［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，47（8），568 〜 574（2016）］

核酸医薬の非臨床安全性を考える

SERIES（8）

核酸医薬の生殖発生毒性試験
ICH S6 対応研究班＊1

Considerations for Reproductive and Developmental Toxicity Study of
Oligonucleotide Therapeutics
Working Group for the ICH S6 & Related Issues＊1

する影響を評価し，ヒトの生殖発生に関する安全性評価に

1. はじめに利用されています．したがって，核酸医薬品においても，医薬品での生殖発生毒性試験は，原則として ICH S5
1）

S5（R2）の考え方に準じて，生殖発生毒性試験を考える必（R2）ガイドライン （S5（R2））を踏まえて実施され，生殖要があります．一方，核酸医薬品については，ICH S6（R1）

発生への何らかの悪影響が引き起されるかを明らかにする

ガイドライン （S6（R1））において「本ガイドラインに示さために，交尾前の生殖機能から，受精，着床，胚発生，出れる原則は，オリゴヌクレオチド製剤にも適用されうる」

生，分娩・哺育，出生児の成長と幅広い生殖発生段階に対とされていることから，核酸医薬品に関する生殖発生毒性

2）＊1

平成 28 年度日本医療研究開発機構研究費（医薬品等規制調和・評価研究事業）「医薬品の安全性および品質確保のための医薬品規制に係る国際調和の推進に関する研究」（研究代表者：西川秋佳）の分担研究「S6：バイオ／核酸医薬品の安全性に関する＊2研究」研究班（ICH S6 対応研究班），研究分担者：平林 容子（Yoko Hirabayashi） ，協力研究者：真木 一茂（Kazushige
＊3
＊3
＊3
＊4
Maki） ，笛木 修（Osamu Fueki） ，松本 峰男（Mineo Matsumoto） ，渡部 一人（Kazuto Watanabe） ，木下 潔（Kiyoshi
＊5
＊6
＊7
＊8
Kinoshita） ，鈴木 睦（Mutsumi Suzuki） ，中澤 隆弘（Takahiro Nakazawa） ，小比賀 聡（Satoshi Obika） ，荒戸 照世＊9＊8，＊10＊3，オブザーバー：小野寺 博志（Hiroshi Onodera） ．
（Teruyo Arato） ，藤坂 朱紀（Aki Fujisaka）＊2
国立医薬品食品衛生研究所 東京都世田谷区上用賀 1‑18‑1（〒 158‑8501）
National Institute of Health Sciences，1‑18‑1 Kamiyohga，Setagayaku，Tokyo 158‑8501，Japan＊3
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3‑3‑2 新霞が関ピル（〒 100‑0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），Shin‑Kasumigaseki Building，3‑3‑2，Kasumigaseki，Chiyodaku，Tokyo 100‑0013，Japan＊4
中外製薬株式会社 静岡県御殿場市駒門 1‑135（〒 412‑8513）
Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.，1‑135 Komakado，Gotenbashi，Shizuoka 412‑8501，Japan＊5
MSD 株式会社 東京都千代田区九段北 1‑13‑12 北の丸スクエア（〒 102‑8667）
MSD K.K.，Kitanomaru Square，1‑13‑12 Kudan‑kita，Chiyodaku，Tokyo 102‑8667，Japan＊6
協和発酵キリン株式会社 静岡県駿東郡長泉町下土狩 1188（〒 411‑8731）
Kyowa Hakko Kirin Co.，Ltd. 1188 Shimotogari，Nagaizumi‑cho，Suntogun，Shizuoka 411‑8731，Japan＊7
アンジェス MG 株式会社 大阪府茨木市彩都あさぎ 7‑7‑15 彩都バイオインキュベータ 4 階（〒 567‑0085）
AnGes MG，Inc.，4F，Saito Bio‑Incubator，7‑7‑15，Saito‑asagi，Ibaraki，Osaka 567‑0085，Japan＊8大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1‑6（〒 565‑0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Osaka University，1‑6 Yamadaoka，Suitashi，Osaka 565‑0871，Japan＊9
北海道大学大学院医学研究科 札幌市北区北 15 条西 7 丁目（〒 060‑8638）
Graduate School of Medicine，Hokkaido University，Kita 15，Nishi 7，Kita‑ku，Sapporo，060‑8638，Japan
＊10大阪大谷大学薬学部 大阪府富田林市錦織北 3‑11‑1（〒 584‑8540）
School of Pharmacy，Osaka Ohtani University，3‑11‑1 Nishikiori‑Kita，Tondabayashi‑shi，Osaka 584‑8540，Japan568

