胸部外科の指針

討論 1．浅 井徹

2．助 弘 雄 太

Aspirin 継続の off-pump CABG におけるtranexamic acid 局所療法の止血効果＊
青木雅一

後藤芳宏
馬場寛

小川真司
大 川 育 秀＊＊はじめに冠状動脈バイパス術（CABG）における抗血小板薬の術前投与は，周術期の冠状動脈合併症や死亡率を低下させるといわれているが 1），その反面，術後の出血量や再開胸を増加させるという報告もある2）．一方，tranexamic acid の局所投与は，術後の出血量を減少させる方法として有用とされている3）．今回われわれは，aspirin を術前投与されている CABG 例に対して，tranexamicacid の局所投与を行い，術後の出血量を減少できるか否かを検証した．

図 1．Tranexamic acid と aspirin の投与の有無による群分け

Ⅰ．対象および方法
2009 年 7 月～2011 年 1 月 の 心 拍 動 下 CABG
（off-pump CABG：OPCAB） 連 続 100 例 の う

局所投与の有無，術前 aspirin の有無で，術後のち，aspirin 以外の抗血小板薬，もしくは warfa-出血量，輸血量，合併症について 4 群間で比較

rin などの抗凝固薬投与例を除いた 88 例を対象した．とした．Tranexamic acid の局所投与を行わな

手術は全例胸骨正中切開で，内胸動脈はハーモかった前期 42 例中，術前 aspirin 非投与の 19 例

ニックスカルペルによるフルスケルトナイズで採を C 群，術前まで aspirin を投与していた 23 例取した．活性凝固時間（ACT）が 300 秒以上にを A 群とした．また tranexamic acid 局所投与なるように heparin を投与して，心拍動下に冠状を行った後期 46 例中，術前 aspirin 非投与の 19動脈を吻合した．吻合終了後，protamine で hep-例を T 群，術前まで aspirin を投与していた 27arin を中和して，心膜は疎に閉鎖した．ドレー例を AT 群とした（図 1）．Tranexamic acid のンは心囊と縦隔にそれぞれ 28 Fr のシリコンド

キーワード：心拍動下冠状動脈バイパス術，aspirin，tranexamic acid，局所療法＊

 旨は第 16 回日本冠動脈外科学会において発表した．
要
M. Aoki［現松本協立病院心臓血管外科］，Y. Goto，S. Ogawa，H. Baba（部長），Y. Okawa（副院長）：豊橋ハートセンター心臓血管外科（〠 441-8530 豊橋市大山町字五分取 21-1）．

＊＊

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表 1．術前因子
tranexamic acid（－）

tranexamic acid（＋）

aspirin（－） aspirin（＋） aspirin（－） aspirin（＋）

年 齢（歳）男（％）
ヘマトクリット（％）
左室駆出率（％）
緊急手術（％）
慢性腎不全（血液透析）［％］
末梢血管障害（％）
脳血管障害（％）
経皮的冠状動脈形成術既往（％）
＊

