細胞基質間接着の受容体密度極性による細胞運動
松下勝義, 堀部和也, 鎌本直也, 藤本仰一
大阪大学大学院 理学研究科 生物科学専攻
概要
細胞と基質の間の細胞基質間接着は血管新生や免疫反応において細胞運動の誘発に重要な役割を果たす. 我々は細胞基質間接着に関与する受容体が細胞表面上で密度勾配 (極性) を持つ状況を考え, その細胞運動への影響を理論的に調べた. その結果, 勾配 (極性) が基質上の細胞運動, つまりそれらの間の相対運動を生み出す事を発見した.

Cell Migration driven by Receptor Density Polarityof Cell-Matrix Adhesion
Katsuyoshi Matsushita, Kazuya Horibe, Naoya Kamamoto, Koichi Fujimoto
Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, Osaka University
Abstract
Cell-matrix adhesion between cell and tissue plays a significant role to drive cell motion in
vasculargenesis and immune response. In this paper, we consider the density gradient (polarity)of cell-matrix adhesion receptor on cell surface and investigate its eﬀects on cell motion. As
a result, we find that the gradient (polarity) induces the cell motion, namely, relative motion
between the cell and matrix.

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はじめにげよう. 先に述べた細胞間の接着とは異なり, この細胞基質間接着は細胞と細胞外基質の間で働く. こ細胞運動は生物の形態形成や傷の修復, 免疫反応

こで細胞外基質とは繊維からなる組織の構成物であなどの生命活動で見られる [1]. その運動を制御しる.ている細胞の物性の一つとして細胞接着が挙げられ

この細胞基質間接着は血管新生や免疫反応などで細胞運動を誘発すると考えられている. 例えばる. 細胞接着とは接着性の分子の細胞表面への分泌

血管新生では細胞の持つリガンド受容体インテグリによって周囲の物質との表面張力を調節する性質のンが基質上のリガンドと接着し, それが血管細胞のことである. 細胞はこの細胞接着を利用し, 自身や運動を誘導する [5]. この状況を単純化した模型を考

周りの細胞の配置を制御している. 最近, 細胞間にえ, 細胞基質間接着の極性による駆動力を調べるこ

働く接着分子が密度極性を持つとき, 大域的な集団とは先の問いに対する良い思考実験となる.

運動の駆動力を生むという仮説が出された [2–4]. こ

この細胞基質間接着の役割はこれまでも単純な模

こでの分子の密度極性とは, 接着性の分子の密度勾型で議論されてきた [6]. その中で細胞基質間接着の配が図 1(a) のように細胞の表面にできていることをリガンドは, その受容体を分泌しているリガンド受指す. さらにこの仮説を広げ, 細胞間以外の細胞接容細胞と基質の間の摩擦力を生み出すと想定されて着に, 極性による駆動力が発生しうるかは物理学的きた. 一方で, 受容細胞内部に接着分子である受容体に興味ある問いである.の密度極性がある場合は, 接着に由来する駆動力がその問いに答えるために細胞基質間接着を取り上1

期待できる. 例えば, 細胞基質間接着のリガンドを

g - g

(a) r

分泌している基質を考え, リガンド受容体の分子密M(b)e(r)
pp

度極性を持つ受容細胞がいる状況を仮定しよう. こg - g
Mの状況では受容体の密度極性は受容細胞と基質の相対運動を駆動すると推測される.

PpgE

gM + gP

Ppg - gMP

図 1: (a) 細胞表面での受容体の密度分布. 色の濃い場所が受容体密度が高く, 薄い場所が低い. (b)受容細胞と基質細胞の細胞基質間の接着と基質間接着のそれぞれの表面張力の強さ, γM , γP 及び γEの説明.

本論文ではこれまで考えられてきた細胞基質間接着の役割, つまり摩擦力の形成, とは別のシナリオとして, 受容体の密度極性が細胞と基質間の相対運動を駆動するという仮説を新たに提案する. そして単純なモデルでそれが起きうることを理論的に示す.

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これらの接着の役割は図 1(b) を用いて次のように模型理解できる. 図中左のように p の向きに基質細胞と本研究では細胞基質間接着のリガンド受容細胞と,接着する場合は, γM − γP の弱い表面張力になり,それを取り囲むリガンドを分泌する基質を模型化しその間の境界が広がる. 図中央での p と逆向きに基て考える. ここでは取り扱いの単純化のため, この基質細胞と接着する場合は, γM + γP の強い表面張力質の塊を粗視化した仮想的な細胞を考え, その細胞になり, その間の境界が狭まる. 図中右で基質細胞間を基質細胞と呼ぶことにする. そしてこれらのすべの張力は γE である. この値が γM − γP より大きけての細胞を二次元 Cellular Potts 模型で表現する [7].

