2023/07/23

2023.7.23 てんかん診療支援コーディネーター研修会

COI開示

ケトン食療法とケトンフォーミュラの課題
なばため⻘天目

発表者名： ⻘天目信

信

大阪大学大学院医学系研究科小児科学
大阪大学医学部附属病院てんかんセンター

演題発表内容に関連して、発表者に開示すべきCOI関係にある企業等はありません。

日本小児神経学会社会保険・薬事委員会 薬事小委員会
ケトンフォーミュラ使用基準作成WG

薬物抵抗性てんかんとは薬物抵抗性てんかんであると紹介されたら・・・

適切な2種類の抗てんかん発作薬を、十分に用いたのにもかかわらず、てんかん発作が抑制されない状態

発作抑制率

Kwan P, et al. Epilepsia 2010;51:1069

1. 非てんかん性発作の除外
2. 抗てんかん発作薬が適切・十分に使用されたか確認
3. てんかんの原因となる疾患の診断、対応
Glut1欠損症に対するケトン食療法など、疾患特異的な治療
てんかん外科手術
遺伝子診断による病巣切除術適応の除外
4. 薬物療法、緩和的てんかん外科、食事療法の適応・調整
Perucca E, et al. Lancet Neurol in press

使用した抗てんかん発作薬の数

2種類よりはもう少し頑張っても良い
Perucca E, et al. Lancet Neurol in press

ケトン食療法とは炭水化物制限＋脂質摂取 → ケトン体産生を促す食事療法

ケトン食の具体例
普通の小児食ケトン比2:1のケトン食断食によりてんかんが改善する
炭水化物制限＋脂質摂取で絶食に似た状態になる→ 炭水化物・蛋白質制限＋脂質摂取でてんかんが改善＝ ケトン食療法の誕生
Wheless, JW. Epilepsia 2008,
Kossoff, EH, et al. The Ketonigec and Modified Atkins Diets 20162016年 てんかん食として保険収載された適応疾患 難治てんかん
グルコーストランスポーター１(Glut1)欠損症
ピルビン酸脱水素酵素(PDHC)欠損症＜献立＞
・豚肉のｵｲｽﾀｰ炒め・ﾌﾞﾛｯｺﾘｰのあんかけ・ポテトサラダ
・米飯

＜献立＞
・サンマのかば焼き・サラダ・じゃがいも味噌汁・クリーム1

2023/07/23

ケトン比とは？

症例１

高脂肪・低炭水化物の度合いを示す数値
日本では、異なる2つの式が使われている(1) ケトン比 =脂肪の重量(F)

炭水化物(C)+タンパク質(P)の重量(2) Woodyattのケトン比 =0.46P + 0.9F
C + 0.58P + 0.1F

関⻄などでは (1)
東京女子医大、静岡てんかんセンターなどでは(2)目安なので、一貫していれば、どちらでも問題ない
医師と栄養士で、方針統一が重要

症例１

結節性硬化症

7歳女児【家族歴・周生期歴】特記事項なし
【現病歴】
4か月
West症候群を発症、精査にて結節性硬化症と診断
ACTHの効果は一時的で、VB6, ZNS, TPMが無効
10か月
VGB内服して1か月でスパスム消失
2歳6か月 焦点強直発作が毎日出現
CLB, LTG, LEV, GBP, PHT, NZP無効
4歳10か月〜6歳７か月 everolimusが有効 でも副作用で断念
7歳1か月 ケトン食療法を導入した【現症】
中等度知的障害、自閉症、白斑【発作症状】
右上肢屈曲・左上肢伸展させる強直発作時に転倒して、顔面を受傷

症例１7歳女児

結節性硬化症

結節性硬化症

7歳女児

平均発作回数 [/日]

1050

CBZ

(自験例)

