最 近 の ト ピ ッ ク ス

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最 近 の ト ピ ッ ク ス

ビスフォスフォネートによる顎骨壊死
Histopathogenesis of bisphosphonateinduced osteonecrosis of the jawbone
新潟大学大学院医歯学総合研究科

顎顔面再建学講座

長谷川真弓，朔敬

Department of Tissue Regeneration and Reconstruction, Niigata
University Graduate School of Medical and Dental Sciences

Mayumi Hasegawa and Takashi Saku

【臨床的まとめ：歯との関連，BP 剤投与期間３年】
対象としたのは，主として骨粗鬆症の患者で経口 BP剤（フォサマック，ボナロン，ベネット，アクトネル，ダイドロネル）を服用した 10 症例，多発性骨髄腫の患者で注射用 BP 剤（アレディア，ビスフォナール，ゾメタ）投与患者4症例であるが，前者の経口 BP 剤服用患者の平均年齢は 73 歳で，女性9名，男性1名で経口 BP剤を平均3年服用していた。壊死部は下顎6例，上顎4例で，歯と何らかの関連がみられた。注射剤使用患者の平均年齢は 59 歳で，女性3名，男性1名で，BP 投与期間は全て3年以上であった。以上のとおり，経口剤，注射剤あるいはその投与量をとわず，投与開始後約3年程度で顎ビスフォスフォネート（Bisphosphonate，
以下 BP）は，ピロリン酸のアナログでメバロン酸代謝系を介した破骨細胞の骨吸収機能を抑制する 1）。きわめて効果の確実な骨吸収抑制剤として，骨粗鬆症，多発性骨髄腫や固形が骨壊死を生じていること，また，基礎疾患として歯の病態が臨床的に否定できないことが注目された。

【腐骨の病理組織学的特徴：虫食い状の太い骨梁】

んとくに乳がんや前立腺がんの骨転移の治療等に広くもちいられている 1, 2）。売上二兆円におよぶという市場規BP 関連顎骨壊死部から搔爬された腐骨の骨梁幅を顕模の大きさは，近年ではもっとも成功した薬剤のひとつ

微鏡上で計測したところ，短径は約 268μm で，対照ととみなすことができよう。ところが，６年前，Marx ら 3）してもちいた正常骨髄（65μm）および放射線性骨壊死による BP 関連顎骨壊死の報告が初めてなされて以来，（79μm）と比べて，約３-４倍に肥厚していることが判

BP 関連顎骨壊死症例の報告が急増し，歯科の歴史的大明した。注射用 BP 症例（310μm）では，経口 BP 剤症事件として大きな注目を集めている。しかし，その実態例（217μm）に比較してより顕著な肥厚傾向がみられた。

はいまだ明らかではなく，とくに欧米では，かつてマッ

注射用 BP はより強力な骨硬化作用で抗腫瘍効果も期待

チ産業の職業病として黄燐中毒による顎骨壊死の悪夢がされているが，顎骨壊死を生じる頻度がより高いこともよみがえるようなニュアンスで喧伝されるきらいがあっ報告されている 6）。また，正常骨髄や放射線性骨壊死のた 4）。それはひとえに病理学的発症機序が不明のままに

海綿骨梁のスムースな辺縁形状に対して，BP 関連顎骨経過したことに原因があった。

壊死症例の腐骨部骨梁辺縁は特徴的な波状不整形を呈し

われわれは，昨 2008 年秋に，日本歯科大学口腔外科ていたが，これは細菌性脱灰すなわちカリエスによる虫の又賀泉教授ならびに新潟大学整形外科の遠藤直人教授

食い状の吸収窩が連結された結果であった（図１a-b）。

らによって新潟フォーラムが開催された機会に新潟地域

以上より，BP 関連顎骨壊死は，病理組織学的に，①太の BP 関連顎骨壊死症例の病理組織標本を解析する機会

い骨梁と②細菌叢をいれた辺縁不整の骨梁縁のふたつのをえた。その後，本学医歯学総合病院における骨粗鬆症所見で規定できることが判明した。これらの所見から，患者の経口 BP 剤服用による顎骨壊死症例の経験も増加

顎骨壊死が生じる前にすでに骨硬化症が惹起されている

し，顎骨壊死巣の腐骨除去術でえられた骨組織標本のヘこと，患者骨基質には BP が高濃度に沈着していると想マトキシリン・エオジン標本を観察するとともに，種々定される腐骨基質に細菌親和性が高いことが示唆されの組織化学や免疫組織化学によって解析してきた。また，た。

国際医療センターにおける多発性骨髄腫の注射用 BP 剤投与によって生じた顎骨壊死症例についても検討し，経口 BP 剤症例と比較検討することができた。以上の解析【腐骨周囲の生活骨の病理組織学的特徴：硬化性骨髄炎と血管障害】の結果，同病態の成り立ちに関する重要な知見をえたの5）で ，その概要を紹介したい。

BP 関連顎骨壊死を生じた腐骨の所見をふまえ，腐骨周囲の生活骨についても検討したところ，皮質骨および－ 77 －

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新潟歯学会誌

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（2）
：2009

図１．ビスフォスフォネート関連顎骨壊死病理組織像。
（a，b）腐骨組織像，（c）生活骨髄組織像。
（a）ギムザ染色，×40；（b）
ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色，×200；（c）HE 染色，×100。骨髄腔相当空間は細菌塊で満たされており，骨梁中の骨小腔は空虚で，腐骨と診断される。骨梁は肥厚し，波状の複雑な辺縁形状が特徴的である（ａ）。腐骨部の骨梁の骨基質内に細菌叢が侵入して，虫食い状に吸収窩が広がっており，骨梁辺縁が波状になるのは細菌性脱灰，すなわちカリエスによることが示唆される（ｂ）。腐骨周囲の生活骨部分では，骨髄腔相当部には線維化が高度で，炎症性細胞はわずかである。骨梁は腐骨部同様に肥厚が著しい。慢性硬化性骨髄炎の所見である（ｃ）。

