128

日呼吸誌●症2（2），2013

例

関節リウマチにサルコイドーシスを合併した 1 例
黒崎史朗ａ

坂東政司ａ

武村民子ｂ

山沢英明ａ

江石義信ｃ

杉山幸比古ａ

間藤尚子ａ

要旨：症例は 46 歳，女性．主訴は多発関節痛と労作時呼吸困難で，前医で関節リウマチと間質性肺炎が疑われ，自治医科大学呼吸器内科紹介となった．胸腔鏡下肺生検と皮膚生検にて類上皮細胞肉芽腫を認め，サルコイドーシス（サ症）と診断した．関節痛はサ症の関節病変と考えられたが，4 年後に関節のびらんや環軸関節亜脱臼を認め，関節リウマチと診断された．肺組織の病理標本を再検討したところ，肉芽腫とともに濾胞性細気管支炎を認めたことから，当初から関節リウマチに伴う肺病変が発症していたと考えられた．関節病変および間質性肺炎を認めるサ症では，関節リウマチの合併を考慮する必要があるものと思われた．
キーワード：サルコイドーシス，関節病変，関節リウマチ，間質性肺炎
Sarcoidosis, Articular involvement, Rheumatoid arthritis, Interstitial pneumonia

緒

薬剤服用歴：メトトレキサート（methotrexate），ア言

クタリット（actarit），ジクロフェナクナトリウム（di-サルコイドーシス（サ症）は，非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の全身性疾患である．サ症の関clofenac sodium）．
現病歴：2000 年 3 月上旬より，右膝関節炎で近医整節病変は大関節に認められることが多く，急性型の Löf-形外科に通院していた．乾性咳嗽があり，胸部 X 線写

gren 症候群と慢性型に分類され1）2），慢性型で関節の変真で両下肺野の網状陰影を認めたため，自治医科大学呼形や破壊を認めた場合には，関節リウマチなどの他疾患吸器内科を紹介され，間質性肺炎の疑いで経過観察されとの鑑別や合併の可能性について考慮する必要がある3）．ていた．同年 9 月頃より両膝関節，両手関節，両肩関節

今回我々は，関節リウマチにサ症を合併した 1 例を経験の疼痛が出現し，近医整形外科で関節リウマチとしてジしたので，臨床像や画像所見，病理像を中心に両疾患のクロフェナクナトリウム，アクタリットを処方されたが，合併について文献的考察を加え報告する．

改善なく，2001 年 1 月からメトトレキサートを追加さ症れた．同時期より労作時の呼吸困難が出現し，画像所見

例で網状陰影の悪化を認めたため，精査加療目的に当科入患者：46 歳，女性．

院となった．

主訴：多発関節痛，乾性咳嗽，労作時呼吸困難．

入院時現症：身長 162 cm，体重 58 kg，体温 36.3℃，既往歴：アトピー性皮膚炎．

血 圧 98/53 mmHg， 脈 拍 71/min， 呼 吸 数 26 回/min，家族歴：母SpO2 97％，意識清明，ばち指なし，表在リンパ節腫脹

生活歴：喫煙

関節リウマチ．
なし，飲酒

食料品店勤

呼吸音は両側背下部で ﬁne crackles を聴取し，を認めず，犬を 10 年飼っている，

心音は第 3 肋間胸骨左縁に Levine II/VI の収縮期雑音なし，職業務，住居

木造築 37 年，ペット粉塵吸入なし，鳥との濃厚接触歴なし．

を聴取した．眼瞼，頸部周囲に紅斑を認め，両膝伸側に数 cm 大の扁平隆起性病変を認めた．右近位指節間（PIP）

連絡先：黒崎 史朗〒329‑0498 栃木県下野市薬師寺 3311‑1ａ

自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門

関節，右中手指節間（MCP）関節，両手関節の疼痛を認めたが，発赤や腫脹はなく，変形も認めなかった．
検査所見（Table 1）：軽度の貧血と CRP 上昇を認め，ｂ

LDH は 559 mU/ml と上昇し，KL-6，SP-D，SP-A はいｃ

ずれも上昇を認めた．アンギオテンシン変換酵素（ACE）

日本赤十字社医療センター病理部

東京医科歯科大学人体病理学分野（E-mail: cosmo̲fumio@ybb.ne.jp）（Received 12 Apr 2012/Accepted 20 Jul 2012）