C群
19 例

A群
23 例

T群
19 例

AT 群
27 例

67±97938±444±16＊1137（21）11026

68±108737±558±91313（9）
4＊＊
4
39

68±1084
37±660±111626（16）
5＊＊
1116

66±128138±555±121930（12）
1526
44

計
88 例
67±1083
37±555±131530（13）91133

p＜0.05（対 その他の群），＊＊p＜0.05（対 AT 群）

表 2．術中因子
tranexamic acid（－）

tranexamic acid（＋）

aspirin（－） aspirin（＋） aspirin（－） aspirin（＋）

手術時間（分）冠状動脈吻合数内胸動脈使用本数

C群
19 例

A群
23 例

T群
19 例

AT 群
27 例

276±343.4±1.0
1.8±0.4

283±543.4±1.0
1.9±0.3289±743.6±1.0
1.9±0.2

280±433.6±0.8
1.8±0.4

術前から抗血小板薬 2 剤以上投与されている症例は，術前 1 週間前から aspirin 1 剤に減量して手術を行った．緊急手術などで直前まで 2 剤を投与されていた場合は，術中に血小板輸血を行う方針のため，今回の検討からは除外した．
術後の輸血に関しては，ヘマトクリット値が25％以下で濃厚赤血球を使用した．新鮮凍結血
漿と濃厚血小板については，主治医の判断で使用した．統計学的処理には StatView 4.0（AbacusConcepts 社，Berkeley）を使用した．パラメト
リックデータについては one-way ANOVA 検定で行い，有意な場合は Fisher’s PLSD 検定を用いた．ノンパラメトリックデータについては Kruskal-Wallis 検定で行い，有意な場合はボンフェ図 2．術後 24 時間出血量ローニ補正したMann-Whitney U 検定を用いた．
Ⅱ．結果レーンを留置した．胸骨にワイヤーをかけて閉鎖術前因子（表 1）では左室駆出率と末梢血管障する直前に tranexamic acid 1 g/10 ml を縦隔か害において有意差を認めたが，その他の因子ではら心囊内にかけて直接散布した．

有意差を認めなかった．術中因子（表 2）では手1120
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表 3．術後因子
tranexamic acid（－）

tranexamic acid（＋）

aspirin（－） aspirin（＋） aspirin（－） aspirin
（＋）
C群
19 例
術後 24 時間出血量（ml） 433±136＊
術後輸血（％）
濃厚赤血球
21
新鮮凍結血漿
5
濃厚血小板
0
出血による再開胸（％）
0縦隔洞炎（％）
16
脳梗塞（％）
0
周術期心筋梗塞（％）
0
グラフト開存率（％）
100
入院死亡（％）
0

A群
23 例

T群
19 例

AT 群
27 例

552±194

301±96295±11817
1300
40099016000011092
04000004950＊

p＜0.05（対 その他の群）

術時間，冠状動脈吻合数，内胸動脈使用本数のいれわれの施設では，術前に aspirin が投与されてずれも 4 群間で差を認めなかった．

いる症例では，周術期の塞栓合併症の予防とし術後 24 時間の出血量（図 2）については，て，aspirin は中止せずに手術を行っている．

aspirin も tranexamic acid も投与していない C

抗血小板薬の術前投与は周術期の冠状動脈合併

群が 433±136 ml に対して，術前に aspirin が投症を減少させ，手術死亡を減少させるが，術後出与されていた A 群は 552±194 ml（p＝0.0085）

血量や再開胸を増加させると報告されていと 27％の増加を認め，術中に tranexamic acidる1，2）．自験例では C 群と A 群の比較において周を投与された T 群は 301±96 ml（p＝0.0054）と術期の冠状動脈合併症に差はなかったが，術後の30％の減少，aspirin と tranexamic acid の両方出血においては C 群と比べ，A 群で 27％の増加が投与された AT 群は 295±118 ml（p＝0.0017）を認める結果となった．

で 30％の減少を認めた．ともに aspirin が投与さTranexamic acid は歯茎の止血・抗炎症作用

れ て い た A 群 と AT 群 の 比 較 で は， 術 中 にの目的でわれわれが日常使用している歯磨き粉にtranexamic acid を投与した AT 群で 47％の出も含まれているなじみ深い薬剤であり4），さまざ

血 の 減 少 を 認 め た が（p＜0.0001），ともにまな領域で tranexamic acid の局所投与が行われtranexamic acid を投与した T 群と AT 群の比ている5，6）．心臓外科領域では 2000 年に De Bonis

較では出血量に有意差は認めなかった．

ら7）によって，その有効性が報告されたのが最初

術後の輸血使用量に有意差は認めず，入院死亡である．米国で広く使用されているテキストにもや術後出血による再開胸はともに認めなかった

その使用方法が記載されている8）．われわれは以（表 3）．

前に OPCAB に対する tranexamic acid 局所投Ⅲ．考与が，術後の出血を約 40％減少させることを報察

告した9）．今回われわれは，術前 aspirin 内服の術前から抗血小板薬の内服が必要な症例では，通常 heparin に置換して手術を行うなどの方法が有無が OPCAB の tranexamic acid 局所投与に与える影響について検討した．

