統計数理（2014）
第 62 巻 第 1 号 77–92
c 2014 統計数理研究所


特集「疫学研究のデザインとデータ解析：最近の理論的展開と実践」［研究詳解］

観察研究におけるバイアスの感度解析
竹内 文乃1 ・野間 久史2（受付 2013 年 10 月 30 日；改訂 2014 年 3 月 26 日；採択 3 月 27 日）

要

旨

疫学研究をはじめとする観察研究の結果には，ランダム誤差だけではなく各種バイアスの影
響による不確実性が含まれる．具体的には対象者の選択や参加，追跡の偏り，測定誤差や未測定の交絡因子の存在などが，状況によっては結果に重大な影響を与えるバイアスになるとされる．ただ，研究対象者や参加者が偏っているか，対象者の脱落がランダムに起きているかどうか，測定誤差はどの程度か，重要だが測定されていない交絡因子がないかどうかは，研究の解析データを用いるだけでは評価することはできない．そこで，これらの影響を評価するには何らかの情報に基づいて感度解析を実施することが必要になるが，もしこのようなバイアスがあれば…というシナリオを複数設定しての感度解析は結果の解釈が困難となる場合が多いこともあり，必要性は十分に知られながらも，通常これらを考慮した解析が行われるケースは決して多くない．本稿では，近年，疫学研究で大きく発展したモンテカルロ法を用いる確率的感度解析に特に焦点を当て，バイアス解析に関する一連の方法および適用事例を総括する．
キーワード：観察研究，疫学研究，不確実性，バイアス，確率的感度解析．

1.

はじめに

1995 年，Science 誌に ‘Epidemiology Faces Its Limits’（Taubes and Mann, 1995）と題された論文が発表され，疫学に関わる研究者に大きな衝撃を与えた．この論文では，当時の疫学研究で報告された多くの健康に関するエビデンスに対して「まったく同じ曝露・疾病に関する研究を行っておきながら，結果が食い違ったり，結論が異なったりすることがある」と指摘しており，いくつかの具体的な事例を示しながら，「疫学はもはや信じるに足りないのではないか」という厳しい論評を下している．
慢性疾患の疫学研究の歴史では，早期の頃は，喫煙と肺がんの関連など，相対リスクが何十倍にも高まるリスク要因の解明に対して大きな成果を上げてきた．これらのリスク要因の評価
では，そもそもの関連が非常に強いため，高度な統計手法などを利用しなくても，関連を検出することができた．しかし，現代の疫学研究では，相対リスクがたかだか 2 倍にもならない比較的軽微なリスク要因の評価が中心となっており，これらの因果関係は，観察研究では避けることができないバイアスや交絡因子などによるさまざまな系統的な誤差の影響によって，たやすく捻じ曲げられてしまう．Taubes and Mann（1995）では，当代を代表する疫学者・生物統計
学者へのインタビューによる解説もまとめられており，先述の健康に関するエビデンスが食い違ってしまう問題の最も大きな要因のひとつとして，この系統的な誤差の影響を挙げている．
1
2

国立環境研究所 環境健康研究センター：〒 305–8506 茨城県つくば市小野川 16–2; takeuchi.ayano@nies.go.jp
統計数理研究所：〒 190–8562 東京都立川市緑町 10–3; noma@ism.ac.jp

