81●ランタノイド系不斉エポキシ化触媒及びその応用
南陽研究所 キラル合成グループ

香川巧
神原 武志

たは（Ｓ）−１，１′−ビ−２−ナフトールが１分子配1．はじめに位したランタン原子２分子が、クメンハイドロパーオ

近年、光学活性医薬品の増加に伴い、原料となる光キシドまたはtert−ブチルハイドロパーオキシドの酸学活性中間体の需要も増してきている。光学活性中間素原子で架橋され、さらにランタン原子の軸上にトリ体を得る方法としては、大きく分けて不斉補助基や不フェニルフォスフィンオキサイド類が配位した２核錯斉合成触媒を用いる不斉合成法、菌や酵素を用いるバ体構造をとっているものと推定される。

イオ合成法、ジアステレオマー塩またはエステル等に弊社の不斉エポキシ化触媒を用いた不斉エポキシ化して再結晶精製する古くから行われている分別再結晶が適用可能な基質としては、 trans −α，β−不飽和法等が知られており、様々な光学活性体が様々な方法ケトン類（エノン類）であり、高い反応活性かつ高光で製造されている。また光学活性体の要求の高まりに学選択性を示す。各種エノン類に対しての基質一般性より、より高性能な方法の開発が公的機関や企業で活が高く、ほとんどのエノン類に適用可能で、高収率、発に行われている。

高光学選択性で目的のエポキシ化合物を与える。（表本稿では、不斉合成触媒を用いる不斉合成技術の内、１）。

弊社が保有する高性能なランタノイド系不斉エポキシ

反応のメカニズムとしては、ランタン原子の軸上に化触媒の特徴、およびそれを用いた各種光学活性化合エノンのカルボニルが配位し、ランタンの配位子の物製造の応用例について紹介する。

（Ｒ）または（Ｓ）−１，１′−ビ−２−ナフトールによりエノンの面が規制され、さらにこれにランタンの2．ランタノイド系不斉エポキシ化触媒の特徴

架橋点に固定されたクメンハイドロパーオキシドまたランタノイド系不斉エポキシ化触媒は、（Ａ）希土類イソプロポキシド（主にランタンイソプロポキシは tert −ブチルハイドロパーオキシドがMichael付加し、光学選択性を発現するものと推定している。

ド）、（Ｂ）（Ｒ）または（Ｓ）−１，１′−ビ−２−ナ反応条件としては０℃〜20℃と比較的操作が容易な

フトール、（Ｃ）トリフェニルフォスフィンオキサイ

温和な条件下、触媒量としては基質に対して0.5〜

ド類及び（Ｄ）クメンハイドロパーオキシドまたは5mol％の範囲で実施可能で、反応成績として各種エtert−ブチルハイドロパーオキシドから構成され、モノン類に対して80％以上の高い単離収率かつ95％ee以

レキューラシーブス４Ａ存在下、in situで形成される上の高光学選択性で目的物を与える。特にtrans−１，触媒である。構造としては図１に示すように（Ｒ）ま３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（ trans −カルコン）誘導体、trans−２，2−ジメチル−５−フェニル−４−ペンテン−３−オン誘導体に対しては酸化剤としてクメンハイドロパーオキサイドを用いた場LR合、99.8％ee以上の高い光学選択性を示し、ほぼ一方OOOOO
LaOOOLのみの光学活性体を与える。

La

3．ランタノイド系不斉エポキシ化触媒を用いた各種光学活性化合物の合成

R

本法により得られる光学活性エポキシ化合物は連続

L＝O＝PPh3類, R＝tert −Butyl, Cumyl

した２不斉点を有し、またエポキシ環が反応活性のた
図１

ランタノイド系不斉エポキシ化触媒推定構造（（R ）-1,1'-ビ-2-ナフトールで表示）

め、各種光学活性化合物の合成原料として非常に有用な化合物であり、図２中に示した様々な反応を行うこ（ 81 ）

82

TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.47（2003）

表１

各種エノン類の不斉エポキシ化反応結果

OOO

不斉エポキシ化触媒
R1

R2O

R1ROOHR2OOO

ROOH＝tert -Butyl-OOH
rt × 15 min
Y＝95％，99.0％ee

ROOH＝Cumyl-OOH
rt × 24 hrs
Y＝92％，＞99.8％eeROOH＝Cumyl-OOH
rt × 30 min
Y＝95％，99.8％eeO
OOOFClROOH＝Cumyl-OOH
rt × 24 hrs
Y＝80-85％，＞99.8％ee

