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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022

特集 1

ドパミン研究の最近の展開

2 ．D1 および D2 ドーパミン受容体を介する神経伝達による運動制御と学習記憶の仕組みの理解齊藤 奈英 ，板倉誠 ，田井中一貴 ，Tom Macpherson ，疋田 貴俊
4）
2）
2）
5）
5）
1）
瞬 ，佐藤 朝子 ，大久保 直 ，知見 聡美 ，南部篤 ，笹岡 俊邦
1）

山口

2）

1）

3）

3）

抄録：ドーパミン（DA）作動性神経伝達は，運動制御，認知，動機付け，学習記憶など広範な役割を持つ。DA は大脳基底核回路において，D1 受容体（D1R）を介して直接路を活性化し，D2 受容体（D2R）
を介して間接路を抑制する。さらに詳細に D1R および D2R を介した DA 作動性神経伝達を理解する
ため，筆者らは，D1R 発現を薬物投与により可逆的に制御できるコンディショナル D1R ノックダウン（D1RcKD）マウスを作製した。このマウスを用いることにより，D1R を介する神経伝達が，大脳基底核回路の直接路の情報の流れを維持し，運動を促進することを明らかにした。また，D1R を介した DA 伝達が少なくとも部分的に大脳皮質ネットワーク内の神経活動を増加させて嫌悪記憶形成を促進することを明らかにした。本稿では筆者らのこれまでの取り組みも交え D1RcKD マウスを用いた運動制御と嫌悪記憶形成に関する研究を中心に紹介する。
日本生物学的精神医学会誌 33（3）：100‑105, 2022
Key words：dopamine D1 receptor，dopamine D2 receptor，motor control，aversive memory，Arc，c‑Fos

7 回膜貫通型受容体であるドーパミン受容体は，
G タンパク質（グアノシン三リン酸結合タンパク質）
を通してシグナルを伝達する受容体であり，ドーパミン（DA）
軸索から放出された DA と結合する。ドーパミン受容体は，5 種類知られているが，その遺伝
子構造や機能により，D1 様受容体と D2 様受容体

る情報の機能の詳細は未だ明らかになっておらず，解明が進められている。D1R および D2R のそれぞれの機能を解析しようとする場合，もっとも重要な課題の 1 つとして，解析対象の受容体以外の受容体およびその機能に影響を及ぼさずに解析ができているかという点が挙げられる。例えば，D1R および D2R の薬理学的検証は，D1R アンタゴニストがD5R にも影響を与える。より特異的な機能解析のに分類される。D1 様受容体には，
D1 受容体（D1R）と D5R が含まれ，D2 様受容体には，D2R，D3R，
D4R が含まれる。大脳基底核の神経回路としては，
ハイパー直接路，直接路，間接路の 3 つの経路がために，ストレート D1R ノックアウト（D1RKO）
マウスやストレート D2R ノックアウト（D2RKO）
マウスが作製され，機能解析が進められてきたが，これらの報告結果には一貫性がなく，マウスの遺伝あると考えられており，直接路の線条体神経細胞は
D1R を，間接路の線条体神経細胞は D2R を発現し的背景や実験手順が影響している可能性がある。筆者らも D1RKO，D2RKO マウスを作製し，同一条
18）
件で解析を行った 。自発的運動量を野生型（WT）

