日呼吸誌●症2（4），2013419

例

パニツムマブによる薬剤性肺障害が疑われた 2 例
巴山紀子ａ

阪口真之ａ

続敬之ａ

結城秀樹ａ

栗田聡ｂ

中村守男ａ

要旨：パニツムマブは進行・再発大腸癌に対し使用される抗 EGFR モノクローナル抗体である．当院で，本剤投与 11 例のうち 2 例に因果関係が疑われる間質性肺疾患（ILD）が発症した．症例 1 は 79 歳，男性．
FOLFIRI＋ パ ニ ツ ム マ ブ 2 コ ー ス 後 に 発 症 し， ス テ ロ イ ド パ ル ス 療 法 で 改 善． 症 例 2 は 73 歳 男 性．
mFOLFOX-6＋パニツムマブ 7 コース後に発症し，ステロイドパルス療法と PMX-DHP 療法，シクロホスファミドパルス療法を行ったが第 22 病日に死亡し，剖検でびまん性肺胞障害を認めた．本剤は致死的な ILD を発症する可能性があり，症例の蓄積と検討が重要と考えられる．
キーワード：パニツムマブ，間質性肺疾患，ポリミキシン B 固定線維化カラムによる直接血液灌流療法，
抗 EGFR モノクローナル抗体，びまん性肺胞障害
Panitumumab, Interstitial lung disease（ILD）,
Direct hemoperfusion using a polymyxin B immobilized fiber column（PMX-DHP）,
Anti-epidermal growth factor receptor（EGFR）monoclonal antibody,Diffuse alveolar damage（DAD）

緒言

因子について症例の蓄積と検討が重要と考え報告する．

症

副作用として間質性肺疾患（interstitial lung disease：例ILD）を起こす薬剤には，分子標的薬をはじめとする抗【症例 1】

がん剤，関節リウマチ治療薬，免疫抑制剤などがあり，患者：79 歳，男性．performance status（PS）1．

改訂された『薬剤性肺障害の治療・診断の手引き』でも主訴：食欲不振，発熱，呼吸困難．

広く紹介されている1）．パニツムマブ（panitumumab）

喫煙歴：40 本/日×30 年（50 歳まで）．

は KRAS 遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の

現病歴：75 歳時に大腸癌 T3N2M0，stage IIIb の診

大腸癌に対し，単剤または併用で投与されるヒト型抗断で右半結腸切除術を施行，術後化学療法として 5-フルEGFR モノクローナル抗体である．肺悪性腫瘍に対するオロウラシル（5-ﬂuorouracil）を開始したが下痢のため分子標的治療薬のゲフィチニブ（geﬁtinib）やエルロチ2ヶ月で中断後，縦隔・腹腔内リンパ節転移を認め，ニブ（erlotinib）による肺障害は広く知られているが，2010 年 2 月から mFOLFOX-6［5-ﬂuorouracil＋leucovo-

パニツムマブによる薬剤性肺障害の報告はいまだわずか

rin（ロイコボリン）＋oxaliplatin（オキサリプラチン）］＋である2）3）．2012 年 8 月までに，当院での本剤の投与はbevacizumab（ベバシズマブ）を 16 コース施行した．

11 例あり，そのうち 2 例に因果関係が疑われる ILD を縦隔リンパ節転移増大と肺転移出現のため，2011 年 4経験した．本剤による薬剤性肺障害の早期発見やリスク

月から FOLFIRI［5-ﬂuorouracil＋leucovorin＋irinotecan］＋パニツムマブを 2 コース施行し，同（イリノテカン）

連絡先：巴山 紀子〒110‑8645 東京都台東区東上野 2‑23‑16ａ

公益財団法人ライフエクステンション研究所付属永寿総合病院呼吸器内科ｂ

同 消化器内科（E-mail: norico̲hayama@yahoo.co.jp）（Received 14 Nov 2012/Accepted 26 Feb 2013）年 7 月に 3 コース目施行目的で入院時に，胸部 CT で間質性肺炎の所見を認めた．
入院時現症：体温 37.1℃，血圧 110/68 mmHg，脈拍94 回/min，SpO2 93％（酸素鼻カニューレ 3 L 吸入下），
両側下肺で吸気時に軽度の ﬁne crackles を聴取した．
入院時検査所見：動脈血液ガス分析では（酸素鼻カニューレ 3 L 吸入下）pH 7.408，PaO2 55 Torr，PaCO2

420

日呼吸誌

Fig. 1 Case 1. Chest CT scan on admission shows diffuse ground-glass opacities, interlobular septum thickening, consolidation, and pleural effusion.

