アンケート記入にご協力下さいJASTRO x COVID-19 #009
Withコロナのがん医療：肺がん
肺がんの薬物治療加藤晃史（神奈川県立がんセンター呼吸器内科）
肺がんの放射線治療
久保亘輝（群馬大学腫瘍放射線学講座）
ファシリテーター
小久保雅樹（神戸市立中央市民病院）
青木秀梨（国際医療福祉大学三田病院）
ご略歴/活動はPeatix募集サイトをご覧下さい2020年7月2日 JASTRO web seminar

Withコロナのがん治療：肺がん

肺がんの薬物療法
神奈川県立がんセンター
加藤晃史
terufumikato@gmail.com
1利益相反開⽰事項
氏名

加藤晃史

所属／身分

神奈川県立がんセンター
呼吸器内科 医長

企業の職員

イーライリリー（親族）

講演料・アストラゼネカ イーライリリー MSD 小野薬品 中外委員委嘱料など

製薬 ベーリンガーインゲルハイム
アステラス アストラゼネカ アッヴィ イーライリリー
MSD 小野薬品 杏林製薬 協和発酵キリン 大鵬薬品

治験研究費

中外製薬 ファイザー ブリストル・マイヤーズスクイブ
ベーリンガーインゲルハイム メルクセローノ リジェネロン

With コロナ

肺がん薬物療法」

1. 何がおこっているのか（神奈川がんCの場合）
2. 肺がん薬物療法の今（コロナ前）
3. With コロナ どう迎えるか？

3

2020/7/2

現況https://news.google.com/covid19/map?hl=ja&mid=%2Fm%2F03_3d&gl=JP&ceid=JP%3Aja
https://www.newsweekjapan.jp/stories/world/2020/07/100-63.php

4神奈川県立がんセンター

5神奈川県立がんセンター
・80才代女性 がん術後フォロー中・70才代男性 がん術後２週間
外来受診患者
発熱対応
PCR実施
陽性者

1,000名/日
10-15名/日400名/通算42名/通算2名

6呼吸器内科• 初診患者の変化• 住民・事業所検診が２ヶ月ストップ• 近隣施設でBFスキップ• 有症状患者の受診遅延• 検査体制• 気管支鏡検査の感染対策• 実施件数の減少• 治療体制• 変わらない• 治験・研究体制の変化すこし7

With コロナ肺がん薬物療法」

1. 何がおこっているのか（神奈川がんCの場合）
2. 肺がん薬物療法の今（コロナ前）
3. With コロナ どう迎えるか？

8非小細胞肺癌 GL毎年改訂•

診療環境の大変化– 2017-19新薬承認
••
•
•••
•
•
•

ペムブロリツマブ
アテゾリツマブ
オシメルチニブ(１L）
クリゾチニブ（ROS1）
デュルバルマブ
ダブラフェニブ・トラメチニブ
ロルラチニブダコミチニブエヌトレクチニブ•

診療ガイドライン大改訂– 2016, 17, 18年版
– 樹形図含めた大改訂– 中皮腫・胸腺腫も併載– 新たなバイオマーカーの導入
••
•
•
•

•

EGFR 耐性変異 T790M
PD-L1
ROS-1
BRAF
NTRK

肺癌取扱規約改訂 第８版(2017)– 組織分類 (WHO分類 2015)•

腺癌/扁平上皮癌/神経内分泌腫瘍– TNM分類の細分化
IASLC(2017)•T: 7段階 病期: 12段階

9

1次治療方針 2019
EGFR
ALK
ROS-1
BRAF
NTRK

ドライバー遺伝子あり

分子標的薬

TKI Generations
TKI+Bev
TKI+Chemo

化学療法+ICIICI fit?
Sq/n-Sq
Chemo+Bev

なし
PD-L1染色(22C3)

< 50%

≧ 50%

化学療法+ICI
ICI単剤

Chemo fit?
ICI fit?
Sq/n-Sq
Chemo+Bev

10

がん統計
部位別がん死亡率 2016

臨床進行度分布 2006-2008年診断時

がんの統計 ’17 がん研究振興財団

11

生検診断 (取扱い規約 第8版)
HE染色での特徴

IHC追加染色

Adenocarcinoma

腺癌
TTF−1陽性
非小細胞癌（腺癌/扁平上皮癌の判定困難）

生検用語

NSCC, favor adeno.

