75 歳超の病弱な患者の HbA1c 目標値は 8%以下とする

参考文献 （Prescrire 誌）ことを推奨した。高齢の糖尿病患者で要介護者、障害者、(1) Prescrire editorial staff"Type 2 diabetes: increased mortality

あるいは独居の場合、空腹時血糖値の目標値として 100with low HbA1c. Prescrire Int 2013: 22(134):23～ 200mg/dL、もしくは HbA1c では目標値を 9%以下とするように推奨している (3)。

(2) Kirkman MS et al. Diabetes in older adults. Diabetes Care
2012: 35 (12): 2650-2664.
(3) Haute autorite de sante. Strategie medicamentouse ducontrole glycemique du diabete de type 2. Recommendations, Jan

実地臨床のポイント ： 低血糖を避けること

2013: 25 pages

病弱な高齢患者の高血糖状態の治療目標は、低血糖症など薬剤による害作用を避けつつ、脱水症状などの糖尿病特有の症状や急性合併症の発症を防ぐことにある。
強固なエビデンスが得られるまで、高齢の病弱な糖尿病患者では、HbA1c 値を 7.5%から 8.5%、もっと緩く8%から 9%を目標とすることが妥当と考えられる。

参考文献 （薬のチェック TIP 編集部）
1) 日本糖尿病学会、 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドラインa)2010、 南江堂 b) 同 2013 http://www.jds.or.jp
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3) 浜六郎、坂口啓子、ガイドラインどおりでは命が縮まる、薬のチェッ
クは命のチェック、 2012 ： 12(45) ： 4-11

HPV ワクチンの害に関する疫学調査について最新情報と疫学調査海外論文の評価
要旨： HPV ワクチン接種後の重篤反応の頻度は、最新データでは年率 3.2％ （10 万人年あたり 3200 件） である。 これはサーバリックスのランダム化比較試験 （RCT） から得られた初回接種後 1.2 年までの重篤有害事象頻度 （年率 2.8％） とほぼ同程度である。 サーバリックス RCT における 3.4 年以降の、 1.2 ～ 3.4 年に対する超過頻度は 10 万人年あたり重篤例 4000 人、自己免疫疾患 630 人、 死亡 100 人超である。 これらは日本でも起きる可能性がある。 厚労省が安全の根拠としている欧米の疫学調査は方法に欠陥がある。 １件は有病率を罹患率と混同し、 ２件は Healthy vaccine effect を考慮していない。 HPV ワクチンが子宮頸がんを減少させたとする証拠は未だないが、 仮に HPV ワクチンで子宮頸がんの半数を防止できても、 防止しうる
最大子宮頸がん死亡率は年間 10 万人あたり２人。 利益に対する害が圧倒的に大きい。

る批判 18) に答えつつ、厚労省や HPV ワクチン接種を推はじめに
NPO 医薬ビジランスセンター（以下当センター）では、HPV ワクチンの効果と害に関して、TIP 誌
チェックは命のチェック誌

5-9)、速報

10）1-4)進する考え方にエビデンスがないことを述べる。

や、薬のでしばしば取り重篤反応頻度との比較には年間死亡率でも多すぎる上げてきた。2014 年には、神経難病、小児膠原病ある当センターの解析方法に関する批判 18) は、2013 年４いは線維筋痛症の専門家が「こんな病気、これまでに見月の論文 1）に対して主に行なわれている。予防しうる最たことがない」11) と異口同音にいうほどの激しい症状を大効果として１年間の死亡率を示しているが、その数十伴う疾患が相次ぎ、2014 年 9 月の時点で 200 人以上倍にもなる生涯リスクを考慮していない初歩的な誤りだ、が報告されている 12)。一方、厚生労働省（厚労省）は、というものである。

2013 年 5 月に積極勧奨を中止しながら、HPV ワクチン

しかし、積極勧奨の中止後でこそ、長期間経過後にも接種後の重篤な症状の出現と HPV ワクチン接種との関連重篤な反応が現れうることが広く知られるようになった。また、が、当該論文 1） の執筆当時は積極勧奨中止の前であり、自己免疫疾患との関係についても海外論文 14-17）などを引接種者約２６０万人中、重篤反応報告例が約８００件（10を認めず、「心身反応」原因説を撤回していない
用して、安全との結論を覆していない

13)

