Clin Eval 42（2）2014

Medical Innovation Management

assurance of clinical trials:
Principles of data science
第Ⅶ章 Reliability

臨床試験信頼性保証について
─ データサイエンス原論 ─河野健一

Kenichi Kono

公益財団法人 先端医療振興財団 臨床研究情報センター
Translational Research Informatics Center, Foundation for Biomedical Research and Innovation

データ管理部

総括 Director, Department of Data Management

臨床試験の信頼性は，適用される規制の遵守とデータの科学的な質の確保により保証される．データの収集，処理，解析の各段階において品質管理を適応し，信用できるものであることを客観的に検証し，結論の妥当性を示すことがデータサイエンスの前提である．臨床試験はヒトが対象であり，データには意図しないばらつきやエラーが存在する．思ったようなデータが得られず，不正が発生する可能性もある．研究者には，臨床試験の信頼性を確保する責務がある．
GCP は臨床試験の管理基準であり，ICH-GCP の遵守によりデータは公に保証される．ICH-GCP が示す品質管
理・品質保証の適用により，データの正確性と完全性が保証される．ICH-GCP は，計画段階からのあらゆるプ
ロセスについて保証をする方法，すなわちプロセス管理を求めている．適切なプロセスはデータの完全性を保証する．品質確保には，結果に大きな影響を与えるプロセスから標準化することが重要である．受入れ可能な品質レベルを設定し，エラーをモニタリングしてデータの品質を測定し，速やかな是正措置によりデータの品質保証を実践していくことが求められる．
電子システムの利用は，臨床試験の品質の確保と向上に必須である．ICH-GCP が求める要件により，データ
ベースの真正性が確保される．要件を満たさない電子システムを用いることは，信頼性が保証されないどころか不正を誘引することになる．また，臨床試験においては，解析データベースが原データから再現できなければならない．原資料は臨床試験の完全性を示すものであり，記録作成の品質管理はデータサイエンスの重要なプロセスである．FDA 及び EMA が求める，「ALCOA-CCEA」に基づくことが求められる．
臨床試験の信頼性確保のため，データ管理と統計解析は，研究者から独立した中立な者が行うべきである．高品質とは何かを理解し，リスクに基づく品質管理プロセスの導入により，臨床試験に関与する全ての者がそれぞれの責務を果たすとともに，協力することが重要である．

床試験で得られたエビデンスの価値をより高める

1．はじめにため，臨床試験の信頼性を確保し保証することは研究者の責務である 3）．

臨床試験の成果は公共財である 1）．臨床試験は臨床試験の信頼性とは，真実をどのくらい正し

被験者の善意により成立するものであり，将来のく表現しているかであり，データの質と密接な関社会に価値があることを確信して臨床試験への参係がある 4）．臨床科学の基礎はデータサイエンス

加を同意する 2）．研究者は成果を社会に還元しな（data science）であり，高品質のデータ，すなわ

ければ，約束を守らないことになる．社会におい

ち正確かつ不正がなく完全（integrity）なデータて価値があるのは信頼できる成果のみである．臨は，臨床試験の結論の妥当性を支持する．価値の− 359 −

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ある結論は，品質の高いデータが得られている臨

う上での世界のルールである．本稿は臨床試験の床試験からのみ導かれる．研究者は計画を立案

信頼性保証について，ICH-GCP の指示するポイ

し，計画に基づいて必要十分なデータの質を確保

ントを概説する．

して実施し，得られたデータを正確に評価して結2．GCP の原則論を導き出さなければならない．
保証とは，信用できるものであることを，具体的な活動と記録により客観的に示すことである．

GCP で規定していることは，倫理性，科学性，臨床試験を実施した研究者のみが正しく行われて信頼性の確保に集約され，臨床試験の質を保証すいたと主張しても，保証したことにはならない．

