単一菌体の時間的・空間的連続観察から得られた新知見と将来展望

細胞表現型ゆらぎの適応的意義と 1 細胞統計
Adaptive Roles of Phenotypic Fluctuation and Single-Cell Statistics
若本祐一

Yuichi Wakamoto
東京大学大学院総合文化研究科複雑系生命システム研究センター
要旨

クローン細胞集団内で観察される様々な表現型のばらつきは，多くの場合，置かれた環境での増殖能や死亡率といった個々の細胞の「適応度」と相関を持つ．このとき，注目する表現型の統計的性質を集団計測から正確に見積もることは原理的に不可能となる．
細胞状態変化の本来の性質と，さらにそれらの状態と適応度との相関により決定される集団の性質を同時に理解するには，1 細胞レベルの動態計測が必須となる．近年このような計測を実現するマイクロ流体デバイスが開発されつつある．本稿ではまず，細胞表現型の集団内多様性が細胞の適応度差と関係する例として「パーシスタンス現象」に着目し，その 1 細胞解析で得られた知見を紹介する．さらに，遺伝子発現量などの表現型が適応度と相関をもつとき，集団計測で得られる統計量が細胞の性質とずれることを簡単なモデルをもとに議論し，そのような差が，実際の長期 1 細胞動態計測で確認されつつあることを述べる．

キーワード：1 細胞計測，マイクロ流体デバイス，パーシスタンス，表現型―適応度相関，1 細胞統計

1.

はじめに

2.

クローン集団内の表現型ゆらぎ

20 世紀生物学の成功は「クローン」という概念に支えら

たとえ同じ遺伝情報をもつ細胞を同じ環境に置いたとしてれていると言っても過言ではない．クローンとは字義的にはも，各細胞の形，大きさ，成長速度，内部の遺伝子発現量な「同一遺伝情報をもつ細胞，個体」を意味するが，実用上は「同どの状態（表現型）はばらついている 1,2）．細胞ごとに状態じ性質をもつ細胞，個体」という意味を込めて使われることにばらつきがあること自体は当たり前かもしれない．問題は，が多い．

集団の平均値を以て内部の細胞の性質を議論する際，この平一塩基レベルで DNA などの配列を読み解くことのできる均値が細胞の典型的性質をどの程度反映しているのかという優れた遺伝情報解析技術と，拡大クローン概念とも言うべき点だ．つまり集団内の表現型が，平均値近傍に最頻値をもつ

この便利な考え方によって，遺伝情報とクローン集団の平均形で分布しているのか，もしくはそれとは大きく異なる分布的性質の対応関係が，集団内の個体レベルでの遺伝型―表現になっているかによって，平均値のもつ意味が変わってくる．

型マッピングを記述するはずという生物研究の基本姿勢を作り出している．

この観点を明確に意識した研究が，既に 1957 年に Novickと Weiner により行われている 3）．この研究では，ラクトース

本稿では，このような生物学の大前提が，近年急速に発展などの誘導物質の濃度に応じて β-ガラクトシダーゼなどのしてきている 1 細胞レベルの詳細な動態計測によりゆらいで特定酵素が発現誘導される大腸菌のシステム（現在で言うといることを述べたい．特にそのなかで，マイクロ流体デバイころのいわゆる lac オペロン）に注目し，同じ集団内の異なスを用いた長期 1 細胞計測の具体例についても紹介する．こる細胞間で誘導される酵素の量が一定か否か調べた．その結のような技術が，単に集団計測で埋もれていた 1 細胞レベル

果，誘導物質濃度が非常に低いときには全ての細胞で酵素発の詳細情報を明らかにするだけでなく，集団計測で得られる現が誘導されず，逆に濃度が十分に高いときは全ての細胞で統計量の解釈にも一定の変革を迫りつつあることを述べてい飽和レベルの誘導が確認された．中間的な誘導物質濃度では，きたい．

