Ⓒ2015 The Japanese Society for AIDS Research

総The Journal of AIDS Research説

HAART 治療中の粘膜組織に潜伏する HIV とその制御
Control of Persistently Infected HIV-1 in the Mucosal
Compartment of HAART-Treated Patients
高橋秀

実

Hidemi TAKAHASHI

日本医科大学微生物学免疫学教室

Department of Microbiology and immunology, Nippon Medical School

はじめに中に p24 抗原陽性の HIV 感染細胞が散見され，その多くが Vα24 陽性の T 細胞レセプターを発現した CD4 陽性ナ

1995 年に従来の逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害

チュラルキラー T（NKT）細胞であることを見出した4）。

剤との併用による強力な抗エイズ治療（Highly Active Anti-

この結果は，サルモデルに SIV を注入しウイルスの分布

Retroviral Therapy : HAART）1）の有用性が示されて以来，HIV部位を調べた結果，消化管，特に小腸にウイルス粒子が散感染の人為的制御が可能となり，エイズによる死者は激減見されたとする文献5），あるいはインフルエンザの HA 抗し現在の状況に至っている。この HAART 治療の結果，一原遺伝子を導入し抗 HA 抗体で追跡可能なワクチニアウイ

般的に HIV 感染者では末梢血中のウイルス量が検出感度ルスをマウスに接種した場合，ウイルスが小腸粘膜細胞に以下となりウイルスは体内から消失した状態になると考え集積することを確認できたとする筆者等の報告6）に一致すられるが，治療を中断することによって，残念ながら数カるものであった。今回の報告も含め，さまざまなウイルス月以内に再び血液中に HIV 粒子が出現することが知られの潜伏部位もまた小腸であることが今後明らかとなってくている2）。このことは，現在の HAART 療法では，完全にる可能性もある。

HIV 粒子を体内から排除することは不可能であることを粘膜組織中に散見された T 細胞レセプター Vα24 陽性の物語っている。また HAART に用いる薬剤は，その開発にCD4 陽性 NKT 細胞は，脂質抗原提示分子である CD1d 分膨大な費用がかかっているため非常に高価であり，経済的子によって提示された α-galactosyl ceramide（α-GalCer）なに裕福な国家でなければ治療そのものを継続することは困

どの糖脂質抗原に応答することが判明している自然免疫を難である。それゆえさまざまな抗エイズ薬が開発され使用担う細胞7）だが，この NKT 細胞の真の役割はいまだ不明可能な状況となっている現代においても，HIV を完全にな点が多い。最近では，この NKT 細胞が抗腫瘍免疫の一駆逐することは不可能と考えられる。

翼を担う細胞として注目を集めている8）。HIV 感染個体にHAART 治療により末梢血のウイルスが消失した患者において，HAART を行っているにもかかわらず，小腸粘膜おいて，どこかに HIV が潜伏している可能性を追跡したに棲息する NKT 細胞への HIV 感染が阻止できず持続感染

論文は散見されるものの3），治療中の患者の潜伏部位を同状態が継続された結果，NKT の機能が障害されることと，定した論文は調べた限りでは認められない。こうしたなか

HAART 治療中の患者において難治性の発癌が誘発される

筆者等は，国立国際医療研究センター岡センター長の協力こととの間に，関連性があるとしたならば，HIV に感染しのもと，HAART 治療中患者の末梢血および大腸ファイー

た NKT 細胞を救済する手法の開発は，悪性腫瘍に見舞わ

バースコープによる生検組織のサンプルを入手し，本学エれた HIV 感染者を救うためにも非常に重要である。

イズ外来での患者サンプルを含め解析する機会を得た。そ

本稿では，CD4 陽性 NKT 細胞内に潜伏した HIV の制御の結果図 1 に示したように，治療中患者の末梢血中には法の開発に向けた筆者等の最新の知見を紹介し，読者諸氏

