Ⓒ2017 The Japanese Society for AIDS Research

The Journal of AIDS Research

症例報告

抗レトロウイルス療法中に症候性多発性骨髄腫を発症し，寛解後に plasmablastic lymphoma/plasmacytoma を口腔領域に発症して腫瘍死した一剖検例宮城島拓人1），更科耕一郎1），山村 貴洋1），松田宗一郎1），千葉 雅尋1），
中野真太郎1），松川 敏大1），小林 良充1），羽 場真1），髙橋 一宏1），
寺下 勝巳1），曽我部 進1），小 田寿1），藤盛 真樹2），高橋 達郎3）
釧路労災病院 内科，2）同 歯科口腔外科，3）同 病理1）

背景：40 歳代男性。ART 中の HIV コントロールが良好の状態で症候性多発性骨髄腫（以下 MM）を発症し，自家末梢血幹細胞移植（PBSCT）併用化学療法で寛解を得たことはすでに報告した（臨床血液 54：664⊖669，2013）。
症例：レナリドミドで寛解維持を行っていたが，1 年以内に右頬部の腫脹と疼痛が出現，口腔内からの生検で plasmablastic lymphoma/plasmacytoma と診断された。2 度目の PBSCT 併用化学療法により腫瘍が消失するも，まもなく再発した。治療不応となり MM を発症してから 3 年，口腔腫瘍が出現してから 1 年半で腫瘍死された。
結論：HIV は最後までコントロールされていた。病理解剖では，右頬部から顔面にかけて広汎な板状硬を呈する髄様腫瘍で，形質細胞様形態を有する大型芽球様細胞のび漫性，髄様性増殖を示し，多数の分裂像やアポトーシスに加え，大型異型細胞や 2 核・多核を有する奇怪な細胞も散見された。CD38，CD138，IgG，λ，CD30，CD56，EMA 陽性で Ki67 labeling index 60％，CD3，CD20，
EBER は陰性であった。骨髄には形質細胞様腫瘍細胞は認められなかった。
キーワード：HIV，多発性骨髄腫，形質芽球性リンパ腫

日本エイズ学会誌 19 : 165⊖170，2017

CD4 は 1,000/μL を超え，HIV-RNA は 50 copies/mL 前後とはじめにコントロール良好であったが，2012 年の定期健診で貧血HIV（Human immunodeﬁciency virus）陽性者における血と M 蛋白血症を認めた。

液悪性腫瘍は，エイズ指標疾患としての非ホジキンリンパ末梢血では正球性正色素性貧血（Hb10.5 g/dL）を，骨髄腫の他にも非指標腫瘍の存在も見逃すことができない。と穿刺では 37.6％の異型を伴う CD19 陰性，CD56 陽性，λ 鎖りわけホジキンリンパ腫は有名であるが，多発性骨髄腫の light chain restriction を示す形質細胞を認めた。G-band（以下 MM）も HIV 陰性者に比べて 5 倍程度の相対発症率

分染法は正常男性核型，FISH 法では 4，14 の転座と 13qがある1～3）。われわれは 2013 年に抗レトロウイルス療法の欠失を 38％に認めた。血清学的に IgG のモノクローナ（ART）中の HIV コントロール良好の状態で MM を発症ルな増加（9 g/mL）を認め，IgG λ 型多発性骨髄腫，ISS 病

し，自家末梢血幹細胞移植（PBSCT）併用化学療法で寛期分類 III 期と診断された。HIV に関しては，CD4 1,264/μL,解を得た 40 代男性症例をすでに報告した が，その後

HIV-RNA 59 copies/mL であった。

4）

plasmablastic lymphoma/plasmacytoma を口腔領域に発症しART を継続しながら，VD（ボルテゾミブ，デキサメサ腫瘍死するに至った。剖検材料を含めた病理学的検討と臨ゾン）で治療導入し，PBSCT 併用メルファラン大量療法

床経過を比較しながら，続報として報告する。

で VGPR（very good partial response）を得，レナリドミド維持療法を導入した。治療経過における末梢血幹細胞採取

症例提示は順調で，ART 併用が治療に影響を与えることはなく，症例は 40 代男性の MSM（Men who have Sex with Men）。
2009 年 HIV 陽性が判明し，2010 年より ART を開始した。
著者連絡先：宮城島拓人（〒085⊖8533 釧路市中園町 13⊖23路労災病院内科）2017 年 1 月 11 日受付；2017 年 4 月 12 日受理

釧むしろ，PBSCT 後は HIV-RNA は感度以下となり HIV に対する移植の効果を示唆する所見と思われた4）。
しかし，維持療法開始 10 カ月後に右頬部に腫脹と疼痛が出現した。開口量は 2 横指で右側三叉神経第 2，第 3 枝支配領域の軽度知覚鈍麻を認めた。口腔内所見は右側下顎165 （ 49 ）

