［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，52（2），76 〜 84（2021）］

総 説

核酸医薬品の薬物動態特性とその評価
高草 英生 ，岩﨑 紀彦 ，西川 元也 ,＊4, ＊5＊5＊4, ＊5吉田 徳幸，小比賀 聡 ，井上 貴雄
＊1

＊2

＊3

Drug Metabolism & Pharmacokinetics of Oligonucleotide Therapeutics :Profiles and Evaluation Approaches
Hideo TAKAKUSA , Norihiko IWAZAKI , Makiya NISHIKAWA ,
＊1

＊2

＊4, 5

Tokuyuki YOSHIDA

1.

＊3

＊4, 5

, Satoshi OBIKA and Takao INOUE＊5に議論されてきた．
また，
日本核酸医薬学会レギュラトリー

はじめに

サイエンス（RS）部会が主催する核酸医薬 RS シンポジウ

オリゴ核酸を基本骨格とする「核酸医薬品」は，これまム（http://www.nihs.go.jp/mtgt/section2/ﬁle2.htm）等にでの創薬手法では標的とするのが難しかった遺伝性疾患等

おいても，品質 ･ 安全性評価の考え方について幅広く意見

に対する新しい創薬モダリティとして注目を集めてい交換されてきた．これらの取り組みは最終的に，厚生労働

1）

る ．従来の核酸医薬開発では生体内における安定性や標省通知やコンセプトペーパー，総説の発表につながってお的組織への送達に課題があったが，修飾核酸技術や薬物送り，広く周知されている

達（DDS）技術が進展したことで，有効性，安全性，体内安全性に続き，動態評価についても議論を深めるべく，動態等の面で優れた化合物が創生されるようになった．

AMED「アンチセンス医薬品の品質及び安全性評価に関す

2013 年に，Mipomersen が全身投与型の核酸医薬品としる研究」班（AMED 研究班，代表：井上貴雄）の呼びかけて初めて実用化されて以降，核酸医薬品の研究開発が加速により，「核酸医薬動態評価タスクフォース（核酸動態

し，2020 年 11 月時点での承認薬は 13 剤を数える（Table

TF）」が日本製薬工業協会に設置された（2019 年 9 月）．

2‑9）．以上の経緯を受け，品質，

このたび，核酸動態 TF は AMED 研究班と連携して，

1）．
このような背景の下，国内では厚生労働省あるいは日本

核酸医薬品の動態評価に関する調査研究を実施した．具体

医療研究開発機構（AMED）の研究班において，核酸医薬

的には，規制当局の審査報告書や原著論文などの情報から，品の品質評価並びに安全性評価に関する考慮事項が継続的

核酸医薬品の動態的特徴とその評価方法について，現状や第一三共株式会社 東京都品川区広町 1‑2‑58（〒 140‑8710）
Daiichi Sankyo Co., Ltd., 1‑2‑58, Hiromachi Shinagawa‑ku, Tokyo 140‑8710, Japan＊2田辺三菱製薬株式会社 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町 1000 番地（〒 227‑0033）
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp., 1000, Kamoshida‑cho, Aoba‑ku, Yokohama, Kanagawa 227‑0033, Japan＊3
東京理科大学薬学部 千葉県野田市山崎 2641（〒 278‑8510）
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science, 2641 Yamazaki, Noda, Chiba 278‑8510, Japan＊4
国立医薬品食品衛生研究所 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
National Institute of Health Sciences, 3‑25‑26 Tonomachi, Kawasaki‑ku, Kawasaki, Kanagawa 210‑9501, Japan＊5大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1‑6（〒 565‑0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, 1‑6 Yamadaoka, Suita, Osaka 565‑0871, Japan＊1

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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 52 No. 2（2021）

