日呼吸誌●症10（1），202145

例

免疫チェックポイント阻害剤併用化学療法が著効した
遺伝子変異陽性肺扁平上皮癌の 1 例
松島秀和

太田啓貴

大場智広

山川英晃

赤坂圭一

天野雅子

要旨：症例は，48 歳男性．背部痛，胸部異常陰影にて紹介受診された．原発性肺扁平上皮癌 cT3N3M1c stage
ⅣB，EGFR 遺伝子変異陽性と診断．オシメルチニブ（osimertinib）内服治療 5 ヶ月後，多発肺内転移にてprogressive diseaseとなった．二次治療として免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint inhibitor：ICI）併用化学療法を施行したところ，肺内転移の著明な縮小を認めた．治療中，ICI の有害事象のため，維持療法を 2 コースで中止したが，partial response を維持している．ドライバー遺伝子変異/転座陽性肺癌の治療において ICI 併用化学療法も考慮すべきである．
キーワード：肺癌，扁平上皮癌，EGFR 遺伝子変異，免疫チェックポイント阻害剤Lung cancer, Squamous cell carcinoma, EGFR mutation, Immune checkpoint inhibitor (ICI)

緒

言

告する．

症

進行再発肺癌の治療として，近年免疫チェックポイン

例

ト阻害剤（immune checkpoint inhibitor：ICI）併用化学患者：48 歳，男性．

療法の有効性が証明され1）〜5），ICI併用化学療法の頻度が主訴：咳嗽，背部痛．

増えている．しかし，上皮成長因子受容体（epidermal

既往歴：40 歳代，胆嚢腺筋症．

growth factor receptor：生活歴：喫煙歴なし．飲酒歴なし．

）遺伝子変異をはじめとするドライバー遺伝子変異/転座陽性肺癌の治療におい

現病歴：20XX年 2 月より咳嗽，背部痛が出現，持続したては，二次治療での ICI 単剤治療の有効性が証明できてため同年 3 月に近医を受診．胸部異常陰影を指摘され，当いないこと6）〜10），一次治療での ICI 併用化学療法の有効科紹介受診，原発性肺扁平上皮癌（Fig. 1a, b）cT3N3M1c

性が IMpower150 試験におけるサブグループ解析でのstage ⅣB と診断．また経気管支生検検体の遺伝

progression free survival（PFS）改善のみであることから，子変異陽性（exon 19 deletion陽性），programmed death

ICI を併用しない治療選択が推奨されている3）．今回我々ligand-1（PD-L1）高発現［tumor proportion score（TPS）

は遺伝子変異陽性肺扁平上皮癌において EGFR-95％，Fig. 1c］が判明した．同年 4 月，多発骨転移に対tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI）投与 5 ヶ月後にして放射線治療を施行し，一次治療としてオシメルチニ

progressive disease（PD）になり，二次治療に ICI 併用ブ（osimertinib，80 mg/日）内服を開始し，症状および化学療法を行ったところ著明な腫瘍縮小を認め，partial

画像所見の改善を認めたが，治療 5 ヶ月後の胸部 CTにてresponse（PR）を維持している症例を経験した．進行再多発肺内転移を認め，PD と判定．同年 10 月，二次治療発肺癌の薬物治療において，細胞障害性抗癌剤のみの化目的で入院となった．

学療法が本例のように著効を示すことは実臨床では多く

入院時現症： 身長 166 cm， 体重 57 kg． 血圧 120/100

なく，本例の化学療法著効は ICIの併用によると考え，報mmHg，脈拍 101 回/分・整．呼吸数 16 回/分，SpO2 98％（room air）
．眼瞼結膜は貧血なく，眼球結膜は黄疸なし．

連絡先：松島 秀和〒 330‒8553 埼玉県さいたま市中央区新都心 1‒5
さいたま赤十字病院呼吸器内科（E-mail: hidematsushima27863@saitama-med.jrc.or.jp）（Received 30 May 2020/Accepted 1 Sep 2020）

