東京医療保健大学紀要

原 著説
総第 10 巻第1号

2015. 12. 31

カンピロバクター感染時の腸管定着機構に関する知見
Findings of intestinal colonization mechanism in Campylobacter jejuni infection.

根来幸恵
Sachie NEGORO,

Takaaki SHIMOHATA,

下畑隆明

Mutsumi NAKAHASHI,

中橋睦美
Takashi UEBANSO,

上番増喬

馬渡一諭

Kazuaki MAWATARI,

高橋章

Akira TAKAHASHI〈総説〉カンピロバクター感染時の腸管定着機構に関する知見
Findings of intestinal colonization mechanism in Campylobacter jejuni infection.

根来幸恵

下畑隆明

1,2

1
2

中橋睦美

2

東京医療保健大学

徳島大学大学院

2上番増喬

医療保健学部

医歯薬学研究部

2

馬渡一諭

高橋章

2

2

医療栄養学科

予防環境栄養学分野Sachie NEGORO ，Takaaki SHIMOHATA ，Mutsumi NAKAHASHI ，1,222

Takashi UEBANSO ，Kazuaki MAWATARI ，Akira TAKAHASHI
2221Division of Medical Nutrition, Faculty of Healthcare, Tokyo Healthcare University

2Department of Preventive Environment and Nutrition, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School

要旨：カンピロバクター・ジェジュニは頻発する食中毒の起因菌であり、宿主腸管に定着し、上皮細胞へ侵入することが知られている。腸管上皮細胞は粘液層に覆われており、病原性細菌が定着しないように守られている。この防御機能は粘液濃度に大きく影響され、Cl チャネルの cystic fibrosis transmembrane conductance regulator（CFTR）による-Cl 分泌と、それに伴う水の移行によって維持されている。近年、カンピロバクター・-

ジェジュニ感染が活性化された Cl 分泌を抑制することや、粘液成分が本菌の腸管定着-因子をアップレギュレートすることが報告されており、カンピロバクター・ジェジュニ感染による Cl 分泌抑制が粘液層による防御機能を弱め、菌の腸管定着を促進している-可能性が示唆された。今後、生存特性の更なる解明により、感染予防や治療方法の改善への貢献が期待される。
キーワード：食中毒、カンピロバクター、CFTR、腸管粘液層、腸管外排泄抵抗
Keywords：

血性大腸菌による食中毒となり、そのうち 5 人が死亡

1. はじめにするという大規模な感染も起こり ）、肉の生食に対す
2

平成 26 年には全国で 969 件もの食中毒が報告されてる危機管理意識が近年益々高まっている。

1）

おり、その患者数は約20,000人にも及ぶ 。食中毒の発

生の食肉を介して感染する食中毒起因菌として、カ症原因として、細菌性、ウイルス性、自然毒などが知ンピロバクター属菌がしばしば問題となっている。本られており、その中で細菌性食中毒は発症原因全体の菌は生や加熱不十分である鶏肉を原因食品とした感染約 60% を占めている。細菌性食中毒は菌、あるいはそ報告が多く、ヒトの腸管内に定着・生存し、カンピロバれが産生した毒素に汚染された食品を摂取することでクター腸炎を誘導する。ヒトの腸管上皮は粘液層で覆引き起こされる。食肉及びその加工食品はしばしば食われており、腸管病原性細菌の定着を防いでいること中毒の原因物質となり、厚生労働省が発表した食中毒が知られているため、本菌は粘液層の防御機能に抵抗、統計資料からも、食肉及び加工食品を原因とする細菌あるいは適応する能力を持つことで持続感染を示すと性食中毒が増加していることが明らかである。特にサ考えられている。宿主腸管内における保菌の動向を明ルモネラ属菌やカンピロバクター属菌、腸管出血性大らかにすることは、カンピロバクター食中毒の予防や、腸菌など、食中毒起因菌は健康な家畜や家禽が保菌し食品衛生の向上に役立つと期待されている。本稿では、ていることも多いため、感染リスクが高くなる。平成