は正常範囲内であった．リウマチ因子（RAPA）は 160倍で，抗 CCP 抗体は 103 U/ml と上昇していた．その関節リウマチを合併したサルコイドーシス

Table 1
Hematology
WBC
Neut
Mono
Eos
Bas
Lym
RBC
Hb
Ht
PLT

6,400/μl
79.4%
4.3%
6.6%
0.1%
9.6%
351×104 /μl
10.2 g/dl
30.7%
32.8×104 /μl

Biochemistry
TPAlb
BUN
Cr
AST
ALT
ALP
LDH
CK
T-Bil

7.3 g/dl
3.2 g/dl
11 mg/dl
0.41 mg/dl
14 IU/L
4 IU/L161 IU/L
559 IU/L
56 IU/L0.30 IU/L

129

Laboratory data on admission in April 2001
NaKCl
Ca

Serology
CRP
KL-6
SP-D
SP-A
ACE
IgE
IgG
IgM
IgA
ANA
RAPA
P-ANCA
C-ANCA
Anti-ds DNA Ab
Anti-SS-A Ab
Anti-SS-B Ab
Anti-Jo-1 Aba

138 mEq/L
4.3 mEq/L
105 mEq/L
8.3 mg/dl

4.6 mg/dl
832 U/ml
328 ng/ml
111 ng/ml
16.9 U/L
107 mg/dl
1,923 mg/dl
145 mg/dl
197 mg/dl（−）
160×＜1.3 U/ml＜3.5 U/ml
（−）
（−）
（−）
（−）

Anti-Scl-70 Ab
Anti-CCP Ab
PPD（−）
103 U/ml（−）

DLST（S.I.）
Methotrexate
Actarit133％（−）
146％（−）

BGA（room air）
pHPaCO2
PaO2
HCO3−

7.419
41.8 mmHg
94.9 mmHg
26.4 mmol/L

Pulmonary function test
VC
1.49 L％VC
53.6%
FEV1.01.23 L
FEV1.0％87.9%
DLCO
9.6 ml/min/mmHg
％DLCO
41.3%

bFig. 1 （a）Chest X-ray from April 2001 showing enlargement of the hilar and mediastinal lymph nodes and reticulonodular shadows in both lower lung fields.（b）Chest X-ray from July 2001 showing improvement of the hilar shadows and reticulonodular shadows in both lower lung fields.

他の抗核抗体，各種自己抗体および抗好中球細胞質抗体の腫脹を認め，下肺野優位に線状，網状陰影を認めた．

（ANCA）は検索した範囲内では異常所見を認めなかっ

胸部 CT（Fig. 2a）では両側の背側胸膜直下にすりガラた．薬剤誘発性リンパ球刺激試験（DLST）はメトトレス影，牽引性気管支拡張像を認めた．

キサート，アクタリットともに陰性であった．肺機能検入院後経過：入院後経過を Fig. 3 に示す．間質性肺炎

査では拘束性換気障害と肺拡散能の低下を認めた．室内の原因として薬剤性肺炎を疑い，入院時より薬剤を中止

気での 6 分間歩行では距離は 530 m と良好であったが，したが，症状および画像所見の改善を認めず，DLST もSpO2 は 81％まで低下を認めた．

陰性であった．確定診断目的に胸腔鏡下肺生検（VATS）

画像所見：胸部 X 線写真（Fig. 1a）では両側肺門部を施行し，病理組織では胸膜，胸膜下肺胞，細気管支・130日呼吸誌

a2（2），2013

bFig. 2 （a）Chest CT from April 2001 showing ground-glass opacities and traction bronchiectasis in
the subpleural region.（b）Chest CT from May 2010 showing honeycombing in the bilateral subpleural region.

Fig. 3Clinical course. THA, total hip arthropathy; TKA, total knee arthropathy.

血管周囲，小葉間隔壁に類上皮細胞肉芽腫を認め，サ症

RAPA および抗 CCP 抗体の上昇を認めたが，単発的でに合致する所見であった（Fig. 4a）．一方で，濾胞性細関節の腫脹を認めないこと，手，足趾の X 線写真で関気管支炎やリンパ球主体の細胞性細気管支炎，胞隔炎

節周囲の骨変化を認めないことから明らかな関節炎はな（cellular NSIP パターン）を認め（Fig. 4b），下葉の右く，VATS や膝蓋の皮膚生検でサ症の診断となったこ

S 組織では胸膜下肺胞の虚脱，肺胞腔内線維化と牽引とから，この時点では関節リウマチよりもサ症による関9性細気管支拡張および線維素性胸膜炎を認めた．

節病変を強く疑った．関節痛とともに労作時呼吸困難やに特異的な単クローン抗体（PAB

低酸素血症も認めるためプレドニゾロン（prednisolone：抗体）による染色を行ったところ，肉芽腫内に微細顆粒PSL）40 mg/日の投与を開始し，関節痛，労作時呼吸困状の陽性所見を得た．また，胞隔に分布する疎な肉芽腫