2（4），2013

Fig. 2 Case 2. Chest CT on admission shows diffuse
ground-glass opacities and consolidation.

28.7 Torr と低酸素血症を認め，WBC 7,000/μl, Hb 8.4
mg/dl，CRP 12.0 mg/dl，LDH 528 IU/L と，炎症反応および LDH の上昇がみられ，血清マーカーは SP-D 64.9ng/ml, KL-6 202 U/ml，β-D グルカン 6.4 pg/ml と正常域であった．血清マイコプラズマ IgM 抗体や尿中レジオネラ抗原・肺炎球菌抗原は陰性であり，喀痰培養でも有意な所見を認めなかった．胸部 X 線写真で両側肺野に線状・網状陰影がみられ，胸部 CT（Fig. 1）ではびまん性すりガラス陰影，小葉間隔壁の肥厚や一部 airbronchogram を伴う浸潤影と少量の胸水を認めた．
入院後経過：画像上，細菌性肺炎のみでなくパニツム
マブほか薬剤による ILD を考え，イミペネム/シラスタチン（imipenem/cilastatin：IPM/CS）に加えステロイ
ドパルス療法：メチルプレドニゾロン［methylprednisolone（mPSL）1 g/日，3 日間］を開始，後療法はプレド ニ ゾ ロ ン（prednisolone：PSL）60 mg/日 と し た．

Fig. 3 Autopsy findings showed alveolar wall thickening caused by formation of a hyaline membrane（arrow）and a fibroblast proliferation（arrowhead）,
which are consistent with the proliferative phase ofdiffuse alveolar damage（hematoxylin and eosin staining, ×20）.

LDH と CRP は速やかに改善し，酸素投与は入院時の鼻カニューレで 3 L/min から第 6 病日には終了可能となっ手術および人工肛門造設術を施行．術後化学療法としてた．諸検査の結果から感染症は否定的と考えた．第 8 病

FOLFIRI 2 コース，FOLFIRI＋ベバシズマブを 12 コー

日の胸部 CT ではすりガラス影は著明に改善し 24 病日

ス施行．肝転移の増大と腫瘍マーカーの上昇を認め，には消失した．PSL を漸減し 30 mg/日で呼吸状態の安2011 年 4 月から mFOLFOX-6＋パニツムマブに変更．7定を確認し退院となった．その後癌性リンパ管症の進行

コース目翌日から乾性咳嗽と呼吸困難，発熱も出現したにより入退院を繰り返すようになり，
ILD 発症から約 4ヶため 8 日目に受診，胸部 CT で間質性肺炎が疑われ入院月後に死亡した．となった．

【症例 2】，両下肺で左側
111 回/min，SpO2 92％（室内気吸入下）

患者：73 歳，男性，PS 0．

優位に吸気時に軽度の ﬁne crackles を聴取した．

入院時現症：体温 37.7℃，血圧 128/74 mmHg，脈拍主訴：労作時呼吸困難，発熱．

入院時検査所見：血液動脈ガス分析では（室内吸入下）

既往歴：肺結核（23 歳），高血圧，脂質異常症．

pH 7.400，PaO2 56.1 Torr，PaCO2 25.6 Torr と低酸素血

喫煙歴：40 本/日×50 年．

症を認め，WBC 2,400/μl，Hb 11.9 mg/dl，CRP 11.4 mg/

現病歴：71 歳時に S 状結腸癌・多発肝転移・腹腔リdl，LDH 543 IU/L と化学療法の影響で白血球は減少しンパ節転移（T3N2M1，stage IV）の診断で，Haltmannていたが，CRPやLDHは上昇，血清マーカーもSP-D 1,680

