9．ステロイド薬を用いるときに気をつけるべき脂質代謝異常

ステロイド薬は長期的な服用が必要となる場合が多く， 糖・脂質代謝に影響を及ぼす．ステロイド薬の作用によって高 LDLコレステロールおよび高中性脂肪血症などの脂質代謝異常が引き起こされる．これらの脂質代謝異常は，一般的な場合と同様に治療することがコンセンサスとなっている．ステロイド薬の適応となる原疾患自体も心血管リスクとなることが多いが， ス
テロイド薬も血圧や糖・脂質代謝異常などの心血管リスク因子を増悪させる． 心血管病変の抑制のためには脂質代謝異常のみならず，他のリスク因子も含めたリスク管理が重要である．

琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）講師

山川研

同 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授

益崎裕章

はじめにステロイド薬（ 合成グルココルチコイド ）は 1950 年代に薬効が確認されて以来，膠原病，ネフローゼ症候群の治療や臓器移植後の薬物療法として一般的に用いられている．
副腎皮質ホルモンのひとつであるグルココルチコイドは分子量 300 ～ 500 程度で， 脂溶性が高い． 血液中ではほとんどがアルブミンなどの血漿蛋白と結合して存在している．遊離した一部のグルココルチコイドが細胞膜を通過し，細胞内に進入して作用を現す． ステロイド薬の標的分子であるグルココルチコイドレセプタ ー（ glucocorticoidreceptor；GR）は核内受容体のひとつであり，ほぼすべての細胞に発現している． リガンドによっ て活性化されたGR は標的遺伝子の転写を活性化したり， 抑制したりして多彩な薬理作用をもたらす（ 表 ）1）． 核内の GR を介した作用（genomic effect）
はプレドニゾロン換算で約 1 mg/kgでピークに達するとされている．それ以上の用量は GR を介さない作用（non-genomic effect）を期待して投与されている．しかしながら，各組織におけるグルココルチコイドの標的遺伝子や他の転写因子との相互作用は十分解明されたとはいえず， 薬理作用や副作用の面でもグルココルチコイドの作用機序には不明な部分も多い．

ステロイド□グルココルチコイド□脂質異常症□
心血管リスク74（74）The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1

特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

表グルココルチコイドによって調節される遺伝子

遺伝子名

機能発現調節Glutamine synthetase

アミノ酸代謝促進

TAT

アミノ酸異化促進

Tryptophan oxygenase

アミノ酸異化促進

PEPCK（liver）

糖新生

促進

G6 Pase

糖新生促進

Angiotensinogen

アンジオテンシンⅠ前駆体；血管収縮，電解質バランス他

促進

Leptinエネルギー代謝促進

VLDLR

リポ蛋白代謝促進

PEPCK（adipose）

グリセロール新生抑制

aP2

細胞内脂質輸送，脂質代謝促進

GLUT4

糖輸送

促進

HSL

脂肪分解促進LPL

脂質代謝促進TNF-α

炎症，アポトーシス

抑制

Osteocalcin

骨芽細胞マーカー抑制

CRH

副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン

抑制

POMC

下垂体ホルモン前駆体抑制

Prolactin

生殖ホルモン抑制

Proliferin

血管新生抑制Glycoprotein hormone α-subunit

性腺刺激ホルモンサブユニット

抑制

IL-6

炎症性サイトカイン

抑制

IL-8

炎症性サイトカイン

抑制

Collagenase

マトリックスプロテアーゼ

抑制

ICAM-I

炎症反応

抑制

TAT：tyrosine aminotransferase，PEPCK：phosphoenolpyruvate carboxykinase，G6 Pase：glucose-6 -phosphatase，VLDLR：very low
density lipoprotein receptor，aP2：adipocyte fatty acid binding protein or A-FABP，GLUT-4：glucose transporter 4，HSL：hormone
sensitive lipase ， LPL： lipoprotein lipase ， TNF -α： tumor necrosis factor α， CRH： corticotropin - releasing hormone ， POMC：
proopiomelanocortin，IL-6：interleukin 6，IL-8：interleukin 8，ICAM-Ⅰ：intercellular adhesion moleculeⅠ（文献 1 より引用）

