2020年7月17日（金）16:30-18:00 Zoom Webinar

京都大学大学院医学研究科 創薬医学講座

2040年問題のリアル
ー健康寿命延伸に効く薬はあるのか？ー

何
望
軽
裘
肥
馬
門

唯
思
起
死
回
生
術

風
光
自
適
臥
寒
村

竹
屋
蕭
然
烏
雀
喧

華岡青洲肖像,和歌山市立博物館所蔵,「文化遺産オンライン」より

京都大学名誉教授

福島 雅典

Masanori FUKUSHIMACOVID-19に思う

TRI 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)特設ページ
https://www.tri-kobe.org/pickup/detail/id=361

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座

「
小
品
方
」
陳
延
之
（
四
五
四
四
七
三
年
頃
）

下中上
医医医
ははは
病民国
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医医医
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、、

-

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千
金
方
」
孫
思
貘
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六
五
二
年
）

下中上
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ははは
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病ま病
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医と医
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る、
病
を
医
し
、

1

要介護率激減のためのラーニングヘルスシステムの社会実装

1. 2040年問題のリアル
2. 医療イノベーションによる克服
3. TRIの役割と責務
4. 分子生物学的生命像の終焉
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座2

2040年（20年後）のわが国の人口比率予測

74歳以上：

2,239万人（20.1％）
65-74歳：1,681万人（15.1％）
15-64歳：5,978万人（53.9％）
0-14歳：

1,194万人（10.8％）

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座3

2040年問題

生産世代

高齢世代

（20-64歳）

高齢者（65-74歳）

約1,681万人

約5,542万人（49.9％）（15.2％）
後期高齢者（75歳以上）

約2,239万人（20.1％）

このままでは社会が維持できない
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座4年齢階級別要介護認定率(平成29年度)

平成31年2月25日 厚生労働省老健局社会保障審議会介護保険部会（第75回）
資料3「介護保険制度をめぐる状況について」より

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座5

Facts₋

現状認識-1

要介護の原因1．要介護の原因
・認知症・脳血管障害・関節障害、骨折、転倒

18.7％
15.1％
10.2+12.5％

全体の 66.5％
2．要介護認定率と負の相関
・スポーツ行動割合

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

75歳以上 ‐0.841
64歳以上 -0.835
創薬医学講座6

Facts₋

現状認識-2

日本の多重苦1．日本国の財政は既に破綻している
・ 公債残高は900兆円（GDPの約2倍）
・ 一般会計歳出の57％が国債費と社会保障費
・ 国債の46.3％を日銀が購入

2．人口の高齢化は止まらない
10年後の2030年には・75歳以上・85歳以上2280万人（要介護率 32.2％）
831万人（要介護率 60.1％）

3．少子化、人口減少が進む
20年後の2040年には 全人口は1億1091万人に減少

4．社会インフラが老朽化する
2019年からの30年間の維持管理・更新費の合計は、176.5～194.6兆円程度

5．天変地異・他国侵逼難
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座7

課題解決に向けて

今から何をしなければならないか？
医療面で為すべき最重要課題は要介護率を激減させること。

如何にして可能か？
・即効性のある社会的仕組みを直ちに作りあげること。

・何か研究を推進すれば何とかなるというものではない。

全ての研究の統合戦略マネジメント
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座8

課題解決に強力（robust）な社会システムを創り出す＜提案の条件＞• 具体性 － 明快なコンセプト、Learning Health System• 整合性 － 施策間に矛盾がない• 即効性 － すぐに着手可能である• 実効性 － 何を、誰が、どうするか（5W1H）が明確である• 有効性 － アウトカムが数値として算出され、フィードバックできる• 発展性 － 前年や他の取り組みの結果を反映できる• 経済性 － 巨大な投資はできず、また、不要である
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座9

要介護激減に向けた先進自治体の取り組み、行政的介入-1
都道府県別・男女別健康寿命の比較（2016年度）
男性

女性

順位

都道府県

健康寿命（歳）順位

都道府県

健康寿命（歳）

1

山梨

73.21

1

愛知

76.32

2

埼玉

73.1

2

三重

76.3

3

愛知

73.06

3

山梨

76.22

4

岐阜

72.89

4

富山

75.77

5

石川

72.67

5

島根

75.74

6

静岡

72.63

6

栃木

75.73

7

山形

72.61

7

岐阜

75.65

8

富山

72.58

8

茨城

75.52

9

茨城

72.5

9

鹿児島

75.51

10

福井

72.45

10

沖縄

75.46

全国平均

72.14

全国平均

74.79

（厚生労働省「第11回健康日本21（第二次）推進専門委員会資料」より）
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座10

男女別都道府県別健康寿命分布（2016年度）

男性

女性

健康寿命平均：

健康寿命平均：

72.14年74.79年
…76歳代
…75歳代

…74歳代
…73歳代
…72歳代

女性の方が2年半長く健康な高齢期を過ごすことができる（厚生労働省

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科…71歳代

第11回健康日本21（第二次）推進専門委員会資料1-2より）（ 2016年度は熊本地震により熊本県は調査対象外）

創薬医学講座11

要介護激減に向けた先進自治体の取り組み、行政的介入-2
男女ともに健康寿命TOP10に入った5自治体の取り組み
自治体

担当課

健康増進計画

山梨県

福地保健部
健康増進課
健康企画担当健やか山梨21（第２次）（山梨県健康増進計画）

愛知県

保健医療局
健康医務部
健康対策課

健康日本21あいち新計画

岐阜県

健康福祉部
保健医療課

第3次ヘルスプランぎふ21（岐阜県健康増進計画）（https://www.pref.yamanashi.jp/kenkozsn/72343926645.html）（https://www.pref.aichi.jp/soshiki/kenk
otaisaku/0000059629.html）（https://www.pref.gifu.lg.jp/kodomo/kenko/seikatsu-shukan/11223/3-herusupuran.html）

主な取り組み・2013年度から2022年度の10年計画
・80の数値目標を設定し、生活習慣病の発症・重症化予防を中心に、市町村や関係団体と協働で健康づくり施策を推進（やまなししぼルトメニュー等）
・2013年度から2022年度の10年計画
・健康寿命の延伸・健康格差の縮小を基本目標に、「あいち健康チャレンジ」、「あいち健康マイレー
ジ事業」などの取り組みを実施
・2018年度から2023年度の6年計画
・健康寿命の延伸を目的として、生活習慣病の発症予防と重症化予防を重点においた食生活（「野菜ファーストプロジェクト」）や運動改善などを提案

富山県

厚生部
健康課

富山県健康増進計画（第2次） ・2013年度から2022年度の10年計画（http://www.pref.toyama.jp/cms_cat/1
04020/kj00013023.html）

・ライフステージに応じて健やかで心豊かに生活できる活力ある社会の実現を目指し、“とやま健康ラボ”を中心に健康情報発信やイベント開催を企画

茨城県

保健福祉部
健康・地域
ケア推進課
健康増進

第3次健康いばらき21プラン

・2018年度から2023年度の6年計画
・県民の健康保持・増進のため、県公式健康アプリ「元気アっプ！リいばらき」を活用したいばらきヘ
ルスケアポイント事業等健康づくり事業を拡充

2020/7/17（https://www.pref.ibaraki.jp/hokenfuku
shi/yobo/zukuri/kennkouibaraki21pulan.html）

