Current Diabetology
Vol.4 No.4 別刷

特集

異所性脂肪 －糖尿病診療における新しい視点●異所性脂肪と 2 型糖尿病1）膵 臓

植田玲

池間 朋己

平良 伸一郎

砂川 澄人

益崎 裕章

琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）〒530-0035 大阪市北区同心 2-4-17 サンワビル
TEL. 06-6351-0899 FAX. 06-6242-4480

異所性脂肪 ︱ 糖尿病診療における新しい視点

琉球大学大学院医学研究科
内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）

植田 玲

Rei Ueda

平良 伸一郎Shin-ichiro Taira

砂川 澄人

Sumito Sunagawa

池間 朋己

Tomomi Ikema

益崎 裕章

Hiroaki Masuzaki●異所性脂肪と２型糖尿病1）膵臓

肥満，メタボリックシンドロームの増加は，わが国全体が抱える大きな社会的・医療的問題である。蓄積予備能を超えた余剰エネルギーは，内臓脂肪のみならず，肝臓や骨格筋における脂肪蓄積，つまり異所性脂肪となり，種々の組織機能不全，高インスリン血症から肥満（減量困惑性）や動脈硬化・耐糖能異常，心血管病の進展・悪化に関与している。２型糖尿病において，慢性的な高血糖・遊離脂肪酸は膵β細胞機能を低下させ，糖毒性と脂肪毒性は互いに悪化させる関係にあり，β細胞機能障害やアポトーシスが進行しβ細胞量が漸減していくことが脂肪毒性
インスリン抵抗性● インスリン分泌能● 遊離脂肪酸
● メタボリックシンドローム
●
●

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糖尿病の最新治療 Vol.4 No.4 2013

知られている。
肥満の改善が治療の前提となるが，実施継続はしばしば困難を極めるため，日常の食生活に無理なく取り入れられる安全で手軽な抗肥満食品の探索・開発が期待される。

1884-2542/13/￥500/論文/JCOPY

１肪とよばれ，メタボリックシンドロームにおける異所性脂わが国における２型糖尿病と異所性脂肪の疫学
2010年の人口動態統計（厚生労働省）の発表によ肪はインスリン抵抗性や膵β細胞機能不全をはじめ，種々の組織機能不全を招き，高インスリン血症は肥満（減量困惑性）や動脈硬化・耐糖能異常，心血管病の進展・悪化に関与している。

ると，わが国において死亡数と死亡率の多い疾患は，①がん（35万3,499人，29.5％），②心 疾 患（18万9,360人，15.8％），③脳 血 管 障 害（12万3,461人，10.3％），④肺 炎（11万8,888人，9.9％）であった。心 疾 患と脳血管障害をあわせた死亡数は全体の26.1％を占める。日本人の死因で多いのはがん，心疾患，脳血管

2
膵β細胞内および周囲の脂肪蓄積が引き起こす代謝障害疾患（2009年人口動態統計）である。欧米では糖尿２型糖尿病において，慢性的な高血糖はブドウ糖病と虚血性心疾患の関連についての研究報告が多毒性を引き起こし，酸化ストレスによる膵β細胞不全を数存在するが，日本人における大規模臨床研究はい引き起こす。一方，慢性的に上昇した遊離脂肪酸はまだエビデンスの構築には十分とは言えない現状にあ

高血糖と相まって膵β細胞機能を低下させ（狭義の脂る。日本人を対象としたひとつの多目的コホートの報

肪毒性），糖毒性と脂肪毒性は互いに悪化させる関告によると，全虚血性心疾患の発症の割合は正常群係にある4）。に比べ糖尿病群で約3倍に高まり，境界型においても1.65倍という結果であった１）。

脂肪毒性は機能的障害と構造的障害に分けられる。遊離脂肪酸の過剰による持続的な脂肪蓄積がも

かつて長寿県と認識されていた沖縄県では，肥満たらす膵β細胞容量の減少は構造的障害であり，遊率が男女とも1位，糖尿病の合併症による死亡率も離脂肪酸が膵β細胞の再生能を障害することも注目

