HPV ワクチン接種後疼痛・神経症状：抗リン脂質抗体症候群では？
浜 六郎*，谷田憲俊***NPO 医薬ビジランスセンター(薬のチェック) **北斗病院 在宅医療科
要旨
HPV ワクチンの積極勧奨中止の主な理由は「原因不明の持続する痛み」である．全国子宮頸がんワクチン被害者連絡会が厚生労働省に提供した公表情報中の20症例を検討し多様な神経症状，感覚や記憶の異常などを統一的に説明しうる機序について考察を加えた．
最も典型的な痛みは，突発性で体のあらゆる部位に時間を異にして一過性の疼痛が出現・消褪を繰り返し，移動する．また緊張や運動，寒冷など血管収縮により症状が悪化し，加温やフェン
トラミン使用など，血管拡張により症状が軽快していた．脳波異常や MRI，CT でも異常を認めないてんかん様の痙攣発作，一過性視力異常や計算能力の低下，ジストニア，アテトーゼ，パーキ
ンソン病，舞踏病様を思わせる症状などは，可逆性でも不可逆性でも多発性血栓症で矛盾なく説明できる．
4例は自己免疫疾患(SLE や RA など)と診断されたが，それら以外の16例全例で，多発性微小血栓症の可能性が高い(2例)，可能性あり(12例)，あるいは否定できない(2例)と考えられた．抗リン脂質抗体症候群(APS)は多発性血栓症を伴う自己免疫疾患で，経過のみから強く示唆される血清学陰性抗リン脂質抗体症候群(SNAPS)が提唱されていること，血栓形成が可逆的であるため画像診断についても必須とは言えないことなどを考慮すると，上記の16例は，臨床経過から抗リン脂質抗体症候群として矛盾なく説明が可能あるいは否定できない．
感染症やワクチン，アジュバントが抗リン脂質抗体を上昇させ，抗リン脂質抗体症候群を発症させることは，ヒトでも動物実験でも知られている．HPV ワクチンによる抗リン脂質抗体症候群は報告がないが，HPV ワクチンは強力なアジュバントを含むため，抗リン脂質抗体の上昇，あるいは抗リン脂質抗体症候群を発症させている可能性が十分にありうる．臨床医は，HPV ワクチン接種
後の患者の訴えを適切にとらえ，本疾患を念頭において診療する必要がある．
はじめに
厚生労働省(厚労省)が2013年6月14日に HPV ワクチンの積極勧奨接種を中止した最も重要な理由1a) は，原因不明の持続する痛みの報告が多いことであった．接種直後や数日以内の失神や意識消失に関する報告が，HPV ワクチンでは他のワクチンに比較して多いことに関しても，因果関係は認めていないものの2番目の重要な原因になっていると考える．また，自己免疫疾患を発症する危険性が否定しきれないことについても，厚労省は因果関係を認めていないが，完全否定もしていないため，3番目の重要な原因となっていよう．
第2点については，前号 2) で，HPV ワクチンによる意識消失の頻度と，その発症機序について，考察し，厚労省が認めている以上に高頻度かつ重篤であること，強力で組織傷害が不可避なア
1

ジュバントを含有するHPV ワクチンに特有の迷走神経節中の TLR-4を介した即時型反応，ない
しは，時間単位の反応では，傷害細胞で生じるリゾリン脂質による反応の可能性について論じた(Box 参照)．
本稿では，全国子宮頸がんワクチン被害者連絡会(被害者の会と略)3)から厚生労働省に提供・公表されている情報 1b,c) 中の20症例と被害者の会ホームページで公開されている映像について、積極勧奨中止の最大の理由「原因不明の持続性疼痛」及び複雑な神経系症状に焦点を当てて検討する．そのうえで疼痛の発症と，一見して極めて複雑に見える多様な神経症状，感覚や記憶の異常の発症などを統一的に説明しうる機序として，多発性微小血栓症の可能性を提唱し，その原因としての抗リン脂質抗体症候群の可能性について詳細に考察を加える．
なお，理由の第3点目「自己免疫疾患発症」の危険性については，「HPV ワクチン接種後の自己免疫疾患の時期別変動」に関して別に報告する(TIP 誌2013年10月号 p89-99)．「HPV ワク
チン接種後の自己免疫疾患罹患率の一般人口罹患率との比較」については，次号で報告する．
Box
2013年8月号 「HPV ワクチンによる意識消失の頻度とその発症機序についての考察」2) (要旨)
HPV ワクチンによる失神の頻度は，他のワクチンと比較して100倍超と群を抜いて高頻度でかつ重篤である．痙攣の頻度は日本脳炎ワクチンと比較して6～10倍の高頻度である．失神・意識消失は接種から5分以内または直後のものが全体の43％を占めるが，10分以上経過後の発症も40%近くあり，注射直後の迷走神経反射による一過性失神やアナフィラキシー，多臓器不全における高サイトカイン血症など従来の一般的機序では説明しがたく，高頻度かつ重篤な失神・意識障害の発症として別の機序を考えた．接種直後の失神は，節状神経節に存在する TLR4を
VLP およびアジュバントが強く刺激して迷走神経反射を起こすことが最も可能性があると考えられた．また，やや時間を経過した失神・意識消失反応には，注射局所で，強力なアジュバン
ト入りワクチンにより壊死した細胞から放出された DNA がタンパクと結合して強力なアジュ
バント作用を発揮しうること，さらに時間単位で発症する意識消失には，S1P の過剰産生が関係しうると考えられた．これまでのワクチンでは経験したことがないほどの高頻度かつ重篤なHPV ワクチンの害について，医療関係者は関連なしとして見過ごしてはならないと考える．

