がん幹細胞の動態とその制御

がん幹細胞を標的とした免疫療法
Immunotherapy Targeting Cancer Stem-Like Cells
道振義貴ａ，ｂ，廣橋良彦ａ，平塚博義ｂ，佐藤昇志ａYoshitaka Michifuri, Yoshihiko Hirohashi, Hiroyoshi Hiratsuka and Noriyuki Sato

要旨ａ

札幌医科大学・医学部・第一病理ｂ

札幌医科大学・医学部・口腔外科

がん幹細胞は，（1）高い造腫瘍能を有し，（2）自己複製能を有し，（3）多分化能を有する細胞群と定義される（図 1）．これらの幹細胞様性質を有するため，わずかな個数でもがん幹細胞を免疫不全動物に移植すると新たにがんを形成することができる．また，がん幹細胞は化学療法や放射線療法といった現在の主ながんの治療法に対して抵抗性を示すことが知られている．このことから，がんの遠隔転移や治療後の再発といった臨床上患者の予後を直接左右するイベントにがん幹細胞は深く関わっていると考えられる．
近年，がんに対する免疫療法は外科的療法，化学療法，放射線療法に次ぐ第 4 の治療法として注目されつつある．本稿では，化学療法や放射線療法に対して治療抵抗性を示すがん幹細胞に対して，免疫療法が有効であるか，また，そのような治療が現実的に可能になるか今後の展望も含め考察する．

キーワード：がん幹細胞，免疫療法，がん抗原るところではあるが，一部の造腫瘍能の高い細胞群をがん幹1.

がん幹細胞理論の最近の動向

胚性幹細胞（ES 細胞）から分化した臓器幹細胞は，臓器を作る様々な細胞に分化する能力（多分化能）を有し，各臓細胞と呼ぶ事に変わりは無い．多分化能を有するという幹細胞性が明確ではないという点から，がん幹細胞様細胞（cancerstem-like cell）とも呼ばれる．

器の維持に寄与している．形態学的に多彩な細胞から成り立

がん幹細胞を分離同定する方法はいくつか報告されている

つがんも，同様のモデルがあてはまるのではないかと，長いが，確定的な分子マーカーや，同定法が確立されている訳で間考えられてきた（がん幹細胞仮説）1）．分子生物学的アプはない．これまで報告された分離法としては，①細胞表面マーローチの華々しい発展により，がんの遺伝学的バックグラウカーによる分離法，② side population 法，③ ALDEFLUOR アッンドが明らかになるにつれ，がんのモノクローナリティ（単セイなどが知られる（図 2）．いずれもがん幹細胞を濃縮出一性）が強調されるようになり，幹細胞仮説はしばらくの間来ることが明らかとなっているが，あくまで分離した細胞のがん研究の第一線からは外れていた．再びがん幹細胞仮説が造腫瘍能を確認する必要がある 4）．

脚光を浴びるきっかけとなったのは，1994 年の Lapidot らに

がん幹細胞は非がん幹細胞と比較して，化学療法や放射線よ る 急 性 骨 髄 性 白 血 病（AML） 幹 細 胞 の 発 見 で あ る 2）．
Lapidot らは，CD34+, CD38− 細胞に白血病幹細胞が存在することを明らかにしており，免疫不全マウスに白血病幹細胞を移植すると，ヒト AML と同様の腫瘍を発症するが，CD34+,CD38+ 細胞や CD34− 細胞は発症しなかった．このことは，わずかな細胞が腫瘍を再生するという幹細胞の概念に合致し，がん幹細胞理論ががん研究の第一線に押し上げられるきっかけとなった．以後，血球系悪性腫瘍のみならず，固形腫瘍でもがん幹細胞分離の報告が続々となされ，造腫瘍能が著しく高い細胞群が含まれるという事は，デファクトスタン
ダードになりつつある 3）．胚性幹細胞や，臓器幹細胞のように，一方向性の分化モデルが完全にあてはまるかは議論の残ａ〒 060–8556 札幌市中央区南 1 条西 17 丁目
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2011 年 2 月 21 日受付
100

