セルペルカチニブ(レットヴィモカプセル)に関する
公的分析の結果

RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌[第 1.0 版 提出日 2023 年 6 月 22 日]

【目次】[略語表] ..................................................................................................4
0. 分析枠組み ...........................................................................................6
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ...................................................7
1.1 評価結果の概要 .................................................................................7
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 15
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 15
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 19
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 19
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ............................................... 19
2.1.2 実施の流れ ................................................................................ 19
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準 .................................................. 20
2.1.4 使用したデータベース ..................................................................... 20
2.1.5 使用した検索式 ............................................................................ 21
2.1.6 検索結果 ................................................................................... 28
2.1.7 臨床試験の概要 ........................................................................... 31
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 39【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 .................. 41
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 42
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 .......................................................... 45【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ............................. 46
3. 費用対効果の評価 ................................................................................. 47
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ......... 47
3.1.1 レンバチニブと比較した費用効果分析の概要........................................... 47
3.1.2 レンバチニブと比較した費用効果分析に対する見解 ................................... 49
3.1.2.1 分析に使用する文献について ........................................................ 49
3.1.2.2 OS および PFS の外挿曲線について ............................................... 49
3.1.2.3 QOL 値について....................................................................... 50
3.1.2.4 RDI について .......................................................................... 50
3.1.2.5 モデルについて ........................................................................ 51
3.1.2.6 後治療について........................................................................ 51
3.1.2.7 各健康状態に関連した費用について ................................................ 52
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 53
2

3.3 実施が必要な再分析の概要.................................................................. 54
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの) 54
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ..................... 54
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 55
3.4.1 OS および PFS の外挿曲線について ................................................... 55【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 55
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容........................................ 57
3.5.1 QOL 値について........................................................................... 57【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 57
3.5.2 RDI について .............................................................................. 58【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 58
3.5.3 モデルについて ............................................................................ 59【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 59
4. 分析結果 ............................................................................................ 60
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................. 60
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ................. 60
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ....................... 60
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 ... 61
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................. 62
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果......................................................... 63
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 64
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 64
4.5.1 製造販売業者の推計 ..................................................................... 64
4.5.2 公的分析の推計 ........................................................................... 65
5. 参考文献 ............................................................................................ 673

[略語表]
略語
AIC
ASMR
BIC
BSC
CADTH
CI
DOR
DTC
ECOG
EORTC QLQC30
ERG
EQ-5D
HAS
HRQoL
HTA
HR
ICER
IPD
ITC
IQWiG
KM
MKI
MTC
NDB
NE
NHS
NICE
OR
ORR
OS
PAS
PBAC
PFS
PRISMAPSQALY
QLU-C10D
QOL
RAI

正式表記
Akaike's Information Criterion
Amelioration du Service Médical Rendu
Bayesian Information Criterion
Best Supportive Care
Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthConfidence Interval
Duration of Response
Differentiated thyroid cancer
Eastern Cooperative Oncology Group
European Organization for Research and Treatment ofCancer Quality of Life Questionnaire - Core30
Evidence Review GroupEuroQol 5-Dimensions
Haute Autorité de SantéHealth Related Quality of Life
Health Technology Assessment
Hazard Ratio
Incremental Cost-Effectiveness Ratio
Individual Patient Data
Indirect Treatment Comparison
Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen
Kaplan MeierMulti-Kinase Inhibitor
Medullary Thyroid Carcinoma
National DateBase
Not Evaluable
National Health Service
National Institute for Health and Care Excellence
Odds Ratio
Overall Response Rate
Overall Survival
Patient Access Scheme
Pharmaceutical Benefits Advisory Committee
Progression Free Survival
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses
Performance Status
Quality-Adjusted Life Year
Quality of Life Utility – Core 10 Dimensions
Quality of LifeRadioactive Iodine
4

RCT
RDI
RECIST
RET
SMC
SMR
SR
STN
TC
TKI
UK

Randomized Controlled Trial
Relative Dose Intensity
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Rearranged during Transfection
Scottish Medicines Agency
Service Médical Rendu
Systematic Review
Science and Technology Network International
Thyroid Carcinoma
Tyrosin Kinase Inhibitor
United Kingdom

5

0. 分析枠組み
対象品目名は、「セルペルカチニブ(レットヴィモカプセル 40 mg/80 mg)」で、製造販売業者
名は日本イーライリリー株式会社である。セルペルカチニブは、2021 年 11 月 17 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に指定された。収載当初の市場規
模は 156 億円で、費用対効果評価の区分は H1(市場規模が 100 億円以上)に該当する。その後、2022 年 2 月 25 日、セルペルカチニブの効能・効果に RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌が追加された。分析枠組みは、2022 年 5 月 27 日の費用対効果評価専門組織での審議を経て、表 0-1 のとおり設定された。
表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要
分析対象集団RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な成人甲状腺癌患者

比較対照技術名

レンバチニブ

比較対照技術を選定した理由「公的医療の立場」以
外の分析の有無
効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と理由

セルペルカチニブにより代替されると想定されるもののうち、治療効果がより高いと考えられるため。

その他(該当せず)有(その詳細:)無(該当せず)

6

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者は、諸外国の医療技術評価機関における RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌および RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌を対象とするセルペルカチニブの評価
結果を報告した。公的分析では、これらの医療技術評価機関における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販売業者の報告内容との比較を行った。諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無を表 1-1-1 および 1-1-2 に要約した。
次に、公的分析は諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の評価結果の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。

7

表 1-1-1 主要国における評価の一覧表
機関名
国名

評価結果
製造販売業者

公的分析

NICE･ 条件つき推奨･ 評価ステータス: 最終ガイダンス

左記に同じ[1]SMC･ 条件つき推奨

左記に同じ[2]HAS･ SMR: "Faible" (LOW) for MTC, "Insuffisant"

ドイツ

IQWiG

･ ASMR: V･ 効率性評価: 未実施･No additional benefit･ SMR:INSUFICIENT [3]･ ASMR:N/A･ 効率性評価: 未実施

カナダ
オーストラリア

CADTH
PBAC

･条件つき推奨
･該当なし

イギリス

フランス

(INSUFICIENT) for RET fusion TC

表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
機関名
国名
製造販売業者
イギリス
NICE
あり
SMC
あり
フランス
HAS
あり
ドイツ
IQWiG
あり
カナダ
CADTH
あり
オーストラリア
PBACなし

左記に同じ[4]
左記に同じ[5]
左記に同じ

評価結果の有無
公的分析
左記に同じ
左記に同じ
なし
なし
左記に同じ
左記に同じ

表 1-1-3-1 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者

公的分析

国名
機関名
評価結果の URL など
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細評価対象疾患

使用方法

比較対照
主要な
増分費用効果比の値

イギリス
NICE
https://www.nice.org.uk/guidance/ta742/resources/selpercatinib-for-treating-advanced-thyroidcancer-with-ret-alterations-pdf-82611311612101
セルペルカチニブ
左記に同じ
条件つき推奨
左記に同じ
Managed access agreement
既治療の RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌：
ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治療後に全身療法を必要とする進行性 RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌の成人患者
RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌：
12 歳以上の進行性 RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌で、カボザンチニブおよび/またはバンデタニブによる前治療後に全身療法を必要とする成人および青年
体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
体重 50kg 未満：1 日 2 回 120mg 経口投与
体重 50kg 以上：1 日 2 回 160mg 経口投与
ベストサポーティブケア
ICERs around £30,000 per QALY gained

Cancer Drug Fund 内で access agreement の条件が守られている場合にのみ推奨
ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治療後に全身療法が必要な成人の進行性 RET 融合遺伝子陽
性甲状腺癌

左記に同じ

左記に同じ
詳細な数値は非記載(ICER 約£30,000/QALY と記載)

表 1-1-3-2 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

イギリス

機関名

SMC

公的分析

9

評価結果の URL など
評価対象技術https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/selpercatinib-retsevmo-nsclc-full-smc2371/
セルペルカチニブ

左記に同じ

条件つき推奨（Accepted for use within NHS
Scotland on an interim basis subject to ongoingevaluation and future reassessment）

条件つき推奨N/A

暫定的に NHS Scotland 内で使用が認められるが、継続的な評価と将来的な再評価の対象となる。
判断の根拠となった費用対効果の結果を提供する NHS
Scotland PAS の枠組み内においてのみ推奨される。

既治療の RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌：
12 歳以上の進行性 RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌で、カボザンチニブおよび/またはバンデタニブによる前治
療後に全身療法を必要とする成人および青年
RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌：
ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる治療後に全身療法を必要とする進行性 RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌の成人患者

ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる治療後に全身療法を必要とする進行性 RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌の成人患者

使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160 mg を 1 日 2 回

左記に同じ

比較対照

ベストサポーティブケア

左記に同じBase-case ICERs (as submitted by thecompany):
MTC: selpercatinib vs BSC £48,965
MTC: selpercatinib vs cabozantinib £37,277
RET fusion TC: selpercatinib vs BSC £58,499£58,499/QALY

評価結果

条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細評価対象疾患

主要な増分費用効果比の値

表 1-1-3-3 フランス(HAS)における費用対効果評価結果の詳細
10

製造販売業者
国名

フランス

機関名

HAS

公的分析

評価結果の URL など https://www.has-sante.fr/jcms/p_3271751/en/retsevmo-selpercatinib
評価対象技術セルペルカチニブ

既治療の RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌• SMR:"Faible" (LOW)• ASMR:V
RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌• SMR:"Insuffisant" (INSUFICIENT)ASMR:N/A
条件付き推奨の場合は、 N/A
その条件の詳細
評価結果

評価対象疾患

左記に同じ･ SMR:INSUFFICIENT･ ASMR:N/A
評価可能な患者数が 19 名とデータが限られており、セルペ
ルカチニブ単剤療法の位置づけは確立されていない

該当なし

既治療の RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌：
ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる治療後に全身療12 歳以上の進行性 RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌で、 法が適応となる RET 融合遺伝子陽性の進行性甲状腺癌の成カボザンチニブおよび/またはバンデタニブによる前治療後に 人患者
全身療法を必要とする成人および青年
既治療の RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌

使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満:120mg を 1 日 2 回
50kg 以上:160mg を 1 日 2 回

比較対照

適応外で使用される可能性のある一部のMKI、化学療法、 なし
分子標的薬（RET融合遺伝子に特化した薬で、承認を得ている比較薬剤は存在しない）
N/A
算出せず

主要な
増分費用効果比の値

左記に同じ

表 1-1-3-4 ドイツ(IQWIG)における費用対効果評価結果の詳細
11

製造販売業者
国名

ドイツ

機関名

IQWiG

評価結果の URL など https://www.g-ba.de/beschluesse/4999/
https://www.g-ba.de/beschluesse/5001/
評価対象技術セルペルカチニブ
評価結果

既治療のRET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌•
No additional benefit (due to lack ofcomparative data)
RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌•
No additional benefit (due to lack ofcomparative data)
条件付き推奨の場合は、 N/A
その条件の詳細
評価対象疾患

使用方法

公的分析

https://www.g-ba.de/beschluesse/5001/
https://www.iqwig.de/en/projects/a21-29.html
左記に同じ
Added benefit not proven

該当なし

既治療の
ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治療後に全RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌
身療法が必要な成人の進行性 RET 融合遺伝子陽性甲状腺• １２歳以上の進行した RET 遺伝子変異陽性甲状腺 癌
髄様癌で、カボザンチニブおよび/またはバンデタニブ
による前治療後に全身療法を必要とする成人および青年。
RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌•
ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治
療後に全身療法を必要とする、RET 融合遺伝子陽性の進行甲状腺癌（成人）。
体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160 mg を 1 日 2 回

左記に同じ

12

比較対照

主要な
増分費用効果比の値

既治療のRET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌• カボザンチニブ• バンデタニブ• ベストサポーティブケア
RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌• ソラフェニブ
• レンバチニブ• ベストサポーティブケア

BSC

N/A

費用効果分析なし

表 1-1-3-5 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

カナダ

CADTH
https://www.cadth.ca/selpercatinib-1
セルペルカチニブ
RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌：条件つき推奨
RET 遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌：条件つき推奨
条件付き推奨の場合は、 Appendix 0-1 に Reimbursement Conditions and
その条件の詳細
Reasons を添付
機関名
評価結果の URL など
評価対象技術
評価結果

評価対象疾患

公的分析

左記に同じ
条件つき推奨ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治療後に進行または転移した RET 融合遺伝子陽性 DTC(手術または放射性ヨウ素療法が適応できない)の成人患者
進行性または転移性の RET 融合遺伝子陽性の DTC に対す ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治療後に全る 2 次または後続の全身治療を必要とするレンバチニブおよ 身療法が必要な成人の進行性または転移性の RET 融合遺び/またはソラフェニブによる前治療を受けた患者（成人）
伝子陽性 DTC

1312 歳以上の RET 遺伝子変異甲状腺髄様癌患者（未治療のRET 遺伝子変異 MTC（ファーストライン治療）および治療歴のある RET 遺伝子変異 MTC（セカンドライン治療およびそれ以降の治療）を含む）。
使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160mg を 1 日 2 回

左記に同じ

比較対照

既治療：（モニタリングと緩和ケアからなる）BSC
未治療：バンデタニブ(モニタリングと緩和ケアからなる)BSC

主要な
増分費用効果比の値

既治療：$402,705/QALY(RET 遺伝子検査を含む場合は
RET Fusion TC: vs BSC $402,705, ($405,245$405,245/QALY)
including RET testing)
MTC: vs BSC $347,785 ($348,105 including RET
testing)
未治療：
MTC: vs vandetanib $350,341 ($350,703 including
RET testing)14