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［高草ら：核酸医薬品の薬物動態特性とその評価］

Table 1塩基長
化学修飾等 承認国/年 標的
適応投与(DDS 等)
Vitravene®
fomivirsen
アンチセンス 21
S化
US 1998 CMV IE2
CMV 性網膜炎
硝子体内EU 1999 mRNA
(AIDS 患者)
Macugen®
pegaptanib アプタマー
28
2’-F
US 2004 VEGF165
滲出型
硝子体内
(PEG)
2’-OMeEU 2006 (タンパク質) 加齢黄斑変性症
JP 2008
Kynamro®
mipomersen アンチセンス 20
S化
US 2013 ApoB-100
皮下
ホモ接合型家族性mRNA(Gapmer）
2’-MOE
高コレステロール血症
静脈内Exondys 51® eteplirsen
アンチセンス 30
モルフォ
US 2016 Dystrophin デュシェンヌ型
pre-mRNA 筋ジストロフィー
(SSO)
リノ核酸
Spinraza®
nusinersen アンチセンス 18
S化
US 2016 SMN2
髄腔内脊髄性筋萎縮症
EU 2017 pre-mRNA(SSO)
2’-MOE
JP 2017HEPLISAV-B® CpG オリゴ 22
S化
US 2017 TLR9
B 型肝炎
筋肉内
(CpG1018)(タンパク質) (予防)Tegsedi®
inotersen
アンチセンス 20
S化
US 2018 TTR
皮下
遺伝性 ATTR
EU 2018 mRNA
(Gapmer)2’-MOE
アミロイドーシス
静脈内
Onpattro®
patisiransiRNA
21
2’-OMeUS 2018 TTR
遺伝性 ATTR(LNP)
EU 2018 mRNA
アミロイドーシス
JP 2019
Waylivra®
volanesorsen アンチセンス 20
S化
EU 2019 ApoCIII
皮下
家族性
mRNA
(Gapmer)2’-MOE
高カイロミクロン血症
皮下Givlaari ®
givosiran
siRNA
23
S化
US 2019 ALAS1
急性肝性(GalNAc) 2’-OMe
EU 2020 mRNA
ポルフィリン症
2’-F
Vyondys 53® golodirsen
アンチセンス 25
モルフォ
US 2019 Dystrophin デュシェンヌ型
静脈内
pre-mRNA 筋ジストロフィー
(SSO)
リノ核酸
Viltepso®
viltolarsen
アンチセンス 21
モルフォ
US 2020 Dystrophin デュシェンヌ型
静脈内JP 2020 pre-mRNA 筋ジストロフィー
(SSO)
リノ核酸
Oxlumo ®
lumasiransiRNA23
US 2020 HAO1
原発性高シュウ酸尿症 皮下S化(GalNAc) 2’-OMe
EU 2020 mRNA
Ⅰ型
2’-F
商品名

一般名

承認済みの核酸医薬品 (2020 年 11 月時点)

分類

課題などを体系的に調査した．本誌 3 月号において，既承用化された核酸医薬品の大部分（13 剤中 11 剤）を占める

認アンチセンス医薬品を対象とした薬物動態特性に関する（Table 1）．実用化されているアンチセンス医薬品の作用調査研究の詳細を報告する予定である．

機 序 は 大 き く 分 け て 二 つ の タ イ プ が あ る． 一 つ は，

本稿ではこの調査研究の結果を概説する前段階として，

RNaseH 依存的に RNA の分解を誘導して標的遺伝子の発低分子医薬品で実施される一般的な薬物動態評価を紹介し現を負に制御するもので，構造的には配列の両端に糖部修た後に，核酸医薬品の薬物動態的特徴とその評価における飾核酸を導入し，中央部には非修飾の DNA を配した

留意点を概説する．

gapmer と呼ばれるものである．もう一方は，スプライシン
グ調節部位に結合することでスプライシングを制御するタ2.

