200

日呼吸誌●症

9（3），2020

例

再投与し得たオラパリブによる薬剤性肺障害の 2 例酒井
小屋菜摘ａ俊之ａ

木村
榎本陽介ａ隆之ｂ

林
菊地正周ａ
利明ａ

要旨：オラパリブ（olaparib）は，進行卵巣癌・乳癌に対する新規の分子標的薬（poly ADP-ribose polymerase阻害薬）である．オラパリブによる薬剤性肺障害の発症頻度は低いとされているが，当院ではオラパリブによる薬剤性肺障害と思われる症例を 2 例経験した．発症時期，症状，経過，検査所見など多くの共通点がみられた一方，画像パターンには一定の傾向はみられなかった．原疾患が悪性腫瘍の場合，再投与の可否が問題となるが，本例では 2 例とも再燃を認めずに再投与し得た．今後オラパリブは適応が広まっていくことが予想されており，薬剤性肺障害にも留意する必要がある．
キーワード：オラパリブ，Poly ADP-ribose polymerase（PARP）阻害薬，薬剤性肺障害，再投与
Olaparib, PARP inhibitor, Drug-induced lung injury, Re-administration

緒言

オラパリブ（olaparib，商品名：リムパーザ ®）は，進行した卵巣癌への新たな治療薬として，2018 年 1 月に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認され，次いで「がん化学療法歴のある遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手術不能又は再発乳癌」「

遺伝子変異陽性の卵巣癌におdine），プレガバリン（pregabalin），トリクロルメチアジド（trichlormethiazide）， オルメサルタン（olmesartan），酸化マグネシウム，シタグリプチン（sitagliptin），ロスバスタチン（rosuvastatin）．
アレルギー歴：カルボプラチン（carboplatin）でアナフィラキシーショック．
家族歴：母が糖尿病．
生活歴：喫煙歴は 20 本×25 年間（20〜45 歳）．

ける初回化学療法後の維持療法」についても適応が追加

現病歴：20XX−4 年 5 月に腹膜癌 IV 期と診断された．

された分子標的薬である． 損傷した DNA を修復する

術前化学療法施行後に，同年 8 月腹式子宮単純全摘術＋poly ADP-ribose polymerase（PARP）という蛋白の働両側卵管卵巣摘出術＋大網亜全摘術＋播種摘出術が施行きを阻害することで，腫瘍細胞の増殖を抑制する．今回された．以後，化学療法や手術が繰り返されたが［オラ我々はオラパリブによる薬剤性の間質性肺障害を 2 例経

パリブ開始直前までは 4 次化学療法としてカルボプラチ験したので，文献的考察を加えて報告する．

ン＋パクリタキセル（paclitaxel）＋ベバシズマブ（beva-症

例【症例 1】

cizumab）を施行］，腫瘍の制御は困難であった．20XX
年 2 月オラパリブ 600 mg/日連日内服が開始された．同
年 6 月より倦怠感，発熱が出現し，抗菌薬で治療された

患者：61 歳，女性．

が改善乏しく，オラパリブの関与も否定できず，同剤を主訴：発熱，血痰，倦怠感．

中止された．その後も改善乏しく，同月，当院産科婦人既往歴：20XX−8 年関節リウマチ寛解後，2 型糖尿病．

科に入院し，当科紹介となった．

内服：モルヒネ（morphine），ナルデメジン（naldeme-

入院時身体所見：意識清明，身長158.8 cm，体重 63.7 kg，血圧 114/80 mmHg，脈拍 84 回/分，体温 37.6℃，SpO2 94％

連絡先：木村 陽介〒 950‒8510 新潟県新潟市中央区旭町通 1 番町 757（室内気），眼瞼結膜に貧血あり・黄疸なし，中心静脈ポート挿入あり，聴診上ラ音なし，腹部正中に術創あり．