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
公的分析によるレビューの結果、ドイツ(IQWIG)、フランス(HAS)の評価を除き、製造販売業者の報告内容はおおむね妥当なものであった。ドイツ(IQWIG)、フランス(HAS)の評価に関して
は、製造販売業者が引用した評価のうち追加的有用性の評価についてはおおむね妥当なものであったが、費用対効果評価は実施されていないため評価なしとした。

1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関における指摘事項等を調査し、公的分析の参考となりうるものを以下に整理した。
<NICE>[1]•臨床試験
ERG は、セルペルカチニブの単群試験である LIBRETTO-001 試験 において RET 融合遺伝

子陽性甲状腺癌の患者の数が少ないこと、データの未熟性、生存数が少ないこと、および
LIBRETTO-001 試験とレンバチニブの RCT である SELECT 試験の前治療のバランスがとられていないことから、OS・PFS の推定は高い不確実性を伴うと述べている。
委員会は、RET 融合遺伝子の背景が不明な甲状腺分化癌を対象とした SELECT 試験のデー
タを、RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌を対象に一般化することは不確実性があると述べている。
ERG は、SELECT 試験では前治療毎の OS が報告されておらず、またレンバチニブ群と BSC 群のクロスオーバーにより OS には交絡が存在することを指摘している。
ERG は、SELECT 試験は未治療の患者を多く含み、前治療を実施した患者は 20.6%のみであるのに対し、LIBRETTO-001 試験では全て前治療歴のある患者を対象としていることを指摘した。また年齢の中央値も、LIBRETTO-001 試験は 54 歳であるのに対し、SELECT 試験では64 歳であると指摘した。
•

間接比較
ERG は、製造販売業者が実施した LIBRETTO-001 試験のセルペルカチニブ群と SELECT

試験のレンバチニブ群の naïve ITC には limitation が存在すると述べている。セルペルカチニ
ブ群のデータは、上述した LIBRETTO-001 試験の課題から OS の推定には非常に大きな不確実性が存在することを強調している。そして、各試験データを用いた長期外挿曲線について、各外挿曲線が交差や収束することでその多くが非現実的な推定になると製造販売業者が述べている
ことに、ERG は同意している。
委員会は、OS の推定に尤もらしい臨床的な理由がないことに同意しており、製造販売業者が採用した交差の発生しない外挿により推定された OS は too less pessimistic な結果である、

と述べている。委員会は、OS および PFS の外挿の基となったデータは不確実性が非常に高いことを改めて述べている。
委員会は、これらの問題点を解決する事は出来ず、製造販売業者が実施した naïve ITC が意思決定に使用できる唯一のデータであることに同意した。そして naïve ITC には、複数の不確実性をもたらす要因が存在するため、naïve ITC の結果も不確実であると結論付けた。
•

QOL 値
LIBRETTO-001 試験では、EORTC QLQ-C30 による QOL 値を測定しており、EQ-5D による QOL 値のデータは存在しないことから、製造販売業者は Fordham らの vignette study における甲状腺分化癌での QOL 値を採用した。
臨床専門家によるエキスパートオピニオンでは Fordham らの QOL 値を用いることは合理的とされた。
委員会は、Fordham らの QOL 値は頑健性が低いため通常の評価では採用はされないと懸念を示したが、関連する患者群から直接収集した適切な QOL 値が存在しないため、製造販売業者が採用した QOL 値は尤もらしい推定値として受け入れられると結論付けた。
<SMC>[2]•臨床試験
エビデンスは LIBRETTO-001 試験のみから提供されているが、小規模な第 I/II 相単群非盲検試験のため様々なバイアスがかかりやすい。すべての結果の解釈は比較対照の欠如により妨げられ、ベネフィットの相対的な大きさは非常に不確実である。
•

追加的有用性の評価
フォローアップ期間の中央値が限られているため DOR、PFS、OS のデータは未熟であり、長期的な外挿が必要である。様々な外挿方法を検討した結果、ベースケースを中心に ICER の幅が広く、これらのパラメータに不確実性があることを確認した。
製造販売業者の実施した naïve ITC には、エビデンスの限界、患者特性や方法論に関する試
験間の異質性、適用となる集団よりも広範な集団を含んでいることなど多くの限界があり、結果の妥当性と多大な不確実性に影響を及ぼしている。
•

費用
パネルを用いた RET 融合遺伝子もしくは RET 遺伝子変異を有する患者を特定するための検査費用はベースケース分析に含まれているが、スコットランドの臨床試験におけるコストよりも低くなることが予想される。シナリオ分析において検査費用を増加させても ICER に大きな影響は与えなかったが、定期的に実施されていない検査であり不確実性が残る。
•

治療期間
治療期間は、モデル上では LIBRETTO-001 試験に基づき調整した PFS に設定されているが、この仮定には不確実性がある。病勢進行期以降に治療期間を延ばすシナリオ分析を実施すると16

ICER は増加した。
•

QOL 値
LIBRETTO-001 試験で QOL 値が収集されたが、妥当性が低いため分析に含めなかった。基

本分析では、分化型甲状腺癌の過去の HTA 提出資料(DECISION 試験)および公表されている
文献の QOL 値を用いた。また、病勢進行後の QOL 値も同提出資料から得ているが、原典は不明である。これらの値は合理的な妥当性を有すると思われるものの不確実性があり、ICER は
QOL 値の変動に対して影響を受ける。
<HAS>[3]•臨床試験
LIBRETTO-001 試験は単群試験であり、セルペルカチニブの治療効果について確実な結論を導くことはできない。セルペルカチニブを治療戦略に導入することは、有効性を誤って判断するリ
スクを制御しながら対照薬と比較して有効性を判断した薬剤を導入するよりも大きなリスクを伴う。
また、観察期間が短く、客観的奏効率の有効性が継続するかどうかは不確実である。
•

QOL 値
LIBRETTO-001 試験は自由回答方式で非比較型であり、限られた患者数の探索的分析から得られたデータであるため、QOL 評価の結果について正式な結論を導き出すことはできない。
<IQWiG>[4]•

追加的有用性の評価
非対照試験である LIBRETTO-001 試験の結果のみでは、適切な比較対照(BSC)との比較ができない。また、非対照試験の結果を分類できるデータも提示されていないため、追加的有用性についての結論づけることはできない。
•

RDI
LIBRETTO-001 試験では、開始用量が製品概要で推奨されている用量から逸脱した患者が含まれているため、結果の解釈には限界がある。
<CADTH>[5]•追加的有用性の評価
選択した試験間で患者特性を比較できなかったため調整された ITC が使用できず、選択した試験の一部で OS、PFS、ORR などのアウトカムに関するデータが不足していたため、製造販売業者の実施した naïve ITC には限界がある。
•

臨床試験
LIBRETTO-001 試験の研究デザインは比較対照群を設定しないものであったため、セルペル

カチニブの確実な相対的効果を推定することには限界がある。治療歴のある RET 融合遺伝子陽17

性甲状腺癌患者のサンプルサイズが小さいため、データの不確実性が高く、DTC サブグループ
における効果検証や HRQoL の結果が報告されていない。

18

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析では、セルペルカチニブの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1-1 に示すリサーチクエスチョンに基づく RCT のシステマティックレビューを実施した。
対象集団は甲状腺癌とした。介入はセルペルカチニブもしくはレンバチニブ、比較対照は薬物療法、プラセボ、BSC もしくは無治療と設定した。アウトカムは、OS、PFS、ORR とした。検索期間
は文献検索実施日までの全ての期間とした。
加えて、セルペルカチニブの主要な臨床試験は単群試験であることを考慮し、表 2-1-1-2 に示
すリサーチクエスチョンに基づく非 RCT のシステマティックレビューも併せて実施した。非 RCT における検索期間は文献検索実施日までの全ての期間とした。
表 2-1-1-1 公的分析による RCT のシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目
対象集団
介入
比較対照
アウトカム
研究デザイン
文献検索期間内容
甲状腺癌
セルペルカチニブもしくはレンバチニブ
薬物療法、プラセボ、BSC もしくは無治療が比較対照の研究
OS、PFS、ORR
RCT2023 年 3 月 15 日まで

表 2-1-1-2 公的分析による非 RCT のシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目
対象集団
介入
比較対照
アウトカム
研究デザイン
文献検索期間内容
甲状腺癌
セルペルカチニブ
薬物療法、プラセボ、BSC もしくは無治療が比較対照の研究
OS、PFS、ORR
前向き観察研究、単群試験
2023 年 3 月 15 日まで

2.1.2 実施の流れ
セルペルカチニブの追加的有用性の評価にあたり、医学情報サービス・文献検索の専門家が、リサーチクエスチョンに基づいて検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。
検索は論文のアブストラクトに基づくスクリーニングと、それに続く追加的有用性評価のための文献および RCT・非 RCT を特定する作業から成り、2 名の独立したレビューアーにより盲検下で実施された。文献の採否は事前に設定した適格基準(表 2-1-3-1、表 2-1-3-2)にしたがって判定
19

した。文献の採否において生じたレビューアー間の判定結果の不一致等は、両者の協議および第三者の評価により解消された。特定された RCT と非 RCT(前向き観察研究・単群試験)の概要を要約し、表 2-1-7-1 から表 2-1-7-5 に結果をまとめた。

2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
システマティックレビューの主な適格基準を以下に示す。
表 2-1-3-1 RCT の適格基準
組み入れ基準
対象集団
甲状腺癌
介入
比較対照
アウトカム
研究デザイン
文献の種類
言語

セルペルカチニブもしくはレンバチニブ
薬物療法、プラセボ、BSC もしくは無治療
OS、PFS、ORR
RCT
原著論文
日本語または英語で記述された研究

除外基準
左記に示す対象集団が含まれない、または小児患者のみを対象集団としている研究
甲状腺髄様癌―
手術、放射線療法、または非薬物療法を比較対照群としている研究
左記に示すアウトカムが含まれない
観察研究または比較対照群が設定されていない研究会議録
左記に示す言語以外

表 2-1-3-2 非 RCT の適格基準
組み入れ基準
対象集団
甲状腺癌
介入
比較対照
アウトカム
研究デザイン
文献の種類
言語

セルペルカチニブ
薬物療法、プラセボ、BSC もしくは無治療
OS、PFS、ORR
前向き観察研究、単群試験
原著論文
日本語または英語で記述された研究

除外基準
左記に示す対象集団が含まれない、または小児患者のみを対象集団としている研究
甲状腺髄様癌―
手術、放射線療法、または非薬物療法を比較対照群としている研究
左記に示すアウトカムが含まれない
後ろ向き観察研究
会議録
左記に示す言語以外

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、下記のデータベースを使用した。MEDLINE、Embase は、科学技術情報ネットワークシステムの STN を使用して検索を行った。
20

•

MEDLINE•

Embase•Cochrane Library: Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)•

医中誌 web

2.1.5 使用した検索式
公的分析が実施したシステマティックレビューにおいて、各データベースの検索で使用した検索式を RCT については表 2-1-5-1-1 から表 2-1-5-1-4、非 RCT(前向き観察研究・単群試験)については表 2-1-5-2-1 から表 2-1-5-2-4 に示す。
表 2-1-5-1-1 MEDLINE(STN)に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1

#2

#3
#4
#5

#6
#7

#8
#9

検索式
S
THYROID
NEOPLASMS+NT/CT
OR
THYROID(2A)(NEOPLASM?
ORCANCER?
OR
TUMOR?
OR
TUMOUR?
OR
ADENOM?
OR ?CARCINOM?)
S RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR
PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR RANDOM
ALLOCATION+NT/CT
OR(SINGLE-BLINDMETHOD+NT OR DOUBLE-BLIND METHOD+NT)/CT
OR (SINGL? OR DOUBLE? OR TREBL? OR
TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM? OR
PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR TEST?) OR
PLACEBO?
S #1AND #2
S #3 AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH OR
JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB? OR LOXO(W)292 OR LOXO292
OR LY(W)3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO? OR
RETSEVMO? OR CEGM9YBNGD/UNII OR 215262833-4
S #4 AND #5
S LENVATINIB? OR LENVIMA? OR "E7080" OR"E"(W)7080 OR 417716-92-8 OR 857890-39-2 OR(EE083865G2 OR 3J78384F61)/UNIIS #4 AND #7
S #6 OR #8

結果数

77287

1743764

2105
1545
186
0
1932
37
37

表 2-1-5-1-2 Embase(STN)に対して用いた RCT の検索式
21

検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1
#2

#3
#4
#5

#6
#7
#8
#9

検索式
S
THYROID
TUMOR+NT,PFT/CT
OR
THYROID(2A)(NEOPLASM? OR CANCER? OR TUMOR?
OR TUMOUR? OR ADENOM? OR ?CARCINOM?)
S (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL+NT,PFT ORRANDOM ALLOCATION+NT,PFT OR SINGLE BLIND
PROCEDURE+NT,PFTOR
DOUBLE
BLIND
PROCEDURE+NT,PFT)/CT OR (SINGL? OR DOUBLE? OR
TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) ORRANDOM? OR PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR
TEST?) OR PLACEBO?
S #1 AND #2
S #3 AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH OR
JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB+NT,PFT/CT OR SELPERCATINIB? OR
LOXO(W)292 OR LOXO292 OR LY(W)3527723 OR
LY3527723 OR RETEVMO? OR RETSEVMO? OR
2152628-33-4
S #4 AND #5
S LENVATINIB+NT,PFT/CT OR LENVATINIB? ORLENVIMA? OR "E7080" OR "E"(W)7080 OR 417716-928 OR 857890-39-2
S #4 AND #7
S #6 OR #8

