お願い：本講義で使用しています図表は、ほとんど全て講師自身が作成したオリジナルなものです。したがいまして、皆様の個人的なご使用だけに留めていただきますよう、お願い申し上げます。

製剤・ＤＤＳによる創薬とそれによる医療への貢献をめざして（２）菊池寛

ＤＤＳ戦略ファーム 代表［元 エーザイ（株）理事］- 東京大学薬学部非常勤講師（1992年度～）- 日本DDS学会監事（2009年度～）

2022年1月19日（水） 東京大学薬学部３年生講義 「製剤設計学」

講義の予定1月12日（水）自己紹介
注射用DDS (drug delivery system) の紹介
DDS開発とレギュレーションの問題

1月19日（水） １）DDS開発におけるその他の問題点
２）リポソームの製剤設計
ａ）製剤工学的問題点の解決
ｂ）癌へのターゲティングｃ）遺伝子・核酸医薬のデリバリー2

本日の講義１） DDS開発におけるその他の問題点
２） リポソームの製剤設計
a） 製剤工学的問題点の解決b） 癌へのターゲティングc） 遺伝子・核酸医薬のデリバリー3日本におけるＤＤＳ開発の問題点： 2000年前後（* 印はレギュレーション関係 ）１） 創薬研究の大きなパラダイムシフト（物性・製剤研究者が化合物探索にシフト）
２） 外資系グローバル企業の攻勢（生き残りに必死で，ＤＤＳに対する投資の余裕がなくなった？）
３） ベンチャー企業が育ちにくい環境（今まで “融資” はあっても “投資” は少なかった）
４） 市場性・国民性の違い（欧米は主薬理重視，日本は安全性重視？少ないがん薬物療法専門医）*５） 探索的薬理試験が行いにくい環境（米国では国が公的資金援助，日本も医師主導臨床試験開始？）*６） 薬価制度の問題（既存薬ＤＤＳの薬価は低い？ 米国・英国・ドイツでは自由価格制度）*７） 新規添加物の安全性試験の問題（新規添加物の場合、新投与経路の場合、また使用前例を越えた量を使用する場合、日本だけが安全性に関する資料を要求される？）*８） 混合診療が認められていない問題（保険外治療を行うと，保険治療部分も自己負担となる）*９） ＤＤＳ開発に関連するガイドライン/ガイダンスが無い問題（欧米ではリポソーム医薬品に関するガイダンス（案）あり）
菊池寛，ファルマシア，42, 337-342 (2006); 菊池寛ら，Drug Delivery System, 26, 99-105 (2011) 4

日本におけるＤＤＳ開発の問題点（１）創薬研究の大きなパラダイムシフト- １９９０年代初期から始まった創薬研究体制の変化- 物性・創剤研究者がリードジェネレーション、リード
オプティマイゼーションに大きくシフト（２）外資系グローバル企業の攻勢- 日本企業は生き残ることに必死な状況- ＤＤＳ開発への投資の余裕がない？
（３）ベンチャー企業が育ちにくい環境- 日本自体がベンチャーに慣れてない？
- 欧米では、ＤＤＳはベンチャーが初期開発？
- 融資はあっても投資が少ない？
5日本におけるＤＤＳ開発の問題点（１）創薬研究の大きなパラダイムシフト- １９９０年代初期から始まった創薬研究体制の変化- 物性・創剤研究者がリードジェネレーション、リード
オプティマイゼーションに大きくシフト（２）外資系グローバル企業の攻勢- 日本企業は生き残ることに必死な状況- ＤＤＳ開発への投資の余裕がない？
（３）ベンチャー企業が育ちにくい環境- 日本自体がベンチャーに慣れてない？
- 欧米では、ＤＤＳはベンチャーが初期開発？
- 融資はあっても投資が少ない？
6

日本製薬企業における再編の波（１）2000年代に入ってから、何故、
１） 山之内＋藤沢⇒ ｱｽﾃﾗｽ製薬
２） 三共＋第一製薬 ⇒ 第一三共
３） [（三菱＋東京田辺）＋（吉富＋ミドリ十字）] ＋ 田辺
⇒ 田辺三菱製薬
４） 住友製薬＋大日本製薬⇒ 大日本住友製薬
５） キリン＋協和発酵 ⇒ 協和（発酵）キリン
なのか？

7

日本製薬企業における再編の波（２）

会社
投資家

第一三共

雪印
医薬部門

吸収

吸収

統合

統合

ゼファーマ

2007年

サントリー
医薬部門

ｱｽﾃﾗｽ製薬
2005年

吸収
譲渡
埼玉第一

第一製薬

第一化学

譲渡

三共

山之内

第一ﾌｧｲﾝ
ｹﾐｶﾙ
第一ﾗｼﾞｵ
ｱｲｿﾄｰﾌﾟ

藤沢

社員
譲渡

吸収

キリン

譲渡

ニプロ

積水化学

富士ﾌｨﾙﾑ

協和発酵8

世界製薬企業医薬品売上高（2008年）
各社 Annual Report より抜粋；日本企業は年度売上高
２０１１年５月１３日 武田薬品がスイス・ナイコメッド社を１兆円で買収 ⇒ これにより 武田薬品も世界でトップ１０入り？
順位

本社
所属国

企 業 名

売上高
（百万ドル）

順位

企 業 名

本社
所属国

売上高
（百万ドル）

アメリカ

48,296１６ ベーリンガー・インゲルハイム

ドイツ

14,045

２ ノバルティス (サンド含む）

スイス

35,647

１７ バイエル・シェーリング・ファーマ

ドイツ

13,506

３ サノフィ・アベンティス

フランス

34,785

１８ ジェネンテック

アメリカ

13,418

４ グラクソ・スミスクライン

イギリス

34,672

１９ ﾊﾞｸｽﾀｰ・ｲﾝﾀｰﾅｼｮﾅﾙ (輸液等含む）

アメリカ

12,174５ アストラゼネカ

イギリス

31,601

２０ テバファーマ

イスラエル

11,085

スイス

30,916

２１ アステラス製薬

日本

9,657

７ ジョンソン・アンド・ジョンソン

アメリカ

24,567

２２ 第一三共

日本

8,421

８ メルク & Co.

アメリカ

23,850２３ エーザイ

日本

7,817

９ イーライ・リリー

アメリカ

20,378

２４ ノボ・ノルディスク

デンマーク

7,776

１０ ワイスアメリカ

19,025

２６ メルク・セローノ

ドイツ

6,849

１１ ブリストルマイヤーズ・スクイブ

アメリカ

17,715

２６ 大塚製薬 (大鵬含む医薬・輸液関連）

日本

6,767

１２ アボット・ラボラトリーズ

アメリカ

16,708２７ ギリアド

アメリカ

5,084

１３ 武田薬品工業

日本

15,383

２８ セルヴィエ

フランス

4,669

１４ アムジェンアメリカ

15,003

２９ メルク/シェリング・プラウ

アメリカ

4,561

１５ シェリング・プラウ

アメリカ

14,253

３０ UCB

ベルギー

4,544

１ ファイザー

６ ロシュ

２００９年

２００９年

２００９年

１ドル = 100円、0.7925ﾕｰﾛ、1.163ｽｲｽﾌﾗﾝ、0.702ﾎﾟﾝﾄﾞ、5.858ﾃﾞﾝﾏｰｸｸﾛｰﾈとして計算

9日本の製薬企業が置かれている立場- 日本企業は武田でさえ世界のトップ10に入らず- 押し寄せるメガ企業の攻勢
メガ企業同士の合併、標的は日本の市場？
一方で、ファイザー、グラクソ、メルク（万有）（⇒北京に移動）、ノバルティス（⇒上海に移動）の日本の研究所閉鎖問題、…
- 日本発の新薬の行方（単独では開発困難？）
クラビット、メバロチン、イリノテカン、アリセプト、…
- 日本国内の業界再編成
ｱｽﾃﾗｽ、第一三共、田辺三菱、大日本住友、…

自分がしっかりしていれば、何が起きようと…
10

研究者における博士号の重要性- Ph.D.の意味（欧米では、男爵や伯爵のような重み。日本では博士号自体の重みが無い？ これからは…）- 欧米における研究者とテクニシャンの区別（日本では論文博士制度。国民性の問題から、区別はしてこなかった。 これからは…）- 欧米留学の場合、欧米企業・大学との討論の場合における Ph.D.研究者 と Mr.研究者との差（Mr.研究者はテクニシャン扱い）- 今後の日本は？
（専門性重視の立場、即戦力としての期待）11日本におけるＤＤＳ開発の問題点（３）ベンチャー企業が育ちにくい環境- 日本自体がベンチャーに慣れてない？
- 欧米では、ＤＤＳはベンチャーが初期開発？
- 融資はあっても投資が少ない？
融資

