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第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行（隔月１回 28 日発行）

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Dec. 2014Vol.29 No.6

エルトロンボパグの効果と害について
高野

細胞の増殖および分化を促進し，そ良彦 *1, 浜六郎 *2の結果として血小板数を増加させると考えられている 1a)．
   エルトロンボパグは，ヒト，チンが予想される．

パンジー以外の動物種では血小板

エルトロンボパグ（Eltrombopag

   エルトロンボパグはこれまでにな増加作用を示さないことから，そのOlamine; 商品名レボレード，グラい作用機序を持つ製剤である．承認

安全性について，動物実験で十分な

クソ・スミスクライン）は日本ではされた適応症は慢性疾患であり長期検討がなされたとは言い難い．審査

2010 年 8 月に「慢性特発性血小板使用が想定される．本稿では，これ報告書 P.27 においても次のように減少性紫斑病（以下慢性 ITP）
」を適までの臨床試験のデータから，エル問題点が指摘されている 1b)．

応症として承認され，同年 10 月よトロンボパグを長期使用した場合の（以下抜粋）

り販売が開始された．2008 年 11

有効性，安全性の予測は十分に可能「（略）本薬の薬理学的反応を示さな

月に米国で「副腎皮質ステロイド，

か，を検証する．また，海外では日い動物種を用いた安全性薬理試験

免疫グロブリンまたは脾臓摘出で本で未承認の適応症に対する使用では，申請者が説明しているよう十分な効果が得られない慢性 ITP」が承認されるようになってきている．

への適応症で承認されて以来，慢性

その問題点についても検討する．なに，本薬の on-target 作用（註 1）にITP 治療への第二選択薬剤として世お，害については，造血器以外の様々

ま た， 本 薬 の on-target 作 用 を 検

界各国で同様に承認されている ．

な部位への影響の可能性が考えられ出できる動物種（チンパンジー）に    その後，米国では 2012 年 11 月

るが，今回は臨床的にも明瞭な害がよる安全性薬理の検討方法は限らに慢性 C 型肝炎に対するインター

生じている血栓塞栓症に焦点をあて，れており，十分とは言い難いこと，

フェロン，リバビリンとの併用療法

その他中枢神経系ならびに血液系幹（略）」

として新たな適応を取得し ，さら細胞への影響についても以下に検討

   上記のような薬理作用の動物種間に 2014 年 8 月 に は 免 疫 抑 制 療 法を加える．

での差に加え，ヒトにおいても体内1．はじめに

1)

2)

で十分な効果が得られない再生不良起因する安全性薬理は評価できず，動態の人種差があるため，日本での性貧血に対しても適応を拡大した 3)．

2．薬理作用，非臨床試験における承認用法・用量は欧米でのそれよ   血小板減少症は，骨髄異形成症候

不完全な安全性確認

りも低用量である．

群などの血液疾患や肝硬変などのエルトロンボパグは低分子非ペ肝疾患，HIV 感染などの感染性疾患，

プチド性のトロンボポエチン受容註 1：On-target 作用：主たる薬理抗がん剤使用や放射線照射のような体（以下トロンボポエチン＝ TPO，作用による害反応を「on-target に治療に付随する減少症など，医療現

TPO 受容体＝ TPO-R と略）アゴニスよる害」といい，薬理作用が関与

場では様々な場面でみられる．こうトであり，血小板減少症に対する経しない害反応を「off-target によるいった多種多様な血小板減少症につ口可能な治療用薬剤として開発されいてもエルトロンボパグの適応拡大

た． そ の 薬 理 作 用 は，TPO-R を 介に向けた臨床試験が進められている

して TPO のシグナル伝達経路の一*1: 大阪赤十字病院

4)．今後も先進各国での高齢化に伴部を活性化することにより骨髄前駆*2:NPO 法 人 医 薬 ビ ジ ラ ン ス セ ン

い使用頻度，量ともに増加すること細胞から巨核球に至る過程におけるター（薬のチェック）害」という．

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さらに、経口で有効薬理作用を発    したがって，26 週間のランダム

本的な治療方針は，血小板数の正常揮するものの，カルシウム，アルミ化比較試験は海外 RAISE study のみ化ではなく，少なくとも出血症状のニウムなど多価カチオン含有制酸剤であり，他の国内 2 試験は，国内改善，あるいは重篤な出血の予防をと錯体を形成するため，これらと用にエルトロンボパグの用量を調節

目標とすべきである．これまでの臨の同時服用でその吸収が約 3 分の 1

したもので最初の 6 週間だけがラ

床試験の結果をシステマティックレに低下する．また食事中のカルシウ

ンダム化比較試験である．

ビューしたコクラン共同研究の評価

ム含有量が高い場合には，高脂肪食

   いずれの試験でも，ベースライン

では，ITP 患者で出血性イベントをでもエルトロンボパグの吸収が半減の血小板数が 3 万 /µL 未満の慢性

エンドポイントとした場合の TPO

する．食事中のカルシウム含有量がITP 患者を対象とし，主要エンドポ

受容体アゴニストが有効であったと低い場合に高脂肪食ではエルトロン

イントは血小板数 5 万 /µL 以上へのエビデンスは得られていない 6)．

ボパグの吸収に影響がないが，低脂の増加としている．国内試験では，また，海外の試験結果を採用して肪食後に服用した場合には血中濃度

6 週 目 に お い て 5 万 /µL 以 上 に 増いることの妥当性について，審査報が低下するなど，非常に不安定な体

加した割合をエルトロンボパグ群

告書 P.69 では，「国内外の慢性 ITP

内動態を示す製剤であることも懸念とプラセボ群とで比較した．RAISEの 治 療 方 針 は，H. pylori 陽 性 例 にstudy では治療期 26 週間における対する除菌療法以外は大きな違いは

1 週，2 週，4 週，3 か 月，6 か 月

なく，日本人と欧米人との薬効動態

3．有効性確認は短期のサロゲート

目において血小板数が 5 万～ 40 万の違いに基づく用量の違いを適宜調

エンドポイントのみ/µL を達成したオッズのプラセボ群

節すれば，国内での限られた症例数a) 比較試験は半年間だけ，国内は 6に対するエルトロンボパグ群の比を補完するために海外試験の成績を週間（オッズ比）で評価された．出血症状参考にするのは可能」とされている．

エルトロンボパグの承認の根の軽減が副次的な評価項目とされたd) サロゲートエンドポイントも 3

拠 と な っ た 臨 床 試 験 は， 国 内が，全生存率は評価項目に挙げられ年間の使用が限度

TRA108109，TRA111433 の 2ていない．

試 験（ 以 下， そ れ ぞ れ 国 内 第 1 試b) 短期間の試験成績

される

1a, 1c)．

そもそも，エルトロンボパグの治療における位置付けは，原疾患の根験， 国 内 第 2 試 験 と 略 ）と， 海 外

国内第 1 試験では，使用開始後治に寄与するものではなく，あくま

TRA102537（RAISE study）の 計 3

最初の 6 週間における血小板増加でも対症療法の一選択肢に留まる．

試験である．

（ベースラインの血小板数 3 万 /µL

したがって原疾患の完治が見込めな

    国内第 1 試験は，開始直後の 6未満が 5 万 /µL 以上に増加）は，プ

い状況では長期使用が前提となる製週間のみがプラセボを対照としたララセボ群 0% に対して，エルトロン剤である．現時点（2014 年 11 月）

ンダム化比較試験である（プラセボ

ボパグ群は 60.0% であった．ただでサロゲートエンドポイント（血小群 8 人，エルトロンボパグ群 15 人）．

し，ベースライン血小板数 1.5 万 /板増加作用）に関する有効性が示さその後は 23 人全例にエルトロンボµL 以上がプラセボ群 25% に対してれているのは 3 年間であり 7)，さら

パグを，非遮蔽，単独群で合計 26

エルトロンボパグ群は 80% と有意に長期使用に関しては評価されてい週間用いる予定で実施した．国内第に多かった（オッズ比 12.0, 95% 信

ない．

2 試験は，国内第 1 試験
（26 週間）

頼区間 : 1.56, 92.2, p=0.0228）．

を完了した対象者（23 人中 20 人がRAISE study で は，26 週 間 を 通完了）のうち，19 人を引き続き長期してエルトロンボパグ群のプラセボ観察したものである．承認申請時に群に対する血小板増加のオッズ比が3 年間を超える評価が重要である

は，エルトロンボパグ群だけの追跡

8.2 (99% 信頼区間 : 3.59，18.73, pの は，TPO-R が， 巨 核 球 系 の 細 胞調査が進行中であり，追跡期間につ< 0.001）と有意に高かった（RAISE

だけにとどまらず，造血幹細胞，血study ではベースラインの血小板数

管内皮や心筋細胞，中枢神経系や卵   海外 RAISE study はエルトロンボなどには差はなかった）．

巣の細胞など体のさまざまな細胞にパグ群 135 人，プラセボ対照群 62c) 本来の目標「重篤出血予防」の証

発現していることが知られている 8)

人を 26 週間比較したプラセボ対照

拠はないからである．短期の臨床試験では報いては明示されていない

1a)

ランダム化比較試験である．

1a, 5)．

しかしながら，慢性 ITP 患者の基

4．害について – 特に長期の害評価が重要告されなかった未知の害反応が起こ（隔月 1 回 28 日発行）

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した者のうち 88% は，血小板数がIFN α，リバビリンとの併用療法に使用期間中の最大値よりも少ない時伴う血小板減少に対してエルトロa) 臨床試験結果から血栓塞栓症増に発症し，50% は正常範囲内の血ンボパグが新たに承認された．そ加は明瞭

小板数で発症していた．

の根拠となった 2 つの臨床試験

i) 高頻度の脱落と血栓塞栓症iii)TPO の作用機序と因果関係（ENABLE1 試験と ENANLE2 試験）9)

る可能性は十分に考えられる．

EXTEND study7) は 慢 性 ITP 患 者

このことを考慮すると，この血栓は、使用するインターフェロンの種にエルトロンボパグを長期使用した塞栓症の増加は血小板増加作用だけ

類と開始時点の血小板数の下限以外臨床試験であり，試験デザインは，では説明困難である．国内承認申請はほぼ同じプロトコールであり，そ対照群を設定せず，これまでの試験時の PMDA の評価では「本剤投与とれぞれ 716 人，805 人が登録され，を完了した試験対象者にエルトロン

血栓塞栓症発現リスクの増大との関

2-9 週間のエルトロンボパグ使用にボパグを使用し続けた非比較試験で係は明らかではない．」（審査報告書

より規定の血小板数に達した 682

ある．この試験の 3 年間使用時点

1b）P.74）とされているが，エルトロ

人と 759 人が試験に参加し，ウイによると，エルトロ

ンボパグによる肝障害に伴う凝固異ル ス 学 的 反 応 持 続 (SVR; sustained

ンボパグを 299 人に用いて 122 人

常，血管内皮細胞上に TPO-R が発

virological response す な わ ち 治 療が試験から脱落している．そのうち現していること，さらにエストロゲ

終了後 6 か月の時点まで HCV-RNAの 11 人が 1 回以上の血栓塞栓症のンα受容体に対する結合親和性が陰性が持続している状態のこと ) をでの中間結果7)

イベント発症による脱落である．

あること，エストロゲン受容体

主要アウトカムとした多施設共同ii) 無既往例や，血小板数正常でもの凝固因子に対する影響とエストロ

プラセボ対照ランダム化第Ⅲ相比

発症

ゲン作動剤および拮抗剤がいずれも

較試験 9) である．有効性について

この試験では，過去に血栓塞栓血栓症を増加することなどを勘案す

は ENABLE1 試験でエルトロンボパ症（脳梗塞，心筋梗塞，深部静脈血ると，エルトロンボパグが凝固因子

グ群の SVR の割合が 23%，プラセ

栓 症 な ど ）の 既 往 や 家 族 歴 が あ るや内皮細胞に影響して血栓塞栓症のボ 群 14%(p=0.0064)，ENABLE2 試

人，血栓塞栓症のリスク因子（肥満

発症を増加させた可能性を考えざる

験ではエルトロンボパグ群が 19%，や糖尿病，喫煙，高血圧，脂質異常を得ない．

プラセボ群 13%(p=0.0202) で，エ1a)

ルトロンボパグ使用群が有意に優れ症，ピルの服用など）を 2 項目以上持つ人は除外されている．したがっb) 肝障害性の血小板減少では特にていた．SVR の絶対増加率はそれて，実地臨床での血栓塞栓症の発症

大きな害

ぞれ 9%, 6%, 合計で推定 7% である

率はさらに高くなることが予想されi)IFN+ リバビリンとの併用臨床試験（表）．

る．また，血栓塞栓症イベントを呈

米国では C 型肝炎に対する PEG-

表 C型肝炎に抗ウイルス剤とエルトロンボパグを併用した場合の利益と害の比較
試験名
登録人数
試験参加人数ENABLE 1
ENABLE ２
合計
716
805
1521
232 450 682 253 506 759 485
956 1441
絶対
絶対
PL
ElTr
PL
ElTr
PL
ElTr 絶対 オッズ
p値
比
増加
増加
増加
利益／害
イベント（％） （％） イベント（％） （％） イベント（％） （％）
SVR達成（％）
*a
利益
14
23
9
13
19
6
14 *b 21 *b 7 *b
重篤な有害事象（AE)
15
20
5
15
20
5
15
20
5
1.41
0.027
1.血栓塞栓症 *ｃ
1.7
2.5
0.8
0.4
4
3.6
1.0
3.2
2.2
3.21
0.019
2.肝代償不全示唆イベント
5.0
9.0
4.7
2.04
0.002
3.消化管出血
0.9
2.9
2.0
0.8
2.0
1.2
0.8
2.4
1.6
2.96
0.039
害 4.肝悪性新生物
0.9
1.3
0.5
1.6
2.8
1.2
1.2
2.1
0.9
1.70
0.364
重大なAE合計(1～4）
7.2
15
7.7
2.25 <0.0001
治療後30日以内
0.83 1.99
1.2
2.44
0.097
死亡 治療後30日以降
1.24 1.05 -0.2 0.85
0.760
合計
2.07 3.04
1.0
1.48
0.284
PL:プラセボ群、ELTｒ：エルトロンボパグ群*a: SVR:sustained virological response(ウイルス学的反応持続） *b:詳細報告がないため計算で求めた概数*c: ENABLE2ではオッズ比10.33(p=0.0037)

90

The Informed Prescriberii) 高頻度のさまざまな害
害についても比較を容易にする

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iii) 肝がんや死亡も増加傾向
さらには，重大なイベントとして，（隔月 1 回 28 日発行）

