最新医学 (2009.05) 別冊 新しい診断と治療のABC62 アルコール性肝障害 消化器９:183～189.

アルコールによる造血障害
肝外症状の診断と治療―アルコールによる造血障害―

鳥本悦宏

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常習飲酒者では赤血球を主体に白血球，血小板に数的，機能的造血障害を来す．赤血球系細胞では大赤血球症が最も高頻度にみられ，鉄芽球性貧血，溶血性貧血なども生じる．
原因としてはアルコールによる直接的な造血障害や膜のリン脂質組成の変化，栄養障害などに伴うビタミンＢ12,葉酸，ビタミンＢ6代謝異常によるへム合成障害，合併する肝病変の影響，鉄代謝異常などが関与する．治療の基本は断酒である．

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1，大赤血球症（macrocytosis）

アルコールによる造血障害は赤血球系細胞に頻度が高く，末梢血で大赤血球症（平均赤血球容積：ＭＣＶ＝１００～l20fl）を来す゛常習飲酒者の約４０～９０％ほどに認められ，特に女性の飲酒者に頻度が高いとぎれているが，その多くは貧血には至らない､．この変化は多飲酒者にかなり特徴的な所見で，多飲酒者のスクリーニングとして用いられる．大赤血球症は，健康な中等度の飲酒者でも認められており，飲酒との相関はかなり高い．一般検査異常として大赤血球症を認めた場合は，原因の有無にかかわらずアルコール摂取の関与を常に念頭に置く必要がある.

一般に，大赤血球症はビタミンB12や葉酸欠乏との関連が強く，アルコール性肝疾患患者では，血清ビタミンＢ12値の減少をみることは少ないものの葉酸欠乏は散見されている．また，肝硬変を合併するしないにかかわらず，骨髄では大多数に骨髄機能の低下を認め’その半数には巨赤芽球性変化や鉄芽球の出現を認め，葉酸欠乏の大赤血球症との関連が示唆されている．多飲酒者でみられる葉酸欠乏の機序としては，摂取不足による栄養障害のほかに,慢性的なアルコール摂取は特異的な葉酸代謝障害を生じる．アルコールは尿中からの葉酸排出を促進するだけでなく，肝での葉酸代謝を障害し，肝からの葉酸放出を抑制している．多くの常習飲酒者における肝での葉酸貯蔵は比較的保たれており，葉酸の投与なしでも断酒により血清中の葉酸値は上昇し，
表１アルコールによる造血障害
赤血球大赤血球症
変形による溶血性貧血

鉄芽球性貧血（骨髄環状鉄芽球の出現）
白血球白血球減少

機能異常好中球の接着・組織浸潤能低下

殺菌・貴食能，脱穎粒能低下
サイトカイン産生能低下
血小板血小板減少
機能異常凝集能低下

骨髄での赤血球造血が速やかに回復する2)．
しかしながら，巨赤芽球`性貧血の形態学的特徴を示さず，血清および赤血球の葉酸レベルが正常であることも多く，また葉酸投与によっても大赤血球症は改善しない．大赤血球症を認めるアルコール性肝硬変患者の大部分の血清葉酸値は正常で，これら患者における大赤血球形成に関しては，葉酸の影響は２次的なものと考えられる．

エタノールは赤血球膜を通過し，赤血球蕊率へ､Ｗ/いん）;)Ｔ炎::1Ｐｗ・flI：

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アルコールによる 舌、系細胞の膜コレステロール含量の増加を引き起したり，細胞の構造や代謝活性に影響することで赤血球の安定性を障害したりすることが知られており，このことが大赤血球症の原因の１つと考えられている．
特に，エタノールの最初の代謝産物であるアセトアルデヒドが大酒家の赤血球内部に高濃度で存在することが示され，アセトアルデヒドによるヘモグロビンなどの細胞内タンパク質や細胞膜タンパク質の修飾作用の関与も推測されている3)．アセトアルデヒドで修飾された赤血球膜タンパク質に対する抗体が大赤血球症を呈する多飲酒者では94％に認められるのに対して，呈さない多飲酒者では検出されないという報告もあり，赤血球膜の変化による大球化に関するアルデヒドの関与を支持するとともに，何らかの免疫学的機序が関与している可能性も示している4)．しかしながら，これらの原因が特定できないものも多く，常習飲酒者にみられる大赤血球症は，肝疾患の合併や葉酸代謝異常により促進されるが，アルコールの赤血球系前駆細胞などへの直接作用の関与が大きいものと考えられている．

重度の肝障害に伴う門脈圧冗進症により食道静脈瘤や冑・十二指腸からの出血がある場合，通常，鉄欠乏による小球』性貧血となるが，アルコールによる大球性変化の影響が加味ざれ赤血球の大きさは変化するため診断には注意を要する．大赤血球症は，断酒により２～４カ月で正常化する．

