［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，46（5），286 〜 289（2015）］

核酸医薬の非臨床安全性を考える

SERIES（1）

核酸医薬の非臨床安全性を考える―連載の開始にあたって―
ICH S6 対応研究班＊1

The Start：Considerations on the Preclinical Assessment of Oligonucleotide Therapeutics
Working Group for the ICH S6 & Related Issues＊1

例に基づく知見が蓄積し始めた中で，その問題点も明らかはじめにになりつつあります．すなわち，核酸医薬品は，バイオテ近年のオリゴヌクレオチド製剤（核酸医薬品）の開発はクノロジー応用医薬品（バイオ医薬品）と同様の高い種特めざましく，世界的には既に 100 件ほどの臨床治験が行異性や標的特異性を持つ反面，いわゆる「オフターゲットわれています．本邦でも独立行政法人医薬品医療機器総合作用」に対する検討が欠かせないなど，明らかにバイオ医機構（PMDA）への相談件数は，年を追うごとに増加傾向薬品とは一線を画すものです（Table 1）．この核酸医薬品を示しており，欧州医薬品庁（EMA）でも状況は同様です

におけるオフターゲット作用には，大きく分けて 2 種類あ（Fig. 1）．更に，全身投与を前提とした核酸医薬品の第一ると考えられます．すなわち，意図しない標的に対する作®

号として Kynamro（Mipomersen sodium）が，2013 年 1

用と，化学合成医薬品と同様の非特異的な作用とが想定さ月に FDA の製造販売承認を得ました．

れています．

このように核酸医薬品の非臨床安全性評価に対する実また，核酸医薬品として分類されるものの，ひとくくり＊1

平成 27 年度日本医療研究開発機構研究費（医薬品等規制調和・評価研究事業）「医薬品の安全性および品質確保のための医薬品規制に係る国際調和の推進に関する研究」（研究代表者：西川秋佳）の分担研究「S6：バイオ／核酸医薬品の安全性に関する＊2＊3研究」研究班（ICH S6 対応研究班），研究分担者：平林 容子（Yoko Hirabayashi） ，協力研究者：真木 一茂（Kazushige Maki） ，
＊3
＊3
＊4
＊5
笛木 修（Osamu Fueki） ，松本 峰男（Mineo Matsumoto） ，渡部 一人（Kazuto Watanabe） ，木下 潔（Kiyoshi Kinoshita） ，＊6＊7＊3
中澤 隆弘（Takahiro Nakazawa） ，小比賀 聡（Satoshi Obika） ，オブザーバー：小野寺 博志（Hiroshi Onodera） ，篠田 和＊3俊（Kazutoshi Shinoda）＊2
国立医薬品食品衛生研究所 東京都世田谷区上用賀 1 18 1（〒 158 8501）
National Institute of Health Sciences，1 18 1 Kamiyohga，Setagayaku，Tokyo 158 8501，Japan＊3
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3 3 2 新霞が関ビル（〒 100 0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），Shin Kasumigaseki Building，3 3 2 Kasumigaseki，Chiyodaku，Tokyo 100 0013，Japan＊4
中外製薬株式会社 静岡県御殿場市駒門 1 135（〒 412 8513）
Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.，1 135 Komakado，Gotenbashi，Shizuoka 412 8513，Japan＊5
MSD 株式会社 東京都千代田区九段北 1 13 12 北の丸スクエア（〒 102 8667）
MSD K.K.，Kitanomaru Square，1 13 12 Kudan kita，Chiyodaku，Tokyo 102 8667，Japan＊6
アンジェスＭＧ株式会社 大阪府茨木市彩都あさぎ 7 7 15 彩都バイオインキュべ−夕４階（〒 567 0085）
AnGes MG，Inc.，4F，Saito Bio Incubator，7 7 15，Saito asagi，Ibaraki，Osaka，567 0085 Japan＊7大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1 6（〒 565 0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Osaka University，1 6 Yamadaoka，Suitashi，Osaka 565 0871，Japan286

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 46 No. 5（2015）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える］

