乳がん症例の意思決定から採卵まで

厚仁病院 松山毅彦

Copyright (C) Koujinkai Medical Group. All Rights Reserved演題発表に関して、開示すべき利益相反はありません。
利益相反開示
発表者名：松山毅彦

まずはじめに本講演の発表に際してスライドの使用を快諾していただきました

鈴木直 先生（古井辰郎 先生（枝園忠彦 先生（立花眞仁 先生（聖マリアンナ医科大学）岐阜大学）

岡山大学）
東北大学）に深謝いたします。

1.

本邦におけるがん・生殖医療の均てん化の潮流（妊孕性温存療法研究促進事業）

若年がんサバイバーのQOLと妊孕性

若年者のがんサバイバー
がん治療の進歩による生命予後の飛躍的な改善
がんは治る病気にしかし、手術療法・放射線治療・化学療法による妊孕性低下または廃絶

不妊長期生存可能となった若年がん患者のQOL低下の大きな原因過去には。。。
がんは治ったし、治療のためだから仕方がないか…
でも、治療前に妊孕性温存治療の選択肢を知っていれば…

がん治療と妊孕性の問題について十分な情報提供の障壁
がん治療の現場では、がん治療と妊孕性の問題に関しては意識しているが・・・

多忙な日常臨床の中で若年がん患者の妊孕性につい生殖医療の技術、倫理、て最新の情報を十分に説明する余裕がない。

社会的背景は日々変化し、専門外なのでフォローが大変どんな対策をどの施設でやっているの？

がん治療医=多くは非婦人科

又は男性不妊症は専門外

最優先はがん治療
多くのがん診療施設では生殖医療専門医が不在治療までに十分な時間的余裕がない卵巣予備能（残存卵子数）の個人差ならびに加齢と抗がん剤による影響

Human Ovarian Reserve

卵巣毒性のある抗がん剤

25歳：平均6.5万（95%PI 0.7-55万）
男性で同様のことが起きれ
35歳：平均1.6万
ば、（95%PI 0.2-13.5万）
無精子症や乏精子症になる

早発閉経・卵巣予備能低出生時：30万個
下（95%PI 3.5-251万）を来し不妊の原因になる一定数を下回ると閉経（95%PI 38.7-60.0歳）
Wallace WH, Kelsey TW. PLoS One

Fig u re 4. Illu strativ e exam p les. This figure gives illustrative examples of NGF populations predicted by our model. At ages 20 weeks, birth, 13←原始卵胞＝卵巣の予備能最大の問題点は月経の有無＝卵巣の予備能月経があっても妊娠できるとは限らない

女性の性(特に月経)に対する認識の再考

化学療法の卵巣毒性によるリスク分類(ASCO2013)

高リスク
治療開始前に妊孕性温存に関するカウンセリングを患者に行うべきである。

中間リスク
治療開始前に妊孕性温存に関するカウンセリングを患者に行うべきである。

低リスク、超低リスク
閉経が早まるリスクについてカウンセリングを受けるべきであり、希望が有れば治療前もしくは治療後の妊孕性温存処置を考慮してもよい。

不明
これらの治療が生殖機能に与える影響に関して結論づけられていない事、
妊孕性温存処置の選択肢もある事などをカウンセリングがなされるべきである。

閉経リスク≠妊孕性低下
ではないことに注意！

そこで妊孕性温存に関する意思決定

医療連携（施設内、施設間、職種間）
がん治療施設患者

がん診療と生殖医療の密な連携に加え、看護、心理、薬剤、MSW、行政・・・も重要

不妊治療施設がん・生殖医療における医療従事者の役割
まずは治療を優先すべき中で妊孕性温存の情報をいつ伝えるのか？

看護師

臨床心理士あるいは心理支援担当医療者

将来の妊娠や出産のことまで考える余裕は・・・？

がんの告知直後✓ これからの治療のこと✓ がんの恐怖✓ 将来の不安✓ 多様な喪失感・・・・・・✓ 不確実性の中での自己決定

医療従事者による支援！！

亀田総合病院：臨床心理士 奈良先生

総説[CQ1]
挙児希望を有するがん患者に対して,どのような妊孕性に関する情報提供をすべきか？
推奨
1.がん治療医は, 何よりもがん治療を最優先とする。

推奨グレードなし

2.がん治療医は, がん治療によって生殖可能年齢内に不妊となる可能性およびそれに関する情報を患者に伝える。
推奨グレード なし
3.挙児希望がある場合, がん治療医は, 可能な限り早期に生殖医療を専門とする医師を紹介する。
推奨グレード なし
4.がん治療医は, 生殖医療を専門とする医師との密な医療連携のもと, 妊孕性温存療法の有無やその時期を考慮する。
推奨グレード なし

