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Beriplex® P/N 250/500/1000
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Konzentration
gebrauchsfertiger
Lösung(I.E./ml)

Beriplex
P/N 250
Inhalt pro
FlascheBeriplex
P/N 500
Inhalt pro
FlascheBeriplex
P/N 1000
Inhalt pro
Flasche(I.E.)(I.E.)(I.E.)

Humaner Blutgerinnungsfaktor II

20 – 48

200 – 480

400 – 960

800 – 1920

Humaner Blutgerinnungsfaktor VII

10 – 25

100 – 250

200 – 500

400 – 1000

Humaner Blutgerinnungsfaktor IX

20 – 31

200 – 310

400 – 620

800 – 1240

Humaner Blutgerinnungsfaktor X

22 – 60

220 – 600

440 – 1200

880 – 2400

Protein C

15 – 45

150 – 450

300 – 900

600 – 1800

Protein S

12 – 38

120 – 380

240 – 760

480 – 1520

Name des Bestandteils

Beriplex® P/N 250/500/1000
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG
Beriplex besteht aus einem Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.
Der humane Prothrombinkomplex enthält
folgende I.E. der unten genannten Gerinnungsfaktoren:
Siehe nebenstehende Tabelle
Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfertigen Lösung beträgt 6 – 14 mg/ml.
Die spezifische Aktivität von Faktor IX beträgt
2,5 I.E. pro mg Gesamtprotein.
Alle Aktivitäten der Faktoren und der Proteine C und S (Antigen) werden gemäß denderzeit gültigen internationalen WHO-Standards bestimmt.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Natrium bis zu 343 mg (etwa 15 mmol) pro
100 ml Lösung.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.
Weißes bis schwach gelblich gefärbtes
Pulver oder bröckelige Substanz.

4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete– Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem erworbenen Mangel an ProthrombinkomplexFaktoren, wie zum Beispiel ein durch
die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten verursachter Mangelzustand odereine Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten, wenn eine schnelle Korrektur
des Mangels erforderlich ist.
– Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen
Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate zur Verfügung stehen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung

März 2024

Nachfolgend werden nur allgemeine Dosierungsrichtlinien gegeben. Die Therapie soll
unter Aufsicht eines in der Behandlung vonGerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach der Indikation, dem
Schweregrad der Gerinnungsstörung, nach
Ort und Ausmaß der Blutung und nachdem klinischen Zustand des Patienten.
Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollen sich stets an der klinischen
Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Die
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Arzneilich wirksame
Bestandteile

Weitere arzneilich wirksame
Bestandteile

erforderlichen Dosierungsintervalle müssen
an die in-vivo-Halbwertszeit der unterschiedlichen Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes angepasst werden(siehe Abschnitt 5.2). Grundlage der individuellen Dosierung sind die regelmäßige
Bestimmung der Plasmakonzentration derentsprechenden Gerinnungsfaktoren, oderglobale Gerinnungstests zur Charakterisierung der Prothrombinkomplex-Plasmaspiegel (z. B. INR, Quick-Wert) sowie die kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten.
Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (spezifischer Test auf
Gerinnungsfaktoren und/oder globale Gerinnungstests der ProthrombinkomplexKonzentration) der Substitutionstherapie unerlässlich.
– Blutungen und perioperative Prophy-

laxe von Blutungen während der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten.
Die Dosierung hängt vom Ausgangswert
der INR vor der Behandlung und derangestrebten INR ab. Um die benötigte
Beriplex Dosis möglichst genau berechnen
zu können, sollte die INR vor der Behandlung möglichst kurz vor Verabreichunggemessen werden. In der folgenden Tabelle sind die zu verabreichenden Mengen (ml/kg Körpergewicht des rekonstituierten Produktes bzw. I.E. Faktor IX/kg KG)
aufgeführt, die zur Normalisierung der INR(d. h. < 1,3) bei unterschiedlichen Ausgangswerten der INR benötigt werden:
Siehe Tabelle unten
Die Dosis basiert auf einem Körpergewicht von bis zu aber nicht mehr als 100 kg.
Für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen,sollte die maximale Einzeldosis (I.E. Faktor IX) 2500 I.E. für eine INR von 2,0 – 3,9,3500 I.E. für eine INR von 4,0 – 6,0 und
5000 I.E. für eine INR > 6,0 nicht überschreiten.

