２章 エピジェネティクスの分子基盤
2.1

細胞核内での真核生物ゲノムの態様■

大山隆

真核生物では遺伝情報はクロマチン構造内に収納されており，遺伝子を発現させたり，逆に発現を抑制したりするために様々な “ 装置 ” や機構が使われている．本章では，まずクロマチン構造について理解を深め，次いで，この構造を改変する複合体について学ぶ．さらに，エピジェネティックな遺伝子発現制御がどのように行われるかを，DNA のメチル化，ヒストンの化学修飾，非コード RNA を中心に学ぶ．

2.1

細胞核内での真核生物ゲノムの態様

ヒトの体細胞の核にはその直径の約 2 万倍もの長さの DNA が収納されている．DNA はきわめて細い（直径 2 nm）のでこのような収納が可能になるのだが，それでも，DNA の折りたたみは無造作ではなくきちんとなされている．この点に関しては，他の真核生物ゲノムの場合も同様である．真核生物のゲノムはヒストンとともにクロマチン構造を形成し，この構造が遺伝子機能制御の舞台になっている．本節ではクロマチンについて述べる．
2.1.1

クロマチン

2.1.1a

クロマチンの基本構造

染色体が間期の細胞核内で脱凝縮した構造体のことをクロマチン（chromatin）と呼ぶ（和訳名称は染色質）．クロマチンを最大限にほぐして広げると糸の上にビーズ状の構造体が連なったような形態（“beads ona string”）の繊維構造が現れる（図 2.1）
．これは，10 nm クロマチン繊維（chromatin fiber）と呼ばれるもので，糸の実体は DNA であり，ビーズ状の構造体はヌクレオソーム（nucleosome）と呼ばれる DNA とヒストンの会合体である．この繊維の太さが約 10 nm なので 10 nm クロマチン繊維と呼ば5

■2章

エピジェネティクスの分子基盤

図 2.1 10 nm クロマチン繊維
10 nm クロマチン繊維は，DNA とヒストンを用いて人工的に作製（再構成）することができる．図は西川純一氏により作製・撮影された，8 個のヌクレオソームをもつ 10 nm クロマチン繊維（2 本観察される）である．なお，撮影には原子間力顕微鏡（AFM）が用いられた．

れている．このように，クロマチンの基本骨格は，DNA と塩基性タンパク質であるヒストン（histone）によって形成される．両者は，DNA の負電荷とヒストンの正電荷の静電相互作用によって会合する．10 nm クロマチン繊維がさらに折りたたまれた構造については，2.1.1c で述べることにして，次にヌクレオソームの構造について解説する．
2.1.1bヌクレオソームとヒストン

クロマチンの基本単位はヌクレオソームである．ヌクレオソームは，5種類のヒストン，H1（分子量 22,500），H2A（14,000），H2B（13,800），H3（15,300），H4（11,200）と約 200 bp の DNA から構成されている．面白い
ことに，全ヒストンの分子量の合計（131 kD）と 200 bp の DNA の分子量（130 kD）はほぼ同じである．ヌクレオソームはコア構造と H1 に分けることができる．コア構造部分はヌクレオソームコアと呼ばれ，それぞれ 2 分子の H2A，H2B，H3，H4 からなるヒストン八量体（histone octamer）と 146
bp の DNA から構成されている．構造的には，DNA がヒストン八量体の周りに約 1.7 回左巻きに巻き付いた構造をとっている（図 2.2）
．ヌクレオソー
ムコアとヌクレオソームコアの間の DNA は，リンカー DNA（linker DNA）と呼ばれる．ヒストン H1 は，コア構造の外側でリンカー DNA とコアの中心部の DNA に結合する．したがって，局在上の特徴から，H2A，H2B，H3，H4 はコアヒストン，H1 はリンカーヒストンとそれぞれ呼ばれる．なお，クロマチンをミクロコッカスのヌクレアーゼで消化すると，リンカー DNAを消化することができる．
コアヒストンのアミノ酸配列は菌類から高等生物まで，真核生物において6

