日本生物学的精神医学会誌

特集 1

31 巻 3 号

127

精神科における脳回路研究の最前線

4 ．統合失調症におけるミスマッチ陰性電位（MMN）発生異常
矢部 博興 ，刑部 有佑 ，落合 晴香 ，和田 知紘 ，森 湧平 ，佐藤
1）
1）
1）
1）
1）
高橋 雄一 ，菅野 和子 ，星野 大 ，日野 瑞城 ，戸田 亘 ，堀越
1）

1）

1）

1）

1）

彩 ，錫谷 研 ，羽金 裕也 ，平山 緑香 ，
1）
1）
1，2）
1）
翔 ，志賀 哲也 ，國井 泰人 ，三浦 至
1）

1）

1）

1）

抄録：ヒト脳は自動的な音声変化検出の神経機構を発達させてきた。この機構はミスマッチ陰性電位（MMN）に反映される。欠落音 MMN のような多くの研究によって，MMN の記憶痕跡説の証拠が集積された。実際，欠落音 MMN は 160ms 以上の SOA（刺激間隔）では誘発されないが，この所見は時間統合窓機能（TWI）の存在を示している。つまり，感覚記憶にコード化された神経痕跡の長さは160 〜 170ms の TWI の長さに相当するのである。最近 MMN は，統合失調症における有望な神経生理的バイオマーカーの一つとして期待されているが，興味深いことに早期の統合失調症患者の MMN減衰は，周波数変化 MMN 等と比較して持続長変化 MMN（dMMN）で顕著である。この理由として，
dMMN の異常は，TWI の機能不全によって引き起こされている可能性も考えられる。さらに重要なのは，精神病発症危険状態（ARMS）で記録された dMMN の障害が，統合失調症発症を高率に予測するバイオマーカーとして期待されることである。MMN の主な発生源は，一次聴覚野近傍の上側頭回（STG）と同定されている。多くの神経画像研究が統合失調症における STG の構造異常を明らかにしてきた。また，MMN は NMDA 受容体拮抗薬によって著しく減衰，消失することも知られている。
さらに，死後脳研究において，DARPP‑32 とカルシニューリン（CaN）は，統合失調症においてドパミン−グルタミン酸神経系の異常を密接に反映するが，DARPP‑32 と CaN の異常が以前に前頭前野に認められていたよりも STG で強く認められた。また，統合失調症における MMN 異常については，最新のメタアナリシスでも 0.95 という大きな効果量が報告されている。以上の所見をまとめると，
STG における dMMN 異常が，統合失調症における有望なバイオマーカーであることがわかる。
日本生物学的精神医学会誌 31（3）：127‑133, 2020
Key words：MMN，mismatch negativity，temporal window of integration，schizophrenia，biomarker

はじめに2019 年は，Hans Berger（1873‑1941）が 1928 にヒト脳波（electroencephalography）を発表して 90年目の記念すべき年であった。彼は精神科医であり，また脳波発見と同時に精神活動の生理学的研究を始1）めたことで知られている 。しかし，脳波はてんかん研究や睡眠研究に大きな貢献を果たしてきたものの，脳波による精神現象の探求は困難を極め，1939年から 1945 年までの第 2 次世界大戦によっても脳波研究は停滞した。脳波研究が大きな変革を果たすことになったのは，終戦後である。平均加算法の手法（Dawson，1954） を 用 い た 誘 発 電 位（evoked4）
Potential：EP）が登場したのである 。これによって，物理刺激に対して常に一定の時間点で発生する脳内現象を，たとえ小さくても深部からも測定できるよう に な り，視 覚 誘 発 電 位（visual evoked potential：VEP）， 聴 覚 誘 発 電 位（auditory evoked potential：AEP），体性感覚誘発電位（somatosensory evokedpotential：SEP）などが生まれた。これらの誘発電Impaired generation of mismatch negativity（MMN）in schizophrenia1）福島県立医科大学医学部神経精神医学講座（〒 960‑1295 福島市光が丘 1）Hirooki Yabe, Yusuke Osakabe, Haruka Ochiai,Tomohiro Wada, Yuhei Mori, Aya Sato, Ken Suzutani, Yuya Hagane, Norika Hirayama, Yuichi Takahashi, Kazuko Kanno, Hiroshi
Hoshino, Mizuki Hino, Wataru Toda, Sho Horikoshi, Tetsuya Shiga, Yasuto Kunii, Itaru Miura：Department of Neuropsychiatry,
Fukushima Medical University School（FMU）. Hikarigaoka 1, Fukushima, Fukushima 960‑1295, Japan2）東北大学災害科学国際研究所災害精神医学分野（〒 980‑0872 宮城県仙台市青葉区星陵町 4‑1）Yasuto Kunii：Department ofDisaster Psychiatry, International Research Institute of Disaster Science, Tohoku University. Seiryocho 4‑1, Aoba‑ku, Sendai, Miyagi
980‑0872, Japan【矢部 博興 E ─ mail：hyabe@fmu.ac.jp】

