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PubMedテキストマイニングにおける遺伝⼦等の語句判定⼿法の開発○平田誠、坂手龍一、木村友則
国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 難治性疾患研究開発・支援センター
PubMedなどのテキストマイニングにおいて、遺伝⼦名（Gene

伝⼦は HUGO、薬剤はDrugBankの各々の参照論⽂、疾患はDDraresymbol）等を検索しても関係無い語句にヒットすることがある。こ

（指定難病）の疾患名の検索でヒットした論⽂を⽤いた。

うした場合は、⽬的とする論⽂の抽出に不都合となる。例えば、最近の15万件の論⽂（タイトル、要旨）をテストした結果、例えば、NMRは核磁気共鳴装置の略称として⼀般的だが、Gene symbolにも遺伝⼦については検索でヒットした語句の半数ほどがFalse-positive登録されている（LINC01672のAlias）。

であり、薬剤や疾患と⽐べてもその率が⾼いことがわかった。遺伝⼦

そこで、検索でヒットした語句が、どの属性（遺伝⼦、薬剤、疾は、論⽂要旨にGene symbolのみの記載が多いことも影響している。

患）に近いかを判定する⼿法を開発した。この⼿法は、まず、①各属

この⼿法は、⽂章を⼈が読解する⽅法をモデルとしており、より正確性に関係性の強い論⽂を教師データとして全語句の出現頻度を調べる。

な⽂章の解釈に活⽤が可能と考えられる。

それをもとに、②対象となる語句を含むテキスト（⽂）の構成語句を評価することで、その語句の属性を判定する。教師データとして、遺Licensed under a Creative Commons 表⽰4.0国際ライセンス©2021 平⽥誠（国⽴研究開発法⼈ 医薬基盤・健康・栄養研究所）

1. 語句判定としての属性（疾患、薬剤、遺伝⼦）評価■ ⽬的・解析⼿法

教師データ：PubMed論⽂

テキスト中の遺伝⼦などをサーチしても、関係のない語句にヒットすることがある。そこで、本研究では、疾患、薬剤、遺伝⼦の３つの属性について、関係性の強いテキスト集団（教師データ）と、偏りのないテキスト集団（テストデータ）との間DB疾患DDrareにおいて、⽂ごとの構成語句（動詞、名詞、形容詞、副詞、外来語）の出現頻度を⽐べ、その⽂がどの属性に近いかを判定す
薬物
DrugBank
ることを試みた。TreeTaggerで品詞付けし、⽂ごとに単語を正規化（appleとapplesを同じ語句とするなど）して出現頻度を計算した。属性スコアが0より⼤きいほど、その⽂はその属性に強く関係し、よって、⽂中の語句（検索でヒットした遺伝⼦名
遺伝⼦ HUGOなど）がその属性である可能性が⾼いと考えた。教師データをもとに、近年のPubMed論⽂（file No. 740-1238）をテストした。

論⽂数

対象論⽂
疾患名で検索して178,100ヒットした論⽂
9,316

各DrugのGeneral
References

21,291

各遺伝⼦のReferences■ 結果１
疾患（Disease）と薬剤（Drug）は、”属性スコア=0”を中⼼とする、ほぼ左右対称な分布なのに対し、遺伝⼦（Gene）は”属性スコア<0”への偏りが⾒られる 。遺伝⼦はGene symbolでの表記が多く、検索でヒットしたものの、遺伝⼦ではない語句が多い（False positive）と推察される。この遺伝⼦の分布も考慮して、我々は、暫定的に±0.2において、属性スコアの判定基準を3段階に定めた（最終スライド参照）。
図１．疾患、薬剤、遺伝⼦の属性スコア分布
Disease 105,087 words / 69,077 articles
Drug198,085 words / 92,408 articles
Gene
222,811 words / 105,957 articles

