１（５３９）【総説】

猫の炎症マーカー
玉 本 隆 司酪農学園大学獣医学群獣医学類伴侶動物医療学分野（〒０６９‐８５０１ 江別市文京台緑町５８２）【は じ め に】

表１

犬や猫で報告のある主な急性相蛋白

正の急性相蛋白C 反応性蛋白（CRP）
血清アミロイド A（SAA）
α1酸性糖蛋白（α1AG）
ハプトグロビンセルロプラスミン
α1アンチトリプシン（α1プロテアーゼインヒビター）
フィブリノーゲン

負の急性相蛋白アルブミン
トランスフェリン
トランスサイレチン

炎症とは、生体が何らかの有害な刺激を受けた際に引き起こされる生体防御機構の一環として、生体に出現する症候である。病原体の感染や外傷などの外的要因の他、免疫システムの異常や腫瘍のような内的要因によっても引き起こされる。炎症は犬および猫の臨床において遭遇する機会の多い病態であり、その有無や程度を正確に把握することは臨床上重要である。そのために用いられるのが炎症マーカーであり、広義には古典的な炎症徴候（発熱、発赤、腫脹、疼痛）の検出や白血球数の測定なども

表１に犬や猫で報告のあるおもな急性相蛋白を示す。

炎症マーカーと呼ぶことができるが、現在おもに用いら正の急性相蛋白の中でも特に C 反応性蛋白（CRP）とれているのは急性相蛋白の血中濃度の測定である。日本

血清アミロイド A（SAA）は反応が速く、また濃度の国内では犬の C 反応性蛋白（CRP）専用の測定機器が変動率が大きい。他の急性相蛋白の変動は５〜１０倍程度販売されたのをきっかけに広く普及しているが、猫に関であるのに対して、CRP や SAA はときに１０００倍以上にしてはようやく普及しはじめたという段階である。

まで上昇する［２］。そのため、CRP や SAA は特に炎症マー【急性相蛋白（Acute Phase Protein）】

カーとしての臨床的有用性が高いと考えられている。一方で、負の急性相蛋白であるアルブミンやトランスフェ生体に感染や組織障害などの有害な刺激が加わった際リンは炎症刺激によってその血中濃度が減少するが、そに、比較的短時間の間に血中濃度が変動する一群のタンの変動幅は小さい。炎症の強さや種類にもよるが、通常パク質を急性相蛋白（Acute Phase Protein）と呼ぶ。

１〜２週間以内に、変動した急性相蛋白の濃度は元に戻

急性相蛋白には刺激によってその濃度が上昇するものる。

（正の急性相蛋白）と減少するもの（負の急性相蛋白）

急性相蛋白の産生メカニズムはヒトと犬や猫で共通でがあり、炎症マーカーとして用いられるのはおもに正のあり、その変動パターンは類似している。しかし、一部急性相蛋白である。急性相蛋白の多くは、炎症性サイトに違いがあることも報告されている。表２に各動物種にカインの刺激を受けておもに肝臓で産生され、血中へとおける急性相蛋白の変動パターンをまとめた。ヒトと犬放出される［１］。炎症反応を直接的に反映し、運動や興を比べた場合には、報告のある限りその変動パターンは奮などの影響を受けづらいこと、またその変動が速やかほぼ同一である。しかし、猫においてはいくつかの相違であることから、急性相蛋白が炎症マーカーとして有用点が認められる。最も大きな違いは、ヒトや犬では著しであると考えられている。

い上昇を見せる CRP が、猫では炎症時にほとんど変動しない点である。それ以外にも細かな反応性に違いが認連絡責任者：玉本隆司（酪農大付属動物病院）

TEL：０１１−３８８−４７６２E-mail : tamamoto@rakuno.ac.jp

北獣会

誌 ５８（２０１４）

２（５４０）

表２

ヒト、犬、猫における急性相蛋白の反応性の違い。
．２００４）より一部改変
Petersen et al. Vet. Res （るところである。基本的には炎症マーカーの測定は症状がある場合に行われるもので、無症状の症例において健ヒト

