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鳥取臨床科学 6 (2), 187-213, 2015

生前アルツハイマー病と診断され, 剖検にて嗜銀顆粒と神経原線維変化が合併して認められた高齢者認知症の 1 剖検例小西吉裕 1)* 西村広健 2)1）国立病院機構鳥取医療センター臨床研究部
2）川崎医科大学病理学 I

A case of elderly dementia given a clinical diagnosis of Alzheimer’s disease, inwhom argyrophilic grains and neurofibrillary tangles were concomitantly observed
at autopsy
Yoshihiro Konishi1)* Hirotake Nishimura2)
1) Department of Clinical Research, NHO Tottori Medical Center2) Department of Pathology I, Kawasaki Medical School*Correspondence: ykonishi@tottori-iryo.hosp.go.jp
要旨
11 年の経過の徐々に進行する記銘力低下を呈した 93 歳（死亡時）女性で, 病理組織学的には嗜銀顆粒（argyrophilic grains: AGs）と神経原線維変化（NFTs）の両者の病変がみられ, 一般的に嗜銀顆粒性認知症（argyrophilic grain dementia: AGD; あるいは dementia with grains: DG）と神経原線維変化型老年期認知症（senile dementia of the neurofibrillary tangle type: SD-NFT）の合併例と報告されるであろう 1
剖検例を経験した. 扁桃核後方から迂回回, 移行嗅内野に至る前方海馬側での萎縮が著明で, 同部位から海馬 C1 に至る領域に神経細胞脱落, astrocytosis, ghost tangles がみられた. Gallyas-Braak（GB）鍍
銀染色や抗リン酸化タウ抗体 AT8 による免疫組織染色では同部位を中心に pretangles, NFTs, 及びneuropil threads (NTs) がみられ, Braak NFT/NT stage III に相当した. また AGs もみられ, Saito の stage IIIに相当した. 3 リピートタウ（3R-tau）, 4 リピートタウ（4R-tau）をそれぞれ特異的に認識する抗体を用いた免疫染色では, AGs は 4R-tau 陽性で, NFTs では両方が陽性, ghost tangles は 3R-tau 陽性であった.
tau protein についての Western blot 解析では, 海馬体, 海馬支脚, 移行嗅内野の側副溝付近, 側頭葉脳底部, 扁桃核では 60, 64, 68 kDa の triplet のパターンであり, 3R-tau（60, 64 kDa）, 4R-tau（64, 68 kDa）がいずれの部位でも同程度に蓄積していることが示された. 中側頭回, 帯状回前部では 64, 68 kDa のdoublet で 4R-tau に特徴的なパターンであった. 本例では AGs は扁桃核から迂回回, 海馬傍回に至る部位にその病変が最も強かった. また, AGs 病変の広がりも Saito stage III であったことは, 本例では認知症を惹起するのに十分な AGs 病変であったと考えられる.
本例では海馬領域を中心として, 4R-tau 陽性, 3R-tau 陰性の pretangles/AGs が多くみられ, その一部が soma 内の tau リン酸化の進展により pretangles から 4R-tau と 3R-tau の両者に陽性の NFTs の形成に発展し, 細胞突起内に NTs が出来て, NFTs は更に 4R-tau 陰性, 3R-tau 陽性の ghost tangles に至るという1

