ダルベポエチン : その傾向と対策
阿部明彦、冨樫寿文、石田俊哉、松尾重樹、佐々木秀平、松橋満弥※、近藤みか※、川上美和※
市立秋田総合病院 泌尿器科、同 透析室※

Darubepoetin: trends and countermeasures
Akihiko Abe, Hisafumi Togashi, Toshiya Ishida, Shigeki Matsuo, Shuhei Sasaki, Mitsuya
Matsuhashi ※ , Mika Kondou ※ , Miwa Kawakami ※Department of Urology, Dialysis Room ※ , Akita City General Hospital＜はじめに＞
1990 年から遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤 ( recombinant human erythropoietin: rHuEPO ) が透析患者に使用されるようになり腎性貧血治療に革新をもたらした。しかしながら rHuEPO は半減期が 4 〜 8 時間と短く腹膜透析患者や保存期腎不全患者では 1 〜 2 週間に1 回の投与を要し、この注射のためだけに通院する必要があった。また、血液透析患者では目標Hb の達成まで時間がかかること、またその維持には週に 2 〜 3 回の静脈内投与を必要とし医療安全の面から改善の課題となった。また、rHuEPO 投与でも十分に反応しない病態も存在し、こういった背景から半減期が長く生物学的活性の強い薬剤の開発が求められ、2007 年

持続型

赤血球造血刺激因子製剤 ( Erythropoiesis Stimulating Agent : ESA ) Darbepoetin alfa : ネスプが発売された１）２）。ネスプ投与により最も期待されるメリットの一つはこれまでの rHuEPOで改善困難であった貧血症例の改善である。実際に当院での症例の多くはめざましい改善を見せ３）、一部ではその投与量を減量・中止する必要すら出てきた。今回我々はネスプ中止したために急激に貧血がすすんだ 3 症例を経験したので報告する。

＜対象と方法＞
当院にて血液透析を施行している患者のうち、ネスプを使用している患者が 29 人いる。このうち Hb 上昇を理由にネスプの投与を中止した 3 人の患者に、ネスプ中止後の急激な Hb の減少を認めた。これら 3 人の患者における急激な Hb 減少の原因に関して検討した。貧血の検討は腎性貧血の成因として代表的な炎症・鉄欠乏・尿毒素・栄養の 4 点から行った。

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＜結果＞
CRP, Fe, TIBC, フェリチン , トランスフェリン飽和度（TSAT）, BUN, Cre, TP, Alb, KT/v,Hb, ネスプ , 鉄剤投与に関して表にまとめた。
症例 1 35 歳男性。前月まで Hb が 14.0 g/dl と高値であることから、ネスプ投与を中止した
ところ、Hb は 9.8 g/dl まで低下した。フェリチンは低値であったものの TSAT は 20％ 以上であることから鉄剤を投与していなかった。便潜血検査に異常は見られなかった（表 1）。
表１

症例 2 34 歳男性。Hb が 13.6 g/dl 以上の状態であったことから、鉄剤投与を行わずネスプは隔週投与にしていた。しかし、改善が見られないためネスプ投与を中止したところ、Hb 13.3g/dl から 11.5 g/dl に減少。4 週間後の再検で Hb 8.8 g/dl まで貧血がすすんでいた。フェリチンに変動はあるものの、TSAT は 20％以上で推移していた。便潜血は陰性であった（表 2）。
表２— 137 —症例 380 歳男性。Hb が 14.2 g/dl でネスプを中止、4 週間後の採血で Hb 11.8 g/dl であったため、ネスプ中止を継続し Hb 9.6 g/dl まで減少、さらに 4 週後には Hb 8.9 g/dl まで減少したためネスプ 20 μ g 投与を行った。また、その後も徐々に改善してきたため Hb 13.6 g/dlとなったためネスプを中止。 4 週後の採血で Hb 12.3 g/dl, さらに 4 週後 Hb 9.6 g/dl となったため、ネスプ 15 μ g 投与を開始した。鉄に関連ではフェリチンが 100 ng/ml を下回ることもあったが、TSAT は常に 20 ％以上であった。便潜血検査は陽性で大腸内視鏡 により大腸ポリープを指摘された（表 3）。
表３＜考察＞
貼付文書にはネスプ使用上の注意点として「用量調整が必要な場合には投与量を増減 すること」、「投与間隔を延長する場合は週 1 回から 2 週間に 1 回あるいは 2 週間に 1 回から 4 週間に 1 回に変更すること」と書かれている。また、重要な基本的注意として「本剤の効果発現には鉄剤の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと」と記載されている。米国の貼付文書には「増量の場合には月 1 回の調整」「Hb 12 g/dl に近づく場合と 2 週間で Hb 1 g/dl 以上増加する場合 25 % 減量し、それでも上昇する場合は中止する。再開は中止時の投与量の 25 % 減量」「2 週間で Hb 1 g/dl 以上上昇する場合も 25 % 減量」「鉄が十分であり、Hb 上昇が 4 週間で 1g/dl 未満の場合 25 ％増量」と記載してある。両方とも内容に具体性の差はあるが、減量方法と鉄供給の重要性を指摘している。このことを踏まえた上で 3 症例のデータを検討すると、炎症、透析効率、栄養に関しては大きな変動や問題はなかった。ネスプを中止することによって急激に貧血が進行するケースがあることが確認できた。減量時はこのことを念頭に置き 2 週間毎の採血を施行し厳重管理をする必要性があると考えられた。
症例 1 からは鉄剤が不足するとさらに貧血が進行する可能性が示唆された。現在、鉄代謝に関する詳細は分からない部分が多く、その指標に関しても確立されたものはまだない。日本透析医学会の貧血に関するガイドラインによれば「ESA 治療を行われている 患者の鉄の評価には— 138 —TSAT と血清フェリチン濃度を標準として用いる。
「鉄補充療法の開始基準は TSAT 20% 以下、」
４）
および血清フェリチン濃度 100 ng/ml 以下とする」とある。鉄投与の指標とされるフェリチン、TSAT に関しては 3 症例とも TSAT に問題はないことから鉄剤の投与を行っていなかった。しかしながら症例 1 において Hb 9.8 g/dl 時の血清フェリチン濃度は 11 ng/ml で、TSAT は 9.0 ％であった。この 3 症例に関して Hb 低下率（表 4）は症例 1 を入れると 30.0 ％、症例 2 では 13.5 ％、23.5 ％、症例 3 では 16.9 ％、18.6 ％、22.0 ％で平均 21.7 ％である。これに比べ症例 1 の低下率は著しく鉄剤不足が貧血に対して影響力が大きい可能性を示唆している。このことから、ネスプ減量時にも鉄欠乏に十分な注意を払うことが安全性には不可欠であると思われた。

表４

参考文献１）渡辺誠、平井優紀、秋澤忠男：ネスプの開発と特性、透析療法ネクストⅣ：141-149、2008
２）高津千裕、古久保拓、和泉智、松永千春、根来早紀子、前川きよし、山川智之、田中一彦：rHuEPO 最大量投与患者における darbepoetin alfa の有用性に関する検討

大阪透析研究会

会誌、第 26 巻 2 号、187-191、2008
３）阿部明彦、冨樫寿文、石田俊哉、松尾重樹、佐々木秀平、松橋満弥※、近藤みか※、川上美和※、鎌田雅子※：ダルベポエチン（ネスプ）に変更後の血液データの推移、秋田腎不全研究会誌、
12：117-119、2009— 139 —