日呼吸誌●症9（3），2020

211

例

トシリズマブ治療を施行した肺病変を有する多中心性キャッスルマン病 3 例の検討
田村森本ｂ
志宣ａ，将矢ｂ

小浴
蒸野秀樹ｂｂ
寿紀ａ，

堀園木善和ｂ孝志ａ

要旨：肺病変を有する多中心性キャッスルマン病に対しトシリズマブ（tocilizumab）を導入した 3 例を経験した．男性 2 例，女性 1 例で，初診時平均年齢は 44 歳．3 例ともリンパ節生検で診断し，胸部 CTでは両側肺野に多発間質陰影を認めた．診断後，2 例は経過観察，1 例はステロイドを開始したが，肺病変と呼吸器症状の増悪のため，全例でトシリズマブが導入された．開始後，症状は速やかに消失したが，間質陰影は一部残存した．肺病変を有する多中心性キャッスルマン病では，トシリズマブの早期導入が望ましいと考える．
キーワード：多中心性キャッスルマン病，肺病変，トシリズマブ
Multicentric Castleman disease, Pulmonary involvement, Tocilizumab緒

主訴：咳嗽．

言

既往歴：特記事項なし．

多中心性キャッスルマン病（multicentric Castleman

生活歴：喫煙歴なし．

disease：MCD）は，腫脹したリンパ節からインターロ

現病歴：20XX−6 年 4 月，会社健診で血液検査の異常

イキン 6（interleukin-6：IL-6）が過剰産生され，発熱，を指摘され，当科紹介となった．血液検査で，軽度貧血

貧血，CRP 上昇，多クローン性高 γ グロブリン血症など（Hb 11.3 g/dL）と炎症反応上昇（CRP 6.03 mg/dL）を認1）を呈する原因不明の良性リンパ増殖性疾患の一つである ．

めた．追加の血液検査では，多クローン性高 γ グロブリン

MCDは，肺障害，腎障害，続発性アミロイドーシスなど血症（IgG 6,299 mg/dL，IgA 1,177 mg/dL，IgM 24 mg/

重篤な合併症を認めることが多いが，まとまった報告はdL）を認めた．CT を行い，気管支血管束近傍主体にす少ない．さらに，MCDに対する唯一保険収載されているりガラス影（Fig. 1A）と縦隔リンパ節腫脹を認めた．そヒト化抗 IL-6 受容体抗体トシリズマブ（tocilizumab）の治れ以上の精査を希望されず，当科外来で経過観察となっ療介入の適応については，重症度分類で中等症以上とさた．20XX−3 年 4 月，画像の変化を認め，軽度の咳嗽をれているが，その使用経験については症例報告レベルで自覚するようになった．全身麻酔下胸腔鏡での縦隔リン1）〜8）．本学と関連施設では，過パ節生検を行った．同時期の肺機能検査と動脈血液ガス

去 5 年間で MCD 5 例の診療を行い，全例で肺病変を有し分析は，正常であった．病理報告は，MCD（plasma cellていた．今回，肺病変を有する MCD に対し，トシリズtype）であった．気管支鏡検査は，同意を得られなかっマブを導入した 3 例を経験したので報告する．

た．プレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/日かあり，未だ不明な点が多い

なお，診療録を用いた本検討は，和歌山県立医科大学と紀南病院の倫理委員会の承認を得ている．

症例【症例 1】
患者：32 歳，男性．

ら治療を開始したが，すりガラス陰影は残存し，新たに薄壁嚢胞を認めた．患者よりトシリズマブ治療の希望の申し出があったため，20XX 年 10 月，トシリズマブの投与目的で入院となった．
入院時現症：Performance status（PS）0，血圧 126/60mmHg，脈拍 68 回/分・整，体温 36.5℃，SpO2 98％（室内気），呼吸数 12 回/分，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄連絡先：田村 志宣〒 641‒8509 和歌山県和歌山市紀三井寺 811‒1ａｂ

和歌山県立医科大学血液内科

紀南病院血液内科（E-mail: stamura@wakayama-med.ac.jp）（Received 20 Nov 2019/Accepted 8 Jan 2020）

疸なし，口腔内問題なし，表在リンパ節触知せず，正常
肺胞呼吸音，四肢に浮腫・皮疹なし．
入院時の血液検査：Hb 10.4 g/dL，CRP 11.23 mg/dL，IgG 6,826 mg/dL，IgA 971 mg/dL，IgM 971 mg/dL，IgE
5,551 IU/mL，IgG4 680 mg/dL，sIR-2R 852 U/mL，IL-6
14.3 pg/mL．

