高温環境下でのスポ−ツに必要な知識

高温環境下でのスポ−ツに必要な知識
山崎元，木下訓光，勝川史憲，大西祥平

遅れれば死に至るが，速やかな対処をすれば後遺１．はじめに症も残らず完全に直る疾患であり，生死を別ける
夏にみられるスポーツ事故のうち，内科的疾患

時間は発症後おおよそ30分，放置したまま救急車として代表的なものに熱中症がある． 無知と無に乗せて病院へ運んでから治療をしたのでは遅い

理が引き起こす，死にもつながる疾患である．

ということである．よって，スポーツにかかわる

慶應義塾大学スポーツ医学研究センターにおい現場の者の知識と実行力が生死を別けることになて，熱中症，なかでも最も重篤な熱射病によってる．極度に暑い日にマラソン大会を施行すると，意識障害を来たしたため緊急治療の対象となる学

参加者の半数近くが熱中症の治療を要する事態に生・生徒が毎年夏４ - ５名いる．その数は当センもなるという報告もある．

ター発足以来９年間減ることがない．また，当セ

本稿は，医療関係者のみならずアスリートならンター発足の前のことではあるが，塾の大学体育

びにその指導者たちへの教育と啓蒙のために，熱会の部員が熱射病で死亡し，その事故が新聞にと中症に関する最近の知識を解説することを目的とりあげられた．７月の試験が終わって北関東で合した．まず，身体生理と体温調節に関してテキス宿に入った日に芝の上をランニングし何人かが熱トブックの載っているような基礎的知識

射病で倒れ，うち１年生の一人が死亡した ．マス

述べ，つぎに臨床の場で必要な熱中症の対策につメデイアの質問に対して筆者は，当日の高温と前いて述べる．

１，
２）

を日の雨による芝の上での高湿度しかも不馴れな１
２．身体の水分分布と出納バランス

年生という悪条件が重なったためであると説明した．しかし，新聞では１年生がしごきによって死亡した疑いがあると勝手な判断をして，大きな記

ヒトの体重のおおよそ60%が水分である．身体事にした．いまでも悲しい事故として筆者の胸にの組織によって水分の含有量が異なる．骨格筋は深く刻まれている．

65-75% が水であり，脂肪組織では 25% 弱と水分

一方，信濃町にある大学病院においては熱射病が少ない．また，水分を細胞の内外の分布で表現を診察する機会はめったにない．熱射病を診たこすると，全水分の 60% が細胞内にあり，細胞外にとがない医師が多い．それは，環境の違い，つまは 40% が存在する．細胞外の水分とは血漿，リンり当センターがスポーツ医学の実践の施設であり

パ液，胃腸管内の消化液などである．たとえば，

体育会などの運動部の活動の拠点である日吉キャ

70kg の人では 42kg（70 × 0.6）が水分であり，細ンパス内に位置することによる．当センターの任胞内には 26 リットル（42 × 0.6），細胞外液とし務である事故防止の教育を塾生に対して機会あるて 16 リットル（42 × 0.4）が存在する．循環血漿たびに行なっているつもりであるが，徹底できて量は細胞外液の20%を占めることから３リットル

いないことは極めて残念である．

強となる．発汗による脱水は細胞外液，とくに血すべての人が持つべき認識は，熱射病は処置が漿量に直接影響を与える．

−1−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

普通の生活をしていると，毎日おおよそ 2 . 5

主役をつとめ，発汗が特に重要な因子となる．

リットルの水の出納がある．

深部体温＝身体発生熱ー蒸発熱ー（輻射熱＋対

概算としては，

流熱＋伝導熱）INPUT の内訳はという式が成り立つ．

水分そのもの1200cc

皮膚からの蒸発による水分は，激しい長時間の食物に含まれている水分1000

運動時では１時間に１リットル，１日に8-10 リッ代謝によって産生される水分 350

トルの発汗もありうる．よって長時間の運動では

OUTPUT としては水分補給が重要な課題になる．California Death

尿

1250

Valley における 55miles ランで，２日間に 13.6kg

便

100の発汗量があったにもかかわらず，水分補給を上

皮膚から

850

手に行なって，体重減少をわずか 1.4 kg の押さえ

気道から

350

たアスリートの報告例もある．気道からの水分のという概算値になる．

喪失も運動時に増加する．激しい運動時には 3.5

そのうち，代謝による水分の産生とは，炭水化

cc/min，１時間に 210cc になる．

物と脂肪がエネルギー源として使われ酸素ととも

具体的に発汗量と熱の放散量の関係を説明するに燃焼した時発生する水分である．すなわち，と，水１ g が蒸発すると気化熱として 0.585Kcal/g

炭水化物は， C6H12O6+6O2 → 6O2+6H2Oの熱を奪う．ヒトの身体の比熱を 0.83 とすると，

C16H32O2+23O2 → 16CO2+16H2O

体重70kgのヒトでは100 gの発汗によって体温がと反応してできた水である．100gの炭水化物が１℃低下する．１リットルの発汗は 600kcal もの

完全燃焼すると計算上55 gの水が産生され，同様

熱エネルギーを逃がす働きがあることになる．こに100gの脂肪では107gの水が生ずる．加えて，1gの関係からも発汗がいかに体温調節に役立っていのグリコーゲンは 2.7 g の水となる水素イオンをるかがわかる．一方で，身体の熱発生のみを考え有していることから，グリコーゲン１ g がエネル

ると，安静時の 15-20 倍の強度の運動を行なった

ギー源として消費されると 2.7 g の水分が産生さ際には，計算上では 5 分間に深部体温は 1℃上昇

れる．これらが代謝による水分産生である．

することになる．

脂肪は，また，一般に体重の 2% の水分喪失で循環血漿
３．運動時の体温上昇と水分バランス

量の減少が起こるとされている．しかし，暑さに馴れる，つまり暑熱に馴化（acclimatization）する

身体活動，つまり骨格筋活動に伴って起こる熱と汗の塩分濃度が低下する．その結果，血漿浸透産生は血流によって深部体温を上昇させる．深部

圧が上昇し，細胞内から細胞外へと水分移動が起

体温が上昇すると，体温調節中枢からの指令で皮る．血漿量の減少を押さえる有利な反応である．

膚血流量が増加し，皮膚温が上昇する．その結果，運動に伴って体温は上昇するが，どの程度までが輻射（r a d i a t i o n ）・伝導（c o n d u c t i o n ）・対流

正常でどこから異常であるというはっきりした境（convection）などの機序によって熱は体外に放散界はない．身体のどの部位で測定したかによってされる．さらに体表面に分布する汗腺から汗が分も差が生ずる．一般には深部体温は直腸で測定す泌され，蒸発（evaporation）による熱放散も起こる．鼓膜あるいは食道温も深部体温の測定に用いる．つまり，放熱は皮膚温と外界温で規定されるられることがあるが，運動直後では信頼性は乏し

輻射・伝導・対流，そして発汗によって促進されいと言われている ．腋窩や口腔温は全く当てにしかも湿度によっても効率が異なる蒸発により深ならない．実際に同一例で腋窩と直腸の温度を同部体温を調節する．低温環境では前３者が，30 度時に測定して，前者で 35.5℃なのに後者が 42℃を越すような高温環境下では蒸発による熱放散があった例も報告されている．

３）

−2−

高温環境下でのスポ−ツに必要な知識

４．熱中症とは

A. 環境因子ー暑熱指標とは？
熱中症を発症しやすい環境を定量的に評価する

英語の heat injury が，熱中症に該当する．熱疲試みがある．アメリカスポーツ医学会（ACSM）が労（heat exhaution）と熱射病（heat stroke）はWHO

長距離走時における環境を評価する見解を 1987の疾病分類でも用いられている用語であるが，そ年に発表し ，日本体育協会でもほぼ同じ内容での境界は明瞭ではない．

1994年に指針を出している ．さらにACSMでは

４）

５）

熱疲労とは，熱気の中で高温や脱水のために循
環系が運動の継続に対応出来なくなった状態を意

1996年暮に再確認の意味を含めて見解を明らかに６）している ．

味し，疲労感・吐き気・軽い神経症状・多量の発それらによると，暑熱ストレスはの評価は外気

汗・血圧低下と立ちくらみ，頻脈などの症状が出温の測定だけでは不十分であり湿度を重視する必現した場合を言う．ただし，熱疲労という言葉は要があることから，暑熱指標として湿球黒球温

一過性であり継続的なものを意味しない．一方，

wet bulb globe temparature (WBGT)を提唱している．

熱射病の病態は，熱疲労の延長線上にあるとは限すなわち，らない．熱射病は深部体温が異常に上昇し，多臓WBGT ＝ 0.7 × Twb ＋ 0.2 × Tg ＋ 0.1 × Tdb

器の障害を起こすような重篤な状態を意味し，当という式で表す．Twb とは湿球温度（wet bulb

然意識障害で倒れる．もう一つ，筋肉のけいれん

temperature）を意味し，普通の乾球温度計を直接や痛みを主症状とする熱けいれん（heat cramp）も水には浸けず常に湿った布で覆った状態で直射日熱中症に含まれる．多量の発汗を伴う仕事などを光下で測定したものである．Tgは黒球温度（black

続け水分のみしか摂取しなかった場合に起こり，

globe temparature）であり，乾球温度計を黒い金属

主たる因子はナトリウム欠乏によるものである．

球に入れ直射日光下で測定した温度である．Tdb

しかし，スポーツの現場で熱けいれんを起こすか

は乾球温度（shaded dry bulb temparature）であり否かは疑問視されている．スポーツ中には熱疲労

一般的な乾球温度計によって直射日光を避けた所を診る機会がもっとも多い．

で測定した温度である．式からもわかるように，

意識障害の程度のような臨床所見と深部体温と湿度に70%の重み付けをした指標であり，温度がが一致すると熱中症の分類あるいは治療方法など

28℃でも湿度が 100％ならば，温度 35℃，湿度 40の対処が明快になるのであるが，実際にはばらつ% と同じ暑熱ストレスになる．WBGT が 28 ℃をきがある．39℃で循環不全で倒れるものがいる一越すとリスクは極めて高い（very high risk）ため方で，42℃の体温で何ら症状を呈さない者もいに長距離走の大会などは中止すべきであることをる．長距離レース後に意識不明に陥ったランナー

ACSM では提起している．high risk とは 23-28 ℃の深部体温（直腸温）は 42-43℃であったのに対であり，熱中症が誰に起こってもおかしくない環

して，意識が明瞭なランナーでも40.6℃以上の深境， moderate risk とは 18-23℃， low risk とは 18℃

部体温が記録されたとする報告もある．深部体温未満をいう．このWBGTを測定する機器はわが国の上昇の程度だけが予後を規定するのではなくしでも一般に商品化市販されている．