結果数1205332437884

4639
2294
600

3
6069
98
100

表 2-1-5-1-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1

#2

#3

#4
#5

検索式
[mh "THYROID NEOPLASMS"] OR (THYROID near/2(NEOPLASM* OR CANCER* OR TUMOR* OR TUMOUR*
OR ADENO* OR CARCINOM*)):ti,ab,kw(RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL):pt OR [mh "RANDOM ALLOCATION"]
OR [mh "SINGLE-BLIND METHOD"] OR [mh "DOUBLEBLIND METHOD"] OR [mh "CROSS-OVER STUDIES"]
OR [mh PLACEBOS]((SINGL* OR DOUBLE* OR TREBL* OR TRIPL*) next
(BLIND* OR MASK*) OR RANDOM* OR RCT OR RCTS
OR PRAGMATIC* near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST*)OR LATIN near/2 SQUAR* OR PLACEBO* OR CROSS
next
OVER*
OR
CROSSOVER*ORCROSOVER*):ti,ab,kw#1 and (#2 OR #3) NOT (Conference proceeding):pt(SELPERCATINIB* OR LOXO NEXT 292 OR LOXO292 OR
LY NEXT 3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO* OR
RETSEVMO*):ti,ab,kw

結果数
1972

2278301361842

1043
28
22

#6
#7
#8
#9
#10

#4 AND #5(LENVATINIB* OR LENVIMA* OR E7080 OR E next7080):ti,ab,kw#4 AND #7#6 OR #8
#6 OR #8 in Trials

1
568
37
38
38

表 2-1-5-1-4 医中誌 Web に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1

#2

#3
#4
#5

検索式
甲状腺腫瘍/TH or 甲状腺癌/AL or 甲状腺ガン/AL or 甲状腺がん/AL or 甲状腺腫瘍/AL or 甲状腺悪性腫瘍/AL or 甲状腺
新 生物/AL or "THYROID NEOPLASM"/al or "THYROIDCANCER"/al or "THYROID TUMOR"/al or "THYROIDTUMOUR"/al or "THYROID ADENO"/al or "THYROIDCARCINOM"/al
RD=ランダム化比較試験 or RD=準ランダム化比較試験 or ラ
ンダム化比較試験/TH or 準ランダム化比較試験/TH or ランダ
ム割付け/TH or 一重盲検法/TH or 二重盲検法/TH or プラセ
ボ/TH or ランダム/al or ランダマイ/al or 無作為/al or 盲検/alor ブラインド/al or シングルマスク/al or シングル・マスク/al or
ダブルマスク/al or ダブル・マスク/al or トリプルマスク/al or ト
リプル・マスク/al or 実際的試験/al or 実際的研究/al or 実践的試験/al or 実践的研究/al or 実用的試験/al or 実用的研究/al or 実際的臨床試験/al or 実際的臨床研究/al or 実践的臨
床試験/al or 実践的臨床研究/al or 実用的臨床試験/al or 実
用的臨床研究/al or プラグマティック試験/al or プラグマティック
研究/al or プラグマチック試験/al or プラグマチック研究/al or
プ ラ セ ボ/al or プ ラ シ ー ボ/al or 偽 薬/al or 偽 剤/al or
RANDOM/al or BLIND/al or "SINGLE MASK"/al or
SINGLE-MASK/al or "DOUBLE MASK"/al or DOUBLEMASK/al or "TRIPLE MASK"/al or TRIPLE-MASK/al or"TREBLE MASK"/al or TREBLE-MASK/al or "pragmatic
trial"/al or "pragmatic clinical trial"/al or "pragmatic
stud"/al or "pragmatic clinical stud"/al or PLACEBO/al#1 and #2#3 and (PT=原著論文) and (LA=日本語,英語)
Selpercatinib/TH or Selpercatinib/AL or "LOXO 292"/ALor LOXO-292/AL or LOXO292/AL or "LY 3527723"/AL or
LY-3527723/AL or LY3527723/AL or Retevmo/AL or
Retsevmo/AL or セルパーカチニブ/AL or セルペルカチニブ/AL or レットヴィモ/AL or レットヴモ/AL or レットビィモ/AL or
レットビモ/AL or レットセヴィモ/AL or レットセヴモ/AL or レット
セビィモ/AL or レットセビモ/AL or レトセヴィモ/AL or レトセヴモ/AL or レトセビィモ/AL or レトセビモ/AL or レトヴィモ/AL or レ
トヴモ/AL or レトビィモ/AL or レトビモ/AL or 2152628-334/AL

結果数
38214

90717

97
34
46

23

#6
#7

#8
#9

#4 and #5
Lenvatinib/TH or レンバチニブ/al or Lenvatinib/al or レン
ビ マ/al or Lenvima/al or E7080/al or E-7080/al or
417716-92-8/al or 857890-39-2/al#4 and #7#6 or #8

0
2671
2
2

表 2-1-5-2-1 MEDLINE(STN)に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1

#2

#3
#4
#5
#6

#7
#8
#9
#10

#11

検索式
S
THYROID
NEOPLASMS+NT/CT
OR
THYROID(2A)(NEOPLASM? OR CANCER? OR TUMOR?
OR TUMOUR? OR ADENOM? OR ?CARCINOM?)S OBSERVATIONAL STUDY?/DT OR CROSS-SECTIONALSTUDIES+NT/CT
OR(OBSERV?
OR
NON(1W)EXPERIMENT? OR NONEXPERIMENT? OR
CROSS(1W)SECTION?
OR
CROSSSECTION?
ORLONGITUDINAL? OR PROSPECTIVE?)(3A)(STUD? OR
TRIAL? OR TEST? OR SURVEY? OR DESIGN? ORRESEARCH? OR EVALUAT? OR ANALYS?)S
NONRANDOM?
ORNON(W)RANDOM?
ORSINGLE(W)ARM
S #2 OR #3
S #1 AND #4
S
RANDOMIZEDCONTROLLED
TRIAL?/DTOR
PRAGMATIC CLINICAL TRIAL/DT OR RANDOM
ALLOCATION+NT/CT OR (SINGLE-BLIND METHOD+NT
OR DOUBLE-BLIND METHOD+NT)/CT OR (SINGL? OR
DOUBLE? OR TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND? OR
MASK?) OR RANDOM? OR PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR
TRIAL? OR TEST?) OR PLACEBO?
S #1 NOT #6
S #5 OR #7
S #8 AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH OR
JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB? OR LOXO(W)292 OR LOXO292 OR
LY(W)3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO? OR
RETSEVMO? OR CEGM9YBNGD/UNII OR 2152628-33-4
S #9 AND #10

結果数
77287
193025459575
19697804634
1743764

75182
75789
52443
186
35

表 2-1-5-2-2 Embase(STN)に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1

#2

検索式
S
THYROID
TUMOR+NT,PFT/CT
OR
THYROID(2A)(NEOPLASM? OR CANCER? OR TUMOR?
OR TUMOUR? OR ADENOM? OR ?CARCINOM?)
S (OBSERVATIONAL STUDY+NT,PFT OR CROSS-

結果数1205332906582
24

#3

#4
#5
#6
#7

#8
#9
#10

#11

SECTIONALSTUDY+NT,PFTOR
LONGITUDINALSTUDY+NT,PFT OR RETROSPECTIVE STUDY+NT,PFT
OR PROSPECTIVE STUDY+NT,PFT)/CTS(OBSERV?
OR
NON(1W)EXPERIMENT?
OR
NONEXPERIMENT? OR CROSS(1W)SECTION? OR
CROSSSECTION?
ORLONGITUDINAL?
ORPROSPECTIVE?)(3A)(STUD? OR TRIAL? OR TEST? OR
SURVEY? OR DESIGN? OR RESEARCH? OR EVALUAT?
OR ANALYS?)S
NONRANDOM?
ORNON(W)RANDOM?
ORSINGLE(W)ARM
S #2-4
S #1 AND #5
S (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL+NT,PFT ORRANDOM ALLOCATION+NT,PFT OR SINGLE BLIND
PROCEDURE+NT,PFTOR
DOUBLE
BLIND
PROCEDURE+NT,PFT)/CT OR (SINGL? OR DOUBLE? OR
TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) ORRANDOM? OR PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR
TEST?) OR PLACEBO?
S #1 NOT #7
S (#6 OR #8) AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH
OR JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB+NT,PFT/CT OR SELPERCATINIB? OR
LOXO(W)292 OR LOXO292 OR LY(W)3527723 OR
LY3527723 OR RETEVMO? OR RETSEVMO? OR
2152628-33-4
S #9 AND #10

256079786674
3780987
19803
2437884115894
64306
600

67

表 2-1-5-2-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1
#2

#3
#4
#5
#6

検索式
[mh "THYROID NEOPLASMS"] OR (THYROID near/2(NEOPLASM* OR CANCER* OR TUMOR* OR TUMOUR*
OR ADENO* OR CARCINOM*)):ti,ab,kw[mh "OBSERVATIONAL STUDY"] OR [mh "CROSSSECTIONAL STUDIES"] OR (OBSERV* OR NON near/1
EXPERIMENT* OR NONEXPERIMENT* OR CROSS
near/1SECTION*OR
CROSSSECTION*ORLONGITUDINAL* OR PROSPECTIVE*) near/3 (STUD*OR TRIAL* OR TEST* OR SURVEY* OR DESIGN* ORRESEARCH* OR EVALUAT* OR ANALYS*)NONRANDOM* OR NON NEXT RANDOM* OR SINGLENEXT ARM#2 OR #3
#1 AND #4(RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR PRAGMATIC

結果数
1972
533037

18963
540937763
227830
25

#7

#8
#9
#10
#11

CLINICAL TRIAL):pt OR [mh "RANDOM ALLOCATION"]
OR [mh "SINGLE-BLIND METHOD"] OR [mh "DOUBLEBLIND METHOD"] OR [mh "CROSS-OVER STUDIES"]
OR [mh PLACEBOS]((SINGL* OR DOUBLE* OR TREBL* OR TRIPL*) next
(BLIND* OR MASK*) OR RANDOM* OR RCT OR RCTS
OR PRAGMATIC* near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST*)OR LATIN near/2 SQUAR* OR PLACEBO* OR CROSS
next
OVER*
OR
CROSSOVER*ORCROSOVER*):ti,ab,kw#1 NOT (#6 OR #7)(#5 OR #8) NOT (Conference proceeding):pt(SELPERCATINIB* OR LOXO NEXT 292 OR LOXO292 OR
LY NEXT 3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO* OR
RETSEVMO*):ti,ab,kw#9 AND #10

1361842

628
1012
28
2

表 2-1-5-2-4 医中誌 Web に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 3 月 15 日
通番
#1

#2

検索式
結果数
甲状腺腫瘍/TH or 甲状腺癌/AL or 甲状腺ガン/AL or 甲状腺 38214
がん/AL or 甲状腺腫瘍/AL or 甲状腺悪性腫瘍/AL or 甲状腺
新 生物/AL or "THYROID NEOPLASM"/al or "THYROIDCANCER"/al or "THYROID TUMOR"/al or "THYROIDTUMOUR"/al or "THYROID ADENO"/al or "THYROIDCARCINOM"/al
観察研究/TH or 観察研究/al or 観察試験/al or 観察調査/al 217488
or 観察的研究/al or 観察的試験/al or 観察的調査/al or 断面
研究/al or 断面調査/al or 断面評価/al or 断面解析/al or 断面的研究/al or 断面的調査/al or 断面的評価/al or 断面的解
析/al or 横断研究/al or 横断調査/al or 横断評価/al or 横断
解析/al or 横断的研究/al or 横断的調査/al or 横断的評価/alor 横断的解析/al or クロスセクショナル研究/al or クロスセクシ
ョナル調査/al or クロスセクショナル評価/al or クロスセクショナ
ル解析/al or クロス・セクショナル研究/al or クロス・セクショナル
調査/al or クロス・セクショナル評価/al or クロス・セクショナル解
析/al or 縦断研究/al or 縦断調査/al or 縦断評価/al or 縦断
解析/al or 縦断的研究/al or 縦断的調査/al or 縦断的評価/alor 縦断的解析/al or 追跡研究/al or 追跡調査/al or 追跡評価
/al or 追跡解析/al or 追跡的研究/al or 追跡的調査/al or 追
跡的評価/al or 追跡的解析/al or 前向き/al or プロスペクティ
ブ/al or 前方視/al or "Observational Study"/al or "crosssectional Study"/al or "longitudinal study"/al orprospectiv/al