症例の紹介
被害者の会から厚労省に提供され，公表され詳細な情報が提供されている20例 1c) について検討し，特に多発性微小血栓症の特徴が明瞭と思われる2例(症例番号6および8)と，ある程度の特徴を備えている症例番号3および1について，原文の趣旨を損なわない程度に加筆して以下に示す．なお，症例6，8，21については，医師からの情報をまとめた厚労省資料 1b,d) も参照した．
症例番号6(13歳，サーバリックス2回接種，既往歴特になし)
サーバリックスを2回目接種当日夜から発作的に大腿部などが痛み移動する．下肢，
腰，顔などに全身性，非対照性，表在性，移動性の短時間(数秒から1分程度)の自発痛，
特定の圧痛点なし，浮腫なし，気温の変化や緊張，運動などで痛みは増強する．鎮痛剤無効．温めると軽減する．1年後に痛みが一時，5日間程度消失するも，再発．1年4か月後悪化．日常生活は送れているが，痛みで休校するときもあるほどである．検査で炎症は否定的．神経内科の診察で，「脳神経異常なし，眼振なし，筋力・筋緊張異常なし，深部腱反射異2

常 なし，失 調 所 見 なし，感 覚 障 害 なし．」の記 載 ．また，MRI も異 常 なし．CRPS(Complex
regional pain syndrome)との診断がなされた．
解説：発作性で，非対称性，移動性，圧痛のないごく短時間の疼痛は，微小血栓ができたり溶解したりを繰り返し多発性していると考えると矛盾なく説明が可能である．緊張や運動で増強するのは皮膚の細動脈の収縮で阻血が増強するためと考えられる．また，温めると軽減するのは温めることで皮膚の細動脈が拡張して血流が再開通するためと考えると矛盾なく説明が可能である．微小血栓ができても，線溶系がある程度働いて溶解すると，組織の器質的な傷害/障害としては残らず，炎症反応も極めて少ないため，炎症徴候がな
い，神経系の異常が見られない，MRI でも異常がないことなども，矛盾なく説明が可能である．24症例中，多発性微小血栓症の徴候を最も明瞭に示している症例．
症例番号8(12歳，サーバリックス2回接種．虫垂炎と顎関節症の既往歴があり，母が現在無症状だがシューグレン症候群との家族歴がある)
2回目のサーバリックスを接種した翌日，左上肢腫脹と疼痛を主訴に受診．紹介され A
病院入院．その後，左体幹・脛部にも痛みあり，我慢できないほどでない疼痛部位が増加したが麻痺はない．即効性αアドレナリンブロッカーのフェントラミン(商品名レギチーン)の使用で症状改善したため複合性局所疼痛症候群(CRPS)と診断された．経過中，歩けな
い時期や計算障害もあった．また「 泡を吹いて体をがくがくと動かした」「 白目をむいて脱力し，10分程度で覚醒」などてんかん様痙攣発作があったが，脳波異常はなかった．
「 足をばたつかせたり，戦っている夢を見る等異常行動あり(母親情報)」，接種81日後計算障害あり，その後も移動性疼痛が継続していたが，11か月を経過後くらいから，疼痛が改善傾向を示し，計算障害も改善し，1年2か月後ころから歩行可能，スキーも可能になった．乖離症状頻回であると，医師から指摘されている．接種504日後で計算障害が目立つ状態とのことである．
解説：即効性αブロッカーのフェントラミンが有効であったことは，症例6で温めて症状の改善を認めた機序と同様，末梢動脈の拡張により，閉塞部位の血流が再開したためと考えると矛盾なく説明が可能である．てんかん様の痙攣発作があったにもかかわらず，脳波異常が認められなかったのは，脳内の微小動脈の血栓が形成されてその部位で放電が起きててんかん様の痙攣発作が生じても，一過性で血流が再開すると，器質的な脳傷害/障