はじめにていることが知られているが，D1R と D2R が伝え

The role of dorpaminergic neurotransmission via D1 and D2 receptors in motor control and aversive memory formation.
1）新潟大学脳研究所（〒 951‑8585 新潟県新潟市中央区旭町通 1‑757）Nae Saito, Kazuki Tainaka, Toshikuni Sasaoka：Brain
Research Institute, Niigata University. 1‑757 Asahimachidori, Chuo‑ku, Niigata 951‑8585, Japan2）北里大学医学部（〒 252‑0374 神奈川県相模原市南区北里 1‑15‑1）Makoto Itakura, Asako Sato, Tadashi Okubo：Kitasato
University, School of Medicine. 1‑15‑1 Kitasato, Minami‑ku, Sagaminara, Kanagawa 252‑0374, Japan
3）大阪大学蛋白質研究所（〒 565‑0871 大阪府吹田市山田丘 3‑2）Tom Macpherson, Takatoshi Hikida：Institute for Protein
Research, Osaka University. 3‑2 Yamadaoka, Suita, Osaka 565‑0871, Japan
4）岐阜大学大学院医学系研究科（〒 501‑1194 岐阜県岐阜市柳戸 1‑1）Shun Yamaguchi：Graduate School of Medicine, Gifu
University. 1‑1 Yanagido, Gifu, Gifu 501‑1194, Japan5）自然科学研究機構 生理学研究所（〒 444‑8585 愛知県岡崎市明大寺町字西郷中 38）Satomi Chiken, Atsushi Nambu：National
Institute for Physiological Sciences. 38 Nishigonaka, Myodaiji, Okazaki, Aichi 444‑8585, Japan

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022101

マウスと D1RKO マウスおよび D2RKO マウスで比較すると，D1RKO マウスは運動量が多く，D2RKO

Dox を投与し，成熟期に D1R の発現抑制を開始する場合には，D1RcKD マウスが成熟してから Dox

マウスは運動量が少ないことがわかった。
DA は脳の発達に重要な役割を果しており，DA
シグナル伝達の変化が神経発達の機会を損なう可能2）性が示唆されている 。出生前から出生後の発達期のマウス脳の DA 受容体（D1R，D2R，D3R，D4R，を投与して，D1R の発現を抑制した。
自発的活動についてオープンフィールド試験を行ったところ，WT マウスと比較して，発達期のD5R）は，mRNA 発現レベルで変化し，この発現の増減が，脳の発達に重要な役割を果たす可能性が示
1）
唆されている 。これにより，各 DA 受容体の発現バランスが脳の発達に影響を及ぼすため，D1RKO
マウスおよび D2RKO マウスが，発生初期からの
D1R あるいは D2R 欠損による影響により，D1R あ
るいは D2R を介する DA 作動性神経伝達回路が変19）化する可能性が考えられる 。DA 受容体発現の時
間経過と分布に関する全体像はまだ報告されていな
4）
いものの，げっ歯類だけでなく ヒトでも新生児期から成人期の間で D1R および D2R の発現分布が変化し，さらにパーキンソン病患者の成人の脳では，線条体 DA 入力の減少が D1R および D2R の代償的な発現上昇につながっていることが報告されてい9）る 。つまり，D1RKO マウスは，D2R の発現様式が変化する可能性や D2R を発現している神経細胞が影響を受けて，D2R を介した神経伝達が増強する可能性も想定される。この可能性は D2RKO マウスも同様である。
そこで，筆者らはマウスが発達期から成熟期の間に D1R の発現を可逆的に制御できるコンディショ
ナル D1R ノックダウン（D1RcKD）マウスを開発3）した 。このマウスは TET‑OFF システムを用いており，ドキシサイクリン（Dox）投与により D1Rの発現量を抑制することができる。また，Dox の投与を中止すると D1R の発現を回復することが可能である。これにより，発達期の D1R 発現抑制の影響を最小限に抑えることが可能となる。なお，
Dox 投与前の D1RcKD マウスは，D1R 過剰発現している。

1．運動機能制御
D1R の発現を抑制する開始時期が運動量に及ぼす影響を調べるため，発生初期，発達期および成熟期に D1R の発現を抑制した場合のマウスの行動解19）
析を行い比較した 。発生初期から D1R を欠損するマウスは，D1RKO マウスを用いた。一方，生後発 達 期 に D1R の 発 現 抑 制 を 開 始 す る 場 合 に は，
D1RcKD マウスに出生直後から母親の母乳経由で