小児思春期,若年がん患者の妊孕性温存に関するガイドライン2017年版

総説[CQ2]
挙児希望を有する女性がん患者に対して, どのような生殖補助医療が進められるか？
推奨
適応を慎重に判断し, 安全性に配慮した手法で行われれば, 以下が勧められる（ただし、健康保険の適応とならない）。

1.パートナーがいる場合, 胚(受精卵)凍結保存が推奨される。

推奨グレード2.パートナーがいない場合, 未受精卵子凍結保存が考慮される。 推奨グレード

B
C1

3.パートナーの有無にかかわらず, 卵巣組織凍結保存は研究段階であるものの, 胚(受精卵)または未受精卵子凍結保存までの時間的猶予がない場合や思春期前など排卵誘発が困難な場合, 施行可能な施設において考慮される。 推奨グレード C1

小児思春期,若年がん患者の妊孕性温存に関するガイドライン2017年版

乳 腺[総説]

小児思春期,若年がん患者の妊孕性温存に関するガイドライン2017年版

背景：

晩産化、早期発見の増加、薬物治療成績改善による長期生存の期待治療による卵巣機能低下や周産期リスク増加（化学療法、加齢）

疫学：

本邦の成人女性がん罹患第1位、新規発症者数9万人(2016年)
35歳未満が2.0%(年間2000人弱/日本乳癌学会2014年次登録)
45歳未満では14.7%(年間1万人超/日本乳癌学会2014年次登録)

CQ1

挙児希望なしあり
治療の妊孕性への影響なしあり妊孕性温存療法希望なし

あり

CQ1

CQ2

妊孕性温存療法なし
薬物療法開始

あり

CQ5

CQ3,4

1.

本邦におけるがん・生殖医療の均てん化の潮流（妊孕性温存療法研究促進事業）

若年がん患者に必要な情報提供と意思決定支援（国内ガイドライン）

何のために妊孕性温存のカウンセリングをするの？
乳がん患者に対する 妊孕性温存に関して、妊孕性温存の処置の安全性や確実性はまだまだ十分ではない：これによって絶対子供ができるわけでもないし、乳癌の予後に影響があるかどうかわからない。
でも、カウンセリングを受けて自分の妊孕性について、または自分の未来について想像して決断を行っていくことでその後の 乳癌サバイバーとしての生活の質を上げることができる（カウンセリングの最終目標は子供を作ることだけではない）
岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供

生殖医療医が知りたい情報
本人の妊孕性温存希望の状況（決定・未決定：迷っている）

どの程度まで説明ができているのか？
：原疾患の病状・予後・治療と卵巣機能の低下の関連性
生殖機能温存の実施が原疾患の予後に影響を及ぼす可能性
妊孕性温存を行うことが乳がん治療への影響があるのかどうか？
（問題ない・不明・問題ある可能性）
妊孕性温存のためにどの程度期間があるのか？
（いつから開始可能？いつまでに治療再開？）

今後の治療予定と期間
岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供

生殖医療認定看護師が知りたい情報
患者背景： 社会的、身体的、心理的側面、パートナーの有無、キーパーソン

がん治療施設の主治医の説明内容、原疾患の治療経過、治療の受け止め
受診時の体調・脱毛や、易感染性など手術や化学療法による患者の体調の変化、来院時に個別に対応が必要かどうか
・乳癌手術後 患側で点滴や採血を制限しているか

患者の優先事項
・仕事や学校に復帰し、妊孕性温存治療を受ける際に配慮すべき優先事項
・悩んだり、困っていること
本人・夫（パートナー）・親の妊孕性温存希望の状況（決定・未決定：迷っている）
岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供

