Niigata Dent. J. 33（2）：1−15,

2003

167

−総説−
歯根膜ルフィニ神経終末の再生・発生過程
前
１

田

健

康 1，3，原

田

史

子 1，2

新潟大学大学院医歯学総合研究科・摂食環境制御学講座・顎顔面解剖学分野
新潟大学大学院医歯学総合研究科・摂食環境制御学講座・咬合制御学分野
３
新潟大学超域研究機構

２

Regeneration and Development of Periodontal Ruffini Endings
Takeyasu MAEDA1，3 and Fumiko HARADA1，2
Division of Oral Anatomy, Department of Oral Biological Science,

1

Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata, Japan
Division of Orthodontics, Department of Oral Biological Science,
Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata, Japan
2

Center for Transdisciplinary Research, Niigata University, Niigata, Japan

3

平成15年11月14日受付

11月14日受理

キーワード：歯根膜，ルフィニ神経終末，微細構造，発生，再生，神経栄養因子
Key words：periodontal ligament, Ruffini ending, ultrastructure, development, regeneration, neurotrophic factor
Abstract：The periodontal ligament has a rich sensory nerve supply which serves as a sensory apparatus in
addition to tooth support. The periodontal ligament contains nociceptors and low-threshold mechanoreceptors.
Stimuli applied to teeth easily evoke various oral reflexes, which make smooth mastication possible via the periodontal
mechanoreceptors.

Recent morphological and physiological studies have revealed that Ruffini endings, categorized

in low-threshold slowly adapting type II, are essential mechanoreceptors in the periodontal ligament.

The

periodontal Ruffini endings are ultrastructurally characterized by expanded axon terminals filled with a number ofmitochondria and by the presence of terminal or lamellar Schwann cells. The axon terminals of the periodontal
Ruffini endings have finger-like projections, i.e. axonal spines, extending into the surrounding tissue to detect the
deformation of collagen fibers. Many experimental studies also have revealed that periodontal Ruffini endings
have high potential for neuroplasticity, confirmed by intense immunoreactivity for several markers such as p75NGFR and GAP-43.

Mechanical stimuli due to tooth eruption and occlusion might be a prerequisite for thedifferentiation and maturation of the periodontal Ruffini endings. Previous immunocytochemical studies have shown
expression of TrkB, a high affinity neurotrophic factor receptor, in the periodontal Ruffini endings, suggesting
brain derived neurotrophic factor（BDNF）is a candidate for neurotrophins involved in the regeneration anddevelopment of the periodontal Ruffini endings. Our recent immunocytochemical and quantitative analyses on
BDNF-knockout mice have revealed the involvement of BDNF in the development, regeneration, survival andmaintenance of the periodontal Ruffini endings. Further investigations are needed for clarifying the involvementof other growth factors and the molecular mechanism of the development and regeneration processes of the
Ruffini endings.
抄録：歯根膜は歯の支持・固定装置として進化してきたが，その一方で豊富な知覚神経支配を受けており，感覚装置として機能している。歯根膜の知覚受容器は侵害受容器と低閾値機械受容器にわけられる。歯に加わる刺激は容易にさまざまな口腔反射を引き起こすが，この反射により咀嚼を円滑に制御することができる。近年の研究により，低閾値遅順応性タイプII型の伸展受容器であるルフィニ神経終末が歯根膜機械受容器として重要であることが明らかにされている。
歯根膜ルフィニ神経終末はミトコンドリアを豊富に含んだ軸索終末と終末シュワン細胞の存在という微細構造学的特徴

−1−

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をもっている。歯根膜ルフィニ神経終末の軸索終末から指状の原形質突起いわゆるaxonal spineが周囲の歯根膜組織中に伸び出し，歯根膜膠原線維の変形を感受する。多くの実験的研究により，歯根膜ルフィニ神経終末は潜在的に高い神経可塑性を有していることが示され，またこのことはp75-NGFRやGAP-43といったタンパクを強く発現することからも支持されている。歯根膜ルフィニ神経終末の分化・成熟には歯の萌出や咬合力といった機械的刺激が必要である。過去の免疫細胞化学的研究により，歯根膜ルフィニ神経終末が高親和性神経栄養因子受容体であるTrkBを強く発現していることが明らかにされ，このことから脳由来神経栄養因子（BDNF）が歯根膜ルフィニ神経終末の再生・発生過程に関与する神経栄養因子の候補であると考えられた。最近のBDNFノックアウトマウスを用いた免疫細胞化学的研究ならびに統計解析による研究により歯根膜ルフィニ神経終末の発生，再生，生存，維持過程にBDNFが強く関与していることが明らかにされた。歯根膜ルフィニ神経終末の発生，再生過程に関わる他の神経栄養因子ならびに分子機構に関する研究がさらに必要である。