421

パニツムマブによる薬剤性肺障害の 2 例

Table 1

Reported cases of panitumumab-induced interstitial lung diseaseAge/sex

Combination
therapy

Onset
duration（days）Inada et al.2）

78/M
76/M
64/F

FOLFOXFOLFOX（no）5415153112,280300
0397326NDYamamoto et al.3）

58/M

FOLFIRI

3

1300997

Case 179/M

FOLFIRI

85

21,200202

Case 273/M

FOLFOX

190

72,0001,130

Administration Brinkman
KL-6SP-D（times）
Index （U/ml）（ng/ml）

Treatment

Outcome120
ND
ND

mPSL pulse×4
mPSL pulse×2
discontinuationdied
improved
improved

348.7

mPSL pulse×1

improved

64.9

mPSL pulse×1

improved

1,680

mPSL pulse×2,IVCY, PMX-DHP

died

ND, not described; IVCY, intravenous administration of cyclophosphamide.

ng/ml, KL-6 1,130 U/ml と上昇し，β-D グルカンは 6.4

彩な間質性病変を示していた．気管支肺炎や肺胞出血のpg/ml と正常域であった．血清マイコプラズマ IgM 抗像は一部に認められたのみであった．

体や尿中レジオネラ抗原・肺炎球菌抗原，血清考抗原は陰性で，血清察

IgM・G 抗体価も有意な上昇はみられなかった．胸部 X

今回我々は，パニツムマブとの因果関係が疑われた

線で右肺に線状・網状陰影と浸潤影を認め，胸部 CT

ILD を 2 例経験した．症例 1 ではすりガラス陰影は広範（Fig. 2）では両側びまん性にすりガラス影が散在し，一囲にわたり，低酸素血症を伴っていたが，KL-6 や SP-D部浸潤影を認めた．などの血清マーカーは正常域でステロイドパルス療法に入院後経過：経過と画像から薬剤性の ILD を疑い，より速やかに軽快した．症例 2 では，呼吸不全の急速な3 日間）
酸素吸入とステロイドパルス療法（mPSL 1 g/日，進行と KL-6，SP-D の上昇と画像所見の増悪があり，集を開始し，PSL 60 mg/日を継続した．細菌性肺炎の合学的な治療を行ったが救命することができず，剖検で併も考え，セフトリアキソン（ceftriaxone：CTRX）とDADの所見を認めた．薬剤性のDADは予後不良であり，パズフロキサシン（pazuﬂoxacin：PZFX）を併用したが，血清 KL-6，SP-A，SP-D 値が上昇することが多いとさ諸検査の結果より感染症は否定的であった．CRP とれる4）．Eisner らによれば，ICU の急性肺損傷患者で，LDH は減少したが，呼吸状態と画像所見悪化のため，予後と SP-A，SP-D との関連性を検討した結果，SP-D

第 7 病日に 2 回目のステロイドパルス療法を，第 8 病日の上昇により死亡率の上昇や人工呼吸器装着までの日数

からポリミキシン B 固定線維化カラムによる直接血液が短いことが示されており5），薬剤性の ILD でも予後の灌流療法（direct hemoperfusion using a polymyxin B指標となる可能性がある．
病理学的な所見として，
ゲフィ

immobilized ﬁber column：PMX-DHP）（1 日 6 時間×2チニブやエルロチニブなどの薬剤性 DAD では新旧の時日間）を施行した．PMX-DHP 施行前後で（酸素リザー相の混在が目立つとされるが6），症例 2 では急性期と器バー10 L マスク下）PaO2 66.8 Torr から 81.9 Torr と酸質化期の像が共存しており，これに合致する所見であっ素化は一時改善したが，再び呼吸状態は悪化し第 10 病た．

日に非侵襲的陽圧呼吸を装着，シベレスタット（siveles-PMX-DHP は，特発性間質性肺炎の急性増悪をはじめtat）を併用した．mPSL 120 mg/日を継続し，第 12 病とする間質性肺疾患に対し有効であるとの報告がなされ日にシクロホスファミド（cyclophosphamide）パルスており，最近では薬剤性肺障害に対する施行例の報告も療法（500 mg）を行ったが呼吸状態は改善しなかった．