て，高い体温の持続時間や意識障害の時間の方が生命予後を左右するとも考えられている．

B. 個体因子シドニーの City-to-Surf fun run は温度・湿度と５．熱中症の発症因子ー個体因子と環境因子ーもに恵まれた環境で行なわれるために，熱中症の発症には環境因子少なく個体因子が大きく関与す熱中症の発症には，気温・湿度といった環境因る．そのような環境において熱中症を起こす予測

子と不馴れ・疾病などの個体側の因子が関与す因子としては，無理な速さで走ったり，発熱・肥

る．

−3−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

満・不馴れ・睡眠不足・アルコールの摂取など熱関門（barrier）機能が低下して，門脈血へ細菌が代謝を亢進させる因子や気道感染や下痢・嘔吐な流出する．肝臓でも同じように関門機能の低下が

どの消化器症状やレース前やレース中の水分摂取

おこると敗血症となりショックに陥るとする仮定

７）が不十分の場合を挙げている ．

的な発想である．結果として，多臓器障害をもた近年，この City-to-Surf fun run において熱中症を起こした者たちにとって，発症の原因となりうらすことになる．あくまで仮説であるが，興味深い考え方である．

る心理的因子や参加の動機などに関してのアンケート調査結果が論文として発表された

８）．熱

６．熱中症の救急処置中症を発症した 79 名と対照群 310 名を比較する

競技アスリートではなくマラソン愛好者のみをと，レースへの意気込みが強かった者，慣れてい対象とした前述のシドニー City-to-Surf fun run になかった者，レース中の水分補給が充分でなかっおける1977 年から1979 年までの3 年の調査では，た者，そして過去にも熱中症を起こしたことがあ

熱中症に対するいくつかの処置の効果を比較してる者，が主たる危険因子であり，発症者の52 %がいる．熱中症で倒れ直腸温が 38℃以上あった 56

２つ以上の危険因子を，36%が１つの危険因子を名を対象としたものであり，それまで一般に用い持っていたという．熱中症にならなかった対象者られていた躯幹・四肢を ice-wet タオルで冷やす

では，それぞれ 17%，42 % であったという．これ

方法を，他の手段と比較したものである．つまり，らの成績は，ACSMが挙げた熱中症の危険因子と

１）躯幹・四肢のice-wet タオルのみによる冷却治ほぼ一致している．ACSM でも，肥満者・体力の療，２）ice-wet タオルに加えて点滴による治療，劣る者・若者・高齢者・脱水を起こす者・暑熱に

３）ice-cold パックによる大血管頚部・腋窩・鼡

慣れていない者・熱中症の既往のある者・病気を

径部を冷却してさらに点滴による治療，４）点滴おして無理して出場する者，が熱中症に陥りやすのみの治療，の 4 群に分けて検討している．直腸いと注意を促している．

温が38.0 ℃まで下がるまでに要した時間で効果判

熱射病のような septic shock に似た重篤な病態定をしている．死亡者はなく全員回復したが，冷に内因性毒素（endotoxin）が関与しているとする

たい濡れタオルのみによる１）群で回復時間が最２）．内因性毒素はグも遅く冷却効果に乏しかったという成績であっラム陰性細菌の細胞壁から抽出される lipopolysac-

た．結論として，点滴が有効でありそれに加えて

charide-protein 複合体（LPS）であり，tumour ne-

アイスパックによる大血管表在部位の冷却を勧め

crosis factor (TNF) やinterleukin-1 (IL-1a) の活性をている．しかしこの論文で注意を要することは，高める．その結果，菌血症とともに発熱，ショッ

かなりの軽症例を多く対象としている点である．

ク，組織破壊が起こるとする考え方である．運動

すなわち，深部体温が 42℃を越す例は少なく，むが引き金となって起こったのではない，熱波にしろ脱水が主体と思われる collapse であった点はよって起こる古典的な熱射病では，これらリット

注意を要する．それゆえに点滴が有効であったと

ル PS, TNF, IL-1a の血中濃度が著しく高値を示すも考えられるからである．また，retrospective なことが知られ，しかも体温を下げることによって検討なので治療開始前の直腸温は４群間に差があ

血中濃度も下がることが知られている．運動にり，３群で平均41.2℃と最も高く，２群（40.9℃），

よって起こった熱射病についてはまだ明らかにさ１群（40.2℃），４群（39.6℃）の順であった．３

れていないが，考え方として面白い．それでは内群に対して濃厚治療を行なっている理由がそこに因性毒素の由来はどのように考えられているのであると思われる．

考え方が最近出てきているあろうか．図２に示すように腸管内には細菌が多今日まで，身体を速やかに冷やすことが重要で

いが，体温が上昇すると腸管粘膜の細菌に対するあることは誰でもわかっているが，その最も有効−4−高温環境下でのスポ−ツに必要な知識

な方法についての見解は一致していない．

温に弱いからである．

空中にハンモックを吊るして患者を寝かし，生
温い温度の水分をスプレーで全身に吹きかけ，扇
風機で風を当てる方法を提唱している者がいる．
サウジアラビアにおいてメッカの巡礼で多発する
古典的な熱射病患者に効果があった方法といわれている

９）が，緊急性という点で疑問があり，ス

ポーツの現場での対応方法となると現実性に乏しい．一方，首から下の躯幹・四肢を氷水の入った
バスタブに浸す方法（immersion in an ice-cold bath）
は，体温を下げるのに最も有効な手段であるという考えがある．しかし，冷たい水に浸すことで末梢の血管が収縮して熱が逆に逃げにくくなることから効果に疑問があるばかりでなく，点滴や心マッサージなどの蘇生の必要性が起こった際に対処しにくいことで問題視されている方法でもあ

熱射病治療の現場

る．
点滴も脱水を前景とした軽症例ならば有効であ

７．水分補給に必須の知識

り，上述の City-to-Surf run の結果でも効果がみられているが，重症例の単独療法としてはとても充水分補給の意義は循環血液量の維持と適切な発分とは言えない．高齢者では肺水腫を起こす危険

汗量の保持にある．飲んだ水分はよって単なる袋もある．点滴のために時間がとられて，体温を下の働きをして水分吸収の働きがない胃から，十二げる処置が遅れてしまうことは避けなければなら

指腸そして小腸へと速やかに移動することがのぞない．

ましい．小腸から吸収されて初めて水分を補給し筆者らは，熱射病患者には，床に寝かせて頚部・たことになる．糖分を多く含んだ飲料は胃からの腋窩・鼠蹊部の大血管を氷を用いて徹底的に冷や排泄が悪く，糖分40%の飲料だと胃の通過時間はし，同時に冷たいタオルを用いて全身，とくに下純水の１ / ４になってしまう．糖分含量と胃から肢と躯幹をマッサージする方法を用いている．同の排泄速度は，糖分が多いと悪くなる．飲料の温時に扇風機を用いる（写真）．循環する血液を冷

度も胃からの排泄時間に関係する．よく言われる

やし，閉じている末梢血管をマッサージすることのは５℃位が望ましく，あまり高い温度のものはによって開き，熱を逃がすことを緊急の目的とし停滞時間が長くなることである．さらに加えて，た手段である．患者の意識が回復して寒いと訴え

冷たい水分はリフレッシュの意味も持つ．またごるまでは続ける．点滴もしくは経口水分補給はそく僅かではあるが体温低下にも役立つかもしれなの後である．寒いと訴えても再び意識がなくなる

い．

こともあり，意識が戻ってもしばらくは注意深く

水分補給の量であるが，マラソンのような継続観察する必要がある．熱疲労（heat exhaution）の的かつ強度の高い運動では，運動の開始前，10-20

可能性が高くても熱射病（heat stroke）が否定でき分にあらかじめ水分補給 400-600cc の水分を摂取なければ積極的な治療をすべきであると考えていしておくことには意義があり，さらに開始後にはる．やり過ぎを恐れるより不十分な対処が怖い．

250ccを15 分間隔で摂取１時間に１リットルの補

ヒトの身体は低温環境に対しては予備が大きく高給と欧米のテキストには書かれている．理論的に−5−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

は納得行くが，そのような量は，実際には日本人

The Sun City-to-Surf fun runners. Med J Aust 1979,2:には多量すぎ，消化器が耐え得ることのできない

457-461.

量と思われる．その半量くらいが適当であろう．

8) Lyle DM, Lewis PR, Richard D, Richard R,

ACSMの見解では，長距離走では15 分おきに150-

Bauman AE, Sutton JR, Cameron ID : Heat exhaustion

300cc としている．電解質の補給は，１時間以上

in Sun-Herald City to Surf fun run. Med J Aust 1994;

にわたり高い強度で運動を継続する際に，少量の161: 361-365.

ナトリウム，カリウムなどを考えるのが一般的である．

9) Khogali M: The Makka body cooling unit, in heatstrokes and temperature regulation. Academic Press
1983; 139.

おわりに冒頭でも述べたように，熱中症，なかでも熱射病は暑熱下において 無知と無理 が引き起こす疾患である．知識と勇気があれば未然に防止ができ，知識があれば治療もでき効果も期待できる．
スポーツの指導者と選手のとって，知識を身に付けることは義務であるといっても過言ではない．
文献
1) McArdle WD, Katch FI, Katch VL (Eds): Essentials of Exercise Physiology. Philadelphia: Lea&Febiger ; 1994: pp172-177.
2) Harries M, Williams C, Stanish WD, Micheli(Eds): Oxford Textbook of Sports Medicine. New York,
Oxford, Tokyo: Oxford Medical Publication; 1994:
pp231-238.
3) Roberts WO: Assessing core temperature in collapsed athletes. Physician Sportsmed.1994; 22: 49-55.
4) American College of Sports Medicine. Position
stand: The prevention of thermal injuries during distance running. Med Sci Sports Exerc 1987; 19: 529533.
5) （財）日本体育協会: スポーツ活動中の熱中症予防ガイドブック．1994.
6) ACSM Position Stand: Heat and cold illnesses
during distance runnning. Med Sci Sports Exerc 1996;
28: i-x.
7) Richard D, Richard R, Schofield PJ, Ross V,
Sutton JR: Management of heat exhaustion in Sydney's−6−炭水化物ロ−ディングの最新知識

炭水化物ロ−ディングの最新知見
大西祥平，木下訓光，勝川史憲，山崎元

富な食事をとることである。

はじめに

長時間運動以外に関しての効果は認められない
スポーツ選手の競技力向上に必要な栄養学の知
識も経験的な要素が少なくない。また、科学的なとの報告が大半であるが、必ずしも意見の一致を見ていないのが現状である。