集団レベルの平均発現量は中間的な値をとる．しかし 1 細胞レベルでは，中間的な発現量の細胞は存在せず，飽和レベルで誘導される細胞と全く誘導されない細胞が集団内で混在し〒 153–8902 東京都目黒区駒場 3–8–1
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2015 年 4 月 24 日受付86ていることを明らかにした（図 1）．つまり，中間的な誘導物質濃度では，酵素量の集団平均は内部のいかなる細胞の状態とも対応しない．実際，中間的な誘導物質濃度における酵素発現量の分布は，双峰性になることが知られている 4）．こ顕微鏡 Vol. 50, No. 2（2015）【著作権者：公益社団法人 日本顕微鏡学会】

に依らないことを示唆した．彼はこのような耐性を通して生き残る細胞を「パーシスター（Persister）」と名付け，ひとつの仮説として，パーシスターは集団中に存在する非増殖細胞（ドーマント細胞）ではないかと述べた．一般的にペニシ
リンは，貧栄養環境などで成長できない状態のバクテリアには効果が低い．この知見を援用し，集団内に分裂を停止した表現型バリアントが存在すれば，パーシスタンス現象を説明できると考えた．
図 1 誘導物質に対する Lac オペロンの応答の細胞間差．（A）
誘導物質濃度と酵素発現の関係の模式図．横軸に誘導物質（thiomethyl-β-D-galactoside, TMG）濃度，縦軸に誘導される βガラクトシダーゼ量の集団平均をとると，模式的に黒線のような応答が観察される．中間的な誘導物質濃度（破線）では誘導される酵素の集団平均も中間的な値となるが，1 細胞レベルでは水色丸内で示した図のように，酵素を全く発現しない細胞と，飽和レベルで発現する細胞が集団内に混在する．（B）中間的な誘導物質濃度において Lac プロモーター下流から GFP を発現させたときの大腸菌の顕微鏡写真．文献 4）より許可を得て転載．緑色の細胞は GFP を強く発現している細胞，白色の細胞はほとんど発現していない細胞．確かに集団中に大きく発現状態が異なる細胞が混在している．スケールバーは 2 µm．

その後，パーシスタンス現象自体は様々なバクテリア種や抗生物質の組み合わせで見つかり，また抗生物質に限らず，pH ストレス，酸・アルカリストレス，放射線ストレスなど，様々なストレスに対しても一般的に起こることが明らかになっている．一方で「パーシスター」＝「ドーマント細胞」という仮説は一定の支持を得つつも，その直接証拠は得られていなかった．
2004 年に Balaban らは，マイクロ流体デバイスを用いた
1 細胞計測により，大腸菌のある変異株では，抗生物質アンピシリンに対するパーシスターが確かにドーマント細胞であることを示した 10）．
マイクロ流体デバイスとは，従来半導体作製などに用いらのような状況では，集団平均を内部の細胞の典型的状態と考れてきた微細加工技術を利用して，ガラスやポリマー樹脂なえることに無理が生じる．

どに微細な溶液流路を構成したものである．現在の微細加工

たとえ細胞表現型のばらつきが平均値の周りに単峰的にき技術では，細胞サイズよりも小さなサブミクロンオーダーでれいに分布していたとしても，集団内のばらつきを無視できの加工が可能になっており，適切にデザインされたデバイスない状況も存在する．たとえば，注目する表現型の差に依存に細胞を導入すると，通常のスライドガラスや培養ディッして，各細胞の成長能力や環境応答特性が変化し，結果としシュでは実現しえない細胞計測が可能となる．て集団内の一部の細胞の子孫が，その後の集団の性質を支配

Balaban らは，大腸菌の細胞幅とほぼ同じ幅の溝を PDMS的に決定してしまうという状況である．このような場合，集（Polydimethylsiloxane）と呼ばれる透明ポリマー樹脂に構成

団平均の時間変化の情報は，集団の性質を決定する真に重要し，その溝の中に大腸菌を配置し，顕微鏡で観察した．溝上な細胞の状態変化の情報を与えない．また，注目する表現型

面は半透膜で覆われており，半透膜上を流れる培養液を変えの細胞間での差が成長能力などの「適応度（Fitness）」と相ることで，溝中の各細胞の抗生物質に対する応答を観察する関している場合，集団平均は細胞の平均的性質と対応しなくことができる．

なるという問題もある 5,6）．
以下では，具体的な生命現象を例にこのような表現型のばらつきの意義と影響について考えていく．
3.