散見される7）8），今回の症例 2 では，PMX-DHP により低同時期から播種性血管内凝固症候群を合併し，トロンボ酸素血症の一時的な改善はみられたが予後の改善には至モジュリンα（thrombomodulin α）を併用したが効果はらなかった．また本症例では発症後 8 日目に PMX-DHPみられず，呼吸不全が進行し第 22 病日に死亡した．家を施行したが，ILD 発症後早期の施行で，より高い治療族の承諾を得て病理解剖を行った．剖検所見（Fig. 3）

効果を期待できる可能性が示されており9），施行時期にでは，硝子膜形成や線維芽細胞の増生を伴う肺胞壁の肥ついて検討する必要があると考えられる．

厚と肺胞腔内に器質化物の充満を認め，びまん性肺胞障

自験例ではパニツムマブによる ILD を疑ったが，併害（diﬀuse alveolar damage：DAD）の増殖期を主体と用した FOLFOX や FOLFIRI 療法による薬剤性 ILD のし，部分的に急性期の像や器質化肺炎の像も加わった多発症頻度は 1.5％との報告もあり10），これらが ILD の原

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日呼吸誌

2（4），2013

因薬剤である可能性は否定できない．さらに症例 1 で併員共済組合連合会立川病院病理科用したイリノテカンは，添付文書で間質性肺炎の発症はたします．

緒方謙太郎先生に深謝い0.9％と示されている．過去の報告2）3）では併用療法でのILD 発症が主であり，自験例でも原因薬剤の特定は困難であるが，従来の FOLFOX/FOLFIRI 療法にパニツム

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

マブを併用することで，致死的な ILD を発症する可能引用文献性があることを理解し配慮することが重要と考えられる．
パニツムマブによる ILD の頻度は，特定使用成績調査の第 2 回集計結果（2010 年 6 月 15 日〜2011 年 10 月31 日）によると 39/3,005 例（1.3％）で，死亡例は 19/39

1）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会（編）．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．大阪：メディカルレビュー社．2012; 4.
2）稲田めぐみ，下方智也，杉下美保子，他．パニツム

例（48％）である11）．先に大腸癌に適応が認められた抗マブとの関連が疑われた間質性肺疾患の 3 例．日呼EGFR モノクローナル抗体であるセツキシマブ（cetux-吸会誌 2012; 1: 46‑50.

imab）では，因果関係が否定できないとする ILD の発症は 2008 年 9 月 19 日の発売から 2011 年 10 月 2 日までの集計で 86/4,603 例（1.8％）あり，うち死亡例は 31/86例（36％）である12）．一方，海外ではパニツムマブによる ILD の発症はまれとされ，2/1,467（0.68％）で13），セツキシマブによる ILD の発症は 3/774 例（0.38％）と報告されている14）．同じ EGFR を標的とするゲフィチニブやエルロチニブと同様に，欧米と比べて我が国での ILDの発症頻度が異なる可能性がある．

3）山本健太，加藤俊夫，進藤丈，他．FOLFILI＋

Panitumumab 療法中に発症した薬剤性肺障害に対してステロイド・パルス療法が奏効した S 状結腸癌の 1 例．癌と化療 2012; 39: 305‑9.
4）高橋弘毅，
白鳥正典．
びまん性肺疾患と血清マーカー．
日内会誌 2006; 95: 986‑92.
5）Eisner MD, Parsons P, Matthay MA, et al. Plasma
surfactant protein levels and clinical outcomes inpatients with acute lung injury. Thorax 2003; 58:
983‑8.

国内でのパニツムマブとの関連が疑われた ILD の報

6）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

告は，稲田らの報告2）と山本らの報告3）に自験例を合わせ作成委員会（編）．薬剤性肺障害の診断・治療の手て 6 例と少ない（Table 1）．稲田らの報告での死亡例ではパニツムマブの投与開始前に胸部 CT で肺底部に軽度の網状・すりガラス影を認めているが，自験例では 2 例とも投与前の胸部 CT にて間質性陰影はないことを確認している．既存の肺疾患がなくとも死亡に至る重篤なILD を発症する可能性があることが示唆される．死亡例と改善例の比較では，死亡例で B.I. 2,000 以上の重喫煙歴や，投与開始から ILD 発症までの経過が長いこと（投与回数が多いこと）などがリスク因子として考えられる．
ゲフィチニブによる ILD の発症は投与開始から 4 週間以内に多いとの報告があるが15），特定使用成績調査ではパニツムマブによる ILD では発症時期に一定の傾向はなく，10ヶ月以上の投与例でも死亡例がみられる ．喫11）

