［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，50（2），72 〜 82（2019）］

総 説

核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状
＊1

＊2

＊3

上野 圭仁 ，真木 一茂 ，荒戸 照世

Current Situation of Non-clinical Safety Assessment for
Oligonucleotide-based Therapeutics＊1＊2

Keito UENO , Kazushige MAKI

1.

＊1, ＊3, #and Teruyo ARATO

品質確保のための医薬品規制に係る国際調和の推進に関はじめにする研究」の分担研究「S6：バイオ／核酸医薬品の安全

核酸医薬品は天然型又は化学修飾されたヌクレオチド性に関する研究」研究班（ICH（医薬品規制調和国際会から構成され，
遺伝子発現を介さずに作用する薬物であり，

議）S6 対応研究班） ，大阪大学大学院薬学研究科 ，遺伝性疾患等の現在治療法の確立していない疾患への適応

European Medicines Evaluation Agency（EMEA）（当などが期待されている．核酸医薬品は主に標的とする塩基

Oligonucleotide Safety Working Group（OSWG
時） ，

配列にハイブリダイズすることにより薬理作用を発揮する（2013 年に Drug Information Association（DIA）に統ため，バイオテクノロジー応用医薬品（バイオ医薬品）同合））様に過剰な薬理作用に起因するオンターゲット毒性を生じえを示している（Table 1）
．

1~9）

10）

11）

12~20）

が，核酸医薬品の非臨床安全性評価に関する考る可能性がある．加えて，標的以外の塩基配列にハイブリ2018 年 10 月 1 日時点で，国内外で 7 品目の核酸医薬品

ダイズすることによって生じるオフターゲット毒性やハイ（アンチセンス 5 品目，アプタマー 1 品目，siRNA 1 品

ブリダーゼーションに起因せず核酸分子特有の構造や物理，核酸医薬品
目） が製造販売承認されており（Table 2）

化学的特性による毒性が考えられる．そのため，核酸医薬に関するガイドラインが発出されていない現状では，これ品を開発する上では，これらの特徴を踏まえた安全性評価

らの承認申請データが非臨床安全性評価における指標の一が必要である．

つになると考えられる．

注1

こうした背景を踏まえ，日本医療研究開発機構研究費

本稿では，既承認核酸医薬品の審査報告書を基に，非（医薬品等規制調和・評価研究事業）「医薬品の安全性及び臨床安全性試験データを抽出・整理し，ICH S6 対応研究

北海道大学大学院医学院 レギュラトリーサイエンス教室 北海道札幌市北区北 15 条西 7 丁目（〒 060‑8638）
Hokkaido University, Graduate School of Medicine, Department of Regulatory Science, Kita 15, Nishi 7, Kita‑ku, Sapporo,
Hokkaido 060‑8638, Japan＊2
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3‑3‑2 新霞が関ビル（〒 100‑0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA）, Shin‑Kasumigaseki Building, 3‑3‑2 Kasumigaseki, Chiyoda‑ku, Tokyo
100‑0013, Japan＊3
北海道大学病院 臨床開発研究センター 札幌市北区北 14 条西 5 丁目（〒 060‑8648）
Hokkaido University Hospital, Clinical Research and Medical Innovation Center, Kita 14, Nishi 5, Kita‑ku, Sapporo, Hokkaido
060‑8648, Japan#
責任著者 Corresponding author
注1：本稿では，日本で承認を取得している核酸医薬品は日本での一般名及び販売名を用い，日本で承認されていないものは欧米での一般名及び販売名を用いた．
＊1

72

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 50 No. 2（2019）

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［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］

班，OSWG，EMEA（当時）等の考え方との比較検討を試
注2

与毒性試験の内容は Table 3 のとおりである．反復投与毒性試験には，少なくとも 1 種のげっ歯類と 1 種の非げっ歯みた ．

類が用いられており，げっ歯類ではマウス又はラット，非2.