IHCいずれも陰性

NSCC, NOS
(not otherwise specified)

P40陽性

NSCC, favor squamous

扁平上皮癌

Squamous cell carcinoma

小細胞癌

Small cell carcinoma

非扁平上皮癌
non-squamous
NSCLC

12

ドライバー遺伝子（変異・融合）
ドライバー遺伝子

薬剤

備考

EGFR

ゲフィチニブ第1世代

エルロチニブ〃アファチニブ

第2世代

ダコミチニブ〃オシメルチニブ

第3世代

クリゾチニブ第1世代

アレクチニブ

第2世代

セリチニブ

〃ロルラチニブ

第3世代

ALK

ブリガチニブROS1

クリゾチニブBRAF

ダブラフェニブ＋トラメチニブ〃 (国内未承認)

13

分子診断
必要な検体
FFPEスライス数

遺伝子

主な遺伝子異常

測定方法

EGFR

Exon 19 del（欠失変異）
Exon 21 L858R（点変異）
Exon 20 T790M(点変異）10μm x 5-10枚
DNA (PCR based: Cobas,血漿(T790M耐Therascreen etc)
性変異）

ALK

EML4-ALK（融合）

IHC
FISH

4μm x 4枚
4μm x 4枚

ROS1

CD74-ROS1(融合)RNA(RT-PCR)
FISH, IHC

10μm x 5-10枚

BRAF

V600E(点変異)

DNA(NGS: Oncomine
Dx)

10μm x 5-10枚

PD-L1-IHC(22C3抗体)

4μm x 4枚
14

EGFR-TKI後

耐性

Camidge DR, et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 473–481, 201415

第1世代 vs 第3世代, 全体 vs ⽇本⼈Median PFS,
months (95% CI)
18.9 (15.2, 21.4)
Osimertinib
Comparator EGFR-TKI 10.2 (9.6, 11.1)

1.0

HR (95.05% CI)0.799 (0.641, 0.997); p=0.0462
Median OS

HR (95% CI) 0.46 (0.37, 0.57); p<0.001

0.8

38.6 (34.5, 41.8)
31.8 (26.6, 36.0)

全体

0.6
0.4
0.2
0.0
036

912152124

27

Median PFS,
19.1 (12.6, 23.5)
13.8 (8.3, 16.6)

0.8

HR (95% CI) 1.390 (0.8259, 2.3381)

HR (95% CI) 0.61 (0.38, 0.99)

0.6
0.4
0.2
0.0
0369121518212427

Probability of OS

1.0日本人

18

1.0
0.9
0.8
0.70.60.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

97%
86%

94%
78%

63%

Median OS,39.3 (34.2, NC)
NC (35.8, NC)59%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Time from randomisation (months)

Nogami et al. JLCS 2019

ずっと治療中

Inoue: JJCO 201617

Rare mutations by NGS
LC-SCRUM Japan
nSq-NSCLC

Biomarker positive
patients
need appropriate drug

Seto: ASCO 2018

Kato: JSMO 201818

ニボルマブ “Long tail effect”• PFS•OSBrahmer:NEJM 201519

ペムブロリツマブ

PD-L1発現• PD-L1 TPS cutpoint of 50% was identified in KEYNOTE-001 using
independent
training and validation sets1• FDA-approved and CE-marked companion diagnostic: PD-L1 IHC
22C3 pharmDx (Dako)20

1. Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.
PD-L1 staining images from Herbst RS et al. J Clin Oncol, 2016;34(15_suppl): abstr 3030.