128

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.3, 2020位は広義にはいわゆる事象関連電位（event‑relatedpotential：ERP）ともいわれる物理的刺激（外因）に関連する点がある。Näätänen らが MMN 発見時
か ら 提 唱 し て い る 記 憶 痕 跡 説（memory traceに対応する脳反応である。1960 年代に入ると，実験心理学者たちがこぞって脳波研究に参入し，同じく平均加算法を利用して認知心理学における革新をtheory）によれば，標準刺激音は感覚記憶（sensorymemory）に記憶痕跡（memory trace）として保存され，新たにやってくる変化音と比較照合され，そ果たすことになった。Picton と Hillyard（1988）の総説にあるように，認知情報処理過程（内因）を反映する随伴陰性変動（contingent negative variation：
19，24，27），その後に続くミスマッCNV）や有名な P30013）
チ陰性電位（mismatch negativity：MMN） などの ERPs が相次いで発見された。ただし，MMN はの変化量を MMN が反映する，と考えられている 。
Yabe らは，記憶痕跡として保持される音声情報は認知情報処理を反映する内因性の ERP であるにも関わらず，前注意的で自動的な反応である点で他のERPs とは異なる特徴を有している。

1．ミスマッチ陰性電位（mismatch negativity：MMN）の発生
人間は進化の過程で，おそらくは生存競争のために，摂食中でも無意識的に周囲の音の変化を検出する能力を獲得した。変化音に対するこの自動的な検知能力を反映するのが MMN である。MMN は後述する臨床応用にとっていくつかの利点を有する。
例えば，課題が要らず自動的であることは課題理解の困難な認知障害や意識障害の症例でも測定できることを示している。また，MMN の主発生源は脳6）磁 図（magnetoencephalography：MEG） ， 脳 波（electroencephalography：EEG） の 電 流 源 密 度 測
21）3）
定 ，動物の頭蓋内記録 などにより，一次聴覚野の近傍の上側頭回に同定されている。一方，他のERPs 成分の発生源は，いまだに同定されていないのである。さらに重要なことに，統合失調症におけるこの部位の灰白質量の減少が MMN 振幅と明ら10，12，20）。
かに相関することがいくつか報告されている
さ ら に 重 要 な こ と に，Javitt ら は，N‑methyl‑D‑aspartate（NMDA） 受 容 体 拮 抗 薬 で あ る MK‑801
を用いた動物実験で，MMN 発生にグルタミン酸系神経伝達系が強く関与していることを明らかに9）した 。以上のように，前者の発生源と後者の発生に関わる神経伝達系が明らかにされている点で，MMN は他の ERPs とは一線を画するのである。

2．記憶痕跡説（memory trace theory）と時間統合窓（temporal window of integration：TWI）機能
MMN のさらなる重要特性として音声情報の記憶15）