治療中患者の悩み （年齢階層別 上位5)全体(n=213)

15～19歳(n=33)
20～24歳(n=22)
25～29歳(n=33)
30～39歳(n=119)
63.6% 今後の自分の 57.1%
1位 今後の自分の将来 60.9% 今後の自分の将来 63.6% 今後の自分の将 72.7% 仕事のことのことのこと
来のこと
将来のこと
2位 仕事のこと

44.0% 学業のこと

57.6% 仕事のこと

3位 経済的なこと41.5% 体力の維持、または 45.5% 経済的なこと
運動すること4位 診断・治療のこと

36.2% 診断・治療のこと

50.0% 今後の自分の将 63.6% 仕事のこと
来のこと

47.1%

45.5% 経済的なこと

43.7%

48.5% 経済的なこと

42.4% 診断・治療のこと 40.9% 不妊治療や生殖 48.5% 家族の将来の 42.0%
機能に関する問こと
題

5位 不妊治療や生殖機 35.3% 後遺症・合併症のこ 36.4% 後遺症・合併症能に関する問題とのこと

31.8% 診断・治療のこと 39.4% 不妊治療や生 36.1%
殖機能に関する問題

AYA発症のがんサバイバーの悩み（現在年齢の階層別 上位5)
全体 (n=132)

1位

15～19歳 (n=5)

20～24歳 (n=15)

25～29歳 (n=24)30～39歳 (n=88)

今後の自分の将来 57.6% 今後の自分の将来の 80.0% 今後の自分の将来 80.0% 不妊治療や生殖 54.2% 今後の自分の将 53.4%のこと
ことのこと
機能に関する問題
来のこと

2位

不妊治療や生殖機 45.5% 後遺症・合併症のこと 80.0% 後遺症・合併症の 53.3% 今後の自分の将 54.2% 仕事のこと
能に関する問題
こと
来のこと

3位

仕事のこと

4位

後遺症・合併症のこ 34.8% 不妊治療や生殖機能 60.0% 仕事のこととに関する問題

5位

体力の維持、または 29.5% 仕事のこと
運動すること40.9% 学業のこと

43.2%

60.0% 不妊治療や生殖機 46.7% 後遺症・合併症の 50.0% 不妊治療や生殖 42.0%
能に関する問題こと機能に関する問題

40.0% 結婚のこと

40.0% がんの遺伝の可 45.8% 体力の維持、ま 31.8%
能性についてたは運動すること
40.0% 仕事のこと
33.3% 後遺症・合併症 25.0%のこと乳腺外科医が知りたい情報
どういった方法で採卵したのか？（排卵誘発有？なし？）
どのくらい卵子・受精卵がとれたのか？
それによってどのくらい挙児の可能性が残せたか？

乳がん治療再開はいつから可能か？
AMHやE2の値（検査施行していれば）岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供胚、未受精卵、卵巣組織凍結の比較
胚(受精卵)凍結方法

排卵誘発→採卵
成熟卵を体外受精し凍結（ガラス化法）
がん治療終了後・胚移植

未受精卵子凍結

卵巣組織凍結腹腔鏡下卵巣摘出
排卵誘発→採卵
皮質を細切し凍結成熟卵を凍結（ガラス化法/緩慢法）（ガラス化法）
がん治療終了後
がん治療終了後・体外受精＋胚移植 ・腹腔鏡下に対側卵巣もしくは卵管などに移植

16〜45歳頃

16〜40歳頃

0〜40歳未満

既婚

未婚

未婚、既婚

治療期間

2〜8週間

2〜8週間

1〜２週間

融解後生存率Medical Status(ASCO)