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これにより，曝露効果の評価に用いられる生物統計手法も，それらの理論体系における解釈の妥当性が足元から崩れ去ることになる．Washington 大学の Norman Breslow 教授は，以下のように述べている．‘What is the fundamental quality of the data, and to what extent are there
biases in the data that cannot be controlled by statistical analysis? One of the dangers of having
all these fancy mathematical techniques is people will think they have been able to control for’ 20 世紀後半から
things that are inherently not controllable.（Taubes and Mann, 1995; p. 168）の統計理論のめざましい発展によって，複雑で高度な数理モデリングや統計解析手法の利用が可能となったが，これらによって得られる P 値・信頼区間はそもそも「系統的な誤差がまったくない」という前提のもとで，ランダムな誤差のみを評価したものである．当然ながら，この仮定が成り立たない場合，これらの手法は妥当な解釈ができない（Greenland, 1990; Rothman et al.,．
2008）
バイアスの影響は，仮にその存在がわかったとしても，それがどの程度のものであるのかは知る術はなく，統計解析で調整することはできない．したがって，次善の策として，結果への影
響を定量的に評価するために，感度解析（sensitivity analysis）の方法が，古くから研究されてき．しかしながら，従来の方法では，
た（Greenland, 1996; Rothman et al., 2008; Lash et al., 2009）
限られたシナリオと限定的な設定のもとでの評価しか可能ではなく，バイアスについての不確実性を考慮したり，複数のバイアスが複合的に影響したりする場合などには容易に適用することができないという強い制約があった．近年になって，これらの問題を解決するために，観察研究におけるバイアスの確率的感度解析（probabilistic sensitivity analysis）の方法論が飛躍的に発展した．この方法は，バイアスの不確実性を表すバイアスパラメータ（bias parameter）を統計モデルに導入し，その不確実性の程度を，バイアスパラメータの確率分布として組み込んで，曝露効果の推定の感度解析を行うという方法である（Hoﬀman and Hammonds, 1994; Lash and Silliman,．特に，近年では，モン
2000; Greenland, 2001, 2003, 2005; Lash and Fink, 2003; Phillips, 2003）
テカルロシミュレーションによって，曝露効果の推定量の不確実性を総合的に評価する，数値的な感度解析の方法論が発展しており，モンテカルロ感度解析（Monte-Carlo sensitivity analysis）
やモンテカルロリスク評価（Monte-Carlo risk assessment）という名称で，広まりつつある．その数理的な枠組みは，モンテカルロシミュレーションに基づく比較的簡便なものであり，複数のバイアスの影響を同時に評価する場合にも，複合バイアスモデリング（multiple bias modeling;
Greenland, 2005）
によるベイズ流の枠組みのもとで，共通のモンテカルロ感度解析の方法を利用した評価が可能である．
本稿では，疫学の観察研究で，新たに確立しつつある，確率的感度解析や複合バイアスモデ
リングを，モンテカルロ感度解析の枠組みで扱う方法論について，事例を交えた平易な解説を行う．本稿では，最も基本的な 2 × 2 表の解析における解説を行うこととして，Greenland et al.
（1994）による職業性の樹脂曝露と肺がんについてのケースコントロール研究を事例とした解説を行う．2 節で，この事例を用いた，未測定交絡因子，測定バイアス，選択バイアスについてのモンテカルロ感度解析の具体的な方法と，解析事例の紹介を行う．3 節で，このモンテカル
ロ感度解析の理論的な解説を行い，この方法が本質的にベイズ流の解析手法として正当化されることを示す．最後に 4 節で，本稿のまとめを行う．
2.

確率的感度解析：Greenland et al.（1994）を事例に，Greenland and Lash（2008）による，職業性の樹脂（resin）曝露とここでは，Greenland（1996）
肺がんについてのケースコントロール研究（Greenland et al., 1994）を事例として，2 × 2 表のオッズ比の推定におけるモンテカルロ感度解析の事例を紹介する．表 1 に，このケースコントロー

観察研究におけるバイアスの感度解析

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表 1．樹脂曝露と肺がんに関するケースコントロール研究（Greenland et al., 1994）．

ル研究の結果を示している．曝露変数を X（= 0, 1），結果変数を D（= 0, 1）とする．この研究では，あらかじめ年齢と死亡年での調整を行っており，無調整のオッズ比は 1.77（95%信頼区間：
1.18, 2.64）となっている．
2.1 未測定の交絡因子によるバイアス
この事例では，肺がんの重要なリスク要因である喫煙についてのデータは得られておらず，喫煙による調整は行われていない．当然ながら，喫煙と樹脂曝露との間に相関があるようであれ
ば，このオッズ比の推定値には交絡によるバイアスが生じる可能性がある．ここでは，喫煙を未測定の交絡因子と考え，未測定の交絡因子を Z（= 0, 1）として，Z の影響を調整したオッズ比の感度解析を行うことを考える．当然ながら，この感度解析を行うためには，（1）樹脂曝露群，（2）
コントロール群における樹脂曝露群，非曝露群ご
非曝露群ごとの喫煙 - 肺がんのオッズ比，コントロール群における樹脂曝露者の割合，の 3 つの要因が規定されなとの喫煙者の割合，（3）については，表 1 のデータから既知であるが，（1），（2）については，そもくてはならない．
（3）
そも未知量であるため，なんらかのシナリオを想定したもとでの感度解析を行うしかない．さて，ここでは，樹脂曝露群，非曝露群ごとの喫煙 - 肺がんのオッズ比を ORDZ（層ごとにオッズ比は共通であるという仮定を置くが，共通オッズ比の仮定が成り立たない場合への拡張は容易
である）とし，樹脂曝露群と非曝露群における喫煙者の割合を PZ1 , PZ0 とする．この 3 つのパラメータを，感度解析におけるバイアスの大きさを規定するパラメータとして，バイアスパラと呼ぶ．2 値の交絡因子 Z による調整を行う場合の層ごとの期待セル度
メータ（bias parameter）
数を，表 2 のように表記することとする．コントロール群が，源泉集団を代表するものであると仮定すると B11 = PZ1 B1+ , B01 = PZ0 B0+ が成り立つ．層ごとの ORDZ が共通であるという仮定から，
A11 B10
A01 B00
ORDZ =, ORDZ =A10 B11
A00 B01という 2 つの方程式を解くと，(2.1)