る 体 制（品 質 保 証 シ ス テ ム：quality assurance

臨床試験の信頼性を保証するため，客観的なデー

system）の履行と保持を求めている．ICH-GCP

タマネジメントと統計解析は独立した第三者によは GCP を，「臨床試験の計画，実施，モニタリン

5）

る他はない ．データマネジメントと統計解析が，グ，監査，記録，解析及び報告に関する基準」と研究者や実施医療機関からどの程度独立して実施

定義し，臨床試験に関わる者の役割と責任及び手6）されたかが，データの信頼性評価の指標となる ．

順 を 具 体 的 に 示 し て い る．ICH-GCP の「原 則」

研究者自らが統計ソフトを用いて解析を行うこと（The principles of ICH GCP）には，情報の記録・は，不適切な手法による解析エラーを導くこと

取り扱い・保存と，品質確保のためのシステムをや，事後的に解析を追加して良い結果が見つかる

運 用 す る こ と が 明 示 さ れ て い る（Table 7-2）．

まで解析を繰り返し，都合のよい良い結果だけを

ICH-GCP の品質管理（Quality Control：QC）と公表して不利な結果は公表しないという不公正に品質保証（Quality Assurance：QA）が適用されてつながる．

こそ，臨床試験の信頼性が確保できる．

GCP（Good Clinical Practice）は臨床試験におICH-GCP で用いられている「integrity」（完全性）

ける被験者の保護とデータの信頼性を確保するたは，「Keep it as it is.」
（臨床試験をあるがままにめの原理・原則に基づく管理基準である．ICH-保つ）あるいは「Make every effort to keep it as

7）

GCP（ICH Guideline for Good Clinical Practice）

it is.」（臨床試験をあるがままに保つためにあらゆの「序文」（introduction）には「被験者の安全及びる努力をする）の意味である 8）．完全性には，デー

福祉に影響を及ぼしうる他の臨床研究にも適用さタが正確に誤りなく記録され，データベース，解れ得るものである．」「本基準を遵守することに析結果及び報告書など，媒体が変わっても情報がよって，臨床試験データが信頼できることが公に正しく伝えられ，全てのデータの再構築が可能な保証される．」とあり（Table 7-1），臨床試験を行ことが含まれている．ICH-GCP の QC 及び QA に

Table 7-1

ICH-GCP 序文

ICH Guideline for Good Clinical Practice Introduction
Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard fordesigning, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of humansubjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety andwell-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin
in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible.
…
The principles established in this guideline may also be applied to other clinical investigations
that may have an impact on the safety and well-being of human subjects.

− 360 −

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Table 7-2

ICH-GCP の原則

The Principles of ICH GCP
2.10 All clinical trial information should be recorded, handled, and stored in a way that allows
its accurate reporting, interpretation and verification.
臨床試験に関する全ての情報は，正確な報告，解釈及び検証が可能なように記録し，取り扱い
及び保存しなければならない．
2.13 Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be
implemented.
臨床試験のあらゆる局面の質を確保するための手順を示したシステムが，運用されなければな
らない．

よる品質マネジメント（quality management）を遵ことを保証しなければならない．データの完全性

守することにより，データの正確性と完全性が保と鍵となる要素について，CDISC（Clinical Data

証され，臨床試験による論証が支持される．デー

Interchange Standards Consortium）の定義を Tableタに基づく論理的な科学的方法における論証，す

7-3 に示す．問題の発生を予防し，問題が発生しなわちデータサイエンスに品質マネジメントは不ても早期に検出して速やかに対処する方法を考え可欠である．

ることで，結論には影響しないようにできる．計

臨床試験データの品質マネジメントにおいて，画からデータの発生，データの収集，データの処臨床試験は人間が計画し，人間を対象とし，人間

理のあらゆるプロセスについて適切にマネジメンが実施するものであることを理解しておくことがト（プロセス管理）し，信頼性を保証することが4）重要である ．意図しないばらつきや誤り（エラー）必要である 8）．

が混入する可能性があり，善意であれ，悪意であデータが客観的に保証され，正確でなければ科れ起こり得る不正（捏造，改ざん）に対する予防学にはならない．科学的根拠がない計画で被験者

策を講じなければならない．研究者は，データのの安全が確保できるはずがない．科学的でなけれ完全性（data integrity），つまり不正行為がないば倫理的でなく，科学的でなければ信頼できない．

