日呼吸誌●原12（4），2023

179

著

生物学的製剤を使用したアレルギー性気管支肺アスペルギルス症の 8 例
丸山
杉田

智也ａ

英章ｂ

石黒
三宮

卓ａ

忠ｂ

高久洋太郎ａ

栁田

磯野

高柳

泰輔ａ

絢子ｂ
昇ａ

要旨：1993 年 4 月から 2022 年 2 月までに埼玉県立循環器・呼吸器病センターで診療した症例のうち，生物学的製剤を用いて治療したアレルギー性気管支肺アスペルギルス症 8 例を後方視的に検討した．全例が全身ステロイドと抗真菌薬の投与歴を有したが，生物学的製剤により 54.5％の頻度で画像所見が改善した．1 年以上生物学的製剤を継続した 3 例中 2 例は 1 年以降も良好な治療効果を維持していた．
キーワード：アレルギー性気管支肺真菌症，アレルギー性気管支肺アスペルギルス症，生物学的製剤，
有効性，好酸球

Allergic bronchopulmonary mycosis (ABPM),
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), Biologics, Efficacy, Eosinophil緒

言か，その報告数は少ない．また，治療経過のよい症例が報告されやすい可能性（publication bias）があり，生物学

呼吸器系は外界と接しているため真菌由来の疾患の好的製剤の実際の有効性はよくわかっていない．そこで今発臓器である．アレルギー性気管支肺真菌症（allergic

回われわれは，ABPMの診断基準を満たし生物学的製剤

bronchopulmonary mycosis：ABPM）は，気道に腐生しを使用した症例における生物学的製剤の有効性をまとめた真菌が気道内でⅠ型およびⅢ型アレルギー反応を起こること，課題を抽出することを目的に本研究を実施した．

して発症する慢性気道疾患であり，好酸球は ABPMの一義的な病変である粘液栓を形成する中心的な役割を担っ方法ている1）．骨髄における好酸球の分化には 2 型自然リンパ埼玉県立循環器・呼吸器病センターで 1993 年 4 月から

球や Tリンパ球などから産生される interleukin（IL）-5 が2022 年 2 月までに診療を行った，Asano らによる ABPM重要である．また，真菌アレルギーにおいてはの診断基準 3）を満たす症例のうち，生物学的製剤の投与によって引き起こされる好酸球集積に IL-4，を受けた症例を後方視的に検討した．各生物学的製剤

IL-13 が必須である ．これまで ABPMの治療は主に全身

は，気管支喘息に対して保険収載されている投与量，投ステロイドやイトラコナゾール（itraconazole：ITCZ）

与間隔が設定されていた．また，それぞれの生物学的製などの抗真菌薬が中心であった．近年，生物学的製剤剤を投与する前に，過去に気管支喘息例で報告された（ヒト化モノクローナル抗体）の開発により病態に応じた各々の生物学的製剤の有効性を予測する指標を満たしてアレルギー疾患の治療が可能になっており，これらの経いる場合［ベンラリズマブ（benralizumab）：好酸球数

路を阻害する生物学的製剤は真菌に由来する呼吸器系の：好酸球数≧≧150/μL4），メポリズマブ（mepolizumab）

アレルギー性疾患の治療にも有用な可能性がある．実300/μL（過去 12 ヶ月以内），好酸球数≧150/μL5），オマ

際，生物学的製剤が ABPMに対して有効であるとの報告

リズマブ（omalizumab）： 血清 IgE 抗体価≧76 IU/mL，が散見されるようになってきたが，高価な薬である影響

好酸球数≧260/μL，呼気 NO≧19.5 ppb6），デュピルマブ

2）（dupilumab）： 好 酸 球 数≧150/μL も し く は 呼 気 NO≧
連絡先：丸山 智也〒 360‒0197 埼玉県熊谷市板井 1696ａｂ

埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科

同 薬剤部（E-mail: tmaruyama@jikei.ac.jp）（Received 3 Dec 2022/Accepted 7 Apr 2023）

25 ppb7）］は「事前に有効性を予測する指標を有していた症例」，これらの指標を満たしていない場合は「事前に有効性を予測する指標を有していなかった症例」と定義した．
生物学的製剤の有効性の判定は，主に CT 所見によって行い，画像的な改善（肺野陰影や粘液栓の消退）を認めた場合に「有効」，改善も悪化もない場合を「不変」
，