A11 = ORDZ A1+ B11 /(ORDZ B11 + B1+ − B11 )A01 = ORDZ A0+ B01 /(ORDZ B01 + B0+ − B01 )という関係式が成り立つ．これによって得られる A11 , A01 , B11 , B01 を表 2 に代入することにより，Z を調整したオッズ比 ORDX の推定値を得ることができる．このように，2 値変数の交絡
因子の外的な調整による感度解析の基本的な考え方は，はじめ Cornﬁeld et al.（1959）によって与えられ，Bross（1966, 1967），Schlesselman（1978），Yanagawa（1984），Axelson and Steenland（1988），Gail et al.（1988），Simon（1980）などによって発展した．3 水準以上の場合の方法論， Flanders and Khoury（1990）， Rosenbaum（1995）などによって研究さも，Greenland（1987）
れている．これらの古典的な感度解析では，バイアスパラメータ PZ1 , PZ0 , ORDZ になんらかの値を入れたもとでのバイアス調整推定量 ORDX の値を求める．例として，Greenland（1996）

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表 2．感度解析のデータのレイアウト（2 値の交絡因子 Z による調整を行う場合；セルごとの期待度数）．

表 3．未測定交絡因子のバイアスの感度解析の結果（Greenland, 1996, p.1109 より引用）．
PZ1 , PZ0 , ORDZ の値ごとのオッズ比 ORDX の推定値．

による，いくつかのシナリオを仮定したもとでの ORDX を表 3 に示す．ほとんどすべてのシナリオで，喫煙による交絡は，ORDX の推定に影響を及ぼしていることがわかるが，その程度の大きさはシナリオによって異なり，樹脂曝露が肺がんの発症に与える影響は概ね否定できないという結論にはなりそうである．
ただし，当然ながら，これらの解析には，いくつかの重要な問題があり，例えば，バイアス
パラメータは，単一もしくは有限個の値に固定され，そのそれぞれで曝露効果の推定値が得ら」といった「シナリオの重れるのみであり，「バイアスパラメータの値の尤もらしさ（plausibility）
み」を考慮することができない．また，従来の信頼区間のように，推定の不確実性を定量的に評価することもできない．これらは，感度解析の結果の解釈そのものに影響を及ぼすものである．
近年になって，疫学の観察研究で発展した確率的感度解析の方法は，このバイアスについてのシ
ナリオの不確実性を考慮した総合的な評価を可能とする方法である．具体的には，ベイズ統計学と同じように，不確実性の程度を，バイアスパラメータの確率分布として定量的にモデル化し，それを曝露効果の推定に対する不確実性として組み込むという方法である．このバイアス
パラメータを組み込んだモデルを，バイアスモデル（bias model）という．ここでは，Greenland（2008）と同じく，以下のバイアスモデルを仮定する．
and Lash
1. PZ1 , PZ0 には，それぞれ独立に連続型一様分布 U (0.40, 0.70) を仮定する．この一様分布の上限・下限は，当時の米国の喫煙者の割合が半数以上であるということを反映して定めら．
れている（Greenland and Lash, 2008）

観察研究におけるバイアスの感度解析

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2. ORDZ には，95%確率区間が 5, 15 となるような対数正規分布を仮定する．すなわち，log(ORDZ ) ∼ N (2.159, 0.2802 ) とする．

モンテカルロ感度解析では，このバイアスモデルからのバイアスパラメータのサンプリングを行い，「バイアスパラメータの値の尤もらしさ」を反映した，バイアス調整オッズ比の分布を求める．このバイアス調整オッズ比の分布も，ベイズ統計学と同じ要領で「バイアスの不確実性（後に述べるように，これはベイズ推定を近似しているものと解を反映した ORDX の確率分布」という解釈になる．具
釈することができるので，そのまま「ORDX の事後分布」と解釈できる）
体的には，以下のようなアルゴリズムで ORDX の分布を求める．
1. 先に仮定したバイアスモデルから PZ1 , PZ0 , ORDZ のサンプリングを行う．
2. これらのバイアスパラメータの値を用いて，（2.1）式から A11 , A01 , B11 , B01 を求め，バイ
アス調整オッズ比の推定値 ORDX,k を求める．
3. 十分多くの回数（数万〜数十万回），1, 2 のステップを繰り返し ORDX,k の分布を求める．

