日呼吸誌●症8（6），2019405

例

遺伝子変異陽性を示した扁平上皮癌を含む混合型肺小細胞癌の 1 剖検例
大西平岡康貴ａ亮太ａ

河村高橋哲治ａ
清香ａ

三村中原六郎ｂ
保治ａ

要旨：症例は 74 歳女性，非喫煙者．右上葉に腫瘤影を認め，扁平上皮癌を含む混合型肺小細胞癌，cT3N1M1b，IV期と診断．Epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異陽性（exon 21 L858R）と判明．二次治療においてゲフィチニブ（gefitinib）を開始し，治療効果が得られた．扁平上皮癌を含む混合型肺小細胞癌に対して，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬が奏効した稀な症例であり，文献的考察を含め報告する．
キーワード：混合型肺小細胞癌，扁平上皮癌，EGFR 遺伝子変異，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬
Combined small-cell lung carcinoma (C-SCLC), Squamous cell carcinoma,Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation,EGFR tyrosine-kinase inhibitor (EGFR-TKI)緒

現病歴：20XX年 3 月，咳嗽と血痰を主訴に近医を受診言した．胸部単純 X 線写真で右上肺野に腫瘤影を認めたた

混合型肺小細胞癌（combined small-cell lung carcinoma：C-SCLC）は肺小細胞癌（SCLC）の 5 〜30％程度にみられるとされており，混合する組織型の違いにより pure

め当院紹介，入院となった．
入院時現症：身長151cm，体重 40 kg，血圧143/83 mmHg，心拍数 96 回/min，呼吸音・心音異常なし．

SCLC とは治療反応性などの生物学的動態が異なる1）〜3）．

入院時検査所見：腫瘍マーカーはCEA 24ng/mL，CYFRA

腺 癌 を 含 む C-SCLC の 場 合 は epidermal growth factor

6.9 ng/mLと軽度上昇を認め，ProGRP，NSEに関してはreceptor（正常範囲内であった．

）遺伝子変異陽性（＋）を示す症

例が約 25％存在し，EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR

画像所見：胸部単純 X 線写真では右上肺野に腫瘤影をtyrosine-kinase inhibitor：EGFR-TKI）の有効性も報告認め（図 1a），胸部造影 CTでは右上葉に内部低吸収域とされている4）．一方，扁平上皮癌を含む C-SCLCが空洞を伴う径 65 mmの腫瘤影と，右 #11sリンパ節の軽度＋を示す症例は稀であり，EGFR-TKI の有効性に関する報告はない．今回我々は，腫大を認めた（図 1b，c，d）．

＋を示した扁平上皮癌を入院後経過：右上葉原発の肺癌を疑い，経気管支肺生含む C-SCLC において，EGFR-TKI による治療効果が得検を施行した．病理組織では，小型で核/胞体（N/C）比られた 1 例を経験したので報告する．

が高い異型細胞の充実性索状増殖とロゼット構造を呈し，症例

TTF-1 陰性，p40 陰性，CD56 陽性を示したことから SCLCと診断した（図 2a，b）．加えて，明瞭な角化を示す異型細患者：72 歳，女性．

胞の浸潤性増殖の併存がみられ，免疫染色でも p40 陽性，主訴：咳嗽，血痰．

TTF-1 陰性であることから，扁平上皮癌の成分を含む混合既往歴：卵巣嚢腫（45 歳）．

型肺小細胞癌と診断した（図 2c，d）．頭部造影 MRI で左喫煙歴：なし．

前頭葉に単発の脳転移を認め（図 1e），positron emission
tomography-computed tomography（PET-CT）では原

連絡先：大西 康貴〒 670‒8520 兵庫県姫路市本町 68ａ

独立行政法人国立病院機構姫路医療センター呼吸器内科ｂ

同 病理診断科（E-mail: oonishi.yasutaka.ab@mail.hosp.go.jp）（Received 22 May 2019/Accepted 2 Aug 2019）

発巣に加え，右 #11s リンパ節に 18F-ﬂuorodeoxyglucose（FDG）集積を認めたことから，cT3N1M1b，IV期（肺癌取扱い規約第 7 版）
（第 8 版：cT3N1M1b，IVA 期）と診断した．また，非喫煙者の女性であったことから遺伝子変異を確認したところ，＋（exon 21 L858R）と判明した．さらに上行結腸にも FDG集積を認めたため

406

日呼吸誌

a8（6），2019bcde

図 1 入院時画像所見．（a）胸部単純 X線写真．右上肺野に腫瘤影を認める．
（b〜d）右上葉に65 mmの内部低吸収域と空洞を伴う腫瘤性病変と，右 #11sリンパ節の軽度腫大を認める（矢頭）．（e）左前頭葉に脳転移と考えられる結節状の造影効果を認める（矢印）．

下部消化管内視鏡を施行したところ，隆起腫瘤型の腫瘤

CEA の推移に関しては，カルボプラチン/イリノテカンを認めた．生検にて乳頭腺癌を示し，上行結腸癌 IIA 期を開始後に低下を認めたがゲフィチニブ投与後より増大（T3N0M0）と診断した．

