厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）
総括研究報告書
稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
研究代表者

岩月啓氏

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚科学分野

教授

研究要旨 天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬と魚鱗癬様紅皮症の４疾患群について、１）臨床疫学統計と臨床調査個人票改訂、２）遺伝・病因的調査、３）病態解明、４）診断・治療法開発、５）ガイドライン改訂、６）情報公開・啓発、７）診
療費用実態調査を実施し、８）生体試料収集の管理・運用を目指して横断的な共同事業組織を検討した。
１）臨床疫学統計と臨床調査個人票改訂
 受給対象３疾患（天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬）の臨床調査個人票を用いた疫学統計を継続した。臨床調査個人票を改訂し、付随する診断支援態勢を検討した。Web による症例登録と追跡調査を順次実施している。将来的には、生体試料バンクともリンクさせたデータベースを計画している。
２）遺伝・病因的調査
 天疱瘡のゲノムワイド遺伝的相関解析（GWAS）に向けての研究組織を検討した。表皮水疱症の遺伝型 ／ 表 現 型 解 析 を 推 進 し た。 膿 疱 性 乾 癬 や 乾 癬 のGWAS 結果から、G 蛋白連結型受容体（GPCR）遺伝子を含む４個の疾患感受性
候補遺伝子解析を実施した。先天性魚鱗癬症候群の遺伝型／表現型解析データを蓄積している。
３）病態解明①天疱瘡：ファージ提示法を用いて天疱瘡および腫瘍随伴性天疱瘡の抗 Dsg3モ
ノクローナル抗体の機能を解析した。病因性および非病因性抗体の解析を実施した。Aireノックアウトマウスにて中枢性免疫学的寛容が破綻する機序を報告した。
② 膿疱性乾癬：乾癬の病態に関わる S100A9の新規受容体として R8αと R9を見出し、S100A8受容体 R8βを同定した。DNA マイクロアレイおよび遺伝子多型解析から、膿疱性乾癬の発症要因として好中球酵素の活性制御に加え、IL-8の制
御が重要であることが示唆された。表皮細胞における IL-33発現の消失が、膿疱化に関連している可能性が示唆された。乾癬モデルマウスを用いた解析により、IL-23/Th17シグナルが表皮細胞・免疫細胞間クロストークを介して乾癬の病態を形成することを明らかにした。
③表皮水疱症：各種ミスセンス変異を有するリコンビナント COL7タンパクを作成し、発症メカニズムの解明を試みた。遺伝子型／表現型解析から、重症型単純性表皮水疱症の Dowling-Meara 型の発症機序の一因を解明した。骨髄間葉系幹細胞の c-kit 陰性／PDGFR α陽性細胞分画は、多分化能を有し、７型コラーゲンを供給するが、皮膚への遊走には SDF-1α /CXCR4システムが重要であることが明らかとなった。
④魚鱗癬様紅皮症：先天性魚鱗癬様紅皮症の病因蛋白 CYP4F22は、発達過程のヒト表皮の角化開始において重要な役割を果たしている可能性が示唆された。水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症は、培養表皮細胞に機械的刺激を加えることにより、PGE2、IL-8、IL-18、IL-33などのマスト細胞活性化因子が産生誘導されること、変異ケラチン導入細胞では正常ケラチン導入細胞にくらべ炎症性サイトカインの産生が高いという結果が得られた。表皮細胞に発現する IL-33には新しい splicevariant が存在することが明らかとなった。患者由来 iPS 細胞を作成し表皮細胞の誘導を試みた。
４）診断・治療法開発
①天疱瘡：認定基準および重症度基準を国際基準に基づき改訂し、臨床調査個人票に反映させた。類天疱瘡診療ガイドラインの草案をまとめた。病因性天疱瘡抗体をより正確にモニターできる改良 ELISA 法を考案した。鑑別診断に有用なデスモコリン ELISA 法の開発に着手している。天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡を含む
自己免疫性水疱性疾患の血清学的診断拠点としての役割を果たした。ステロイド療法により臨床症状が改善しない天疱瘡患者に対する抗 CD20抗体（リツキシマブ）の自主臨床試験を実施中である。
② 膿疱性乾癬：血清 S100A8/A9の臨床検査意義を論文報告した。血中 YKL-40（Chitinase 3-like 1（CHI3L1））レベルが、膿疱性乾癬患者の重症度を反映する
マーカーとして有用であることを報告した。顆粒球吸着療法（GCAP 療法）の有効性と安全性について多施設共同試験を施行した。膿疱性乾癬に対する TNF α阻害薬療法の有効性と安全性の検証を継続中である。
③先天性表皮水疱症：3次元積層化培養法を用いて線維芽細胞表面にナノ薄膜を形成し、真皮層を形成することができた。このモデルを応用し、線維芽細胞層に脈管細胞を組み込む真皮再構成を開発中である。骨髄幹細胞移植療法の導入に向けて、臨床プロトコール作成を開始し、安全性向上のためにブスルファン血中濃度測定系を確立した。表皮水疱症患者を対象とした骨髄間葉系幹細胞移植臨床試
験の準備を進めた。
④魚鱗癬様紅皮症：魚鱗癬の低侵襲性スクリーニング法である粘着テープ剥離角層サンプルを用いたコルネオデスモソーム構成分子の免疫染色法と、タイトジャ
ンクションのバリア機能解析に有用と思われる電顕および免疫電顕法を開発した。
魚鱗癬様紅皮症患者の皮膚病変部パラフィン切片の DNA から、病因遺伝子変異の同定が可能であることを示した。先天性魚鱗癬様紅皮症に対する低分子量ヒア
ルロン酸ナトリウム（HANa）の効果を検討した。
５）ガイドライン改訂
 受給対象疾患の診療ガイドラインはすでに初版を上梓したが、順次、改訂作業を実施中。ガイドライン英訳化を進めている。
６）情報公開・啓発 平成22年度に作成した８種類の「一般・患者向け」と「医療者向け」パンフレッ
トを全国の主要医療施設、患者団体、公開講座へ配布し、難病情報センターと研究班ウェブサイト上で PDF 版として公開した。
７）診療費用実態調査
 表皮水疱症および水疱性先天性魚鱗癬様紅皮症患者における「在宅難治性皮膚疾患指導管理料」と「特定保健医療材料」の医療費について班員施設で調査した。
８）生体試料収集の管理・運用 医薬基盤研究所・難病研究資源バンクとの連携のもと、
稀少難治性皮膚疾患（岩月班）と神経皮膚症候群（大塚班）の７疾患群（天疱瘡、膿疱性乾癬、先天性表皮水疱症、先天性魚鱗癬様紅皮症、神経線維腫症、色素性乾皮症、結節性硬化症）
に関する多施設共同の生体試料収集を促進するために、MTA 提供総合システムを併せた新たな組織体制を提案した。