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 47 No. 8（2016）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の生殖発生毒性試験］

試験については，S5（R2）だけでなく，S6（R1）の考え方にクトなど）があり，リスクコミュニケーションに必要な生沿って検討する必要があります．即ち，これまでの連載で殖発生毒性に関する十分な情報が得られる場合には，当該述べてきましたように，核酸医薬品の安全性を考える上でリスクを確認する毒性試験を追加実施するのではなく，添は，バイオテクノロジー応用医薬品（バイオ医薬品）と同付文書などへの反映や臨床でのリスク管理に活かすことが様の高い種特異性や標的特異性を有する「オンターゲット

対処法として適切でしょう．

毒性」，及び化学合成医薬品と同様のオリゴヌクレオチドの物性や化学修飾に起因する「オフターゲット毒性」の観2.2

動物種の選択点から，S6（R1）の基本理念である「ケースバイケース」の核酸医薬品の生殖発生毒性試験を検討する際に，動物種の選択においては，薬理作用の観点だけでなく，S5（R2）

考え方に沿って検討する必要があると考えられます．

に準じて，生殖生理に関する動物の特性も考慮する必要が

本稿では，S5（R2）に示された考え方をベースとして，あります（Fig. 1）．

オリゴヌクレオチドの特性，種特異性，作用機序，薬物動

核酸医薬品のオフターゲット毒性を評価する上では，化態，胚・胎児への曝露などを踏まえて，核酸医薬品の生殖学合成医薬品と同様に，薬物に対する代謝や感受性などが発生毒性試験について考えてみたいと思います．

ヒトに類似している動物種を選択することが理想的です．
しかしながら，これらの選択条件を全て毒性試験の立案に

2. 概要

活かせるとは限らないため，生殖発生毒性試験においては，

2.1 生殖発生毒性試験の必要性

試験の実施が比較的容易であることや，生殖生理，解剖学

化学合成医薬品やバイオ医薬品と同様，核酸医薬品が，的特徴，自然発生奇形に関する知見，更には既知の生殖発妊娠可能な女性，妊婦及び授乳婦に適用される場合には，生障害誘発物質に対する感受性などを考慮して，生殖発生原則として，S5（R2）に準じた生殖発生毒性試験の実施が毒性試験に用いる動物種が選択されます．以上の観点から，必要になります．ただし，進行がん患者に対する抗悪性腫

S5（R2）では，生殖発生毒性試験の全般において，ラット瘍薬を開発する場合には，対象患者の特殊性から，ICHが例示され，EFD 試験についてはウサギの利用も推奨さ

3）

S9 ガイドライン （S9）を踏まえ，一部の生殖発生毒性試

れています．したがって，核酸医薬品のオフターゲット毒験（胚・胎児発生に関する試験（EFD 試験））のみを実施す性を評価する上では，これらの動物種を用いた生殖発生毒

れば良いとされています．また，核酸医薬品の生殖発生毒性試験を検討することが考えられます．

性について，オンターゲット毒性あるいはオフターゲット

核酸医薬品のオンターゲット毒性を評価する上では，意

毒性の観点から，既に受胎能や胎児への有害作用を示唆す

図する薬理作用が発現する動物種を用いた試験が必要になる十分な科学的根拠（例えば，作用機序，遺伝子改変動物

ります．一方，既に述べましたように，生殖発生毒性試験の表現型，ヒトの遺伝性疾患に関する情報，クラスエフェ

ではげっ歯類及びウサギの利用が推奨されていることかற෷ୢఇષற෷ਛী峕૓ਟ
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核酸医薬品による作用と生殖発生毒性試験における動物種の選択

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 47 No. 8（2016）569

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の生殖発生毒性試験］

ら，まずは臨床候補品がこれらの動物種に対して薬理作用

毒性の観点からは，S6（R1）で示されているように「意図を示すかどうかを確認することが実際的でしょう．その結する薬理作用が最大となる用量」を考慮することが考えら

果，ラットやウサギにおいて薬理作用が認められない場合れます．一方で，オフターゲット毒性の観点からは，
S5（R2）には，S5（R2）注 5「動物種と系統の選択」に示された動物で示されているように「母動物に何らかのごく軽度の毒性