げっ歯類ではサルが共通して選択されていた．核酸医薬品

非臨床安全性試験の非臨床安全性試験における動物種選択に関して，ICH

2.1

一般毒性試験

S6 対応研究班は，「げっ歯類と非げっ歯類の 2 種の動物種

2.1.1

動物種

を用いることが適切」と述べており，その理由として，多現在までに製造販売承認に至った核酸医薬品の反復投

Table 1
考え方

一般毒性

遺伝毒性

がん原性

生殖発生
毒性

安全性
薬理

くの核酸医薬品に用いられている化学修飾されたヌクレオ

核酸医薬品の非臨床安全性試験の考え方

OSWG
ICH S6 対応研究班
 オンターゲット毒性：薬理作用を発現する動物種を用いる  オンターゲット毒性：薬理作用を発現する動物種
薬理作用を示す動物種が 1 種のみ／存在しない場合，サを用いる（NHP を例示）
ロゲートの利用も検討
薬理作用を示す動物種が 1 種のみ／存在しない場
 狭義のオフターゲット毒性：in silico 解析や in vitro マイ合，サロゲートや病態モデル動物の利用も検討
クロアレイ解析 狭義のオフターゲット毒性：in vivo 試験にも言及
 広義のオフターゲット毒性：従来型の毒性試験で評価可能（動物種 2 種）
 動物種：げっ歯類と非げっ歯類の 2 種
 動物種：げっ歯類と非げっ歯類の 2 種
 サロゲートを利用する場合，（ハザードを検出のために
 サロゲートの使用：複数用量の臨床候補品に加え行うことから）複数の用量群を設ける必要はないて，中～高用量 1 用量のサロゲート群を設ける
 投与量：化学修飾を施した核酸医薬品については ICH M3
ガイドラインを準用
EMEA（当時）の二つの懸念を紹介【EMEA（当時）】以下の二つの懸念について紹介
 分解物であるホスホロチオエート・モノヌクレオチドが
 分解物であるホスホロチオエート・モノヌクレオ
DNA に取り込まれて突然変異を誘発する可能性
チドが DNA に取り込まれて突然変異を誘発する
 オリゴヌクレオチドが DNA と Triplex を形成し，突然可能性
変異を誘発する オリゴヌクレオチドが DNA と Triplex を形成し，突然変異を誘発する【OSWG】
 ほ乳類培養細胞を用いる in vitro 遺伝毒性試験において，  新規の核酸医薬品や新規の修飾が施された場合にヒト細胞を用いることによって，遺伝毒性の評価ができる は，in vivo/in vitro の染色体異常試験と復帰変異可能性がある
試験を実施
 Triplex を含む核酸医薬品の遺伝毒性試験は，特別な場合を除き，推奨されない
 化学修飾部分のオフターゲット毒性に起因するがん原性の評価が必要（げっ歯類 2 種）
 試験実施の要否は ICH S1A ガイドライン参考
サロゲートを用いたがん原性試験の実施意義は限定的
 妊娠可能な女性，妊婦及び授乳婦に適用される場合は，
 ラット，ウサギ＞うち薬理作用を示す 1 種
原則実施が必要（3 段階の用量） NHP の使用は限定的 受胎能試験：げっ歯類＞NHPを用いた反復投与毒性試験  サロゲートの使用：複数用量の臨床候補品に加え＞サロゲートて，1 用量のげっ歯類サロゲート群を設ける＋2 種
 EFD 試験：ラット，ウサギ＞薬理作用を示す他の動物種目の動物を用いた EFD 試験は臨床候補品のみで実＞サロゲート施
 PPND 試験：ラット＞NHP
 安全性コアバッテリー評価は臨床試験開始前に実施
 安全性コアバッテリー評価を実施
必ずしも独立した試験を実施する必要はない
 心血管系は NHP で実施するのが理想 中枢神経系，呼吸器系については独立した試験を実施する必要はない hERG テストについて，OSWG の考えを紹介する一方，  hERG テストから有益な情報は得られないことか
化学修飾されたオリゴヌクレオチドが分解された際のら，実施する必要はない
hERG チャネルに対する情報は蓄積されていないと言及

注2：大阪大学大学院薬学研究科が作成した革新的医薬品・医療機器・再生医療等製品実用化促進事業「核酸医薬の臨床有効性，安全性の評価方法」報告書中の品質部分は厚生労働省によるパブリックコメントの対象であったが，非臨床安全性部分については対象とされなかったため，今回の比較検討には用いなかった．
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73［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］

Table 2承認された核酸医薬品

一般名

販売名

種類

投与経路

効能・効果

fomivirsen
sodium*
ペガプタニブナトリウム
mipomersen
sodiumeteplirsen

Vitravene

アンチセンス

硝子体内

マクジェン

アプタマー

硝子体内

HIV 感染によるCMV 性網膜症
加齢黄斑変性症

KynamroアンチセンスSC

Exondys 51 アンチセンス

IV

ヌシセルセンナトリウム
inotersen

スピンラザ

アンチセンス

髄腔内TegsediアンチセンスSC

patisiran

Onpattro

siRNA

IV

家族性高コレステロール血症
デュシェンヌ型
筋ジストロフィー
乳児型脊髄性筋萎縮症
トランスサイレチン型家族性アミロイド
ポリニューロパチー
トランスサイレチン型家族性アミロイド
ポリニューロパチー