イプである．これは SSO（splice‑switching oligonucleotide）

酸医薬品の分類と特徴と呼ばれ，エクソンスキップあるいはエクソンインクルー

核酸医薬品とは一般に，「核酸あるいは修飾核酸が十数

ジョン等のメカニズムで標的遺伝子の発現を正又は負に制〜数十塩基連結したオリゴ核酸で構成され，タンパク質に御する．
「タンパク質に作用するもの」には，アプタマー

翻訳されることなく直接生体に作用するもので，化学合成と CpG オリゴがあり，それぞれ 1 剤がこれまでに承認さ1）により製造される医薬品」を指す ．遺伝子治療用製品も10）れている ．

核酸で構成されるが，タンパク質に翻訳されて作用する点，

核酸医薬品の実用化には，生体内での安定化や標的

また，生物学的に製造される点で核酸医薬品とは異なる．

RNA との結合力の向上が重要であり，これまでに様々な

主な核酸医薬品の分類を Fig. 1 に示す．核酸医薬品は大き修飾核酸技術が開発，応用されてきた（Fig. 2） ．オリゴ

く分けて，「RNA に作用するもの」と「タンパク質に作用

核酸の分解は主として生体内のヌクレアーゼによる加水分するもの」に大別できる．
「RNA に作用するもの」として解であるため，リン酸ジエステル結合のバックボーンの安は，アンチセンスと siRNA があり，これらがこれまで実定化が必要となる．臨床開発段階にあるアンチセンス医薬

11）

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 52 No. 2（2021）

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Fig. 1

［高草ら：核酸医薬品の薬物動態特性とその評価］

核酸医薬品の分類

アプタマー

siRNA

アンチセンス

制作センター様Fig.1 カラーで
横幅14cmで作成お願いします

CpGオリゴ

RISC
mRNA

RNA

TLR9

proteinタンパク質の機能阻害

mRNA分解免疫系の活性化
スプライシングマシナリー

gapmerSSO

RNA

RNase Hpre‐mRNA

gapmerによるRNA分解

SSO (splice‐switching oligonucleotide)
によるスプライシング制御

代表的なgapmerの構造代表的なSSOの構造

糖部修飾
DNA
ホスホロチオエート
モルフォリノ核酸

Fig. 1

O

Base

O

S

O

OH

P

O-

O
O
O

RNA

核酸医薬品の分類

2’‐OMe2’‐MOE

2’‐F

LNA

Base

OH

ホスホロチオエート(Phosphorothioate: PS)

リボースの修飾

モルフォリノ(PMO)
Fig. 2

核酸医薬品に用いられる化学修飾の例

品のバックボーンの修飾としては，リン酸ジエステル部分

チル化 RNA（2ʼ‑OMe），2ʼ‑O ‑メトキシエチル化 RNA（2ʼの O 原子を S 原子に変換したホスホロチオエート修飾（PS‑MOE），2ʼ‑フッ素化 RNA（2ʼ‑F）などの 2ʼ 位への置換基修飾）が用いられている．PS 修飾核酸においては，糖部の導入や，LNA（locked nucleic acid）等の架橋型修飾が用への化学修飾も合わせて導入されることが多く，2ʼ‑O ‑メ

いられる．もう一つの代表的な化学修飾として，リン酸ジ78

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［高草ら：核酸医薬品の薬物動態特性とその評価］

エステル結合を電荷のないホスホロジアミデート結合に変（Metabolism），そして最終的な消失過程である尿や糞中換し，リボースの代わりにモルフォリン環を導入したモルへの排泄（Excretion），に分類され，各過程の頭文字をとっ

フォリノ核酸も広く用いられている．

て ADME とも呼ばれる．併用薬が存在する場合には，被現在，臨床開発されているアンチセンス医薬品は，全て

験薬が併用薬の動態に影響を与える，あるいは併用薬にの核酸に PS 修飾核酸を用いている S 化オリゴ核酸か，全よって被験薬の動態が影響を受ける場合がある．これは薬ての核酸にモルフォリノ核酸を用いているモルフォリノオ

物相互作用（DDI：Drug‑drug interaction）と呼ばれ，薬リゴ核酸に大別される．詳細は後述するが，これらの化学物動態研究において明らかにすべき重要な要素である．吸修飾の違いは薬物動態プロファイルにも影響を及ぼす．

収，分布，代謝，排泄，及び DDI について，低分子医薬品に対して主に実施される試験項目，及び代表的な評価方

3.

