抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022
VRCZ executive summary 更新版
公益社団法人日本化学療法学会/一般社団法人日本 TDM 学会
日本化学療法学会/日本 TDM 学会
抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会編

─ 13 ─

Vol. 40 No. 1（2023）

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022，ボリコナゾール更新版掲載について

このたび，ボリコナゾールの TDM ガイドラインを英文化するにあたり，かなり重要な箇所で内容の変更が行われ，またシステマティックレビュー & メタ解析も新たに実施いたしました。日
本語版も整合性を合わせるために，大幅な修正が必要で正誤表の発表に留めるわけにはいかないと判断し，ボリコナゾール更新版を掲載することといたしました。日常の“antimicrobial stewardship”活動に広くご活用いただければ幸いです。
日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会

TDM研究─ 14 ─委員長

木村利美

前委員長

竹末芳生

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

4.

ボリコナゾール：更新した CQ

CQ1．ボリコナゾール（VRCZ）使用症例において TDM の適応は？
Executive summarya．‌‌TDM の目的は治療効果を上げ，副作用を予防することだが，CYP2C19 の遺伝子多型による poor‌metabolizer（PM）が比較的高率な日本人においては，主に副作用予防から TDM を推奨する（I）。非アジア人では，低濃度の傾向がありむしろ治療効果を上げるため TDM を行う（II）。
b．‌‌治療前より慢性肝機能障害を有する症例（Child-Pugh クラス A，B）では減量投与が行われるため，TDM での濃度確認が必要である（II）。
c．‌‌重症の侵襲性カンジダ症や侵襲性肺アスペルギルス症など重症真菌感染症治療を行う場合，治療失敗のリスクを減らす目的で TDM を行う（II）。
d．‌‌肝機能障害発生時（I）や臨床反応が認められない場合（II）は TDM を実施し用量調節を行う。
e．‌‌視覚症状は血中濃度上昇と関連性が報告されている。ただし自然に改善することも多く，症状が持続する場合にTDM を考慮する（III-A）。
f．‌‌初回 TDM に基づき，投与量を変更した場合，VRCZ は非線形の薬物動態（PK）（投与量と血中濃度は比例関係にない）を示すため，TDM による血中濃度の確認が必要となる（II）。
g．‌‌生物学的利用度は高いが，注射薬から同量で経口 step‌ down した場合は濃度が低下するため，改めて TDM による調整が必要である（II）。
h．‌‌外来治療においても長期使用例では TDM を考慮する（III-A）。
i．‌‌深在性真菌症の予防として VRCZ 投与を受けた移植レシピエントでは TDM を実施する（II）。
j．‌‌VRCZ と薬物相互作用を有する薬物の併用または中止時に TDM を実施する（III-A）。
k．小児では一般に年齢によるクリアランスの差が大きく，TDM による評価が必要である（II）。
CQ2．
（修正なし）
CQ3．推奨される TDM の時期は？
Executive summarya．‌‌負荷投与を行った場合，2～5 日目に定常状態の濃度に近いトラフ値が得られる。ただし，初日の負荷投与と 2 日目以降の維持投与の PK を合わせて評価するために 3～5 日目の TDM を考慮する（III-A）。
b．‌‌重症真菌感染症では早期の有効濃度達成を確認するために 3 日目の TDM を考慮する（III-A）。
c．‌‌アジア人に比較的高率な PM ではクリアランスが低下（半減期が延長）し，3 日目以後も濃度が上昇する可能性がある。中等症/軽症など患者の状態が許せば，5 日目の TDM を考慮する（III-A）。
d．‌‌肝硬変症例も半減期が延長し定常状態に達する時間が遅延する。初回トラフ値（目標濃度範囲内だが，上限値に近い場合など）によっては追加 TDM を考慮する。
e．‌‌負荷投与を行わない場合（予防投与など），濃度上昇が遅れるため 5～8 日目の TDM を考慮する（III-A）。
CQ4．成人で推奨される TDM の目標値は？
Executive summarya．治療効果をあげ，予後を改善するためにトラフ値≧1.0‌μ g/mL を推奨する（I）。
b．アスペルギルスによる感染症では≧2‌μ g/mL を考慮する（III-A）。
c．予防投与では≧0.5‌μ g/mL の報告もあるが，ブレイクスルー感染が高率となり今後の検討が必要である（III-B）。
d．副作用を予防するため＜4‌μ g/mL を推奨する（I）（非アジア人では＜5.5‌μ g/mL‌［II］）。
e．Child-Pugh‌C では VRCZ の安全性が証明されておらず，＜3‌μ g/mL を考慮する（III-A）。