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座12

まとめ－要介護者数激減のためにー

1. 多くの自治体が健康寿命延伸に取り組んで成果を上げつつある
2. 先達世代のアウトカム（介護認定）データを次世代にフィードバック（PDCAサイクル）する取り組みが必要
3. 高品質のデータ収集と科学的解析、評価による介入プラン
等の策定、実施

4. データ活用地域拠点の整備が必須（特定機能病院の責務）
5. 要介護への進行防止に、幹細胞療法とBMI治療を普及「医療費，介護等による社会負担の激減のために
─ 地域データ活用拠点ならびに治癒的治療の開発促進とその提供基盤整備構想 ─」
臨床評価，Vol.47，Supple XXXⅥ 20192020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座13

健康寿命延伸・要介護者数激減のために先達世代のアウトカムデータを次世代にフィードバック

Learning Health Society
（歳）

要
介
護
年
齢

75
70
65

85
intervention１

75

60

70

55

65

50

60

45
2020

2020/7/17

80

55
2025

2030

京都大学大学院医学研究科

95
outcomefeedback

90
85

80
75
70

Intervention２2035

創薬医学講座

65
2040

（年）

14

要介護激減の向けた全方位・統合戦略的アプローチ“インターバル歩行”「ウォーキングの科学」(ブルーバックス,2019)
能勢 博 教授（信州大学）

体力テスト
エ
ン
ド
ポ
イ
ン
ト
設
定

健常

：歩行速度、バランス維持、
持久力、敏捷性、etc.

要介護リスク評価

フレイル
要支援

個人の状況、段階に応じた・適切な食事・運動処方と指導・リハビリテーション

要介護

幹細胞療法
＆

車椅子

ニューロリハビリテーション

寝たきり

介護予防／機能回復
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座15

フレイルになる前に手を打つ！

「J-CHS基準」

Freidらの提唱するcriteriaに、わが国独自の
基本チェックリストの質問を取り入れた診断基準

1.体重減少3つ以上当てはまる

2.疲労感

フレイル

3.歩行スピードの低下

１～2つ当てはまる

4.筋力（握力）の低下

プレ・フレイル

5.身体活動量の低下
Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al: Frailty in older adults: evidence for a phenotype.
J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M146-156.
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座16

要介護激減に向けた臨床科学の適用
フレイル予防、介護予防、機能回復介入研究・試験 等々事業

アウトカム評価

エンドポイント

介護予防

生活機能回復・フレイル診断・要介護リスクスコア
・要支援・要介護割合
・介護不要期間・介護不要生存・要支援・要介護認定
・要介護・要支援スコア改善
・要支援・要介護離脱割合
・要介護・要支援期間
・要介護・要支援生存2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座17

心身一如 食・動・眠・心の在り方（心態）認知機能と運動機能とそれを支える栄養－三位一体
交感神経：好中球
心
身
活
動
・
血
流

脳

筋・骨・関節

動

血管系

免疫
リンパ系

食

microbiota

食

吸気

微小循環

眠

腸
副交感神経：リンパ球
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座

食
呼気

組
織
修
復
・
再
生
18

But how ??

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座19

答えは、敬老パスにあり
ー母子手帳に倣う敬老手帳の配布と活用<名古屋市の例>

・65歳の名古屋市在住の方（外国籍の方を含む）
・市バス・地下鉄などを無料で乗車※名古屋市ウェブサイト（http://www.city.nagoya.jp/kenkofukushi/page/0000009582.html）より
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座20

活用コンセプト
スマホアプリとしても開発可能
所以は如何に・・・

１．行政サービスによる、登録、エンドポイント のデータ収集が既に行われている。
→ この仕組みを標準化、進化させればよい。
Kojima S, Murotani K, Zhou B, Kothari KU, Fukushima M, Nagai Y.
Assessing long-term care risk in older individuals with possible cognitive decline:
A large population-based study using the Kihon Checklist.
Geriatr. Gerontol. Int. 2019;1–6. https://doi.org/10.1111/ggi.13677

２．エクササイズ・大学等での学習活動を単位としてカウント→ インセンティブとして、税控除、自己負担率軽減等の措置
敬老パスの発行・・・・・・・・・・・ → コホートへの登録、ベースラインデータ入力
医師による入力・・・・・・・・・・・ → 検査データ、介入データ
敬老パス利用記録（運動や学習履歴）・ → 介入データ
要支援、要介護認定・・・・・・・・・ → エンドポイント

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座21

実効性のある対策

1．母子手帳に倣う
高齢者パスポートの発行
高齢者検診普及

インセンティブ付与

2．健康長寿管理医師によるアドバイス
医師、研修医、認定医、指導医等の活用

3．アウトカム評価
エンドポイント、各段階における要支援・要介護の割合
臨床評価，Vol.47，Supple XXXⅥ 20192020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座22

国家枢軸事業としてのラーニングヘルスシステムの社会実装

全国民レベルの予後向上セントラルドグマ社会実装
各自治体の取り組み“他の”自治体の取り組み➢ 年次人口ベースの登録
・ゲノム
・免疫
・再生医療
・医療機器
・AI
・Big Data
2020/7/17（カタログ）介 入➢ 年次エンドポイント評価

行政的／産業的／個人的

アウトカム解析/評価

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座・フレイル
・要介護、要支援認定
・新規・区分推移・離脱

23

社会負担激減のための法／制度の整備－1
1. i) 直ちに、地域ポピュレーションベースのラーニングヘルスシステ
ム構築に向けて計画を策定する。
ii) 2020年度中に 新たに65歳になる人を対象として、事業を開始するために、全国共通の標準プロトコルを作成し、データセンターを指定して、自治体の保有するデータを解析できる体制を整える。
iii) 並行して、各自治体の介護予防等にかかる取り組みの棚卸しを行うための調査票を作成し、作業を進めて、カタログ化するとともに、誰もがネットで検索して参考にできるようにする。
vi) 各自治体の介護予防アプローチの効果を評価できるように
統合データベースを構築する。
v) 各個人の健康管理のための相談医師、健康管理責任医師登録制度(仮称)の確立する。
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座24

社会負担激減のための法／制度の整備－2

2．各自治体の単位でデータ活用拠点を定める、公的なデータセンターであることが望ましく、データサイエンティスト養成のためにも、要件を定義した上で特定機能病院にデータセンターを整備することが合理的である。
3．全国を合理的な医療圏ブロックに分けて、再生医療提供
基盤を整備する。
まず、治療法が確立している脊髄損傷治療センター、フット
ケアセンター、骨折・関節障害治療リハビリテーションセンター
を認定、整備充実する。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座25

要介護率激減のためのラーニングヘルスシステムの社会実装

1. 2040年問題のリアル
2. 医療イノベーションによる克服
3. TRIの役割と責務
4. 分子生物学的生命像の終焉
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座26

科学・技術革命真っ只中

1. ゲノム・免疫医学革命
2. 幹細胞・エクソソーム医学革命
3. サイバニクス・BMI/BCI革命
4. ナノテクノロジー・センシング革命
5. IT革命 → AGI
Singularity
技術特異点

人が人を超える
機械が人を超える
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座27

大学がイノベーションに取り組むべき法的根拠（抜粋）

日本国憲法
第25条
すべて国民は、健康で文化的な最低限度の生活を営む権利を有する。
２ 国は、すべての生活部面について、社会福祉、社会保障及び公衆衛生の向上及び増進に努めなければならない。