【頭部MRI】多発性に皮質結節が散在

PHT
LEV
everolimus

肺炎頻発

VPA
PER

Ketogenic dieteverolimusで発作は半減。中止後、発作が重症化
ケトン食開始後、発作の程度がかなり軽くなった

ケトン食療法の適応

主要な適応疾患でのエビデンス

乳児から成人まで、ケトン食は実施可能

てんかん外科切除適応症例は、先に手術を考慮すべき発作型や脳波異常の種類で、効果の予測は難しい
禁忌
脂肪酸代謝異常
カルニチン代謝異常
特に有効なもの
GLUT1欠損症
PDHC欠損症
ミオクロニー失立てんかん
結節性硬化症
Rett症候群
Dravet症候群
West症候群経管栄養児

ポルフィリン
ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症
有効例の報告のあるもの
一部のミトコンドリア異常症
糖原病V型
Landau-Kleffner症候群
Lafora病
亜急性硬化性全脳炎

Kossoff EH, et al. Epilepsia 2009

ケトン食を開始後3か月以上経過した時点でてんかん発作が50%以上減少した患者の割合
GLUT1欠損症1-8)
PDHC欠損症9-12)
ミオクロニー失立てんかん13-17)
結節性硬化症18-21)
Rett症候群22-24)
Dravet症候群25-31)
West症候群32-38)

76.5〜100%
顕著に有効54.0〜83.0%
45.3〜91.6%
症例報告で有効
38.5〜85.0%
27.3〜83.3%

1) Leary LD, et al. Epilepsia, 2003, 2) Klepper J, et al. Neuropediatrics, 2005, 3) Ito Y, et al. Dev Med Child Neurol, 2011, 4) Pong AW, et al. Epilepsia, 2012, 5) Fujii
T, et al. Brain Dev, 2016, 6) Kass HR, et al. Seizure, 2016, 7) Oguni H, et al. Eur J Paediatr Neurol, 2018, 8) Schwantje M, et al. J Inherit Metab Dis, 2020, 9)
Wexler ID, et al. Neurology, 1997, 10) Sofou K, et al. J Inherit Metab Dis, 2017, 11) Pavlu-Pereira H, et al. Orphanet J Rare Dis, 2020, 12) Zweers H, et al. Orphanet
J Rare Dis, 2021, 13) Simard-Tremblay E, et al. Seizure, 2015, 14) Palmer S, et al. Pediatr Neurol, 2016, 15) Stenger E, et al. Epilepsy Res, 2017, 16) Wiemer-Kruel A,et al. Epilepsia, 2017, 17) Nickels K, et al. Epilepsia, 2021, 18) Kossoff EH, et al. Epilepsia, 2005, 19) Park S, et al. J Epilepsy Res, 2017, 20) Youn SE, et al. Epilepsy
Res, 2020, 21) Fang Y, et al. Front Neurol, 2022, 22) Leibhaber GM, et al. J Child Neurol, 2003, 23) Haas RH, et al. Am J Med Genet, 1986, 24) Giampietro PF, et al.
Child Nerv Syst, 2006, 25) Caraballo RH, et al. Epilepsia, 2005, 26) Nabbout R, et al. Epilepsia, 2011, 27) Dressler A, et al Epilepsy Res, 2015, 28) Ni Y, et al.
Seizure, 2018, 29) Liu FT, et al. Epilepsy Behav, 2019, 30) Tian XJ, et al. Front Neurol, 2019, 31) Yu M, et al. Nutrition, 2023, 32) Hirano Y, et al. Brain Dev, 2015, 33)
Hussain S, et al. Seizure, 2016, 34) Prezioso G, et al. Acta Neurol Scand, 2018, 35) Dressler A, et al Epilepsia, 2019, 36) Dressler A, et al Epilepsia, 2019, 37)
Sharma S, et al. J Child Neurol, 2021, 38) Sharma S, et al. Indian J Pediatr, 2023

2

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PDHC欠損症（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症）

グルコーストランスポーター1(GLUT1)欠損症

グルコース

解糖系
アラニン

短鎖脂肪酸

⻑鎖脂肪酸

GLUT1
カルニチン

乳酸

ピルビン酸

通常食
ピルビン酸

短鎖脂肪酸

PDHC

アセチルCoA

フマル酸

内膜

I

外膜

症例２

FADH2

e-H+

Glut1欠損症

ATP

スクシニルCoA

コハク酸
H+

II
e-

グルコース

ADP

電子伝達系

NADH

マトリックス

ケトン体

H+
H+

e- III e- CytC e- IV

GLUT1：血液脳関門にある唯一のグルコース輸送蛋白
症状 グルコースの不足による脳のエネルギー不足
知的障害、難治てんかん、痙性麻痺、小脳運動失調、不随意運動
特に、運動や疲労、空腹で症状が悪化
検査 髄液糖低値、SLC2A1遺伝子検査
治療 ケトン食療法でグルコースに代わり、ケトン体が脳にエネルギー供給

