海洋生物由来ヒ素化合物の体内挙動と毒性影響
Biological behavior and toxic effects of arsenic compounds found in marine organisms
宮下 振一

＊

Shin-ichi MIYASHITA ＊国立研究開発法人 産業技術総合研究所
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology

摘要有害元素として名高いヒ素は，陸上生物よりも海洋生物に多く含まれることが古くから知られているが，海洋生物中のヒ素の化学形態は水溶性から脂溶性まで多種多様であることがわかってきた。我々日本人は他の国民と比べて海洋生物を日常的に多食していることから，それによる生体影響が懸念されており，これまでにさまざまな研究や調査が行われてきた。本稿では，日本人における主要なヒ素摂取源と考えられてきた海洋生物，とりわけ海藻類及び魚介類に焦点を当て，それらに含まれるヒ素化合物の化学形態，並びにそれらが体内に取り込まれた際の挙動と毒性影響について，最近の知見を交えて概説する。

キーワード：海洋生物，化学形態，体内挙動，毒性影響，ヒ素
Key words：marine organisms, chemical form, biological behavior, toxic effects, arsenic
1．はじめにヒ素は毒性元素として広く知られているが，実は我々の身近に存在しており，日々接している元素でもある。我々は空気中に存在する極微量のヒ素を呼吸器や皮膚を通じて吸収したり，さまざまな濃度でヒ素が含まれる飲食物を摂取したりすることによって，日常的にヒ素を取り込み，またそれらを代謝及び排泄しながら生活している。一般に日本，大洋州
諸国，欧州，北米の人々はヒ素摂取量が多いと言わ1）れており ，中でも日本及びスペインの成人は特に2）多いことで知られる 。日本人は一日に約 1 mg の
3）
ヒ素を食物，主に海洋生物から摂取しており ，それが蓄積されることによって，体重 70 kg の成人の1）
体内には定常的に約 7 mg のヒ素が存在している 。
一般に，陸上の植物は根から土壌中のヒ素を吸収し，動物は食餌からヒ素を吸収しているため，我々が日常的に摂食している野菜類，果実類，肉類には－1
いずれも微量のヒ素（1 mg kg 以下）が含まれてい1）
る 。また，日本人をはじめとした多くのアジア人の主食であるコメにも，土壌由来の微量のヒ素が含4），5）。それらの陸上生物に比べ，海洋生
まれている
物，特に魚介類や海藻類（海苔，昆布，ワカメ，ヒジ
－1
－1
キなど）
は多量のヒ素
（数 mg kg ～百数十 mg kg ）6）
－ 13）
，それらが加工食品となった花かを含んでおりつお，塩昆布，練うになどでもヒ素の多くは残存していることが確認されている 。海洋生物に多量のヒ素が含まれていることは実は古くから知られており，1926 年には Chapman がカキ及びエビにそれぞ－1－1
れ 3–10 mg kg ，174 mg kg のヒ素が含まれてい15）ることを報告している 。その後，1960 年代後半には Lunde がエビ，カニ，貝類などの海洋無脊椎－1動物や海藻類に 2–110 mg kg のヒ素が含まれていることや，海洋生物は陸上生物に比べて明らかにヒ6），16）。海洋生物
素含有量が高いことを報告しているに含まれるヒ素は人工的な汚染に起因するものでは－1なく，海水中に 1.0–1.8 µg L 含まれるヒ素を生物濃縮したもの，または食物連鎖を通じて取り込んだも
13），17）。例えば，海藻類は海水中の無機ヒ素のである化合物を能動的に生物濃縮しており，その含有量は一般に有害金属元素であるカドミウム，水銀，鉛よ
18）
－1
に達するこ
りも高く ，最大 172 mg kg （乾燥重量）
19）ともある 。一方，魚介類は主に海藻類や植物プラ
ンクトンを捕食することによってヒ素を生物濃縮し13），17）。例外的に高濃度のヒ素を含んでいるている
一部の海洋動物（カキ，イガイ，エビ，ツノガレイなど）を除き，通常は食物連鎖の上位にいる生物ほどヒ素濃度は低いことが知られている。
欧米諸国と異なり日本では古くから海藻類を好んで摂食する習慣があり，一日に最大 12 （g 褐藻の場合は20）
平均して 2–3 g）を消費することもあることから ，海藻類をはじめとした海洋生物全般を多食する日本人に
14）

受付；2016 年 12 月 20 日，受理：2017 年 3 月 26 日＊
〒 305-8560 茨城県つくば市梅園 1-1-1 中央第 3，e-mail：shinichi-miyashita@aist.go.jp
2017 AIRIES67

