［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，49（3），157 〜 163（2018）］

総 説

核酸医薬品の安全性評価に関する考え方
─仮想核酸医薬品をモデルとして─
第 2 回：局所投与剤の毒性評価
木下 潔

＊1，2

＊3

＊4

，真木 一茂 ，荒戸 照世 ，太田 哲也

＊6

＊7

＊8

＊1，5

＊3

，小野寺 博志 ，＊3

佐藤 秀昭 ，中澤 隆弘 ，平林 容子 ，笛木 修 ，三井田 宏明＊8吉田 徳幸 ，渡部 一人＊1，10，小比賀 聡＊11，井上 貴雄

＊1，9

，

＊8

Preclinical Safety Evaluation for Oligonucleotide Therapeutics：
Virtual Case Studies<2> Toxicity Evaluation of Oligonucleotide Therapeutics for Local Administration
Kiyoshi KINOSHITA

＊ 1，
2

＊3

＊4

，Kazushige MAKI ，Teruyo ARATO ，Tetsuya OHTA

＊3

＊6

＊ 1，
5

，

＊7

＊8

Hiroshi ONODERA ，Hideaki SATO ，Takahiro NAKAZAWA ，Yoko HIRABAYASHI ，＊3

Osamu FUEKI ，Hiroaki MIIDA＊ 1，
9，Tokuyuki YOSHIDA

Satoshi OBIKA

＊ 11

＊8

，Kazuto WATANABE

and Takao INOUE

＊ 1，
10

，

＊8

＊1

日本製薬工業協会 東京都中央区日本橋本町 2‑3‑11（〒 103‑0023）
Japan Pharmaceutical Manufacturers Association（JPMA），2‑3‑11 Nihonbashi‑Honcho，Chuo‑ku，Tokyo 103‑0023，Japan＊2
MSD 株式会社 東京都千代田区九段北 1‑13‑12（〒 102‑8667）
MSD KK.，1‑13‑12，Kudan‑Kita，Chiyoda‑ku，Tokyo 102‑8667，Japan＊3
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3‑3‑2 新霞ヶ関ビル（〒 100‑0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），3‑3‑2 Kasumigaseki，Chiyoda‑ku，Tokyo 100‑0013，Japan＊4
北海道大学病院 札幌市北区北 14 条西 5 丁目（〒 060‑8648）
Hokkaido University Hospital，Kita14，Nishi5，Kita‑ku，Sapporo 060‑8648，Japan＊5田辺三菱製薬株式会社 埼玉県戸田市川岸 2‑2‑50（〒 335‑8505）
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation，2‑2‑50 Kawagishi，Toda，Saitama 335‑8505，Japan＊6
株式会社ジーンデザイン 大阪府茨木市彩都あさぎ 7 丁目 7 番 29 号（〒 567‑0085）
GeneDesign，Inc.，7‑7‑29 Saitoasagi，Ibaraki，Osaka 567‑0085，Japan＊7
アンジェス株式会社 大阪府茨木市彩都あさぎ 7‑7‑15（〒 567‑0085）
AnGes，Inc.，7‑7‑15，Saito‑asagi，Ibaraki，Osaka 567‑0085，Japan＊8
国立医薬品食品衛生研究所 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
National Institute of Health Sciences，3‑25‑26 Tonomachi，Kawasaki‑ku，Kawasaki，Kanagawa 210‑9501，Japan＊9
第一三共株式会社 東京都江戸川区北葛西 1‑16‑13（〒 134‑8630）
Daiichi Sankyo Co.，Ltd.，1‑16‑13 Kitakasai，Edogawa‑ku，Tokyo 134‑8630，Japan＊10
中外製薬株式会社 静岡県御殿場市駒門 1‑135（〒 412‑8513）
Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.，1‑135 Komakado，Gotemba，Shizuoka 412‑8513，Japan＊11
大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1‑6（〒 565‑0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Osaka University，1‑6 Yamadaoka，Suita，Osaka 565‑0871，Japan