難，低酸素血症（6 分間歩行では歩行距離は 545 m と若やマクロファージの細胞質にも多数の陽性顆粒を認めた

干の延長を認め，最低 SpO2 も 92％へ改善した）および（Fig. 4c）
．両膝蓋の扁平隆起性病変の生検では，類上皮皮膚の瘢痕浸潤は改善した．胸部 X 線写真においても細胞肉芽腫を認め，サ症による瘢痕浸潤と診断した．眼肺門陰影および網状陰影の改善を認めた（Fig. 1b）．し病変や心病変は認めなかった．多発関節痛についてはかし，PSL を 10 mg/日まで漸減した 2005 年 12 月頃よ関節リウマチを合併したサルコイドーシス

131

Fig. 4 （a）A biopsy specimen was obtained from the right S 2 and subjected to histopathological analysis.
Noncaseating epithelioid cell granulomas are visible adjacent to the pleura or within it. Moreover, they arevisible around the bronchioles and blood vessels［hematoxylin-eosin（HE）stain］.（b）A biopsy specimen
was obtained from the right S 9 and subjected to histopathological analysis. Follicular bronchiolitis andmarked fibrosis with many lymphocytes and plasma cells are visible in the interstitium（HE stain）.（c）Immunohistochemical analysis of tissue obtained by VATS that was stained with PAB antibody. A right S9 lungspecimen is shown. A few small round bodies that showed positive staining by PAB antibody are distributed
within granulomas. Furthermore, loose granulomas and some macrophages with many small round bodies
that showed positive staining by PAB antibody are found in alveolar spaces.

り手指，肩，膝関節痛が増悪し，2006 年 7 月に X 線写
真で両手指関節，足趾関節のびらん，脱臼および環軸関考

察節亜脱臼を認めた．関節リウマチ（stage IV，class II）

今回我々は，関節リウマチにサ症を合併した 1 例を経と診断し，抗リウマチ薬［サラゾスルファピリジン（sal-験した．本症例は多発関節痛を認め，発症当初から関節azosulfapyridine），ブシラミン（bucillamine）］を投与

リウマチの可能性が考えられたが，肺組織と皮膚組織でしたが，無効で皮疹の副作用のため中止し，2008 年 5類上皮細胞肉芽腫を認めたため，関節痛はサ症の関節病月からエタネルセプト（etanercept）を導入したが，症変と判断した．しかし，2010 年に改定された関節リウ状改善なく約半年で中止となった．両側の人工股関節置マチの診断基準では，1 関節以上の腫脹があり，他の疾換術，人工膝関節置換術を行い，現在は PSL 8 mg/日で患が鑑別でき，単純 X 線で骨びらんが確認されれば診維持している．肺病変については 2010 年の CT におい断が確定し，骨びらんが認められない場合は定量評価をて両側肺底部を中心に蜂巣肺の形成を認めた（Fig. 2b）．

行い，6 点以上の場合，関節リウマチと診断するもので，同時期の間質性肺炎のマーカーでは，KL-6 は 816 U/ml

小関節の数は細かくスコア化され，リウマチ因子と抗と入院時と比較してほぼ横ばいであり，SP-D は 143 ng/

CCP 抗体を重要視する内容となっている4）．本症例は発ml，ACE は 11.1 U/ml と入院時と比較すると低下して症当初は骨びらんは確認されなかったが，関節痛が多発いた．サ症の皮膚病変の再燃や眼，心臓などの他臓器病し，抗 CCP 抗体の上昇を認めたことから，この基準に変は経過中認められなかった．

照らせば関節リウマチとの診断に至る．一方，サ症の関節病変は膝，足，肘，手関節などの大関節に多く，急性

132

日呼吸誌

2（2），2013型の Löfgren 症候群と慢性型に分類され，慢性型では関染色を行ったところ，肉芽腫内に微細顆粒状の陽性所見

節の変形や単純 X 線で関節破壊を認めた場合に，関節を得た．PAB 抗体はリウマチとの鑑別が困難になることがある．サ症の関節異的に反応し，結核菌および他の菌では反応せず，サ症病変では，滑膜生検で類上皮細胞肉芽腫が証明され，手の肉芽腫では VATS の肺組織で 74％，リンパ節で 88％

指，足趾の慢性関節炎では皮膚病変の lupus pernio をしと高い陽性率を示し，結核やサルコイド反応における肉ばしば合併するのが特徴である1）2）．これまでにも，関節芽腫では陽性とならない16）．本症例のサ症発症において菌体のリポテイコ酸と特リウマチの診断基準を満たすものの，滑膜生検で類上皮は，自己免疫疾患として関節リウマチを有し，細胞肉芽腫を認め，関節リウマチとの鑑別を要したサ症の内因性活性化や本菌に対するアレルギー素因としてのの関節病変の報告例や5），本症例のようにサ症の関節病宿主要因などの可能性17）も考えられた．