宮下：海洋生物由来ヒ素化合物の体内挙動と毒性影響

おいてヒ素中毒症状が認められても不思議ではないから，その食品としての安全性について盛んに研究
19），21），29）－ 35）
。また，1990 年代以降，が，幸いこれまでの疫学調査において海洋生物を摂食がなされてきた
一部の有機ヒ素化合物が高い毒性を示すことが報告したことによるヒ素中毒例は報告されていない。そのされてきた。例えば，ジメチルアルシン酸［DMA
理由は，海洋生物中に含まれるヒ素の多くが毒性の低
21）
，22）
。 （V）
（
］表 1，番号 4）
は，チャイニーズハムスター V9い有機ヒ素化合物として存在しているためである
36）
37）
その代表例がアルセノベタイン（AB，Arsenobetaine） 細胞 及びヒト末梢血リンパ球細胞 において細胞
周期遅延作用を及ぼし，ラットにおいては膀胱発が（ 表 1，番 号 7）であり，これ はグリシンベタイン
+
38）
－ 40）
40）
，41）
N
CH
COOH］の窒素がヒ素に置き換わったや肝発がんプロモーション作用
を有す
ん性
［
（CH3）
3
2
ものである。AB は海洋動物に含まれる主要なヒ素化ることが報告されている。また，三価のメチル化ヒ22）合物として知られるが ，ヒ素汚染地帯に生息する地
素化合物であるメチルアルソナス酸［MMA（III）］
23）
24）
，25）
，陸上植 （表 3，番号 1）
衣類（菌類と藻類との共生体） やキノコ
及びジメチルアルシナス酸［DMA
（III）
］
23）
，26）
27）
，鳥 においてもその存在が確認されており， （表 3，番号 2）は，ヒト末梢リンパ球細胞において
物
42）
（III）
はハムス
更に日本，インド，タイ産のコメにも微量の AB が含ま
DNA 損傷を引き起こし ，さらに MMA
4）ターの肝臓及び豚の心臓においてピルビン酸デヒドロ
れ得ることが報告されている 。一方，代表的な無機ヒ43）素化合物であるヒ酸［As（V），Arsenate］（表 1，番号 2） ゲナーゼ阻害作用を有することが報告されている 。
これらの三価のメチル化ヒ素化合物は無機ヒ素化合物
及び亜ヒ酸［As（III），Arsenite］（表 1，番号 1）
は，主に
42）
，43）
，44）
，
よりも細胞毒性及び遺伝毒性が高いことからマウスやラットを使った多くの毒性試験によって急性毒
従来信じられていたように，一様に有機ヒ素化合物の性が非常に高いことが明らかとなっている。また，これらのヒ素化合物はヒトに対する発がん性（皮膚， 毒性が低いとは言えないことがわかってきた。
28）
本稿では，日本人における主要なヒ素摂取源であ肺，膀胱）が認められている 。海藻類に含まれる－1を超える
無機ヒ素化合物は通常 1 mg kg （乾燥重量）
る海洋生物，特に他の国民と比べて多食していると19）ことは稀であるが ，褐藻ヒバマタ目のヒジキは例考えられる海藻類及び魚介類に焦点を当て，それら－1
外的に 80 mg kg を超える無機ヒ素化合物を含んでに含まれるヒ素化合物の化学形態，並びにそれらがおり，これらは総ヒ素量の 50–70％を占めていること
体内に取り込まれた際の挙動と毒性影響について，
表1

海洋生物から見出された主要な水溶性ヒ素化合物．

番号

ヒ素化合物名略称

1

Arsenite

As(III)2

ArsenateAs(V)完全にプロトン化された化学構造式

O
HO

As

OH

OH

3

4

Monomethylarsonic acid
(Monomethylarsonate)
Dimethylarsinic acid
(Dimethylarsinate)O

MMA(V)

H 3C

As

OH

OH
O

DMA(V)

H3C

As

OH

CH3

O

5

Trimethylarsine oxide

TMAO

H 3C

As

CH3

CH3
CH3

6

Tetramethylarsonium ion

TETRA

As+ CH3

H3 C

CH3
CH3

7

Arsenobetaine

AB

H3C

As+

COOH

CH3
CH3

8

Arsenocholine

AC

H3C

As+
CH3

68

OH

地球環境 Vol.22 No.1

最近の知見を交えて概説してみたい。なお，本稿で扱うさまざまなヒ素化合物のより詳細な情報につい45）
46）ては，著者らの総説 や他の優れた総説 にまとめられているため，併せて参照されたい。
2．海洋生物に含まれるヒ素化合物
2.1 水溶性ヒ素化合物
前述のとおり，ヒ素の毒性影響はその化学形態によって大きく異なるため，我々が日常的に摂食する海藻類や魚介類などの海洋生物中に存在するヒ素の化学
形態を明らかにすることは，学術的な観点だけでなく，食品衛生の観点からも重要である。1960 年代後半の
6），16）以降，海洋生物中には普遍的に高Lunde の報告
濃度のヒ素が含まれていることが確定的となり，特にヒ素濃度が高い甲殻類，肉食性巻貝，肉食性魚類，
海藻類におけるヒ素の化学形態に関する研究が数多47）くなされてきた 。海洋生物において初めて有機ヒ素化合物の存在が確認されたのは 1977 年であり，Edmonds らはオーストラリアイセエビの筋肉からAB（表 1，番号 7）を最初に単離し，その化学構造を
48）
明らかにした 。その後，同グループは，1981 ～ 1983
年に褐藻コンブ目の Ecklonia radiata から，後にアルセ
ノシュガー
（ヒ素糖）
と総称されることになる一連の有機
ヒ素 化 合 物の代 表 格であるOxo-arsenosugar-glycerol（oxo-Gly）（表 2，番号 1），Oxo-arsenosugar-phosphate） 2，番号 3），Oxo-arsenosugar-sulfonate（oxo-PO4（表
）
2，番号
5）
を単離することに成功し，そ（oxo-SO（表349），50）。それ以降，
れらの化学構造を明らかにした
水圏生態系の生物，とりわけ海洋生物において多種
多様な有機ヒ素化合物（主に水溶性ヒ素化合物）
が同定されており，食物連鎖の各栄養段階における主要なヒ素化合物の化学形態，並びに食物連鎖を通じた
表2

