2015年4月10日

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第3種郵便物認可

提供：興和株式会社・興和創薬株式会社

座 談 会

平成26年2月28日（金）/ホテル日航福岡
司 会

松村 剛 氏（熊本大学医学部附属病院 糖尿病・代謝・内分泌内科 講師）
討論者

和泉 賢一 氏（独立行政法人国立病院機構 東佐賀病院 糖尿病内科 医長）
植田 玲 氏（琉球大学医学部 内分泌代謝・血液・膠原病内科学 助教）
後藤 孔郎 氏（大分大学医学部 内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座 助教）

近年、多くのエビデンスが報告され、糖尿病の治療に関しては、単純に血糖を低下すれば良いということではなく、血糖コントロールの質が求められています。
そこで、本座談会では、糖尿病治療の最前線にいる先生方にお集まりいただき、DPP-4 阻害薬の位置づけと糖尿病治療薬の今後の展望についてご討論いただいた。

2型糖尿病の包括的リスク管理の重要性

ると心血管イベントのリスクが高くなるとの総合的な管理が心血管イベントの抑制報告されています（図 1）。また、エビデンにつながることを証明しました。実際に 2松村

糖 尿 病 患 者さスは少ないですが、血糖変動が大きいと型糖尿病における冠動脈疾患のリスクにんの予後を改善するた

心血管イベントが多いことや頸動脈肥厚

ついて UKPDS や日本のデータであるめには大 血管障害をなどとの相関も認められています。すなわ

JDCS を見ると、少し順位は違いますが、予防することが重要でち質の良い血糖コントロールには HbA1c

HbA1c よりも脂質の項目が上位になってす。この点を踏まえて、だけでなく食後高血糖や血糖変動の管理います。すなわち糖尿病患者さんにおけ植田先生に質の良い血も必要になってきていると考えています。

る冠動脈疾患リスクを意識した治療を行糖コントロールにはどのようなことを求め

松村 Steno-2 研究は、2 型糖尿病に対うのであれば、脂質のコントロールが重要られているかについてお話いただきたいとして HbA1c だけでなく血圧や脂質などとなります。後藤先生、脂質の管理につ松村 剛 氏思います。

図1

血糖値と総死亡または心血管死の関係

植田 1日の中での血糖変動の振れ幅がDECODE Study

小さい方が理想的だと考えています。そ42.36

2.27

糖を抑制するような治療を目指していま

心血管死に対する相対危険率のため意識的に低血糖を避けながら高血
2.04

2.00
2.5

糖変動幅（MAGE）が心血管イベントの発症に影響することが報告されています。
これらの点について和泉先生はいかがでしょうか。
確かに食後高血糖は大事です。

DECODE/DECODA スタディにおいても空腹時血糖が正常でも食後高血糖があ

2.0

1.59

1.59
1.38

1.5
1.0

1.00

1.60

1.66
1.41

1.19
200〜

0.5
0.0

Wald test
3.39

3

線形トレンドP＜0.0012線形トレンド
NS11.0 1.05 0.88

1.0〜109126〜
110〜125〜139200〜140〜199（mg/dL）

1.27

140〜199
2 時 糖負（ 間血 荷後mg 糖/d 値L）

松村 これまでに食後高血糖や平均血総死亡の相対危険度す。

和泉DECODA Study〜139〜109 110〜 126〜 140〜
125139空腹時血糖値（mg/dL）0

空腹時血糖値

負荷後 2 時間血糖値＜年齢、性別、施設で補正＞

The DECODE study group: Lancet 354, 617, 1999

Nakagami T, et al: Diabetologia 47: 385-394, 2004より作図

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いてはどう考えていますか。

うな位置づけになっているのでしょうか。

りますので、高齢者でなるべくインスリン後藤

トリグリセリド（TG）は肥満や内植田 沖縄県は肥満を合併された糖尿を使わずに長期間β細胞を保護するよう臓脂肪と関係が深いです。入院中は食事病患者さんが非常に多い県です。そこで、な薬剤選択を考えるならば DPP-4 阻害療法などで管理は可能ですが、問題は退まずビグアナイド薬（BG）やチアゾリジン薬が適しています。ただし、DPP-4 阻害院後です。入院時には守れていたものが、薬（TZD）を使って、その後に DPP-4 阻

薬は SU 薬やインスリンとの併用時の低退院するとなかなかうまくできません。

害薬を処方することが多いです。ただし、血糖に注意しなければなりません。

我々は肥満糖尿病をよく診ているので、あまり太っていない高齢の患者さんで、入松村 DPP-4 阻害薬の適した患者像に食生活に対する考え方を本人に強く意識院がすぐにできないコントロール不十分なついて、単剤使用、併用も含めて教えてさせ、食生活を是正させることで体重を人に対して、第一選択でも使うこともあり下さい。

減らし、TG を改善しようと試みています。

ます。

後藤

TG は食前と食後で全く値が違うので、

松村 DPP-4 阻害薬とその他の糖尿病薬 として DPP-4 阻 害食後 TG 値や TG の変動幅にも注意して治療薬との使い分けはどのようにしていま薬ではなく、BG を使います。LDL-C に関しては女性の閉経すか。っています。その理由