─ 15 ─

Vol. 40 No. 1（2023）

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）
1．トラフカットオフ値：安全性
アジア地域と非アジア地域で行われた臨床試験を新たに別々にメタ解析した。アジア地域での 11 の臨床研究では，いずれのトラフカットオフ値（3.0，4.0，5.0，5.5，6.0‌μ g/mL）においても，高濃度側で有意に高率な肝障害，神経障害（視覚症状を含む）が認められた。中でもカットオフ 4.0‌μ g/mL において，肝障害（オッズ比［OR］＝7.39,‌95%‌信頼区間［CI］3.81～14.36），神経障害（OR＝5.41，95%‌CI‌2.87～10.21）と最も高い OR が認められた。非アジア地域
での 11 の臨床研究では，カットオフ 5.5‌μ g/mL において高濃度と低濃度間で，肝障害（6 試験），神経障害（5 試験）において有意差が認められた。ただし，非アジア地域において他のカットオフを評価した報告は，0～1 試験に留まり明確な勧告はできなかった。
2．トラフカットオフ値：死亡，治療成功

Study or Subgroup
Gómez-López 2012
Hashemizadeh 2017
Sebaaly 2016
Smith 2006

Trough ＞＿ 1.0 μg/mL
EventsTotal
06175＜1.0 μg/mL
Events
Total

570
6320

11243Total (95% CI)
158
Total events
2820
Heterogeneity: Tau2＝0.13; Chi2＝3.59, df＝3 (p＝0.31); I2＝16%
Test for overall effect: Z＝2.47 (p＜0.01)

図 1.

Study or Subgroup

2413
51160
25
634
221412466
22
94

5.6%
42.5%
32.8%
19.1%

0.15 [0.00, 5.18]
0.17 [0.06, 0.51]
0.83 [0.23, 3.06]
0.44 [0.07, 2.71]

57

100.0%

0.34 [0.15, 0.80]
0.01
0.1
Favours Trough ＞＿1.0 μg/mL

253351270462039362020663
31102＜1.0 μg/mL
EventsTotal
4922102071512103
124Total (95% Cl)
1,122
Total events
808
182
Heterogeneity: Tau2＝1.37; Chi2＝53.40, df＝13 (p <0.00001); I2＝76%
Test for overall effect: Z = 3.00 (p＝0.003)

図 2.

334137Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

110100Favours Trough ＜1.0 μg/mL

トラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした場合の死亡率に関するメタ解析

Trough ＞＿ 1.0 μg/mL
EventsTotal

Cabral-Galeano 2015
Chu 2013Gómez-López 2012
Hagiwara 2009
Hashemizadeh 2017
Lee 2013
Okuda 2008
Pascual 2008
Racil 2012
Ruiz 2018
Smith 2006
Troke 2011
Ueda 2009
Wang 2014

Odds Ratio
Weight M-H, Random, 95% CI

Odds Ratio
Weight M-H, Random, 95% CI

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

613
3534
6813
1747162
3
42

5.1%
8.7%
3.5%
4.9%
10.0%
7.3%
4.4%
8.5%
7.9%
5.5%
7.1%
11.5%
5.4%
10.1%

12.00 [0.87, 165.40]
0.29 [0.07, 1.14]
6.60 [0.19, 225.79]
16.50 [1.09, 250.18]
14.40 [5.32, 38.99]
2.38 [0.40, 14.31]
7.62 [0.38, 152.83]
5.83 [1.38, 24.57]
0.21 [0.04, 1.06]
7.00 [0.60, 81.68]
3.75 [0.58, 24.28]
1.35 [0.94, 1.94]
4.89 [0.39, 60.92]
8.81 [3.42, 22.69]323