承認年
米国
1998

EU
1999

日本
－

2004

2006

2008

2013

不承認

－

2016

不承認

－

2016

2017

2017

2018

2018

－

2018

2018

－

*：現在，販売されていない

チドには，低分子化学合成医薬品と同様に化学構造に起因

サロゲートを用いた毒性試験について，ICH S6 対応研する毒性が想定され，動物種によってその毒性に対する感

究班や OSWG は，量的なリスク評価のためには有用では受性の差が考えられること，化学修飾を施した核酸医薬品

なく，サロゲート群を複数用量設ける必要性はないと結論の薬物動態は動物種によって異なる可能性があることなどづけているが7）が挙げられている ．また，OSWG は薬理作用を示す動物

2, 15），既承認核酸医薬品におけるサロゲート

群の設定はこの考えと一致していると言える．

を選択することが重要であるとの考えを示し（2.1.2 参照），

疾患モデル動物の利用：Eteplirsen はヒトジストロフィ

その事例としてヒト以外の霊長類（Non‑human Primateン遺伝子のエクソン 51 スキッピング誘導治療薬であり，

15）

エクソン 51 周辺の遺伝子に変異のあるデュシェンヌ型筋

オンターゲット毒性の評価

ジストロフィー
（Duchenne Muscular Dystrophy（DMD））（NHP））を挙げている ．
2.1.2

前述のとおり，核酸医薬品にはオンターゲット毒性とオ患者のみに薬理作用を示す．一方，DMD の病態モデルとフターゲット毒性が存在する．このうち，オンターゲット

してはエクソン 23 に変異を有する mdx マウスが代表的

毒性を評価するためには，被験物質に対して薬理作用を示

であり，げっ歯類の毒性試験では野生型のマウスに加えてす動物種を選択する必要があると考えられる．既承認核酸

mdx マウスを用いることにより，薬理作用に基づくオン

医薬品において，薬理作用を示す動物種が存在しない場合

ターゲット毒性の評価を行っていた．その際，eteplirsenのオンターゲット毒性評価の方法は以下のとおりであっ群に加えてサロゲート群が設定されており，いずれの組みた．

合わせ間でも毒性プロファイルに大きな違いは認められてサロゲートの利用：Mipomersen の標的であるヒトア

いない．毒性試験に病態モデルを用いる試験デザインは，

ポリポタンパク質 B100 遺伝子は，動物によって塩基配列

OSWG が「疾患モデル動物にサロゲートを投与する方が，が異なるため，mipomersen はサルでは薬理作用が弱く，通常の反復毒性試験においてサロゲートを用いるよりも，

マウス，ラット，イヌ及びウサギでは薬理作用が認められ適切な場合がある」と言及している とおりと言える．

15）

ない．そのため，mipomersen のマウスを用いた反復投与

サロゲートも疾患モデル動物も利用しなかった例：ヌシ

毒性試験では，臨床候補品の複数用量に加えて，高用量 1

ネルセンでは，標的遺伝子であるサバイバルモーター

用量のサロゲート（試験動物種で薬理作用を示す臨床候補

ニューロン 2（SMN2）は主要な実験動物には存在しないこ品と相同な代替核酸）が用いられていた（Table 4）
．また，

とから，
サロゲートを用いた試験は実施されていなかった．

inotersen はヒトトランスサイレチン遺伝子を標的とする

また，ヒト SMN2 遺伝子を発現させた脊髄性筋萎縮症

アンチセンスであり，臨床候補品はヒトとサルでのみで薬（Spinal Muscular Atrophy（SMA））モデルマウスは作製

理作用を示すため，マウス及びラットを用いた反復投与毒されているものの，当該モデルを用いた毒性試験は実施さ性試験では，それぞれマウス及びラットのサロゲートが用れていなかった．日本の審査報告書には，申請者が「オンいられていた．

ターゲット毒性は通常の非臨床試験に用いられる動物種で74

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Table 3急性毒性
反復投与毒性
遺伝毒性

核酸医薬品の毒性試験内容

fomivirsen
動物種
投与経路
ウサギ
硝子体内
IV
マウス
サル
硝子体内
IV
マウス
細菌を用いた復帰突然変異試験
マウスリンフォーマ TK 試験
染色体異常試験(CHO 細胞)
マウス骨髄細胞を用いる小核試験

ペガプタニブ
動物種
投与経路
ウサギ，サル
硝子体内IV
ラット，サル
ウサギ，イヌ，サル 硝子体内IV
ラット
細菌を用いた復帰突然変異試験
マウスリンフォーマ TK 試験
染色体異常試験(SHE 細胞)
マウス骨髄細胞を用いる小核試験

マウス(承認後に実施)
マウス(承認後に実施)

