愛知学院大学薬学会誌

第 12 巻

＝総説＝

核内受容体レチノイド X 受容体アゴニストの現在と将来
The present and future of agonists for a nuclear receptor, retinoid X receptor

井上

誠*、中島健一、平居貴生

Makoto Inoue*，Ken-ichi Nakashima，Takao Hirai

愛知学院大学薬学部薬用資源学講座
Laboratory of Medicinal Resources, School of Pharmacy, Aichi-Gakuin University
Summary
Nuclear receptors (NRs) strictly control genes that are involved in physiological functions such as development,
cell differentiation and proliferation, metabolism, and homeostasis, being closely involved in the development
and treatment of various diseases such as lifestyle-related diseases, cancer, autoimmune diseases, andneurodegenerative diseases. Retinoid X receptors (RXR) is a member of the NR superfamily of ligand-activatedtranscription factors, and controls a wide variety of functions via heterodimers formed with many other NRs in
addition to RXR homodimer. RXR also has extranuclear non-genomic functions through the interaction withfunctionally active proteins in signaling pathways. In the context of physiological function, RXR is one of themost critical NR and is an attractive target for the treatment of various diseases. The path to drug development
is not flat. However, natural product research has gained new attention to drug development in recent years, as
several technological advances helped to overcome many of disadvantages of natural product research. This
review aims to briefly summarize the key features of NRs and RXR in addition to synthetic or naturally
occurring agonists for RXRs, and overview the recent advances in the study of potential RXR agonists astherapeutic agents for Alzheimer’s disease in the second half.

Keywords: retinoid X receptor, RXR, nuclear receptor, RXR agonist, naturally occurring RXR agonist,
synthetic RXR agonist, lifestyle-related disease, Alzheimer’s disease*Corresponding author:
Makoto Inoue, Ph.D
Tel: +81 52 757 6792, Fax: +81 52 757 6799
e-mail address: minoue@dpc.aichi-gakuin.ac.jp

11.はじめにい。またカルボキシ末端には F ドメインがあり、RXR

核内受容体はリガンド依存的転写制御因子として、基ではその機能は十分に解析されていない。

本転写因子や転写共役因子などと転写開始前複合体を形成し標的遺伝子の発現を制御している。1985 年にEvans らのグループによって初めて核内受容体としてグルココルチコイド受容体がクローニングされ 1)、その後、分子生物学的手法の発達により遺伝子配列の情報か
らリガンド未知のオーファン受容体と呼ばれる核内受容体が次々と同定された。核内受容体は一つの原初遺伝子から分子進化した遺伝子スーパーファミリーを形成しており、ヒトでは 48 種類の核内受容体が報告されているが、依然としてリガンドが不明なオーファン受容体も存在している 2, 3)。核内受容体は発生、細胞の分化や増殖、代謝、恒常性維持などの生理機能に関与している遺伝子群を厳密に制御しており、生活習慣病、がん、自己免疫疾患、神経変性疾患など様々な疾患の発症や治療に密接に関与している 4)。このような観点より、核内受容体を介して遺伝子の転写を調節するリガンドの探索や創製は、創薬への可能性を秘めており、発展が大いに期待される研究分野である。特に近年、核内受容体アゴ
ニストがアルツハイマー病（AD）の治療に有効である
可能性が示され、この分野の研究が再び活発になってきた 5)。今回、48 種の核内受容体の中で最も特異な特徴
Fig. 1. Structure and function of human RXRα.

を持つレチノイド X 受容体（RXR）に着目して、その(A) Map of human RXRα functional domains. Like other nuclear

アゴニストの生物活性と創薬への応用について概説す

receptors

る。

functional/structural domains. Beginning at the NR N-terminus,(NRs),

theRXRαprotein

has

six

major

these domains are: A/B, which contains a ligand-independent
activation function (AF)-1 to which coactivator proteins (CoAs) bind;

2. 核内受容体の構造と機能

C or DNA-binding domain (DBD), which mediates NR binding to
specific sequences of DNA in the promoter regions of genes; D or

核内受容体群の構造には高い相同性があり、６つの機

hinge, which connects the DNA and ligand-binding domains; E or

能領域（A~F）に分けられる（Fig. 1A）6)。アミノ末端

ligand-binding domain (LBD) that contains a ligand-dependent AF-2には A/B ドメインがあり、リガンド非依存的転写活性

sequence to which CoAs or corepressors (CoRs) bind to regulate化能を有する AF-1（activation function 1）を含み、

transcriptional activation by the NR; and the F domain, the functionof which in RXR remains to be established. (Ref. 4)

コアクティベーターが結合する。C ドメインは核内受容(B) Structure of human RXRα ligand-binding domain in apo (without
ligand) conformation (left) and holo (ligand-bound) conformation

体応答配列に特異的に結合する DNA 結合領域（DBD）

with marked in gray RXR agonist SR11237 (right). (Ref. 4)

で、高度に保存された zinc finger モチーフを２つ有し(C) Mechanism of action of RXR. NRs (type II) form obligateている。E ドメインはリガンド結合領域（LBD）で、

heterodimers with RXR and comprise the functional transcription

リガンドの結合、二量体の形成、転写共役因子（コアクfactor. The NR complex binds to the response element (sequencespecific element) in the promoters of target genes in the basal state.

ティベーター/コリプレッサー）との結合に必須な配列

Corepressors are bound to the heterodimer complex in the basalを有している他に、リガンド依存的転写活性制御能に重state, thereby repressing target gene transcription. Upon agonist

要な役割を果たしている AF-2 を含んでいる。DBD とbinding to NR or RXR, conformational changes lead to the dismissalof corepressors and association with coactivators, resulting in the

LBD を結び付けている領域としてヒンジ領域（D ドメ

transcription of target genes.

