることが見

A-A への変異であった。興味深いことに，APOBEC3G は主出された24）。また，Hatziioannou らは HIV-1mt をブタオザに G-G から A-G への変異を，APOBEC3F をはじめその他

ルに感染させる際，急性期に抗 CD8 抗体を投与することの APOBEC3 蛋白質は主に G-A から A-A への変異を選択により体内の CD8 陽性細胞を枯渇させ，ウイルスの個体的に挿入することが知られており，この環境においては間継代を行った。すると，継代 4 代目の個体から分離され

APOBEC3G よりもその他の APOBEC3 蛋白質が機能してたウイルスは，vpu 遺伝子にブタオザルの BST-2 を克服すいた可能性が示唆された16）。また 2012 年に，HIV-1 Vif の機る変異を獲得した。その事象と並行するかのように，ウイ

9 （ 9 ）

T Yoshida and H Akari : Role of Accessory Proteins in Primate Lentiviral Immunopathogenesis

ルス感染サルは高レベルの血中ウイルス量を維持し，CD4持つ変異体ウイルス（終始コドンウイルス），nef から約陽性細胞の減少効果と免疫不全症状が観察された。しか180 塩基を欠失させた変異体ウイルス（nef 欠失ウイルス）し，抗 CD8 抗体を投与しないサル個体においてはこの現を作製し，アカゲザルに感染させた。これらの変異は，細象は観察されず，それらの個体は“エリートコントロー

胞培養におけるウイルス増殖にはほとんど影響を与えなラー”のようなフェノタイプを示した 。

かったが，感染サルでの血中ウイルス量を顕著に低下させ

10）

これらの報告は，Vpu がウイルス感染個体におけるウイ

た。終始コドンウイルスを接種した個体においては，終始ルス増殖と病態進行にきわめて重要な役割を果たしている

コドンに変異を獲得し完全長の Nef を発現するウイルスがことを示している。

早期に出現し，以降それらが大勢を占めるようになった。

2 3． Vpr（viral protein R）

さらに，親株と終始コドンウイルスを接種したサルの一部

Vpr は約 15 kDa の細胞質蛋白質で，ウイルス粒子内には AIDS 様症状を起こしたが，欠失変異体ウイルス感染個取り込まれる。細胞周期の制御（G2 アレスト），核移行過体において復帰変異株は出現せず，6 頭すべてが病態を示程の促進や LTR プロモーターの転写促進など，多くの機さなかった29）。興味深いことに，シドニーのブラッドバン能が報告されているが，ウイルス増殖における意義についクコホートの HIV 感染者 8 人は LTNP であったが，彼らては不明な点が多い。

から単離されたウイルスは共通して Nef の ORF と 3＇LTR

Lang らは，nef と vpr が不完全な SIVmac（Nef の 93 番が重複する部分を欠損していた。この事実は，Nef あるい

目に終始コドン，Vpr の開始コドンを欠損）を 5 頭のアカは 3＇LTR の機能欠損が LTNP の原因である可能性を示すもゲザルに感染させた。その結果，すべてのサルにおいてのである30）。一方で，nef・vpr 欠失ウイルスを接種した新nef の終始コドンは消失し完全長の Nef を発現するように

生児アカゲザルは，その大半において AIDS 様病態が観察なったが，vpr の開始コドンが復帰したのは 5 頭中 3 頭のされ，復帰変異株もみられなかったという報告があり31），

みであった。そのうちの 2 頭が AIDS 様症状を起こしたが，Nef が感染個体の病態進行に寄与するか否かは，評価系に

vpr の開始コドンが復帰しなかった 2 頭を含む 3 頭は，感よって異なるものと考えられる。

染後 66 週まで生存した25）。この報告を受けて二つのグルー

一方，多機能の Nef について，機能ごとにその重要性をプが，SIVmac から Vpr のアミノ酸の一部を欠損させた，復霊長類モデルにおいて評価した研究が数報発表された。

帰変異株が出現しにくい変異 Vpr ウイルスを作製し，アカIafrate らは，細胞培養系における CD4 のダウンレギュレー

ゲザルに感染させた。その結果，両グループともに vpr はション機能を失った SIVmac Nef EDR 変異体ウイルス（P73E,

26, 27）

病原性発現に必須ではないという結論を導き出した。

A74D, D204R）を作製したところ，ウイルス粒子の感染性

一方，vpr 遺伝子をフレームシフトにより破壊した HIV-1IIIB

増強機能も同時に失っていることを見出した。そのウイルを感染させ，2 年が経過した 2 頭のチンパンジーから分離

スをアカゲザルに接種した結果，急性期の血中ウイルス量されたウイルスの過半数が全長の Vpr を発現するようにが親株の 70 分の 1 程度と顕著に低く，nef 欠失変異体と同変化していた 。さらに，研究室における事故により同ウ程度であった。さらに，ウイルス接種 4 週目より復帰変異

