本田財団レポート

No.177

第 149 回 本田財団懇談会（2019 年 6 月 5 日）

「サイエンスが直面する難題を有機化学でブレークスルーする」

横浜薬科大学 特任教授

大類

洋

講師略歴
大類

洋 （おおるい ひろし）

横浜薬科大学

《略

特任教授

歴》

１９６５年

東京大学農学部農芸化学科 卒業

１９６５年

宇部興産株式会社 入社

１９６６年

理化学研究所 入所

１９７１年

東京大学博士（農学）

１９８１年

東北大学農学部食糧化学科 助教授

１９９７年

東北大学大学院農学研究科 教授

２００１年

東北大学大学院生命科学科 教授

２００６年

横浜薬科大学 教授《主な受賞》
１９７４年

日本農芸化学奨励賞

１９９１年

井上学術賞

２００４年

日本分析化学会賞、日本農学賞、読売農学賞

２０１０年

日本学士院賞

２０１５年

瑞宝中綬章

《主な会員等》
日本農芸化学会
日本分析化学会

■ はじめに皆さん、こんばんは。横浜薬科大学の大類です。本日はこのような機会をいただきまして、本田財団の皆様に御礼申し上げます。
私はタイトルを「サイエンスが直面する難題を有機化学でブレークスルーする」にさせていただきました。

〈図－1〉〈図－1〉このタイトルは、私が理化学研究所から東北大学に移りましたときの目標です。
研究室では、オリジナリティのある独創的な研究をする為に、“ほかの人には見えないものを見て研究をしよう”ということをモットーにしました。このモットーは、恩師松井正直先生に学んだものです。この目標とモットーとで東北大学で行った研究の中で、難題をブレークスルーしたと考えられるものはこの４つです。いずれも「機能性分子の創製」です。
本日は「夢のエイズ薬の創製」と「ジアステレオマー法の問題点をブレークスルーした超高機
能不斉識別法の創製」についてお話させていただきます。

1

■ 夢のエイズ薬？

〈図－2〉〈図－2〉まず初めは「夢のエイズ薬？EFdA の創製」です。EFdA は現在、臨床試験の Phase2 の段
階ですので、この「？」を付けさせていただきました。
EFdA は、4'-Ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine で、比較的シンプルなヌクレオシド（核酸
塩基と糖が結合した化合物の一種）です。しかし、EFdA は“薬剤耐性 HIV を出現させませんし、臨床薬に比べて非常に高い抗 HIV 活性を持ち毒性も低く、生体中で酵素分解を受けず、長時間活性が持続します。更に、感染防御にも使える”という非常に素晴らしい臨床試験の結果が報告されております。
本日は、EFdA の分子設計と、メルク社により報告されている臨床試験結果を紹介させていただ
きます。

〈図－3〉
〈図－3〉これは、都立駒込病院の累積 HIV 感染者数です。このように毎年増加しています。
先進国の中で HIV 感染者が増加しているのは、わが国だけです。

2

■ セントラルドグマとウイルス〈図－4〉〈図－4〉初めに、セントラルドグマとウイルスということでお話させていただきます。1953 年にワトソン博士とクリック博士によって、生物の遺伝子は「DNA が二重らせん構造をもつものである」という大発見がされました。その 5 年後に、その発見をされたクリック博士が、生物の遺伝情報伝達の基本原理としてセントラルドグマを提唱されました。それによりますと、生物の遺伝子は DNA であり、DNA は自己複製をして増殖することが出来る。しかし、DNA は不安定な分子で細胞の核の中にしか存在出来ません。その DNA が持つ情報をよく似た、より安定な RNA に転写して、RNA からタンパク質ができます。DNA→RNA→タンパク質の順番です。これらのうち自己複製して増殖できるのは DNA だけであるというのがセントラルドグマです。私達はこのセントラルド
グマを教科書で勉強したものです。
しかし、その後ウイルスの研究がされまして、ウイルスには DNA を遺伝子とする DNA ウイルスと RNA を遺伝子とする RNA ウイルスがあることが分かりました。このセントラルドグマによりま
すと、RNA ウイルスは自己増殖、増えることができないわけです。しかし、その後の研究で、ウイルスの RNA は自己増殖できることが分かりました。即ち、RNA から RNA ポリメラーゼを使って自己増殖するウイルスと、遺伝子 RNA から逆転写酵素を使って DNA をつくり、その DNA を宿主（例えば人間）の DNA の中に取り込ませ、その DNA から RNA をつくって増殖するレトロウイルスがあること明らかになりました。HIV はレトロウイルスです。本日の話は、この逆転写酵素阻害
ヌクレオシド薬の創製の話です。
このように、ウイルスの研究によってセントラルドグマは修正されなければならなくなりました。
ウイルスの研究によってこのような大発見がされたわけです。

3

〈図－5〉〈図－5〉本庶先生は「教科書が全部正しいんだったら、科学の進歩はない！」「教科書はウソばっかりだから、信じるんじゃなくて、疑わなくてはダメだ！」と云われております。生命科学、
食糧・栄養科学ではそうです。といいますのは、これらの分野ではまだまだ未解明のことが多く、教科書を書き直すような大発見がされるわけです。しかし、有機化学は違いまして、ほぼエスタブ
リッシュされた学問でありまして、教科書を書き直すような大発見はとてもできません。難しい！
そこで私達有機化学者は、有機化学の手法を使い、生命科学、食糧科学、栄養科学の研究を行って教科書を書き直すような大発見をしようとしているわけです。

■ 遺伝子（DNA）の複製：遺伝情報の伝達〈図－6〉〈図－6〉これは、遺伝子 DNA の複製の様子を描いたものです。このように２本の DNA が A:T, G:Cの水素結合で二重鎖になっています。実際は、これは螺旋構造をとっているわけですが、私には書けませんので、このように書かせていただきました。
複製をするときは 5'-エンドの方から二重鎖が分かれると同時に A:T, G:C に従って DNA が合成されます。そうしますと左右の鎖から全く同じ DNA が複製され、2 倍になります。ヒトの DNA ポ
リメラーゼは突然変異をしたら大変ですから A:T, G:C をしっかり守ります。この様に、ヒトの核酸ポリメラーゼは基質選択性が非常に厳格です。

