日呼吸誌●症8（6），2019425

例

ニボルマブ使用中に生じた劇症型抗リン脂質抗体症候群の 1 例
宮腰純

村田研吾

竹内孝夫

北園美弥子

和田曉彦

髙森幹雄

要旨：症例は 78 歳男性．胃癌に対し幽門側胃切除が行われ，翌年に再発を認めた．殺細胞性抗癌剤を使用されたが再増大し，ニボルマブ（nivolumab）が導入された．6 サイクル投与後に急性呼吸不全が出現し，HRCTで両側にすりガラス陰影を認めた．抗リン脂質抗体が陽性となり，深部静脈血栓症が認められ，劇症型抗リン脂質抗体症候群が疑われた．死亡退院後，画像検査と病理解剖で血栓症および微小血栓塞栓症が証明され，劇症型抗リン脂質抗体症候群と診断した．ニボルマブによると考えられる劇症型抗リン脂質抗体症候群の報告はなく，文献的考察を加え報告する．
キーワード：免疫チェックポイント阻害薬，ニボルマブ，劇症型抗リン脂質抗体症候群
Immune checkpoint inhibitor (ICI), Nivolumab,
Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS)緒

言

劇症型抗リン脂質抗体症候群（catastrophic antiphos-不全症候群．
喫煙歴：20〜30 歳，1 日数本．
内服歴：エドキサバン（edoxaban），フロセミド（furo-pholipid syndrome：CAPS）は，抗リン脂質抗体（an-semide），ランソプラゾール（lansoprazole），モサプリドtiphospholipid antibody：aPL）が陽性となり，急性経過（mosapride），ビソプロロール（bisoprolol），ベプリジルで血管内に血栓が形成され多臓器不全をきたす重篤な病（bepridil），六君子湯（rikkunshito）．

態である．

現病歴：20XX−2 年 12 月胃癌に対して幽門側胃切除

今回，我々は切除後に転移再発を認めた胃癌に対してを施行された．20XX−1 年 7 月腹腔内リンパ節に転移再ニボルマブ（nivolumab）を導入され，6 サイクルを行っ発し，テガフール・ギメラシル・オテラシル（tegafur-た後に急性呼吸不全をきたし，CAPS と考えられた 1 例gimeracil-oteracil），パクリタキセル（paclitaxel）＋ラムを経験した .

シルマブ（ramucirumab）を導入されたが新規肝転移を免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint

認め，20XX 年 8 月 1 日よりニボルマブを導入された．6inhibitors：ICIs）は新規薬剤であり，その有害事象は免サイクル後の腹部 CT で腫瘍は増大傾向だった．同年 10

疫が関与するとされるが，機序については未知の部分が月初旬より労作時呼吸困難を自覚し緩徐に増悪したた

多い．ICIs の有害事象としての CAPS の報告はなく，貴め，10 月 15 日，当院を緊急受診した．

重な症例と考えられたため，文献的考察を加え報告する．

症例

患者：78 歳，男性．
主訴：呼吸困難．
既往歴：胃癌，発作性心房細動，うっ血性心不全，洞入院時現症：身長 160 cm，体重 59 kg，意識清明，体温36.1℃，脈拍82回/min，呼吸数 24回/min，血圧111/54mmHg，
SpO2 70％（室内気）．右側優位に吸気時ラ音を聴取．下腿浮腫，皮疹，関節圧痛はない．
入院時検査所見：白血球数，赤血球数，血小板数は正常．D-dimer 5.3 μg/mL，BUN 24.8 mg/dL，Cre 1.0 mg/dL，
AST 81U/L，ALT 27 U/L，LDH 1,017 U/L，CRP 14.3 mg/

連絡先：村田 研吾〒 183‒8524 東京都府中市武蔵台 2‒8‒29
東京都立多摩総合医療センター呼吸器・腫瘍内科（E-mail: kengo̲murata@tmhp.jp）（Received 26 Apr 2019/Accepted 28 Aug 2019）

dL，KL-6 3,033 U/mL，SP-D 1,860 ng/mL，CA19-9 13.9 U/mL，CA125 112.0 U/mL，リウマチ因子＜5 IU/mL，抗核抗体 80 倍（nucleolar pattern），抗カルジオリピンβ2GPI抗体 4.2 U/mL，抗カルジオリピン抗体（IgG）11 U/mL
であった．抗 ds-DNA 抗体，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，

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日呼吸誌

8（6），2019

A

B

CDE

F

図 1 画像検査．（A）入院時胸部単純 X 線画像．（B）第 4 病日の胸部単純 X 線画像．（C）第 9 病日の胸部単純 X線画像．（D〜F）入院時 HRCT 画像．
（D）上葉．
（E）中葉．
（F）下葉．

抗 Sm抗体，抗 Jo-1 抗体，抗 Scl-70 抗体，抗セントロメアが多数認められた．以上から，本例は Asherson ら2） の抗体，抗 RNP抗体，MPO-ANCA，PR3-ANCAは陰性でpreliminary criteria における probable CAPS に相当し，あった．