医療法
第4章 病院、診療所及び助産所
第16条の３ 特定機能病院の管理者は、厚生労働省令の定めるところにより、次に掲げる事項を行わなければならない。
１ 高度の医療を提供すること。
２ 高度の医療技術の開発及び評価を行うこと。
３ 高度の医療に関する研修を行わせること。
４ 医療の高度の安全を確保すること。
６ 他の病院又は診療所から紹介された患者に対し、医療を提供すること。

薬機法（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律）
第1章 総則（目的）
第１条 この法律は、医薬品、医薬部外品、化粧品、医療機器及び再生医療等製品（以下「医薬品等」という。）の品質、有効性及び安全性の確保並びにこれらの使用による保健衛生上の危害の発生及び拡大の防止のために必要な規制を行うとともに、指定薬物の規制に関する措置を講ずるほか、医療上特にその必要性が高い医薬品、医療機器及び再生医療等製品の研究開発の促進のために必要な措置を講ずることにより、保健衛生の向上を図ることを目的とする。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座28

疾病征圧に向けて－臨床科学のセントラルドグマ－

グローバルなデータ・シェアリングによってこのサイクルの加速化が可能となる

疾病
征圧

診療ベースの疾患単位統合レジストリ
新薬・新規
医療機器
導入

TR

予後向上

臨床試験

AIによる
ビッグデータ

治療成績調査

リバースTR

リアル・ワールド個別データ
Digital Health DB

データの標準化と調和が必須

国民レベルのライフコース事業
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座29

文部科学省 第1期（H19年度-H23年度）
橋渡し研究支援推進プログラム 募集要項①（平成19年3月）

１．目 的医療としての実用化が見込まれる有望な基礎研究の成果を開発している研究機関を対象に、シーズの開発戦略策定や、薬事法に基づく試験物製造のような橋渡し研究の支援を行なう機関を重点的に整備するとともに、これら拠点の整備状況を把握し、拠点間のネットワーク形成などによりサポートする体制を整備することを目的にしています。

＜2009年6月2日 橋渡し研究支援推進プログラム第1回中間評価委員会 発表資料より＞
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座30

文部科学省 第1期（H19年度-H23年度）
橋渡し研究支援推進プログラム 募集要項②（平成19年3月）

２．本事業の概要と審査に際しての基本的考え方・・・・ この事業を通じ、５年間で、１機関あたり有望な基礎研究の成果が、２件ずつ薬事法に基づく治験の段階に移行することを目指します。

① 橋渡し研究支援機関の機能強化
・ 候補試験物に合わせた開発戦略の策定の支援
・ 戦略的な知的財産の確保・活用の支援
・ データセンター機能・ 非臨床試験、試験物製造等の支援② 橋渡し研究支援を行なうための人材の確保・登用・育成③ 橋渡し研究支援④ 橋渡し研究支援機関の活動・連携の促進（サポート機関）
進捗管理、ネットワーク形成、シーズ情報の収集・提供＜2009年6月2日 橋渡し研究支援推進プログラム第1回中間評価委員会 発表資料より＞
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座31

平成24年度 厚生労働科学研究費補助金 公募要項
目標設定・・・・科研費公募要領は仕様書＜公募研究課題＞（ア）重点研究分野
希少難治性疾患（明らかな外因性疾患、急性疾患等は除く）に対する新たな医薬品等医療技術の実用化に関する研究…中略…本分野の研究対象は、開発候補物の非臨床試験、医師主導治験、及びそれらに伴う製剤または製品開発を対象とする。 …中略… 臨床開発の段階に応じて、以下のス
テップごとに公募を行う。
①ステップ1…医師主導治験への移行を目的とした非臨床試験（GLP)（安全性薬理試験、毒性試験、薬物動態試験等）、製剤または製品の確保（治験薬のGMP製造、製品のGMS製造等）、治験プロトコールの作成、治験相談の実施（公募課題番号24133401）②ステップ2…医師主導治験の実施（治験届、第I相試験、第II相試験、POC（proof ofconcept)の取得、GMP・QMS製造等）（公募課題番号24133501）
いずれについても、研究期間内に現在のステップを完了すること、かつ次のステップを開始することが求められる。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座

32

History of Medical Innovation Projects
ー医療イノベーション創出事業の歴史とTRIの関わりー
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

2015

2016

2017

2019

2020

AMEDによる一元・一貫管理

AMED発足TRIは2004年のがんトランスレーショナル
リサーチ事業からサポート室、サポート機関としてイノベーション創出に関わってきた

2018

（年度）

医療法に基づく 臨床研究中核病院
2011-2015 サポート室／機関【厚生労働省/日本医療研究開発機構（ AMED) 】
早期・探索的臨床試験拠点整備事業

2002-2005 受託事業
【文部科学省】
トランスレーショナルリサーチの基盤整備事業

2004-2008 TR支援機関【文部科学省】がんトランスレーショナルリサーチ事業
2007-2011
サポート室【文部科学省】
橋渡し研究支援推進プログラム（第１期プログラム）

2012/2013-2016/2017 サポート室／機関【厚生労働省/ AMED 】
臨床研究品質確保体制整備事業（旧：臨床研究中核病院整備事業）

2014革新的医療技術創出
拠点プロジェクト

補助金事業
2012-2016【厚生労働省/AMED】
日本主導型グローバル臨床研究体制整備事業
2012-2016
サポート室／機関【文部科学省/AMED】
橋渡し研究加速ネットワークプログラム（第２期プログラム）

2017-2021【AMED】
橋渡し研究戦略的推進プログラム（第３期プログラム）
2017 請負事業【AMED】
平成29年度「橋渡し研究戦略的推進プログラム」の成果活用支援2014 【厚生労働省】 補助金事業
平成26年度厚生労働科学特別研究事業 進捗管理班 （難治性疾患実用化研究・腎疾患実用化研究・慢性の痛み解明研究）

2020/7/17

2012-2019 【厚生労働省/AMED】 請負事業
難治性疾患等克服研究事業 進捗管理
難治性疾患政策研究事業評価委員/難病克服プロジェクト評価委員・PO 33

革新的医療技術創出拠点プロジェクトにおける開発実績（「橋渡し研究支援総合戦略」令和元年8月 橋渡し研究戦略的推進プログラム中間評価委員会）

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座34

臨床研究中核病院

承認要件「医療法」での位置付け（平成27年4月施行、令和２年３月改正）
・日本発の革新的医薬品・医療機器等の開発推進
・国際水準の臨床研究等を担う中心的な役割
・特定領域の臨床研究を主として実施する機関としての役割＜承認要件見直し後の概要（主たるものの抜粋）＞
能力要件
実施体制