ａ

入院時検査所見（表 1）：CRP，LDH，SP-D の上昇，軽ｂ

度肝障害を認めた．KL-6 正常．気管支肺胞洗浄液（bron-新潟大学大学院医歯学総合研究科呼吸器・感染症内科

同 産科婦人科（E-mail: saiseikaikimura@gmail.com）（Received 17 Sep 2019/Accepted 25 Feb 2020）

choalveolar lavage ﬂuid：BALF）ではリンパ球比率 60.0％と上昇していた．

オラパリブによる薬剤性肺障害

表1
症例 1
末梢血検査
WBC
NeutroLympho
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Plt/μL％％％％％×104/μL
g/dL
×104/μL

2,720
66.6
21.3
8.5
2.9
0.7
247
8.611.2

生化学検査
BUN
Cre
TP
Alb
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
CK
BNP

mg/dL
mg/dL
g/dL
g/dL
U/L
U/L
U/L
U/L
U/L
U/L
pg/mL

170.73
5.83.3
3432
312
194
3432
23.9

免疫学的検査CRPIgG
KL-6SP-D
β -D-glucan

mg/dL
mg/dL
U/mL
ng/mL
pg/mL

0.84
445
379.2
135.3
＜6201

入院時検査所見症例 2

症例 1
血液ガス分析
pHPaCO2
PaO2
HCO3−

3,660
55.5
30.1
12.3
1.60.5 気管支肺胞洗浄液
260
総細胞数
8.4
マクロファージ
25.3
NeutroLymphoEos
16CD4/CD8 比0.57
培養
6.4
3.0 DLST40
オラパリブ
41360 呼吸機能検査
805
VC
118%VC
54FVC―%FVC
FEV1%FEV1
3.07
FEV1/FVC
852
377.4
81.6
＜6TorrTorrmmol/L×105/mL％％％％SI

症例 2

室内気呼吸不全
7.414 なく未施行
42.867.226.86.4
37.5
0.5
60.0
1.5
1.6
陰性

4.8
37.0
1.060.0
2.0
1.5
陰性

1.3（陰性） 1.3（陰性）

L％
L％
L％
％

2.35
83.3
2.47
92.4
1.93
88.9
77.97

2.68
85.9
2.66
89.5
2.61
106.9
98.02

DLST：drug-induced lymphocyte stimulation test，SI：stimulation index．

入院時画像所見：胸部単純 X 線では両肺に淡いすりガラス影と索状影を認めた．胸部 CT では両側上葉優位の主訴：発熱．
既往歴：特記事項なし．

斑状のすりガラス影と，小葉間隔壁の肥厚を認めた（図内服：メトクロプラミド（metoclopramide）．

1 上）．

アレルギー歴：造影剤でアレルギーが出現した既往あり．

入院後経過：オラパリブによる薬剤性肺障害を強く疑家族歴：特記事項なし．

い，休薬のみで経過観察した．一時的に低流量の酸素を生活歴：非喫煙．

併用したが，入院 3 日目より解熱し，検査・画像所見も現病歴：20YY−2 年卵巣癌ⅢC 期と診断され，同年 5改善したため 2 週間で退院となった（図 2 左）．オラパリ

月腹式子宮単純全摘術＋両側卵管卵巣摘出術＋大網部分

ブの薬剤誘発性リンパ球刺激試験（drug-induced lym-摘出術＋播種摘出術を行った．微小残存病変が無数にあ

phocyte stimulation test：DLST）は陰性であった．退り，以後化学療法を継続していたが［オラパリブ開始直院後，原疾患の増悪を認め，再投与が必要な状況となり，前までは 3 次化学療法としてシスプラチン（cisplatin）＋20XX 年 8 月からオラパリブを 400 mg/日に減量して再開

パクリタキセルを施行］，腫瘍の制御は困難であった．

した．再投与 7 ヶ月後に原疾患の再発がありオラパリブ

20YY 年 3 月オラパリブ 600 mg/日連日内服が開始されたは中止されたが，投与期間中に肺臓炎の再燃はみられなが，同年 5 月末より発熱，貧血が出現し，オラパリブのかった．