傾向を認めたため，上行結腸癌の進行と一致していたと

以上より肺癌と上行結腸癌の二重癌と診断したが，協考えられた．

議のうえ，肺癌の治療を優先することとなった．上行結遺族の同意の下，病理解剖を施行した．上行結腸癌は腸癌の合併，年齢，体格などを考慮し，20XX年 4 月より腹腔内に播種性に拡がっていたが，肺癌は右上葉に限局

カルボプラチン（carboplatin，AUC5，day 1）＋イリノテしていた．癌組織は生検検体と同様，扁平上皮癌と小細8，15）を開始した．
カン（irinotecan，60 mg/m ，day 1，胞癌で構成されており，腺癌の成分は認めなかった（図 2e）．

2

有害事象に関して， 有害事象共通用語基準（Common

また，治療による腫瘍組織の変化を示唆する壊死などのTerminology Criteria for Adverse Events：CTCAE）v4.0

所見は認めなかった（治療効果の組織学的判定基準：Ef. 0）．

Grade 2 の嘔気，嘔吐と食思不振を認め，全身状態の悪生検検体および剖検検体に対して免疫組織染色（immu-化傾向を認めたため，2 コース目よりカルボプラチン

nohistochemistry：IHC）法によるEGFR蛋白染色（EGFR（AUC4），イリノテカン（50 mg/m2）への減量を要し，pharmDx「Dako」）を行ったところ，両検体とも扁平上治療効果に関しては病勢安定の効果に留まった（図 3）．

皮癌成分にのみ染色が認められた（図 2f）．

6 コース終了時点で原発巣の増大を認めたため中止し，20XX 年 11 月よりゲフィチニブ（geﬁtinib）を開始した．

考察

投与 1 ヶ月後には部分奏効（partial response：PR）の効

C-SCLCは非小細胞癌の成分を含む SCLCと定義されて果が得られ，脳転移の縮小と CYFRA の低下を認めた．

おり5），合併する組織型としては大細胞神経内分泌癌（47投与半年後には原発巣は増大傾向に転じたが，本人の希〜72％）が最も多く，ついで扁平上皮癌（11〜32％）と望もありゲフィチニブを継続した．20XX＋1 年 11 月に上腺癌（5 〜32％）がほぼ同頻度で報告されている1）〜3）．Pure

行結腸癌の進行による下血と貧血の進行を認めたためゲSCLC と C-SCLC との違いに関しては，C-SCLC は手術にフィチニブを中止した．その後，肺癌による右完全無気よる根治性が比較的高いことの他，混合する組織型によ肺と上行結腸癌による閉塞性イレウスを発症し，急速にり EGFR-TKI が奏効しうることが挙げられる4）．

全身状態が悪化，20XX＋2 年 1 月に永眠された．なお，

また Tatematsuらは肺小細胞癌 122 例のうち＋は遺伝子変異陽性 C-SCLC の 1 剖検例

acbe407df

図 2 経気管支肺生検（a〜d）および剖検（e，f）で得られた病理組織所見．
（a，b）核/胞体比が高く管状構造を示す異型細胞の集簇で，CD56 陽性を示す．
（a）Hematoxylin-eosin（HE）staining，×10．
（b）CD56．
（c，d）
明瞭な角化を示す異型細胞の集簇で，p40 陽性を示す．
（c）HE staining，×10．
（d）p40．
（e）扁平上皮癌と小細胞癌の混在した部位．HE staining，×4．（f）IHC 法による EGFR 蛋白染色．扁平上皮癌の細胞膜に染色を認め，SCLC の部位には染色を認めない．

図 3 臨床経過．CBDCA：carboplatin，PD：progressive disease，PR：partial response．

5 例（4％）であり，またC-SCLCに限れば 15 例中3 例（20％）

れも PR の効果が得られている．混合型肺小細胞癌に対でして EGFR-TKIが奏効した場合，＋を認め，pure SCLCと比較し高率に遺伝子変異が陽性になることを報告している6）．
EGFR-TKI が使用された C-SCLC 症例の報告は本例を遺伝子変異がどの成分に発現していたのかが問題となるが，現在一般的に行われている解析方法9）では遺伝子変異の局在含め計 4 例であるが（表 1）6）〜8），本例のみが扁平上皮癌はわからない．本症例は IHC 法において扁平上皮癌成分との混合型で，他の 3 例は腺癌との混合型であり，いずのみ EGFR蛋白が確認された．EGFR蛋白の発現とEGFR-

日呼吸誌408

表18（6），2019

EGFR-TKI が使用された C-SCLC 症例の報告

AuthorAge/SexHistology

Mutation

TKI

Response

Tatematsu A, et al6）
Alam N, et al7）
高原 豊，他 8）
Our case

36/F
73/F
74/F
74/F

C-SCLC/adeno
C-SCLC/adeno
C-SCLC/adeno
C-SCLC/squamous

Exon 21 L858R
Exon 18 L858R
Exon 21 L858R
Exon 21 L858R

GeﬁtinibGeﬁtinibGeﬁtinibGeﬁtinib

PR
PR
PR
PR

C-SCLC/adeno：combined small-cell lung carcinoma with adenocarcinoma，
C-SCLC/squamous：combined small-cell lung carcinoma with squamous cell carcinoma，
TKI：tyrosine-kinase inhibitor．

