厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）
総括研究報告書
稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
研究代表者

岩月啓氏

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科

皮膚科学分野教授

研究要旨 天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬（特定治療研究対象疾患）と魚鱗癬
様紅皮症（難病克服研究事業対象疾患）の４疾患群について、１）臨床疫学統計、２）
遺伝・病因的調査、３）病態解明、４）診断・治療法開発、５）生体試料収集・管理と、６）診療支援と情報公開・啓発と診療手引書の刊行事業を実施した。
１）臨床疫学統計：全国調査と症例レジストリ
 受給対象３疾患（天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬）の臨床調査個人票を用いた疫学統計を継続した。魚鱗癬様紅皮症の一次、二次全国調査を実施した。臨床調査個人票の改定案を作成した。Web による症例レジストリを構築し、症例登録と追跡調査を順次実施している。将来的には、生体試料バンクともリンクさせたデータベースを計画している。
２）遺伝・病因的調査
 天疱瘡の家族発症例HLA解析とDNA試料を管理・運用する研究体制を組織し、遺伝子解析の準備を整えた。表皮水疱症の遺伝型／表現型解析データを蓄積し、国際分類提言に参加した。膿疱性乾癬や乾癬のマイクロサテライト法による解析から、疾患関連遺伝子を絞りこみ、遺伝子多型解析と機能解析に着手した。魚鱗癬症候群の遺伝型／表現型解析データを集積しつつある。
３）病態解明①天疱瘡：天疱瘡抗原であるデスモグレインの前駆体および成熟型の蛋白解析を行い、前駆体デスモグレインには患者のみならず健常人においても自己抗体産生B細胞クローンが存在した。病因性抗原エピトープおよび病因性自己抗体解析が進められ、新たな血清診断法と抗体価モニター法が提唱された。天疱瘡抗原特異的マウスT細胞クローンが樹立され、体内でのT細胞の動態が示された。
自己抗体産生を許す中枢性免疫寛容の破綻をAireノックアウトマウスにて解析した。腫瘍随伴性天疱瘡抗体の抗原 p170タンパクが A２ML１であることを確認した。
②膿疱性乾癬：炎症の機軸としての樹状細胞の活性化、炎症増幅としてのPAR
２活性化、S100蛋白と RAGEを介するシグナル系、CTACK／CCL27発現パター
ン、および核内レセプターLXR やビタミンD３代謝系を介する角化と炎症の連鎖について研究を進めた。
③表皮水疱症：根治的幹細胞治療を目指して、モデルマウスを用いて幹細胞動態と表皮細胞への分化を証明した。骨髄細胞中のc-kit 陰性／PDGFR α陽性細胞
分画が多分化能を有し、Ⅶ型コラーゲンを供給することが判明した。本症における全身性アミロイドーシスや腎・造血系合併症の病態探究を行った。
④魚鱗癬様紅皮症：魚鱗癬の角層形態・機能異常を解明するために、角層細胞接着因子の分解過程と、オートファジー機序を解析した。水疱型（先天性魚鱗癬

様紅皮症）の変異ケラチンK１を導入した表皮角化細胞におけるサイトカイン
産生と皮疹形成機序を解析した。
４）診断・治療法開発①天疱瘡：診断基準と重症度基準の改訂病因抗体価を評価し、より正確な治療指針となり得る改良ELISA法を考案した。天疱瘡および腫瘍随伴性天疱瘡をはじめ類縁疾患の血清学的診断拠点としての役割を果たした。高用量免疫グロブ
リン療法を導入した。抗CD20抗体（リツキシマブ）療法の臨床試験プロトコー
ルを完成させ、次期研究班にて実施する。
②膿疱性乾癬：血清S100A８／A９、YKL-40などの生物活性マーカーの臨床検査意義を解析した。TNF α阻害薬を組み入れた診療ガイドライン作成し、使用例の検討を実施している。新規治療法として、顆粒球除去療法の有効性を解析中である。
③先天性表皮水疱症：遺伝子型／表現型解析を継続し、データを蓄積している。
遺伝子治療戦略として、三次元培養皮膚にレンチウイルスベクターを用いた遺伝子導入を検討した。骨髄移植療法の導入を検討するために臨床プロトコール作成を開始した。骨髄間葉系幹細胞移植療法を倫理委員会承認のもとで臨床試験を開始する。
④魚鱗癬様紅皮症：診断基準を公開し、全国調査を終了しており、その臨床デー
タの集積中である。
５）生体試料収集・管理
 生体試料収集に関する調査研究班（武藤班）および難病研究資源バンク開発研
究（亀岡班）と共同で、研究班が所有している生体試料を確認し、管理・運用体
制を協議中である。
６）診療支援と情報公開・啓発
 診療ガイドライン作成・改訂を続け、天疱瘡と膿疱性乾癬ガイドラインは英訳を行った。診断基準や重症度の改変と、新規治療法導入に適合させるため、臨床調査個人票改訂案を作成した。公開講座を通じて研究成果を公開し、情報を共有
研究分担者名（所属機関名）
天谷������������
雅行（慶応大学・教授）
�����������
橋本�������������
������������
隆（久留米大学・教授）
青山������������
裕美（岡山大学・講師）
�����������
照井������������
�����������
正（日本大学・教授）
許 ������������
南浩（岡山大学・教授）
�����������
小宮根真弓（自治医科大学・准教授）
清水�������������
������������
宏（北海道大学・教授）
橋本������������
公二（愛媛大学・教授）
�����������
金田������������
安史（大阪大学・教授）
�����������
池田�������������
志斈（順天堂大学・教授）
������������
山本���������������
明美（旭川医科大学・准教授）
��������������
黒沢美智子（順天堂大学・准教授）
小島�������������
勢二（名古屋大学・教授）
������������

武藤������������
正彦（山口大学・教授）
�����������
大野����������������
貴司（くらしき作陽大学・教授）
���������������
研究協力者名（所属機関名）
小澤 �����������
明（東海大学・教授）
����������
山西��������������
清文（兵庫医科大学・教授）
�������������
玉井������������
克人（大阪大学・教授）
�����������
谷川������������瑛子（慶応大学・講師）
�����������
阪口�������������
政清（岡山大学・准教授）
������������
濱田�������������
尚宏（久留米大学・講師）
������������
下村�������������
������������
裕（新潟大学・准教授）

A．研究目的

１．����������
研究班共通の研究課題 �����������������
臨床統計は医療の根幹であり、医療行
政施策に不可欠との認識から、永続性ある全国調査（臨床調査個人票による）と、
症例レジストリによるコホート研究を重要な研究課題としている。各疾患の診断基準、重症度基準および診療ガイドライン改訂を実施し、研究成果を公開し、情報を共有する。生体試料収集の体制を整備する。
２．������������
各研究対象疾患の研究目的①天疱瘡 自己免疫発症機序解明のために、天疱瘡疾患マウスモデルを用いたT細胞系解析、抗原エピトープと病因性抗体測定技術開発、遺伝的背景解析を進める。水疱形成機序を細胞・分子レベルで解明する。血清学的診断拠点として一般診療に貢献する。
②膿疱性乾癬 炎症機序解明と、疾患・
薬剤感受性遺伝子解析を継続する。新規治療法の開発と有効性・安全性評価。
③表皮水疱症 遺伝型／表現型解析。動物モデルを用いた病態解析と治療のシ
ミュレーション。新規の幹細胞治療の展開と、遺伝子導入した培養皮膚治療の可能性を探る。
④魚鱗癬様紅皮症 全国実態調査の実施、遺伝型／表現型解析による分類基準作成、および角化異常機序を分子レベルで解析する。

B．研究方法１．������
共通研究課題１�������������������
）臨床調査個人票による疫学調査（黒沢ら）。
２������
）Web 入力による症例レジストリに�������������
よるデータベース構築と、生体試料とのリンク。予後・合併症解析および治療アウトカム解析を実施する（大野ら）。
３�������������������
）研究成果の情報共有と啓発事業を展開。
４�������������������
）症例レジストリのデータと、生体試料収集リポジトリをリンクさせて知的財産を管理する。
���������
（倫理面への配慮）
 臨床データ収集にあたり、������������「疫学研究」
������
倫理指針に基づき、各施設において倫理委員会承認を得て実施。
２．�������
疾患別研究方法
（天疱瘡）
�����
１
�������������������
）発症機序解明：天疱瘡動物モデルを用いて、天疱瘡抗原特異性マウスT細胞クローン解析の生体内での動態を解析した。また、Aireノックアウトマ
ウスを用いた中枢性（胸腺）トレラン
ス破綻機序の解析（天谷ら）
。
２
���
） 遺伝・
� ���
病因
�的
� 解析：
� �� 疾
��
患 感受
��性
�
HLAを解析（天谷、新関、下村ら）と、
家族例について遺伝背景と病型、抗体
産生パターンを解析（岩月ら）。
３�������������������
）棘融解機序解析：天疱瘡抗体による
Dsg３分解部位と、細胞内シグナルを検討（青山ら）。
４�������������������
）診断法・診断拠点の展開：天疱瘡抗原分子の翻訳後修飾解析（天谷ら）と抗原エピトープ解析（青山）。病因性
天疱瘡抗体を検出する検査法の提示（岩月、青山ら）。天疱瘡および関連疾患の血清学的診断拠点として機能（橋
本隆ら）
。
５
�������������������
）臨床試験：自主臨床治験への取り組
み（天谷、岩月、清水、橋本隆）。
６�������������������
）診療ガイドライン改訂と国際的病変評価 PDAIの導入（天谷、谷川ら）。
（膿疱性乾癬）�������
１��������������������
） 表皮細胞増殖と炎症機序： S100
ファミリー／RAGEシグナル経路解明（許、阪口ら）。
２�������������������
）炎症増幅機序の解明：膿疱性乾癬の炎症機序の特徴を樹状細胞サブセットと機能から解析（小宮根ら）。脂質の核内受容体および核内転写系の解析（照井、山西ら）。炎症メディエーター

