432

日呼吸誌●症3（3），2014

例

Pro-gastrin-releasing peptide（proGRP）高値を呈した
孤立性肺定型カルチノイドの 3 例
髙橋三浦源ａ,ｃ陽介ａ

富澤由雄ａ

土屋卓磨ａ

川島修ｂ

斎藤龍生ａ

要旨：血清 proGRP 高値の孤立性肺結節影を呈した定型カルチノイドを 3 例経験した．いずれも胸部 X 線
写真で異常影を指摘され，proGRPは100 pg/ml以上の高値を呈していた．CTでは良性を思わせる所見であったが，ダイナミック造影 MRI では血流豊富な悪性を疑う所見であった．3 例とも外科的に切除され，病理診断は定型カルチノイドであった．術後 proGRP はいずれも正常化していた．ProGRP 高値の孤立性肺結節の鑑別にカルチノイドを考える必要があり，その術前診断に造影 MRI が有用である可能性が示唆された．
キーワード：ProGRP，定型カルチノイド，孤立性肺結節影，画像診断
ProGRP, Typical carcinoid, Solitary pulmonary nodule, Diagnostic imaging

緒言Pro-gastrin-releasing peptide（proGRP）は，肺小細胞癌など神経内分泌腫瘍のマーカーとして利用されている

6.27％，Cr 0.65 mg/dl，その他の検査値に異常を認めなかった．
胸部 X 線，CT（図 1）：右 S5 に辺縁整，境界明瞭な 2.6cm 大の結節影を認めた．

が，転移のない定型カルチノイドで血清 proGRP が上昇

胸部 MRI（図 1）：中葉内側に表面平滑で境界明瞭な結する報告は少ない．今回我々は孤立性肺結節で proGRP節を認め T2WI では均一でやや低信号を示した．拡散の上昇を呈した定型カルチノイドを 3 例経験したので報強調画像（DWI ）では軽度高信号を示していた．ダイナ

告する．

ミック造影 MRI では，造影剤投与開始後と早期（30 秒）症例

【症例 1】
78 歳，女性．
病歴：高血圧，糖尿病で近医通院中，同院で胸部 X線を施行したところ，異常陰影を指摘され，紹介受診となった．
入院時現症：身長 150 cm，体重 46 kg，体温 36.6℃，．身体所見は異常なし．
SpO2 98％（室内気）にピークを示しその後 washout するパターンであり，30 秒後の信号増加率は 130％と比較的高く，血流に富む腫瘍と考えられた．
骨シンチグラフィー，脳 MRI，腹部 CT：転移を示唆する所見は認めなかった．
経過：気管支鏡検査で確定診断はつかなかったが，悪性腫瘍を否定できないため，中葉切除リンパ節郭清（ND2a-1）を行った．
病理診断所見（図 1）：肉眼的には右肺 S5 に大きさ 20

入院時検査所見：proGRP 177 pg/ml（CLEIA 法，ルmm×17 mm大の境界明瞭な白色充実性の結節を認めた．

，CYFRA 1.2
ミパルス Presto® II 正常値 81 pg/dl 未満）

組織学的には結節は薄い線維皮膜に包まれており，索状，ng/ml，CEA 2.0 ng/ml，
NSE 12.8 ng/ml，
HbA1c（NGSP）

リボン状に増殖する腫瘍細胞を認め，organoid な充実胞巣もみられた．腫瘍細胞の核は小型で類円形から紡錘連絡先：髙橋 源〒377‑8511 群馬県渋川市金井 2854ａ

独立行政法人国立病院機構西群馬病院呼吸器科

ｂ

同ｃ

呼吸器外科

群馬大学医学部附属病院病態制御内科（E-mail: m01050gt@jichi.ac.jp）（Received 1 Nov 2013/Accepted 7 Feb 2014）

形であった．核分裂像はみられず，壊死もみられなかった．免疫染色でも CD56，synaptophysin，chromogranin
A すべて陽性で，神経内分泌系への分化を示していた．
以上より定型的カルチノイドと診断した．
術後は proGRP も 51.8 pg/ml（術前 177 pg/ml）と改善し，現在も再発なく通院中である．

ProGRP 高値の肺定型カルチノイド 3 例433

図 1 CT では境界明瞭内部比較的均一な結節を右肺野に認めた．ダイナミック造影 MRI と腫瘍中心部に ROI を置いて信号強度を測定した関係グラフを示す．造影剤投与開始 30 秒後に 130％と高い信号増加率を認め，その後 washout する，腫瘍血流に富むパターンを呈していた．組織所見では索状，リボン状に増殖する腫瘍細胞を認め，organoid な充実胞巣もみられた．腫瘍細胞の核は小型で類円形から紡錘形であった．核分裂像，壊死はみられなかった［病理：hematoxylin-eosin stain（HE），×20］．