PFS

OS

プラチナ併用 +/- ICI
nSq: ペムブロリズマブ

PD-L1≧50%OS

1-49%1%>21

With コロナ

肺がん薬物療法」

1. 何がおこっているのか（神奈川がんCの場合）
2. 肺がん薬物療法の今（コロナ前）
3. With コロナ どう迎えるか？

22Hospitalization

prolongedHospitalization>8 daysDeathWith コロナ肺がん薬物療法」

1. 何がおこっているのか（神奈川がんCの場合）
2. 肺がん薬物療法の今（コロナ前）
3. With コロナ どう迎えるか？

35

With コロナ肺がん薬物療法」• 何がおこっているのか– 神奈川県立がんセンターの場合• 水際対策• 肺がん診療• 肺がん薬物療法の今（コロナ前）• 治療方針決定プロセスの変化・細分化– 組織採取の重要性• 分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬の進出– 圧倒的版図拡大• With コロナ

どう迎えるか？

• やっぱり水際？
• 治療適応の見直し？
36

2002/07/02
JASTRO x COVID-19

Withコロナのがん医療
肺癌と放射線治療
群馬大学放射線科
久保亘輝

本日の内容１．各学会からの肺癌放射線治療のガイドライン
２．パンデミック期のRT 各国からの報告
３．胸部照射とCOVID19の重症化

４．放射線肺臓炎とCOVID19

現在公表されているガイドライン
COVID19流行時の肺癌放射線治療に関する提言は幾つかある❑ ESMO Recommendation❑ ESTRO-ASTRO consensus statement❑ JASTRO提言

エビデンスではなく、コンセンサス
内容はおおむね同様
流行初期に作成されたため、今後は変更する可能性あり現在の状況にガイドラインが適用できるかを検討する必要がある

ESMO Recommendation
優先度が高い6週間を超えると大きな問題となりえる

状態は安定しており、延期しても問題ない

ESTRO-ASTRO consensus statement
6つの症例で対応を検討
32人の専門家
66%以上の一致でコンセンサスあり80％以上の一致で強いコンセンサス

Article history:
Received 1 April 2020
Accepted 1 April 2020

Pandemicの時期を2つに分ける
Early pandemic scenario ‘‘contingency standard of care”
放射線治療をする余力はあるが、COVID-19の感染リスクの軽減や、放射線治療後の重篤なCOVID-19になる可能性も考慮する。
Later pandemic scenario ‘‘crisis standard of care”
放射線治療をする十分な資源がない（スタッフの不足、メーカーによるサービスの不足など）。患者のトリアージが必要。

Case 2: Stage IIIA (bulky N2) NSCLC
Early pandemic scenario
4-6週間の延期を推奨するか？ Yes: 4% No: 96%(strong consensus)
遺伝子変異陽性 (EGFR or ALK) またはhighly PD-L1 positive (i.e. > 50%)に治療法が変わるか?→inductionとして治療を延期するか、という問いかけではコンセンサスは得られず。
寡分割照射を勧めるか？
放射線治療単独 or Sequential CRTであれば寡分割照射はコンセンサスあり
CCRTでは寡分割照射をしないことにコンセンサスあり
寡分割照射 60Gy/15-20fr、 60–66 Gy/24–30fr, 55Gy/20fr
Later pandemic scenario
Maximum hypofraction

55–60 Gy in 20 Fx

治療の優先順位

COVID-19陽性患者への対応

治療開始前→全症例で治療開始を延期することがコンセンサス
治療中→限局期小細胞肺癌でも48％が治療の中断を選択

ESTRO-ASTRO consensus statementへの反対意見
陽性患者に対して‘postponement or interruption (…) is generally
recommended’は、言いすぎなのではないか、という批判がある❑ 個々人の状況や、医療資源との兼ね合いにはなるが、COVID19陽性患者を無症状、軽症、重症に分けて対応したほう良い。Troost EGC. doi:10.1016/j.radonc.2020.04.030.
❑ III期肺癌の長期生存は15-20％なのに対して、COVID19の死亡率は28％くらい。そのため、治療の延期や中止に関しては個別に判断する必要がある。
Magrini SM. doi:10.1016/j.radonc.2020.04.034.
再反論もあり「根治可能症例の治療制限をしているわけでない」「パンデミック下での話であり、医療従事者や他の患者などを守る意味もある」
Guckenberger M. doi:10.1016/j.radonc.2020.04.049.

