日呼吸誌●症9（2），2020

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例

ペムブロリズマブと ST 合剤使用中に難治性肝障害を呈した肺癌症例
東名田中史憲ａ
篤ｃ

小林このみａ斉藤山口長瀬正雄ａ

光次ｂ洋之ａ

要旨：症例は 66 歳，男性．右下葉肺腺癌，cT4N3M1c，stage ⅣB，ドライバー遺伝子変異なし，PD-L1 70～80％と診断した．ペムブロリズマブ（pembrolizumab）を投与したところ甲状腺機能低下と肝障害を認めた．肝障害はステロイド治療により一度は改善したが，スルファメトキサゾール/トリメトプリム（sulfamethoxazole/trimethoprim：ST 合剤）投与直後に再増悪を認めたためミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）の併用を要した．肝障害が難治化した要因として ST合剤による相加的な Tリンパ球の活性化が影響した可能性が考えられた．また免疫関連有害事象は複数発症する可能性があることに留意が必要である．
キーワード：ペムブロリズマブ，免疫関連有害事象，肝障害，スルファメトキサゾール/トリメトプリム（ST合剤），ミコフェノール酸モフェチル

Pembrolizumab, Immune-related adverse event (irAE), Hepatitis,
Trimethoprim-sulfamethoxazole, Mycophenolate mofetil緒

言

免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 薬（immune-checkpoint

生活歴：喫煙 30 本/日×40 年，入院直前から禁煙．ア
レルギーなし．
職業：電気・建築関係（粉塵曝露歴なし）．

inhibitor：ICI）は PD-1 などの免疫チェックポイント分子

入院時内服薬：アスピリン（aspirin）100 mg/日，プを阻害することで主に T 細胞を再活性化し，癌の免疫逃ラスグレル（prasugrel）3.75 mg/日，ベタメタゾン（be-避を阻止することで抗腫瘍効果を発揮する薬剤である．ICItamethasone）1 mg/日．

は活性化 T細胞による多彩な免疫関連有害事象（immune-現病歴：3 ヶ月前からの咳嗽，呼吸困難を自覚し近医

related adverse events：irAEs）がその副作用として知を受診した．胸部異常陰影のため当院を紹介受診し，精られる．我々は抗 PD-l 抗体薬であるペムブロリズマブ

査の結果右下葉肺腺癌 cT4N3M1c（BRA，OTH），stage（pembrolizumab）による難治性肝障害を発症した症例をⅣB と確定診断した．上皮成長因子受容体（epidermal

その剖検所見とともに報告する．

growth factor receptor：症例）遺伝子変異解析 exon

18〜21の検出はなく，anaplastic lymphoma kinase（）

解析では 2p23 領域を介した転座陽性細胞の存在は認めら

患者：66 歳，男性．

れなかった．22C3 抗体で染色した PD-L1 は 70〜80％と主訴：咳嗽，呼吸困難．

高発現であった．浮腫を伴う多発脳転移に対してベタメ既往歴：冠動脈狭窄症．

タゾン内服下で全脳照射 30 Gy/10 Fr を先行し，1 次治療

家族歴：特記事項なし．

導入目的に入院となった．
入院時現症：身長 164.1 cm，体重 54.2 kg，体温 36.7℃，連絡先：小林 このみ〒 173‒8605 東京都板橋区加賀 2‒11‒1ａｂｃ

帝京大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー学
同附属病院病理診断科

同 内科学講座消化器病学（E-mail: konomi0905@med.teikyo-u.ac.jp）（Received 18 Jul 2019/Accepted 13 Nov 2019）

血圧105/63 mmHg，脈拍107回/min，SpO2 93〜95％（2 L/min鼻カヌラ）．両側頸部リンパ節腫脹を認め，右肺底部に ﬁne crackles を聴取した．Performance status は 1 であった．
入院時血液検査：白血球 13,300/μL，LDH 261 U/L と軽度上昇を認めた．腫瘍マーカーは，CEA 11.3 ng/mL，
CYFRA 14.2 ng/mL であった．肝胆道系酵素，甲状腺機

100

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図 1 入院後の肝胆道系酵素の推移．第 20 病日よりみられた肝胆道系酵素の上昇は，PSL 50 mg/日内服開始後に一度は改善したが，ST 合剤を再開した第 49 病日，内服約 6 時間後に再上昇を認めた．直ちに ST 合剤を中止し，PSL 100 mg/日への増量と MMF の追加で ALP とγ -GTP はピークアウトし AST と ALT は緩徐に正常化した．
ST 合剤：sulfamethoxazole/trimethoprim，PSL：prednisolone，MMF：mycophenolate mofetil．

