日呼吸誌●症6（1），2017

13例

原疾患の治療が Trousseau 症候群に奏効した肺腺癌の 2 例
藤田純一

蔵本健矢

嶋田貴文

藤原啓司

望月芙美

石川博一

要旨：進行癌に合併することが多い Trousseau 症候群は予後不良とされている．今回我々は，肺腺癌加療でTrousseau 症候群による過凝固状態が改善した 2 例を経験したので報告する．症例 1 は 69 歳の男性．肺腺癌再発時に血栓症を併発し Trousseau 症候群と診断した．EGFR 遺伝子変異陽性のためゲフィチニブを開始し過凝固状態は改善した．症例 2 は 52 歳の女性．血栓症にて発症し Trousseau 症候群を合併した肺腺癌と診断した．カルボプラチン，ペメトレキセド併用化学療法にて過凝固状態は改善した．
キーワード：肺癌，Trousseau 症候群
Lung cancer, Trousseau syndrome

緒言（exon 18 G719X）を認めた．診断後シスプラチン（cisplatin），ビノレルビン（vinorelbine）による化学放射線療

Armand Trousseau が 1865 年に，胃癌に合併した血栓法を施行した．Stable disease と評価し経過観察していた症症例を初めて Trousseau 症候群として報告した1）．現が，X − 3 年に転移性脳腫瘍を認めた．定位放射線治療

在 Trousseau 症候群は，悪性腫瘍に伴う血液凝固亢進に後から 2 次治療としてペメトレキセド（pemetrexed）をより脳梗塞を引き起こす病態と考えられている．担癌患開始し計 26 コース施行した．X − 1 年 8 月右尿管閉塞に者に脳梗塞を併発した際の生存期間中央値は 4.5ヶ月とよる腎機能障害が出現したためペメトレキセドを中止し予後不良であることが知られており，原疾患治療が困難た．X 年 2 月より左下腿の疼痛が出現した．深部静脈血な進行癌に合併することが多い Trousseau 症候群も予後栓を認めたため加療目的にて 2 月上旬入院となった．

不良とされている ．

入院時身体所見：身長 163.5 cm，体重 58.0 kg，体温2）

今回我々は，肺腺癌に Trousseau 症候群を随伴し原疾

36.1℃，血圧 132/86 mmHg，脈拍 84/min・整，聴診上患の治療にて病勢を制御できた 2 例を経験したため，文呼吸音清，心雑音なし，左内果周囲に圧痛を伴う腫脹あ

献的考察を含めて報告する．

り．脳神経学的異常所見なし，小脳の神経学的異常所見症

例なし，四肢運動・感覚障害なし．
入院時検査所見：末梢血に大きな異常は認めず．生化【症例 1】

学では ALP 464 IU/L，LDH 387 IU/L，C 反応性蛋白

患者：69 歳，男性．

（CRP）3.01 mg/dl，BUN 26.3 mg/dl，Cr 2.28 mg/dl と主訴：左下腿痛．

上昇していた．腫瘍マーカーは CEA 6.7 ng/ml，SLX 75家族歴：特記事項なし．

U/ml と上昇を認めた．凝固系は D-dimer 33.29 μg/dl，既往歴：高血圧症．

フィブリン分解産物（FDP）88.9 μg/dl と上昇していた．

喫煙歴：20 本×45 年（X − 5 年まで喫煙）．
現病歴：X − 5 年に肺腺癌 cT1N2M0 stage IIIA と診断した．気管支鏡下生検検体にて EGFR 遺伝子変異陽性

入院時画像所見：胸部 X 線写真では右肺尖部から縦隔側の透過性が低下しており，右毛髪線が前方第 2 肋骨の位置まで挙上していた．
入院後経過（図 1）：ヘパリン（heparin）を開始した

連絡先：藤田 純一〒305‑8558 茨城県つくば市天久保 1‑3‑1
筑波メディカルセンター病院呼吸器内科（E-mail: jjjjfujita@hotmail.com）（Received 15 Jun 2016/Accepted 21 Sep 2016）