日呼吸誌

180

Table 1Case Sex

Age atDiagnosis
diagnosis

Causative fungi

12（4），2023

Patient characteristics
Underlying disease

SmokingSoilhistory exposure

Treatment prior toinduction of biologics

1

F

72

ABPA

No

No

Yes

CS, ITCZ, ICS

2

F

55

ABPA

BA

No

No

CS, ITCZ, ICS/LABA

3

M

58

ABPA

BA

Yes

No

CS, ITCZ, VRCZ, ICS

4

M

53

ABPA
+ CPA

Old TBYes

No

CS, ITCZ, VRCZ

5

F

64

ABPA

AF, BA, ASD

No

No

CS, ITCZ, ICS/LABA

BA, post operation of breast
cancer, multiple vertebral
fracture due to osteoporosis

No

No

CS, ITCZ, ICS/LABA

BA

No

Yes

CS, ITCZ, ICS/LABA

HT

No

No

CS, ITCZ, ICS/LABA

6

F

53

ABPA

7

F

63

ABPA

8

F

57

ABPA

sp.

F: female, M: male, ABPA: allergic bronchopulmonary aspergillosis, CPA: chronic pulmonary aspergillosis, BA: bronchial asthma, TB: tuberculosis, AF: atrial ﬁbrillation, ASD: atrial septal defect, HT: hypertension, CS: corticosteroid, ITCZ: itraconazole, ICS: inhaled corticosteroid, LABA: long-acting beta agonist, VRCZ: voriconazole.

肺野陰影および粘液栓の増加を認めた場合に「悪化」と的製剤投与例は 8 例であった．生物学的製剤の投与を受みなした．また，効果については短期的な効果（＜6 ヶけたすべての症例が過去にステロイドの全身投与や抗真月）と長期的な効果（1 年以上）に分けた．

菌薬の投与を受けており，疾患のコントロールが困難，をもとに以下の基ステロイドの投与量を減らせない，またはステロイドの準を作成し，参考評価とした．すなわち，好酸球数が使用を躊躇する合併症がある，などの理由で同製剤を導500/μL未満に減少するか血清 IgE抗体価が治療開始前の入された．生物学的製剤を投与されなかった症例は再発25％以上低下した場合に「有効」，増多および上昇した場

回数 0.282 回/年（再発形式：気管支喘息発作 24.3％，好合を「悪化」，どちらにも当てはまらない場合を「不変」

酸球性肺炎 33.3％，粘液栓 73.9％），再発に対して全身スと判定した．呼吸機能検査は肺活量，1 秒量ともに 20％

テロイドの追加または増量を行った回数は 1.26 回/人/年

以上増加したら「改善」，20％以上減少したら「増悪」，であった．生物学的製剤を投与された症例は再発回数

どちらにも当てはまらない場合を「不変」と定義した．

0.316 回/年（再発形式：気管支喘息発作 18.2％，好酸球

また，自覚症状の有効性に関しては，患者からの申告を性肺炎 40.9％，粘液栓 86.4％），全身ステロイドの追加まもとにした担当医の評価により判定した．治療効果は各

たは増量を行った回数 1.88 回/人/年であった．

そのほかの指標は，過去の研究

8）
〜10）

治療の機会ごとに判定し，同一患者が別々の機会に異な

生物学的製剤の投与を受けた 8 例の患者背景を Table 1

る 2 種類の生物学的製剤で治療された場合は 2 機会とカに示した．明らかな喘息の合併は 5 例（62.5％）に認めウントした．

た．疾患の内訳は中枢性気管支拡張を有するアレルギー

なお，2022 年 11 月の時点でいずれの生物学的製剤も性気管支肺アスペルギルス症（allergic bronchopulmo-

ABPMに対しては保険収載されていない．今回報告した

nary aspergillosis：ABPA）8 例，うち 1 例は慢性肺アス

症例は従来の治療でコントロールがつかなかった難治例

ペルギルス症を合併しており，診断されたときの年齢はであり，非喘息例に対しては生物学的製剤の有効例が報53〜72 歳であった．診断から生物学的製剤を投与するま告されていること，および各製剤において報告されていでに全例がステロイドと抗真菌薬の投与を経験し，吸入る副作用を十分説明し，同製剤による治療の希望を確認