カンピロバクター属菌による食中毒発生状況と宿主腸

23 年 4 月、富山県や福井県など 4 つの県において、焼管への病原性の発揮機構、さらに近年明らかにされつ肉チェーン店で生肉のユッケを食べた 181 人が腸管出つある宿主腸管での生存方法について概説する。

̶ 57 ̶

Sachie NEGORO Takaaki SHIMOHATA Mutsumi NAKAHASHI
Takashi UEBANSO Kazuaki MAWATARI Akira TAKAHASHI

東京医療保健大学 紀要第1号

2015 年

食中毒発生状況

カンピロバクター属菌を原因とする食中毒は、高い衛生水準を誇る先進国においても多く、日本でもその食中毒発生件数㻔件㻕

2. カンピロバクター感染による700

サルモネラ属菌

600

ぶどう球菌

500

腸炎ビブリオ400

病原性大腸菌300

ウエルシュ菌2001,3 ）100

細菌性食中毒では最も高い発生件数を示しており、細0菌性食中毒の原因の約半数をカンピロバクター属菌がFig. 1

発生件数はノロウイルスに次いで多い（Fig.1a）

。

セレウス菌
カンピロバクター
H.15 H.16 H.17 H.18 H.19 H.20 H.21 H.22 H.23 H.24 H.25 H26

ノロウイルスa）本邦における食中毒発生件数の推移；文献 1）3）占めていることからも、その発生頻度の高さが伺える（Fig.1b） ）。カンピロバクター属は 17 菌種 6 亜種 3 生
1セレウス菌 㻝㻚㻠㻑

物型に分類されるが、カンピロバクター食中毒の患者腸炎ビブリオ 㻝㻚㻠㻑その他の病原大腸菌 㻜㻚㻣㻑から分離される菌種はカンピロバクター・ジェジュニ

その他 㻝㻚㻣㻑

腸管出血性大腸菌 㻡㻚㻣㻑（Campylobacter jejuni ）が 95-99% を占めている。

ウエルシュ菌 㻡㻚㻣㻑

カンピロバクター属菌は家畜や家禽の消化管に広くぶどう球菌 㻡㻚㻥㻑

分布している常在菌であり、市販食肉においては、鶏サルモネラ属菌 㻤㻚㻜㻑

肉の汚染率が極めて高い。平成24年度食品の食中毒菌汚染実態調査によって、国内に流通している鶏ミンチ肉の約36% が汚染されていることが明らかにされてお4）

り 、我々は感染リスクが非常に高い状況下におかれカンピロバクター属菌 㻢㻥㻚㻡㻑b）平成 26 年度における食中毒に占める起因菌の割合；文献 1）

Fig. 1ていると言える。カンピロバクター属菌は適切な加熱れていない鶏肉（鶏刺し、タタキなど）、加熱不十分な鶏肉（バーベキュー、鶏鍋、焼き鳥など）が食中毒の主な原因食品として頻繁に報告されている。上記の通り鶏肉は高い頻度でカンピロバクター属菌に汚染され食中毒発生件数㻔件㻕

によって死滅するため、生あるいは加熱があまりなさているにも関わらず、内閣食品安全委員会が実施した

り、鶏肉の生食が食中毒発生を助長していると考えら

家庭
事業場

400

学校

350

病院

300
250

旅館

200

飲食店

150

販売店

100

製造所

50

調査によると、約 20% の世帯が自宅で、約 17% の人が飲食店で鳥刺しなどの鶏肉の生食をしている結果とな

500
450

仕出し屋0
H.15 H.16 H.17 H.18 H.19 H.20 H.21 H.22 H.23 H.24 H.25 H.26

Fig. 1不明c）施設別にみたカンピロバクター食中毒発生件数の年次推移；
文献 1）6）れる。鶏肉を生食する人については、1食当たりの感染確率の平均値が家庭で 1.97%、飲食店で 5.36%、生食し菌（Clostridium botulinum ）、腸炎ビブリオ（Vibrioない人については、家庭で 0.20%、飲食店で 0.07% と、

parahaemolyticus ）、腸管出血性大腸菌（Escherichia

大きく差があることが報告されており、飲食店での衛coli ）、サルモネラ菌（Salmonella Enteritidis ）などが5）生管理の重要性が伺える 。カンピロバクター食中毒