種に関する特徴を考慮しつつ，通常の試験動物種の中からが発現する用量」が考えられます．その上で，生殖発生毒臨床候補品に対して薬理作用を示す動物種を選択し，生殖性試験における高用量については，これらの用量のうち高発生毒性試験に利用することが考えられます．なお，ヒト

い用量を高用量群として選択することが考えられます．

以外の霊長類（NHP）やブタ/ミニブタについては，S5（R2）また，生殖発生毒性試験の用量段階については，用量反が発出された約 15 年前とは異なり，現在では，背景デー応関係及び無毒性量を知るために，少なくとも 3 段階の用タがある程度蓄積していると考えられることから，最新の量を設定することが望ましいでしょう．ただし，NHP を

情報を収集した上で，目的とする生殖発生毒性試験に利用用いた生殖発生毒性試験については，S6（R1）に示されてできるかどうかを判断することが良いと思われます．

いるように，有害性の同定のみに有用とされていることか

以上のような検討をしても，臨床候補品に対して薬理作用を示す動物種が得られない場合には，サロゲートを用い

ら，対照群及び適切な用量群の計 2 群を用いて試験を実施することで評価可能と考えられます．

た生殖発生毒性試験を検討することになりますが，後述のようにこの試験法には限界もあることから，製品ごとに2.5

ケースバイケースで判断すべきと考えられます．

医薬品の非臨床安全性試験は，ヒトでの安全性を評価す

サロゲートの利用るために実施することから，実際にヒトに投与される臨床2.3 投与頻度及び投与方法

候補品を用いた評価を優先することが適切です．しかしな

医薬品が生殖発生に及ぼす影響は，生殖発生過程の時期

がら，核酸医薬品については，種特異性が高いために，臨によって異なると考えられ，授受精から性成熟までの全過床候補品に対して薬理作用を示す適切な動物種が存在しな程において薬物の曝露が求められています．このような考い可能性があります．そのような場合には，サロゲートをえに基づいて，S5（R2）では，通常，医薬品の投与頻度は用いた生殖発生毒性試験を検討することになりますが，そ

1 日 1 回とした上で，個々の医薬品のキネティクス（血中の際には，特に以下の点に留意した方が良いでしょう．

曝露量など）を考慮して，毒性試験における投与頻度を調

2.5.1 用量設定

節することが推奨されています．

S6（R1）に示されているように，サロゲートを用いた毒核酸医薬品には，様々な種類（アンチセンス，siRNA，性試験の目的は過剰な薬理作用による有害性（ハザード）

miRNA，デコイ核酸，アプタマーなど）がありますが，の確認であることから，対照群及び，投与群（意図する薬

修飾核酸により生体内における分解が抑えられ，消失半減理作用が最大となる用量）の計 2 群を用いて実施すること期が長いものもあります．このような場合には，必ずしもで評価可能です．ただし，オフターゲット毒性を評価する

連日投与にするのではなく，薬物動態試験などにおけるキ

ために，臨床候補品を用いた生殖発生毒性試験を別途実施

ネティクスのデータを参考に，各生殖発生毒性試験におけすることが必要になります．

る投与頻度を検討することが適切でしょう．また，毒性試

以上のことを考慮すると，サロゲートを用いた生殖発生

験の投与経路については，臨床適用経路により評価するこ

毒性の評価が必要な場合には，Oligonucleotide Safetyとが適切と考えられますが，臨床適用経路による評価が技Working Group（OSWG）から公表された生殖発生毒性試

術的に困難な場合には，他の投与経路による評価も可能で

験に関する White Paper で提案されているように，臨床あり，その場合には，投与経路の変更による影響を十分に候補品を用いた複数用量での生殖発生毒性試験をデザイン説明する必要があります．

した上で，1 用量のサロゲート群を設定することが実際的4）と考えられます．
2.4 用量設定

2.5.2

サロゲートを用いた安全性評価の限界

生殖発生毒性を評価する上では，生殖能や催奇形性に関サロゲートを用いた安全性評価については，試験動物種する有害性（ハザード）の検出や，無毒性量などの量的なにおける相同配列の有無，量的なリスク評価ができないな