約 150 〜 170ms の 長 さ の 時 間 統 合 窓（temporalwindow of integration：TWI）機能によって，単一音ではなくて，音の空白を含む統合された時間関数
28，29）。この研究で的な事象であることを報告したは， 通 常 は MMN を 誘 発 し な い “ 音 の 欠 落 ” が，SOA が 150ms 以下という特殊な条件の時にだけ，MMN を誘発することが明らかにされた（図 1）。
さらに言えば，音の欠落は求心性ニューロンを賦活しないので，これも記憶痕跡説を強く裏付ける現象
16）である 。

3．言語研究と MMN
また，Näätänen ら は，MMN を利用して，言語研究に有力な方法論を提供した。MMN によって，言語記憶の一つの半恒久的な様態が明らかにされたの で あ る。 こ の 研 究 で は， 脳 磁 図（magnetoencephalography）が用いられ，フィンランド 語 と エ ス ト ニ ア 語 に 対 す る 磁 気 的 MMN（MMNm）が比較された（図 2）。エストニア語にだけ存在する［õ］に対する MMNm はフィンランド人では［ö］に対する MMNm に較べて有意に小17）

さく，半恒久的な言語の鋳型が MMN の神経基盤に形成されることを明らかにした。

4．統合失調症における MMN 異常と上側頭回異常
Näätänen と Escera の総説によれば，MMN は14）発生源と機能的意義が明らかな希少な ERP であり，測定装置は安価で計測が容易であり課題が要らないので，さまざまな臨床応用が可能である。中でも統合失調症のバイオマーカーとしての期待が最も高い。
統合失調症で MMN が減衰することを最初に報
23）
告したのは，Shelley と Michie らである 。その後，
9）
上述したような，Javitt ら による MMN 発生機序9）とグルタミン酸系神経伝達系の関与や ，Salisbury20）と Kasai ら による統合失調症における左半球のHeschl 回の灰白質の体積減少と MMN 減衰との相日本生物学的精神医学会誌31 巻 3 号

129

MMN
125

100
150200350

N1mSOA
100ms

175

125ms
150ms
10 fT/cm

175ms

100 ms

200ms

MMN

350ms

刺激
標準事象

音の欠落 Omission

逸脱事象（時間窓：temporal window）

10 fT/cm
100 ms

ECD strength（nA）

図 1 欠落音と MMN と TWI
右図：刺激系列と TWI のスキーマ。黒塗り小さい四角は刺激，細線の小さい四角は音の欠落，細線の大きな四角は標準事象，太線の大きな四角は逸脱事象として認識される時間窓（temporal window）を象徴している。ここでは逸脱事象が生じる範囲を灰色で表示している。左図：各々の SOA の時の欠落刺激に対する一被験者の反応。SOA が 150ms 以下の時には欠落により逸脱事象が形成され，欠落刺激が明瞭な MMN を誘発している。
（文献 28，29 より引用して一部改変）
。

24
20
16
［e/ö］/ö//õ//o/

Left
MMNm

Right

Finnish subject RHFinns

図 2 磁気的脳反応により示された言語特異的な音素表現
左図：フィンランド人 9 人からなる言語音変化に対する左聴覚皮質における等価電流双極子（equivalent current dipole，以下 ECD）の平均値。右図：典型的所見を示したフィンランド人の聴覚皮質の ECD で，上段は ö に対する反応で，下段は õ に対する反応。左半球の ö に対する ECDだけが有意に大きい。（文献 17 より引用して一部改変）

関が相次いで明らかにされた 。これについては死−グルタミン酸神経伝達系の異常の死後脳における後脳研究でも興味深い知見が得られている。これまでの死後脳研究では，上側頭回は大きな注目を集めることはなかった。しかし，統合失調症のドパミン指標となる DARPP‑32 とカルシニューリン（CaN）を上側頭回でも調査したところ，以前に報告した前頭前野の異常よりも上側頭回で異常が強く認められ20）