ステロイドは 7 例に投与されていた．生物学的製剤を使して投与した．

用した年齢は 58〜76 歳であった（Table 2）．また，生物本研究は，埼玉県立循環器・呼吸器病センター倫理委
員会で承認された（2021001）．

結

果

1．症例

学的製剤の投与期間は 3〜49 ヶ月であった（Table 3）．
ただし生物学的製剤投与中の症例は 2022 年 2 月までの期間を投与期間としてカウントした．
Table 2 に各症例の生物学的製剤の効果を示した．画
像所見に関する生物学的製剤の有効率（短期効果）は，8

埼玉県立循環器・呼吸器病センターで診療を行った

例 12 機会中 7 機会（58.3％）であった．自覚症状は 6 機会

ABPMの診断基準を満たす症例は 59 例，そのうち生物学（50.0％），末梢血好酸球数は 9 機会（75.0％）で改善，IgE

ABPM に対する生物学的製剤

Table 2

2

3
4

5

After treatment（early eﬀect）

IgE FEV1/VC

Chest
imaging

Eo

IgE

PFT

Symptoms

200/unknown 1,749 1.60/2.32

WorsenImprove

ImproveNCNC

2.34/3.02

Improve

Improve

WorsenNC

Improve

800/unknown 1,121 2.38/2.93

Improve

Improve

Improve Worsen

Improve
Improve

Eo/FeNO

BEN

76

PSL 7 mg,
ICS（BUD 800 μg）

OMA

58

ICS/LABA（BUD 1,280 μg）

MEP

61

OMA

MEP

69

PSL 7 mg, ITCZ

800/unknown

354

1.64/2.79

WorsenWorsenImprove

DUP

70

PSL 5 mg, MEP

100/unknown

249

1.64/2.73

Improve

Improve

Improve Worsen

NC

MEP

67

PSL 5 mg, ITCZ

800/unknown 16,737 0.83/1.61

WorsenImprove

Improve Unknown

WorsenMEP

72

ICS/LABA（BUD 1,000 μg）,
PSL 10 mg

200/unknown

577

0.87/1.79

NC

NC

Improve Worsen

NC

OMA

72

ICS/LABA（BUD 1,000 μg）,
PSL 5 mg, MEP

0/unknown

429

0.75/1.72

WorsenImprove

Improve Unknown

NC

DUP

72

OMA, PSL 5 mg

200/unknown 3,350 0.80/1.73

Improve

Improve

ImproveNCNC

1,800/unknown 4,593 2.25/3.37

Improve

Improve

Improve

NC

Improve

1,200/unknown 1,905 1.58/2.82

Improve

Improve

Improve Unknown Improve

ImproveFirst
worsenbut thenimprove

Improve Unknown Improve

6

MEP

57

PSL 30 mg, ITCZ,
ICS/LABA（BUD 600 μg）

7

MEP

72

PSL 5 mg, ICS（BUD 200 μg）

71

PSL 1 mg, ICS/LABA（BUD 640 μg）

8Treatment eﬀect of biologics

Before treatment

Age atTreatment on start ofCase Biologics start of
biologics（daily dose）
biologics
1

181

OMA

900/69700/12926

843

1.85/2.26

NC

BEN: benralizumab, OMA: omalizumab, MEP: mepolizumab, DUP: dupilumab, PSL: prednisolone, ICS: inhaled corticosteroid (dose calculated equivalent to budesonide), BUD: budesonide, Eo: peripheral eosinophil count (/μL), FeNO: fractional exhaled nitric oxide (ppb), IgE:
immunoglobulin E (IU/mL), FEV1: forced expiratory volume in 1 sec (L), VC: vital capacity (L), PFT: pulmonary function test, NC: nochange.