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 49 No. 3（2018）157

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

第 2 回：局所投与剤の毒性評価］

Table 1 ࢣ࣮ࢫ 2 ᒁᡤᢞ୚๣ࡢẘᛶホ౯

1. はじめに日本核酸医薬学会レギュラトリーサイエンス（RS）部会
では，第 8 回核酸医薬 RS シンポジウムにおいて，「核酸
医薬品の安全性評価に関する考え方−仮想核酸医薬品をモデルとして−」と題したパネルディスカッションを開催した．
本パネルディスカッションでは，核酸医薬品（以下，化合物）の開発時に遭遇しがちな三つの具体的なケースとして，1）オンターゲット毒性評価の省略，2）局所投与剤の毒性評価，3）既存情報の有効活用を題材に，核酸医薬品の非臨床安全性を評価する際の考え方について，種々の観㛤Ⓨ໬ྜ≀y ࣄࢺ࡜ື≀࡛ඹ㏻ࡢ㓄ิࢆᶆⓗ࡜ࡋࡓኳ↛ᆺ᰾㓟࡛ᵓᡂࡉࢀࡿ siRNA㸬y 㧊⭍ෆ࡬ࡢ཯᚟ᢞ୚㸬y ᢞ୚ᚋศゎࡉࢀࡿࡲ࡛ࡢࢃࡎ࠿ࡢ㛫࡟స⏝ࢆⓎ⌧㸬y ᢞ୚ᒁᡤ௨እ࡬ࡢᮍኚ໬యࡢ⛣⾜㸦඲㌟᭚㟢㸧ࡣࣄࢺ࡛ࡣ࡯࡜ࢇ࡝࡞࠸㸬y ⸆ຠ⏝㔞ࡢ 15 ಸࡲ࡛ᢞ୚ࡋ࡚ࡶ㸪ᮍኚ໬యࡢ⛣⾜㸦඲㌟᭚㟢㸧ࡣ᳨ฟ㝈⏺ᮍ‶㸬y ẘᛶヨ㦂࡛ࡢᢞ୚ྍ⬟᭱኱㔞࡛ࡣ㸪ᢞ୚ᚋ 1 ᫬㛫࡛ഹ࠿࡟⾑₢୰᳨࡛ฟ㸬y ௦ㅰ≀/ศゎ≀ࡣ⏕య࡟Ꮡᅾࡍࡿኳ↛ᆺ᰾㓟ࡢࡳ㸬඲㌟᭚㟢ࢆᛕ㢌࡟⨨࠸ࡓẘᛶ/ືែホ౯ࡣ୙せ࡜⪃࠼ࡿ㸬࣑ࢽ࣐࣒ࡢẘᛶホ౯ࣃࢵࢣ࣮ࢪࡣఱ࠿㸽

点から議論を進めた．この度，各ケースの背景や考慮したポイントについての解説を加え，当日議論された内容を，本誌上で 3 回に分けて連載することとなった．

までに求められる安全性評価の項目を Fig. 1 に示した．

第 1 回となる前稿では，核酸医薬品の非臨床安全性評価

本化合物のスクリーニング時に in silico 解析で得られたに関する基本的な概念を述べた「パネルディスカッション

オフターゲット候補遺伝子のうち，神経の機能維持に関わを始める前に」及び「ケース 1：オンターゲット毒性評価のる「遺伝子 A」がヒト細胞を用いた in vitro マイクロアレ

1）

省略」について紹介した ．引き続き，本稿では二つ目のイ解析により抽出され，ヒト神経細胞を用いた in vitro 試

ケースとしてパネルディスカッション当日に議論された

験（リアルタイム定量 PCR 解析）でも本化合物による発現「ケース 2：局所投与剤の毒性評価」について紹介する．

低下が確認された．また，本化合物の標的配列が保存されているサルへの反復投与（週 1 回の間歇投与）による 1 か月投与試験でも，「遺伝子 A」の発現低下が確認されたが

