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日呼吸誌●症12（4），2023

例Pembrolizumab による重症筋無力症様症状を伴う筋炎を発症した肺癌の 1 例
髙橋安東輝一ａ
孝記ｂ

本津杉江茂人ａ和馬ｂ

田崎室正人ａ繁郎ａ

要旨：症例は 71 歳の男性．PD-L1 陽性の化学放射線療法後の再発非小細胞肺癌に対して，ペムブロリズマブ（pembrolizumab）初回投与 3 週間後に，複視と両下肢痛が出現し，精査の結果 pembrolizumabによる重症筋無力症様症状を伴う筋炎と診断した．呼吸筋障害の合併を疑い経口ステロイド，免疫グロブリン静脈注射，血液浄化療法など複数の免疫抑制療法を早期から組み合わせることで重症化を予防し得た．
キーワード：ペムブロリズマブ，免疫関連有害事象，筋炎

Pembrolizumab, Immune-related adverse event (irAE), Myositis

緒言

入院時身体所見：体温 36.9℃，血圧 128/70 mmHg，脈，呼吸数 18 回/min，拍 86 回/min，SpO2 97％（room air）

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint

意識清明，心雑音なし，呼吸音清，神経所見は眼球運動inhibitor：ICI）であるペムブロリズマブ（pembrolizum-制限あり（軽度の両側外転運動障害），軽度の左眼瞼下垂ab）は，時に重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）あり，構音障害なし，嚥下障害なし，両側大腿四頭筋のや筋炎といった重症の免疫関連有害事象（immune-relat-

徒手筋力テスト（manual muscle test：MMT）4/4，そed adverse event：irAE）を併発し，その管理が重要との他に筋力低下なし．筋の把握痛なし．

なる．

入院時血液検査（Table 1）：AST，ALT，LDH，CKの症例

患者：71 歳，男性．
主訴：複視，両下肢痛．
既往歴：なし．
喫煙歴：20 本/日×37 年（20〜57 歳）．
現病歴：20XX−4 年に縦隔型非小細胞肺癌 cTXN2M0stage ⅢA，PD-L1 TPS 99％と診断し，化学放射線療法を施行した．20XX 年 2 月の胸部 CT で左下部気管傍リンパ節の腫脹と，頭部 MRIで新規の多発脳転移を認め，再上昇，ミオグロビン高値，抗 titin 抗体陽性，抗 Kv1.4 抗体陽性で，CEA は正常であった．
入院時胸部単純 X 線検査（Fig. 1A）：新規陰影なし．
横隔膜挙上なし．
Pembrolizumab投与前胸腹部造影 CT（Fig. 2A）：原発巣は縮小を維持，左下部気管傍リンパ節は前回より腫大．
Pembrolizumab 投与前頭部造影 MRI（Fig. 2B）：新規の脳転移あり（4 ヶ所）．
入院時上下肢 MRI（Fig. 1B）：右内側広筋に STIR 高信号とわずかな腫脹がみられ，筋炎が示唆された．

発 と 診 断 し た．3 月 2 日 よ り pembrolizumab 200 mg/

心電図：特記なし．

body を開始した．3 月 22 日に道路の車線が複数に見え，心臓超音波検査：特記なし．

両下肢痛も認めた．3 月 24 日に受診し，血液検査で著明

入院後経過（Fig. 3）：複視と両下肢痛，下肢筋力低下，な CK の上昇を認めた．irAE を疑い，脳神経内科に紹介

深呼吸時の呼吸困難があり，複視については眼科を受診し，経過観察目的に当科入院となった．

し，両眼の外転運動障害を指摘された．3 月 28 日に，日内変動がある左眼瞼下垂と首下がり症状が出現した．抗連絡先：髙橋 輝一〒 634‒8521 奈良県橿原市四条町 840

ARS抗体など筋炎に関連する自己抗体検査は陰性であった．針筋電図検査では筋原性変化を認め，上下肢 MRIでａ筋炎を反映した所見があったことから，pembrolizumabｂによる irAE筋炎と診断した．筋生検は本人の意向により奈良県立医科大学呼吸器内科学講座