としての血清YKL－40、S100A８／
A９の臨床的意義（山西、岩月ら）。
３�������������������
）疾患・薬剤感受性遺伝子：マイクロサテライト解析から絞りこまれた遺伝
子の転写産物と機能について解析（小澤ら）。治療薬に対する反応性を規定
する薬剤感受性遺伝子の解析（武藤ら）。
（表皮水疱症）
�������
１���
）
動物モデルを用いた研究�����������：�Ⅶ型コラー�����
ゲン欠損マウスへのヒトⅦ型コラーゲ
ン導入、骨髄幹細胞移植による治療効
果と副反応を解析し、遺伝子治療の実用化を進める（清水ら、金田ら、小島ら）。
２�������������������
）表皮水疱症の遺伝子型／表現型解析：
�病的遺伝子の特定と、その機能異常を明らかにして、病態を探究する（清水）
３�������������������
）培養皮膚移植の改良：ゲルなし羊膜付き三次元培養皮膚の真皮成分再構成について検討（橋本公ら）。
４�������������������
）幹細胞治療の推進：骨髄間葉系幹細胞移植および骨髄移植治療へ向けてのプロトコール作成。
５）��������������
合併症の病態と対応を解析（岩月ら）
������
。
（魚鱗癬様紅皮症）
���������
１�������������������
）疫学調査と症例解析：魚鱗癬様紅皮症の診断の手引きに基づき、全国調査と症例集積を実施。（池田ら）。
２�������������������
）角化異常機序の解析：魚鱗癬における角質肥厚、落屑機構を分子レベルで解析（山本ら、池田ら）。
３��������������������
）変異ケラチン導入細胞：機能異常と、その制御経路の検討（小宮根ら）。
（倫理面への配慮）���������
������������������
疾患別研究参加施設は、各施設の「ヒトゲノム・遺伝子解析研究」、「臨床研究等」の倫理委員会承認を得て研究に着手している。

C．研究結果

平成20－22年度の研究結果と今後の課題の概要を図１に示す。
１．��������
共通研究課題成果
１�������������������
）各疾患の臨床調査個人票から、各疾
患の性・年齢分布と発症年齢分布を確認し、病型別分布、重症度、有症状割合などを調査し、年次報告した（黒沢ら）。
２�������������������
）膿疱性乾癬、表皮水疱症、魚鱗癬様
紅皮症、天疱瘡の順に Web 入力を開始し、データベースを構築した（大野ら）。
３��������������������
）「診療の手引き」（診断基準、重症度
基準、ガイドライン、アトラスと啓発
用パンフレットを含む）が平成22年度に完成予定。ガイドラインは天疱瘡、膿疱性乾癬の英訳がほぼ完了した。
４
���
）本研究班と神経皮膚症候群�����������������
（大塚班）と亀岡班が合同で生体試料収集の体制を検討し、研究班の所有する生体試料のリスト作成。
５���）情報公開：
�����各疾患の啓発用パンフレッ������������
トを作成し、医療者や一般・患者を対象とした公開講座の開催を行った。
２．�������
疾患別研究成果
（天疱瘡）
�����
１
�������������������
）病因性天疱瘡抗体は、成熟デスモグ
レインと反応し、非病因性抗体は前駆蛋白や（天谷ら）、線状エピトープと反応することが多い（岩月、青山ら）。
これらの新知見をもとに、より病勢を反映する ELISA法を考案した（天谷ら、岩月、青山ら）。
２�������������������） 天疱瘡抗体産生について、Aire依�
存性の胸腺Dsg３発現は Dsg３に対する T細胞レベルでの免疫寛容に寄与していることが証明された
（天谷）
。また、
天疱瘡患者のみならず健常人においても前駆体Dsg に特異的なB細胞が存在し、自己抗体を産生している可能性が示唆された（天谷）。
３��������������������
）p200類天疱瘡の標的抗原がラミニンγ１であることを証明し、腫瘍随伴性天疱瘡の抗 p170抗体が A２ML１であることを確認した（橋本隆ら）。エピプラキンが腫瘍随伴性天疱瘡の特異的自己抗原のひとつである可能性があることが示唆された（橋本隆ら）。
�����������
４
）国際病勢評価基準 PDAI改訂を行い、���� ������
本邦診断基準に適合させた（天谷ら）。
���������
５
） 尋常性天疱瘡IgG
��� は
� MMP９を介し�������
てDsg３分解促進する（青山ら）。
６）高用量免疫グロブリン（400mg／kg
����������������������
／日）治療の検証を行った。抗CD20抗体（リツキシマブ）のステロイド抵
抗性天疱瘡への自主臨床試験プロト
コール作成。
（膿疱性乾癬）�������
��������
１
）S100タン�パ�������
ク ／RAGEシグ
��ナ
��
ル�
の
機能から膿疱性乾癬と乾癬における表皮増殖と炎症機序の新しい理解が可能になった（許ら）。RAGE にリガンドである S100A８／A９が結合すると、細胞質領域がリン酸化され、TLR２とTLR４に共通のアダプター蛋白の
TIRAPとMyD88をリクルートすることで下流に様々なシグナルを伝達できる（許、坂口ら）
２）制御性樹状細胞が減少、炎症の活動�������������������
部位における CTACK／CCL27発現が炎症発動に関与している（小宮根ら）。
３）膿疱性および関節症性乾癬では、血�������������������
清YKL-40（Chitinase３-like１） と、
RAGEのリガンドになり得る S100 A
８／A９が病勢を反映する可能性がある（山西ら、岩月ら）。
���������������
４）遺伝的相関解析の結果、①Gタンパ
� ���
ク連結型受容体スーパーファミリー（GPCR 遺伝子 ）、 ② SEEK１ 遺伝子（HLA classⅠ領域６p21。３に存在）、③ Ca２＋非依存性細胞接着分子スー
パーファミリー、④ BTNL２遺伝子が疾患感受性候補遺伝子として絞り込まれた。（小澤ら）。GPCR 遺伝子の機能解析を進めている。
 免疫制御に関わる�������� ���
TNF ������
α転写領域、