2. パネルディスカッション

毒性所見は認められず，今後，サルを用いた 9 か月髄腔内ディスカッションを始めるにあたり，開発中の化合物の投与試験で詳細に毒性学的な影響を評価したいと考えてい物理化学的特性，開発の経緯／開発ステージ，取得済みのる．一方，ラットでは臨床投与経路である髄腔内への反復

非臨床安全性プロファイル，臨床試験成績，今後予定する投与が技術的に困難であるため，代替投与経路として静脈非臨床安全性データパッケージに関する開発者の考え等を内投与（週 1 回の間歇投与）を選択して 1 か月投与試験を説明した．その後，各ケースに関する非臨床安全性評価の実施したが，投与に起因する明らかな毒性変化は認められ妥当性やその理由について，産官学からの専門家であるパ

なかった．
2）

ICH M3（R2）ガイドライン 等では，製造販売承認申請

ネリストとフロアの参加者で議論した．

時までに数多くの毒性試験の実施が求められているが，そ2.1 ケース 2：局所投与剤の毒性評価

れらの多くは化合物が全身曝露された際のリスクを念頭に本ケースでは，既存のガイドラインで示された毒性試験

おいたものと考えられる．このため，全身曝露がほとんどでは評価困難な化合物を取り上げ，非臨床安全性評価の適認められない本化合物については，これら全ての試験を実切な進め方について議論した．

施する意義は乏しく，更に天然型核酸であることも考慮す

本ケースで取り上げた化合物は，天然型核酸からなる

ると，全身曝露での広義のオフターゲット毒性にも特段のsiRNA の局所投与（髄腔内投与）剤であり，髄腔内で速や懸念はないと開発者は考えている．以上を踏まえ，本化合かに代謝されるため，臨床予定用量では未変化体の全身曝物の開発において，長期の反復投与毒性試験，生殖発生毒

露がほとんど認められない（Table 1）．現在，ヒトへの初性試験及びがん原性試験を実施する必要性の有無につい回投与（FIH：ﬁrst in human）試験前に実施が求められるて，個別にパネリスト及びフロアの参加者で議論した．

非臨床安全性評価として，in vitro 遺伝毒性試験，安全性

2.1.1 長期の反復投与毒性試験

薬理試験（コアバッテリー試験）及び一般毒性試験（FIH 試

2.1.1.1 開発者の考え

験の試験期間をカバーできる 1 か月投与試験）を完了した

ICH M3（R2）ガイドライン 等では，げっ歯類及び非ところである．実施済みのこれらの非臨床安全性試験に加2）

え，ICH M3（R2）ガイドライン 等で製造販売承認申請時
158

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

2）

げっ歯類の動物種 2 種を用いた評価が求められている．
本化合物は，臨床用量では未変化体の全身曝露がほとん

Vol. 49 No. 3（2018）

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方),+峕ਤ峪峉峫峘శಏ෫௬੼峼ીവ峁峉峒岽峷峑岬峴‫؜‬৫৅র峘৲়੟
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Fig. 1 ケース 2 実施済みの安全性評価と所見ど認められず，仮に全身曝露があったとしても天然型核酸

枢神経系への影響も評価できることから，サルの 9 か月

であることから，未変化体及び代謝物の全身曝露による広髄腔内投与試験により，ヒトでの長期安全性を評価する

義のオフターゲット毒性が発現する懸念は考えにくい．ま

上で有用な情報が得られると考えられる．

た，技術的な問題からラットでの髄腔内への反復投与は困・「オンターゲット毒性」，「狭義のオフターゲット毒性」及難であるため，ヒトへの安全性を評価する上で，ラットをび「広義のオフターゲット毒性」の各観点から検討してみ用いた長期毒性評価の実施意義が乏しいと考えられる．