Üblicherweise wird die Korrektur derdurch die Vitamin-K-Antagonisten induzierten Störung der Haemostase etwa 30 Minuten nach der Injektion erreicht.
Bei Patienten, die Beriplex aufgrund einer
dringend notwendigen Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von VitaminK-Antagonisten erhalten, sollte die gleichzeitige Gabe von Vitamin K immer in Erwägung gezogen werden, da die Wirkung
von Vitamin K normalerweise innerhalb
von 4 – 6 Stunden einsetzt. Eine wiederholte Gabe von Beriplex bei Patienten,
die eine dringend notwendige Umkehr
des gerinnungshemmenden Effektes vonVitamin-K-Antagonisten benötigen, wird
nicht durch klinische Daten gestützt undwird daher nicht empfohlen.
Diese Ergebnisse beruhen auf Daten aus
klinischen Prüfungen mit einer begrenzten Anzahl an Probanden. Die Recovery
und Dauer der Wirksamkeit können variieren, daher ist eine Überwachung der INR
während der Behandlung unerlässlich.
– Behandlung von Blutungen und peri-

operative Prophylaxe bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-Kabhängigen Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate
zur Verfügung stehen.
Die Berechnung der benötigten Dosierung an Prothrombinkomplex-Konzentrat
basiert auf Daten aus klinischen Prüfungen. Es ist zu erwarten, dass
• 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht
die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um
1,3 % (0,013 I.E./ml) des Normalwertes• 1 I.E. Faktor VII pro kg KG die PlasmaFaktor-VII-Aktivität um 1,7 % (0,017 I.E./ml) des Normalwertes• 1 I.E. Faktor II pro kg KG die PlasmaFaktor-II-Aktivität um 1,9 % (0,019 I.E./ml) des Normalwertes• 1 I.E. Faktor X pro kg KG die PlasmaFaktor-X-Aktivität um 1,9 % (0,019
I.E./ml) des Normalwertes anhebt.

INR vor der Behandlung

2,0 – 3,94,0 – 6,0> 6,0ca. Quick %40 – 25

20 – 25< 20

Dosierung in ml/kg Körpergewicht

1

1,4

2

Dosierung in I.E. (Faktor IX)/kg Körpergewicht

25

35

50
1

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Beriplex® P/N 250/500/1000
Die Menge des verabreichten spezifischen Gerinnungsfaktors wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben,
die dem gegenwärtigen WHO-Standard
für Gerinnungsfaktoren entsprechen. Die
Aktivität der spezifischen Gerinnungsfaktoren im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in I.E. (bezogen auf den
Internationalen Standard für spezifische
Gerinnungsfaktoren) angegeben.
Eine I.E. eines Gerinnungsfaktors entspricht der Menge, die in 1 ml normalem
Humanplasma enthalten ist.
Die Berechnung der benötigten Dosis
am Beispiel von Faktor X basiert auf
dem Ergebnis aus der klinischen Untersuchung, dass 1 I.E. Faktor X pro kg
Körpergewicht die Faktor-X-Aktivität im
Plasma um ca. 0,019 I.E./ml anhebt.
Die benötigte Dosis wird nach folgender
Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht[kg] × gewünschter Faktor-X-Anstieg[I.E./ml] × 53 wobei 53 (ml/kg) der reziproke Wert der geschätzten Recovery ist.
Diese Berechnung basiert auf Daten vonPatienten, die Vitamin-K-Antagonisten
erhalten. Eine Berechung, die auf Daten
von gesunden Probanden basiert, würdeeine niedrigere benötigte Dosis ergeben.
Sofern die individuelle Recovery bekannt
ist, wird dieser Wert zur Berechnung
verwendet.
Es stehen produktspezifische Informationen zur Verfügung, die aus klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen (N = 15)
sowie aus Studien zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten im Falle von starken
Blutungen oder zur perioperativen Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43)(siehe Kapitel 5.2) gewonnen wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beriplex
bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher
noch nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe Kapitel 4.4).

Ältere Menschen
Die Dosierung und Art der Anwendung beiälteren Menschen (> 65 Jahre) entspricht
den allgemeinen Empfehlungen.