このデバイスを用いた実験により Balaban らは，大多数の細胞が成長する好環境においても，成長をほぼ停止したドーマント細胞が少数存在すること，さらにこのドーマント細胞こそがアンピシリン投与下で生き残るパーシスターであるこバクテリアのパーシスタンス現象とを明らかにした．この結果は，Bigger から続く「パーシクローン集団内の表現型のばらつきが重要な役割を果たすスター」＝「ドーマント細胞」という見方を支持しているが，現象の例として，バクテリアなどで起こる「パーシスタンス

一方でこの実験はあくまでアンピシリンに対する大腸菌の（Persistence）」と呼ばれる現象が挙げられる．これは，抗生パーシスタンスでの結果であり，全てのパーシスタンス現象物質などの致死的なストレスにクローン集団をさらした際，がこの見方で説明できることを保証するものではない．実際

大多数の細胞が死ぬなか，一部の細胞が遺伝子変異なしに長我々の研究により，ドーマント細胞に依存しないパーシスタ期間生き残る現象である 7,8）．この現象は 1944 年に Bigger にンス様式も存在することが明らかになった 11）．

よって発見された 9）．Bigger は，ブドウ球菌に対してペニシ

我々は，Mycobacterium smegmatis と呼ばれるバクテリア種リンを投与する実験の中で，集団中の全ての細胞を死滅させの抗生物質イソニアジドに対するパーシスタンス現象を 1 細ることは極めて困難であること，さらに生き残った細胞を再胞計測により解析した．M. smegmatis は結核菌（Mycobacterium

増殖させ再びペニシリンを投与すると，初めと同じくこの再tuberculosis）の近縁種であり，イソニアジドは実際の結核治増殖集団においても大多数の細胞がやはり死ぬことを明らか

