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日呼吸誌●症10（3），2021

例

L858R/ex 19 del/T790M 複合変異を認めた肺腺癌の 1 例
尾下豪人＊

髙橋達紀

妹尾美里

船石邦彦

三玉康幸

奥崎健

要旨：症例は 68 歳の女性．約 2 年前から右肺上葉原発の EGFR エクソン 21 L858R 変異陽性腺癌に対して加療された．新たに左肺下葉に浸潤影が出現し，経気管支肺生検にて腺癌細胞を認め，既知の L858R 変異に加え，エクソン 19 欠失変異（ex 19 del）および T790M 変異を認めた．左肺下葉の新規病変はオシメルチニブ（osimertinib）開始後に一時縮小したが，短期間のうちに病勢は進行した．EGFR の common mutation 同士の複合変異に加え，T790M 変異を認めた症例は稀であるため報告する．
キーワード：EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌，複合変異，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬
EGFR-mutant lung adenocarcinoma, Compound mutation,
EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)緒（ロシュ・ダイアグノスティックス社）によって，エクソ

言ン 21 L858R変異陽性と判明したため，ゲフィチニブ（ge-変異は肺癌の主要なドライバー遺伝子変異であﬁtinib）経口投与を開始されたが，肝機能障害のためにり，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR tyrosine ki-エルロチニブ（erlotinib）へ変更となった．腫瘍の縮小

nase inhibitor：EGFR-TKI）は変異を有する肺癌が認められたが，20XX−1 年 4 月には右胸水の増量と右患者に広く使用されている1）．に 2 つ以上の変異が肺下葉の新規病変を指摘された．胸水の細胞診は class
変異検出キット 2.0 で変異は検併存することを複合変異（compound/double/complexⅢ，コバス®

mutation）と呼び，近年 EGFR-TKI 耐性や予後への関与出されなかった．5 月からカルボプラチン（carboplatin）/を示唆する報告がみられる2）〜 6）．我々は治療経過中に，ペメトレキセド（pemetrexed）/ベバシズマブ（bevaci-に common mutation 同士の複合変異（compoundzumab）を 4 サイクル施行したところ著効し，FDG-PETcommon mutation）に加え，T790M変異を認めた肺腺癌

では集積病変はほぼ消失した．維持療法としてペメトレの 1 例を経験した．

複合変異についての知見はまだキセド/ベバシズマブを 9 サイクル施行されたが，20XX十分に集積されておらず，貴重な症例と考えて報告する．

年 5 月の FDG-PET/CT で右肺上葉の原発病変の増大と症集積亢進を指摘された．血漿検体でのコバス®

例

変異検出キット 2.0 では既知のエクソン 21 L858R 変異のみ

患者：68 歳，女性．

が検出された．アファチニブ（afatinib）経口投与が開始

主訴：なし．

されたが，8 月の CT で左肺下葉に新規病変を指摘され，

現病歴：20XX−2年9月に右肺上葉原発腺癌［cT4N3M1c

気管支鏡検査目的で入院した．臨床経過を Fig. 1 に示す．

（肺，骨，胸膜，リンパ節），cStage ⅣB，PD-L1 TPS ＜家族歴：特記事項なし．

1％］と診断された．右肺上葉原発腫瘍に対する経気管支

生活歴：喫煙；20 本/day×20 年間（〜50 歳）．飲酒；

肺生検の検体を用いたコバス®

変異検出キット 2.0

機会飲酒．職業；販売員．
入院時身体所見：身長 137 cm，体重 37 kg，performance

連絡先：尾下 豪人〒 723‒0051 広島県三原市宮浦 1‒15‒1三原市医師会病院内科＊

現所属：国家公務員共済組合連合会吉島病院呼吸器内科（E-mail: oshita1978@gmail.com）（Received 17 Dec 2020/Accepted 8 Feb 2021）

status 0，体温 36.7℃，血圧 136/82 mmHg，呼吸数 16 回/分，脈拍 75 回/分・整，SpO2 96％（室内気）．手指に皮疹，爪囲炎あり．神経学的異常所見なし．
入院時検査所見：CEA が 1,066 ng/mL と高値だった．
入院時画像所見：胸部単純 X 線では右上肺野縦隔側，左下肺野に浸潤影を認めた．胸部 CT では右肺上葉縦隔

複合変異を認めた肺腺癌

265

Fig. 1 History of treatment. Transbronchial lung biopsy (TBLB) was performed from the primary tumor (yellow arrow)at the right upper lobe (RUL), and the exon 21 L858R mutation ofwas detected. In August 20XX, TBLB was performed from consolidation (yellow arrowhead) at the left lower lobe (LLL), and exon 19 deletion and exon 20 T790M mutation ofwere also detected.
CBDCA: carboplatin, PEM: pemetrexed, Bev: bevacizumab.

acb

Before administration ofosimertinib

2 months later

4 months later

Fig. 2 A comparison of CT ﬁndings before and after osimertinib treatment. (a) Before administration of osimertinib. (b)Two months later. CT scan showed a temporary reduction of the consolidation in the left lower lobe after the start ofosimertinib administration. (c) However, disease progression was observed four months later.

