／【Ｋ：】Ｓｅｒｖｅｒ／１００１０３２５ 新潟県厚生農業協同組合／本文

新／１６０３２‐０３５

2010.02.19 17.21.4!
低出生体重児無呼吸発作に対するテオフィリン内用液剤『アプネカット
厚生連医誌 第経口１９巻
１０mg』の薬物動態検証
１号 ３２〜３５ ２０１０

原著

低出生体重児無呼吸発作に対するテオフィリン内用液剤０mg』の薬物動態検証『アプネカット!経口１
上越総合病院、薬剤部；薬剤師１）、㈱中央メディカルさかえ調剤薬局；薬剤師２）、
上越総合病院、小児科；小児科医３）
おしみ押見

はじむにしののり肇１）、西野おつちやしゅう いち紀夫２）、土谷

目的：早産等により低体重無呼吸発作を発症した新生児に用いる薬剤として、当院では、平成１９年３月よりテオフィリン内用液剤（アプネカット!
経口１０mg）の投与を行っている。本剤は、国内での臨床データを取らずに認可された製品の為、薬物体内動態に関して不明瞭であることより、血中濃度モニタリ ン グ（Therapeutic DrugMonitoring ; TDM）に て 得 ら れ た 結 果 を 検 証し、若干の知見を得たので報告する。
方法：当院入院中の新生児で、基礎疾患無しの無呼吸発作を発症し、アプネカット経口を反復服用投与した１１名を対象とした。ベイジアン法（Bayesian method ; BAY 法）で解析した。解析用プログラムは『THEOPRODICT−Ⅲ!for Windows』（田辺三菱株式会社）を使用した。
成績：１１名の新生児すべてにおいて、BAY 法で解析した血中濃度曲線が、解析に用いた外国人母集団パラメータから得られるグラフより高く推移した。当院での対象新生児のアプネカットのクリアランスは、添付文書に示された母集団のクリアランスより有意に低かった。
結論：当院での１１症例では、いずれも添付文書の用量（初回投与量４〜６mg/kg、維持投与量２〜６mg/kg/日）の範囲内で、やや少なめに投薬されているにも関わらず、母集団パラメータ曲線から大きく上回り、解析により得られた当院での新生児のテオフィリンクリアランスは、治験での１１例の値より有意に低かった。現在、国内において新生児の体内動態の試験はほとんど実施不可能な状態であり、本邦でも海外データに頼らざるを得なくなっており、本剤のような医薬品に関しては、現場の医療機関にて再評価する必要性が生じてきていると思われる。
キーワード：アプネカット、テオフィリン、早産児、低出生体重児、無呼吸発作、TDM、血中濃度モニタリング（Therapeutic Drug Monitoring）

緒かみ むら修一３）、上村言

早産等により特発性無呼吸発作を発症した新生児に用いる薬剤として、当院では平成１９年３月よりテオフィリン内用液剤（アプネカット!経口１０mg）の投与を行っている。テオフィリン製剤は、薬物血中濃度治

たか のりとくま孝則３）、徳間

かず

お一夫１）

療域の狭い薬剤であるため、特定薬剤管理料の対象薬剤となっており、さらに本剤は国内での臨床データを取らずに認可された製品のである為、薬物体内動態に関して不明な点が多い。今回、当院で解析したアプネカットの血中濃度モニタリング（以下、TDM）を行って得られた結果を検証し、若干の知見を得たので報告する。

方法

１．対象
当院入院中の特発性無呼吸発作を呈した新生児で、アプネカット!経口１０mg を投与した１１名を対象とした。尚、対象例は無呼吸発作の原因検索として血液・尿検査、胸腹部レントゲン写真、頭部超音波検査、喉頭ファイバスコピーを施行し基礎疾患を除外できた症例であるとともに、経過から医原性並びに反射性無呼吸発作を除外できた症例である。対象例の内訳は平均在胎週数３７．
１週、平均体重２５９１g、男女比１．
２：１（男６名：女５名）である。
２．解析方法
血中濃度採血ポイントを次回服用直前（トラフ値）とした。採血日は初回投与日の翌日から７日以内とした。１次吸収過程の１−コンパートメントモデル式を用い、ベイジアン法（以下、BAY 法）で解析した。解析用プログラムは『THEOPRODICT−Ⅲ!for Windows』（田辺三菱製薬株式会社）を使用した。BAY 法に必要な母集団パラメータは、添付文書の薬物動態の項に掲載されている外国人のデータを用いた。表１に各薬物動態値パラメータを示す。
３．薬物クリアランスの変動因子分析
本邦における添付文書には、テオフィリン製剤の投与量は体重当りで設定されているが、テオフィリンのクリアランスは体重以外にも受胎後週数により変化することが報告１）２）３）されている。当院にて対象となった１１名の患児の在胎日数と解析により求められた薬物クリアランスについて回帰分析を行い相関があるかを検証した。

結果

今回検討した１１名の新生児すべてにおいて、BAY― 32 ―

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厚生連医誌

第１９巻

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2010.02.19 17.21.4１号 ３２〜３５ ２０１０法で解析した血中濃度曲線が、解析に用いた外国人母集団パラメータから得られるグラフより高く推移した。以下に代表的な症例を提示する。