26

#3

#4
#5
#6

#7
#8
#9

#10

非ランダム/AL or nonrandom/AL or "non random"/AL or
non-random/AL or 単群/AL or 単一群/AL or 単独群/AL or
シングルアーム/AL or "シングル・アーム"/AL or "シングル アー
ム"/AL or "single arm"/AL or single-arm/AL or 対象群のない/AL or 対象群がない/AL#2 or #3
#1 and #4
RD=ランダム化比較試験 or RD=準ランダム化比較試験 or ラ
ンダム化比較試験/TH or 準ランダム化比較試験/TH or ランダ
ム割付け/TH or 一重盲検法/TH or 二重盲検法/TH or プラセ
ボ/TH or ランダム/al or ランダマイ/al or 無作為/al or (盲検/al not 非盲検/al) or ブラインド/al or シングルマスク/al or シ
ングル・マスク/al or ダブルマスク/al or ダブル・マスク/al or ト
リプルマスク/al or トリプル・マスク/al or 実際的試験/al or 実際
的研究/al or 実践的試験/al or 実践的研究/al or 実用的試験/al or 実用的研究/al or 実際的臨床試験/al or 実際的臨床研
究/al or 実践的臨床試験/al or 実践的臨床研究/al or 実用的臨床試験/al or 実用的臨床研究/al or プラグマティック試験/alor プラグマティック研究/al or プラグマチック試験/al or プラグマ
チック研究/al or プラセボ/al or プラシーボ/al or 偽薬/al or 偽剤/al or RANDOM/al or BLIND/al or "SINGLE MASK"/alor SINGLE-MASK/al or "DOUBLE MASK"/al or DOUBLEMASK/al or "TRIPLE MASK"/al or TRIPLE-MASK/al or"TREBLE MASK"/al or TREBLE-MASK/al or "pragmatic
trial"/al or "pragmatic clinical trial"/al or "pragmatic
stud"/al or "pragmatic clinical stud"/al or PLACEBO/al#1 not #6(#5 or #7) and PT=原著論文 and (LA=日本語,英語)
Selpercatinib/TH or Selpercatinib/AL or "LOXO 292"/ALor LOXO-292/AL or LOXO292/AL or "LY 3527723"/AL or
LY-3527723/AL or LY3527723/AL or Retevmo/AL or
Retsevmo/AL or セルパーカチニブ/AL or セルペルカチニブ/AL or レットヴィモ/AL or レットヴモ/AL or レットビィモ/AL or
レットビモ/AL or レットセヴィモ/AL or レットセヴモ/AL or レット
セビィモ/AL or レットセビモ/AL or レトセヴィモ/AL or レトセヴモ/AL or レトセビィモ/AL or レトセビモ/AL or レトヴィモ/AL or レ
トヴモ/AL or レトビィモ/AL or レトビモ/AL or 2152628-334/AL#8 and #9

3831

220633
838
89804

38122
8900
46

1

27

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA フローチャートを参考に図 2-1-6-1、図 2-1-62 の通り要約した。

Identification

データベース検索で特定した件数(n=178)[MEDLINE (n=37)、
Embase (n=100)、
Cochrane (n=38)、
医中誌(n=2)]←

その他の情報源から特定し追加した件数(n=1)**ハンドサーチにより NICE TA535
Committee papers[6]を特定↓Screening

重複除外後の件数(n=121)↓
スクリーニング件数(n=121)→

除外件数(n=108)

→

除外件数
(n=1)
[アウトカム不適(n=1)]↓
Eligibility

適格性評価の対象件数(n=13)↓
Included採用された文献件数(n=12)
図 2-1-6-1 RCT のフローチャート

28

Identification

データベース検索で特定した件数(n=105)[MEDLINE (n=35)、
Embase (n=67)、
Cochrane (n=2)、
医中誌(n=1)]↓
Screening

重複除外後の件数(n=79)↓
スクリーニング件数(n=79)→

除外件数(n=76)

→

除外件数
(n=1)
[出版形式不適(n=0)、
対象集団不適(n=1)、
アウトカム不適(n=0)、
研究デザイン不適(n=0)]↓
Eligibility

適格性評価の対象件数(n=3)↓
Included採用された文献件数(n=2)
図 2-1-6-2 非 RCT のフローチャート
公的分析のシステマティックレビューの結果、5 試験(14 文献)が特定された。RCT のシステマ
ティックレビューの結果では、セルペルカチニブとレンバチニブを直接比較した RCT は確認できず、
セルペルカチニブを介入群とした RCT も特定できなかった。一方、分析枠組みの比較対照技術であるレンバチニブを介入群とする 3 試験(12 文献)の RCT が特定された。このうち SELECT 試
験については、サブ解析や長期追跡データの結果を含め 10 文献が特定された。うち 1 文献は公的分析のハンドサーチにより特定した NICE TA535 Committee papers[6]であり、SELECT試験の長期追跡の OS データについて報告されていた。非 RCT のシステマティックレビューの結果、セルペルカチニブの単群試験である LIBRETTO-001 試験、LIBRETTO-321 試験の 2 試
験(2 文献)が特定された。
公的分析のシステマティックレビューで特定された文献については以下の通りである。
公的分析のシステマティックレビューで特定された 14 件の文献リスト＜製造販売業者と公的分析がともに特定した 4 件の文献リスト＞
1.

Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, Solomon B, Kang H, Lorch J, et al. Efficacy29

of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020 Aug
27;383(9):825-835.
2.

Zheng X, Ji Q, Sun Y, Ge M, Zhang B, Cheng Y, et al. Efficacy and safety of
selpercatinib in Chinese patients with advanced RET-altered thyroid cancers:
results from the phase II LIBRETTO-321 study. Ther Adv Med Oncol. 2022
Aug 29;14:17588359221119318.

3.

Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al.
Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J
Med 2015 Feb 12;372(7): 621-630.

4.

Zheng X, Xu Z, Ji Q, Ge M, Shi F, Qin J, et al. A randomized, phase III3 studyof lenvatinib in Chinese patients with radioiodine-refractory differentiatedthyroid cancer. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5502-5509.

＜製造販売業者が特定した文献以外で、公的分析が特定した 10 件の文献リスト＞
5.

Kiyota N, Robinson B, Shah M, Hoff AO, Taylor MH, Li D, et al. Defining
radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: efficacy and safety oflenvatinib by radioiodine-refractory criteria in the SELECT trial. Thyroid 2017
Sep;27(9): 1135-1141.

6.

Brose MS, Worden FP, Newbold KL, Guo M, Hurria A. Effect of age on theefficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiatedthyroid cancer in the phase III SELECT trial. J Clin Oncol. 2017 Aug
10;35(23): 2692-2699.

7.

Tahara M, Schlumberger M, Elisei R, Habra MA, Kiyota N, Paschke R, et al.
Exploratory analysis of biomarkers associated with clinical outcomes from thestudy of lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid. Eur J Cancer. 2017
Apr;75: 213-221.

8.

Tahara M, Brose MS, Wirth LJ, Suzuki T, Miyagishi H, Fujino K, et al. Impactof dose interruption on the efficacy of lenvatinib in a phase 3 study inpatients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J
Cancer. 2019 Jan;106:61-68.

9.

Wirth LJ, Tahara M, Robinson B, Francis S, Brose MS, Habra MA, et al.
Treatment‐emergent hypertension and efficacy in the phase 3 Study of30

(E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid (SELECT). Cancer.
2018 Jun 1;124(11):2365-2372.
10. Kiyota N, Schlumberger M, Muro K, Ando Y, Takahashi S, Kawai Y, et al.
Subgroup analysis of Japanese patients in a phase 3 study of lenvatinib inradioiodine‐refractory differentiated thyroid cancer. Cancer Sci. 2015
Dec;106(12):1714-21.
11. Gianoukakis AG, Dutcus CE, Batty N, Guo M, Baig M. Prolonged duration of
response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Relat Cancer.
2018 Jun;25(6):699-704.
12. NICE. Lenvatinib and sorafenib for treating differentiated thyroid cancer
after radioactive iodine Technology appraisal guidance [TA535] committee papers. https://www.nice.org.uk/guidance/ta535/documents/committeepapers
13. Tahara M, Kiyota N, Hoff AO, Badiu C, Owonikoko TK, Dutcus CE, et al.
Impact of lung metastases on overall survival in the phase 3 SELECT studyof lenvatinib in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid
cancer. Eur J Cancer. 2021 Apr;147:51-57.
14. Brose MS, Panaseykin Y, Konda B, de La Fouchardiere C, Hughes BG,
Gianoukakis AG, et al. A randomized study of lenvatinib 18 mg vs 24 mg inpatients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. J Clin
Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):776-787.

2.1.7 臨床試験の概要
公的分析のシステマティックレビューで特定された 5 試験の概要を表 2-1-7-1 から表 2-1-75 に示す。
表 2-1-7-1 臨床試験の概要(LIBRETTO-001 試験)
試験名
書誌情報

LIBRETTO-001 [7] Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, Solomon B,
Kang H, Lorch J, et al. Efficacy of selpercatinib in
RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020
31

試験を実施した場所

Aug 27;383(9):825-835.
NCT03157128
12 か国 65 施設

試験の登録期間2017 年 5 月～

対象集団

RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌

臨床試験登録情報

•
•
適格基準
•
•

12 歳以上進行性もしくは転移性固形癌と診断され、RET 変異を有する
ECOG PS 0-2
十分な臓器機能を有する

主な除外基準

選択的 RET 遺伝子阻害薬による前治療歴を有する

介入方法の詳細セルペルカチニブ 160 mg を 1 日 2 回経口投与(28 日を 1 サイクルとして、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、または同意の取り消しまで投与)

比較対照の詳細なし

試験デザイン

第 II 相、オープンラベル、単群試験

盲検化法

なし

主要評価項目ORR(完全奏効または部分奏効。RECIST version1.1 に基づいて放射線科専門医で構成される独立審査委員会が判断)

主な副次的評価項目

DOR、PFS、安全性

有効性

ORR(データカットオフ日：2019 年 12 月 16 日)
79%(95% CI：54-94)
DOR の中央値(データカットオフ日：2019 年 12 月 16 日)
18.4 か月(95% CI：7.6-NE)
PFS の中央値(データカットオフ日：2019 年 12 月 16 日)
20.1 か月(95% CI：9.4-NE)

安全性

有害事象(グレード 3 以上)：65.4%(安全性解析対象集団
N=162(RET 遺伝子陽性甲状腺髄様癌等を含む))

日本人集団における有効性なし

日本人集団における安全性なし

表 2-1-7-2 臨床試験の概要(LIBRETTO-321)

臨床試験登録情報

LIBRETTO-321 study [8]Zheng X, Ji Q, Sun Y, Ge M, Zhang B, Cheng Y, etal. Efficacy and safety of selpercatinib in Chinesepatients with advanced RET-altered thyroid
cancers: results from the phase II LIBRETTO-321
study. Ther Adv Med Oncol. 2022 Aug
29;14:17588359221119318.
NCT04280081

試験を実施した場所

中国の 15 施設

試験名

書誌情報

32

比較対照の詳細

2020 年 3 月 16 日～2021 年 3 月 25 日
RET 融合遺伝子陽性の局所進行性または転移性の非扁平上皮非小細胞肺癌、甲状腺癌、その他の固形癌の成人患者(18 歳以上)(但し、RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌患者は n=1 のみ)• ECOG PS0-2• 臓器機能が保たれている• 期待余命が 3 か月より長い• セルペルカチニブ耐性を引き起こす可能性のある追加の発癌性因子を有する• 選択的 RET 阻害剤による治療歴(治験中の選択的 RET 阻
害剤を含む)を有する• 前治療によるグレード 1 以上の治療が完了していない有害事象を有するセルペルカチニブ 160 mg を 1 日 2 回経口投与(28 日を 1
サイクルとして、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、同意の取り消しまたは治験担当医師の判断での中止まで投与)なし

試験デザイン

第 II 相、オープンラベル、単群試験

盲検化法

なし

試験の登録期間
対象集団

適格基準

主な除外基準介入方法の詳細

主要評価項目
主な副次的評価項目

ORR(完全奏効または部分奏効。RECIST version1.1 に基づいて放射線科専門医で構成される独立審査委員会が判断)
DOR、PFS、OS、安全性

安全性

ORR(データカットオフ：2021 年 3 月 25 日)
RET 遺伝子陽性甲状腺髄様癌：58.8%(95% CI:32.981.6)
RET 遺伝子陽性甲状腺癌：記載なし
DOR、PFS、OS：記載なし
グレード 3 以上の主な有害事象:59.7%

日本人集団における有効性なし

日本人集団における安全性

なし

有効性

表 2-1-7-3 臨床試験の概要(SELECT)
試験名

書誌情報

SELECT [6,9-17]
 Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson
B, Brose MS, Elisei R, et al. Lenvatinib versus
placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer.
N Engl J Med 2015 Feb 12;372(7): 621-630.
 Kiyota N, Robinson B, Shah M, Hoff AO, Taylor
MH, Li D, et al. Defining radioiodine-refractory
differentiated thyroid cancer: efficacy andsafety of lenvatinib by radioiodine-refractory
criteria in the SELECT trial. Thyroid 2017
Sep;27(9): 1135-1141.
33

