【症例 2】
62 歳，女性．
病歴：検診の胸部単純 X 線写真で胸部異常影を指摘されたため，前医を受診．胸部 CT にて右中葉に充実性の腫瘤あり，proGRP 176 と高値であったため，西群馬病院紹介となった．
入院時現症：身長 149 cm，体重 52 kg，SpO2 97％（室内気），身体所見に異常なし．

PET-CT：右肺中葉の腫瘤に取り込みは認めず，転移を示唆するような取り込みを認めなかった．
骨シンチグラフィー，脳 MRI，腹部 CT：転移を示唆する所見は認めなかった．
経過：気管支鏡検査で確定診断はつかなかったが，悪性腫瘍が否定できないため，中葉切除リンパ節郭清（ND2a-2）を行った．
病理診断所見（図 2）：肉眼的には 18×17 mm 大の境

血液検査所見：BG 202 mg/dl，Cr 0.43 mg/dl，proGRP

界明瞭な乳白色結節であり，組織学的には organoid パ

176 pg/ml，CEA 1.8 ng/ml，CYFRA 1.5 ng/ml，その他ターンを呈して増殖する細胞，ロゼット様の配列パターの検査値に大きな異常を認めなかった．

ンも認めた．免疫染色でも CD56，synaptophysin，chro-

胸部 X 線，CT（図 2）：右肺中葉に 2 cm 程度の充実性結節影を認めた．
胸部 MRI（図 2）：T2WI では内部はほぼ均一な軽度高信号で，DWI での信号は低かった．ダイナミック造影
MRI では造影剤投与 3 分後にピークを示し，最大造影効果は 91％，slope は 30 と比較的腫瘍血流に富む所見であった．

mogranin A すべて陽性で，神経内分泌系への分化を示しており，核分裂像，壊死像はみられず，定型的カルチノイドと診断した．摘出したリンパ節への転移はなく，断端も陰性であった．
手術後 proGRP 24.9 pg/ml（術前 176 pg/ml）と改善し，現在も再発なく通院中である．

434

日呼吸誌

3（3），2014

図 2 右肺中葉に 2 cm 程度の充実性結節影を認めた．ダイナミック造影 MRI と腫瘍中心部に ROI を置いて信号強度を測定した関係グラフを示す．造影剤投与 3 分後にピークを示し，最大造影効果は 91％，信号強度低下率は 30％と比較的腫瘍血流に富むパターンを呈していた．組織学的には organoid パターンを呈して増殖する細胞と，細胞のロゼット様の配列パターンを認めた．核分裂像はみられなかった（病理：HE，×20）．

【症例 3】
62 歳，男性．
病歴：人間ドックにて胸部異常陰影を指摘され西群馬病院紹介受診となった．
入院時現症：身長 171 cm，体重 61 kg，体温 36.5℃，，身体所見に異常なし．
SpO2 97 ％（室内気）する所見は認めなかった．
経過：気管支鏡検査で確定診断はつかなかったが，悪性腫瘍が否定できないため，胸腔鏡補助下右肺下葉切除
リンパ節郭清（ND2a-1）を施行した．
病理所見（図 3）：肉眼的には右肺下葉 S7 領域に大きさ 20×12 mm の辺縁整で境界明瞭な黄色調充実性結節

血液検査所見：Cr 0.99 mg/dl，proGRP 572 pg/ml，を認めた．組織学的には類円形，紡錘形細胞が充実性あCEA 2.0 ng/ml，CYFRA 1.8 ng/ml，NSE 12.4 ng/ml，るいは吻合索状増殖を示していた．腫瘍細胞の核にはその他の検査値に異常を認めなかった．

salt and pepper 様の所見が得られ，免疫染色でも CD56，

胸部 X 線，CT（図 3）：左肺 S7 に境界明瞭で表面平
滑な 19 mm 大の充実性結節を認めた．
胸部 MRI（図 3）：結節内部は T1WI で低信号，T2WIで軽度高信号を呈し，DWI では比較的低信号であった．
ダイナミック造影 MRI ではほぼ均一に造影され，造影剤投与開始後 60 秒でピークを示し，最大信号増加比は176％と著明であった．その後造影剤の washout を認め，信号強度の低下率は 20％であり，血流に富む腫瘍と考えられた．
骨シンチグラフィー，脳 MRI，腹部 CT：転移を示唆

synaptophysin，chromogranin A すべて陽性で，神経内分泌系への分化を示していた．核分裂像，壊死像はみられず，定型カルチノイドと診断した．リンパ節転移はみられなかった．
術後の proGRP は 38.0 pg/ml（術前 572 pg/ml）まで低下し，その後も再発なく通院中である．