検討を加え得られた結論にも必ずしも意見の一致をみないことが多いのが現状である。特にスポー

運動時間と筋肉内グリコーゲン量との関係について

ツ競技前の炭水化物ローディングについてもそう

通常、筋肉内グリコーゲン量は筋肉乾燥重量
1kgあたり80mmolである。持久性運動を行い、一である。
本論文において、最近の炭水化物ローディング

般的な食事をとっている場合は 125mmol と若干の見直しについての報告内容を整理し、今後の検増加する。炭水化物の豊富な食事をとると討課題を整理する。また、本スポーツ医学研究セ

200mmolまで増加する。運動選手は習慣的に中等ンターでの競技選手に対する栄養調査での競技選

度以上の炭水化物（6g/kg 以上）を摂取している

手の栄養摂取の現状と問題点そして指導の結果にが、一般の人と比べて同等の食事してもより多くよる変化について、スポーツ医学研究センターにのグリコーゲンが蓄積する。筋細胞内により多くおける栄養指導の取り組みについて報告する。

のグリコーゲンを移動させるグルコーストランス
ポーターGLUT-4が運動選手には多く存在することが示されている。特に筋肉内のグルコースを枯

炭水化物ローディングとは渇するまで運動を行った後、同等の食事をしても一般の人より運動選手の方が筋内グリコーゲン量

歴史的背景
1939年、スウェーデンのChristensen氏とHansen
氏は運動前の炭水化物の摂取量の多少が持久力には多く、GLUT-4も多かったとの報告がなされ、動物実験を指示するものである。

影響を与えることを指摘した。また1960年代におこのように運動選手はより多くの筋内グリコー

いて、疲労こんぱいまで運動と炭水化物摂取量のゲン量を蓄積することが証明されたが、運動能力制限を行った後、炭水化物の豊富な食事を与えるにどのような影響を与えるかの検討において、疲ことで筋肉と肝臓の炭水化物が通常以上に貯蓄さ

労困ぱいするもでの運動量のばらつきが大きくれることが報告された。これにより普段の食事に（変動幅17%）、筋内グリコーゲン量の増加の効果

比べ豊富な炭水化物を摂取したほうが短時間運動を評価するのが困難であるケースが多く、疲労困において長時間運動（75% V02max）でのパフォー

ぱいまでの運動負荷法に工夫が必要であるとされマンスがアップする。

ている。

現在、筋肉内グリコーゲン貯蔵量より多くする方法として一般的に言われているのは競技１週間

運動時のエネルギー供給システムについて

前から練習量を徐々に減らしながら炭水化物の豊高エネルギーリン酸化合物である ATP のエネ−1−慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要1996 年

ルギーを利用して筋肉は収縮運動を繰り返し、そ量を増やしたほうが最大運動量は増加するとの報

して運動強度に見合った ATP の供給が必要とな告がある。筋内グリコーゲン量と最大酸素摂取量る。ATPを供給する高エネルギーリン酸化合物での75%強度のサイクルエルゴメータでの運動量とあるクレアチンリン酸を含めた ATP-PCR 系はに相関がみられるとも報告されている。しかし通15Kcal/ 秒の速度でエネルギーを供給できるシス

常以上の豊富な炭水化物を摂取したときの長時間テムであり、非常に大きなパワーを生み出すこと運動に及ぼす効果は筋内グリコーゲンが20%程度ができるが、筋肉内に蓄積されている量はふえたとしても、せいぜい 2 − 3% 程であるのが100Kcal/kg であり 7 秒ほどの全力運動しかできな

現状である。しかし、毎日2時間程度の運動を行っい。また無酸素にてグリコーゲンを乳酸まで解糖た場合において炭水化物の摂取量の違いをみる

する無酸素性解糖では 7Kcal/ 秒の速度でエネルと、明らかに数日後には筋内グリコーゲン量にかギーを供給できるが、最終産物である乳酸が 0.3なりの差を生じ、長時間運動に支障をきたす程度

モル /kg 筋内に蓄積すると筋肉は収縮できなくなまで筋内グリコーゲン量は低下するため、日常のる。そのため、このシステムで利用できる量はグ

十分な炭水化物の摂取は必要であるとされる。

リコーゲン量は筋肉内の 240Kcal/kg ほどであり、
ATP-PCR 系を合わせて 40 秒間の全力運動が行え慶應義塾大学体育会ソッカー部の栄養調査並びにることとなる。陸上競技での 400 ｍ走、スケート

栄養指導結果について

500 ｍの競技が相当する。有酸素性解糖によるATPの供給は3Kcal/秒の速度でなされる。肝臓お平成 9 年 2 月、6 月そして 12 月の 3 回、最大 39

よび筋肉内のグリコーゲン量は十分あり 90 分間

名において栄養調査を行った。調査法は平日の 3程度の運動は可能となる。

日間の食事、朝、昼、間食そして夕食の食事を写真に撮り、また量についての記入を参考にして、炭水化物負荷による最大運動許容量の変化

撮った写真をもとにしてカロリー計算を行った。
統計学的処理は、各指標の平均と標準偏差、そ運動継続が 15 分から 20 分以下である非常に高強して第一回目、二回目そして三回目おのおのの値

度の運動に対しての変化については対応のあるＴ検定を用いて、非常に低い炭水化物摂取量という食事の場合は明らかに最大運動許容量は低くなるが、この食事

p<0.05 をもって有意差ありと判定した。（）内は標準偏差値を示す。

は非日常的であるため参考にはなりえない。通常の食事と高炭水化物食を比較した場合には明らか

調査結果（図）な運動量に差を認めていないのが多くの報告であカロリー摂取量第一回目は2899(401)kcal、第二回目は3645(637)る。

kcal そして第三回目は 3725(539)kcal であり、二回目、三回目は一回目に比べて有意に摂取量は増加

中等強度の運動の場合
1 時間から 1 時間半の運動の場合においての検した。

討の多くは、同様に炭水化物の摂取を増やして、体重については第一回目67.1(5.0)kg、第二回目

筋内グリコーゲン量が増えたとしても最大運動許66.4(4.7)、第三回目 67.7(4.7)kg と変化はわずかで容量の増加は認めたとの報告は無い。

はあるが二回目と三回目との間に有意差を認めた。今回は前年度のデータは無いが、一般的にシーズン前後の体重の変化は多くの選手において長時間運動の場合
1時間半を越える運動を行うような運動強度で減少しているの通常であったことを踏まえると、は、豊富な炭水化物を摂取し、筋内グリコーゲン

今回はシーズン前後においてむしろ体重増加がみ−2−炭水化物ロ−ディングの最新知識られたこととなる。
また体のコンディショニングの一つの指標である体脂肪率をみると第一回目9(3.4)%、第二回目9(3.3)%そして第三回目9.4(3.1)%と3群間に差を認めず、シーズンをとおしてコンディショニングは維持できていた。

体脂肪率（% ）
10
9.8
9.6
9.4
9.2
9

食事の内容についての検討を行ってみると、摂取カロリー量が増加した要因は炭水化物の摂取量

8.8
8.6
8.4
8.2

が第一回目 343(57)g、第二回目 465(88)g、第三回目505(75)gと有意に増加しており、またタンパク

H9.2

摂取カロリー量（K質においても同様の結果であった。脂質において4000は第二回目において第一回目と第三回目と比較し3800て多かったが、全体として総カロリー量に占める脂質の割合は有意に減少した。

H9.6

H9.12

cal）

3600
3400
3200

また一日の食事の内訳をみると、昼食と間食で

3000
2800

のカロリー摂取量が増加した。

2600
H9.2

第一回目および第二回目においての栄養指導のポ
イントについて非常に運動強度の多い競技であるにもかかわらず、多くの選手の一日の摂取カロリー量が非常に低く、まずこれを増やすことを重点に指導を行った。具体的には昼および間食を増やすこと指導したが、その通りの結果となった。また脂肪の摂取

主眼におかせた。このような、非常に単純である

H9.12

H9.6

H9.12

H9.6

H9.12

H9.6

H9.12

炭水化物摂取量（g）
540
520
500
480
460
440
420
400
380
360
340
320
H9.2

量が多く、全カロリー量の30%を越えていたため、脂肪の摂取量を特に減らさず糖質を増やすこと、

H9.6

タンパク質摂取量（g）
155
150

が、何が今足りないのかを具体的に説明し、そして運動選手のコンディショニング作りにおいての

145
140
135

栄養の大切を認識させることが繰り返し行った結130

果、良い方向に向いた結果が得られたと考える。

120

125
115
110
105
H9.2

脂質摂取量（g）

体重（kg）
69

140

68.5

135

68

130

67.5

125

67

120

66.5

115

66

110

65.5

105
H9.2

H9.6

H9.2

H9.12

−3−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要1996 年

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400

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300
200
100
0
-100
H9.2

H9.6

H9.12

−4−

肥満とインスリン抵抗性

肥満とインスリン抵抗性―長軸的視座の重要性―
勝川史憲，木下訓光，大西祥平，山崎元

肥満者では血中インスリンが（空腹時および食もある．肥満者では高インスリン血症を呈する後ともに）高値を示す．しかし，高インスリン血が，耐糖能は当初正常である．正常耐糖能から境症にもかかわらず低血糖を生じないことから，肥界型，糖尿病への移行はインスリン分泌の低下を満者では，インスリン感受性の低下すなわち「イともなって連続的におこり，中高年の肥満者ではンスリン抵抗性」があると考えられている．

実際に少なからず糖尿病を合併している．しかし今日，冠疾患リスクが集簇する Metabolic syn-

一方で，血糖が顕著に上昇し糖尿病を発症した時drome が注目され，その基盤にインスリン抵抗性点では，肝臓のインスリン抵抗性（肝からの糖放の存在が指摘されている．同時に，インスリン抵出の増加）など新たな病態も生じている．また，抗性の機序についても多くの知見が明らかにさ

血糖上昇が不可逆的な変化をもたらす可能性

れ，Metabolic syndrome の克服にはインスリン抵（glucose toxicity）もある．したがって，肥満者に抗性の改善が重要と考えられるに至っている．本

おけるインスリン抵抗性と，肥満型糖尿病患者に

稿では，肥満におけるインスリン抵抗性につい認められるそれとは区別して理解する必要があて，その機序を概説すると同時に，インスリン抵る．そこでまず，骨格筋レベルでのインスリン抵

抗性の意義，すなわちインスリン抵抗性が因果論

抗性の機序について，耐糖能正常の肥満者の所見

的に肥満にどのように関わるかを考察する．そのに限定して概説する．

過程で，「インスリン抵抗性」という概念自体の限界と，Metabolic syndrome の克服を目指すとき

ａ．インスリン受容体の目標となるものを明らかにしたい．

インスリン受容体は，α，β各々 2 つのサブユ
ニットからなる４量子体である．細胞膜表面に存

１．骨格筋におけるインスリン抵抗性

在するαサブユニットにインスリンが結合すると，βサブユニットの tyrosine kinase が活性化さインスリン刺激による糖取り込みの75%以上はれる．この kinase は自己の tyrosine 残基をリン酸

