Research Organization of Information and Systems
Joint Support-Center for Data Science Research

Database Center for Life Science

2021/1/13
AJACSオンライン 5「ヒトに関するデータを調べて利用する」

疾患・表現型解析
情報システム・研究機構 データサイエンス共同利用基盤施設
ライフサイエンス統合データベースセンター藤原豊史 @fujitoyo

自己紹介
q 藤原 豊史 （ふじわら とよふみ）Ø Twi%er：@fujitoyo
q ライフサイエンス統合データベースセンターに勤務（柏）❍ 「希少疾患・遺伝性疾患・難病」に関わるソフトウェア開発
およびデータ整備❍ 担当サービス：PubCaseFinder，NANDO，NanbyoData2

希少疾患・遺伝性疾患・難病とは？
q 希少疾患の定義（アメリカ）❍ 患者数が20万人以下
Ø おおよそ1700人に1人
q 希少疾患の種類数❍ 希少疾患の種類は7000以上
Ø 治療法があるのは5%
q 10人に1人が希少疾患患者
q 希少疾患の80%が遺伝性疾患
q 難病の定義（日本）❍ 医療費助成の対象となる指定難病（333疾患）および小児慢性特定疾病（762疾患）
3本日の内容1. ヒトの表現型を活用する
a. 疾患検索b. 症例検索c. バリアント解析
2. オントロジーでデータベースを統合する
a. Human Phenotype Ontology（HPO）で情報統合
b. Nanbyo Disease Ontology（NANDO）で情報統合
3. 希少疾患・遺伝性疾患・難病をキーワードで検索する
a. 対応関係にある国内外の疾患データベース
b. その他の国内疾患データベース
c. その他の関連データベース

4

1. ヒトの表現型を活用する

5

ヒトの表現型を用いた疾患検索q 希少疾患・遺伝性疾患の未診断患者を対象に，次世代シークエンサーを用いたゲノム解析が各国で実施され，診断率は25〜40%

q 疾患数の多さに比較して各疾患の頻度が低い中で，一人の医療者が十分な症例数の診療経験を積むことは困難であり，症状の組み合わせから診断に至るのは容易ではない
出所：小崎健次郎，ゲノム医療研究開発の稀少疾患領域における国内外の動向，ヒト疾患のデータベースとバイオバンク，羊土社，Vol. 35, No. 17, pp. 12-15(2017)
6希少・遺伝性疾患検索システム

出所：Fujiwara, Toyofumi, et al. "PubCaseFinder: A case-report-based, phenotype-driven diﬀerenCal-diagnosis
system for rare diseases." The American Journal of Human GeneCcs 103.3 (2018): 389-399.

78症状入力支援機能
q 約15,000件の症状用語の中から，目的の症状を効率的に検索

9症状入力支援機能
q テキストから症状を自動抽出する機能を開発中

10

オントロジーによる情報の標準化
q Human Phenotype Ontology（HPO）を用いて患者の症状を記述❍ オントロジー：特定ドメインで蓄積された知識を標準化し，計算機が管理・処理しやすい形式で表現できる構造化データ❍ HPO：ヒトにおいて生じる症状を詳細かつ標準化したオントロジーで，15,000以上の用語からなる
general
神経系の異常神経系生理の異常

specific

頭痛発作

偏頭痛

全身性発作

11

患者と疾患との類似度
q 疾患に罹患した場合の症状がHPO用語でデータベース化されている❍ もやもや病： HP:0001249 （知的障害）， HP:0002119 （脳室拡大）・・・

疾患

コントロール不良の高血圧・糖尿病
で定期通院中の82 歳女性の尿蛋白・全身浮腫。ネフローゼ症候群を中心とした腎疾患を疑い，腎生検を含めた精査目的での入院。

HP:000324
HP:100092
HP:230193
HP:244302
HP:299809

HP:001025
HP:100092
HP:166903
HP:230193
HP:240034
HP:289311

12症状セットの類似度計算手法
q データのセマンティクス（意味）を活用した類似度計算( * =|-../*" ||-../*011 |!" = −log ((*)