番号

67－80
（2017）

ヒ素の移行や，生物体内におけるヒ素の化学形態変13），17）。これまでに海換の機構が明らかとなってきた洋生物から見出された主要な水溶性ヒ素化合物を表
1 に，アルセノシュガーを表 2 に示す。海洋生物中のヒ素はそのほとんどが有機ヒ素化合物の形で存在
し，無機ヒ素化合物は一般に総ヒ素量の約 1 ％程度
22）であることから ，外界から取り込まれた海水または食餌由来の無機ヒ素化合物は高い確率で有機ヒ素
13）
，17）
。
化合物へと代謝されると考えられている
アルセノシュガーは，海藻類や植物プランクトン
における主要なヒ素代謝物と考えられており，その側鎖のバリエーションの豊富さから，生物体内での代謝生成機構に関する研究が盛んに行われてきた。
アルセノシュガーは海藻類や植物プランクトンだけ
47）
でなく，魚介類や甲殻類 ，更には陸上起源のシア
51）
23）
ノバクテリア やヒ素汚染地帯の地衣類 や陸上植23），52）においてもその存在が確認されていること
物から，海洋動物中の主要なヒ素化合物でありながら複数の陸上生物からも見出されている AB と並び，地球生態系における分布域の広さが注目されている。
2000 年代中頃以降，新たなタイプの水溶性ヒ素化合物が主に海洋生物摂食後のヒト尿から複数見出されており，その代表的なものとしては，三価のメ
チル化ヒ素化合物，並びに単純なメチル化ヒ素化合－物やアルセノシュガーの As＝O 結合や As O 結合－
がそれぞれ As＝S，As S に置換されたチオアナロ
グが挙げられる（表 2，表 3）。このチオアナログは，
これまでに海藻類を主食とする羊の尿からチオジメチ
ルアルシノイル酢酸（thio-DMAA）（表 3，番号 6）が同53）定された例はあるものの ，天然物から見出されることは稀であり，主に海洋生物摂食後のヒト尿から見出されてきた。これまでの研究により，DMA（III）

海洋生物から見出された主要なアルセノシュガー．

ヒ素化合物名略称

完全にプロトン化された化学構造式
R1
H3 C

Dimethylarsinylribosides (Dimethylated

As

R2

O

CH 3

arsenosugars, Arsinylribosides)OH

1

Oxo-arsenosugar-glycerol (R1 = O)

oxo-Gly2

Thio-arsenosugar-glycerol (R1 = S)

thio-Gly3

Oxo-arsenosugar-phosphate (R1 = O)

oxo-PO4

4

Thio-arsenosugar-phosphate (R1 = S)

thio-PO4

5

Oxo-arsenosugar-sulfonate (R1 = O)

oxo-SO3

6

Thio-arsenosugar-sulfonate (R1 = S)

thio-SO3

7

Oxo-arsenosugar-sulfate (R1 = O)

oxo-SO4

8

Thio-arsenosugar- sulfate (R1 = S)

thio-SO4

OH

O

OH

R2 =

OH

O
O

R2 =

O

P

OH
O

OH

OH

OH
O

R2 =

SO3H
OH

O

R2 =

OSO3H
OH

69

宮下：海洋生物由来ヒ素化合物の体内挙動と毒性影響

表3

海洋生物摂食後の特徴的な尿中排泄ヒ素代謝物．

番号

ヒ素化合物名

1
2

3

4

5
6

Monomethylarsonous acid
(Monomethylarsonite)
Dimethylarsinous acid
(Dimethylarsinite)
Dimethylmonothioarsinic acid
(Dimethylarsinothioic acid)
Dimethyldithioarsinic acid
(Dimethylarsinodithioic acid)Oxo-dimethylarsenoacetic acid (Oxodimethylarsinoyl acetic acid) (R = O)
Thio-dimethylarsenoacetic acid (Thiodimethylarsinoyl acetic acid) (R = S)

略称
MMA(III)DMA(III)

完全にプロトン化された化学構造式
H 3C

As

OH

OH

H3C

As

OH

CH3
S

DMMTA(V)

