国際医療展開セミナー

薬とワクチンの WHO 事前認証
− 低中所得国での医療製品展開の課題とコツを含めて −目次
1.

WHO 事前認証プログラムの概要								

05Introduction to Prequalification Programme

WHO ワクチン事前認証部門

2.

チームリーダー  カルメン・ロドリゲス Carmen RODRIGUEZ

WHO 共同登録手続き									

10The Collaborative Registration Procedures

1. ｜ 2. ｜3.

WHO 医薬品品質評価者

アントニー・フェイク Antony FAKE

WHO ワクチン評価部門

カルメン・ロドリゲス Carmen RODRIGUEZ

質疑応答＆ディスカッション

17

診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因					

18Critical Success Factors for Diagnostics Companies Competing in Low and Middle-Income Markets

ハルテレス・アソシエーツ
3. ｜

4.

ミッキー・ユーディー Mickey URDEA

質疑応答＆ディスカッション

35

日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題					

37

4-1.

エーザイ株式会社		

エーザイ株式会社

飛弾

隆之

37

4-2.

武田薬品工業株式会社		

武田薬品工業株式会社

杉山

洋介

44

4-3.

特定非営利活動法人 DNDi Japan

特定非営利活動法人 DNDi Japan

工月

達郎

53

4-1. ｜ 4-2. ｜ 4-3. ｜5.

創設者 / パートナー

質疑応答＆ディスカッション

58

医薬品最終製品（FPP）の事前認証							

60Prequalification of Finished Pharmaceutical Products（FPPs）

WHO 事前認証部門

6.

医薬品評価チーム

医薬品原薬（API）の事前認証								Prequalification of Active Pharmaceutical Ingredients（APIs）

WHO 事前認証チーム

7.

ウンディフラウ・ウォルク Wondiyfraw WORKU

72

アントニー・フェイク Antony FAKE

生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項						

82Bioequivalence and Biowaiver Assessment within the PQt

WHO ワクチン事前認証チーム
5. ｜ 6. ｜ 7. ｜8.

  ジャン・ウェリンク Jan WELINK

質疑応答＆ディスカッション

92

事前認証プロセス：質評価								

96The PQ process: Quality Assessment

WHO ワクチン質評価部門

評価担当者

アラン・フォコニエ Alain FAUCONNIER＊本セミナーは、厚生労働省令和元年度「WHO 事前認証取得及び途上国向け WHO 推奨機器要覧掲載推進事業」の一事業として実施しました。

ISBN 978-4-909675-67-5
国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

19.

事前認証 : ワクチンのプログラムへの適合性						

106Programmatic Suitability of Vaccine Candidates for WHO Prequalification（PSPQ）

WHO ワクチン評価部門
8. ｜ 9. ｜グループリーダー

カルメン・ロドリゲス Carmen RODRIGUEZ

質疑応答＆ディスカッション

110

10. 臨床											

114Clinical Data Dossier Requirements

WHO ワクチン評価部門
10. ｜

  

オリビエ・ラピュジャード Olivier LAPUJADE

質疑応答＆ディスカッション

122

11. 検査											

125Testing

WHO ワクチン評価部門
11. ｜アラン・フォコニエ Alain FAUCONNIER

質疑応答＆ディスカッション

132

12. 査察											

133Inspection

WHO ワクチン評価部門

アラン・フォコニエ Alain FAUCONNIER

13. WHO 事前認証取得後の取組み								

141WHO PQT Procedure

WHO ワクチン事前認証部門
12. ｜ 13. ｜グループリーダー  

カルメン・ロドリゲス Carmen RODRIGUEZ

質疑応答＆ディスカッション

147

14. WHO パンデミック・インフルエンザ事前準備（PIP）
					

148

Overview of the Pandemic Influenza Preparedness（ PIP）Framework

WHO ワクチン評価部門
14. ｜サシャ・コンティッチ Sasha KONTIC

質疑応答＆ディスカッション

156

15. パンデミックワクチンのアクセスへ向けた WHO の取組み					

159WHO Activities to Facilitate Access of Pandemic Vaccines

WHO ワクチン評価部門
15. ｜グループリーダー  

カルメン・ロドリゲス Carmen RODRIGUEZ

質疑応答＆ディスカッション

165

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ				Workshop on Development and Promoting of Diagnostics Devices in Low and Middle-Income Countries

ハルテレス・アソシエーツ

2

創設者 / パートナー

ミッキー・ユーディー Mickey URDEA

166

開会の挨拶
国立国際医療研究センター（NCGM）
国際医療協力局長

おはようございます。本日は、国際医療展開セミナー「薬とワクチンの WHO の事前認証～低中所得国での医療梅田 珠実を伺うことになっております。この場をお借りしまして、
ご協力くださった皆様に感謝申し上げます。

製品展開の課題とコツを含めて～」にこれほど沢山の皆

そして、海外からお越しの講師の方々をご紹介させてさんがお集まりくださいまして、誠にありがとうございいただきたいと思います。お名前を呼ばせていただきまます。

す。WHO でワクチンの事前認証を担当されている、ドこの国際医療展開セミナーは、NCGM が企業と連携を

クターのカルメン・アメリア・ロドリゲス・ヘルナンする機会を増やすために 2014 年から始まり、今回で第デス さんです。ドクターのアラン・ジョルジュ・エル・

11 回目となります。昨年度より、厚生労働省の WHO 事

フォコニエさんです。オリビエ・クリスチャン・ラピュ

前認証取得及び途上国向け WHO 推奨機器要覧掲載推進

ジャードさんです。サシャ・コンティッチさんです。同事業の一環として、本セミナーを開催しております。こじく WHO で医薬品を担当されている、ウンディフラウ・

れまで、結核、HIV、マラリア、B 型肝炎及び C 型肝炎、

ゼレキ・ウォルクさんです。ドクターのアントニー・フェ

HPV、コレラ、エボラ出血熱、ジカ熱などに関する体外イクさんです。ドクターのジャン・ウェリンクさんです。

診断機器、関連医療機器、医療製品等の WHO の事前認証・

そしてアメリカのハルテレス・アソシエーツ社からドク推奨についてのセミナーを実施してまいりました。

ターのミッキー・ユーディーさんです。遠路遥々お越し

今回は、「薬とワクチンの WHO 事前認証〜低中所得国

くださいまして、どうもありがとうございます。

での医療製品展開の課題とコツを含めて〜」というタイ

本日は、81 組織から 142 名の方々、企業の皆様、省庁、トルで開催することになりました。PMDA の林憲一理事

大学、NGO、メディアの皆様にもご参加いただいておりから、このあとご挨拶を頂戴することになっておりますます。このセミナーを通じて、WHO 本部、日本企業のし、WHO から 7 人もの事前認証の専門家にご登壇いた

皆様とともに活発な意見交換と情報交換がなされること

だくほか、医療製品の低中所得国市場展開の専門家、豊を期待しております。どうぞよろしくお願いいたします。

富なご経験をお持ちの日本企業、NGO の方々からもお話

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

3

開会の挨拶
医薬品医療機器総合機構（PMDA）
理事

4

林 憲一

皆様おはようございます。PMDA 理事及び PMDA アジ

医療協力活動に加え、アジア地域の連携による医薬品開ア医薬品・医療機器トレーニングセンター長を務めてお発を目指して、国際共同治験のパートナー国育成等のプ

ります、林と申します。本日は国際医療展開セミナーにロジェクトを進めておられると聞いております。

お招きいただき、誠にありがとうございます。このよう

このプロジェクトと PMDA のトレーニングセンター

な素晴らしいセミナーを開催されますことについて、まは、日本、アジア、さらには世界の患者に革新的な医療ずお祝いを申し上げたいと思います。

製品を効率的に届けることを目的に、その達成に向け

本日は、WHO の事前認証プログラムをテーマに、医て相互に講師を派遣するなどの協力をしてきておりま

療ニーズがあるにもかかわらず、供給が十分でない国々

す。また昨年、PMDA アジアトレーニングセンターでは、に対し、質の高い日本の医療製品をどう展開していけばWHO と共催でトレーニングセミナーを開催したほか、

よいかといったことが議論されると聞いております。プ

WHO 西太平洋地域事務局（WPRO）による薬事規制当

ログラムでは、WHO のこの領域の担当職員をはじめ、

局連携会合及びワークショップの東京開催に協力するな

専門家の方々の講演が予定されており、この分野に造詣

ど、WHO とも様々な案件で連携しております。

の深い、国立国際医療研究センター（NCGM）ならでは

低中所得の国々は、未だ医療機関のインフラ整備や規の会合であると感じております。本セミナーは、今回で制のレベルなどの課題が山積した状態であり、その解決

11 回目ということですが、このようなセミナーを継続しには多角的な対応が求められます。低中所得の国々の規て開催することは、決して容易ではなく、NCGM の皆様

制や治験環境が整うことは、これらの国々に裨益するばのご尽力は大変なものと推察いたします。

かりでなく、パートナーとして共に医療製品を開発する

NCGM と PMDA は、2016 年度に包括的連携協定を締

日本の患者さんへの貢献にも繋がると確信しております。

結し、これまで人材交流や国際事業での連携を深めてま

本日は WHO の事前認証について、WHO のみならず、

いりました。例えば PMDA は、2016 年 4 月にアジアを業界からのお話もございます。このような貴重な機会を中心とした規制レベル向上のため、PMDA アジア医薬品・

ご準備いただきました NCGM に感謝申し上げると共に、医療機器トレーニングセンターを設立して、日本国内だ本セミナーがご参加の皆様にとって実り多き会となりまけでなく、アジア諸国にも赴いて、規制当局向けの研修

すよう祈念いたしまして、私のご挨拶とさせていただきを提供しています。一方、NCGM でも長年にわたる国際ます。どうもありがとうございます。

I

全体会合

1. WHO 事前認証プログラムの概要

WHO 事前認証プログラムの概要
Introduction to Prequalification Programme

WHO ワクチン事前認証部門

カルメン・ロドリゲス

チームリーダー
Carmen RODRIGUEZ

2

Outline of the presentation Outline

v Why PQ?
Briefing workshop forJapanese manufacturers on
WHO prequalification for
medicines and vaccines
12 & 13 February 2020 –Tokyo, Japan

Regulation of
Medicines
Introduction to WHO
and
other
PQ program
Health12-13 February
Technologies
2020
Deus Mubangizi Head PQ
Carmen Rodriguez team leadvaccines PQ (presenter)Ø status of national regulatory systems
Ø WHO’s response – PQ and RSSØ PQ’s contribution to MDGs, SDGs and UHC

v PQ process:Ø Full assessment
Ø abridged procedure - reliance on SRAs/WLAS and PIC/SØ Number of prequalified productsv Facilitating access to prequalified products via CRP reliance on PQ
v WHO-PQ: Looking to the futureØ Expansion of scopeØ Expansion of mechanisms

v Summary and take home messages
WHO PREQUALIFICATION TEAM

ロドリゲス

事前認証に関する全体会合のトップバッ

ターを務めることを嬉しく思っております。今日 WHOから来ているメンバーは、事前認証のプロセスが確実にスムーズに進むように努力をしております。最終的なゴールは、製品が複数の国で使えるようになることです
ので、とても大事な手順になります。事前認証チームのトップであるムバンギジの代わりに私がプレゼンをさせていただきます。
私どもは来日することができ、本当に嬉しく思っておこちらは、事前認証のプロセスの概略です。事前認
証 が 何 か、 ま た、MDGs（Millennium Development
Goals： ミ レ ニ ア ム 開 発 目 標 ） や SDGs（Sustainable
Development Goals： 持 続 可 能 な 開 発 目 標 ）、UHC（Universal Health Coverage）に貢献していることが書いてあります。プロセスについては、特に詳しくお話しする予定です。プロセスに特化したセッションもあると伺っております。また、事前認証のプロセスの範囲を、
これからどんどん広げていきたいと考えております。

ります。私は日本に来たのは今回が初めてなのですが、医薬製品チェックリストに製品を載せて行きたいと思っていた国である日本に来ることができて感激しております。日本の方々から親切にしていただき、嬉しく思っております。そして、私たちが人々の命を救うためのプロ
グラムについて、このようにきちんと皆さんにご説明する機会を頂戴したことを嬉しく思っております。事前認証のプロセスを開始してかなり経っておりますが、どのようにしたら加盟国と協力して、このプログラムをより促進していくことができるのかという意見交換ができる
ことを嬉しく思っております。

ワクチンに関する事前認証では、グローバルなベンチ
マーキングを使って、各国当局のパフォーマンスと成熟レベルを測っています。そして、アプローチを４つのレベルに分けています。「レベル３」に特に注意してお話ししたいと思います。
「レベル 3」は、各国の規制当局が安定し、系統的なアプローチを取っています。そして、国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

5最小限必要な規制を持っています。事前認証の要件を満たすメーカーがこのアプローチでは重要な役割を果たします。
また、「レベル４」も継続的な改善が重要視されているレベルとして注目しています。
Structure of the Prequalification Team

Prequalification
Team

Medicines
Assessment

6

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Coordinator’s
officeVaccines
Assessment• WHO-PQ contributed to theMillennium Development
Goals (MDGs):• Eight international
development goals that 192
United Nations member states
and at least 23 internationalorganizations have agreed toachieve by the year 2015
4. Reduce child mortality
5. Improve maternal Health
6. Combat HIV/AIDs, Malaria
and other diseases

こちらのスライドでは、ワクチンと医薬品について焦Diagnostics
Assessment

Inspections

Vector control

点を当てています。WHO 事前認証は、MDGs に貢献しています。特に、目標の４、５、６を重要視しています。
これらの目標はそれぞれ、子どもの死亡率を低減するこ

4と、妊産婦の健康を改善すること、HIV エイズ・マラリア・

WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証チームのメンバー構成です。トップがいて、その他の疾患を対策することを目指しています。

その下に製品カテゴリー別のチームが複数あります。薬
品評価チームや、診断薬チームがあります。診断薬チー
ムは、2018 年から設置され、その年に日本で会議があったと聞いています。また、査察チームもあります。ベク
ターコントロールチームは、最近、事前認証チームに仲間入りしました。
Background5

WHO responded to the need of procurement agencies and WHO
à Member States for quality-assured health products, by creating andapplying quality-assurance mechanisms
Vaccines

Medicines

Diagnostics

Vector Control

q Origin:
Request by
UNICEF and
PAHO toevaluatequality, safety
and efficacy of
vaccines in thecontext ofnational
immunization
programmes

q Origin:
Request by
WHO MS toassess thequality, safety
and efficacy of
low-cost andnew FDCs
HIV/AIDS
generic
medicines in
response to
MDG 4, 5 & 6
q PQ beginning:
2001

q Origin:
Substandard
performance of
HIV assays in
sub-SaharanAfricaØ Response:
HIV Test Kit
Evaluation
Programme (1988)
Ø For initiation& monitoring
Tx
q PQ beginning:
2010

q Origin:
WHOPES set up in
1960 for evaluationof pesticides for
public health. In
2015, WHO initiatedreforms to foster
innovation, improve
efficiency, assure
quality and alignwith other PQ
programmes

q PQ beginning:
1987

q PQ beginning:
2017

WHO 事前認証は、安全で質が良く、優先度の高い医薬品を入手可能にし、SDGs とユニバーサル・ヘルス・カバ
レッジの達成に貢献しています。SDGs の目標 3 を 2030
年までに実現することに貢献しています。死亡率の低減
や、予防可能な疾患の減少、生殖に関するヘルスケアもサポートしていますし、必須医薬品やワクチンに関して、

WHO PREQUALIFICATION TEAM

WHO は、調達を担当する組織や、加盟国のニーズをまず満たす必要があります。事前認証は、製品に対するWHO の推奨と理解することもできます。
最初に、リクエストが UNICEF と PAHO（Pan American
Health Organization）から寄せられました。ワクチンの品
質安全性や、有効性に関する事前認証が求められました。
それが 1987 年です。それ以降は、医薬品が 2001 年、診断薬が 2010 年、直近ではベクターコントロールが 2017
年に、事前認証が開始したという流れになっております。

安全で有効かつ品質の良いものを、手頃な価格で提供することにも注力しています。私たちは製品を提供するた
めに、事前認証をやっております。また、製品の開発も後押ししています。特に必要としている人々に届くように、事前認証というプログラムが作られており、事前認
証を支えるさまざまなプロセスが用意されています。
現在、新型コロナウイルスによる感染症が発生しています。私たちも将来使うことになる製品に対しての評
価や、開発を後押しする活動を、すでに始めております。品質が保証されたジェネリック医薬品を入手可能なものにするために、継続的なサポートを行っているのです。また、グローバルに連携して、各国が調達する時にWHO の事前認証のプログラム経由で行えるようにして

6

I

全体会合

1. WHO 事前認証プログラムの概要

います。常に変化しつつある医療上のニーズに対応する

PREQUALIFIED PRODUCTSことを目的としています。特に、緊急事態に見舞われている人々に確実に必要な医薬品が届くように、事前認証のプロセスを行っています。新規のポリオワクチンなど、

ü HIV/AIDSü Hep Bü Hep C
ü HPV
ü Malaria
ü G6PDü Choleraü Syphilisて課題になっています。

80 IVDsà

Vaccines

Vector Control

Vaccines (Vx), Immunization
device (ImD) & cold chain
equipment (CCE)

VC Products:
FPPs & APIs

ü HIV/AIDSü Malaria
ü Tuberculosis
ü Diarrhoea ü Hep B
ü Hep Cü Influenza

ü 24 priority diseases,
covering all vaccinesrequired for routine
immunization
ü Eligibility criteria forevaluation includes
NRA functionality &programmatic suitabilityü Larvicides
ü Long-lasting
insecticidal nets
ü Indoor residual
spraying products
ü Space spraying
products(FPP), active pharm ingredient(API), quality control lab (QCL)

疾患を予防するワクチンへのアクセスは、途上国におい8Medicines
Finished pharmaceutical product

Diagnostics
In vitro diagnostics (IVD)& male circumcision
device (MCD)

2 MCDsü Reproductive Healthü Neglected tropicaldiseases (NTDs)

527 FPPs

139 APIs

49 QCLs

PQ will contribute to the 13th General Programme of Work

(Cumulative numbers of PQed products: Jan 2019)(GPW 2019-2023)

q “The Organization will continue to support the availability of quality-assured
generic products for procurement by global agencies and countries throughthe WHO prequalification Programme, which will evolve to meet thechanging health needs of countries.”
q PQ through the EUL will contribute to:§ “ensure that populations affected by emergencies have rapid access to essential
life-saving health services.”§ “Ensure that populations affected by health emergencies have access toessential life-saving health services and public health interventions;”
q PQ will contribute to the Heath priorities:§ Women, children and adolescent healthØ Reduce maternal deaths (maternal mortality ratio) by 50% (RH)Ø Reduce the rate of under-five child deaths by 30% (D, Vx, Dx)
Ø Increase degree to which contraceptive demand is satisfied through modern
methods by 10% (RH)Ø Increase coverage of cervical cancer vaccine by 40 percentage points (SBP)

対応する目的で開かれています。情報を収集し、評価し、さらに活動につなげるということです。もちろん、これは事前認証の評価とは別のものですが、似たような方法
で医薬品の使用許可を出しています。また、妊産婦死亡を低減すること、５歳未満児の死亡を低減すること、子宮頸がんのワクチンを接種すること、避妊薬の需要を満たすことなども、プログラムに含めています。

|

10

事前認証で認められた品目をまとめて表示しています。ウェブサイトを見ていただくと、直近の情報が載っております。
PQ measures to reduce manufacturer time, and total
time to prequalification

PQ provides advice at any stage before, or after submission (F2F-meetings, TC, emails, specific pre-submission meetings) – PQ is accessible.
-

先日からジュネーブで始まっている会議があります
が、新型コロナウイルスによって引き起こされた危機に© Bill & Melinda Gates Foundation

WHO PREQUALIFICATION TEAM-

WHO PREQUALIFICATION TEAM

73 VCPs(70 converted)

144 Vx348 ImDs/CCEs--

Pre-submission meetings now mandatory for all new applicants since late 2017
Strict response timelines for manufacturers introduced – 30, 60 or 90 days
depending on the deficiencies – since late 2017
Common Deficiencies in FPP Dossiers – additional guidance to manufacturers - Feb
2018
Annual Quality workshop for manufacturers: 1st in July 2018 and 2nd in July 2019.

PQ develops/updates product-specific guidance, on an ongoing basis, e.g. BE
study design, Q&As (ZnSO4, MgSO4, RH products, HVAC, TSS, TGS,...).
PQ reviews final draft BE study protocols, before study start.
PQ does an in-depth screening of dossiers, to ensure that dossiers are complete
before start of full assessment. This feedback is provided to the applicant. The
screening checklist is on the PQ website.
Model dossier in CTD format to guide applicants (2016) and for IVDs
Alternative lab performance evaluation for PQ of IVDs
Expansion of the expert pool – annual clearance

WHO PREQUALIFICATION TEAM

さまざまな対応を取ることによって、短期間で製造し、事前認証の完了までの期間を短縮することを目指しています。事前認証の要求事項を満たすような申請書類を提9Prequalification workflow

For each type of product, prequalification includes a comprehensive dossierà assessment and a manufacturing site inspection, as well as other productspecific elements of evaluation
Expression ofinterest (EOI)

Dossier
submission

Screening

Assessmentと申請書類を満たすと、もちろん日本のメーカーに対しProgrammatic suitabilityLabevaluation

Inspection

Prequalification decision
Variations
Annual reports
Requalification

えだと伺っております。メーカーは、事前認証の要求事項を確実に満たさなければいけません。そして、きちん

NRA functionality

Follow-up
inspection
CAPA

出することが大事です。本日は、日本の当局の方もお見

Maintenance and monitoring
Collaborative registration

CAPA

Follow-up
NOC

Inspection closing letter
Letter of prequalification
Web listing
Public reports (WHOPAR, WHOPIR)

Routine inspections
Special inspections
Handling complaints

WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証のワークフローです。はじめに、
EOI（Expressionof Interest）でワークフローが開始され、申請書類（Dossier）が提出されます。スクリーニングが行われ、申請書類の評価も行われます。そして、ワクチンの場合には、特にこの査察を行います。そして、申請書類の評価と、製造工ても道が開かれており、日本のメーカーの製品が、私た
ちのウェブサイトに載ることになります。
また、ワクチンだけでなく、医薬品に関しても、事前認証は対応しております。ガイドブックも作っています。
また、生物学的同等性のプロトコールも作っております。
メーカーにアドバイスの提供も行っております。私たちは、すべてのデータを精査したあとに、最終的な推奨を出します。そして、また、代替ラボのパフォーマンス評
価も行います。こういった事前認証のプロセスは、このような流れで進んでいきます。

程の査察を実施し、意思決定を行います。事前認証で認証するという決断をした後も、継続的にモニタリングを行います。ワクチンの場合は、モニタリング等を行い、きちんと記載された内容で製造されていることを確認します。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

7前認証によって、変更点にも迅速に評価が受けられ、質の高い製品の国際的な信用が得られるということです。
Fast track to prequalification

GMP（Good Manufacturing Practice：医薬品及び医薬部=

むということです。また、品質管理のラボにおいてもメGood quality
dossier at
submission+

prompt, complete, goodquality responses to PQ’squestions, throughout theprocess.

外品の製造管理及び品質管理の基準）」の状況がさらに進リットがあります。
手続きについては後ほどお話しします。
Collaborative procedure

15

The collaborative procedure enables NRAs to accelerate theà registration of prequalified products so that they can enter local
Process

markets more quickly

WHO PREQUALIFICATION TEAM

Ø WHO PQ shares the reports that served as the basis for the prequalification
decision, so that NRAs do not conduct assessment and inspections
Ø National registration based on PQT evaluation

質の高い申請書類は、より早い事前認証のプロセスにつながります。質の高さに加えて、迅速で完全な、メー

Principles of CRP

カーからの事前認証の質問に対する質の良い回答が入手

TargetBenefits for stakeholders

Patients•

Shared confidential information to support
NRA decision making in exchange foraccelerated registration process•'Harmonized product status' ismonitored and maintained

WHO-PQT: Looking to the future– Gradually expand scope of PQ to cover more products on the EML through:• prioritisation and gradual scope expansion

ü Access to quality-assured products, adapted to their specific needs
ü Accurate prevention, diagnosis, and treatment– NCDs (Cancer/SBP pilot, Diabetes/Insulin, Hypertension, Antibiotics to combat AMR, etc.)• Public consultation on expansion of PQ of IVDs – approved by SAGE IVD:

1. Leishmaniasis
2. Tuberculosis
3. Zika virus disease
4. Dengue fever
5. Measles

WHO Member States & NRAs
ü Reduced burden for regulatory approvalü Increased regulatory capacity & harmonization of regulatory practices in WHO MS
ü Implementation of specifically developed and road-tested international guidelinesü Access to quality-assured products

24
22
21
18
16

6. Cryptococcal meningitis 14
7. Gonorrhoea
14
8. Chlamydia
14
9. Schistosomiasis
13
10. African trypanosomiasis 13– Gradually expand the mechanisms for PQ through:Donors, procurers and UN agencies• Expand the abridged assessment of products approved by WHO Listed Authorities assessedusing the GBT + evaluation of performance.
• Reliance on quality assured regional-network-joint-assessments.

ü List of prequalified productsü Increased availability of quality-assured products
ü Monitoring quality of prequalified productsü Healthy market: diversity and affordability of products– Expand mechanisms to evaluate new products developed with special focus on
LMICs and emergencies (PQT, EU Art.58, Swiss MAPGHP)– Expand risk based approaches like ERP, ERPD and other mechanisms - Snakeanti-venoms and other products on the EML.

WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証によって、患者さんのレベルから考えれば、質の高い保証された製品が手に届くということです。
ニーズに見合ったものが提供されるということです。各
国の当局から見れば、事前認証済みのリストがあることによって、迅速に審査プロセスを進めることができます。
各調達に関わる組織から見れば、質の高い薬剤が入手可
能になるということです。市場から見ると、調達のプロ
セスが透明化するということです。

WHO PREQUALIFICATION TEAM

すべての事前認証の範囲を広げていきたいと考えています。スライドにリストされているのは、これから拡大の対象になる疾患です。このリストは、これからも拡大
していきます。各国当局の評価に合わせて、事前認証を受けたものについては、迅速な審査を行うようにしていきます。それから、リスクベースのアプローチについて
先ほどお話ししましたが、サハラ以南アフリカにおいてBenefits for stakeholders

14

Product and registration dossier incountries are 'the same' as prequalified
by WHO.

WHO PREQUALIFICATION TEAM

à WHO prequalification serves as a guarantee of good quality for
health products, is a reference in terms of internal technicalexpertise and has the power to convene external expertise

Voluntary for both applicant and NRA

•

Days

されることで、事前認証が可能になります。

13•

も、医薬品リストを拡大していきます。

à WHO prequalification serves as a guarantee of good quality for
health products, is a reference in terms of internal technicalexpertise and has the power to convene external expertise

Manufacturers
ü Access to donor-sponsored tendersü Faster regulatory approvalü Timely assessment of variations and changes
ü International quality-assured product status (improved image)ü Recognition of GMP status, beyond prequalified productsü Increased capacity in quality management systems
ü Target Product Profiles
ü Harmonization of regulatory practices within WHO Member Statesü Reduced operating and manufacturing costs

QC labs
ü International recognition of prequalified QCLs
ü Technical assistance and scientific advice

WHO PREQUALIFICATION TEAM

メーカーから見れば、より早いアクセスと、いくつかの国々で早く承認が得られるということになります。事

8

17

à

Why expand the scope of Prequalification?

q The regulatory systems of 75% of the member states are below
maturity level 3 – unable to assure their population of quality
assured medical products
q THEREFORE:§ GPW13 (2019-2023) recognizes the role of PQ in contributing toaccess to quality assured health products.
Ø “The Organization will continue to support the availability ofquality-assured generic products for procurement by global
agencies and countries through the WHO prequalification
Programme, which will evolve to meet the changing health needs ofcountries.”§ The WHO’s five-year plan ‘Delivering Quality-assured Medical
Products for All 2019–2023’:
Ø Strengthen and expand WHO prequalification(https://www.who.int/medicines/news/2019/WHO_ActionPlanWeb.pdf?ua=1)

WHO PREQUALIFICATION TEAM

なぜこれを拡大していくかというと、健全な市場を作

I

全体会合

1. WHO 事前認証プログラムの概要

るため、そして公衆衛生に寄与していくためです。そして共通項として、事前認証は規格の標準として確立されています。調達の当局についてもそうです。

PQT: Procedures and websites (2/2)
•

Ø
Ø
Ø

•

•

Take home messages
ü PQ responded to needs of members states and contributed toobjectives and targets of MDGs and SDGs
ü The WHO 13th GPW (2019 – 2013) recognises continued
need for PQ which will evolveü PQ has been recognized as a stamp of quality and a point ofreference for QA for UN, International, regional and national
procurement
ü PQ has been instrumental in building national capacity for the
manufacture, regulation and monitoring of medicines –promoting harmonization and convergenceü PQ has put in place measures to improve sustainability andtransparency
ü PQ is evolving and adapting to the needs of the time andfuturePQ Vector control products:

Procedure: https://www.who.int/pq-vector-control/resources/170717pqvc_001_procedure1.pdf?ua=1
Website: https://www.who.int/pq-vector-control/en/
PQ list: https://www.who.int/pq-vector-control/prequalified-lists/en/

PQ Immunization devices:ØØ

Procedure: http://apps.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pqs_catalogue/index.aspx
Website: http://apps.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pqs_catalogue/index.aspx

ØPQ list: http://apps.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pqs_catalogue/PdfCatalogue.aspx?cat_type=device

PQ Quality Control LaboratoriesØØØProcedure: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/trs1003_annex3.pdf
Website: https://extranet.who.int/prequal/content/medicines-quality-control-laboratories-prequalification-procedures
PQ list: https://extranet.who.int/prequal/content/medicines-quality-control-laboratories-list•

PQ Inspections:•

PQ Human Insulin Pilot>

Ø
Ø
Ø
Ø
Ø

Procedures and website (Mx): https://extranet.who.int/prequal/content/inspections-0
Procedure (DX): https://www.who.int/diagnostics_laboratory/evaluations/PQDxSiteInspection/en/
Procedure:
Website: https://www.who.int/medicines/regulation/prequalification/pq_human_insulin/en/
PQ list:

WHO PREQUALIFICATION TEAM

21

ご質問があれば、こういったところにコンタクトを取ってください。また、必要な情報はこのリストにすべて載っておりますので、ご参照ください。ありがとうご

WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証は、各国でのキャパシティを拡大していきます。

ざいました。

製造、薬剤の規制と監視、それらの調和と収集・統合を進めていきます。また、あらゆる手段で持続可能性を改善していきます。透明性も上げていきます。事前認証は、そうした理由からこれからも範囲を拡大していきます。
Contacts

19

Prequalification team
Deus Mubangizi
PQT Coordinatormubangizid@who.int

Diagnostics

Medicines

Vaccines

Vector control

Irena Prat

Matthias Stahl

CarmenRodriguez Hernandez

Marion Law

diagnostics@who.int

prequal@who.int

vaccprequalification@who.int

pqvectorcontrol@who.int

Inspections

Technical assistance &laboratories

Collaborative
Registration Procedure

Johanna Gouws

Rutendo Kuwana

Luther Gwaza

prequallaboratories@who.int

prequalreg@who.int

prequalinspection@who.int

WHO PREQUALIFICATION TEAMPQT: Procedures and websites (1/2)•

PQ medicines:
Ø
Ø
Ø
Ø

•

PQ BTPs/SBPs Pilot:
Ø
Ø
Ø

•

Procedure:

https://www.who.int/medicines/regulation/prequalification/01_Pilot_Prequalification_BTPs_June2018.pdf?ua=1

Website: https://www.who.int/medicines/regulation/biotherapeutic_products/en/
PQ list: https://www.who.int/medicines/regulation/BT_PQ-List_V2_18Dec.xlsx?ua=1

PQ Vaccines:
Ø
Ø
Ø

•

Procedure: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TRS961_Annex10.pdf
Website: https://extranet.who.int/prequal/content/what-we-do
PQ list FPP: https://extranet.who.int/prequal/content/prequalified-lists/medicines
PQ list API: https://extranet.who.int/prequal/content/active-pharmaceutical-ingredients-0

Procedure:

https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/TRS_978_61st_report_Annex_6_PQ_vaccine_procedure.pdf?ua=1

Website: https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/vq_index/en/
PQ list: https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/PQ Diagnostics:
Ø

Procedure: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/259403/WHO-EMP-RHT-PQT-2017.02eng.pdf;jsessionid=387D24F53BDCAA88F4DBA8BFD1B8DBF1?sequence=1ØØ

Website: https://www.who.int/diagnostics_laboratory/evaluations/en/
PQ list: https://www.who.int/diagnostics_laboratory/evaluations/PQ_list/en/

WHO PREQUALIFICATION TEAM

20

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

9WHO 共同登録手続き
The Collaborative Registration Procedures
WHO 医薬品品質評価者

アントニー・フェイク

Antony FAKE

WHO ワクチン評価部門

カルメン・ロドリゲス

Carmen RODRIGUEZ

What is Success?
Prequalification:
To prequalify quality products as quickly as possible.

Manufacturer:
Registering the PQ’d product as quickly as possible in as
many countries as possible

SUCCESS■医薬品

フェイク アントニー・フェイクと申します。医薬品の事

前認証での評価を担当しています。私からは、手短ですが、概略についてお話ししようと思います。Collaborative
Registration Procedure（CRP）にフォーカスを当て、２つのパートに分けてお話しします。私は医薬品の評価をしておりますので医薬品の CRP についてお話しし、その後、ワクチンの CRP についてお話しします。皆さんもご存じのように、医薬品とワクチンは、市場としての動きが違いますので、それぞれの専門領域でのお話しをさせていた
だきます。
さて、
こちらの写真は何か、皆さん、分かりますか。昨年、ラグビーワールドカップが日本で開催されましたね。見に行きましたか。テレビで見ましたか。私はニュージー
ランドの人間ですので、ジュネーブ勤務ではありますが、妻と一緒にソファに座ってテレビに向かって試合を観ながら絶叫しました。日本は、アイルランドに歴史的な勝利を収めました。素晴らしかったです。なぜこの話をしているかというと、これはまさに成功のイメージだからです。成功の話をする時に、考えなくてはいけないのは、
誰にとっての成功かということです。例えば、この写真の福岡選手にとっての成功と、アイルランドの選手にとっての成功は違うわけです。日本人選手にとっては良い時間だったが、アイルランド人選手にとってはそうではな
かったということです。ですので、成功には、いろいろな考え方が絡んでいるということをお話しします。

10

事前認証（PQ）においても、メーカーと私たち WHO
側の成功のイメージは違うかもしれません。例えば、特に医薬品に関しての事前認証では、私たちが成功と言うのは、できるだけ速やかに多くのものの事前認証をすることです。それが私たちの尺度で、最善を尽くしてやっています。一方、メーカーにとっての成功はどういうものでしょうか。事前認証の部分だけでは終わりません。
それ以降に、市場に製品を出すことが含まれているわけです。ほとんどの場合、メーカーが事前認証を取り、販売できるようになるには、販売する国の当局に承認されていなければいけません。ですので、私たちのところでのプロセスが早く終わると良いということではあります
が、メーカーにとっては、それ以降にその国で受け入れられて市場に出すところまで見ていかなければいけないわけです。患者さんが使用できるのか、メーカーとしてどれだけコストを抑えられるかなど、いろいろなことを考えなければいけません。

I

全体会合

2. WHO 共同登録手続きた時、３つのことが挙げられます。1 つは、WHO 共同手

Questions

続き（Collaborative Procedure）と言われているものです。

1.

What is the highest number of country submissions you
have made for a specific product?

2.

What is the shortest registration time you haveencountered?

本日、解 説させていただきます。２つ目は、Stringent
Regulatory Authority（SRA）の共同手続きです。SRA は、
医薬品に最も当てはまる概念で、どちらかと言えば、ワクチンよりも医薬品向けということを忘れないでいただ
きたいと思います。重要な点です。３つ目は、地域でのOur solution: Collaborative Registration Procedures

評価です。これは本日の話では対象外になりますが、地域での評価に関しては、WHO はグループ評価を行っています。複数の国に対して一度に評価する、合同評価といメーカーにとって考えなければいけないこととして、うことです。

２つのことがあります。まず、1 つの製品で、最大で何カ国に申請書を提出することができたかです。皆さんの会社の製品ではいかがでしょうか。20 カ国、30 カ国、

WHO Technical Report Series 996, 2016

あるいは１カ国だけですか。2 つ目は、その国の承認を取れるまで、最短でどのぐらいの期間だったかです。私たちのところで事前認証をできるだけスピーディーにやったとしても、実際に使われる国での登録までの時間

http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/25533
8/9789241209960-eng.pdf?sequence=1

が何年もかかってしまうこともあります。これは問題でApplicable guidelines for CRP

す。その国での承認が下りない限り、製品は患者さんの手に渡らないということですし、メーカーの待ち時間がとても長いということを意味します。そこで、私たちとして考えているのは、CRP での事前認証、プラス市場で3/1/20|

Title of the presentation

6

WHO Technical Report Series 1010, 2018

販売するまでの時間です。

http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/27245
2/9789241210195-eng.pdf?ua=1

Applicable guidelines for CRP
3/1/20WHO collaborative registration
procedures
Dr. Luther Gwaza, Technical Officer
WHO/EMP/RHT/RSS, Email: gwazal@who.int| Title of the presentation
01/03/2020|

Title of the presentation

7

まず、1 つ目の WHO 共同手続きに関してですが、ガイドラインがウェブサイトで公開されています。それから、
4

テクニカル・レポートというものもあります。

Facilitated pathways to “transfer”
regulatory information & knowledge•

PRINCIPLES

WHO collaborative
procedure•

Vaccines: 2004
Medicines: Started in 2012
Diagnostics: Pilot 2019
Vector control: Pilot 2020

Sharing information (assessment, inspection and testing results) thatserve as basis for national decisions – avoiding duplication.
Voluntary participation – reference authorities, participating authorities
and manufacturers/sponsors“SRA” collaborative
procedure

Initiated in 2015
European Medicines
Agency (EMA)
Medicines and Healthcare
Products Regulatory
Agency (MHRA)
20 African NRAs

Regional networks
African Medicines
Regulatory
Harmonization
Project (AMRH)

ASEAN SIAHR Project

CRP での事前認証と市場で販売するまでの時間を考え

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

11加えて事前認証チーム（Prequalification Team：PQT）がFacilitated pathways to “transfer”
regulatory information & knowledge•

PRINCIPLES•

存在します。申請者が承認申請をし、登録したい製品がSharing information (assessment, inspection and testing results) thatserve as basis for national decisions – avoiding duplication.
Voluntary participation – reference authorities, participating authorities
and manufacturers/sponsors

事前認証を受けます。これが非常に重要です。申請者は、事前承認において、私たちの評価報告書や査察報告書を各国当局とシェアすることになります。

WHO collaborative
procedure

Vaccines: 2004
Medicines: Started in 2012
Diagnostics: Pilot 2019
Vector control: Pilot 2020

“SRA” collaborative
procedure

Initiated in 2015
European Medicines
Agency (EMA)
Medicines and Healthcare
Products Regulatory
Agency (MHRA)
20 African NRAs

Regional networks
African Medicines
Regulatory
Harmonization
Project (AMRH)

ASEAN SIAHR Project

KEY Principles ofFacilitated Pathways

How does thecollaborative
procedures works?

|

Title of the presentation•

Voluntary•

Product andregistration dossier incountries are 'thesame' as prequalified
by WHO”.

•

Shared confidential
information to support
NRA decision making
in exchange foraccelerated
registration process•'Harmonized productstatus' is monitored
and maintained

3/1/2012

各国当局は、この手続きにおいて迅速審査をすることを約束しなければなりません。審査期間は 90 日間が目標です。非常に早いです。そして全当事者が合意できれば、申請者が WHO に承認申請をして、私たちが各国当局と書類を共有します。そして、書類に関して、各国当局か

Typical application procedure
Applicantらのどのような問い合わせにも WHO はお答えします。査察内容にもお答えします。そのやり取りによって、各国

Submission

当局が 90 日以内で結果を決定するというものです。承認、

NRA

承認拒否のいずれにしても、結果は 90 日で出るようになります。ここで成功すれば、市場販売の認可がもらえ

MarketingAuthorisation

ることになります。これは自発的な任意の制度ですから、
強制ではありません。各国当局にも強制はしていません。
承認申請をある国で目指すのであれば、事前認証された仕組みについてお話しします。一般的な手続きでは、申請者のメーカーが国の当局に承認申請を行います。日本の場合は、当局は医薬品医療機器総合機構（PMDA）
です。申請されると、当局が GMP 査察をし、評価をし、審査をして、市場販売の認可を出します。

製品と同一品でなければいけないというのが原則です。
尚且つ、機密情報も各国当局とシェアすることになります。その代わり、各国当局から迅速審査が受けられるよ
うになります。当事者にとって Win-win の解決策だと思います。

WHO collaborative procedure
Win-win outcomes for all stakeholders
Applicant
WHO PQT

Manufacturers• Harmonized data for PQ and national registration

Submission

NRA• Facilitated interaction with NRAs in assessment, inspections• Accelerated and more predictable registration• Easier post-registration maintenance
Procurers

PQ ProductMarketingAuthorisation• Time, assurance, availability

13

これが WHO 共同手続きになると、当事者は同じですが、

12メーカーにとって重要な点は、同じ申請書類（Dossier）

I

全体会合

2. WHO 共同登録手続き

を、複数の国で使えるということです。申請書類のモも広がっております。アジア、東ヨーロッパ、旧ソ連邦

ジュール 3、4、5 は、同じものを使います。登録までの諸国も入ってきております。

期間がより短期間で済みます。また、購買調達をする側、
例えばワクチンに関しては UNICEF などの独立した購買当局においても、市場販売までの期間が短いという利点がRegistrations by therapeutic
area

あります。

Tuberculosis
22%

HIV/AIDS
50%

Reproductive
Health9%Win-win outcomes for all stakeholders
NRAs• Having data well organized in line with PQ requirements

Malaria
15%

Other
4%

• Availability of unredacted WHO assessment and inspection outcomesto support national decisions and save internal capacities

Total registrations: 494(As at 24 Jan 2020)• Having assurance about registration of 'the same' product as isprequalified
WHO

登録された製品の内訳を治療分野で見ますと、HIV/ エ• Prequalified products are more quickly available to patients• Feed-back on WHO prequalification outcomes

イズが半分くらいです。WHO の関心領域ということで、

14

このような治療分野の割合があります。

各国の規制当局に関しては、きちんと整備された申請書類を受け取ることができます。あまり経験がない当局
でも、完全な評価報告書を見ることができますので、学習曲線に乗ることができます。
それからもうひとつ重要なのは、早く患者さんに届けることができるということです。事前認証だけ取ってもその製品が市場に出なければ、誰の命も助けることはできないので、全体の流れの時間が非常に重要です。

Registrations by country
Za mbia
Nigeria
Zimbabwe
Tanzania
Gha naPhilippines
Botswana
Mozambique
Ma la wiUkraineNamibia
CARICOM
Ethiopia
Uga ndaDRC
BurundiSenegalArmenia
Kenya
Ma li
Eritrea
Cameroon
Madagascar
Kyrgyzstan
Tha ila ndCôte d'Ivoire
Burkina Faso
Lao PDR

49
44
39
32
30
29
28
27
24
22
22
21
20
15
12
12
9
9
8
8

No products registered or underreview yet: Azerbaijan, Belarus,
Bhutan, Comores, Georgia,
Kazakhstan, Malaysia, Pakistan,
Rwanda, Sierra Leone, South Africa,
Sri Lanka, Uzbekistan, Zanzibar,

7
6
6
5
5
2
2

As at 24 Jan 2020

1

0

10

20

30

40

50

60

国ごとの登録をご覧いただきますと、アフリカ諸国だ

WHO collaborative procedure for
Medicines

けではなく、最近は東南アジア諸国で行われています。
ウクライナもあります。このように共同手続きは、全世Progress so far…

界で使われるようになってきます。少なくとも医薬品では非常に成功しています。

42 NRAs and one REC
Armenia
Azerbaijan
BelarusBotswana
Burkina Faso
BhutanBurundiCameroon*Caribbean Community(CARICOM)
Comoros
Cote d'Ivoire
Dem. Rep. Congo
Eritrea

Ethiopia
Georgia
Ghana
Kazakhstan
Kenya
Kyrgyzstan
Lao PDR
Madagascar
Malaysia
Malawi
Mali
Mozambique
Namibia
Nigeria* CARICOM
Member States: Antigua and Barbuda, Bahamas, Belize, Dominica, Grenada, Haiti, Jamaica,Montserrat, Saint Lucia, St. Kitts and Nevis, St Vincent and the Grenadines, Suriname and Trinidad
and Tobago
Associate Member States: Anguilla, Bermuda, British Virgin Islands, Cayman Islands and Turksand Caicos Islands

15

Pakistan
Philippines
RwandaSenegalSierra Leone
South Africa
Sri Lanka
Sudan
Tanzania
Thailand
UgandaUkraineUzbekistan
ZambiaZanzibar
Zimbabwe

Number ofregistrations

Registrations
timelines

Median time(days)
Proportion within
90-day target

494
92(IQR 47 - 185)

50%

NB: Timelines are inclusive of manufacturers time *significant delays in
manufacturers addressing queries/clarifications from NRAs.

As at 24 Jan 2020現在までの進捗についてお話しします。42 カ国の当局が共同手続きに参加しております。アフリカを中心に始まりましたので、アフリカ諸国が多いですが、アジアにこちらはとても重要なスライドです。申請から最終決定までの期間の中央値は、90 日程度となっています。私たちのターゲットがほぼ達成しつつあるということになり

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

13

ます。メーカーの方はご存じだと思いますが、92 日といAgency：欧州医薬品庁）などが該当します。

うことは、一部の国においては通常の審査期間に比べて10 倍も早くなっているということです。つまり期間を 10分の１に短縮できることになります。メーカーにとって非常に魅力のあるプログラムだと思います。これが WHO 共同手続きです。

•

Innovative and generic
medicines•

Products approved by special
routes e.g., US FDA tentative
approval, EU Article 58, Swiss
Marketing Application for
Global Health Products, etc.

•

General principles of operation
similar to CRP•

Decision to apply the process
for specific medicines resides
with respective NRAs

Scope of products for
SRA collaborative
procedure

How does the SRA
collaborative
procedures works?

WHO 共同手続きと同じプロセスが発生しますが、SRAですでに承認されている品目を適格性のある他の国に対して申請をする場合に、SRA 共同手続きを使うことができます。SRA と申請者の間で情報を共有する契約が結ばれます。

Facilitated pathways to “transfer”
regulatory information & knowledge•

PRINCIPLES

WHO collaborative
procedure•

Vaccines: 2004
Medicines: Started in 2012
Diagnostics: Pilot 2019
Vector control: Pilot 2020

Sharing information (assessment, inspection and testing results) thatserve as basis for national decisions – avoiding duplication.
Voluntary participation – reference authorities, participating authorities
and manufacturers/sponsors“SRA” collaborative
procedure

Initiated in 2015
European Medicines
Agency (EMA)
Medicines and Healthcare
Products Regulatory
Agency (MHRA)
20 African NRAs

Role ofWHO•

Facilitator role:•

WHO may actively facilitate informationexchange among involved reference SRAs andparticipating NRAs for medicines consideredhighly therapeutically relevant for WHOsupported treatment programs.

•

Collects information about the performance of
the Procedure.
• Posts lists of participating NRAs andreference SRAs (including reference SRA
conditions with information sharing) on its
website• Posts list of products approved through thisroute

Regional networks
African Medicines
Regulatory
Harmonization
Project (AMRH)

ASEAN SIAHR Project•

General principles and tools can also be usedby NRAs without active involvement of WHO:model for reliance

２つ目の手続きは、SRA 共同手続き（Stringent Regulatory

重要なポイントとして、WHO はファシリテーターとな

Authority Collaborative Procedure）と呼ばれているものでります。つまり、情報を WHO で留めておくことはしませす。SRA は、医薬品に一番適した手続きです。

ん。手続きにおいて私たちの助けが必要な時にサポートします。各国の当局には、先進国の当局もあれば、まだ歴史の浅い当局もあります。例えば、評価報告書を先進“SRA” collaborative procedure
Applicant

SRA UK MHRA

国の当局が作ったとします。私たちがサポートして、プロセスがスムーズに流れるようにします。各国当局で何Submission

か疑問があった場合には、私たちが解決に向けてサポー

NRAトします。その結果、登録手続きが加速されます。私たMarketingAuthorisation

ちは製品を市場に出すまでを迅速にすることが目標です。
これが SRA 共同手続きです。
医薬品の事前認証に関しては、ジェネリック医薬品に的を絞っています。しかしながら、革新的な新薬に関し申請者、各国当局、そしてサードパーティーの厳格な規制当局（SRA）がいるのが、SRA 共同手続きになります。SRA としては、例えばイギリスの MHRA（Medicinesand Healthcare Products Regulatory Agency： 医 薬 品・
医療製品規制庁）、あるいは EMA（European Medicines

14ても使うことができる手続きとなっています。そういった意味で、会社によっては視点が変わることもあるでしょう。こちらも自発的なものであり、拘束力はありません。
いわゆる参照機関として SRA を各国当局が見てくるとこ
ろが、先ほどの WHO 共同手続きのプログラムとは違うと
ころです。

I

全体会合

2. WHO 共同登録手続き

20 Participating NRAs in the pilot
SRA procedure
Botswana
Burkina Faso
BurundiCameroon
Cote d'Ivoire
Dem. Rep. Congo
Ethiopia

SenegalSierra Leone
Tanzania
UgandaZambiaZimbabwe

Ghana
Kenya
Malawi
Mali
Mozambique
Namibia
Nigeria

CRP forprequalified
vaccines

Participating SRAs:
1. European Medicines Agency (EMA)
2. UK Medicines and Healthcare products
Regulatory Agency (MHRA)**Rwanda & Madagascar participated in one of themeetings/procedures (as an observer)

Median time to registration for thepilot*Including regulatory time and applicant timeMedian Time (days) to Registration
300

Days

285

250

Days*

150

269
238

200

242

176

100
50
0

2015 (n=4)

2016(n=17)

2017(n=15)

2018 (n=4) All (n=40)

現在、20 カ国が SRA 共同手続きに参加しています。申請から最終決定までの期間は、目標は WHO 共同手続きと同じ 90 日ですが、まだ現在進行中ということで、中央値は WHO 共同手続きより長いです。しかし、始まったばかりということを考えると妥当だと思います。
医薬品に関して、何かご質問がありましたら、ぜひ投
げかけてください。私のプレゼンはこれで終わります。
続いて、ワクチンの登録についてお話をいただきたいと
思います。

■ワクチン

ロドリゲス

ワクチンの事前認証における CRP についてお話しします。はじめに歴史からお話ししたいと思います。どのようにワクチンの評価のファシリテーションを行ってきたかが、このスライドに書いてあります。
まず、2004 年からワクチンの CRP は始まっています。
2004 〜 2005 年に WHO の東南アジアオフィスから、事前認証済みのワクチンの使用を促進するようにとリクエストがありました。そして、事前認証に基づくライセンスが始まりました。医薬品の CRP が始まる以前の 2011 〜
2012 年から始まっています。私たちは原則に基づいて製品の審査を促進しました。緊急事態があったため、それFor further questions
please do not hesitate tocontact:
Dr Luther Gwazaに対応するということで必要な品目を優先しました。当時は髄膜炎が流行したので、カスタマーメイドのワクチンということで、アフリカの流行地域の集団に合ったワクチンを開発し、それを使えるようにするためのプロセス

gwazal@who.int

を短期間で完了しました。2012 年に CRP の手続き自体が公に対して公表され、使えるようになりました。2011 年に報告書が出ています。
27

このようなファシリテーションの後、現在も政治的にこういったことをやりたいという強い要望があることが分かっています。緊急事態が起き、ある国々が、ある医薬品やワクチン等を必要としている場合には、CRP を使います。この手順が医薬品にも有用であることが分かりましたので、拡大することになりました。もちろん医薬品とワクチンは同じではありませんが、例えば、物理化学的

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

15

な方法論を活用するなど、コントロールの仕方が同じよ

パンデミックワクチンなど、90 日では長すぎる場合があうなものもあります。

ります。アクセスに関するファシリテーションを行うため、最終的には患者さんに使うということになります。例
えば、ハンセン病の患者さんには、その患者さんを治療

私たちも共同作業に重きを置いており、特に事前認証するための治療薬が必要ということになります。それがにおける SRA やその他の当局との共同作業を重要視して薬です。しかしながら、ワクチンは健康な赤ちゃんに対います。エボラ出血熱のワクチンを例に挙げますが、ワ

して使います。その両親に使うという場合もあります。

クチンのライセンスが行われた後、私たちがファリシテー

ですので、私たちはワクチンなどの品目と医薬品は、大ションを行いました。エボラワクチンを登録し、各国できく違うと考えています。つまり、医薬品は疾患のある使えるようにするために、私たちがファリシテーションの患者さんを治療する一方、ワクチンは健康な赤ちゃんた役割を果たしました。また、EMA が主要な役割を果たし、ちに接種するというところが違うのです。それで、ある

EMA、WHO、アフリカの各国当局が協力しました。そし場合にはこういうアプローチを使う、別の場合にはこうて地域ネットワークが、製品の評価に協力しました。

いうアプローチを使うというように、個別に対応すること

ここで私のプレゼンを終わりにします。製品の評価を確実に行うということです。必要な情報はウェブサイト

になっています。
2015 年に我々は CRP を使い、2016 年に承認されました。

等に載っております。より迅速に製品が使えるようにな

専門家委員会でワクチンの承認が決まりました。そして、るように、私たちは努力しています。ご質問がありまし実際に使えるようになりました。

たら後ほどお受けしたいと思います。

PQ
numberVaccineregistrations

Product

Prequalification
holderCountry

87.40Easyfive-TT 10 Vials

Panacea Biotec Ltd

Botswana

3/Jul/18

Eupenta Carton of 1 dose
[Dimensions 8.5x3.8x4.5
304.10 cm]

LG Chem Ltd

Ethiopia

20/Dec/17

DRC

23/Mar/18

Ethiopia
DRC

20/Dec/17
23/Mar/18

CARICOM

12/Apr/18

Nigeria

6/Jun/18

Eupenta Carton of 1 dose
[Dimensions 8.5x3.8x4.5
304.10 cm]
LG Chem Ltd
Eupenta carton of 10 vials(100 doses) withdimensions 11.6 x 4.7 x 5.3
305.10 cm
LG Chem Ltd
Eupenta carton of 10 vials LG Chem Ltd(100 doses) withdimensions 11.6 x 4.7 x 5.3
305.10 cm
Euvichol-Plus (Cholera) 50 EuBiologics Co., Ltd.
dose
336.10Euvichol-Plus (Cholera) 50 EuBiologics Co., Ltd.
dose
336.10Registrationdate

これまでに登録した品目です。

Registrations
timelines

Number ofregistrations
Median time (days)
Nos of products
within 90-day target

7
184
2

• NB: Timelines are inclusive of manufacturers time *significant
delays in manufacturers addressing queries/clarifications from
NRAs.

登録のタイムラインです。強調したいポイントですが、私たちとしては、手順をつくり、事前認証済みのワクチ
ンのためのパイロット導入も行っています。つまり、事前認証済みのワクチンのメーカーにとっては、とても重要な意味を持つと思います。
例えば、パンデミックインフルエンザ、あるいはプレ

16

別の仕組みを用意しています。

質疑応答

1. ｜ 2. ｜質疑応答及びディスカッション

司会（藤田） それでは、今、ご発表いただきました２

ほどカルメン（ロドリゲス）が説明しましたが、ワクチしたいと思います。ご質問のある方は挙手をお願いいた

ば良いわけです。査察をして、適切に開発されたことがつのプレゼンテーションにつきまして、ご質問をお受けンに関しては、事前認証の製品は NRA で査察が行えれします。

確認できれば良いわけです。おっしゃったような施設の質問者 1 フェイク先生が WHO 共同手続き（Collaborative

ます。もちろん開発したい製品にもよります。どういっそれぞれはどのように良いのでしょうか。フェーズ２の薬剤に関して言いますと、ほとんどジェネリックばか

リストはありません。WHO は信頼できるところを選び

Procedure）、それから SRA の共同手続きがありましたが、プログラムにおいては、どちらが良いのでしょうか。例
えば、アフリカではいかがでしょうか。それぞれの手続
きが、どういうメリットがあって、どのように優れている

た組織が仕事をしているのかにもよります。
りをやっております。臨床的には、生物学的同等性の試験をやっています。臨床の CRO（Contract Research
Organization：受託研究機関）はどこが良いかというよ

か、教えていただけますでしょうか。

うな推奨はしません。しかし、ある試験をして合格だっフェイクます。試験ごとに査察をしますので、それがお墨付きの今 の ご 質 問 は、Collaborative Registration

Procedure（CRP）以上のものがありますね。臨床データがなければ、事前認証はできません。ベネフィット評価がありますが、CRP は原則的には当てはまりません。事
前認証に関しては、先ほど申し上げた緊急事態の時のリストを使います。ポリオのワクチンもそうです。そうす
ると、ワクチンの臨床開発が必要ですので、各国でそれを実施していただくことになります。ライセンスにおいて事前認証が使えない国ではできない場合があります。
開発中の製品を登録しようという場合は、医薬品は SRAの共同手続きになりますので、WHO の技術部門にお話
しいだけますでしょうか。
Article58 という手続きがヨーロッパにはあります。特に、サハラ以南のアフリカ諸国においてフェーズ 3 に入るのであれば、WHO の臨床部門に対して、どのような臨床ニーズがあるのか、どういう期待度かを分かっておくのは良いと思います。そして、その薬剤が臨床的にどういった役割があるのかを理解していただいて、SRA 共
同手続きを行います。共通の要件が何かを理解をするという手順になります。
質問者 2

WHO の事前認証では、ISO をはじめ、色々な国際規格に従うことになっていますが、何か優先される
リストのようなものはあるのでしょうか。試験施設につたというような査察リポートはウェブサイト上で公開しCRO だとは思わないでください。
例えば生物学的同等性の試験を行うために、合格した施設があれば参照にできますが、推奨施設というわけではありません。CRO というのは、生物学的同等性の試験を専門にやっているところという意味で言っています。
日本の製品を ASEAN 諸国に売りたいという場合、地域の協力ネットワークですので、１カ国で承認をされれば、その他の９カ国でも恐らく承認されると考えられます。
ある施設がある国にあって、規格を満たせば、つまり国際的な認証が得られたということであれば、優先順位はありません。例えばタイとラオスを比べたらどうかということにはならないですよね。そこのところが大事です。質問は薬品についてですか。
質問者 2

薬品、ワクチン、医療機器、どれについても

フェイク

では、薬剤について申し上げますが、試験がです。

正しく行われ、成功したということであれば、私たちにとっては十分なのです。リストなどはありません。
司会

他にいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは発表者のお２人、ありがとうございました。

いて、より自信を持って質の高い信頼性のあるデータが出てくることが確証できるような試験施設のリストはあるのでしょうか。
フェイク

最適なリストのようなものはありません。先国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

17診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因
Critical Success Factors for Diagnostics Companies
Competing in Low and Middle-Income Markets
ハルテレス・アソシエーツ 創設者 / パートナー

ミッキー・ユーディー

Mickey URDEA

OutlineBackground on Halteres
Why do diagnostics companies fail?
q Insights from business modelingqq

CRITICAL SUCCESS FACTORS FORDIAGNOSTICS COMPANIESCOMPETING IN LOW- AND MIDDLEINCOME MARKETSNational Center for Global Health andMedicine,
Japan Seminar, Tokyo, JapanHIV Counseling and Testing Center – Busia,
Kenya
February 12, 2020
Mickey Urdea, Founder and Partner
Halteres Associates© 2018 Halteres Associates LLC

ユーディー© 2018 Halteres Associates LLC

本日は３つのことをお話ししたいと思います。1 つ目に、ハルテレス社がどういう会社なのかをご紹介します。2 つ目に、なぜ診断機器の会社が失敗してしまうのか、どうしたら成功できるのかをお話しします。そして3 つ目に、ビジネスモデルについてお話ししたいと思います。

Halteres Associates
Founded 2002
4 employees and over 150 associates (independent consultants)
q In last 4 yrs, conducted 102 projects with 37 different consultants
q Mostly diagnostics, some devices and therapeutics
q Client types:qql Start-ups, over 175 to datel Multi-national companiesl Not-for-profit Global Healthq

We do whatever they needl Research, product development, manufacturing, regulatory,

reimbursement, marketing, business and impact modeling, raise capitalq

We are ‘Connectors’ and ‘Mavens’l Based on Malcolm Gladwell’s ‘Tipping Point’© 2018 Halteres Associates LLC

Page 3ハルテレス社は、2002 年に設立されました。当初は従業員が４名しかいませんでしたが、現在は 150 名以上のアソシエー
ツがおります。コンサルタントとして活動したり、ほかの会社で仕事をしていたりしています。この 4 年間は、37 名のコンサルタントとともに色々なプロジェクトを手掛けてきました。グローバルヘルスに関することも行ってきました。クラ
イアント企業のほとんどは、診断機器、あるいは診断薬の分野のスタートアップ企業です。今は 200 社ぐらいのクライア
ントが世界中にいます。GE やインテルなどの多国籍企業をはじめ、診断機器の企業、ビル & メリンダ・ゲイツ財団などの NPO などと仕事をしています。そして、企業が必要とするあらゆることにサービスを提供しています。さまざまな事業、業態が対象です。マルコム・グラッドウェルの著書にあるように、私たちは「コネクター」であり、「専門家」なのです。

18

I

全体会合

3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

Diagnostic Company Capability Assessment: BMGF Project
We evaluated 28 diagnostic companies (and others not shown)
Companies were assessed/scored by how well each did or are doingq The results were organized by phase of product development (growthphases) in accordance with the definitions created with the BMGF Dx
team (2014)
q We defined three types of companies:l Successes based upon reaching and maintaining sustainability atleast 3 yearsl Zombies were identified based on their continued struggle to becomesustainable; in our collective opinion they were likely to ultimately faill Failures that are out of business or sold off for little
q For Failures and Zombies we identified specific events that we believe
triggered the eventual or probable failuresq We reviewed and modified our assessments with input from the industry
expert interviews to ensure objectivity, some of whom had direct insideknowledge
q We are not at liberty to show the companies by nameqq

Page 4© 2018 Halteres Associates LLC

2014 年に開始をした「診断機器会社の能力評価：BMGF プロジェクト」というものがあります。ビル & メリンダ・ゲイツ財団をはじめ、複数のところからも資金をいただきました。診断機器会社の中に、うまくいかなかい会社がたく
さんありました。なぜうまくいかないのか分かりませんでした。絶対に成功すると思っていたのに、突然潰れてしまい、
なぜなのか分からないということでした。そこで、研究をすることになりました。28 企業を対象に、どれくらいうまく
ビジネスができたのかを調べました。
調査の結果に基づいて、製品開発のプロセスから成功に至るまでを分析しました。３つのグループに分けました。1
つ目は、「成功企業」です。最低３年間、
持続可能性を達成し、維持できる会社です。３年以上続いている会社もあります。
2 つ目は、「ゾンビ企業」です。屍が歩いている状態、すなわちまだ潰れてはいないけれども大変な状態にある会社です。
3 つ目は、「失敗企業」です。もう事業をやっていない会社です。
私たちは、特にゾンビ企業、失敗企業について問題点を特定し、どうすれば成功するのかを明らかにしていきました。
そして、たくさんの人たちに協力していただきました。投資家、従業員、取締役メンバーなど、知識を持つ人たちに、いろいろと協力していただきました。研究に関して、会社名は申し上げません。

Growth Phases 0 and 1q

Phase 0: Design or Concept Phase.
In the planning phase, no actual research or development activity is taking place,and generally no funds are being raised.
l The intended use of the technology is defined here (use cases; voice of customer).
l The market size, the competitive and intellectual property landscape and a pricethat warrants further investment.
l

A target product profile (TPP) is developed at this time (i.e., market
requirements; technology agnostic).
l The design or concept phase usually begins before a company is formallyestablished or personnel are hired.
lqPhase 1: Feasibility and Planning.
In this phase product requirements that satisfy the unmet need are developed(technology specific).
l The process of finding and building the team is implemented.
l Much effort is dedicated to creating or tuning the technology, reagents and/or
software to meet target requirements.
l At the end of the phase, a prototype product is available.
l Ideally, there is a backup plan in placel© 2018 Halteres Associates LLC

Page 5

それでは、設計段階についてお話しします。今日の午後はワークショップも行います。これは中小企業に適した内容だと思いますが、大企業にも当てはまることです。
第１段階は、「フェーズ０」です。フェーズ 0 は、実際の活動は多くなく、開発もしていない、計画段階です。非常国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

19

に真剣に取り組む必要があり、成功するかどうかはここにかかっています。実際のラボでの活動が始まる前段階ですが、この段階でユースケース（Use cases）を定義します。使用意図、検査内容などを詳細に見ていきます。この時点で市場の大きさ、競合他社、何を実現しようとしているのか、IP（知的財産）のポートフォリオなどを決めます。目標とする製品のプロファイル（TPP）が開発されます。どの市場のどの分野に向けた性能要件かが特定されるのがこの段階です。
「フェーズ 1」は、実現可能性と計画の段階です。実際にラボで開発を始めます。この段階のエントリーポイントは、完成品のプロトタイプです。実際の製品のようなものではなく、正式な開発に持ち込む前のひな形的なもので、これならうまくいくだろうというものです。多くの企業は、ご想像の通り、ここで失敗します。

Growth Phases 2-4
q

Phase 2: Design and Development.
Formal product development is conducted under design control
Manufacturability is developed during this phasel The major risks of product design have been addressed and minimizedl At the end of this phase, the product is ready for commercial manufacture.
llqPhase 3: Validation and Launch Readiness.
The manufacturing process is finalized
Clinical studies are started to support regulatory, payment/reimbursement andmedical community acceptancel The marketing strategy and detailing of the customer targets are determined.
llqPhase 4: Commercialization.
Operations are stabilized
Plans for payment/reimbursement and commercial positioning are completedl Key partners are identified.
l Firms must ensure they have a plan for sufficient capital to support operations as
they move to sustain or sell their business.
ll© 2018 Halteres Associates LLC

Page 6「フェーズ 2」は、設計と開発です。正式な開発のプロセスと設計をしていきます。ここでプロトタイプが機能し、それ以上の開発は必要ないと判断する段階です。そして文書化していきます。大切なのは、最終的に製造可能であるということです。
「フェーズ 3」は、バリデーションとマーケティング準備の段階です。ここでかなり幅広く臨床研究が行われます。薬事のキーとなるオピニオン・リーダーと仕事をします。保険や償還に関して準備をしますが、多くの企業がここで失敗します。
「フェーズ 4」は、商品化です。マーケティングにより、完全に市場で展開するための計画が実行されます。償還なども含まれます。重要な段階です。

© 2018 Halteres Associates LLC

Page 7より単純化した準備内容です。企業がどれくらいうまくできるかが問題です。5 つのフェーズがあるとお話ししました。

20

I

全体会合

3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

フェーズ 1 で、市場への明確な意図、性能のスペック、顧客ニーズの理解などが必要になります。フェーズ 2 では、これ以上製品の案出しが必要ないという段階で、プロトタイプが完成します。製品コンセプトや、サプライチェーンのことなども決めます。頑健性のある IP（知的財産）についてもこの段階です。フェーズ 3 で、製造、設計のプロセス、臨
床試験、そしてマーケティング戦略を準備します。フェーズ 4 は、完全な商品化のためのポジショニングの検討、償還の計画などを行います。そして、成功するという流れになります。

Page 8© 2018 Halteres Associates LLC

こちらのスライドは少し複雑で、説明に時間がかかると思いますが、非常に役立ちます。上から見ていきますと、先ほどの 5 つのフェーズのスライドと同じことが書いてあります。
３つのカテゴリーに分けています。
「成功企業」、「ゾンビ企業」、「失敗企業」の例です。マークは、緑がその項目が成功したということを示しています。黄色は、その項目がベストではないけれどオッケーであるということを示しています。そして赤は、その項目が失敗したことを示しています。この他に、黒の「ゾンビ・トリガー」というマークがあります。この項目が失敗したら会社が潰れるようなトリガーとなることを示しています。また、逆三角形のマークは、
すべてのビジネスがなくなってしまったことを示しています。ここまでいくと、失敗するということです。この段階でこの項目に関して何もやらなかったということです。空欄だと思ってください。
まず、失敗例の状況から見ていきます。失敗のきっかけは、かなり早期に起こります。ほとんどは、フェーズ２まで進んでいません。たくさんの逆三角形がありますね。さらに進んでいけた事例もありますが、そういったところは、例
えば支払いで行き詰まったりしています。後で臨床試験が要件を満たさなかった、性能が満たせなかったという場合もあります。
それからサプライチェーンに関しても、製造が難しい形に設計してしまい、最初からやり直そうとしたら、投資家がもういらないと手を引いて、ビジネスが潰れてしまったという例がありました。
その一方で、成功例を見ますと、ほとんどが緑です。いくつか黄色がありますが、オッケーということです。そして最後まで進めることができ、その過程に穴はなかったということです。
ゾンビの例は、たくさんの赤が見られます。黒もかなり早い段階で出てきていますし、これらの企業は、ほとんど無理だったということです。これらの企業は、2014 年にビジネスを開始しようとしたのですが、最終的に８社のうち７
社がなくなっていました。この一覧は、どこがダメかを正確に言い当てていると思います。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

21

Useful Scoring of the Companies Studied:
Most Zombies Have Passed On

A majority of failuresoccurred in Phase 0-1
Successes and Failures
were retrospectively
determined
Zombies were
prospectively rated
Between 12/2015 and7/2019 6 of the 8 Zombies
are no longer in the Dxbusiness
4 of the 6 shuttered their
doors

•
•
•
•

•

Study conducted with John Peabody, MD PhD, Trever Burgon, PhD, David Paculdo, MPH,
Othman Ouenes, Eric de Belen, MD of Qure, SF, CA
Page 9© 2018 Halteres Associates LLC

スコアで示した情報です。色を使わず、スコアの１、２、３をそれぞれ赤、黄、緑に当てはめています。その意味合いをスライドに書いています。特に興味深いのが、ほとんどが 0 や１の段階でもう失敗しているということです。スコアの低い会社は、ほとんど成功の見込みがないということです。スコア 12 というのは非常に良いです。12 も取れれば、本当にかなりの高い確率で成功できるということです。非常に有用な情報だと思います。

Questions To Address When Evaluating Companies: Generalq

Does the team have a thorough understanding of the customer(s), stakeholders and theunmet need the product/technology will satisfy?

q

In a start-up there is no time to teach anybody a new job. Does the team havesuccessful diagnostic company experience? (not tools, not pharma, not biotech)q

Does the team have plans to implement design control and do they have direct
experience in developing products under this system?

l

l

l

If so, how do they know someone will buy it and at what price? What alternatives exist?

If not, what is the plan to develop a team with the requisite skills in key roles of responsibility

If not, do they plan to bring in this expertise or partner with others who are expert?

Does the team have experience and intentions to partner with others for skills orcompetencies that are needed for success?
q Does the product development plan include processes to design for manufacturing?
q Does the team have realistic and detailed assessment of the timeline to feasibility,
product development, manufacturing and commercial launch?
q Does the company understand the full ecosystem into which they will introduce theproduct and all the pain points for the users that must be overcome?
qq

What is the projected return on investment for each type of investor? Is this sufficient to
attract the required investment to commercialize the product?
l

If not, what provisions need to be made to ensure all stakeholders have attractive returns to offset
the development/commercialization risks?
© 2018 Halteres Associates LLC

Page 10

実際に企業にどうだったかを質問しました。お客様やステークホルダーの満たされていないニーズがちゃんと理解されていたかと質問すると、できていると思っていたが、実はできていなかったという回答がとても多かったです。スター
トアップ企業では、新しい仕事を勉強する暇がないので、競合があったかどうか、ちゃんと経験のあるチームがあったかどうかが問題になります。特に診断薬や診断機器の会社の場合は、間違えます。他のことをやって、それはうまくいったけれども、この業界では駄目だったということです。特に営業の人です。私自身も２回その失敗をしていますが、製薬企業にいた人を雇って、診断薬や医療機器の事業をやろうとしたら、全然違っていました。
それからチームは、設計管理を行ったか、このシステムにおいて直接、製品の開発をしたことがあるか。よくここも失敗します。特に、外部の人たちをパートナーとするのか、あるいは専門技術を自分たちで持っていたかという点です。
そして、製造能力があっても、例えばお金がなくてフルタイムで人を雇えなかったとか、少なくともよく理解して製造可能かどうかを判断できるという人がいなかったということもあります。また、製品開発チームが、製造可能なかたちで設計できるのかどうかも大事です。それからタイムラインに関して、現実的で詳細な評価ができていたかどうか。もっ

22

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3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因と早くできると思っていたということがよくあるのです。だからお金もなくなり、投資をした人はがっかりということが起きたわけです。
それから、エコシステム全体を理解していたか。医療分野において出てくる新しい製品を取り巻く環境です。例えば、新製品を中低所得国に出そうとしているとして、ラボの人たちは、例えば、顕微鏡の使い方が分からないということがあったりします。彼らを雇い、再教育をしなければなりません。これは大きなハードルです。ですから、実際に何を克服しなければならないかということの理解が必要なのです。投資家に対しては、予測される ROI はどれくらいなのかが理解されなければなりません。それもまた、ビジネスモデルのところで説明したいと思います。そして、ほかにもいろ
いろな具体的な質問が書いてあります。

Questions To Address When Evaluating Companies: PhasesqPhase 0 – Concept— Concept
l
l
l
l

q

Phase 1 – Feasibility and Planning
l

l
l

q

Is the intended use statement clear?
Is there a clear intervention action informed by the use of the test?
Has the voice of the customer been incorporated as part of the initial feasibility assessment?
Is there a clear unmet need that could be addressed by the invention?
Will all inventions required to initiate product development under design control be finalized at theend of this stage?
Does the company have back up plans in the event of failure with this product design?
Does the initial feasibility data continue to support the intended use in a demonstrable way?