知られている。これら細菌性食中毒菌は、その発生機発生の原因施設として、飲食店での発生が占める割合序の違いにより、毒素型と感染型の2つに大別され、感が増加しており、平成 26 年度では約 66% を占めていた

染型はさらに感染毒素型、感染侵入型に分類される。

1,6 ）。これらの報告から、カンピロバクター食毒素型食中毒には黄色ブドウ球菌やボツリヌス菌が中毒のリスク低減のためには、最も発生件数が多い飲分類され、これらの病原体が食品内で毒素を産生し、食店における鶏肉の適切な保管、調理器具や手指等か食品内に存在する毒素の摂取によって食中毒が生じらの二次感染防止、鶏肉料理における加熱の徹底が重る。一方で感染毒素型食中毒に分類される腸炎ビブリ要となる。

オや腸管出血性大腸菌では、食品を介して摂取された（Fig.1c）

菌が腸管内で定着・増殖する際に腸管内で産生された毒素が腸管上皮細胞の炎症や壊死を引き起こす。カン

3. カンピロバクターの病原因子

ピロバクター・ジェジュニやサルモネラ菌は上記 2 種

日本で発生する細菌性食中毒の起因菌としての食中毒と異なり、食品を介して摂取された菌が腸管は、 カ ン ピ ロ バ ク タ ー・ ジ ェ ジ ュ ニ の 他 に、 黄 色上皮細胞に付着・侵入することによって食中毒が生じ

ブ ド ウ 球 菌（Staphylococcus aureus ）、 ボ ツ リ ヌ ス

る。サルモネラ属菌については研究の進展に伴い病原̶ 58 ̶

東京医療保健大学 紀要

カンピロバクター感染時の腸管定着機構に関する知見

Table.1

Table. 1第1号

カンピロバクター・ジェジュニの腸管への接着・侵入に関わる因子

因子

機能参考文献

CadF

フィブロネクチンへの接着促進

Konkel et al. (1997), Ziprin et al. (1999),
Monteville et al. (2003), Scott et al. (2010)

CapA

接着・侵入促進Ashgar et al. (2007), Flanagan et al. (2009)

CiaB, CiaC 侵入促進

Konkel et al (1999), Christensen et al. (2009)

FlaC

侵入促進

Song et al. (2008)

FlapA

フィブロネクチンへの接着促進 Flanagan et al. (2009), Konkel et al. (2010),
Euker and Konkel (2012), Poly et al. (2007)

JlpA

HSP90-αへの接着促進

Jin eta al. (2001), Jin et al. (2003)

PorA

接着・侵入促進Schröder and Moser (1997)2015 年

conductance regulator（CFTR）が、主要な役割を果たしていることが知られている。種々の刺激によりCFTR が活性化されると、Cl −が管腔側へと分泌され、管腔側の浸透圧が上昇する。水の移行は浸透圧によって受動的に行われるため、CFTR の活性化により水も管腔側へ移行する。また、CFTR は Cl −チャネルとしての機能の他に、Na ＋ channel（ENaC）や K ＋ channels、Ca ＋ -activated Cl − channels といった他のイオンチャ
2ネルやトラスポーターのレギュレーターとしての機能を持ち、管腔側への水の移行の制御因子として働いて）。そのため CFTR はイオンや水分の恒常性維いる
Table.1 カンピロバクター・ジェジュニの腸管への接着・侵入に関わる因子
性に関する様々な因子が明らかにされているが、カン持において重要な役割を担っていると同時に、粘液層
8,9,10

ピロバクター・ジェジュニについては明らかな病原因の機能維持にも大きく関与していると考えられる。

子は特定されておらず、その病態の発症機構について感染による CFTR への影響については毒素産生型は不明な点が多い。しかしながらカンピロバクター・大腸菌やコレラ菌（Vibrio cholera ）の毒素での研究がジェジュニの腸管上皮細胞への侵入が、腸管上皮細胞進んでおり、CFTR の異常活性が下痢症を引き起こすにおいて、炎症関連シグナルの MAPkinase を活性化ことが明らかにされている

