日呼吸誌●症4（3），2015

253

例

ゴルフクラブ製造業者に発症した慢性ベリリウム症の 1 例
樋田和弘ａ

渡邉一孝ａ

石原裕ａ

鈴木康仁ｂ

谷野功典ｂ

棟方充ｂ

要旨：患者は，ゴルフクラブ製造に約 10 年間従事したことのある 37 歳の男性．労作時の呼吸困難を主訴に受診した．胸部 X 線および CT では縦隔リンパ節腫脹と両側肺の線維化を，呼吸機能検査では拘束性換気障害と拡散能の低下を認めた．外科的肺生検にて非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を伴う間質の線維化を認めた．
ベリリウム合金を使ったゴルフクラブの試作に短期間従事していたことが判明し，慢性ベリリウム症が疑われた．硫酸ベリリウムを被疑薬とした薬剤リンパ球刺激試験を臨床検査会社に依頼して行ったところ陽性となり，診断が確定した．
キーワード：慢性ベリリウム症，薬剤リンパ球刺激試験，ベリリウム感作
Chronic beryllium disease, Drug lymphocyte stimulation test, Beryllium sensitization

緒言

慢性ベリリウム症（chronic beryllium disease：CBD）
は，長期にわたり低濃度で吸入したベリリウム（Be）がハプテンとして作用して遅延型過敏反応を生じ，数週間〜20 年以上の潜伏期の後にサルコイドーシスに類似し

現病歴：2010 年 3 月ころに労作時呼吸困難が出現し近医を受診，胸部 X 線異常と KL-6 高値を指摘され，同年4 月福島県立医科大学呼吸器内科を紹介受診，同年 5 月精査加療のため入院した．
既往歴：急性虫垂炎（15 歳時に手術），アトピー性皮膚炎（18 歳〜）．

た非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を伴う間質性肺炎を引き起

家族歴：糖尿病（母親）．

こす，予後不良の疾患である1）．肺以外にも皮膚，肝，腎

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴はビール 350 ml/週，16などに病変を生じることがある．我が国ではこれまで報歳時にインコ 2 羽を数ヶ月飼育，その後は鳥との接触な告例は少ない が，診断に必須であるベリリウムリンパし，羽毛布団の使用歴なし．

2）球増殖試験（beryllium lymphocyte proliferation test：BeLPT）を施行できる施設が限られていることも，その3）

職歴：ゴルフクラブ製造業（22〜33 歳），マシンオペレーター（33 歳〜）．

一因と思われる．今回我々は，臨床検査会社で行われて身体所見：身長 170.2 cm，体重 80.7 kg，体温 36.8℃，いる薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimula-．
血圧 99/62 mmHg，脈拍数 61 bpm，SpO2 95％（室内気）tion test：DLST）を用いて患者リンパ球が Be に感作さ結膜に貧血，黄疸なし．頸部リンパ節触知せず．両下肺れていることを確認し，確定診断に至った CBD の 1 例

野に深吸気時に ﬁne crackles 聴取，心雑音なし．腹部にを経験したので報告する．

圧痛，抵抗なし．下肢に浮腫なし．皮膚に異常所見な症例

し．ばち指あり．
検査所見（表 1）：KL-6 などの間質性肺炎のマーカー

患者：37 歳，男性．

が著増しておりリゾチームも高値であったが，ACE は正

主訴：労作時呼吸困難．

常範囲内であった．呼吸機能検査では拘束性換気障害と拡散能の低下を認めた．

連絡先：石原 裕〒400‑3898 山梨県中央市下河東 1,110

画像所見：胸部 X 線では両側中下肺野に，びまん性に網状，微細粒状陰影を下肺優位に認めた．胸部 CT（図ａ1）では縦隔リンパ節の腫脹および両側全肺野に，牽引性ｂ

気管支拡張を伴う網状陰影とすりガラス陰影を認めた．

山梨大学医学部循環器呼吸器内科

福島県立医科大学呼吸器内科（E-mail: ihiroshi@yamanashi.ac.jp）（Received 22 Sep 2014/Accepted 16 Feb 2015）

ガリウムシンチグラフィーでは，両側唾液腺に集積を認めた．

254

日呼吸誌

血算WBCNeutLymph
Eosino
Baso
Mono
RBC
Hb
Ht
Plt
血清
CRP
KL-6SP-D
SP-A
ACE
Lysozyme

7,100/μl
77.0％
11.0％
4.0％
0.0％
8.0％
489×104/μl
15.3 g/dl
46.7％
29.7×104/μl

0.20 mg/dl
5,192 IU/ml
366.7 ng/ml
102.2 ng/ml
15.0 IU/L
12.5 μg/ml

4（3），2015

表1

入院時の検査所見

生化学
TP
Alb
TTT
ZTT
T-Bil
ALP
γ -GT
LDH
AST
ALT
CK
BUN
Cre
UA
NaK
Cl

8.0 g/dl
4.0 g/dl
5.4 KU
15.9 KU
0.5 mg/dl
274 IU/L
51 U/L282 U/L
21 U/L24 U/L
61 mg/dl
11 mg/dl
0.62 mg/dl
6.8 mg/dl
138 mEq/L
3.9 mEq/L
103 mEq/L