とられているが，術前の入院期間が通常より長く術前に aspirin を内服していない C 群と T 群なることや，heparin 起因性血小板減少症（HIT）の比較では，tranexamic acid を局所投与した Tなどの合併症の可能性もある．抗血小板薬を必要群で術後の出血が 30％減少した．また術前にとする合併症をもつ患者が増加している現在，わaspirin を内服していた A 群と AT 群の比較で胸部外科 Vol.66 No.13（2013-12）
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は，tranexamic acid を局所投与した AT 群で術後の出血が 47％減少した．ともに tranexamicacid の局所投与を行った T 群と AT 群の比較においては，術後の出血量で有意差がなかった．
これらの結果から，術前に aspirin を内服している症例でも tranexamic acid を局所投与することで，aspirin による術後の出血増加を抑え，かつ 術 前 に aspirin を 内 服 し て い な い 症 例 にtranexamic acid を局所投与した症例と同等まで術後の出血を抑える可能性が示唆された．
OPCAB により術後の出血量は減少し，輸血や再開胸，死亡率も減少した10）．しかしながらそれと同時に脳血管障害，末梢血管病変などの合併
例，また薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠状動脈形成術既往例，びまん性病変で長い吻合口や血管内膜摘除術が必要な症例が増加し，術前に抗血小板薬を投与されていて中止できない，もしくは中止しにくい症例が増加している．自験例でも，6 割弱がなんらかの理由で術前に aspirin が投与されていた．術前からの aspirin 内服は，周術期の塞栓合併症を予防して死亡率を低下させるが，逆に出血関連の合併症が増加するといったジレンマが存在する．Tranexamic acid の局所投与を行い，血管外からの止血を行うことで，抗血小板作用という aspirin のメリットを残したま
ま，デメリットである術後出血を予防することが可能であると考えられた．
今回の検証は後ろ向き観察研究で，閉胸者によるバイアスが生じる可能性があること，症例数が少ないこと，また遠隔期に及ぼす影響が不明なことなどの問題があり，今後これらに関する研究が望まれる．
おわりに
1）OPCAB 例において，aspirin の術前投与により術後出血量の増加を認めたが，tranexamicacid の局所投与を行うことで，aspirin 非投与例と同等まで出血量が減少した．
2）術前に aspirin を内服している OPCAB 例においても，tranexamic acid の局所投与は術後文

献１） Mangano DT, Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group：Aspirin andmortality from coronary bypass surgery. NEngl J Med 347：1309-1317, 2002
２） Sethi GK, Copeland JG, Goldman S et al：
Implications of preoperative administration of
aspirin in patients undergoing coronary artery
bypass grafting；Department of Veterans
Affairs Cooperative Study on Antiplatelet
Therapy. J Am Coll Cardiol 15：15-20, 1990
３） Fawzy H, Elmistekawy E, Bonneau D et al：
Can local application of tranexamic acid
reduce post-coronary bypass surgery blood
loss?；a randomized controlled trial. J Cardiothorac Surg 4：25, 2009４）池田克巳，引間 徹，楠 公仁ほか：トラネキ
サム酸添加歯磨剤の臨床効果に関する研究．日
歯周病会誌 23：437-450, 1981
５） Sindet-Pedersen S, Ramström G, Bernvil S et
al：Hemostatic effect of tranexamic acidmouthwash in anticoagulant-treated patients
undergoing oral surgery. N Engl J Med 320：
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６） Wong J, Abrishami A, El Beheiry H et al：
Topical application of tranexamic acid reduces
postoperative blood loss in total knee arthroplasty；a randomized, controlled trial. J Bone
Joint Surg 92-A：2503-2513, 2010
７） De Bonis M, Cavaliere F, Alessandrini F etal：Topical use of tranexamic acid in coronary
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８） Bojar RM：Manual of Perioperative Care in
Adult Cardiac Surgery, Medical SciencesInternational, 東京, p141, 2008９）青 木 雅 一， 神 谷 賢 一， 大 川 育 秀：Off-pump
CABG に対するトラネキサム酸の局所投与．日
冠疾会誌 17：204-207, 201110）Puskas JD, Kilgo PD, Lattouf OM et al：Offpump coronary bypass provides reduced mortality and morbidity and equivalent 10-year
survival. Ann Thorac Surg 86：1139-1146,
2008