犬猫

康診断的に測定することは必ずしも必要ではない。しかCRP↑↑↑↑↑↑→し、過去に炎症性疾患や腫瘍の既往歴がある場合には、SAA↑↑↑↑↑↑↑↑↑

再発や転移を早期に発見する手がかりとなるかもしれなα1AG↑↑↑↑↑↑い。

ハプトグロビン

↑↑↑↑

↑〜↑↑

フィブリノーゲン

↑↑↑↑

？

アルブミン

↓↓

↓？

？：不明、↓：減少、→：変動せず、↑：〜２倍に上昇、↑↑：２〜１０倍に上昇、↑↑↑：１０倍以上に上昇

 モニタリングツールとしての測定
炎症マーカーの測定値の大きさは炎症の程度の指標として重要であるが、それを個体間で比較することにはあまり意味はないと考えられる。重要なのはむしろ個体内での変動であり、治療反応や再発のモニタリングにその威力を発揮する。例えば犬の特発性多発性関節炎は、多められるが、全体的に猫については情報が少ない。

くの場合診断時に非常に高い CRP 濃度を示すことが知

古典的な炎症の指標である白血球数（好中球数）とられており、治療を開始し、症状が改善するのに併せてCRP や SAA の値は、必ずしも相関しないことが報告さ

CRP 濃度は低下していく［４］。治療経過中は薬を漸減しれている［３］。その変動をみても、急性相蛋白の方が鋭ていくが、再発例も多いため、投与量を変更するタイミ敏である。また、発熱は重要な炎症の指標であるが、獣ングが重要となる。CRP 濃度を指標とすることで、不医療においては興奮などによって容易に体温が上昇する適切な投薬の変更を防げる可能性がある。

ため、それだけを指標にすることは難しい。したがって逆に、初診時には基準範囲内であったが、治療経過中急性相蛋白の測定が炎症マーカーとして用いられるわけに上昇が認められる場合もある。その場合には何らかのであるが、決して体温や白血球数の測定が無意味という病態の変化が示唆され、治療法の変更や検査結果の見直わけではない。院内で容易に測定できるそれらの項目にしが必要になるかもしれない。その変化を適切に捉える加えて、炎症マーカーを測定することで、より正確に状ためには、ルーチン検査として測定しておくことが有用況を判断できるようになる。と考えられる。

【炎症マーカーをいつ測定するか】
初期スクリーニング検査としての測定【測定結果の解釈】
１）炎症マーカーが明らかに上昇している場合炎症マーカーをいつ測定するかについて明確な決まり

炎症マーカーが基準値よりも高値であれば、他の検査はないが、基本的には血液検査を実施する際にルーチン結果と併せてその由来がどこにあるのかを探索していくに測定するのが良いと考えられる。具体的に言うならば、ことになる。炎症マーカーの測定結果に関しては、そのなにかしらの症状を呈して来院した症例に対して、問診生理学的な性質と測定法（後述）から考えて、偽陽性はや一般身体検査から病変の存在やその部位を特定できず、ほとんど存在しないと考えられる。そのため、測定結果全身のスクリーニングのために全血球計算（CBC）やが明らかな上昇を示す場合には、なんらかの疾患が存在血液化学検査を実施しようと思った時に、併せて炎症しているものとして対処する必要がある。血液検査や画マーカーの測定も行うのがよい、ということである。

像検査による全身のスクリーニングに加えて、関節穿刺炎症マーカーの反応は非特異的であるため、何かの病気の診断のために測定するものではない。たとえば甲状検査や CT 検査なども必要になるかもしれない。
２）基準範囲内である場合

腺ホルモンの測定は、甲状腺の機能異常が「疑われるか基準範囲内だったとしても、激しい全身性の炎症反応ら」行われるものであり、その結果が確定診断へとつなを伴う疾患ではないことがわかるだけであり、その他のがる。一方で炎症マーカーの測定は、異常があるのかな疾患の存在を否定するものではない。そのため、必ず他いのか、あるとしてどういった種類かわからないので、の検査項目と併用し、総合的に判断する必要がある。例

それを「疑うために」測定されるものである。

えば、脳炎や膀胱炎は炎症性の疾患であるが、一般的にスクリーニングに有用な検査ではあるが、健康診断項はほとんどの場合に炎症マーカーは上昇しない。ただし、目として測定すべきかどうかについては、意見の分かれ脳炎なら発作、膀胱炎なら血尿や頻尿といった病変部位

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誌 ５８（２０１４）

３（５４１）に特徴的な症状を示していることが多く、そちらの方が手がかりとなるだろう。
３）軽度の上昇＜産生機序＞SAA はおもに肝臓で産生されるが、局所のマク ロファージや腫瘍組織においても産生されることが報告さ基準範囲を少し逸脱する程度の軽度の上昇についてはれている。他の多くの急性相蛋白と同様に、炎症性の刺判断が難しいが、全身のスクリーニングが必要なのは同激によって IL-6、IL-1、TNFα 等のサイトカインが血様である。その上でなにも特定できなければ、経過観察中を通じて肝細胞に作用し、SAA の産生が促進される。