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.3, 2020

130

Long Illness

Short lllness

dMMN

fMMN

iMMN

‒4‒4‒3‒3‒2‒2‒1‒10011‒4‒4‒3‒3‒2‒2‒1‒10011‒4‒4‒3‒3‒2‒2‒1‒10011450 ms

Matched Controls
Schizophernia
図3統合失調症の病初期と長期罹病期の双方で明瞭な減衰を示すのは dMMN

罹病期間が短い群（Short Illness）と長い群（Long Illness）で，電極 Fz における，時間長変化 MMN（dMMN，上段），周波数変化 MMN（fMMN，中段），強度変化 MMN（iMMN，下段）。
（文献 25 より引用して一部改変）た。
さて，統合失調症における MMN 異常は，最新のメタアナリシスでも 0.95 という大きな効果量が5）報告されている 。Todd と Michie らは，統合失調症において，持続長変化に対する MMN（duration‑MMN，以下 dMMN）の減衰の異常所見だけが，周波数変化に対する MMN（frequency‑MMN，以11，26）

下 fMMN）や強度変化に対する MMN（intensity‑MMN，以下 iMMN）の減衰に較べて，信頼性が高25）。
いことを報告した （図 3）5．統合失調症の発病危険状態（ARMS）における dMMN 異常
dMMN 異 常 が，fMMN や iMMN よ り も 統 合 失調症の検出感度が高い理由については，TWI の障害の存在があるのではないかと推測できる。つまり，TWI の 後 半 部 分 で の 障 害 が よ り 強 い た め に，dMMN に異常がより反映されると考えられるのである。
また，
近年の統合失調症における発病危険状態（Atrisk‑mental state，以下 ARMS）の研究でも，dMMNの減衰こそが精神病初発を予測する有力なバイオマーカーになり得るという報告がいくつか成されている。例えば，Bodatsch らは，ARMS の dMMNを記録した結果，発症した群だけが有意に減衰した
2）
dMMN を示すことを見いだした（図 4） 。Shaikh22）
7，8）も，統合失調症を発症した群
ら や Higuchi らの dMMN が，健常者や非発症者と較べて，発症前7，8，22）。以から有意に振幅低下していたと報告した
上のように，dMMN はその異常を統合失調症発症前または初期でも検出する可能性が高いのである。
18）

おわりに
（バイオマーカーとしての dMMN の可能性）
統合失調症の臨床において dMMN がバイオマーカーとして広く利用されることが望まれる。すでに広義の ERPs である誘発電位 EPs は保険適用もされ，すっかり臨床分野に根付いているのに，狭義の内因性 ERPs はいまだに先進医療にも採用されていない。例えば，P300 は一般に広く知られている代表的な ERP であるが，それでも臨床応用に至らない理由は，その発生機構や発生源が未確定であるばかりでなく，むしろその長所でもある心理的敏感性による不安定さであったり，大きな個人差であると思われる。それでも ERPs は，脳の情報処理に関わる電気生理的過程を 1 ミリ秒以下の時間単位で追日本生物学的精神医学会誌31 巻 3 号

131

F3Fz

F4C3CzC4‒3μV

AR‒NCAR‒C300ms

図4

ARMS から精神病への発症を予測する dMMN 減衰

62 人の ARMS の dMMN が記録された。3 カ月の経過観察後に，25 人が発症し，37 人が発症しなかった。非発症者（AR-NC；直線の総平均波形）と比較して，発症者（AR-C；点線の総平均波形）の dMMN 振幅は有意に6 つの前頭中心部の電極（F3，Fz，F4，C3，Cz，C4）で減衰していた。
振幅は下方向が＋。（文献 2 より引用して一部改変）うことのできる唯一の手段である。特に，課題が要らないことから認知機能の低下した患者にも測定可能で，発生源や発生機構が確定し，環境にもあまり影響を受けない安定性から dMMN にバイオマーカーとして臨床応用の可能性がある。しかし現時点
では，P300 などの ERPs に較べて振幅が小さいという難点がある。個人レベルでの MMN の精度や再現性を高めていくことが可能になれば臨床応用できると考えられる。それには，これまで MMN を発展させてきた実験心理学者達の発想を変え，臨床医学の研究者たちによって個人レベルでの精度を上げていく必要がある。統合失調症は生涯有病率が1％で，精神科入院の約半数を占める難治の精神病した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
文

