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日呼吸誌●症

6（6），2017例

再投与によって診断されたパゾパニブによる薬剤性肺障害の 1 例
高原豊

中瀬啓介

齋藤雅俊

水野史朗

長内和弘

栂博久

要旨：67 歳男性．腎細胞癌に対しパゾパニブ内服が開始された．5 ヶ月後より咳嗽，胸部単純 CT にてすりガラス陰影が出現し当院に入院となり，LVFX の点滴投与とパゾパニブ中止による治療が開始された．気管支肺胞洗浄液では好酸球の上昇を認め，1 週間後の胸部単純 CT ですりガラス陰影の改善が認められた．9 ヶ月後，肺転移増悪に対しパゾパニブが再投与されたところ，その 3 ヶ月後にすりガラス陰影が再燃し，パゾパニブの中止のみで改善した．経過と併せ薬剤性肺炎と診断した．パゾパニブ使用において薬剤性肺障害について留意が必要である．
キーワード：薬剤性肺障害，パゾパニブ，再投与
Drug-induced lung injury, Pazopanib, Readministration緒2015 年 9 月よりパゾパニブ 800 mg/日による治療が開始言された．約 5 ヶ月後に発熱，咳が出現し 2016 年 1 月泌尿

パゾパニブは悪性軟部腫瘍に対してわが国で初めて承認された分子標的治療薬である．作用機序はチロシンキ器科を受診．胸部単純 CT にて両肺野にすりガラス陰影が認められ当科に入院となった．

ナーゼ活性を有する複数の受容体の活性阻害であり，血入院時現症：体温 37.6℃，血圧 150/88 mmHg，脈拍管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：86/min・整，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）97％（室VEGF）などの血管新生因子の受容体が主な標的である．
副作用は VEGF 阻害薬の副作用として知られている高内気）．胸部の聴診では両側中下肺野に ﬁne crackles を聴取した．

血圧，蛋白尿などがあるが 1），間質性肺炎は稀とされ，検血液検査所見（表 1）：C反応性蛋白（CRP），SP-D，マ2）

索した限りで過去に報告された症例は 1 例のみである ．

イコプラズマ抗体価と寒冷凝集素価の上昇を認めた．抗

今回我々は再投与により予期せぬ肺障害の再燃を認

核抗体は陽性であったが，その他検索した限りで自己抗め，パゾパニブによる薬剤性肺障害と診断し得た 1 例を経験したので報告する．

症

体はすべて陰性であった．
胸部 X 線写真（図 1）：右肺優位にすりガラス陰影と右例

患者：67 歳，男性．
主訴：咳．
生活歴：喫煙歴なし，自宅は木造築 7 年，風通し，日上下肺野の肺転移巣を認めた．
胸部単純 CT（図 2a）：両肺にびまん性にすりガラス陰影と小粒状影を認めた．
経過：マイコプラズマ肺炎などの非定型肺炎が疑われ，入院当日よりレボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）

当たりは良好．ペット飼育なし．

点滴投与を開始した．また薬剤性肺障害の可能性も考

職業歴：20〜65 歳まで運送業．

え，入院後はパゾパニブを中止し，入院 2 日目に気管支現病歴：2014 年 7 月腎細胞癌に対して右腎摘出術を施鏡検査を施行した． 右 B5a より気管支肺胞洗浄（bron-行され，当院泌尿器科に通院中であった．肺転移に対しchoalveolar lavage：BAL）を行ったところ，気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）所見で連絡先：高原 豊〒 920-0293 石川県河北郡内灘町大学 1-1
金沢医科大学病院呼吸器内科（E-mail: takahara@kanazawa-med.ac.jp）（Received 25 Apr 2017/Accepted 7 Aug 2017）は，総細胞数 1.88 × 105/mL，細胞分画はマクロファージ
80.0％，好酸球 6.5％，リンパ球 10.5％，好中球 3.0％で，CD4/8 比は 0.9 であった．細菌培養や細胞診では異常所見を認めなかった．入院 7 日目の胸部単純 CTで両肺のすりガラス陰影の改善が認められたため退院となった．退パゾパニブによる薬剤性肺障害の 1 例

表1Hematology
WBC
NeutLym
Eos
RBC
Ht
Hb
Plt
Biochemistry
AlbAST
ALT
LDH
BUNCr
NaKCl

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初診時血液検査所見

4,760 / μ L
49.1 ％
36.6 ％
2.8 ％361 × 104 / μ L
38.7 ％
12.4 g/dL
23.1 × 104 / μ L

3.5 g/dL
16 U/L
17 U/L
182 U/L
10 mg/dL
0.92 mg/dL
141 mmol/L
4.7 mmol/L
105 mmol/L

Serology
CRP
KL-6SP-D
IgE
Cold agglutinin
Mycoplasma Ab(PA)
IgG
IgA
IgMβ -D-glucan
ANARF

5.77 mg/dL
231 U/mL
154 ng/mL
25 U/mL
× 256
× 640
118 EIU
32 EIU
0.2 S/CO
9.5 pg/mL
× 320
15 ＜ U/mL