COVID-19パンデミックにおける放射線治療
JASTRO提言（第1.1版）
患者（確定例）および疑似症患者に対しての放射線治療の適応
一般に放射線治療の中断（あるいは開始の遅延）は可能な限り避けるべきである。しかし、放射線治療中（あるいは治療開始予定）の患者がSARS-CoV-2陽性となった場合は、他の患者へ感染が拡大するリスクならびに医療スタッフの感染拡大により施設の放射線治療機能が低下するリスクを低減し、ひいては放射線治療の全停止を回避することを最優先し、原則として放射線治療はいったん中止（または開始を延期）する。現状では、どの施設でもCOVID-19蔓延の阻止が最優先されると考えられるが、緊急性の高い放射線治療の場合には継続（あるいは治療開始）の可否に関して、感染症制御部等と連携し病院としての判断を求めるなどの対応を検討する。

肺癌：はじめに● 発熱や呼吸器症状を伴う肺癌患者においては、COVID-19陽性の可能性も考慮し、適切な感染防護策を講じる必要がある。
● 胸部への放射線治療がCOVID-19肺炎の増悪因子になり得るかどうかは明らかではないが、少なくとも放射線肺臓炎とCOVID-19肺炎が併存すると状態悪化の可能性があり、放射線治療中および放射線治療後の肺癌患者に対する感染対策と放射線肺臓炎発症時の対処は十分に行うべきである。
● 放射線肺臓炎とCOVID-19肺炎との鑑別は、画像所見や臨床所見を参考にして総合的に判断すべきである省略できる病期/組織型と代替手段
肺癌に省略可能な病期は存在しない● 手術可能I期肺癌であっても、手術件数を制限せざるを得ない場合には根治的体幹部定位照射（SBRT）の適応がある。
● 手術可能II-III期肺癌であっても、手術件数を制限せざるを得ない場合には根治的外照射（化学放射線療法ないし放射線単独療法）を考慮してもよい。

延期できる病期/組織型と延期可能な期間
肺癌に省略可能な病期は存在しない
下記症例において4-6週程度の治療開始の延期を検討してもよい● 非小細胞肺癌に対する術後照射● 小細胞癌全脳予防照射（MRIを用いた経過観察が可能）● I期肺癌については、腫瘍の増大速度や腫瘍の所見（サイズ、GGO）などを勘案し、個々の症例毎に延期を検討してもよい推奨される寡分割照射での分割方法
緩和照射以外では推奨される寡分割照射はない。
● 限局性小細胞肺癌に対する根治的化学放射線治療においては、短期間に照射の終了する1日2回照射法が望ましい。
● 放射線治療件数が著しく制限される状況において、文献的に報告のある
下記線量分割は検討可能である。しかし、有害事象増加への懸念もあるた
め、施設の実施経験を勘案し、さらに他科と十分な検討をした上で、慎重な体制のもとに実施すべきである。
○ 末梢型I期非小細胞肺癌に対するSBRT 30-34 Gy/1回○ III期非小細胞肺癌に対する寡分割照射（55-60 Gy/20回）
ただし、同時化学療法は推奨されない。

本日の内容１．各学会からの肺癌放射線治療のガイドライン
２．パンデミック期のRT 各国からの報告
３．胸部照射とCOVID19の重症化

４．放射線肺臓炎とCOVID19

武漢からの報告❑ 単施設の報告 1/1～3/28までに679人の患者を治療❑ 病院到着時に患者とスタッフはスクリーニング(血液検査、CT、PCR検査）を受けて、COVID19を除外❑ 患者に対して交差感染のリスクと予防策の教育をした❑ 動線を整備し、患者の接触度に応じて3つのゾーン分けをした❑ マスクやフェイスシールドの活用❑ 1名のみ治療開始後2週間程度でCOVID19陽性→同時間帯の3人とスタッフ2名を14日間の隔離

Zhang L. Radiother Oncol 2020;149:104–6

フランスからの報告❑ キューリー研究所の報告（3都市にある パリ、サンクラウド、オルセー）❑ フランスは3/17-5/11までロックダウン❑ 優先順位をつけて放射線治療をした❑ 肺癌患者では呼吸同期用のスパイロメーターの使用は一時的にやめた❑ COVID19陽性患者は自由呼吸下で、daily CBCTを用いて治療した❑ COVID19陽性患者は他患者と接触しない動線を設定して治療を行った