歯根膜は歯と歯槽骨間に介在する密生結合組織であはじめにる。歯根膜は歯の支持・固定装置として機能するばかり
でなく，豊富な知覚神経支配を受け（図１a），口腔内の咀嚼は顎の単なる動きという単純な運動ではなく，重要な感覚装置として機能する。歯根膜の感覚には痛覚

顎・口腔領域の多数の器官の複雑な機能と関連をもつ運に加え，触覚，圧覚，歯の位置感覚，固有感覚（深部感動である。咀嚼は末梢効果器内の感覚器官からおこる感覚）があり，前者を侵害受容器が，後者を機械受容器が覚入力系，末梢効果器系を統合する中枢神経系，咀嚼筋受容する。機械受容器が感受した情報は中枢神経系に伝群への出力系からの３系から制御されている。この咀嚼

えられ，さまざまな口腔反射を介し，咀嚼の神経性制御

運動の感覚入力系の重要な構成要素のひとつに歯根膜かに役立てている１-３）。

らの入力系がある１-３）。

歯根膜神経終末の組織学的検索は古くから行われてき

図１ 歯根膜の神経分布（a）と神経終末（b, c）５）。a, b：protein gene product 9.5 免疫染色，c：S100タンパク免疫染色。a：根尖周囲，b：歯根膜ルフィニ神経終末の強拡大像，c：S-100タ
ンパク免疫染色による歯根膜ルフィニ神経終末。

−2−

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ほか

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たが，歯根膜が膠原線維に富む組織であること，また歯神経終末（図２a）で，特徴的な形態をもつ終末シュワと歯槽骨間に位置するという解剖学的特殊性ならびに神ン細胞をもつもの（Ⅰ型）とⅠ型より小型で，指状の突経線維の組織学的同定法の困難さから，歯根膜神経なら起と基底膜が貧弱で，分岐状態が悪いもの（Ⅱ型）の２

びに終末形態，特に発生・再生過程に関する知見は乏し種に分類している。これらⅠ型とⅡ型の歯根膜ルフィニ

かった４-８）。1980年代後半から従来からこの分野の研究

神経終末は通常，歯根膜中に混在している。一方，速順に用いられてきた神経鍍銀法に加え，軸索流を利用した応性の機械受容器としては，皮膚機械受容器同様，マイオートラジオグラフィー法，電子顕微鏡法，さらには神スナー小体やパチニ小体に類似した神経終末が知られて経特異タンパクに対する抗体を用いた免疫細胞化学的手いる。しかしながら，このタイプの神経終末の歯根膜で法が導入され，歯根膜神経の形態学的研究が飛躍的に進の出現頻度は低く，これまで，イヌ，ネコ，サル，ヒト

展した４-９）。これら一連の研究により，歯根膜の機械受でわずかにその存在が形態学的に示されている5，15，18，26）

容器として，低閾値伸展受容器９，10）であるルフィニ神経のみであり，Byers（1985）12）はこれをⅢ型の知覚受容終末が重要であることが示されてきた器と呼んでいる。

。本稿では

４-８，11-19）

我々の研究グループで蓄積してきた研究成果を元に歯根生理学的に歯根膜ルフィニ神経終末を支配するニュー膜ルフィニ神経終末の形態学的所見，特に歯根ルフィニ

ロンは三叉神経節と三叉神経中脳路核に存在することが神経終末の発生・再生過程について概説する。

示されている29-33）。しかしながら，中脳路核由来の歯根膜ルフィニ神経終末の分布に関する所見は乏しい。軸索歯根膜機械受容器と歯根膜ルフィニ神経終末流を利用したオートラジオグラフィー法による研究では，三叉神経節由来のルフィニ神経終末が根尖側１/３

図１bに典型的な歯根膜ルフィニ神経終末の光線顕微から歯根中央部歯根膜にかけて密に，また歯頚部付近に鏡像を示すが，この神経終末は膠原線維の密な皮下組織も分布しているが，中脳路核由来のものは切歯と犬歯根