イン）が存在しているが、配列の保存性はそれ程高くな

2

これらの核内受容体は、LBD にアゴニストが結合するられている。しかし、RXRαの欠損は、RXRβや RXRγ

ことにより受容体に大きな構造変化（特にヘリックスに比べ深刻な健康障害を引き起こすことがわかっておH3, H11, H12）が起こり、転写共役因子及びパートナ

り、RXRαが他のサブタイプとは異なる機能を担っていー核内受容体との結合部位が形成され、その後、基本転る可能性も推察される。

写因子、転写制御因子、RNA ポリメラーゼなどにより

RXR はホモダイマーあるいはホモテトラマーとして転写開始前複合体が形成され、アゴニスト特異的な遺伝

遺伝子の転写を調節するだけでなく、48 種類の核内受子の転写が開始される（Fig. 1B、1C）7)。核内受容体

容体の約 1/3 とヘテロダイマーを形成して遺伝子の転は、その分子系統樹に基づき７つのサブファミリー（甲写を調節しており、核内受容体シグナル伝達において中状腺ホルモン受容体型、RXR 型、エストロゲン受容体

心的な役割を果たす特異的な核内受容体である 10)。古型、神経成長因子 IB 型、ステロイド産生因子型、胚細典的なホルモン受容体[thyroid hormone receptor (TR)

胞核因子型、及び、その他）に分類される 3)。また核内

α, β, vitamin D receptor (VDR), retinoic acid receptor

受容体による遺伝子の転写調節様式から、１）エストロ(RAR) α, β, γ] 、 代 謝 物 及 び 薬 物 セ ン サ ー 受 容 体

ゲン、アンドロゲンを認識するステロイドホルモン受容[peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α,

体や RXR などのホモダイマーを形成するグループ、２）δ, γ, liver X receptor (LXR) α, β, farnesoid X receptor

肝 X 受容体 (LXR)、ペルオキシソーム増殖剤応答性受(FXR), pregnane X receptor (PXR)]、オーファン受容容体（PPARs）、ファルネソイドＸ受容体（FXR）など

体 [nuclear receptor 77 (Nur77), nuclear receptor

脂質センサー型受容体や活性型ビタミン A や D 受容体

related 1 (Nurr1), constitutive androstane receptor（RAR、VDR）などの RXR とヘテロダイマーを形成(CAR)]はヘテロダイマーを形成する際、RXR を必須のするグループ、３）ステロイド産生因子１（SF1）、肝パートナー受容体としている。さらに、RXR とパート受容体ホモログ-1 (LRH-1) などのモノマーで機能する

ナー受容体とのヘテロダイマーは、RXR アゴニスト単グループ、に分類される（Fig. 2）7)。

独 で 活 性 化 で き る ”permissive” ヘ テ ロ ダ イ マ ー（PPARs、LXRs、FXR、Nurr1、Nur77）、パートナ
ー受容体アゴニストの存在下でのみ RXR アゴニストによる活性化が認められる ”conditional permissive” ヘテロダイマー（RAR）、RXR アゴニストにより活性化されない ”non-permissive” ヘテロダイマー（VDR、TR）の 3 種に分類される 11)。その中で、permissive 及び conditional permissive ヘテロダイマーは、パートナ
ー受容体アゴニストと RXR アゴニストが共存することにより相加的あるいは相乗的に転写活性が増強されることが知られている。
一般に、RXR とヘテロダイマーを形成する核内受容Fig. 2. Members of the NR superfamily that function as

体はアゴニストの有無に関わらず核内に存在し、コリプ

heterodimers, homodimers, and monomers.

レッサーと結合した状態で標的遺伝子のプロモーターに結合している。受容体にアゴニストが結合するとコリ

3. RXR の遺伝子転写調節作用

プレッサーが解離し、代わってコアクティベーターが結RXR は 1990 年代初頭に発見され、哺乳類では RXRα、合し、遺伝子の転写が開始される（Fig. 1C）。

β、γの３つのサブタイプから成っている 8, 9)。RXRαは

これら核内受容体による遺伝子の発現パターンは閣

腎臓、肝臓、小腸、皮膚に、RXRβは殆ど全ての組織に、内受容体のサブタイプ及びアイソタイプのみでなく、細そして、RXRγは主に視床下部、脳、筋肉に発現してい胞内に多種類存在する転写共役因子、転写制御因子とどる。生体内のどの組織でも RXR サブタイプのいずれかのような転写開始前複合体を形成するかにより決定さ一つは発現しており、相互に機能を代替していると考えれる。つまり、細胞内環境及び標的遺伝子の種類により、

3

アゴニストが活性化する遺伝子が異なっている 12)。さしかし、9cRA は 10 nM レベルで RXR を活性化するの

らに、同じ RXR ヘテロダイマーに対しても、パートナ

に対し、血中や多くの臓器において活性化に必要な濃度

ー受容体アゴニストが活性化する遺伝子と RXR アゴニの 9cRA は検出されず、その重要性は確認されていない

ストが活性化する遺伝子には差異があることが知られ15)。また、９cRA は RXR だけでなく RAR を同様に活ている 13)。このような観点より、多くのタンパク質か性化することより、頭痛、高 TG 血症、催奇形性、皮膚ら構成される転写開始前複合体によって制御されてい

粘膜毒性、高カルシウム血症などの副作用を引き起こす。

る遺伝子転写を低分子化合物により調節する場合、核内さらに胎児の肝臓や骨に破壊的な毒性を示す。そのため受容体は適当な分子標的であり、特に核内受容体の中でに、臨床において 9cRA の適用は皮膚のカポジ肉腫と慢も特異的な存在である RXR は分子標的として重要であ性手湿疹に限定されている。ただし、膵臓においては活ると考えられる。

性化に十分な 9cRA が検出され、in vivo で RXR を活性RXR のリガンド結合ポケットは疎水性で、自由度の化しグルコースによるインスリン分泌を抑制すること高い細長い分子の受容に適した L 字型の構造をしておが見出されている 16)。