害は生じないために，脳波検査実施時には，異常脳波は認められなくても矛盾しない．計
算障害も一過性であり，計算や記憶に関係する脳の部位に時々できていた微小血栓が生じなくなったということで矛盾なく説明が可能である．以上のように，様々な部位に疼痛があり増加し，レギチーンで改善，計算障害や，脳波異常が検出できないてんかん様の痙攣発作が出現したこと，解離性の症状と誤解されるような，医学的に説明困難な多彩な症状が出現したことなど，多発性微小血栓の形成と消褪を繰り返していると考えると矛盾なく説明が可能である．本例も，多発性微小血栓症の特徴が明瞭である．
症例番号3(12歳，サーバリックス1回接種，既往歴特になし)
3接種2日後，膨疹(じんましん様)，そう痒，下痢あり．5日後38℃発熱，膨疹増悪，6日
後 B 病院皮膚科受診．両眼眼瞼結膜充血．口腔内違和感．下肢に膨疹あり．四肢に浸潤触れる癒合した紅斑．CRP5.44mg/dL と上昇．6~9日後，腹痛が反復，全身の筋肉痛，足首や喉にも痛み，両下肢に一過性に紫斑が出現したが消褪．CRP も正常化．
解説：じんましんやそう痒，下痢，眼瞼結膜充血が生じたのは，接種直後ではなく2日後以降であり，その後増強した．局所の微小血栓が多発して微細な組織傷害が起きれば，その修復のためにマスト細胞が活性化してじんましんや発疹を起こしうる．本例は，じんましんが先行し，その後，眼瞼結膜の充血や，皮膚では浸潤が触れる癒合した紅斑に進展．
さらには，腹痛が反復，全身各部位の痛み，一過性の紫斑など，多発性微小血栓症として矛盾しない症状が連続して出現した．
症例番号1(13歳，ガーダシル1回接種，既往歴特になし)
ガーダシル接種4日後，じんましん，9日後に咳と喘息症状が出現．34日後には，眼が閉じて開かない(眼瞼痙攣)ため眼科受診．42日後，咳と手足の痙攣で脳神経外科受診(詳細不明)．50日後受診した A 病院では，症状を説明できるような脳波異常は認められなかったため，精神科を紹介されたが処方されたクロナゼパムは3日服用して自己中止．60日
後には不随意運動が出現した．71日後，呼吸の乱れと激しい不随意運動のため B 病院小児科入院したが異常なし．99日後 C 病院でも神経所見に異常を認めず，チックと診断される．224日後検査目的で入院するも，身体所見も特記すべき異常なし，脳波異常なし．
不随意運動は，急速で反復的な運動で，眼瞼や腹部のヒクヒク，貧乏ゆすり様の運動から，
慢性運動性チック障害に分類．舞踏病やアテトーゼ，ジストニアなどとの鑑別も考えて経過観察が行われる予定であるという．
解説：本例も，じんましんや咳・喘息様の症状が生じたのは，接種直後ではなく数日後以降である．下気道の粘膜で微小血栓が多発して微細な組織傷害が起きれば，その修復のためにマスト細胞が活性化し，咳や喘息様症状となりうる．また，その後，舞踏病やア
テトーゼ，ジストニアなどの考慮が必要なほどの不随意運動は，中枢の微小血栓症として矛盾しない．総ビリルビン1.5mg/dL との所見がもともとなのか，新たに生じたものかは不明であるが，肝臓での微小血栓が生じると総ビリルビンの上昇もあり得よう．
持続疼痛・不明の神経症状を呈する症例のまとめ
被害者の会から厚労省に提供・公表され，詳細な情報が判明している20例1c)について検討した結果をまとめたものが表1である．