Brose MS, Worden FP, Newbold KL, Guo M,
Hurria A. Effect of age on the efficacy and safetyoflenvatinib
inradioiodine-refractory
differentiated thyroid cancer in the phase III
SELECT trial. J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2692-2699.
Tahara M, Schlumberger M, Elisei R, Habra
MA, Kiyota N, Paschke R, et al. Exploratory
analysis of biomarkers associated with clinicaloutcomes from the study of lenvatinib in
differentiated cancer of the thyroid. Eur J
Cancer. 2017 Apr;75: 213-221.
Tahara M, Brose MS, Wirth LJ, Suzuki T,
Miyagishi H, Fujino K, et al. Impact of doseinterruption on the efficacy of lenvatinib in aphase 3 study in patients with radioiodinerefractory differentiated thyroid cancer. Eur J
Cancer. 2019 Jan;106:61-68.
Wirth LJ, Tahara M, Robinson B, Francis S, Brose
MS, Habra MA, et al. Treatment‐emergent
hypertension and efficacy in the phase 3 Studyof (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of
the thyroid (SELECT). Cancer. 2018 Jun
1;124(11):2365-2372.
Kiyota N, Schlumberger M, Muro K, Ando Y,
Takahashi S, Kawai Y, et al. Subgroup analysis
of Japanese patients in a phase 3 study oflenvatinib
inradioiodine‐refractory
differentiated thyroid cancer. Cancer Sci. 2015
Dec;106(12):1714-21.
Gianoukakis AG, Dutcus CE, Batty N, Guo M,
Baig M. Prolonged duration of response inlenvatinib responders with thyroid cancer.
Endocr Relat Cancer. 2018 Jun;25(6):699-704.
NICE. Lenvatinib and sorafenib for treating
differentiated thyroid cancer after radioactive
iodine Technology appraisal guidance [TA535]
committee-papers.
https://www.nice.org.uk/guidance/ta535/docu
ments/committee-papers
Tahara M, Kiyota N, Hoff AO, Badiu C,
Owonikoko TK, Dutcus CE, et al. Impact of lungmetastases on overall survival in the phase 3
SELECT study of lenvatinib in patients with34

試験を実施した場所

radioiodine-refractory differentiated thyroid
cancer. Eur J Cancer. 2021 Apr;147:51-57.
NCT01321554
21 か国 155 施設

試験の登録期間2011 年 8 月 5 日～2012 年 10 月 4 日

対象集団

放射線ヨウ素治療抵抗性の進行性甲状腺分化癌

臨床試験登録情報••

18 歳以上甲状腺乳頭癌もしくは濾胞癌
ヨード治療後 12 か月以内に RECIST version1.1 により進行性と評価される病変
TKI による前治療歴がない、もしくは 1 回以下である
適切な臓器機能を有する

主な除外基準••甲状腺髄様癌もしくは甲状腺未分化癌
2 回以上の TKI による前治療

介入方法の詳細•
レンバチニブ 24 mg を 1 日 1 回経口投与(28 日を 1 サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、または同意の取り消しまで投与)•
プラセボ群で病状進行が認めた場合には、オープンラベ
ルでレンバチニブ群への移行を選択することも可能としている

比較対照の詳細

プラセボ

試験デザイン

第 III 相、二重盲検化 RCT

盲検化法

二重盲検化

主要評価項目PFS

主な副次的評価項目

ORR(RECIST version1.1)、OS、安全性

有効性

PFS の中央値(データカットオフ日：2016 年 9 月 1 日)
レンバチニブ：19.4 か月(95% CI：14.8-29.3)
プラセボ：3.7 か月(95% CI：3.5-5.4)
HR：0.24(99% CI 0.17-0.35)
OS の中央値(データカットオフ日：2016 年 9 月 1 日)
レンバチニブ：41.6 か月(95% CI：31.2-NE)
プラセボ：19.1 か月(95% CI：14.3-NE)
HR：0.54(95% CI 0.36-0.80)
ORR(データカットオフ日：2016 年 9 月 1 日)
レンバチニブ：60.2%(95% CI：54.2-66.1)
プラセボ：2.3%(95% CI：0.0-4.9)

安全性

有害事象(グレード 3 以上)
レンバチニブ：75.9%(安全性解析対象集団 N=261)
プラセボ：9.9%(安全性解析対象集団 N=131)

日本人集団における有効性

PFS の中央値(データカットオフ日：2013 年 11 月 15 日)
レンバチニブ：16.5 か月(95% CI：7.4-NE)

主な組み入れ基準

•
•
•

35

プラセボ：3.7 か月(95% CI：1.6-9.1)
HR：0.39(95% CI:0.10-1.57)
ORR(データカットオフ日：2013 年 11 月 15 日)
レンバチニブ：63.3%
プラセボ：0%OR 11.64(95% CI:1.68-80.82)
OS の中央値(データカットオフ日：2013 年 11 月 15 日)
レンバチニブ：20.4 か月(95% CI：14.2-NE)
プラセボ：NE(95% CI：4.9-NE)
HR：1.03(95% CI 0.20->99.9)
日本人集団における安全性

有害事象(グレード 3 以上)
レンバチニブ：93.3%(安全性解析対象集団 N=30)
プラセボ：10.0%(安全性解析対象集団 N=10)

表 2-1-7-4 臨床試験の概要
試験名

書誌情報

臨床試験登録情報
試験を実施した場所

Phase III Study 308 [18]
 Zheng X, Xu Z, Ji Q, Ge M, Shi F, Qin J, et al. A
randomized, phase III study of lenvatinib in
Chinese patients with radioiodine-refractory
differentiated thyroid cancer. Clin Cancer Res.
2021 Oct 15;27(20):5502-5509.
NCT02966093
中国 24 施設試験の登録期間2017 年 1 月 11 日～201●年●月●日(登録期間の終わり
は特定不可)

対象集団

放射線ヨウ素治療抵抗性の進行性甲状腺分化癌•••

18 歳以上甲状腺乳頭癌もしくは濾胞癌
ヨード治療後 12 か月以内に RECIST version1.1 により進行性と評価される病変
ECOG PS <=2
TKI による前治療歴がない、もしくは 1 回以下である
適切な臓器機能を有する

主な除外基準•••甲状腺髄様癌もしくは甲状腺未分化癌
2 回以上の TKI による前治療
レンバチニブによる治療歴

介入方法の詳細•
レンバチニブ 24 mg を 1 日 1 回経口投与(28 日を 1 サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、または同意の取り消しまで投与)•
プラセボ群で病状進行が認めた場合には、オープンラベ
ルでレンバチニブ群への移行を選択することも可能として•••主な組み入れ基準36

いる
比較対照の詳細

プラセボ

試験デザイン

第 III 相、二重盲検化 RCT

盲検化法

二重盲検化

主要評価項目PFS

主な副次的評価項目

ORR(RECIST version1.1)、OS、安全性

有効性

PFS の中央値(データカットオフ日：2019 年 7 月 31 日)
レンバチニブ：23.9 か月(95% CI：12.9-NE)
プラセボ：3.7 か月(95% CI：1.9-5.6)
HR：0.16(95% CI:0.10-0.26)
ORR(データカットオフ日：2019 年 8 月 31 日)
レンバチニブ：69.9%(95% CI：61.0-78.8)
プラセボ：0%(95% CI：0.0-0.0)
OS の中央値(データカットオフ日：2019 年 8 月 31 日)
レンバチニブ：14.8 か月(95% CI：12.4-16.7)
プラセボ(レンバチニブへのクロスオーバーは補正していない)：15.6 か月(95% CI：11.6-19.1)
HR：0.62(95% CI：0.40-1.00)

安全性

有害事象(グレード 3 以上)
レンバチニブ：87.4%(安全性解析対象集団 N=103)
プラセボ：45.8%(安全性解析対象集団 N=48)

日本人集団における有効性なし

日本人集団における安全性なし

表 2-1-7-5 臨床試験の概要
試験名

書誌情報

臨床試験登録情報
試験を実施した場所

なし [19]
 Brose MS, Panaseykin Y, Konda B, de La
Fouchardiere C, Hughes BG, Gianoukakis AG, etal. A randomized study of lenvatinib 18 mg vs
24 mg in patients with radioiodine-refractory
differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol
Metab. 2022 Feb 17;107(3):776-787.
NCT02702388
18 か国 38 施設

試験の登録期間2017 年 6 月 8 日～201●年●月●日(登録期間の終わりは
特定不可)

対象集団

放射線ヨウ素治療抵抗性の進行性甲状腺分化癌

主な組み入れ基準•••

18 歳以上甲状腺乳頭癌もしくは濾胞癌
ヨード治療後 13 か月以内に RECIST version1.1 により進行性と評価される病変
37

•
•

ECOG PS <=2
適切な臓器機能を有する

主な除外基準•••甲状腺髄様癌もしくは甲状腺未分化癌
2 回以上の TKI による前治療
レンバチニブによる治療歴

介入方法の詳細

レンバチニブ 24 mg を 1 日 1 回経口投与(28 日を 1 サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、または同意の取り消しまで投与)

比較対照の詳細

レンバチニブ 18 mg を 1 日 1 回経口投与(28 日を 1 サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、または同意の取り消しまで投与)

試験デザイン

第 II 相、二重盲検化 RCT

盲検化法

二重盲検化

主要評価項目ORR(RECIST version1.1)、安全性

主な副次的評価項目

PFS、OS

有効性[7]ORR(データカットオフ日：2019 年 12 月 12 日)
レンバチニブ 24 mg：57.3%(95% CI：46.1-68.5)
レンバチニブ 18 mg：40.3%(95% CI：29.3-51.2)
OR 0.50(95% CI:0.26-0.96)
PFS の中央値(データカットオフ日：2019 年 12 月 12 日)
レンバチニブ 24 mg：Not reached(95% CI：22.1-NE)
レンバチニブ 18 mg：24.4 か月(95% CI：14.7-NE)
HR：1.44(95% CI:0.76-2.74)
OS の中央値(データカットオフ日：2019 年 12 月 12 日)
レンバチニブ 24 mg：Not reachedレンバチニブ 18 mg：Not reached日本人集団における有効性

有害事象(グレード 3 以上)
レ ン バ チ ニ ブ 24 mg：61.3%(安 全 性 解 析 対 象 集 団
N=75)
レ ン バ チ ニ ブ 18 mg：57.1%(安 全 性 解 析 対 象 集 団
N=77)
なし

日本人集団における安全性

なし

安全性

38

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要•

製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(手法)について
公的分析による SR では、その介入/比較対照をセルペルカチニブおよび比較対照技術である

レンバチニブに限定したのに対して、製造販売業者はセルペルカチニブの他に 5 種類の薬剤を加えて設定した検索を実施した。製造販売業者の報告書には、SR で特定した文献の詳細なリストの記載はなかった。公的分析の SR における介入/比較対照は限られた薬剤であるものの、製造販売業者が追加的有用性評価のために実施した naive ITC では、セルペルカチニブの単群試験である LIBRETTO-001 試験およびレンバチニブの RCT である SELECT 試験が用いられており、これら 2 剤に関する RCT および非 RCT の検索で、同様の文献に加えその他考慮を要する
文献についても収集可能と判断した。以上より、公的分析は中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン[20]における SR の方針に従い、分析枠組みで選定したセルペルカチニブと比較対照技術であるレンバチニブによる介入の臨床試験について SR を行った。
製造販売業者の文献検索期間は 2022 年 9 月まであったが、公的分析では 2023 年 3 月 15日(RCT、非 RCT)までを文献検索期間としており、期間が異なる。
•

製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(結果)について
公的分析により実施した SR の結果、製造販売業者と同様にセルペルカチニブとレンバチニブ

を比較した RCT は特定することはできなかった。製造販売業者の SR では 10 試験 11 文献が特定されたのに対し、公的分析による SR では 5 試験 14 文献(LIBRETTO-001 試験：1 件、LIBRETTO-321 試験：1 件、SELECT 試験：10 件、Zheng らの報告：1 件、Brose らの報告:1件)を特定した。このうち、レンバチニブに対するセルペルカチニブの追加的有用性の検討に必要と想定される主要な 2 試験(LIBRETTO-001 試験および SELECT 試験)を含む 4 試験 4 文献
(LIBRETTO-001 試験：1 件、LIBRETTO-321 試験：1 件、SELECT 試験：1 件、Zheng らの報告：1 件)のみが公的分析および製造販売業者の SR で特定した文献と一致した。
製造販売業者が特定し、公的分析が特定しなかった文献は 7 件あった。このうち 6 件はセルペ
ルカチニブおよびレンバチニブ以外の薬剤を対象とした試験であり、公的分析の SR のリサーチク
エスチョン(表 2-1-3-1、2-1-3-2)に合致しない文献であった。残りの 1 件はセルペルカチニブの会議録であり、公的分析の SR ではデータベース検索で特定されなかった文献で、文献の種類の観点からの適格基準(表 2-1-3-2)と合致しない文献であった。
製造販売業者が特定していない文献で、公的分析が特定した 10 件の文献(SELECT 試験：9
件、Brose らの報告:1 件)は、いずれもレンバチニブの RCT である。このうち、文献 5 から文献
13 は SELECT 試験に関連した文献である。文献 5 から文献 10 は、文献 3 の Schlumberger
らの報告した短期追跡データのサブ解析の報告であるため、製造販売業者の実施した SR で特39

定に至らなかったと推察される。文献 11 は PFS に関する最新のデータカットオフ(2016 年 9 月
1 日)である長期追跡データの報告であるが、製造販売業者の検索期間である 2015 年 1 月から 2022 年 9 月の間で公開されており、製造販売業者の SR で特定されていないことは追加的有用性の評価において重要な文献を欠いている。文献 12 は OS に関する最新のデータカットオフ(2015 年 8 月 21 日)である長期追跡データの報告であるが、公的分析がハンドサーチで特定した NICE のソラフェニブの評価結果報告書である。追加的有用性の評価において重要な文献であるが、製造販売業者の SR では、NICE の報告書の検索は実施されておらず、特定に至らなかったと考えられる。文献 13 は文献 12 のサブ解析である。文献 13 も製造販売業者の検索期間内に公開されており、製造販売業者の SR は追加的有用性の評価において重要な文献を欠いている。また、SELECT 試験とは異なるレンバチニブの RCT として文献 14 を特定したが、製造販売業者が行った SR で含まれなかったのは、SR の手法による違いではなく、検索期間の設定に起因すると考えられる。
•