13)。

万人あたり約 30 件）であった。厚労省が公表している厚労省が安全の根拠としている疫学調査の問題点を中HPV ワクチン接種後の重篤反応（企業からの報告と医師心に検討を加える。また、最新の情報による重篤害反応から直接報告）は基本的に接種後 30 日以内に生じた反の発症頻度の分析結果を紹介し、期待しうる最大効果と応であり、接種後１か月を超えてからの報告例は極めて害の頻度の比較を行ない、当センターの解析方法に関すまれであった（全体の１％未満）。したがって、害反応に薬のチェック TIP JAN. 2015/Vol.15 No.57 ・ Page 17総説
ついては、一生涯にわたって収集されていないのはもちち、関節リウマチや SLE 等の既知の自己免疫疾患等と診ろん、接種後１年間にわたって収集した例ですらない。

断されている症例については、ワクチンとの因果関係をHPV ワクチンが子宮頸がんを減少させたとする証拠は未示すエビデンスは得られていない」としている。

だにない。しかし仮に、HPV ワクチンで子宮頸がんの半根拠とする疫学論文は、RCT のシステマティックレビュー数を防止できたとして、その結果防止しうる最大子宮頸14)、Siegrist 論文 15)、Gee 論文 16)、Arnheim-Dahlstrom 論文

がん死亡率は年間 10 万人あたり２人である。接種後 1

17)か月間に生じた重篤反応と比較するならこの 12 分の１報告の５件である。衣笠 18) は、Arnheim-Dahlstrom 論文のの 10 万人あたり 0.2 人と比較しなければならない。生みを根拠にしている。公表されていない IMNA 報告を除涯死亡率と比較する必要は全くない。

く公表論文について検討する。

重篤反応頻度は日本でも年率 3.2％a) 対照がアジュバント （製剤） では安全の証明不可能、Institute of Medicine of The National Academies(IMNA)

一方、2013 年５月に積極勧奨が中止となってからは、

システマティックレビュー 14) の結果について厚労省害が大きい可能性や接種後長期経過後にも発症しうるこは、対照の間で副反応発生リスクに差はみられなかったとが知られた。害についてよく知られるようになったとコメントしている。しかし、メタ解析の対象 RCT は、2013 年８月１日～９月 30 日にサーバリックス接種を受対照群に強い害のあるアジュバントもしくはアジュバン

けた 217 人中、2014 年３月 31 日までに４人に重篤なト入り A 型肝炎ワクチンが用いられた。したがって、対反応が生じた13b)。平均 7 か月間の追跡期間中に４人の照群と差がないとしても安全性評価は不可能である。む重篤例であるので、年率換算％は 3.2（95%信頼区間（CI）：

しろ、時期別分析で罹患率が有意な変動を示しているた

0.9-7.9）である（3200 人 /10 万人年）
。最大防止効果

め 4,6)、アジュバントやアジュバントを含む HPV ワクチが年 2％として、1500 倍超である。

ンによる影響を考えなければならない（図 1）。

これは、サーバリックス RCT における 1.2 年までの重アジュバントの害は別に論じた 2,8,9) ので本稿では割愛

篤有害事象の年率％ 2.8：95% CI：2.6-3.1）とほぼ同程する。アジュバントの安全性を主張する疫学調査の問題度である（図 1）。サーバリックス RCT における 3.4 年点については後述する。

以降の、1.2~3.4 年に対する年率 10 万人あたり超過罹患率（死亡率）は重篤例 4000 人、自己免疫疾患は 630 人、死亡 100 人超である。日本でも、3.4 年以降は同程度に重篤反応が起きる可能性がある。

b) 有病率を罹患率と混同した調査
Siegrist ら 15) は、2005 年における９～ 18 歳女性、および 19 ～ 30 歳女性の医療保険の加盟者数を分母とし、積極勧奨中止後、長期経過後に自己免疫疾患や脳機能2005 年１年間に１回でも受診（外来、救急、入院）し･ 神経障害が生じうることが報告されるようになり、長た人数を分子として頻度を求めた。厚労省はそのデータ期間経過後の発症例も報告されるようになった。サーバを元に、330 万回接種者に自然に起こりうる自己免疫疾リックスは 2010 年 11 月の販売開始から４年が経過し患の頻度を算出。例えば多発性硬化症は年間 10 万人にた。今後さらに重篤な反応が生じる可能性が高いので、１人の頻度だから、330 万人で 30 人が発症していなけ初期に接種した人も厳重な監視が必要である。

ればならないとしている。
しかし、Siegrist らが計算で求めたデータは、罹患率（あ自己免疫疾患との因果関係に関する海外の評価論文
厚労省は「広範な疼痛又は運動障害を来した症例のうる期間に新たに発生した頻度）ではなく、有病率（ある時点で病気を有する人の割合）である。自己免疫疾患は容易には治癒しないため、有病率は罹患率の 10 ～ 30 倍