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表1 被害者の会からの情報を元にした20例のまとめ表

症例4,20,22,23の詳細な情報は示されていないので,まとめ表から除いた．

5

20例のうち，多発性微小血栓症の可能性が高い2例のほか，可能性があると考えられた例が12例あり，これらを合計すると14例(70％)が多発性微小血栓症と矛盾しない例と考えられた．症例11および17は，可能性が否定できないと考えられた．若年性特発性関節炎(JIA)や SLE，乾癬性関節炎など，自己免疫疾患と考えられた4例を除き，原因不明の慢性反復疼痛を呈した16例は，全例で，多発性微小血栓症の可能性が高い(2例)，可能性あり(12例)，あるいは否定できない(2例)という結果であった．症例2のように小脳に器質的病変をきたしている例もあり,やや軽快傾向がある例もあるが，大部分の例で症状は継続している．軽快していても，再燃している例があり，今後年数を経てからの症状の再燃も懸念される．
自己免疫疾患に抗リン脂質抗体症候群が合併することがしばしばある 4) ことを考慮すると，自己免疫疾患であっても，多発性微小血栓症が合併する可能性は大いにありうる．現に，症例10では，JIA と診断される一方，胃潰瘍を認めている．胃潰瘍は粘膜栄養血管の血栓症によっても生じうるため，この例でも微小血栓症の関与は否定できないであろう．
抗リン脂質抗体症候群の2006年診断基準
Hughes らにより，SLE などに合併する血栓症 5,6)や流産 6) ，あるいは中枢神経症状6)と抗リン脂質抗体の一つであるループスアンチコアグラント(lupus anticoagulant: LA)との密接な関係が1983 年 に 指 摘 され ，その 後 ，Bingley ら7) に より抗 リン脂 質 抗 体 症 候 群 (Antiphospholipid
antibody syndrome：APS)と呼ばれるようになった．さらに，SLE などに続発する APS と区別するために，原発性 APS(primary APS)と呼ばれるようになった8).
表2 抗リン脂質抗体症候群改訂診断基準 (改訂 Sapporo classification)9)

文献4,10,11を参考に，文献9の改訂診断基準の趣旨を損なわないように一部表現を変更(原文には多数の脚注あり，詳細は文献9を参照のこと)

2006年に改訂された「 抗リン脂質抗体症候群」診断基準 4,9-11) を表2に示す(文献4,10および11を参考に，文献9の改訂診断基準の趣旨を損なわないように一部表現を変更している)．簡略すると，血栓症(動脈，静脈，もしくは微小血管)のエピソードがあり，画像や6

組織など(ドップラーによる確認も含む)で血栓が確認されているか，早死産や習慣性流産など妊娠合併症があり，かつ3種類の抗リン脂質抗体のうち一つでも，12週離れて2度以上陽性となれば，「 抗リン脂質抗体症候群」確定例と診断される．1999年には検査は，ループスアンチコアグラント (LA)と抗カルジオリピン抗体(aCL 抗体)の2種類のいずれかが6週間離れて2回以上陽性となることとされていたが，2006年の改訂で，抗β2-GP-1抗体が加わり，いずれの検査でも，12週離れて(かつ5年以上は離れていないこと)という条件に変更されている．
抗リン脂質抗体といっても，現在検査されているのは，上記の3種類の抗体だけであるが，このほかにも，ホスファチジルエタノラミン(PE)，ホスファチジックアシッド(リン酸：PA)，ホスファチジル
セリン(PS),ホスファチジルイノシトール(PI)など，様々なリン脂質があり，それぞれに対する自己抗体が形成されうる(表3)11)．
そのため臨床症状からは抗リン脂質抗体症候群が強く疑われるものの，抗体が陽性に出ない例がかなり存在し，血清学的陰性抗リン脂質抗体症候群(SNAPS)と呼ばれている11) ．これらの例
では，2006年改訂診断基準記載の3つの抗リン脂質抗体以外の様々な自己抗体検査(表3)が推奨されており，これらを検査することにより，新たに抗リン脂質抗体症候群の診断が可能となる11) ．
表3 診断基準非掲載の抗リン脂質抗体
PE：phosphatidylethanolamine
CL:caldiolipin
PA：phosphatidic acid
PS：phosphatidylserine
PI：phosphatidylinositol
β2GPI：β2glycoprotein I
PT：factor Xa-prothrombin
文献11より改変引用