・不適正事案防止のための管理体制の整備
・国民への普及・啓発及び患者・研究対象者への相談体制

能力要件
実績

自ら実施した（過去3年間）

・医師主導治験 8件
または・医師主導治験 4件
かつ臨床研究 40件

多施設共同研究を主導した

・医師主導治験 2件
または・臨床研究 20件（※特定領域も同数）

・特定臨床研究に関する論文 45報以上
・プロトコル論文 6報 等
他の医療機関が行う特定臨床研究への支援

2020/7/17

15件以上

施設要件

・診療科（10以上）・病床数（400以上）
・外部評価を受けた臨床検査室

人員要件

・医師・歯科医師（各5名）・薬剤師（5名）・看護師（10名）
・臨床研究の実施支援者 専従（24名）
・データマネジャー 専従（3名）・生物統計家 専任（2名）

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座35

研究開発の Eco Cycle の確立

アカデミア主導の Innovation & Marketing
基礎研究
Reverse TR⇒ Return： 国民利益の確保⇒ Return： 国際貢献

ROI

➢ 治療成績向上
➢ 自立化→ 基金形成開発・治験
市 販

企業に任せてはダメ！
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座36

大学の役割と責務

大学の経営 － 企画・運営能力① 研究戦略 ＝ 知財戦略
基礎的な本質的発見ほど知財価値は高いManagement Science for Science (科学経営学)② 知財管理経営
専任専従教授が必須③ 研究開発マネジメントの強化／ライセンシング④ グローバル展開
Global ARO Network, Disease-specific consortium＜2018年3月5日
2020/7/17

革新的医療技術創出拠点プロジェクト

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座平成29年度第二回全体会議

発表より＞
37

アカデミア発Disruptive Innovation 例
添付文書－HAL &ステミラック－

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座38

幹細胞医学革命

自然治癒力の本体を利用する新しい医療
自己（または他家？）骨髄・脂肪組織由来幹細胞

新しい疾患概念
再生修復ホメオスタシス障害

難治性疾患の大半に適応

新しい創薬概念

コペルニクス的
転回
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座39

神経再生、脊髄損傷
案件名

承認

神経再生

2018年
12月20日(自己骨髄由来CD105陽性
間葉系幹細胞)

承認

鼓膜再生

2019年
9月20日

(bFGF/ゼラチンスポンジ)

治験中

血管再生

対象疾患

PI

脊髄損傷

本望修先生
（札幌医科大学）

鼓膜穿孔

金丸眞一先生（北野病院）

重症下肢虚血川本篤彦先生（TRI）(CD 34陽性末梢血幹細胞)

症例登録
終了

骨再生

承認申請
準備中

角膜再生

治験中

軟骨再生

難治性骨折

黒田良祐先生（神戸大学）(CD34/アテロコラーゲン)

角膜幹細胞疲弊症

外園千恵先生（京都府立医科大学）

軟骨損傷

石橋恭之先生（弘前大学）(口腔粘膜細胞シート)(軟骨細胞/コラーゲン)
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座先駆け審査指定★
2016年2月★
2018年3月★
2018年3月

40

脊髄損傷
TRI ADVANCESTRI Advances Research Highlighthttps://advances.tri-kobe.org/en/research/8/-a-stem-cell-fix-for-spinal-injury
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座41

脊髄損傷Vol. 552 No. 7684_supp, December 14, 2017

Spinal-cord injury: spurring regrowth
https://www.nature.com/collections/ctdkppqqnx/videos
Prof. Osamu Honmou
Department of Neural Regenerative Medicine, Research Institute for Frontier Medicine,
Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan論文

Honmou O., et al.
Intravenous administration of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells instroke.
Brain 2011: 134; 1790–1807.
Honmou O., et al.
Mesenchymal stem cells: therapeutic outlook for stroke.
Trends in Molecular Medicine 2012 May;18(5); 292-7.

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座42

人類初の再生医療の実用化

2020/7/17

ーステミラックー

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座43

ステミラック注 PMDA平成30年11月21日発出 審議結果報告書

http://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2019/R20190125001/530100000_23000FZX00001_A100_1.pdf
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座44

ASIA score transition in spinal cord injury- from Guideline of ICCP in US (issued 2007)
cervical
ASIA AASIA B
ASIA CASIA DASIA E
total
cervical
ASIA AASIA B
ASIA CASIA DASIA E
total
cervical
ASIA AASIA B
ASIA CASIA DASIA E
total

2day
○

2day
○

○

week 4week 8week 16 week 26 week 52
252
221
202
202
188
29
39
43
47
33
13
21
20
27
25
4
13
17
19
294
285
278
293
265
week 4week 8week 16 week 26 week 52
9
8
6
7
5
49
34
28
25
23
28
25
19
20
11
9
25
37
41
44
1
1
3
6
6
96
93
93
99
89
week 4week 8week 16 week 26 week 52
1
22
17
0
40

12
28

8
32

6
32

40

40

38

From w4 (d28) to w52 (1y)ASIA A ⇒ B/C/D
17.2 %

ASIA B ⇒ C/D/E
49.4 %

ASIA C ⇒ D
71.3 %

Ref: Guideline of ICCP（International Campaign for Cures of Spinal Cord Injury Paralysis）
Fawcett JW, Curt A, et al. . Guidelines for the conduct of clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP panel: spontaneousrecovery after spinal cord injury and statistical power needed for therapeutic clinical trials. Spinal Cord. (2007) 45:190–205. PMID: 17179973
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座45

ベイズ流アプローチによるステミラック注の効果の検証「再生医療製品におけるレギュラトリーサイエンスの要諦」,尾前 薫ら
医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス, PMDRS,50（12）,770-778（2019）2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座46

MSC:自家骨髄間葉系幹細胞（STR-01)に関する
試験情報-1【JMACCT：治験促進センター】 https://dbcentre3.jmacct.med.or.jp/JMACTR/App/JMACTRS01/JMACTRS01.aspx?kbn=5

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座47

MSC:自家骨髄間葉系幹細胞（STR-01)に関する
試験情報-2【JMACCT：治験促進センター】 https://dbcentre3.jmacct.med.or.jp/JMACTR/App/JMACTRS01/JMACTRS01.aspx?kbn=5

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座48

小括

1．急性期脊髄損傷に対する自己骨髄間葉系幹細胞(MSC)の静脈投与は、13例中12例でASIA スコア
を1段階以上改善した。
プロトコルに規定する適格規準に適合する急性期
脊髄損傷患者さんの予後を改善できる可能性が高い。
2．MSC の適応拡大を目指す治験が進行中である。
3．MSC の臨床効果を見極めることは、紛れもなく医学上最重要課題の一つである。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座49重症下肢虚血TRI ADVANCESTRI Advances Research Highlighthttps://advances.tri-kobe.org/en/research/40/a-stem-cell-fix-for-limbs
https://advances.tri-kobe.org/en/research/6/saving-limbs-by-growing-new-blood-vessels
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座50

Critical limb ischaemia

Vol. 548 No.7668_supp, August 24, 2017

Critical limb ischaemia
https://www.nature.com/collections/vmxkcnxvwg/videos
Prof. Atsuhiko Kawamoto
Institute of Medical Research and Development, Translational
Research Center for Medical Innovation, Foundation for Biomedical
Research and Innovation, Kobe, Japan
論文

Kawamoto, A. et al.
Intramuscular transplantation of G-CSF-mobilized CD34(+) cells in patients with critical limb ischemia:
a phase I/IIa, multicenter, single-blinded, dose-escalation clinical trial.
Stem Cells 27, 2857-2864 (2009).
Kinoshita, M. et al.
Long-term clinical outcome after intramuscular transplantation of granulocyte colony stimulating
factor-mobilized CD34 positive cells in patients with critical limb ischemia.
Atherosclerosis 224, 440-445 (2012).
Fujita, Y. et al.
Phase II clinical trial of CD34+ cell therapy to explore endpoint selection and timing in patients withcritical limb ischemia.
Circ J 78, 490-501 (2014).
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座51