法を Table 2 にまとめた．

低分子医薬品での薬物動態評価

上述のとおり ADME における吸収は投与部位から循環

詳細は続報の調査研究にて論じるが，化成品である核酸

血への吸収の過程を指す．したがって，経口投与や皮下投医薬品の薬物動態プロファイルは，低分子医薬品における与など臨床投与経路が静脈内投与以外の場合に評価の対象

薬物動態の考え方，試験方法に準じて評価されている．

となる．吸収は化合物の溶解度や膜透過性などの物性に依本項ではまず，低分子医薬品で主に実施される薬物動態12, 13）存し，投与後の循環血漿中曝露を指標に評価する．血漿中について概説する．薬物動態研究は，薬物が体内濃度を液体クロマトグラフィー質量分析計（LC/MS）等でに投与されてから排泄されるまでの過程を明らかにするも定量し，血中濃度 ‑ 時間曲線下面積（AUC：area underのであり，定量的な分析技術（バイオアナリシス）と数理，
the blood concentration time curve），
最高血中濃度（Cmax）

モデル解析技術とともに進展してきた研究分野である．薬

血中濃度半減期（T1/2）等のファーマコキネティクス（PK）パ

評価

物の生体内での挙動は，投与部位から循環血への吸収

ラメーターを算出する．臨床投与経路で投与後の AUC を（Absorption），循環血から各組織への分布（Distribution），

静脈内投与時のそれと比較することで算出されるバイオア

肝臓などで酵素によって化学構造変換を受ける代謝

ベイラビリティーは，吸収性の重要な指標となる．

Table 2低分子医薬品で主に実施される薬物動態評価

代表的な手法
投与後の血漿中濃度を LC/MS 等で定量し，PK プロファイルを評価する．静脈内投与時の曝露との比較から，バイオアベイラビリティーを算出する．
分布
血漿蛋白結合超遠心，平衡透析，限外ろ過などで結合/遊離型薬物を分離し，LC/MS 等で定量して血漿蛋白結合率を算出する．
血球移行性
血液中の薬物濃度及び遠心後の血漿中の薬物濃度を LC/MS 等で定量し，血球移行率を算出する．
組織中分布
放射性標識体を投与後の全身オートラジオグラフィーあるいは摘出組織の放射能から，各組織への移行量及び残存性を評価する．
胎盤・胎児移行性
妊娠動物に放射性標識体を投与して，胎児への移行性を評価する．
代謝
In vitro 代謝
肝臓試料とインキュベーション後の試料を LC/MS 等で分析し，代謝安定性や主代謝物の構造を明らかにする．
In vivo 代謝
放射性標識体を投与後の血液，尿，糞，胆汁をラジオクロマトグラフィー及びLC/MS で分析し，代謝物の構造や存在量を評価する．
排泄
尿・糞・胆汁・呼気排泄
放射性標識体を投与後の尿，糞，胆汁，呼気中の放射能を経時的に測定し，主排泄経路を特定する．
乳汁移行性
授乳期動物に放射性標識体を投与後の乳汁中の放射能を測定する．
薬物相互作用 代謝酵素同定
P450 や UGT の発現系酵素とインキュベーションして化合物の減衰を LC/MS
等で分析し，代謝に主に寄与する酵素・分子種を特定する．
(DDI)
代謝酵素阻害P450 や UGT の発現系酵素とインキュベーションして，典型基質の代謝に対する阻害率等を算出する．
代謝酵素誘導肝細胞を用いて，主要な P450 分子種の mRNA 及び酵素活性を測定して，誘導作用を評価する．
トランスポーター基質認識性 肝臓や腎臓に発現するトランスポーターの発現系細胞などを用いて，放射性標
識体の取り込み活性を評価し，分布や排泄に寄与するトランスポーターを明らかにする．
トランスポーター阻害
肝臓や腎臓に発現するトランスポーターの発現系細胞などを用いて，典型基質の輸送を阻害するかどうかを評価する．
評価項目
吸収