Phase 2 – Design and Development
l
l
l
l

l
l

Does the company have a robust development and quality plan in place?
Is the product designed for manufacturing at the scale required in the business plan?
Are cost of good targets likely to be met?
Have all elements of the supply chain been identified, and are plans in place to secure all criticalrare reagents and other key materials?
Has all intellectual property (IP) been filed?
Is there freedom to operate?

© 2018 Halteres Associates LLC

Page 11

Questions To Address When Evaluating CompaniesqPhase 3 – Validation and Launch Readiness
l
l
l

l

l

q

Have all manufacturing and design control processes been finalized?
Has manufacturing at scale been achieved?
Is the company using the final manufactured product in its clinical validation studies(NOT PROTOTYPES!)?
Is an actionable clinical study plan in place that addresses regulatory and reimbursement
requirements?
Have marketing/pre-clinical studies been developed with involvement of representative
intended users?

Phase 4 – Commercialization
l
l
l
l

l

Is the commercial launch plan complete and achievable?
Is the reimbursement plan complete and achievable?
Are the company operations robust and reliable?
Can the market bear the initial COGS while the company increases manufacturing volumes
and market shares or do sufficient market interventions exist to off-set any gaps?
Does the company have sufficient cash or plans to acquire it to fund ongoing operations until
self-sustainability (or a liquidation event) is achieved?

© 2018 Halteres Associates LLC

Page 12

各フェーズでいろいろなことがあります。全部は解説しませんが、参考資料として見てください。フェーズ 0、フェー
ズ１に関して、特定の疑問、特に診断薬会社に対する投資家について考えてみたいと思います。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

23Expert Interview Findings: What Are The Keys To Success?
q

Most important success factor is an experienced leadership teamllHave they done it before?
Have they done it in diagnostics, not tools, not pharma, not biotech?

q

Quality systems must be in place earlyqCompanies must have the ability and desire to partner with others withrequisite expertise
There must be realistic projection for time to market following feasibility

l

q

l
l

q

l
l
l
l

q

5-7 years for successful new biomarkers or new platforms
3-5 years for successful test menu additions to existing platforms

Companies must have a very deep understanding of the customerlq

Don’t take shortcuts, it will ultimately cost you time and may cost you the business

Who will use it
How will they use it
What alternatives exist
What does the entire ecosystem look like
What are the pain points that must be dealt with in addition to introducing the new productProducts must be designed for manufacturing (scale, COGS, quality)
There must be attractive ROIs for all parties© 2018 Halteres Associates LLC

Page 13

私たちの調査研究の対象にしました。何に関心があるかというと、リーダーシップです。事業の内容を理解しているかを気にしています。初めて事業を行う人よりも経験者の方が、信頼があります。それから、品質管理システムです。
省略してはいけないところです。これは投資家が興味を持って見ているところでもあります。ですので、現実的に考えますと、新しいバイオマーカー、新しい技術、新しいプラットフォームで、今までやったことがない分野で、５年でできれば相当良いと思います。ただ、既存のプラットフォーム技術があっても、３年や５年はかかると思います。たたき台があれば１年でできるという人がいるのですが、そうはいきません。相当似たようなものがあれば、もう少し短くなるかもしれません。それから、顧客のことを非常に深く理解していることが必要です。どのような選択肢があるのか、
エコシステム全体はどうなっているのか、課題を理解しているのか、ラボの技術や、ラボの人たちは大丈夫か、製造の実現可能性、それから ROI なども見ます。投資家は ROI を非常に気にします。

Ebola Test Use Case 1 of 10 for Grand Challenges Canada© 2018 Halteres Associates LLC

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3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

Ebola Test Use Case 4 of 10 for Grand Challenges Canada© 2018 Halteres Associates LLC

こちらは事例です。課題を回避するために製品設計など、いろいろなところから見ていきましょう。私たちがカナダで行った数年前の検討事項です。エボラ出血熱の薬をつくるというものです。今、新型コロナウイルスが大流行していて、皆さんが大変なことになっていますが、当時のエボラに関しては、検査をしても検査結果をどうしたら良いか分からないという状況にありました。そこで、私たちは研究しました。
エボラの診断試験は 10 種類あります。そのうちの３つを検討してみたいと思います。赤い線の囲みを見ていただきますと、フィールドケース、つまりエボラの流行時の使用実績があったということです。その状況で使うとしたら、まず、防護服を着た状態で使えるものでなくてはいけません。例えば、検体の採り方や、正常な状態を保つためのさまざまな工夫が必要です。臨床的な特異性に関しては、その時は一番の問題ではなかったわけです。そこそこの検査であれば良いということだったわけです。ただし、この環境でできる検査でなければいけなかったということです。PPE 防護服を着ていますので、普通の臨床の検査ではないのです。また、エボラに使えるものではなければいけないということです。
性能特性を考えています。これが非常に重要です。例えば、疑陽性が出たら大変なことになります。一番反応としては困るのです。2014 年はこれを考えていなかったので、実は使えないというものがありました。しかし、ほかの使用実績が出たので、使えるようになったものもあります。そうすると、実際に使用実績が何例くらいあれば、いわゆるきち
んとテストができて使えることになったと言えるのでしょうか。
Ebola Test Use Case 8 of 10 for Grand Challenges Canada© 2018 Halteres Associates LLC

3 つ目に関しては、今、複数の人が研究していますけれども、10 分の８ということです。いろいろなウェブでも掲載

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

25

されていますので、読んでいただきたいと思います。鑑別診断は、ラッサ熱なのか、マールブルクウイルスなのか、エボラなのかを診断しましたが、それほど問題はありませんでした。しかし、それぞれの検査で、良好な結果がでなければいけませんでした。エボラに対する感度と特異性がきちんと出なければいけないという点は、非常に難しかったところです。
Use Cases 3, 4, and 5 Story Boards:
CHW Tests Patient at Home TB POC for BMGF

© 2018 Halteres Associates LLC

そして、ストーリーボードを作りました。漫画のように絵で示すということです。これによって、使用の際に、現場でどう見えなければいけないかが分かります。テレビで迅速検査機器（POCT：Point of Care Test）についてやっています。
この検査キットを家に帰って行うには、３つやり方がありますよと伝えています。まず、バックパックに入れて、歩いて帰る、あるいは車で帰る、あるいはバイクで帰るということです。デザインの問題があるかもしれません。例えば、バッ
クパックで持って帰るようなものであるということは、それほど大きいものではいけないということです。ですから、現場のどういう場面で、どういう風に使うのかが非常に重要だったということです。次に、検査をしなければいけない人にアプローチをして、検査をします。そのあとどうするのかは、その辺に捨てて良いものなのか、持って帰らなければいけないのか、焼くのかなどを示しています。そういったことをきちんと考えて検査キットを開発しなければいけません。
Use Case 7 Story Board:
CHW Tests Patient at Other Permanent Health Facility© 2018 Halteres Associates LLC

別のシナリオです。同じ検査なのですが、患者さんがクリニックに行くという想定です。待合室で多くの人が待っています。ここで検査をします。ここでは、施設で検査キットを焼却処分することができます。製品を開発する人は、このことも考えなければなりません。

26

I

全体会合

3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

Target Product Profileq

Target product profile (TPP): description of key product attributes, such as
assay performance requirements, required for a Use Case or set of Use
Cases
l Usually given as– Minimal– Optimal

Minimal means that if all the minimum criteria are met, the product will be
acceptable for the applicationl Optimal means that if any of the criteria are met, the product would be
more better in some way (e.g., lower cost, better performance)l When is it time to begin product development versus waiting for an unmet
specification to be met?
l

– Additional target, species ID, quantificationq

The TPP is technology independentl It describes what the product needs to dol It does not describe what the technology is to do itl It can be used to compare and contrast existing technologies and productsl It is used to determine the product specifications for specific technologies© 2018 Halteres Associates LLC

Target Product Profile（TPP：目標製品プロファイル）の話をします。市場では何が必要なのかということですが、２つのカテゴリーがあります。最低条件か、それとも最適な要件かです。最低条件は、「最低限これを満たしていれば、製品としては機能する」ということです。最低限これを満たさなければいけないということです。最適な要件は、「最適なものとしてはこれであり、これも満たすべきである」ということです。最低条件にプラス１つの最適な要件が満たせれば、製品として使えるでしょう。業界の経験を考えてみると、皆さんもそうだと思いますが、やはりお金と時間の節約になるから、最低条件だけで作ってしまえば良いだろうという考えがあると思います。最大限までは当然行
かないわけです。
それから、TPP は技術的に独立していなければいけないということなのです。ですので、その技術で何ができるかを見なければいけません。製品のスペックというわけではないのです。技術統計的なものだからです。

TPP for Cryptosporidium POC Diagnostic Test (4 of 4)
Cryptosporidium Diagnostics Technology Landscape Review
Target Product Profile (TPP):
Cryptosporidium POC DX Test
Characteristic
Performance and Functionality

Test Operation
Nature of the Result (Qual/Quant)Reference Method(s)Analytical Sensitivity
Analytical Specificity
Clinical Sensitivity
Clinical Specificity
Precision
Accuracy
Reportable Range
Linearity
Interfering Substances
Robustness
Time to result
Quality Control

Cost considerations

Minimal Requirement

Halteres Recommendation

Optimal Requirement≤ 5 operator steps (e.g., simple sample dilution)≤ 3 operator steps
Qualitative
Semi-quantitative
Cryptosporidium gold standard TBD
Same4
If only treating clinical diarrhea, then 10 Cryptosporidium
Same; sensitivities for other pathogens TBD
oocytes/gram; if also treating subclinical, sensitivity would need
to be higher (more studies required to determine level)
No cross-reactivity with other gut pathogens, gut commensals or No cross-reactivity among other gut pathogens, gut commensals
non-targeted Cryptosporidium species
or non-targeted Cryptosporidium species≥ 80% for Cryptosporidium (vs. IFA)
≥ 95% for Cryptosporidium (vs. IFA); sensitivities for otherpathogens TBD≥ 90% for Cryptosporidium (vs. IFA)
≥ 98% for Cryptosporidium (vs. IFA); specificities for otherpathogens TBD
45
45≥ 90% correct call on replicate samples in the 10 - 10
≥ 95% correct call on replicate samples in the 10 - 10
Cryptosporidium oocytes/gram range
Cryptosporidium oocytes/gram range; precision of otherpathogens TBD≥ 90% (vs. gold standard) for Cryptosporidium≥ 95% (vs. gold standard) for Cryptosporidium; accuracy for otherpathogens TBD
4Limit of detection (LOD) = 10 oocytes/gram for Cryptosporidium Same; LOD for other pathogens TBD; (Note: Minimum andOptimal requirements will probably differ for Level 0 tests)
N/A
N/A
No affect by treatments expected to be used in the targetSame
countries for other conditions of the gut.
TBD
TBD
1 hour15 minutes
Internal run controls
Same

Target Instrument System Cost

$1.50 per test for Cryptosporidium only (may be difficult for
nucleic acid test)
TBD$1.00 per test for Cryptosporidium only (may be difficult for
nucleic acid test); higher target cost for pathogen panel
TBD

Product Registration Path

CE Mark

WHO PQ; FDA clearance; CE Mark

Target Cost Per Result

Regulatory considerations© 2018 Halteres Associates LLC

スライドは、クリプトスポリジウムの診断テストの TPP です。最低限要求と最適要求が書かれています。結果の性質について、それぞれ、定性、半定量的とあります。感度も違います。80％対 95％になっています。TPP をつくる上で重要なのは、特異性と感度の設定の仕方です。デルファイ法、つまり複数の専門家を集めて判断を仰ぐわけです。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月27

80％なのか、85％なのかを、合意の下に行います。
それから今日のワークショップでお話ししようと思っている、健康経済モデルを使う方法です。これによって、定量的に特異性をどうするかを決めることができます。非常に興味深いやり方です。ワークショップにご参加でない方
は、ウェブサイトにも情報がありますので、ご覧になってみてください。これによって最低限対最大限、例えば１時間なのか、15 分なのかなどが分かります。

Risk and Mitigation Plan: Examples
Risk

Mitigation

Management team has sufficient Dx
experience

Ensure CEO, VP R&D and head of commercial have 5+ years ofsuccessful product development experience in related diagnostics
field. Replace members who don’t.

Level
High

Essential quality systems are in placeor properly planned for

Ensure experienced product development head has expertisein design control

Low

The team has experience to know
when to partner/how to partner withexperts (development/regulatory/
manufacturing, etc) to introduce
appropriate products to market.

Put in place a plan to bring in appropriate advisors well inadvance of needing their help (e.g., OEM, clinical trial design,
regulatory affairs). Assure that the company does not hire too
many expensive people that are only needed part time at thecurrent stage.

MediumDevelopment and regulatory timelines
realistic

Require detailed development, clinical and commercial plans
well in advance of funding each stage; check with experts

High

Detailed analysis of customer and key
stakeholder needs in place and a fullunderstanding of what they will buy
and who will pay

Require thorough market research that provides factual input
as to who the customer is and what they will buy. Ensure clear
path to reimbursement (e.g., tech assessment, coding) or otherforms of payment (e.g., self pay) is understood.

MediumThe product has been designed for
quality and scalable manufacturing.

Prepare detailed plans to get to prototype, first products, andscale including investments, skills needed and timing

Low

There is a return on investment foreach stakeholder sufficient to justify
the risk

Develop agreements to ensure each party will be able toaccess funding, achieve ongoing operations scale,partnerships, cash flow and sustainability

High

Page 21© 2018 Halteres Associates LLC

リスク評価です。２枚スライドがあります。最初のスライドはこちらですが、例えば、典型的なやり方ですが、リスクで経営陣を評価します。品質管理、規制のタイムラインも評価します。リスク対リスク低減策ということです。これは随時評価するべきことです。ですが、１回評価したら忘れることが多いようですが、状況変化に応じて評価をしていかなければいけません。

Risk and Mitigation Plan: Examples
Risk

Risk

L1Q18

Management team has sufficient Dx
experience

High

Essential quality systems are in placeor properly planned for

Low

The team has experience to know
when to partner/how to partner withexperts (development/regulatory/
manufacturing, etc) to introduce
appropriate products to market.

2Q18

3Q18

4Q18

1Q19

MediumDevelopment and regulatory timelines
realistic
Detailed analysis of customer and key
stakeholder needs in place and a fullunderstanding of what they will buy
and who will pay

HighMediumThe product has been designed for
quality and scalable manufacturing.

Low

There is a return on investment foreach stakeholder sufficient to justify
the riskHigh© 2018 Halteres Associates LLC

Page 22

元の表はこちらのスライドです。それぞれの項目ですが、例えば、2018 年第一四半期（1Q）で、「低（Low）」が続いていますが、時間が経つと状況が変わります。より良くなれば良いのですが、そうではない場合もあります。下から2 番目の項目は、悪くなったということです。リソースを変えるなど、対策を講じないといけないということです。今まで問題視されていなかったものが問題化してきたわけですから、人の再配分をして対応するなど、何かしなければいけません。成功した会社、グループというのは、これを適宜やってきたということになります。

28

I

全体会合

3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

Acknowledgements• Halteres would like to acknowledge the support of FIND, UNITAID,CIFF and BMGF for low to middle income (LMIC) market research
and modeling work
• Thanks to CHAI for critical review of market modeling inputs, results
and implications• HIV VL, EID and self-testing data in this presentation is used with thepermission from UNITAID and CIFF
• Several HIV-ST and other diagnostic companies provided
confidential input of many of the values ranges used by Halteres• However, none of the data presented represents any specificcompany; it’s fictitious

INSIGHTS FROM BUSINESSMODELING OF DX PRODUCTS:
HIV SELF TESTING
Rich Thayer – Managing Partner
Mickey Urdea – Founder and Partner
Halteres Associates, Emeryville, CA

HIV Counseling and Testing Center – Busia, Kenya© 2018 Halteres Associates LLC© 2018 Halteres Associates LLC

Page 24

話題を変えて、診断薬のビジネスモデルについてお話ししたいと思います。FIND（Foundation for Innovative
New Diagnostics）、ビ ル & メリンダ・ゲイツ財団（BMGF：Bill & Melinda Gates Foundation）、UNITAID、CIFF（TheChildren's Investment Fund Foundation）などが開発した低中所得国向けのビジネスモデルです。中小企業ではこのよ
うなことはできません。大企業は、非常に高所得国向けのプログラムが多くなっているので、低中所得国向けが欠落します。そこでこのようなビジネスモデルをやっています。
CHAI（Clinton Health Access Initiative）も非常に有用でした。私たちと同じようなものをやっていて、HIV のウイル
ス量や、早期乳児診断プログラムなどで、自己検査のデータを入れています。HIV の自己検査キットも出てきています。
1 つの企業のものを出しているのではなく、想定してビジネスモデルをつくり、適用しています。

Halteres Has Applied its Business Modeling Approach to Many
Programs

Cost
Effectivenessof Digital
X-RaysPartner
SelfTesting

Improving
ClinicWorkflows

Partial list of examples:§ BMGF Point of Care Initiative§ UNITAID HIV Viral Load and Early Infant
Diagnostics§ HIV Self Testing§ HIV Professional Testing§ Malaria testing§ TB ID and DST§ Digital chest x-rays§ Therapeutic cell processing andbioprocessing§ Oncology Dx Products§ Cardiac Testing§ Internal market and financial modeling forseveral diagnostic companies§ Other diagnostic platforms (NAT, IA, clinicalchemistry, flow cytometry), applications andsettings in LMIC and HIC regions© 2018 Halteres Associates LLC

Page 25

BMGF の POCT、UNITAID の HIV 自己検査キットや、マラリア・結核などの専門診断、予防的なものなど、さまざまなタイプのテクノロジーの製品があることが分かっていただけると思います。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

29

Leveraging Business Models for Stakeholder Engagement
Business Modeling Applications• Create a common “language” to§§§Quantify assumptions – cornerstone for alignment
Engage diverse stakeholders
Clarify and quantify stakeholder roles and responsibilities• Establish benchmarks for performance and impact
§

§
§
§

Understand development and commercialization options,
implications and potential need for market interventions
Support test volume estimates with realistic market scenarios
Establish sustainability requirements
Quantify realistic opportunities for multiple competingcompanies in the same market

Peru Corea Health Center IV, Peru

CVS Minute Clinic Encounter

Remember, no matter how much global good companies
may want to do, they must satisfy their investors§

Great companies make money to achieve their objectives
Muhima Hospital, Rwanda© 2018 Halteres Associates LLC

Page 26

ビジネスモデルを作ることは、共通言語を作ることを目的としています。つまり、マネジメントやチームが話をする時の共通言語です。例えば、仮説を立て、それが経時的にどう変わってくるのか、また、ベンチマーキングによってパフォーマンスやインパクトを見ることもできるようになっています。どれだけグローバルに優良企業であったとしても、投資家を満足させることが必要になります。さまざまな投資家がさまざまな要求事項を持っています。それに対応できるのがこのモデルです。そして、素晴らしい企業は、きちんと利益を出し、目的を達成しています。必ずしも目的イコー
ル利益ではありません。

Halteres Modeling Approach: Common Critical Outputs• Total Addressable Market (TAM)§§§

TAM represents the total addressable demand that could
occur without constraints or competitive factors
Based on demographics and epidemiology
Helpful for comparing opportunities by rough ordersof magnitude but otherwise not very useful• Served Available Market (SAM)§§§

The % of TAM that can be served over time based on
the competitive offerings, geographical reach andcompetencies of companies
At one end of the spectrum, can be applied to an entire market involving all companiesor, on the other end, to an individual company
This is the most difficult component of modeling; critical for scenario analysis• Scenario Analyses§§

Critical for go-to-market planning and resource planningOf high interest to companies and funding organizations© 2018 Halteres Associates LLC

Page 27

ビジネスモデルのアプローチですが、まず Total Addressable Market（TAM）と呼んでいるコンセプトがあります。
一般的なコンセプトです。人口統計、そして疫学的なデータに基づくもので、競争や障壁などによって妨げられる機会のない全数を見るものです。
それに対して、Serviceable Available Market（SAM）というコンセプトがあります。プレーヤーの合計の数字、あるいは個別の企業ベースで、TAM の割合を見るというものです。経時的にそれがどのように変化していくのかを見ます。
TAM は、いわゆるトップダウンの数字で、一番幅広い集団から始めます。逆に SAM は、ボトムアップの数字で、個々の国を見て、その国のハードル、薬事プロセス、導入するためのハードル、競合の状況、つまり市場の取り込みを実現するために難しいと思われる要素から始めていきます。
また、シナリオ分析もとても重要です。あとで事例を挙げてお話しします。

30

I

全体会合

3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

Getting Started: Overview of Modeling Factors to Consider• Understanding the interrelationship of model inputs is critical when preparing
high value, actionable outputs. Example factors include:
Model Input Examples

Model Output Examples

Key Assumptions

TAM/SAM Comparisons

Pop Demographics

Competitive Forces

Disease Epidemiology

Critical Path to Market

Target Use Settings

Developer Financials

Use Cases

Funding Needs

Critical TPP Rqmts.

Need for Mkt. Incentives

Developer Costs

Recommendations© 2018 Halteres Associates LLC

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スライドの左側にインプットで使うモデルが書いてあります。例えば人口動態、疫学、使用実績、ストーリーボード、
重要な TPP の要求事項、コスト、所要時間などがインプットとして書いてあります。また、開発者のコストについては、製造ラインのコストなどがここに入ります。
スライドの右側には、アウトプットのモデルが書いてあります。TAM と SAM、自社以外に参画している競合、市場参入へのクリティカルパス、ハードル、市場参入のタイミングの妥当性、財務状況、資金調達のタイミングや規模を含めたニーズなどがあります。早い段階から検討し、確実に現実的な見積もりをすることが大事です。市場のインセンティ
ブについては、あとでお話しします。そして推奨というアウトプットがあります。
低中所得国における機会を見逃してしまうことがよくあります。特に結核の診断では、25 年くらい前にセファイド
社の GeneXpert システムが参入し、民間の市場も非常に成長しています。いわゆる公的な市場よりも民間の市場の方が収益をもたらすようになったということです。つまり、民間市場の方が、平均価格が高くなるという事象が発生しています。大体２倍から３倍ぐらいの開きがあります。10 倍くらい違うところもあります。

このスライドは、数年前に私たちが行った研究です。これは、代理検査キットを使いました。妊娠検査で使っています。そして、プライベートとパブリックなマーケットの比較をしています。ナイジェリア、ウガンダ、ケニアで、このような大きな違いが出ています。ベースは収益の金額です。数量ではありません。価格の違いはあるのですが、数量ではないということを強調しておきたいと思います。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

31

The Market From the Perspective of the Needs of the
Manufacturer: Gross Margins* (GM) Acceptable to Investorsq

The best in class diagnostics companies achieve gross margins of 60-75% or greater with mature
products; this keeps them alive
The gross margin range can be ~10% to greater than ~90%; high margin products are mostly
sold in high income regionsl It is not uncommon for companies to accept 40% or less “blended gross margins”; however,based upon history and Halteres’ business modeling experience with several companies, thelong term viability of these companies is suspect
Cepheid accepted a low gross margin for its TB test in South Africa, but benefitted greatly fromthe reduced COGS across all of its products since they use the same cartridge andinstrumentationl Cepheid reported a 49% GM overall in its last SEC filings prior to merging with Danaher (9mos ending Sep 2016)l In the merger filing projections, the company expected to increase GMs to 55% by 2017 andlater to 60% based on new higher margin product releases in developed markets (oncology,
HAI and other indications)
Some HIV-ST companies have additional products on the market or in development using largely
the same product components, but the potential blended gross margin impact is not yet known;none of their products at this time are near the volumes projected for HIV-ST productsl This could be a significant problem for many companieslqq*GM = (Rev-COGS)/Rev, expressed as %Rev = $1.1; COGS = $1; GM = 10%
Rev = $2.0; COGS = $1; GM = 50%
Rev = $10 ; COGS = $1; GM = 90%

Page 30© 2018 Halteres Associates LLC

こちらのスライドは、背景を理解する上で重要です。売上総利益が主要な牽引力となります。あまり皆さん方は考えられないかもしれません。収益から原価（COGS：cost of goods sold）を引いています。そして、収益における原価率を示しています。診断薬の COGS が１ドルの場合に、１ドル 10 セントで売ると 10％の売上総利益を得ることができます。COGS が１ドルで、10 ドルで販売した場合には、売上総利益は 90％になります。何が重要というと、個々の会社にとってさまざまなタイプの投資家とのディスカッションが発生します。いわゆる最高水準の診断薬メーカーは、60％から 75％の売上総利益を得ます。マーケティングを行うことも、新製品をつくることも、通常はこのレベルであれば可能です。一部の小さな企業は、売上総利益は、いわゆる複数の対象国を合わせた混合粗利益を考えます。プライベートとパブリックのマーケットを混合した売上総利益が 40％でオッケーというところもあります。しかしながら、長期にわたって事業を維持することは簡単ではありません。このレベルでは、マーケティングに投資することもできないからです。また、新製品開発ができません。これは大きな問題です。
先ほど申し上げたセファイド社は、たくさんの組織からサポートをもらって結核の診断薬を製造販売した会社ですが、売上総利益が 10％と非常に低かったです。しかし、さまざまな品目で共通のカートリッジや器具を使用して原価を低減しました。しかしながら、長期的には企業として良い業績を収めることができませんでした。2016 年時点で、売上総利益は 49％でした。なんとかほかの場所での販売や、価格帯の高い製品の展開、あるいはプライベートマーケットへの進出を行いました。最初の売上総利益はかなり低く、ほかの企業に比べてサービス料も高いということで、セファイ
ド社はあまり評判が良くありませんでした。その結果、新しいことができないということで、最終的には買収されました。

HIV-ST Cost of Goods Projections: The Importance of Volume
12.000$2.00

COGS/Test

$2.00

$1.85

$1.75

10.000
$1.65

$1.55

$1.50

$1.50

$1.50

8.000
6.000

$1.00

4.000

$0.50
$0.00

2.000

2017

2018

2019

2020
COGS/Test

2021

2022

2023

2024

2025

Annual Test Volume (MM)

$2.50

-

Annual Test Volume (MM)q In this example, COGS decrease with volume and reach a plateau at about 10MM

units

q In this model there is unlikely to be another significant decrease until >50MM are sold,which is larger than the total estimated market size (HIV-ST only)

q Additional decreases in COGS could be recognized by product redesignlE.g., packaging and labeling redesign© 2018 Halteres Associates LLC

Page 31

こちらのスライドは、ボリュームの重要性を強調しています。特に COGS を下げるうえで重要です。経験則として、

32

I

全体会合

3. 診断機器関連企業の低中所得国市場における成功要因

たくさんの企業や、たくさんの品目を見てきましたが、COGS を下げる。これは経時的に下がっています。もちろんボリュームは経時的にあがっていきます。そして 100 万、そしておよそ 500 万、そして 1,000 万、そしてそれを越えますと、
どんどんこのように高くなっていきます。そして 1,000 万ドルというのが１つの指標となっています。そして HIV の事例がここに書いてあります。複雑なスライドです。有用な情報がたくさん読み取ることができます。どのようにこのビ
ジネスモデルを使うかということに関してです。

Example: Path to Sustainability for a Model HIV-ST Competitor
q Assumes 25%

HIV-ST market
share for a 2ndcompetitor

q Achieving

financial goals
is unlikely inthe early years
without someform of market
intervention

Launch Yrq

In the first few years, the cumulative operational cash flow (OCF) reaches a total of negative $12MM, but by
2021 the gray line crosses from negative to positive; that is, more money is coming in than going out from thecompanyq

Even though average annual revenue from the OCF grows, this is not equal to profit. At a ~40% GM all of the
OCF must go back into the operations of the company, e.g., expand sales in first countries, gain approval to sellin new countries expand sales to new countries. In this scenario there is no new product development and very
little marketing expense (both unlikely situations for long term success)q

Since there is no actual profit, there is no means to pay back for-profit investors who would have put the original$12MM into the business to reach positive OCF. As a result, for-profit investors are unlikely to invest in low GM
businesses; they are looking for GM of 60-75% for better (less risky) opportunities.
Page 32© 2018 Halteres Associates LLC

こちらの企業は、HIV の自己検査キットを開発・導入しようとしている企業です。こちらは、仮定の情報になります。
ナイコメッド社を指しているわけではありません。オペレーティングキャッシュフローを示しています。最初はマイナスでした。そして、トータルでは 1,200 万ドルがキャッシュフローをプラスにするために必要でした。最終的にはプラスになったのですが、40％未満の売上総利益でした。良好な状態ではなかったため、投資家はどういうことかと疑問を呈しました。入ってきたキャッシュを、原価をカバーすることに使ったりして、とにかく事業を続けるという状況にありました。そういう意味で、健全な状態にはありませんでした。そして、年間 1,000 万ユニットを販売し、売上総利益を改善することが必要になりました。

Examples of Scenario Comparisons with Sensitivity Analyses• Detailed descriptions of individual SAM applications are necessary tocomplete sensitivity analyses (HIV VL and EID POC assay examples)• Instructive for informing highest potential returns from market dev. efforts
HIV POC Application
Area
1. Improve Access2. HIV+ Pregnant
Women
3. Confirmatory Tests
4. LTFU Reinstated

5. Pediatrics <15 on
ART
6. Observed ART
Failures

Impact on 5-Year Total HIV VL POC Tests Across All 10 Selected
Countries Based on Sensitivity Analyses• Every 5% increase in the size of the target POC population =2.75MM additional POC• Basing this number on the country-specific percentages of womenwith EID coverage rather than on the % who are enrolled in PMTCT
programs would result in a decrease of 2.1MM HIV EID tests• Every 5% change increases or decreases the number of potential
POC tests by 275,000 tests.
• Every 5% net change in the LTFU % modeled = approximately
19,000 POC tests; not a large POC volume driver• Two variables could be changed.
1. Every 5% decrease in the # of Adolescents <15 on ART
tested with POC = 242,000 tests (assuming the 10% growthrate is retained).
2. Reducing the 10% annual growth rate to 5% would result in adecrease = 500,000 tests.
• Every 5% increase in the total percentage of Observed ART Failures
who could use an HIV VL POC = 103,000 tests.
© 2018 Halteres Associates LLC

Rank Order of
Impact on 5Year Total
POC Test Vol
#1
#2
#4
#6

#3

#5
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これをどのように改善したら良いのか考えてみます。感度分析というものを行いました。つまり、ほかの選択肢を見て、いかに利益を上げるかを考えたわけです。例えば、HIV ウイルス量、そして EID（Egg Infectious Dose：卵感染料）など、

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

33

６つの選択肢を考えました。魅力があるものもありました。例えば、アクセスの改善です。例えば対象人口のカバーを５％大きくします。また、HIV 陽性の妊婦に対して行います。そして、15 歳以下への接種の承認を行うという選択肢もあります。しかし、それほど魅力度は高くありませんでした。こういったことが選択肢として考えられるということです。

Impact of Increasing Number of Competitors in HIV-ST
Estimated HIVST Market Growth Scenarios

Estimated Market Share by Type andManufacturer

Total Units per Year (millions, combined blood and oral)
100
90

81

80

79

79

77

83

86

91

80%

70
60
50
40
30
20
10
0

100%

26
17
9

13

2020

20% 9MM
10% 4MM

39

42

44

34

37

60%

15% 7MM

18

19

20

21

22

40%

25% 11MM

20%
2019

Blood,
45%

2021

2022

Halteres Aspirational HIV-ST

2023

2024

Halteres Moderate HIV-ST

Oral
Fluid,
55%

2025

0%

Halteres HIV RDT (Aspirational)

Type

OthersPlayer 4
Player 3
2nd OralOrasure30% 13MM
Companyq

If procurers want to maintain competition between blood-based and oral-fluid-based tests it would
be possible to maintain about 4 total companies with ~10MM units sold eachqHowever, typically in most markets, without some form of control, at maturity only 1-2 players
would command the majority of the market
If the market at maturity is more like the lower total sales estimate (~20MM units), it is likely thatthe maximum number of players would not exceed 2 without continuous subsidization
Note that the HIV RDT manufacturers maintain a sig unit volume advantage across all yearsqq© 2018 Halteres Associates LLC

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最後のスライドです。ビジネスモデルを別の時期まで引き延ばして考えています。製造決定者の疑問を解決するものです。多くの企業は、HIV の自己検査キットを開発しています。事前承認を得た製品もあります。つまり、どれだ
けの企業がその市場で耐えることができるのかを知りたいのです。例えば 1,000 万ユニットを製造販売すると、持続可能性という観点から十分な売上総利益が得られるのはどれくらいなのかなどです。また、自己検査キットには、血液ベースのものと体液ベースのものの２つがありましたが、顧客はどちらを志向するのかということです。おそらく
50 対 50 になるのではないのかと言われましたが、オレシュア社が製造販売を開始して、体液ベースが最初に使われることになりました。
一部の企業は 1,000 万ユニットに到達できないのではということで、私たちは４社が生き残るのではと考えました。
そして衝撃的なことに、多くの企業が長期間ビジネスを続けるのが簡単ではないという状況になりました。特に NPOを推して、非常に低い価格設定を要求します。一部の企業はそれを受け入れることがあると思いますが、それでは事業として持続しません。企業の中には、私たちにこうした研究をしてほしいと依頼してきた企業もありました。マーケットを維持しつつ、ビジネスを持続可能なかたちでしていきたいと言っていました。ですので、交渉する必要があります。投資家と企業の双方がハッピーになれるように交渉しなければいけません。少なくとも事業を継続するだけの価格設定にしなければいけません。同時に、患者さんの命を救わなければならないという矛盾に対応しないといけないからです。ありがとうございました。質問を受けたいと思います。

34

質疑応答

3. ｜

質疑応答及びディスカッション

司会（藤田） それでは、ご質問をお受けしたいと思い

On Investment：投資利益率）に強い関心を持たれるとます。ご質問がある方は挙手をお願いいたします。

思います。目標価格に対する最小の開発コスト、市町村

質問者 1 クリプトスポリジウム症の TPP（Target Product

まな状況によって考えられると思います。目標価格を満かの疾患でもあるのでしょうか。ほかにも疾患ごとに参まず、ビル & メリンダ・ゲイツ財団が、診断機器に関Profile：目標製品プロファイル）が出たと思いますが、ほ照情報を作ったものがあるのでしょうか。WHO は薬剤
ごとに TPP があると思いますが、どのように TPP の参
照情報を参考にすると良いのでしょうか。参照情報を当たってみて勉強するのも手だと思いますが、そういった下調べをする上で、どれが優れているか教えていただけますでしょうか。
ユーディー

それは何を使うかによると思います。WHO

も優れたものをいくつか出していますし、当社（ハルテレス社）も出しています。企業の方は、公表されたものを見て、最低限の性能要件など、自社で作り直すようです。それから市場でのセグメントに合わせて、競合他社の状況なども踏まえて、調べるようです。TPP を直接使っている会社もあるとは思いますが、状況によりけりだと思います。例えば当社は、医薬品業界と組んで研究をしたことがありますので、製品のスペックから直接作ることもできると思います。何かご関心の領域があるので
しょうか。
質問者 1

に届けるための供給価格、ビジネスモデルなど、さまざたすことが無理な場合もあると思います。
して、企業に継続投資をする相談があります。求めるス
ペックを決めて、企業に投資するということです。クリ
プトスポリジウム症の TPP は、私たちがビル & メリンダ・ゲイツ財団に出し、メーカーにこれを当てはめて作ってもらうことを提言したのです。製品価格の目標は、平均売価と生産量で計算します。今日は詳細にお伝えしませんでしたが、市場インセンティブの仕組みがあります。
HIV の診断機器は、市場参入後、数年間あり、移転価
格は２ドルでした。ただ、ビル & メリンダ・ゲイツ財団などが、その差分を払っていました。生産量が少なけれ
ば、ある時点で増量するまで差分を負担するという形です。それから移行期間を設けて、この手頃な価格、すな
わち許容価格でいつまで供給するのかを見ていきます。
十分な量が売れて、生産量が増えて来ないと、ビジネス
としてはうまくいかないということになります。ゲイツ
財団、UNICEF などの購買組織や調達者が導入時の投資、もしくは資金供与をするということです。その時に TPP
もやっておくと、参考になるということです。これでお答えになっていますでしょうか。

私たちは投資会社ですので、いろいろな TPPがあると思いますし、それらを参考にしているのですが、いろいろな機関や組織から TPP が出されているので、検証されているものがあるのかに関心があります。私たちとしては、WHO のものを大いに参考にしていますが、
ベストアンサーとして推奨されているのであれば、知り質問者 2 非営利の投資家、あるいはドナーが、とにかく救える人数を増やすために、一番安く開発をして欲しいというのが希望なのですが、その点はいかがでしょうか。
ユーディー

確かにそういう話は出てくるわけですが、たいと思いました。

参考までに申し上げると、会社側で価格を下げる工夫がユーディーい段階から製造設備に投資しておくなど、価格低減の実

やはりそれは何をしたいかによりけりだとできると思います。例えば製造工程を想定して、相当早思います。

現にはいろいろな策があると思います。NGO から会社に司会らないという価格はあるわけです。折り合わないなら助はい、次の方どうぞ。

質問者 2

ビル & メリンダ・ゲイツ財団に関してですが、営利団体とも協働していらっしゃるのでしょうか。
ユーディー NPO と一緒にやっていると、ROI（Return

対するプレッシャーが相当ありますが、これ以上は下が成金などで充当するしかないと思います。そういう状況もあり得ると思います。
質問者 3 「失敗企業」についてですが、一旦失敗すると、一般的にはその事業には戻って来ないのでしょうか。そ

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

35

れとも教訓を得て存続するのでしょうか。
ユーディー

良い質問ですね。
「ゾンビ企業」は、大体

消えるとお話しました。７社のうち５社は廃業するのですが、業種転換する企業が２社います。他の事業、あるいは研究開発や、委託研究の方向に行ったという会社もあります。まれに新事業を見つける会社もあります。資金面ではなく、事業から撤退しかないということが多いと思います。多くは撤退しています。技術の売却もあると思います。それで得た収入で他の事業をすることはありますが、多くの場合は、事業から撤退します。
司会

それでは、質疑応答を終わります。ありがとうご

ざいました。

36

I

全体会合

4-1. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：エーザイ株式会社

日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：
エーザイ株式会社
エーザイ株式会社

飛弾

隆之

アさんから SDGs の話がありましたが、製薬企業として

国際医療展開セミナー
2020年2⽉12⽇ NCGM

これから私たちがやらなくてはならないことに対して 1

WHO事
事前承認制度の活用
エ ー ザ イ の 事 例 リン パ 系 フ ィ ラ リ ア 症 薬 の 供 給

つの道を示しているものだと思っております。SDGs で2030 年までに達成しなければならないゴールの中に、私たちにとってメインの「目標 3：すべての人に健康と福祉を」があります。エイズ、結核、マラリア、その他の

飛弾 隆之
Takayuki Hida, Ph.D.
Policy, Advocacy & Sustainability

感染症の蔓延を 2030 年までに食い止めるということです。私たちとしてはさらに重い課題をもらっていると思うのですが、「すべての人が安全で効果的な医薬品とワクチンを利用可能にする。特に手頃な価格での医薬品の飛弾

皆さん、こんにちは。エーザイ株式会社の飛弾と申します。よろしくお願いいたします。今日はこのような機会をいただきましてありがとうございました。
今日、ご説明することは、先ほどもカルメン・アメリ

提供が SDGs の達成には不可欠」と謳われていますので、どうやってこれに応えていくか、世界中の誰も置き去りにしないということをどうやってめざすのかが、私たちに問われていると思います。

WHO PQ list

FPP (finished pharmaceutical products) for NTDs

Reference; WHO Essential Medicines and Health Products: Prequalification of medicines as of Feb.8th, 2020
https://extranet.who.int/prequal/content/prequalifiedlists/medicines?label=&field_medicine_applicant=&field_medicine_fpp_site_value=&search_api_aggregation_1=&field_medicine_pq_date%5Bdate%5
D=&field_medicine_pq_date_1%5Bdate%5D=&field_therapeutic_area=22&field_medicine_status=&field_basis_of_listing=All

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

37

このセッションは、私が所属する日本製薬工業協会のグローバルヘルス部会、NTD グループで話をいたしまし１の規模ですが、医薬品アクセスをどうやって実現していくかを日々考えております。

て、今日の 3 人のプレゼンターを考えさせていただきま

エーザイのホームページに「エーザイ ATM ナビゲー

した。まず私から日本の企業として PQ をとった経験にター」というページを作ったのですが、ここで医薬品アついて話をさせていただきます。次に武田薬品工業の杉

クセスを定義しています。
「必要な医薬品やサービスを山さんに、サブサハラアフリカにどうやって医薬品を届必要としている方に届ける」ために私たちは 3 つの戦略

けるかということに携わられていますので、PQ や薬事を使って薬を届けようとしています。1 つは、これから

承認関連のことをお話しいただきます。最後に、NPO でお話しするリンパ系フィラリア症の制圧活動に貢献する

研究開発に携わられている DNDi の工月さんから、サノことです。2 つ目は、顧みられない熱帯病や、結核・マフィ社と開発したアフリカ睡眠病の薬であるフェキシニ

ラリア等の研究開発を進めていくことです。それから 3

ダゾールの承認についてお話をしていただきます。

つ目として、Access to Market と言っていますが、すでに発売している製品をその国の事情や、患者様の収入に

本日の話題• 医薬品アクセス• 顧みられない熱帯病• リンパ系フィラリア症制圧プログラム• DEC錠の無償提供にあたってのPQ制度活⽤• エーザイVizag⼯場でのPQ Inspection

応じて、価格をフレキシブルに扱っていくことで医薬品アクセスを改善しようと考えています。

Source: Why neglected tropical diseases matter in reducing poverty,
Working Paper 03, Uniting to Combat NTDs

http://unitingtocombatntds.org/sites/default/files/resource_file/Why%20neglected%20tropical%20diseases%20matter%20in%20reducing%20p
overty.pdf

医薬品アクセス(ATM: Access To Medicines)「医薬品アクセス」とは、必要な医薬品や医療サービスを必要としている人々に届けること

ここからは NTD（Neglected Tropical Diseases：顧みられない熱帯病）の話をします。NTD という言葉が少しずつ広まっていますが、実際のイメージを持っていただ
きたいと思います。医療サービスにアクセスできない、

http://atm.eisai.co.jp/atm/

私は、医薬品アクセスという話と、顧みられない熱帯病（NTD）、リンパ系フィラリア症制圧プログラム、そしてエーザイが WHO に無償提供している DEC 錠を実際に提供するにあたってどのように PQ を使ったかと、インドの工場でどのような査察が行われていたかについて、ご紹介しようと思います。
最初にエーザイの説明をさせていただきます。弊社は1941 年に設立しまして、日本の製薬企業としては若い方だと思います。広告などでご存知だと思いますが「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」という理念を大切にしております。患者様を第一に、ベネフィット向上を考えましょうということで、年に 1% のビジネス時間を患者様やご家族と過ごすことを大切にしております。売り上げとしては昨年度 6500 億円弱です。大きな製薬会社の 10 分の38

お医者さんも病院も近くにないという状況はよく分かると思うのですが、それだけではなくて、綺麗な水が手に入らない、衛生状態が良くない、家が簡素で、教育も受けられない、疾患に関する情報も全くない、そのようなところで蔓延している病気をどうやって克服していくかが、今問われている課題です。

I

全体会合

4-1. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：エーザイ株式会社

Free Drug Donation Programs for NTDs
by Pharmaceutical Companies

Negative Spiral Caused by NTDs
Billions of patients
suffered from NTDs

Company

Bayer

•
•

•

Poor
infrastructure,
bad living
conditions
poor
sanitation,
polluted water
epidemic ofliving organism
transmitting
pathogenspoor access tohealth caresystemNTDs are endemic in many
developing countries•••

First donation
2002
2009
2004

LF

2013

GileadAlbendazole

Leishmaniasis
LF
STH

2012
1999
2011

Johnson &JohnsonMebendazole

STH

2007

Merck KGaA
Novartis
Pfizer
SanofiPoverty

Reference: Eisai ATM Navigator web site

HAT
HAT
ChagasGlaxoSmithKline

Merck & Co., Inc.
Lack of working
manpower

Disease

Diethylcarbama
zine
Amphotericin B

Eisaigrowth impairment
physical disabilitysocial discrimination

Drug
Suramin
Nifurtimox

LF
Onchoceriasis
Nobivac Rabies
RabiesPraziquantel
SCH
Triclabendazole
FBT
Multidrug
LeprosyAzithromycin
Tracoma
Eflornithine,
Pentamidine,
HAT
Melarsoprol
Ivermectin

1987
1987
2006
2008
2006
2000
1998
2001

Disease, FBT; Foodborne trematodiases, HAT: Human African Trypanosomiasis、LF: Lymphatic Filariasis,
SCH; Schistosomiasis, STH, Soil ‐transmitted helminthiasis,
Source: ATM Index 2016 report

不衛生な状況で疾患がどんどん蔓延していきます。そリンパ系フィラリア症、シャーガス病、リーシュマニ

うすると患者さんは運動機能が低下する疾患だと労働がア症など、今も研究開発をしているものですが、少なくできません。そうして貧困状態が続くという負のスパイ

とも 2020 年までに elimination（制圧）しようと決めらラルとなります。それに対して、医薬品で疾患をコントれたのは 10 個の NTD です。エーザイを含む 10 社が無ロールすることで、少なくとも次世代に病気を持ち越さ

償で薬の提供をしています。皆さんご存知の通り、大村ないことになり、生産力が向上して、貧困から少しずつ先生が見つけられたイベルメクチンを現 MSD が 1987 年

脱却し、正のスパイラルに変えていくことができます。

に Donation Program を始められたのがきっかけになっそれが医薬品の役割だと考えております。

ています。

WHOが定めた2020年までに制圧すべき
１０の顧みられない熱帯病(NTDs)の世界患者数

顧みられない熱帯病制圧のための連携
WHOが定める他10のNTDs

世界の患者数
８千４百万人
４０万人
３０万人
１万人
１億２千万人８－９百万人１千２百万人３千７百万人
２億７百万人リスクのある
人数
約６億人
ー
６千万人
ー
約１３億人
２千５百万人
３億５千万人
９千万人
約８億人

約８億人

約４２億人

（回虫症として）（回虫症として）三大感染症

出典︓Ｈｏｔｅｚら、ＮＥＪＭ３５７︓１０１０－１０２７，２００７．

病名HIV/AIDS
マラリア
結核

病名
失明に至るトラコーマ
ハンセン病
アフリカ睡眠病
ギニア虫感染症
リンパ系フィラリア症
シャーガス病リーシュマニア症
河川盲目症
住血吸虫症
土壌伝播寄生虫症（回虫症、鞭虫症、鉤虫症の
総合名称）

病名
ブルーリ潰瘍
デング熱
嚢虫症
狂犬病
包虫症
食物媒介吸虫類感染症
風土性トレポネーマ症
菌腫
疥癬
毒蛇咬傷

2012年1⽉30⽇ 顧みられない熱帯病（NTDs）制圧のための国際的な官⺠パートナーシップを構築（ロンドン宣⾔）
 参画団体︓
ビル&メリンダ・ゲイツ財団、世界保健機関（WHO）、世界銀⾏、
⽶国および英国政府、疾患蔓延国政府、慈善団体、製薬１３社、診断薬１社「ロンドン宣言」発表の様子（左端：WHO事務局長マーガレット・チャン氏、中央：ビル&メリンダ・ゲイツ財団ビル・ゲイツ氏、右端：エーザイCEO内藤晴夫）

 進捗状況︓・2012年〜2019年、約120億⼈分の治療薬を無償提供 （Uniting to Combat NTDs HP）
・2017年ギネス世界記録に認定
207,169,292 錠 （10社合計）“24時間以内に医薬品を寄付した最多数〜「顧みられない熱帯病」の撲滅を⽬指して”*(c) Gates Archive/Mike Kemp
9*ギネス世界記録ウェブページ （日本語版）2017年5月1日

なぜ今まで「顧みられない」と呼ばれていたかという2012 年 1 月 30 日には、ロンドン宣言が出ました。ビル・と、新薬を開発できるのは限られた先進国ですが、それゲイツさんが呼びかけて、WHO 事務局長マーガレット・らの国にはこの病気がなかったり、製薬企業にインセ

チャンさんを含め、世界の製薬企業、米国や英国の政府、ンティブがなかったりしたことが原因だと考えられま

蔓延国の政府が一緒になって、2020 年までに制圧を達す。少し古いデータですが、1975 年から 2004 年までに成させようとパートナーシップを締結しました。そこか

1600 弱の新薬が出てきたのですが、NTD、マラリア、結ら 8 年が経ちますが、2018 年末までに 120 億人分の治核に対するものは 1% に過ぎず、ずっと無視されてきた療薬が無償で提供されているという実績を持ち、私たち状態です。NTD という言葉は 2005 年に WHO で定義さの精神を称えてくれてギネスの世界記録にも認定されてれました。本日、この場にいらっしゃっている一盛先生います。

（現長崎大学特任教授）が WHO の専門官として働かれていた時に取り上げました。そして 2007 年時点で 17 個のNTD が定義されました。このうち治療薬や治療法があるのは 10 個ですが、それらは 2020 年までに制圧しようと進められてきました。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

39

リンパ系フィラリア症の制圧活動を開始するにあたり薬が供給できていない薬があり供給して欲しいという話がありました。それがリ
ンパ系フィラリア症に対する DEC 錠でした。内藤が会社に持ち帰り、どうしようかと話し合いました。その結果<ミクロフィラリアの顕微鏡写真> CDC「Donation のために世界中から薬を買うよりは、自分たちで高品質な薬を作って世界に供給しよう。それが製薬企業としてやるべきことなのではないか」と決めまして、<象皮病を発症した患者の様子> CDC






蚊が媒介して、寄生虫（ミクロフィラリア）を感染した人から他人へ感染を広げる病
リンパ系機能障害、四肢（リンパ浮腫）や男性性器の肥大（陰嚢水腫）を発症:別名象皮症
東南アジア・アフリカ中心に熱帯・亜熱帯の73カ国で1億2千万人が感染 （2007年）
衛生状態の悪い貧困地域に多く、貧困から抜けられない悪循環の原因ともなっている。
参考情報：Eisai ATM Navigator http://atm.eisai.co.jp/index.html

2010 年 11 月に WHO のマーガレット・チャンさんと、
2020 年の制圧期限までに 22 億錠を無償で提供するという共同声明に調印しました。

リンパ系フィラリア症は、血中のミクロフィラリアが体内のリンパ節やリンパ管などのリンパ系で大きくなっ

リンパ系フィラリア症(LF)治療薬 DEC錠の蔓延国への供給て、四肢の腫れ、男性器の肥大などを発症します。この

ロンドン宣⾔以降16ヵ国でLF制圧を達成（カンボジア、クック諸島、マーシャル諸島、ニウエ、トンガ、バヌアツ、パラオ、

DEC供給実績 :２８カ国へ19.4億錠

2020年１⽉現在

ベトナム、ウォリス・フツナ、キリバス、モルディブ、スリランカ、タイ、トーゴ、エジプト、イエメン）

ミクロフィラリアが蚊を媒介してヒトからヒトに感染し、リンパ系フィラリア症が蔓延している村では病気の蔓延が続くという状況です。2007 年時点で、73 カ国で
1 億 2000 万人が感染し、また、リスクがある人はその

供給開始国
供給予定国

10 倍以上と言われていて、早急な対策が望まれていました。先ほど言いましたように、貧困から抜けられず、このような足の状態で働けず、外に出ると差別を受ける対象になるなど、社会的にも重い病気だと考えられます。
実はこの病気は日本にもありました。平安時代から記録があり、西郷隆盛さんもこの病気にかかっていて、陰嚢水腫という男性器の肥大により馬に乗れなかったという記録があります。日本政府の取り組みによって 1970 年
代にリンパ系フィラリア症を制圧したという実績があります。

 WHOが主導する Global Programme to Eliminate LF で⾏われるLF蔓延地域での集団投薬のため
アルベンダゾール（GSK）、イベルメクチン（MSD）、DEC錠（エーザイ）が無償提供されている日本として NTD に参加するのは初めてのことでした。
また、先ほどの 10 社のうち 9 社の製品はすでにマーケッ
トに出ていましたので、ゼロから開発する薬としても初めてでした。2010 年 11 月から開発を始めて、WHO のPQ 制度を使って 2013 年 8 月に承認を取得したという経験があります。それから 6 年半経ち、28 カ国に 19.4 億錠が届いています。リンパ系フィラリア症というのは、

世界保健機関(WHO)ののリンパ系フィラリア症
制圧活動に対して治療薬を無償提供
 エーザイは、２０１０年11⽉18⽇、世界保健機関（以下、“WHO”）とリンパ系フィラリア症治療薬ＤＥＣ（ジエチルカルバマジン）錠２２億錠の無償提供に関する共同声明⽂に調印
 ⽇本の製薬企業として初の途上国における“顧みられない熱帯病”制圧に向けたWHOとの産官パートナーシップを確⽴ きっかけは、WHOからエーザイへの直接の提供打診、製薬会社がWHOへ寄贈する医薬品をゼロから開発する初めての事例
 WHO-PQを2013年8⽉20⽇に取得

大村先生が見つけた MSD のイベルメクチン、GSK のア
ルベンダゾール、エーザイの DEC 錠の 3 つのうち、2 つ以上を使って制圧することが決まっており、73 の対象国のうち 28 カ国に DEC 錠を供給しております。これだけの国に一気に薬を届けるのは非常に大変なのですが、PQ制度を使えば各国に受け入れていただける、そういう制度でもあります。

マーガレット・チャンWHO事務局長（左）とエーザイの内藤社長（右）の共同声明文への調印式 November 18, 2010

Eisai-produced DEC tablet and bottle

なぜ私たちがリンパ系フィラリア症の治療薬を無償で提供するようになったかを紹介させてください。弊社
CEO の内藤が、世界の製薬業界団体 IFPMA のトップだったことがあります。2009 年から 2010 年です。その時に彼がジュネーブによく出張していて、マーガレット・チャンさんなど WHO の幹部と会っていました。普段は製薬団体に対しての意見が多かったそうですが、一度、NTD

40

I

全体会合

4-1. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：エーザイ株式会社

WHO PQ認証取得の過程
FPP(Finished Pharmaceutical Product)

Prequalification Procedure

2017年5⽉11⽇ 第４回 開発途上国の感染症対策に係る官⺠連携会議 エーザイ ⽔野発表資料

 申請プロセス: まず企業（団体）からExpression of Interest (EOI)を提出。WHOはPQ認証の申請
許可を意味するInvitation を発⾏する（スクリーニング）。その後、製薬企業がCTD(Common
Technical Document)レベルを満たすFPPの申請書類(Dossier)をPQ部に提出して、審査、承認要項を満たせばPQ認証される。併せてAPIの審査要件、GMP要件を満たすことが必要である。
Link: https://extranet.who.int/prequal/content/products-eligible-prequalification

対象医薬品がICH加盟国で薬事承認未取得の場合
Submission of Dossier
EOI

API PQ/ API Master File
Verification of Compliancewith GMP

対象医薬品がICH加盟国で薬事承認済の場合
EOI

Submission of an
Application for PQ of an
FPP approved by a SRA

Prequalification of FPP(Full Assessment)

WHO List ofPrequalified
Medical Products

Prequalification of FPP(Abbreviated
Assessment)

SRA : Stringent Regulatory Authority
WHO SRA guideline(Technical Report Series, No. 986, 2014, Annex 5) で規定された2015/10/23以前にICHメンバー、オブザーバー参加、連携していた国の当局

Reference; WHO Essential Medicines and Health Products: Prequalification of medicines
https://extranet.who.int/prequal/content/prequalification-procedures-and-fees-0
Access on 11th February, 2020

こちらのスライドは、Prequalification Procedure につ

WHO PQ認証取得の過程（続き）
2017年5⽉11⽇ 第４回 開発途上国の感染症対策に係る官⺠連携会議 エーザイ ⽔野発表資料

いて WHO の PQ のウェブサイトに載っているものです。
大きくいうと、上の EPI という原薬の話と、下の最終製品（Finished pharmaceutical products、FPP）に対する登録という 2 つのトラックを示しています。FPP につい 基本は、ＷＨＯのＨＰのPQ情報・TRS(Technical Report Series)などのガイドラインに則ること。
 Dossier︓ICH M4基準に準拠し、モジュール１－５をそろえて提出。
Module 1. Administrative and prescribing information・・・Labeling、PIL
Module 2. Overview and summary of modules 3 to 5
Module 3. Quality (pharmaceutical documentation)・・・CMC, stability study
Module 4. Safety (toxicology studies)
Module 5. Efficacy (clinical studies)・・・BE(Bioequivalence) studyては、Stringent regulatory authority（SRA）を持ってい PQ申請時、WHOによる⼯場への査察がある。FDA、EMAから派遣される査察官が来て、それらの規制当局と同じcGMPレベルのWHO GMPを満たしているかの査察。（エーザイのインド バイザッグ⼯場のように既にFDAの査察を通っていても、WHO査察は別途、実施される）。

るプロダクトに関しては簡略評価で登録されるという道 審査期間は平均で18ヶ⽉であるが、エーザイは10ヶ⽉という短期間で取得。⼀⽅、Dossierを 提出して30ヶ⽉かかる事例もある。審査状況がPQ HPで閲覧可能。

と、フルアセスメントを受けてリストに載るという 2 つ

PIL : Patient Information Leaflet
practice

CMC: Chemistry, Manufacturing and Control

GMP: Good Manufacturingの道があって、エーザイの場合はフルアセスメント評価の経験をしました。

PQ 認証取得の過程です。PQ の本部はジュネーブではなく、デンマークのコペンハーゲンにあります。コペン
ハーゲンとジュネーブで協力しながら働いています。10
年くらい前の話を元にしていますので、PQ 制度は今の状況と少し違うところがあるかも知れませんが、大きなhttps://www.kantei.go.jp/jp/singi/kokusai_kansen/kansen_kaigi/dai4/siryou2_1.pdf

ところは変わっていないと信じています。

エーザイにおけるDECプロジェクトの進捗事例
2017年5⽉11⽇ 第４回 開発途上国の感染症対策に係る官⺠連携会議 エーザイ ⽔野発表資料

 2010年11⽉ : インド バイザッグにおいて開発開始
 2011年 3⽉ : 社内プロジェクトチームの発⾜ 2012年 4⽉ : イギリスにおいて⽣物学的同等性試験の実施

詳しくは、2017 年 5 月に行われた首相官邸主導の第 4回の官民連携会議で、プロジェクトを率いていた水野が話しています。ウェブに資料が載っていますので、必要であれば参照していただければと思います。

 2012年 9⽉ : インドにおいてプロセスバリデーションの実施
 2012年10⽉ : WHOへPQ認証審査のための申請書提出
 2013年 1⽉ : WHOによるバイザッグ⼯場のGMP査察 2013年 8⽉ : PQ認証を取得
 2013年10⽉︓錠剤出荷を開始
DEC錠とボトル外観

 NTD治療薬として、PQ認証を取得した世界初の事例
 完成度の⾼いDossier作成、スムースで効率的な評価プロセス対応、⾼いGMPレベルにより、申請から10カ⽉という短期間でPQ認証を取得（平均は18ヶ⽉）

WHO PQ認証の概要
2017年5⽉11⽇ 第４回 開発途上国の感染症対策に係る官⺠連携会議 エーザイ ⽔野発表資料

 2001年から開始されたWHOの医薬品事前認定プログラム（PQP: Prequalification Programme）
 PQ認証済の医薬品︓Prequalified Medicinal Products 企業・国際調達機関の供給する医薬品が品質、安全性、有効性の許容基準を満たすものであることを確証する⽀援プログラムとして実施。

こちらがエーザイのプロジェクトの進捗状況です。
2010 年 11 月にプロジェクトが発足しまして、インドのバイザッグ工場で薬を作ることを決め、プロトタイ

 WHOのPQ本部:デンマークのコペンハーゲン

プの開発が始まりました。正式には 2011 年 3 月に社

 UNAIDS（The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS︓国連合同エイズ計画）,
UNICEF、UNFPA（United Nations Population Fund︓国際連合⼈⼝基⾦）、世界銀⾏などが資⾦サポート。 ミッションは good quality medicine for everyone

内プロジェクトが発足しました。東京とヨーロッパの PQ認証の対象は、医薬品・ワクチン(FPP)だけでなく、原薬(API,医薬品有効成分)や分析機関も含まれる。
FPP : Finished Pharmaceutical Product

API : Active Pharmaceutical Ingredient

regulatory チームとインドの工場との共同プロジェクトチームができまして、開発を進めました。WHO からは生物学的同等性試験を求められました。この試験が必要

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

41

かどうかの議論はあったのですが、DEC 錠は古い薬なの

近代的で最新技術が使われています。

で最終的には必要という合意をし、急きょ試験を行いま

私たちの DEC 錠は WHO の PQ としては NTD の最初した。2012 年 9 月にプロセスバリデーションを実施し、の薬ですが、申請してから 10 カ月以内に PQ 承認をいWHO へ承認審査の申請書を 10 月に提出しました。2013

ただきました。とてもスムーズで効果的に進んだと思い

年 1 月にバイザッグ工場で GMP の査察がありまして、8ます。査察は、2013 年 1 月 21 日から始まり、10 日後

月に PQ 認証を取得し、10 月に出荷を開始したというスにレポートを頂戴しました。エーザイからも回答を翌

ピード感です。PQ の中に NTD というカテゴリーは存在週に提出し、その翌週に WHO から査察部分に対してのしていなかったのですが、一盛先生の助けもあってカテ承認をいただきました。4 週間くらいで GMP 承認がいゴリーができまして、そこに最初に私たちが申請をしてただけたということです。何を査察されたかというと、PQ の評価を受けたという経緯があります。

大 き く は Manufacturing Systems、Quality Systems &Compliance、Utility Systems、Ware Housing Systems な
どです。特に品質管理や SOP が整っているかというところをしっかり見られたと聞いております。

WHO PQ Inspection
Drug Product

WHO Approval: Eisai set an Example
Dr Lembit Rägo, WHO coordinator for medicines quality and safetycommented on Eisai .
“Our counterparts at Eisai set an example for all manufacturers

Eisai Pharmaceuticals India Pvt. Ltd.

seeking prequalification. Their readiness to respond to WHO
requests for further information and data concerning their product,
and their willingness to open the manufacturing site of the finishedproduct for inspection, were exemplary”.

次に査察を受けたバイザッグ工場からの資料を基に振り返ります。先ほどから出ていますように、まず会社としてこの薬を PQ に登録したいという興味を、EOI（Expression of Interest）という書類を提出して示し、その審査が終わったところで「次に進んでください」という案内（Invitation）をもらいました。それから実際のプロセスが始まりました。私たちは dossier（書類）をWHO に提出し、その評価を受けるとともに査察を受けて、必要事項に回答し、その評価もいただいたところで最終的な登録となります。必要に応じて薬のサンプルを提供することもあります。
WHO Approval: Eisai set an Example

DEC is the first medicine WHO has prequalifies for thetreatment of a neglected tropical disease.
The timeline from submission of the application of the
product to WHO for evaluation, to prequalification, wasless than 10 months, reflecting a smooth andefficient evaluation process.

For details pl. refer following web link.
https://extranet.who.int/prequal/sites/dafault/files/documents/PQ_1st_NTD-medicine.pdf

最終的に 2013 年 8 月に、PQ 承認のプレスリリースがWHO から出されました。その中で、エーザイのクオリ
ティが高く、通常は 18 カ月くらいかかるところを 10 カ
月ほどで承認プロセスが終わったということで、他の企業も参考にしてくださいというコメントをいただいており、このことをインド工場の同僚も非常に誇りに思っています。
その後も細かい変更はその都度行っております。実際には大きな申請をするわけではなく、1 年に 1 度レポートのようなものを出してアップデートしています。1 回に作るバッチサイズを 100 万錠から 200 万錠にする、ボトルのラベルを変える、最初２年間で登録した有効期限
をその後 1 年ごとに出てくる安定性データに応じて 5 年間にまで延長するなどしています。年１度のレポートは、
基本的に指摘がなければ承認されたということで変更しています。
最後にこの薬がどのように使われているかをお話しします。この薬は、病気になっている人だけに飲んでいた

インドのビシャカパトナムという私たちの工場の拠点があります。中東部の港町でそれほど大きな街ではありません。そこにエーザイの中でも新しい工場があります。

42

だくのではなく、蔓延地域の全員からミクロフィラリアをなくすというコンセプトで薬を投与します。予防的な投与を住民全員が受けるため、1 年に 1 回、5 年にわたって飲んでいただかなくてはなりません。私たちが薬を製

I

全体会合

4-1. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：エーザイ株式会社

造しているインドにおいては、2004 年にどの地域で蔓延しているかをインド政府は同定していましたが、14 年が経っても、「100 カ所ではクリアしたが、残り 150 カ
所ではまだ続いている」というレポートが出されています。それぐらい大変なプログラムです。薬を届けるためには、先進国では出荷すれば終わりなのですが、先ほど見ていただいた NTD が蔓延している地域には、卸も病院もないので、WHO がグローバルにリードをして、各国政府が現地の NGO と協力して薬を現地まで運んだり、現地のヘルスワーカーのトレーニングをしたりして、薬を飲んでもらえるようにするというハードルがあります。一盛先生も WHO の専門官として現地に飛んで、実際に飲み方を教えることから始めなくてはなりませんでした。子供たちにも飲んでもらいます。
インドネシアでは、初めてこの病気の全国的な制圧活動を始める時に、保健大臣がリンパ系フィラリア症制圧の開始宣言をしたベルカガというイベントで、保健省の職員が手の洗い方や習慣を変えましょうと教えたり、舌を出してもらって薬を飲んだという確認をしたりしました。ミャンマーでは、お医者さんと看護師さんが 1 軒ず
つ家を回って、疾患の説明をし、薬を飲んだかどうか確認します。このような地道なことが必要で、2020 年になってもまだ終わっていません。16 カ国では制圧が終わり、7 カ国では様子を見ています。しかし、まだ 50 カ国ほどでは、MDA（集団投薬）を続けなくてはいけないので、私たちもこれからもこの仕事を続けます。
最後になりますが、WHO の審査官がバイザッグ工場に来た時に記念植樹をしました。その後、順調に育っています。制圧活動は 2020 年に終わるはずでしたが終わっていません。この樹がそれほど大きくならないうちに実りある結果が出てくることを祈っております。私たちのインドの工場の社員は、近くのヤラダ村というところでリンパ系フィラリア症の制圧活動をやっておりまして、村民に受け入れられている様子です。私が訪問した時も歓迎されました。薬を届けるだけではなく、現場でどれだけ薬を服用していただけるか、その必要性を感じてい
ただけるかが大切ですので、製薬企業だけでは制圧活動ができないということを学んでおります。
ご清聴ありがとうございました。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

43日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：
武田薬品工業株式会社
武田薬品工業株式会社

杉山洋介の活用の効果に関する経過を情報共有のために皆様にご紹介させていただきます。最後に、5 点目として、これら 4 つのお話を踏まえまして、現段階の調査経過に基づき、何点か会場の皆様に問題提起をさせていただきたいと考えております。
Yosuke Sugiyama
February, 2020
Manager, Global Public Affairs
Trade Associations & Regional Support
Takeda Pharmaceutical Company Limited

杉山

1

About Takeda

2

Our Contribution to Global Health3

WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)

武田薬品でグローバルヘルス関連の Public Affairs

4

The Government Funded Research on Prequalification for Medicines

を担当しております、
杉山と申します。本日は貴重なチャ

5Key Observations & Discussions

ンスをいただきまして誠にありがとうございます。まずは NCGM のスタッフの先生方にこの場をお借りして、改めてお礼を申し上げます。

WHO WE ARE
1About Takeda

2

Our Contribution to Global Health3

WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)

4

The Government Funded Research on Prequalification for Medicines

5

Key Observations & Discussions

YEARS

Takeda is a global, values‐based,
R&D‐driven biopharmaceutical leader
headquartered in Japan, committed
to bringing Better Health and a
Brighter Future to patients bytranslating science into highly‐
innovative medicines.

こちらが本日お話をさせていただく議題でございま

弊社についてご紹介いたします。武田薬品は 238 年前す。まず、弊社の事業概要、続いてグローバルヘルスに設立されました。アメリカ合衆国とほぼ同い年とご紹関連の活動についてご紹介差し上げたく存じます。そ介させていただいております。日本発の研究開発型製薬の上で、新薬をいち早く低中所得国の患者様にお届けす企業として、“Better Health, Brighter Future” をタグライ

る た め に WHO の 事 前 認 証 制 度、 並 び に Collaborative

ンに、革新的な新薬を世界中の皆様にお届けすることをRegistration Procedure（CRP）を今後どのように活用でミッションとして取り組んでおります。

きるか、弊社の検討状況を僭越ではございますが何点か
問題提起をさせていただきたく存じます。その上で 4 点
目のアジェンダは、今年度弊社が厚生労働省から補助金をいただいて進めております事前認証制度、並びに CRP

44

PUTTINGPATIENTS FIRSTFOR OVER TWO
CENTURIES

I

全体会合

4-2. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：武田薬品工業株式会社

VALUES

ARIAD PHARMACEUTICALSTAKEDA‐ISM

HISTORYSHIRE ACQUISITION

is acquired by Takeda to further strengthen
its global oncology portfolio and pipelineby expanding into solid tumors

TAKEDA GLOBALHEADQUARTERS OPENS
providing an environment that
supports diverse workstyles andpromotes creativity in work

Takeda becomes a global
biopharmaceutical leader with apresence in 80 countries and regions

2017

2018

2019

TAKEDA‐ISM& OUR PRIORITIESOUR PRIORITIESEstablished by our founding spirit andintegral to every part of our business,
Takeda‐ism and our priorities guide us
in our efforts to achieve our Vision.

We make decisions and take actions by focusing on the following priorities in this order:

1

Putting thepatient at thecenterLEARN MORE ABOUT OURCORPORATE PHILOSOPHY ON
TAKEDA.COM

2

Building trustwith society

3

Reinforcing our
reputation

4

Developing thebusiness

2018

2018

Japan’s first open innovation
ecosystem for the development of
cutting‐edge healthcare solutions

Takeda becomes the only
pharmaceutical company listed on
both the TSE and the NYSESHONAN HEALTH INNOVATION PARK(SHONAN iPARK) OPENSNEW YORK STOCKEXCHANGE LISTING

2019

TAKEDA LIFE THEATER

opens on the first floor of Takeda Global
Headquarters, Tokyo, as a facility to help
build strong ties with the local community

弊社が掲げておりますバリューです。武田イズムとし

創業は 1781 年に遡ります。大阪・道修町の薬問屋をて、「誠実・公正・正直・不屈」の 4 つの柱があります。

起源としております。創世記には、西洋の医薬品の輸入

また、スライド下段に記載の通り、「患者様」「信頼」「レを生業としておりました。20 世紀初頭の 1914 年には研ピュテーション」「ビジネス」という 4 つの順位に基づ究所を構え、自社製品の研究開発に着手しました。1962

いて取り組んでおります。

年に初の海外子会社を創設しまして、20 世紀後半には国際展開を強化し、北米、欧州、アジアの患者様に主に生
HISTORY

FOUNDATIONPRODUCTION

TAKEDA GARDEN

Chobei Takeda I sets up his
business in Osaka

Pharmaceutical manufacturing begins
in Takeda’s factory

For Medicinal Plant Conservation
opens

1781

1895

1933

活習慣病の治療薬などをお届けしてまいりました。
2008 年には抗癌剤の研究開発に本格的に乗り出すために、米国ボストン発のミレニアム社を買収しました。
また、下段の真ん中に記載しておりますが、2011 年には、新興国の事業基盤を強化することを狙いとしまして、スイスのナイコメッド社を買収し、約 70 カ国で自社販売

1871

1914

1940

INTERNATIONAL TRADEPROPRIETARY RESEARCH“NORI” PRINCIPLES

Takeda pioneers in theimportation of western
medicines

activities begin

which underpin Takeda‐ism,
are established網を確立しました。
2019 年には、バイオ医薬品に強みを持つシャイヤー社を買収し、さらなるグローバル化に取り組むとともに、革新的な医薬品を持続可能な枠組みで世界の皆様にお届
HISTORYPANVITAN®

SHOSHISHA FOUNDATIONTAKEDA SCIENCE FOUNDATION

Japan’s rst multivitamin productis launchedis established to support talented
students who will contribute to society

is established to encourage promisingresearch and science technology

1950

1960

1963

けするというミッションに取り組んでおります。

R&D
Takeda has a unique highly focused R&D engine

1954

1962

1980s‐1990s

ALINAMIN®

Takeda enters markets

EXPANSION OF
INTERNATIONAL BUSINESSOUTSIDE JAPANa Vitamin B1 derivative,
is launched

OUR
COMITTMENT
TO DELIVERINNOVATION

accelerates with the launch of leuprorelin,lansoprazole, candesartan, pioglitazone

Our R&D efforts are focused on four
therapeutic areas: Oncology,
Gastroenterology (GI), Rare Diseases and
Neuroscience. We also make targeted
R&D investments in Plasma‐Derived
Therapies and Vaccines.