リスク評価が重要になりますが，これらの観点から，核酸

どの問題点が考えられます．また，仮にサロゲートを用い医薬品の生殖発生毒性試験における用量設定（高用量の設た試験を実施したとしても，安全性上の懸念が認められた

定，用量段階）について考えてみたいと思います．

場合には，サロゲートによる過剰な薬理作用に起因する影

生殖発生毒性試験の高用量については，オンターゲット570

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

響であるのか，あるいはサロゲートの化学構造に起因するVol. 47 No. 8（2016）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の生殖発生毒性試験］

オフターゲット毒性による影響かを判断することが困難に

3.1.1

動物種の選択なる可能性もあります．これらのことを考えると，
サロゲー

受胎能の評価においては，通常 1 種の動物種を利用しまトを用いた安全性評価をどこまで詳しく追究すべきかにつす．臨床候補品に対して薬理作用を示す適切な動物種であいては，標的分子の生物学的特性，遺伝子改変動物の表現

れば，S5（R2）及び S6（R1）で示されるように，げっ歯類型，ヒトの遺伝性疾患に関する情報，クラスエフェクトなを優先して使用することが望ましいでしょう．ただし，どの情報を踏まえて，製品ごとにケースバイケースで判断

NHP のみが薬理学的に適切な動物種である場合には，交されると考えられます．

配試験は実際的でないことから，得られる情報は限定的になりますが，性成熟に達した NHP を用いた 3 か月間以上

2.6 胎盤通過性の反復投与毒性試験において，生殖器官の剖検や病理組織

医薬品の胚・胎児への影響を評価する上では，胎盤通過学的検査などにより，受胎能を評価することで差し支えな性に関する情報が役立つと考えられます．しかしながら，
核酸医薬品については，例えば，同じ phoshorothioate 修
5，6）

いでしょう．
臨床候補品がいずれの試験動物に対しても薬理作用をであっても，胎盤通過性の有無に関する評価は示さない場合には，サロゲートを用いた試験も考えられま

分かれています．したがって，現時点では，核酸医薬品のすが，バイオ医薬品と同様に，受胎能を評価するためだけ

胎盤通過性については，製剤ごとに評価する必要があるでの目的で，サロゲートを用いた試験を実施する必要はない

しょう．また，核酸医薬品の投与による胚・胎児発生へのと考えられます．

飾核酸

影響としては，胎児への曝露による直接的な影響だけでな
く，他の医薬品と同様，母動物及び胎盤を介した二次的な

3.2

影響についても考慮した上で，胚・胎児並びに出生児へのEFD 試験は，着床から硬口蓋の閉鎖までの妊娠期間中影響について総合的に評価する必要があるでしょう．

EFD 試験

の雌動物に薬物を投与し，母動物及び胚・胎児の発生・分化に及ぼす影響を調べる試験であり，胚・胎児毒性及び催
奇形性の検出に適しています．EFD 試験では，非妊娠動3. 試験各論

物と比較した毒性の変化，胚・胎児の死亡，成長及び形態

医薬品における生殖発生毒性の評価では，①受胎能及び学的変化について評価することになります．

着床までの初期胚発生に関する試験（受胎能試験）
，②

3.2.1

EFD 試験，③出生前及び出生後の発生並びに母体の機能

胚・胎児発生の評価においては，2 種（げっ歯類及び非動物種の選択に関する試験（PPND 試験）の三つの試験によって，総合

げっ歯類からそれぞれ 1 種以上）の動物種を用いた試験が的に評価する三試験計画法が実施されることが一般的で必要とされています．化学合成医薬品の場合には，生殖生す．もちろん S5（R2）に示されているように，動物福祉

理に関する動物種の特徴やサリドマイドによる奇形の発現（3Rs）の観点から各試験を組み合わせて，単一試験計画法などに関するこれまでの知見により，ラットとウサギを用あるいは二試験計画法などを選択することも可能です．

いることが望ましいとされています．核酸医薬品の場合に本章では，核酸医薬品の一般的な生殖発生毒性試験を検は，オフターゲット毒性のみならず，オンターゲット毒性討するために，代表的な三試験計画法の観点から，「受胎の観点からも生殖発生毒性を評価する必要があることか能試験」，「EFD 試験」及び「PPND 試験」に関する考え方

