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日呼吸誌●症10（2），2021

例

アレクチニブによる薬剤性肺障害後ロルラチニブを安全に投与できた肺癌の 1 例
山根高

要旨：症例は 69 歳女性．ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌に対して 1 次治療としてアレクチニブ（alectinib）を投与された．アレクチニブ投与開始 98 日後，低酸素血症および胸部 CT でびまん性すりガラス影を認め，精査により薬剤性肺障害と診断した．アレクチニブの中止とステロイド投与により，画像所見と呼吸状態は改善した．アレクチニブ中止 2 ヶ月後肺癌の増悪を認め，2 次，3 次治療として殺細胞性抗癌剤を投与したが，ともに 2 サイクルで肺癌が増悪した．4 次治療としてロルラチニブ（lorlatinib）の投与を開始し，投与 15 ヶ月
後も肺癌や間質影の増悪はない．
キーワード：ALK 融合遺伝子陽性肺癌，薬剤性肺障害，アレクチニブ，ロルラチニブ
Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer,
Drug-induced interstitial lung disease (DI-ILD), Alectinib, Lorlatinib

緒

生検検体で高感度免疫組織化学法と蛍光言

アレクチニブ（alectinib）はダイゼーションともにハイブリ

融合遺伝子が陽性であること

融合遺伝子陽性肺腺が判明したため，1 次治療としてアレクチニブ 600 mg/日

癌に対する優れた抗腫瘍効果を示し，他の ALKチロシンを開始した．投与開始 98 日後に，1 週間前から続く労作キナーゼ阻害剤［ALK-tyrosine kinase inhibitor（TKI）］

時呼吸困難を主訴に，当科外来を再受診した．と同様に薬剤性肺障害を起こし得る．今回アレクチニブ

入院時現症：体温 36.7℃，血圧 119/79 mmHg，脈拍数による薬剤性肺障害 Grade 3（有害事象共通用語規準 v5.0

．胸部で77 回/分，呼吸数 20 回/分，SpO2 92％（室内気）日本語訳 JCOG版）を発症後，ロルラチニブ（lorlatinib）は異常呼吸音を聴取せず，心雑音なし．

を安全に投与できた肺腺癌の 1 例を経験したので，文献囲内であったが，LDH と KL-6 が上昇していた．CEA，的考察を加えて報告する．

症

入院時検査所見（Table 1）：白血球数と CRPは正常範

例CA19-9，CYFRA といった腫瘍マーカーはすべて上昇していたが，初診時より改善していた．動脈血液ガス分析

患者：69 歳，女性．

（室内気）では準呼吸不全と AaDO2 の開大を認めた．咽主訴：労作時呼吸困難．

頭ぬぐい液でのマイコプラズマ抗原，クラミジア・ニュー

既往歴：特記事項なし．

モニエ IgA と IgG，β-D-グルカンは陰性であり，膠原病

喫煙歴：なし．

マーカーはすべて陰性であった．BNPは軽度上昇してい常用薬：アレクチニブ 600 mg/日のみ．サプリメント

たが，心電図所見では異常は認めなかった．

や漢方薬の服用なし．

胸部 CT：初診時（Fig. 1A）に認めていた左肺下葉の現病歴：2018 年 7 月，咳嗽を主訴に近医を受診，当科腫瘤影は，入院時（Fig. 1B）には縮小していた．初診時を紹介となった． 精査にて原発性肺腺癌（cT4N3M1cに認めなかった両側肺びまん性のすりガラス影や一部にStage ⅣB， 多発 脳 転 移， 多 発 骨 転 移， 癌 性 胸 膜 炎 ）牽引性気管支拡張像の出現を認めた．

（UICC 第 8 版）と診断された．気管支鏡検査で得られた

臨床経過：アレクチニブによる薬剤性肺障害が疑われ，気管支鏡検査を施行した．右 B5 から回収した気管支肺胞

連絡先：山根 高〒 781‒8555 高知県高知市池 2125‒1
高知医療センター呼吸器内科（E-mail: kbtkr130@yahoo.co.jp）（Received 17 Sep 2020/Accepted 23 Oct 2020）