まったく HIV 粒子が認められなかったにもかかわらず，とともに現在の HAART 療法と組み合せることが可能な治

大腸ファイバーで採取した回盲部をこえた小腸の生検組織療手段を考えてみたい。

著者連絡先：高橋秀実（〒113⊖8602 東京都文京区千駄木 1⊖1⊖5日本医科大学微生物学免疫学教室）

1． 免疫システムの概要と HIV 感染2015 年 1 月 6 日受付

14 （ 14 ）

われわれの体内に構築された免疫システムは，あらかじThe Journal of AIDS Research

図 1Vol. 17

No. 1

2015

HAART 治療中患者における末梢血単核球（PBMC）および回腸中（ileum）のP24 抗原陽性 HIV 感染細胞の存在と，その表面マーカーの特性
PBMC 中に HIV 感染細胞はまったく同定できなかったが，同患者の回腸内の Vα24 陽性
CD3 陽性 NKT 細胞において HIV が感染・複製していた。
Matsumura et al : Biomedical Res 35 : 1⊖8, 2014 より転載。

導される，その構造に対する記憶と特異性を備えた「獲得免疫システム」とに大別される。図 2 に示すように，免疫システムは全体として樹状細胞群によって統御されている。前者「自然免疫システム」には，γδ 型 T 細胞や NKT細胞といった異物を認識する固定型レセプターが異物の侵入以前に発現しているのに対し，後者「獲得免疫システム」には，侵入異物の情報を記憶し，その再度の侵入に対し抗原特異的に応答するヘルパー T 細胞やキラー T 細胞ならびに B 細胞が含まれる。そして前者「自然免疫システム」は樹状細胞に発現した脂質情報を提示する CD1 分子群によって制御されているのに対し，後者「獲得免疫シ図 2

体表面に配置された自然免疫と体内に配置された獲得免疫ステム」は蛋白質ペプチド情報を提示する MHC 分子群によって制御されていることが明らかとなってきた9）。
HIV は免疫システムを統括する樹状細胞にも感染し，ウイルスが保有する免疫抑制因子である Nef 蛋白/Nef 遺伝子を介して CD1 分子や MHC 分子の発現を抑制し10），「自然免疫」および「獲得免疫」双方の機能を低下させ，免疫システムから逃避する機能を有している。それとともに，それぞれの実行制御部隊ともいうべき，CD4 分子を発現した NKT 細胞やヘルパー T 細胞の中に侵入し，そこで複製するとともにそれらの機能を廃絶に導く。これまで数多くの研究者が，CD8 陽性 T 細胞を除去することによって，感染細胞からのウイルス粒子の放出が促進されることを報

図 3

CD4 陽性ヘルパー T 細胞と CD4 陽性 NKT 細胞に発現しているケモカインレセプター
Omi et al : Immunology 141 : 596⊖608, 2014 より改変。

告してきたが，その主体は「獲得免疫」に属する CD8 分子を有したキラー T 細胞であると考え，その賦活による感染細胞の制御のみに着目してきた。
われわれは HIV の感染標的であるとともに増殖の場である CD4 陽性 T 細胞を詳細に検討したところ，図 3 に示し

め体内に構築され，記憶や特異性をもたないものの，侵入たように NKT 細胞とヘルパー T 細胞におけるケモカイン異物を速やかに認識・排除するための機能を備えた「自然レセプターの発現に大きな差違があることを見出した11）。

免疫システム」と，侵入異物の構造をチェックした後に誘すなわち，NKT 細胞の表面には CCR5 が，ヘルパー T 細15 （ 15 ）

H Takahashi : Control of Persistently Infected HIV-1 in the Mucosal Compartment of HAART-Treated Patients

胞（特に末梢血中）の表面には CXCR4 が優位に発現してして感染拡大している R5-type の HIV は CD4 陽性の NKTいることを見出した。このことは，血友病患者や麻薬常習細胞に高い感染性を有していることを物語っている。

