最 近 の ト ピ ッ ク ス

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最 近 の ト ピ ッ ク ス

老けを抑える薬とその処方箋
An anti-aging pillRp) Rapamycin 2T
2x1 M und A
G 15 J, start taking at age of 60

いても，動物一個体の寿命にどう関係しているかは今後の研究による。
次に Colman ら 2） は，76 匹の成獣後のアカゲザルを使い 20 年間に渡りカロリー制限に関する研究を行った
結果，栄養バランスのとれた低カロリー食（標準的カロリー量の 30％カット）を摂取し続けると，加齢に関わる疾患による死亡率の低下により，延命効果が高まると

口腔解剖学分野

泉健次

Div. of Oral Anatomy

Kenji Izumi

報告した。おそらく，人間にも効果があると見られる。
現在生き残っているアカゲザルがすべて平均寿命である27 才以上になったので報告できるようになったという。
低カロリー食を摂っているサルは，癌，糖尿病，心臓病，および脳萎縮の発症率が驚くほど低下した。老化抑止効
果も確認され，“見た目”も低カロリー食のサルは若々し い。（ 低 カ ロ リ ー に よ り，TSC1/2 の 抑 制 が は ず れ【Nature と Science の論文】

Rheb にも抑制がかかることで，TOR の活性が落ちる。
）
当然のことながら，低カロリー食や rapamycin 摂取2009 年７月発行の Nature 誌にマウス，Science 誌にでヒトの寿命が延びるかどうかは多くの人の関心事であアカゲザルの長寿に関する論文が掲載された。一見関連ることは間違いないが，そう単純な話にはならないと考がなさそうな２論文だが，TOR（target of rapamycin）えるのも間違いではない。疫学的にはやや肥満が一番長シグナル伝達経路が共に関係している。

生きであり，ヤセ型は短命である。rapamycin は発見時

Harrison ら 1) によれば，ヒトの年齢に換算すると 60には抗生物質であったが，最近は臓器（とくに腎）移植歳に相当する生後 600 日（約１年８ヶ月）のマウスにの際に使われる免疫抑制剤である。病院や実験室の中のrapamycin（酵素 TOR kinase を特異的に阻害する）をような環境と異なる普通の生活環境の中での効果や，ク継続的に餌に混ぜて与えたところ，寿命（ここでいう寿リーンな環境では免疫力が低下していたほうが長生きを命とは，10 匹中９匹のマウスが死ぬまでの時間（３年）する可能性があるのかどうか，今後の研究が待たれる。と定義されている）が雌で 14％（３年５カ月に），雄は【In vitro における老化研究理論とモデル】９％（３年３カ月弱に）延びたと報告している。高齢からの rapamycin 投与で，これほど大幅な延命効果があったのは予想外らしいが，研究方法自体はきわめて単純で，ヒトの寿命は，日頃の生活習慣によって引き起こされす で に 集 団 の 一 部 が 死 に 始 め る 生 後 600 日 か らる（成人病を含む）環境や，外部からのストレスなどにrapamycin 混入食にして，その後すべてのマウスが死亡依存しているといえる。「寿命」という無数の因子が複するまでの生存曲線が書かれただけの内容である。この

雑に関わっているものを，ひとつやふたつの因子を操作研究では正確を期するためとして，アメリカにある３ヶすることで操作可能かどうか検証する生物学的意義は大所の研究所で異なる遺伝的背景を持つマウスに対し同じきいといえるものの，現時点ではあまりにも不明な点が実 験 を 繰 り 返 し て 調 べ ら れ て お り， 老 齢 マ ウ ス が多すぎる。個体老化と細胞老化の直接的な関連について

rapamycin 混入食で，全体として延命効果の差が認めらの議論は続くのだが，視点を in vivo から，より単純なれたと結論付けて問題ないと評価されている。
ところで，in vitro（細胞レベル）に置き換えてうまくモデル化がこの論文では老化のメカニズムや癌による死を遅らせるできると，老化の研究の発展につながる可能性が高い。

rapamycin の効果を示唆しながらも（rapamycin の薬

細胞レベルの老化に関する歴史的な発見は，「ヘイフ学的効果の指標として，TOR シグナル伝達経路の下流リック限界」（Hayflick limit）3）であろう。1960 年代に