臨床経過も併せてニボルマブによって誘発された CAPS

入院後経過：胸部単純 X 線画像で両側肺野に透過性低と診断された．また，病理所見上，びまん性肺胞傷害

下を（図 1A），HRCT で両側全肺葉に肺門部から広がる（diﬀuse alveolar damage：DAD）と肺胞出血もみられた

すりガラス陰影を認めた（図 1D〜F）．陰影は気管支血（図 3D）．

管束の周囲でやや濃厚で，内部に軽度の牽引性気管支拡張を伴っていた．気管支血管束および小葉間隔壁は肥厚

考察し，ごくわずかな胸水がみられたが，胸膜直下の肺野は本例は，DADを伴う CAPSであった点と，それが免疫比較的保たれていた．KL-6，LDHも高値であり，肺間質関連有害事象（immune-related adverse event：irAE）の障害が示唆され，メチルプレドニゾロン（methylpred-として生じた可能性がある点で貴重な症例である .

nisolone）500 mgを 3 日間投与後 2 mg/kgを継続した．しCAPSは 1992 年に Ashersonによって報告された，aPLかし呼吸状態は改善せず，第 4 病日に aPL が陽性であるが陽性となり，急性に全身の血栓症を生じ多臓器不全をことが判明した．入院時もエドキサバン内服は継続してきたす症候群である3）．抗リン脂質抗体症候群（antiphos-いたが，下肢静脈超音波検査で両側ヒラメ筋内に血栓がpholipid syndrome：APS） 全体の約 1％に生じるとさみられ，血痰と血尿の出現や血小板減少，D-dimer の著れ1），CAPSの診断には Ashersonらが提唱した preliminary増も認めた（図 2）ため，CAPS を疑い第 5 病日から 5 日

criteria が用いられることが多い2）．欧州では，その希少間免疫グロブリン大量療法（intravenous immunoglobulin：性から 2000 年以降 CAPS registry に症例が登録されていIVIg）を行い，抗凝固療法は推奨されている低分子ヘパ

る．血栓が多発する機序は不明であり，頻度の少なさや1）リン（heparin）に変更した ．しかし，胸部単純 X 線画診断の難しさから，発症時の血清学的・病理学的精査が像および呼吸状態は経時的に悪化し（図 1B，C），第 16 病難しいことが多く，その機序の検討も困難となっている1）．

日に死亡退院した．Autopsy imaging と病理解剖が行わ

CAPSの予後は不良とされるが，CAPS registryの解析かれ，autopsy imaging で急性期脳梗塞と肺血栓が指摘さら抗凝固療法と糖質コルチコイド，血漿交換あるいはれ，病理解剖で肺に器質化を伴う微小血栓（図 3A〜C）

IVIg の併用が推奨されている1）．本例では，全身性血栓ニボルマブと劇症型抗リン脂質抗体症候群427

図 2 入院後の臨床経過．IVIg：intravenous immunoglobulin．

ABCD

図 3 病理解剖所見．（A，C，D）Hematoxylin-eosin（HE）染色．
（B）Phosphotungstic acid-hematoxylin（PTAH）
染色．（A，B）肺動脈内血栓．一部に器質化を伴う（➡）．
（C）肺微小血栓（▲）．
（D）びまん性肺胞傷害（diffuse alveolar damage：DAD）を示した．

症の指標である D-dimer は，経口抗凝固薬の継続やメチ

本例の主な病態は，進行胃癌に対する抗癌化学療法中ルプレドニゾロン投与後も上昇していたが，低分子ヘパに生じた DAD と，抗凝固療法中に生じた多発血栓塞栓リンに切り替えて IVIg を開始した後，低下した（図 2）．

症である．

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日呼吸誌

DADを生じうる疾患として，間質性肺炎急性増悪，ウ
イルス感染症，急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory

8（6），2019の導入後，典型的な発症時期に生じたことから，CAPSの原因として薬剤性が最も考えられる .

distress syndrome：ARDS），薬剤性肺障害が鑑別に挙ICIs ではさまざまな irAE が報告されており9），米国臨がる．これらはそれぞれ，既存の間質性肺疾患，封入体床腫瘍学会（ASCO）もガイドラインを作成している10）．

細胞，呼吸器感染症や敗血症，誤嚥の所見がなく否定的irAEを生じる機序は不明な部分が多いが，T細胞によると考えられたが，薬剤性肺障害については否定が困難

ものの他，液性免疫によるもの，サイトカイン放出に伴だった．

うものがあると考えられている11）．

CAPS registry では肺合併症として ARDS は 36％に，irAEと液性免疫に関して，濾胞性ヘルパー T（Tfh）細

肺胞出血は 12％に合併したことが報告されている ．以前

胞に発現する PD-1 と，胚中心の B細胞に発現する PD-L1

よりAPSには血栓傾向に伴う肺血栓塞栓症や肺高血圧症，の相互作用により Tfh細胞が胚中心に留まるだけでなく，微小血管炎による肺胞出血などの肺合併症が報告されてPD-1 の欠失によって low-aﬃnity と irrelevant speciﬁcity