洗浄液（Table 1）ではリンパ球増多，右 B2a より施行した経気管支肺生検の組織像（Fig. 2）ではリンパ球の浸潤を伴った肺胞隔壁の肥厚を認め，アレクチニブによる薬剤性肺障害 Grade 3 と診断した．アレクチニブを中止し，ステロイドパルス［メチルプレドニゾロン（methylpred-薬剤性肺障害後ロルラチニブを投与できた肺癌

Table 1
Hematology
WBC
Neut
Lym
Mon
EosBas
RBC
Hb
Ht
Plt

5,110 /μL
50.1 %
40.1 %
6.1 %
2.7 %
1.0 %
475×104 /μL
13.9 g/dL
42.4 %
30.0×104 /μL

Blood gas analysis（room air）
pHPaCO2
PaO2
AaDO2

7.414
34.8 Torr
66.0 Torr
40.2 Torr

InfectionagIgA
IgG

A

（−）
（−）
（−）

117

Laboratory ﬁndings on admission

Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTPCPK
BUN
CreNaK
Cl
Ca
Glucose

6.9 g/dL
3.7 g/dL
0.6 mg/dL
48 U/L
15 U/L297 U/L
394 U/L
13 U/L96 U/L
18.5 mg/dL
0.91 mg/dL
142 mmol/L
3.7 mmol/L
104 mmol/L
9.0 mg/dL
104 mg/dL

Tumor markers
CEA
16.9 ng/mL
CA19-9296.9 U/mL
CYFRA
4.6 ng/mL

B

C

Serology
CRP
KL-6
BNP
β-D-glucan
RF
Anti-CCP ab
ANA
Anti-SS-A ab
Anti-SS-B ab
Anti-ARS ab
PR3-ANCA
MPO-ANCA

0.09 mg/dL
2,280 U/mL
54.2 pg/mL
10.8 pg/mL
6 IU/mL＜0.6 U/mL＜40 titer＜6.2 U/mL＜5.0 U/mL（−）＜1.0 IU/mL＜1.0 IU/mL

Bronchoalveolar lavage ﬂuid
Segment
Recovery rate
Total cell count
Macrophage
Lym
NeutEos
CD4/CD8
Culture for bacterium
Culture for mycobacterium
PCR for tuberculosis

Right-sided B5
40%（60/150 mL）
6.4×105 /mL
82 %
18 %
0%
0%
0.15（−）（−）（−）

DFig. 1 Chest computed tomography (CT) scan ﬁndings. (A) Chest high resolution (HR) CT scans before starting alectinib
administration showed a mass (arrow) in the left lower lobe without interstitial lung disease (ILD). (B) On the 98th day after initiation of alectinib administration, chest HRCT scans showed patchy or diﬀuse ground glass opacities throughout
both lungs with some reticular areas and traction bronchiectasis (arrows), even though the lower lobe tumor had decreased in size. (C) Chest CT scans before starting lorlatinib administration showed improvement of ILD, but the massin the left lower lobe had increased in size. (D) Chest HRCT scans 15 months after starting lorlatinib administration
showed neither disease progression of lung adenocarcinoma nor recurrence of ILD.

nisolone）1 g/日，3 日間］ 後， プレドニゾロン（pred-純 X 線写真で両側肺びまん性のすりガラス影はほとんどnisolone）60 mg/日より漸減した．入院時には O2 3 L/min消失し，第 7 病日には酸素吸入は不要となった．アレク（鼻カニュラ）を必要としたが，入院第 4 病日には胸部単チニブの中止 2 ヶ月後，全身 CTで原発巣の増大，多発脳118

