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日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

■ 若手最優秀奨励賞■

脳波および MRI を用いた精神疾患の病態研究
越山 太輔

＊

抄録：統合失調症の病態の解明に役立つことが期待される脳波指標に，ミスマッチ陰性電位やガンマ帯域の神経オシレーションが知られている。これらの脳波指標は統合失調症での障害が繰り返し報告され，臨床症状との関連が明らかにされている。またこれらの脳波指標は動物でも測定可能なことからモデル動物を用いた基礎研究での活用も進んでいる。さらに MRI による大規模研究において統合失調症でみられる大脳灰白質および白質の構造変化について近年報告が相次いでいる。次の段階に研究を進展させるためには，これらの大規模研究の成果をこれまでに得られている神経生理学的知見と融合させ統合的に理解し，大局的な神経ネットワークの障害として把握する必要がある。統合失調症における新たな神経ネットワーク障害が明らかになれば，ヒトでは難しい侵襲を伴う病態の研究が動物実験によって可能になり，新たな治療法の開発の礎になることが期待される。
日本生物学的精神医学会誌 35（1）：46-51, 2024
Key words：diffusion tensor imaging，gamma‑band oscillations，mismatch negativity，psychiatric disorders，schizophrenia，white matter microstructural alterations

はじめに
統合失調症は幻覚妄想，意欲低下，認知機能障害を生じる精神疾患であり，その有病率は約 0.3 〜26）0.7％である 。多くは青年期に発症するため，その障害をもつ方の人生に対する影響は甚大である。
しかしその病態については不明なことが多く，既存の薬物療法では十分な治療効果が得られていない。
統合失調症の病態の解明に役立つことが期待される
脳波指標に，ミスマッチ陰性電位やガンマ帯域の神経オシレーションが知られている。これらの脳波指標は統合失調症をはじめとする精神疾患での障害が繰り返し報告されている。またこれらの脳波指標は動物でも測定可能なことからモデル動物を用いた基28，30，31）。さらに磁気共礎研究での活用も進んでいる
鳴 画 像 装 置（magnetic resonance imaging：MRI）
による大脳灰白質および白質の構造についての研究も近年は大規模研究での成果が報告されており，これらの研究成果が統合失調症の病態の解明に貢献することが期待されている。本稿では，筆者らが行ってきた脳波および MRI を用いた統合失調症の病態研究について紹介するとともに今後の展望について概説する。

1．ミスマッチ陰性電位
ミスマッチ陰性電位は事象関連電位のひとつであり，脳の聴覚系の情報処理で重要な役割を果たす。
脳波および脳磁図を使った先行研究により，統合失調症におけるミスマッチ陰性電位の振幅低下が繰り返し報告されており，さらに認知機能障害・社会適応レベル低下との関連についても明らかにされてい8 〜 10）。また脳波の電位源を推定する手法
る（図 1）
によりミスマッチ陰性電位の統合失調症における低下が，大脳灰白質の前頭葉や側頭葉などにみられる15，17）。さらに，統可能性が高いことも知られている合失調症におけるミスマッチ陰性電位の低下が，脳予測性に関連する成分の障害に由来することが示さ13）れている 。このようにミスマッチ陰性電位は，統合失調症において障害がみられることに加え，認知機能障害や社会適応レベルとの関連もあることがこれまでにわかっている。さらに近年はその背景とな

EEG and MRI studies in psychiatric disorders＊東京大学大学院医学系研究科精神医学分野（〒 113‑8655 東京都文京区本郷 7‑3‑1）Daisuke Koshiyama：Department ofNeuropsychiatry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo. 7‑3‑1 Hongo, Bunkyo‑ku, Tokyo 113‑8655, Japan【越山 太輔 E‑mail：daisukekoshiyama@g.ecc.u‑tokyo.ac.jp】

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いう報告もある 。さらに統合失調症のガンマ帯域の神経オシレーションの活動にデルタ帯域の神経オ
20）シレーションが関連していることも示されている 。
このようにガンマ帯域の神経オシレーションもまたる神経ネットワークや障害のメカニズムに関する研2）
究が進んでいる状況にある 。