骨格筋によるものである．したがって，筋肉のイ化する（自己リン酸化）だけでなく，細胞内の他

ンスリン感受性の低下は，個体の糖処理に影響すの tyrosine を有する基質もリン酸化する．この反1)

る重要な因子である ．肥満とは体脂肪を過剰に応が，インスリン・シグナルの細胞内伝達の最初蓄積した状態と定義され，本来，骨格筋の異常ののステップである．
（図１）

有無は問わない．しかし，肥満者の骨格筋におけ肥満者では受容体の親和性は正常で，受容体数

るインスリン抵抗性の機序についてさまざまの報の減少による感受性の低下を認めるのが一般的で告がなされている．

ある ．したがって，高インスリン血症のもとで1)

もっとも，その報告の中には肥満型糖尿病患者の糖取り込みの最大反応は正常に保たれており，を対象としたものも多く，肥満それ自体による異これは高インスリン血症によるdown regulationに常か，糖尿病にともなう異常か判然としない部分

よる変化と考えられている．しかし，高度肥満者−1−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

ｃ．GLUT4
インスリンによる糖取り込みの（少なくとも一部

8,9)）は，細胞内の low-density microsome 分画に存在する糖輸送担体が細胞膜表面へ translocate することによって生じる．インスリン感受性の glucose transporterである GLUT4 は，肥満者の脂肪細胞で遺伝子発現の低下が認められる．しかし，骨格筋の GLUT4 遺伝子の発現およびタンパク量は一般的に低下を認めないとされている
図１．骨格筋のインスリン・シグナルの伝達経路

10,11)．
（高度肥満者で GLUT4 遺伝子およびタンパク量の低下10)を認めたとする報告 もあるが，この報告では減の中には，受容体数減少だけなく受容体以下の異2)常による反応性の低下をともなう症例もある ．
血糖正常の肥満者の受容体 tyrosine kinase 活性量によって耐糖能が改善しても GLUT4 の異常は改善せず，肥満とは直接関連しないgeneticな異常と考えられる．）は，脂肪細胞，肝細胞では正常とされているが，

一方，GLUT4 の量的変化がなくても糖取り込

骨格筋由来の受容体では見解が一致しない．すな

みは変化することから，GLUT4 自体の活性や細わち，60 〜 70 歳の高齢肥満者で活性低下を認め

胞膜への translocation の異常が注目されている．

3)

12)

13)

る報告 の一方で，平均年齢 34 歳の高度肥満者で肥満者の脂肪細胞 および骨格筋 では GLUT4インスリン刺激による受容体の自己リン酸化は正の translocation の障害が認められると報告されて4)常であるとする報告 もある．
（なお，糖尿病患者

いる．

では一般的に tyrosine kinase 活性の低下が観察さ

運動は，トレーニング効果として，インスリンれるが，これは高血糖による二次的な変化である受容体を介するシグナルとは別経路で GLUT4 を1)細胞膜へと translocate させる．これが，運動が骨とされている ．）
運動はトレーニング効果として骨格筋のインス

格筋のインスリン抵抗性を改善するひとつの機序

リン感受性を改善するとされているが，インスリであるとされている．しかし，細胞膜表面のン受容体の kinase 活性には（少なくとも運動の急

GLUT4 はトレーニング終了後すくなくとも５日性効果としては）影響しないことが動物実験で示間は増加したままであるのに対し ，インスリン5)されている ．

14)

感受性は24〜60時間で低下すること

15-17)から，運動のインスリン感受性改善には他の因子が大きく
ｂ．IRS-1，PI3-kinase

関与していると考えられる．運動によるインスリ

インスリンの細胞内信号伝達系についてみると，肥満者の脂肪細胞の insulin receptor substrate-

ン感受性改善は，トレーニング効果よりも「急性効果の積み重ね」が重要かもしれない．

6)

1（IRS-1）のリン酸化は正常とされている ．しかし，インスリン刺激による骨格筋細胞の IRS-1

ｄ．筋線維，毛細血管密度
骨格筋は組織レベルでは，赤筋と白筋に分類さリン酸化と phosphatidylinositol 3-kinase（PI37)

kinase）活性化は低下しているという ．もっとも，れる．赤筋（type I fiber）は遅筋とも呼ばれ，ミ

この成績は（おそらくは）軽度耐糖能異常者を一オグロビンに富み強い糖酸化能力を有し，インス部含む高度肥満者での検討で，受容体の tyrosine

リン感受性は高い．安静時の糖の取り込みも盛ん

kinase 活性低下も認められることから，血糖正常である．これに対し，白筋は type IIa と IIb の２種の肥満者の所見とは異なる可能性もある．

類にさらに分類され，速筋とも呼ばれ，高いグリ
コーゲン分解能力を有するが，インスリン感受性−2−

肥満とインスリン抵抗性は低く，筋収縮の刺激によってインスリンとあるの機序が報告されているが，それらの機序は，身程度無関係に糖を取り込むとされている．

体活動レベルの低い集団においてもなお観察され筋線維の毛細血管密度は，インスリンの作用やる肥満度とインスリン抵抗性の関連を説明し得な

栄養素の吸収に影響し，インスリン抵抗性やブドい．同様に，運動をまったく加えないでも，適切

ウ糖取り込みを決定する重要な因子となる．type

な食事療法のみによって肥満者が減量すればインIIb fiber では一本の毛細血管によって栄養される

スリン抵抗性は改善される．これらの事実は，体面積が type I fiber に比し 20 〜 30％大きく拡散距

脂肪量が肥満者のインスリン抵抗性を規定する重離が延長することも，インスリン感受性低下の原要な因子であることを示している．そもそも，肥因となる．

満とは体脂肪が過剰に蓄積した病態であることか骨格筋の組織レベルでは，筋線維の組成，毛細ら，体脂肪蓄積と骨格筋レベルの異常との間にな

血管密度などのインスリン感受性規定因子と肥満

んらかの関連が示されなければ，骨格筋の異常のとの関連が指摘されている

1,18)．すなわち，Wade

肥満者での普遍的意義は乏しい．体脂肪蓄積に由らは，インスリン感受性の高い type I fiber の比率

来してインスリン抵抗性がどのように生じるかをと体脂肪率との負の相関を報告している

19)

．ま

まず考えるべきかもしれない．

た，ウエスト／ヒップ比の高い女性ではこの比が低い女性に比べて type I fiber の比率が少なく，

ａ．Randle cycle（glucose-fatty acid cycle）とtype IIb fiber の比率が高いこと，トレーニングに

glycogen synthetase 活性より type IIb fiber が減少し，よりインスリン感受

断面的検討で，体脂肪率や体脂肪量は24時間ま性の高い type IIa fiber が増加することも報告されたは安静時の脂肪酸化と一般的に正相関を認め，20)ている ．さらに，体脂肪分布と毛細血管密度と18)

糖質の酸化比率とは弱い負の相関を認める
23,24)．すなわち，肥満者では正常体重者と比べの関連も認められるという ．
ラットでは，筋線維のちがいによる GLUT4 の活性には差がないが，インスリン受容体数やて脂肪の酸化が増加し，糖質の酸化が減少してい
る．

7,21)

．前

肥満者で脂肪酸化が増加する機序の詳細は未だ述のようにヒトの肥満者では一般に GLUT4 のタ不明であるが，脂肪組織から放出される遊離脂肪

ンパク量は低下していないので，肥満者の筋線維酸（FFA）の増加が関係していると考えられてい組成とインスリン感受性の関連の一部は受容体数

る．脂肪細胞の lipolysis はインスリンによって抑の差で説明できるのかもしれない．

制されるが，肥満者では，体脂肪量の増加により

GLUT4 量が異なることが指摘されている

19)

なお Wade ら は，筋線維の組成と，呼吸商か（高インスリン血症にも関わらず）脂肪組織から1,25)ら推定した基質（糖質，脂質）の酸化の比率との放出される FFA の総量は増加する

関連についても言及し，筋線維組成と肥満の成因

血中FFAを単に濃度依存性に取り込むわけではなも関連付けている．この部分の Wade らの考察はいが，実際にはこの FFA の availability の増加に

（多くの総説

18,22)

で引用される有名なものだが）誤．骨格筋は24,26)

よって脂肪酸化が増加すると考えられているりである．この点については後に詳述する．

．

この脂肪酸化の増加によって，糖の酸化と取り込みが抑制されるとする仮説が R a n d l e c y c l e

２．体脂肪蓄積と「インスリン抵抗性」（glucose-fatty acid cycle）である．その機序は，１）骨格筋でのFFAの酸化によって筋肉内で増加した

上述のように，インスリン抵抗性に関わる骨格

Acetyl CoAが，pyruvate dehydrogenase（PDHC）の筋レベルの異常の少なくとも一部はすべての肥満活性を抑制し，糖の酸化が抑制される．２）FFA

者に共通したものではない．また，運動トレーニの酸化によってNADH／NAD比が上昇しTCA回ングによる骨格筋レベルのインスリン感受性改善

路が阻害されると，クエン酸が蓄積し，phosphof-−3−慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

ructokinase が抑制され glucose-6-phosphate（G6P）が蓄積する．そして，G6P の上昇は，hexokinaseを抑制し糖の取り込みを阻害する，というもので
ある

1,27)

．（図２）

ところで，肥満者では，糖の酸化だけでなく，
グリーコーゲン合成に関するインスリン抵抗性が1)

顕著に認められる ．しかし，glycogen synthetase（GS）の遺伝子やタンパク量は一般的に正常で，これは GS 活性の低下によるものである．
Felber ら

27,28)によれば，この GS 活性の低下は，グリコーゲン蓄積を介する GS 活性への逆行性（retrograde）の抑制によって生じていると言う．

図２．Randle cycleとGS活性に対するretrograde

一般的に，基質の蓄積はこれを代謝する酵素の活

の抑制

27)

性を亢進させ，酵素の産物の蓄積は逆にその酵素の活性を抑制する．肥満者では，脂肪組織のmass

ｂ．TNF- αeffect によって増加した FFA 酸化が，Randle cycleによって G6P を蓄積させる．G6P は，glycogen近年，脂肪組織から主に分泌されるサイトカイ

phosphorylase を逆行性（retrograde）に抑制し，グンである tumor necrosis factor-α（TNF-α）の，イ

リコーゲン動員の減少からグリコーゲンの蓄積を

ンスリン抵抗性や脂質代謝異常への関与が注目さ促す．そして，グリコーゲンは，それ自体を生みれている．TNF-αは，インスリン刺激によるイン出す酵素である GS 活性を抑制するというわけでスリン受容体や IRS-1 のリン酸化を阻害し，インある．