かった。（図３）

考症例紹介
平成１９年７月１日（在胎週数３５週５日）、近医から母体妊娠中毒症のため母体搬送され、同日選択的帝王切開術を施行され１３時４４分に出生した。出生体重は
１８１４g で Apgar score：９点（１分値）であり、低出生体重児であるため直ちに新生児治療室に入室した。出
生直後から努力様呼吸と８０〜１００回/分の多呼吸が認められ、胸部レントゲン写真から新生児一過性多呼吸と診断され、酸素投与（FiO２＝０．
２５）が開始された。７月２日（１生日）には呼吸回数は徐々に減少し、７月３日（２生日）に多呼吸と努力様呼吸が改善したため酸素投与が中止された。同日、SpO２の低下を伴う無呼吸発作が散見されたが、刺激を要さずに数秒で自然に回復した。その後特に状態の悪化が認められなかったため、７月４日（３生日）にコットに移床したが、回復に刺激を要する無呼吸発作の回数が増加した為、保育器に再収容された。同日２１時からアプネカットを初回投与量として１．
８ml（４mg/kg）で投与が開始され、以降１２時間毎（９時、２１時）に維持量として１回０．
９ml（４mg/kg/日）が 投 与 さ れ た。７月５日（４生日、投与２回目直前）に本剤の血中濃度を調べるために１度目の採血を行った。その際のテオフィリンの血中濃度は３．
６μg/ml であった。図１に本患児の BAY 法から得られた血中濃度推移曲線と添付文書上の母集団パラメータで得られる血中濃度推移曲線を示す。本剤注入開始後、速やかに無呼吸発作は消失し、服用開始に伴う有害事象も認められなかった。７月８日（７生日）に新生児治療室から一般病棟に転棟した。７月９日９時（８生日、投与１０回目直前）に２度目の採血を行ったが、テオフィリンの血中濃度は８．
７μg/ml であった。７月１０日（９生日）に本剤の投与を終了とされたが（総投与期間６日間）、無呼吸発作の再燃は認められず、７月２３日（２２生日）に退院した。
薬物動態検証本 剤 の 初 回 投 与 量 を４mg/kg、維 持 投 与 量 を４mg/kg/日で投与した場合、図１より母集団パラメータから予測される血中濃度曲線は４μg/ml 前後で推移しているが、BAY 法で算出したグラフは、９〜１０μg/ml付近に分布している。添付文書の母集団曲線より実測値を解析に加えた BAY 法から求められる曲線の方が高く推移しているこのような事象は、今回検討した１１
例全例に認められた。表２に当院で解析されたアプネ
カットの薬物動態パラメータと添付文書（母集団）のデータの比較を示す。当院でのアプネカットのクリアランスは、０．
０１３９（L/kg/hr）±０．
００２９で、母集団のクリアランスは０．
０２８（L/kg/hr）±０．
００６４となり、図２に示すように有意差を認めた。
（検定方法：F 検定により不当分散を確認し、t 検定により P＜０．
００５を有意差とした。
）
薬物クリアランスの変動因子分析
当院にて対象となった１１名の患児の在胎日数と解析により求められた薬物クリアランスについて回帰分析を行い相関があるかを検証した。回帰式は、y＝１E−０．
４x−０．
０１２、R２値は０．
１３８６となり相関性は得られな― 33 ―

察

今回検討した１１例の症例では、いずれも添付文書の用 量（初 回 投 与 量４〜６mg/kg、維 持 投 与 量２〜６mg/kg/日）の範囲内で、やや少なめに投薬されているにも関わらず、母集団パラメータ曲線から大きく上回った。本解析により得られた当院での新生児のテオフィリンクリアランスは、治験での１１例の値よりも有意に低値を示した。「血中濃度測定結果が高くなりやすい」という医療施設からの調査結果４）を踏まえて、
平成１９年５月に製造メーカーによって「本剤を使用の際には低用量からの開始を考慮し、臨床症状を十分観察すると共に、可能であれば血中濃度を測定する」よ
う通達がなされているが、この通達からも推察される
ように日本人の新生児のテオフィリンクリアランスは、添付文書のクリアランスよりも低いことが推定される。クリアランスが低値を示す理由として、治験での対象患者が外国人（ドイツ人）であったため、本邦新生児におけるテオフィリンの代謝機能が治験者よりも低いのではないかと考えたが、テオフィリンの薬物動態における民族差は小さいか或いは無いと推察されている報告５、６）から一概に民族差によるものとは断定できず、今後の検討を要する。他の要因として、治験での母集団が１１名と少数であるため、母集団パラメー
タ自体の信頼性が低い可能性があることが考えられた。現在、国内において新生児の体内動態試験は、①治験審査委員会（IRB : Institutional Review Board）の導入により保護者の同意が必要、②薬物動態解析は最小２乗法を用いる為、採血ポイントが１回の投与で７点以上必要、③対象患児の背景の統一が必要、④症例数は、１群に最低７例が必要、等の理由から、ほとん
ど実施不可能な状態であり、本邦でも海外データに頼らざるを得ない。本剤のような医薬品に関しては、実際の医療機関で再評価する必要性が生じてきているものと思われる。今回当院での症例を BAY 法で解析したが、用いる母集団パラメータは、添付文書の外国人データを使用した。しかし、本検討結果や製造販売メーカーの行った調査結果は、日本人のパラメータが添付文書に記載されている外国人データとかけ離れている可能性があることを示唆しており、精度のよい BAY法解析を行うために、早期に本剤が邦人新生児という母集団で、Population Pharmacokinetics で解析されたパラメータが発表されることを期待したい。当院では、初期投与量と維持投与量を本研究の結果を踏まえ、初回投与量４mg/kg、維持投与量４mg/kg/日としているが、新生児のテオフィリンクリアランスは出生時から急激に変動（増加）することも知られており７）、TDMを行い、用量調節していくことが有効であり、望ましい。患児個々における TDM の実施の必要性は、本研
究の薬物クリアランスの変動因子分析において、在胎日数とテオフィリンクリアランスに相関性は得られなかったという結果からも示唆される。
従来、本邦では、海外で許可された薬物でも国内治験が行われてから認可されることより、市場での導入がかなり遅れるという難点があった。本剤はその点を反省して、国内での臨床データを取らずに認可された製品である為、臨床現場での検証・再評価がより重要

