＜講演録＞「あなたの脂肪を希望に変えるヒント～最新医学が解き明かすメタボ・糖尿病の病態～」
第48回ＪＡ共済医学研究会
平成23年７月16日講演
琉球大学大学院 医学研究科
内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）益崎 裕章 教授

日々の診療活動のみならず、先生方のヘルス・上の状況です。日本でも３人に１人がBMI25以上

プロモーションにも合わせて御役に立てればといとなります。先進工業国は勿論、インド、中国、う願いで、今日はこのようなタイトルで御話をさ東南アジア、中南米、中東など、世界各地で肥満せて戴きたいと思います。10年前、2001年に私がが大きな問題になっています（図１）。糖尿病か

米国に留学しておりますときに発表した論文のタら眺めますと、運動する、野菜や食物繊維をしっイトルが「遺伝子操作によるメタボリックシンド

かり取る。青身の魚などに含まれる多価不飽和脂

ロームのモデルマウス」というもので、医学雑誌

肪酸をしっかり取る、というように、生活習慣を『サイエンス』に掲載されました。当時はシンド

改善致しますと一定の割合で糖尿病の発症リスク

ロームＸとか死の四重奏、内臓脂肪症候群など、を軽減できます。一方、ひとたび太ってしまうと、色々な言葉が乱立しており、日本の中で“メタボ”

肥満１度（BMIが25～30）という軽度肥満からという言葉は一般的ではなかったわけですが、帰既に糖尿病発症リスクは７倍になり、BMIが30を国後、アディポネクチンを発見された大阪大学の超えますと30倍、35を超えると40倍…というよう

松澤佑次教授によって、日本でも片仮名の“メタに飛躍的に上昇し、生活習慣の地道な改善努力

ボリックシンドローム”という言葉で統一しましは、肥満の前では吹き飛んでしまいます（図２）。

ょうという流れになりまして、10年後の今では小糖尿病になりますと、本来生きられるはずの寿命

学生や幼稚園児でも“メタボ”という言葉を日常が平均で20％短縮します（図３）。今年に発表さ会話に使う時代になりました。まさしく10年ひとれました『ニューイングランド・ジャーナル・オ

昔です。今日は、新しい医学がどこまで肥満や糖ブ・メディシン』に大規模なデータ解析が報告さ

尿病の病態を解明してきているのかを面白く先生

れております。血管年齢で言えば糖尿病になりま方に御伝えできればと願っております。講演の機

すと20年分、血管年齢が老化します。60歳の糖尿会を与えて戴いた皆様の御厚意に対し、心より感病患者さんの血管年齢は80歳である、と。
久山町研究などのデータによると、我が国の糖謝申し上げます。
先ず、世界規模で増加する肥満に注目します。

尿病患者は、成人男性の４人に１人、IGTまで含

やがてまいります2015年の世界の肥満度ランキン

めますと成人男性の６割に達しており、糖尿病はグを見ますと、米国では10人に９人がBMI25以

もはや病気というよりは社会現象のレベルです。
1

４）。このような診療科の先生方が診療なさって

図１

+=



いる数多くの患者さんの根本原因として糖尿病が}6&6&4%H( BMI 25 H)

WHO 

あるということを意味しています。脳梗塞や脳出

2005

USA

Australia Mexico

75.6%

72.1%

UK

Canada Germany

Spain

Italy Netherlands France

Korea

Japan

65.1%

55.8%

52.7%

45.6%

32.7%

27.8%

血に関しましても、患者さんの65％が糖代謝異常をベースに発症しているということで、糖尿病の

68.4%

65.7%

65.1%

2015(¬éUSA

Australia Mexico

UK

48.0%

講演会に神経内科や脳外科の先生方が多数、いら)Canada Germany

Spain

Italy Netherlands France

Korea

Japan

68.6%

60.0%

57.2%

38.5%

32.7%

っしゃいます。
図４

84.5%

79.0%

78.2%

69.8%

69.2%

52.3%

50.5%

CARDIO-DIABETESBMI 25 Ȩǳȭ:ŮƆ160cmǘƁ64kg, ŮƆ170cmǘƁ72kg

図２

ĢāǃIGTɀƢĥƢ2300ĥȻȷȰǊǫƢòĂǃěÍfĄĂ

YBÉ|30òĂǃěÍfǝȾȷȰɀĢāǃIGTǰƢțȯȂǜªǖǗǆǭ

-30%

40

7
ǂǂǂǂǂIGTɀImpaired Glucose Tolerance: ľĢņÿǂǆǯǩǭĢā $ůƢɀɆɋɃȸɄɀǂȼȶȽƢȰƢɓƢȽȶȸȰƢǜċ

体脂肪のつきかたのパターンによっては軽度肥

-20%

-40%

満の段階からいろいろな病気が起こる、致死的血管病の温床となる。これがメタボの本質ですが、肥満のからくりを冷静に見つめ直してみますと、

図３

先生方の目の前にいらっしゃる肥満の患者さんは^rslnfsihHdtqulufmHcfsi

一朝一夕で肥満になったのではなく、長い年月のLH]lfgisirHHapoH]lfgisirHL

小さな“ずれ”の集積の結果、今日を迎えている

1,H20% Hz.3}
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bqpgfglmlsvHpjHdtqulufm

OMNということを療養指導のときに振り返る必要があ

OMN

NMV

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ります。

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NMV

apHhlfgisir

例えば、平素、一日に平均して2,500キロカロ

NMT]lfgisir

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NMR

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NMP

リーを召し上がっていらっしゃる男性の先生の場

NMP

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合、その僅か２％、これは50キロカロリーですか

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WN ONN OONらオレンジジュースで置き換えると100cc程度でZkiHIvqJ

aH^okH_H`ihHQTRYWXVPWLVROKHPNOO

すが、オレンジジュース100ccを毎晩、寝る前にカルディオ・ダイアビーティスという言葉があり規則的に召し上がりますと、10年後には飲まなかます。糖尿病やIGTを有するひとの４割から狭心ったのに比べてなんと25キロの体重オーバーにな症や心筋梗塞が発症致しますし、冠動脈疾患の７るのですね。エネルギー出納バランスのほんの小割はIGTか糖尿病である、というわけで、日々、さなずれが５年、10年と積み重なって今の肥満を日本中で行われている糖尿病の研究会や講演会に起こしているという認識を主治医と患者さんとのは循環器内科、心臓血管外科の先生方が大勢、い間で共有することが大切です。一方、世界規模でらっしゃる光景が当たり前になっています（図見ますと地球上に生まれてくる新しい命の６人に2

図６

１人は５歳までに栄養失調で亡くなっています。
餓死者は１日に４万人以上、餓死寸前となるとこƘǝţøǊǫµǣǘǰȸǙļǈǭǙȸ¿ ȹ¿の100倍、400万人にのぼるとも言われており、１

Ƚ¿

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日の総生活費用が100円以下というひとは地球人

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12/24 12/29
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（図５）
。中華人民共和国では１億人以上が糖尿病

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口の７人に１人、10億人以上と試算されています

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であるという報告もあります。

ȸȹ¿Ⱥȸµȱl½µȲ ȼɀȷȷɀȷȷǂǂÞà¼ĨǯǭȸȻɀȸȿɀȺȷǂǂȣȅȟȆȡǲ²¸ȹȺɀȼȻɀȻȼǂǂĚ Ñþl¡Ĩ ȹȺɀȼȽɀȼȸǂǂƙøäǋŨǊǜȹȻɀȷȷɀȷȷǂǂµ

図５õ`ǝŀêǞƆǆ¿ǝǏǛȃȫǝƑėǝīÈ

FEAST and FAMINE´ǐǆøUǝȸȼȰǞ
5ÕǣǘǜÊƜmťǘÖ ǐǗǆǭ
ǁƢƚÖɀ1µǜȻ
ǁƢ1µȸȷȷ1ǝøäƢɀȸȷ)