いる 2）． これらの疾患では長期的なステロイド薬の服用をステロイド薬による脂質代謝異常必要とするケー スが多く， 慢性期に糖・脂質代謝に及ぼす影響は無視できないものがある． ステロイド薬の副作用は臓器移植を受けた患者の 45 ～ 80 % に脂質異常症が認め
2）られるとの報告がある ． これらの中には他の免疫抑制剤多彩で個人差も大きいが， 一般的に投与する用量と期間に応じて発生頻度や重篤度が増してゆく．の影響も含まれていると思われるが， ステロイド薬単剤でステロイド薬による脂質代謝異常は直接作用による一次治療されているサルコイドーシス，ぶどう膜炎，全身性エ的なものと， 食思の亢進や中心性肥満に伴う二次的なもの

リテマトーデス（SLE）および気管支喘息患者を対象にしたがある．Watts らは肝臓および白色脂肪組織において GR観察研究でも， 脂質異常症の頻度が高いことが報告されての発現を抑制すると， 糖・脂質代謝が改善することを報告
The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（75）75

3）
している ． ステロイド薬によっ てもたらされる一次的な活性亢進が脂肪生成を促進し， 中心性肥満をもたらすと考代謝異常は，主に肝臓および脂肪組織への作用によってもえられる．蓄積した内臓脂肪からはさまざまなアディポサたらされていると考えられる．

イトカインが放出され， 二次的な代謝異常の要因となる．

グルココルチコイドは健常人と基礎疾患を有する人とでこのような脂質代謝異常は高用量かつ投与期間が長いほどは異なる薬効を示す． 健常人を対象にした小規模かつ短期顕著になってくる．したがって副作用の発現を抑制するた間（1 週間程度 ）の前向き研究では，HDL コレステロー ル

めには，可能な限りの低用量で治療することが重要である．

（HDL-C）の上昇を認めたが，LDL コレステロール（LDL-C）

また， 連日投与よりも隔日投与の方が糖・脂質代謝に及ぼは不変で， 総コレステロ ー ル（TC）とトリグリセライドす影響が少ないことも報告されている 2 , 4）．

（TG）の値は一定しなかった．一方で気管支喘息，臓器移植後および関節リウマチを対象にした観察研究では，TC，TG および LDL- C の上昇を認めるも HDL- C の値は一定しステロイド薬による脂質代謝異常の治療

2）なかっ たとされている ． これらの研究では基礎疾患の違いもあるが，ステロイド薬の投与期間によっても脂質代謝ステロイド薬による食思の亢進が糖および脂質代謝異常に与える影響が異なっ た可能性がある． 一部の疾患で報告の増悪因子にもなるので，摂取カロリーの制限は必須であされている HDL-C の上昇が，抗動脈硬化的に作用するかどる． しかしながら食餌療法のみで十分な効果を上げることうかに関しては結論が出ていない． このようなグルココルは困難であり，薬物療法が必要となる場合が多い．

チコイドによる脂質代謝異常の機序は， まだ十分に解明さステロイド薬服用下における脂質異常症において， 薬物れているとはいえない． グルココルチコイドによっ てイン介入が心血管イベント抑制効果を示したとする明らかなエ

スリン抵抗性が引き起こされると， 肝臓において VLDL のビデンスはない． しかしながら多くの観察研究でステロイ合成が促進され，LDL C と TG が増加する．グルココルチ

ド薬服用が心血管疾患のリスクであること， および脂質異コイドは末梢でのリポ蛋白リパー ゼ（lipoprotein lipase；常症が確立された心血管リスクであることから， 一般的なLPL）活性を上昇させ，TG の加水分解が促進されるため，脂質異常症と同様に治療するというのがコンセンサスとTG の上昇は LDL-C よりも緩やかだと考えられる．インスなっている．

-リン抵抗性が進展してくると， 肝臓での TG 産生が亢進し一般的に高 LDL - C に対しては費用対効果および認容性高 TG 血症となる．また，インスリン抵抗性による LPL のの点からもスタチンが推奨されている． 高中性脂肪血症に活性低下は VLDL の異化障害を引き起こし，TG の増加がはフィブラートを用いるが，スタチンとの併用で横紋筋融促進される

2 , 4）

解症が懸念される場合には n -3 脂肪酸製剤であるエイコサ．

細胞内で不活性型のコルチゾンを活性型のコルチゾールペンタエン酸を用いてもよい 7）．Christ- Crain らは動物実に変換する 11β位水酸化ステロイド脱水素酵素 1 型（11β-験ではあるが， ステロイド薬の糖・脂質代謝に対する作用

HSD1）は， 脂肪細胞の機能異常を引き起こし， 肥満に伴に AMP–activated protein kinase（AMPK）が関与して5）う代謝異常の中心的役割を果たしている ． クッ シング症