Table 3

Positive and adverse eﬀects of biologics

Case

Biologics

Duration of administrationof biologics

Early eﬀect of chest imaging

Clinical courses after
evaluating early eﬀect

1BEN

3 months

Worsen, enlargement of mucous plugs
and consolidation

Cessation of BEN, increase CS dose
Tapering of CS

OMA

6 months

Improve, shrinking of mucous plugs

MEP

49 months（ongoing）

Improve, disappearance of mucous plugs

Tapering of CS

MEP

13 months

Worsen, enlargement of mucous plugs

Change from MEP to DUP

DUP

5 months

Improve, shrinking of mucous plugs

Tapering of CS

MEP

6 months

Worsen, enlargement of consolidationand fungus balls

Cessation of MEP, administration of VRCZ,MCFG but worsening to deathMEP

3 months

NC, enlargement of mucous plugs

Change from MEP to OMA

5OMA

4 months

Worsen, development of new lesion（mucous plugs）

Change from OMA to DUP

DUP

6 months

Improve, disappearance of mucous plugs

Tapering of CS

6MEP

21 months（ongoing）

Improve, disappearance of mucous plugs

Tapering and cessation of CS

7

MEP

3 months（ongoing）

Improve, disappearance of mucous plugs
and consolidation

Tapering of CS

8OMA

6 months（ongoing）

Improve, shrinking of mucous plugs

Not changed

2
3
4

MCFG: micafungin.

182

日呼吸誌

は 11 機会（91.7％）で低下したが，呼吸機能が改善した
症例はなかった．製剤別では，ベンラリズマブは 1 機会

12（4），2023aに使用されたが，画像所見や自覚症状は改善を得られなかった．オマリズマブは 3 機会中 2 機会（66.7％）で画像所見，自覚症状ともに改善した．メポリズマブは 6 機会
中 3 機会（50.0％）で画像所見が改善し，4 機会（66.7％）で自覚症状が改善した．デュピルマブは 2 機会に使用され，2 機会とも画像所見が改善したが自覚症状は改善しなかった．Table 3 に各症例の臨床経過を示したが，生物b

学的製剤導入後，全身ステロイドの漸減・中止を行ったのは 12 機会中 6 機会であった．
2．生物学的製剤の有効性を予測する指標の有無と実際の治療効果
生物学的製剤の有効性を予測する指標は， 症例 3 でデュピルマブが投与された 1 機会を除く 11 機会で認められた．Table 2 に治療効果を示した．画像所見に関して，有効性を予測する指標を認めた状態で生物学的製剤を投与した症例のうち，短期的な有効性を認めた症例は 11 機会中 6 機会（6 薬剤）であった（54.5％）．一方で有効性

Fig. 1 Chest computed tomography scans of case 3. (a)Before starting dupilumab, mucous plugs were revealed in the right upper lobe. (b) Five months after
starting dupilumab, shrinking of the mucous plugs
was observed.

を予測する指標がなかったのに生物学的製剤が投与されたのはデュピルマブを投与された症例 3 の 1 機会のみであ

心的な病態は粘液栓の形成とそれに続発する好酸球性肺り，粘液栓が縮小した．ただ，症例 3 はデュピルマブを炎である12）．粘液栓の形成は，肺の不可逆的な構造改変投与する直前こそ好酸球数 100/μLと有効性を予測する指を招くため，ABPMに対する生物学的製剤の有効性を論標はなかったもののメポリズマブ投与時は好酸球 800/μL

じるには粘液栓やその二次的病変である好酸球性肺炎のと高値であった．

改善を主に評価するのがよいと考え，主な効果は画像所
見により判定することにした．その結果，生物学的製剤

3．短期的な有害事象

で画像が改善したのは 12 機会中 7 機会（58.3％）であっ

Table 3 に有害事象を示した．1 機会（症例 4）でメポ

た．それぞれの症例がステロイドの全身投与や抗真菌薬

リズマブ投与中に真菌球の増大，慢性肺アスペルギルスの治療歴を有し，さらなる治療効果や副作用の軽減を求症の増悪を認めた．進行性に浸潤影が拡大し，死亡した．

めて生物学的製剤の導入を受けており，これらの症例に

それ以外に目立った有害事象は認めなかった．

対して半数以上の症例に生物学的製剤が有効であったことの臨床的な意義は小さくないと考えた．

4．長期的な効果と有害事象過去の研究では，気管支喘息に対するそれぞれの生物

Table 3 に各機会における生物学的製剤の投与期間を学的製剤の有効性を予測する指標が報告されている．今示した．1 年以上投与したのは症例 2，3，6 の 3 機会のみで回の検討ではこれらの指標を満たした状態で生物学的製あった．短期効果を認めた 2 機会は 1 年以降もそれぞれ剤を投与した症例のうち，短期的な画像所見の改善を認