り、その体積は 500Å3 程である。RXR アゴニストであ

最近、レチノール結合タンパク質（RBP）ノックアウ

る 9-cis retinoic acid (9cRA)はその結合ポケットの体積

ト（KO）マウスにおいて、9-cis-13,14-dihydroretinoicの 59%を占有するに過ぎず、all-trans retinoic acidacid（9cDHRA）が内在性 RXR アゴニストとして機能(ATRA) や estradiol が RAR や ER の結合ポケットのしている可能性が示された 17)。血清、肝臓、脳でそれ66%及び 63％を占有することと比較しても占有率は小ぞれ~400 nM、~700 nM、~20 nM の濃度で 9cDHRA がさい 7)。従って、リガンド結合ポケットの非占有部分を検出され、RXR に対する 9cDHRA と 9cRA の Kd 値は、有効に活用した RXR アゴニストを探索あるいは設計すそれぞれ 90±20 nM と 20±10 nM であった。また、ることで、より高い親和性を有するアゴニストを得るこ

9cDHRA は RBP KO マウスにおいて観察される学習記とができると考えられている 14)。

憶能の低下を 1 及び 10 mg/kg の用量で改善した。しかし、9cDHRA は RAR も活性化し RXR に対する特異性

4. 内在性 RXR アゴニストが低いため、内在性 RXR アゴニストとして一般的に機LXR、PPAR、FXR、RAR は酸化コレステロール、能しているかはさらに検討する必要がある。また、内在脂肪酸、胆汁酸、ATRA がそれぞれの内在性アゴニス

性 RXR アゴニストの可能性が示唆されているドコサヘ

トであることが明らかにされている。RXR に関しては、

キサエン酸（DHA）は、5〜100 µM の EC50 値で RXR

これまでに 9cRA が内在性 RXR アゴニストである可能を活性化するが、PPARγや Nurr1 と結合することも知性が示唆されてきた（Fig. 3）。

ら れ て お り 、 そ の 効 果 は RXR 特 異 的 で は な く
PPARγ/RXR あるいは RXR/Nurr1 を介したデュアルア
ゴニストとして作用している可能性が考えられる 18~20)。
さらに、RXR への結合は DHA が遊離脂肪酸の形であることが必要であること、DHA 濃度は生体内で最高でも 0.1 µM の濃度でしか検出されず、DHA が RXR の内在性アゴニストとして機能しているかは未だに不明である。内在性 RXR アゴニストとしては、EC50 値 3 µM
〜20 µM で RXRs を活性化するクロロフィルの代謝物である phytanic acid（PA）も報告されている 21)。しかし、ヒトではクロロフィルは効率よく吸収されず代謝もされないので、食物由来の PA が生理的な条件下でRXR アゴニストとして機能しているか検討が必要である。以上のように、生体内で生理的に機能している RXRの内在性アゴニストとしていくつかの候補が提案されFig. 3. Proposed physiological RXR agonists.

4ているが、現時点では確定できておらず、RXR 自身のの空腹時血糖値と血清インスリン値を PPARγアゴニス

生理的な役割も不明な点が多い。

トである rosiglitazone と同程度に低下させた 24)。また
脂質異常症を示す apoE2 ノックインマウスでは、血中5. 合成 RXR アゴニスト

トリグリセリド（TG）値を上昇させたが、脂質異常症

レチノイドの中で、RAR には結合せず RXR に選択を改善し動脈硬化症の進行を抑制した。しかし、高 TG的に結合するものを特に rexinoid と呼んでいる。これ血症、甲状腺機能低下症、肝肥大、血小板減少などの重までに多くの rexinoid が合成されており、ここでは篤な副作用を惹起することが多数報告されており、糖尿

糖・脂質代謝、炎症に関する生物活性を有する代表的な病を始めとするヒトの生活習慣病への適用はされていrexinoid について紹介する（Fig. 4）。抗がん作用やそない 25）。

の他の生物活性に関してはこの 2 年間に優れた総説がLG100268 は RXR に対して bexarotene より高い特異報告されているのでそちらを参照戴きたい 10, 22, 23)。

性を有する rexinoid であり、PPARγ/RXR、LXR/RXR、
RXR/RXR に 加 え 、 RAR ア ゴ ニ ス ト の 存 在 下 で
RXR/RARαも活性化する。本化合物は、db/db 糖尿病マ
ウスの血糖値を低下させ耐糖能を改善したが、肝腫大を誘発し 26)、甲状腺刺激ホルモンの分泌を低下させ甲状腺ホルモン量を減少させた 27)。Zucker fatty ラットに対しては抗肥満作用が認められ、褐色脂肪組織における熱産生の亢進や、食欲抑制、皮下脂肪組織でのアポトー
シ ス 誘 導 に よ る も の と 考 察 さ れ て い る 28) 。 ま た 、
SW-1353 軟骨肉腫細胞において、IL-1βが誘導するマト
リックスメタロプロテアーゼ (MMP)–1 と MMP–13 の発現を抑制し、抗炎症作用を有すると考えられた。この抗炎症作用は rosiglitazone で増強された 29)。
AGN194204 は現時点では最も強力な RXR アゴニスト（EC50 値: 0.08 nM for RXRγ ~ 0.8 nM for RXRβ）で、PPARγ/RXR を活性化し、db/db マウスに血糖低下作用を示す。しかし、AGN194204 は Zucker diabetic fatty(ZDF)ラットに対して著しい高 TG 血症を誘発し、肝TG 含量も増加させ、さらに、甲状腺機能低下症も引き起こした 30)。
LG101506

はPPARγ/RXR ＞ PPARα/RXR ＞

PPARδ/RXR を活性化することがわかっており、db/db
糖尿病マウスの血糖値の低下や、ZDF ラットに対するインスリン抵抗性改善作用が報告されている。本化合物
は、LG100268 や bexarotene などの RXR 完全アゴニ

Fig. 4. Structures of synthetic RXR agonists (rexinoids).