D1RKO マウスは運動量の亢進がみられたが，成熟期の D1RKO マウスでは同等の運動量となり，同じ発生初期からの D1R 欠損マウスでも週齢に依存した運動量の変化がみられた。また，発達期に D1Rの発現を抑制した D1RcKD マウスは，運動量の変化はなかったが，成熟期に D1R の発現を抑制した
D1RcKD マウスは，運動量の減少がみられた。さらに，自発的運動量をホームケージアクティビティ
で 測 定 す る と，Dox を 投 与 せ ず D1R 過 剰 発 現 のD1RcKD マウスは運動量が亢進するが，成熟期にD1R の発現を抑制した D1RcKD マウスは，運動量3）の減少がみられた 。以上の結果から，D1R 抑制のタイミングが自発的運動量に影響を及ぼすことが示唆された。運動機能についてバランスビーム試験を行ったところ，D1RKO マウスは WT マウスと同等であったが，発達期および成熟期に D1R を抑制し19）
た D1RcKD マウスは，どちらも成績が低下した 。
また，ロタロッド試験では，成熟期に D1R の発現を抑制した D1RcKD マウスは成績が低下した。このことから，D1R が運動制御に関与していること
3）が 明 ら か と な っ た 。 ま た，D1RKO マ ウ ス とD1RcKD マウスの表現型の顕著な差については，
D1RKO マウスでは胎児期に D1R の機能が補償されることで，発達期以降で急激に D1R を抑制した場合とは異なる運動機能制御の表現型がみられたと示唆される。
D1RcKD マウスの D1R 抑制による神経活動制御
メカニズムを明らかにするため，覚醒下での神経活3）動を調べた 。大脳皮質を電気的に刺激すると，
D1R 発現が正常な場合は，大脳基底核の主な出力部である脚内核で 3 相性（興奮 ‑ 抑制 ‑ 興奮）の神経活動が出力される。成熟期に D1R の発現を抑制した D1RcKD マウスでは，3 相性の応答のうち，2 相目の抑制の神経活動がみられなくなった。これに対して，D1R の発現が回復した状態の D1RcKD
マウスの脚内核では，再び 3 相性の神経活動を示した。脚内核でみられる 2 相目の抑制の神経活動は，
大脳基底核の直接路を通る神経伝達であり，運動を誘発する働きがある。以上のことから，D1R を介する情報伝達が，大脳基底核の直接路を通る神経伝
達と運動制御に重要な役割を果していると示唆され
3）
た 。

102

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022

2．嫌悪学習記憶D1R を介する情報伝達は，運動機能制御だけでなく，報酬学習や嫌悪学習にも寄与している可能性が27）
指摘されている 。筆者らは，D1R を介する情報伝
達が嫌悪学習時の記憶形成にどう影響するのかについて，D1RcKD マウスを用いて受動的回避試験と
26）
恐怖条件付け試験を行った 。恐怖条件付け試験は，文脈的恐怖記憶と聴覚的手がかりの恐怖記憶の 2 種類行った。これら 3 つの嫌悪学習試験は，嫌悪刺激として同じ電気刺激によるフットショックを与える
が，異なる神経回路を必要とすると考えられている。
受動的回避試験は，海馬だけでなく，線条体，扁桃
11，21，24，32）。そ体，皮質など複数の領域にも依存するれに対して，文脈的恐怖記憶は，海馬，扁桃体，線6，8，17，28），聴覚的手が条体および前頭前野に依存しかりの恐怖記憶は，扁桃体または線条体が必要であ
6，22，23）。
るが海馬には依存しないと報告されている
まず，成熟期に D1R の発現を抑制した D1RcKD
マウスを用いて受動的回避試験を行ったところ，近時記憶と遠隔記憶の両方で成績の低下が認められた。D1R の発現が回復した D1RcKD マウスは受動的回避試験の成績が回復したことから，D1R を介する神経伝達が嫌悪記憶形成に重要であることが明らかとなった。arc 遺伝子制御下で蛍光タンパク
dVenus を高発現させたマウスと D1RcKD マウスの複合マウスを用いて，網羅的な Arc 発現様式をマウスの全脳透明化により解析した。arc は最初期遺伝
子の 1 つであり，その発現様式は記憶形成中に活性化されたニューロンを識別するために利用されて
12，20，30）。D1R を介する神経伝達障害は，海馬いるでの Arc 発現抑制への影響は少なく，大脳皮質での影響が大きかった。つまり，D1R の発現抑制が大脳皮質における Arc 発現の低下に影響し，D1R を介する DA 作動性神経伝達が大脳皮質ネットワーク
内の神経活動を増加させ，嫌悪記憶形成を促進する
可能性が示唆された。
25）
次に，恐怖条件付け試験を行った 。文脈的恐怖
記憶と聴覚的手がかりの恐怖記憶の評価は，近時記
憶と遠隔記憶についてそれぞれ行動解析と c‑Fos 発
現解析を行った。c‑fos もまた最初期遺伝子の 1 つであり，学習や記憶の分子メカニズムに関与しており，記憶形成中に急速に発現上昇することが知られ
5，14，16，29）。成熟期に D1R の発現を抑制したている
D1RcKD マウスは，聴覚的手がかりの恐怖記憶試
験において近時記憶にも遠隔記憶にも影響を与えなか っ た。 こ れ は 扁 桃 体 の c‑Fos の 発 現 レ ベ ル が