同 脳神経内科学講座（E-mail: temaki25@yahoo.co.jp）（Received 7 Mar 2023/Accepted 12 May 2023）

未施行である．血液検査で抗 AChR 抗体陰性，抗 MuSK抗体陰性で，反復誘発筋電図やエドロホニウム（edropho-Pembrolizumab による筋炎の肺癌 1 症例

Table 1
Complete blood countWBC
5,400 /μL
Neu
69.0 %
Eos
2.4 %
Bas
0.5 %
Mono
8.3 %
Lym
19.8 %
RBC
531×104 /μL
Hb
16.9 g/dL
Plt
18.4×104 /μL
Coagulation examination
D-dimer
1.5 μg/mL
Biochemistry
T-bil
Alb
AST
ALT
LDH
ALP
Aldolase
BUNCreNaKCl
CK
CK-MB

2.0 mg/dL4.3 g/dL
214 U/L
174 U/L
644 U/L
103 U/L
89.3 U/L
12 mg/dL
0.98 mg/dL
140 mmol/L
3.3 mmol/L
100 mmol/L
5,180 U/L
107 ng/mL

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Laboratory ﬁndings on admission

Immunoserology
CRP
ANA
MPO-ANCA
PR3-ANCA
Anti-SS-A/Ro ab（ELISA）
Anti-SS-B/La ab（ELISA）
Myoglobin
Anti-Jo-1 ab
Anti-ARS ab
Anti-MDA5 ab
Anti-Mi-2 abAnti-TIF1- γ ab
Anti-mitochondrial ab
Anti-AChR ab
Anti-MuSK ab
Anti-titin ab
Anti-Kv1.4 ab

1.0 mg/dL
×40＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL
3,530 ng/mL＜1.0 U/mL＜5.0＜5.0（−）（−）（−）＜0.2 nmol/L
（−）
（＋）
（＋）

Endocrine testTSH
FT3FT4Cortisol
ACTH

4.12 μIU/mL
2.7 pg/mL
1.39 ng/dL
12.5 μg/dL
35.6 pg/mL

A

Tumor marker
CEA

2.5 ng/mL

Arterial blood gas（room air）
pH
7.499
77.1 Torr
PaO2
33.7 Torr
PaCO2
HCO3−
23.0 mmol/L
BE
0.3 mmol/L

B

Fig. 1 Imaging ﬁndings on admission. (A) Chest X-ray on admission showed no abnormalities. (B)Magnetic resonance imaging (MRI) of bilateral thighs on admission. Axial fat-suppression T2weighted image showed abnormal high intensity signals in the right vastus medialis (arrow).

nium）テストも陰性であり，MG の診断基準は満たさなCT で間質性肺炎や既存の放射線肺臓炎の悪化はなかっ

かった．抗横紋筋抗体である抗 titin 抗体と抗 Kv1.4 抗体

た．3 月 29 日の呼吸機能検査では VC 1.96 L，％VC 58％，が陽性であり， 抗横紋筋抗体陽性の MG 様症状を伴う

FEV1/FVC 81％，％FEV1 59％と拘束性換気障害があirAE筋炎と考えた．深呼吸時の呼吸困難については動脈り，4 月 6 日には VC 1.42 L と著明に低下していた．入院

血液ガス検査で低酸素血症や炭酸ガス貯留はなく，胸部前の呼吸機能検査は放射線治療後の 20XX−4 年 10 月に

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日呼吸誌

A12（4），2023

C

B

DFig. 2 Imaging ﬁndings before and after pembrolizumab therapy. (A) Chest computed tomography(CT) before pembrolizumab therapy showed recurrence had occurred in the left paratracheal
lymph node (arrow). (B) Brain contrast-enhanced MRI before pembrolizumab therapy showed ahigh-intensity tumor in the left parietal lobe (arrow). (C) Chest CT after pembrolizumab therapy
showed that the left paratracheal lymph node had almost disappeared (arrow). (D) Brain contrastenhanced MRI after pembrolizumab therapy showed that the high-intensity tumor in the left parietal lobe had disappeared (arrow).