21）

2．ガンマ帯域の神経オシレーション

統合失調症における障害に加え，新たに認知機能などの臨床症状との関連が明らかにされている段階にある。さらには背景となる神経ネットワークや障害

神経オシレーションは一定のリズムの周期的な神経活動のことを指し，脳内の情報処理で重要な役割を果たしている。脳波および脳磁図を使った先行研究により，統合失調症での聴覚刺激に対するガンマ帯域の神経オシレーションの低下が報告されてお
9，12）
（図 2）
，ガンマ帯域の神経オシレーションがり
ミスマッチ陰性電位とともに認知機能・社会適応レ
11，22，23）（図 3）。
ベルと関連することも示されている
また，脳波の電位源を推定する手法により，ガンマのメカニズムに関する研究についても報告があり，治療介入によりガンマ帯域の神経オシレーションが変化しうることも明らかにされている。よって，ミスマッチ陰性電位およびガンマ帯域の神経オシレーションの基盤となる大脳の神経ネットワークをより詳しく調べることで，統合失調症の病態の解明と，それに基づく治療法の開発が可能になることが期待される。

帯域の神経オシレーションについても統合失調症における障害が，大脳灰白質の前頭葉や側頭葉などに16，18，19）。
みられる可能性が高いことも示されている
そして聴覚認知機能トレーニング治療により，ガンマ帯域の神経オシレーションの障害が改善しうると（µV）2

3．大脳灰白質および白質の構造変化
わが国発の精神疾患の多施設共同研究機構であるCognitive Genetics Collaborative Research
14，27）
において，拡散強調Organization（COCORO）
画像検査を用いて統合失調症で大脳白質全体に広範な障害がみられ，前頭葉や側頭葉などをつなぐ大脳白質に疾患特異的な構造変化がみられることが報告
6，7）
されている （図 4）。さらに大脳白質の構造変化が認知機能低下に関連することも明らかにされてい3）る 。また構造 MRI 研究により，統合失調症で皮質下灰白質体積に障害があり，視床体積低下が社会機能障害と関連することについても報告されてい4，5，25）。このように近年の米国を中心とした国際精る健常者
統合失調症

10
振幅

-1-2

ミスマッチ陰性電位は
潜時 135～205msec の間に頂点がみられる陰性の電位-3-4-100

図10100200300

400500（msec）

統合失調症におけるミスマッチ陰性電位振幅の低下

神疾患共同研究機構である Enhancing Neuroimaging
健常者

4040303020201010

周波数

500

100 200 300 400 500 600

0.50.40.30.20.1-1000

100 200 300 400 500 600（msec）

Inter-trial phase coherence（ITC）

統合失調症（Hz）50-10047

ガンマ帯域（40Hz）の神経オシレーションが低下している図 2 統合失調症におけるガンマ帯域の神経オシレーションの低下
Inter‑trial phase coherence（ITC）は神経オシレーションの代表的な指標。（CC BY ラ
イセンス https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ に基づいて Koshiyama D, et al：9）Transl Psychiatry, 8（1）：211. 2018 の図を一部改変）。

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日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

ミスマッチ陰性電位

認知機能全般的社会
適応レベル

陰性症状

神経オシレーション

図 3 統合失調症におけるミスマッチ陰性電位，
ガンマ帯域の神経オシレーションと臨床症状との関連

脳弓

帯状束

帯状束

帯状束

帯状束

0.2
0.1
0-0.2-0.3

効果量 d-0.1

帯状束

脳梁体-0.4-0.5-0.6脳梁体

帯状束脳梁体鉤状束
図 4 統合失調症と健常者の大脳白質構造（fractional anisotropy, FA）の差異領域
FA は大脳白質の構造変化の代表的な指標。効果量 d の絶対値が大きいほど統合失調症における大きな変化を示し，負の方向が FA の低下を示す。鉤状束，脳梁体，帯状束，脳弓などに変化が認められる。（CC BY ライセンス https://creativecommons.
org/licenses/by/4.0/ に 基 づ い て Koshiyama D, et al：Mol Psychiatry, 25（4）：883‑7）895. 2020 の図を一部改変）。