線維層，腱，靭帯，関節包，筋膜，毛包といった組織中尖周囲に密に分布しているという30）。

に存在し，形態学的に樹枝状に分枝した太い軸索終末をこれまで明らかにされている歯根膜ルフィニ神経終末もつ。約100年前に，ボローニャ大学の解剖・生理学のの光線顕微鏡的特徴を要約すると以下の４点に集約され教授であったAngelo Ruffiniがヒト皮膚中にパチニ小体る。（1）歯根膜ルフィニ神経終末は歯の機能時に歯根膜ともマイスナー小体とも異なる形態をもつ神経終末を発線維が最も伸展される領域に集中している。（2）歯根膜

見した20，21）。彼が示した神経終末の多くはこれまで報告

ルフィニ神経終末は歯根膜膠原線維の密な領域で激しくされていた神経終末の中間型に相当するものとみなさ

分枝し，膠原線維の疎な血管周辺では分枝を示さない。

がこれら神経終末をルフィニ（3）大型の歯根膜ルフィニ神経終末（Ⅰ型）の多くは根れ，Sfamenti（1900）

21，22）

小体と命名した。Ruffini 教授が報告したルフィニ小体

尖部周囲に密集している。（4）被膜性構造を欠く。

は薄い結合組織性の被膜に包まれ，その中に神経線維が歯根膜にはこれに加えて，Aδ線維とC線維からなる

進入し，繰り返し分岐する神経終末であるが，歯根膜で侵害受容器，血管壁に分布するAδ線維とC線維からな見いだされているルフィニ神経終末は結合組織性の被膜る終末の計７種類の神経終末が少なくとも存在すると考構造を欠いている

えられている。

。従って，厳密な意味では歯根膜４-９）に認められるルフィニ神経終末はルフィニ様神経終末と呼ぶべきかもしれない。しかしながら，ルフィニ神経終歯根膜ルフィニ神経終末の微細構造

末は微細構造学的にもゴルジ・腱装置と区別することが困難であり，ある程度の変異形が存在することから21），

歯根膜感覚受容器の電子顕微鏡的所見（図２a）を最

現在では歯根膜に存在するルフィニ神経終末を歯根膜ル初に提示したのはBeertsenら11）であるが，彼らはこの構

フィニ神経終末と呼んでいる。

造物をルフィニ神経終末とは呼ばず，単に歯根膜感覚受

電気生理学的には，歯根膜神経から速順応型容器と記載している。歯根膜機械受容器として歯根膜ル（rapidly adapting type）と遅順応型（slowly adapting

フィニ神経終末と命名したのはByers（1985）12）である。

type）のインパルスが記録され，少なくとも２種類の機

彼女は軸索流を利用したオートラジオグラフィー法と械受容器の存在が示唆されている23-28）。電子顕微鏡的研1000枚にのぼる連続超薄切片の観察により，歯根膜ル

究ならびに免疫細胞化学的研究から，前者の低閾値遅順

フィニ神経終末の微細構造学的特徴を明らかにした。

応性の応答を示す機械受容器のほとんどのものがルフィ

軸索終末の電子顕微鏡的特徴として，receptoplasm34）

ニ神経終末と考えられている４-８，11-19）。歯根膜ルフィニ神があげられる。このreceptoplasmにはミトコンドリアの経終末についてByers（1985）12）は周囲基底膜構造また集団，さまざまな大きさ，形態の小胞，滑面小胞体ならは歯根膜膠原線維と接触する指状の突起をもつ膨大したび疎な細胞骨格タンパクが含まれる（図２b）。歯根膜

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図２ 歯根膜ルフィニ神経終末の電子顕微鏡像。a：全体像 13），b：軸索終末（AT）の拡大像，
c：軸索終末（AT）とシュワン鞘（SS）の拡大像16），d：終末シュワン細胞の細胞体の拡
大像16），e：軸索終末（AT）と多層化した基底膜構造（BL）16），f：軸索終末（AT）から伸び出る指状の突起（*）の拡大像14）。AT:軸索終末，BL:基底膜，TS:終末シュワン細胞，SS：
シュワン鞘。（許可を得て転載）
。

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健康

ルフィニ神経終末の軸索終末もこのreceptoplasmの特徴

ほか

171

経終末の立体構造を走査型電子顕微鏡下に描出することを兼ね備え，Ⅰ型のルフィニ神経終末では高閾値侵害受に成功した（図３a）。彼女らは軸索終末から伸び出る指容器より特にreceptoplasmの量が多く４，また，軸索終状の軸索突起に加え，終末シュワン細胞から舌状の突起