研究分担者名（所属機関名）
天谷 雅行（慶応大学・教授）
橋本隆（久留米大学・教授）
青山 裕美（岡山大学・准教授）
照井正（日本大学・教授）
許南浩（岡山大学・教授）
小宮根真弓（自治医科大・准教授）
清水宏（北海道大学・教授）
金田 安史（大阪大学・教授）
小島 勢二（名古屋大学・教授）
池田 志斈（順天堂大学・教授）
山本 明美（旭川医科大学・准教授）
黒沢美智子（順天堂大学・准教授）
武藤 正彦（山口大学・教授）
玉井 克人（大阪大学・教授）
白方 裕司（愛媛大学・准教授）
秋山 真志（名古屋大学・教授）と魚鱗癬様紅皮症の４疾患群の病因・病態研
究、臨床統計調査、生体試料収集と、治療開発のための自主臨床試験を実施している。皮
膚科と異分野が共同で研究を遂行し、班員を中心に難病医療の診療拠点として情報発信と啓発を実施している。
１．研究班共通の研究課題１）永続的全国調査（臨床調査個人票による）
２）班員による症例登録の実施
３）生体試料収集事業と症例登録との連結（遺伝子リファレンスライブラリーを含む）の推進。
４）国際分類・診断基準に基づく臨床個人
調査票改訂５）新規治療を組み入れた診療ガイドライン改訂と英訳化６）難病診療拠点として診断技術・医療情報提供と啓発を継続。
７） 診療実態調査：「在宅難治性皮膚疾患
指導管理料」と「特定保健医療材料」の実施状況の把握

研究協力者名（所属機関名）
小澤明（東海大学・教授）
山西 清文（兵庫医科大学・教授）
佐野 栄紀（高知大学・教授）
金蔵 拓郎（鹿児島大学・教授）
須賀康（順天堂浦安・教授）
谷川 瑛子（慶応大学・講師）
阪口 政清（岡山大学・准教授）
濱田 尚宏（久留米大学・講師）
下村裕（新潟大学・准教授）
西江渉（北海道大学・講師）

２．各研究対象疾患の研究目的①天疱瘡
１）発症要因のゲノム解析準備２）動物モデルを用いた自己抗体産生機序解明３）病因性抗体測定に有用な新規検査法及
び血清診断拠点としての役割
Ａ．研究目的４） 抗 CD20抗体（リツキサン）の自主臨
稀少難治性皮膚疾患（天疱瘡、表皮水疱症、
膿疱性乾癬、魚鱗癬様紅皮症）の克服には、
床治験を継続。
病因・病態解析と治療開発が急務である。本②膿疱性乾癬
研究班は、天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬１）疾患・薬剤感受性遺伝子の解析２）炎症メディエーター解析
３）TNF α阻害薬治療の症例集積４）顆粒球除去療法（GCAP）の自主臨床試験の総括。
③表皮水疱症１）遺伝子型／表現型解析を集積
２）培養皮膚移植療法の改良
３）間葉系幹細胞の皮膚への遊走機序解明
４）骨髄幹細胞移植治療の安全性向上を目指したプロトコール検討５）骨髄間葉系幹細胞移植の自主臨床試験準備。
④魚鱗癬様紅皮症
１）責任遺伝子と臨床病型の比較検討
２）患者由来 iPS 細胞の表皮角化細胞分化誘導と異常遺伝子修復の試み
３）治療を目標にした角層機能・恒常性保持因子の解明診断支援のために班員施設の診断的検査
拠点化と診療支援ソフトを開発する。医師・患者の双方向情報共有を推進し、難病医療に取り組む（各分科会）。
７）診療実態調査：平成22年の診療報酬改訂の「在宅難治性皮膚疾患指導管理料」と「特定保健医療材料」の実施状況の把握し、特に、重症例に対する診療費用の実態を調査する（青山、岩月ら）。
２．疾患別研究方法（天疱瘡）１） 発症機序解明：天疱瘡動物モデルとAire ノックアウトマウスを用いた中枢性（胸腺）免疫寛容破綻機序を論文報告する（天谷ら）。ファージ提示法および
抗原修飾法による天疱瘡抗体エピトープ
解析を行う（天谷、青山）。
２） 遺伝・病因的解析：GWAS にむけて
生体試料収集と運用の準備を行う（下村ら）。
３） 棘融解機序解析：天疱瘡抗体による
Dsg3分解部位と、細胞内取り込みとシ
グナル伝達を検討（青山ら）。
４）診断法・診断拠点の展開：天疱瘡抗原
分子の前駆タンパクの臨床的意義（天谷ら、青山ら）。病因性天疱瘡抗体を検出する検査法の提示（岩月、青山ら）。天疱瘡および関連疾患の血清学的診断支援を実施（橋本ら）。
５）臨床試験：抗 CD20抗体（リツキサン）の自主臨床試験の実施（天谷、岩月、清水、橋本）。
（膿疱性乾癬）１） 疾 患・ 薬 剤 感 受 性 遺 伝 子 の 解 析：
GWAS 解析から絞りこまれた遺伝子の転写産物と機能について解析する（小澤ら）。治療薬に対する反応性を規定する
薬剤感受性遺伝子の解析する（武藤ら）。
２） 炎症メディエーター解析：S100ファミリー／ＲＡＧＥシグナル経路解明を継続する（許、阪口ら）。膿疱性乾癬の炎

Ｂ．研究方法

１．共通研究課題
１）永続的全国調査：臨床調査個人票を用いた臨床疫学統計をする（黒沢ら）。
２） 症例登録の実施：Web 入力による症
例登録を継続し、各疾患群における中期的観察項目を抽出する（青山、秋山ら）。
３）生体試料収集事業の推進：遺伝子・生体試料リファレンスライブラリーとしての知財を管理・運用するために、生体試料バンクと臨床データをリンクさせた整備を進める（青山、秋山、武藤ら）。
４）臨床個人調査票改訂：現代の医療水準に照らして、各疾患群の診断精度を向上させ、重症度分類を可能にし、国際的にも通用する臨床調査個人票に改訂する（各分科会）。
５） 診療ガイドライン改訂：生物学製剤、細胞療法、新規医療技術を組み入れた診
療ガイドラインに改訂し、順次、英訳を進め、将来の国際的臨床試験にも対応す
る準備を進める（各分科会）。
６）難病診療拠点、情報提供と啓発：難病

症機序の特徴を樹状細胞サブセットと機能から解析（小宮根、佐野ら）。脂質の核内受容体および核内転写系の解析（照井、山西ら）。炎症メディエーターとしての血清 YKL-40、S100A8/A9の臨床的意義（山西、岩月ら）。
３）TNF α阻害薬治療の症例集積：膿疱
性乾癬に対する TNF α阻害薬使用例を集積して、有効性と安全性の検証を継続する（小宮根、岩月ら）。
４）顆粒球除去療法（GCAP）の自主臨床試験の総括：完了した GCAP 療法の有効性と安全性を検証し、最終年度を目標に GCAP 安全使用指針をまとめる（池田、金蔵ら）。
（表皮水疱症）
１）遺伝子型／表現型解析を集積：変異遺伝子を特定し、その機能異常を明らかにして、病態を探究する（清水、西江ら）。
変異遺伝子のリードスルー療法や、siRNA 療法の可能性を検討する（清水、西江ら）。
２）培養皮膚移植療法の改良：細胞積層法を用いたより生体に近い三次元真皮再生研究を進める。
３）骨髄間葉系幹細胞の生物学的特性：骨髄間葉系細胞が皮膚へ遊走し、分化する機序を科学的に裏付ける。
４）骨髄幹細胞移植治療：骨髄幹細胞移植のプロトコールと、実施前後の支持療法を検討する。海外の実施例を検証しつつ、適応症例、治療効果と副反応を解析し、最大限の安全性を考慮した遺伝子治療を推進する（清水ら、金田ら、小島ら）。
５）骨髄間葉系幹細胞移植：骨髄間葉系幹細胞移植に向けた倫理委員会承認を得て、臨床試験を推進する（玉井、金田ら）。
（魚鱗癬様紅皮症）
１）責任遺伝子と臨床病型の比較検討
２）患者由来 iPS 細胞の表皮角化細胞分化誘導と異常遺伝子修復の試み
３）治療を目標にした角層機能・恒常性保持因子の解明（倫理面への配慮）
疾患別研究参加施設は、各施設の「ヒトゲノム・遺伝子解析研究」、「臨床研究等」の倫
理委員会承認を得て研究に着手する。