Financing

Investment

LenderInvestor

貸手
担保

Collateral(low-risk
low-return)
借手

money

Borrower

money

投資

投資家

high-risk
high-return

Venturer

起業家

12

（４）市場性・国民性の違い- 日本では制癌剤専門医が少ない- 日本の癌化学療法薬の市場は必ずしも大きくない- 日本は安全性重視、欧米は主薬理重視？
⇒ 欧米ではインフォームドコンセントがしっかりと
している

13

１９９４年に国内承認されたイリノテカン（CPT-11）［ヤクルト，カンプト注； 第一製薬，トポテシン注］：
発売後すぐに新聞で臨床試験中の死亡例が公表される！
全く売れず・・・
米国では数年遅れてアップジョン社が製品化 ⇒ 爆発的な売上げ
・ インフォームドコンセント？
・ クスリに対する価値観の違い？
その後

遺伝子診断により副作用死する患者さんの識別が可能になった

その後、日本と欧米の売上が逆転
14

実はこの話には、裏話が・・・- 誰が正義なの ？？？
- 誰が悪いの ？？？
- 会社のため ？ 自分の名誉のため ？
- でも、結局、誰が一番の被害者なの？
15

本日の講義１） DDS開発におけるその他の問題点
２） リポソームの製剤設計
a） 製剤工学的問題点の解決b） 癌へのターゲティングc） 遺伝子・核酸医薬のデリバリー

16

はじめに（リポソームとの出合い）

研究はあまり好きでなかった…
・ 学生時代は製薬企業の本社あるいは海外勤務が希望⇒ 花野学教授、杉山雄一助手 「研究所で “研究とは何ぞや”を学んでからでも・・・」・ 学部卒で1977年に第一製薬入社
・ 製剤研究ｾﾝﾀｰで抗血小板薬パナルジン錠の製剤化
研究、工業化研究、申請業務に従事
・ パナルジン錠は発売以来30年（年商数百億円を維持）、錠剤処方は変更されていない⇒ 自分が転職した2007年に第一（三共）からサノフィ・
アベンティス（現サノフィ）に全権利を承継
17

リポソームとの出合い …
・ パナルジン錠の処方設計は自分でなくとも他の研究者がやってもできたに違いない・・・
・ 申請業務が終わり、本社への異動希望届けを出していた時に・・・
・ 社命で東大薬学部野島庄七教授、井上助教授のもとにリポソームの技術習得に・・・
・ １９８０年代初頭は、ドラッグキャリア（ＤＤＳ）が注目され始めた頃・・・
・ リポソームは理想的なＤＤＳ？
⇒ その出合いが自分を研究の虜にさせ、研究者としての道をずっと歩ませることに・・・
18

約 5 nm
疎水部 親水部
２本鎖
疎水基
の脂質
でも形
成可能

油相

疎水部

外水相
参考：O/Wエマルション

脂質二分子膜

親水部

１分子の占める
表面積は約 60 Å2

外水相

DDS (Drug Delivery System)としてよく用いられるのはSUV や MVL である

内水相

MLV: multilamellar vesicle
OLV: oligolamellar vesicle

SUV: small unilamellar vesicle
LUV: large unilamellar vesicle
GUV: giant unilamellar vesicle

MVL:
multivesicular liposome［多枚膜リポソーム］［一枚膜リポソーム］［多胞状リポソーム］（SUVとLUVの境は粒子径100nm）

リポソーム構造の模式図

19

リポソーム （Liposomes, Liposome Nanoparticles [LNPs],
Lipid Nanoparticles [LNPs]）
Confidential
表 世界で上市されたリポソーム/脂質ナノ粒子 医薬品（その１）
商品名（開発コード名）

開発・販売企業

薬 物［2021年11月現在］

脂質組成(製剤の形態）

適応疾患
(備 考）

上市時期
世界

日本

HSPC/cholesterol/DSPG/
α-tocopherol （凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（世界初のﾘﾎﾟｿｰﾑ医薬品）

1990年[ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ]

2006年(16年遅れ)Inactivatedhepatitis A virus(strain RG-SB)

PC/PE/HA & NA glycoproteins（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

Ａ型肝炎（いわゆるVirosome；筋注・皮下注・皮内注）

1994年
[スイス]

－

(TLC/Elan/Enzon/)
Sigma-Tau/ Leadian Biosci.

Amphotericin B

DMPC/DMPG（水分散製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル比1：1のコンプレックス製剤）

1995年
[米国]

－

(Vestar/NeXstar/) Gilead,
Astellas Pharma [米国],
大日本住友製薬 [日本]Amphotericin B(Berna Biotech/Crucell/),
Janssen group [Epaxal],
Chiron, Novartis, Scott Cassara[HAVpur or VIROHEP-A]

1

AmBisome

2

Epaxal/HAVpur/
VIROHEP-A

3

Abelcet4

DOXIL [日米]/CAELYX [EU](LTI/Sequus/ALZA/Ortho Biotech,Schering-Plough/)
Janssen group

Doxorubicin

HSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫，卵巣癌，乳癌，
多発性骨髄腫（PEG修飾リポソーム）

1995年
[米国]

2007年
(12年遅れ)5

DaunoXome(Vestar/NeXstar/Gilead/Diatos/)
Galen

Daunorubicin

DSPC/cholesterol（水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫（1st line treatment）

1996年
[英国]

－

Amphocil 2) [欧州](LTI/Sequus/ALZA/ InterMune/
Three River/ Kadmon/) Alkopharma

Amphotericin B

cholesteryl sulfate（凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル比1：1のコンプレックス製剤）

1996年
[米国]

－

7

Inflexal V/
Infectovac flu [ﾄﾞｲﾂ](Berna Biotech/Crucell/)Janssen group

Influenza virus
surface antigens

lecithin（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

インフルエンザ（いわゆるVirosome；筋注・皮下注）

1997年
[欧州]

－

8

DepoCyt [米国]/
DepoCyte [EU](SkyePharma/Enzon/Pacira Pharm./)
Sigma-Tau [米国], Mundipharma [EU]/Leadian Biosci.

AraC(Cytarabine)

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein （水分散製剤）

リンパ性髄膜炎 （CSFへの直接注入；
マルチベジクルリポソーム[DepoFoam]）

1999年
[米国]

－

9

Visudyne(QLT/)Novartis,
Valeant [北米]

Verteporfin

eggPG/DMPC（凍結乾燥製剤）

加齢黄斑変性症

1999年
[スイス]

2004年
(5年遅れ)

10

Myocet(TLC/Elan/Perrigo/Cephalon/)
Teva Pharmaceutical

Doxorubicin

eggPC/cholesterol（3バイアルキット製品；
用時調製）

転移性乳癌（Cyclophosphamideとの併用で1st line treatment）

2000年
[欧州]

－

11

Lipo-Dox

Taiwan Liposome Co. (TLC)/
TTY Biopharm

Doxorubicin

DSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

卵巣癌，乳癌，エイズ関連カポジ肉腫（PEG修飾リポソーム）

2002年[台湾のみ]

－

6

1)

2)

Amphotec

2)

3)

[米国]/

[i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.]

1) 世界最初のリポソーム医薬品で，英国 (1991年承認），米国 (1997年承認)，日本 (2006年承認）始め，世界40ヶ国以上で販売されている．
2) Abelcetはリボン状の脂質複合体 (長さ1～10 μm)、Amphotec/Amphocilはディスク状の脂質複合体 (直径120nm) である．
3) Doxilのジェネリック薬であるLipodox （インド Sun Pharma社） と商品名が似ているが、別のリポソーム医薬品である．

20

リポソーム （Liposomes, Liposome Nanoparticles [LNPs],
Lipid Nanoparticles [LNPs]） つづき
Confidential
表 世界で上市されたリポソーム/脂質ナノ粒子 医薬品（その２）
商品名（開発コード名）

開発・販売企業

薬 物［2021年11月現在］

脂質組成(製剤の形態）

上市時期

適応疾患
(備 考）

2004年
[米国]

－

2004年
[中国のみ]－

DepoDur 4) （旧名
DepoMorphine）

13

LipusuLuye Pharma

Paclitaxel

eggPC/cholesterol（凍結乾燥製剤）

乳癌，転移性乳癌（1st line treatment）

14

MEPACT [EU]/Junovan(Ciba-Geigy/Novartis/IDM Pharma/)
TakedaMifamurtide(MTP-PE)

POPC/DOPS（凍結乾燥製剤）術後の骨肉腫

2009年
[欧州]

－

15

Marqibo(INEX and Enzon/Tekmira/)
Talon/Spectrum

Vincristine

SM/cholesterol（3バイアルキット製品；用時調製）

急性リンパ性白血病（血中滞留型リポソーム）

2012年
[米国]

－

16

EXPAREL

Pacira Pharmaceuticals

Bupivacaine

DPPG/cholesterol/tricaprylin/
DEPC （水分散製剤）

手術時の局所麻酔薬 （粒子径24-31μm
ﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ [DepoFoam]）

2012年
[米国]

－

17

ONIVYDE(MM-398/PEP-02)(PharmaEngine [台湾], Merrimack [米国],
Baxter International [EU])Servier/ヤクルト[日本]Irinotecan

DSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE

転移性膵臓腺癌

2015年
[米国]

2020年3月(5年遅れ)

18

VYXEOS(CPX-351)(Celator/) Jazz Pharmaceuticals

Daunorubicin＋Cytarabine (5:1)

DSPC/DSPG/cholesterol（凍結乾燥製剤）2017年8月
[米国]

－

19

ONPATTRO

Alnylam (Tekmira/Arbutus)

Patisiran(siRNA)

Dlin-MC3-DMA/DSPC/
cholesterol/PEG2000-C-DMG（水分散製剤）

20

ARIKAYCE

InsmedAmikacin

DPPC/cholesterol（水分散製剤）

21

COMIRNATY(BNT162b2)

BioNTech/Pfizer

Tozinameran(mRNA)

ALC-0315 (ｶﾁｵﾝ性脂質)/ALC-0159(PEG2000脂質)/DSPC/cholesterol（水分散製剤；凍結保存）

Moderna/武田薬品工業 [日本]CX-024414(mRNA)

SM-102 (ｶﾁｵﾝ性脂質)/cholesterol/
DSPC/PEG2000-DMG（水分散製剤；凍結保存）

7)

MODERNA COVID-19
22

7)

VACCINE /Spikevax [欧州名]

手術時の麻酔薬（硬膜外注射；粒子径17-23μmﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ[DepoFoam]）

日本

12

5)

Morphine

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein（水分散製剤）

世界

SkyePharma/Pacira Pharm.,
EKR Ther. [米国],
Flynn Pharma [EU][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.]

治療関連急性骨髄性白血病 (t-AML),
骨髄異形成関連変化を伴うAML (AML-MRC)[i.v.]

2018年8月[米国]

6)2019年6月(約1年遅れ)2018年9月[米国]

2021年3月(2.5年遅れ)SARS-CoV-2 による感染症の予防[i.m.]

2020年12月8)[米国]

2021年2月

SARS-CoV-2 による感染症の予防

2020年12月

成人の遺伝性トランスサイレチン型アミロイド―シス
による多発性神経障害 [i.v.]
Mycobacterium avium complex (MAC)
肺感染症[Inhalation][i.m.]

4) 販売不振のために，2012年に製造販売中止．
5) 米国の Prescribing Information では lipid complex という表現となっているが，日本のインタビューフォームでは脂質ナノ粒子という表現が使われている（添付文書には記載なし）．
6) 米国での承認は2018年8月10日，欧州での承認は2018年8月30日．
7) 米国の Prescribing Information では lipid particles という表現となっているが，日本のインタビューフォーム/添付文書では脂質ナノ粒子という表現が使われている．
8) 2020年12月11日に米国でEmergency Use Authorization（緊急使用許可）を，続けて12月21日に欧州で条件付き承認を取得．日本では2021年2月に特例承認を取得．
9) 2020年12月18日に米国でEmergency Use Authorization（緊急使用許可）を，続けて翌年1月6日に欧州で条件付き承認を取得．日本では2021年5月に特例承認を取得．

[米国]

9)

8)

9)

2021年5月

21リポソームのDDSとしての特徴
１） 生体由来の脂質を用いているので生体適合性が良く、全身投与から局所投与まで全ての投与経路が可能である。
２） 膜組成・粒子径を変えることにより、様々な機能や物性（温度感受性、ｐＨ感受性、
光感受性、アジュバント効果、徐放性、passive targeting、active targeting 等）を持たせることが可能である （→ このことが処方設計を難しくしている）
３） 低分子薬物からペプチド・核酸などの高分子薬物まで保持可能な薬物が多い。特に、水溶性薬物をその内水相に保持できるところが大きな特長である。
４） 主成分であるリン脂質の臨界ミセル濃度（cmc: critical micelle concentration）が非常に低い（<10-10M）ので、製剤中、あるいは体液で希釈された生体内においてもその構造を維持できる。
５） 更に標的部位において、①薬物自身の膜透過、あるいは②酵素分解・希釈効果等に基づくリポソーム構造破壊により、保持した薬物の放出が期待できる。
６） 細胞の大きさ（10μｍ）に比してリポソームのそれはかなり小さいので、保持した薬物ごと、特異的あるいは非特異的に標的細胞に取り込ませることも可能である。
７） 近年、医学生物学領域で注目されている “エクソソーム”（細胞が外に吐き出す
脂質小胞体）は正に、究極のリポソームともいえる。

1980年代初め、数あるドラッグキャリアの中でも、リポソームに関する論文、特許が断トツに多かった but 。。。。。。

国産のリポソーム
医薬品を、早く実用化するように！

故 水島 裕 先生
元参議院議員、音楽家、医師、
日本DDS学会創設者、LTTバイオファーマ創設者、
リポPGE1（ﾊﾟﾙｸｽ､ﾘﾌﾟﾙ）開発者
23

リポソーム製剤実用化のための問題点 …
・大量生産方法の開発
・最終製剤の均一性・再現性の保証
・最終製剤の無菌性の保証
・最終製剤の長期保存安定性の保証
・水溶性薬物の高保持率化
いずれも製剤工学的な問題点！
自分は製剤研究者！

どうせやるなら世界に勝とう！

“確実な器” 創りに着手 1983年～（世界が競争相手）
同じ頃、欧米にリポソーム
専門のベンチャーが乱立
24

企業内でリポソーム製剤の実用化をめざして…
１）“確実な器”創り 1981年～
製剤工学的問題点の解決
２）“製剤としての器”創り 1985年～
種々薬物での有用性検証
３）“生きた器”創り 1985年～
ｱｸﾃｨﾌﾞ・ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ４）“未来の器”創り 1995年～
遺伝子治療、RNAi治療

当初は就業時間後の基礎研究として苦しかったが、毎日が楽しい時期だった

組織横断的な社内
プロジェクトヒトや組織を動かすことの難しさ・喜びを学んだ

国内外他社・大学との共同研究・共同開発

研究がそれほど好きでなかった自分が、どんどん研究の虜に・・・
25

リポソーム製剤実用化をめざして…
１）“確実な器”創り
製剤工学的問題点の解決
２）“製剤としての器”創り
種々薬物での有用性検証
３）“生きた器”創り
ｱｸﾃｨﾌﾞ・ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ４）“未来の器”創り
遺伝子治療、ポストゲノム

26

リポソーム製剤実用化のための製剤工学的問題点解決
１）“確実な器”創り・大量生産方法の開発
・最終製剤の均一性・再現性の保証
・最終製剤の無菌性の保証
・最終製剤の長期保存安定性の保証
・水溶性薬物の高保持率化
実験したくとも、製剤研究所内に、リポソーム調製、分析に関わる試薬・器具・装置等が何も無く、外部機関（大学、分析機器販売会社）から借用し、徐々に購入してそろえた。
27

リポソームは何故、大量生産できなかったのか？
何故、保存安定性が悪かったのか？
- リポソームの原料のリン脂質類は水に膨潤する⇒ 難溶性薬物はどのように溶解速度（溶解度）を上げる？

- リポソームの世界（生化学分野が先行）は何故、生理食塩液（saline)やリン酸緩衝化生理食塩液(PBS)を用いるのか？
⇒ コロイドの世界では、電解質(NaCl)の使用は絶対禁忌（代わりの等張化剤として、糖類や多価アルコールが有用であることを発見）⇒ 静電気的相互作用を利用する主薬の高保持率化においても、電解質が悪さをすることを発見
28

表
名

称

新規に開発したリポソーム製剤の大量生産方法

調 製 方 法（詳細は参考文献11参照のこと）

有
機
溶
媒

加
熱
操
作

攪
拌
力

ず
り
応
力

－

必
要

必
要

熱に不安定な薬物には不適．コレステロールが膜に 第1750437号－
入りにくいが．融点の低い （1983年）
荷電脂質は膜挿入可能．

－

必要

上記加温法のコレステロー
第1856735号
必 ルが入りにくい欠点を改
要 良．せん断力に弱い高分子 （1983年）
には不適．

－

必
要

脂質原料メーカーが脂質混 特告平04合乾燥物を提供すれば，製057375号－
剤工場で有機溶媒を使う必（1983年）
要なし．

－

必
要

上と同じであるが，更に非晶質化され表面積が大きい 第2089683号－
ので，水和・膨潤が速やか （1985年）
に起こる．

－

必
要

ほとんどの膜組成に対応可
第2035684号
能であり，溶媒除去操作が－（1983年）不要なので簡便．安定化に欧米加でも成立も寄与．

加温法
1 (Thermal swelling
method)リン脂質の粉末としての相転移温度（Ｔα）と油性荷電脂質の融点に注目し，両者より高い温度にて脂質粉末を薬物水溶液で瞬時に水和・膨潤させた後，攪拌する方法．

メカノケミカル法
2 (Mechanochemical
method)脂質粉末（レシチン，コレステロール，荷電脂質）を機械的せん断力により少量の薬物水溶液で効率的に水和させ，更に攪拌しながら薬物水溶液を加える方法．