献1 ）Berger H（1929）Über das Elektroenkephalogramm
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2 ）Bodatsch M, Ruhrmann S, Wagner M, et al（2011）
Prediction of psychosis by mismatch negativity. Biol
Psychiatry, 69：959‑966.
3 ）Csèpe V, Karmos G and Mòlnar M（1987）Evoked
potential correlates of stimulus deviance during
wakefulness and sleep in cat：Animal model of mis-である。統合失調症は発症早期の治療開始が有効であるが，診断は専ら面接と評価スケールという非生match negativity. Electroencephalogr Clin Neuro-

物学的手段に依存している。バイオマーカーとして
dMMN の導入が望まれている。上述したように，
MMN は脳内の NMDA 受容体機能を反映し，上側頭回が発生源であるが，統合失調症では，NMDA受容体異常に基づく精神症状と上側頭回の進行性の4 ）Dawson GD（1954）A summation technique for the

体積減少，先行する dMMN 異常が確認されており，

from clinical risk to disease specificity and progres-

ARMS から統合失調症への発症を高率に予測できる。最後に，統合失調症における MMN 異常は，最新のメタアナリシスでも 0.95 という大きな効果量が報告されていることからも，臨床応用を急ぐべきであると考える。

sion. Biol Psychiatry. 79：980‑987.

開示すべき利益相反は存在しない。本論文に記載

physiol, 66：571‑578.
detection of small evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 6：65‑84.
5 ）Erickson MA, Ruffle A and Gold JM（2016）A meta
‑analysis of mismatch negativity in schizophrenia：6 ）Hari R, Hämäläinen M, Ilmoniemi R, et al（1984）
Responses of the primar y auditor y cortex to pitchchanges in a sequence of tone pips：Neuromagnetic
recordings in man. Neurosci Lett, 50：127‑132.
7 ）Higuchi Y, Seo T, Miyanishi T, et al（2014）Mis-Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.3, 2020

132

match negativity and p3a/reorienting complex inmatch negativity（MMN）deficiency：a break‑subjects with schizophrenia or at‑risk mental state.

through biomarker in predicting psychosis onset. Int

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20）Salisbury DF, Kuroki N, Kasai K, et al（2007）Pro-9 ）Javitt DC, Steinschneider M, Schroeder CE, et al

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10）Kasai K, Shenton ME, Salisbur y DF, et al（2003）

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Progressive decrease of left Heschl gyrus and pla-22）Shaikh M, Valmaggia L, Broome MR, et al（2012）

num temporale gray matter volume in first‑episode

Reduced mismatch negativity predates the onset ofschizophrenia：a longitudinal magnetic resonancepsychosis. Schizophr Res, 134：42‑48.

imaging study. Arch Gen Psychiatry, 60：766‑775.

23）Shelley AM, Ward PB, Catts SV, et al（1991）Mis-11）Kunii Y, Yabe H, Wada A, et al（2011）Alteredmatch negativity：an index of preattentive process-

DARPP‑32 expression in the superior temporal gy-ing deficit in schizophrenia. Biol Psychiatr y, 30：

rus in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol

1059‑1062.

Biol Psychiatry, 35（4）：1139‑1143.
12）Michie PT, Budd TW, Fulham WR, et al（2008）ThePotential for New Understandings of Normal and Ab-24）Sutton S, Braren M, Zubin J, et al（1965）Evoked
potential correlates of stimulus uncertainty. Science,150：1187‑1188.

normal Cognition by Integration of Neuroimaging

25）Todd J, Michie PT, Schall U, et al（2008）Deviant

and Behavioral Data：Not an Exercise in Carrying

matters：Duration, frequency, and intensity deviants

Coals to Newcastle. Brain Imaging Behav, 2：318‑

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try, 63：58‑64.
26）Wada A, Kunii Y, Matsumoto J, et al（2017）Promi-14）Näätänen R and Escera C（2000）Mismatch negativ-nent increased calcineurin immunoreactivity in theity：clinical and other Applications. Audiol Neu-superior temporal gyrus in schizophrenia：A post-rootol, 5：105‑110.