2005年に男女とも全国1位になり，「2010年都道府県される（図・1）5，6）。遊 離 脂 肪 酸それ自体の一 部は別生命表」においても依然，その傾向が続いている。

β細胞の脂肪酸受容体に作用してグルコース応答性

この背景として欧米型生活習慣の浸透にともなう肥満インスリン分泌を刺激するが，一方で慢性的な高遊の蔓延が最も影響していると考えられている。肥満，離脂肪酸血症，および，β細胞内あるいはβ細胞周囲メタボリックシンドロームの増加は沖縄県のみならずわに慢性的に過剰に蓄積した脂肪はβ細胞のアポトーが国全体が抱える大きな社会的・医療的問題 2）であシスを促進することが知られている（小胞体ストレス）。

り，糖尿病患者の血糖コントロールの質をさらに改善

ヒトにおける膵 臓 内 脂 質 含 量 は，肥 満 の 程 度し，QOLを高め，血管合併症の進展を阻止すること（BMI）に比例して増加することがCTを用いた研究 7）は急務の課題である3）。

から報告されている。1H - MRS法は非侵襲的に骨格

日本人は一般的に皮下脂肪蓄積能が低いと考えら筋や肝臓の細胞内脂質を定量する方法として確立しれており，とくに男性や閉経後女性は内臓脂肪が蓄ているが，膵臓の細胞内・細胞外の脂質蓄積の評積しやすい傾向が認められる。皮下脂肪の蓄積予備価については，膵島細胞が膵臓全体の約2％程度の能を超えた余剰エネルギーは，内臓脂肪のみならず，容量しかないために，1H - MRSで測定できる膵の脂肝臓や骨格筋における脂肪蓄積につながっていく8）。

質容量はおもに膵島細胞以外のものと考えられてい正常状態ではごく少量の脂質しか含まれていないる8）。従来，膵臓の脂質含量が加齢や肥満に関連「非脂肪組織」，つまり心臓，肝臓，骨格筋，膵臓にするという報告が主であったが，インスリン抵抗性との過剰に，かつ，慢性的に蓄積した脂肪は異所性脂関連性を検討した研究によると，IFGやIGTの患者で糖尿病の最新治療 Vol.4 No.4 2013187

遊離脂肪酸＋糖毒性

糖毒性

PKC/ceramides

糖毒性

炎症（IKKβ/JNKなど活性化）

酸化ストレス・ERストレスインスリン抵抗性の惹起

膵β細胞機能不全

図・1

遊離脂肪酸により膵β細胞の機能不全が引き起こされるメカニズム（高脂肪食を用いた実験）
標的細胞内のIKKβ（inhibitor of nucleoar factor-κΒ kinase-β）経路，JNK（c-jun N末端プロテインキナーゼ）などの炎症シグナルのトランスデューサーによるインスリン受容体基質のセリンリン酸化を介してインスリン抵抗性を惹起，また炎症や酸化ストレスそのものと細胞障害性に作用すると考えられる。
（文献6より改変）は健常群と比べて膵臓脂質含量が増加していたこと

一方，慢性的に過剰なグルコースに曝されるとβ細が明らかになっている。しかし，この研究ではβ細胞胞機能は障害され（膵β細胞糖毒性），高濃度の遊離機能との直接的な関連性は認められなかった 8）。

脂肪酸の慢性曝露による血糖センシングの異常・イン

このように，肥満にともなう内臓脂肪や異所性脂肪スリン分泌（glucose - stimulated insulin secretion:の増加は膵β細胞内外の脂肪蓄積の増加とも関連しGSIS）の異常と相まってアポトーシスが進行し，β細胞ていることが臨床的に明らかになってきている。筆者ら量が漸減していく。のグループのCTを用いた最近の臨床研究では，腹インスリンはホルモン感受性リパーゼを介して脂肪部に位置する種々の骨格筋のCT値が内臓脂肪面細胞から中性脂肪が分解され，遊離脂肪酸として血積と負の相関を示すことから，メタボリックシンドローム