療でも使われる抗生物質である 12）．にした．この結果から，生き残った細胞の耐性は遺伝子変異
特集

細胞表現型ゆらぎの適応的意義と 1 細胞統計

我々の研究では，図 2A–C で示したデザインのマイクロ流
87【著作権者：公益社団法人 日本顕微鏡学会】

ドーマント細胞とは限らず，投与後短期間で死ぬ細胞とパーシスターのあいだに，成長能力の差は認められないことを明らかにした．さらに KatG と呼ばれる酵素の細胞内発現が1 細胞レベルの生死運命と相関していることを明らかにした．蛍光タンパク質を利用して 1 細胞レベルでの KatG 発現パターンを解析すると，通常その発現量は低く抑えられているが，時折パルス的に上昇することが分かった．パルスの発生は確率的であり，観察中一度もパルス的発現を示さない細胞もいれば，複数回発現する細胞も観察される．実はこのKatG はイソニアジドを活性化し，毒性を高めることが知られている．このことから KatG パルスを示した細胞は死にやすくなると予想される．実際解析によりその予想は正しいことが明らかになった．この結果は，細胞内の確率的な遺伝子発現が，1 細胞レベルでの生死運命の決定に寄与しうることを示している．
KatG はカタラーゼの一種であり，自然界では頻繁に遭遇することになる酸化ストレス環境においては細胞内の活性酸素レベルを低下させ，細胞にとって有利に働く．実際 KatGを欠損した細胞株を酸化ストレス環境下に置くと成長能力の図 2 M. smegmatis におけるパーシスタンス現象の 1 細胞計測（文献 11）より許可を得て転載）．A–C．1 細胞計測に用いたマイクロ流体デバイスの模式図．A．デバイスの全体図．PDMSと呼ばれる透明ポリマー樹脂に 50 µm 幅 × 50 µm 深さのチャネルが多数構成され，それらが全て Medium inlet と Mediumoutlet につながっている．デバイス底面はカバーガラスであり，倒立型顕微鏡によりデバイス内部の細胞の様子をタイムラプス
観察する．B．デバイス断面図．PDMS とカバーガラスの間にセルロース半透膜が挟まっている．C．デバイス断面の拡大図．
観察する細胞はカバーガラスと半透膜の間に配置される．半透膜上部のチャンネルに培養液を流し続けることで，細胞の位置を固定したまま，細胞周囲の環境を制御できる．D．このデバイスにより得られたタイムラプス画像．画像は位相差像（赤）と GFP 蛍光像（緑）を重ね合わせたもの．この実験で用いた細胞は恒常発現プロモーターから GFP を発現している．各画像の左上にはその時点での培養環境が示されている．7H9 は通常の成長培地，INH はこの培地に抗生物質イソニアジドを加えた環境を示す．各画像右下の数字は観察開始からの経過時間．
この実験では観察開始からまず 12 時間，細胞を成長培地に細胞をおき，小コロニーを形成させた後，6 日間（144 時間）細胞を抗生物質に晒した．その後一度成長培地に戻して再増殖させた後，再度抗生物質を与えている．2 回目の投与でも，多くの細胞が死んでいることが分かる．

ただしイソニアジドの存在下では，著しい低下が見られる 13）．
KatG 発現によって得られる Benefit よりも Cost が大きくなる．このように特定遺伝子の発現がある環境では有利に働くが，別の環境では不利になるという状況は一般的に生じうる．
しかも，バクテリアが通常生活する環境では，いつなんどき不利な状況が訪れるか分からない．このように環境の不確実性が高い状況では，集団内の遺伝子発現を確率的にし，異なる発現状態の細胞を用意しておくという，いわゆる「合い賭け（Bet-hedging）戦略」の有利性は，進化の観点から表現型のばらつきを正当化するひとつの視点となっている 14）．
以上紹介した 2 つのパーシスタンス現象では，一方では成長状態，もう一方では特定酵素の細胞内発現という差こそあれ，クローン集団内での表現型のばらつきが集団の生存にとって重要な役割を果たす好例となっている．このような知見は 1 細胞計測によって初めてもたらされたものであり，集団計測では得られない詳細情報を与えたという意味で，1 細胞計測の素朴な重要性を示している．
4.

適応度と相関する表現型の統計

一般に細胞にとって重要な表現型は，細胞の成長能やスト体デバイスを作製した．このデバイスでは，顕微鏡のカバーレス環境における死にやすさといった適応度と相関を持つ．

ガラスとセルロース半透膜の間に細胞を挟む．微細な流路溝

KatG の例で言えば，その発現量の細胞間差が，イソニアジが構成された PDMS パッドを半透膜上に置き，これらをタイド投与下での M. smegmatis の生存確率に影響を与えている．

トに固定した状態で倒立顕微鏡を用いて内部の細胞を観察す

遺伝子発現量の違いが適応度に差を生むのは，何もストレスる．PDMS パッドの流路に培養液を流すと，流路直下の半透環境に限ったことではない．例えば，先に述べた Novick と膜とガラスの間で，細胞は平面的に増殖しマイクロコロニー

Weiner の実験でも，同一環境下で観察される β-ガラクトシを形成する．流路中の培養液を，抗生物質を含むものに変えダーゼを発現していない細胞と，飽和レベルで発現しているると，個々の細胞の薬剤への応答を観察できる（図 2D）．