考察

神経内分泌腫瘍は，定型カルチノイド，非定型カルチノイド，大細胞性神経内分泌癌，小細胞癌に分類される．

ProGRP 高値の肺定型カルチノイド 3 例435

図 3 左肺 S7 に境界明瞭で表面平滑な 19 mm 大の充実性結節を認めた．ダイナミック造影 MRI と腫瘍中心部に ROI を置いて信号強度を測定した関係グラフを示す．造影剤投与開始後 60 秒で信号強度比 176％とピークを示し，その後 washout を認め，血流に富む腫瘍のパターンであった．組織所見では類円形，紡錘形細胞が充実性あるいは吻合索状増殖を示していた．腫瘍細胞の核には salt and pepper 様の所見が得られ，壊死はなく，核分裂像もみられなかった（病理：HE，×20）．

前二者は低悪性度神経内分泌腫瘍，後二者は高悪性度神が用いられ，synaptophysin，chromogranin A，CD56 が経内分泌腫瘍とされ，完全切除術可能な症例である前二多く用いられる．そのほか NSE，serotonin，ACTH な者の 5 年生存率は定型カルチノイドで 96.2％，非定型カ

どの産生能もあり，鑑別に使われることもある3）．本症例

ルチノイドで 77.8％なのに対し，後二者の 5 年生存率はは 3 例とも synaptophysin，chromogranin A，CD56 が大細胞性神経内分泌癌で 40.3％，小細胞癌で 35.7％と臨陽性であり，核分裂像，壊死像を伴わず，定型カルチノ床的経過は大きく異なる ．定型カルチノイドであった

イドの診断に至った．

1）

本症例も術後follow upが1.5〜2.5年と短い期間であるが，3 症例ともに再発はなく生存している．

ProGRP は GRP 前駆体であり，小細胞癌の自己増殖因子として腫瘍細胞内で生物活性を有する GRP と活性の定型カルチノイドの病理学的特徴は，ほぼ均一な腫瘍ない C 端側フラグメントである proGRP に分解され細胞細胞で，好酸性の細胞質，微細顆粒状（salt and pep-外へ放出される．GRP に比べ proGRP は血清中で安定でper）の核クロマチンを有する，類器官構造や索状構造あり，小細胞癌に特異的な腫瘍マーカーとして知られてを示すパターンが多い2）．こうした特徴に加え，WHOいる．ProGRP の小細胞癌での感度は 46 pg/ml（EIA 法）

分類では組織学的に 2 mm あたりの核分裂像が 11 個以をカットオフ値として 60〜70％，特異度は 90％とされ，上であれば高悪性度神経内分泌腫瘍と診断され，広範囲非小細胞肺癌での陽性率は 5％以下とされている．クレに壊死巣などを伴うことが特徴とされる．逆に，低悪性アチニン値と proGRP は正の相関関係を示すため，クレ2度神経内分泌腫瘍では，核分裂像が 10 個未満とされ，アチニン値 2.0 mg/dl を超える腎疾患では偽陽性が多い

特に定型カルチノイドでは核分裂像が 1 個以下で，壊死が，その他の疾患では間質性肺炎などが多く偽陽性率は巣を伴わない．他腫瘍との鑑別には神経内分泌マーカー

3〜10％とされている4）．膵臓癌，精巣癌，カルチノイド

436

日呼吸誌

でも陽性を呈すことがあるが，100 pg/ml を超える例はまれである．今回の 3 症例は腎障害や間質性肺炎を伴5）6）

わないにもかかわらず proGRP 高値を呈した症例であった．縦隔リンパ節転移を伴い proGRP が上昇した報告はあるが，今回の 3 症例から，I 期定型カルチノイドで7）
8）

3（3），2014

パターンをみることによりカルチノイドが考慮されることが，今回の経験から示唆された．
謝辞：本論文の作成にあたり，病理学的所見のご指導をいただきました国立病院機構西群馬病院病理部

