No.17
論文ピックアップ

小児閉塞性尿路疾患における腎障害マーカーの長期的変化
Daryl J. McLeod, et al., Pediatr Nephrol, 2020

尿中バイオマーカー、尿中L-FABP （L型脂肪酸結合蛋白）、尿細管障害
閉塞性尿路疾患、腎代替療法(KRT:Kidney replacement therapy)、長期前向き観察試験、CKiD study

背景・目的

対象と方法

本試験は北米48施設の小児腎臓病センターが参加し、軽度から中等度の腎機能障害を持つ小児患者における腎機能低下の危険因子や関連するバイオマーカーを評価する目的で実施されたCKiD(ChronicKidney Disease in Children) 研究において採取された尿及び血液検体を用いた、長期間にわたる前向き観察研究である。
本論文では小児腎不全の主な原因の一つである、先天性の閉塞性尿路疾患に着目している。この閉塞性尿路疾患は尿細管拡張や虚血を特徴とし、無事に出生した後も最終的には腎不全となる恐れがある。
腎不全の発症は小児期のどの時点でも発生する可能性があるが、再発性閉塞や様々な要因により患者間での病態進行度合いが異なる。一般的に出生後に測定された血清クレアチニン値に基づき腎疾患進行が予測されるが、特にその値が中等度であった場合には進行予測やリスク分析が困難となることが多く、ベースライン値とともに経時的な変化によりそのリスクを層別化することができるバイオマーカーが求められている。このバイオマーカーとして糸球体障害を反映するものに加え、閉塞性尿路疾患の病態特異的ともいえる尿細管障害を反映するものが初期の閉塞性損傷と再発性閉塞の両方について重要と考えられる。

CKiD研究対象患者のうち閉塞性尿路疾患と診断されフォローアップ期間中に腎不全へと病態進行し腎移植や透析といった腎代替療法が必要となった22名の患者、また年齢やフォローアップ期間が一致し腎代替療法を必要としなかった対照患者22名から採取された尿及び血液検体を用いた。両群の年齢、フォローアップ期間などは表1の通り。尿細管障害特異的なバイオマーカーとして、日本国内で保険適用され尿細管拡張や虚血などに関するストレスとの関連性が動物モデルとヒト腎疾患患者の両方で示されている尿中L-FABPの他、尿細管壊死等の腎障害によっても上昇することが報告されている尿中および血液中のNGAL、IL-18、またさらに血液中L-FABPを測定し評価した。

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fabp.jp[表1]対象患者の年齢、フォローアップ期間など
KRT群(n=22)

対照群(n=22)

年齢(年)10.5 (9.0-13.0)

10.5 (9.0-13.0)

男性(%)

18 (81.8)

17 (77.3)

非白人患者(%)

6 (27.3)

6 (27.3)

GFR(ml/min per 1.73m2)

35.6 (27.1-43.4)

46.9 (34.4-58.7)

フォローアップ期間(年)4.9 (3.6-5.9)

7.2 (5.5-7.8)

アウトカム年齢(年)15.9 (13.9-16.9)

15.9 (13.9-16.9)(文献内Table 1より一部改変)（編集 ＝ シミックホールディングス株式会社）

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さらにベースラインのGFR値を用いて各バイオマー
カー測定値を補正したところ、KRT群において尿中LFABPと血液中NGALが経年的な有意な上昇が認められ、対照群においてはいずれも大きな変化はみられなかった［表3］。またGFR補正条件下において対照群と比べてKRT群で有意に高値を示したものは尿中LFABPのみであった。

結果
各尿中および血液中バイオマーカーのベースライン
値において、尿中L-FABPはKRT群と対照群ともに過去に報告されている小児健常者の値(Pediatr Nephrol30:677–685,2015)よりも高値を示し、また血液中NGALはKRT群において対照群と比べて高い値を示す傾向がみられたものの、同時に評価されたGFRを除いた全てのバイオマーカーでKRT群と対照群の間に有意差は認められなかった。
各バイオマーカーの経年的な変化を評価したところ、尿中L-FABPと血液中NGALにおいてKRT群では年単位で測定値が有意に上昇することが示された。一方で対照群ではいずれも大きな変化は認められず、特に尿中L-FABPは対照群において比較的変化が少なく安定していた。また、尿中L-FABPと血液中NGALにおいて対照群と比べてKRT群で有意に高い値を示した［表2］。
その他GFRを除き、尿中NGALとIL-18、血液中LFABPとIL-18についてはいずれも有意な変化は認められなかった。

結論
軽度から中等度までの閉塞性尿路疾患を有する小児患者を対象とし5年以上の測定値の変化を評価した本試験において、尿中L-FABPと血液中NGALは最終的に腎代替療法が必要となる患者で経年的な上昇がみられ、一方で重症化しない患者においては測定値が大きく変化せず比較的安定であった。この傾向はGFRで補正した後も変わらず、それぞれ独立した予測因子であると考えられた。以上の結果より、尿中L-FABPと血液中NGALは進行予測やリスク分析が困難であった中等度の閉塞性尿路疾患を有する小児患者のリスク層別化に有用であると考えられる。

[表2] 各バイオマーカー測定値の経年変化
KRT群
測定項目

単位

対照群

傾き(95％ CI)

p値

KRT群-対照群

傾き(95％ CI)

p値

傾き(95％ CI)

p値

尿中L-FABP ng/ml per mg/dl

0.20(0.06,0.34)

0.01*-0.03(-0.17,0.11)

0.71

0.23(0.02,0.43)

0.03*

尿中IL-18

pg/ml per mg/dl-0.24(-0.57,0.09) 0.14

0.07(-0.24,0.37)

0.66-0.31(-0.75,0.14)

0.17

尿中NGALng/ml per mg/dl

0.86(-3.15,4.87) 0.67

0.73(-3.10,4.56)

0.70

0.13(-5.43,5.69)

0.96

15.38(3.30,27.46) 0.01*-2.44(-14.23,9.35) 0.68

17.82(0.91.34.73)

0.04*-4.02(-4.93.-3.11) <0.0001*-0.61(-1.57,0.36)-3.42(-4.73,-2.10) <0.0001*

血液中NGAL ng/ml
ml/min/1.73m2

GFR

0.21
* p<0.05(文献内Table 3より一部改変)[表3] 各バイオマーカー測定値の経年変化(GFR補正値)
KRT群

測定項目

単位

対照群

傾き(95％ CI)

p値

KRT群-対照群

傾き(95％ CI)

p値

傾き(95％ CI)

p値

尿中L-FABP ng/ml per mg/dl

0.20(0.05,0.34)

0.01*-0.02(-0.16,0.12)

0.76

0.22(0.02,0.42)

0.04*

尿中IL-18

pg/ml per mg/dl-0.25(-0.57,0.08) 0.14

0.06(-0.24,0.37)

0.68-0.31(-0.76,0.14)

0.17

尿中NGALng/ml per mg/dl

0.70(-3.31,4.72) 0.72

0.94(-2.90,4.78)

0.62-0.23(-5.82,5.35)

0.93

15.03(2.96,27.10) 0.02*-1.70(-13.47,10.06)0.77

血液中NGAL ng/ml

16.73(-0.17.33.64) 0.05
* p<0.05(文献内Table 4より一部改変)

出典：Longitudinal kidney injury biomarker trajectories in children with obstructive uropathy.
Pediatr Nephrol. 2020 May 22.
Daryl J McLeod, Yuri V Sebastião, Christina B Ching, Jason H Greenberg, Susan L Furth, Brian Becknell(編集=シミックホールディングス株式会社 ）発行元
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