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異常 tau 凝集物の経時的変化の各段階のものが存在している. つまり, 本例は Alzheimer 病（AD）とは異なる SD-NFT を伴っており, 他の多くの報告によれば, AGs 病変にはほぼ全てに NFTs 病変を伴っているとされている. これを単なる偶然と片づけるのではなく, 何らかの共通した 1 つの tauopathy としての背景となる病態が存在し, むしろ AGs ではなく soma 内での pretangles – NFTs – ghost tangles の変化を中心とした見方をした方が良いのではないか. つまり, 3R-tau と 4R-tau の両方の異常リン酸化に伴う tau 凝集を基本病態として, 一方では dendrite に AGs が形成され, もう片方では soma 内で様々な程度の NFTs 病変が生じ, そこから NTs も形成されると考えたい. soma 内の代謝系から隔絶された AGs
では, これ以上の tau リン酸化が進行しないために 4R-tau 陽性, 3R-tau 陰性のまま留まっていると考えられる. 本例は SD-NFT 病変を主体とし, たまたま AGs が比較的多く残っていた例と捉えることもできる.
AGs + pretangles/NFTs 病変は単なる new distinct neuropathological finding (feature) に過ぎないのか,distinct disease entity であるのか, 議論のあるところだが, 前者の意見は AGs を認めるのは頻度的には既知の種々の神経変性疾患に加えて健常高齢者にも多いことを根拠に挙げているのに対し, 後者の方は前者の主張点を十分に踏まえたうえで, AGs 病変に他の変性疾患に特徴的な所見が共存する際はそれぞれの疾患として病理診断して解析対象から除外し, 可能な限り pure な AGD 例に焦点を当て解析している. しかし結果的には pure であることはほとんどなく, これらの例もほぼ全てで Braak stage I～III の NFTs 病変, つまり SD-NFT 病変を伴っていたのである. その pure AGs 例とは, (#1) 非常に緩徐に進行する軽度認知障害（MCI）が最も多い症状で, 記銘力低下に先んじて情動や人格上の異常が出現することがある. (#2) AGs 病変は認知症のない高齢者にもかなりの率で AGs 病変が認められるが,認知症は, AGs 病変が海馬 CA1 部の後部や迂回回の病変が高度であったり, Saito stage III で高率に認められる. (#3) 病理学的特徴の第一が AGs の出現で, projection neuron の特に dendrite 内に生じる小さな紡錘状ないしコンマ状の non-argyrophilic な構造物である. その分布は非常に特徴的で辺縁系のneuropil に主としてみられる. (#4) AGs と同等に重要な病理組織上の特徴は projection neuron の細胞質内がび慢性に tau 陽性で non-argyrophilic な顆粒状になることで, pretangles と呼ばれ, その分布はほぼAGs と同じである. (#5) AGs 例のほぼ 100%で NFTs, NTs の出現を伴う. 免疫組織, Western blot, 電子顕
微鏡下の微細構造などは AD のそれを違わない. しかし Braak stage I～III に留まることが多い. (#6)
AGs や pretangles は異常に過剰リン酸化された tau より成るが, その主成分は 4R-tau である. 合併する
NFTs 病変は, 3R-tau と 4R-tau の両方から成っている. (#7) AGs や pretangles の電子顕微鏡像では, AD の特徴である PHF（paired helical filament）はみられない. 以上の様な特徴を有し, これが我々が AGs 例と解釈し, 多くは AGD と SD-NFT 合併例として報告されている疾患像であり, 実は SD-NFT 病変を主病変とする一つの tauopathy のバリエーションの中で additive な AGs 病変を伴うとも捉えることができる. よって, AGs 病変は additive だが, それ自体を議論するのではなく, 我々が AGs 例, 及び AGD と言っている病態は SD-NFT のことであるという考え方も可能である. 鳥取臨床科学 6(2), 187-213, 2015
Abstract
We encountered an autopsy case involving a 93-year-old female (at the time of death) in whom memory
disturbance had gradually progressed over an 11-year course and both argyrophilic grains (AGs) andneurofibrillary tangles (NFTs) were histopathologically observed, which may be generally reported ascomplications of argyrophilic grain dementia (AGD) or dementia with grains (DG) and senile dementia of theneurofibrillary tangle type (SD-NFT). The posterior part of the amygdaloid nucleus over the ambient gyrus to
the transentorhinal area on the anterior hippocampal side was markedly atrophied, and neuronal loss,2