Ｃ．研究結果

１．共通研究課題成果
１）全国調査：臨床調査個人票を用いた全国疫学調査を継続的に実施した（黒沢ら）。
２）症例登録：臨床所見、遺伝子解析を含めた臨床データを順次、集積中（皮膚科系班員）。
３）生体試料収集事業と症例登録との連結した知財管理の検討：医薬基盤研究所・
難病研究資源バンク、稀少難治性皮膚疾
患に関する調査研究班（岩月班）と神経皮膚症候群に関する調査研究班（大塚班）
が共同して、7疾患（天疱瘡、膿疱性乾癬、
先天性表皮水疱症、先天性魚鱗癬様紅皮症、神経線維腫症、色素性乾皮症、結節性硬化症）に関する多施設共同の生体試料収集を可能にする MTA 提供総合シス
テムを提案した（武藤ら）。症例登録とリンクさせた遺伝子リファレンスライブ
ラリを段階的に計画中。
４）臨床個人調査票改訂：臨床調査個人票をもとにした全国調査から、より精度の高い、国際的に通用するデータベースを得るために、新たな診断基準・重症度分
類を組み入れて臨床調査個人票を改訂した。同時に、申請者の利便性に配慮して、天疱瘡における重症度スコア（ＰＤＡＩ）の自動計算ソフト開発（天谷ら）や、班員による血清・組織診断拠点化を準備している（皮膚科系班員）。
５）診療ガイドライン改訂と英訳化：類天疱瘡診療ガイドラインを作成した（橋本）。天疱瘡、膿疱性乾癬、表皮水疱症
では、生物学的製剤や細胞療法の有効性評価を開始し、ガイドラインへの組み入

れを検討中（照井ら、清水ら）。
瘡抗体を測定する ELISA 法を改良した
６）診断技術・情報提供と啓発を継続：班（青山、岩月）。全国から依頼に応えて血員の施設を中心に、自己免疫水疱症の血清診断を実施した（橋本）。
５） 臨床試験：難治性天疱瘡に対する抗清診断（橋本ら）、表皮水疱症の遺伝子
CD20療法を2症例で実施し、副作用な診断の依頼に対応し（清水、西江ら）、デー
タを集積してきた。臨床調査個人票の改く、良好な結果が得られた（天谷、谷川、
訂に伴い、診療の負担を軽減し、正確性橋本ら）。
を向上させるために重症度スコアを自動（膿疱性乾癬）１）疾患・薬剤感受性遺伝子の解析：乾癬
計算できるソフトを開発中である（天谷、における GWAS 結果から、G 蛋白連結青山）。
 平成22年度に作成した８種類の「一型受容体遺伝子を含む４個の疾患感受性
般・患者向け」と「医療者向け」パンフ候補遺伝子解析を実施した（小澤ら）。
２） 炎症メディエーター解析：S100A9R
レットを全国の主要医療施設、患者団体、公開講座へ配布し、難病情報センターとの RAGE 以外の受容体として R8αと R9研究班ウェブサイト上で PDF 版として（仮称）を見出し、S100A8受容体である
公開した（橋本、岩月、青山）。
R8βを同定した（許、阪口）。DNA マ７）診療実態調査：班員の施設において平イクロアレイおよび遺伝子多型解析から、
成22年度診療報酬改定で保険収載された
膿疱性乾癬の発症要因として好中球酵素「在宅難治性皮膚疾患指導管理料」と「特の活性制御に加え、IL8の制御が重要で定保健医療材料」の実施状況を把握したあることが示唆された（武藤）。表皮細（岩月、青山）。詳細は報告書（担当：青胞における IL-33の消失が、膿疱化に関山）に記載した。
連している可能性が示唆された（小宮根）。乾癬モデルマウスを用いた解析に
２．疾患別研究成果
より、IL-23/Th17シグナルが表皮細胞・（天疱瘡）
免疫細胞間クロストークを介して乾癬の１）解明：天疱瘡マウスモデルと Aire ノッ
病態を形成することを明らかにした（佐クアウトマウスを用いて、中枢性免疫学野）３）TNF α阻害薬治療の症例集積：膿疱
的寛容の破綻機序の一因を解明し、論文報告した（天谷ら）ファージ提示法を用
性乾癬に対する TNF α阻害薬療法の症
いて天疱瘡抗体エピトープを解析し、棘例を集積し、有効性と安全性の検証を継融解誘導能（病因性）についての解析を続中である（小宮根、岩月）。
４） 顆粒球除去療法（GCAP）：自主臨床
実施した（天谷ら）。デスモグレイン分子修飾法を用いて、病因性抗体と前駆タ試験を終了し、厚労省へ申請を行った。
ンパク抗体を含む非病原性抗体を区別す
実施症例における有効性と安全性についる方法を考案した。
てさらに検討を継続しており、適正・安２） 遺伝・病因的解析：GWAS に向けて全使用のガイドラインを作成中である（池田、金蔵ら）。
DNA 試料を管理・運用する体制を準備した（下村ら）（表皮水疱症）
３）棘融解機序解析：天疱瘡抗体結合に誘１）遺伝子型／表現型解析：遺伝子解析と導される細胞内シグナルと、デスモグレ
臨床的表現型の関連から、いくつかの新イン分子の動態解明を進めた（青山ら）。
たな遺伝子機能が明らかになった（清水、４）診断法・診断拠点の展開：病因性天疱
西江ら）
。


２）培養皮膚移植療法の改良：細胞を三次元積層化する新手法を用いて線維芽細胞
表面にナノ薄膜を形成し、真皮層を形成することができた（白方）。このモデルを応用し、線維芽細胞層の間に脈管細胞を組み込む真皮再構成を開発中である。
３）間葉系幹細胞の特性解明：c-kit 陰性・
PDGFR 陽性間葉系幹細胞の皮膚への遊走に、SDF-1α /CXCR4系が関与していることを見出した（金田、玉井ら）。
４）骨髄幹細胞移植治療：臨床試験を実施するためのプロトコール（案）を作成し、安全性向上のためにブスルファン血中濃度測定系を確立した（小島）。
５）骨髄間葉系幹細胞移植：骨髄間葉系幹細胞移植臨床研究開始に向けて、大阪大学および厚労省との協議を重ね、倫理委
員会承認を得た。6症例について臨床試験を開始する準備が整った。
（魚鱗癬様紅皮症）
１）責任遺伝子と臨床病型：先天性魚鱗癬
様紅皮症の病因蛋白 CYP4F22は、発達過程のヒト表皮の角化開始において重要な役割を果たしている可能性が示唆された（秋山ら）。水疱型先天性魚鱗癬様紅
皮症は、培養表皮細胞に機械的刺激を加えることにより、PGE2、IL-8、IL-18、IL-33などのマスト細胞活性化因子が産生誘導されること、変異ケラチン導入細胞では正常ケラチン導入細胞にくらべ炎
症性サイトカインの産生が高いという結果が得られた（小宮根ら）。表皮細胞に発現する IL-33には新しい splice variantが存在することが明らかとなった（小宮根ら）。
２）患者由来 iPS 細胞の表皮角化細胞分化誘導と異常遺伝子修復：患者由来 iPS 細胞を作成し表皮細胞の誘導を行った。ケ
ラチンマーカーを発現する細胞が誘導されたが、分化の効率、機能解析は今後の課題である（青山）。iPS 細胞を用いた異常遺伝子修復や、siRNA やリードス