抗リン脂質抗体の種類によって，血栓を形成する部位に違いがあって，そのために当然ながら症状が異なるため，共通する診断基準にはない症状についても，これで説明が可能であるとの報告もある12)．
抗リン脂質抗体症候群 に伴う舞踏病では，舞踏病のエピソード中に撮った CT や MRI は正常であった13) ．さらに，舞踏病が自然に消褪したり，同じ人物でも反対側に現れたりもする．このことから，抗リン脂質抗体症候群における舞踏病は，脳梗塞というよりも，可逆的な虚血の形で生じている可能性が論じられている13) ．てんかん性の痙攣や痙攣重積を繰り返すにも関わらず，MRI や脳波で異常が認められない例が報告されている14)が，これらについても，脳の可逆的な虚血の影
響がありえよう(詳細は次項に)．
さらには痙攣があり，脳波では異常がなくても，発作3日後の MRI では両側頭頂部に信号の変化があり，1か月後には消失していたという報告もある15)．
7したがって，「抗リン脂質抗体症候群」の診断に際しては，確定診断には上記の診断基準を尊重するとしても，その診断基準を満たさないからと言って，この症候群であることを否定してはならないと考える．画像診断は，不可逆的で大きい閉塞病変があって初めて可能である．ドップラー
検査も，ある程度の大きさのある血管でしか，血栓を証明することはできないであろう．画像診断にこだわることなく，症状の経過で微小血栓症でしか説明ができない症状があれば，抗リン脂質抗体症候群の可能性を疑う必要がある．可能なら，詳細な抗体検査を実施し，経過を見ていく必要があろう．
抗リン脂質抗体症候群の身体症状
神経が通っている部位の動脈が詰まれば，強烈な痛みが生じる．痛みが生じない部位は，脳内の血管や消化管粘膜の表面の微細な血管，大血管内面の栄養血管，心内膜小血管，肝臓や脾臓内の血管などごく限られている．ほとんどの組織では，小さい血管が詰まってもその部分に激痛が生じるとともに，その組織・臓器の機能に応じた症状が出現する．
妊娠中に胎盤内で血栓が生じると，習慣性流産や，早産・死産となる．筋肉の栄養血管では筋肉痛や CK の上昇，腸管では虚血性腸炎や下痢，腸潰瘍，皮膚では激しければ皮膚潰瘍，軽度なら網状皮斑や紫斑，心臓では心筋梗塞や狭心症発作，弁膜症，心不全が，肺では重症例で急性呼吸窮迫症候群，肺塞栓症，肺出血，肺水腫，腹部臓器では，腎障害，血尿，肝障害，
脾梗塞，副腎不全などが生じる．関節の栄養血管で血栓が形成されると，関節痛となって現れ，関節に器質的な傷害が生じたら，修復のための炎症反応が生じうる．さらには，皮膚の極めて小さな血管の血栓が多発して，皮膚に微細な損傷が生じると，その修復のためにマスト細胞が活性化されて脱顆粒し，ヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出されて痒みやじんましん，発疹といった症状となることが理論的に考えられる．
血栓が形成されて，最も多彩な症状が生じる部位は中枢神経系であろう．閉塞した部位によって，それぞれに応じたあらゆるタイプの中枢・末梢神経系の症状を呈する可能性が理論的に考えられる(神経系の症状については，後でまとめて述べる)．
しかしながら，血栓が形成されて一時的に阻血・虚血あるいは乏血を生じ，痛みや臓器特有の症状が生じても，線溶系の働きで血栓が溶解すると血流が再開通する．このため，
疼痛をはじめ，臓器・組織特有の症状が消失し，また別の部位で血栓が形成されると，痛みや症状が移動しているように見える．中枢神経系の症状でも先述のように，片側の舞踏病が消えて反対側に起きる現象や，CT や MRI で検出できないことなどから梗塞というよりは可逆的な虚血が想定されている 13) のも，血栓の形成と溶解による症状と考えられる．
さらには，症例 6 と 8 で解説したように，緊張や運動で症状が増悪し，温めたり 即効性αブロッカーのフェントラミンで症状が改善することも，血管の収縮で阻血が増悪し，拡張で血流が再開する可逆的な虚血であることを示唆している．