■2章

エピジェネティクスの分子基盤提唱されている．図 2.3 に代表的なモデルを示した．上記のソレノイドとは，導線を円筒に密に巻いてできるコイルのことで，ソレノイド型の 30 nm 繊
維は one-start 型（図 2.3 左）に分類される．このように，30 nm 繊維に関しては様々な研究が行われているが，生きている細胞のなかに 30 nm クロマ
チン繊維が存在するかどうかは実はまだよくわかっていない．しかし，この太さの繊維が存在することを前提にして，それがさらに段階的・階層的に折りたたまれて順次より太い繊維になり（図 2.4），最終的に分裂期に見られる染色体が形成されるのではないかと考えている研究者は多い（コラム 2 章①「生細胞内でのクロマチン構造」）．いずれにせよクロマチン繊維が最高に凝縮した状態が分裂期に見られる染色体であり，この構造は厳然として存在する（図 2.5）．なお，転写可能なクロマチンは，もっとも弛緩した状態である10 nm 繊維の状態にあると考えられている．

コラム 2 章①

生細胞内でのクロマチン構造
分裂期の染色体のなかでは，10 nm 繊維が折りたたまれて 30 nm繊維になっており，30 nm 繊維はさらに折りたたまれて直径約 100nm の繊維を形成しており，この繊維はさらに折りたたまれて直径約200 nm の繊維になって，この繊維はさらに・・・，といった具合にクロマチン繊維は階層的に折りたたまれているのではないか，あるいは放射状のループを形成して折りたたまれているのではないかと多くの研究者が考えてきた．しかし，分裂期の染色体のなかで 10 nm 繊維がどのように折りたたまれているかは，beads on a string ＊ 2-1 構造に関する論文が初めて発表された 1974 年から 40 年以上が経過した
今日においてもまだはっきりしていない．それどころか，細胞核内にも分裂期染色体内にも 30 nm 繊維すら存在しないという報告もいくつかある．このようにクロマチン繊維の折りたたみの問題は，実は未だに謎だらけの，古くて新しい問題なのである．

102.32.3.2a

DNA のメチル化■

哺乳類における DNA のメチル化

高等真核生物における DNA のメチル化はエピジェネティックな遺伝子発-CG-3′＊現制御の主要な機構の 1 つである．メチル基は，5′2-20-CHG-3′，5′お-CHH-3′（H は G 以外の塩基）内シトシン（CHG と CHH では最上
よび 5′流の C）の 5 位の炭素に導入される．哺乳類の場合，標的配列のほとんどがCG であるが，ヒトの ES 細胞においては，CHG および CHH のメチル化も一定のレベルで起きる．なお最近の研究で，ヒトのほとんどすべての組織でCHG や CHH 内のシトシンも，きわめて低レベルではあるがメチル化修飾を受けていることが明らかになっている＊

2-21．

ゲノムには CpG アイランドと呼ばれる，CG 配列に富んだ領域が存在する．哺乳類の遺伝子の多く（ヒトでは 60 ～ 70％）がプロモーター内あるいはその近傍に CpG アイランドをもっている．なお，ハウスキーピング遺伝子＊2-22のプロモーターは，一般にこのタイプである．因みに，今ではプロモー

ター内に TATA ボックスをもつ遺伝子は “ 少数派 ” であることが知られている．DNA のメチル化は一般にハウスキーピング遺伝子のような活性な遺伝子の CpG アイランドには見られない．一方，特定の組織（または器官）だけで発現する遺伝子（組織特異的遺伝子）や発生段階のある特定の時期だけに発現するような遺伝子（発生時期特異的遺伝子）の場合，それ以外の組織や時期においては，多くの場合，遺伝子はメチル化修飾を受けており，さらにその領域にはヘテロクロマチン構造（→ 2.1.2）が形成されて遺伝子発現＊ 2-20CpG と表記される場合が多い (1) が，本書では「CpG アイランド」という用語ならびにそれを意味する用語を除いて “p” を含めない表記を用いる．
(1)：二本鎖のなかの塩基対の CG と一本鎖上での配列 CG とを明確に区別するための表記．
この場合の “p” は，C と G をつなぐリン酸ジエステル（phosphodiester）結合を意味する．
＊ 2-216

