日呼吸誌●原2（3），2013

169

著

乳癌放射線治療後に出現した照射野外肺野病変の臨床的検討
山本佑樹ａ,＊村田研吾ａ

阪下健太郎ａ,#宮本牧ａ

和田曉彦ａ

樫山鉄矢ｂ

藤田明ａ,†

高森幹雄ａ

要旨：乳癌放射線治療後の肺有害事象として，照射野外に出現する器質化肺炎，好酸球性肺炎がある．東京
都立多摩総合医療センターで経験した器質化肺炎 9 例，好酸球性肺炎 1 例，合計 10 例につき，後方視的な解析を行った．患者は，すべて非喫煙女性で平均年齢は 62.3 歳であり，照射終了から発症までの平均期間は 119 日であった．9 例で内分泌療法が施行されていた．7 例はプレドニゾロン内服，3 例は無治療で全例改善したが，3 例で再燃を認めた．照射野外肺有害事象の発症に喫煙が抑制的に，内分泌療法が促進的に作用する可能性も考えられたが，今後検討を要する．
キーワード：乳癌，放射線療法，器質化肺炎，好酸球性肺炎
Breast cancer, Radiation, Organizing pneumonia, Eosinophilic pneumonia

緒かにされておらずさらなる検討が必要と思われる．今回

言

我々は東京都立多摩総合医療センターで経験した 10 例

乳癌における接線放射線照射後の器質化肺炎（organizing pneumonia：OP）が知られている．1998 年に Crestani らは接線照射後の bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia（BOOP）15 例について臨床的検につき臨床的検討を行い，その背景因子・リスク要因につき考察を行った．

研究対象・方法

討を行い1），①照射後 12ヶ月以内の発症，②2 週間以上

2007 年 1 月〜2009 年 12 月に，当院呼吸器科にて乳癌の呼吸器症状の持続，③照射部位と一致しない浸潤影，照射後の照射野外肺有害事象と診断された症例を対象と④他の原因を有さないとの特徴を挙げた．その後も同様した．診断には Crestani らの 4 条件を用いた．

，一つの疾患これに基づき診断された症例において，患者背景因概念として認識されるようになった．また近年では OP子・画像所見・気管支鏡所見・治療につき，電子カルテに加え好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia：EP）のを用いて後方視的な検討を行った．の臨床的特徴を有する症例報告が続き

2）〜16）

発症も報告され ，乳癌照射後の照射野外肺有害事象とOP の診断については，気管支鏡施行例では経気管支してまとめられている18）．乳房温存療法の普及拡大に伴肺 生 検（TBLB） 組 織 所 見 お よ び 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液い，こうした照射野外肺有害事象の症例が蓄積されてお（BALF）のリンパ球増多を参考に，非施行例では末梢り，リスク要因としてタモキシフェン（tamoxifen）な血好酸球増多の有無，画像所見および臨床的経過を基準

どの内分泌療法，高齢などが考えられている19）．しかし，に診断を行った．また BALF もしくは末梢血における上記のリスク要因についても他研究で異なる結果 が得

好酸球分画の 30％を超える上昇があり，TBLB で好酸られており controversial である．またその機序は明ら球が多いものを EP と診断した．

17）

20）

連絡先：山本 佑樹〒183‑8524 東京都府中市武蔵台 2‑8‑29ａ

東京都立多摩総合医療センター呼吸器科

ｂ

救急診療科

＊

現

京都大学大学院医学研究科呼吸器内科

現長崎大学医学部感染症科

同#現 東京都医療公社多摩北部医療センター（E-mail: zyuki81@kuhp.kyoto-u.ac.jp）（Received 25 May 2012/Accepted 18 Sep 2012）†結果

10 例が照射野外肺有害事象と診断され，9 例が OP，1 例が EP であった．全例非喫煙女性であり，平均年齢は 62±10 歳であった．1 例で腎細胞癌の既往があった
ほかは，明らかな既往症を認めなかった．照射方法は10 例中 7 例で接線照射が行われており，2 例が胸壁照射
単独，2 例に鎖骨上リンパ節照射（1 例は鎖骨上単独，1例は接線照射と併用）が施行され，平均照射線量は 56.7±

日呼吸誌

170

Table 1CaseAge

Smokinghistory

123676162

No
NoNo

467

No

574

6

Past
medicalhistory

2（3），2013

Patient characteristics and treatments for breast cancer
Irradiation

Historyofallergy Location

Onset after Diagnosis
irradiation after onset（days）（days）

MethodDose（Gy）

Duration（days）

Drugs
tamoxifen
anastrozole
CMF, anastrozole
CEF, docetaxel,
anastrozole
exemestane,
letrozole
toremifene citratetamoxifen,
gosereline,
leuproreline
AC, trastuzumab
tamoxifen
anastrozole