ƛƙǝ¼ƢǜǛǖǗƢǯǓǊƢȺ3ǐǊƢĪǖǗǆǛǆ

図７

µaƢ2500 kcal ǰ®JǐǗǆǭȕȍǝePƪ
Úµ&ǊȹȰȱȼȷkcal)
ǝŸƙǰ10ƈįǎǭǙĥȹ5 kgǝƁh?
ǰǧǕǫǒǂ( ŇŁ1g =7.2 kcal )±# y4²³ô°ãĄ´Ù7ÆÞçÿàā/òèû<$:

Scientific American
September 2007 pp46

È6<$:È6Â×Å¿È

私たちはどうして太ってしまうのか。このメカニズムを患者さんに分かりやすく説明するためにt{Ì/ ËYfÂ×ÉÄÚËkÖ3Ò­YÌÞçÿàā/òèû|ÙJÂ×

私が時々、使っておりますのが、人類の誕生から

イラクとかサウジアラビアの砂の中にいるイス

今日までを１年に置き換えたカレンダーです。人ラエルスナネズミを紹介します。このネズミは非類が誕生して６月の半ばに氷河時代が始まりま

常に原始的な顔をしており（笑）
、岩の裏にひっす。その後、北京原人、ネアンデルタール人、ク

そり生えているコケを餌にしながらほそぼそと省

ロマニョン人と出てまいりまして、氷河時代が終エネ体質で生きているネズミです。これを捕まえわるのは12月31日の朝５時です。私たちの祖先はて普段、実験室で使っている普通の餌を与えます

人類の歴史の半分にも達する長い時代、寒冷や飢と、あっという間に太って内臓脂肪がたまり糖尿

餓と闘ってきたわけです。この歴史全体の中で、病になります。このネズミはビーコンという倹約

食べたいものがいつでも手に入る時代は最近の僅遺伝子を持っておりまして、人間にもこの相同遺か３分間の出来事です。人類の祖先は、飢えたと伝子があるのですが、現代の我々の姿はこのビー

き、水がないとき、塩がないときに、寒いときにコン遺伝子を持っているイスラエルスナネズミとどうするかという備えをたくさん張り巡らせてき

同じです
（図７）
。ピマ・インディアンという肥満・ました。ところが、最後の３分で掌がひっくり返

糖尿病インディアンも有名です。彼らは２世代前ったように今度は飽食の時代、高塩分の時代になまでとても痩せておりました。我々との関わりでりました。急激な環境の変化についていけていな

は、ピマ・インディアンの先祖がモンゴル系であいということが起こっています（図６）。

るということで注目されており、実際、ピマ・インディアンと日本人の遺伝子多型のパターンは酷3

似しています。農耕に適さないやせた土地にいた

糖尿病とインスリンですね。インスリンは元来、モンゴル民族の先祖は食べ物を求めてベーリング

飢えたときに備えて、餌にありつけたときに、で海峡が氷で渡れた時代、アラスカ、カナダ、アメ

きるだけエネルギーとしてため込むために備わっ

リカに到達し、現在のアメリカ合衆国を南下してた貯金ホルモン（同化ホルモン）です。ところが

アリゾナに居着いたということが分かっていま

飽食の時代、砂糖漬け、高脂肪食漬け、運動不足、す。第２次世界大戦が終わり、合衆国政府が少数

生体リズム障害という環境に曝されるとになる

民族保護ということで彼らに住居を与え、ピザをと、本来の倹約ホルモン、インスリンは生活習慣

与え、砂糖を与え、コカ・コーラを与えた結果、病をつくり出す悪者になってしまいます（図９）。

今では民族全体の70％以上が重症肥満と糖尿病を

図９発症しているという世界でも飛び抜けた糖尿病民ƢƢøäĺāǙȝȪȤȭ族となっています。おじいちゃんの前で孫たちがŵCŸĖǜǉǎǭÄÆǝ>ȫșȈȭ

写っている写真ですね（図８）。これだけ変化がõǜǉǎǭāĆĹ

ƚƞǜ|ǒǭøĜȫșȈȭ¦¤ƢǜǪǭƢŀêǂƠŇŁƙ

起こってしまっている。ピマ・インディアンはテǳȭȂȩȭ

レビにも時々、出ていますが、顔を見ていると懐ƚƞǜ$ǈǭǶȑȪǺȯ$ŕƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢǳȭȂȩȭ¦¤
*ĆƢƠǳȭȂȩȭŗĂƢǜǪǭǂǂǂǂǂǂŀêȮÿ¢ŇūŕėǂǂǂǂǂǂǂǂǂŎħŅƢÐņ.

ƢƢƠȘȪǻȍȯȂƙȮƠŇŁƙƢƢƢŷBŭȮøȩȃȢƐx

かしい感じ、すなわち先祖がモンゴル系、日本人ǲȭȁǷȋȭȀȭƾƎǜǋǖǕlbBðǝƢƢƢǲȪȎȂȋȬȭと近い北方アジア系です。ピマ・インディアンのæƃsȮŗ_İªȮƔŞūȓȨȭȂ

現状は近未来の日本人の姿かも知れないわけです。

Ơŗ_ƀCȂȍȫȂǜǪǭŗĝȮĩķƐxǂǂǂƠg3ƙǂøȩȃȢƐx図８

アンジオテンシンIIやアルドステロンもそうで-ÜĀéñAËCÑh­õú®ÞĄîÝÜĄ ¤

すね。魚が陸に上がり、動物がだんだん大きくなõä­/|っていく過程で、いつ雨が降るか分からない。いąX¨§

つ川に出合えるか分からない。水を飲めるときに# y4

ため込んで血圧を維持し、ナトリウムを保持する必要があったわけですね。これがもともとのレニ

}gHSh*
ąĎTn^ÏÈ

ン・アンジオテンシン・アルドステロン系の意味&1­­bÃÇ¹Ä®|ąÙJÁÇ¹×

合いです。濃縮尿を作って水分を保持し、濃い尿ąđČąµą¼ąDJをふりかけて匂いを残し、縄張りを主張するため飢えている状況から急激に飽食の時代になる。

にも利用されてきた下垂体後葉ホルモン、バソプ

寒いところから急に快適な空調が効いた場所に住

レッシンもそうですね。現在は、美味しいからたむ。このような大きな環境の変化に適応して遺伝

くさん塩を使う。高塩分環境のもと、食塩感受性

子が変わっていくためには、どんなに早くても10が亢進し、レニン・アンジオテンシン・アルドス

万年かかります。フランス料理が登場してからた

テロン系本来のフィードバック機構もおかしくなったの300年。それを考えますと現在の食料供給って高血圧や血管機能障害を起こして来ます。脂体制が続く限り、人類はメタボの方向に“進化”肪細胞ホルモン、レプチンも、元来は飢えたときしていくことになりかねません（笑）
。これは、に生き延びるための飢餓応答システムとして下垂医学部の講義で内分泌、ホルモンと生活習慣病の体機能を調整するホルモンです。飢えた状態では関わりを教えるときに使うスライドです。例えば

血中レプチン濃度が低下し、視床下部のレプチン
4受容体を介して甲状腺ホルモンや成長ホルモン、

人工的に創りだされた“美味しいもの”に対する性腺ホルモンの機能を落とし、ストレスに対抗す

疑似的な中毒状態と捉える事が出来ます。私たちるために副腎皮質ホルモン（コルチゾル）を増やの体重・食欲は実に多彩なメカニズムでコントロ

します（図10）。高脂肪食、過栄養の状態では血ールされています。この図に主要な調節因子を纏中レプチン濃度が慢性的に上昇し、ホルモン不応

めておりますが（図11）、例えばグルコース、長性（レプチン抵抗性）が生じており、レプチンが鎖不飽和脂肪酸のオレイン酸、スポーツドリンク

持つ“痩せさせるパワー”が発揮できなくなりまなどで御馴染のBCAA（分枝鎖アミノ酸）のロイ

す。

シンなど、特定の栄養成分が脳に働いて食欲を抑図10

える働きがあることが知られています。それから、糖尿病の新しい治療薬の標的分子として話題ȫșȈȭǝÄÆǝÐņɀēĪ03âťĞ

を集めているインクレチンですね。GLP–１は脳に働くと食欲を抑える働きがあり、注射薬で使われているインクレチン受容体作動薬のように、あēĪ03âťĞ

る程度、高濃度でGLP–１が血中を循環する状況になると食欲低下作用・体重減少効果が期待されōȝȪȤȭɀø×ûñōȝȪȤȭ
ƆȝȪȤȭ<ŉćūȝȪȤȭɀȂȍȫȂƚƞます。レプチンやインスリンなどのホルモンも脳ƛƙ