Art der Anwendung
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Das fertig zubereitete Präparat wird intravenös verabreicht (nicht mehr als 8 ml/Minute*).
Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein.

4.3 GegenanzeigenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoffoder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.
Bei Verbrauchskoagulopathie dürfen Prothrombinkomplex-Präparate nur nach Unterbrechung des Verbrauchs appliziert werden.
* In klinischen Studien wurde Beriplex Patienten mit einem
Körpergewicht < 70 kg mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 0,12 ml/kg/Min (weniger als 8 ml/Min) verabreicht.

2

Anamnestisch bekannte Heparin-induzierte
Thrombozytopenie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der Rat eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Spezialisten
sollte eingeholt werden.
Bei Patienten mit erworbenem Mangel an
Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren(z. B. verursacht durch die Behandlung mit
Vitamin-K-Antagonisten) darf Beriplex nur
gegeben werden, wenn eine schnelle Korrektur des Prothrombinkomplex-Spiegels
notwendig ist, wie zum Beispiel im Rahmen
von starken Blutungen oder notfallmäßigen
Operationen. In anderen Fällen ist die Erniedrigung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten und/oder die Gabe von Vitamin-K imüblichen ausreichend.
Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, können eine Hyperkoagulationsbereitschaft haben, die durch die Infusion vonhumanem Prothrombinkomplex verstärkt
werden kann.
Bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktors sollten – sofern verfügbar – spezifische Gerinnungsfaktorprodukte verwendet werden.
Bei Auftreten von allergoiden/anaphylaktoiden Reaktionen ist Beriplex sofort abzusetzen (z. B. durch Unterbrechung der Injektion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Therapeutische Maßnahmen richten sich nach Art und Schweregrad
der Nebenwirkung. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlungsind zu beachten.
Wenn Patienten mit erworbenem oder angeborenem Mangel mit ProthrombinkomplexKonzentrat behandelt werden, muß – insbesondere bei wiederholter Gabe – mit einem
erhöhten Risiko zur Thrombosebildung bzw.
Verbrauchskoagulopathie gerechnet werden. Das Risiko ist besonders hoch bei
der Behandlung des isolierten Faktor-VIIMangels, da die anderen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren aufgrund ihrer
längeren Halbwertszeit zu einem über den
Normalwert hinausgehenden höheren Plasmaspiegel kumulieren.
Patienten unter Behandlung mit Prothrombinkomplex-Konzentrat müssen engmaschig auf Anzeichen einer Thrombose undVerbrauchskoagulopathie überwacht werden.
Wegen der Gefahr thromboembolischer
Komplikationen ist bei der Anwendung vonBeriplex eine enge Überwachung geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, während und nach Operationen, bei
Neugeborenen oder bei Patienten mit Risikoeiner Thromboembolie oder Verbrauchskoagulopathie oder bei einem gleichzeitig bestehenden Mangel an Gerinnungshemmstoffen. In jedem dieser Fälle soll dermögliche Nutzen einer Therapie mit Beriplex
gegen das mögliche Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden.
Bei Verbrauchskoagulopathie kann unter
Umständen eine Substitution der Gerin-nungsfaktoren des Prothrombinkomplexes
erforderlich sein. Diese darf jedoch nur
nach Unterbrechung des Verbrauchs (z. B.
durch Therapie der auslösenden Ursache,
dauerhafte Normalisierung des Antithrombin-III-Spiegels) erfolgen.
Die Umkehr des gerinnungshemmenden
Effektes der Vitamin-K-Antagonisten bedeutet für die Patienten, dass sie wieder dem
thromboembolischen Risiko der zugrundeliegenden Krankheit ausgesetzt sind. Die
Wiederaufnahme der Antikoagulation sollte
daher so schnell wie möglich in Erwägung
gezogen werden.
Unerwünschte Wirkungen können das Auftreten von Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT, Typ II) beinhalten. Besondere Merkmale der HIT sind ein Thrombozytenabfall um mehr als 50 % und/oderdas Auftreten von neuen oder unerklärlichen thromboembolischen Komplikationen
während der Therapie mit Heparin. Diese
Symptome treten charakteristischer Weise
während eines Zeitraums von 4 bis 14 Tagen nach Beginn der Heparintherapie auf.
Bei Patienten, die innerhalb der letzten
100 Tage mit Heparin behandelt wordensind, können diese Nebenwirkungen aberauch innerhalb von 10 Stunden auftreten.
In Einzelfällen wurde das Auftreten eines
nephrotischen Syndroms nach versuchter
Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und bekannter allergischer Reaktion
beobachtet.
Es liegen keine Daten über die Anwendungvon Beriplex zur Behandlung von perinatalen
Blutungen aufgrund von Vitamin-K Mangel
bei Neugeborenen vor.
Beriplex enthält bis zu 343 mg Natrium (etwa
15 mmol) pro 100 ml Lösung. Dies sollte bei
Patienten, die eine salzarme Diät einhalten
müssen, berücksichtigt werden.