この他，マウスの ES 細胞内ではアデニンの N （6 位のアミノ基）のメチル化も起きていることがつい最近明らかになった［Wu, T. P. et al. (2016) Nature, 532: 329-333］．
＊ 2-22細胞の生存や基本的な機能に必要な一群の遺伝子．ハウスキーピング遺伝子（housekeeping gene）は細胞の種類を問わず一定レベルで発現する．
33

2.3SUVH

DNA のメチル化■4CM

T3H3K9H3K9：H3K9 上の 2 つのメチル基：シトシン上のメチル基

図 2.23 CHG 配列の維持メチル化のモデル
SUVH4 によるヒストン H3 の 9 番目のリシン残基（H3K9）のジメチル化，これを認識して結合する CMT3，CMT3 による CHGのメチル化，これらによりメチル化が維持されるというモデル．に加え，SRA ドメインをもっている．後者はすでに述べたようにメチル化されたシトシン残基に結合する．したがって，ヘミメチル化された CHG がSUVH4 をリクルートし，これが H3K9 をジメチル化する．そして，このヒストンテールに CMT3 がクロモドメインを介して結合して CHG を維持的にメチル化する，という図式が考えられている（図 2.23）．CHH 配列のメチル化は，通常，RdDM（RNA-directed DNA methylation）と呼ばれる de novoのメチル化機構によって維持される＊2-33．

de novo メチル化
植物では RdDM によって，de novo のメチル化が部位特異的に行われる．
RdDM では，二本鎖の小分子 RNA が介在し，それと同じ塩基配列をもつDNA がメチル化される．RdDM の研究は実質的に 1994 年に始まった．この年，ゲノムにウイロイド＊＊ 2-332-34の cDNA をもつタバコが興味深い現象を示す

最近，ヘテロクロマチン領域では，CHH 配列の維持メチル化の大部分が CMT2と呼ばれるメチル基転移酵素によりなされていることがわかってきた．CMT2 は，siRNAを介した機構とは別に CHH をメチル化する．またこのメチル化は H3K9me に依存して行われる．
＊ 2-34環状一本鎖 RNA だけからなる植物の病原体．タンパク質や機能的ポリペプチドをコードしていない．
47

2.4

ヒストンの化学修飾とエピジェネティック制御■

PRC2

PRC1

ESC

RING1
E(Z)

PSC

PH
PC

SU(Z)12Caf1

図 2.38 ショウジョウバエの PRC1 と PRC2 のサブユニット構成の模式図

表 2.6
複合体
PRC1

PRC2

PRC1 と PRC2 を構成する主要なタンパク質

ショウジョウバエ
RING1
PSC
PH
PC
E(Z)
ESC
SU(Z)12Caf1

ヒト
RING1，RING2
BMI1，MEL18
PHC1，PHC2，PHC3
CBX2，CBX4，CBX6，CBX7，CBX8
EZH1，EZH2
EED
SUZ12
RbAp46，RbAp48PRC1 は，PRC2 に よ る 修 飾 で 生 じ る H3K27me3 に 結 合 し て，H2A のK119 をユビキチン化する（→ 2.4.4）．PRC1 の主要な構成因子は，ショウ
ジョウバエでは RING1［Sce（sex combs extra）の翻訳産物 : RING フィンガー
ド メ イ ン＊2-55をもつ］，PSC（posterior sex combs），PH（polyhomeotic），PC［Polycomb：クロモドメイン（→ 2.2.4）をもつ］で，この内，RING1と PSC はヘテロダイマーを形成して RING1 のユビキチンリガーゼ活性を促進する．これらの各タンパク質のホモログは哺乳類にもある．加えて，ゲノムにはたくさんのパラログがコードされている．具体的には，RING1 のホモログは 2 種（RING1，RING2：後者を含む複合体が多い），PSC に関＊ 2-5540 ～ 60 のアミノ酸残基からなるジンクフィンガー様ドメインでタンパク質間相互作用の仲介をする．ユビキチンリガーゼ（別名 E3）の 1 グループにもこのドメインをもつものがあり，それらは RING 型 E3 と呼ばれる．このほか，このドメインはいくつかの転写因子（またはそのグループ）にも見られる．
87