試験項目
血漿中濃度推移

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79［高草ら：核酸医薬品の薬物動態特性とその評価］

分布評価は，薬効標的や毒性発現に関連する組織への薬することもできる．

物の移行と残存を明らかにするために実施され，血液中でDDI については，併用薬の薬物動態に与える影響（DDIの挙動を対象とする評価と，全身組織を対象とする評価にを与える影響）と，併用薬によって被験薬の薬物動態が受大別される．血液中の薬物は，アルブミンなどの血漿蛋白

ける影響（DDI を受ける影響）の両面から評価を行う ．

に結合した状態，赤血球などの血球に移行した状態，及び低分子医薬品の薬物動態に影響を与える分子として，シト

血漿中に遊離した状態として存在する．遊離型の薬物が組

クロム P450（P450）やグルクロン酸抱合酵素（UGT）など織に移行できると考えるため，これらの存在割合を評価すの薬物代謝酵素群，及び有機アニオントランスポーター

ることが重要となる．血漿蛋白結合率は，血漿に被験薬を（OATP：organic anion transporting polypeptide） や P

添加した後，超遠心，平衡透析，限外ろ過などで結合 / 遊

糖蛋白質（P‑gp：P‑glycoprotein）などの薬物トランスポー

14）

離型薬物を分離し，LC/MS 等で定量することで算出する．

ター群が明らかにされており，これらについて in vitro の血球移行率は，血液に被験薬を添加した後，遠心で血漿と評価を実施してリスクの見積もりを実施する．
「DDI を与

血球を分離し，それぞれの濃度を LC/MS 等で定量するこえる影響」としては，リコンビナントの代謝酵素やトラン14とで算出する．血漿蛋白結合評価，血球移行評価には， C
3スポーター発現系細胞などを材料として，被験薬が典型基体，H 体などの放射性標識体が用いられることもあり，こ質の代謝や輸送を阻害するかどうか，またその阻害の強さの場合は液体シンチレーションカウンター（LSC）が測定を評価する．また，P450 については酵素誘導が起こるこに用いられる．全身組織を対象とした分布評価は，主に放とも知られているため，被験薬を肝細胞とインキュベー

射性標識体を動物に投与して実施される．放射性標識体をションした後の主要 P450 分子種の mRNA 及び酵素活性投与後，経時的に定量的全身オートラジオグラフィーを測定して，誘導作用を評価する．
「DDI を受ける影響」（QWBA：quantitative whole‑body autoradiography）あについては，被験薬の薬物動態に対して寄与の大きい代謝

るいは摘出組織の放射能測定を実施し，各組織への移行量

酵素やトランスポーターを同定することが必要となる．リ

及び残存性を評価する．妊娠動物を用いることで，胎盤・コンビナントの代謝酵素やトランスポーター発現系細胞な

胎児移行性の評価も実施される．

どを材料として in vitro 試験を実施し，被験薬の代謝及び代謝評価の目的は，被験薬の消失プロファイルを明らかにすることに加え，薬効や毒性に関連する可能性のある代輸送に関わる酵素及びトランスポーターを，分子種を含めて特定する．

謝物を特定しその種差を明らかにすることにある．代謝はこれまで述べてきた吸収，分布，代謝，排泄，DDI の

主に肝臓で進行することが多いため，肝細胞，
肝ミクロソー

評価は，主に動物を用いた非臨床試験及びヒト試料を含む

ムなどの肝臓試料を用いた in vitro 評価が実施される．被in vitro 試験についてであるが，臨床試験においてもサン験薬を動物及びヒトの肝臓試料とインキュベーションした

プル採取が可能な範囲で同様の評価が実施される．すなわ

後のサンプルを LC/MS 等で分析し，代謝安定性，代謝反ち，被験薬（非標識体）投与後の PK 評価，放射性標識体

応のキネティクス，主代謝物の構造及び代謝経路，代謝の投与による代謝物プロファイリングや排泄評価，併用薬投種差などを明らかにする．In vivo の代謝は，放射性標識

与時の DDI の評価，などである．これにより，動物試験

体を投与後のサンプル（血漿，尿，糞，胆汁など）を用いや in vitro 試験で特徴付けた薬物動態特性を，ヒトにおいて評価するのが一般的であり，ラジオ検出器を接続したて検証することができる．

LC/MS 分析により，代謝物の構造と存在量を明らかにする．ヒト特異的な代謝物が認められる場合には，薬効，毒性及び DDI への関連について，より詳細な検討が必要と

4.