頭痛It=1

234"5678 (*, *′) = 4-;0<∈> ∩> !0<<<@

咽頭神経痛

偏頭痛
It=3

睡眠時
頭痛
It=4

緊張型
頭痛
It=3

偶発性頭痛
It=2

It=3

類似度：5

偏頭痛
前兆あり

患者={偏頭痛前兆あり}

偏頭痛
前兆なし
It=5

It=6

疾患={偏頭痛前兆あり}
類似度：1

患者={偏頭痛}

疾患={偶発性頭痛}

13症状セットの類似度計算手法
q PubCaseFinderが採用するGeneYentaアルゴリズム（Go<lieb, 2015）!"#$%&$ ((, *) =∑&∈/0 1& ×#34&5∈/6 !"#&%78$ (9, 9′)∑&∈/0 1& ×;&×100

疾患

コントロール不良の高血圧・糖尿病
で定期通院中の82 歳女性の尿蛋白・全身浮腫。ネフローゼ症候群を中心とした腎疾患を疑い，腎生検を含めた精査目的での入院。

HP:000324
HP:100092
HP:230193
HP:244302
HP:299809

HP:001025
HP:100092
HP:166903
HP:230193
HP:240034
HP:289311

14

患者と疾患との類似度

出所：Zemojtel, Tomasz, et al. "Eﬀec5ve diagnosis of gene5c disease by computa5onal phenotype analysisof the disease-associated genome." Science transla5onal medicine 6.252 (2014): 252ra123-252ra123.

15新たな類似度計算手法の開発
q GeneYentaがノイズに対してよりロバストになるように新たに3つのパラメータE(>1)， K(>1)， W(<1)を導入❍ シムレーションデータを作成し，グリッドサーチでパラメータを最適化
VWXY : a set of terms in HPO
Z = * | * ⊂ VWXY : a set of diseases

qINPUT: ( ⊂ VWXYOUTPUT: Q0R (, * for all * in Z

シミュレーションデータ❍ OMIMの遺伝性疾患の中から，ランダムに500疾患を選択❍それぞれの疾患に対するHPOアノテーションについて，以下の処理をランダムに行う
Ø

5〜10件のHPOアノテーションを残す

E ; = |FGGH" I | , 0&" = − log E ;ØHPOアノテーションを1〜3件追加

Ø

1つ上の親ノードに変換

9:2 ;, ;′ = 234FI ∈OI ∩OI5 0&FIØ

2つ上の親ノードに変換|FGGH" |JKK& (, * = ; ∈ ( | 0&" − 234"<∈C 9:2 ;, ;′ < =1 &((, *) < - ./ 0&" − 234" 5 ∈78 9:2 ;, ; < < =!" = $> .;ℎ@/A:9@∑"∈T !" U 234"<∈C 9:2 ;, ;′Q0R (, * =∑"∈T !" U 0&"

16

疾患ランキング精度を評価
q 希少・遺伝性疾患患者の症例データセット（診断結果と症状セット）を利用して疾患ランキングの精度を評価する❍ TopXのRecallで評価する
症例 1
Rank Disease
1
疾患A
診断結果
2
疾患Bと一致
3疾患C
4疾患D
5疾患E
Top5
6疾患F
.
..
7352

疾患Z

症例 2
Rank Disease
1
疾患A
2
疾患B
3
疾患C
4
疾患D
5疾患E
6疾患F
.
..
7352

疾患Z・・・

症例 N
Rank Disease
1
疾患A
2
疾患B
3
疾患C
4疾患D
5疾患E
6疾患F
.
..
7352

()*& にランキングした症例数!"#$%%& =全症例数+疾患Z17

疾患ランキング精度を比較評価
q カナダのCare4Rareから提供された243件の症例データセットを利用❍ GeneYenta改良手法を採用したPubCaseFinder+の精度が最も高い

18

PubCaseFinderで疾患を検索

鎖骨・頭蓋異形成症

19

PubCaseFinderで疾患を検索
https://www.orpha.net/data/patho/Pro/other/Sakotsuzugaikeiseifuzensho_JP_ja_PRO_ORPHA1452.pdf