ここでは，50,000 回のサンプリングを行い，ORDX,k (k = 1, 2, . . . , 50,000) の分布を求めた．
（b）に，この分布を示している．分布の中央値は，1.76 であり，無調整オッズ比とほとんど同じ
図1値になっている．2.5, 97.5 パーセンタイルは 1.25, 2.48 となっており，ここで仮定したバイアスモ
デルの不確実性は，データそのものが持つランダムな誤差による不確実性と概ね同程度であると（a）に，無調整オッズ比の漸近分布 N (log(1.77), 0.19442 )いうことがわかる．比較のために，図 1
からの 50,000 の乱数のヒストグラムを示している．ここでは，単純なバイアスモデルを仮定したが，バイアスパラメータ間の相関を考慮したり，より複雑な分布を利用することも可能である．詳細については，Greenland and Lash（2008）をご参照いただきたい．
一方で，ここで得られたバイアス調整オッズ比 ORDX,k の 95%区間 (1.25, 2.48) は，バイアスの不確実性のみを考慮したものであり，従来の統計手法が考慮している，統計的なランダムな誤差を無視している．これに，ランダムな誤差による不確実性を組み込んだものとするためには，上記のモンテカルロシミュレーションで得られる ORDX の分布にランダムな誤差による不確実性を上乗せする必要がある．これについては，ORDX の最尤推定量の漸近分布から，無調
整対数オッズ比の標準誤差 SE = (1/24 + 1/94 + 1/257 + 1/945)1/2 = 0.1944 をもとにした誤差項を，上記のアルゴリズムで得られる ORDX,k に加えてやればよい．
1. 想定したバイアスモデルから PZ1 , PZ0 , ORDZ のサンプリングを行う．
2. これらのバイアスパラメータの値を用いて，（2.1）式から A11 , A01 , B11 , B01 を求め，バイ
アス調整をしたオッズ比の推定値 ORDX,k を求める．
3. ランダムな誤差を反映する変数 ek を N (0, 0.19442 ) からサンプリングし，ORDX,k に加え，∗
ORDX,k= exp[log(ORDX,k ) + ek ] を求める．
∗
4. 十分多くの回数（数万〜数十万回），1〜3 のステップを繰り返し，ORDX,kの分布を求める．
∗
50,000 回のサンプリングを行った ORDX,k(k = 1, 2, . . . , 50,000) の分布を，図 1（c）に示した．
この分布は「バイアスとランダムな誤差の両方の不確実性を反映したオッズ比 ORDX の確率分
布」となる．分布の中央値は 1.76，95%区間は (1.05, 2.96) となる．無調整オッズ比の 95%信頼区間に比べると，1.30 倍ほど広くなっており，これが，バイアスモデルによって加わった不確実性となる．3 のステップでは，古典的な対数オッズ比の漸近正規性によるラフな近似を用いているが，より高い精度が期待できるリサンプリングや Bootstrap 法を用いたアプローチも可．
能である（Greenland and Lash, 2008）
4 節で，詳細についての解説は行うが，このモンテカルロ感度解析のアルゴリズムは，バイ

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図 1．モンテカルロ感度解析における ORDX の分布：（a）無調整の ORDX の漸近分布から（バイアスのみの不確実性を反映した調のサンプル，（b）未測定交絡因子によるバイアス
整オッズ比），（c）未測定交絡因子によるバイアス（バイアスとランダムな誤差の不確実（e）選択バイアス，（f）複合バイア性を反映した調整オッズ比），（d）誤分類バイアス，
スモデル．

観察研究におけるバイアスの感度解析

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アスパラメータを組み込んだベイズモデルのもとでの ORDX の周辺事後分布からのサンプリングを近似しており，上記のアルゴリズムは，その近似的なベイズ推定量と 95%信用区間を求めていることに他ならない．
2.2 測定誤差によるバイアス
ほとんどすべての疫学研究で，なんらかの形での測定バイアス（measurement bias）は存在する．
一般的に，離散変数では，誤分類（classiﬁcation error, misclassiﬁcation）ともいわれる．測定誤差の影響の評価方法についての研究の歴史は古く，簡便な解析的方法（Copeland et al., 1977; Greenから，高度な数値計算を用いた方法（Barron, 1977; Greenland
land, 1982; Kleinbaum et al., 1984）and Kleinbaum, 1983; Carroll et al., 1984, 1995）
まで，多くの方法が開発されている．ここでは，単純に表 1 のケースコントロール研究の分割表の解析での曝露変数の誤分類の問題のみを考える．ケース群，コントロール群での誤分類の程度に差がない場合を non-diﬀerential な誤分類といい，差がある場合を diﬀerential な誤分類という．例えば，ケースコントロール研究での思い
は，diﬀerential な誤分類にあたる．
出しバイアス（recall bias）と，測定誤差を伴って実際に観測（分類）される変数 X ∗記法として，真の曝露変数 X（= 0, 1）（= 0, 1）を定義する．分類の正確性を表す以下の 4 つのバイアス パラメータを定義する．
Se = Sensitivity= p(X ∗ = 1|X = 1)
F n = False-negative probability= p(X ∗ = 0|X = 1) = 1 − Se
Sp = Specificity= p(X ∗ = 0|X = 0)
F p = False-positive probability= p(X ∗ = 1|X = 0) = 1 − Sp

ここで，コントロール群において，真に曝露を受けた対象者（X = 1）の数を B1 ，真に曝露をの数を B0 とすると，「曝露を受けた」と分類される対象者の期待受けていない対象者（X = 0）
数は，
(2.2)