群 3.1％に対してエルトロンボパグ
群 7.5 ％ と， 有 意 で は な い も の のために表にまとめて示す．双方の試

肝臓がん（肝悪性新生物）が有意の差（p=0.109）高率の傾向があった．ま験ともに重篤な有害事象の割合がではないものの増加していた（1.2%

た，毒性試験ではラットでヒト用量エルトロンボパグ群で 20%，プラ

対 2.1%）．また，死亡についても，の4～5倍（体表面積換算）以上でセボ群で 15% であった．絶対リス

有意の差ではないものの増加傾向が

用量依存性の肝細胞障害（肝細胞脂ク増加は 5％であった．

あった（2.1% 対 3.0%）．死亡を時期

肪変性や肝重量増加）を認め，安全

血栓塞栓症のイベント発症率

別に集計すると，治療終了 30 日ま量はたかだかヒト用量の 2 倍（体表は ENABLE1 試 験 で は エ ル ト ロ ン

では，それぞれ 0.8 対 2.0％と差が面積換算、2mg/kg）であった 1a,1b)．

ボ パ グ 群 で 2.5%， プ ラ セ ボ 群 で大きく，オッズ比 2.44（95% 信頼    メーカーの申請資料概要 1a) およ

1.7% と 両 群 間 に 有 意 差 は な か っ

区 間 0.82, 7.20, p=0.0965）で あ っび審査結果報告書 1b) にも、総ビリ

た が，ENABLE2 試 験 で は エ ル ト

た．30 日以降は，ほとんど差がな

ルビン値の増加は間接ビリルビンの

ロ ン ボ パ グ 群 で 4%， プ ラ セ ボ 群

くなっていることから，治療終了増加のためとされているが，総ビリで 0.4% (Fisher 正 確 法 で オ ッ ズ 比

30 日までの死亡の増加は，エルト

ルビンに占める間接ビリルビン値の10.33, 95% 信 頼 区 間 : 1.63, 429,

ロンボパグを組み合わせた強力な抗割合に関するデータはなく、客観性

p=0.0037) と，エルトロンボパグ群

ウイルス療法に伴うものであった可に欠ける。また、ALT 値の増加傾向

で血栓塞栓症の発症率が有意に高能性が大きい．

や毒性試験における肝細胞障害性なかった．両試験を併合したリスク

iv) 利益を上回る害

どを合わせて考慮すれば，肝代償不差（絶対リスク増加）は 2.2%（Fixed   以上述べてきた血栓塞栓症や肝代全イベントの増加は，単にインター

effect model による 95% 信頼区間 :償不全，消化管出血，肝臓がんなど

フェロンの影響だけとは言えないで

0.77%, 3.64%）であった．

重大なイベントを合計すると，対照あろう．そして，これら重大なイベ

肝代償不全を示唆するイベント

群 7.2% に対して，エルトロンボパ

ントの増加，特に死亡の有意に近い（註 2）の発症率については両試験

グ群が 15.0%，オッズ比 2.25(95%増加は，高い SVR を得るための代合わせてエルトロンボパグ群で

信 頼 区 間 : 1.52, 3.43, p<0.0001)，

償としては大きすぎると考える．

9.6%，プラセボ群で 5.0% ( オッズ

絶対リスク増加 7.7% と，SVR の絶   こ の 試 験 で は 除 外 規 定 に よ り，

比 2.04, 95% 信頼区間 : 1.28, 3.25,

対増加を上回っていた．

Child-Pugh 分 類（ 註 3）で の 7 点 以

p=0.002) であり，絶対リスク増加

   肝代償不全イベントの増加につい

上の肝障害の患者は除外されている．

が 4.7% であった．

て試験研究者はインターフェロン

したがって，試験対象者は比較的軽重篤な消化管出血イベント（食道の害反応によるものと考察してい度の肝障害患者であったはずである．

静脈瘤出血，上部消化管出血，消化る．しかしながら，高ビリルビン

そうした軽症肝障害であってもエル管出血の合計）について筆者らが集血症とビリルビン値上昇を合わせトロンボパグを PEG-IFN α，リバビ

計したところ，両試験合わせてエル

ると，対照群 (2.5%) に対して，エリンと併用すると危険であることがトロンボパグ群で 2.4%，プラセボ

ルトロンボパグ群 (8.8%) が有意に判明した．初期相でエルトロンボパ

群では 0.8%( オッズ比 2.96, 95% 信

高く（オッズ比 3.79, 95% 信頼区間 :頼区間 : 1.02, 8.61, p=0.0394) と有2.05, 7.02, p<0.0001），絶対リスク

意にエルトロンボパグ群で高率で増加 6.3% であった．インターフェあった．絶対リスク増加は 1.6% でロンとの併用ではない慢性 ITP 患者あった．血小板数は増加していてもに対するランダム化比較試験 5) にお

出血性イベントが増加していたといても，Grade1 以上の高ビリルビ

言える．

ン血症
（基準値上限超）が，プラセボ
群 11.7% に対して，エルトロンボ

註 2：明確に定義はされていないが，おそらくは，肝不全，肝性脳症，腹水貯留などの合計数と思われる．

パグ群 21.6% と有意に増加し（オッズ

比 2.03，95% CI：1.09, 3.78,

p=0.0347），Grade 2 以上の ALT 増
加（基準値の 2.5 倍超）もプラセボ

註 3：Child-Pugh 分類：肝硬変の重症度判定スコアのことで，血清ビ
リルビン，アルブミン，腹水の有無，肝性脳症の有無，プロトロン
ビン時間の 5 項目について，それぞれ 1~3 点のスコアを付け，その合計点によって A(5，6 点 )，B(7~9点 )，C(10~15 点 ) の 3 群に分類して，肝臓の障害度を評価するもの．合計
スコアの大きい方がより重症となる．

（隔月 1 回 28 日発行）

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グを使用して血小板数の増加が得ら

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91

関与することが報告されている 14)．

c) 中枢神経系への影響れなかった者やエルトロンボパグ服

エルトロンボパグは分子量

敗血症や脳室出血の新生児の脳脊髄用による有害事象でランダム化の段

564.63（オラミン塩として）と低分

液中には TPO 濃度が高く，これが階に進めなかった者を除外したうえ

子化合物であり，分配係数（log P）：

脳の損傷に関係しうる 15) などいくで比較試験を行ったにもかかわらず，

4.05（l －オクタノール / 水）と脂溶

つかの報告はあるが，現時点では未

重篤な有害事象が 20% と高率に発性が高いという物理化学的性質を持

解明な部分も多い．しかしながら，生し，SVR（ウイルス学的反応持続）つ．一般に低分子化合物の脳への移中枢神経系でも TPO が何らかの作を達成したのは，それぞれの試験で行と，脳からのクリアランスには化用を有していることはほぼ確実であ23%，19% に 留 ま っ て い る． 重 篤

合物の脂溶性が関与し，医薬品としり，TPO-R 作動剤による中枢へのな反応の中でも重大なイベントの絶ての脳内動態に適する分配係数（log

影響が懸念される．さらに脳は脂質対リスク増加が，SVR の絶対増加

P）は，0.9 ～ 2.5 とされ，化合物の含有率の高い組織であり，エルトロ

を上回っており，死亡率も有意に近

脂溶性がこれより高い場合には血中ンボパグの長期使用により脳実質へい増加傾向を認めている．したがっタンパクへの結合による脳移行率の蓄積することで害が生じる可能性はて，非常に危険な使用法であること

低下や脳移行後に非特異的結合が起否定できない．

12)．ヒト体が明白であるにもかかわらず，このこりうるとされているような試験結果を根拠として FDA

内ではエルトロンボパグの蛋白結合d) 造血幹細胞の枯渇や老化，造血がどういう理由で適応承認したかに

率は 99.9% であり，遊離型エルト系腫瘍発生に繋がる可能性

ついての情報は開示されていない．

ロンボパグは血中濃度の 1000 分の

TPO は造血幹細胞から血小板に至v) 日本でも肝障害性血小板減少症

1 以下に過ぎないため，理論上は中る巨核球系造血過程の広範囲に渡っに使われる可能性あり

枢への移行性はさほど高くないと思て作用し，巨核球系細胞の増殖促進

われる．

および巨核球の成熟化，さらに造血

米国で慢性 C 型肝炎に対する併用療法として新たな適応を取得した

エルトロンボパグの承認審査時の幹細胞の静止状態の維持にも関与し2012 年 11 月の少し前（2012 年 7

資料 1a)（非臨床薬物動態 P.12）には，ているとされ，それらの作用は主に

月 10 日）に，日本においても用法・

マウスで放射能標識マーカーを用い（図）
TPO-R を介して行われる 1a,16)．

用量に関連する使用上の注意に，以たオートラジオグラフィーで 14 日

造血幹細胞は成熟哺乳動物において．

間反復投与後の全身組織内の放射能は長管骨の骨髄腔の特殊な” niche”「本剤の効果は，通常 1~2 週間で分布の結果が示されており，これにと呼ばれる空間にごく少数存在し，あらわれるので，効果の確認のため

よると投与終了後にエルトロンボパ

生体内で絶えず入れ替わる血球成分にはすくなくとも 2 週間は同一用

グは脳実質から定量限界まで消失しの補充を行っている．生体内には一量を維持すること．ただし，肝障害ている．これを根拠としてエルトロ

生分の造血幹細胞の貯蔵があり，通のある患者では，血小板数が定常状

ンボパグの中枢神経系への影響につ常枯渇することはないと考えられて態に達するまでの期間が長くなるた

いて「血液脳関門を透過しにくい」といるが，抗がん剤など細胞毒性のあ

め，効果の確認のためには少なくと記載されている．

る製剤の使用や電離線照射などのス

下の下線部分が追加改訂された

10)

も 3 週間は同一用量を維持するこ

しかしながら，肝障害患者での低蛋白血症やエルトロンボパグ排泄遅

10)

と．」

トレスを受けた場合に造血能を喪失すると言われている 17)．

これは米国での適応拡大を先取り延の状況では遊離型エルトロンボパ

TPO はヒト ES 細胞で TPO-R を介した実質的な適応拡大ではないだろ

グが増加して中枢神経系への移行量して血管内皮細胞増殖因子（VEGF）

うか．日本でも肝障害に伴う血小板が増える可能性があり，また血液脳と協働して初期の血球分化を促進す減少症に対しても使用される可能性

関門の機能低下が起こりうる状態があり，大きな害が危惧される．事（感染症や小児への使用）でも移行量

実，C 型肝炎への適応へ向けた国内の増加が予想される．

る作用を持つことが確認されている
18)．エルトロンボパグは「TPO-R に作用して骨髄の巨核球系前駆細胞の，第Ⅲ相試

中枢神経系でも海馬や大脳皮質

増殖・分化を促進する」とされてい験への準備段階に入っている状況でなど広範囲に TPO-R が発現しているが，前駆細胞に留まらず造血系の第Ⅱ相試験は終了し
ある．

11)

13)

，この受容体を介した作用がさらに未分化な細胞へも作用する可ニューロンのアポトーシスなどに能性がある．実際にエルトロンボパて92

The Informed Prescriber

図

血球の分化

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

文献 1a）の非臨床 , 薬理 (2.6.2-p.3)（隔月 1 回 28 日発行）

図 2.6.2-1 を引用

   CFU-Mg:colony-forming units-megakaryocyte
   CD41(gpIIb): 巨核球系細胞に特異的に発現する血小板膜糖蛋白

グがヒト臍帯血中の造血幹細胞，未では 2 回目の骨髄生検が施行され，

   これまでの試験成績からは血栓塞熟前駆細胞に働いて多系統の造血を8 人では不変，1 人でグレードが上栓症のリスクが高まることは確実で，促進したという in vivo での報告も昇，2 人でグレードは下降していた出血リスクとのバランスを勘案しが明瞭な悪化所見はなかったと報告て，適応を慎重に見極める必要があ

19)

ある

．エルトロンボパグの長期

7)使用により人為的に造血幹細胞を動されている ．しかし，使用前の生

る．エルトロンボパグの有用性には員させることで，造血幹細胞の老化検所見がなく，2 回目生検の実施数疑問が残る．その大きな理由は，マや枯渇に繋がらないかが危惧される．

が少なく，追跡期間も短いため，こウス・ラットなど On-target 作用を

ま た，TPO の シ グ ナ ル 伝 達 にのデータをもって線維化しないと示さない動物での毒性試験と短期間

関 与 す る JAK2 遺 伝 子 の 変 異 や，の証拠にはならない．悪性の所見はの臨床試験の結果のみで安全性が評

TPO-R をコードする MPL 遺伝子の認められなかったとのことだが，症価されたからである．血小板減少症

変異は骨髄線維症など慢性増殖性疾

例数や使用年数も限られているため，は医療現場でよく遭遇する病態であ患の原因となることが分かってお十分に安全性が確認されたとは言えり，長期使用の安全性が不明のまま，ず，今後も注意深く監視していく必

安易な使用，使用量や使用期間が増要があるものと思われる．

加しないように，今後はより広い視り20)，エルトロンボパグの長期使用により造血系悪性腫瘍の発生も懸念される．それに関連しては審査報
告書

1b)（P.77）で「骨髄線維症と同点からの厳しい監視が必要である．
5．まとめ

また，肝障害性の血小板減少症に様の臨床所見をもたらす可能性があ   エルトロンボパグは血小板増加作

対しては，得られる利益よりも害がる・・」と指摘されており，添付文

用を期待されて新規作用機序を持つ大きいと考えられ，推奨できない．

書（2012 年 7 月）にもその点につい製剤として承認されたが，エルトロて記載されている．EXTEND study

ンボパグの作用点と考えられている

参考文献

においては，エルトロンボパグ使用

TPO-R は体内に広く発現しており，

1. 医薬品医療機器総合機構ホームページ .

中（中央値 12 か月）に実施された骨長期使用した場合に血小板増加作用

髄生検 147 人のうち 59 人でグレー以外にどのような影響を及ぼすのか

ド 1 または 2 の線維化が認められについては，ほとんど明らかになっていた．そして 59 人のうち 11 人ていないのが現状である．

医療用医薬品の承認審査情報 . 新薬の承認に関する情報 .
1a) グラクソ・スミスクライン株式会社 .
レ ボ レ ー ド 錠 12.5mg

レボレード錠25mg に関する資料 . [http://www.info.

（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

pmda.go.jp/shinyaku/P201000062/3
4027800_22200AMX00960_A100_1.
pdf accessed 2014-11-07]1b) レボレード ® 審査報告書（2010 年 10月）.

2012; 9: 77-86.

e441.

10. 平 成 24 年 7 月 10 日 薬 食 安 発 0710
第 1 号別紙 5

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照ガイド（資料）. 2011 年 3 月 . http://

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C a l e n d a r Ye a r Ap p r o v a l s . h t t p : / /a randomized, open-label, phase II

w w w. f d a . g o v / d o w n l o a d s / D r u g s /study. Journal of gastroenterology.
2012;47(12):1342-51.

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3. FDA web site. New Drug Application(NDA) & Biologic License Application(BLA) Efficacy Supplement Calendar
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14/022291Orig1s012ltr.pdf [accessed
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receptor agonist for chronic idiopathic
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7. Saleh MN，Bussel. JB，Cheng G，etal. Safety and efficacy of eltrombopag
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thrombocytopenia: results of the longterm，open-label EXTEND study. Blood
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9. Afdhal NH, Dusheiko GM, Giannini EG.
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numbers in thrombocytopenic patientswith HCV infection and cirrhosis,
allowing for effective antiviral therapy.
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特発性造血障害に関する調査研究 . 骨髄線維症

11.Kawaguchi T, Komori A, Seike M, et07]

患克服研究事業[http://www.info.pmda.

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20. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾go.jp/kaiteip/20120710A001/05.pdf

1c) レボレード ® インタビューフォーム .

DevelopmentApprovalProcess/93

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

and Brain Extraction of C11-LabeledRadiopharmaceuticals. The Journalof Nuclear Medicine 1983; 24: 10301038.
13.Ivanova A， Wuerfel J， Zhang J，et al. Expression pattern of thethrombopoietin receptor (Mpl) in themurine central nervous system. BMC

診療の参

zoketsushogaihan.com/file/MF.pdf[accessed 2013-12-01]

推薦図書
医薬品の安全性と法－薬事法学のすすめ
鈴木利廣、水口真壽美、関口真人 編著
  

エイデル研究所
医薬品の有効性・安全性を担保し，その質的向上を図るために，薬事法をはじめとするさまざまな法律や制度があるわけだが，臨床現場で薬を扱っている者にとっては非常に複雑で分かDevelopmental Biolog y 2010; 10:

りにくい．医学や薬学の基礎知識がな

77. doi:10.1186/1471-213X-10-77.

い一般市民や患者にとっては尚更難解

http://www.biomedcentral.com/1471-

であるに違いない．責任の一部は法律

213X/10/77/ [accessed 2014-11-07]

家の書く条文や，行政官当局から出さ14.Ehrenreich H，Hasselblatt M，Knerlich

れる通達の無味乾燥な文章にもあるが，F，et al. A hematopoietic growth factor，

最大の理由は，サリドマイドやスモン

thrombopoietin，has a proapoptotic rolein the brain. PNAS 2005; 102(3): 862867.

の歴史からも明らかなように，法律や制度は重大な薬害事件（つまり失敗）と15.Reinhold A，Zhang J，Gessner R，et al.