に働いて食欲をコントロールしております。
図11

米国の科学雑誌、『サイエンティフィック・ア

ÊƜĦȱŧȀǼȏȪȲǼȪǾȯȂ
ŶƓŇŁƀƢȱǷȫǳȭƀǛƢǚȲ
3ÉƅǲȡȒƀƢȱȬǳȀȭƢǛǚȲメリカン』に最近、このような特集記事が掲載さǂȮŜŽƢƢȮdſĤȱlňćūƢűĲ
ǂǷȗǷǳȎȮȎȔȡȭƢĤȲ
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れました。肥満大国、米国ではこの20年間、莫大ďÂĆǛƢȀǼȏȪなエネルギーと時間、資金とマンパワーを投入しŜŽ

て一粒飲めば１発で肥満が解消できる夢の抗肥満ǶȑȪǺȯ®J

薬の開発を目指したわけですが、結果的にその試ƆÂĆƢǛƢȀǼȏȪȫșȈȭ

みは失敗に終わったという反省が込められていまåCĝƢȜșȈȎƢȝȪȤȭƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢɄɄɇƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢɅɍɑɌɏɎɐ
ƢƢƢƢƢƢƢƢɅɈɉȵȸȴɉɊɊēĪǶȑȪǺȯåŪǳȭȂȩȭ

ŇŁĩķȮŎŏ

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ǂǂǂǂǂǂǂƠÑňÐņɀƢdſĤȮ9ƗƢ9ćūƢ5³ÐņƢŜŽƢɀÊƜĦȮȝȪȤȭȮǳȭǻȫȈȭƢǰSǥåCĝȜșȈȎƢ

す。人類は、飢えに対して備えてきた防御システ
ムを持っており、急に環境が変わったと言っても精妙な生体システムを欺く薬の開発はなかなか難

肥満の研究ではネズミやマウスの実験と人の実

しいわけですね。むしろ実行可能性のある身近な

験、研究とで必ずしも結果が同じにならない場合

ヒントは食やライフスタイル、行動変容の科学にがあります。そのからくりは、オピオイド、ドパ

ある、という原点回帰を提案しており、これまで

ミンなどが支配する報酬系、あるいは前頭前皮質

米国が行ってきた肥満医学研究の軌道修正を促すの判断系と呼ばれる高次脳機能が食行動に大きな内容でした。最近は脳科学からもいろいろなこと

影響を及ぼしており、人間にはマウス、ラットにが分かってきております。簡単に申し上げますはない“別腹”が存在するわけですね。今、満腹と、肥満者の脳は麻薬中毒の時と同じような生化でも美味しそうな料理番組を見たり、良い香りの学的な反応が起こっているというもので、“にくするレストランの前を歩くとまた食べたくなる。

づき”に“旨い”と書く“脂”（あぶら）を始め、過去の快楽の記憶が脳にメモリーされており、同5

じことがまた起きてほしい、甘いもの、おいしいンの遺伝子異常は人間でも見つかっておりましものが引き起こす快楽を再現するシステムが強力て、この写真はパキスタンの近親婚のファミリーに働いておりまして、植物的な食欲コントロールから発見されたレプチンが欠損した超肥満女児でを超えてしまうインパクトを持っています。ここす（図13）。パキスタンやインドは戦前のイギリがやられてしまうと麻薬中毒と同じようなことにスの植民地政策により、部族間でいろいろ混血をなるわけです。

すると統治しにくいということで同じ部族内で結

私は、大学院の研究テーマとして、脂肪細胞ホ婚させました。その名残として近親婚をしたひと

ルモン、レプチンの生物作用と臨床的意義に取りがたくさんいて、そういう中から劣性遺伝形式で組みました。レプチンの発見は、当時、分子医学

生まれるレプチン欠損の超肥満人間が出てきまし的な解明のメスが充分に入っていなかった肥満研た。この女児にはレプチンがありませんので、遺究の分野を一気に科学のレベルに押し上げた画期

伝子を組み換え体レプチンを注射すると、普通の的な発見でありました。発見者のフリードマン博

体型まで正常化出来ました。

士は毎年、ノーベル医学生理学賞の候補に挙がっ

図12ているようです。レプチンの作用機構は非常に斬ŇŁħŅǋňǙšǰƢǐǗ
ǚǮǍǫǆƢƙǡǭǡǌǊƢċŦǐǗǆǭƢƢ

新なコンセプトでした。脂肪細胞が脳とコミュニ
ケーションをして、“自分がどれぐらい食べるべ
きなのか”を相談しているというわけです（図12）。脂肪細胞と脳が会話をしながら、食べ過ぎ

交感神経活動の亢進ると、もう食べないでいいという信号を送る。や

体重の制御せてくるともっと食べろという信号を送る。レプチンの濃度が増えたり減ったりすることで脳に食インスリン感受性亢進

欲を調節するシグナルを送っている。このようなシステムの発見が1994年の年末の出来事でした。

図13

遺伝的にレプチンがないマウス（ob/obマウス）

Ă÷ëĄy4LËÔ×\xVDJと、同じ母親から生まれた兄弟マウスを比べますと、レプチンのないマウスは３倍ぐらい重たいでO.ËÔ×

す。ネズミは非常に敏捷な動物ですので、しっぽĂ÷ëĄ!i

をつかんでぶら下げておくと、必ず体を反転してJËmÂ×

持っている手を噛みに来ますが、ob/obマウスは

y4aÐº

自重が重すぎてぶら下げられたままです。背に腹Ă÷ëĄÌu=は代えられない、という言葉通り、ネズミを仰向けにすると瞬間的にひっくり返って背中を外に向8©^

けます。おなかを外に向けているというのは食べ

先ほど申し上げたように、レプチンは、飢えたてくれというのと同じです。一方、ob/obマウス

ときにどう生き延びていくかというサバイバル・

は、仰向けにされても絶対自分でひっくり返れなホルモンです。食べ物がなくなって飢えているとい。されるがままという超肥満マウス。そしてきには、その信号が脳に働いて下垂体に下りてま

早々と糖尿病や脂肪肝で死んでいきます。レプチ

いりまして、一連の下垂体ホルモンの調節を行い68©(ます。自分が飢えているときに、子孫を残していの室傍核にあるメラノコルチン４型受容体の発現る余裕はないので性腺刺激ホルモンをシャットダ

は著明に増加しているのです。実際、高脂肪食肥

ウンします。自分が飢えているのに甲状腺ホルモ

満動物に対してメラノコルチン４型受容体アゴニ

ンでエネルギーを逃がしている余裕もないので、

スト（低分子化合物）を与えるとあたかもレプチ

甲状腺ホルモンもシャットダウンします。そしてンが効いているかの如く、肥満動物が痩せていく

自分が飢えているのに成長している余裕はないのことが分かっています（図15）。世界のメガファで成長ホルモンもシャットダウンします。一方、ーマを中心に、メラノコルチン４型受容体アゴニ