CLI: G-CSF mobilized peripheral bloodmononuclear cells －手技－

Day 1 - 5

Day 5

Day 6

G-CSF
subcutaneous
injection

Magnetic
sorting of
CD34+ cells

Leukapheresis

EPC mobilization
2020/7/17

Total MNCs harvest

Intramuscular injectionof CD34+ cells

EPC purification EPC transplantation

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座52

CLI: CD34+細胞治療

Kinoshita et al. Long-term clinical outcome after intramusculartransplantation of granulocyte colony stimulating
factormobilized CD34 positive cells in patients with critical limb
ischemia. Atherosclerosis. 2012;224(2):440-5.
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座53

CLI: bFGF+アテロコラーゲン（治験準備中）

Ono K et al., First-in-Man Clinical Pilot Study Showing the Safety and Efficacy ofIntramuscular Injection of Basic Fibroblast Growth Factor With Atelocollagen
Solution for Critical Limb Ischemia, Circulation Journal, 2018,
doi:10.1253/circj.CJ-18-0815
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座54

小括

1．G-CSF 動員末梢血CD34陽性細胞の局所筋注によって、80%の患者さんが重症下肢虚血(Fontain 3、4期)から離脱可能。
2．透析を受けている患者さんであっても、プロトコルの適格規準の適合する場合には同様の効果が期待できる。

3．下肢虚血による歩行障害の患者さんの要介護への移行は、CD34
陽性細胞 治療によって防止できる。
→ラーニングヘルスシステムへの繰り込み

4．細胞の代わりに、bFGF＋ アテロコラーゲンの筋注によって下肢虚血による疼痛は解消できる。この治療法は、現在、治験準備中である。
5．各地域に最高度のフットケアセンターを設置認定すべきである。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座55

Non-union bone fracture
TRI ADVANCESTRI Advances Research Highlighthttps://advances.tri-kobe.org/en/research/7/stem-cell-therapy-could-help-fractures-heal-better-faster2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座56

Non-union bone fracture: a quicker fix

Vol. 550 No. S193, October 26, 2017

Non-union bone fracture: a quicker fix
https://www.nature.com/collections/qmpthxknbn/videos

Prof. Ryosuke Kuroda
Department of Orthopaedic Surgery, Kobe
University Graduate School of Medicine
論文
Kuroda R, Matsumoto T, Niikura T, Kawakami Y, Fukui T, Lee SY, Mifune Y, Kawamata S, Fukushima M, Asahara T,
Kawamoto A, Kurosaka M.
Local transplantation of granulocyte colony stimulating factor-mobilized CD34+ cells for patients with femoral
and tibial nonunion: pilot clinical trial.
Stem Cells Transl Med. 2014;3(1):128-34.

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座57

Non-union bone fracture－手技－

出典：Kuroda R, Matsumoto
T, Niikura T, Kawakami Y,
Fukui T, Lee SY, Mifune Y,
Kawamata S, Fukushima M,
Asahara T, Kawamoto A,
Kurosaka M.
Local transplantation of
granulocyte colony
stimulating factor-mobilized
CD34+ cells for patientswith femoral and tibial
nonunion: pilot clinical trial.
Stem Cells Transl Med.
2014;3(1):128-34.

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座58

Non-union bone fracture－手技と結果－出典：Kuroda R, Matsumoto T, Niikura T, Kawakami Y, Fukui T,
Lee SY, Mifune Y, Kawamata S, Fukushima M, Asahara T,
Kawamoto A, Kurosaka M.
Local transplantation of granulocyte colony stimulating factormobilized CD34+ cells for patients with femoral and tibial
nonunion: pilot clinical trial.
Stem Cells Transl Med. 2014;3(1):128-34.

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座59小括

１．CD34陽性細胞＋アテロコラーゲンを用いる組織工学的治療によって、難治生骨折の治癒が可能である。
2．軟骨再生医療の開発も治験中であり、要介護の原因である骨折、関節障害の克服は可能である。

3．骨折、関節の障害からの回復には適切な整形外科的
リハビリテーションが必須であり、地域に高度な骨折、関節障害治療・リハビリテーションセンターを認定、 整備を充実させる必要がある。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座60

幹細胞療法と組織工学的治療序Preface
総論 Theory: An overview of regenerative medicine: its principles andthe scope of the current revolution

幹細胞療法
Stem Cell Therapy

組織工学的治療法
Tissue Engineering

2020/7/17

1

本望

修先生（札幌医科大学）

神経再生

2

湊口信也先生（岐阜市民病院）

心筋再生

3

川本篤彦先生（TRI)

血管再生

4

黒田良祐先生（神戸大学）

骨再生

5

外園千恵先生（京都府立医科大学） 角膜再生

6

金丸眞一先生（北野病院）

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座鼓膜再生

61

幹細胞医学革命

自然治癒力の本体を利用する新しい医療
自己（または他家？）骨髄・脂肪組織由来幹細胞

新しい疾患概念
再生修復ホメオスタシス障害

難治性疾患の大半に適応

新しい創薬概念

コペルニクス的
転回
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座62

生体における組織再生の生物原理 -1

生体の組織修復を担う細胞(幹細胞)は、

体中すなわち結合組織、脂肪組織、骨髄に分布存在して、それは進化の過程で厳重に保存されてきた。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座63

生体における組織再生の生物原理 -2

幹細胞は、常に流血中に存在して身体中を循環しており、常時、組織の細胞のターンオーバー、修復、再生に当たっている。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座64

生体における組織再生の生物原理 -3
組織損傷時には、損傷組織からのシグナルをキャッチして幹細胞は末梢血中に動員され、・・・・・ signaling
・・・・・ mobilization

損傷部にホーミングして、・・・・・ homing

修復に必要なコンディショニング、・・・・・ conditioning

死滅する細胞と、生き残れる細胞を識別し、前者は除去し、後者は保護し、炎症を抑えて（M-M2変換）、血管の透過性を制御し、毛細血管を新生し、修復再生できる条件を整えることによって正常な組織が再生する。
2020/7/17

・・・・・ repairing
・・・・・ regeneration

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座65

生体における組織再生の生物原理 -4

損傷が大きく、動員幹細胞で足りない場合には、体外で幹細胞を培養増幅して戻すことによって、幹細胞は損傷部に到達し、そこで修復再生に必要な全細胞過程を実行する。
欠損巾が大きい場合は、足場（scaffold）が必要となる。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座66

The Principles of Regenerative Medicine

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座67

Multicellular symbiotic system for maintaining
homeostasis that inherits self-preserving ability

Microbes

InjuryM2↓↑
M1

Cell damage/
Necrosis

Clearance EV(phagocytosis)

Senescence
Degeneration
Neoplasm
Prionoid Infarct Invasion

Reconstruction(regeneration)

Self-non-selfrecognition

Resetting the innate
immune system

Ref: Nature Outlook: Regenerative Medicine, December 7, 2016
Figure 2. Mechanisms regulating maintenance of normal functioning of multicellular symbiotic systems.
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座68

Physiology and pathology of stem celland its molecular basis

Damage →Necrosis
Apoptosis↓
Inflammation

Phenomenon
Signaling↓
Mobilization

Substance
SDF-1/CXCR4, S1P/S1PR,HMGB1/RAGE?, etc.
MSC, Muse cell (SSEA3+)↓
Homing

CD105, etc.