製造販売業者の実施したシステマティックレビューの妥当性について
製造販売業者が実施した SR は、評価対象技術と比較対照技術以外も対象に含めて実施したことに加え、文献検索期間が異なることから、公的分析における SR と採用された文献が異なっていたものの、重要な試験については特定されていた。しかし、製造販売業者が追加的有用性の検討に用いている SELECT 試験について、最新の長期追跡データの結果を利用できるサブ解析論
文等を特定できていない。
以上から、製造販売業者の実施した SR は追加的有用性の評価に重要な文献に関して、公的分析の実施した SR と結果に乖離があり、追加的有用性の評価に重要な文献が欠けていると評
価した。

40

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
■ 結果に乖離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

41

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
表 2-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.8

40

表 3-14【報告書等の記述】
間接比較の結果、無増悪生存期間においてセルペルカチニブによる治療は、レンバチニブと比較して増悪ハザードが低かった（ハザード比：

95％ 信 頼 区 間:［

,

］ 、p-

value<0.001）。全生存期間においても、セルペルカチニブによる治療はレンバチニブと比較して死亡ハザードが低かった（ハザード比、95％ 信 頼 区 間:［

,

］ 、p-

value<0.001）。このことから、本製品（セルペルカチニブ）は比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

＜公的分析におけるレビュー結果＞
製造販売業者は、比較対照であるレンバチニブの SELECT 試験からの IPD が入手不可能であり、SELECT 試験では進行性または転移性 RET 融合遺伝子陽性の部分集団における全生存期間または無増悪生存期間に関するデータは報告されていないこと、およびセルペルカチニブの
LIBRETTO-001 試験では患者数が少ないことから、共変量を調整した間接比較を実施することができなかったとしている。このことから、中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン[20]に基づき、LIBRETTO-001 試験と SELECT 試験を naïve ITC で評価した。また、naïve ITC の実施に当たり、以下の限界を挙げている。
・

LIBRETTO-001 試験および SELECT 試験では、比較を行うための類似の患者集団が含まれておらず、試験の対象集団には多くの相違点がある。

・

LIBRETTO-001 試験の患者はすべて進行性または転移性の RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌であったのに対し、SELECT 試験では RET 融合遺伝子の状態が不明である。

・

LIBRETTO-001 試験では、進行性または転移性の RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌患者の大半が前治療を受けている。

・

LIBRETTO-001 試験の患者数は限られていたため、セルペルカチニブと比較対照薬またはプラセボとの患者背景を調整した比較はできなかった。

・

SELECT 試験では、進行性または転移性の RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌患者のサブグループに対する OS または PFS のデータは報告されていない。

42

・

甲状腺癌における RET 融合遺伝子の予後的影響は不明であるため、LIBRETTO-001
試験と SELECT 試験間の治療成績の比較は、RET 融合遺伝子陽性甲状腺癌患者の集団における相対的有効性を正確に反映していない可能性がある。

製造販売業者および公的分析の SR から、セルペルカチニブとレンバチニブを比較した RCT は存在しないこと、セルペルカチニブについては単群試験しか存在しないこと、およびレンバチニブの RCT である SELECT 試験では IPD は入手不可能な状況であることが判明している。公的分
析においても、マッチング調整された間接比較の実施可能性について検討を行った。しかしながら、製造販売業者が述べるように SELECT 試験では RET 融合遺伝子の状態は不明であり、その集団に LIBRETTO-001 試験の RET 融合遺伝子陽性の集団をマッチングするという課題や、
LIBRETTO-001 試験の対象患者数は非常に少なく限られるという課題があり、マッチング調整された間接比較の実施は困難であると判断した。セルペルカチニブは単群試験しか存在しないことをふまえ、共変量を調整した間接比較やネットワークメタアナリシスを実施することは難しく、
naïve ITC を実施するにあたり製造販売業者が述べるのと同様の限界が認められることから結果の不確実性は非常に大きいものと想定されるが、その他の代替手段も存在しないと判断された。
以上から、本来は直接比較やアンカーのある間接比較等のより頑健な方法により群間差を推定することが望ましく、naïve ITC には大きな不確実性が伴うことに留意が必要であるものの、公的分析は本分析を製造販売業者の手法と同じ naïve ITC による評価を主解析として採用した。
セルペルカチニブでは、製造販売業者の SR と同様に LIBRETTO-001 試験[7]および
LIBRETTO-321 試験[8]が特定された。しかし、LIBRETTO-321 試験は RET 融合遺伝子陽性
甲状腺癌が 1 例のみであることから、公的分析は LIBRETTO-001 試験のみを追加的有用性の評価に用いることとした。一方、レンバチニブの RCT は、公的分析の SR で SELECT 試験[6,917]、Zheng らの報告[18]、および Brose らの報告[19]が特定された。このうち SELECT 試験
は、OS・PFS について長期の追跡データ[6,16-17]が報告されているが、Tahara らの報告
[17]は肺転移を有する患者での長期追跡データのサブ解析結果である。公的分析は、最も長期の追跡データを用いることでより正確な評価が可能であると考え、SELECT 試験の長期追跡デー
タにおける PFS[16]および OS[6]を追加的有用性の評価および再分析で採用した。また、
Zheng らの報告[18]については、製造販売業者は本試験が中国で行われており対象患者が全てアジア人であることから、LIBRETTO-001 試験(74％が白人)との比較を行うことは適切ではないと判断し、追加的有用性の評価には用いないこととしている。しかし、本試験は SELECT 試
験とほぼ同様の臨床試験の概要で実施されており、製造販売業者が述べた理由から追加的有用性の評価に用いないと判断することは適切ではない。一方で、SELECT 試験の長期追跡データ(n=261)と比較して、対象患者数が少ないこと(n=103)や追跡期間が短いことから、公的分析
においても追加的有用性の評価および再分析で使用しないこととした。Brose らの報告[19]につ43

いては、KM 曲線が提示されておらず、追加的有用性の評価に用いる naïve ITC において用いることが困難であるため追加的有用性の評価および再分析で使用しないこととした。
公的分析では、naïve ITC を実施するにあたり、SELECT 試験については長期追跡結果を用いることが不確実性を低減するためにより妥当と判断したことから、LIBRETTO-001 試験におけるセルペルカチニブの IPD、および NICE の TA535、Committee papers[6]で報告されている SELECT 試験におけるレンバチニブの長期追跡結果の OS の KM 曲線から再構築された疑似 IPD を用いた分析を製造販売業者に依頼し、ハザード比(95% CI:,)との報告を得た(2023 年 05 月 19 日)。公的分析では、セルペルカチニブとレンバチニブの naïve ITC
による OS の比較の結果として、この値を採用した。PFS については、公的分析においてセルペ
ルカチニブの LIBRETTO-001 試験およびレンバチニブの Gianoukakis AG らの報告[16]について、いずれも IPD は利用不可能であったため、文献データにおける KM 曲線から再構築された疑似 IPD を利用して分析を実施した。その結果、レンバチニブに対するセルペルカチニブのハ
ザード比は、(95% CI:,)とセルペルカチニブが優れる傾向が認められたものの 95% CI は 1 を超過する結果が得られた。製造販売業者の実施した分析と PFS の HR の結果が異なった要因は、SELECT 試験の長期追跡データによる PFS を用いて分析を実施したことによる影響と考えられる。
以上より、セルペルカチニブとレンバチニブを直接若しくは間接的に比較したエビデンスは存在せず、naïve ITC の結果に基づく追加的有用性評価には大きな不確実性が伴うものの、主に OSの HR から、レンバチニブに対しセルペルカチニブは追加的有用性を有すると考えられた。
表 2-3-2 製造販売業者と公的分析の追加的有用性の評価の比較
項目

OS
HR

PFS

95% CIHR

95% CI製造販売業者の分析,,

公的分析の再分析,,

44

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4 セルペルカチニブの追加的有用性に関する評価
対象集団

RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌

介入

セルペルカチニブ

比較対照

レンバチニブ

アウトカム

OS、PFS

追加的有用性の有無判断の根拠となった
データ

追加的有用性の有無を判断した理由■ 追加的有用性あり□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較■ 単群試験の比較□ その他()•
製造販売業者は、SR の結果、介入と比較対照の RCT が認められず、ネットワークメタアナリシスや調整された間接比較は実施不可能であったため、naïve ITC の実施に当たり限界を検討したうえで、
LIBRETTO-001 試験におけるセルペルカチニブ群と SELECT 試
験におけるレンバチニブ群の naïve ITC による解析を実施した。その結果、主要なアウトカムである OS および PFS について、レンバ
チニブに対するセルペルカチニブのハザード比[95% CI]は、
[
,
]、
[
,
]であり、統計的有意な差が示された。
•
公的分析は、SELECT 試験における最新データの追加を行ったうえで、セルペルカチニブとレンバチニブの naïve ITC による解析を実施した。その結果、主要なアウトカムである OS については、レンバ
チニブに対するセルペルカチニブのハザード比[95% CI]は、[,]であり、統計的有意な差が示された。PFS について、レンバチニブに対するセルペルカチニブのハザード比[95%[]であり、統計学的には有意な延長ではCI]は、ないものの、延長する傾向にあることが示された。
•
以上より、セルペルカチニブとレンバチニブを直接若しくは間接的に比較したエビデンスは存在せず、naïve ITC の結果に基づく追加的
有用性評価には大きな不確実性が伴うものの、主に OS の HR から、レンバチニブに対しセルペルカチニブは追加的有用性を有すると考えられた。

45

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

46

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 レンバチニブと比較した費用効果分析の概要<分析手法>
製造販売業者が行った費用効果分析は、無増悪生存、増悪後の生存、死亡の 3 つの健康状態を想定した分割生存時間モデル(Partitioned Survival model)で評価された。
費用効果モデルの構造と引用データには、以下のような仮定が含まれている。


LIBRETTO-001 試験での転帰は実臨床を反映するものであり、特定の RET 遺伝子異常でのパターンを全体の患者の代表としてとらえていること、治療効果は異なる RET 遺伝子異常に対しても一貫していることを想定している。



LIBRETTO-001 試験の患者集団が、特定の RET 遺伝子異常のパターンに関して、実臨床の集団と類似しているかどうかを評価するデータはなく、LIBRETTO-001 試験における異なる特定の RET 遺伝子異常の患者集団の奏効率は、Summary of Clinical Efficacy 文書(Lilly data on file, 2022)に記載されている。



RET 融合遺伝子陽性患者の QOL 値は、RET 融合遺伝子のない患者と同等である。臨床専
門家の意見では、RET 融合遺伝子陽性患者の HRQOL は、同じ腫瘍型のより幅広い患者集団と同様であると予想されるとのことであった。
生存曲線の推定：セルペルカチニブ群とレンバチニブ群の無増悪生存期間と全生存期間のデータに、様々な関数を当てはめた。MKI は、10 年以上の生存期間を追跡したデータは報告されていないため、無増悪生存期間・全生存期間の当てはめに用いる生存関数の選定については、観察期間を大幅に超過する外挿を行う必要があった。Durante らの報告 [21]において RAI 不応(I131 集積なし)の甲状腺分化癌患者の 15 年後の生存割合は 6%と報告されていることを参考に、生存曲線に当てはめる分布について、分析期間である 25 年後の生存割合が本剤或いはレンバチニブにおいて 10%を超える分布は選択肢から除外することが適当とした。基本分析では、モデルの適合度統計量(AIC, BIC)と上記基準(25 年後の生存割合が本剤或いはレンバチニブ
において 10%を超える分布を除外)に基づいて、分布を選択した。それぞれの分布における無増
悪生存期間と全生存期間の間での当てはまりの良さが極端に異なるため、以下のように無増悪
生存期間と全生存期間で異なる分布が用いられた。
Endpoint

セルペルカチニブ

レンバチニブ

無増悪生存期間

Spline Knot 3

Spline Knot 3

全生存期間

Gamma

Gamma

有害事象： LIBRETTO-001 試験と SELECT 試験でグレード 3 以上の有害事象で、介入間で47

頻度に 2%以上の差があるもの(2%は試験で用いられた基準)を対象とした。
QOL 値：LIBRETTO-001 試験の対象者は、ベースライン時(第 1 サイクル、初日)、第 13 サ
イクルまでは約 8 週間ごと(～2 サイクルごと)、第 13 サイクル以降は治療終了まで 12 週間ごと(～3 サイクルごと)に EORTC QLQ-C30 に回答した。増悪期の状態および 12-17 歳の患者データの収集は限定的であった。既存の QOL 値は、システマティックレビューによって Fordham らによる Vignette study[22]が特定された。RET 遺伝子陽性の患者に特化した推計値は確認されなかった。臨床専門家の意見では、推計値は妥当であり、RET 融合遺伝子陽性患者の
HRQOL は、同じ腫瘍型のより幅広い患者集団と同様であると予想されるとのことであった。このことから製造販売業者は Fordham らによる Vignette study で報告された値を採用した。
費用：遺伝子検査費用、薬剤費、薬剤投与に関する費用、モニタリング費用、有害事象の費用、
BSC の費用、後治療の費用及び各健康状態に関連した費用が検討された。モデルに使用した医療資源および費用の推定値は、文献(システマティックレビューにより同定)から得られた情報を臨床的意見により補足した。モデルには、セルペルカチニブ群の RET 融合遺伝子を有する患者を同定するためのスクリーニング費用を含めるオプションを設定した。薬剤費、薬剤投与に関する費
用は 2022 年 4 月の薬価基準、診療報酬に基づいた。後治療は、甲状腺癌に関連する治療オプ
ションは限定的であり、NICE の TA516[23]および TA535[24]における評価グループのモデルと同様に、進行後の積極的な全身療法は想定しなかった。BSC の費用は、各健康状態に関連した費用に含まれるモニタリングと緩和ケアの費用とし、各健康状態に関連した費用における医療資源の種類と使用頻度は臨床専門家の意見に基づいた。
<分析結果>
セルペルカチニブはレンバチニブと比較して、増分費用と増分効果が正の値であり、ICER の推定値は 8,846,582 円/QALY だった。一元感度分析では、ICER に及ぼす影響が検討された。
モデルにもっとも大きな影響を及ぼすパラメータはアウトカムの割引率、費用の割引率、PFS のセ
ルペルカチニブの QOL 値、PFS のレンバチニブの QOL 値、増悪後の QOL 値であった。確率的感度分析では平均の ICER は 8,913,458 円/QALY と推定された。
表 3-1-1 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果
効果(QALY)