出血を予防する方法として有効であると考えられた．

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SUMMARYCan Local Administration of Tranexamic Acid Reduce Aspirin-induced Bleeding in Off-pumpCoronary Artery Bypass Grafting（CABG）?
Masakazu Aoki, Department of Cardiovascular Surgery, Toyohashi Heart Center, Toyohashi, JapanYoshihiro Goto, Shinji Ogawa, Hiroshi Baba, Yasuhide Okawa
Objectives：We examined the effect of local administration of tranexamic acid（TA）on reducing aspirin-induced bleeding in off-pump coronary artery bypass grafting（CABG）.
Methods：From July 2009 to January 2011, 88 cases with off-pump CABG were divided into 4groups：group C including 19 cases without preoperative aspirin or local administration of TA, group Aincluding 23 cases with preoperative aspirin alone, group T including 19 cases with local administrationof TA alone, and group AT including 27 cases with both preoperative aspirin and local administration ofTA.
Results：The bleeding volume after 24 hours in group A was significantly larger than that in group C（p＝0.0085）. The bleeding volume in group AT was significantly smaller than that in group A（p＜0.0001）, and the bleeding volume in group T was also significantly smaller than that in group C（p＝0.0054）. There was no significant difference between group T and AT.
Conclusions：The use of local administration of tranexamic acid indicated the reduction of postoperative bleeding even in patients with preoperative aspirin use.

KEY WORDS

off-pump coronary artery bypass grafting/aspirin/tranexamic acid/local administration

討論 1.

浅井徹＊

日本胸部外科学会の集計1）によると，2011 年の時 間 の 出 血 量 は aspirin の 術 前 投 与 の 有 無，本邦における単独 CABG は 14,256 例行われ，そtranexamic acid の局所投与の有無で，きれいなのうち 8,807 例（61.8％）が人工心肺を使用しな効果の表れがみてとれる．しかしながら青木氏ら

い OPCAB で行われている．その割合は 2005 年のグループの OPCAB は熟練度が高いためか，以降，ほぼかわっていない．OPCAB の重要な特手術時間が短く，出血による再開胸はいずれのグ徴は，特にハイリスクの患者に対して手術死亡率

ループにもなく，手術死亡はなく，両側内胸動脈を下げるということ2）のほかに，人工心肺使用のを高い割合で使用し，グラフト開存率は高く，良on-pump CABG より明らかに出血が少なく，輸好な成績である．したがって，tranexamic acid

血必要量が少ないこと3）が知られている．一方，を閉胸前に直接散布することが出血を減少させる

近年 aspirin を術前に継続投与されることは少なであろうことはうかがえるが，実際この方法を積くなく，on-pump と off-pump とさらに再手術に極的に日々の OPCAB の臨床に必要と考える根おいてさえも，投与を継続することで出血，輸血拠は乏しい．現在，aspirin 投与を継続させてを含めた結果にかわりがないとの報告 がある．

OPCAB を行うことはほぼ臨床的には認められて青木氏らの報告は，aspirin 使用下に行われたおり，青木氏らのデータもそのことを追認してい4）

OPCAB で tranexamic acid の局所療法が術後出るといえる．

血を aspirin 非使用例と同等まで減少させるといしたがって本報告を読んで筆者を含めた読者がうものであり，後ろ向きの単独施設におけるデー大いに興味をもつのは，近年薬剤溶出性ステントタではあるが，対照群のグループ分けはしっかりの使用により使用頻度が増した clopidogrel の術しており注目される報告と考える．特に術後 24前投与であり，aspirin との 2 剤併用例が，出血＊T. Asai（教授）：滋賀医科大学心臓血管・呼吸器外科．