図 1 がん幹細胞理論
がん幹細胞は（1）自ら増殖し（自己複製），（2）非がん幹細胞に分化し（多分化能），（3）高い造腫瘍能を示す．

顕微鏡 Vol. 46, No. 2（2011）【著作権者：社団法人 日本顕微鏡学会】

療法等の治療に対して抵抗性を示す事が明らかになっている

CTL は標的細胞表面上に提示される，細胞内もしくは細（図 3）．また，慢性骨髄性白血病に発現する Bcr-Abl 転座遺胞表面で発現する抗原タンパク由来の抗原ペプチド断

伝子産物を標的とする分子標的治療薬，グリベックに対して，

片 + 主要組織適合遺伝子複合体（MHC）（ヒトの場合ではヒ白血病幹細胞は抵抗性を示す事が明らかになっている．このト白血球型抗原（HLA）と呼ばれる）複合体を認識し，標的ことは，化学療法，放射線療法，分子標的治療法で，がんが細胞を障害する．多くのがん細胞は HLA 分子を発現する為一見治癒したかに見えても，実は非がん幹細胞だけ障害され，に，抗原分子を発現すれば，その分解断片である抗原ペプチ治療抵抗性を示すがん幹細胞は局所に残存している可能性がドが CTL に認識され障害されることになる．現在では，があるという事を示唆する（図 3）．さらには，治療により画ん細胞に特異的に発現する抗原ペプチドを患者にワクチンと像診断学的に完全寛解が得られた場合でも，その後，低くはして接種することによりがん細胞を障害する CTL を誘導し，ない確率でがんを再発する臨床の実情をも示唆するものであ

抗腫瘍効果を期待する免疫療法（ペプチドワクチン療法）が，る．今後，がん治療において難敵になるがん幹細胞が大きな

国内外の機関で盛んに行われている 5,6）．

比重を持つことが予想される．
2.

がん特異的なモノクローナル抗体を作成すると，抗体療法医薬として活用出来る．乳がんに対する抗 HER2 抗体（ハーがん免疫療法の最近の動向セプチン）や，B 細胞悪性リンパ腫に対する抗 CD20 抗体（リ免疫システムは，標的となる抗原分子に対して非特異的にツキシマブ）等である．抗体療法は，上記抗体医薬をはじめ，働く自然免疫系と，抗原分子に対して特異的に働く獲得免疫

がん治療に大きく貢献しつつあるが，抗体分子は細胞内に発系に大きく大別される．獲得免疫系では，最終的に標的を障現する分子には反応できず，細胞表面抗原しか標的と出来な害するのは，抗原分子に特異的に反応する抗体および CD8

い大きな制約がある（図 4）．

陽性細胞障害性 T 細胞（CTL）である（図 4）．抗体は，抗原特異的受容体を有する B 細胞から分化した形質細胞に産3.

生される．また，CTL も同様の抗原特異的受容体を有する．

免疫システムは上記の通り，獲得免疫系および自然免疫系

これらの抗原特異的受容体こそがこれらの獲得免疫系を特異に大別される．がん幹細胞と免疫システムの論文はいくつかなものとしている．

報告されており，獲得免疫および自然免疫いずれもががん幹免疫担当細胞とがん幹細胞細胞を認識しうることが知られている（表 1）．獲得免疫系のエフェクターとして CTL および抗体が知られる．自然免
疫系のエフェクターとしてナチュラルキラー細胞（NK 細胞），γδT 細胞が知られる．この項目では，各エフェクターとがん幹細胞の関連性について述べる．
3.1

細胞傷害性 T 細胞（CTL）

CTL ががん幹細胞を認識する上で，CTL はがんに発現する抗原分子を認識するため，がん幹細胞にも抗原分子が発現する事が必須の条件となる．がん抗原分子の多くはがん幹細胞に発現するか，非がん幹細胞にのみ発現するか不明な点ががん幹細胞分離法
がん幹細胞分離法として（1）細胞表面マーカーを用いる方法，（2）Side Population 法，（3）ALDEFLUOR（CD44+CD24− など）
法が知られる．