V

CoQ
H+

H+

H+

9歳男児

【家族歴・周生期歴】特記事項なし【発達歴】頚定6か月、寝返り4か月、独歩1歳6か月、単語2歳半
4歳時の知能検査(田中ビネー)は55。
【現病歴】4か月時以降、両眼の異常運動あり
2歳時 運動失調・失調性歩行が著明になった
6歳時 運動失調が空腹時増悪、食事で改善
髄液糖 38 mg/dL↓、血糖 102 mg/dL、髄液糖/血糖比 0.37
神経症状が出現するたびに頻回に補食
9歳時 ケトン食療法を導入するために入院
⾝⻑134.1 cm (+0.3 SD)、体重53.4 kg (+3.5 SD)、BMI 29.7

症例２

Glut1欠損症

乳酸

MCT1

αケトグルタル酸

TCA回路

リンゴ酸

H+ケトン食イソクエン酸オキザロ酢酸症例２

Glut1欠損症

AST
52 U/LALT
102 U/LγGT
50 U/L
ALP
1105 U/L
LDH
257 U/LChE
432 U/LT-Cho
169 mg/dL
TG
537 mg/dL
T-Bil
0.3 mg/dL
111 mg/dL
Glu
HDL-C
28 mg/dL
LDL-C91 mg/dL
M2BPGi (-)
HbA1c
5.4 %
IRI
120.5 uIU/mL
Ｃ peptide 10.5 ng/mL

9歳男児

腹部エコー
肝腎コントラスト陽性

ケトン食の役割分担

9歳男児

ケトン食導入前

ケトン食導入後

Fp1-A1
Fp2-A2
F3-A1
F4-A2
C3-A1
C4-A2
P3-A1
P4-A2
O1-A1
O2-A2
F7-A1
F8-A2
T3-A1
T4-A2
T5-A1
T6-A2
Fz-A1
Cz-A1
Pz-A1

医師

栄養士

病態理解に基づく治療全体の計画・評価
全⾝管理
実行面での教育と評価

医師
ケトン食適応判断
ケトン食種と強度の設定
導入時の全⾝管理
合併症対策
治療効果判定継続・中止・終結判断

A

アストロサイト 神経細胞

⻑鎖脂肪酸β酸化
クエン酸

髄液糖

B

栄養士
指示に沿った食事内容設定
入院時のメニュー設定
食材管理
患者教育
調理計算法、食材選択
調理内容評価・再指導

100uV
1sec

3

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ケトン食の実際

ケトン食の実際

適応を決定
ケトン食種、強度、カロリー・摂取蛋白質を設定
カロリーは日常の摂取カロリーを食事内容から算出
蛋白質
おおむね1g/kg

入院
開始前評価

治療開始
ケトン比を徐々に上げる

患者教育 → 退院
食事の設定が決まったら、患者・家族教育
食事の基本的な考え方・計算法の教育
食材選択法、栄養成分表示の解釈法
最終決定後、さらに1週間入院し、その間のメニューを渡す
栄養成分表示
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物
糖質
食物繊維
食塩相当量

1 : 1 → 1.5 : 1 → 2 : 1

副作用や血中ケトン体値を見ながら上げる
βヒドロキシ酪酸(BHB)目標値 2000-3000 μmol/L以上

合併症対策
初期に多い合併症は
食思不振、腹痛、下痢・便秘、嘔吐、摂食拒否
高尿酸血症

ケトン食の実際

ケトンフォーミュラについて

退院後3-4週間くらい作ると何とか作れるようになる
1〜3か月後に栄養指導で自宅での食事を確認
効果判定、継続・中止・終結
難治てんかんの有効例では、通常2-3年継続する
Glut1欠損症では、基本的には成人後も続ける
調理状況の評価と調整・指導
血中・尿中ケトン体を評価
食事の評価
合併症管理、トラブルシューティング