中に放出される「 lipolysis」のプロセスを抑制してい症例の多くでは，腹部骨格筋脂肪蓄積と内臓脂肪る。種々の臓器，種々の病態でlipolysis活性は大き蓄積が共存しており9），異所性脂肪蓄積を簡便に評く異なっており，とりわけ，肥満の内臓脂肪組織では価するツールとして臍高位CTの臨床的意義が注目さ遊離脂肪酸放出能が最も亢進していると言われていれる。

る。肥満の病態では内臓脂肪の脂肪細胞やマクロファージから種々のサイトカイン・ケモカインが放出さ

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異所性脂肪 ― 糖尿病診療における新しい視点れており，これらが惹起する慢性炎症によってもインスリン抵抗性や膵β細胞機能不全が生じるメカニズムも重要である１0）。

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異所性脂肪蓄積改善の方策
食事と運動，ストレスコントロールと生体リズム障害の是正を主軸とする生活習慣の改善は，薬物治療の効果を高めるためにも不可欠であるが，実施継続はしばしば困難を極める。食欲調節をつかさどる視床下 部では慢 性 的な高 脂 肪 食 習慣によって小 胞 体（ER）
ストレスが惹起され，亢進した視床下部のERストレスがさらに高脂肪食に対する嗜好性を高めるという悪循環を形成することが明らかになってきた１1）。本研究では玄米に高濃度かつ特異的に含まれるγオリザノールの摂取によって高脂肪食に対する嗜好性が顕著に軽減され，高脂肪食肥満が改善できることが示された。このように，日常の食生活に無理なく取り入れられる安全で手軽な抗肥満食品の探索や開発も重要な課題である。玄米食は食後高血糖や食後高インスリン血症の改善効果が大きいため，「膵β細胞の保護」と「異所性脂肪蓄積の改善」両面での効果

文献1） Saito I et al: Diabetes and the risk of coronary heartdisease in the general Japanese population: theJapan Public Health Center-based prospective(JPEC)study. Atherosclerosis 216: 187-191, 20112） 田仲秀明: 沖縄県医師会報. 平成15年度国民健康・栄養調査,
沖縄県基本健康調査42: 67-73, 20063） 砂川博司: 沖縄県医師会報 43: 78-79, 2007
4） Poitout V, Robertson RP: Secondary beta-cell failurein type 2 diabetes-a convergence of glucotoxicity
and lipotoxicity. Endocrinology 143(2): 339-342,
2002
5） ShimabukuroM et al: Fatty acid-induced beta cell
apoptosis : a link between obesity and diabetes.
Proc Natl Acad Sci USA 95(5): 2498-2502, 1998
6） Giacca A et al: Lipid-induced pancreatic β-cell
dysfunction: focus on in vivo studies. Am J Physiol
Endcrinol Metab 300(2): E255-262, 20117） Saisho Y et al: Pancreas volumes in humans frombirth to age one hundred taking into account sex,obesity, and presence of type-2 diabetes, Clin Anat20(8): 933-942, 20078） van der Zijl NJ et al: Ectopic fat storage in thepancreas, liver, and abdominal fat depots: impact on
β-cell function in individuals with impaired glucose
metabolism. J Clin Endocrinol Metab 96(2): 459-467,2011
9） Taira S et al: Lipid Deposition in Various Sites of theSkeletal Muscles and Liver Exhibits a Positive
Correlation with Visceral Fat Accumulation inMiddle-Aged Japanese Men with Metabolic
Syndrome. Internal medicine, 2013(in press)
10） Ehses JA et al: Increased number of islet-associatedmacrophages in type 2 diabetes. Diabetes 56(9):2356-2370, 200711） Kozuka C et al: Brown rice and its component, γ-oryzanol, attenuate the preference for high-fat dietby decreasing hypothalamic endoplasmic reticulum
stress in mice. Diabetes 61(12): 3084-3093, 2012が期待できる。

植田 玲 うえ だ れ い
長崎大学医学部卒業，琉球大学第2内科入局。天理よろづ相談所病院内分泌内科をへて2011年琉球大学第2内科助教。

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