図２．キュレーション（Gene）

属性スコア

PubMed235論⽂（タイトル、要旨）の445遺伝⼦について、⽬視で属性の正解（TRUE）／不正解（FALSE）を確認
し た 結 果 、 TRUE: 21.8% 、 FALSE:78,2%であった。
属性スコアが負（< 0）の時、正解率が⾼い傾向が⾒られた。実際のテキス
ト検索において、特に属性スコアが負の場合に、その語句を検索結果から除外するなどの改善が可能と考えられる。

属性スコア

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2. 属性スコアによる評価結果の例■ 結果２
属性スコアによる語句判定については、興味深いケースが⾒られたので紹介する。

図４．複数回出現する単語の属性スコア分布（Gene: NMR）

2021/09/01 14:19

図３．２つの属性スコアを持つ語句（Gene ‒ Disease: CF）
RD333 ; CF : 20

遺伝⼦らしくない(+)

CFは⼀般にCystic Fibrosis（嚢胞性線維症）の略語であるが、遺伝⼦名としても存在する。
左のグラフの20件のデータ
では、全体として疾患（Disease）としての属性スコアが遺伝⼦（Gene）より⼤きく、疾患として判定されていることがわかる。

0.2

0Gene
Gene

−0.2

−0.4

“NMR”は遺伝⼦としても登録されている（LINC01672のAlias）が、核磁気共鳴装置の略称として⼀般的であり、出現頻度も⾼い。属性スコア（Gene）も負のケースが多い。

−0.6■ まとめ・考察−0.8(-)−0.2

00.2(-)

0.4

0.6

Disease
Disease0030738804
Di-0.106/Ge0.201

0025350163
Di-0.035/Ge0.013

0019244203 0014670800
DiDi-0.024/Ge0.027/Ge0.059 0.069

0019504563
Di0.162/Ge0.545

0024670086
0002709264
Di0.240/GeDi0.233/Ge0.156
0.510

(+)

0001793349
Di0.092/Ge0.206

0031176886
Di0.093/Ge0.044

0010997370
Di0.107/Ge0.791

0021389144
Di0.137/Ge0.483

0030259623
Di0.140/Ge0.660

0025060530
Di0.152/Ge0.432

0008810619
0012052305
Di0.302/GeDi0.247/Ge0.081
0.1510020308375
Di0.348/Ge0.253

0021712022
Di0.363/Ge0.216

0019738092
Di0.396/Ge0.1400022587816
Di0.479/Ge0.413

0010587420
Di0.566/Ge0.410

https://raredis.nibiohn.go.jp/cgi-bin/pmHist/hDDGeWdRD.cgi?val0=CF:DiGe

本研究の語句判定⼿法は、PubMed以外にも応⽤可能であり、⽇本語でも分かち書きや、辞書、オントロジーが適正に利⽤できれば、有⽤な判定が可能であると考えられる。また、属性としても、疾患、薬剤、遺伝⼦以外にも応⽤可能である。
本⼿法は機械学習ではないが、教師データの作成が同様に重要である。
本研究ではデータドリブンな形での語句判定として、属性スコアを考案した。⽂章を⼈が読解する⽅法をモデルとしており、より正確な⽂章の解釈に活⽤が可能であるとの予測のもとに実施した。⼀⽅、「属性」の概念については、⽂字通り、⽂脈による属性の定義、属性間の距離といった概念が存在する。
例えば、本研究はHUGO（遺伝⼦）のデータを⽤いたが、これはPDB（タンパク質）とも結果として近い属性である。実際に、要旨中で、遺伝⼦なのかタンパク質（酵素）なのかといった、判定の揺らぎがみられた。
また、PubMed論⽂（タイトル、要旨）では、独⾃の省略語や、同⼀⽂章中で同じ単語が複数の意味を持つような記載、あるいは、時系列での意味の変化なども想定され、より正確な語句判定を⾏うツールとして、改良していく計画である。

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treatment also dose dependently reduced LysoT

3. PubMedのテキストマイニング例

compared to those with current treatments- agviable mechanism to reduce Gb3 accumulation