4

■ HIV のライフサイクルと抗 HIV の作用機序〈図－7〉〈図－7〉エイズは初め、その原因が分からず、エイズが発症すると致死でしたので、非常に恐れられた病気です。しかし、その後、エイズは HIV の感染症だということが分かり、HIV のライフサイクルも研究されるようになりました。それによりますと、HIV は細胞表層にある CD4 という突起をもつ細胞に接着して、中に侵入します。非常にまずいことに、この CD4 が陽性の細胞は我々の免疫系の司令塔である T 細胞であるわけです。HIV が体内に入ってきますと免疫系と戦いが起こります。10 年ぐらいの戦いの後、この司令塔の T 細胞が感染によって戦死してしまいますので、免疫系がダメになってしまいます。これがエイズです。
HIV は細胞に侵入すると、自分の遺伝子である RNA から逆転写酵素を使って DNA をつくります。
その DNA をやはり自分のインテグラーゼという酵素を使い、宿主の DNA に取り込みます。取り込
まれたことを知らずに、宿主はセントラルドグマに従って取り込んだ DNA から RNA をつくります。
ウイルス由来の DNA 部位からつくられた RNA がウイルスの遺伝子である RNA になるわけです。
このようにして、どんどんウイルスが増殖していくわけです。
この RNA から、またセントラルドグマに従ってタンパク質がつくられます。最初にできるタン
パク質は長いタンパク質で酵素活性を持ちませんが、ウイルスは自分のプロテアーゼを使って適当な長さに切断して酵素活性を持つタンパク質にします。そのタンパク質（酵素）と遺伝子 RNAを組み合わせて成熟したウイルスとなって、細胞の外に出て感染を繰り返すわけです。
このようにライフサイクルが分かりますと、HIV 特有の酵素に対する阻害剤が抗 HIV 薬として開発されてきました。最初に開発されたのが、満屋弘明先生がアメリカ留学中に見つけられたア
ジドチミジン(AZT)です。アジドチミジンは逆転写酵素阻害ヌクレオシド薬です。しかし、これらの阻害薬単品を使うと HIV は突然変異して直ぐに薬剤耐性を獲得します。ですから、HIV 感染症の治療は非常に難しいということになったわけです。しかし、逆転写酵素、インテグラ―ゼ、
プロテアーゼとそれぞれ作用機作が異なる阻害薬を組み合わせて治療する HAART というコンビネーションセラピー（カクテル療法）が開発されました。これは、３つの薬に対して同時に耐性を獲得するのは難しいだろうという考えから開発された治療法です。これが非常に効果を発揮しま
して「HIV 感染症は今や致死ではなく、コントロール可能な慢性感染症」と言われるようになりました。”慢性“というのは、宿主の DNA に取り込まれたウイルスはどうしようもありませんので、一生薬を飲まなくてはいけない慢性感染症というわけです。

5

■ エイズ治療の問題点〈図－8〉〈図－8〉ウイルスは、突然変異によって薬剤耐性を獲得します。突然変異とは、自分の遺伝子を変えることです。例えば、HIV は RNA から逆転写を使って DNA をつくるわけですが、この際、A:T,
G:C が忠実に守られれば只一つの DNA しかできないわけですけれど、そうではありません。逆転
写酵素は RNA から DNA を作るとき、A:T, G:C を守りません。でたらめに DNA をつくります。その中でたまたま薬剤耐性のウイルスが出現するわけです。
このように逆転写酵素の基質選択性は非常に甘いわけです。ですから、A,T,G,C によく似たヌクレオシド薬をつくると、逆転写酵素は取り込むけれど、ヒトの DNA ポリメラーゼは基質選択性が厳格なため、取り込まない可能性が有ります。それ故、優れた薬をつくれる可能性が有ります。
ですから私は「ウイルスの突然変異は、自然が人間に与えた抗ウイルスヌクレオシド薬創製の絶好のチャンスである」と考えております。

〈図－9〉〈図－9〉エイズ（HIV 感染症）治療の問題点は以下の 3 つです。
第一に、薬剤耐性 HIV の出現です。HAART が開発されましたが、多剤耐性 HIV が出現しております。
そうなりますと治療が難しいわけです。
第二に，臨床薬の副作用です。副作用のため治療を中断しなければならないという事態も起きて来るわけです。
第三に、臨床薬はそれ程活性が高くないということと、生体中で分解されてしまうので、多量6

の服薬が必要である。
これらの問題点を解決するために、私は「耐性 HIV を出現させない方法」「ヌクレオシドの毒性を下げる方法」「逆転写酵素とヒトの DNA ポリメラーゼは基質選択性が違うので、それを利用す
れば優れた抗 HIV 活性をもつヌクレオシド薬の創製が可能である」という仮説と、さらに「生体中で酵素分解されず、長時間活性を持続させる方法」という４つの作業仮説を立てました。以下、これらの仮説を具体的に説明いたします。

■ 逆転写酵素阻害ヌクレオシド薬に耐性 HIV を出現させない方法〈図－10〉〈図－10〉まず初めは「逆転写酵素阻害ヌクレオシド薬に耐性 HIV を出現させない方法」です。
上部の図は 、現在臨床 薬に使われ ている逆転 写酵素阻害 ヌクレオシ ド薬です。 すべて、
2',3'-dideoxynucleoside[2',3'-ジデオキシヌクレオシド (ddN)]の仲間です。この糖部の 2'-位と3'-位に水酸基(OH)を持たないジデオキシ構造が抗 HIV 活性を持つために必須であると考えられておりました。しかし、全てのジデオキシ臨床薬にはとても容易に耐性 HIV が出現します。
下の図は、生理的 2'-deoxynucleoside[2'-デオキシヌクレオシド(dN)]で DNA の構成基質で 3'位の水酸基(OH)を持ちます。この 5'-位と３'-位の水酸基を両手として 5'-位の方から DNA 鎖がつくられます。
ジデオキシヌクレオシドは 3'-OH を持ちませんので、DNA 鎖に取り込まれるとここで DNA 鎖の生合成がストップしてしまい、チェインターミネーターとなり抗 HIV 活性を持ちます。
チェインターミネーターとなるためには 3'-OH を持たないジデオキシ構造が必須であると考えられていた訳です。しかしながらジデオキシヌクレオシド薬には容易に耐性 HIV が出現します。
私は、「耐性とは HIV がジデオキシヌクレオシド薬(ddN)と生理的２'-デオキシヌクレオシド(dN)を識別して、ジデオキシヌクレオシド薬を偽物だと見抜いて、逆転写酵素の活性中心に取り込まないようになったものである」と考えました。両者の構造の違いは 3'-OH を持つか、持たな
いか、ですので、「HIV は 3'-OH を持つか否かで両者を識別している」と考えました。ですから、「耐性 HIV を出現させないヌクレオシド薬は HIV によって生理的 2'-デオキシヌクレオシド(dN)と識別されてはいけない、すなわち 3'-OH を持たなければならない」と考えたわけです。
これまでの常識では、3'-OH を持たせるなどということはとんでもないことでした。しかしな7