イルスに感染したヒト 1 人においても同様の現象が観察さ株や機能を回復する新たな変異の出現が認められ，6 週目

れたことが報告された 。アカゲザルでの vpr 遺伝子の復より大勢を占めるようになった。これらの結果を基に彼ら

帰変異については前述したが，チンパンジーそしてヒトには，Nef の CD4 ダウンレギュレーション機能および感染

おいても Vpr を発現するウイルスが出現し，正の選択を性増強機能が，正の選択を受けており，感染個体における受けるため，Vpr がウイルスの増殖戦略に重要である可能

ウイルス増殖に重要であると結論付けている32）。一方で，性を示している。

2 つのグループが SIVmac Nef の MHC-I ダウンレギュレー

2 4． Nef（negative factor）

ション機能が，ウイルス感染アカゲザルの中で正の選択を

28）

28）

Nef はミリストイル化により細胞膜の内側に結合した細受けることを報告しており33, 34），この機能がウイルスに

胞質蛋白質で，ウイルスには微量取り込まれる。Nef はとって必要である可能性を示唆している。また，別のグ

HIV-1 と SIVmac で大きさが異なり前者が約 27 kDa, 後者

ループは，nef から開始コドンと約 160 塩基を欠失させたは約 32 kDa である。HIV-1 と SIV の Nef に共通する主な変異体ウイルスを感染させた若年アカゲザルにおいて，感機能に，MHC classI（MHC-I）・CD4 等の細胞表面分子の染 70 週後に突如として血中ウイルス量が増加し，そのウ

ダウンレギュレーション，ウイルス粒子の感染性増強があ

イルスが開始コドンを再獲得して，SIVmac Nef（約 32 kDa）

る。SIV Nef 特有の機能として，サル BST-2 の機能抑制とよりも短い tNef（truncated Nef；27 kDa）を発現していたこ

CD3 分子の発現抑制がある。

とを報告した35）。さらに，新たに作製した tNef を発現す

Kestler らは，SIVmac の Nef の 93 番目に終始コドンを10 （ 10 ）る SIVmac は親株同様強い病原性を示した。これらの結果

The Journal of AIDS Researchから，Nef は病態進行に必須でない可能性はあるものの一定程度寄与すること，また感染個体中で正の選択を受ける
ことからウイルスの増殖戦略に重要であることが示され

最後Vol. 17

No. 1

2015

に

霊長類モデルにおけるアクセサリー蛋白質の果たす役割た。

について解説してきたが，SIV の蛋白質についての記述が

2 5． Vpx（viral protein X）

大半を占めた。ひとえに，HIV-1 がサルに感染しないため

Vpx は約 16 kDa の細胞質蛋白質で，ウイルス粒子内に取である。関連して，用いるウイルス種やサル種により「病り込まれる。この蛋白質は，HIV-2 と一部の SIV が発現す原性」の定義が微妙もしくは顕著に異なることに直面しる蛋白質で，HIV-1 は発現しない。Vpx はユビキチンリガーた。しかしこの事実は反面，ひとつの現象を多角的な側面

ゼ Cullin4 や DCAF1 を含む複合体を形成し，ヒトの抗 HIV

より検証し，複数の研究が互いに補完し合うように真実を因子 SAMHD1 をプロテアソーム依存的に分解することに追求していることを示している。さらに，多機能であるウより，樹状細胞やマクロファージへの感染を促進する。

イルス蛋白質の「ある 1 つの機能」に着目する際，挿入す1998 年に Hirsch らは，スーティーマンガベイから分離る変異を最小限に留めることは（1 アミノ酸の変異など），されたウイルス（SIVsm） の派生強毒株（SIVsmPBj6.6）得られる結果の精度を高める反面，復帰変異を生じやすをブタオザルに接種する研究を報告している。彼らが vpx

い，という諸刃の剣であることがわかった。改めてウイル

遺伝子欠失ウイルスと親株をサルの直腸経由で接種したとスの適応能力の高さを実感するとともに，ウイルスというころ，双方とも感染は成立したが，Vpx 欠損ウイルスが感

手ごわい相手と対峙する研究者であることを再認識でき染した個体は親株感染個体に比べ血中ウイルス量が低く，た。

CD4 陽性細胞の減少も遅かった。また，親株を接種した

これらの知見を踏まえたうえで，サル指向性 HIV-1 を用個体は 9 日しか生存しなかったが，Vpx 欠損ウイルスを接いたサル感染モデルをさらに改良し，HIV-1 由来のアクセ