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を減少させる特徴をもつ OPCAB と tranexamic

る論文として，青木氏らの本報告に敬意を表した

acid の局所投与のコンビネーションでどのようい．に副作用なく対処できるかという点であろう．あ文

るいは近年の高齢者の増加により，心房細動の合併，warfarin 術前投与の症例における緊急手術１） Kuwano H, Amano J, Yokomise H：Thoracic
and cardiovascular surgery in Japan during2010；annual report by The Japanese Association for Thoracic Surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg 60：680-708, 2012２） Puskas JD, Thourani VH, Kilgo P et al：Offpump coronary artery bypass disproportionately benefits high-risk patients. Ann Thorac
Surg 88：1142-1147, 2009３） Puskas JD, Williams WH, Duke PG et al：Offpump coronary artery bypass grafting provides complete revascularization with reduced
myocardial injury, transfusion requirements,and length of stay；a prospective randomized
comparison of two hundred unselectedpatients undergoing off-pump versus conventional coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 125：797-808, 2003４） Gulbins H, Malkoc A, Ennker IC et al：Preoperative platelet inhibition with ASA does not
influence postoperative blood loss following
coronary artery bypass grafting. Thorac Cardiovasc Surg 57：18-21, 2009

での出血減少効果であろう．青木氏らのグループ
は積極的な経皮的冠状動脈形成術（PCI）治療をリードする施設でもあり，今後他施設にもまして2 剤併用例に遭遇する頻度が高いと思われるが，本研究の継続として今後の報告に期待したいと思う．副作用では，やはり早期のグラフト開存に及ぼす影響がある．近年の進行したびまん性狭窄の多い標的冠状動脈や，PCI が複数回行われた梗塞後の run-off の乏しい血管で，外的散布とはいえ本当にグラフト開存に影響を与えないのかは検証されるべきであろう．
さらに読者の興味は，出血が起こりにくい
OPCAB 以外の心臓大血管手術においての成績，特に出血がもっとも問題となりうる緊急の大動脈解離に対する手術や，複雑な連合弁膜症手術に対する出血減少効果がより現実的な関心であると思われる．出血をコントロールしながら抗血小板療法や抗凝固療法を駆使する，いわば心臓血管外科の根本課題に筆者を含めた読者の関心をひきつけ

討論 2.

助弘雄太

献忠＊

田代

近年の急速な高齢者人口の増加とともに，われ前に aspirin を中止せずに OPCAB を行った症例

われ心臓血管外科医が日々診療にあたる動脈硬化において，tranexamic acid の局所投与が出血量性疾患も，より複雑で他領域にわたる合併例が増を軽減するかを検討したものである．

加している．OPCAB は元来，人工心肺使用を避Aspirin はアラキドン酸カスケードの最初の律けることにより CABG の低侵襲化を図り，手術速酵素であるシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）

死亡率と合併症発生率を下げることを主たる目的の活性を不可逆的に阻害し，血小板における内因性 凝 集 促 進 物 質 で あ る ト ロ ン ボ キ サ ン A2として普及してきた．
2010 年の日本胸部外科学会の統計によれば，（TXA2）の生成を抑制することにより，血小板日本の待機的初回 CABG の死亡率は 0.8％であの二次凝集を抑制する．最高血中濃度到達時間はり，その安全性は確立されてきたといっても過言

15～20 分，半減期も 15～20 分である．抗血小板ではない．そのような中，さらにわれわれが努め作用は内服後 60 分以内に発現し，血小板寿命にるべきは合併症発生率の低下であると考える．

依存して約 7 日間持続する．したがって通常外

本論文は，周術期の塞栓合併症の予防として術＊科手術においては，出血のリスクを回避するためY. Sukehiro，T. Tashiro（教授）：福岡大学心臓血管外科．

