日本毒性病理学会のOECD病理ピアレビューガイダンスへの対応
日本毒性病理学会 国際委員会
OEDC病理ピアレビュー対応Ad hoc
大石 裕司（寺西 宗広、 原田 孝則）
第30回日本毒性病理学会 ランチョンセミナー
2014.01.31

GLP規制指導に関するJSTPの課題認識と交渉結果
JSTPでは2007年よりGLP上の病理データの取り扱いに関して、積極的に規制当局（PMDA信頼性保証部）と議論しており、2つの課題については合意解決した。
◆課題◆
①病理写真
病理写真はすべて生データ扱い：デジカメの場合は電子記録ER/ES規制の順守を求める→ 生データを発生させる写真以外の代表的な病理組織像としての写真は、生データの取り扱いは不要：解決②病理報告書の作成と最終報告書への添付（2012年に申し入れ）
試験責任者のみが報告書に署名：報告書責任の分散は認めない：病理報告書を否定？
→ 海外同様に病理報告書を最終報告書に添付をしても良い（2012.9GLP研修会）：解決③病理ピアレビュー（OECD病理ピアレビューガイダンス）
国内：病理ピアレビューは病理データの最終化後に行うこと（所見の変更は詳細な記録を報告書に記載）：かつて国内問題として欧米との齟齬、レビュー普及の妨げ、ハンディ
キャップ：OECDガイダンス案も同様の内容？
→ 2010年PMDAは最終化前の病理ピアレビューを容認方向の見解→ 現：上記基本方針の変更をしないようPMDAへ要請（関連4団体も同意見）解決に向かっていたが・・・

JSTPがGLP規制指導に関して積極的に対応することになった経緯
1982

国内GLP施行（薬審313号）

1997

GLP厚生省令（第21号）

1997

GLPガイドブック：病理関連GLPの具体的指導（国衛研病理部より）

2005

GLP調査にて所見の最終化前のスポンサーレビューが大きな問題として指摘

2007

STP（BSTP,ACVP）：GLP上の病理データの取り扱いに関するポジションペーパー→ JSTP賛同：JTP誌上に理事長の賛同表明とともに転載

2008.06

GLP省令改正（第114号）

2009.01

JSTP25（浜松）にて病理データのGLP上の取り扱いに関するパネルディスカッション開催→JTP誌上に全口述記録を掲載

2009.05

改正GLP解説出版（著者不明）：レビューは所見の最終化後に実施すべき↓2009.08

PMDAと会談（本邦独自のGLP指導の見直し検討を要請→ PMDA諸外国の状況調査）
写真のデータ取り扱いが明確となった→解決

2010.04

PMDAと会談（所見最終化前のピアレビュー容認との見解）

かつての行政の指導（1997年）

1997年に初めてGLP上の病理ピアレビューに関して具体的な指導が出された。

かつての行政の指導（1997年）

1997年に初めてGLP上の病理ピアレビューに関して具体的な指導が出された。

ＧＬＰ調査にてスポンサー病理レビューが問題となりＧＬＰ上の懸念として指摘（2005年）
メーカーのGLP調査にて、CRO委託試験の所見の最終化前に、スポンサーの研究所に病理標本を搬入してスポンサーレビューを実施していた。
GLP上の大きな懸念事項であるとしてPMDAより指摘された。

スポンサー病理レビューは、所見の最終化の後に実施すべき!!
実施記録とレビューによる所見の変遷詳
細を最終報告書に記載すべき!!

欧米でのレビュー方法と齟齬
日本独自、普及の妨げ、国際的ハンディキャップ

米STPの病理データのGLP上の取り扱いに関するポジションペーパーをJSTPが全面的に支持（2008年）
ACVP、STPとともに、全面的にJSTPが賛同支持する旨
JTP誌にJSTP理事長の賛同コメントと共に再掲載
JTP, 21(4)262, 2008.

立松理事長
TP, 35,450-455, 2007.