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低出生体重児無呼吸発作に対するテオフィリン内用液剤『アプネカット!経口１０mg』の薬物動態検証になると思われる。厚生労働省が医薬品認可を早めている傾向にある今、我々病院薬剤師は薬物動態理論を元に適切な薬物療法の提言を医師に行い、新生児医療の発展に貢献していく必要があると考えられる。

文Joetu General Hospital, Pharmaceutical department ;Pharmacist1）, Central Medical Sakae Dispensing Pharmacy
Corporation ; Pharmacist2）, Joetu General Hospital, Department of Pediatrics ; Pediatrician3）
Hazimu Oshimi1）, Norio Nishino2）, Syuuichi Tuchiya3）,
Takanori Kamimura3）, Kazuo Tokuma1）

献Purpose : Our low-birth-weight baby with apnea attacks
was administered with theophylline (Apnecut oral10mg!) from March, 2007. This drug was evaluated with a therapeutic drug monitoring (TDM).
Our clinical data on this TDM were analyzed andreported in this paper.
Method : With a newborn baby developed an apnea attack without the underlying diseases, eleven cases
administered with Apnecut were analyzed by
Bayes method (BAY method) with a software of
THEOPRODICT-Ⅲ for Windows (Tanabe Mitsubishi Medicine Manufacture Co., Ltd).
Results : Our TDM value was higher than that of control
parameters of foreign population. The clearance ofApnecut was significantly lower than that of controls in the attached document.
Conclusion : Though the medicaion dose was limited
within its lower level (initial dosage : 4-6mg/kg,
maintenance dose : 2-6mg/kg/day), TDM exceeded
control parameter curve, and the theophylline
clearance was significantly lower than that of controls. Because pptimal TDM levels and medication
methods were depended on foreign countries datain our country, it was necessary to do TDM andreevaluate individually.

１．高田克治．薬物動態学．２版．東京：薬事時報社；
１９９５．
３−４３頁．
２．樋口駿．代表的なプログラムとその使用方法．第４節 PEDA．掘了平編．「薬物血中濃度モニタリン
グ の た め の Population Pharmacokinetics 入 門」
．東京：薬事時報；１９８８．
１３３〜５５頁．
３．Moore ES, Faix RG, Banagale RC, Grasela TH. JPharmacokinet Biopharm 1989 ; 17 : 47-66.
４．興和創薬株式会社安全管理統括部．アプネカット
経口１０mg 安全対策集計結果のご報告．興和創薬
２００７；２００
６年１２月〜２００７年３月．
５．吉岡栄子他．未熟児における Theophylline の Pharmacokinetics．臨床薬理 １
９８０；１１（１）９−１
６．
６．Hye W, Ahe HW et al. Pharmacokinetics of Theophylline and Caffeine after Intravenous Administrationof Aminophylline to Premature Neonates in Korea. Research Communications. Molecular Pathology and Pharmacology 1999 ; 105 : 105-13.
７．千葉寛．発達薬理学．小児の成長と薬物動態．テ
オフィリンの発達薬理．日本小児科学会雑誌１９９１；
９５（８）；１７３８．

英 文 抄

録

Keywords : Apnecut oral 10mg!, theophylline, low-birthweight baby, apneic attack, therapeutic drug monitoring (TDM)

Original Article
Pharmacodynamic evaluation of theophilline of oral liquid
medicine, Apnecut oral 10mg!, against low-birth-weightbaby with apneic attacks

表１：薬物動態値パラメータ― 34 ―

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２〜３５ ２０１０

図１：血中濃度推移曲線

表２：薬物動態パラメータの比較

図２：薬物クリアランスの比較

図３：在胎日数と薬物クリアランス

２００９／１１／１
７ 受付（２００９−１３）― 35 ―