図 3 がん幹細胞は治療に抵抗性を示す．
がん幹細胞は，化学療法，放射線療法，分子標的治療といった治療に抵抗性を示すために，治療後の再発の原因となる．

特集

がん幹細胞を標的とした免疫療法多い．しかし，我々の検討では，いくつかの抗原分子はがん幹細胞にも発現する事が明らかとなっている．がん幹細胞および非がん幹細胞での発現様式から，抗原分子を（1）がん図 4 CTL と抗体
A：CTL は細胞内外で発現する抗原分子由来の抗原ペプチド断
片 + HLA 分子複合体を認識する．
B：抗体は細胞表面に発現する抗原分子のみ認識出来る．
101【著作権者：社団法人 日本顕微鏡学会】

表1
抗原分子

がん幹細胞と免疫担当細胞

免疫担当細胞

がん種

がん幹細胞分離法

抗原ペプチド提示分子CTL
CTL
CTL
CTL

乳がん
乳がん
頭頸部がん
白血病

CD44+CD24−
CD44+CD24−ALDEFLUORCD34+

VLWVSADGLRLLDEYNLVLLYKLADLITPNQRQNVC

HLA-A2
HLA-A2
HLA-A2
HLA-B7

Notch signal
Notch signal
enzymeminor antigen

CTL
CTL
CTL
CTL
CTL

膠芽腫
肝細胞がん
種々種々
種々

TLMKKDKYTLYMSCSFLFNL
多数
YLILEYAPLRYQLDPKFI

HLA-A2
HLA-A2
多数
HLA-A2
HLA-A24stem cell marker, self-renewal （18）DNA methylation（19）
anti-apoptosis（6, 20）cell division（21）
cell adhesion
（22）

獲得免疫
CTL の標的
Numb-1
Notch
ALDH1A1
P2X5
CTL の標的となりうる抗原
SOX2
EZH2survivinAurora-A
Ep-CAM
抗体の標的
IGF-IR
DLL4
CD47
CD47抗体
抗体
抗体
抗体

自然免疫
抗原非特異的
抗原非特異的NK cell
Vγ9Vδ2 T cell

大腸がん
CD44+ or CD133+
大腸がん
ESA+CD44+CD166+
急性骨髄性白血病
CD34+
膀胱がん
CD44+
膠芽腫
大腸がん

分子機能

growth factor receptor
Notch signal
inhibition of phagocytosis
inhibition of phagocytosis

Nestin+SOX2+
sphare formation

文献

（7）
（7）
（16）
（17）

（9）
（10）
（11）
（23）

（13）
（14）

幹細胞特異抗原，（2）共通抗原，（3）非がん幹細胞特異抗原と に 着 目 し，Notch シ グ ナ ル 関 連 分 子 の Numb-1 お よ びの 3 つに分類できる（図 5）．がん幹細胞を標的とする免疫Notch にコードされる抗原ペプチドで活性化したリンパ球が療法を考える上では（1）がん幹細胞特異抗原もしくは（2）CD44+ のがん幹細胞分画を減少させたことを報告してい共通抗原を標的としなければならない．我々が検討した結果，

る 7）．この研究では，がん幹細胞対する CTL の障害能力を既存の抗原分子を（1）がん幹細胞特異抗原として，SOX2,示唆している．

MAGE-A3, MAGE-A4，（2）共通抗原として，サバイビン，また我々の検討では，大腸がんのがん幹細胞を SP 細胞とCEP55，オーロラ A キナーゼ，（3）非がん幹細胞特異抗原して分離精製し，CTL の感受性を検討した結果，がん幹細胞として HIFPH3 と分類出来た．既存の抗原分子のがん幹細は非がん幹細胞と同等の CTL 感受性を示すことが明らかと胞での発現は不明な点も多く，これからさらに検討が必要になった 8）．この結果は，化学療法や放射線療法に耐性を示すなる．