表在リンパ節は触知せず，甲状腺腫大なし．胸部呼吸音
正常，ラ音なし，腹部異常なし，浮腫なし，チアノーゼなし．脊椎，肋骨など骨格系における圧痛は認めていない．
入院時検査所見：WBC 15,880/μLと上昇し，CRP 3.37
mg/dL，赤沈 28 mm/1 時間と炎症反応亢進を認めた．生

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日呼吸誌

a10（1），2021bcFig. 1 Pathological examination. (a, b) Pathological ﬁndings of trans-bronchial biopsy specimen showed (a) diﬀuse
invasion and proliferation of malignant cells with a distorted nucleus margin and prominent nuclear body and(b), positive immunostaining for p40, leading to a diagnosis of squamous cell carcinoma; (c) PD-L1 tumor proportion score by means of PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay was 95%.

3a, b），右下葉 S10 に原発巣である厚壁空洞を伴う結節（Fig. 3b）を認めた．
入院後経過：以上より原発性肺扁平上皮癌，一次治療PD と判断した．二次治療の選択において，年齢が 40 歳
代と若いこと，進行が早くより抗腫瘍効果のある薬剤を選択したかったこと，PD-L1 高発現であったことから，
informed consent ののち ICI 併用化学療法を選択した．
カルボプラチン（carboplatin：CBDCA，AUC 6），ナブ，パクリタキセル（nab-paclitaxel：nab-PTX，100 mg/m2）
ペムブロリズマブ（pembrolizumab，200 mg/body）にて治療を開始した．治療 1 コース後より胸部画像所見は著明に改善し，化学療法 3 コース後の胸部 HRCT では多Fig. 2 Chest X-ray on admission showed diﬀuse nodular shadows in bilateral lung ﬁelds.

発肺内転移は消失し（Fig. 4a），右下葉の原発巣の空洞は薄壁化した（Fig. 4b）．また治療前に上昇していた血清ALP 値は治療後 129 U/L と改善し，血清 CYFRA 値も治療後 1.0 ng/mL 以下と正常化した．化学療法 4 コース終化学にて ALP 613 U/L と上昇し，骨転移によるものと考了後全身関節痛が出現，徐々に悪化した．全身検索にてえた．腫瘍マーカーでは CYFRAのみが 23 ng/mLと上昇

骨転移含め肺癌再発の所見を認めず，膠原病・リウマチしていた．

内科にコンサルトしたが関節リウマチを含め明らかな原

入院時胸部画像所見：胸部単純 X線写真（Fig. 2）では因疾患を見いだせず，ICI による有害事象としての全身両側びまん性に多発結節影を認めた．胸部 HRCT では，関節痛と判断した．ステロイド，サラゾスルファピリジ

両側肺に肺内転移に矛盾しないびまん性多発結節（Fig.

ン（salazosulfapyridine）内服を開始したところ症状は

遺伝子変異陽性肺扁平上皮癌と免疫チェックポイント阻害剤

a47bFig. 3 Chest HRCT ﬁndings on admission. (a, b) Chest HRCT ﬁndings on admission revealed diﬀuse
nodular opacities with random distribution (a, b), and tumor shadow with thick-walled cavity (b).

abFig. 4 Chest HRCT ﬁndings 3 months after chemotherapy. (a, b) Chest HRCT ﬁndings 3 months afterchemotherapy in combination with an immune checkpoint inhibitor revealed the elimination ofmultiple pulmonary metastases (a, b), and reduction in size of the primary tumor (b).