スト (full agonist) で観察される高 TG 血症、甲状腺機能低下症、体重増加などの副作用を示さず、安全なBexarotene （ 別 名 ： LGD1069 、 TargretinTM ） は

rexinoid であると考えられている 10, 31)。

rexinoid として初めて医薬品として承認され、現在皮膚 T 細胞リンパ腫や皮膚疾患の治療薬として用いられ

CBt-PMN は KK-Ay 糖尿病モデルマウスに対して、血ている。Bexarotene の RAR に対する EC50 値は>10 µM

糖値及び血清インスリンの低下作用、耐糖能の改善作用であるのに対して、RXR に対しては EC50 値 24〜33 nMを示し、血清 TG、コレステロール値、体重、肝重量にで生物活性を示す。Bexarotene は ob/ob 糖尿病マウス

影響を及ぼさなかった 32)。また CBt-PMN は炎症性腸

5

疾患モデルマウスの大腸炎を抑制し、in vitro の LPS

オウ原子は少なく、さらに縮合環、架橋環、スピロ環構誘導炎症性サイトカインの産生を PPARδ、LXR、Nur77

造を持つなどの構造に多様性があるものが多く、このよ

アゴニストと同様に抑制した 33)。

うな天然物から新たな特異性を持った RXR アゴニスト

PA024 と HX630 はいずれもマクロファージ系細胞でを探索することは創薬及び創薬シーズの提供という観ABCA1 の発現を上昇させ、apoA-I 依存的に細胞内コ点より重要である 22)。

レステロールを排出する。しかし、PA024 は RXR/LXR
を直接活性化し ABCA1 の発現を誘導するのに対して、HX630 は PPARγ/RXR の活性化を介して LXR の発現を誘導し、LXR アゴニスト依存的に ABCA1 の発現量を増加させた。このように、RXR アゴニストは、アゴニスト毎で RXR ヘテロダイマーに対する選択性に差異があることが推察された 34)。
HX600 は弱い RXR アゴニストであるが、オーファン
受容体である Nurr1 及び Nur77 とのヘテロダイマー
Nurr1/RXR 及び Nur77/RXR を選択的に活性化する。
HX600 による Nurr1/RXR の活性化は炎症反応を抑制
し、さらに、ミクログリアによる神経細胞死及びマウスの虚血性脳梗塞を抑制した 35)。

Fig. 5. Structures of naturally occurring RXR agonists.

XCT0135908 は Nurr1/RXR を選択的に活性化する
rexinoid であり、神経変性疾患（パーキンソン病）のそこで、未だ数は少ないがこれまでに報告された天然由来 RXR アゴニストについて以下に述べる（Fig. 5）。

治療における有効性が期待されている 36)。

我々は、RXR 特異的リガンドとして Magnolia obovataから honokiol を単離同定した 37)。Honokiol は RXRα

6. 天然由来 RXR アゴニスト
Bexarotene、LG100268、AGN194204 などのように、を活性化し、その EC50 値は 11.8 µM であった。一方、これまでに開発された多くの RXR 完全アゴニストは高RARα、LXRα、PARγ、PPARδは 50 µM の濃度まで活TG 血症を誘発し、さらに、甲状腺機能低下症、肝肥大、性化せず、RXR に特異的な rexinoid であることがわか

血小板減少などの重篤な副作用を引き起こすことが報った。最近の研究により honokiol は RXR のリガンド

告されており、長期間の服用が必要である生活習慣病を

結合ドメインの AF2 のリガンド結合ポケット側と外側始めとする慢性疾患への適用は難しい現状にある。また（溶媒側）の 2 箇所に結合することが判明し、今後の他の核内受容体アゴニストに関する副作用として、

RXR アゴニストの開発に貴重なデータを提供している

LXR アゴニスト GW3965 は高 TG 血症、脂肪肝など、38)。また、honokiol

PPARαアゴニストフィブラートは軽度の高クレアチニ

ABCA1 及び apoE を RXR/LXR の活性化を介して誘導

ン血症及び高ホモシステイン血症など、PPARγアゴニ

し、細胞内からのコレステロール排出を促進する。このストチアゾリジン系誘導体はヒトでは体重増加、浮腫、

honokiol による ABCA1 及び apoE の誘導作用は神経細骨折、動物モデルにおいては心肥大、うっ血性心不全、胞、アストロサイト、グリオーマ細胞でも観察されてお結腸直腸がん、RAR アゴニスト ATRA は、高 TG 血症、り 37, 39)、さらに honokiol はこれらの細胞に対して抗炎

皮膚粘膜毒性、催奇形性などが報告されている。しかし、症作用を示すことより、動脈硬化症やアルツハイマー病

これら核内受容体アゴニストが有する生物活性の有用（AD）の予防/治療への応用が期待される。最近、AD性を考慮して、副作用の発症機序の解明と副作用を示さ

モデル動物 APP/PS1 マウスに honokiol を腹腔内投与

ない新規アゴニストの開発が進められている。一般的にすることにより、脳内 Aβ沈着の減少、IL-1β等炎症性

天然物は合成化合物に比べ、高分子で立体的に複雑な構

サイトカインの産生減少、活性化ミクログリアの減少が造を持ち、分子は酸素原子に富み、窒素、ハロゲン、イ

観察され、空間認知能の低下が改善することが報告され

6はマクロファージ系細胞においてた。しかし、これらの効果は PPARγアンタゴニストの報告があり、RXR アゴニストとの関連性は検討され

GW9662 で抑制されたことより PPARγに依存した効果ていないが興味深い 47)。

と結論づけている 40)。また、老化促進マウス SAMP8

また、 in silico スクリーニングにより Valeriana

は加齢に伴いアセチルコリンが減少し空間認知能が低officinalis に含有される valerenic acid が RXR アゴニ

下することが知られており、honokiol はコリン作動性

ストとして見出された。Valerenic acid は、RXR サブ

ニューロンの減少を抑制することにより学習記憶能をタイプのうち RXRβ（EC50 値：5 µM for RXRβ、27 µM

維持することが報告されている 41)。天然由来 RXR アゴ

for RXRα、43 µM for RXRγ）をより選択的に活性化し、ニストとして honokiol に関する研究が最も多く行われまた他の核内受容体 RAR、PPARs、LXR、FXR、VDR、ており、今後の研究の発展が期待される。