ないし対症療法を選択する。炎症反応の初期には数値のヒトにおいてウイルス感染では CRP は上昇しづらいと上昇が認められないこともあるため、数日間は症状などされているが、SAA は上昇する例が多く、CRP との相を慎重にモニターする必要がある。

違点となっている。また、CRP はステロイド剤投与の【猫の炎症マーカー】
猫において CRP は炎症時もその血中濃度がほとんど影響を受けるが、SAA は受けないとされている。副腎皮質ステロイドが肝細胞やマクロファージによる SAAの産生を促進するとの報告もあり、ステロイド剤投与時変動しないことが報告されており、炎症マーカーとしての CRP と SAA の挙動の違いが注目されている。

不向きであると考えられている。そのことは、猫の実験＜作用＞的炎症モデルにおける、各種急性相蛋白の変動パターン

SAA の生理的な作用についてはいまだすべては明らの解析から示唆されている［５］。そのモデルでは、猫にかになっていないが、近年少しずつ研究が進んでいる。

細菌の外毒素であるリポポリサッカライド（LPS）を投最も注目されている作用は、生体防御に関するものであ与し、その前後における CRP、SAA、α1AG およびハる。マクロファージ表面のいくつかの受容体に SAA がプトグロビンの血中濃度を測定している。SAA と α1AG、結合することが報告されており、その結果としてマクロハプトグロビンはヒトや犬と同様に刺激後４８時間までにファージの転写因子が活性化され、各種のサイトカインピークに達し、５〜１１日の間に基準範囲内に戻ったのに類の発現が亢進する［６］。また、SAA には好中球やマク対して、CRP はほぼ横ばいのまま変動しなかった。こロファージを遊走する作用があることも報告されている。

れを踏まえて、残るいくつかの候補となる急性相蛋白の炎症反応の結果として産生される SAA であるが、それうち、反応の鋭敏さなどから SAA が猫の炎症マーカー自体が炎症反応を増強する役割を担っているようである。

として有用であると考えられ、現在臨床応用されている。

SAA のさらなる作用として、腫瘍の転移との関連性●血清アミロイド A（SAA）が示唆されている。腫瘍性疾患において血中 SAA 濃度＜概論＞の上昇はしばしば認められるが、腫瘍細胞に SAA が作SAA は、関節リウマチのような慢性の炎症性疾患に用することで基底膜の破壊や細胞浸潤が亢進することが付随して発症する続発性アミロイドーシス（反応性 AA報告されている［７］。腫瘍時に SAA を含む炎症反応を制アミロイドーシス）において沈着するアミロイド線維の、御することは、腫瘍の転移抑制に効果があるかもしれな血中前駆物質として発見された。SAA 濃度の高値は AAい。

アミロイドーシス発症の危険因子ではあるが、SAA 濃＜各動物種における測定＞度が高値であっても必ずしも AA アミロイドーシスを発SAA はヒトや犬、猫をはじめ、馬や牛などの家畜も症するわけではないことから、現在では CRP と同様の含めた幅広い動物種における主要な急性相蛋白である。

全身的な炎症反応の指標として理解されている。

ヒトでは SAA は最も変動率の大きい急性相蛋白とされヒト SAA は分子量約１２，０００の糖を含まない蛋白で、ており、炎症性の刺激を受けてから２４〜４８時間以内にそ高比重リポ蛋白（HDL）中の構成アポ蛋白として存在の血中濃度が１０００倍以上に上昇するとされている。そのしている。ヒトの SAA には４種類のアイソタイプ（SAA半減期は明らかではないが、炎症反応が消失とともに血1〜4、SAA3は非発現）が存在し、このうちの SAA1と中濃度は速やかに低下する。ヒトでは CRP がおもな炎

SAA2が急性相蛋白としての性質を示す。犬や猫をはじ症マーカーとして測定されているが、その挙動の違いかめとする多くの動物種で報告されている SAA のアミノ

ら SAA の測定が注目され始めている。犬でも SAA に酸配列はヒトの SAA1に相当するものであり、高い保存ついて検討した報告はあり、炎症マーカーとして有用で性を示す。ヒトの SAA2や SAA4に相当するアイソタイあると考えられているが、CRP が普及しているためにプは、犬や猫では同定されていない。