212

日呼吸誌

A9（3），2020

B

First visit
April, 20XX-6

C

Before tocilizumab
October, 20XX

After tocilizumab
April, 20XX+1

Fig. 1 Chest CT scans obtained from case 1. (A) CT at the ﬁrst visit showed ground-glass opacities mainly
along the bronchovascular bundle. (B) CT before tocilizumab showed thin-walled cysts (arrowheads) at
the right middle lobe. In addition, mediastinal lymph node swelling was detected (arrow). Insets show
magniﬁed views of right middle lobe. Double arrowhead in inset shows ground-glass opacities along thebronchus. (C) Although the ground-glass opacities along the bronchovascular bundle disappeared afteradministration of tocilizumab, no change of thin-walled cysts (arrowheads) was observed.

入院時の胸部 CT所見（Fig. 1B）：中葉，両側下葉を中件で，全身リンパ節腫脹，肝脾腫，腎腫大を認めた．さ

心に気管支血管束肥厚近傍のすりガラス陰影（Fig. 1B左らに，肺野条件では，全肺野において，末梢側優位の小下挿入図；二重矢頭），薄壁嚢胞の形成を多数認めた（矢葉間隔壁肥厚（Fig. 2A，矢印）とすりガラス陰影を認めた．

頭）．また，縦隔リンパ節の腫脹を認めた（矢印）．

頸部リンパ節生検が行われ，MCD（plasma cell type）と臨床経過：入院で，トシリズマブ 8 mg/kgを開始した．の診断に至った．経気管支肺生検では，肺胞組織にリンPSL 5 mg/日を併用．特に大きな副作用がないため，数パ球と形質細胞の浸潤を中等度認め，MCDの肺病変と考日で退院した．退院以降は，外来で 2 週間ごとのトシリえられた．肺機能検査では，拘束性障害を認め，6 分間ズマブの投与を繰り返した．トシリズマブ開始 1 ヶ月後

歩行試験では，歩行距離 450 m，SpO2 は 91％まで低下しには，咳嗽は消失．PSLも休薬が可能であった．20XX＋

た．呼吸機能障害を認めるものの，無症状であったため，

1 年 4 月に評価の CTを撮影した（Fig. 1C）が，薄壁嚢胞経過観察を希望された．20YY 年 2 月初旬より全身倦怠は残存したが（矢頭），すりガラス陰影は完全に消失した感を自覚し，徐々に増悪．労作時の息切れを認め，2 月（Fig. 1C左下挿入図）．同時期の血液検査では，貧血はな

下旬，救急要請．当院へ救急搬送となり，緊急入院とく，CRP 0.23 mg/dL，IgG 2,376 mg/dL であった．

なった．

【症例 2】

分・整，体温 38.7℃，SpO2 93％（室内気），呼吸数 30 回/

入院時現症：PS 3，血圧 171/83 mmHg，脈拍 110 回/
患者：48 歳，男性．

分，眼瞼結膜貧血あり，眼球結膜黄疸なし，口腔内問題

主訴：健診異常．

なし，正常肺胞呼吸音，四肢浮腫なし．
入院時の血液検査：Hb 4.8 g/dL，Cr 6.46 mg/dL，eGFR

既往歴：特記事項なし．
生活歴：喫煙 20 本/日×28 年間．

8.3 mL/分/1.73 m2，CRP 16.47 mg/dL，IgG 6,826 mg/dL，

現病歴：20YY−4 年 2 月，会社の健診で血液検査異常

IgA 971 mg/dL，IgM 971 mg/dL，IgE 7,851 IU/mL，を指摘され，診療所を受診．血液検査で，貧血（Hb 7.9 g/IgG4 908 mg/dL，sIR-2R 2,247 U/mL．

dL）と炎症反応上昇（CRP 7.92 mg/dL）を指摘され，精入院時の動脈血液ガス分析（nasal 3 L/分）：pH 7.385，

査のため，当院紹介初診となった．血液検査で，多クPaCO2 21.0 Torr，PaO2 99.3 Torr，lactate 0.4 mmol/L，ローン性高 γ グロブリン血症（IgG 6,840 mg/dL）と血清HCO3− 12.3mmol/L，BE −11.8 mmol/L，A-aDO2 105.4 Torr．

IL-6 の上昇（30.6 pg/mL）を認めた．腎機能は正常（Cr

入院時の胸部 CT所見（Fig. 2B）：全肺野で，濃いすり．CTでは，縦隔条
0.74 mg/dL，eGFR 91 mL/分/1.73 m ）ガラス陰影が広範に出現し，小葉間隔壁の肥厚に加えて2

