日呼吸誌●症

1（5），2012381

例

診断後 4 年経過したインジウム肺の 1 例
中野真規子ａ
田中昭代ｃ

浩史ｂ

斎藤史武ｂ

平田美由紀ｃ

大前和幸ａ

鎌田

要旨：インジウムは液晶やプラズマなど薄型ディスプレイ用電極の必須金属で，日本の需要は世界の 85％を占める．世界に先駆け 2003 年にインジウム肺の症例報告がなされ，我が国はこれまでに 8 例の報告があり，2010 年には米国（2 例），中国（1 例）からも報告があった．日本の症例の主な病理所見は，間質および肺胞腔内に大量のコレステロール結晶を伴う間質性変化（一部は気腫性変化）を示すのに対し，米国例はすべて肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis：PAP）の診断である．本症例が PAP かを再考するも肺胞腔内サーファクタント物質の存在は少なく，これは両国の患者背景（インジウム曝露期間，血清インジウム濃度，抗 GM-CSF 中和抗体の有無）の差異が要因かもしれない．今回我々は曝露中止後の経過観察で画像，呼吸機能の緩徐な進行悪化というインジウム肺の性質を確認したので，かつて報告したものに価値のある追加情報を加えた自験例 1 症例と，文献上での日本と米国症例の比較検討を行った結果を報告する．
キーワード：インジウム肺，インジウム・スズ酸化物，気腫性変化，間質性肺炎，肺胞蛋白症
Indium lung disease, Indium tin oxide（ITO）,Emphysematous change,
Interstitial pneumonia, Pulmonary alveolar proteinosis

緒

言インジウム（In）は薄型ディスプレイ用電極の必須金

粉塵曝露歴：1991 年 4 月〜1996 年 4 月
使用．1994 年

酸化銅（CuO）

In 化合物の少量取扱い開始．1995 年 4月〜1998 年 4 月

Bi2O3F 使用．2000 年 1 月〜2005 年 3属として 1999 年以降その需要が増加した．日本の需要

月

粒子状 In 化合物（主に酸化 In）を製造し，吸入曝は世界最大（85％）で1），需要増加に伴い労働者の In 化

露（工場規模で取扱開始）（マスク着用あり）．2003 年 7
，酸化ガリ酸化ジルコニウム（ZrO2）合物曝露が増加し，世界に先駆けて日本からインジウム

月〜2005 年 1 月

全需要の 10％（米肺の症例が 8 例報告2）〜7）された．近年，ウム，酸化銀，水酸化マグネシウム，プラチナ使用あり．

2010 年には米国，国），3％（中国）と他国の需要が伸び1），生活歴：喫煙歴なし，機会飲酒，アレルギーなし．

中国からも 3 例の報告があった．新規症例の報告が増8）9）すなか，我々も第 6 例目を報告し，その症例の診断後約4 年の経過と肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis：PAP）所見の有無を再度考察したので報告する．

症例

既往歴：尿路結石（32 歳），家族歴：特になし．
服薬歴：エリスロシン®，スぺリア®，キプレス®，シ．
ムビコート®（2012 年 1 月）
現病歴：2002 年夏から咳嗽，喀痰，2003 年 2 月から徐々に労作時呼吸困難を自覚した．2005 年 2 月の In 化合物
取扱い従事者自主健診で間質性肺炎疑いを指摘され，同患者：47 歳（2008 年時点）
，男性．

年 4 月に精査加療目的で当院に入院した．血清 In 濃度

主訴：湿性咳嗽．

，KL-6，SP-D の著明な上昇，（In-S：基準値＜1.0 ng/ml）
総コレステロール高値，軽度肝機能障害のほか生化学検

連絡先：中野 真規子〒160‑8582 東京都新宿区信濃町 35ａ

慶應義塾大学医学部衛生学公衆衛生学教室

ｂ

同ｃ

呼吸器内科

九州大学大学院医学研究院環境医学分野（E-mail: nakano.makiko@z8.keio.jp）（Received 18 Apr 2011/Accepted 14 Feb 2012）