IL－12／34p40、 IL－23R、 CTLA－ ４、
VEGF の遺伝子多型解析を実施したが、明確な解答は得られていない（武藤ら）。
５������
）TNF α阻害薬の使用症例を集積し、��������������
安全使用指針の検討を継続してきた。
新規治療として顆粒球除去療法（G－CA P）の自主臨床治験の検証を始めた。２例の膿疱性乾癬患者に体外循環法である GCAPを試行し、いずれも長期寛解が得られた。
（表皮水疱症）
�������
１�������������������
）遺伝子・細胞治療を目的に、栄養障
害型表皮水疱症動物モデルへ骨髄細胞移植法プロトコールの準備に入った。
骨髄のc-kit 陰性／PFGFR 陽性細胞は多分化能力を有し、表皮細胞への分化とⅦ型コラーゲンの分泌が可能と考えられた（金田、玉井ら）
。
２
���
） 金田ら
� � � は、
�� 表
��皮 基底細胞標�����的�
HVJ-Eの構築に成功し、水疱内投与では効率よく基底細胞に VII 型コラー
ゲン遺伝子を導入させることに明らかにした。接合部型表皮水疱症動物モデ
ルの COLXVII遺伝子ノックアウトマ
ウスでは、ヒト COLXVII A１ cDNA
遺伝子を導入することにより、治癒可能である可能性を示した（清水ら）。
これらの研究成果をもとに、骨髄間葉系幹細胞移植による治療に必要なすべての書類を作成し、大阪大学医学部ヒ
ト幹細胞倫理委員会の承認を得た。
（玉
井ら）
。
３
�������������������
）プレクチンの欠損によって筋ジスト
ロフィー合併単純型表皮水疱症、幽門
閉鎖合併単純型表皮水疱症の二つの疾患が生じるが、前者では、rod domainが欠損した蛋白（rodless）の発現が保 た れ ており、後 者 で は 全 長、rod�lessともにその発現が著明に減弱あるいは消失していた（清水ら）。
３�������������������
）羊膜付き三次元自己培養皮膚は、栄養障害性表皮水疱症に有用性が確認で層サンプルを用いた免疫染色の有用性
き（橋本公ら）、今後、遺伝子治療のを検討した（山本）。
デバイスとしての利用を検証中である（橋本公、白方ら）。さらに、脂肪組織
D．考察
１．���������
共通研究課題の考察
か ら間葉系幹細胞（adipose-derived
 疫学調査は難病医療を推進するために�����������������
stem cell：ASC）を分離培養に成功し、必須であり、永続的に実施し、年次報告
再生医学への応用に取り組んでいるを行い、医療行政と情報共有する。
（橋本公）。
 症例レジストリによる前向き調査は治�����������������
４�������������������
）小島らによって表皮水疱症に適した療アウトカム、予後、合併症などを知る
造血幹細胞移植のプロトコール案が検ための重要なデータベースになるものと討されている。適応症例や海外での実期待される。さらに生体試料収集事業と績を検証しながら、慎重に導入を検討
リンクさせることで貴重な知的財産とな
中である。
る。
５
�������������������
）重症型先天性表皮水疱症では、皮膚２．��������
疾患別研究の考察
癌だけでなく、高γグロブリン血症や、
（天疱瘡）
�����
血清IL６高値のために形質細胞増多 天疱瘡および関連疾患の抗原解析が着実������������������
や血清アミロイドA 放出おこり、続に進展し、その結果、新たな診断法の開発
発性 AA アミロイドーシスによる腎不や、治療効果の評価につながった。天疱瘡全が合併症として注目される（岩月ら）。
抗体によるデスモグレイ分解機序解明は、（魚鱗癬様紅皮症）
���������
棘融解性水疱形成機序の解明を進歩させた。
１
��������������������
）魚鱗癬様紅皮症（水疱型、非水疱型、p200類天疱瘡の抗原分子（ラミニンγ１）
葉状魚鱗癬、道化師様魚鱗癬、魚鱗癬
を世界ではじめて特定したことは特筆に値症候群）うち、水疱型以外の実態は不する。
明であり、第１次、第２次全国調査を
 国際的病変評価基準
��������� PDAIを組み入れた���� ������
実施した（黒沢ら）。
重症度判定基準とガイドラインが作成され、２
�������������������
）角層形態・機能異常として、細胞骨英訳中であり、国際的に通用するものと期
格異常による細胞内層板顆粒移動や分待される。
泌過程の障害、tight junction が関わり、
 天疱瘡治療の高用量ガンマグロブリン製������������������
角層細胞剥離の異常を起こす（山本ら）。
剤の有用性が証明され、難治性患者には福３�������������������
）池田らは、表皮角化細胞の角化過程音になった。さらに、抗CD20抗体（リツにオートファジーが関連することを初キサン）の自主臨床試験を開始した。
めて報告した。
（膿疱性乾癬）�������
４���������
）変異ケラチンK１を発現させた培養����������
 S100蛋白／RAGEを介するシグナルは、����������� ����������
表 皮 細胞 は、機械 的 刺激でIL-８、
乾癬や膿疱性乾癬における表皮増殖と炎症
IL-18、PGE ２、bFGF が 誘導 さ れ、反応を病因的にリンクさせる重要なメディ
その誘導は MAPkinase 阻害薬で抑制
エーターと考えられる。膿疱性乾癬におけされた（小宮根ら）。変異ケラチン導る抑制性樹状細胞の減少は、全身性炎症機入細胞では正常ケラチン導入細胞にく序の病態に関与するかもしれない。
らべ炎症性サイトカインの産生が高い
 膿疱性乾癬の病勢を反映する指標として������������������（小宮根）。
血清YKL-40および S100A８／A９が見出
５������������������
） 患者に負担の少ない魚鱗癬のスクされたが、病態にも密接に関連すると思わリーニング法として粘着テープ剥離角