トシリズマブ治療した肺病変を伴うキャッスルマン病 3 例

ABFirst visit
February, 20YY-4213

C

Before tocilizumab
February, 20YY

After tocilizumab
August, 20YY

Fig. 2 Chest CT scans obtained from case 2. (A) CT at the ﬁrst visit showed thickening of the interlobular
septa at peripheral area of right middle lobe (arrow). (B) CT before tocilizumab showed dense and widely
spreading ground-glass opacities at right lower lungs, and ﬁne ground-glass opacities in addition to interlobular septa at right middle lobe. Right hilar lymph nodes were swollen. (C) After administration oftocilizumab, these ground-glass opacities at right lung almost disappeared on CT, and right hilar lymph
nodes were reduced in size.

軽微なすりガラス影が出現した．さらに，縦隔・肺門リIgM 183 mg/dL）を指摘されたが，希望により，経過観ンパ節の腫大を認めた．

察となった．20ZZ−6 年 6 月，精査を希望され，当科紹

臨床経過：会話のみで，SpO2 は 80％台前半まで低下し

介初診．CT では，縦隔・肺門部（Fig. 3A）を含む全身た．高濃度酸素，持続的血液濾過透析，輸血療法，そしのリンパ節腫脹を認めた．さらに，小さな斑状のすりガて，循環動態の厳密な管理が必要と判断し，集中治療室

ラス陰影をごくわずかに認めるのみであった（矢頭）．

入室となった．PSL 60 mg/日を併用で，トシリズマブMCD疑いで，右鼠径リンパ節生検を施行されたが，病理8 mg/kg を開始した．第 2 病日から酸素化は改善傾向に診断に至らなかった．経気管支肺生検では，肺胞組織に転じた．3 日間で ICU 退室．第 6 病日で酸素は中止できリンパ球浸潤を中等度認められたが，最終診断まで至らた．持続的血液濾過透析は，退室以降，維持透析に変更なかった．動脈血液ガス分析は正常であったが，肺機能となり，3 月下旬には透析離脱となった．入院から 1 ヶ月

検査では，混合性障害・拡散能低下を認めた．6 分間歩で独歩での退院となった．引き続き外来で，PSL 5 mg/日行試験でも，歩行距離 400 m，SpO2 は 93％まで低下した．

併用のうえ，2 週間ごとのトシリズマブの投与を継続して確定診断には至らなかったが，呼吸機能障害があったた

いる．20YY 年 8 月の CT では，すりガラス影はほぼ消失

め，外来で PSL 単独治療が行われた．しかしながら，あし，肺門部リンパ節も縮小した（Fig. 2C）．同時期の血まり改善なく，すりガラス陰影の増悪を認めた．20ZZ−液検査は，Hb 10.5 g/dL，CRP 4.41 mg/dL，IgG 4,344 mg/2 年 10 月，トシリズマブでの治療を勧められたが，希望dL であった．

されず．その後，労作時の息切れを徐々に自覚するよう【症例 3】

検体を再び病理評価し，MCD（plasma cell type）の診断になった．20ZZ 年 10 月，以前生検した右鼠径リンパ節患者：52 歳，女性．に至った．咳嗽の増悪と貧血の進行を認めるため，20ZZ

主訴：咳嗽．

年 12 月，トシリズマブの投与目的で当科入院となった．

既往歴：特記事項なし．

入院時現症：PS 2， 血圧 91/57 mmHg， 脈拍 103 回/

生活歴：喫煙歴なし．

分・整，体温 37.2℃，SpO2 98％（室内気），呼吸数 12 回/

現病歴：20ZZ−8 年頃から，誘因なく咳嗽を認めた．

分，眼瞼結膜貧血あり，眼球結膜黄疸なし，口腔内問題

数ヶ月以上，症状の改善がないため，近医受診．両側鼠なし，表在リンパ節触知，正常肺胞呼吸音，四肢に浮径リンパ節腫脹に加え，血液検査で，貧血（Hb 8.1 g/腫・皮疹なし．

dL），炎症反応上昇（CRP 8.51 mg/dL），多クローン性高入院時の血液検査：Hb 5.6 g/dL，CRP 15.77 mg/dL，

γ グロブリン血症（IgG 3,310 mg/dL，IgA 375 mg/dL，IgG 7,115 mg/dL，IgA 404 mg/dL，IgM 315 mg/dL，IgE