アンチセンス医薬品の薬物動態的特徴と留意点

新しいモダリティである核酸医薬品の薬物動態特性になる．
排泄評価は，投与された被験薬が未変化体及び代謝物とは未だ不明な点が多く，評価法も十分に確立されていない

してどのように体外に出て行くかを定量的かつ経時的に明が，特にアンチセンスについては既承認薬が増えており，らかにする目的で実施される．放射性標識体を動物に投与

薬物動態に関する研究成果も蓄積されてきている．続報で後の尿，糞，胆汁，呼気の放射能を LSC で経時的に測定し，は，これまでに承認されたアンチセンス医薬品の薬物動態

主排泄経路及び排泄の時間推移を明らかにする．乳汁への特性及びその評価法についての調査研究結果を報告する

排泄については，授乳期動物に放射性標識体を投与した後，が，本稿ではその導入として，これまでに総説等

乳汁中の放射能を LSC で測定することで評価される．未

告されているアンチセンスの薬物動態特性について概説し変化体及び合成標品のある主代謝物については，非標識体

たい．2 項で述べたように，核酸医薬品には様々な化学修投与後のサンプルを LC/MS 等で分析して，排泄率を算出

飾核酸が用いられているが，全体としてはオリゴ核酸とい80

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

15‑24）

Vol. 52 No. 2（2021）

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で報［高草ら：核酸医薬品の薬物動態特性とその評価］

う共通の構造を有しているため，基本的な動態学的特性は

中濃度はゆっくりとした減衰プロファイルを示す．消失相配列によらず類似している．ただし，S 化オリゴ核酸（Sにおける血漿中濃度と組織中濃度の間には平衡が存在し，オリゴ）とモルフォリノオリゴ核酸（モルフォリノオリゴ）

血漿中と組織中の濃度はパラレルに減衰することが知られでは物性が異なるため，以降では必要に応じて，区別しなている ．よって，血漿中濃度は組織中濃度のサロゲート

がら論じる．ここでは，これまでに研究事例の多い S オ

として重要であり，低濃度で推移する消失相の血漿中濃度

リゴとモルフォリノオリゴについて，吸収，分布，代謝，を定量するための高感度定量法の開発が鍵となる．核酸医

排泄，
DDI に関する代表的な特徴について紹介する．また，薬品の定量には，低分子医薬品で広く用いられる LC/MS

低分子医薬品との違いの観点から，核酸医薬品の動態評価法に加えて，ハイブリダイゼーションやライゲーションをにおける留意点も合わせて触れたい（Table 3）．

原理とする方法が開発され，活用されている

16）

29‑35）．代表的まず，オリゴ核酸の吸収及び血中動態の特徴として，Sな手法としては，測定対象オリゴ核酸に相補的な配列を含オリゴ，モルフォリノオリゴともに分子量や物性の影響でむテンプレート配列を固相化し，測定対象オリゴ核酸をハ

膜透過性が低いため，経口投与後の吸収性が乏しいことがイブリダイゼーションした後にタグ付きプローブ配列をラ25）挙げられる ．低分子医薬品のように経口投与は選択でき

イゲーションし，酵素標識した抗体を用いて検出するといないが，2 項で述べた安定化のための化学修飾を施すこと

うものである．電気化学発光測定を用いることで，より高で，静脈内投与及び皮下投与によって全身に曝露させるこ

感度に検出する改良法なども開発されてきている ．

とができる．皮下投与後の吸収は速やかであり，バイオア
26）

35）

全身投与後のオリゴ核酸は一般に肝臓，腎臓などの不連

ベイラビリティーは高い ．目，中枢神経系など，全身投続性あるいは有窓性毛細血管のある組織に分布しやすい一与では分布しにくい組織をターゲットとする場合には，局方，中枢，眼球，胎盤などタイトな連続性毛細血管のある所投与も用いられる．このように，オリゴ核酸においては，組織には分布しにくい．オリゴ核酸は膜透過性が乏しいた

