MOLNUPIRAVIR’S PREMATURE AUTHORISATION
Imbalance in baseline characteristics in molnupiravir trials
モルヌピラビルの早すぎる承認

モルヌピラビルの臨床試験における背景因子の偏り

医師 浜 六郎 （NPO 医薬ビジランスセンター）

BMJ 2022;377:o977 https://www.bmj.com/content/bmj/377/bmj.o977.full.pdf 出版日：2022.4.26
Brophy は Editorial[1]で、早期終了した試験 1 件だけに基づいて承認の決定を下す危険性を強調しています。モルヌピラビル試験には、さらにいくつかの問題があります[2,3]。
●モルヌピラビルに関連した入院または死亡のリスク減少は、性別で調整した場合、全ランダム割付集団では有意ではありませんでした（ハザード比 0.69、95％信頼区間 0.48 から 1.01）。
●モルヌピラビルは、中間解析後は COVID-19 を悪化させる可能性があります。中間解析の対象にならず最終解析の対象になった集団について、入院または死亡のリスクを単純計算すると、モルヌピラビル群（6.2％）は、プラセボ群（4.7％）に比べて有意ではないものの多い傾向がありました。
●Move-Out 試験[2]には、背景（試験開始時）の危険因子に、モルヌピラビルに有利な深刻な偏りがあります。慢性閉塞性肺疾患患者が、モルヌピラビル群に有意に少なく割付されていました（オッズ比 0.31、P = 0.0043）[4]。肥満以外の危険因子を有する対象者の割合の合計は、プラセボ群（51.8％）よりもモルヌピラビル群（43.4％）で有意に少なかった（オッズ比 0.71、P = 0.019）。
4 つの危険因子（糖尿病、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、活動性癌）に限定すると、背景のリスクはモルヌピラビル群でほぼ 40％低かった（オッズ比 0.61、P = 0.0043）[4]。これらの結果は、中間解析の前に、（二重遮蔽の）遮蔽が外れていたことを示唆しています。
●全ランダム割付集団でも、重大な偏り（肥満を除く）があります（オッズ比 0.79、P = 0.0314）。
このことは、公正なランダム化がなされたかどうかに、疑問を投げかけます。
●中等症から重症の COVID-19 を対象とした試験においては矛盾した結果が見られます。サブグループ解析では、モルヌピラビルは中等症の COVID-19 患者に有意に有効であるように見え、効果の程度は、軽症 COVID-19 患者よりも大きかった[5]。しかし、中等症の COVID-19 を対象とした 2件のランダム化比較試験は、無効が予測されたために中断されていました[6]。
●Move-In 試験[3]では、試験開始前の COVID-19 の重症度に深刻な不均衡があります。スコア 6 のCOVID-19（入院し、非侵襲的人工換気または高流量酸素療法）の患者は、プラセボ群（8.0％）よりもモルヌピラビル群（2.3％）で有意に少なかった（オッズ比 0.27、P = 0.025）。しかし、死亡リスクは、プラセボ（2.7％）と比較して、有意ではないがモルヌピラビル群（6.0％）に高かった（オッズ比 4.69、P = 0.105）。開始時重症度スコア 6 のオッズ比に対する死亡オッズ比の比（ratio）は、Kolassa の方法[7]で計算すると 17.38（95％信頼区間 1.6 から 188.8）でした。
●モルヌピラビルは、イヌで不可逆的な骨髄抑制が生じ[5]、DNA 損傷、骨髄毒性、およびヒトの突然変異と関連があります[8]。Move-In 試験[3]で観察された死亡は、骨髄毒性と関連していないでしょうか？
モルヌピラビルやレムデシビル[9]など、抗ウイルス剤の臨床試験報告書を全面開示する必要があります。そして、ノイラミニダーゼ阻害剤の系統的レビュー[10]で実施されたように、再解析が必要であると考えます。

利益相反： 開示すべきものなし
元のrapid response記事:https://www.bmj.com/content/376/bmj.o443/rr.

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参考文献
1 Brophy JM. Molnupiravir’s authorisation was premature. BMJ 2022;376:o443. doi: 10.1136/bmj.o443 pmid:
35241455
2 Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, etalMOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for oral treatmentof covid-19 in nonhospitalized patients. N Engl J Med 2022;386:509-20. doi: 10.1056/NEJMoa2116044 pmid:
34914868
3 Arribas JR, Bhagani S, Lobo SM, etalRandomized trial of molnupiravir or placebo in patients hospitalized with covid19. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2100044. doi: 10.1056/EVIDoa2100044.
4 MedCheck Editorial Team. Antivirals for COVID-19: molnupiravir (Lagevrio). Doubt about efficacy due to serious
baseline inbalance. Med Check in English 2022;8:11-16. https://www.npojip.org/english/MedCheck/Med%20Check%20TIp-23-2022-04.pdf
5 Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Public assessment report national procedure Lagevrio 200mg
hard capsules (molnupiravir). https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/
attachment_data/file/1042560/Lagevrio_Public_Assessment_Report.pdf
6 Singh AK, Singh A, Singh R, Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes MetabSyndr 2021;15:102329. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102329 pmid: 34742052
7 Kolassa S. Calculate 95% CI for ratio of odds ratio. https://stats.stackexchange.com/questions/471805/calculate-95-cifor-ratio-of-odds-ratio
8 Kabinger F, Stiller C, Schmitzova J, etal. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct
Mol Biol 2021;28:740-6. doi: 10.1038/s41594-021-00651-0 pmid: 34381216
9 MedCheck Editorial Team. Remdesivir (trade name: Veklury). Most likely ineffective for COVID-19. MedCheck in
English 2020;6:39-45. https://www.npojip.org/english/MedCheck/Med%20Check%20Tip-18-2020-08-21.pdf.
10 Jefferson T, Jones MA, Doshi P, etal. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy
adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD008965. doi: 10.1002/14651858.CD008965.pub4. pmid:22258996