マウス*2
マウス
ウサギ

mipomersen
動物種
マウス

SC
マウス*1
SC
ラット，サル
細菌を用いた復帰突然変異試験
マウスリンフォーマ TK 試験
マウス骨髄細胞を用いる小核試験
SC
マウス*1
SC
ラット*1

がん原性
生殖発生毒性
 受胎能
 胚・胎児発生
 出生前・後の発生，母胎の機能その他の毒性抗原性/免疫原性,免疫毒性毒性発現機序構成ヌクレオシドの毒性幼若ラット反復投与毒性不純物の毒性

急性毒性
反復投与毒性
遺伝毒性

IV
IV
硝子体内

マウス,ラット,ウサギ
ラット*3
ラット,ウッドチャック

eteprilsen
動物種
投与経路
ラット(成熟,幼若) IV
mdxマウス*1,サル IV, SC
IV
幼若ラット
細菌を用いた復帰突然変異試験
染色体異常試験(CHO 細胞)
マウス骨髄細胞を用いる
小核試験

がん原性
生殖発生毒性
 受胎能
 胚・胎児発生
 出生前・後の発生，母体の機能
その他の毒性抗原性/免疫原性,免疫毒性毒性発現機序構成ヌクレオシドの毒性幼若ラット反復投与毒性不純物の毒性

IV
IV
IV

マウス*1,*2
マウス*1,*2
ウサギ*1
ラット*1

SC
SC
SC
SC

マウス

SC

幼若ラット
マウス
patisiran
投与経路 動物種

inotersen
ヌシネルセン
動物種
投与経路 動物種
サル
髄腔内
SC
SC
マウス*1,ラット*1
幼若マウス
SC
髄腔内
幼若サル
サル
細菌を用いた復帰突然変 細菌を用いた復帰突然変異試験
異試験
染色体異常試験(CHO 細 染色体異常試験(CH 肺細胞)胞)
マウス骨髄細胞を用いる マウス骨髄細胞を用いる
小核試験
小核試験
SC
マウス承認後に実施
Tg マウス*1(2 年間)
ラット実施中
マウス*2
マウス*2
ウサギ
マウス*4

SC
SC
SC
SC

マウス*1,*2
マウス*1,*2
ウサギ
マウス*1

幼若サル*3
サル

髄腔内
髄腔内

マウス*3，サル*3

マウス

SC

マウス

投与経路
IV

SC
SC
SC

ラット,サル

SC
SC
投与経路
IV

細菌を用いた復帰突然変異試験
染色体異常試験(ヒト末梢血リンパ球)
マウス骨髄細胞を用いる
小核試験
IV
Tg マウス

ラット*1,*2
ラット*1,*2
ウサギ*1
ラット*1

IV
IV
IV
IV

*1：臨床候補品に加えて，サロゲートが被験物質として用いられている*2：組み合わせ試験（受胎脳及び胚・胎児発生に関する試験）で評価*3：反復投与毒性試験で評価*4：欧米の審査報告書には記載されていない評価することはできないものの，安全性薬理試験や臨床試

では薬理作用が認められていないことから，生殖発毒性試

験結果を踏まえ，オンターゲット作用に起因する具体的な

験ではサロゲートが用いられていたが（2.4.1 参照），一般

リスクは想定できず，ヒトにおいて臨床上大きな問題とな毒性試験ではサロゲートは用いられていなかった（Table

21）

る可能性は低い」旨の説明をしていると記載されている ．

3，Table 4）．

Patisiran は，NHP で薬理作用を示すものの，げっ歯類
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75［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］

Table 4反復投与毒性

がん原性

生殖発生毒性
 受胎能
 胚・胎児発生
 出生前・後の発生
母体の機能その他の毒性 幼若ラット反復投与毒性
 免疫毒性

反復投与毒性

がん原性
生殖発生毒性
 受胎能
 胚・胎児発生
 出生前・後の発生
母体の機能その他の毒性 幼若ラット反復投与毒性
 免疫毒性mipomersen
動物種
投与
経路
マウス
SC
(6 か月)

サロゲートの利用
eteplirsen
動物種

投与量mg/kg/週
0, 2, 10, 25, 75*1

マウス

SC

ラット

SC

0, 5, 20, 60*1, 80*3♂：0, 3, 10*1, ＜30♀：0, 3, 10*1, ＜25

マウス
マウス
ウサギ
ラット

SC
SC
SC
SC

0, 10.5, 35, 87.5*1
0, 10.5, 35, 87.5*10, 8.75, 17.5, 52.5*1
0, 7, 35*1, 70

幼若ラット SC
マウス
SC
inotersen
動物種
投与
経路
マウス
SC
(13 週)
ラット
SC(26 週)Tg マウスSC0, 3, 10*1, 50
0, 20, 50, 100*1

mdx マウス(12 週)
non-mdx マウス(12 週)
mdx, non-mdx マウス IV(28 週＋8 週 R)

patisiran
動物種

投与量
mg/kg
0, 4, 12, 40*1, 100

投与
経路
IV
SC
IV

投与量
mg/kg/週
0*1, 12*1, 120*1, 960*1
960*1
0*1,
960*1
0*2, 12*2, 120*2, 960*2

投与
経路

投与量
mg/kg

♂：0, 0.03, 0.1*1, 0.3♀：0, 0.15, 0.5, 1.5*1♀：0, 0.15, 0.5, 1.5*1♀：0, 0.15, 0.5, 1.5*1