PXR、CAR は活性化しないことが報告されている 48)。

Sophora tonkinensis から単離した２種のプレニル化

以上に述べた RXR アゴニストの多くは細胞レベルでフラバノン SPF1 及び SPF2 は、RXRα、β、γを同等のの生物活性の検討はされているが、in vivo での有効性濃度（EC50 値：約 0.8 µM）で活性化した 42)。両 SPFについては検討がなされていない。今後の研究が期待さは RXR アゴニスト bexarotene に比べ C2C12 筋管細胞れる。

に 対 し て 、 heme oxygenase-1 や angiopoietin-likeprotein 4 などの PPARδ標的遺伝子を単独あるいは

7. RXR アゴニストの脳機能に及ぼす生物活性PPARδアゴニスト GW501516 の共存下で効率良く発１）AD と脳内炎症現誘導した。また、両 SPF は RAW264.7 細胞において最近 10 年の間に、神経変性疾患における核内受容体

LPS が惹起する炎症性サイトカインやメディエーター

の関与に関して、AD、パーキンソン病、ハンチントンの産生を抑制し、その作用には RXR/LXR ヘテロダイマ

病などの疾患動物モデルを用いて広く研究されてきた。

ーを介して誘導された activating transcription factor

AD は進行性の神経変性疾患であり認知症の原疾患と3 による NF-κB（nuclear factor-kappa B）の核内へのして 50〜70％を占めるが、現在根本的な治療薬は存在

43)。さらしていない。AD の発症機序は未だ十分に明らかにされ移行の阻害が関係していることが示唆されたに、両 SPF は神経細胞様 PC12 細胞のアミロイドβ（Aβ）ていないが、Aβの脳内での沈着（老人斑）が引き金とによる細胞死誘導を用量依存的に抑制し、ABCA1 の発なり炎症反応が惹起され、その後に神経細胞内タウタン

現誘導により Aβの細胞死シグナルを阻害している可能

パク質の過剰なリン酸化による神経原線維変化が起こ性が示唆された 44)。

り、最終的に神経細胞死が誘導されるとする「アミロイブラジル産グリーンプロポリスから単離した

ドカスケード仮説」が支持されてきた 49)。しかし最近、

drupanin は、RXR に高い特異性を有する PPARγ/RXR

Aβ沈着を減少させる薬物や抗 Aβ抗体を用いた臨床研

デュアルアゴニスト（EC50 値：2~7 µM for RXRs、14.7

究で、いずれも軽度から重度の AD 型認知症患者に対すµM for PPARγ）であり、インスリン抵抗性改善薬である有効性が証明できなかったことより、本仮説の妥当性

る PPARγアゴニスト rosiglitazone と同様に、3T3-L1

が疑問視されている 50, 51)。その後、AD における神経

線維芽細胞の脂肪細胞への分化・脂肪形成を促進し、細胞障害は沈着したアミロイド線維によるのではなく、

PPARγの標的遺伝子（aP2）の発現を誘導した 45)。

可溶性の Aβオリゴマーによって惹起されるという「アInula helianthus-aquatica や Inula hupehensis かミロイドβオリゴマー仮説」が支持されるようになってら単離されたセスキテルペンラクトン bigelovin は、

きた 52)。最近の研究では、Aβオリゴマーの多彩な生物

RXRαを EC50 値 4.9 µM で活性化した。興味深いこと

活性や毒性が明らかにされてきている 53)。

に 、 bigelovin は PPARγ/RXRα は 活 性 化 す る が 、

一方、AD の病理学的変化は臨床症状が出現する数十

RXRα/FXR は活性化せず、さらに RXRαホモダイマー

年前から検出されるため、AD 診断基準で分類されるプ及び RXRα/LXR は抑制するという RXR ヘテロダイマ

レクリニカル期（臨床症状出現前の AD）あるいは軽度ー及びホモダイマー選択的な転写活性化能を有してい認知障害期における治療が有効と考えられるようになた 46)。最近、bigelovin の抗腫瘍活性に関するいくつかってきた（Fig. 6）。

7

大している 60)。そして、これらのサイトカインが Aβ、
APP、BACE1、presenilin の発現を誘導することが細胞レベル、AD モデルマウスで明らかにされ 61）、さらに、抗 IL-1β抗体や抗 TNF-α抗体の投与により Aβ沈着の減少や認知機能の改善が観察されている。しかし、
IL-1βの継続的な過剰発現がミクログリアに依存したAβの除去を促進し AD 病理を改善したとする報告や、
TNF-RII 受容体を欠損させると病態が悪化するという報告もある。また、NSAID などの抗炎症剤を用いた臨
床試験はこれまで成功していない 62）。すなわち、基礎研究及び疾患モデル動物を用いた研究のデータは、炎症性サイトカインの阻害が AD 病理を抑制するためには
Fig. 6. Postulated stages of early and late central nervous system

価値のある治療戦略であることを示唆しているが、ヒト

inflammation in AD pathology.

