お願い：本講義で使用しています図表は、ほとんど全て講師自身が作成したオリジナルなものです。したがいまして、皆様の個人的なご使用だけに留めていただきますよう、お願い申し上げます。

製剤・ＤＤＳによる創薬とそれによる医療への貢献をめざして
菊池寛

ＤＤＳ戦略ファーム 代表［元 エーザイ（株）理事］- 東京大学薬学部非常勤講師（1992年度～）- 日本DDS学会監事（2009年度～）

2022年1月12日（水） 東京大学薬学部３年生講義 「製剤設計学」

Liposomal adriamycin (L-ADM: DV-7929) was
developed at Daiichi Pharmaceutical since 1988.
I was a young
researcher (35 yrs old).

『合成による創薬ばかりでなく、製剤・ＤＤＳによる創薬をめざしたい』
第１５回製剤セミナー（１９９０年）での招待講演にて- Freeze-dried product- Encapsulation efficiency: ca.100%- Particle size: ca. 100nm- Long term storage:
stable for 2 years at 4°C

25L scale2

講義の予定1月12日（水）自己紹介
注射用DDS (drug delivery system) の紹介
DDS開発とレギュレーションの問題

1月19日（水）リポソームの製剤設計＜製剤工学的問題点の解決＞＜癌へのターゲティング＞＜遺伝子・核酸医薬のデリバリー＞

3

本日の講義１） 自己紹介
２） 注射用DDS (drug delivery system) の紹介
３） DDS開発とレギュレーションの問題

4

菊池寛：自己紹介

2022年1月現在

職 歴： 1977年 東京大学薬学部卒業後、第一製薬に学部卒で入社（薬剤師国家試験合格）、1991年 博士号取得（東大）後、1993年から1年間ミシガン大学留学、
抗血小板薬ﾊﾟﾅﾙｼﾞﾝ（塩酸ﾁｸﾛﾋﾟｼﾞﾝ）錠の製剤化・工業化・申請業務の後、40年近く DDS研究に従事、2007年3月 エーザイに転籍、理事（2010－2015年）、2018年9月 エーザイ退職、2018年10月 LTTバイオファーマに転籍、2019年6月 同社取締役&湘南研究所長、2021年1月 同社退職、2021年2月 DDS戦略ファーム設立、代表就任
研究業績： 基本特許出願
60 件以上 （う ち、DDS製剤関係 約50 件）
学会一般発表233 報 （うち国際学会 67 報）
学会招待講演・特別講演 128 報 （うち国際学会 35 報）
大学等での講演・講義
111 回
投稿論文
133 報 （う ち学術論文 100 報）
兼 務： 東京大学薬学部非常勤講師（1992年度～現在）、
九州大学大学院薬学研究院「薬物送達ｼｽﾃﾑ学講座」客員教授（2007～2019年度）等、
日本薬学会理事（2014～2017年度）、同関東支部監事（2014～2017年度）、
日本薬剤学会理事（2008～2011年度；2016～2019年度）、同監事（2014～2015年度）、日本DDS学会監事（2009年度～現在）
学会賞等： 第1回日本DDS学会永井賞（2001年）
タケル・アヤ・ヒグチ賞（2007年）
日本薬剤学会学会賞（2010年）
Marquis Who’s Who in the World® (世界著名人紳士録) 2012年～2016年版収載
5実用化した製商品
抗血小板薬パナルジン錠（塩酸チクロピジン）の処方設計・工業化・申請

リポソーム量産化装置の発売（1992年～）
血中滞留用脂質他の発売（2003年～）

20年以上，年商数百億円の売上．処方は変更されず．
(2007年より第一三共から
ｻﾉﾌｨ･ｱｳﾞｪﾝﾃｨｽへ承継）

製造：野村マイクロサイエンス（株）、販売：日油（株）

基礎研究用ﾘﾎﾟｿｰﾑ試薬の発売（1995年）

遺伝子導入用ﾘﾎﾟｿｰﾑ試薬の発売（2004年）

核酸導入用ﾘﾎﾟｿｰﾑ試薬の発売（2006年）

siRNA導入用ﾘﾎﾟｿｰﾑ試薬の発売（2006年）

世界中のリポソーム化粧品に
多価ｱﾙｺｰﾙ法が使用されている

6

本日の講義１） 自己紹介
２） 注射用DDS (drug delivery system) の紹介
３） DDS開発とレギュレーションの問題

7

ＤＤＳの定義- Drug Delivery System- 薬物送達システム- 期待する主薬理活性とともに、薬物治療の弊害となる毒性も併せもつ薬物に、ある種の衣を着せて、『必要な場所』 に 『必要な量』 を『必要な時間』
だけ作用させる、 即ち薬物の持つポテンシャルを最大限に発揮させるための理想的な体内動態に制御して、その有効性、安全性、使用性を向上させる技術・システムのこと
8

放 出 制 御 型 Ｄ Ｄ Ｓ

タ ー ゲ テ ィ ン グ 型 Ｄ Ｄ Ｓ

吸 収 促 進 （ 改 善 ） 型 Ｄ Ｄ Ｓ

図DDS (Drug Delivery System) の種類

9血中／組織内薬物濃度

副作用発現濃度
長期徐放型

パルス型 orセンサー型

薬効発現濃度時

間放出制御型DDS＜局所作用型＞＜全身作用型＞
10

血管など
標的とする
組織や細胞

正常な
組織や細胞

Drug
Drug
Drug
DDS
DDS

＜ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ型＞

タ ー ゲ テ ィ ン グ 型 D D S ＜ｱｸﾃｨﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ型＞
11

EPR (Enhanced Permeability and Retention) 効果
による腫瘍組織へのパッシブ・ターゲティング
故前田浩先生 元熊本大学教授、DDS学会名誉理事
正常組織

前国立がんセンター部長、DDS学会前理事長

松村保広先生

正常組織

低分子薬物

非選択的
な分布

水溶性高分子,ナノ粒子 (粒子径 200nm以下)

腫瘍組織への選択的な分布マイクロ粒子 (粒子径 200nm以上)

マクロファージ
等による貪食血 流腫瘍組織

腫瘍組織： 新生血管の増生、血管透過性の亢進、リンパ系が未成熟などの特徴
リポソームの場合、未封入薬物に比して5-20倍高濃度でヒト腫瘍組織に分布することが確認されている（東京理科大学薬学部教授西川元也先生作成の図を西川先生の許諾のもと一部改編）

12

研究の醍醐味とは・・・

2016年ノーベル賞受賞学者 大隅良典先生と（日本薬学会年会 ［仙台］；2017年3月）

13

血中／組織内薬物濃度

副作用発現濃度

薬効発現濃度時

間＜注射剤 → 吸入剤 などの投与経路変更も含む＞

吸収促進（改善）型DDS
14

質問コーナーＱ１： 現状の制癌剤は投与量の何％が腫瘍組織に到達していると思いますか？
Ｑ２： 市販のリポソーム製剤でそれが何％まで増加
したと思いますか？

15

ＤＤＳの重要性- DDS技術は創薬のための重要なツールの一つとして、その地位を確立したと言っても過言ではない。
（DDSそのものが薬になるのはもちろん、創薬コンセプ
ト・標的のバリデーションのために、核酸デリバリー技術などが既に使われている。）- 新薬をなかなか創出しにくくなった昨今では、その重要性がますます高まっている。
- ADCやRNAi薬など、最初からDDSとのセットで開発せねばならないものが出始めた。

16

企業におけるDDS開発の留意点
・ 有用性において合成新薬や誘導体にも優ること・ “製剤としての器”が完成するまで長期的な投資が必要 ← 会社＆研究者に（精神的/物理的な）余裕があるか？
・ 製剤技術の独創性を保証する必要：特許戦略・ 学問、組織横断的な共同作業が重要：
主薬理・安全性・薬物動態・合成・分析・製剤・・・（近年は、①DDSに入れやすくするための薬物側の改変・誘導体合成、②DDSのための添加物 [ex.
脂質誘導体、高分子] 合成も盛んになっている）
17

既存薬 / 新薬のＤＤＳ開発形態とその特徴
表

既存薬/新薬のＤＤＳ開発形態とその特徴 1)

ＤＤＳ医薬品の開発形態

ａ） 既存薬のＤＤＳ開発（特許の切れた自社・他社の既存薬をＤＤＳ化する場合）ｂ） 先行新薬のＤＤＳ開発（既存剤形での新薬開発が先行し、後追いでＤＤＳを開発する場合）

ｃ） 最初からＤＤＳでの新薬開発（既存剤形での新薬開発が困難で、初めからＤＤＳとして開発する場合）

製品例

AmBisome, DaunoXome, Doxil,
DepoCyt, Marqibo, Abraxane 等

Leuplin, PegIntron, Pegasys,
Neulasta, Mircera, Abilify Maintena 等

Adcetris, Kadcyla などのADC，Kymriah, Onpattro などの遺伝子・核酸医薬

動物実験

臨床開発

開発スピード対照として既存薬・先行新薬自体も同時に評価する必要もあるが、一方で、割愛できる実験が多数あり効率的な開発ができる
既存薬の臨床評価が固まっているので、ＤＤＳの有用性を追求しやすい（有害事象もある程度予測しやすい）

速い（ＤＤＳ技術の具現化が速い）

薬価（日本の場合）以前は、基準薬（既存薬）を基準に薬価算定されていたため、高薬価は期待できなかった→ 今は改善方向

その他

新薬指向の強い日本の大手新薬メーカーには受け入れられにくい事業化チャンス

ＤＤＳ技術ベンチャー、ジェネリックメーカー、新薬メーカー

2）

先行新薬の評価が固まりつつあるので、ＤＤＳの有用性を追求しやすい（有害事象もある程度予測しやすい）

有効成分単独との比較試験が必要となる場合も考えられるが、基本的には不要と思われる
新薬開発と同じリスクを背負う（有害事象に対する慎重な見極めが必要である）
速くはない（ＤＤＳ技術の具現化が遅い）

高い薬価は期待できる（ＤＤＳの薬価というより、新薬としての薬価）
先行新薬自体がドロップした場合、運命をともにする場合が多い

新薬の欠点自体をＤＤＳでも克服できない場合もある

新薬メーカー with/without ＤＤＳ技術ベンチャー1) 出典［菊池寛，Drug Delivery System, 32, 297-304 (2017)］ を一部改変．
2） 日本、フランスでは（ＤＤＳも含めて）薬価は国が算定する．一方，米国，英国，ドイツでは開発企業が自由に価格設定できる自由価格制度である．
2006年以後，日本でも既存薬のＤＤＳの薬価は市場での価値を元に算出する方向に改善されている（例：AmBisome, Doxil など）．

出典：菊池寛， Drug Delivery System, 32, 297-304 (2017) を一部改変

18

1980年代初頭（35年以上前）のDDS研究の状況
 私が第一製薬でDDS研究（リポソーム研究）を始めた1980年代初
頭は、DDSという言葉もそれほど一般化してらず、ドラッグキャ
リアなどとも呼ばれていた（もう 35年以上やっています．．．） 注射用DDS医薬品と言っても、世の中には99mTc をアルブミンに結合させた診断薬、PGE1をα-シクロデキストリンで可溶化させた
プロスタンディン（小野薬品）ぐらいしか上市されていなかった 一方、欧米では、DDS技術、リポソーム技術を前面に打ち出したベンチャー企業が数多く誕生した頃
 日本DDS学会（当初は研究会）もこの頃（1984年に）創立された
 しかしながら、「企業でこんな夢のような研究をしていて大丈夫なのか？」、「リポソームなんかモノになりっこない」 と 陰口もたたかれた ．．．
応援してくれるヒトもたくさんいましたが、会社で何度も泣かされました・・・

19

1990年前後はDDS医薬品の黎明期
 パルクス注・リプル注（大正製薬/ミドリ十字）の発売（1988年；日本）
 ルプロン注・リュープリン注（Abbott/武田）の発売（1989年；米国）
 AmBisome（リポソーム医薬品）の発売（1990年；ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ） Adagen（PEG化タンパク質）の発売（1990年；米国）
・・・- 国内では、官民共同出資の（株）ディ・ディ・エス研究所（医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構 ＋ 製薬会社7社）が1988年に設立された：糖質担体を中心としたターゲティングDDSの研究開発- また、永井恒司先生が 『創剤』 という言葉を提唱され、山之内製薬、第一製薬等に 『創剤研究所』 ができた頃

その後、30年経った現在は？
20

製剤研究者が主導？

表

主な注射用DDS（Drug Delivery System）技術 （その１）

開発状況 ( ◎: 上市品あり, ○: 臨床試験中, □: 開発中止？, △: 非臨床試験中 )
DDS技術
可溶化
1

ナノサスペンション

3

可溶
化
シクロデキストリン
製剤
等
アルブミン結合体

4

リガンド結合薬物

2

5

生
分

6
7

解
性

放出制御
(局所作用)

放出制御(全身作用)

ｱｸﾃｨﾌﾞ
ﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ

BBB 透過

1

２

◎

◎

1

３

□ a)

１,２

◎ b)

１

◎

9
10
11
12

料

２

○

高分子ミセル/
微高分子ﾅﾉﾊﾟｰﾃｨｸﾙ
粒子(1) 脂肪乳剤/リピドマイクロスフェア

１

◎

２-７

◎ e)
○

１

◎

２-４

○

(P1-P3)２-５◎1Wyeth, 2Bayer, 3Millennium/Takeda,
Genentech/Roche, 5第一三共, etc.

1

1

5

4

1

(P2)

5

Valeant, 2Schering-P/Merck, 3,6Roche,
Amgen, 5Pfizer, 7UCB, etc.

1

CSL Behring, (2Human Genome
Sciences/GSK)(1LTTバイオファーマ)
2

3

4

Cynviloq (, NC-6004, NK105, NC-6300,
6
BIND-014, AZD2811, etc.)

1

Samyang/Sorrento (,2,4ナノキャリア,
日本化薬, 5Bind, 6AstraZeneca)

3

Diprivan, 2Limethason,

1

Palux & Liple, Ropion

3

1
3

４

2

( Arrowhead Research, Angiochem)
1

Macugen, 2PegIntron, 3Pegasys, 4Neulasta,
Somavert, 6Mircera, 7Cimzia, etc.

2

アステラス製薬 (, Nektar/第一三共,
4
Mersana, Audeo/Alchemia)

4

５,６

○

1

1

(1PC-SOD)

(P2)

2

3

3

Idelvion/rIX-FP, (2Albuferon/Zalbin)

１

◎

2

1

１

１

3

Mylotarg, 2Zevalin yttirium,
Adcetris, 4Kadcyla, 5Enhertu, etc.