95-99%

90%以上

90%以上？

StandardExperimental

対象年齢*
婚姻(パートナー）

特徴・問題点（妊娠率）

Standard
No longerexperimental
2013 by ASCO&ASRM

分娩例：多数（胚あたり30-35%)＊：対象年齢は施設により異なる

分娩例：6000例以上 微小残存病変の可能性
卵胞の生着効率が悪い(卵子あたり4.5-12%) 多量の卵母細胞保存可

ASCOガイドライン2013、がん治療学会ガイドライン2017を改変

生殖医療側からみると

２．若年女性がん患者の妊孕性温存療法の実際凍結（採卵）卵子数と出産のチャンス✓ ３５歳以下では一個の卵子が増える毎に８．４％のCLBR上昇が期待できるのに対し、３６歳以上では4．９％の増加にとどまる。
✓ １０個の段階では35歳以下36歳以上でCLBRは薬２倍の差となる。 36歳以上でがその後プラトー。
✓ 至適な凍結卵の数は少なくとも８－１０個
Essential elements of informed consent for elective oocyte
cryopreservation: a Practice Committee opinion.
Fertil Steril 2007b)An approximate overall 4% live-birth rate per oocyte thawed
for cryopreservation using vitrification.
総じてガラス化凍結された未受精卵子一個の生産率は４％。
CLBR: Cumulative live birth rate
Fertil Steril, Cobo et al. , 2015b

至適な排卵誘発法・凍結卵子数は？
ー卵子凍結(社会的適応＋がん以外の医学的適応）における累積生児獲得率ー
滋賀医科大学産婦人科
木村文則先生スライド

凍結時年齢
35歳以下
たくさん採卵したい=Hyperstimulation(過排卵刺激）
累積生児vs 凍結時年齢
獲得率 卵巣刺激・採卵に伴う負担を低減したい
36歳以上=Mild stimulation(低刺激法)
誘発法はGnRHアンタゴニスト法
凍結法はCryotop法

卵子1個あたりの生児獲得率は、40歳未満で約6％融解卵子数
35歳以下で15個程度凍結すれば、8-9割程度子どもが持てる？
Cobo A, et al: Fertil Steril 105: 755-764 e758, 2016

排卵第2波
新しい知見：月経周期に関係なく、採卵をトライすることができる！！
↓
がん治療開始まで時間的猶予がない患者にとって福音！
卵胞をリクルートメントする一連の流れ（波）が、1回の月経周期の中で2-3回起こっている（Baerwald, AR et al : Fertil Steril, 2003. 80: 116-22)

通常の採卵までの流れ
排卵

排卵

排卵

月経周期(28日前後）

月経周期(28日前後）

月経周期(28日前後）

月経
卵巣刺激

月経(排卵誘発）

↑

通常

月経
採卵

待機期間

卵子や胚の凍結決定

2(~4)週間(個人差大)原疾患の治療を控えたがん患者では待機期間+卵巣刺激の期間を最短にしたい！！

ランダム法やダブルスティムレーション法の採卵までの流れ
排卵月経周期(28日前後）

月経

月経
卵巣刺激 (排卵誘発）
ランダムスタート↑

卵子や胚の凍結決定

採卵

受精卵の保存では、採卵した卵子を精子と受精させる

採卵

がん治療側からみると

乳癌の術後薬物治療（再発させないようにする治療）
乳がんのタイプによって異なる（ER, PgR, HER2, Ki67で分類）
Luminal A タイプ （ER陽性HER2陰性で増殖の遅いタイプ）： ホルモン剤5年（または10年）
Luminal B タイプ（ER陽性HER2陰性で増殖の速いタイプ）：ホルモン剤5年（または10年）＋抗がん剤
Luminal HER2タイプ（ER陽性HER2陽性のタイプ）：ホルモン剤5年（または10年）＋抗がん剤＋ハーセプチン1年
HER2タイプ （ER陰性HER2陽性のタイプ）：抗がん剤＋ハーセプチン1年
Triple negativeタイプ（ER陰性 HER2陰性 そのほか大勢のタイプ）：抗がん剤
岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供

Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for
women with endocrine responsIVE BC (POSITIVE 試験)
IBCSG 48-14 / BIG 8-13
子供を作るために2年間ホルモン療法を休んでもよいか？
ホルモン療法の途中で子供を産んでもよいか？
ER+ 乳癌≥ 18 and ≤42 years
ホルモン療法18-30months(SERMs alone, GnRH
analogue + SERM orAIs)