Table 7-3

CDISC データ完全性

Data Integrity（CDISC Clinical Research Glossary, Version 7.0）
A dimension of data contributing to trustworthiness and pertaining to the systems and processes for data capture, correction, maintenance, transmission, and retention. Key elements ofdata integrity include security, privacy, access controls, a continuous pedigree from capture toarchive, stability (of values, of attribution), protection against loss or destruction, ease ofreview by users responsible for data quality, proper operation and validation of systems,
training of users.
信頼性に寄与し，データの収集，修正，保守，転送及び保持のためのシステム及びプロセスに関係する，データの性質．データ完全性の鍵となる要素としては，セキュリティ，プライバシー，
アクセス制御，収集から保存までの連続的な過程，安定性（値及び属性の），損失または破壊に対する防衛，データ品質の責任者によるレビューの容易さ，適正な操作とシステムの妥当性確
認，ユーザーの訓練などが挙げられる．
［和訳］臨床研究情報センター http://www.tri-kobe.org/cdisc/glossary/index.html− 361 −

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科学的に適切に実施された成績に基づくことで臨合，新たなデータに対しても保証することができ，床試験の信頼性は保証される．臨床試験の質の保再現性があるといえることになる．バリデーショ

証はデータサイエンスであり，科学的論理が認め

ンはデータサイエンスの要件である．

られなければ信頼できないのは自明の理である．

プロセス管理では，データ発生からデータ解析

研究者は科学者として科学の基本を忠実に実践しに至る各プロセスとプロセス間の相互作用を管理なければならない．

にする「プロセスアプローチ」の考え方が必要である．プロセスアプローチは，品質マネジメント

3．データの品質マネジメント

システムの国際規格 ISO9001の原則の1つで，「プ
ロセス及び責任の明確化」「判断基準及び方法の明

データの品質に対する責任は，品質管理を担う

確 化」「測 定 と 処 置」 が 求 め ら れ て い る（Table

モニタリング，データマネジメントや，品質保証7-5）10）．データの信頼性確保とは，臨床試験の全をする監査の担当者だけの責務ではなく，臨床試プロセスで必要なレベルのデータの品質を維持

験に関与するすべての者が負っている 8）．臨床試

し，正確に処理されるように管理し，あらかじめ

験データの品質マネジメントは，実施計画書の作決められた許容基準を満たさない場合は適切な是成から，データの収集，報告，処理，解析及び記正処置をすることである 8）．

録の保存までの全プロセスで要求される．データ

Society for Clinical Data Management（SCDM）

が臨床試験の目的に合わせて適切に収集され，臨が 発 行 し て い る Good Clinical Data Management

床試験を通じて得られた情報を正しく反映し，評Practices（GCDMP）11） では，臨床試験データの9）価に値することを保証することが必要である ．

「最小限の基準」を「データが完全（complete）で，研究者，各種委員会や事務局，実施医療機関を含

信頼性があり，適切なプロセスであること，すなめ，それぞれの役割でデータの品質が臨床試験のわち，データの完全性（integrity）を保証する．」

解析のために妥当であることを保証しなければなとしている．信頼性を得るために重要なことは，らない．

品質基準と実施基準の遵守である．高品質のデー

ICH-GCP で は，5.1「品 質 保 証 及 び 品 質 管 理」

タとは，エラーのないデータから導き出した場合

においてデータ取り扱いの各段階での品質管理をと同じ結論と解釈が得られるデータと定義され求めている（Table 7-4）．臨床試験データは，プる．データの転記，転送，処理される各段階で，ロセスとしての保証をする方法（プロセス管理），

そのプロセスに関連するエラーは潜んでいる．エすなわちバリデーション（validation）が求められ

ラーの原因を理解し，エラーをモニタリングしてている 9）．バリデーションとは，手順を定義し，データの品質を測定し，臨床試験で導かれる結果

その通りに実施したことを証明することにより，に与えるインパクトを評価しなければならない．

得られた結果が正しいとすることである．バリ

データの品質確保のためには，データ収集とデーションされたプロセスに則って作業した場

データ処理の段階を可能な限り少なく単純化し，Table 7-4

ICH-GCP 品質保証及び品質管理

Quality Assurance and Quality Control
5.1.3 Quality control should be applied to each stage of data handling to ensure that all data
are reliable and have been processed correctly.
臨床試験に関連する全てのデータの信頼性とその適正な処理を保証するために，データ取り扱
いの各段階に品質管理を適用するものとする．