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astrocytosis, and ghost tangles were noted in this region over the hippocampal C1 subfield. On Gallyas-Braak(GB) silver impregnation and immunohistochemical staining with anti-phosphorylated tau antibody AT8,pretangles, NFTs, and neuropil threads (NTs) were observed mainly in this region, corresponding to Braak
NFT/NT stage III. AGs were also present, corresponding to Saito’s stage III. On immunostaining withantibodies specifically recognizing 3-repeat tau (3R-tau) and 4-repeat tau (4R-tau), respectively, AGs werepositive for 4R-tau, NFTs were positive for both 3R- and 4R-tau, and ghost tangles were positive for 3R-tau.
On Western blot analysis of tau protein, a 60-, 64-, and 68-kDa triplet pattern was detected in the hippocampal
formation, subiculum, near the sulcus collateralis in the transentorhinal area, in the base of the temporal lobe,
and the amygdaloid nucleus, showing accumulations of 3R-tau (60 and 64 kDa) and 4R-tau (64 and 68 kDa) tosimilar levels in all regions. In the middle temporal and anterior cingulate gyri, a 64- and 68-kDa doublet wasdetected, being a characteristic pattern of 4R-tau. In this patient, most marked AG lesions were noted in theamygdaloid nucleus over the ambient and parahippocampal gyri. In addition, the expansion of AG lesions
corresponded to Saito stage III, suggesting that AG lesions in this patient were sufficient to induce dementia.
In this patient, all steps of time-course changes leading to abnormal tau aggregates were present:
4R-tau-positive, 3R-tau-negative pretangles/AGs were abundant mainly in the hippocampal region, and some ofthese progressed from pretangles to NFT formations positive for both 4R-tau and 3R-tau with the progressionof tau phosphorylation in the soma, with which NTs were subsequently formed in cell processes and NFTs
became 4R-tau-negative, 3R-tau-positive ghost tangles. The patient may have been accompanied by SD-NFT,
being different from Alzheimer’s disease (AD). According to many other reports, most AG lesions wereaccompanied by NFT lesions, suggesting that this complication should not be simply viewed as a coincidence,and it is better to consider that some common pathology serving as a background of tauopathy exists andinduces pretangle formation by abnormal hyperphosphorylation of tau in the soma, while AGs are formed indendrites, and NFT lesions develop through paired helical filament (PHF) formation of pretangles to various
levels in the soma, and NTs are also formed from these, i.e., AG and NFT lesions may only represent different
morphological manifestations among regions in background cells with tauopathy. There are individual andregional differences in the level and range of pretangles, AGs, and NFT formation. AGs isolated from themetabolic system in the soma may remain 4R-tau-positive and 3R-tau-negative because tau phosphorylation
does not progress any further. With this thinking, the viewpoint was changed from centering on AGs tocentering on pretangle/NFT lesions. Considering that there is a disease showing pretangle– NFT– ghost tangle
changes in the nerve cell soma in which tau aggregates with abnormal phosphorylation of both 3R-tau and
4R-tau as a basic pathology, the present case could be regarded as just an SD-NFT case with AGs which
remained in a relatively large amount.
It remains controversial whether or not AGs + pretangle/NFT lesions are just a new distinct
neuropathological finding (feature) or distinct disease entity. The former opinion is based on high frequencies
of AGs in various known neurodegenerative diseases as well as in the healthy elderly. In the latter, sufficiently
taking the argument of the former into consideration, when characteristic findings of other degenerativediseases coexisted with AG lesions each disease was clinicopathologically diagnosed and excluded fromanalysis, focusing on pure AGD cases as much as possible. As a result, pure AG cases were mostly not pure,and most of these cases were accompanied by Braak stage I-III NFT lesions, i.e., SD-NFT lesions. Such pure
AG cases are described as follows: (#1) Clinically, very slowly progressing mild cognitive impairment (MCI) is
the most frequent symptom, and abnormality of emotion or personality may appear before memory disturbance.
(#2) Although AG lesions are present at a high rate in the elderly without dementia, dementia develops at a highrate when AG lesions are marked in the posterior part of the hippocampal CA1 subfield and the ambient gyrus,
and in Saito stage III. (#3) The first pathological characteristic is the appearance of AGs, and these are small
spindle- or comma-shaped non-argyrophilic structures produced in projection neurons, particularly in theirdendrites. Their distribution is very characteristic and mainly observed in neuropils in the limbic system. (#4)
The histopathological characteristic, which is as important as AGs, is diffuse tau-positive non-argyrophilic
granules in the cytoplasm of projection neurons, being termed pretangles, and their distribution is almost thesame as that of AGs. (#5) Almost 100% of AG cases are accompanied by the appearance of NFTs and NTs, andimmunohistochemical and Western blot findings and microstructures on electron microscopy are the same as
those of AD. However, the grade remains at Braak stage I-III in many cases. (#6) AGs and pretangles consist of3