100.0%

3.35 [1.52, 7.38]
0.01
0.1
Favours Trough ＜1.0 μg/mL

110100Favours Trough ＞＿1.0 μg/mL

トラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした場合の治療成功率に関するメタ解析

Hanai らが近年実施したメタ解析では，VRCZ のトラフ濃度管理における死亡率改善効果が検証された。その結果，トラフ濃度のカットオフ値を 1‌μ g/mL 以上とした場合に，それ以上の濃度では死亡率が有意に減少することを認めた（OR＝0.34［95％‌ CI‌ 0.15～0.80］）（図 1）。しかし，この効果は 0.5‌μ g/mL 以上または 2‌μ g/mL 以上をカットオフ値とした場合には認められなかった（OR＝0.35［95％‌CI‌0.04～3.09］；OR＝0.21［95％‌CI‌0.03～1.44］）。一方，治療成功率に関する検討では，トラフ濃度 0.5‌μ g/mL 以上で有意な上昇を認め（OR＝3.48［95％‌CI‌1.45～8.34］），1‌μ g/mL以上においてもその効果は同様に示された（OR＝3.35［95％‌CI‌1.52～7.38］）（図 2）。ただし，トラフ濃度を 2‌μ g/mL以上とした場合には OR＝2.07［95％‌CI‌0.96～4.46］となり有意差は認めなかった。
以上より，予後を改善し，かつ治療成功率を上げるためにはトラフ値≧1‌μ g/mL が必要とした。

TDM研究

─ 16 ─

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ5．成人で推奨される投与設計は？
Executive summarya．‌‌静注用では，初日は負荷投与として 1 回 6‌mg/kg を 1 日 2 回，2 日目以降は維持投与として 1 回 3～4‌mg/kg‌1 日2 回を点滴投与する（II）。日本人では推奨投与量でトラフ高値が高率となるため，維持投与量は 1 回 3‌mg/kg‌‌
1 日 2 回投与を考慮する（表 1）。
b．肥満患者では補正体重を用いた投与設計を考慮する（III-A）。
c．‌‌経口では，初日は負荷投与 300～400‌mg，1 日 2 回，2 日目以降は 200‌mg，1 日 2 回食間投与が推奨される（表 1）（II）。
d．アスペルギルス症では維持量の増量を考慮する（III-A）。
e．過体重/肥満，痩せでは，50‌mg 製剤，200‌mg 製剤を使用し，体重ベースで投与量を決定する（III-A）。
f．‌‌注射用 VRCZ から経口 VRCZ にステップダウンする場合は，注射 1 回用量を参考に，生物学的利用度 80～90% を考慮し投与量を決定する（III-A）。
g．TDM ソフトウエアによる投与設計は今後の課題である（III-B）。

表 1.
VRCZ の用法・用量

成人（体重 40 kg 以上）

成人（体重 40 kg 未満）

ボリコナゾール
200 mg 静注用
通常，VRCZ として初日は 1 回 6 mg/kg
を 1 日 2 回，2 日目
以降は 1 回 3 mg/kg
又は 4 mg/kg を 1 日2 回点滴静注する。

VRCZ の投与設計
ボリコナゾール
50 mg・200 mg 錠

ボリコナゾール 2,800 mg
ドライシロップ

通常，VRCZ として初日は 1 回 300 mg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 150 mg
又は 1 回 200 mg を 1 日 2 回食間に投与する。なお，患者の状態に応じて，又は効果不十分の場合には増量できるが，初日投与量の上限は 1 回 400 mg
1 日 2 回，2 日目以降の投与量の上限は 1 回 300 mg 1 日 2 回までとする。
通常，VRCZ として初日は 1 回 150 mg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 100 mg
を 1 日 2 回食間に投与する。なお，患者の状態に応じて，又は効果不十分の場合には 2 日目以降の投与量を 1 回 150 mg 1 日 2 回まで増量できる。