Virussicherheit
Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder
Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten
können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende undjedes Plasmapools auf spezifische Marker
für Infektionen, sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser
Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung
von aus menschlichem Blut oder Plasma
hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig
ausgeschlossen werden. Dies gilt auch fürbisher unbekannte Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden als
wirksam angesehen für umhüllte Viren wie
z. B. das humane Immundefizienzvirus (HIV),das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für das nichtumhüllte Hepatitis A-Virus und Parvovirus
B19.
Für Patienten, die regelmäßig Prothrombinkomplex Präparate aus menschlichem Blutoder Plasma erhalten, wird eine Impfung
gegen Hepatitis A und B empfohlen.
007703-110665

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Beriplex® P/N 250/500/1000
Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Produkte aus humanem Prothrombinkomplex neutralisieren die Wirksamkeit einer
Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt.
Bei der Durchführung von Heparin-sensitiven Gerinnungstests bei Patienten, diehohe Dosen Beriplex erhalten, ist die im
Prothrombinkomplex enthaltene Menge Heparin zu berücksichtigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft undStillzeit
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Sicherheit der Anwendung von Produkten aus humanem Prothrombinkomplex in
der Schwangerschaft und während der Stillzeit wurde bisher nicht geprüft. Untersuchungen am Tier sind unzureichend für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die Entwicklung des Embryos
oder Foetus, die Geburt oder nachgeburtliche Entwicklung.
Produkte aus humanem Prothrombinkomplex sollten in der Schwangerschaft undStillzeit nur nach sorgfältiger Indikationsstellung angewendet werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
durchgeführt.

4.8 NebenwirkungenMärz 2024

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
Allergisch-anaphylaktische Reaktionen, einschließlich schwerer anaphylaktischer Reaktionen, wurden gelegentlich beobachtet(siehe Abschnitt 4.4).
Im Rahmen der Substitutionstherapie kannes zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen einen oder mehrere Faktoren des Prothrombinkomplexes
kommen. Wenn solche Inhibitoren auftreten,
manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen
wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zur Unterstützung hinzuzuziehen. Bei Patienten mit Antikörpern gegen
Faktoren, die in Beriplex enthalten sind,
wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet.
Ein Anstieg der Körpertemperatur wurde
häufig beobachtet.
Es besteht die Gefahr von thromboembolischen Ereignissen in Folge der Gabe vonhumanem Prothrombinkomplex (siehe Abschnitt 4.4).
007703-110665

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen von Beriplex
Die im Folgenden genannten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien, Analysen von Postmarketing Datensowie wissenschaftlicher Literatur.
Die unten aufgeführte Tabelle entspricht
der MedDRA Systemorganklassifikation(Systemorganklasse (SOC) und Preferred
Term Level (PT)). Die Häufigkeiten basieren
auf Daten aus klinischen Studien und wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥ 1/10);
häufig (≥ 1/100 und < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1000 und < 1/100); selten (≥ 1/10.000
und < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000);
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

sierung besteht bei Risiko-Patienten einerhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Siehe Tabelle unten
Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt 4.4.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zu der Anwendungvon Beriplex bei Kindern und Jugendlichen
vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige vonGesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut,
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen,Telefon: +49 6103 770, Telefax: +49 6103
77 1234, Webseite: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung
Zur Vermeidung von Überdosierungen sindregelmäßige Kontrollen der Gerinnung während der Therapie angezeigt, da nach Anwendung hoher Dosen Prothrombinkomplex-Konzentrat (Überdosierung) Fälle vonMyokardinfarkt, Verbrauchskoagulopathie,
Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet wurden. Im Falle einer Überdo-