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ᩘ 3PMDAEMA

2
102005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Fig. 1

核酸医薬品に関する相談件数の年次変化

Table 1 ᰾㓟་⸆ရ࡜᪤Ꮡࡢ་⸆ရ࡜ࡢ㢮ఝⅬ࡜┦㐪ⅬศᏊ㔞⏕⏘᪉ἲᶆⓗ✀≉␗ᛶ௦ㅰ㸭ศゎẘᛶணẘᛶᶵᗎ໬Ꮫྜᡂ་⸆ရ
㏻ᖖ < 1kDa໬Ꮫྜᡂ⣽⬊ෆཬࡧ㸭ཪࡣ⣽⬊እ㠀≉␗ⓗ௦ㅰ࡟ࡼࡿάᛶ໬㸪࠶ࡿ࠸ࡣ୙ά໬ண ୙⬟࢜ࣇࢱ࣮ࢤࢵࢺస⏝ (௦ㅰ≀࡟㛵㐃ࡋࡓẘᛶཬࡧస⏝ᶵᗎ࡟↓㛵ಀ࡞㠀≉␗ⓗ࡞ẘᛶ)᰾㓟་⸆ရ
㏻ᖖ d10kDa໬Ꮫྜᡂ⣽⬊ෆཬࡧ㸭ཪࡣ⣽⬊እ᫬࡟✀≉␗ⓗ᰾㓟࡬ࡢศゎཬࡧ௦ㅰ࢜ࣥࢱ࣮ࢤࢵࢺస⏝࡟ࡘ࠸࡚ࡣண ྍ⬟࢜ࣇࢱ࣮ࢤࢵࢺస⏝࡟ࡘ࠸࡚ࡣண ୙⬟㐣๫࡞⸆⌮స⏝ཬࡧ࢜ࣇࢱ࣮ࢤࢵࢺస⏝(ᶆⓗ౫Ꮡⓗ㸭㠀౫Ꮡⓗ)ࣂ࢖࢜་⸆ရ
㏻ᖖ > 30kDaࣂ࢖࢜ࢸࢡࣀࣟࢪ࣮ᢏ⾡⣽⬊እ✀≉␗ⓗ(⏕యෆ) ࢔࣑ࣀ㓟࡬ࡢศゎண ྍ⬟㐣๫࡞⸆⌮స⏝ (᪤▱ࡢస⏝ᶵᗎ)

Table 2 ᰾㓟་⸆ရࡢศ㢮࢔ࣥࢳࢭࣥࢫ

siRNAmiRNAࢹࢥ࢖᰾㓟࢔ࣉࢱ࣐࣮ᵓ㐀୍ᮏ㙐 DNA㸦୍⯡࡟໬Ꮫಟ㣭᰾㓟ࢆྵࡴ㸧㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
஧ᮏ㙐 RNA㸦໬Ꮫಟ㣭᰾㓟ࢆྵࡴࡇ࡜ࡶ࠶ࡿ㸧㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
஧ᮏ㙐 RNA㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
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୍ᮏ㙐 DNA ཪࡣ RNA㸦໬Ꮫಟ㣭᰾㓟ࢆྵࡴࡇ࡜ࡶ࠶ࡿ㸧㸦ẚ㍑ⓗ㛗㙐㸧

ᶆⓗmRNA, pre-mRNA, miRNAmRNAmRNA㌿෗ᅉᏊࢱࣥࣃࢡ㉁స⏝RNA ࡜㓄ิ≉␗ⓗ࡟⤖ྜ⩻ヂ㜼ᐖࢫࣉࣛ࢖ࢫไᚚ
RNA ࡜㓄ิ≉␗ⓗ࡟⤖ྜmRNA ษ᩿⩻ヂ㜼ᐖRNA ࡜㓄ิ≉␗ⓗ࡟⤖ྜ⩻ヂไᚚ㌿෗ᅉᏊ࡜⤖ྜ㌿෗㜼ᐖᶆⓗศᏊ࡜⤖ྜᢠయᵝస⏝にできない多様性があり（Table 2），構造などに基づくサ