がん幹細胞は CTL に感受性を示し，がん幹細胞を標的とす

では，がん幹細胞にいくつかの抗原分子が発現するとして，る治療法を考案するうえで非常に有用であると考えられた．

実際に CTL ががん幹細胞を障害する事が可能であろうか．

さらに，我々は肺がんのがん幹細胞と非がん幹細胞についMine らはがん幹細胞で Notch シグナルが活性化しているこてマイクロアレイを用いて遺伝子を網羅的に解析したとこ
ろ，SOX2 をはじめとする複数のがん幹細胞抗原分子を同定した．SOX2 はがん幹細胞を傷害する免疫療法の標的として有望であると考えられる．しかし SOX2 は中枢神経幹細胞にも発現しており，生体内では免疫寛容を受けている可能性や正常の幹細胞を傷害する可能性もある．このことから，がん幹細胞に特異的に発現する抗原分子のさらなるスクリーニングが重要になる．
3.2 抗体抗体療法は，CTL を用いたがんワクチン療法と合わせて免疫療法の主体をなす治療法である．CTL 同様，がん幹細図 5 がん幹細胞と抗原分子
がん抗原分子は，（1）がん幹細胞にのみ発現するがん幹細胞特異抗原，（2）がん幹細胞および非がん幹細胞に発現する共通抗原，（3）非がん幹細胞にのみ発現する非がん幹細胞特異抗原の3 つに分類される．
102

胞に発現する抗原分子を標的とする必要がある．
Dallas らは抗がん剤耐性になった大腸がん細胞株では大腸がんのがん幹細胞マーカー（CD44, CD133）が高発現し，がん幹細胞比率が高くなっていることを証明している 9）．この薬
顕微鏡 Vol. 46, No. 2（2011）【著作権者：社団法人 日本顕微鏡学会】

剤耐性亜株は IGF-1 受容体（IGF-1R）の発現が高くなり，抗免疫療法において非がん幹細胞を標的にしても有効な治療効

IGF-1R モノクロナール抗体に対する感受性が，野生株と比較果を得られない可能性があると共に，がん幹細胞を標的とすして高くなっていた．また，in vivo での治療効果もあり，大れば十分な治療効果が得られる可能性を示唆する 15）．

腸がん幹細胞を標的とする抗体医薬になりうる可能性がある．
この抗体は IGF-1R のシグナルを抑制することによって抗5.

今後の展望がん幹細胞効果を発揮する．しかしながら，がん幹細胞は近年，多くの研究者が各種がんにおけるがん幹細胞の存NK 細胞にも感受性を示すことから（下記），抗体依存性細在を報告し，がん幹細胞がいかに臨床的ながんにおいて重胞障害活性（ADCC 活性）も期待できる．このことから，が要な役割を担っているかを述べている．がん幹細胞に対しん幹細胞特異的なモノクロナール抗体を樹立することができどのように立ち向かうべきなのか，今後は研究の焦点が徐々れば，有望な抗がん幹細胞治療になりうる．さらに，近年にシフトするものと考えられる．がん幹細胞は，がん全体

Notch リガンドの 1 つである DLL4 をブロックするモノクロの中で非常に頻度が低い存在であるため，特異的に殺傷出ナール抗体は Notch シグナルを抑制し，イリノテカン（抗腫来る治療法が望ましい可能性がある．抗原分子に対して特瘍 性 ア ル カ ロ イ ド ）+ 抗 DLL4 抗 体 で 治 療 し た マ ウ ス は，異的に反応できる獲得免疫系を用いた免疫療法は，治療効+++ESA CD44 CD166 の大腸がん幹細胞が大幅に低くなるとも果をがん幹細胞だけに向ける事が可能である点から，抗がに，治療効果も認めている 10）．ほかに，貪食細胞からの貪食ん幹細胞治療法の良い候補になりうる可能性がある（図 6）．

