Ⓒ2015 The Japanese Society for AIDS Research

The Journal of AIDS Research

症例報告

Ritonavir-boosted Atazanavir が被疑薬と考えられる
遷延性血清クレアチニン上昇の 1 例森尚 義1），谷口晴記2）

三重県立総合医療センター薬剤部，2）同 産婦人科

1）

目的：TDF は初回治療ガイドラインにおける推奨薬であるが，長期投与による慢性期の合併症として腎機能障害が広く報告されている。今回，TDF 投与中に血清クレアチニン値（CRE）の上昇を認めた患者において，TDF の中止後も CRE 上昇が遷延した事例を報告する。
症例：42 歳男性。2007 年 2 月に ATV＋RTV＋TDF/FTC で cART を開始，経時的に CRE が上昇し，2011 年 10 月に TDF/FTC を ABC/3TC に変更したが，CRE の上昇は止まらなかった。精査の結果，薬剤性尿細管間質性腎炎と診断された。2012 年 12 月には CRE が 2.21 mg/dL となり，2013 年
1 月に ATV＋RTV を RAL に変更し，すべての腎機能障害リスクの軽減を目的として併用薬を中止・変更した。変更 1 カ月後には CRE が 1.76 mg/dL と改善傾向を示し，2014 年 3 月時点で 1.64 mg/dLまで回復している。
考察：HIV 感染症患者に特有の CKD 危険因子として指摘されている TDF の中止後も，CRE の上昇は遷延した。機序は不明であるが，ATV には腎機能障害および肝胆道系障害の報告が散見されており，RTV 併用の PI も危険因子と考えられる。本症例を通じて，腎機能関連の有害事象の回避には，NRTI 以外に，Key drug の選択が重要であると考えられた。
キーワード：Ritonavir-boosted Atazanavir, Tenofovir, 慢性腎臓病

日本エイズ学会誌 17 : 25-29，2015

序ンパ球数 9/μL）。入院時の CRE は 0.54 mg/dL, 推算糸球体文

濾過量（以下，eGFR）は 137 mL/min/1.73 m2，尿素窒素（以Tenofovir（以下，TDF）は，Human immunodeﬁciency virus下，UN） は 15.5 mg/dL。Sulfamethoxazole/Trimethoprim 合（ 以 下，HIV） 感 染 症 の 多 剤 併 用 療 法（Combination anti-剤を 2006 年 10 月まで，Ganciclovir, Valganciclovir を 2007

retroviral therapy：以下，cART）に用いられる核酸系逆転年 6 月まで投与した。抑うつに対し Milnacipran（75 mg）を写酵素阻害薬（Nucleoside reverse transcriptase inhibitor：以2007 年 3 月から開始し，2012 年 12 月から 25 mg に漸減し下，NRTI）であり，高い抗ウイルス効果のほか，B 型肝炎た。夜間高血圧症に対し Telmisartan（40 mg）を 2011 年 3ウイルスに対する活性を有することから，国内外の主要な月から開始し，Amlodipine（5 mg）を 2012 年 8 月から追加

初回治療ガイドラインにおける推奨薬とされている1～3）。

投与した。2010 年 8 月に左特発性大腿骨骨頭壊死により一方で，TDF の長期投与による有害事象として腎機能障害

人工股関節置換術，2013 年 1 月に左橈骨遠位端骨折によが広く報告されている4）。TDF による腎機能低下は，一般り観血的骨接合術を施行した。腎機能障害の危険因子とさ的に TDF の中止により回復することが知られているが，れる喫煙，糖尿病，脂質異常症，肥満はみられなかった。

今回，TDF の長期投与中に血清クレアチニン（以下，CRE）

現病歴：2007 年 2 月に Atazanavir（以下，ATV：300 mg）

5, 6）の上昇を認めた患者において，TDF の中止後も CRE の上＋Ritonavir（以下，RTV：100 mg）＋TDF（300 mg）/Emtricitabine

昇が遷延した事例について報告する。

（以下，FTC：200 mg）で cART を開始した。2009 年 6 月症例に CRE が施設基準値（1.10 mg/dL）を超え，2010 年 10 月に 1.24 mg/dL, eGFR が 54 mL/min/1.73 m2 と な っ た。 同 時