への適用を考えた場合は治療のタイミングや必須のシ

Early inflammation is likely to start as soon as there is a thresholdof accumulated Aβ oligomers, before the appearance of amyloid

グナル伝達系を抑制しない特異的な治療法を考える必

plaques. On the other hand, the late inflammation should commence

要がある。

as soon as the first amyloid plaques are established. The twoprocesses should overlap mainly at the later stages of preclinical AD
pathology, while at clinical stages the late inflammation andadaptive immunity process should predominate. (Ref. 54)

最近の研究でプレクリニカル期にはすでに低強度の炎症と思われる病理所見が脳内で観察されており、Aβ
オリゴマーの増加に伴って炎症が惹起される 54)、ある
いは、加齢、感染、脳障害、ストレスなどが原因となり
ミクログリアが活性化され炎症が惹起される可能性が考えられている 55)。また、2 型糖尿病、動脈硬化症、歯周病、肥満などの生活習慣病が AD 発症のリスクを高めることがわかってきており、これら生活習慣病やエンド
Fig. 7. The cause and consequence of inflammation in AD

トキシンにより誘導される全身性炎症が、炎症性メディ

pathology: a hypothetical model linking the inflammatory cytokines

エーターを介して脳内炎症を惹起している可能性が示(especially IL-1β) activation to AD pathology. oAβ, oligomeric唆されている 56~58)。すなわち、プレクリニカル期の極

amyloid-β; GSK3, glycogen synthase kinase 3; LTP, long-term

初期に何らかの起炎物質により産生される IL-1βなど

potentiation; BBB, blood-brain barrier; IL-1β, interleukin-1β; ROS,
reactive oxygen species. (Ref. 60)の炎症性サイトカインが、アミロイド前駆タンパク質（ APP ） や APP 分 解 酵 素 で あ る β- セ ク レ タ ー ゼ２）核内受容体アゴニストの AD 治療における可能性（BACE1）、γ-セクレターゼ（presenilin）を誘導、活

これまでに AD モデル動物に対する核内受容体合成ア性化することで脳内 Aβを増加させ 59)、その結果産生さゴニストの有用性が解析され、LXR、PPARs、RXR 及

れた Aβオリゴマーがミクログリアやアストロサイトをび RAR を薬理学的標的とした治療が有効であることが活性化し炎症を慢性化させるという悪循環が引き起こ証明されてきた 5)。しかし、核内受容体アゴニストの多されると考えられる（Fig. 7）。実際に AD 患者の病変

くは、ヒトでの有効性あるいは副作用の問題で AD 治療部位には、活性化されたミクログリアやアストロサイト

薬としての開発が中止されている。Bexarotene は脳内の集蔟や、種々の T 細胞の浸潤が認められ、TNF-αやで apoE や ABCA1 の発現を誘導することにより、AD

IL-1β、IL-18、インターフェロン（IFN）の産生量が増の原因の一つと考えられている Aβの蓄積を減少させる

8ことにより認知機能を改善すること、AD 発症を抑制す

は APP/PS1 AD モデルマウスでも観察され、空間認知

63)。しかし、多くの研究者に能も改善された。さらに bexarotene はアストロサイト

よ る 追 試 験 で Aβ の 蓄 積 の 減 少 が 観 察 さ れ ず 、や神経細胞において RXR/LXR を介して ABCA1、

bexarotene によるアミロイドカスケード仮説に基づく

ABCG1 及び apoE の産生を誘導し、その結果生成されAD の改善作用は否定された 64)。しかし、その後も多くた HDL は Aβの結合を増加させ、Aβの排泄と分解を促の研究により、bexarotene が神経細胞の成長促進作用、進した 71, 72)。

ることが報告されている

軸索突起の成長作用、神経細胞死の抑制作用を示すことなどが報告され、動物モデルで観察された認知機能の改
善作用を裏付けるデータが蓄積してきた 65~67)。また、いくつかの選択的 PPARγや PPARδアゴニストが AD の治療薬として新たに臨床試験に入るなど PPARs や
LXR のアゴニストの抗 AD 作用が期待されており、RXR アゴニストとの併用がより高い有効性を示すことも考えられる。有効な AD 治療薬が存在しない現在、新
たな治療薬候補として核内受容体アゴニストは有望であると考えられる。
３）RXR アゴニストの抗 AD 作用
これまでに報告された核内受容体アゴニストの有益

Fig. 8. Effect of RXR activation on AD pathology. The underlying

な作用のうち抗 AD 作用に寄与するものは、<1> Aβのmechanisms by which the activation of RXR exerts beneficial effects

除去、<2> Aβの産生抑制、<3> 抗炎症、<4> 神経機能

on the progress of AD pathology are not completely understood.

の改善、の４つに分類できる（Fig. 8）5)。

However, a number of studies have been able to dissect some ofthese mechanisms, which are likely to be cell type-specific, and can<1> Aβの除去：核内受容体は主に Aβの酵素による細be divided into four groups: 1) Aβ clearance: mainly through

胞外での分解と Aβのミクログリアによる取り込み、除modulation of Aβ phagocytosis and enzymatic degradation; 2)

去を促進することに関与している。RXR アゴニスト

anti-inflammatory mechanisms: repression of pro-inflammatory

HX630 は APP23 AD モデルマウスにおいて、単独ある

genes; 3) Aβ generation: modulation of APP processing by inhibiting
BACE1 and presenilin production or by inducing ADAM10 to reduce

いは RAR アゴニスト Am80 の共存下で可溶性 Aβを分Aβ production; and 4) neuronal function: increased synaptic function,

解するインスリン分解酵素（IDE）を誘導し、両アゴニ

neurogenesis, and protection against neuronal insults.

スト共存下では Aβ42 の蓄積を有意に減少させた 68)。

TLR4, Toll-like receptor 4; LRP1, LDL receptor-related protein 1;

Bexarotene は培養ミクログリア及びマクロファージのADAM, a disintegrin and metalloproteinase; BACE1, β-site amyloid
precursor

貪食受容体 Axl、MerTK、TREM2 の発現を誘導してproteincleaving

enzyme1;

Nurr1,

nuclearreceptor-related factor 1; TREM2, triggering receptor expressed on

Aβの除去を促進した 69)。この作用は LXR、PPARδ、

myeloid cells-2.