末の細胞膜には多数のタコ壷様構造（caveole）がよくが伸び出ること（図３b）を明らかにし，この突起が歯発達している（図２c）７，12-14，35）。

根膜の主線維を抱え込んでいることから，歯根膜線維のまた，歯根膜ルフィニ神経終末にはテログリアの一種である特殊なシュワン細胞が付随している

。このシュ

７，12）

伸展時に歯根膜ルフィニ神経終末の絶対的位置の保持に関与していると考察している。

16，17，19）
ワン細胞はS-100タンパク抗体に強く反応し（図１c），

高い非特異的コリンエステラーゼ活性を示す 36） ことか

歯根膜ルフィニ神経終末の神経可塑性

ら，パチニ小体の層板細胞やマイスナー小体の薄板細胞に相当し37），終末または層板シュワン細胞（terminal or

歯根膜は常に咬合力に暴露され，活発かつ恒常的な組

lamellar Schwann cell）と呼ばれている7，12）。層板細胞

織改造現象がおこっており，また歯根膜の膠原線維のや薄板細胞は細胞質すなわち細胞内小器官に乏しいが，

ターンオーバーは他の組織のものの５倍速いことが示さ

歯根膜ルフィニ神経終末に付随するこの終末シュワン細れている42-44）。このことは歯根膜中に含まれている歯根胞の細胞質は豊かで，その中には豊富なゴルジ装置，拡膜神経も組織改造現象に適応せざるを得ないことを意味

張した小胞体が含まれている（図２d）。終末シュワン

する。また，実験的歯牙移動実験45-49），外傷性咬合付与細胞も層板細胞，薄板細胞および通常のシュワン細胞同実験50，51），歯牙再植実験52）により，歯根膜神経分布の再様，歯根膜神経の再生・発生過程に重要な役割を果たす

構築・再配列ならびに神経終末の形態変化が容易に生じことが想像されている。

ることが明らかにされている。これらの事実は歯根膜神

終末シュワン細胞体からは複数の軸索終末に向かって
その細胞質突起が伸びだし，その細胞質突起が軸索終末をおおっている（図２a）

経が潜在的に高い神経可塑性を有していることを示唆する。

。軸索終末をおおう

1990年以降，歯根膜神経の可塑性が注目され，上述のシュワン鞘は複数個あり，その結果，シュワン鞘には切実験的研究に加え，神経の可塑性に関与する物質の検索

れ目が存在する（図２e）。Ｉ型のルフィニ神経終末ではが行われ，歯根膜ルフィニ神経終末における低親和性神

シュワン鞘の切れ目からは軸索終末の指状の突起

経栄養因子受容体（low affinity nerve growth factor（microspikesと呼ばれる）

receptor; p75-NGFR）48，53）やgrowth assocaited protein-が周囲歯根膜組織に伸びだしている（図２b，e，f）。II

43（GAP-43）54）の存在ならびに微細局在55）に関する報告

型のルフィニ神経終末ではこの指状の突起の形成は不完がなされている。p75-NGFRならびにGAP-43は発生中や全で，軸索終末の一部が周囲に露出しているのみである９）。

再生中の知覚神経系に出現し，神経の発生・再生過程に

一般に，機械受容器の軸索終末の横断面は扁平で，楕円重要な役割を果たすが，成熟神経組織ではその合成は低形を示す（図２e）。axonal spinesは楕円形の長軸方向に下または停止することが知られている54）。しかしながら，形成されるという 。このaxonal spinesの機能的な意義

歯根膜ルフィニ神経終末では成熟歯根膜組織においてもは完全に解明されていないが，周囲の膠原線維との局所

この２種のタンパクが発現している55）。

38，39）

７，12-14，35）

または axonal spines

40）

40）

解剖学的な位置関係（図２f）から ，この構造物は歯p75-NGFRはすべての神経栄養因子と結合可能な受容根膜膠原線維の変形を感受する場で，これによって歯根体であるが，神経栄養効果の生物学的機能を惹起するこ

膜機械感覚が受容されることが容易に想像される。また，とはできず，局所の神経栄養因子濃度の保持にあたると

７，

シュワン鞘表面にも無数のcaveoleが存在する（図２c）

考えられている。成体歯根膜ではp75-NGFRの免疫反応

12-14，35）。さらに，軸索終末をおおうシュワン鞘の周囲には自由神経終末ではその細胞質に，歯根膜ルフィニ神経

は，成体では多層化を示す基底膜構造がみられる（図２

終末では軸索終末の細胞膜と終末シュワン細胞の細胞膜a，d）。

にも免疫反応が認められる53）。

14）

光線顕微鏡および透過型電子顕微鏡による観察によ

一方，GAP-43は神経系細胞に出現するタンパク54）とり，歯根膜ルフィニ神経終末が三次元的に複雑な構造をして記載されてきたが，歯根膜ルフィニ神経終末におけしていることは容易に想像される。Kannari13）は電子顕