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日呼吸誌

A9（3），2020

B

First visit
June, 20ZZ-6

C

Before tocilizumab
October, 20ZZ

After tocilizumab
June, 20ZZ+1

Fig. 3 Chest CT scans obtained from case 3. (A) CT at the ﬁrst visit showed small patchy ground-glass
opacities at left lung (arrowheads). (B) CT before tocilizumab showed left hilar lymph nodes adenopathy,
ground-glass opacities mainly along the bronchovascular bundle, and traction bronchiectasis in the linguaof the left lung (arrow). (C) Eight months after administration of tocilizumab, these ground-glass opacities
at left lung and traction bronchiectasis remained on CT.とも報告されている10）．一方，その後，わが国からのい3,633 IU/mL，IgG4 339 mg/dL，sIR-2R 2,475 U/mL．
入院時の胸部 CT 所見（Fig. 3B）：全肺野に，粒状影，くつかの症例報告から，すりガラス陰影や浸潤影が散見

線状索状影，気管支血管束近傍主体のすりガラス影，おされ，MCDに合併する間質陰影は，多彩な陰影パターンよび，牽引性気管支拡張（矢印）が出現していた．さらを呈することが示唆された 2）〜7）．本報告でも，重症度はには，縦隔・肺門リンパ節の増大を認めた．

さまざまであったが，多彩な陰影パターンが認められた．

臨床経過：入院時，MRC 息切れスケールでグレード 3「キャッスルマン病診療の参照ガイド」の MCD の重症であった．PSL 少量併用でトシリズマブ 8 mg/kg を開始

度分類において，中等症以上の症例では，PSL の治療にした．副作用は特になく，1 週間で退院した．当科外来

続いて，トシリズマブの併用が検討される1）．その重症で 2 週間ごとのトシリズマブを継続した．トシリズマブ度分類では，肺病変の重症は開始 1 ヶ月後に労作時息切れが，6 ヶ月後に咳嗽が消失しするた．開始 1 ヶ月で Hb値も 8.0 g/dLまで改善した．20ZZ＋られる ことなどが定義されている1）．この分類では，症

1 年 6 月の CT では，一部改善していたが，すりガラス陰

例 1 は軽症，症例 2 は重症，症例 3 は中等症に相当する．

こと，中等症は安静時にも酸素吸入を要日常の軽い労作で呼吸困難がみ影や牽引性気管支拡張は残存した（Fig. 3C）．同時期のPSL は MCD に伴う症状の緩和や臓器障害の軽減に使用

血液検査は，Hb 9.5 g/dL，CRP 1.63 mg/dL，IgG 1,800 mg/されるが，初回治療として中等量以上の PSL が必要であdL であった．

り，漸減中に再燃することをしばしば経験する．今回，考

症例 1 と症例 3 は，トシリズマブ投与開始前に PSL が投察与されていたが，異常陰影や呼吸器症状の改善は乏し

わが国における MCD の有病者数は 1,500 人程度，年間かった．肺病変を伴う MCD 例では，PSL の治療効果はの発症頻度は 100 万人あたり 1 人程度と推定され，希少疾かなり限定的であると考えられる．トシリズマブは，重患に位置づけられる ．MCD 例の約半数程度で肺病変を症であった症例 2 の臨床経過からも，速やかな臓器障害認めると報告があったものの，異常陰影のパターン，その改善が期待できる．

1）の進行スピード，そして，トシリズマブ後の異常陰影の

本報告では，初診から 5 年近くの年月を経た MCDの胸．

部画像の変化をとらえることができた．自験 MCD 例の1998 年に，肺病変を有する MCD 12 例の CT 画像の検討

肺病変は，年単位で間質陰影のびまん性の広がりを認め，では，肺門・縦隔リンパ節腫大に加え，小葉中心性の淡トシリズマブ導入後も間質陰影が一部残存した．MCDにい小結節，気管支血管束肥厚，小葉間隔壁肥厚，薄壁嚢合併する肺病変の病理像については，気管支・肺動脈周胞を高率に認めたと報告されている10）．逆に，すりガラ

囲や小葉間隔壁などの間質を中心に形質細胞優位のリンス陰影，浸潤影，胸膜直下の小結節の頻度は少なかった

パ球浸潤とそのなかでの 2 次リンパ濾胞形成が認められ変化について，多数例でのまとまった報告は少ない2）〜9）

トシリズマブ治療した肺病変を伴うキャッスルマン病 3 例215る11）．これら肺病変では，肺の基本構造の破壊は一般的

2）赤羽大悟，他．肺病変を伴う全身性 Castleman 病にに少ないとされているが，形質細胞浸潤の強い肺胞ではおけるヒト型抗 IL-6 レセプター抗体（tocilizumab）の長期使用経験．臨血 2006；47：748‒52．