しては，バイオ医薬品の非臨床安全性評価にかかる ICH

ブグループ内でのクラスエフェクト（共通する化学的構造

S6 ガイドライン において，「本ガイドラインに示されるに基づいたオフターゲット作用；後述）も知られています．

原則は，…（中略）…オリゴヌクレオチド製剤にも適用さ

この他，核酸医薬品の安全性評価にかかる問題点は多岐にれうる．
」との記載があります．すなわち，現行の ICH S6

わたり，ガイドライン化に向けた調査研究が，現在進行中（R1）ガイドラインのケースバイケースの基本理念は適用

1）2）可能と考えられます．一方前述のとおり，核酸医薬品は，です ．
現行のガイドラインにおける核酸医薬品の取り扱いと明らかにバイオ医薬品とは一線を画するものであり，各論

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 46 No. 5（2015）287

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える］

における個別の記載事項については，例え適用できるとしいった所見がしばしば観察されます．また，核酸医薬品にても多くの修正を要すると考えられます．

おいて理論上想定される遺伝子やタンパク分子などに対す
3）

これまで筆者らは，ICH S6 対応研究班 のメンバーとして，ICH S6（R1）ガイドラインのフォローアップや，関るオフターゲット作用を評価する上でのポイントも考察します．

連事項に関わる新たな問題点の洗い出しなどの調査研究を

4）クラスエフェクト

進めてきましたが，ガイドラインが存在しない状態で開発

核酸医薬品は，Table 2 に掲げたような化学的な特徴にが進められている核酸医薬品の状況に鑑み，調査対象をタよって分類され，その物性に応じて共通の性質がみられま

ンパク質製剤に加えて核酸医薬品にも拡大することとします．この連載の狙いとしては，上述の通り，核酸医薬品全した．そして，既存の医薬品と比較した場合の，核酸医薬般に共通する事項を考えることにありますので，それぞれ品全般に共通する非臨床安全性評価における課題についの特徴をまとめた上で，評価のポイントを考えてみることて，既存ガイドライン（特に ICH S6（R1）ガイドライン）にします．

を参考に考え方を整理し，これを外部に発信することで，5）動物種選択本邦での指針作成に寄与できるものと考えました．

非臨床試験におけるバイオ医薬品の評価に当たっては，本誌には，こうした趣旨に賛同いただき，掲載の機会を薬理作用を示す適切な動物種を用いることが肝要です．当得ることができましたので，次号から隔月ペースで，核酸該分子に薬理活性を示さない試験動物にとって，その分子医薬品の非臨床安全性に関する以下の課題に対する論点とは異種タンパク質にすぎず，ヒトに対する適正なリスク評その考え方を紹介します．なお，現時点では開発及び審査価ができないためです．種特異性を有する核酸医薬品も，経験の不足などにより，統一見解を作ることは不適切と考この点は同様に考えることができます．ヒト型モデル動物えられる項目も多くあります．こうした項目については，の利用についても，ICH S6（R1）ガイドラインにおける，複数の考え方を併記することで，今後の核酸医薬品の安全ヒト型の応答性をもつ遺伝子改変動物を用いる試験に対す性を考える上での参考になれば幸いです．

る考え方が参考になると思われますし，2 種目の動物種をこれから連載記事として紹介する課題の概要は以下の用いた試験の要否も，基本的には核酸医薬品でも同じ扱いが可能と思われます．

通り．
1）サロゲート（試験動物種における相同核酸）の利用

他方，核酸医薬品のオフターゲット作用の評価に当たっ

バイオ医薬品同様，核酸医薬品でも種特異性が高いことては，従来型の試験パッケージによる評価の位置づけや，が多く，過剰な薬理作用による毒性を評価するための適切オンターゲット作用とオフターゲット作用とが同時に評価な動物種を設定することが困難な場合，試験動物種に対すできない場合の，両者の相互作用に対する懸念への対応なる相同配列から構成される核酸を用いて評価する手法が想どは整理が必要な論点と思われます．