B1∗ = SeB1 + F pB0

同じく，「曝露を受けていない」と分類される対象者の期待数は，(2.3)

B0∗ = F nB1 + SpB0となる．Se + F n = Sp + F p = 1 なので B0∗ , B1∗ の合計は，誤分類によって不変であり，
M0 = B1 + B0 = (Se + F n)B1 + (Sp + F p)B0
= SeB1 + F pB0 + F nB1 + SpB0 = B1∗ + B0∗となる．実際のデータからは B0∗ , B1∗ しか観測することはできない．式（2.3）から，
B0 = (B0∗ − F nB1 )/Sp

であり，式（2.2）にこれを代入して，B1 について解くと，(2.4)

B1 = (SpB1∗ − F pB0∗ )/(SeSp − F nF p)

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表 4．誤分類バイアスの感度解析の結果（Greenland, 1996, p.1111 より引用）．Se, Sp の値
ごとのオッズ比 ORDX の推定値．

となる．B0 = M0 − B1 であるため，これにより，(B0 , B1 ) を計算することができる．こうし（期待値）
でて得られる B0 , B1 は，感度・特異度についての仮定を置いたもとで得られる推定値ある．SeSp = F nF p である場合，これらの解は不定となり，SeSp < F nF p の場合，負値をとる．後者の場合，曝露変数の分類が，でたらめ（無作為）な分類よりも悪いということを意味している．
一般的には，曝露変数の分類は，無作為な分類よりも正確であるという前提で感度解析を行う．式（2.4）と同様に，ケース群における，真に曝露を受けた人数を A1 ，真に曝露を受けていな
い人数を A0 とすると，(2.5)

A1 = (SpA∗1 − F pA∗0 )/(SeSp − F nF p)となる．また，ケースの総数 M1 に対して，A0 = M1 − A1 となる．古典的な誤分類の感度解析（2.4（）2.5）式からセル度数の期待値を求め，バイアス
は，(Se, Sp) に適当な値を与えたもとで，調整を行ったオッズ比 ORDX を求める．Greenland（1996）による，いくつかのシナリオのもとでの感度解析の結果を，表 4 に示した．よく知られているように，Non-diﬀerential な誤分類のもとでは，誤分類によるオッズ比のバイアスは必ず帰無仮説の（保守的な）
方向に入る．これについては，曝露変数が 3 水準以上であったり，他の変数に誤分類が入ったりする場合には，そ．また，表 4 の結果からは，ケース群がコントロール群の限りではない（Dosemeci et al., 1990）
よりも「より曝露を受けたと誤分類される傾向が大きい」という場合でも，バイアス調整オッズ
比が，無調整オッズ比よりも大きく出るというシナリオも出ている．これは，いわゆるケース
コントロール研究での「思い出しバイアス」の設定であり，思い出しバイアスが必ずしも曝露効
果を過大に推定するバイアスを生じさせるわけではないことを示している．また，この事例では，Se よりも Sp のほうが推定値のバイアスに与える影響が大きく出ている．これは，そもそもの曝露を受けた対象者の割合が小さいためである．
この設定でも，前節と同様に Se, Sp をバイアスパラメータとして，同じ手順で，モンテカル
ロ感度解析を実行することができる．ここでは，Non-diﬀerential な誤分類の仮定を置き，ケー
ス群・コントロール群の Se, Sp が共通で，台形分布 Trapezoidal (0.75, 0.85, 0.95, 1.00) に従うという仮定のもとでのモンテカルロ感度解析を行う．ランダムな誤差も組み込んだ ORDX の分（d）に示す．誤分類バイアスのみを調整したオッズ比の分布の中央値は 2.45，95%区
布を，図 1
間は (1.87, 14.25) であり，ランダムな誤差も含めた調整オッズ比の中央値は 2.56，95%区間は(1.49, 14.68) であった．バイアス調整オッズ比の 95%区間は，無調整オッズ比の 95%信頼区間

