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Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.1, 2020

わたしの研究研究留学 in MIAMI
江川純

新潟大学大学院医歯学総合研究科 精神医学分野

私は 2018 年 8 月からマイアミ大学医学部神経外科教授の Vance Lemmon 先生の研究室に留学させがまさか県外どころかマイアミに住むことになるとは，想像もつきませんでした。2003 年に母校新潟て い た だ い て お り， こ の 原 稿 の 執 筆 を 開 始 し た2019 年 7 月時点でちょうど約 1 年がたとうとしています。
「わたしの研究」コーナーで研究留学をテー大学の精神科に入局，一般的な精神科臨床の研修を経て，苦い学童期を踏まえて児童精神科臨床に興味を持っていたため 2008 年にあいち小児保健医療総マに執筆依頼のご連絡をいただいたときは，実験が順調に進んでいるとはお世辞にも言えず，予備的結果すら出せていない状況でとても「わたしの研究」
ついてお伝えできる状況じゃない，どう言い訳して断ろうかと考えていました。しかし，念のため同様のテーマのバックナンバー（岩田正明先生（本誌29 巻 3 号）や平野昭吾先生（本誌 30 巻 2 号））を拝読させていただき，一流の研究者である先生方も自分の格好悪いところも含めて赤裸々に語っている
ことに大変感銘を受けました（また，高田篤先生（本誌 29 巻 1 号）の研究をドラクエやダビスタになぞらえた原稿も斬新で感動しました）。そして，私なんかが格好つけている場合ではない，こんな行き当たりばったりで計画性のない私でも留学に漕ぎつけた体験をお伝えすることで，興味はあっても尻込みしている若い先生方が再検討してみるきっかけとなれ合センター心療科で発達障害および被虐待児の臨床の第一人者である杉山登志郎先生のもとで一年間研修を受けました。翌年に大学院に入学，それまで上の先生に言われるがまま，ひたすら ASD の DNAサンプルを収集していたこともあり，渡部雄一郎先生（現新潟大学精神医学分野准教授）の指導のもと
ASD のリスク遺伝子（TPH2 遺伝子というセロトニンの合成律速酵素に注目しました）の症例対照研究を行うこととなりました。2012 年に学位を取得させていただき，この後も渡部先生が示してくださった方向性に従い研究を進め，それなりの数の論文を書かせていただきました。大学院入学時にはほぼ興味ゼロだった研究を卒業後も続けていこうと思ったのは，その時点で研究自体が面白いと感じていたというよりはやったことの成果がわかりやすく論文数として加算され，あたかもロールプレイングば幸いと思い，お引き受けした次第です。学術的な内容だけではとても誌面を埋められないので，かなゲームでモンスターを倒して経験値が貯まりレベルが上がっていくような面白さを感じていたからだとりカジュアルな内容と言い回しになっていることをあらかじめお詫び申し上げます。
まず恥ずかしながら私がどんな人間かについて簡単に紹介させてください。発達障害に興味を持つ人思います（子どものころも経験値貯めという地味な作業が結構好きでした）。そんな私でも，DNA サン
プル収集とシークエンスをひたすら続けていくうちに，自分がやっている分子遺伝研究は多様なアプに発達障害（いわゆる凸凹レベル）が多いとはこの業界でよく言われていますが，自分もそのパターンローチが行われている ASD 病態研究においてどのような立ち位置なのか，本当に役に立っているのかでもともとは ADHD（注意欠如・多動症）メインの ASD（自閉スペクトラム症）併存だったと思っています。幼児期から学童期は出たがりで不適切にグイグイ前に出るタイプだったのが周りからウザがなど，ここにきてようやく考えるようになりました。
そして研究自体が面白いと思うきっかけに出会いました。それは「頭脳循環を加速する若手研究者戦略的海外派遣プログラム」という長い名前のプロジェられ，思春期には孤立して（自分の中では勝手に迫害体験になっています），極度の引っ込み思案になるという経過を辿ってきました。対人緊張も強く，クトの申請に若手研究者の一人として申請書やプレゼンの作成にかかわらせてもらったことです。ASDの病態解明をテーマにした申請でしたが，その作成一生新潟から出ることはないだろうと思っていた私にあたり，染矢俊幸先生（新潟大学精神医学分野教日本生物学的精神医学会誌