◎

Abraxis BioScience/Celgene/大鵬薬品工業,
多数, 3日本メジフィジックス
1

2

1

１

◎

1
2

2

( Adipotide/TP-01, GRN1005/ANG1005)

(P3)

3

( Vintafolide/Vynfinit, EC1456,)( Endocyte/Merck, Endocyte,)
43,4Givlaari (Givosiran), Oxlumo (Lumasiran)
Alnylam
SMANCS (, Onzeald/NKTR-102, XMT1001, 4HA-Irinotecan, etc.)◎

PEG化タンパク/
表 PEG化核酸面
修
ｱﾙﾌﾞﾐﾝ融合タンパク
飾蛋
白レシチン化タンパク3

1

2

小野薬品工業, Janssen, Pfizer, etc.

3

1

□ c)

□ d)

抗体薬物複合体
(ADC)

３,４

２-４

１

2

1

Abraxane, Pulmolite, etc., Asialoscinti◎

材
8Elan/Alkermes/Merck,
Elan/Alkermes/Janssen, etc.

2

1
Prostandin [α-CyD] , 2Sporanox[HP-β-CyD] , 3Vfend [SBE-β-CyD ]１

主な開発・販売企業( ) 内は臨床試験中の企業名，[ ] 内は使用原料/技術商品名
1

2

Emend, Invega Sustenna, etc.

◎

合成研究者が主導？

上市された医薬品の例( ) 内は臨床試験中の医薬品，[ ] 内は使用原料/技術一般名

遺伝子・核酸ﾃﾞﾘﾊﾞﾘｰ◎

コン
ジ高分子化医薬ュゲ
ⅼ ペプチド薬物複合体
ト (PDC)

医薬

ﾊﾟｯｼﾌﾞ
ﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ

[2021年12月現在]

５

AstraZeneca, 2,４田辺三菱,

大正製薬, ５科研製薬a) Vintafolide/Vynfinit，EC1456はいずれも開発企業のHP から削除されている（2018年8月現在）．
b) 高分子化医薬で唯一の上市品であったSMANCS®は，営業不振のため2013年3月に販売中止となった．
c) HA-Irinotecan，XMT-1001はいずれも会社HP から削除されている（2018年8月現在）．同様に，Onzeald [NKTR-102] も会社HP から削除されている（2019年9月現在）．
d) Arrowhead社のAdipotide [TP-01；肥満症治療；皮下注] はPhase 1が実施されていたが，同社HP から削除されている（2018年8月現在）．
e) Albuferon/Zalbin (IFN-α-2bとヒト血清アルブミンとの遺伝子組換え化学結合体）が2009年にPhase 3 臨床試験を終了したが，その後の動きは特に無し．

出典： 菊池寛，Drug Delivery System, 29, 51-63 (2014); 菊池寛，PHARM TECH JAPAN, 31(2), 281-291 (2015) に最新情報を追加 21

製剤研究者が主導？

表

主な注射用DDS（Drug Delivery System）技術 （その２）

開発状況 ( ◎: 上市品あり, ○: 臨床試験中, □: 開発中止？, △: 非臨床試験中 )
DDS技術
可溶化
13

17

放出制御
(全身作用)

ﾊﾟｯｼﾌﾞ
ﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ

解性

ｱｸﾃｨﾌﾞ
ﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ

BBB 透過

１

◎

２

◎

３

◎

４

◎

１

Levovist, 2Optison, 3Definity,
5
SonoVue, Sonazoid, etc.

１

デポ型注射剤（一部非生分解性）

１,２

◎

３,４

ウイルス

１

◎

２-５

◎

５

◎

□ f)

７

◎

□ g)

◎

◎

材
18 料
19
20
21

そ
の
他

ナノカーボン（フラーレン、カー
ボンナノチューブ等）

非
22 生 非生分解性微粒子
分
解性 体内留置装置，
23
材 浸透圧ポンプ
料
24

１,２

□ ｈ)

ゲル剤

デンドリマー

無針注射システム

◎

１

１-５

◎

1

4

5

2

3

3

2

4

Visudyne, DepoCyt, Marqibo, Doxil,
67
Mepact, Onpattro (, 2B3-101)

1

5

4

(1CYT-6091)(1CytImmune)

1

Zilretta, 2Leuplin/Lupron Depot,
Sandostatin LAR, 4Bydureon, etc.

1

3

4

1

2

4

Bayer, GE Healthcare, Lantheus, Bracco,
第一三共

3

1

4

1

1

4

4

1

3

2

3

Flexion, 武田/AbbVie, Novartis,
AstraZeneca, etc.

Gliadel, Nexplanon, Invega Sustenna,
Abilify Maintena, etc.
Imlygic/T-Vec, 2Glybera, 3Strimvelis,
5
Kymriah, Yescarta, etc.

2

Novartis, Sigma-Tau, Spectrum,
5
6
7
Janssen, Takeda, Alnylam (, to-BBB)

4

2

3

エーザイ/Arbor Pharm., Merck, Janssen,
H.Lundbeck/大塚製薬

BioVex/Amgen, 2uniQure, 3GSK,
Novartis, 5Kite/Gilead( HIB vaccine [Chitosan] ,2
CHP-NY-ESO-1[Pullulan der.] )(1ViscoGel, 2イミュノフロンティア)

1

1

VivaGel SPL7013◎

主な開発・販売企業( ) 内は臨床試験中の企業名，[ ] 内は使用原料/技術商品名

1

1

６

２-４

PLGAマイクロスフェア

上市された医薬品の例( ) 内は臨床試験中の医薬品，[ ] 内は使用原料/技術一般名

遺伝子・核酸ﾃﾞﾘﾊﾞﾘｰ◎

超音波造影剤

微粒
リポソーム/
14
子 リピドナノパーティクル
性製
15 生 剤 金コロイド粒子
(2)
分
16

放出制御
(局所作用)

合成研究者が主導？

[2021年12月現在]

Starpharma△
1

2

DC Bead [PVA bead] , Debdox [DC Beadwith DOX] , etc.

１,２

◎

１

◎

２,３

◎

◎

◎

1

Biocompatibles/エーザイ,
Biocompatibles2

1
2
Ascenda [ITB therapy] , MiniMed [Insulin 1,2Medtronic, 3Alza/Durect [DUROS:Osmoticpump]pump] , 3Viadur
1

2

Biojector, ZetaJet,
DermoJet, etc.

3

1,2

3

Bioject, Robbins, etc.

f) to-BBB社（現BBB Therapeutics社）の2B3-101（ドキソルビシン封入グルタチオン化PEG修飾リポソーム）は2014年頃にPhase 2入りしたが，その後のニュースは無し．
g) CytImmune社の金コロイド粒子CYT-6091は，HP上Phase 2準備中となったきり長年情報が更新されていない．
h) HIB vaccine (ViscoGel社)，CHP-NY-ESO-1 (イミュノフロンティア社) の開発情報は、開発企業HPで5年以上更新されていない（2018年8月現在）．

出典： 菊池寛，Drug Delivery System, 29, 51-63 (2014); 菊池寛，PHARM TECH JAPAN, 31(2), 281-291 (2015) に最新情報を追加

22A) 注射剤用ＤＤＳ：可溶化剤概説

Confidential
製剤研究者が主導？

- 難水溶性薬物を何らかの手段により（見かけ上）可溶化させる手法。
- 基本的には、体内動態は変化しない。
 ナノ懸濁剤（ナノクリスタル、超臨界流体法）等
通常の製剤技術手段になりつつあるが、時として、ナノ粒子のまま肝臓・脾臓等の細
網内皮系細胞に取り込まれるので注意が必要。
 シクロデキストリン ⇒ 詳細は表参照
α-CyD、HP-β-CyD、Captisol などで可溶化された医薬品が既に多く上市済み。体内で速やかにリリースされて遊離の薬物になる。CyD 自体の大量投与も可能だが、CyD由来の腎毒性に留意が必要。抗コロナ薬ベクルリー（レムデシビル）もCaptisolを使用。
 アルブミン結合体 ⇒ 詳細は表参照
Abraxis BioScience社/Celgene社/大鵬薬品工業 のAbraxane （ヒト血清アルブミンに抗がん剤Paclitaxel を結合；いわゆるタンパク結合体）が近年、実用化された。従来製品（Taxol）の界面活性剤/アルコール由来の副作用が軽減されて大量投与が可能になったことなどにより、腫瘍組織への分布量・薬理効果が増大しているが、基本的には可溶化DDS製剤であり、EPR効果は無い。
この他、タンパク質の動態制御を意図したアルブミン融合タンパク（Human Genome
Sciences社/GlaxoSmithKline社のAlbuferon/Zalbin等）があるが、後述する。
 その他の可溶化技術
リポソームやエマルション（血中で不安定な組成を利用）などの疎水領域部分あるいは油/水界面に脂溶性薬物を保持させて、見かけ上の可溶化を行う方法もある。
23

シクロデキストリン可溶化注射用医薬品
表

世界で上市された主なシクロデキストリン可溶化注射用医薬品

商品名

開発・販売企業

薬物

今注目されている レムデシビル は カプチゾール を使用

1

Prostavasin

1)

Vasaprostan[独, etc.]/

1)[露, etc.]/

Edex 2) [米,仏]/Viridal
2

4

2)

Sporanox

4)

Itrizole

[日本]

4)

3)

[米国]

[米, 欧州]/

Mitozytrex 5)(旧名 MitoExtra) [米国]

Alprostadil(Prostaglandin E1)[独]CaverJect 3) [ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ, 英国]/
CaverJect Dual [英国]/CaverJect Impulse

3

小野薬品工業/UCB等
α-CyD

Pharmacia & Upjohn/
Pfizer［2021年11月現在］
上市時期

シクロデキス
トリンの種類Prostandin 1) [日本, 韓国]/

Confidential

投与経路

適応疾患

世界1)

日本

1982年
から世界
に展開

1978年
（日本が
最初）

1)

a) 動注，
b) 点滴静注，c) 陰茎海綿体内

慢性動脈閉塞症(a,b)，

陰茎海綿体内勃起障害

1995年[ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ]

―

振動病

1)

勃起障害

(b)，
2)

(c)

Janssen group

Itraconazole

点滴静注

真菌感染症

1998年
[ｵﾗﾝﾀﾞ]2006年

SuperGen/ Novartis

Mitomycin C

静注

腺癌の併用療法

2002年
[米国]

―

HP-β-CyD(Javelin Pharm./)
Therabel Pharma [英国]
Hospira [米国]

Diclofenac

筋注 [英国]，静注 [英国,米国]

解熱、鎮痛

2007年
[英国]

―

点滴静注

グラム陽性菌感染症

2009年
[米国]

―

静注

心疾患診断

1990年
[米国]

―

5

Dyloject6

Vibativ 7)

Theravance/ｱｽﾃﾗｽ [米国],Clinigen [EU]Telavancin

7

CardioTec 8)

Bracco99mTc-Teboroxime

8

Vfend

9)

PfizerVoriconazole

点滴静注

真菌感染症

2002年
[EU, 米]2005年

9

Geodon 9) [米, ｷﾞﾘｼｬ等]/
Zeldox [欧州]PfizerZiprasidone
mesylate

筋注

統合失調症，
双極Ｉ型障害

2002年
[米国]

―

10 Abilify 10)

大塚製薬/
Bristol-Myers Squibb

Aripiprazole

筋注

統合失調症，
うつ病等

2006年
[米国]

―11)

11 Noxafil 9)

Merck

Posaconazole

点滴静注

真菌感染症

2006年
[米国]

―

12 Nexterone 12)(Prism Pharm./)
BaxterAmiodarone

点滴静注

不整脈

2008年
[米国]

―

13 Kyprolis

Amgen

Carfilzomib

点滴静注

再発性・難治性多発性骨
髄腫

2012年
[米国]

―

14 Veklury

GileadRemdesivir

点滴静注

SARS-COV-2による感
染症

2020年
[米国]

2020年

6)

HP-γ-CyD

SBE-β-CyD(Captisol®)

13)

24

Confidential

アルブミン結合体（タンパク結合体）医薬品（注：後述のアルブミン融合タンパク質とは、別ものなので要注意）
表
商品名

慣用名

開発・販売企業

Pulmolite,
他多数
1a) テクネ MAA キット，b) ラングシンチTc-99m注

世界で上市されたアルブミン結合体の診断薬・治療薬

Jubilant DraxImage,他多数
99mTc -MAA

1)

Technetium Tc 99m HSAa) 富士ﾌｲﾙﾑRIﾌｧｰﾏ，b) 日本メジフィジックスGE Healthcare

テクネアルブミンキット

上市時期

適応疾患
(投与経路)

アルブミン種類
凝集人血清アルブミン＋
正常人血清アルブミン，（粒子径100μm以下）

肺疾患診断＜肺血流分布異常
部位診断；腹腔静a), b) ともに, 凝集人血清アル 脈シャント診断＞，
ブミンのみ
(静注)
99m-Technetium （粒子径100μm以下)
（塩化スズ
を利用）
人血清アルブミン

備考
世界
1)

・製品ごとに処方は異なる
・ｱﾙﾌﾞﾐﾝ凝集体が一過性に
肺毛細血管を塞栓

99mTc -HSA-D

日本メジフィジックス

4 アシアロシンチ注

99mTc-GSA

日本メジフィジックス

5 Abraxane

ABI-007

Abraxis BioScience/
Celgene [米国, 欧州]，
大鵬薬品工業 [日本]人血清アルブミン-DTPA

4)

―
3)

a) 1977年―

3)b) 1982年
―

―

1980年

心疾患、血管性病変等
99mTc -HSAよりも血中安
の診断
定性が向上
(静注)

―

1989年

肝実質細胞のアシアロ糖タ
ンパク受容体を標的

―

1992年

2005年
[米国]

2010年

99m-Technetium（DTPAによるキレートを利用） ガラクトシル人血清アルブミン- 肝機能診断4), 5)(静注)
DTPA
6)
Paclitaxel
人血清アルブミン（通常のタンパク （凍結乾燥製剤の復水後結合を利用）の粒子径は130nm）

1976年
[米国]

2)

人血清アルブミンとほぼ同じ
挙動

富士ﾌｲﾙﾑRIﾌｧｰﾏ

3 プールシンチ注

日本

1977年
[米国]

心疾患診断
(静注)

4)

99mTc -HSA

2

薬物
（薬物の
結合方法）

［2021年11月現在］

転移性乳癌、局所進
行・転移性非小細胞肺 可溶化が目的で，結果的に癌、転移性膵臓癌 (点 高用量化が可能となった
滴静注)

3)

3)

3)