査上異常はなかった．気管支肺胞洗浄液（BALF）は，
総 細 胞 数 5.8×105 /ml， リ ン パ 球 34.5％（CD4 30％，CD8 22％，CD4 /CD8 1.36），macrophage（Mφ）
65.5％，細胞診で Mφ形態異常所見を再度注意深く確認し た が 異 常 所 見 は 認 め な か っ た． 肺 生 検 組 織 所 見（TBLB）（Fig. 1）は，肺胞腔にコレステリン結晶を有す
る多数の多核巨細胞と近傍の胞隔の肥厚，胞隔には小円

382

日呼吸誌

1（5），2012

Fig. 1 Hematoxylin and eosin staining.（A）Shows a large number of multinucleated giant cells having cholesterol
crystals in alveolar spaces and the thickness of the alveolar septum nearby. The edge part of a specimen indicatedby an arrow shows the alveolar septum without significant change.（B）A high-powered view of A shows mild tomoderate small round cell infiltration.（C）A high-powered view shows a slightly ferruginous body, which looks likea sheet-silicate body in a multinucleated giant cell, and macrophage phagocyte foreign bodies, including brown particles.（D）The changes are mild at the edge of the specimen.（E）The structure indicated by the arrow might be surfactant materials.（F）A high-powered view of E.

形細胞浸潤を軽度から中等度に認めた．多核巨細胞の中Al，Fe，Ga，In，Mg，Si，Ti，Zr，Pt を検出し，In-Sにシート状珪酸塩を思わせる鉄小体をわずかに認め，茶の上昇，In を含む粒子を貪食した Mφが散見されたこと

褐色細粒子を含む異物は貪食されていた．その細粒子のより，In による胞隔炎と診断された5）．退院後は事務職

多くは肺胞腔の Mφ内に存在し，胞隔での存在はわずかへ配置転換され経過観察となり，2007 年 5 月に当院再であった．肺胞腔内のサーファクタント物質の存在は少診時，肺機能検査，血液検査等を施行し，2008 年 12 月なかった．肺生検組織の茶褐色細粒子（X線定性分析）は，に 2 回目の In 化合物取扱い従事者自主健診を施行した．

インジウム肺診断後の経過報告

383

Fig. 2 Chronological changes of chest CT the three levels from first checkup in 2005（left）to the second one in 2008
（right）. The left shows fine reticulonodular shadows and ground-glass opacity around the reticulonodular shadowsin the bilateral upper lungs and restrictive changes resulting from interstitial changes and traction bronchiectasis.
The upper- , middle-, and lower-level lung fields show interlobular septal thickening. The right shows an increase ofrestrictive changes and traction bronchiectasis. The emphysematous changes, including the worsening of blebs
around the interstitial changes and thickening of the pleura, can be seen in the upper lungs. Interlobular septal
thickening showed slight progressive changes in the lower-lung fields.

2008 年度検診時現症では，自覚症状の咳，痰は持続すng/ml で，尿中β2-MG 128 μg/L（基準値≦230），尿中るが労作時呼吸困難は改善し症状悪化はなく，2012 年 1，NAG 2.1 U/L（基準値Alb 2.9 mg/L（5.5 mg/g・Cre）

月現在，近医で上記投薬を受け，冬期および感冒時以外≦7.0）と腎機能障害は認めなかった．肺機能検査で拘に咳痰の出現はなく事務職勤務をしている．

束性障害は軽度進行した（Table 1）．胸部 CT 上は上肺

身体所見（2008 年 12 月）：身長 159.5 cm，体重 50.0

野優位の線粒状影，細粒状影周囲のすりガラス陰影，縦kg，SpO2 99％（room air）
，貧血黄疸（−），下腿浮腫（−），

隔側胸膜下のブレブ・胸膜肥厚（右上肺野），牽引性変ばち指（−）．

化による気管支拡張，やや増悪傾向の小葉間隔壁肥厚が肺：捻髪音（右下肺野）（2012 年 1 月）
，心音：純，整（2012 年 1 月）．
生化学検査で肝機能障害は改善し，血清学検査は各種認められた（Fig. 2）．

考察

間質性肺炎マーカーおよび In-S は改善傾向だが高値を本症例の原因としては，膠原病，薬剤性，感染症を除示 し て い た． 尿 所 見 は， 尿 中 In 濃 度（In-U） は 2.20