20

PubCaseFinderで疾患を検索21

PubCaseFinderで疾患を検索22

PubCaseFinderで症例を検索

データベース名

公開症例数

DECIPHER

22,912MyGene2

2,081

UDN

114

PubCaseFinderで検索可能• 18,893症例

23PubCaseFinderでバリアント解析

出所： Wright, C.F., FitzPatrick, D.R., and Firth, H. V. (2018).
Paediatric genomics: diagnosing rare disease inchildren. Nat. Rev. Genet. 19, 253–268.
24

PubCaseFinderでバリアント解析
Chapter 1 バリアントデータを検索する（世界）（6）症状から検索して類似の稀少・遺伝性疾患を探し，未知バリアントを評価する 〜PubCaseFinder25

2. オントロジーでデータベースを統合する

26

HPOの国際的な普及
q 2008年のリリース以降，複数言語に翻訳され，60以上のデータベースに採用

27

国際的な医療情報統合
q MatchMaker Exchange（MME） プロジェクト❍ 希少・遺伝性疾患患者の症例を国際的に共有Ø 類似の表現型（症状）と遺伝子型プロファイルを持つ症例のマッチングを行う❍ 新たな疾患の定義や疾患原因遺伝子の発見に多大な貢献

2020年8月時点
l 150,000症例
l 88ヵ国28

オントロジーによる医療情報統合とその医療応用
q MMEの全症例（150,000）の症状がHPOで記述されている❍ HPOで標準化された症状セット同士の類似度を計算

コントロール不良の高血圧・糖尿病で定期通院中の82 歳女性の尿蛋白・全身浮腫。ネフローゼ症候群を中心とした腎疾患を疑い，腎生検を含めた精査目的での入院。

HP:000324
HP:100092
HP:230193
HP:244302
HP:299809

HP:001025
HP:100092
HP:230193

Mr. P is a 58 y/o
AAM with“Diabetes
Mellitus II”,
“EssentialHypertension”
with Coronary
Artery Bypass
Grafts x 4 who
presents now29

HPOによる医療情報統合とその医療応用
q 国際的な普及❍ 2008年にリリース以降，複数言語に翻訳され，60以上のデータベースに採用Ø 疾患情報，電子カルテ，症例，コホート研究，ゲノム解析

q 医療情報統合とその医療応用❍ MMEによる国際的な症例共有と医療推進への多大な貢献
Ø 88ヵ国，150,000症例を共有
Ø 新たな疾患の定義や疾患原因遺伝子の発見❍ 疾患データベースとデータのセマンティクス（意味）を活用した診断支援Ø PubCaseFinderを含む多くのシステムが臨床現場で活用されている

30

我が国の難病医療情報の現状
q 日本において「難病」は希少・遺伝性疾患と近い概念であり、その実態としては，患者に対して医療費の助成を行う制度の対象となる疾患を示す❍ 指定難病制度：333疾患(2020年10月現在)❍ 小児慢性特定疾病制度：762疾患 (2020年10月現在)
q それぞれの難病に対し組織された研究班が難病リソースの構築を担っている❍ 疾患分類などが記載された医療費助成申請書❍ 疾患定義や診断基準などが記載された公文書❍ 疾患原因・症状・治療法・予後などを記載したポータルサイト
q 国内の難病関連データベースが多数存在❍ UR-DBMS，Orphanet Japan，GeneReviews Japan，KEGG Disease，難病情報センター，小児慢性特定疾病情報センター，DDrare，遺伝学的検査検索システム，e-Stat 政府統計の総合窓口，など
31

難病オントロジー NANDO の構築
q 難病オントロジー「NANDO」を構築❍ 日本語疾患名，日本語疾患概念，および疾患同士の関係性を標準化❍ 研究班が構築した難病リソースから主に手作業で抽出【医療費助成申請書】

【公文書】

32

難病オントロジー NANDO の構築

33

NANDOと疾患オントロジーMONDOとの対応付け
q NANDOとMONDOとを対応付け，国際的な情報共有を可能にする
q MONDOを経由して，NANDOをOMIM・Orphanetと対応付ける