1) 1976年以後，99mTc -MAA （USPあるいはEP上，Albumin Aggregated, Albumin Colloid, Albumin Microspheres等と記載） は多くの欧米企業から上市されたが，現在では一部を残して販売中止．
2) GE Healthcare社品も現在は販売中止されている．
3) 日本の製品はいずれも現在も販売中である．
4) いずれも，アルブミンの粒子径の規格は無い．
5) 薬物のアルブミンへの結合比は 4～7分子 （更に 30～40分子のガラクトシル基がアルブミン１分子に結合）であることが示されているが，他の製品についてはこれらの情報は無し．
6) この粒子は投与後に血中で速やかに崩壊し，通常のタンパク結合体に戻る（本来のPaclitaxelの体内動態を示す）ことが医薬品インタビューフォームに記載されている．
注： 一部のアルブミン関連総説論文では，Levenir （Novo Nordisk社；インスリンの29位Lys残基にミリスチン酸が結合），Victoza （Novo Nordisk社；GLP-1ペプチドの26位Lys残基に，スペーサーとしてグルタミン酸を介してパルミチン酸が結合），Ablavar/Vasovist （Lantheus社；GdとDTPA誘導体のキレート），B-22956/1 （Bracco社；Gdとデオキシコール酸誘導体のキレート）が紹介されているが，これらは誘導体化によって血中でのタンパク結合が強まり，血中安定性が向上したものである （製剤中にアルブミンが入っているわけではない）．したがって，この表のリストからは外した．

動物実験データを見ると、あたかも EPR効果により従来製品よりも腫瘍に多く分布しているように見えるが。。。
⇒ これは、投与量が違うため（アブラキサン＞従来品）である。基本的な体内動態は従来品と同じである。
25

ConfidentialB) 注射剤用ＤＤＳ：コンジュゲート医薬概説 合成研究者が主導？
- 低分子薬物にターゲティング用のリガンドを結合させて体内動態を制御する。
- Passive Targeting と Active Targeting （癌、脳）が検討されている。
 リガンド薬物複合体 （Ligand-Drug Conjugate）： 糖が結合したsiRNA薬が近年承認。
葉酸受容体positiveの腫瘍細胞へのターゲティングを指向したVintafolide/Vynfinit®
(Endocyte社/Merck社; EC145/MK-8109; folate-vinblastine) が Phase 3 臨床試験(非小細胞肺癌) 中。また更にTubulysin Bと葉酸の結合体EC1456 (Endocyte社）がPhase 1
臨床試験終了。⇒ 2018年8月現在、両社のHPから削除されている（失敗に終わった？）。
な お 、 別 途 GalNAc が 結 合 し た siRNA 薬 Givlaari(Givosiran) が 2019 年 に 米 国 で 、Oxlumo(Lumasiran)が2020年11月に米国でそれぞれ承認された。
 高分子化医薬 （Polymer-Drug Conjugate）： 上市品、臨床試験中のものは無し
水溶性高分子に抗がん剤を結合させEPR (Enhanced Permeability and Retention) 効
果により腫瘍組織にPassive Targeting。SMANCS® （2013年販売中止）が唯一の製品。
近年まで Nektar社の Onzeald [NKTR-102] だけ生き残っていたが、ドロップした模様。
 ペプチド薬物複合体（Peptide-Drug Conjugate; PDC）： 臨床試験中
腫瘍細胞、脳ＢＢＢ等に親和性の高いペプチドに薬物を結合させて、これら標的細胞・組織にActive targetingさせる手法。Phase 3 臨床試験中のANG1005 (Angiochem社；
Peptide-Paclitaxel Conjugate) あり。
 抗体薬物複合体 （Antibody-Drug Conjugate; ADC）： 上市品は8品目 （⇒ 一覧表）
抗体に薬物（毒素等）を結合させて抗原発現細胞にActive targeting。抗体、リンカー、
薬物の選択が非常に重要である。

26

高分子化医薬 （Polymer-Drug Conjugates）
表

上市された、あるいは臨床試験中の主な高分子化医薬品

Confidential［2021年11月現在］

商品名，開発コード名
（一般名）

開発企業

1

SMANCS(Zinostatin Stimalamer)

クラレ/山之内製薬/
アステラス製薬

NCS(ネオカルチノスタチン)

SMA （ｽﾁﾚﾝ-ﾏﾚｲﾝ 原発性肝癌[肝動注]
酸共重合体）

1994年発売（日本のみ）

2

Onzeald [NKTR-102](Etirinotecan pegol)

Nektar Therapeutics &第一三共

Irinotecan

分岐型水溶性高分 転移性乳癌/
2)
卵巣癌等
子

Phase Ⅲ/
Phase Ⅱ

3 HA-Irinotecan 3)(Audeo Oncology/)
Alchemia

Irinotecan

ヒアルロン酸(HyACT技術）

4 HA-Doxorubicin 3)(Audeo Oncology/)
Alchemia

Doxorubicin

ヒアルロン酸(HyACT技術）

5 HA-5-FU 3)(Audeo Oncology/)
Alchemia

5-FU (fluorouracil)

ヒアルロン酸(HyACT技術）

6 XMT-1001 4)

Mersana Therapeutics

Camptothecin deriv.

7 XMT-1107 4)

Mersana Therapeutics/
Teva

Fumagillin deriv.

薬物

高分子

3)

3)

3)

Fleximer®
Polymer 5)

Fleximer®
Polymer 5)適応疾患（標的細胞）開発ステージ
1)

転移性結腸直腸癌/
小細胞肺癌

Phase Ⅲ/
Phase Ⅱ

CD44陽性腫瘍細胞

Phase Ⅰ/Ⅱa
終了

CD44陽性腫瘍細胞

Phase Ⅰ/Ⅱa
終了

非小細胞肺癌Phase Ⅰ終了

進行性固形癌Phase Ⅰ

1) 前田浩教授（元熊本大学）技術を使用．唯一の実用化された高分子化医薬だったが，2013年3月に営業不振のため販売中止となった．
2) 詳細は公開されていないが，EPR効果で腫瘍組織に到達した後，腫瘍細胞外で薬物を放出することを特徴としている．
Phase 3 の結果を受けて脳転移例に絞った申請を行っていたが，CHMPから承認推奨せずの回答が出た（2017年7月）．
2019年9月現在，Nektar社のパイプラインHP情報からは消えている。
3) 腫瘍細胞表面のCD44はヒアルロン酸受容体であり，アクティブターゲティングを指向 (HyACT®技術）．しかしながら，2014年10月にHA-IrinotecanのPhase 3失敗と掲載されてからは，いずれも情報が削除されている．
4) 2013年までWebsite等に情報があったが，2015年10月現在，HP上から本品の情報が削除されている．
5) Glycerol と Glycolate のコポリマーで，pH7以下で加水分解することを特徴としている．

注：近年、Nektar社/第一三共の Onzeald [NKTR-102] も同社HPから情報が削除されている。

27

Drug Delivery System, 32(5), 402-410 (2017)

担癌ヌードマウスにおける腫瘍増殖速度は速すぎないか？
ヒト腫瘍細胞のヌードマウスにおける増殖速度
3000

FaDu: head and neck squamous cell carcinoma
A-549: non-small cell lung cancer
WiDr: colon carcinoma
MDA-MB-231: breast carcinoma
Caki-1: renal carcinoma
786-O: renal carcinoma
H460: non-small cell lung cancer
ACHN: renal carcinoma

Tumor volume (mm3)2500

薬物放出速度の速いリポソーム処方ほど
主薬理効果が良好な傾向になる

Passive Targeting の場合、通常
リポソームから放出された遊離のフリー薬物が抗がん効果を示す

2000

release1500

free drug

1000

liposome
500

0

0

5

10

15

20
Day

25

30

35

40

増殖速度の遅い腫瘍細胞を用いると、
１） 安定した系を作成するのに数倍の動物を要する、
２） バラツキも大きく、評価が難しい、
３） 評価に数ヶ月を要して効率が悪い、などの問題点がある。
29

抗体薬物複合体 （Antibody-Drug Conjugates; ADC）
表
商品名
（開発コード名）
1

Mylotarg

2)(CMA-676)

3)

一般名

RIT以外は毒物が多い
世界で上市された抗体-薬物複合体医薬品（ADC;
Antibody-Drug
Conjugate） ［2021年11月現在］

開発・販売企業(初期段階で関係した企業）

血液癌が多いInternalization が必要

薬物 or 放射性核種

抗体

薬物/抗体
結合比

リンカー

Confidential

適応疾患 1)(標的細胞)

上市時期
世界

日本

Gemtuzumab
Ozogamicin(American Cyanamid,
Lonza/Wyeth/)
PfizerCalicheamycin

Gemtuzumab

1.8 ～ 3 分子
（抗体側のLys
残基を利用）

Hydrazone(cleavable)

CD33陽性の急性骨髄性白血病

2000年 [米国]、2017年9月再承認
[米国]

2005年

Yttrium (90Y)
Ibritumomab
Tiuxetan(Biogen Idec/)
Spectrum Pharm. [米国],
Bayer [欧州],富士ﾌｲﾙﾑ RI ﾌｧｰﾏ [日本]

Yttrium (90Y)

Ibritumomab不詳（キレート剤であるチウキセタンが抗体に結合）CD20陽性のリンパ腫

2002年
[米国]

2008年

2

Zevalin yttrium

3

Bexxar3-4)

Iodine I 131
tositumomab(Corixa Corporation/)
GlaxoSmithKline [米国]

Iodine (131I)

Tositumomab

不詳(共有結合)

CD20陽性の濾胞性非ホジキンリンパ腫

2003年
[米国]

－

4

Adcetris 5)(SGN-35)

Brentuximab
Vedotin(Seattle Genetics/)
Millennium-武田薬品工業

MMAE (Monomethyl
Auristatin E)

Brentuximab

3 ～ 5 分子（抗体側のCys
残基を利用）

Dipeptide(cleavable)

CD30陽性のホジキンリンパ腫/未分化大細
胞リンパ腫

2011年
[米国]

2014年

5

Kadcyla 6)(T-DM1)

Trastuzumab
Emtansine(ImmunoGen/
Genentech/)Roche（中外製薬）

Emtansine (DM1)

Trastuzumab～3.5 分子(抗体側のLys
残基を利用）

Thioether(non-cleavable)

HER2陽性の転移性
乳癌

2013年
[米国]

2014年

6

BESPONSA 7)(CMC-544)

Inotuzumab
Ozogamicin

Celltech (UCB)/Pfizer

Calicheamycin

Inotuzumab

6 分子Acid labile acetylphenoxy
butanoic linker

CD22陽性の急性リンパ性白血病

2017年6月 [欧州]2017年8月 [米国]2018年

PolivyPolatuzumab
Vedotin

Genentech, Inc./
Roche(中外製薬)

MMAE (Monomethyl
Auristatin E)

Polatuzumab～3.5 分子再発又は難治性のび
まん性大細胞型B細胞
リンパ腫

2019年6月 [米国]
2020年1月 [欧州]2021年3 月(Seattle Genetics[現Seagen]/
米Agensys) アステラス製薬

MMAE (Monomethyl
Auristatin E)

Enfortumab

4 分子

Peptide 8)(cleavable)

局所進行性または転移性尿路上皮癌(Nectin-4）

2019年12月9）[米国]

2021年9月
承認

Tetrapeptide(cleavable)

HER2陽性の再発・転移性乳癌

2019年12月[米国]

2020年3月

a hydrolysable linker 転移性トリプルネガティ(called CL2A)
ブ乳癌

2020年４月
[米国]

－

7

8

Padcev(ASG-22ME/
ASG-22CE)

Enfortumab
Vedotin9

Enhertu(DS-8201)

Trastuzumab
Deruxtecan

第一三共/AstraZeneca

Deruxtecan (DXd)

Trastuzumab

7 ～ 8 分子10Trodelvy(IMMU-132)

Sacituzumab
Govitecan-hziy

Immunomedics

SN-38

Sacituzumab(Trop-2)

7 ～ 8 分子a protease-cleavable
linker mc-vc-PAB

1) 全て点滴静注用製剤．
2) Mylotarg (CMA-676) は2010年に薬効不十分との理由で米国（他の承認国も含む）では販売が中止となったが，2017年9月に米国で再承認された．
日本では販売継続中．欧州ではもともと未承認だった．
3) これらは，狭義ではADCとしては扱われずに RIT (Radioimmunotherapy) 用薬として区別されることもある．
4) GSKは、2014年をもって本製品の販売（米国、カナダ）を中止すると2013年に発表した。
5) Adcetris (SGN-35) は2011年8月に米国で承認され，引き続き2012年10月にEUで，2014年1月に日本で承認された．
6) Kadcyla (T-DM1) は2013年2月に米国で承認され，引き続き2013年9月に日本で，2013年11月にEUで承認された．
7) BESPONZA (CMC-544) は，CD22陽性ホジキンリンパ腫治療（Phase 3）の開発を中止したが（2013年5月），急性リンパ性白血病で承認取得（2017年）．
8) maleimidocaproylvaline-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl
9) 2019年12月は迅速承認．正式承認は2021年7月．

抗体、薬物、リンカーの選択（特許対策含む）
が非常に重要！

この他、国内では第一三共のU3-1402 (P2)、DS-1062 (P3)、エーザイのMORAb-202 (P1/2) などが臨床試験中。

30C) 注射剤用ＤＤＳ： 表面修飾タンパク質概説

Confidential
合成研究者が主導？

- 生体内で不安定なタンパク質（アプタマーや抗体も一部含む）にPEGやレシチンを化学結合させたり、（元々血中滞留性を有する）血清アルブミンと化学結合させたりして、タンパク質の血中滞留性向上、薬理効果の増強・持続化を狙うものである。
- タンパク質の標的部位（薬物作用点）は細胞表面あるいは細胞外因子であり、細胞内ではない。したがって、表面修飾物質の化学修飾場所は、タンパク質の活性に関係ない部
位となる。
 ＰＥＧ化タンパク質 ⇒ 詳細は表参照
いわゆるPEGylationであり、ペプチドタンパク質（アプタマーも含む）に直鎖あるいは分岐型のPEG (polyethyleneglycol)分子を１～５分子結合させる。多くの上市品あり。
いずれも売上高が高く、企業貢献度は非常に高い（高かった）。
 アルブミン融合タンパク質‐ 遺伝子組換えにより血清アルブミンと融合したタンパク質・ペプチドを設計する手法。
‐米国CSL Behring社のIdelvion（rIX-FP ；Coagulation factor IXとヒト血清アルブミンとの遺伝子組換え化学結合体）が2016年3月にFDAで、同年5月に欧州で承認。日本では2016年9月に承認され、2016年11月から販売開始されている。
- Human Genome Sciences社/GlaxoSmithKline社のAlbuferon/Zalbin (IFN-α-2bとヒト血清アルブミンとの遺伝子組換え化学結合体）が2009年にPhase 3 臨床試験を終了し、positiveな結果であったとの報告はあったが、その後の動きは特に無し。
 レシチン化タンパク質
タンパク質表面をレシチンで修飾することにより、組織・細胞への結合能を増強させる手法。レシチン化SODがヒト臨床試験中（LTTバイオファーマ）。