スリン抵抗性を生じさせる ．ただし，血中濃度31)

耐糖能正常の肥満者では，このグリコーゲン合は肥満者でも低く，全身の脂肪組織から分泌され成に対する抵抗性は，食後の（軽度の）血糖上昇

た TNF- αが endocrine の機序によって骨格筋に作の遷延と高インスリン血症によって代償されてい用しているとは考えにくい．むしろ，CTスキャン

る

27,28)．高インスリン血症と血糖上昇が同じ G6P

でみた筋肉内の脂肪量と空腹時インスリンの相関を介して順行性（anterograde）にGSを活性化するが指摘されている ことから，筋肉内に存在する

29)

31)

ため である．こうして，インスリンや高血糖に脂肪組織由来の TNF- αが paracrine の機序によっよる順行性（anterograde）の GS 活性亢進と，脂肪て作用する可能性がある ．筋肉内の脂肪量は内組織由来のFFAによるグリコーゲン蓄積を介した臓脂肪蓄積を示す症例で多く ，内臓脂肪蓄積が逆行性（retrograde）の GS 活性の抑制が，あるレ

インスリン抵抗性をもたらす一つの機序とも推察

27)

ベルでバランスされる ．

31)

32)

される．

このバランスには，インスリンの脂肪組織のli-

なお，TNF-αを抗体で中和すると（おそらくは

polysis 抑制による FFA の低下も考慮するする必脂肪細胞の lipolysis が抑制され）血中の FFA が低

要がある．FFA による Randle cycle を介した糖取下する．したがって，TNF-αの作用の一部は，FFA

り込みの低下は，高インスリン血症をまねき，逆の上昇を介して Randle cycle によって生じているに，高インスリン血症は血中 FFA を低下させ，可能性もある ．

31)

Randle cycle を減弱させる．こうして，FFA，グル
コース，インスリンの間である平衡状態が成立す

ｃ．PPAR γ

30)

る ．

近年開発されたインスリン抵抗性を改善する薬物であるthiazolidinedioneは，おもに脂肪細胞に存−4−

肥満とインスリン抵抗性

35)

在する核内受容体の peroxizome proliferator-acti-のぎ生存に有利に働いたとしている訳である ．

vated receptor γ（PPAR γ）に結合する．このた

狩猟採集の生活では，野性の動植物を食料とす

め，PPAR γのインスリン抵抗性に対する作用がるため脂肪の摂取は非常に少なかったとされてお注目されている．thiazolidinedione は PPAR γの作

り ，体脂肪蓄積は，糖質やタンパク質から脂肪用を介して前脂肪細胞を分化させ，TNFα，FFA，への変換（de novo lipogenesis）が関与していたとおよび（後述の）leptin の分泌の少ない未成熟の考えられる．ところが，近年の macronutrient bal-

小さな脂肪細胞を増加させることにより，インス

anceに関する研究によれば，自由摂食下では糖質

33)

35)

リン抵抗性を改善すると推測されている ．しかやタンパク質は摂取量と消費（酸化）量は厳密にしその詳細はなお不明である．

バランスされていて，脂肪への変換は無視できる細胞肥大型の脂肪蓄積を示す内臓脂肪は，カテほど小さいことが明らかにされている 25,36)．脂コラミン刺激に対し容易に lipolysis を起こし FFA

肪への変換は体内のglycogen貯蔵が飽和してはじを放出しやすい．一方，leptinの血中濃度は，細胞めて生じる ことから，glycogen 貯蔵能の低下が増殖型の脂肪蓄積を示す皮下脂肪の量と相関が高あれば脂肪への変換に有利にはたらくと考えられ

33)

37)

く，mRNA の発現も皮下脂肪組織で高い ．またる．その意味で，骨格筋の GS 活性低下などのイ

前述のように，インスリン抵抗性に関与する

ンスリン抵抗性は体脂肪を蓄積する方向に作用す

TNF- αは骨格筋周囲の脂肪組織に由来すると考ると言える．

えられる．したがって，PPAR γの作用の脂肪組

しかし，インスリン抵抗性と高インスリン血症

織の部位別の特異性も今後明らかにされる必要ががあったとしても，自由摂食下で低脂肪食を摂るあるだろう．

状況では体脂肪の蓄積は生じにくく，食料が取れたときに食欲を無視して大量に摂食する食行動

３．インスリン抵抗性は肥満の原因か結果か？

35)がまず重要であったと言える．またそもそも，狩猟採集生活ではつねに食料は不足気味であっ肥満者で認められるインスリン抵抗性が，肥満て，肥満を生じるまでの脂肪蓄積は生じなかったの原因なのか結果なのかは，議論の分かれるとこというのが事実である．北米のピマ・インディア

ろかもしれない．骨格筋のインスリン抵抗性に注

ン，オーストラリア原住民のアボリジニィ，大平

目する立場では，インスリン抵抗性が肥満の原因

洋に点在する小島の住民などで，ライフスタイルであると論じられることも多いからである．ここの西洋化とともに肥満や糖尿病が急増したこと，

では，インスリン抵抗性が肥満の結果であるとす

同時にこれらの民族が著明なインスリン抵抗性をる立場から，インスリン抵抗性が肥満の成因とな示すことが報告されている．しかし，これらの民るという考え方の問題点を指摘する．

族でも狩猟採集や農耕などの伝統的生活を営む者
では肥満は少なく，実際問題として骨格筋のイン

ａ．Thrifty genotype 仮説

スリン抵抗性が肥満をもたらしたことはなかった

インスリン抵抗性が肥満の結果であると論じらと言ってもよい．
38)

ピマ・インディアン やその他の民族れる一つのコンテクストは，Thrifty genotype仮説

39,40)を対である．骨格筋のインスリン抵抗性は代償性に高象とした後述の prospective study では，いずれもインスリン血症をまねき，脂肪の沈着を促す方向

高インスリン血症やインスリン抵抗性は肥満の発に作用する．インスリン抵抗性の遺伝子は，人類症にむしろ防御的であることが示されている．ピの長い歴史の中で狩猟採集生活で食料が大量にとマ・インディアンでは，baseline ですでにインスれた際に，筋肉への糖質の取り込みを低下させ，リン抵抗性を認めるが，後述のように，インスリ

血糖上昇によって生じた高インスリン血症が体脂ン抵抗性の程度が相対的に弱い症例の方が肥満し肪を蓄積させる．こうして，食料不足の時期をしやすく，肥満の増強によってインスリン抵抗性は−5−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

急激に増悪する．この時点で観察されるインスリ

タによる一定負荷（100Watt）の運動中のもので，ン抵抗性は肥満の結果生じたものである．

その値は0.82〜1.08の範囲に分布している．一定の運動強度で各症例が示した呼吸商は，症例間のｂ．筋線維組成と基質酸化

フィットネスを比較する指標であり，同じ運動負19)

前述のように，Wade ら は筋線維組成と呼吸荷では一部の症例（体脂肪率の高い者）で無酸素商からみた基質酸化比率の関連に注目し，筋線維性作業閾値を越えてしまう，つまり「体脂肪率の組成が一義的にインスリン抵抗性と肥満の原因に高い者は一般的にフィットネスが低い」というこなると考察している．つまり，インスリン感受性とを意味するにすぎない．肥満の成因としての基の低い筋線維の比率が高いことが肥満の原因にな

質の酸化の比率を議論するには，そもそも，１日ると考えている訳である．その問題点をここで検の時間の中のごく一部を占めるにすぎない運動中討する．

の呼吸商を用いるべきではなく，安静時あるいはWade らは，筋生検によってもとめた筋線維の24 時間の呼吸商で議論するべきである．
41)

組成と体脂肪率との関係をまず検討し，インスリ

Geerling ら は，体脂肪率のより高い症例（体ン感受性の高いtype I fiberの比率と体脂肪率が負

脂肪率 12 〜 37％，Wade らの症例は 4 〜 23％で１の相関を示すことをまず明らかにしている．つい例のみ 27％）で，Wade らと同じプロトコールでで，呼気ガス分析から求めた呼吸商と体脂肪率，追試を行ない，体脂肪率と運動中の呼吸商は全く

筋線維組成の関連を検討している．そして，呼吸相関しなかったとし，体脂肪率の非常に少ない対商が体脂肪率と正相関，type I fiber の比率と負の象を中心としたWadeらの成績が，フィットネス・

相関を認めるとし，肥満者では脂肪の利用が低下

レベルに強く影響されたものであると考察していし，インスリン感受性の低い筋線維の比率が多い

る．Geerling らは，症例間でのフィットネス・レ

ことが脂肪利用の低下から肥満発症の原因となっベルの差を考慮し，運動の相対的強度を揃えたプているとしているのである．Wade らが誤っていロトコール（45％VO2max）でも検討しているが，るのは，この後半の部分である．インスリン感受

運動中の呼吸商は体脂肪率によらずほぼ一定で性が低く糖質の取り込みが低下しているのであれあった．きわめて妥当な成績と言えよう．

ば，むしろ糖質の利用の方が低下していてよいは

Wade らの成績は，その手技的な誤りもさるこ

ずであり，実際に，肥満者ではむしろ脂肪の酸化とながら，肥満に関連する断面的および長軸的検量が増加し，糖質の酸化の比率が低下している討での所見─肥満者に認められる特徴と，肥満の24,26)．

成因つまりprospectiveにみて体重増加をきたしや

Wade らの手技的な誤りは呼吸商の測定条件にすい特徴─を混同したところにより本質的な問題ある．呼吸商は二酸化炭素排泄量と酸素摂取量のがある．断面的所見と長軸的所見は同一のもので比を表わし，エネルギーを糖質に 100％依存するはなく，むしろ次に述べるように，それらはまっ

場合には 1.0，脂肪に 100％依存する場合には 0.7

たく逆の所見を呈することも多い．

を呈する．この２つの値の間で変動する呼吸商（non-protein RQ）は糖質と脂肪の酸化の比率を表

ｃ．肥満のインスリン抵抗性：断面的検討 vs. 長

わす．一方，運動中にも呼吸商が測定されるが，軸的検討

運動強度を増していくと嫌気的解糖が始まり，乳断面的検討において，肥満者は正常体重者と比酸産生により呼気ガス中の二酸化炭素排泄量が増べて，高インスリン血症を呈し，「インスリン抵加し，しだいに呼吸商は 1.0 を越えていく．した抗性」があるとされている．また，基礎代謝や総がって，運動中の呼吸商は相対的な運動強度を示