ると （Fig. 3），以下に述べるように，ラットの長期投与

一方，サルは臨床投与経路での反復投与が可能であり，

1）

試験を省略し，サルの 9 か月髄腔内投与試験のみを実施

かつ本化合物の標的配列をゲノムに有することから，免疫することで良いと考えられる．

学的な観点など多角的視点から精査することにより長期反‑ オンターゲット毒性：ラット及びサルの 1 か月投与試

復投与毒性を評価することが可能と考えている．そこで，

験のいずれでも毒性がみられないのであれば，ICH S6

長期の反復投与毒性の評価として，サルを用いた 9 か月髄（R1）で示された考え方により，ラットの長期投与試

腔内投与試験のみを実施し，ラットを用いた長期投与試験

験の省略は可能と考えられる．
「全身曝露がほとんどを省略したいと考えた（Fig. 2）．

認められない」については，
ヒトの短期投与試験（Phase

2.1.1.2 ディスカッションの要約

3）I 等）で「血中の定量限界値が推定最小薬理作用量（Min-・解剖学的・技術的な理由からげっ歯類を用いた髄腔内へ

imum Anticipated Biological Eﬀect Level：MABEL）の反復投与が困難であることは理解できる．代替投与経未満である」ことが示されれば，全身曝露による薬理路である静脈内投与での評価は，本化合物の髄腔内から作用が発現する可能性は考えにくく，オンターゲットの漏出を想定した全身曝露評価と捉えることもできる

毒性の非臨床安全性評価は必要ないと考える．

が，ラットの 1 か月静脈内投与試験においては高用量の‑ 狭義のオフターゲット毒性：ヒトと試験動物種ではゲ

全身曝露でも明確な毒性が認められていない．更に，臨ノム配列が大きく異なるため，通常，動物試験での評

床での髄腔内投与においても本化合物の全身曝露はほと価は困難である．ただし，本化合物では in silico 解析

んど認められないことから，体内動態が大きく異なると及び in vitro 解析によりオフターゲット遺伝子 A が同考えられるラットを用いた長期の静脈内投与毒性試験を定され，遺伝子 A の配列はサルでも保存されているこ

実施しても，有用な情報が得られる可能性は低いだろう．

とから，サルの 9 か月投与試験で遺伝子 A に対する狭・サルでは臨床投与経路である髄腔内への反復投与が可能

義のオフターゲット毒性を評価可能と考えられる．一であり，更に，オフターゲット遺伝子 A の配列も保存方，ラットでは遺伝子 A と本化合物との相補性がない

されているため，狭義のオフターゲット毒性も含めて中ため，ラットを用いた試験で狭義のオフターゲット毒Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 49 No. 3（2018）159

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

第 2 回：局所投与剤の毒性評価］৫৅র峘৲়੟
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Fig. 2 ケース 2 長期の反復投与毒性試験：開発者の考えற෷ୢఇષற෷ਛী峕૓ਟ

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核酸医薬品による毒性の分類を得られる可能性は極めて低い．一方，サルを用いた試験性を評価することはできない．
‑ 広義のオフターゲット毒性：化学修飾された非天然型

では，臨床投与経路を踏襲した髄腔内投与の試験が実施可の核酸であれば，仮に未変化体の全身曝露が無くても，能であり，臨床での体内動態を模した免疫毒性学的なエン代謝によって生ずる非天然型の人工核酸が全身曝露す

ドポイントやオフターゲット遺伝子 A を介した影響などる可能性があるため，低分子化合物の場合と同様に動を含め，多角的視点から評価できる．以上より，本化合物

物種 2 種を用いた全身曝露のリスク評価が必要となるの長期投与による一般毒性の評価については，サルの 9 か場合がある．しかし，本化合物は，代謝物を考えた場

月髄腔内投与試験のみで良いと考える．

合でも天然型核酸から構成されるため，動物種 2 種を2.1.2 生殖発生毒性試験

用いた非臨床安全性評価を実施する意義は低いと考え2.1.2.1 開発者の考えられる．

ICH S5（R2）ガイドライン等では，「受胎能及び着床ま2.1.1.3 結論

での初期胚発生に関する試験」及び「出生前・出生後の発本化合物は天然型核酸であり，かつ臨床投与経路での全生並びに母動物の機能に関する試験」については動物種 1

身曝露がほとんど認められない．このためラットを用いた種で，投薬による意図せぬ胚・胎児へのリスクを考慮してより長期間の毒性を静脈内投与で評価しても，有用な情報「胚・胎児発生への影響に関する試験」については動物種 2160