がら、私は 3'-OH を持ちながら DNA 鎖生合成のチェインターミネーターとする方法を考えました。

〈図－11〉〈図－11〉その答えは、生理的 2'-デオキシヌクレオシド(dN)の 4'-位に置換基を導入することです。
置換基を導入すると、4'-位炭素は四級炭素になります。そうなりますと、3'-OH はネオペンチル型の二級アルコールとなりますので、化学反応性が非常に低くなります。ですからこの 3'-OH はちゃんと水酸基をもっているという認識には使えても、DNA 生合成には反応性が非常に低いため使えない。すなわちチェインターミネーターになる可能性があると考えたわけです。それ故、私は 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)を耐性 HIV を出現させないヌクレオシドとして設計しました。
左下の化合物がネオペンチルアルコールです。この水酸基(OH)は一級水酸基なので反応性が高いはずですが、このヒドロキシメチル基は四級炭素に結合していますので、これら三つのメチル置換基による立体障害によって反応性が著しく低くなります。
ネオペンチルアルコールは大学で勉強しますので、誰でも知っていることです。4'-位に置換基を導入すると 4'-位炭素は四級となり 3'-OH がネオペンチルアルコールとなります。
しかしながら、この構造[4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)]には問題点があります。
5'-位の水酸基もネオペンチルアルコールとなりますからこの水酸基も反応性が低くなります。ヌクレオシドが DNA 鎖生合成の基質となるためには、生体内でキナーゼによって 5'-位の水酸基がリン酸化されてトリ燐酸にならなければなりません。5'-位の水酸基の反応性が低いので、キナー
ゼによってリン酸化されるかどうかということが問題であるわけです。
HIV が生理的ヌクレオシド(dN)と 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)を識別出来ず取り込み、4'SdN がチェインターミネーターになれば抗 HIV 薬となれるわけです。しかし、ヒトの DNA
ポリメラーゼも 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)と生理的ヌクレオシド(dN)を識別出
来ず 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)を取り込めば、これは毒性が非常に高いということになります。

8

■ ヌクレオシド薬の毒性を下げる方法〈図－12〉〈図－12〉ですから、次に私はヌクレオシド薬の毒性を下げる方法を考えました。図の上部のヌクレオシド類は天然から単離されたヌクレオシド系抗生物質の構造式です。いずれも生理的ヌク
レオシドの一カ所が修飾されたもので、非常に高い抗菌活性、抗腫瘍活性を持ちますが、毒性も高く、臨床薬にはなり得ませんでした。
そこで、1960 年代、1970 年代に化学者達は、より優れた生物活性をもつヌクレオシドを得よ
うとしまして、これらの抗生物質を化学修飾しました。そうしたところ、全てのヌクレオシド抗生物質の活性が失われてしまいました。
これは合成ヌクレオシドでも同じでした。生理的ヌクレオシドの一カ所を修飾したものは、活性が高いけれども毒性も高い。その一カ所を修飾したものを更に修飾すると、活性が失われてしまいました。
それ故当時、化学者達は、「ヌクレオシド化学には将来の展望がない」と云って、ヌクレオシ
ド化学からどんどん去っていってしまいました。特にアメリカでは、研究費を獲得することができませんでしたので、その傾向が非常に強かったわけです。
しかし、私は、「活性が無くなることは毒性が無くなることである」と考えました。ですから、「もしこの一カ所を修飾した 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)の毒性が高ければ、これを更に修飾すれば毒性を下げることが出来る」と考えました。即ち一カ所を修飾したヌクレオシ
ドは、ヒトの核酸ポリメラーゼはそれを生理的ヌクレオシドと識別することが出来ないので、取り込むけれど、２カ所またはそれ以上修飾すると、それらを識別でき、取り込まなくなると考えたわけです。

9

■ 逆転写酵素と DNA ポリメラーゼの基質選択性の違いを利用する〈図－13〉〈図－13〉次の仮説は、「逆転写酵素とヒトの DNA ポリメラーゼでは、基質選択性が違うから、HIVに選択的に効き、毒性が低い、優れた修飾ヌクレオシド薬の創製が可能である」ということです。
これは、突然変異からも云うことができますが、更に重要なことからも云うことができます。
それは、DNA のシークエンスを決定するサンガー法からも云えるということです。サンガー先生
は、サンガー法の開発により 1980 年にノーベル賞を受賞されています。1980 年といいますと、
未だエイズが出現する前です。サンガー法はジデオキシ法といわれるように、ジデオキシヌクレ
オシド(ddN)が DNA ポリメラーゼのチェインターミネーターであることを利用しております。すな
わち、これらジデオキシヌクレオシド臨床薬が DNA ポリメラーゼのチェインターミネーターであり、副作用を持っていることを示しています。ですから、これらジデオキシヌクレオシド臨床薬
は使用量を調整して使われています。しかしながら、副作用のため治療を中止しなければならな
いことも起きているわけです。
これは、臨床薬の逆転写酵素に対する活性と DNA ポリメラーゼに対する活性が違うからです。
逆転写酵素はこれらの薬を容易に取り込むけれど、DNA ポリメラーゼはそれ程とりこまない、すなわち両者の基質選択性がちがうころからこのようなことが起きているわけです。ですから、これらの臨床薬より逆転写酵素によって更に良く取り込まれて、DNA ポリメラーゼによっては更に取り込まれないという臨床薬より優れた抗 HIV ヌクレオシド薬の創製が可能であると考えました。

10

■ 生体中で長時間活性を持続させる方法〈図－14〉〈図－14〉４番目の仮説は、「生理的ヌクレオシドの 4'-位に置換基を導入すると、そのヌクレオシドは酵素や酸に対してグリコシル結合（糖と塩基との結合）の切断が抵抗性をもつようになり、生体中で長時間活性を持つことができる」、という仮説です。
ヌクレオシド薬のグリコシル結合が切断されると、そのヌクレオシド薬は生物活性を失います。
さらに、時として切断されて遊離した塩基が新しい毒性を示すことがあります。その代表例がソ
リブジン事件です。

〈図－15〉〈図－15〉ソリブジンは共同研究者であるヤマサ醤油（株）によって開発された非常に優れた帯状疱疹ウイルスに対するヌクレオシド薬です。しかしながらこのヌクレオシドは体内でフォスフォリラーゼという酵素によってグリコシル結合が切断されて、5-bromovinyl uracil という塩基が出てきます。
5FU はガン治療に使われる薬ですが毒性が高いものです。しかし、5FU は体内の酵素によって毒性が低いものに分解されます。しかし、この 5-bromovinyl uracil は 5FU を分解する酵素を阻害します。そのことを知らない医者が、5FU で治療しているガン患者さんが帯状疱疹になったときに、ソリブジンを使ってしまいました。そうしますと、本来は体内で分解されて毒性が低くなるはずの 5FU が分解されずに過剰に蓄積してその毒性のために 15 人のガン患者さんが亡くなって11

しまった事件です。ヌクレオシド薬が活性を失わないためにも、このようなことが起きないためにもグリコシル結合が生体中で安定であることが望まれるわけです。
グリコシル結合の切断は、図－14 の糖部位のローンペアが関与して、平面 (co-planar)構造をもつオキソカルベニウムイオンを形成して進みます。しかし、4'-位に置換基を導入すると、その置換基と 3'-位の水酸基との立体反発によってフラノース環のコンフォメーションが安定な 3'エンドになります。このようなコンフォメーションを持つヌクレオシドでフラノース環のローン
ペアが隣接基関与して co-planar なオキソカルベニウムイオンをつくろうとしても co-planar にはなれません。ですから、ローンペアが隣接基関与出来ません。ということは、「4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)のグリコシル結合は生体中で安定で、長時間活性を持続すること出来るであろう」という仮説です。
以上４つの仮説に基づきまして、4'-置換-２'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)の合成と、生物学的評価研究を始めました。