日呼吸誌

10（2），2021

能性は低いことから，アレクチニブによる薬剤性肺障害と診断した．
アレクチニブによる薬剤性肺障害の報告例は PubMed
で 12 例検索し得た．さらに本症例を合わせた 13 例について検討した（Table 2）．77％が女性であった．投与から薬剤性肺障害発症までの期間は中央値 98 日（9〜531日）であり，クリゾチニブ（crizotinib）による薬剤性肺障害の約半数が 1 ヶ月以内に発症するという後方視的研
究10）と比較して， 発症までの期間が長い傾向にある．
Koshikawaらの報告 7）では，ALK-TKIによる薬剤性肺障害の画像パターンは organizing pneumonia（OP）pat50 μm

Fig. 2 Pathological ﬁndings, high power. Representative histological images of hematoxylin-eosin (HE)stained lung tissue sections obtained by transbronchial lung biopsy (TBLB) showed mild thickening of alveolar septa with lymphocyte inﬁltration.

tern がほとんどで，症例 6 と 10 は浸潤影であるが，症例8 と 9 はすりガラス影が主体であった．症例 1 から 5，11から 13 については，報告例の画像所見から著者が画像パターンを判断したところ，全 13 例のうち OP pattern が 7例，OP＋non-speciﬁc interstitial pneumonia（NSIP）patternが 3 例，NSIP patternが 2 例，hypersensitivity pneumonia（HP）patternが 1 例であった．気管支肺胞洗浄液の記載がある報告 6 例のうち，5 例が 15％以上のリンパ球転移の増悪，右副腎転移や右腸骨転移，左腎転移の出現増多を認め，1 例はリンパ球優位の気管支肺胞洗浄液とを認めた．薬剤の中止とステロイド投与により薬剤性肺記載していた．薬剤性肺障害の重症度は軽症（Grade 1障害は改善傾向であったが，間質影が残存し，プレドニor 2）が 62％であり，肺癌進行による死亡 1 例を除いてゾロン 20 mg/日投与中であったため，2 次治療としてカ全症例が改善し，そのうち 2 例は薬剤の中止のみで改善

ルボプラチン（carboplatin）とアルブミン懸濁型パクリした．前述のように画像パターンは OP pattern，NSIPタキセル（paclitaxel），3 次治療としてテガフール・ギメ

pattern，およびその合併型が 92％を占めた．そのため軽ラシル・ オテラシル（tegafur/gimeracil/oteracil：S-1）

症例が多く，治療反応性もよく，予後が良好であった可を導入した．それぞれ 2 サイクルで progressive disease

能性が示唆されるが，症例数が少ないため今後も症例の（PD）となった．胸部 CT（Fig. 1C）では間質影が残存蓄積が必要である．日本人 1,251 例を対象としたアレクチ

し，プレドニゾロン 5 mg/日投与中であった．殺細胞性ニブの効果と副作用をみた報告 11）では 49 例に薬剤性肺障抗癌剤は効果がなく，本人に薬剤性肺障害のリスクを十害が発症し，80％が軽症例であった．Grade 3 以上の 10分に説明して，注意深い経過観察のもとロルラチニブ例のうち 9 例は治療により改善したが，1 例は死亡した．

100 mg/日の投与を開始した．投与 1 ヶ月後に全身 CT で死亡原因として薬剤性肺障害は否定できなかった．

原発巣や多発脳転移，右副腎転移や左腎転移の縮小を認

EGFR-TKI や ALK-TKI などの分子標的治療薬が薬剤め，partial remission（PR）と判断した．呼吸器症状は性肺障害の被疑薬である場合，分子標的治療薬の中止に変化なく，ステロイドは終了した．ロルラチニブを投与

より肺癌の急激な再燃が起こることがあり，時に生命を開始して 15 ヶ月後の CT（Fig. 1D）でも肺癌や間質影の脅かす状況になることもある12）．本症例でもアレクチニ増悪はみられていない．