図 ： 重篤例頻度の比較 ： 日本 （自発報告） とサーバリックス RCTとなる。たとえば世界各国の多発性硬化症の有病率 / 罹
患率 19) の比は、平均 20 である。したがって Siegrist らの頻度はワクチン接種後に新たに発生する自己免疫疾患の罹患率との比較はできない。
Siegrist らのデータでは、多発性硬化症 / 視神経炎は９～ 18 歳女性約 21.5 万人中 11 人が年間に１回以上受診した。有病率 5.1 人 /10 万人年から、罹患率は 0.25 人/10 万人年程度と推定される。一般人口の同年齢女性の多発性硬化症罹患率（１～５人 /10 万人年 7)）よりも低い。

日本の日初報告頻度は、 文献 13b,d にもとづいた。

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１か月当たりに換算すると 0.021 人 /10 万人月、330 万人では、0.7 人にすぎない。

者よりもインフルエンザに罹りにくいが、学童の普段の日本人の多発性硬化症罹患率は、欧米の 10 分の１以下 19-20) と低い。したがって、一人発症していても、発症率が高い可能性がある。すでに視神経炎が２件、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）が４件、多発性硬化症が１件、脱髄性中枢神経障害が１件報告されている

健康状態を調整すると、インフルエンザ罹患率には全く差がなくなる 22)。高齢者でも同様である。
以上述べてきたとおり、欧米の疫学調査では、HPV ワ
クチンと自己免疫疾患との因果関係を否定できない。

13）。視神経炎は多発性硬化症の始まりのことが多く、ADEM の少なくアジュバントは組織傷害が強いことが必須

とも１件は未回復と報告されており、多発性硬化症に移

衣笠 17) は、多くの疫学的調査からアジュバントと接種行し得る。脱髄性中枢神経障害は多発性硬化症とほぼ同後の害との因果関係は否定されている、として２件の文義である。したがって、多発性硬化症の可能性のある重献 23,24) を引用している。

篤例が３件となり、ずいぶんと多い。

DeStefano ら 23) の症例対照研究では、中枢性脱髄性疾

ま た、 ガ ー ダ シ ル RCT で は 多 発 性 硬 化 症 の 罹 患 率患（多発性硬化症など）とアジュバント含有ワクチンと（14.7/10 万人年 4,7）は、Siegrist 調査の約 60 倍である。の関係が検討され、有意の差がなかったとしたが、この調査でも healthy vaccine effect が全く考慮されていないc)Healthy vaccine effect （交絡バイアス） が考慮されない（Discussion にも記載がない）。Jefferson ら 24) は、アジュ

厚 労 省 は、Gee 論 文 を 引 用 し「 有 意 な リ ス ク の 上

バント入りとアジュバント抜きのワクチンを比較するシ

昇 は み ら れ な か っ た。
」 と し て い る。Gee 論 文 お よステマティックレビューで８件の RCT または semiRCT

び Arnheim-Dahlström 論 文 の 最 も 基 本 的 な 問 題 点 は、をメタ解析した。すべて low21,22)「Healthy vaccinee effect」

quality であり、追跡期間による著しい交絡バイアが最大で６週間（１件）で、２件は接種後 24 時間の追スが調整されていない点である。ワクチンの接種を受け跡でしかない。しかし、アジュバント入りワクチンは持なかった人は、日頃から発熱や感染症を起こしやすく、続疼痛が対照群の約２倍（オッズ比 2•05 [1•25–3•38]）

ワクチン接種者に比較して病気を起こしやすい（自己免であった。長期の害は未確認である。

疫疾患は感染症の後に併発しやすい）。このためワクチ

アジュバントの害については、TIP 誌 2)、薬のチェック

ン接種者に高頻度に発症しても、病気がちのワクチン非は命のチェック誌 8,9) で詳細に論じた。アルミニウムアジュ接種者と差がなくなることになるだけである。これがバントは筋肉注射で傷害された細胞や白血球から放出さHealthy vaccinee effect である。

れた DNA がタンパクと結合して安定化することにより真Gee 論文では、接種者の対照群としてどのような人をのアジュバントとして作用し、自然免疫を活性化させる。

選んだのか、記載が明確でない。この点だけでも信頼性

アルミナノ粒子と結合して安定化した DNA や、サーバリッを欠くが、HPV ワクチン接種目的以外で受診した外来患

クスのアジュバント MPL（サルモネラ菌体毒素リピッド者を対照群に選んでいる可能性が高いため、対照群にはA の誘導体）が TLR-4 に結合して自然免疫を誘導する。