側の原発病変に変化は認めなかったが，左肺下葉 S8 に浸潤影を認めた（Fig. 2a）．

された．オシメルチニブ（osimertinib）80 mg/day 経口投与を開始したところ，約 2 ヶ月後の CTで左肺下葉病変

臨床経過：気管支鏡検査を行い，左 B8a から生検を施の縮小（Fig. 2b）を認めたが，4ヶ月後のCTでは左肺下葉行した．検査後に合併症はみられなかった．生検組織の病変の再増大と右肺下葉に新たな陰影を認めた（Fig. 2c）．

病理組織学的検査では，初回診断時と同様に低分化腺癌と診断され（Fig. 3），左肺下葉への肺内転移と判断した．

考察

変異検出キット 2.0 では，既本症例では，第 1，2 世代の EGFR-TKI および殺細胞性知のエクソン 21 L858R 変異に加えて，エクソン 19 欠失

抗癌剤による治療歴のあるエクソン 21 L858R変異陽性肺変異（ex 19 del）およびエクソン 20 T790M 変異が検出

癌患者に出現した新規病変の生検において，common同生検検体のコバス®

266

日呼吸誌

a10（3），2021b

100 μmInitial biopsy (right B3)

Re-biopsy (left B8a)Fig. 3 Histological ﬁndings at initial biopsy (a) and re-biopsy (b). In both specimens, inﬁltrative proliferation of
the atypical epithelial cells with nuclear atypia was observed, which was consistent with poorly diﬀerentiatedadenocarcinoma.

mutationであるエクソン 19 欠失変異と耐性変異であるエており，2 つ以上の変異が併存する複合変異も稀ではな

クソン 20 T790M 変異を検出した．ドライバー変異としいことがわかっている2）〜 6）．Singh らは EGFR-TKI 未投ての与の変異は発癌過程のきわめて早期に獲得され，変異陽性肺癌 391 例の検討で，common mu-EGFR-TKI による治療前であれば，腫瘍細胞に均一に分tation 単独が 311 例（79.5％），uncommon mutation 単独布していると考えられている．原発巣と転移巣や再発病，複合変異が 54 例（13.8％）と報告してが 26 例（6.6％）

巣とで変異状態が異なることもきわめて稀とされいる6）．複合変異の組み合わせとしては，common/un-ている．エクソン 19 欠失変異が二次的に生じるとは考common mutationが 31 例，compound common mutation

7）8）

えにくく，また，近年 common mutation同士の複合変異が 17 例，compound uncommon mutation が 6 例であっも報告 6）されていることから，本症例のエクソン 19 欠失た．症例を集積して正確な頻度を明らかにする必要があ

変異は，初診時生検検体および血漿検体で偽陰性であっるが，compound common mutationは一定数存在するとた可能性がある．コバス®

変異検出キット 2.0 はリ

アルタイム PCRを用いて組織検体または血漿から抽出したゲノム DNA中の考えられる．
予後や治療反応性について，Kimらは複合変異変異を検出する検査であり，感の患者 15 例（compound common mutation 症例は 1 例）度，特異度ともに高い．しかし，DNA の 5％以上に遺伝は単一変異の患者よりも全生存期間が短いことを報告 4）子変異が含まれる場合に陽性となるように設計されておしている．また，Lin らは複合変異を有する T790M 陽性

り，感度には限界もある ．また，組織検体中の腫瘍割合肺癌の患者 11 例（compound common mutation症例は含が低い場合や，検体中に PCR反応を阻害する物質が含ままれない）において，オシメルチニブの奏効率が 27％にれている場合も，偽陰性を生じ得る．

とどまり，単一変異の T790M陽性肺癌の患者と比べて無9）

一方，T790M変異は第 1，2 世代の EGFR-TKIに耐性化

増悪生存期間，全生存期間が短いことを報告 5）している．

した症例の 50〜60％で認められるゲートキーパー変異でいずれも少数例の検討だが，uncommon mutationを伴うある ．本症例の経過を振り返ると，左肺下葉の転移病複合変異症例の予後や治療反応性は不良と考えられる．