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor II, VII, IX
und X in Kombination
ATC-Code: B02B D01
Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X,
die Vitamin-K abhängig in der Leber synthetisiert werden, werden im allgemeinen
als Prothrombinkomplex bezeichnet. Zusätzlich zu den Gerinnungsfaktoren sind in
Beriplex die Vitamin-K abhängigen Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S
enthalten.
Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serinprotease Faktor VIIa, welche die extrinsischen Abläufe der Blutgerinnung initiiert.
Der Komplex aus Gewebsthromboplastin
und Faktor VIIa aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX zu Xa und IXa. Im weiteren
Verlauf der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin gespalten.
Durch Thrombin wird aus Fibrinogen Fibrin
gebildet, das zu einem Gerinnsel vernetzt
wird. Die physiologische Bildung vonThrombin hat eine vitale Bedeutung für die
Plättchenfunktion als Teil der primären Haemostase.
Der isolierte schwere Mangel an Faktor VII
führt aufgrund einer gestörten primären Hämostase mit einer reduzierten Thrombinund Fibrinbildung zu Blutungsneigungen.
Der isolierte Mangel an Faktor IX ist eineder klassischen Hämophilien (Hämophilie B). Der isolierte Mangel an Faktor II oder
Faktor X ist sehr selten, kann aber in schweren Fällen Blutungen wie bei klassischen
Hämophilien verursachen.
Die weiteren Bestandteile, die Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S, werden
ebenfalls in der Leber synthetisiert. Die

MedDRA
Nebenwirkung gemäß PT
Systemorganklasse

Häufigkeit

Gefässerkrankungen
und andere SOCs

Thromboembolische Ereignisse*

häufigErkrankungen desBlutes und desLymphsystems

Verbrauchskoagulopathie

nicht bekannt

Erkrankungen desImmunsystemsÜberempfindlichkeit oder allergische Reaktionen

gelegentlich

Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaypha- nicht bekannt
lyktischem Schock
Bildung von Inhibitoren

nicht bekannt

Erkrankungen desNervensystems

Kopfschmerzen

häufigAllgemeine
Erkrankungen undBeschwerden am
Verabreichungsort

Anstieg der Körpertemperatur

häufig* einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang
3

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Beriplex® P/N 250/500/1000
Parameter

Median Plasmahalbwertszeit(Bereich)/Stunden

Inkrementelle IVR(I.E./ml pro I.E./kg Körpergewicht)
Geometrischer
Mittelwert

90 % CI†

Faktor II

60 (25 – 135)

0,022

(0,020 – 0,023)

Faktor VII

4 (2 – 9)

0,024(0,023 – 0,026)

Faktor IX

17 (10 – 127) *0,016(0,014 – 0,018)

Faktor X

31 (17 – 44)

0,021(0,020 – 0,023)

Protein C

47 (9 – 122) *0,028(0,027 – 0,030)

Protein S

49 (33 – 83) *0,020(0,018 – 0,021)† Konfidenzintervall* Terminale Halbwertszeit; Zwei-Kompartiment-Modell

biologische Aktivität von Protein C wird
durch den Cofaktor Protein S verstärkt.
Aktiviertes Protein C hemmt die Gerinnung
durch Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren
Va und VIIIa. Protein S ist als Cofaktor vonProtein C an der Hemmung der Gerinnung
beteiligt. Protein-C-Mangel kann mit einem
Thromboserisiko einhergehen.
Der erworbene Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren tritt im Rahmen
der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten
auf. Bei einem schwerwiegenden Mangel
kommt es zu einer starken Blutungstendenz,
die eher durch retroperitoneale, zerebrale
Blutungen als durch Muskel- und Gelenksblutungen charakterisiert ist. Eine schwere
Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu einer
deutlichen Reduzierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und einer meist
komplexen Blutungsneigung, aufgrund einer
gleichzeitig reduzierten intravasalen Gerinnung, einer erniedrigten Thrombozytenzahl,
einer Reduzierung der Gerinnungsinhibitoren sowie einer verminderten Fibrinolyse.
Die Verabreichung von humanem Prothrombinkomplex-Konzentrat führt zu einem
Anstieg der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren im Plasma und kann, bei
Patienten die unter einem Mangel an einemoder mehreren Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren leiden, die Gerinnungsstörung vorübergehend korrigieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetische und in-vivo Recovery
Daten wurden in einer Studie mit gesunden
Freiwilligen (N = 15) sowie in zwei Studien
zur Umkehr des gerinnungshemmenden
Effektes von Vitamin-K-Antagnonisten bei
starken Blutungen oder zur perioperativen
Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43)
erhoben.
Studie mit gesunden Freiwilligen:
15 gesunden Freiwilligen wurden 50 I.E./kg
Beriplex verabreicht. Die IVR ist der Anstieg
der messbaren Plasmakonzentration an
Gerinnungsfaktoren (I.E./ml), der nach einer
Infusion dieser Gerinnungsfaktoren (I.E./kg)
in Form einer Dosis Beriplex erwartet wird.
Die inkrementellen IVRs der Faktoren II, VII,
IX, X sowie der Proteine C und S wurden
gemessen. Alle Maximalspiegel der Komponenten traten innerhalb eines 3-StundenIntervals auf. Die Mittelwerte der inkrementellen IVRs lagen zwischen 0,016 I.E./ml für
Faktor IX und 0,028 I.E./ml für Protein C.
Die folgende Tabelle zeigt den Median der4