ONCOLOGYGASTRO‐ENTEROLOGYPLASMA‐DERIVED
THERAPIES

RARE DISEASESNEUROSCIENCEVACCINESSEE OUR COMPLETE PIPELINE on TAKEDA.COM

HISTORYMILLENNIUM
PHARMACEUTICALS
is acquired by Takeda, enhancing
innovation in oncology

2008

TAKEDA INITIATIVE

TAKEDA AND CiRA

is formed to support the developmentof healthcare professionals in Africa

unite in T‐CiRA to advance the future of
regenerative medicine

2010

2015

研究開発では、アンメットニーズの高い疾患において、イノベーションの創出に焦点を絞り、癌、消化器系疾患、希少疾患、神経系疾患の 4 つの分野に集中的に取り組んでおります。また、血漿分画製剤やワクチンに対しても、ターゲットを絞った研究開発投資を行っております。

Takeda joins the

2011

2016

NYCOMED AQUISITION

UNITED NATIONSGLOBAL COMPACT

expands Takeda’s global footprint
into more than 70 countries
worldwide

VISION 2025
is rolled out

2009

and in 2011 its LEAD program

データサイエンスやゲノム研究の専門知識を積極的に取り入れることで革新的な医薬品を創出すべく、取り組んでおります。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

45

会をいただくと共に、業界団体を通じた国際会議などのA COMPETITIVE VALUES‐BASED, R&D‐DRIVEN,
GLOBAL BIOPHARMACEUTICAL LEADER

プラットフォームにおいて政策提言も行っております。
Listed on the
New York Stock
Exchange~JPY 3.3T~US$30B

Boston Area
Global Hub

Tokyo
Takeda Global HQ

PRO‐FORMAREVENUE*1

Research sites
Manufacturing sites

18%

50%

JAPAN

U.S.

19%

EUROPE &CANADA

題となっている非感染性疾患対策などの垂直的な課題に対しては、GHIT Fund、Access Accelerated などの官民

Listed on theTokyo Stock
Exchange

APPROX. NET SALESBREAKDOWN BY REGION

また、顧みられない熱帯病や、低中所得国で新たな課

13%

EMERGING
MARKETS

連携の枠組みを通して資金面、技術面でのインプットをさせていただき、持続可能なエコシステムが構築される
よう、微力ながら取り組んでおります。

*1. Pro‐forma April 2018‐March 2019 combined revenue of Legacy Takeda and Legacy Shire, converted at April 2018‐March 2019 average exchange rate of 111 JPY/USD

旧シャイヤー社との統合後の連結売上高は 3 兆円を超え、日本発の製薬企業として初めてグローバルのトップ
10 に加わることができました。マザーカントリーである
日本に加え、売り上げの半分を占める米国市場において、
リーディングカンパニーの一角としての責任を全うさせていただくことはもちろんでございますが、現在、80 を超える国と地域で事業を運営しておりますので、今後もTAKEDA GLOBAL CSR PROGRAM
Empower Cities to
Deliver Quality andEquitable Cancer Care

¥4.5 BILLION FOR
5 PROGRAMSIN 2019
WITH A FOCUS
ON DISEASEPREVENTION
Programs are selected by
employee votes each year

1 Billion yen
5 years
GlobalGlobal Access Program
for the Most
Neglected Patients

1 Billion yen
5 years
16 countriesTransforming the Livesof Children with Serious
Illness, and Their
Families

1 Billion yen
5 years
GlobalImmunization andUniversal Health
Coverage

550 Million yen
5 years
Sub‐Saharan Africa

Investment in
Innovation and FrontierTechnology

1 Billion yen
5 years
Global2018

1.4bn yen
3 programs

A Health Worker for
Everyone, Everywhere

Training 5,000 Health Professionals
in Sub‐Saharan Africa

Health Systems Strengthening in
Sub‐Saharan Africa

2017

2.75bn yen
3 programs

Protecting the Lives of Pregnant
Women in Africa

Holistic Support Program for
Refugees of South Sudan and Syria“The First 1000 Days”: Health andNutrition Program

Maternal and Newborn Health for
Ethnic Minorities

Global Measles
Vaccination for Children

Community Health Workers Training
for Maternal and Child Health

2016
L E A R N M O R E O N TA K E D A . C O M

世界中の患者様に革新的な医薬品を持続可能な枠組みでお届けできるように取り組んでまいります。



1.75bn yen
3 programs

近年では、国際機関や国際 NGO が低所得国等で実施されている母子保健、医療人材育成などの活動に対する寄付も実施しております。2019 年には 5 つの団体に対

1

About Takeda

して、合計 45 億円の寄付をコミットさせていただきま2

Our Contribution to Global Health

した。こうした寄付を通じた課題解決にも引き続き取り

3

WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)

4

The Government Funded Research on Prequalification for Medicines

組んでまいりますが、製薬企業としての本分は、やはり

5

Key Observations & Discussions

革新的な新薬をアンメットニーズの高い領域で創出し、持続可能な枠組みで世界の患者様にお届けすることだと受け止めております。そのため、自社の医薬品を持続可能な枠組みで低中所得国の患者様にお届けすることを目的とした医薬品アクセスプロジェクトにも積極的に取りThrough partnerships, Takeda has been contributing to policy shaping andestablishment of Public‐Private Partnership in the arena of global health
A International Organizations

C

Industry
AssociationsD

B National Governments

Public‐Private‐
Partnerships

A WHO

Delegation to Annual Assembly, Executive Board

WB

Dispatched a secondee, collaboration in AccessAccelerated

UN

Delegation to General Assembly, HLM on NCD etc.

B MOFA

Ad‐hoc consultation/discussion e.g. Defeat‐NCD

JICA *1

BOP program, dialogue with senior management

MHLW

Ad‐hoc consultation/discussion: e.g. WHO PQ for
NCD medicines

NCGM *2
C IFPMAJPMA
D GHITAA

12*1: Japan International Corporation Agency*2: National Center for Global Health and Medicine*3

ACCESS TO MEDICINESTAKEDA'S ACCESS to MEDICINES (AtM) STRATEGYBUILDS ON OUR LONG HISTORY OF ENHANCING GLOBAL HEALTH.

JPMA Access Program (Capacity building ofclinical pharmacists in Vietnam)
Council meeting, Global Health Committee, Valueand Access Committee, EML TF, UHC TF, etc.
Global Health Committee, G20 TF
Annual council, BRC/BOD reporting, etc.
Steering Committee, BRC/BOD reporting, etc.

*3: Access Accelerated

続きまして、弊社のグローバルヘルス関連の領域の活動をご紹介させていただきます。活動の柱となるのが、本日もお越しになられている、さまざまなセクターの皆様、専門家の皆様とのパートナーシップです。WHO やその他の国連機関、開発金融機関などの国際機関、日本政府をはじめとした政府系機関の皆様との意見交換の機

46組んでおります。

Yana, Patient at National Cancer Institute, Ukraine.

Magdaline, Community Health Worker, Namelok Health Center, Kenya

Improving access to care and treatment for patients in parts of the world
with the highest unmet medical needs

AFFORDABILITY‐
BASED PATIENTASSISTANCEPROGRAMS (PAPs)

GOING BEYOND
MEDICINES TOADDRESS ACCESSBARRIERSLEARN MORE

Doctor, Philippines General Hospital Cancer Center, Philippines

Serving the needs of patients, wherever they are:Takeda actively participates in global health partnerships

PARTNERING TO
CHANGE LIVESLEARN MORE

一例として、抗癌剤等の高額医薬品を費用負担できない患者様に対しては、患者様の費用負担能力に合わせて一部の製品を無償で提供させていただく患者支援プログ
ラムを実施しております。最終的には公的医療保険、民

I

全体会合

4-2. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：武田薬品工業株式会社

間医療保険等を通じて、各国の被保険者の間で適切な形ては、24 カ月程度の審査期間を要すると言われておりまでリスクがシェアされ、製品価値に基づく償還価格のもす。こうした課題が 3 点目に記載した、革新的な医薬品とで製品をお届けすることが最も持続可能な枠組みだとや必須医薬品へのアクセスの 1 つの障壁になっていると考えております。しかしながら、現時点ではそうした保考えております。

健財政の枠組みが整っていない国や地域の患者様に対しこれらの課題に対する一般的な解決方法としまして、ても、可能な限り弊社の製品を使用していただけるよう、

右側のボックスに A、B、C の 3 点を記載しました。まず患者支援プログラムを展開させていただいております。

A ですが、各国の規制当局が設けている迅速審査の枠組
みにアプライさせていただくことでございます。
続 い て B で す が、 二 国 間 の 協 定 に 基 づ き、 す で にSRA、すなわち先進国の規制当局から承認を頂戴した品

1

About Takeda

2

Our Contribution to Global Health3

WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)の方法で低中所得国の NRA に簡略審査をお願いする枠

4

The Government Funded Research on
Prequalification / CRP for Cancer Medicines
Key Asks

及び PMDA のリーダーシップとご支援により、簡略審査

5目について審査報告書を当局間で共有していただくなど
組みでございます。アジアにおきましては、厚生労働省の枠組みが徐々に根付いてきております。その結果、日本の製薬企業の国際貢献を後押ししていただいております。その点につきましては、この場をお借りして改めてお礼を申し上げます。

Gap‐analysis:
Regulatory timeline in SSAs and other LMICs can be expedited/streamlined by utilizing
Regulatory Pathways coordinated by WHO, such as Collaborative Registration Procedures
IssuesSolutions• Lack of transparency of regulatory approval
timeline in SSA countries

A• Utilize a fast‐track application provided by• For example, in Kenya, it will take 24 months
for the approval of Leuprorelin which was
submitted in March 2019
• Obscure regulatory approval timeline in LICs
/ LMICs sometimes prevent patients fromaccessing to essential / innovative medicines

B• Develop a bilateral agreement of mutual

NRAs

recognition / abbreviated review processes
between SRA(s) and NRA(s)C• Utilize Regulatory Pathways coordinated byWHO;
1. Collaborative Registration Procedurefor Prequalified Products
2.

Collaborative Registration Procedurefor SRA approved Products

SSA: Sub‐Saharan Africa, LIC: Low Income Countries, LMIC: Lower Middle Income Countries, NRA: National Regulatory Authorities, SRA: Stringent Authorities

16

一方で、アジア以外の地域、例えばアフリカにおいては、地理的にも文化的にも日本と距離があることに加え、国の数も 50 カ国以上と多いことから、国際機関である
WHO のリライアンスの枠組みを活用させていただくことが、審査機関の透明性の向上に直結するのではないかと考えております。そのため、製薬企業が今後、革新的な製品を生み出し、低中所得国、特にアフリカの患者様に迅速にお届けするためには、C にある WHO の CRP の活用が新たな選択肢になると考えております。

ここからは本日の本題であります、WHO の事前認

WHO Collaborative Registration Procedures (CRP)

証制度、特に弊社がケニアなどのサブサハラ諸国で活Overview

Collaborative Procedures for Accelerated Registration

用 を 検 討 し て い る WHO の Collaborative Registration• A framework aimed at prompt approval by the national authorities (National Drug
Regulatory Authority, NRA) of newly submitted applications based on the results ofexisting evaluations

Procedure（CRP）について言及させていただきます。
先ほどご紹介しました医薬品アクセス戦略を推進する• In any case, NRA will make the final decision regarding approval

際に直面した課題の 1 つが、サブサハラ諸国における薬• There are the following two types:
1. Collaborative Procedures of WHO‐prequalified Products (operational)
2. Collaborative Procedures of reference SRA‐approved Products (pilot)

事審査の審査期間が一般的に先進国の SRA に比べて長く、また、予見可能性が必ずしも高くないという点でございます。その課題を解消する 1 つの選択肢としまして、
WHO の CRP の活用を検討しております。スライドの左側のボックスに課題を 3 点挙げております。1 点目が、薬事審査期間の予見性の低さです。一例として、当初、迅速審査で、半年程度で審査を実施いただけるという通知を頂戴した案件におきまして、安全性、有効性の懸念点やデータの不備などがないにも関わらず、数カ月にわたってご回答を頂戴できないような状況がございました。
2 点目として、審査期間そのものの長さがあります。
一例として、ケニアでは迅速検査の対象外の品目に対し

17

ここからのスライド数枚は、WHO の CRP のウェブサ
イトからお借りした記載内容ですので、前半のプレゼン
テーションですでに言及していただいている点は割愛して進めてまいりたいと思います。
概 要 と し て は、CRP は 1 つ 目 の パ ラ グ ラ フ の 通 り、WHO のファシリテーションに基づき、主に低中所得国の規制当局が新薬の有効性、安全性を評価する際に既存の審査データに基づき簡略審査を実施していただく枠組

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

47

みの総称であると理解しております。従って、2 点目に示しました通り、最終的な薬事承認の判断を実施されるのは各国の NRA です。

者に対して結果を通知することが周知されています。
下段の SRA の審査データに基づく CRP に関しても、SRA が審査データを NRA に提供した後、90 日以内に審3 つ目のパラグラフに示しました通り、CRP において査を NRA が終了し、さらにその後 90 日以内に結果を申各国の規制当局が参照する既存のデータには、WHO の請者に通知することが求められています。SRA の審査デー

事前認証に係るデータと先進国の SRA が実施した審査にタに基づく手順について、次のスライドで詳細を少しご係るデータの２通りがあります。前者、すなわち PQ の説明させていただきます。

データに基づく CRP は、すでに実績も 400 件を超えておりますが、後者の SRA の報告書などを参照にするアプ
ローチについては、活用事例はまだそれほど多くないことが WHO のホームページでも紹介されています。

WHO Collaborative Registration Procedures (CRP)

Win‐win outcomes for all stakeholders
NRA

Manufacturers••••

Harmonized data for PQ and national
registration
Facilitated interaction with NRAs inassessment, inspections
Accelerated and more predictable registration
Easier post‐registration maintenance in NRA(s)Procurers•••

Having data well organized in line with PQ
requirements;
Availability of unredacted WHO assessment andinspection outcomes to support national decisions
andsave internal
decisionsand savecapacities;
internal capacities;
Having assurance about registration of 'the same'
product as is prequalified

WHO•• Time, assurance, availability•

Prequalified products are faster available topatients;
Feed‐back on WHO prequalification outcome

WHO Collaborative Registration Procedures (CRP)

CRP of Reference SRA‐approved Products (1/2)
1.

Applicants provide the SRA's decision‐making document(full assessment & inspection report) that has approved
the application item directly to NRA after obtaining theagreement of the SRA2.

SRA can provide additional explanations on decision‐
making if NRA is requested and SRA agrees

3.

SRA role is data authentication only

4.

The role of WHO is coordination between applicant, NRA
and SRA5.

Applicants must present to NRA evidence that the productthey are applying for is the same as a product alreadyapproved by SRA (or a document that clearly shows thedifferences if different).

6.

NRA should make an “accelerated” decision within 90 daysof receiving the application based on information
submitted by SRA and the applicant, and communicate theresult to WHO and the applicant within 90 days

Reference: https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/TRS_1010‐2018_Annex11.pdf

20

こちらも WHO のウェブサイトからお借りしてきた内容で恐縮ですが、スライド左側のボックスをご覧ください。1 点目として、申請企業は、すでに薬事承認を取得

18

している SRA に対して、審査報告書と査察報告書の内容
Win-win の枠組みのポイントです。特に製薬企業にとっを NRA に提供することについて了承を得ます。2 点目とては、審査期間のタイムラインの透明性が高まることがして、SRA には NRA からの要請に基づき追加説明を適期待できます。また、審査期間を適切な範囲で短縮して宜実施することが可能です。3 点目として、SRA の役割は、いただくことによって、必要な医薬品を患者様により早提出されたデータが正しいことを確認することに限定さくお届けできる可能性が高まり、患者様にとって最も大れます。4 点目として、WHO は申請企業、NRA、SRA のきな便益をお渡しすることができると考えております。

間の連携を橋渡しします。5 点目として、申請企業は、SRA から承認を取得した製品と、NRA に申請する製品の同等性を示す必要があります。最後に、6 点目として、

WHO Collaborative Registration Procedures (CRP)

Two types of Collaborative Registration Procedures
1.

Collaborative Procedures of WHO‐prequalified Products (operational)• About WHO‐prequalified products evaluated based on international standards,• NRA uses the evaluation and inspection results,• Aiming for rapid approval by NRA
Start access to WHO
Assessment

2.

90
days

NRA Makes Decision

30
days

NRA communicatesdecision to WHO/Applicant

こうした手順と役割に基づき、90 日以内に審査を実施い
ただき、さらに 90 日以内に申請企業と WHO に NRA から結果を通知いただくことになります。

Collaborative Procedures of reference SRA‐approved Products (pilot)• For products already approved by the Stringent Regulatory Authority (SRA) such as PMDA,• Under the agreement of the SRA, the applicant provides NRA with the full assessment andinspection reports,• Aiming for rapid approval by NRA
Start access to SRA
Assessment

90
days

NRA Makes Decision

90
days

NRA communicatesdecision to WHO/Applicant

WHO Collaborative Registration Procedures (CRP)

CRP of Reference SRA‐approved Products (2/2)• Case study: Focusing on global health products such as tuberculosis and antiretroviral agents• However, WHO / RSS personnel are encouraged to use this system for non‐communicable diseases (e.g.
cancer drugs) if they meet the needs of low‐ and middle‐income countries

19

こちらのスライドも WHO のホームページからお借りしてきたものですので、ポイントだけ言及させていただ
きます。上段が事前認証の審査データに基づく CRP、下段が SRA の審査データに基づく CRP で、それぞれの手

21

Reference SRA

ProductsEMA

INTELENCE (etravirine 25mg Dispersible Tablets)

Applicants
Janssen Cilag International

EMA

PREZISTA (darunavir 400mg tablets)

Janssen Cilag International

MHRA

SIRTURO (bedaquiline 100mg tablets)

Janssen Cilag International

EMA (EU
Article 58)

SAYANA PRESS (medroxyprogesterone acetate (MPA) 104mg/0.65 mL
suspension for injection)

Pfizer Ltd

EMA (EU
Article 58)

PYRAMAX (pyronaridine / artesunate 60 mg/20 mg Granules for Oral
Suspension (Granules))Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd

EMA

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate (as tetrahydrate)/ Artenimol(dihydroartemisinin)160mg‐20mg)

Alfasigma S.p.A, Italy

https://extranet.who.int/prequal/key‐resources/documents/products‐registered‐through‐pilot‐sra‐collaborative‐registration‐procedure

順の概要を示したものです。上段の WHO 認証に基づく
CRP の場合、WHO が審査データを NRA に提供した後、90 日以内に NRA が終え、さらにその後 30 日以内に申請

48

こうした SRA のデータに基づく簡略審査の枠組みです
が、先ほど申し上げました通り、実例がまだ多くないの

I

全体会合

4-2. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：武田薬品工業株式会社

が現状でございます。従来は抗レトロウイルス剤などの感染症領域の新薬に関して欧米企業を中心に活用されてきました。しかしながら、枠組みとしては非感染性疾患、例えば抗癌剤などに対しても活用可能です。そのため、今後、
日本企業をはじめとした製薬企業が、疾患領域を問わずに革新的な医薬品を低中所得国の患者様にお届けするための最初の関門である、迅速な薬事承認の取得を後押しいただくための選択肢の 1 つになるのではないかと考えています。

Takeda is conducting a “door‐opening” research project to achieve more andfaster access to cancer drugs worldwide, powered by MHLW’s grant1

About Takeda

2

Our Contribution to Global Health3

WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)

4

The Government Funded Research on Prequalification for Medicines

5

Key Observations & Discussions• Approach:
1. Consultation with WHO and Subject Matter Experts (SMEs)
2. Impact Assessment from public health and economic perspectives• Timeline: October 2019 – March 2020
• Collaboration with Mitsubishi UFJ Research & Consulting (MURC): quantitative analysis
Takeda Pharmaceutical Company
Limited

Consultation

Collaboration
MURC and Academia

WHO
Regulatory Systems
Strengthening TeamAnd other SMEs

23

次に、弊社が現在、厚生労働省から補助金をいただいて進めている調査の内容を、この場をお借りして共有させていただきたく存じます。
今回の調査では、CRP を活用することで期待される便益を医薬品アクセスの改善や疾病負荷の軽減といった公衆衛生上の観点と、申請に係る工数削減の観点のそれぞれの面で定量的に調査することを目的にしています。調査の実施
にあたりましては、三菱 UFJ リサーチ & コンサルティング株式会社のグローバルヘルス部門の担当の皆様にご協力いただいております。また、疾病負荷の軽減に関してはアカデミアの先生方にお願いして調査をさせていただく予定です。最終的な調査結果は、WHO の担当部局の皆様に機会をいただけましたら、3 月末までにご報告したいと考えております。

MURC supports evidence building based on quantitative analysis of regulatory
information in developing countries

24

本日は主に三菱 UFJ リサーチ & コンサルティング社に進めていただいている調査の途中経過をご紹介させていただ
きます。こちらが調査の概要ですが、WHO 事前認証や SRA の審査データに基づき、抗癌剤等が簡略審査を受けることで、これらの医薬品の早期アクセスが実現することを定量的に示したいと考えております。実際の調査の進め方を
次のスライドでご説明いたします。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

49

Analysis #1

Compare “As is” and “To be” flow of review process and analyze the gap• Break down the process of regulatory review and investigate duration and cost for each step• Compare “As is” and “To be” flow to calculate how much the timeline would be shortened and the cost would be
reduced25

2 つの調査方法のうち、1 つ目は、新薬を NRA に個別に申請した場合と、CRP を活用した場合のプロセスと費用を比較し、所用期間と申請企業の負担費用を比較したいと考えております。“As-Is” のフローの分析にあたっては、本来であれば各国の規制当局や現地の製薬企業から直接インタビューや質問票の送付などで情報収集を行うことが望ましいのですが、今回は調査期間が数カ月間と限られていることもあり、クラリベート・アナリティクス社が保有しているデータベースを参考にさせていただき、分析を進めております。

Analysis #2

Estimate # patients gain faster access to innovative cancer products by CRP• Break down the process of regulatory review and investigate duration and cost for each step• Compare “As is” and “To be” flow to calculate how much the timeline would be shortened and the cost would be
reduced26

こちらの数値はあくまでもサンプルですので、その点はご承知おきください。2 つ目の分析の切り口が審査期間の短縮によって何人の患者様が実際に早期に対象の医薬品にアクセスできるかという視点です。こちらについてはAnalysis#1 の結果以外にも対象国、対象疾患、罹患率、対象の医薬品、薬物治療の対象となる患者様の割合など、一定の前提を置いて分析を行う予定です。

50

I

全体会合

4-2. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：武田薬品工業株式会社の審査を終えれば、２カ国目以降の審査は SRA のデータ

Analysis #1に基づく CRP よりもスムーズに進む可能性があると考えInterim analysis signals that SRA‐CRP can enable the fastest approval

Duration (month)

As‐Is

られますので、複数国を対象とする場合などには、PQ

To‐Be

30

30

25

25

20

20

15

15

10

10

のデータを用いた CRP が最も効果的な手順ではないかと考えております。

550As‐Is (Kenya)

As‐Is (Kenya)
As‐Is (Nigeria)

0

As‐Is (Nigeria)
min
21
12.5

To‐Be (PQ‐CRP)

max
27
20

To‐Be (PQ‐CRP)
To‐Be (SRA‐CRP)

To‐Be (SRA‐CRP)
min
11
10

max
15
14

1

About Takeda

27

本日は Analysis#1 の途中経過、速報値を共有させていただきます。まず審査期間ですが、ケニア、ナイジェリ
アの 2 カ国を例にとって個別に審査を行った場合、クラ2

Our Contribution to Global Health3

WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)

4

The Government Funded Research on Prequalification for Medicines

5

Key Observations & Discussions

リベート・アナリティクス社のデータによりますと、ケ
ニアでは 21 カ月から 27 カ月間、ナイジェリアでは 12.5
カ月から 20 カ月間かかることが想定されます。一方でスライドの右側は、一定の前提をもとに、WHO の PQ に基づく CRP と、SRA の審査データに基づく CRP を活用
した場合ですが、それぞれ 11 カ月から 15 カ月、10 カ
月から 14 カ月となります。SRA の審査データを活用した CRP を用いた場合、最大で 17 カ月間の審査期間の短縮が期待できます。

Key Observations (interim) and Discussion Points
Key Observations (Interim)

Discussion Points• Lack of precedent researches on the
Impact Assessment of wider applicationof PQ/SRA CRP for innovative products

A•

How we can catalyze more
holistic/robust evidence on WHO
Reliance Pathway going forward?

• SRA CRP can enable the fastest
regulatory approval

B•

Whether Japanese Government canfurther strengthen the collaboration
with WHO to accommodate the moststreamlined regulatory avenues forinnovative medicines produced by
Japanese companies?

• Economy of scale can work for PQ CRP
when it is applied to multiple countries

Analysis #1

However, Economy of Scale can work for PQ CRP if applied by multiple countries

30

Duration (month)

300
250

As‐Is (Kenya)150

To‐Be (SRA‐CRP)

100

To‐Be (PQ‐CRP)

50
0

最後に、ここまでの調査で確認できた点と、会場の皆様と意見交換をさせていただきたいポイントを挙げさせ

200

1

2

3

4

5
6
No. of countries

7

8

9

10

28

こちらのスライドに示しました通り、仮にケニアと同等の審査期間を要する国において CRP を活用した場合、当然ですが活用する国の数が増えれば、その分だけ全体として期待される審査期間の短縮効果も高まります。なお、事前認証に基づく CRP に関しては、最初のステップ
として SRA で承認済みの製品であっても、WHO の審査を受ける必要があります。一方で、SRA のデータに基づ
く CRP の場合は、WHO による追加の審査はありません。
そのため、対象国を１カ国のみとした場合には、WHOの追加審査を必要とする、事前認証に基づく CRP に比べて、追加審査が不要となる SRA のデータに基づく CRPの方が審査期間は短くなる可能性があります。しかしながら、PQ のデータに基づく CRP については、一旦 WHOていただきます。
ま ず ス ラ イ ド 左 側 の ボ ッ ク ス に 示 し た Key
Observations、気づきですが、3 点挙げさせていただきました。1 点目は、今回の調査の実施にあたり、本来は先行研究の文献調査を最初のステップとして考えておりましたが、そもそも WHO の PQ や CRP の活用に関する
Prospective な先行研究が非常に限られている点が確認されました。２点目と 3 点目につきましては、先ほどのスライドで述べさせていただいた点ですので、ここでは割愛させていただきます。
こうした気づきに基づいて、論点を 2 点挙げさせてい
ただいております。まず、先行研究が不足している中、PQ や CRP の活用に関する定量的な調査を今後実施していくためには、どのようなアプローチが考えられるかという点です。今回、厚生労働省から頂戴した補助金とは別に何らかの財源とリソースを確保して、さらに有意義な調査の実施に結びつけることができないか、皆様からのご助言を賜れればと考えております。また、2 点目と国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

51

して、今後、弊社をはじめとした日本の製薬企業が、革新的な新薬を持続可能な枠組みで世界の患者様にお届け

Back‐up

するために、事前認証制度や CRP をより積極的に活用するためには、これまでと同様、日本政府、並びに関係機
関の先生方には技術的なご支援を賜れればと考えておりますが、企業の立場としてどのような支援をご相談差し上げるべきなのか、同じような課題に取り組んでおられる企業の皆様と、ぜひこの機会に意見交換をさせていただければと考えております。

32 For Discussion Purpose Only

私からの発表は以上です。長時間にわたり、ありがとうございました。

16 Cancer drugs and on‐patented hepatitis C drugs included in 201516 cancer drugs– applications were made by UICC
(Union for International Cancer
Control)Imatinib, Trastuzumab, Rituximab, Bendamustine, Capecitabine,
Cisplatin, Oxaliplatin, Bicalutamide, All‐trans retinoid acid (ATRA),
Fludarabine, Anastrozole, Filgrastim, Gemcitabine, Vinorelbine,
Irinotecan, Leuprorelin

New hepatitis C medicines– Direct‐Acting Antiviral Agents(DAA)

sofosbuvir
Ledipasvir + sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
ombitasvir+ paritaprevir+ ritonavir ± dasabuvir

Thank you
WHO Technical Report Series(994). http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/189763/9789241209946_eng.pdf?sequence=1.
33

Pilot PQ program for biotherapeutic product for cancer kicked off in 2017

© 2019 Takeda Pharmaceutical Company Limited. All rights reserved

Following the expansion of the EML, WHOstarted to discuss inclusion of patented
medicines for cancer and other NCDs into the
PQPm

Recently kicked‐off the pilot program of the
PQPm for biotherapeutic products (BTP) for
cancer treatment, trastuzumab andrituximab, intending to ensure quality andaccess to BTP in resource‐limited countries

Marks et al., 2017; McCarthy et al., 2017; Kishore et al., 2018; WHO, 2018f; WHO, 2018g34

21st EML added cancer medicines, suggesting that more price competition can be made by pooled
procurement where various treatment options are available

35

52

I

全体会合

4-3. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：特定非営利活動法人 DNDi Japan

日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：
特定非営利活動法人 DNDi Japan
特定非営利活動法人 DNDi Japan

工月

達郎

立団体の母体の 1 つとなっております。本部はスイスのArt 58 forfexinidazole
Nathalie Strub Wourgaft
NTD Director, DNDi&
Nona Ghazanfari, Head ofRegulatory Affairs, Global
HealthSanofi
Guillermo Doll, Head of NTD
Program, Global Health
Sanofi
GHRT, April 2019ジュネーブにありまして、ケニア、コンゴ民主共和国、
南アフリカ、インド、ブラジル、マレーシア、アメリカ
および日本に事務所があります。私たちの目的は、顧みられない感染症に対する治療薬を開発することと、その治療薬を必要な患者に届けるアクセスを確保することです。 ま た、2016 年 に は WHO と 共 同 で GARDP (Global
Antibiotic Research and Development Partnership： グ
ローバル抗菌薬研究開発パートナーシップ ) というものを立ち上げまして、近年開発が滞っている AMR、薬剤耐

工月

皆さん、こんにちは。DNDi 日本事務所の工月達郎と申します。本日はこのような席で当団体の経験を皆様

性菌に対する薬剤の開発とアクセスの確保についての活動も始めております。

と共有する機会をいただき、大変光栄に存じます。講演を始める前に、1 つお断りさせていただきます。本団体の承認プロセスに日本事務所は関わりがありませんでした。
そのため、今回は私たちの本部がありますジュネーブのDNDi から入手した本スライドをそのままご提示させていただきます。違う会議で出したものですので、発表者も違いますし、今回の会議の名前も記載されていませんが、中身を変えることが許されませんでしたので、そのまま

HAT strategy
Fexinidazole – a breakthrough stage‐independent oral
treatment•••

Oral treatment for all stages, adults and children
Once daily administration with food for 10 days under
supervision of trained healthcare professional
If CSF‐WBC ≥100 can be treated with fexinidazole if noadéquate traitement is available

Acoziborole– the tool for sustained elimination••••

Oral treatment for all stages, adults and children
Single dose treatment – no compliance issue
Could be given as village‐based treatment coupled with RDT
Could be used in sentinel sites and unstable political regions

ご提示させていただきますことをお許しください。
発表の前に少しお時間をいただきまして、私たちの活動についてご紹介させていただきます。DNDi が薬剤開発に取り組んでいる感染症が発生している国では、今回ご紹介するアフリカ睡眠病、Sleeping sickness をはじめ、リーシュマニア症、シャーガス病、マイセトーマな
ど、有効な薬がなく、苦しんでいる患者さんがたくさ
んいらっしゃいます。団体名の DNDi とは、Drugs for
Neglected Diseases initiative、顧みられない病気の新薬
開発イニシアティブと申しまして、先ほどご紹介したよ
うな顧みられない病気に対する薬剤を公的あるいは民間からの資金支援で開発しております。先ほどもゲイツ財団や GHIT の紹介がありましたが、こういう団体からの資金支援で開発しております。
私ども団体のオリジンとしては、国境なき医師団が設

nsw‐ GHRT April 2019

Sleeping sickness、アフリカ睡眠病、または Human
African Trypanosomiasis（HAT）ですが、トリパノゾー
マという寄生虫がツェツェバエという吸血性のベクターを介して伝播するアフリカ特有の人畜共通感染症です。
コンゴ民主共和国や中央アフリカ共和国など、サハラ以南の地域での流行が確認されております。この感染症の病態は、感染が始まって、血液中に寄生虫が存在する第１期と、中枢神経に寄生虫が侵入して興奮や傾眠などの神経症状を起こす第２期に分けられ、治療しなければ最終的には死に至る病です。これまでの治療法では、第１期、第２期の両方に１剤で有効な治療薬はなく、また、
そのほとんどが注射や点滴を必要としたため、長期間の入院が必要でした。そこで第１期、第２期の両方を治療

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

53

できる経口薬の開発が長らく望まれていました。DNDi

よびワクチンに対し、EU で承認されるものと同等の科

は、経口のみで HAT の両期の病態に効く薬を目指して、学的評価を実施するとともに、販売を予定している国お化合物スクリーニングを開始し、フランスの製薬会社サよび地域の関係当局や WHO が評価に参加することによ

ノフィ社と共同で 15 年をかけてフェキシニダゾールをり、専門性が高く、地域の特性に合わせた評価が可能と開発しました。フェキシニダゾールは、1 日 1 回、10 日

なっています。このルートで評価される際には通常の審間の経口投与で、第１期、第 2 期の HAT のほとんどの患査と同様に、EMA からの科学的アドバイスや加速審査な者、約 90％を超える患者に有効性が認められております。

ども利用可能となっています。

この薬剤の開発はある程度画期的だと言えるのですが、時間が残りましたら後のスライドで補足させていただ

DNDi は 1 錠を飲むだけで治療できるアコジボロールときますが、Article58 の手順を簡単にご説明します。まず、いう後継薬剤を、現在、開発しております。

スポンサーとなる企業、アカデミア、あるいは NGO が、
EMA と事前に相談し、アドバイスを受けます。次の段階
で Article58 への適格性を確認するために、科学的な評

Strategy for art 58

価を受けるための申請書をスポンサーが提出します。評
価は EMA の CHMP において WHO、専門家、地域の当局が参加して行います。EMA は科学的な意見を集約し、ウェブ上で公開します。意見が出た後でスポンサーは、EU
域内で販売される際と同様にリスクマネジメントプランを実行することが求められます。また、EMA は最新のデータが得られた時点で、リスクベネフィットレビューを行うことができます。これまでに 10 の科学的意見にnsw‐ GHRT April 2019

こちらのスライドは、私たちが承認に利用しました
EMA の Article58 に つ い て ま と め た も の で す。EMA のArticle58 は、EU 域外での使用が想定されている薬剤お基づいて、全世界で 105 件の承認が得られています。これは 72 の非 EU 地域に上っています。NGO やパブリック・
プライベート・パートナーシップといった組織が製薬会社とともにこのプロセスに深く関わっています。

Fexinidazole
A long story short …
2010
End of PI
Program

2012
International EC
First PI (DRC)2011
EMA art 58
SA

2014
EMA follow‐up
SA2013
CAR start
Slow recruitment

2016
LPO
619 patients2018
Responses
To Q
SAG

2015
2017
Stage I and
Results
ChildrenFiling Dec 14
Interim analysis

4nsw‐ GHRT April 2019

フェキシニダゾールの開発について時系列でお話しします。サノフィ社は、フェーズ 1 が終了した 2010 年に続き、2011 年に Article58 に関して EMA に Scientific advice を受けています。それからフェーズ 2 が始まった後にも 2014
年にフォローアップのアドバイスを受けています。その後で Article58 を適用した加速審査の申請が 2017 年 12 月に行われ、最終的には 2017 年 12 月 14 日にオピニオンが出されました。

54

I

全体会合

4-3. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：特定非営利活動法人 DNDi Japan

Initial plan with accelerated review

5nsw‐ GHRT April 2019

こちらのスライドは、EMA の加速審査が順調に進んだ場合のスケジュールです。最初のバリデーション期間を除くと、実質の審査期間は約 150 日であり、その中に 1 カ月の Clock stop があるため、トータルの期間は、理論上は約半年間、180 日で CHMP からの意見が得られる予定となっています。

Final timelines – reversed to standard

6

nsw‐ GHRT April 2019

フェキシニダゾールの実際のスケジュールです。はっきりした理由は分かっていないのですが、2019 年 6 月時点
で本来ならば発生しない 2 回目の Clock stop が 1 カ月間発生しまして、その後 7 月に加速審査から通常審査に切り替
わったという経緯があります。結果として、CHMP のオピニオンは 11 月 15 日になりました。バリデーション後の実質の期間は 9 カ月後となりました。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

55

Detailed timelines

7

nsw‐ GHRT April 2019

こちらのスライドでは、当局とのやり取りが少し細かく示されています。まず、Day90 に当たる 2018 年 4 月 24日に出された質問に、1 カ月後の 5 月 24 日に回答しています。2 回目は、Day120 にあたる 6 月 26 日に出された懸案事項に対し、回答を約１カ月後の 7 月 19 日に提出しています。そこで加速審査から通常審査から revert されています。その後、Day180 にあたる 9 月 20 日に出された懸案事項に対し、10 月 15 日に回答を提出しています。それに加えて、9 月 25 日に臨床専門家会議が開催され、重症の 2 症例に関する有効性の問題が協議されました。最終的な
EMA の Scientific opinion は、2018 年 11 月 15 日に得られまして、翌年 1 月 22 日に審査報告書が公表されました。
スライドには、フェキシニダゾール・ウインスロップと書いてありますが、今はサノフィ社が権利を持っているのですが、その前の開発した会社の名前がここに残っております。審査報告書によりますと、フェキシニダゾール・ウ
インスロップの適用は、成人と 6 歳以上かつ体重 20kg 以上の小児におけるトリパノゾーマ、ブルセイ、ガンビエン
ゼによる第１ステージ、第２ステージのアフリカ睡眠病となっております。ただし、4.4 と記載しているところですが、注釈がついております。フェキシニダゾールの治療における患者の選定について、特定の患者サブグループにおいて、ニフルチモックス・エフロルニチン合剤（NECT：フェキシンダゾールが出る前の基準薬）に対してある特定サブグルー
プで低い有効率がみられることから、脊髄液中の白血球数が１μ l あたり 100 個以上の症例については、NECT などの適切な薬剤が選択できない場合に限ってフェキシニダゾールで治療するという内容の注釈です。

WHO theoretical timelines & reality check

2 months

39 days(parallel)

8

nsw‐ GHRT April 2019

WHO に対する色々な薬事的な項目とタイムラインをまとめた図です。最終的には確認できなかったのですが、EOIというのは Expansion of Indication、すなわち適用拡大のことと思います。この薬剤は原虫に有効だということで、ア

56

I

全体会合

4-3. 日本企業による WHO 事前認証をめぐる経験と今後の課題：特定非営利活動法人 DNDi Japan

フリカ睡眠病の原因となっているもう 1 つのトリパノ
ゾーマの亜種で、ローデシエンセに対する適用の拡大や、同様の原虫によるシャーガス病やリーシュマニア症などの他の病気にも有効性がある可能性がある疾患への適用拡大も要請しています。
あとは、EML(Essential Medicine List) にリスティング
されて審査報告書にも載りましたので、PQ のリスティ

Coming next … en route to implementation
Q1 2019

Q2 2019

Protocol submission andapproval

Training of sites
start with NSSCPCEM submission to EMA andfeedback

ングがなされました。また、WHO の Essential Medicine

Q4 2019

Site initiation / FPI / monitoring

MAH reporting activities … (cont.)Guidelines and
NSSCP meetingQ3 2019

Training trainers
Screening, tt, PV

Data collection and review

List にも載せたいということで、今、準備をしています。
それから、先ほどの Collaborative Procedure がありまして、SRA(Stringent Regulatory Authority) の 中 に は EMAの Article58 も 含 ま れ て い ま す の で、 そ れ に 基 づ い て
National Regulatory Authority で審査を行います。

現在の状況ですが、現地では承認後のアクセスに向けた治療の実装が実施されております。DNDi 側ではプロトコルの作成、スタッフのトレーニングに続いて、患者の登録が始まります。一方でサノフィ社は有害事象の報告など、承認保持者の業務を遂行しています、また、

Regulatory countries

WHO は新しい治療法の登場により、現在のアフリカ睡• Rapporteur: INFARMED (Portugal)• Co‐Rapporteur: MHRA (UK)• Participants from endemic countries: DRC and
Uganda• WHO: NTD

眠病の治療ガイドラインの変更に向けたデータ収集を実施しています。
以上が Article58 を活用したフェキシニダゾールの承認に関するご説明でした。本件に関するお問い合わせ、NTD や AMR に関する薬剤の開発、アクセスにご興味がおありの方がいらっしゃいましたらいつでもご連絡くだ9nsw‐ GHRT April 2019

さい。ご清聴ありがとうございました。

EMA の 中 で は Rapporter、Co-Rapporter が あ り ま して、審査の中にはコンゴ民主共和国（DRC）とウガンダ、
WHO の NTD チームも参加しております。

Some conclusions …
 EMA art 58 procedure was selected based on it ’s expected benefit ascombining a «stringent» scientific evaluation (by CHMP) combined with and«context‐awareness» (from WHO and endemic countries’ regulators) for thebest B/R regulatory assessment
 Accelerated review was possible
 Expected timelines from art58 to DRC registration were of 39 days after
parallel submission – participation of DRC to the process facilitated review
 PQ listing occurred as planned.

nsw‐ GHRT April 2019

今回の Article58 の利用は、CHMP による厳正な審査に、現地の病気や実情をよく知っている WHO や当事者国を含めることがリスクベネフィットに最も優れた評価を導くという考え方に基づいて選択されました。加速審査が使えて、Positive opinion が出た 39 日後には、すでにコ
ンゴ民主共和国における承認が得られたという実績もあり、また、PQ リスティングも予定通り行われました。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

57

4-1. ｜ 4-2. ｜ 4-3. ｜質疑応答及びディスカッション

司会（橋本） それでは、エーザイの飛弾様、武田薬品

そのものの理解のための啓蒙活動も必要と思いますが、をお受けしたいと思います。ご質問のある方は挙手をおることが大事なのでしょうか。

工業の杉山様、DNDi の工月様の 3 題について、ご質問
願いいたします。
質問者 1

エーザイの飛弾様に伺います。実際に国内に普及させていくにあたって、現地の NGO の方に協力を仰いだり、ファイナンス面でドナーのサポートがあったりしたと仰っていましたが、モノとしては良くても現地の方にどう使っていただくかというところの苦労話につ飛弾会社としてできることは限られています。先ほど申し上げた通り、10 億人に薬を飲んでもらわないといけないので、アジアだけでなくアフリカにまで、どのように貢献できるかというと、まずはきちんと高品質な薬を正確なタイミングで送ることを守らないといけないと考えています。また、インドをはじめアジアの国には弊社

いて、もう少し詳しく教えていただけますでしょうか。

の子会社があるので、その国の社員が政府と話をしなが飛弾合は、工場の技術者が疾患啓発だけでなく、原因となるご質問ありがとうございます。これは WHO にす

でにガイドラインがあって、WHO が各国にそれに基づいてプログラムを作りなさいと言っているというベースがあります。それに対して国がどれくらい優先順位をつけるかにかかっています。先ほどインドの例を示しまし
たが、インドは昔からリンパ系フィラリア症対策の重要性を分かっているのですが、リソースが出ないとか、ヘルスワーカーがいない、トレーニングもちゃんとできな
いと言っています。最近よく分かってきたことなのです
が、薬を運んでも飲んでくれないという事実がデータとして出てきましたので、今、もう一度プログラムを確認しているところです。国によって活動している NGO も違います。例えば日本では、JICA が太平洋の国々をカバーしています。そのように各国の事情によって少しずつプ
ログラムが違うのですが、基本的には WHO がガイドラインを作っていて、どういう風にやってくれという基準があります。リンパ系フィラリア症はそれでもまだ良い方です。ただ、薬のロジスティクスやトレーニングなど、
私たちが入っていけるところとできないところがありま
すから、国際会議でできるだけ連携できるようにしています。PQ を取ったからといって各国が単に受け入れてくれるというものではないです。製薬企業としては、問題を WHO にも投げかけています。例えば税金をかけようとしたり、薬を輸入薬ということで国内の製薬企業を守るためにルールを改定したりするのです。そのあたり
を WHO と連携しながら無償で薬を受け取ってもらえるよう交渉しています。そういったことが苦労話として挙58

会社としてではなく、政府の方とタッグを組みながらやら何をサポートできるのかを考えています。インドの場
蚊がいる水溜りをきれいにすることもしています。でもそれは私たちができることをやっているというだけで、基本的には各国の政府がどれだけ自分事として動いてもらえるかが重要で、そのモチベーションを上げていくところに加わることがメインになると思っています。
質問者 1
司会

他の方はいかがでしょうか。

質問者 2

飛弾様に確認したいのですが、ゼロから開発を始めたとのことでしたが、開発もお金がかかると思いますが、その資金も無償ということでしょうか。
飛弾

私たちはこの世界に入るまでグローバルヘルスにどうやって貢献すれば良いかをほとんど知りませんでしたので、普通に自社のプロジェクトとして開発しました。
すべて持ち出しでございます。株主や投資家に理解をして頂くために、先ほど申し上げました通り、貧困の負のスパイラルに対して私たちの薬による疾患制圧活動が成功した暁には、生活水準が上がって、私たちの製品を買ってもらうことができるという長期的な投資として説明しております。これからどれくらいのインパクトがあったかを

きちんと説明していかなくてはならないと思っています。
質問者 2

げられることです。

司会

質問者 1

質問者 3

現地の理解という意味では、現地の方の疾患

分かりました。ありがとうございます。

どうもありがとうございました。

他にいかがでしょうか。
おそらく飛弾様への質問になると思います。

質疑応答

事前認証プログラムにおいて WHO が取り持って各国とやり取りして、すでに 1 品目が動いているということですが、例えばスケールを変える必要が出てきたり、効能追加をしたりなど、承認後に変更が発生した時にも同じように各国の承認を得ていかないといけないと思うのですが、その際にも WHO のプログラムを利用して同じよ

体的な課題も話をさせていただきました。PQ というのはすでにある製品に対する承認なので、日本が得意とするところとして画期的な新薬や検査をいかに国々に供給していくかという責任を考えた時には、新たな承認申請
づくりの枠組み、具体的には「推奨」などが必要だと考えますが、いくつかの部門の連携があって、なかなか決うに承認を得ていく用意があるのでしょうか。

めるルートが不透明となっております。ますます国から

飛弾ていきたいと考えておりますので、今後とも連携させてこのプログラムのためだけに開発いたしました。

他の適応症を増やす話は今のところございません。私た
ちとしてはリンパ系フィラリア症の制圧完了まで粛々と進めます。別の使い方という意味では、先ほど２剤でやるとお話ししましたが、実は 3 剤の方がもっと効くというデータが出てきまして、その時にはイベルメクチン、
アルベンダゾール、DEC 錠を一緒に供給することになりました。適応症を増やすわけではないのですが、使い方の変更はこのプログラムの中でガイドラインの追加とし支援をいただいて、製薬もワクチンも一体となってやっいただければと思います。よろしくお願いします。
杉山

ありがとうございます。1 点だけご返答させていただきます。先ほど事例でご紹介させていただきました、
アジアでは、二国間の規制当局の対話の枠組みが既に根付いており、先日もインドの規制当局のソマニ長官が厚労省・PMDA とのシンポジウムのために来日され、医機連の皆さまや製薬協のアジア部会のメンバーも参加させて決定されました。

ていただいたと伺っております。そういったこれまで積

質問者 3

ありがとうございます。

で、アジア以外の途上国、新興国に対しての薬事規制の発言者 A

少し補足させていただいてもよろしいでしょうか。まず、薬の開発は病気のためですが、WHO が関わっている病気には、すでに病気の対策プログラムがあります。WHO には PQ 部、NTD 部、マラリア部などの部がありますので、部をまたがって考えていかなくてはみ重ねてきた協業の枠組みもあると認識しておりますの枠組みにも、共通の課題で取り組ませていただけるとこ
ろは、ぜひ今後もご相談の機会をいただければと思って
おります。
司会

他にありますでしょうか。よろしいでしょうか。

それではこれで終わります。ありがとうございました。

なりません。病気の対策のポリシーを作るのは WHO の責任です。薬を開発するのは製薬企業の責任です。そこに PQ 部が関わります。最終的に実施するのはその国の責任です。ただ、国に力がないので、WHO をはじめ、いろいろなところが助けます。先ほどの質問で「薬を飲まない」という問題が出ましたが、これは国の責任です。
それに対して WHO やいろいろなところがサポートしています。これが責任のあり方です。よろしいでしょうか。
ありがとうございます。
飛弾

ありがとうございます。

発言者 B

杉山さんに、一緒にやっていきましょうというコメントなのですが、私どもも厚生労働省の支援を得て、WHO の PQ に関わる事業をやっております。単年度事業なので継続して事業ができないという危機感がございます。厚生労働省に、ベーシックな活動は特異な活動として捉えていただいて、尚且つ専任担当部門を設けていただきたいと要望を出させていただいております。具

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

59医薬品最終製品（FPP）の事前認証
Prequalification of Finished Pharmaceutical Products（FPPs）

WHO 事前認証部門 医薬品評価チーム

ウンディフラウ・ウォルク

Wondiyfraw WORKUIn this presentation:
Briefing Workshop for Japanese Manufacturers
on WHO Prequalification of Medicines and
M1: Prequalification
of
Vaccines
Finished Pharmaceutical Products (FPPs)
M-1: Prequalification of Finished Pharmaceutical
Products (FPPs)• Background on prequalification of medicines• Comparison of PQ of medicines with National approvals• Scope of prequalification of FPPs
• Prequalification pathways for FPPs
• Inspections• Maintenance of prequalification status• Key numbers and PQ timelines

Wondiyfraw Worku

Tokyo, Japan

WHO Prequalification Unit
– Medicines assessment teamFebruary 2020

1

• A few tips
• A quick overview of the Pilot prequalification of biosimilars
1

WHO PREQUALIFICATION TEAM

2
WHO PREQUALIFICATION TEAM

ウォルク 皆さん、こんにちは。私からは、医薬品最終製品（FPP）の事前認証についてお話しします。まず、医薬品の事前認証が WHO で始まった背景についてお話しします。それから、各国当局の考え方の違い、医薬品の範囲、医薬品最終製品 の方法論、
事前認証の手続きについてお話しします。また、いくつかの数字的な情報についてお話しし、また、コツについても触れたいと思います。

Background: prequalification of medicines• In early 2000, there was an increasing demand for generics to
reduce the cost of medicines for HIV-AIDS, thereby increasing
access;• There were multiple suppliers of generic products available.
However, the quality of these products could not be assured.
• At the same time there was a lack of well-established drug
regulatory systems within the affected countries.
• Prequalification of medicines started in March 2001 as a pilot
project to facilitate access to quality medicines used in thetreatment of HIV/AIDS by providing advice on their acceptability.
• Later expanded to include additional therapeutic areas
3
WHO PREQUALIFICATION TEAM

なぜ WHO が事前認証を始めたのか疑問に思っている方もいらっしゃるかもしれません。基本的には規制当局の仕事ではないかと思われると思います。始まりは、2000 年初めです。いろいろな国際機関から動きが起こりました。HIV の医薬品へのアクセスを高めようという動きです。この製品に対する需要が急速に増加したのです。その当時、先発医薬品しか存在していなかったわけですが、特に低中所得国での需要が増えたため、ジェネリック製品に対する需要が高まりました。多くの製品をジェネリックとして作っていたところがありましたが、国際機関としてはこのようなジェネリッ
ク製品の進出はどうなのだろうかと疑問を持っていました。さらに、低中所得国の当局がしっかりしていないという問

60

II

医薬品セッション

5. 医薬品最終製品（FPP）の事前認証

題もありました。そこで WHO が一歩入って、調達しようとしている国際機関にアドバイスをすることが必要になりました。そして、2001 年にこのような医薬品の事前認

Scope of Medicines Prequalification• The scope of PQTm is limited to certain therapeutics
areas.

証が WHO によって開始されました。それから数年経って、§ HIV/AIDS;

プログラムが拡大され、結核やマラリアの製品にも範囲§ Hepatitis B and C;

が広がりました。

§ Malaria;§ Tuberculosis;§ Reproductive Health;§ Influenza;§ Zinc for diarrhoeal disease;§ Neglected Tropical
Diseases§ Biosimilars: rituximab andtrastuzumab (pilot)§ Human insulin (pilot)

PQTm vs national approval procedures• Only certain therapeutic areas are invited for prequalification(PQ)

6
WHO PREQUALIFICATION TEAM

本日、私からは医薬品最終製品についてお話しします。

• PQ assessments and inspections done by multinational teams

先ほど申し上げましたが、事前認証というのは治療領域• PQ is a not a national marketing authorisation (but somecountries may use it for this purpose)が限定されています。今は 8 つほどありまして、その事• Technical assistance and regulatory support possible

前認証を行っています。さらにパイロットプログラムと• PQ includes a separate procedure for prequalification of APIs

して、いくつかの生物製剤に関しても行っています。癌4

WHO PREQUALIFICATION TEAM

やインスリンの製品などです。
Invitations for expression of interest (EOIs)

Prequalification of medicines - activities• Lists of priority medicines (and APIs) invited forprequalification• The WHO Prequalification Team – Medicines (PQTm)
undertakes two activities:

Ø One EOI (invitation) per therapeutic area

• Medicines eligible for prequalification are determined by
WHO disease-oriented programmes (based on “perceived
medical need”)

Ø Prequalification of Finished Pharmaceutical
Products (FPPs) (since 2001)

Ø Usually based on inclusion in WHO treatment guidelines
and/or WHO model list of essential medicinesØ Prequalification of Active Pharmaceutical
Ingredients (APIs) (since 2010)• EOIs published on PQTm website and updated from time totime or based on a needhttps://extranet.who.int/prequal/content/products-eligible-prequalification
5

WHO PREQUALIFICATION TEAM

7
WHO PREQUALIFICATION TEAM

各国の規制当局との考え方の違いについて考えなくてそれぞれの疾患領域において、すべての医薬品に事前はなりません。私たちは多国籍の国際機関ですが、規制認証の申請許可（インビテーション）が出ているわけで当局ではありません。規制当局は国に属するものであり、はありません。各疾患領域で選択された医薬品に対して私たちはすべての治療領域に関わっているわけではなく、出ています。そのようなインビテーションのリストがああくまでも一定の選択された疾患領域、特に公衆衛生にります。このリストは、事前認証チームではなく、WHO

おいて重要と考えられるものに限定した形で認証を行っにある他の疾患ベースのプログラムを行う部門が作ったています。

ものです。それぞれのニーズやインパクトの程度に応じ規制当局とのもう１つの違いは、私たちが行う評価、て、リストを作っています。WHO の治療ガイドライン

審査、査察は、多国籍チームとしてメンバーが世界各国に入っているものもあります。例えば、HIV/ エイズなど、から集まってきて実施しているという点です。事前認証

WHO の必須医薬品のリストに入っているものをベース

は、各国での製造販売に対する規制ではないのですが、にして考えられています。疾患領域ごとにリストがあり、だからといって販売するための許可を取らなくても良い

ウェブサイトに載っています。リストは、必要に応じてということではありません。技術的なサポートも行いま

更新されます。固定的でいつも同じというわけではあり

せん。

ません。

それから、API（医薬品原薬）の事前認証については、
医薬品最終製品の事前認証とは異なる手順があることを認識していただきたいと思います。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

61

れ て い る 地 域 で EMA（European Medicines Agency：

Example: EoI for FPPs for HIV/AIDS

欧 州 医 薬 品 庁 ） が 認 め て い る も の、 あ る い は USFDA（Food and Drug Administration：米国食品医薬品局）がPEPFER（President's Emergency Plan for AIDS relief） で認めているものになります。SRA の国で市販されてはいないので、メーカーからの申請ではありません。これは、WHO のリストに入っていても事前認証を受けているとは限りませんので、WHO の参照番号においても違う扱
8

いになります。こういう製品が SRA によって認可されているということで、WHO の事前認証と同等であると認

WHO PREQUALIFICATION TEAM

こちらは EoI（Expression of Interest）がどういうもの

めていることを示すものです。

かを示しています。医薬品、剤型ごとになります。分化
線が入っているべきか、小児用に分散錠であるかなど、それぞれの具体的な医薬品にインビテーションがあり、Definition of SRA* for purposes of prequalificationof medicines

このリストに入っている製品の申請を受け付けるということになります。リストは固定されているわけではな
く、いつでも改訂され、更新されていきます。どのように EoI をやっているかという仕組みをご理解いただければと思います。
*Term to be changed to WLA (WHO Listed Authority)

Paths for inclusion of products in the list ofprequalified FPPs

10
WHO PREQUALIFICATION TEAM

§ Prequalification of generic products (full assessment pathway)Ø Full review/assessment of dossier and inspection of sites by WHO
PQT§ Prequalification of SRA*-approved generics and innovator
products – a recognition procedure (abridged pathway)

Council for Harmonisation of Technical Requirements forØ Approval based on marketing authorization issued by Stringent
Regulatory authority (SRA) – for example, PMDA, Japan

Pharmaceuticals for Human Use： 医 薬 品 規 制 調 和 国 際§ Alternative listing

会議）のメンバー、あるいはオブザーバーである当局がØ USFDA PEPFAR or EMA Art 58 approval/tentative approval

SRA とされます。追加の当局も含まれます。法的に拘束*Term to be changed to WLA (WHO Listed Authority)
9
WHO PREQUALIFICATION TEAM

WHO の製品のリストにおいて、事前認証に向けた 3
つのプロセスがあります。1 つ目は、ジェネリック医薬品の事前認証へのプロセスです。これが私たちの仕事の大部分を占めます。完全な評価を行います。申請書類を
審 査 し、 製 造 拠 点 を 査 察 し、CRO（Contract Research
Organization：開発業務受託機関）に対しても査察を行います。私たちは全面的に申請プロセスと審査に関わって責任を持っています。
2 つ 目 の プ ロ セ ス は、 す で に 各 国 の SRA（Stringent
Regulatory Authorities：厳格な規制当局）で承認を得ている製品の事前認証に向けたものです。これは、短縮化されたプロセスになります。各国の SRA がすでに審査をしていますので、簡略化された経路になるのです。
3 つ目は、代替リスト（Alternative listing）というプロセスです。SRA で認可されている製品が、その国以外の市場に対しても認可されます。Article58 で承認さ

62

WHO の事前認証における SRA の定義です。基本的には、2015 年 10 月以前に参加している ICH（InternationalØ Such products are eligible for CRP once prequalified

力のある相互認証について、SRA メンバーとして 2015 年
10 月以前に協定を締結しています。この中には、FDA、
EMA、PMDA、ヘルスカナダ、オーストラリア、アイスラ
ンド、リヒテンシュタイン、ノルウェーなどが入っています。相互の同意によるものです。ICH に 2015 年以降に参加したところは SRA とは考えられていません。
CRP-lite and other facilitated full assessment
pathways for SRA approved products
Ø CRP-lite: Pilot procedure to facilitate prequalification of USFDA
approved ARVs and further enable national registration via the
WHO Collaborative Registration Procedure (CRP)Ø USFDA to share unredacted assessment reports to WHO to facilitate
PQTm’s review
Ø PQTm’s assessment reports are then shared to countries fornational registration
Ø Being piloted on two products
Ø Similar arrangements with other SRAs possible.
11
WHO PREQUALIFICATION TEAM

少し話を戻します。事前認証向けの製品に対する完全II

医薬品セッション

5. 医薬品最終製品（FPP）の事前認証な審査を行う CRP（Collaborative Registration Procedure：共同手続き）について先のプレゼンで話がありました。一方で、代替リストは CRP の前提にはなりません。なぜかというと、評価レポートを国と共有できないからです。しかし、一部のメーカーが完全な手順を使いたいという時に、SRA の承認があれば、CRP でも事前認証を受けた製品として認証を得ることができます。SRA の審査に基づいて WHO がレポートを作り、各国と共有できるからです。ですので、手続きにおいて SRA の評価レポートを使って、完全な審査を効率的に行うということです。例えば FDA からの評価レポートと、メーカーからの完全な申請書類を受け取り、私たちが評価をしています。SRA のレポートがベースとなる評価です。このような形で私たち自体が評価を行い、事前認証を出すことができます。そして、事前認証を受けた製品として認可を受けることになります。
最近、FDA との合意で作った手順があります。CRP ライト（CRP-lite）と呼んでいます。基本的には CRP ですが、FDA の評価レポートにアクセスできることによって、さらに効率化されるということです。PMDA をはじめ、他の SRA
でも、メーカーの関心があれば、私たちは相談にのります。試行版として、別の製品でも EMA と行っています。

FPP prequalification process- full assessment
pathway
Application for FPP Pre-qualification

Screening

Accepted for assessment

Quality
API and FPP

Efficacy and safety
Biowaivers
Bioequivalence studies
Clinical trials

Assessment

Assessment

Accepted

Accepted

GMP/GLP/GCP
API manufacturing sites
FPP manufacturing sites
Clinical research sites.

Accepted

Final decision on prequalification

Listing on WHO website

12
WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証の完全な審査の手順（Full assessment pathway）を示したものです。申請者が申請書類（Dossier）を出して申請するところから始まります。申請されると、審査をする前に受け入れ可能かどうかのスクリーニングです。それが終わると、品質の有効性と安全性を並行して見ていきます。同時に、査察が必要なところには査察を行い、GMP（医
薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準）への適合性を確認します。必要であれば製造拠点の査察を行います。申請を受けてから 6 カ月以内です。このプロセスを経て、すべての申請書類に問題がなく、CRP や製造拠点の査察でも問題がないとなれば、事前認証の可否が決定されます。
もう少し審査手順についてご説明します。申請書類でDossier assessment – full assessment pathway

は、品質・CMC（Chemistry, Manufacturing and Control：• Quality and Efficacy/Safety parts of the dossier assessed inparallel

化学、製造及び品質管理）と有効性・安全性を評価します。
大体は、ジェネリック製品なので、生物学的同等性の評• Assessment process may involve several rounds ofcommunication with applicants – as long as the applicant
continues to respond to questions

価です。そして、審査に関してメーカーに必要な質問に• Quality assurance step at the end of the assessment process• Primarily WHO guidance documents and standards are applied

答えてもらい、何度かやり取りをして続きます。私たち• Also ICH guidelinesが必要とするすべての回答が得られるまで質問を続けま• Recognized Pharmacopoeias: PhInt, USP, BP, Ph.Eur., JP

す。例えば、不備通知（deficiency letter）が出されると、
13

申請者は一定期間に回答する必要があります。最大 3 カ

WHO PREQUALIFICATION TEAM

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

63

月で回答を示すことが必要になります。
私たちの審査は、基本的に WHO のガイダンスを使っています。その中で、クロスレファランスとして、ICH のガイドラインにも参照があります。薬局方では、国際的な薬局方として PhInt、USP、BP、Ph.Eur.、JP の 5 つを認めています。

Dossier Format – full assessment pathway• Dossier format: follows the modular format of the ICH
Common technical document (CTD) M4, with certain PQ
specific requirements:
Ø QOS -PD (quality overall summary): - QOS template as modified for
purposes of prequalification
Ø Quality information summary (QIS) – an additional PQ specifictemplate - to provide a condensed summary of the key quality
information
Guideline: TRS 961, Annex 15: Guidelines on submission of documentation for a
multisource (generic) finished product. General format: preparation of product dossiers incommon technical document format

Quality/CMC requirements – full assessment pathway• The Quality/CMC requirements: are mostly in line with ICH and other
SRA quality guidelines. A couple of specificities are:https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GuidelinesSubmissionDocumentati
onMultisourceGenericGeneralFormatTRS961Annex15.pdf
15
WHO PREQUALIFICATION TEAM

Ø Stability data on minimum of 2 pilot batches is required for submission. In
some cases, the second batch for solid products can be as few as 25,000
units.

申 請 書 類 の フ ォ ー マ ッ ト で す が、CTD（Common
technical document）のみを受け取っています。現在の

Ø Required storage conditions for stability studies are 40oC/75%RH for
accelerated study and 30oC/75% RH for long term study; 6 months
accelerated and 6 months long-term stability data required at the time ofsubmission.

ところ、STD 以外のものを使っています。書面文書は受Guideline: TRS 970, Annex 4: Guidelines on submission of documentation for a
multisource (generic) finished pharmaceutical product for the WHO Prequalification of
Medicines Programme: quality parthttps://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex4TRS970.pdf?ua=1

け付けていませんので、基本的に電子文書である必要があります。品質については、全体サマリーがあります。
14

WHO PREQUALIFICATION TEAM

CMC・品質については、基本的には ICH と非常によく似ています。Q1、Q2、Q3、Q6、Q8、Q9 が、私たちのところで実証しています。申請書類がさまざまなガイド
ラインを順守しているということであれば、私たちの期待にも合うということになります。要件が非常によく似ているのですが、それ以外にも特異的な場合があります。
一番重要なのは、安定性のデータです。事前認証では、
最低 2 つのパイロット・バッチが必要としています。場

モジュール 2 からできていて、私たちの目的に合わせて修正しています。それから、追加サマリーがあります。
私たちにとって情報として必要であると考えられるものです。追加的にデータを作って欲しいということではな
く、情報を欲しい時にお願いするものです。ガイドラインを示してありますので、どのように申請書類を作成す
るか、ウェブサイトを見ていただければと思います。
FPP prequalification process- for SRA approved products(abridged pathway)
Application for FPP Pre-qualification

合によっては、3 つ必要ということもあります。しかし、基本的には 2 つのバッチを見て欲しいと言っています。
第 2 バッチは、例えば 25000 ユニット程度でも固形物であれば構わないという規定があります。

Screening

Accepted for assessment

Review of the submitted
documentation to establish
identicality with the SRA
approved product

安定性の条件は、加速試験 40℃ /75%RH と言っていAccepted

ます。長期的な試験であれば、30℃ /75% と言っています。

行うことを求めています。製品に安定性があるかどうかをここで試さなくてはならないのです。品質に関するガ

Accepted

Final decision on prequalification

Listing on WHO website

事前認証を受けている製品は、高温の地域に持っていくことが考えられますので、このような条件下での試験をVerification of API and FPP
sites GMP status as inspectedby the SRA

16
WHO PREQUALIFICATION TEAM

それでは、事前認証のもう１つの手順についてご説明します。すでに SRA で承認を受けている製品を外国

イドラインは、ウェブサイトへのリンクがありますので、 の市場に適用したいという場合の簡略化した審査手順
見ていただければと思います。

（Abridged pathway）です。非常にシンプルです。まず、申請が出て、スクリーニングを行います。スクリーニン
グ後、私たちがレビューと呼んでいるステップがあります。事前認証に申請された製品が、SRA で認証を受けたものと同じかどうかを検証するというものです。
GMP に関しては、私たちは製造拠点の査察を行いません。査察レポートも見ません。拠点が SRA に認定されているかどうかを確認します。今申し上げた 2 つのことが確認できれば、事前認証を決定するということになります。

64

II

医薬品セッション

5. 医薬品最終製品（FPP）の事前認証‘Dossier’ assessment – abridged pathway

Inspection of manufacturing sites and CROs

• WHO recognises the scientific evaluations by SRAs

• PQT inspection team conducts risk based inspections of- API manufacturing sites- FPP manufacturing sites- Contract Research Organizations (usually for BE studies)• Only certain information is required and reviewed to verify the samenessof the product offered for prequalification with the SRA approved product• PQT inspection team also performs desk review of available
inspection reports issued by SRAs

• WHO may request additional data relating to use of the product incountries relevant to the prequalified product, e.g. stability data at
30oC/75%RH or a commitment to start the study- May be used to waive onsite inspection depending on thescope of the inspection and how recent the inspection was• Variations are to be handled by the reference SRA. WHO should be
notified of approved variations that may concern information submitted
to WHO.

• For the abridged pathway, the current GMP status of the API
and FPP sites (as inspected by the SRA) is verified

17
WHO PREQUALIFICATION TEAM

19
WHO PREQUALIFICATION TEAM

申請書類の評価については、SRA がすでに行った仕事

査察についてです。完全な評価をするための査察部門

を私たちが繰り返すようなことはしません。私たちとしがあります。その部門が医薬品最終製品と API の製造拠ては、CTD 全体ではなく、SRA が認証したものと同じ製点の査察を行います。CRO の査察も行います。そこで生品かどうかを確認するためだけに必要な情報を求めます。

物学的同等性試験が行われている場合などです。査察ス

場合によっては、安定性のデータ、すなわち 30℃ /75%

ケジュールを立てる前に、利用可能な査察レポートがあで作られているかについては、長期での安定性データがるかどうかを確認します。すでに SRA が査察を行ったか必要になるので提供してもらいます。そのデータがなけもしれないので、その報告書があるかどうかを確認しまれば、その条件下で試験をすぐに始めることを決めていす。最近になって査察が行われていて、事前認証に必要

ただきます。

な部分がカバーされているのであれば、WHO が実地のまた、申請書類の履歴がよく分からない場合、CTD も査察を行わない場合もあります。

なく、評価レポートもない場合、変更があった時にう事前認証を簡略化した手順で進めた場合は、査察の計

まく対応できないことがあります。したがって、まずは画も審査も必要ありません。単純にその拠点が SRA の査SRA が変更を承認する必要があります。その上で、情報察によって GMP の適合性があるかどうかを確認するだ

提供をしていただきます。そして、私たちが、条件が変けです。

わらないかどうかを確認します。
‘Dossier’ requirements – abridged pathway

Prequalification / listing• No CTD dossier required: only certain information (mostly
administrative) is required:• A product is listed in the list of WHO prequalified products(prequalified by WHO PQTm) once all requirements are met. A
letter of prequalification is also issued to the applicant.

•A copy of the marketing authorization (MA) and Certificate of Pharmaceutical Product (CPP)
issued by the SRA;•

If available, public assessment report (e.g. PMDA public assessment reports)•

Latest SRA approved product information (SmPC, PIL or labelling or equivalent)•

A list of FPP and API manufacturing sites for the product, as approved by the SRA•

A list of recently manufactured and released batches for the SRA market•

A copy of the current FPP specification approved by the SRA, along with a sample of the product•

Filled in quality information summary template (QIS - SRA)

• The published list of prequalified medicines (FPPs) is used by
the UN agencies and other agencies/organizations involved inbulk purchasing of medicines such the Global Fund to guidetheir procurement decisions• WHO Member States also use the list for their national
medicines procurement

TRS 986 Annex 5: Guidelines on submission of documentation for prequalification of finishedpharmaceutical products approved by stringent regulatory authorities
https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TRS986annex5.pdf?ua=1

20
WHO PREQUALIFICATION TEAM

18
WHO PREQUALIFICATION TEAM

申請書類の要件ですが、スライドに簡略 化した手順での要件が書いてあります。非常にシンプルです。基本
的には、私たちはマーケティング 認可（MA：marketing
authorization）のコピーをいただきます。それから、SRA が出している公的な評価報告書を出していただきます。製品
情報、医薬品最終製品についての情報、API の製造拠点の申請書類の審査が、完全な審査手順、簡略化した手順のいずれかの手続きで完了し、すべての拠点に問題ないということになれば、事前認証の可否を決定します。その製品を事前認証リストに加えることになります。事前認証を受けた製品になったということです。この事前認証取得済み製品のリストは、主に国際機関などが、入札、調達の条件に応じて使います。各国の調達機関が使うこ

リスト、最新出荷バッチのリストを提出していただきます。 とも多いです。
SRA の国の市場で実際に販売されていることを確認するということです。そのほかにも 2 つありますが、事務的な書類であって、技術的な審査を行う目的のものではありません。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

65メントの対応に至るまで、必要な品質評価を担保し、製品を出す国に示すことができます。

WHOPAR and WHOPIR• Following prequalification of a product, WHO publishes its
public assessment report (WHOPAR)
Ø Provides summary of the assessment of the product data
and accepted product information (excluding confidential/
proprietary information).

Prequalification fees
• PQ has been 100% donor funded activity. There is a need to recoversome of the costs• Following completion of API/FPP manufacturing sites or CRO
inspections, WHO publishes its public inspection report(WHOPIR)Ø Provides summary of the inspected site, scope of
inspection, findings and conclusions (excluding
confidential/ proprietary information).