34

難病オントロジー NANDO の構築
q NANDO 統計データ
NANDO収載全難病

2,034

指定難病（333告示疾患）

1,007

小児慢性特定疾病（762告示疾患）

1,027

疾患定義を含む難病

1,190

OMIMとの対応が存在する難病

643

Orphanetとの対応が存在する難病

1,050

KEGG Diseaseとの対応が存在する難病

652

UR-DBMSとの対応が存在する難病

821

NANDO version 0.4.3

35NANDOの普及
q NANDOが国内外のデータベースに普及することで，NANDOを介した難病医療情報の統合が進む❍ 理化学研究所 バイオリソース研究センター 細胞材料開発室が疾患特異的iPS細胞に対してNANDOの割り当て作業を実施中
BRC細胞材料数

7,196

疾患情報を持つ細胞材料数

3,215

NANDOの疾患情報を持つ細胞数

2,310

MONDOの疾患情報を持つ細胞数

3,160

DOIDの疾患情報を持つ細胞数

2,584

ORDOの疾患情報を持つ細胞数

2,418

細胞材料につけられたNANDO疾患概念の種類

355

細胞材料につけられたMONDO疾患概念の種類

384

細胞材料につけられたDOID疾患概念の種類

297

細胞材料につけられたORDO疾患概念の種類

25636

医療応用
q それぞれの難病に対し組織された研究班が難病リソースの構築を担っている❍ 疾患分類などが記載された医療費助成申請書❍ 疾患定義や診断基準などが記載された公文書❍ 疾患原因・症状・治療法・予後などを記載したポータルサイト
q 国内の難病関連データベースが多数存在❍ UR-DBMS，Orphanet Japan，GeneReviews Japan，KEGG Disease，難病情報センター，小児慢性特定疾病情報センター，DDrare，遺伝学的検査検索システム，e-Stat 政府統計の総合窓口，など

New
37

38

医療応用
q 難病統合情報とAIを活用した医療応用❍ カルテ情報から自動で難病のリスク予測
クリニック・市中病院

電子カルテシステム
入力
アラート

大学病院

大学病院に紹介診断（ゲノム解析）・治療

性別，年齢，症状，検査値，バイタルデータなどを元に自動で難病のリスク予測39

3. 希少疾患・遺伝性疾患・難病をキーワードで検索する

40

希少疾患・遺伝性疾患・難病データベース
q 対応関係にある国内外の疾患データベース
国外

国内

概要

OMIM

UR-DBMS

遺伝性疾患と遺伝子

Orphanet

Orphanet Japan

希少疾患とオーファンドラッグ

GeneReviews

GeneReviews Japan

遺伝性疾患の詳細情報

MedGenNanbyoData

疾患情報を統合

q その他の国内疾患データベース❍ KEGG Disease，難病情報センター，小児慢性特定疾病情報センターq その他の関連データベース❍ DDRare，遺伝学的検査 検索システム，e-Stat 政府統計の総合窓口

41

本講習会で検索対象とする疾患
q 遺伝性球状赤血球症 （hereditary spherocytosis）

Rencic, Joseph, et al. "Circling back for the diagnosis." New England Journal of Medicine 377.18 (2017): 1778-1784.

42

OMIM

43

OMIM

小見出し

44

UR-DBMS
q エントリー数：9,835件（2021/1/12時点）

MIM ID に対応

45

UR-DBMS

46

Orphanet（2021/1/12時点）

47Orphanet

多言語化

48

Orphanet Japan

Orphanet Japanの取り組み• Orphanetが保有する情報の翻訳• 日本の専門情報の登録49Orphanet Japanq 日本語翻訳版疾患数：117件（2020/3/5時点）

50

GeneReviews
q エントリー数：793件（2021/1/12時点）

51GeneReviews

小見出し

52

GeneReviews Japanq エントリー数：196件（2021/1/3時点）

53

GeneReviews Japan

54

MedGenq エントリー数（CUI）：321,838件（2021/1/12時点）

55

MedGen
概要

臨床症状

階層情報
56

NanbyoData
q エントリー数：2,348件（2021/1/12時点）

57

KEGG Disease58

KEGG Disease59難病情報センター60

小児慢性特定疾病情報センター

61DDrare62

遺伝学的検査 検索システム

63e-Stat 政府統計の総合窓口

64e-Stat 政府統計の総合窓口

65

e-Stat 政府統計の総合窓口

66

67