図 1 入院時胸部単純 CT（右下肺静脈レベル）．両側肺野に牽引性気管支拡張を伴う網状陰影とすりガラス陰影を認めた．

動脈血ガス分析（室内気）pH
7.40
PaCO238.4 Torr
PaO286.1 Torr
呼吸機能検査VC％VC
FEV1
FEV1/FVC％DLco％DLco/VA

3.00 L
75.0％
2.73 L
90.1％
30.9％
53.3％

図 2 外科的肺生検所見（右肺 S3）．肺胞壁の線維性肥厚とリンパ球および形質細胞浸潤，ならびに非乾酪性肉芽腫を認めた（hematoxylin-eosin 染色，対物 20 倍）．

受診後経過：ガリウムシンチグラフィーの所見とリゾ

病状の進行のためにプレドニゾロン（prednisolone）30

チームが高値であったことからサルコイドーシスを疑mg/日による治療を 2010 年 10 月に開始した．2011 年 7い，5 月 24 日気管支鏡検査を施行した．経気管支肺生検

月に山梨に転居後は山梨大学医学部附属病院循環器呼吸では非乾酪性類上皮細胞肉芽腫および間質の線維化とリ器内科にて治療を継続していた．治療開始時に呼吸困難

ンパ球浸潤が認められ，気管支肺胞洗浄ではリンパ球比は一時改善したが，その後症状，画像所見ともに悪化し率が 77％と増加していたが，CD4/CD8 は 0.6 と上昇はてきたため，2013 年 Be 感作の確認を試みた．

認められなかった．7 月 28 日胸腔鏡下に右 S3 および右BeSO4 を被疑薬とした DLST：BeLPT の原理は薬剤

S の一部を生検したところ，肺胞壁の線維性肥厚および性肺障害などの診断時に広く行われている DLST と同一リンパ球と形質細胞の浸潤が認められ，また，非乾酪性であるため，硫酸ベリリウム（BeSO4）を被疑薬とした肉芽腫も散見された（図 2）．再度の病歴聴取により 27〜

DLST を株式会社エスアールエル（SRL）に依頼した．

428 歳ころ Be 合金を使ったゴルフクラブの試作に 2，3ヶBeSO4 は和光純薬（大阪府大阪市）から購入し，患者血月従事したことが判明し，臨床的には CBD が強く疑わ液と同時に Be に接触歴のない健常者の血液もコントれた．

ロールとして検査した．陽性の基準は stimulation index

ゴルフクラブ製造業者に発症した慢性ベリリウム症

表2働者の妻に発症した例も報告されている9）10）．

末梢血を用いた薬剤リンパ球刺激試験

したがって，CBD の診断には患者が Be に感作されてBeSO4 濃度（μg/ml）
S.I.（％） 患者
健常者

255

0.0016

0.008

0.04

0.2

1.0

5.0

い る こ と を 示 す こ と が 必 須 で あ る3）が， そ の た め の233145277121277118312944917539731

きず，一般病院で CBD を診断することは困難であった．

BeLPT はこれまで特定の施設でしか施行することがで
今回我々は SRL の協力により BeSO4 を被疑薬とした
DLST を行い，Be 感作を示すことができた．ただし，通（S.I.）が 181％以上4）とした．当初，BeSO4 の濃度を指定

常の DLST に準じた依頼ではなく，非特異的な反応を避しなかったところ，患者もコントロールも陽性の結果とけるために使用する BeSO4 の濃度を指定する必要がなった．詳細を確認してみると，用いられた BeSO4 の濃あった．また，BeLPT の陽性基準は本邦では 200％とさ度は，50 mg/ml，10 mg/ml，2 mg/ml であり，この範れている11）が，今回行ったのは BeSO4 を被疑薬とした