ら，臨床候補品に対してラットやウサギが薬理作用を示さを述べたいと思います．

ない場合には，第 2 章に詳述した動物種選択の考え方を参考に，薬理作用を示す他の動物種がいないかを検討することが必要です．

3.1 受胎能試験
受胎能試験は，交配前から交尾，着床に至るまでの投与

標的となる塩基配列の動物種差により，臨床候補品に対に起因する影響を評価するために実施される試験です．核

して薬理作用を示す動物種が得られない場合には，サロ酸医薬品の生殖細胞への影響としては，血液精巣関門のた

ゲートを用いた EFD 試験を検討する必要があるでしょう．

7）

めに精巣への曝露は低いとの報告 もありますが，このよ

ただし，バイオ医薬品と同様に，2 種目の EFD 試験として，

うな場合であっても，精巣上体や雌性生殖器への曝露は否

サロゲートを用いる必要性は低いと考えられます．

定できません．また，生殖器の病理組織学的検査のみでは，機能的な評価をすることができないことから，第Ⅲ相試験

3.3

PPND 試験開始までには，受胎能試験を実施する必要があります．

PPND 試験は，着床から離乳までの間，雌動物に薬物を投与し，妊娠/授乳期の母動物，受胎産物及び出生児のPharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 47 No. 8（2016）571

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の生殖発生毒性試験］

発生に及ぼす悪影響を評価するために実施される試験でに応じて精子検査あるいはホルモン検査を実施することです．PPND 試験では，非妊娠動物と比較した毒性の変化，差し支えないでしょう．

出生前及び出生後の児の死亡，成長及び発達への影響，出
3.4 生殖発生毒性試験の実施時期

生児の機能的影響について評価することになります．
3.3.1

生殖発生毒性試験（受胎能，EFD 試験，PPND 試験）の動物種の選択9）

PPND の評価には，通常 1 種の動物種が用いられ，S5

実施時期については ICH M3（R2）ガイダンス（M3（R2））（R2）ではラットが望ましいとされています．したがって，

及び S6（R1）に定められています．すなわち，
M3（R2）では，臨床候補品に対してラットが薬理作用を示す場合には，げっ歯類又はウサギが適切な動物種である場合には，受胎ラットを用いた PPND の評価を優先することが適切で能試験については第Ⅲ相試験開始まで，EFD 試験につい

しょう．一方，臨床候補品に対して NHP 以外に薬理作用ては本邦では妊娠可能な女性が組み込まれた臨床試験を実を示す適切な動物種がいない場合には，NHP を用いた施するまで，また PPND 試験については製造販売承認申

PPND の評価を検討することになります．その場合には請時までに実施する必要があるとされています．また，S6

S6（R1）を踏まえて，PPND 試験単独での試験，あるいは（R1）では，NHP のみが適切な動物種であるバイオ医薬品

EFD 評価も含めた拡充型の単一試験（ePPND 試験）などについて，臨床試験において妊娠を回避する十分な予防措の実施も考えられます．NHP を用いた ePPND 試験は，置が講じられる場合には，EFD 試験あるいは ePPND 試

動物福祉（3Rs）の観点から，S6（R1）ではじめて提示され験を製造販売承認申請時までに実施すればよく，臨床試験

た試験法です．バイオ医薬品の胎盤通過性に関する特性，において妊娠を回避する十分な予防措置が講じることがで

すなわち高分子量のタンパク質は単純拡散によって胎盤をきない場合には，第Ⅲ相試験開始までに，EFD 試験の最通過しないこと，またモノクローナル抗体であってもヒト

終報告書又は ePPND 試験の中間報告書のいずれかを提出

及び NHP では妊娠第 2 期の初期までは胎盤を通過しないすることが必要とされています．更に，核酸医薬品についことから，器官形成期における胎児への曝露リスクが低いては，化学構造に起因するオフターゲット毒性の懸念があと考えられるため，ePPND 試験では，帝王切開は実施せることから，M3（R2）に準じて，NHP のみが適切な動物

ずとも，出生児の生存，外表検査及び X 線を用いた骨格種であったとしても，妊娠可能な女性が組み込まれた大規検査を評価し，剖検時に内臓検査を実施することで，胚・模な臨床試験 を開始するまでには胚・胎児への影響を評

胎児発生に対する有害性の評価は可能とされています．

価することが適切と考えられます．

注）

一方，核酸医薬品については，バイオ医薬品と比較して，

一方，M3（R2）の適用範囲では，「現在治療法のない生

現時点では，胎盤通過性に関する十分な知見が得られてい命を脅かす疾病（例えば末期がん，抵抗性 HIV 感染症及ないことから，NHP を用いた ePPND 試験を選択する場