ルー療法などの解析を検討中（青山）。
３）角層機能・恒常性保持因子の解明：粘着テープ剥離角層サンプルを用いたコルネオデスモソーム構成分子の免疫染色法を開発し、inside-outside バリア機能における tight junction 結合の電顕および免疫電顕法を開発した（山本）。魚鱗癬
様紅皮症患者の皮膚病変部パラフィン切
片の DNA から、病因遺伝子変異の同定が可能であることを示した（山本）。魚
鱗癬様紅皮症に対する低分子量ヒアルロン酸ナトリウム（HANa）の効果を検討した（須賀）。

Ｄ．考察

１．共通研究課題の今後の展開
難病医療推進するために臨床疫学調査は必須であり、永続的に実施し、年次報告を行い、医療行政と情報共有する。
 班員による症例登録と、生体試料収集事業を連結した知財（遺伝子リファレンスライブ
ラリーを含む）を構築する必要がある。
国際分類・診断基準に基づく臨床個人調査
票改訂と、新規治療を組み入れた診療ガイド
ライン改訂を順次行っていく。
医療水準の高度化と、診断に必要な専門的検査技術は、一般診療医の診断能力を超えるものであり、その診療支援を目的として班員施設は、難病診療拠点として診断技術を提供
し、医療情報提供と啓発を続ける。
２．疾患別研究の考察（天疱瘡）
研究計画に従って、動物モデルによる免疫寛容破綻機序の解明、病因性天疱瘡抗体の測定法、診断基準・重症度基準公開・ガイドラ
イン作成。抗 CD20抗体療法の自主臨床研究を実施した。平成24年度以降の研究計画として、１）病因性自己抗体産生に至るまでの過程の解明、２）デスモグレイン３反応性Ｔ細胞クローンを用いての免疫寛容破綻機序の解明、３）病因的抗体や非病因的自己抗体の多様性の解析、４）抗デスモグレイン抗体結合
よる表皮細胞内シグナルと標的分子の細胞内取り込み機序とともに、５）抗 CD20抗体の臨床試験を継続する。
（膿疱性乾癬）臨床統計調査、疾患・薬剤感受性遺伝子、
炎症メディエーターと表皮増殖異常、炎症における樹状細胞の関与を解析した。顆粒球除去療法（GCAP）の自主臨床試験と申請を完了しており、早期の承認が待たれる。
S100A8/A9蛋白 /RAGE 経路に加えて新たな S100A8/A9の受容体が特定された。乾癬
や膿疱性乾癬における表皮増殖と炎症反応を病因的にリンクさせる重要なシグナル経路と思われる。
S100A8/A9と RAGE 経路の病態への関与を解明する。TNF α阻害薬および顆粒球除去療法の適正・安全使用指針の提言。疾患感受性遺伝子の exome 解析を導入するための準備を行う。
（表皮水疱症）
疾患動物モデルを用いた治療のシミュレー
ションが、いよいよ臨床に応用される段階に入りつつある。骨髄間葉系幹細胞治療は、倫理委員会承認を受けた。骨髄幹細胞療法は、医療技術的には実施は可能であるが、対象病型や長期予後とその副反応の慎重な検証をしている。新たな培養皮膚の開発も進められている。
平成24年度以降は、表現型 / 遺伝子型相関解析をもとに、遺伝子変異の地域分布、生活習慣、生活環境などにおける予防因子、予後悪化要因、合併症出現などの解明を目指す。
移植・細胞治療（骨髄間葉系幹細胞移植、骨髄移植、培養表皮シート）を臨床研究として推進し、さらに siRNA やリードスルー原理
を用いた薬剤療法の可能性についても検討を始めたい。
（魚鱗癬様紅皮症）
魚鱗癬様紅皮症の遺伝子型・表現型相関と、角化異常と炎症反応の解析を進めてきた。角
層バリア機能異常の解析をもとに、治療への10

応用を進めている。患者由来の iPS 細胞を用いた機能解析と変異遺伝子修復の可能性についても着手した。次年度からは、二次調査票の詳細を解析し、臨床疫学像と遺伝子変異をさらに検討し、角化異常機序をオートファ
ジーの視点からも検討する。角層バリア異常の補完療法・医療材料の検討にも取り組む予
定である。

Ｅ．結論

稀少難治性皮膚疾患（天疱瘡、表皮水疱症、
膿疱性乾癬、魚鱗癬様紅皮症）の克服を目指
して、疫学調査、病因・病態解析と自主臨床試験に取り組んできた。同時に、医師・患者双方向の医療情報共有と啓発活動を展開し、医薬基盤研究所とも共同で、生体試料収集と管理・運用を推進してきた。病態や根治的治療についてはなお未解決の問題は多く、次なる研究目標と到達点を設定して、難病医療に寄与するために研究を継続する必要がある。

Ｆ．健康危険情報
特記事項なし。

Ｇ．研究発表論文発表（平成23年度）（天疱瘡関連）１） Yamamoto T, Ikeda K, Sasaoka S,
Yamasaki O, Fujimoto W, Aoyama Y,
Iwatsuki K. Human leukocyte antigen
genotypes and antibody profiles associated with familial pemphigus in Japanese. J
Dermatol. 38：711-716, 2011.
２）Aoyama Y, Moriya C, Kamiya K, Nagai
M, Rubenstein D, Iwatsuki K, Kitajima Y：
Catabolism of pemphigus foliaceus autoantibodies by high-dose IVIg therapy.Eur J
Dermatol. 21（1）：58-61,2011３）Arakawa M, Dainichi T, Ishii N, Hamada T, Karashima T, Nakama T, Yasumoto
S, Tsuruta D, Hashimoto T. Lesional Th17
cells and regulatory T cells in bullous

10）
Wada N, Nishifuji K, Yamada T, Kudoh J,
Shimizu N, Matsumoto M, Peltonen L, Nagafuchi S, Amagai M：Aire-dependent
thymic expression of desmoglein 3, theautoantigen in pemphigus vulgaris, and its
role in T-cell tolerance. J Invest Dermatol. 131（2）, 410-417, 2011.
11） Yokoyama T, Matsuda S, Takae Y,
Wada N, Nishikawa T, Amagai M, Koyasu
S：Antigen-independent development of
Foxp3 ＋ regulatory T cells suppressing
autoantibody production in experimental
pemphigus vulgaris. Int Immunol. 23（6）,365-373, 2011.