Beddok A. Radiother. Oncol. 2020.
http://www.sdx-gating.com/voluntary-breath-hold-method/

スペインからの報告❑ 緊急度に応じて5つのカテゴリーに分けた❑ 肺癌は5日以内に治療開始した❑ 感染者に対してRTをする時は手袋、N95マスク、ゴーグル、フードカバー、サージカルガウン、シューカバーをした。治療はその日の最後にして、他の患者と会わないようにした❑ 治療が継続できるようにバックアップチームを作った。これらは在宅での仕事をした。電子カルテやTPSにremote accessできた。
❑ 3月2日実施した調査：17の施設、224人のスタッフの調査をしたとこ
ろ18人（8%）がCOIVD-19か疑わしい症状があった。PCR検査陽性は7人であった（検査ができない症例も多かった）。
❑ 3月7日では36人が疑われ、21人がPCR陽性であった

Suárez V. Radiother. Oncol. 2020.

トルコの放射線腫瘍学会からの報告❑ トルコ 4月最終週の調査
126施設から回答❑ 54例の放射線治療患者がCOVID19と診断された。70%(38例)が治療を完遂した（中断した症例も含む）。24%(13例)が放射線治療を中止した。
❑ 放射線治療患者のCOVID19の死亡率は5.5％（3/54）※肺癌に限局した話ではない
Anacak Y. Radiother. Oncol. 2020.

→これまでの報告はまだ初期報告のみで、癌種ごとに詳細に検討した報告はない。COVID19陽性例でも治療したとの報告は散見されるが、具体的な基準は示されていない。また、感染がかなり拡大した地域からの報告が多く、現在の日本とは状況が異なる。

本日の内容１．各学会からの肺癌放射線治療のガイドライン
２．パンデミック期のRT 各国からの報告
３．胸部照射とCOVID19の重症化

４．放射線肺臓炎とCOVID19

胸部照射とCOVID19❑ ニューヨーク市（NYC)の単施設からの報告❑ 電子カルテでCOVID19陽性かつ放射線治療歴ある人が対象❑ 期間は2020/3/14-4/15❑ 107例が対象❑ COVID19陽性と診断されてからの観察期間中央値は7日間❑ PCR陽性患者の14日間の死亡率は34％

Kabarriti R. Adv. Radiat. Oncol. 2020;2:1–4.

胸部照射とCOVID19
患者背景

単変量解析（多変量解析は施行されていない）

Kabarriti R. Adv. Radiat. Oncol. 2020;2:1–4.

胸部照射とCOVID19

Kabarriti R. Adv. Radiat. Oncol. 2020;2:1–4.

胸部照射とCOVID19
論文の注意点2020/3/14-4/15❑ 報告した施設のあるNYCの2020/3/14-4/15の期間の新規感染者数は約13万（NYC人口830万の1.6%)、
NYC死者者数死者数は約1万(同0.12%)であり、医療崩壊が起きて死亡率が高く出ている可能性はある❑ 肺癌ではMean lung doseが4Gy以上の症例が多数を占めると思われるので、放射線治療をしたために予後が悪いのか、肺癌（又はその基礎疾患や喫煙歴）があったために予後が悪いかは不確か
これらの注意点はあるが、過去1か月～1年の放射線治療歴がリスク因子というのは放射線肺臓炎時期と一致→そもそも、がん患者ではCOVID19重症化のリスクが高い。肺癌放射線治療時にはCOVID19の感染症対策の指導をするようにした方が良い（マスクをつける、三密を避けるなど）
Kabarriti R. Adv. Radiat. Oncol. 2020;2:1–4.
https://www1.nyc.gov/site/doh/covid/covid-19-data.page本日の内容１．各学会からの肺癌放射線治療のガイドライン
２．パンデミック期のRT 各国からの報告
３．胸部照射とCOVID19の重症化

４．放射線肺臓炎とCOVID19

放射線肺臓炎とCOVID19
放射線肺臓とCOVID19は似ているところもあるが、1. 放射線肺臓炎で急速に症状が出る場合は放射線治療終了後から3か月以内が多い。その為、それ以降の高い発熱を伴う間質性肺炎は放射線肺臓炎の可能性は低い
2. 放射線肺臓炎は線量分布に一致することが多い
3. 放射線肺臓炎の症状の出現はCOVID19より緩やかなことが多い。
COVID19では5日以内に急速に進行し、8日以内にARDSになりえる

Ippolito E. Radiother. Oncol. 2020;148:201–202.