定されます．ICH S6（R1）ガイドラインにおけるサロゲー

6）遺伝毒性ト（バイオ医薬品の場合は，相同タンパク質）の適用に関

バイオ医薬品の場合は，化学合成医薬品で行われる標準する考え方を参考に，核酸医薬品の非臨床安全性評価への的な遺伝毒性試験は一般的に不適当と考えられています．

サロゲートの利用について考えることにします．

これは，DNA や他の染色体成分に直接作用することが想2）生体内分解物・代謝物の評価定され難いためです．一方，核酸医薬品の場合は，細胞内天然型のアミノ酸で構成されるバイオ医薬品の場合，アで作用することが前提となっており，両者の扱いが大きくミノ酸に分解されたあとは生体内分子と同様の代謝経路で異なるポイントとなります．とはいえ，核酸医薬品の作用処理されます．一方，化学修飾核酸が比較的頻繁に使用さ機作の特異性を考慮すると，標準的な遺伝毒性試験の適用れる核酸医薬品の場合は，生体内の代謝によって生成するには問題点も浮上していますので，評価の論点を考えてみ非天然物に対する非臨床安全性評価は新しい課題と考えらたいと思います．
7）生殖発生毒性

れます．

化学合成医薬品と同様，バイオ医薬品でも，核酸医薬品

3）オフターゲット作用
バイオ医薬品では，標的となる分子が目的とは異なる臓でも，生殖発生毒性の評価は必要です．ここでは，適切な器／組織に発現し，思わぬ反応を惹起することがあったと試験動物種の有無や試験法など，核酸医薬品に対して，実しても，生じる反応はあくまでも標的特異的な応答であっ際に評価のための試験を行う場合に考慮すべき論点について，オフターゲット作用は極めて稀と考えられています．て，ICH S6（R1）ガイドラインを初め，他の既存のガイド一方，化学修飾核酸を含む核酸医薬品の場合は，オフターラインの考え方を参考にしつつ，整理したいと思います．

ゲット作用として腎毒性や肝毒性，あるいは血小板減少と288

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 46 No. 5（2015）

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8）試験デザイン（投与量や投与期間の設定等）やその他の試験（がん原性や免疫原性等）
核酸医薬品全体にかかる，各項目で議論できなかった様々な論点について，動物福祉（3R）を重視した試験も含め，整理しておきたいと思います．ICH S6（R1）ガイドラ
インにおいては，非臨床安全性評価に当たり，これまでの知見の蓄積に基づいた，ヒトにおけるリスクコミュニケーションに対する有益な情報の付加という視点が強調されています．核酸医薬品での実例に基づく知見の蓄積による裏付けは今後の課題となると思いますが，現時点で言及可能な範囲について検討してみたいと思います．
以上，国内外で併行して進行中の核酸医薬品の非臨床安4）

全性評価に対する様々な検討 に加え，実効性のあるガイドラインが構成されるための一助となるべく，順次，課題ごとに考え方を紹介します．
参考1） 平成 24 年度革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業「核酸医薬の臨床有効性安全性の評価方法」研究班（総括代表者：大阪大学薬学研究科 堤康央）．
2）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．
「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」について．薬食審査発 0323 第 1 号，平成 24 年 3 月 23 日．
3）当研究班は，以下の研究班の分担研究班として，平成 20年度から，ICH S6 及び関連事項の調査研究を推進している．すなわち，厚生労働省科学研究費補助金 医薬品等規制調和・評価研究事業［平成 19 21 年度「国際的整合性を目指す医薬品等の品質，有効性及び安全性に関する研究」（研究代表者：井上達），平成 22 23 年度「医薬品の品質，有効性及び安全性確保のための手法の国際的整合性を目指した調査と妥当性研究」（研究代表者：大野泰雄），平成
24 26 年度「医薬品の品質，有効性及び安全性確保のための規制の国際調和の推進に係わる研究」（研究代表者：大野泰雄［H24 25］，西川秋佳［H26］）］，並びに日本医療研
究開発機構研究費 医薬品等規制調和・評価研究事業［平成 27 年度「医薬品の安全性及び品質確保のための医薬品規制に係る国際調和の推進に関する研究」（研究代表者：西川秋佳）］
4）Drug Information Association（DIA）の分科会，Oligonucleotide Safety Working Group（OSWG）による 提 言 や，前述の革新的医薬品・医療機器・再生医療用品実用化促進事業での取り組みなど．

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