■2章

エピジェネティクスの分子基盤

し て も 2 種［BMI1（B lymphoma Mo-MLV insertion region 1 homolog），
MEL18］，
PH に関しては少なくとも 3 種［PHC1（polyhomeotic-like protein 1），
PHC2，PHC3］，PC に関しては 5 種［CBX2（chromobox protein homologue 2），CBX4，CBX6，CBX7，CBX8］のタンパク質がそれぞれ知られている（表 2.6）．
PRC2 と PRC1 による遺伝子サイレンシングの機構については，まだ不明な点が多いが，少なくとも両者は以下のように働いていることが明らかになっている．最初に PRC2 が標的領域にあるヒストン H3 の K27 をトリメチル化する．続いて，PRC1 がこのエピジェネティックマークを認識して結合し，H2AK119 をユビキチン化する（図 2.39）．マウス ES 細胞を用いた解析では，その後，この修飾により RNA ポリメラーゼⅡ（RNAP）による転写が影響を受けて，発生制御に関わるある一群の遺伝子の転写が抑制されることが報告されている．
しかし，その機構がどのようなものかはまだよくわかっていない．さらに，in vitro の実験では PRC1 がクロマチン凝縮を引き起こすことが報告されている．また，in vitro でクロマチンリモデリング（→ 2.2）を阻害するという報告もある．したがって，PRC1 により RNAP や転写因子
PRC2E（Z）

ESC

PRC1SU（Z）12PH

Caf1

RING1PCPSC
H2AK119

H3K27：H3K27 上の 3 つのメチル基：ユビキチン

図 2.39 PRC1 と PRC2 によるヒストンの修飾
PRC2 が標的領域の H3K27 をトリメチル化する．このエピジェネティックマークを PRC1 が認識して結合する．そして PRC1 は，H2AK119 をユビキチン化する．
88

３章 エピジェネティックな諸現象
3.1

X 染色体不活性化■

東中川

徹

2003 年，James D.Watson は DNA 二重らせんの発見 50 周年に際し，「これからはクロマチンが重要だ．10 年後には相当のことがわかるだろう．」と述べている＊ 3-1．われわれはまさにその渦中にある．ヒトゲノムの解明により，ジェネティクスの究極を見たかに思えた途端，指数関数的に増大した複雑さとともにエピジェネティクスが脚光を浴び始めた．本章では，入門書であることに留意してエピジェネティックな諸現象について，発見のきっかけや生物学的意義などに重点をおく．

3.1

X 染色体不活性化

3.1.1

三毛猫はメスしかいない

三毛猫の毛色はどのようにして決まるのだろう．三毛猫の毛色を決定する
遺伝子の基本的組み合わせは次の 3 つである．
ww

Oo S －

W は毛色を白にする遺伝子で，W（優性）で全身が白くなる．三毛になるには w（劣性）でなければならない．O は O（優性）で茶色，o（劣性）で黒くなる．S は毛の白い部分の程度を左右する．S －は，SS または Ss を意
味し，SS だと白斑が広く，Ss だと中程度，ss であると白斑がまったく出な＊ 3-1 「DNA に関してあと何が残されているだろうか．何か大きな発見があるだろうか．
それとも単に隙間を埋めるだけだろうか．」との問いに答えたものである［Watson, J. D.
(2003) Sci. Am., 288: 66-69］．Watson は別の機会においても，「私たちは DNA の立体構造を明らかにし，その遺伝における複製様式を予言した．しかし，DNA が如何にその機能を発揮するかについては何も明らかにしていない．まったくこれからの問題である．」と述べている．
103