を抑制する CD47 は AML のがん幹細胞に発現し，抗 CD47

逆に，自然免疫系を用いた免疫療法は，治療効果が，がん抗体で処理すると貪食細胞の貪食が促され，白血病がん幹細胞の生着を妨げるとの報告もある 11,12）．
3.3

ナチュラルキラー（NK）細胞

ナチュラルキラー（NK）細胞は抗原非特異的な障害能力を有する免疫細胞で，自然免疫の一端を担う．Castriconi らは，膠芽腫のがん幹細胞を認識する NK 細胞について報告している 13）． 幹 細 胞 培 養 液 で 培 養 し た 膠 芽 腫 手 術 検 体 か ら，Nestin+SOX2+ のがん幹細胞を分離し，活性化した NK 細胞を用いたところ，細胞障害活性を示した．このことは，NK細胞ががん幹細胞を障害出来ることを示す．
3.4 γδT 細胞
γδT 細胞も NK 細胞同様，抗原分子非特異的な細胞障害活性を示す免疫細胞で，自然免疫の一端を担う．Todaro らは，上皮成長因子（EGF），塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）存在下による培養により誘導された大腸がんのがん幹細胞
は，ゾレドロン酸で活性化された Vγ9Vδ2T 細胞により障害されることを報告している 14）．γδT 細胞は上記の NK 細胞と

図 6 獲得免疫を用いた免疫療法
A：がん細胞集団．少数のがん幹細胞と多数の非がん幹細胞より構成される．
B：獲得免疫系エフェクター（CTL，抗体）は，抗原特異的な反応を示すために，がん幹細胞を特異的に障害することが出来る．

同様に非特異的な細胞障害活性を示すため，がん幹細胞特異的な障害というより，がん幹細胞も障害し得るとの表現が正しいかもしれない．γδT 細胞は NK 細胞や CTL と同じくグランザイム，パーフォリンによって細胞障害活性を発揮するが，これら複数の報告はがん幹細胞が免疫細胞に対して感受性を示すことを支持するものである．
4.

がん幹細胞に対する免疫療法

がん幹細胞を標的とする免疫療法が有効かどうかは未知であるが，ラットのグリオーマモデルを用いた実験で大変興味深い報告がある．Xu らは，ラットグリオーマのがん幹細胞溶解液および非がん幹細胞溶解液を抗原提示細胞に貪食させ，ラットを免疫したところ，がん幹細胞溶解液を貪食させた抗原提示細胞で免疫したラットではグリオーマへに対する抗腫瘍効果がみられたと報告している 15）．非がん幹細胞で免疫した群では抗腫瘍効果は全くみられなかった．このことは，
特集

がん幹細胞を標的とした免疫療法

図 7 自然免疫を用いた免疫療法
A：がん細胞集団．少数のがん幹細胞と多数の非がん幹細胞より構成される．
B：自然免疫系（γδT 細胞，NK 細胞）は，抗原特異的な反応ではないために，非がん幹細胞も障害する．生体内で数限りある免疫細胞では，がん幹細胞を十分に障害出来ない可能性が残る．

103【著作権者：社団法人 日本顕微鏡学会】

図 8 がん幹細胞を標的とする免疫療法
がん幹細胞を標的とする免疫療法は，単一の治療法としても有効である可能性がある（A）．また，化学療法，放射線療法，分子標的治療後の再発予防として有効である可能性がある（B）．

幹細胞のみならず，非がん幹細胞にも及ぶ．このことは，体内に限りある免疫細胞が，多くの非がん幹細胞障害に費やされ，消耗する可能性がある（図 7）．今後のさらなる検討が必要になるところである．
また，がん幹細胞を標的とする免疫療法は，免疫療法単独での治療法として十分現実化可能と考えられる．さらには，化学療法や放射線療法が有効ながんでは，その治療後に残存すると考えられるがん幹細胞を免疫療法で治療するアプロー
チも考え得る（図 8）．どのような形の抗がん幹細胞免疫療法が，がん患者にとって一番よい選択肢になるかは，更なる検討が必要になる．しかしながら，難敵とされてきたがん幹細胞に対して免疫療法は一つの活路となる可能性を十分に秘める事には変わりない．
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