岩科雅範先生に深謝いたします．

あっても proGRP が上昇する症例があることが示唆された．西群馬病院で過去のカルチノイドに対して手術を施行した例でも，今回の 3 例を含めた 7 例で術前の proGRP

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

が測定されており，うち 4 例（57％）が陽性となってい引用文献．文献上報告例は少ないが，た（カットオフ 80 ng/ml）
proGRP 高値はカルチノイドを診断する一助となる可能性が考えられた．
カルチノイドにおける胸部 CT 画像は比較的境界明瞭で内部均一な結節影であることは報告されているが9），良性結節との鑑別は難しい．カルチノイドそのものに対するダイナミック造影MRIの血流に関する報告はないが，ダイナミック造影 MRI を利用して腫瘍の信号強度の変化をみることで良性結節との鑑別に有用であったという報告がある．本症例では 3 例とも，造影 CT では検知10）11）できなかった血流の増加がダイナミック造影 MRI により検知できた．また，症例 2 では FDG-PET を施行しており FDG の集積の所見は認めなかった．カルチノイドでは FDG-PET が 陽 性 に な り に く い こ と が 知 ら れ て おり12）13），本症例も過去の報告と同様であった．カルチノ
イドは造影胸部 CT と PDG-PET の画像診断では良性結

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節を疑わせる所見であるが，本症例のようにダイナミッ

8）真鍋周太郎，他．血清 pro-GRP 高値と縦隔リンパク造影 MRI を加えることによって，他の良性結節とは節転移を示した肺定型的カルチノイドの 1 切除例．

異なる血流に富んだ腫瘍性病変である所見が得られるため，カルチノイドをより正確に診断できる可能性がある．
定型カルチノイドは術後検体の免疫染色により proGRP
陽性率が 16％であったという報告はあるが ，生体での14）

肺カルチノイドでの proGRP 上昇頻度に関する報告はなかった．今回のように孤立性肺結節を呈したカルチノイ
ドで血清 proGRP が高値となり，術後速やかに改善した
症例は検索しえた範囲で 4 例のみであった15）〜18）．過去の文献では術前の経気管支鏡肺生検により診断がついたあとに手術が施行されていたが，本 3 症例は術前の生検診断ができず，ダイナミック造影 MRI を追加することで術前に悪性腫瘍を想定して手術に至ることのできた貴重な症例であると思われた．
ProGRP 上昇を伴う孤立性肺結節をみた際には小細胞癌を念頭に検索を進めるが，生検診断がつかずに FDGPET も陰性である場合には，良悪性の判断が難しい．
しかし西群馬病院の症例より，過去の報告でみられる以上にカルチノイドでも血清 proGRP 上昇は多い可能性があること，文献上特にカルチノイドでは PET 陰性が多いこと13）から，ダイナミック MRI を追加して血流増加

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16）遠藤哲哉，他．血清 ProGRP が異常高値を示した非18）上野克仁，他．血清 ProGRP 値の異常高値を伴う肺定型的カルチノイドの 1 例．胸部外科 2008; 61: 993‑

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5.

60: 44‑7.

Abstract

Typical pulmonary carcinoid tumor with abnormal elevation ofserum pro-gastrin-releasing peptide: A report of three casesaGen Takahashi a,c, Yoshio Tomizawa a, Takuma Tsuchiya a,
Yosuke Miura a, Osamu Kawashima b and Ryusei Saitoh a

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Nishigunma National Hospital
Department of Respiratory Surgery, National Hospital Organization Nishigunma National Hospital
cDepartment of Medicine and Molecular Science, Gunma University Graduate School of MedicinebWe report three rare cases of typical carcinoid of the lung accompanied by elevation of serum pro-gastrin-releasing peptide（proGRP）. The patients had no symptoms, but they had abnormal shadows on chest X-ray. Theirserum proGRP concentrations were 177, 176, and 572 pg/ml. Chest CT revealed solitary pulmonary nodules,
which were homogeneous, well demarcated, and round. One patient underwent FDG PET-CT, and the FDG uptake was lower than expected for malignant tumors. Dynamic enhanced MRI showed high vascularity in all tumors, which suggested malignancy. After surgical resection, the proGRP levels decreased to the normal range.
We encountered three rare cases of Stage I typical carcinoid accompanied by elevated serum proGRP levels. It isimportant to consider a possibility of carcinoid in solitary pulmonary nodules with elevation of the proGRP level.
These cases suggest that the combined use of dynamic enhanced MRI, FDG PET-CT, and serum proGRP can bea useful tool for diagnosing carcinoid before surgery.