H3C

As

OH

CH3

DMDTA(V)

oxo-DMAAR
H3C

thio-DMAA

As

COOH

CH3

（表 3，番号 2）は硫化物イオンやサルフェン硫黄が存たは酵素的分解処理により得られた水溶性部分の化
在するヒト血球中でジメチルモノチオアルシン酸
学構造を基にして全体の構造を推定するにとどまっ
54）［DMMTA（V）（］表 3，番号 3）に変換することや ， ていた。その後，1980 年代前半に褐藻において oxo－
49）
，50）
57）
（＝O）］を有す，Knowles ら や
ジメチルアルシノイル基［（CH3）
PO4 が同定されたことを受け
2As
58）
る代表的なアルセノシュガーである oxo-Gly 及びEdmonds ら が oxo-PO4 を基本骨格として有する
oxo-PO4 は硫化水素との in vitro での反応によって， アルセノリピッドの存在を予想し，1988 年に森田
そ れ ぞ れ Thio-arsenosugar-glycerol（thio-Gly）（ 表 2， らが，実際に褐藻のワカメから，ホスファチジルコ
）表 2， リンのコリン残基が oxo-Gly に置換されたホスファ
番号 2），Thio-arsenosugar-phosphate（thio-PO4（
番号 4）に容易に変換することが報告されていること
チジルアルセノシュガー（表 4，番号 1 - 3）を単離同
55）
59）
から ，このようなチオアナログへの変換は生物体定した 。また，1977 年には Irgolic らが，コリン+内における非特異的な代謝反応であると考えられて ［（CH3）
3N CH2CH2OH］に含まれる窒素がヒ素と置換しやすいことを理由に，アルセノコリン（AC，表 1，いる。したがって，ヒ素化合物の体内挙動や毒性影
60）
番号 8）
を含んだアルセノリピッドの存在を予想し ，響を理解するためには，中間代謝物，もしくは最終1992 年に Edmonds らが，実際にオーストラリアイ
代謝物としてのチオアナログの存在可能性を考慮す
セエビの消化腺から，ホスファチジルコリンのコリることが重要といえる。
ン残基が AC に置換されたホスファチジルアルセノ
2.2 脂溶性ヒ素化合物
コリン（表 4，番号 1 - 2）を単離同定し，更にホスファ
これまでにさまざまな知見が蓄積されてきた水溶61）
チジルアルセノシュガーの存在も示した 。また，性ヒ素化合物とは対照的に，脂溶性ヒ素化合物につEdmonds らは，AC を経口投与したキボラの筋肉かいては情報が限られているのが現状であり，依然とらもホスファチジルアルセノコリンを単離同定する
して未同定の化合物が多く存在していると予想され
62），63）。その後，Devalla らの研究にことに成功したる。ある種の海藻類や海洋動物には無視できない量
よって，褐藻のコンブにもホスファチジルアルセノの脂溶性（もしくは非抽出性）ヒ素化合物が含まれて64）
シュガーが存在することが推定された 。また，花おり，その量は総ヒ素量の 50％に達することが報
33）
岡らの研究によって，ホシザメの組織中には少なく告されている 。したがって，ヒ素化合物の体内挙動や毒性影響を理解する上で，脂溶性ヒ素化合物のとも 6 種類のアルセノリピッド（ジメチル化ヒ素ま
情報は水溶性ヒ素化合物のそれと同程度に重要であたは AC を化学構造内に有するグリセロリン脂質まると言える。
たはスフィンゴ脂質の類縁体）が存在し，その一部
海洋生物や淡水生物に含まれるアルセノリピッド
はホスファチジルコリンやスフィンゴミエリンのコ（ヒ素 脂質）（ 表 4）については，1960 年 代 後半からリン残基が DMA
（V）
（表 1，番号 4）に置換されたホ56）
Lunde ら によって盛んに構造解析が試みられてきスファチジルジメチルアルシン酸（表 4，番号 1 - 1）
た。しかしながら，完全な同定には至らず，化学的まやアルセノスフィンゴミエリン（表 4，番号 2 - 1）で70

地球環境 Vol.22 No.1

表4

67－80
（2017）

海洋生物から見出された主要なアルセノリピッド．

番号

ヒ素化合物名完全にプロトン化された化学構造式
O
H2C

O

C

R1

O

1

Glycerophospholipids

HC

O

R2

C

O
X

P

O

CH2

OH
O

1-1 Phosphatidyldimethylarsenic acid

H3C

As

X=
1-2

O

CH3
CH3

Phosphatidylarsenocholine

As+

H3C

(Glycerylphosphorylarsenocholine)

X=

O

CH3

O

1-3

H3C

Phosphatidylarsenosugar

As

OH

OH OH

OH

O
X

Sphingophospholipids

O

CH3(Phosphatidyldimethylarsinylriboside)
X=

2

O

O

P

O

6

OH

NH
O

C
R

2-1

O

Arsenosphingomyelin [DMA(V)containing sphingomyelin]あることが推定された。同様の報告は他の海洋動物でもなされており，スルメイカの肝臓にはホスファチジルジメチルアルシン酸やアルセノスフィ
67）
ンゴミエリン，AC 含有脂質が ，ワモンアザラシの脂肪層にはアルセノスフィンゴミエリンやジメチル
68）
化ヒ素含有脂質が存在することが推定されている 。
69）
また，魚油にはジメチル化ヒ素含有脂質が ，カツオの眼組織（網膜，脈絡膜，視神経）にはジメチル化
ヒ素含有脂質や AC 含有脂質が存在することが推定70）されている 。ただし，前述の Devalla らや花岡らの報告を含めたこれらの報告は，アルセノリピッドの化学構造を完全に同定したものではなく，化学的または酵素的分解処理によって得られた水溶性部分の化学構造に基づいて全体の構造を推定したものであるため，不確実性が伴うことに留意する必要がある。
2008 年以降，新たなタイプの脂溶性ヒ素化合物が複数見出されてきた（表 5）。Rumpler らは，ドコ
サヘキサエン酸（Docosahexaenoic acid，DHA）やエ
イコサペンタエン酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）などの不飽和脂肪酸やビタミン類を豊富に含むタラ65），66）