↓
Conditioning
Clearance (phagocytosis)
・anti inflammatory

M1→M2, HGF, etc.

・trophic action

NGF

・vascularization

VEGF, etc.

・others↓
Differentiation
Regeneration
2019/6/27

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座69

再生医療における現状認識と展望

現状の認識 I
再生医療イノベーションの第1ラウンド- Disruptive Innovation Phaseは終了し、第2ラウンドに突入した。
第1ラウンド : 組織再生に係る生物原理ー細胞過程の解明とその利用の確立
第2ラウンド：組織再生に係る生物原理の分子基盤の解明とその利用の確立

現状の認識 II
再生医療イノベーションの第2ラウンド- Continuous Innovation Phase
は、Cell Free, CPC free, One Step 技術であり、いくつかは治験準備中の段階にある。
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座70

再生医療における現状認識と展望

展望

再生医療 は、イノベーションからマーケティング、
迅速な普及が現実の重要課題、国を挙げての戦略的投資による再生医療提供インフラ整備が必要である。

要介護・寝たきりの激減
グローバル展開2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座71

今後5年以内に実現可能なこと
日本再興戦略
二．戦略市場創造プラン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・57
テーマ１：国民の「健康寿命」の延伸・・・・・・・・・・・・・・・・・・59①効果的な予防サービスや健康管理の充実により、健やかに生活し、老いることができる社会②医療関連産業の活性化により、必要な世界最先端の医療等が受けられる社会③病気やけがをしても、良質な医療・介護へのアクセスにより、早く社会に復帰できる社会

✓

✓

✓

✓

脊損による車椅子生活、寝たきり生活を限りなく「0」に近づけること脳梗塞による寝たきり生活、要介護状態を限りなく「0」に近づけること
重症下肢虚血による下肢切断を限りなく「0」に近づけること

社会負担激減へ

その他 Much more…

但し、適切な医療政策と適切な投資によって2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座72

グローバル展開のグランドデザイン
Network management

ECRIN(EU)Global ARO Network Workshop since 2017

AAHRPP
Accreditation

Asia ARO Network
Taiwan-Japan ARO Workshop since 2015

Global ARO Network

ECRIN Data Centre
Certification

NCATS(US)Global development of
academia medical product candidates

CDISC
Standards

Cancer
MCI/AD

ALS
Stroke“Diseasespecific”
Consortium・Improve Outcomes・Overcome Diseases

Clinical Trial Network

Others2020/7/17

Goal

Global京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座73

要介護率激減のためのラーニングヘルスシステムの社会実装

1. 2040年問題のリアル
2. 医療イノベーションによる克服
3. TRIの役割と責務
4. 分子生物学的生命像の終焉
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座74

TRIの支援実績例－疾病征圧のあゆみ－

TRIが目指すのは、疾病征圧と健康寿命延伸です。
これまでの活動により、幾つかの疾患、とりわけ要介護の原因となる
主要な疾患は、克服の目途がたつところまできました。
今後、デジタルヘルスイノベーションを強力に推進し、健康寿命延伸に貢献します。

＊

声の
再生

鼓膜
再生

角膜
再生

100歳現役社会を生きるには、コミュニケーション力が必須です。
鼓膜の再生、声の再生、角膜の再生により、「聞く」「話す」「見る」が可能になります！

＊声の再生：2017年12月15日チタンブリッジ承認(厚労省先駆け審査制度による承認第一号!!)

＊＊
脳神経
脊髄再生

血管
再生

軟骨
再生

100歳現役社会を生きるため、寝たきりゼロ・要介護ゼロに限りなく近づけます。
骨再生

脳梗塞、脊髄損傷、バージャー病やASOによる下肢切断、様々な寝たきり・要介護の状態から、神経の再生、血管の再生、軟骨の再生により、「自立」が可能になります！

＊＊脳神経脊髄再生：2018年12月28日ステミラック注® 条件及び期限付き承認
認知症 前立腺癌 大腸癌 動脈硬化

2020/7/17

認知症、前立腺がん、大腸がん、動脈硬化の治癒に向けて、新しい治療法を開発中です。

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座75

TRIの目指すところとそれを実現する組織体制
目 標
ヘルスデータサイエンス ディビジョン

➢ 健康長寿 Centenarian➢ 寝たきり０
デジタル・ヘルス・イノベーション

Division of Health Data Science
projects

ガイドライン

レジストリ
営 業

Business
Development

受 注

IT System
自動化/AI活用

Science
Statistics

R&D
パイプライン承認① 声帯再生(チタンブリッジ)② 脳神経・骨髄再生(CD105細胞)③ 鼓膜再生(bFGF/ゼラチンスポンジ)

メディカルイノベーション ディビジョン
Division of Medical Innovation④ 血管再生(CD34)⑤ 骨再生(CD34/アテロコラーゲン)

projects*上記名称は平成31年4月以降予定⑥ 角膜再生(口腔粘膜細胞シート)⑦ 軟骨再生(軟骨細胞/コラーゲン)
・・・

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座76

メディカルイノベーションセンター
これからの日本・TRI が進むべき道【背景】 医療・福祉分野における 「2040 年問題」
・ 高齢者（65歳以上）人口 ：4,000万人へ増加
・ 生産者（20〜64歳）人口： 6,000万人に激減
・ このままでは、医療・介護制度が崩壊

要介護の３大要因【対策】 ＝ 健康寿命の延伸

1) 認知症（MCI・AD）

・ 微小循環の再構築

2) 心血管・脳血管障害

・ 抗線維化3) 骨・関節・筋肉障害

CD34陽性細胞

再生医療等の新規医療技術による克服

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座77ヘルスデータサイエンスセンター
これからの日本・TRI が進むべき道【背景】 医療・福祉分野における 「2040 年問題」
高齢者（65歳以上）人口 ：4,000万人へ増加
生産者（20〜64歳）人口： 6,000万人に激減

このままでは、医療・介護制度が崩壊
要介護の３大原因
1) 認知症（MCI・AD）
2) 心血管・脳血管障害
3) 骨・関節・筋肉障害【対策】 ＝ 健康寿命の延伸「治療」から「予防」へのシフト• 個人の行動変容の促進

デジタルヘルスイノベーションによる解決
Learning Health Care Systemsの社会実装

データ駆動型社会への変革により社会課題の解決を実現
ヘルスデータサイエンスセンター
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座78

2040年問題の解決に向けて－再生医療とデジタルヘルスのシナジーカップリング－

再生医療センター

健康寿命延伸再生医療開発と普及

医療費／介護負担の激減

地域データ活用拠点

地域創生／医療圏単位（200万人）

データ駆動型社会

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座79

科学・技術革命の成果の統合
ラーニングヘルスケアシステムの社会実装

データ統合とデータシェアリング
診療所／病院データ

再生医療、
サイバニクス治療＋
デジタルヘルス
イノベーション

Learning Healthsystem
AI

個人の日常生活データ
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

要介護者数の激減へ
行政・保健所データ

毎年のアウトカムフィードバック
PDCAサイクル
創薬医学講座80我々の目指すところは疾病の克服、予後の絶対的向上である

われわれ人類は、2018年現在漸く疾病征圧への道を着実に歩み始めている。研究者一人一人の個人的関心や興味に駆動される非効率的な競争的取り組み
からは離脱して、知恵を結集して、シナジー効果を得るような強力なプロジェクトマネジメントを適用してすすめる、科学事業として医学研究を束ねる、
その結果着実に成果につながる。そういう新しい、
科学経営が今こそ求められている…（略）＜福島雅典著「疾病征圧への道」（上）（2019年初版） 序 より＞