F．健康危険情報れる。
 ������������������
乾癬患者のマイクロサテライト解析で絞りこまれた候補遺伝子の機能が徐々に解明されつつある。乾癬および膿疱性患者に関連した新たな遺伝子多型と薬剤感受性遺伝
子が見出され、治療指針へ反映が期待される。
（表皮水疱症）
������� ������������������
疾患動物モデルを用いた研究により遺伝子治療実用化に向けてのシミュレーション
が慎重に行われた。その結果、骨髄間葉系
幹細胞の自主臨床試験を実施する準備が整った。また、骨髄移植療法の導入に向けて慎重にプロトコール作成を行い、有効性と安全性を検討している。
 ������������������
羊膜付き三次元培養皮膚移植は、現段階の医療水準としては、臨床に提供できる最も進んだ治療であると考えられる。この技
法に遺伝子治療の導入を計画している。
（魚鱗癬様紅皮症）
��������� ������������������
魚鱗癬様紅皮症の診断基準を作成して、初めて全国調査を開始した。今後の医療行政に寄与するデータと思われる。
 ������������������
魚鱗癬様紅皮症の遺伝子型・表現型解析と同時に、角化異常と炎症反応の解析が進められている。

特記事項なし。

G．研究発表論文発表（平成22年度）（天疱瘡関連）１．������������������
�天谷雅行��������������
������������������
、�������������
谷川瑛子���������
、��������
清水智子����
、���
橋本隆������������������
、�����������������
池田志斈�������������
、������������
黒沢美智子�������
、������
新関寛徳��
、�青山裕美����������������
、���������������
岩月啓氏�����������
、����������
北島康雄．天疱瘡診療ガイドライン．日本 皮 膚 科 学 会 雑 誌
2010；120：1443－1460．
２．���������
� Yamamoto T, Ikeda K, Sasaoka S, ��������� ��� ������ ��� �������� ���
Yamasaki O,  Fujimoto  W, Aoyama Y, Iwatsuki K. Human leukocyte  antigen genotypes  and antibody profiles  associat�
ed with familial pemphigus in Japanese. J Dermatol, in press.
３．���������
� Yamamoto T, Takata-Michigami M, ��������� ��� ����������������� ���
Hisamatsu Y, Yamamoto T, Hamada T, Fujii K, Fujimoto W, Taneichi K, Aoyama
Y, Iwatsuki K. A  prospective  analysis ofanti-desmoglein  antibody profiles  in  pa�tients  with rheumatoid arthritis  treatedwith  thiol compounds. J Dermatol Sci
2010�����������
；����������
59：170-5.
４．���������
�Tanikawa A, Amagai M. Aquired Bullous ��������� ��� ������� ��� �������� ��������
Diseases. Therapy of Skin Diseases���：��
A Worldwide Perspective on Therapeutic Ap�
E．結論
proaches and Their Molecular Basis. Heidel�
天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬と魚鱗癬�������������������
berg������������������������������
：�����������������������������
Springer���������������������
；��������������������
2010.0��������������
1.������������
p. 389-405.
様紅皮症の稀少難治性皮膚疾患について、疫�Yokoyama T, Amagai M������������
��������� ��� ������� �������������
：�����������
Immune dys�
学統計、遺伝学的調査、ガイドライン作成、 ５．���������
regulation of pemphigus  in humans  and病態解明、治療法開発など研究を進めてきた。
mice. J Dermatol, 37（３）：���������
����������
205-213, 2010.
�����
天疱瘡マウスモデルや、表皮水疱症疾患マウ６．�����
�Chan PT, Ohyama B, Nishifuji K, Yoshi������ ���� ������� ��� ���������� ��� ������
スモデルを用いた遺伝子治療など、世界を
da K, Ishii K, Hashimoto T, Amagai M�
：リードする研究成果が生まれてきた。その最Immune response towards the amino-ter�
先端の学術的成果を実際の診療や治療に還元
minus of desmoglein１prevails  across  dif�する努力を続けている。次期研究班のテーマ