DLST stimulation index
pazopanib
positive281 ％考察パ ゾ パ ニ ブ の 副 作 用 と し て， 間 質 性 肺 炎 は 0.18％（2/1,084 例）の頻度で生じる稀なものとして報告されており1），検索の限り薬剤性肺障害の文献報告は 1 例のみであった 2）．
Ide らはパゾパニブ投与中の平滑筋肉腫の男性に発症した間質性肺炎を報告している．同報告ではパゾパニブ
600 mg/日で治療開始され，投与後 25 日目に倦怠感と腎
図 1 初診時胸部 X 線写真．右肺優位にすりガラス
陰影と右上下肺野の肺転移巣を認めた．

機能障害のため投与中止となっている．200 mg/日に減量し再開されるも，再開 25 日目に発熱，咳を認め，再度パゾパニブは中止された．その後も症状の改善がみられず，呼吸不全と胸部単純 CT にて両肺にすりガラス陰影

院後にパゾパニブの薬剤リンパ球刺激試験（drug lym-が認められたためステロイド投与，抗菌薬投与等が行わ

phocyte stimulation test：DLST）が陽性と判明し，泌尿れ，呼吸状態，画像所見ともに改善が認められている．

器科へはパゾパニブの再投与を行わないよう連絡した．

しかしながら同報告では C7-HRP 陽性であったためステその後も画像所見の改善がみられていたが，2016 年 6 月，ロイド投与と併用しガンシクロビル投与が行われており，肺転移巣の増悪が認められたため泌尿器科より肺転移制また気管支鏡検査は施行されていないことから，日和見御を目的としパゾパニブが半量（400 mg/日）で再開さ

感染症など他疾患の鑑別が十分でないことが反省点としれた．再投与後約 3 ヶ月で発熱が認められ，胸部単純 CTて挙げられている．また DLST は陰性であり，再投与に（図 2b）ですりガラス陰影と小粒状影の再発を認め当科よる病態の再現も確認されていない．に再入院となった．再入院後はパゾパニブ中止のみで経その他には適正使用ガイドに，わが国におけるパゾパ過観察したところ，速やかに解熱と炎症反応の低下がみニブによる間質性肺炎の自発報告症例が 2 例記載されてられ（図 3），パゾパニブ中止 1 週間後の胸部単純 CT（図いる3）．2 例ともパゾパニブ開始後の器質化影を伴う網状2c）で肺野の陰影の改善も確認された．薬剤中止のみで影，すりガラス陰影の出現と低酸素血症を認めたことか改善した経過と併せ，薬剤性肺障害と診断した．

ら薬剤性肺障害と診断され，薬剤中止とステロイド治療が行われている．しかしながら Ide らの報告と同様に気470

日呼吸誌

6（6），2017

図 2 胸部 CT 所見．（a）初診時胸部単純 CT：両肺にびまん性にすりガラス陰影と小粒状影を認めた．（b）パ
ゾパニブ再開後胸部単純 CT：初診時の CTと比較すると軽度であったが両肺にすりガラス陰影と小粒状影の再燃が確認された．（c）パゾパニブ中止後胸部単純 CT：両肺のすりガラス陰影と小粒状影の改善を認めた．

図 3 臨床経過．

パゾパニブによる薬剤性肺障害の 1 例471

管支鏡検査や再投与による病態の再現は確認されておらとされているが，実際には多様な背景因子で修飾され機ず，また DLST についての記載もないためパゾパニブが序が複雑化し，発症機序は少数の薬剤を除いて不詳なこ

真に責任薬剤であるかどうかは不明である．とが多く11），細胞障害の機序と，免疫細胞の活性化によ本症例ではマイコプラズマ肺炎などの非定型肺炎も鑑る過敏反応の 2 つの機序が混在している可能性も考えら

別に挙げられる．初回入院時については LVFX 投与し改れている12）．本症例も再投与後約 3 ヶ月と比較的長期間善が得られているため，薬剤性肺障害にマイコプラズマを経て再燃しており，推察の域を出ないがパゾパニブに肺炎が合併した可能性や，マイコプラズマ肺炎単独でよる薬剤性肺障害には細胞障害性の機序も混在しているあった可能性も否定できないと考えられる．しかしなが可能性が考えられた．またパゾパニブは複数のチロシン

ら再燃時は，マイコプラズマ抗体価は 640 倍と高値であっキナーゼを阻害するマルチキナーゼ阻害薬であることかたものの，寒冷凝集素価は基準値内であり，ペア血清でら VEGF 以外のさまざまな標的分子の関与も考えられ，も 640 倍で上昇はみられなかったため，初回入院時の既薬剤性肺障害の病態の複雑性がうかがえた症例であっ往感染を示唆しているものと考えられた．またパゾパニ

た．病態のさらなる解明のため今後の症例の蓄積と検討

ブ中止のみで改善していること，膿性痰などの感染徴候が必要と思われた．に乏しく，喀痰培養でも異常所見を認めなかったことなどから，再燃時はマイコプラズマ肺炎を含めた感染性疾患は否定的と考えられた．さらに薬剤性肺炎の診断の中