安定していた．症例 2 はメポリズマブ開始後に粘液栓がめた症例は 8 例 11 機会中 6 機会であった（54.5％）．一方縮小し，気管支拡張は残存したものの悪化せず経過した．

で有効性を予測する指標がなかったにもかかわらずデュ

症例 6 では粘液栓の消失後， 画像所見の増悪は認めな

ピルマブを投与された 1 機会（症例 3）は画像所見が改善かった．一方，短期効果を認めなかった 1 機会（症例 3）

した（Fig. 1）．ただし症例 3 はメポリズマブからデュピ

は粘液栓が増大し，長期効果も認めなかった．3 機会とルマブへ治療薬を切り替えた症例であり，メポリズマブ

も有害事象は認めなかった．

の影響でデュピルマブ開始時の末梢血好酸球数が減少し考ていたと考えられる．国内の気管支喘息例における研究察では，他の生物学的製剤をデュピルマブに切り替える際

ABPMの再燃と増悪には，気管支喘息発作，粘液栓のにデュピルマブの有効性を予測する指標として末梢血好再発，好酸球性肺炎の増悪が含まれる が，ABPM の中

酸球数 150/μL以上が報告されている．しかし国外の研究

11）

ABPM に対する生物学的製剤

183

では否定的な結果となり13），コンセンサスは得られてい用を推奨する意見もある．一方，本検討の症例 4 はメポ

ない．これらの結果を踏まえ，気管支喘息における有効

リズマブの投与後に慢性肺アスペルギルス症が増悪し，性の予測指標を，ABPMの画像所見の改善予測に応用す

抗真菌薬の投与にも反応せず死亡した．好酸球は脱顆るのは難しい可能性があると考えた．

粒 24）25）やサイトカイン産生 26）27）によって真菌感染を制御

生物学的製剤が有効であった ABPM 例はオマリズマ
ブ，メポリズマブ 14），ベンラリズマブ，デュピルマブ 15）

しており，好酸球を欠損した際のに対する防御反応への影響を調べた研究から， 好酸球はの 4 薬剤すべてについて散発的に報告されている．生物

感染に対する防御反応に組み込まれている可能

学的製剤間の直接的な比較試験はなく，ABPMに対して性がある28）．メポリズマブによる好酸球の抑制が症例 4 のどの生物学的製剤が最も有効かは不明である．オマリズ

経過に関連している可能性は否定できず，活動性の真菌マブで効果が不十分だった症例にメポリズマブを追加し感染のある症例に対する投与は慎重であるべきかもしれたところ改善した ABPA例 16），メポリズマブとステロイ

ない．メポリズマブやそれ以外の生物学的製剤が好酸球

ドへの抵抗例にデュピルマブが有効だった ABPA 例 ，増多を伴う真菌感染例の経過を悪化させるか，今後症例

ステロイド，ベンラリズマブ，ITCZ 不応例にデュピルの集積が望まれる．肺アスペルギルス症はアレルギー型，マブが有効だった ABPA例 18）などさまざまである．粘液

真菌球型，慢性進行型，侵襲型に分類されるが，各病型栓の治療についてはオマリズマブよりも抗 IL-5 抗体，抗は時に移行， 重複する29）． 慢性肺アスペルギルス症のIL-5 受容体 α 鎖抗体のほうが強力との報告がある19）が，22％は ABPAと免疫学的（末梢血好酸球数， 非特異的