− 362 −

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Table 7-5

ISO9001:2008 品質マネジメントシステム−要求事項

Quality management systems − Requirements
4.1 一般要求事項a）品質マネジメントシステムに必要なプロセス及びそれらの組織への適用を明確にする．
b）これらのプロセスの順序及び相互関係を明確にする．
c）これらのプロセスの運用及び管理のいずれもが効果的であることを確実にするために必要な判断基準及び方法を明確にする．
d）これらのプロセスの運用及び監視を支援するために必要な資源及び情報を利用できることを確実にする．
e）これらのプロセスを監視し，適用可能な場合には測定し，分析する．
f）これらのプロセスについて，計画どおりの結果を得るため，かつ，継続的改善を達成するために必要な処置をとる．

エラーの発生機会を除くこと，データ収集や処理ための基準を定義し，実施医療機関ごとに収集し作業を効率化し，手渡しや転送の回数を制限する

たデータ全体を監視し，他と顕著に異なるデータことである 8）．研究者は試験結果を解釈するためを含む実施医療機関を特定して適切な是正措置をに必須なデータのみを収集することが品質確保にとることが必要としている．さらに，原資料から重要であることを認識しなければならない．また，解析に至るまでにデータ処理が数多く発生する場

結果に大きな影響を与えるプロセスから標準化す

合，臨床試験の結果と原資料とを直接比較するこることが重要である．標準化は，エラーを減らし，とが推奨されている．特に，不正の検出は特別な効率性を高くして合理化を図るとともに，イノプログラミングや集積データが必要となり発見はベーションへとつながるデータサイエンスの基本

難しく，データの完全性を確保するためには SDVである．臨床試験においては，データ標準であるが必要となる．

CDISC 標準（CDISC standards）を利用して適切データのエラーはできる限り最小限でなければ2）なデータを収集することが正しい科学である ．

ならない．しかし，可能性のあるエラーすべてを標準の利用により完全性を確保しデータの品質は点検すること，全データの SDV，全データのデー

向上する

12）

タレビューは必要ない．発見されないエラーは常．

GCDMP の「データの品質の測定」（measuringに存在する．受入れ可能なデータ品質レベルを設

data quality）に，臨床試験の実施計画書の作成から定し，データの品質を測定する方法を活用してデータ収集，報告，処理，解析の全プロセスにおけデータの品質保証を実践していくことが求められる主なエラーの原因（common sources of error）と，ている．

それらを発見する方法（primary detection meth-

IT 技術の発達に伴い迅速なデータ集積が可能ods）がまとめられている．発見方法として，デーとなり，データサイエンスの進歩により，試験実

タバリデーション（data validation），原資料との施中にデータの評価をする「データモニタリング」

照合（SDV：Source Data Verification），プログの必要性が重視されている 13）．データモニタリン

ラムデータチェック（programmatic data checks），

グ委員会（DMC：Data Monitoring Committee）に

集積データの集計（aggregate statistics），CRF（Case

はその役割において，「臨床試験の完全性の保証」

Report Form）とデータベースとの検査（CRF-to-が定められている．DMC は，安全性モニタリン

database inspection）が示されている．

グ及び有効性評価に加え，臨床試験の質を確保す

また GCDMP では，実施医療機関間を比較する

るため，被験者の登録状況，対象被験者の妥当性，− 363 −

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脱落例の発現状況及び実施計画書の遵守状況に関ジメントにおいて，品質を逐次モニターし，問題

わるデータを定期的にモニタリングすることが含を早期に発見し，問題が見つかったらプロセスをまれている．臨床試験の質の確保にデータの品質

改 善 し て い く プ ロ セ ス 管 理 に EDC は 適 し て い

マネジメントは重要な要素である．

る 14）．
しかしながら，電子記録は紙の記録に比べて4．電子システムの信頼性確保

データ改ざんが容易であり，またそれを発見することが難しい．データ改ざんが効率的かつ大規模臨床試験の電子化は臨床試験の品質の向上，すになるおそれがあることが懸念され，電子システ

なわち，標準化やエラーが入り込まない仕組み作ムに特化した管理手順が必須である．ICH-GCP

14）．データを確実に収集

では，データの取り扱いに関連して電子システム

し，保管及び利用（検索）するためには，標準化との要件として，「バリデーション」，「監査証跡」，

りを提供するものである

2）電子システムが必須である ．臨床試験データは，「セキュリティ」，「バックアップ」を定めている

電 子 的 な 収 集（EDC：Electronic Data Capture）（Table 7-6）．これらの事項は ER/ES（Electronic

システムの利用により，医療機関で収集したデー

Records and Electronic Signature）指針 15）の「真タが直接データベースに記録され，同時にデータ正性」の要件をカバーし，ICH-GCP を遵守する