－

脂質溶解法
3 (Minimum solvent
method)

必要最小量の揮発性有機溶媒を用いて脂質膜成分が均一に混合分散しあった脂質混合物を得，これを窒素バブリング等により乾燥（lipid film化は不要）後，薬物水溶液と混合攪拌する方法．

必
要

噴霧乾燥法
4 (Spray-drying
method)

少量の揮発性有機溶媒に脂質膜成分を溶解させ，更にこれに水溶性芯物質（糖類の粉末）を分散させたものを噴霧乾燥し，この乾燥物を薬物水溶液と混合攪拌する方法．

必要

多価アルコール法
5 (Polyol dilution
method)

脂質膜成分を生体投与可能なプロピレングリコー
ルやグリセリン等の多価アルコールに溶解または膨潤させ，これと薬物水溶液とを混合攪拌する方
法．多価アルコールは除去する必要なし．

－

特

徴

日本特許番号(出願年)

凍結乾燥空リポソー 上記いずれかの方法により空リポソームを大量にム法 (Freeze-dried 調製し，バイアルに無菌的に小分け充填した後，
6
empty liposomes
凍結乾燥する．これに薬物水溶液を入れるだけで粒子径が制御されたリポソームが得られる方法．
method)

上記いずれの方法 基本的には，Bangham法と第2599492号を用いるかによ 同等のものが無菌的に再現（1990年）
る．復水時は攪 性良く得られる．熱に不安
米加でも成立拌・加温は不要． 定な薬物にも適用可．

薬物の荷電と反対の荷電を有する脂質を用い（脂薬物の高保持率化法
質/薬物 モル比3倍以上），更に低イオン濃度下で7 (High encapsulation
リポソームを調製することにより，製剤・生体内
efficiency method)
で薬物を安定に高保持率で保持させる方法．

ドキソルビシンのような塩
上記1～5のいずれ
第2609183号
基性薬物，核酸のような酸の方法を用いるか（1990年）
性薬物を安定にリポソームによる．
欧米加でも成立に保持できる．

29

外人と（英語で）戦った想い出
多価アルコール法の欧州出願特許

欧州化粧品会社と欧州特許庁（独ミュンヘン）における
２ 回にわたる特許係争（1990年前後）

２ 回とも勝訴 ⇒ 欧州特許成立
しかし
欧州化粧品会社からロイヤリティもらわず（実害無いから）

・ Dr. Kikuchi は欧州化粧品会社研究所で有名になった？
・ 世界中の女性を自分のテクノロジーできれいにしてあげた？
30

コスメデコルテ 「モイスチュア リポソーム」 １９９２年発売
女優・松下奈緒
さんをCMに起用
40mL: 10,000円
60mL: 13,500円

写真提供 ：コーセー化粧品（内藤昇常務取締役、荒金久美常勤監査役）
31

表
名

称

新規に開発したリポソーム製剤の大量生産方法

調 製 方 法（詳細は参考文献11参照のこと）

有
機
溶
媒

加
熱
操
作

攪
拌
力

ず
り
応
力

－

必
要

必
要

熱に不安定な薬物には不適．コレステロールが膜に 第1750437号－
入りにくいが．融点の低い （1983年）
荷電脂質は膜挿入可能．

－

必要

上記加温法のコレステロー
第1856735号
必 ルが入りにくい欠点を改
要 良．せん断力に弱い高分子 （1983年）
には不適．

－

必
要

脂質原料メーカーが脂質混 特告平04合乾燥物を提供すれば，製057375号－
剤工場で有機溶媒を使う必（1983年）
要なし．

－

必
要

上と同じであるが，更に非晶質化され表面積が大きい 第2089683号－
ので，水和・膨潤が速やか （1985年）
に起こる．

－

必
要

ほとんどの膜組成に対応可
第2035684号
能であり，溶媒除去操作が－（1983年）不要なので簡便．安定化に欧米加でも成立も寄与．

加温法
1 (Thermal swelling
method)リン脂質の粉末としての相転移温度（Ｔα）と油性荷電脂質の融点に注目し，両者より高い温度にて脂質粉末を薬物水溶液で瞬時に水和・膨潤させた後，攪拌する方法．

メカノケミカル法
2 (Mechanochemical
method)脂質粉末（レシチン，コレステロール，荷電脂質）を機械的せん断力により少量の薬物水溶液で効率的に水和させ，更に攪拌しながら薬物水溶液を加える方法．

－

脂質溶解法
3 (Minimum solvent
method)

必要最小量の揮発性有機溶媒を用いて脂質膜成分が均一に混合分散しあった脂質混合物を得，これを窒素バブリング等により乾燥（lipid film化は不要）後，薬物水溶液と混合攪拌する方法．

必
要

噴霧乾燥法
4 (Spray-drying
method)

少量の揮発性有機溶媒に脂質膜成分を溶解させ，更にこれに水溶性芯物質（糖類の粉末）を分散させたものを噴霧乾燥し，この乾燥物を薬物水溶液と混合攪拌する方法．

必要

多価アルコール法
5 (Polyol dilution
method)

脂質膜成分を生体投与可能なプロピレングリコー
ルやグリセリン等の多価アルコールに溶解または膨潤させ，これと薬物水溶液とを混合攪拌する方
法．多価アルコールは除去する必要なし．

－

特

徴

日本特許番号(出願年)

凍結乾燥空リポソー 上記いずれかの方法により空リポソームを大量にム法 (Freeze-dried 調製し，バイアルに無菌的に小分け充填した後，
6
empty liposomes
凍結乾燥する．これに薬物水溶液を入れるだけで粒子径が制御されたリポソームが得られる方法．
method)

上記いずれの方法 基本的には，Bangham法と第2599492号を用いるかによ 同等のものが無菌的に再現（1990年）
る．復水時は攪 性良く得られる．熱に不安
米加でも成立拌・加温は不要． 定な薬物にも適用可．

薬物の荷電と反対の荷電を有する脂質を用い（脂薬物の高保持率化法
質/薬物 モル比3倍以上），更に低イオン濃度下で7 (High encapsulation
リポソームを調製することにより，製剤・生体内
efficiency method)
で薬物を安定に高保持率で保持させる方法．

ドキソルビシンのような塩
上記1～5のいずれ
第2609183号
基性薬物，核酸のような酸の方法を用いるか（1990年）
性薬物を安定にリポソームによる．
欧米加でも成立に保持できる．

32⇒ 日油（株）からコートソーム
ＥＬシリーズとして販売開始（1995年発売）⇒ その後、この技術は、遺伝子導入用ﾘﾎﾟｿｰﾑ（日油：ｺｰﾄｿｰﾑEL-01-D：2003年
発売、北海道ｼｽﾃﾑ･ｻｲｴﾝｽ：
LipoTrustｼﾘｰｽﾞ；2004年発売）、あるいはsiRNA導入用ﾘﾎﾟｿｰﾑ（北海道ｼｽﾃﾑ･ｻｲｴﾝｽ；LipoTrust
EX ｼﾘｰｽﾞ；2006年発売）に活用（3種×4本／セット）

凍結乾燥
空リポソーム

室温条件下
で注入

図

手または振盪器
による撹拌

凍結乾燥空リポソーム法の実用化

薬物を保持した
リポソーム完成
33

リポソーム製剤実用化のための製剤工学的問題点解決
１）“確実な器”創り・大量生産方法の開発
・最終製剤の均一性・再現性の保証
・最終製剤の無菌性の保証
・最終製剤の長期保存安定性の保証
・水溶性薬物の高保持率化

34最終製剤の均一性・再現性の保証⇒ リポソーム粒子径制御装置リポナイザーの開発（1992年）

製造：野村マイクロサイエンス（株）、販売：日油（株）

図 リポナイザー® LP-90、LP-142、LP-293〔左から90mmφ、90mmφ(500mLタンク付)、
142mmφ、293mmφﾒﾝﾌﾞﾗﾝﾌｨﾙﾀｰ用〕
35

リポソーム製剤実用化のための製剤工学的問題点解決
１）“確実な器”創り・大量生産方法の開発
・最終製剤の均一性・再現性の保証
・最終製剤の無菌性の保証
・最終製剤の長期保存安定性の保証
・水溶性薬物の高保持率化

36

表 リポソーム製剤実用化のための製剤工学的問題点解決
問 題

点

過去の状況

解決のためのアイデア

ａ）大量生産方法の開発

従来の方法は有機溶媒や界面活性剤を使用していた．

脂質同士の混合と水和を効率的に起こさせる方法の開発ｂ）最終製剤の均一性・再現性の保証

粒子径分布が広かったり，ロッ
トごとに平均粒子径が変動した
りした．

ポリカーボネートメンブレン
フィルターによるextrusionのための装置の開発

ｃ）最終製剤の無菌性の保証

加熱滅菌や濾過滅菌は不可能と思われていた．

粒子径0.2μｍ以下は濾過除菌法，0.2μm以上は加熱滅菌法の採用

ｄ）最終製剤の長期保存安定性の保証

水分散状態で保存すると，短時間で凝集や沈降が認められた．

脂質の化学的安定化とコロイ
ド粒子の物理的安定化に注目

ｅ）水溶性薬物の高保持率化

脂溶性薬物や膜親和性薬物の保持率は問題ないが，水溶性薬物の高保持率化は困難だった．

静電気的相互作用を利用した薬物の高保持率化37

Liposomal adriamycin (L-ADM: DV-7929) was
developed at Daiichi Pharmaceutical since 1988.
I was a young
researcher (35 yrs old).