るGAP-43の免疫局在も他の組織における局在と異なり，微鏡下でパーソナルコンピュータを用いて，歯根膜ルフ

歯根膜ルフィニ神経終末では軸索終末は免疫反応陰性

ィニ神経終末の三次元立体復構を行ったが，画像解析装で，軸索終末をおおうシュワン鞘のみが免疫反応陽性を置の性能性から詳細な三次元像を得ることはできなかっ示した55）。しかしながら，終末シュワン細胞の細胞体はた。Takahashi-Iwanagaら

は水酸化ナトリウムを用い免疫陰性を示した。非神経系細胞におけるGAP-43の出て歯根膜膠原線維を化学的に除去し，歯根膜ルフィニ神

現に関する報告が数多くなされるようになっているが，

41）

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図３ 化学的消化法による歯根膜ルフィニ神経終末の走査型電子顕微鏡像（a）とその拡大（b）。（許可を得て転載）。

41）

図４ 下歯槽切断による歯根膜神経終末の形態変化60）。protein gene product 9.5 （PGP）免疫染色。cont：対照群，5D：術後５日，10D：術後10日，14D：術後14日。
（許可を得て転載）。

その存在意義には不明な点が多い。Hallら56）とSchererら

57）

歯根膜ルフィニ神経終末の再生

はシュワン細胞の形態変化にこのタンパクが利用されるのではないかと述べていることから，歯根膜という末梢神経が損傷を受けると損傷部位から遠位側では特殊な場を考えるとこの考え方は受け入れやすい。一方，

ウォーラー変性が起こり，末梢神経の再生が起こる。

歯の実験的移動実験

では，

Wakisakaらの研究グループ59，60）はラットの下歯槽神経

GAP-43の免疫反応が一過性に軸索終末に観察されるよを実験的に損傷させ，歯根膜ルフィニ神経終末の再生過うになり ，軸索終末の改造・再生現象にこのタンパク程を経日的に観察している（図４）。

，下歯槽神経傷害実験

46）

58）

53）

が関与していることが明らかにされている。

下歯槽神経を露出させ，圧迫損傷を加えると，術後３日目でわずかに神経線維が残存するが，ほとんどの歯根膜神経は消失する。術後14日でほぼ正常な動物と同じような分布を示す用になるが，軸索終末の分岐状態は悪く，
−6−

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健康

ほか

173

分岐状態が正常な動物と同じようになるのはほぼ28日頃

３日目頃からNPY陽性神経が出現し，14日目になるとであった（図５） 。一方，下歯槽神経を切断すると，再生した歯根膜ルフィニ神経終末にNPYの発現が認め

切断後３-５日で歯根膜の神経線維はほとんど消失しられるようになった。その後，NPY陽性神経は徐々に（図４b），切断後５〜７日目頃から再生した神経線維が減少し，神経損傷後56日目でほとんど消失した。この徐々に認められるようになり，切断10日目以降は前述し

NPYの変化は下歯槽神経の損傷によって神経線維が再た圧迫損傷の場合と同じ傾向を示した（図4c，d，5）。

生を開始したときに出現し始め，再生神経線維がほぼ正

他組織の機械受容器の再生実験と比較すると，歯根膜ル常な分布を示すようになると，最大になることを示して

フィニ神経終末の再生はきわめて早く生じることがわかいる。NPYの知覚神経再生過程における機能には不明

る

59，60）な点が多く残されているが，歯根膜ルフィニ神経終末のまた，神経損傷時に起こる変化の一つに，神経調節物

再生に何らかの関わりを有していることが考えられる。

59）。

質の産生の変化が知られている。通常，神経ペプチドはさらに熱ショックタンパク（heat shock protein; Hsp）

歯根膜ルフィニ神経終末には存在しない。しかしながら，の一つであるHsp25が歯根膜ルフィニ神経終末の再生時

下歯槽神経の障害により，一過性にneuropeptide Yに軸索終末，終末シュワン細胞に一過性に発現し，再生（NPY）が発現することが明らかにされている（図６）61-63）。