び先天的酵素欠損症）又は重篤な疾病を適応とする場合や合には，胎児への曝露リスクを検討した上で，EFD 試験

革新的な治療法（例えば，siRNA）では，特定の試験の簡と PPND 試験を別々に実施せずに，ePPND 試験を実施す

略化，延期，省略，又は追加もあり得る．特定の医薬品領ることの適切性を説明できる必要があるでしょう．

域のための ICH ガイダンスがある場合には，それらを参3.3.2 投与期間考にすべきである」とされており，必要に応じて各規制当

PPND 試験での投与期間について，S5（R2）では，着床局と試験の実施時期や内容について協議することは有用かから離乳までとされています．核酸医薬品については，乳もしれません．また，進行がん患者に対する抗悪性腫瘍薬

8）

汁中への移行が報告 されており，その場合，乳汁を介しを開発する場合には，S9 に準じて EFD 試験のみを製造販た出生児への曝露の懸念があることから，化学合成医薬品

売承認申請時までに実施すれば良いとされています．

と同様に，出生後から離乳までの間においても母動物への投与を検討する必要があるでしょう．
3.3.3

4.

出生児の検査PPND 試験での出生児の観察項目としては S5（R2）に準核酸医薬品における生殖発生毒性試験に関する事例

じて，形態異常，生存率，成長/体重，性成熟，受胎能，

これまでに承認され，現在でも市販されている核酸医薬

身体的発達，感覚機能，反射，行動などを評価することに品としては，加齢性黄斑変性症の治療薬として日米 EU でなります．また，NHP を用いた ePPND 試験では，帝王承認された血管内増殖因子（VDGF）に対するアプタマー

切開を不要とするかわりに，出生児の外表，骨格及び内臓の検査が必要になります．ただし，S6（R1）に示されるよ
うに，生殖能の評価は，出生児の病理組織学的検査や必要572

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス注） 妊娠可能な女性（150 人超）が組み込まれる，あるいは 3か月を超える試験期間の臨床試験

Vol. 47 No. 8（2016）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の生殖発生毒性試験］である Pegaptanib sodium（販売名：マクジェン硝子体内かったとされています．

7）

注射用キット 0.3 mg）及び，家族性高脂血症の治療薬として米国で承認された ApoB mRNA に対するアンチセン
スオリゴヌクレオチドである Mipomersen sodium（販売

5. おわりに10）

名：Kynamuro） があり，いずれも製造販売承認申請時

核酸医薬品の生殖発生毒性試験については，これまでにには生殖発生毒性試験が実施されていますが（Table 1），

承認された核酸医薬品 Pegaptanib sodium 及び Mipom-

ヒトにおける安全性上の懸念は認められていません．

ersen sodium において，毒性学的に大きな懸念は認められていないものの，他の医薬品と比較して，核酸医薬品の4.1

Pegaptanib sodium

開発経験は乏しいことから，「オンターゲット毒性」及びPegaptanib sodium は，マウスで薬理作用が確認されています．生殖発生毒性試験では，マウス（静脈内投与）に「オフターゲット毒性」の両観点から，慎重に安全性情報を収集していく必要があると考えられます．

おいて受胎能への影響はみられず，ウサギ（硝子体内投与）

しかしながら，核酸医薬品については，従来の化学合成

及びマウス（静脈内投与）において催奇形性は認められて医薬品に比べて特段の安全上の懸念を有するものではないません．その他の所見としては，マウスを用いた EFDく，むしろ，オリゴヌクレオチドの特性を活用することに試験では，胎児体重の減少及び指節骨の骨化遅延が観察さより，ヒトでのリスクを適切に軽減することが可能と考えれ，胎盤通過性（羊水への曝露）も確認されています．なお，られます．したがって，核酸医薬品に関する開発経験があ

加齢性黄斑変性症患者が高齢であるとの理由で，PPND

る程度蓄積した段階では，例えば，内在性の遺伝子発現をの評価はされていません．

抑制する核酸医薬品の「オンターゲット毒性」については，
公表データ（例えば，遺伝子改変動物の表現型，標的分子4.2

Mipomersen sodiumの生物学的特性，作用機序など）を踏まえて，従来の生殖Mipomersen sodium の薬理作用は，げっ歯類及びウサ

発生毒性試験でどこまで追究する必要があるのか，また

ギではみられませんが，NHP において確認されています．

「オフターゲット毒性」については，同じ修飾核酸から構生殖発生毒性試験はマウス（受胎能及び胚・胎児発生試

築される他の核酸医薬品に関する安全性情報をどこまで利験），ラット（PPND 試験）及びウサギ（EFD 試験）を用い用できるかなど，核酸医薬品に特有の非臨床安全性評価のて実施されており，各試験では，3 用量の Mipomersen