pemphigoid. Exp Dermatol.［Epub aheadof print］Sep 3, 2011.
４）Hashimoto T, Tsuruta D, Dainichi T,
Hamada T, Furumura M, Ishii N. Demonstration of epitope spreading in bullous
pemphigoid：results of a prospective multicenter study. J Invest Dermatol 131（11）：2175-2177, 2011.
５）
Tsuruta D, Ishii N, Hamada T, Ohyama B,
Fukuda S, Koga H, Imamura K, Kobayashi
H, Karashima T, Nakama T, Dainichi T,
Hashimoto T. IgA pemphigus. Clin Dermatol 29（4）：437-442, 2011.
６） Wozniak K, Hashimoto T, Fukuda S,
Ohyama B, Ishii N, Koga H, Dainichi T,
Kowalewskin C. IgA anti-p200 Pemphigoid. Arch Dermatol 147（11）：1306-1310,
2011.
７）Saleh MA, Ishii K, Kim YJ, Murakami A,
Ishii N, Hashimoto T, Schmidt E, Zillikens
D, Shirakata Y, Hashimoto K, Kitajima Y,
Amagai M：Development of NC1 andNC2 domains of type VII collagen ELISA
for the diagnosis and analysis of the timecourse of epidermolysis bullosa acquisita
patients. J Dermatol Sci. 62（3）, 169-175,
2011.
８）Takahashi H, Kouno M, Nagao K, Wada
N, Hata T, Nishimoto S, Iwakura Y, Yoshimura A, Yamada T, Kuwana M, Fujii
H, Koyasu S, Amagai M：Desmoglein
3-specific CD4 ＋ T cells induce pemphigus vulgaris and interface dermatitis inmice. J Clin Invest. 121（ 9）3677-3688,
2011.
９） Tsunoda K, Ota T, Saito M, Hata T,
Shimizu A, Ishiko A, Yamada T, Nakagawa T, Kowalczyk AP, Amagai M：Pathogenic Relevance of IgG and IgM Antibodies against Desmoglein 3 in Blister
Formation in Pemphigus Vulgaris. Am J
Pathol. 179（2）,795-806, 2011.

（膿疱性乾癬関連）12）Morizane S, Yamasaki K, Muhleisen B,
Kotol PF, Murakami M, Aoyama Y, Iwatsuki K, Hata T, Gallo RL. Cathelicidin antimicrobialpeptide LL-37 in psoriasis enables keratinocyte reactivity against
TLR9 ligands. J Invest Dermatol.［Epubahead of print］, 2011.
13）Aochi S, Tsuji K, Sakaguchi M, Huh N,
Tsuda T, Yamanishi K, Komine M, Iwatsuki K. Markedly elevated serum levels of
calcium-binding S100A8/A9 proteins inpsoriatic arthritis are due to activatedmonocytes/macrophages. J Am Acad
Dermatol. 64：879-887, 2011.
14）Hayama K, Suzuki Y, Inoue T, Ochiai T,
Terui T, Ra C. Gold activates mast cells
via calcium influx through multiple H2O2sensitive pathways including L-type calcium channels. Free Radic Biol Med. 50（10）：1417-28, 2011.
15）Washio H, Fukuda N, Matsuda H, Nagase H, Watanabe T, Matsumoto Y, Terui
T. Transcriptional inhibition of hypertrophic scars by a gene silencer, pyrrole-imidazole polyamide, targeting the TGF- β1
promoter. J Invest Dermatol. 131（10）：111987-19995, 2011.
16）Sakaguchi M, Huh NH. S100A11, a dual
growth regulator of epidermal keratinocytes. Amino Acids. 41：797-807, 2011.
17）Sakaguchi M, Murata M, Yamamoto K,
Ono T, Sakaguchi Y, Motoyama A, Hibino
T, Kataoka K, Huh NH. TIRAP, an Adaptor Protein for TLR2/4, Transduces a signal from RAGE Phosphorylated upon Ligand Binding. PLoS ONE. 6：e23132, 2011.
18）Du G, Kataoka K, Sakaguchi M, Abarzua F, Than SS, Sonegawa H, Makino T,
Shimizu T, Huh NH. Expression of REIC/
Dkk-3 in normal and hyperproliferative
epidermis. Exp Dermatol. 20：273-277,
2011.
19）Murata H, Sakaguchi M, Jin Y, Sakaguchi Y, Futami JI, Yamada H, Kataoka K,
Huh NH. A new cytosolic pathway from a
Parkinson's disease-associated kinase,
BRPK/PINK1：activation of AKT via
MTORC2. J Biol Chem. 286：7182-7189,
2011.
20）Muto M, Deguchi H, Tanaka A, Inoue T,
Ichimiya M：Association between T-lymphocyte regulatory gene CTLA4 single
nucleotide polymorphism at position 49 inexon 1 and HLA-DRB1*08 in Japanese patients with psoriasis vulgaris. J DermatolSci. 62：70-71, 2011.
21）Yuki T, Hachiya A, Kusaka A, Sriwiriyanont P, Visscher MO, Morita K, Muto
M, Miyachi Y, Sugiyama Y, Inoue S：
Characterization of tight junctions andtheir disruption by UVB in human epidermis and cultured keratinocytes. J Invest
Dermatol. 131：744-752, 2011.
22）Karakawa M, Komine M, Takekoshi T,
Sakurai N, Minatani Y, Tada Y, Saeki H,
Tamaki K. Duration of remission period ofnarrowband ultraviolet B therapy on psoriasis vulgaris. J Dermatol. 38：655-660,

2011.
23） Funakushi N, Yamaguchi T, Jiang J,
Imamura S, Kuhara T, Suto H, Ueki R,
Kase Y, Kobayashi H, Ogawa H, Ikeda S：
Ameliorating effect of Yokukansan on thedevelopment of atopic dermatitis-like lesions and scratching behavior in socially
isolated NC/Nga mice. Arch Dermatol
Res 303：659-667, 2011
（表皮水疱症関連）24） Hanafusa T, Tamai K, Umegaki N,
Yamaguchi Y, Fukuda S, Nishikawa Y,
Yaegashi N, Okuyama R, McGrath JA,
Katayama I.The course of pregnancy andchildbirth in three mothers with recessive
dystrophic epidermolysis bullosa. Clin Exp
Dermatol.［Epub ahead of print］Oct 18,
2011.
25）Kaneda Y：Virosome：A novel vector
to enable multi-modal strategies for cancer therapy. Advanced Drug delivery Reviews In press.
26） Kiyohara E, Tamai K, Katayama I,
Kaneda Y：The combination of chemotherapy with HVJ-E containing Rad51
siRNA elicited diverse anti-tumor effects
and synergistically suppressed melanoma.
Gene Therapy, in press.
27） Kiyohara E, Tamai K, Katayama I,
Kaneda Y：The combination of chemotherapy with HVJ-E containing Rad51
siRNA elicited diverse anti-tumor effects
and synergistically suppressed melanoma.
Gene Therapy.［Epub ahead of print］
Sep 8, 2011.
28）Tamai K, Yamazaki T, Chino T, Ishii M,
Otsuru S, Kikuchi Y, Iinuma S, Saga K,
Nimura K, Shimbo T, Umegaki N, Katayama I, Miyazaki J, Takeda J, McGrath J,
Uitto J, Kaneda Y：PDGFR- α -positive
cells in bone marrow are mobilized by
12