た（J.Toxicol. Pathol. 21(4):262,2008.）。理事長賛同コメント
１）病理写真２）病理ピアレビュー

JSTPとして国内も国際的な歩調を合わせたGLP運用すべきと判断病理データのGLP上の取り扱いに関するパネルディスカッション開催（2009年）
JSTP25 眞鍋淳会長

日本独自のGLP運用をクローズアップ◆ デジタル写真 ◆ 病理ピアレビュー

JTP, 22,209-227,2009.
JTP, 22,209-, 2009.

パネリスト
Frederic Schorsch (IFSTP)仏
Klaus Weber (Harlan Lab)スイス
Jerry Hardisty (EPL)米蔵並潤一 (JSQA)日(座長:田村一利、大石裕司)
開催コーディネーター：寺西宗広

1997年の亡霊が復活した（2009年）！！
2009年5月発行
著者・引用などの明記が一切ない!!
1997年の解説書の内容をコピペ!!

原著者も驚愕！

省令

JSTPとしてこれは放置できないとしてPMDAへ申し入れを決断!!
・賛同しているSTPポジションとの齟齬・原著者（JSTP副理事長）が出版を容認したかの誤解の懸念病理データの取り扱いに関するGLP規制への対応
1982

国内GLP施行（薬審313号）

1997

GLP厚生省令（第21号）

1997

GLPガイドブック：病理関連GLPの具体的指導（国衛研病理部より）

2005

GLP調査にて所見の最終化前のスポンサーレビューが大きな問題として指摘

2007

STP（BSTP,ACVP）：GLP上の病理データの取り扱いに関するポジションペーパー→ JSTP賛同：JTP誌上に理事長の賛同表明とともに転載

2008.06

GLP省令改正（第114号）

2009.01

JSTP25（浜松）にて病理データのGLP上の取り扱いに関するパネルディスカッション開催→JTP誌上に全口述記録を掲載

2009.05

改正GLP解説出版（著者不明）：レビューは所見の最終化後に実施すべき↓2009.08

PMDAと会談（本邦独自のGLP指導の見直しを要請→ PMDA諸外国の状況調査
写真のデータ取り扱い規制が明確となった→ 解決
国内は解決
したかと・・・
PMDAと会談（所見最終化前のピアレビュー容認との見解）

2010.04

OECDガイダンス

2010.05

OECD：病理ピアレビューガイダンスをAdvisory Doc.として作成決定

2010.08

OECDガイダンス初案（所見最終化前のピアレビュー容認）についてPMDAとJPMA,JACL,JFMD,JSQAとともに意見交換→ JSTPコメント提出

2010.10

ガイダンス初案に対する日本コメントをJSTP及び関係4団体とともに協議
PMDAと合意→ 日本コメントをOECDに送付
OECDも解決したかと・・・2010年4月のPMDA見解と8月のOECDガイダンス初案
PMDAの対応案（2010.04）
ピアレビュー実施のタイミングについては､所見の最終化前でも後でも問わない
ただし､ピアレビューを実施する場合には､以下の点を考慮しなければならない
 試験計画書に規定すること(実施時期､レビュアーの氏名所属等)
 ピアレビューのプロセスについての記録を残すこと(実施日、病理担当者の意見、レビュアーの意見等)
 病理担当者とピアレビュアーとの間で意見の相違があった場合の解決方法を明確にしておくこと
 最終報告書に記載すること(実施日、組織、レビュアーの氏名所属、結果:合意に至ったか否か、合意に至らなかった場合には双方の意見等)
 ピアレビユー報告書を最終報告書に添付すること(合意に至った場合には簡単なstatementで良い)

OECDガイダンス初案（2010.08）
基本的には上記ほぼ同様の内容（言葉の定義、細部の表現など曖昧なところも散見）→ 「各団体の主な意見は一致し、日本（PMDA）からは、「病理ピアレビューを病理生データ確定前に実施することを容認し、実施者などのごく簡単な記録を行い（所見変遷の履歴記載などは不要）、確定後の実施の場合は、GLP の手順に従い履歴などを残す。」という運用骨子のガイダンスとする方向でコメントすることになった。 」