ところで，多発性の血栓による疼痛や感覚異常が、末梢神経の支配領域とは全く無関係に生じるのは当然である．血管内にできた血栓であることを想定できず，神経系の異常と考えてしまうと説明不能に陥り，医師は診断ができなくなる．そのため，比較的名前が知られた病名，たとえば8「線維筋痛症」や「複合性局所疼痛症候群：Complex regional pain syndrome(CRPS)」などの病名がつけられることがある．いよいよわからない場合には，「身体化障害あるいは転換性障害(以前「ヒステリー」と呼ばれていた病態)」などとされることは，被害者の会からの情報 1b,c) でもうかがうことができる．
一方，全身の多発性の血栓塞栓症のために、中には短期間で多臓器不全を伴い致死的な経過をとることがあり，これらは catastrophic antiphospholipid syndrome(劇症型抗リン脂質抗体症
候群)と呼ばれる16-18) ．
抗リン脂質抗体症候群の神経症状
抗リン脂質抗体症候群では，体のあらゆる部位の微細な血管から比較的大きな血管まで血栓症を起こしうる．したがって，脳内や脊髄内から末梢の神経節まで，理論的には，あらゆる神経経路が障害されうる．そうは言っても好発部位があるため，比較的多い神経障害について，総説論
文では解説されている9,19-24) ．表4は，文献19の表を元に，その他の総説論文 20-24) や診断基準 9)を参考にして加筆したものである．
表4 APS による中枢神経症状・所見

文献19を元に文献20-24の情報も追加

9

図 舞踏病様、ジストニア様の症状を示すイラスト

左図：ジストニア/舞踏病様の不随意運動．

右図：アテトーゼ/舞踏病様の不随意運動．

3)

被害者の会のホームページ (http://shikyuukeigan.fem.jp/)に紹介されている被害者の症状をイラスト化したもの(薬のチェックは命のチェックNo52より)神経機能の重要な部分の血管が阻血しても一時的で溶解すれば神経症状も一時的であるが，血栓が溶解しなければ，ニューロンは死滅するために，神経症状が持続することになる．
舞踏病，ジストニア，アテトーゼ様の動きが持続している被害者の映像が，被害者の会のホームページ3) にアップされている(http://shikyuukeigan.fem.jp/，図参照)．自分の意志ではコントロールすることができない，まさしく不随意運動そのもので，極めて印象的である．
錐体外路系が虚血障害を起こせば，舞踏病やジストニア，パーキンソン症状など大きな不随意運動が生じたり，チックやアテトーゼなども起こりうる．先述のごとく，半身の舞踏病が治まったと思
うと，反対側の舞踏病が起き，CT や MRI でも異常が検出されない，と言ったことがしばしばある．
血栓症が永続して器質化してニューロンの壊死を起こせば神経障害は永続し，病変が大きけれ
ば MRI などで検出可能な場合はもちろんある．
定型的な多発性硬化症と，多発性硬化症には一般的でない症状を伴う非定型的な多発性硬化症患者の場合では，抗リン脂質抗体陽性例は，非典型的な多発性硬化症に圧倒的に多いとされている20)．
頭痛・片頭痛については，改訂診断基準 9) ではエビデンスが少ないと評価されているが，理論的には十分に可能性があり，除外することは不適切であろう．
多発性硬化症や炎症性腸疾患，SLE，リウマチなどの典型的自己免疫疾患に，抗リン脂質抗体症候群が合併していることも多いので，診断困難な病態に際しては，抗リン脂質抗体症候群を想定して，表2および表3の抗リン脂質抗体検査が必要である．
日本では原因不明の痛みが多いのか？
日本では，海外に比較して持続する痛みが特に大きく問題にされている．正確な頻度の比較は不可能であるが，日本における抗リン脂質抗体症候群では，静脈系の血栓に比較して動脈系
10の血栓が多いとされている25) ．静脈の血栓はあまり痛みを伴わず、動脈血栓は痛みを伴いやすい．このことが，日本で HPV ワクチン接種後に疼痛性の病態が目立つ原因かもしれない．
HPV ワクチン接種後の抗リン脂質抗体症候群
では ，HPV ワクチ ンで 抗 リン脂 質 抗 体 症 候 群 が 誘 発 され るの であろうか ．PuMed を，“antiphospholipid syndrome vaccine”で検索すると26件ヒットするが，“hpv vaccine”を加えると何もヒットしない．SCOPUS を検索すると，それぞれ95件と1件がヒットした．ただし“hpv vaccine”
を加えてヒットした1件は，サーバリックスで用いたアジュバント(AS04)の安全性を主張する製薬会
社の作成した論文 26) であり，検討した自己免疫疾患に，抗リン脂質抗体症候群が含まれているために検索でヒットしたものである．
ガーダシルの申請資料概要 27) の有害事象として，初回接種から7か月目以降2年までに発症した自己免疫疾患として，ガーダシル群と対照群にそれぞれ1人ずつ抗リン脂質抗体症候群が報告されていたが，因果関係の評価は不明であり，積極的に HPV ワクチン接種後に抗リン脂質抗体症候群が発症したことは，全くこれまでに報告されていない(註)．
註：その後の検索により、数例の報告があることが確認されている(文末【追加情報】参照)