関与も否定できず，同年 6 月，当院産科婦人科に入院し，当科紹介となった．

【症例 2】
患者：53 歳，女性．

入院時身体所見：意識清明，身長 164 cm，体重 41.6 kg，
血圧120/59 mmHg，脈拍109回/分，体温 38.1℃，SpO2 98％

202

日呼吸誌

9（3），2020

図 1 入院時・1 ヶ月後の胸部 CT 所見．
（上）症例 1．両側上葉優位の斑状のすりガラス影と，小葉間隔壁の肥厚を認めた（非心原性肺水腫型）．
（下）症例 2．両肺にびまん性に小葉中心性の淡いすりガラス様結節陰影を認めた（過敏性肺炎類似型）．1 ヶ月後には，いずれの症例も休薬のみで陰影は改善，消失した．

（室内気），聴診上ラ音なし．
入院時検査所見（表 1）：CRP，LDHの上昇と貧血，軽度肝障害を認めた．KL-6 正常．BALFではリンパ球比率60.0％と上昇していた．

ラパリブを標準量で再開したが，再投与後 5 ヶ月経過し，肺臓炎の再燃は認めていない．

考察

入院時画像所見：胸部 CT では両肺に小葉中心性の淡オラパリブは，PARP を選択的に阻害する経口の分子いすりガラス様結節陰影がびまん性に出現しており，過標的薬（PARP 阻害薬）である．作用機序として 1 本鎖敏性肺炎類似型の薬剤性肺炎が疑われた（図 1 下）．

DNA切断を修復する PARPの機能を阻害し，細胞増殖に

入院後経過：オラパリブによる薬剤性肺障害を強く疑必要な DNA の修復を妨げ細胞死を誘導することで抗腫い，休薬のみで経過を観察する方針とした．呼吸不全も瘍効果をあらわす 1）2）．

なく，入院 3 日目より解熱し，検査・画像所見も改善しナ製剤感受性の再発卵巣癌患者を対象としたオラパリブ

遺伝子変異を有するプラチたため 1 週間弱で退院となった（図 2 右）．本例もオラパ維持療法の国際共同第Ⅲ相臨床試験（SOLO2 試験）でリブの DLST は陰性であった．退院後，原疾患の増悪をは，無増悪生存期間中央値がプラセボ群 5.5 ヶ月に対し認め，再投与が必要な状況となり，20YY年 7 月末からオて，オラパリブ群で 19.1 ヶ月（ハザード比：0.30，95％オラパリブによる薬剤性肺障害

203

図 2 入院後経過．（左）症例 1．（右）症例 2．オラパリブによる薬剤性肺障害を疑い，休薬のみで経過観察したが，いずれも入院後速やかに解熱し，検査・画像所見も改善したため 1 〜 2 週間で退院となった．BAL：bronchoalveolar lavage．

信頼区間：0.22〜0.41， ＜0.0001）と有意に延長した 3）．

れなかった．

薬剤性肺障害とは，薬剤を投与中に起きた呼吸器系のオラパリブの適正使用ガイド 7）には，薬剤性肺障害が障害のなかで，薬剤と関連があるものと定義される ．オ

出現した場合の具体的な対応は明記されていない．腎細ラパリブによる薬剤性肺障害は，我々が検索し得た範囲

胞癌などに適応を有するエベロリムス（everolimus）11）やでは， 国内外で 1 例も論文報告されていない． 前述のテムシロリムス（temsirolimus）などの mechanistic target

SOLO2 試験では本剤を投与された 195 例（日本人 8 例をof rapamycin（mTOR）阻害薬では，肺臓炎のグレード含む）のうち，間質性肺炎の有害事象は 3 例報告されてが低かった場合には再投与が可能となる薬剤もある．

いる．他の臨床試験（SOLO1 試験 5），OlympiAD 試験 6）

PARP 阻害薬では，本剤を含め再投与による安全性が未など）も合わせた単独投与併合データでは，1,826 例のう確認であるが，その予後を勘案した場合，再投与を検討