外後，In の曝露歴があり，かつ曝露指標の In-S が高値で，

日呼吸誌

384

Table 11（5），2012

Symptoms and laboratory data show chronological changes from 2005 to 2011

February-05

April-05

June-07

December-08

October-11

Symptoms
CoughSputum
Dyspnea
H-J criteria＋＋−
1＋＋−
1＋＋−
1＋＋−1±±−
1CBC
WBC
Neut
Lym
Mono
Eosino
Baso
Hb
Plt

ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND

4,100/mm3
55.2％
36.4％
5.7％
2.2％
0.5％
14.2 g/dl
273,000/mm3

6,600/mm3
70.4％
23.7％
5.3％
0.3％
0.3％
14.5 g/dl
294,000/mm3

ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND

ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND

Biochemistry
TP
TC
BUN
Cr
LDH
AST
ALT
ALP
γGTP

ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND

7.7 g/dl
253 mg/dl
9.9 mg/dl
0.8 mg/dl
180 IU/L
33 IU/L
45 IU/L280 IU/L
52 IU/L

7.3 g/dl
250 mg/dl
14.0 mg/dl
1.0 mg/dl
225 IU/L
41 IU/L47 IU/L
312 IU/L
74 IU/L

ND
ND
12.8 mg/dl
0.7 mg/dl
232 IU/L
30 IU/L
24 IU/LND
26 IU/L

ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND

45.9 ng/ml
ND
4,150 U/ml
415 IU/L

64.7 ng/ml
0.01 mg/dl
3,450 U/ml
346 IU/L

ND
0.01 mg/dl
1,840 U/ml
246 IU/L

34.5 ng/ml
ND
1,080 U/ml
280 IU/L

ND
ND
ND
ND

Serology
In-S
CRP
KL-6SP-D

Pulmonary function test
（50.0 kg, 160.0 cm） （51.8 kg, 159.6 cm）
TLC
ND
4.15 L
％TLC
74.6％
VC
ND
2.91 L
％VC
74.4％
2.91 LFVC
2.85 L
％FVC
73.0％
75.3％
2.44 L
2.37 L
FEV1.072.2％
71.1％％FEV1.0
85.6％
81.4％
FEV1.0/FVC
RV/TLC
ND
28.4％
ND
38.6％
％DLCO
ND
3.7 ml/min・Torr・L
DLCO/VA（54.4 kg, 159.0 cm） （50.0 kg, 159.5 cm）
3.98 L
ND
72.2％
2.95 L
2.64 L
76.8％
68.8％
2.95 L2.87 L
77.9％
75.8％
2.37 L2.25 L
72.7％
69.3％80.3％
78.4％
25.1％
ND
42.4％
ND
4.0 ml/min・Torr・L
ND

ND
ND
ND
ND

ND
ND
ND

ND, not done.

また X 線分析で検出した他金属の Al，Fe，Mg，Si は自然界に存在し，多核巨細胞中の Si はわずかでかつ職関与が最も可能性があると考えられた5）．
インジウム・スズ酸化物（indium tin oxide：ITO）

業性曝露がないこと，Ti は動物実験で間質性肺炎を生のライフサイクルは，亜鉛精錬の副産物である In 地金じないこと，Ga は高曝露で肺毒性を生じるが InAs とから，酸化 In（粉）を製造し，酸化スズと混合（粉塵GaAs の毒性比較実験で InAs のほうが強い肺障害を生発生）後焼結した ITO ターゲット板を成型加工（研磨，じること10），Zr は曝露後 15 年と間質性肺炎発症が遅い

切断時粉塵発生）する．その後，ITO ターゲット板をことから，低濃度短期間曝露で肺の炎症を生じる In のガラスに蒸着させ，薄膜（透明電極）形成したガラスはインジウム肺診断後の経過報告

Table 2Case1*

Reference

Homma et al,20032）

CountryJapanAge/sex27 M

385

Characteristics at diagnosis of 11 reported cases

Exposure
duration KL-6（years）

3In-S

NA

Pathological findings/diagnoses

Additional
information

290

Fibrin, cholesterol clefts and Mφ inalveolar spaces. Perivascular lymphocyte
Bilateraland plasma cell infiltration in the interstipneumothoraxes
tial space. Numerous particles within Mφand alveolar spaces

2

Homma et al,20053）

Japan30 M

479951

A peribronchial fibrosis with cholesterolclefts. Numerous cholesteril clefts in theinterstitium and intra-alveolar spacs.
Alveolitis associated with intra-alveolar
accumulation of Mφ containing brown
particles and cholesterol clefts