私は第一 選 択

後や家族性などの遺伝的素因もあるの

和 泉 まずは禁 忌をはできる限りβ細胞をで、高い場合にはスタチンなどの薬物治避けることを基本に考刺激することはしたく療を行います。

えた上で、病態に応じないと考えているからです。まずは BG

松村 まとめますと糖尿病患者さんを管て使い分けることがベで糖新生を抑えていき、BG を投与してもストと考えています。

空腹時血糖が高い場合には、DPP-4 阻

糖尿病治療ガイドに従害薬を追加するというある意味 BOTと同ん。また、血圧や脂質を包括的に管理すう方が良いと思いますが、それ以外となるじようなイメージを持っています。DPP-4ることで、糖尿病の細小血管合併症の進と、β細胞に対する影響や体重を増やさ阻害薬によって夜間のグルカゴン分泌が展阻止だけでなく、大血管合併症の発症ないことを考慮する必要があります。β細抑えられれば、早朝の空腹時血糖も下げ抑制をすることで、糖尿病患者さんに健胞の面からみるとGLP-1 受動体作動薬、られますし、それでも食後高血糖がある

康な人と変わらない QOL を維持し寿命体 重を増やさないという面からみるとならば、α-GI を追加して血糖変動を小さを確保することが、我々臨床医の最終的BG、α- グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、くする方法を行っています。

な目標ということになります。

DPP-4 阻害薬は使いやすいです。BG は

松村 DPP-4 阻害薬の今後の可能性に高齢者に注意しながら投与する必要があついてお伺いしたいと思います。

理するには、まずは低血糖を起こさずに、
和泉 賢一 氏血糖コントロールをしなければなりませ

DPP-4阻害薬の登場と糖尿病治療実態の変化松村2013 年、熊本で開催され

図2

メトホルミンとの併用成績 ( クロスオーバー試験、3 日後 )た日本糖尿病学会総会で、新しい HbA1c の管理目標値を提示し血糖値活性型GLP-1濃度（mg/dL）
300（pmol/L）
14た「熊 本 宣 言」が 発 表されまし

200
＊＊＊
†††

トロールの悪 化、β細胞 機能低下、厳格な血糖コントロールに伴う低血糖の出現、治療に伴う体重増加があり、これらの問題点

＊＊＊
†††

150す。これまで 2 型糖尿病治療の問題点として、長期的な血糖コン血漿活性型GLP-1濃度血糖値わせた薬剤選択が必要になりま＊＊＊
†††

＊＊＊
†††

12250た。ただ、この目標を達成させるためには、患者さんの病態に合後藤 孔郎 氏

＊＊＊
††

＊＊＊
†††

＊＊＊
†††

＊＊＊
†††

100＊
†††

10＊＊＊
†††

＊＊＊
†††

24＊＊＊
†††

86＊＊＊
†††

42（n＝18）002
朝食4昼食（n＝18）
06（時間）

朝食

薬剤投与
アナグリプチン＋メトホルミン併用投与群
アナグリプチン単独投与群

0昼食

6（時間）

薬剤投与
メトホルミン単独投与群
投与開始前

Mean
＊＊：p＜0.05、：p＜0.01＊＊＊：p＜0.001（vs.アナグリプチン単独投与群、対比較）†††††:p＜0.01、:p＜0.001（vs. メトホルミン単独投与群、対比較）＊を解決する方法やそのための新【対象】食事療法または食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者（HbA1c：6.9% 以上10.5% 未満、年齢：20 歳以上 60 歳未満）18 例

たな治療法が求められています。

【方法】アナグリプチン 100mg を 1 日 2 回（朝・夕食直前）、メトホルミン塩酸塩 500mg を 1 日 2 回（朝・夕食直前）、それぞれ単独または併用して 3 日間経口投与した。
金 慧徳：薬理と治療 40（10）：883-894, 2012

その中で DPP-4 阻害薬がどのよ2015年4月10日

植田

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β細 胞の 保 護うか。

薬剤が望ましいです。

効果に期待したいと思植田います。理由としては、

みると1日1 回投与の薬剤では夕食前まどのような患者さんに対して使えますか。

β細胞が疲弊してしまでは血糖が下がっているが、夕食後に上後藤がる症例があります。しかし1日 2 回投与

用からも BG を投与している肥満患者さならば、夕食後の高血糖を下げられるこんへもう一押しする場合に適していると考ていても高血糖や低血糖を繰り返す症例とで、MAGE の改善ができ、理想の血えております（図 2）。