登録
ホルモン中断3か月wash out

2年間子作り子供ができたら または2年できなかったらホルモン療法再開（合計 5 or 10年）

登録500名/4年

現在433名登録（日本から51名）2019年現在

妊娠希望あり岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供

連携

連携

乳腺専門医
・治療の流れ・再発リスク・乳がん治療による妊娠・出産への影響
・妊孕性温存治療と乳がんとの関連

生殖医療専門医

妊孕性温存
治療の具体的な内容

看護師・生殖心理カウンセラー
岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供生殖機能温存に関する連携

問題点

岡山大学病院

生殖医療科

乳腺外科

情報の迅速・正確な共有

情報△
地域の生殖医療医院

地域の病院
乳腺外科
情報△

岡山大学 枝園忠彦先生よりご提供妊孕性温存療法に関する連携

問題点

地域がん診療連携拠点病院

生殖医療科

原疾患治療科情報の迅速・正確な共有

情報△
地域の病院
クリニック
情報△

地域の生殖医療病院クリニック

若年がん等患者に対する妊孕性温存療法の課題

1.時間の壁
医療連携

2.情報の壁3.費用の壁+エビデンスの不足

公的助成制度
登録制度によるエビデンスの確立

1.時間の壁

原疾患の診断の後、妊孕性温存療法の説明を行い同意を得る。
妊孕性温存療法をスタートして卵子、受精卵などを確保。
その後原疾患の初回治療開始するまでにかかる時間を短縮したい。

2.情報の壁原疾患の治療・管理計画、及び妊孕性温存療法の計画などの情報提供

岐阜県におけるがん・生殖医療連携（岐阜モデル）

若年がん患者<温存助成金岐阜県がん・生殖医療ネットワーク(GPOFs)

がん診療施設診断
情報提供

NW運営参加
岐阜県がん情報センター

妊孕性温存希望やがん・生殖医療に関する詳細の説明希望あり

岐阜大学病院
がんセンター

緊急予約

速やかな癌治療開始

岐阜県

がん・生殖医療相談

妊孕性温存（凍結）処置の適応・希望なし
適応・希望あり

カウンセリング
時間外も対応2013年1月から卵巣組織凍結保存にも対応

がん治療終了妊孕性温存（凍結）処置

岐阜大学病院を含む生殖医療施設

1.

本邦におけるがん・生殖医療の均てん化の潮流（妊孕性温存療法研究促進事業）

妊孕性温存施設として研究促進事業に参加するために前提条件
精子、卵子、胚、卵巣組織の凍結を実施する日産婦会員は、「医学的適応による卵子・胚・卵巣組織凍結実施施設」（精子（精巣内精子含む）凍結のみを実施する日泌会員は別）研究班への参加申請

日本がん・生殖医療学会への登録制度(新JOFR)
参加申請

日産婦 or 日泌妊孕性温存療法実施医療機関(検体保存機関)の施設認定

自治体の助成金支給対象医療機関の指定

1.

本邦におけるがん・生殖医療の均てん化の潮流（妊孕性温存療法研究促進事業）

JOFR/患者アプリ説明会動画・資料（資料２より）https://www.j-sfp.org/about/jofr-app.html

2．本邦におけるがん・生殖医療の現状と妊孕性温存療法研究促進事業✓ 助成金の申請にはFSリンク番号が必要✓ 患者さんが長期に情報を入力を促すインセンティブとして、凍結配偶子や胚の状況、最新の医学的情報などが提供される予定。

JOFR/患者アプリ説明会動画・資料（資料２より） 52
https://www.j-sfp.org/about/jofr-app.html

５．妊孕性温存療法にかかる助成について （１）所得制限等、（２）助成回数〈対応方針〉【所得制限等】○制度の趣旨を踏まえ、所得制限は設けない。
○助成対象となる費用については、妊孕性温存療法に要した医療保険適用外費用の額を上限とする。

【助成回数】○胚（受精卵）凍結、未受精卵子凍結、精子凍結及び精巣内精子採取については、１患者あたり２回まで助成可能とする。
○卵巣組織凍結については、１患者あたり組織採取時（１回）及び当該組織の再移植時（１回）の計２回まで助成可能とする。
表１：妊孕性温存療法ごとの助成上限額
対象治療

助成上限額／1回① 胚（受精卵）凍結

３５ 万円② 未受精卵子凍結

２０ 万円③ 卵巣組織凍結

４０ 万円④ 精子凍結２．５万円⑤ 精子凍結（精巣内精子採取）

３５ 万円

表２：妊孕性温存療法ごとの助成回数
対象治療

助成回数

① 胚（受精卵）凍結

２回まで② 未受精卵子凍結

２回まで③ 卵巣組織凍結

２回まで（組織採取時に１回、再移植時に１回）④ 精子凍結２回まで⑤ 精子凍結（精巣内精子採取）

２回まで

1.