『合成による創薬ばかりでなく、製剤・ＤＤＳによる創薬をめざしたい』
第１５回製剤セミナー（１９９０年）での招待講演にて- Freeze-dried product- Encapsulation efficiency: ca.100%- Particle size: ca. 100nm- Long term storage:
stable for 2 years at 4°C

25L scale
主薬ｱﾄﾞﾘｱﾏｲｼﾝの原薬代 400万円！
38

リポソーム製剤実用化をめざして…
１）“確実な器”創り
製剤工学的問題点の解決
２）“製剤としての器”創り
種々薬物での有用性検証
３）“生きた器”創り
ｱｸﾃｨﾌﾞ・ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ４）“未来の器”創り
遺伝子治療、ポストゲノム

39

アムホテリシンＢのマウスにおける急性毒性

LD50Free Amphotericin B
Liposomal Amphotericin B

1.5 – 3 mg/kg
25

mg/kg

長崎大学医学部第２内科（原耕平教授、河野茂講師）との共同研究
その後、教授になられ、現在は長崎大学学長

40

リポソーム群は完全治癒！
100
リポソーム封入 Amp B (12.5mg/kg)

80

生存率（％）

未封入 Amp B (1mg/kg)
コントロール（無処置）60（1群： 10 匹）

40
20

Candida Albicans ： １×10７CFU/ﾏｳｽ を尾静脈内投与（day 0)
薬剤投与： ２時間後に尾静脈内に単回投与

0
0

10

20

30

40

日数

Fig. Effect of the liposomes containing amphotericin B (Amp B) on
the survival of mice infected with Candida Albicans.
(Collaboration with Nagasaki University School of Medicine)41

リポソーム （Liposomes, Liposome Nanoparticles [LNPs],
Lipid Nanoparticles [LNPs]）
表 世界で上市されたリポソーム/脂質ナノ粒子 医薬品（その１）
商品名（開発コード名）

開発・販売企業

薬 物［2021年11月現在］

脂質組成(製剤の形態）

適応疾患
(備 考）

上市時期
世界

日本

HSPC/cholesterol/DSPG/
α-tocopherol （凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（世界初のﾘﾎﾟｿｰﾑ医薬品）

1990年[ｱｲﾙﾗﾝﾄﾞ]

2006年(16年遅れ)Inactivatedhepatitis A virus(strain RG-SB)

PC/PE/HA & NA glycoproteins（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

Ａ型肝炎（いわゆるVirosome；筋注・皮下注・皮内注）

1994年
[スイス]

－

(TLC/Elan/Enzon/)
Sigma-Tau/ Leadian Biosci.

Amphotericin B

DMPC/DMPG（水分散製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル比1：1のコンプレックス製剤）

1995年
[米国]

－

(Vestar/NeXstar/) Gilead,
Astellas Pharma [米国],
大日本住友製薬 [日本]Amphotericin B(Berna Biotech/Crucell/),
Janssen group [Epaxal],
Chiron, Novartis, Scott Cassara[HAVpur or VIROHEP-A]

1

AmBisome

2

Epaxal/HAVpur/
VIROHEP-A

3

Abelcet2)

4

DOXIL [日米]/CAELYX [EU](LTI/Sequus/ALZA/Ortho Biotech,Schering-Plough/)
Janssen group

Doxorubicin

HSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫，卵巣癌，乳癌，
多発性骨髄腫（PEG修飾リポソーム）

1995年
[米国]

2007年
(12年遅れ)5

DaunoXome(Vestar/NeXstar/Gilead/Diatos/)
Galen

Daunorubicin

DSPC/cholesterol（水分散製剤）

エイズ関連カポジ肉腫（1st line treatment）

1996年
[英国]

－

Amphocil 2) [欧州](LTI/Sequus/ALZA/ InterMune/
Three River/ Kadmon/) Alkopharma

Amphotericin B

cholesteryl sulfate（凍結乾燥製剤）

真菌感染症，ﾘｰｼｭﾏﾆｱ症（脂質とのモル比1：1のコンプレックス製剤）

1996年
[米国]

－

7

Inflexal V/
Infectovac flu [ﾄﾞｲﾂ](Berna Biotech/Crucell/)Janssen group

Influenza virus
surface antigens

lecithin（水分散ﾌﾟﾚﾌｨﾙﾄﾞｼﾘﾝｼﾞ）

インフルエンザ（いわゆるVirosome；筋注・皮下注）

1997年
[欧州]

－

8

DepoCyt [米国]/
DepoCyte [EU](SkyePharma/Enzon/Pacira Pharm./)
Sigma-Tau [米国], Mundipharma [EU]/Leadian Biosci.

AraC(Cytarabine)

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein （水分散製剤）

リンパ性髄膜炎 （CSFへの直接注入；
マルチベジクルリポソーム[DepoFoam]）

1999年
[米国]

－

9

Visudyne(QLT/)Novartis,
Valeant [北米]

Verteporfin

eggPG/DMPC（凍結乾燥製剤）

加齢黄斑変性症

1999年
[スイス]

2004年
(5年遅れ)

10

Myocet(TLC/Elan/Perrigo/Cephalon/)
Teva Pharmaceutical

Doxorubicin

eggPC/cholesterol（3バイアルキット製品；
用時調製）

転移性乳癌（Cyclophosphamideとの併用で1st line treatment）

2000年
[欧州]

－

11

Lipo-Dox

Taiwan Liposome Co. (TLC)/
TTY Biopharm

Doxorubicin

DSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE （水分散製剤）

卵巣癌，乳癌，エイズ関連カポジ肉腫（PEG修飾リポソーム）

2002年[台湾のみ]－

6

Amphotec

1)

2)

3)

[米国]/

[i.v.][i.v.]

2009年
売上300億円超[i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.]

1) 世界最初のリポソーム医薬品で，英国 (1991年承認），米国 (1997年承認)，日本 (2006年承認）始め，世界40ヶ国以上で販売されている．
2) Abelcetはリボン状の脂質複合体 (長さ1～10 μm)、Amphotec/Amphocilはディスク状の脂質複合体 (直径120nm) である．
3) Doxilのジェネリック薬であるLipodox （インド Sun Pharma社） と商品名が似ているが、別のリポソーム医薬品である．

42

本日の講義１） DDS開発におけるその他の問題点
２） リポソームの製剤設計
a） 製剤工学的問題点の解決b） 癌へのターゲティングc） 遺伝子・核酸医薬のデリバリー

43

質問コーナー

抗がん剤の副作用が起こる組織・細胞は？

44

アドリアマイシンリポソーム（DV-7929）：健常ラットにおける安全性試験（一般症状）
EPI：ADM誘導体

45

アドリアマイシンリポソーム（DV-7929）：健常ラットにおける安全性試験（心毒性）
EPI：ADM誘導体

46

アドリアマイシンリポソーム（DV-7929）：担癌マウス（皮下移植固形癌）における主薬理効果

Table 5 Effect of the liposomes containing doxorubicin on the survialof mice bearing Colon 26. (Collaboration with Institute of
Molecular and Cellular Biosciences, The University of Tokyo)
AgentsControl
Free
Doxorubicin

Liposomal
Doxorubicin

Dose(mg/kg)
0
5.9×2
8.9×2
13.3×220.0×25.9×2
8.9×2
13.3×220.0×230.0×2

Median Survival
Time (days)
28.0
31.3
40.3
32.3
34.0
37.0
37.0
37.0
54.3
78.0

T/C (%)
100
112
144
115
121
132
132
132
194
279

% Cured by
Day91
0
0
0
10
0
0
0
0
10
40

Colon26：１×10５cells/ﾏｳｽ を右腋下部皮下に移植（day 0)，1群10匹
薬剤投与：下記doseを尾静脈内投与（Day 7並びにDay 14）47

リポソーム製剤実用化をめざして…
１）“確実な器”創り
製剤工学的問題点の解決
２）“製剤としての器”創り
種々薬物での有用性検証
３）“生きた器”創り
ｱｸﾃｨﾌﾞ・ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ４）“未来の器”創り
遺伝子治療、ポストゲノム48