飢えているときは生命の危機ストレスを打開してストが肥満治療薬の候補として開発されており、いかないといけない。そのためにグルココルチコ

安全で安定的な効果が得られる化合物がスクリー

イドをたくさん作るべく、ACTHを増やします

ニング出来れば有力な肥満症治療薬になるだろう（図10）。これがもともとのレプチンの働きです。

と期待されております。
図14

現代日本人の食は「月」に［旨い］の“脂”まƠŇŁƙǞƢƢĎ¼ǜƢƢȫșȈȭǝAÈǰƢåmǏǔǭ

みれになりつつあるわけですが、高脂肪食は野生ȫșȈȭŸ=ĄõȍȨȭȂȁǵȐȉǻȠǴȂǝŞÇƟÌěAMPKäǞŜŽǝȫșȈȭKǰƄ±ǜH¹


界には存在しません。脳の食欲感知機構には高脂+/+肪食に対する備えがまったくない、無防備な状態

ǳȭȂȩȭ ƟÌěƢAMPKä
K

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Ɓ

CD

です。レーダーに引っ掛からないステルス戦闘機

HFD

みたいな感じで脳に侵入してきます。そして食欲調節機構をかき回す。私達が開発したレプチンの

HFD
CD

過剰発現トランスジェニックマウスはやせさせる

Masuzaki H et al. Diabetes 2005, Cell Metabolism 2007

ホルモン、レプチンの作用過剰により体中の脂肪組織が殆ど消失してしまう極度な痩せマウスで図15

す。ところが、このマウスに高脂肪食を与えますȫșȈȭȮȣȨȒǾȪȈȭĤǰÏĆǙǒǭŀêĂ7とあっという間にレプチンが効かなくなってむし

ŜŽ

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agonistGHSR

ろ急速に激太りしていきます。しかし、面白いことにこのマウスをもう一度普通の餌に戻してやるǼȫȩȭと、また痩せてくるのです（図14）。レプチンはMimetics,
ƢȫșȈȭ
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視床下部の弓状核に高発現するレセプターに結合

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して信号を入れるわけですが、セカンドニューロ

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ンとして、室傍核にあるメラノコルチン４型受容Kȱ¦¤Ȳ

体に信号を送り、食欲を抑えたり体脂肪を溶かしŸÊƜǃƠŇŁƙ

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だす働きを発揮します。高脂肪食は、レプチンが高脂肪食の怖さは次のような研究からも実感で伝わっていく信号伝達の前半部分を可逆的に遮断きます。慢性的な高脂肪食摂取が腸内細菌の顔つします。一方、私達の研究も含め、レプチンの信きを変えてしまい、いっそう太りやすい体質を創号の後半部分は、高脂肪食を食べていてもＯＮにりだすという研究結果です（図16）。腸内細菌となっているということが分かりました。高脂肪食

いうのは“体の外”で我々と共生している生き物

でレプチンが効かなくなってしまった肥満マウス

ですが、特定の種族の腸内細菌が体重制御に影響
7

性食品の開発競争が始まっています。

を与えるというコンセプトが急速に明らかになってきました。宿主動物が分解・吸収できない栄養

さて、内臓脂肪というのは、解剖学的にも生物素をわざわざ腸内細菌が分解して、吸収可能な栄学的にも皮下脂肪とは意味合いの大きく異なる脂養に変えてくれるという、おせっかいな腸内細菌

肪組織です。この図（図18）に示しますように、が高脂肪食を食べていると増えてくるわけです。

栄養を吸収する消化管に血液を供給する腸間膜に

本来なら糞便に出していた栄養まで取り込んでし

密着した脂肪組織であり、吸い上げられた栄養をまう体質に変えてしまう。腸内細菌は脂肪細胞へ

高濃度に含む静脈血が門脈に合流して肝臓に注ぎの中性脂肪の蓄積に関与しておりまして、抗生物込む経路に存在しているという特徴があります。

質などで、体中の雑菌をフリーにした無菌マウス

これがメタボの病態に非常に大きな意味を持ってを作り、これに普通のマウスから取ってきた腸内います。下大静脈、上大静脈による静脈還流のシ細菌をチューブで消化管に戻してやりますとそのステムで機能している皮下脂肪とは好対照です。

マウスはすごく太ってきます。太らせやすいタイ

それから、さきほどの腸内細菌ですね。消化管粘プの腸内細菌と、肥満防御に働く腸内細菌との関膜は身体の外。エンドトキシンや炎症関連物質も連性も分かってまいりました。これはヒトのデー含め、門脈を通って肝臓に入っていく通り道に内タですが、“リーン”というのは痩せているひと

臓脂肪があることが重要だと思います。野生動物です。太っているひとに減量治療をしていきますにとっての内臓脂肪はエネルギー貯蔵庫としてでと、青色の菌が減ってきて、反対に赤色の菌が増はなく、元来は免疫的な役割を担ってきたというえています。赤色の菌はバクテロイデス属で、肥図17

満防御に働くタイプの腸内細菌です。一方、青色ƢƢƢȕȍƢŋ0ħŒLƢŞÇɀŀêĽǝƢèƃáăƢǜǇƢjCはフィルミクテス属で、肥満を加速する腸内細菌

ŀêĽƢ12QƢ(ü3Qǃo9Q)
21ɓ65ÕǃBMIɀ30ɓ43 kg/m²
ȨȭȇȢǜ2ĸǝǸȬȩȯƙǜ3ǎǭ.
(oɀ1200ɓ1500 ǃüɀ1500ɓ1800 kcal/day)(ĶİSÀƃǞ/ųƢ(ɓ10-15 g/day))
ȮŇŁƙƢ(FAT-R)ɀɓ30% of calories from fatȮìÝCðƙƢ(CARB-R)ɀ
ǂǂǂǂǂɓ25% of calories from carbohydratesです。肥満の人は圧倒的に赤の割合が少ないことが分かります（図17）。赤色のバクテロイデス属
は減量治療によって増えてくるということが分かƙ ăãƢƇq9ǃƇq12ǃ26ǃ52Ŵĉǜ
ģǰ«JǐǃDNAǰ§2ȮŞÇ.
ƙ ăãƇq9ǃƇq52Ŵĉǜ!
ü2Q(32ǃ36ÕǃBMIɀ23 kg/m²)Ǌǫǧ«J.

っておりまして、マウスだけではなくて人間でも!ǜÜǡǃŀêĽǘǞƢ
Firmicutes ǝEǦǭ>PǋƠǆ.
èƃǜǆƢBacteroidetes ǝEǦǭ>Pǋ·ǒǭ.

同様のことが起こっていることを踏まえ、ヨーグ
ルトやプロバイオティクス産業を中心に、“腸内細菌を変えることで痩せやすい体質を創る”機能

Ley RE et al. Nature. 444:1022-3, 2006

図18

図16

:87H$ 0*HFx
?)'xHz5:#{C9A#EHH

Nature 444:1109, 2006

ŀêƢ(ƠŇŁƙȲǜǇ
Ƣŋ0ħŒLǝjCǋƢ
ƻƢ®JǶȑȪǺȯǰ
ŇŁǙǐǗŕėǐǨ
ǒǆūƢƼƢǰƢŤ~ǒǭ

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8考え方があります。餌にありつけずに餓死寸前のトレス、運動不足、過栄養、生体リズム障害、こ状態でいた動物がたまりかねて腐りかけの他の動の４つが内臓脂肪の蓄積を促進します。また、女物の死骸を食べてしまったとします。そのときに性ホルモン、男性ホルモン、成長ホルモンはいず

活躍してくれたのが内臓脂肪です。内臓脂肪にはれも内臓脂肪の蓄積には防御的に働いてくれます

皮下脂肪と比べてマクロファージやリンパ球がた（図20）。実例を上げますと、婦人科の先生方が最くさん含まれており、脂肪細胞と免疫系細胞との近、注目されているのは、乳癌や子宮癌の手術後、相互作用も活発です。Toll-like受容体経路やJNK

化学療法としてアロマターゼ阻害剤を使って女性経路など、感染や炎症で動きだす生体情報シグナ

ホルモンが効きにくくする地固め療法をすると、

ルと高脂肪食を与えたときに活性化する生体情報

患者さんがメタボになっていくという現象です。

シグナルとの間にはオーバーラップが多く、過栄また、前立腺癌の手術後、男性ホルモンを落とす

養、劣化（変性）脂質、高脂肪食が内臓脂肪の炎

ような治療により、男性ホルモンに感受性がある症や機能障害を誘導することによって、メタボ病

前立腺癌の再発予防はうまくいくわけですが、患態の一翼を形成していると言えます（図19）。

者さんが軒並みメタボになる。これも非常に注目

図19されています。成長ホルモンが不足気味でもメタボになります。女性ホルモンがなくなるのをメノポーズと言います。男性ホルモンが減っていくのをアンドロポーズと言います。成長ホルモンが加齢に伴って落ちていくのがソマトポーズです。最近、成長ホルモンの落ち方が早い人はメタボになりやすいということが分かってきています。成長ホルモンは、育ち盛りの成長に重要なホルモンで(すが、成人にも思春期の２割ぐらいの量の成長ホ