3

Taguchi et al,20064）

Japan

31 M

12

1,930

40

Many swelloen Mφ engulfing cholesterin
crstalas, cenrilobular collagenous fibrosis
and mild lymphocyte infiltration

4

Taguchi et al,20064）

Japan

39 M

12

3,570

127

Many swelloen Mφ engulfing cholesterin
crstalas, cenrilobular collagenous fibrosis
and mild lymphocyte infiltration

5Taguchi et al,20064）

Japan28 M

81,19099

Many swelloen Mφ engulfing cholesterin
crstalas, cenrilobular collagenous fibrosis
and mild lymphocyte infiltration

64.7

Large number of multinucleated giant
cell with cholesterol crystals in alveolar
spaces and thickness of alveolar septal
nearby. Mφ phagocyte foreign bodies
including particles

Pneumothorax

6

Nakano et al,20075）

7

Takeuchi,20086）

Japan

47 M

20NA

92

RBC, Mφ, and cholesterin crystals in thealveolar space. Increase of hyalinizedfibrous tissue and accumulation of lymph
cells on the alveolar septum

8Chonan et al,20107）

Japan45 M

7476

32.8

Cholesterol granuloma, intraalveolar
fibrosis, multinucleated giant cells, andemphysematous bullae

9*Cummings et al,20108）

U.S.

51 M

1ND

ND

PAP

10Cummings et al,20108）

U.S.

40 M

1

＜5ND （29.3 μg/g oflung tissue）

PAP

G-CSF antibody（＋）

11

Xiao et al,20109）

China

29 M

2

ND

PAP

Compoundexposure to Siand InJapan44 M

43,450152

Pneumothorax

PAP, pulmonary alveolar proteinosis; NA, not available; Mφ, alveolar macrophages; ND, not done. *Fatal case.

液晶ディスプレイとして使用する．ITO ターゲット板

吸入した塩化 In 以外の In 化合物は難溶性で肺内に残存廃材は酸溶解・電解（ミスト状の塩化 In 発生）後 In 地し続ける．曝露後の In 化合物粒子は肺内に主として存金へとリサイクルする．In への曝露は各工程で発生す

在し，わずかに Mφによりリンパ行性に移行した粒子をる吸入性粉塵やミストの吸入曝露で，これまでに症例が鼻腔周囲・気管支周囲リンパ節組織や縦隔リンパ節に認発生した業種・作業は，ITO 製造，酸化インジウム製造，める12）．In-S は Mφ内の pH が低下した環境下でわずかITO ターゲット試作，リサイクル（米国），サンドブラに溶解，血行移行したものを測定している可能性が高く，スト（中国）作業で，液晶パネルを製造する工場での報またその半減期は長い13）．よって 2008 年胸部 CT（上肺告はない．

野）（Fig. 2）の増悪は動的変化の乏しい上肺野優位に沈症例の肺組織 In 濃度比は血清の 1,000〜10,000 倍で，8）11）着した難溶性 In 化合物による慢性炎症が原因かと思わ386

日呼吸誌

れる．

1（5），2012に関する技術指針」（案）が検討され，技術指針の通達

診断時に軽度〜高度肝機能障害を初発死亡例，本症例が 2010 年 12 月 22 日になされた19）．

で認め，In の血・リンパ行性の肝移行 による障害は否

インジウム肺は新しい職業性肺疾患で，臨床現場にお定できないが，脂肪肝，うっ血性など他の原因を除外困ける本疾患の周知による早期発見・早期の配置転換によ

難で，疫学研究では関係性は認めないこと から，インる重症化予防とともに，行政には小規模工場の検診実施，ジウム曝露と肝障害の関連性は明らかではない．

労働災害防止がなされる管理が期待される．また，許容12）14）の死亡 1 例と非死亡 7 例の比較は，年齢：27される濃度 3×10−4 mg/m3 は管理実現不可能なきわめて歳，平均 38 歳（28〜47 歳），曝露歴：3 年，平均 10 年（4低濃度なレベルのため，国は初めてマスク着用を指導し〜20 年），In-S：290 ng/ml，平均 72.4 ng/ml（32.8〜127ている．さらにマスクの適切なサイズ選定・装着によるng/ml）であった（それぞれ死亡例，非死亡例）（Table 2）．