T Miyagishima et al : An Autopsy Case of Multiple Myeloma in an HIV Carrier Followed by Plasmablastic Lymphoma/Plasmacytoma Arising from the Oral Cavity

智歯相当部頬粘膜の高度腫脹，圧痛を認め（図 1），口腔外シタラビン，カルボプラチン）などを試みるも無効，以後科で同部位を生検した。病理所見（図 2）では，plasmablast

疼痛緩和主体となり多発性骨髄腫を発症してから 3 年，口の比較的均一なシート状の増殖のなかに形質細胞に分化傾腔腫瘍が出現してから 1 年半で腫瘍死した。死亡する 3 カ向を示す細胞が点在し，CD138，CD38，MUM1 および IgGと λ 鎖陽性，CD20，CD3 陰性を示し，plasmablastic lymphoma（以下 PBL）あるいは plasmablastic plasmacytoma（以下 PBP）と診断された。
多発性骨髄腫の髄外性再発として行った CVD（シクロフォスファミド，ボルテゾミブ，デキサメサゾン），VAD（ボルテゾミブ，ドキソルビシン，デキサメサゾン）は無効で，放射線療法を施行するも，照射野外に腫瘍進展がみられた。2 度目の PBSCT 併用メルファラン大量療法により腫瘍が消失するも，EPOCH（エトポシド，プレドニゾロン，ビンクリスチン，シクロフォスファミド，ドキソルビシン）継続中に再び腫瘤が増大，その後 DT-PACE（デキサメサゾン，サリドマイド，シスプラチン，ドキソルビシン，シクロフォスファミド，エトポシド），CHOP（シクロフォスファミド，ドキソルビシン，ビンクリスチン，プレドニゾロン），ESHAP（エトポシド，ソルメドロール，

図 2

図 1 （A）右頬部の腫大。（B）口腔側からの頬粘膜の腫脹（同部位から生検）。（C）造影 CT
右頬部下顎骨を挟むように軟部組織腫瘍が進展している。

口腔腫瘍生検の病理所見
Plasmablast の比較的均一なシート状の増殖のなかに形質細胞に分化傾向を示す細胞が点在し，CD138，CD38，
MUM1 および IgG と λ 鎖陽性，CD20，CD3 陰性を示した。

166 （ 50 ）The Journal of AIDS ResearchVol. 19

No. 32017月前から IgG の再上昇を認めたが，HIV は最後までコンMGUS（monoclonal gammopathy of undetermined signiﬁcance）

トロールされていた。の発症率は非 HIV の 16 倍との報告もある5）。HIV 陽性者剖検が許可された。腫瘍は，右頬頸部，右腎周囲に広汎に MGUS や多発性骨髄腫が多い理由としては，HIV やそな腫瘍塊として存在し，左副腎や肺，膵にも小巣が確認の他のウイルスからの慢性的抗原刺激，EBV 感染 B 細胞されたが，骨髄には認められなかった。病理学的には，の増殖，IL-6 の関与や，HIV 関連蛋白が直接 B 細胞のクplasmablast の均一な増殖がみられた生検時に比べて，形質ローナルセレクションを引き起こす可能性について言及さ細胞様形態を有する大型芽球様細胞のび漫性，髄様性増殖れている6）。のなかに，多数の分裂像やアポトーシス，大型異型細胞やまた HIV 陽性多発性骨髄腫の特徴としては，若年発症

2 核・多核を有する奇怪な細胞も散見され多型性，異型性で，髄外性発症が多く，進行が早く予後不良と言われていが目立っていた（図 3）。CD38，CD138，IgG，λ 鎖，CD30，るが7, 8），本例もそれに違わない経過を示したと言える。

CD56，EMA 陽性で Ki67 labeling index 60％，CD3，CD20，

ただし，本例は HIV が十分コントロールされている状態

EBER は陰性で生検病理と一致したが，MUM1 は陰性でで発症しており，MM の発症は HIV のウイルス量や免疫あった。

状態とは無関係に起こりうる可能性を示唆している。

考2． 本例は PBL と言えるのか

察

PBL は 1997 年に Delecluse ら9）によりはじめて提唱され

1． HIV 陽性者と MMた疾患概念で，HIV 陽性者の口腔領域に発症する DLBCLHIV 陽性者における多発性骨髄腫の相対発症率は高く，（diffuse Large B Cell Lymphoma）に類似する形態を示しな