大勢の犠牲者があってはじめて整備さHigh thrombopoietin concentrations in

れてきたからである．つまりは，事実

the cerebrospinal fluid of neonates withの後を法や制度が追いかけて行くわけ

sepsis and intraventricular hemorrhage

であり，その失敗の顛末と抱き合わせ

may contribute to brain damage. Journalof Interferon & Cytokine Research 2007;
27(2): 137-45.

で語られなければ法律や制度の意味がすんなりと頭の中に入ってゆかないの

16.Yoshihara H，Arai F，Hosokawa K，etである．はしがきにも記されているよ

al. Thrombopoietin/MPL Signaling

うに，この本は数々の薬害事件を闘っRegulates Hematopoietic Stem Cellてきた薬害オンブズパースン会議（弁護Quiescence and Interaction with the
Osteoblastic Niche. Cell Stem Cell 2007;
1(6): 685-97.

士，薬害被害者，市民，薬剤師，医師，研究者で構成された NPO）の中心メン

17.Dykstra B，Haan G. Hematopoietic

バーによる渾身の力作であり，実践のstem cell aging and self-renewal. Cell

中から生まれた成果物であるという点

Tissue Research 2008; 331: 91-101.

がユニークなのである．医薬品監視の18.Srivastava AS，Nedelcu E，Esmaeli-

あり方を考える上で重要な個別課題；

Azad B，et al. Thrombopoietin Enhances
Generation of CD34_ Cells from Human
Embryonic Stem Cells. Stem Cells 2007;
25: 1456-1461.

製薬企業のマーケティング戦略，臨床試験被験者の権利保護，産官学の構造の中に巧みに仕組まれた利益相反，情1 9 . S u n H ， Ts a i Y ， N o w a k I ， e t a l .

報の不透明性と開示に向けての戦略なEltrombopag，a thrombopoietin

ど，数々の問題が解き明かされ，オン

receptor agonist，enhances human

ブズパースン会議 10 年間の蓄積がみご

umbilical cord blood hematopoietic
stem/primitive progenitor cell
expansion and promotes multi-lineage
hematopoiesis. Stem Cell Researchとに結実している．医療に関心のある
人全てに一読を薦めたい．
（定価5000 円＋税）

H.B.

94

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

オセルタミビル（タミフル）の害とその機序－最新情報
浜   六郎 *はじめに

第 2 のタイプの死亡は，危険認2005 年 2 月，タミフル服用 3 時

知が障害された結果起きた事故死で間以内に心肺停止し，その後死亡しある．異常行動は添付文書に「副作た 2 歳児の遺族が，副作用被害の用」
項目として記載しながら，国は，救済申請却下の撤回を求めて国（医企業の行った実験 9) を無批判に踏襲

薬品医療機器総合機構）を提訴してして，異常行動はなく，脳内の受容いた東京地裁の判決が 2014 年 9 月

体や酵素に全く作用しないと主張し18 日にあり，原告が敗訴した．

続け，因果関係を否定している．しタミフルによる死亡は大きく分かしながら，企業が実施した実験で，けて 4 種類の型がある．(1) 突然死，

嗅覚性方向反応低下，断崖回避不能，(2) 異常行動後の死亡，(3) 感染症悪低覚醒となり，呼吸抑制で死亡して

化 / 多臓器不全死，(4) その他であいる 6a,7)．さらに最近 1 年余りの間

る 1,2)．因果関係を争って裁判となっに，この分野で大きな進展があった．

ているのは，突然死と異常行動後のタミフルは，用量依存性にマウスに事故死や，呼吸停止後に低酸素性脳

低体温を生じ 10)，ニコチン性アセ症による後遺症をきたした子らの遺チルコリン・受容体を阻害する 10,11)

族・家族である．東京，
名古屋，
岐阜，

とともに，ヒトのモノアミン酸化酵

大阪で合計 13 家族が提訴した ( う素（MAO-A）を阻害する作用 12) があ

ち岐阜は終了）．今回の判決は，タり，タミフルの脳室内微量注入でマミフル服用との因果関係を示す科学

ウスに異常行動が生じる 12) ことも的根拠が揃っているにもかかわらず，証明された．

科学的論理によらない国（被告）の主    コクラン共同計画のノイラミニ

張と被告側証人の意見だけを採用しダーゼ阻害剤チーム 13) は，承認前た判決であった．

に実施された臨床試験総括報告書をタミフル服用後 12 時間以内に容点検し，治療の臨床試験で用量依存

態が突然急変して死亡する「突然死」

性の精神症状の増加，予防の臨床試

は，これまでにわかっているだけで験で，頭痛や，精神症状の増加，抗100 人を超えている．2 つの疫学調

体産生の低下，腎障害，血糖上昇，

査 3,4) で，タミフルはリレンザを用QT 延長を認めた．

いた場合の 6 倍 3) ないし 20 倍 4) 突

2005 年 2 月号の本誌 14) や「薬の然死を起こしやすいと推定されていチェックは命のチェック誌」15) で，る．製薬会社が実施した 5 件の毒タミフルよる突然死や異常行動後の性試験でラットの突然死が用量依存

事故死について警告をしてから，す性に増加している 5-7)．製薬会社とでに 10 年が経過しようとしている．

関わりのない薬理学者らが行った動

筆者がタミフル服用後の死亡に最初

物実験では，成熟ラットでも呼吸停に気付いた時には，死亡報告はわず

止後に心停止している 8)．これらのかであったが，動物実験の結果は明

証拠は，タミフルが呼吸停止後に突瞭に因果関係を示していた 5b,c)．国

然死させる物質であることを明瞭には，裁判でも因果関係を否定し続け示しているが，国やメーカーは，高ているが，因果関係を示す証拠は集用量のための死亡であるとして因果積してきている．しかし，今回指摘

関係を否定している．

する情報

10-12,18,28)の多くは，2014（隔月 1 回 28 日発行）

年 10 月末に開催の安全対策部会・
安全対策調査会 16）において議論すらされていない．
あらゆる面からみて，タミフルは呼吸を停止させて人を突然死させること，異常行動を起こすことに疑いを差し挟む余地はない．
   本稿では，メーカーと国による因果関係否定の主な主張，
1. 死亡は高用量を用いた場合の瀕    死所見
2. 臨床用量では中枢神経関連受容   体，酵素を阻害しない
3. 臨床用量では人のノイラミニダーゼを阻害しないについて最新の知見をもとに批判す
る．
1．高用量で死亡した所見は毒性所
見
毒性試験を実施する目的は，現れる可能性のある毒性をとらえることである 17)．「死亡は高用量を用いた
場合の瀕死所見」とのメーカーや国のこの主張は，現れる可能性のある
毒性をとらえる機会を増すために行われる毒性試験の一般的原則 16) に照らして間違いである．
   その一般原則とは，(1) 臨床使用状態を模倣して，(2) 臨床用量を著しく超える大量あるいは臨床期間をはるかに超える投与期間で投与する，(3) 血中濃度もしくは体表面積換算
してヒトと比較すべきである 17) というものである．この原則は，ロシュ社の研究者が述べたものであるが，現在でも通用する重要な原則である．
    さらには，メーカーの報告では，(4) 死亡ラットの血中濃度や脳中濃度でなく，生存ラットしか測定していないこと 5c,6b），(5) インフルエン
ザに罹患したヒトの血中濃度（や脳*  NPO 法人医薬ビジランスセン     ター ( 薬のチェック )（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber中濃度）でなく，非罹患時の濃度と
の比較

5abc)

でしかない点，も問題で第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

95

化体オセルタミビルのピーク血中濃Cmax を含め各種パラメータは，生度（Cmax）が，他の人の平均値の約

存幼若ラットしか報告されていない．

18)

ある．

10 倍を示す人が 1 人いた    また，(6)「瀕死」とすることで，値をとる人に比べると 25 倍以上と．最低

それでも脳中濃度 Cmax は 144 μ M（成熟ラットの 64 倍）となっていた．

タミフルによる死亡が投与直後から推測される．タイからの報告

で死亡ラットの脳中濃度は生存ラット

24 時間以内に生じる一連の中枢神は，8 人中 1 人が，他の人の血中濃よりもはるかに高くなるため，死亡

経症状の帰結としての呼吸停止後の度曲線下面積（AUC）の 6 倍 で あ っ

ラットでは 144 μ M よりもはるか

心停止であることを無視している．

た．このように，比較的少数を調査に高い濃度になっていたことが容易

以下，(1) から (6) を詳しく解説する．

しても，個体差は極めて大きいため，に推定される．

何万人，何十万人の中には 10 倍を    市販後 TK 試験のデータを解析し(1) 臨床使用状態を模倣する

超える血中濃度や脳中濃度を示す人たところ，理論的には 500 μ M を   タミフルで臨床使用状況を模倣すがいても不思議ではない．

超えうると推計された．ただし，そるとは，インフルエンザ罹患状態と   したがって，タミフルでまれに生れよりも低い濃度で短時間に死亡し同様の血中濃度，脳中濃度が得られじる致死性反応を知るためには，毒うる．いずれにしても，何百μ Mる動物を用いることである．その意

性試験で少なくともヒトの平均常用のオーダーの濃度になりうることは味で，離乳前の幼若ラットは，肝エ

量の 10 倍，おそらくは数 10 倍か確かである．

ステラーゼの活性が低下し，ｐ - 糖

ら 100 倍が必要と推察される．

   この点は，後述するように，メー19)

カーが実施した各種受容体や酵素にタンパクの活性も低下するため，インフルエンザ感染時に極めて類似し(3) 血中濃度もしくは体表面積換算

対する結合親和性について，3 μ M

たよい病態モデルである．

を用いるべきと 30 μ M の濃度しか試験をしてい   ヒトへの安全量の換算には，体重ないことと対比して，極めて重要でによって高い血中濃あたりでなく血中濃度もしくは体表ある．

度，高い脳中濃度を得ることも，イ

面積あたりの用量を用いて比較すべ   タミフルで死亡する動物の場合にンフルエンザ感染時に達し得る血中きであることが，ロシュ社研究者のは，メーカーが実施した最大濃度

濃度，脳中濃度を再現するためのよ1960 年代の著書 16) にすでに記載

30 μ M の 10 倍超の濃度にも達すい病態モデルといえる．

されている．

ると考えられるからである．

また，静脈注射や十二指腸内注入といった方法8)   後述するように，ヒトのインフル(2) 毒性試験では高用量を用いるのエンザ罹患時の血中濃度などのデー(5) 健康幼児～成人の平均濃度とのが常識

タは公表されていないため，ヒト血比較のみ

   動物実験は，何百万人，何千万人

中濃度と，離乳前幼若ラットとの血    国側証人（大野泰雄元医薬品食品のヒトが用いた際の毒性を予見する

中濃度の比較は不可能である．した衛生研究所所長）は，離乳前の幼若ために実施されるのであるが，そこがって，体表面積換算を用いるべきラットと成人に近い薬物動態をするで用いることができる動物はせいである．死亡が生じなかった幼若

1 ～ 2 歳児の血中濃度を比較してぜい 1 群が 10 ～ 50 匹程度である．

ラ ッ ト の 用 量 は，114mg/kg で あ「（幼若ラットに）300mg/kg 投与

したがって，まれにみられる高血中り，これは体表面積換算でヒトには時には臨床用量投与時の約 1200 倍，濃度，高脳中濃度のヒトで生じうる20mg/kg に相当する．幼児の標準

500mg/kg 投 与 時 に は 同 約 1660

毒性をとらえる機会を増やすために用量は 1 回 2mg/kg であるため，1倍」と主張している（大野意見書）．

は，平均的な臨床用量を著しく超え

回用量でもたかだか 10 倍にしか過   しかし，これは幼若ラットと成熟る大量を長期間投与することが一般

ぎない．1 日用量（4mg/kg）と比較

ラットを比較したのと同じであり，的である．タミフルによる突然死とすれば，5 倍でしかない．

まったく比較にならない．むしろ，成熟ラットにおける血中濃度 Cmaxの関連は，高用量を用いることによってのみ再現が可能となる．

(4) 生存ラットの脳中濃度 Cmax がと健康成人の血中濃度 Cmax は体表    タミフル 1 カプセル
（75mg）を服成熟ラットの 64 倍

面積換算用量の関係（体重換算の約用した 20 ～ 36 歳の健常な日本人

    幼 若 ラ ッ ト の 市 販 前 TK(toxico-

5.3 分の 1）と一致しており，幼若ボランティア男女 30 人中に，未変

kinetic) 試 験5c)

で は， 脳 中 濃 度

ラットで死亡を生じない 114mg/kg

96

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）の 5 ～ 6 分の 1 の 20mg/kg が，ヒよって当然違いがある．

GABAA サブタイプによって異なり，

トでの一応の安全量の目安となる．

   実際，ゾルピデムの単回毒性試験

α 6 β 2 δとα 6 β 3 δ受容体に対し   しかしながら先述のとおり，このでは，ラットで運動性の低下，運動ては，それぞれ 570 および 245 μ用量（20mg/kg）で得られる平均的失調，睡眠，呼吸困難，虚脱などでM である 22)．

な血中濃度に，インフルエンザに罹死亡しており，これら一連の症状が，   さらに，インタビューフォーム 23)

患していない状態で一般的臨床用量

ゾルピデムの薬理作用ないし，そののデータから推定すると，ケタミ（2mg/kg）を用いて到達する人がい

過剰反応と考えられている．

ンの致死性呼吸抑制濃度はおよそる．この人がインフルエンザに罹患   これら一連の症状を瀕死状態であ20 μ M と推定される．この濃度は，した場合にはさらに高い血中濃度，るから「毒性所見」と認めないというよ
GABAA の IC50 値（245- 570 μ M）

脳中濃度に達するであろう．したのでは，あらゆる薬剤には毒性がな

りもはるかに低い．

がって，インフルエンザに罹患した

いことになる．

また，オセルタミビルのカルボキ
シエステラーゼに対する Km 値
（最幼児にとって，2mg/kg は決して安2. 中枢神経関連の受容体や酵素を大反応速度 Vmax の半分の速度を阻害する

もたら基質濃度）は 177 μ M であっ(6)「瀕死」
について(1) 30 μ M でも 23 ～ 41％阻害た 24)．常用量を用いた時のオセル

   国もメーカーも，タミフル投与後

   国は，メーカーの実施した実験 9)

タ ミ ビ ル の 血 中 濃 度 は 10 ～ 200の動物の死亡は，死亡時にどの動物に基づき，臨床用量では中枢神経関nM で推移する．したがって、Kmにも現れる瀕死の状態であるとの趣

連受容体や酵素を阻害しない，と主値（177 μ M）の 1000 ～ 2 万分の 1

旨を述べている．しかしながら，薬張している．しかし，これは，30（あるいはそれ以下）という低濃度の物投与後 24 時間以内という短時間

μ M まで調べて 50％阻害濃度（IC50）

オセルタミビルを，カルボキシエス

で死亡に至る場合，死亡直前の症状に到達しなかっただけである．

テラーゼは日常的に代謝してカルボが瀕死状態であったとしても，薬物   し か し，L- 型 カ ル シ ウ ム チ ャ ネン酸体オセルタミビルとしたうえで、の種類によって，それぞれに特徴的

ル（ジルチアゼム部位）は 3 μ M で体内から除去しているということをな症状を呈する．

14%，30 μ M で 41%，ナトリウム

意味している．

   例えば，ベンゾジアゼピン剤では，チャネルは 11% と 38%，NMDA 型

   したがって，30 μ M までしかテ

運動性低下，運動失調，睡眠（低覚グルタミン酸受容体（PCP タイプ）

ストしなければ，オセルタミビルは，醒），呼吸困難（抑制）の後に心停止

は 14% と 23%，AMPA- 型グルタミ

カルボキシエステラーゼでは代謝さする．痙攣を生じたとしても呼吸抑ン酸受容体は 4% と 17% など，濃れないという，矛盾した結論になっ制の後である．統合失調症に用いら

度依存性に阻害活性が高まっているてしまう．

れる薬剤でも鎮静を生じるが，動物

9)