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15）Näätänen R, Gaillard AW and Mäntysalo S（1978）27）Walter WG, Cooper R, Aldridge VJ, et al（1964）

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Contingent negative variation：An electric sign ofreinterpreted. Acta Psychol（Amst）, 42：313‑329.

sensorimotor association and expectancy in the hu-16）Näätänen R, Jacobsen T and Winkler I（2005）Mem-man brain. Nature, 203：380‑384.

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tivity（MMN）：A review of the evidence. Psycho-

Temporal window of integration revealed by MMN topysiology, 42：25‑32.

sound omission. NeuroReport, 8：1971‑1974.

17）Näätänen R, Lehtokoski A, Lennes M, et al（1997）29）Yabe H, Ter vaniemi M, Sinkkonen J, et al（1998）

Language‑specific phoneme representations re-Temporal window of integration of auditory informa-vealed by electric and magnetic brain responses. Na-tion in the human brain. Psychophysiology, 35：615‑

ture, 385：432‑434.

619.

18）Näätänen R, Shiga T, Asano S, et al（2015）Mis-日本生物学的精神医学会誌31 巻 3 号

133■ ABSTRACT
Impaired generation of mismatch negativity（MMN）in schizophrenia

Hirooki Yabe ，Yusuke Osakabe ，Haruka Ochiai ，Tomohiro Wada ，Yuhei Mori ，1）

1）

1）

1）

1）

Aya Sato ，Ken Suzutani ，Yuya Hagane ，Norika Hirayama ，Yuichi Takahashi ，Kazuko Kanno ，
1）

1）

1）

1）

1）

Hiroshi Hoshino ，Mizuki Hino ，Wataru Toda ，Sho Horikoshi ，Tetsuya Shiga ，Yasuto Kunii
1）

1）

1）

1）

1）

1），Itaru Miura

1, 2）

1）

1） Department of Neuropsychiatry, Fukushima Medical University School（FMU）
2） Department of Disaster Psychiatry, International Research Institute of Disaster Science, Tohoku University
Human brain has developed the neural system of automatic sound change detection as reflected by the mismatchnegativity（MMN）Many studies including “omission‑MMN” study have given evidence for “memory trace theory”.
Actually, omission‑MMN was evoked only with SOAs shorter than 160 ms, suggesting the existence of temporal window ofintegration（TWI）mechanism. This TWI of 160‑170ms corresponds to the length of the sound trace encoded in neuralsensory memory. MMN has recently become one of favorable neurophysiological biomarkers in schizophrenia. A definite
reduction in early schizophrenia was evident in MMN to duration（dMMN）but not frequency deviants. The impaireddMMN might be caused by the dysfunction of TWI. Importantly, dMMN might provide the prediction of conversion topsychosis when dMMN was recorded in clinically at risk‑mental state（ARMS）individuals. The main MMN generator is
located in the superior temporal gyrus（STG）. Several neuroimaging studies have revealed structural abnormalities of STG
in schizophrenia. MMN also suggests the impaired function of NMDA receptors. In the postmortem study, DARPP‑32 andcalcineurin（CaN）are closely associated with the abnormalities in the dopamine and glutamate systems in schizophrenia.
The DARPP‑32 and CaN‑related pathogenesis in schizophrenia were more severe in the STG than previously found in theprefrontal cortex. A meta‑analysis of MMN abnormality in schizophrenia exhibited a large effect size of 0.95（CI ＝ 0.85‑1.04）. Based on the above findings, dMMN impairment in the STG is expected to be a promissing biomarker inschizophrenia.
No potential conflicts of interest were disclosed.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（3）：127 ─ 133, 2020）