新規試験法提案書
平成 31 年 4 月 24 日
No.

2019-01

急性経口毒性を予測するための in vitro 細胞毒性試験に関する提案
平成 31 年 4 月 24 日に国立医薬品食品衛生研究所にて開催された新規試験法評価会議（通称：JaCVAM 評価会議）において以下の提案がなされた。
提案内容： 本試験法の特性とその適用範囲を十分に考慮し、厳密にバリデーション時のプロトコルに従って利用されるならば、「急性経口毒性の LD50 値が 2,000 mg/kg 以下でない」ことの判別を目的として本試験法を行政的に利用できる可能性がある。本試験法を利用する場合は、「市場で既に使用実績があり、急性経口毒性が弱いことが示唆される豊富な情報がある物質」、「構造・物理化学的性質・体内挙動などの特性について、急性経口毒性が既知の物質との類似性が極めて高いことが説明できる物質」などを適用対象とし、信頼性の高い他の情報と組み合わせて weight of evidence による評価を行うことを推奨する。
また、このような本試験法の特性を踏まえると、本試験法の利用が想定されるのは「毒物および劇物取締法」における劇物を含む製剤の除外申請、医薬部外品の製造販売承認申請および化粧品のポジティブリストの改正要請である。
この提案書は、急性毒性試験資料編纂委員会によりまとめられた文書を用いて、JaCVAM評価会議が評価および検討した結果、その有用性が確認されたことから作成された。
以上の理由により、行政当局の安全性評価方法として急性経口毒性を予測するための in vitro 細胞毒性試験を提案するものである。

大野泰雄
JaCVAM 評価会議

平林容子
議長

JaCVAM 運営委員会

委員長

i

JaCVAM 評価会議
大 野 泰 雄 （公益財団法人木原記念横浜生命科学振興財団）：座長

五十嵐良明 （国立医薬品食品衛生研究所）
石 井 雄 二 （国立医薬品食品衛生研究所

安全性生物試験研究センター）

井 上 智 彰 （日本免疫毒性学会）
今 井 教 安 （日本動物実験代替法学会）
岩瀬裕美子 （日本製薬工業協会）
篠 田 和 俊 （独立行政法人

医薬品医療機器総合機構）

杉山真理子 （日本化粧品工業連合会）
仲 井 俊 司 （日本化学工業協会）
中村るりこ （独立行政法人製品評価技術基盤機構）

西 川 秋 佳 （国立医薬品食品衛生研究所
沼澤聡 （日本毒性学会）

野 口 真 希 （独立行政法人
森田安全性生物試験研究センター）

医薬品医療機器総合機構）*

健 （日本環境変異原学会）

横 関 博 雄 （日本皮膚免疫アレルギー学会）
任期：平成 28 年 4 月 1 日～平成 30 年 3 月 31 日*：平成 29 年 4 月 1 日～平成 30 年 3 月 31 日
大 野 泰 雄 （公益財団法人木原記念横浜生命科学振興財団）：座長

五十嵐良明 （国立医薬品食品衛生研究所）
石 井 雄 二 （国立医薬品食品衛生研究所

安全性生物試験研究センター）

稲 若 邦 文 （日本化学工業協会）
井 上 智 彰 （日本免疫毒性学会）
今 井 教 安 （日本動物実験代替法学会）
岩瀬裕美子 （日本製薬工業協会）
久 保 文 宏 （独立行政法人

医薬品医療機器総合機構）

杉山真理子 （日本化粧品工業連合会）
中村るりこ （独立行政法人製品評価技術基盤機構）

西 川 秋 佳 （国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター/済生会宇都宮病院）
西 村 次 平 （独立行政法人沼澤

医薬品医療機器総合機構）

聡 （日本毒性学会）

平 林 容 子 （国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター）

増 村 健 一 （日本環境変異原学会）
横 関 博 雄 （日本皮膚免疫アレルギー学会）
任期：平成 30 年 4 月 1 日～令和 2 年 3 月 31 日ii

JaCVAM 運営委員会
平 林 容 子 （国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター）：委員長