H3C

X=

As

O

CH3

肝油から，一般的な長鎖脂肪酸の末端のメチル基がジメチルアルシノイル基に置換された 6 種類のヒ素
含有長鎖脂肪酸（表 5，番号 1 - 1 ～ 1 - 6）を単離同定した。また，それらがいずれも偶数個の炭素鎖を有することや，アルセノリピッドの約 20％を占めて71）いることを明らかにした 。この割合は全脂質中の脂肪酸の割合とほぼ同程度であったことから，これらのヒ素含有長鎖脂肪酸は通常の脂肪酸生合成における正確性の欠如により，末端のメチル基とジメチ
ルアルシノイル基が置き換わったものであると推定された。その後，Taleshi らは，プランクトンを餌とするカラフトシシャモから採取した魚油から，互いに類似した化学構造を有する 2 種類のジメチルア
ルシノイルアルカン（表 5，番号 2 - 1，2 - 2）及び六
つの二重結合を有するジメチルアルシノイルアルケ
ン（表 5，番号 2 - 3）を単離同定し，それらが魚油に含まれる総ヒ素量の約 70％以上を占めていること
72）を明らかにした 。また，興味深いことに，3 種類の炭化水素は，タラ肝油中の長鎖脂肪酸と同様にいずれも偶数個の炭素鎖を有しており，そのうちの一71

宮下：海洋生物由来ヒ素化合物の体内挙動と毒性影響

表5

海洋生物から見出された主要なヒ素含有長鎖脂肪酸及び炭化水素．

番号 ヒ素化合物名1

完全にプロトン化された化学構造式

ヒ素含有長鎖脂肪酸O

1-1 化合物 A

H3C

As

O
OH

CH3

O

1-2 化合物 B

H3C

As

O
OH

CH3
O

1-3 化合物 C

H3C

O

As

OH

CH3

1-4 化合物 D

O

O
H3C

As

OH

CH3

O

1-5 化合物 E

H3C

OH

As
CH3

O

O

1-6 化合物 F

H3C

CH3

2

OH

As
O

ヒ素含有炭化水素
O

2-1 化合物 A

H3C

As
CH3

O

2-2 化合物 B

H3C

As
CH3
O

2-3 化合物 C

H3C

As
CH3

つ
（表 5，番号 2 - 3）は DHA からの誘導体であると推定された。これらのヒ素含有長鎖脂肪酸及び炭化水素の発見は，脂溶性ヒ素化合物研究の新たな扉を開くものであり，従来の水溶性ヒ素化合物を主体としたヒ素化合物の体内挙動や毒性影響の理解をより一層深めるものと期待される。
3．海洋生物由来ヒ素化合物の体内挙動と毒性影響
3.1 体内挙動
経口，経気道，または経皮的に体内に取り込まれたヒ素は，その多くが胃によって吸収された後，血流に乗って全身を巡り，主に肝臓，腎臓，脾臓，肺に分布し，最終的には尿，血液，毛髪，爪に排泄さ73），74）。毛髪及び爪におけるヒ素の蓄積は，それるれらに豊富に含まれるケラチンのチオール基（SH基）とヒ素代謝物の水酸基（OH 基）の親和性が高い－ことに由来し，S As 結合が形成されるためである。
このように体内に取り込まれたヒ素は，最終的に72

尿，血液，毛髪，爪に排泄されるため，体内でのヒ素の代謝・排泄過程はそれらに含まれるヒ素の分析結果を基に推定されてきた。
ヒトにおける無機ヒ素化合物の代謝機構は，1945
年に Challenger が提唱した還元及び酸化的メチル
75）化による代謝機構 が古くから支持されてきた。この代謝機構では，体内に吸収された As（V）（ 表 1，
番号 2）は As（III）（表 1，番号 1）へと還元された後，酸化的メチル化を受けてメチルアルソン酸［MMA（V）］（ 表 1，番号 3）へと変換され，更に MMA（III）（表 3，番号 1）へと還元された後，酸化的メチル化を受けて DMA（V）（ 表 1，番号 4）へと変換される。
五価から三価への還元はチオール化合物［システイン，グルタチオン（GSH），ジチオエリトリトール］
またはジチオール化合物（ジメルカプトプロパノー
76），77），体内ではこの反応を還元ル）によって行われ
78）
，79）
。
酵素が触媒しているものと考えられてきた
しかしながら現在では，2005 年に Hayakawa らが提唱した，As（III）及び MMA（III）の酸化的メチル化