111:1263-1272, 2007)

ルモンが循環しています。子供のころの悪性疾患
内臓脂肪は体内にどれくらい、溜まっているのに対して抗ガン剤や放射性治療を受けて治癒したでしょうか。肥満していない健康な成人で見ます

成人（adulthood cancer survivors）、脳外科手と内臓脂肪は全身の脂肪組織のせいぜい５％ぐら

術や頭部外傷の既往のある成人の中から成長ホルいと言われています。体重60kgの男性で体脂肪モンの分泌が極端に減ってしまう成人成長ホルモ率が25％と致します脂肪重量は４分の１ですから

図20

15kg、その５％ということは750gですから１kg

d5aMąsZËÂ×4

にも満たない量です。普通の体格の人の内臓脂肪量はこの程度です。重症メタボで内臓脂肪がいく_PÌ5aMDªË]Ò×d5Ì,ÍąqVąÈą
ďĊčČąĆĉąć   ąĎčēĐĒđĉąĎČČČĈ

らたくさん溜まっていると言っても何十キロも溜d5¼sZÂ×Y}ąÍąrÕØÇ¹Ê¹ċ

まっているわけではありません。そもそも内臓脂çïĂç®}g®ZÙeQċ

肪が溜まっている野生動物は知られておりませ¤®YlĀèüKąÍd5Ìs÷ăæßçíăĄąćGVøāþĄ´­íçïçíăĄąćqVøāþĄ´­WvøāþĄąÍąd5sZËą)wċん。内臓脂肪が溜まっているのは公園などで好きçïĂçøāþĄēâāããāëãÞðąÍąd5sZÙeQÁ­àçïăæßĄąÍą 5ÌsZË¢ċ

勝手に餌を与えられている動物だけです。人間にĈƢřę;ǂȈȯȢǘ¯ëƢȣȆȞȩȉǻȀȭȎȬȯȢƢ10-13,2009ȱƢş³ƢǙƢáăĒƢƢ)

当てはめますと生活習慣病４大因子とも言えるス
9

ン分泌不全症（AGHD）という病気が発症しま

ルはまだまだ可愛らしいものですが糖尿病の有病

すが、内臓脂肪が溜まりやすくなり、糖代謝異常

率は殆ど変わらないというデータです。アメリカを招きやすいことが知られています。さらにスト

合衆国成人のおよそ10人に９人のBMIは25を超レスホルモン、グルココルチコイドは内臓脂肪をえています。
BMI30以上の人が３人に１人も居る。

溜まりやすくさせるホルモンの代表格で、日夜、しかし、糖尿病の有病率は世界的に見れば軽度肥ストレスに苛まれている現代人のメタボ・リスク

満の国である日本とあまり違わない。どうしてこに深く関係しています。

ういうことが起こるのでしょうか。良く御存知のここに36歳の男性、102キロ、BMI38.9の患者

臍高レベルＣＴ画像の内臓脂肪、皮下脂肪の写真さんを提示します。臍高レベルＣＴでの内臓脂肪です（図23）。同じ年齢、同じウエスト周り、同面積が410平方センチですからメタボ基準100平

じBMIの人を選んできました。左は“皮”が厚い

方センチの４倍です。この内臓脂肪の体積は三次皮下脂肪型肥満です。幸い、健康障害はありませ

元画像構築をすると約１万立方センチメートル、んでした。右は“皮”が薄くて、中にしっかり“あ比重で換算しますと重量が約9.4キログラムになんこ”が溜まっている内臓脂肪型肥満です。44歳

ります。内臓脂肪面積が100平方センチでメタボ

で既に狭心症、脂質異常症がありました。ここま

基準のカットオフ値のひとの場合、面積が４分のでは月並みな御話です。ところで、これらのＣＴ

一なので体積でいくと約８分の一、だいたい画像をよく見てみると右の患者さんの腸腰筋や腹1.2kgという計算になります。
（図21）
。メタボの

筋の色が黒っぽいのに対して、左のひとの筋肉は世界では、健常人であれば750グラム程度の内臓白っぽいですね。換言すると、内臓脂肪が溜まっ

脂肪がほんの２倍になる程度から様々な代謝異常

図22が起こってくる。脂肪肝も同様です。脂肪沈着に

ŀêǝ>PǙĢāǝÀāôよる僅か10～20％程度の重量増加が肝臓の担う糖脂質代謝に深刻な悪影響を及ぼす可能性が注目されています。

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図21

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ŮƆɀ162 cmȴƁɀ102 kgȴBMIɀ38.9ĢāǝÀāôĠ]ǂƢƢǳȭȎǂƢƢ]ǂƢƢµÄǂƢƢȀȭǹȟȯȪƢƢƢĠ]ǂƢƢǳȭȎǂƢ]ǂǂƢµÄǂȀȭǹȟȯȪ410   

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図23

ǂƢƢƢ0ŏŇŁŕėƢǙƢÿ¢Ňūŕė
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ƢƢƢƢƢÝɀ1.0 ǜ|ǒǭƢŇŁǝÜƁɀƢ0.9ǂǂƽ ƟÌěƢǝÜƁƢǞ1.1
0ŏŇŁƁƃƢɀ10484 cm3 × 0.9ɂƢ9.4 Kg
ƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢćŇŁƁƃƢɀ11507 cm3 × 0.9ɂƢ10.4 Kg

さて、肥満は良くないという御話を続けてまいŃě

りましたが、肥満度が高いことだけが問題ではなƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢ44 ÕǃüǴǶȂȍT[ƆƢ123cm, BMI 330ŏŇŁƕėƢ(V)ǂ256 cm2ćŇŁƕėƢ(S)ǂ398 cm2
V/S Üɀ0.64 ( > 0.4)

いという有名なデータを御紹介します（図22）。
アメリカ合衆国の肥満度に比べて日本の肥満レベ
10ƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢƢ43 ÕǃüǴǶȂȍT[ƆƢ125cm, BMI 340ŏŇŁƕėƢ(V)ǂ298 cm2ćŇŁƕėƢ(S)ǂ286 cm2
V/S Üɀ1.04 ( > 0.4)

ているタイプのひとは、同時に、骨格筋にも脂肪（図25）。ピマ・インディアンと同じルーツを持つが溜まってきており、“霜降り肉”になっている

モンゴル系アジア人は体質的に超肥満にはなりにということです。

くい。しかし、過栄養が続き、やがて皮下脂肪のこのようなメカニズムをエレガントに証明した蓄積能力を上回ると内臓脂肪が溜まり始め、脂肪論文が2008年、アメリカ科学アカデミー紀要

筋、脂肪肝、脂肪血管、脂肪膵臓、脂肪心筋に陥『PNAS』に掲載されました（図24）。先ほどob/る。異所性脂肪蓄積と呼ばれるコンセプトですobマウスという、遺伝的にレプチンが欠損してい

（図26）
。

るマウスを御紹介しました。こちらのdb/dbマウ

図25

スは先天的なレプチン受容体異常マウスのこと
で、レプチンそのものを欠損しているob/obマウ
PNAS 105:6139-6144, 2008

スと同様の“超肥満マウス”です。db/dbマウス

Űŀê

の脂肪組織のみで正常なレプチン受容体を過剰に発現させる遺伝子操作を施すことにより“小太りŬŀêマウス”を作りました。体型は確かに超肥満マウ
スと野生型マウスの中間にあります。ところが、
db/dbマウスに遺伝子操作を施した軽度肥満マウスの肝臓は“超肥満マウス”であるdb/dbマウスの肝臓に比べて色が明るく、サイズも大きいこと