0, 5, 15*1, 40
0, 10, 30*1, 80

マウス

SC

0, 3, 15*1, 25

ラット

IV

マウス
マウス

SC
SC

0, 3, 15*1, 25
0, 2.9, 11.4*1, 22.9

ラット
ラット

IV
IV

Q2W
QW
QW
QW

*1：臨床候補品に加えて，サロゲートが被験物質として用いられている*2：サロゲートのみ*3：mg/kg/月

2.1.3

ハイブリダイゼーションに起因するれたヌシネルセンの日本の審査報告書には，12 のオフター

オフターゲット毒性の評価

ゲット候補遺伝子があることが述べられていた ．最終的

21）

ハイブリダイゼーションに起因したオフターゲット毒に，対象疾患である SMA が致死性の高い重篤な疾患であ性に関して，ICH S6 対応研究班は，in silico 解析及びヒ

ること，またヒトにおいて安全性上の大きな問題が認めらト由来試料を用いた in vitro マイクロアレイ解析によりあれていないことから，製造販売承認は可能と判断されてい4）る程度予測可能との考えを示しており ，OSWG はこれら

たが，製造販売後にヒト由来試料を用いた遺伝子発現解析に加えて適切な動物種を用いた in vivo の実施についてもの実施が要求されていた．

16）

2.1.4

触れている ．
また，ICH S6 対応研究班は，mipomersen ではハイブ

ハイブリダイゼーションに起因しない
オフターゲット毒性

リダイゼーションに起因したオフターゲット毒性と考えら

核酸医薬品にはオフターゲット作用のうちハイブリダ

れる明らかな所見は検出されていないことを紹介しておイゼーションに起因しない核酸分子共通の作用（クラスエ

4）

り ，OSWG も開発中の核酸医薬品においてもこうした所
16）

見の報告はないことを述べている ．一方，その後承認さ76

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンスフェクト）が存在する．核酸医薬品のクラスエフェクトとして，自然免疫系の活性化や血漿蛋白の結合に伴う変化，Vol. 50 No. 2（2019）

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［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］

腎臓・肝臓への影響，血小板減少などが知られている．

ても当該ガイドラインの基準を満たしていた（Table 5）．

既承認の核酸医薬品で確認されたクラスエフェクト

一方，局所投与（髄腔内投与）であるヌシネルセンでは，として，ペガプタニブをサルに静脈内投与した際に，長期反復投与毒性試験はサルで実施されているのみであっ活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial

た．日本でのヌシネルセンの審査報告書には，申請者が，Thromboplastin Time（APTT））の軽微な延長が観察「げっ歯類では投与経路が静脈内投与，皮下投与等に限定され，ラットの静脈内投与において腎毒性が観察されされ，ヌシネルセンが標的とする中枢神経系への十分な曝22）ている ．Eteplirsen では，マウス，ラット，サルで腎23）露が得られないことから，幼若サルを用いた反復髄腔内投

毒性が観察された ．Mipomersen では，マウス，ラット，

与試験からヒトでの安全性に関する情報が得られると判断

サルで炎症性所見及び炎症性サイトカインの上昇が観察さした」旨が記載されている ．しかしながら，医薬品医療

24）

21）

れている ．加えて，サルでは肝臓及び腎臓の空胞化並び

機器総合機構（PMDA）は，ヌシネルセンが化学修飾されに補体の活性化，ラットでは APTT 延長及び慢性腎症，た核酸医薬品であり，当該修飾のオフターゲット毒性が明

マウスでは肝臓での好塩基球増加が観察されており，マウらかにされているとは言えないことから，本来であればス，ラット及びサルの間でクラスエフェクトに対する感受

げっ歯類を用いた長期反復投与毒性試験も実施すべきで5）性が異なっていた ．Inotersen でも，マウス，ラット及あったと述べ，製造販売承認申請時において，ヒトに長期びサルにおいて炎症性変化，腎毒性，肝毒性，血小板減少