2010年4月のPMDA見解と8月のOECDガイダンス初案
PMDAの対応案（2010.04）
ピアレビュー実施のタイミングについては､所見の最終化前でも後でも問わない
ただし､ピアレビューを実施する場合には､以下の点を考慮しなければならない
 試験計画書に規定すること(実施時期､レビュアーの氏名所属等)
 ピアレビューのプロセスについての記録を残すこと(実施日、病理担当者の意見、レビュアーの意見等)
 病理担当者とピアレビュアーとの間で意見の相違があった場合の解決方法を明確にしておくこと
 最終報告書に記載すること(実施日、組織、レビュアーの氏名所属、結果:合意に至つたか否か、合意に至らなかった場合には双方の意見等)
 ピアレビユー報告書を最終報告書に添付すること(合意に至った場合には簡単なstatementで良い)

OECDガイダンス初案（2010.08）
基本的には上記ほぼ同様の内容（言葉の定義、細部の表現など曖昧なところも散見）→ 「各団体の主な意見は一致し、日本（PMDA）からは、「病理ピアレビューを病理生データ確定前に実施することを容認し、実施者などのごく簡単な記録を行い（所見変遷の履歴記載などは不要）、確定後の実施の場合は、GLP の手順に従い履歴などを残す。」という運用骨子のガイダンスとする方向でコメントすることになった。 」

「OECD病理ピアレビューガイダンス」への対応
初案からほぼ3年間音沙汰がなく・・・
2010.10ガイダンス初案に対する日本コメントをJSTP及び関係4団体とともに協議
PMDAと基本的に合意→ 日本コメントをOECDに送付

2010.12

JSTPを含む各国毒性病理学会共同の「病理ピアレビューに関するRecommendation」をTP誌に発表

2012.08

PMDAへINHAND活動の面談説明、病理報告書の容認要請→ PMDAより病理報告書の容認表明→ 解決

2012.12PMDAへガイダンスの進捗状況問い合わせ→ OECD4月に公表予定とのこと

2013.05

PMDAへガイダンスの進捗状況問い合わせと再度の情報提供要請

2013.07

PMDAにてガイダンス2nd案の説明（初版に比べ種々の問題）文案は当日回収

2013.09

GLP研修会にてガイダンスの大まかな概念説明

2013.09

PMDAよりガイダンス2nd案文面入手（PMDAよりコメント要請）

2013.10

関連4団体とJSTPで共同コメント協議2013.10

インド当局が誤ってHP上にガイダンス案を発行として掲載→ OECD混乱のためガイダンス最終化の遅延とのこと

2013.11

関連4団体との共同コメントをPMDAへ提出しPMDAにて意見交換

2013.11「OECD病理ピアレビューガイダンス案に対する各国毒性病理学会共同コメント」をOECDにメール2013.12

OECDよりガイダンス案に対する最終コメントを募集（期限1月17日、その後OECDだけで最終化とのこと）2014.01

関連4団体＋JSTPが個別に最終コメント提出

各国の毒性病理学会共同の病理ピアレビューRecommendation（2010年）
TP, 38,1118-1127,2010.

世界各国の当事者である毒性病理学会の共同声明

寺西宗広

日本、米、英、欧州、仏、イタリア、インド、韓国、ラテンアメリカ、
ACVP（10団体共同）OECD病理所見ピアレビューガイダンス文書説明会（ 2013年7月25日）
業界側
日本毒性病理学会:
日本製薬工業協会:
安全性試験受託研究機関協議会:
日本医療機器産業連合会:
日本 QA研究会:
農薬工業会:

3年ぶりの第2版案
寺西宗広（第一三共）、大石裕司（アステラス）
中村和市（塩野義製薬）、大瀧清（中外製薬）
坂本貢（イナリサーチ）、渋谷一元（日生研）
林達也（メニコン）、坂口圭介（テルモ）
伊藤吾朗（鳥居薬品）、原俊彦（アステラス）
山本修、三田泉