CQ6．VRCZ 治療患者に対する TDM を用いた antifungal stewardship は有用か？
Executive summarya．初回 TDM による投与量の調節を行うことで，目標濃度範囲への達成確率は向上する（II）。
b．TDM を用いた antifungal‌stewardship による肝機能障害予防効果が認められている（II）。
c．肝機能障害発現時において TDM を用いた用量調節により VRCZ 継続投与が可能となる（III-A）。
d．‌‌色覚異常や幻視などの視覚症状は治療開始早期に発症するため，TDM を用いた介入による予防効果は得られにくい（III-C）。
e．‌‌視覚症状発現患者の多くは用量調節の有無にかかわらず自然寛解するため，TDM による用量調節の必要性は不明である（III-B）。
f．‌‌経口投与時は，患者の服薬遵守状況や服用時期などを確認したうえで，TDM の評価を行う（II）。
CQ7．小児における TDM のタイミング，目標濃度，投与設計は？
1．小児における TDM のタイミング
Executive summarya．‌‌小児では成人に比べ早期に定常状態に達するが，初日の負荷投与に加え維持投与の PK も評価するために３日目のTDM 実施を考慮する（III-A）。

─ 17 ─

Vol. 40 No. 1（2023）

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

2．小児における目標濃度
Executive summarya．小児では，有効性の面から目標トラフ濃度を 1‌μ g/mL 以上とする（II）。
b．‌‌安全性の面から，小児では明確なカットオフ値は示されないが（III-B），アジア人では 3～4‌μ g/mL 未満を推奨する（III-A）。
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）
1．小児におけるトラフカットオフ値：有効性
2．小児におけるトラフカットオフ値：安全性

Study or Subgroup＿ 1.0 μg/mL
Trough ＞
Events
Total

Bruggemann
Choi
Gómez-López
Ito
Kang
PieperSoler-Palacín
Tucker992
4102467＜1.0 μg/mL
Events
Total

13142
51139
8
10

Total (95% CI)
102
Total events
71
22
Heterogeneity: Tau ＝0.00; Chi ＝5.10, df＝7 (p＝0.65）; I2＝0%22
1127
30Weight

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

362
17137
18.8%
15.4%
4.4%
4.6%
9.1%
39.2%
13.1%
5.3%

1.13 [0.08, 16.31]
3.60 [0.48, 27.11]
5.00 [0.11, 220.62]
1.00 [0.02, 40.28]
25.00 [1.80, 346.69]
1.37 [0.39, 4.87]
4.00 [0.45, 35.79]
6.43 [0.21, 201.07]

40

100.0%

2.65 [1.20, 5.87]

18
0.01
0.1
Trough ＜1.0 μg/mL

Test for overall effect: Z＝2.41 (p＝0.02）

110100Trough ＞＿1.0 μg/mL

Reprinted from J Infect Chemother., 27(2), Hanai Y, et al., 151-160, Copyright (2020), with permission from JapaneseSociety of Chemotherapy and The Japanese Association for Infectious Diseases.

図 3.

小児におけるトラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした場合の治療成功率に関するメタ解析

表 2.