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に手術の約 1 週間前に中止するのが一般的であはり少なからず潜在的なリスクを懸念せずにはいる．

られないのが外科医としての心情ではなかろう

しかし，われわれ心臓血管外科医が日常診療にか．その点，局所投与では血管外からの止血を目あたる疾患の多くが動脈硬化を背景としており，的としており，そのような杞憂をせずにすむ．

抗血小板薬を中止することで塞栓症を引き起こす

またtranexamic acid 1 g の薬価は1,000～3,000リスクを抱えている．実際に，術前に aspirin を円ほどであり，同じ抗線溶薬の thrombin と比較投与することによって CABG における死亡率，しても 1/3 程度で，われわれにとって非常に使合併症発生率を低下させるという報告が多く散見用しやすい．臨床医であってもコストや利益の追1）される ．一方で，出血量を増加させるとする報求に迫られる現代医療において，時代に則した方告があるのも事実である．持続する出血や輸血は法であるといえるであろう．

時として重大な合併症を招くことがあり，出血を最後に子細なことではあるが，散布の具体的なコントロールすることはわれわれにとって必須事

方法が示されていないのは残念である．以前，当項である．

施設においては，フィブリン糊を使用後にその散当科においても青木氏らと同様，1995 年の布キットを流用した経験があるが，青木氏らがどOPCAB 開始当初より塞栓合併症回避目的に術前のような工夫をされているのかお聞きしたい．に aspirin 投与を継続したまま手術を行ってい青木氏らにおかれては，さらに多数例の臨床研る．自験例においては，OPCAB における出血再究により遠隔期に及ぼす影響のみならず，グラフ開胸率は 0.6％であり，それに起因する深刻な合ト開存への影響や，静脈注射法との比較なども合併症は認めていないものの，満足できる数字とはわせて再度検討，ご報告されることを願いたい．

考えていない．さらに出血をコントロールするための工夫として，青木氏らの提唱する traneximaic acid の局所投与は興味深いところである．
この方法の特筆すべきは，なんといっても簡便で，安価な点である．Tranexamic acid はプラスミノゲンがフィブリンへ結合することを妨げることで，抗線溶系に働く薬剤である．その効果に関して，tranexamic acid の術中投与が CABGにおける術後の出血量や輸血量を減少させるとの報告は比較的多くみられるが，ほとんどが静脈注射によるものであり，局所投与に関して示したものは少ない2，3）．青木氏らによれば，aspirin を内服していた群において，tranexamic acid の局所投与を行った群では 47％も出血量を減少させることができたとしている．これは，Venek らの報告した出血量を 33％減少することができたとする静脈注射法と比しても遜色ないばかりか，優れた結果である4）．
安全性の面でも，局所投与は優れた方法である
ように思う．静脈注射による全身投与の場合，塞栓合併症を引き起こす可能性が危惧されるからである．これに関しては，抗線溶薬投与時でも塞栓合併症は増加することなく，またグラフト閉塞にも関与しないとの報告がある3，5）．とはいえ，や文

献１） Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER et al：Effectof preoperative aspirin use on mortality incoronary artery bypass grafting patients.
Ann Thorac Surg 70：1986-1990, 2000
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R et al：Evaluation and comparison of using
low-dose aprotinin and tranexamic acid in
CABG；a double blind randomized clinical
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３） Fawzy H, Elmistekawy E, Bonneau D et al：
Can local application of tranexamic acid
reduce post-coronary bypass surgery bloodloss?；a randomized controlled trial. J Car­
diothorac Surg 4：25, 2009４） Venek T, Jares M, Fajt R et al：Fibrinolytic
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５） Alderman EL, Levy JH, Rich JB et al：Analyses of coronary graft patency after aprotininuse；results from the international Multicenter Aprotinin Graft Patency Experience（IMAGE）trial. J Thorac Cardiovasc Surg
116：716-730, 1998

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