本邦におけるがん・生殖医療の均てん化の潮流（妊孕性温存療法研究促進事業）

Ⅱ 地域がん診療連携拠点病院の指定要件について
Ⅰ がん診療連携拠点病院等の指定について⑥ それぞれの特性に応じた診療等の提供体制（２）都道府県全体のがん医療等の質の向上のため、次に掲げる事項を行い、都道府県内のどこに住んでいても適切な診断や治療にスムーズに
ウ 各地域のがん・生殖医療ネットワークに加入し、｢小児・ＡＹＡアクセスできる体制を確保すること。
① 地域の実状に応じて、以下のアからケを参考に医療機関間の連携が必世代のがん患者等の妊孕性温存療法研究促進事業」へ参画すると要な医療等について、都道府県内の各拠点病院等及び他のがん診療を担ともに、対象となりうる患者や家族には必ず治療開始前に情報提う医療機関における役割分担を整理・明確化し、その内容を関係者間で共有するとともに広く周知すること。
供すること。患者の希望を確認するとともに、がん治療を行う診
ク がん・生殖医療（別途実施されている｢小児・ＡＹＡ世代のがん患者等の妊孕性温存療法研究促進事業」におけるがん・生殖医療ネットワーク療科が中心となって、院内または地域の生殖医療に関する診療科と協働して実施。）とともに、妊孕性温存療法及びがん治療後の生殖補助医療に関する情報提供及び意思決定支援を行う体制を整備すること。自施設において、がん・生殖医療に関する意思決定支援を行うことができる診療従事者の配置・育成に努めること。

ネットワーク要件に関する研究班としての考え方
地域がん・生殖医療ネットワークの構成と機能に関する研究班の基本的考え
厚生労働科学研究(19EA1015)
がん・生殖医療連携ネットワークの全国展開と小児・AYA 世代がん患者に対する妊孕性温存の診療体制の均てん化にむけた臨床研究―がん医療の充実を志向して研究1 本邦における小児・AYA 世代がん患者の生殖機能に関するがん・生殖医療連携体制の拡充と機能維持に向けた研究：古井辰郎、鈴木直https://www.mhlw.go.jp/content/10901000/000911288.pdf

がん・生殖医療相談情報提供用紙

妊孕性温存療法に関する連携
地域がん診療連携拠点病院

原疾患治療科

生殖医療科

情報の迅速・正確な共有

1.時間の壁
医療連携
2.情報の壁3.費用の壁+エビデンスの不足
地域の病院
クリニック

公的助成制度情報△
登録制度によるエビデンスの確立
地域の生殖医療病院
クリニック
情報△

薬剤師

看護師
がん患者さん看護師
生殖臨床心理士あるいは心理支援担当医療者✓ 乳腺外科✓ 腎泌尿器外科✓ 血液腫瘍科
✓ 小児科（腫瘍）✓ 整形外科（腫瘍）✓ 腫瘍内科✓ 産婦人科（腫瘍） etc

相談員
主治医
がん医師生殖✓ 産婦人科
✓ 腎泌尿器外科✓ 対象患者は一般不妊の患者さんではなく、がん患者さんであることを忘れてはならない！！
✓ 何よりもがん治療が優先される・・→自己決定を支援する✓ 子どもをもつという選択を、子どもをもつという選択しない自己決定も支援する

謝辞
Oncofertility Consortium Japan

ミニワークショップ＠香川において発表の機会をいただき、ありがとうございました。

関係者の皆様に感謝いたします。
Copyright (C) Koujinkai Medical Group. All Rights
Reserved