“生きた器” 創り 1985年～（ｱｸﾃｨﾌﾞ･ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ）- 機能性リポソーム
１） 温度感受性リポソーム（温熱療法との組合せ）
２） ｐＨ感受性リポソーム（疾患部位、ﾘｿｿﾞｰﾑ内の弱酸性利用）- アクティブターゲティング
１） ガラクトース修飾リポソーム（肝実質細胞）
２） マンノース修飾リポソーム（肝クッパ-細胞、マクロファージ）
３） アミノ酸修飾リポソーム（ＬＤＬ受容体）
４） トランスフェリン修飾リポソーム（腫瘍細胞）
５） モノクローナル抗体修飾リポソーム（抗原提示細胞）
６） 経口ワクチン（パイエル板Ｍ細胞）- パッシブターゲティング（腫瘍･炎症組織等へのﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ）１） シアル酸修飾リポソーム（グリコホリン、ガングリオシド）
２） 水溶性高分子修飾リポソーム（ＰＥＧ、ポリグリセリンetc.)49

血中滞留型ステルスリポソームＤＯＸＩＬの模式図

50

ＤＯＸＩＬのヒトにおける血中滞留性51

ＤＯＸＩＬの担癌マウスにおける腫瘍への蓄積性

52

ＤＯＸＩＬの癌患者における腫瘍への蓄積性

53

EPR (Enhanced Permeability and Retention) 効果
による腫瘍組織へのパッシブ・ターゲティング
故前田浩先生 元熊本大学教授、DDS学会名誉理事
正常組織

前国立がんセンター部長、DDS学会前理事長

松村保広先生

正常組織

低分子薬物

非選択的
な分布

水溶性高分子,ナノ粒子 (粒子径 200nm以下)

腫瘍組織への選択的な分布マイクロ粒子 (粒子径 200nm以上)

マクロファージ
等による貪食血 流腫瘍組織

腫瘍組織： 新生血管の増生、血管透過性の亢進、リンパ系が未成熟などの特徴
リポソームの場合、未封入薬物に比して5-20倍高濃度でヒト腫瘍組織に分布することが確認されている（東京理科大学薬学部教授西川元也先生作成の図を西川先生の許諾のもと一部改編）

54

抗体修飾リポソームの可能性検討 with 北大薬学部、徳島大薬学部、静県大薬学部

55

PEG2000

DOX

他の薬物への更なる展開

Active targeting
liposomeの開発
DOXIL

Passive targeting liposomes
containing doxorubicin
Ligand(sugar, peptide,
antibody, etc.)＜技術的にほぼ確立＞

PEG2000

Other
drug

封入する薬物
それ自身が細胞膜透過性を有する薬物

Passive targeting liposomes
containing novel drugs

それ自身が細胞膜透過性の悪い薬物（高分子、siRNA等)への適用も可能

核酸医薬
への応用

DOX
etc.

エクソソー
ムの活用

Active targeting liposomes
containing DOX etc.

日本の得意分野である医療機器との組合せ（イメージング＋α 機能、AI活用等々）

図 リポソーム医薬品の今後の展開
56

本日の講義１） DDS開発におけるその他の問題点
２） リポソームの製剤設計
a） 製剤工学的問題点の解決b） 癌へのターゲティングc） 遺伝子・核酸医薬のデリバリー57

リポソーム製剤実用化をめざして…
１）“確実な器”創り
製剤工学的問題点の解決
２）“製剤としての器”創り
種々薬物での有用性検証
３）“生きた器”創り
ｱｸﾃｨﾌﾞ・ﾊﾟｯｼﾌﾞﾀｰｹﾞﾃｨﾝｸﾞ４）“未来の器”創り
遺伝子治療、ポストゲノム58

Liposomal adriamycin (L-ADM: DV-7929) was
developed at Daiichi Pharmaceutical since 1988.
I was a young
researcher (35 yrs old).

『合成による創薬ばかりでなく、製剤・ＤＤＳによる創薬をめざしたい』
第１５回製剤セミナー（１９９０年）での招待講演にて- Freeze-dried product- Encapsulation efficiency: ca.100%- Particle size: ca. 100nm- Long term storage:
stable for 2 years at 4°C

25L scale59想い出： DV-7929がドロップして・・・（1992年）
失意のどん底にいた私に声をかけてくれたのが、当時の新薬研究所・安孫子雍史所長（後に第一製薬・副社長）であった。
感謝：研究は10年先を読んで行うものであることを学びました「菊池君にリポソーム研究をしてもらっているのは、近い将来きっと来るであろう遺伝子や核酸の医薬品の時代のためである。リポソームは細胞（生体膜）成分で構成されるDDSであり、単独では細胞内導入が不可能な遺伝子や核酸のデリバリーにはリポソームが最適だと思っている。長い目で研究を続けてほしい。」と勇気づけられた。（1990年には米国で、ウイルスを用いた遺伝子治療の臨床試験が始まっていた。）
60

想い出：米国留学（1993年～1994年）
ミシガン大学留学中の一年間に、多くの大学（カリフォル
ニア大学サンフランシスコ校、南カリフォルニア大学、マ
サチューセッツ工科大学、ピッツバーグ大学医学部）、製薬企業（アップジョン、ファイザー、グラクソ）、ベンチャー
企業（GeneMedicine）を訪問し、講演と討論を行った。
その講演で自分達のリポソーム技術を紹介すると、必ず「遺伝子導入用のカチオニックリポソームを持っているか？」 との質問が帰ってきた。
1990年には米国でウイルスを用いた遺伝子治療が始まっていたが、当時既に、米国ではベクターとして非ウイルスを用いる研究開発についても機運が高まっていた。
61想い出： “未来の器” 創り（1995年～）
1995年に日本で初めてADA欠損症小児患者に対するレトロウイルスを用いた遺伝子治療が北海道大学で行われた。
当時、ベクターとしてウイルスを用いる特許のほとんどが欧
米企業により押さえられていたが、非ウイルスベクターはまだ入り込む余地が残っている状況であった。
演者らはこの年に、国からの要請もあり国産の遺伝子治療
用リポソームの開発を新潟大学医学部産科婦人科（田中憲一教授）と共同で開始した。
我々にとっては、まさに “未来の器”創りが始まった。
数年間にわたる300以上の処方スクリーニングにより、ヒト
卵巣がん細胞移植ヌードマウスの系で明らかに抗腫瘍効果と延命効果を示す独自処方を確立し、特許出願も行った。
62

100

TK-Lipo + GCV
Bare Liposomes
No Treatment

Survival, %80
60
Inoculation

40

GCV, ip, daily

20

TK-Liposomes, ip

0
0

10

20

30

Days

40

50

60

70

Fig. Effect of Cationic Liposomes on the Survival of Mice Bearing
the Ovarian Tumor Cells, HRA ( 3 x 105 cells/body )GCV : 35mg/kg twice, daily, i.p.
Gene transfer : 20µg of TK gene/body, i.p.
63

しかしながら・・・
米国におけるウイルス由来の死亡事故など（1999年
ベルジンジャー事件等）もあって、2000年代初頭は世界の遺伝子治療研究そのものが下火になりつつあり、それ以後の開発は断念せざるを得なかった。
感謝：この時も、研究は10年先を読んで行うものであることを学びました

そのような状況であったにもかかわらず、研究開発トップの鈴木忠生常務取締役からは 「この遺伝子導入技術は近い将来必ず生かせる時が来るので、研究を辞める必要は無い。それまで細く長く研究を続けてほしい。」 との指示を受けた。
642004年10月～
北海道ｼｽﾃﾑ・ｻｲｴﾝｽ社から販売

65

RNA干渉に関するトピックス
 RNA干渉発見の功績により、Fire教授とMello教授が2006年ノーベル賞を受賞⇒ RNA干渉を利用した医薬品開発の幕開け？

RNAi 薬Patisiranが2018年に承認

 2006年10月に米国Merck社がsiRNAベンチャー企業

であるSirna社を約1300億円で買収⇒ Pfizer社、GSK社、Novartis社、Abbott社など世界のメガファーマがsiRNAあるいはそのDDS関連企業に多額の投資を開始 ⇒ この後、いったん下火に…
⇒ また再燃⇒ 遺伝子工学、抗体医薬等に続き、日本はまた世界に遅れ？
核酸化学とDDSの進歩が貢献66

企業的観点からみたsiRNAの有利な点
 高分子であるプラスミドDNAに比して、１．低分子でありマスプロダクションが容易である
２．低分子であり細胞内への導入が容易である（また、核内までの到達も不要である）
３．安全性も比較的高い（と考えられる）
４．DDS製剤化もしやすい
５．レギュレーション上も扱いやすい 等々
 医薬品としての実用化の可能性が高い⇒ 1990年に始まった遺伝子治療（広義）は、メガファーマの本格的参入によって、熾烈な研究開発競争が始まっている⇒ 現在は、ベクターとしては、遺伝子治療（医薬）はウイルス系、核酸医薬は非ウイルス系という棲み分けができつつある67

遺伝子＆siRNA導入用リポソームの試薬としての発売 2006年7月
LipoTrust™ EX Gene

Plasmid DNA トランスフェクション試薬・優れたトランスフェクション効率。
・細胞毒性が低く細胞が健康な状態でトラン
スフェクションが可能。
・血清存在下でトランスフェクションできます。
・トランスフェクション後の培地交換が不要です。