確立に向けて検討する余地は十分にあるものと考えられま

sodium 群に加えて，オンターゲット毒性を評価するためす．

にサロゲート 1 群が設定されています．生殖発生毒性試験

更に，現在 S5（R2）の改定で議論されている種々の代替は皮下投与で実施され，マウスにおいて受胎能への影響は

法がもし利用可能になれば，ヒト細胞を用いた in vitro 試

みられず，マウス及びウサギでは催奇形性も認められてい験などによって，標的以外の配列へのハイブリダイゼー

ません．

ションに起因する「狭義のオフターゲット毒性」に関するその他の所見として，ラット PPND 試験では，出生児評価も可能になるかもしれません．核酸医薬品の生殖発生に握力低下などが認められますが，体重減少によるものと毒性試験については，今後の科学技術の進歩や開発経験の記載されています．また，マウス及びウサギにおいては，蓄積によって，非臨床安全性評価の考え方や評価方法も

胎盤通過性（胎児肝臓及び腎臓への曝露）は認められな

徐々に定まっていくと考えられますが，黎明期にある今こ

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0, 1.6, 40 mg/kg
0, 1, 6.5, 40 mg/kg
0, 0.067, 0.2, 0.67, 2 mg/║

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0, 3, 10, 25 mg/kg

25 mg/kg

0, 2.5, 5, 15 mg/kg

15 mg/kg

0, 2, 10, 20 mg/kg

10 mg/kg

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 47 No. 8（2016）573

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の生殖発生毒性試験］

そ，核酸医薬品の生殖発生毒性試験に関する考え方について整理し，科学的に合理性のある試験を積み重ねていくことが大切と考えられます．
文献1） 厚生省医薬安全局審査管理課長．医薬品の生殖発生毒性試験についてのガイドライン改正について．医薬審第1834 号，平成 12 年 12 月 27 日．
2）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．バイオテクノロジー
応用医薬品の非臨床における安全性評価について．薬食審査発 0323 第 1 号，平成 24 年 3 月 23 日．
3）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドラインについて．薬食審査発0604 第 1 号，平成 22 年 6 月 4 日．
4）Cavagnaro, J.; Berman, C.; Kornbrust, D.; White, T.; Campion, S.; Henry, S. Considerations for assessment of reproductive and developmental toxicity of oligonucleotide‑based therapeutics. Nucleic Acid Ther. 2014, 24（5）, p. 313‑325.
5）Henry, SP.; Denny, KH.; Templin, MV.; Yu, RZ.; Levin,
AA. Eﬀects of an antisense oligonucleotide inhibitor ofhuman ICAM‑1 on fetal development in rabbits. BirthDefects Res B Dev Reprod Toxicol. 2004, 71（6）, p.368‑574

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

373.
6）Gaudette, MF.; Hampikian, G.; Metelev, V.; Agrawal, S.;
Crain, WR. Eﬀect on embryos of injection of phosphorothioate‑modiﬁed oligonucleotides into pregnant mice. Antisense Res Dev. 1993, 3（4）, p.391‑397.
7）Agrawal, S.; Temsamani, J.; Tang, JY. Pharmacokinetics,
biodistribution, and stability of oligodeoxynucleotide
phosphorothioates in mice. Proc Natl Acad Sci USA.
1991, 88（17）, p.7595‑7599.
8）医薬食品局審査管理課．マクジェン硝子体内注射用キット
0.3 mg 審議報告書．平成 20 年 5 月 13 日．http://www.
pmda.go.jp/drugs/2008/P200800028/40007900̲22000AM
X01705000̲A100̲1.pdf,（accessed 2016‑05‑31）．
9）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．医薬品の臨床試験
及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験の実施についてのガイダンスについて．薬食審査発 0219 第 4 号，
平成 22 年 2 月 19 日．
10）Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. 2013. Kynamro（mipomersen sodium）
Injection, Pharmacology Review（s）FDA Brieﬁng Document NDA 203568. http://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda̲docs/nda/2013/203568Orig1s000PharmR.
pdf,（accessed 2016‑05‑31）.

Vol. 47 No. 8（2016）