細胞との間で成長率に差があることが示されている 3）．

このデバイスを用いた計測により，M. smegmatis のイソニ注目する細胞表現型が適応度と相関しているとき，適応度

アジドに対するパーシスタンスでは，長期間生き残る細胞はの高い状態にある細胞が集団内で占める割合は相対的に大き88

顕微鏡 Vol. 50, No. 2（2015）【著作権者：公益社団法人 日本顕微鏡学会】

くなる．細胞表現型が安定に子孫細胞に遺伝する場合，この現型とは，その状態の差が細胞の適応度の大きな差につながことは自明だが，たとえ表現型自体が時間的にゆらいでおり，るものと言える．つまり，注目する表現型が細胞にとって重必ずしも子孫細胞が同じ表現型を取らない場合でも集団内の要で適応度と強く相関すればするほど，細胞本来の表現型の表現型比率は影響を受ける5,6）．

このことを具体的なモデルで考えよう．今，細胞内のある特性について集団計測から得られる情報が減るというジレンマに陥る．

タンパク質の量が時間的に変動している状況を考える．全て細胞を孤立化させた状態で観察するという手順を具体的にの細胞内のタンパク質量の変動は共通の推移確率関数にしたイメージするには，次のような実験を考えるとよい．まず細がって変動し，ある一時点での発現量の記憶は時間とともに胞をある小部屋に閉じ込める．細胞周囲の培養環境は常に一指数関数的に減衰する（つまり遺伝型のように子孫細胞に安定に保つ．そして，小部屋中の細胞が分裂すると，一方の娘定に依存しない）．もし十分長い時間 1 細胞の状態変化を常細胞をランダムに選び，部屋の外に捨てる．細胞が分裂するに孤立化させた状態で観察し続け，この時系列に沿ったタンたびに，ひとつの娘細胞を捨てるという作業を繰り返せば，パク質発現量の分布を調べると図 3 中の黒の分布になったひとつの細胞系列が得られる．このような手順で得られる十としよう．この分布の平均は，細胞の内因的性質としての典分長い細胞系列に沿った統計量は，各細胞の適応度差による型的発現状態を表し，さらに分布の広がりは，典型的状態か影響を受けず，細胞の内因的性質を反映したものとなる．実ら細胞の状態がどの程度外れるかを示す．このタンパク質発際このような計測は，マイクロ流体デバイスと光ピンセット

現量の変動に関する設定の下で，各時点での細胞の分裂確率を組み合わせた実験で実現している 15,16）．

が，発現量に依存して変化するとしよう．図 3 では発現量

一方，このような細胞の孤立化を行わず，自然に細胞を増が低いほど分裂確率が上がることを想定しているが，発現量殖させたとき，子孫細胞から先祖の細胞に向かって歴史をの違いに対する分裂率の依存性によって，集団全体での発現遡った時に得られる細胞系列のほとんどは，先の孤立化系列量の分布が，細胞本来の分布からずれてくる（図 3，青の分とは異なる統計量を持つことが示される 17）．我々は集団中で布）．ここで注意すべきは，集団計測によって取得できる分典型的に得られるこのような細胞系列のことを「最適系列」

布や平均は，このような適応度との相関に由来するバイアスと呼んでいる．図 3 では，先と同じ理論モデルにより，最のかかった分布や平均だという点だ．しかも，集団計測だけ適系列上での発現量分布を得た結果も示してある（赤色の分では，各細胞の状態にどの程度適応度のバイアスがかかって布）．細胞本来の分布からのこの分布ずれは，集団の分布のいるかは分からない．したがって，バイアスが存在するとき，ずれよりもさらに大きくなる．このように細胞系列の取得の集団計測の結果から細胞固有の性質を抽出することは原理的仕方によっても，得られる統計量が異なってくるのも増殖系にできないことになる．一般的に細胞にとって真に重要な表の特徴である．
以上の結果はあくまでモデル上での話であるが，実際の細胞集団でも，細胞の内因的な表現型量の統計的性質が集団の性質と異なることが，細胞系譜の時系列解析により明らかになっている．この点について次に述べていきたい．
5.