No
No
No
renal
cancer

No
No
No

Right
Left
Left

Tangential
Thoracic wall
Tangential

55
60
55

4146
42

No

Right

Tangential

5541

No

No

No

Right

55

4380

No

No

No

Left

Tangential
＋ScLN
ScLN

6250

745

No

No

No

Left

Tangential

5542891058
48
61

No
No
No

No
No
No

No
No
No

Left
Right
Right

Thoracic wall
Tangential
Tangential

60
55
55

47
44
40

Ave． 62.3±10.0

56.7±2.6

77
134
80

12423191

65

179

1867

22

129

10111
80
143

211930119±3923±17

ScLN, supraclavicular lymph node; CMF, cyclophosphamide＋methotrexate＋5-FU; CEF, cyclophosphamide＋epirubicin＋5-FU; AC,doxorubicin＋cyclophosphamide.

Table 2Case12345678910

Symptoms

WBCCRP
KL-6SP-D Rheumatoid（/μl）（mg/dl）（U/ml）（ng/ml）
factorcough, fever
6,000
cough, fever
8,200cough, fever
7,200cough, fever, chest pain 6,500
cough
7,200
13,000cough, fever
cough, fever
5,200
cough, fever
9,200
cough, fever, chest pain 8,200
cough
6,600

Ave.

Clinical, laboratory, and bronchoscopic findings at the onset

N/A7.5
8.5
1.7
0.5
3.6
2.6
5.4
7.5
4

N/A
379
154
N/A
295
294268129236
276

N/A
63.4
101.5
N/A
145.1
485.9
153.3
137.2
87.8
116.5

N/A
（＋）
（−）
N/A
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

ANA
N/A
（−）
（−）
N/A
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

BALF
Lym（％） Eos（％）
N/A
91
8451
elevated
556
98
74
92

N/A
184
N/A
50
33
038

CD4/8

TBLB

N/A
0.9
0.9
0.9
0.8
7.7
1.8
1.6
4.2
0.5

N/A
nonspecific
N/A
OPOPEPOPOPOP
nonspecific4.7±2.8 253±86 181±140

N/A, not available; OP, organizing pneumonia; EP, eosinophilic pneumonia.

2.6 Gy であった．10 例中 9 例に内分泌療法が施行されその平均値は 4.7±2.8 mg/dl であった．KL-6 は測定さており，内訳としてはアロマターゼ阻害薬であるアナスれた全例で基準値範囲内であったが，SP-D は 8 例中 4トロゾール（anastrozole）4 例，レトロゾール（letrozole）例で上昇を認め，その平均値は 181±140 ng/ml であっ

1 例，エキセメスタン（exemestane）1 例，抗エストロた（Table 2）．Raynaud 症状，関節炎，関節変形，皮ゲン薬であるタモキシフェン 3 例，トレミフェンクエン

疹等の膠原病素因を疑う身体所見についても検討を行っ酸塩（toremifene citrate）が 1 例であった．また，いずたが，全例で特記所見を認めなかった．また抗核抗体はれの症例でも内分泌療法は放射線治療と同時併用されていずれも陰性であり，リウマチ因子は 1 例で陽性となっいた．照射終了から発症までの平均日数は 119±39 日でたのみであった（Table 2）．

あり，発症から診断までの平均日数は 23±17 日であった（Table 1）．

気管支鏡検査は 9 例に施行され，8 例で BALF 中のリンパ球分画増多，2 例で好酸球分画の増多を認めた．

発症時の症状として全例で乾性咳嗽，8 例で発熱，22 例で CD4/CD8 比の上昇が認められた．TBLB は 8 例例で胸痛がみられ，血液検査所見では 2 例に白血球数上に施行され，5 例で OP 所見（Fig. 1），1 例で EP 所見

昇がみられたほか測定された全例でCRPが上昇しており，を認めた（Table 2）．

乳癌放射線治療後における照射野外病変の検討

Fig. 1 Case 8: A transbronchial lung biopsy demonstrated intraluminal polypoid granulation tissues andfoamy histiocyte accumulation.

171

Fig. 2 Case 8: A chest X-ray on the first visit to ourdepartment demonstrated infiltrative shadows in theleft middle and lower lung field.