〈図－16〉〈図－16〉本研究は初め、アサヒビール（株）との共同研究で始めました。その際、抗 HIV 活性は福島県立医大の馬場昌範先生にお願いいたしました。馬場先生はその後、鹿児島大学に移られて活躍されております。しかしながら、アサヒビールさんが医薬品開発から撤退しましたので共同研究は終わりました。
そこで次に、ヤマサ醤油（株）に共同研究をお願いいたしました。そうしますと、ヤマサ醤油
さんが抗 HIV 活性を満屋弘明先生（熊本大学医、NIH）にお願いしましたので、私とヤマサ醤油さん、満屋先生の共同研究で研究を進めてきたわけです。

12

〈図－17〉〈図－17〉まず初めに、４'-位置換基として、合成が一番簡単と考えられる 4'-位にメチル基を持ち 2'-位、3'-位に水酸基をもたないジデオキシヌクレオシド(MddN)、ジデヒドロ-ジデオキシ
ヌクレオシド(Md4N、2',3'に二重結合を持つ)、および 3'-位に水酸基を持つ 2'-デオキシヌクレ
オシド(MdN)を合成しました。それらの中で、高い抗 HIV 活性を示したものは 3'-位に水酸基を持
つシトシン体(MdC)と AraC 体(MaraC)でした。しかし、これらは毒性も高く、臨床薬としては使いものになりませんでした。MddN と Md4N は臨床薬の構造を持つものです。3'-水酸基を持つ dN が高い抗 HIV 活性を持ち、3'-水酸基を持たない ddN 及び d4N が抗 HIV 活性を持たないとい結果から、3'-位の水酸基が抗 HIV 活性に重要な役割を果たしていることが分かりました。
さらに、山口先生らとの共同研究によって MdC と MaraC は DNA ポリメラーゼα、β、さらに逆転
写酵素のチェインターミネーターであることを証明しました。このようにして、第一の仮説である「3'-水酸基をもっていてもチェインターミネーターになる」ということが分かったわけです。

〈図－18〉〈図－18〉次に、4'-位の置換基として色々な置換基を持つ D-リボ体、dd-体、d4-体、3'-OH を持
つ 2'-デオキシ体(4'SdN〉体を合成しました。D-リボ体は生物活性を全く示しませんでした。dd体、d4-体はそれ程高い抗 HIV 活性を示しませんでした。何故かといいますと、これらの 5'-OHはネオペンチルアルコールになりますのでキナーゼによって全くリン酸化されないかそれ程されないためです。

13

dd-体、d4-体の 4'-位が H のものは臨床薬です。H ですとキナーゼのよってリン酸化されて活性を持つので臨床薬として使われているわけです。
しかし、非常に幸運なことに、3'-OH を持つ 4'SdN は 5'-OH がキナーゼでリン酸化されて非常に高い抗 HIV 活性を示しました。幸運なことに 3'-OH が 5'-OH のキナーゼによるリン酸化に非常に役に立っているということが分かったわけです。これらの 4'-位の置換基の中でエチニル基（アセチレン）が最も優れていることを見出しました。これはヤマサ醤油さんとの共同研究の段階です。さらに、プリン塩基がピリミジン塩基より優れていることを見出しました。

〈図－19〉〈図－19〉これは、4'-エチニル-2'-デオキシピリミジン体、およびプリン体の抗 HIV 活性を示したものです。ピリミジンの中では、やはり 4'-メチル体と同様にシトシン体と AraC 体が高い抗 HIV
活性と毒性を示しました。シトシン体のシトシンの 5-位をフッ素で修飾し計２カ所を修飾した
5F-C は予想通り毒性が下がりました。喜びましたが、ヤマサ醤油さんの生物学者から「5F-C はある種の細胞に毒性を示した」という報告を受けましたので 5F-C の研究はこの段階でストップしま
した。プリン体はアデニン、グアニン、２-アミノアデニンが非常に高い抗 HIV 活性と非常に満足いく選択性指数（SI＝毒性/活性、1000 を超えれば臨床薬になり得ると云われている）を与えました。
イノシン（I: ヒポキサンチン体）は DNA の構成成分ではないので、それほど高い活性も毒性も示しませんでした。

14

■ 耐性 HIV に対する活性〈図－20〉〈図－20〉この表は、耐性 HIV に対する活性です。青色の HXB2 が野生株で、KH65～Y181C が全て耐性 HIV です。ご覧の様に臨床薬(AZT,3TC,ddC,ddI)には耐性 HIV が存在します。4'-置換-2'-デオキ
シヌクレオシド(4'SdN)は置換基がメチルであれエチニルであれ、全ての耐性 HIV にある程度活性を示しました。中でもこれら赤色のプリン誘導体は、あたかも耐性 HIV を出現させないのではと思わせる程高い活性を示しました。しかしグアニン誘導体(4'EdG)はこの研究に使った Hela 細胞（ガン細胞）に対しても活性(CC50=52)を示しましたので、毒性が高いものと予想されました。

〈図－21〉〈図－21〉そこで次に、プリン誘導体のマウスを使った毒性試験を行いました。その結果、やはりグアニン誘導体は経口投与、静脈投与とも非常に高い毒性を示しました。バタバタとマウスが死にました。2-アミノアデニン誘導体(4'Ed2AA)も同様の毒性を示しました。しかし、アデニン誘導体(4'EdA)およびイノシン誘導体(4'EdI)は毒性を示しませんでした。そこで、アデニン誘導体が非常に有望であると思われたわけですが、この研究中に非常に重要な事が分かりました。それは、これらアデニン誘導体(4'Ed2AA, 4'EdA)はマウス体内のアデノシンデアミナ―ゼによって容易にデアミネーションを受けて、4'E2AA は毒性の高いグアニン誘導体(4'EdG)に、4'EdA は活性も毒性も低いイノシン誘導体(4'EdI)に変わってしまうことが分かったことです。ですから、動物体内のアデノシンデアミナーゼが非常に重要な問題であることが分かりました。しかしながら、ア15

デノシンデアミナーゼに関しては 1969 年以来、モントゴメリーらによって「アデニン塩基の 2位にハロゲンを導入するとアデノシンデアミナーゼの作用を受けなくなる」という報告がありましたので、次に 4'EdA のアデニン塩基の 2-位にフッ素を持つ EFdA を合成しました。EFdA は二カ所が修飾されたもので、毒性が低くなると期待できるものです。