地球環境 Vol.22 No.1

を経ない新たな代謝機構 が有力視されている。この代謝機構では，As（V）
は GSH 存在下で As（III）へと還 元され，更に三 価の GSH 抱 合 体 である Arsenic
triglutathione［ATG，As（SG）
3］へと変 換され た 後，
三価のヒ素に特異的なメチル基転移酵素（Cyt19）がS-adenosylmethionine（SAM）
からのメチル基転移を触媒することによって，Monomethylarsonic diglutathione（SG）［MADG，CH3As
2］へとメチル化される。生成した MADG は，さらに Cyt19 が SAM からのメチル基転移を触媒することによって，Dimethylarsinic
glutathione［DMAG，（CH3）2AsSG］ へ と メ チ ル 化される。生成した MADG 及び DMAG は，加水分解を受けてそれぞれ MMA
（III）
，DMA
（III）
（ 表 3，番
号 2）へと変換され，更にこれらが酸化されることによって，最終代謝物である MMA
（V）
，DMA
（V）へ
と変換される。MMA（V）還元酵素としても知られる Glutathione-S-transferase-omega 1（GSTO1）は，
in vitro において，GSH による五価のヒ素化合物［As（V），MMA（V），DMA（V）］の還元反応を触媒することが確認されていることから，この代謝機構においても，GSH による還元反応は GSTO1 が触媒81）すると考えられている 。また，GSH 抱合体の形成については，三価のヒ素化合物だけでなく，五価の DMMTA（V）（ 表 3，番号 3）でも弱酸性条件下であれば非酵素的に安定な抱合体が形成されることが82）
明らかとなっている 。
実際に As（III）を静脈内投与したラットでは，主に MMA（V）や DMA（V）が尿中に排泄されるが，胆汁中には ATG 及び MADG が排泄され，ジメチル
化ヒ素化合物はほとんど検出されないことが報告さ83）れている 。一般に ATG 及び MADG は化学的に不安定であり，容易に加水分解を受けてそれぞれ
As（III），MMA（III）に変換されると考えられている－1が，この胆汁中に存在する高濃度（～ 10 mmol L ）の GSH は ATG 及び MADG の加水分解を防ぐ方向に働くことがわかっているため，GSH の存在は毒性の高い三価のヒ素化合物［As（III）
及び MMA（III）］
84）の生成抑制に寄与していると予想されている 。一方，慢性的に無機ヒ素化合物に曝露されているヒト
では，主に MMA（III）及び DMA（III）が尿中に排泄85）されることが報告されている 。ただし，これらのヒ素化合物が本当にヒト体内で生成されたかどうかについては議論があり，Aposhian らは尿中に存在する飲食物由来の還元作用を示す物質の影響による86）ものと推測している 。また，実際に無機ヒ素化合物を多く含むヒジキを摂食したヒトでは，摂食後 6時間または 15 時間後にそれぞれ最大濃度の As（V），
As（III）が，21 時間後に最大濃度のメチル化ヒ素化合物［MMA（V），DMA（V），AB］が尿中に排泄さ87）れたことが報告されている 。したがって，少なくともヒト体内では摂取した無機ヒ素化合物の速やかな排泄と，三価のヒ素化合物への還元過程を経たメ
80）

67－80
（2017）

チル化が並行して行われていることは確からしいものの，中間代謝物としての GSH 抱合体の関与の証
明には更なる研究が必要と言える。
ヒトにおける有機ヒ素化合物の代謝機構は，合成した AB やアルセノシュガーを摂取したヒト，あるいは有機ヒ素化合物を豊富に含む海洋動物や海藻類を摂食したヒトの尿中排泄ヒ素代謝物の分析結果を基に推定されてきた。AB を多く含む海洋動物を摂食したヒトでは，尿中 AB 濃度が有意に増加することから，AB は体内で代謝を受けずに排泄されると88），89）。AB は，ヒ素を含む食品を 3考えられている日間摂食しなかった人の尿からでも検出されている90）ことから ，体内で僅かに蓄積されている可能性も考えられる。アルセノシュガーを多く含む海藻類やイガイなどを摂食したヒトでは，尿中 DMA（V）濃87），91）－ 94），アルセノシ度が有意に増加することから
ュガーは体内で DMA（V）に代謝された後，排泄されているものと考えられている。
3.2 毒性影響
海洋生物中には多種多様なヒ素化合物が種々の濃度で含まれていることは既に述べたが，我々はこれらの海洋生物を日常的に摂食していることから健康への影響が懸念されてきた。そのため，各種ヒ素化合物の毒性影響について盛んに研究がなされてきた。
ヒトに対する無機ヒ素化合物の毒性影響について
は，これまでに台湾やバングラデシュ，アルゼンチ
ン，チリなどで行われた多くの疫学調査によりさま
ざまな知見が蓄積されてきた。世界保健機関（WorldHealth Organization，WHO）が定める飲料水中のヒ－1を超える濃度で無機素濃度の安全基準値（10 µg L ）ヒ素化合物を含んだ飲料水の摂取による毒性影響としては，慢性毒性，生殖発生毒性，発達毒性，遺伝
毒性，発がん性が挙げられる。それらの影響によって，細胞毒，毛細血管拡張，四肢脱力感，筋反射不全，筋萎縮，脱毛，皮膚の角化，黒色素沈着などが症状として現れ，さらに消化器系では食欲不振，消化不良，吐気，嘔吐，下痢などが，重症の場合には
95）
，96）
。
神経炎や知覚麻痺などが現れるとされている
三価の As（III），並びに無水亜ヒ酸とも呼ばれる
三酸化二ヒ素（As2O3）の毒性影響は，種々のタンパ
ク質あるいは酵素の活性部位に存在するシステイン
残基の SH 基と結合することによる機能阻害と考え1）られている 。一方，SH 基との結合能がない五価の As（V）は，体内で As（III）に還元されて毒性影響を示すこともあり得るが，リン酸と化学的性質が類似していることから，体内で競合し，酸化的リン酸
1）化の脱共役剤として働くと考えられている 。そのため，電子伝達系の反応が進行しても酸化的リン酸化が起こらないため，アデノシン二リン酸（ADP）
からアデノシン三リン酸（ATP）が合成されず，細胞活動に必須な化学的エネルギー源が枯渇することに73