現象が進行するにつれ，その発現が消失することが最近

NPYは通常，末梢神経系では交感神経の節後線維に含ま明らかにされた66）。

れ，知覚神経には存在しないとされる。しかしながら，末梢知覚神経の損傷が起こると，知覚神経節の大型から中型

歯根膜ルフィニ神経終末の発生の神経細胞にこのNPYの一過性の発現が認められ64），下歯槽神経の損傷でも三叉神経節に同様の変化が生じる65）。下

ヒトを含め哺乳類は哺乳による乳児期を経て，咀嚼に歯槽神経を損傷させると，歯根膜では圧迫損傷や切断後て摂食を営むようになる。すなわち，吸啜から咀嚼への機能変換が行われる。この移行期には歯の萌出現象があり，このことは歯根膜という感覚受容の場が誕生することを意味する。生理学的には，吸啜から咀嚼への機能変
換には中枢神経系の成熟化とともに歯の萌出現象と末梢神経系の発達の関与が示唆されている67-69）。しかしながら，これまで歯根膜ルフィニ神経終末の発生・成熟過程
に関する形態学的知見は少なく，わずかにNakakuraOhshimaら35，70）のラット切歯歯根膜ルフィニ神経終末の生後発育を歯の萌出現象・咬合の成立過程に注目した免疫細胞化学的研究があるのみである。
歯根膜ルフィニ神経終末は細い自由神経終末を思わせ

図５ 下歯槽神経損傷による歯根膜神経分布密度の経日的変る構造として歯根膜に出現する（図７a，b）。生後４日化７）。Crush：圧迫損傷，Resection：切断損傷。N：でも切歯は口腔内に露出していないが，歯根膜中の細胞対照群。（許可を得て転載）。

成分，膠原線維量とともに神経線維の量も増し，歯根膜

図６ ラット切歯歯根膜におけるneuropeptide Y （NPY）陽性神経61）。a：無処置群，b, c：下歯槽神経傷害後の歯根膜に進入する神経束（b）と歯根膜（c）におけるNPY免疫活性の発現。
大阪大学大学院脇坂聡教授の好意による。AB：歯槽骨，BV：血管。
（許可を得て転載）
。

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図７ ラット切歯歯根膜神経の生後発育の光顕像（a, c, d, g, h）と免疫電顕像（b, e, f）35, 70）。
protein gene product 9.5（PGP）免疫染色。a, b：生後１日，c-f：生後４日，g：生後７日，
h：生後11日。
（許可を得て転載）。

内で密な神経網を形成しはじめる。この神経網は成体歯像させる。

根膜中で観察されるルフィニ神経終末の存在領域に一致

切歯が萌出すると，これまで数珠状を示していた歯根する。このことは，将来の歯根膜神経支配領域に未熟な膜神経の末端は棍棒状や釣り鐘状に膨らみ，光線顕微鏡

ルフィニ神経終末が出現し，その後，終末の成熟がおこ的にもルフィニ神経終末を想像させる神経終末が出現することを意味している。４日目で興味深い所見はこの時る（図７g，h）。さらに，切歯間で咬合が確立されると期には歯根膜神経が分岐を繰り返し，樹枝状をとなり

歯根膜ルフィニ神経終末の成熟化は劇的に進行する。上（図７c），その末端部に多くの数珠玉状構造を形成する

下切歯の咬合開始期になると歯根膜ルフィニ神経終末ことである（図７d）。この膨隆部を電子顕微鏡下で観は，より激しい樹枝状の分枝を示し，外形が不整な膨大察してみると，複数のシュワン鞘が軸索を覆うようになした神経終末が多数みられるようになる。この光線顕微る（図７e，f）。しかしながら，成熟した軸索終末とは鏡でみられる不整な外形は電子顕微鏡下ではaxonal

異なり，axonal spinesの形成はまだ認められず，（図６e，

spineにほかならない（図７h）。臼歯咬合開始期になるf）。しかし，その中には大小さまざまな大きさの多数のと，歯根膜ルフィニ神経終末の数，分布密度はさらに増小胞構造が観察され（図７f），この構造は成長円錐を想加し，成体とほぼ同じとなる。axonal spinesもよく発達

−8−

前田

健康

ほか

175

し，この突起は複雑に分岐し，三次元的な広がりを示す

明であるが，歯根膜ルフィニ神経終末とシュワン細胞にようになる。このことを反映して光線顕微鏡レベルでもは高親和性神経栄養因子受容体の一つであるTrkB80，81）

終末末端部にはおびただしい微小突起が観察されるようと低親和性神経栄養因子受容体であるp75-NGFRが発現になる。このことは歯根膜ルフィニ神経終末では歯の萌している48，53）ことから，歯根膜ルフィニ神経終末の発生