考察

1990 年に Kaufman らが放射線照射野外に発症するOP パターンの肺野病変を初めて報告した21）．最初の報
告は肺癌に対する照射後の症例であったが，1995 年にBayle ら に よ り 乳 癌 照 射 後 の BOOP が 報 告 さ れ て 以来22），肺癌ではなく乳癌照射後の報告が多くなされた．
乳癌に対する温存手術と術後放射線照射が広く行われるようになるに従い，その報告も増加している．本研究では 10 例の患者につき検討を行った．研究期間に放射線照射を施行された患者は 649 例（男性 1 例，女性 648 例）であり，当施設における照射後肺有害事象の発症率はFig. 3 Case 8: Chest computed tomography on thefirst visit demonstrated infiltrative shadows with air
bronchograms in the left upper lobe.

1.5％であった．これは乳癌照射後の患者の 1.8〜2.9％に発症するとされる過去の報告より若干低い頻度であった7）19）20）23）．また近年では OP パターンだけでなく，EPパターンの肺野病変の報告もあり，乳癌照射後の照射野外肺有害事象という包括的疾患概念が提唱されていCT を撮影した 9 例につき画像所見の検討を行ったところ，全例で照射野外ではあるが照射野と近接した部位

る19）．
自験例では BALF の細胞分画を解析できた 8 例中 7に陰影を認めた．照射野側かつ照射野と連続しない部位例（88％）でリンパ球が 50％以上と著明に増加していた．に 7 例で陰影を認めた（Fig. 2，3）
．また 3 例では対側健常者に比較し，乳癌照射後 OP 患者で照射野および対肺にも陰影の出現を認めた（Table 3）．4 例で経過中に側肺における BALF 中のリンパ球分画が有意に上昇し陰影の移動を伴った．ていたとするMajoriらの報告と合致する24）．Martinらは，治療としては 7 例にプレドニゾロン（prednisolone）

肺有害事象発症の有無にかかわらず胸部照射後の照射対が投与され，平均投与量は 0.67±0.20 mg/kg，平均投与

側肺における BALF 中リンパ球分画増多がみられたと期間は 12±8.4ヶ月であった．経過観察例を含めた全例報告している25）．また肺癌に対する照射後に18F-ﬂuoro-で改善を認めたが，3 例（2 例はプレドニゾロン投与例，deoxyglucose-positron emission tomography（FDG-

1 例は経過観察例）で再発を認めた（Table 3）．再発例PET）所見で照射野対側肺の FDG 集積が増加していたのいずれもが，プレドニゾロン投与によって改善を認めとの報告もある26）．これらの報告からは，照射野外肺有た．経過中に重症化例，死亡例は認めなかった．

害事象の発症に，照射により惹起されるリンパ球の肺組

172

日呼吸誌

Table 32（3），2013

Radiological findings, treatment, and prognosis
CT findings

Case

Diagnosis

Periphery of theirradiation area

Ipsilateral, butdistant region of theirradiation area

12345678910OP
OP
OPOPOPEPOPOPOPOP

N/A
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）

N/A
（＋）
（−）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（−）
（＋）

Contralateral side of
the irradiation area

Treatment

Duration oftreatment（months）

Relapse

N/A
（＋）
（−）
（＋）
（−）
（＋）
（−）
（−）
（−）
（−）

noPSL 40 mg
PSL 50 mg
PSL 20 mg
PSL 30 mg
PSL 40 mg
nono
PSL 30 mg
PSL 20 mg

−
2420
3416
−
−
15
5

nono
yes
no
yes
no
yes
nononoN/A, not available; PSL, prednisolone; OP, organizing pneumonia; EP, eosinophilic pneumonia.

織への集簇を中心とした過敏反応が重要な役割を果たした1）2）4）〜8）10）〜13）15）〜17）19）〜23）．これらをまとめると，照射野外ている可能性が示唆される．

有害事象を発症した患者の喫煙率は 8％（114 例中 9 例），本検討においては，陰影の形成は照射野近傍に 100％

我が国の報告例に限ると 2.5％（79 例中 2 例）であった．

（10/10），対側肺に 30％（3/10）と照射野近傍に病変を一般に乳癌患者の喫煙率は，米国で 56％（1,018 例中形成した症例が多かった．Ogo らも乳癌接線照射後 OP569 例）28），我が国で照射を受けた患者では 15％（413 例