器質 S6K のリン酸化を阻害しているというデータは示

ヒトの培養細胞（in vitro）を用いて，体細胞は原則的されている），rapamycin がマウスの寿命を延ばした原に決まった回数だけ分裂すると寿命が尽きてしまう（増因については何も結論していない。細胞レベルでの殖が停止する）ことが報告された。メカニズムは細胞分

rapamycin のターゲットが TOR にあることは分かって裂の際，染色体の端についている「テロメア」蛋白質が，－ 83 －

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新潟歯学会誌

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：2009

細胞分裂が繰り返され複製するごとに短縮し，50 ～ 60
回分裂するとテロメアが消失，細胞に増殖能がなくなる。
細胞分裂が停止したこの状態は，個体の老化にたとえられ「細胞老化」とも呼ばれる。逆に，癌化した細胞が無制限には増えてしまうのを抑制する防御反応でもある。
従って，ヘイフリック限界は長寿と相反するが，お互いを結びつける重要なキーワードであるといえる。
しかし，例外も存在する。2009 年のノーベル医学生理学賞が贈られた３氏の授賞理由は「テロメアとそれを修復する酵素による染色体保護機構の発見」
であったが，短縮したテロメアを修復する働きのある酵素テロメレー
スを作る遺伝子は，ヒト体細胞の DNA の中にも存在す

図
培養口腔粘膜上皮細胞の長期継代による，代表的な増殖曲線。

るが，通常はオフになっている。一方，ガン細胞ではテ【最ロメレースが機能するようになり，テロメアを補充し不後に】死化する。また，生殖細胞や新型万能細胞を含めた幹細胞もガン細胞と同様にテロメレースを使ってテロメアの現在 rapamycin は，我が国では未承認薬で普通には長さを一定に保つことができる。正常な細胞が「高齢化」

入手できないが，近い将来処方可能になることは間違い

すれば，テロメアが短縮する。テロメレースの働きを活ない。また，この薬は正常細胞と腫瘍細胞に対して働き発にさせ，テロメアを修復し短縮させないことができれ方が異なることもわかっていて，可能性としては，抗腫ば，細胞の老化を遅らせることができる。

瘍薬としての認可が先かもしれない。筆者は in vitro に

もうひとつの例外としてテロメアの短縮によらない細胞老化も存在する（残念ながら未解明の部分が多い）。

おいて，未分化な幹細胞群の枯渇を抑えつつ，細胞の長期培養を可能にする目的に使いたいと考えている。

放射線や酸化ストレスによる DNA 損傷，癌遺伝子の活性化，過剰な栄養などの刺激により，細胞老化が誘導さ【参 考 文 献】れることがわかっている。つまり，外部刺激による細胞老化の誘導を阻止できれば，これまた老化を遅らせるこ

１）Harrison DE et al.: Rapamycin fed late in lifeとができる。TOR シグナリング伝達経路が関わる老化

extends lifespan in genetically heterogeneous

は こ ち ら の 類 に 入 る と 筆 者 は 考 え て い る の だ が，

mice. Nature, 460: 392-395, 2009.

Blagosklonny によれば 4），TOR の活性化によって加速２）Colman RJ et al.: Caloric restriction delays

している老化現象は，rapamycin で抑制されるはずであdisease onset and mortality in rhesus monkeys.
Science, 325: 201-204, 2009.

るという。
そこで筆者は，ヒト培養口腔粘膜上皮細胞に対する

３）Hayflick L and Moorhead PS.: The serial

rapamycin（2nM, 20nM）の影響を確認するための実験

cultivation of human diploid cell strains. Expを行った 5）。分子レベルで mTOR シグナリング経路のCell Res, 25: 585-621, 1961.

下流にある蛋白質（S6K）のリン酸化が rapamycin によっ４）Blagosklonny MV: Aging, stem cells andて抑制されているのを確認した上で，rapamycin の培養

mammalian target of rapamycin: a prospect of細胞に対する長期生存作用を検討したところ，非投与群

pharmacologic rejuvenation of aging stem cells.

は約 1 - 2 か月で細胞増殖が止まったのに対し，投与群

Rejuvenation Res, 11: 801-808, 2008.

では約半年間増殖し続け，長期生存効果を確認した（図）。

５）Izumi K et al: Pharmacological retention of oral

さらに，rapamycin 添加培地で 15 週間培養された口腔mucosa progenitor/stem cells. J Dent Res, 88:

粘膜上皮細胞の再生分化能力を３次元培養によって確認

1113-1118, 2009.

したところ，2nM の rapamycin を投与された細胞では正常な上皮が再生され，細胞の分化再生能が維持されていた。

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