HMGB1 to regenerate injured epithelia.  
Proc. Natl. Acad. Sci.（USA）108,
6609-6614, 2011.
29） Yang L, Hashimoto K, Tohyama M,
Okazaki H, Dai X, Hanakawa Y, Sayama
K, Shirakata Y. Interactions between
myofibroblast differentiation and epidermogenesis in constructing human living
skin equivalents. J Dermatol Sci. 2011 Nov
12. In press30）Kimura H, Ito Y, Kawabe S, Gotoh K,
Takahashi Y, Kojima S, Naoe T, Esaki S,
Kikura A, Sawada A, Kawa K, Ohshima K,
Nakamura S. Epstein-Barr virus（EBV）-associated T/NK lymphoproliferative
diseases in non-immunocompromised
hosts：prospective analysis of 108 cases.
Blood.［Epub ahead of print］Nov 16,
2011.
31）Kojima S, Nakao S, Young N, Bacigalupo A, Gerard G, Hirano N, Maciejewski J,
Deeg J, Marsh J, Zhang FK, Lee JW, Ozawa K. The Third Consensus Conference
on the treatment of aplastic anemia. Int J
Hematol. 93（6）：832-7, 2011.
32）Kuramitsu M, Sato-Otsubo A, Morio T,
Takagi M, Toki T, Terui K, Wang RN,
Kannno H, Ohga S, Ohara A, Kojima S,
Kitoh T, Goi K, Kudo Km Matsubayashi T,
Mizue N, Ozeki M, Masumi A, Momose H,
Takizawa K, Mizukami T, Yamaguchi K,
Ogawa S, Ito E, Hamaguchi I. Extensive
gene delections in Japanese Patients with
Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2011［inpress］
33）Yagasaki H, Kojima S, Yabe H, Kato K,
Kigasawa H, Sakamaki H, Tsuchida M,
Kato S, Kawase T, Morishima Y, Kodera
Y. Acceptable HLA-mismatching in unrelated donor bone marrow transplantation for patients with acquired severea p l a s t i c a n e m i a . B l o o d . 1 1 8 （ 1 1 ）：13

3186-3190, 2011.
34）Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, Risitano AM, Deeg HJ, Anderlini P, Calado R,
Kojima S, Eapen M, Harris R, Scheinberg
P, Savage S, Maciejewski JP, Tiu RV,
Difronzo N, Horowitz MM, Antin JH. Optimization of Therapy for Severe Aplastic
Anemia Based on Clinical, Biological andTreatment Response Parameters：Conclusions of an International Working
Group on Severe Aplastic Anemia Convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, March 2010.
Biol Blood Marrow Transplant. 17（3）：291-9, 2011.
35）Ohashi M, Shu E, Nagai M, Murase K,
Nakano H, Tamai K, Sawamura D, Hiroka
T, Seishima M, Kitajima Y, Aoyama Y.
Two cases of recessive dystrophic epidermolysis bullosa diagnosed as severe generalized.J Dermatol. 38（9）：893-9.201136）Kawasaki J, Ushio H, Kinoshita H, Fukai T, Niyonsaba F, Takai T, Ogawa H,
Okumura K, Ikeda S：Viral infection induces Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）in human keratinocytes. J Dermatol Sci 62：131-134, 2011
（魚鱗癬様紅皮症関連）37）Shukuya R, Hasegawa T, Niwa Y, Okuma K, Ikeda S：Granulocyte and monocyte adsorption apheresis for eneralized
pustular psoriasis. J Dermatol 38：
1130-1134, 201138） Anh TV, Chen X, Xie Y, Kamijo S,
Ushino H, Kawasaki J, Hara M, Ikeda S,
Okumura K, Ogawa H, Takai T：Extracellular Double-Stranded RNA Induces
TSLP via an endosome acidification and
NF-kB dependent pathway in human keratinocytes. J Invest Dermatol 131：
2205-2212, 201139）Aung G, Niyonsaba F, Ikeda S, Okumura K：Elafin and secretory leukocyte protease inhibitor stimulate the production ofcytekines and chemokines by human keratinocytes via MARK/ERK and NF-KB
activation. J Dermatol Sci 63：128-131,201140） Umemoto H, Akiyama M, Yanagi T,
Sakai K, Aoyama Y, Oizumi A, Suga Y,
Kitagawa Y, Shimizu H. New insight into
genotype/phenotype correlations in
ABCA12 mutations in harlequin ichthyosis. J Dermatol Sci. 61（2）：136-9,201141）Fukuda S, Hamada T, Ishii N, Sakaguchi S, Sakai K, Akiyama M, Shimizu H,
Masuda K, Izu K, Teye K, Tsuruta D,
Karashima T, Nakama T, Yasumoto S,
Hashimoto T. Novel ATP-binding cassette, subfamily A, member 12（ABCA12）
mutations associated with congenital ichthyosiform erythroderma. Br J Dermatol.
［Epub ahead of print］Jul 5, 2011.
42）Sasaki K, Akiyama M, Yanagi T, Sakai K,
Miyamura Y, Sato M, Shimizu H. CYP4F22 is highly expressed at the site andonset of keratinization during human skindevelopment. J Dermatol Sci（in press）
43）Yanagi T, Akiyama M, Nishihara H, Miyamura Y, Sakai K, Tanaka S, Shimizu H.
AKT plays an anti-apoptotic role in ABCA12-deficient keratinocytes. J Invest
Dermatol. 131：1942-1945, 2011.
44）Igawa S, Kishibe M, Murakami M, Honma M, Takahashi H, Iizuka H, IshidaYamamoto A. Tight junctions in the stratum corneum explain spatial differencesin corneodesmosome degradation. Exp
Dermatol. 20（1）：53-7, 2011.
45）Ishida-Yamamoto A, Igawa S, Kishibe M.
Order and disorder in corneocyte adhesion. J Dermatol. 38（7）：645-54, 2011.
46） Ishida-Yamamoto A, Kishibe M. In-

volvement of corneodesmosome degradation and lamellar granule transportationin the desquamation process. Med Mol
Morphol. 44（1）：1-6, 2011.
47）Ogawa E, Owada Y, Ikawa S, Adachi
Y, Egawa T, Nemoto K, Suzuki K,
Hishinuma T, Kawashima H, Kondo H,
Muto M, Aiba S, Okuyama R：Epidermal
FABP（FABP5）regulates keratinocyte
differentiation by 13（s）-HODE-mediated activation of the NF- κ B signaling
pathway. J Invest Dermatol 131：604-612,
2011.
48）Kitajima Y, Nagai M, Aoyama Y. Classification of keratinizing disorders based on
histological & ultrastructural studies. The
color atlas of disorders of keratinization.
p33-41 second edition Kyowa kikaku. 59（3）：170-5, 2011.
学会発表（平成23年度）
主要国際学会発表および国際共同研究を抜粋して記載する。
（天疱瘡関連）１） Hashimoto T. lgA autoantibodies inpemphigus. 2nd Von Behring-Rontgen
Symposium “Pemphigus-from autoimmunity to disease”, Giessen, 2011. 3. 18-19.
２）Yoshida K, Kubo A, Yokouchi M, Ishii K,
Kawasaki H, Ebihara T, Ohyama M, Nagao K, Amagai M：Human epidermal
tight junctions are functional and allow
penetration of activated Langerhans cell
dendrites. The 70th Annual Meeting ofSociety for Investigative Dermatology,
Phoenix, Arizona, USA, 2011. 5. 4-7.
３）Fukuda S, Ishii N, Kwesi T, Sogame R,
Hamada T, Ono F, Ishikawa T, Sakaguchi
S, Dainichi T, Karashima T, Tsuruta D,
Nakama T, Hashimoto T. IgG autoantibodies to human desmocollins 1-3 in paraneoplastic pemphigus without anti-desmo14