D1R の発現によって変化しなかったことが原因の 1
つである可能性がある。加えて，DA ニューロンが
聴覚的手がかりの恐怖記憶に影響を及ぼすという報10）
告もあるので ，D1R ではなく D2R を介した神経伝達が関与している可能性がある。対照的に，D1Rが過剰発現している D1RcKD マウスは，聴覚的手がかりの恐怖記憶試験において近時記憶にも遠隔記
憶にも記憶の増強効果がみられ，D1R を介する神経伝達がプラスの影響を与える可能性を示唆している。 次 に， 文 脈 的 恐 怖 記 憶 試 験 で は， 成 熟 期 に
D1R の発現を抑制した D1RcKD マウスは，近時記
憶には影響がなかったが，遠隔記憶の成績が低下した。さらに，D1R の発現が回復したマウスの遠隔記憶の成績は回復した。これは近時記憶でも成績が低下した受動的回避試験とは異なる結果である。文
脈的恐怖記憶試験は海馬依存の記憶形態と考えられているが，ウェスタンブロッティングでの海馬および線条体の c‑Fos 発現レベルは嫌悪刺激による増加がみられなかった。しかし，免疫染色によって詳細に観察した結果，CA1 および CA3 において c‑
Fos の発現レベルが増加していた。ただし，WT マ
ウスほどの増加ではなかった。この CA1 およびCA3 における c‑Fos 発現レベルの増加が，文脈的恐怖記憶の近時記憶形成に寄与した可能性がある。
あるいは，文脈的恐怖記憶の近時記憶は，海馬だけ
でなく線条体，扁桃体，前頭前野にも関係している報告があるため，扁桃体および前頭前野の c‑Fos 発
現レベルの増加も関与している可能性がある。一方，
文脈的恐怖記憶の遠隔記憶形成の低下には，海馬と線条体の c‑Fos 発現レベルが嫌悪刺激により増加しなかったことが寄与している可能性がある。また，
ストレスによる Ser187 のリン酸化の誘発が知られている synaptosomal‑associated protein 25（SNAP‑
31）25） を解析すると，成熟期に D1R の発現を抑制
した D1RcKD マウスは，観察したすべての領域で
Ser187 の SNAP‑25 のリン酸化レベルが刺激前であっても増加していた。D1R の発現を抑制することにより生じた刺激前からの Ser187 の SNAP‑25のリン酸化は，記憶力低下に関与している可能性がある。Ser187 の SNAP‑25 のリン酸化が認知機能に影響を与えることについての報告は今のところない
が，SNAP‑25 の 活 性 変 化 は， 注 意 欠 如 多 動 症（ADHD）や統合失調症などの認知障害に関連して
7，15），記憶形成中の SNAP‑25 の発現量は厳密
おりに調整され，正常な発現レベルからの過度な逸脱が13）
認知機能に影響を与えると考えられている 。今後，
D1R および D2R を介する神経伝達の記憶形成メカ

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022

ニ ズ ム を 検 討 し て い く う え で，SNAP‑25 お よ び
Ser187 の SNAP‑25 のリン酸化の関与は，重要な研究課題となるだろう。

103

postnatal development. Brain Res, 1156：31‑45.
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おわりに3 ）Chiken S, Sato A, Ohta C, et al（2015）Dopamine
D1 receptor‑mediated transmission maintains infor-

DA 作動性神経伝達は運動制御や学習記憶を中心に重要な役割を果している。本稿では，D1R およmation flow through the cortico‑striato‑entopedun-

び D2R に着目して，それぞれの機能の理解のため，筆者らのこれまでの研究を中心に DA 作動性神経伝
達の運動制御機能，嫌悪記憶学習機能における役割

Cortex, 25：4885‑4897.