投与した場合，安全性に特段の懸念は認められていないもが認められ，腎毒性はマウスやサルよりもラットで重篤でのの，製造販売後も引き続き情報を収集する必要があると25）あった ．これらは，ICH S6 対応研究班が，核酸医薬品のクラスエフェクトは 2 種の実験動物を用いた従来型の毒5）

判断している．
なお，ICH S6 対応研究班は「核酸医薬品の毒性評価に性試験で検討すべきと考えている ことを裏付ける結果でおいても原則，臨床での適用状況と同じ投与経路，投与期あった．なお，inotersen では薬理作用の有無に関わらず，間，投与頻度により複数の用量を検討する従来の方法が適

マウス，ラット及びサルにおいて血小板減少が惹起された切である」と述べている ．しかしながら，一般毒性試験

が，マウス及びラットのサロゲートを用いた試験では当該の投与経路は，臨床投与経路と同じであったが，局所投与影響が認められなかったことから，標的であるトランスサ

である品目では臨床投与経路に加えて，全身曝露される投イレチンを阻害したことによる毒性ではないと考察されて与経路（静脈内投与あるいは皮下投与）での試験も実施さ

25）

9）

れていた（Table 3）．

いる ．
siRNA である patisiran では，ラット及びサルで主に肝臓で変異が認められていたが，これは patisiran と同じ脂2.2

質ナノ粒子に薬理作用を示さない siRNA を封入した場合

既承認の核酸医薬品全てにおいて，in vitro 遺伝毒性試でも認められたことから，脂質ナノ粒子を介した毒性と考験（細菌を用いた復帰突然変異試験，哺乳類培養細胞を用

26）

いた染色体異常試験あるいはマウスリンフォーマ TK 試

えられている ．
2.1.5

遺伝毒性試験．
験）及び in vivo 遺伝毒性試験が実施されていた（Table 3）

投与量・投与方法

投与量（Table 5）に関して，mipomersen（皮下投与），

今回検討した核酸医薬品は全て化学修飾が施されており，

eteplirsen（ 静 脈 内 投 与 ），inotersen（ 皮 下 投 与 ）及 び

OSWG が「新規の核酸医薬品や新規の化学修飾が施されて

patisiran（静脈内投与）では，毒性試験での最高用量がそいる既知の核酸医薬品では，in vitro /in vivo での染色体

れぞれ体重換算で臨床投与用量の約 25 倍，約 32 倍及び異常試験と突然変異試験を実施する」ことを提案してい約 7 倍であった．しかしながら，曝露量では，ICH S6 対

る とおりであった．なお，試験結果はいずれも陰性であ応研究班が核酸分子特有の構造や物理化学的特性によるオり，OSWG も，現在までに核酸医薬品で実施された遺伝フターゲット毒性の評価に必要と考えている「臨床最大曝毒性試験では，全て結果は陰性であったと述べている ．

9）

17）

17）

露量の 50 倍程度の曝露が得られる用量 」に満たず，最大

また，
ヒトの遺伝情報を元にデザインされた核酸医薬品は，耐量，曝露量の飽和が起こる用量又は投与可能な最大用量

その塩基配列が実験動物とは異なることが多いことから，が用いられた可能性が考えられた．

ICH S6 対応研究班では，哺乳類培養細胞を用いる in vitro

投与期間は，ICH M3（R2）ガイドラインでは，臨床適用

遺伝毒性試験において，ヒト細胞を用いることによって適における使用期間が 3 か月を超える場合，げっ歯類で 6 か月，

切に評価ができる可能性があることを述べている ．しか非げっ歯類で 9 か月が必要とされており，局所投与の 3 品

し，patisiran を除き，ヒト細胞を用いた in vitro での遺目 を 除 く，4 品 目（miposersen，eteplirsen，inotersen 及伝毒性試験は実施されていなかった．

び patisiran）では，げっ歯類，非げっ歯類のいずれにおい7）

また，核酸医薬品によって生じる可能性のある遺伝毒性

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77［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］

Table 5fomivirsen

ペガプタニブmipomersen
eteplirsen

ヌシネルセン

inotersen

patisiran

反復投与毒性試験の投与量と臨床用量の比較

反復投与毒性試験
動物種
サル
サル
サル
マウス
ウサギ

投与経路
硝子体内
硝子体内
硝子体内
IV
硝子体内

承認用法・用量

イヌ

硝子体内

サル
ラット
マウス*1
ラット
サル
mdx マウス*1
non-mdx マウス*1
mdx/non-mdx マウス*2
サル
幼若ラット
幼若マウス
幼若サル