glein autoantibodies. The 71th annualSociety for Investigative Dermatology
meeting, Phoenix, Arizona, USA, 2011. 5.
4-7.
４） Amagai M：Cellular Mechanisms of
Autoimmune Responses in Pemphigus.
22nd World Congress of Dermatology,
Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
５）Amagai M：Autoimmune Bullous Disease. 22nd World Congress of Dermatology, Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
６） Amagai M：IVIG, Recent Advances.
22nd World Congress of Dermatology,
Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
７）Amagai M：Conventional Therapies forPemphigus. 22nd World Congress of Dermatology, Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
８）Yoshida T, Takae Y, Okada E, Hirai I,
Saleh MA, Sato T, Amagai M：The usefulness of type VII collagen ELISA in
guiding the tapering of steroids in an epidermolysis bullosa acquisita patient. 22ndWorld Congress of Dermatology, Seoul,
Korea, 2011. 5. 24- 29.
９）Ujiie H, Shibaki A, Moriuchi R, Shimizu
H：Therapeutic Strategies For Targeting
Autoreactive T Cells In Autoimmune Bullous Diseases. 22nd World Congress of
Dermatology. Soul, Korea, 2011. 5. 24-29.
10）Ujiie H, Nishie W, Fujita Y, Shibaki A,
Shimizu H：Novel Mouse Models of Human Skin Diseases. 22nd World Congressof Dermatology. Soul, Korea, 2011. 5.
24-29.
11）Hashimoto T. What’s New in Autoimmune Bullous Skin Disease. 22nd World
Congress of Dermatology, Seoul, Korea,
2011. 5. 24-29.
12） Vorobyev A, Recke A, Buijsrogge J,
Jonkman M, Hashimoto T, Ishii N, Shimizu H, Moriuchi R, Kim S, Kim J, Groves
R, Schmidt E, Zillikens D, Ludwig R：Hu-

man type VII collagen harbors multiple
pathogenically relevant epitopes. 41st Annual Meeting of the European Society for
Dermatological Research. Barcelona,
Spain, 2011. 9. 7- 10.
13）Fujihara M, Tani N, Ishii N, Koga H, Sogame R, Ohyama B, Hamada T, Dainichi
T, Tsuruta D, Hashimoto T. The major
epitope of BP230 is limited in bullous
pemphigoid cases reactive only with
BP230, but covers entire domain in bullous pemphigoid cases reactive with both
BP180 and BP230. The 41st annual ESDR
meeting, Barcelona, Spain, 2011. 9. 7- 10.
14）Saleh MA, Ishii K, Yamagami J, Amagai
M：Characterization of pathogenic antidesmoglein 3 monoclonal antibodies isolated from a paraneoplastic pemphigus patient by phage display technique. 第40回
日本免疫学会学術集会 , Chiba, Japan, 2011.
11. 27- 29.
15）Saito M, Caughman CY, Taucker DK,
Payne AS, Amagai M, Kowalczyk AP：A
key role for the polyclonal nature of pemphigus vulgaris IgG in p38 MAPK-dependent Dsg3 endocytosis and desmosome
disassembly. The 36th Annual Meeting of
the Japanese Society for Investigative
Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 911.
16） Kamiya K, Aoyama Y, Shirafuji Y,
Hamada T, Morizane S, Fujii K, Iwatsuki
K. The epitopes and IgG subclasses of anti-desmoglein antibodies detected in individuals without pemphigus. The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for
Investigative Dermatology, Kyoto, Japan,
2011. 12. 9- 11.
17）Sogame R, Hirako Y, Tsuruta D, Ishii N,
Dainichi T, Koga H, Fukuda S, Ohyama B,
Hamada T, Karashima T, Nakama T,
Tsubota K, Kinoshita S, Hashimoto T.
15

USA, 2011. 5. 4-7.
23）Yamamoto M, Sano S. Cytokine aberrations in a mouse model of psoriasis aruthritis. The 71st annual meeting of the Society for Investigative Dermatology.
Phoenix, USA, 2011. 5. 4-7.
24）Terui T. Pathophysiology of neutrohilicdermatoses - neutrophilic inflammation of
the skin. Symposia：Neutrophilic Dermatoses. 22nd World Congress of Dermatology, Seoul, Korea, 2011. 5. 24-29.
25）Ozawa A, Mabuchi T, Akasaka E, Hiruma A, Kato M, Tamiya S, Ikoma N,  Matsuyama T. Generalized Pustular Psoriasis.
（Symposium）22nd World Congress of
Dermatology, Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
26）Mabuchi T, Oka A, Inoko H, Ozawa A.
Genome-Wide Association Study of Psoriasis in Japanese.（Symposium）22nd
World Congress of Dermatology, Seoul,
Korea, 2011. 5. 24- 29.
27）Kanekura T. The treatment of the neutrophilic dermatoses.（Symposium）22nd
World Congress of Dermatology, Seoul,
Korea, 2011. 5. 24- 29.
28） Muto M：Tanaka A, Wakamatsu K,
Yamaguchi M, Takemoto A, Genetic association study shows significance of a combination of CTLA4 gene and HLADRB1*08 concerning psoriasis-risk genes.  
22nd World Congress of Dermatology,
Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
29） Takaishi M, Nakajima K, Wenjun O,
Sano S. IL-23 is essential, but IL-22 is dispensable for the development of psoriasislike lesions in K5.Stat3C mice. 41st Annual Meeting of European Society for
Dermatological Research, Barcelona,
Spain, 2011. 9. 7-10.
30）Hirai T, Kanda T, Nakajima K, Yamamoto M, Sano S. Inhibitory Effect of a Cathepsin K Inhibitor on the Development

Large scale study defined human β4 integrin as the major autoantigen for pure ocular mucous membrane pemphigoid. The
36th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Kyoto, 2011. 12. 9-11.
18）Teye K, Ishii N, Hamada T, Tsuruta D,
Dainichi T, Numata S, Krashima T, Koga
H, Tsuchisaka A, Duhieu S, Laperdrix C,
Haftek M, Hashimoto T. Identification ofdesmosealin, apreviously unknown desmosomal protein for KM48 monoclonal antibody, as CD44. The 36th Annual Meetingof the Japanese Society for Investigative
Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 911.
19）Amagai M：The establishment of theactive mouse model for pemphigus vulgaris and updates. The 3rd International
Academic Meeting on Bullous Disease,
Shanghai, China, 2011. 10. 15- 19.
20） Saito M, Caughman CY, Tucker DK,
Payne AS, Amagai M, Kowalzyk AP：A
key role for the polyclonal nature of pemphigus vulgaris IgG in p38 MAPK - dependent Dsg3 endocytosis and desmosome disassembly. The 3rd International
Academic Meeting on Bullous Disease,
Shanghai, China, 2011. 10. 15- 19.
21）Hashimoto T. The recent advance inthe study on new autoantigens for various
autoimmune bullous diseases, Gwangju,
Korea, 2011. 5. 23.
（膿疱性乾癬関連）22） Meephansan J, Komine M, Tsuda H,
Yano S, Tominaga S, Ohtsuki M. IL-33 is
produced by normal human keraitnocyteswith environmental and inflammatory
stimuli：a novel “alarmin” in the skin.
2011 society for Investigative Dermatology Annual Meeting, Phoenix, Arizona,16