宮下：海洋生物由来ヒ素化合物の体内挙動と毒性影響なる。
無機ヒ素化合物及び単純なメチル化ヒ素化合物については，これまでに数多くの急性毒性試験が行われてきた。米国国立労働安全衛生研究所（National
Institute for Occupational Safety and Health，
NIOSH）は，各種ヒ素化合物を経口投与したラット－1を，As（III）：41 mg kg ，における半数致死量（LD50）－1－1：2,600 mg kg
MMA（V）：790 mg kg ，DMA（V）
97）と報告している 。また，Harrison らは，三酸化二ヒ素を経口投与したラットにおける LD50 値を－1
98）15.1 mg kg と報告している 。一方，貝瀬らは，各種ヒ素化合物を経口投与した雄マウスにおける－1 99），MMA
LD50 値 を， 三 酸 化 二 ヒ 素：34.5 mg kg－1 99）－1 100），DMA（V）：1,200 mg kg，（V）：1,800 mg kg
トリメチルアルシンオキシド（TMAO）（表 1，番号 5）：－1 100）と報告し，マウス線維芽細胞を用
10,600 mg kg
いた細胞毒性試験でもこれらのヒ素化合物の 50％
細胞増殖阻止濃度（IC50）の順位は同じであることを101）確認している 。三酸化二ヒ素の LD50 値について
は，Harrison らも雄マウスを用いた同様の実験系－198）
で同程度の値（39.4 mg kg ）を報告している 。また，雄マウスに対して各種ヒ素化合物を筋肉投与し：た場合の LD50 値については，Bencko らが As（III）
－1
－1
102）
（V）
：21.0 mg kg と報告している 。
8.0 mg kg ，As
このようにメチル化ヒ素化合物の毒性は無機ヒ素化合物よりも大幅に低いため，無機ヒ素化合物のメチル化は解毒的代謝であると考えられてきた。しかしながら，2000 年以降，三価のメチル化ヒ素化合物
である MMA（III）及び DMA（III）が無機ヒ素化合物
よりも毒性が高いことが，ハムスターなどを用いた
42），43），78），103）－ 106）
，ま動物実験によって明らかとなりたこれらは遺伝子の変異原性は示さないものの，染色体異常誘発性を示すことから，ヒ素の遺伝毒性の41），107）－ 110）
。さら本体候補として有力視されてきたに，ヒト表皮がん細胞を用いた細胞毒性試験では，
五 価 の DMMTA（V）［半数致死濃度（LC50）= 10.7
－1
－1
（LC50 = 5.49 µmol L ）や
µmol L ］が三価の As（III）－1
DMA（III）（LC50 = 2.16 µmol L ）に匹敵する程の毒性を示し，その毒性は細胞内への取込み量の多さと分
布 域 の 広 さ， 並 び に 細 胞 内 活 性 酸 素 種（Reactive
oxygen species，ROS）の増加に由来することが確認111）された 。したがって，無機ヒ素化合物のメチル化は一概に解毒的代謝とみなすことはできず，むしろ毒性発現機構そのものであると考える見方が強まりつつある。
海洋生物から見出される主要なヒ素化合物である
AB やアルセノシュガーといった，単純なメチル化
ヒ素化合物以外の有機ヒ素化合物についても，これまでに急性毒性試験が行われてきた。Cannon ら
は，AB を腹腔内投与したマウスにおける LD50 値を－1112）
500 mg kg 以上と報告している 。一方，貝瀬ら
は，AB を経口投与したマウスにおける LD50 値を
74

