300

日呼吸誌●症2（3），2013

例

関節リウマチに対してアバタセプト投与中に発症したニューモシスチス肺炎の 1 例
田中有紀子

大河内康実

藤原高智

笠井昭吾

徳田均

要旨：症例は 62 歳，女性．関節リウマチに対し 12 年前よりプレドニゾロン 6 mg/日，メトトレキサート 8mg/週で加療されていた．コントロール不良のため，2011 年 2 月よりアバタセプトが導入された．同年 7月乾性咳嗽，発熱が出現．2 週後社会保険中央総合病院紹介受診．両側びまん性のすりガラス様陰影と低酸素血症を認め BAL を施行した．BALF の Grocott 染色で Pneumocystis jirovecii を検出．ニューモシスチス肺炎（PCP）と診断し，ST 合剤およびステロイドを投与し改善を得た．アバタセプトは関節リウマチの新たな治療薬として国内では 2010 年 9 月より発売されている生物学的製剤であるが，いまだ国内で PCP の合併は文献報告例がない．欧米では PCP を含め重篤な感染症合併率は低いとされているものの，日本では市販後全例調査で 8 例が把握されており，他の生物学的製剤と同様，注意が必要である．
キーワード：関節リウマチ，アバタセプト，ニューモシスチス肺炎
Rheumatoid arthritis, Abatacept, Pneumocystis pneumonia

緒

バタセプト投与中にニューモシスチス肺炎（pneumo-言cytis pneumonia：PCP）を発症した 1 例を経験したた

関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）の治療は，め報告する．

非ステロイド系抗炎症薬，副腎皮質ステロイド薬，疾患症修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による治療の時代から，低用量メトトレキサート（methotrexate：MTX）の導入，患者：62 歳，女性．

さらには 2003 年以降，抗サイトカイン作用を有する生

主訴：発熱，乾性咳嗽．

例

物学的製剤の導入により大きく変貌を遂げている ．し

既往歴：1987 年

かしこれら新しい治療の副作用として感染症の合併が大

生活歴：喫煙なし，飲酒なし．

きな問題として浮上してきており1）〜6），その制御が，生職業：主婦．

1）
2）

RA．

命予後の改善のためにも，またこれら新しい治療の継続

現病歴：1987 年より RA に罹患．他院にて通院加療のためにも重要な課題となっている．2012 年 2 月現在

を受けていた．1999 年よりプレドニゾロン（predniso-

国内では腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）

MTX 8 mg/週で内服．コントローlone：PSL）6 mg/日，阻害薬 4 剤，interleukin（IL）-6 阻害薬 1 剤，選択的 T

ル不良のため，2004年にはインフリキシマブ（inﬂiximab）

細胞活性化阻害薬 1 剤が承認を得て使用可能となっていが導入されたが，治療効果不十分のため，2011 年 2 月

る2）が，前 2 種の抗サイトカイン製剤と比べ，選択的 Tよりアバタセプトへ変更された．同年 7 月上旬より乾性細胞活性化阻害薬であるアバタセプト（abatacept，商咳嗽，37℃台の発熱が出現し，通院中の病院で内服抗菌

品名オレンシア®）は欧米での使用成績調査において感薬を処方されたが改善なく，症状発現 2 週間後に社会保染症合併率が低いとされ ，他の生物学的製剤に比べ感険中央総合病院へ紹介受診となった．

3）染症発現の副作用が少ないと期待されていた．今回，ア

入 院 時 現 症： 意 識 清 明， 体 温 36.7℃， 血 圧 133/80
mmHg，脈拍 80 回/min・整，呼吸数 26/min，SpO2 95％

連絡先：田中 有紀子〒169‑0073 東京都新宿区百人町 3‑22‑1
社会保険中央総合病院呼吸器内科（E-mail: yukiko̲m1112@yahoo.co.jp）（Received 12 Sep 2012/Accepted 12 Nov 2012）（室内気吸入下）．貧血・黄疸なし．表在リンパ節触知せず．胸部：肺音異常音聴取せず，心音異常なし．腹部：平坦・軟．四肢：浮腫なし，チアノーゼ・ばち指なし．
神経学的所見：異常なし．
入院時検査所見（Table 1）：CRP 7.1 mg/dl と増加を

アバタセプト投与中に発症したニューモシスチス肺炎

Table 1
Hematology
WBC
NeutroLym
MonoEoRBC
Hb
Plt
CD4＋ Lym

3,040/μl
85.9％
13.8％
0.3％
0.0％
408×104/μl
13.3 g/dl
24.5×104/μl
168/μlBlood gas analysis（room air）
pH
7.456
30.5 Torr
PCO2
65.7 Torr
PO2
21.0 mEq/L
HCO3−BE−0.1 mEq/L

Biochemistry
BUNCr
NaK
Cl
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
CK301

Laboratory data on admission
12 mg/dl
0.4 g/dl
143 mEq/L
4.0 mEq/L
111 mEq/L
6.3 g/dl
3.6 g/dl
41 IU/L
33 IU/L
436 IU/L
375 IU/L
23 IU/L

Serology
CRP
KL-6SP-D
IgG

7.1 mg/dl
1,125 U/ml
185 ng/ml
681 mg/dl

Bronchoalveolar lavage fluid（BALF）
Recovery
88/150 ml
58.7％
Cell count1.0×105/ml（0.2×105−9.0×105）
AM
14％
Lymph
82％
Neutro4％
CD4/CD8
2.78
Culturenormal flora
Pj-PCR（＋）
Grocottʼs stain（＋）

AB

Fig. 1 Chest X-ray film（A）and chest CT scan（B）on admission, showing diffuse groundglass opacity in both lung fields.