症例：42 歳，男性，日本人。に実施した HLA-B*5701 検査で陰性を確認したため，TDF/既往歴：2006 年 8 月にニューモシスチス肺炎とサイトFTC の Abacavir（以下，ABC：600 mg）/Lamivudine（以下，メガロウイルス感染症発症で紹介入院し，同時に HIV 陽

3TC：300 mg）への変更も検討したが，患者本人の強い希性が判明（血中 HIV-RNA 量 1.2×105 copies/mL, CD4+T リ

望により，同じレジメンを継続した。2011 年 10 月に CRE

著者連絡先：森 尚義（〒510-8561 四日市市大字日永 5450-132三重県立総合医療センター薬剤部）
2014 年 3 月 30 日受付；2014 年 9 月 30 日受理

が 1.43 mg/dL, eGFR が 46 mL/min/1.73 m2 となったため，同月から TDF/FTC を ABC/3TC に変更したが，CRE の上昇は止まらなかったため，腎臓内科のある拠点病院に精査目

25 （ 25 ）N Mori and H Taniguchi : A Case of Prolonged Increase in the Serum Creatinine Level Suspected to Be Caused by Ritonavir-Boosted Atazanavir

的で入院となった。尿糖は（－），尿潜血は（＋/－），尿れなかった。2012 年 12 月に CRE が 2.21 mg/dL, eGFR が蛋白は（＋/－），尿沈渣は基準値の範囲内であり，腎生検

28 mL/min/1.73 m2，UN が 25.1 mg/dL となり，2013 年 1 月の結果，尿細管間質に中等度から高度の炎症細胞の浸潤がから ATV＋RTV を Raltegravir（RAL：800 mg）に変更した。

認められ，尿細管炎も散見された。蛍光抗体染色で IgA同時に，腎機能保護を目的として，併用薬である Amlodipineの沈着が認められたため，IgA 腎症の可能性も示唆されたを Azelnidipine（16 mg）に変更し，Milnacipran を中止した。

が， 尿 中 β 2-microglobulin が 6,860 μg/L, 尿 N-acetyl-β-D-変更 1 カ月後には CRE が 1.76 mg/dL, eGFR が 36 mL/min/glucosaminidase が 8.4 U/L あり，薬剤性の尿細管間質障害1.73 m2 と改善傾向を示した。2013 年 6 月には CRE が 1.53による尿細管間質性腎炎と診断された。電子顕微鏡によるmg/dL, eGFR が 42 mL/min/1.73 m2 まで回復し，最新の 2014

評価では ATV の結石およびミトコンドリア障害は確認さ

年 3 月 時 点 で CRE が 1.64 mg/dL, eGFR が 38 mL/min/1.73

26 （ 26 ）図 1

腎関連マーカーの推移

図 2

HIV 関連マーカーの推移

The Journal of AIDS ResearchVol. 17No. 1

2015m2，UN は 26.1 mg/dL となっている（図 1）。血中 HIV-RNAdrug の変更によって改善傾向を示した症例を経験した。

量は検出感度未満を，CD4+T リンパ球数は 200/μL 以上を

本 症 例 を 通 じ て， 腎 機 能 関 連 の 有 害 事 象 の 回 避 に は，維持しており（図 2），これまで薬剤変更に伴う新たな有NRTI 以外に，Key drug の選択が重要であると考えられた。

害事象は生じていない。

考

本論文の要旨は第 27 回日本エイズ学会学術集会・総会

察にて発表した（2013 年 11 月）。

HIV 感 染 症 患 者 に 特 有 の 慢 性 腎 臓 病（Chronic kidneydisease：以下，CKD）の危険因子として，高血中 HIV-RNA

謝辞7）

量，低 CD4 T リンパ球数，cART などがあげられている 。

本症例の臨床経過において貴重なご助言を賜った，三重

本症例では，一般的に被疑薬として指摘されている TDF の大学医学部附属病院腎臓内科 村田智博先生，同輸血部 大中止後も，CRE の上昇が遷延した。機序は不明であるが，