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座81

要介護率激減のためのラーニングヘルスシステムの社会実装

1. 2040年問題のリアル
2. 医療イノベーションによる克服
3. TRIの役割と責務
4. 分子生物学的生命像の終焉
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座82

科学とは・・・その定義 ／ 生命の定義？

科学とは：森羅万象における物事の相互関係、

因果について、そのあるがままを観測*して認識し得たところを正確に記述し、説明すること*そのために実験を考案し、実施し、観測することを含む
2016.4.12 M. Fukushima

Scientists explore the world as it is,rather than as they would like it to be.
『Nature』 449. 25 Oct, 2007
Editorials “Watson’s folly”
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座83科学の未熟の自覚

群盲象を撫でる（群盲撫象）

・・・ far from as it is!

日本の浮世絵師、英一蝶 (1652 – 1724) による『衆瞽象を撫ず』図出典：ウィキペディア
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座84

Science based on epistemology:
theory of knowledge

Deduction

演繹 と 帰納
Induction

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座85

Precision Medicine may be Laplace’s Demon

病気の複雑性
ほとんどの疾患は多因子によって起こる。たとえ、病因（内的・外的）が単一であっても、病理発生、そして病態においては、多数の内的・外的因子が複雑に関わっている。疾患の経過・予後には生活習慣―食事・運動・睡眠・心のあり方・仕事他、そして環境が影響、そして経時的に変化していく⇒経時的に変化する確率的世界

コスト
疾患コントロールの精度を向上させようとすればするほどコスト上昇してしまう。

⇒保険医療制度
2020/7/17

ニボルマブ

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座86

Understanding the world/life:
prediction of phenomena

Laplace’s Demon

Stochastic
Deterministic:
Mechanistic

Maxwell’s Demon
Demon illustration cited fromhttps://www.atlasobscura.com/articles/demonsillustrations-dictionnaire-infernal
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座87

Pre-request for Precision Medicine疾患コントロールの精度向上：ある治療法を適用したときの・予後因子
・リスク因子を明らかにする・予測因子

Omics活用の前提
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座88

診断学・治療学の発展段階 -1

疾患制御のレベル

科学

アプローチ

（認識レベル）

現象論

確率論的

分析的

機械論的

統合的

全体論的

実体論

?
本質論

2020/7/17

決定論的京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座89

診断学・治療学の発展段階 -2

疾患制御のレベル科学（認識レベル）

現象論
実体論

本質論

2020/7/17

診断

治療

評価

症状・徴候

症候
コントロール代理
エンドポイント

病理・病態
病理発生

病因

イベント
コントロール

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座真のエンドポイント90

ゴール：予後向上

真のエンドポイントで評価など）

survival (%)（生存率、イベント発生率、要介護率

5 to 10 year
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座91

Acute lymphocytic leukemia（ALL）

Acute lymphocytic leukemia (ALL):A type of leukemia (blood cancer) that comes on quickly and is fast growing. In ALL,
there are too many lymphoblasts (immature white blood cells) in the blood and bonemarrow. Also called acute lymphoblastic leukemia and acute lymphocytic leukemia.
Ref: PDQ http://cancerinfo.tri-kobe.org/pdq/dictionary/detail.jsp
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座92

Non-Small-Cell Lung Cancer,
state-of-the-art before the age of molecular targeting RX

Lancet Oncol 2008; 9: 1135-42
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座93

Non-Small-Cell Lung Cancer,
Kaplan-Meier estimates of survival

Lancet Oncol 2008; 9: 1135-42
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座94

Non-Small-Cell Lung Cancer,
WBC count as a prognosis factor

Teramukai S, et al.
European Journal of Cancer 45 (2009)1950-1958.

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座95

チェックポイント阻害薬
Pembrolizumab 5年生存率
治療歴のないまたは以前に治療された進行被小細胞肺癌患者において、
ペンブロリズマブ単独療法は持続的な抗腫瘍活性と高い5年全生存率を示した。
（PD-L1腫瘍割合スコアが50％以上の患者の5年OS＞25％）
J Clin Oncol 37:2518-2527.

（A）今までにがん治療を受けていない患者
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科（B）今までにがん治療を受けた患者
創薬医学講座96

Evolutional cellular process in Cancer
Environment
Host

Tumor

Acquired Immune
Innate Immune

Tumor

time

Host
Acquired Immune
Innate Immune

Gene instability
Gene instability - Heterogeneity - Evolution

Multi-dimensional
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座97

TRI Advances
A budding prognostic tool –colorectal cancer
https://advances.tri-kobe.org/

https://advances.tri-kobe.org/en/research/60/a-budding-prognostic-tool
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座98

【Colon cancer Stage II】
便潜血検診で早期発見⇒手術/化学療法（UFT単剤内服のみ)

SACURA trial（Stage II 大腸がんの術後補助化学療法に着目した唯一のRCT）

5 year Overall Survival：94.5%
With 985 cases,
36 death from colon cancer recurrence,
28 deaths from any other cause

Matsuda C, et al. A randomised-controlled trial of 1-year adjuvant chemotherapy with oral tegafur-uracil versus surgery alone in stage II colon cancer:
SACURA trial. Eur J Cancer. 2018 Jun;96:54-63.
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座99

New prognostic factor of Colon Cancer

Ueno H, et al. J Clin Oncol 37:1886-1894, 2019.
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座100

New prognostic factor of Colon Cancer

Ueno H, et al. J Clin Oncol 37:1886-1894, 2019.
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座101

診断学・治療学の発展段階 -1

疾患制御のレベル

科学

アプローチ

（認識レベル）

現象論

確率論的

分析的

機械論的

統合的

全体論的

実体論

?
本質論

2020/7/17

決定論的京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座102

TRI Advances
Tight Quality control pays off for prostate cancer treatment

https://advances.tri-kobe.org/en/research/38/tight-quality-control-pays-off-for-prostate-cancer-treatment
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座103

Roadmap to conquer prostate cancer
2005

2015

Present
2019Life course study

J-POPS(2005~2016) 6,908
All-comers (Low & Middle risk）
brachytherapy＋α（no restrictions）

・Long-term safety
research of postsurgery

SHIP(2008~2018) 421
Middle & High risk
NHT＋brachytherapy＋AHT
TRIP(2010~2024) 349
High risk
Brachytherapy+EBRT＋hormone assist
ZAPCA 228(2008~2012)
Bone
metastasis
Chemotherapy

DELC 154 still
under enrollment(2016~2020)
CRPC
Enzalutamide
JCASTREZero 65(2015~2018)
M0CRPC
Enzalutamide

2020/7/172025

京都大学大学院医学研究科

・Cause of deathfollow-up（seek for evidence
for cure）
Development of
diagnosis method
・introduction of AI

Aim forrealizationof No deathby prostatecancerDevelopment oftreatment to curethe disease
・Abscopal effect

創薬医学講座104

Overall survival in in the J-POPS cohort study(Prostate cancer)

5-years OS: 97.3% (95%CI; 96.6%-97.9%)
Within 2368 cases,
7 deaths by prostate cancer recurrence,
62 deaths by any other cause
Number of Patients who weredead by any cause: 62

Follow-up of causeof death↓
What are thechallenges toconquer prostatecancer?