患者の CT 画像所見で，照射野近傍陰影を 92％に認め中 64 例）22）と報告されており，照射野外肺有害事象を発たと報告している ．

症した患者の喫煙率は低い傾向にある．Bjermer らは乳23）

しかしこれら BALF 所見や画像所見では，OP 発症に癌患者の照射側肺で気管支肺胞洗浄を行い，喫煙者は非至る機序を十分に説明しえない．乳癌照射においては肺喫煙者に比し放射線により惹起される炎症が軽度であっ癌に比し肺野の被曝線量が少なく通常は縦隔リンパ節なたと報告している29）．また放射線照射後のラット肺で喫どを照射野に含めないことから，肺における免疫反応が煙曝露により炎症が抑制されたとの報告もあり30），喫煙温存されやすいためとの推察もある．しかし肺癌患者の曝露が照射野外有害事象の発現に抑制的に働いている可照射対側肺で BALF 中リンパ球分画が増多していたと能性も考えられる．しかし現時点で非喫煙者がリスク因の報告もあることから ，乳癌照射における発症報告が子であったとする文献はなく，今後の検討を要すると考多い理由も判然としない．

えられる．

25）

近年，乳癌照射後に発症した照射野外肺有害事象のリ本検討では，10 例中 7 例（70％）でプレドニゾロン

スク因子に関する研究が散見される．照射時年齢 50 歳投与によって治療が行われた．また投与されなかった 3以上であること，タモキシフェン・アナストロゾールな例では自然軽快した．再発した 3 例でもプレドニゾロン

どの内分泌療法の同時併用などが挙げられている19）．本投与によって速やかに改善を認めた．いずれの症例も経検討の患者年齢は平均 62.3±10.0 歳で，当院で同期間に過中に難治・重症化は認められず，予後良好な疾患群と照射を行った乳癌患者の平均年齢 57.3±12.3 歳より高いする過去の報告に合致するものであった．小澤らは，再傾向を示し，過去の報告と同様であった．内分泌療法は発が多いものの予後良好である本疾患群に対するステロ

10 例中 9 例（90％）と高い確率で施行されていた．タモイド投与に慎重な意見を述べている14）．本検討でもプレキシフェンは照射併用時に照射部位における放射線肺臓ドニゾロン投与例および自然軽快例の双方に再発が認め炎のリスクを上昇させるとされており ，照射野外肺有られており，過去に重症例の報告が少ない本疾患におけ害事象のリスクも上昇させた可能性はある．しかし内分るステロイド投与の意義に関しては，検討の余地がある27）

泌療法は乳癌照射患者で高率に併用されており，

7）19）20）
23）

リスク因子として否定的な文献もあるため ，定まった22）

ものとはいえない．と考えられる．
本疾患群に関しては，いまだにその病因・リスク因子は定まっていない．本検討では，照射後肺有害事象の発本検討では全例が非喫煙女性であった．照射野外肺有症に喫煙曝露が抑制的に，内分泌療法が促進的に働く可害事象に関するこれまでの報告のうち，喫煙歴について能性が示唆された．今後症例を蓄積しリスク因子等につ記 載 の あ っ た も の は 検 索 し た 範 囲 で 20 本 で あ っき大規模な検討を行う意義があると考えられる．

乳癌放射線治療後における照射野外病変の検討

謝辞：本稿の作成にあたり，放射線治療に関する貴重なデータ提供にご協力いただいた，東京都立多摩総合医療セン
ター放射線科の喜多みどり先生，芹澤慈子先生にこの場を借りて深謝いたします．

173の 3 例．日呼吸会誌 2003; 41: 99‑106.
12）Isobe K, Uno T, Kawakami H, et al. A case of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia syndrome
with preceding radiation pneumonitis after breastconserving therapy. Jpn J Clin Oncol 2004; 34: 755‑

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

8.
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Abstract

Radiation-induced lung injury outside the irradiated area after radiation therapy for breast cancer
Yuki Yamamoto a,*, Kengo Murata a, Kentaro Sakashita a,#, Maki Miyamoto a,Akihiko Wada a, Tetsuya Kashiyama b, Akira Fujita a,† and Mikio Takamori a

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center
Department of Emergency Medicine, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center*Present address: Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University#Present address: Department of Infectious Disease, Nagasaki University School of Medicine†Present address: Tama-Hokubu Medical Centerab

Organizing pneumonia（OP）and eosinophilic pneumonia（EP）are known as lung injuries after radiation
therapy for breast cancer. In this study, we reported nine cases of OP and a case of EP after radiation therapy.
All 10 women（62±10 years of age）were nonsmokers. Nine patients received endocrine therapy after radiation
therapy. The mean intervals from completion of radiation therapy to occurrence of any symptoms were 119
days. All the patients have symptoms, but none are severe. Seven patients were treated with corticosteroids, andthree were without treatment. All patients improved, but a relapse occurred in three（two treated with corticosteroid, one without treatment）. Because of our findings and the previous studies, tobacco smoke may haveplayed a suppressive role in the occurrence of lung injury in nonirradiated areas after radiation therapy in breast
cancer patients, and endocrine therapy may have played a promotive role.