全な量ではない．

．

に筋硬直を伴うカタレプシーを起こ(3)30 μ M の検査では神経に作用しさせる点がベンゾジアゼピン剤など(2)IC50 が 30 μ M を超える神経作動

ないとは言えない

中枢抑制剤と決定的に異なる（ベン剤は少なくない   これらの事実は，2 つの点で重要

ゾジアゼピン剤では筋弛緩が生じ

しかし，タミフルよりも急性毒る）．三環系抗うつ剤では初期の鎮性の強いアマンタジン（マウス経口   一つは，神経系の受容体への結合

静から過呼吸，立毛，跳躍し，いき

単 回 50 ％ 致 死 量（LD50）2000mg/

は，30 μ M 以上で初めて 50％結合なり強直性痙攣を起こして死亡に至

kg 以上

である．

5a,b）

に対してアマンタジンは阻害を示すことがあるため，30 μ20)

る．したがって，鎮静や痙攣が生じ700mg/kg ）の NMDA 受容体に対M までの検査では，タミフルが神る薬剤で死亡に至る場合でも，呼吸する 50％結合阻害濃度は，ニュー経系に作用しないとはいえない．

が止まって低酸素状態になったから

ロ ン の 種 類 に よ っ て 異 な る が，3   もう一つは，神経系に作用する薬

痙攣したのか，不整脈や心停止をき件の報告で 180 μ M 超（183，215，

剤は，50％阻害濃度よりもはるか

たして全身虚血となりその結果痙攣

256 μ M）と，
30 μ M の 6 ～ 8 倍超に低い濃度で致死性の反応を生じう

21)．

したのか，あるいは他の症状は特にであった

なく一次的に痙攣を生じたのか，に   また，ケタミンの GABAA 受容体

得られないからといって，その受容に 対 す る 50 ％ 阻 害 濃 度 (IC50) は体に作用しないとは言えず，酵素をるため，30 μ M で 50％阻害活性が（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber阻害しないとも言えない．

97

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

実験が不適切であった可能性が高い．

実験した（ 註 1）． － 90mV の 電 圧においてオセルタミビルは濃度依

10)(5) ニコチン性アセチルコリン受容存性に，IMR32 細胞で記録したニ

10,11)

コチン誘発電流を可逆的に遮断しは，オセルタミビルにた．すなわち，0.3 μ M と 1 μ M で与で）用量依存性に低体温を生じる

よる用量依存性の低体温作用を報告

は，ほとんど阻害しなかったが，325).

するとともに，交感神経節遮断剤のμ M，10 μ M，30 μ M，100 μ M   これに対してロシュ社 Freichel ら

ヘキサメトニウムやメカミラミンととオセルタミビル濃度の上昇とと

26)

は，Ono らの実験で用いたオセ同様にニコチンの低体温作用に拮抗

もに，対照を 100％とした電流のルタミビル製剤に含まれる添加物のすることを報告した．ヘキサメトニ

相対値はおよそ 70％，55％，25％，

影響ではないか，との疑問を呈し，ウムやメカミラミンは，ニューロン

5％となった（グラフか読み取った自らの実験ではあまり低体温が生じのニコチン性アセチルコリン受容体

概数）．これは，各濃度のオセルタ

10)

ミビルが受容体の活性を，およそ(4) 用量依存性にマウスに低体温

Ono らは 2008 年，オセルタミビ体を阻害しニコチン作用に拮抗

ルがマウスに（経口および腹腔内投ことを報告した

Ono ら

10)

（ｎ AchR）拮抗剤である．Ono らないとした．
しかしながら，Freichel らの実験による実験結果のまとめを表に示す．

30％，45％，75％，95％阻害したでも，1 時間後には用量依存性の体

いずれにしても，中枢性，末梢性ニことを意味する．用量 - 反応関係が温の低下傾向（p=0.0546）を認めてコチン作用との関係で低体温が生じ極めて明瞭であり，50％阻害濃度いる．

ていると Ono らは推察した．

は 10 μ M と 30 μ M の間にある．

10)

は， こ れ に   オセルタミビル・カルボキシレー

対して，純粋のオセルタミビル（未ト（OC）は脳室内投与で低体温を生変化体）と，タミフルカプセルの懸じるが，同様の作用機序を有するノ

濁液，さらには，タミフルカプセ

イラミニダーゼ阻害剤ザナミビルで

註 1：ニコチンが IMR32 細胞のニコルを溶解した上澄み液をマウス（6は起こさなかったことから，タミフ

チン性アセチルコリン受容体（nAChR）

週齢）に投与したところ，ほとんど

ルによる低体温作用は，ノイラミニ

を介して内向き電流を起こさせること，同じような体温低下作用を示した．

ダーゼ阻害作用とは無関係であるこ

ニコチン性アセチルコリン受容体の遮2008 年の報告の 4 実験，2013 年とが明瞭である．

断剤であるヘキサメトニウム（C6）の報告の 6 実験でいずれも明瞭な    小野研究グループ（Muraki ら 11)）30 μ M がそれらを遮断することを確認

用量依存性の低体温を生じており，は，培養神経芽細胞腫細胞（IMR32

し，ニコチン性アセチルコリン受容体

Freichel ら (2011 年 ) の論文でも有細 胞 ）を 用 い て， ニ ュ ー ロ ン の ニに関して，IMR32 細胞が神経細胞とし意に近い低体温の傾向を認めている

コチン性アセチルコリン受容体ての性質を十分に有していることを確ことから，タミフルが低体温を生じ（ｎ AchR）に対する，種々の濃度の認したうえで，一連の実験を実施してることは間違いない．Freichel らの未変化体オセルタミビルの影響を

いる．

Ono ら
（2013 年 ）また，組換えα 3 β 4 ニコチン性表 オセルタミビル，オセルタミビル・カルボキシレートのニコチン等との相互作用（文献10よりまとめ）
薬剤・物質

性質

低体温作用
ip 投与
icv 投与

ニコチンのOTの低体温に対する影響

＃

低体温

＃

＃

ヘキサメトニウム

nAchR作動剤：初期の刺激に続き抑制（極めて複雑）*anAchR拮抗剤,節遮断剤*b

低体温

＃

＃

メカミラミンnAchR拮抗剤,節遮断剤*b

低体温

＃

拮抗

オセルタミビル（OT)
OC
ザナミビル

OCのプロドラッグ
ノイラミニダーゼ阻害剤
ノイラミニダーゼ阻害剤

低体温
＃
＃

低体温
低体温
作用なし

拮抗
拮抗
＃

ip前投与で増強
ip前投与で増強
icvで無影響*c
＃
＃
＃

ニコチン

*a:初期には刺激するが，持続的刺激により自身（ニコチン）の作用に拮抗するようになる(文献27)*b:nAchR=ニコチン性アセチルコリン受容体，節遮断剤：自律神経節遮断剤*c:OC icvの低体温に対してもメカミラミンは無影響
OT:未変化体オセルタミビル
OC:オセルタミビル・カルボキシレート ip腹腔内投与,
icv:脳室内投与＃:評価外

The Informed Prescriber

アセチルコリン受容体を持つ HEK細胞由来のニコチン誘発の電流もオセルタミビルは遮断した．この遮断は電圧依存性であり，－ 100
ｍ V， － 60 ｍ V， － 40 mV に お
ける 50％阻害が，それぞれ 10 μ M，
30 μ M および 100 μ M のオセルタ
ミビルで得られた．
これらの事実は，用いる実験系
によって，30 μ M 未満で十分な作
用（50% 阻害）が認められる場合と，得られない場合があることを如実に示している．

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

阻害％
100
㻝
㻠
90
㻝㻜
㻝㻞
㻞㻡 80 㻠㻜㻡㻜㻠㻥
㻝㻜㻜 70 㻣㻜

60
50
40
30
20
10
0

1

(6) モノアミン酸化酵素（MAO-A）を阻害（隔月 1 回 28 日発行）

図 オセルタミビルによるヒトMAO-A阻害

MAO-A活性阻害（％）

98

10

25

50

100

12)

オセルタミビル濃度(μ M）

モノアミン酸化酵素（MAO）には，二種類のアイソフォーム MAO-A と
MAO-B があり，MAO-A はドパミン，
セロトニン，メラトニン，ノルエピ
ネフリンおよびエピネフリンを分解し，MAO-B はドパミンとフェネチ
ルアミンを標的とするとされている
12)．

   葛原研究グループ（Hiasa ら 12)）は，未変化体オセルタミビル（OT) が，競合的かつ選択的に，ヒト MAO-A
を阻害することを示した（図）．ただし，オセルタミビル・カルボキシ
レート（OC）にはその作用がないことも同時に示している．
また，MAO-A の三次構造に基づ
く，イン・シリコのドッキングシ
ミュレーションにより，OT が酵素の内ポケットに収まり得ることが示
唆されている．
(7) 脳室内微量注入でマウスに異常行動 12)
   Hiasa ら 12) はさらに，マウスの脳室内にごく微量の OT あるいは OCを注入し，自動化ビデオ解析を用いた行動モニタリングを実施した．未変化体オセルタミビル（OT) は，ジャンプ行動，後ろ足立ち，臭いかぎ行

動，旋回，歩行などの自発的な行(1) 組織傷害と侵害性疼痛

動（異常行動）を有意に増加したが，   組織が損傷したときには，痛みをOC では増加しなかった．

生じる．痛みは，その部位を過剰に

12b)

としてイン

動かすことから守るという役割を有ターネット上で，異常行動の様子をしており，組織の傷害時に痛みを感撮影したビデオをみることができる．

じやすくなるということは，目的に    論 文 の 補 助 資 料かなった反応である．
3. 臨床用量の 100 ～ 1000 分の 1 で

    内因性の糖脂質 GM1 ガングリオ

内因性ノイラミニダーゼを阻害

シド（ glycolipid  GM1 ganglioside ）   Crain ら27)

は， 臨 床 用 量 の 100

は，侵害受容ニューロン（傷害によ～ 1000 分の 1（体表面積換算）のる痛みを感じる神経細胞）において，オセルタミビルがマウスの内因性ノ極めて重要な役割を果たしている．

イラミニダーゼを阻害しうることをノイラミニダーゼ（シアリダーゼ）
は，示す実験結果を 2004 年に報告した．

これらの神経細胞単位（ニューロン）突然死や服用直後の異常行動後の事において，シアル酸が多数結合した故死とは直接には関係しないが，コポリシアル酸付加ガングリオシドかクラン共同計画で解明したノイラミ

らシアル酸を酵素的に除去すること

ニダーゼ阻害によると考えられる抗により，GM1（モノシアロガング

体産生低下，高血糖，腎障害，QTリオシド）の濃度を上昇させる 27)．

延長などの発症機序として極めて重   こ れ は， 組 織 傷 害 に 際 し て， ノ要である．

イラミニダーゼが活性化する結果，

   この文献については，これまで本GM1 ガングリオシドが増加して痛誌などで触れてこなかったので紹介みを生じることにつながっているこする．

とを意味する．この反応は，それ以（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

99

上の組織損傷を起こさないために目な点は，モルヒネの鎮痛作用に対す

一時的な頻呼吸から呼吸抑制に転的にかなった反応である．

るオセルタミビルの作用は，オセル

じて呼吸停止し，ついには心停止   なお，感染を受けた動物において

タミビル・カルボキシレートがマウさせる．

は，CD8 T 細胞表面の GM1 ガングスの内因性ノイラミニダーゼ（シア⑥遅発性の影響として，免疫細胞やリオシドが増加して免疫反応が進むリダーゼ）を阻害し，ニューロンの神経細胞をはじめ，体内の各種細28)．常用量相当のオセルタミビルがGM1 ガングリオシドの合成を抑制

胞の内因性ノイラミニダーゼが阻投与された RSV（ノイラミニダーした結果であるという点にある．

害され神経機能，免疫機能，内分+ゼを持たないウイルス）を感染させヒトで用いるオセルタミビルのたマウスの CD8 T 細胞表面の GM1

1000 分の 1 相当量でオセルタミビ+

泌機能に必要な生体反応が障害される．

ガングリオシドの増加を抑制した

ル・カルボキシレートが，マウスの28)．この動物では，体重抑制症状が内因性ノイラミニダーゼを阻害し，参考文献改善したが，ウイルス量は増加した．

マウスのモルヒネに対する感受性が

1) Hama. R Oseltamivir's adverse

その機序として，常用量のオセルタ

さまざまな影響を受けたことの重要ミビルが，マウスの内因性ノイラミ

性は，いくら強調しても強調し過ぎニダーゼを阻害した結果，GM1 ガ

ることはない．

ングリオシドを減少させたためであ

ヒト常用量では，当然，内因性ノろうと考察されている 28)．

イラミニダーゼはオセルタミビル・

   また，常用量のオセルタミビルを

カルボキシレートにより阻害される

投与されたマウスの呼吸器粘膜のことを示しているからである．

IgA 抗体が対照群の約 5 分の 1 に低下した

29,30)．これも同様に，オセル

reactions: Fifty sudden deaths may berelated to central suppression. BMJ.
2007 Jul 14;335(7610):59
2) Hama R. Fatal neuropsychiatric adverse
reactions to oseltamivir: case series andoverview of causal relationships. Int J
Risk Safety Med. 2008: 20(1,2)：5-36.
3) a)Hama R, Johns M, Hayashi K,
Sakaguchi K et al. Oseltamivir andearly deterioration leading to death: A
proportional mortality study for 2009A/

4. 非臨床的結果のまとめ

タミビルがマウスの内因性ノイラミ

動物実験・実験室内実験からの証

ニダーゼを阻害した結果であろう．

拠を合わせると，タミフルによる突然死，異常行動後の事故死，抗体産

H1N1 influenza. Int J Risk Safety Med.
2011: 23 (4):201-15.
b) 浜六郎，坂口啓子，林敬次，オセルタ
ミ ビ ル ( タ ミ フ ル ）に よ る 突 然 型 死 亡- 初めての疫学研究によるエビデンス，
TIP「 正 し い 治 療 と 薬 の 情 報 」2011:(2) オセルタミビル 10 μ g/kg でモ生低下や高血糖，腎障害，QT 延長

ルヒネの鎮痛作用に影響などの害の発症機序について，以下

4) 浜六郎，平成 23 年（行ウ）第 155 号他

オセルタミビルの用量 - 反応関係のような事実が判明している．その医療費・医療手当等不支給処分取消等の解析結果では，オセルタミビル

ため，疫学的因果関係（関連の一貫

10 μ g/kg（ヒト換算で 1 μ g/kg）と性，時間性，強固性，整合性）を支

5) 中外申請資料概要

いう低用量でも，1mg/kg のモルヒ

える基礎的事実が揃ってきており，a) タ ミ フ ル カ プ セ ル http://www.info.

ネの鎮痛効果を増強したが，100 μ

因果関係はもはや疑いないといえる．

g/kg や 1mg/kg にオセルタミビル①ニコチン性アセチルコリン受容体b) タ ミ フ ル ド ラ イ シ ロ ッ プ http://

用量を増加しても，効果の増加はわを阻害して，中枢性・末梢性に低www.info.pmda.go .jp/ shinyaku/

ずかであった 27)．

体温を生じ，

Crain らのこの実験結果は，モルヒネの鎮痛作用を常用量よりも少量② MAO-A を阻害してドパミンなどの活性を高め興奮させ，

26(12): 182-188. (3a の翻訳と解説）請求事件，鑑定意見書 (12)（2014 年 8月 18 日付）

pmda.go.jp/shinyaku/g001202/index.
html?