軽快したが消失はせず，本人の希望もあり維持療法の継の続は困難と判断し，pembrolizumab による維持療法は 2だった報告 11），コースで終了としたが，その後も PR を維持している．

ICIが有効だった報告 12）など，ドライバー遺伝子変異/転考
今回我々は，遺伝子変異陽性肺癌の二次治療に ICI が有効
融合遺伝子陽性肺癌の二次治療に座陽性肺癌症例における ICI 有効例が散見されることか

察ら，ドライバー遺伝子変異/転座陽性肺癌症例においても遺伝子変異陽性進行性肺扁平上皮

ICI による治療の是非について検討が必要になった．本癌の二次治療に ICI 併用化学療法を行い，腫瘍の著明な例は PD-L1 高発現であるが，ICI 併用化学療法を選択し縮小を認めた症例を経験した．進行再発肺癌の薬物治療たところ，腫瘍の著明な縮小を認めた．進行再発非小細において，細胞障害性抗癌剤のみの化学療法で本例のよ胞肺癌のサードライン以降の抗 PD-L1 抗体［デュルバル

うにここまで著効を示す症例は臨床試験，実臨床では決マブ（durvalumab）］の有効性を検討した ATLANTICして多くなく，本例は ICI 併用の上乗せ効果によって腫試験によると，瘍の著明な縮小効果を認めたと推察した．

性肺癌と比較して奏効率は低いが，PD-L1 発現率が 25％

本例は，遺伝子変異陽性例であった．進行再発以上と高ければ//陽性肺癌は/陰陰性肺癌と同様奏効率が上肺癌の治療に ICI 併用化学療法が有効であるが，その臨がるとされ13），本例のような PD-L1 高発現症例には ICIの床試験は遺伝子変異などドライバー遺伝子変異/効果が期待されるかもしれない．しかし，ドライバー遺転座陽性例は含まれず，一次治療における ICI 併用化学伝子変異/転座陽性肺癌において ICIの効果と PD-L1 発現療法の有効性を示したものは IMpower150 試験における率とは相関しないとの報告もあり，一致した見解が得ら

サブグループ解析での PFS 改善のみである ． また，れていないのが現状である．ドライバー遺伝子変異/転座3）

遺伝子変異陽性肺癌の ICI 単剤による二次治療の陽性肺癌の治療法として ICI 併用化学療法のエビデンス

有効性は否定的であること6）〜10）から，「肺癌診療ガイドがまだ乏しいのが現状であるが，本例のように治療選択

ライン 2019 年版」ではドライバー遺伝子変異/転座陽性肢に ICI 併用化学療法も考慮すべきであり，その決定に肺癌症例に ICI 併用化学療法を勧めるだけの根拠が明確

PD-L1 発現率も参考になると考えた．また，ICI有効症例ではないと記載されている．しかし，近年 PD-L1 高発現は TKI の有効性が乏しい症例が多く11），本例も osimer-

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日呼吸誌

tinib 内服 5 ヶ月後の PD より，ICI が著効する経過を推察できたかもしれない．今後症例の蓄積とともに，臨床試験での証明が必要と思われる．
また本例はた．

遺伝子変異陽性肺扁平上皮癌であっ遺伝子変異陽性扁平上皮癌における EGFR-TKI の有効性については腺癌と同様の奏効率という報告から，腺癌より奏効率が低い報告とさまざまである14）〜16）．
本例は EGFR-TKI内服 5 ヶ月後の PDであり，効果が乏しいと考えた．Hata ら14）は喫煙者，扁平上皮癌関連腫瘍
マーカー上昇例，空洞・壊死などの画像所見症例などは有効性が乏しいと報告している．本例は非喫煙者ではあったが，空洞・壊死を伴う腫瘍で CYFRA 高値であることから，EGFR-TKI が効きにくい症例の可能性を考えた．また一次治療の EGFR-TKIの有効性が乏しかったこと，PD-L1 高発現より，ICIが有効となる可能性を推定できるとも考えた．

遺伝子変異陽性肺扁平上皮癌の一次治療の選択において，症例ごとの腫瘍学的特徴を理解しながら EGFR-TKI か，化学療法かを検討することが必要と考えた．また，化学療法を選択する際には ICI 併用化学療法も治療選択肢の一つと考えた．
遺伝子変異を含めドライバー遺伝子変異/転座陽性症例においても，ICI併用化学療法を考慮し，TKIの治療効果，PD-L1 発現率を検討すべきと考えた．
謝辞：本例の診療についてご助言をいただきました，さいたま赤十字病院呼吸器内科