31

表

世界売上げ
（2013年）

550億円

商品名

世界で上市されたPEG化タンパク質医薬品

開発・販売企業

元の薬物［2021年11月現在］

PEG分子形状，
PEG結合数/薬物

適応疾患

上市時期
世界

日本

1

Adagen/ Revcovi(Enzon/)Sigma-Tau/
Leadiant Biosci.,
帝人ファーマ [日本]

Adenosine
deaminase

直鎖PEG5K,
10分子以上重症複合免疫不全
(筋注)

1990年
[米国]

2019年3月

2

Oncaspar(Enzon/Sigma-Tau/)
BaxaltaL-asparaginase

直鎖PEG5K,
10分子以上急性リンパ性白血病(静注/筋注)

1994年
[米国]

―

(Schering-Plough/)Merck ｸﾞﾙｰﾌﾟ

IFN-α-2b

直鎖PEG12K,
単分子

2001年
[EU]

2004年

PegIntron [米国等],
3 Unitron Peg [ｶﾅﾀﾞ],
Viraferonpeg [英,仏]

Ｃ型肝炎 1),

悪性黒色腫 2)
(皮下注)

1,700億円

4

Pegasys

Genentech [米国],
Roche [EU],中外製薬 [日本]IFN-α-2a

分岐PEG40K,
単分子

Ｃ型肝炎
(皮下注)

2002年
[EU]

2003年

4,800億円

5

Neulasta [米，EU]/
Peglasta [ｱｼﾞｱ]/
G-Lasta [日本]Amgen,
協和発酵キリン [日本, ｱｼﾞｱ]

G-CSF

直鎖PEG20K,
単分子

好中球減少症(皮下注)

2002年3)
[米国]

2014年

240億円

6

Somavert(Sensus/) Pharmacia &Upjohn/Pfizer

hGH antagonist

直鎖PEG5K,
5分子

先端巨大症
(皮下注)

2002年
[EU]

2007年

7

Macugen(Eyetech/Pfizer/) Bausch &Lomb/ValeantAnti-VEGF aptamer

分岐PEG40K,
単分子

加齢黄斑変性症(硝子体内投与)

2004年
[米国]

2008年

550億円

8

MirceraRoche,
中外製薬 [日本]Erythropoietin

直鎖PEG30K,
単分子

腎性貧血(皮下注/静注)

2007年
[EU]

2011年

770億円

9

Cimzia(Celltech), UCB,
アステラス製薬 [日本]Anti-TNF-Fab

分岐PEG40K,
単分子

クローン病，関節リウマ
チ等 (皮下注)

2007年
[スイス]

2013年

10

Krystexxa(旧名 Puricase)(Savient Pharm./)
Crealta Pharm.

Uricase

直鎖PEG10K,
単分子

慢性痛風
(静注)

2010年
[米国]

―

11

Omontys(旧名Hematide )Affymax/
武田薬品工業Peptide dimer for
EPO receptor

分岐PEG40K,
単分子

腎性貧血(静注/皮下注)

2012年
[米国]

―

Biogen Idec

IFN-β-1a

直鎖PEG20K,
単分子

再発寛解型多発性硬化症 (皮下注)

2014年[米国, EU]―

12 Plegridy1) C型肝炎治療では，2004年1月現在世界68ヶ国で販売中．
2) 悪性黒色腫治療では、Sylatronの商品名で米国中心に8ヶ国で販売中．
3) Neulasta, Peglast, G-Lastaは世界107ヶ国で販売中．
4) 2012年春に米国で販売開始したが，2013年2月に副作用問題で自主回収．欧州は2013年7月に販売許可申請を取り下げ．

4)

Confidential
32

表

世界売上げ
（2013年）

550億円

商品名

世界で上市されたPEG化タンパク質医薬品

世界売上げ
開発・販売企業（2016年）［2021年11月現在］

PEG化タンパク質医薬品の売り
PEG分子形状，
元の薬物
PEG結合数/薬物
上げ推移（上げ下げ）は激しい！

適応疾患

上市時期
世界

日本

1

Adagen/ Revcovi(Enzon/)Sigma-Tau/
Leadiant Biosci.,
帝人ファーマ [日本]

Adenosine
deaminase

直鎖PEG5K,
10分子以上重症複合免疫不全
(筋注)

1990年
[米国]

2019年3月

2

Oncaspar(Enzon/Sigma-Tau/)
BaxaltaL-asparaginase

直鎖PEG5K,
10分子以上急性リンパ性白血病(静注/筋注)

1994年
[米国]

―

2001年
[EU]

2004年

PegIntron [米国等],
3 Unitron Peg [ｶﾅﾀﾞ],
Viraferonpeg [英,仏](Schering-Plough/)
69億円
Merck
ｸﾞﾙｰﾌﾟ

Sovaldi/Harvoniの登場 直鎖PEG12K,

Ｃ型肝炎 1),IFN-α-2b

単分子悪性黒色腫 2)
(皮下注)

1,700億円

4

Pegasys

Genentech [米国],
Roche
[EU],
298億円
中外製薬 [日本]IFN-α-2a

分岐PEG40K,
単分子

Ｃ型肝炎
(皮下注)

2002年
[EU]

2003年

4,800億円

5

Neulasta [米，EU]/
Peglasta [ｱｼﾞｱ]/
G-Lasta [日本]Amgen,
5,113億円
協和発酵キリン[日本, ｱｼﾞｱ]

G-CSF

直鎖PEG20K,
単分子

好中球減少症(皮下注)

2002年3)
[米国]

2014年

240億円

6

Somavert(Sensus/) Pharmacia &255億円
Upjohn/Pfizer

hGH antagonist

直鎖PEG5K,
5分子

先端巨大症
(皮下注)

2007年

7

Macugen(Eyetech/Pfizer/) Bausch &分岐PEG40K,
aptamer
185億円 （2005年）Anti-VEGF⇒ 15億円（2012年）
Lomb/Valeant
単分子

Lucentis/Eylear
2002年の登場 [EU]

加齢黄斑変性症(硝子体内投与)

2004年
[米国]

2008年

550億円

8

MirceraRoche,
421億円
中外製薬
[日本]

Erythropoietin

直鎖PEG30K,
単分子

腎性貧血(皮下注/静注)

2007年
[EU]

2011年

770億円

9

Cimzia(Celltech), UCB,
1,699億円
アステラス製薬[日本]

Anti-TNF-Fab

分岐PEG40K,
単分子

クローン病，関節リウマ
チ等 (皮下注)

2007年
[スイス]

2013年

10

Krystexxa(旧名 Puricase)(Savient Pharm./)
Crealta Pharm.

Uricase

直鎖PEG10K,
単分子

慢性痛風
(静注)

2010年
[米国]

―

11

Omontys(旧名Hematide )Affymax/
武田薬品工業Peptide dimer for
EPO receptor

分岐PEG40K,
単分子

腎性貧血(静注/皮下注)

2012年
[米国]

―

Biogen Idec

IFN-β-1a

直鎖PEG20K,
単分子

再発寛解型多発性硬化症 (皮下注)

2014年[米国, EU]―

12 Plegridy1) C型肝炎治療では，2004年1月現在世界68ヶ国で販売中．
2) 悪性黒色腫治療では、Sylatronの商品名で米国中心に8ヶ国で販売中．
3) Neulasta, Peglast, G-Lastaは世界107ヶ国で販売中．
4) 2012年春に米国で販売開始したが，2013年2月に副作用問題で自主回収．欧州は2013年7月に販売許可申請を取り下げ．

2015年以後も、多くのPEG化タン
パク質が順次承認されている。

4)

Confidential

33D) 注射剤用ＤＤＳ：微粒子製剤概説

Confidential
製剤研究者が主導？

- 主にナノサイズの微粒子内に薬物を封入させて体内動態を制御する。
- Passive targeting, Active targeting, siRNA delivery が検討されている。
 高分子ミセル （Polymer(ized) Micelle)、高分子ナノパーティクル (Polymer
Nanoparticle) ： 上市品は１品目（Cynviloq/Genexol-PM）あり （⇒ 一覧表参照）
PEGなどの親水性ポリマーとポリアミノ酸誘導体などの疎水性ポリマーのブロック共重合体の自己会合で形成されるナノ粒子。ナノキャリア、日本化薬、東大工（片岡一則教授）、BIND社/MIT（R. Langer教授）が積極的に展開中。
 リピドマイクロスフェア、超音波造影剤： 上市品あり （⇒ 一覧表参照）
故水島裕先生が開発したパルクス（大正）/ リプル（田辺三菱）が代表格。脂肪乳剤（W/Oｴﾏﾙｼｮﾝ）にPGE1等の難水溶性薬物を封入して炎症組織等にターゲティング。
この他、内封物質を空気またはフロン類とした超音波造影剤が上市されている。
 リポソーム （Liposome; Lipid Nanoparticle)： 多くの上市品あり （⇒ 一覧表参照）
内水相を有する脂質二分子膜閉鎖小胞。核酸医薬との複合体形成物が必ずしも内水相を有さないことから、Lipid nanoparticle とも呼ばれている。放出制御（局所作用、全身作用）、Passive targeting 、核酸デリバリーで22個の医薬品あり。DOXILが代表例。
 金コロイド粒子： 臨床試験中⇒中止？
PEG化金コロイド粒子Aurimune/CYT-6091（CytImmune Sci.社；薬物はTNF-α）がPhase 1 終了し Phase 2 臨床試験準備中。⇒長年、ＨＰの更新がされていない。
34

高分子ミセル （Polymer(ized) Micelles）、高分子ナノパーティクル （Polymer Nanoparticles）
表
商品名，
開発コード名

主な高分子ミセル（高分子ナノパーティクル）医薬品

開発企業

薬物

Confidential［2021年11月現在］

高分子(使用技術名）開発ステージ（適応疾患）

1

Cynviloq,
Genexol-PM(NANT-008, IG001)

Samyang Group, Sorrento
Ther.,
Boryung, NantPhrma

Paclitaxel

PEG－based ブロック共重合体（詳細は不明）（2007年，韓国 ；乳癌・非小細胞肺癌）

2Livatag(BioAlliance Pharma/)
Onxeo

Doxorubicin

ポリアルキルシアノアクリレート（TransdrugTM技術）

Phase III
（原発性肝癌：欧米）

3NC-6004

ナノキャリア/
Orient Europharma[アジア]

Cisplatin

PEG-ポリアミノ酸ブロック共重合体（MediCelle：化学結合型ミセル）

Phase III （膵癌：日本,ｱｼﾞｱ），Phase II （肺癌・膀胱癌・胆道癌：米国・欧州），
Phase II（頭頸部癌：米国・欧州・台湾）

4

NK105

(ナノキャリア/)
日本化薬

Paclitaxel

PEG-ポリアミノ酸ブロック共重合体（NanoCap：物理吸着型ミセル）

Phase II （胃癌：日本）終了，Phase II （乳癌：日本，ｱｼﾞｱ）

5

NK012

日本化薬

SN-38

PEG-ポリアミノ酸ブロック共重合体（MediCelle：化学結合型ミセル）

Phase II
（乳癌，肺癌，大腸癌：米国，
大腸癌，多発性骨髄腫：日本）

6

BIND-014

Bind Therapeutics /Pfizer7

AZD2811

Bind Therapeutics /AstraZeneca

8

CRLX101 (IT-101)

Cerulean Pharma /BlueLink Pharm.

9

CRLX301

2)

3)

3)

Docetaxel

リガンド-PEG-PLGA

Barasertib(AZD1152-hQPA)

リガンド-PEG-PLGA

上市
1)

4)

Phase II
(非小細胞肺癌，前立腺癌)（AccurinTM技術）
4)

Phase II （固形癌）（AccurinTM技術）

Camptothecin

不詳(Dynamic Tumor Targeting™
plattform)

Phase II
（卵巣癌，直腸癌，腎細胞癌，小細胞性肺癌）

Cerulean Pharma /BlueLink Pharm.

Docetaxel

不詳(Dynamic Tumor Targeting™
plattform)

Phase II
（進行性固形癌）

10 NC-4016

ナノキャリア

DACH-Platin

PEG-ポリアミノ酸ブロック共重合体（MediCelle：化学結合型ミセル）

Phase I （固形癌：米国）

11 NC-6300 6)

ナノキャリア

Epirubicin

PEG-ポリアミノ酸ブロック共重合体 （pH
応答性：化学結合型ミセル）

Phase II（軟部肉腫：米国）
Phase I （血管肉腫）

5)5)1) 2007年に韓国で初めて上市．その後，卵巣癌の効能追加．インド・シンガポール等のアジア，ロシア，ブルガリア等で承認．米国は臨床試験中．

35

Confidential

脂肪乳剤（Fat Emulsions; Lipid Microspheres)- 故水島裕先生が開発したリピドマイクロスフェアは、大豆油をレシチンで乳化した脂肪乳剤（O/Wエマルション）を基剤として、そこに難水溶性薬物を封入した製剤である。EPR効果により炎症組織にPassive targetingする。
粒子径は 200nm前後。

故水島裕先生表世界で上市された主な脂肪乳剤（リピドマイクロスフェア）型医薬品［2021年11月現在］
上市時期

1)

商品名

1 Diprivan

2

Limethason [日本，中国]/
Lipotalon [ドイツ、韓国]

Palux & Liple [日本]/3 Eglandin [韓国]/
Kaishi [中国]4Ropion [日本]/
Kaifen [中国]

開発・販売企業

薬物

製剤組成

適応疾患
日本以外

日本

1986
(英国)

1995

AstraZeneca [欧州, 日本],
Fresenius Kabi [米国]

Propofol

ダイズ油,
精製卵黄レシチン,
濃グリセリン, etc

全身麻酔・鎮静用

田辺三菱製薬 [日本，韓国，中国]，
Recordati Pharma [ドイツ]Dexamethasone
palmitate

精製ダイズ油，精製卵黄レシチン，
濃グリセリン他

関節リウマチドイツ（1992年） 2)，
韓国，中国

1988年
（日本が最初）大正製薬 [日本：Palux],
田辺三菱製薬 [日本：Liple, 韓国],
Beijing Tide Pharm. [中国]

Alprostadil(Prostaglandin E1)

精製大豆油，
精製卵黄レシチン，
オレイン酸，
濃グリセリン他

慢性動脈閉塞症等

韓国（1995年），
中国（1998年）

1988年（日本が最初）科研製薬 [日本],
Beijing Tide Pharm. [中国]Flurbiprofen axetil

精製ダイズ油，精製卵黄レシチン，
濃グリセリン他

術後・各種癌の疼痛

中国（2005年）

1992年（日本が最初）1) いずれも、全身投与（静脈内投与）用製剤．
2) ドイツでの承認は1990年，販売開始は1992年．インタビューフォームによると韓国，中国でも販売されているが，上市年は不明．

36

超音波造影剤 (Ultrasonic Contrast Agents)

Confidential- 超音波造影剤は剤形的にはO/Wエマルション製剤（Oil層が空気、あるいは最終的に気体となる
Perfluorocarbonで、シェル材質として変性アルブミン、脂質、リン脂質を用いている）である。
表
商品名

1)

世界で上市された超音波造影剤医薬品

開発・販売企業

ガス（内封物質）［2021年11月現在］
シェル材質

上市時期

適応疾患1)
世界

日本

ドプラ・心エコー図検査

1994年 [米国；現在
販売中止],
欧州は未発売

1993年
（現在販
売中止）

心エコー図検査，ドプラ検査，子宮卵管
エコー図検査

1996年
[ドイツ]

1999年
―

(Molecular Biosystems Inc./)
Mallinckrodt [米国]，
塩野義 [日本]

空気

第 変性人血清アルブミン(Schering/Bayer Schering
Pharma/)Bayer group空気一
世
代 ガラクトース/パルミチン酸

3 Optison

MBI/Mallinckrodt/
GE Healthcare

Perflutren(C3F8)

人血清アルブミン

心エコー図検査1998年[米国, EU]

4 EchoGen

Sonus Pharmaceuticals

Dodecafluoropentane(C5F12)

PEG Telomer B

心エコー図検査

1998年
[EU]

5 Definity(DuPont/Bristol-Myers Squibb/) Octafluoropropane
Lantheus(C3F8)

心エコー図検査

2001年
[米国]

―

6 SonoVue

BraccoSulphur hexafluoride(SF6)肝臓・脾臓・腎臓の損
傷部位検査

2001年
[EU]

―

Alliance Pharm./
IMCOR Pharm.