石晃嗣先生，同輸血部 松本剛史先生，国立病院機構大阪

ATV には腎機能障害および肝胆道系障害の報告が散見さ

医療センター薬剤科 吉野宗宏先生に深く感謝を申し上げれており，複数の疫学研究で ATV の投与と腎機能障害とる。

+の関連が報告されている。また，RTV が，CRE の尿8～10）中への排泄に関与する尿細管トランスポーターの MATE1

文献を阻害することが報告されており11），RTV の併用が血中の1 ）Department of Health and Human Services (DHHS) :CRE を上昇させたことも考えられる。本症例においては，

Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-

ATV＋RTV の投与中止が，CRE を改善傾向に導いた最大

infected adults and adolescents. 2013.
2 ）平成 24 年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研の要因であったと示唆される。
腎 機 能 低 下 時 の cART 変 更 の 選 択 肢 と し て，NRTI-究事業「HIV 感染症及びその合併症の課題を克服す

sparing を考えることができる。インテグラーゼ阻害薬る研究」班（研究代表者：白阪琢磨，研究分担者：鯉（Integrase inhibitor：以下，INSTI）＋非核酸系逆転写酵素阻害薬（Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitor : NNRTI）を用いた NRTI-sparing レジメンの有効性を示す報告があり12），プロテアーゼ阻害薬（Protease inhibitor : PI）＋INSTIを用いた NRTI-sparing レジメンの長期間の安全性と有効渕智彦編）抗 HIV 治療ガイドライン．2013.
3 ）HIV 感染症治療研究会編：HIV 感染症「治療の手引き」第 17 版，2013.
4 ）西島健，潟永博之：HIV 感染者におけるテノホビルの腎障害．日本エイズ学会誌 15：1⊖6，2013.

性 を 示 す 報 告 も あ る こ と か ら13）， 本 症 例 に お い て も，

5 ）Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, Cooper DA, Gazzard

NRTI-sparing が治療の選択肢になり得たものと推測され

B, Clotet B, Lazzarin A, Schewe K, Lange J, Wyatt C,る。

Curtis S, Chen SS, Smith S, Bischofberger N, Rooney JF

CRE の上昇が遷延した一因として，cART 変更の遅延がfor the Tenofovir DF Expanded Access Team : The safety

あげられる。本症例においては，CRE の異常変動を確認

of tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HIV

し，HLA-B*5701 検査を実施してからもなお，患者の強いinfection in adults : the ﬁrst 4 years. AIDS 21 : 1273⊖1281,

希望により 1 年間 cART の変更ができなかった。すでに尿2007.

細管障害を発症している症例では，TDF の排泄が遅延す6 ）Yoshino M, Yagura H, Kushida H, Yonemoto H, Bando H,

ることが示唆されており14, 15），TDF の長期投与による不可Ogawa Y, Yajima K, Kasai D, Taniguchi T, Watanabe D,

逆的な腎機能障害も報告されていることから16），腎関連

Nishida Y, Kuwahara T, Uehira T, Shirasaka T : Assessing

マーカーの軽度の異常変動の時点で早期に cART の変更をrecovery of renal function after tenofovir disoproxil

検討し，変更の意義を十分に患者に説明することが重要で

fumarate discontinuation. J Infect Chemother : Epub DOI :あると考える。

10.1007/s10156_011_0310_6, 2011.

治療奏効の一因として，併用薬の変更・中止があげられ

7 ）Rodriguez-Nóvoa S, Alvarez E, Labarga P, Soriano V :る。Milnacipran は腎機能障害の危険因子であると考えら

Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin

れており，Azelnidipine は CKD の高血圧症に対する優れDrug Saf 9 : 545⊖559, 2010.

。本症例の尿蛋白8 ）Mocroft A, Kirk O, Reiss P, De Wit S, Sedlacek D,

は（＋/－）であったが，Amlodipine と比較して，より有効

Beniowski M, Gatell J, Phillips AN, Ledergerber B,に腎保護に作用したものと考えられる。

Lundgren JD ; EuroSIDA Study Group : Estimated

た尿蛋白減少効果が報告されている17, 18）

今回，TDF 中止後の遷延性の CRE 上昇に対して，Key

glomerular filtration rate, chronic kidney disease and27 （ 27 ）

N Mori and H Taniguchi : A Case of Prolonged Increase in the Serum Creatinine Level Suspected to Be Caused by Ritonavir-Boosted Atazanavir

antiretroviral drug use in HIV-positive patients. AIDS 24 :Dual raltegravir/etravirine combination in virologically1667⊖1678, 2010.

suppressed HIV-1-infected patients on antiretroviral

9 ）Albini L, Cesana BM, Motta D, Focà E, Gotti D, Calabresi

therapy. Antivir Ther 17 : 1601⊖1604, 2012.

