日呼吸誌●症6（6），2017473

例

自然軽快後に DLST 陽転化を確認したベプリジルによる薬剤性肺障害の 1 例
時田心悟

平田博国

杉立渓

渡部峰明

増田浩之

福島康次

要旨：ベプリジルは抗不整脈薬で薬剤性肺障害の報告は少ない．73 歳女性．4 ヶ月前よりベプリジルが開始され，1 ヶ月前より呼吸困難，咳嗽が認められ受診．胸部単純 CT上，両側肺野にすりガラス様陰影と浸潤影が認められ，KL-6 値は 10,570 U/mLだった．気管支鏡検査における BALF細胞分画で，リンパ球が 41％だった．ベプリジルによる薬剤性肺障害を考え，中止したところ自然軽快した．11 ヶ月後に DLST 再検したところ陽転化した．本症例は薬剤中止後自然軽快し，DLST が陽転化した希少な症例であり報告する．
キーワード：ベプリジル，薬剤リンパ球刺激試験，自然軽快，薬剤性肺障害
Bepridil, Drug-induced lymphocyte stimulation test, Spontaneous improvement,Drug-induced lung injury緒

ジル 150 mg/日が開始された．同年 8 月中旬より，体動時言の咳嗽および呼吸困難が出現し経過をみていたが改善しアミオダロン（amiodarone）は Vaughan Williams 分ないため，9 月 15 日に当院循環器内科を受診．胸部 X 線類でクラスⅢ群に属する抗不整脈薬で，薬剤性肺障害な上，両側肺野に浸潤影が認められ，同日当科に紹介とどの致死的副作用が多数報告されている ．一方，ベプなった．

1）

リジル（bepridil）はクラスⅣ群に属する抗不整脈薬で，初診時現症：身長 148.8 cm，体重 57.4 kg．

20 年以上前に販売され比較的安全性が高いため頻用され眼瞼結膜，眼球結膜：特記所見なし．ている．アミオダロンと比較し，ベプリジルによる薬剤

表在リンパ節：触知せず．

性肺障害の報告は少ない．我々は，経過中薬剤リンパ球

頸静脈の怒張は認めず． 下腿浮腫は認めず． 血圧刺激試験（drug-induced lymphocyte stimulation test：

124/78 mmHg，心拍数 64 回/分・整，呼吸数 16 回/分・DLST）が陽転化し，自然軽快したベプリジルによる薬整，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）96％（室内気）．

剤性肺障害の 1 例を経験したため報告する．

症例

患者：73 歳，女性．

胸部聴診：心音；雑音聴取せず，整．呼吸音；両側全肺野で ﬁne crackles を聴取．
心電図所見：心拍数 78 回/分・不整なし．
初診時検査所見：KL-6 は 10,570 U/mL であったが，そ主訴：咳嗽，呼吸困難．の他，血算および CRP値以外の生化学的検査に明らかな既往歴：70 歳，心房細動．

異常所見は認められず，各種自己抗体も検出されなかっ嗜好歴：喫煙歴なし，機会飲酒．

た（Table 1）．

職業：デスクワーク，アスベスト吸入歴なし．
ペット飼育：特記事項なし．

胸部画像所見：初診時 X線（Fig. 1A）では，肺容積の減少と両側上肺野を中心にびまん性浸潤影が認められ最近の海外渡航歴，温泉旅行歴：特記事項なし．

た．胸部単純 computed tomography（CT）（Fig. 1B）で

現病歴：2015 年 4 月 28 日より，心房細動のためベプリは両側全肺野にびまん性浸潤影と一部すりガラス様陰影が認められた．その他，縦隔リンパ節の腫大や胸水の貯連絡先：時田 心悟〒 343‒8555 埼玉県越谷市南越谷 2‒1‒50
獨協医科大学越谷病院呼吸器・アレルギー内科（E-mail: s-tokita@dokkyomed.ac.jp）（Received 24 May 2017/Accepted 28 Aug 2017）

留は認められなかった．

経過ベプリジルによる薬剤性肺障害を疑い，9 月 15 日（当科初診時）より内服を中止した．呼吸器症状は比較的軽474日呼吸誌Table 1
Biochemistry
AST
ALTNaKCl
BUN
Creatinine
BNP