能は正常であった．
胸部単純 X 線所見：右下肺野に腫瘤影と周囲の浸潤影を認めた．

（levothyroxine）50 μg/日のホルモン補充療法を開始した．
第 18 病日に肝胆道系酵素が軽度上昇し，第 20 病日には Common Terminology Criteria for Adverse Events

胸部〜骨盤造影 CT 所見：右下葉に約 55 mm の腫瘤影（CTCAE）v 5.0 Grade 2 〜 3 相当へと増悪した．腹部 CTを認め周囲に広範な癌性リンパ管症を伴う．両側肺門，や超音波検査では肝実質や肝内外の胆管に異常所見はな

縦隔，鎖骨上窩，頸部に多発リンパ節腫大を認め，左頸く，ウイルス性，自己免疫性肝炎を示唆する血清学的所

部リンパ節により内頸静脈が圧排されていた．甲状腺両見も認めなかった．経皮的冠動脈形成術直後で抗血小板葉内部に低吸収域が多発するが，肝転移は認めなかった．

薬 2 剤が休薬できないことから肝生検は断念し，薬物性入院後経過（図 1）：咽頭痛を契機に左内頸静脈圧排に肝障害を念頭に 2 コース目のペムブロリズマブおよび ST伴う左声門披裂部の浮腫が判明し，気道狭窄リスクを踏合剤を中止したが肝障害は改善しなかった．甲状腺機能まえベタメタゾンは 1 mg/日で継続しつつ，ペムブロリ異常と同様に肝障害も irAEsと考え第 29 病日よりプレドズマブ 200 mg/body による治療を開始した．ステロイドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/日での治療を開が長期化したためスルファメトキサゾール/トリメトプリ始した．しかし肝障害が悪化したため第 36 病日に PSLム（sulfamethoxazole/trimethoprim：ST 合剤）の予防50 mg/日に増量した．2 週間の投与で ASTは正常値まで投与を第 5 病日より開始した．

改善し，第 49 病日に PSL 40 mg/日に減量した．同日 ST

第 6 病日に Na 121 mmol/L の低 Na 血症を契機に FT4合剤を再開したところ内服約 6 時間後に発熱，皮疹をき

4.10 ng/dL，TSH 0.015 μIU/Lの甲状腺機能亢進症が発覚

たし肝胆道系酵素は Grade 3 〜 4 相当まで上昇した．直した．第 42 日には無治療で甲状腺機能低下症に転じた．

ちに ST 合剤を中止するも肝障害は悪化したため，第 54

自己抗体の発現はなく，irAEs と診断しレボチロキシン

病日に PSL 100 mg/日に増量しミコフェノール酸モフェ

ペムブロリズマブと ST 合剤使用中の肝障害の 1 例

101チル（mycophenolate mofetil：MMF）1,000 mg/日を追加した．それでも肝障害は改善せず第 65 病日に MMF を2,000 mg/日に増量した．その後肝胆道系酵素は減少に転じ，約 1 週間ごとに PSL 10 mg/日漸減し，第 81 病日にAST，ALTは正常化した．ALPはGrade 2，γ -GTPはGrade3 相当で留まっていたが，第 92 病日には PSL 60 mg/日まで減量した．
ペムブロリズマブの効果としては第 23 病日の CT では原発巣は増大傾向の stable disease（SD）であったが，右肺に広がる癌性リンパ管症もほぼ消失し，リンパ節の一部は partial response（PR）相当の縮小を認め，左内頸50 μm静脈の圧排が解除するとともに左声門披裂部の浮腫も改善したため，総合的に SD 判定であった．しかしその後原発巣が増大に転じ第 77 病日の CT では総合判定 progressive disease（PD）であった．第 79 病日に突然の下図 2 肝臓の剖検所見．Hematoxylin-eosin（HE）染色．
門脈域に軽度のリンパ球浸潤と線維化を認める．赤矢
印は胆管，緑矢印は辺縁の細胆管増生を示す．