PubMed論⽂タイトルと要旨を対象に、疾患名、薬物名、遺伝⼦名*を検索して、それらのヒットした語句をスコア**に応じてハイライト表⽰するシステムを開発。
2021/9/1* 疾患名（DDrare, MalaCards）、薬物名（DrugBank）、遺伝⼦名（HUGO）

10.20.128.184:8080/cgi-bin/TagPM1/TagTest.cgi** スコア（同じ語句が複数回出現する場合は平均）

A phase 1 healthy male volunteer single escalating dose study of the pharmacokinetics andpharmacodynamics of risdiplam (RG7916, RO7034067), a SMN2 splicing modiﬁer
2021/9/1

10.20.128.184:8080/cgi-bin/TagPM1/TagTest.cgi

Di/0.0245/176 Dr/0.1297/170 Ge/-0.0850

⼩ ← その属性らしさ → ⼤Disease~ -0.2-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Drug~ -0.2-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Gene~ -0.2-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Risdiplam (RG7916, RO7034067) is an orally administered, centrally and peripherally distributed, survival of motor neuron 2

Glucosylceramide synthase inhibition with lucerastat lowers globotriaosylceramide and lysosome(SMN2) mRNA splicing modiﬁer for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). The objectives of this entry-into-human study

staining in cultured ﬁbroblasts from Fabry patients with diﬀerent mutation types

were to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics of risdiplam , and the eﬀect of the strong

2021/9/1

CYP3A inhibitor itraconazole on the PK of risdiplam in healthy male volunteers. Part 1 had a randomized, double-blind, adaptive

10.20.128.184:8080/cgi-bin/TagPM1/TagTest.cgi

design with 25 subjects receiving single ascending oral doses of risdiplam (rangingfrom0.6-18.0mg,n = 18)
or placebo(n = disorder7). AFabrydisease
is anX-linked
lysosomal
storagecaused by mutations in the GLA gene coding for alpha-galactosidase A (Immune-mediated inﬂammatory polyneuropathy overlapping Charcot-Marie-Tooth 1B

Bayesian framework was applied to estimate risdiplam eﬀect on SMN2 mRNA. The
eﬀect of multiple
doses ofmutations
itraconazole
thealpha-GalA).
The deleterious
lead onto accumulationof alpha-GalA substrates, including globotriaosylceramide (Gb3) and

PK of risdiplam was also assessed using a two-period cross-over design (n = 8).globotriaosylsphingosine.
Risdiplam in the fasted Progressiveor fed state glycolipid
was well storage results in cellular dysfunction, leading to organ damage and clinical disease,tolerated. Risdiplam exhibited linear PK over the dose range with a multi-phasic i.e.
declinewith a meanof 40-69
h. cardiomyopathy . Many Fabry patients are treated by bi-weekly intravenous
neuropathic
pain, terminal
impairedhalf-life
renal function
andCharcot Marie Tooth (CMT) due to myelin protein zero (MPZ) mutations, may cause a wide variation of phenotypes, depending on
Food had no relevant eﬀect, and itraconazole had only a minor eﬀect on plasmainfusions
PK indicating
alowfraction
ofrisdiplamof replacement enzyme. While the only available oral therapy is an alpha-GalA
chaperone,
which
is indicatedlimitedthe localizationof themutation
within fortheagene.
Among the most common phenotypes are: an infantile onset disease with extremely
metabolized by CYP3A. The highest tested dose of 18.0 mg risdiplam led to approximately
41% (95%
conﬁdence
interval 27-55%)
number of patientswithspeciﬁc 'amenable'
mutations. Lucerastat is an orally bioavailable
inhibitorofglucosylceramide
synthaseslow nerve conduction velocities (CMT1B) and an adult onset phenotype with nerve velocities in the axonal range (CMT2I). Weof the estimated maximum increase in SMN2 mRNA. Risdiplam was well tolerated
and that
proofis of
was demonstrated(GCS)
in mechanism
late stage clinicaldevelopment byfor Fabry disease. Here we investigatedability oflucerastat
to lowerGb3, mutation) which developed an overlapping immune mediatedreportedthea patientwith
CMT1B (MPZp.Ser63del
the intended shift in SMN2 splicing towards full-length SMN2 mRNA. Based on these
data, Phase 2/3 studies
risdiplamin patients
globotriaosylsphingosine
andoflysosomal
staining
in cultured ﬁbroblasts from 15 diﬀerent
Fabrypatients.
Patients'
cells
included
13 of quadriparesis and cranial nerve involvement. We observed reversible
polyradiculoneuropathy with recurrent episodes
with SMA are now ongoing.
diﬀerent pathogenic variants, with 13 cell lines harboring GLA mutations associatedwiththeclassic
diseasephenotype.
Lucerastat
conduction block on serial neurophysiologic studies, non-uniform demyelination and good clinical response to prednisone anddose dependently reduced Gb3 in all cell lines. For 13 cell lines the Gb3 data could
be ﬁt to an IC50 curve,
giving abymedianIC50
cyclophosphamide,
as evidenced
objectivefunctional recovery. Chronic inﬂammatory demyelinating polyradiculoneuropathy