認めたほか，IgG 681 mg/dl，CD4 陽性リンパ球 168/μlのため，メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）と 免 疫 能 の 指 標 の 低 下 を 認 め た．β-D-glucan は 208.2

250 mg/日を 3 日間投与し，スルファメトキサゾール・pg/ml と 高 値 で あ っ た． 室 内 気 吸 入 下 で PaO2 65.7

トリメトプリム（sulfamethoxazole-trimethoprim：ST）

Torr，PaCO2 30.5 Torr と過換気を伴う低酸素血症を認（ST 合剤）12 g/日による治療を開始した．以後，全身めた．

状態や呼吸状態，検査所見の順調な改善が得られ，ステ

胸部 X 線写真（Fig. 1A）：全肺野にびまん性にすりガラス様陰影を認めた．

ロイド後療法は行わず入院第 15 病日で退院となった．
ST 合剤の投与は第 15 日目まで継続したが，特記すべ

胸部 CT（Fig. 1B）：両肺野に広範なすりガラス様陰き副作用を認めなかった．その後も再燃することなく現影を認めた．軽度の濃淡のむらを伴っていたが，小葉構

在 は MTX， 生 物 学 的 製 剤 と も に 使 用 せ ず，PSL 7.5造との関係は明らかではない．

mg/日内服で経過している．

入院後経過：入院当日に気管支肺胞洗浄（BAL）を施 行． 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液（BALF） の Grocott 染 色 で考察を検出し（Fig. 2），PCR 法でもRA の治療は，非ステロイド系抗炎症薬，副腎皮質ス陽性を確認して，PCP の診断となった．呼吸状態不良

テロイド，DMARDs などが使用されてきたが，疾患活日呼吸誌

3022（3），2013Table 2 Frequency of serious infections during infliximab, etanercept,
adalimumab, tocilizumab, and abatacept treatments
Bacterial pneumonia

PCP

Tuberculosis

Infliximab（n＝5,000）
Etanercept（n＝7,091）
Adalimumab（n＝7,469）
Tocilizumab（n＝7,901）

108（2.20％）
95（1.30％）91（1.20％）118（1.49％）

22（0.40％）15（0.21％）25（0.33％）
14（0.18％）

14（0.28％）10（0.14％）5（0.06％）5（0.06％）

Abatacept（n＝5,925）

16（0.27％）8（0.13％）1（0.02％）子である CD28 は，B 細胞や抗原提示細胞上の CD80/86と結合する．一方，T 細胞が活性化すると，negativefeedback の機能として T 細胞には CTLA-4 が発現し，CD28 の約 20 倍の結合力で CD80/86 と結合して T 細胞の活性化を抑制する8）．この CTLA-4 とヒトの免疫グロブリン IgG1 の Fc 部分と融合させた蛋白がアバタセプ
トである．すなわち，体内に投与されたアバタセプトは抗原提示細胞の CD80/86 と結合し，CD28 を介した信号を遮断することで異常に活性化したT細胞を抑制する，という作用機序である9）．
Fig. 2was detected by Grocott
staining in bronchoalveolar lavage fluid.

感染においては，肺胞マクロファージ（Mφ）がを貪食すると，肺胞 Mφから産生される TNF-α，IL-12，IL-18 による抗原特異的免疫応答によって CD4 陽性 T 細胞が活性化され，Th1 細胞へ分化・増殖し interferon（IFN）-γ を産生する．その動性の制御，あるいは疾患の進行を抑止する効果は得ら

IFN-γ が肺胞 Mφを動員，活性化して IL-8 の産生を促し，れなかった．しかし MTX の普及，それに加えて炎症性好中球の貪食，殺菌能の亢進，炎症局所への好中球浸潤サイトカインを標的とする生物学的製剤が導入されて以という非特異的および抗原特異的免疫応答が発動され，降，飛躍的な進化を遂げることとなった ．RA 治療に病原体のクリアランスが行われて感染が制御される．し1）2）有効な生物学的製剤として，TNF-αや IL-6 などの炎症かし何らかの機序により T 細胞活性が阻害されると，性サイトカインを標的とする製剤から開発され，これら

肺胞 Mφが十分には活性化されないため，により寛解導入できる症例が半数例近くにまでのぼってが排除できずその増殖を許し，それに対して好中球やいる ．一方で，RA の関節炎の関節滑膜組織に T 細胞

CD8 陽性リンパ球などによる炎症が発現し，PCP 発症が多数集簇していること7）や，全身リンパ節照射や胸管につながると考えられる10）〜13）．本例においてアバタセプドレナージで関節炎が改善したという試験結果があるこ