観察研究におけるバイアスの感度解析

85よりもかなり広く，誤分類バイアスによる不確実性は，この事例に関しては，ランダムな誤差
よりもかなり強いと考えられる．
，交絡因
同様の誤分類の感度解析についての研究は，古くから，疾病の誤分類（Greenland, 1996），複数の変数についての誤分類（Kristensen, 1992; Chavance
子の誤分類（Savitz and Baron, 1989），バリデーション研究のデータを用いた評価方法（Wacholder et al., 1993; Tennenbein,
et al., 1992）など，多くの方法論が開発され1970; Green, 1983; Marshall, 1990; Brenner and Gefeller, 1993）ている．モンテカルロ感度解析は，これらの方法にも，同様に適用することができる．
2.3 選択バイアス
は，結論を適用したいターゲット集団からの対象者の選択にお選択バイアス（selection bias）
けるバイアスであり，ケースコントロール研究では，コントロールの選択におけるバイアスの問題が古くから問題とされてきた（Rothman et al., 2008）．例えば，Science 誌での Taubes and（1995）でも，Boston 大学の Charles Poole 教授が，1980 年代の低レベル電磁場の曝露と白Mann血病・脳腫瘍のケースコントロール研究を行った際の Random digit dialing によるコントロー
ルの選択（ランダムに構成した電話番号で，コントロールを選び出す方法）
でのバイアスの実例を紹介しており，この研究では，社会経済的に低い階層の人々が，コントロール群に選ばれにくいというバイアスがあったと述べている．貧しい階層のひとは，そもそもこのような研究に参加したがらないという傾向があり，また，日中，自宅に居ることも少なく，当時の留守番電．この選択バ
話機能のある電話を持っていないひとが多かったという（Taubes and Mann, 1995）
イアスにより，この研究では，対象者集団の偏りはもちろん，統計解析の結果でも，貧しい階層に顕著な母乳育児，母親の喫煙などが，リスク要因として上がってきたという．
選択バイアスの感度解析におけるケースコントロール研究のオッズ比の分解方法はよく知られたものがある（Kleinbaum et al., 1984; Rothman et al., 2008）．SA1 , SB1 を，それぞれ曝露を受けたケース・非ケースが，ケース群・コントロール群へサンプリングされる確率であるとする．このとき，ケースコントロール研究でのそれぞれのサンプリング数の期待値は，A1 /SA1 ,B1 /SB1 となる．同様に，SA0 , SB0 を，それぞれ曝露を受けていないケース・非ケースのサン
プリング確率とすると，それぞれのサンプリング数の期待値は，A0 /SA0 , B0 /SB0 となる．このとき，選択バイアスを調整したオッズ比は，−1(A1 /SA1 )(B0 /SB0 )SA1 SB0A1 B0=(A0 /SA0 )(B1 /SB1 )A0 B1
SA0 SB1と書ける．すなわち，選択バイアスの調整オッズ比は，単純に無調整オッズ比を，選択バイアスの調整因子 S ∗ = SA1 SB0 /SA0 SB1 で割ったものとして表すことができる．当然ながら，S ∗ = 1のとき，選択バイアスの影響はなくなり，ケースコントロールオッズ比で，偏りのない推定が可能である．これは，例えば，疾病の有無・曝露の有無と対象者の選択が独立である場合に成り立つ（Greenland, 1996; Greenland and Lash, 2008）．
モンテカルロ感度解析は，SA1 , SB1 , SA0 , SB0 をバイアスパラメータとしても実行可能であるが，ここではバイアス調整因子 S ∗ を直接バイアスパラメータと見なして，感度解析を行う．
バイアスモデルは，95%確率区間が (0.70, 1.50) となるような対数正規分布を仮定する．すなわ（e）と
ち，log(S ∗ ) ∼ N (0, 0.212 ) とする．ランダムな誤差も組み込んだ ORDX の分布は，図 1なる．選択バイアスを調整したオッズ比の分布の中央値は 1.76，95%区間は (1.17, 2.65)，ラン
ダムな誤差を考慮した調整オッズ比の分布の中央値は 1.76，95%区間は (1.01, 3.10) であった．
このバイアスモデルは，単純なケースコントロール研究に限らず拡張可能である．たとえば
Density sampling を行ったケースコントロール研究の場合には，SA1 , SB1 , SA0 , SB0 が人時間

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表 5．Greenland et al.（1994）の事例におけるモンテカルロ感度解析の結果．

あたりの率となる．また，Scharfetein et al.（1999）では，線形回帰モデルへの拡張も行われている．同様のバイアスモデルを用いて，Greenland（2003）や Lash and Fink（2003）のように対象者の参加やレスポンス，追跡・脱落に起因するバイアスも調整をすることも可能である．また，
メタアナリシスでは，実施された研究の出版における選択プロセスのバイアスは出版バイアスとして知られており，多くの感度解析の方法が研究されているが，Bowden et（publication bias）（2010）によって，モンテカルロ感度解析を利用した議論も行われている．
al.
2.4 複合バイアスモデリング
ここまでは，それぞれのバイアスを個別に調整する感度解析の方法を説明してきたが，複数のバイアスが同時に懸念される場合，それらを同時に調整した感度解析を行う必要がある．古
典的な感度解析の方法では，複数のバイアスを多次元的にモデル化し，調整オッズ比を求める
ことには，まずは計算上の困難が伴い，解析的な表現が陽に求まらないこともある．仮に，数値的に取り扱うことができたとしても，それぞれのバイアスについて複数のシナリオを考慮する必要があり，そのすべての組み合わせを考慮すると，全体としてのシナリオは膨大なものとなる．自然，解釈も複雑なものとなる．また，バイアス調整の順番が入れ替わると，調整オッ
ズ比の値が変わってしまうという可能性もある（Greenland, 1996; Greenland and Lash, 2008）．
この場合にも，モンテカルロ感度解析によるバイアスの同時調整は可能であり，複数のバイアスをモデル化した方法として，複合バイアスモデリング（multiple bias modeling）が提案されて．次節で解説する通り，これは，ベイズ流の解析としての解釈が可能でいる（Greenland, 2005）
あり，バイアスパラメータを複数同時にモデル化したベイズモデルにおいて，近似的な事後サンプリングを行うものとなる．バイアス間の関連についても，バイアスパラメータの同時分布における相関のモデル化によって表現することができる．
事例として，2.1 節から 2.3 節で考慮したバイアスを独立にモデル化した複合バイアスモデル
におけるモンテカルロ感度解析を考える．バイアスパラメータは独立であるという仮定になる
ため，前節までのアルゴリズムの単純な拡張として，未調整のオッズ比に対して，個々のバイ
アス調整の方法を順に適用していき，それぞれのバイアスの不確実性を加算していくだけでよい（Greenland and Lash, 2008）．バイアスの不確実性のみを考慮した調整オッズ比の分布では，中央値は 4.26，95%区間は (2.24, 27.66) となり，複数のバイアスを同時に考慮している分，不確
実性は大きくなる．ランダムな誤差も考慮すると，中央値は 4.32，95%区間は (2.00, 28.30) とな