おり， メトホルミンが AMPK 活性を介してステロイド薬

候群において，グルココルチコイド作用によって皮下脂肪の副作用を改善することを報告している 8）． ステロイド薬

よりも内臓脂肪組織の 11β-HSD1 活性が上昇していることによる脂質代謝異常にメトホルミンも有用である可能性が6）が示されている ． ステロイド薬の作用も内臓脂肪と皮下ある．また，11β-HSD1 の選択的阻害剤がメタボリックシ

脂肪では異なると考えられ，内臓脂肪における 11β-HSD1ンドロームをはじめとする脂肪組織の機能異常と，それに76（76）

The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1

特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

疾患ステロイド薬用量

相対リスク（95%CI）

心不全

対照者
低用量
中用量
高用量

1.00
1.18（1.05-1.33）
1.50（1.29-1.75）
3.72（2.71-5.12）

心筋梗塞

対照者
低用量
中用量
高用量

1.00
0.97（0.91-1.05）
0.98（0.87-1.09）
3.26（2.60-4.09）

脳卒中・TIA

対照者
低用量
中用量
高用量

1.00
0.99（0.92-1.08）
0.87（0.76-1.00）
1.73（1.22-2.44）

全死亡

対照者
低用量
中用量
高用量

1.00
0.79（0.76-0.82）
1.18（1.12-1.24）
7.41（6.90-7.98）

0.1

0.2

0.4

0.6 0.8 12468 10

相対リスク

図❶

ステロイド薬服用の心血管疾患リスクに及ぼす影響

68 ,781 人のステロイド薬を服用している成人と 82 ,202 人の対照者を 4 年間追跡した．ステロイド薬服用量は低用量（吸入，経鼻その他の局所投与），中用量（1および高用量（1 日 7 .5 mg 以上）に分類した．相対リスクは年齢，性別，治療薬，糖尿病，癌および腎臓病で調整した
日 7 .5 mg 未満）：一過性脳虚血発作
Transient ischaemic attack（TIA）（文献 9 より引用）

よって引き起こされる種々の代謝異常の治療薬として期待

むしろ糖や脂質などの代謝性因子の影響の方が大きいといされている 9）． 将来的にはステロイド薬による代謝異常のう指摘もある．
ステロイド薬の服用と心血管イベントの発症をみた症例治療薬としても期待できる．

対照研究では， ステロイド薬服用は心血管イベントを有意に増加（ オッ ズ比 1 .25，95 % 信頼区間 1 .21 -1 .29）させてグルココルチコイドと心血管リスクいた 12）．しかしながら，この研究では原疾患の活動性とステロイド薬の副作用によるリスクを分離して検証すること

内因性のコルチゾールにせよ，合成ステロイド薬にせよ，ができない．全身性エリテマトーデス患者を対象にした研過剰なグルココルチコイド作用は心血管疾患のリスクを高究では， ステロイド薬服用よりも原疾患の活動性が動脈硬9）める（図❶） ．クッシング症候群患者では心血管疾患によ化の進展に関連していたとする報告もある 13）．関節リウマる死亡率が一般人口の 2 ～ 4 倍とされており， 動脈硬化のチ患者においても心血管疾患の発症が一般人口よりも多い指標である前腕での血流依存性血管拡張反応の低下や 10），ことが明らかとなっている．その要因として慢性炎症によ11）．このようなグルる酸化ストレスが血管内皮機能障害を引き起こすことや凝

ココルチコイドによる動脈硬化性の変化は高血圧よりも，固能の亢進が指摘されている． ステロイド薬の影響を調べ頸動脈の中膜の肥厚も報告されている

The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（77）77

＜脂質代謝＞＜糖代謝＞-HDL増加（グルココルチコイドの直接作用）-HDL減少（内臓脂肪肥満）-トリグリセライド増加-遊離脂肪酸増加？

-インスリン抵抗性＜体組織組成＞＜炎症＞-内臓脂肪肥満-筋肉量の減少-サイトカイン産生の抑制-組織修復・リモデリングの抑制（−）＜血管内皮機能・酸化ストレス＞-NO産生阻害-インスリン抵抗性，炎症，脂質代謝異常による二次的作用？

図❷＜グルココルチコイド作用の亢進＞-視床下部−下垂体−副腎皮質系の活性化-末梢組織でのコルチゾールの再活性化-GC受容体数および活性の亢進＜凝固線溶系＞-凝固能の亢進？
-線溶系への影響？