チェックが可能となる．実施計画書にしたがって

ことにより，正確性，完全性に加えデータの真正観察・検査が実施されていることを随時確認し，性が保証される．電子システムでは，真正性の要

適時の疑義照会が可能となる．データの品質マネ件を満たし，作成，変更，削除の責任の所在が明Table 7-6

ICH-GCP データの取り扱い

Data Handling
5.5.3 When using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems, thesponsor should:(a) Ensure and document that the electronic data processing system(s) conforms to thesponsorʼs established requirements for completeness, accuracy, reliability, and consistentintended performance (i.e. validation).
(b) Maintains SOPs for using these systems.
(c) Ensure that the systems are designed to permit data changes in such a way that the datachanges are documented and that there is no deletion of entered data (i.e. maintain anaudit trail, data trail, edit trail).
(d) Maintain a security system that prevents unauthorized access to the data.
(e) Maintain a list of the individuals who are authorized to make data changes.
(f) Maintain adequate backup of the data.
電子データ処理システム及び／または遠隔操作電子データシステムを用いる場合，スポンサーは，（a）電子データ処理システムが，完全性，正確性，信頼性及び意図された性能についてのス
ポンサーの要件を満たしていることを保証し，文書化する（すなわちバリデーション）．
（b）これらのシステムを使用するための標準業務手順書を整備する．
（c）システムが，入力済みデータを消去せずに修正することが可能であり，また，修正の記録を文書で残すことが可能である（すなわち監査証跡，データ入力証跡，修正証跡が残る）
ようにデザインされていることを保証する．
（d）許可なくデータにアクセスすることを防止するセキュリティ・システムを整備する．
（e）データの修正を行うことを許可された者の名簿を整備する．
（f）データの適切なバックアップを行う．

− 364 −

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確であることが重要である．真正性が確保されてされていない電子システムを用いることは信頼性いるとは，完全，正確であり，かつ信頼できるこが保証されないどころか，不正を誘引して臨床試とである．

験・科学に対する信用を失墜させる可能性がある

電子システムのバリデーションについて，ICH

ため，絶対にすべきでない．

E9「Statistical principles for clinical trials」（臨床また，FDA は Guidance for Industry: Computer-

試験のための統計的原則）16） の，5.8「Integrity ofized Systems Used in Clinical Investigations

data and computer software validity」（データの完（CSUCI）17） で，監査証跡により臨床試験の実施

全性の維持とコンピュータソフトウェアの妥当状況やデータ収集の詳細が再構成でき，データ品性）において，「解析結果の信憑性はソフトウェ

質や完全性の検証が可能となると示している

ア の 質 及 び 妥 当 性 に 依 存 す る」 と あ る（Table（Table 7-8）．つまり，監査証跡により完全性の7-7）．データサイエンスにおいて電子システムは証明が可能となる．

最適なツールであるが，適格なバリデーションがTable 7-7

真正性は，データが間違いなく本人によって作ICH E9 臨床試験のための統計的原則

Statistical Principles for Clinical Trials
5.8 Integrity of Data and Computer Software Validity
The credibility of the numerical results of the analysis depends on the quality and validity ofthe methods and software (both internally and externally written) used both for data management (data entry, storage, verification, correction and retrieval) and also for processing thedata statistically. Data management activities should therefore be based on thorough andeffective standard operating procedures. The computer software used for data management andstatistical analysis should be reliable, and documentation of appropriate software testing procedures should be available.
5.8 データの完全性の維持とコンピュータソフトウェアの妥当性
数値で表された解析結果の信憑性は，データマネジメント（データ入力，保存，確認，訂正及び復元）及びデータの統計処理の両方に用いられる方法とソフトウェア（自作，外注，市販）の質及び妥当性に依存するものである．したがって，データマネジメントは綿密で効果的な標準業務手順書に基づいて行うべきである．データマネジメント及び統計解析に用いるコンピュー
タソフトウェアは信頼できるものを使用すべきであり，ソフトウェアの適切な検証手順を資料として用意すべきである．
［日本語］医薬審第 1047 号「臨床試験のための統計的原則」について 平成 10 年 11 月 30 日 厚生省医薬安全局審査管理課長