小児における有害事象の発生に関するメタ解析・システマティックレビューの要約
Odds Ratio(M-H, Random, 95% CI)

No. ofstudies

No. ofpatients

Event rate of experimental group (%)

Event rate of control
group (%)

I2(%)

＿ 3.0
＜3.0 versus ＞

3.09 [0.27, 34.66]

34535.016.055＿ 4.0＜4.0 versus ＞

2.72 [0.21, 35.48]

345

35.7

19.4

54

＿ 5.0
＜5.0 versus ＞

1.84 [0.05, 63.32]

239

33.3

23.3

68

＿ 3.0
＜3.0 versus ＞

1.10 [0.23, 5.32]

2

27

40.0

35.3

0

＿ 4.0
＜4.0 versus ＞

1.00 [0.19, 5.17]

2

27

37.5

36.8

0

＿ 5.0
＜5.0 versus ＞

0.38 [0.03, 4.37]

121

25.0

47.1

-＿ 3.0＜3.0 versus ＞

1.42 [0.20, 10.20]

345

45.0

40.0

52

＿ 4.0
＜4.0 versus ＞

1.70 [0.25, 11.63]

345

50.038.741＿ 5.0＜5.0 versus ＞

1.16 [0.14, 9.41]

23944.4

43.3

31

Cut-off value (mg/L)
Hepatotoxicity

Neurotoxicity

All-cause adverse events

TDM研究─ 18 ─

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

表 3.

小児における肝機能障害の発生に関するメタ解析・システマティックレビューの要約：アジア人とアジア人以外での検討

Subgroup
Asianlocation

non-AsianlocationCut-off value(mg/L)

Odds Ratio(M-H, Random, 95% CI)

No. ofstudiesNo. ofpatients

Event rate ofexperimental group (%)

Event rate ofcontrol group (％ )

I2(%)

＿ 3.0
＜3.0 versus ＞

8.40 [1.36, 51.92]227

60.0

11.80

＿ 4.0
＜4.0 versus ＞

6.79 [1.13, 40.68]

227

62.5

15.8

0

＿ 5.0
＜5.0 versus ＞

9.75 [0.78, 121.84]

12175.0

23.5

-

＿ 3.0
＜3.0 versus ＞

0.33 [0.02, 4.55]

1

18

10.0

25.0

-

＿ 4.0
＜4.0 versus ＞

0.21 [0.01, 4.76]

118

0.0

25.0

-

＿ 5.0
＜5.0 versus ＞

0.27 [0.01, 6.29]

118

0.0

23.1

-

Reprinted from J Infect Chemother., 27(2), Hanai Y, et al., 151-160, Copyright (2020), with permission from Japanese Society of Chemotherapy
and The Japanese Association for Infectious Diseases.

Hanai らは，小児領域における VRCZ トラフ濃度と有効性または安全性との関連性を評価した研究を系統的に集積し，最終的に 9 報の論文でメタ解析を実施した。有効性に関する検討では，目標トラフ濃度として 1‌μ g/mL 以上のほうが 1‌μ g/mL 未満と比較して有意に治療成功率が上昇した（OR＝2.65［95％‌CI‌1.20～5.87］）（図 3）。また，全死亡率については 1‌μ g/mL 以上のほうが低下傾向を示したが，有意差は認められなかった（OR＝0.35［95％‌ CI‌ 0.07～1.73］）。カットオフ値を 2‌μ g/mL とした場合，治療効果で有意差は認めなかった（OR＝2.25［95％‌CI‌0.33～15.33］）。
安全性に関する検討において，神経障害発現率および全有害事象発現率においては，いずれのカットオフ値でも有意差は認めなかった（表 2）。肝機能障害発現率では，目標トラフ濃度として 3‌μ g/mL 以上のほうが 3‌μ g/mL 未満と比較して肝機能障害発現率が高い傾向を示したが，有意差は認めなかった（OR＝3.09［95％‌ CI‌ 0.27～34.66］）。同様に 4‌μ g/mL，5‌μ g/mL をカットオフ値とした場合，有意差を認めなかった。しかし，アジア地域での報告に限定した
サブグループ解析では，3‌μ g/mL および 4‌μ g/mL（OR＝8.40［95％‌CI‌1.36～51.92］；OR＝6.79［95％‌CI‌1.13～40.68］）のカットオフ値で肝機能障害発現率が有意に上昇した（表 3）。安全性を重視した場合，カットオフ値はオッズ比が大きい 3‌μ g/mL が望ましいが，投与量と血中濃度は非線形の関係であり，特に小児では年齢によるクリアランスの差が大きいため予測が困難であることから，実臨床では 4‌μ g/mL 未満も許容できると考えた。
3．小児における投与設計
Executive summarya．‌‌小児では成人に比べ体重当たりの１回投与量の増量が必要である。表 4 に示す投与設計で成人と同様の AUC が得られることが確認されている（II）。
b．Bioavailability は成人より低率となるため，小児では経口薬よりも注射薬からの投与が望ましい（III-A）。

表 4.