ブの中止 2 ヶ月後に肺癌の急激な増悪を認めた．本症例

考察は薬剤の中止とステロイド投与により改善傾向であったが，間質影が残存し，プレドニゾロン 20 mg/日投与中で薬剤性肺障害が疑われる場合，原因となる薬剤の摂取あったため，2 次治療は殺細胞性抗癌剤を選択した．2 次歴，薬剤に起因する臨床病型の報告，他の原因疾患の否治療と 3 次治療はともに短期間で PDであった．一般的に定，薬剤の中止による病態の改善（自然軽快もしくは副薬剤性肺障害 Grade 3 以上では被疑薬の使用は推奨され腎皮質ステロイドにより軽快），再投与による増悪，とていない．投与の際には患者に必要性と危険性を十分にいった診断基準 1）に従って診断を進める必要がある2）．本説明する必要がある．本症例ではロルラチニブ投与前に症例においては，内服薬はサプリメントを含めて，アレも間質影が残存していたが，プレドニゾロン 5 mg/日まクチニブのみであり，アレクチニブによる薬剤性肺障害で減量でき，performance status は保たれており，患者，間質性肺炎をきたす他の病態の可の同意が得られたためロルラチニブを投与した．アレクの既報告があり

3）〜9）薬剤性肺障害後ロルラチニブを投与できた肺癌

Table 2

Case Sex AgeOnset
time119

The characteristics of patients with alectinib-induced interstitial lung disease

ImageLymphocyte
Gradepatternof BALF

1F86

215 days

OP + NSIPpattern

347%

2F

75

102 days OP pattern176%

Treatment for DI-ILD

Outcome

Reintroduce ofALK-TKI
References（Duration oftreatment）

Alectinib discontinuation and PSL Improvement Not available

3

Alectinib discontinuation

Improvement Not available

45154%

Alectinib discontinuation

Alectinib
Improvement（7 months）

NSIPpattern

217%

Alectinib continuation

Improvement

Continuation（2 years）

5NSIP
pattern3

Not done

Alectinib discontinuation and PSL Improvement

Alectinib（3 months）

62

Not available Alectinib discontinuation and PSL Improvement

Ceritinib（97 days）

797 days HP pattern2

Not available

OP + NSIP
pattern2

LymphocyteAlectinib discontinuation and PSL Improvement Not available
predominant

254 days OP pattern1

Not available81

9 daysOP pattern

4

Not available Alectinib discontinuation and PSL

Not available784

3 months OP pattern

2Not available Alectinib discontinuation and PSL Improvement Not available

8Alectinib
Not available Alectinib discontinuation and PSL Improvement（8 months）

93F

57

33 days OP pattern

4F

64 12 months

5F46

4 weeks

6F

74

531 days OP pattern

7F

63

8F

66

246 days

9F

72

10M

11M

12M

54

4 weeks OP pattern

413F

69

98 daysOP + NSIP
pattern318%

Alectinib continuation and PSL

Alectinib continuation

Continuation
Improvement（Not available）

Continuation
Improvement（Not available）
Death

Alectinib discontinuation and PSL Improvement

Lorlatinib（15 months）

777

My case

M: male, F: female, OP: organizing pneumonia, NSIP: non-speciﬁc interstitial pneumonia, HP: hypersensitivity pneumonia, BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid, DI-ILD: drug-induced interstitial lung disease, PSL: prednisolone, ALK-TKI: anaplastic lymphoma kinase-tyrosine
kinase inhibitor.