SAA に関しては研究の域を出ない。炎症マーカーとし
北獣会誌 ５８（２０１４）

４（５４２）て SAA の測定が有用であり、実際に利用されているのは猫と馬においてである。
＜測定法＞
現在 SAA の測定に利用されているのは、ラテックス

表３

猫において SAA 濃度の上昇が報告されているお００８）もな疾患。Tamamoto et al. J Vet Med Sci（２より引用、一部改変
疾

凝集免疫比濁法である。これは、抗 SAA 抗体にラテックス粒子を結合させ、免疫比濁法の検出感度を高めたも

患名

急性膵炎

基準範囲を超えた猫の割合（％）
１００

悪性中皮腫

８３

猫伝染性腹膜炎（FIP）

７５のである。使用されている抗 SAA 抗体はヒトの SAAリンパ腫

５７に対するものであるが、前述したように SAA のアミノ甲状腺機能亢進症

５０

酸配列は比較的保存性が高いため、猫や馬の SAA とも多発性嚢胞腎５０交差反応を示すことが報告されている［８］。したがって、

慢性腎不全

４５

免疫介在性溶血性貧血

４０

扁平上皮癌

３８

糖尿病

３８

胆管炎

３６

ヒト用の測定系がそのまま猫や馬に利用されている。しかし、この測定系は犬や牛の SAA とは交差反応性を示さず、現状では測定することができない。
＜検査結果の捉え方＞
CRP と SAA の挙動は、ヒトでは約８０％は一致するとされている。したがって、正確には全く同一ではないも（CKD）においても SAA 濃度の高値が報告されていのの、検査に対する考え方としては犬における CRP のる［８］。CKD や糖尿病、甲状腺機能亢進症で SAA 濃度

測定と猫における SAA の測定は同等のものと考えてよが上昇する機序はいまだ不明であるが、猫において比較い。猫は一般的に犬よりも症状がわかりづらく病気を隠的発生頻度の高い疾患であるため、炎症という言葉にとしがちであるため、初期スクリーニング検査としてのらわれず総合的に判断する必要がある。表３に SAA 濃

SAA の有用性は高いと考えられる。ただし、測定系の度の上昇が報告されている疾患を挙げた。

問題かあるいは SAA そのものの性質かはわからないが、＜SAA 測定に基づく管理＞

CRP と比較した場合に疾患を検出する力はやや弱いよ

SAA は毎日大きく変動するため、重症例の入院管理うに感じている。特に基準範囲付近の低濃度域での検出中には可能な限り毎日測定するとよい。値の変動を見るに関して、感度が低い。そのため、SAA をスクリーニことで、改善傾向にあるのかあるいは治療が奏功していングとして測定する場合には総合的に判断することがよないのかを推測することができる。通院の場合は、治療り重要となる。一方で、モニタリングツールとしては非初期は１週間ごとに再検査を実施し、その後薬を漸減し常に有用である［９］。猫の症状は犬よりもあいまいでわていくのに併せて検査の間隔を延ばしていくことが多い。

かりにくいことが多く、また食欲なども環境の変化に容外科手術後のモニターとしても、SAA の測定は有用易に影響されるため、SAA の値の変動をみることで治である。避妊手術モデルにおける検討では、手術浸襲に療反応性を客観的に評価できる。

よって SAA 濃度が上昇することが報告されている［８］。

＜SAA の測定が有効である疾患＞

SAA 濃度は術後２４〜４８時間でピークに達し、その後４SAA の高値が認められる代表的な疾患としては、急日目には基準範囲内に戻った。これを利用すると、術後性膵炎［９］のほかに猫伝染性腹膜炎（FIP）［１０］が挙げら合併症の早期発見に有用となる。外科手術そのものによれる。FIP には滲出型（ウェットタイプ）と非滲出型（ドる SAA の上昇は通常術後４〜５日ほどで基準範囲内にライタイプ）があり、それぞれ症状や発症年齢に違いが低下するため、その頃になっても SAA が高値を示して認められる。筆者の経験上、ウェットタイプでは SAAいる場合には何らかのトラブルが発生していることを示濃度が顕著に上昇するのに対して、ドライタイプでは唆する。

SAA 濃度は上昇しづらいようである。ドライタイプは各種疾患に罹患した猫において診断時に SAA 濃度がそもそも診断自体が難しく、今後さらに検討する必要が高値であった群は基準範囲内であった群よりも生存期間あるだろう。

［１１］、予後予測の観が短いことが報告されており（図１）

炎症性疾患以外でも腫瘍性疾患や一部の内分泌疾患点からも SAA が速やかに低下することは重要であるだ（糖尿病や甲状腺機能亢進症）においても SAA 濃度のろう。予後を客観的に評価できることは、インフォーム