■ 2 つの論文の出現〈図－22〉〈図－22〉左下図は EFdA のアデノシンデアミナーゼに対する安定性を示したものです。2-位にフッ素がない EdA は左下図中の青線の様に簡単に分解されますが、EFdA は同条件下で完全に安定でした。右下図は EFdA の胃酸中の pH での安定性を示したものです。臨床薬であるジデオキシヌク
レオシド薬は青線の様に直ぐ分解されてしまいます。ですから、臨床薬はカプセルまたはコーテ
イングして、胃を通過するような方法で投与されています。しかし、EFdA は期待どおり 2 時間後でも 3%しか分解されず、非常に安定であることが分かりました。
さらに、フォスフォリラーゼによってもグリコシル結合が切断されず安定であることが分かりました。

〈図－23〉〈図－23〉そこで、いよいよ満屋先生に抗 HIV 活性などを調べて頂く段階になったわけですが、これまでの毒性試験の結果などを鑑みて、4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)の 3'-位水16

酸基は毒性の原因であるから、3'-位水酸基をもつ 4'-置換 2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)は臨床薬としてはダメであるという２つの論文が出現しました。
その一つは昭和大学の田中先生、原口先生および鹿児島大学の馬場先生らによる共同研究です。
先生らは、臨床薬である d4T の 4'-位にエチニル基を導入した Ed4T を合成されたところ、Ed4T
は臨床薬である d4T より活性が高く、毒性が低い、非常にすぐれた抗 HIV ヌクレオシドであることを見つけられました（実際そうであります！）。
そして Ed4T や d4T の毒性が低いのは 3'-位に水酸基を持たないからであり、3'-位に水酸基を持つ 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)は 3'-位の水酸基による毒性のために、臨床薬としてはダメであるという論文を出されたわけです。

〈図－24〉〈図－24〉もう一つは、共同研究者の満屋先生らの論文で、NIH の核酸化学者(Marquez)、ミズー
リ大学のウイルス学者(Sarafianos)らとの共同研究です。満屋先生は先程紹介いたしました毒性試験の後、「大類先生のヌクレオシドは毒性が高くてダメですよ。3'-位の水酸基が毒性の原因だ
からダメだろう」とよく云われていました。
私達は満屋先生との共同研究で、「3'-位水酸基を持たない EddC は 5'-位の水酸基がキナーゼによってリン酸化されないため抗 HIV 活性を持たない。しかし、3'-位水酸基をもつ EdC は高い活性を持つが毒性も高い。もう一カ所修飾した EFdC は毒性が下がる」という論文を書きました。
満屋先生らは EddC の 5'-位にトリ燐酸を持つヌクレオチド(EddCTP)を合成しました。EddCTPと野生株の HIV の逆転写酵素を使って、酵素的研究を行い、EddCTP は当時一番抗 HIV 活性が高かったアジドチミジンのトリ燐酸(AZTTP)より活性が高く、しかも毒性が低いということを見出されました。その結果に基づいて、3'-位に水酸基を持つ 4'SdN は毒性が高い、3'-位水酸基は毒性の原因であるから 3'-位に水酸基をもつ 4'SdN はダメであるという論文を出されました。
この２つの論文は、高名なウイルス学者と核酸化学者との共同研究であるので、世界中の研究者が、4'-置換-２'-デオキシヌクレオシド(4'SDN)は 3'-位水酸基による毒性のためダメであると考えるようになりました。ヤマサ醤油さんもそうです。
「大類先生の 4'SdN は毒性が高くて臨床薬にはなり得そうにないので、共同研究をやめさせていただきたい」と申し出てまいりました。
しかし、私の研究では、3'-位水酸基は耐性 HIV を出現させない為に必須であります。また、
EFdA は２カ所修飾したものですので、毒性が低い可能性があります。

17

〈図－25〉〈図－25〉そこで、EFdA とその塩素アナログ(ECldA)、EFdA の 3'-位水酸基を取り除いた dd-体
(EFddA)、d4-体(EFd4A)を合成して、満屋先生に抗 HIV 活性などを評価していただきました。その結果、3'-位水酸基を持たない EFddA、EFd4A は、臨床薬である d4T も Ed4T も同じですけれど、野生株の HIV には良い活性を示しましたが、耐性 HIV になると活性がどんどん低下してきました。
この結果は、3'-位水酸基を持たないヌクレオシドには耐性 HIV が出現するであろうということを示
唆するものであると私は考えました。実際、d4T は臨床薬ですので、既に耐性 HIV が出現しています。
しかし、一方、3'-位水酸基を持つ EFdA と ECldA は、特に EFdA は野生株の HIV に対しては臨
床薬よりも数万倍もの高い活性を持ちます。しかも耐性 HIV に対しても非常に高い活性を持っています。さらに、非常に素晴らしい選択性指数(SI)、10 万を超える選択性指数を与えました。
このことは、これらのヌクレオシドは臨床薬として使い得る、すなわち 3'-位水酸基があっても毒性が高くないことを示しています。

■ EFdA に耐性 HIV を出現させる研究〈図－26〉〈図－26〉耐性 HIV に関しましては、それ以後、満屋先生グループは EFdA に対して耐性 HIV を出現させる研究をずっとされております。その結果は、3'-位水酸基を持たない Ed4T、3TC、FTC には耐性 HIV が出現しましたが、3'-位水酸基をもつ EFdA には 20 年近く耐性 HIV は出現していません。
この結果は、3'-位水酸基は耐性 HIV を出現させないために非常に重要であることを示すものです。

18

〈図－27〉〈図－27〉これは、EFdA とその活性本体である 5'-O-トリ燐酸(EFdA-TP)の毒性及び安定性です。
EFdA はマウスや赤毛ザル(Macaques)に対して急性毒性を示しませんし、赤毛ザルに対しては６ヵ月間副作用を示しませんでした。EFdA の活性本体であるトリ燐酸は、満屋先生らの研究によると、
dNA ポリメラーゼα、βの基質にはなりません。しかし、最も重要なミトコンドリア DNA ポリメ
ラーゼγに対しては阻害して、IC50 は 10μmol という結果が得られました。臨床薬であるジデオ
キシヌクレオシド薬のトリ燐酸の IC50 は 0.2μmol ですから、EFdA トリ燐酸は臨床薬より 50 倍
ほど毒性が低いという結果が得られたわけです。しかしながら、この結果を満屋先生の共同研究者であるミズーリ大学の Sarafianos 先生が追試したところ、EFdA トリ燐酸はミトコンドリア DNA
ポリメラーゼγの基質にならない、DNA ポリメラーゼα、βと同じであるという結果が得られています。すなわち、EFdA はヌクレオシドとしての毒性は非常に低いという結果が得られているわけです。さらに、満屋先生らは、EFdA トリ燐酸は血漿中での半減期が 17.2 時間と非常に長いので１日に一度の服薬で済むであろうという結果を得ています(例えばアジドチミジントリ燐酸
の半減期は 3 時間以内ですから、１日に数度薬を飲まなくてはいけないということになります)。
この結果は、後のメルク社による臨床試験結果と比較して頂きたいと思います。