6（6），2017

Laboratory data on ﬁrst visit

Complete blood count17 U/L
11 U/L
139 mmol/L
4.8 mmol/L
103 mmol/L
22 mg/dL
0.88 mg/dL
40.4 pg/mL

WBC
Neutrophils
Lymphocytes
Monocytes
Eosinophils
Basophils
RBC
Hb
Hct
PLT

Immunology
5,200 /µL
68.8 ％
17.4 ％
8.8 ％
4.4 ％
0.6 ％

426×104 /µL
12.9 g/dL
38.6 ％
25.2×104 /µL

IgE
ANA
Ds-DNA 抗体
C-ANCA
P-ANCA
抗 CCP 抗体14.7 U/mL＜40 X
1.8 U/mL＜1 U/mL＜1 U/mL＜1 U/mL

KL-6CRP

10,570 U/mL
1.52 mg/dL

Fig. 1 Imaging ﬁndings. (A) Chest radiograph at the ﬁrst visit shows bilateral pulmonary inﬁltrates. (B) Computed tomography (CT) at the ﬁrst visit shows diﬀuse bilateral inﬁltration andground grass shadows in the lung ﬁelds.

Fig. 2 Histopathological analysis of lung tissues obtained from right B8a. (A) Hematoxylin-eosin (H.E) (OM: original magniﬁcation ×400), (B) Elastica van Gieson (E.V.G) (OM ×100), and (C) Alcian blue (ALM) (OM ×100). Fig. 2A shows thickening of the alveolar septa and inﬁltration of inﬂammatory cells including lymphocytes, eosinophils, and neutrophils. TheE.V.G staining indicate increased elastic ﬁbrosis and collagen ﬁber. The ALM staining indicate organized exudate in thealveolar space.

度であり，経皮的動脈血酸素飽和度の低下は認められな

次いで右 B8a，B9a，B4a，B3a の順に肺生検を施行した．

かったため，被疑薬を中止し，無治療で経過観察とした．

気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）

そして，10 月 3 日に気管支鏡検査を施行した．

回収率 51％， 細胞数 100,000/mL， 細胞分画はマクロ気管支鏡所見：可視範囲に特記所見は認められず，右ファージ 57％，好中球 2％，リンパ球 41％，好酸球 0％，，
B aにて気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）

CD4/8 比 2.40 だった．細胞診クラスⅡ，一般細菌・抗酸5

ベプリジルによる薬剤性肺障害の 1 例

Fig. 3475

Clinical course. ND: not done.

菌培養は陰性だった．

在したが，重症度や治療効果等との関連性は認められな組織所見：右 B a から得られた組織所見を示す．Fig.

かった．Ⅱ型肺胞上皮細胞から産生された KL-6 は肺胞2Aでは，肺胞隔壁の肥厚，肺胞隔壁に好酸球を含む軽度被覆中に存在し，血中に遊離される12）．また，KL-6 は画の炎症細胞（リンパ球，好中球）の浸潤が認められた．

像所見より，すりガラス陰影の肺野面積に占める割合とFig. 2Bでは，膠原線維および弾性線維の増加が認められ関連することが示唆されており，肺障害の程度に相関すた．Fig. 2C では，alcian blue 陽性部位を認め，肺胞腔内る こ と が 考 え ら れ る13）． 本 症 例 に お い て，KL-6 値 がに器質化滲出物がみられた．採取されたすべての肺組織

10,000 U/mL 以上と著明な高値を呈した．その理由としにおいて，血管炎や真菌感染等を疑う所見はなく，肉芽て，広範囲な肺障害によるⅡ型肺胞上皮細胞の過形成に腫様変化も認められなかった．以上より，病理組織所見伴い KL-6 が過剰に産生されたことに加え，基底膜障害にとして，器質化を伴った肺胞隔炎と考えられた．

よる血管透過性亢進作用等により，肺胞被覆中の多量の8

気管支鏡検査後の経過：10 月 13 日（薬剤中止 1 ヶ月

KL-6 が血中に遊離した可能性が考えられた．一方，本症後）の当科外来受診時に施行したベプリジルに対する例では KL-6 値が高値にもかかわらず，白血球は正常範囲

