最近のトピックス

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最 近 の ト ピ ッ ク ス
すなわち，パールカンの豊富な「粘液様」組織表現は上

基底膜型ヘパラン硫酸プロテオグリカ
ン・パールカンの上皮内配置：上皮内間質という新しい概念
Perlecan, a basement membrane typeheparan sulfate proteoglycan, in theepithelial space: a possibility of a newconcept of intraepithelial stroma

皮・間葉いずれにも共通していたのである。
パールカンは上皮細胞自身によって産生されて上皮層内に配置されることが証明されたのだが，上皮組織とは単一上皮細胞が隣接し合って構成されたものというのが細胞生物学の通念で，上皮組織内にECM分子が配置されるという認識はそれまでなかった。そこで，「上皮内基質（間質）intraepithelial matrix (stroma)」という概念の可能性が示唆された。この仮説を証明するために，われわれはさまざまな生理・病理的環境における上皮細胞間のECM分子としてのパールカンの動態を検討して新潟大学大学院 医歯学総合研究科きたので，その概要を紹介したい。

顎顔面再建学講座 口腔病理学分野

依田浩子，朔敬

Division of Oral Pathology,

２．口腔粘膜異型上皮

Department of Tissue Regeneration and Reconstruction,
Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences

正常な口腔粘膜上皮では，パールカンは上皮基底細胞

Hiroko Ida-Yonemochi and Takashi Saku

下の基底膜のほか，傍基底細胞間隙にごくわずかに局在する。その遺伝子発現も傍基底細胞にほぼ限局している（図１a）。しかし，異型上皮では，軽度，中等度，高度1．はじめに（上皮内癌）と異型度が上昇するのに対応して，基底層から表層までにパールカンが拡大した上皮細胞間隙に沈基底膜を構成する主要分子のひとつパールカン着するとともに，同細胞のパールカン遺伝子発現が増強

perlecanは約480 kDaのコア蛋白質に３本のヘパラン硫される（図１b）。したがって，細胞増殖帯とパールカ酸（HS）鎖をもつプロテオグリカンである。その呼称

ン分布が対応していると解釈され，正常上皮では傍基底はコア蛋白質の数珠状構造が真珠・パール・pe(a)rlを想細胞が胚細胞（増殖可能細胞の意）である可能性が示唆起させることに由来する。繰り返しドメイン構造はそのされた。浸潤癌になるとパールカンの沈着が上皮層内かほかの細胞外基質（ECM）分子同様であるが，機能のら腫瘍間質に移動する傾向が確認されるので，これを間詳細はいまだ推測の域をでない。いっぽう，そのHS鎖質誘導のスウィッチング現象とよんでいる。すなわち，の機能はコア蛋白質よりはるかによく解明されてきてお豊富な間質細胞が周囲からパールカンを供給してもらえり，陰性荷電により種々の成長因子，ECM分子や接着る浸潤癌の場合は，癌細胞は間質細胞由来のパールカン分子などと特異的に結合し，これら分子の空間配置や機をそのまま自らの増殖に利用できるが，異型上皮・上皮能を調節することにより，生体の恒常性維持に重要な役

内癌のように基底膜によって粘膜固有層空間から隔絶さ割を果たしていることがわかってきた１）。

れ間質細胞からパールカンが供給されない環境下では，近年になって，パールカンは基底膜のみならず，腫瘍異型上皮細胞自身が産生して上皮細胞間隙にパールカン間質２）や肉芽組織３）にも発現し，腫瘍細胞の増殖・浸潤を沈着させて自らの増殖に利用している可能性が示唆さや炎症組織の改造に関与していることが明らかにされてきた。パールカンが多量に存在するときの組織表現は「粘液様 myxoid」であり，唾液腺の腺様嚢胞癌の特徴的偽嚢胞腔や多形性腺腫の粘液様間質がその代表的なものであった４）。これらの腫瘍性間質は実質の上皮性細胞が産生することが証明されるにおよび５），通常の上皮構造内の配置が予測された。そこで，極端に上皮細胞間隙が拡大して粘液様を呈する構造としてしられる歯胚のエナメル器６）やエナメル上皮腫胞巣７）の星状網構造を検討したところ，細胞間のパールカン貯留がみいだされた。
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図１