TKI の奏効との関連性は不明であるが，EGFR-TKI 投与開始後に腫瘍の縮小と CYFRAの低下も認めたことから，扁平上皮癌成分に対して EGFR-TKIが奏効した可能性が考えられた．
一般に肺小細胞癌，扁平上皮癌とも喫煙との関連が強く，とくに肺小細胞癌では喫煙率 98.5％とも言われていpathologic characteristics. Clin Lung Cancer 2013;
14: 113‒9.
4）Qin J, et al. Combined small-cell lung carcinoma.
Onco Targets Ther 2018; 11: 3505‒11.
5）日本肺癌学会編．肺癌取扱い規約（第 8 版）
．2017；99．
6）Tatematsu A, et al. Epidermal growth factor recep-遺伝子変異は非喫煙者に発現しやす

tor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer
Res 2008; 14: 6092‒6.

いとされ11），本症例も非喫煙者であった．しかし，喫煙

7）Alam N, et al. Small-cell carcinoma with an epider-

状況の問診において喫煙者の約 20％で喫煙の事実を申告

mal growth factor receptor mutation in a never-る10）．一方，しない可能性があるという報告もあり ，喫煙との関連
12）の可能性を完全には否定できない．
SCLC であっても非喫煙者に限れば，遺伝子変異が検出される割合は約 25％と低くはなく10）13），＋SCLC に対する TKI 有効例も少ないながら報告されている14）．SCLC の診療方針に関して，現時点では遺伝子変異の測定や分子標的薬の投与は推奨されていないが 15），喫煙歴のない C-SCLC の場合はドライバー遺伝子を探索することで，治療選択肢が広がる可能性もあり，今後の検討を要すると思われる．
以上，遺伝子変異陽性を示した扁平上皮癌を含

smoker with geﬁtinib-responsive adenocarcinomaof the lung. Clin Lung Cancer 2010; 11: E1‒4.
8）高原豊，他．ゲフィチニブ投与にて病勢の進行を緩和し得た非喫煙者の遺伝子変異陽性混合型

小細胞肺癌の 1 例．肺癌 2016；56：124‒9．

9）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者における遺伝子変異検査の手引き（第 4.2 版）．2019．

https://www.haigan.gr.jp/uploads/ﬁles/EGFR%E6%89%8B%E5%BC%95%E3%81%8D%E3%80%804.2%E7%89%88%284%29.pdf（accessed on September
24, 2019）
10）Kurahara Y, et al. Small-cell lung cancer in never-む C-SCLC において，EGFR-TKI による治療効果が得ら

smokers: a case series with information on familyれた 1 例を経験した．

history of cancer and environmental tobacco smoke.
Clin Lung Cancer 2012; 13: 75‒9.

謝辞：病理診断をいただいた国立病院機構姫路医療セン
ター病理診断科の河合潤先生に深謝申し上げます．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Zhang C, et al. Clinical outcomes of surgically resected combined small cell lung cancer: a two-institutionalexperience. J Thorac Dis 2017; 9: 151‒8.
2）Nicholson SA, et al. Small cell lung carcinoma (SCLC):a clinicopathologic study of 100 cases with surgicalspecimens. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1184‒97.
3）Babakoohi S, et al. Combined SCLC clinical and11）Shigematsu H, et al. Clinical and biological featuresassociated with epidermal growth factor receptor
gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst2005; 97: 339‒46.
12）中澤敦子，他．喫煙状況に関する問診の精度．健康医 2003；18：29‒32．
13）Varghese AM, et al. Small-cell lung cancers in patients who never smoked cigarettes. J Thorac Oncol
2014; 9: 892‒6.
14）鳴海創大，他．

遺伝子変異陽性であった小細胞肺癌の 1 例．肺癌 2011；51：798‒802．

15）日本肺癌学会編．EBMの手法による肺癌診療ガイドライン 2016 年．2016；186．

遺伝子変異陽性 C-SCLC の 1 剖検例409

Abstract

An autopsy case of EGFR mutation-positive combined
small-cell lung carcinoma with squamous cell carcinomaaYasutaka Onishi a, Tetsuji Kawamura a, Rokuro Mimura b,Ryota Hiraoka a, Sayaka Takahashi a and Yasuharu Nakahara a

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Himeji Medical Center
Department of Diagnostic Pathology, National Hospital Organization Himeji Medical Centerb

A 74-year-old female non-smoker complaining of cough and hemoptysis was admitted to our hospital with anabnormal shadow on chest X-ray. The diagnosis was combined small-cell lung carcinoma (C-SCLC) with squamous cell carcinoma (cT3N1M1b, stage IV, single brain metastasis). Screening for epidermal growth factor recep) gene mutations revealed an exon 21 L858R mutation. The patient showed a partial response after thetor (initiation of geﬁtinib. Herein we report a rare case ofmutation-positive C-SCLC with squamous cell carcinoma along withgene mutation that responded to treatment with an EGFR tyrosine-kinase inhibitor(EGR-TKI).