21
WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証を取得した後は、公的の評価報告書で、品質、有効性・安全性についての報告を出します。加えて、査察を行った拠点と CRO について、査察レポートも出していきます。公開情報となり、機密情報は含みません。メーカーが機密情報と考えたものは公表しません。

23
WHO PREQUALIFICATION TEAM

事前認証の取得は、メーカーに対して、かつては無料でした。しかし、
最近は手数料を取るようになっています。
医薬品最終製品と API についての料金をスライドに記載
しています。完全な審査手順か、簡略化した審査手順かMaintenance of prequalification status of products

によって料金が異なります。また、製品ごとに年間手数• Variations• Changes to prequalified products should be reported to WHO• Changes to products prequalified via the abridged pathway
should first be reviewed and accepted by the SRA and later
notified to WHO (only certain changes to be reported to WHO)

料がかかります。評価のための料金は、申請書類を受理した時点で支払われます。年間の手数料は毎年支払います。ただし、市場で大きな需要がなくてもリストに載せ• Requalification• Requalification of products every 5 years based on selected
documentation• To verify the continued compliance of the product to WHO
requirements

たいという場合もありますので、この費用を減額、または無料にすることもあります。

• Risk based periodic inspection of API and FPP manufacturing
sites• Product quality surveys
22
WHO PREQUALIFICATION TEAM

製品のライフサイクル・マネジメントにおいて、いろ
いろな製品の変更の管理が必要です。事前認証が完全な審査手順で行われた場合は、詳細なガイドラインがあります。変更については、そのガイドラインにしたがって

Key numbers as of 31 December 2019
• 452: Total number of products prequalified by WHO(abridged and full assessment route)• 106: Number of products included in the PQ list basedon PEPFAR/ EMA Art 58 approvals (alternative listing)• 558: Total no. products included in the PQ list

申請してください。簡略化した審査手順の場合は、私た• 107: FPPs under assessment (pipeline)

ちはその変更のレビューは行いません。SRA がその変更• 147: Prequalified APIs

をレビューすることになります。
また、更新ですが、再認証（Requalification）と呼び、5 年ごとに行います。これにより、製品がまだ私たちの基準に準じていることを確認します。変更に関するステッ
プになります。CTD の提出は要求しません。一部の書類だけを求めます。それによって製品が合意済みのスペッ
クに合っているかを確認します。医薬品最終製品と APIの製造拠点の定期的な査察を行います。リスクベースで行います。通常 2 年ごとですが、もっと頻繁の場合も、そうでない場合もあります。リスクのレベルで異なります。また、製品の品質調査も行います。サンプリングをいろいろな市場から取り寄せて行います。申請からメンテナンスの手順、また、製品のライフサイクル・マネジ

66• List of products that are deemed to have potentially low
profit margins is published on PQTm website. Reduction of
the annual fee, based on justification, can be requested.

24
WHO PREQUALIFICATION TEAM

数字的な情報です。去年の 12 月 31 日時点で、452 製
品が事前認証を受けています。完全な審査手順と簡略化された審査手順での製品を合わせた数字です。100 ほどの追加製品が、代替リストに載っています。全体では550 以上の製品があります。現在、107 の医薬品最終製品
が、事前認証のプロセスに入っています。

II

医薬品セッション

5. 医薬品最終製品（FPP）の事前認証

Time to prequalification of FPPs: full assessment route(median times)
WHO time

Company time

Total time to PQ

1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

WHO median time: less than 270 days
25
WHO PREQUALIFICATION TEAM

期間についてご説明します。評価にどのくらいの時間が必要かということです。オレンジが WHO の時間、緑が企業の時間、青が WHO と企業の時間を合算した全体の時間です。見ていただくと分かるように、時間は、この数年間で短くなってきており、非常に良いことだと思っています。完全な審査手順の場合は、WHO の中央値は 270 日未満でした。
中央値で 10 カ月ほどということです。企業のおかげでもありますが、協力関係があって回答をすぐに得られると、私たちとしてもすぐに認証が出せる体制に入れるということです。

Time to prequalification of FPPs – abridged routeØ WHO time: target, less than 100 days in 80% of cases(actual: less than 60 days in 80% of cases)Ø Total time to prequalification: less than 100 days in
80% of cases

26
WHO PREQUALIFICATION TEAM

簡略化された審査手順の場合は、WHO のターゲットは 80% のケースで 100 日未満としています。簡単な手順だからです。2019 年は、全体の 80% で 60 日未満でした。したがって、事前認証に実際に必要な時間は、80% のケースで100 日未満だったということです。シンプルなプロセスだということが分かると思います。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

67Prequalification enabled market
PQ enables a core market of approximately $ 1 billion for medicines

27
WHO PREQUALIFICATION TEAM

このスライドの図で、市場規模を示しています。最近 WHO が調査した結果ですが、推定で医薬品最終製品と API を合わせて 10 億ドル相当だろうと考えています。

Major international procurers/funding agencies
for prequalified FPPs

28
WHO PREQUALIFICATION TEAM

製品を購入している主要な国際機関です。このようなところから注文が入ってきます。グローバルファンドが最大規模です。USAID、ユニセフなど、大手の調達機関があります。

68

II

医薬品セッション

5. 医薬品最終製品（FPP）の事前認証

データもありますし、将来予測値も出しています。情報

Support to applicants• Detailed guidelines and model CTD dossier• Additional product or therapeutic area specific guidance
documents• BE design advice for most of the invited medicines and review ofstudy protocols• Prompt response to questions or request for clarifications• Face to face or virtual meetings when requested at any stage• Pre-submission meetings - required by PQTm for all new
applicants submitting via the full assessment route - to help theapplicant resolve critical issues before submission• Technical assistance - administered by a separate unit withinWHO• Certain market related information on our website
29

共有をしてもらえると思います。製品によって足りない部分がある場合に、皆さんの技術がそのギャップを埋める可能性がありますから、調達機関と直接話していただ
くと良いと思います。価格やコストが問題であれば、第 3者、例えば国外の CRO との製造契約の可能性もあります。
そのような可能性を探っていただきたいと思います。また、調達機関に関して私たちに問い合わせていただければ、お答えすることもできると思います。

WHO PREQUALIFICATION TEAM

申請者に対しての支援があるかとよく聞かれますが、いろいろなサポートを提供しています。まず、申請のためのガイドラインがあります。申請に必要なもの、事前認証に必要なものが詳細に記載されています。見本となる CTD があります。事前認証を受けた製品に基づいて例
示していますので、こちらを見ていただけると分かりやすいと思います。そのほかに、追加製品や治療領域に関するガイダンスがあります。生物学的同等性に関する審査も行いますので、事前にアドバイスすることができます。私たちは質問に対する説明が求められた時に、かな
り短時間で出すようにしています。また、E メール、対面での会議、電話会議なども行っています。事前面談の制
度もあります。基本的には完全な審査プロセスを受けたい人を対象にしていますが、初めて事前認証を受けたい
人は、この面談は義務となっています。どのような品質が求められるかを示し、申請書類が十分かどうかをお話しすることができるからです。実際に申請する時に、事前に必要なものが揃っていることが確認できている状態

How to start engagement with PQTm?
• Consult the various invitation for expressions on the PQTm website tofind products of interest to you
https://extranet.who.int/prequal/content/products-eligible-prequalification• Study our guidelines and procedures on our website:ü Quality and bioequivalence guidelines for submission via the full assessment
pathway OR
ü The guideline for submission via the SRA/abridged path:
https://extranet.who.int/prequal/content/WHOguidance-documents• If you wish to submit via the full assessment pathway, you will alsoneed to consult the clarification regarding pre-submission meetings:
https://extranet.who.int/prequal/content/pre-submission-meetings• If you intend to submit via the abridged pathway, you could submit
your application without a need for a pre-submission meeting.
Contact us early on for any questions you may have (by e-mail)31
WHO PREQUALIFICATION TEAM

どのようにして事前認証のプログラムを着手するかと言いますと、まずメーカーに推奨するのは、ウェブサイ
トのリストを検討していただくことです。すでにインビテーションが出ている品目が並んでいます。その中に入れたい製品のリストを検討します。そして、ガイドライ
ンをよく見てくださいとお伝えしています。これに基づいて、申請書類を作成することになります。
完全な審査手順においては、申請前に相談を求めるこにすることができます。

とになります。一方、簡略化された審査手順においては、

For consideration:ということであれば、もちろん喜んでお受けします。な

事前相談は必要ありません。それでも事前相談をしたいØ You may contact the major international medicine procurers or
funding agencies to identify products that may be of interest to the
procurers (among those invited for submission to PQTm)
ü For example, there may be supply gaps where Japanese technology andmanufacturing capability may help addressØ You may also explore opportunities, for example, contract
manufacturing arrangements with other manufacturers elsewhere(if manufacturing/development cost in Japan is considered a factor)

るべく早めに連絡してください。そして申請前、あるいは申請後でも結構ですので、いつでもご連絡ください。
関心がある方がいましたら、私たちは積極的に関与していきたいと思っています。

Ø Feel free to contact us for any questions you may have or
clarifications you may require. If we can not address it, we could
provide the appropriate contacts
30
WHO PREQUALIFICATION TEAM

ウェブサイトには市場関連の情報も出ています。どのような製品が必要とされているか、どのような購入者がいるのか、市場についての情報などを示しています。市
場規模や、この先数年間の予測についても関心があると思いますが、調達機関に直接連絡することもできます。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

69Progress of the pilot procedure for Prequalification of Similar
Biotherapeutic Products for rituximab and trastuzumab

Biotherapeutic products (BTPs) and similarbiotherapeutic products (SBPs)• Abridged assessment pathway• 14 applications from 7 applicants received• Rituximab 6, trastuzumab 8• First product prequalified on 18 December 2019
• Good progress for the rest of the dossiers• Full assessment pathway• 11 submissions,• 2 are currently under screening• The rest did not pass screening

32
WHO PREQUALIFICATION TEAM

35
WHO PREQUALIFICATION TEAM

パイロットの進捗状況です。1 年半経っています。簡WHO Pilot Procedure for Prequalification of Similar
Biotherapeutic Products for rituximab and trastuzumab

略化された審査手順では、14 件の申請を 7 つの申請者か

Two pathways

ら受け取っています。最初の製品は、去年 12 月に事前

1. Full assessment pathway of SBPs for rituximab or trastuzumabØ for products developed based on comparability against areference biotherapeutic product (RBP) approved by a SRA .
2. Abridged assessment pathway of rituximab or trastuzumab BTPs,
or their corresponding SBPsØ For products that have been approved by stringent regulatory
authorities (SRAs) and marketed in the country of registration

33
WHO PREQUALIFICATION TEAM

お話を終える前に、2 つのパイロット・プロジェクトについてお話しします。最近始まったものです。バイオ医
薬品（BTP）と類似バイオ医薬品（SBP）についてです。
このパイロットを 1 年半前にスタートしました。バイオ
シミラー製品の癌治療薬です。パイロット・プロジェク
トは 2 つの品目だけを対象にしています。リツキシマブとトラスツズマブです。
事前認証のプロセスには 2 つの経路があります。1 つ目の完全な審査手順の方は、バイオシミラーを参照バイオ医薬品（RBP）と比較するものです。もう１つの簡略化された審査手順は、SRA ですでに認証された製品の場合のものです。

認証を受けました。私たちにとってもパイロット・プロ
ジェクトは重要なマイルストーンです。残りは、事前認証の取得に向けて進んでいます。
完全な審査手順については、11 件の申請がありました。
残念ながら、そのうち 9 はスクリーニングで「不合格」になっています。例えば、比較可能性、参照についてうまくデータが示されていない、臨床試験が足りないということがありました。他の 2 つは現在スクリーニング中です。
Pilot Procedure for Prequalification of Human Insulin –launched in December 2019
Ø Invited products:
ü Human insulin injection (soluble) 40 IU/ mL in 10-mL vial; 100 IU/ mL in 10-mL
vial.
ü Human intermediate-acting insulin 40 IU/ mL in 10-mL vial; 100 IU/ mL in 10mL vial (as compound insulin zinc suspension or isophane insulin).
Ø This invitation is limited to:ü Insulin BTPs, that have been approved by a stringent regulatory authority (SRA)
and marketed in the country of registration; and which will be assessed via an
abridged assessment pathway
ü Insulin BTPs, that have not been registered by SRAs and which will be assessed
via a Full Assessment pathway:- Human insulin «stand-alone» product. Not claimed to be SBPs.
- Human insulin SBPs. Claimed to be SBPs to an SRA approved RBP.
36
WHO PREQUALIFICATION TEAM

去年 12 月に別のパイロットを始めています。インスリンの製品です。いろいろな国際機関、WHO 加盟国からのPilot-specific WHO procedural, andadministrative guidelines

要請があり、WHO はこれに対応しています。パイロット
は、今のところヒトインスリン製剤で、ヒトのバイアルhttps://www.who.int/medicines/regulation/biotherapeutic_products/en/

1. WHO Pilot Procedure for Prequalification of BTPs: rituximab and trastuzumab
2. WHO Guidelines on submission of documentation for the pilot procedure forprequalification of similar biotherapeutic products for rituximab and trastuzumab.
Preparation of product dossiers in common technical document format

は、SRA 承認済みの場合と、もう１つは SRA 未承認の場
完全な審査手順は、ヒトインスリン単独の製品で、必ず34
WHO PREQUALIFICATION TEAM

すべてのガイドラインと手順については、ウェブサイ

70

インビテーションには、2 つの経路があります。1 つ合です。SRA 未承認の場合は、完全な審査手順になります。

3. WHO Guidelines on submission of documentation for the pilot procedure forprequalification of rituximab or trastuzumab approved by stringent regulatory
authorities.

トに載せてありますのでご参照ください。

製品だけです。

しも参照バイオ医薬品と比較がないものになります。臨
床的な有効性・安全性によって検証されます。それから、ヒトインスリン製品でバイオシミラーとの比較データがあるものになります。

II

医薬品セッション

5. 医薬品最終製品（FPP）の事前認証

Further information regarding medicine
prequalification
The PQ website is a good source of information.
https://extranet.who.int/prequal

Contact person:
Medicines assessment: Dr. Matthias Stahl (stahlm@who.int)

Thank you37
WHO PREQUALIFICATION TEAM

こちらで発表はすべて終わります。ありがとうございました。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

71

医薬品原薬（API）の事前認証
Prequalification of Active Pharmaceutical Ingredients（APIs）

WHO 事前認証チーム

アントニー・フェイク

Antony Fake

Prequalification of Medicines website

Active Pharmaceutical Ingredient Review

https://www.who.int/prequal/

Antony Fake PhD
WHO Prequalification TeamWHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

フェイク

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

1
WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

3

皆さん、こんにちは。医薬品の事前認証を担

ウェブサイトを見ていただくと、左側に API 関連のペー

当しています。このスライドは、ジュネーブにある本部

ジのメニューがあります。ぜひ見ていただきたいと思いですが、桜の木があります。この桜は日本政府から寄贈ます。

されたものです。春には花が咲き、素晴らしい季節になります。

API Assessment
API manufacturers may be involved in PQT in two ways.

Abbreviations & acronyms• In support of a Prequalified FPP (Drug Product)• PQ – Prequalification• In support of a Prequalified API (Drug Substance)• Open part – the non-confidential portion of the APIMF, also refereed
to as the applicant part.
• Closed part – the confidential portion of the APIMF, also refereed toas the restricted part.
• APIMF – Active Pharmaceutical Ingredient Master File, also referred
to as a DMF (USA) or ASMF (EU)• CEP - Certificate of suitability of Monographs of the European
Pharmacopoeia, or more commonly known as a Certificate of
Suitability.
• CPQ – Confirmation of Prequalification Document for a Prequalified
API.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

2

私 か ら は、API（Active Pharmaceutical Ingredients：
医薬品原薬）がどのように事前認証のプロセスに関わるかをお話しします。唯一、申し上げておきたい略語は、
APIMF（Active Pharmaceutical Ingredient Master File）です。ドラッグ・マスターファイルと同じ意味です。言いにくいのですが、この略語を使っています。

72

API Assessment within PQTTokyo – Feb 20204

API の評価ですが、メーカーは 2 つの方法で関わることができます。1 つは、製剤製品の事前認証を取る方法です。
もう１つは、API そのものの事前認証を取る方法です。私がお話ししたいのは、後者です。

II

医薬品セッション

6. 医薬品原薬（API）の事前認証

Prequalification of APIs and FPPs
WHO List of Prequalified Medicinal Products

Prequalified FPP (SRA-Process)

WHO List of Prequalified APIs

Prequalified FPP (standard Process)Prequalified API
GMP

GMP (CRO, FPP, API)
S&E

FPP

API

API

SRA Medicines Authority

EDQM CEP

Full Data

APIMF
Procedure

PQ APIGMP (CRO, FPP, API)Clinical

FPP

Drug Master File
(APIMF)API

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

5

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

2 つ手順があります。左側にあるのが、医薬品の事前認証の手順です。それとは別に、右側に API のための手順があります。ただ、API の事前認証は、基本的には医薬品をサポートするために使われるものです。その方がより望ましい
選択肢であると私たちは考えています。
WHO PQT, 5 November 2018, Medsafe, New Zealand7

API assessment group• Within PQT-Medicines, the assessment of APIs is undertaken
by a sub-team of assessors specialising in API assessment.
• This sub-team looks after the API assessment including
APIMFs and API PQ procedures.
• Assessments occur every two months in Copenhagen, andbetween sessions. API assessors from a variety of authorities
participate.
• In addition, a small number of assessors based in Geneva
oversee correspondence and communication with
manufacturers and maintain the APIMF/API PQ procedures.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

6
WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

7

簡単に API の評価と事前認証についてご説明します。

こちらの写真ですが、コペンハーゲンにいらしたこと

私たちの組織には API 専門の評価チームがあります。APIのある方はお分かりになると思いますが、素敵な街です。

の専門家がいまして、医薬品の評価、生物学的同等性、矢印が示す建物は、デンマークの政府が建設した UN City

薬物動態、患者の情報などを検討します。多くの規制当というところです。海に張り出しています。私たちは、2局においては、API と製剤を分けないところが多いですが、カ月ごとにここで仕事をしています。

私たちは分けています。API の評価チームがマスターファ
イルを見て、事前認証の手順にのっとって評価を行います。仕事はコペンハーゲンで行っています。2 カ月ごとに
1 週間ほど時間をかけて仕事をします。わずか 3 名の評価者がジュネーブで仕事をしています。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

73Communication• APIMF related issues (both open and closed) are sent to, andanswered by, the API manufacturer directly.
• Only questions are sent to API manufacturers not the report.
• Only API issues specifically relevant to the FPP are sent to
the FPP applicant.
• All API post-approval changes made by the API manufacturer
are communicated directly to PQT by the API manufacturer.
• Submissions and responses should be made on CD/DVD to
Geneva, or via a secure link to an online document
repositories.

8

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

私たちのコミュニケーションのとり方ですが、事前認証に向けて API のメーカーとやり取りをします。審査に関してオープンとクローズの質問が API メーカーに直接出されます。質問はあくまでもメーカーと情報を共有するためです。
品質に関わる場合です。コミュニケーションは、一元化した方が良いと考えています。
メーカーから API の承認後に変更の希望があれば、私たちに連絡してもらうことになります。そして、変更について申請することを API メーカーに求めていきます。
書面での申請書類は扱っていません。申請書類は、DVD や CD に保存してジュネーブの本部に提出いただきます。
最近増えているのは、ファイル送信のリンクを通じて情報を提供するというやり方です。現在プロジェクトとして進行中ですが、eCTD（電子申請書類）が来年初めには導入できるのではないかと考えています。スケジュールが変わる可能性もあります。

API procedures to support FPP PQ
WHO Prequalified FPP

Prequalified FPP (SRA-Process)Prequalified FPP (standard Process)
GMP (CRO, FPP, API)
S&E

Full DataFPPEDQM CEP

API

APIMF
Procedure

PQ API

There are four ways in which API information can be submitted
in support of an FPP seeking Prequalification

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

9

API メーカーには、情報提供に関して 4 つの方法があることを見ていただきたいと思います。製剤の完全なデータを提出することもできますし、ヨーロッパの CEP（Certificate of Suitability：適合性証明）を使うこともできます。または、
APIMF を使うこともできます。事前認証済み API として行うこともできます。

74

II

医薬品セッション

6. 医薬品原薬（API）の事前認証

ちらの申請が終わらないと、APIMF の評価は始まらない

Option 4: Full dossier

ことになります。

Advantages• Few
Disadvantages:

Option 2: Use of an EDQM CEP• Only possible if the API manufacturer and FPP manufacturer agree
to share confidential information.
• Typically only applies to companies making both the API and FPP.

Advantages:• A reassessment of the API section (3.2.S) is undertaken with every
application.

• The majority of API information has already been accepted by EDQM
and is not re-assessed by WHO.

WHO PQT actively encourages applicants to use the APIMF procedure
rather than submitting via the Full dossier route

Disadvantages:• Some aspects of the API assessment may be required, i.e. stability.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202010

• Does not guarantee the GMP status and this will need to beassessed.

完全な申請書類は、私たちにとっては稀です。主にジェネリック製品を扱っているからです。ジェネリック製品のメーカーから完全な API 情報へのアクセスがあるわけではありません。ですので、この方法はあまり推奨しません。毎回 API についての評価を個別に行うことになりますので、同じ API のソースに対して 2 つの評価が繰り返し行われることになりますので、メーカーにはこれをできるだけ避けることを推奨しています。

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

12

2 番目に良いのは、EDQM（The European Directorate
for the Quality of Medicines and Healthcare）CEP を 使う方法です。ほとんどの仕事をやってもらってあるわ
けなので、この方法は良いと思います。私たちがやらなければならないことが限定的になります。多くの場合
は、EDQM は安定性のデータの評価はしていません。そこは私たちが行う必要があります。それ以外は、すでに
EDQM が行った作業を活用します。規制当局としては、Option 3: APIMF Procedure

同じことを繰り返さずに済むことは大きなことです。

Advantages:• The APIMF may have already been accepted by PQT for anothermedicines and need not be reassessed.

ただ、CEP の問題の１つとして、GMP の適合性の保証• It is a very common process world-wide.

がないことが挙げられます。ヨーロッパでは査察をして• The majority of API issues are dealt with directly with the API
manufacturer.

いるのかもしれませんが、そこは私たち独自に決定する

Disadvantages:

必要があります。

• Does not guarantee the GMP status and will need to be assessed.
• Assessment of the APIMF will only occur once the FPP has been
passed screening. This can lead to rejection of the application if the
FPP application is not submitted in a timely manner.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202011

おそらくより人気があるのは APIMF を使うという方法

Option 1: Use of a prequalified API
Advantages:•

Both the APIMF and GMP have already been assessed and foundto be acceptable.

•

There is little chance the use of this API source will not be accepted.

•

There will be no delay to the FPP assessment due to API issues.

剤のメーカーに開示する必要はありません。世界的によ•Assessment of the API can commence without the need for an
associated FPP.

く行われている方法です。私たちがドラッグ・マスター

Disadvantages:

です。いろいろな利点があります。API メーカーが機密情報を保持することができます。事前認証を行う上で、製ファイルを評価したら、それを繰り返す必要はありません。新しい製剤がそのマスターファイルを参照しているということであれば、API についてそのままの形で参照してもらいます。
大きなデメリットの１つは、ドラッグ・マスターファイ
ルの審査では、GMP の査察が入っていないことです。書
類上は素晴らしく見えても、現実の製造現場ではそうではないかもしれないと考えられることがデメリットです。
API メーカーから見ますと、私たちがドラッグ・マスター
ファイルだけを評価するのは、最終製品のスクリーニン
グが始まってからということになります。ですから、そ•There is a fee for the API manufacturer ($10K or $20K)

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202013

最後は、私たちが好む選択肢です。これは事前認証済
みの API を使った方法です。これがなぜ良いのかを説明します。APIMF についても、GMP についても私たちが決定しているということです。製剤メーカーが事前認証済
み API を使うのであれば、受け入れられない理由はありません。医薬品最終製品の評価もしているし、GMP の認定も分かっているので、評価には時間がかからないだろ
うし、問題があるという想定がないわけです。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

75

もう１つの利点は、API の評価が最終製品の申請の前に

EDQM から評価に関するアクセスをもらい、その情報にスタートできることです。多くのメーカーが行うように基づいて審査を行うことができます。それによって事前なってきています。製剤の開発メーカーが、まだ申請で認証のプロセスを迅速化することができます。

きるかどうか分からない時に、API メーカーに先に事前認証の申請を行ってもらいます。そうすると、製剤の申請ができるようになった時に、API の評価がもう終わっていることになります。心配事が１つ減るわけです。唯一のマイナス面は、費用がかかることです。API の事前認証にWHO: API Prequalification

1 〜 2 万ドルかかります。完全な審査手順か簡略化された審査手順かによって申請費用は変わります。

Comparable standards
Regardless of the route of submission, the intent is to
apply equivalent assessment standards to theassessment of API information.

16

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

Prequalification of APIs and FPPs
WHO List of Prequalified Medicinal Products

Prequalified FPP (SRA-Process)

WHO List of Prequalified APIs

Prequalified FPP (standard Process)Prequalified API
GMP

GMP (CRO, FPP, API)
S&E

FPP

API

API

SRA Medicines Authority

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202014
Full Data

重要なコメントをスライドに示しています。どのようれば、私たちが行います。そのギャップを私たちが埋めます。ドラッグ・マスターファイルを使う方法で申請する場合は、完全な評価を行います。GMP の査察を評価の一環として行います。簡単な選択肢というのはありません。最終製品に使われるものは、すべて同じ基準を通過する必要があります。

FPP

PQ API

Drug Master File
(APIMF)API

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202017

API の事前認証がどういうものかをご説明します。最終
製品は独立したプロセスとなります。よくある誤解なのですが、必ずしも事前認証済みの API を最終製品に使う必要はありません。もちろんそれができれば良いし、利点もあります。しかし、事前認証済みの API を使わなけ
ればいけないということではありません。

Facilitated assessments

What is API Prequalification?

PQT is happy to make use of external assessment reports in thereview of APIMFs.

It commenced as a pilot project in October 2010 because it
was difficult for FPP manufacturers to locate suitablesources of APIs that were of good quality.

The APIMF and API Prequalification application forms include a
section to highlight if the APIMF has been previously submitted
and accepted elsewhere.

It seeks to verify, and then publicly identify, APIs that are ofgood quality and manufactured in compliance with GMP.

What can be done to encourage manufacturers to make greateruse of submissions previously made in other jurisdictions?

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

APIMF
Procedure

GMP (CRO, FPP, API)Clinical

な形で申請を行うにしても、比較可能な基準が必要です。
例えば CEP の場合、EDQM が安定性評価を行っていなけ

EDQM CEP

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

15
WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202018

評価をなるべく迅速化したいと考えています。私たち

API の事前認証は、2010 年 10 月に始まりました。製は EDQM の基準でのやり方は多くの経験があります。う剤の最終製品のメーカーが適切な API で品質がきちんとまくいくことも知っています。API メーカーで、すでに担保されたものを見つけることが難しいという背景があ

CEP を取得しているのであれば、私たちが許可を得て、 りました。製剤メーカーが開発中、あるいは申請中に、

76

II

医薬品セッション

6. 医薬品原薬（API）の事前認証

API メーカーからマスターファイルがないと言われたり、
GMP のエビデンスがないと言われたりすると、最終製品

Making greater use of API Prequalificationのメーカーにとっては大きな問題となります。API が基

Recognition of prequalified APIs is also spreading to anincreasing number of countries.

準を順守していることを確認するか、別の API メーカーを探す必要が出てきます。それによって最終製品の申請が非常に遅れることが考えられます。どのように検証し、公に認められた、高品質で基準を遵守している API を見つけられるか、私たちが行うのはそれだけです。いろい
ろと複雑なところはありますが、ゴールはそれだけです。

The submission of a Confirmation of Prequalification Document(CPQ) in lieu of an APIMF has been accepted by:• South Africa• The East African Community• Zimbabwe, Zambia, Botswana, Namibia• Malaysia
This represents a significant business advantage
for manufacturers exporting to Africa.

南アフリカを含めて、APIの事前認証確認書（Confirmation

Benefits to API manufacturersof Prequalification Document）を提出して、承認されることもあります。これは一部のメーカーにとっては、非常•

API’s can be prequalified independent of an FPP application.

•

Public recognition as a source of quality API, manufactured incompliance with GMP.

•

Serves as a point of difference between good quality and poor quality
APIs.

•

Opportunities to verify compliance with GMP.

•

Opportunities to compile, revise and refine their regulatory
documentation, leading to quicker acceptance by other national
regulatory agencies.

•

API PQ is increasingly recognised by National authorities.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

20

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESに大きなメリットがあります。ドラッグ・マスターファ
イルそのものを当局に出したくない場合があるからです。
各国当局にとっても、必ずしもドラッグ・マスターファ
イルの評価をしなくて良くなり、事前認証済みの API を使うことによって、時間の節約も図れます。

19

API Prequalification

API メーカーにとってのメリットですが、何よりも単独に進められる方法であることです。API メーカーであればこのプロセスをいつでも始めることができます。公的に品質の高い API であることを謳うことができます。非常What is the difference between a prequalified
API and an APIMF procedure?

に良い API を提供していると謳うことができるので、広告にもなります。その他の API メーカーとの接点にもなります。あまり質が高くないメーカーとも関係性を作ることができる可能性があります。
国際的な市場に初めて出ていくメーカーにとっては、
GMP が SRA に準拠するレベルであることを示さなければなりませんが、API を活用してもらうことができます。一

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

21

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

Two uses of APIMFs in PQTm

旦、事前認証を得ることができれば、米国、ヨーロッパ、日本などの市場に参入できる可能性があります。適切な水準に到達していることを証明することができます。ま

APIMF
Procedure

APIMFsAPI
Prequalification

た、同じようなやり方で、非常に良い API の質の高いマ
スターファイルを作ることもできます。
This creates some confusion
WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

22

事前認証済みの API と、APIMF の手順の違いについてお話ししたいと思います。しばしばこれが混乱を招いています。混乱の理由としては、両方の手順でドラッグ・マスターファイルを使っているという共通点があるからです。しかし、違いがあります。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

77What are the differences?
APIMF Procedure

API Prequalification

File numbers

APIMFXXX

WHOAPI-XXX &APIMFXXX

Use in FPP PQ applications

Yes

Yes

Evaluation commences

Only once an associated
FPP has been accepted forassessment

Independent of any FPP
application. Standalone
procedure.

Quality evaluation

Follows ICH and PQT
guidance

Follows ICH and PQT
guidance

GMP evaluation

No

Yes

Fee

No (part of the FPP PQ fee)

Yes

Pubic listing

No

Yes

API Post-approval changes

APIMF amendments
FPP variations

APIMF amendments
FPP variations (limited)

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

API Prequalification process
Invitation
Application
Assessment(GMP)

Assessment(Quality)

Decision

Publishing/Prequalification

23
WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

24

両方の手順において、ドラッグ・マスターファイルがこちらも違いを図解しています。インビテーションの主要な書類ですが、それ以外の違いが存在しています。

ある機器は、2 つの評価に分かれます。GMP の評価と品こちらの表に違いを提示しています。

質の評価です。両方ともうまく行けば、事前認証が受けまず、ファイルナンバーを見ますと、APIMF の場合は、られることになります。

「APIMFXXX」と、XXX のところに数字が並びます。事前認証済み API の場合は、「WHOAPI-XXX」と、WHO が頭に付きます。ですから、見た瞬間に、単なるドラッグ・マスターファイルなのか、事前認証を受けているものかが、すぐにわかります。両方とも事前認証に向けた機器に使うことができます。
ドラッグ・マスターファイルの手順というのは、一旦薬剤が受け入れられてから使うことになりますが、API の場合はどのタイミングでも始めることができる独立した手順です。私たちは、ドラッグ・マスターファイルを両方の状況において評価していますので、基準としては、
ICH のガイダンスと差がありません。
GMP の評価については、非常に重要な違いがあります。
API の場合は GMP を盛り込む必要がないのですが、GMPに近い側面はあり、非常に重要な意味を持っています。
また、料金も違います。APIMF にはユーザー料金というものはありません。しかし、事前認証済み API には費用が発生します。
もう１つ重要なこととして、APIMF は内部のものであって公開しませんが、事前認証済み API の場合は一般に公開しています。それが重要な点です。それから、実際に承認後に変更したい場合は、両方とも私たちに修正を申請する必要があります。このような形で、事前認証済み
API と APIMF には手順に違いがあります。

78

Assessment – GMP
There are two ways to demonstrate GMP compliance at the
API manufacturing facility.
• By providing evidence of current compliance:
Manufacturer’s license and GMP certificates, inspection
reports from WHO recognised Regulatory Authorities, copyof the inspection report, CAPAs, close out communication on
the inspection (if available) report.
or• By inspection by the WHO.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202025

GMP の順守を示すには、まずメーカーがすでに持っているエビデンスが何かを問うことであって、査察をするということではありません。査察においては、初めて規制当局同士の協働の体制ができてきたと思います。従って、私たち査察チームが通常はメーカーの方に、例えばメーカーのライセンスと GMP の評価資料、CAPA に関連した評価といったものを求めることになります。しかし十分な自信を持って見ることができなければ、査察を行います。エビデンスが十分ではない、確証が得られない
場合のみ査察を行うのです。当然、適切な GMP のエビデンスがないかもしれません。PIC/S のメンバーではなく、こういった GMP の査察を受けたことがないということであれば、実際に私たちが現場調査を行うこともあります。

II

医薬品セッション

6. 医薬品原薬（API）の事前認証

サイトに載っています。医薬品のレビュー、そして確認
書は、調達機関の方にもあります。

Assessment – GMP
The assessment of GMP compliance at the site of API
manufacture takes into account:

API PQ - Pipeline• Inspections performed previously by the WHO, a member of
PIC/S, or a WHO recognized Regulatory Authority (SRA).

• It is important to know what competition there is.

• Inspections must have occurred within 3 years of application.
• Inspections must be API specific.
The WHO will perform an inspection if, after assessment andrequests for information, GMP compliance can not be established.

http://apps.who.int/prequal/info_applicants/eoi/FPPs_APIs_invited.xlsx

26

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES• To understand the numbers of Prequalified APIs, but also thenumber of applications in progress you can find thisinformation at the following link.

どのような情報が重要かですが、WHO が適切に PIC/Sまたは WHO が認識している規制当局が実際に実施したという情報が必要です。そして 3 年以内に行われたものでなければなりません。また API に関連したものでなくてはいけません。最新の関連情報が必要であるということです。

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202029

中に入っている情報は、保管温度、製造施設など、API関連の情報です。それと時には、WHO の公的査察レポート（Public Inspection Reports：WHOPIRs）を 出 し ま す。
これは、自分達で査察を行った場合のみです。その拠点のアウトカムが合格の場合のみです。API は承認し、他の人達が査察をした場合には出しません。私たちによる査

What APIs are invited?

察ではないからです。拠点を査察し、結果が不合格だっ

The APIs invited to apply for API Prequalification reflect those
APIs used in the drug products invited for prequalification.

た場合、報告は出しません。なぜなら、メーカーがそのような査察を受ける時にとても心配されるので、そうい

e.g. HIV/AIDs, TB, Malaria, Reproductive health, Zinc,
Neglected tropical diseases, Hepatitis B & C and influenza.

う状況にしたくないのです。隠して欲しくないからです。

The complete list of invited APIs can be found at this address:
https://extranet.who.int/prequal/key-resources/documents/15thinvitation-manufacturers-active-pharmaceutical-ingredients-apis-submit

また、メーカーが、最初の査察でうまくいかなかったからといって、それを隠したり、不快に思ったりして欲し
くないからです。GMP を維持するのは、大きなコミット

27

API Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

API の事前認証を申請する場合、インビテーションが出ます。その中には、製剤に対するインビテーションということになりますので、製剤の方から直接取っていき、API がどういったものかということを明らかにしていきます。例えば、HIV/ エイズ、結核、マラリアほか、こちらに書かれているようなものがあります。

メントを必要とします。私たちは、このスタンダードを上げていきたい、そして GMP をパスして欲しいということです。もちろん、査察がうまくいかなかったら事前認証を得ることはできません。しかし、それを罰として扱
いたくはないということです。
最後の文書は、事前認証の確認書です。これは CEP と似たようなものです。API のメーカーに送ります。メーカー
はそれを、最終製品を作る取引先に出すことができます。
そして、製剤メーカーは、この文書を提出することがで

Publishing

きます。API が事前認証を受けていますというエビデンスとなります。ウェブサイトのリンクはこちらです。API メー

List of PQ APIs
Website (Public)+

カーは関心があるかもしれません。パイプラインのリス
トです。

WHOPIRs
Website (Public)

事前認証されている、あるいは事前認証中の数が示されています。あなたが API メーカーであった場合、申請をする価値があるかどうかを考える際に、このリストがConfirmation Document (Private)

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202028

このプロセスでは 3 つの文書が入手可能になるはずです。まずは事前認証の API のリストです。これはウェブ

参考になるでしょう。12 社が既にこの API を作っているということであれば、皆さんの会社はそこはやめることが考えられますし、まだ製造されていないようであれば、製造することが大きな価値になるかもしれません。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

79

を確認したいということです。eCTD が導入された場合、

APIMF - Lifecycle

これをする必要はありません。eCTD の文書で、いつでも最新のものを参照できるからです。

• API assessment does not finish when the APIMF isaccepted.
• APIMFs used to support an FPP or used to support a
PQ’d API must be maintained by the APIMF holder.

Timelines and Deadlines• Routine GMP inspections are also carried out to ensure
the API Prequalification status remains valid.
• The APIMF holder files changes directly to WHO via the
APIMF Amendment procedure.

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

• Deadlines for manufacturer responses are 6 months forthe first round of questions, and up to 3 months for
subsequent rounds.
30

APIMF は、非常に流動的なものです。継続的に他の製• Internally, we also aim to review new APIMFs and their
responses within 90 days.
• Changes to the details of the APIMF mid-assessment is
no longer permitted.

剤メーカーも参照します。API メーカーは、継続的にプロセスを改善し、効率化し、生産性を上げようとします。
ですので、承認後の変更プロセスもかなり行います。これを、改訂手続き（Amendment procedure）と呼んでいます。これは API メーカーが直接私たちとの間で行うものです。

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

33

これは、審査期間と締切期限を示しております。ドラッ
グ・マスターファイルを提出した APIMF の手続き、あるいは API 事前認証のプロセスで、私たちから照会事項を随時送ります。1 回目の質問に対する回答は、6 カ月以内に回答することになっています。かなり余裕を持たせ

APIMF - Lifecycleています。再審査の時には十分な時間が必要だと考えます。2 回目以降の質問に対しては、3 カ月の回答期間となります。私たちのゴールは、最初のマスターファイルにおいて 90 日以内でレビューを終らせ、その後の回答
を 90 日以内に確認することです。嬉しいことに、それを上手く守っています。メーカーもその期限を守ってくれています。

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202031

改訂手続きの情報は、こちらのウェブサイトにあります。左側の矢印のところです。

評価プロセスを効率的にするためのルール変更を行いました。APIMF で評価している間、メーカーは変更申請を行うことはできません。変更して欲しいというリクエ
ストがあれば、もちろん変更できますが、メーカーから
このような重要な変更を行うことは許可されません。まずは、評価をし、審査が終わってからの変更申請というBi-yearly Updates

ことになります。

• To ensure PQT holds a compile version of the APIMF, abimonthly update is requested.

これで私の話は終わりですが、ご理解いただけたでしょ• This is handled as amendment #1.

うか。まずは、2 つの方法で事前認証プロセスに API メー• An update should be filed with 24 months of the last
updated APIMF.

カーが直接関わることができます。API の事前認証の申• This will not be necessary when eCTD is introduced.

請、あるいは製剤の事前認証で申請に関わることができます。もちろん両方でも大丈夫です。いろいろな形で製WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202032

変更の申請をする場合、どのような変更かによります
が、API のメーカーは、APIMF を使って更新したマスター
ファイルを 2 年毎に提出する必要があります。こちらは行政事務的なプロセスとなります。2 年毎にドラッグ・マ
スターファイルのすべての関連する部分のアップデート

80

剤をサポートできるということです。4 つの方法があります。CEP、事前認証済み API、ドラッグ・マスターファイル、
あるいは全情報を文書として提供できます。

II

医薬品セッション

6. 医薬品原薬（API）の事前認証

What are the differences?
APIMF Procedure

API Prequalification

File numbers

APIMFXXX

WHOAPI-XXX &APIMFXXX

Use in FPP PQ applications

Yes

Yes

Evaluation commences

Only once an associated
FPP has been accepted forassessment

Independent of any FPP
application. Standalone
procedure.

Quality evaluation

Follows ICH and PQT
guidance

Follows ICH and PQT
guidance

GMP evaluation

No

Yes

Fee

No (part of the FPP PQ fee)

Yes

Pubic listing

No

Yes

API Post-approval changes

APIMF amendments
FPP variations

APIMF amendments
FPP variations (limited)

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202034

こちらのスライドは、事前認証と APIMF の手続きでの違いを示したものです。

Always happy to help
For API related questions please do not hesitate to contact me

Fakea@who.int

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINESAPI Assessment within PQTTokyo – Feb 202035

組織として、事前認証に関わるものとして、メーカー
からいつでも話を聞きたいと思っています。私たち自身
にとってもメーカーが上手くいくことが大事です。このような製品がマーケットに必要であり、これらは命を助ける薬となります。ライフスタイルの違いによる生活習
慣病ではなく、重要な薬です。ですので、質問があれば、躊躇なく私たちに聞いてください。多くの時間を節約することができますし、私達も時間の節約になります。質問があれば、こちらのメールアドレスにお願いします。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

81

生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項
Bioequivalence and Biowaiver Assessment within the PQt

WHO 事前認証チーム

ジャン・ウェリンク

Jan WELINK

Bioequivalence and Biowaiverassessment within the PQt

Jan Welink
WHO Prequalification TeamBE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

1
WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

ウェリンク 私は、生物学的同等性（Bioequivalence：BE）とバイオウェーバーについてお話しします。詳細ではなく、BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

3

こちらのスライドは、このようなウェブサイトがありますというご紹介です。

あくまでも問題点を指摘し、その他の生物学的同等性の考え方との比較をするという内容に留めたいと思います。

Bioequivalence assessment group• Within PQt-Medicines, the assessment of BE and Biowaivers isundertaken by a sub-team of experienced BE assessors.

Abbreviations• AUC: Area Under the Concentration-time curve• Additional, less experienced assessors join the team to learn
assessments, improve their knowledge in the BE field and totransfer their gained knowledge within their agency.

• BCS: Biopharmaceutics Classification System• BE assessors from a variety of authorities participate.

• BE: Bioequivalence• Assessments occur every two months in Copenhagen.

• API: Active Pharmaceutical Ingredient• BTIF: Bioequivalence Trial Information Form
• CI: Confidence Interval• Cmax: maximal concentration• CoA: Certificate of Analysis• FDC: Fixed Dose Combination

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES• FPP: Finished Pharmaceutical Product• PK: Pharmacokinetics

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

2

こちらのスライドに略語を示しています。私は、通常、プレゼンの時にこれを提示するのですが、今ここでの説明は控えることにします。

4

生物学的同等性の評価は、コペンハーゲンで行っていま• PQt – Prequalification team
BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

す。評価の担当者がいます。生物学的同等性に関して経験を持っている専門家が 5 〜 6 名います。2 カ月に 1 回、コ
ペンハーゲンに集まり、メイングループには 3 名の非常に経験豊富な評価者がいます。そのグループに加えて、2 〜
3 名の、それほど経験のない評価者がいます。考え方として、チームとしての学習の機会という目的もあります。評
価について学ぶ機会、他の評価者の評価の仕方を学ぶ機会でもあるということです。実際の現場で OJT という形で理解してもらうということと、それぞれの機関に戻った時に、その知識移転をしてもらうことも目的としています。
生物学的同等性の評価者は、さまざまな地域から集まってきます。ヨーロッパ、北米、南米、アフリカから

82

II

医薬品セッション

7. 生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項の参加者がいます。アジア地域からも参加がありますが、ダンスを使って評価をしています。基本的なガイダンス

残念ながら、日本の評価者の方には参加していただいたは、テクニカルレポートという形で出ていますので、こことはありません。

れを参照していただければと思います。レポートシリー

先ほど申し上げましたが、このような評価に関して、2
カ月に 1 回、会議が行われています。その期間中は、評ズが色々ありますので、適切なバージョンであるかをご確認のうえ、参照していただきたいと思います。

価はしませんが、アドバイスは提供しています。ジュネー
ブの本部に、この 2 カ月間に問題点や質問が出てきます

Guidance

ので、そのメールを受け取ると、さまざまな点について
私たちから回答を出しています。
What is BE in relation to Prequalification?

ICH• PQT’s vision is simple: good quality medicines for everyone.

3
M1• To make quality priority medicines available for those whourgently need them.
• Applying up to date standards and guidance.
• BE assessment is a part of the tools to improve and to obtain
good quality medicines.

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7

他の機関から出ているガイダンスも使っています。事
前認証チームでは、生物学的同等性に関しては、ヨーロッ
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5

生物学的同等性と事前認証にどのような関係性があるかをご説明します。事前認証チーム（PQT）は、非常にパや FDA からの基準を使う場合もあります。皆さんも聞いたことがあるかもしれませんが、ICH（International
Council for Harmonisation of Technical Requirements for

シンプルな視点を持っています。すべての人に高品質のPharmaceuticals for Human Use：医薬品規制調和国際会

かを担保しなくてはなりませんし、医薬品を必要とする

バーしつつあります。時間はかかると思いますが、そのければならないと考えています。それほど質の良くない証部門でも使っていきます。生体分析についてもそうで医薬品を届けることを考えています。品質の高い医薬品

議）が、生物学的同等性を規制調和のトピックとしてカ人、各国当局の国の人がすべて同じ品質の医薬品を得な文書が最終化したら、私たちは評価に使います。事前認

製品を事前認証するわけにはいかないわけです。私たちす。生物学的同等性の評価のために、医薬品をプラズマ、が使っている基準は最新の基準であり、また、最新のガあるいは血液で検査をするのですが、測定のメニューにイダンスを使います。後で、どのようなガイダンスを私は検証された方法が必要です。最新のガイダンスに従う的同等性というのは、ツールとして使うべきものです。

医薬品庁）、FDA（Food and Drug Administration：米国たちが使っているかをお示ししたいと思います。生物学
質の高い医薬品を作り、改善をする際に、生物学的同等性を証明することによって、事前認証を受けた製品が非形が必要です。EMA（European Medicines Agency：欧州
食品医薬品庁）のガイダンスもあります。

常に高い品質であることを担保します。

Guidance

Guidance“Multisource (generic)pharmaceutical products:
guidelines on registration
requirements to establish
interchangeability". In: Forty-ninth
report of the WHO Expert
Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations.
Geneva, World HealthOrganization. WHO Technical
Report Series, No. 992, 2015,
Annex 7

HIC

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0
M1

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先ほど申し上げましたけれども、私たちは最新のガイ

スライドに示しているのは、ICH のガイダンス、M10です。これはまだ進行中ですが、ドラフトのガイダンス

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

83

も公表されています。コンサルテーションは終わっていまずは、生物学的同等性の評価についてです。事前認ますので、最終化されつつあります。1 年後くらいにでき証の製品の多くはジェネリック医薬品です。ジェネリッ

れば良いと期待しております。

ク医薬品も、高品質であり、新薬、先発品と同じレベルの製品であり、交換可能であることを示さなければいけません。しかし、それ自体がゴールではありません。処Guidance

方できるかどうかに関わってきます。国の規制に基づいて処方可能かどうか、患者さんに処方してうまくいくかどうかが観点になります。

H
IC

既に申請書類（Dossier）については話がありました。

9M0

完全な書類が揃っていて、生物学的同等性に関する情報も入っている可能性があります。あるいは、医薬品の申請書類は SRA（Stringent Regulatory Authority）を通すもWHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

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生物学的同等性だけでなく、BCS（Biopharmaceutics
Classification System）バイオウェーバーについても、ガイダンスを使っています。ICH がガイダンスを最終化しました。私たちも評価の際に使っています。事前認証チー
ムでは、特異的なガイダンス、その他のガイダンスも使っています。それはまた後で話をします。

のもあります。他の国の SRA がその製品を承認した場合に、その評価を事前認証に使うこともあります。先発品について申請がある場合もあります。100 パーセント SRA
ルートを通してです。通常、新薬は、既に登録され、承認されているということです。これまでの申請書類の中の品質データに基づいているもの、事前認証のデータに基づいているもの、臨床データに基づいているものなどがあります。それは数が少なく、例外的だと言えます。

Guidance

Products that require studies todetermine equivalence …
l Solid oral FPPs

– immediate- and modified-release FPPsl Complex topical formulations– emulsions, suspension, ointments, pastes, foams, gels, sprays,
and medical adhesive systemsl Complex parenteral formulations– depot injections, nasal/inhalational suspension etc.

https://extranet.who.int/prequal/content/bioequivalence-0

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WHO のウェブサイトのキー・リソーシーズから、手続生物学的同等性試験が必要になるかというと、ほとんき、医薬品 /FPP、完全評価というメニューの下に、生物

どの場合というのが答えになります。後発医薬品の最終学的同等性というメニューがあります。このサイトに行

製品や、速放性製剤、保湿調節製剤の最終製品の場合です。

きますと、生物学的同等性とバイオウェーバーに関する

また、複雑な局所製剤、複雑な注射剤の場合です。事前

すべての情報が載っています。

認証、製品の切り替えについては、速放性の後継剤の場
合がほとんどです。一部の製品は、生物学的同等性試験

PQt:
Majority of prequalified medicines are:が不要なものもあります。経口剤で、特に重要な賦形剤が入っていないものです。

Multi-source (generic) drug products:
must satisfy the same standards as those
applicable to the originator’s product. In
addition, reasonable assurance must be
provided that they are, as intended, clinicallyinterchangeable with nominally equivalentmarket products.

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11

II

医薬品セッション

7. 生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項

液凝固を直接解析することができ、薬物が血中にどのく

Pharmaceutical Equivalents

らいあるかを関数として得ることができます。しかし、非常に稀な例です。

Pharmaceutically equivalent FPPs may differ
Differences in formulation:
excipients, drug particle size,
mechanism of release

3 つ目の方法は、比較臨床試験です。生物学的同等性試
験の目的は、ジェネリック製品と比較薬との違いが、基準
として 20% 未満の差であることを示すことです。臨床試

Differences in manufacture:equipment, process, site

験でそれを示すことになると、非常に良い評価項目を持っMay result in differences in e.g., disintegration anddissolution, and impact product performance

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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020て行ったとしてもどれほど症例数が必要になるか、想像し13ていただけると思います。ですから、生物学的同等性のための臨床試験は選択肢ではないことが分かると思います。

生物学的同等性とは、基本的に製剤が薬学的に同等かどうかを見ていくものです。ジェネリックと後発品が異なっている場合があります。剤形、粒径、製造工程などが違っていることがあります。製造に使われた装置に差異がある、製造の状況が違っている可能性もあります。

4 つ目の方法は、インビトロ試験です。これは実際に使われています。特に BCS に基づくバイオウェーバーの方法があります。生体内での生物学的同等性試験は必要なく、インビトロ（培養器内）で行うということです。
追加用量にはバイオウェーバーが有効です。

こうした違いが製品の晶質にも影響が及ぶことが考えられます。そういった違いがないことを証明していかなけ
ればなりません。そのために、生物学的同等性試験のデータを提出していただく必要があります。

Principles of establishing Equivalence
pharmaceutical equivalence (quality perspective)

method: in principle comparative pharmacokinetics(AUC, Cmax)

Principles of establishing Equivalence

acceptance criteria: comparative rate and extent ofabsorption (90 % confidence interval 80 – 125%)l Comparative pharmacokinetic studies– In vivo comparative bioavailability studies– Comparison of performance of FPPs based rate andextent of absorption of API from each formulation• Area under the concentration-time curve (AUC)• Maximal concentration (Cmax)• Time to maximal concentration (tmax)
l Comparative pharmacodynamic studies

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l Comparative clinical trials
l Comparative in vitro methods

生物学的同等性の確立は、製剤特性が、品質という観– Biopharmaceutics Classification System (BCS)-based
biowaivers– Additional strengths biowaivers

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点から同等であることを示すことです。臨床的な観点で
14

生物学的同等性を確立するための原則とは何でしょうか。いくつかの方法がありますが、1 つは、薬物動態学的な比較試験を行うことです。実際に生体内でのバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）の試験により、ジェネリック製品と比較薬との反応を見ていく方法です。重
要な薬物動態学的な因子として、AUC（血中濃度－時間曲線下面積）を見ていきます。そして Cmax（薬物投与後に得られる最高血中濃度）を見ます。次に Tmax（薬物を投与してから最高血中濃度に達するまでの時間）を見ますが、2 次的なものでメインではありません。
2 つ目の方法としては、薬物力学試験があります。しかしながら、2 つの製剤の違いをはっきり示す上で感受性が高くないので、やはり比較薬物動態試験が重要になります。そのため、この方法はほとんど使われていません。比較薬物力学試験もあり得ます。生物製剤では、血はありません。比較薬との差が 20% 未満であることをAUC と Cmax で示されていることです。これは品質に関して、すべての申請に適用される基準です。臨床的な観点を入れ込もうとすると、全ての薬剤に何が臨床的な違いであるかをはっきりさせないといけなくなります。
50% くらいの差がある薬剤があるかもしれないし、場合
によっては 10% の差がある製剤もあるかもしれません。
評価者にとっては前もって基準が分かっていれば、非常に助かるわけです。
生物学的同等性試験では、比較薬物動態試験において、AUC と Cmax を用いること、その判定基準は 20%未満の差であることを申し上げました。そして、物理的な 90% の信頼区間は、80 〜 125% の間に入れば良いということになっています。100% から考えると 125% は
25% の違いがあると思うかもしれませんが、そうではありません。統計学的なログで見て、その結果として 80〜 125% という値が出ています。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

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があります。ごく小さな差が、より多くの AE（Adverse

International Comparison
Country/Region

AUC 90% CI

Cmax 90% CI

Criteria

Criteria

Canada (most drugs)

80 – 125%none(point estimate
only)

Europe & USA

80 – 125%80 – 125%

South Africa (mostdrugs)

80 – 125%75 – 133% (orbroader if justified)Japan (some drugs)

80 – 125%

Worldwide

80 – 125%

Some drugs wider
than 80 – 125%
Generally

Event：有害事象）を起こす可能性があります。あるいは、有効性が減るようなことが考えられます。20％の差が、非常に大きな違いを生むことがあり、その場合は 90％信頼性をもう少し狭めることもできます。しかし、現在までのところ事前認証チームで実施したことはありません。
4 つ目ですが、排出半減期が長い医薬品は、私たちは80 – 125%

他のガイダンスからヒントを得て、AUC を途中で切り捨
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16てます。例えば、医薬品の効果が 40 時間の場合に、推定値として吸収を見たいということであれば、少なくと国際的な基準で考えても、事前認証が他の地域と違うかというと、そうではありません。実際にこの基準を、各国、各地域で設定されている基準とあわせて見てみると、Cmax に関しては多少の差があります。カナダは少し違います。90% の基準はなくて、比率と比較薬との点推定のみで、80 〜 120% ということになっています。しかし、それ以外については、国際的に非常によく似ています。事前認証チームもほぼ同じような立場を取っているということです。

も排出半減期を 5 倍見なければならないので、200 時間ということになります。しかし、これは必要ないと示されています。72 時間で良いということになっています。
申請者は、72 時間以内に採血を行えば良いことになり、その分コスト削減にもなります。採血が少ないので、ボランティア治験者に長く入院してもらう必要もありません。血液分析にかかるコストも少なくなります。ジェネリック医薬品にとっては、コストを反映して値段が高くならずに済むので良いことです。

Product specific GuidanceSpecial attention establishing Equivalence
In case of an application with more than 1 strength:
selection of the most sensitive strength in the BE
study
Highly variable drugs (scaling)

Narrow therapeutic index drugs (tightening 90% CI)
Drugs with a long elimination half-life (truncation
AUC)
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https://extranet.who.int/prequal/content/bioequivalence-0
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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202018

通常のジェネリック医薬品に適用される基準として 80

申請者に対するガイドとして、エリアごとに分けたガ〜 125% というのは、特に複雑なものではありません。

イダンスがウェブサイトに公開されています。基本的な

ただ、いくつか注意しなければいけない例外もあります。

試験の要件、生物学的同等性試験で必要になるものが示

1 つ目は、用量が一つ以上あるため、生物学的同等性されています。治療領域ごとに CRO（Contract Research

において最も感受性が高いと考えられる用量を使う必要

Organization：医薬品開発業務受託機関）などが、どのよがあることです。つまり、比較薬とジェネリックとの間

うな試験を受ければ良いか、試験の設計をどうすれば良での差を捉える上で、最も感受性が高いと考えられる用

いかを、ここで知ることができます。

量を使うべきということです。
2 つ目は、薬物によってはばらつきが非常に大きいものもあります。統計でばらつきが大きいと、2 つの製剤が同じものであることを証明するのがより難しくなります。その場合は、90% 信頼性を見てスケーリングを行います。ガイダンスを見ていただきますと、説明が書いてあります。
3 つ目として、治療ケースが非常に狭いという場合

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II

医薬品セッション

7. 生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項

PQT: selection of the Reference (comparator) productSelection of a comparator for a single national market:
cannot be translated in case othercountries are at stakenational comparator may be notavailable in an other country

no problem in that market

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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202019

but others!?

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対照薬の選択についての事前認証チームの見解を示し

PQT: selection of the Reference (comparator) productています。単一の市場の場合は、比較的簡単です。規制当局から先発薬として承認されているものを対照薬にします。日本の場合、日本の生物学的同等性試験で承認されている先発薬を使えば、私たちはそれを対照薬として受け入れるということです。
https://extranet.who.int/prequal/content/bioequivalence-0

Differentiate between use for single market or many countries! B G E
CWHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

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M

B

20

EMA:

事前認証チームがレファランス製品をどのように選ぶかは重要な問題です。これについて、数枚のスライドを使ってご説明します。
まず、この情報をどこで見つけることができるかですAustria

FranceBelgium

Germany Liechtenstein

LatviaPolandPortugal

CyprusGreeceLithuania

Slovak RepublicCzech Republic Hungary

Luxemburg

Slovenia

Denmark

Iceland

Malta

Spain

Estonia

Ireland

The Netherlands Sweden

Finland

Italy

NorwayUnited Kingdom

FDA: Reference listed drug; see Orange Book

(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm)

が、ウェブサイトの「対照薬の選択」のページに掲載されています。レファランス製品が示されています。
対照薬は、厳格な規制当局（SRA）の国から入手することと記載があります。SRA についても書いてあります。
ただ、例外があります。事前認証の疾患領域で、疾患によっては、特定の市場でその医薬品が承認されていないということがあります。例えば欧米でその医薬品が承認されていないということがあります。あるいは、入手可能なのはアフリカ諸国だけということもあります。アフリカ諸国は、SRA の範囲に入りません。
しかし、申請者が対照薬を SRA のない国から選ぶことができる場合もあります。対照薬を SRA の国以外から使う場合には、申請者は事前承認チームのアドバイスを求WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202022

他の状況を考えてみます。ヨーロッパの場合は、28 カ国の加盟国があります。まだイギリスが入っています。
この 28 加盟国において、対照薬を 1 つ選びます。そうすれば 28 カ国を代表する対照薬として考えることができます。
FDA の場合は、52 の州があります。FDA は、参照薬リストを使います。
「オレンジブック」の中に入っています。
申請者が生物学的同等性試験をアメリカで提出する場合
は、「オレンジブック」のリストの中から対照薬を選ぶ必要があります。

めることになっています。完全な生物学的同等性試験を行った際に、別の対照薬だったということでは困ります。
それでは事前認証を受けることはできません。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

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PQt

Information on comparator product to be included in productdossier- country of origin- lot number and expiry date- pharmaceutical analysis to prove pharmaceutical equivalence (CoA).
Additionally:- copy of the comparator product labelling…..
-

copy of the invoice from the distributor or company from which thecomparator product was purchased……..

- documentation verifying the method of shipment and storage conditions…….
- A statement certifying the authenticity of the documents….

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23
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事前認証チームが、対照薬に関して追加的な情報を求Selection of the PQt Reference (comparator) product:
Comparator lists:

めることがあります。原産国、ロットナンバー、有効期限、医薬品分析結果を提出しなければなりません。それ以外にも、対照薬のラベルのコピー、対照薬を入手したことを証明する書類のコピー、出荷方法を証明する書類、それらの書類の真正性を証明する声明文が必要です。
かなり広範囲な書類が対照薬には必要であるということです。自国で入手したものでも、事前認証チームは、適

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事前認証チームについて考えてみましょう。事前認証
チームは、単一市場のためだけにあるのではありません。

切な対照薬を入手したかどうかを確認する必要があります。そのためにこれだけの書類を出していただくことになります。

世界中に対してサービス提供を行いますので、それぞれDemonstrating bioequivalence of fixed-dose
combination products

で異なる状況となります。
対照薬は、先発品で品質の良いもの、且つ、SRA が評価したものの中から選ぶ必要があります。対照薬が妥当•

The bioequivalence of fixed-dose combination (FDC)should be established following the same generalprinciples as those described for single API formulations.

なものであり、品質が良いものであることを担保する必• The submitted FDC product should be compared with therespective innovator FDC product.

要があるのです。SRA の国から選ぶのは、製品を市場に• If no innovator FDC product is available on the market,
individual component products administered in loose
combination should be used as comparators.

出して薬局で患者の手に渡るまでが、きちんと規制されていることが担保されているからです。SRA 以外では、それが担保されているかどうか確信がありません。申請者のために、事前認証チームが受け入れ可能な対照薬のリストを提供しています。ウェブサイトに載っています。
各疾患領域において、対照薬のリストがあります。申請者が、その対照薬を得ることが難しいという場合には、試験を開始する前に事前認証チームにアドバイスを求めてください。

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配合剤もかなりあります。患者さんとって 1 剤で済む 薬 で す。 こ の 基 準 は、API（Active Pharmaceutical
Ingredient：医薬品原薬）の単一の場合と同じ原則が使われています。ですから、対照薬は同じようにいろいろな配合剤を使うことが必要です。そのような製品が存在していないのであれば、それぞれの薬剤を同じ組み合わせで投与した場合のデータを使います。例えば、
FDC（fixeddose combination：固定用量の組み合わせ）で 2 つの活性成分があった時に、この 2 つの成分が入った先発薬を一緒に投与した場合のデータを対照薬として使うことが
可能です。

88

II

医薬品セッション

7. 生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項

ます。用量間において同じものであることを示す必要がBiowaiver for additional strengthsあります。生物学的同等性試験において、使われたもの

Guidanceと同じような形で示す必要があります。WHO の場合には、75rpm という回転速度を求めています。他の当局の場合には、基本的には 50rpm というところが多いと思います。
BCS based biowaiver
Guidancehttps://extranet.who.int/prequal/content/bioequivalence-0

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追加の含量のバイオウェーバーについてです。一つに限定されないことが多いので、すべての含量について生
物学的同等性のデータを提出する必要はありません。
https://extranet.who.int/prequal/content/bioequivalence-0

Biowaiver for additional strengths

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29

BCS biowaiver• In case of an application with more than 1
strength: selection of the most sensitive strength
in the BE study.

Guidance• Depends on linearity in PK and solubility active
substance.
• Proportionality in formulations applicable: WHOapplies next to the 5% rule, also the <10 mg rule.
• Dissolution: rotation speed 75 rpm, instead of 50
rpm (criteria in most other guidelines).

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H
IC

9
M0

28

ウェブサイトにガイダンスがあります。バイオウェー
バーが必要であれば、先ほど申し上げましたが、生物学的同等性試験において、最も感受性が高いと考えられた用量を選ぶ必要があります。比較薬学動態試験における直線性や、有効成分の溶解性によって変わってきます。
ガイダンスに細かく書いてありますので、そちらをご確認ください。

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BCS をベースとしたバイオウェーバーがあります。これは、生物学的同等性試験をまったく実施しないという場合です。ガイダンスがウェブサイトに載っています。
新しいガイダンスということで、WHO でも適用されることになっています。

また、追加含量については、生物学的同等性試験で使BCS biowaiver

われた含量に対して比例性を持っていなければいけませ

Guidanceん。例えば、2 倍の有効成分であれば、賦形剤ついてもそれを 2 倍ことが必要です。5% ルールを適応することもできます。製品において有効成分が 5% 未満であれば、その製品についてもやはり 5% 未満でなければいけません。
含量に対する比例性が、他の賦形剤ついても担保されな

30• Waiving of an in vivo bioequivalence study based
upon:• Solubility of API• Permeability of API• Comparability of formulations:• Excipients• In vitro dissolution

ければいけないということです。
WHO は、それに加えて、もう 1 つルールがあります。
有効成分が 10 ミリグラム未満であるという、重量で見るものです。その場合には、他の用量も 10 ミリ未満である
ことが必要です。賦形剤も同じように用量を比例性にする必要があります。
さらに、溶解性データについても提出する必要があり

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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

31

BCS バイオウェーバーは、生体内の生物学的同等性試
験は行わなくて良いということです。インビトロ法（培養器内）のデータに基づくということで、免除になります。
API の溶解性の高さ、膜透過性の高さを、分類に基づいて

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

89

区分し、バイオウェーバーの対象となります。
また、配合の比較可能性、賦形剤、インビトロ法での溶解性試験の結果も提出されます。参照薬とテスト製剤、
ジェネリックと対照薬が同等比較可能レベルであるといWHO のガイダンスがそれほど厳格なものではないからです。バイオウェーバーは、I、II、III の分類が書かれていますが、今は I と III だけになっています。

うことです。WHO には、生物学的同等性試験にバイオウェーバーという道があるということです。日本の状況については理解しています。今の段階では、日本ではジェネリック医薬品に関してバイオウェーバーを受け入れていないと理解しています。
BCS biowaiver

Overall• In principle bioequivalence should be proven by a BE-study!
• Biowaivers are applicable under certain conditions.
• Analytical methods should be validated (not addressed, but
EMA and FDA guidance apply; future ICH M10).

• GCP and GLP conditions should be applied!!