２．鉄芽球性貧血

アルコールによりヘム合成障害に起因する鉄芽球性貧血が生じることはよく知られており，骨髄では特徴的な環状鉄芽球が認められ，巨赤芽球`性変化や骨髄前赤芽球細胞質内に空胞を伴うこともある．この環状鉄芽球は多飲酒者にみられる貧血の２５％前後に認められ，特に栄養障害や葉酸欠乏の存在下で生じるとされている5)．

ヘム合成障害の機序に関しては不明な点が多いが，アルコールによるヘム合成障害はヘム合成経路の種々の段階で観察きれ，赤血球６－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）脱水酵素の活性低下は常習飲酒者でみられる亜鉛欠乏があるとさらに増強する．また，常習飲酒者ではビタミンＢ6代謝異常が観察され，ビタミンＢ６の生物学的活`性型である血清pyridoxal-5-phosphate（PLP）値も低い傾向にある5)．この原因として，飲酒者の栄養障害としての摂取不足に加えて，エタノールが消'1露:iiiii菫iii:iil霧iiini讓議篝PＪ瀞ﾀﾄ症jljliの診断と治療{九hＷ５J通ｍ１ｉＴ$よＷコノ．イイノ‐化管からのＰＬＰ吸収を抑制したい)，また，アセトアルデヒドがPLPの分解を促進することなどが関与しているものと考えられている．ビタミンＢ6欠乏はビタミンＢ6依存』性酵素であるＡＬＡ合成酵素活性を低下させることでへム合成障害を来す．アルコールおよびアセトアルデヒドにより，早期および後期ヒト赤血球系前駆細胞のｉｎｖｉｔｍコロニー形成能が抑制され，さらにこの抑制作用が葉酸とビタミンＢ６によって回復することが示されている7)．また，アルコール関連

鉄芽球性貧血患者がＰＬＰ投与に反応したとの報告もあり8１，多飲酒者における鉄芽球性貧血に関するビタミンＢ6代謝の関与が推測されているが，一方では血清ＰＬＰ値と環状鉄芽球出現頻度との関連は認められておらず5)，その機序に関しては十分に解析されていない．

また，鉄代謝異常の関与も示されている．アルコールは肝における体内鉄量を負に調節しているへプシジン産生を抑制し，消化管からの鉄吸収を促進する,)ほか，鉄含量の高いワインなどの飲酒により体内貯蔵鉄は増加し，細胞内にフェリチンやへモジデリンが増加する．骨髄においても鉄の利用障害があることから鉄貯蔵は増加し，ミトコンドリア内に沈着した鉄がPappenheimer小体として観察されたりす
る．肝ではエタノール，アセトアルデヒド，その両者がミトコンドリ

アにおけるタンパク質合成を障害することが明らかにされており，おそらく赤血球系細胞においても，これら過剰の鉄イオンがフリーラジカル産生などを介して直接ヘムの合成段階あるいはミトコンドリアの代謝系に作用しているものと推測される．

本症の治療としては，血中ビタミンＢ６は必ずしも減少しないものの，臨床的には断酒に加えビタミンＢ６の補充を行うことが多い．ア
ルコールからの離脱によって数日から２週間ほどで環状鉄芽球は消失し，貧血の改善には他のアルコールによる造血障害の関与によるが，数週間を必要とする．貧血からの回復期には溶血`性貧血に類似した骨髄での赤芽球系細胞の過形成と末梢血における網赤血球の増加を認める．

３。溶血性貧血

貧血を伴う大酒家の末梢血塗抹所見では楕円形というよりは円形の大赤血球や口唇状赤血球，標的赤血球を認めることが多い')が，アルコール性肝障害が重症化すると，アルコールの影響というより重症肝蕊)ｱﾙﾖﾆ)舶甥

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表２アルコールによる造血障害の機序
血漿中／血球膜の脂質組成の変化

血球膜コレステロール／リン脂質変化による血球形態異常．

機能障害

細胞内代謝補酵素の変化

葉酸．ビタミンＢ12欠乏による巨赤芽球性貧血

ビタミンＢ6代謝障害による幹細胞ＣＦＵ形成障害,ヘム合成障害

体内（細胞内）鉄代謝の変化

鉄代謝異常ヘム合成障害：鉄芽球性貧血
鉄吸収冗進：鉄過剰状態

出血（合併症）：鉄欠乏状態
細胞外液量の増加

合併する肝硬変による希釈性貧血
血球寿命の短縮
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ビタミンＢ12,葉酸など欠乏するものがあれば補充する．

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