Plasmahalbwertszeiten und die inkrementellen IVRs:
Siehe Tabelle oben
Beriplex verhält sich bei der Verteilung im
Organismus wie die körpereigenen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X und wird wie
diese abgebaut.
Das Präparat wird intravenös appliziert und
ist sofort in der Dosierung entsprechenden
Plasmakonzentration verfügbar.
Studie zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten
bei starken Blutungen:
Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR)
wurde in 98 Probanden, die Beriplex zur
Behandlung von Blutungen während einer
Vitamin-K-Antagonist Behandlung erhalten
haben, berechnet. Die inkrementelle IVR
betrug zwischen 0,016 I.E./ml für Faktor VII
und 0,019 I.E./ml für Protein C.
Studie zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten
bei starken Blutungen oder zur perioperative
Prophylaxe von Blutungen:
Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR)
wurde in 43 Probanden, die Beriplex zur
Behandlung von Blutungen oder zur perioperative Prophylaxe von Blutungen im Zuge
einer Vitamin-K-Antagonist Behandlung
erhalten haben, berechnet. Die intravenöse
Gabe von 1 I.E./kg Beriplex erhöhte die Plasmaspiegel der Vitamin-K abhängigen Gerinnungsfaktoren von 0,013 bis 0,023 I.E./ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die in Beriplex enthaltenen arzneilich wirkenden Bestandteile sind die Faktoren desProthrombinkomplexes (Faktoren II, VII, IX
und X). Sie werden aus humanem Plasma
gewonnen und verhalten sich wie die körpereigenen Plasmabestandteile.
Toxizitätsstudien mit dem pasteurisierten
aber nicht nanofiltrierten Vorgängerprodukt
an Mäusen mit einer Einmaldosis von
200 I.E./kg (die höchste getestete Dosis)
zeigten moderate Toxizität. Eine einzelne
intravenöse Dosis des pasteurisierten und
nanofiltrierten Produkts von bis zu 100 I.E./kg
wurde in Ratten toleriert. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität) können in herkömmlichen
Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet
werden.

Die lokale Verträglichkeit nach intravenöser
Gabe von Beriplex wurde an Kaninchen gezeigt. Eine Neoantigenitätsstudie an Kaninchen ergab keinen Hinweis auf die Bildungeines Neoepitops durch den Pasteurisierungsprozess.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Pulver:
Heparin
Humanes Albumin
Humanes Antithrombin III
Natriumchlorid
Natriumcitrat
HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur
Einstellung des pH-Wertes)

Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter
Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 JahreDie physiko-chemische Stabilität ist für
24 Stunden bei Raumtemperatur (bis max.
+25 °C) belegt. Allerdings sollte das Präparat aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor
Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Beriplex P/N 250:
Pulver: Injektionsflasche aus farblosem Glas
(Typ II), verschlossen mit einem latex-freien
Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt
mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Lösungsmittel: 10 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Injektionsflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem
latex-freien Gummistopfen (Chlorobutyl oder
Bromobutyl) und versiegelt mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set
20/20