P200200011/index.htmlc) タミフルカプセル予防 http://www.info.
pmda.go.jp/shinyaku/P200400015/
index.html
6) F.Hoffmann-La Roche ( 中外製薬提供 )，のオセルタミビルが増強すること，③幼若ラットで感覚異常（嗅覚性方モルヒネによる痛覚過敏を常用量よ向反応欠如），認知機能異常（断崖a) タミフルの幼若ラットにおける経口投りも少量のオセルタミビルが消失さ回避反応欠如），意識障害（低覚醒）与毒性試験（最終報告書草案）:Revised

せることを示している．この結果はを起こし，一見，オセルタミビルに利益がある④血中 - 脳中濃度が著しく高くなるように見える現象であるが，実は組人に呼吸異常・呼吸を抑制して死織損傷を不顕在化する方に働く不都亡させる（呼吸停止の機序につい合な反応である可能性がある．

ては未解明だが現象は確実）．

いずれにしても，この実験で重要⑤十二指腸内投与や静脈内投与では情報公開法により開示された結果

Draft Final ( 英文 ) および，日本語要約b) Toxicokinetics Phase Report for the
Final  Study  Report  of  Study No ■ ■-62001 研究番号 No ■■ -62001 の最終報告用，トキシコキネティックス報
告 ( 情報開示請求により開示された資料；■は伏せ字）
7) Freichel, C., Prinssen, E., Hoffmann,

100

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）

G., et al. Oseltamivir is devoid of

Pharmacology 1963：2 (C) , pp. 1-112

Cutting Edge: Oseltamivir decreases

specific behavioral and other central

18) Suzaki Y, Uemura N, Takada M,

T cell GM1 expression and inhibits

nervous system effects in juvenile

Ohyama T, Itohda A, Morimoto T, et al.

clearance of respiratory syncytial virus:

rats at supratherapeutic oral doses.

The effect of carboxylesterase 1 (CES1)

potential role of endogenous sialidase

International Journal of Virology 2009:

polymorphisms on the pharmacokinetics

in antiviral immunity. J Immunol. 2007

5 (3);119-130.

of oseltamivir in humans. Eur J Clin

8) Kimura S, Niwa Y, Iwajima Y, Nagano

Pharmacol. 2013; 69(1): 21-30..

Mar 1;178(5): 2651-4.
30)Takahashi E, Kataoka K, Fujii K, Chida J,

Y, Ono H, Haji A. et al. High doses of19) Wattanagoon Y, Stepniewska K,

Mizuno D, Fukui M, Hiro-O Ito, Fujihashi

oseltamivir phosphate induce acute

Lindegårdh N, et al.   Pharmacokinetics

K, Kido H. Attenuation of inducible

respiratory arrest in anaesthetized rats.

of high-dose oseltamivir in healthy

respiratory immune responses by

Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012

volunteers. Antimicrob Agentsoseltamivir treatment in mice infected

Oct;111(4):232-9.

Chemother. 2009 Mar;53(3):945-52.

with influenza A virus. Microbes Infect.

9) Lindemann L, Jacobsen H, Schuhbauer20) アマンタジンインタビューフォーム

D, et al. In vitro pharmacolog ical

21) Danysz W, Parsons CG, Kornhu-

31) 浜六郎，ノイラミニダーゼ阻害剤によselectivity profile of oseltamivir prodrug

ber J, Schmidt WJ, Quack G. Amino-

る免疫抑制，TIP「正しい治療と薬の情(Tamiflu) and active metabolite.

Eur J

adamantanes as NMDA receptor

報 」2012：27(1)：9-14.（ 文 献 30 を

Pharmacol. 2010 Feb 25;628(1-3):6-10.

antagonists and ant iparkinsonian

解説）10) Ono H, Iwajima Y, Nagano Y, Chazono

agents--preclinical studies. Neurosci

K, et al. Reduction in sympathetic nerve

Biobehav Rev. 1997 Jul;21(4):455-68

activity as a possible mechanism for22) Hevers W，Hadley SH，Lüddens

the hypothermic effect of?oseltamivir,

H，Amin J.

an anti-influenza virus drug, in normal

phencyclidine，selectively modulates

mice. Basic Clin Pharmacol Toxicol.

cerebellar GABA(A) receptors containing

2013 Jul;113(1):25-30. .

Ketamine，but notalpha6 and delta subunits.

11) Muraki K, Hatano N, Suzuki H,

J Neurosci.

2008 May 14;28(20):5383-93.

2010 Sep;12(10):778-83.

お知らせ
前号でお知らせしたように，来年は本誌の事務局が大阪に移り，編集長も別府宏圀から浜六郎に交Muraki Y, Iwajima Y, Maeda Y, Ono H.

23) 第一三共株式会社，ケタラールインタ

Oseltamivir Blocks Human Neuronal

ビューフォーム (2012 年 6 月改訂版）

代します．A4 版，20~24 頁建てで，年に 6 回，毎奇数月に発行されNicot inic Acetylcholine Receptor-24)Shi D, Yang J, Yang D, LeCluyse EL,

Mediated Currents. Basic Clin Pharmacol

Black C, You L, Akhlaghi F, Yan B.

Toxicol. 2014 Jun 26.

Anti-influenza prodrug oseltamivir is

る予定です．読者の希望により，

12) a)Hiasa M, Isoda Y, Kishimoto Y,

activated by carboxylesterase human

電 子 版 の み の 購 読（ 年 間：3000円＋税）と，電子版＋印刷版の両

Kuzuhara T et al. Inhibition of MAO-A

carboxylesterase 1, and the activationand stimulation of behavioural activities

is inhibited by ant iplatelet agent

in mice by the inactive prodrug form ofclopidogrel.

the anti-influenza agent oseltamivir. Br
J Pharmacol. 2013 May;169(1):115-29b) Supporting Information:

J Pharmacol Exp Ther.

2006 Dec;319(3):1477-84
25) Ono H, Nagano Y, Matsunami N,
Sugiyama S, Yamamoto S, Tanabe M.   

h t t p : / / o n l i n e l i b r a r y. w i l e y. c o m /Oseltamivir, an anti-influenza virus

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Biol Pharm Bull. 2008 Apr;31(4):638-

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Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ,

42.

Heneghan CJ et al.   Neuraminidase26) Freichel C, Breidenbach A, Hoffmann研究会事務局に振り込まれた方は，

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G, Körner A, et al. Absence of central

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CD008965.

Pharmacol Toxicol. 2012 Jul;111(1):50-

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明けになりそうな方は，直接大阪

14) 浜六郎，オセルタミビル ( タミフル )初回服用後，睡眠中に突然死，乳幼児

27) Hardman JG, Limbird LE andには禁忌と考えるべき，ＴＩＰ「正しいGilman AG, Goodman & Gilman’ s The

治療と薬の情報」(2005):20(2)：21-25
15) ＮＰＯ法人医薬ビジランスセンター

Pharmacological Basis of Therapeutics
10th ed McGraw-Hill, 2001

（薬のチェック），乳幼児にはタミフル

28) Crain SM. and Shen KF. Neuraminidaseは 禁 止 に（2005.2）http://www.npojip.

inhibitor, oseltamivir blocks GM1

余分の手続きをなさる必要はありに申し込みと送金をお願いいたします．
詳 細 は TIP 誌 ホ ー ム ペ ー ジ（http://tip-online.org/）お よ びganglioside-regulated excitatory opioid

NPO 医薬ビジランスセンターの

16) 平成 26 年度第 6 回薬事・食品衛生審

receptor-mediated hyperalgesia,

議会医薬品等安全対策部会安全対策調

enhances opioid analgesia andホームページ（http://www.npojip.

査会（2014 年 10 月 29 日開催）

attenuates tolerance in mice. Brainorg/contents/book/mag012.html

17) Zbinden G. Experimental and ClinicalAspects of Drug Toxicity.

Advances in

Research. 2004：995:260-266.
29) Moore ML, Chi MH, Zhou W, et al.  

org/）にもお知らせする予定です．

（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

2014 年の夏「新たなエビデンスは

WHO はタミフル備蓄方針を転換？
コクランチームの研究結果の概略

101

あるが備蓄はこれまで通り」と早々ビルとザナミビルの両剤が，インフに結論したという 3)．

コクラン共同計画研究チーム ( コルエンザ様疾患の成人の症状緩和まク ラ ン チ ー ム ) は，2014 年 4 月，

での時間を短縮することを確認した

オセルタミビル ( タミフル ) など

（喘息小児への同様の効果はない）．

Jack 氏の論説 3) によれば，進藤

抗インフルエンザ剤に疑問を呈す

しかしながら，オセルタミビルとザ奈邦子氏 (WHO インフルエンザ・る研究結果を公表した ．これは，ナミビルのいずれも肺炎のようなイ

呼吸器疾患チームリーダー ) が2009 年 か ら 4 年 が か り で BMJ とンフルエンザ合併症および入院や死「我々の主要な懸念は，非季節的イ

協力して情報開示のキャンペーンを亡のリスクを低減することを示す信

ンフルエンザによる重篤なインフした結果，メーカーなどから未公表

頼できるエビデンスは得られなかっ

ルエンザだ．コクラン・レビューの 46 件の臨床試験総括報告書を入た．また，喘息小児や高齢者のようは WHO の方針にあまり影響を及ぼ

手し，合計 24000 人の患者から得に合併症のリスクが高い患者であっさない．」「WHO はパンデミックにられたデータをメタ解析したものでても，合併症のリスクを減少させる

オセルタミビル備蓄は推奨していなある．

有益な効果を示すエビデンスは認めい，季節性インフルエンザのガイド

   その結果，タミフルは，症状改善なかった．

ラインはない」という．そして，現1)を半日程度短縮するが，入院や肺炎など合併症は減らすことができな

WHO は備蓄を推奨していない？

在，専門家のレビューによるインフ
様々な議論と WHO

ルエンザ・ガイダンスの改訂が予定

かった．予防目的で用いてもインフ

これに対して様々な議論が巻き起

ルエンザ様症状発症を防止しなかっ

こっており，世界保健機関 (WHO)た．一方，予防の試験では，精神症

は，タミフルを必須薬剤リストから状や頭痛を有意に増加し，高血糖除くかどうかの議論の渦中に置かれイベントや腎障害，QT 延長も増加ていると，フィナンシャル・タイム

Jack 氏 が 伝 え る WHO 進 藤 氏 のした．その結果，コクランチームは，ズの Jack 氏が英国医学雑誌 (BMJ)

発言について，コクランチームのメ結論として以下のように述べている．

上で論説している 3)．

ン バ ー 2 人 が rapid response を 投され，来年早々にも公表されそうだ
3)とのことである．

WHO は備蓄をひそかに撤回？

議 論 の 一 つ は，2009 年 パ ン デ

稿し，次のように述べている 6)．

ミックインフルエンザ患者の観察研   「WHO が BMJ に伝えたという進コクランチームの著者らは，臨床究でオセルタミビルが入院患者の死

藤氏の発言 ( 前出 ) に驚いている．

実践上の意義として，以下のように亡を有意に減少させたとする PRIDE

備蓄のために何千億円も費やしてい

結論している 1,2)．

Consortium( 代 表 Muthuri 氏 ) に よる世界中の政府はこれを知ってい毎年のインフルエンザおよびパンるもの 4)．これは，ロシュ社出資にるのか？数週間前，英国でも米国

デミックインフルエンザ両方の発生よる研究であり，コクランチームは

CDC や WHO と 同 様「 備 蓄 」の 決 定において重篤なアウトカムを防ぐた

すでに厳しく，その方法論についてをした．備蓄しない方針に転換した

めに，患者や臨床医，行政当局者が批判済みである 5)．

のなら，2005 年に寄付された 300

これらの薬剤を使用することを支持   ロシュ社自身も，批判を提出して万人分の備蓄用タミフルは処分した

するエビデンスは存在しないようでおり，コクランチームの反論ととものか？ WHO は最近 10 年間，パンある．臨床使用における推奨事項とに，いずれ公表される予定である．

デミック以外の期間にも抗ウイルス

薬剤添付文書の表示は，これらの結Mugas という会議（議長 Pocock) も剤を使用するよう加盟国を奨励しで果を反映させるように変更する必要

データ解析したが，その開催旅費をきたが，その根拠 ( インフルエンザがある．このレビューの結論に基づメーカーから受け取ったかどうかでに関するグローバルアジェンダ ) でいて，臨床医と医療関係行政当局者問題となっている．

は，“パンデミック時に抗ウイルス

コクランチームの結論 1)

は，インフルエンザに罹患した人へ

ロシュ社などから財政援助を受け剤やワクチンを広く適切に使用できのノイラミニダーゼ阻害剤を勧めるている欧州科学者ワーキンググルー

るかどうかは，非パンデミック時

現在の勧告を直ちに改定すべきであプ（WG）の見解は，欧州 CDC の備蓄

期 ( 季節性インフルエンザで ) でいる．われわれの結果は，オセルタミの決定に影響を及ぼし，同 WG はかに精通しておくかにかかってい102

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）る”と言っている．重要な公衆衛生

Heneghan CJ et al. Neuraminidase

individual participant data The Lancet

上の利点にすべて欠け，薬剤のリス

inhibitors for preventing and treating

Respiratory Medicine 2014: 2(5): 395-

クに関して疑問を呈する証拠を見出

influenza in healthy adults and children.

404.

Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr

5) Jones

したコクラン・レビューの著者とし

10;4:CD008965.

て言いたい．いまだに WHO は臨床試験データを独自に解析しようとしているが，タミフルの備蓄を推奨しないなら，なぜ方針転換したのか
WHO は公表すべきだ．
」6) との趣旨で，強く批判している．
参考文献

M, Del Mar

C, Hama

R. Stat ist ical and metho dolog ical

2) NPOJIP. 薬のチェックは命のチェック

concerns about the beneficial effect of( 速 報 版 )No168 タ ミ フ ル の 無 効 と 害

neuraminidase inhibitors on mortality.

が証明される   http://www.npojip.org/

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quietly reversed its support forcom/content/349/bmj.g6742

Tamiflu stockpiling?   http://www.bmj.

4) Muthuri SG, Venkatesan S, Myles
PR, Zuo, W et al. Effectiveness ofcom/content/349/bmjg6742/rapidresponses

neuraminidase inhibitors in reducing
mortality in pat ients admitted to1) Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del

hospital with influenza A H1N1pdm09

Mar CB, Hama R, Thompson MJ,

virus infection: A meta-analysis ofする障害であり，耳道の閉塞，鼓薬剤性難聴

膜穿孔，耳管機能障害，耳小骨障害，
    * Drug-induced hearing loss
  ** Prescrire International 2014; Vol.23 (No.155): 290-294
   さまざまな副作用の中で，いくつ毛細胞があり，そこから聴覚神経線

かの薬物は，患者の環境認知を損な維が発している 6-8）．

うような感覚障害を引き起こす．プ

   音波は，外界から外耳道を経て鼓レスクリル誌では，これまで薬剤誘膜に振動を伝える．鼓膜の振動は耳発性の味覚障害と視力障害に関する小骨から内耳液へと順繰りに波動を

レビューを行ってきたが，今回は薬伝える．その動きは有毛細胞を刺激剤性難聴 1-5）に注目した．聴覚障害

し，振動は電気シグナルに変換され，にはどんなタイプがあるだろうか？

それが聴覚神経を介して脳に伝わり，非薬物性障害の主な原因は何だろう

次いで脳はその後聴覚情報を解析すか？そして，どんな薬が聴覚障害をる 6）．

引き起こすだろうか？

    部分的または全般的な聴力低下   以下の記事は，プレスクリル誌の（難聴）は，このような聴覚構造の一独自の標準的手法を駆使して行った部ないし複数が障害されることに文献レビューに基づいて書かれたもよって生じる一般的な障害である．

のである（ページ○○参照）．

難聴の有病率は年齢とともに増加す
る：21 ～ 34 才では 5% 未満だが，Ⅰ．耳および聴覚に関する簡単な解65 ～ 84 才では約 45% に難聴が見剖生理学られる 6）．

   ヒトの耳は 3 つの部分から構成されている．外耳：耳介および外耳道

Ⅱ．伝音性または感音性難聴；発症が含まれる．中耳：鼓膜，
耳小骨（つは突発性または緩徐

ち骨・きぬた骨・あぶみ骨），およ   難聴は障害部位（単数または複数）

び中耳と鼻咽頭を繋ぐ耳管が含まれにより３つのカテゴリーに分類される．内耳：蝸牛
（聴覚器官）と前庭装る 6,9）．

置（平衡器官）が含まれる．蝸牛に有   伝音性難聴は外耳または中耳に関中耳の液体貯留などによって生じる 6,9）．
   感音性難聴は内耳・聴神経・さらに稀には聴覚皮質の損傷によって起こる神経シグナル伝達障害に起因する 6,9）．このタイプの難聴には，ときに真性眩暈を伴うことがある
6,10）