煙歴はリスク因子として示唆されているが非喫煙者でもILD による死亡例があり，非喫煙者や長期投与中であっても ILD の発症に注意を払う必要がある．
今後，外科や消化器内科とも連携して，KL-6/SP-Dなどでのフォローアップの必要性や，ILD の発症のリスク因子や予後因子についてさらなる検討が必要と考えられる．
本症例の要旨は，第 199 回日本呼吸器学会関東地方会（2012年 5 月 26 日）にて発表した．
謝辞：病理所見についてご教示いただきました，国家公務

引き．大阪：メディカルレビュー社．2012; 28.
7）Yokoyama T, Tsushima K, Yamamoto H, et al. Polymyxin B-immobilized ﬁber column hemoperfusion
treatment for drug-induced respiratory failure: report of three cases. Intern Med 2010; 49: 59‑64.
8）大久保仁嗣，岡田真也，瀬戸口康弘．ゲフィチニブによる薬剤性間質性肺炎に対し PMX 療法を試みた
1 例．第 74 回間質性肺疾患研究会討議録 2006; 25‑31.
9）迎寛．間質性肺炎に対する血液浄化療法（PMX療法）の有用性．綜合臨 2011; 60: 2450‑4.
10）Shimura T, Fuse N, Yoshino T, et al. Clinical features of interstitial lung disease induced by standard chemotherapy（FOLFOX or FORFIRI）for
colorectal cancer. Ann Oncol 2010; 21: 2005‑10.
11）武田薬品工業株式会社．ベクティビックス® 特定使用成績調査 第 2 回集計結果報告．http://www.vectibixtakeda.com/t2̲3.html
12）Merck Serono Co., Ltd. Bristol-Myers K.K. http://www.erbitux.jp/ja/safety̲information/Safety̲information.html
13）Giusti RM, Shastri K, Pilaro AM, et al. U.S. Food andDrug Administration approval: panitumumab for
epidermal growth factor receptor-expressing meta-パニツムマブによる薬剤性肺障害の 2 例

423

cer 2009; 8: 118‑20.

static colorectal carcinoma with progression follow-15）Kudoh S, Kato H, Nishiwaki Y, et al. Interstitial lunging fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecancontaining chemotherapy regimens. Clin Cancer

disease in Japanese patients with lung cancer: a co-Res 2008; 14: 1296‑1302.

hort and nested case-control study. Am J Respir14）Chua W, Peters M, Loneragan R, et al. Cetuximab-Crit Care Med 2008; 177: 1348‑57.

associated pulmonary toxicity. Clin Colorectal Can-Abstract

Two cases suspected of panitumumab-induced interstitial lung disease
Noriko Hayama a, Shinji Sakaguchi a, Keishi Tsuzuki a, Hideki Yuki a,
Satoshi Kurita b and Morio Nakamura a
Department of Respiratory Medicie, Eiju General Hospital
Department of Gastrointestinal Medicie, Eiju General Hospitalab

Panitumumab is a human monoclonal antibody against epidermal growth factor receptor（EGFR）, which
was approved for advanced or recurrent KRAS wild-type colorectal carcinoma. Two of 11 patients who received
panitumumab-containing chemotherapy in our hospital developed interstitial lung disease（ILD）, and these onsets were supposed to be associated with panitumumab. Case 1, a 79-year-old man: After two courses of panitumumab and FOLFIRI therapy for recurrent colon cancer, he developed ILD and recovered by steroid pulse therapy after discontinuation of the drug. Case 2, a 76-year-old man: After seven courses of panitumumab andFOLFOX therapy as postoperative adjuvant chemotherapy, he developed ILD. Although he had steroid pulse
therapy, cyclophosphamide pulse therapy, and direct hemoperfusion using a polymyxin B immobilized fiber column（PMX-DHP）therapy, he died 22 days after admission. Autopsy findings showed a pattern of diffuse alveolar damage. Panitumumab may cause life-threatening ILD; therefore we must recognize and pay careful attention to this potential pulmonary toxicity.