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最 近 の ト ピ ッ ク ス
た。そして，細胞膜受容体を介する作用と細胞内作用とペプチドホルモンの細胞内作用：イントラクリン仮説
Intracellular actions of peptides:Intracrine hypothesisを併せ持つペプチドを，イントラクリン（intracrine）と呼ぶことが提唱されている。現時点でイントラクリンと考えられている主な因子を表―１に示す。これらの因子のうち，細胞内で作用することが厳密に証明されているものは少なく，当該ペプチドが分泌顆粒あるいはリソゾーム等の分解顆粒以外の細胞内小器官，すなわち，核新潟大学大学院医歯学総合研究科やミトコンドリア等に局在することがイントラクリンと細胞機能制御学分野見なされる最低の条件とされている。リソゾーム等の分川島博行

解顆粒や分泌顆粒への分布は細胞外作用の延長と見なさDivision of Cell Biology and Molecular Pharmacology, Niigataれるからである。

University Graduate School of Medical and Dental SciencesHiroyuki Kawashima

イントラクリンの例として，歯学とも関連深い
PTHrP（図―１）を取り上げてみよう。PTHrPは，腫瘍細胞の分泌する高カルシウム血症惹起物質として同定

ペプチドホルモンは，細胞膜の受容体に結合することされたが，その後ほぼ全身の細胞で合成され，により作用を発揮する。そして，その作用は，ペプチド

autocrine/paracrine factorとして，発生・胎生期のみなホルモンが分泌される細胞とその標的細胞との関係に基らず成熟個体においても正常ならびに疾患において重要

づ い て ， エ ン ド ク リ ン （ e n d o c r i n e ）， パ ラ ク リ ンな役割を果たしていることが知られている。PTHrPは，（paracrine）あるいはオートクリン（autocrine）と呼ば細胞膜上のPTH受容体に結合して上記作用を発現するれる。これらの作用が発現するためには，ペプチドホルが，核内に移行して作用することを示唆するデータも報

モンは細胞内に取り込まれる必要はないと信じられてき告されている。その効果は，細胞膜受容体を介する作用た。周知のごとく，ペプチドホルモンもエンドサイトーとは異なる，あるいは，反対の作用であることも知られシスにより細胞内に取り込まれるが，これは，受容体のている。すなわち，（1）核内移行シグナルを保持した

ダウンレギュレーションあるいはリサイクリングの過程

PTHrPを過剰発現した軟骨細胞は血清除去によって誘であり，細胞内で作用するためではないと考えられてき導されるアポトーシスに抵抗性を示し，G0/G1期細胞がた。しかしながら，1980年代の半ばころから，ペプチド増加した。同様な効果は，乳癌細胞MCF-7でも認めらホルモンが細胞内で作用する可能性を示唆するデータがれ，この場合，G2およびM期の細胞が増加した。（2）血報告され始め，ここ10年程の間に，増殖因子や多くのペ管平滑筋細胞に外因性にPTHrPを作用させると，細胞プチドホルモンが細胞内で作用することが明らかになっ増殖は抑制されるのに対して，PTHrPを核内に移行さ

表１

イントラクリンと考えられている主な因子
IntracrinesInsulin
Angiogenin

Neuregulins
Homeoproteins

LIF
Dynorphin B

FGF-1
FGF-2

Lactoferrin
VIP

TRH
Leptin

FGF-3

IFNα

TGFα

EGF
NGF

INFβ
VEGF

IGFBP3
IGFBP5PDGF
Growth hormone

PTHrP
Angiogenin

Chorionic gonadotropin
M-CSF

Prolactin

Somatostatin

Defensins

Inteleukins
IGF-1

Gonadotropin
GRH

Proenkephalin
BDNF

−105−

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新潟歯学会誌

33（2）
：2003

a. PTHrP（1-139）翻訳産物の構造模式図

b. PTHrPの核内輸送経路（1） PTHrP（1-139）翻訳産物合成 → プロセッシング → 分泌 → エンドサイトーシス → 細胞質 → 核移行（2） シグナルペプチドを欠くPTHrP合成（alternative translational start site）（細胞質に停滞）→ 核内移行（3） 小胞体内で生成したPTHrP → 細胞質に移行（シャペロンあるいは受容体）→ 核移行
図―１