し、炎症性サイトカイン interleukin-8（IL-8 ）の分泌をが活性化されると、管腔へ過剰に Cl −が分泌され、管7）11,12 ）

。腸管において CFTR引き起こす事が報告されている 。IL-8 は好中球を遊腔内の浸透圧が上昇する。その結果、管腔内に水が引走・活性化させる働きを持つ炎症のイニシエーターとき寄せられ、腸管管腔に液体の貯留が生じ分泌性の下して知られていることから、カンピロバクター・ジェ痢となる。一方で、一部の大腸菌やサルモネラ属菌は、ジュニの腸管上皮細胞への接着・侵入は感染による炎CFTR の Cl −分泌機能を抑制するなど、症や臨床所見と深く関わると考えられており、Table.1性細菌との関わりも多く報告されているが、詳細につに示すように複数の因子が明らかにされている。一方

いては未だ明らかにされていない。

13,14 ）

、腸管病原で、宿主には病原性細菌に対する様々な防御機構が備

CFTR による粘液層の機能維持と細菌感染の関連にわっており、多くの菌は死滅したり、排除されたりす

ついては、気道における研究が進んでいる。CFTR はる。菌が接着・侵入を果たすには、その第一段階とし腸管の他に気道系に高く発現しており、CFTR 遺伝て宿主の防御機構に適応あるいは対抗し、腸管に留ま子変異によって引き起こされる疾患、Cystic fibrosis

る（定着する）ことが重要であることから、腸管定着に（CF）では、CFTR 機能障害によって Cl − 分泌障害、関わる因子を明らかにすることがカンピロバクター・

水 の 移 行 に 異 常 を き た し、 緑 膿 菌（Pseudomonas

ジェジュニの病原性解明において重要であると考えら

aeruginosa ）による慢性気道感染症を引き起こすことれる。

が明らかにされている。これは気道上皮細胞を覆っている粘液の濃度が高まることで細菌に対する防御機構が破綻するためと考えられており ）、CFTR による Cl −154.CFTR と病原性細菌に対する防御機構

分泌は、細菌の感染効率に大きく影響すると考えられ腸管上皮細胞の表面は、杯細胞から分泌される粘ている。

液に覆われており、粘液層を形成している。粘液層は内腔側から上皮、粘膜固有層、粘膜筋板で形成さ5. カンピロバクター感染による CFTR 抑制

れ、腸管内容物の移送だけでなく、生体内に侵入した異物の定着抑制や除去に働いており、病原性細菌に対腸管上皮は病原性細菌に対するバリアー機構としてする防御機構として機能している。粘液層が機能的に存在し、粘液層に覆われていることが知られており、働くためには、ムチン等の粘液成分の分泌の他、水分特に侵入性を示す病原性細菌に対して重要な防御機構の分泌も重要であり、上皮細胞からの水の移行によっとなる。カンピロバクター・ジェジュニは前述の通て、腸管内は適切な粘度に保たれている。腸管におけり、宿主上皮細胞に侵入することで病原性を発揮する

る水の移行は腸管上皮細胞に発現しているイオンチことが知られている。ヒト腸管の分泌性粘液成分ムチャネルによって制御されており、中でも cAMP 依存ンの主要分泌因子 Muc1 欠損マウスではカンピロバク−性 Cl チャネルである Cystic fibrosis transmembrane

ター・ジェジュニの感染による腸管の炎症が起こりや̶ 59 ̶

Sachie NEGORO Takaaki SHIMOHATA Mutsumi NAKAHASHI
Takashi UEBANSO Kazuaki MAWATARI Akira TAKAHASHI

東京医療保健大学 紀要第1号

2015 年

Fig.2
すくなることが報告されており

16 ）、粘液層による防御機構がカンピロバクター属菌の定着を阻害していると考えられている。一方でカンピロバクター・ジェジュ
ニは粘液に対して正の走化性を示し、さらに粘膜との・粘液層の濃縮による防御機構の破綻
・運動性、増殖の促進

接触は菌の運動性を高め、菌の増殖を促進することが報告されているなど

17,18 ）

、粘液層環境が菌の病原性にCl-チャネル大きな影響を与えることも明らかになっている。これ
らの報告から、粘液層は防御機構であると同時に病原粘液層性を高める因子であり、粘液層の環境がカンピロバク
ター感染の成立に非常に重要であることが伺える。