石 井 孝 司 （国立感染症研究所）
大原拓 （厚生労働省

医薬・生活衛生局

小川久美子 （国立医薬品食品衛生研究所

医薬品審査管理課）

安全性生物試験研究センター病理部）

諫 田 泰 成 （国立医薬品食品衛生研究所

安全性生物試験研究センター薬理部）

北嶋

安全性生物試験研究センター毒性部）

奥 田 晴 宏 （国立医薬品食品衛生研究所）
聡 （国立医薬品食品衛生研究所

小池紘一郎 （厚生労働省

医薬・生活衛生局

高 木 篤 也 （国立医薬品食品衛生研究所
束 野 正 明 （厚生労働省

修 （独立行政法人渕岡

学 （厚生労働省

医薬品審査管理課毒性部動物管理室）

化学物質安全対策室）

医薬品医療機器総合機構）

広 瀬 明 彦 （国立医薬品食品衛生研究所笛木化学物質安全対策室）

安全性生物試験研究センター

医薬・生活衛生局

蛭 田 浩 一 （独立行政法人

医薬品審査管理課安全性生物試験研究センター安全性予測評価部）

医薬品医療機器総合機構）

医薬・生活衛生局

医薬品審査管理課

化学物質安全対策室）

本 間 正 充 （国立医薬品食品衛生研究所

安全性生物試験研究センター

変異遺伝部）

小島

安全性生物試験研究センター

安全性予測評価部

肇 （国立医薬品食品衛生研究所第二室）：事務局

iii

JaCVAM statement onin vitro cytotoxicity assay for estimating acute oral toxicity
At a meeting held on 24 April 2019 at the National Institute of Health Sciences (NIHS) in
Kanagawa, Japan, the Japanese Center for the Validation of Alternative Methods (JaCVAM)
Regulatory Acceptance Board unanimously endorsed the following statement:
Proposal: Provided that thorough consideration is given both to the characteristics of the test
method and to its applicability domain as well as with the further stipulation thatthe protocol used during the validation study is followed with the greatest care, thistest method can be used in a regulatory context in order to identify test chemicals
not having an LD50 for acute oral toxicity of 2,000 mg/kg or less. We recommendthat the results of this test method be used in a weight-of-evidence approach
together with other sources of highly reliable information on chemical substancesthat are already in the market and for which there is plentiful evidence indicating
low oral toxicity or on chemical substances that very closely resemble othersubstances of known oral toxicity in terms of structure, physicochemical properties,
in vivo behavior, and other characteristics.
Also, considering the characteristics of this test method, it should be used when
considering applications for exemptions of formulations containing deleterious
substances under the Poisonous and Deleterious Substances Control Law,applications for approval of manufacture and sale of quasi-drugs, and requests forrevisions of the Positive List of Cosmetics.
This statement was prepared to acknowledge that the results of a review and study by theJaCVAM Regulatory Acceptance Board have confirmed the usefulness of this assay.
Based on the above, we propose in vitro cytotoxicity assay as a useful means for estimating
acute oral toxicity by regulatory agencies.

Yasuo Ohno
Chairperson
JaCVAM Regulatory Acceptance Board

Yoko Hirabayashi
Chairperson
JaCVAM Steering Committee

April 24, 2019v

The JaCVAM Regulatory Acceptance Board was established by the JaCVAM Steering
Committee, and is composed of nominees from the industry and academia.
This statement was endorsed by the following members of the JaCVAM Regulatory
Acceptance Board:
Mr. Yasuo Ohno (Kihara Memorial Yokohama Foundation for the Advancement ofLife Sciences): Chairperson
Mr. Yoshiaki Ikarashi (National Institute of Health Sciences: NIHS)
Mr. Noriyasu Imai (Japanese Society for Alternatives to Animal Experiments)
Mr. Tomoaki Inoue (Japanese Society of Immunotoxicology)
Mr. Yuji Ishii (Center for Biological Safety and Research: CBSR, NIHS)
Ms. Yumiko Iwase (Japan Pharmaceutical Manufacturers Association)
Mr. Takeshi Morita (Japanese Environmental Mutagen Society)
Mr. Shunji Nakai (Japan Chemical Industry Association)
Ms. Ruriko Nakamura (National Institute of Technology and Evaluation)
Mr. Akiyoshi Nishikawa (CBSR, NIHS)
Mr. Satoshi Numazawa (Japanese Society of Toxicology)
Ms. Maki Noguchi (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) *Mr. Kazutoshi Shinoda (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)
Ms. Mariko Sugiyama (Japan Cosmetic Industry Association)
Mr. Hiroo Yokozeki (Japanese Society for Cutaneous Immunology and Allergy)
Term: From 1st April 2016 to 31st March 2018*: From 1st April 2017 to 31st March 2018
Mr. Yasuo Ohno (Kihara Memorial Yokohama Foundation for the Advancement ofLife Sciences): Chairperson
Ms. Yoko Hirabayashi (CBSR, NIHS)
Mr. Yoshiaki Ikarashi (NIHS)
Mr. Noriyasu Imai (Japanese Society for Alternatives to Animal Experiments)
Mr. Kunifumi Inawaka (Japan Chemical Industry Association)
Mr. Tomoaki Inoue (Japanese Society of Immunotoxicology)
Mr. Yuji Ishii (CBSR, NIHS)
Ms. Yumiko Iwase (Japan Pharmaceutical Manufacturers Association)
Mr. Fumihiro Kubo (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)
Mr. Kenichi Masumura (Japanese Environmental Mutagen Society)
Ms. Ruriko Nakamura (National Institute of Technology and Evaluation)
Mr. Akiyoshi Nishikawa (CBSR, NIHS/ Saiseikai Utsunomiya Hospital)
Mr. Jihei Nishimura (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)
Mr. Satoshi Numazawa (Japanese Society of Toxicology)
Ms. Mariko Sugiyama (Japan Cosmetic Industry Association)
Mr. Hiroo Yokozeki (Japanese Society for Cutaneous Immunology and Allergy)
Term: From 1st April 2018 to 31st March 2020viThis statement was endorsed by the following members of the JaCVAM steering Committee
after receiving the report from JaCVAM Regulatory Acceptance Board:
Ms. Yoko Hirabayashi (CBSR, NIHS): Chairperson
Mr. Manabu Fuchioka (Ministry of Health, Labour and Welfare)
Mr. Osamu Fueki (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)
Mr. Akihiko Hirose (Division of Risk Assessment, CBSR, NIHS)
Mr. Koichi Hiruta (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)
Mr. Masamitsu Honma (Division of Genetics and Mutagenesis, CBSR, NIHS)
Mr. Koji Ishii (National Institute of Infectious Diseases)
Mr. Yasunari Kanda (Division of Pharmacology, CBSR, NIHS)
Mr. Satoshi Kitajima (Division of Toxicology, CBSR, NIHS)
Mr. Kouichirou Koike (Ministry of Health, Labour and Welfare)
Ms. Kumiko Ogawa (Division of Pathology, CBSR, NIHS)
Mr. Haruhiro Okuda (NIHS)
Mr. Taku Oohara (Ministry of Health, Labour and Welfare)
Mr. Atsuya Takagi (Animal Management Section of the Division of Toxicology,CBSR, NIHS)
Mr. Masaaki Tsukano (Ministry of Health, Labour and Welfare)Mr. Hajime Kojima (Division of Risk Assessment, CBSR, NIHS): Secretaryvii