PTHrPの構造模式図と可能なPTHrP核移行経路
a. PTHrP（1-39）はシグナルペプチドを含む分子として翻訳形成され，プロセッシングを受けて分泌される。図中の縦線および数字は，酵素による切断部位，または，核移行シグナル（NLS）部位を表す。NLSの境界部位は厳密には定まっていないが，88106の部分を含むことがわかっている。-36から始まる矢印は，通常の翻訳開始部位を，それ以外の４つの矢印は，alternatetranslational start sitesを示す。シグナルペプチドを欠いた翻訳産物は小胞体には移行できず細胞質にとどまる。分泌される分子は，主として，PTHrP（1-36），PTHrP（38-94），PTHrP（107-130）の３種である。85番目のthreonine（Thr85）はp34CDC2 kinaseによりリン酸化される。
b. PTHrPが核内に移行する可能な経路。
（1）
分泌されたPTHrPがエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる。エンドサイトーシ
シグナルペプチドを欠くPTHrP分子の産生。（3）小胞体で生成した
スには，受容体を介する経路とそうでない経路がある。（2）PTHrPが小胞体に備わっていると考えられる輸送機構を用いて細胞質に移行する。このような例は，他のIntracrine factorについても知られている。細胞質から核への移行は，importin βを介することがわかっている。また，核内から細胞質への移行は，exportin 1を介して起こることが確認されている。

図―１

PTHrPの構造模式図と可能なPTHrP核移行経路

せると細胞増殖が促進される。また，PTHrPの核内移ではないかと考えられている。しかしながら，イントラ行シグナルを除去すると，核内移行と増殖はともに抑制

クリンの核内移行を阻害すると，細胞膜受容体を介するされる。さらに，PTHrP欠損マウスの血管平滑筋では作用が現われない場合も知られており，イントラクリン増殖が抑制されている。（3）PTHrPは，前立腺癌細胞が核内で相互作用する分子の同定等に間する研究の進展にイントラクリンとして作用することによりIL-8の産生により，これらイントラクリンの作用と意義について全を促進するが，これによりガンによる血管新生を刺激すく新しい展望が開ける可能性も考えられる。従来，核内ると考えられている。PTHrPが核内に移行するために受容体を介して作用するホルモンと細胞膜受容体を介しは，まず細胞質に存在しなければならないが，その機序て作用するホルモンとは，全く独立のグループに属するとして３つの可能性が考えられる。第一に，分泌されたと考えられてきたが，実際は，それぞれのグループに属PTHrPがエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まする相当数の因子がイントラクリンとして作用していれ，細胞質に移行する可能性，第二に，シグナルペプチる，という結果に落ち着くかも知れない。

ドを欠くPTHrPがalternative translational start siteを参考文献使って合成され，細胞質にとどまる可能性，第三に，通常の過程で生成されたPTHrPが小胞体に備わっている特異的な輸送機構，すなわち，シャペロンあるいは受容１）Re RN: The intracrine hypothesis and intracellular体を使って細胞質に戻される可能性である。細胞質内のpeptide hormone action. BioEssays 25:401-409,

PTHrPは，分子内の核移行シグナル（NLS）を介して2003.

核内にインポートされる（図―１）。現時点では上のど

２）Aarts MM et al: Parathyroid hormone-relatedの可能性も否定されていない。また，核内から細胞質へ

protein promotes quiescence and survival ofの逆輸送系も働いていることが明らかにされており，イ

serum-deprived chondrocytes by inhibiting

ントラクリンの核内作用がダイナミックに調節されていrRNA synthesis. J. Biol. Chem. 276:37934-37943,ることが示唆される。

2001.

イントラクリンの細胞内作用の生物学的意義を明らかにすることは，今後に残された課題であるが，一般的には，細胞膜受容体を介する作用を微調整するためのもの−106−