LipoTrust™ EX Oligo

siRNA，antisense DNA，miRNA等shortoligonucleotides トランスフェクション試薬・他社競合品よりも高いノックダウン効果。
・低濃度のshort oligonucleotide を効率的にトランスフェクションできます。
・血清存在下でトランスフェクションできます。
・お好みにあわせて、核酸溶液で復水することで、よりハイレベルなトランスフェクション
が期待できます。

2006年に北海道ｼｽﾃﾑ・ｻｲｴﾝｽ社から販売

68

表．2008年頃に市販されていた主な遺伝子・核酸導入用リポソーム試薬
商品名

開発・販売会社

脂質組成

備 考

Lipofectin

Invitrogen

1)
2)
DOTMA ：DOPE = 1：1 (重量比）

Lipofectamine

Invitrogen

DOSPA ：DOPE = 3：1 (重量比）

DIMRIE-C

Invitrogen

DIMRIE ：cholesterol = 1：1 (モル比）

水分散製剤，血清存在下で使用可．

Lipofectamine2000

Invitrogen

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

Oligofectamine

Invitrogen

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

Lipofectamine LTX / RNAiMAX

Invitrogen

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

OptifectInvitrogen

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

Cellfectin II

Invitrogen

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

Invivofectamine

Invitrogen

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

DOTAP

Roche Applied Science

DOTAP

DOSPER

Roche Applied Science

DOSPER

水分散製剤，血清存在下で不安定．

X-tremeGENE siRNA

Roche Applied Science

組成は不詳

水分散製剤，血清存在下で使用可．

Transfectam

Promega

DOGS

TransFast

Promega

Cationic lipid :DOPE (モル比は不詳)

脂質膜，血清存在下で使用可．

MultiFectam

大阪府立大 / Promega

Polyamidoaminedendron脂質誘導体

凍結乾燥製剤，血清存在下で使用可．

PerFectin

Genlantis / フナコシ

3)

4)

5)

水分散製剤，血清存在下で不安定．
水分散製剤，血清存在下で不安定．

水分散製剤，血清存在下で不安定．
6)7)

脂質粉末，血清存在下で不安定．
8)

HilyMax

カチオン脂質は不詳，DOPEは含まれている
当時のリポソーム試薬は多少細Genlantis / フナコシ
組成は不詳
胞膜を痛めていたのは否めない
同仁化学
組成は不詳

Genetransfer lyo

名古屋大学 / 和光純薬

TMAG ：DLPC ：DOPE = 1:2:2 （モル比）

COATSOME EL-01-D

第一製薬 / 日油

DC-6-14 ：DOPE：cholesterol = 4：3：3 (モル比）

凍結乾燥製剤，血清存在下で使用可．

LipoTrust SR / PE / CH

第一製薬 / 北海道ｼｽﾃﾑ･ｻｲｴﾝｽ

DC-6-14：DOPE：cholesterol= 4：3：3， 5：2：0， 5：0：2 （モル比）

凍結乾燥製剤，血清存在下で使用可．

LipoTrust EX Gene / Oligo

第一製薬 / 北海道ｼｽﾃﾑ･ｻｲｴﾝｽ

組成は不詳

凍結乾燥製剤，血清存在下で使用可．

GeneSilencer

8)

9)

10)

脂質粉末，血清存在下で使用可．
水分散製剤，血清存在下で使用可．
水分散製剤，血清存在下で使用可．
凍結乾燥製剤，血清存在下で使用可．

注：上記以外にも Fecturin, DreamFect, EcoTransfect, GenePORTER, INTERFERin, Lullaby等々多数の試薬が市販されている．

69

その後…
リポソーム研究の大家であるカナダBritish Columbia大学のPieter Cullis教授（Tekmira社/Arnutus Biopharma社）が、細胞内導入活性がより高く、細胞障害性の無い脂質として、3級アミンを有し、pKa 6.5前後のカチオン性脂質が良いことを開示した（Nature Biotechnology, 28, 172 (2010))。
イオン化脂質のpKaとイオン化率

細胞内デリバリーのメカニズム[Eisai Publication] J. Control Release, 220, 44-50 (2015);
Int. J. Pharm, 510, 350-358 (2016); Int. J. Pharm, 519, 34-43, (2017)70

2018年8月に米国・欧州で承認されたONPATTROTM （Patisiran）で使用。
以前は、in vivoで 3mg siRNA/kg 投与（i.v.) で活性が認められていたが、現在、1000分の1以下の 2μg siRNA/kg 投与で同等の活性が得られている。

注： Tekmira社（現Arbutus社）の特許出願データを元に、我々が加筆修正
71今、一番ホットな話題は Exosome でしょう

• 膜タンパク質• 脂質• 核酸• タンパク質

細胞特異的Deliveryに必要な要素

Targetの細胞に伝える
message

粒子径: 30-100 nm

Ref: Immunol Rev. 2013;251(1):125-42

天然のリポソームとも言える
エクソソームの各成分の機能の解明と、miRNAを含む
核酸医薬への応用が期待される

非常に多くの成分で構成される ⇒ Multifunctional Nano Carrier72

今話題のコロナワクチンはリポソーム（脂質ナノ粒子）です
表 世界で上市されたリポソーム/脂質ナノ粒子 医薬品（その２）
商品名（開発コード名）

開発・販売企業

薬 物［2021年11月現在］

脂質組成(製剤の形態）

上市時期

適応疾患
(備 考）

2004年
[米国]

－

2004年
[中国のみ]－

DepoDur 4) （旧名
DepoMorphine）

13

LipusuLuye Pharma

Paclitaxel

eggPC/cholesterol（凍結乾燥製剤）

乳癌，転移性乳癌（1st line treatment）

14

MEPACT [EU]/Junovan(Ciba-Geigy/Novartis/IDM Pharma/)
TakedaMifamurtide(MTP-PE)

POPC/DOPS（凍結乾燥製剤）術後の骨肉腫

2009年
[欧州]

－

15

Marqibo(INEX and Enzon/Tekmira/)
Talon/Spectrum

Vincristine

SM/cholesterol（3バイアルキット製品；用時調製）

急性リンパ性白血病（血中滞留型リポソーム）

2012年
[米国]

－

16

EXPAREL

Pacira Pharmaceuticals

Bupivacaine

DPPG/cholesterol/tricaprylin/
DEPC （水分散製剤）

手術時の局所麻酔薬 （粒子径24-31μm
ﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ [DepoFoam]）

2012年
[米国]

－

17

ONIVYDE(MM-398/PEP-02)(PharmaEngine [台湾], Merrimack [米国],
Baxter International [EU])Servier/ヤクルト[日本]Irinotecan

DSPC/cholesterol/
MPEG-DSPE

転移性膵臓腺癌

2015年
[米国]

2020年3月(5年遅れ)

18

VYXEOS(CPX-351)(Celator/) Jazz Pharmaceuticals

Daunorubicin＋Cytarabine (5:1)

DSPC/DSPG/cholesterol（凍結乾燥製剤）2017年8月
[米国]

－

19

ONPATTRO

Alnylam (Tekmira/Arbutus)

Patisiran(siRNA)

Dlin-MC3-DMA/DSPC/
cholesterol/PEG2000-C-DMG（水分散製剤）

20

ARIKAYCE

InsmedAmikacin

DPPC/cholesterol（水分散製剤）

21

COMIRNATY(BNT162b2)

BioNTech/Pfizer

Tozinameran(mRNA)

ALC-0315 (ｶﾁｵﾝ性脂質)/ALC-0159(PEG2000脂質)/DSPC/cholesterol（水分散製剤；凍結保存）

Moderna/武田薬品工業 [日本]CX-024414(mRNA)

SM-102 (ｶﾁｵﾝ性脂質)/cholesterol/
DSPC/PEG2000-DMG（水分散製剤；凍結保存）

7)

MODERNA COVID-19
22

7)

VACCINE /Spikevax [欧州名]

手術時の麻酔薬（硬膜外注射；粒子径17-23μmﾏﾙﾁﾍﾞｼﾞｸﾙﾘﾎﾟｿｰﾑ[DepoFoam]）

日本

12

5)

Morphine

DOPC/cholesterol/DPPG/
triolein（水分散製剤）

世界

SkyePharma/Pacira Pharm.,
EKR Ther. [米国],
Flynn Pharma [EU][i.v.][i.v.][i.v.][i.v.]

治療関連急性骨髄性白血病 (t-AML),
骨髄異形成関連変化を伴うAML (AML-MRC)[i.v.]

2018年8月[米国]

6)2019年6月(約1年遅れ)2018年9月[米国]

2021年3月(2.5年遅れ)SARS-CoV-2 による感染症の予防[i.m.]

2020年12月8)[米国]

2021年2月

SARS-CoV-2 による感染症の予防

2020年12月

成人の遺伝性トランスサイレチン型アミロイド―シス
による多発性神経障害 [i.v.]
Mycobacterium avium complex (MAC)
肺感染症[Inhalation][i.m.]