Guidance
Other API’s acceptable if
justified by applicant

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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202034

全般的なまとめです。原則として、生物学的同等性
は、試験をして証明することが必要です。ただし、一定の条件が満たされた場合は、バイオウェーバーが申請可
https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/35%20Biowaiver%20ge
neral_March2019.pdf

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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202032

WHO のウェブ サ イトに あ る ガ イダ ン ス に、バ イ オ
ウェーバーの受け入れが可能な API のリストが載っています。申請者は、他の API についても何らかの根拠を示能です。基準に関しての説明が長くなりますので、分析方法は詳しく説明しませんでした。しかし、分析方法もきちんと検証されている必要があります。GCP（GoodClinical Practice：臨床試験基準）、GLP（Good Laboratory
Practice：非臨床試験基準）の条件もきちんと適用されます。事前認証の場合も例外ではありません。

してバイオウェーバーの受け入れを求めることができます。何らかの根拠とは、溶解性が非常に高いことや、その他の基準を満たしていると示すことです。それによってバイオウェーバーが受け入れられる可能性があります。
API の分類がすでにあり、製剤の溶解性や膜透過性の高さ
証明をしなくても、データを満たしていれば同等と見なします。他の場合は、申請者は溶解性が高いかどうかを示す必要があります。そこがバイオウェーバーとの違いです。

Re-qualification:• after 5 years, dossiers will be re-evaluated• evaluation of the assessment• no check whether is it acceptable according to current
scientific standards• check whether acceptance of the dossier is valid i.e.
check for issues which may trigger a concern regarding
bioequivalence/bio-inequivalence• Examples:– insufficient dissolution data to support the additional strength
biowaiver– biowaiver criteria not met ( i.e. solution with mannitol)– bioequivalence criteria not met– comparator product

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Overall:International Comparison

BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202035

以前のプレゼンで、事前認証の再認証についてお話ししました。申請書類の再審です。5 年後に申請書類を再度レビューします。評価レポートのみです。もう１度評
価レポートを見て、当時の判断が正しいかどうかを再確認します。5 年前の評価が、現在の科学的な標準に準じて受け入れ可能かどうかを見るのではありません。その当時の基準が適切に適用されたかどうかを見ます。

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202033

国際的な比較の概要です。事前認証は、一番右側です。
大体、他の当局と類似しています。WHO の比較もここに載せています。濃い文字にしなかったのは、ここでは90

例えば、受け入れることができなかった問題として、溶解性の不十分なデータを受け入れたケースがあります。
Ph1.24、Ph3 〜、Ph6 〜など、3 つの Ph の溶解性データが必要だったが、何らかの理由で Ph4.5、Ph6.8 だけを評価し、3 つではなかったとします。その場合、申請者に対II

医薬品セッション

7. 生物学的同等性とバイオウェーバー要件、共通事項

して追加の溶解性データを提出するよう求めます。それによって申請書類が完全に揃います。
また、バイオウェーバーは受け入れたけれど、適切なThank you for your attention

賦形剤ではないことが当時の評価では気づけなかったという場合もあります。申請者は、生物学的同等性試験の結果を出して、5 年経って再審をし、申請者がその試験結果を出さなくてはいけなかったわけです。生物学的同等性を証明するためにバイオウェーバーが適切に適用されなかった、あるいはデータの受け取りが不十分だったという場合もありました。生物学的同等性の基準を満た

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BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 202037

していなかったということです。
事前認証のプログラムがスタートしたのは 2001 年です。最初の頃は、評価者も明確に理解していないところがありました。どのように評価するのか、どういう基準を適用するのかなど、よく分からないところがありました。また、対照薬が間違っていたこともありました。何らかの理由で評価が 5 年前には受け入れられていたが、適切な対照薬ではなかったということがありました。そのようないくつかの事例があります。それによって、再認証の際は、質問を出して、追加的な生物学的同等性試
験を求めることがあります。

Dossier submission PQt• For BE studies, a bioequivalence trial information form
(BTIF) should be completed and submitted.
https://extranet.who.int/prequal/key-resources/documents/application-form-presentationbioequivalence-trial-information• For additional strength(s) a biowaiver application form for
additional strength(s) should be completed and submitted.
(https://extranet.who.int/prequal/key-resources/documents/application-biowaiveradditionalstrength-22-november-2018• For a biowaiver, a biowaiver application form should becompleted and submitted.
https://extranet.who.int/prequal/key-resources/documents/application-form-applicationbiowaiver-biopharmaceutics-classification

WHO PREQUALIFICATION TEAM – MEDICINES

BE and Biowaiver Assessment within PQTTokyo – Feb 2020

36

申請者が使う申請書類のフォームがあります。生物学的同等性試験については、申請者は BTIF（Bioequivalence
Trial Information Form）を使う必要があります。BTIF のショートバージョンを使って、生物学的同等性試験のデー
タを記入します。これによって評価の効率化につながります。評価者はすべてのことをレポートに書く必要がありません。申請者の方ですでに記入してもらっていることになるからです。事前認証の評価者は。結論だけを情報に照らし合わせて載せれば良いので、時間を短縮できます。追加の含量があった場合のバイオウェーバーのフォームでも同様です。ウェブサイトに様式があります。
バイオウェーバーについても別様式として載っています。
以上です。ありがとうございました。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

91

5. ｜ 6. ｜ 7. ｜司会

質疑応答及びディスカッション

それでは質疑応答をインタラクティブな形で行いたいと思います。ご質問、コメントのある方、挙手をお願いします。

質問者 1

質問者 1 FPP（Finished Pharmaceutical Products：医薬入っていくのは非常に難しいと思っています。弊社は、の理解しているところでは、主な狙いとしては、FPP の

具体的には、こういった国連調達を得意とする欧米、も品最終製品）のテンションについて質問です。現在、私事前認証は感染症であって、ゆっくりと範囲を広げてきていると思います。バイオシミラーで、インシュリンなども対象とし始めています。オンコロジーの薬剤ついてはいかがでしょうか。これについての薬物にも範囲を広げるというような話はあるのでしょうか。ディスカッ
ションが始まっているなど、何か動きがありますでしょうか。
WHO

コメントを付け加えさせていただきます。日

本企業が初めて事前認証の申請や、国連調達の市場にそういった日本企業向けの支援のサービスがあります。
しくはアジアの商社とパートナーを組み、日本企業の製品のニーズがあるかどうか、グローバルなコミュケー
ションの支援もさせていただいています。もしご興味ご
ざいましたらお知らせください。営業みたいになってしまいましてすみません。
司会

コメント、ご質問をどうもありがとうございました。他にご発言ある方はいらっしゃいますか。日本語でご質問ありがとうございます。私たちは、この先 5 年の戦略計画を策定しているのですが、1 つの目標
として治療領域を広げることになっています。がん、オンコロジーが、その拡大の主要なターゲットとなっています。間もなく国際的な調達機関と協議を始めることになっています。具体的な形でオンコロジー、または他の治療領域においても、加盟国、または調達機関にとっても結構です。
WHO

私からも追加でコメントします。今の方法も 1 つの方法としてあると思います。あとは、いろいろなメー
カーや組織が出席する会議もあります。調達機関が参加している会議もあります。メーカーが市場ボリュームなどを情報提供して、何にニーズがあるのかを見ることも重要なものを特定しようとしています。

できます。毎年メーカー向けのミーティングを事前認証

質問者 1

ダーが参加できる良い機会かと思います。次のスケジュー

ありがとうございます。それでは、2 つ目の質問ですがよろしいでしょうか。スライド 2 ページで、申請者が国際的な調達機関に直接連絡することが可能だと書いてありますが、これは日本の会社にとっては非常に難しいことです。これまで事前認証の申請を試みたことがない人にとっては非常に難しいのですが、円滑にコ
ミュニケーションを開始するためにアドバイスをいただ

チームで開催していますので、調達機関やステークホル
ルは決まっていないのですが、私たちのウェブサイトで情報をフォローいただければ分かると思います。
司会

奥の方、よろしくお願いします。

質問者 2

こういった事前認証の話を WHO から初めてけますか。

お聞きすることができ、感謝申し上げます。3 つほどごWHOる領域は何でしょうか。例えば、非感染症疾患なのか、先ほど申し上げましたが、私たちは常にメーカーと話をしていきたいと思っています。あくまでも規制側ということで、市場の情報、あるいは調達の情報についてお話ししたいと考えています。必ずしもすべてをお話しすることはできませんが、常に調達機関とは緊密な連絡を取っていますので、事前認証に関心を持っているのであれば、例えば、HIV/ エイズの分野のどの機関が調達をしているかが分かります。誰とコンタクトを取れば良いかをお伝えすることができますので、私たちに連絡し92ていただけばと思います。

質問させてください。1 つ目ですが、日本企業に期待す感染症なのかなど、欧米で日本企業が進出する時にどの領域にアドバンテージがあるのかを教えていただけますでしょうか。
2 つ目の質問ですが、大体年間でどのくらいの製造キャ
パシティがあれば、採択の可能性があるでしょうか。
3 つ目は、工場に投資する時に、ビジネス要件が必要になりますが、一回採択された後はどのくらい継続する
ものなのでしょうか。よろしくお願いします。

質疑応答

まず、疾患領域、あるいは疾病の領域としそちらもご参考にしていただければと思います。せっかて、日本のメーカーの参加が期待できることは、私のプ

く 3 名の先生がいらっしゃっているので、もしここで聞

レゼンでもお話ししました。事前認証は、今は一定の疾

きたいことがあれば、ご質問をお願いしたいと思います。

ウェリンク

患領域となっており、公衆衛生の HIV、マラリア、結核などです。そして、予防、衛生、性と生殖に関する分野です。今後は、追加的な疾患領域を、がんも含めて検討

質問者 3

事前認証の後、例えば、日本であれば、5 年

ご と に GMP（Good Manufacturing Practice： 医 薬 品 及

しています。こういう分野の製品は、需要が国際市場、

び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準）の査察がグローバルにあると見られています。しかし、国によっ

すべての製造業者に対して行われ、すべての工場が GMPては別の製品に関心があるかもしれません。WHO や国を順守していることが確認されるわけですが、製品につ連機関ではなく、それぞれの国のプライベートマーケッ

いてはどのように行っているのでしょうか。多くの国でトもあると思います。ですので、皆さんには、今ある仕販売され、さまざまな当局が関わっているので、何らか組み、例えば CRP、あるいは SRA の製品などを活用するの方法があるのでしょうか。例えば、WHO やその他のことを推奨しています。

団体で GMP の順守を検討したり、その他の当局とも共工場のキャパシティに関しては、私は情報提供ができません。私たちがフォーカスするのは、実際のマーケッ
ト情報というよりは薬事的なところです。具体的な連絡先を調達機関から紹介して、どのくらいのボリュームが必要なのかという情報を提供できるかもしれません。

有したりするような仕組みがあるのでしょうか。
WHO

はい。私たちにも同じような手続きがあります。

それぞれ定期的な査察を行っています。査察はデスクベースになっていますので、最初は、私たちの得た情報

いろいろな調達機関がそれぞれ仕組みを持っていまを用いて、ハイリスク、ローリスク、ミディアムに分類す。一部は入札ベースです。毎年入札をする、あるいはします。そういったデータベースがあり、そのデータに

2 年に 1 回入札をして案内するところがあります。通常

基づいてフォローアップの査察が必要かどうかを検討

は長期的な契約を結びます。事前認証が得られた高品質

し、計画を立てます。通常の場合、2 年に 1 回ですが、の製品は、比較的、長期契約を結ぶところがあります。

リスクのレベルによってもっと頻回に行う、あるいは

あるいは、即時に入札を案内するかもしれません。一部

もっと期間をおくということがあります。そして、査察の領域で不足しているものがあったり、緊急事態だったの結果については、WHO のパブリック・インスペクショ

りする場合もあるでしょう。ですので、国際的な調達機

ン・レポートで発表しています。フォローアップの査察

関と連絡を取り合い続けることをお勧めします。

と、定期的な査察の両方をアップしています。すべて私たち自身が実施しているわけではありません。私たちは司会

先生方、何か追加はありますか。会場の皆さま、

まず、エビデンスとしてどういうものがあるかを見ます。

引き続きご質問、コメントがある方はいらっしゃいます

報告書や、他の SRA が発表しているものなども見て、審でしょうか。

査し、そして、査察者が実際に現場の調査が必要であると考えた時に、出向くことになります。そうでなければ、WHO

再認証についてお話を聞いたのは初めてだという方はどのくらいいらっしゃいますでしょうか。ありがとうございます。一部の方は、既に再認証についてご存知
かもしれませんが、私たちのメッセージは伝わったかとあくまでも机上での審査になります。
質問者 4 SRA の共同手続きについて質問があります。
プ レ ゼ ン で EMA(European Medicines Agency： 欧 州 医

思っています。新しいプロセスを理解するのは常に難し

薬 品 庁 )、MHRA（Medicines and Healthcare Products

いことだと思いますし、また、初めて事前認証をやってRegulatory Agency：英国医薬品・医療製品規制庁）もみて、何のことか分かったということもあるかもしれま

参加していることが理解できました。正式な形でその候せん。初めて行って、やっと理解できるかもしれません。

補指定の SRA をウェブサイトで発表していますか。公に私たちとしては、少なくとも他国でこういった手順があ明示しているのでしょうか。

ることが知られていると分かり、良かったと思います。
司会

WHO

はい。SRA、共同手続き、CRP、事前認証につい難易度の高い分野だと思いますが、今回のセミて、基本的には医薬品に関するものは公表しています。プナーは、後ほど冊子という形で報告書を作成しますので、レゼンでも言いましたように、SRA のリストがあります。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

93PMDA も SRA の 1 つです。そして、情報はすべて公表さるかを検討するための概要を説明します。例えば、他のれています。メーカー、各国の当局に対して発表してい当局がこちらの拠点には興味があるという時に、1 つのるものです。メーカー次第です。メーカーが PMDA の承当局が査察を実施して、他の当局は実施を避けることが認 を 使って、CRP (Collaborative Registration Procedure：

できます。そこの拠点が常に査察が行われるということ

共同登録手続き ) を行うのであれば、もちろん歓迎です。

にならないようにしていると思います。リソースが限ら

PMDA は、評価の情報を各国間で共有する必要があります。

れていますので、こういったことをやっていると思います。その場合、日本、あるいはアメリカなど他の当局に、

質問者 3

理解しています。現在の SRA は、共同手続きがあるということですが、EMA や MHRA についても経験がありますか。ウェブサイトで具体的な情報を見ることができますか。

私たちの代わりに査察を実施していただいているというような捉え方をしている時があります。
飛弾

お話を聞けて良かったのですが、実際には 2 年に1 回、査察を受けているのですが、突然キャンセルにな
WHO SRA の共同手続きについては、EMA、MHRA のることもありまして、優先順位を付けているのかどうか、経験があります。他にあるかどうかも分かります。スイ

質問をさせていただきました。今日は本当にありがとう

スメディカルについても情報があります。手順や、NRAございます。WHO の方と、このように対話できる機会（各国規制当局）と SRA が共同で評価をしている情報もは今までなかったので、私たちにとってとても良い経験あります。スイスメディカル、EMA と行った経験があをさせていただいております。感謝いたします。

ります。TJ もあります。その詳細の情報がウェブサイ
トにあるかどうかは分かりませんが、SRA、CRP 共にパイロットですので、メーカーや当局にそれを使ってほし杉山

今、飛弾さんがご質問をされている間にいろいろと考えてみたのですが、なかなか適切な質問が思い浮かいと考えています。ここにいるのもそのミッションの一ばなくて申し訳ありませんが、生物学的同等性試験つい環です。

て質問があります。エーザイの DC 錠も生物学的同等性試験をリクエストされました。基本的に生物学的同等性

質問者 3

アップデートの情報を得る一番良い方法として、どうすれば良いのでしょうか。
WHO

連絡先として、ルタールとアントニオ・エフェッ

試験は必要なのでしょうか。
WHO FTC でしょうか。はい、一般論としては、生物学的同等性試験は必要です。しかし、例外があります。基クが、アドレスを出していますので、E メールで連絡す

準に従えばということになります。例えば、経口の溶れば大丈夫です。

剤であれば、生物学的同等性試験は必要ありません。そして、重要な添加剤がないのであれば、対照薬と比べる

質問者 3
司会

分かりました。ありがとうございます。

まだ少々お時間がありますので、最後に、講師の方にコメントいただきたいと思います。その前に、本日ご発表いただいた飛弾さん、杉山さんは、コメントなどございますか。
飛弾ありがとうございます。私たちのところは、実際に 2 年に 1 度、実地での査察があります。最近、機械が増えているのですが、査察をする会社で優先順位をつけているということはありますか。
WHO

94

はい。査察局の人たちを知っていますが、彼らはことができます。BCS ベースの時もそうです。そういった例の場合には、生物学的同等性試験は必要ないことになっています。
杉山 SRA の製品を申請する時は、SRA で認められた生
物学的同等性試験の結果でよろしいでしょうか。
ウェリンク

はい、そうです。私たちは、SRA の基準で、その段階で適用されているものをフォローしています。
そして、それを使うことになります。
司会

どうもありがとうございました。それでは、会場から、その他のご質問はございますか。それでは、最後

毎月電話会議を開いて、他の当局と話をしています。毎に先生方から会場の皆さまに一言ずついただければと思月、当局が電話会議を行って、どのような査察を実施す

います。

質疑応答

WHO

私としても素晴らしい機会でした。情報共有ができました。事前認証チームの意見をシェアすることができました。また、ウェブサイトに基準がありますので、ぜひフォローしてください。確信が持てない時は、私た
ちにぜひ問い合わせてください。生物学的同等性試験を行う前に、そのプロトコルを提出することができます。

だ PMDA の同僚の皆様をはじめ、日本からコペンハーゲ
ンのトレーニングに参加してくださった方はいないのですが、次回はもしかすると、と期待しております。
司会

ありがとうございました。それではこれで質疑応

答を終わります。

事前認証チームにそれを出して、アドバイスをプロトコルに反映することができます。試験の設計、対照薬が適切かどうかをアドバイスできますので、皆様も効率化できますし、CRO が行う時にも、時間と費用の節約になります。ジェネリック医薬品がより手頃な価格になると信じております。
WHO

私も同じように素晴らしい機会でした。ここで説明をすることができて光栄であり、喜びです。日本のメーカーの方に説明することができました。大きなポテ
ンシャルが、日本のメーカーにはあると思います。私たちの地域、医薬品の世界で、皆様が貢献できることは非常に多くあると思います。単に医薬品だけではなく、多くのメーカーが、既にきちんと PMDA が認証した薬を持っていらっしゃいます。そういう医薬品がより多くの人に届くことを期待しています。PMDA の承認がベースになりますが、SRA のパスウェイ、あるいは、簡略パス
ウェイにも期待しています。エーザイ社とも、これまで非常に良い経験をしています。私たちの成功の 1 つです
し、日本のメーカーが今後さらに事前認証システムに参加してほしいと考えております。
WHO 私からも同様です。私たち、事前認証のチームとしても、日本は ICH（International Council for Harmonisationof Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human
Use：医薬品規制調和国際会議）の常任理事であり、非常に開発された大規模な製薬市場があります。しかし、私たちから見ると比較的静かでした。日本の市場、あるいは PMDA とは、それほど活発なやり取りがなかったのが残念だと思っています。日本の市場は、非常に品質の良い製品ありますので、それを提供できる機会かと思いますので、私たちはさらに関係を深めていきたいと思っています。加えて、この事前認証システムは、毎年、トレー
ニング・ワークショップを行っています。メーカー向けのものもあります。日本のメーカーの皆様がもっと学びたいと考えていましたら、ウェブサイトに案内が載ると思いますので、良い機会になると思います。私たちの評

価の質、あるいは生物学的同等性について知りたい方は、ぜひご参加ください。コペンハーゲンで開催します。ま

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

95事前認証プロセス：質評価
The PQ process: Quality Assessment

WHO ワクチン質評価部門 評価担当者

アラン・フォコニエ

Alain FAUCONNIER

まずお話ししたいのは、医薬品はワクチンとは違うと
BRIEFING WORKSHOP FOR JAPANESEMANUFACTURERS ON WHO PREQUALIFICATIONFOR MEDICINES AND VACCINES
12 & 13 February 2020 – Tokyo, JapanThe PQ process: Quality Assessment

医薬品は、主に患者さんを対象としています。しかし医薬品はすべての年齢層を対象にします。ワクチンは、

Vaccines & Immunization Devices Assessment Team
Prequalification Unit
Regulation and Prequalification Department
Access to Medicines and Health Products Division
World Health Organization
Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int

主に乳幼児、小児対象となります。
医薬品においては、さまざまな投与経路がありますが、経口剤で提供できるものが主になります。ワクチンの場

1

合には、非経口剤がほとんどで、若干、経口剤もあります。また、公衆衛生に対するインパクトは、医薬品の場

Outline合にはさまざまにありますが、ワクチンの場合にはコミュ
ニティレベルでさまざまな違いがあります。例えば間接

Pharmaceuticals versus vaccines

的な予防接種です。経口のポリオワクチンの接種では、Vaccine prequalification – aspects considered

ウイルスを広げることにより、直接的に予防接種をしてQuality/CMC review
Vaccine composition & presentation

いない人に対しての予防ができます。また、集団免疫や、Production
Control

コクーン戦略（妊婦さんにワクチンを接種して、移行抗Stability
Common deficiencies – review Quality

体で赤ちゃんを守る戦略）があります。再ワクチン接種

Take home message
PQT Vaccines - Quality Assessment

フォコニエ

いろな違いが出てくるわけです。
ここにまとめてみました。
ながらワクチンは健常人を対象とするわけです。また、

Alan Fauconnier (presenter)
Carmen Rodriguez
Olivier Lapujade

01/03/2020

いうことです。皆さん、よくご存じだと思いますが、いろ2

皆さん、こんにちは。本日は、質評価につを成人に対して行うことによって、新生児など、例えば百日咳などの予防接種を受けていない子どもたちを守ることができます。そして、定期予防接種を小児に行っていて CMC（Chemistry, Manufacturing and Control：化学、 いくことにより、疾患の発症年齢を上げていくことがで製造及び品質管理）の観点でお話をしていきたいと思います。CMC は、FDA（U.S. Food and Drug Administration：
アメリカ食品医薬品局）の言い方ですが、今日はすべて質きます。有害事象に関しても同じです。例えば水痘などがそうですが、予防接種の年齢によってウイルスの蔓延に大きく影響を与えることができます。

の評価のお話になります。最後に本日持ち帰っていただき
たいメッセージをお話しします。

Pharmaceuticals vs Vaccines

Pharmaceuticals vs Vaccines

Amongst health products, vaccines
form a class separate frompharmaceuticals.

Product profile
Pharmaceuticals

Vaccines

Administered to patients

Administered to healthy subjects

All class of age

Pediatric use (infants)

Oral plus various routes of administration

Usually parenteral, occasionally oral

Varied impact on public health

Major effect on morbidity/mortality reduction
Impact at community levelindirect vaccination
herd immunity
altruistic/cocoon vaccination
introduction of a routine childhood vaccination
might drive up the age at which those who are
non-immune get the illness (e.g. chickenpox)

01/03/2020

96|

PQT Vaccines - Quality Assessment

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment4

このように医療製品の中でワクチンは、医薬品とは全3

III

ワクチンセッション

8. 事前認証プロセス：質評価

く異なるクラスだと言えます。そういったことから WHOにおける薬事のプロセスもワクチンと医薬品の間では異なる形になっています。

Pharmaceuticals vs Vaccines
Quality considerations
q Pharmaceuticals
Robust manufacturing processes
Tightly controlled using physicochemical methodologies

Pharmaceuticals vs Vaccines
From a quality perspective
Pharmaceuticals

q VaccinesqComprehensive characterizationqHigh molecular weight active substance(s) withhigh structural complexity Þ inability to fully
characterizeq

Molecular homogeneityqHigh degree of (inherent) structural
heterogeneity.

qquantitative particulars expressed by mass unit
(or by volume unit)q

Potency relies on bio-assays
Lability: sensitive to heat, cold, oxidation,light,…

Manufacturing process less stable
Quality control methodologies

01/03/2020

qMore stableqq

Less prone to microbial contaminationqHigher risk of microbial contamination (bycellular organisms, viruses, non conventional
infectious agents)q

Terminal sterilization (e.g. by autoclaving)q

Aseptic process

01/03/2020

Criticality of raw/starting materials (e.g. risk of viral contamination)

Vaccines/Biotherapeutics

PQT Vaccines - Quality Assessment|

PQT Vaccines - Quality Assessment

6

品質に関して考慮すべき点です。医薬品においては頑健性のある製造工程できちんとコントロールされていま
5

品質の観点からはどうでしょうか。医薬品とワクチンの間でどういった違いがあるでしょうか。いくつか違いはあると思います。医薬品は、一般的に低分子なので包括的に特性評価をすることができます。しかし、ワクチンのような生物学的製剤は、一般的にすべて高分子量のものなので、それが活性成分として使われていて構造的に複雑性が高いため、特性評価が完全に行えない難しさがあります。この点が両者において違うところです。
また、医薬品においては、分子的な均質性があります。
低分子の場合はそうなのです。一方で、ワクチンのような
生物学的製剤は、構造的に不均質です。ある資料を読んだす。物理的・化学的方法を使ってコントロールされています。しかし、ワクチンにおいては、原材料や出発原料が非常に重要になります。例えばウイルスの汚染というリスクもあります。ウシ由来の物質には放射線を照射す
ることによって無害化することなどもしていかなければいけません。製造工程そのものの安全性が低いので、品質管理の方法が難しくなります。そのようなことからワクチンの場合は、すべてのプロセスが非常に複雑になってきます。

Pharmaceuticals vs Vaccines
Complex release process of vaccines

ことがあるのですが、モノクロナール抗体のことなのでワクチンではありませんが、一つの例としてお話しします。モ
ノクロナール抗体の場合は、異なる物質があり、例えばメチル化されているものや、酸化されているものがあります
ので、それぞれのものにおいて均質性が非常に低いのです。
また、化学物質は質量単位や容積単位で定量化できます。これが医薬品です。しかし、ワクチンの場合は、バイオアッセイに依存します。特に力価になりますので、評価が非常に難しくなってきます。それから医薬品は、化学物質なので安定性が高いのですが、ワクチンは熱や気温の低下、酸化、光の影響によってかなり影響を受ける不安定さがあります。
細菌汚染のリスクについても医薬品の場合は低くなります。すべての原材料を無菌化してあります。ワクチンの場合は、生物学的な環境になるので、外来性の汚染物
質がリスクになります。すなわち細菌汚染になるということです。医薬品は最終滅菌をすることができます。オー
トクレーブ滅菌処理がそうです。しかし、ワクチンにはできません。製造工程で無菌プロセスを確実に実行していかなければならないのですが、無菌プロセスを完全に正しく行っていくことが非常に難しいのです。

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment7

特に出荷のプロセスも複雑です。医薬品の場合は、品質管理がラボで行われ、分析証明書が出せるわけです。
QA（Quality and Assurance：品質保証）の方法が取られていて、GMP（Good Manufacturing Practice：製造管理・品質管理基準）に準拠していることが担保されます。メー
カーは、それに基づいて製造し、出荷していくわけです。
ワクチンにおいてもここの部分は共通ですが、追加でバッ
チリリースが求められ、当局の認可が必要になってきます。当局は、ワクチンのロットごとに出荷を認可していきます。この中には検査も入っているのですが、後ほどお話しします。そして、受け入れ完了であれば、出荷できることになります。ほとんどの国で同じようなプロセスを取っています。すべてとは言いませんが、ほとんどの国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

97

国で必要なプロセスです。ワクチンは最終的に市場で使われるわけですが、例えば国連提供の事前承認ワクチン
では、追加的に当局による出荷の認可が必要になります。

Vaccine prequalification process
q Scientific review of quality dossierq Scientific review of clinical dataq Testing of samples
q Consultation with responsible NRA
q Inspection to manufacturing facilities

Each vaccine is an unique productQuality considerations
q Different strains of bacteria or viruses can be used by different manufacturers
for vaccines indicated against a same infection(eg measles vaccine: virus strain Schwartz versus Edmonston-Zagreb)
q The same virus may be grown in one type of cell by company A and in adifferent cell substrate by Company B. (eg rabies virus grown on Vero cell line
versus primary CEF)
q Upstream process performed in a single large bioreactor
tank (scale-up) versus increase the number ofsmall cell culture vessels (scale-out)

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

9ワクチンの事前承認はどういったプロセスになるでしょうか。異なる点を評価していきます。例えば品質のq Same antigen but different final product formulation (stabilizer, preservative…)
01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

8

各ワクチンはそれぞれ独自の製品です。例えばロタウ
イルスのワクチンでは、ロタウイルスの異なる株をそれぞれのワクチンで使っています。スライドはその例です。

申請書類に関して科学的な審査をします。臨床データの科学的な審査もありますが、これは後ほどまたお話しします。サンプル形態の検査についても後ほど詳細をお話しします。WHO では各国当局の責任者に対する相談、製造施設の査察も行っています。

例えば、ヒトウイルスのロタウイルス株を使う場合もあれば、ほかの株を使っている場合もあります。ウシ由来のものもあります。そこで違いが出てくるわけです。
また、はしかの場合には異なる株を使います。ワクチン

Specific aspects considered during PQ review
q General understanding of production process and quality control
methods

によって変わってきます。仮に同じ菌株を使っていても、

q Production consistency at commercial scale (assessed by testing ofsamples of final product)

製造工程が変わります。例えばある細胞系を使っている

q Compliance with GMP

ところもあれば、違うものを使っているところもあります。ベロ細胞系を使っているところもあれば、CEF（Chick
Embryo Fibloblast：ニワトリ胎児細胞）で初代培養をしているところもあります。ウイルスの株が違うのです。
狂犬病などもそうですが、使われている株が違うことがあるのです。
もう1つ申し上げておきたいのは、製造工程の違いです。
スケールアップをすることがあると思います。これは可能です。発酵のバイオリアクターを使ってスケールアップをしていきます。中にはスケールアウトをすることもあります。少量にして分離培養を複数持つという製造方法を取るところもあります。また、同じ抗原を使っても異なる剤形になる場合があります。安定剤や防腐剤などの使用の仕方が違うからです。ですから、申し上げたいのは、各ワクチンがそれぞれ異なる独自の製品であるということです。

q Compliance with WHO recommendations and UN tender specifications
including labels and inserts
q Programmatically suitable presentation
q Clinical data relevant for the target population in the recommended
schedules

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

10

具体的にお話しします。こちらのスライドに、PQ（事前認証）のレビューで何が具体的に検討されるのかを示しました。私たちが考えなくてはいけないのは、まず製造工程と品質管理法に関して全般的に理解されているかどうかです。これは品質管理に関係します。また、商業
スケールでの製造の一貫性も評価します。これは最終製
品のサンプルの試験によって評価を行います。GMP の適合性を必要とします。
また、ラベルや添付文書について WHO 推奨と国連の入札仕様書の順守も求めています。また、プログラムにおける適合性があるワクチンを求めています。これは後でカルメンからお話しします。非常に具体的な PQ（事前承認）が WHO から求められているのです。また、推奨
スケジュールでの対象集団に関連のある臨床データも求めています。
ワクチンの評価は、当局によって出されたものと、さ
まざまな国の法規制に適合しているものがありますが、WHO から別の要件を出す場合があります。WHO がどの

98

III

ワクチンセッション

8. 事前認証プロセス：質評価

ような別の要件を出すかについてはオリビエが後ほどおCTD の書式のみを受け付けることになります。皆さんが話しします。事前認証では、規制面、臨床面から他とは将来のために申請書類を作っていましたら、CTD を使っ異なる要件が必要になるのです。多く検討される部分とてください。日本では既に CTD を使っていますから問題

して、主に品質があります。

ではないと思います。ほかの国では、これが問題になる場合もあります。英語への翻訳が必要な場合もあります。
2 年後には CTD のみを申請で受け付けるということを覚Quality

えておいてください。PSF は今も使うことができますので、q GMP

PSF についてお話をしましょう。

q Quality Assurance systemaddressed during inspection
to manufacturing facilities
different from

Vaccine composition & presentation

q Scientific review of quality dossier(also referred to as CMC review)

PSF
Chapter 4: Vaccine composition, presentations and schedules
4.1 State the composition of the product (including diluents).

01/03/2020

PQT Vaccines - Quality Assessment

4.2 Describe the presentations …, including diluents (if applicable),combination products, forms, dose sizes, type of containers, VVM
type used, and descriptions of application devices (e.g. autodisable
syringes) to be delivered with the vaccine, if applicable11

もう少し具体的にお話をしましょう。最初の点についてです。2 つ重要な面があります。1 つは GMP 関連です。
もう 1 つは品質保証制度に関することで、製造施設の査察の際に確認されます。品質に関する申請書類（Dossier）の科学的レビューが、WHO のオフィスで行われます。つ
まり会社に行って、申請書類の評価を見る必要はありません。申請書類のレビューは WHO のオフィスで行っています。

01/03/2020||

PQT Vaccines - Quality Assessment

13

PSF の Chapter 4 には、ワクチンの組成、処方、スケ
ジュールが入っています。この中には「製品の組成を述べよ」という部分や、「希釈液についても述べよ」という部分があります。また、「ワクチンの剤形を説明しなさい」という部分では、希釈液が何なのか、用量、剤形、用量
サイズ、VVM（Vaccine Vial Monitor）を示すことが求め

Quality/CMCられます。VVM については後で例を示します。また、PQ

Quality dossierのプログラムへの適格性の説明の際にも VVM についておCurrently, two formats are accepted for vaccine PQ applications

話しします。

q Product Summary File (PSF) format from WHO

また、デバイスも非常に重要です。シリンジで自動無q Common Technical Document (CTD) format from ICH
q Ongoing transitional period

効化機能がないものはリスクがあるから使うことはでき

q From January 2022 onward, only CTD will be acceptedません。こういったさまざまな側面が、PSF の中で検討され、レビューされます。

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

12

品質評価、CMC のレビューでは、何を見ていくのでしょうか。品質評価の申請書類は WHO に提出しますが、2 つの書式を使うことができます。1 つは、PSF（ProductSummary File）という形式です。この書式は WHO が出しています。もう 1 つは、
新しい書式で、ICH（International

Vaccine composition & presentation
CTD
3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product (DP)3.2.P.2. Pharmaceutical Development
3.2.P.2.4 Container Closure System (suitability)
3.2.P.7 Container Closure System (description)
3.2.R

Medical Device (EU only)

Council for Harmonisation of Technical Requirements
for Pharmaceuticals for Human Use：医薬品規制調和国際会議）が出しているフォーマットで CTD（Common
Technical Document）という形 式 が ありま す。日 本 が
ICH の発足にも関わっていますので、CTD も日本で使われていると思います。
現在、私たちは移行期間にあり、2022 年 1 月以降は01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

14

同じようなことを CTD にも書くことになります。CTDはご存じですね。例えば 3.2.P.1 に「製剤の性状と組成を示しなさい」という部分があります。P.2 は、医薬品の開国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

99

発に関する情報です。これは非常に重要な情報で、例えば容器施栓系の適合性について述べる欄があります。容
器施栓系については、P.7 で説明することになっています。
ヨーロッパでは、さらに医療機器に関する特定の Chapterがあります。ヨーロッパのみですから、日本については分かりません。3.2.R も医療機器のみのものですが、日本でさらに説明が必要とされるかどうかは分かりません。

Vaccine composition & presentation

Production
PSF
Chapter 5: Production
5.1 the manufacturing formulae (antigen), batching formula (final bulk),
formulated bulk product, number of vials and doses, lot numberingsystem
5.2 Description and flow chart of manufacturing & testing .
5.3 General policy for process validation
5.4 Handling starting material, packaging material, bulk and finishedproducts (sampling, quarantine, release and storage).
5.5 Handling and procedures for destruction of rejected materials andproducts

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PQT Vaccines - Quality Assessment

16

Aspects deserving a special attention during vaccine PQ

製造についてですが、PSF では Chapter 5 に入っています。製造方法を示さなくてはいけません。バッチ方法についても示す必要があります。また、製造組成のバルク
製品、バイアルの数、ロットの付番制度も入れます。会社によって違いますので、ロットの付番制度がどうなっているのかを確認することが重要です。
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PQT Vaccines - Quality Assessment

15

私たちが特に注目している点についてお話しします。
例えばプレフィルドシリンジは PQ では受け入れられません。自動無効化機能がついていなくては駄目なのです。
普通のプレフィルドシリンジは受け付けていません。PQ

また、製造と試験の説明と流れ図が必要です。プロセ
スバリデーションの全般的方針、出発原料、包装資材、バルク製品、最終製品の扱いについても示します。不合格品の材料、製品の廃棄に関する取り扱いと手順もここに示します。

のワクチンとしては駄目です。通常、私たちはバイアルを使っています。ほとんどのバイアルに複数の投与分がProduction

入っています。私は以前、国の当局で働いていたのですが、CTD

その時は、ほとんどのワクチンは単回投与のものでした。
PQ のワクチンでは、複数回の接種分が入っている製品を使っています。
例えば、スライドの左のワクチンは液体のものです。
液体の場合は、防腐剤が処方の中に含まれていなくてはいけません。容量が記載されています。先ほどお話しした VVM は、ワクチンのバイアルモニターの色がどう変化しているかを示しています。温度や時間を示し、温度が高い、また時間が長く経っていると色が変わってきます。
もしワクチンがこの時点でここまで色が変わったら廃棄しなくてはいけないということです。四角が明確に見えていれば使うことができます。四角が見えなくなったらもう使えませんので廃棄しなくてはいけません。
スライドの右のデバイスは使っても構いません。単回使用のものです。シリンジは再利用できませんから、シリンジのない注射システムです。ただ、これについては追加の制約があります。ワクチンは、ほとんどがバイアルで出ています。

100

3.2.S.2 Manufacture of the DS, i.e. the antigen(s) including:- batch size, numbering- flow chart- cell culture and harvest- control of materials, critical steps, intermediates- validation
3.2.S.3 Characterization (elucidation of structure, impurities)
3.2.P.3 Manufacture of the DP, i.e. the vaccine including:- batch formula- flow chart- control of critical steps and intermediates- validation
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PQT Vaccines - Quality Assessment

17

CTD では、S.2 が製造に関するものです。原薬の製造のところに入っています。原薬の特性決定については S.3 で入れて、P.3 で製剤の製造について入れます。この中には、バッチ生産方法、流れ図、重要工程、バリデーションなどについて述べることになっています。

III

ワクチンセッション

8. 事前認証プロセス：質評価

それから、ワクチンの完全な特性を実証するため、出発原料からのデータが必要です。セルバンク、ウイルス

Production

シード、ヒストリー、特性評価、検査、マスターバンク、

CTD
3.2.A.2 Adventitious Agents Safety Evaluation

ワーキングバンクの派生、それらすべてが認証されなけ

For non-viral adventitious agents- Bacteria- Mycoplasma- Fungi- Transmissible spongiform encephalopathy agents.

ればいけません。マスターバンク、ワーキングバンクは明確に定義し、特性評価をされなければいけないわけで

For viral adventitious agents- Materials of Biological Origin- Testing at appropriate stages of production- Viral Testing of Unprocessed Bulk
- Viral Clearance Studies

す。ここはとても重要です。
ウイルスワクチンを製造するにあたっては、安全性が重要です。製造工程のすべてにおいて適切なテストが行わ

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PQT Vaccines - Quality Assessment

18

現在 CTD の中に入っている点ですが、PSF には厳し
くは入っていません。CTD 特有の部分があります。外因性物質の安全性評価です。PSF では入っていないのではなく、CTD は特に外因性物質の安全性評価のための欄が入っています。いくつかに分かれていて、例えば、非ウ
イルス性外因性物質の欄では、細菌、マイコプラズマ、
真菌、TSE、プリオンなどが入っています。また、次の欄では、ウイルス性の外因性物質の欄があり、生物由来物質の評価が必要とされています。先ほどウシ血清の話をしましたが、ウシ血清はここで評価します。必要な場
合は試験をします。未加工のバルクのウイルスクリアラ
ンス試験についてもここに入ります。ウイルスクリアラ
ンス試験は、ワクチンでは求められず、生物製剤で求められているものです。

れる必要があります。抗体の管理、中間物質などすべてに適切な検査が行われなければいけないということです。
最後に重要なのは、プロセスバリデーションです。品
質について CMC のレビューでは、不活化のバリデーショ
ンにはかなり注目します。例えば、百日咳のワクチンの場合はバクテリア、あるいはインフルエンザのワクチンの場合はウイルスなど、こういった生物的な有機体は、間違いなく不活化されていなければいけません。そうでなければ投与できませんので、不活化のバリデーションにはかなり注目しています。
そのほかのバリデーションは、メディアフィル（培地充填）があります。特に査察システムにおいて重要です。
不活化に関することほどは注目していませんが、WHOの査察官が査察に入った時に、メディアフィルについて確認をすることになります。

Production

Control

Aspects deserving a special attention during vaccine PQ

PSF
Chapter 6: Quality controlq Capacity production is an important part of the review process.

6.1 Starting materials
6.1.1 control tests on raw materials (compendial, non compendidal)
6.1.2 control tests on labelling and packaging
6.1.3 qualification of suppliers

q Data should demonstrate full characterization of vaccine from thestarting materials.
q Qualification of cell banks and/or viral seeds, history,
characterization/testing, master & working banks derivation

6.2 Intermediate products (as appropriate)6.2.1 test and specification for intermediates
6.2.2 list of assay validation activities

q Viral safety
q appropriate testing achieved at all stages of the process (IPC,
intermediates)

6.3 Finished product (including diluent)6.3.1 tests and specifications
6.3.2 list of assay validation activities
6.3.3 list of final lots internally rejected in previous 2 years

q Process validation should be more (e.g. inactivation) or less (list ofprocess validations ® further assessed during site audit) addressed in
the quality dossier.
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PQT Vaccines - Quality Assessment

19

01/03/2020||

PQT Vaccines - Quality Assessment20

製造面に関して、ワクチンの PQ において考慮すべき

品質管理に関しては、PSF では Chapter 6 になりますが、点です。まず、生産能力が審査のプロセスの中でとても出発原料の質の管理をします。原材料に関してもそうで重要になります。ほとんどのワクチンは、国連のユニセ

す。薬局方を使いますが、薬局方のモノグラフがない場

フの調達部門などが途上国に対する調達を行っていま合でも管理します。ラベル、包装、サプライヤーの認証す。そこで重要なのは、ワクチンのメーカーの生産能力も必要です。中間製品もきちんと品質管理を行うことがが十分か、つまりコミットできるかということです。例

重要です。最終製品はもちろんですが、中間製品も、希

えば、年間 20 万ドーズを確保できるかという時に、1 万釈剤に関してもきちんと品質管理をしなければなりませマイナスになってしまうのであれば、十分ではないわけん。検査、仕様、アッセイバリデーションのリストも必です。会社として実際の生産能力を担保しておくことが要です。内部で過去 2 年間に不合格になった最終バッチ必要です。

のリストも必要になります。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

101

Quality Relationships

Control

Control

Aspects deserving a special attention during vaccine PQ:

CTD
3.2.S.2 Manufacture of the DS, i.e. the antigen(s) including:

Sampling
Specifications
Testing

3.2.S.2.3 Control of materials
3.2.S.4 Control of Drug Substance3.2.S.4.1 Specification

Quality Control

3.2.S.4.2 Analytical Procedures

Personnel
Training
Validation
Self
inspection

QualityObjective
Quality
ManualGMP

3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures
3.2.S.4.4 Batch analyses

Management
AspectQuality system
Quality Policy…

Quality Assurance

3.2.S.2.5 Justification of Specification

Quality Management
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PQT Vaccines - Quality Assessment

21

01/03/2020|

Title of the presentation

23

CTD のフォーマットでも、同じような情報の審査が行

医薬品の品質の管理における関係性を示した図です。

われます。S.2 のところに製造に関して書かれています。

以前は、品質は、QC（Qualith Control）に依存していま

原薬に関しては S.4 に書いてあります。分析の工程についした。そして GMP という考え方が導入されてきました。

ても書いてあります。仕様書に基づいた分析の工程や方GMP の導入後、今度は品質保証（Quality Assurance）と法のバリデーション、バッチ分析、仕様の正当化などです。

いうシステムが導入されました。現在は、
品質管理（Quality

ワクチンにおける仕様の正当化は、注目すべき点です。

Management）に依存しています。品質管理は、やってというのは、医薬品と違ってワクチンの場合、標準以下

いかなければいけないという要件となっています。ワクの材料が使われていても目に見えないということがありチンにおいてもこれは同じです。

ます。つまり直ちにその違いを見極めることができません。実際に原材料が標準を満たしていないとなると、それに気付くのに時間がかかります。医薬品の場合にはそのような違いがあると、効果の問題が出てきて直ちに検出できますが、ワクチンの場合には、製造のプロセスの一貫性だけではなく、臨床的に検証されていることが重要になります。抗原は適切な用量で患者を保護する効果がある範囲でなければいけないわけです。

|

PQT Vaccines - Quality Assessment

24

グラフに準じれば、メーカーにおいても、審査官においても物事はやりやすくなります。しかし、実は薬局方のモノグラフがないので、公定文書非収載の原材料の仕様を提供しなければいけないわけです。内部の仕様書など
がその一部になります。公定文書がないからです。
それから、サンプリングシステムは、ラベルや包装材
22

希釈液においても、いま申し上げました製品管理が必要です。医薬品、ワクチン、最終製品の仕様についての担保も含まれています。

q Special consideration should be given to materials of human andanimal origin, in order to avoid risk of TSEs and human diseases (HIV,Hepatitis, etc)

品質の管理において考慮すべき点です。薬局方のモノ

3.2.P.5 Control of Drug Product3.2.P.5.1 Specification
3.2.P.5.2 Analytical Procedures
3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures
3.2.P.5.4 Batch analyses
3.2.P.5.5 Characterization of Impurities
3.2.P.5.6 Justification of Specification
PQT Vaccines - Quality Assessment

q Established sampling system for testing of labeling and packaging
materials testing (eg ISO, MIL-STD). Sampling levels can change
based on experience but should be justified.

01/03/2020

CTD
3.2.P.4 Control of Excipients
3.2.P.4.1 Specification
3.2.P.4.2 Analytical Procedures
3.2.P.4.3 Validation of Analytical Procedures
3.2.P.4.4 Justification of Specification
3.2.P.4.5 Excipients of Human or Animal Origin
3.2.P.4.6 Novel Excipients|q Specifications for non compendial raw materials need to be provided.

q Validation of assays important to ensure that the assay is fit for its
purpose. Depending of the test, may include accuracy, precision(repeatability, inter-assay), LOD, LOQ, robustness

Control

01/03/2020

Control
Aspects deserving a special attention during vaccine PQ

料においても、そのほかにおいても確立されなければいけません。ISO の標準をここで使うことができます。サンプリングレベルは、経験によって変わるかもしれません
が、その場合は正当な理由が必要です。例えば、製造工程が終わっても、会社としてあまり経験がなければ、コントロールをもっときつくする必要性が出てきます。会社として経験を積んできたのであれば、コントロールの頻度を減らしたり、下げたりすることも可能になります。
さらに重要な点は、ヒトあるいは動物由来の原材料の

102

III

ワクチンセッション

8. 事前認証プロセス：質評価

品質管理についてです。TSE（伝達性海綿状脳症）などのれから原価基準は、臨床的な経験をもとにすることです。

疾患のリスクがありますし、細菌汚染などの問題もある

プロセスのパフォーマンスではなく、あるいはそれだけからです。アッセイバリデーションは、アッセイが目的に依存せず、申請データに関して相互参照があるべきでに合っていなければなりません。検査に応じて、正確性、あるということです。安定性が必要です。安定性の評価

精度、再現性、検出限界、定量下限質の関係性を見るこの中でも使われていくので重要になります。

とができます。
Control
Control

Potency - Quantification of biological activity

Potency - definition & concept
q WHO: The quantitative measure of the specific ability or capacity of the
product to achieve a defined biological effect.

q Elicitation of an immune response/protection in animal model followed by

WHO Guidelines on Nonclinical Evaluation of Vaccines
WHO Guidelines on Clinical Evaluation of Vaccines• determination of Ab titre (ELISA / seroneutralisation / haemagglutination..)• or challengeq Potency tests measure biological activity of a vaccine but do notnecessarily reflects the mechanism of protection in humans
q A test for assessing vaccine efficacy measured as an immunologicalsurrogate end-point based on immunological response is not a potency
test.
q Whereas the clinical end-point is aimed at addressing efficacy, potency
is, among others, used to verify the consistency of the manufacturing
process.
01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

q Determination of viable particles in live vaccines: CFU, PFU, CCID50 …
q Immunochemical determination of Ag content (ELISA, SRD…)

25

効果についてですが、ワクチンのような生物製剤は力価を基準にします。医薬品とは異なります。WHO は、「力
価は製品が定義された生物学的効果を達成するための特定の能力、またはキャパシティの定量的尺度」と言っています。非臨床、臨床の評価に関して、ワクチンにおいては WHO のガイドラインがあります。力価の試験を行い、ワクチンの生物学的な活性を測定しますが、これはヒトを保護するためのメカニズムを必ずしも反映しているものではありません。ワクチンの効果を検査する場合に、免疫的代理エンドポイントを免疫学的応答に基づいて見ていくことがありますが、これは力価の検査ではありません。ヒトを使ったコントロールを見ていくわけではないということです。臨床的なエンドポイントは、有効性を目的としますが、製造のプロセスの一貫性を検証するという意味もあります。

q Others ?

01/03/2020| Title of the p|resentation

27

PQT Vaccines - Quality Assessment

ワクチンで使える力価試験のタイプです。例えば、生ワクチン中の生物粒子を測定して、CFU、PFU、CCID50で見ます。これは力価の試験として、生ワクチンの場合は良いと思います。非生ワクチンの場合は、ほかの方法を使う必要があります。例えば抗原含量を見ていく ELISAや SRD 法や、一元放射免疫拡散法などがよく使われています。免疫化学的な測定として、ワクチンの力価の測定によく使われています。
また、動物モデルで免疫保護を引き起こして測定を行います。例えば、動物の血清中の抗体量を測定したり、
チャ
レンジ試験をしたりします。ただ、動物モデルはあまり使われなくなっています。3R（リサイクル、リデュース、
リユース）の懸念がありますし、ばらつきが大きく、定量的な評価が難しい面があるからです。メーカーは、動物モデルのものはあまり使わなくなっています。将来的にほかの方法も使われるようになるかもしれません。想像ですが、一つの生成した抗原の場合は HPLC（液クロ）を使えるかもしれません。

Control
Potency - the ideal potency test: regulatory expectations
q Should allow a quantification of the biological activity

Stabilityq Should be analytically validated
q Limits/acceptance criteria should be based on clinical experience andnot (solely) on process performance. Cross reference should be madetoward submitted clinical data

PSF
Chapter 7: Stability
7.1 Provide information on stability tests on intermediates

q Should be stability indicating.

7.2 Provide information on stability tests on intermediates
7.3 Provide information on stability testing of diluents and reconstituted
vaccine in the case of lyophilized vaccines

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

7.4 Describe the policy for assigning the date of manufacture of eachcomponent, as well as the final product (e.g. combination vaccine)and diluents, as appropriate

26

最適な力価の検査ですが、まず生物活性の定量化が可能になるものでなければいけないと思います。分析的な検証、バリデーションが済んでいる必要があります。そ01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment28

安定性についてです。安定性は重要で、PSF でも CTD

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

103

にも入っています。PSF の安定性は Chapter7 にあります。

めているのは、すべての中間体と最終製品の使用期間を中間製品の安定性試験に関する情報を提供します。また、どのように決めているかであり、そのためのリアルタイ

7.2 は「最終製品の安定性に関する情報の提供」です。ス

ムと加速試験の安定性です。

ライドの表記が間違っています。凍結乾燥ワクチンでは、

また、VVM（Vaccine Vial Monitor）について、先ほど希釈液と再溶解ワクチンの安定試験に関する情報を入れ四角と三角の色が変わるものを説明しましたが、いろいます。そして、各成分の製造日の決定に関する方針を説

ろなタイプのものがありますので、どの VVM を使うのか明しなくてはいけません。最終製品と希釈液についてもを示す必要があります。通常の安定性の試験に追加して、説明しなくてはなりません。メーカーによって、安定性

VVM の選択についても品質の申請書類（dossier）で説明について使用期間の最初の時点と考えるかもしれません

し、評価を行ったものを入れなくてはいけません。

し、充填の初日をそれと考えるかもしれませんし、また一部のワクチンでは、例えば 40℃未満など、温度の逸脱範囲があまりないものもありますが、WHO でガイ

他の日付を考えるかもしれないからです。

ドラインを出しています。CTC（Controlled Temperature
Chain： 管 理 さ れ た 温 度 網 ）、 ま た ECTC（Extended

Stability

Controlled Temperature Condition：拡張され管理された

CTD

温度条件）
についての範囲を示しています。例えば 3 日間、

3.2.S.7 Stability (DS)
3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions
3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability
Commitment
3.2.S.7.3 Stability Data

40℃以下で保管をするなど、ワクチンによって温度の管理が違います。経口のコレラワクチンの場合では、非常に極端な状況で使われます。国によってはコールドチェー

3.2.P.8 Stability (DP)3.2.P.8.1 Stability Summary and Conclusions
3.2.P.8.2 Post-approval Stability Protocol and Stability
Commitment
3.2.P.8.3 Stability Data

01/03/2020|

PQT Vaccines - Quality Assessment

ンなどがない場合や、災害の状況で使われている場合もあります。そういった場合は、より高い温度でも長く保存
29

CTD については 3.2.S.7 に原薬についての安定性が入っています。P.8 には、製剤についての安定性が入っていができるようなものでなくてはいけません。通常は CTC（温度管理網）ですが、一部のものでは ECTC（延長温度管理網）の結果が求められるようになっています。また、すべてのデータをメーカーから出すことが期待されています。

ます。ここでもやはり安定性のデータについて説明をし、ます。これは原薬、製剤ともに求められています。承認後、安定性のプロトコルと安定性に関するコミットメント
も述べることになっています。つまり安定性の評価では、
最低限のデータを評価しますが、さらに安定性試験が続けて行われていく場合には、メーカーにこれから出てくる安定性試験の結果についても出してくださいと求めているわけです。

Common deficiencies – review Quality
A. Unclear specifications
for biological raw
materials,
intermediates orfinished product.

80
68

70
60
Number of Cases

安定性のサマリーと結論を入れてもらうことになってい

50
40
30

59
45

41

33
26

22
B. Insufficient information
20
15
on stability of
10intermediates or
0
A
B
C
D
E
F
G
H
finished product orType of Deficiency
cumulative stability.
Missing information on storage time for intermediates.

12

I

6

6

J

K

11

L

C. Validation of in-house, new tests or in-house references.
F. Unclear production process for intermediates, insufficient information on
validation of production process and consistency lots.
H. Lack of tests required by WHO or tests/specifications different from WHO.
01/03/2020

PQT Vaccines - Quality Assessment

31

最後に数枚のスライドを使って、よくある指摘事項にStability
Aspects deserving a special attention during vaccine PQ

ついてお話ししましょう。品質レビューの時にどういった不備指摘事項が出てくるかの例をお話しします。

q Real time and accelerated : establishment of shelf-life intermediates
and finished product

まず、A は、「生物学的、原材料、中間体、最終製品の

q VVM selection
q Controlled Temperature Chain (CTC) / Extended Controlled
Temperature Conditions (ECTC) indication ?

規格が不明確である」というものです。規格の根拠に関q Full results to be provided

係し、ワクチンでは重要な点です。抗原の最低量は何なのか、保護免疫を引き起こせるような最低の抗原量は何かということです。この点の正当化と関係してきます。

01/03/2020

PQT Vaccines - Quality Assessment30

安定性について注目している点です。リアルタイムの安定性を見ています。加速試験の安定性も必要です。求

104

B は、
「中間体と最終製品の安定性情報が不十分である」というものです。累積安定性情報が不十分であることや、中間体の保管時間の情報が抜けていることもよくありまIII

ワクチンセッション

8. 事前認証プロセス：質評価

す。まず、品質で妥協してはいけません。私たちは、品す。ここでレビューの時に質問が出てきます。
C は、「社内での新しい試験、社内参考品のバリデーショ

質では妥協は全くしません。ワクチンでは医薬品よりもンがない」というものです。これについてもよく注目し高い品質が求められます。国内用でも、輸出用でも、すています。参考品については、特に試験のプロセスが重べてのワクチンは高い品質が求められます。

要です。参考品には直に注目していますので、注意して2 つ目ですが、広く利用可能な科学的指針があります。
WHO が TRS（Technical Report Series）を出しています。

扱ってください。
F は、「中間体の製造工程が不明確である」というもの

また ICH のガイドラインもあります。各国当局の指針もです。製造工程とロットの一貫性のバリデーションに関あるでしょう。公定書や薬局方もあります。つまり、たする情報が不十分であるという指摘です。

くさんの指針があるわけです。ただ、完全に新しいワク

H は、「WHO が求めている試験が行われていない、まチンを作るのであれば、その新製品にぴったり合うガイ

たは試験や規格が WHO とは異なっている」というもの

ドラインはないかもしれません。すべてがあるわけではです。これも問題となります。試験や規格についての要ないのです。

求事項がありますので、もしメーカーが違ったものを使質問がありましたら、各国の当局に質問をするといいうのであれば、受け入れられるかもしれませんが、いろと思います。もちろん WHO に質問をしても構いません。

いろ条件がつくと思われます。もし条件が満たされなけ

WHO の PQ のチームにぜひ質問してください。私たちはれば、照会事項がレビューのときに出てくるでしょう。

通常、会議を行い、質問への対応をしています。
以上です。ご清聴ありがとうございました。

Common deficiencies – review Quality

Thank for your attention

D. Insufficient information on trend analysis, rejected batches, retest policy
and out of specification policy.
E. Incomplete information for Master and/or Working Cell Bank, Masterand/or Working Seed, seed lot system; primary cultures.
G. Insufficient information on diluents, buffer, non-biological reagents andnon-active ingredients.
I.

Unclear composition of finished product, formulation of the finishedproduct or presentation.

J.

Lack of comparability data for new production method or new
production facility.

K. Lack of data to prove efficiency of proposed preservative or proposed
concentration.
L.

01/03/2020

No information or unclear information on lot numbering system or
setting date of manufacture.
PQT Vaccines - Quality Assessment

WHO20, Avenue Appia
1211 Geneva
32

これは情報のために出しています。E は、「マスターセSwitzerland

PQT Vaccines - Quality Assessment

ルバンク、ワーキングセルバンク、マスターシード、ワーキングシード、1 次培養に関する情報が不完全である」というものです。これもよく情報が不十分であるので、情報をリクエストします。
G は、「希釈液、緩衝液、非生物学的試薬、不活化成分について情報が不足している」というものです。これも重要です。CMC の評価の時によく指摘される点です。

Take home message

q Quality should not be compromisedq Scientific guidance is widely available (WHO TRS, ICH guidelines, NRA
guidelines, compendial documents…)
q Questions may be addressed to your NRA…
q ... as well as to WHO

01/03/2020

PQT Vaccines - Quality Assessment

33

最後のスライドです。覚えておいていただきたい点で国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

105

事前認証 : ワクチンのプログラムへの適合性
Programmatic Suitability of Vaccine Candidates
for WHO Prequalification（PSPQ）
WHO ワクチン評価部門 グループリーダー

カルメン・ロドリゲス

WHO Prequalification Workshop
Programmatic Suitability for Prequalification(PSPQ)

Carmen RODRIGUEZ

けですが、途上国においてはそうではありません。ですから、単回使用といっても複数回使われることもあるた
め、安全性の問題が出てきます。使用済みのプレフィル
ドシリンジであっても、きちっと廃棄されるようにしていかなければいけないのです。

Alan Fauconnier
Carmen Rodriguez(presenter)
Olivier Lapujade
Vaccines & Immunization Devices Assessment Team
Prequalification Unit
Regulation and Prequalification Department
Access to Medicines and Health Products Division
World Health Organization
Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int

また、安定性の問題があります。日本、あるいは先進国の場合には、非常に素晴らしいコールドチェーン（低温物流網）があると思います。しかし、途上国では一般的とは言えませんので、コールドチェーンの重要性が言われています。温度をコントロールしておくことも CTC に

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

皆さん、こんにちは。私からは、PQ におは書かれています。そういった記載が非常に増えており、ついて話をしていきたいと思います。先ほどの Alain さ

複数回使える剤形にして、コールドチェーンが必要ない

ロドリゲス

けるプログラムへの適合性（Programmatic Suitability） もっとスペースを割いていくことになります。それから、んのプレゼンテーションの中で全体的な説明がありまし
たが、私はもう少し詳細に踏み込んで話をしていきたいと思います。

形にすることによって、現実的に使われるようになります。
途上国において必要とされる対応です。私たちは長期にわたり、問題を検討してきました。安定性もその 1 つです。最近はガイダンスなども策定されてきました。これ

Programmatic suitability and its assessmentq Vaccines produced in developed countries may not have taken
into account programmatic challenges in developing countries.
q Examples:q Non auto-disable prefilled syringe presentations

が PSPQ（Programmatic Suitability for Prequalification：
事前認証におけるプログラムへの適合性）です。
Programmatic Suitability for Prequalification

Programmatic Suitability for Prequalificationq Stability of components in the event of cold chain breakdown

WHO PQT has always considered programmatic suitability but it
was in 2012 that a written guidance (PSPQ) was developed and put
in place

Slide 2
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

ワクチンが先進国で製造された場合には、プログラム
上の課題が特に考慮されていません。途上国におけるプ
ログラム上、つまり実際に使用する上での課題があまり考えられていないというわけです。例えば、単回使用でないプレフィルドシリンジを使うことです。ワクチンがコンプライアンスにない時に、ユニセフなどにワクチンの安全性を担保していかなければいけないということです。プレフィルドシリンジで、単回使用でないものもあります。先進国の場合には単回使用が担保されているわ

106

Slide 3
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMMEPSPQ の目的ですが、プログラムへの適合性において定義された義務、重要性、好ましい特性などを判定していくことです。例えば、プレフィルドシリンジが出てきた時に、事前認証がされないという状況があります。つまり必要条件を満たさなければ、認証されないという手
順が決められてくるわけです。こういった場合には、そIIIワクチンセッション

9. 事前認証：プログラムへの適合性（PSPQ）の地域での必要条件を満たすようなワクチンを製造して員会に対してアドバイスを求めることも可能です。そしいくために、PSPQ のガイダンスが必要です。

て、その後で正式な申請をすることも可能です。

それから PSPQ の利点として、意思決定の時間の短縮

今申し上げた通り、必須条件は満たさなければいけながあります。ワクチンが不適合のものである時に、委員いわけです。そうでなければ事前認証されないことにな

会で対処策を考えます。そのための委員会も設立されてります。必須の特性が何であるかですが、まず、複数回います。

使用ができることです。これは原理原則として求められています。これが達成できていれば、事前認証の要件を満たしていることになりますが、ポリシーに準拠していSubmission Screening and Standing
Committee Assessment• Upon receipt, dossiers are screened forcompleteness and compliance with the required
format and contents by the PQ secretariat• Dossiers are also screened for compliance with
programmatic suitability criteria• If mandatory characteristics are not met, the dossier is rejected• If there is a deviation from a “critical” criterion or if a uniquecharacteristic is identified, the vaccine will be referred to the PSPQ
standing committee for independent review.

Slide 4
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

委員会の詳細です。常任委員会で申請書類をまず受け取るわけですが、その中で臨床的な観点から、先ほどAlain さんが言っていましたが、剤形として使えるかど
うかを評価していきます。ワクチンそのものが、現実的な仕様として適しているかどうかを判断します。申請書類を受け取ると、そういった評価を常任委員会ではしていきます。スクリーニングの中で必須要件が満たされていない場合には、当然、それは不合格になります。例えば重要な基準から逸脱している、あるいは特徴的な特性が出ているといった場合に、ワクチンが現実的に使用可
能かどうかを常任委員会で諮り、個別審査を行うことになります。
Can a review by the standing committee happen
before submission?

ることも重要です。
Mandatory characteristicsl Antimicrobial preservative is required in ready to use
injectable vaccines containing more than two-doses.
l Thermostability: The vaccine or any component presented forprequalification should not require storage at less than -20°C.
l Dose volume for injectable vaccines for children 5 years andunder should be not more than 1 mll vaccine presented for prequalification should not require an
intravenous route of administration
Slide 6
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

必須要件の 1 つ目として、複数回使用が可能である
ことがあります。複数回使用の可能なバイアルは、ずいぶん前から研究調査も行われてきました。複数回使用のワクチンは 28 日間保存ができるものですが、1 回使って捨ててしまうことになると、残りは無駄になってしまうことになります。WHO としてそれは認められないというわけです。ワクチンが使用可能になっても捨ててしまっては無駄ですから、全員に対して使えるようにしていきたいのです。例えば、新規のワクチンは、ご存じのように非常に高いです。破傷風など VPD ではそれほど高価ではないですが、新しい HPV の薬剤は非常に高価です。1 回だけ使って廃棄をすると、残りが無駄になります。

• Yes

複数回使用のものが保存して使われるものになっていな• Vaccine development an extended process

ければ、廃棄しなければいけなくなり、全員にワクチン• Manufacturers can discuss with PQ Secretariat pre-submission

が行き届かないことになります。私たちは抗菌性保存剤• A briefing package can be prepared with company input for the
SC to consider.

の使用についても検討し、2 回用量以上の注射剤を使う• Committee provide recommendation to PQ secretariat

るので、これを必要しています。これにより複数回使用

場合、液剤であったら抗菌性の保存剤を使うことができということができます。これがバイアルのポリシーです。

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

実際に申請前に常任委員会に審査をしてもらえるかですが、それは可能です。問題がないかどうかを事前に確認します。申請後に重要な特性が満たされていないことが分かってしまうと、それに対応するのに時間がかかっていまいます。ですから、事前に 1 対 1 でどういったところにギャップがあるかお話しすることができます。委バイアルを 2 回使い、9 回分が残っているということであれば、28 日間、冷蔵庫で保存しておくことができます。
これが WHO の定めたバイアルのポリシーです。それを満たさないと承認されないというわけです。そうでなければ問題になってしまうからです。それでこのような規定がされています。
2 つ目は、温度の問題です。例えば－ 80℃という温度

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

107

ですが、予防接種においては－ 80℃あるいはそれより低問題が出る可能性があるからです。それから、熱安定性

い温度のフリーザーを必ずしも準備できないということも重要です。ワクチンの使用期間中の保管温度が 2℃以で、このような規定になりました。

下であれば、2℃から 8℃で 6 カ月間以上、安定していな

3 つ目は、ワクチン注射剤の用量ですが、5 歳未満のくてはいけません。ワクチンで－ 20℃で保管するような場合には 1ml を超えるものであってはいけないというこものもありますが、それでも 2 ～ 8℃で少なくとも 6 カとです。これも満たさなければいけない要件となってい月間は安定しているというデータを出さなくてはなりまます。

せん。ポリオではそうです。
VVM（Vaccine Vial Monitor）については、入札の要件
Unique or innovative characteristic

であれば、実行可能性の証明と、適切な VVM に適応する意図があるという証明を出さなくてはいけません。
Critical characteristics (2)l Antimicrobial preservative is required in ready to use injectablevaccines containing two-doses or in vaccines requiring
reconstitution that are not live-attenuatedl Dose volume of injectable vaccines can be delivered using
available PQed auto-disable syringes

Slide 7
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMMEl Vaccines in pre-filled injection devices should have an auto-disablefeaturel Packaging material can be disposed of appropriately in the fieldusing standard procedures

満たさなければいけない義務要件は、まだ文書としてガイダンスがつくられているものではありません。ナノ
パッチやネーザル、エアゾール、マイクロニードル機器も一例としてあります。プログラムの知識に基づいて、皮下注射が使えるかどうかを判断することになります。
私たちが受け入れるために重要な特性についてお話ししました。もし、特性に合っていなかったら委員会に見ていただきます。委員会で評価をして、受け入れられるかどうかを見ていきます。そして事前認証が行われるのであれば、それぞれプログラム上の課題にどのようにして合わせていくかを見ていきます。
Critical characteristics (1)l The vaccine should fit into currently commonly usedschedules of vaccination visits.
l Oral vaccines should be ready to usel Thermostability: If the vaccine requires storage below +2°C
during its shelf-life period, it should be stable at +2°C and+8°C for a minimum of 6 months

Slide 9
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

抗菌防腐剤もワクチンの中に入れなくてはいけません。複数以上の接種分が入っている場合は、抗菌防腐剤を入れることが義務となっています。また、注射ワクチ
ンの投与量については、事前認証の済んだ自動無効化機
能のついた注射器で投与しなくてはいけません。プレ
フィルドの注射器のワクチンには、自動無効化機能がついていなくてはいけません。昔は、メーカーでこれを満たしていなかったものがあります。B 型肝炎のワクチンで、適用要件を満たすものをつくることができませんでした。それから、包装材料は、現場での標準的な手続きで適切に廃棄できるものにします。
Preferred characteristicsl Vaccine Vial Monitor (VVM): Proof of feasibility and intent toapply appropriate VVM if a tender requirement

Slide 8
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

こちらは重要な特性の例を示しています。順守しなくてはいけない特性です。まず、ワクチンは現在、一般に使われている予防接種のスケジュールに合うものでなくてはいけないということがあります。また、経口ワクチ
ンは、すぐに使えるものでなくてはいけないということもあります。2 つのワクチンの混合は非常に複雑なので、

108

Slide 10
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

III

ワクチンセッション

9. 事前認証：プログラムへの適合性（PSPQ）

Preferred characteristics (1)

強調したいのは、温度の安定性、凍らせても品質が変
わらないこと、環境への影響を最小限にしたパッケージにすること、そしてプレフィルドシリンジには自動無効化がついていること、バーコードをつけること、環境汚染のリスクを低減する機械を使うこと、こういったことが特に重要な特性として考えられているということです。
WHO の文書の中では、今は望ましい特性となっていますが、将来的にはプログラムへの適合性（Programmatic

Slide 11
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Preferred characteristics (2)Suitability）の中で重要かつ必須の特性と考えられるよ
うになるかもしれません。例えば、ユニセフの入札プロ
セスでは、バーコードを含めることが求められています。
2 次包装の箱にバーコードをつけることが、2021 年か
ら要求されることになっています。メーカーがユニセフに出している場合は、バーコードの使用を順守する必要が出てきます。日本では既にバーコードを使っていらっしゃるので問題ないでしょう。
こちらに PQ の事前認証のワクチンのメーカーがおられますが、ユニセフがメーカーにこのような特性についSlide 12
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

ス ラ イ ド に 望 ま し い 特 性 を 示 し ま し た。 コ ー ル ドチェーンに関したものもあります。バイアルについては、
バイアルのサイズに関するものもあります。メーカーには、あまりスペースを取らないものが必要だとしています。どのようなワクチンを購入するかは、オークションを行います。例えばコールドチェーンの機材のスペースなども考えながら購入を進めていきます。非常に重要で望ましい特性が、すべて文書に入っています。ぜひ読んでいただきたいと思います。質問がありましたら、私たちに連絡してください。

て順守を求めていると申し上げておきましょう。望ましい特性とされていることが将来的に重要な特性として要求されるようになることが考えられます。2021 年には、メーカーはバーコードをつけたものを供給する必要が出てきます。皆さん、すでに対応しているかもしれません
し、していない方もいるかもしれません。バーコードについて多くの国でどのように使っていくか、トレーニン
グが必要なところもあります。また、バーコードをどのように読んでいくかといった構造についても検討が必要な場合もあります。
再び強調しますが、バーコードは、今は望ましい特性とされていますが、将来は重要な特性となっていきます。
ワクチンに関して、重要かつ必須の特性になるというこ

Preferred characteristics (3)Increased thermostability
No freeze sensitivity
Packing designed to minimize environmental impact
Novel delivery devices that reduce risk ofcontamination• Compact prefilled auto-disable injection systems• Barcoding••••とは、満たしていなければ事前認証を得ることができません。PSPQ のプロセスの中で、昔はプログラムへの適合性に対応していないワクチンもありましたが、そのワクチンに代わるもの出れば適合しないワクチンは徐々に廃止されてきました。
以上で発表を終わります。

Slide 13
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_q
uality/pspq2_v140512.pdf

Slide 14
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

109

8. ｜ 9. ｜質疑応答及びディスカッション

司会（橋本） カルメン（ロドリゲス）先生、ありがと

えば、将来的に見込みのあるワクチンであれば、メーカー

す。後から思いついた時にご質問いただいても結構です。

場合にはそれで良いわけですが、複数の疾患に対するも

質問者 1 WHO のワクチンの PQ に関してですが、品質どういった需要があるかによっても考え方は変わってく

例えば、日本の A という会社が高品質の有効性の高い

例えば希少疾患で、ワクチン接種をすることにそれほうございました。ご質問のある方は、挙手をお願いしま

だけでなく、生産量も重要なカギになってくるようです。
製品を作り、品質は問題ないが、十分な容量を生産できない、大量には生産できないという場合には、WHO はどうするのでしょうか。この場合には認証されないので
しょうか。
ロドリゲス

のであれば、使用は広がっていくわけです。ですから、
ると思います。
ど量が必要でなければ、限られた関心のあるメーカーが生産に投資することはあると思います。それ自体に大変大きなインパクトがあると思います。そして長期的にインパクトを及ぼしていくのであれば、より多くの容量が必要になってきます。それらをすべて含めて考えること

生産量が少ない場合はすべて問題です。なぜそういう状況になっているかによっても変わってくると思います。多くのメーカーは、PQ のアッセイを考える
わけですね。当局からも意見を聞いて、評価されて、承認されます。でも、プログラムへの適合性（Programmatic
Suitability）としては満たしていないこともあるかもしれません。一般的に、ワクチンのアッセイは少量を求めます。当局が、より多く生産してほしいとなった場合に、メーカーは新しい施設を建設して需要を満たさなければいけません。おそらくそういうことになるだろうと思います。ただ、例えば日本のメーカーが、日本政府が必要だと思っている容量以上を生産できない場合には、日本だけの対応ということになるでしょう。ワクチンが世界全体に提供されるべきものであるとなった場合には、当然、より多くの生産が必要になります。しかし、メーカーの意思に最終的には依存することになります。製造拠点を新たに建設して、生産量を増やすかどうかということは、メーカーの意思決定にもよるわけです。ですから、
国際的な供給の場合には、その辺は考えなければいけな
い状況となります。
例えば日本で作り、日本で使うために認証されるという場合は、日本には経験済みのメーカーが多いと思います。すでにユニセフなどに提供している経験もあると思います。それであれば、そういったワクチンはずいぶん前に認証されていることになると思います。
おっしゃる通り、一般的にメーカーは少量から生産を始めて、後の段階で需要が高まり、生産量を増やすことがあると思います。そのために新たな施設を建設することもあると思います。どのくらいの需要があるか、メーカーがそれにどう対応したいかにもよると思います。例

110は生産を増やしていくと思います。単抗原のワクチンのが必要だと思います。
質問者 2

メーカーの義務はどうでしょうか。事前認証の後は、メーカーにはどういった義務があるのですか。
例えば、あるメーカーで WHO やユニセフに最低限の量を供給している場合、事前認証の後、メーカーがどれだ
け供給できるかが課題になります。今年は供給できても、来年はキャパシティの問題で供給できないことにもなってくると思います。
ロドリゲス

エージェンシーの義務について聞いていらっしゃるのでしょうか。
質問者 2

事前認証を得た後、メーカーが事前認証を得たワクチンを製造することになった場合は、どういった義務が発生するのでしょうか。メーカーへの義務についてです。メーカーは最小限の数量を製造すればいいのですか。PQ を維持するために、毎年、最低限の数量を供給すれば良いのでしょうか。それとも、ある入札に出た
年はこれだけ、来年はまた違った数量ということでしょうか。つまり事前認証を得た後、メーカーの資格はどうなるのでしょうか。
ロドリゲス

PQ を得た後、すなわち Post PQ の話ですね。

詳しくは明日のプレゼンでお話しすることになっています。事前認証において、メーカーはいくつかの PQ 後のコミットメントをしなくてはいけません。例えば、アニュ
アルレポートを私たちに出さなくてはいけません。アニュアルレポートの中にはメーカーの具体的な製造能力を入れなくてはいけません。供給するために、ある一定

質疑応答の数量を維持して、一定期間、製造をしなくてはいけません。そうすると、製造能力へのインパクトが出てきます。Post PQ では、メーカーは毎年次ベースでアプロー
チを発表しなくてはいけません。例えば、各国当局も非司会

まだ時間がありますが、他にいかがでしょうか。

質問者 4

自動無効化機能のついた注射器に関して質問です。プレフィルドシリンジが単回使用でない可能性が常に重要な役割を果たしていますが、PQ を得た場合にあるため、望ましくないことは理解しました。針の場合

は、事前認証のステータスを維持するために、コミット

はどうでしょうか。針の場合、自動安全装置がついていメントを維持していなくてはいけません。国連に供給しることを意味するのでしょうか。

ていく時の実行可能性についての評価が関係します。
質問者 2

質問は、ワクチンメーカーとして、日本のメー

ロドリゲス

そうですね。使えないようになるメカニズ

ムは、確かにシリンジに関してのものです。ワクチンのカーのほとんどは義務を負うのでしょうか。つまり、日事前認証をする場合、ワクチン接種の医療機器、デバイ本の市場に対して最初は義務を負うと思いますが、日本スに関しても事前認証の対象になります。認証されたシの市場の後、輸出ということになるのでしょうか。

リンジを使っていただくことになります。ですから、ユ
ニセフで単回使用のみのシリンジを使うようにするわけ

ロドリゲス

今年は日本の市場のキャパシティが 100 万です。針に関しても、シリンジについてくるので、そののみだったとします。メーカーには 100 万残ったとしま

シリンジが自動無効化の機能がついていると、もう使えす。来年、例えば市場が変わり、日本の市場で 200 万必

なくなります。

要となり、輸入分がなくなったということになったら、それは皆さんのコミットメントと関係してきます。エー
ジェンシーとのコミットメントと関係してきます。入札にかけます。そこで法的な義務を負うことになります。
ある一定の供給量を維持するという法的な義務が発生し

質問者 4

シリンジは理解しましたが、針はどうですか。

ロドリゲス

自動無効化ですよね。すべてのシリンジは針とともに使うわけですから、別々には考えません。そのシリンジを使うということは、自動無効化がついています。
エージェンシーとのコミットメントですが、法的な合意をする、つまり契約を結ぶので、それぞれの当局と話をしなければいけません。私たちとしては購入時に、ワ
クチンのメーカーが一貫したやり方で出してくれること

ます。
質問者 4

質問を繰り返させていただきます。ワクチン

接種のデバイスがあり、政府がその責任を担っているわ

を望んでいます。メーカーの通常の一貫した正常なアプけです。制度として再利用が針に関してもできないようローチを使っていただきたいと思っています。

になっているということでしょうか。

質問者 3

ロドリゲス

入札でなく PQ だけの場合は、メーカーがあ

今のところ、シリンジでのシステムですのる一定の量を製造すると、PQ を得た後、この量の一部で、針そのものを対象にしていません。事前認証に関しは日本の市場で、そのほかは世界市場で使います。次のてはそのようになっていますが、近い将来、針に関して

年にすべてを日本市場向けにしてしまった場合は、PQ

もそういった提起がされるようになります。

のステータスに影響するのでしょうか。
ロドリゲス

私たちが PQ で評価をする時は、Post PQ

モニタリング活動によって評価しています。アニュアル
レポートを見ています。例えば、日本向けだけの計画をしていることになっているのでしたら構いません。しか質問者 4

単回使用であればいいという理解でよろしいでしょうか。
ロドリゲス

単回使用ではなく、プレフィルドは駄目ということです。日本においては、すべてプレフィルドだ

し、製造できない場合は、PQ のステータスに影響が出と思いますが、プレフィルドで単回使用のものであっててきます。供給については、購入するエージェンシーやも、自動無効化がなければ、PQ では受け入れ可能では当局と話し合う必要があります。入札の中で、どのようありません。そのシリンジを 1 回使ったら２度と使えななことで合意したか、契約を結んだのかに基づいて、そいという仕組みになっていない場合に、事前認証をしなれぞれの機関と話をしなければいけません。

いということです。現在は、単回使用のもの、つまり単国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

111

回容量の注射で自動無効化の機能があるものだけが対象

行可能な培養のパーセントで見ています。これは 20％まになります。ですから、自動無効化の機能があること、でだったと思います。はっきりとは思い出せませんが、

1 回使えば２度と使えないものが対象になるわけです。

それ以上ではなかったと思います。ワクチンによって違

標準的なプレフィルドシリンジは、事前認証が受けられいます。最小の仕様で最初の規格を維持しなくてはなりないことになります。重要な特性に準拠しないという扱ません。熱安定性については、ワクチンのタイプによっいです。そういった形になっていないワクチンが必要だて違ったやり方で定義されています。重要なのは、すべということがあった場合には、どうするかを常任委員会て基準を順守すること、最小規格の基準を満たすことがで検討します。事前認証において、ある期間だけの臨時重要な点です。ここは明確にお分かりいただけますでということで改定してもらうことも検討します。

しょうか。

質問者 4

質問者 5

シリンジはすごく理解しました。針は、2 度と使えないものが望ましいのだと思いますが、ヒトに注射するためには必ず針が必要ですが、針にはどういう機能が必要でしょうか。針に関して、自動無効化の意味は
どういうことでしょうか。

司会

ありがとうございました。参考になりました。

他にいかがでしょうか。まだ時間があります。

質問者 6

今の質問と関連しますが、温度の逸脱や、安定性テストに関してガイドラインはあるのでしょうか。
ロドリゲス そのことは、オリビエがこれから話をします。
今のところ自動無効化の機能のついた針はないので、検討しています。シリンジと針を一緒にすることによって、

フォコニエ

熱逸脱という言葉は使わない方が良いかもしれません。言いたいことは、「あるワクチンについて」

自動無効化になるものを検討しているわけですが、今のということです。すべてのワクチンではなく、ある特定段階ではないということです。そういったものがあれば、の状況で使えるワクチンや、緊急使用のワクチンなどの事前認証の対象になるということです。

場合です。また、母体のワクチン接種といった状況です。
特別な状況ということです。ワクチンを、一般的とは異質問者 5

熱安定性のお話で、2℃から 8℃で 6 カ月間の安定性が求められているとのことでしたが、この安定性とは、何パーセントぐらいの安定性が担保されないとい
けないのでしょうか。具体的に教えてください。

なる条件、例えば 40℃といった環境で保存される場合な
どに、ガイドラインがあると申し上げます。
ECDC（European Centre for Disease Prevention andControl：欧州疾病予防管理センター）の「使用条件」というガイドラインがあります。その中で通常の使用条件

ロドリゲス

何パーセントというのは、どういうことでの温度が書かれています。それに加えて、例えば高温の40℃といった温度での安定性に関する指針が書かれていしょうか。

ます。また、製造プロセスや QC 測定の信頼性についても
質問者 5

ウイルスベクターの安定性もあるわけですが、書かれています。例えば、最小のリリース力価を確定しな

例えば、先ほどおっしゃった LD50 などの安定性を求めければいけないということですし、貯蔵寿命のポテンシャ

られる時に、熱安定性という意味で言うと、どれくらい

ルも高くなければいけないということです。ワクチンが実の担保が必要かをお教えいただきたいと思いました。

際に出荷された時に十分な力価があることを担保するものでなければいけないのです。その中に、例えば 40℃で温

ロドリゲス

112

2 つのことを混乱しているようです。QC

度の逸脱について 3 日、4 日、5 日などの基準があるわけ（Quality Control）のテストと混乱していらっしゃるようです。一般的なコールドチェーンにおいては、2℃から 8℃です。例えば MMR のワクチンでは熱安定性のテストでで扱われます。ほとんどのワクチンの安定性の検査は、5℃

は 1log です。最初の規格を順守しなくてはいけないと± 3℃で検査されていると思います。しかしながら、私のしています。はしかのワクチンでは 3.0log 以上が最小の経験では、現在、ほとんどのメーカーは専用の温度を使っ規格として示されています。ただ、熱安定性の基準に基ていると思います。例えば 5℃± 3℃といっても、温度そづいて 0.5log に下げることができます。それを最小の規のものはそれほど大きく変わらないわけです。温度は、ほ格としての 2 つ目の基準も満たさなくてはいけません。

とんど 5℃前後でフラットだと言えると思います。しかしBCG タイプのワクチンの場合は、実行可能な培養と非実ながら、± 3℃が許容値として許されているわけです。

質疑応答

質問者 7

実際に世界中でワクチンをボランティアが使った場合には、条件が違うこともあるわけです。そういった中で、WHO はどのようにそれを規制していこうとしているのでしょうか。この点をメーカーに対してど作業していますが、各国の当局が決定している面もあります。現地の流通のやり方と関係してきます。
質問者 7

事前認証の要件では、GMP の要求事項は関係のように確認しようとしているのでしょうか。

ないのですね。

ロドリゲス

ロドリゲス

私どもも審査書類や出荷条件などを確認します。メーカーがワクチンを特定の包装の仕様で作り、その地点から別の場所に出荷されます。その時の輸送条件が決められています。安定性の試験をする時に、輸送の際の各国での条件も検討に入れます。輸送中について
は、WHO の国際的出荷ガイドラインがあるので、それを使っていただくことになります。私たちのウェブサイ
トにも掲載されることになると思いますが、そのような

いいえ、低中所得国に適した方法を考えています。それぞれの国で何が実際にできるかを考えて進めています。非常に複雑ですが、各国の流通のやり方を見ていきます。
司会 他にありますでしょうか。もしこの場で聞きにくい

質問がありましたら、休憩時間などに個別に質問していただければと思います。それでは質疑応答を終わります。

ガイドラインがあります。さらに、事前認証に関して、
VVM（Vaccine Vial Monitor）についてもお話ししたと思います。VVM は、国連の入札仕様書となりますが、この中でワクチンの保存について適切な温度にしなければい
けないことが書かれています。例えば、輸送の際に 2℃
から 8℃で保存しなければいけないとなっています。しかし、いつもそうであるとは担保できないので、許容値が許されています。
各バイアルにおいてモニターしていて、例えば温度に逸脱があり、安定性のデータで温度の逸脱が VVM に示されて不合格になった場合には、コールドチェーンの中で使えないことになります。例えばポリオの場合ですが、－ 20℃で保存されることになります。安定性のプロファ
イルが非常に低い温度で設定されています。そのワクチ
ンが－ 20℃で届き、流通する中で違う場所に移され、違う温度で 6 カ月間保存された時に、VVM は色が変わって示されます。温度が高かったからです。ですから、VVMの使い方のトレーニングも実施されています。VVM は、使用におけるエンドポイントも規定しています。VVM があるデバイスはそのようになっているわけです。例えばメーカーがデータを提供し、VVM が使われます。そのワクチンに VVM があるということは、当局がそのような要求をしていたので使えるようになっているということです。
質問者 7 VVM を通してでしょうか。GMP（Good Manufacturing

Practice：医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準）のガイドラインはないのですか。事前認証ではないのでしょうか。
ロドリゲス

通常の流通のやり方を見ています。各国で国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

113

臨床
Clinical Data Dossier Requirements

WHO ワクチン評価部門

オリビエ・ラピュジャード

Briefing workshop for Japanese manufacturers on
WHO prequalification for medicines and vaccines
12 & 13 February 2020 – Tokyo, Japan

Olivier LAPUJADE•

Note 1 : Reference documents

WHO vaccine Prequalification: Clinical data dossier requirements• TRS 978, Annex 6 (2012, PQ procedure)

Alan FauconnierMathias Janssen
Olivier Lapujade (presenter)• TRS 850 (1995, GCP);

http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/TRS_978_61st_report_Annex_6_PQ_vac
cine_procedure.pdf

http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS850/WHO_TRS_850-Annex3.pdf• TRS 1004, Annex 9 (revised in 2016 - replaces TRS 924, Annex 1; clinicalevaluation of vaccines); http://who.int/entity/biologicals/vaccines/clinical_evaluation/en/index.htm

Vaccines & Immunization Devices Assessment Team
Prequalification Unit
Regulation and Prequalification Department
Access to Medicines and Health Products Division
World Health Organization
Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int• TRS 927 (2005; non-clinical evaluation of vaccines);
http://who.int/biologicals/vaccines/nonclinial_evaluation_of_vaccines/en/•Points to consider for manufacturers of human vaccines: clinicalconsiderations for evaluation of vaccines for prequalification;
http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_vaccine_evaluation/en/• Any specific TRS• Related WHO position paper

1
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

ラピュジャード

3
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

皆さん、こんにちは。私からは事前認

こちらが主要な文書で、是非皆さんに認識していただ

証の臨床の側面について話をしていきたいと思います。

きたいものです。1 つ目は、事前認証の手順です。これを理解する必要があります。詳細を知るためにこの文書を参照してください。GCP（Good Clinical Practice）のOutlineガイダンスはお分かりのことと思います。それから、重要な TRS（Technical report series）の 1004 があります。

• Reference documents/Notes

2016 年に改訂されています。非常に重要な文書です。

• Dossier content

なぜなら全般的な臨床開発における説明が含まれている• Experience from dossiersからです。臨床部分について触れられていますし、最低• Key Clinical Data Questions/Important advice

要件の記載もあります。どのように製品が評価されるかが分かります。例えば、効果のないものに関しては、真2

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

プレゼンテーションの中で、非常に重要なドキュメン
ト、読むべき文書についてお知らせします。注釈についてもお話しします。申請文書の中身は、CTD フォーマットに基づいたものになります。また、関係者の経験、そして必要となる臨床データの質問事項、重要なアドバイ
スをお話ししてまいります。

の有効性の評価が必要になってきます。全てのワクチンに期待される効果があると思います。免疫試験だけで有効性が示せる場合もあります。それから、安全性に関しても最低限の検査数の記載があります。製品開発に必要な諸条件についてです。また、非臨床のワクチンの評価について、人に使うワクチンを作るにあたっての検討事
項があります。TRS にも特定のワクチンに関わるものとして記載があります。例えば一般のワクチンに加えて、特定のワクチン専用のものがあります。WHO のポジ
ションペーパーもあり、管理運営をしていく中でのスケ
ジュールの記載がとても重要です。加えて、TRS の中には、ワクチンの併用に関して試験をする場合の情報も記載されています。スケジュールは、とても重要です。例えば
5 価ワクチンの場合には、2 カ月、４カ月、6 カ月になっ

114

III

ワクチンセッション
10. 臨床ています。ですが、国連では 4 週、10 週、14 週となっていて、全く違います。そこから認識しておかなければたいと思います。バックアップとして提示しますが、説明はしません。

いけないスケジュールとしては、結合型ワクチンは年齢が生後６カ月からとなっています。しかし、最近、国によっては推奨として生後 9 カ月からとしているところがあります。MMR のワクチンや黄熱病などのワクチンとICH M4重なるなど、併用使用において影響が出てくることにな
ります。特にアフリカにおいては、
黄熱病は臨床的なデー

6タを、併用使用を想定して作っていかなければなりません。そういったことも、ここを見れば分かるようになっ

S.1
S.2
S.3
S.4
S.5
S.6
S.7

P.1
P.2
P.3
P.4
P.5
P.6
P.7
P.8

ています。
6
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMMECTD のフォーマットはご存知でしょうか、モジュール
1 があります。具体的なものです。次に 2 から 5 まで共• Note 2

通のモジュールがあります。モジュール 1 を PQ の為に

For vaccines originally licensed many years before
application for prequalification, emphasis should begiven to document history of safe and effective use.