DLSTでは，stimulation index（SI）129％で陰性だった．

内で CRP値も軽度上昇に留まっていた．その理由は明ら同日の胸部 X 線では両側上肺野を中心としたびまん性浸かではないが，ベプリジルによる薬剤性肺障害のなかに潤影はほぼ消退し，KL-6 値も 7,901 U/mL と低下したたは，白血球増加が軽微で CRP値が陰性例および高値例もめ，引き続き経過観察とした．11 ヶ月後の胸部 X 線でも報告されている6）．このことから，ベプリジル薬剤性肺再燃は認められず，KL-6 値も 435 U/mL と正常化した障害において，特徴的な検査所見は明らかではない．CT（Fig. 3）．同時に，ベプリジルの DLST を再測定した結画像所見では，ほとんどのケースで両側性のびまん性浸果，SI 200％であり陽転化した．

潤影，網状陰影，すりガラス様陰影を特徴としていた．

考察

さらに，組織学的に評価した報告では大久保らの 1 症例のみで，肺胞壁の肥厚と好中球浸潤が認められ本症例と現在まで，本症例を含めたベプリジルによる薬剤性肺類似していたが，特徴的な組織所見は認められなかっを示す（Table 2）．ベプリた 4）．本症例における組織所見では好酸球浸潤が認めら

障害全 20 例の論文報告

2）〜 11）

ジルによる薬剤性肺障害の報告は本症例と類似して高齢れたが，BALF 中では好酸球が検出されなかった．これ発症者が多い．これは年齢に伴う薬剤代謝の影響や心房は，好酸球浸潤が軽微であることに加え，組織内での接細動の発症が比較的高齢者に多いことが考えられる．ベ

着能増加により，BALF 中に流出しなかった可能性が考

プリジルの用量は 100〜400 mg/日内服での発症が多く，えられた．治療法として，20 例中 15 例（75％）がステロ

本症例においてもこれらの報告と類似していた．また，イ ド 薬 の 中 等 量 以 上 の 投 与 で， 本 症 例 を 含 め た 4 例

内服してから発症までの日数は，本症例では 120 日であっ（20％）が無治療で改善しており，ベプリジルによる薬剤たが，他の報告では 14〜517 日でさまざまだった．KL-6性肺障害は予後良好と考えられた．また，本症例では，値は正常範囲内から本症例のようにきわめて高値例も存

呼吸器症状が出現してから増悪するまでの経過が比較的

日呼吸誌

476

Table 2Author（years）

6（6），2017

Reported cases of drug-induced lung injury due to bepridil

DoseDays toKL-6
Age Sex
DLST（mg/day） onset （U/mL）

CT ﬁndings

1

Vasilomanolakis,
72
et al.（1993）2）

M400

212Gaku, et al.
3）（2003）

65

M

150

14692

Bilateral reticular shadow andBorderline micro ﬁbrosis dominantly lower
lung ﬁeld

3

Okubo, et al.
（2006）4）

66

M

200

66

287

Negative

4

Enomoto, et al.
（2008）5）

76

M

150

4569

M

200

60

5

Unknown Unknown Unknown

Unknown Negative

Steroid（Dose ofOutcomemaximum/day）
PSL 40 mg

ImprovedmPSL 500 mg Improved

Diﬀuse reticular inﬁltrates in thelower lung ﬁeld

PSL 30 mg

Bilateral ground glass shadow
dominantly lower lungmPSL pulse Improved

Diﬀuse bilateral inﬁltrates in theperipheral lung ﬁeldmPSL 1000 mg Improved

Improved

1,230

Unknown

Cessation ofImproved
bepridilPSL 60 mg

72

M200

40

3,960

Chest depicting diﬀuse, centrilobular, small granular inﬁltrates, asUnknown well as increased densities of thelung ﬁelds, predominantly inbilateral lower lung ﬁelds

74

M

200

226

2,745

Diﬀuse dense consolidation with
Negative predominant peribronchial distribution

82

approxiM Unknown mately Unknown Unknown Unknown
30mPSL pulse Improved

74

approxiMultiple inﬁltrates in the lung
F Unknown mately Unknown Unknown
ﬁelds
270