チニブによる薬剤性肺障害 13 例（Table 2）のうち 3 例で引用文献

間質影の増悪なくアレクチニブを中止せずに継続ができた．5 例で ALK-TKI再投与の記載があり，アレクチニブ
3 例，セリチニブ（ceritinib）1 例，ロルラチニブ 1 例であった． セリチニブ再投与例の 1 例のみで薬剤性肺障害の再発を認めたが，それ以外に再発を認めなかった．症1）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced bydrugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‒26.
2）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

例 5，12 では減量して ALK-TKI 再投与が行われ，再投与

第 2 版作成委員会編．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版 2018．2018；12‒46．

時には注意深い経過観察だけでなく，減量も考慮する必3）Yamamoto Y, et al. Severe acute interstitial lung

要がある．本症例では殺細胞性抗癌剤では短期間でさえも肺癌の病勢を制御できなかったが，ロルラチニブにより肺癌の病勢を 15 ヶ月制御でき，ロルラチニブによる治療の恩恵を受けることができた．アレクチニブによる薬剤性肺障害 Grade 3 の症例でも改善すれば，薬剤性肺障害の再燃などのリスクを十分留意し，ロルラチニブの投与が肺癌治療の選択肢の一つとなり得る．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

disease in a patient with anaplastic lymphoma kinase rearrangement-positive non-small cell lungcancer treated with alectinib. Invest New Drugs
2015; 33: 1148‒50.
4）Ikeda S, et al. Interstitial lung disease induced byalectinib (CH5424802/RO5424802). Jpn J Clin Oncol
2015; 45: 221‒4.

5）Nitawaki T, et al. Case report: continued treatmentwith alectinib is possible for patients with lung adenocarcinoma with drug-induced interstitial lungdisease. BMC Pulm Med 2017; 17: 173.
6）Hwang A, et al. Successful re-introduction of alec-120

日呼吸誌

10（2），2021

tinib after inducing interstitial lung disease in a pa-10）Créquit P, et al. Crizotinib associated with ground-tient with lung cancer. J Oncol Pharm Pract 2019;25: 1531‒3.

glass opacity predominant pattern interstitial lung7）Koshikawa K, et al. Clinical characteristics and risk

with a systematic literature review. J Thorac Oncol
2015; 10: 1148‒55.

disease: a retrospective observational cohort study

factors of drug-induced lung injury by ALK tyro-11）Masuda N, et al. Safety and eﬀectiveness of alec-sine kinase inhibitors: a single center retrospective
analysis. Thorac Cancer 2020; 11: 1495‒502.

tinib in a real-world surveillance study in patients
with-positive non-small-cell lung cancer in Japan. Cancer Sci 2019; 110: 1401‒7.

8）Kaira K, et al. Interstitial lung disease secondary toalectinib after interstitial injury induced by crizotinib. J Cancer Res Ther 2020; 16: 919‒21.

12）Chaft JE, et al. Disease ﬂare after tyrosine kinase
inhibitor discontinuation in patients with9）Gadotti LL, et al. Successful drug rechallenge follow--ing severe acute alectinib-induced interstitial lungmutant lung cancer and acquired resistance to erlo-

disease in a patient with advanced

tinib or geﬁtinib: implications for clinical trial design. Clin Cancer Res 2011; 17: 6298‒303.

-rearranged

lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer 2020 [inpress].

Abstract

A case of successful treatment with lorlatinib after alectinib-induced interstitial lung disease
Takashi Yamane

Department of Respiratory Medicine, Kochi Health Sciences Center) gene rearA 69-year-old woman with lung adenocarcinoma, harboring anaplastic lymphoma kinase (rangement, was treated with alectinib as ﬁrst-line chemotherapy. On the 98th day after initiation of alectinib administration, a chest computed tomography (CT) scan showed diﬀuse ground glass opacities in both lungs with aclinical manifestation of desaturation. Further examinations led to the diagnosis of alectinib-induced interstitiallung disease (ILD). Her CT scan ﬁndings and respiratory condition improved after the discontinuation of alectinib
and the initiation of corticosteroid therapy. Progression of the lung adenocarcinoma was detected two months after the discontinuation of alectinib, so cytotoxic chemotherapy was initiated as second-line chemotherapy. However, neither the second- nor third-line chemotherapy showed any clinical beneﬁt for more than two cycles. Lorlatinib was initiated as the fourth-line therapy, and 15 months later there was neither disease progression of lungadenocarcinoma nor recurrence of ILD.