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

核は再投与による再発の確認であるとされており4）5），本

引用文献

症例では予期せぬものであったが当該薬剤の再投与による病態の再現が証明され，結果パゾパニブによる薬剤性肺障害と診断し得た．
分子標的薬は種々のサイトカインや細胞内シグナル伝達に特異的に作用するため，肺障害の機序もそれらの薬剤固有の働きに関連している可能性も推測されており6），間質性肺疾患の病態に関連するさまざまな因子が検討されている．VEGF については血管新生や血管透過性に関与し，肺胞構造と機能維持，毛細血管内皮細胞のアポトーシスの抑制に寄与していると考えられている7）．
VEGF の阻害によって肺胞上皮のアポトーシスを促進し蜂巣肺形成や肺機能悪化を促進させる可能性が示唆されており8），抗 VEGF 抗体であるベバシズマブでは 0.37％（10/2,698 例）に薬剤性肺障害が発現している9）ことからパゾパニブによる薬剤性肺障害についても VEGF の抑制作用が肺障害の病態に関与している可能性も考えられた．

1）van der Graaf WT, et al. Pazopanib for metastatic
soft-tissue sarcoma (PALETTE): A randomised,double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lan-cet 2012; 379: 1879‒86.

2）Ide S, et al. Interstitial lung disease induced by pazopanib treatment. Intern Med 2017; 56: 79‒83.
3）ヴォトリエント® 錠 200 mg

適正使用ガイド．ノバルティス ファーマ．2016；33‒8．

4）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会編． 薬剤性肺障害の診断・ 治療の手引
き．2012；1‒3．
5）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced bydrugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‒26.
6）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会編． 薬剤性肺障害の診断・ 治療の手引
き．2012；6．

Sekimotoらはベバシズマブによる維持療法中の非小細7）Papaioannou AI, et al. Clinical implications for vas-胞肺癌の男性に発症した間質性肺炎を報告しており10），

cular endothelial growth factor in the lung: friend

同報告ではベバシズマブの初回投与から約 3 ヶ月後に呼吸困難を認め，胸部単純 CT にて全肺野のびまん性のすりガラス陰影と網状影が認められた．BALF 所見でリンパ球 28.0％と上昇しており，ベバシズマブの DLST が陽性であったことなどから薬剤性肺障害と診断され，ステロイドが投与され改善が認められている．本症例との共通点として DLST 陽性，治療反応が良好であった点が挙げられ，VEGF 阻害による薬剤性肺障害には免疫反応が関与している可能性が示唆される．
薬剤性肺障害は一般的には薬剤あるいはその代謝物による直接的細胞障害作用，あるいは，炎症反応および免疫学的機序を介した間接的細胞障害作用により発症するor foe? Respir Res 2006; 7: 128.
8）Richter AG, et al. VEGF levels in pulmonary ﬁbrosis. Thorax 2005; 60: 171.
9）アバスチン® 点滴静注用100 mg/4 mL，400 mg/16 mL，
特定使用成績調査集計結果．中外製薬．
10）Sekimoto Y, et al. Bevacizumab-induced chronic interstitial pneumonia during maintenance therapy
in non-small cell lung cancer. Respirol Case Rep
2016; 4: e00151.
11）久保惠嗣，他．薬剤性肺障害．呼吸器症候群（第 2版）．大阪：日本臨牀社．2008；443‒7．
12）Papiris SA, et al. Amiodarone: Review of pulmonary eﬀects and toxicity. Drug Saf 2010; 33: 539‒58.

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日呼吸誌

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Abstract

A case of pazopanib-induced lung injury diagnosed on readministration of the drug
Yutaka Takahara, Keisuke Nakase, Masatoshi Saito,
Shiro Mizuno, Kazuhiro Osanai and Hirohisa Toga

Department of Respiratory Medicine, Kanazawa Medical University
A 67-year-old man underwent nephrectomy for renal cell carcinoma in July 2014. He began pazopanib treatment for pulmonary metastases from renal cell carcinoma in September 2015．
After ﬁve monthsʼ administration of pazopanib, he developed cough and was admitted to our hospital because a chest computed tomography (CT) scan showed ground-glass opacity in both lungs. After admission, levoﬂoxacin was administered intravenously and pazopanib discontinued. Bronchoalveolar lavage was performed
two days after cessation of the pazopanib administration, and analysis of bronchoalveolar lavage ﬂuid showed anincreased percentage of eosinophils. Seven days after admission, chest CT scan showed that the airspace opaciﬁcation had improved. However, nine months later a urologist prescribed pazopanib a second time because of further growth in pulmonary metastases from the renal cell carcinoma. Three months later, the man was admitted
to our hospital because of bilateral abnormal lung shadowing. After cessation of pazopanib, his symptoms andthe ground-glass opacities in his bilateral lung ﬁelds improved spontaneously. Consequently, he was diagnosed
with drug-induced lung injury caused by pazopanib. The possibility that drug-induced lung injury can be causedby pazopanib must be borne in mind.