Genetics through Meta‑Analysis consor tium（ENIGMA）や COCORO などの大規模研究の成果により，統合失調症をはじめとする精神疾患の大脳4．神経生理学的指標の基盤となる神経ネットワークの研究への発展

灰白質および白質の所見が一通り明らかにされてきており，今後のさらなる研究に活かしていくことが1，25）。これらの所見をこ望まれる段階に至っている
れまでに得られた神経生理学的知見と融合させ統合的に理解し，大局的な神経ネットワークの障害としこれまで述べたように統合失調症において要素的に大脳灰白質の変化，大脳白質の変化，神経生理指標（ミスマッチ陰性電位・ガンマ帯域の神経オシレーション）の障害の報告はあるが，これを統一的に理て把握する必要がある。

解し，神経ネットワークとしての機能的な障害に注目した研究は乏しい。次の段階として，統合失調症における大脳白質の変化と神経生理指標の障害との関連について調べ，統合失調症の臨床症状と強く結日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

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びついた神経生理指標であるミスマッチ陰性電位およびガンマ帯域の神経オシレーションの基盤となる景にある具体的な神経ネットワーク障害の部位を明らかにすることで，病態を明らかにする研究を大き神経ネットワークを解明することを目標としている。このような次の段階の研究は，これまでに蓄積された神経生理学的研究と近年大幅に進展した大脳く前進させることができるかもしれない。その成果は，モデル動物を用いた統合失調症の病態研究の発展に貢献することで，統合失調症の新たな治療開発白質研究の知見を融合させる試みである。これにより統合失調症における新たな神経ネットワーク障害が明らかになれば，ヒトでは難しい侵襲を伴う病態の礎になり，広く人類の福祉に貢献することが期待される。筆者はこのような研究の潮流のなかで，今後も統合失調症の病態研究をさらに進め，患者・家の研究と治療法の開発が動物実験によって可能になり，新たな学術領域の発展を促す礎となる知見が得られるかもしれない。

族にその成果を還元できるよう努めたいと考えている。
なお，本稿に記載した筆者らの研究に関してはすべて倫理的配慮を行っている。

5．神経ネットワーク障害のモデル動物研究における活用
サルでは，ミスマッチ陰性電位は前頭葉 ‑ 視床間のコネクティビティーと関連があると報告されてい24）
るが，実際に統合失調症での関連は不明である 。
ガンマ帯域の神経オシレーションのヒト皮質脳波（脳の表面に直接置いた電極で計測された脳波）研
究では，電位源は前頭葉や側頭葉などを中心に比較的びまん性に拡がっていたが，統合失調症で実際にどのようにこれらの部位のネットワークが障害され29）ているかはわかっていない 。それらの部位が特定されることにより，その神経ネットワーク障害をサルなどのモデル動物研究に応用することで，統合失調症の病態解明につながることが期待される。具体的には，ミスマッチ陰性電位とガンマ帯域の神経オシレーションは動物でも測定可能な指標であり，その障害を反映する神経ネットワークが特定されれば，モデル動物においてその神経ネットワークを対象に侵襲的な介入をすることで病態をより詳しく調べ，治療効果の判定を行うことができるかもしれな
32）
い 。例えば新規の薬物投与でミスマッチ陰性電位利益相反公益財団法人三菱財団自然科学研究助成より研究費を受けている。
謝辞
これらの研究はいずれも国立精神・神経医療研究センターの橋本亮太先生，東京大学精神神経科の笠井清登先生をはじめとする国内外の多くの先生方の多大なるご指導・ご協力のもとに進めることができました。また JSPS 科研費 JP22K15760，公益財団法人三菱財団，公益財団法人アステラス病態代謝研究会，公益財団法人上原記念生命科学財団，公益財
団法人武田科学振興財団，公益財団法人日立財団倉田奨励金，公益財団法人先進医薬研究振興財団，公益基金成茂神経科学研究助成基金，公益財団法人神経研究所，島根大学医学部萌雲会などの多くの研究助成団体にご支援いただきました。心より感謝し，御礼申し上げます。
文献1 ）Kelly S, Jahanshad N, Zalesky A, et al（2018）Wide-やガンマ帯域の神経オシレーション，もしくはそれらを発生させている神経ネットワークにどのようなspread white matter microstructural differences in

