Learning a peptide-protein binding affinity
predictor with kernel ridge regression
Sébastien Giguère, Mario Marchand, François Laviolette,Alexandre Drouin, Jacques Corbeil*

Department of Computer Science and Software Engineering, Université
Laval, Québec, Canada*Department of Molecular Medicine, Université Laval, Québec, Canada

Déroulement●Notions de bases– Biologie– Apprentissage automatique●Notre approche– Algorithme d'apprentissage automatique– Noyaux adapté à la biologie●Résultats– Interaction peptides-protéines
– Complexes Majeurs d'Histocompatibilité de type II– 2012 Machine Learning Competition in Immunology●Collaboration en chimie et pharmacie (FQRNT Équipe)

Biologie 101

Traduction

21 Acides Aminées

Fonction bijective
4 Nucléotides

C'est un automate déterministe!

Structure des protéines Video
Structure primaire

Structure secondaire

Structure tertiaireTaille des bio-molécules
Génome :Paires de bases (génome humain)Protéines :5 à 20 Acides Aminées

Peptide :Machine Learning 101"Field of study that gives computers the ability
to learn without being explicitly programmed"
Arthur Samuel,1959

Procédure
Expérimentations enlaboratoire

Ensemble dedonnées

Ensemble dedonnées

Algorithmed'apprentissage

ExemplePrédicteur

Prédicteur

RéponseNos exemples●Viennent sous la forme ((x,y),e)x : un peptide (structure primaire)y : une protéine (structure primaire, secondaire et tertiaire)e : valeur réelle de l'affinité de liaison(x,y) : Couple peptide-protéine

Kernel●●●La similarité entre deux peptides x et x' est
donnée par :La similarité entre deux protéines y et y' est
donnée par :La similarité entre deux couples (x,y) et (x',y')est donnée par :Prédicteur :Poids sur les
exemples d'apprentissage

PeptideExemples d'apprentissage

Protéine

Kernel pour protéines
Kernel pour peptides

L'algorithme d'apprentissage consiste à minimiser :Valeur prédite

Complexité du prédicteur

Trade-off complexité /précision

Valeur mesurée en laboratoire

Algorithme d'apprentissage●La fonction à minimiser est convexe!

●La solution optimale :– Unique– Garantie d'exister●Solution : inverser une matrice de m x m

Algorithme de Coppersmith-Winograd

Choix et conception de kernel●Critique pour l'obtention d'un prédicteur précis●Doit être adapté à la tâche à apprendre●Nouvelle application → nouveau kernel●Nous proposons un kernel spécialisé aux– Peptides– Petites séquences d'acides aminées

String kernel
Comparer deux chaînes en comptant les sous-chaînes communes!

Peptide :

VLAS
VLA
S
VL
LAAS
VLALAS

Peptide :PLAVPLAVPLLAAVPLA
LAVParamètre L, contrôle la longueur des sous-chaînes. Ici L=3.

Importance de la position des acides aminées
Analogie de la clef et de la serrure
ABCD != DCBA

VPLRPMTY

Pénaliser selon la position
Terme de contribution :VPL

L

Contrôle la contribution

AASV0

Propriétés physico-chimiques

Propriétés physico-chimiques
Peptide :Peptide :VLAS
V
L
A
S
VL
LA
AS
VLA
LAS

PLAV
PL
A
V
PLLA
AV
PLA
LAV

La Proline et laLeucine sont tous
les deuxhydro-phobiques.

Encode les propriétés des acides aminées.

Terme de contribution:
Contrôle la contribution

Generic String (GS) kernel

Deux peptides
Peptide xParamètres

Contribution selon laposition relative dessous-chaînes

Peptide x'Sous-chaînes de taille 1 à L

Contribution selon les
propriétés physico-chimiquesComplexité algorithmiqueComplexité :Programmation dynamique :Approximation :Généralisation

Bonus :
Preuve que le GS kernel est symétrique positif semi-définie!

Métriques et validation●●●On utilise toujours un ensemble de validation
caché!
Root Mean Squared Error (RMSE) :Pearson product-moment correlation
coefficient (PCC) :PepX●1431 Complexes peptide-protéine cristallisé àhaute-définition●Pleine diversité de tous les protéines connus●But : Prédire l'énergie de liaison en kcal/mol●Les bio-chimistes : « C'est difficile! »Binding pocket kernel (Brice Hoffman et al.)

VPLR

PMTY

Applications●●●●C'est un problème fondamental en biologie
Réduire les coûts des expérimentations enlaboratoire
Accélérer le développement de composés
pharmaceutiques
Assister les biologistes dans lacompréhension des processus cellulairesPrédicteur pour PepX
Prédicteur est donnée par :Structure cristallographiéd'une protéine

Binding Pocket Kernel,
Hoffman et al.

PeptideGS kernel

Résultats

PCC = 0.87

Complexes Majeurs d'Histocompatibilité●●●●Protéine à la base de votre
système immunitaire
Responsable de reconnaître
les antigène
Détermine la compatibilité pourla transplantation d'organes
Protéine extrèmement
polymorphique pour s'adapter
aux pathogènesApplications●

Accélérer le développement de vaccins●

Mieux comprendre le système immunitaire●●Traitements thérapeutiques contre certaines formes decancers
Traitements thérapeutiques pour les maladies auto-immunes– Maladie de Crohn– Polyarthrite rhumatoïde
– … 50 autres ...

Prédiction « single-target »●●●Pour plusieurs molécules de MHC, nous
connaissons déjà un certain nombre depeptide et l'affinité de liaison.
But : prédire pour ces MHC, l'affinité de liaison
de nouveaux peptides
Prédicteur :Peptide

GS kernel

Résultats

Prédiction «multi-target »●●Il existe 72 874 molécules de MHC
Pour la majorité, on ne connaît pas ou peu depeptides– Aucune donnée pour s'entraîner!

●Solution : Entraîner un prédicteur universel!

●Prédicteur :Peptide

Molécule de MHC

GS kernel

Résultats

2012 Machine Learning
Competition in Immunology
But : prédire les peptides« Eluted ».

Résultats
Les données de validation
proviennent de nouvelles
expérimentations faites
expressément pour valider lesméthodes.
L'ensemble de validation à été
mis publique suite à lacompétition.

Collaboration●●

Deux chercheurs du CHUL : Jacques Corbeil et Éric BironGénérer un ensemble de peptides qui se lient à une protéined’intérêt– Techniques des chimie combinatoire●Apprendre un prédicteur à partir de ces exemples– Techniques présentés aujourd'hui●Prédire le meilleur peptide inhibiteur pour la protéine d'intérêt
– Dans le cas général, ce problème est NP-Difficile … mais ...!

Notre protéine : l'Hémagglutinine
Responsable de la liaison du virus de l'influenza à la cellule infectée.

Question?