ferent activity stages in nonendemic pem�として、自主臨床試験（天疱瘡、膿疱性乾癬、
phigus  foliaceus. Br J Dermatol������
：�����
Epub
表皮水疱症）を予定している。病態や根治的
ahead of print, 2010.
治療についてはなお未解決の問題は多く、次７．�������� �������
Amagai M����������������������
�����������������������
：���������������������
Autoimmune  and infec�
なる研究目標と到達点を設定して、難病医療
tious skin  diseases  that target desmoglei�
に寄与するために研究を継続する必要がある。
ns. Proc Jpn Acad Ser, 86（５）：���������
����������
524-537, 2010.
８．�������
�Mao X, Nagler AR, Farber SA, Choi EJ, ������� ������� ���� ������� ���� ����� ����Jackson LH, Leiferman KM, Ishii N, Hashi�
moto T, Amagai M,  Zone JJ, Payne AS.
Autoimmunity to Desmocollin ３ in Pem�
phigus Vulgaris. Am J Pathol. 2010 Oct
15.［Epub ahead of print］
９．������
�Rafel D, Mueller R, Ishii N, Llamazares ������ ��� ����������� ������ ��� �����������Prada M, Hashimoto T, Hertl M, Eming R�������������������������������������
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小澤 明�
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、������
小宮根真弓�
、梅澤慶紀�������������
、������������
鳥居秀嗣��������
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中西  元���
、��
原 弘之�
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、
馬渕智生���������������
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青山裕美����������
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北島康雄�����
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wa M, Morita A, Habe K, Kishimoto S, Takahaski K, Sano S, Tani M, Taniguchi S, Shoda Y, Higashiyama M, Tarutani M, Yamanishi K,  Ohno T, Kameyoshi Y, Muto M, Oura H, Kodama H, Yasumoto S, Nakayama J, Kokuba H, Takahara M, Sato S, Higashi Y, Yoshii N, Miyasaka N, Yoshizawa Y, Yoshizawa Y, Miyake S, Usui Y, Inase N, Koyama N, Isogai S, Mi�yazaki Y, Otani Y, Furuie M.  Adalimum�
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池田志斈��
、�
黒沢美智子����������������
、���������������
山本明美�����������
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玉井克人������
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米田耕造�
、青山裕美���������������
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北島康雄����������
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日本皮膚科学会診療ガイドライン：水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症 日皮会誌、2008�����������
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680-��
２.
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Fuchs-Telem D, Stewart H, Rapaport D, ��� �������� ��� ��������� ���
Nousbeck J, Gat A, Gini M, Lugassy Y, Emmert S, Eckl K, Hennies HC, Sarig  O, Goldsher D, Meilik B, Ishida-Yamamoto A, 
Horowitz M, Sprecher E. CEDNIK syn�

学会発表（平成22年度）

drome results from loss-of-function muta�
tions in SNAP29. Br J Dermatol. 2010 Nov 1��������������
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［Epub ahead of���������
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tum corneum explain spatial  differences in corneodesmosome  degradation. Exp
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Maeda T, Yamamoto T,  Oba A, Kishibe M, Ishida-Yamamoto A. Perturbation oflamellar granule secretion by sodium cap�rate  implicates epidermal  tight junctions in lamellar granule  function. J Dermatol Sci. 2010 Aug；59（２）：107-14.
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59．�����Oji V, Tadini G, Akiyama M, Bardon ���� ��� ������� ��� �������� ��� �������
CB, Bodemer C, Bourrat E, Coudiere P, Digiovanna JJ, Elias P,  Fischer J,  Fleck�man P, Gina M, Harper J, Hashimoto T, Hausser I, Hennies HC, Hohl D, Hovna�
nian A, Ishida-Yamamoto A, Jacyk  WK, Leachman S, Leigh I, Mazereeuw-Hautier J, Milstone L, Morice-Picard F, Paller AS, Richard G, Schmuth M, Shimizu H, Spre�cher E, Van Steensel M, Taieb A, Toro 
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：��������
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ence  in Soreze  2009. J Am Acad Derma�tol. 2010 Jul 17.［Epub ahead of print］

主要国際学会発表および国際共同研究を記�������������������
載する。
（天疱瘡関連）１．
��������
Aoyama Y, Kamiya K, Hisada K, Fujii K, ��� ������� ��� ������� ��� ������ ���
Yamamoto T, Iwatsuki K. Comparison ofindex values of Dsg ３ -ELISA  and those of EDTA-treated Dsg３-ELISA  is  a reli�
able  monitor  for  pathogenic  autoantibody
in  pemphigus. Society for Investigative Dermatology, Atlanta, May ５-8, 2010.
２．������
�Kouno M, Takahashi H, Yamada T, Na������� ��� ���������� ��� ������� ��� ���
gao K, Amagai M. Induction of autoreac�
tive dermatitis by T cells with retroviral�ly modified T cell receptor specificity to desmoglein  3. Society for Investigative Dermatology, Atlanta, May ５-8, 2010.
３．����������
�Takahashi H, Koyasu S, Kuwana M, Am����������� ��� ������� ��� ������� ��� ���
agai M. Desmoglein ３-specific TCR trans�
genic CD４＋ T cells that escape from cen�t r a l  t oler a nce  i n d u ce  a u t ore a c t i ve dermatitis. Society for Investigative Derma�
tology, Atlanta, May ５-8, 2010.
４．������
�������
Ishii N, Hamada S, ��� ������� ��� �������
Fukuda S, Koga H, ��� ����� ���
Teye K, Ishikawa T, Sakaguchi S, DainichiT, Karashima T, Nakama T, Yasumoto S, Hashimoto T. The  majority of patients with Neuman  type  pemphigus vegetans show IgG autoantibodies to human desmo�
collins１-3, particularly desmocollin 3. So�ciety for Investigative Dermatology, At�
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５．��������
���������
Natsuki Y, Koga H, ��� ����� ��� Fukuda S, Ishii N, ������� ��� ������ ���
Dainichi T, Hamada T, Karashima T, Yas�umoto S, Goto M,  Fujiwara S, Hashimoto T. Anti-epiplakin autoantibodies are pres�
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for Investigative Dermatology, Atlanta, May ５-8, 2010.
６．��������
�Shibaki A, Li Q, Ujiie H, Wang G, Mori��������� ��� ��� ��� ������ ��� ����� ��� �����
uchi R, Qiao H, Morioka H, Shinkuma S, Natsuga K, Long HA, Nishie  W, Shimizu
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Schepens I, Jaunin ��� ����������
F, Begre N, Lader������� ��� ������
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：���������������
identification of���
the p170 antigen recognized by PNP auto�
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�Ishii N, Teye K, Hamada T, Ishikawa T, ������ ��� ����� ��� ������� ��� ��������� ���
Sakaguchi S, Fukuda S, Saruta H, Karashi�ma T, Yasumoto S, Hashimoto T. Antidesmocollin  autoantibodies  in  pemphigus herpetiformis  and pemphigus vegetans�：
IgG  antibodies  to  desmocollin  １ - ３ are the key factor for their characteristic phe�

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3, 2010.
13．�������
��������
Amagai M.
��������������
Regulation of�������������������
pathogenic auto�
antibody production in pemphigus and pem�
phigoid. JC Bystryn Pemphigus & Pemphi�
goid Meeting����������
：���������
From the Bench �������������
to  the Bedside, Bethesda, USA, Nov ５-6, 2010.
14．�������
�Amagai M. Towards ������� ��� �������������������������
an  algorithm for the  treatment of pemphigus  ��������
：�������
Review of���
the Asian experience. JC Bystryn Pem�
phigus & Pemphigoid Meeting����������
：���������
From the Bench  to  the Bedside, Bethesda,  USA, Nov ５-6, 2010.
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D, Borradori L, Hashimoto T, Cianchini G, Caux F, Iranzo P,  Venugopal S, Martin L, Taylor L,  Werth V. Photovalidation ofTwo  Outcome Measure Instruments  for Pemphigus. JC Bystryn Pemphigus  &Pemphigoid Meeting, Bethesda, Nov ５-6, 2010.
16．����������
� Hashimoto T.
���������� ��������
Role of���������������
pemphigus  &
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& Pemphigoid Meeting����������
：���������
From the Bench ������
to  the Bedside, Bethesda,  USA, Nov  6, 
2010.
17．
�
Saleh MA, Ishii K, Yamagami J, Amagai M.
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Characterization of monoclonal Desmoglein ３ autoantibodies isolated from a paraneo�
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（膿疱性乾癬関連）18．�����
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15

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Uitto J, Umegaki N, Katayama I Kaneda Y.
Skin grafts recruit bone  marrow-derived
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26．������
�������
Fujii M, Hamada T, Ishii N, Sakaguchi S, ��� ������� ��� ������ ��� ���������� ���
Yasumoto S, Hashimoto T. A new keratin ２ mutation in a Japanese patient with su�
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（表皮水疱症関連）20．������
�������
Tamai K, Yamazaki T, Chino T, Kaneda��� ��������� ��� ������ ��� �������
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21．���������
����������
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W, Natsuga K, Na��������� ��� ���
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Distinctive anchoring fibril structures pro�
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22��
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W, Shimizu H. Bridging �������� ��� ���������������
ultra�
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Annual meeting of the Society for Cuta�
neous Ultrastructure Research, Helsinki, Finland , Sep 7, 2010.
23．�����
�Koga H, Hamada T, Ishii N, ����� ��� ������� ��� ������ ��� �������
Fukuda S, ���Sakaguchi S, Nakano H, Tamai K, Sawa�
nura D, Hashimoto T. Exon 87 skipping of
the COL７A１ gene  in  dominant dystro�
phic epidermolysis  bullosa. 40th Annual Meeting of the European Society for Der�matological Research, Sep ８-11, Helsinki, Finland, 201024．���������
����������
Shinkuma S, Nishie ��� ����������
W, Natsuga K, Na��������� ��� ���
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27．�����
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kuda S, Ishii N, Yasumoto S, Hashimoto T. Filaggrin  mutation study and clinical characterization of patients with ichthy�
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��������
Uchida Y, Cho Y, Moradian S, Kim J, ��� ���� ��� ��������� ��� ���� ���
Nakajima K, Crumrine D, Ujihara M, Aki�yama M, Shimizu H, Elias PM, Holleran W, Sano S. Neytral lipid storage leads to acyl�
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for normal zebrafish skin development- a
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31．���������
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Mizuno H, Yamada T, Amagai M. Filag�
grin knockout mice  as  a tool  for  under�
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年６月23日、特許番号：US 7550562 B２）
国際出願番号：PCT/JP2002/08987（国際��������������������������
出願日：2002年９月４日）
国際公開番号：WO2003/020769（国際公������������������������
開日：2003年３月13日）

２．������
実用新案登録特記事項なし。
�������

３．���
その他

特記事項なし。
�������

Ｉ．����
引用文献

�������������������
研究分担者��������������
、�������������
研究協力者による報告書に記載。

Ｈ．����������
知的所有権の取得状況
１．����
特許取得

１．������������������
�発明名称：損傷組織の機能的再生促進医������������������
薬（PCT 出 願：2009 年 ４ 月 30 日（PCT/
JP2009/058519））
２．������������������
�発明名称：末梢循環への骨髄由来多能性������������������
幹細胞動員薬（PCT 出願：2009年４月30日（PCT/JP2009/058515））３．������������������
�発明名称：生体内機能的細胞の高効率採������������������
取法（PCT 出願：2009年４月30日（PCT/
JP2009/058525））４．������������������
�発明名称：骨髄間葉系および������������������
/ または多能性幹細胞の血中動員による組織再生促進剤（特願：2009-247143出願日：2009年10
月28日）
����
国
際 出 願 番号：PCT/JP2010/069133（
� ���������������������
国
際出願日：2010年10月28日）
５．������������������
�発明名称：埋め込み式生体内物質採取デ������������������
バイス（特：2009-248107出願日：2009年
10月28日）６．������������������ �����������������
発明名称：天疱瘡モノクローナル抗体（Pemphigus  monoclonal  antibody）、発明
者：角田和之、天谷雅行、西川武二、小安重夫、出願人：学校法人慶應義塾（特許出
願日：2002年９月４日、特許登録日：200917