変化がみられるかを観察できる可能性がある。モデル動物では，認知機能・社会適応レベルが評価できない代わりに，ミスマッチ陰性電位とガンマ帯域の神経オシレーションの変化を測定することで，精神the ENIGMA Schizophrenia DTI Working Group.

疾患との関係を評価できるという利点がある。さらに将来的には治療によってその可塑性などを電気生理学的に定量することができるかもしれない。

schizophrenia across 4322 individuals：results fromMol Psychiatry, 23（5）：1261‑1269.
2 ）Kirihara K, Tada M, Koshiyama D, et al（2020）A
predictive coding perspective on mismatch negativity
impairment in schizophrenia. Front Psychiatry, 11：660.
3 ）Koshiyama D, Fukunaga M, Okada N, et al（2018）
Role of frontal white matter and corpus callosum on

おわりに統合失調症における神経生理学的指標の障害の背social function in schizophrenia. Schizophr Res, 202：
180‑187.
4 ）Koshiyama D, Fukunaga M, Okada N, et al（2018）日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

50

Role of subcortical structures on cognitive and social

mismatch negativity impairments in schizophrenia.

function in schizophrenia. Sci Rep, 8（1）：1183.

Biol Psychiatr y Cogn Neurosci Neuroimaging, 55 ）Koshiyama D, Fukunaga M, Okada N, et al（2018）（11）：1028‑1039.

Subcortical association with memory performance in16）Koshiyama D, Miyakoshi M, Joshi YB, et al（2020）

schizophrenia：a structural magnetic resonance im-A distributed frontotemporal network underlies

aging study. Transl Psychiatry, 8（1）：20.

gamma‑band synchronization impairments in schizo-6 ）Koshiyama D, Fukunaga M, Okada N, et al（2020）
Differences in fractional anisotropy between the patients with schizophrenia and healthy comparisonsubjects. Mol Psychiatry, 25（4）：697‑698.

phrenia patients. Neuropsychopharmacology, 45（13）：2198‑2206.
17）Koshiyama D, Miyakoshi M, Joshi YB, et al（2021）
Sources of the frontocentral mismatch negativity and7 ）Koshiyama D, Fukunaga M, Okada N, et al（2020）

P3a responses in schizophrenia patients and healthy

White matter microstructural alterations across fourcomparison subjects. Int J Psychophysiol, 161：76‑

major psychiatric disorders：mega‑analysis study in85.

2937 individuals. Mol Psychiatry, 25（4）：883‑895.

18）Koshiyama D, Miyakoshi M, Joshi YB, et al（2021）

8 ）Koshiyama D, Kirihara K, Tada M, et al（2017）Du-Neural network dynamics underlying gamma syn-ration and frequency mismatch negativity shows nochronization deficits in schizophrenia. Prog Neuro-

progressive reduction in early stages of psychosis.

psychopharmacol Biol Psychiatry, 107：110224.

Schizophr Res, 190：32‑38.

19）Koshiyama D, Miyakoshi M, Joshi YB, et al（2021）

9 ）Koshiyama D, Kirihara K, Tada M, et al（2018）

Source decomposition of the frontocentral auditory

Electrophysiological evidence for abnormal gluta-steady‑state gamma band response in schizophrenia

mate‑GABA association following psychosis onset.

patients and healthy subjects. Psychiatry Clin Neuro-Transl Psychiatry, 8（1）：211.

sci, 75（5）：172‑179.