出直後からその数の増加・成熟が急激に進行し，成熟過に神経栄養因子・神経栄養因子受容体系が関与すること

程には歯の萌出・咬合による機能刺激が密接に関わってが示唆される。

いる可能性を示唆している。

35，70）

一方，機械受容器の興奮にはカルシウムイオンが関与しており，このカルシウムイオンと高い親和性で結71-74）

神経栄養因子と歯根膜ルフィニ神経終末の再生・発生過程

合するカルシウム結合タンパクが歯根膜ルフィニ神経終末に含むことが報告された75-78）。Asahitoら79）はこれらカ

神経栄養因子は末梢ならびに中枢神経系で神経の発生，ルシウム結合タンパクの中でも歯根膜ルフィニ神経終末

生存，再生，維持過程に重要な役割を果たしている83-88）。

に最も豊富に含まれるcalretinin（CR）に対する抗体を

脳由来神経栄養因子（brain derived neurotrophic

用いて，その生後発育過程を検索した。その結果，ル

factor; BDNF）は知覚神経に必須の神経栄養因子とみなフィニ神経終末が形成された後，軸索終末にCRが発現されている89-92）。BDNFのノックアウトマウスの解析でし，咬合開始後，CR陽性線維の数が倍増することが明らはBDNFの消失により，知覚神経の欠損や減少が知られ，かとなった。このCRの急激な増加は，歯根膜-咬筋反射

三叉神経節では大型の神経細胞の数の減少88-90，92，93），さらの生後発育過程における咬筋から記録されたインパルスに皮膚機械受容器の消失92，95-97）が報告されている。これ比とほぼ同じ（図８）であり，歯根膜ルフィニ神経終末

らの所見はBDNFが機械受容器の発生，生存，再生，維の機能発現は形態形成終了後に起こることが示唆された。

持過程に関与していることを想像させる。さらに，歯根皮膚機械受容器の発生過程にはシュワン細胞が重要な

膜ルフィニ神経終末がBDNFのリガンドであるTrkB80，81）

役割を果たしていることはよく知られている。しかしな

ならびにp75-NGFR48，53）が発現していることが明らかにがら，歯根膜ルフィニ神経終末の終末シュワン細胞の生されていることから，歯根膜ルフィニ神経終末の発生，後発育は不明であった。Hayashiら

生存，再生，維持過程に関与している可能性が指摘され

80）は終末シュワン細胞のマーカータンパクのひとつである非特異的コリンエてきた。

ステラーゼの酵素組織化学とS-100タンパクとprotein

我々はヘテロ型BDNFノックアウトマウスを繁殖，飼

gene product 9.5（PGP9.5）の免疫染色を用いて，終末育させ，免疫細胞化学的手法を用いて歯根膜ルフィニ神

シュワン細胞の生後発育を検討した。この研究によれば，

経終末の形態学的解析をすすめている。なお，ヘテロ型

終末シュワン細胞は将来歯根膜ルフィニ神経終末が配置

マウスの血清中のBDNF濃度は野生型の約50％で，ホモされる領域でクラスターの形成を行い，そこに軸索が伸型は検出されないレベルにあることが報告されている98）。

展し，終末シュワン細胞と摂食後，軸索終末の成長が起

また，ホモ型マウスは生後３週間しか生存できないこと

こることを明らかにした。終末シュワン最奥の集積領域も示されている。

への軸索の伸展機構および軸索終末の膨大機構は未だ不Alkharmahら99）はヘテロ型BDNFノックアウトマウスの歯根膜ルフィニ神経終末の形成状態を免疫組織化学的手法ならびに画像解析法を用いて検討し，同腹の野生型
マウスに比べ，神経分布密度で約20％の減少が生じること，Ⅰ型ルフィニ神経終末の低形成，すなわち軸索終末に存在するaxonal spinesの消失，さらに軸索終末分岐の減少が起こることを明らかにし，BDNFが歯根膜ルフィ
ニ神経終末の発生および成熟過程に関与していることを形態学的に示した。
最近，Haradaら100）はAtsumiら101）の下歯槽神経切断
モデルに従い，BDNFヘテロ型遺伝子欠損マウスの下歯槽神経切断後における歯根膜ルフィニ神経終末の再生過程を免疫細胞化学的に検索した。その研究結果によれば，

図８ 生後発育におけるPGP 9.5陽性（PGP9.5）とcalretinin
陽性歯根膜神経の分布密度の経日的変化 79）。（許可を得て転載）。

実験群では野生型とヘテロ型マウスの歯根膜ルフィニ神
経終末は，下歯槽神経切断３日後にほとんど消失した。
神経切断後７日から10日にかけて，野生型およびヘテロ

−9−

176

新潟歯学会誌

33（2）
：2003

図９ 下歯槽神経切断時における野生型（wild）マウスとBDNFヘテロ型（hetero）ノックアウトマウス下顎切歯歯根膜再生神経の分布密度の経日的変化100）。cont：
対照群，sham：偽処置群。＊, #：P<0.05, ＊＊, ##：図10 野生型（W）マウス，BDNFヘテロ型（Ht）およびホモ型（Hm）ノックアウトマウス歯根膜神経の分布密（許可を得て転載）。
度の経日的変化102）。#：p<0.05。