ABPM 例では血清 IgE 抗体価の高い症例が多く，むしろIgE抗体，特異的 IgE抗体）な共通点を認める30）ため，生

オマリズマブの投与量を設定することが困難であったり

物学的製剤の投与前には臨床病型の慎重な分類が求めら

高用量・頻回のオマリズマブ投与を要したりすることが

れる．

17）

臨床的な問題となりうる．自験例では生物学的製剤の変ABPMに対する生物学的製剤の長期投与における安全

更により画像の改善を認めた症例を 3 例認めた．生物学性や有効性については不明な点が多い．本検討では 1 年

的製剤を変更することも治療の選択肢であり，薬剤を選以上投与を続けた 3 例のうち，短期効果を認めた 2 例は 1

択する際の基準・根拠となる指標のさらなる検討が望ま年以降も安定していた．一方，短期効果を認めなかったれる．

1 例は長期効果も認めなかった．3 例とも有害事象は問題

生物学的製剤は気管支喘息例の症状，呼吸機能を改善とならなかったが，生物学的製剤の投与期間は最長でもさせる効果がある ．自験例では生物学的製剤の投与に49 ヶ月にとどまり，長期的な安全性・有効性は不明でより，複数例で自覚症状や血液検査所見の改善を認めた

あった．

20）

が，呼吸機能が改善した症例はなかった．気管支喘息と今回のわれわれの検討の課題は，まず単一施設の後方

くらべ， 中枢性気管支拡張などの構造的改変を伴う視的検討であり症例数が少ないことである．また，各症

ABPMでは生物学的製剤による呼吸機能の改善が難しい

例が受けている他の治療薬の効果も影響している可能性のかもしれない．また，生物学的製剤の投与期間の短いがあり，純粋な生物学的製剤だけの効果を検討すること

症例が多かったため，呼吸機能の改善に至らなかった可は困難であった．また，気管支喘息のコントロールのた能性もある．

めの喘息コントロールテストやピークフロー値が継続的

ABPMは中高年の女性に発症することが多いため，ス
テロイドの長期投与は骨粗鬆症の増悪を招くおそれがあに記録されている症例に乏しく，今回の検討では評価に用いなかった．

る．本検討では 12 機会中 6 機会でステロイドの漸減・中結止が可能であった．症例 6 は前医でステロイドを長期か語

つ大量に処方されていたことも影響したと思われる多発

ABPMに対し生物学的製剤は自覚症状，血液検査，画性の脊椎圧迫骨折を認めたが，メポリズマブ投与後はス

像所見の改善を期待できる治療薬である一方，無効例もテロイドを中止できた．Li らはオマリズマブで治療した存在した．画像の改善は半数以上に認めた．症例によりABPA 例のシステマティックレビューを行い，ステロイ

有効な生物学的製剤が異なったことから，ABPMの病態

ド減量効果 65.7％，ステロイド中止効果 28.4％と報告しに関与する主な分子生物学的機序は症例ごとに異なるこている ．骨粗鬆症や糖尿病とが示唆された．今後，ABPMに対する生物学的製剤の21）などステロイドの投与が22）

望ましくない症例では生物学的製剤の積極的な使用が考

有効性について体系的な検証が期待される．

慮される．
さらに，感染症の合併例ではステロイドの減量・中止
効果 20）23）やステロイドの回避を目的に生物学的製剤の使

本研究は日本医療研究開発機構（AMED）研究費

難治性疾患等実用化研究事業（免疫アレルギー疾患等実用化研究事業

免疫アレルギー疾患実用化研究分野）JP18ek0410026 の

184

日呼吸誌

12（4），2023

13）Nagase H, et al. Biologics for severe asthma: the real-

下で行いました．

world evidence, eﬀectiveness of switching, and pre著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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Abstract

Biologic treatments in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosisaTomoya Maruyama a, Takashi Ishiguro a, Yotaro Takaku a,
Ayako Yanagita b, Hideaki Sugita b, Tadashi Sannomiya b,
Taisuke Isono a and Noboru Takayanagi a

Department of Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Centerb
Department of Pharmacy, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center

We retrospectively investigated the eﬃcacy of biologics in eight patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. All the patients had been treated with systemic corticosteroid therapy and antifungal agents, and biologics were radiologically eﬀective in 54.5% of patients. In two of the three patients who had been treated with biologics for more than 1 year the beneﬁcial eﬀects were sustained.