A, Izzo I, Bellagamba R, Fezza R, Narciso P, Sighinolﬁ L,13）Reynes J, Trinh R, Pulido F, Soto-Malave R, Gathe J,Maggi P, Quiros-Roldan E, Manili L, Guaraldi G, Lapadula

Qaqish R, Tian M, Fredrick L, Podsadecki T, Norton M,G, Torti C : A randomized, pilot trial to evaluate glomerular

Nilius A : Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir orfiltration rate by creatinine or cystatin C in naive HIV-tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive subjects : 96-

infected patients after tenofovir/emtricitabine in combi-week results of the PROGRESS study. AIDS Res Humnation with atazanavir/ritonavir or efavirenz. J Acquir
Immune Deﬁc Syndr 59 : 18⊖30, 2012.
10）Ryom L, Mocroft A, Kirk O, Worm SW, Kamara DA, Reiss
P, Ross M, Fux CA, Morlat P, Moranne O, Smith C,

Retro 29 : 256⊖265, 2013.
14）Perazella MA : Tenofovir-induced kidney disease : anacquired renal tubular mitochondriopathy. Kidney Int 78 :1060⊖1063, 2010.

Lundgren JD ; D : A : D Study Group : Association between15）Fernandez-Fernandez B, Montoya-Ferrer A, Sanz AB,

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12）Calin R, Paris L, Simon A, Peytavin G, Wirden M,Schneider L, Valantin MA, Tubiana R, Aqher R, Katlama C :28 （ 28 ）Infections, 2012.
17）日本高血圧学会編：高血圧治療ガイドライン 2009．
2009.
18）日本腎臓学会編：CKD 治療ガイド 2012．2012.

The Journal of AIDS ResearchVol. 17

No. 1

2015

A Case of Prolonged Increase in the Serum Creatinine Level
Suspected to Be Caused by Ritonavir-Boosted Atazanavir
Naoyoshi Mori1）and Haruki Taniguchi2）
1）

Department of Pharmacy, and 2）Department of Obstetrics and Gynecology,
Mie Prefectural General Medical Center

Objective : Tenofovir (TDF), a ﬁrst-line drug recommended in the guidelines for the initial
treatment of patients with human immunodeﬁciency virus (HIV) infection, is widely reported tobe associated with renal impairment on long-term administration in patients with chronic HIV
infection. Herein, we report a case of increased serum creatinine level during TDF administrationthat was sustained even after discontinuation of the drug.
Case : A 42-year-old man started receiving combination anti-retroviral therapy with atazanavir(ATV), ritonavir (RTV), and TDF/emtricitabine (FTC) in February 2007, which led to a gradualincrease in the creatinine level. TDF/FTC was switched to abacavir/lamivudine in October 2011 ;however, the creatinine level continued to increase. Based on the results of a thoroughexamination, he was diagnosed with drug-induced tubulointerstitial damage. In December 2012,
the creatinine level was 2.21 mg/dL. In January 2013, ATV and RTV were switched toraltegravir, and concomitant drugs were discontinued or switched to decrease the risk of renal
impairment. The creatinine level showed an improving tendency at 1.76 mg/dL 1 month after thedrug switch, and then returned to 1.64 mg/dL in March 2014.
Consideration : The increase in the creatinine level was sustained even after discontinuation ofTDF, which has been indicated as a risk factor for chronic kidney disease particularly in patientswith HIV infection. Its mechanism is unknown ; however, there have been some reports of renal
impairment due to ATV treatment, and the concomitantly administered RTV, a protease inhibitor,
is also considered a risk factor. The results of the present case indicate that selection of the key
drugs as well as the nucleoside reverse transcriptase inhibitors is important for preserving renal
function for patients with HIV infection.
Key words : Ritonavir-boosted Atazanavir, Tenofovir, chronic kidney disease

29 （ 29 ）