エネルギー消費，およびこれに占める脂肪消費す指標となる．

（脂肪酸化）が高値を示す

Wade らが用いた呼吸商は，自転車エルゴメー−6−36,42)．

しかし，長軸的検討で prospective にみて肥満を

肥満とインスリン抵抗性

きたしやすい症例では，１）安静時または24時間
43)の総エネルギー消費 ，２）これに占める脂肪の消費量が少なく

44-46)，３）血中インスリンが低値

でインスリン・クランプ法でみたインスリン抵抗性の程度が弱い38-40)．（表１）

表１．肥満に関連する代謝因子

42，49)

断面的検討

長軸的検討

（肥満に伴う）（体重増加を予測する）

エネルギ−消費量

normal or highhigh

24 時間の呼吸商（i.e. 脂肪消費）

low
high

high
low

インスリン抵抗性

high

low

血中インスリン

high

low

レプチン

high

low

こうした素因を持つ者が肥満し体脂肪を蓄積する過程で，これらの代謝因子は逆転し，エネルギー

高 脂 エ
イ 肪 ネ
ン 消 ル
ス 費 ギ
リ 量 ︱
ン
消
血
費
症
量
／
イ
ン
ス
リ
ン
body size
抵
抗図３．肥満者のエネルギ−消費，性
36,42)
インスリン抵抗性と体組成
症例Bは症例Aに比べてエネルギ−消費の絶対量が多い．
しかし A と B は断面的検討から得られた回帰直線の上にあり，body size に見合った正常なエネルギ−消費をしていると言える．一方，同じ body size でも症例 C と症例 D
では，エネルギ−消費が異なり，Cは体重増加のリスクが高い．C は body size の増加にともなって，急激にエネル
ギ−消費が増加し（C → E へと移行），エネルギ−消費は「正常化」する．縦軸を脂肪消費量，高インスリン血症，イ
ンスリン抵抗性にとっても同様の変化を示す．

および脂肪消費は急激に増加し，インスリン抵抗性は急激に増悪する．こうして，肥満者では断面的検討で脂肪の酸化が高値を示し，インスリン抵抗性を呈するのである．（図３）

食の摂取と身体活動量の減少によって生じる正の脂肪バランス）への取り組みが必要となる．インスリン抵抗性を改善することが最終の目標ではな

肥満を発症する過程で，これらの代謝因子は，い．

肥満度の異なる症例を対象とした断面的検討から予測されるよりもはるかに急激な変化を示す．このことは，肥満者で観察されるインスリン抵抗性が，体脂肪の蓄積の結果として出現したものであることを示している．また，肥満の結果として単に肥満に付随するだけでなく，体脂肪蓄積にともなう脂肪酸化によって体脂肪のさらなる増加を抑制する防御機構として作用していることを意味している

36,42)．体脂肪蓄積にともなう脂肪酸化の増19)（なお，Wade ら の報告した体脂肪率と筋線維組成との関連は，肥満度とインスリン抵抗性の断面的な関連とは一致するものの，肥満の発症にともなうインスリン抵抗性の増悪というダイナミッ
クな変化をも説明し得るものか否かは明らかでない．筋線維組成が肥満の発症に伴って変化するものでなければ，肥満者でのインスリン抵抗性に対する筋線維組成の関与は実際は小さいと考えるべきであろう．

加よって Randle cycleやFelberらの指摘する GS活
性の retrograde な抑制が生じ，これら一連の変化
がインスリン抵抗性として観察されているからである．

また，体脂肪蓄積に由来するインスリン抵抗性のメカニズムとしてTNF-αが注目されているが，前述のようにこの TNF- αは筋肉内に存在する脂肪組織に由来するとされている．TNF- αについMetabolic syndrome におけるさまざまの代謝異
常とインスリン抵抗性との関連が注目されているが，インスリン抵抗性が体脂肪蓄積の結果として生じ，体脂肪の増加に対する防御機構であるとすても，肥満の発症にともなうインスリン抵抗性のダイナミックな変化を考えるとき，筋肉内脂肪の増加と全身の体脂肪蓄積との関連が明らかにされる必要がある．）れば，代謝異常の改善には，インスリン抵抗性の改善に加えて，体脂肪蓄積をきたす要因（高脂肪−7−慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

４．システムは破綻しているのか？：「インスリ

FFAは増加する．FFA酸化の増加からRandle cycle

ン抵抗性」という概念の限界やretrogradeのGS活性抑制を介して高インスリン血症を呈する過程においては，すでに述べたこと

断面的検討と長軸的検討の比較は，肥満にとっから明かなように，骨格筋や脂肪細胞のインスリてインスリン抵抗性が原因であるか結果であるか

ン感受性の低下は必ずしも措定しなくて良い．たを明らかにするだけではない．実は「インスリンとえインスリン抵抗性が存在しなくても，肥満者抵抗性」という概念自体が，断面的観察にその出では体脂肪の蓄積によって高インスリン血症が生発点をおいていることにその限界がある．その限

じる．そこにあるのは脂肪組織の mass effect だけ

界は長軸的所見を検討することにより明らかとなであると Flatt は言う 25)．もちろん，この状態でる．

insulin clamp を行なえば，糖取り込みの低下が認

肥満者を正常体重者と比較した場合，肥満者でめられ，「インスリン抵抗性」が観察される．しかは高インスリン血症とインスリン抵抗性が観察さし，体脂肪蓄積から高インスリン血症にいたる一れる．それはインスリン抵抗性という negative な連の過程は，FFA，グルコース，グリコーゲン，イ意味合いを持つ用語が示すように，「異常」所見ンスリンのバランスによって決定され，インスリ

として目にうつる．構造的に決定された単体に異ン濃度の変動が切り離すことのできないシステム

常が認められるとき，我々は異常がその構造のどの一部をなす．一定のインスリン濃度を想定する

こかにあるのだと当然のように考える．全体を部「インスリン抵抗性」という概念の器は，体脂肪分へと解体し，その「異常」を理解しようとつと蓄積に由来する一連の事態をうまくすくいとるこ

めるのである．これは，異常を認めずノーマルにとができない．それは，動いている物体の一瞬の作用している単体を我々が描写するとき，全体の姿をスナップ写真で写しとったようなものだ．
長軸的に見れば，体脂肪量と高インスリン血症

システムに注目するのとは対照的だ 47)．
インスリン抵抗性という概念は「一定量のインの程度は互いに変動しながら，あるバランスを

スリンに対するインスリン作用の不足」として定保っている．インスリン感受性が欠落しているの義される．したがって，骨格筋細胞などインスリ

ではなく，感受性が変動しながらシステムを維持

ン標的臓器の内部の量的，機能的異常を議論するしているのだとも言えるだろう．（システムは破限りにおいて，インスリン抵抗性という「概念」

綻していない．）「インスリン抵抗性」の存在が，とそれらの異常という「実体」はよく対応する．

結果としてその個体に破滅的な結末をもたらすと「インスリン抵抗性測定のgold standardがインスリ

しても，そのことはインスリン抵抗性自体の正常

ン・クランプ法である」とされるのも，インスリ性とは別の次元の問題だ．インスリン抵抗性それ

ン抵抗性の概念とクランプ法の測定系が対応する

自体は，生体を維持するための正常なシステムでことから，当然のことといえる．しかし，むしろあると言えるだろう．

これは論理的に矛盾した言説であって，クランプ（肥満ob遺伝子タンパクのleptinについても，イ法の測定系で観察されるものが「インスリン抵抗

ンスリン抵抗性と同様のことが言えるかもしれな性」であるというべきかもしれない．インスリンい．leptin は，マウスにおいて摂食量の低下と熱抵抗性もクランプ法も，一定濃度のインスリンを産生，運動量の増加を促し，体脂肪量の調節に関前提として出発している．生体で代償的に生じる

与することが知られている．ヒトの肥満者では，高インスリン血症が，インスリン抵抗性そのもの

肥満にも関わらず leptin は一般に高値を示す．こを変化させることは想定していない．いわば，イの事態のひとつの説明として，肥満者では leptin

ンスリン抵抗性やクランプ法が想定するシステム

に対する感受性の低下（leptin 抵抗性）があるとにとって，インスリンは外部のものでしかない．

されている．しかし，体脂肪を増加させる他の因肥満者では，脂肪組織の増加により，血中の子の影響を抑えるために，肥満者では leptin が代−8−

肥満とインスリン抵抗性

48)

償的に増加しているとする考え方もある ．pro-

文献

spective にみて肥満をきたす者では，leptin の相対49)

的な低値を示すことが報告されており ，肥満者

1) Seely BL and Olefsky JM : Potential cellular andで見られる高 leptin 血症は，体脂肪の増加を抑え

genetic mechanisms for insulin resistance in the com-る代償機序として，体脂肪蓄積にともなう安静時

mon disorders of diabetes and obesity. In Insulin re-

脂肪消費の増加やインスリン抵抗性と連動していsistance (ed. by Moller DE) pp.187-252, John Wiley,

る可能性もある（表１）．）

Chichester, 1993.
2) Kolterman OG et al. : Mechanisms of insulin resis-

５．Metabolic syndrome 克服のために

tance in human obesity. J Clin Invest 1980; 65: 12721284.

Syndrome X の病態が Reaven によって提唱され

3) Arner P et al. : Defective insulin receptor tyrosineて10年が経過する．当初は骨格筋のインスリン抵

kinase in human skeletal muscle in obesity and type 2

抗性の機序が主に検討されていたが，近年，脂肪(non-insulin-dependent) diabetes mellitus.

組織に由来するインスリン抵抗性のメカニズムもDiabetologia 1987; 30: 437-440.

注目されるようになってきた．同時に，インスリ

4) Caro JF et al. : Insulin receptor kinase in human

ン抵抗性という概念自体の「ほころび」もしだいskeletal muscle from obese subjects with and withoutに明らかになっている．

noninsulin dependent diabetes. J Clin Invest 1987;「インスリン抵抗性」それ自体が，安静時の体79: 1330-1337.

脂肪消費を増加させ体脂肪の増加を防ぐ生体維持

5) Treadway JL et al. : Effect of exercise on insulinの正常なメカニズムであると考えられれば，イン

receptor binding and kinase activity in skeletal muscle.

スリン抵抗性を「改善」するという発想はそもそ

Am J Physiol 1989; 256: E138-E144.

も起こり得ない．むしろ，このようなメカニズム

6)が作動せざるを得ないところに問題がある．高

autophosphorylation and endogenous substrate phos-

脂肪食や身体活動量減少などの体脂肪蓄積をきた

phorylation in human adipocytes from control, obese

す要因の改善が重要となるゆえんである．

and NIDDM subjects. Diabetes 1990; 39: 250-258.