漏れ率減少，清潔な作業着，私服と作業着のロッカーの死亡例に比べ非死亡例は，曝露期間が長く，In-S が低い

分別，禁煙等による二次曝露管理も大変重要である．

8 症例

2）
〜7）

ことから，長期間低濃度曝露であったことが予想される

謝辞：本稿を終えるにあたり，本症例の病理写真の提供おが，従来の塵肺の潜伏期間としては短い．本症例の In-S

よび病理診断で貴重な助言をいただいた国立病院機構東京病は非死亡例の平均 In-S より低く，軽度拘束性障害の進院臨床研究部蛇澤晶先生に深謝いたします．

行はあるが全身状態が安定しており，予後予測因子とし引用文献ては In-S が最も重要と思われる．また，経過からみた予後予測因子は，4 年後に両側性気胸を併発した死亡例
から気腫の進行，気胸の併発の有無が重要とみられる．
日本2）〜7）の症例は，主に間質および肺胞腔内に大量のコレステロール結晶を伴う間質性変化であるのに対し，
米国症例8）は PAP と診断に違いがある．曝露歴は 3〜20年（日本），1 年未満（米国），
In-S は 32.8〜290 ng/ml（日本），検出限界以下（米国）と米国例は日本に比べ低In-S，短期間曝露で，1 症例は抗 GM-CSF 中和抗体陽性
より自己免疫性 PAP が In 曝露により増悪した可能性がある．日本人の PAP 有病率（6.2 人/100 万人）15）は諸外国と差はない．職業性 PAP は急性シリコーシスが有名だが，数年以上の高濃度曝露，急な発症で，短期間で死の転帰をとることが多く，米国例の背景とは少し異16）17）なる．In は，シリカと異なり低濃度曝露初期で PAP を発症するのか，高濃度曝露であったが曝露期間が短くIn-S に反映されなかったのかは今後の検討が必要である．
ヒトへの発癌性はまだ不明であるが，ITO12），In リン18）の約 2 年間の低濃度曝露動物実験では発癌性（肺癌），曝露中止後を認め（肺以外の臓器の発癌性はなし12））も病状が進行することから In-S，KL-6 や SP-D，肺機能検査等の肺をターゲットとした影響モニタリングが重要である14）．
行政の動きとしては，2008 年から厚生労働省の「化学物質による労働者の健康障害防止に係るリスク評価検討会」で In の検討が開始された．これまでの臨床症例，疫学的因果関係と動物実験の発癌性を背景とし，また国による曝露実態調査で労働者の曝露実態が高かったため，2010 年 8 月に「インジウムの健康障害防止に係る小検討会」が設けられ健康管理および健康診断実施後の措置を含めた「ITO 等の取扱い作業による健康障害の防止

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インジウム肺診断後の経過報告

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東京．

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Abstract

An indium lung case: Four-year follow-up after diagnosisaMakiko Nakano a, Hiroshi Kamata b, Fumitake Saito b,Akiyo Tanaka c, Miyuki Hirata c and Kazuyuki Omae a

Department of Preventive Medicine and Public Health, School of Medicine, Keio Universityb
Department of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Keio Universityc
Department of Hygiene, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University

Indium has been used for the production of flat-panel displays, including liquid crystal displays. Until 2007,
the demand for indium in Japan totaled 85％ of global demand. Accordingly, eight cases of indium lung disease,including the first fatal case, were revealed in Japan as the first in the world. In 2010, two cases in the UnitedStates and one in China were reported. However, the clinical features of indium lung disease in Japan and theU.S. were substantially different. The Japanese cases were diagnosed as interstitial pneumonia with numerous
cholesterol crystals, but the diagnosis in the U.S. was pulmonary alveolar proteinosis（PAP）. It has been 4 years
since our case, the sixth in Japan, was diagnosed, and the follow-up pulmonary function test showed restrictive
change for the worse; nevertheless, the patientʼs activity has not been limited. Though we rechecked the patient
for signs of PAP, the clinical features of PAP were not evident, and the pathological diagnosis was alveolitis. Also,
the backgrounds of the Japanese and U.S. cases obviously differ in such points as exposure duration, serum indium level, and value of GM-CSF auto-antibody. At this time, the reasons for these discrepancies are unclear.