囲の濃度では BeSO4 は非特異的にリンパ球を刺激するDLST であるため DLST の陽性基準として一般的であるものと考えられた．そこで，これまでの報告 で使用さ181％4）を用いた．しかし，今回のような試みはこれまでれていたμg/ml レベルでの BeSO4 による検査を改めて報告がないため，181％という陽性基準の妥当性についSRL に依頼した．その結果（表 2）この濃度では患者血ては今後症例を積み重ねながら検討する必要があると考液はすべて陽性であったのに対して健常者ではすべて陰えられる．このような問題点はあるが，外注検査ながら性であり，患者リンパ球が Be に感作されていることが一般病院で Be 感作を証明できるようになれば今後新た確認され，診断が確定した．患者の HLA-DPB1 の遺伝子に診断される CBD の症例も増え，また，Be を扱う労働型は 02：01：02 と 13：01，すなわち，双方とも Be 感作者が CBD の前段階12）にあるか否かを評価することも容を生じやすいことが報告されている 69 番目のアミノ酸易になるものと考えられる．なお，最近 CBD の診断にがグルタミン酸であるタイプ であることが判明し，診は 2 回以上の BeLPT 陽性を確認すべきとの主張13）がある

断を支持するものと考えられた．現在，ステロイド糖尿が，これは Be を扱う労働者を BeLPT でスクリーニング

病のためプレドニゾロンを 12.5 mg/日まで漸減し，また，し，陽性者を気管支鏡などにより診断するという米国でサルコイドーシスの治療に準じてアザチオプリン（aza-の状況において，BeLPT の偽陰性率が高いこと14），侵襲thioprine）100 mg/日を追加併用して治療しているが，呼的検査の前に Be 感作を確実にしておくべきとの臨床的

吸困難と画像所見は緩徐に進行し，呼吸機能も 2014 年 6

判断15）を根拠としており，本症例のように臨床的病理学

月の時点で VC 2.69 L，％DLco 25.0％と低下しつつある．

的に CBD が強く疑われる場合に必ずしも適用されるも5）6）

考察のではないと考えられる．
また，患者の扱った合金の Be 含量は確認できなかっ

原子番号 4 番の Be は軽量かつ強靱な金属であり，物たが，患者は Be 合金の加工時に他の金属と同等の防塵理化学的に安定で電気や熱の伝導性が高く，放射線の透措置しかとっていなかったことから，特定化学物質等障過性が高く非磁性であるなど優れた特性をもつ．そのた害予防規則の対象外である 3％以下の低含量の Be 合金

め金属 Be や酸化 Be として，また，銅やニッケルとの合であったものと推測された．このような労働環境でも金として航空・宇宙産業，原子力産業，電子・機械産業

CBD を発症したことは，今後の規制を考えるうえで参考など幅広い分野で用いられている．また，身近なところになるものと考えられた．なお，患者は Be 以外の金属では釣竿やゴルフクラブ，自転車のスポークにも用いらを吸入していた可能性もあり，これが病理所見を含めたれている ．

病状を修飾していた可能性も否定できないと考えられ7）

Be の毒性は 1930 年代から知られている．米国ではた．

1949 年から，我が国では 1972 年から労働環境中のベリリウム濃度が規制され，急性障害（急性ベリリウム症）は激減した．しかし，慢性障害である CBD は日米ともにその後も発症が報告されており2），特に米国からは Beを扱う労働者のうち約 2〜15％に CBD がみられたとの報告もある8）．これは CBD の本態が Be に対する遅延型過敏反応であり，特定の HLA に起因する宿主側の要因6）によりごく微量の Be に対しても感作されるためと考えられている．実際，Be を直接扱わない職種や Be を扱う労著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

256

日呼吸誌

4（3），20159）Newman LS, et al. Nonoccupational beryllium dis-

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Abstract

A patient with chronic beryllium disease who was engaged in golf club manufacturing
Kazuhiro Toida a, Kazuyoshi Watanabe a, Hiroshi Ishihara a, Yasuhito Suzuki b,
Yoshinori Tanino b and Mitsuru Munakata b

Department of Internal Medicine II, Faculty of Medicine, University of Yamanashi
Department of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Fukushima Medical Universityab

A 37-year-old man who was engaged in golf club manufacturing for 10 years presented with dyspnea on exertion. His chest X-ray showed diffuse reticular shadow and the CT scan revealed mediastinal lymphadenopathy
and diffuse reticular and ground-glass opacity with traction bronchiectasia. Laboratory findings were unremarkable except for elevated lysozyme and serum markers of interstitial pneumonia, such as KL-6. A lung function
test showed restrictive ventilatory impairment and decreased diffusion capacity. The histological findings of surgical lung biopsy were fibrous thickening of alveolar walls with lymphocyte and plasma cell infiltration and scattered noncaseating granulomas. Realization that the patient had been exposed to beryllium alloy in golf club
manufacturing for a couple of months aroused suspicion of chronic beryllium disease. A drug lymphocyte stimulation test using BeSO4 as a suspected drug was performed in a reference laboratory and showed that BeSO4 ofconcentration lower than or equal to 5 μg/ml stimulated patientʼs lymphocytes, but not his healthy controlʼs,demonstrating that the patient was sensitized to beryllium, and the diagnosis was confirmed.