．

   耳鳴りは，外界の振動がないにも拘わらず生じる音の認識である．
耳鳴りは，一般集団でもよくみられる現象であり，しばしば，聴覚障害を伴う．通常は聴覚系の異常によるが，その根本的な原因を決定することはしばしば不可能である．耳鳴りは，蝸牛有毛細胞の機能不全の前兆となる場合がある 6,11-14）．
   混合性難聴は，伝音性と感音性の両者が障害されることによって生じる 6,9）．
   難聴は片側性・両側性いずれの場
合もあり，症状発現は緩徐なこともあれば突然のこともありうる．ときには，疼痛，感染徴候（発熱，局所掻痒感），神経学的障害などの非特異的症状を伴い，これによって何らかの特定原因が示唆される場合も（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

ある 6,15）．

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

103

る 6,31）．

に損傷をもたらし，難聴を引き起こ   強大な騒音が内耳構造を不可逆的す場合がある 6）．

Ⅲ．老化，先天性疾患，感染症，外に損傷することがある．騒音の有害

傷，中毒，腫瘍

作用は，音の強度・持続性・繰り返
6,32,33)

   高齢化は，難聴の最も一般的な原しによって増大する因の一つであり，この場合の聴覚低腫瘍，代謝障害，内分泌障害，自己   耳毒性薬は，しばしば感音性難聴

下は感音性・進行性・両側性である

免疫疾患：外耳道の閉塞，特に耳垢を引き起こすことがあり，内耳構造

6）の蓄積や乾癬などの皮膚疾患で外耳（特に有毛細胞）や聴神経に直接作用

   伝音性・感音性聴覚障害の原因は道が塞がると可逆性の難聴を引き起し，ときに不可逆性の変化を引き起

6,9）

6,34）

こす 6,9,23,40-43）．この内耳毒性の基礎

先 天 性 異 常 と 未 熟 児：21 ト リ ソ   聴覚系のさまざまな部分に生じるとなる正確なメカニズムは一般的にミー，骨硬化症，ムコ多糖症，神経良性・悪性腫瘍によって，伝音性・知られていないか，部分的にしか理線維腫症などの遺伝性疾患に伴っ感音性聴覚障害が起こる可能性があ解されていない 6,9,23,40,41）．末梢神経て聴力低下がみられる場合がある

る 6,35）．

障害を起こす薬は，聴神経を損傷す

6,9,12,16-20）

   ときには内分泌および代謝障害が，ることにより難聴をきたす可能性が   他の原因としては，胎内感染症（ト

難聴の原因となる場合があり，このある 41）．

キソプラズマ症，ウイルス性肝炎，

中には，糖尿病（内耳の血管障害ま   薬物誘発性難聴は，片側性・両側

サイトメガロウイルス，HIV，風疹，

たは神経障害による），甲状腺疾患，

性いずれの場合もあり 23,42,43），発症

梅毒）または胎内での中毒性物質曝新生児高ビリルビン血症（聴覚神経は突然のこともあれば，徐々に現れ露（メチル水銀，キニーネ，メトト

障害と蝸牛損傷を引き起こす）などることもある 23,42-44）．難聴が徐々に

レキサート）などがある 6,9,20-23）．

が含まれる 6,9,36）．

発生した場合，薬の関与を疑うまで

   低酸素症やアシドーシスなどの未   めまい・耳鳴り・進行性難聴併発に数ヶ月，あるいは数年を要するこ

熟児の周産期合併症は難聴のリスク

するメニエール病は内耳性障害であとさえある 43-46）．

を増大させる 9）．

る．これは一般に内リンパ液が過剰

   薬の耳毒性はしばしばその投与量

感染症；中耳炎，髄膜炎，蝸牛炎：

産生される結果，内耳圧が亢進すと曝露期間に依存する 23,40）．聴力

外耳および中耳感染，上気道感染症，ることに起因すると云われている

低下は，治療を継続することにより副鼻腔炎によって伝音性難聴をきた

6,23）
．

悪化するが，時には使用中止してもすことがあるが，通常は一過性のも

その他，難聴を引き起こす可能性が進行することがある 6,23）．

のである 6,9,23-26）．

ある疾患としては関節リウマチ，紅   様々な要因が，薬物性難聴のリス

   細菌性髄膜炎，特に髄膜炎菌，肺斑性狼瘡，多発性硬化症，脳卒中，

クを高める．たとえば：若年 / 高齢．

さまざまである

こすことがある．

．

．

Ⅳ．薬はときに不可逆的な聴覚障害を引き起こしうる．

6,37）

炎球菌，インフルエンザ菌による感及びパジェット病などがある

．

であること
（その影響は薬によって染は，小児期における後天性難聴の中毒性物質：重金属（ヒ素，カドミ異なる）；脱水；薬物消失の速度（特最も一般的な原因である．これはとウム，鉛，水銀およびその化合物），に腎不全など）；他の耳毒性薬の同，内耳構

臭素酸カリウム，コバルト，グリコー時併用などが関係する 6,13,23,44,47）．

造に対する細菌の直接作用やこれにルエーテルおよびトルエンなどに曝    多くの耳毒性薬は同時に毒性も露することで不可逆性の難聴を引き持っており，特にアミノグリコシド，

きには不可逆的であり付随する炎症反応

28)

9,27）

に起因する．

9,23,38,39）

シスプラチン，バンコマイシンがこ   その他，ときにみられる不可逆的起こすことがある

感音性難聴の原因としては，ウイル

   コカインの鼻腔内投与または静注れに当たる 23,48-52）．

ス性蝸牛炎，髄膜脳炎，麻疹，ムンが，片側性・両側性の感音性難聴を

   点耳薬にも耳毒性物質が含まれて6）引き起こすことが示唆されている ．

いることがあり，鼓膜穿孔があると外傷；異物刺入，圧力，骨折，騒音

医原病：耳垢除去や手術などの介入，内耳への浸透性が高まり，永続的難などによる：難聴の一部は，鼓膜穿局所麻酔なども聴力障害を引き起こ

聴のリスクが増大する 43,53,54）．

孔，側頭骨骨折，飛行中やスキュー

すことがある 6,23,34）．

予防措置：患者が聴覚障害を引き起バダイビング中における外部圧力の   頭蓋内，鼻腔または咽頭腫瘍に対こすことが分かっている薬を処方す

突然かつ激烈な変化などが原因となする放射線療法なども聴覚関連構造

る場合は，年齢 ･ 腎障害・耳毒性をプスなどがある

6,23,29,30）

．

．

104

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）

もつ他の薬剤の併用など，その患者すべきであり，鼓膜穿孔がある場合がある 23,60）．

や薬剤に関するすべてのリスク要因

は用いてはならない 23,43,49）．

   髄膜炎でセフトリアキソン治療をを考慮する必要がある．また患者にアミノグリコシドを妊婦に投与する行った児童でも軽度から中等度の難対しては，彼らが聞こえ難さ，めまと胎児の聴神経に損傷を引き起こす

聴が報告されている 23,47）．

い，耳鳴りなどの警告サインに気づ可能性がある 23,44)．

くように，そのリスクをきちんと伝予防措置：アミノグリコシド系薬のⅦ．抗真菌薬，抗マラリア薬，イン

えておく必要がある．

聴覚毒性と腎毒性を考えると，これターフェロンとその他の抗感染症薬

患者が難聴を示している場合は，らの薬は重症感染症だけに限定して    抗真菌薬の，アムホテリシン B，

可能性のあるさまざまな原因の中で，用い，使用期間もできるだけ短くし，

グリセオフルビン，イトラコナゾー

薬がはたす役割を考慮する必要があ

リスク因子を考慮すべきである．用

ル，テルビナフィンが難聴を引き起り，これらの中には外耳道に直接投量はクレアチニン・クリアランスにこすことがある．アムホテリシン B

与する局所製剤も，全身投与薬剤も基づいて調整すべきであり，治療中には腎毒性もある．アムホテリシン含まれる．高齢化だけが聴覚障害のは血清クレアチニンをモニターするB とグリセオフルビンでは，末梢神原因ではないことを留意しなければ必要がある．毒性を抑制するために経障害が報告されている 23,47,61）．

ならない．

は，
残留アミノグリコシド濃度を（次    抗マラリア薬のキニーネは，キの用量を投与する 30 分前に）測定

ニーネ中毒を引き起こすことがあすることも重要である．

り，耳鳴り，聴覚障害（可逆性難聴

Ⅴ．アミノグリコシド：用量依存性を含む），霧視，頭痛，めまい，錯の耳毒性   アミノグリコシドは，しばしば前

Ⅵ．バンコマイシン，マクロライド，

乱，嘔吐，腹痛などを生じる 9,23,62）．

庭と蝸牛に対して不可逆的な耳毒性

テトラサイクリンとその他の抗生物

クロロキンは，耳鳴り，感音性難聴，を発揮する．これらの毒性作用は通質

末梢神経障害 23,63）を起こす場合が常治療を開始して数日後または数週

   ポリミキシン B の点耳薬には耳毒ある．メフロキンとアーテメータも間後に起こり，ときには耳鳴りが前性があり，特に鼓膜穿孔がある患者

23,64）

兆として先行する

13,23,40,44）．アミノには避けるべきである

23,48）．

関係している．

   抗ウイルス薬の中で，ペグ化およ

グリコシドには腎毒性もあり，腎臓   バンコマイシン静注には用量依存

び非ペグ化インターフェロンは，感から排泄される．アミノグリコシド性の耳毒性があり，ときに不可逆的音性難聴を引き起こす場合があり，の治療マージンは狭く，中毒量と治な害をもたらす．バンコマイシンに

通常は片側性である．前向き研究で23,40,44）は腎毒性もあり，腎臓から排泄されは，49 人の患者中 18 人が聴力障

   いくつかの要因がアミノグリコシ

る．難聴は，時には薬物投与を中止

害を経験し，特にインターフェロン

ドの耳毒性を増強する．これらの要した後にも悪化することがある．耳βを投与された患者ではその傾向因の中には 1 日用量の多さ，血中鳴りは，聴力低下より前に先行してが強かった．投薬を中止すると，聴療用量が近いことを意味する．

23)

濃度の高さ，蓄積量，10 日を超え現れる場合がある．テイコプラ

力は改善した．インターフェロンア

る治療期間，若年か高齢か，脱水，ニンについても耳毒性の症例報告が

ルファとリバビリンの併用を受けた

既存の聴覚障害，肝機能や腎機能のあるが，その頻度はバンコマイシン

6 人の患者では，突然の難聴発症が23,57）

障害，遺伝的素因，大音響騒音へのよりも低いようである

曝露，アミノグリコシド治療の既往，   マクロライド系薬は，用量依存性

全に元へは戻らなかった．しかしな

耳毒性 ･ 腎毒性をもつ他薬剤との同に難聴を引き起こすことがあるが，がら，治療をそのまま継続してもそ時併用などが含まれる

13,23,40,44,55,56）．

．

みられ，投薬を中止しても聴力は完

その変化は通常は可逆的である．これ以上の悪化は観察されなかった

   アミノグリコシド系薬は，単独まの有害作用は，エリスロマイシン静23,54）

たは他の物質との組み合わせで，点注で特に多いが，エリスロマイシン

   ある種の C 型肝炎の治療に用いる

耳薬として市販されている． これの経口投与でも起きることがある

ボセプレビルは，聴力低下を引き起らの薬が耳道内に注入されると不可23,58,59）

こすことがある 23）．

逆的な中毒性難聴を引き起こすこと

   ミノサイクリンは前庭毒性を示す

   麻疹およびムンプスの弱毒化ワクがある．これらの薬は，処方する前ことがあり，眩暈を引き起こす．耳チン株が重大かつ非可逆性の難聴をにその益対害バランスを適正に評価

鳴りと難聴もときに報告されたこと引き起こすことがあるが，そのリス．

．

（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

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クは自然感染の場合よりは低い．そセル，ニロチニブなど）23,41)．

の推定頻度は，麻疹・ムンプス ･ 風    上皮成長因子受容体（EGFR）阻害

疹ワクチン 600 万～ 800 万接種に剤のエルロチニブによる治療を 1

Ⅹ．勃起不全治療薬年間受けた後に，聴力低下と両側の    シルデナフィル，タダラフィル，

鼓膜穿孔を併発した症例が 1 例報

バルデナフィルなどのホスホジエス

告された．この症例の鼓膜は，エル

テラーゼタイプ 5 阻害剤は，単回ロチニブの用量を減量して 6 ヶ月

投与でも突然の難聴をきたすことがⅧ．がん治療薬：特にシスプラチン

後に治癒したが

23)，EGFR 阻害剤はあり，部分的難聴や完全難聴を引き   シスプラチンは最も耳毒性のある上皮細胞においてその活性を発揮す

起こす．通常，片側性で不可逆性で23)あり，ときに耳鳴りや眩暈を伴うこ23）

つき 1 例程度である．

   B 型肝炎ワクチンでも可逆性の聴力低下が報告されている

抗がん剤

6,23)

65）

．

である．多くのがん治るとされているでも起こりうる 23,69）．

．

療薬で中枢および末梢神経障害を引サリドマイド：サリドマイドは，多ともある 23,70）．

き起こすことがあり，ときに聴神経

発性骨髄腫患者の治療に用いられる

    欧 州 の 定 期 的 安 全 性 最 新 報 告

免疫抑制剤であるが，この薬に関す（PSUR）には，2008-2009 年の 1 年

シスプラチンおよびその関連化合

る 3 つの臨床試験を分析したとこ

間にタダラフィルに関する有害報告

物：シスプラチンは累積的かつ用量

ろ，サリドマイド投与群では対照にが 1000 件以上収集され，この中に依存性に聴力低下を引き起こし完全比して，聴力障害の頻度が高いことは 79 件の聴覚障害があり，52 件

聾となることさえある．悪化要因とが分かった．治療開始後 4~5 年経の片側性 ･ 両側性難聴が含まれ，としては，若年および脳 ･ 頭蓋底への過した後で重度の聴力障害が発現す

を冒す

41）

．

23,46）．難放射線照射がある．シスプラチンにることがときに見られるは腎毒性があり，末梢神経障害を引聴はまた胎内でサリドマイドに曝露

きには突発性一過性の障害もある
42)．

した児でも観察された 68）．

ⅩⅠ．抗炎症，鎮痛薬とその他のリ

ファミド自体には，本来耳毒性はな

   多発性骨髄腫に用いられる他の細ウマチ薬

いが，シスプラチン起因性難聴のリ胞毒性薬ボルテゾミブも聴覚障害に   非ステロイド性抗炎症薬，亜酸化

き起こすことがある

スクを増大させる

6,23,41）．イホス

関係している

50）

．

23）

．

窒素（笑気），ビスホスホネート系薬
も聴力低下を引き起こすことがある   カルボプラチンの耳毒性および神経毒性はシスプラチンよりも弱い．

Ⅸ．心血管薬：ループ利尿薬

23）

低い神経毒性ある．その耳毒性は高    フロセミドやブメタニドなどの抗炎症薬および鎮痛薬：COX-2 阻

用量で発現し（患者の約 1％に影響

ループ利尿薬も，ときに不可逆的な害剤を含む非ステロイド系抗炎症薬を与える），その耳毒性はときに治

耳鳴りや難聴の原因となることがあ（NSAID）は，時々つまり難聴を引き療後数年経過して漸く分かることもり，特に急速に静脈注射した場合と起こすことがあるが，これは可逆

か，腎機能障害を有する患者，他の性で薬剤を中止すると軽快する．   

ビンカアルカロイド：ビンブラスチ

耳毒性薬物との同時投与を行った場

NSAID には腎毒性もある 9,23,71）．

ンなどのビンカアルカロイド，そし合に多い．腎不全もなく，高用量曝   アスピリンなどのサリチル酸塩は，て何よりもビンクリスチンは聴力の露や他の耳毒性薬との併用がない患