Thies RS et al. : Insulin-receptor

また，体脂肪量の減少とは別に，運動で糖質を7) Goodyear LJ et al. : Insulin receptor phosphoryla-

消費し筋肉内グリコーゲン量が低下すれば，GStion, insulin receptor substrate-1 phosphorylation, and

活性の抑制は解除され，やはりインスリン抵抗性

phophatidylinositol 3-kinase activity are decreased in

は改善する

50,51)．この場合，運動後に摂取した糖intact skeletal muscle strips from obese subjects. J Clin

質はグリコーゲンの再合成に動員される．運動後

Invest 1995; 95:2195-2204.

の脂肪消費は増加し，インスリン抵抗性が改善し

8) Katz EB et al. : Cardiac and adipose tissue abnor-ても体脂肪の蓄積は起こらない．運動療法によっmalities but not in diabetes in mice dificient in GLUTて体重減少と無関係にインスリン感受性
53)

20,52)や脂53)

4. Nature 1996; 377: 151-155.

質プロフィールの改善 ，血圧低下 をみとめた

9) Ren JM : Evidence from transgenic mice that glu-とする報告があり，骨格筋のトレーニング効果に

cose transporter is rate-limiting for glycogen deposi-よると考えられてきたが，これらは運動による糖tion and glycolysis in skeletal muscle. J Biochem 1993;

質消費の効果によるものかもしれない．運動のト

268: 16113-16115.

レーニング効果から，運動のエネルギー消費効果10) Shepherd PR et al. : Cellular defects in glucose（急性効果の積み重ね）の重要性がますます認識

transport: lessons from animal models and implications

されつつある．

for human insulin resistance. In Insulin resistance (ed.
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− 11 −

心肥大発現のメカニズム（2）心肥大発現のメカニズム（2）hormonal factor と心肥大
木下訓光，山崎元，大西祥平，勝川史憲

心筋や心筋細胞と液性因子，ホルモンとの関係関連した高インスリン血症は独立した冠危険因子についての報告は多い．カテコラミンや甲状腺ホとして認識されており，一方で肥満者におけるイ

ルモン，アルドステロンなどのホルモンを始め，

ンスリン抵抗性や高インスリン血症はその特徴の

FGF，TGF β，PDGF，EGF，IGF-1 など多数にのひとつである上に，病態に密接に関連しているとぼる．カテコラミンはα 1 およびβ 1 受容体を介いうことが知られている．.

して心筋細胞肥大を来すことが知られており，細初期の研究はインスリンと高血圧の関連性から

胞内情報伝達レベルでの研究報告も多い．またア

始まっている．シンドロームXの概念登場の背景

ンギオテンシンIIやアルドステロンが心筋肥大にには高血圧，糖尿病，肥満のいずれかを有する者

おける間質コラーゲン増生に関与していることもの 70 〜 80％はその他の病態を合併しているとい事実である．これらの液性因子が心肥大の過程をう統計学的観察があったことは言うまでもない．

修飾していることは相違ない．なかでもとりわけこれらの病態の関連を解明するための研究は精力

最近注目されているのはアンギオテンシンIIであ的に行われており，高血圧とインスリン抵抗性のる．アンギオテンシンIIが心不全や心肥大などの関係についてもしかりである．現在肥満という状予後に大きく関与する要因であることが，精力的態を別に考えても，高血圧とインスリン抵抗性はに研究される最大の理由でもある．肥大心の形成

密接に関連した病態であるとの見方がなされてい過程やその予後を検討する際このような神経液性る．そのメカニズムとしてはインスリンがカルシ因子の関与を考慮していくことが不可欠となってウム依存性の平滑筋収縮を抑制することからインきている．

スリン抵抗性の状態は末梢の血管収縮性を亢進さ

左室肥大が独立した冠危険因子であることが確せるという説，インスリンが腎臓におけるナトリ

立されてきていることをふまえ，この左室肥大とウムイオンの再吸収を促進させるという説，ある

冠危険因子を橋渡しをしている可能性のある液性

いはインスリンによる交感神経活性亢進説などが因子について総括する．

ある．
このような背景を受けて肥満，高血圧，インス

1．インスリンと心肥大

リン抵抗性という軸の中で肥満者の左室肥大をとらえる試みもされている．Sharp と Williams

1）は以前よりインスリンやインスリン抵抗性と高血1992 年 51 名の高血圧症患者と 51 名のコントロー

圧，あるいは左室肥大の関係は様々な切り口で取ルを比較解析し，高血圧例においては空腹時インりあげられてきている．特にこの関係は糖尿病患

スリン値が左室心筋重量の最も強力な予測因子で者における心臓ということにおいてももちろんだ

あったことを報告している．さらにインスリン自が，肥満における心肥大という軸の中で論じられ体が成長因子であることをふまえ，1993年Sasson

ることも多い．

ら は肥満者におけるインスリン抵抗性と左室心2）

疫学的な調査から，インスリン抵抗性やそれに筋重量の直接的な関連性を指摘している．彼らは−1−

慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年

BMIが25kg/m2以上の肥満症例で高血圧，糖尿病，見掛けの肥大ではないかといった懸念があるもの

耐糖能異常，不整脈，心筋虚血，妊娠，ステロイの，左室心筋重量係数を用いた評価においても同ド・β遮断薬・ACE 阻害薬・利尿薬などの投薬歴様の結果が得られている

3）4）5）6）．

がある者を除外した40名を対象に，IVGTTによっ

この肥大の質的評価に関しては，ヒトの場合成てインスリン抵抗性を評価し心エコー法より求め

績は限られたものになる．27例の先端肥大症患者

た左室心筋重量と比較した．その結果インスリンの剖検所見に基づいた研究 では，肥大心筋は広抵抗性（空腹時インスリン値，90 分値，インスリ

範な間質の線維化を伴っており，また多くの症例

ン曲線面積，k 値にて評価）の高い群で身長補正

で心筋炎を思わせるリンパ球浸潤などの炎症所見した左室心筋重量が有意に大きかった．また多重を認めたという．

7）

回帰分析の結果，インスリン90分値とk値は左室

このような変化に関連して，先端肥大症患者の心筋重量の独立した予測因子であり，BMIと心筋

心臓には機能的な異常も伴うことが知られてい重量の相関は低かった．彼らはインスリン抵抗性

る．初期には GH の心筋への直接効果によって収および高インスリン血症と左室心筋重量の関係に縮性は亢進し，末梢血管抵抗の低下に相俟って高ついて，インスリンのインスリン受容体あるいは拍出状態となるが，その後心筋の線維化が進むに

IGF-1 受容体を介した同化作用に由来するという

つれて安静時の拡張能障害，運動耐用能の低下を考察をしている．

認め，最終的には心拡大と駆出率の低下をきた

このIGF-1や成長ホルモンと心筋肥大との関連についてはしばしば注目されており，心筋細胞と8）

し，うっ血性心不全の状態となる というのが古典的な臨床像である．

非心筋細胞（線維芽細胞など）との間でこれら液さてこの先端肥大症患者の心肥大が，GH の直性因子との相互作用に相違を認めることなどが知接効果にもとづくものなのか，あるいは二次的にられてきている．

発生した高血圧や体液量増加などの力学的変化に対する代償なのか，ということであるが，1）高２．成長ホルモンと心肥大血圧を合併していない患者においても心肥大を来す，つまり収縮期壁応力の増大がなくとも求心性

従来成長ホルモン（GH）の心形態や心機能に及2）肥大をきたす， 左室のみならず右室においても
3）4）

ぼす影響は先端肥大症患者や GH 欠損症の患者に肥大現象がおきる

おいて観察されてきた．
先端肥大症の患者の場合，循環血液量の増加に伴う左室拡張末期圧の増大はいくつかの心血管系合併症が知られているが，最観察されず ，また前負荷増大に対する代償は内も多いのが心肥大である．また 3 分の 1 の例で高径拡大という形で起こる（遠心性肥大）．このよ血圧を合併する．この他心室性不整脈や冠状動脈

うな臨床的観測から，同疾患における心肥大には硬化，うっ血性心不全などの合併が報告されていGH の直接効果が影響していると推察される．

，心不全の合併がなければ，

8）る．冠状動脈硬化の合併はその頻度も報告により

in vitroにおいてもこれらを支持する所見が報告まちまちで，十分コンセンサスがあるとは言い難されている．例えば心筋における GH 受容体遺伝

いが，心肥大に関してはほとんど異論は無い．

子 や IGF-1 受容体遺伝子9）

同疾患患者の心臓は両心室とも求心性肥大をきたすことが，多くの心エコ−を用いた研究を通して明らかとなっている

10）の発現，下垂体摘出後の GH 投与による心筋 IGF-1 含量の増加

11）

など

である．

3）4）5）6）．高血圧を合併する

また動物実験では，GH の心筋線維への生化学

場合，この傾向は顕著となるが，正常血圧の患者的影響についても検討されており，代表的なものにおいても観察される所見である．当然ながらこでは心筋の ATPase 活性やミオシン重鎖アイソの疾患では体格も大きくなるわけであり，心臓をフォ−ムの変化についての報告がある．Rubin ら始めとする臓器肥大の所見は，体格の変化に伴う

12）

−2−

はGHの細胞株を皮下に移植したラットを用い

心肥大発現のメカニズム（2）て５週間ホルモン過剰下におき，心筋の生化学的上昇，τの短縮を認め，一方摘出心筋の光顕所見

特性の変化を検討している．体重，左室重量，右ではいずれの群でも心筋線維の径増大を認めた

室重量いずれも増加したものの，心筋総重量の体が，間質線維化の所見はなかった．

重に占める割合はやや減少，一方心筋の光顕所見

これらの変化が，GH の直接効果に基づくもの

では，間質浮腫，線維化，細胞内器官などの変化

なのか，GH 過剰による血行動態の変化に基づくを認めなかった．全麻下で測定した左室拡張末期

ものなのかは，これらのin vivoの実験系からは厳圧はわずかながら上昇し，peak dP/dt，peak -dP/dt

密に決定しがたいとも思われる．そのためには培はともに低下，生化学的所見では抽出したミオシ

養心筋細胞に対する効果を評価しなければならな

ンの ATPase 活性が低下していたと同時に，ミオ

いが，最近の研究は培養細胞については IGF-1 のシン重鎖アイソフォ−ムの比率において，V1 の影響を検討したものが多い．この背景には，ラッ低下，V3の上昇を認めた．V3アイソフォ−ムは，トなどの系で GH 投与によって心筋 IGF-1 含量，ATPase 活性が低く，糖尿病や老化にて発現するメッセンジャ− RNA が増加する ，ヒトやラット