Beriplex P/N 500:
Pulver: Injektionsflasche aus farblosem Glas
(Typ II), verschlossen mit einem latex-freien
Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt
mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Lösungsmittel: 20 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Injektionsflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem
latex-freien Gummistopfen (Chlorobutyl oder
Bromobutyl) und versiegelt mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set
20/20
007703-110665

FACHINFORMATION

Beriplex® P/N 250/500/1000
1. Entfernen Sie das Deckpapier von der Mix2Vial Packung. Das
Mix2Vial nicht aus dem Blister entnehmen!
1
2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche
stellen und festhalten. Das Mix2Vial Set mit dem Blister greifen
und den Dorn des blauen Adapters senkrecht in den Stopfen
der Lösungsmittelflasche einstechen.

2
3. Vorsichtig die Verpackung vom Mix2Vial Set entfernen, indem
man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nachoben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister
und nicht das Mix2Vial entfernt wird.

Beriplex P/N 1000:
Pulver: Injektionsflasche aus farblosem Glas
(Typ II), verschlossen mit einem latex-freien
Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt
mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Lösungsmittel: 40 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Injektionsflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem
latex-freien Gummistopfen (Chlorobutyl oder
Bromobutyl) und versiegelt mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set
20/20
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung3
4. Die Produktflasche auf eine feste Unterlage stellen. Die
Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set
herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterssenkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das
Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.

4
5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand
die Lösungsmittelseite des Mix2Vial greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinander schrauben.
Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen
Mix2Vial Adapter.

5
6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig
schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht
schütteln.

Art der Anwendung
Allgemeine Hinweise– Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstituiertes Produkt sollte
nach der Filtration/dem Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor
der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
– Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen) sind nicht zu
verwenden.
– Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial
Packung die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und
die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung
behandeln und anschließend trocknen lassen.
Siehe Tabelle links (Punkt 1 bis 7)6
7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche
aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des
Mix2Vial Set verbinden, indem man sie im Uhrzeigersinn
aufschraubt und die Luft in die Produktflasche injiziert.

7

Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung
8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System
herumdrehen und die Lösung durch langsames Zurückziehen
der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.

Aufziehen der Lösung in die Spritze undAnwendung
Siehe Tabelle (Punkt 8 und 9)
Es ist darauf zu achten, dass kein Blut indie gefüllte Spritze gelangt, da die Gefahr
besteht, dass es dort gerinnt und dadurch
dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht
werden.
Wenn mehr als ein Fläschchen Beriplex füreine einmalige Infusionsapplikation benötigt wird, kann man die Inhalte mehrerer
Fläschchen in einem handelsüblichen Infusionszubehör zusammenführen.
Die Beriplex Lösung darf grundsätzlich
nicht verdünnt werden.
Die Lösung soll intravenös verabreicht werden (nicht mehr als 8 ml/Minute*).

8
9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den
Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten Mix2Vial Adapter
gegen den Uhrzeigersinn abdrehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

März 2024

CSL Behring GmbH
– Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg

9007703-110665* In klinischen Studien wurde Beriplex Patienten mit einem
Körpergewicht < 70 kg mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 0,12 ml/kg/Min (weniger als 8 ml/Min) verabreicht.

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FACHINFORMATION

Beriplex® P/N 250/500/1000– Verkauf Deutschland
Philipp-Reis-Str. 265795 Hattersheim
Tel.: +49 6190 75 84810

8. ZULASSUNGSNUMMERN
Beriplex® P/N 250 10500a/95
Beriplex® P/N 500 10501a/95
Beriplex® P/N 1000 10501a/95a

9. DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
Beriplex® P/N 250 21. Februar 1996
Beriplex® P/N 500 21. Februar 1996
Beriplex® P/N 1000 28. Januar 2013
Datum der Verlängerung der Zulassung:
Beriplex® P/N 250 24. März 2006
Beriplex® P/N 500 24. März 2006
Beriplex® P/N 1000 28. Juli 201710. STAND DER INFORMATION
März 2024

11. HERKUNFTSLÄNDER DES BLUTPLASMAS
Belgien, Deutschland, Luxemburg, Ungarn,USA

12. VERSCHREIBUNGSSTATUS
Verschreibungspflichtig

Rote Liste Service GmbHwww.fachinfo.deMainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt

6007703-110665