用量依存性に耳鳴りと聴力低下を引部分的ないし完全な脱失をきたすこ者でも，フロセミドの経口投与で聴き起こすことがある（薬中止によりとがあるが，その大部分は投薬を中力低下をきたした例が報告されてい回復する）．特に，長期使用や高用ある

23,66）．

止すれば可逆性である

23,41)．ミファ

る

23,51）．

．

量に曝露した場合に起こり，局所使

ムルチドは骨肉腫の治療薬として市   ACE 阻害剤のエナラプリルでも，用でも起こりうる 9,23）．

販されている免疫賦活剤だが，この難聴をきたした数例の報告があるが，   亜酸化窒素（麻酔性ガス）も耳鳴り

薬も聴力低下や耳鳴り，眩暈を引き使用中止後は改善している．ACE 阻

や感音性難聴を引き起こすことがあ起こすことがある

23,67）．

害剤には腎毒性もある

23,51）．

る．長時間曝露すると，亜酸化窒素

   他のがん治療薬でも聴力低下をき   2 種類の抗不整脈薬ヒドロキニジが含気空洞中に拡散し，気圧と容積たした例が報告されており，そのう

ンとキニジンでも，キニーネと同様が増大する結果，中耳の損傷や鼓膜ちの一部は末梢神経障害も引き起こに用量依存性の中毒症状をきたすこ

穿孔を引き起こす場合がある 23,72）．

す（特に，クロルメチン，ドセタキとがあり，このような症状は低用量

106

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

リウマチ科で使用される他の薬剤：の児童を対象とした非比較研究でパミドロン酸とエチドロン酸は，い20% に聴力低下を引き起こした 78)．

ずれもビスホスホネートだが，とき麦角アルカロイド誘導体のブロモク

どき聴力低下を引き起こし，眩暈やリプチンはときどき聴力低下を起こ

耳鳴りを伴うこともある

23）．

すが，使用を中止すれば可逆性であ   尿酸低下剤のフェブキソスタット

る 23)．

もときに聴力低下を引き起こす 23）．

向精神神経薬：抗てんかん薬のバル   ヒドロキシクロロキンは緩和な免プロ酸も聴力低下を引き起こす 23)．

疫抑制剤として，関節リウマチや全   ベンゾジアゼピン拮抗剤のフルマ

身性エリテマトーデスの治療に使用

ゼニルは一過性に聴力低下，耳鳴り，23)

聴覚過敏等を起こすことがある

り，聴力低下，末梢神経障害を引き

その他：イソトレチノインの使用に起こすことがある．

pages.
7) Poe D et al. "Eustachian tube
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されるが，クロロキンと同様に耳鳴
23,73）（隔月 1 回 28 日発行）．

伴う聴力低下が報告されており，加齢性黄斑変性症治療に使用される光

ⅩⅡ．鉄キレート剤

増感剤ベルテポルフィンでも同様で

   3 種類の鉄キレート剤，デフェラ

ある 23)．

シロクス，デフェリプロン，デフェ【文献検索とその方法】

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Waltham 2014: 13 pages.
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ケースで，より頻繁に感音性聴力低

Reference(www.medicinescomplete.

下や耳鳴りなどの聴覚障害が見られcom); Up ToDate (updated January

る．また軽度の鉄過負荷を有する患2014, version25.0, www.update.

者でも発現頻度が高まる．これらのcom) accessed up to 24 February

障害は薬を止めればしばしば軽快す2014; および Harrison’ s Principles

る．デフェロキサミンはまた，末梢of Internal Medicine 18th ed.

神経障害を引き起こす 23,41）．

選択の検証，外部査読委員のチェッロキサミンも，時に聴力低下に関係資料クを受け，複数の担当者による質的ⅩⅢ．その他の薬
免疫抑制剤，内分泌科で使う薬，管理を行うという Prescrire 誌の基準に基づいて作成された．

向精神神経薬，その他さまざまな薬
が聴力低下を引き起こす可能性がある

文献
1) "Troubles du goût d'origine

23）．

免疫抑制剤：ムロモナブ -CD3 は急

médicamenteuse" Rev Prescrire 2008;28 (293): 191-194.

性移植片拒絶の治療に用いられる免

2) "Myopie, hypermétropie et troubles

疫抑制剤である．この薬は両側性聴

de l'accommodation d'origine

力低下を起こすことがあり，通常は可逆性だが，ときに耳鳴りを伴うこともある

23,76）．

   タクロリムスやエファリズマブも聴覚障害に関係している 23,77）．
内分泌科で使う薬：メカセルミン（ソマゾン）
は遺伝子組み換えヒトイ
ンスリン様成長因子 -1 だが，76 人

médicamenteuse" Rev Prescrire 2010;30  (315): 24-28.
3) "Drug-induced cataracts" Prescrire Int
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10 pages.
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17) "Mucopolysaccharidose de type II:
une maladie rare au mécanisme élucidé,mais sans traitement connu" Rev
Prescrire 2008; 28 (292): 128.
18) "Mucopolysaccharidose de type VI:
une maladie très rare" Rev Prescrire
2007; 27 (283): 375.
19) "La mucopolysaccharidose de type I"
Rev Prescrire 2004; 24 (253): 575.
20) "Dépistage de la surdité des nouveaunés. Informer et accompagner lesparents" Rev Prescrire 2011; 31 (338):
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21) "De nombreux handicaps à 5 ans chezles grands prématurés" Rev Prescrire2010; 30 (324): 781.
22) "High-dose methotrexate during
pregnancy: risk of malformations"
Prescrire Int 2010; 19 (109):  212-213.
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Reference" The Pharmaceutical Press,
London. www. medicinescomplete.com.
24) "Otites externes aiguës noncompliquées. Un traitement local par
ciprofloxacine ou   ofloxacine, sanscorticoïde, est le plus souvent suffisant"Rev Prescrire 2013; 33 (356): 443-446.
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The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

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Prescrire 2011; 31 (330): 287.

267.

107

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62) "2-4-9. Pat ients sous quinidine

26) "L'otite moyenne aiguë chez l'enfant.

43) "Ototoxicité irréversible des solutions

ou hydroquinidine" Rev PrescrirePremière partie. Reconnaître l'otite

auriculaires contenant un aminoside"

2013; 33 (362 suppl. interactions

moyenne   aiguë" Rev Prescrire 2003;

Rev Prescrire 1998; 21 (180): 37.

23 (237): 195-198.
27) "Vaccination des nourrissons avec levaccin pneumococcique conjugué. À44) "Aminosides:   ototoxicité " Rev
Prescrire 1981; 1 (6): 6-7.
45) "Quand le docteur ne l'entend pas deproposer dès l'âge de 2 mois pour tous

cette oreille" Rev Prescrire 1984; 4 (32):

les nourrissons" Rev Prescrire 2006; 2637.

(274): 509-515 + 28 (300): inside front
cuver.

46) "Thalidomide: deafness" Prescrire Int
2011; 21 (124): 43.

médicamenteuses).
63)"11-7-4. Patients sous chloroquine"
Rev Prescrire 2013; 33 (362 suppl.
interactions  médicamenteuses).
64) "Artemether + lumefantrine. An
alternative to atovaquone + proguanil"
Prescrire Int 2008; 17 (94): 54-56.
65) "Limiter le risque d'hépat ite B.
Troisième partie: ne pas majorer les28) Kaplan SL et al. "Bacterial meningitis

47) "22-2. Patients ayant une infection

in children: neurologie   complications"urinaire" Rev Prescrire 2013; 33 (362effets indésirables généraux des vaccins

UpToDate, Waltham 2014: 9 pages.

suppl. interactions médicamenteuses).

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d'exposition (suite)" Rev Prescrire 2005;

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interactions médicamenteuses).

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66) "Traitement adjuvant à la chirurgie
des cancers épithéliaux de l'ovaire. Le30) Albrecht MA et al. "Epidemiology,49) "2-1. Patients hypertendus"

clinical manifestations, diagnosis and

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Rev Prescrire 2008; 28 (293): 200-204.

50) "18-2. Patients ayant une pneumonie67) "Mifamurtide. Osteosarcoma:

3 1 ) " Tr a u m a t i s m e s c r â n i e n s . G a r ebactérienne" Rev Prescrire 2013;

ineffective and harmful" Prescrire Inta u x sit ua t ions à ri sq ue d e l ési o n

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intracrânienne grave" Rev Prescrire

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suppl. interactions médicamenteuses).

69) "Hydroquinidine: prescription par des33) "Explosion de l'usine AZF à Toulouse:

52) "11-5-2. Patients sous interféron

cardiologues uniquement" Rev Prescrirebilan 5 ans après" Rev Prescrire 2007;

alfa (pégylé ou non)" Rev Prescrire27 (280): 139.

2013; 33 (362 suppl. interactions34) "Déboucher les oreilles" Rev Prescrire
1992; 12 (119): 318.
35) "Le traitement du schwannome
vestibulaire (alias neurinome del'acoustique)" Rev Prescrire 1993; 13  (131):414-415.  
36) "Ictère néonatal sévère. Prévenir les
rares complications neurologiquesmédicamenteuses).
53) "Gouttes auriculaires contenant desantibiotiques" Rev Prescrire 1983; 3(28): 21.
54) "Ototoxicité des aminosides ensolution auriculaire" Rev Prescrire
2001; 21 (217): 355.

2013; 33 (357): 505.
70) "Sildénafil, tadalafil, vardénafil: surdité
subite" Rev Prescrire 2008; 28 (291):
23.
71) "Neuropsychiatrie adverse effects:
coxibs too" Prescrire Int 2003; 12 (68):225.
72) "protoxyde d'azote + oxygène: uncomplément antalgique parfois utile"55) "Nebcine: retour du dosage fort" Rev

Rev Prescrire 2001; 21 (215): 187.

Prescrire 2006; 26 (273): 421-422.

73) "20-1-8. Patients sous56)Drew RH et al. "Dosing andhydroxychloroquine" Rev Prescrire37) "Maladie de Paget osseuse, alias

administration of parenterai

2013; 33 (362 suppl. interactions

ostéite déformante hypertrophique, enaminoglycosides" UpToDate, Waltham

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38) "Les intoxications aiguës par lesdérivés du mercure" Rev Prescrire
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39) "Pilosuryl° et intoxication grave à unéther de glycol" Rev Prescrire 2004; 24(255): 756.
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41) "Drug-induced peripheral
neuropathies" Prescrire Int 2013; 22(141): 208-212.
4 2 ) " Ta d a l a f i l : v i s u a l a n d a u d i t o r y57) "Téicoplanine: une alternative à lavancomycine" Rev Prescrire 2011; 31(331): 344-345.
58) "Reversible erythromyein ototoxicity"
Prescrire Int  2007; 16 (87): 20.
59) "16-1. Patients ayant une infection

médicamenteuses).
74) "Deferasirox. For iron overload: only athird-line option" Prescrire Int 2007; 16(91): 196.
75) "Beta thalassemia in brief: ironoverload is a major complication oftreatment" Prescrire Int 2000; 9 (49):132-133.

ORL courante" Rev Prescrire76) "10-1-11. Patients sous muromonab-

2013; 33 (362 suppl. interactions

CD3" Rev Prescrire 2013; 33 (362  

médicamenteuses).

suppl. interactions médicamenteuses)60)"3-1-6. Patients sous cycline" Rev77) "Efalizumab: plaque psoriasis: too

Prescrire 2013; 33 (362 suppl.

many unknowns" Prescrire Int 2005; 15Interactions médicamenteuses).

(81): 8-11.

61) "Injectable amphotericin B: mix-

7 8 ) " M e c a s e r m i n .    I n s u f f i c i e n t

ups between lipid and non-lipid

improvement in statura1 grovvth"

formulations" Prescrire Int 2009;18

Prescrire Int 2009; 18 (101): 111-113.

108

The Informed Prescriber

この薬は第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

です ( アナグレリド )説明書をよく読んで下さい
説明書に質問のある方は , 医師か薬剤師にお尋ねください .

（隔月 1 回 28 日発行）

す．また，心臓のリズムが乱れていないか監視するために心電図検査を定期的に受ける必要があります．
・この薬を完全に中止する場合は，量をゆっくり減量する必要があります．
急な減量や中止は，血小板数の急激な増加を来す可能性があります．

薬は子供の手の届かないところに保管してください .

副作用※生じたら直ちに受診すべき症状

何のくすり ?( 効能・効果 )・この薬は，本態性血小板血症患者における血栓症の危険性を減らすため

・重篤な心臓疾患の症状
胸痛，胸が締め付けられる，胸の不快感，呼吸困難，尿量減少，
顔や手足のむくみ，体重増加，首の静脈の膨隆（怒張），倦怠感，に使用します．
・この薬は，体内での血小板の産生を抑える効果があります．

       吐気・嘔吐，発汗，首・背中・腕の関節痛

使用する前に確かめて下さい

・心拍異常や不整脈とこれに起因する症状
脈が速い，脈が不規則，心臓がバクバクする，めまい，立ちくらみ

・食べ物や薬に対するアレルギーはありませんか？
・小児での有効性と安全性は確立されていません．

・重篤な肺障害の症状

・妊娠中の投与に関する安全性は確立されていません．
・この薬を服用中は授乳を避けてください．

息切れ，咳，発熱，脈が速い
・出血
吐血 , コーヒー様吐物，鼻出血，皮下出血，血便・次の疾患がある場合は，主治医に申し出下さい．
出血，うっ血性心不全，心臓疾患，不整脈，低血圧症，腎疾患
肝臓疾患，低カリウム血症

正しい使用方法※ひどい場合や続くときに報告してほしい症状
・胃がすっぱい，胸焼け，げっぷ，胃腸にガスが溜まる，下痢・耳鳴り，雑音が聞こえる，耳が聞こえない・物が二重に見える，見えにくい・ 成人には，1 回 0.5mg を 1 日 2 回の内服から開始します．
・ 増量する場合は，1 日量として 0.5mg ずつを 1 週間以上間隔をあけ， ・脱毛，薄毛，日光による皮膚の過敏症状，蕁麻疹，みみず腫れ
・うつ症状，記憶障害
上限量は，1 回 2.5mg，1 日 10mg とします．
・全身不快感，虚弱，体を動かすことが困難，足のこむらがえり
・ 投与量は，目標の血小板数未満に維持される最小限とします．

使用中に注意すべきことご注意

・ この薬以外の薬を服用する前に主治医または薬剤師にご相談ください． どんな薬でも副作用が起こることはあり , 予期しない結果を生じることがあります . ここにはこの薬の使用方法や注意事項 , 副作用などについて ,とくに次の薬剤はご注意ください．
特に重要なものだけを選んで書きました . ですから , 他にも何か変わった
リオシグアト，アスピリン
・ 妊娠する可能性のある婦人は，性交の際は確実な避妊法をするようにし ことがあれば , 必ず医師か薬剤師に報告してください .
409                                TIP 誌 ( 医薬品・治療研究会 )てください．
・予期せぬ効果を監視するために定期的な血液検査を受ける必要がありま

この薬はです ( スボレキサント )説明書をよく読んで下さい
説明書に質問のある方は , 医師か薬剤師にお尋ねください .
薬は子供の手の届かないところに保管してください .