感染症患者が多数含まれ、自己免疫疾患の頻度がそもそも高い。健康な接種者の対照として不適切である。

サーバリックス接種後６年後の抗体持続から 20 年間の抗体持続が予測されているが 25）、これはすなわち、アArnheim-Dahlstrom ら 9) は、スウェーデンとデンマー

ルミナノ粒子や MPL に結合した HPV ウイルス様タンパ

クにおけるデータベースを駆使して、2006 年から 2010ク粒子が組織中に長期間持続して存在するからである。

年の間に 10 ～ 17 歳の約 100 万人の少女の追跡調査をしたがって、アジュバントは、自然免疫を介した過剰な実施した。約 30 万人が少なくとも１回のガーダシルの免疫反応をも引き起こすことが十分に予想される。

接種を受け（平均 2.35 接種）、接種開始から接種終了後180 日間観察した。年齢や親の教育レベル、接種年など

結論：HPV ワクチンの害が知られるにしたがって、使用を調整し、53 種類の神経疾患、自己免疫疾患、静脈血栓後長期経過後に生じる重篤な害が多数報告され神経や膠症などの罹患率を調査し、対照群とのリスク比を求めた。

原病の専門家がこれまでに見たこともない「重篤な反応」

その結果、検討した 29 疾患 ( 群 ) のうち、ガーダシル接が多発している。子宮頸がんの最大予防効果の数百倍の種者中から５人以上が発症した自己免疫疾患が 23 疾患

自己免疫疾患が生じる可能性が否定できないため、そのあり、そのうち 20 疾患で有意差はなかったが、３疾患害は到底許容できない。国とメーカーは、早急に HPV ワでガーダシル群が有意に高かった。その３疾患は、ベー

クチン使用後に生じる重篤な反応との因果関係を認め、テェット病（リスク比 3.37）、レイノー病（リスク比 1.67）、

HPV ワクチンの使用を中止し、これまで接種した女性全I 型糖尿病（リスク比 1.29）である。

員の追跡調査を実施し、被害を救済しなければならない。

インフルエンザワクチンでも、２回接種者は、非接種（参考文献は７ページ）

薬のチェック TIP JAN. 2015/Vol.15 No.57 ・ Page 19

一部は腫瘍化する可能性が考えられる。カテコラミンの持続的な過剰分泌は、動脈壁を常に刺激し動脈硬化を招き得る。動脈壁や腎臓の鉱質沈着は、このような機序で動脈壁が硬化した結果の可能性が否定できない。
糖尿病患者では、心臓および脳血管疾患の合併が多いため、その防止に努めなければならない。ところが
SGLT-2 阻害剤は、逆に動脈硬化性疾患を増加させる可能性すらあることを予測させる所見であり、臨床使用に伴い脳卒中をはじめ、心臓および脳血管疾患が臨床試験でも増加していないか注意して点検する必要がある。
発がん性について動物実験では、副腎の褐色細胞腫の増加以外、明瞭な発がん性を認めていない。しかしながら、ダパグリフロジンの臨床試験において、対照群に比較して全部位のがんを有意に多く認めている（4/3403 対 25/5936、オッズ比 3.59；95% CI:1.25,10.34、p=0.011）。特に乳がん（2 対 12 例）と膀胱がん（0 対 5 例）の発症が多かった。
イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジンでもそれぞれは有意でないものの、オッズ比で1.1( カナグリフロジン ) ～ 5.4( イプラグリフロジン ) と多い傾向が認められている。
膀胱の持続的な拡張による刺激、膀胱炎などが長期持続することにより、素因を持っている人では膀胱がんの罹患が増加しうることが考えられる。

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4) 浜六郎、谷田憲俊、HPV ワクチン接種後の自己免疫疾患罹患の時期別リスク分析 . TIP2013；28(5)：89-99
5) 浜六郎、HPV ワクチンは危険－中止を、『薬のチェックは命のチェック』2013：No51：66-71.
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11) 横田俊平、医療に物申す－神奈川県医会報（H26.8.10）11-12.
12)NPOJIP、くすりの害にあうということ、NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）2014.10
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http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r98520000008f2q.html#shingi127715
a)2014 年 10 月 29 日合同会議 b)2014 年 7 月 4 日合同会議c)2014 年 2 月 26 日合同会議 d)2014 年 1 月 20 日合同会議
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