タイプのミオシンで収縮速度も遅い．しかしいずの心筋細胞における IGF-1 受容体の発現，といっれの変化も高血圧や大動脈弁逆流症などにおけるた観察事実にもとづくものと思われ，GH の心筋病的負荷に伴う変化に比して，軽度の変化であっへの作用もその他多くの臓器と同様，IGF-1 のたとしている．

paracrine，autocrine 作用による部分が大きいと考これに対してTimsitら

13）は，同様の実験系を用えられている．

いて 18 週間 GH 過剰下においた検討をしている．

もちろんGH受容体の心筋細胞における発現等

同ラットでは体重・心筋重量ともに著しく増加しの所見を始め，GH 自体の直接的な効果を示唆すたが，その比は変化しなかった．また Rubin らのるものもあるが，現時点で心筋に対する GH と結果と同様，ミオシン重鎖アイソフォ−ムは V1

IGF-1 の役割を明確に区別することはできていなから V3 への移行が見られた．にもかかわらず摘い．

出した左室乳頭筋における非負荷の状態での最大ところで先述したGH過剰における心筋の組織収縮速度は変わらず，最大能動収縮力は増大，力学的変化については，動物実験とヒトにける臨床−速度曲線の上方移動が観察された．また凍結切的観察とはやや異なる結果が得られている．動物

片にて比較した総 ATPase 活性に差はなかった．

実験ではGHによって心筋線維自体の径増大は認GH 過剰によるこのような所見は，いずれにしめても間質の線維化は認めない．一方 Lie ら

7）のても甲状腺機能亢進症などの慢性負荷状態ではミ先端肥大症患者 27 名の剖検結果では 23 名に広範

オシン重鎖アイソフォ−ムの V3 への移行に比例な線維化と炎症所見を認めている．生前の高血圧

して，Vmax や最大能動収縮力が低下をするといの合併との関連は明らかではないが，高血圧を合う事実と相反する結果である．前出の Timsit ら併していたものは 27 名のうち 12 名であり，正常は，過剰な成長ホルモンが活性化した酵素反応部

血圧の先端肥大症患者にも心筋間質の線維化が起位すなわち架橋部位の増加をもたらし，収縮力やきていたことを伺わせる．ヒトとラットの違い，

収縮効率を改善させるため，と推察している．

動物実験における短期的調査に基づいたGHの急このような GH 産生腫瘍を用いた実験の場合，下垂体腫瘍の細胞株を使用しているため，他のホ性効果と剖検対象における年余のGH過剰効果の違いがあるにせよ興味深い所見である．

ルモンの影響の問題もある．これに対して，GHをまた先端肥大症患者では Na 貯留をきたすこと

外から投与して検討した結果も報告されている．

が知られているが，GH がその他のホルモンに与Cittadini ら

14）は雌の成熟ラットに，GH，IGF-1，

える影響との関連でも研究されている．すなわち

その両方，およびプラセボを４週にわたり投与，

レニン - アンギオテンシン，アルドステロン，心その結果，GHを投与したラットではpeak dP/dtが房性ナトリウム利尿ペプチドなどへおよぼす影響−3−慶應義塾大学スポ−ツ医学研究センタ−紀要 1996 年である．現在までのところ過剰なGHはレニン-ア

り，またその病態におけるレニン - アンギオテン

ンギオテンシンやアルドステロンの分泌亢進を促

シン系の役割，ACE 阻害薬の効果などから，同ホ

15）

16）

とする

ルモンは心肥大研究のなかでも最も注目を浴びて成績とがあり，不明である．しかし病的代償破綻

いる液性因子であることについては周知の通りでの道をたどる先端肥大症患者の心臓と，純粋な成ある．数々の研究成果については枚挙にいとまが長ホルモンの心筋への効果とには一線を画す過程

無く，優れた総説も多数あるがあることが想像され，（スポ−ツ心臓を含め）心までの成果の詳細についてはそれらを参照してい肥大における GH の役割を考える上で，レニン・

ただきたい．ここでは現在までに知られている事

アンギオテンシン系との関連は大変興味深い部分

実について簡単に整理する．

すという成績と，大きな影響はない

である．

20）21）22）

ため，これ

心筋細胞膜にはアンギオテンシンII受容体が存在し，培養心筋細胞においては，アンギオテンシ

３．インスリン様成長因子 1（IGF-1）と心肥大

ン II 刺激によって RNA 含量タンパク生合成が亢23）

進する ことから，その直接的作用によって心筋IGF-1 と心肥大の関係についても，当然 GH と細胞肥大をきたすものと考えられる．またアンギ

心臓に関する研究を踏襲する形で調査されていオテンシンIIには交感神経末端や副腎髄質よりのる．IGF-1 はラットの培養心筋細胞に対して細胞

ノルアドレナリン分泌促進作用があり，カテコラ

容積の増大，ミオシン軽鎖，トロポニン I などのミンを介した間接的心筋肥大作用を有するとも考メッセンジャ− RNA 発現量の増加をもたらす

17）こと，圧負荷によって心筋の IGF-1 メッセンジャ
18）

えられる．一方，心筋組織内レニン・アンギオテ
ンシン系の存在も証明され，ラットの圧負荷モデ
24）こと，など心肥

ル や，大動脈−大静脈シャントによって作った

大形成におけるIGF-1の役割を示唆する報告は多容量負荷による肥大心 においても，心筋内ACEい．また腎性高血圧においては主に左室心内膜下のメッセンジャ− RNA 含量が増加するという報における IGF-1 発現量に変化をきたし，右室にお告もあり，IGF-1 同様局所のレニン・アンギオテ− RNA 発現量の増加をきたす

いてはその変化はほとんど無いとする成績

18）

や，

逆にラットにおける容量負荷によってIGF-1メッ25）ンシン系が肥大心形成に関与することが示唆されている．
さらにアンギオテンシンIIは，心筋細胞のみなセンジャ− RNA 発現量は左室ではなく右室にお19）という所見もまた興味深い．つらず，間質の線維芽細胞に対してコラ−ゲン合成

まり機械的負荷における心肥大に関しては，前回促進作用を持つことが知られ，病的肥大心におけ指摘したように機械的負荷自体が心筋細胞に対しる心機能異常の原因とも関連すると推察される．

て肥大刺激を引き起こすわけだが，それと同時にまたアンギオテンシンII同様，アルドステロン

心筋局所における成長因子が関与することをうかにも心筋間質の線維化促進作用があることが知がわせる事実であり，機械的因子と液性因子の 2られており，これはまたアンギオテンシンIIとは

つの軸で心肥大現象をとらえる視点が必要である

独立して作用する系でもある．

いて増加するといえる．
５．心肥大における間質増生
４．レニン - アンギオテンシン，アルドステロンと心肥大

心肥大においては心筋細胞とその他の非心筋細胞（線維芽細胞や内皮細胞）の肥大または増生を心肥大の代表的なモデルとして，また患者数の別々に考えなくてはならない．それぞれの肥大・多さ，合併症の重大性その他の理由から臨床的に増生は独立して生じうることが知られ，したがっも最も精力的に研究されている一つが高血圧であて心肥大という場合，質的には次の３つに分ける−4−

心肥大発現のメカニズム（2）22）

ことができる ．1）心筋細胞の肥大を伴わない，

mechanical stress

非心筋細胞の肥大・増生，2）非心筋細胞の肥大・local

増生を伴わない心筋細胞肥大，3）両方の肥大・増noeffect生．
これを間質増生のパタ−ンから考えてみると，

GH-IGF1 system+noeffect?

まず心筋細胞や間質が平行して増生し，コラ−ゲ+

noradrenarin
thyroid hormone

+

+

local

+

hypertrophy of cardiomyocytes
Cardiac Hypertrophy

ン濃度が不変である場合，心筋コンプライアンス

collagen production of fibroblasts+++ receptor
Ia, Ib, II
aldosterone renin angiotensin system

は通常変わらないことが多い．スポ−ツ心臓や，
慢性貧血，動静脈瘻，サイロキシンや成長ホルモン投与などにおける肥大心はこの範疇に入るとい図

われる．一方高血圧や弁膜疾患では，心筋コラ−

Cardiac Hypertrophy

Mechanical and Endocrinological Background of

ゲン濃度は増加，さらにコラ−ゲン線維の配列に異常をきたし，心筋コンプライアンスの低下をも当然，慢性的な運動負荷によって血中の IGF-1 濃

たらす．

度が上昇するという報告

26）27）

は，スポ−ツ心臓

これまでふれてきたように，心肥大に伴う線維形成の機序を解明するうえでも興味深い事実であ化の過程は決して単純なものではなく，様々な要る．それ以外にも例えば，同じ容量負荷でもスポ素が関連しあって生ずる．したがって必ずしも時−ツ心臓におけるレニン・アンギオテンシン系の間依存性の現象というわけでもなく，また当初適役割は全く不明であり，また GH-IGF-1 系と心臓応性に肥大し，心筋コラ−ゲン濃度が変わらないに対してどのような相互作用（抑制や促進といっものであっても，病的肥大へ移行するということた）を及ぼしあうのかということも考慮に入れねも起こりうる．このような多様性，複雑性が，心ばなるまい．さらにアンギオテンシン II には 3 種

肥大におけるheterogeneityを生む原因となっていの受容体が存在するが（typeIa，typeIb，typeII），

る．

心肥大におけるおのおのの役割の違いも解明されていない．したがってスポ−ツ心臓における心肥

６．スポ−ツ心臓における考え方

大の差別化は，そのメカニズムの面から考えると未だ十分に知見の得られていない分野と言える．

高血圧性心肥大におけるアンギオテンシンIIの

このようなことは臨床の現場でスポ−ツ心臓の役割をみるまでもなく，現在肥大心やその臨床的評価・検討・判断を行う際に，これから必要に迫予後を考える際，背景にある複雑な要素を考慮にられてくるであろう概念であり，かつスポ−ツ心

入れなければ，一元的な議論はできない．肥大だ臓を長期的に観察していく場合にも大切といえ，から悪いという発想は，もはや短絡的と言わねば常に慎重かつ謙虚な判断をする姿勢が望まれよなるまい．

う．特に中高年者の長期的運動経験者の心臓を見

スポ−ツ心臓については，動物実験やヒトにおる際にも必要な視点であろう．

ける観察から，異常な間質増生をきたす病的肥大とは一線を画していると考えられる．またこの背

今後この分野での研究が一層盛んになることが期待される．

景には線維化あるいは心筋細胞肥大に関与するホルモン系が複数存在し（レニン・アンギオテンシ

文献

ン・アルドステロン系と GH − IGF1 系など），それぞれが異なった関り方をしているという事実が

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