― 74 ―非加熱 RF マグネトロンスパッタ法による抗血液凝固性人工透析器の開発
佐藤貴洋＊・久米李奈＊＊・浅野清光

Development of the Artificial Dialysis Having Anti-blood Coagulation Activity
Formed by RF Magnetron Sputtering Method without Heating Process
Takahiro SATO ＊ , Rina KUME ＊＊ and Kiyomitsu ASANO（平成22年11月25日受理）
As compared with the conventional heparin-based anti-blood coagulants, the human antiblood coagulant using the rare element cerium has a high productivity and is used inexpensively.
We coated the cerium thin films on the hollow threads of artificial dialysis using RF magnetronsputtering method without any heating processes to provide an inexpensive and safe antiblood coagulant. Several sputtering parameters including RF power, coating time, Ar pressureand ﬂow rate were selected not to melt polysulfone with plasma.

1.

緒言

近年の医療技術の進歩に対する臨床検査の役割は極めて大きく，特に血液検査は疾病診断や治療の経過診断，或いは予防医学に関して非常に重要なものであり，そのための抗血液凝固剤の重要性が認識されている。
抗血液凝固剤としては，主にヘパリン塩系が使用されている。しかし，例えばヘパリンを全身投与した場合には，多数の出血巣が発生する危険性が高くなるという問題がある。また，ヘパリン起因性血小板減少症を引き起こす恐れがある。さらにヘパリンは，原料を各種動物の臓器から得ているために生産性が悪く，生産コストも高く，病原菌等が混入する危険性があるため安全性にも問題がある1）。そこで，セリウムの抗血液凝固性が注目されている。セリウ
ムは希土類元素であるが，その中で最も多く存在し，酸化物はガラスの研磨剤や蛍光体など，我々の身近にも多く用いられている。セリウムの抗血液凝固性は，カルシウム再加凝固法，活性化部分トロン
ボプラスチン時間，プロトロンビン時間による血液凝固時間の測定により確認されている1）。
＊＊＊

秋田高専学生
秋田高専卒業生（現日本モレックス（株））

ヘパリンに比べて生産性が良く，安価で，優れた安全性を持つセリウムを，抗血液凝固剤として実用化することができると，患者への精神的かつ経済的な負担の軽減が期待できる。そのため本研究では，耐熱温度の低い医療器具である中空糸型透析器（材質：ポリスルフォン，耐熱温度：175℃）の表面に，非加熱 RF マグネトロンスパッタ法を用いてセリウ
ム金属ナノ薄膜を製膜し，中空糸が溶解せずに製膜できる条件を検討したので報告する。
2.

セリウムの概要2）

セリウム（Ce）は，原子番号58番，希土類元素の１つでランタノイドにも属する。灰色がかかった銀白色の金属で，常温・常圧での安定結晶構造は，面心立方格子構造（FCC，β型）だが，730℃以上で体心立方格子構造（BCC）となり，低温では六方最密充填構造（HCP，α型），さらに－150℃以下で再び面心立方格子構造が安定となる。融点は804℃，沸点は3470℃で，融点と沸点の開きが大きいのが特徴である。空気中で酸化されやすく，しだいに酸化セリウムとなるほか，加熱すると160℃で発火する。
水にはゆっくりと溶け（熱水と反応），酸（無機酸）には易溶。アンモニアにも溶ける。原子価は＋3，＋4 価と，ランタノイドで唯一，4 価が安定なのが平成23年２月

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非加熱 RF マグネトロンスパッタ法による抗血液凝固性特徴である。また，酸化セリウムはハードディスクなどのガラス基板や蛍光体，ガラスの研磨剤，化粧品などに使用されている。
3.

4.

人工透析器

本実験で使用した中空糸型透析器の写真を図 3 に示す。

血液凝固の仕組み3）

外傷により血管壁が破れると，血小板が活動を始める。球状だった血小板が突起の多い形に変わり，破れた血管壁に付着したり互いにくっつき合い血管の傷をふさぐ。また，他の血中タンパク質との相互作用によってフィブリンを形成する。フィブリン線
維は網状になって血小板や網状をとらえ傷をふさぐ血の塊（血栓）を作る。血液凝固の仕組みを図 13）に示す。また，血球成分の形を図 24）に示す。
図3

中空糸型透析器

人工透析器は，中空糸になった半透過性の膜を１万本程度束ねてプラスチックの容器に納めたもので，中空糸の内側を血液が，外側を透析液が流れる。
中空糸の一本を拡大した断面図5）を図 4，5 に示す。

図1

血液凝固の仕組み3）
図4

１本の中空糸の断面5）切断した人工透析器を図 6 に示す。
CCD による50倍，200倍の断面の写真をそれぞれ
図 7，図 8 に示す。
5.