増分効果(QALY)

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

セルペルカチニブ

4.75

2.41

37,291,720

21,316,087

8,846,582

レンバチニブ2.34

15,975,633

48

3.1.2 レンバチニブと比較した費用効果分析に対する見解
3.1.2.1 分析に使用する文献について
製造販売業者がレンバチニブの分析に用いた SELECT 試験のデータは、データカットオフ日が2013 年 11 月 15 日[4]であり、最新ではない。SR で特定されたデータカットオフ日が最新(OS:2015 年 8 月 21 日、PFS:2016 年 9 月 1 日)[6、16]の文献データを用いることが妥当である。

3.1.2.2 OS および PFS の外挿曲線について
製造販売業者のモデルでは、OS および PFS の当てはめに用いる生存関数の選定について
は、Durante らの報告 [21]を参考に、以下の 2 つの基準を設定し、外挿曲線を選択した。
1) 分析期間である 25 年後の生存割合がセルペルカチニブ或いはレンバチニブにおいて 10%を超える分布は選択肢から除外する。
2) モデルの適合度統計量(AIC, BIC)
また、製造販売業者は、関数の外挿の際にセルペルカチニブやレンバチニブ以外のデータを含めて分析を実施しており、その理由を製造販売業者に照会した。製造販売業者は、「セルペルカ
チニブやレンバチニブ以外のデータを関数の当てはめに含めた理由は、限られた時間にて企業分析を提出するため、当社グローバルにて作成したレンバチニブ以外の対照を含めた当てはめの分析をそのまま利用したことによります。」と回答した(2023 年 04 月 26 日)。
これらに対して、以下の点について、留意が必要である。
セルペルカチニブに用いた LIBRETTO-001 試験のデータは、患者数が少ないことや観察期間も短く immature であるため、生存曲線の推定にあたっては広範囲の外挿が必要とな
り、分析の不確実性に繋がる懸念がある。



実臨床における甲状腺分化癌患者に対するセルペルカチニブおよびレンバチニブの長期追跡データがないため、外挿曲線の選択にあたって妥当性の検証が困難である。



製造販売業者が生存曲線の選択にあたり参考とした Durante らの報告[21]は、MKI を使用していない RAI 不応(I131 集積なし)の甲状腺分化癌患者を対象集団とした 15 年後の生存割合についての報告であり、本分析の対象集団とは異なる集団である。従って、本分析のセルペルカチニブおよびレンバチニブの外挿曲線の選択にあたって製造販売業者が設定した基準の根拠としては不十分であり、この基準を用いて外挿曲線を選択することは、不確実性に繋がる懸念がある。



製造販売業者による分析の外挿曲線において、レンバチニブは

か月で約

%の生存

率であることが示されているが、SELECT 試験の長期追跡データにおける OS [6]では 50
か月で約 45%の生存率となっており、 SELECT 試験の長期追跡データを使用することで、製造販売業者の選択した外挿曲線が適切ではなくなる可能性がある。
49



セルペルカチニブやレンバチニブ以外のデータを含めることで、セルペルカチニブやレンバチ
ニブの外挿曲線の選択に影響を与える可能性がある。

3.1.2.3 QOL 値について製造販売業者のモデルでは、RET 融合遺伝子陽性患者の QOL 値は、同じ腫瘍型のより幅広い患者集団と同様であるとの予想から、Fordham らにより報告された UK の一般の人々を対象として実施された Vignette Study[22]の結果を各健康状態の QOL 値(無増悪時が 0.80、増
悪時が 0.50)として採用した。
これに対し、以下の点に留意する必要がある。
分化型甲状腺癌の患者を対象として実施されたソラフェニブの RCT である DECISION 試
験[25]では EQ-5D により QOL 値を測定しており、無増悪時の値が 0.72(ソラフェニブ群)
および 0.80(BSC 群)と報告されている。また、増悪時の値は 0.64 であることが、SMC によるソラフェニブの評価報告書[26]で示されているが、原典は不明である。これらの結果を比較すると、Fordham らの報告した増悪時の QOL 値は過少評価となっている可能性が懸
念される。



費用対効果評価分析のガイドライン[20]では選好に基づく尺度により測定した QOL 値を用いることが原則であり、データが存在しない場合、その他の適切な健康関連 QOL データから
QOL 値へマッピングしたものを使用してもよいとされている。LIBRETTO-001 試験では、
EORTC QLQ-C30 の収集が行われており、この QOL 値を適切なスコアリングアルゴリズムを用いてマッピングする必要がある。

3.1.2.4 RDI について製造販売業者が分析に用いたモデルでは、レンバチニブの RDI は Schlumberger らの報告による SELECT 試験の短期追跡成績[9]での 17.2 mg/日(データカットオフ日 2013 年 11 月
15 日)を使用している。
これに対して、以下の点に留意する必要がある。


レンバチニブの RDI について、製造販売業者のモデルで使用した値と SELECT 試験の長期追跡データで報告された値が異なる。



Takahashi ら[27]は、日本での市販後調査の結果においてレンバチニブの RDI を 12.06
mg/日と報告しており、日本人データに基づくレンバチニブの RDI に関する検討がされていない。

50

3.1.2.5 モデルについて製造販売業者は Ara らの報告[28]に用いられた方法により、各健康状態の QOL 値を加齢による低下を考慮して調整している。この調整式(シート PSM の AF 列)において、性別(G72)と年齢(G68)の参照先が、甲状腺髄様癌のシートからの引用となっている。QOL 値の年齢調整について、本邦での分析に適用した理由を製造販売業者に照会を行い、「Ara らの報告が UK のものであるが、本邦への適応可能性があるのか、という観点に関しましては、本邦における同様の研究があればそちらを使用することが望ましいとは考えられますが、そのような研究が確認できなかったため、Ara らの報告を使用しております。」との回答を得た(2023 年 2 月 24 日)。
また、一月単位の計算法がシート PSM の D 列(1/(52.1429/12)*C36)とシート TC S(t)(2)の B 列(1/(52/12))では異なっており、遷移確率が算出できていない期間までサイクル数が存在している。
さらに、群間で発現割合に 2%以上の差がある有害事象を、費用や QOL 値に重要な影響を及ぼす可能性の高いものとして考慮しているが、発現割合の差を算出する際に、セルペルカチニブとレンバチニブ以外の群(ソラフェニブおよびプラセボ)も参照されている。
これらについて以下の点に留意する必要がある。


QOL 値の加齢による低下を考慮した調整において、製造販売業者の用いた方法は UK の
国民標準値に基づいたものである。また計算式において、正しい参照先からの引用へ修正が必要である。



一月単位の計算法について、定義を統一し、修正する必要がある。



有害事象の発現割合の差について、セルペルカチニブとレンバチニブのみから算出する必要がある。

3.1.2.6 後治療について
製造販売業者のモデルでは、甲状腺癌に関連する治療オプションは限定的であり、セルペルカ
チニブおよびレンバチニブのいずれにおいても進行後の積極的な全身療法は想定しなかった。
これに対して、以下の点に留意する必要がある。


甲状腺癌に対するセルペルカチニブおよびレンバチニブによる後治療を、いずれも実施しな
いと設定する根拠が十分ではない。一方、NICE の TA516(甲状腺髄様癌に対するカボサ
ンチニブの評価結果)[23]および TA535(分化型甲状腺癌に対するレンバチニブおよびソラフィニブの評価結果)[24]では、いずれも後治療は実施しない設定とされている。
本分析の分析対象集団である RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な成人甲状腺癌は、治療ラインを特定できない集団であるため、各治療ラインの割合を推定することは困難であり、セルペルカチニブについても単群試験のデータのみしか報告がなく、後治療についての設定を行うこ51

とは困難であった。このことから、公的分析は製造販売業者の設定を受け入れた。

3.1.2.7 各健康状態に関連した費用について製造販売業者のモデルでは、使用した医療資源および費用は、医療資源の種類と使用頻度は
臨床専門家の意見に基づき、積み上げにより推定値を算出している。
これに関して、以下の点に留意する必要がある。


費用の推定に当たり、参考とした文献や根拠が十分に明示されていない。また緩和ケアについて、算定回数などの根拠が不明である。
上記の留意点はあるものの、セルペルカチニブのデータは単群試験に限られており、いずれの費用についても根拠となる文献やデータ等はなく、妥当な費用の推計は困難であった。このことか
ら、公的分析は製造販売業者の設定を受け入れた。

52

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →■ あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)53

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) OS および PFS の外挿曲線について

3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
b) QOL 値について
c) RDI について
d) モデルについて

54

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
3.4.1 OS および PFS の外挿曲線について
表 3-4-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.1
53

開始行番号(あるいは図表番号)14【報告書等の記述】
25 年後の生存割合が本剤或いはレンバチニブにおいて 10%を超える分布を除外を満たす分布の候補の中から、AIC のもっとも小さなものを選定し、基本分析に用いることとした。この検討にあたり、それぞれの分布における無増悪生存期間と全生存期間の間での当てはまりの良さが極端に異なり、多くのケースで無増悪生存期間の当てはまりの良い分布では全生存期間の当てはまりが悪かった（逆も同様）ことから、無増悪生存期間と全生存期間で異なる分布を用いることとした。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は、OS および PFS の生存曲線の推定に当たり、レンバチニブでは LIBRETTO001 試験、セルペルカチニブは Schlumberger らの報告した SELECT 試験[9]を用いた。
SELECT 試験については、NICE の TA535 Committee papers[6]で長期追跡結果の OS
曲線、Gianoukakis らの報告[16]において長期追跡結果の PFS 曲線が示されていることから、長期間の外挿に伴う不確実性を低減するために、公的分析では SELECT 試験における長期追跡結果のデータを用いることが再分析では適切と考えた。また製造販売業者は、関数を当てはめる際にセルペルカチニブやレンバチニブ以外のデータを含めており、外挿曲線の選択に影響を与えている可能性も考えられ、製造販売業者からも他のデータを含めることを正当化するような回答は得られなかった。このため、セルペルカチニブとレンバチニブのデータに限定して推定を行う
ことが適切と考えた。
これらから公的分析は、LIBRETTO-001 試験におけるセルペルカチニブの IPD、およびNICE の TA535、Committee papers[6]で報告されている SELECT 試験におけるレンバチニ
ブの長期追跡結果の OS 曲線の疑似 IPD の 2 つのみを用いた分析を製造販売業者に依頼し、その結果を採用した。PFS についても同様に、Gianoukakis らの報告[16]を用いてセルペルカ
チニブとレンバチニブのデータのみで関数を当てはめた分析を再分析では採用することとした。
外挿曲線の選択に当たっては、製造販売業者は「25 年後の生存割合が本剤或いはレンバチニ
ブにおいて 10%を超える分布を除外」という基準を用いた。この生存割合の基準の設定にあたり

55

参考とした Durante らの報告[21]は、基準の根拠としては不十分と考えられた。公的分析が特定したより最新の報告である Lucia らの報告[29]では、MKI を使用した進行甲状腺癌の 12 年
後の OS は 25%未満と報告されていた。しかしながら、これまでの報告からセルペルカチニブおよびレンバチニブを使用した甲状腺癌患者の長期予後は不明であった。このことから、公的分析
は製造販売業者の「分析期間である 25 年後の生存割合がセルペルカチニブ或いはレンバチニ
ブにおいて 10%を超える分布は選択肢から除外」および「モデルの適合度統計量(AIC, BIC)」の設定を受け入れた。また、外挿曲線の当てはめにあたっては、比例ハザード性の成立が前提条件であることからセルペルカチニブとレンバチニブの生存曲線が交差することは想定されておらず、セルペルカチニブとレンバチニブの生存曲線が交差することを支持するデータも認められていない。このことから公的分析は、製造販売業者の設定した基準に加え、「セルペルカチニブとレン
バチニブの生存曲線が交差する外挿曲線は除外」という選択基準も設定した。これら 3 つの基準から、再分析ではセルペルカチニブおよびレンバチニブのいずれにおいても無増悪生存期間ではLognormal 分布、全生存期間では Gamma 分布を、生存曲線として外挿曲線に選択した。一方、製造販売業者の設定した生存割合の基準の妥当性は不明である。そこで、「モデルの適合度
統計量(AIC, BIC)」および「交差する外挿曲線の除外」の 2 つの選択基準で外挿曲線を選択した場合のシナリオ分析を検討した(表 3-4-2)。
表 3-4-2