Tomljenovic ら 28)による例は，HPV ワクチンを接種後，刺すような痛みや片頭痛をはじめ，さまざまな神経症状や記憶障害などが出現した後，2例とも突然意識消失して死亡した．通常の脳の組織学的検査ではニューロンの脱落はなく，炎症反応やグリアの増生も認めなかったという．Tomljenovic らは，抗リン脂質抗体症候群についての考察をしていな
いが，臨床的な経過と突然死したにも関わらず組織学的な所見が極めて乏しいことが，逆に抗リン脂質抗体症候群を疑わせる．
感染/ワクチン/アジュバント誘発性抗リン脂質抗体症候群
感染後に自己免疫疾患がしばしば生じること，抗リン脂質抗体症候群も感染後に生じることが以前から知られていたことを，Blant および Shoenfeld らが総説 29-31) で述べている．また，抗リン脂質抗体の一つであるβ2GPI と破傷風トキソイドワクチンの分子構造に類似点があることから，
破傷風トキソイドをある種の実験動物に接種したところ，消失胎仔数が多くなり，抗リン脂質抗体症候群を発症させることができた32) ．またヒトでもジフテリア-破傷風ワクチン接種数か月後に臨床的/血清学的に確実な抗リン脂質抗体症候群を発症した29)．一人は首の痛みや突発性の筋肉攣
縮，Lhermitte 徴候(頚部を前屈させると，四肢や体幹への電撃様の異常感覚の放散が誘発される徴候)，痙性四肢麻痺，両側視神経炎など，特徴的な臨床経過と検査結果から抗リン脂質抗体症候群と診断され，ワクチンとの関連は否定できないとされている29) ．
遺伝子組み換え B 型肝炎ワクチン接種後にも抗リン脂質抗体が証明されている33)．85人の健康な学生(女性63人，男性22人，平均年齢20.8歳)に対して，B 型ワクチンを3回接種したところ，
1回目のワクチン接種から1か月後に，一部の人で，IgG または IgM の抗カルジオリピン抗体(aCL)，抗β2GPI 抗体，もしくはループスアンチコアグラント(LA)の変化が認められた(p<0.001)．
2人は aCL が一過性に中等度にまで上昇して5か月後に低下し，2人は抗核抗体が6か月間の追11

跡期間中陽性であった．こうしたことから，B 型肝炎ワクチンは頻度は低いものの，抗カルジオリピ
ン抗体を誘導しうると結論づけられている33) ．
インフルエンザワクチンについても，稀にではあるが，抗リン脂質抗体症候群が報告されている
29)．また，別の調査34) では，92人の健康成人に対してインフルエンザワクチンを接種し，抗β2GPI 抗体など抗リン脂質抗体を測定し，有意ではないものの，1か月後や6か月後に IgM や IgAの抗β2GPI 抗体の上昇を認め，15％でループスアンチコアグラント(LA)の上昇を認めている．7
人(8%)で自己抗体が上昇したままであり，2人には抗リン脂質抗体が上昇し続けていた(1人はIgM 型 LA,1人は IgA 型抗β2GPI 抗体)．抗リン脂質抗体症候群の臨床症状は認められなかっ
たが，ワクチン接種後の抗リン脂質抗体の上昇の頻度は少なくないことが示されている．
さらには，自己免疫疾患に罹患傾向のない2つの系のマウスに対して，種々のアジュバントを加えたり，アジュバントで前処置をして破傷風トキソイドを接種し，抗リン脂質抗体症候群を誘発させることができている35) ．
こうしたことから，アジュバント誘発性自己免疫症候群(Autoimmune/autoinflammatory
syndrome induced by adjuvant: ASIA)と，抗リン脂質抗体症候群との関係が指摘されている29,30)．
表5に，抗リン脂質抗体症候群との関連が，ヒトあるいは動物実験で指摘されているワクチンとアジュバントをまとめて示し，表6には感染やワクチン，あるいはアジュバントと抗リン脂質抗体症
候群との関連に関する要点を文献31の表を引用し，一部改変して示した．
表5 APS と関連あるワクチン/アジュバント

表6 ワクチン/アジュバントとAPS の要点

文献29の記述を元に30-34の情報を加えた.