施行しており正常範囲内であったことから，放射線肺臓PD-1 抗体の初回投与から筋炎発症までは平均 29 日，抗炎による線維化や加齢による影響の他に，MG 様症状にPD-1 抗体の投与 1 回での発症例が 4 例あったとしている．

伴う呼吸筋障害の合併と考えた．

本例のように抗 PD-1 抗体による irAE筋炎は抗 PD-1 抗体

Pembrolizumabは中止とし，呼吸筋障害の進行による重症化を懸念し MG様症状を伴う irAE筋炎に対して血漿使用開始から比較的早期に出現することが多く，副作用発現に注意が必要である．

交換治療を開始し，4 月 5 日よりプレドニゾロン（pred-irAE 筋炎は体幹・四肢近位筋優位の筋力低下，筋痛，nisolone：PSL）0.5 mg/kg を併用した．血漿交換治療後

高 CK 血症といった筋炎として一般的な所見に加え，眼に 4 月 13 日から免疫グロブリン静脈注射（intravenous瞼下垂や眼球運動障害（複視）といった MG 様の臨床症immunoglobulin：IVIG）400 mg/kg を 5 日間投与した．

状をしばしば呈するのが特徴である1）．irAE として起き

PSL 開始後から速やかに両下肢痛や両下肢筋力低下，深る MG（irAE-MG）では抗 AChR 抗体陰性例や反復誘発呼吸時の呼吸困難が消失し，CK 値も正常範囲となった．

筋電図陰性例，エドロホニウムテスト陰性例があり，通症状の増悪がないことを確認しながら PSL を漸減した．

常の MG と比べ神経・筋接合部の障害の証明は難しく2），複視や眼瞼下垂，首下がり症状は持続していたがいずれ本例も同様であった．

も改善傾向であり，6 月 3 日の呼吸機能検査では VC 2.17 L

Suzukiらは nivolumab投与患者 9,869 例で MGを発症したと改善を認め，6 月 16 日に退院とした．

考irAE 筋 炎 は 呼 吸 筋 の 障 害 を 合 併 す る こ と が あ り，のは 12 例（0.12％）で，そのうち気管挿管を 6 例（50％）

察に要し，投与早期に発症し急速に症状の悪化を認めたと

本例は pembrolizumab 初回投与から 3 週間後に日内変している3）．抗横紋筋抗体陽性の irAE 筋炎では，強い筋動を伴う MG 様症状と筋痛が出現し高 CK 血症を認め，力低下や呼吸障害を伴う重症例が多い4）．irAE-MG やirAE と診断した．Seki らはニボルマブ（nivolumab）あirAE筋炎は時に重症化するため注意が必要であり，本例

るいは pembrolizumab 単剤治療により発症した抗 PD-1

は呼吸筋障害合併を疑う抗横紋筋抗体陽性の MG 様症状

抗体による irAE 筋炎患者 19 例の臨床像の検討 で，抗を伴う irAE筋炎であり，急速な症状の悪化や重症化を懸1）

Pembrolizumab による筋炎の肺癌 1 症例

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Fig. 3 Clinical course. Treatment with prednisolone rapidly ameliorated serum creatine kinase levels. We administeredintravenous immunoglobulin, steroid therapy, and plasma exchange therapy. His symptoms gradually improved, and hewas discharged on the 85th day after admission. PSL: prednisolone, IVIG: intravenous immunoglobulin, VC: vital capacity,
CK: creatine kinase.

念したが，複合的な治療を早期に行うことで重症化を防た左下部気管傍リンパ節は縮小していた（Fig. 2C）．4 月

ぐことができた．

20 日の頭部造影 MRI では新たに指摘された両側前頭葉，irAEとしての神経・筋障害の治療ガイドライン5）では，左頭頂葉，小脳虫部の異常濃染域はいずれも消失してお抗 PD-1 抗体による irAE 筋炎はステロイド反応性があるり（Fig. 2D），pembrolizumab の 効 果 と 考 え て い る．

病態であり，中等症例（CTCAE Grade 2）に対しては抗irAE の発現は ICI に対する良好な抗腫瘍効果と関連して

PD-1 抗 体 を 中 止 し PSL 0.5〜1.0 mg/kg 内 服， 重 症 例いるとの報告が複数ある7）．本例は脳転移以外に多発転（CTCAE Grade 3〜4）に対しては PSL 1〜2 mg/kg内服