変と考えられていたが，病理診断で滑膜炎やリウマチ結

今回我々は，関節リウマチにサ症を合併した 1 例を報節を認め関節リウマチと診断された報告例もみられる3）．

告した．サ症は多彩な病変を呈し，関節症状を伴う場合

以上より，サ症の関節病変を診た場合には常に関節リウは関節リウマチとの鑑別が重要で，かつ，合併の可能性マチとの鑑別や合併の可能性を念頭に置くことが重要でも念頭に置くべきと思われた．また，間質性肺炎を認めあると思われる．

る場合は膠原病肺の合併を考慮する必要があるものと考

本症例は肺組織で胸膜，胸膜下肺胞，細気管支・血管えられた．

周囲，小葉間隔壁といった広義間質に類上皮細胞肉芽腫を認め，サ症に合致する所見であったが，一方で濾胞性著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本研究の費用の細気管支炎やリンパ球主体の細胞性細気管支炎，胞隔炎，一部は，厚生労働省難治性疾患克服研究事業「びまん性肺疾線維素性胸膜炎といった膠原病肺に特徴的な病理所見も患に関する調査研究」の援助を受けた．

認めた6）7）．胸部 CT の経時的変化においても，両側の肺引用文献

底部に比較的均一な蜂巣肺形成や牽引性気管支拡張所見を認め，膠原病に伴う気道・間質性病変の経過と矛盾しないもの と判断され，後に関節リウマチと診断された8）ことを考慮すると，当初からサ症の肺病変と関節リウマチに伴う気道・間質性病変を合併していたと考えられた．
薬剤性肺炎の可能性に関しては，薬剤中止後も改善を認めず，前述の病理所見から可能性は低いものと思われた．
サ症と膠原病の合併については，立花のサ症の全国臨床統計では関節リウマチが最も多く，3.4％と報告されており9），他の膠原病としては全身性エリテマトーデス，一方で，強皮症，シェーグレン症候群などの報告もある10）．
サ症と関節リウマチとの合併はまれであるとの報告11）もあり，本症例のようにサ症の関節病変と判断される可能

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tis Rheum 2010; 62: 2569‑81.

いまだ結論は得られていない．サ症と関節リウマチにおける免疫異常に関しては，炎症の場における中心的な細胞 は と も に CD4 陽 性 T 細 胞（Th1 型 T 細 胞 ） で あり12）13），Th1優位の疾患という点で類似点を有する．また，
サ症ではリウマチ因子が 20〜40％に認められ11），抗核抗体などの自己抗体を認めることもあり，その病態に自己抗体の関与や HLA との関連も推察されている10）11）14）．過去の報告例においては，本症例のように関節リウマチの経過中にサ症を合併する報告が多く10）14）15），それらの報
告では ACE の上昇を認め，胸部画像所見では両側肺門

5）新美岳，佐藤滋樹，杉浦芳樹，他．関節リウマチと鑑別を要したサルコイドーシス（Löfgren 症候群）の 1 例．日呼吸会誌 2003; 41: 207‑10.
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また，本症例の肺組織において PAB 抗体を用いて免疫9）立花暉夫．サルコイドーシスの全国調査統計．日臨関節リウマチを合併したサルコイドーシス

133

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A case of sarcoidosis associated with rheumatoid arthritis
Fumio Kurosaki a, Masashi Bando a, Tamiko Takemura b, Naoko Mato a, Hideaki Yamasawa a,Yoshinobu Eishi c and Yukihiko Sugiyama aa

Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Jichi Medical Universityb
Department of Pathology, Japanese Red Cross Medical Centerc
Department of Human Pathology, Tokyo Medical and Dental University

A 46-year-old woman presented at a local hospital with polyarthralgia and dyspnea on exertion. She was referred to our hospital on suspicion of rheumatoid arthritis with interstitial pneumonia, according to her chest Xray. Biopsy specimens obtained by video-assisted thoracoscopic surgery（VATS）and skin biopsy showed noncaseating epithelioid cell granulomas consistent with sarcoidosis. We therefore considered that this could be a caseof polyarthralgia of sarcoidosis with articular involvement. Four years later she was diagnosed with rheumatoid
arthritis because of articular erosion and atlanto-axial subluxation. We reviewed the earlier biopsy specimens obtained by VATS, which showed not only granulomas, but also follicular bronchiolitis. We therefore concluded
that sarcoidosis and rheumatoid arthritis had already coexisted at that time. When articular involvement and interstitial pneumonia are found in patients with sarcoidosis, we should consider the possibility of coexistence ofrheumatoid arthritis.