10）Koshiyama D, Kirihara K, Tada M, et al（2018）As-20）Koshiyama D, Miyakoshi M, Tanaka‑Koshiyama K,

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et al（2021）Abnormal phase discontinuity of alpha‑functioning is specific to duration deviance in early

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Schizophr Res, 231：73‑81.

11）Koshiyama D, Kirihara K, Tada M, et al（2018）Au-21）Koshiyama D, Miyakoshi M, Thomas ML, et al（2020）

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phrenia. Schizophr Bull Open, 1（1）：sgaa065.
22）Koshiyama D, Miyakoshi M, Thomas ML, et al（2021）

12）Koshiyama D, Kirihara K, Tada M, et al（2019）

Unique contributions of sensory discrimination andGamma‑band auditory steady‑state response is as-

gamma synchronization deficits to cognitive, clinical,

sociated with plasma levels of d‑serine in schizophre-and psychosocial functional impairments in schizo-

nia：an exploratory study. Schizophr Res, 208：467‑phrenia. Schizophr Res, 228：280‑287.

469.

23）Koshiyama D, Thomas ML, Miyakoshi M, et al（2021）

13）Koshiyama D, Kirihara K, Tada M, et al（2020）Re-Hierarchical pathways from sensor y processing toduced auditory mismatch negativity reflects impaired

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14）Koshiyama D, Miura K, Nemoto K, et al（2022）
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laborative research organization aiming to replicate25）Okada N, Fukunaga M, Yamashita F, et al（2016）

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15）Koshiyama D, Miyakoshi M, Joshi YB, et al（2020）
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tex, 31（10）：4518‑4532.
30）Tada M, Kirihara K, Koshiyama D, et al（2020）
Gamma‑band auditor y steady‑state response as a27）Onitsuka T, Hirano Y, Nemoto K, et al（2022）

neurophysiological marker for excitation and inhibi-

Trends in big data analyses by multicenter collabora-tion balance：a review for understanding schizophre-

tive translational research in psychiatry. Psychiatry

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Clin Neurosci, 76（1）：1‑14.

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28）Onitsuka T, Tsuchimoto R, Oribe N, et al（2022）

31）Tada M, Kirihara K, Mizutani S, et al（2019）Mis-Neuronal imbalance of excitation and inhibition inmatch negativity（MMN）as a tool for translational

schizophrenia：a scoping review of gamma‑band

investigations into early psychosis：a review. Int JASSR findings. Psychiatry Clin Neurosci, 76（12）：Psychophysiol, 145：5‑14.

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32）Tada M, Suda Y, Kirihara K, et al（2020）Translat-29）Tada M, Kirihara K, Ishishita Y, et al（2021）Global

ability of scalp EEG recordings of duration‑deviantand parallel cortical processing based on auditor ymismatch negativity between macaques and hu-gamma oscillatory responses in humans. Cereb Cor-mans：a pilot study. Front Psychiatry, 11：874.

■ ABSTRACT
EEG and MRI studies in psychiatric disorders

Daisuke Koshiyama
Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
Mismatch negativity and gamma‑band oscillations are well known EEG indices that are expected to be useful ininvestigating the pathophysiology of schizophrenia. These EEG indices have been repeatedly reported to be impaired inpatients with schizophrenia and have been shown to be associated with clinical symptoms. Since these EEG indices can also
be measured in animals, they are being used in basic research using animal models. In addition, a series of large‑scale MRI
studies have recently reported structural changes in gray matter and white matter in the cerebrum in patients withschizophrenia. In order to advance research to the next level, it is necessary to integrate the results of these large‑scalestudies with the neurophysiological findings obtained to date to understand the pathophysiology of schizophrenia as adisorder of the global neural network. The clarification of dysfunction of the global neural network in patients withschizophrenia will make it possible to conduct animal experiments to study the pathophysiology for the disease, which isdifficult to do in humans, and will serve as a basis for the development of new treatments.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 35（1）：46‑51, 2024）