移はなく病勢は比較的制御されている状態であり，ICIのが推奨されている．重症例では血液浄化療法や IVIGを検再投与は行わず慎重に経過観察を行い，癌病勢の増悪時討する．短期的な治療効果を期待できるのは血液浄化療に殺細胞傷害性の抗癌剤での治療を検討している．

法と免疫グロブリンであり，ステロイド剤と組み合わせPembrolizumab 投与後に MG 様症状を伴った irAE 筋て治療すべきである．ステロイドパルス療法も有効だが炎の症例を経験した．呼吸筋障害の合併を疑い経口ステ

MG の初期増悪の可能性があることに注意が必要であ

ロイド，免疫グロブリン静脈注射，血液浄化療法など複る ．血漿交換治療の利点は効果発現の速さと，追加治数の免疫抑制療法を早期から組み合わせることで重症化療として引き続き IVIGを選択できる点が有利である．本を予防し得た．

6）

例は呼吸筋障害の進行に伴う重症化を懸念し，治療方針

ICI の奏効に irAE は付随し，治療効果の維持・長期生について脳神経内科と相談し，泌尿器科に血漿交換治療存には，さまざまな irAEに対する専門科との連携がきわの協力を依頼し，血漿交換治療をはじめとした免疫抑制めて重要である．

療法を早期から導入した．
非小細胞肺癌については 4 月 18 日に胸腹部造影 CT を施行したところ原発巣は縮小を維持し，前回に指摘され著者の COI（conﬂicts of interest）開示：室繁郎；講演料（アストラゼネカ株式会社，日本ベーリンガーインゲルハイム

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日呼吸誌

12（4），2023株式会社），奨学（奨励）寄付（中外製薬株式会社）．他は本

thenia gravis: tight association with thymoma and論文発表内容に関して申告なし．

heterogeneity of nonthymoma patients. Arch Neurol
2001; 58: 885‒90.

引用文献

5）Haanen JBAG, et al. Management of toxicities from
immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines

1）Seki M, et al. Inﬂammatory myopathy associatedwith PD-1 inhibitors. J Autoimmun 2019; 100: 105‒13.
2）児 玉 秀 治， 他． 肺 多 形 癌 に 対 す る Ipilimumab，Nivolumab 併用療法で心筋炎合併重症筋無力症をきたした 1 例．肺癌 2022；62：57‒64．

for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2017; 28 (suppl 4): iv119‒42.
6）日本神経学会監修，「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会編．重症筋無力症診療ガイドライン
2014．2014．

3）Suzuki S, et al. Nivolumab-related myasthenia gra-7）Haratani K, et al. Association of immune-related ad-vis with myositis and myocarditis in Japan. Neurology 2017; 89: 1127‒34.

verse events with nivolumab eﬃcacy in non-smallcell-lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4: 374‒8.

4）Yamamoto AM, et al. Anti-titin antibodies in myas-Abstract

A case of lung cancer with myasthenia gravis-likemyositis induced by pembrolizumab
Terukazu Takahashi a, Shigeto Hontsu a, Masato Tasaki a,Takafusa Ando b, Kazuma Sugie b and Shigeo Muro aa

Department of Respiratory Medicine, Nara Medical Universityb
Department of Neurology, Nara Medical University

A 71-year-old man receiving chemotherapy for non-small cell lung cancer noticed diplopia, left ptosis, and bilateral lower leg pain three weeks after initial treatment with the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab.
Creatine kinase levels had increased to 6,001 U/L and magnetic resonance imaging of the thigh revealed inﬂammation of the right vastus medialis. He tested negative for autoantibodies related to inﬂammatory myopathy. We
diagnosed him with pembrolizumab-related myasthenia gravis-like myositis based on clinical symptoms, elevation of muscle enzymes, and the areas of muscle inﬂammation revealed on magnetic resonance imaging. Treatment with prednisolone rapidly ameliorated serum creatine kinase levels. We administered intravenous immunoglobulin, steroid therapy, and plasma exchange therapy. His symptoms gradually improved and he wasdischarged on the 85th day after admission.