PRESS RELEASE（2022/11/04）

亜鉛イオンが⼼筋の収縮⼒を⾼める機構を解明―慢性⼼不全の急性増悪に対する新たな強⼼薬開発へ期待―ポイント①

慢性⼼不全(※1)の患者数は社会の⾼齢化に伴い増え続けています。依然として慢性⼼不全の治療成績は悪性腫瘍と同等ないしはそれ以上に悪いことが知られています。

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亜鉛イオン（Zn2+）流⼊作⽤をもつ細胞膜タンパク質 TRPC6 チャネル(※2)の活性化が、Zn2+依存的に⼼室筋のβアドレナリン受容体（βAR、※3）の脱感作(※4)を抑制することで、⾎圧低下に対する⼼筋の代償的な収縮を増強させることを明らかにしました。

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TRPC6 チャネルを介する Zn2+流⼊の活性化は、⼼不全治療薬（強⼼薬）の新たな戦略となることが期待されます。

概要
⼼疾患による死亡者数は、⽇本国内で年間約 20 万⼈に上り、これはがんに次ぐ 2 番⽬の死因となっています。⼼疾患のうち、死因として最も多いのが⼼不全です。⼼不全患者の 5 年⽣存率は未だ 50%であり、この 50 年間で 10%程度しか改善されていません。このため、これまでの治療薬とは異なるコンセプトに基づいた薬の開発が必要とされています。
九州⼤学⼤学院薬学研究院の⻄⽥基宏教授（⾃然科学研究機構⽣理学研究所兼任）、⼩⽥紗⽮⾹博⼠（⽣理学研究所）、⻄⼭和宏講師らの研究グループは、⾃然科学研究機構⽣理学研究所（⽣命創成探究センター）、旭川医科⼤学、京都⼤学、⼤阪⼤学、信州⼤学などとの共同研究で、交感神経終末から遊離されるノルアドレナリンによる transient receptor potential canonical （TRPC）6 チャネルの活性化が、亜鉛イオン（Zn2+）の流⼊を介してβアドレナリン受容体（βAR）の脱感作を抑制することで、交感神経刺激に対する⼼筋の収縮応答を増強させることを動物レベルで明らかにしました（図１）。
今回の研究から、TRPC6 チャネル活性化薬は⼼筋の陽性変⼒作⽤を維持させることで、⼼不全の急性増悪を抑制する可能性が⽰されました。TRPC6 チャネルを介する Zn2+流⼊の活性化は、強⼼作⽤をもつ⼼不全治療薬の新たな戦略となることが期待されます。
本研究成果は英国の雑誌「Nature Communications」に、2022 年 10 ⽉ 26 ⽇（⽔）に掲載されました。

図 1 TRPC6 による⼼筋収縮⼒増強のメカニズム
αAR 刺激によって TRPC6 チャネルが活性化され、その後、Zn2+流⼊を介して、βAR の応答を増強させます。