OS および PFS の外挿に用いた関数

無増悪生存期間
全生存期間

製造販売業者による分析
Spline Knot 3
Gamma

公的分析による
再分析(基本分析)
Lognormal
Gamma

公的分析による
再分析(シナリオ分析)
Lognormal
Loglogistic

56

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容
3.5.1 QOL 値について
表 3-5-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.2
57

開始行番号(あるいは図表番号)1、表 4-9【報告書等の記述】
QOL 値は、Fordham らにより報告された Vignette Study[22]の結果を採用とし、「無増悪時が 0.80、増悪時が 0.50」として記載。臨床専門家の意見では、推計値は妥当であり、RET 融合
遺伝子陽性患者の HRQOL は、同じ腫瘍型のより幅広い患者集団と同様であると予想されるとのことであった。

【具体的な再分析の内容】
SMC による分化型甲状腺癌を対象としたソラフェニブの評価報告書[26]で示された QOL 値と比較して、製造販売業者の採用した Fordham らの報告した増悪時の QOL 値は過少評価となっている可能性が懸念された。製造販売業者に EORTC QLQ-C30 より QOL 値を算出する QLU
C-10D の日本におけるスコアリングアルゴリズムを提供し、LIBRETTO-001 試験で得られた
EORTC QLQ-C30 スコアから QLU C-10D スコアを算出するよう照会を行い、表 3-5-1-2 の結果を得た(2023 年 04 月 26 日)。
表 3-5-1-2 Japanese Utility Weights for the EORTC QLU-C10D
測定時点

症例数(評価時点数)

平均

95% CI

ベースライン
増悪前
増悪後
この結果について、増悪前の QOL 値は DECISION 試験での BSC における QOL 値と大きく変わりはなく、増悪後の QOL 値は症例数・評価時点数ともに少なく不確実性は大きいものの
SMC によるソラフェニブの評価報告書での QOL 値と整合性が取れる値と考えられた。一方、
SMC の報告書内にある増悪時の値は原典が不明であり、算出方法等の詳細が明確でない。これらのことから、本分析では出典が明確な EORTC QLQ-C30 スコアから算出された QLU C10D の結果を用いて再分析を行った。但し、増悪後の 95% CI の上限値については 1.0000 とした。
57

3.5.2 RDI について
表 3-5-2 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
エクセルモデルシ ー ト 「Country右記のとおり
Specific Data TC」

開始行番号(あるいは図表番号)
エクセルモデル① セル U78② セル U80③ セル P104【報告書等の記述】
レンバチニブの薬剤費の RDI は、17.2mg と設定。

【具体的な再分析の内容】
レンバチニブの RDI について、製造販売業者のモデルでは Schlumberger らの報告[9]による SELECT の短期追跡データ(データカットオフ日 2013 年 11 月 15 日)で報告された値(17.2
mg/日)が使用されている。一方、NICE TA535 committee paper[6]では、SELECT 試験の最新データカットオフ日(2015 年 8 月)でのレンバチニブの RDI は 16.3 mg/日と報告している。
再分析では、生存曲線の推定に SELECT 試験の長期追跡データを使用しており、レンバチニブの薬剤費の RDI においても 16.3 mg/日と設定することが妥当と考え、こちらを用いて再分析を実施した。
また、Takahashi ら[27]は、日本での市販後調査の結果においてレンバチニブの RDI を
12.06 mg/日と報告している。そこで、レンバチニブの薬剤費の RDI を 12.06 mg/日としたシ
ナリオ分析を実施した。

58

3.5.3 モデルについて
表 3-5-3 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
エクセルモデル① シート「PSM」② シート「TC S(t)右記のとおり(2)」③ シート「CountrySpecific Data TC」

開始行番号(あるいは図表番号)
エクセルモデル① セル AF36 以降② セル B11③ セル X189 以降【報告書等の記述】① QOL 値の年齢調整の調整式の参照先が甲状腺髄様癌のシートから引用② 一月単位の計算法について 52 週と 52.1429 週が混在
③ 有害事象の発現割合の差が 2%以上のものを特定するときに、ソラフェニブとプラセボが考慮されている【具体的な再分析の内容】
製造販売業者のモデルでは、Ara らの報告[28]に用いられた方法により QOL 値の年齢調整を実施しているが、調整式の参照先が甲状腺髄様癌のシートからの引用となっており、製造販売
業者へ照会を行ったところ、当該部位を修正したモデルが提出された(2023 年 2 月 24 日)。
また、製造販売業者のモデルでは、一月単位の計算法について 52 週と 52.1429 週が混在しており、こちらも照会を行い、「より正確な定義として、52.1429/12 週間を一月とみなす分析の方が望ましい」との回答を得た。加えて、シート Model Averaging C6 セル、およびシート
Country-Specific Data TC E36 セルにおいても同様の誤りがあることが報告されたうえで、一月単位の定義を 52.1429/12 週へ修正したモデルが提出された(2023 年 2 月 24 日)。
さらに、費用や QOL 値に重要な影響を及ぼすと考えられる、発現割合の差が 2%以上の有害事象を特定するときに、関係しないソラフェニブおよびプラセボのデータも考慮されている。発現割合の差を算出するときに、セルペルカチニブとレンバチニブのデータのみを参照するように修正した。

59

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果･ 実施した分析■ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)□ その他()

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
製造販売業者と再分析の基本分析の結果を表 4-1-1-1、表 4-1-1-2 に示す。再分析の結果、セルペルカチニブの ICER は 9,295,706 円/QALY であり、750 万円/QALY を超過した。
表 4-1-1-1 製造販売業者による基本分析の結果

セルペルカチニブ
レンバチニブ効果(QALY)
4.75
2.34

増分効果
(QALY)
2.41

費用(円)増分費用(円)

37,291,720
15,975,633

21,316,087

費用(円)増分費用(円)

45,786,401
20,546,810

25,239,591

ICER(円/QALY)
8,846,582

表 4-1-1-2 再分析における基本分析の結果

セルペルカチニブ
レンバチニブ効果(QALY)
5.78
3.07

増分効果
(QALY)
2.72

ICER(円/QALY)
9,295,124

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
費用効果分析の再分析における修正内容と ICER に対する影響を表 4-1-2 に要約する。
表 4-1-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者の基本
分析の結果

2.41

21,316,087

8,846,582

モデルの変更2.41

21,362,207

8,855,236

再分析の内容

d*

60

a+d

a+b+d

a+b+c+dモデルの変更＋OS、PFS の
外挿曲線の変更
モデルの変更＋OS、PFS の
外挿曲線の変更＋QOL 値の変更
モデルの変更＋OS、PFS の
外挿曲線の変更＋QOL 値の変更+RDI の変更(再分析における基本
分析の結果)

2.60

24,249,227

9,320,888

2.72

24,249,227

8,930,397

2.72

25,239,591

9,295,124*「3.3.2 再検討が必要な分析手法 やパラメータなど」の項目 d(モデルについて)は、製造販売業者から提出された修正したモデルも参考に再分析を実施したため、この項目の再分析を「3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメー タなど」に記載の項目 a(OS および PFS の外挿曲線について)、「3.3.2 再検討が必要な分析手法 やパラメータなど」の項目 b(QOL について)および c(RDI について)に先行して実施した。

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
製造販売業者による SR、公的分析の SR いずれの結果においても、セルペルカチニブと、レンバチニブを含む何らかの対照群を比較した RCT は存在しないことが判明している。加えてセルペ
ルカチニブのデータソースとして利用した LIBRETTO-001 試験は症例数が限られており、マッチ
ング調整された間接比較等の実施も困難であった。したがって、公的分析の結果においても依然として大きな不確実性が残る。今後セルペルカチニブに関する比較研究が実施されることで、より頑健な分析結果が得られると考えられる。

61

4.2 再分析における感度分析の結果
再分析における一元論的感度分析の結果を表 4-2 に要約する。
表 4-2 一元論的感度分析の結果
パラメータ

パラメータの範囲
下限
上限

設定の根拠
中央社会保険医療協議会における 第 3 版 費用
対効果評価の分析ガイドライン(製造販売業者設定)
中央社会保険医療協議会における 第 3 版 費用
対効果評価の分析ガイドライン(製造販売業者設定)

ICER の範囲
下限
上限

Discount Rate Outcomes

0

0.04

Discount Rate Costs

0

0.04

0.70090.8428

95%信頼区間

8,776,600

0.21531.000095%信頼区間7,586,532 12,083,104

Health State Utility Weights Progressed free
Health State Utility:
Progressed
End of Life Costs

664,024.40 987,777.60

95%信頼区間(製造販売業者設定)

7,558,215 11,226,656

7,993,714 11,030,121

9,290,366

9,879,640

9,299,883

4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
再分析において実施したシナリオ分析の結果を表 4-3 に示す。
表 4-3 シナリオ分析の結果
項目

外挿曲線

レンバチニブの RDI

基本分析の設定「生存割合の基準」+「モデルの適合度
統計量(AIC, BIC)」+「交差する外挿曲
線の除外」
の選択基準
RDI に
16.3 mg を使用

シナリオ分析の設定

基本分析
ICER
(円/QALY)

増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)「モデルの適合度統計量(AIC, BIC)」+「交差する外挿曲
線の除外」
の選択基準

8,846,582

2.53

24,232,933

9,592,276

RDI に
12.06 mg を使用

8,846,582

2.72

29,906,138

11,013,699

シナリオ分析

4.4 分析結果の解釈
セルペルカチニブの費用対効果評価に関するレビューおよび再分析の結果の解釈を、表 4-4の通り要約する。
表 4-4 分析結果の解釈
分析対象集団RET 融合遺伝子陽性の根治切除不能な成人甲状腺癌患者

比較対照技術レンバチニブICER の基準値☐ 通常の品目■ 配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万円未満
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)■ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断した
理由□ その他()
再分析の結果、セルペルカチニブはレンバチニブと比較して ICER が9,295,124 円/QALY であることが示された。

4.5 価格調整率の重み
4.5.1 製造販売業者の推計
患者割合について、製造販売業者はメディカル・データ・ビジョン株式会社の MDV analyzer
により 2021 年 1 年間における肺腺癌および甲状腺乳頭癌の薬物療法患者数を特定し、これに文献データに基づく RET 融合遺伝子陽性の割合を乗じることで、表 4-5-1 の通り算出している。
表 4-5-1 製造販売業者による患者割合の推計結果
分析対象集団非小細胞肺癌
甲状腺癌

患者数

RET 融合遺伝子
陽性の割合
1.9%
11%

RET 融合遺伝子陽性の患者数(相対割合)(87.7%)(12.3%)

4.5.2 公的分析の推計
公的分析では、製造販売業者の推計の妥当性を確認するために、匿名レセプト情報・匿名特定
健診等情報データベース(NDB)を用いて各分析対象集団の患者割合を以下の通り推計することを試みた。

 用いたデータ<非小細胞肺癌>
NDB で観測できる全期間において、セルペルカチニブ(レセプト電算処理システム用コード:622875401 または 622875501)の初回処方月が 2021 年 11 月以降であることが確認でき、かつ肺癌の傷病名(ICD-10 コード: C340、C341、C342、C343、C349)がそれ以前に出現していたものの、2022 年 7 月までの傷病名データ<甲状腺癌>NDB で観測できる全期間において、セルペルカチニブ(レセプト電算処理システム用コード:622875401 または 622875501)の初回処方月が 2022 年 2 月以降であることが確認でき、そのときの年齢が 20 歳以上で、かつ甲状腺癌の傷病名(ICD-10 コード: C73 または C750)がそれ以前に出現していたものの、2022 年 7 月までの傷病名データ
 集計方法①

各傷病名を有する患者数を算出した。双方の傷病名を有する患者は、より過去の時点で認められた傷病名を優先して分類し、より過去の時点が同月だった場合は除外した。

②

各集団の患者数を 1 年あたりに変換するために、経過月数を考慮して非小細胞肺癌の患者数には 12/8 を、甲状腺癌の患者数には 12/5 を乗じた。

③

得られた 1 年あたり患者数から患者割合を算出した。

 集計結果NDB から特定された各集団の患者数は下表 4-5-2 の通りであった。
表 4-5-2 NDB を用いたセルペルカチニブの処方患者数および 1 年あたりの患者数
分析対象集団

データの期間非小細胞肺癌
甲状腺癌

2021 年 11 月～2022 年 7 月(8 か月)
2022 年 2 月～2022 年 7 月(5 か月)

患者数
189
21

1 年あたり患者数(同じ条件のときの相対割合)
283.5(84.9%)
50.4(15.1%)

65

しかし NDB を用いた推計結果では、甲状腺癌の集団に甲状腺髄様癌の患者が含まれていると考 えら れ る た め、割 合として過 大 の 可 能性 が ある 。一 方 、 甲 状腺 腫 瘍診療 ガ イ ドライン
2018[30]によると、甲状腺癌の 90%以上を占める分化癌では RET 融合遺伝子が 10～20%の頻度で認められ、全体の 1～2%とされる髄様癌では RET 遺伝子変異が 60%以上に認められるとされている。以上から、甲状腺癌全体に占める RET 遺伝子変異陽性の髄様癌患者は10%前後と考えられる。この割合を加味したとき、NDB を用いた推計結果は製造販売業者の推計結果と同様の結果となることから、公的分析では製造販売業者の推計は妥当であると考えた。

66

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