4) 販売不振のために，2012年に製造販売中止．
5) 米国の Prescribing Information では lipid complex という表現となっているが，日本のインタビューフォームでは脂質ナノ粒子という表現が使われている（添付文書には記載なし）．
6) 米国での承認は2018年8月10日，欧州での承認は2018年8月30日．
7) 米国の Prescribing Information では lipid particles という表現となっているが，日本のインタビューフォーム/添付文書では脂質ナノ粒子という表現が使われている．
8) 2020年12月11日に米国でEmergency Use Authorization（緊急使用許可）を，続けて12月21日に欧州で条件付き承認を取得．日本では2021年2月に特例承認を取得．
9) 2020年12月18日に米国でEmergency Use Authorization（緊急使用許可）を，続けて翌年1月6日に欧州で条件付き承認を取得．日本では2021年5月に特例承認を取得．

[米国]

9)

8)

9)

2021年5月73学生さんを対象とした教育活動
1995年
2002年
2003年
2004年
2005年

九州大学薬学部非常勤講師（製剤設計学）
4,000名以上の学生さん達
日本大学大学院薬学研究科特別講師に，研究の苦しさとともに、東京薬科大学大学院薬学系研究科特別講師
すばらしさを教えてきた。
北海道大学薬学部＆大学院非常勤講師
静岡県立大学大学院薬学研究科・長浜バイオ大学特別講師、
徳島大学薬学部・岡山大学医学部非常勤講師
2006年 長浜バイオ大学特別講師、京都大学大学院薬学研究科非常
勤講師、北海道大学大学院理学研究院特別講師
2007年 北海道大学薬学部非常勤講師、長浜バイオ大学特別講師、
徳島大学大学院非常勤講師、愛知学院大学薬学部特別講師
2008年 長浜バイオ大学特別講師、東京医科歯科大学大学院特別講師
2009年 長浜バイオ大学特別講師、徳島大学大学院非常勤講師
2010年 長浜バイオ大学特別講師
2011年 北海道大学薬学部非常勤講師、徳島大学大学院非常勤講師
2014年 京都大学大学院工学研究科非常勤講師
2015年 北海道大学薬学部非常勤講師、名古屋市立大学非常勤講師、
京都大学大学院工学研究科非常勤講師
2016年 東京大学大学院工学系研究科特別講師、京都大学大学院工学研究科非常勤講師
2017年 千葉大学大学院薬学研究院非常勤講師、徳島大学大学院特別講師
筑波大学大学院特別講師
2018年 東京大学大学院工学系研究科特別講師、筑波大学大学院特別講師
2007年～2018年 九州大学大学院薬物送達システム学講座 客員教授
2021年 日本大学大学院薬学研究科特別講師
1992年～現在 東京大学薬学部非常勤講師
74

学会での役員等の活動- 日本薬剤学会
・ 評議員・代議員（2000年度～）、理事（2008年度～2011年度）、監事（2014年度～2015年度）、理事（2016年度～2019年度）
・ 学会誌「薬剤学」編集委員・委員長等（2005年度～2014年度）
・ 2007年 タケル・アヤ・ヒグチ記念賞受賞
・ 2010年 日本薬剤学会賞受賞- 日本ＤＤＳ学会
・ 評議員（2001年度～）、監事（2009年度～）
・ ＤＤＳ学会誌編集委員（2010年度～）
・ 2001年 第1回日本ＤＤＳ学会永井賞受賞- 日本薬学会（会員数2万人弱）
・ 理事（2014年度～2017年度）、関東支部監事（2014年度～2017年度）- 日本シクロデキストリン学会： 評議員（2002年度～2016年度）- 創剤フォーラム： 世話人（2010年度～2015年度）- 日本膜学会： 評議員（2011年年度～2014年度）- その他の国際学会・国内学会
・ 組織委員、座長、シンポジウムオーガナイザー等- 国際学会誌・国内学会誌
・ 審査委員等

75これまでの研究成果 2022年1月現在
研究が嫌いで学部卒で入社したが、リポソームや多くの先生方と出会って、今は研究の虜に･･･- 基本出願特許：60件以上（DDS製剤関係 50件）

- 学会一般発表：

233報（国際学会 67報）

- 学会特別講演/教育講演： 239報（国際学会 35報）
- 投稿論文・出版物：

133報（学術論文 100報）

自分が生きた証としてばかりでなく、人類への貢献のためにも、成果は活字(特許・論文)として残して！
野球でいったら、ホームランや打点みたいなもので、増えることはあっても減らない。But 積み重ねが重要。
76鈴木正常務（第一製薬元社長）の新人研修での言葉
45年間の企業生活で心の支え・座右の銘『隣の家（大学、他社）のバラの方が赤く見えるかもしれないが、どこも同じだよ。肝心なのは自分なのだから、自分の家のバラを自分の手で真っ赤にしてください。』⇒ 自分自身の努力と熱意『研究者であれ、営業マンであれ、大学や他社から引抜かれるぐらいの人材になれ。でも第一製薬に残って欲しい。』 ⇒ トップ志向と愛社精神

自分の夢の実現『製剤・ＤＤＳ による創薬と、それによる医療への貢献』
77謝永井恒司理事長(永井記念財団)
杉山雄一名誉教授(東京大学薬学部)
井上圭三名誉教授(東京大学薬学部)
故 花野学名誉教授(東京大学薬学部)
粟津荘司名誉教授(東京薬科大学)
伊賀立二名誉教授(東京大学医学部)
林正弘薬学部長(高崎健康福祉大学)
際田弘志名誉教授(徳島大学薬学部)
澤田康文名誉教授(東京大学薬学部)
原島秀吉教授(北海道大学薬学部)
鈴木洋史教授(東京大学医学部)
野島庄七名誉教授(東京大学薬学部)
故 鶴尾隆教授(東京大学)
故 岩鶴素治教授(帝京大学薬学部)
内海英雄名誉教授(九州大学薬学部)
故 渡辺淳名誉教授(日本大学薬学部)

辞故 水島裕名誉教授(聖マリアンナ医大）
故 瀬崎仁名誉教授(京都大学薬学部)
橋田充教授(京都大学薬学部)
故 寺田弘学長(新潟薬大；元東京理大教授)
真弓忠範名誉教授(大阪大学薬学部）
故 砂本順三名誉教授(京都大学工学部)
川島嘉明名誉教授(岐阜薬科大学)
木村聰城郎名誉教授(岡山大学薬学部)
土屋晴嗣元教授(東京薬科大学)
新槙幸彦元教授(東京薬科大学)
明石満名誉教授(大阪大学工学部)
岸田晶夫教授(東京医科歯科大学）
北川隆之名誉教授(岩手医大）
丸山一雄教授(帝京大学薬学部)
山下伸二教授(摂南大学薬学部)
奥直人学部長（帝京大学薬学部）

長崎大学医学部（故 原耕平名誉教授、河野茂教授、大津留晶准教授）
新潟大学医学部産科婦人科（田中憲一教授、菊池朗博士、芹沢武大博士）
東京大学医科学研究所（清木元治教授、梁幾勇講師）
東海大学医学部脳神経外科（松前光紀教授、継淳講師）
徳島大学薬学部（石田竜弘教授、跡部一孝博士、他多くの学生さん達）
北海道大学大学院薬学研究科（紙谷浩之現愛媛大教授、小暮健太朗現徳島大教授、
秋田英万現千葉大教授、山田勇磨准教授、畠山浩人現千葉大准教授）
静岡県立大学大学院薬学研究科（浅井知浩教授、清水広介准教授）
九州大学大学院薬学研究院（大戸茂弘教授、小柳悟教授、松永直哉准教授）
正義感がことのほか強く、挑戦というか、時として愚行・暴挙らしきもの
他、多くの原料メーカー、試薬メーカー、機器メーカーの方々もあったと反省しているが、その自分の行動を温かく見守ってくださり、
良い方向に導いてくださった多くの皆様方に心から感謝の意を表したい

78先輩からのアドバイス （２）：
１） 研究成果は活字として残せ！
自分が生きた証としてばかりでなく、人類への貢献のためにも・・・。
２) 幅広い領域の友人・知人をたくさん作れ！
研究ネットワーク・人脈は自分の宝となる。
３) 留学・海外出張・海外派遣は非常に良い経験！
チャンスがあれば、別世界の文化・価値観にも触れてください。
４） 歳をとっても新しい発明、発見はできる！
コンピュータ、数学、物理と異なり、生物学・医学・薬学等は歳をとってからでも大発明・大発見はできる。逆に、積み重ねが大事。
５） 自分に投資しろ！ （英会話、資格 such as 博士号、薬剤師、MBA）
成功したら、自分にご褒美をあげろ。
79

ご清聴ありがとうございました

80もし、何か質問等があれば。。。
E-mail:hiroshi.kikuchi@dds-firm.com
URL:
https://www.dds-firm.com/

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