第 55 回緩和ケアチーム抄読会
平成 22 年 7 月 7 日
担当

安達 昌子

Eduardo Bruera,MD et al. : Dexamethasone in Addition toMetoclopramide
for Chronic Nausea in Patients with Advanced Cancer: A Randomized Controlled Trial. J Pain Symptom manage .2004; 28:381-388
メトクロプラミドで制御できない難治性慢性の吐き気を持つ患者における、デキサメタゾンの制吐剤としての効果を検証する。
[方法]
二重盲検法・パラレル試験によるＲＣＴを M.D.A 緩和＆リハビリ科が調整し 5 施設で実施。
全ての参加施設の選考委員会がプロトコールを承認。
参加した臨床医に 2 日間プロトコールのトレーニングを施行。ＩＣ取得。
(対象患者)
・局所再発や転移等の進行がんにより慢性の吐き気(２週間以上継続)を持つ患者
・メトクロプラミドを最低 40-60mg/D で 2 日間投与するも、NRS で３/10 以上の吐き気がある患者。
・ 認知機能障害を臨床的に明白に持たない患者で 16 歳以上。
・ (除外対象)
・過去 4 週間の間に、既にデキサメタゾンを投与されている患者
・先行する 3 日間にメトクロプラミド以外の制吐剤で加療されていた患者
・オピオイド投与量が安定していない患者（先行する３日間の投与変更量が５０％以下）
・ 糖尿病などデキサメタゾン内服禁忌の患者。
(使用したスケール)
食欲・吐き気・倦怠感・疼痛：NRS で 0-10（0：なし

10：最も重い）

食欲・吐き気・倦怠感：４つのカテゴリー（1:best 2:mild 3:moderate 4:worst）
疼痛：５つのカテゴリー（1:no2:mild 3:moderate 4:severe 5:excruciating）
先行 24 時間の嘔吐：嘔吐回数
活動状態: NRS で 0-10（0：best possible 10：worst possible）
QOL：FACT（4 領域(身体症状・社会的/家族との関係・精神的状態・活動状況)で 27 項目の設問）(施行期間)
７日間。 以下毎日記録
・ 食欲・吐き気・倦怠感・疼痛をスコアリング（NRS 及び４/５カテゴリー）
・ 嘔吐回数／ｵﾋﾟｵｲﾄﾞ量とともに定時のメトクロプラミド内服量と今回対象の薬の量を記録
・ 下腿浮腫・不眠・不安・その他の症状の有無など、毒性の評価(投与方法)
・デキサメタゾン；DM(10mg) /Placebo を１日２回 AM８時と PM2 時（見た目同一カプセル）・全ての患者に、毎日４時間毎に 10ｍｇ/回のメトクロプラミドが渡された（加えて随時必要に応じ 1 時間あけて 10mg の追加内服が許された。）
1 日 4 回以上の追加内服や心血管障害・敗血症・せん妄等の突然の急性変化や、がんや吐き気の急性の合併症が進展した際は患者はプロトコールから除外された。
(統計解析)
対応のあるｔ検定及び対応のないｔ検定[結果]
患者計：51 人 Dexa:25→22 人

Placebo:26→21 人Dexa の 3/25(12％)が脱落（消化管炎：1 人

患者背景は table1

難治性吐き気・嘔吐：2 人）

Placebo の５/26(19％)が脱落：（難治性吐き気・嘔吐：１人

認知障害：１人 内服拒否：2 人

５人目は追跡できず）
Table２：ベースライン・3 日・8 日目の吐き気・食欲・倦怠感・疼痛強度の平均値（ＤＭ/Placebo）
・ＤＭ/Placebo 両郡において、3 日目と８日目に吐き気の著名な改善を認めた。しかしながら、両郡間において、3 日目も 8 日目も、4 症状のどれにも有意差はなかった。実際、ベースラインの疼痛強度は両郡においてとても低く、この研究では意味のある結果とならなかった。
・DM では 3 日目までに、食欲で有意な改善を認め(P=0.03)たが、Placebo ではそうでなかった。(P=0.16)
Table３：３日目と８日目のＤＭ/Placebo 間での吐き気・食欲・倦怠感・疼痛の強度の差
・吐き気・食欲・倦怠感は、ＤＭ/Placebo 両郡において、3 日目と８日目までに有意な改善を認めた。
Table４：ベースラインと８日目の FACT による QOL スコア
・ＤＭ/Placebo 両郡において、身体症状の領域で 8 日目までに有意な改善を認めた。
・社会的/家族との関係・精神的状態・活動状況の領域では、両郡間ベースと比して 8 日目までに有意差は認めず。
Fig.２：ＤＭ/Placebo 両郡の全 8 日にわたる吐き気の強度の変化
Fig.３：全８日間の食欲強度の変化
毎日の嘔吐回数の中央値は、ＤＭ/Placebo 両郡ともに、ベースラインで２回→3 日目と 8 日目は 0 回だった。
14 例(27％)に副作用が検出。
下腿浮腫：DM の 2 例(8％)、Placebo の３例(12％)