上昇 が 認 め ら れ る 場 合 が あ る［８］。ま た、慢 性 腎 臓 病

ド・コンセントにおいても役立つはずである。

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５（５４３）nary clinical chemistry, Vet Res, 35 (2), 163-187(2004)［２］Eckersall PD, Bell R : Acute phase proteins :Biomarkers of infection and inflammation in veterinary medicine, Vet J, 185 (1), 23-27 (2010)［３］Nakamura M, Takahashi M, Ohno K, Koshino A,Nakashima K, Setoguchi A, Fujino Y, Tsujimoto H :C-reactive protein concentration in dogs with various diseases, J Vet Med Sci, 70 (2), 127-131 (2008)［４］Ohno K, Yokoyama Y, Nakashima K, Setoguchi A,Fujino Y, Tsujimoto H : C-reactive protein concen図１

各種疾患に罹患した猫における、診断時 SAA 濃度と予後との関連様々な疾患に罹患した猫を集め、診断時の SAA 濃度によって２群に分けた。SAA 濃度が基準範囲内であった群と比較して、SAA 濃度が高値を示していた群では生存期間が有意に短縮していた。Tamamoto et al. J. Vet. Diag. Invest.（２０１３）
よりtration in canine idiopathic polyarthritis, J Vet MedSci, 68 (12), 1275-1279 (2006)［５］Kajikawa T, Furuta A, Onishi T, Tajima T, Sugii S :Changes in concentrations of serum amyloid A protein, alpha 1-acid glycoprotein, haptoglobin, and Creactive protein in feline sera due to induced inflam-【お わ り に】mation and surgery, Vet Immunol Immunopathol, 68(1), 91-98 (1999)

炎症マーカーは非特異的なものであり、万能の検査で［６］Tamamoto T, Ohno K, Goto-Koshino Y, Tsujimoto

はない。つい最近まで、獣医学領域では炎症の指標とし

H : Feline serum amyloid A protein as an endoge-て発熱の有無や白血球数、好中球数の上昇のみが用いら

nous Toll-like receptor 4 agonist, Vet Immunol Im-れてきた。炎症マーカーは、それらの古典的な指標と比

munopathol, 155 (3), 190-196 (2013)

べてより変動が速やかで、かつ客観的であるとして研究［７］Tamamoto T, Ohno K, Goto-Koshino Y, Tsujimoto

されてきたものである。それに加えていくつかの付加価

H : Serum amyloid A promotes invasion of feline

値も明らかになりつつあるが、基本的には炎症があるか

mammary carcinoma cells, J Vet Med Sci, 76 (8),どうか、病的状態にあるかどうかを知るためのものであ

1183-1188 (2014)

り、その検査だけで身体の状況がすべて明らかになるわ
けではない。あくまでも、手がかりの一つと認識しておく必要がある。しかし、炎症の有無や程度を知ることで、診断アプローチが変わってくることは多い。何を優先的に検査し、鑑別していくかの手がかりとして、炎症マーカーの測定は一つの鍵となる。
犬の CRP の測定装置の発売から約十年遅れて、猫のSAA が商業ベースで測定可能となった。しかし、未だ院内測定可能な測定機器は開発されておらず、普及にはもう少し時間がかかるだろう。猫においても犬と同様に［８］Tamamoto T, Ohno K, Ohmi A, Goto-Koshino Y,Tsujimoto H : Verification of measurement of the feline serum amyloid A (SAA) concentration by human SAA turbidimetric immunoassay and its clinical application, J Vet Med Sci. 70 (11), 1247-1252(2008)［９］Tamamoto T, Ohno K, Ohmi A, Seki I, Tsujimoto
H : Time-course monitoring of serum amyloid A in acat with pancreatitis, Vet Clin Pathol, 38 (1), 83-86(2009)［１０］Giordano A1, Spagnolo V, Colombo A, Paltrinieri

炎症マーカーが有用な検査となるかどうかは、測定する

S : Changes in some acute phase protein and immu-

側の理解と症例データの蓄積が重要である。ぜひ積極的

noglobulin concentrations in cats affected by felineに猫の炎症マーカーを測定し、臨床に役立てていただき

infectious peritonitis or exposed to feline coronavi-

たい。

rus infection, Vet J, 167 (1), 38-44 (2004)【参 考 文 献】［１］Petersen HH, Nielsen JP, Heegaard PM : Application of acute phase protein measurements in veteri-［１１］Tamamoto T, Ohno K, Takahashi M, Nakashima
K, Fujino Y, Tsujimoto H : Serum amyloid A as aprognostic marker in cats with various diseases, JVet Diagn Invest, 25 (3), 428-432 (2013)
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