小児における投与設計

VRCZ の用法・用量

ボリコナゾール
200 mg 静注用

ボリコナゾール
50 mg・200 mg 錠

小児（2 歳以上 12 歳
未 満 お よ び 12 歳 以
上で体重 50 kg 未満）

通常，VRCZ として初日は 1 回 9 mg/kg を 1日 2 回，2 日目以降は 1 回 8 mg/kg を 1 日2 回点滴静注する。なお，患者の状態に応じて，又は効果不十分の場合には 1 mg/kgずつ増量し，忍容性が不十分の場合には1 mg/kg ずつ減量する。

VRCZ 注射剤による治療後，通常，VRCZ として 1 回 9 mg/kg を1 日 2 回食間に経口投与する。なお，患者の状態に応じて，又は効果不十分の場合には 1 mg/kg ずつ増量し，忍容性が不十分の場合には 1 mg/kg ずつ減量する（最大投与量として 350 mg を用いた場合は 50 mg ずつ減量する）。ただし，1 回 350 mg 1 日 2 回を上限とする。

小児（12 歳以上で体重 50 kg 以上）

通常，VRCZ として初日は 1 回 6 mg/kg を1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 4 mg/kg を 1 日2 回点滴静注する。

VRCZ 注射剤による治療後，通常，VRCZ として 1 回 200 mg を1 日 2 回食間に経口投与する。なお，患者の状態に応じて，又は効果不十分の場合には 1 回 300 mg 1 日 2 回まで増量できる。

─ 19 ─

ボリコナゾール 2,800 mg
ドライシロップ

Vol. 40 No. 1（2023）

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ8．特殊病態（腎機能低下時，肝機能低下時，妊産婦・授乳婦）における VRCZ の適切な使用量と TDM は？
Executive summarya．‌‌腎機能低下時：経口薬は腎臓を介する排泄量はきわめて少ないことから用量調整の必要はない（II）。しかし，注
射薬は可溶化剤として添加されているスルホブチルエーテル β ―シクロデキストリンナトリウム（SBECD）が蓄積することから，糸球体濾過速度 30‌mL/min 未満の患者では，VRCZ の静脈内投与は治療上やむを得ない場合のみとする（III-A）。しかし，SBECD 蓄積による副作用の臨床報告はほとんどない。
b．‌‌透析：経口 VRCZ の用量調整は行わなくてもよい（II）。注射薬では SBECD の蓄積の報告もあり，意識レベル，血行動態の安定性，皮膚反応および肝機能検査値など全身状態を観察する必要がある。
c．‌‌肝機能低下時
1）‌‌軽～中等度の肝機能低下患者（Child-Pugh クラス A および B）では，投与初日は通常の初日投与量（負荷投与量）とし，2 日目以降は通常の維持投与量の半量とする（II）。
2）‌‌重度肝機能低下のある患者（Child-Pugh クラス C）では安全性が確認されておらず，維持投与半量では高濃度となる可能性もある。VRCZ 以外の選択肢がない場合は，早期の TDM 実施やトラフ目標濃度 3‌μ g/mL 未満も考慮し（III-A），頻回の肝機能検査を行う。
d．‌‌妊婦への投与は避けるべきである（III-C）。授乳婦への投与は有益性が危険性を上回る場合にのみ投与する。
CQ9～10．
（修正なし）
参考文献
今後発表される冊子版を参照ください。

TDM研究─ 20 ─