硝子体内
IV
SC
SC
SC
IV，SC
IV
IV
IV，SC
IV
IV
SC
髄腔内

マウス*1
マウス
ラット*1
サル
サル
ラット
ラット
ラット
サル
サル

SC
SC
SC
SC
SC
IV
IV
IV
IV
IV

投与期間
5 週間
4 週間
14 週間
28 日
11 週間
6 か月
3 週間
9 か月
3 か月
13 週間
6 か月＋3 か月 R
5 か月＋3 か月 R
1年
12 週
12 週
26 週＋8 週 R
12 週
39 週＋8 週 R
10 週
13 週
14 週
53 週
13 週＋13 週 R
26 週＋13 週 R
26 週
13 週＋13 週 R
39 週＋26 週 R
6 週＋60 日 R
4週
26 週＋12 週 R
6 週＋60 日 R
39 週＋13 週 R

最大投与量
33 μg/1～2 週
69 μg/1～2 週
115 μg/2 週
50 mg/kg
1 mg/眼/2 週
2 mg/眼/2 週
2 mg/眼/週
3 mg/眼/2 週
0.5 mg/眼/2 週
10 mg/kg/日
75 mg/kg/週
50 mg/kg/週
30 mg/kg/週
960 mg/kg/週
960 mg/kg/週
960 mg/kg/週
320 mg/kg/週
320 mg/kg/週
900 mg/kg/週
50 mg/1～2 週
3 mg/1～2 週
4 mg/1～6 週
100 mg/kg/～週
80 mg/kg/～週
40 mg/kg/～週
40 mg/kg/～週
20 mg/kg/週
3 mg/kg/2 週
1 mg/kg/4 週
0.3 mg/kg/2 週
3 mg/kg/2 週
3 mg/kg/2 週→2 mg/kg/3 週

330 μg/2～4 週
硝子体内

0.3 mg/6 週
硝子体内

200 mg/週（≒3 mg/kg/週）
SC
30 mg/kg/週
IV＜12 mg/2 週～4 か月＜12 mg/4 週～6 か月
髄腔内284 mg/週（≒5 mg/kg/週）
SC
0.3mg/kg/3 週
IV*1：臨床候補品に加えて，サロゲートが被験物質として用いられている*2：サロゲートのみ

について，EMEA（当時）はリフレクションペーパーの中［Restriction Fragment Length Polymorphism，制限酵素で，「分解物であるホスホロチオエート・モノヌクレオチ

断片長多型］など）の適用が考慮されるべきことなどが述

ドが DNA に取り込まれて突然変異を誘発する可能性」及

べられている ．しかしながら，OSWG は「3 重鎖構造をび「オリゴヌクレオチドが DNA と Triplex（三重鎖）を形含む核酸医薬品の遺伝毒性試験については，特別な考慮が成し，それに起因する突然変異を誘発する可能性」の二つ必要な場合を除いて推奨されない」と述べており ，既承

11）

11）

17）

の懸念について言及している ．前者の分解物による突然認の核酸医薬品でも，RFLP などの検出法を用いた遺伝毒

変異については，ICH S6 対応研究班でも，「安全性が担保性試験は実施されていなかった．

されていない修飾核酸の場合には，分解されたモノヌクレ
オチドが DNA に取り込まれて突然変異を引き起こす可能2.3

がん原性試験

7）性について考慮する必要がある」旨が述べられている ．

ICH S6 対応研究班は，核酸医薬品では化学修飾部分の例えば，ペガプタニブでは，ペガプタニブそのものを用いオフターゲット毒性に起因するがん原性の評価が必要であた遺伝毒性試験に加えて，分解されたヌクレオシドを用いり，試験実施の要否については ICH S1A ガイドラインがた復帰突然変異試験や染色体異常試験が実施されてい参考になると考えている ．これまでに承認された核酸医

22）

9）

た ．一方，後者の生体内の DNA と Triplex を形成する

薬品は全て化学修飾が施されているにもかかわらず，がん可能性について，EMEA（当時）のリフレクションペーパー

原性試験が実施されているのは mipomersen，inotersenには標的遺伝子特異的な遺伝子変異の検出法（RFLP

及び patisiran のみであった（Table 3）．がん原性試験が省

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略されている理由として，fomiversen とペガプタニブで2.4

生殖発生毒性試験

22, 27），生殖発生毒性試験は，fomivirsen と eteplirsen を除く 5

eteplirsen では致死性の高い疾患であること，並びに遺伝品目で実施されていた（Table 3）．Eteplirsen では，適応毒性試験，反復投与毒性試験及び臨床試験の結果が考慮さ対象である DMD が通常男児に限られること及び反復投与れたことが説明されていた ．ヌシネルセンでは，申請者