れば受容細胞は基質細胞間との境界を広げ, 基質細この模型では Potts 状態 {m(r)|r ∈ R2 } に対して,胞間に割り込むことができる. そのため細胞はそれHamiltonian がを利用して運動できると予想される. 一方で γE がH = HCE + HEE + HV ,γM − γP より小さければ, 受容細胞は基質細胞間へ(1)割り込めず, 運動が阻害されると期待される.
第三項は細胞の占める面積弾性を表し,∑∑δnm(r) 2) ,HV = κ(1 − rVnのように三つの項の和として与えられる. m(r) は rを占有する細胞の番号を表す.

m(r) は 1 から Nまでの整数をとり, m(r) = 1 を受容細胞, それ以外の場合はすべて基質細胞とする. 細胞は N 個存在である. この弾性で細胞の占める面積が V に制御さし, この数は保存されると考える.

れる. このとき κ は面積弾性率である.

第一項は細胞基質間接着を表し,HCE =∑(4)

この Hamiltonian H を基に Voter 模型を採択候
補状態の選択に用いた Metropolis-Hastings 確率を

δm(r′ )1 ηm(r)m(r′ ) [γM − γP p · e(r)] ,Potts 状態の遷移確率とする [7]. そしてその遷移確⟨r,r ′ ⟩率をもとに Kinetic モンテカルロ法により細胞運動(2)がシミュレートされる. 逆温度を β とし 1 モンテカである. 右辺の和は次近接サイトまでのすべてのサ

ルロステップはシステムサイズ L に対して 16L2 フイトのペアに対する和を表す. δmm′ は Kronecker のリップで定義する. 一方細胞の極性は[() ]dp1 dR1dR1=−·p p ,dtτdtdtδ で, ηmm′ = 1 − δmm′ である. γM は等方的な細胞の表面張力, γP は極性を持った細胞基質間接着が生み出す表面張力の減少を表す. p は受容体の密度極(5)性を表し, 図 1(a) のように p の向きに受容体密度がに従い運動すると考える [4]. この方程式は重心運動高い状況を表す. 単位ベクトル e(r) は受容細胞の重を極性が追従することを示し, τ は運動と極性の応心位置 R1 から, 位置 r の向きを指す.

答時間の比である. この重心運動への追従は, 運動第二項は基質細胞間の接着を表し,を駆動する F アクチンなどの骨格分子が伸びている

HEE =∑⟨r,r ′ ⟩ηm(r)1 ηm(r′ )1 ηm(r)m(r′ )γE,2細胞運動端, すなわち, 運動方向に受容体が通常は集(3)中することを模型化している.
今回のシミュレーションのパラメータを以下のようにする. システムサイズ L = 64 サイトとし細胞である. γE は基質細胞間の接着の表面張力である.

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(b)(a)
B
A(c)
AB

AB

図 2: 受容体の密度極性を持つ細胞の運動の素過程. 三つのパネルはそれぞれ (a) 0mcs, (b) 10mcs (c) 20mcsの間の細胞配置のスナップショットで細胞運動の時間経過を示している. 白い色で表されている領域が受容体の密度極性を持つ細胞, 他の色で表されている領域が基質細胞を表す. 赤い矢印は受容体の密度極性の向き pを表している.

面積は V = 64, 細胞数は N = 64 とすることで密の間に割り込んで伸びる. そして受容細胞は図 1(c)に細胞が存在する組織を作る. この面積は単純のたに見えるように, 基質 A 細胞と B 細胞の間をすり抜めに受容細胞と基質細胞で共通とした. 系を一様とけ移動する. 受容細胞はこの割り込み伸長を利用しするため境界条件を周期境界条件とした. 初期状態て三つの基質細胞の境界点間を移動し, それを素過は受容細胞, 基質細胞の双方の位置をランダムにし,程として運動する.

さらに受容細胞の極性もランダムな状態とした. そこのような細胞の割り込み伸長は極性を持たない

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してそこから 10 モンテカルロステップの間シミュ 場合 (γP = 0) では見られず, 受容体の密度極性の効レーションを行った. 運動方程式 (5) はオイラー法

果によるものである. この伸長による割り込みは細で積分する. この積分は各モンテカルロステップの胞基質間接着が細胞の極性方向で基質細胞間の接着最後に実行し,τ は 300 と大きくとり, 1 モンテカ より強いため起きている. そしてこの割り込み伸張

ルロステップに対応する時間分だけ積分する.には受容細胞による基質細胞間のすり抜け運動を助基質細胞が大きく移動すると, 受容細胞の運動がける効果がある. この効果は細胞の組織内での拡散自発的か受動的かを判別できない. これを避けるた能を高めると考えられる. 一方で極性がない場合はめには基質細胞の配置を安定させ, 流動性をなくす

隣接するすべての細胞間へ細胞が等方的に伸びてし必要がある. これは β = 0.8 とし, 基質細胞間接着まい, 特定方向への駆動力とはなりえない. 結果的の表面張力を γE = 2.0 とすることで実現した. 本研に拡散能への寄与は小さい.