10,000 mg kg 以上と報告しており，10,000 mg kg
投与群では死亡例は観察されず，一過性の運動抑制
および呼吸数の減少が観察されたが，それらは 1 時99），113）。した
間後には消失したことを確認しているがって，AB は事実上無毒と考えられる。また，貝瀬らは，AC を経口投与したマウスにおける LD50 値－1113），114）。 併 せて，を 6,500 mg kg と 報 告 し て い る－1
12,000 mg kg 投与群では呼吸抑制及び自発運動抑制が観察された後，後肢麻痺が起こり，更に呼吸麻痺が起こることによって死亡例が観察されたことを報告している。さらに，同グループは，TMAO を経口投与した雄マウスにおける LD50 値を，前述のとお－1
100）
り 10,600 mg kg と 報 告 し て い る 。 併 せ て，
－1
14,400 mg kg 投与群では運動失調を伴う興奮状態が観察され，次第に呼吸抑制が始まり，最終的に呼吸麻痺による死亡例が観察されたことを報告している。また，同グループは，テトラメチルアルソニウム（TETRA）（表 1，番号 6）を経口投与したマウスにおける－1
LD50 値を 890 mg kg ，腹腔内投与または静脈内投与し－1－1た場合の LD50 値をそれぞれ 175 mg kg ，82 mg kg
113）
，115）
－1
と報告している。併せて，1140 mg kg 経口投与
群では自発運動の増加が観察され，次第に抑制傾向へと変化した後，強直性痙攣及び唾液分泌を伴った強い振せんが起こり，更に呼吸麻痺が起こることによって死亡例が観察されたことを報告している。以上の結果に基づくと，マウスにおける経口投与時のヒ素化合物の急性毒性の強さは As（III）＞ TETRA ＞ DMA
（V）
＞
MMA
（V）
＞ AC ＞ TMAO ＞ AB の順であると考えられる。しかしながら，マウス線維芽細胞を用いた細胞毒性試験で得られた IC50 値に基づくと，ヒ素化合物の急性毒性の強さは As（III）＞ As（V）＞ DMA（V）＞ MMA（V）＞ TETRA ＞ TMAO ＝ AC ＝ AB の101）
順になることから ，TETRA の毒性は無機ヒ素化
合物，MMA（V），DMA（V）よりも低いと考えられている。また，貝瀬らは，マウス由来の腹腔マクロファージを用いた細胞毒性試験を行い，As（III）は
強い細胞毒性を示すのに対し，AB，AC，TMAO は116）
ほとんど毒性を示さないことを確認している 。
さらに，同グループは，マウス線維芽細胞を用いた細胞毒性試験を行い，代表的なアルセノシュガーの一種で－1－1と報ある oxo-Gly の IC50 値を 6 mmol L （2 mg mL ）
117）
－1
（V）
［IC50 = 0.03 mmol L
告している 。この値は，As－1－1（0.006 mg mL ）］ 及 び As
（III）
［IC50 = 0.005 mmol L－1（0.0007 mg mL ）］と比べて，それぞれ 200 倍，1,200
倍も高い値であったことから，oxo-Gly は極めて毒性が低いことが明らかとなった。このことは，マウス由来の腹腔及び肺胞マクロファージを用いた細胞毒性試
験においても確認されており，As（III）の IC50 値は 5－1－1µmol L （0.65 µg mL ）であったのに対し，oxo-Gly－1－1
であの IC50 値は 1,600 倍の 8 mmol L （2.6 mg mL ）20）った 。一方，脂溶性ヒ素化合物の毒性についてはまだ未解明な点が多く存在する。脂溶性ヒ素化合物－1－1地球環境 Vol.22 No.1

そのもの，もしくはそれらの代謝物が体内で毒性を示すことも考えられることから，その体内挙動と毒性影響の解明は今後の喫緊の課題であると言える。
4．おわりに本稿では，海洋生物に含まれるヒ素化合物の化学
形態，並びにそれらが体内に取り込まれた際の挙動と毒性影響について概説した。1977 年に Edmonds
らがオーストラリアイセエビから AB を発見して以来，さまざまな有機ヒ素化合物が海洋生物から見出されており，それぞれの体内挙動や毒性影響について多くの知見が蓄積されてきた。それらは学術的な観点だけでなく，他の国民と比べて海洋生物を多食する我々日本人にとっては食品衛生の観点からも重要であると言える。特に，これまで知見の乏しかった脂溶性ヒ素化合物については，2008 年以降，複数の新しい化合物が同定されてきた。しかしながら，それらの体内挙動や毒性影響についてはまだ未解明な点が多く存在し，それら自体，もしくはそれらの代謝物が体内で毒性を示すことも考えられることから，今後，その解明に向けた活発な研究がなされることが期待される。また，本稿では触れなかったが，これまでに蓄積された知見の中には，少数だがヒ素の有益性を示唆するようなものがある。例えば，代表的なアルセノシュガーの一種である oxoGly は，マウス由来の腹腔マクロファージに対して細胞生存率を上げる作用を示すことが報告されてい20）る 。また，ヒ素がヒトにおけるメチオニン代謝に関連した生理学的役割を担っていることを示唆する
118）
報告もなされている 。これまでのヒ素研究はヒ
素の有害性の側面を掘り下げるものが多かったが，今後はこのようなヒ素の有益性の側面を掘り下げる研究についても進展が期待される。
謝

辞

本稿のご校閲を賜りました国立研究開発法人水産研究・教育機構 水産大学校の花岡研一名誉教授に深謝いたします。
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宮下

振一／Shin-ichi MIYASHITA

2003 年に東京薬科大学生命科学部に入学し，学部 4 年次より，ヒ素研究の大家であられた故貝瀬利一教授に師事し，光合成微生物におけるヒ素代謝機構の研究に従事。2011 年に同大大学院生命科
学研究科博士後期課程を修了し，博士号（生命科学）を取得。同年，産業技術総合研究所計量標準総合センターに任期付研究員として採用され，2016 年に主任研究員となり，現在に至る。現在の研究テーマは，誘導結合
プラズマ質量分析法（ICP-MS）によるナノ粒子・細胞分析技術の開発と環境・食品分析用の組成標準物質の開発。