準備します。

• Note 3
Provision on request of raw data

4
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

ワクチンの中には、例えば BCG のように何年も前から

Module 17

使われているものがあります。これらに対しては、多くの臨床試験があるわけではありません。過去の情報ということになります。長年使われているワクチンは、安全性や効果についての履歴を文書化しておくことが重要です。そして、生データが評価の中で必要とされる場合もあります。

7
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Module 1.6 – Pre-Clin and Clin Information (1/4)
1.6.1 - List of pre-clinical studies sponsored by applicant –not included in Module 2.6 and Module 4 of theapplication- including any conclusion(s) including preclinicalstudies performed after initial licensure of product (and thereasons for these studies)

Format of submission

8

Common Technical Document(CTD)

1.6.2 - List of all clinical trials sponsored by the applicant
relevant for the application – not included in Module 5.2 of
the application – site, age, date, objectives, registration,
GCP compliance, statement on conclusion

5 M4]
[ICH

Vaccine Prequalification Dossier(VPQD)

8
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMMEWe shall continue to receive Product Summary File till the end of 2021

5
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

申請のフォーマットに関しては、先のプレゼンで説明済みです。PSF から CTD になるという移行期間があります。2022 年から CTD が義務化されます。私のプレゼン
では、CTD のフォーマットを使っていくことにしました。
PSF のフォーマットの要求事項については、最後に触れモジュール 1 の情報は、モジュール 2、４、５には入ってないものです。臨床に関するものです。ここで全臨床試験のリストが必要となります。申請者が実施した試験について、モジュール 2 やモジュール 4 に入っていな
い、全臨床試験のリストを入れます。その後、申請者が実施した全ての臨床試験のリストも入れます。モジュー
ル 5-2 に入っていない分を入れます。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

115その時に追加のデータがリクエストされました。OPVとの併用とのデータが求められました。例えば、AP（無Module 1.6 – Pre-Clin and Clin Information (2/4)
1.6.3 Cross reference to the final approved protocol
by ERC and NRA
1.6.4 List of any clinical trials
that are known to be
9currently ongoing with the vaccine candidate,
not relevant to the current PQ application including
the summary of details of the study plan and
expected date of result (for example, clinical trials
being conducted for a different use indication and/orwith a different age group, etc.).
9
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

最終承認を行ったプロトコルとの相互参照を入れます。倫理委員会や各国当局が最終承認したプロトコルとの相互参照です。1.6.4 では、臨床試験が行われている場

細胞性ワクチン）の場合、5 価無細胞性の 100 日咳の成分についてのリクエストが出ました。AP も含めた併用についてのデータがどうか、つまり AP についてどういったデータがあるのか、あるものについての法則データを出して欲しいとリクエストが出ました。
また、インフルエンザワクチンの場合、3 〜 8 年間最初に 2 回接種を行い、後から 1 回接種するところと、一部の国で 1 回しか接種しないところ、最初の接種の時でも 1 回しか接種しない国などがありました。そして、臨床のデータを出して欲しいと、1 回の接種でも同じような効果が得られるかどうかのデータが求められました。

合に、候補ワクチンに対して行われる臨床試験のリストを入れます。

Module 1.6 – Pre-Clin and Clin Information (4/4)
1.6.7 Assessment Report from the NRA(s)The applicant should provide the reference NRA assessment reports or
rationale why it cannot be provided.

Module 1.6 – Pre-Clin and Clin Information (3/4)

1.6.8. Clinical Independent expert report

1.6.5 List of other studies with applicant product – notincluded in Module 5 - for which the applicant is not thesponsor.

11

This is important especially if the application for prequalification is based on theextrapolation of the existing clinical data to the likely circumstances of use after
prequalification, and if the data are old or there is a doubt regarding the ethical or
regulatory oversight of the trial, the report should discuss the degree of compliancewith WHO GCP recommendations and current guidance regarding preclinical andclinical trials with vaccines”. Discuss epidemiology and how the vaccine fits in the
global context.

This list should be compiled from publications10

1.6.6 Complementary clinical summary supporting theuse of the product worldwide by UN agencies

Provide the CV of Expert.

This applies to those cases where the vaccine will be used in adifferent way from the conditions in the marketing authorization.

10
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

1.6.5 は、申請されている製品を使った他の試験のリス
トで、モジュール 5 に入っていない試験のリストを入れます。文献等を見ながらこのリストを作ります。
1.6.6 は、補足的な臨床サマリーです。国連が全世界で製品を扱うことを支持するような補足資料を入れます。
皆さんがワクチンを開発し、日本のために開発したワクチンを輸出する場合、この事前認証の申請をします。その際には、この TRS（Technical report series）やポジショ
ンペーパーについて理解することが必要です。例えば、他の国でのワクチンがどうなるのか、有効性や安全性についてどうやって示すかなどを見ていきます。他のワクチンとの併用についても情報が入ります。先ほど言いましたが、皆さんのワクチンは違った条件で使われるかもしれません。そういった場合は、追加の情報を添付します。例えば、ロタウイルスのワクチンですが、最初のワ
クチンはアメリカで、IPV（4 種混合ワクチン）と一緒に打たれました。これは、国連のマーケットでは使われていないワクチンです。その時は、3 価の OPV（経口生ポ
リオワクチン）が使われました。

116

11
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

ワクチンにおいては各国当局からの評価レポートが必須です。スケジュールを合理化する、また厳格な解析がなされるという観点から、臨床報告書に加えて、査察、検査の全てのレポートが必要になります。また、臨床的に独立した専門家の報告書が必要です。特に重要になっています。現在は開発されていないワクチン、30
年くらい前に開発されたワクチン、GCP に準じた臨床試験がまだ適切に行われていなかった時代のワクチンも、
すべて文脈に入れて考えなければならないことになり
ま す。 安 全 性 の 情 報 と し て も PSUR（Periodic Safety
Update Reports：定期的安全性最新報告）がなければならないわけです。これを毎年提供しなければなりません。
2 年に 1 回の場合もありますが、一般的には 1 年に 1 回の提出が必要です。
ワクチンが世界的に使われる場合は、専門家の報告による全てのデータが必要になります。国によっては疫学的な情報が必要になる場合もあります。そういった要件も出てきますので、独立した専門家の報告が必要になってきます。
新製品であり、適切に開発されており、典型的な第 1 層、2 層、3 層を被験者に行って、有効性も示され、その他

III

ワクチンセッション
10. 臨床の情報もあるという場合においては、この報告は必要なくなり免除される場合もあります。この点に関しては、
申請前の面談で話合いをすることが出来ます。こういった報告書が必要かどうかを確認することができます。このようなレポートを提供するにあたっては、専門家の経13

Module 2

歴書も同時に提出が必要です。

1.6.9 Post marketing Safety documentation
13

1.6.9.1 Outline of the post-marketing pharmacovigilance plan for the
product or Risk Management Plan – must be relevant to UN supply

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

1.6.9.2. Initial evaluation of vaccines that have been in the market for
more than five years or reassessment of already prequalified vaccines(The latest PSUR may be provided)• Outline of the applicant’s procedures for the12collection, onward notification and assessmentof adverse events.
• Listing of all reported serious AEFIs for the vaccine in question in the last five years or since
the last WHO reassessment- type, lot #, date and place of vaccination, patient age and initial,
seriousness criteria, causality and outcome

1.6.9.3 List of ongoing clinical studies for vaccines licensed within thelast five years. Add a cross reference to Module 5 and any studies that
may not be part of the CTD
12
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

市販後の安全性の文書です。これらの情報の提供が必

Module 2: Common Technical Document
Summaries
2.1 Common Technical Document Table ofContents (Modules 2-5)
2.3 Nonclinical Overview
2.4 Clinical Overview
2.5 Nonclinical written and tabulated summaries
2.6 Clinical Summary

要とされます。医薬品安全性監視の計画の概要が必要となります。それからまたリスクマネジメントの計画も必要になる場合があります。国連の供給品に関連したものでなければいけないということです。場合によっては、Slide 14
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

モジュール 2 です。このような内容です。CTD のサマリーということで、非臨床、臨床的な概要とまとめです。

これはとても難しいと思います。アフリカ諸国など、医薬品安全性監視があまり導入されていないところの状況
は、きちんと把握するのが難しいです。ですから、場合
によっては、施設に対して要求することもあります。国として医薬品安全性監視がないところがありますので、

15
Module5

こういった情報を他から求めることを考えるわけです。
そのためには計画がなければいけないので、申請前にディスカッションする項目ということになります。
ワクチンが古くはないけれど 5 年以上経っているという場合は、PSUR も必要かもしれません。それを申請書に含めないといけない可能性があることは、先ほどお話ししました。データの収集、通知に関しても項目

15
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Module 5: Clinical Study Reports (1/2)

があります。重要なものとして、AEFI（Adverse Events

5.1 Table of Contents of Module 5

Following Immunization：予防接種後有害事象）のリス

5.2 Tabular Listing of All Clinical Studies according todevelopment plan [site, age, date, CT registry,
objectives, GCP compliance, statement on conclusion].
This table should include any changes that has
occurred over time in formulations, manufacturing
scales etc.

トもあります。
ワクチンの安全性のプロファイルを決めるための情報ということで必要になります。継続中のワクチンの臨床試験は、過去の 5 年以内のものです。そのリストが必要です。また、モジュール 5 に対して相互参照を行います。
他の試験に関しても CTD に入っていないものに関して使う場合があります。

5.4 Identification of pharmacodynamics studies (e.g.:
immunogenicity to support the dose, dosage, schedule,
formulation).
Slide 16
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

モジュール 5 です。こういったエビデンスの項目があります。ワクチンに効果、安全性のエビデンスに関するものです。そのほか、開発計画もあります。開発中に何国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

117

らかの変更があったかどうか、その場合の薬力学試験に開発とプロトコルトに関する不備、12% が事前認証後についても項目として入っています。

関する不備という割合でした。

Module 5: Clinical Study Reports (2/2)
5.5 Identification of completed or on going efficacy studies(e.g.: place-control; active comparator; dose-response;
uncontrolled studies).

Common deficiencies as per categories

5.6 Clinical Study Reports – relevant studies
5.7 Other study reports (e.g.: interim analyses of studies,17
reports of studies not reported previously; ongoing studies;safety update with discussion of sAEFI).
5.8 Post-marketing studies or information (including all
significant safety observations).
5.9 Literature References
17
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

20
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

継続中、あるいは完了した臨床試験の報告書、関連試

よくある不備事項を示しました。今もよく見られます。

験についてです。その他の試験の報告書が有用であれば、安全性では、有害事象の定義が明確でないこと、安全性

安全性の情報を得るために、こういったものも有用となのフォローアップ時間が不十分であることなどがありまります。それから、市販後調査の情報や文献情報もありす。6 カ月のフォローアップを通常は求めています。TRSます。この辺は皆さんも要件としてよくご存知かと思いに書かれています。データが十分ではない場合、例えばます。

データが 1 カ月分だけの場合もあります。安全性情報が限定されていて十分ではない場合や、安全性データベー
スが SAE（重大有害事象）の詳細に不備がある場合があ

Deficiencies on submitted clinicaldossiers

ります。具体的なリスク集団に関するデータがない場合

Review in 2015₋ 85 dossiers₋ 48 with clinical deficienciesもあります。また、免疫危険性については、代替ワクチ
ンの有効性のエビデンスが欠けている場合、有効性が見られず、免疫原性データだけを見せている場合があります。TRS には、有効性の試験をするように明確に示されClin DefNo defectています。一部の疾患では、有効性試験が難しい場合もあります。そういった場合は、ディスカッションを行い
18
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

2015 年の申請書類における審査不合格の内訳です。情報不足の問題が 85 の申請書類に見られました。48 は臨
床的に問題があったものです。

ます。例えば、事前認証後の有効性を後で見ることにな
ることもあります。数字が合わない、統計解析が明確ではない、統計解析が全く行われていないという不備もあります。免疫原性の結果が満足いくものではない、アッセイのバリデーションについての情報がない、併用ワク
チンについての情報がないという不備もあります。詳細は、WHO の TRS のポジションペーパーを見てください。

Deficiencies by categories

また、リスク集団についてのデータがない、次の臨床₋ Safety : 18%

開発プロトコールについてリストに載っている試験のス

₋ Immun : 35%
₋ Clin D/Prot : 35%

テータスや結果が示されていない、臨床試験の登録につ₋ Post PQ : 12%
SafetyImmun
Clin D/Prot
Post PQ

いてのエビデンスがないという場合もあります。特に文献として出したい時は、臨床試験の登録のエビデンスは
必須です。

19
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

審査不合格のカテゴリーの内訳です。18% が安全に関する不備、35% が免疫原因性に関する不備、35% が臨床

118

日本で試験を行っても構いません。他にも WHO には
プラットフォームがあります。臨床試験の登録を集中的にまとめたプラットフォームを持っています。ご存知だと思います。文献にしない場合もあると思いますが、臨III

ワクチンセッション
10. 臨床

床試験の登録はプラットフォームでやっていただきたいと思います。N 数や統計解析についての情報が欠けている、例えば症例数が非常に少ない場合があります。計算の際に、統計解析の専門家が入っていない場合があります。倫理的な監督管理についての情報が抜けている、また、比較薬が受け入れ不可能である場合もあります。通常、事前認証では、比較薬は既に事前認証されているものを使って比較するように指示しています。時には試験をしなければならないことがあります。事前認証されてどの投与量かを、決めなくてはいけませんし、投与量のレベルについて正当な理由を説明しなくてはいけません。比較対象に何を使ったのかも説明が必要です。先ほども言いましたが、WHO の事前認証を受けた薬を比較薬として使っていただきたいと思います。有効期間はどれくらいなのかは、必須事項ではありませんが、一般的にはワクチンの有効期間がどれくらいか知っておいた方が良いです。追加接種が必要なのかどうかにも関連してきます。

いる比較薬が国で承認されていない場合、試験が必要になる場合があります。私達にとって、そういった試験をしてもらうこともとても重要です。日本以外の国で既に承認されている比較薬で試験を別に行う必要が出てくるわけです。それから、プロトコルについての情報がない、
データ安全性モニタリング委員会についてのデータがな
い、試験の手順についての情報がない場合があります。
承認後によく見られる不備として、PSUR がない、または PSUR が 不 完 全 で あ る、PV（Pharmacovigilance： 医薬品安全監視）の計画が抜けている、または不完全であるという不備もよくあります。

• Is there data on consistency of 3 commercial lots? If not,why?
• Can the vaccine be co-administered with other vaccines?
22• How generalizeable is this data
– other population or
WHO regions?

• What is the pharmacovigilance plan – considering UN
market?
• What is the post marketing experience?

22
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

次に生産の一貫性のデータについてです。一部の国では、パイロットスケールだけで登録している場合もあり

Key Clinical Data Questions (1/2)• How was the data generated – GCP principles (data andethics)?

• Is this vaccine safe – non clinical, clinical, procedure andduration?

• Does it protect against the disease – efficacy or immune
bridging?

Key Clinical Data Questions (2/2)?

ます。事前認証について、パイロットスケールだけで出している時もあります。ただ、私たちは、フェーズ 3 の試験データなどは、コマーシャルスケールの製造でのデータを必要としています。販売用の生産ロットでの一

21• Which age group should receive the vaccine?
• What is the dose, and how was it determined?
• Which comparators were used – WHO PQed, vacc with

貫性をデータで示す必要があります。また、免疫の反応についてデータで示すことがあります。安全性も関係し

efficacy data?

てきます。他のワクチンと同時接種ができるかについて• What is the duration of protection? Is a booster dose
required?

21
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

これから 2 枚スライドを使って、お話をします。皆さん色々な質問があると思います。臨床開発については、
GCP の原則を遵守します。倫理的についても、データの扱いについても、臨床試験が受け入れ可能なものにするために GCP を守っていただくことが非常に重要です。
GCP に基づいて試験を行って下さい。私たちにとっても重要です。ワクチンが安全であることが示されなくてはなりません。非臨床、臨床、手順です。また、有効期間についての確認も必要です。対象の疾患に、本当に有効なのか、時には免疫の試験を行う場合もあります。効かないと考えられる時は、有効性試験を行うようお願いす
る場合もあります。どの年齢群にワクチンを打つべきなのか、ポジションペーパーに回答を示さなければいけません。投与量はどうか、どうやって投与量を決めたか、も関係します。安全性については、検討すればしっかりと良い方向を見定めることができるでしょう。他のワクチンとの同時接種は注意しなければなりませんので、追加情報として、ワクチンの同時接種について検討しなけ
ればなりません。重要な点は、既に持っているデータがどの程度、他の国の集団で使えるのかを検討する必要があることです。国連を通してアジアやアフリカといった色々な地域で使われことになりますので、1 つのワクチンに対して他国の集団では違った反応が出るかもしれま
せん。違った安全性のプロファイルが出るかもしれません。そういった場合は、試験をして、データを得なくてはいけません。先ほども言いましたが、PV の計画を持っていなければなりません。国連の市場を考慮した PV 計
画が必要です。また、長く使われた実績のあるワクチン
は、これまでのデータと合わせながら考えなければなりません。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

119Clinical development program (2)Advices to manufacturers• Follow the recent guidelines rigorously• Ask questions if anything is not clear to you• Don’t hesitate to request a pre-submission
meeting with the PQ team during thedevelopment of your product23
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

27
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

申請についての問題を避けるために、ガイドラインを厳密に守って下さい。質問がありましたら、いつでもして下さい。また、製品開発中に事前認証チームとの事前

Clinical trial information (1)

面談をリクエストしていただきたいと思います。是非これを行ってください。多くの会社でこういった事前面談が受けられています。申請前に申し込みをして、多くの場合が受け入れられています。

Ø Applicant’s sponsored clinical trial overview• List of all clinical trials conducted (in all countries
relevant to the application for WHO PQ)₋ For each study sponsored by the applicant (before
and after initial licensure)

最後に、バックアップとして PSF の書式などについて§ Approved protocol (by NRA and Ethics
Committee)

示しました。同じような内容ですが、違った書き方で示§ Evidence of registration in a CT registry (WHOICTRP)

されています。これについては、説明はしません。皆さ§ Compliance with GCP

んへの情報としてバックアップに入れました。これで終
わります。

28
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Clinical trial information (2)Ø Applicant’s sponsored clinical trial overview (cont'd)•

Back-up slides (PSF format)•

For each study, to be provided (in a table or brief summary)₋Type of study

₋

Rationale₋

Study sites

₋

Dates

₋

Statement of final conclusions

₋

Copies of publications and abstracts to be provided

List of ongoing trials
₋

Details of the study plan₋Expected date of results

25
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

29
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Clinical development program (1)Clinical trial information (3)Ø Other studies with the applicant's productØ Format: tabulated summary (1 or more tables)• Not sponsored by the applicant

Ø Objective: identification of critical parametersthat may have changed during the clinicaldevelopment of the product• Vaccine as intervention of main interest or used
as comparator• Also observational studies (e.g. case-control
studies)• Identified by literature search

26
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

120

30
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

III

ワクチンセッション
10. 臨床Clinical trial information (4)Documentation of safety (1)Ø Clinical summary – (similar to CTD 2.5)

Ø Pharmacovigilance plan

• Detailed summary and interpretation of thesafety and efficacy data of all studies (pre- andpost-licensure)• Introduced in the current PQ procedure (from2012)• Important to determine whether evidence tosupport the use of the product in different
populations (geographical areas, age groups,
etc…) are planned• Relevance to support worldwide use

₋ WHO recommended schedules
₋ Co-administration with other vaccines• Expected to complement (not replace) thesummary written by an independent clinicalexpert (8.2.5)• Some evidence will be expected as postprequalification commitments
31

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

35
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Clinical trial information (5)Documentation of safety (2)Ø Assessment reports

Ø Initial evaluation of vaccines that have been in
the market for a long time (or reassessment of
already prequalified vaccines)• Whenever possible₋ Clinical section of the national regulatory authority(NRA) assessment report from the country oforigin and/or country where initially licensed• Outline of the applicant's procedures for thecollection, onward notification and assessmentof adverse events₋ Assessment reports for any subsequent variations
to the license for changes relevant to clinical data

• Listing of all reported AEFIs• Periodic Safety Update Reports (PSURs) may
provide all the information needed₋ Assessment reports from other NRAs

₋ ICH format preferable

32
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Clinical trial information (6)Documentation of safety (3)Ø Clinical expert reportØ Recently licensed vaccines• Independent clinical expert report₋• Ongoing phase IV studies

Evidence of expertise and independence to be provided• Ongoing active monitoring of the safety profile• Particularly useful for products licensed long time before₋₋₋

Ø Documentation of serious advent events

Limitations put in the context of the requirements at the timeof licensure§

Ethical approval / GCP§

Study design / sample size

36
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME• Fullest possible description of each case, including
any information there may be on investigations,actions, patient treatment and outcome

Impact on disease control after introduction in vaccine
programme
Post-marketing safety data

• Periodic Safety Update Reports (PSURs) may
provide all the information needed
33

WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME37
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

Clinical trial information (7)Clinical Information in Package Insert

Ø Preclinical studies sponsored by the applicant

The information in the PI must be referenced to theclinical data.

• List of all preclinical studies sponsored by theapplicant (TABULATED FORMAT)• Indications• Dosage-regimen• For preclinical studies performed after initiallicensure, indicate the reasons for these studies• Side-effects• Pregnancy• Special precautions

34
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME38
WHO PREQUALIFICATION PROGRAMME

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

121

10. ｜

司会

質疑応答及びディスカッション

質疑応答を始めます。ご質問のある方はいらっとを説明しなくてはなりません。プロセス自体は非常にしゃいますか。

複雑になってきますので、根拠と必要性を示すことにな

質問者 1るように言われません。効果があることが実証済みです

ると思います。BCG であれば、臨床試験データを提出す

古い製品で、臨床データが GCP のガイドラ

インに従ったものでない場合に関してお話があったかと思います。実際、日本においては、ほとんどのワクチンのメーカーが先駆者です。ガイドラインが出る前に既にワクチンを製造しています。どういった特性かは、ワクチンによっては臨床データがないかもしれません。現在の GCP のガイドラインに沿ったものはないかもしれないが、ワクチン自体は市場で実際に使われていて、効果があり、品質も高いという場合、WHO はどのように対処から。市場の状況も考慮に入れるところだと思います。
効果があることが、臨床試験ではなく、疫学的なデータを根拠に示せるというように、どこかに情報があるので、それを使うことが出来ます。この製品は完璧だが、情報や論文がまったく無いとなると、なかなか難しいと思います。
それから、医薬品安全性監視の計画として、その国での使用をどのように評価するかということも重要になっするのでしょうか。

てきます。医薬品安全性監視は、とても重要です。ワク

ラビュジャードます。国によっては、事前に報告書がまったくない場合

BCG のワクチンは確かに古いワクチン

なので、臨床的データはほとんど無いと言えます。しかしながら、これまでの情報の積み上げがあるわけです。
例えば BCG ワクチンの生産者は、まず申請前に私たちと話し合う必要があると思います。今、こういった情報があるけれど十分かどうかを確認してもらうということです。臨床的なデータは取りません。履歴データとしては、PSUR や文献など、どういった情報でも良いのです。
それらを統合してもらうという要件になると思います。
BCG は、とても良い例だと思います。
質問者 1

こういった臨床的に独立した専門家というのは、何か定義や例がありますか。
ラビュジャード

特に形式的なものはありません。専門家が必要な形で報告していただければ良いのです。しかチンが国連仕様のみで使われるという場合もあると思いには、情報収集がメーカーにとって非常に負担になると思います。その場合は、当局との話し合いも必要だと思います。その中で医薬品安全性監視の計画についても、事前認証において実際に情報がうまく集まるかどうか、検討が必要になってきます。18 週間ということで、参考情報として伝えるわけですが、どのように医薬品安全性監視を計画するかを考えるのが、とても重要になります。
質問者 2

私が例えば日本のインフルエンザワクチンのメーカーだとして、WHO の事前認証を得ようということになりました。私たちの臨床のデータは既に機構からは承認されていますが、すべて日本国内のデータだという場合は、他の国の臨床データが必要になるのでしょうか。
ラピュジャード

いいえ、私たちは追加の臨床データはし、国連のマーケットで検討した上での報告書になります。 制度的には求めていません。もし必要があれば、私たちが問い合わせて、追加の臨床データをお願いします。たWHO

補足します。重要な点です。実際にメーカーにおいて、臨床試験データが開発段階で無い場合の正当化の根拠が必要になります。例えば、日本の信頼できるメー
カーが 40 年前にワクチンを開発し、それ以降も使われてきて、安全で有効性があるということが分かっていたワクチンがあるとします。BCG もそうですが、きちんと管理されてきた実績があるわけです。しかし、同時に独立した情報が必要です。BCG の時のように既に実証されているものもありますが、国によっては色々な製品が使われていますので、実際にそのワクチンが必要であるこ122

だ、義務はありません。この場合は、それぞれの国で臨
床試験を行うのは難しいと思います。ですから義務ではありません。私たちから他の組織に依頼できるかもしれません。他の国の組織に依頼できるのでしたら、それでも構いません。私たちがそれではダメだと考えた場合は、
何か追加のエビデンスが必要となる可能性があります。
例えば、チフスの多糖ワクチン（TCB）は、2 〜 8 歳で使用しますが、結合ワクチンの場合は、生後 6 カ月から使用できます。その場合は、異なる年齢層、集団群についても効くことをエビデンスで示す必要があります。結質疑応答

合ワクチンでも生後 6 カ月から使えて、効果があること

機器評価チームと行うのでしょうか。それは無償でしょを示さなければいけません。安全性も問題がないといううか。

ことを異なる年齢集団で示さなければなりません。ただ、難しいと思います。

ラピュジャード

私たちは無償でミーティングの機会を提供させていただきます。支払いについては、よく質問
WHO 日本で事前認証が追加の臨床データを求めるものを受けますが、事前認証の評価審査料などの支払いは必だと誤解されていることが多いと思います。グローバル

要になると思います。他に相談が必要な時に発生します。

のプログラムでのニーズを見て、必要なければ臨床デー

それから、カテゴリーによっても課金される場合があり

タを求めません。重要なのは、データが頑健で正確なもます。例えば、日本の BCG の場合はどうなるかといったのであることであり、ワクチンをサポートするものであ相談の時には、また別かもしれません。それから維持費ることです。私たちが担保したいのは、皆さんが持ってなどの計算の仕方があるものもあります。バリエーショ

いる対象集団に対してのデータが、グローバルレベルでンに関しては、料金は必要ありません。メーカーによっ

使えること、そして他のワクチンとも併用ができるといてより多くのワクチンがあって、それが提供されるとワうことです。例えば、ロタウイルスの場合は、追加の臨

クチンそのものの値段を下げることができます。より多床データを求めました。私たちが事前認証を出したワクく供給されて価格が下がっても課金はしないので、そのチンで、ヨーロッパで承認されており、次にアメリカの分値段を下げてもらうようにしています。

FDA で承認されていましたが、臨床データを求めました。
それらの国で、IPV と一緒に使われていたからです。不活化ポリオワクチンと一緒に使われていたのです。国連

質問者３

事務的なことについて質問させてください。

モジュール 1 というのは、基本的に各地域で異なるとから供給している多くの国では、経口ポリオワクチンが思います。日本の場合、モジュール 1.6 は、海外の情報一緒に使われることになるので、OPB との併用が大丈夫を入れる部分になりますが、事前認証を申請する時のモであるということを示すデータが必要だと考えたのです。

ジュール 1 は、例えば 1.1 に何を入れるとか、1.2 に何

つまり、それぞれの経口のワクチン同士が互いに干渉しを入れるといった、決まったルールがあるのでしょうか。

ないことを明確にしたかったので、データを求めました。
また、多分日本では使われていないと思いますが、細胞性の百日咳ワクチンのメーカーがありまして、ワクチ

ラピュジャード

モジュール 1 では、臨床に関係するところだけを示しました。PSF のフォームがありますが、ンを作りました。日本以外の国にワクチンを出す場合は、同じような情報です。1.6 は、臨床の部分です。他の部

その臨床データを日本の外での試験で得なくてはいけま分については、WHO のウェブサイトを見てください。

せん。国の当局と、事前認証の要件をどのように満たす

説明があります。WHO のモジュール 1 に何を書いて欲かという話し合いが必要です。日本では無細胞性の百日

しいかが書いてあります。おそらく、日本やヨーロッパ、

咳のワクチンが承認されていると思いますので、細胞性FDA のモジュール 1 とは異なっています。明確に説明がではないと思います。でも、そういったものが検討されあります。WHO のモジュール 1 の中にある情報は、モる場合があります。1 つの例として細胞性の百日咳のワ

ジュール２、３、４、５など、CTD には出ていない情報

クチンの話をしました。

も入っています。例えば VVM の安定性の臨床試験や出私たちにはデータのシステムにいろいろなものがあります。国の条件がどうなっているのかを理解していくことが重要です。日本では、細胞性の百日咳ワクチンは使われていません。それを作る時は、臨床試験を日本以外の国で実施しなくてはなりません。その場合、ワクチン

荷に関するものなどが、WHO のモジュール 1 に含まれることになります。
質問者 3

も う 1 点 聞 き た い の で す が、 モ ジ ュ ー ル

1.6.8 の「 臨 床 の 独 立 し た 専 門 家 レ ポ ー ト（Clinicalのカテゴリーに関係してきます。WHO のポジションペー

Independent expert report）」にある、専門家というのは、パーに重要な点が入っています。そこにたくさんの情報

何か条件があるのでしょうか。私たちには馴染みがないがありますので、見ていただきたいと思います。

のですが、どのような専門家に書いていただくレポートになるのでしょうか。

質問者２

もう 1 つ質問なのですが、申請前のメーカーとのミーティングは、WHO のワクチン・予防接種関連

ラピュジャード

一般的には、ワクチンについてよく

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

123知っている人、疾患についてよく知っている人のことです。また、申請登録についてよく知っている方でも良いと思います。具体的にこういった人でなければならないというのはありません。もちろん独立した人というのが条件になります。具体的にこういった基準があるということではありません。今申し上げた 3 つが、主なところだと思います。疾患の知識は必須です。また、国連のニーズに関して情報を得ることができる方ということもある
かもしれません。この文書に書かれていますので、参照にしていただければ良いと思います。あとは、常識の範囲ということになるでしょうか。専門家の経歴書、それからこの方の独立性が見られるような情報が必要になり
ます。

124

III

ワクチンセッション
11. 検査検査
Testing

WHO ワクチン評価部門

アラン・フォコニエ

Alain FAUCONNIERの WHO では、実地の査察もあります。そして、ワクチ
BRIEFING WORKSHOP FOR JAPANESEMANUFACTURERS ON WHO PREQUALIFICATIONFOR MEDICINES AND VACCINES
12 & 13 February 2020 – Tokyo, Japan

01. Introduction (2)The PQ process: Testing
Alan Fauconnier (presenter)
Carmen Rodriguez
Olivier Lapujade

Testing at different levels

Vaccines & Immunization Devices Assessment Team
Prequalification Unit
Regulation and Prequalification Department
Access to Medicines and Health Products Division
World Health Organization
Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int

フォコニエンの最終製品の検査も重要な側面です。

In house testingv

QC routine testing according to approved specification

Independent testing1v

WHO independent testingv

Release testing by NCL/NRA

私からは、ワクチンの検査についてお話ししたいと思います。

24/03/2020

Testing of vaccines

3

ワクチンの検査は、異なるレベルで行われます。まず、

01. Introduction (1)

メーカー内で検査してもらいます。品質管理のルーチン

Prequalification of vaccinesv

vaccine on the priority list for prequalificationの検査を行っていただきます。多くのワクチンは、当局vfunctionality of NRA
3 aspects of vaccine evaluation:

が承認している、あるいは WHO が認めている規格を満v

たさなければならないという基本的な条件があります。
薬品に関しても、そういったところが影響します。ワク

dossier
review(quality-clinical)

final
product
testing
24/03/2020

Testing of vaccines

チンが基準を満たしていることを専門家が宣言する必要であるわけです。また、独立した検査もあります。そこ

on-siteinspection

2

既にワクチンの事前認証プロセスについて、お話ししました。私たちが根拠とするところは、いくつかありますが、例えばワクチンが優先品目リストに入っているということです。WHO のウェブサイトに事前認証の優先品目リストがあり、その中に入っているかどうかを確認します。WHO で事前認証を行うのですが、各国当局に依存しています。日本の場合は、PMDA の作業に私たちには、2 つのタイプがあります。1 つは、WHO が行う
独立した検査です。これについて、これから話をしていき ま す。 一 方 で、 も う 1 つ は、NCL（National Control
Laboratory）あるいは各国当局が行う独立した検査です。
場合によっては、この 2 つが同じ組織の中にある場合もあります。別々に存在している場合もあります。いずれにしても、こういったところから検査を受けるということです。最後の独立検査という部分で話をしていきたいと思います。

が依存するということになります。各国当局がきちんと機能していなければならないのです。PMDA が機能しているということ、特に障壁がないことが重要です。
基本的にワクチンの評価においては、3 つの側面があります。まず、書類の審査です。品質・CMC の審査もあります。臨床データの審査もあります。加えて、スイス

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

12502. Prequalification (1)02. Prequalification (2)WHO independent testing

WHO independent testingv

context
•
•
•

v

v

initial testing of vaccine samples (PQ application for a new product)

TRS 978 annex 6 section 3.4

annually performed targeted testing (PQ’d vaccines)

TRS 978 annex 6 section 10

conduct
WHO contracted labs•

12 laboratories worldwide(NIFDS, BGTD, NIBSC, SANCLBP, Sciensano…)
All are National Control Laboratories (NCls) or OMCLs
https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/Laboratories_t
able_16Feb2017.pdf?ua=1

24/03/2020

Testing of vaccines•

testing of 3-5 final lots (consistency of final product characteristics)•

lots from consecutive bulk lots

• additional information (e.g. validation documents) may be requested

adverse events following immunization (AEFI) / complaints•

initial testing of vaccine samples

4•

tests: usually potency, other relevant tests if applicable•reference reagents requested if applicable•parallel testing by 2 WHO laboratories•

OOS: request for results of NCL that performed the batch release•

WHO test report shared with manufacturer

24/03/2020

Testing of vaccines

5

WHO の独立検査とはどういうことかお話しします。

では、初期検査とは、どういった検査をする必要があ

検査時期が 3 つあります。最初に初期検査ということで、るかお話しします。事前認証の申請を鑑みて、どういっ事前認証のプロセスの初期の段階に実施します。つまり、た検査が必要になるかというと、基本的には 3 〜 5 つのメーカーが事前認証に申請をしますが、その時に私たち

最終製品のロット、バッチを検査することになっていまが幾つかの検体を使って、事前認証プロセスの期間内にす。WHO では、それを見ることにより、最終製品の特検査をします。そして事前認証は、このテストが合格し性についての一貫性、有効性を見ていくことになります。

たもののみ得られるということになります。

また、その後のバルクのロットを見ていきます。つまり、

これについてのスライドも示します。事前認証のプロ

最終ロットが、その後のバッチと異なるものではないこ

セスでは、年次の検査も行われる場合があります。すべ

とを見るために、別のバッチを見る必要があります。そての事前認証済みワクチンに毎年検査が行われるわけでれから追加的な情報として、検証に関する書類（validation

はありません。しかし、ワクチンによっては、リスク解

document）を求められる場合があります。一般的には、

析によりますが、年次の検査が行われる場合があります。

有効性のテストで適切であれば、それ以外に関連する検また、臨時検査を行う場合あります。例えば、ワクチン査を行います。あまり行わないテストもあり、それは対接種後に有害事象が出た、苦情が出てきたといった場合象になりません。

です。このような 3 つの状況において WHO は検査を行ワクチンにおいては、参照試薬の提供も求めています。

います。実際に誰がこの検査を行うかですが、WHO は

一般的には参照試薬を WHO に提供して検査をすること独自のラボを持っているわけではありませんので、契約になります。2 箇所の WHO の検査室が並行して行いましている検査室にお願いすることになります。そのリスす。例えば、NCL から結果が出てきた場合に、この結果

トは、WEB サイトに掲載されていますのでご参照下さを WHO の別の委託している検査室で検査してもらうとい。12 カ国のラボが委託されています。例えば、NIFDS

いうことです。これが事前認証の申請において行われる

は韓国、BGTD はカナダ、NIBSC は英国の検査室です。

検査です。そして、WHO の検査報告書はメーカーと共

また、南アフリカの SANCLBP、ベルギーのラボもあり有されます。

ます。アジア、アメリカ、英国、南アフリカ、ベルギーと、世界中に点在しています。すべて国の管理下のラボという位置づけになっています。中には、OMCL（Official
Medicine Control Lab）のネットワークのラボに入っているものもあります。ヨーロッパやその他の地域にも広がりつつあるネットワークです。英国の EU 離脱があり、
NIBSC はこのネットワークに居続けるのが、なかなか難しい状況となっています。

02. Prequalification (3)WHO independent testingv

targeted testing•

annually•

beginning of each year, manufacturers to provide overview ofvaccine lots supplied to countries through UN agencies, but also
direct purchases•

Vaccines and lots are selected by WHO•

usually 2-3 lots close to expiry dates•

selective risk-based approach (time of last testing, production
history, testing method, …)•

by 1 laboratory•

WHO testing outcome reported to procurement agencies

24/03/2020

Testing of vaccines

6

ターゲットテストは、事前認証後に行います。その後も製造が続くわけですが、その場合にはターゲットテス
トの対象ということになります。一般的には年に 1 回の

126

III

ワクチンセッション
11. 検査検査です。年初にワクチンメーカーは、ワクチンロットの概要を、国連機関を通じてユニセフ等に提供する必要があります。例えば、国に対して、メーカーが直接ワクチンを供給している場合には、ワクチンのリストの中に

02. Prequalification (5)Independent testingv

miscellaneous•

含めることを要求しております。ワクチンは、基本的にWHO Technical Assistance & Laboratory Services Group (WHO/TAL)• control laboratories qualified by WHO• control laboratories audited at regular intervals by WHO PQ
inspectors and WHO/TAL

ロットを検査する際に、WHO が選択します。これはリ• laboratory contracts time-limited

スク評価に基づくものです。全く新しいワクチンの場合•

paid service - identical fees for each test parameter

は、年次検査を行うことになります。非常に古いワクチ
ンで、長期間継続して製造しているワクチンであった場
合は、年次の検査は行いません。3 年毎、4 年毎といった形で期間が長くなっていきます。一般的には、有効期限に近い 2 つ、3 つくらいのロットを使います。有効性に遜色がないかを検査していくわけです。リスクベースのアプローチで選択していきます。例えば、いつ最終検査をしたか、また製造の履歴はどうなっているか、検査方法は何であったかを確認した上で検査するわけです。
また、結果は、メーカーではなく、調達当局に提供されます。

24/03/2020

Testing of vaccines

8

このような状況において、WHO が契約している委託
検査室を使って検査を行います。この独立した検査には、WHO/TAL（WHO Technical Assistance & Laboratory
Services Group）の存在も含まれています。検査室でのテスト専門で関わっています。
契約ラボは、WHO から認定を受けています。WHO の事前認証の査察官によって、査察を受けることになります。スタッフももちろんここに関わります。そしてその結果として、WHO の認定を出します。検査室の契約は、期間限定になっています。一度認定を受ければ、一生使

02. Prequalification (4)えるということではありません。検査室の能力としての再評価も受ける必要があります。そして費用は私たちがWHO independent testingv

AEFI/complaints

支払うことになります。どのラボが使われようと、この• based on reported AEFI (related to the product quality)• example: Incident vaccine central store•

Exposure of vaccines to temperatures exceeding recommended
storage conditions – WHO retested activity of vaccine
WHO recommendations to respective MoH

パラメーターに関しては一定の料金となっています。

03. Lot release (1)Regulatory framework
24/03/2020

Testing of vaccines

7v

WHO が検査を行う可能性がある 3 つ目の状況になりますが、AEFI や苦情が出た場合です。有害事象がワクチン接種の後に出てきた場合に、検査を要求します。評価をする中で、AEFI が製品の品質欠陥に由来するものということで、エビデンスが出た場合に検査を行うということです。AEFI で追加的な検査をするということは、それほど頻繁にあることではありません。しかし、品質に関する苦情はあります。この場合には、検査を求めます。
例えば、これまでの経験では、あるワクチンの効力が、ある国では標準以下であるということで、WHO が独立した検査を、ある検査ラボに対して行いました。1 箇所にワクチンが保管されていて、温度が推奨保管条件を逸脱している場合には、WHO が検査を行います。そして検査結果は、勧告として、ワクチンが使われる国の保健省に提供されます。

v

WHO Procedure for assessing the acceptability, in principle, ofvaccines for purchase by United Nations agencies
TRS 978 annex 6 (2013)
All lots of prequalified vaccine shipped in response to orders
placed by a United Nations agency must have been released by
the NRA in advance of shipping
WHO guideline for NRAs on lot release of vaccines
TRS 978 annex 2 (2013)24/03/2020

Testing of vaccines9

各国当局の管理検査室はどういう位置付けになるかお話しします。ワクチンが事前認証を受けている場合、国連のオーダーに対応して出荷されるすべての事前認証済
みワクチンは、各国当局によって出荷されなければならないことになっております。この手順はガイダンスに入っています。出荷するために必ずしもテストをしなけ
ればいけないということではありません。必要とされる
場合もあれば、そうでない場合もあります。これらの手順に加えて、専用のガイドラインがあります。ワクチンのロットリリースに関する各国当局向けのガイドライン

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

127

です。この中で明確に示されているのは、ワクチンのメー

手順を設定し、一貫性が担保されているか、あるいは傾カーは、ワクチンの質や安全性、効果の責任を負ってい向が検出できているかをモニタリングする必要がありまるということです。NCL や各国当局は、
ワクチンメーカー

す。モニタリングは両者に求められます。それから、ロッが正しく製造されているかを管理する責任を負っている

トの評価です。ポリシーを決めておく必要があるところわけです。そして、メーカーから適切なワクチンが提供です。例えば、意思決定において、NCL が何をするかとされていることが担保されるのです。

いうことです。例えば規格外の事象が起こった時に、ワクチンを出荷停止するのか、あるいは再検査するのか、そうであれば何を再検査するのか、同じ検査室が検査を

03. Lot release (2)するのか、違う検査室になるのか、そういったところをRegulatory frameworkv

ポリシーとして決めておく必要があるわけです。

Content of WHO guideline for NRAs on lot release of vaccines(TRS 978 annex 2 (2013))

最後に出荷認定書と受け入れです。各国当局あるいは•

responsibilities of NRA/NCL and manufacturer•

conduct

Ø review of Summary Lot Protocol (SLP) onlyØ review of SLP plus independent testing (full or selected testing)

NCL の責任として、それをどうするかということです。

•

data monitoring•

lot evaluation and decision making

例えば、ある国が受け取ったワクチンが他の国で製造さ•

recognition/acceptance of lot release certificates from theresponsible NRA/NCL

24/03/2020

Testing of vaccines

れ、日本が調達国であった時には、製造した国の当局の検査結果に依存することになります。そういったところ
10

こちらも同じガイドラインの中身です。ロットリリー
スについて、書かれていますが、概要のところは少し変えているかもしれません。NRA/NCL、それぞれの製造の役割というところです。NRA/NCL の責任というのは、メーカーが適切にワクチンを作っているかどうかを担保するということです。メーカーは、適切な SLP（Summaryを認識しておくことが重要になります。

03. Lot release (3)Regulatory frameworkv

WHO prequalified vaccines not batch released by WHOv

NRA of record responsible for batch releasev

Lot Protocol：製造・試験記録等要約書）がなければな

supply through UN agencies, possible request by recipient
countries of SLP and release certificate from the NRA of
producing country

らなりません。
そして、検査をするにあたって、NCL に検査方法を提供する責任があり、また参照標準品の提供が必要な場合があります。プロセスの情報に関しても同様です。NRA/NCL は、それぞれ異なる責任を果たす必要があります。
SLP リリースの戦略、出荷の戦略、それに対するポリシーも作っていかなければなりません。最低要件としては、
SLP に関する申請をしなければなりません。これは書類として、会社から提供してもらいます。各ロット、バッチにおいて、最も重要な QC テストの結果、それから製造に関する詳細データというものがあると思います。それらが SLP の中に入ります。ですので、それを審査することが重要となります。SLP の審査に加えて、独立検査が求められる場合があります。選択的に項目を検査する
場合もありますし、網羅的に行う場合もあります。です
ので、SLP の審査に追加的な検査が求められることもあるということです。
次にデータモニタリングです。メーカーに対して、デー

24/03/2020

Testing of vaccines

11

WHO は、バッチリリースをしているわけではありません。各国が行った出荷の記録に依存するというのが、WHO の姿勢となります。しかし、国連機関に供給する
時、受け入れ国が SLP を求める可能性があります。あるいは各国当局が制作している認定書を求める場合もあります。受け入れ国の当局が、さらに NCL や当局といった製造国の機関にさらなる情報を求める場合もあります。

03. Lot release (4)Testing policyv

product specificv

implementation/reassessment (risk-based):
1. should the vaccine be tested by an independent authority?
2. if yes, what critical parameters should be tested by the NCL?
3. should testing be done on every lot or on a reduced percentage oflots?
4. are testing results available from another NCL?

タのモニターをロット毎にすることを求めています。常に行うということです。これにより、傾向が掴める可能性があるからです。メーカーに行ってもらいますが、デー
タモニタリングは、NCL にも求められています。NCL で128

24/03/2020

Testing of vaccines

12

次に検査のポリシーについて、話をします。製品固有III

ワクチンセッション
11. 検査の検査となります。再評価は、リスクベースで行っていきます。リリース出荷判定を行ったのか、リリース出荷
判定は検査を必要としていたのかを確認します。

03. Lot release (6)Testing policyv

例えば、古いワクチンの場合、市場に 4 〜 50 年出て

what is available?
what is needed?

animalhusbandry•source: certified?

•health status•

breeding•

ethical: 3Rs

いる場合は、非常に良い実績がありますので、AEFI の問題もなく、安全性のプロフィールも良いということで、

testing
policy追加の独立した検査は当局から求められない場合があります。追加の独立した試験が求められた場合は、NCL、国家検定試験機関が行った重要なパラメーターが何かを考えます。無菌性はあまり関係しません。GMP の査察に依存しますので、GMP で無菌性については見ていきます。ですから、ここで無菌性はあまり有用ではありません。検査は全てのロットで行うか、自主割合、ロットを減らすかどうかを考えます。会社が新しいワクチンの申請を出した時に、私たちは質問します。最初の独立した試験については、全てのロットの試験をするようお願いします。時間が経ちますと、国の検査では、例えば 5 つのロットの内、1 つだけ検査をすれば良いということになる場合もあります。また、検査結果が他の NCL から得ることができるかどうか聞きます。先ほど OMCL
（Official
Medicine Control Laboratory：公的試験検査機関）のネッ
トワークについてお話ししましたが、OMCL で EU の国
で検査が行われた場合は、他のラボでは検査をされない場合が多いです。相互認証が NCL の間であるからです。
この点も、WHO が推奨して行っています。

24/03/2020

Testing of vaccines

14

動物試験が必要であれば、動物の出所、由来は認定されているのか、動物の健康状態はどうなのか、動物を社内で繁殖、飼育しているのか、それとも供給されているのか、そして動物試験についての代替削減改善 3R の原則（動物実験の基準についての理念で、「Replacement（代替）：できる限り動物を供する方法に代わり得るものを利用すること」「Reduction（削減）：できる限りその利用に供される動物の数を少なくすること」「Refinement（改善）：できる限り動物に苦痛を与えないこと」の 3 つを表す）についてきちんと遵守されているかなどを検討します。

03. Lot release (7)Testing policyvwhat is available?
what is needed?

animalhusbandry
biologicalvariability

testing
policy03. Lot release (5)•use ofstandard•

international/National/In housereference/

Testing policyvwhat is available?
what is needed?
24/03/2020

Testing of vaccines15

生物学的なテストを行う場合は、ばらつきがつきもの

testing
policyです。この場合は、参照品や標準品を使わなくてはなりません。そして国際的な標準品であるのか、国の標準品
24/03/2020

Testing of vaccines

13

この検査のポリシーで、何が使えるのか、何が必要なであるのか、それとも社内での標準品だけを使っているのか、この点も検討する必要があります。

のかなど、いくつか考える必要があります。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

129

03. Lot release (8)03. Lot release (10)Testing policyv

Testing policy

what is available?

animalhusbandry

what is needed?

v

testing
policy24/03/2020

what is available?

animalhusbandry

what is needed?

biologicalvariability

biologicalvariability

testing
policyperformance/calibration

•
•

how?
frequency•

storage conditions

Testing of vaccines

16

24/03/2020

Testing of vaccines

performance/calibration

trending•

certified•sensitivity, i.e polio•

materials usedcell
culture/media
18

試験材料のパフォーマンス、性能はどうなのか、構成

生物学的なものはどうか、細胞培養、培地について、はどうなのか、どのように取り扱っているのか、キャリ認定された培地を使っているか、試験の感度はどうかでブレーションの頻度、またテストの再評価の頻度、保管す。例えばポリオの場合、感度はテストによって異なっ条件などがどうなのかを考えます。例えばメーカーの品てきますし、細胞株によっても異なってきます。どういっ質管理ラボで、-80℃のフリーザーがある場合を想像した材料が使われているか、どういった細胞株が使われててみてください。NCL では、-20℃のフリーザーしかないるかです。

い場合、-80℃のフリーザーを購入しなければいけないのですが、適格要件リファレンスで -80℃と -20℃で、参03. Lot release (11)

照品の保存期間を見て、参照品の使用期間の方が短いとTesting policy

いうことになるかもしれません。この点もポリシーの中v

what is available?

animalhusbandry

what is needed?

で検討していかなければなりません。

biologicalvariability

testing
policy03. Lot release (9)Testing policyvwhat is available?

animalhusbandry

what is needed?

chemical
tests

•
•

reference standard
virus

•

bacteria•

vaccinetrending

Testing of vaccines

19

化学物理試験も行うと思います。この際にどういった

performance/calibration

機器を使っているのかです。
trending

03. Lot release (12)17Testing policy

非常に重要なトレンド分析、健康分析です。参照品のv

ウイルス、細菌、ワクチンについて、健康分析、評価を行うことが必要です。試験のポリシーに入れなくてはいけません。

equipment

biologicalvariability

testing
policyTesting of vaccines

reference•cell
culture/media
24/03/2020

24/03/2020•

performance/calibration

what is available?

animalhusbandry

what is needed?
••

SOP
method Validation••equipment validation
personal training andqualification•

handling samples

biologicalvariability

procedures

testing
policychemicaltests

performance/calibration

trending
cell
culture/media

24/03/2020

Testing of vaccines

20

手順が非常に重要です。私たちは、それぞれの国の管理下の検査機関にきちんとした品質マネジメントシステ
ムがあると考えています。その中には、SOP（Standard
Operating Procedures：標準作業手順書）がなくてはいけません。分析機器の検証、人員トレーニングと資格認

130

III

ワクチンセッション
11. 検査定、サンプルの取り扱いなどについて、検査のポリシー

す。効力の検査において、同定検査がカバーされているを作る時にしっかりと SOP を定めていかなくてはなりま場合があります。また無菌性についても、あまり関係なせん。

いことがあります。無菌性については、GMP の査察時に確認されることになっているからです。
検査を行うバッチの割合については、過去のデータに

03. Lot release (13)

基づいて考えていきます。例えば会社に非常に長期間のTesting policyvwhat is available?

実績があり、検査についても良いプロファイルがある場

animalhusbandry

what is needed?

testing
outcome•statistical calculation•

alert vs. control limits

合は、すべてのバッチの試験を求めない場合もあります。

biologicalvariability

その場合、少ないバッチでの検査だけが求められること
testing
policyproceduresがあります。ポリシーについては、定期的にレビューを

performance/calibration

しなければなりません。いろいろと変わっていくからでchemicaltests

す。例えば、ロットで検査をする割合について、時間と

trending

ともに変わっていく場合があるからです。

cellculture/media
24/03/2020

Testing of vaccines

21

傾向分析にも関係しますが、試験結果はどうなるの

以上、ワクチンの WHO の検査ポリシーについてお話ししました。ご清聴ありがとうございました。

か、統計学的な計算を行うのか、またはアラート限度値と管理限度値に依存するやり方にするのか、それとも±2SD、± 3SD に実際にアクションリミットをするのか

Thank for your attentionなどを設定する必要があります。ワクチンの検査のポリシーの中で設定が必要です。

03. Lot release (14)WHO

Testing policyvwhat is available? what is needed?

v

criteria:•••

Switzerland

focus on final producttesting relevance from marketing authorization
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø

v

20, Avenue Appia
1211 Geneva

PQT Vaccines - Quality Assessment

potency?
thermostability?
appearance?
identity?
sterility?
…

percentage of lots to be tested (previous data, …)

regular review of policy

24/03/2020

Testing of vaccines

22

何が使われるのか、何が必要なのか、基準を示しました。基準は、最終製品にフォーカスして考えてください。
ただ、最終製品の検査をするのではなく、最初にバルクに依存する場合もあります。最終試験で、多くの動物試
験が必要となるのであれば、各ロットについて検査をするのではなく、受け入れ可能であれば最後のバルクだけ検査をするということもあります。そうして検査数を減らすことができます。このような考え方は、動物試験では非常に重要です。
また、作っている時には、販売承認を受ける上でどのような検査が考えられるかを考えなければいけません。
効力、熱安定性、性状などを考えます。性状試験は非常に簡単です。ワクチンの品質については、しっかりとした同定検査が必要です。一方、必要でない場合もありま

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

13111. ｜

司会

質疑応答及びディスカッション

それでは、ご質問のある方は挙手をお願いします。

質問者 1

1 点、質問したいと思います。WHO のガイド

ラインに従ってまとめている検査と、各国当局が求めている検査に齟齬がある場合があると思います。例えば、凍結乾燥品においては、WHO のガイドラインによると、溶出時間が求められていると思います。日本ではそうではありません。このような齟齬がある場合、どのように対応されるのでしょうか。
フォコニエ

実際の検査を WHO のガイドラインに基づいて実施した経験があります。まずはリスク評価をします。検査対象に何が関連するかを考えます。例えば、委託検査室に溶出時間などを検査してもらうことを、特に理由がない限り求めているわけです。非常に信頼性のある検査です。そうは言っても、すべてのパラメーター、規格に対して、検査してくださいと言うわけではありません。しかしながら、そのような要求事項になっているわけです。
今の質問は、事前認証に関連したお話でしょうか。製
造に何が必要になるか、加えてラボで何をするかということを明確にしたいと思いました。事前認証に関しては、ガイダンスがあります。ICH のものもありますが、最初に使うのは、WHO のものです。WHO が要求しているのであれば、その規格に対して検査を行う必要があります。
メーカーはロット毎に検査を行う必要があるわけです。
私たちの検査項目としては、メーカーが行っていることに関連しているものを選択していきます。当局が行っているものに関してもそうです。コンプライアンス遵守も見ていきたいですし、メーカーとしてやっていることに関しては確認したいわけです。
現在、WHO で検討しているのは、PRS（Pharmaceutical
Regulatory Science： 医薬品規制科学）です。常任委員
会が推奨しているガイドラインもあります。例えば、通常の毒性に関する検査です。これは、薬局方にもありまして、ガイドラインを作ることを検討しています。エビデンスに基づいてガイドラインを作っていくということです。各国の検査の要件、WHO の要件がある、例えばジフテリアや破傷風は、国によって検査を求められるところがあります。WHO が言っているのは、方法はそれ
ぞれ状況によって異なるということです。そのため、適切に検査をしてもらうためにガイドラインを作ることを132

検討しています。データがある場合は、メーカーに検査が求められないこともあります。しかし最低限としてWHO の勧告に従っていただくことになります。
司会ます。

他にないようでしたら、これで質疑応答を終わり

III

ワクチンセッション
12. 査察査察
Inspection

WHO ワクチン評価部門

アラン・フォコニエ

BRIEFING WORKSHOP FOR JAPANESEMANUFACTURERS ON WHO PREQUALIFICATIONFOR MEDICINES AND VACCINES
12 & 13 February 2020 – Tokyo, Japan

Alain FAUCONNIER

01. Introduction (2)vType of inspections
Vaccines
Vaccines &antitoxins
antitoxins&snake
anti-venoms
snake anti-venoms

Medicines:
FPP and API

IVDs

Vector Control

Inspection
Alan Fauconnier (presenter)
Carmen Rodriguez
Olivier Lapujade
Vaccines & Immunization Devices Assessment Team
Prequalification Unit
Regulation and Prequalification Department
Access to Medicines and Health Products Division
World Health Organization
Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int

フォコニエ

Clinical trial sites / CRO

Laboratories

1

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

3

事前認証の査察とサービスに関してお話し

査察の種類はいろいろあるのですが、WHO が実施すさせていただきます。本日は最初に、前提事項についてるものの種類をお話ししたいと思います。体外診断用お話ししたいと思います。

医 薬 品（IVD：In Vitro Diagnostics）、 医 薬 品 最 終 製 品（FPP：Finished Pharmaceutical Product）、 医 薬 品 原 薬(API：Active Pharmaceutical Ingredient)、ワクチン関連、抗毒素、ヘビ抗毒素、殺虫系ベクターコントロールです。それから、ラボに関しては、治験を実施する医療機関、もしくは医薬品開発業務受託機関（CRO：Contract
Research Organization）査察があります。

01. Introduction (3)Prequalification of vaccines

まず、事前認証を担当するチームは、いくつかの班にv

vaccine on the priority list for prequalificationvfunctionality of NRAv

3 aspects of vaccine evaluation:
dossier
review

分かれています。診断薬、医薬品、ワクチン、医療機器、(quality-clinical)

査察の班があります。査察を担当している班が事前認証

final
product
testing

チームの中に存在しています。
09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

on-siteinspection

4

今回は、ワクチンとその他の生物製剤に関して、私たちが担当する査察についてお話ししていきます。ワ
クチンの事前認証の要件としては、事前認証のための優先順位リストがありますので、それに載っている必
要があります。それから各国規制当局（NRA：National
Regulatory Authority）の機能、すなわち製造国に関する

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

133

要件があります。それから、ワクチン評価、臨床データの評価、最終製品試験があります。
本日は施設の査察についてお話ししたいと思います。

03. Guidance (1)WHO Technical Report Seriesv

ワクチンの事前認証プロセスの中に入っています。

GMP Main Principles: TRS 986 annex 2 (2014)••

Sterile Products: TRS 986 annex 6 Under review
Biological Products: TRS 999 annex 2 (2016)•

GMP for API: TRS 957 annex 2•

Assessmentv•• HVAC: TRS 1010 annex 8• Validation: TRS 937 annex 4

02. Objectives (1)v

GMP relatedv

at company level•compliance of production with WHO GMP guidelines••

existence of adequate pharmaceutical quality system
adequate facilities, air handling and water sytems…

QRM: TRS 981 annex 2

product specific (production and QC)•

IPV: WHO TRS 993 annex 3 (2015)• rHepB: WHO TRS 978 annex 4 (2013)• …
09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections7

at product level•compliance with WHO guidelines for production and quality control(product specific TRS)•

compliance with WHO guidelines the international packaging andshipping of vaccines•

conformity with UN specifications for tender (which reflect theneeds of the immunization programmes at country level)
implementation of Vaccine Vial Monitor (when required)…

•
09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

5

評価についてですが、
2 つのレベルがあります。1 つ目は、
企業レベルで行うものです。これは、一般的なレイアウ
トやインフラなど、施設全般にわたる評価です。WHO のGMP（Good Manufacturing Practice：医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準）ガイドラインに準じた製造施設と言えるかどうかを確認します。それから、医薬品製造の適切な品質システムや、空気、水回りも含めた施ワクチンの特性・品質・純度が適切、かつ確実にコン
トロールされた製造工程となっているか、汚染防止、混同防止、逸脱・失敗・エラーの防止がきちんと行われているかを見ています。それらに対応するためにメーカーが求められることは、まず、品質管理システム（QMS：
Quality Management System）がきちんと実施されていることを要求されます。原材料の質は確保されているか、作業工程が手順書としてしっかり整備されているか、ワクチンの品質逸脱の検出機能があるか、調査機能がある
か、試験ラボはに信頼性の高い仕事をしているかなどが評価されます。

設全体を見ます。メーカー全般的な査察項目があります。
2 つ目は、製品レベルで行うものです。WHO のガイド
ラインで生産・品質管理が行われていることが必要です。
国際的な梱包・運送に関する WHO ガイドライン、国連が決めたスペックにも対応が必要です。入札可能な権利が的確に得られるかどうかに関わります。VVM（Vaccine
Vial Monitor：熱暴露によるワクチンの劣化具合を識別するシール）の評価もあります。

BRIEFING WORKSHOP FOR JAPANESEMANUFACTURERS ON WHO PREQUALIFICATIONFOR MEDICINES AND VACCINES
12 & 13 February 2020 – Tokyo, Japan
Inspection
Alan Fauconnier (presenter)
Carmen Rodriguez
Olivier Lapujade
Vaccines & Immunization Devices Assessment Team
Prequalification Unit
Regulation and Prequalification Department
Access to Medicines and Health Products Division
World Health Organization
Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int

1

02. Objectives (2)GMP• proper design, monitoring and controlof manufacturing processes andfacilities• identity, quality and purity of vaccine
by requiring adequate control ofmanufacturing operations• prevention of contamination, mix-ups,
deviations, failures and errors

What?

How?

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

•
•
•
•

strong QMS
appropriate quality raw materials
robust operating procedures
detecting and investigating vaccine
quality deviations• maintaining
reliabletestinglaboratories
6

GMP 査察とは、ワクチンの場合、どのようなものでしょうか。1 つの要素を申し上げると、その会社が適切な製品デザイン、モニタリングコントロールを、製造する施設ですべての製造工程にわたって実施しているかどうかを確認するものです。

134

WHO が出版しているガイダンスがありますので、ご紹介します。GMP 関連で、いくつかのガイダンス項目があ り ま す。TRS（Technical Report Series） に GMP の 使
用原則がありますので、参考箇所を挙げておきました。
そ れ か ら 滅 菌 製 品、 生 物 製 品、 医 薬 品 原 薬（API） の
GMP があります。もっと一般的なものとしてはエッジ・
バック・バリデーション、それから QRM（Quality Risk
Management：品質リスクマネジメント）が指定されて
います。

III

ワクチンセッション
12. 査察行ったことがあります。メーカーの設備で実施したので

03. Guidance (2)すが、そこのスタッフが長時間労働だった。1 回のシフ

Other

トの時間が決まっていますが、あまりにも長時間労働と

v

v

ICH
•

Q7 Good Manufacturing Practice for API••

Q9 Quality Risk Management
Q10 Pharmaceutical Quality System

いうことで指摘事項になりました。それで、ECA 財団 ( 医
薬品の品質保証と GMP コンプライアンスをサポートしている団体 ) という非営利組織に連絡しました。規制当

PIC/S• Co-operation agreement with WHO•

局ではありません。注射剤等の外観査察に関しては、1

GMP Inspectors from WHO’s Prequalification Programme
regularly participate in PIC/S training events and share theirinspection planning with PIC/S.