of Psoriasis-Like Lesions in a Mouse Model. 41st Annual Meeting of European Society for Dermatological Research, Barcelona, Spain, 2011. 9. 7-10.
31）Tohyama M, Hanakawa Y, Shirakata Y,
Dai X, Otani T, Hashimoto K, Sayama K：
Nuclear translocation of Bcl3 and p50 by
IL-22 produces HB-EGF, IL-8, S100A7,
and human β -defensin 2 in keratinocytesof psoriasis. The 41st Annual Meeting ofEuropean Society for Dermatological Research, Barcelona, Spain, 2011. 9. 7-10.
32）Fujisawa T, Ikeda S, et al. Adsorptive
Depletion of CD14＋ CD16＋ Proinflammatory Monocyte Phenotype Appears toHave Efficacy in Patients with Generalized Pustular Psoriasis. 41st Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research, Barcelona, Spain, 2011. 9.
7-10.
33）Mabuchi T, Akasaka E, Hiruma A, Kojima T, Manabe Y, Kato M, Ikoma N,
Tamiya S, Ozawa A, Sam T Hwang. Epidermal CCR6 ＋ γ δ T cells are Major
Producers of IL22 and IL17 in a Murine
Model of Psoriasiform Dermatitis. The
15th annual meeting the Korean Society
for Psoriasis, Seoul, Korea, 2011. 9. 24.
34）Sakaguchi M, Murata H, Yamamoto K,
Sakaguchi Y, Motoyama A, Hibino T,
Kataoka K, Huh NH. TIRAP is a criticaltransducer of RAGE-mediated inflammatory signaling（English Workshop）, 第70回 日 本 癌 学 会 学 術 総 会 , Nagoya, Japan,
2011. 10. 3-5.
35） Mabuchi T, TakekoshiT, Akasaka E,
Ozawa A, Hwang ST. Neutralizing antiCCL20 monoclonal antibodies reduce epidermal hyperplasia and dermal edema in
an IL23-mediated murine model of psoriasiform dermatitis.   The 36th Annual
Meeting of the Japanese Society for In-

vestigative Dermatology, Kyoto, Japan,
2011. 12. 9- 11.
36）Kojima T, Akasaka E, Kato M, Mabuchi
T, Ikoma N, Matsuyama T, Ozawa A,
Horikoshi Y, Toriumi K, Henzan H,
Takekoshi S, Nakamura N. Oxidative
stress mediated NF-kB activation regulates epidermal cell proliferation and differentiation in psoriasis.  The 36th Annual
Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Kyoto, Japan,
2011. 12. 9- 11.
37）Takaishi M, Nakajima K, Wenjun O, Development of psoriasis-like lesions in amouse model by IL-23-dependent but IL22-independent signaling. The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Kyoto, Japan,
2011. 12. 9- 11.
38）Hirai T, Kanda T, Nakajima K, Yamamoto M, Sano S. Inhibitory Effect of a Cathepsin K Inhibitor on the Developmentof Psoriasis-Like Lesions in a Mouse Model. The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 9- 11.
39） Tarutani M, Miyoshi K, Takaishi M,
Sano S, Psoriasis-like skin lesion induced
by Raf-MAPK signaling requires Stat3
activation. The 36th Annual Meeting of
the Japanese Society for Investigative
Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 911.
40）Nakajima H, Nakajima K, Tarutani M,
Morishige R, Sano S, A novel link between
Th17 cytokines and adipokines in psoriasis. The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 9- 11.
41）Sano S. Mouse model for psoriatic Arthritis. The 36th Annual Meeting of theJapanese Society for Investigative Derma17

of European Society for DermatologicalResearch, Barcelona, Spain, 2011. 9. 7-10.
48）Sogame R, Hamada T, Ishii N, Sakaguchi S, Suzuki A, Dainichi T, Karashima T,
Nakama T, Tsuruta D, Hashimoto T. A
novel desmoglein 1 mutation in a Japanese patient with striate palmoplantar
keratoderma. The 71th annual Society for
Investigative Dermatology meeting, Phoenix, Arizona, USA, 2011. 5. 4-7.
49）Nomura T, Shimizu H：Atopic dermatitis and filaggrin gene mutations. 22ndWorld Congress of Dermatology. Soul, Korea, 2011. 5. 24-29.
50）Ishii N, Hamada T, Tsuji T, Fukuda S,
Sakaguchi S, Karashima T, Nakama T,
Dainichi T, Yasumoto S, Tsuruta D,
Takeishi E, Hashimoto T. Molecular, EM
and histochemical studies showed a roleof XPD gene product on lipid metabolism
and ichthyotic skin in trichothiodystrophy.
The 36th Annual Meeting of the JapaneseSociety for Investigative Dermatology,
Kyoto, Japan, 2011. 12. 9- 11.
51）Numata S, Hamada T, Teye K, Fukuda S,
Ishii N, Tsuruta D, Karashima T, Nakama
T, Fon LK, Hashimoto T. Mutation studies and molecular characterization of two
unrelated Malaysian patients with Harlequin ichthyosis. The 36th Annual Meetingof the Japanese Society for Investigative
Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 911.

tology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 9- 11.
42）Hamada T, Ogawa M, Ishii N, Ono F,
Matsuda M, Sakaguchi S, Karashima T,
Nakama T, Dainichi T, Tsuruta D, Yasumoto S, Hashimoto T. Impaired innate immunity to HSV in Hailey- Hailey diseaseis caused by TLR9 defect through abnormal cytoplasmic Ca2＋ signaling. The 36th
Annual Meeting of the Japanese Society
for Investigative Dermatology, Kyoto, Japan, 2011. 12. 9-11.
43）Kanekukra T. Treatment of pustular
psoriasis and neutrophilic dermatoses（Special lecture）. The 15th Annual Meeting of the Korean Society for psoriasis,Seoul, Korea, 2011. 9. 24.
（表皮水疱症関連）44）Fujita Y, Abe R, Nishie W, Shimizu H：
Exploring Stem Cell Therapies for Junctional Epidermolysis Bullosa Model Mice.
22nd World Congress of Dermatology.
Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
45）Abe R, Fujita Y, Nishie W, Shimizu H：
Exploring Stem Cell Therapies for Junctional Epidermolysis Bullosa Model Mice.
22nd World Congress of Dermatology.
Seoul, Korea, 2011. 5. 24- 29.
46）Tamai, K., Chino, T., Iinuma, S., Manjo, N.,
Fujita, R., Yamazaki, T., Kikuchi, Y., Kaneda, Y. HMGB1 mobilizes PDGFR--a-positive cells from bone marrow to regenerate injured epithelia. 第17回日本遺伝子治療学会学術集会 , Fukuoka, Japan, 2011. 7.
17.

Ｈ．知的所有権の取得状況

１．特許取得１）発明名称：損傷組織の機能的再生促進医薬（PCT 出 願：2009 年 ４ 月 30 日（PCT/
JP2009/058519））２）発明名称：末梢循環への骨髄由来多能性幹細胞動員薬（PCT 出願：2009年４月30日（PCT/JP2009/058515））（魚鱗癬様紅皮症関連）47）Veraitch O, Kobayashi T, Imaizumi Y,
Akamatsu W, Amagai M, Okano H, Ohyama M：An efficient method to generate
human iPS-derived epithelial progenitors/ keratinocyte. The 41st Annual Meeting18３）発明名称：生体内機能的細胞の高効率採取法（PCT 出願：2009年４月30日（PCT/
JP2009/058525））４）発明名称：骨髄間葉系および / または多能性幹細胞の血中動員による組織再生促進剤（特願：2009-247143出願日：2009年10月28日）
 国際出願番号：PCT/JP2010/069133（国際出願日：2010年10月28日）
５）発明名称：埋め込み式生体内物質採取デバイス（特：2009-248107出願日：2009年
10月28日）６） 発明名称：天疱瘡モノクローナル抗体（Pemphigus monoclonal antibody）、発明
者：角田和之、天谷雅行、西川武二、小安重夫、出願人：学校法人慶應義塾（特許出
願日：2002年９月４日、特許登録日：2009
年６月23日、特許番号：US 7550562 B2）
 国際出願番号：PCT/JP2002/08987（国際出願日：2002年９月４日）
 国際公開番号：WO2003/020769（国際
公開日：2003年３月13日）
２．実用新案登録
特記事項なし。
３．その他
特記事項なし。

Ｉ．引用文献研究分担者，研究協力者による報告書に記載。

19