Cl-

近年、腸管病原性大腸菌やサルモネラ感染では、ヒ抑制
Cl-ト腸管上皮細胞及びマウス腸管上皮組織において、Cl −分泌を抑制するという下痢とは全く逆のチャネル活性が報告された13,14 ）。菌による Cl −分泌抑制作用は、腸管内容物の排泄を妨げることで、病原性細菌が長く腸管に留まることができるため感染を促進するための手段の1つと考えられている。興味深いことに、腸管上皮細胞の T-84 細胞を使った実験で、カンピロバクター

Fig. 2

感染においても CFTR チャネル活性が抑制されるこFig.219 ）カンピロバクター・ジェジュニによる Cl −分泌抑制機能

カンピロバクター・ジェジュニによるCl-分泌抑制機能。カンピロバクター感染によるれるが、カンピロバクター感染において CFTR の活

CFTR 抑制は forskolin、Prostaglandin E2（PGE2 ）等性化は依然として確認されていない。下痢のメカニズ

様々な CFTR アゴニストを用いた実験で共通に認めムは未だに不明であるが、感染が長期化した場合のられ、菌量、感染時間依存的に CFTR が抑制されるこ

CFTR の活性について検討を行うこと、また感染によとが明らかとなった。さらに、CFTR と同様に腸管上り腸管での炎症が認められるため、炎症と下痢の関連とが明らかにされた−

皮細胞の apical 側に発現し、Cl を管腔側へと分泌するについて解析を行うことで今後カンピロバクター感染イオンチャネルである Ca activated chloride channelによる下痢症おける CFTR の関わりについても新た（CaCC）もまた、アゴニストの ATP 刺激によるチャな発見が期待される。

2+

ネル活性が、カンピロバクター感染によって抑制されることが明らかとなり

19 ）、カンピロバクター感染は6. 終わりに−様々な Cl チャネルを対象に、Cl −分泌を抑制することが示唆された。

カンピロバクター食中毒の予防、あるいはその症状

Cl −分泌機能の低下は、粘液の濃縮、粘液層の流動を軽減させるには、本菌の生存特性や病原性を理解減弱、異物排除の低下を引き起こす。これにより粘液し、感染リスクを低減させるための適切な対応が必要

層の恒常性は破綻をきたし、粘液層の防御機能は低下である。流通している鶏肉の大部分が本菌に汚染されすると考えられる。さらに、粘液の濃縮は前述のカンていることや ）、鳥刺しやたたきといった加熱不十分

ピロバクター腸管定着を促進する因子のアップレギュの鶏肉を提供する飲食店が多く存在することから、菌レートに貢献していると考えられるため、総合的にカの摂取を完全に回避することは困難であると考えられ

ンピロバクター感染が成立しやすい環境への遷移を促る。そこで、摂取された菌が腸管に定着するのを防ぎ、していると考えられる（Fig. 2 ）。そのため、感染初期感染を成立させないことが重要となる。近年、カンピにおいて Cl −分泌抑制が重要な作用を示していると考

ロバクター・ジェジュニによる Cl −分泌抑制機能が報えられる。カンピロバクター・ジェジュニは潜伏期間告され、腸管定着の一助となることが示唆されたが、が他の食中毒起因菌に比べて長く（ 2-7 日程度）、ま腸管定着メカニズムについては未だ不明な点が多い。

2−3

た、少ない菌数（ 1 × 10個程度）で病原性を示すという特徴をもっていることから20 ）、Cl- 分泌抑制はカン

ピロバクター・ジェジュニの感染効率を高めるための4菌の腸管内での動向を解明することで、頻発しているカンピロバクター食中毒の被害軽減に繋がると期待される。

独自の戦略手段である可能性が示唆された。
カンピロバクター食中毒の症状として下痢が認めら̶ 60 ̶

東京医療保健大学 紀要

カンピロバクター感染時の腸管定着機構に関する知見

第1号

2015 年

effects on guanylate cyclase activity, cyclic GMP

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