図26がわかります。つまり、小太りマウスのほうが脂ƢƢƢƢµÄǞƢÒĠbǝƙȮȨǳȘȂȆǳȪǜƢǪǖǗƢƢƢƢƢƢƢȣȆȞƢǜƢǛǬǨǒǆūƢǰƢKǎĮǆǘǆǭ

肪肝は悪化しているわけです。脂肪組織で遺伝子ǼȪǾȯȂJǬŲǤǀǼȪǾȯȂùøƿ

操作をしても食欲は変わりませんので、脂肪組織ǳȭȂȩȭ3âǀŇŁŎ0ŏŇŁbŀêに溜められなくなった過剰な栄養は肝臓や骨格

ŎƺħŅ

ŇŁĿ
ŸÊƜȮŷBŭŸ=ȂȍȫȂøȩȃȢƐx筋、膵臓、血管壁などに蓄積される。脂肪筋、脂肪肝、脂肪血管、脂肪膵臓、脂肪心筋となり、臓ÿ¢ƢŇūŕė
Ÿ=ǛƢŶƓŇŁƀƢɀƢŇŁÛŇŁħŅȝȪȤȭƢǝƢťĞÿŻĆȮŞ:tĆŚZ ŇŁěćŇŁƢŕėņǝ

器の機能障害が起こります。その結果、驚くべきǼȪǾȯȂ
ȂǀJǬŲǤǀ

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ŇŁŗĝ
ŇŁě

ことに血糖値は軽度肥満マウスの方が超肥満マウŶƓŇŁƀǂćŇŁbŀê

スよりもはるかにに高いということが起こりますŗĝÐņǀ

エール大学のジェラルド・シュルマン教授は加図24

齢に伴って低下するミトコンドリア機能が骨格筋や肝臓の脂を“溶かしだす”脂肪酸β酸化の機能低下を引き起こし、こうして形成された脂肪肝や

PNAS 105:6139-6144, 2008

脂肪筋が糖尿病の発症を誘導するメカニズムを明らかにしています。順天堂大学の河盛隆造教授はMRS（プロトンスペクトロスコピー）によって骨格筋の中の脂を精密に測定され、入院患者さん
に対する食事療法や運動療法で脂肪筋が改善する
Ŭŀê


Űŀê

と、２週間という短期間に骨格筋レベルのインス

Ƃøb|î

11

リン感受性が回復していくことをグルコースクラ

病院に通っていらっしゃる39歳の初期メタボの男

ンプ法で御示しになられました。このようなデー

性、BMI32です。運動している男子の内臓脂肪面

タは糖尿病・肥満症の患者さんにとって大きな励

積は僅か23しかありません。体脂肪率は８％でしましとなるでしょう。僅か２週間、運動と食事にた。プロサッカーの三浦知良選手や長友選手、彼気を付けるだけで、脂肪筋は目覚ましく改善しらの体脂肪率は3％ぐらいです。一方、右のメタて、糖代謝の改善をもたらすわけですから。

ボの初期の男性の内臓脂肪面積は163に達してい私たちもメタボや糖尿病が発病していく過程でます。ところが、興味深いことに、左右両者の肝骨格筋や肝臓の脂（あぶら）がどのような順序で臓ＣＴ値は殆ど変わりません。脂肪肝は脂肪筋よ蓄積していくかという変化に興味を持って研究し図27ております。臍レベルＣＴで見ると腹直筋、腸腰ƢǜǪǭƢŇūŕėǝŠƟÌěȮĿŏǝƫƯ

筋、背筋と場所の異なる３種類の骨格筋が描出さƣƢ÷öltƢĚ

0ĔƢŐĐĘƢȲĿŏ

れます（図27）。腸腰筋のデータを御示ししますƩŽǝƟÌěŌĊě

と、縦軸が内臓脂肪面積、あるいは年齢で、横軸Ŀŏǝ\にＣＴ値を示しております。ＣＴ値は低い、すなŋŊě

わち黒い方が水や脂の濃度で、ＣＴ値が高い、すŃě

なわち白っぽいのは骨格筋や骨の濃度です。ＣＴƉƖcƣƮƭƬƪƷưƲƳƶƵƢƶƱƢƳƵƹưƷưƸƹƤǰúǆǗ ıǜǪǖǗ[ǣǮǕƖcǝƫƯ ǰéuǄNŔȹǊ¢ǃŔȸǊ¢ǘƫƯ ǰéuǄ N"ǝaƫƯ ǰOŽǝƟÌěƮƭƬǞƧƦƦƢƴƴƨǙǐǕǝƫƯ ǙǐǕ

値が低いひとほど、内臓脂肪が溜まっていることがわかります（図28）。このデータは沖縄県の一図28

般住民健診でちょっと糖代謝が気になるとか少しǂ0ŏŇŁŕėƢǋkǆǢǚƢƟÌěƢǜǧƢŇūƢǋŕėǒǭ%Rǋǅǭ

血圧が高いとか、まだメタボ診断基準には該当し0ŏŇŁƕė

ない軽症の成人男性をリクルートしてＣＴ解析をさせて戴いた結果なのですが、大半の内臓脂肪面積が100を超えていることに御注目下さい。沖縄

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県の成人男性に今、いかにメタボが急増している

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かを物語っています。年齢と骨格筋ＣＴ値も逆相

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関を示しています。先ほどのシュルマン教授の研
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究結果に矛盾しないデータです。加齢に伴って骨

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格筋のミトコンドリア機能が低下し、脂肪筋が起

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図29

こりやすくなる体質に変わっていくというわけです。次に、腹直筋のデータです。腹直筋ではＣＴ
値がマイナスを示すひとが散見されます。ＣＴ値
がマイナスということは、脂の海の中に筋肉が浮いているイメージです。腹直筋はメタボ・ライフ
によって早期から脂まみれになる筋肉であるということに気が付きました。こちらのＣＴを見ていÕǂüǂ
ÚµƢŷBǐǗǆǭƢőĽ0ŏŇŁƕėǂ
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ただきますと、左は23歳の男子、BMI19で毎日運動をしている大学生です（図29）。右は私達の
12

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図30

りもあとになってから起こってくるようです。一方、初期メタボの男性の腹直筋ＣＴ値はやはりマ+ÞĄçĀĄ"JÍEV5;sZÙFvÂ×ąąądÌąÞĄçĀĄąąąåâñāąyp «

イナスを示しており、まさしく脂の中に筋肉が浮いている状況です。肥満・２型糖尿病患者さんに対する運動や栄養の介入によって先に脂が落ち始

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めるのも骨格筋です。脂肪筋はメタボ・ライフによって“起こりやすいが治りやすい”と言えます。
全身の骨格筋量を反映する血清クレアチニン値が相対的に低い集団から２型糖尿病が発症しやすいという報告もあり、骨格筋の量や機能は糖尿病の発症を規定する重要な因子です。

図31

肥満・２型糖尿病でインスリン抵抗性が生じてȣȆȞȩȉǻȀȭȎȬȯȢPƢƠŗ_ɀáăǝĹ

いるのは、骨格筋における糖取り込みや肝臓におHHHHHHG;-Hw|| w
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HHHHH;0,B/x,(>H@y~HH

けるグリコーゲン貯蔵能であって、代償的な高イĢāȱȲ

ンスリン血症の持続はインスリンの持つ同化作用の促進によってむしろ脂肪肝の悪化や減量困難性

ŗ_130 / 80 mmHg 

Ơŗ_ǝáă

ŗ_130-139 / 85-89 mmHg

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ŗ_140 / 90 mmHg 

Ơŗ_ǝáăĢāȱȲを招いています。肝臓のインスリン・シグナルを例に挙げますと、受容体結合後、インスリンのシ

ƢƢƢƌ_ŖƢǝź¥ƢǳȭȂȩȭ¦¤Ƣ°XAÈƢǝǆƢZc[HZ\^wƋxŖƢ

グナルは糖代謝シグナルと脂質合成シグナルに枝    

Ơŗ_áăǹǳȎȨǳȭǪǬ 

分かれします。脂質合成シグナルには基本的に抵抗性が起こらないので高インスリン血症によって重要です。肥満の脂肪組織からはIL–６やPAI–１

脂質合成が促進され、脂肪肝、高中性脂肪血症がなどの炎症・血栓誘導物質、血圧上昇物質（レプ

増悪します。一方、グリコーゲンを貯蔵し、肝糖

チン、アンジオテンシノジェンなど）が過剰に放産生を抑制するシグナルは糖尿病の過程で早々と出されています。善玉アディポカインであるアデ

やられてしまいます。高インスリン血症であるにィポネクチンは内臓脂肪が溜まると分泌が減ってもかかわらず血糖は高値のまま、一方で、肥満やしまうことから血圧上昇に傾きます。メタボ型高脂肪筋、脂肪肝、脂質異常症や血管機能異常が悪血圧のひとは食塩感受性を示すことが多いことも化していくわけです（図30）。