Perfluorohexane(C6F14)

DMPC

心エコー図検査2002年 [米国；現在
販売中止]

―

(Nycomed/GE Healthcare/)
第一三共

Perfluorobutane(C4F10)

水素添加卵黄ホスファチジル
セリン

肝腫瘤性病変，
乳房腫瘤性病変

2012年
(韓国)

1

2

7

Albunex [米国,日本]/
Infoson [欧州]2)

Levovist /Levograf

Imagent/
Imavist8 Sonazoid

2)

DPPA, DPPC, PEG5000第
DPPE
二世
代 DSPC, DPPG, パルミチン酸

3)

4)

―

2007年
(日本が最初)1) いずれも静注製剤．
2) 2015年時点では，全世界での販売を辞めている可能性が大（正式な販売中止の発表は無し）．現在、日本で入手可能なのはSonazoidだけ．
3) 1998年にEMAより承認されたが，未発売のまま，2001年に承認取り下げ．
4) 2014年にノルウェーでも承認．

37

約 5 nm
疎水部 親水部
２本鎖
疎水基
の脂質
でも形
成可能

油相

疎水部

外水相
参考：O/Wエマルション

脂質二分子膜

親水部

１分子の占める
表面積は約 60 Å2

外水相

DDS (Drug Delivery System)としてよく用いられるのはSUV や MVL である

内水相

MLV: multilamellar vesicle
OLV: oligolamellar vesicle

SUV: small unilamellar vesicle
LUV: large unilamellar vesicle
GUV: giant unilamellar vesicle

MVL:
multivesicular liposome［多枚膜リポソーム］［一枚膜リポソーム］［多胞状リポソーム］（SUVとLUVの境は粒子径100nm）

リポソーム構造の模式図

38

リポソーム （Liposomes, Liposome Nanoparticles [LNPs],
Lipid Nanoparticles [LNPs]）
Confidential
表 世界で上市されたリポソーム/脂質ナノ粒子 医薬品（その１）
商品名（開発コード名）

開発・販売企業

薬 物［2021年11月現在］

脂質組成(製剤の形態）

適応疾患
(備 考）

上市時期
世界

日本

HSPC/cholesterol/DSPG/
α-tocopherol （凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（世界初のﾘﾎﾟｿｰﾑ医薬品）

1990年[ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ]

2006年(16年遅れ)Inactivatedhepatitis A virus(strain RG-SB)

PC/PE/HA & NA glycoproteins（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

Ａ型肝炎（いわゆるVirosome；筋注・皮下注・皮内注）

1994年
[スイス]

－

(TLC/Elan/Enzon/)
Sigma-Tau/ Leadian Biosci.

Amphotericin B

DMPC/DMPG（水分散製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル比1：1のコンプレックス製剤）

1995年
[米国]

－

(Vestar/NeXstar/) Gilead,
Astellas Pharma [米国],
大日本住友製薬 [日本]Amphotericin B(Berna Biotech/Crucell/),
Janssen group [Epaxal],
Chiron, Novartis, Scott Cassara[HAVpur or VIROHEP-A]

1

AmBisome

2

Epaxal/HAVpur/
VIROHEP-A

3

Abelcet4

DOXIL [日米]/CAELYX [EU](LTI/Sequus/ALZA/Ortho Biotech,Schering-Plough/)
Janssen group

Doxorubicin

HSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫，卵巣癌，乳癌，
多発性骨髄腫（PEG修飾リポソーム）

1995年
[米国]

2007年
(12年遅れ)5

DaunoXome(Vestar/NeXstar/Gilead/Diatos/)
Galen

Daunorubicin

DSPC/cholesterol（水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫（1st line treatment）

1996年
[英国]

－

Amphocil 2) [欧州](LTI/Sequus/ALZA/ InterMune/
Three River/ Kadmon/) Alkopharma

Amphotericin B

cholesteryl sulfate（凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル比1：1のコンプレックス製剤）

1996年
[米国]

－

7

Inflexal V/
Infectovac flu [ﾄﾞｲﾂ](Berna Biotech/Crucell/)Janssen group

Influenza virus
surface antigens

lecithin（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

インフルエンザ（いわゆるVirosome；筋注・皮下注）

1997年
[欧州]

－

8

DepoCyt [米国]/
DepoCyte [EU](SkyePharma/Enzon/Pacira Pharm./)
Sigma-Tau [米国], Mundipharma [EU]/Leadian Biosci.

AraC(Cytarabine)

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein （水分散製剤）

リンパ性髄膜炎 （CSFへの直接注入；
マルチベジクルリポソーム[DepoFoam]）

1999年
[米国]

－

9

Visudyne(QLT/)Novartis,
Valeant [北米]

Verteporfin

eggPG/DMPC（凍結乾燥製剤）

加齢黄斑変性症

1999年
[スイス]

2004年
(5年遅れ)

10

Myocet(TLC/Elan/Perrigo/Cephalon/)
Teva Pharmaceutical

Doxorubicin

eggPC/cholesterol（3バイアルキット製品；
用時調製）

転移性乳癌（Cyclophosphamideとの併用で1st line treatment）

2000年
[欧州]

－

11

Lipo-Dox

Taiwan Liposome Co. (TLC)/
TTY Biopharm

Doxorubicin

DSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

卵巣癌，乳癌，エイズ関連カポジ肉腫（PEG修飾リポソーム）

2002年[台湾のみ]

－

6

1)

2)

Amphotec

2)

3)

[米国]/

[i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.]

1) 世界最初のリポソーム医薬品で，英国 (1991年承認），米国 (1997年承認)，日本 (2006年承認）始め，世界40ヶ国以上で販売されている．
2) Abelcetはリボン状の脂質複合体 (長さ1～10 μm)、Amphotec/Amphocilはディスク状の脂質複合体 (直径120nm) である．
3) Doxilのジェネリック薬であるLipodox （インド Sun Pharma社） と商品名が似ているが、別のリポソーム医薬品である．

39

リポソーム （Liposomes, Liposome Nanoparticles [LNPs],
Lipid Nanoparticles [LNPs]） つづき
Confidential
表 世界で上市されたリポソーム/脂質ナノ粒子 医薬品（その２）
商品名（開発コード名）

開発・販売企業

薬 物［2021年11月現在］

脂質組成(製剤の形態）

上市時期

適応疾患
(備 考）

2004年
[米国]

－

2004年
[中国のみ]－

DepoDur 4) （旧名
DepoMorphine）

13

LipusuLuye Pharma

Paclitaxel

eggPC/cholesterol（凍結乾燥製剤）

乳癌，転移性乳癌（1st line treatment）

14

MEPACT [EU]/Junovan(Ciba-Geigy/Novartis/IDM Pharma/)
TakedaMifamurtide(MTP-PE)

POPC/DOPS（凍結乾燥製剤）術後の骨肉腫

2009年
[欧州]

－

15

Marqibo(INEX and Enzon/Tekmira/)
Talon/Spectrum

Vincristine

SM/cholesterol（3バイアルキット製品；用時調製）

急性リンパ性白血病（血中滞留型リポソーム）

2012年
[米国]

－

16

EXPAREL

Pacira Pharmaceuticals

Bupivacaine

DPPG/cholesterol/tricaprylin/
DEPC （水分散製剤）

手術時の局所麻酔薬 （粒子径24-31μm
ﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ [DepoFoam]）

2012年
[米国]

－

17

ONIVYDE(MM-398/PEP-02)(PharmaEngine [台湾], Merrimack [米国],
Baxter International [EU])Servier/ヤクルト[日本]Irinotecan

DSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE

転移性膵臓腺癌

2015年
[米国]

2020年3月(5年遅れ)

18

VYXEOS(CPX-351)(Celator/) Jazz Pharmaceuticals

Daunorubicin＋Cytarabine (5:1)

DSPC/DSPG/cholesterol（凍結乾燥製剤）2017年8月
[米国]

－

19

ONPATTRO

Alnylam (Tekmira/Arbutus)

Patisiran(siRNA)

Dlin-MC3-DMA/DSPC/
cholesterol/PEG2000-C-DMG（水分散製剤）

20

ARIKAYCE

InsmedAmikacin

DPPC/cholesterol（水分散製剤）

21

COMIRNATY(BNT162b2)

BioNTech/Pfizer

Tozinameran(mRNA)

ALC-0315 (ｶﾁｵﾝ性脂質)/ALC-0159(PEG2000脂質)/DSPC/cholesterol（水分散製剤；凍結保存）

Moderna/武田薬品工業 [日本]CX-024414(mRNA)

SM-102 (ｶﾁｵﾝ性脂質)/cholesterol/
DSPC/PEG2000-DMG（水分散製剤；凍結保存）

7)

MODERNA COVID-19
22

7)

VACCINE /Spikevax [欧州名]

手術時の麻酔薬（硬膜外注射；粒子径17-23μmﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ[DepoFoam]）

日本

12

5)

Morphine

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein（水分散製剤）

世界

SkyePharma/Pacira Pharm.,
EKR Ther. [米国],
Flynn Pharma [EU][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.]

治療関連急性骨髄性白血病 (t-AML),
骨髄異形成関連変化を伴うAML (AML-MRC)[i.v.]

2018年8月[米国]

6)2019年6月(約1年遅れ)2018年9月[米国]

2021年3月(2.5年遅れ)SARS-CoV-2 による感染症の予防[i.m.]

2020年12月8)[米国]

2021年2月

SARS-CoV-2 による感染症の予防

2020年12月

成人の遺伝性トランスサイレチン型アミロイド―シス
による多発性神経障害 [i.v.]
Mycobacterium avium complex (MAC)
肺感染症[Inhalation][i.m.]

4) 販売不振のために，2012年に製造販売中止．
5) 米国の Prescribing Information では lipid complex という表現となっているが，日本のインタビューフォームでは脂質ナノ粒子という表現が使われている（添付文書には記載なし）．
6) 米国での承認は2018年8月10日，欧州での承認は2018年8月30日．
7) 米国の Prescribing Information では lipid particles という表現となっているが，日本のインタビューフォーム/添付文書では脂質ナノ粒子という表現が使われている．
8) 2020年12月11日に米国でEmergency Use Authorization（緊急使用許可）を，続けて12月21日に欧州で条件付き承認を取得．日本では2021年2月に特例承認を取得．
9) 2020年12月18日に米国でEmergency Use Authorization（緊急使用許可）を，続けて翌年1月6日に欧州で条件付き承認を取得．日本では2021年5月に特例承認を取得．

[米国]

9)

8)

9)

2021年5月

40E) 注射剤用DDS：長期徐放性注射（デポ注）製剤概説-

Confidential
製剤研究
者が主導？

長期徐放性注射（デポ注）製剤には、①ポリ乳酸グリコール酸(PLGA) のようなマイクロ
スフェア製剤と、②主薬懸濁粒子をカルボキシメチルセルロース(CMC) 高分子水溶液に分散させた製剤などの、その他のデポ注製剤がある。多くの上市品あり。

-

PLGAの高分子マトリックスはゼロ次速度で加水分解するが、この高分子マトリックス内に薬物を分散させることにより、血中・組織中薬物濃度を長期間（１ヶ月、３ヶ月、半年間等）一定に維持させることができる。

-

PLGAの場合には、乳酸：グリコール酸のモル比で放出速度を制御できる。

-

次頁表に示す実用化された医薬品は、ほとんどの薬物がペプチド/ステロイドホルモン剤、
中枢・精神科領域の低分子薬物となっている。

-

製剤形態はほとんどが懸濁剤あるいは埋め込み剤で、投与経路は皮下注あるいは筋注となる（一部、脳内留置用剤Gliadel Implant（ｴｰｻﾞｲ）、硝子体内投与製剤あり）。

-

ポリ乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）マイクロスフェアの場合、投与後の初期バーストが大きな問題になっている。10 - 30 ％のマイクロスフェアが投与部位で速やかにバース
トすることが知られている。LH-RHアナログのようなペプチドホルモンの場合にはこの初期バーストは特に問題にならないが、インスリン、低分子量抗がん剤のような目標濃度よりも高すぎても低すぎても危険な薬物では、大きな問題になる。
41

PLGAマイクロスフェア （PLGA Microspheres）
表

世界で上市されたPLGA（ポリ乳酸グリコール酸）マイクロスフェア医薬品
PLGA

商品名

1

1)

2 2)

Zoladex [英国, 米国]/
Zoladex Depot [日本]
Zoladex [米国], Zoladex LA [英国],
Zoladex LA Depot [日本]*Decapeptyl SR [米国以外]**Trelstar [米国]
Lupron Depot [米国]/
Leuplin [日本]/
Prostap SR [英国], 等

3 3)

Lupron Depot [米国]/

開発・販売企業

薬 物

Goserelin acetate(LH-RHｱﾅﾛｸﾞ)

AstraZeneca

Debiopharm ｸﾞﾙｰﾌﾟ
*Ipsen**Watson/Actavis

最大で世界売
*Triptorelin acetate
上げ1800億円**Triptorelin pamoate(LH-RHｱﾅﾛｸﾞ)(乳酸/ｸﾞﾘｺｰﾙ酸
比率)
PLGA (1/1)