観察研究におけるバイアスの感度解析

87

る．後者の ORDX の分布は，図 1（f）となる．
2 節での感度解析の結果を，表 5 にまとめた．いずれのバイアスモデルのもとでも，95%区間の下限は，帰無仮説を跨いでいない．特に，すべてのバイアスを複合バイアスモデルで組み込んだ場合でも，この結果は一貫して成り立っている．すなわち，今回の解析で考慮したシナリ，結論は概ね不変であり，こオのもとでは（概ね Greenland and Lash（2008）によるものと同等）
れらの仮定のもとでのバイアスに対するロバストネスが確認できたと言うことはできるだろう．
感度解析の結果の解釈・報告の方法についての詳細は，Lash et al.（2009）が参考になるだろう．
3.

確率的感度解析の理論の事例をもとにして説明を行ってきた確率的感度解析は，もとここまで Greenland et al.（1994）
もとは，金融や経済における投機リスク評価，原子炉の安全性評価などリスク評価の分野で用いられてきた方法である（Committee on Risk Assessment of Hazardous Air Pollutants, Commission
on Life Sciences, National Research Council, 1994; Vose, 2008）．疫学研究では，近年になって，電磁場への曝露と小児白血病の関連評価への適用（Phillips, 2003; Greenland, 2003）やシリカ曝
露と肺がんの関連評価への適用（Steenland and Greenland, 2004）をはじめ，Chu et al.（2006），
Eddy et al.
（1992）， Fox et al.（2005），Greenland（2001, 2005），Hoﬀman and Hammonds（1994），
Lash and Fink
（2003）などによる研究が行われてきた．
モンテカルロ感度解析の数学的定式化として，まず一連の観測データ（D）を用いて興味あるパラメータ θ = θ(α) を推定することを考える．従来の解析では，系統的バイアスはないという仮定を置き D のみによって θ が識別できるものとして，統計モデル L(D|α) を用いて θ を推定する．これに対してバイアスモデルでは，バイアスパラメータを η としてモデルに導入し，データの分布はバイアスモデルを組み込んだ L(D|α, η) によってモデル化されるとする．
バイアスモデルを用いたバイアス調整をベイズ流に扱うことを考えると，(α, η) の事前分布p(α, η) を与えて θ = θ(α) 周辺事後分布を求めることになる（Gelman et al., 2013; Greenland,
．
2005）

p(α|D) ∝L(D|α, η)p(α, η)dη

その際は，事前分布 p(α, η) を説明するのに，バイアスパラメータ η 自身が既知の共変量と（Parmigiani,
未知のハイパーパラメータ β の関数としてモデル化されることになることもある
2002）．このようにして導かれる周辺事後分布における推測では，複雑な階層モデルなどでは特に，マルコフ連鎖モンテカルロ法の実装や収束判断などの計算上の問題が伴うが，モンテカル
ロ感度解析法では，比較的簡便なモンテカルロサンプリングを組み合わせるだけで実行することができ，それらの問題点を回避することができる．また，後に述べるとおり，複数のバイアスを複合的にモデル化する場合には，階層ベイズモデルでの事後サンプリングのアルゴリズム
は，それに比例して複雑なものとなるが，モンテカルロ感度解析は，単純に複数のバイアスに対してのモンテカルロシミュレーションを組み合わせるだけで実装できるという利点がある．
ここまでに述べてきたモンテカルロ感度解析法は，前述の事前分布 p(α, η) をバイアスパラ
メータの周辺事前分布 p(η) のみの特定で代用したものに相当する．一般に，α は η の情報なしには部分的にも特定されず，α についての推定は η の値に完全に依存する（逆に η も α の情報なしには部分的にも特定されない）．モンテカルロ感度解析では，周辺事前分布 p(η) からの η の各サンプリング値に対して，η を固定して推定した興味あるパラメータの推定値を最尤推定量（無情報事前分布）を仮定していることになり，であるとみなす．この場合，α には一様事前分布p(η|D)  p(η) と近似できる．したがって，