回のシフトが長すぎるという指摘事項を挙げて非営利団
体と協力したのです。GMP ガイダンスは、WHO の規定

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

8

さらに、一般的なガイドライン以外にも追加的なもの

だけではなく、他の規定にも準拠することがあります。
この場合は ECA 財団と連携したということです。

があります。特定のワクチンはこれに該当します。例えば、不活化ポリオワクチン、リコンビナント Hep-B といった、クラッシックなワクチンです。WHO のウェブサイ
トにガイダンスが特定されていますので、ご案内します。
GMP の査察で見られます。

04. Progress (1)Need for inspectionvv

それだけではありません。WHO の GMP ガイダンス
以外も準拠していることをお話ししておきます。例えば
ICH では、API に関する Q7 の GMP、Q9 の品質リスクマ
ネジメント（QRS）、Q10 の医薬品品質システムです。
また、PIC/S があります。これも国際的なネットワー
クですが、WHO は連携しています。PIC/S のミーティン
グには WHO からも参加して、合同会議を開いています。
連携が強い組織です。

v
v

reassessment of submission
result of complaints/reports of serious adverse events following
immunization (AEFIs) if suspicion of quality problem

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections10

査察の必要性は、3 つの状況が考えられます。1 つ目は、査察が必要と見なされる承認前です。WHO の事前認証のです。事前認証の仕組みにおいて、承認前に査察が入ります。

• Part I Basic Requirements for Medicinal Products• Part II Basic Requirements for API used as Starting Materials• Annexesü Annex 1 Revision: Manufacture of Sterile Medicinal Products
ü Annex 2 Manufacture of Biological AS and MP for Human Use

2 つ目は、承認後に実施される場合と、定期査察の場
合です。何らかの CAPA（Corrective Action & Preventive
Action：是正処置及び予防処置）が出た時のフォローアッ

Miscellaneousü ECA Foundation : Visual Inspection of MP for Parenteral Use

WHO PQT vaccine inspections

follow-up of corrective actions

終わって、サンプルのテストが終わってから行われるもEudralex Vol 4 GMP

09/03/2020•• On the basis of information provided in PQVAR

います。これは事前認証の申請書類（Dossier）の審査が

Other

v

post-approval/routine:に申請をすると、事前認証の審査中に私たちが査察を行

03. Guidance (3)vpre-approval:
following completion of PQ dossier review and sample testing

プで、査察が行われます。査察は、情報として出されて9

他にも、GMP ガイドラインで欧州の EudraLex があります。医薬品に関する基本要件が示されています。最終
製品の GMP のものと、API 対象のものがあります。大体
ICH と似ています。
それからアネックスが複数あり、ワクチン該当項目があります。ワクチンの滅菌製剤の製造に関するアネック
ス 1 は、現在、改訂中です。関連文書が載っております。
また、あまり経験はないのですが、WHO や各国当局
以外のガイダンスも見ていることがあります。例えば、
私はある査察で、外観査察というものをバイラル対象でいる PQVAR（ワクチン事前認証年次報告書）に基づいて行われます。PQVAR は、企業の年次報告書ですが、その内容を見て、その年にその企業の査察を実施するかどうかを決めます。PQ のワクチンを作っている会社が対象になることは明らかです。
3 つ目は、再査定、再評価の場合の査察です。
それから最後に、苦情が出た場合、もしくは有害事象が出た場合の査察があります。
「品質問題あり」と懸念された場合です。その場合には、焦点を当てた特定の査察になります。品質問題が上がった特定のワクチンに関して、施設査察を行い、現状を見て根本原因の解明がなされているかどうかを確認することになります。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

135

イダンスは GMP の査察を行う場合の基本原則が書かれ

04. Progress (2)ています。そして GMP における 17 の必須要素が入ってFrequencyv

います。それらが査察でレビューされます。ワクチンメー

pre-approval:
6 months from dossier acceptance for assessment or when
confirmation of preparedness of manufacturing sitevv

post-approval/routine:•

due date from risk-based approach•

1 to 3 years from date of previous inspection•

announced: 1 – 2 months before inspection.
short announced: up 7 days before inspection

ニングなどが必須要素あり、ガイドラインに取り上げられて記述されています。すべての WHO ガイドラインは
ウェブサイトに載っています。

for cause/notification:•

カーとしては、医薬品 GMP システム、苦情、人員のトレー

現在、特に注目しているのは品質リスクマネジメント(QRM) です。リスクマネジメントに関して、WHO ガイ

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

11

ドラインがありますが、ICH のガイドラインもあります。

査察の頻度についてお話しします。承認前査察に関しては、事前認証プロセスの中で、申請書類が受理されてから 6 カ月以内に行われます。事前認証の審査に入って、書類が受領されて 6 カ月以内です。WHO が査察をします。
このワクチンが事前認証の対象として妥当かどうか、適格性があるか、すなわちメーカーの GMP 状態を見るという

04. Progress (4)Planning

agreement on
inspection
dates
1

ことです。ただし、6 カ月以内というのは通常の場合です。
しかし、季節性インフルエンザのワクチン製造は、製ングで行いますので、6 カ月を超えて行われるかもしれま
せん。標準的には 6 カ月以内ですが、明らかに実務的な理由がある場合には 6 カ月以内ではないことがあります。
承認後及び定期査察に関しては、まず PQVAR を見て、苦情や品質懸念があるかどうかを見ます。ある場合は、承認後査察は頻繁に行われます。必要がなければ、通常は最初の査察から 3 年後です。以降も、3 年ごとに行われることになります。
もう 1 つ、原因究明査察があります。苦情や品質懸念がある場合は、会社に対する査察予告を実施の 1 ～ 2 カ2selection ofteam andapproval by
manuf.

ワクチンの製造期間に施設の査察を行うということです。
造期間が限られます。その場合は、製造しているタイミ

drafting ofagenda andsharing with
manuf. andNRA

09/03/2020

3

4
on-siteinspection

WHO PQT vaccine inspections

13

計画に関して説明します。承認前査察を念頭に置いて話します。査察の日付に関しては、企業側ときちんと合意を取ります。第 2 ステップは、WHO がチーム編成を行います。つまり査察者のチームを作ります。そして、企業に対してこの顔触れの査察者で良いかという合意を求めます。第 3 ステップは、アジェンダの草案を作り、メーカー、各国当局（NRA）と共有します。つまり、製造施設がある国の NRA と共有します。最後のステップは、
実地での査察を行います。

月前にすることになっています。ただし、重篤もしくは深刻な場合は、査察が 7 日以内に行われるような通知が04. Progress (5)出されます。

Inspection teamv

lead inspector• PQT inspection team• expertise in production, QC, QA, quality system and GMPv

co-inspector(s):••v

WHO expert (dossier quality reviewer, GMP inspector, …)
external expert (product expert, GMP inspector, …)

NRA of manufacturing country or with regulatory oversight of the
product (as observer or participant)v

technical staff from relevant UN procurement agencyvobserver from recipient country (request from country)

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

14

査察チームですが、編成は、まず査察リーダーがいます。リーダーは、品質保証（QA：Quality Assurance）と品質管理（QC：Quality Control）の専門性を持っていま
次に、査察の範囲についてお話しします。私たちはWHO のガイダンスに基づいて査察を行います。このガ136す。また、事前認証査察チームのメンバーでもあります。
そして、ワクチンの専門家が必ず 1 名は入ります。そIII

ワクチンセッション
12. 査察してリーダーに加えて、共同査察者が入ります。やはり伝えます。査察終了後は、企業に対して草案版の査察報

WHO の専門家で、申請書類の審査を行う人です。

告書を渡します。

私も、リーダーとして査察に加わったことがあります。
いわゆる製品の評価を行いました。また、外部の専門家も査察者として参加することがあります。製品の専門家、
あるいは GMP の査察者がこれに該当します。また NRAの査察者がオブザーバーとして参加することもあります。
頻度はあまり多くないのですが、国連の調達機関のメンバーが入ることもあります。裨益国からオブザーバーが入ることもありますが、頻度は少ないです。

quality assessment reports (PSF, CTD)
vaccine annual report/product quality review•

list of complaints/variations•site master file

determination of inspection coverage (products, areas,
sites, activities, …)v

preparation of inspection planv

sharing with manufacturer of••

09/03/2020

inspection plan
list of experts/co-inspectors

history, process and product••

WHO PQT vaccine inspections

systemic and risk based orientedv

review of documents:

previous inspection reports and CAPAs

v
v

v
v

issuance of report: max 30 days
approval and release of report by group lead ofinspection group (peer review)
review and assessment of the CAPA
statement of the GMP compliance and recommended
inspection re-interval
publication of WHOPIR (WHO Web site)

09/03/2020

Pre-inspection•

Post-inspectionv

04. Progress (6)v

05. Outcome (1)15

査察前フェーズでは、文書の審査があります。例えば、前回の査察に基づく CAPA をレビューします。また申請書類の審査中に品質評価レポートを見ます。サイトマス
ターファイル、製品のレビュー、年次報告なども見ます。
品目数、エリア、施設数、活動など、査察の範囲を決めます。それから、査察計画も作成します。査察計画は、メーカーと共有し、どのような予定で、どの専門家や共同査察者が査察を行うのかなどを通知します。

実施を開始することになります。また、査察終了後 30日以内に、このレポートがリーダーによって承認され、発行されます。発行後に、メーカーは CAPA を提出することになります。WHO は、CAPA のレビューをします。
そして GMP の準拠状況、査察頻度などの推奨が出ます。
査察報告書は、WHO のウェブサイトで公開されます。

05. Outcome (2)Inspection reportvv
v

TRS 996 annex 4 (2016) Guidance on GM practices:
inspection report
recording of observations and deficiencies
arranged based on WHO GMP for pharmaceutical products:
main principles, or according to 6 inspection systems:
1.

pharmaceutical quality system

2.

production
facility and equipment

3.
4.
6.

09/03/2020

agendaopening meeting, daily discussions, full transparency
tour of site to review facility, equipment, utilities,
manufacturing processes, quality control activities,
warehousing and shipment• assessment of data and accuracy of the submitted dossier• closing meeting to discuss the deficiencies and initial
outcomev

draft report with list of findings left onsite for manufacturer
to begin CAPA preparation

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

sampling process••systemic and risk based oriented

3-5 daysv

laboratory control
material
packaging and labelling
WHO PQT vaccine inspections

18

査察報告書は、ガイドラインに基づいて草案が作られ

On-site inspectionv

17

メーカーは、草案版のレポートに基づいて、CAPA の

5.

04. Progress (7)WHO PQT vaccine inspections

ます。報告書の中には、観察事項や不足事項が書かれています。先ほど GMP の 17 の必須要素があるとお話ししましたが、それらの原則や、6 つ査察システムに基づいて、査察した内容が振り替えられます。

16

実地の査察は、通常、3 日から 5 日間行います。
アジェンダの中身ですが、通常はまずオープニング
ミーティングがあります。そして施設ツアー、データの評価、提出された申請書類の正確さを見ます。最後はクロージングミーティングを行います。そして観察事項を

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

137

05. Outcome (3)05. Outcome (5)Inspection report

Situations w.r.t. deficienciesv

deficienciesv“critical” or several “major” (> 5)•

non compliance with GMP requirements•

unacceptable level of compliance with WHO GMP•

risk-based approach for definition and classification•

additional inspection required•classification
Ø critical: potential risk/harm to user

Serious non-compliances can lead to:ü notice of concern
ü notice of suspension
ü recallü de-listingØ major: major deviation from GMPØ other: departure from GMP
Ø recommendations: not prescriptive•

originØ defective inspection systemØ failure to comply with system

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

19

査察の結果、要件に不適応だった場合、リスクが「ク09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

21「クリティカル」「メジャー」が 5 つを超えている場合

リティカル」「メジャー」「その他」「推奨」に分類されます。 には、WHO の GMP の要件に準拠している状況が不十分
しかしながら、「推奨」というのは、具体的にどのようであるということになります。追加の査察ができる限りに対応するかが書かれていません。査察システムに何ら早いタイミングで求められます。

かの不足があった、あるいは査察システムに準拠していないなどが書かれます。

特に重大な問題点に関しては、WHO は、懸念通知を出すことができます。ウェブ上で、GMP 査察中に見受けられた懸念事項について通知することになります。つまり不適合であることが公開されることになります。

05. Outcome (4)

停止通知が出された場合は、ウェブ上で公表されるだ

Situations w.r.t. deficienciesv

v

けではなく、メーカーは CAPA が解決するまでワクチン“other” only••

acceptable level of compliance with WHO GMP
manufacturer to provide CAPAs•

CAPAs assessment and follow-up during next routine inspection

を供給することができません。より重篤な状況になると、リコールが求められます。最悪の場合には、WHO の事“other” and few “major” (< 5)••compliance with WHO GMP after assessment of CAPAs
CAPAs for majors with documented evidence of completion•

CAPAs paper evaluated ± an on-site follow up inspection

前認証リストから削除されることになります。

05. Outcome (6)09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

20

Examples of deficienciesv「その他」しかない場合もあります。つまり WHO の

other
•

Ø inadequate GMP history and preparation of banks

GMP に準拠状況が許容できるということです。メーカー
は CAPA を提出します。その評価とフォローアップは次

seed lots:
Ø storage of master and/or working seed lots in a single location
Ø …

•starting materials:
Ø inadequate information on source, origin, suitability

回の定期査察の時に行われます。

Ø freedom from adventitious agents not demonstrated
Ø …

また、「その他」「メジャー」が 5 つ未満だった場合、
CAPA の評価が終わってから、WHO の GMP に準拠しているかが判断されます。
「メジャー」のものに関しては、
きちんと完了したというエビデンスを付ける必要があります。CAPA は、場合によっては実地でフォローアップの査察が行われることがあります。

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

22

具体的な不適合事例、不足事例についてお話ししたいと思います。「その他」になりますが、シードロットにおいて、GMP の履歴が不十分、原料調達の準備が不十分、あるいはマスターシードロットとワーキングシードロッ
トが同一の場所にあったという場合です。出発原料に関しては、原料・原産地・適切性などの情報が不十分、あるいは外来性の物質が入っていないことが非表示であった場合です。例えば申請書類の審査をしている時に、外来性物質に対する対処の情報が不十分であると確認されて、査察時にもそれが確認されたということになります。

138

III

ワクチンセッション
12. 査察05. Outcome (7)06. Follow-up (1)Examples of deficiencies

Action plan

v

major

v

drafted by manufacturer•

facility and equipment:v

mandatory

Ø use of disposable without appropriate qualification and validationv

response to all observations and deficienciesv

submission within 30 days after receipt of the reportv

incorporates:Ø inadequate decontamination of multiproduct facility
Ø …

•

production:•

Ø sterile filtration

impact on related areas (is this same issue impacting/occurring
elsewhere)• correction actions (fix now) with completion dates

Ø …

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

root cause analysis (how/why)•Ø holding storage periods of intermediates, media and buffers

23•

preventive action (to prevent recurrence) with completion dates and•plan for demonstration of effectiveness of the actions taken

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

25

次に「メジャー」に該当する場合です。施設や設備に

その後は、アクションプランの草案版をメーカーが作関して、適切な資格や検証のない使い捨て製品の使用、ります。必須です。このアクションプランは、30 日以内

多製品生産施設の除染不足などです。

に提出しなければなりません。そして、根本原因分析を行わなければいけません。インパクトの分析も必要です。
例えば、あるワクチンに課題があった場合、他のワクチ

05. Outcome (8)ンにも課題がないかどうかの確認が必要です。是正措置

Examples of deficiencies
v

を取り、予防措置も提案します。それぞれのアクション

critical
The company representative reported that no failure of integrity test of
sterilising filters was recorded. Indeed, in the logbook of the integrity
tester, no failure of the integrity test was recorded. However, when theinspectors switched on the integrity tester and had access to the soft
history file, several failures were recorded.

に効果があったことをきちんと示す必要があります。

06. Follow-up (2)No deviation raised …
No investigation conducted …

Action plan

Data integrity
individual non compliancesystemic non compliance
09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

Name of Manufacturer
Unit number
Production Block
Physical address
24

Contact person(s) and email address
Date of inspection
Inspector(s)Observations「クリティカル」な不足事例の典型についてお話ししたいと思います。例えば、会社の代表者の説明によると、無菌濾過のフィルターについて完全性試験で不合格になったものはないということでした。しかしながら、実際のログブックを査察者が見たら、ログブックには完全性試験の結果は何も書かれていなかった。しかし、テス
ター自体を見たら、つまりソフトの履歴ファイルを見たら、複数不合格という記録があった。それはログブックには記載されていなかったということになります。つまCritical
1. a)
2. a)
Major
3. a)
4. a)
Other
5. a)
6. a)

09/03/2020

おいてのノンコンプライアンスです。つまりマネジメント
として、自信を持ってデータ整合性の問題を解決できていない。これはクリティカルな不足事例になります。

a)
a)
a)
a)

WHO PQT vaccine inspections

26

on-site inspection is a sampling exercisev

not all aspects of manufacturing process are inspectedvv

ながら、最悪の事態というのは、マネジメントシステムにAssessment byinspector

a)
a)

v

な所見ということになります。

いうことであれば、最悪な事態ではありません。しかしTimeline

Important to notev

トとしてはデータ整合性がきちんとサポートされていたとThe steps that have or will betaken for the demonstrationof effectiveness of the actions
taken

06. Follow-up (3)ことになります。データの整合性におけるクリティカル

しょう。スタッフがミスをしただけで、企業のマネジメン

Correction and proposedcorrective action(Additional information may
be attached as annexes)

こちらがアクションプランのテンプレートになります。

り、複数の逸脱がきちんと指摘されていなかったという

もちろん個別のノンコンプライアンスの場合もあるでRoot cause analysis(Additional
information may be
attached as annexes)

manufacturer to take information provided in inspection report as
examples and to consider vertical and horizontal analysis of
issuesimplementation of a quality
management principles.

culturethroughqualityrisk

increase in severity of deficiencies with lesser degree if notsatisfactorily addressed in a timely manner

09/03/2020

WHO PQT vaccine inspections

27

最後に、重要なポイントを指摘したいと思います。実地の査察というのは、いわゆるサンプリングをベースにしています。つまりサンプルを取ります。品質管理のすべてを見るわけではありません。製造工程が必ずしもすべて査察されるわけではありません。メーカーとしては、

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

139

情報をきちんと事例として受け入れ、多角的に解析する必要があります。例えば、異なるワクチンの課題が同じ企業の中にないかどうかを見ることです。また、品質に対する企業文化を社内に根付かせる必要があります。そしてリスクを軽減し、品質リスクマネジメントの原則を
きちんと実装しなければいけません。
特にレベルが低く、不適合であっても、場合によってはレベルが高くなることがあります。つまり、きちんと是正措置をしないと大いに不適合という状態になります。
ご清聴どうもありがとうございました。

140

III

ワクチンセッション

13. WHO 事前認証取得後の取組み

WHO 事前認証取得後の取組み
WHO PQT Prcedure

WHO ワクチン評価部門 グループリーダー

カルメン・ロドリゲス

Carmen RODRIGUEZ

れらはすべて事前認証のための評価の期間中に行われます。しかし、事前認証後の活動については、品質的にもWHO PQT procedure

臨床的にもサーベイランスによって裏付けられます。
事 前 認 証 後 の 活 動 の 1 つ 目 は、 製 造 に お け る 変 更（Variation）に関する評価です。例えば、生産のキャパ
シティを増強したいと申請する際に、投資をしていくつ

Monitoring of safety, quality and efficacy after
prequalification of vaccines
Briefing workshop for Japanese manufacturers on WHO prequalification for
medicines and vaccines - 12 & 13 February 2020 – Tokyo, Japan
Alan Fauconnier
Carmen Rodriguez (presenter)
Olivier Lapujade (presenter)

Vaccine & Immunization Devices Assessment Team
HQ/MHP/RPQ/PQT/VAX
WHO, Geneva, Switzerland
E-mail: vaccprequalification@who.int
www.who.int

ロドリゲス

事前認証後のモニタリングについてお話させていただきます。昨日もお話ししましたように、事前認証は 1 回で終わるものではありません。継続的に行われるものです。非常に重要なのは、すべての活動を事前認
証後にもきちんと実施することです。
製品に対する評価は、その品質、すなわち安全性と効能の持続可能性が重要です。そのための役割をきちんと果たす必要があります。また、各国当局（NRA）が、査察のメリットを生かして、きちんと役割を果たす必要があります。そうすることで事前認証後にワクチンが市場展開された以降の活動をサポートすることにつながります。

かの変更をしなければいけません。ラベルや梱包の変更もあるでしょう。また、メーカーは年次報告を出さなけ
ればいけません。それに基づいて、製品の再評価を行います。ターゲットテストも年次で行います。苦情や有害事象についても継続的に対応します。
品質の観点から言いますと、製品に係る変更についての届出書類があります。事前認証後の製造、もしくは品
質管理以外で何か変更があった場合、通知されなければいけません。社名の変更なども対象です。どのような変
更も、ワクチンの安全性や効果に影響があるかもしれな
いからです。各国当局の薬事の承認の根拠に変更がある
場合は、申請書類（Dossier）を変更して、提出する必要があります。
■

事前認証後の取り組み

ー品質ー

01Q. Variations (1)Definition and contextv

TRS 978 annex 6 (2013) section 7•changes notified or submitted to NRA regarding formulation,
presentation, methods of manufacture or quality control,
specifications, facilities or any other aspects that mightØ (a) result in change of safety and/or efficacy of vaccine
Ø (b) change basis of regulatory approval of NRA•

WHO to be informed by manufacturersv

Possibilities: prior approval, annual reporting, notificationsv

Specific PQT guidance:
guidance on variation to a prequalified vaccine v7 (2015)10/03/2020

Post-PQ activities

4

評価プロセスの一部として、申請書類の審査がありま先ほども申し上げましたけども、変更の内容によってす。既にこれは話がありました。それから製造施設など

手続きはいろいろな可能性があると思います。事前にき実地の査察があります。これも説明がありました。最終

ちんと承認を得なければしなければいけないような変製品のテストもあります。これも話がありました。こ更、年次報告に基づく変更、必ずしもは承認が必要でな

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

141いような変更、通告が必要な変更、機関への通告が必要
な変更など、いろいろなものがあります。それらは、ガ01Q. Variations (5)イドラインで規定されています。

01Q. Variations (2)Categorisationv

Type Nv

Type A

Immediate notification - mostly administrative changesv•with potential major impact on the quality, safety or efficacy of
vaccine•approved by NRA and reviewed by WHO before implementation

Type R

10/03/2020

Post-PQ activities

8

こちらは事例ですが、ワクチンの容器の包装方法も、

To be submitted only in the annual report

製品の変更ということで、承認が必要です。ワクチンの10/03/2020

Post-PQ activities

5

変更の通知について、「タイプ N」「タイプ A」「タイプR」という 3 つのタイプがあります。
「タイプ N」は、主に事務的な変更です。
「タイプ A」は、ワクチンの品質的な安全性に影響があるような変更の通知です。実際の変更の前に、各国当局による承認と、WHO による審査が成分、包装材などを評価しなければいけません。変更に関するすべての条件を満たして、メーカーが書類を提出します。変更の裏付けが必要になります。

01Q. Variations (6)Progressv

必要です。「タイプ R」は、年次報告書の提出で通知する
変更です。

v

01Q. Variations (3)v

PQT guidance document: type of information required in supportof variation. Information required may differ depending on
compliance with conditions
to be submitted by manufacturer:•

justification•

required supporting documentation•

timelines for implementation•

approval by the National Regulatory Authority

additional information may be requested by WHO

Categorisationvv

Supply through UN system only after confirmation by WHO(Types N & A)
UN procuring agencies informed by WHO and web listing
updated10/03/2020

Post-PQ activities

9

必要な情報は変更の内容によります。製造に関しては、
変更後の性能を提出しなければいけません。また、補足
資料、変更実施のスケジュール、各国当局からの承認が必要になります。事前承認後に、WHO から追加の情報

10/03/2020

Post-PQ activities

6「タイプ N」「タイプ A」に相当する変更で、国連を通して供給する場合は、WHO による確認後のみとなります。

01Q. Variations (4)Progressv

PQT guidance document: type of information required in supportof variation. Information required may differ depending on
compliance with conditionsを求められることもあります。

02Q. Annual reporting
PreQualified Vaccine Annual Reportv

TRS 978 annex 6 (2013) section 8vcontent:•

summary of variations implemented since previous annual report•testing results from ongoing stability program•

production and distribution data.

• GMP inspections list (since previous annual report).
•summary update on implementation of post-PQ commitments• Periodic Safety Update Report (electronic data only)

10/03/2020

Post-PQ activities

10

2 つ目の活動は、年次報告書です。メーカーが事前認
10/03/2020

Post-PQ activities

7

証後に提出しなければいけないものとして年次報告があります。これは TRS（テクニカルレポート・システム）
978 のセクション 8 に言及があります。製品に関するす

142

III

ワクチンセッション

13. WHO 事前認証取得後の取組み

べての変更点は、その概要が報告される必要があります。

苦情や有害事象（Adverse Events Following Immunization：

進行中の安定性テストの結果や、GMP の査察リストに

AEFIs）があった場合、製造工程の中での評価を行います。

ついても、報告済みの前年以降の内容を出さなければい

発生期間、件数、前回のWHOの定期監査からどのくらいけません。変更がどこで実施されたのかを理解を深める

時間が経っているか、各国当局から関連した疑いや警告がために必要になります。他にサーベイランスや苦情など通知されているかなどもパラメーターになります。例えばがあった場合も、サマリーに入れる必要があります。事

メーカーにFDAから警告が出ているというニュースなども前認証後のコミットメントの実施に関するサマリー、追パラメーターとして見ます。

加されていない臨床統計データ、進行中の変更なども年

また、供給量も非常に重要です。メーカーの中には、次報告書に入れる必要があります。ワクチンのプロファ

1 つの特定のワクチンだけを扱っているところもありま

イルでの安全性の報告に関して再評価が行われますが、すが、そのようなメーカーを失うことはできませんので、年次報告書の情報に基づいて、再評価が必要かどうか判

きちんとモニタリングをして、生産の継続性を確保しな断されます。

ければいけません。その特定のワクチンの製造においてメーカー側の問題があった場合、供給に問題が出てきます。例えば、従来のワクチンを別の医薬品会社が作る新03Q. Reassessment (1)しいワクチンで差し替えることになった場合に、1 社かFrequency (risk based)v

TRS 978 annex 6 (2013) section 9v

data from PQVARv

parameters

2 社しかその従来のワクチンを扱っていないと、生産設備を追加しなければならなくなります。例えば、黄熱病などです。そうすると投資が必要になりますし、その意•

lots rejection/release•

number (and type) of variations•

interruption of production (reasons)•complaints/AEFIs•

WHO experience: number of years PQed, number of PQed
products, last WHO satisfactory audit, suspensions/ warning letters•volume of supply and number of other suppliers•

NRAs: time of assessment as functional, agreements signed,
responsiveness, oversight

10/03/2020

Post-PQ activities

思決定も必要になります。リスクを高めることがないよ11

事前認証のプロセスに基づいて、再評価のスケジュー
ルがあります。これまでの経験上、より重要なのは、リスクベースの評価をする必要があるということです。それにはパラメーターがいろいろと関わってきますが、最も重要なのは各国当局による評価です。各国当局が、ワ
クチンの効果をロットリリース試験や査察などで積極的に評価している場合は、私たちがそれらを重複して行う
必要はありません。
グローバルのベンチマーキングツールに準拠して、必要な対策が取られていれば問題ありません。その準拠が見られない場合は、私たちが再評価をしなければいけません。その場合は年次報告書の情報に基づいて行います。
TRS でも言及されています。

うに、供給量が非常に重要になります。
それから、各国当局の対応においてどれくらい双方向性があるのか、情報共有の体制が整っているかどうかも含めてパラメーターとして見ます。
再評価は、このように影響のあるリスクベースのアプ
ローチになっています。このようなパラメーターに基づいて再評価を行うことになりますと、メーカーに申請書類（Dossier）の提出を依頼します。そして、それまでにどれくらいの期間があったかによって、例えば、ワクチ
ンを独立型のラボでテストしているかどうかによって、再試験をするかどうかを決めます。

04Q. Targeted testing
Principlesv

TRS 978 annex 6 (2013) section 10v

independent testing of vaccine lots supplied to UNv

by contracted laboratories (WHO network)v

再評価の際は、例えばロットで不適合とされたものがあれば、何らかの理由があったと考えられますので、そのパラメーターを評価しなければなりません。変更の数だけでなく、実際に変更して最終的に異なる影響があった場合は、モニタリングをして、申請書類（Dossier）も見なければいけません。生産の停止についても、通常の停止か、予定外の停止かどうかは、考慮しなければいけない重要なパラメーターです。製品の評価がフルで必要なのかどうかの判断基準の 1 つになります。

in PQ approval letter of required number of samples (vaccine
dependent) to be retained from each batch of vaccine supplied
through UN agencies.

v

testing program established annuallyv

list of batches provided through UN agencies by manufacturerv

3-5 lots selected by WHO and samples requested from the
manufacturer

10/03/2020

Post-PQ activities

13

ターゲットテストは年次で行われます。再評価プロセ
スの一部です。各国当局との相談、メーカーの製造拠点の査察が通常の再評価のプロセスになります。ターゲッ
トテストは、警告があった場合は原則として、独立した

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

143

試験をワクチンロットに対して行います。国連供給品に関しては、そのようになっております。契約ラボがそれを行います。事前承認において、特定の数のサンプルによるデータを要求するということです。
05Q. vaccine quality and cold chain
issues

06Q. Reporting of AEFIs (1)v

TRS 978 annex 6 (2013) section 11.2

v

Reports can come from:v••

manufacturer
recipient country program

•
•
•

NRA
UN procurement agencies
literature

Several areas at WHO contribute to investigation• WHO/RHT/Safety and Vigilance (Causality Assessment)• WHO/RHT/PQT•••

TRS 978 annex 6 (2013) section 11.1

10/03/2020

review of manufacture
testing
distribution
Post-PQ activities

15

サーベイランスレポートというのもあります。レポー
トがどこから出るかと言いますと、メーカー、受領国、出荷国の規制当局、国連の調達機関、製品を使用する国
10/03/2020

Post-PQ activities

14

ワクチンの品質問題についてお話します。国連に供給の規制当局などから出ます。また、文献報告など、いろ
いろな情報源があります。

するワクチンの出荷において、例えば飛行機の遅れや、有害事象に関しては、すぐ調査を行います。赤ちゃん

空港のエアコンが効かない環境での留め置きなどの理由や子どもの死亡が起こってはならないからです。そういにより、通関時にワクチンの温度ログが逸脱を示していうことが起こりますと予防接種そのものができなくなりた場合にアラームが出ます。モニタリングデバイスが付ますので、できるだけ早くワクチン接種を行っている国

いており、温度逸脱があるとデバイスのアラームが出まにアドバイスをしなければいけません。すぐに保健省にす。そうすると受け取る国の人に、温度管理がなされて連絡します。例えば、ホルモンを有しているワクチンや、いなかったことを情報として提供します。同じような温培地にそういうものが入っているワクチンがあれば、す

度管理の問題が、輸送中にもありますし、貯蔵・保管中ぐ連絡して対策を取らなければなりません。そうでないにも起こります。現場で貯蔵に問題がある場合もありまと国の予防接種プログラムに大きな影響があるからです。

す。例えば 2 ～ 8℃ではなくて、冷凍してしまったとい
うこともあります。アジュバントワクチンの場合には問題になります。アジュバントワクチンは、温度ロガー
で 2℃を下回ってはならないのですが、そうすると温度チェックをしなければいけないわけです。それが受け取った時にワクチンが凍結していたということです。
それから OOS（Out of Specification：品質規格外）の06Q. Reporting of AEFIs (2)v

Vaccine quality/safety issue identified
could result in suspension of supply or marketing authorisation/PQ
withdrawalv

Programmatic issue identified•

immunisation program training required (WHO/EPI support)•change in labelling required ? (PQT review)

問題です。メーカーの安定性試験のプログラムや、各国当局のラボから使用国・受領国で検査を行った結果、品質規格を逸脱しているという報告があった場合には調整しなければなりません。
また、製造時点での問題もあります。ワクチンでアラー
トが出たことが過去にありました。

10/03/2020

Post-PQ activities

16

それから WHO が調査している幾つかの領域があります。安全性、ワクチンの保存・保管の状態、有害事象の状況症状・影響、気候などです。1 カ国で起こったことは他国にも同様のことが起こりかねないということで対応しています。各国当局と連携しています。各国当局がメーカーに行って、どういう問題なのかを確認することが必要です。そして、原因調査をしっかり行わなければなりません。
場合によっては、可能性としてテストをすることがありますが、一般的にはワクチン関連ではなく、プログラ

144

III

ワクチンセッション

13. WHO 事前認証取得後の取組み

ムの他の部分で起こっていたことが原因の場合も考えら

すなわちターゲットポピュレーションの問題がありまれるからです。事例はいろいろありますが、10 年ほど前

す。ポジションペーパーの中で、ワクチンの対象者につにワクチンサンプルに反応性が強いものがあり、登録をいて、例えば妊娠中の人のデータがないが今後は出せる取り消され、それから事前認証も取り消されたという例という場合には、
今後のデータを受け入れます。
PMS
（Post

がありました。

Marketing Surveillance：市販後調査）に関してのコミッ

それからプログラムとしての問題の場合もあります。

トメントもありますが、ワクチンで完全に安全というプ

例えば、凍結乾燥品で、注射用水を使うということで他

ロファイルのデータを承認前に取ることはできませんのの医薬品と一緒にワクチンを保管していたが、その組みで、追加データの承認後の提出を許すというものです。

合わせを間違えたということがありました。他には、国それから、年 1 度の定期的な安全性アップデート報告がの予防接種プログラム自体の問題もあります。例えば、あります。これを各国当局と一緒に見ていきます。

予防接種を行う人材のトレーニングが不十分であるな
ど、受領国側の問題もあります。また、例えば、経口ワクチンが経口用のアプリケーター付きで届き、これをプ
レフィルドシリンジだと思って、オーラルアプリケー
ターに針を刺して使ってしまうなど、いろいろな誤解が02C. Reassessmentv

Evaluation of the updated Dossier
Ideally only sections indicated as changed will be evaluated…

あります。ラベル表示をしっかり明確に、ピクトグラム
を使って行うことが重要です。そのような受領国側の問題にも、きちんと対応していかなければいけません。
■

事前認証後の取り組み

ー臨床ー

10/03/2020

Post-PQ activities

19

アップデートされた書類の再評価もあります。

01C. Annual reporting
PQVAR
v

v

v

Variations

03C. PSURs and Vaccine Prequalification•

summary of changes/variations (minor)•

those requiring "approval before implementation" are assessed
separately

Implementation of post-prequalification commitments•

results/update
studiesofongoing/planned

clinical•post-marketing surveillance commitmentsv

Post-PQ activities

ラプジェードBefore prequalification
In case of new applications for PQ of vaccines already marketed formore than a year

trials/observationalv

Periodic Safety Update Report (PSUR)

10/03/2020

PSURs can be received by WHO Vaccine PQ Secretariat in two
situations:

After prequalification
PSURs should be submitted annually as part of the Prequalification
Vaccine Annual Review (PQVAR) documentation

18

事前認証後の活動についてお話しします。これまでの話で、有害事象のことが出ましたが、品質関連のものでした。製品関連の有害事象で、品質以外のお話をしていきたいと思います。
典型的なものとして、開発時に検出されなかった有害事象が存在します。先ほど説明がありました通り、マイナー変更がある場合は、変更を実施する前に承認を受けなければなりません。フェーズ 4 の研究が必要です。こ10/03/2020

Post-PQ activities

20

PSUR（Periodic Safety Update Report：定期的安全性
最新報告書）について説明します。ワクチンが市場に出て数年経つと、何回かの PSUR が出ているはずです。これを事前認証の申請書類に添付しなければいけません。
事前認証後は、PSUR をアニュアルレポートとして提出していく必要があります。

れは事前認証の場合は要求されません。しかし、事前認証後のコミットメントとして受け入れることはあります。事前認証ではクリティカルな部分をカバーしますので、製品の安全性にさらに信頼性を持たせるため、事前認証後のコミットメントを受け入れる場合があります。
事前認証後のコミットメントの中には母集団の問題、

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

145

せであれば、3 種類の PSUR を出さなければいけないと

04C. PSUR formatv

いうことです。

No specific format required
The format required by the National Regulatory Authority (NRA) ofreference is accepted by WHOv

Content is what mattersv

ICH format is accepted

単一の PSUR の中で、データを個別に分けて表示します。例えば、剤形、適応症、対象母集団ごとに、分けなければいけません。混合ワクチンであっても同様です。
以上です。

Thank you
10/03/2020

Post-PQ activities

21

PSUR のフォーマットは、一般的なものでは、製品に関して、バランスの取れたリスク評価をおくという項目があります。これは必要な項目ですので、リスク状況の評価を毎年行っていきます。

WHO
20, Avenue Appia
1211 Geneva
Switzerland

www.who.int

05C. Evaluation of the PSUR
1. Background information on the vaccine product1.1 Composition of the vaccine
1.2 Recommended schedules and routes of administration
1.3 Marketing authorization status

2. Presentation of PSUR(s)2.1 General information
2.2 Serious unlisted adverse events
2.3 Non-serious unlisted reported adverse events
2.4 Serious and non-serious listed events
2.5 Medically unconfirmed cases
2.6 Clustering
2.7 Other safety information

3. Overall safety evaluation, conclusions and recommendations
10/03/2020

Post-PQ activities

22

PSUR での評価は、ワクチンの製品情報に関するものがあります。ワクチンの組成、接種スケジュール、経路、
マーケティングの承認状況などです。また、PSUR の提示に関するものでは、一般情報、重大および非重大な有害事象などがあります。

06C. Additional considerationsvvv

All dosage forms, formulations and indications for a given
vaccine should be covered in one PSUR
Within a single PSUR separate presentations of data may beappropriate for different•

dosage forms•

indications•

populations (e.g. children vs. adults)•

schedules (e.g. age at administration, booster dose)•and routes of administration

For combination vaccines a separate PSUR is required evenwhen its individual components, alone or in combination, aremarketed individually

10/03/2020

Post-PQ activities

23

追加的な考慮点です。ワクチンの剤形は色々なパターンがありますが、PSUR は 1 つで良いです。しかし、同じ成分で組み合わせが違う場合は、PSUR はそれぞれの組み合わせに出さなければなりません。3 つの組み合わ

146

質疑応答

12. ｜ 13. ｜質疑応答及びディスカッション

司会（藤田） それでは質疑応答を始めます。ご質問のある方はいらっしゃいますか。
質問者 1

最初のプレゼンに関して質問があります。査察のガイドラインがたくさんあり、参考として使うということでした。しかし、ギャップがある場合があると思います。必ずしもガイドラインと同一でない場合があると思うのですが、その場合に妥協策はあるのでしょうか。例えば、WHO がファシリテーターで、GMPの PIC/S（Pharmaceutical Inspection Convention andPharmaceutical Inspection Co-operation Scheme： 医 薬品査察協定及び医薬品査察共同スキーム）と WHO の 3
DAY ルールが違う場合には、査察において、どちらかの妥協策という形で受け入れてもらえるのでしょうか。また、それは国ベースで行われますでしょうか。それとも施設ごとでしょうか。
フォコニエあくまでも WHO ベースです。WHO の査察ですから、根拠は WHO のものを使います。ただし、実務的なアプローチもあります。例えば、企業が別の課
題で別の当局のガイドラインに準拠していたということであれば、時間をかけて WHO スタンダードを順守していただくことになっています。
ロドリゲス

各国当局の評価の時に考えられます。GMPの規定も参照します。各国当局がそういった GMP の規定に準拠する必要があります。各国当局が評価をする時に準拠していることを私たち WHO は考慮に入れます。
司会

他に質問はございませんか。ないようでしたら、

これで終了します。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

147WHO パンデミック・インフルエンザ
事前準備（PIP）
Overview of the Pandemic Influenza Preparedness（PIP）Framework
WHO ワクチン評価部門

サシャ・コンティッチ

Sasha Kontic

認証が WHO だけではなく、各国がパンデミックインフ
WHO BRIEFING WORKSHOP FOR JAPANESEMANUFACTURERS ON WHO PREQUALIFICATION OF
MEDICINES AND VACCINES
V-7: Overview of the Pandemic Influenza Preparedness(PIP) Framework
for the sharing of influenza viruses &access to vaccines and other benefits

ルエンザに対応する際にも役立つという話もします。

12 & 13 February 2020
Tokyo, Japan

Background – Pandemic Influenza

コンティッチ

このワークショップに私を招いてくださ り、 感 謝 申 し 上 げ ま す。 パ ン デ ミ ッ ク・ イ ン フ ル
エ ン ザ 事 前 準 備（PIP（ ピ ッ プ ）：Pandemic Influenza
Preparedness）の仕事をしています。私のチームは「PIP
フレームワーク」の実装を行っています。このプレゼン
では頭文字を取った PIP という言葉をよく使います。

Influenza – a rapidly changing virus➔Seasonal influenza kills:>290 000 - 650 000 people
every year
➔Pandemic influenza killed:~ 52 000 000
in the past 100 years

新型コロナウイルスがまん延してきていますが、季節性インフルエンザによって 30 万人から 60 万人が死亡しているということも忘れてはなりません。60 万人という
本日は、まず背景についてお話ししたいと思います。
この PIP のバックグラウンドです。そして、PIP フレー
ムワーク、並びに GISRS（Global Influenza Surveillance
and Response System）との関連性についてもお話しします。PIP フレームワークが GISRS をどのように活用しているのかお話しします。
また、インフルエンザのワクチンメーカーが WHO と、どのように PIP フレームワークを通じて協力し、備え、対応しているのかをお話ししたいと思います。また事前

148のは、多い場合での見積もりです。新型コロナウイルスと同等での致死率になるかもしれません。また、インフ
ルエンザは短期間で変容するウイルスですので、非常に頻繁に動物が菌株となり、人に感染するということが発生しています。
これもまた新型コロナウイルスと同じです。
パンデミックインフルエンザの菌株は人類にとって全
く新しいものです。WHO はパンデミック・インフルエ
ンザの発生を心配しています。なぜかというと、このよ
うなウイルスは、いわゆるグローバルでの感染症流行を引き起こすからです。パンデミック・インフルエンザのIII

ワクチンセッション

14. WHO パンデミック・インフルエンザ事前準備（PIP）

ウイルスによって、これまで長い間人類は苦しめられてきました。

すべての国がパンデミック・インフルエンザ・ワクチ
ンに対してアクセスできるようにするために、PIP フレー
2019 年、WHO はグローバルヘルスに対する脅威のトッ
プテンを明らかにしました。そのうちの 1 つがパンデミッ
ク・インフルエンザです。これまでも動物のウイルスが人に交差感染し、人類にとっては全く新しい感染症が発生しました。どの程度重症なのか分かりません。2009
年は、H1N1 インフルエンザウイルスによって引き起こされたパンデミックがありました。予想ほどはひどい状
況にはなりませんでした。しかし、1918 年に起こった時には、本当にたくさんの死者が出ました。次のパンデミックが、いつ起こるかはまだ分かっていませんが、全世界でパンデミック・インフルエンザの症例が出ることは分かっています。
WHO は、ゴールとして、全てを各国がきちんと備えなければならないと訴えています。特に途上国も、対策にアクセスできなければいけません。つまり、
パンデミッ
ク・インフルエンザ・ワクチンに対してのアクセスが必要です。重要なポイントとして、グローバルでインフル
エンザワクチンを製造している国が 13 カ国あります。
つまり、180 カ国がインフルエンザワクチンの生産ができていないという状況です。NTD（Neglected Tropical
Diseases：顧みられない熱帯病）と違って、インフルエ
ンザにはワクチンがあります。しかしながら、ワクチンの大部分は北半球で使われています。季節性インフルエ
ンザ・プログラムを、国が持っているかによって違いがムワークが役に立ちます。後のスライドでこの枠組みについて詳しくご説明します。アクセスし、ベネフィットを共有化するシステムです。
インフルエンザ関連のメーカー、すなわちワクチンや抗ウイルス薬、診断テストキットなどを作っている企業
は、製造するためにインフルエンザウイルスが必要になります。そして、パンデミックの最中に WHO に製品を提供することが求められます。WHO は、それを平等に配布するということになります。ワクチン、あるいはその他の製品を必要としている国に、平等に配布します。
日本のインフルエンザ・ワクチン・メーカーは 5 社あり
ますが、次のパンデミックが起きた時に、5 社すべてがWHO にパンデミックワクチンを供給するという約束をしています。
ワクチンの配布は、非常に大掛かりな作業になります。
WHO は、まず 15 〜 20 社からワクチンを受け取ります。
それらを例えば 70 カ国ぐらいに配布します。本当にグローバルな規模の活動になります。これらを効率よく実施するためには、パンデミック・インフルエンザ・ワク
チンに対して迅速に事前認証を完了する必要があります。
本日は、現在のインフルエンザ製品の事前認証の話ができる発表者が来ています。次のパンデミックの時に事前認証がより迅速に行えることを考えてのメンバーになっています。

生まれています。次のパンデミックで WHO が心配しているのは、これが理由です。つまり、季節性インフルエ
ンザのワクチンの生産というのは限られた国で行われていますので、国内でワクチン製造能力がない国がたくさんあるのです。WHO は国際組織ですので、私たちは確
実にすべての国が、パンデミック・インフルエンザ・ワ
クチンにアクセスできるようにしたいと考えています。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

149

セスとベネフィットを共有化するシステムとなっています。メーカーは、ウイルスを GISRS システム経由して受け取り、PIP フレームワークを使ってベネフィット

GISRS & PIP Framework

を WHO に提供します。これらのベネフィットは、パンデミック・インフルエンザに対する備えだけではなく、
GISRS システムの強化にも繋がります。

ここで強調したいポイントですが、GISRS のネットワー
クは、約 70 年前から稼働しています。通年で継続的なウイルス検出を行っています。ウイルスサンプルの共有化もしています。ほぼ全世界の国々と行っています。また、検査機関でのテスト、分析、モニタリング、リスク
アセスメント、リスクの軽減なども行っています。
研究所は、試薬やウイルスをインフルエンザ関連のメーカーに提供しています。また、情報や知見もメーカーや研究者に提供しています。全世界の公衆衛生のラボの能力強化のためのトレーニングも行っています。つまり、世界中のラボが、少なくともサンプルを収集し、GISRS
ネットワークに提供できるようにすることを目的にしてPIP のフレームワークの話をする前に、GISRS（地球規いるのです。

模インフルエンザ監視対応システム（ギスリス））の話をしたいと思います。GISRS は、WHO がコーディネーショ
ンしている、インフルエンザの検査機関に対してのネットワークで、通年でインフルエンザのサーベイランスを行っています。グローバルのアラートとレスポンスのメ
カニズムを持っています。こういった検査機関というのは全世界に広がっていて、インフルエンザウイルスのサンプルを研究所のネットワークを使って共有します。
ウイルスの研究も行い、最も流行しているウイルスはどれかを同定します。季節性インフルエンザへの対応のために、候補のウイルスを確認します。また、新しいイ
ンフルエンザウイルスの同定も行います。そしてパンデミックを起こす可能性を持つウイルスの同定も行います。
PIP フレームワークは、WHO が 2011 年に採用しました。GISRS システムと関連しており、ワクチンへのアク150

現在、151 の GISRS の施設があり、126 カ国に広がって い ま す。 ス ラ イ ド で ご 覧 い た だ け る よ う に、 毎 年
GISRS のネットワーク内で 350 万のサンプルが集められます。毎年、インフルエンザウイルスで、これだけの数が共有されています。6 カ所のコラボレーティングセン

III

ワクチンセッション

14. WHO パンデミック・インフルエンザ事前準備（PIP）

ターで、4 万くらいの菌株の特性評価が行われています。

ら、総額 2,800 万米ドルの拠出金が出されます。キーとこのような菌株の分析によって、季節性のワクチンキャ

なるパンデミック対策を強化のための資金として使われンペーンのために 20 ほどのウイルスが候補に絞られまます。さまざまな地域において、WHO はパンデミック・す。すべて GISRS ネットワークを経由して行われていま

インフルエンザ対策が取れるように、より良い準備を行す。GISRS によって提供されるサービスへのアクセスのいます。例えば、研究所のキャパシティー構築を行いま代わりに、メーカーはパンデミックの備えということです。サンプルテストへの協力や、パンデミックの期間中

PIP フレームワークに基づいてベネフィットを WHO にのライセンスの取得、あるいは製品の事前認証の申請書提供します。

類から各国当局がそれぞれで迅速に規制できるようにするなど、この資金でさまざまなキャパシティー構築を行います。
2012 年からファンドも集めており、既に 2 億米ドル以上が集められています。さまざまな企業からの支援によって、PIP フレームワークの下で資金が集められています。

今後も世界中の国々が GISRS ネットワークを通して、ウイルスを共有します。すでに 70 年ほど実施されていま
すが、GISRS ネットワークで行うサーベイランスにとって重要なことです。インフルエンザのウイルスがネット
ワークで共有されれば、どういう流行株があるのかという理解がより深まり、CVVs（Candidate Vaccine Viruses：
ワクチン候補ウイルス）の選定もさらに改善され、企業に対するテクニカルアシスタントも強化されます。
その利益共有として、インフルエンザウイルスを企業と共有することで、グローバルでパンデミックに備える力が強化されます。ワクチンの供給が約束され、グロー
バルでパンデミックワクチンにより一層アクセスしやす
くなります。

2 つ目の利益共有メカニズムとして、SMTA2（Standard
Material Transfer Agreement2：標準材料移転契約）というものがあります。ワクチンに関連する契約です。私が関わっているのですが、パンデミック・インフルエンザ・
ワクチンの生物材料を、GISRS を通して受け取る企業との交渉となります。これは事前の供給契約です。つまりメーカーは、パンデミックの間、WHO に対して、ほぼ寄付、もしくは手頃な価格での供給となります。それについて法的に拘束力のある契約を締結します。

PIP フレームワークでは、主に 2 つの利益共有メカニ
ズムがあります。まず、年次の拠出金です。インフルエ
ンザのワクチン、診断キット、医薬品などのメーカーか国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

151

スでも病気になった人がいますが、その国の医療の維持が難しい場合に、やはりまだこの分野において改善の余地があると言えると思います。

SMTA2 Overview

2009 年のパンデミックの終息後、この報告書が最終化され、PIP の枠組みが導入されました。その結果、ワクチンの事前入手が可能になったと言えます。PIP フレー
ムワークを通して、13 の契約書をさまざまなインフルエ
ンザワクチンのメーカーと締結しています。

SMTA2 という契約は非常に重要です。前回、2009 年に起こったパンデミックでは、PIP フレームワークはまだ導入されていませんでした。パンデミック終息後、ア
フター・アクション・レポートというものがまとめられ、3 つの所見が示されました。1 つ目は、WHO がワクチンに対する事前入手ができなかったことです。パンデミッ
ク宣言が出されてから、WHO は企業に対して、ワクチンの生産と供給を依頼しなければいけなかったのですが、
パンデミックの最中に法的に拘束力を持つ契約を交渉しなければならず、非常に時間がかかりました。2 つ目は、すべての企業がワクチンの供給に協力できるわけではな
かったため、どれくらいのワクチンが入手できるのかわ
からなかったことです。この理由だけではないですが、結果として、途上国でのワクチンの展開が遅れました。3
つ目は、各国の受け入れ体制ものが整っていなかったことです。ワクチンのライセンス検証など、対策準備が整っていなかったのです。だから企業も動けませんでした。
各国もワクチンをどうやって届けることができるかという対策が整っていませんでした。これはパートナーシッ
プに基づいてさらなる改善が必要なところです。
2010 年に発表されたこの報告書の結論が、スライドの赤字で書いてあります。
「世界は準備不足であった。
非常に深刻なインフルエンザパンデミックへの対策に準備不足だった。これからも世界中で同じように続く、人々を脅かすような公衆衛生の緊急事態に対して準備不足だった」ということです。まさに今の新型コロナウイル

152

ワクチンの量は、見積もりですが、アクセスできるものとして 4 億 2,000 万回分と予測されています。全ての人口をカバーできるわけではないですが、少なくともワクチンが必要な国々のキー・ターゲット・グループには配布できる量が確保できています。また、2,500 万本のシリンジ、1,000 万個の抗ウイルス剤、25 万個の診療キッ
トにもアクセスできるようになりました。
先ほど申し上げましたが、13 社のインフルエンザ・ワ
クチン・メーカーと契約を締結しています。また、日本
企業 5 社が SMTA2 に署名しています。
皆さんにお聞きしたいのですが、この 5 社のワクチンメーカーの方はここにいらっしゃいますか。ライセンスプ
ロダクトを作っていらっしゃる企業の方がいらっしゃいま
したら、挙手していただけますか。はい、ありがとうございます。ご所属を紹介していただけますでしょうか。
―― 微研／一般財団法人 阪大微生物研究会／ KM バイオ
ロジクス／武田薬品／非回答 1 を紹介。
本日はご参加ありがとうございます。日本のメーカー
5 社の方々からは、スライドにある内容に合意いただきました。8% の寄付、パンデミックの最中のワクチンの生産、さらに 2% は手頃な価格にするということです。
合わせると、パンデミックのワクチン生産の 10% を、
この契約でカバーすることになります。

III

ワクチンセッション

14. WHO パンデミック・インフルエンザ事前準備（PIP）

この契約がどういう仕組みになっているかというと、ワクチンの供給は、調達と似ています。ワクチンは

2 つのトリガーがあります。1 つ目は、パンデミック宣

WHO の合意の下に国連機関に供給されます。合意条件

言が WHO 事務局長によって出された場合に、それが供によって供給を定めております。合意条件には事前認証

給の契約発動のトリガーとなります。2 つ目は、メーカーの要件も入っています。

がパンデミワクチンの生産を決めた時がトリガーになります。
2009 年のパンデミックでは、WHO にはワクチンに事前のアクセスがなかったわけです。今回は、どのメーカーにアプローチをすれば良いかが分かりますし、事前に寄付を約束していますので、そのワクチンが提供されることになります。リアルタイムで提供されることになり、すべての国が同時にワクチンにアクセスできることにな
ります。これが PIP フレームワークの非常に重要な特徴です。
このような契約が署名されてから 4 年ごとに各メーカーとフォローアップします。更新は必要がないか、会社側で大きな変更はなかったか、WHO の方針で変更はなかったかというフォローアップレビューを行います。

最初の製品の事前認証を取得するのは大変です。申請
書類の準備、査察の受け入れ、設備の強化などがありますので、事前認証までに 1 年以上はかかります。ラベル、包装にも事前認証が及びます。メーカーが SMTA2 に準拠していれば、事前認証も含まれます。複数国に輸出している企業もありますし、国内生産だけやっていらっしゃる企業もあります。パンデミック時にこういった体制にご協力いただくのは大変なことだと思います。
事前認証については、プロセスまで非常に細かく解説がありましたが、ここで申し上げたいのは、例えば日本のワクチンが当局から品質安全性・有効性に関して承認を取り、他国に寄付されるためには、独立したアドバイスが必要になるということです。事前認証はこれに相当します。候補ワクチンは、ターゲットポピュレーション

13 社が SMTA2 を締結しています。まだ署名されていない会社もありますが、WHO と受領国とメーカーとの間で供給に関する合意があるので、次回、パンデミックが発生した際は WHO がうまく配布できるようになります。メーカーは、供給についてコミットメントがあります。ワクチンが WHO に供給されると、WHO が受領国に配布するという流れになっています。

に適切であり、予防接種プログラムのニーズに合っている必要があります。プレフィルドシリンジではなく、複数回投与のバイアルが欲しいということです。保管と配布を考えると、複数回投与のものが便利です。それから各国当局の関与が必要です。日本は輸出国ですから日本国政府の関与が必要になります。
前回のパンデミックでは、H1N1 ワクチン 9 種類は事

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

153

前認証を取得しています。今は季節性インフルエンザのけれども、こちらを見ていただきましょう。ステップがワクチン 13 種が事前認証を取得しています。

たくさんあるんです、パンデミックのときにワクチンを少し話を戻しますが、事前認証に時間がかかるという使えるようになるために。

話ですが、ワクチンの場合についてお話しします。パン

まず国から WHO へ申請します。WHO はそれを受けデミックワクチンは事前認証を取得しておく必要があり取り承認します。ワクチン対策の中でこの調達・供給過ます。ワクチンとして WHO が扱うためには事前認証が程の中ほどに位置します。その後ワクチンの要請があっ必要です。

たことを WHO からワクチン製造企業に連絡し企業から事前認証は、会社ではなく、製品を対象にしています。

申請した国に WHO の協力の下でワクチンを申請した国

例えば季節性インフルエンザワクチンの事前認証を取っに送ります。これらの調達・供給過程でたくさんの段階て、パンデミック時にパンデミックワクチンを生産するこがあります。そのため WHO は最初にワクチン製造企業とになったという場合、パンデミックワクチンは新製品と会議を開催します。その会議を通じて必要な準備を行なので、別製品として事前認証が新たに必要になります。

いワクチン調達・供給の協力を可能にします。

季節性インフルエンザワクチンの事前認証を取っていたから、パンデミックワクチンをすぐ WHO に寄付できるかというと、できません。パンデミックワクチンは、ウイル
ス株が分からないので、事前認証ができないのです。
それでどうするかというと、モック・パンデミック・
ワクチン（試作）の事前認証を取得することになります。
パンデミックワクチンの事前認証は必要ですが、既存ワクチンの事前認証が取れている方がはるかに時間的には早いと思います。ただもう一度申し上げますが、パンデミック流行時に PQ を一から始めるような時間はありません。事前認証を一から始めて WHO ワクチンとして承認を受けるというのは、非常に時間かかるということです。

Preparing for Deployment

10 月 に ジ ュ ネ ー ブ で 会 議 が あ り ま し た。IFPMA（International Federation of Pharmaceutical Manufacturers
それでは次に私のほうから、最後のパートになります154

and Associations：国際製薬団体連合会）の代表も来ていIII

ワクチンセッション

14. WHO パンデミック・インフルエンザ事前準備（PIP）

ました。その中で、例えばどういう領域について、皆さんの注意喚起を促すべきかという話がありました。ミー
ティングの中で WHO がフォローアップをすべきだと言われたことを、このスライドに書いております。

このプレゼンのコピーは皆さん手元に持ってらっしゃいますか。持ってない方は、PIP フレームワークのリンクがこのページにありますのでご覧になってみてください。以上です。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

155

14. ｜

司会

質疑応答及びディスカッション

それでは質疑応答を始めたいと思います。ご質問がありましたら挙手をお願いします。
質問者 1

います。グローバルのインフルエンザプログラムの担当者にコンタクトを取っていただくと、役に立ちそうだと

新型コロナウイルスについてお話がありまし

たが、発熱、長い咳、倦怠感、間質性肺炎という症状ということで、私たちはマイコプラズマ感染症の診断とワクチンの開発を考えているのですが、臨床的には区別が思いますがいかがでしょうか。
質問者 1

そうですね。連絡先や、どこで話をしたらい

いのかが分かると参考になると思います。マイコプラズ

つきません。アメリカの CDC も年間 200 万人がマイコマに対しての理解を深めることも重要であると思っていプラズマ肺炎など色々な病気になると言っていまして、ます。そして、感染症の中でも優先順位の高いものにし

やはり 1 万人の中には 200 ～ 300 人にそういう人がいてていただくことに関しても、ディスカッションが必要におかしくないのです。

なると思います。また、その他の組織などとの連携も必

今、PCR 法をよく使いますが、PCR だと陽性と出ない人がかなり出ます。パンデミックにおける感染制御には、非常に問題があると思っています。そうすると、今日言われた、インフルエンザで確立されているようなグロー
バルなサーベイランスシステムに、一緒に加えたような要になってくると思うので、役に立ちます。ありがとうございます。
ロドリゲス

私からもお話ししたいことがあります。

WHO には、こういったタイプのことをサポートするイ

新しい仕組み、あるいはマイコプラズマのワクチンなど

ンフラはまだありません。しかしながら、WHO の外部が必要だと考えるのですが、いかがでしょうか。大手のには、さまざまなステークホルダーがいます。そして、製薬会社と組んで実用化するなど、今回のお話で WHO

私たちと協力しています。例えば感染症のマネジメント

を中心に色々なメンバーを繋いで、新しいものを作ってなどは、それに該当すると思います。私のプレゼンでも、いくことを勉強させていただいています。

必要があればまた触れていきたいと思います。ありがとこのようなお話を相談する窓口、つまり、今は優先順位が上位ではないのですが、マイコプラズマ感染症が非常にグローバルな感染症いうことで重要であるということをお話しできる場所はないでしょうか。
また、日本の製薬会社と組む、あるいは CRO（Contract
Research Organization：医薬品開発業務受託機関）など
合成していただくところと組むなど、小さな製薬企業がうございます。
質問者 2

エピデミック、もしくはパンデミックの時に、ハラル諸国に関して対応できるような何らかの計画は持ってらっしゃいますか。
コンティッチ

ワクチンに関しては、ハラル国かどうかどのように相談して進めていけば良いか、アドバイスいという区別はしていなかったと記憶しております。そのただけますでしょうか。

他のタイプの製品で、WHO が供給で考えるのは、フェイ

コンティッチスマスク、グローブ、PPE、個人防具、診断テストなどです。
私からまずお話しさせていただき、そのしかし、今までハラル国とそうでない国という区別があっ後はカルメン（ロドリゲス）先生からお話ししたいと思たという認識はありませんでした、もし何か特別な需要います。呼吸器疾患ということで良いでしょうか。

があるのでしたら、教えていただければと思います。

質問者 1

質問者 2

そうです。マイコプラズマ呼吸器官です。空気感染します。
コンティッチ

なぜかといいますと、ハラル国では、医薬品

で豚成分がダメなのです。ワクチンで、豚成分が含まれているものはいまだあります。新型コロナウイルスや、事業の観点から考えると、WHO はそう

インフルエンザとの場合はいかがでしょうか。インフル

いった仕事はしていません。しかしながら、グローバル

エンザの場合は、メーカーのプラットフォームというこのインフルエンザの職員の中にはそういうことをしていとで、ジェネリックではどうなっているのでしょうか。

る人もいるので、名刺をいただいて担当者につなぐこと

156

はできます。その他の呼吸器疾患に対応している職員も質疑応答

コンティッチ

一般的には、ワクチンに豚由来のものがコンティッチ

ご質問ありがとうございました。最初のあるかに関しては、相当な協議がなされています。ただ、質問については、回答はイエスです。すべてのインフル

これはワクチンタイプによりけりだと思います。かつプ

エンザ・ワクチン・メーカーは、同じことを合意してもラットフォームで何がベストの材料かを事前に決めておらいます。大手 GSK（グラクソ・スミスクライン）、サ

くことができません。個別のケースで考えなくてはなり

ノフィと契約をしました。ノバルティスも署名しました

ません。これは複雑なのですが、ハラルに関しても長期が、撤退になりました。もしこういったことが起こるのにわたり、私たちも検討してきました。

であれば、ワクチンアクセスを確保するということです。
総生産量の 10% です。サノフィが最大のインフルエンザ・

質問者 2フィリピンですね。

付対象となります。

コンティッチ
司会

ワクチン・メーカーなので、サノフィの 10% 以上が寄はい、フィリピンです。

恐らく同業他社の方がいらっしゃる場で、日本語でなかなか質問しづらいところがあると思います。

実際は、「WHO の加盟国が PIP フレームワークを作って欲しい」という特に強い要望がインドネシアからありました。なぜかと言いますと、低所得国に関してはウイルスの共有はできるのですが、メーカー国でないといわ
ゆる利益がないからということです。このネットワーク

質問者 3

プレゼンテーションの中で、日本のメーカー

5 社が 8% の寄付を契約しているとおっしゃいましたが。

に入っている私たちにも利益が欲しいということで要求があったわけです。

1 つ目の質問ですが、今後は、WHO による需要が増加す

雑駁に言いますが、10% ぐらいの寄付ということで日ると思うのですが、4 億 2,000 万ドースが契約量になっ本企業は 8% です。2% は有償で定価ということになっているのでしょうか。準備を含めたトータルだと思うのています。サノフィや GSK がワクチンを定価で供給するです。その 4 億 2,000 万ドルの 8% をどう考えられますか。

部分もありますが、アメリカでの売価とは違います。ア

日本の分、アメリカ、イギリス、フランスなどの分といメリカ、フランス、ドイツ、イギリスでの市場価格とは

うのは、いろいろあると思うのですが、他の国のパーセ違います。WHO はお金がありませんので、私たちの予ンテージはどうなっていますか。アメリカ、イギリスな算の大部分は、ワクチンの配布に充てています。コール

どは、どのような配分になっているのでしょうか。また、ドチェーンなど、輸送には相当なお金がかかります。だ

準備ワクチンの状況ですが、この需要は今後伸びるのでから WHO はその負担で手いっぱいということです。製しょうか。それとも同じ量で見積もっていらっしゃるの品の値段については、かなり難しいということで、提供でしょうか。

をお願いしています。ただし、これはパンデミックの時

それから、私からのコメントなのですが、例えば私がだけです。季節性のウイルスに関しては別です。パンデ

インフルエンザ・ワクチンの最大のメーカーの社長だっミックの時のワクチンだけ、この特別合意をしているとたとして、日本は特別な保険制度があります。しかし、ワいうことです。WHO の資源を考慮した上でのことです。

クチンは自己負担です。ですので、メーカーは価格決定が、コールドチェーン、搬送・輸送費は、とても高くつくプ

それに対応する形になるのです。もし私が最大のメーカー

ロセスなのです。

の社長だったとして、例えばインフルエンザワクチンを他社についてのご質問には、これでお答えしたと思い

定価で WHO に供給する場合、国内ではどうなのだろうとます。だからこそワクチンの供給において、手頃な価格考えます。批判を受けるのではないかと思います。WHOをお願いしています。ただ、一般的にワクチンの WHOの価格は安いのに、我々は自己負担で高いワクチンを作への供給は、公平性・平等性に基づいています。企業とらなければいけないのかと、社長として批判を受けるのウイルスを共有する代わりに、GISRS のラボが通期にわではないかと思います。そうだとすると、少し躊躇する

たってインフルエンザサーベイランスを行うために企業のではないだろうかと思います。すなわち定価の供給がに拠出してもらうということです。WHO は、もちろんためらわれるのではないかと会社として思います。確か組織としてワクチンをグローバルに供給するという位置に予防に貢献するというのは偉大な目的ではありますが、付けになっているので、WHO が低所得国に対してもワ会社としての事業を考えると、そういう問題が出てくる

クチンへのアクセスを確保するという役割を担っているのではないかと心配するのはないでしょうか。このようわけです。企業がインドネシアや他の国に寄付する代わなことは、問題として解決できるのでしょうか。

りに、直接それを行うと非常に複雑になってしまいます。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

157WHO が主要な組織として、ワクチンを受け入れて、それを平等な形で配布するということを行っています。その方が、複雑性が減るわけです。その他、いただいたコ
メントについては、今日だけではなくて昨日のプレゼンにも話があったと思います。
質問者 4ワクチンだけではなく、その医薬品に関しても、主要な、重要なドキュメントがあります。中には、特別にページが多いものもあります。また、英語、フランス語、中国語があって、日本語がありません。大手の会社は、特別な何か部署・部門があって翻訳できるかもしれません。しかし、小規模なベンチャーは、日本語のドキュメントがないと非常に困ります。日本語できちんと理解できないのは困ることが多いです。より便利な
ウェブサイトなど、政府を通して何かできないでしょうか。日本語訳にできるようなサービスがないと、小規模なベンチャーは、WHO の取り組みに対応するには、重要な資料 100 ページが全て英語だと難しいと思います。
そういう情報へのアクセスが難しいので、ぜひこれは厚労省の方にお願いしたいと思います。
コンティッチ 2 つの点にコメントをいただきました。1

つ目は言語ですが、WHO には 6 カ国語公用語があります。
おっしゃった通りです。公用語は英語・フランス語・ス
ペイン語・ロシア語・アラビア語、中国語の 6 カ国語です。
残念ながら日本語は公用語ではないのです。言語の選択は、少なくともより多くの人口をカバーできるようにしています。
2 つ目のドキュメントの量ですが、確かに認識しています。非常に長い、しかもテクニカルなドキュメントを別の外国語で読まなければいけないことは難しいと思います。日本のインフルエンザワクチンのメーカーに対しては、WHO は現在、NIID（国立感染症研究所）と協力しており、実際に日本語訳を日本のメーカーのために作ることを進めています。全てのドキュメントが外国語では難しいということは認識しています。
事前認証の申請においても申請書類は英語です。言葉の壁があることは認識しています。翻訳する必要など、WHO としても認識しており、それに関しては、感染症研究所と協働して、できる限り日本語訳を提供したいと思っています。また、日本語を話せる人とメーカーが協力することも考えています。
司会

この場でご質問できないことがあれば、講師の方に個別にお聞きくださればと思います。他にご質問はあ158

りませんでしょうか。ないようでしたら、質疑応答を終
了します。

III

ワクチンセッション

15. パンデミックワクチンのアクセスへ向けた WHO の取組み

パンデミックワクチンのアクセスへ向けた
WHO の取組み
WHO Activities to Facilitate Access of Pandemic Vaccines
WHO ワクチン評価部門 グループリーダー

カルメン・ロドリゲス

Carmen RODRIGUEZ

品の準備や、WHO のプログラムを用いて状況のレビューをしました。例えば、部分投与を使ってアウトブレイク

Briefing workshop forJapanese manufacturers on
WHO prequalification for
medicines and vaccines
12 & 13 February 2020 –Tokyo, Japanの制圧が可能かどうか考えました。このようなリスクベースの評価をこの公衆衛生の緊急時には行っています。

Regulation of
MedicinesWHO
activities toand other
facilitate
access ofpandemic
vaccines
Health12-13 February
2020
Technologies

また、リスクベ ースの 評 価には、EUAL（Emergency
Use and Assessment Listing：緊急時の使用と評価）のリスト）というものもあります。例えば 2014 年にエボラ出血熱がサハラ以南のアフリカで流行しました。そして書

Alan Fauconnier
Carmen Rodriguez (presenter)
Olivier Lapujade

類ベースの評価を行いました。考慮すべき重要なポイン
トは何かを考えながらリスクベースの評価を行い、開発

ロドリゲス

PIP フレームワークに続いて、PIP フレームワークだけではなく、私たちが持っている他のシステムに関してお話ししたいと思います。

• Response to the need of
procurement agencies and Member
States for quality-assured healthproducts, by creating and applying
quality-assurance mechanisms• Reliance on “Stringent Regulatory
Authority” possible

しています。2020 年の現在、新型コロナウイルスの危機に直面しています。ワクチンもなければ治療薬もありません。しかしながら、たくさんのステークホルダーが協力をして、何らかのものを活用、開発し治療に役立てようとしAssessment pathways for
vaccines and other biologicals
Prequalification(PQ)につなげました。内部だけではなく、外部に対しても公表ています。ワクチン投与による予防も視野に入れています。この EUAL が間もなく使われる時が来るでしょう。

Risk based
assessments
time limited

この手続きは、エボラワクチンでも行いました。事前認証も行っています。ある品目を公衆衛生の緊急事態に• Licensed/PQ vaccine for emergency
use (i.e fractional dose)

使用して対応することは許容可能です。備えをするとい• Emergency use and assessment
listing EUAL

うことで、事前認証だけではなく、あるいは国の薬事規• Stockpiles: smallpox and polio• Snake antivenom• Other products, i.e. DAT, TAT, Rabies,• rsv mab

制だけではなく、配布することが各国に求められていま
2

ワクチンの評価には 2 つの道があります。1 つは事前認証です。加盟国、あるいは調達機関による品質保証済
みの衛生品を買いたいというニーズを満たします。特にこういった品目は、当局の監視が必要になります。事前認証において重要な標準的なプロセスです。
もう 1 つは、リスクベースの評価です。期間を限定して行います。リスクベースの評価の主要な目的は、追加データを生成するメーカーの事前認証取得を助けるという意味があります。リスクベース評価の事例ですが、少し前にコレラが発生した時には、アウトブレイクに対応するワクチンがありませんでした。WHO の地域拠点が複数関与して審査を行うことになりました。そして医薬す。こういった品目の効能をきちんとモニタリングする能力を備えることが求められています。これらのことを目的にしています。
また備蓄も行います。例えば、天然痘があります。天然痘を備蓄して訓練を行っています。同時に、状況のレビューをしています。つまり、WHO に備蓄しているワ
クチンの状況をきちんと確認しています。ポリオも備蓄しています。WHO は、2014 年にポリオに関しても対応しています。ポリオのワクチンを備蓄し、大きなアウト
ブレイクに備えています。また、その他の品目に対応するためのプロセスもあります。つまり EUAL に準拠し、
インフルエンザなどが発生した時には、迅速なプロセスで対応が取れるように体制を整えています。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

159WHO Regulatory work to prepare for
Public Health Emergencies• Support for WHO’s R & D Blueprint

Pandemic flu vaccines• Technical guidelines and standards• Regulatory Systems Strengthening (mapping ofprovisions and competences, table top exercise,
support for guidelines and SOPs)

3

WHO Regulatory work to prepare for
Public Health Emergencies

5

Pandemic flu vaccines: what we have done?
Prequalification of vaccines: different presentations, delivery options• Regulatory platforms to facilitate registration of

H1N1 vaccines (8 IFPMA, 1 DCMN)• Emergency Use (Assessment) and Listing (EUL)

Consultation with NRAs

Seasonal (13 IFPMA, 3 DCVMN)

drugs/vaccines through joint reviews

Prequalification
Consultation manufacturers: Workshops, one onone

Access• Safety monitoring• Communication and coordination

Facilitating access CRP like workshop seasonal
4

Regulatory preparedness activities:
Development of pre-pandemic PQ
Facilitating access in countries

6

WHO が行う規制関連の作業です。優先度の高い疾患

パンデミック・インフルエンザ・ワクチンの事例です。

を決めています。複数のステークホルダーに関与してもまず、ワクチンの事前認証です。2009 年 H1N1 のワクチ

らい、公衆衛生上の非常事態に備えるプログラムを用意

ンということで迅速プロセスに乗せました。また、各国当しています。既にこういった優先度の高い疾患を同定し局に対してのリライアンスも活用しました。標準的なプロています。間もなく新型コロナウイルスも付け加えるこ

セスに基づく事前認証も行いました。各国当局に対してとになるでしょう。それが WHO の R ＆ D ブループリン

コンサルテーションも行いました。同時に、メーカーにもトです。

コンサルテーションを提供しました。ワークショップも行

また、テクニカル・ガイドライン・スタンダードといいました。季節性インフルエンザに関しても、すでに数うものも用意しています。公衆衛生上の非常事態の時に、年間、このようなコンサルテーションを行っています。

参考になる標準ガイドラインです。ワクチンだけではな

日本では複数のメーカーが既にサインしています。3

く、治療薬なども含まれています。また、規制プラット〜 4 年くらい前だと思いますが、日本のメーカーから標

フォームを用意し、医薬品やワクチンなど、合同審査を

準的な事前認証の期待値に興味があるということで会合通じて登録を促すことも行っています。

を持ったことがあります。オンラインの場合もありましまた、EUL（Emergency Use (Assessment) and Listing）
があります。先ほどお話した安全性のモニタリングも大た。プレパンデミックワクチンに関しても、コンサルテー
ションをしたことがありました。

事です。コミュニケーションとコーディネーションも非

プレパンデミックワクチンとして、ウイルスカバーは常に重要性が高いです。外に出すものは、すべてきちん

違うかもしれませんが、同じプラットフォームが使えるかとメッセージをクリアにする必要があります。そして、もしれません。そして評価を行います。既にこういった

きちんと調整をすることが必要です。公衆衛生上の緊急事前認証をしておくと、プロセス自体が短時間で進むこ

事態では、コミュニケーションとコーディネーションがとになります。同時に、CRP（Collaborative Registration

重要になります。

Prodedure：共同登録手続き）に対してのアクセスを促す
必要があります。CRP へのアクセスについては、季節性
インフルエンザのワークショップも行っています。これをプレパンデミックのワクチンに対しても拡大していくことが必要になります。こういったことを行ってきました。

160

III

ワクチンセッション

15. パンデミックワクチンのアクセスへ向けた WHO の取組み

からでは遅いのです。パンデミックで死亡者が出てからでは遅いということです。そこから実施しても時間がか

Pandemic flu vaccines
1)

かり過ぎます。だからこそすべての要素から評価を今始Evaluate products profile to define assessment Prequalification pathway

める必要があります。

2)
Consultation with regulatory authorities (i.e USFDA and EMA experts)
regarding evaluation and regulatory experience with the development of prepandemic vaccine candidates. Discuss a framework for a streamlined process3)
Conduct consultations with developers of pre-pandemic vaccines toestimate timelines for future submissions and initiate contact for pre-submission
meetings

Regulatory preparedness: What?