ち 13 例（0.7％）の間質性肺炎が報告されており，10 例せざるを得ない状況が少なくない．薬剤性肺障害の機序は CTCAE Grade 1 〜 2 であり，残りの 3 例は Grade 3 では薬剤あるいはその代謝産物による直接的細胞障害，な4）あった ．このようにオラパリブによる薬剤性肺障害のいし免疫アレルギー反応，の 2 つに大別され，前者は不頻度は低いとされているが，当院では比較的短い期間の可逆性障害になりやすく，後者は薬剤の中止やステロイうちに続けて 2 例経験しており，実際は臨床試験での報ドにより改善することが多いとされている4）．本症例は 2

告よりも頻度が高い可能性が考えられる．わが国では薬例とも BALF 所見や薬剤休薬のみで改善している経過か

剤性間質性肺障害の発症頻度が諸外国と比較して高率とら，いずれも後者の機序と考えられ，再投与を検討する，国際臨床試験において日本人が 4％程度余地があると考え，十分なインフォームドコンセントの7）されており4）8）しか含まれていなかったことも一因かもしれない．

もとにオラパリブを再投与し，2 例とも肺障害の再燃を

本症例では 2 症例とも，原因となる薬剤の摂取歴があ認めずに治療を継続できた．一方で臨床試験ではごく少り，感染症などの他の疾患は否定的で，薬剤中止による数の重症例も報告されており，今後，肺臓炎ならびに再病態の改善を認めたため，オラパリブによる薬剤性肺障投与に関する情報の集積が望まれる．

害と診断した．いずれの症例も，薬剤投与から肺障害発

今回我々はオラパリブによる薬剤性肺障害を 2 例経験症までの期間は約 2 〜 3 ヶ月で，症状は発熱や倦怠感が主した．オラパリブは卵巣癌，乳癌のみならず，前立腺癌，体で，休薬後 1 〜 2 週間はこれらの症状が遷延し，KL-6

膵臓癌と今後も適応が広まっていくことが予想される．

正常，DLST 陰性，休薬のみで改善，投与再開後も再燃

今後もオラパリブによる薬剤性肺障害は経験され得るとなし，など多くの共通点がみられた．薬剤性肺障害にお思われ，呼吸器内科医としては薬剤性肺障害に留意してける DLST は，以前から偽陽性や偽陰性の問題を指摘さおく必要があると考え報告した．

れており，DLSTが陰性であっても診断の否定はでき

9）10）ない．一方で，画像パターンは，1 例目は非心原性肺水腫型，2 例目は過敏性肺炎類似型で，一定の傾向はみら

本論文の要旨は，第 82 回日本呼吸器学会北陸地方会（2018年 10 月，福井）において発表した．
謝辞：本症例の診断，治療にご協力いただきました，当院

204

日呼吸誌

産科婦人科9（3），2020

西川伸道先生，石黒竜也先生に深謝いたします．

き 第 2 版 作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版．2018．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献

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4）日本呼吸器学会 薬剤性肺障害の診断・治療の手引

Abstract

Successful re-administration of drug-induced
interstitial lung injury caused by olaparib in two cases
Natsumi Sakai a, Yosuke Kimura a, Masachika Hayashi a,Toshiyuki Koya a, Takayuki Enomoto b and Toshiaki Kikuchi aa

Department of Respiratory Medicine and Infectious Diseases,
Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciencesb
Department of Obstetrics and Gynecology, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences
Olaparib is a novel molecularly targeted drug [poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor] for advanced
ovarian and breast cancer. Although there are few reports of drug-induced lung injury caused by olaparib, wehere present two such cases. While there were many similarities between the two cases, such as onset time,symptoms, course, and laboratory ﬁndings, there was no consistent trend in the chest computed tomography images. It is diﬃcult to determine whether or not to re-administer olaparib if the primary disease is a malignancy.
In these two cases, we were able to re-administer olaparib because neither patient had a recurrence of druginduced lung injury. In the future, olaparib is expected to be widely used for various malignant diseases, so weshould keep in mind the possibility of drug-induced lung injury caused by olaparib.