口腔粘膜のパールカン（a. 正常上皮，b. 異型上皮）248

新潟歯学会誌

34（2）
：2004

れた。以上より，口腔粘膜扁平上皮細胞間隙のパールカ呈するが，その腫瘍胞巣内にパールカンが特異的高濃度

ンは生理的な上皮細胞増殖制御に重要な役割をはたしてに局在するとともに（図４a），とくに腫瘍胞巣浸潤先端いること，さらに上皮の癌化過程ではパールカンの発現部でその遺伝子発現が強調された（図４b）７）。この結果がダイナミックに調整されて悪性化に関与している可能からも，生体内でパールカンが上皮性腫瘍の増殖・浸潤性がしめされ，試験管内実験結果が生体内でも証明されを制御している事象が確認された。

た 。
８）

３．歯肉接合上皮層内のパールカン
歯肉接合上皮は周知のとおり歯肉溝滲出液の経路として，液性成分のみならず炎症性細胞の遊走にも対応できるようその細胞間隙が拡大している。したがって，接合上皮においても上皮細胞間隙にECM分子が存在していることが推測されていたが，われわれの予側どおり，上図３

歯胚エナメル器のパールカン（a. 蛋白質，b. mRNA）

図４

エナメル上皮腫のパールカン（a. 蛋白質，b. mRNA）

皮全層にわたって細胞間隙にパールカンの沈着が確認された（図２a）。パールカンの豊富な細胞間隙には好中球を主体とする炎症性細胞が多数侵入しており，歯肉上皮と対比的である（図２b）。すなわち，歯肉接合上皮では細胞間隙に存在するパールカンを足場として炎症性細胞が遊走している可能性が示唆されている９）。

５．今後の展望以上のとおり，上皮組織内で上皮細胞間隙が強調され
図２

歯肉粘膜のパールカン（a. 接合上皮，b. 歯肉上皮）るときにECM・パールカンが存在し，上皮細胞の増殖や分化，上皮内への浸潤細胞の遊走に機能していることが明らかになりつつある。そこで，現在われわれは，上皮細胞にパールカンを過剰発現させるトランスジェニッ

４．歯胚エナメル器におけるパールカンの役割

クマウスを作製し，上皮組織とくに口腔粘膜上皮，歯肉接合上皮および歯胚エナメル器におけるパールカン過剰

歯胚の発育過程でもっとも「粘液様」が強調されるの発現の影響を明らかにし，パールカンの上皮構築への役は星状網（エナメル髄）である。星状網の広い細胞間隙割，種々の口腔疾患の成立への関与を解明することをめには酸性ムコ多糖が貯留していることはすでに知られてざしている。上記トランスジェニックマウスでは，上皮いたが，その特異的構造の意義はいまだ不明である。わ

細胞の分化や増殖に乱れが生じ，歯胚形態形成が障害されわれの検索の結果，はたしてパールカンは星状網の細れるというデータがえられつつある 1 0 ）。上皮組織内に胞間隙にきわめて豊富に存在し（図３a），同細胞にパーECM分子が存在して上皮細胞の分化や増殖の制御，おルカン遺伝子発現も確認された（図３b）。星状網は基よび上皮細胞への物質輸送を担っていることが明らかに

本的には一般の上皮組織と同様そのなかに血管を侵入さなれば，口腔粘膜疾患の原因解明と移植治療法の開発，せない。しかし，その容積は巨大で血流からの距離があさらには口腔粘膜，歯，皮膚等の上皮組織の再生医療にるので，そのような環境ではパールカンが物質輸送担体も貢献することが期待されよう。

として存在して，エナメル芽細胞の細胞分化に必要な栄養ならびに石灰化に必要なイオンが拡散により供給されている可能性がある６）。さらに，代表的歯原性腫瘍のエナメル上皮腫の腫瘍胞巣は病理組織学的には星状網様を
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依田浩子

ほか

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salivary gland origin. J. Biochem., 25: 406-413,

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membrane-type heparan sulfate proteoglycan

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敬：歯肉接合上皮層内には細胞外基質が存在する．歯科基礎医学会
敬：パールカンは歯５）Kimura, S., Cheng, J., Toyoshima, K., Oda, K.,

胚エナメル器の発育分化を制御している：過剰発

Saku, T.: Basement membrane heparan sulfate

現系トランスジェニックマウスによる解析．歯科

proteoglycan (Perlecan) synthesized by ACC3,

基礎医学会雑誌, 46: 144, 2004．

adenoid cystic carcinoma cells of human−85−