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abnormally hyperphosphorylated tau, and the main component is 4R-tau, whereas concomitant NFT lesions arecomprised of 3R-tau and 4R-tau. (#7) The electron microscopic findings of AGs or pretangles show that no PHF,
which is a characteristic of AD, is observed. We regard cases with the above characteristics as AG cases. Manycases show the features reported as complications of AGD and SD-NFT, and they can actually be regarded as
being accompanied by additive AG lesions in a spectrum of tauopathy with SD-NFT lesions as the main lesions.
Thus, it is possible that AG lesions are additive and the pathology that we call AGs or AGD is SD-NFT, rather
than discussing AG lesions. Tottori J. Clin. Res. 6(2), 187-213, 2015
Key Words: 後期高齢者認知症, 嗜銀顆粒（AGs）, 嗜銀顆粒性認知症（AGD）, 神経原線維変化型老年期認知症（SD-NFT）, pretangles,

4 リピートタウ（4R-tau）; Dementia in the advanced elderly,

argyrophilic grains (AGs), argyrophilic grain dementia (AGD), senile dementia of the neurofibrillary tangle
type (SD-NFT), pretangle, 4-repeat tau (4R-tau)
1. はじめにcandesartan を服用）, 気管支喘息の他, 慢性硬膜下血腫で手術（200X – 5 年）の既往がある.

近年, 後期高齢期（74～85 歳）あるいはそ現病歴:れ以降において, 近時記憶中心の記銘力障害を主徴としてゆっくりと進行し, 初期に長く軽度200X 年頃から独居生活になったのを機に,認知障害（MCI）のレベルに留まることも多く,日常生活動作の障害, 記銘力低下がみられ始め,記銘力以外の認知機能は比較的長く保たれ, 生

200X + 1 年には胸部不快感を訴え入院し, その前には AD と診断されていることの多い以下の際, 夜間譫妄, 迷惑行為が目立った. そのため

1,

2)

. それは, AGD（あに某精神科病院へ入院し haloperidol の投与を受るいは DG）と SD-NFT であり, いずれも死後のけ, AD と診断された. 200X + 2 年に施設へ入所

2 疾患が注目されている

3). この両し, その時の血液検査では, 末梢血好酸球増多者の病変はしばしば共存する 4, 5) が, この度, 11（白血球数 4,800/μ で好酸球数 9.3%）を認め, 心年の経過で記銘力低下が徐々に進行し,それ電図では左側胸部誘導で ST 低下と陰性 T 波を以外に目立った症状もなく, 次第に意思疎通不認めた. 胸部単純 X 線検査では心肥大はみられ可能, 寝た きりにな り 老衰で死 亡 し, 生 前はなかった（CTR = 42%）. 頭部 X 線 CT では, 大AD と診断されていた 93 歳（死亡時）女性例を脳皮質萎縮, 脳室拡大, 脳室周囲低吸収の他,経験した. 病理組織学的には, AGs と NFTs の両基底核部に多数の小梗塞巣がみられたが, 硬膜者を認めた. それを AGD と SD-NFT 合併例と考下腔の拡大はなかった（図 1）.

病理診断でしか確定診断はできない

えるべきなのか, 特に AGs 形成に関する病態を入所施設では車椅子で生活し, 食事は自立していたが, 他の日常生活には介助を要し, 夜いかに捉えるか, 文献的考察を加え報告する.
尚, 本稿においては, 嗜銀顆粒（AGs）病変間不穏がみられた. また, 200X + 3 年 Y – 3 月 20を主体とする剖検例を「AGs 例」, それに認知日, Y + 9 月 15 日, 200X + 4 年 Y 月 30 日（頭部症を伴う場合を嗜銀顆粒性認知症「argyrophilicX 線 CT 像あり, 図 1）, Y + 3 月 5 日, Y + 6 月 15

grain dementia（AGD）」とする. 単に AGs を認日には, 喘息から突然に意識消失, 呼吸停止がめた場合は「AGs を認めた例」とし, AGs 例と起こったが,は同じではない. また, AGs 以外に合併病変がし回復するというエピソードがあった. さらに,ない場合を「pure AGs」とする.

200X + 4 年 Y – 1 月 7 日, 200X + 5 年 Y + 9 月 5

数分から 20 分で自発呼吸が再開

日には突然の意識レベル低下, 呼吸微弱が一時2. 症例: 93 歳（死亡時）, 女性.

的にみられ、やはり何事もなかったかの様に回既往歴: 高血圧症（200X + 4 年 Y 月まで降圧剤復した. 喀痰融解剤及び theophylline の投与を4