愛知学院大学薬学会誌 第１０巻

アンチモンやビスマスを中心とする有機－無機ハイブリッド分子の抗腫瘍活性研究代表者：安池修之

研究分担者：小幡徹、

松村実生、（鈴木由香）

従来まで抗がん活性を示す物質は炭素・窒素・空間的な距離は 2.921 Å (2: M = Sb), 2.973 Å (3:酸素を構成原子に持つ天然物資源や白金などの遷M = Bi)となり、それぞれの原子の van der Waals

移金属を持つ錯体分子が中心となってきたが、患半径の和(O–Sb: 3.60 Å, O–Bi: 3.80 Å)よりも短く者数の増加や未だ難治性のがんがあるなど、新しO–Sb、O–Bi の超原子価結合が存在することが示く核となる骨格・元素の利用や提案はその領域でされた。一方，アミド結合は窒素原子も持つが窒極めて重要な知見となる。最近我々はフッ素原子

素原子と Sb・Bi 原子の空間的な距離は 4.61 Å (2:を持つ有機アンチモン（Sb）化合物がメタロチオ

M = Sb), 4.69 Å (3: M = Bi)となり、それぞれの原ネイン転写遺伝子の誘導能を示すことや窒素官能子の van der Waals 半径の和(N–Sb: 3.70 Å, N–基側鎖を持つ有機ビスマス（Bi）化合物が急性白Bi: 3.90 Å)よりも遠く離れていることが判明した。

血病細胞に対して活性を示し、アポトーシスを選

O–M–C3 の結合角は 157.40° (2: M =Sb), 153.13°

択的に誘導することを見出し、一部報告している。

(3: M = Bi)となり、中心原子は擬三方両錐構造をこれらの知見は、Sb や Bi を構成原子に持つ化合採ることが明らかになった。

物がこれまでにない新しいタイプ（有機―無機ハイブリッド分子）の抗がん活性化合物となりうる可能性を示唆している。それらとの関連から研究期間（27, 28 年度）には以下の２つのテーマに取り組んだ。
１）アミド結合を持つ新規超原子価有機 Sb・Bi化合物の合成と抗腫瘍活性 1)
アミド結合と Sb・Bi 原子をハイブリッドさせScheme 1. Synthesis of 2 (Sb) and 3 (Bi).

た化合物(2, 3)を標的化合物にデザインし、その合成、立体構造の解明ならびに抗腫瘍活性能について 検討 した 。 ベンズ アミド 誘導 体 (1) に対 してn-BuLi（3 eq）を作用させたのち、Sb や Bi を構成原子に含む親電子試薬との処理を行なったとこ
ろ、目的とする 2 (M = Sb: 51%)と 3 (M = Bi: 29%)をそれぞれ得ることができた。 2, 3 の良好な単結晶が得られたので X 線結晶解析を行なった。その結果、カルボニル基の酸素原子と Sb・Bi 原子のFig. 1. Molecular structure of 2 (Sb) and 3 (Bi).

- 40 -

Table 1. IC50 (µM) for compounds 1-3 in several tumor cell lines.
IC50 (µM)a123L1210>2004.6 ± 1.60.40 ± 0.24
Mm1>2008.3 ± 2.20.74 ± 0.33
HL-60>2006.0 ± 5.5
0.40 ± 0.12
RPMI 8226>20010.8 ± 5.6
1.3 ± 1.1
HT-1080>2006.7 ± 3.6
0.23 ± 0.12
MKN-45>2006.5 ± 3.9
0.99 ± 0.23
DLD-1>200
4.8 ± 1.5
0.45 ± 0.45
MDA-MB-231>200
5.4 ± 1.1
0.38 ± 0.28
abIC50 values were showed the mean ± SD.
not determined.

CDDP
2.3 ± 1.3n.d.b0.96 ± 0.11
2.7 ± 0.88
n.d.b3.1 ± 0.026
5.1
6.2

1-3 の 13C-NMR では，カルボニル炭素の化学シフ

った 1 は強い毒性を示し、投与翌日に全例死亡しトが 165.8 ppm (1), 167.3 ppm (2), 168.4 ppm (3)た。一方、低用量(12 mg/kg)の連投では 3 に延命となり、無置換体(1)より Sb・Bi 誘導体(2, 3)で低効果(122%)を認め、著しい体重減少や下痢などは磁場シフトが観測された。これは酸素―15 族原子観察されなかった。しかし、外的刺激などに過敏間の超原子価結合を介して酸素から高周期元素へになっていたため、中枢神経系への何らかの影響の電子の流れ込みが示唆され、溶液状態でも超原が考えられた。

子価結合が存在していると考察した。
これらの Sb や Bi を構成原子に持つ高周期典型２）NOBF4 を利用したトリアリールアンチモンジ元素化合物の生物学的可能性を 8 種の培養がん細フルオリドの一般合成法の開発と抗腫瘍活性 2)胞を用いて in vitro の抗腫瘍活性を調べた。その5 価 Sb 化合物(5)を標的化合物に選定し 、結果、Sb を有する 2 (IC50 = 4.6 – 10.8 µM)は既存