Table 7-8

CSUCI 監査証跡

Audit Trails
The use of audit trails or other security measures helps to ensure that only authorized additions, deletions, or alterations of information in the electronic record have occurred and allows
a means to reconstruct significant details about study conduct and source data collection
necessary to verify the quality and integrity of data.
監査証跡または他のセキュリティ対策を行うことによって，電子記録において許可された情報の追加・削除または変更のみが行われたことを立証する手助けとなり，データの品質と完全性についての検証に必須である臨床試験の実施，及び原データ収集に関する重要な詳細事項を再現する方法の実現が可能となる．

− 365 −

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成されたものであることを証明する「本人認証」

セキュリティ対策の基本方針である，「セキュリと，そのデータがいつ作成されたもので，しかもティポリシー」を規定し，それに基づいて運用す

その後に故意または過失による改変がなされていることが求められる．特に，電子システムを利用ないことを保証する「非改ざん証明」の 2 つからするユーザーへの教育が最も重要である 14）．

なる．現行の EDC において本人認証は ID とパス

5．原資料マネジメント

ワードによる組合せが中心である．ID とパスワー
ドの発行，交付及び管理が適切に運用されていな
いと，データの真正性が確保されなく，安易な代データの質の確保とは，定義された項目につい替行為は大きな問題となる 14）．CSUCI では，「個て，適正に観察・測定し，その結果を正確にデー人のアカウントを持つこと」「他者とこれらを共有

タベースに入力して解析に用いることである 3）．

すべきでない」を求めている（Table 7-9）．

データの起源は被験者の主訴，診察所見，種々の不正アクセスの制御・監視やプログラムの実行

検査値などである．それらのデータが「原データなどのセキュリティは必須であるものの，どんな（source data）」であり，ICH-GCP で「臨床試験の優れた機能を備えた電子システムを導入しても，再現と評価に必要なもの」と定義される（Table

運用が不適切であっては意味がない．組織として

7-10）． 原 デ ー タ が 記 録 さ れ た も の が「原 資 料

Table 7-9

CSUCI 限定されたコンピュータ接続

Limited Access
We recommend that each user of the system have an individual account. The user should log
into that account at the beginning of a data entry session, input information (including changes)
on the electronic record, and log out at the completion of data entry session.
当局は，システムの各ユーザーは個人のアカウントを持つことを推奨する．ユーザーは，デー
タ入力活動の最初の段階でそのアカウントにログインし，電子記録に情報（変更を含む）を入力し，データ入力作業の完了時点でログアウトすべきである．
Individuals should work only under their own password or other access key and not share thesewith others.
個人は，自身のパスワードまたは他のアクセス・キーの下でのみ作業し，他者とこれらを共有すべきでない．

Table 7-10

ICH-GCP 原データ・原資料

1.51 Source Data 原データ
All information in original records and certified copies of original records of clinical findings,
observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the trial.
臨床試験における臨床所見，観察，その他の活動に関する元の記録またはその保証付き複写に記録されているあらゆる情報で，臨床試験の再現と評価に必要なもの．
8.3.13 Source Documents 原資料
To document the existence of the subject and substantiate integrity of trial data collected.
被験者の実在及び収集された臨床試験データの完全性を示す．

− 366 −

Clin Eval 42（2）2014（source documents）」であり，ICH-GCP で原資料

EMA は Reflection paper on expectations for elec-

は「臨床試験データの完全性（integrity）を示すもtronic source data and data transcribed to electronicの」とある（Table 7-10）．