当局側
医薬品医療機器総合機構（信頼性保証部）上野清美、田島康則、染谷仁、穴原玲子、堀木稚子、関田清司、杉山和良（新薬審査部） 星野裕紀子、小野寺博志
農林水産消費安全技術センター（農薬検査部）北村恭朗、佐藤勝也、土井茂幸、高嶺祥子
農林水産消費安全技術センター（肥飼料安全検査部）小野寺聖
厚生労働省医薬食品局審査管理課 （化学物質安全対策課）宮坂知幸、佐々木佳名子
議事
１．参加者紹介
2か月後の9月に意見聴取のため関係4団体とともに文面受領
２．今までの経緯説明
３．がイダンス文書の説明（ガイダンス本文は当日開示、会議後回収）４．質疑応答OECD病理所見ピアレビューガイダンス文書説明会（ 2013年7月25日）
3年ぶりの第2版案

業界側
日本毒性病理学会:
寺西宗広（第一三共）、大石裕司（アステラス）
日本製薬工業協会:
中村和市（塩野義製薬）、大瀧清（中外製薬）
安全性試験受託研究機関協議会:坂本貢（イナリサーチ）、渋谷一元（日生研）
日本医療機器産業連合会:
林達也（メニコン）、坂口圭介（テルモ）

文脈間で運用が極めて曖昧日本 QA研究会:伊藤吾朗（鳥居薬品）、原俊彦（アステラス）
レビューによる所見の変遷記録を求める記述
農薬工業会:
山本修、三田泉 GLP下での実施要請：レビュアーをマルチサイトのPI扱い
 病理スライド標本が生データ！

当局側
医薬品医療機器総合機構
 ガイダンス初版（2010年）当時のPMDA担当者は（信頼性保証部）上野清美、田島康則、染谷仁、穴原玲子、堀木稚子、関田清司、杉山和良
異動され新たな担当が対応（新薬審査部） 星野裕紀子、小野寺博志
各団体2名限定
農林水産消費安全技術センター  （農薬検査部）北村恭朗、佐藤勝也、土井茂幸、高嶺祥子
12名への説明に当局側16名と物々しい雰囲気
農林水産消費安全技術センター  （肥飼料安全検査部）小野寺聖
文案も当日配布回収の極めて神経質な扱い
厚生労働省医薬食品局審査管理課 （化学物質安全対策課）宮坂知幸、佐々木佳名子
議事
１．参加者紹介
2か月後の9月に意見聴取のため関係4団体とともに文面受領
２．今までの経緯説明
３．がイダンス文書の説明（ガイダンス本文は当日開示、会議後回収）４．質疑応答「OECD病理ピアレビューガイダンス」への対応
初案からほぼ3年間おそさたがなく・・・
2010.10

ガイダンス初案に対する日本コメントをJSTP及び関係4団体とともに協議
PMDAと基本的に合意→ 日本コメントをOECDに送付

2010.12

JSTPを含む各国毒性病理学会共同の「病理ピアレビューに関するRecommendation」をTP誌に発表

2012.08

PMDAへINHAND活動の面談説明、病理報告書の容認要請→ PMDAより病理報告書の容認表明→ 解決

2012.12PMDAへガイダンスの進捗状況問い合わせ→ OECD4月に公表予定とのこと

2013.05

PMDAへガイダンスの進捗状況問い合わせと再度の情報提供要請

2013.07

PMDAにてガイダンス2nd案の説明（初版に比べ種々の問題）文案は当日回収

2013.09

GLP研修会にてガイダンスの大まかな概念説明

2013.09

PMDAよりガイダンス2nd案文面入手（PMDAより意見交換要請）

2013.10

関連4団体とJSTPで共同コメント協議2013.10

インド当局が誤ってHP上にガイダンス案を発行として掲載→ OECD混乱のためガイダンス最終化の遅延とのこと

2013.11

関連4団体との共同コメントをPMDAへ提出しPMDAにて意見交換

2013.11「OECD病理ピアレビューガイダンス案に対する各国毒性病理学会共同コメント」をOECDにメール送付

2013.12

OECDよりガイダンス案に対する各国の最終コメントを募集（期限1月17日、その後OECDだけで最終化とのこと）2014.01

関連4団体＋JSTPが個別に最終コメント提出

インド政府が誤って2013年10月14日に発行されたとしてHPに公開
National Good Laboratory Practice(GLP) Compliance Monitoring Authority