明らかです（図32）。

メタボに合併した高血圧はしばしばコントロー

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

ルが難しいことが知られています。血管病リスク

は、進化の過程で水や塩分を体の中で保持するたの重積を踏まえた工夫と厳格な降圧が重要となりめに培われていたシステムです。チンパンジーとます。日本高血圧学会の2009年版ガイドラインでヒトのアンジオテンシノジェン遺伝子多型を比較もメタボ合併高血圧治療のファーストラインにはしますとチンパンジーには高血圧型のアンジオテ

インスリン抵抗性改善効果の強いARB・ACE阻

ンシノジェン遺伝子多型を保有する頻度が100％

害剤を選択しましょうと書かれております（図であり、現代人の10倍のレニン活性を持っていま31）。メタボ合併血圧の病態を、脂肪組織由来のす。しかし、基本的に無塩生活を送っている野生

多彩な生理活性物質の作用が修飾していることものチンパンジーには１匹も高血圧が見つかりませ
13

図32

シデンタローマ）が高率に見つかり、アルドステロン症が発見される場合、さらに、以前から薬物治療を受けて適正な血圧コントロールを維持してMetS bƠŗ_ƢǞƢǐǟǐǟƢǾȭȍȬȯȪ¦¤ƢǰđǒɀƙgKègƙ

いたにもかかわらず、比較的、若い年齢で脳卒中

Ơg3ƙ

や狭心症を発症した患者さんの精査によってアルMetSƢIĴÂƢƢƢ
ŗ_

ドステロン症が発見されることも少なくありませMetSん。アルドステロンは酸化ストレスによって血管MetSƢƢ©ÂƢ
ŗ_MetS

障害を引き起こすホルモンでもあります。肥満すLancet

ると脂肪組織からのアルドステロン分泌刺激因子

373:829-835
2009が増加するというメカニズムを踏まえ、“真の”ん。レニン活性が10倍であっても過剰な塩がなけ

本態性高血圧症に比べてアルドステロン症のひとれば血圧は上がらないで済むわけです。逆には肥満気味であるというデータも興味深いものでACE阻害剤やARBでレニン・アンジオテンシンす（図33）。

系を強力に抑制しておくと動物は血圧の維持と電図33

解質バランスを保てなくなって１カ月以内に死亡

common disease, GĄǲȪȎȂȋȬȭĂ
ȱÄżǘƢȺȷȷɓȽȷȷȲǞŀêĂȮȣȆȞȩȉǻȀȭȎȬȯȢƢǝƢǠǙƢǜkǆします。レニン・アンジオテンシン系は無塩状態の野生動物には体液保持のために必須のシステムであったけれども、保存食や濃い味付けの高塩分環境に生きる我々にとってはレニン・アンジオテ
ンシン系の活性化が高血圧症を生み出す共犯者のようになってしまっています。レニン・アンジオ
テンシン系は全身循環のみならず、腎臓や血管

Fallo F et al. JCEM 91:454-459, 2006

壁、脂肪組織などの組織にも一連のコンポーネン
トが備わっており、局所のレニン・アンジオテン

過栄養、運動不足、過剰ストレスに加え、メタ

シン系もメタボ病態で活性化されています。肥満

ボを引き起こす４大因子の最後が生体リズム障害の脂肪組織からはIL–６やレプチンなども含めたです。生物時計によって統御されているホルモン“アルドステロン分泌誘導因子”が放出されていの日内リズム、自律神経系の日内リズムは病気のることや肥満者ではリガンドによらないアルドスメカニズムにも密接に関連しています。気管支喘

テロン受容体自体の活性化が生じていることなど

息や冠動脈攣縮狭心症は明け方に起こりますね。

も注目されており、実際、薬剤抵抗性を示すメタ

これらは副交感神経から交感神経のスイッチ切り

ボ合併高血圧症の治療にアルドステロン受容体拮替えのときに起こる病気です。近年、生体リズム抗剤が奏功する症例も少なくありません。

を刻む時計遺伝子をひとつ、ひとつ、つぶしたマ

原発性アルドステロン症は現在、600万人ぐら

ウス（遺伝子ノックアウトマウス）の知見から生いの患者さんが想定されているcommon disease

体リズム障害がメタボの病態形成に大きなインパとして理解されています。薬剤治療に抵抗性のあクトをもたらすことがわかってきました。例える高血圧症の精査からアルドステロン症が発見さば、“クロック”という時計遺伝子をつぶしたマれる場合、人間ドックや健診で副腎偶発腫（インウスは一日中食べ続けて肥満になります。
“クラ14

にも悪影響を及ぼします。

イ”という時計遺伝子をつぶした遺伝子は、食塩感受性高血圧、副腎過形成になってアルドステロ

もう１つ、メタボ病態と深く関わっているのがン過剰産生が起こって来ます。
“BMAL １”とい

成長ホルモンですね。壮年期以降も、思春期のこう遺伝子をつぶしますと膵臓β細胞の働きが悪く

ろの２割ぐらいのレベルで成長ホルモンが循環しなって糖尿病になってしまいます。このような基ています。成長ホルモンは寝入りばなの１～２時

礎的実験も含め、生体リズムが崩れると肥満、高間でスパイク分泌（サージ）が起こります。熟睡

血圧症、肥満症になることが注目されています。

で成長ホルモンがどっと出てくるから“寝る子がアルドステロン症は時計遺伝子ノックアウトの実育つ”わけです。この成長ホルモンサージは今も験からもイメージしやすいと思いますがシフトワ先生方の体の中で起こっています。さらに、食事ーカー、夜勤労働者の人たちに多い傾向があるよ

や運動のときにも小さなサージが生じています。

うです。我々、医療従事者も気を付けないといけ

睡眠に障害があるひと、夜更かし、寝不足のひと、ません。

昼夜逆転のひとは成長ホルモンサージがしっかり

睡眠時無呼吸症候群（SAS）
も生体リズム障害、

出てこない。成長ホルモンは粘膜の修復に重要でメタボと深く関連します。私達が医学部でSASをす。夜勤明けで、目の下にくまを作っている看護

習ったときは、ピックウィキアンと言いまして、師さんは成長ホルモンサージが不十分で、皮膚の赤ら顔の超肥満のひとに見られる稀な病気と教え修復が上手に行われていないことを意味していまられましたが、20年後の今、SASの患者さんは日す。消化管潰瘍を持っているひとも多い。成長ホ

本中で1,000万人もいると推定されており、超com­

ルモンが消化管粘膜の修復に重要な役割を担ってmon diseaseです。２次性高血圧を起こす原因のいることを示しています。成長ホルモンサージが中で最高頻度の疾患がSASという時代を迎えていうまく出ないと鬱（うつ）的になることもありまます。重要なのは、我が国のSAS患者さんの40％す。成長ホルモンは前向きな気持ち、知的活動のが太っていない、非肥満であるという点です。

活性化にも重要で、質の高い熟睡が確保できないSASのスクリーニングをまとめてみますと、不とQOLを下げるような様々なトラブルが生じま

眠、鬱（うつ）的症状、足がむくむ、それから夜す。加えて、成長ホルモンは骨や骨格筋を増やし

間尿、昼間の耐え難い眠気。午後から夜にかけててくれるホルモンです。成長ホルモンが足りていも血圧が下がってこないというnon-dipper型の血ると骨格筋量や骨量がしっかり担保されますが、圧変動パターンを示します。健康人の血圧は起床