文献31を元に改変．

HPV ワクチンによる抗リン脂質抗体症候群の可能性
臨床的に抗リン脂質抗体症候群の徴候がなくとも検査すると，かなりの頻度で抗リン脂質抗体
や他の自己抗体の上昇が認められる可能性がある．本誌4月号 36)や8月号 2)で指摘したように，
HPVワクチンは，強力なアジュバントを含有する．特にサーバリックスのアジュバントAS04は，リポ多糖体中の強力なアジュバント成分であるリピッドAの誘導体(MPL:単リン酸リピッドA)と水酸化
アルミニウムからなるアジュバント複合体である．もともと，高い抗体価を持続させる目的で添加しているため，アジュバント作用が強力であり，著しく高頻度の疼痛が示すように組織傷害性が強く，接種直後から失神・意識消失が著しく高頻度である 2)．
感染に対する免疫の形成にpathogen associated molecular patterns (PAMPs)が関係すると同様の発想で，組織傷害が生じた場合の免疫形成に，damage associated molecular patterns
12

(DAMPs)が想定され，それが引き金となって免疫反応カスケードが進行する機序が自己免疫の形成にも関係するとの仮説が提案されている37)．
リン脂質は生体二重膜の基本的な成分である．感染や損傷によって組織・細胞が傷害されれば，大量のリン脂質が放出され，分解・処理される．その過程で非自己化したリン脂質に対する自己抗体が形成される可能性は否定できないであろう．生体成分の中では極めて豊富な物質であるため，形成される自己抗体の量も他の物質に対する自己抗体に比較すると多いかもしれない．自己抗体との反応で生じる病態が極めて非特異的であるために目立たないだけで，実際には，診断されているよりもはるかの多くの疾患に関係している可能性が考えられよう．
厚生労働省研究班の共通の診療指針について
HPV ワクチンの接種を受けた人に生じる原因不明の痛みやしびれなどの害について，
信州大を中心とする六大学病院でつくる厚生労働省研究班(代表・池田修一信大脳神経内科教授)が，「 共通の診療指針を作り，患者を体系的に診る専門医療体制を整えた」と報道されている 38) ．しかしながら，報道された共通の診療指針には，「 1.詳細な問診

2.

3.血液検査は免疫学的な抗体検査(一部患者への脳脊髄液検査)

5.一

身体診察

部患者への末梢神経伝導速度測定

4.MRI

6.一部患者への起立試験，可能な限りホルモン測定も」という6項目が記載されているものの，現在のところ，抗リン脂質抗体症候群の診断に必要な，「 血栓症の診断」や，「 抗リン脂質抗体検査」が含まれているかどうかは不明である．含まれていないならぜひともこれらの検査を含めることを提案する．
臨床の場では
臨床医は，HPV ワクチン接種後の患者の訴えを適切にとらえ，多発性微小血栓症と抗リン脂質抗体症候群の可能性を念頭において診療し、必要な検査をタイミングを失せずに実施する必要がある．
【 追加情報】
本稿脱稿後に，“sle AND hpv vaccine”で検索したところ，PubMed 7件，SCOPUS15件がヒットし、その中の1文献 39) に，6症例中2例で抗リン脂質抗体が陽性であったと報告されていた．
1人は SLE 様症状に抗核抗体と抗カルジオリピン抗体が陽性であった．もう1例は，発熱と頭痛や関節痛を伴い IgM 型の抗カルジオリピン抗体とループスアンチコアグラントが持続陽性であり，
MRI で異常が認められないことから，抗リン脂質抗体症候群の所見に一致するとされている．
またこの文献 39) で引用されていた米国 FDA への自発報告害反応の分析結果 40) では，12,424
件の HPV ワクチン接種後の害反応報告中(9910件はガーダシル単独使用例)，ギランバレー症
候群42件，横断性脊髄炎10件，深部静脈血栓症56件が報告され，深部静脈血栓中2件は抗リン脂質抗体症候群と報告されていた．また，6～17歳女性では深部静脈血栓の PRR(相対報告比)は4.8(p=0.04)，18-29歳では PRR が6.7(p=0.006)であり，どちらの年齢でも有意な害反応シグナ
ルが検出された．
13

本稿の一部は，「薬のチェックは命のチェック」No５２(2013年10月発行)に掲載した．
被害者の会 3) から提供された情報の実例(文献1b,c より)

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http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r98520000034g8f-att/2r98520000034ht7_1.pdfd) 配布資料，議題2：資料2-8 子宮頸がん予防ワクチン接種後の疼痛関連症例等について
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