統計数理

88

p(α|D, η) ∝第 62 巻

第 1 号 2014

L(D|α, η)p(α, η)∝ L(D|α, η)p(η|D)

が成り立ち，

p(θ|D, η) ∝θ(α)=θ

L(D|α, η)dαとなる．
大標本の状況では，事後分布 p(θ|D, η) は正規近似 [∼ N (θ̂η , ŝ2η )] が可能であり，p(θ|D, η) を得るための積分が不要となる．モンテカルロ感度解析では以下の 3 つの手順を踏むことで以下の事後分布 p(θ|D) からの擬似的なサンプリングとみなすことができる．
p(θ|D) = p(θ|D, η)p(η|D)dη
1. p(η) から η の値をランダムサンプリングする
2. 各 η から θ̂η と標準誤差 ŝη を算出する
3. θ̂η を N (θ̂η , ŝ2η ) から再サンプリングするか θ̂η の分布に N (0, ŝ2η ) を加える

このように，モンテカルロ感度解析は，ベイズ流の枠組みで解釈することができる．一方で，さまざまな観点からの考察はされているが，頻度論的な方法としての解釈はできない（Greenland,．また，α についての事前分布を導入した方法への拡張は容易である．
2001）
複合バイアスモデリングにおけるモンテカルロ感度解析は，特定のバイアスに対して，上記のサンプリングとバイアス調整を実施し，その結果を他のバイアスモデルでの無調整パラメー
タとして，個別に同様のサンプリングを繰り返すことで，複数のバイアスの同時調整が可能となる．
ここで紹介した解析手法の多くは，Orsini et al.（2008）による STATA モジュール EPISENS（http://nicolaorsini.altervista.org/stata/tutorial/e/episens.htm）で実行することができる．また，Lash et al.
（2009）
は，疫学における確率的感度解析の教科書であり，背景の理論や計算ツールについてのより詳細な解説がまとめられている．
4.

おわりに

観察研究でのバイアスの存在およびその影響については，生物統計の専門家であるとなしとに関わらず，広く重要であると認識されている．その一方で定量的な評価はシナリオ依存的な感度解析になることが多く，ほとんどの場合は実施されずに考察部分で限界としての議論がなされるに留まることが多い．バイアスモデルの定式化及び事前分布を仮定してモンテカルロサ
ンプリングを行うことで複数のバイアスを同時考慮することは，このような定性的議論を打開し，観察研究の結果に含まれる不確実性を定量的に評価することにつながる．選択バイアスに関しては，公的な統計データなどを外部データとの比較で事前分布に関する情報を得ることが可能であろう．未測定の交絡に関しては，すべての対象者で測定されていない共変量を未測定の交絡因子とみなし，測定されている一部対象者の情報を事前情報とした欠測補完の手法として利用するという利用方法もある．または，架空の交絡因子を想定し，結果を覆さない交絡因
子はどの程度の影響（未測定の交絡因子のオッズ比）
をもつものかを逆算することで，そのような交絡因子が存在する可能性を議論することも可能である．測定誤差については，このような
バイアスモデルを用いることで，デザイン段階で一部対象者に対して精度の高い測定を併せて実施しておくことで，それを妥当性データとして利用することもできる．既存の観察研究デー
タおよび計画中の観察研究に対してぜひ適用を検討いただきたい．

観察研究におけるバイアスの感度解析

謝

89

辞

本稿執筆に際し，度重なる打ち合わせの機会，および助言をいただいた名古屋大学大学院医学系研究科の松井茂之教授，大分大学工学部の和泉志津恵准教授に深く感謝申し上げます．

参

考

文

献

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92

Proceedings of the Institute of Statistical Mathematics Vol. 62, No. 1, 77–92 (2014)

Sensitivity Analysis for Biases in Observational Studies
Ayano Takeuchi1 and Hisashi Noma2
1 Center for Environmental Health Sciences, National Institute for Environmental Studies
2 The Institute of Statistical Mathematics

Most researchers recognize that conventional statistical analysis of observational datarequire assumptions like no selection bias, no information bias, no unmeasured, missing at
random. . . etc. It is almost impossible to assess that these assumptions are met with study
data. If these assumptions are unmet, the results from conventional analysis have uncertainty and are biased. In this article, we reviewed bias analysis, focusing on probabilistic
sensitivity analysis.

Key words: Observational study, epidemiology, uncertainty, bias, probabilistic sensitivity analysis.