長期 1 細胞時系列解析

マイクロ流体デバイスを用いた細胞計測技術の進展により，1 細胞レベルの状態変化を 100 世代以上の長期にわたって追尾計測することが可能になってきている．
Wang らは，マザーマシン（Mother machine）と呼ばれる
図 4 に示した形のマイクロ流体デバイスを考案した 18）．こ図 3 遺伝子発現量と適応度が相関する場合の発現量分布．ここでは，細胞内の遺伝子発現量が確率的にゆらぎ，さらに各時点での細胞の分裂確率が，この遺伝子の発現量によって決まるという状況を考えている．今，発現量が低いほど分裂確率が上がるという設定を課している．黒の分布は，孤立化細胞系列で観察される発現量分布であり，これはいわば，細胞の内因的な発現変動の性質と対応した分布になる．青色の分布は集団計測により得られる発現量分布．黒の分布より発現量の低い方向に偏っている．赤の分布は最適系列上での発現量分布であり，集団分布よりもさらに偏りは大きい．黒の分布の平均を 1 とすると，青の分布の平均は 0.63，赤の分布の平均は 0.55 となり，同じ細胞集団であっても統計の取り方により得られる平均が変わることが分かる．

特集

細胞表現型ゆらぎの適応的意義と 1 細胞統計のデバイスでは，大腸菌が 1 細胞ずつ縦に並ぶようにサイズを設計された観察チャネルが，メイン流路から髭のように延びる設計となっている（図 4A）．観察チャネル中の細胞は増殖により入口付近の細胞をメイン流路に押し出す．このとき，メイン流路中には常に培養液が流れており，押し出された細胞はデバイス外に自動的に洗い流される（図 4B）．これにより観察チャネル先端に位置する細胞を長期間観察し続けることができる．バクテリアでは，分裂により生じた 2 つの細胞を細胞端の古さにより，母細胞，娘細胞と分類できるが，このマザーマシンでは，観察チャネル先端に残り続ける細胞が常に母細胞側になる．もともとこのデバイスは，大腸菌にお89【著作権者：公益社団法人 日本顕微鏡学会】

図 4 マザーマシン．A．デバイス概要図．PDMS にメイン流路およびそれと直交する観察用チャネルが構成されている．メイン流路は培養液を送液するための Inlet と Outlet につながっている．B．使用方法．このデバイスでは，大腸菌が観察チャネルに縦に並び，成長・分裂によりメイン流路側の細胞が押し出され，流れでデバイス外に排出される．観察チャネル奥の細胞（母細胞）は安定に観察チャネル内に保持されるため，100世代以上の長期にわたってその動態を観察できる．

図 5 ダイナミクス・サイトメーターにより得られた GFP 発現量の集団分布と最適系列上の分布．この実験では，rpsL プロモーターの下流から GFP を発現する大腸菌株を用い，常に30 ～ 40 細胞の集団サイズを維持しながら，定常環境下で約100 世代にわたって増殖過程を 1 細胞レベルで観察した．この実験で得られるタイムラプス画像を解析し，各細胞から GFP蛍光輝度（平均輝度）の情報を取得し，この情報から集団全体の分布（青）と最適系列上の分布（赤）を評価した．青の分布の平均は 1200，赤の分布の平均は 977 であり，最適系列上の分布の方が値の小さい方へ偏っている．

いて母細胞が世代を重ねるにつれて成長率の低下などを伴うと最適系列上での発現量分布を比較した結果を示している．

加齢（Aging）をするか調べるために開発されたが，その後このように両者のあいだでは分布がずれ，最適系列の分布は，

19）や，特定プロモーターの ON/OFF スイッ値が小さい方へ寄っている．この結果は，GFP の発現量が低また，チの長時間動態を調べる研究 20）などに応用されている．

いほど適応度が高いことを示唆している．注意すべきは，こ我々のグループでは分裂酵母や白血球細胞用のマザーマシンの結果はそれぞれ別の実験で得られたものではなく，同じ実も開発しており，大腸菌に限らず様々な細胞種で同様の長期験で得られたデータに対し，集団での分布と系列上での分布1 細胞時系列解析が可能になりつつある．