不眠：DM の１例(4％)、Placebo の２例(8％)
不安：DM の１例(4％)、Placebo の 2 例(8％) その他の弱い副作用：DM の 2 例(8％)、Placeboの 1 例(4％)
各郡の 12 名の患者は疼痛コントロールのために各種ｵﾋﾟｵｲﾄﾞを服用(ＤＭの 49％、Placebo の46％の患者)
両群共に 2 名づつ(各 8％)NSAIDS を服用。
結果的に、疼痛コントロールは両郡ともに、開始から研究期間を通じて非常に良好。
（Table２）[考察]
今回の研究では、進行がん患者の慢性の吐き気・食欲・倦怠感の治療において、プラセボよりもデキサメタゾンが著明に優れているわけではなかった。

デキサメタゾンはすぐに食欲を改善させたが、8 日目までにプラセボと比して食欲の改善という点で有意差は出なかった。QOL の身体症状領域と同様に、他の 3 症状でも、8 日間の研究期間を通じてＤＭ/Placebo 両群ともに著明に改善した。 これにつき以下２点考察される。
・１点目は、この研究にエントリー前にメトクロプラミドを投与するのが 48 時間前からというのは期間が短すぎる可能性がある。本研究では、両郡において、吐き気・食欲ともに８日目までにかなり改善していて、単にメトクロプラミドが効果を発揮したものともいえる。今後の研究としては、デキサメタゾンの明白な効用を検証するために、明確に治療抵抗性の患者郡を得るため、およそ 1 週間はメトクロプラミド療法を行った後も改善をみない患者に対して行うべきかもしれない。
・2 点目は、主な３症状における著明な改善についてで、QOL の身体症状領域での結果と同様に、頻回な観察者による評価に関係した、主観的な改善と考えられる事である。主要なプラセ
ボの効果は観察者から患者に与えられる相当な注意により引き出されることが可能で、これは、疲労感や QOL のように、メトクロプラミドとは直接関係の少ないものでも著明な改善がある事より示唆される。今後の研究は患者と観察者の接触の減少がＤＭ/Placebo 両郡の患者の反応にどのように影響するかを調べるべきである。
いくつかの結果はデキサメタゾンが難治性の吐き気を持つ患者に有用だと示している。
例えば、デキサメタゾン郡はプラセボ郡と比して、制吐効果の早期改善及び食欲の著明に早期の改善効果を体感している。しかし 8 日目までには、ともに吐き気・食欲・倦怠感において著明な改善に到達している。
コルチコステロイドは食欲を刺激する役割を確立してきた。今回の研究で、ＤＭ/Placebo で有意差がなかった事は食欲に改善がなかったからではなく、むしろ Placebo で通常以上のいい結果が出たからである。(Fig.3)これは、Placebo の効果と、両群においてメトクロプラミドが遅れて反応した事の融合による結果である。
偶然にも、今回の集団のベースラインの疼痛強度はとても低かった。ゆえに、この研究でデキサメタゾンが疼痛コントロールにおける効用を確立することはできなかった。しかし過去の研究では、コルチコステロイドによる治療で進行がん患者の疼痛の著明な減少が示されている。
今回、メトクロプラミドによる４８時間の治療後も継続する吐き気をもつ患者の吐き気・食欲・倦怠感の改善にデキサメタゾンはプラセボと比して有意に優れているわけではないという結論に至った。今後の研究は１週間のメトクロプラミドを基準とした療法後にも持続する症状を持つ患者におけるデキサメタゾンの効果を検証するものであるべきだ。