図2

秋田高専研究紀要第46号

血球成分の形4）RF マグネトロンスパッタ法の概要

高周波電圧と永久磁石によりグロー放電が発生し，グロー放電により円環状に Ar ガスのプラズマが発生する。またイオン化された Ar がターゲット表面にぶつかる。そして Ce 原子がたたき出され基― 76 ―
佐藤貴洋・久米李奈・浅野清光

図5

1 本の中空糸の側面拡大写真5）図8

図 7 の拡大写真（200倍）

盤に付着し Ce 金属ナノ薄膜が形成される。RF マグ
ネトロンスパッタ法の原理図を図 9 に示す。本研究でのスパッタ条件を表 1 に示す。
この条件の下 RF パワーとスパッタ時間を調節し

図6

透析器の中の中空糸

図9RF マグネトロンスパッタ法の原理図

表1

スパッタ条件

非加熱かつ無添加
ターゲット：セリウム（純度99.9% ）
図7

図 6 の中空糸の断面（50倍）

チャンバー内：1×10－8［Torr］以下の高真空
Ar ガス：純度99.999％以上Ar ガス圧：5×10－3［Torr］
Ar 流量：10［ml/min］
平成23年２月

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非加熱 RF マグネトロンスパッタ法による抗血液凝固性て中空糸を溶解させることなく Ce をコーティングできる条件を検討した。
表2製膜技術の比較6）

製膜技術の例

スパッタリングの種類

・スパッタリング・スパッタリング法

・真空蒸着

緻密で密着性が良い

基盤サイズが小さい
生産効率が低い
付着強度が弱い・RF スパッタ法
絶縁体をターゲットにできる・反応性スパッタリング

・マグネトロンスパッタ法

製膜速度に制限がある

スパッタ速度が速い

基盤に熱ダメージ試料がダメージを受けにボックスの写真を図12に示す。さらにセリウムターゲットを装着した真空チャンバー内部（トリガー用電極，熱電対，マスフロー，シャッター）を図13に示す。チャンバー上部にセリウム薄膜をコーティングするための中空糸を取り付けた写真を図14に示す。投入 RF パワー 30W，反射パワーは 0W になるようにマッチングをとった。通常のスパッタ（50W）よりも電力が低いため，プラズマはきれいな円環状ではなく霧のようになっていた。電力が低いため少し薄い紫色のプラズマであった。

くい比較的低温下

表 2 に製膜技術の比較6）を示す。
表 2 の製膜技術の比較からわかるように，本研究の目的のために RF マグネトロンスパッタ法を用いた。
6.

実験方法

6.1 実験装置
本研究で使用した RF マグネトロンスパッタ装置の写真を図10に示す。スパッタ装置の真空排気系としては，ロータリーポンプとクライオポンプを使用し，10－8 Torr 以下の高真空まで排気した。真空排気系およびチラーユニットの写真を図11に示す。真
空チャンバーとその下部の RF パワー用マッチング

図11

図12

図10

RF マグネトロンスパッタ装置

秋田高専研究紀要第46号

スパッタ装置の真空排気系

スパッタ装置の真空チャンバー周辺

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佐藤貴洋・久米李奈・浅野清光

7.

図13

図14

スパッタ用真空チャンバー内部

結果と考察

一回目のスパッタでは中空糸が多く均等にスパッタされなかったため，二回行い，二回目では中空糸を少なくし，スパッタ時間も 5 分縮めた。その結果，均等にスパッタされていた。この写真を図16に示す。Ce 薄膜スパッタした中空糸表面の CCD 写真（200倍）を図17に示す。今回の中空糸に対するスパッタ条件を表 3 に，比較のため，血液バックに対するスパッタ条件を表 4 にそれぞれ示す。耐熱温度の低い血液バッグ（ポリ塩化ビニル，耐熱温度の66～79℃）へのスパッタでは20W では 5 分，30W では10分スパッタして，溶解はしなかった。そこで，より耐熱温度の高い中空糸には30W で10分と15分スパッタした。
ポリプロピレン（耐熱温度：120℃）の研究より，
RF パワー：50W ではポリプロピレンが溶解したので，30W（10分）に下げた。その結果，溶解することなくコーティングができた。

チャンバー上部に取り付けた中空糸

図16

Ce 薄膜をスパッタ後の中空糸

表3中空糸に対するスパッタ条件（耐熱温度175℃）
スパッタ RF パワー スパッタ Ar 流量 Ar ガス圧
回数［W］ 時間［min］［㎖/min］ ［Torr］
13015105×10－323010105×10－3