ところ左下腿の疼痛は速やかに改善し，D-dimer 低下や血管超音波での血栓減少が認められた．ワルファリン（warfarin）を併用し，国際標準化比（INR）3.0 の時点でヘパリンを中止したところ D-dimer の再上昇を認めた．ワルファリンが無効の血栓症であり担癌患者である

14日呼吸誌図16（1），2017

症例 1：臨床経過．

ことから Trousseau 症候群が疑われ，頭部単純 MRI に

現病歴：Y 年 6 月中旬に右上肢の運動障害および背部て多発脳塞栓の所見が認められた．プロテイン C 活性痛が出現し前医を受診した．頭部単純 MRI で多発脳梗97％，プロテイン S 抗原量 160％，抗カルジオリピン抗塞所見，心電図にて V1 から V6 にかけて ST 上昇があり

体≦8 といずれも異常を認めず凝固異常を生じる疾患は脳梗塞および急性心筋梗塞疑いにて当院搬送となった．

否定的であり，経食道心エコーでは明らかな塞栓源や奇入 院 時 身 体 所 見： 身 長 160 cm， 体 重 57.1 kg， 体 温異性塞栓につながる卵円孔開存は認めなかった．胸部単35.9℃，血圧 164/104 mmHg，脈拍 70/min・整，聴診上

純 CT にて右上葉原発部位に X − 1 年 11 月までは認め

呼吸音清，心雑音なし．脳神経学的異常所見なし，小脳なかった結節が出現しており，骨シンチグラフィおよびの神経学的異常所見なし，右上肢徒手筋力テスト 4/5 と単純 MRI にて頸椎および上部胸椎に骨転移を疑わせる低下，右下肢筋力低下なし，感覚障害なし．

病変を認めた．これらより肺腺癌再発に伴い腫瘍細胞が検査所見：末梢血は白血球 15,200/μl と上昇を認めた．

凝固亢進状態を引き起こしたと考えられ，Trousseau 症

生化学では AST 136 IU/L，ALT 36 IU/L，CK 1,218 U/

候群と診断しヘパリンを継続しつつゲフィチニブ（gefi-L，LDH 673 IU/L，CRP 1.33 mg/dl と上昇していた．腫tinib）を開始した．治療開始時の performance status は瘍マーカーは CEA 7.3 ng/ml と上昇を認めた．凝固系は1 であった．ゲフィチニブ開始 1ヶ月の時点で右上葉原

D-dimer 12.04 μg/dl，FDP 89.5 μg/dl と上昇していた．

発巣は単純 CT にて縮小を認め，CEA も低下していたこ

入院時画像所見：胸部 X 線写真で奇静脈上部陥凹のとからゲフィチニブが肺腺癌に有効と考えられた．その突出，軽度心拡大を認めた．

後ヘパリンを中止しワルファリンを開始したが，D-di-入院後経過（図 2）：心臓カテーテルにて前下行枝に血mer の再上昇は認めなかった．以降ゲフィチニブを継続栓を認めたが動脈硬化性病変はなく血栓症と診断しヘパとした．

リン投与が開始された．頭部単純 MRI にて両側散在性の新規梗塞巣，胸腹部造影 CT にて肺血栓塞栓，脾梗塞，【症例 2】

腎梗塞，縦隔リンパ節腫大が認められ，血管エコーにて患者：52 歳，女性．

深部静脈血栓が認められた．ワルファリンを併用し INR

主訴：右上肢筋力低下．

2.0 の時点でヘパリンを中止したところ，再度脳梗塞を発

家族歴：父症し右上肢単麻痺，嚥下障害，失語が出現した．プロテ

肺癌．

喫煙歴：20 本×32 年（受診時点まで喫煙）．

イン C 活性 101％，プロテイン S 抗原量 113％，ループ

既往歴：特記事項なし．

スアンチコアグラント 1.12 秒（基準値 1.3 秒未満）と凝Trousseau 症候群が改善された肺腺癌

図215

症例 2：臨床経過．

固異常を生じる疾患は否定的であった．経食道心エコー

特にムチン産生腫瘍，KL-6 高値，遠隔転移の存在などがにて僧帽弁に疣腫の存在が疑われたが，多発する動静脈報告されている3）〜5）．本 2 症例についてはいずれも腺癌