変に T790M変異を生じた結果，アファチニブ耐性および一方，compound common mutation については，前述の急速な病勢進行を示したと考えられる．いったんはオシSingh らの報告 6）によると 17 例全例が EGFR-TKI に反応メルチニブによって制御されたが，わずか 4 ヶ月間で病勢しており，EGFR-TKI への効果は良好と考えられる．本の再進行を示し，新たな耐性機序を生じたと推測される．

症例では compound common mutation に加えて T790M

エクソン 19 欠失変異とエクソン 21 の L858R 変異は，変異を生じたが，単一の common mutation 症例と同じ

10）

変異の約 85％を占める common mutation であり，

く，T790M 変異によってアファチニブには耐性を示し，

い ず れ も EGFR-TKI に 感 受 性 を 示 す 11）． そ の 他 に もオシメルチニブには一時的ではあるものの反応を示した．

変異には多数の uncommon mutation が報告され検索しえた限りで compound common mutationに加えて複合変異を認めた肺腺癌

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T790M変異を生じた複合変異症例の報告はなく，稀少とgenes and associated with poor clinical outcome in考えられた．

lung adenocarcinoma. Cancer Biol Ther 2016; 17:237‒45.

前述のようにの複合変異は稀ではないが，これまで一般診療で検索できる変異が限定されていたため，十分に認識されていなかった．2019 年には次世代シークエンス技術を用いた網羅的な遺伝子変異解析が保険診療で実施可能となった12）ため，今後は複合変異についての知見が急速に集積されると予測される．複合変異の有無
やパターンと肺癌の臨床的特徴との関係が明らかになれ
ば，それらが治療方針の決定において重要な意味を持つようになるかもしれない．

5）Lin YT, et al. Complex

mutations with sec-ondary T790M mutation confer shorter osimertinib
progression-free survival and overall survival in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer
2020; 145: 1‒9.
6）Singh V, et al. Spectrum of uncommon and compound epidermal growth factor receptor mutations
in non-small-cell lung carcinomas with treatment

謝辞：本症例の診療と論文執筆に多大なご協力をいただいresponse and outcome analysis: a study from India.
Lung Cancer 2020; 149: 53‒60.

た当院臨床検査科の森 智紀臨床検査技師に深謝いたします．

7）Yatabe Y, et al. Heterogeneous distribution ofmutations is extremely rare in lung adeno-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

mun 2018; 9: 216.
9）コバス®

遺伝子変異検査の手引き．第 4.2 版．2019

10）Kobayashi S, et al.

mutations andmutation and resistanceof non-small-cell lung cancer to geﬁtinib. N Engl JMed 2005; 352: 786‒92.

response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol 2013; 8: 45‒51.

11）Kobayashi Y, et al. Not all epidermal growth factor3）Kohsaka S, et al. A method of high-throughput

receptor mutations in lung cancer are createdgene variants of un-

equal: perspectives for individualized treatment
strategy. Cancer Sci 2016; 107: 1179‒86.

known signiﬁcance in cancer. Sci Transl Med 2017;9: eaan6566.
4）Kim EY, et al. Compound

変異検出キット v2.0 添付文書． 第 9版．2019 年 9 月．

年 3 月 6 日．

functional evaluation of-mutant lung adenocarcinoma

through multi-region exome sequencing. Nat Com-1）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者にお2）Kobayashi S, et al. Compound8）Nahar R, et al. Elucidating the genomic architecture of Asian

引用文献

ける

carcinoma. J Clin Oncol 2011; 29: 2972‒7.

12）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者におmutation is fre-

ける次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検quently detected with co-mutations of actionable

査の手引き．第 1.2 版．2019 年 12 月 5 日．

Abstract

A case of lung adenocarcinoma harboring EGFR L858R/ex 19 del/T790M mutationsHideto Oshita＊, Tatsuki Takahashi, Misato Senoo,Kunihiko Funaishi, Yasuyuki Mitama and Ken Okusaki＊

Department of Internal Medicine, Mihara Medical Association HospitalPresent address: Department of Respiratory Internal Medicine, Yoshijima HospitalA 68-year-old woman had been treated forexon 21 L858R mutation-positive lung adenocarcinoma ofthe right upper lobe for two years. A new consolidation appeared in the left lower lobe, and adenocarcinoma wasdetected by transbronchial lung biopsy. In addition to the known L858R mutation, exon 19 deletion and T790Mmutation were detected bymutation analysis. Although CT scan showed a temporary reduction of theconsolidation in the left lower lobe after the start of osimertinib administration, disease progression was observed
within a short period of time. We report a rare case of lung cancer in which theT790M mutation was added to compound common mutations of.