佐藤新太郎先生，川辺梨恵先生，西沢知剛先生，塚原雄太先生，木田
科

言先生，病理診断安達章子先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy
in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl JMed 2018; 378: 2078‒92.
2）Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl
J Med 2018; 379: 2040‒51.
3）Socinski MA, et al. Atezolizumab for ﬁrst-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl JMed 2018; 378: 2288‒301.
4）West H, et al. Atezolizumab in combination withcarboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as ﬁrst-line treatment for metastatic non-squamous non-small-celllung cancer ( IMpower130 ) : a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol

10（1），2021

2019; 20: 924‒37.
5）Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed withor without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised,phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021
study. Lancet Oncol 2016; 17: 1497‒508.
6）Lee CK, et al. Checkpoint inhibitors in metastatic-mutated non-small cell lung cancer− a metaanalysis. J Thorac Oncol 2017; 12: 403‒7.
7）Lee CK, et al. Clinical and molecular characteristics
associated with survival among patients treatedwith checkpoint inhibitors for advanced non-small
cell lung carcinoma: a systematic review and metaanalysis. JAMA Oncol 2018; 4: 210‒6.
8）Gainor JF, et al.

mutations andrear-rangements are associated with low response rates
to PD-1 pathway blockade in non-small cell lungcancer: a retrospective analysis. Clin Cancer Res
2016; 22: 4585‒93.
9）Lisberg A, et al. A phase II study of pembrolizumab
in-mutant, PD-L1+, tyrosine kinase inhibitornaïve patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2018; 13: 1138‒45.
10）Hastings K, et al.

mutation subtypes and re-sponse to immune checkpoint blockade treatmentin non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2019; 30:1311‒20.
11）Uenami T, et al. Two cases of response to pembrolizumab in epidermal growth factor receptor mutatedlung adenocarcinoma patients with programmed
death-ligand 1 overexpression. Ann Transl Med
2018; 6: 444.
12）Yamasaki M, et al. Nivolumab therapy for synchronous-positive lung cancer and gastric cancer.

Case Rep Oncol 2017; 10: 361‒7.

13）Garassino MC, et al. Durvalumab as third-line orlater treatment for advanced non-small-cell lungcancer ( ATLANTIC ) : an open-label, single-arm,

phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 521‒36.

14）Hata A, et al. How sensitive are epidermal growth
factor receptor-tyrosine kinase inhibitors for squamous cell carcinoma of the lung harboring
gene-sensitive mutations? J Thorac Oncol 2013; 8:89‒95.
15）Shukuya T, et al. Eﬃcacy of geﬁtinib for non-adenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations:a pooled analysis of published reports. Cancer Sci
2011; 102: 1032‒7.
16）Yamada K, et al. Phase II trial of erlotinib for Japa-

遺伝子変異陽性肺扁平上皮癌と免疫チェックポイント阻害剤

lung oncology group in Kyushu (LOGiK0803). Jpn J
Clin Oncol 2013; 43: 629‒35.

nese patients with previously treated non-small-celllung cancer harboring49

mutations: results ofAbstract

A case of advanced primary lung squamous cell carcinoma harboring EGFR mutation,
treated very effectively by chemotherapy combined with an immune checkpoint inhibitor
Hidekazu Matsushima, Hiroki Ohta, Tomohiro Ohba,
Hideaki Yamakawa, Keiichi Akasaka and Masako Amano
Department of Respiratory Medicine, Saitama Red Cross Hospital

A 48-year-old male diagnosed with advanced primary lung squamous cell carcinoma harboring
mutation with a high proportion of PD-L1 was assessed for progressive disease 5 months after administration ofosimertinib. We treated him with second-line chemotherapy combined with an immune checkpoint inhibitor;
multiple pulmonary metastases rapidly disappeared and the primary tumor decreased in size. We considered
this case to be very eﬀectively treated by chemotherapy in combination with an immune checkpoint inhibitor.
Even in lung cancer cases harboring driver mutations, including, chemotherapy in combination with animmune checkpoint inhibitor should be considered, especially in cases with high proportions of PD-L1.