種した個体は生存しつづけた。さらに，Vpx 欠損ウイルス

サリー蛋白質がウイルス感染個体において果たす役割をさは直腸内組織におけるウイルスの広がりが顕著に悪いことらに詳細に理解したいと考えている。

が in situ hybridization 法により示され，彼らは直腸内組織におけるマクロファージのウイルス感染が体内におけるウ

謝辞

36）

イルスの広がりに必要な条件であろうと結論付けている 。

本稿を執筆するにあたりご協力いただきました，東濃篤

一方，同年に別のグループが，vpx 欠失 SIVmac をアカゲ

徳博士，関洋平博士，鈴木紗織氏，田村夏海氏，芳田祐子

ザルに接種した研究結果から，vpx は病原性発現に必須で博士に心から感謝申し上げます。

はないという報告を行った26）。彼らの実験において vpx 欠失ウイルスに感染した個体は，親株感染個体に比べ血中ウ文

献

イルス量が低く，CD4 陽性細胞の減少効果が遅かったも

1 ）Kitamura S, Iwatani Y : Multifunctional HIV accessoryのの，最終的に免疫不全症状を呈した。さらに，vpr ととproteins are hub proteins antagonizing host antiviral factors.

もに vpx を欠失した SIVmac はアカゲザルに AIDS を引き

Uirusu 63 : 187⊖198, 2013.

起こさなかったことを併せて報告している 。
26）

Vpx の 標 的 宿 主 因 子 が 同 定 さ れ た 後 の 2012 年 に，

2 ）Strebel K : HIV accessory proteins versus host restriction
factors. Curr Opin Virol 3 : 692⊖699, 2013.

Belshan らは，核内移行シグナルを失った変異体 Vpx（C3 ）Shibata R, Kawamura M, Sakai H, Hayami M, Ishimoto A,

末端側プロリンリッチ部位を欠失），DCAF1 と結合しない

Adachi A : Generation of a chimeric human and simian

変異体 Vpx（66，69，71 番目のチロシンをアラニン置換）を

immunodeficiency virus infectious to monkey peripheral

持つウイルスと親株（SIVmne027）をそれぞれブタオザル

blood mononuclear cells. J Virol 65 : 3514⊖3520, 1991.

の直腸経由で接種させた。その結果，両変異体ウイルスの4 ）Saito A, Akari H : Macaque-tropic human immunode-

急性期の血中ウイルス量が親株より 10～1,000 分の 1 程度

ﬁciency virus type 1 : breaking out of the host restrictionに低かった 。この結果は，Vpx の核内移行能と DCAF1 と37）

factors. Front Microbiol 4 : 187, 2013.

の結合能は感染個体内のウイルス増殖に重要であることを5 ）Hatziioannou T, Princiotta M, Piatak M, Jr, Yuan F, Zhang

示したものである。そして後者の結果は，Vpx の SAMHD1

F, Lifson JD, et al : Generation of simian-tropic HIV-1 by

分解機能が病態進行に重要であることを直接示すものでは

restriction factor evasion. Science 314 : 95, 2006.

ないが，Vpx がユビキチンリガーゼ Cullin4 と協力して6 ）Kamada K, Igarashi T, Martin MA, Khamsri B, Hatcho K,

SAMHD1 を分解することを鑑みれば，その結論に近い成Yamashita T, et al : Generation of HIV-1 derivatives that

果といえる。

productively infect macaque monkey lymphoid cells. Proc

11 （ 11 ）T Yoshida and H Akari : Role of Accessory Proteins in Primate Lentiviral Immunopathogenesis

Natl Acad Sci USA 103 : 16959⊖16964, 2006.
7 ）Igarashi T, Iyengar R, Byrum RA, Buckler-White A, Dewar18）Jager S, Kim DY, Hultquist JF, Shindo K, LaRue RS, Kwon
E, et al : Vif hijacks CBF-beta to degrade APOBEC3G and

RL, Buckler CE, et al : Human immunodeficiency virus

promote HIV-1 infection. Nature 481 : 371⊖375, 2012.

type 1 derivative with 7% simian immunodeﬁciency virus19）Matsui Y, Shindo K, Nagata K, Io K, Tada K, Iwai F, et al :genetic content is able to establish infections in pig-tailed

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