〈図－28〉〈図－28〉これは 4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド(4'SdN)の逆転写酵素および DNA ポリメラー
ゼに対する阻害活性の説明です。１カ所が修飾されたものは、4'-位置換基がエチニル基であれメ
チル基であれ抗 HIV 活性も高いけれど毒性も高いわけです。すなわち、１カ所が修飾されたもの

19

は、逆転写酵素も DNA ポリメラーゼもこれらを生理的ヌクレオシドと識別出来ず取り込んでしまうということです。しかし、２カ所を修飾しますと、特に EFdA は高い抗 HIV 活性を示すが毒性が低い、すなわち逆転写酵素は EFdA を取り込むが、DNA ポリメラーゼはとりこまない、基質選択性が違うからこのような結果が得られているわけです。
さらに、Ed4T は d4T より活性が高いということと、驚いたことに、EFdA トリ燐酸(EFdA-TP)は生理的基質である 2'-デオキシアデノシントリ燐酸(dATP)よりも、逆転写酵素は 2 倍好んで取り込むという結果がミズーリ大学で得られております。これらの結果は、4-位エチニル基が逆転写酵素と特別な親和性を持つということを示唆するものです。

■ 4'エチニルグループは RT に特別な親和性を持つ〈図－29〉〈図－29〉4'-エチニル基が逆転写酵素と特別な親和性を持つということが、初めて田中先生らのグループによって、Ed4T を使い、Ed4T が逆転写酵素に取り込まれたものの X 線結晶解析で明らかにされました。それによると、「4'-エチニル基が逆転写酵素のアミノ酸残基がつくる親油性のポケット(hydrophobic pocket)に手足を突っ込むような形で、非常に強い特別な親和性を持つ」ということが明らかにされたわけです。

〈図－30〉〈図－30〉1 年後にミズーリ大学のグループは、EFdA を使って全く同じ結果を得ております。

20

さらにミズーリ大学のグループは、EFdA を Translocation-Defective Reversetranscriptase
Inhibitor と定義しています。と申しますのは、EFdA は 4'-エチニル基と 3'-水酸基で逆転写酵素と非常に強く結合するために、次のヌクレオシドを受け容れる場所に移ることができない、
Translocation Defective であるので、非常に強い抗 HIV 活性を持つ逆転写酵素阻害ヌクレオシド薬であるということが分かったわけです。
これは誰も予測出来ないことで、EFdA の合成によってはじめて明らかになったものです。これは私共にとりましては非常に幸運であったわけです。
ルイ・パスツールは「Chance Favors the Prepared Mind」と云っておりますがこの場合は、
まさに「Chance Favored Us」です。

〈図－31〉〈図－31〉このようにして、色々な幸運に恵まれて、私の全ての仮説の正当性が証明されて、「耐性 HIV を出現させない、アジドチミジンの 400 倍以上、他の臨床薬より数万倍高い抗 HIV 活性を持ち、毒性が低く、生体中で安定な EFdA」を創製することが出来ました。EFdA は現在、米国
メルク社が MK-8591 として臨床試験中で、Phase2 の段階です。

〈図－32〉〈図－32〉その結果が、CROI という学会や世界エイズ学会(IAS)で 2016 年以来、公表されております。

21

〈図－33〉〈図－33〉その結果によると、EFdA は経口投与でスムーズに体内に吸収され、活性本体でトリ燐
酸となります。そのトリ燐酸は非常に安定で、10mg 一度の経口投与で 10 日間以上活性が持続するということです。そうしますと、半減期は 100 時間程ということになります。
これは健常人で行った実験で、健常人は一度 400mg の投与でも副作用を示さなかったということです。

〈図－34〉〈図－34〉これは EFdA と他の臨床薬との活性を比較したものです。赤線は TDF 毎日 300mg 経口投与です。HIV がどんどん減ってきますが、10 日程で耐性 HIV が出現します。青線は TAF でさらに活性の高いものを毎日 25mg 経口投与すると、やはり HIV がずっと減りますが、15 日程で耐性 HIVが出現します。このように、臨床薬には容易に耐性 HIV が出現します。黒線は EFdA 一度で、毎日ではありません、10mg を一度服用しますと HIV がずっと減ります。満屋先生らの研究によると、
15 年以上耐性 HIV が出現しないわけです。

22

〈図－35〉〈図－35〉これは投与法を変えたもので、皮下に結晶をインプランテイングする方法です。そうしますと徐々に EFdA が溶け出てきて、活性が持続されて、１年に一度の投与で済むということです。
HIV 感染者の治療で一番の問題が、患者がお医者さんの言う通りに薬を飲むか飲まないかということ(アドヒーランス)です。この場合１年に１度の医者による投与ですので、容易にアドヒーラ
ンスが守られるわけです。

〈図－36〉〈図－36〉副作用も報告されています。健常人ですと、一度 400mg を飲んでも副作用はなかった
わけですが、HIV 感染者に対しては 0.5～30mg を一度投与すると generally well-tolerated でした「generally」が付いています。30 人の患者さんのうち 27 人が副作用を訴えております。しかしながら、「その副作用の頻度や強さは EFdA の投与量と関係がないということが報告されています。
ですから、副作用が本当に EFdA に起因するものかどうかということは疑問であるわけです。全ての副作用は mild か moderate であったということです。最も共通な副作用は、頭痛、下痢、または湿疹でした。EFdA を投与したことによるバイタルサイン（血圧や体温、脈拍や心電図）への影
響は全くない、更に、研究室でも安全に取り扱える、ということでした。おそらく副作用は有っても非常に低いものであると思われます。

23

〈図－37〉〈図－37〉昨年、最小投与量が発表され 1 週間に一度、0.5mg 飲めばよいという結果が得られております。1 年間は 52 週ですので、１年間に直しますと 26mg です。これは現在飲んでいる臨床
薬の一日の量です。

〈図－38〉〈図－38〉さらに、感染防御にも使えることが赤毛ザルの結果からも出ております。それを人間に換算すると、HIV 感染者は週に一度 0.25mg 飲めば母子感染も防ぐことが出来ますし、感染者が非感染者と接触しても感染させることはないし、また、非感染者がこれだけ飲めば、HIV 感染者と接触しても感染を防御できるということが報告されています。
以上、臨床試験は今までのところ非常に素晴らしい結果が報告されておりますので、EFdA は「夢のエイズ薬」になるのではないかと期待しているわけであります。

24

〈図－39〉〈図－39〉この研究は、多くの共同研究者と、及び色々なところからの研究費を頂いて、進めてまいりました。特に、抗 HIV 活性を調べて頂きました満屋弘明先生と、馬場昌範先生に感謝を申し上げます。

■ ジアステレオマー法の問題点とその解決〈図－40〉〈図－40〉まだ時間がございますので、次の「ジアステレオマー法の問題点をブレークスルーした超高機能キラル識別法の開発」について紹介させていただきます。