data collection tools in clinical trials 18）において，臨床試験においては，解析データベースが原資

ALCOA に Complete，Consistent，Enduring，Avail-料から再現できることを保証することが科学とし

able when needed の4つを加えた「ALCOA-CCEA」ての必要条件となる．再現できなければ科学ではを求めている（Table 7-12）．

なく，原データと解析に用いるデータが完全に一

6．臨床試験の品質マネジメント

致してこそ結論が信頼できる．原データから最終
解析結果を再現できるよう，データ処理について十分な情報を記録することが必要である 8）．デー

ISO9001 において品質（quality）は「本来備わっタ変更があった場合は，その経緯を全て追跡できている特性の集まりが，要求事項を満たす程度」，

るようにすること（トレーサビリティ）で，誤り

品質マネジメントは「品質に関して組織を指揮し，や不正があった場合でも，影響を低減することが管理するための調整された活動」と定義される 10）．

できる．

品質管理は「品質要求事項を満たすことに焦点を臨床試験の信頼性を保証するには，原データを合わせた品質マネジメントの一部」，品質保証は記録する原資料から品質マネジメントを行うこと「品質要求事項が満たされるという確信を与えるが求められる．FDA は CSUCI で原資料の品質とことに焦点を合わせた品質マネジメントの一部」

して 5 つの基本要素を求めている．それらの頭文の活動であり，「品質要求事項を満たすように品字をとって一般的に「ALCOA 原則」と呼ばれて質管理を実施し，独立した者が品質要求事項を満いる（Table 7-11）．これはデータサイエンスをサたしているかを確認し品質保証をする」となる．

イエンスたらしめる不可欠の要素である．

Table 7-11

ICH-GCP では，品質管理（QC）を「要件を充CSUCI 原資料のデータ品質

Such electronic source data and source documentation must meet the same fundamental elements of data quality (e.g., attributable, legible, contemporaneous, original, and accurate) thatare expected of paper records and must comply with all applicable statutory and regulatory
requirements.
このような電子的原データ及び原資料は，データ品質（例えば，帰属性・見読性・同時性・原本性・正確性）に関して，紙記録に期待されているものと同等の基本的な要件を満たす必要があり，すべての適切な法令及び規制の要求事項に従う必要がある．

Table 7-12

ALCOA-CCEA

Attributable（帰属性）：帰属／責任の所在が明確である．
Legible（判読性）：判読／理解できる．
Contemporaneous（同時性）：同時である．
Original（原本性）：原本である．
Accurate（正確性）：正確である．
Complete（完全性）：完結している．
Consistent（一貫性）：矛盾がない．
Enduring（耐久性，普遍性）：永続的である．
Available when needed（要時利用可能）：必要時に取り出せる．

− 367 −

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足していることを検証するために品質保証システ

センターで行い，統計解析は専門性を有する独立ムの一環として行われる実務的な手法及び活動」，

し中立な生物統計家が行うべきである 5）．

品質保証（QA）を「GCP 及び規制要件を遵守して

品質マネジメントを実施するためには，組織，いることを保証するために設定された計画的かつ手順及びリソースが必要である．臨床試験の品質

体系的な全活動」と定義している（Table 7-13）．

を確保するため，データセンターには Table 7-15

モニタリングは品質管理，監査は品質保証の代表の要件が必要である 9）．組織の品質方針（QMS

的な活動である（Table 7-14）．モニタリング・監

policy）は最も上位に位置付けられ，品質につい査体制を有していない臨床試験は，品質と信頼性ての組織の全体的な意図と方向性を伝える文書化が確保されているとは言えない．また，モニターされたものである．組織は要求事項を達成する方は当該臨床試験に従事していない第三者を指定す法を記載した「手順書」に従うことを保証し，手るべきであり，研究者とは独立して品質管理を行

順書にはデータ品質をどう保証するかを詳細に記うことで保証をしている．いわんやデータの品質載する．品質マネジメントシステムを構築する標管理を担うデータマネジメントは独立したデータ

準業務手順書（SOP：Standard Operating Proce-

Table 7-13

ICH-GCP 品質管理・品質保証

1.46 Quality Assurance (QA) 品質保証
All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and the data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with
Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s).
臨床試験の実施，データ作成，文書化（記録化）及び報告が，GCP 及び適用される規制要件を遵守していることを保証するために設定された，計画的かつ体系的な全活動．
1.47 Quality Control (QC) 品質管理
The operational techniques and activities undertaken within the quality assurance system toverify that the requirements for quality of the trial-related activities have been fulfilled.
臨床試験関連の活動の質に求められる要件を充足していることを検証するために，臨床試験の品質保証システム（Quality Assurance System）の一環として行われる実務的な手法及び活動．