P<0.01。（許可を得て転載）。

型マウスの両群でともに歯根膜神経線維が再生し始めた

生後発育過程における神経分布密度の変化を統計学的にが，歯根膜神経線維は細く，しばしば数珠状を呈し，ヘ解析し，同一の生後期間における歯根膜中神経の分布密

テロ型の神経分布密度は，野生型に比べ有意に低い値を度はホモ型マウスが最も有意差をもって低い値を示した

示した。神経切断後14日の野生型マウスでは，ルフィニ

が，生後１週から３週にかけて，野生型とヘテロ型マウ

神経終末に特徴的な樹枝状に分岐し膨大した終末構造がスの間に有意差は認めなかったと報告している（図10）。

認められ，また神経分布密度は増加した。一方，ヘテロ

このHoshinoらの研究結果102）も歯根膜ルフィニ神経終末型マウスでは歯根膜神経の経日的な増加を認めたが，神の成熟過程にBDNFが関与していることを強く示唆して経線維は依然として数珠状で分岐程度に乏しく，神経分いる。しかしながら，Haradaら100）およびHoshinoら102）

布密度は野生型マウスに比べ有意に低かった。神経切断の研究結果からは歯根膜ルフィニ神経終末の再生過程な後21日から28日の野生型マウスの歯根膜ルフィニ神経終らびに初期成熟過程にTrkBと結合可能な他の神経栄養

末は形態学的に再生を完了し，sham群との間の神経分因子も関与していることが想像される。この点について

布密度に有意差を認めなかった。一方，ヘテロ型マウス

は今後の研究の進展が期待される。

でも膨大した終末構造は観察されたが，野生型に比べ分岐の程度は乏しく，神経切断後28日においてもPGP 9.5

おわりに

免疫陽性神経の分布密度はsham群の約60％であったという（図９）。Haradaら100）の研究結果はBDNFの減少に

本総説では歯根膜機械受容器として必須のルフィニ神より歯根膜ルフィニ神経終末の再生遅延が引き起こされ経終末の構造ならびに発生・再生過程について述べた。

ることが明らかにし，歯根膜ルフィニ神経終末の再生過歯根膜という場は臨床的にも重要な場として位置づけら程においてBDNFが重要な役割を果たしていることを強れ，またその中に含まれる神経要素はく示唆している。

いう生物の基本的な行動に密接な関係を有している。歯

摂食・咀嚼

と

一方，Hoshinoら102）はBDNF遺伝子欠損（ホモ型，ヘ根膜神経支配の形態学的研究はかなり進展しているもの

テロ型）マウスおよび野生型マウスにおける歯根膜ルフィの，歯根膜神経の発生・再生過程に関する成長因子の関ニ神経終末の発達過程における役割を検討した。生後１

わり，分子レベルでの制御機構は残念ながらほとんど解週のすべての遺伝子型のマウスでは歯根膜神経線維は数明されていない。今後はこの分野の研究の進展が望まれ珠状を呈し，ルフィニ神経終末様構造は存在しなかった。

る。

生後２週になると，全ての遺伝子型マウスで神経分布密謝度は上昇したが，いずれの遺伝子型マウスにおいても，

辞

神経終末はルフィニ神経終末に特徴的な形態を示さなかったが，生後３週までに野生型とヘテロ型マウスは，稿を終わるにあたり，これら一連の研究を遂行するにルフィニ神経終末を発育させた。しかしながら，ホモ型

あたり多大な協力を得た新潟大学大学院医歯学総合研究

マウスの歯根膜では，ほとんどルフィニ神経終末を観察

科摂食環境制御学講座顎顔面解剖学分野（旧歯学部口腔することはできなかった。さらに彼女らは歯根膜神経の解剖学第二講座）教室員，講座に所属した諸兄ならびに

−10−

前田

健康

ほか

177

大学院生に感謝の意を表す。これらの研究の一部は科学

sinus hair and associated slowly-adapting

研究費補助金（63440069，03454421，05454488，

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業経費および平成12年度新潟大学プロジェクト推進経費

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新潟歯学会誌

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180

新潟歯学会誌

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