■3章

エピジェネティックな諸現象いので三毛の場合，S －でなければならない＊ ．
3-2

さて，これら条件のもと，どのような猫が目に浮かぶだろうか．全身が白ではなく（ww だから），白の程度はいろいろで（S －だから），残りの部分は茶色（Oo だから）の二毛猫になるだろう．ところが，三毛猫が登場する．
しかもそれはメスに限られる．
それは O（o）遺伝子が X 染色体上にあるからである．猫のメスは X 染色体を 2 本もっており，一方に O，他方に o が乗っている．不思議なことに，2 本の X 染色体の片方が発生過程で細胞ごとにランダムに働きを失うという現象が起きる．O が活性 X 染色体上にあれば O が発現し o は不活性 X 染色体上にあるので発現しない．したがって，その細胞に由来する体毛部分は茶色を示す．逆ならば黒となる．つまり，茶あるいは黒の毛の部分のおおもとの細胞で X 染色体のどちらかが不活性
黒化し，しかも，X 染色体不活性化は細胞Oo

茶分裂を経ても維持されるため，その子孫
Oo細胞群が占める領域は茶色か黒になる．
このようにして，X 染色体不活性化を考慮に入れずに想定した白と茶色の二毛猫に黒い毛の部分が混ざった三毛猫が誕生する（図 3.1）
．蛇足ながら，ww Oo ssは茶と黒の二毛猫，ww OO ss は茶一色

図 3.1 三毛猫の毛色はどのようにして決まるか？
O 遺伝子の乗った X 染色体が不活性化されると毛色は黒となり，o 遺伝子の乗った X 染色体が不活性化されると毛色は茶となる．白い部分は SS で多く Ss で少なくなる．

＊ 3-2の猫，ww OO Ss は白と茶の二毛猫，wwoo ss はブラックキャット，W が 1 つでもあればホワイトキャットとなる．もちろん，いずれもメス猫の場合である．
三毛猫の毛色決定の仕組みの中にエピ

W はホワイトソリッド遺伝子と呼ばれ最も優位にあり，W をもっていれば全体 毛 が 白 く な る．S は ア ン ド ホ ワ イ ト 遺 伝 子 と 呼 ば れ， 変 数 形 質 発 現（variable traitexpression）という発現様式で白の部分の程度を左右する．
104

■3章

エピジェネティックな諸現象

コラム 3 章①

オスの三毛猫
三毛猫の毛色決定には X 染色体不活性化が関わるので三毛猫は X染色体を 2 本もつメスだけでオスはあり得ない筈である．しかし，オスの三毛猫も稀には見つかる．オスの三毛猫の性染色体は XXY という組み合わせをもつ．Y には哺乳動物のオス決定遺伝子があるから，XXY の猫はまずオスになる．そしてメスの三毛猫と同じ原理で，XXYの XX のどちらかが不活性化され，オスの三毛猫の誕生となる．XXYという核型（染色体構成）は染色体不分離という現象による．生殖細胞形成において稀に染色体の分配が均等に行われず，XX 卵や，XY 精子ができ，それらが正常な精子や卵との受精により XXY という核型をもつ猫が生まれる．  しかし，このような場合ばかりではない．猫は複数の子供を同時に生むため発生初期に 2 つの個体が融合してキメラになったオス三毛が生まれる場合がある．核型は XOY/XoY，XOXo/XOY，あるいは XOXo/XoYである．さらに，XY のオスの発生過程で一部の細胞において o が Oに変異することもあり，この場合，核型は XOY/XoY である．1984 年，C.
Moran らはそれまで発表されたオス三毛の核型をまとめて発表した（表）．1999 年，イギリスでの調査では，4598 匹のオスのうち三毛が20 匹， う ち 11 匹 の 核 型 は，38 XX/XY が 6 匹，39 XXY が 2 匹，38XX が 2 匹，38 XY が 1 匹であった．このうち核型が XX や XY でオスの三毛とはどういうことであろうか．XX の 1 つの例では，精巣を欠く停留睾丸をもつ一方，末梢リンパ球の核型は XX を示したことから，
XX 間性（intersex）あるいは XX/XY キメラであろうと記載されている．
別の XX 個体では，組織学的には精巣があるが核型は XX であるのでキメラであろうと論じている．XY の例では，16/28 のリンパ球の核型が XY を示し，組織学的には精子形成を示す精巣をもつが，三毛なのでキメラであろうと結論している．さらに XX/XY の 1 つの例では，