Abbott/AbbVie [米国等],
武田薬品工業 [日本等]3)

Leuplin SR & PRO [日本]/
Prostap 3 [英国], 等
Bigonist [仏]/Suprefact Depot

SanofiSuprecur MP [日本]Sanofi/ 持田製薬 [日本]5Somatuline LA

Tercica, Ipsen

6 5)

Sandostatin LAR [欧州, 日本]/
Sandostatin LAR Depot [米国]

［2021年11月現在］
上市時期
徐放期間

PLGA (95/5)
PLGA(成分比不詳)

PLA

懸濁剤，
筋注

懸濁剤，
皮下注（日本他），
筋注（米国他）

適応疾患

1M

前立腺癌，子宮内膜症，閉経前
乳癌

3M

前立腺癌のみ皮下埋め込みPLGA (3/1)
Leuprolide acetate =Leuprorelin acetate(LH-RHｱﾅﾛｸﾞ)

製剤形態，
投与経路

Confidential

世界

日本

1986年
[英国]

1991年

1995年
[ｽｳｪｰﾃﾞﾝ]

2002年*1986年 [仏]**2000年 [米]—a) 1M,b) 3M,c) 6M

前立腺癌 (a,b,c)，
子宮内膜症 (a)，
子宮筋腫 (a)1M

前立腺癌，子宮内膜症，子宮筋腫，閉経前乳癌（日本のみ）

1989年
[米国]

1992年

a) 3M,b) 4M,c) 6M

前立腺癌 (a,b,c)，
子宮内膜症 (a)，
子宮筋腫 (a),
閉経前乳癌(日本のみ)(a,c)

1996年
[米国]

2002年

2M, 3M

前立腺癌

1994年
[仏]

—

—

1999年

PLGA (3/1)

皮下埋め込みPLGA (1/1)

皮下注

1M

Lanreotide acetate(ｿﾏﾄｽﾀﾁﾝ ｱﾅﾛｸﾞ)

PLGA (3/1)

懸濁剤
静注

1 to 2W

先端巨大症等

1994年
[仏]

—

Novartis

Octreotide acetate(ｿﾏﾄｽﾀﾁﾝ ｱﾅﾛｸﾞ)

PLGA (11/9)
glucose ester

懸濁剤，
筋注

1M

先端巨大症等

1995年[仏, ｽｲｽ]

2004年

7 6) Risperdal Consta(Alkermes/)
Janssen

Risperidon

PLGA (3/1)

懸濁剤，
筋注

2W

統合失調症

2002年
[独, 英]

2009年

8

VivitrolAlkermes/Cephalon

Naltrexone

PLGA (3/1)

懸濁剤，
筋注

1M

ｱﾙｺｰﾙ依存症

2006年
[米国]

—

9

Bydureon(Alkermes/Eli Lilly,
Amylin/) AstraZeneca

Exenatide(Peptide; 39 a.a.)

PLGA (1/1)

懸濁剤，
皮下注

1W

２型糖尿病

2011年
[EU]

2013年

10

Signifor LAR(SOM230 LAR)

Novartis/レコルダティ・レア・
ディジーズ[日本]Pasireotide(ｿﾏﾄｽﾀﾁﾝ ｱﾅﾛｸﾞ)

PLGA (約 1/1)

懸濁剤，
筋注

1M

先端巨大症等

2015年
[米国]

—

11

Zilretta (FX006)

Flexion Therapeutics

Triamcinolone
acetonide

PLGA (3:1)

懸濁剤，
関節内投与

3M

変形性関節症（OA）

2017年10月
承認 [米国]—4 4)Buserelin acetate(LH-RHｱﾅﾛｸﾞ)

子宮内膜症，子宮筋腫

1) Zoladex シリーズは2012年現在，世界90ヶ国以上で販売されている．
2) Decapeptyl SR/Trelstar は世界30ヶ国以上で販売されている．
3) Leuplin SR (3ヶ月タイプ） は2002年に日本で発売され，Leuplin PRO (6ヶ月タイプ) は2015年12月に日本で発売された．日本だけが閉経前乳癌の適応症あり．
4) Buserelin acetate のPLGAマイクロスフェアは米国では販売されていない．
5) Sandstatin LAR (Depot) は2011年現在，世界95ヶ国で承認されている．
6) Risperidal Constaは2008年現在，世界92ヶ国で販売されている．

42E-2) その他の主な長期徐放性注射（デポ注）製剤
表
商品名

1

2

3

1

Gliadel ) Wafer [米国]/1)

Gliadel Implant [英国, 日本]
Invega Sustenna [米国]/
Xeplion [EU, 日本]

Invega Trinza [US]/Xeplion TRI [日本]
Sustol

世界で上市された主な長期徐放性注射（デポ注）医薬品

開発・販売企業

薬 物(Nova/Guilford/MGI/)
ｴｰｻﾞｲ/Arbor Pharm. [米国],
MGI/ｴｰｻﾞｲ [英国],Nobelpharma/ｴｰｻﾞｲ [日本]

Carmustine(BCNU)(Alkermes/)
Janssen group

Paliperidone
palmitate

Heron Therapeutics

Granisetron

高分子

Polyfeprosan 20

Polysobate 20,
PEG4000,<高分子未使用 3)>
TEG-POE 4),
Methoxypoly(ethylene
glycol)4

Implanon 6)/

Nexplanon 6) (Implanon NXT)

5)

［2021年11月現在］
製剤形態，
投与経路

徐放期間

適応疾患

脳内
埋め込み

該当資料
無し

悪性神経膠腫生分 懸濁剤，
解性 筋注

1M
統合失調症
3M

上市時期
世界

日本

1996年
[米国]

2013年

2009年
[米国]

2013年

2015年
[米国]

2020年
9月

澄明液，
皮下注

5D

癌化学療法時の悪 2016年8月米心・嘔吐予防国承認—(Schering-Plough/)
Organon/Merck

Etonogestrel

Ethylene vinylacetate

皮下
埋め込み

3Y

避妊

1998年
[ｲﾝﾄﾞﾈｼｱ]—

Polydimethylsiloxane,
Colloidal anhydrous silica

皮下
埋め込み

5Y

避妊

2003年
[ﾌｨﾝﾗﾝﾄﾞ]—

Diffusion-controlled

皮下
埋め込み

1Y

前立腺癌

2004年
[米国]

—

2W, 1M

統合失調症

2009年
[EU]

—

5

Jadelle (Norplant II)(Population Council/)
Bayer

Levonorgestrel

6

VantasEndo Pharm.

Histrelin acetate

7)2)

Confidential

hydrogel polymer 8)

7

Zyprexa Relprevv [米国等]/
Zypadhera [EU]Eli Lilly

Olanzapine

非生
分解 懸濁剤，
Carboxymethyl cellulose
性 筋注8Iluvien(pSivida/)
Alimera Sciences

Fluocinolone
acetonide

Polyimide tube,
Polyvinyl alcohol,
Silicone adhesive

硝子体内埋め込み

3Y

糖尿病性黄斑浮腫
（DME）

2012年
[欧州]

－

9

Abilify Maintena(H.Lundbeck/)
大塚製薬

Aripiprazole

Carboxymethyl cellulose

懸濁剤，
筋注

1M

統合失調症

2013年
[米国]

2015年

Taitan Pharmaceuticals/
Braeburn Pharmaceuticals

Buprenorphine

Ethylene vinylacetate

皮下
埋め込み

6M

オピオイド依存症

2016年5月[米国]ー

10 Probuphine

1) 2011年末現在，世界29ヶ国で承認，20ヶ国で販売されている．元々は，MITのRobert Langer教授が 開発した技術．

2018年売上
880億円

43F) 注射剤用ＤＤＳ：ウイルス

Confidential

 ウイルス： ここ9年で、13品目（Glybera、Imlygic、Strimvelis、Zalmoxis、Kymriah、
Yescarta、Luxturna、Zolgenzma、Zynteglo等々）が欧米日で上市されている。
ウイルスを用いた遺伝子療法は、不幸な事件が重なり、2000年初期には世界的に自粛された時期があったが、2012年にオランダuniQure社のアデノ 随伴ウイルスを用いた
Glybera（筋肉内注射製剤；家族性リポ蛋白質リパーゼ欠損症治療）が欧州で承認された。米国では上市を断念している（理由は不明）。なお、治療費は年間1億円以上で、世界で最も高い医薬品となり、実際に使用されたという報告も無かった。最近、1例目の投与が実施され、薬価も半額になったという情報もあったが、2017年末で販売中止。
また、2015年10月にBioVex社/Amgen社のヘルペスウイルスを用いたImlygic（別名T-Vec；GM-CSFをエンコードした腫瘍溶解性免疫療法薬；腫瘍組織内局所注入）が米国で承認（その後、欧州承認）された。
2016年5月には、GlaxoSmithKline社のレトロウイルスベクターを用いたStrimvelis（ADA欠損症治療薬)）が欧州で承認されたが、2018年1月までの治療実績は4名。
また2016年には、イタリアMolMed S.p.A.社のヘルペスウイルスを用いたZalmoxis（高リスク造血器悪性腫瘍治療薬）が欧州で条件付き承認された。
2017年8月には、Novartis社のKymriah（再発性・難治性のB細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）治療薬；CAR-T治療）が米国で承認された。
2017年10月、米国でCAR-T療法2剤目となるYescarta （Kite社/Gelead社；大細胞型
B細胞リンパ腫治療薬）が承認。
2017年12月には、Luxturna（Spark社；遺伝性網膜疾患治療薬；網膜下注射）がFDAで承認された。2019年5月には Zolgensma（Novartis社）が米国で承認（日本も申請中）、
2019年6月には ZYNTEGLO が欧州で条件付き承認された。
44

表
商品名
（一般名）

世界で上市されたウイルスを用いた遺伝子治療用製品等［2021年11月現在］
上市時期

遺伝子

開発・販売企業

ウイルスの種類

投与経路

適応疾患

1)

欧米

日本

2012年10月
(欧州)

－

－

1

Glybera(alipogene tiparvovec)

uniQure社

リポ蛋白質リパーゼ

アデノ 随伴ウイルス（in vivo法）

筋注(遺伝子を搭載し家族性リポ蛋白質リパーゼ
たベクターの直接投
欠損症
与)

2

Imlygic(talimogene
laherparepvec)

BioVex社/Amgen社

GM-CSF

ヘルペスウイルス（in vivo法）

腫瘍内投与(腫瘍溶
解性ウイルス)メラノーマ

2015年10月(米国)，
2015年12月(欧州)

3

Strimvelis

GlaxoSmithKline

アデノシンデアミナーゼ（ADA）

レトロウイルス（ex vivo法）

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与)ADA欠損症2016年5月(欧州)－

4

Zalmoxis4)

MolMed S.p.A.社

ヘルペスウイルスチミジンキ
ナーゼ（HSV-TK）

レトロウイルス（ex vivo法）

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与)高リスク造血器悪性腫瘍治療薬

2016年8月(欧州)－

5

Kymriah(tisagenlecleucel)

Novartis社

抗CD-19キメラ抗原受容体

レンチウイルス（ex vivo法）

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与、
CAR-T療法)

再発性・難治性のB細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）治療薬

2017年8月(米国)，
2018年8月(欧州)

2019年3月

6

Yescarta(axicabtagene
ciloleucel)

Kite社/Gilead社,
第一三共[日本]

抗CD-19キメラ抗原受容体

レトロウイルス（ex vivo法）

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与、
CAR-T療法)

大細胞型B細胞リンパ腫治療薬

2017年10月(米国)，
2018年8月(欧州)

2020年12月

7

Luxturna(voretigene neparvovec- Spark Therapeutics社
rzyl)

RPE65遺伝子アデノ 随伴ウイルス（in vivo法）

網膜下注射(遺伝子を搭載したベクターの直接投与)

遺伝性網膜疾患治療薬

2017年12月
(米国)

－

8

Zolgensma(AVXS-101)

AveXis社/Novartis社

SMN遺伝子

アデノ 随伴ウイルス（in vivo法）

単回静脈内注(遺伝子を搭載したベク
ターの直接投与)

小児の脊髄性筋萎縮症（SMA）治療薬

2019年5月(米国)

2020年3月

9

Zynteglo

bluebird bio社

β

グロビン遺伝⼦

レンチウイルス（ex vivo法）

点滴静注（遺伝子導輸血依存性βサラセミア
入した造血幹細胞（TDT）治療薬
HSCの投与）2019年6月
(欧州；
条件付き)

－

10

Tecartus(KTE-C19)

Kite社/Gilead社

抗CD-19キメラ抗原受容体

レトロウイルス（ex vivo法）

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与、マントル細胞リンパ腫
CAR-T療法)

2020年
（米国）

－

Juno社/BMS社/
セルジーン[日本]

抗CD-19キメラ抗原受容体

レンチウイルス（ex vivo法）

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与、
CAR-T療法)

再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫/濾胞性リンパ腫（CD19標的）

2021年2月（米国）

2021年3月

抗CD-38キメラ抗原受容体

レンチウイルス（ex vivo法)

点滴静注(遺伝子導入細胞の投与、
CAR-T療法)

再発または難治性の多発性骨髄腫(CD38標的）2021年4月

2021年3月

γ34.5⽋失、ICP不活化、
α47⽋失

単純ヘルペスウイルス 腫瘍内投与(腫瘍溶
悪性神経膠腫Ｉ型 （in vivo法）
解性ウイルス)

2)

3)

JCAR017/liso-cel
11 Lisocabtagene
maraleucel/ Breyanzi

idecabtagene vivleucel/
bluebird bio社/BMS社/
12 ide-cel
セルジーン[日本](bb2121)
13

デリタクト注(teserpaturev; G47Δ)

第一三共

A-T87Q

（米国）
－

(IND)

2021年6月（条件&期限付き）

1) 全て承認年月．
2) 米国では上市を断念している．なお，治療費は1億円以上で，世界で最も高い医薬品となったが，需要不足のため2017年10月に販売中止（期限付き承認を更新しなかった）．
Confidential
3) 2018年1月までの治療実績は4名．
薬価 2億3千万円（米国）、1億6,700万円（日本）4) 条件付き承認．
5) 上記７品目以外にも，中国，フィリピン，ロシアで数品目上市されている模様（国立衛研HP http://www.nihs.go.jp/mtgt/section-1/topics/gene-therapy-drug-20160914.pdf）