表4

血液バッグに対するスパッタ条件

スパッタ前のポリスルフォン製中空糸1205105×10－3

23010105×10－3

溶解 なし なし

（耐熱温度66～79℃）
スパッタ RF パワー スパッタ Ar 流量 Ar ガス圧
回数［W］ 時間［min］［㎖/min］ ［Torr］

図15

溶解 なし なし

6.2 実験内容
本研究では，抗血液凝固処理が必要と思われる耐熱温度の低い医療器具の中空糸型透析器（材質：ポリスルフォン（図15），耐熱温度：175℃）にセリウム金属ナノ薄膜を作製した。非耐熱性のものに薄膜を作製することに適している非加熱 RF マグネトロ
ンスパッタ法を使用し，中空糸が溶解することなく，セリウム金属ナノ薄膜を作製できる条件を検討した。

平成23年２月

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非加熱 RF マグネトロンスパッタ法による抗血液凝固性

図17

Ce 薄膜をスパッタした中空糸表面（200倍）

今回の結果から，非加熱 RF マグネトロンスパッタ法を用いることで，耐熱温度低い医療用器具を溶解させることなく，セリウム金属ナノ薄膜をスパッタすることの出来る条件を見出せた。適切な RF パ
ワーであれば Ar ガス流量を多くし，スパッタ時間を長くすることも可能であると考えられた。
本研究により，他の非耐熱性の医療器具にも製膜することが可能であると考えられる。医療器具には主に，エチレン－酢酸ビニル共重合体（耐熱温度：40～80℃），低密度ポリエチレン（耐熱温度：85～90℃），高密度ポリエチレン（耐熱温度：110～120℃）などがある。本研究の試料よりも耐熱温度の低い医療器具に対しては，RF パワーを適度に低くすることで，溶解せずに製膜が可能であると考えられる。
セリウム金属ナノ薄膜を用いた抗血液凝固性医療器具が実現すると，動物の臓器から生産されるため高価で安全性に問題のあるヘパリンを用いた医療器具よりも安価で安全に製造することができるため，患者の経済的負担の軽減につながる。また，ヘパリン起因性血小板減少症などのヘパリンによる副作用の危険性がなくなる。
本研究の最終目的は，セリウム金属ナノ薄膜を製膜した抗血液凝固性医療器具の実用化である。そのための課題としては以下のようなことが挙げられる。
1）医療機関や医学部による抗血液凝固性試験
2）血液回路等のチューブ内部へのコーティング
3）人工心肺等の他の医療器具へのコーティング
4）血液バッグの内部全体へのコーティングをはじめ大面積へのコーティング
5）密着性のさらなる向上
さらに薄膜の測定には膜厚が欠くことのできないパラメータであり，本研究ではエリプソメトリ法を用いたが，他にも天秤で基盤の重量変化から膜厚を測定する方法や，多重反射干渉法，水晶振動子法，秋田高専研究紀要第46号

触針式段差計などがある。
また，Ce 薄膜をスパッタした血液バッグ等の試料を繰り返し折り曲げても薄膜の剥離は確認されなかったことから，付着力の高い薄膜を製膜できたといえる。実用化には，さらに密着性を上げる必要がある。密着性の改善では，剥離の原因を明らかにし，剥離を起こす要因を一つ一つ丁寧に排除していくことが，労力を要しても密着問題解決には効率的である。スクラッチ試験で薄膜やクラックが生じた断面部分を直接観察しながら FIB やマイクロトームで剥離開始領域まで追い込んでいき，オージェ分光分析（AES）や SEM，TEM を用いた組成や構造の解析を行うことで，材料的な剥離要因を絞り込むことができる。
本研究装置の最大スパッタ面積は70mmφである。しかし，実際の血液バッグの内側の大きさは100×142mm 程度である。この大きさにスパッタすることは，現在使用している研究装置では不可能であり，より大きな真空チャンバーとより大きなターゲットが必要であると考えられる。
セリウム金属ナノ薄膜をコーティングしたポリプ
ロピレンの抗血液凝固性試験は秋田大学医学部で実施されたが，今後の課題として，セリウムをコーティングした血液バッグや中空糸などの実際の医療器具に対する抗血液凝固試験が待たれる。
謝辞

本研究にご協力頂いた秋田大学医学部教授に深く感謝申し上げます。

杉山俊博

参考文献
1） 特許出願公開番号 特開 2006-298815A（P2006298815A）［ 0004］［ 0015］［ 0016］［ 0017］［ 0018］［0019］
2） http://www.ielement.org/index.html
3） http://merckmanual.jp/mmhe2j/print/sec14/
ch173/ch173a.html
4） http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/24/Red̲White̲Blood̲cells.jpg
5） 上 田 貴 美 子， 阿 波 加 和 美， 平 松 信， 他：
FPX 140と PS-1.6の比較検討，腎と透析55別冊ハイパフォーマンスメンブレン ‘03 : 31-35，2003.
6） 小 林 春 洋 , ス パ ッ タ 薄 膜 , 日 刊 工 業 新 聞 社 ,（1993）.