者などで多数認められた X4-type の HIV は末梢血の CD4

X4-type の HIV は主として T 細胞指向性であり病状が進陽性ヘルパー T 細胞に優位に感染し，現在粘膜感染を介行した状態の血液中に認められる。これに対し，R5-type のHIV は主として感染初期の粘膜組織に認められる。HAART療法が開発された初期の標的が X4-type であったためであろうか，致死性は低いものの粘膜感染型の R5-type ウイル
スが現在蔓延している主たるウイルスとなっている。以下に，この R5-type 型 HIV の粘膜組織における標的とも考えられる CD4 陽性 NKT 細胞における感染制御への関与が示
唆される別のタイプ CD8 陽性 T 細胞について，われわれの最新の知見をもとに考えてみたい。

図 4

図 5

CD8αα 陽性細胞群と CD8αβ 陽性細胞群

PBMC よりあらかじめ CD8α 陽性細胞あるいはCD8β 陽性細胞を除いた場合の影響
Omi et al : Immunology 141 : 596⊖608, 2014 より転載。

図 7

HIV 感染 NKT 細胞に各種 γδ 型 T 細胞を加え培養した場合の影響
Omi et al : Immunology 141 : 596⊖608, 2014 より転載。

図 6

HIV 感染 NKT 細胞に各種 T 細胞を加え培養した場合の影響
Omi et al : Immunology 141 : 596⊖608, 2014 より転載。

16 （ 16 ）図 8

HAART 療法と γδT 細胞活性化療法を組み合わせた
新たな HIV 制御法の有用性（仮説）The Journal of AIDS Research

2． CD4 陽性 NKT 細胞に感染した R5-type HIV の制御

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2015

CD8αα 陽性 Vγ1Vδ1T 細胞であることが明らかとなった。

おわりに先に述べたように，CD8 陽性 T 細胞を HIV 感染細胞かHAART 治療は HIV 制圧の鍵を握る治療法であり，事実12）ら除くとウイルスの増殖性が増すことが知られている 。

多くの感染者/患者に多大な福音をもたらしたが，HAART

CD8 分子には CD8αα 型のものと CD8αβ 型のものとが存在

治療の中断によって再び HIV の増殖が惹起されることもする。前者 CD8αα 分子を発現した細胞は「自然免疫」をまた事実である。その理由として，粘膜，ことに小腸粘膜担うのに対し，後者 CD8αβ 分子を発現した細胞群は胸腺内における R5-type HIV の制御が，現在の HAART 療法でで教育を受けた「獲得免疫」を担う。図 4 にまとめたようは不十分であるものと考えられる。そして，こうした粘膜に，CD8αα 陽性細胞には樹状細胞，NK 細胞，NKT 細胞，組織内の NKT 細胞を主体とした自然免疫系の持続的なダγδ 型 T 細胞が含まれるのに対し，CD8αβ 陽性細胞の主体メージが，HAART 長期治療時の発癌に関与する可能性もは細胞傷害性 T 細胞（CTL）である。

推測される13）。

われわれは，CD8α 特異的抗体あるいは CD8β 特異的抗こうしたなか，筆者等は R5-type HIV が感染した CD4 陽体を用い，あらかじめ末梢血単核球（PBMC）より CD8α性 NKT 細胞におけるウイルス増殖制御の鍵を握る細胞が，陽 性 細 胞 あ る い は CD8β 陽 性 細 胞 を 除 き， そ の 群 団 をCD8αα 陽性 Vγ1Vδ1T 細胞であることを突き止めた。以上

α-GalCer で 6 日間刺激培養した後，R5-type の HIV を感染のことは，図 8 にまとめたように，獲得免疫システムにおさせた NKT 細胞の培養系のウイルス量を P24 抗原量としける CD4 陽性ヘルパー T 細胞に感染した HIV（X4-type）て追跡したところ，図 5 に示すように CD8α 陽性細胞を除は同じ獲得免疫に属する CD8 陽性の CTL によって感染細いた場合にのみ P24 抗原量の増加を認めた。この結果は，胞そのものが傷害・制御されるが，自然免疫システムにおR5-type HIV に感受性のある CD4 陽性 NKT 細胞でのウイ