に関する知見を概説した。DA 作動性神経伝達に起因する疾患は，パーキンソン病や統合失調症など複数知られているが，未だ根本的な治療や予防法がない。病因は，遺伝子疾患や環境などのさまざまな因子が複雑に関与しており，また，症状は発症時期にも依存し，かつ個人差も大きい。しかし，D1R お
よび D2R のメカニズムの詳細を解明することは，治療や予防法の確立の一助となり，今後もさらなる研究が望まれる。
筆者らの実施したすべての動物実験は，所属機関の動物実験に関する規定に従い，機関長に承認された計画書のもとで行った。開示すべき利益相反はない。
謝辞
本稿執筆の機会を与えてくださった，日本大学
松戸歯学部の三枝禎教授，星薬科大学の池田弘子教授，並びに三重大学医学部の岡田元宏教授に篤く御礼申し上げます。本稿で紹介した筆者らの研究は，
主に基礎生物学研究所の勝木元也所長（当時）の研究室および神経生化学研究室，北里大学医学部実験動物学単位，並びに新潟大学脳研究所動物資源開発
研究分野で行われたものであり，共同研究者の皆様
並びにそれぞれの研究室の皆様に深く感謝申し上げます。
本稿で紹介した研究は，文部科学省新学術領域研
究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイ
チャーの理解」（科研費 26290029，18H02540），科研
費 基 盤 研 究 B（16H01606，18H04937），AMED 革新脳（JP21dm0207091），生理学研究所共同利用研究（228，19‑201，20‑214，21‑215）の助成を受けている。

cular direct pathway to release movements. Cereb
4 ）Cullity ER, Madsen HB, Perry CJ, et al（2019）Postnatal developmental trajectory of dopamine receptor
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104

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022

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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.3, 2022

105

■ ABSTRACT
The role of dorpaminergic neurotransmission via D1 and D2 receptors
in motor control and aversive memor y formation.

Nae Saito ，Makoto Itakura ，Kazuki Tainaka ，Tom Macpherson ，Takatoshi Hikida ，
1）

2）

1）

3）

3）

Shun Yamaguchi ，Asako Sato ，Tadashi Okubo ，Satomi Chiken ，Atsushi Nambu ，Toshikuni Sasaoka
4）

2）

2）

5）

5）

1）

1） Brain Research Institute, Niigata University2） Kitasato University, School of Medicine
3） Institute for Protein Research, Osaka University4） Graduate School of Medicine, Gifu University5） National Institute for Physiological Sciences
Dopaminergic neurotransmission is considered to play a wide range of important roles in such as motor control,
cognition, motivation, learning, and memor y. Dopamine activates the direct pathway via the D1 receptor（D1R）and
suppresses the indirect pathway via the D2 receptor（D2R）in the basal ganglia circuit. To clarify D1R or D2R‑mediateddopaminergic neurotransmission in more detail, we investigated the role of dopaminergic neurotransmission via dopamine
D1Rs in motor function and aversive memory formation using conditional D1R knockdown（D1RcKD）mice, in which theexpression of D1Rs can conditionally and reversibly be controlled by doxycycline treatment. It was revealed that
dopaminergic neurotransmission via dopamine D1Rs maintains information transmission of the direct pathway of the basal
ganglia circuit and promotes motor function. Furthermore, our findings indicated that D1R‑mediated dopaminergictransmission is critical for aversive memory formation, specifically by influencing Arc expression in the cerebral cortex.
Here, we mainly present motor control and aversive memory formation using D1RcKD mice, including our recent findings.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 33（3）：100 ─ 105, 2022）