壁の弾性線維が消失し，嚢胞形成を認める．症例 1 で認めた薄壁嚢胞は，局部の強い形質細胞浸潤に伴う線維化が考えられるが，診断には同部位の病理学的検討が必要であると考えられた．症例 3 では，トシリズマブの治療介入後も，牽引性気管支拡張が残存し，広範な肺組織の不可逆的な損傷が認められた．
トシリズマブ治療が行われた肺病変の報告は，検索した限り 6 論文であった 2）〜7）．肺障害を認めた 2 例，咳が継続していた 2 例でトシリズマブ治療が行われた．その他

3）大納伸人，他．抗 IL-6 レセプター抗体（tocilizumab）が著効した肺野病変主体の Castleman 病の 1 例．日内会誌 2007；96：988‒90．
4）原田尚子，他．抗 Interleukin-6 受容体抗体により肺病変が改善した多中心性キャッスルマン病の 1 例．
日呼吸会誌 2010；48：145‒50．
5）Higuchi T, et al. A case of multicentric Castlemanʼsdisease having lung lesion successfully treated withの症例は，他の臓器障害も認めるため，トシリズマブ治

humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. J Korean Med Sci 2010; 25: 1364‒7.

療が行われた．多くは，ステロイド抵抗性であったが，6）Takeuchi N, et al. A comorbid case of multicentric

トシリズマブの治療効果は良好であった．一方，症例 1

Castlemanʼs disease and pulmonary hyalinisingのような薄壁嚢胞形成を有していた 1 症例は，トシリズ
マブの効果は乏しかった 2）．肺病変を有する MCDに対するトシリズマブの介入時期は，ステロイド投与で呼吸器症状や肺障害のコントロールが十分できないときに考慮すべき1）であるが，肺の構造破壊が起こる可能性がある
MCDの危険因子の抽出が必要であり，トシリズマブ早期介入のタイミングを明らかにするため，さらなる症例集積が必要と考える．
謝辞：本報告の画像所見についてご助言をいただきました
国立がん研究センター中央病院放射線診断科

楠本昌彦先生に謝辞を申し上げます．

granuloma successfully treated with tocilizumab
and corticosteroid. BMJ Case Rep 2013; 26; 2013.
pii:bcr2013010233.
7）Katsumata Y, et al. Tocilizumab-eﬀective multicentric Castlemanʼs disease with inﬁltration of eosinophil and IgG4-positive plasma cells: a case report.
Respir Med Case Rep 2018; 25: 25‒9.
8）Nishimoto N, et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005; 106: 2627‒32.
9）Kojima M, et al. Clinical implications of idiopathic
multicentric Castleman disease among Japanese: areport of 28 cases. Int J Surg Pathol 2008; 16: 391‒8.

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）吉崎和幸，他．キャッスルマン病診療の参照ガイド．
臨血 2017；58：97‒107．

10）Johkoh T, et al. Intrathoracic multicentric Castlemandisease: CT ﬁndings in 12 patients. Radiology 1998;
209: 477‒81.
11）岡 輝明．Idiopathic plasmacytic lymphadenopathy
with polyclonal hyperimunoglobulinemia（IPL）の肺病変．病理と臨 1999；17：161‒8．

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日呼吸誌

9（3），2020

Abstract

Three cases of multicentric Castleman disease withpulmonary involvement treated with tocilizumab
Shinobu Tamura a, b, Hideki Kosako b, Yoshikazu Hori b,Masaya Morimoto b, Toshiki Mushino a, b and Takashi Sonoki aa

Department of Hematology/Oncology, Wakayama Medical Universityb
Department of Hematology, Kinan Hospital

We experienced three cases of multicentric Castleman disease (MCD) with pulmonary involvement treatedwith tocilizumab. These cases consisted of two males and one female, and average age at the ﬁrst visit was 44years. Lymph node biopsy led to all cases being diagnosed as MCD, plasma cell type. Chest computed tomography (CT) revealed multiple bilateral interstitial shadows. On diagnosis, we selected watchful waiting in two casesand prednisolone therapy in one case. However, due to worsening pulmonary shadows and respiratory symptoms, all cases were started on tocilizumab therapy. After this therapy, although the respiratory symptoms soon
disappeared, partial interstitial shadows remained. Our cases suggest early intervention of tocilizumab therapy
for MCD with pulmonary involvement.