究の目的から受容細胞を十分に運動できるようにし実際にこの極性の拡散能への効果を確かめるため,たい. そのため γE < γM − γP を満たすように γM

図 3(a) と図 3(b) に受容細胞と基質細胞の軌道を与= 2.0, γP = 1.0 とした. また極性の効果を調べるた えた. 図 3(a) は受容体に密度極性がある場合である
め比較対象に γP = 0.0 としたものも同時に計算しが, 明らかに受容細胞と基質細胞の振る舞いが異なた. 細胞面積は細胞運動に必要な弾性変形を許すたり, それらの間の相対運動が起きていることを示し

め κ = 0.005 と小さめにとった.ている. これが先に述べた極性による割り込み伸長3の効果であると考えられる.

結果

一方で図 3(b) に受容体の密度極性が無い場合を示

まず極性を持った場合 (γP = 1.0) の受容細胞の運している. この場合は密度極性を持つ場合と異なり,動の素過程を捉えるため, 図 2(a)-2(c) に受容細胞の受容細胞が基質細胞の軌道とほとんど平行に運動し運動の様子を示した. 図 2(a) のように矢印で表されている. これは軌道が平行移動によって重なることた極性の方向が近接する基質細胞に向いている場合,から推測できる. つまり運動のほとんどが組織全体受容細胞の形は他の基質細胞と変わらない. 一方, 時の平行運動になっており, 相対運動は非常に小さい.

間経過で極性の向きが変わり, 図 2(b) のように基質

このことも受容体の密度極性が細胞の相対運動を生A 細胞と B 細胞の境界へ向いた場合, 受容細胞はそ み出すことを示唆する.
320(a)20リガンド受容体を持つ細胞
組織細胞

(b)
00-20-20-40
リガンド受容体を持つ細胞
組織細胞-60200-40200-20-20図 3: 受容体の密度極性を持つ細胞と基質細胞の軌道. 二つのパネルはそれぞれ (a) 密度極性がある場合 (γP= 1.0), (b) 密度極性がない場合 (γP = 0) の結果である. 赤の実線は受容細胞の軌道, 黒の点線が基質細胞の一つの軌道を表す.

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まとめと議論参考文献

本研究で受容体の密度極性が組織内での細胞の拡[1] P. Friedl and D. Gilmour, Nature Rev. Mol.

散能を高め, 基質との相対運動を引き起こすことがCell Bio. 10, 445 (2009)示された. この現象は, たとえば血管新生を考える[2] K. Matsushita, Phys. Rev. E 95, 032415とインテグリンがリガンド受容体として働き受容細(2017).

胞の基質に対する相対運動を誘導していることに対応する. もし現実でインテグリン密度に極性があれ[3] K. Matsushita, Proc. Sympo. Simul. Traﬃc

ば, この効果は血管新生での細胞の運動を助けていFlow 23, 37 (2017).

る可能性がある.

[4] K. Matsushita, Phys. Rev. E 97, 042413

現状ではそのような密度極性の観察はない. 今後,(2018).

実験的観測手段が発展することでそのような極性が発見される可能性は大いにある. 実際, 比較的観察[5] 福原茂朋，望月直樹 生化学 82, 290 (2010).の容易な細胞性粘菌では細胞間接着の極性が知られ[6] M. Scianna, C. G. Bell, L. and Preziosi, J.ており [8], その極性が発生過程で見られる様々な細Theor. Biol. 333, 174 (2013).

胞運動を制御していることが知られている [9]. このような極性による運動シナリオは現実的にありうる[7] F. Graner and J. A. Glazier, Phys. Rev. Lett

ものである.

569, 2013 (1992).

謝辞[8] H. Sesaki and C.-H. Siu, Develop. Biol. 177,504 (1996).

本研究にあたり熊本大学の西山功一氏から情報提供を頂いた. また計算リソースに関しては大阪大学[9] J. C. Coates and A. J. Harwood, J. Cell Sci

サイバーメディアセンターの菊池誠氏, 吉野元氏に114, 4349 (2001)ご助力を頂いた. 細胞接着に関する議論は筑波大学

E-mail: kmatsu@bio.sci.osaka-u.ac.jp

桑山秀一氏, 大阪大学橋村秀典氏に貴重な意見を頂いた. ここでこれらの諸氏に厚く御礼申し上げる.

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