血を呈し，直腸潰瘍による出血性ショックに陥った．輸液・輸血療法や，サイトメガロウイルス・アンチゲネミ
ア 57/21 陽 性 を う け て ガ ン シ ク ロ ビ ル（ganciclovir）
250 mg/日による治療も行ったが，原病の進行も相まっではなかった．
治療は CTCAE Grade 2 以上でステロイドが推奨され，軽快しない場合は MMFやアザチオプリン（azathioprine）て第 98 病日に死亡した．
剖検で直接死因は肺癌の進行による呼吸不全と判定さを追加する5）．これらの治療でもコントロール不良の際れた．肝臓では門脈域に軽度のリンパ球浸潤と線維化をにタクロリムス（tacrolimus）や，抗胸腺細胞抗体が使認め（図 2），軽度の肝うっ血と類洞の拡張を伴う小葉中用された症例報告がある6）．

心域（zone 3）優位の混合性脂肪化が中等度に認められ

ICI による肝障害はその作用機序から自己免疫性肝炎た．肝細胞の変性，脱落，胆汁うっ滞は軽度で目立たず，に類似した慢性肝障害をきたすと予想されるが，臨床経これらは肝細胞障害型薬物性肝障害として矛盾しない所

過や病理像など自己免疫性肝炎とは異なる点が指摘され見であった．なお，胆管の一部に軽度の線維化は認めてている7）．ペムブロリズマブによる肝障害の肝生検で小いたが，二次性変化として矛盾しない程度であり，同心葉中心性壊死を伴う急性発症型の自己免疫性肝炎に類似円状の線維化といった硬化性胆管炎を示唆する所見は乏した病理像が得られた非小細胞肺癌症例がわが国から報しかった．

告されている8）が，浸潤細胞が CD8 陽性細胞であった点

考察で CD4 陽性細胞浸潤が主体の自己免疫性肝炎とは発生機序や病態が異なる可能性が示唆された3）．悪性黒色腫

ICIには活性化 T細胞による多彩な irAEsが知られておでは抗 PD-1 抗体による難治性肝障害例においては胆管障り肝障害はその一つである．ペムブロリズマブの肝障害害が目立つとの報告もあり9），詳細な病態や難治化の要はわが国の市販後中間報告によると，対象症例 2,774 例に因など未だ不明点は多い．急性期の病理所見は報告があおいて発現率は 5.26％，Grade 3 以上の重症例は 1.84％

るが，治療によりリンパ球浸潤が消失した可能性があるだった ．抗 PD-1/PD-L1 抗体による致死的な irAEsとし慢性期所見あるいは剖検例の報告は癌腫を問わずないたて肝障害は間質性肺炎に次ぐ頻度ともされ2），時に重症

め本報告は貴重と考える．

1）化することが示唆されるが，その多くは悪性黒色腫で報

本症例の肝障害に ST 合剤の関与を否定するのは難し

告されている．非小細胞肺癌においては投稿時点の文献

い．ST合剤による薬剤アレルギーとして従来提唱されて検索では英文症例報告はなく，和文論文でも 2 報のみと

い る 発 症 機 序 は p-i（pharmacological interaction with

．1 例はニボルマブ投与後に肝障害の他に間immune receptors）concept として知られ，薬剤がハプ稀である

3）4）

質性肺炎や血球減少を発症し，ステロイド，免疫抑制剤，テンとなり抗原提示細胞のヒト白血球抗原（human leu-血漿交換療法で治療されていた．ペムブロリズマブによcocyte antigen：HLA）あるいは T 細胞受容体と結合しるものは 1 例のみで本症例と同様，比較的早期に肝障害

T リンパ球を活性化することで肝障害をきたすものであが出現しているが，ステロイド治療のみで肝障害は改善る10）．ST合剤を再開した直後に発熱や皮疹を伴いつつ肝しており，本症例のように MMF 投与を要しているもの障害の再燃を認めたことから，ST合剤による免疫担当細102

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胞の刺激が起きたことが想定される．ICI により T リン

and meta-analysis. JAMA Oncol 2018; 4: 1721‒8.

パ球が活性化されている背景を踏まえると，ST合剤が相3）須江真彦，他．抗 PD-1 抗体 pembrolizumab による加的に T リンパ球の活性化を増強し，肝障害の難治化に関与した可能性もあるが，検索した限りではそのような報告はこれまでにはなく，今後もさらなる検討が必要である．
本症例の特徴としては irAEsを複数発症した点もある．
複数の irAEs を発症する頻度についての一定した見解はないが，irAEs 発症例のうち 15％において複数の irAEsを認めたと報告があり11），irAEs を発症した症例ではその後も新規有害事象の出現に注意が必要である．一方で肝障害をきたし，肝生検によって病理像を確認しえた 1 例．肝臓 2018；59：571‒7．
4）早田洋樹，他．ニボルマブによる免疫関連有害事象と考えられた難治性の肝障害・血球減少に対して血漿交換療法が奏効した 1 例． 日アフェレシス会誌
2018；37：151‒5．
5）Brahmer JR, et al. Management of immune-related
adverse events in patients treated with immune
checkpoint inhibitor therapy: American Society of

悪性黒色腫では irAEs が出現した症例の方が高い全生存

Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin
Oncol 2018; 36: 1714‒68.