パンデミック期の放射線肺臓炎

線量分布

症例提示

73歳女性
SCLC stageIIIBCCRT後6週後に乾性咳嗽→1週間の経過観察症状増悪。
放射線肺臓炎として高容量ステロイド投与

症状出現

Shaverdian N. Adv. Radiat. Oncol. 2020:1–4.

パンデミック期の放射線肺臓炎

線量分布症状出現

症例提示

73歳女性
SCLC stageIIIBCCRT後6週後に乾性咳嗽→1週間の経過観察症状増悪。
放射線肺臓炎として高用量ステロイド投与→1週間後に呼吸困難増悪。
低酸素血症で救急外来へ。
COVID19と診断

COVID19診断

Shaverdian N. Adv. Radiat. Oncol. 2020:1–4.

パンデミック期の放射線肺臓炎❑ NYCの単施設の報告❑ 2020年3月に放射線肺臓炎を疑った4人のうち3人はCOVID19であった。
（陽性症例はRT後6,8,11週、陰性例は16週後に症状出現）❑ 高用量ステロイドを使用した2名はともに症状が増悪し、COVID19とわかった。
❑ 筆者らは高用量ステロイドの使用でCOVID19が増悪する可能性があり、ステイロイド使用前にはPCR検査をすることを推奨している❑ 偽陰性の可能性もあるため、PCR検査が陰性であっても緊密なモニタリングが必要と主張している。

Shaverdian N. Adv. Radiat. Oncol. 2020:1–4.

ステロイドとCOVID19
COVID19陽性の入院患者に対するランダム化試験
ステロイド(デキサメサゾン6㎎）を10日間投与 2104症例
通常治療群(4321症例）の28日間の死亡率
人工呼吸器→41％
酸素投与→25％
呼吸器的処置不要→13%

デキサメサゾン投与で人工呼吸器症例の8例に1例、酸素投与症例の25例の1例の死を防げた→ステロイドは有効かもしれないが、感染対策やその他の治療が異なるので、早期の診断は大切
https://www.recoverytrial.net/

症例提示２❑ 75歳男性❑ 右下葉肺腺癌T1cN2M0stageIIIA❑ CCRT 60Gy/30fr + CBDCA, PTX→Durvalumab❑ 1/8 5サイクル目のDurvalumab投与時に倦怠感、呼吸困難、乾性咳嗽
❑ PSL 50mg(COVID19は疑わなかった）→症状改善→4週間でPSL終了

Guerini AE. Clin Lung Cancer 2020:10–3

症例提示２❑ 75歳男性❑ 右下葉肺腺癌T1cN2M0stageIIIA❑ CCRT 60Gy/30fr + CBDCA, PTX →Durvalumab❑ 1/8 5サイクル目のdurvalumab投与時に倦怠感、呼吸困難、乾性咳嗽❑ PSL 50mg(COVID19は疑わなかった）→症状改善→4週間でPSL終了❑ 3/4 発熱、呼吸困難増悪、下痢❑ SARS-CoV2 PCR陽性❑ COVID19が流行しており、人工呼吸器使用不可❑ 3/7 死亡

Guerini AE. Clin Lung Cancer 2020:10–3

Take Home Messages❑ 肺癌放射線治療の優先順位を知り、パンデミックが起きた場合は出来る範囲で治療の継続を行う（安易に治療を中止しないことも大切）。
❑ 肺癌放射線治療後にCOVID19が重症化する可能性は否定できない。そもそも、がん患者は一般的にCOVID19の重症化リスクが高い。これらのことを考慮すると放射線治療時は感染予防のアドバイスをした方が良い。
❑ 放射線肺臓炎とCOVID19の鑑別は困難。COVID19が流行しているのであればPCR検査をする方が無難。