25

〈図－41〉〈図－41〉まずジアステレオマー法とその問題点を紹介いたします。1848 年ルイ・パスツールは
光学活性化合物の鏡像異性現象を見つけられました。これは、光学活性化合物は右手と左手の様に、鏡で映した両体の可能性があるということです。この鏡像体は物理化学的性質が全く同じで、
ただ旋光度だけが違うものですから、これを分離・識別することは難しいわけです。また、天然物は右手の形を持っているか左手の形を持っているかを決定しなければいけません、それも難しいわけです。
その鏡像体を分離・識別する方法で汎用されている唯一の方法がジアステレオマーです。ジア
ステレオマー法とは、「鏡像体が持つ誘導体化可能な官能基を使い、不斉誘導体化試薬と結合させてジアステレオマーに導きます。ジアステレオマーは鏡像体ではありませんので物理化学的性質が違いますので分離・識別が可能と」と教科書に書かれています。しかし、実際はジアステレオ
マー分子中の不斉中心間の距離が 4 結合以上離れると分離・識別ができません。そのため、誘導体化可能な官能基から遠隔位にある不斉は識別できません。ですから、有機化学、特に天然物有機化学の進展が滞っています。この問題の解決に、これまでに多くの有機化学者が挑戦してきましたが、解決出来ず、おそらく解決は不可能であろうと考えられていました。
解決方法は、２つの不斉中心が離れていればそれを近づければ良いのではないか？と誰でも考えるわけですが、その様な方法は誰も開発しておりません。
私は、２つの不斉中心を近づけるのではなく、誘導体化試薬の不斉を利用してヘリセンのようにヘリカルにキラルな分子でジアステレオマーをつくれば、分析対象の不斉中心は２つの不斉中
心の距離に拘わらずヘリカルにキラルな分子中の不斉中心によるジアステレオマーとなるわけですので、この不斉中心はどこにあっても何らかの方法で分離・識別が出来るだろうと考えました。

26

〈図－42〉〈図－42〉ヘリカルにキラルな不斉誘導体化試薬として、図に示すシクロヘキサン試薬を考えました。分子中のアントラセンイミド部位は HPLC における高感度分析のための強い蛍光と、NMR 分
析における長距離の磁気異方性（アニソトロピー）を期待したものです。実際合成しますと10-15mol(フェムトモル)での分析が可能な強い蛍光を持ちます。このヒドロキシ基(OH)を持つ試薬
はカルボン酸用の誘導体化試薬です。このカルボキシル基を持つものはアルコール及びアミン用の試薬です。この(S,S)-体、(R,R)-体は鏡像体で、右巻きのヘリカル、左巻きのヘリカルなラセンを持つものです。

〈図－43〉〈図－43〉まず初めに、この試薬の識別能を、図にあるようなアンテイソ酸といって、末端にメチル、エチルによる不斉を持つカルボン酸で調べました。その結果、まず NMR ではカルボキシル基から 11 位離れたところの分岐メチルまで識別でき、非常に遠くまで R-,S-の立体化学を識別出来ることが分かりました。
さらに、非常に面白いことに、アニソトロピーが届く範囲、即ちアントラセン環の上にメチル基があるときは HPLC での分離は、その溶出順序が決まっていて、例えばある試薬では R-体が先に出てきます。しかしながら分岐メチルがアニソトロピーの範囲を越えると、即ちアントラセン環より外に出ると溶出順序が逆転します。アントラセンよりもベンゼン環が一つ少ないナフタレン
試薬を使うとアニソトロピーが 9-位までで、10-位のところで溶出順序の逆転がおきます。この27

ように、溶出順序の逆転がおきるということは、この試薬にとっては一般的なことのようです。
ですから、溶出順序によって R,S を決定することも出来ます。
更におもしろいことに、ODS カラム(C18 のメチレン鎖を持つ)でやると、ODS と同じ長さである
C18-位に分岐メチルを持つものまで HPLC でわけることが出来ましたが、ODS の長さより遠い位置に分岐メチルを持つと分けることが出来ませんでした。

〈図－44〉〈図－44〉このことはおそらく、逆相のメチレン鎖は単なる有機相ではなく、折れ曲がって折らず、まっすぐ伸びており、ジアステレオマー分子中の２つの不斉中心がメチレン鎖に同時に接触しなければ識別が起きないと考えて、ODS より更に長いメチレン鎖を持つ C30 カラムで分離を試みました。

〈図－45〉〈図－45〉そうすると、予期通り、19 位に分岐メチルを持つアンテイソ酸の分離が出来ました。
現在 26 位の分岐メチルまで HPLC で分離出来ます。

28

〈図－46〉〈図－46〉以上まとめますと、この試薬は、アニソトロピーは 11 位まで届き NMR で分析可能です。
そして、HPLC では現在 26 位まで C30 カラムで分離出来ます。C30 カラムは 26 位よりもっと長いので、もっと長くまで分離出来るだろうと思いまして、更に長いアンテイソ酸を誘導体化しますと、誘導体がワックスになってしまい有機溶媒に溶けなくなってしまいました。そういう問題で
現在 26 位が限界です。
26 位といいますと、不斉中心間は 27 結合です。今までは 4 結合になるとダメだったのですが、こんなに遠くまで識別が可能となったわけです。
更に、この試薬は分子内に 2 つ不斉中心をもつ計 4 つの立体異性体を分離出来ます。しかし、
不斉中心が 3 つとなるとこのシクロヘキサン試薬は 8 つの立体異性体を分離出来ません。

〈図－47〉〈図－47〉このカルボキシル基を持つアルコール及びアミン用の不斉誘導体化試薬は、先ほどと同じように、OH 基から離れたところのメチル、エチルの不斉を HPLC で分離することができます。
不斉中心が 2 つある 4 種類の立体異性体も分離出来ます。さらに、2 級アルコールになると、左右の構造が僅かに異なるキラルアルコールの R-体,S-体を分離出来ます。水酸基の結合位の不斉中心の他にもう一つ不斉中心を持つ計 4 種の立体異性体も分離出来ます。しかし、3 つの不斉中心を持つものの計 8 種類の立体異性体はシクロヘキサン試薬では分離出来ません。

29

〈図－48〉〈図－48〉これはクロマトグラムです。OH 基から遠く離れたメチル、エチルによる異性体の分離も出来ます。左右のメチレン鎖の長さが一炭素だけ異なるキラルアルコールも分離出来ます。
現在、左右の長さが 14 と 15 までの分離を行っています。
アルコールの付け根の不斉中心以外のどこの位置にメチル分岐を持っていても計 4 種類の立体異性体全てを分離出来ます。

〈図－49〉〈図－49〉これは、左右のメチレン鎖が 10 と 11 である光学活性二級アルコールを誘導体化した
ものの X 線結晶回折図です。このようにアントラセンイミド試薬は、非常に結晶性が良く、X 線結晶解析に適した結晶を与えますので、X 線結晶解析でも有機化合物の絶対配置を決定出来ます。
図の化合物は、溶液中で最も安定なコンフォメーション(s-trans, 1,3-syn)で結晶しています。
最も安定なコンフォメーションでは左右のメチレン鎖の一方が完全にアントラセン環の上に乗っていますので、NMR で識別出来ます。さらに、アニソトロピーはアルコール炭素をゼロとすると、
9 番目の炭素までという非常に遠くまで届きます。ですからこの試薬は現在最も強力な NMR 用の
Mosher 試薬です。