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 49 No. 3（2018）

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

種での評価が求められている（連載第 1 回の注 6 を参照；

第 2 回：局所投与剤の毒性評価］

・生殖発生毒性（特に，胚・胎児発生に関するリスク）は，臨床試験で安全性を評価することができず，投薬によるVol. 49，No. 2，p.108）．
本化合物の生殖発生毒性試験について，実施可能な動物

意図せぬ胎児へのリスクが懸念されること，更に，サリ種はラット及びサルと考えられた．しかし，「一般毒性試験」

ドマイド薬禍のように，当該リスクに起因する倫理的な項で述べたのと同じ理由から生殖発生に影響を及ぼす可能インパクトも計り知れないことから，慎重に評価すべき性は低く，ラットを用いた試験の実施意義は低いと考えてである．このような背景から，胚・胎児発生に関するリいる．そこで，「サルの 9 か月髄腔内反復投与試験」の結スクについては，例えば点眼薬のように全身への曝露が果を精査し，雌雄動物の生殖器系に特段の毒性が認められ極めて低い場合でも，原則としてげっ歯類及び非げっ歯ないのであれば，全ての生殖発生毒性試験を省略できると類の動物種 2 種を用いた評価が求められている．ただし，考えた（Fig. 4）．

本化合物はヒトへの髄腔内投与された際の未変化体の全身曝露量が MABEL 未満であれば，全身での薬理作用

2.1.2.2 ディスカッションの要約
・本化合物の受胎能に及ぼす影響については，サルのみがに起因するリスクが低いと考えられ，天然型核酸である

薬理作用を示すことや本化合物が天然型核酸であることために代謝物による生殖発生毒性の懸念が少ないことがを踏まえると，短期及び長期の反復投与毒性試験におけ考えられる．

る病理組織学的検査で評価すれば，独立した受胎能試験

・本化合物が生殖発生に及ぼす影響を，「長期の反復投与毒性試験」項で示したのと同様に以下の観点から検討しの省略は可能と考える．
・髄腔内投与では全身曝露がほとんど認められないことかてみると，リスクの評価は必要であるが生殖発生毒性試

ら，化合物が母体を介して胎盤から胎児に直接影響を与験を省略できると考えられる．

える可能性は低いと考えられる．なお，胚・胎児への直‑ オンターゲット毒性：本化合物の全身曝露量が MABEL

接的な曝露リスクを考察する際には，胎盤通過性に関す未満と十分に低ければ薬理作用に起因するオンター

る知見が有用である．

ゲット毒性が発現する可能性は低いと考えられる．更・血管拡張作用を有する化成品の中には胚・胎児発生に対に，本化合物の一般毒性試験の成績，標的分子に関すする毒性が認められた例があることなどから，母体へのる既知のデータ（例えば，遺伝子改変動物，ヒトの遺毒性や薬理作用による母体の生理機能変化により，胎児伝性疾患，生物学的特性や作用機序等）より生殖発生に二次的な影響を与える可能性は否定できない．そのた毒性に関する懸念が示されていないのであれば，当該め，一般毒性試験成績より，母体の中枢神経系への作用

化合物のオンターゲット作用に起因する生殖発生毒性を介した二次的な影響の有無も十分に検討しておく必要

リスクは低いと考えられる．
‑ 狭義のオフターゲット毒性：オフターゲット遺伝子 Aがある．

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Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 49 No. 3（2018）161［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