ける CD4 陽性 NKT 細胞に感染した R5-type HIV は CD8 陽ルス増殖は，従来想定されてきた CD8αβ 陽性 CTL ではな性 Vγ1Vδ1T 細胞の放出する液性因子（cell anti-viral factor :く，CD8αα 陽性樹状細胞，NK 細胞，NKT 細胞，γδ 型 T 細CAF）14）によって制御されることを物語っている。すなわ胞によって抑制されることを示している。さらにこの培養

ち，従来から指摘されてきた CD8 陽性 T 細胞による HIV系には CD8αα 陽性樹状細胞ならびに CD8αα 陽性 NK 細胞

感染制御には，CTL による感染細胞の直接的な制御と γδは含まれていなかったことから，ウイルス増殖制御に関わ型 T 細胞，特に Vγ1Vδ1T 細胞による間接的な制御とが複る細胞は，CD8αα 陽性 NKT 細胞か CD8αα 陽性 γδ 型 T 細合的に作用していた結果を示したものと推測される。

胞と考え，R5-type HIV を感染させた CD4 陽性 NKT 細胞

これまで Vγ2Vδ2 型の γδ 型 T 細胞を活性化する物質にに CD8αα 陽性 NKT 細胞，あるいは CD8αα 陽性 γδ 型 T 細関しては，コレステロールの前駆物質である Isopentenyl

胞を添加培養し，CD8αβ 陽性 T 細胞あるいは CD4－/CD8－15）pylophosphate（IPP），アルキルアミン群16）やお茶由来のNKT 細胞をコントロール群として比較検討した。その結テアニン17），骨粗鬆に用いるアミノビスフォスフォネート

果，図 6 に示すように，CD8αα 陽性 γδ 型 T 細胞を添加培

製剤18）のようにいくつか報告があるが，Vγ1Vδ1 型 γδ 型 T

養したときのみ P24 抗原の産生が抑制された。

細胞を活性化する正確な物質に関しての報告はない。今後

一般に CD8αα 陽性 γδ 型 T 細胞は，その T 細胞レセプは，この Vγ1Vδ1 型 γδ 型 T 細胞の活性化剤を見出すととター可変部領域（V region）の種類から Vγ1Vδ1 型と Vγ2Vδ2もに，この薬剤と従来の HAART 療法に用いられた薬剤と型の 2 種に大別される。そこで，われわれはどちらのタイを組み合せることによって，本質的な HIV 感染の治療法

プの CD8αα 陽性 γδ 型 T 細胞が NKT 細胞内でのウイルスが見出されることを期待したい。

複製を制御するのかを検討するため，あらかじめ PBMC より CD8αα 陽性 Vδ1 陽性細胞と CD8αα 陽性 Vδ2 陽性細胞

文

献を集積し，それぞれを R5-type HIV を感染させた CD4 陽性1 ）Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana

NKT 細胞に添加することによって HIV 増殖抑制能を追跡

R, Katlama C, Debre P, Leibowitch J : Positive effects ofした。その結果，図 7 に示すように，CD8αα 陽性 Vγ1Vδ1T

combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis細胞を添加培養したときのみ P24 抗原の産生が抑制され

and function in advanced HIV disease. Science 277 : 112⊖

た。また，この抑制には，CD8αα 陽性 Vγ1Vδ1T 細胞から116, 1997.

放出された MIP-1α, MIP-1β, RANTES などのケモカインが2 ）Chun TW, Davey RT, Jr., Ostrowski M, Shawn Justement J,関与することを見出した。以上より，CD4 陽性 NKT 細胞

Engel D, Mullins JI, Fauci AS : Relationship between pre-に感染した R5-type HIV の制御に関わる主たる細胞群は，

existing viral reservoirs and the re-emergence of plasma

17 （ 17 ）H Takahashi : Control of Persistently Infected HIV-1 in the Mucosal Compartment of HAART-Treated Patientsviremia after discontinuation of highly active anti-retroviral

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