Cessation ofImproved
bepridil

87

F

100

86

1,710

NegativeDiﬀuse bilateral ground grassshadow

PSL 30 mg

Improved

1180

M

200

240

510

Negative

Bilateral reticular and groundgrass shadow

PSL 20 mg

Improved

1283

F

200

210

857

Bilateral reticular and ground
Negative grass shadow in the lower lungﬁelds

PSL 20 mg

Improved

N/A

Bilateral diﬀuse ground grassshadow predominantly in the rightlung ﬁelds

PSL 20 mg

Improved

67

Watanabe, et al.
（2009）6）

Suzuki, et al.
（2009）7）

8
Mogi, et al.
（2009）8）
910Saito, et al.
（2014）9）

Improved

82M

100

180477（afterimprovement）

80

M200

14N/A

N/A

Right patchy shadow and consolidations

mPSL 500 mg Improved

1597

M

100

240

N/A

N/A

Bilateral reticular and groundgrass shadow

Cessation ofImproved
bepridil

1683

F

200

22

N/A

Negative Bilateral ground grass shadow

mPSL 500 mg Improved

1764

M

200

14N/A

N/A

Ground grass shadow predominantly in the right upper lung ﬁeld

PSL 20 mg

Improved

1875

M

100

300

N/A

N/A

Bilateral ground grass shadow

PSL 20 mg

Unchanged

63

M

100

517

812

PositiveDiﬀuse bilateral peribronchialinﬁltration is seen in the upper andmiddle lobes

PSL 40 mg

Improved

73

F

150

120

10,570Diﬀuse bilateral peribronchial
Negative→
inﬁltration and ground grass
Positiveshadow is seen in the lung ﬁelds

13

1419

Yamasaki,et al.（2013）10）

Matsumoto,et al.（2015）11）

PresentTokita, et al.
case

Cessation ofImproved
bepridil

M：Male，F：Female，N/A：not analysis，PSL：prednisolone，mPSL：methyl prednisolone，DLST：drug-induced lymphocyte
stimulation test．

ベプリジルによる薬剤性肺障害の 1 例

緩徐に進行し，経皮的動脈血酸素飽和度（室内気）の低引用文献下も認められなかった．このように，KL-6 値の高低にかかわらず，呼吸器症状の進行が緩徐で軽症な場合，無治療で改善し得る可能性があるのかもしれない．一方，アミオダロンによる薬剤性肺障害の発症頻度はおおむね 14771）Papiris SA, et al. Amiodarone: review of pulmonaryeﬀects and toxicity. Drug Saf 2010; 33: 539‒58.

〜15％，発症までの服用期間には数週から数年の幅があ2）Vasilomanolakis EC, et al. Bepridil-induced pulmonary ﬁbrosis. Am Heart J 1993; 126: 1016‒7.

り，平均 18〜24 ヶ月と報告されている14）．一般にアミオ3）Gaku S, et al. A case of bepridil induced interstitialダロンは用量依存性に細胞障害を惹起するが，アミオダロンの半減期は 19〜53 日ときわめて長いため，低用量でも投与期間，総投与量によって発症することも考えられている15）．
薬剤性肺障害の発症機序として，細胞障害性とアレルギー性に分類され，抗癌剤は用量依存性で細胞毒性による細胞障害性に入る16）．アレルギー性はⅢ型あるいはⅣ型アレルギー反応に基づく肺障害で，抗生剤や抗炎症剤が代表的であり抗不整脈薬の多くもこれに属する16）．ベ
プリジルによる肺障害では，用量依存性に発症したと思われる症例や，少量投与にて短期間で発症し DLST 高値を示す症例も報告 2）3）されており，ベプリジルによる肺障害機序には細胞障害性とアレルギー性の両者が関与している可能性がある．現在まで，DLST 陽性例の報告は
1 例 3）のみだが，本症例では 11 ヶ月後に陽転化した．本
症例で病初期に末梢血細胞を用いた DLST が陰性であった理由は不明であるが，薬剤感作リンパ球が発症初期に肺内に移行したためかもしれない．Kakutaらの報告 17）では筋萎縮性側索硬化症の治療薬，リルゾールの DLST は末梢血の細胞では陰性で，BALF 中の細胞では陽性であった（我々の症例では検体量が少なく BALF 中の細胞を用いた DLSTは施行することができなかった）．DLSTが陽転化した要因として肺内の炎症が治まり，末梢血内の薬剤感作リンパ球の比率が増加したことが考えられた．
また，本症例と同様に 2 回目の DLST が有用であった薬
物性肝障害，薬物性皮膚障害の症例が報告されている18）．
DLST は偽陽性および偽陰性も多いため，薬剤性肺障害の診断には臨床経過および各種検査所見を重視し，総合的な判断が重要である．
本症例では自然軽快したが，全身状態，画像所見および血液検査所見からステロイド薬の投与の必要性，タイミングやその投与量を慎重に検討する必要がある．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