＜血管平滑筋＞-アドレナリン受容体活性の亢進-アンジオテンシンⅡ受容体活性の亢進-血圧の上昇グルココルチコイドはさまざまな心血管リスクに影響を及ぼす（文献 15 より引用）

た観察研究では， リウマチ因子が陽性の群においてのみ，ステロイド薬服用が心血管イベントのリスクになっ ていた
ことが報告されている

おわりに14）．

ステロイド薬投与の適応となる疾患は一様ではなく， 原ステロイド薬投与に伴い，脂質異常のみならずさまざま疾患そのものが心血管合併症を伴うこともあるため， ステな心血管リスクが影響を受ける． 血圧の変化や糖・脂質代ロイド薬の副作用としての心血管リスクを厳密に検証する

謝異常などの各リスク因子の寄与度を厳密に評価することことは容易ではない．高血圧，肥満，糖・脂質代謝異常なは困難だが，多くの観察研究や症例報告が，ステロイド薬どステロイド薬によっ てもたらされる心血管リスクの変化の動脈硬化促進作用を支持している． 本稿で取り上げたよも一様ではない． ステロイド薬の影響したリスク因子を個うな脂質代謝異常の治療の先に心血管イベントの抑制を見別に評価することは現実的に難しい．

据えているのならば， 当然ながら他のリスク因子にも配慮した総合的なリスク管理が重要である（図❷）15）．

78（78）

The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1

特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

■文 献1） Wang M：The role of glucocor ticoid action in thepathophysiology of the Metabolic Syndrome. Nutr
Metab（Lond）2（1）：3 , 2005
2） Strohmayer EA, Krakof f LR：Glucocor ticoids andcardiovascular risk factors. Endocrinol Metab Clin
North Am 40（2）：409 -417 , 20113） Watts LM, Manchem VP, Leedom TA et al：Reductionof hepatic and adipose tissue glucocorticoid receptor
expression with antisense oligonucleotides improves
hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic rodents
without causing systemic glucocorticoid antagonism.
Diabetes 54（6）：1846 -1853 , 2005
4） Sholter DE, Armstrong PW： Adverse ef fects ofcorticosteroids on the cardiovascular system. Can J：505 -511 , 2000
Cardiol 16（4）5） Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H et al： Atransgenic model of visceral obesity and the metabolic：2166 -2170 , 2001
syndrome. Science 294（5549）
6） Whitwor th JA, Williamson PM, Mangos G et al：
Cardiovascular consequences of cortisol excess. VascHealth Risk Manag 1（4）：291 -299 , 2005
7） Trence DL：Management of patients on chronic
glucocor ticoid therapy：an endocrine perspective.
Prim Care 30（3）：593 -605 , 2003
8） Christ-Crain M, Kola B, Lolli F et al：AMP-activatedprotein kinase mediates glucocor ticoid - induced
metabolic changes：a novel mechanism in Cushing's：1672 -1683 , 2008
syndrome. FASEB J 22（6）9） Walker BR： Glucocor ticoids and cardiovascular：545 -559 , 2007
disease. Eur J Endocrinol 157（5）10） Baykan M, Erem C, Gedikli O et al：Impairment offlow - mediated vasodilatation of brachial ar ter y in：patients with Cushing's Syndrome. Endocrine 31（3）300 304 , 2007
11） Albiger N, Testa RM, Almoto B et al：Patients with
Cushing's syndrome have increased intimal media
thickness at different vascular levels：comparison witha population matched for similar cardiovascular risk：405 -410 , 2006
factors. Horm Metab Res 38（6）12） Souverein PC, Berard A, Van Staa TP et al：Use of oral
glucocor ticoids and risk of cardiovascular andcerebrovascular disease in a population based case：859 -865 , 2004
control study. Heart 90（8）13） Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK et al：Prematurecoronar y - arter y atherosclerosis in systemic lupus：2407 -2415 ,er ythematosus. N Engl J Med 349（25）200314） Davis JM 3 rd, Maradit Kremers H, Crowson CS et al：
Glucocor ticoids and car diovascular events inrheumatoid arthritis：a population-based cohort study.
Arthritis Rheum 56（3）：820 -830 , 200715） Girod JP, Brotman DJ：Does altered glucocorticoid
homeostasis increase cardiovascular risk? Cardiovasc
Res 64（2）：217 -226 , 2004

The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（79）79