45G) 注射剤用ＤＤＳ：その他（１）Confidential

 その他のゲル製剤： 臨床試験中？（現状では、臨床試験中の製品情報が見つからない）
前出のCMC、エチレンビニルアセテート以外にも、ポリペプチド、キトサン、コラーゲン
等の高分子ゲル製剤を局所投与して薬物の徐放効果を狙う手法も検討されている。
- 仏Flamel社のMedusa技術（ポリグルタメート＋ビタミンEの高分子ゲル製剤）：INFα-2bでPhase 2臨床試験中（皮下注あるいは筋注）。しかしながら、現在、HPから情報が消失している。
- ｽｳｪｰﾃﾞﾝViscoGel社のキトサンゲル製剤：HIBワクチンでPhase 1/2 臨床試験実施（2013年春終了）。しかしながら、その後の情報は無し。
- イミュノフロンティア（三重大関連ベンチャー）のCHP-NY-ESO-1（コレステロール疎水
化プルランを用いたがんワクチン）が国内でPhase 1 臨床試験中。⇒ 2013年春以後、新たな情報は会社HPに記載されていない。
- 大日本住友が2000年代にコラーゲンを用いたINF あるいは siRNA でPhase 1を実施したが、開発中止になった模様。
 デンドリマー： 実用化済み（局所作用）
コアの中心分子とデンドロンの側鎖部分から構成される、規則的に分岐した樹状高分子である。内部あるいは表面に薬物を保持させる方法がある。
- ｵｰｽﾄﾗﾘｱStarPharma社が、腟内投与製剤VivaGel®（ゲル化製剤）が上市済み。
46G) 注射剤用ＤＤＳ：その他（２）Confidential

 カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）、フラーレン： ﾌﾗｰﾚﾝで臨床試験中？（未確認情報）
炭素６員環ネットワークが単層あるいは多層の同軸管状になった構造物がCNTであり、多数の炭素原子のみで構成された中空の球状クラスターがフラーレンである。生分解性は無いが、徐放剤用基剤として期待されている。化粧品領域では、フラーレンがシミ取り用剤（外用剤）として既に実用化されている。
 非生分解性微粒子： 局所投与製剤として実用化済み
Biocompatibles社のDC Bead （非分解性のポリビニルアルコールを主体としたビー
ズ；これ自体でも肝動脈塞栓療法［TAE: Transcatheter Arterial Embolization］として使用）with 制癌剤（ドキソルビシン、5-FU等）などがある。後者は肝動脈化学塞栓療法［TACE: Transcatheter Arterial Chemoembolization］として利用。DC Beadは世界40か国以上で販売されている。
本技術（前者：主薬無しのDC Bead）は、2013年4月にエーザイが日本での製造販売承認を取得。2014年2月に国内販売開始。

47

G) 注射剤用ＤＤＳ：その他（３）Confidential

 体内留置装置、浸透圧ポンプ： 実用化済み（全身作用、局所作用）
Medtronic社のAscenda技術（髄腔内留置カテーテル＋ポンプ；バクロフェン髄注療法、ITB療法）やMiniMed技術（インスリンポンプ）、Alza社/Durect社のDUROS技術（浸透圧ポンプ；2000年に Leuprolide acetate を主薬としたViadurが発売； 4x44 mm ス
ティック状の皮下埋め込み剤）などが実用化されている。
 無針注射剤： 実用化済み（全身作用、局所作用）
厳密にはDDSというよりも医療器具であるが、針を使用しない無針注射システムも実用化されている。Robbins社のDermo-Jet、 Bioject社のBiojector、ZetaJet等がある。

48

小 括
 1980年代後半から種々の注射剤DDS医薬品が実用化され始め、医療に大きく貢献しており、DDSは創薬のための一つの重要なツールとなっている。
 現行のDDSにはそれぞれ特徴があり、できることとできないことも明確になりつつある。
それぞれのDDSの機能と限界を熟知する必要がある。
 その限界を改善することによる新たなDDSの開発にも可能性はあると思われる。今回のDDS技術マップはあくまで、現時点で実用化されたもの、実用化されつつあるものをまとめたものであり、それ以外のDDSを否定するものでは決してない。
 薬物の分子量・水溶解性・脂溶性・pKaなどの物理化学的情報、体内動態・細胞内動態などの薬物動態学的情報、薬理作用メカニズム･薬物作用点・副作用発生メカニズムなどの薬理学的情報を加味した上で、DDSに何を期待するのかの精査が重要である。
 既に実用化されたDDS医薬品がある場合には、これをメルクマールにして開発を行うと効率的であると考えられる（臨床データの蓄積も多いため、動物実験の解釈がしやすくな
る；特に副作用の発生時など）。
☆ これら注射用ＤＤＳの総説に興味があれば、菊池寛，Drug Delivery System, 29, 51-63(2014); 菊池寛，PHARM TECH JAPAN, 31(2), 281-291 (2015) をご笑覧ください。
49

本日の講義１） 自己紹介
２） 注射用DDS (drug delivery system) の紹介
３） DDS開発とレギュレーションの問題

50

Liposomal adriamycin (L-ADM: DV-7929) was
developed at Daiichi Pharmaceutical since 1988.
I was a young
researcher (35 yrs old).

『合成による創薬ばかりでなく、製剤・ＤＤＳによる創薬をめざしたい』
第15回製剤セミナー（1990年）での招待講演にて- Freeze-dried product- Encapsulation efficiency: ca.100%- Particle size: ca. 100nm- Long term storage:
stable for 2 years at 4°C

25L scale51

Ｌ-ＡＤＭ（ＤＶ-７９２９：ﾄﾞｷｿﾙﾋﾞｼﾝ封入リポソーム）の前臨床試験結果（１９９０年）：
主薬理試験、安全性試験結果ともに
Ｌ-ＡＤＭ ＞＞ Ｅｐｉ-ＡＤＭ，ＴＨＰ-ＡＤＭ ＞ ＡＤＭ
薬価（1990年）は 9800円

10900円

3800円

これでも ＤＤＳ（L-ADM) の薬価は基準薬（ADM)の１.３～１.４倍（5000～5300円）しかつかないの？
その後、米国で発売になったAmBisome（1997年）は基準薬の20倍、DOXIL（1995年）も基準薬の20倍の薬価がつけられた！
・ 良いモノをあまりに早く開発しすぎた？
・ 海外に進出すればよかったが、当時の日本企業の規模では無理だった
これが実用化されていたら、日本のＤＤＳ開発状況はもっと変わっていたかも．．．
52

日本発の（非経口）DDSの例
1979年 プロスタンディン注（小野薬品工業）
1982年 アフタッチ口腔用貼付剤（永井恒司ら；帝人）
1984年 フランドルテープ（トーアエイヨー/山之内）
1986年 リノコート点鼻剤（永井恒司ら；帝人）
1987年 サルコート噴霧式口内炎治療剤（永井恒司ら；帝人）
1988年 パルクス注・リプル注（水島裕ら；大正/ミドリ十字） ：年商500億円
リメタゾン注（水島裕ら；ミドリ十字）
1989年 リュープリン注（武田）；国内は1992年；年商1800億円（世界）1992年 ロピオン注・リップフェン注（水島裕ら；科研・ミドリ十字）
1993年 スマンクス注（前田浩ら；山之内）2013年に大塚製薬のAbilify Maintena が・高分子ミセル（片岡一則ら；日本化薬・ナノキャリア）米国で発売！
・ドキソルビシン封入リポソーム（第一製薬；DV-7929）
・抗体結合PEG化リポソーム（三菱ｳｪﾙﾌｧｰﾏ）・人工赤血球（テルモ、早大・慶大グループ）
その後20年間、日本発の・レシチン化ＳＯＤ（水島裕ら）（注射用）DDS 医薬品
・脳腫瘍遺伝子治療リポソーム（吉田純ら；科研製薬） 等々
は出ていない。。。
53

表 世界で上市されたリポソーム医薬品（その１）
商品名（開発コード名）
1

AmBisome

2

Epaxal/HAVpur/
VIROHEP-A

3

Abelcet41)

開発・販売企業(Vestar/NeXstar/) Gilead,
Astellas Pharma [米国],
大日本住友製薬 [日本]

薬 物

Amphotericin B［2019年9月現在］

脂質組成(製剤の形態）
HSPC/cholesterol/DSPG/
α-tocopherol （凍結乾燥製剤）

適応疾患
(備 考）
真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（世界初のﾘﾎﾟｿｰﾑ医薬品），[i.v.]

上市時期
世界

日本

1990年
[ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ]

2006年(16年遅れ)

1994年
[スイス]

－

(Berna Biotech/Crucell/),
InactivatedJanssen group [Epaxal],
hepatitis A virus
Chiron, Novartis, Scott Cassara [HAVpur(strain RG-SB)
or VIROHEP-A]

Ａ型肝炎
PC/PE/HA & NA glycoproteins（いわゆるVirosome；筋注・皮下注・（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）
皮内注）(TLC/Elan/Enzon/)
Sigma-Tau/ Leadian Biosci.

Amphotericin B

DMPC/DMPG（水分散製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル 比1 ：1 のコンプ レックス 製剤 ），

1995年
[米国]

－

Doxil [日米]/Caelyx [EU](LTI/Sequus/ALZA/Ortho Biotech,Schering-Plough/)
Janssen group

Doxorubicin

HSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫，卵巣癌，乳癌，多発性骨髄腫（PEG修飾リポソーム）， [i.v.]

1995年
[米国]

2007年
(12年遅れ)5

DaunoXome(Vestar/NeXstar/Gilead/Diatos/)
Galen

Daunorubicin

DSPC/cholesterol（水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫（1st line treatment）， [i.v.]

1996年
[英国]

－

6

2)
Amphotec [米国]/2)Amphocil [欧州](LTI/Sequus/ALZA/ InterMune/ThreeRiver/ Kadmon/) Alkopharma

Amphotericin B

cholesteryl sulfate（凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル 比1 ：1 のコンプ レックス 製剤 ），

1996年
[米国]

－

7

Inflexal V/
Infectovac flu [ﾄﾞｲﾂ](Berna Biotech/Crucell)
Janssen group

Influenza virus
surface antigens

lecithin（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

インフルエンザ（いわゆるVirosome；筋注・皮下注）

1997年
[欧州]

－

8

DepoCyt [米国]/
DepoCyte [EU](SkyePharma/Enzon/Pacira Pharm./)
Sigma-Tau [米国], Mundipharma [EU]/Leadian Biosci.

AraC(Cytarabine)

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein （水分散製剤）

リンパ性髄膜炎 （CSFへの直接注入；
ﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ [DepoFoam]）

1999年
[米国]

－

9

Visudyne(QLT/)Novartis,
Valeant [北米]

Verteporfin

eggPG/DMPC（凍結乾燥製剤）

加齢黄斑変性症（静脈内投与）

1999年
[スイス]

2004年
(5年遅れ)

10

Myocet(TLC/Elan/Perrigo/Cephalon/)
Teva Pharmaceutical

Doxorubicin

eggPC/cholesterol（3バイアルキット製品；
用時調製）

転移性乳癌（Cyclophosphamideとの併用で1st line treatment），[i.v.]

2000年
[EU]

－

2)

[i.v.][i.v.]（以後の製品は割愛）

2000年前後の特徴：世界ではリポソーム医薬品が10品目も発売されていたにもかかわらず、日本では未発売という状況
54

日本におけるＤＤＳ開発の問題点： 2000年前後( * 印はレギュレーション関係 ）１） 創薬研究の大きなパラダイムシフト（物性・製剤研究者が化合物探索にシフト）
２） 外資系グローバル企業の攻勢（生き残りに必死で，ＤＤＳに対する投資の余裕がなくなった？）
３） ベンチャー企業が育ちにくい環境（今まで “融資” はあっても “投資” は少なかった）
４） 市場性・国民性の違い（欧米は主薬理重視，日本は安全性重視？少ないがん薬物療法専門医）*５） 探索的薬理試験が行いにくい環境（米国では国が公的資金援助，日本も医師主導臨床試験開始？）*６） 薬価制度の問題（既存薬ＤＤＳの薬価は低い？ 米国・英国・ドイツでは自由価格制度）*７） 新規添加物の安全性試験の問題（新規添加物の場合、新投与経路の場合、また使用前例を超えた量を使用する場合、日本だけが安全性に関する資料を要求される？）*８） 混合診療が認められていない問題（保険外治療を行うと，保険治療部分も自己負担となる）*９） ＤＤＳ開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（欧米ではリポソーム医薬品に関するガイダンス（案）あり）
菊池寛，ファルマシア，42, 337-342 (2006); 菊池寛ら，Drug Delivery System, 26, 99-105 (2011) 55

日本におけるＤＤＳ開発の問題点： 2000年前後（５）探索的薬理試験が行いにくい環境- 欧米では、パイロット的な臨床薬理試験（探索的薬理試験）が行いやすい環境⇒ 米国では、国家が公的資金援助⇒ 今後、日本でもやりやすくなる？
（医師主導の臨床試験制度発足の動き）

56

（６）薬価制度の問題- 日本、ﾌﾗﾝｽでは（ＤＤＳを含めて）薬価は国が算定- 米国、英国、ﾄﾞｲﾂでは開発企業が自分で自由に設定できる （特許切れ既存薬をベンチャー企業がＤＤＳ化する場合が多いが、その薬自体他社から購入するため製造原価が高くなり、それなりの薬価をつけねば開発が成り立たない）
アムホテリシンＢの例（米国）
薬価（100mgあたり）
Fungizone （既存薬）
US$ 20.00
Ambisome （ﾘﾎﾟｿｰﾑ製剤）
US$ 376.80
自分の製品に自信があれば、米国では約２０倍の薬価をつけることが可能！
ＤＯＸＩＬの場合も、同様に約２０倍の薬価
日本では、既存薬の１．３～１．４倍だった
57

（７）新規添加物の安全性試験の問題- 材料に新規添加物を用いる場合、あるいは使用前例があっても他の投与経路もしくは前例を超えた量を用いる場合

日本では、個々の原料の安全性に関する資料（必ずしも、安全性試験そのものではなかったが）を要求されたが、欧米では、丸ごとのDDS全体の安全性試験がちゃんとなされていれば、個々の原料の安全性試験まで要求されなかった（DDSに限らず）
DOXILは新規添加物を４種類使用・・・
リュープリン（武田）、スマンクス（山之内）の例・・・
58

（８）混合診療が認められていない問題『DDS（再生医療も含めて）は、保険適用外治療（自由診療）あるいは高度先端医療保険（任意加入）にしたら』 という 極論もあり混合診療になってしまう！

DDSは金持ちのための医療？
現在の皆保険制度を否定？
しかし（プラズマ・液晶）テレビ、ビデオカメラ、ビデ
オデッキだって最初は高級（高価）品だった

最先端技術の開発には、莫大な投資が必要であり、それを回収することも必要
59

（９）DDS開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題- 米国にはリポソーム医薬品（2002年）、ドキソルビシン封入リポソーム
医薬品（ジェネリック医薬品用；2010年）のためのガイダンス案あり- 欧州でもEMAからリポソーム医薬品開発の最終リフレクションペー
パーが発出された（2013年2月）