pneumonitis. Heart 2003; 89: 1415.
4）大久保史子，他．ベプリジルが原因と考えられた薬剤性間質性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2006；44：17‒21．
5）榎本聖子，他．bepridilが原因と考えられた薬剤性間質性肺炎の 1 例．呼吸と循環 2008；56：1287‒90．
6）Watanabe M, et al. Two patients with bepridil-induced interstitial pneumonia. Circ J 2009; 73: 1352‒
5.
7）Suzuki T, et al. Gradual progression of interstitial
pneumonia induced by bepridil. Intern Med 2009;

48: 2033‒5.
8）茂木充，他．塩酸ベプリジル（ベプリコール）が原因と考えられた薬剤性肺障害の 2 例．診療と新薬
2009；46：707‒12．
9）齊藤暁人，他．ベプリジルが原因と考えられた薬剤性間質性肺炎の 1 例．心臓 2014；46：1275‒80．
10）Yamasaki K, et al. Incidence and outcomes of bepridil-induced interstitial pneumonia. Respir Med 2013;
107: 2088‒91.
11）Matsumoto M, et al. Late onset interstitial pneumonia induced by bepridil: A case report. J Arrhythm
2015; 31: 47‒9.
12）Mao P, et al. Human alveolar epithelial type II cells
in primary culture. Physiol Rep 2015; 3: e12288.
13）Sakamoto K, et al. Serum KL-6 in ﬁbrotic NSIP: Correlations with physiologic and radiologic parame-ters. Respir Med 2010; 104: 127‒33.

14）Yamada Y, et al. Incidence and predictors of pulmonary toxicity in Japanese patients receiving low-dose amiodarone. Circ J 2007; 71: 1610‒6.

15）Camus P, et al. Drug-induced and iatrogenic inﬁltrative lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 479‒519.
16）Dusman RE, et al. Clinical features of amiodaroneinduced pulmonary toxicity. Circulation 1990; 82:51‒9.
17）Kakuta T, et al. Riluzole-induced lung injury in twopatients with amyotrophic lateral sclerosis. InternMed 2012; 51: 1903‒7.
18）杉原誉明，他．リンパ球刺激試験（DLST）2 回目測定の有用性．肝臓 2016；11：571‒6．

478

日呼吸誌6（6），2017

Abstract

Drug-induced lung injury due to bepridil with positive DLST
after spontaneous improvement in clinical features
Shingo Tokita, Hirokuni Hirata, Kei Sugitate,
Mineaki Watanabe, Hiroyuki Masuda and Yasutsugu Fukushima
Department of Respiratory Medicine and Clinical Immunology,
Dokkyo Medical University Koshigaya Hospital

Bepridil is an antiarrhythmic drug with few reports of drug-induced lung injury. We report the case of a73-year-old woman who had commenced treatment with oral bepridil 4 months earlier and subsequently developed cough and diﬃculty in breathing more than 1 month prior to presentation. Initial evaluation at our department revealed inﬁltrative shadows in both lung ﬁelds on chest-computed tomography. Serum KL-6 levels were10,570 U/mL. A drug-induced lymphocyte stimulation test (DLST) was negative. Bronchoscopy and bronchoalveolar lavage ﬂuid analysis revealed 41% lymphocyte cell subpopulations. Based on a high index of suspicion of
drug-induced lung injury due to bepridil, oral administration was stopped immediately, resulting in spontaneous
resolution of symptoms. A repeat DLST performed 1 year after drug discontinuation was positive. We report
this as a rare case of spontaneous resolution of symptoms in which DLST became positive after discontinuationof the drug.