【研究の背景と経緯】
⼼疾患による死亡者数は、⽇本国内で年間約 20 万⼈に上り、これはがんに次ぐ 2 番⽬の死因となっています。⼼疾患のうち、死因として最も多いのが⼼不全です。慢性⼼不全は、⼼臓の機能が低下しているものの、状態や症状が安定している状態です。何らかの原因で⼼機能が急激に低下（急性増悪）して⼊院、⼗分に回復しないまま退院、そして再⼊院を繰り返し、徐々に⼼不全が進⾏します。この急性増悪期に、⼼臓に負担をかけず⼼機能を保つことが⼼不全患者の予後改善につながると考えられます。
しかしながら、⼼不全患者の 5 年⽣存率は未だ 50%であり、この 50 年間で 10%程度しか改善されていません。このため、これまでの治療薬とは異なるコンセプトに基づいた薬の開発が必要とされています。
【研究の内容と成果】
⾎圧の急な低下に対する代償反応（⾃律神経系（交感神経系）を介した⼼機能の増強）は、全⾝の⾎液循環の恒常性を維持するために必要不可⽋です。この圧受容反射応答（＝強⼼作⽤、※5）の低下は慢性⼼不全を増悪させる主な原因となるため、強⼼作⽤を増強させる治療戦略が⻑く注⽬されてきました。
アドレナリン受容体（AR）は、交感神経刺激応答を司る細胞膜上のタンパク質（G タンパク質共役型受容体（GPCR））であり、⼼臓のポンプ機能亢進を司る GPCR として注⽬されています。⼼筋細胞にはαAR とβAR が存在していますが、ノルアドレナリンに対する親和性はαAR の⽅が⾼いにもかかわらず、βAR を使って⼼機能が調節される理由については⻑く不明でした。
本研究では、Gq タンパク質型共役型のαアドレナリン受容体（αAR）刺激によって活性化される
transient receptor potential canonical （TRPC）6 チャネルが、重⾦属イオンの⼀つである亜鉛イオン（Zn2+）の流⼊を介して、βアドレナリン受容体（βAR）の脱感作を抑制することで、ノルアドレナリンによる⼼筋の収縮応答を増強させることを明らかにしました。⼼不全モデルマウスに TRPC6 活性化作⽤をもつ⼩分⼦化合物 PPZ2 を慢性投与したところ、PPZ2 投与群では、⾮投与群と⽐較して⼼臓の収縮機能のみならず、組織リモデリング（⼼肥⼤や間質の線維化）も強く改善されることが⽰されました。⼀⽅、TRPC6 ⽋損マウスでは、PPZ2 の⼼不全保護作⽤が消失しました。また、PPZ2 を処置した⼼不全モデルマウスにおいて、⼼筋細胞内 Zn2+量が顕著に増加することも確認されました（図２）。
以上の結果から⼼室筋細胞の TRPC6 チャネル活性化が、Zn2+流⼊を介して⼼臓の収縮⼒を増強させることを明らかにしました。また、TRPC6 活性化薬が、⼼不全の急性増悪を抑制することもマウスで⽰されました。今後、TRPC6 活性化薬が新たな⼼不全治療法の開発に貢献するものと期待されます。
【今後の展開】
本研究により、TRPC6 チャネル活性化が Zn2+流⼊という新しいコンセプトに基づく⼼不全治療の戦略標的となる可能性が⽰されました。今後、TRPC6 チャネルの Zn2+透過性のみを強める化合物を探索・同定することで、画期的な強⼼薬の開発につながることが期待されます。

【参考図】

図 2 TRPC6 活性化剤による⼼不全治療効果
TRPC6 活性化剤である PPZ2 は組織内 Zn2+濃度上昇及び protein kinase G（PKG、※6）の活性化を介して、⼼不全モデルマウスの⼼機能を回復させます。TRPC6 ⽋損マウスでは、PPZ2 による⼼不全の改善が消失しました。
【⽤語解説】(※1) ⼼不全…急性⼼筋梗塞や過度なストレスにより、急激に⼼臓の働きが悪くなる「急性⼼不全」と、⼼臓のポンプ機能が低下した状態が慢性的に続く「慢性⼼不全」に⼤別されます。
(※2) TRPC6…Transient receptor potential canonical （TRPC）6 は全⾝に広く発現している受容体作動性カチオンチャネルです。
(※3) アドレナリン受容体…アドレナリン受容体はアドレナリン、ノルアドレナリンを始めとするカテコールアミン類によって活性化される G タンパク共役型の受容体です。
(※4)脱感作…受容体刺激による受容体の感受性低下(※5) 圧受容反射応答…⾎圧が急激に低下すると圧受容器はそれを感知して⼼臓中枢に伝えます。すると交感神経を介して反射的に⼼拍数および⼼収縮⼒を増加させ、⾎圧を上げるように反射機構が働きます。

【謝辞】
本 研 究 は JST CREST (JPMJCR2024) 、 JSPS 科 研 費 （ JP20H05512, JP20H03673, JP21H05269,JP22H02772, JP22K19395, JP21K15338, JP22H04814）、AMED（JP22ama121031, JP21ek0109509）などの助成を受けたものです。

【論⽂情報】
掲載誌：Nature Communications
タイトル：Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through βadrenoceptors.
著者名：Sayaka Oda, Kazuhiro Nishiyama, Yuka Furumoto, Yohei Yamaguchi, Akiyuki Nishimura,
Xiaokang Tang, Yuri Kato, Takuro Numaga-Tomita, Toshiyuki Kaneko, Supachoke Mangmool, Takuya
Kuroda, Reishin Okubo, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Yoji Sato, Yasuaki Nakagawa, Koichiro
Kuwahara, Ryu Nagata, Gentaro Iribe, Yasuo Mori, and Motohiro Nishida.
D O I ：10.1038/s41467-022-34194-9【お問合せ先】＜研究に関すること＞
九州⼤学⼤学院薬学研究院⽣理学分野 教授 ⻄⽥ 基宏（ニシダ モトヒロ）
T E L：092-642-6556 FA X：092-642-6556
Mail：nishida@phar.kyushu-u.ac.jp＜報道に関すること＞
九州⼤学広報室T E L：092-802-2130 FA X：092-802-2139
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