自閉症
行動表現型

行動レベル

脳機能結合

脳回路
レベル

脳責任領域

脳部位
レベル

シナプス伝達細胞レベル

タンパク質合成

分子レベル

遺伝的変位

遺伝子レベル

逆さバイバイ

neuroligin

Cortaction

PSD95

SHANK

GKAP

Chr 22mGluR5

31 巻 1 号

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残念ながらこの申請は最終選考まで残ったものの不採択でした。しかし，この研究計画を埋もれさせるのはもったいないと思い，このプロジェクトの一部を発展させて，神経細胞に ASD リスク変異を網羅的に導入してタンパク・細胞レベルの解析を行うことはできないかと，五十嵐先生に相談したところ，共同研究を行ったことのある Lemmon 先生の研究室 で 細 胞 レ ベ ル の 網 羅 的 解 析 を 行 う 手 法 である
High Content Screening（HCS）を盛んに行っていることを教えていただきました。ASD の病態研究を本気でやろうと思っていたところに，海外でそのような研究手法が学べるという話が重なり，真剣に（文献 1 の図を改変）研究留学を考え，準備を始めました（実際は海外留学経験ありという経歴は格好いいな，子どもが帰国子女ってなんかいいよね，といったミーハーな考え授），五十嵐道弘先生（同分子細胞機能学分野教授），長谷川功先生（同神経生理学分野教授）の議論は大変な緊張感があるのと同時に刺激的で本当に面白く感じました。3 人とも東大理Ⅲ出身で，絶対話についていけないと思っていましたが，先生方の話は論理的で随所に的確な例え話が用いられるなどとても理解しやすく，本当に頭の良い人はこういう風に話を組み立てるのかと大変勉強になったのを憶えています。ここでなされた議論の要点を私なりの理解でまとめると，・ASD を含め脳神経疾患の病態を（真の意味で）解明するには遺伝子，分子，タンパク，細胞，脳部位，脳回路，行動表現型の多層性を理解したう
えで理想的にはそれらを一つなぎにする必要があがあったことは否定できません）。高田篤先生が仰っているように，留学は「要するに，世の中○ネと○ネ」ということで一つ目の○ネについては五十嵐先生にご紹介いただいたことで，Lemmon 先生から受け入れを快諾していただきました。二つ目の○ネに関して，留学に向けて貯金しつつ，留学助成金を申請し続けて当たるまで待つしかないかと考えていました。ところがダメもとで応募した科研費（国際共同研究強化）になんと一回目の申請で採択されました。通常，留学において大変苦労すると言われているこの二つを運よく手に入れることができた私ですが，愚かにも肝心の基礎研究を行う素養がないま
ま勢いで申請したことを思い出しました。もちろんこんなありがたい話を受けないわけにはいかないので，五十嵐先生の研究室でこの研究計画に必要な初る（図 1）。
・ASD のような生物学的不均一性が強い疾患は，仮説によりターゲットを絞った研究では再現性を得ることが困難であるため，網羅的なアプローチ

代神経細胞培養，共焦点顕微鏡の観察の仕方など最低限のところを訓練してもらいましたが，不器用な私はそれらの習得に大変な時間を要しました。準備期間の約 1 年半の間で技術も知識も出発までに満が必要である（分子遺伝研究でも全エクソームや全ゲノム解析のような網羅的な解析でのみ，再現足いくレベルには達しませんでした。さらにマイアミに渡ってからは案の定，英語の壁にぶち当たりま性のある結果が得られている）。
・遺伝子レベルの研究は前述の網羅的解析が大規模に行われており，確からしい ASD リスク遺伝子が多数挙がっているが，それを土台にタンパク，した。マイアミの住民の約 7 割がスペイン語を母語とし，周囲はスペイン語であふれているせいもあったかもしれません。しかし，一番の原因は英語上達に必須のアウトプットを普段の生活で思うよう細胞レベルの網羅的解析を行うことが必要である。にできなかったからだと思います。海外で生活さえすれば，英語は勝手に話せるようになると考えてい・脳部位，回路レベルの解析にヒト脳イメージング研究は盛んに行われているが，責任脳回路を確定するには脳電極，皮質脳波での計測や脳回路操作などの実験動物に対する侵襲的操作を行う必要がる方もいらっしゃるかと思いますが（私は完全にそうでした），それは完全なる幻想で，自分のほうからどんどん話しかけない限り，実際はアウトプットの機会はほとんどありません。Yes or No と短文で

SHANK3

図1ある。

自閉症病態の多層性

日常生活は困りませんし，職場でのやり取りもうま48

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High Content 2019 にて
向かって一番左が Vance Lemmon 先生，一番右が筆者