108

■3章

エピジェネティックな諸現象

受精着床

d7.5

d12.5

d15.5

出生

3W

体細胞系列（維持）生殖細胞系列
消去

消去

再確立

精子再確立

卵

図 3.8 マウス発生過程におけるインプリンティングの消失と再確立
体細胞系列においてはインプリント・パターンは一生維持される．生殖細胞系列においてはインプリント記憶は一度完全に消去され再確立される．再確
立のタイミングは父親型と母親型で異なる．

3.2.4

メカニズムインプリンティングとは「しるし付け」とか「刷り込み」を意味する．インプリンティングは塩基配列が同一でありながら機能的差異を示すのでエピジェネティックな現象である．しかも，それは遺伝子の父親由来か母親由来を識別する反応である．1993 年，En Li らは，維持型 DNA メチル化酵素
Dnmt1 のノックアウトマウスではインプリント遺伝子の片親性発現が消失することを発見し，DNA のメチル化がインプリンティングに必須であることを示した．すなわち，インプリント（刷り込み）とは DNA のメチル化を意味している．
インプリント遺伝子はインプリント領域にクラスターとして存在し，各領域にはインプリンティング・センター領域（imprinting center region：ICR）と呼ばれるメチル化の程度の異なる DMR（2 ～ 3kb）＊＊ 3-19が存在する．父親

differentially methylated region．細胞の諸条件によりメチル化パターンが変化す

る DNA 領域．
1203-193.2

ゲノムインプリンティング■

由来の ICR がメチル化されている領域を父親性インプリント領域（paternallyimprinted region），母親由来の ICR がメチル化されている領域を母親性インプリント領域（maternally imprinted region）という．ICR は領域内のインプICR がインスレーリント遺伝子を 2 つの異なる様式で制御している．1 つは，ター・エレメントとして（Igf2/H19 ドメインがその例），もう 1 つは，ICRが lncRNA のプロモーターとなる場合である（Igf2r ドメイン，Kcnq1 ドメインなど）．インスレ－ターの作用メカニズムは，エンハンサ―とプロモーターの相互作用の観点から容易に理解できるであろう．しかし，lncRNA が関与する Igf2r ドメイン，Kcnq1 ドメインなどにおける制御様式はもっと複雑である（図 3.9）．
Igf2r ド メ イ ン，Kcnq1 ド メ イ ン に お い て は，Air ncRNA や Kcnq1ot1
ncRNA が Igf2r 遺伝子や Kcnq1 遺伝子に対してそれぞれアンチセンスに転写される．Igf2r 遺伝子については，Air ncRNA が Igf2r 遺伝子プロモーターまで届く長さをもつので転写干渉＊3-20による遺伝子サイレンシングの可能性が検討されている．Kcnq1 遺伝子については，Kcnq1ot1 nc RNA のサイズがKcnq1 プロモーターに届かないので転写干渉の可能性は考慮されない．また，この様式で Igf2r 遺伝子や Kcnq1 遺伝子のような重複遺伝子＊3-21のサイレンシングを説明できたとしても，ドメイン内の他の遺伝子のサイレンシングを説明できない．では，センス─アンチセンス転写産物が形成する二本鎖RNA の関与，つまり RNA 干渉＊ 3-22 によるサイレンスが考えられるだろうか．
RNAi 経路のキー・プレイヤーである dicer を欠く状態でも Kcnq1 のインプ