を評価している点だ．したがって，この差は異なる実験に由

成長動態の解析マザーマシンを用いた 1 細胞計測で得られる細胞の時系列来する誤差ではなく，細胞系列を対象とするのか，集団を対は，観察チャネルの一番奥に配置された細胞の時系列であり，象とするかで得られる統計量が変わることを表している．

他の細胞の適応度の影響を受けない．もし，母細胞，娘細胞の区別が何ら生理的意義をもたず，両者は基本的に同じ性質6.

をもつものと捉えられるなら，先に述べた孤立化観察と同様近年急速に発展しつつある 1 細胞レベルの動態計測技術の細胞系列が得られる．しかし，細胞集団の中で典型的に観は，これまで集団計測で得ていた統計量に対する新たな見方察される細胞時系列は，一般的に周りの細胞との適応度差のを提供しつつある．昨今，1 細胞レベルのゲノム・トランス影響を受け，マザーマシンで得られる細胞の内因的な統計量

クリプトーム解析の実現を目指す研究・技術開発が進んでいを反映した時系列とは性質の異なる最適系列となる．

るが，たとえどれだけ精度よく 1 細胞レベルの情報を，あるまとめ

我々は，このような集団中の典型的な 1 細胞時系列の情報一時点の集団から取得できたとしても，その分布は適応度にを得ることのできるマイクロ流体デバイス「ダイナミクス・よるバイアスのかかった不正確なものになる．細胞間での個サイトメーター（Dynamics cytometer）」を開発した

21）

．こ

体差の真の重要性を明らかにするには，差の情報とともに，のデバイスでは，マザーマシンと同様，観察チャンネルとメその差が各細胞の適応度にどの程度影響を与えるか知る必要

イン流路を組み合わせたデザインになっているが，（1）観察がある．そして，その影響を知るには，細胞系譜も含む細胞チャネル中に比較的多数（20 ～ 40 細胞）の細胞が入る，（2）動態の情報が必須となる．

観察チャネルの両端から細胞が排出される点で異なっていこのような 1 細胞動態計測技術は様々な生物種で実現しつる．この場合，どの細胞が観察チャネルに残り続けるかといつある．近い将来，これまでの生物学的知見を 1 細胞の観点う点に関して，細胞の適応度が影響する．その結果，観察チャから理解し直していくことも必要になるかもしれない．

ネルに残り続ける 1 細胞系列は，一般的な細胞集団中で典型的に観察される時系列と同じ統計的性質をもつことを明らか

謝辞にしている．

本稿で紹介した我々の研究は，JST さきがけ，JSPS 科研

図 5 では，rpsL プロモーターの下流から蛍光タンパク質費（25711008），文部科学省「生命動態システム科学推進拠（GFP）を発現する大腸菌を用いて，集団全体での発現量分布点事業」，Bill and Melinda Gates Foundation，Harvey L. Karp90

顕微鏡 Vol. 50, No. 2（2015）【著作権者：公益社団法人 日本顕微鏡学会】

Discovery Fellowship の支援を受けて行われました．また，これらの研究は橋本幹弘，野添嵩，中岡秀憲，大倉玲子，秋吉沙世，金子邦彦，Edo Kussell，Alexander Grosberg，NeerajDhar，Remy Chait，Katrin Schneider，François SignorinoGelo，Stanislas Leibler，安田賢二，各氏との共同研究として行われました．ここに感謝致します．

文献1）Eldar, A. and Elowitz, M.B.: Nature, 467, 167–173 (2010)2）Balázsi, G., van Oudenaarden, A. and Collins, J.J.: Cell, 144, 910–925 (2011)3）Novick, A. and Weiner, M.: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 43, 553–566 (1957)
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特集

細胞表現型ゆらぎの適応的意義と 1 細胞統計

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