く伝わらないことは，後でメールすればなんとかなってしまいます。なんとかアウトプットしようと心がけるも社会性が乏しく，日本でも雑談をすることがほとんどなかった私は会話のキャッチボールを2 〜 3 往復するのが限界でそこで会話が終了するか，向こうからボールを投げ込まれ続け，うなずくのみということの繰り返しでした。日本語で浮かばない言葉が英語になるはずもなく，またボロボロの英語を晒すのが恥ずかしいというしょうもないプライドをもっていた私は，本当に苦労しましたし，今でもしています。何とかこの状況を打開しようと，まず一対一の状況で会話をさせてもらえるよう Lemmon
先生にお願いして週に 2 回，短時間ですがお話しする機会を作ってもらいました。多忙な先生に，週に 2 回も時間を割いてもらうことは憚られましたが，切羽詰まっていましたので図々しくお願いしました。このようにある時は極端に厚かましく，ある時は極端に憶病で遠慮深いという対人的な距離の取り方は発達特性の強さ故でしょう。
次に，こちらで行っている研究について簡単に説明させていただきます。約 1,000 種類にも及ぶ ASDの候補リスク遺伝子の変異（実際はエビデンスレベ
ルで数を絞りますが）を神経細胞・ミクログリアの共培養系に導入して，神経突起長，シナプス数などの形態学的パラメータを自動計測し，同様の表現型を示すリスク遺伝子をグループ化して，それぞれのグループの遺伝子変異がもたらす共通パスウェイを

同 定 す る。 そ し て 網 羅 的 化 合 物 ス ク リ ー ニ ン グ（Mixture‑based and scaffold ranking approach という手法で 4 億種類以上の化合物でスクリーニング2）を行う）を用いてそれらの変異の影響をレスキューする新規候補治療薬を同定する。これが当初の無邪気で壮大な計画でしたが，この計画を Lemmon 先生に話したところ，私の現在の技量を加味して，その 計 画 を 達 成 す る に は “It might take severaldecades.” とのことでした。そこでまずは，遺伝子導入は将来的にということにして，共培養系のシナプス形成に影響を与える網羅的化合物探索に焦点を絞り，成熟シナプスが形成される神経細胞の長期培養，ミクログリアの初代培養，HCS 機器で計測可能なシナプスマーカーの探索に取り掛かり，躓きまくりつつも，根気強く寛大な Lemmon 先生の指導をうけつつ，実験を進めています。
以上が私の研究留学の体験記となります。研究留学の一番のメリットは日本の大学で勤務しているとなかなか難しい，研究一本に専念できることだと思います。またその分，日本ではほとんどなかった家族と過ごす時間を，平日は子供の宿題を見たり，休日は「Orlando（ディズニーワールド，ユニバーサル，ケネディ宇宙センターなどのテーマパークが集う世界屈指のリゾート地）」まで足を運んだりなど，設けることもできました。もちろん，○ネと○ネを含
む準備にかかるコストや日本の同僚にマンパワー的に迷惑をかけるなどデメリットがあることも否めま日本生物学的精神医学会誌31 巻 1 号

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せんが，少しでも留学が頭によぎっている若い先生方にはチャレンジすることを強くお勧めします。留

迷惑をおかけしている新潟大学医学部精神医学教室の教室員およびその他の関係者の方々に心より感謝

学は辛かったという話は聞いたことがあっても，行かなかったほうが良かったという話は聞いたことはありません。私は思い立つのが遅く 39 歳での留学申し上げます。

開始となってしまいましたが，しがらみの多いアラフォーのおっさんよりも若い皆様のほうがよっぽど思いきって飛び出せるはずです。

1 ）Ecker C, Spooren W and Murphy DGM（2013）

最後に，精神疾患の病態研究の基盤となる考え方を教えていただき，また教室から米国へ送り出していただいた染矢俊幸先生，留学先をご紹介いただき，また基礎研究のトレーニングの場を与えてくださった五十嵐道弘先生，研究に興味を持つ最初のきっかけを与えていただいた渡部雄一郎先生，不在中にご文献Translational approaches to the biology of Autism：
false dawn or a new era? Mol Psychiatry, 18：435‑442.
2 ）Al‑Ali H, Debevec G, Santos RG, et al（2018）Scaffold ranking and positional scanning identify novel
neurite outgrowth promoters with nanomolar potency. ACS Med Chem Lett, 9（10）：1057‑1062.