PPARγアゴニストでも観察され、bexarotene との共存
下 で 更 に 増 強 さ れ た 。 さ ら に AD モ デ ル マ ウ ス

Aβの除去を促進する RXR ヘテロダイマーパートナー

APP/PS1 及び 5XFAD マウスに bexarotene を経口投与

受容体アゴニストとして、LXR アゴニスト GW3965 がすることにより、脳のミクログリア及びプラークに集蔟

ABCA1 を介して apoE を脂質化し、ミクログリアによしたマクロファージに Axl、MerTK、TREM2 が強くる Aβの取り込みやミクログリア内のネプリライシンに発現し、海馬、大脳皮質におけるアミロイド斑の減少がよる Aβの分解を促進するとともに、細胞外におけるイ

観察された 69)。また、bexarotene と PPARγアゴニスト

ンスリン分解酵素（IDE）による可溶性 Aβの分解を促

DSP-8658 は、ミクログリアのスカベンジャーレセプタ

進した。その結果、Aβ蓄積と可溶性 Aβを著しく減少さーCD36 の発現を誘導することで Aβの貪食を促進し 70)、

せ、学習記憶能を改善した 73)。また、PPARγアゴニス

この作用は両アゴニストの共存下で増強された。本作用

ト BRL49653 は海馬ニューロンにおいて IDE を誘導し974)、PPARδアゴニスト GW742 は 5XFAD AD モデルマ

ことが示唆されている 43)。

ウスの脳においてネプリライシンと IDE の発現を誘導

最近、LXR の活性化は ABCA1 を発現誘導し、そのした 75)。RXR アゴニストは permissive な RXR/LXR

ABCA1 が細胞膜ラフトのコレステロールの分布を変及び PPARs/RXR ヘテロダイマーを活性化できるとい

化 さ せ る こ と に よ り LPS 刺 激 な ど に よ る TLR4

う性質があるので、RXR アゴニストがパートナー受容（Toll-like receptor 4）のシグナルを阻害し抗炎症作用

体アゴニストによる Aβ分解酵素の誘導を増強する共同を示すことが報告されている 85)。Bexaroten を始め、作用が期待できる

honokiol、SPF などの RXR アゴニストも RXRLXR を<2> Aβの産生抑制：RXR/RAR 及び PPARα/RXR の

介して ABCA1 を誘導することより、LXR アゴニスト

活性化は、神経細胞におけるα-セクレターゼ活性を有すと同様な機序で抗炎症作用を示す可能性が考えられる。

る ADAM（a disintegrin and metalloproteinase）10

また、LXR アゴニストにより誘導される apoE は、ミの発現を上昇させ Aβの産生を減少させる 76)。PPARα

クログリアなどに発現している apoE 受容体の LRP1を欠損させた 5XFAD AD マウスでは Aβ沈着が増大す（LDL receptor-related protein 1）に結合して、炎症る ； PPARδ ア ゴ ニ ス ト GW505116 は SOCS1

性サイトカインの産生を抑制することが報告されてお（suppressor of cytokine signaling 1）を誘導することり 86)、LXR や RXR アゴニストはミクログリアやアスにより BACE1 の発現を減少させ Aβの産生を抑制する

トロサイトで apoE の誘導と排出を促進することによ77)；PPARγの活性化は BACE1 の発現を阻害し Aβの産り、ミクログリアにおける炎症を抑制できるかもしれな

生を抑制する 78)。このように各種 PPAR アゴニストはい。

α−及びβ−セクレターゼの発現を制御していることによ

最近、RXR/Nurr1 は bexarotene などの RXR アゴニ

り、RXR アゴニストが permissive な PPARs/RXR ヘ

ストで活性化されることがわかった。オーファン受容体

テロダイマーの活性化を介してセクレターゼ活性を制の Nurr1 はミクログリアやアストロサイトで炎症性シ御して Aβ産生を抑制する可能性が考えられる。

グナルにより誘導され、NF-κB 標的遺伝子の発現を<3> 抗 炎 症 ： LXR は リ ガ ン ド 依 存 的 に SUMO

transrepression により抑制し、抗炎症的に働くことが（small ubiquitin-like modifier protein）化され、その報告されている。しかし、Nurr1 はモノマーとして作SUMO 化された LXR モノマーは炎症性サイトカイン

用していると考えられており、RXR の関与は不明であ遺伝子のプロモーター領域上のコリプレッサー複合体

る 87)。

を安定化させることにより NF-κB や AP-1 よる転写を

これまでに PPARs、LXR、RAR、FXR、RXR など

阻害し炎症を抑制する（”transrepression”）79, 80)。まのアゴニストが示す抗炎症作用に関する報告は多くあた、PPARγも同様な機序で抗炎症作用を示すことが報るが、標的分子まで同定し作用機序を解明した報告は少告されている81)。RXR

アゴニストに関しては、9cRAない。核内受容体アゴニストを効果的に疾患治療に使用が上皮細胞由来サイトカイン TSLP (thymic stromal

するためにはさらなる検討が必要である。

lymphopoietin) の IL-1βによる誘導を抑制し、その作<4> 神経機能の改善：後期ステージの AD 患者や AD

用は RXR が NF-κB に結合することによる転写活性阻

モデルマウスにおいて Nurr1 の発現は減少しており、害であることが報告されている 82)。この 9cRA で報告

神経の生存、神経炎症、海馬機能及び可塑性におけるさ れ た RXR を 介 し た 抗 炎 症 作 用 の 機 序 は

Nurr1 の関与が示唆されている。Nurr1 選択的合成リ

transrepression とは異なり、グルココルチコイド受容

ガンドである amodiaquine は、5XFAD マウスにおい体やエストロゲン受容体アゴニストが示す直接的なて、Aβ沈着、神経細胞の欠損、ミクログリア増殖、海NF-κB への結合によるものであった 83, 84)。一方、RXR

馬神経生成障害を改善し、顕著な認知機能障害を改善しアゴニストプレニル化フラバノン SPF はマクロファー

たジ系細胞の炎症性サイトカイン産生を抑制し、その作用

RXR/Nurr1 をより選択的に活性化して、ドパミンニュ

は SPF が RXR/LXR を介して誘導した ATF3 が NF-κB

ーロンの成長、維持を促進することが示され 90)、パーに結合することにより NF-κB の核内への移行を阻害し、キンソン病 91)や AD 63)など神経変性疾患に対する有効