30

■ なぜシクロヘキサン試薬で 3 分岐は分離できないか〈図－50〉〈図－50〉なぜシクロヘキサン試薬では 3 つの分岐メチルをもつ立体異性体の計 8 種が分離出来ないかを考えました。図の上部中央にある構造式はシクロヘキサン試薬で誘導体化したものの構造式です。イミド部位とエステル部位に極性部位があります。有機化合物は溶液中で極性を揃えて並ぶ性質があります。しかしながら、この極性部位は左右に非極性部位がありますので逆相カラムと相互作用をするときに一定方向を向いての相互作用ではなく、図示するように異なる方向を向いて相互作用するものが出てくる可能性があります。異なる相互作用のため上手く 8 種類を分けることが出来ないと考えました。そこで、末端のシクロヘキサン部位に極性を持たせたと考えられる図のような糖試薬をグルコサミンから合成しました。この試薬の場合は、誘導体化はグ
リコシデーションで行いますが、β-位にしか誘導体化されません。

〈図－51〉〈図－51〉糖試薬で誘導体化しますと、図のように極性をそろえて相互作用をするため、より優れた分離が出来るであろうと期待しましたところ、シクロヘキサン試薬では図の最上部のように8 種類を分けることが出来ませんが、糖試薬ですと、保護基がアセチルであれ、べンゾイル、メチルであっても、8 種類全てを予期通り分けることが出来ました。

31

〈図－52〉〈図－52〉これはビタミン E のフェノールの水酸基(OH)を使ってグリコシル化したものです。
8 種類の異性体をこのように分離することが出来ました。
このように、従来不可能であったキラル識別が可能となりましたので、これまで決定出来なかった天然物の絶対配置が、最近本分析法を使ってどんどん決定されるようになっています。

■ ミヤコシン A の絶対配置決定〈図－53〉〈図－53〉その一例として、ミヤコシン A の分子の中央にあるメチル基の絶対配置決定を紹介させていただきます。
ミヤコシン A は東大水産の松永先生らのグループが海綿から単離した抗腫活性を持つ化合物で、2 つの水酸基の絶対配置は Mosher 法で決定していますが、中央のメチル基は 2 つの水酸基から何せ遠くにありますので決定出来ずにおりました。

32

〈図－54〉〈図－54〉そこで登場したのが東大工学部の藤田先生、猪熊先生の結晶スポンジ法です。先生らは格子状の金属錯体を合成されました。これを非結晶性の有機化合物の溶液に入れると、あたかもスポンジが吸収するように格子に有機化合物が吸収されます。ですから、非結晶性の化合物は結晶したと同じ様になりますので、それを X 線結晶回折で絶対配置を決定できるという素晴らしい方法です。
この方法は偉大なブレークスルーであり、ノーベル賞候補であると云われているものであります。
藤田先生は今日、日本学士院賞の恩賜賞をこの結晶スポンジ法で受賞されました。
結晶スポンジ法をミヤコシン A に適用して、分岐メチルの立体化学を S であると決定され、Nature, 495,461(2013)に発表されました。

〈図－55〉〈図－55〉一方、松永先生らは、左右のメチレン鎖の長さが 8,9 と異なるメチル分岐ジオールを合成して、私の試薬で誘導体化しますとアニソトロピーがメチル基まで届きますので R-体、S-体でメチル基のケミカルシフトが違うことを確認された後、ミヤコシン A の二重結合を使い、メチレン鎖を短くして、同じ分岐メチルジオールに導き、誘導体化して NMR を測定すると、結晶スポンジ法の結果とは違ってメチル基の立体化学は R であるという結果を得ました。

33

〈図－56〉〈図－56〉そこで登場されたのが、私の恩師である森謙治先生です。先生はミヤコシン A の 8 種
類全ての立体異性体を合成されて、私の試薬で誘導体化すると 8 種類全てを HPLC で分離出来ることを見いだされました。HPLC のそれぞれのピークの化合物の絶対配置は決まっております。天然物を誘導体化すと、2 つのピークを 96:4 の比で与えました。そして、大きなピークが R-体であり、小さなピークが S-体であるということを明らかにされたわけです。松永先生の NMR 法では、感度の問題で 4%のマイナーなピークを検知することが出来ませんでした。
このように、私の分析法が有機化学、特に天然物有機化学の進展に役立っております。これからも役立ってくれることを期待して居ります。
本日は、「サイエンスが直面する難題を有機化学でブレークスルーする」というタイトルで講演させていただきました。長い時間ご清聴有難うございました。

34

【質疑応答】
司会：

大類先生、どうもありがとうございました。では、これから皆様のご質問をお受けしたいと思います。ご質問がある方は挙手をお願いいたします。
参加者：

先日、満屋先生の話を聞く機会があって、満屋先生はそのとき抗 HIV 薬全体のことをおっしゃっていて、細かいところは覚えていないのですが、そのときおっしゃったのが、今いわゆる臨床で 1 日 1 剤、1 カプセル、1 服で済むようになって、それが 2、3 年後には 1 週間に 1 回の服用で済むようになるだろうと。それで、あと数年経てば、1 カ月に 1回ぐらいの服用で済むのではないかという見通しをおっしゃっていたのですが、これは今先生がおっしゃっていた EFdA のことをおっしゃっていたのでしょうか。
大類： EFdA も含めまして、満屋先生はプロテアーゼインヒビターの研究をされていて、非常に素晴らしいものを今開発中です。活性はものすごく高いですが、プロテアーゼインヒ
ビターは感染後の治療ですので、感染の防御は難しいのではないかということ。人には感染させないようにはできますが、そういう問題を満屋先生がどう考えておられるか、
私は存じ上げません。（満屋先生のお話は）EFdA を含めてだとは思いますが、先生が現在ご自分でほかの薬を開発されていますので、そのことも含めていわれているのか私には分かりません。ともかくウイルス学者の先生方は、これから HIV はそれほど問題ではないと考えられていらっしゃるそうです。

参加者：分かりました。ありがとうございました。

司

ありがとうございました。それではお時間の関係もございますので、ご講演を終了さ会：せていただきたいと思います。大類先生、本日はどうもありがとうございました。

■ このレポートは令和元年 6 月 5 日コートヤード・マリオット銀座東武ホテルにおいて行われた、第 149 回本田財団懇談会の講演の要旨をまとめたものです。本田財団のホームページにも掲載されております。
講演録を私的以外に使用される場合は、事前に当財団の許可を得て下さい。

35

発 行 所104-0028 東京都中央区八重洲2-6-20ホンダ八重洲ビル
Tel.03-3274-5125 Fax.03-3274-5103
https://www.hondafoundation.jp

発 行 者

常務理事 亀 岡晃 浩