多くの国の報告でも約 5 倍と言われており1～3），とりわけがら形質細胞の表現形質（CD20 陰性，CD138，CD38，MUM1

図 3

剖検時の肉眼像と病理所見
腫瘍は，右頸部，右腎周囲に広汎な腫瘍塊として存在した。病理学所見は，形質細胞様形態を有する大型芽球様細胞のび漫性，髄様性増殖のなかに，多数の分裂像やアポトーシス，大型異型細胞や 2 核・多核を有する奇怪な細胞も散見され多型性，異型性が目立っていた。CD138 陽性，Ki67 labeling index 60％，EBER は陰性であった。

167 （ 51 ）

T Miyagishima et al : An Autopsy Case of Multiple Myeloma in an HIV Carrier Followed by Plasmablastic Lymphoma/Plasmacytoma Arising from the Oral Cavity陽性）を示す腫瘍で，多くは EBV（Epstein-Barr virus）陽性腫が先行あるいは同時に存在するもの）が存在するとしてできわめて予後不良な疾患とされた。これを受けて WHOいる。この分類に従えば本例は発症部位的には①，病理学

分類 2008 で DLBCL の亜型として取り上げられている。

的には②，臨床的には③のカテゴリーに属する PBL とい

本例が PBL に合致する所見としては，臨床的には HIVえる。また，His ら15）は plasmablast 様形質を持つ腫瘍の診関連であること，口腔に出現し，予後不良であったことが断アルゴリズムを提唱し，plasmablast 様形質を持ち EBVあげられる。また，病理学的には，特に口腔生検では明ら陰性で多発性骨髄腫の病歴のある本例のような症例はかに plasmablast とみなされる細胞がシート状に増殖してplasmacytoma（原著では PCM; plasma cell myeloma）と分いる。しかし，PBL に合致しない点としては，臨床的に類されることになる。

明らかに多発性骨髄腫が先行していること，HIV 陽性と以上の文献的考察から判断すると，本例は，病理学的にいっても発症前には RNA は感度以下になっており免疫機は PBL にきわめて類似するが，臨床的判断に立脚して，PBP能は良好であったことがあげられる。また，病理学的にはと現時点では診断されるのが妥当と考える。ただし，今後

EBER（EBV-encoded small RNAs）陰性で，腫瘍細胞のバッHIV 陰性の全身リンパ節腫脹を伴う PBL などが報告13, 14）

クグラウンドに形質細胞が散見され，light chain restriction

されるにつれ，HIV 陽性を背景に口腔領域に発症する予が認められたことも Delecluse らの提唱する PBL に合致し後不良の疾患とのステレオタイプの認識は変化することがない点でもある。

想定され，さらなる疾患の集積が必要なのは言うまでもな

PBL と plasmablastic plasmacytoma（PBP）の鑑別についい。本例のような報告が PBL の疾患概念の涵養に寄与すては，多くの提唱がある。PBL はバックグラウンドに形ることを期待したい。

質細胞がない均一な細胞集団であるとの厳格な定義

3． 生検時と剖検時の病理の比較検討

か10）ら，ある程度形質細胞の混在は容認するが，light chain

生検時と剖検時の病理を比較すると，生検時では plasma-11）

restriction を持つものは plasmacytoma とすべきとの意見 ，

blast の比較的均一なシート状の増殖が主体であり，PBLまた免疫組織学的所見だけでは区別できないが，少なくとに合致する像を示した。そのバックグラウンドに点在するも EBER 陽性なら PBP は否定的だが，EBER 陰性だからのは成熟した形質細胞であったが，その存在が PBL を否といって PBL を否定できないとの見解もある12）。さらに定するものなのか，容認されるものなのかまだ決着がつい

PBL は plasmacytoma の high-grade transformation に よ っ てていないのは先の考察のとおりである。ところが，剖検時起こるとの意見13）もあり，結局は統一した見解がないとの病理標本では，明瞭な核小体を伴う大型の異型核や異常いえる。

分裂像を示す多型性を示す大型芽球様細胞が主体となり，Colomo ら14）は，plasmablast 様形態をもつ DLBCL はそ形態変化が著明であった。EBER は両者とも陰性のままで，もそもヘテロな疾患であり，① PBL of the oral mucosa type

経過中に EBV 感染により形態変化を来したことは否定的（組織学的に plasmablast の均一な増殖を示すもので，狭義

だが，後者（剖検病理）では，MUM 1 が明らかに陰性との PBL），② PBL with plasmacytic differentiation（immunoblast変化していた（表 1）。また生検時には口腔領域に限定しと plasmablast が混在し，分化した成熟形質細胞も混じる），ていた腫瘍が，最終的には腎周囲をはじめ，全身の臓器，③ Secondary extramedullary plasmablastic tumor（多発性骨髄軟部組織（骨髄には浸潤なし）に転移しており，病態の進表 1168 （ 52 ）