標的組織に送達するための投与経路選択や化学修飾及びめに，受動拡散ではなく貪食あるいは受容体介在性取り込

27, 28）

DDS アプローチが重要となる．吸収された後のオリ

15‑17）

みによって細胞内に入る．特に，マクロファージなど

ゴ核酸の血漿中濃度は，組織分布によって速やかに減衰しの貪食細胞に取り込まれやすい性質がある．S オリゴとモた後，二相性の血中動態プロファイルを示す．組織に移行

ルフォリノオリゴの間で顕著に異なるのは，蛋白結合性でしたオリゴ核酸は組織中で長期間にわたって滞留し，組織ある．S オリゴは，その負電荷を帯びたバックボーンが血Table 3
評価項目

アンチセンスの薬物動態的特徴と留意点

アンチセンスの薬物動態的特徴
S 化オリゴ核酸
モルフォリノオリゴ核酸
吸収 膜透過性が低く，経口吸収性が乏しい(血中動態)
 皮下投与後のバイオアベイラビリティーが高い 分布による速やかな血中濃度の減衰の後，二相性の血中動態
プロファイルを示す
 血漿中濃度と組織中濃度の間に平衡があり，パラレルに減衰する
分布 肝臓，腎臓などの有窓性毛細血管  肝臓，腎臓などの有窓性毛細血管のある組織のある組織に分布しやすいに分布しやすい マクロファージなどの貪食細胞に取り込まれやすい 蛋白結合率が低い
 蛋白結合率が高く，エンドサイト  スカベンジャー受容体を介した細胞取り込みーシスによる細胞取り込みが促進が報告されているされる 組織中薬物濃度の半減期が長い
代謝 全身に存在するヌクレアーゼによ  極めて代謝安定であるって加水分解を受ける
 ヌクレアーゼ代謝の受けやすさや代謝部位は化学修飾に依存する
排泄 未変化体及び短鎖化代謝物として  未変化体として尿中に尿中にゆっくりと排泄される
速やかに排泄される
薬物相互作用  P450，薬物トランスポーターに対する阻害能や基質性は低い

留意点や課題 標的組織に送達するための投与経路選択や化
学修飾及び DDS アプローチが重要となる
 血漿中濃度は組織中濃度のサロゲートとして重要であり，消失相における血漿中濃度を定量するための高感度定量法の開発が必要となる 細胞レベルでの取り込みや細胞内輸送のメカ
ニズムには不明な点が多い
 マクロファージへの取り込みやリソソーム内腔への蓄積などがあるため，組織全体の濃度が薬効の指標とならない可能性がある
 低分子と比較して，放射性標識体合成の難易度が高い
 in vitro 代謝試験の材料や方法が十分に確立されていない 末端の短鎖化による代謝物は活性を有する傾向がある PS 修飾核酸は排泄が長期間にわたるため，排泄が完了するまでの評価は困難である
 代謝や分布のメカニズムが低分子とは異なる
ため，低分子の DDI 評価のスキームが妥当でない可能性がある

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81［高草ら：核酸医薬品の薬物動態特性とその評価］

漿蛋白質の親水性部位と相互作用し，概して血漿蛋白結合
16, 36, 37）

行われている．オリゴ核酸の薬物代謝酵素及び薬物トラン．リボース 2ʼ 位の修飾構造が蛋白結合性にスポーターに対する阻害能，誘導能はなく（あるいは弱影響を及ぼし，糖部に OMe，F，LNA の修飾を導入したく），これら酵素やトランスポーターの基質とならな

率が高い

37）

40‑43）．臨床での DDI 試験の事例も含め，オリゴ核酸の化合物では，特に高い結合率を示す ．一方で，電荷的にい中性タイプのモルフォリノオリゴは，血漿蛋白結合率が低