7

パンデミックのワクチンに関する取り組みですが、まず製品のプロファイルを評価して事前認証の評価のパス

Mapping regulatory requirements:
Emergency situation
What do countries
need?

What can bewaived/adapted?

ウエーを確定します。また、FDA や日本の規制当局な

What regulatory
approval?
Authorization foruse?
Importrequirements?

どとのコンサルテーションによる評価、プレパンデミッ

9クのワクチン候補の開発に関する経験に関する規制の理
解、より合理化されたプロセスの枠組みを議論します。
また、プレパンデミックワクチンの開発メーカーにコン
サルテーションを行って、将来的な提出のスケジュールを推定します。

国と合意する必要もあります。今は科学的な取り組みという話をしましたが、追加の取り組みとして、契約の締結が先ほどの PIP フレームワークの話もありました。
エボラでもありましたが、その製品をニーズのある国に配布するために、特定のメーカーと合意する必要があります。また、合意して標準ライセンスのプロセスに準じ

Preparing for success – what weneed to know

る、もしくは標準の事前認証を取得することも必要かもしれません。そして、国とも協力して、インフラの整備• Prioritization based on public health needs – prepare in advance• Where is the vaccine to be manufactured?

が必要になるでしょう。ワクチンの効能のモニタリング• What is the status of the NRA in that country?

のためのインフラも必要になります。新規の経口ワクチ• Are programmatic suitability and PQ conditions met?

ンに関して、ワクチンが配布される国で取り組みを始め• What are the expected timelines for CT, regulatory submission?

なければいけません。予防接種のマネジメントをきちん• Can we facilitate review of trials through networks i.e AVAREF?

と整備する必要があります。これをすべ記録して、配布• Do we need to develop WHO (ECBS) guidelines/

recommendations?

8

今、始める必要がある事柄です。パンデミックの状況を待つのではなく、今始める必要があります。成功するために何をする必要があるかと言うと、まず優先順位付
けです。公衆衛生のニーズに基づいた優先順位をつけます。やはり事前に準備をすることが重要です。また、どこでワクチンが作られるのかを理解します。その国の当局の状況、現場はどういう状態かを理解します。また、予防接種プログラムへの適合性はどうか、事前認証の条
件は満たされているか、CT（Clinical Test：臨床試験）、規制当局への提出スケジュールはどうか、既成ネット
ワークを通じて、試験の審査を促進することはできるか、
WHO のガイドラインや推奨事項を作成する必要があるかなどを確認して準備します。書面のガイダンスを策定することになると、やはり少し時間がかかりますので、このようなことをする必要があります。何かが起こってする前に実施することが重要になります。備えです。
具体的には何が必要かということですけども、緊急事
態で何が必要か、何を放棄するか、何を提供するかを考えます。もちろん言語の問題もあります。これも事前に話をしておかなければいけません。非常に難しいとしても、重要なのは、準備段階でラベリングの内容に関して
きちんと合意して、きちんと翻訳されることです。メー
カーは、より明確に翻訳されたラベリングを行わなければいけません。
法的な要素からも議論する必要があると思いますが、この合意というのは、メーカーとの合意だけではなくて、国との合意も必要になるということです。エボラでもそ
ういうことをしました。
規制の承認ですが、ワクチンの使用のための規制なのか、もしくは輸入の要件なのかという点も重要です。各国において、どういう条件があるのかを特定しなければいけません。輸入するための要件があるかもしれません。エ

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

161

ボラもそうでしたが、例えば米国政府が輸出の承認を出予防接種プログラムの観点からも見なければいけませ

し、米国からアフリカに輸出する時、全て同じプロトコルん。マイナス 20℃〜マイナス 80℃で保管しなければい

を使った場合の輸出制限はどうなるかを事前にきちんとけない製品がある場合に、そのコールドチェーンに誰が確認しておく必要があります。緊急事態に備えるためです。

きちんと責任を持つのかという問題もあります。ワクチ
ン投与を行う場合の具体的な方法においては、接種後のモニタリングが、臨床的なものだけではなく、プログラ
ム的な観点からも非常に重要になります。安全性、すな

Regulatory preparedness: How?

MemberstatesPartnerships

わち品質と効能を確保するためです。国の当局で、推奨• Identification of “champions”
NRAs

される保有数がきちんと緊急対応として順守されているかどうかも非常に重要な点です。

• Collaboration between relevant
authorities in the region• regulatory networks.
• Regulatory authorities overseeing
pandemic vaccines (ebola vaccine
model)

Conclusion
10

どのように迅速に進めることができるかにおいては、
まず加盟国としてチャンピオンを特定し、チャンピオ
ンの規制当局を特定します。それによってプロセスをス•

Regulatory requirements needs to be anticipated – not justadded in at late stage•

Many possibilities to facilitate assessment and registration exist•

The 5 Ps!

•

Perfect Preparation Prevents Poor Performance

ムーズに進めて、各国での評価を促進します。そのためにはやはりパートナーシップが必要になります。パート
ナーシップのアプローチは、各国当局間のコラボレー
ションが必要になります。同一地域の既成ネットワーク
を活用する、あるいは規制当局がパンデミックのワクチンを監督しているなどが考えられます。例えばエボラワ
クチンのモデルを使って、パートナーシップで取り組むということです。パンデミック・インフルエンザの場合も同じようなネットワークを作ります。

12

まとめです。規制要件は、きちんと予測する必要があるということです。後からの追加するのではなく、予測する必要があります。また、評価や登録を促進するには、いろいろな可能性があります。5 つの P と呼んでいます。
「perfect preparation prevents poor performance」です。
その意味は、「きちんと準備を、対策を取ることによって、
悪いパフォーマンスを予防することができる」ということです。
以上です。どういう活動が WHO で取り組まれている

Regulatory preparedness: What else?

か、概要をご説明しました。

Postmonitoring

SafetyQuality

Efficacy11

最も重要なのは、誰がワクチンの効能のモニタリングを行うかということです。通常ワクチンを使った場合に、情報が非常に限られます。臨床的に安全に実施する上で、対象のポピュレーションが限られている。最終的なゴールとして、メーカーの事前認証取得がより迅速にできる
ようにします。
モニタリングをする中で、臨床の観点だけではなく、

162

III

ワクチンセッション

15. パンデミックワクチンのアクセスへ向けた WHO の取組み

Non clinicalq Where no adjuvant
q Where known combination of adjuvant and antigen
Þ only limited data needed

Back-up slides

q Where new adjuvantÞ full non-clinical module
q Vax relies essentially on NRA for review and assessment of non-clinical data

13

17

ClinicalDifferent types of vaccines
q Pandemic vaccine or ‘final’ pandemic vaccine: the one actually used in a pandemic

Seasonal vaccine requirements apply to prototype and pre-pandemic vaccines

q Prototype vaccine or pandemic preparedness vaccine: an ‘archetypal’ pandemic
influenza vaccine, developed and licensed before a pandemic, using a model virus strain.
Ø Provision for evaluation in the pre-pandemic period that allows NRA to conduct a
substantial evaluation in advance, reducing the time for review of a strain change
supplement when the pandemic is declared.
Ø The model strain may be a strain of bird flu virus (for example A/H5N1) that could
potentially cause a pandemic

q Immunogenicity studies
q Where adjuvanted, definition of antigen concentration
q Safetyq Lot to lot consistency (unless evidenced by quality data)q Pre-pandemic vaccine or zoonotic influenza vaccine: a licensed vaccine that is produced
and stockpiled in anticipation of a pandemic. The strain used in a pre-pandemic vaccine isa strain that, with a certain likelihood, could be the agent of a putative next pandemic,
such as zoonotic influenza strains (e.g. bird flu strain).

q Co-administration
q Different age groups
q Ideally, a single dose suffice to elicit protective immunity

q Seasonal vaccines: trivalent, quadrivalentq Upon outbreak of pandemic, prototype, pre-pandemic and seasonal vaccines may
become pandemic vaccines.
14

18

Programmatic Suitability

Quality / CMC – Description andComposition of the vaccine

q MDV ready-to-use presentations must include a anti-microbial
q Mass vaccination campaign Þ vial multidose vial (MDV) presentation

Ø test for efficacy of antimicrobial preservation

q May require inclusion of a preservative agent (e.g. thiomersal)

q VVM
Ø Can be implemented for prototype vaccine

q Most of seasonal vaccines are not adjuvanted

Ø May be challenging for pre-pandemic vaccines intended for stockpilingq A substantial number of prototype and pre-pandemic vaccines are adjuvanted

Ø VVM2, VVM7, VVM11, VVM14, VVM30, VVM250 (days at 37°C)

Ø better immune responseØ VVM250: time to end point at +25°C ³ 900 days.

Ø elicitation of a broader cross-reactivity
Ø antigen sparing

15

19

Labeling/Package insert (PI)

Quality / CMC – Stability

The following points should be considered:q Language for labelling / PI: English

q Both seasonal and prototype vaccines may have a limited shelf-life (e.g. 12
months)q Inclusion of a link (e.g. QR code) towards translated documentation
q Implementation of a harmonised core PI

q Pre-pandemic vaccines are intended for stockpiling Þ a longer shelf-life isrequiredq Identification of pandemic vaccine on the packaging: avoid ambiguity with seasonalq No expiry date on the label of pre-pandemic vaccines intended for stockpilingØ each shipment should be accompanied by a certificate of the authority providing the
expiry date as established from the approved shelf life at that time…
Ø …allowing extension of the shelf-life as additional stability data become available.

16

20

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

163

Batch release
Continued compliance with specifications is achieved through lot release and testing by the
NRA/NCL (National Control Laboratory)q Specific abridged batch release procedure for pandemic vaccine

21

PQ application and procedureq Vaccine Prequalification Dossier (CTD format) should be used
q Fast track procedure for variation (change of strain of prototype)
EU NRAq Derogation from sunset clause

22

PQ application and procedure
New vaccine developed once an influenza pandemic is declaredq Fast track-procedure: provisions are provided in section 5 of the ‘Procedure forassessing the acceptability, in principle, of vaccines for purchase by United Nations
agencies’ (TRS978, annex 6) for this option
q Consider a staged/rolling submission – submit data as they become available
q Close interaction/collaboration between NRA and WHO PQT23Biosafety considerations
q Reverse genetics methology gives rise to GMO strainsØ additional regulatory requirements
q Pre-pandemic and pandemic strains may be highly pathogenic
q Guidelines for the safe development and production of vaccines to human pandemic
influenza viruses and influenza viruses with pandemic potential (TRS1016, Annex 3)

24

164

質疑応答

15. ｜

質疑応答及びディスカッション

司会（橋本） それでは、ご質問のある方は挙手をお願
いします。
質問者 1

品目の登録を決定することができます。そして、長年にわたって製品を提供している国の場合は、マーケティン
グの情報も持っていますので、そういった情報を提供しWHO の事前認証に私どものワクチンを登録していただいて、延べ 50 ～ 60 カ国くらいで配布していただき、今でも 30 カ国くらいで配布していただいています。以前、医薬品を輸出する仕事をしていて感じていた
ことは、各国での登録管理が非常に大変であるということでした。とても小規模の会社ではまかない切れません。
今は、WHO が調整して非常によく出来たシステムになっていると実感しています。

てもらうこともあります。おっしゃっているような状況を私たちも避けたいと思っています。
質問者 1

ありがとうございます。

ロドリゲス

それに追加して、何か要件があった場合に、それを放棄するというその国側の意識にも関係します。
どういう製品の種類について話をしているかにもよりま

最近は、中東や、東南アジアの国の規制当局（NRA）

す。例えば予防接種プログラムにおいて緊急用であれば、

から、それぞれの国で登録してほしいという希望がやは

政府がきちんと対策を取らなければいけません。そのア

り増えてきています。これはお願いなのですが、WHO

ウトブレイクを止めるためのその国のやる気や意図が重として「これはすでに事前認証されている」ということ要になるわけです。その中で要件をどのように扱うかとを各国当局に働きかける機会を持っていただけないでいうことです。それも製品の種類によると思いますが、しょうか。そのような機会がすでにあるのでしょうか。

やはり準備が必要な点だと思います。それでもおっしゃ

どのような状況か教えていただければと思います。

ることは理解できますし、認識しています。

ロドリゲス

質問者 1

はい、分かりました。私たちにも課題があることは分かっています。本当に簡単なことではありません。WHO の活動は、各国当局の薬事に関する能力を高めることも含まれます。各国当局の規制のキャパシ

司会

ありがとうございました。

他にご質問はありませんでしょうか。それでは私から 1 つ、コメントさせていただきます。先ほどのプレティを高めるという二次的な効果があります。こうしたゼンで、WHO が何を基準に製品を事前認証とその審査

国々と、WHO が元々求めていることは一致していますのカテゴリーに入れるかというお話にありましたが、公が、特にワクチンは、いわゆるコアとなる規制の順守を衆衛生への優先度とインパクトをかなり重視しているのお願いしています。

だと思います。そこに該当しないと、なかなかその製品

例えば、御社は多くの国に供給していると思いますが、が事前認証の枠組みに入ってこないと思います。WHO

一番に日本の当局のワクチン品目を監督する上での基準が公衆衛生へのインパクトを何で見るかというと、シスがあると思います。そして事前認証が行われ、さまざま

テマティックレビューなどで見られます。だから英語のな国に供給していると思います。ユニセフにも提供して論文でしっかり載せていないと、製品を事前認証のためいるのは、おそらく契約があるからだと思います。このに見るというのは難しいのではないかと思います。その契約に基づいて、ロットリリーステストなどの実施が求あたりを進めていく方が良いのではないかと思います。

められ、同時に、各国は WHO の規制に順守した登録で以上で、質疑応答を終わります。

あることが求められています。私たちもそれを促していくように協力しています。
もちろん各国での試験がありますので、登録に関しては各国の意思決定が大きな意味を持ちます。ですので、
私たちもこれは課題だと認識しています。各国に薬事の能力を高めてもらいつつ、WHO は簡易手続きも用意しています。私たちの規制に基づく場合には使います。情報が各国に提供されますので、自信を持ってそれぞれの国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

165低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ
Workshop on Development and Promoting of Diagnostics Devices
in Low and Middle-Income Countries
ハルテレス・アソシエーツ 創設者 / パートナー

ミッキー・ユーディー

ユーディー

Mickey URDEA

双方向でやっていきたいと思います。ご質問がある方、先ほど質問する機会がなかった方、よろしければ、きちんとお答えしたいと思っています。
資料をお見せします。ご質問がある場合には、ぜひ割って入ってください。最後まで待っていただく必要はございません。3 つのトピックスを、今日は網羅したいと思っています。他のものに関しても、喜んでお答えしたいと思います。

© 2018 Halteres Associates LLC

Page 7

トピックスの 1 つ目は、
この 5 つのフェーズについて、追加のコメントをしたいと思います。開発のアプローチです。
現在どこにいるのか、そして、どういった問題が出てくるのかについて触れます。2 つ目は、いわゆるヘルスエコノ
ミクスモデルを作り、診断機器などに対しての規格を決めるということがあります。3 つ目は、一般的なトレンドです。
例えば、臨床検査医学、即時検査技術、関心を集めているテクノロジーとその理由、具体的な疾患の医療機器についてお話しします。
それでは、製品開発について最初にお話ししたいという方は、よろしければ挙手してください。あまり人気がないのですね。分かりました。では、ヘルスエコノミクスを最初にやった方が良いという方はいらっしゃいますか。3 つ目のトレンドについていかがですか。3 つ目のトピックスが一番多いですね。
■

製品トレンドについて

それでは、一番希望者が多い、トレンドについてお話ししていきましょう。ここ 2、3 年の経験を基にお話しした

いと思います。これまでさまざまな機関と仕事をしました。例えば、ビル & メリンダ・ゲイツ財団、グランド・チャ

166

IV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

レンジ・カナダ、ファインド、シフ、ユニットエイド、

これを活用することによって、マーケットも劇的に拡

また、個々の企業とも、いろいろな仕事をしました。そ大することができます。HCV のセルフテストのための活ういった経験に基づいての話になります。機密情報は除動も行われています。最近は南アフリカで PKO の臨床試

外し、トレンドにフォーカスをしてお話ししたいと思い験が行われています。

ます。

その他の疾患に関しても開発が進んでいます。側方流即時検査機器に関しては、いわゆる側方流動アッセイ

動の関心を集めている領域になります。より感度を上げのトレンドが強いです。例えば、小さなデバイスで、スるという希望もあります。現時点ではかなり限界がありトリップを使って、抗原、あるいは抗体などを活用したます。例えば、抗体、あるいは検出できる数値には限界ものになります。世界で一番売れている診断機器は、マがあります。ビル & メリンダ・ゲイツ財団から資金提供

ラリアの側方流動アッセイです。年間 60 万件のテストががあり、モロジックという企業に対してのプログラムがあ行われています。しかしながら、かなり値段が高いので、 ります。かなり資金が流入して、検出限界をより下げよ
その分、魅力度が減っているということもあります。HIV

うという目的で行われています。特にマラリアの検査にのものもかなりボリュームがあります。19 万から 20 万く

関して、検出限界を 100 倍高めることができたと聞いてらい、毎年利用があるということです。これは自己検査

います。症状が出ていないような症例に対しても、早期になります。HIV のセルフテスト機器が最も進んでいます。

感染が検出できるようになるので、関心を集めています。

多くの人たちは、自分の病状を知りません。WHO の他の分野でも適応されていて、HCV などに関しても活90-90-90 という目標がありますが、多くの人たちは自分用するという動きがあります。これもまた新しいトレンの病状を知らないのです。理由は、クリニックに検査のドと言えます。抗原に関しては、拡散のテストではなく、ために行きたくない、あるいは行くことができないとい

側方流動アッセイを好むという傾向があります。古典的うことです。仕事があるから行けない、時間がないからな事例ですが、HIV の P14 抗原と、HCV の抗原です。両行けないということがあります。多くの組織は、HIV の方ともサンプルの調整に関して問題があるということで自己検査のもので性能が良いものがあれば問題が解決でしたが、それが克服されてきます。

きると考えています。

そして例えば、側方流動検査のフローの件数限界が改

過去数年間、研究が行われていまして、HIV のセルフ

善されてきています。HCV に関しては、抗体検査をしま

テスト機器を、事前認証を使って広めようとしています。

すが、速報流動を使っています。サンプルの RNA テス

確か 7 つのグループが提出していると思います。

トをしてもらうために、外部に送ります。そして、その実際にどのような検査を行い、どのように検査機器を情報がクリニックに戻ってくるという流れです。しかし使うのかについて、これまでたくさんの活動が行われてながら、両方のテストを臨床で一度に行うことができれいます。都市の真ん中にスタンドアップ・クリニックをば、フォローアップに来ない人も防ぐことができますし、作って HIV のセルフテスト機器を持ちこみ、そこでできより早期に治療を開始することができます。

るということを周知徹底します。人々がやってきて自己臨床で抗原テストも抗体テストと同時にすることがで検査をし、測定します。これはかなり幅広く受け入れらきれば、治療を早期に開始することができます。HCV にれています。こういうやり方をすれば、来られないとい関して、多くの国で排除、そして最終的には根絶を、短う問題は解決できます。

期で達成するという運動が行われています。こういった

また、トラックのスタンドを活用するものもありまアプローチを活用することにより、抗体の検出、抗原のす。例えば、鉱山など、たくさんの従業員がいるような検出、RNA 検査を早期に、且つ安価に行い、治療を開始

所で行います。特に南アフリカでは、鉱山が多くありますることが可能になります。

す。自己検査に少し驚く人もいますが、重要なポイント

これを最も積極的に進めている国は、エジプトです。

になります。看護師がスタンドアップ・クリニックに行

ご存じのように、エジプトでは人口の大部分がかなり前き、何人の検査を行うか確認します。専門家向けの検査から感染していることが分かっています。排除を促進す機器もあります。例えば、10 〜 15 人の患者がやってきて、るために薬剤を服用し、それにより衛生状態が改善し、看護師が検査機器を渡して自分自身で検査をやってもら

感染の広まりが収められていることが分かっています。

います。普通のクリニックに行くと、看護師が患者さん

政府が根絶を目指すという強い決意を示しています。ま

一人ひとりの検査をしますが、セルフテスト機器を使う

た、C 型肝炎の抗ウイルス薬が 75 ドルで配布されていと、短期間により多くの人を検査できることになります。

ます。HCV を治癒することを目的に行われています。こ国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

167

れまでうまく進んでいます。こういったやり方を自分たです。1 年に 1 億ユニット以上です。おっしゃる通り、

ちで開発し、そして他の国でパッケージとして販売する

早期の段階でよく問題になります。ユニットあたりの価ということも行っているようです。

格は非常に高くなります。10 万を超えれば違うかもしれB24 の HIV ですが、ウイルス量の検査をきちんと行う
ことができれば、この VL（HIV 量）の検査の代わりになませんが、結構、高い価格になると思います。5 ドルから 10 ドルになってしまう場合もあるでしょう。

ることが考えられます。シンプルなフローアッセイ、そ1 つは、側方流動アッセイを他社と一緒に作る方法がして患者さんのマネジメントも、かなり良好な形でできあります。DCN という会社がサンディエゴにあるのです

るようになります。

が、そういったことをやっています。そういった機関、

また、興味深いことに、拡散アッセイを側方流動の組織は、既存の手法を使って、アッセイを開発してくれ

フォーマットで行うという動きもあります。最近、あるます。研究開発を行いますが、通常、製造はしません。

企業からクリスパーとの関係性が発表されています。ク

製造は別のところがやります。そういった会社がたくさ

リスパーは皆さん、ご存じですよね。これを診断機器でんあります。検査機器を開発する会社を活用するという活用するというものです。そして、モロジック社という方法です。その会社がバイオマーカーを見つけて、側方企業に対して、あるいはシュアロック社という企業に対流動アッセイを設計し、その後でメーカーに移転するとして、クリスパー技術を活用し、側方流動アッセイで安いうことです。もちろんその時点では、商用の手法はあ価で使えるように、補助金などが提供されています。こりません。ほとんどのメーカーは、製造だけはやるけれ

ういったオプションを模索している人がいることを心強

ども、商用化することがない企業が多いです。それをやっく感じました。

ている企業もあります。とても効率のいい製造システム

ここで話を一旦、止めたいと思います。何かご質問やを持っています。新製品の市場も作るという会社もあり

コメントはありますか。この情報は役に立ちそうでしょます。そういったところを活用するのも一つです。他にうか。例えば、側方流動アッセイを手掛けてらっしゃるもいろいろやり方はあります。

方、いらっしゃいますか。私の情報はきちんと役に立ちそうでしょうか。もしそうでなければ、あるいは何か疑問があったら、ぜひ挙手してください。
質問者 1

もし NTD の分野に財務以外のインセンティブ

質問者 1

もう 1 回、その会社の名前を教えていただけますか。
ユーディー モロジック社（Mologic）です。英国、ロンをもらい入ろうとしている場合、販売価格などを考える

ドンの北にある企業です。それからもう 1 社は、DCN です。

必要があると思います。早い段階では、フェーズ 1、フェーDiagnostic consulting network の略で、カリフォルニアズ 2 の研究開発の段階から考え、かなり価格は高くなる

州、
サンディエゴにあります。ご存じの方も多いでしょう。

と思います。そのポイントで、もしかしたら正しいやり

クイデル社（Quidel）もサンディエゴにあります。

方で価格を下げることができないかもしれません。ただし、マーケットをよく知っていれば事情は違うかもしれません。もしかしたら安い価格で売ることに関して、株質問者 2側方流動に関してですが、先ほど HIV の P24

抗原と HCV のコア抗原というお話をされたと思います

主を説得できないかもしれません。つまり、どういったが、感度が恐らく PCR に比べて随分低いです。側方流動

タイムポイントになると、トレードオフと言えるでしょにすると、もっと低くなると思います。多分、側方流動

うか。開発の最中は、最終製品がどのようになるのか分では、遺伝子検査の PCR にはかなわないと思いますがいからないので、TPP が素晴らしくて、キットあたり 1 ド

かがでしょうか。それと、逆に言うと感度が悪くても開ルかもしれません。しかしながら、開発中は、それより発力では十分ということだろうと感じるのですが、いかもずっと高い価格になると思います。生産ボリュームががでしょうか。効率性、コストのベネフィットを考えれ高ければ下がると思いますが、どういったタイムポイン

ば、ある程度で十分だというのは理解できます。どの程トで考えたら良いのでしょうか。

度であれば、途上国の感度として十分なのでしょうか。
PCR に比べてどうか、お分かりでしたら教えていただけ

ユーディー

いくつかあります。側方流動アッセイがあったとします。それが高くない価格、例えば 60 セン
トで売っているとします。しかし、生産量が非常に多い

168ますでしょうか。
ユーディー

良い質問です。まず、抗体に関しては、おっIV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

しゃる通りです。抗体は、P24 の検査にも、コア抗体にしまうということでした。

関しても重要です。HCV、HIV の検査をやっていらっしゃ

迅速検査に動いてきましたが、同時にラボの合理性にる方で、いくつか問題があるとすれば、抗体を開発して、も動きがあります。HIV のウイルス負荷テストが大きな分析して、側方流動テストに使うことです。これはうまラボに集中しています。大きな問題は、やはり検体を取っくいきません。オンレートとオフレートが、側方流動にてくることです。標準の DPS はうまくいくのです。効果関して最適化していないからです。中には、そのフォー的な検体の取り方をして、ラボに運びます。ゴールド、

マットに合わせた抗体を選んで作っているところはあり

PDS、血漿のセパレーターカードなど、ロシュ社がずっます。でも、HCV の場合は難しいです。ご存じだと思いと研究しています。そういった開発の試行がいろいろなますが、日本の企業もやっていらっしゃいますが、とてところで行われています。品質を上げる、コストを下げも良い抗体のセットを持って、全部取ろうと思うと高価る、検体の準備方法を改善するというような試行です。

なのです。そこが問題になります。おっしゃる通りなの

一番大きな問題は、情報の流れです。機器類への接です。

続 性 や、 デ ー タ を ク リ ニ ッ ク に 戻 す や り 方 な ど、ICT

3 年くらい前に提案があって、HCV のコア抗体を側方（Information Communication Technology）に関する仕流動アッセイで作ろうという話がありました。そして実事をしている会社があります。システムワン社というア施する会社に抗体を提供しました。その問題を回避する

メリカ東海岸にある会社なのですが、たくさんのシステ

方法として、実際にそこから買いました。ですから、シムにつないで、会社やラボに情報を送ったりしています。

ンプルではないのです。他のアッセイと比較して、シンこれを幅広くやりたいと考えています。医薬品ラボでは

プルではないと言えます。最低の定量がどのくらい必要

そういったことをやりたいという希望が多いです。これなのか、あるいは検出限界はどうか、まだ議論があるとを非常に幅広くやりたい。そして特に、ラボメディスン

思います。何が十分なのか。恐らく、HCV に関しては、

では、そういったことをやりたいという希望が多いです。

まだ良いテスト自体が存在していません。1 個くらいし

南 ア フ リ カ が NHLS（The National Health Laboratory

かないと思うのです。Quanterix のものが一番良いと思Service）に関しては、これからも主導的な役割を果たしいます。
「P24 が何百分の 1 低い」といったレベルで非常ていくと思います。彼らの考えは、医師にデータを戻すに良いです。HCV の設計試験というのがあります。RNA

だけではなく、患者さんにまで戻すというものです。

テストと同じぐらいの効果があります。ですから、どれ多くの患者さんは、HIV の治療を受けている方たちがくらいのスペックでなくてはいけないとは言い難いでウイルス負荷を測り、そして自宅に戻って、またクリニッ

す。ただ、価格的には、私の考えですが、大体 10 ドル

クに行かないと結果が聞けません。これは、クリニック

くらいであれば OK ではないかと思います。あとは、どの時間の無駄でもあります。ですから、情報を直接、患れくらいシンプルかということと、使いやすいか、どれ者さんに戻してあげるのです。患者さんのウイルス抗がくらいのメリットが追跡調査にあるのかなどです。ざっ高い時だけ、再来院してもらうということです。多くのくりした見積もりで、10 ドルくらいなら OK かと思いま場合、そういった状況にはならないので、お金の節減にす。COG は入っていません。原価ではなく、販売価格ともなると思います。たくさんのことが、もっと効率よく、いうことです。よろしいでしょうか。何か思う点があり安価にできます。接続性とコミュニケーションがうまくましたら、ぜひ躊躇せずにおっしゃってください。

できればということになりますが、残念なことに、いろ

それから、ラボテストですが、ご存じの方もいらっしゃんなところでばらばらに努力されています。大きな後押ると思いますが、ゲイツ財団が、何年か前から「ポイン

しがなく、それを統合しようという方向にはまだ進んで

トオブケア・イニシアチブ」というプログラムを展開しいません。個別の企業が、個々にソリューションを、自ています。焦点となるのは、迅速検体検査の診断です。

分たちのシステムのみに開発しています。その情報を、

2016 年頃に考えを 180 度変えて、ラボの方にしようと当局やクリニックなどに渡してもあまり役に立たないということになりました。例えば、ロシュ社のコバステス

言わざるを得ません。完全なソリューションが必要なの

ト、アボット社の M2000 など、そういった良いプラッです。フィリップス社が長く取り組んでいましたし、他

トホームに新しい検査を入れようとし始めました。私もの会社も同様に取り組んでいます。しかし、まだ素晴ら

それが良いとお勧めしました。ただ、問題は、結果がすしいソリューションにはなっていません。情報をすべてぐに返ってこないことです。検査結果がなかなか出ない

ラボから取り出して、一般化したレポートに迅速にまとので、患者さんが戻ってこないため、追跡不能になってめて、医師が意思決定をできるようにするという形に

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

169なっていないのです。ゲイツ財団とばかり仕事をしていナライザーなのです。ALT、クレアチニンなどのシステるわけではありませんが、ゲイツ財団の予算で実施してムはバッチなので、1 つだけバッチにしないで行ってもいるので言いますが、アフリカ、南米、インドにある 70

メリットがないわけです。それをエコシステムで対応し箇所以上のクリニックとつないで、ワークフローの問題て、すべての結果をまとめて医師が一括で判断できれば、を理解するという試みを行っています。そうすることで、非常に役立つと思います。それがワークフローに関するより医療が提供できるようにしています。これは本当に

基本的な問題です。どういうタイプのシステムがあるか

目からうろこの活動です。

によって、結果が変わってきます。

最もインパクトが大きいのは、コミュニケーションの方法です。あるクリニックでは、青いカードがあり、受診した患者さんに渡します。毎回、来院する時にそのカー情報の統合という観点で質問があります。診

断機器がいかに高性能であっても、今、先生がおっしゃっ

ドを持ってこなければいけません。医師はそのカードにた通り、病院側、あるいは医師が、統合した情報全体を記入して患者さんに返し、患者さんはそれを持って帰り

正確に見られなければ正しい医療はできないだろうと思ます。しかし、クリニックには、何も記録が残りません。

います。その情報を統合させていくにあたって、ICT シ

すべてそのカードに書いてあるだけです。別のクリニッ

ステムを改善させていく必要があると思うのですが、そクには、紙のカルテがありますが、見つけるのに時間がれを新興国、中所得、あるいは低所得国で実現させていかかります。患者さんが来た時に、見つからなくて使え

く上で、今、何が一番障壁になっているのでしょうか。

ないこともあります。

政府でしょうか。それとも病院との提携などでしょうか。

ラボでは、医師が報告書をまとめるために、いくつかのシステムを使っています。ディスプレイに表示された
内容を書き写すものもあれば、別のシステムでは紙が出

170

質問者 3

ユーディー

非常に興味深いご質問です。コメントと質問をいただきましてありがとうございます。まず、低中てくるものもあります。また別のシステムには別の方法

所得国ではなく、高所得国から考えてみましょうか。アがあります。PC の機能によってそういったものがすべ

メリカでホームアラウンドセキュリティーの担当省があて一元化できることを知らずに、医師が紙や手書き書類

りますが、電子カルテを統合しましょうという話がありなどをバラバラに見て判断します。体系的なもの、シスました。ラボの検査値と一緒に見られるようにしたいとテム化したものがないのです。非常に問題です。

いうことでした。これはサンディエゴのグループは成功

待合室にいた何人かの患者さんと話をしたら、怒ってしました。病院とクリニック、救急車が、同じシステム

いました。「なぜ起こっているの」と聞いたら、「今日はで使えるようになったのです。2500 万ドルかかりました。

朝 7 時に来たのに、もう午後 3 時です。私の検査結果を全部の拠点に行き、個別のコネクションを全部網羅した医師が教えてくれるのかどうかも分からない。もし結果からです。同じ電子カルテで、エピックなど、それぞれが出なかったら、また来なくてはいけない」と言いまし

カスタム化されている部分があります。インターフェー

た。びっくりするくらい、イライラする出来事だと思いスのところが、個別なのです。だからそれを全部見て回っます。しかし、このようなことが実際に起こっています。

て接続したという相当な労力です。実施したこと自体がほとんどのシステムが、バッチアナライザーだからなの素晴らしいと思います。ただ、他ではそこまではできなです。少なくとも 10 検体を集められないと検査が行え

いということでした。ですので、既存のものがない国がないのです。10 検体が集まるまでどれだけ時間がかかる

初めから行う方が簡単だと言えます。全く接続がないとか分からないわけですから、患者さんにいつ結果が分かころもあります。そういうところでは、メリットがあるるかを伝えることができません。そのような基本的な問だろうと思います。単純な売り上げでできます。ただ、題がクリニックにあるのです。とんでもないことだと思パッケージとして欲しいものが、出てきていないようでいます。

す。アイデアからソリューションまで、このシステムでエコシステムの話を先ほどしたと思います。エコシス

つなげたら、こういうリポートが出ますというものしかテム全体を理解して、検査がうまくできるかどうか、把ないようです。だからチャンスはあると思います。機会

握できなくてはなりません。API システム、CD4 検査なはあると思うのです。診断薬、診断機器の会社と全然違

どは、シングルユニットのアナライザーです。1 回、検う、独立系のところでやったら、うまくいくかもしれま

体を入れたらすぐに結果が出てきます。どこのラボでもせん。低中所得国でうまくいったのは、既存の電話網がそのフォーマットで行っているところはなく、バッチアなかったところでした。そういう成功もあり得ると思いIV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

ます。小さい会社で、そういうものを狙っているところ

うところでした。全体デザインの構築をどうするかです。

もあるのですが、リソースがなくて実現しないというこ

それに GIS をどうからめるかなど、色々なことが関係しとです。これでお答えになりましたでしょうか。

ます。それをやろうとした時に、情報通信の専門家が 1
人いれば良いというものではなくて、それぞれの専門家

例えば、低所得、あるいは中所得国で、まだに細分化していって、全体をどう合わせるかということ

病院の ICT インフラが整ってないような環境下において、が大きな課題でした。それをリードしていたのが、アジ最初にアプローチすべきなのは政府機関になるのでしょ

ア・e ヘルス・インフォメーション・ネットワーク（AHIN）

うか。それとも例えば私立病院のような、アジアの上場です。そこはアジアのタイとフィリピンで活動していた

している病院のような、そういうところとプロジェクトのですが、アジア開発銀行（ADB）が結構なお金を出し、に初生する方が良いのでしょうか。最初のアプローチのWHO とユニセフが技術面でバックアップをしていまし

仕方としていかがでしょうか。

た。アメリカ、カナダのいろいろなシステムづくりに関質問者 4わった人たちも入っていました。いろいろな角度からみ両方だと思います。例えば、南アフリカでんなが協力してやっています。それを各国で動いている

は、ナショナルヘルスラボサービスというところがありことを、年 1 回、みんなで集まって共有したり、あるいます。ウインディ・スピーブンさんという女性がいましはイープラットホームベースで、テーマごとにコミュニて、保健省に通じている人でした。いつも保健省と連携

ケーションをとったりしています。それを見ていて、思している状態だったので、トップダウンでシステム導入

うように進むかというとそうでもなく、国とガバナンスができました。ですので、彼女が「これはいい」と思っの問題が非常に大きいです。いろいろなテクニカルリ

た場合には、国で導入することができました。軍部に最ソースを、その国の中で、どういうガバナンスストラク

初に話をしてみて、他に広げるということです。ユニー

チャーで、誰にどういう役割を果たしてもらって、国のクな状況としては、新しい技術の展開です。確か、TB エ

部門間の合意をどう作っていくかが、非常に大きな課題

キスパートでやった結核検査が初めて成功したのは、あです。そういうことが伝えられていました。

ユーディーの国だと思います。それと同じグループで、トップダウ

その中で、1 つの大きなテクノロジーとして、District

ンでした。他の場所だと、もう少し難しいかもしれませ

Health Information Ⅱ（DHIS Ⅱ）というものがありましん。ストレートにできるのは、トップダウンでできる所た。ユニバーシティオブオソロが作った仕組みが主流にです。例えば、ケニアです。ケニアは結構色々なもの導なってきました。主に集計記録のレポーティングを中心入します。オープンです。ナイジェリアも部分的にはそにしていたのですが、そこに独立系のケースベースのもうかもしれません。私は計画のところしかお手伝いしたのも段々と入ってきました。それをラボとどう繋げるかことはないのですが、特定の国であれば、成功する可能という話になってきました。以前は、いろいろなところ性はあると思います。逆にいうと、必要なインフラがあがソフトウエア出してばらばらだったのですが、DHIS Ⅱるというところでなら、うまくいくかもしれません。ソが出てきて、主流化が進んだ面がありました。また、個リューションはないが探しているというところがあれ

別のケースをどうするかという方向に進んできました。

ば、うまくいくかもしれません。

その後どうなったのかは分かりませんが、ご参考までにお話ししました。そういう問題意識は確実に世界中に発言者 A

役に立つか分からないのですが、私はアジアの国々で HIV に関するインフォメーションシステムに関わってきました。どこでも相互運用性が大問題です。言われたように、システムがその国独自でいろいろ入っているところはなかなか動きません。まだ入っていないところはやりやすいです。

あって、それに対してみんなでやろうという動きもあるということです。
質問者 4

貴重な情報をありがとうございます。やはり

日本は、診断機器の最先端技術で世界に打って出るというのが大事だと思いますが、中低所得国で利用される

ミャンマーでいろいろな支援機関、UN 機関が一緒に

ICT 環境とセットで日本がイニシアチブを取って改善でなってやろうとしていたのは、全体のデザインとして、きれば良いのではないかと思って質問させていただきま

相互運用性と、保健施設のデータベース、人材管理のデーした。

タベース、クリニックのデータベース、HIV や TB など
各プログラムのデータベースなどを、どう繋げるかとい質問者 5

同じような質問です。中国ではシステム開発

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

171

が非常に進んでいて、特にデータは誰のものという考え

なくなります。クリニックに来たが、前回来た時に見せ方から入っています。データは患者のものという考え方

たカードを持ってないため、新しいのを作ります。そので、CT、MRI の画像に至るまですべて、スマートフォン

ように継続性がない診療になってしまう状況です。そこに患者のデータが送られ、それを医者が見て判断するとで、光彩、顔認証、指紋、あるいはそれらの組み合わせいうシステムが既に多くの病院で組みあがっているといなど、いろいろな生体認証を考えているようです。そうう話を、つい先日、中国人からお聞きしました。中国のしなければ別の人なのか、同じ人なのか判別できないわ

動きは何かご存じないでしょうか。

けです。年齢が分からなくなる場合もあります。プライ
バシーの問題もあると思いますが、NHS もいっています

私は知りません。私が言えることは、アメが、アフリカで同一人物かどうかの判定ができることにリカでそういうことをやろうという話はあります。アメはメリットがあります。ゲイツ財団や、ユニットエイド

リカでは、それで医師が怒っていると聞いています。最など、いろいろな組織が生体認証に関心を持っているよ

初に自分でデータ解析をしてから患者さんに伝える方がうです。完全な解決方法が出てきたかというと、まだで良いと彼らは思っているからです。患者さんに先に情報す。しかし、多くの組織が検討しています。

ユーディー

がいってしまって、それから「先生、どうぞ」と言われ他にもあります。よりシンプルな迅速検体検査（POCT）るのは嫌だと言っているわけです。直接、医師が情報をが求められています。後ほどお話ししますが、何が言い見てからの方が良いということです。

たいかと申しますと、安価で使いやすいものというだけではなく、複数のテクノロジーが装備されているものがアジアでそういう話をしていても、確かに中求められているという意味です。たくさん問題がありま国の話は出てきています。先ほど申し上げたアジア・e ーす。結果が出るまで待たなければいけません。免疫アッヘルス・インフォメーション・ネットワークというのは、

セイ、拡散アッセイ、標準的な臨床化学、血液検査が、ヘルスなのです。ヘルスから考えているから、ヘルスに

1 つの機器で行うことができれば素晴らしいです。いく

関わる人たちのインフォメーションシステムに関わる人

つかの組み合わせにトライしていますが、4 つのことがたちの集まりです。自分たちの専門性でできる範囲からできる最終的なシステムは出来上がっていません。ゲイ

考えようとしてるところがあります。中国の場合は、国ツ財団は、「ポイントオブケア・イニシアチブ」でこれを全体の仕組みに対して投資額も規模が違っていて、仕組実行しようとしています。今後、技術的にはより進めや

みそのものが違う話が動いているようだと小耳に挟みますくなると思いますが、まだ完成の目処は立っていませしたが、世界が違うなという感じで話されていたと思いん。複数の検査結果が出るために、どのような検体を入ます。その辺のところ、キャッチアップはできていない

れれば良いのかという問題があります。HIV 検査におけが、興味深い状況だと思います。ICT という領域は、皆る、ウイルス量、CD4、ALT、クレアチニンなどの技術

さん、非常に重要だという認識はあると思うのです。でをカバーするのは短期間でできると思います。安価で質も物が出てきたという話は少ないです。レガシーシステが高く、非常に系統だったやり方で結果が出てくるよう

ムは侮れないということですが、障害になっているようになれば、市場のゲームチェンジャーになると思います。

なのです。いろいろなことが起きます。ですので、一か

恐らく高所得国でも活用されることになると思います。

発言者 A

ら作り直すのなら簡単だと思います。しかしながら、難し過ぎて誰もやらないと思います。やってみたら良いのかもしれません。そのニーズは、今、あるようです。

■

ヘルスエコノミクス（医療経済）について

ヘルスエコノミクス（医療経済）についても、手短に触れたいと思います。多くの診断機器メーカーは、まだ■バイオ生体認証について

いくつかのトレンドに関してお話しした要です。多くのアカデミックグループが、ヘルスエコノ

かったので、テーマを変えたいと思います。バイオによ

ミクスのモデルを活用していると思います。特に製薬企る生体認証についてです。バイオというのは、名前や、業では、標準として使われています。しかし、診断機器

カルテ番号だけではなくて、生体情報で患者さんの特定メーカーではそれほどまだ使われていないと思います。

ができるというものです。これは、やはりアフリカの話アプローチとしては、標準治療をモデルとして使いまとして出てきています。追跡不能になる人が相当多いかす。それが第一歩になります。事例として、Ⅱ型糖尿病

らです。名前を 1 回書き換えると、同一人物だと分からを挙げます。標準治療で、糖尿病にかかるとどのように

ユーディー

172

目を向けていませんが、ヘルスエコノミクスはとても重IV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

対応していくのかを確認します。例えば、空腹時血糖はなものの見方はしません。コストエフェクティブ立証のどれくらいの頻度で測るのか、A1c はどうするのか、どような概念に固執しています。素晴らしい文献も出ていう治療するのかなど、状況によって変わってきます。そます。診断機器メーカーは、そういったものを消化する

して、標準治療における意志決定のツリーを作ります。

のに、かなりの時間を費やしてきました。

そして必要に応じて新しいものを追加していきます。数皆さんが仕事をするときはどのようにすれば良いのか

年前に行ったのですが、検査によってⅡ型糖尿病を発症というと、スペックを設定するのに長けた人と一緒に仕する確率を明らかにします。そうすることにより、糖尿事をする必要があります。先ほど TPP の話をしましたが、病の予防を目指しています。それが入っている意思決定

感度、特異度、R 値ベースの陽性、陰性が、どういったツリーと、入っていないものがあります。

インパクトを持つようになるのかを示唆している情報にそしてそこで疑問を投げかけます。インパクトはどれなります。全員が行うべき内容であると考えています。

くらいになるのかという疑問です。例えば、幾つの症例

ベイアでも、カイザーファンデーションでも、さまざまを予防することができるのか、それはどれだけの価値がな医療経済の専門家と話をしました。他にもアメリカのあるのか、循環器や腎疾患に掛かるコストをどれだけ企業で、大腸がんのスクリーニングをしている企業と話減らすことができるのかなどです。新しい検査を活用すをしたことがあります。非常に成功しています。医療経ることにより、どの程度、ケアを改善できるのかを見ま

済に関して、非常に素晴らしい知見を持っていて、成功す。さらに、偽陽性、偽陰性の結果が出た場合には、どしていました。

ういった価値を持つのかを見ます。偽陰性であり、Ⅱ型
糖尿病を発症してしまう場合は、必要のない人に治療をトレンドの話をしました。希望を盛り込んでのトレン

施し、お金をかけることになります。そういったモデル

ドの話になったかもしれませんが、それを念頭に置いてが必要です。どういった仕様にすれば良いのか、偽陽性、私の話を聞いていただければと思います。皆さんは、実偽陰性の最小限許容できる数はどれくらいなのかという際に医療経済という観点で、診断機器、診断薬のビジネことです。そして、それを活用して、費用負担者を説得スを展開されているでしょうか。今、私がお話しした内することが必要になります。そういったモデルを、多く容が理にかなっていると聞いていただけたでしょうか。

の人が活用しています。全体の医療費、その他のコスト

よろしければ、ウェブサイトもご覧ください。また、追と生産性などを確認するところで止めてしまう人が多い

加情報が必要でしたら、私に遠慮なくおっしゃってくだです。それを活用することは価値のあることですが、利さい。必要があれば、追加情報をお送りしたいと思って害関係者の観点も理解することができます。

います。

事例を挙げて説明しましょう。同じ疾患、Ⅱ型糖尿病

皆さんも既にご存じかもしれませんが、タイの保健技を考えます。予防のためです。アメリカで雇用主が保険

術評価は非常に発展してきています。タイの公衆衛生省を使っている場合には、生産性と医療費のコストがありにあるヘルス・インターベンション・テクノロジー・ア

ます。そして、第三者がやっている場合には、そこは心セスメント・プログラム（HITAP）というのがあり、先日、配しません。唯一、心配するのは医療費だけになります。

そこに行って話を聞いてきました。私も勉強中です。タですので、論点が変わってきます。

イでユニバーサル・ヘルス・カバレッジを発展させていまた、56 歳以上の人は糖尿病になる可能性のある人がく過程で、何をそのスキームに入れるかという仕組みを、

かなりいます。そして、その場合には Google に入れる

過去 15 年間作ってきました。最初は HIV のムーブメン

わけです。26 歳の平均的な人は、恐らく糖尿病にはそれトがありましたので、全てフリーになりました。それをほど注意をはらわないでしょう。Google にとっては重疾患ごとに入れていったら、きりがないということにな

要性が低いです。56 歳の場合とは違います。経済的な根りました。何を入れるのか、入れないのか、治療だけで拠づけができないので、Google も必要がないのかもしはなくて、診断に関しても何を入れるのか、入れないのれません。そういった会話をするのです。例えば新しいか考えながら仕組みを作ってきました。仕組みを作って診断機器や、診断薬を導入する場合の影響について保健いく中で、非常に重視してきたのが、ステークホルダー

省、調達機関、NGO などと話をします。そして彼らのもの参加です。社会の中の幅広いステークホルダーが、そのの見方を理解することは、とても重要です。それを早の過程に参加していけるようなメカニズムを作ってきま

い段階で行うことにとても価値があります。いわゆるアした。科学者のヘルステクノロジー評価は、単に論文をカデミア、特に医療経済を研究している方は、そのよう出すとか、標準的なものを出すことだけではありません。

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

173

患者団体の人たちにも分かりやすい言葉にどう変えていあったのですが、25 年かけて HPB のテストをルーティ

くのか、そのためにどういう教育を行うのかなど、いろン業務にしました。なぜそこまで時間がかかったのかといろな側面があります。ステークホルダーが、同じテー

いうと、病理の専門家を怒らせてしまったからです。病

ブルについて、データや見解をできるだけ客観的に議論

理の専門家は、通常の診断検査がラボから奪われてしまできるような仕組みづくりの中に、技術評価とヘルステ

うということで長い間話を押し戻していました。新しいクノロジー評価を位置付けて発展させてきたというよう技術を導入することによって、有力なものが力を失うこなお話がありました。

ともあるときちんと理解できていれば、これほど時間は国によっては、コンテクストが随分違うとは思うのでかからなかったと思います。利害関係者の中で誰が勝者すが、途上国に関して言うと、国のリーダーシップで、で、誰が敗者になるのかを理解し、誰も敗者にならない

特にユニバーサル・ヘルス・カバレッジに向けて動いてように配慮すれば良かったのではないかと思います。たく中で、そういう動きがどんどん広がりつつあるというだ、それはラボの中に座っていても分かりません。現場ことです。タイの HITAP というモデルは素晴らしいといに足を運ばなければ分かりません。システムがどのよううことで、多くの周辺のアジア諸国、あるいはアフリカに機能しているのか、自分たちの仕事がどのようなインの国々から、技術支援をしてほしいという話が上がってパクトを生むのか、足を運んで理解する必要があります。

います。そこにもゲイツ財団がお金を出しています。タ

最終的には、誰が費用を負担するのかという点も大事でイの HITAP には、相当な数の外国人も雇われています。

す。大きな組織は、グローバルファンドなどが早期に費いわゆる南南協力として、どんどん発展してきていると用を負担するというラッキーな状況があります。しかし、思います。今のお話との関連があるかと思いました。素

進むにつれて、早い段階での調達機関と後のフェーズで晴らしいことです。本当に進んでいると思います。それの調達機関がどのように変わっているかを理解する必要だけのことができた国はそれほど多くないと思います。

があります。
また、HIV の自己検査は、機関が費用負担をしてくれ■コンセプトフェーズについてる段階から、自分たちで資金を集めなくてはならないとそれでは話題を変えたいと思います。ヘルスエコノミ

いうフェーズにまで進んでいくことがあります。それにクスに関して、追加でコメントがなければ進みたいと思どのように対応していけば良いか分からない人たちのたいますがよろしいでしょうか。午前中に時間がなくてあめに、私たちはマーケティングに関してもサポートをしまりお話しできなかったことを、いくつかのカテゴリーていました。多くの機関、組織では、やはり競合を過小に分けてご説明したいと思います。

評価しています。スタートアップの企業であれば、最初は競合がないのですが、より大きな企業になると、成功174

フェーズ 0

するまで競合は待っています。そこで市場に参加して、まず、
コンセプトフェーズについてです。フェーズ 0 は、席巻してしまうのです。誰がいつ入ってくるのか、それ多くの企業が最初に失敗をしてしまうフェーズです。多をどう保護するのかが問題です。例えば、知的財産を守くのスタートアップ、例えばテクノロジーを開発した人、る、検査項目をオファーするなどが考えられます。

大学の教授などが設立者になります。診断機器のコンセ

PSA が出てきた時に、ハイブリテック社というサンディ

プトがとても重要ですが、単にその研究をしていたから

エゴにある会社が最初の PSA 検査機器を出しました。そ

起業したというようなことがあります。予定以上に資金の後、アボット社が分散化のテストを新しく出して、一を調達できたので起業したということがあります。しか晩にして市場を席巻してしまいました。ハイブリテック

し、やるべきことが十分できていない場合があります。

社は、一晩にしてすべてを失ったのです。こういったこ

つまり、エコシステムの理解が不十分で、自分たちの技とがよく起こります。競合が出てきた時にどうするかを術が実装される現場に足を運んで見ていないようなこと過小評価しているということです。知財でそういった状があります。先ほどのワークフローのように、バッチプ

況から守ることがよく言われます。弁理士も私に「ミッロセス、ランダムアクセスなどがきちんと見えていない

キー、特許侵害というのは、法的な問題ではなく、ビジ

ので、理解が不十分ということがあります。

ネスの問題だ」と言いました。

顧客の声を理解することも大事です。何が重要かを理診断機器業界において、企業が市場には入って、他社

解し、利害関係社を明らかにする必要があります。ヒトの侵害をしていないことが分かっても結局訴えられて訴

パピローマウイルスの検査で、ダイジン社という会社が訟になってしまいます。アボット社のラボでもそのよう

IV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

なことがありました。アボット社が HIV のアッセイの特難しいと思いますが、保健省と緊密な関係を結べる会社

許を持っていて、上市しました。そして、3 つの特許をもあります。オクラホマの小さな会社で、イミー社といブロックしました。私たちが持っていた別の技術だった

う会社があります。菌性髄膜炎の検査機器を売っていまのですが、それに対して反訴してきたわけです。3 つのす。それほど良い検査機器ではないのですが、誰でもそ技術はそれほど強くないということでしたが、訴訟に多の製品を知っているのです。ですから、リーダーシップ

くのお金がかかってしまいました。最終的にはクロスラだと思っています。最近、別の会社が別の製品を出した

イセンスになりました。向こうの意図はそれだったのでのですが、あまり売れないと思います。なぜなら、みんす。ですから、知財で十分ではないのです。競合がどうながイミー社と仕事をしてきたからです。そういった形

いうものかをしっかり考えます。考えられなければ、会も可能だと思います。

社にとって大きな問題となり得ます。
質問者 6

先ほど特許も大事だが、それだけでは守れなフェーズ 1

フェーズ 1 の実現可能性と計画のところですが、企業

いというお話がありましたが、それ以外に企業ができるがよくやりがちな誤りで、待ちすぎるということがありことはどのようなものがありますか。アドバイスいただ

ます。臨床での検体を使うまで待ちすぎるということでけると助かります。

す。特に結核の開発で多くありました。厳格なラボのコ
ントロールが必要ですから、そうするのは理解できます。

会社として、ということでしょうか。以前

例えば、BCG を人工の喀痰で検査するものを開発して、に比べて、思っていたよりもずっと難しくなってきまし

実際に検体を集めて検査をしたらうまくいかないというた。今までは知財は十分強かったのですが、必ずしもそことがあります。それは、真の検体を代表していないか

うではありません。競合するのに 3 つの方法があると言らなのです。2 週間前にロサンゼルスのある会社を訪問いました。
「マーケットリーダーの原則」という本に書しました。1 年半前に訪問して以来の 2 回目でした。パー

いてあったのですが、まず製品でリーダーシップを取る

トナーである投資家と一緒に行きました。初めて行ったことです。他社よりも良い製品を出すということです。

時に、「真の臨床検体を使っていないのですか」と言い

2 つ目は生産の効率化です。より安価に製造するというました。それで 1 度使ったそうです。非常に高いバックことです。3 つ目は、顧客に近くづくことです。皆さん

グラウンドがあり、アッセイを完全に取り替えなくてはが提供するものに、お客様に満足してもらうことです。

いけないことになりました。それからあまり使わなかっ思っていた以上のものが得られたと思われるようにする

たということでした。2 回目に行った時に「検体はどうことです。それによってより多くの企業が競合に勝ってなったのですか」と聞いたら、「1 回やってみましたが、きました。少なくとも診断機器業界ではそうでした。そとんでもなかった」と言っていました。真の検体を使わのような強力な関係を顧客と作れれば、少し技術面で良ないと、本当に時間の無駄になってしまいます。一番難いものが出てきても顧客はそちらに移らないのです。診しいのは検体を見つけることかもしれません。実際にそ断機器でナンバーワン企業というのは、必ずしもベストの疾患にかかっている人があまりいないかもしれませんのソリューションを持つ会社ではないのです。他のことが、早い段階でそれをやっておかないと、その後の時間をやりながら売っています。他のサービスは良いものをとお金の無駄遣いにつながってしまいます。

ユーディー

出しているとか、追加的な製品の中に補完するものがあ

それから、たくさんの新しいバイオマーカーにも関るとか、そういったことが重要であると私は考えていまわってきております。既存のバイオマーカーを見て濃度す。

を低くする、高感度のものがあります。シングレイト社

それ以外に早く走れません。頑張って他社に追いつかという会社があり、既存の検査で、感度がより低いもの

れないようにすることは、とても難しいです。かなりおを出していました。臨床的に価値があることを分かって金がかかります。それがうまくできる会社もあります。

もらうのに 10 年くらいかかりました。十分な臨床試験

例えばアメリカのファンデーション・メディスン社といをして、現場の人を巻き込んでいきました。カール・セう会社が、遺伝子シーケンシングでがんの検査をやってイガンという科学者は、「大きな罪には、たくさんの証います。検査処理が本当に早いのです。他社は追いつけ拠が必要だ」と言いました。この場合はたくさんの臨床ないのです。今、ロシュ社がその会社を買収したので、試験ということです。新しいバイオマーカーを導入する

またロシュ社がお金をつぎ込んでいます。低所得国ではのは、そのくらい大変であることを理解している人は少国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

175

ないです。多くの診断機器メーカーはそういうことをやり得るのは、デザインコントロールの準備ができていな

ろうとしていません。従来、アメリカのベンチャーは、

い段階に入ってしまうことです。多くの企業が、必要な自分たちで新しいバイオマーカーを開発して、ある段階点を発見する前に全部やってしまっていて、新しいこと

で市場に出して、ライセンシングをして売ってしまい、が後で分かった時に、最初から全部文書に残すことにな

自分たちは撤退するということをやってきました。バイ

り、必要な品質にするまで開発に非常に時間がかかりま

オマーカーの導入には、思っているよりもお金も努力もす。つまり、プロトタイプだけでは、そのプロセスを開必要です。それがかなり過小評価されています。

始するのに不十分だったわけです。よく起こる問題です

例えば、Ⅱ型糖尿病の予防に関してプレディクトテス

が、起こってしまったら、そこから引き上げるのはなか

トがありますが、1 億 2000 万ドルの資金を集めました。

なか難しいのです。そういったことが後で分かると、当でもそれでは不十分でした。全然、足りなかったのです。

局が介入して査察が入るので、非常に面倒なことになり

その 3 倍くらいあっても足りないくらいだったのです。

ます。ですから、注意をしておく必要があります。

今までやったことがない方は、新しいバイオマーカーのまた、よく起こっているのが、プロセス開発をこの段導入が大変だということを分かってください。もちろん、階でやっていないということです。製造工程の開発をしやるなと言っているわけではありません。新しいバイオていないということです。アッセイと機器がうまく機能

マーカーがたくさん必要なのですが、そういった難しさするだけでなく、スケールアップができるかどうかです。

があることを過小評価しないでください。

実際に試薬のカートリッジが 1 個なら良いのですが、いそれから、この段階で複数の製品を考えることも得策

くつかのものに拡大してスケールアップをした時に、コです。1 つの製品だけをシステムのために作るのではな

スト的に見合うかどうかです。それを後々までやらない

く、2 つ、3 つ、用意しておきます。スタートアップのことになると、非常に大きな損失を、後で生むことにな

企業は、1 つの製品で成功することはほとんどないと思っります。この段階に必要なもの、機器類、ディスポーザ

ていいと思います。まず、ありません。ですから、複数

ブル、試薬などが、すべて準備できた状態でなければなの製品を同じシステムで使えるようにするというのが必りません。試薬は開発段階ではリサーチ会社から買って要だと言えます。

いるわけですが、ライセンスとして販売するものがない

また、製造可能性について、本日話をしました。初期ということが実際にありました。試薬を使おうとしたののプロトタイプの段階においても、製造可能性についてですが、リサーチ限定だったのです。だからそうではな

きちんと考えておきましょう。うまくいかなかった会社

い試薬を扱っているところを探さざるを得なくなってしの一例があります。ゲイツ財団が、なぜうまくいかない

まいました。試験を開発していたのに、試薬がネックにのか研究してほしいと言ったので、小さな CD4 検査のプなって開発が前に進まなかったという事例もあります。

ロトタイプを作り、アフリカの現場で使ってみました。
うまくいったのです。持ち帰ってきたものを、私のチー
ムが見に行きました。メーカーに送って調べてみたとこ

フェーズ 3

質問がなければ、次のフェーズ 3 について解説しましょろ、プラスチックの耐用性が足りず、射出成形に使えなう。バリデーションと、上市の準備というところです。

いなど、いろいろな問題があり、再設計してくださいと

臨床治験の話をしておきたいと思います。多くの場合、いうことになりました。そこで、いろいろな会社に聞い臨床開発をしますが、薬事はしっかりおさえてやっていたのですが、どこでも同じことを言われました。そしてるのです。ただ、同時に考えていないのは、他の要件です。

投資家に「もうおしまいです。これ以上は設計しないで

例えば、複数の国に出荷しようと思っていましたら、他ください」と言われました。製造可能性についてもっとの市場でも小規模ながら治験が必要かもしれません。そ考えて設計したならば、このようなことになっていなれを早期に考えておかなければいけません。

かったのではないかと思います。

それから、エントリーを認めたとしても、手伝ってくれるとは限らないということです。支援してくれると限176

フェーズ 2らないのです。HIV のウイルス量試験に関して、ドイツ

次のフェーズ 2 に移ります。このフェーズのコメント

だと 2 人の KOL（Key Opinion Leader）がいます。スペは、より細かくなっていきます。最初の段階のフェーズ

インにも、イタリアもいます。イタリアは、どの街にもの方がより大変なのです。フェーズ 2 は、正式なデザイ

KOL がいます。受け入れられるのが非常に難しいというンとコントロールに関するところです。大きな問題となことです。中には、もの分かりが悪いというか、飲みこIV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

みが悪い方がいらっしゃって、理解していただくのに何も、記録する上で役に立つと思います。TPP（ターゲッ

年もかかると言います。臨床的な有用性を理解していた

ト・プロダクト・プロファイル）、リスク管理についてだくのが難しいということも聞きます。例えば、薬事では、語り尽くしたかもしれません。それから、プライベー

は、分析、臨床、バリデーションでおしまいですが、臨

トマーケットへの参入方法もお話ししました。以上です。

床的な利用価値を分かっていただかなければいけない場

皆さんから、質問やコメントがありましたら、どうぞ。

合もあるということです。その方が実証するのが難しい

なければ、本日はご参加、ありがとうございました。

です。分析、臨床、バリデーションより難しいということです。ですから、臨床治験を設計する上で、これもよく考えておいた方が良いということです。そういった点に留意していただきたいと思います。

質問者 7

実は今、新しい結核検査機器に関して WHOの承認を得ようと動いています。WHO の承認を途中まで取っているところです。今、フェーズ 1 からフェーズ
2 の間くらいです。今後、臨床試験が始まるのですが、フェーズ 4

最終的に WHO の承認を取るまでの間で、このようなとお金がなくて商業化まで行き着かないと聞きます。しからお願いします。

フェーズ 4 の商業化についてです。多くの中小企業はし、調達機関や NPO などを味方につければ、いろいろなことが実現できます。最近の私の経験からそう言えるのですが、例えば、HIV 検査に関して、チルドレンズ、ころを注意した方がいいというアドバイスがありました

ユーディー

そうですね。コミュニケーションが大事です。できるだけ早めに問い合わせます。できるだけ頻繁

ゲイツ、ユニットエイド、いろいろな財団があり、相当、にコミュニケーションを取ることです。
「これでいいよ」

援助してくれています。ケニア、南アフリカ、エチオピという言い方はしないのですが、「それはダメ」というアなどで活躍してくれました。そういったところを付き言い方はされます。データを示せとか、いろいろな要求合いがあるだけで、どれだけ資金面で助かるか、本当にがありますので、コミュニケーションは重要です。ノー

驚くばかりです。HIC を低中所得国で進めるために、本と言われたら、ノーなので、何とかしようするのは難し

当にいろいろなことがあります。途上国の市場に関していです。ですから、早めにコミュニケーションを頻繁にも、いろいろな関係を作ることができます。一方でマイすることが良いと思います。診断関連で 1 年半ぐらいおナスの面があります。比較衡量はしてくれなません。啓

手伝いをしてきて、「電話をしていいですか」とか、「訪蒙はしてくれます。ブランドの宣伝にはならないかもし問していいですか」と言うと、積極的にサポートしてく

れませんが、保健省への橋渡しや、価値を伝えるといっれます。ただし、時々衝突することもあります。FDA はたことはやってくれます。各国の薬事制度に関しては、結構手強いと思っていると思いますが、協力的にオープ

いろいろな形で支援を受けることができます。結核、マンにやれば、相当親切に対応してくれます。C マークは

ラリア、NGT、セルシアなど、いろいろな疾患がありま特別です。すごく難しいです。これでお答えになっていすので、どう支援をしてもらうかが重要です。

るでしょうか。

■

質問者 8

その他のトピック

本日、準備してきたお話は以上です。他のトピックと今、2 〜 3 カ月に 1 回くらい面談をしている

状況なのですが、担当者によってコメントが違ったりす

して、これをやってほしい、コメントが欲しいなどリクることがあります。どのような形でそれを収束してまとエストがありましたら、どうぞ。

めていったら良いのか、困っているところです。

新型コロナウイルスの試験をやっている方は、今後、
大きなチャンスですね。ストーリーボードは、絶対に使った方が良いと思います。意志の疎通に本当に役立ちユーディーなるほど、興味深いところですね。いろい

ろな人がいますので、いろいろな人に連絡できると思います。これは、社内、組織内でもそうなのですが、KOLます。それから、いろいろな状況の乗り切り方があると（Key Opinion Leader）や、現場の医師、保健省に説明を思います。例えば、元 FDA の方で、事前認証チームと直する時に役立ちます。他にも優れた方法はありますが、接やり取りをしていたのですが、その人がコンサルタン

準備の大変さ、これが良い、悪いという意見など、いろトとして独立しました。私はそういう人に話を聞きます。

いろな課題がありますので、単純に絵で示すことが重要外部の人で、エリオット・コリンという人です。アドバだと思います。そして、全体で考えをまとめていく時にイザーとして役立つと思います。コンサルタントをやっ

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

177

ていますから、膠着状態になった時に「どうしたらいいですか」と聞いてみるのも一手かと思います。
繰り返し言われているのは、もし製品が事前認証を得たなら、複数の国に出すのは簡単だということです。加
速度的に出せる、加速審査が受けられると言われます。
現在は、新しいマラリアの診断薬の仕事をしています。
ところが、WHO の事前認証が全然取れないという話があります。事前認証を受けたら早くなるという話なのに、事前認証そのものがなかなか取れないから、早くなっていないのです。私の経験からいうと、確かに加速化する
ところはあります。国によっては、事前認証が取れたら「よし」と言ってもらえる場合もあります。他の国でも、通常よりも検体数の少ない治験で済むという話があります。確かに事前認証を取るのは難しいかもしれないですが、私が聞いたところでは、やはり取った方が役に立つようです。
また、WHO にも優先順位があるわけです。その優先順位によって変わってきます。製品がどういうものか分
かりませんが、WHO のコミュニティで、事前認証の際に、「あの会社がやっている診断薬は、注目した方がいい、便利だ」という口コミを出してもらうというのもあると思います。優先順位付けを担当している人が、本当の製品価値を知らないわけです。だから、あちこちで評判になっていると KOL から口添えしてもらう、外圧をかけるというのも一手かもしれません。
質問者 9

今年の WHO の事前認証プロセスはどのくらいですか。申請から臨床が取れるまでですか。私の場合は、HIV の自己検査が複数ありますが、290 日くらいです。
1 年以内です。
ユーディー

なるほど。状況としては、WHO の HIV チー

ムから後押しがあったり、ゲイツ財団から後押しがあったりと、いろいろな圧力があったわけです。本当に重要だから早くやれと、90-90-90 のゴールのために役立つということを言っていたわけです。それで確信を持って、優先順位が高いと考えたのです。1 年以内というのは、
本当に実現した方が良いというものだと思われます。
私は 3 ～ 5 年かかると思っています。そういう製品もあります。製品によるのです。それから、前例があるかないかにもよります。
エリオット・コリンが、昔、「早起きは三文の得で、早起きをしたら、とんでもない良いことがある」と言っていました。ミミズじゃなくて、ヘビが獲れるかもしれないと言うのです。新しいタイプの製品が、一番ハード

178

ルが高いです。どういう試験をしたら実証されるのかわからないですし、感度、特異性も設定がないので決めて、実証しなければいけないわけです。大変です。しかし、前例がある製品は、認証が取れているのであれば、構造的には早いかもしれないです。ただし、ものすごく新しくて重要な試験の場合は、斬新であるがゆえにハードルが高いということがあると思います。また、ヘルスエコ
ノミクスのモデルも役に立つかもしれません。
先ほどの質問に対してのコメントになりますが、部門ごとの裁量性の傾向が高いです。事前認証部門が事前認証を担当し、NTD（顧みられない熱帯病）は独立した部門で製品の実装を担当しています。NTD 部門のマラリ
アも恐らくそうだと思うのですが、ソリューションを積極的に探しています。しかしながら、事前認証部門は、
NTD 部門と連携をしていないと思います。ですので、WHO にアプローチする時は、恐らく両方の部門にアプローチするのが良いと思います。必ずしも 1 つの部門に連絡すれば、他の部門を連携してくれるというわけではないと思います。自分の経験に基づいて、そう思います。
質問者 9

私もそう思います。HIV のチームが事前認証

チームに影響を与えるということはあると思います。
ユーディー

そうですね。おっしゃる通りだと思います。

少々トリッキーな場合もあります。圧力を感じて憤慨す
ることもあるかもしれません。うまくいくという場合も多々あると思います。他にないようでしたらこれで終わ
ります。

IV

医療製品セッション

16. 低中所得国における診断機器の開発・展開に関するワークショップ

国際医療展開セミナー 2020 年 2 月

179国際医療展開セミナー

薬とワクチンの WHO 事前認証

− 低中所得国での医療製品展開の課題とコツを含めて −2020 年 3 月発行
国立国際医療研究センター
国際医療協力局
東京都新宿区戸山 1-21-1
http://kyokuhp.ncgm.go.jp/
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