その結果、炎症性サイトカイン遺伝子の転写を阻害する性が報告されている。また、bexarotene は、1) ニュー10

88, 89) 。 一 方 、 bexarotene

は RXR/RXR よ りロン新生、樹状突起伸長に関与する遺伝子群を活性化し、介して抗炎症作用を示すことが示唆されている。しかし

海馬歯状回において神経前駆体を増加させ、神経の分枝、PPARγや LXR で報告されているように、RXR がリガ

交差が増加した複雑な樹枝状構造の構築を促進した 92)、

ンド依存的に SUMO 化され、transrepression により

2) 神経分化に関与する遺伝子の転写をエピジェネティ

炎症性サイトカインの転写を抑制するという報告はな

ック制御することにより、Aβによる神経細胞の減少や

い 80, 81)。

樹枝状構造の障害を改善した 66)、3) 5XFAD AD モデル

最近、各種癌細胞の細胞質に N 末端が切断された

マ ウ ス で シ ナ プ ス の 成 長 に 関 連 す る PSD95 や

RXR（tRXR）が存在することが見出されており、tRXR

synaptophysin の遺伝子発現を増加し、ニューロンの生は PI3K の p85α制御サブユニットと相互作用すること存率と機能を改善した 67)。

により、PI3K/AKT を活性化し癌細胞の増殖を促進す

この他に、LXR アゴニスト GW3965 は 3xTg-AD マる。一方、NSAID である sulindac の誘導体 K-80003

ウスにおいて認知機能を改善し 93)、その効果はシナプ

は、tRXR に結合してテトラマーの形成を促進してス機能に関係する Syp、Syn1、Dlg3、並びに、神経新tRXR と p85αの結合を解離させ、その結果、癌細胞の生に関与する Hmgb3、Rbbp7 などの遺伝子のメチル化増殖を阻害することがわかっている 99)。

状態を変化させ、遺伝子発現を増加させることが報告さ

このように RXR のノンゲノミックな作用が明らかにれている 94)。PPARαアゴニスト simvastatin は 5XFADなるに従い、転写制御因子としての RXR の機能に加え、マウスの学習記憶能を改善し、海馬における CREB

RXR のノンゲノミックな作用を介した細胞機能調節作（cAMP-response element binding protein）の誘導を用がますます広範になり、生理的な役割の解明が急がれ

介 し て 神 経 細 胞 の 成 長 を 調 節 す る BDNF

るとともに、創薬ターゲットとしての魅力が益々増して（brain-derived neurotrophic factor）を増加させる作

きている。

用を示した

95)。このように各種の核内受容体アゴニス

トで神経機能の改善に関する報告があり、RXR アゴニ

9．おわりにストはこれらの RXR/LXR や PPARα/RXR の活性化を

本稿では核内受容体 RXR 及びそのアゴニストの生物

介して、有益な作用を示す可能性が考えられる。

活性を中心に述べた。RXR はホモダイマーやテトラマーに加え多くのパートナー受容体とヘテロダイマーを

8. 核内受容体アゴニストの有用性（将来展望）

形成しており、その制御が複雑であるという理由から、

RXR は遺伝子転写制御因子として、遺伝子の転写活

RXR は創薬ターゲットとして PPAR や LXR に水をあ性を調節することで生理機能を調節するゲノミックなけられてきた感があった。しかし、RXR の機能解析が作用に加え、各種の機能タンパク質との相互作用を介し進むに従い、ゲノミックな作用ばかりでなくノンゲノミて細胞機能を調節するノンゲノミックな作用を示すこックな作用が重要な役割を果たしていることがわかりとがわかってきた。その一例として、RXR には核内移始め、さらにはパートナー受容体アゴニストと RXR ア

行シグナルが存在しており、オーファンレセプターであゴニストの併用が有用であることが示唆され、RXR はる Nur77 に結合することにより Nur77 を核から細胞質

創薬ターゲットとして再度注目を集めつつある。これまへ運搬し、ミトコンドリアの Bcl-2 との相互作用を介しでは核内受容体に高い親和性を示し、核内受容体を最大96)。ヒト限に活性化できる完全アゴニストを目標に開発が進めてミトコンドリア依存性の細胞死を促進する

血小板においては、RXR は G タンパク質（Gq）とリガられてきたが、必ずしも求められる生物活性が得られず、ンド依存的に結合することにより細胞内 Ca2+濃度の上逆に重篤な副作用を誘発してきた経緯がある。今後は、昇を抑制して、ATP あるいは TXA2 が惹起する血小板

さらに RXR の多彩な機能の解析が進められ、求められ凝集を抑制する 97)。ヒト内皮細胞においては、RXR アる生体内標的分子の生理機能のみを選択的に制御できゴニスト 9cRA と SR11237 は NADPH oxidase を阻害

る RXR アゴニストの開発が必要であると考える。そのすることにより NF-κB の活性化を抑制して、ICAM-1

ためには、化合物の単離が困難である、多量の化合物をや VCAM-1 の発現を抑制する 98)。また、RXR が NF-κB、得ることが困難である、構造が複雑で合成が困難である、

JNK、AP-1 などの炎症性転写因子との直接的な結合をなどの理由で創薬資源としての価値が下がりつつあっ11

た天然物の構造の多様性に頼ることが重要であると考[19]

Calder P.C., Biochim. Biophys. Acta, 1851, 469–484 (2015).

える。天然物から高い選択性を持ち低毒性の RXR アゴ[20]Windshügel B., J. Biomol. Struct. Dyn., 37, 4651-4657(2019).

ニストを探索し続けることは地道な作業ではあるが、そ[21]の成果は大きいと考えている。生活習慣病を始め、AD

328–333 (1996).

などの神経変性疾患の治療薬や創薬シーズの探索はこ[22]

れまで以上に重要性が増しており、この分野の研究の発

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