第 2 回：局所投与剤の毒性評価］

を介した本化合物による生殖発生毒性については，既路での試験実施は困難であることから，その実施意義は乏知の情報を精査することにより評価すべきと考えられ

しいと考えている．更に，本化合物は天然型核酸であり，る．

臨床用量では全身曝露がほとんど認められないことも考慮‑ 広義のオフターゲット毒性：「一般毒性試験」項でも述すると，サルの 9 か月髄腔内投与試験においてがん原性をべた理由と同様に，本化合物が天然型核酸であること，疑われる所見の有無よりがん原性を評価することとし，標及びヒトでの全身曝露が認められないことから，広義

準的ながん原性試験の省略を考えた（Fig. 5）．

のオフターゲット作用に起因する生殖発生毒性リスク

2.1.3.2 ディスカッションの要約
・本化合物は天然型核酸から構成される化合物のため，ヌは低いと考えられる．
2.1.2.3 結論

クレアーゼで分解されても体内に存在する天然型核酸塩

生殖発生毒性については，臨床試験で評価することが困

基と同じものしか生成されない．また，髄腔内投与では難であることなどから，特に動物を用いて慎重に考慮する

髄腔内及び中枢神経系に対する高い曝露が得られる一方必要がある．ただし，本化合物は天然型核酸であり，かつで全身曝露がほとんど認められないため，ラットやマウ

臨床用量での全身曝露がほとんど確認されないため，本化スを用いた標準的ながん原性試験を実施しても，本化合合物が胎盤を通過して胎児に直接影響を与える可能性は極物の臨床投与経路である髄腔内や中枢神経系への十分なめて低く，臨床での用法・用量を考慮すると，本化合物に曝露は期待できないことから，本化合物の臨床使用時（髄よる生殖発生毒性に及ぼす懸念は低いと考えられる．ただ腔内投与）におけるがん原性リスクに関する有用な情報

し，広義のオフターゲット作用による親動物の生殖器系へが得られる可能性は極めて低い．

の影響や母体の生理機能変化により胎児に二次的な影響を

・がん原性試験の必要性については，ICH S1A ガイドラ

与える可能性を完全に否定することは困難であることか

インを踏まえて検討することになる．当ガイドラインでら，本化合物によるサルを用いた 9 か月投与試験の成績なは「全身曝露がほとんどない場合には，がん原性試験はどの情報を精査し，本化合物による生殖発生毒性の懸念が必要ではない」とされており，本ケースはこの条件にあないかどうかを慎重に評価する必要がある．

てはまると考えられる．しかしながら，臨床での投与期

4）2.1.3 がん原性試験

間を踏まえると，がん原性の評価は必要と考えられるこ

2.1.3.1とから，開発者が述べるように，臨床投与経路で評価で開発者の考えICH M3（R2）ガイドライン等では，ラット及びマウスをきるサルを用いた 9 か月髄腔内投与試験を実施し，その用いた標準的ながん原性試験の必要性が記載されている ．

2）

病理検査結果等からがん原性リスクを考察することが必

しかし，「一般毒性試験」及び「生殖発生毒性試験」項で述要である．

べたように，本ケースでは，げっ歯類を用いた臨床投与経・「長期の反復投与毒性試験」及び「生殖発生毒性試験」の৫৅র峘৲়੟
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Fig. 5 ケース 2

162

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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

がん原性試験：開発者の考え

Vol. 49 No. 3（2018）

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方各項で示したのと同様の観点から，以下のようにがん原性リスクの評価は必要であるが，がん原性試験は省略可能と考える．
4）‑ オンターゲット毒性：ICH S6（R1）のがん原性評価の考え方を踏まえ，サルを用いた 9 か月髄腔内投与試験
結果，標的分子に関する既知データ（例えば，遺伝子
改変動物，ヒトの遺伝性疾患，生物学的特性や作用機序等）よりがん原性リスクを評価する必要がある．
‑ 狭義のオフターゲット毒性：本ケースでは，オフター
ゲット候補遺伝子として「遺伝子 A」に注目して，上記「オンターゲット毒性」によるがん原性評価と同様のアプローチで評価する必要がある．
‑ 広義のオフターゲット毒性：本化合物は天然型核酸か