http://indiaglp.gov.in/docs/No16%20.pdf

2013年11月：各国毒性病理学会と共同でOECDへコメント送付
日本のPMDA、OECD_GLP-WGの4名にも理事長より送付

最終化前後のレビューに関しての記載が曖昧である
レビューは最終化前に行うのが原則である（変遷記録不要）
レビューアーをPrincipal Investigator（PI）とすべきでない
病理生データをスライド標本とすることはできないOECDのGLP-Working Groupの各国担当者38か国
総勢44人
日本のみ4人
他国は1-2人JAPAN
Mr. NAGATA, Kazuhiro(New Workplace Chemicals)Industrial Safety and Health
Department
Ministry of Health,
Mr. HASEBE Kazuhisa(Pharmaceuticals &industrial chemicals(health))
Director
Office of Chemical Safety
Ministry of Health, Labourand Welfare
Mr. SATO, Katsuya(Pesticides)
Agricultural Chemicals
Inspection Station
Food and Agricultural
Materials Inspection Center
Mr. KOMOTO, Mitsuaki
Director
Ministry of Economy, Tradeand Industry (METI)OECDのGLP-Working Groupの各国担当者

国内は6つのGLP：所轄省庁も4つ
それゆえOECD-GLPご担当4人？？
医薬品（厚労省）
医療機器（厚労省）
化学物質（経産省、厚労省、環境省）
労安法（厚労省）
農薬（農水省）
動物用医薬品等（農水省）
飼料添加物（農水省）

JAPAN
Mr. NAGATA, Kazuhiro(New Workplace Chemicals)Industrial Safety and Health
Department
Ministry of Health,
Mr. HASEBE Kazuhisa(Pharmaceuticals &industrial chemicals(health))
Director
Office of Chemical Safety
Ministry of Health, Labourand Welfare
Mr. SATO, Katsuya(Pesticides)
Agricultural Chemicals
Inspection Station
Food and Agricultural
Materials Inspection Center
Mr. KOMOTO, Mitsuaki
Director
Ministry of Economy, Tradeand Industry (METI)JSTP、製薬協、安研協、医機連、JSQAの共同コメント（2013.11）（抜粋）＊このガイダンスを発行しないよう、あるいは少なくとも修正して発行するよう、PMDAからもOECDに働きかけていただきたい。
＊PMDAには、たとえこのガイダンス案がそのまま発行したとしても、現状のGLP指導方針（2010年4月にPMDAより出された対応案：既に2010年4月よりJSTPのHPに掲載公開されており具体的な現行ルールとして認知されているhttp://www.japantoxpath.org/ja/related/peerreview/）を変えないでいただきたい。今の状況は、2005年ころから、PMDAと業界団体、とくに毒性病理学会とが、長年に亘って協議した結果、たどり着いたものであり、今後も維持していくべきと考える。
＊ピアレビューは病理所見の質を上げるための手段であり、今後、普及させていく必要がある。このガイダンスが発行されることで、ピアレビュー実施を躊躇させるマイナスの力が働くことを極力避けるようPMDAも配慮していただきたい。

最後に
 日本毒性病理学会としては、毒性評価のための病理データの信頼性向上のために、病理ピアレビューの積極的な実施を推奨する
 OECDガイダンスがこの積極的な実施の妨げにならないよう期待する
 具体的には、各国毒性病理学会共同発表の2010年JT誌38,1118-1127掲載の「Recommendation for Pathological Peer Review 」を参照ください 国内では、2010年4月にPMDAより出された見解が現行ルールと判断している
 現状の案であるOECD病理ピアレビューガイダンスは、運用上の大きな問題を抱えており、この問題を抱えたまま最終化された場合でも、「具体的な運用の幅でPMDAとしても問題が生じないように指導する」との見解が出されている
 正式なアナウンスが出されるまでは、過剰な反応を控えて頂きたい。
 今回の講演内容は従来から学会HPに掲載しており、今後も進捗があればHPなどを介して会員に情報提供する