血栓症の塞栓源の原因としては否定的であった．縦隔リではあったが，ムチン産生腫瘍とは確認できなかった．

ンパ節に超音波気管支鏡ガイド下針生検を施行し，また KL-6 はいずれの症例も基準値範囲内，遠隔転移はTTF1 陽性の腺癌細胞が認められたことから肺腺癌の診症例 1 で認められた．凝固活性化の機序は十分に解明さ断に至った（EGFR 遺伝子変異陰性）．これらより，肺腺れていないが，腫瘍細胞が凝固カスケードを活性化する

癌に伴い腫瘍細胞が凝固亢進状態を引き起こしたと考

組織因子，腫瘍プロコアグラント，第Ⅴ因子受容体など

え ら れ，Trousseau 症 候 群 と 診 断 し た． 臨 床 病 期 はの細胞性プロコアグラントや線溶蛋白，線溶インヒビ

cTxN3M0 stage IIIB でありカルボプラチン（carboplat-ターおよびそれらの受容体を発現するとともに，各種サin），ペメトレキセドによる化学療法を開始した．開始直イトカインや腫瘍抗原とその免疫複合体を介して血小後に脳梗塞が再発し麻痺の増悪から ADL の著明な低下

板，単球，内皮細胞との細胞間相互作用を惹起してさらが認められた．Performance status 4 の状態となったがに凝固活性化を促進し，血栓形成をもたらすと考えられADL を下げているのが脳梗塞であり回復が見込めるこている1）6）．また Trousseau 症候群には高率に非感染性血と，化学療法が 1 コース終了後の造影 CT 上著効してい栓性心内膜炎を合併し血栓症の要因となることが知られたことから，ペメトレキセド単剤を継続した．経過中にており，今回我々が報告した症例 2 でも診断時に合併がヘパリン起因性血小板減少症を併発したためアルガトロ疑われ，加療経過中に消失を認めた7）．

バン（argatroban）を使用することになったが，ペメト

Trousseau 症候群は抗凝固療法および原疾患に対するレキセド 2 コース施行しワルファリン変更後も血栓症の治療を行うことが必要である．抗凝固療法の第一選択は増悪は認められなかった．また心エコー上僧帽弁の疣腫ヘパリンであるが，長期に使用する際には出血傾向を危は消失しており，非感染性血栓性心内膜炎を合併してい惧して低分子ヘパリンやヘパリノイドが有用とされていたと考えられた．ADL もリハビリテーションにて自立歩る1）．本症候群ではワルファリンは一般的に無効とされ行が可能な状態となり，化学療法を継続とした．ており，本 2 症例もヘパリンからワルファリンへ変更後

考察に D-dimer 上昇や塞栓症悪化が認められた．同じ抗凝固薬での効果の違いについて，ヘパリンはワルファリンとTrousseau 症候群は，悪性腫瘍による腫瘍随伴症候群異なりさまざまな機序での恩恵が示されている．一つにの一つとされている ．本症候群の危険因子として腺癌，は，癌由来のムチンがセレクチンを介して血小板や白血1）