＊ 3-20

転写干渉とは，2 つの近接した強弱プロモーターにおいて一方のプロモーターの転写活性が他方のプロモーターの転写活性に対して cis に負の効果をもたらすこと．強いプロモーターからの転写伸長複合体が弱いプロモーターからの転写複合体を包み込む場合や，相対する転写複合体が衝突して片方あるいは両方の転写が中途で止まる場合がある．
＊ 3-21

DNA 上で 2 種の遺伝情報が部分的に重なり合っている遺伝子．

＊ 3-22RNA 干渉（RNA interference，RNAi）とは，ある遺伝子と相同なセンス RNA とアンチセンス RNA からなる二本鎖 RNA（dsRNA）がその遺伝子の mRNA の相同部分を分解する現象．
121

４章 エピジェネティクスと病気
4.1

エピジェネティック制御因子異常による疾患■

東中川

徹

エピジェネティック制御は，生物の正常な細胞機能にとって本質的に重要である．したがって，ヒトの病気の発症の一因はエピジェネティック・メカニズムの異常によると考えられる．がんや神経・精神疾患などの発症や進行に，エピジェネティック制御の乱れが関与していることがわかってきた．エ
ピジェネティック・プロファイルが発症を予想するバイオマーカーとして役立つこともある．環境からのストレスも疾患リスクを高めたり疾患の直接の原因ともなる．エピジェネティクスが臨床研究や創薬においても重要となっている．

4.1

エピジェネティック制御因子異常による疾患

エピジェネティック制御とは，クロマチンにエピジェネティック・マークを「書き込む」（DNA メチル化，ヒストンアセチル化，ヒストンメチル化，ヒストンリン酸化，ユビキチン化など），マークを「読み取る」（メチル化
DNA 結合タンパク質など），マークを「除去する」（DNA 脱メチル化，ヒストン脱アセチル化，脱メチル化，脱リン酸化など）などの反応であり，さらに，ヌクレオソームの「リモデリング」による制御がある．これらの反応の異常は単独でも疾患につながるが，複合的に働いて多因子性疾患を引き起こすことがある．次世代シークエンス法＊

4-1

により次々と明らかにされる異常による疾患に共通しているのは認知障害や知的障害であり，脳の発達と機能＊ 4-1

サンガーシークエンシング法を「第一世代シークエンシング法」と呼び，それと対比して作られた用語．次世代シークエンシング法はサンガー法とはまったく異なる新しい原理に基づく手法である．これによりゲノムの解析能力はケタ違いにアップし，疾患の原因遺伝子が次々と明らかにされつつある．さらに次々世代シークエンシング法の開発も試みられている．
195