Table 7-14

ICH-GCP モニタリング・監査

1.6 Audit 監査
A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded,
analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsorʼs standard operating procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s).
評価の対象となった臨床試験に係わる業務の実施，データの記録，解析，その正確な報告が，実施計画書，スポンサーの標準業務手順書，GCP 及び適用される規制要件に従って行われたか否かを確定するため臨床試験に係わる業務及び文書を体系的かつ独立に検証すること．
1.38 Monitoring モニタリング
The act of overseeing the progress of a clinical trial, and of ensuring that it is conducted,
recorded, and reported in accordance with the protocol, Standard Operating Procedures(SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s).
臨床試験の進行状況を調査し，臨床試験が実施計画書，標準業務手順書（SOP），GCP 及び適用される規制要件に従って実施，記録及び報告されていることを保証する行為．

− 368 −

Clin Eval 42（2）2014

Table 7-15

臨床試験データセンターの要件

1．品質方針が示され，品質マネジメントシステム（品質保証体系）が構築されている．
2．標準業務手順書（SOP）が整備されている．
3．スタッフの責務が明文化され，教育が行われている．
4．バリデーションされたシステムを使用している．
5．セキュリティ対策をし，保証されたユーザーだけが適正なデータのみにアクセスできる．
6．データの履歴（監査証跡）が管理されている．
7．システムの開発・運用に関する文書が作成され，保管されている．
8．ユーザーに対してセキュリティに関する啓発をしている．
9．外部の調査（査察）に対して十分な資料を提示または作成することができる．
10．記録が保存されている．
11．経済的な基盤がある．

dure）として，教育訓練（education and training），

ントがそれぞれの責務を果たすとともに，協力しCAPA（Corrective Action and Preventive Action：て問題点を解決していくことが重要である．

是正措置と予防措置）管理，文書保管（records

7．おわりにarchiving）及び SOP 作成（SOP on SOP）が必要である．
ただし，臨床試験により品質管理レベルは異な臨床試験データは医療行為として収集され，そり，臨床試験の目的，デザイン，規模及び適用さの記録は一般診療と同じ資料（診療録，検査報告れる規制により対応すべきである．リスクベース

書等）に記録される．医療の質を確保するため，

ド・アプローチ（risk based approach） による，

一般診療においても記録は ALCOA-CCEA と同様リスクに基づく品質管理（risk based quality man-な要件が要求され，医療活動が信頼できるものと

agement），モニタリング（risk based monitoring），

なる．データ発生源において正確かつ完全なデー

監査（risk driven audit）の導入が推奨されていタを収集するため，臨床試験データを収集し記録

る

19 〜 21）．リスクに基づく品質管理とは，リスクするプロセスを ALCOA-CCEA に基づき管理するの特定と評価，リスクコントロール，リスクコ

ことで，データの信頼性を確保することができる．

ミュニケーション，レビューからなる一連のプロ記録（原資料）の作成と保存，データのトレーサ

セスを管理することである．その導入に際しては，ビリティの保証は研究者の最低限のマナーであ

優先事項や潜在的なリスクを特定することが重要る 22）．

である．リスクの評価はデータマネジメントと統しかしながら現実として，特定の利害関係者が計解析によるデータサイエンスの実践であり，臨事実を歪めてしまうことが起こりうる．不正に至床試験の質の保証のキーとなる．

らないまでも，行為や観察が歪められてしまうバ

事後の品質管理で品質は向上しない 22）．リスク

イアスの問題については本稿では十分に考察して（信頼性に影響する要因）に応じて事前に手順をいない．研究者は科学的な客観性のあるデータを策定し，問題があった場合の早期発見及び早期是得るよう，意識的に公正に努めなければならない．

正措置が重要である．「結果良ければ問題なし．」

仮説が臨床試験によって裏付けられなければ，そではなく，「プロセス毎に品質管理を行い，そののことを事実として受け入れることが研究者とし23）．

てあるべき基本である 24）．仮説が否定された場合

品質はプロセスにより作りこむ．高品質とは何かには，そこからまた新しい信頼できるエビデンスを理解し，医療機関，モニター，データマネジメが生まれる．仮説に合わせてデータを見せかけ加積み重ねが品質確保である．」の考え方である− 369 −

臨 床 評 価 42 巻 2 号

2014
験依頼者」を「スポンサー」とした．

工し，ましてや改ざんする不正は研究者としての

8）日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 統計・DM 部

行動原理に反する行為である．

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