いる ．しかし一部の APS は ARDS を合併し，その多くが生じる可能性が示唆されている12）．また近年，制御性が CAPS であったと報告されており5），DAD を呈したB（Breg）細胞に類似し PD-1/PD-L1 を共発現した腫瘍CAPSの報告もある6）ことから，CAPSの肺病変としても浸潤 B細胞が報告されている13）．これは Breg細胞と同様矛盾しないと考えられた .に IL-10 を介し免疫を制御すると考えられており， 抗4）5）血栓傾向の点からは播種性血管内凝固（disseminatedPD-1 抗体の使用により自己免疫性疾患を生じる可能性がintravascular coagulation：DIC）症候群，血栓性微小血管示唆される．これらから，抗 PD-1 抗体が自己抗体産生に障害症（thrombotic microangiopathy：TMA），Trousseau影響する可能性は否定できない．ICIs 使用後に生じた症候群が鑑別に挙がる1）．本例は第 5 病日に急性期 DIC

APS の報告やニボルマブ使用後に生じた Goodpasture 症

診断基準で 7 点と診断基準を満たす．しかし，担癌患者候群の報告がある14）15）ことは，B細胞性の irAEの存在をであったことや，CAPS の 13〜16％に DIC を合併すると支持する．

されている1）7） ことから，癌と CAPS のいずれが DIC の本例では，ICIs 使用前の精査ができておらず，偶発的原因かは明言できない．また，ADAMTS-13 活性の検査な新規発症である場合や腫瘍に伴う発症も否定できず，はできなかったが，経過中に破砕赤血球の出現や貧血の進薬剤性であることの厳密な証明は困難であったが，本例行は認めず，TMA の可能性は低いと考えた．Trousseau

は irAEとして CAPSが生じる可能性を示唆する貴重な症症候群については完全に除外はできないが，剖検で非細菌例と考えられた．

性血栓性心内膜炎が認められず，検索した限りTrousseau

謝辞：本例の病理所見をご教示いただいた東京都立多摩総合症候群に ARDS や DAD パターンの肺障害を合併した報医療センター病理・検査科 板垣信吾先生に深謝いたします．

告はないことから，Trousseau 症候群が一元的な原因とは考えられなかった．
以上から，CAPS以外では肺病変からは薬剤性肺障害，多発血栓塞栓症からは DIC や Trousseau 症候群が鑑別となった．aPL は担癌患者の 20〜60％に陽性となるとの報告もあり8），aPLが陽性の担癌患者がこれらを合併した可能性は否定できないが，IVIg 後に D-dimer が低下したことも考え，我々は一元的に CAPS と考えるのが妥当と判断している .
特に興味深かったのは，本例の CAPS が ICIs の有害事象の可能性がある点である．CAPS には先行因子が存在する場合があり，最多の感染の他，外科的処置，肺癌や大腸癌などの悪性腫瘍，抗凝固薬の中止や減量，経口避妊薬などの薬剤が因子として知られている1）．本例では細菌感染の病巣は CT でも検出されておらず，血液培養も陰性であり，感染が原因であった可能性は低いと考えた．剖検検体からも肺炎を示唆する所見は認めなかった．胃癌は増大傾向であったが再発から 1 年間，血栓症の指摘はなかった．他の原因が否定的であり，新規薬剤著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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ニボルマブと劇症型抗リン脂質抗体症候群

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A case of catastrophic antiphospholipid syndrome during nivolumab treatment for gastric cancer
Jun Miyakoshi, Kengo Murata, Takao Takeuchi,Miyako Kitazono, Akihiko Wada and Mikio Takamori

Department of Respiratory Medicine and Medical Oncology, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center
A 78-year-old male patient who had received six courses of nivolumab for recurrent gastric cancer and direct oral anticoagulants for paroxysmal atrial ﬁbrillation visited our hospital for progressive dyspnea. Chest highresolution computed tomography (HRCT) showed ground glass opacities bilaterally around the hila of the lungs.
The presence of antiphospholipid antibodies and deep vein thrombosis raised the suspicion of catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS).
The patient died on day 16 of hospitalization due to respiratory failure despite the intravenous administration of methylprednisolone pulse therapy, high-dose immunoglobulin, and low molecular-weight heparin. Postmortem CT, also known as autopsy imaging, revealed several cerebral infarctions. Diﬀuse alveolar damage(DAD), alveolar hemorrhage, and multiple pulmonary embolisms were also identiﬁed on postmortem examination, and CAPS was diagnosed on the basis of these ﬁndings. The present case suggests that CAPS may be oneof the adverse eﬀects of nivolumab therapy.