骨髄腔海綿骨が，骨髄腔の線維化とともに，広範に改造の背景は骨粗鬆症であるのに，骨硬化症という逆の現象されていた。とくに海綿骨梁は，腐骨部の骨梁同様に顕が顎骨に生じることである。なぜ顎骨にだけ硬化性変化著に肥厚しており，線維化骨髄腔相当空間は様々な大きが生じるのかについては，以下は完全な推論になるが，さを呈し，毛細血管から筋性血管まで種々の血管が同一

われわれは，顎骨はほかの長管骨と異なり，咬合圧が曲骨髄腔内に混在していた。しかし，炎症性細胞の反応はげ応力として顎骨に負荷をかけているだろうことに注目

ごくわずかであった（図１c）。これらの所見は骨改造がしている 9）。すなわち，多くの骨粗鬆症患者の顎骨局所すでに長期間遷延してきていることを示唆し，慢性硬化には，有歯顎，無歯顎（床義歯装着の場合）をとわず，性骨髄炎と解釈することができた。さらに，興味深い所くりかえされる咀嚼による咬合圧はかなり高度な負荷と見は，線維化骨髄腔内にしばしば限局性の出血巣とヘモなっている可能性がある。そうした顎骨の局所環境ではシデローシスがみられることで，血管の崩壊や閉塞性変骨粗鬆症は生じていないのではないか。顎骨局所では化も併存していることが判明した。血管障害は血管内皮BP が過剰に効果していないだろうか。BP 関連顎骨壊

細胞傷害を主体とした所見がえられたが，BP による血死患者の顎骨の画像所見は，一般に硬化性変化が高いこ管内皮傷害はすでに実験的に証明されてきているのでとをしめしている。また，歯または歯周組織との関連あ

7），顎骨においても BP による内皮傷害と解釈された。

る症例が多いので，それらが硬化性変化を増強する効果

以上より，BP 関連顎骨壊死の背景として硬化性骨髄炎もあると推測されるが，硬化性骨髄炎の感染源として作があり，これに血管傷害性変化が特徴的に関連している

用しているかどうかは明確にはならなかった。

可能性が示唆された。したがって，腐骨，生活骨をとわず，太い骨梁は共通した所見で，腐骨部の検討結果につ

本研究には多くの共同研究者の貢献があったが，本稿の性格上いで，顎骨壊死が生じる前に骨硬化症があったことが確

すべての共同研究者を列記する紙面の余裕がないので，筆頭著者認された。さらに BP 服用・投与患者の顎骨では血管内と責任著者のふたりで代表させていただいた。

皮あるいは血管壁を原因とした顎骨局所循環も障害され，骨硬化性変化との相乗効果で慢性硬化性骨髄炎の遷延サイクルにおちいっているものと推察された。

【病理発生機序：顎骨局所での BP の過剰効果による骨硬化症】【参 考 文 献】
１）Licata AA: Discovery, clinical development, andtherapeutic uses of bisphosphonates. Ann

以上のとおり，BP 関連顎骨壊死とは，硬化性骨髄炎の経過を背景とした物理的障害としての局所循環障害と化学的障害としての血管内皮傷害とが相互に関与して発症し，腐骨の二次的感染により高度の細菌性脱灰をきた

Pharmacother, 39: 668-77, 2005.
２）Lipton A: Emerging role of bisphosphonates in theclinic--antitumor activity and prevention of metastasis
to bone. Cancer Treat Rev, 34: S25-30, 2008.

いては，ごく最近，われわれと同様の傾向を示唆する研３）Marx RE: Pamidronate (Aredia) and zoledronate(Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a

究結果が報告された 8）。問題は，BP の投与される患者

growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg, 61: 1115-7,すという病理発生機序で説明されよう。硬化性変化につ－ 78 －長谷川真弓

2003.
４ ） H e l l s t e i n J W, M a r e k C L : B i s p h o s p h o n a t eosteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy
jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg, 63:682-9, 2005.
５）長谷川真弓，程泉，田中泉

智，小林孝憲，又賀彰，岡田康男，田上直也，齊藤

孝文，朔，丸山正，小松繁樹，力，高木律男，田中礼，林敬 : ビスフォスフォネート製剤による顎骨壊死の病理組織学的検討．日本口腔科学会雑誌，58: 199，2009.

ほか179７）Ribatti D, Maruotti N, Nico B, et al.: Clodronate
inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Oncol Rep,
19: 1109-12, 2008.
８）Favia G, Pilolli GP, Maiorano E: Histologic andhistomorphometric features of bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaws: an analysis of 31 cases withconfocal laser scanning microscopy. Bone, 45: 406-13,2009.
９）Pozzi S, Marcheselli R, Sacchi S, et al.:
Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: areview of 35 cases and an evaluation of its frequency６）King AE, Umland EM: Osteonecrosis of the jaw inpatients receiving intravenous or oral bisphosphonates.
Pharmacotherapy, 28: 667-77, 2008.

－ 79 －in multiple myeloma patients. Leuk Lymphoma, 48:
56-64, 2007.