■4章

エピジェネティクスと病気にエピジェネティック制御がきわめて重要であることが示唆されている．
4.1.1

DNA メチル化異常症

DNA メチル化の異常は先天性および後天性疾患の原因となる．先天性疾患の例として，1 型 ICF 症候群＊

4-2がある．免疫不全，セントロメア不安定性，顔貌異常などを主徴とする常染色体劣性疾患で，患者の 60％に denovo DNA メチル化酵素遺伝子 DNMT3B の変異が見られる．リンパ球の恒常的ヘテロクロマチンのサテライト 2・3 配列の低メチル化により診断される．2 型 ICF 症候群の半数では DNA メチル化に関与すると考えられている
ZBTB24 の変異が報告されている．最近，ICF 症候群に 3 型と 4 型が見つかり原因遺伝子も同定された．1 型遺伝性感覚自律神経性ニューロパチーにおいては DNMT1 の異常が報告されている．主徴は進行性の四肢遠位部の痛覚喪失，感染症などである．変異の詳細は調べられているが発症のメカニズムは不明である．DNA メチル化異常による後天性疾患としては，急性骨髄性白血病（AML），骨髄異形成症候群（MDS）および T 細胞リンパ腫がある．
AML において DNMT3A の変異が見つかっているが，予想に反してゲノムの大部分でのメチル化レベルの低下は認められず，DNMT3A の変異と AML発症との関係は不明である．DNMT3A の変異は T 細胞リンパ腫でも報告されている．その多くで，5- メチルシトシンを 5- ヒドロキシメチルシトシンに変換する水酸化酵素 TET2 遺伝子の変異も同時に見つかっている．このため，DNMT3A 遺伝子と TET2 遺伝子の両方に変異を有する T リンパ腫では，DNA メチル化 / 脱メチル化が異常になっていると考えられる．DNA 上の5mC は TET ファミリータンパク質により酸化され，5hmC，5fC，5caC に変換されるが＊ ，これらの中間体のうち 5hmC については病気との関連が4-3報告されている．

＊ 4-2

ICF1：immunodeficiency, centromere instability, facial anomalies syndrome 1＊ 4-35mC（5- メチルシトシン），5hmC（5- ヒドロキシメチルシトシン），5fC（5- フォルミルシトシン），5caC（5- カルボキシシトシン）など DNA メチル化のバリアントである．
196

■4章

4.3

エピジェネティクスと病気

ゲノムインプリンティング異常症

ゲノムインプリンティングでは，変異形質の発現は変異遺伝子が母親由来か父親由来かにより左右される．ヒトでは以前から一群の遺伝的疾患がメンデルの法則に従わないことが知られていた．今日では，その遺伝様式の多くがゲノムインプリンティングにより説明される．
インプリンティング異常疾患の代表的なものに Prader-Willi 症候群（PWS）と Angelman 症候群（AS）がある．PWS と AS をペアで論ずるには訳がある．
PWS は 1956 年に報告された．新生児期には栄養補給が困難であるが，3 歳過ぎから大食のため危険なほど太る．他の特徴として，小さい手足，言語発達の遅れ，不妊などが見られ，行動障害としてかんしゃくを起こす．一方，
AS は 1965 年に報告された．重度の精神遅滞，精神薄弱を伴う．突然，理由なく笑うので昔は “Happy Puppet（幸福なあやつり人形）症候群 ” と呼ばれたが，蔑視のニュアンスのため現在では使われない．1980 年の中頃，研究者たちは PWS と AS についてゲノムにおける異常を探していた．その結果，
PWS と AS において染色体の同じ部分，15q11-q13 に約 4Mb の欠失が判明した．臨床的には明確に異なる 2 つの疾患が同じ染色体部位の欠失によって起こることは不思議であった．やがて，この不思議は解決された．重要なことは欠失そのものではなく，PWS では欠失染色体が父親由来で，AS では欠失染色体が母親由来であることが判明した．この領域には父親由来，または母親由来のみで発現する遺伝子がある．その 1 つは脳の機能に必要で，かつ母親由来の時だけ発現する UBE3A 遺伝子である．UBE3A を欠く 15 番染色体を母親から受け継ぐと UBE3A を脳で発現できず AS を発症する．逆に，
15q11-q13 には父親由来のときだけ発現する SNORD116 がある．UBE3A のときと同じシナリオで，SNORD116 を欠く染色体を父親から受け継ぐとPWS を発症する．PWS と AS を発症するもう 1 つの方式がある．この場合，
15 番染色体には欠失も突然変異もなくまったく正常である．PWS の場合，
15 番染色体を 2 本とも母親から引き継ぎ，父親からは何も引き継がない．
この現象は母性片親性ダイソミーという．また，AS のいくつかのケースで202