ROOH＝Cumyl-OOH
rt × 2 hrs
Y＝91-98％，＞99.8％eeO
OOO

Cl
MeO
ROOH＝tert -Butyl-OOH
rt × 1 hrs
Y＝95％，99.0％ee
OO

ROOH＝Cumyl-OOH
rt × 24 hrs
Y＝85％，＞99.8％ee
OO

MeO
ROOH＝tert -Butyl-OOH
rt × 2 hrs
Y＝93％，＞99.8％ee
O

ROOH＝Cumyl-OOH
rt × 24 hrs
Y＝90％，＞99.8％eeO

O

ROOH＝Cumyl-OOH
0℃ × 3 hrs
Y＝95％，96.0％ee

OROOH＝Cumyl-OOH
0℃ × 3 hrs
Y＝89％，97.0％eeとにより、2不斉点を持つ各種化合物へ誘導される。

開発されてきたものの、安全性、スケールファクター

具体例として、アルデヒドとメチル tert−ブチルケ等の問題により、現在まで、大量スケールでの工業化トンを出発原料とする高光学純度の各種D-またはL-はなされていなかった。当社のランタノイド系不斉エallo-スレオニン誘導体（図３）、及び光学活性α−ヒポキシ化触媒を用いた不斉エポキシ化反応は、従来のドロキシ−β−アミノ酸誘導体の合成ルートを示した技術に比較し極めて安全で、またスケールファクター（図４）。

がほとんどなく、100kg以上の工業的規模の量での不斉エポキシ化反応を実現した。本技術を用い、各種光

4．おわりに学活性化合物を市場に供給していくと伴に、ユーザー従来より、光学活性化合物合成原料として有用な光学活性エポキシ化合物を得るために、高性能な不斉エの要求に対応する各種光学活性化合物の受託生産も積極的に行っている。

ポキシ化技術が望まれ、様々な不斉エポキシ化技術が（ 82 ）

東ソー研究・技術報告 第47巻（2003）

83O
R1CHO＋OH

R2OO
R1OO
R1R2R2

R1HN

NH2

R4OH−NH
H2N N
R

TsN＝C＝O/cat.
O

R1

R1TsN

OO

OH
R2O HOH
BzOAcONHCOPhO
R2Taxol

光学活性エポキシ化合物の誘導

O

不斉エポキシ化触媒

O

Base

RCHO ＋O

NH2O
R

O
1）［O］

R

ROOH

2）OH−＞99.8％ee

OH

O

O

OHO

2）H2, Pd/C

図３

RROH

D-またはL-allo -スレオニン誘導体の合成

O

不斉エポキシ化触媒

OO

Base＋AOH
NH2Enantiomer

NH2OCHOO

1）PhCH2NH2OH

R

A

ROOH

A
＞99.8％ee

O

［O］
A

NH2 O

O

NH2 O

1）NaN3O
2）H2, Pd/C

A

O
OH

AO
OH
Enantiomer

図４α−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体の合成（ 83 ）

O
OH

HO

R1OH

図２OAc

NTs
O

R1S
JE-2147（P-I）

R
R2O

O

NH2N
H

OH

R2O

R1

R2O

N

O

3NH2N
H

O
NMe2・HCl

Diltiazem-HCl
OH

R2O

N

R21O

R1O

R3Li-CuCl

O

N

PhCH2NH2/rdn.
or NaN3/rdn.

HOS
OAc

O

N

OH

R3OH

Asymmetric
Epoxidation
NH2

R2R2

R1O