16

日呼吸誌

表16（1），2017

我が国での肺癌に合併した Trousseau 症候群報告例

症例著者年齢

性別

組織型

治療転帰

文献番号

1
234

Tachihara ら
Tachihara ら
Tachihara ら
Tachihara ら

31
64
70
56

男
男
男
男

腺癌（ムチン産生）
腺癌
腺癌（ムチン産生）
腺癌

診断より 7ヶ月後原病増悪で死亡診断より 5ヶ月後原病増悪で死亡診断より 2 年経過して生存診断より 3 年経過して生存

4）
4）
4）
4）

5
6

上浪ら
木下ら

64
57

男
男

腺癌
腺癌

診断より 10ヶ月後原病増悪で死亡
治療奏効し退院

9）
10）

7
8

Yoshii ら
青木ら

63
84

女
男

腺癌（ムチン産生）
扁平上皮癌

殺細胞性抗癌剤，ヘパリン
殺細胞性抗癌剤，ヘパリン
殺細胞性抗癌剤，ヘパリン
殺細胞性抗癌剤，
エルロチニブ，ヘパリン
殺細胞性抗癌剤，ヘパリン
ゲフィチニブ，ヘパリン，
ワルファリン
殺細胞性抗癌剤，ヘパリン
殺細胞性抗癌剤，ヘパリン

診断より 1 年経過して生存
誤嚥性肺炎併発で死亡

11）
12）

球に反応して微小血栓を形成することをヘパリンが阻害することが知られている ．症例 2 ではヘパリン起因性1）

血小板減少症を併発し脳梗塞が再発したため，アルガトロバンに変更しさらなる塞栓症再発抑制に有効であった．経過より抗癌剤治療が奏効し Trousseau 症候群による過凝固状態が改善した可能性も考えられる．しかしアルガトロバンや同じ抗トロンビン薬であるダビガトラン（dabigatran）が Trousseau 症候群に有効であった症例も報告されている8）．脳はトロンビンの拮抗因子であるトロンボモジュリンが乏しく播種性血管内凝固症候群の標的病変になりやすいとの報告があり，多発脳梗塞を繰り返していた症例 2 において抗トロンビン薬が有効であった可能性がある6）．進行癌で合併することが多く脳梗塞を含め全身に血栓症を生じる Trousseau 症候群の予後は不良とされているが，我が国の肺癌に伴う Trousseau 症候群の報告例をみると原疾患治療に反応した際には長期生存が得られており，本 2 症例も抗凝固療法に引き続いての有効な原疾患治療が Trousseau 症候群に奏効したと考えられた（表 1）．
Trousseau 症候群は，一般的には血栓症を繰り返すこともあり予後不良な病態ではあるが，早期に発見し有効な原疾患治療を施行できれば本 2 症例のように良好な経過を示すこともある．今後，肺癌治療薬の有効性や忍容性の飛躍的な向上により本報告と同様の経過をたどる症例が増加することが考えられ，本病態を念頭に肺癌診療に携わる必要性が示唆された 2 症例であった．
本論文の要旨は第 56 回日本呼吸器学術講演会（2016 年 4月，京都）において発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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引用文献
1）Varki A. Trousseauʼs syndrome: multiple defini-

肺扁平上皮癌の 1 例．日呼吸誌 2016; 5: 3‑7.

Trousseau 症候群が改善された肺腺癌

17Abstract

Two cases of lung adenocarcinoma with Trousseau syndrome
successfully treated with chemotherapy
Junichi Fujita, Kenya Kuramoto, Takafumi Shimada,
Keiji Fujiwara, Fumi Mochizuki and Hiroichi Ishikawa

Department of Respiratory Medicine, Tsukuba Medical Center Hospital
Trousseau syndrome, which is often associated with advanced cancer, reportedly has a poor prognosis. We
describe two cases with hypercoagulability resulting from Trousseau syndrome, which was ameliorated bytreatment for lung adenocarcinoma. Case 1 was a 69-year-old man. In association with lung adenocarcinoma recurrence, he developed concomitant thrombosis and was diagnosed as having Trousseau syndrome. He was EGFR-gene mutation positive and started to receive gefitinib, which ameliorated the hypercoagulability. Case 2 wasa 52-year-old woman. She developed thrombosis and was diagnosed as having lung adenocarcinoma associatedwith concurrent Trousseau syndrome. Hypercoagulability was ameliorated by combination chemotherapy withcarboplatin and pemetrexed.