率が得られ，さらに irAEs の数が多い方がより全生存率6）Spänkuch I, et al. Severe hepatitis under combinedが改善したという研究結果も報告されている12）．ICI反応
性には大きな個体差があるがその背景因子が今後同定されれば，ICI の有効性や安全性の観点から適切な患者選択ができる可能性があるだろう．
ペムブロリズマブによる甲状腺機能障害と重症肝障害をきたした症例を経験し剖検所見が得られたため報告した．肝障害が難治化した要因として ST 合剤による相加的な免疫担当細胞活性化の関与の可能性も考えられた症例であった．
謝辞：本症例の診断と治療にご協力いただきました帝京大
学医学部内科学講座消化器病学生，病理学講座
病理診断科

宇於崎

三木淳史先生，三浦immunotherapy: resolution under corticosteroids
plus anti-thymocyte immunoglobulins. Eur J Cancer
2017; 81: 203‒5.
7）Nishida N, et al. Liver damage related to immune
checkpoint inhibitors. Hepatol Int 2019; 13: 248‒52.
8）原田憲一，他．急性肝炎期自己免疫性肝炎の病理．
肝臓 2018；59：455‒65．
9）Doherty GJ, et al. Severe steroid-resistant anti-PD1
T-cell checkpoint inhibitor-induced hepatotoxicity
driven by biliary injury. ESMO Open 2017; 2:e000268.

亮先10）Celik GE, et al. Drug allergy. In: Adkinson NF, et al.

宏先生，帝京大学医学部附属病院

Middletonʼs Allergy̶Principles and Practice Volume

近藤福雄先生に深謝申し上げます．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）キイトルーダ® 点滴静注 使用成績調査（非小細胞肺癌）中間報告書．MSD 株式会社．
2）Wang DY, et al. Fatal toxic eﬀects associated withimmune checkpoint inhibitors: a systematic review

2. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2013;1274‒95.
11）Kartolo A, et al. Predictors of immunotherapy-induced
immune-related adverse events. Curr Oncol 2018;25: e403‒10.
12）Freeman-Keller M, et al. Nivolumab in resected andunresectable metastatic melanoma: characteristics
of immune-related adverse events and association
with outcomes. Clin Cancer Res 2016; 22: 886‒94.

ペムブロリズマブと ST 合剤使用中の肝障害の 1 例

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Abstract

Pembrolizumab-induced, possibly trimethoprim-sulfamethoxazole-related hepatitis
requiring treatment with high dose prednisolone and mycophenolate mofetilaFuminori Tomyo a, Konomi Kobayashi a, Koji Saito b,Atsushi Tanaka c, Masao Yamaguchi a and Hiroyuki Nagase a

Division of Respiratory Medicine and Allergology, Department of Medicine,Teikyo University School of Medicineb
Department of Pathology, Teikyo University Hospitalc
Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Teikyo University School of Medicine
A 66-year-old man was diagnosed with driver mutation in wild-type lung adenocarcinoma (clinical stage IVB,
T4N3M1c BRA, OTH) with a tumor proportion score for programmed death ligand 1 expression of 70%‒80%. After receiving radiation therapy for brain metastasis with oral steroids and trimethoprim-sulfamethoxazole (TMPSMX), the patient received pembrolizumab as ﬁrst-line treatment. Soon after, the patient developed hepatitis that
did not improve after TMP-SMX withdrawal. On diagnosis of pembrolizumab-induced hepatitis, the patient wastreated with 50 mg/day prednisolone for two weeks and transaminase levels returned to normal. Prednisolone
was decreased to 40 mg/day and TMP-SMX was restarted. A few hours later, the patient developed fever andre-elevation of transaminases. By increasing prednisolone to 100 mg/day and adding mycophenolate mofetil, hishepatitis gradually improved; however, the patient died on day 98 because of the progression of lung cancer. Anautopsy revealed drug-induced hepatocellular injury. Severe pembrolizumab-induced hepatitis is rare. In this patient, under unrestrained T cell activation with pembrolizumab, an allergic reaction to TMP-SMX which involves
T cells, may have worsened the hepatitis.