がありますので、できるならばそうなる前糖パターンになるのではないかと期待して松村に食い止めたいと考えているからです。

います。腎機能が落ちた状態で紹介を受が多く、BG は 1 日 2〜 3 回なので、BG

和泉 DPP-4 阻害薬にとって良かった点

けることが多いので、腎障害でも使えるに追加する場合、アドヒアランスに関してったためにインスリンを使ってコントロールし植田 玲 氏

入院患者さんで 1日の血糖推移を松村

アナグリプチンの特徴をいかして、GLP-1 濃度への相乗的な増加作

糖尿病治療薬は 1 日複数回服用

は、膵炎のリスクが少ないという安全性に対する報告が出たことです。悪かった

図3

胸部大動脈プラークに対する影響（ApoE 欠損マウス）

点は、β細胞の再生までは起こらないといコントロール群

Mean±SEM、：p<0.05（vs.コントロール）
Student s t test＊

アナグリプチン群 （cell/m2）
40＊

うデータが出てきていることや SAVORTIMI、EXAMINE で心血管イベントの単球接着20（投与16週時）抑制がなかったことです。

100μm

0100μm後 藤 最近、糖尿病と認知症の関係が（%）
15言われています。私達の研究では動物実
験で門脈に GLP-1を投与すると、脳内でOil red O陽性面積

脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現が（投与16週時）

コントロール群 アナグリプチン群（n＝20）（n＝20）＊

10
5200μm増えるということを見出しました。実際、

0200μm（%）
15

肝臓には GLP-1 受容体が門脈領域に存在しており、その受容体に GLP-1 が作用

コントロール群 アナグリプチン群（n＝20）（n＝20）＊10

マクロファージ浸潤すると、神経を介して脳からの BDNF 分5（投与16週時）泌が増加します。この BDNF が脳神経200μm

0200μm

保護に働き、認知症に良いという研究がありますので、GLP-1 の発現が低い糖尿コントロール群 アナグリプチン群（n＝13）（n＝14）【方法】9週齢のApoE欠損マウスに対して、コントロール餌投与とアナグリプチン0.3％混餌投与の2群に分けて16週間（25週齢まで）飼育し、生化学的・免疫組織学的検討を行った。
Endocrinology 154（3）: 1260, 2013

病患者さんにおいて門脈血中の GLP-1濃度を上げることが大事だと考えています。DPP-4 阻害薬は消化管から吸収さ

図4病態に合わせた経口血糖降下薬の選択れ、門脈血中の GLP-1 濃度を上げると思2型糖尿病の病態インスリン抵抗性増大制が期待できる可能性があります。
ここでは DPP-4 阻害薬の位置づインスリン分泌能低下

た。さらに大血管障害の抑制は今後の課題ですが、2 型糖尿病患者さんは様々な糖毒性合併症を持っていますので、細小血管障

インスリン分泌促進系

けや将来などについてお話しいただきましインスリン抵抗性改善系

機序

われますので、BDNF による認知症の抑松村

経口血糖降下薬

食後高血糖

空腹時高血糖糖吸収・排泄調節系

松村

高血糖

DPP-4阻害薬アナグリプチンの特徴や今後の可能性

主な作用
肝臓での糖新生の抑制

チアゾリジン薬

骨格筋・肝臓でのインス
リン感受性の改善

スルホニル尿素薬（SU薬）

インスリン分泌の促進

速効型インスリン分泌促進薬：
グリニド薬

より速やかなインスリン分泌の促進・食後高血糖の改善

DPP-4阻害薬

血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分
泌抑制

α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）

炭水化物の吸収遅延・食後高血糖の改善

SGLT2阻害薬

腎での再吸収阻害による尿中ブドウ糖排泄促進

インスリン作用不足

害の抑制だけでなく、認知症への効果などにも期待したいと思います。

種類
ビグアナイド薬

1 日 2 回投与である DPP-4 阻害薬アナグリプチンの印象はいかがでしょ日本糖尿病学会 編・著：糖尿病治療ガイド2014-2015, 29, 文光堂, 2014

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は問題とならない印象があります。糖尿作用が動物実験だけでなく、臨床で十分SGLT2 阻害薬も登場しました（図 4）。脱病は食生活が重要なので、1日 2 回といなデータが揃えば、脂質が若干高い糖尿水や尿路感染等の懸念もあり、適切な使うのは糖尿病を意識させるという意味で病患者さんの第一選択薬になると思いまい方を見出す必要はありますが、これまはいいかもしれません。また、アナグリプす。今後の研究に期待したいです。

でにはない体重減少作用を持つことか

チンは脂質改善作用や ApoE KO マウス

松村 DPP-4 阻害薬の発売に合わせるよ

ら、SGLT2 阻害薬もまた糖尿病患者さんにおいて抗動脈硬化作用が確認されていうに我 が 国の 糖 尿 病 患 者さんの 平均への福音になることが期待できる薬剤でますが（図 3）、その点についてはいかがHbA1c は低下し、管理目標値への達成率あると思います。

でしょうか。

も上昇してきました。さらに現在ではこれ

和泉 この脂質改善作用や抗動脈硬化までのどの薬剤とも全く作用機序の異なる（本文中敬称略）

メディカル・ビューポイント Vol.36 special edition 5（2015 年 4 月 10 日発行）
発行所：株式会社 医 事 出 版 社〒103-0015

東京都中央区日本橋箱崎町 4-6 アライズ第 3 ビル

Tel.03（5643）2215