トはそのような機序で PCP の発症に関与した可能性がと ，T 細胞活性化を抑制するシクロスポリン A（cyclo-考えられる．

2）

2）

sporin A）やタクロリムス（tacrolimus）などのカルシアバタセプト開発に際して，2008 年発表の ATTESTニューリン阻害薬が治療効果を示すことなどから，T 細試験において，アバタセプト投与群とインフリキシマブ胞も炎症性サイトカインと並んで RA の病態に重要な役投与群とで 1 年間の有害事象発生率を比較し，重篤な感割を果たすという考えが示された．これに基づき，T 細染症の発現率はインフリキシマブ群よりアバタセプト群

胞活性化阻害薬としてアバタセプトが開発され，2005で低い傾向がみられた14）．また，Simon らは 8,392 人の年米国食品医薬品局によって RA に対する適応が認可さRA 患者に対するアバタセプトの臨床試験 7 件を検討し，れ，2007 年 5 月には欧州で，2010 年 9 月に国内で発売

入院を必要とする感染症と肺炎の発症リスクをとなった．日本リウマチ学会より，アバタセプトの使用

DMARDs で治療された RA 患者と比較した罹患率はほに対するガイドラインも作成された．

とんど差がなかったことを示している15）．このような検T 細胞が活性化するには，抗原提示細胞からの T 細討を経て，アバタセプトは抗 TNF 阻害薬に比べ肺炎を胞受容体（TCR）を介する抗原刺激と共刺激分子から含む感染症合併率が低いと期待されてきた．加えて，海のシグナルが必要である．T 細胞上に発現する共刺激分外の報告ではアバタセプト投与下での PCP 発症の報告

アバタセプト投与中に発症したニューモシスチス肺炎

303

は我々が検索した限りではなく，重症感染合併も細菌感of randomized placebo-controlled trials. Ann

染と 1 例の結核の報告であった．

Rheum Dis 2009; 68: 25‑32.

国内では本症例のようにアバタセプト投与中に PCPを発症した例は市販後全数調査 5,925 例（中間報告）では 8 例把握されており，発症率は 0.13％であった16）．これは Table 2 で示したとおり，他の抗サイトカイン製剤と比べて比較的低値であるが，欧米と比べると高い発症率を示している．インフリキシマブをはじめとする生物学的製剤使用下で，国内の PCP 発症率は一貫して欧米の発症率を大きく上回ってきた．
この原因は不明であり，診断精度の問題，あるいは人種差などが考えられている．
診断精度の問題でいえば，菌の検出技術は世界共通であるが，補助診断法である血清のβ-D-glucan 値の測定は我が国の開発した技術で，我が国では早くから普及している．これに対し欧米では，ようやく最近になってその価値が認められ17）導入が始まったが，欧米において PCPが過小診断されている可能性は否定できない．一方，我が国では PCP の診断はの PCR による検出と，β-D-glucan 値の上昇によりなされているが，特にPCR については偽陽性の可能性が指摘されており，診断の根拠とするには賛否両論があり18）19），我が国の診断が過剰診断である可能性も完全には否定できない18）19）．
いずれにせよ，アバタセプトにおける PCP の発生頻度について，これほどの内外の差が見いだされたことから，今後さらに導入が予定されている新規生物学的製剤においても，国内における PCP の発生頻度は，海外で施行された臨床試験では予測することは困難と考えられ，PCP 発症のリスクへの注意は必要と考える．
今回，アバタセプト投与中の RA 患者に PCP が発症した 1 例を報告した．欧米では発売当初より感染症合併率が低いと期待されていた薬剤ではあるが，国内でのPCP 発症率は海外と比較して高値を示し，他の生物学的製剤同様注意が必要であると考えられた．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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日呼吸誌

2（3），2013

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AbstractA case of pneumocystis pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis
treated with abatacept
Yukiko Tanaka, Yasumi Ookohchi, Takasato Fujiwara, Shogo Kasai and Hitoshi Tokuda
Department of Internal Medicine, Social Insurance Central General HospitalA 62-year-old woman with rheumatoid arthritis had been treated with prednisolone（PSL）6 mg/day andmethotrexate（MTX）8 mg/week for 12 years. Because her arthritis was active, abatacept was added to thetreatment five months ago. She was referred to our hospital because of dry cough and fever, which continued fortwo weeks. She had hypoxemia, and her chest computed tomography（CT）revealed bilateral diffuse groundglass opacities. We made a diagnosis of pneumocytis pneumonia（PCP）by bronchoalveolar lavage, in which
was detected by Grocott staining. After administration of co-trimoxazole（sulfamethoxazol-trimethoprim）and steroid pulse therapy, her clinical condition improved dramatically. Abatacept was released as one of the new biological drugs for rheumatoid arthritis on September 2010, and there has yet been noreport of PCP cases with it. In the U.S. and Europe, it has been reported that severe infection is complicated infrequently during treatment with abatacept, but eight cases of PCP have been found in postmarketing surveillance in Japan. We must use abatacept carefully, as with other biological drugs, for the treatment of RA.