NOBF4 をフッ素化剤に用いて Ar3SbF2 の簡便な金属含有抗がん剤 CDDP (IC50 = 0.96 – 6.2 µM)

一般合成法の確立とその抗腫瘍活性能について検と同程度の抗腫瘍活性を示し、Bi 含有の 3 は更に討した。空気雰囲気下、CH2Cl2 溶液中で各種の高い抗腫瘍活性を示した(IC50 = 0.23 – 1.3 µM)。

Ar3Sb (4)に対して 2 当量の NOBF4 を作用させた

しかし、ベンズアミド側鎖部分のみの 1 では全くところ対応する 9 種の Ar3SbF2 (5)を系統的に抗腫瘍活性を示さなかった(IC50 > 200 µM)。また、45~85%の収率で得ることができた。5a-j の抗腫

ベンズアミド側鎖部分を持たないトリフェニル体

瘍活性を 5 種類の培養がん細胞株で検討した結果、もほとんど抗腫瘍活性を示さなかった。つまり、中程度の活性(IC50 = 2.43 – 43.8 µM)を示し、細胞抗腫瘍活性にはアミド結合と Sb・Bi 元素が必要種による相違は認められなかった。Ar 基としてであり、これらのアミド結合を持つ有機 Sb・Bi

Ph 基を導入した 5a に比較し、p-Tol 基(5c)は 2.4 –化合物は有望な抗がん剤候補化合物となる可能性

3.7 倍も高い抗腫瘍活性を認めたが、位置異性体があると考えられた。次にマウス腹腔内に移植し(5j)ではその活性は減弱した。強力な電子求引性基

た P388 白血病細胞に対して、高用量(120 mg/kg)を持った 5i では、著しい活性の減弱が認められた。の 3 および in vitro で全く抗腫瘍効果を示さなか

Scheme 2. Synthesis of Ar3SbF2 5.

- 41 -Table 2. IC50 for compounds 5a-j in several tumor cell lines.
ArB16-F10
HL-60
5a -Ph
7.17 ± 4.02
8.20 ± 2.72
5b -C6H4OMe
5.60 ± 4.21
6.85 ± 1.01
5c -p-Tol
2.43 ± 1.23
3.63 ± 0.73
5d -C6H4F
6.78 ± 3.71
8.36 ± 2.76
5e -C6H4Cl
3.85 ± 1.80
7.20 ± 3.64
5f -C6H4Br
3.91 ± 2.11
5.42 ± 1.135g -C6H4CO2Et
3.20 ± 1.31
5.54 ± 1.845h -C6H4CF3
4.43 ± 0.88
3.68 ± 0.86
5i-C6H4CN
34.2 ± 12.3
31.8 ± 7.1
5j -o-Tol
5.13 ± 1.49 15.2 ± 11.1
aIC50 values (µM) were shown the mean ± SD.
本研究によりアンチモンやビスマスを含む有機－無機ハイブリッド分子の抗腫瘍活性作用に対する有効性の一部がより明らかにされた。本研究は未開拓元素の機能解明の一環であり、未知なる部分が多い。今後、生物活性に寄与する分子機構の解明につながる構造活性相関や最適な有機フレームの提案を行いながら創薬を指向した基礎研究を展開する予定である。
謝辞
本研究は、愛知学院大学医療生命薬学研究所医療薬学助成を受けて実施した。
研究成果
論文発表
1.

T. Obata, M. Matsumura, M. Kawahata, S.
Hoshino,M.

Yamada,N.

Kakusawa,K.

Yamaguchi*, M. Tanaka*, S. Yasuike*, J.
Organomet. Chem., 2016, 807, 17-21.
2.

Y. Kitamura, M. Matsumura, Yuki Murata, M.
Yamada, N. Kakusawa, M. Tanaka, H. Naka, T.
Obata*, S. Yasuike*, J. Fluor. Chem., 2017, 197,1-6.

学会発表
2.

小幡 徹，松村実生，川幡正俊，山田瑞希，村田裕基，郡司(水上)茜，角澤直紀，山口健太郎，田中基裕，安池修之： アミド結合を有する超原子価アンチモン・ビスマス化合物の合成と- 42 -HT-1080
13.2 ± 6.7
9.77 ± 5.00
3.97 ± 1.84
7.82 ± 3.67
8.76 ± 3.81
5.48 ± 1.40
7.39 ± 5.01
5.38 ± 1.28
40.1 ± 14.2
10.4 ± 1.2

DLD-1
8.09 ± 3.05
6.17 ± 1.26
3.26 ± 1.45
8.13 ± 4.24
8.30 ± 3.66
6.66 ± 3.09
5.04 ± 1.30
4.37 ± 1.34
43.8 ± 19.5
6.63 ± 2.12

MCF-7
14.2 ± 7.2
10.2 ± 0.9
3.78 ± 1.80
13.4 ± 1.0
7.16 ± 3.69
7.22 ± 2.48
5.69 ± 2.53
5.23 ± 2.34
30.3 ± 11.4
12.2 ± 0.3

抗腫瘍活性. 日本薬学会第 137 年会
3 月 (仙台)2017 年