60

ナノ（テクノロジー）ＤＤＳと国家施策
2001年に米国クリントン大統領が
ナノテクノロジーを国家的戦略研究目標に掲げた
日本も2002年から総合科学技術会議が中心となって、
ナノテクノロジーによる各種産業の活性化策を検討

バイオ産業領域では、「ナノＤＤＳ」 と 「ナノ医療デバイス」 が採択された

61

内閣府 総合科学技術会議（議長：小泉純一郎首相）

ナノテクＤＤＳ
ﾜｰｷﾝｸﾞｸﾞﾙｰﾌﾟ
(2003年)
日本特有の問題点
について熱い議論がなされた！

- 内閣府- 厚生労働省- 経済産業省- 文部科学省- 農林水産省

東大工・片岡一則教授

大学からのメンバー
企業からのメンバー

各省庁の役人の方々も日本特有の問題点を理解され、その後、精力的な改善努力がなされた

京大薬・橋田充教授

第一製薬・菊池寛

東大薬・杉山雄一教授＆経済産業省からの推薦
62

時には企業研究者も政治活動が必要？
１） 2003年に召集された総合科学技術会議（議長：小泉首相）下部組織 「ナノテクＤＤＳワーキンググループ」で府省「連携プロジェクト」 による推進策として「ナノＤＤＳ」を提言 （with 橋田充京大教授、片岡一則東大教授ら）⇒ この中で、日本特有の問題点を十分に議論⇒ 関係省庁の先生方に理解と支援を要請 (→ 関係省庁も善処を約束）
２） 2005年夏の日本ＤＤＳ学会（長崎）の特別講演で、この問題を更にクローズアップ （→ 国が前向きに対応し始めていることを感謝）⇒ 会場にいらした機構の森和彦部長からの御依頼で、更に医薬品医療機器総合機構（PMDA）で講演＆討論（10月）⇒ 機構の先生方にも理解と支援を要請
３） 日本薬学会誌ファルマシア「セミナー」に投稿（2006年4月号）
４） 東京大学公共政策大学院 「先進技術の社会影響評価（TA）手法の開発と社会への定着」 研究開発プロジェクト（略称I2TA）の医療チーム主催第１回、第２回円卓会議に参加、冊子出版（2009年7月、11月）
５） レギュラトリーサイエンス財団座談会に参加（2012年8月）、内容がレギュラト
リーサイエンス誌に掲載（2012年11月）、レギュラトリーサイエンス財団主催研修会にて講演（2012年11月；2013年3月､8月）、ＤＤＳ総説をレギュラトリー
サイエンス誌に投稿（2013年8月）、ＨＳ財団勉強会にて講演（2013年8月）
63日本におけるDDS開発の問題点： その後10年経って( * 印はレギュレーション関係 ）１） 創薬研究の大きなパラダイムシフト（物性・製剤研究者が化合物探索にシフト）
２） 外資系グローバル企業の攻勢（生き残りに必死で，DDSに対する投資の余裕がない？）
３） ベンチャー企業が育ちにくい環境（ “融資” はあっても “投資” は少ない）
４） 市場性・国民性の違い（欧米は主薬理重視，日本は安全性重視？少ないがん薬物療法専門医）*５） 探索的薬理試験が行いにくい環境（日本も医師主導臨床試験が開始された！）*６） 薬価制度の問題（既存薬DDSの薬価も、市場価値に応じて設定されるようになった！）*７） 新規添加物の安全性試験の問題（新規添加物の場合、新投与経路の場合、または使用前例を越えた量を使用する場合の安全性に関する資料の扱いが変更されつつある！）*８） 混合診療が認められていない問題（一部施設においては、試験的に混合診療が認められることになった）*９） DDS開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（日本でも種々のDDS医薬品に関するガイドラインを作成する動き）
菊池寛，ファルマシア，42, 337-342 (2006); 菊池寛ら，Drug Delivery System, 26, 99-105 (2011) 64

日本におけるDDS開発の問題点： その後10年経って( * 印はレギュレーション関係 ）１） 創薬研究の大きなパラダイムシフト（物性・製剤研究者が化合物探索にシフト）
２） 外資系グローバル企業の攻勢（生き残りに必死で，DDSに対する投資の余裕がない？）
３） ベンチャー企業が育ちにくい環境（ “融資” はあっても “投資” は少ない）
４） 市場性・国民性の違い（欧米は主薬理重視，日本は安全性重視？少ないがん薬物療法専門医）*５） 探索的薬理試験が行いにくい環境（日本も医師主導臨床試験が開始された！）*６） 薬価制度の問題（既存薬DDSの薬価も、市場価値に応じて設定されるようになった！）*７） 新規添加物の安全性試験の問題（新規添加物の場合、新投与経路の場合、または使用前例を越えた量を使用する場合の安全性に関する資料の扱いが変更されつつある！）*８） 混合診療が認められていない問題（一部施設においては、試験的に混合診療が認められることになった）*９） DDS開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（日本でも種々のDDS医薬品に関するガイドラインを作成する動き）
菊池寛，ファルマシア，42, 337-342 (2006); 菊池寛ら，Drug Delivery System, 26, 99-105 (2011) 65

表 世界で上市されたリポソーム医薬品（その１）
商品名（開発コード名）
1

AmBisome

2

Epaxal/HAVpur/
VIROHEP-A

3

Abelcet41)

開発・販売企業(Vestar/NeXstar/) Gilead,
Astellas Pharma [米国],
大日本住友製薬 [日本]

薬 物

Amphotericin B［2019年9月現在］

脂質組成(製剤の形態）
HSPC/cholesterol/DSPG/
α-tocopherol （凍結乾燥製剤）

適応疾患
(備 考）

薬価 １０倍！
上市時期

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（世界初のﾘﾎﾟｿｰﾑ医薬品），[i.v.](Berna Biotech/Crucell/),
InactivatedJanssen group [Epaxal],
hepatitis A virus
Chiron, Novartis, Scott Cassara [HAVpur(strain RG-SB)
or VIROHEP-A]

Ａ型肝炎
PC/PE/HA & NA glycoproteins（いわゆるVirosome；筋注・皮下注・（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）
皮内注）(TLC/Elan/Enzon/)
Sigma-Tau/ Leadian Biosci.

Amphotericin B

DMPC/DMPG（水分散製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル 比1 ：1 のコンプ レックス 製剤 ），Doxil [日米]/Caelyx [EU](LTI/Sequus/ALZA/Ortho Biotech,Schering-Plough/)
Janssen group

Doxorubicin

HSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

5DaunoXome(Vestar/NeXstar/Gilead/Diatos/)
Galen

Daunorubicin

6

2)
Amphotec [米国]/2)Amphocil [欧州](LTI/Sequus/ALZA/ InterMune/ThreeRiver/ Kadmon/) Alkopharma

7

Inflexal V/
Infectovac flu [ﾄﾞｲﾂ]

8

2)

世界

日本

1990年
[ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ]

2006年(16年遅れ)

1994年
[スイス]

－

1995年
薬価 １９倍！
[米国]－

エイズ関連カポジ肉腫，卵巣癌，乳癌，多発性骨髄腫（PEG修飾リポソーム）， [i.v.]

1995年
[米国]

2007年
(12年遅れ)DSPC/cholesterol（水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫（1st line treatment）， [i.v.]

1996年
[英国]

－

Amphotericin B

cholesteryl sulfate（凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル 比1 ：1 のコンプ レックス 製剤 ），

1996年
[米国]

－

(Berna Biotech/Crucell)
Janssen group

Influenza virus
surface antigens

lecithin（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

インフルエンザ（いわゆるVirosome；筋注・皮下注）

1997年
[欧州]

－

DepoCyt [米国]/
DepoCyte [EU](SkyePharma/Enzon/Pacira Pharm./)
Sigma-Tau [米国], Mundipharma [EU]/Leadian Biosci.

AraC(Cytarabine)

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein （水分散製剤）

リンパ性髄膜炎 （CSFへの直接注入；
ﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ [DepoFoam]）

[米国]

－

9

Visudyne(QLT/)Novartis,
Valeant [北米]

Verteporfin

eggPG/DMPC（凍結乾燥製剤）

加齢黄斑変性症（静脈内投与）

1999年
[スイス]

2004年
(5年遅れ)

10

Myocet(TLC/Elan/Perrigo/Cephalon/)
Teva Pharmaceutical

Doxorubicin

eggPC/cholesterol（3バイアルキット製品；
用時調製）

転移性乳癌（Cyclophosphamideとの併用で1st line treatment），[i.v.]

2000年
[EU]

－

[i.v.][i.v.]

薬価 １８万円！
1999年（以後の製品は省略）
DOXILのドラッグラグの問題はNHK報道番組でも紹介された（従来品よりも有用性が高く、世界80ヶ国以上で発売されているにもかかわらず、日本では発売されていないこと）
66日本におけるDDS開発の問題点： その後10年経って( * 印はレギュレーション関係 ）１） 創薬研究の大きなパラダイムシフト（物性・製剤研究者が化合物探索にシフト）
２） 外資系グローバル企業の攻勢（生き残りに必死で，DDSに対する投資の余裕がない？）
３） ベンチャー企業が育ちにくい環境（ “融資” はあっても “投資” は少ない）
４） 市場性・国民性の違い（欧米は主薬理重視，日本は安全性重視？少ないがん薬物療法専門医）*５） 探索的薬理試験が行いにくい環境（日本も医師主導臨床試験が開始された！）*６） 薬価制度の問題（既存薬DDSの薬価も、市場価値に応じて設定されるようになった！）*７） 新規添加物の安全性試験の問題（新規添加物の場合、新投与経路の場合、または使用前例を超えた量を使用する場合の安全性に関する資料の扱いが変更されつつある！）*８） 混合診療が認められていない問題（一部施設においては、試験的に混合診療が認められることになった）*９） DDS開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（日本でも種々のDDS医薬品に関するガイドラインを作成する動き）
菊池寛，ファルマシア，42, 337-342 (2006); 菊池寛ら，Drug Delivery System, 26, 99-105 (2011) 67

68

69

特定の製剤や特定の条件下においてのみ使用が認められた添加物の事例
平成21年6月23日
添加物名

製剤名

投与経路

備考

ジミリストイルホスファチジルコリン
エッグホスファチジルグリセロール

ビスダイン静注用15mg

静注

アムビゾーム点滴静注用50mg

静注

ドキシル注20mg

静注

パルミチン酸アスコルビン酸
水素添加大豆リン脂質
ジステアロイルホスファチジルグリセロールナトリウムコレステロール
トコフェロール
Sodium MPEG-2000-Carbonyl-DSPE
水素添加大豆ホスファチジルコリン
コレステロール
硫酸アンモニウム

はっきりと明確に書かれていないが、要するに丸ごとのDDS製剤の安全性が確認されていたので、欧米と同様に個々の新規添加物の安全性は問わなかったということ対象となる製剤（DDS医薬品に限らず）は、平成21年6月当初は16品目であったが、逐次更新され、平成30年6月には35品目、令和元年9月には50品目と、着実に増えつつある70日本におけるDDS開発の問題点： その後10年経って( * 印はレギュレーション関係 ）１） 創薬研究の大きなパラダイムシフト（物性・製剤研究者が化合物探索にシフト）
２） 外資系グローバル企業の攻勢（生き残りに必死で，DDSに対する投資の余裕がない？）
３） ベンチャー企業が育ちにくい環境（ “融資” はあっても “投資” は少ない）
４） 市場性・国民性の違い（欧米は主薬理重視，日本は安全性重視？少ないがん薬物療法専門医）*５） 探索的薬理試験が行いにくい環境（日本も医師主導臨床試験が開始された！）*６） 薬価制度の問題（既存薬DDSの薬価も、市場価値に応じて設定されるようになった！）*７） 新規添加物の安全性試験の問題（新規添加物の場合、新投与経路の場合、または使用前例を越えた量を使用する場合の安全性に関する資料の扱いが変更されつつある！）*８） 混合診療が認められていない問題（一部施設においては、試験的に混合診療が認められることになった）*９） DDS開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（日本でも種々のDDS医薬品に関するガイドラインを作成する動き）
菊池寛，ファルマシア，42, 337-342 (2006); 菊池寛ら，Drug Delivery System, 26, 99-105 (2011) 71

日本におけるDDS開発の問題点：その後10年経って８） 混合診療が認められていない問題（一部施設においては、試験的に混合診療が認められることになった）→ 非常にポリティカルな問題であり、すぐには解決しないだろう
容認する立場： 自由な診療の推進という立場
否認する立場： 保険制度の崩壊につながりかねない→ 平成22年（2010年）から、一部の医療施設においては混合診療が認められることになった
９） DDS開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（日本でも種々のDDS医薬品に関するガイドラインを作成する動き）→ 平成23年（2011年）に日本薬剤学会内にDDS製剤臨床応用フォーカ
スグループが発足→ 平成26年（2014年）にブロック共重合体ミセル医薬品の開発に関する
厚生労働省／欧州医薬品庁の共同リフレクション・ペーパーが発出→ 平成27年（2015年）11月に厚生労働省から「リポソーム製剤の開発に関するガイドライン（案）」が発出 （米国では、更に2015年10月にリ
ポソーム医薬品のCMCドラフトガイダンスも出た）72

小 括
 ２００２～２００３年に総合科学技術会議が“ナノテクノロジー”をキーワードに府省 「連携プロジェクト」 等による産業発掘推進策を提唱したが、医療分野では 「ナノテクDDS」 と 「ナノ医療デバイス」 が採択された。
 その後、日本におけるDDS開発のための種々問題点は徐々に解消
されており、日本におけるDDS研究には追い風が吹いている。
 今までは低薬価しかつかないと思われた既存薬のDDSも、その有効性・安全性・使用性 （有用性）から薬価算定してくれる方向に変わっている。このことは新薬を持たないベンチャーばかりでなく、新薬メーカーやジェネリックメーカーにとっても事業チャンスの拡大につながっている。
 新規添加物の扱いも柔軟なものに変わった？
 ナノテクDDSの代表であるリポソームは既に世界で20個の医薬品が上市されている（日本ではまだ4個）が、今後は日本発のリポソー
ム医薬品の創出が期待される。

73先輩からのアドバイス（１）：１） 何事も積極性！
質問は積極的に。自分の存在を相手に知らしめるように。
全ては“目”にあらわれる！
２） 製薬企業で研究職を続けるならドクターの称号は必須！
本社等に行くのであれば、MBA（経営学修士）かLLM（法学修士）か弁理士免許を！薬剤師免許も大きな武器。
３） 確固たる自分を築け！ 自分を磨け！
やるなら一番をめざせ。結果的にビリでもかまわないから。
４） これからは英語が標準語！
ヘタでもいいから、積極的に話しかけてみる。
74

ご静聴ありがとうございました

75