生検時と剖検時の病理・腫瘍分布の比較
生検時

剖検時細胞形態

Plasmablast の比較的均一なシート状増殖。背景に成熟した形質細胞が認められる明瞭な核小体を伴う大型の異型
核や多核，異常核分裂像を示す多型性大型芽球様細胞

MUM1陽性陰性

CD38陽性

陽性

CD138

陽性

陽性

CD20陰性陰性

Ki-67 標識率60%

60%

EBER

陰性

陰性

腫瘍分布

口腔

口腔/頸部，腎周囲，肺，膵The Journal of AIDS Research

展にともない，短期間に形質転換していくダイナミックな腫瘍であることが示唆された。

結語

Vol. 19

No. 3

2017

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若年発症の HIV 陽性多発性骨髄腫に ART を継続しなが8 ）Kentos A, Vekemans M, Van Vooren JP, Lambermont M,

ら PBSCT 併用化学療法を施行し，VGPR を得た後，口腔Liesnard C, Feremans W, Farber CM : High-dose chemo-領域に PBL/PBP を発症し腫瘍死した症例を経験した。

therapy and autologous CD34-positive blood stem cell

多発性骨髄腫における骨髄腫細胞のクローンは単一ではなく，病態や患者ごとに多様なパターンがみられることがtransplantation for multiple myeloma in HIV carrier. Bone
Marrow Transplant 29 : 273⊖275, 2002.

知られている16）。本例も多発性骨髄腫の診断時に，すでに9 ）Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F, Hummel

HIV 陽性という環境下において plasmablast のレベルで分M, Maraﬁoti T, Schneider U, Huhn D, Schmidt-Westhausen

化を止め増殖を開始したサブクローンが存在していた可能

A, Reichart PA, Gross U, Stein H : Plasmablastic lymphomas

性 が あ り， そ れ が 治 療 経 過 中 に ド ミ ナ ン ト に な っ て，of the oral cavity : a new entity associated with the humanplasmablast 様形質をもちながら口腔部位にホーミングした

immunodeﬁciency virus infection. Blood 89 : 1413⊖1420,可能性が示唆される貴重な症例と考えられた。

1997.
10）Kane S, Khurana A, Parukar G, Shet T, Prabhash K, Nair R,

利益相反：本研究において利益相反に相当する事項はない。

文献1 ）Dal Maso L, Polesel J, Serratino D, Lise M, Piselli P, Falcini

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169 （ 53 ）

T Miyagishima et al : An Autopsy Case of Multiple Myeloma in an HIV Carrier Followed by Plasmablastic Lymphoma/Plasmacytoma Arising from the Oral Cavity

An Autopsy Case of Multiple Myeloma in an HIV Carrier Followed by
Plasmablastic Lymphoma/Plasmacytoma Arising from the Oral Cavity
Takuto Miyagishima1）, Koichiro Sarashina1）, Takahiro Yamamura1）, Soichiro Matsuda1）, Masahiro Chiba1）,
Shintaro Nakano1）, Toshihiro Matsukawa1）, Yoshimitsu Kobayashi1）, Shin Haba1）, Kazuhiro Takahashi1）,
Katsumi Terashita1）, Susumu Sogabe1）, Hisashi Oda1）, Masaki Fujimori2）and Tatsuro Takahashi3）
1）

Department of Internal Medicine,
Department of Maxillofacial Surgery, and 3）Department of Pathology,
Kushiro Rosai Hospital2）

Background : We＇ve already reported HIV-positive 40s-year-old man who was suffered fromsymptomatic multiple myeloma (MM) and successfully treated by high-dose chemotherapy
followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation (Rinshyo-ketsueki 54 : 664⊖
669, 2013).
Case : After a year, that patient had symptoms of swelling and pain of right cheek. Biopsy ofthe oral cavity revealed plasmablastic lymphoma/plasmacytoma. High-dose chemotherapies
were introduced again, but were not effective. He died because of tumor progression within 3years from the onset of MM or one year and a half from the onset of oral cavity tumor.
Conclusion : An autopsy showed a big hard-medullary tumor of the right half of face andneck. Histologic evaluation confirmed the presence of large atypical cell infiltrates withplasmacytoid and anaplastic features, which were strongly positive for CD38, CD138, IgG, λ,CD30, CD56, EMA, and 60% of Ki-67 labeling index, and negative for CD3, CD20, andEpstein-Barr virus. Bone marrow did not disclose involvement by plasmacytoid cells.
Key words : HIV, multiple myeloma, plasmablastic lymphoma

170 （ 54 ）