DDI リスクは報告されていない．オリゴ核酸の代謝や分

21, 22）．蛋白結合性は細胞への取り込みや糸球

布のメカニズムは低分子医薬品とは異なるため，低分子医体ろ過に関与する因子であり，S オリゴの組織からの消失

薬品の DDI 評価スキームを当てはめることの妥当性につや尿中排泄がモルフォリノオリゴと比較してゆっくりであいては議論が必要と考えられる．

い傾向があるることは，蛋白結合性の違いから説明することができ
15‑17）．オリゴ核酸の分布評価の課題は，細胞レベルでのる取り込みや細胞内輸送のメカニズムが複雑で十分に解明さ

5.

終わりに

れていない点にある．マクロファージへの取り込みやリソ

核酸医薬品の薬物動態特性は，低分子医薬品における薬

ソーム内腔への蓄積などがあるため，組織全体の濃度が薬物動態の考え方，試験方法に準じて評価されているのが現効の指標とならない可能性がある．よって，低分子医薬品状である．しかしながら，これまで述べてきたように，核で実施される従来の分布評価に加えて，蛍光イメージング

酸医薬品の動態を特徴付ける因子，特に分布・代謝のメカや免疫染色などのより微視的なアプローチが有用と考えら

ニズム及び関与する分子が，低分子医薬品とは異なること

38）

れる ．また，低分子医薬品と比較して，放射性標識体合が分かってきている．これを踏まえ，核酸医薬品に最適化

成の難易度が高いため，オートラジオグラフィーの実施にされた薬物動態及び DDI に関する試験系，データの解釈，

時間とコストがかかる．

及び予測法などが確立されることが望まれる．核酸医薬品

S オリゴは，血漿や組織に普遍的に存在するエンドヌクの薬物動態は，用いられる化学修飾や DDS アプローチにレアーゼ及びエキソヌクレアーゼによって加水分解を受けよって影響を受けるため，修飾構造ごとに薬物動態特性をる．ヌクレアーゼ代謝の受けやすさや代謝部位は糖部の化

整理することが重要である．

学修飾に依存する．両端に糖部修飾が施された gapmer で

本稿の続報として，本誌 3 月号に既承認アンチセンス医は，中央のギャップ部分がはじめにエンドヌクレアーゼで薬品の薬物動態特性に関する調査研究の詳細を報告すると切断され，その後エキソヌクレアーゼで短鎖化される場合

ともに，課題や展望について議論を深めたい．

16, 39）が多い．配列全体にわたり糖部修飾された SSO タイ

プでは，末端からのエキソヌクレアーゼ代謝が進行す

利益相反

22）

る ．一方で，モルフォリノオリゴは極めて安定であるこ21）とが知られている ．オリゴ核酸の代謝は，肝臓の P450

開示すべき利益相反はない．

や抱合酵素で代謝される低分子医薬品とは全く異なるプロセスであるため，in vitro 代謝試験の材料や方法論が十分に確立されていないのが現状である．
低分子医薬品同様に，放射性標識体を用いた代謝物プロファイリングも実施されるが，短鎖化の過程で標識が外れる可能性を想定した標識
位置のデザイン及びデータの解析が必要である．また，末端からの短鎖代謝物は薬理活性を有する可能性があるた
め，留意が必要である．
S オリゴは未変化体及びヌクレアーゼによって短鎖化された代謝物として，
モルフォリノオリゴは未変化体として，
15, 16）

主に尿中に排泄される．尿中排泄は血漿蛋白結合率に依存するため，上述したように S オリゴの方がモルフォ
リノオリゴよりも排泄が緩徐である．そのため，S オリゴ
では，排泄が完了するまで評価するのは困難な場合がある．
オリゴ核酸の DDI については，低分子医薬品に対する評価と同様に，併用薬の薬物動態に与える影響と，併用薬によって被験薬の薬物動態が受ける影響の両面から評価が82

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

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Vol. 52 No. 2（2021）

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