成長ホルモンの分泌が悪いと骨粗鬆症になりやす

後、３時間後あたりをピークにして、そのあとはく、骨格筋の量が減り、逆に体脂肪が増えていき

午後から夜に向けて下がっていきます。SASがあます。成長ホルモンの相対的低下、相対的なソマ

ると寝ている間に頻繁に呼吸が止まり、その都

トポーズはメタボ発症のリスクとなり、成長ホル度、交感神経が活性化されるために体が休まってモンの分泌を抑制する要因として、運動不足、睡いない。だから昼間にとても眠い。カテコラミン

眠不足、糖分の摂り過ぎやストレス過剰が挙げらの作用過剰と食塩感受性の亢進がであって午後もれます。力士は早朝に空腹のまま、稽古をして、夜も血圧が下がってこない、ため込み過ぎたナト

そのあと、ちゃんこ鍋とかおなかいっぱい食べ

リウムを排泄するために夜中にも起きて排尿し、て、すぐ寝ますね。成長ホルモンのサージを目いなんとかナトリウムを捨てようとしています。カ

っぱい促して、摂取した栄養を成長につながる理

テコラミンやアルドステロン作用の増強は糖代謝にかなったシステムと言えますね。
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最後に“エピジェネテイクス”から見たメタボ

生まれてきた仔ネズミは常にイライラした感じで発症リスクの話題を御紹介します。図34に示し

キーキー泣いていたり、ケージの片隅で身を寄せたのは母親ラットに慢性的に脂っぽいジャンクフ

合って震えています。キレやすい子供達が社会的ードを与えますと、生まれてくる仔ネズミたちがに大きな問題になっていますが、その根源は胎内

再び、ジャンクフードを好むようになるという実環境にあるのではないかと思わせる光景です。第験結果です。仔ネズミの脳の中では報酬系、オピ

２次世界大戦の末期、ナチスドイツに占領された

オイド・ドパミン系が活性化されています。おり

オランダでは未曾有の食糧難に見舞われ、一日僅まして、最新号の『ネイチャー』誌には父親ラッ

図34

トにずっと高脂肪食を与えておきますと、生まれてきた仔ネズミに糖尿病が起きるというデータが

FASEB J (2011) 

らないけれど、環境によって特定の遺伝子の発現ńøÂ ÙŝȨȉȍƢǝƢĆƢȁȥȭǻȘȯȎƢ®J

プログラムが変わってしまうことによって病気がÂ dſĤȱǷȗǷǳȎȮȎȔȡȭĤȲȀǼȏȪ

次世代に伝わる可能性を示唆するもので、エピジ®ƙƃ (g/kg/day)

報告されています。遺伝子そのものの配列は変わǷȗǷǳȎKzƢh?ȮƢȎȯȔȡȭƢäȍȨȭȂȟȯȆȯƢƢèƢェネティクスの研究手法によって急速に明らかに25

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なってきました。スタイルを気にしすぎる妊婦さ50

んの増加、また、妊娠中の体重増加に対して厳しすぎる産科の先生の御指導などが相俟って、日本

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図35

は今、世界的に見ても飛び抜けて低体重出生児がŀêǃƠŗ_ǃĢā

増えている国です。胎生期低栄養、低体重出生が● ÊƜÙǊǫ
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子供たちの将来の生活習慣病のリスクを高めるのではないか、という警鐘が鳴らされています。本
来の餌の量の２割カットで妊娠マウスを育てますと空腹感で母親マウスは常にイライラしていま●ǂǶȗȁǵȑȋǳȉǻǛ
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す。ひもじい思いをしながらも何とか出産します
が、やはり小さく生まれてきます。ところがこの仔ネズミは太りやすい体質を獲得し、肥満や高血

Yura S, Masuzaki H et al.
Cell Metabolism
1:371-378, 2005

圧になっていきます。脳の中の神経回路も食欲亢

図36

進にリセットされていることがわかっています

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IUGRȱń0ÊƜȲǝIĴÂŗ_ǝ¬ĕ（図35）。胎生期低栄養で生まれてきた仔ネズミの(mmHg)

血圧を測定した実験では４週目、８週目、16週齢

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と仔ネズミの血圧が上昇していきます（図36）。
母親に由来する胎内環境によって仔ネズミのメタボが誘発されるわけです。胎内低栄養で生まれて

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きた仔ネズミたちは神経質で兄弟同士でケンカを95します。兄弟同士でケンカをする高等動物はおそ0|îĸ®Ɲ7ƍĸ |îĸ®Ɲ7ƍĸ |îĸ®Ɲ7ƍĸ

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らく人間だけだと思いますが…。胎生期低栄養で
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か数百カロリーの配給での生活を余儀なくされま

人のみならず、幼稚園児や学童の夜更かしや睡眠した。その中には妊婦さんもいたわけですね。占

時間の不足が大きな問題となっています。不規則

領下のオランダで妊婦だった母親から生まれた子な生活はホルモンの分泌や体内時計を狂わせるリ

供たちを追跡したバーカー博士らの有名な疫学研

ズム障害を引き起こし、肥満や糖尿病、高血圧症究があり、そのような子供たちが成人してから高の引き金になることが医学的に解明されていま

血圧や心血管病、肥満の発症率が有意に増加したす。また、朝食の欠食や間食習慣・夜食習慣は肥と報告されています。

満児を生み出す根源と言われます。沖縄の温暖で沖縄県は、長寿の島として世界的に有名だった

安定した気候も肥満の増加に一役、買っている可わけですが、最近、平均寿命の急落に見舞われ、能性があります。四方を海に囲まれた沖縄は本州

メタボ、糖尿病、心血管病が急激に増加していまに比べて気温の日較差が非常に小さく、一日を通す（沖縄クライシス）（図37）。米軍統治時代のして±１度で変化する日も少なくありません。野

影響もあり、沖縄県民は長期間にわたって全国平

生動物には“冷え込み”によって熱産生を誘導す

均よりも５％も高い脂肪摂取比率を示しています

る仕組みが備わっていますが、沖縄に生きる人々（図38）。日本人は欧米人に比べるとインスリンのにはそのような仕組みを働かせる必要がありませ

分泌能が弱いと言われてきました。農耕を主体ん。世界的に見ても亜熱帯・熱帯に分布する島嶼に、質素な食生活を営んできた日本人は獣肉や高圏に肥満者の割合が多い傾向にあります。
今日、御紹介させて戴きましたような沖縄の危

カロリー食に対応できるほど、膵臓β細胞が丈夫じゃないとずっと言われてきたわけです。一方、

図38

最近の沖縄県民のデータを見ますと、欧米人のレベルと変わらない状況です。子供のころから高脂肪、高カロリー食に馴染んでいると食環境がイン
スリン分泌能までも欧米化してしまうという結果です（図39）。インスリンが過剰に分泌され続けると、太りやすくなり、脂肪筋、脂肪肝、脂肪血
管を起こしやすいということで、メタボの形成が加速されます。それから夜型社会ですね。日中が暑いこともあって活動が夜にシフトしており、大
図37

図39

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機的な現状を踏まえ、私たちは沖縄県医師会の先生方、座長を戴きましたＪＡ共済連沖縄本部医長の安里哲好先生をはじめ重鎮の先生方の御指導の下、沖縄県に健康長寿を復活させることを目指して日夜、取り組んでおります。今年からスタート
した文部科学省の大型研究経費プロジェクトでは私が研究代表者をつとめさせて戴いており、沖縄が健康長寿であった時代の食やライフスタイルからヒントを得て、メタボ病態の解明や新しい治療法の開発を進めております（図40）。本日の講演から、僅かなりとも先生方のヘルス・プロモーシ
ョンや日々の御診療におけるヒントを見つけて戴
けたら望外の喜びで御座います。講演の機会を与えて戴き、座長の労を御取り下さいました安里哲
好先生、日本中から御集まり戴きましたＪＡ共済連の諸先生、関係各位の皆様に厚く御礼申し上げます。御清聴、誠に有難う御座いました。
図40
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