何のくすり ?( 効能・効果 )・この薬は，不眠症（睡眠障害）の治療に用います．
・睡眠の導入を早め，一晩中眠れるよう補助します．中枢神経抑制剤に分類される薬です．
・睡眠薬は多くの場合，1 ～ 2 日，長くても 1 ～ 2 週間といった短期間の使用に留めるべきとされています．

使用する前に確かめて下さい

・食べ物や薬に対するアレルギーはありませんか？
・小児における有効性と安全性は確立していません．
・妊娠中の投与に関する安全性は確立されていません．

・服用中はグレープフルーツを食べたり，飲んだりしないでください．
・10 日以上この薬が必要と思われる場合は，医師に相談してください．
不眠症は，別の疾患の兆候である可能性もあるからです．
・この薬はアルコールや他の中枢神経抑制剤の効果を増強させます．中枢神経抑制剤には，かぜ薬，抗アレルギー剤，鎮静薬，精神安定剤，睡眠薬，てんかん薬，筋弛緩剤などがあります．この薬を服用中はこれらの薬を服用する前に主治医にご相談ください．
・起床時に眠気が残っていたり機敏性に欠けている場合があります．自動車の運転や危険な機械を使用する前に安全性を確認してください．
・睡眠中の金縛りや一時的に脚の筋肉が弱くなることがありましたら，すみやかに主治医におかかりください．

副作用※生じたら直ちに受診すべき症状

・眠気，異常な眠気，変わった夢または異常な夢を見る
・行動の変化，恐怖感，神経質，悲壮感，空虚感，いらいらする・食欲減退，好奇心や喜びの喪失，記憶喪失，記憶障害
・死にたい，自殺しようという思いが止められない，集中力の低下

・この薬を服用中は授乳を避けてください．
・次の病気がある場合，または過去にあった場合は，主治医に申し出下さい．
※ひどい場合や続くときに報告してほしい症状
アルコール乱用，薬物乱用，呼吸または肺障害（例；睡眠時無呼吸症），
・頭痛，体の痛み，悪寒，咳，下痢，呼吸困難，めまい，口渇       カタプレキシー（突然に筋肉が弱くなる），抑うつ，精神疾患，
・耳閉，声が出ない，鼻閉，鼻水，くしゃみ，咽頭痛       ナルコレプシー（突然起きる睡眠発作），肥満（とくに女性）・異常な倦怠感，虚弱

正しい使用方法
・成人には，1 日 1 回 20mg を，高齢者には 1 日 1 回 15mg を就寝前に内服します．
ご注意
どんな薬でも副作用が起こることはあり , 予期しない結果を生じることが・この薬以外の薬を服用する前に主治医または薬剤師にご相談ください． あります . ここにはこの薬の使用方法や注意事項 , 副作用などについて ,特に重要なものだけを選んで書きました . ですから , 他にも何か変わった
とくに次の薬剤は併用できませんのでご注意ください．
イトラコナゾール，クラリスロマイシン，リトナビル，サキナビル， ことがあれば , 必ず医師か薬剤師に報告してください

使用中に注意すべきこと

ネルフィナビル，インジナビル，テラプレビル，ボリコナゾール
・効き始めが非常に早いので，就寝前 30 分以内に服用してください．

410

TIP 誌 ( 医薬品・治療研究会 ) 編

（隔月 1 回 28 日発行）

この薬は説明書をよく読んで下さい

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

です ( アフリベルセプト )109

使用中に注意すべきこと・投与後，とくに投与直後は，経過観察のため定期的に眼科を受診する必説明書に質問のある方は , 医師か薬剤師にお尋ねください .
薬は子供の手の届かないところに保管してください .

何のくすり ?( 効能・効果 )要があります．
・投与後数日以内に，眼が赤い，光に過敏，眼痛，閃光や火花が見える，
視覚の変化，眼圧が高い感じ（頭痛，吐気）がするといった症状が現れた
場合は，直ちに眼科医に受診してください．

・この薬は，中心窩脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症の治療に用いま・この薬の使用により血栓症の危険性が高くなります．胸，鼠径，脚，ふ   す．また，網脈中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫，病的近視における脈絡くらはぎの痛み，呼吸困難，突然の頭痛，うまく発語ができない，突然   膜新生血管，糖尿病黄斑浮腫の治療に用います．

の運動失調，腕や脚の虚弱やしびれ，視覚の変化といった症状が生じた・血管内皮増殖因子（VEGF）の働きを抑え，眼内の病的な血管新生を抑制します．

場合は直ちに医療機関におかかりください．
・この薬の投与により一時的に眼がかすむことがあります．眼が十分に見えない場合は，自動車の運転，機械の操作などは避けてください．

使用する前に確かめて下さい
・薬や食べ物などによるアレルギーはありませんか？

副作用・小児における安全性と有効性については確立されていません．

※生じたら直ちに受診すべき症状

・次の疾患がある場合は，主治医に申し出てください．

・目が見えない，充血，かすみ眼，眼やまぶたが赤い，眼痛・閃光が見える，ベールやカーテンがかかったような感じがする・浮遊物が見える，視覚の変化
・注射部位からの出血，注射部位の痛み，まぶたの腫れ・動悸，発熱，頭痛，発疹，かゆみ，関節痛，顔や口唇などの腫れ・呼吸困難，物が飲み込みにくい※ひどい場合や続くときに報告してほしい症状

網膜剥離，眼内炎，緑内障，眼の感染症

正しい使用方法＜中心窩脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症＞
・1 回 2mg を 1 ｹ月ごとに 1 回，連続して 3 回硝子体内に投与する．その後は，通常 2 ｹ月ごとに 1 回硝子体内に投与する．症状により投与間隔を調節することはありますが，その際も 1 ｹ月以上はあけて投与しま ・眼の中に何か物が入っている感じがする，目が潤む
す．薬や食べ物などによるアレルギーはありませんか？
＜網脈中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫，病的近視での脈絡膜新生血管＞
ご注意・1 回 2mg を 1 ｹ月に 1 回硝子体内に投与する．投与間隔は 1 ｹ月以上あどんな薬でも副作用が起こることはあり , 予期しない結果を生じることがけて投与する．
あります . ここにはこの薬の使用方法や注意事項 , 副作用などについて ,＜糖尿病性黄斑浮腫＞
・1 回 2mg を 1 ｹ月毎に 1 回，連続して 5 回硝子体内に投与する．その 特に重要なものだけを選んで書きました . ですから , 他にも何か変わったことがあれば , 必ず医師か薬剤師に報告してください .
後は 2 ｹ月毎に 1 回硝子体内に投与する．

411                     この薬は説明書をよく読んで下さいです ( テムシロリムス )説明書に質問のある方は , 医師か薬剤師にお尋ねください
薬は子供の手の届かないところに保管してください .

何のくすり ?( 効能・効果 )・この薬は，根治不能腎細胞がん，または転移性腎細胞がんの治療に用います．抗がん剤の一つです．

使用する前に確かめて下さい

・食べ物や薬に対するアレルギーはありませんか？
・小児での有効性と安全性は確立されていません．
・催奇形性の危険性があります．そのため妊婦への投与は，治療による有益性が上回る場合のみ考慮されます．
・この薬を服用中は授乳を避けてください．
・次の疾患がある場合は，主治医に申し出下さい．
出血，脳腫瘍，腹痛，糖尿病，高血糖，高脂血症，感染症，腎臓疾患，肝臓疾患          TIP 誌 ( 医薬品・治療研究会 )・血液中のコレステロールや脂肪が増加することがあります．
・感染症にかかりやすくなります．風邪など感染症にかかっている人との接触は避けるなど感染予防に心掛けてください．
・切り傷やけがが治りにくくなることがあります．また，手術をする場合
は，状況に応じてこの薬の使用を中断することがあります．

副作用※生じたら直ちに受診すべき症状
・アナフィラキシー，アレルギー症状
皮膚のかゆみ，蕁麻疹，声がかすれる，くしゃみ，咽喉がかゆみ，   息苦しい，動悸，意識混濁・高血糖   口渇，頻尿，果実様の口臭・出血
胃腸の灼熱感や激しい痛み，血便，コーヒー様の吐物，泥状便，・間質性肺炎体動時 / 労作時の息切れや息苦しさ，空咳，発熱※ひどい場合や続くときに報告してほしい症状・背部痛，皮膚の青あざ，眼の灼熱感，眼の渇き，眼の痛み
・成人は，１回 25mg を 1 週間に 1 回点滴静注します（30 ～ 60 分かけて） ・味覚の変化，排便困難，指や足の爪の変色，皮膚の乾燥・食欲低下，睡眠障害，体重減少
使用中に注意すべきこと

正しい使用方法

・この薬の投与中または投与 24 時間以内に次の症状が現れた場合は，直ちに医療機関に受診してください．
顔面がほてる，頭痛，立ちくらみ，呼吸困難，低血圧，無呼吸
意識消失，発疹，顔や舌などが腫れる，胸痛・これ以外の薬を服用する前に主治医または薬剤師にご相談ください．
・この薬を使用中に，ワクチン接種を希望される場合は，必ず主治医にご相談ください．
・グレープフルーツジュースは , この薬の効果を増強させます．治療期間
中は飲まないでください．
・治療中の方が男性であっても性交渉相手の女性が妊娠した際には催奇形性の危険性があります．治療中および治療終了後最低 3 カ月間は，男
女とも確実な避妊法を実施する必要があります．

ご注意
どんな薬でも副作用が起こることはあり , 予期しない結果を生じることがあります . ここにはこの薬の使用方法や注意事項 , 副作用などについて ,特に重要なものだけを選んで書きました . ですから , 他にも何か変わったことがあれば , 必ず医師か薬剤師に報告してください .
412                          TIP 誌 ( 医薬品・治療研究会 ) 編

110

The Informed Prescriber

第 29 巻 6 号 2014（平成 26）年 12 月 28 日発行

ク / 絶対リスクの違いなど，注意す

れる．

推薦図書

（隔月 1 回 28 日発行）

この本の著者によれば，過剰診断べき点が示される．健康診断のシスにするとは「何も症状がなく，死亡その他

テムを知り，全体を知ることが，早HG ウェルチ，LM シュワルツ & S ウォ  の重大な危険がないにもかかわらず，

期診断について健全な懐疑心をもつ

ロシン著       ( 北澤京子訳 )  筑摩書房

病気と診断されること」を指す．病ことに連なり，いわゆる「病気作り一般には，病気を早期発見をすれ気と診断されれば，治療を行うか経（disease mongering)」の落とし穴にばするほど，進行を防ぎ，軽症のう過を観察するかの判断を迫られるこ

転落しないために必要であることをちに見つかるから治療効果も高まり，とになるが，治療による潜在的なメ

平易に解き明かしてくれる．保健医

患者本人に益するだけでなく，そのリットと過剰診断のリスクとのバラ療従事者にはもちろん患者・一般市

家族，ひいては社会全体にとってもンス判断はしばしば難しいことがあ民にも一読を勧めたい本である．

利益となり，医療費節減など経済面る．本書の前半では，高血圧・糖尿     （価格：1700 円 + 税）

からも望ましい効果を発揮すると信病・高脂血症・骨粗鬆症や，各種がじられている．しかし，健康と思わん（前立腺がん，乳がん，子宮頸がん，れる人でも，細かな検査を行えば，大腸がんなど）の診断とそのメリッ

何かしらの異常がみつかる可能性がト / デメリットを判断することの難ある．そのような異常が見つかると，しさが，具体的な事例を挙げなが人々は不必要に不安を感じ，治療をら解説される．第 7 章では遺伝子行うことで逆に健康を害したり，医検査で何がわかるか，第 8 章では療費の無駄遣いになることも考えら

リードタイム・バイアスや相対リス

過剰診断－健康診断があなたを病気目

次エルトロンボパグの効果と害について・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・87
推薦図書 医薬品の安全性と法－薬事法学のすすめ・・・・・・・・・・・・・・・・・・93
オセルタミビル（タミフル）の害とその機序－最新情報・・・・・・・・・・・・・・・・・94
WHO はタミフル備蓄方針を転換？・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・101
薬剤性難聴 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・102
患者用くすりの説明書
・（1）
アナグレリド（2）スボレキサント・・・・・・・・・・・・・・108
・（3）
アフリベルセプト（4）テムシロリムス・・・・・・・・・・・・・・109
推薦図書 過剰診断－健康診断があなたを病気にする・・・・・・・・・・・・・・・・・110
アーテメータ   104
亜酸化窒素                      105アスピリン                      105アナグレリド   108
アフリベルセプト        109アマンタジン     96
アミノグリコシド   103,104
アムホテリシンＢ        104イソトレチノイン        106イトラコナゾール        104イホスファミド   105
インターフェロン   87,104
ＡＣＥ阻害剤
   105エチドロン酸   105
エナラプリル   105
エファリズマブ   106
エリスロマイシン        104エルトロンボパグ          87エルロチニブ   105
オセルタミビル         94,100
カドミウム                      103カルボプラチン   105
キニーネ        103,104,105
キニジン                      105グリセオフルビン           104クロルメチン               105クロロキン            104,106
ケタミン                        96抗炎症剤                      105抗真菌薬                      104抗マラリア薬   104
ＣＯＸ - ２阻害剤
   105

コバルト                      103ザナミビル              97,104
サリドマイド   105三環系抗うつ剤     96
シスプラチン        103,105
臭素酸カリウム   103
シルデナフィル
   105水銀                     103スボレキサント   108
セフトリアキソン        104タクロリムス   106
タダラフィル   105
タミフル                 94,100
鎮痛剤                     105テイコプラニン
   104テトラサイクリン        104デフェラシロクス        106デフェリプロン
   106
デフェロキサミン        106テムシロリムス   109テルビナフィン
   104
ドセタキセル   105
トルエン                      103鉛                     103ニロチニブ                      105パミドロン酸   105
バルデナフィル
   105バルプロ酸                      106バンコマイシン       103,104
Ｂ型肝炎ワクチン        104非ステロイド抗炎症剤 105
ヒ素                     103ヒドロキシクロロキン   106ヒドロキニジン              105ビンカアルカロイド    105ビンクリスチン   105
ビンプラスチン   105
風疹ワクチン   104フェブキソスタット    106ブメタニド                      105フルマゼニル   106フロセミド
   105
ブロモクリプチン        106ヘキサメトニウム          97ベルテポルフィン        106ベンゾジアゼピン   96,106
ボセプレビル   104
ボルテゾミブ   105マクロライド   104麻疹ワクチン   104
ミノサイクリン
   104
ミファムルチド   105
ムロモナブ -CD3
   106
ムンプスワクチン   104
メカセルミン   106
メカミラミン                    97メトトレキサート   103メフロキン     104
免疫抑制剤     106モルヒネ                        99リウマチ薬   105
リバビリン                        87H.B.

The Informed Prescriber(邦文誌名：「正しい治療と薬の情報」)
編集長
別府宏圀
（横浜ソーワクリニック）
副編集長 浜 六郎（医薬ビジランス研究所）
編集委員
相沢
力
（神奈川・湘南中央病院内科）
榎本武（東京・えのもと小児科）
川合仁（京都・川合診療所）
谷岡 賢一（京都・日本バプテスト病院小児科）
福島 雅典（兵庫・先端医療振興財団）
松浦美喜雄（東京・白十字病院）
宮田 雄祐（大阪・医真会八尾総合病院）
藤田 民夫（愛知・名古屋記念病院泌尿科）村井 直樹（福岡・小文字病院内科）
森 久美子（大阪・阪南中央病院薬剤科）
山田真（東京・八王子中央診療所小児科）
柳元和（奈良・帝塚山大学）
編集協力者・アドバイザー
青木 敏之 青木 芳郎 跡部 正明
阿部 和史 石井明 泉
早苗
上野 文昭 松岡晃一郎 大島明
大津 史子 大西昇 岡本 祐三
金森 憲明 川幡 誠一 木村健
久保田英幹 倉田 義之 栗田 敏子
小塚 雄民 酒井 天栄 坂上 章子
阪田久美子 清水 健一 庄司 紘史
瀬川 昌也 関顕 高木徹高木 宏子 高須 俊明 田口 博國丁元鎮 塚本
泰 堂川 嘉久豊島協一郎 西端 義広 西村 嘉郎
等
泰三 福井 直仁 福本真理子
藤野 武彦 藤村 正哲 細田 真司
増田寛次郎 松田 圭子 水野 正浩
溝口とく子 宮城征四郎 村田 三郎
山本
敬 横山 正夫
他８名
編集・発行 医薬品・治療研究会
代表 別府宏圀事務局 〒160-0022
担当 別府
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2014年12月28日発行 第29巻6号
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