ケトンフォーミュラでできること
どうしても油を摂れない患者さんに、食べられる食事を作る

メニュー：
コロッケ（中は水切りした豆腐、衣は低糖パンをすりおろした自家製パン粉）
サラダ、 味噌汁（MCTオイル５g 味噌汁横のオイルを入れる）

ケトンフォーミュラのある時
KFの蒸しパンあり
KF15gをミルクとして飲む
ケトン比1.5:1, 650Kcal, P 23g, F 55g, C 14g(100gあたり)● kcal
●g
●g
●g
●g
●g
●g

特殊ミルクの１つ
白湯に溶かすだけでケトン食用のミルクになる（ケトン比3.0:1）
炭水化物 8.8g
蛋白質15.0g
脂質71.8g
ビタミン・ミネラルを添加
水分で練ると粉のようにも使える
特徴
ミルクとして飲め、パウダーとしてパンなどの材料に使える
通常のケトン食ができない患者でも、食べられることがある
患者には無償で提供

ケトンフォーミュラによりケトン食療法の継続が可能に
ケトンフォーミュラのある時
この食事以外にKF15gで作ったミルクを1日2回飲む

ケトンフォーミュラがない時

パンやピザ、ケトンミルクの代わりに1日当たり油140gを飲む

ケトンフォーミュラがない時

蒸しパンの分の脂質はオイル15gにミルクの分の脂質は生クリーム30gにケトン比1.5:1, 641Kcal, P 20g, F 54g, C 17g

H30/7/10夕食

パンにKF60g、あとは炒め物

H30/7/11朝食

ピザにKF50g、他は炒め物

H30/7/10昼食(お弁当)

ケトン食は油っぽい食事だが、KFがなければ、さらに油を摂らないといけない

彩りを良いのは、おいしくはないケトン食を少しでも楽しむため粉末状の油も市販されているが、こうした主食状の形態には調理できず、代用品にはならない

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特殊ミルクとはケトンフォーミュラ申請書改訂版

先天代謝異常等の特定の疾患の患者の治療に必要な栄養を摂るために栄養成分を調整した医療用のミルク（特定のアミノ酸のみを除去するなど）
明治 森永 雪印の各乳業会社が、社会貢献として生産・供給
登録ミルク
国が生産費用の約半額を負担
登録外ミルク 乳業会社が全額負担
課題・各会社で生産ラインは限定
・各種先天代謝異常症患者のアミノ酸源として不可欠・欠品は許されない
・他の特殊ミルク(アミノ酸など)の混入は許されない→ 徹底した品質管理とスケジュールが不可欠
・近年、需要が増えて生産限界を超えつつある

生産量上位の特殊ミルクの年次推移

2020年、難治てんかんにケトンフォーミュラを申請する時には、補足申請書が必要になった発作や重積回数、発達・認知の改善を報告
有効と判断できない場合には、ケトンフォーミュラの申請ができなくなった

明治の主要ミルクの合計生産量の年次推移

[kg]

[kg]
7000

20000

ケトンフォーミュラ(難治てんかん)

19500

6000

19000

5000ケトンフォーミュラ(Glut1欠損症など)

4000

18500
18000

3000
17500
2000
17000
1000

16500

0

16000
2018

2019

2020

20212022

難治てんかんに対するケトンフォーミュラの申請量は増加していたが、2020年以降は減少傾向

2018

2019

2020

20212022

特殊ミルク全体としては生産量は上昇傾向
乳業会社としては、患者の健康維持に不可欠のミルクを、責任を持って安定供給を続けたい
特殊ミルク事務局から要請され、日本小児神経学会で現在の補足申請書の改訂版を作成中

まとめ
ケトン食療法は、様々な薬剤抵抗性てんかんで有効例があり、試みるべき医師と栄養士の多職種協働が不可欠、かつ有効な治療である
ケトンフォーミュラの無駄のない利用・申請にご協力を5