Di/-0.2013/139 Dr/0.4139/142 Ge/-0.3841/147[interquartile range (IQR)] = 11 μM (8.2-18); the median percent reduction (IQR)
in Gb3wascharacteristics
77% (70-83). have
Lucerastat( CIDP)-likenot yet treatment
been described associated with a MPZ p.Ser63del mutation. This description adds evidence

dose dependently
reducedLysoTracker Red staining of acidic compartments.indicating
Lucerastatin thestructural
cell lines myelin
were compared
Di:Muscular Atrophy=0.015 , also
Di:SMA=-0.010, Di:Spinal
Muscularthateﬀects
a defective
protein may predispose peripheral nerves to immune attacks.

Disease~ -0.2

-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Drug~ -0.2

-0.2 ~ 0.2

0.2 ~to those with current treatments- agalsidase alfa and migalastat . Consequently, the GCS inhibitor lucerastat provides a viable
Di/0.2417/102 Dr/-0.1198/99 Ge/-0.0311/103
mechanism to reduce Gb3 accumulation and lysosome volume, suitable for all Fabry patients regardless of genotype.
Dr:Itraconazole=0.506 , Dr:Risdiplam=0.351

Gene~ -0.2

-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Ge:SMA=-0.275 , Ge:SMN2=-0.163
Di/0.0248/175 Dr/0.1283/169 Ge/-0.0864/166

Atrophy=0.015

Disease: Spinal muscular atrophy/SMA
PK ['pharmacokinetics']
SMA ['spinal muscular atrophy']
SMN2 ['survival of motor neuron 2']

Disease~ -0.2-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Drug~ -0.2

-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Gene~ -0.2

-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Di:CIDP=0.444 , Di:CMT=0.095 , Di:Charcot Marie Tooth=0.095
Disease~ -0.2-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Di:Chronic Inﬂammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy=0.444 ,Di:Polyradiculoneuropathy=0.418

Di:Cardiomyopathy=0.465 , Di:Fabry disease=0.121
Drug~ -0.2-0.2 ~ 0.2
0.2 ~Dr:Agalsidase alfa=0.340 , Dr:Alpha-galactosidase A=0.027 , Dr:GLA=-0.093

Dr:Cyclophosphamide=0.076 , Dr:Prednisone=0.076

Dr:Lucerastat=0.219 , Dr:Migalastat=0.340
Gene~ -0.2
Ge:GCS=-0.290 , Ge:GLA=0.342

Ge:CMT1B=-0.134 , Ge:CMT2I=-0.165 , Ge:MPZ=0.058-0.2 ~ 0.2

0.2 ~Ge:myelin protein zero=0.323

Disease: Charcot Marie Tooth/CMT

GCS ['glucosylceramide synthase']
IQR ['interquartile range']

GENE: MPZ/CMT1B ; CMT1B/CMT2I ; MPZ/myelin protein zero
CMT ['charcot marie tooth']
MPZ ['myelin protein zero']

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Di:C

Dr:A

Dr:L

Ge:G