Ito K, et al. Nationwide Japanese Prostate Cancer Outcome Study of Permanent Iodine-125 Seed Implantation (J-POPS):
first analysis on survival. Int J Clin Oncol. 2018 Jun 22[Epub]
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座105

Search results for mega cohort from Clinical Trials.gov

Search results from Clinical Trials.gov by[prostate cancer], [implant radio therapy] → 199 Hits
Number of cases

Number of reports

More than 5000

1

J-POPS

6905 cases

3001~5000

1SHIP

421 cases

1001~3000

4TRIP

349 cases

Less than 1000
Unknown

185
8

The world largest follow-up study is possible
From J-POPS, SHIP, TRIP studies
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座106

Publications from J-POPS Cohort study
論文課題

Principle
Author

JournalStatusBaseline Paper

Dr. Saito

IJCO

Published

Main Paper

Dr. Ito

IJCO

Published

SAE

Dr. Ohashi

Red Journal

Published

Radiation transfer
移動線源

Dr. Nakano

Radiation Oncology

Published

Rectal disorder

Dr. Katayama

Brachytherapy

Published

Sexual function

Dr. Okihara

IJU

Published

Dr. Nakamura

Strahlentherapie und
Onkologie

Published

Dr. Tanaka

Brachytherapy

Published

QOL

Dr. Koga

Brachytherapy

Published

Dose assessment

Dr. Aoki

JRR or JJR
In preparation

PSA-bounce

Dr. Sato

Treatment
conditions
Urologicalimpairment

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座107

Abscopal effect
RTによって障害された癌細胞が免疫を惹起することによって全身に効果が出ると推測
Demaria S. et al.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 58(3).
862-870, 2004

mPCでも局所にRTを施行したほうが、OSが良好

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座108

Evolutional cellular process in Cancer
Environment
Host

Tumor

Acquired Immune
Innate Immune

Tumor

time

Host
Acquired Immune
Innate Immune

Gene instability
Gene instability - Heterogeneity - Evolution

Multi-dimensional
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座109がん患者における総死亡率に対する中医薬使用の有無
中医薬（TCM）を西洋医学治療と併用する癌患者は、中医薬を使用しない患者よりも高い生存率を示した

Integr Cancer Ther. 2019 Jan-Dec;18:1534735418823273.

使用パターン別に階層化された伝統的中医薬（TCM）治療を受けている癌患者のカプラン・マイヤー曲線：（a）B0A1：診断後TCM使用、（b）B1A0：診断前TCM使用、（c）B1A1：連続TCM使用（診断前も診断後もTCM使用）。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座110

Chinese Herbal Medicine Therapy for AML

Fleischer T, Chang TT, Chiang JH, Sun MF, Yen HR. Improved
Survival With Integration of Chinese Herbal Medicine Therapy inPatients With Acute Myeloid Leukemia: A Nationwide PopulationBased Cohort Study. Integr Cancer Ther. 2016 Aug 16. (IF=1.706)

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座111

Role of Microbiota in BMT

Kusakabe_et_al-2019-British_Journal_of_Haematology
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座112

Precision Medicine may be Laplace’s Demon

病気の複雑性
ほとんどの疾患は多因子によって起こる。たとえ、病因（内的・外的）が単一であっても、病理発生、そして病態においては、多数の内的・外的因子が複雑に関わっている。疾患の経過・予後には生活習慣―食事・運動・睡眠・心のあり方・仕事他、そして環境が影響、そして経時的に変化していく⇒経時的に変化する確率的世界

コスト
疾患コントロールの精度を向上させようとすればするほどコスト上昇してしまう。

⇒保険医療制度
2020/7/17

ニボルマブ

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座113

一つの事実で全体を説明することはできない

予後因子解析において、予後因子として同定できるのは、
あらかじめ入力した初期条件データだけ
解析によって、新たな予後因子をそれとして同定できたとしても、全体のほんの一部に過ぎない
それを持って疾患全体を説明しきる事には常に限界がある
初期条件として観測して入力しておかない限り、
当然解析から外れて新たな展望は出てこない

ラプラスの悪魔は妄想に過ぎない
常に全体像を眺めて考え抜かねばならない
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座114

Understanding the world/life:
prediction of phenomena

Laplace’s Demon

Stochastic
Deterministic:
Mechanistic

Maxwell’s Demon
Demon illustration cited fromhttps://www.atlasobscura.com/articles/demonsillustrations-dictionnaire-infernal
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座115

Evolutional cellular process in Cancer
Environment
Host

Tumor

Acquired Immune
Innate Immune

Tumor

time

Host
Acquired Immune
Innate Immune

Gene instability
Gene instability - Heterogeneity - Evolution

Multi-dimensional
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座116

A I は信頼できるか？

M. D.アンダーソンの経験は、AIにとって、非構造化データの品質問題を解決することは最初に予想されていたよりもはるかに大きな課題である、ということを教えてくれる。

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座117

分子生物学的生命像の終焉
科学において最も重要なこと

パラダイムをどのように設定するかどのようなコンセプトで現象を捉えるか
物事のプロセスの前と後を見て因果を推定見たことと経験したことを関連付けて因果推論してしまう

一つ一つのFactから全体像を見極める

落とし穴
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

原
創薬医学講座理
118

PROSPECTIVE試験（TRICVD0809）解析報告書
冠動脈疾患既往患者における高脂血症治療薬（プロブコール）の血管イベント発症の二次予防効果および抗動脈硬化作用を評価する臨床研究＜ランダム化比較臨床試験＞
主任研究者：山下 静也（日本動脈硬化学会理事長） 876例, 2010年6月〜2017年2月

HDL-コレステロール

脳心血管イベント

プロブコールによる
HDL-コレステロール
低下は、スタチンを併用投与している患者のイベントリスクとはならない。

Yamashita Shizuya, et al.
Probucol Trial for Secondary
Prevention of Atherosclerotic Events inPatients with Coronary Heart Disease(PROSPECTIVE).
J Atheroscler Thromb.2020;27:000000.Apr 24.
doi:10.5551/jat.55327.
[Epub ahead of print]

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座119

科学の未熟の自覚

群盲象を撫でる（群盲撫象）

・・・ far from as it is!

日本の浮世絵師、英一蝶 (1652 – 1724) による『衆瞽象を撫ず』図出典：ウィキペディア
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座120

物質・生命を支配する自己同一性原理

Theory ofknowledge

Axiomatic
SystemUnsolved Q
3つの謎

・統合性

・現象論

・恒常性

1. 起源、進化

・実体論

2. 寿命

・本質論

3. 意識

・自己組織化・場
・共生系
・リズム共鳴・同期性

本末究竟等

・対称性
2016.5.9 M. Fukushima
2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座121

「疾病征圧への道」

人類の悲願を胸に歩むなり
地平は近し 疾病征圧2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座122

With Charles A. Coltman Jr.

Carry on !

Charles A Coltman Jr. M.D.
SWOG Chairman (March 1981-April 2005)

2020/7/17

京都大学大学院医学研究科

創薬医学講座123