第 2 回：局所投与剤の毒性評価］

Table 2 ࢣ࣮ࢫ 2 ᒁᡤᢞ୚๣ࡢẘᛶホ౯㸸⤖ㄽ࣏࢖ࣥࢺy ᮏ໬ྜ≀ࡣኳ↛ᆺࡢ᰾㓟࠿ࡽᵓᡂࡉࢀ࡚࠾ࡾ㸪ᮍኚ໬
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ら構成される核酸医薬品であるため，がん原性のリス
クは低いと考えられる．
2.1.3.3 結論

検討すべきであるが，記載されている項目は全身曝露され「長期の反復投与毒性試験」及び「生殖発生毒性試験」のる化合物を念頭においたものである場合が多い．このため，項でも述べたように，本化合物は天然型核酸であり，かつ本パネルディスカッションで議論したように，全身への曝臨床用量での全身曝露がほとんど認められない．したがっ露がほとんど認められない局所投与剤等では，「ケースバて，化成品で求められる標準的ながん原性試験の実施は不イケース」の基本理念に沿って科学的根拠を基に化合物に要である．しかしながら，ターゲット遺伝子のがん原性による影響を評価するが，試験は実施しないという場合も関する背景情報，及びサルを用いた臨床投与経路による 9

多々あると考えられる．なお，本ディスカッションに用いか月髄腔内投与試験におけるがん原性が懸念される所見のたケースは架空のものであり，ディスカッションの結果は有無より，当該化合物のがん原性リスクを評価することがあくまでも当該ケースに限定されること，背景情報の蓄積適切であり，臨床投与経路とは異なる静脈内投与による等により考え方が変わる可能性があることを付記しておげっ歯類のがん原性試験を実施しても，その意義は低いと

く．

考える．

最終回である次稿では，「ケース 3：既存情報の有効活用」
を取り上げ，当該パネルディスカッションでの議論を紹介

2.2 まとめする．

ケース 2 のパネルディスカッションの結果を Table 2 にまとめた．非臨床での安全性評価を考える上での本ケース
でのポイントは，本化合物が天然型の核酸から構成されていること，更に，投与局所（髄腔内）以外への未変化体の全身曝露がほとんど認められない（定量限界以下）ことであった．しかし，化合物のプロファイルや開発状況が変われば，ディスカッションの焦点も変わってくる．例えば，
天然型ではなく修飾型人工核酸である場合や，相当量の全身曝露が生じるなどの場合では，結論が異なることに留意する必要がある．

3. おわりに
核酸医薬品に限らず医薬品の非臨床安全性評価については，既存のガイドラインを参考に進めることになる．こ文献1） 木下潔，真木一茂，荒戸照世，太田哲也，小野寺博志，
佐藤秀昭，中澤隆弘，平林容子，笛木修，三井田宏明，
吉田徳幸，渡部一人，小比賀聡，井上 貴雄．核酸医薬品の安全性評価に関する考え方−仮想核酸医薬品をモデル
として−第 1 回：オンターゲット毒性評価の省略．医薬品
医療機器レギュラトリーサイエンス．2018, 49（2）, p.105‑
111.
2）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．
「医薬品の臨床試験
及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験の実施についてのガイダンス」について．薬食審査発 0219 第 4 号，
平成 22 年 2 月 19 日．
3）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．
「バイオテクノロジー
応用医薬品の非臨床における安全性評価」について．薬食審査発 0323 第 1 号，平成 24 年 3 月 23 日．
4）厚生省薬務局審査課長．医薬品におけるがん原性試験の必要性に関するガイダンスについて．薬審第 315 号，平成9 年 4 月 14 日．

のとき，ガイドラインで求められている評価は原則として

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