23）

毒性試験で生殖器への影響が認められなかったことを理由

は，対象疾患である SMA は致死性が高いこと，ヌシネルに，生殖発生毒性試験は実施されていなかった ．

は， 硝 子 体 内 投 与 の た め 全 身 曝 露 が な い こ と が23）センの標的遺伝子は主要な実験動物に存在しないこと，更2.4.1にハイブリダイゼーションに起因するオフターゲット毒性

受胎能への影響は，ペガプタニブ，mipomersen，ヌシの評価では，がん抑制遺伝子を含むいくつかのオフター

ネ ル セ ン 及 び inotersen で は マ ウ ス を，patisiran で はゲット候補遺伝子への影響が懸念されたものの，各遺伝子

ICH S5（R2）ガイドラインで推奨されるラットを用いて評の生物学的特性やノックアウトマウスの表現型から，がん価されていた．げっ歯類に対して薬理作用を示さない

原性を示唆する情報が得られていないことなどを踏まえ，

mipomersen，inotersen 及び patisiran では，臨床候補品

がん原性試験の実施は不要と説明していたが，PMDA はに加えてサロゲートが用いられており（Table 3，Table 4），「対象疾患（主に I 型の SMA）は致死性の高い重篤な疾患

ICH S6 対応研究班が「臨床候補品に対して薬理作用を示であることから，当該試験結果を承認申請後に提出するこす適切な動物種であれば，げっ歯類を優先して使用することは許容可能であるが，CD‑1 マウスを用いた 2 年間反復とが望ましく，NHP のみが薬理作用を示す場合には，皮下投与がん原性試験を速やかに実施する必要がある」と

NHP を用いた 3 か月間以上の反復投与毒性試験において

21）

動物種

判断していた ．Inotersen 及び patisiran では，トランス

病理組織学的検査などにより受胎能を評価することで差しジェニックマウスを用いた短期のがん原性試験は実施され支えないこと．臨床候補品がいずれの動物種に対しても薬ていたが，inotersen ではラットを用いた 2 年間のがん原理作用を示さない場合，サロゲートを用いた試験も考えら

25）

8）

性 試 験 は 承 認 時 点 で 実 施 中 で あ り ，patisiran で は，れる」と述べている とおりであった．一方，ヌシネルセ

FDA はラットを用いたがん原性試験は，26 週反復投与毒ンではサロゲート群は設定されていなかった．

性試験での血中曝露量が検出感度以下であることから，実26）

施不可能と結論づけていた ．

胚・胎児発生（Embryo‑fetal development（EFD））への影響は，5 品目（ぺガプタニブ，mipomersen，ヌシネルセ

Mipomersen 及び inotersen では臨床候補品に加えサン，inotersen，patisiran）全てにおいて，マウスを用いたロゲートが用いられていたが，patisiran ではサロゲー

組み合わせ試験（受胎能及び胚・胎児発生に関する試験）

トは用いられていなかった（Table 3，Table 4）．なお，とウサギを用いた EFD 試験により評価されていた．加え

mipomersen では，マウスで肝細胞腺腫，繊維肉腫及びて，ペガプタニブではマウスを用いた EFD 試験が実施さ

血管肉腫が，ラットで皮膚／皮下の悪性線維性組織球種やれていた．なお，mipomersen，inotersen 及び patisiran

24）

繊維肉腫などが認められていた ．マウスで認められた肝では臨床候補品に加えサロゲートが用いられており細胞腺腫は，臨床曝露量に近い用量で発生していること，（Table 3，Table 4），ICH S6 対応研究班が「オンターゲッ

サロゲート群での発生頻度は薬理活性のない臨床候補品群

ト毒性の観点を用いたからも生殖発生毒性を評価する必要よりも高かったことから，FDA は，mipomersen 投与にがあることから，臨床候補品に対してラットやウサギが薬よる肝細胞腺腫について，ヒトでのリスクとして添付文書

理作用を示さない場合には，薬理作用を示す他の動物種がで情報提供すべきと考えていた．実際，mipomersen の米

いないかを検討することが必要．臨床候補品に対して薬理国の添付文書では，「禁忌」や「注意」の項においてがん原作用を示す動物種が得られない場合には，サロゲートを用性について注意喚起されてはいないものの，「毒性試験」

いた EFD 試験を検討する必要がある」と述べている とお

28）

8）

の項でがん原性試験の結果が詳述されている ．一方，りであった．一方，ヌシネルセンではサロゲート群は設定

ICH S6 対応研究班は，サロゲートを用いたがん原性の評されておらず，オンターゲット毒性の観点からの評価はで価について「バイオ医薬品に比べ，現時点で知識と経験がきていないことになる．

乏しい核酸医薬品に関しては，がん原性試験をより慎重に

出 生 前 後 の 発 生， 母 体 の 機 能（Pre‑ and postnatal行う必要があるものの，核酸医薬品においても，サロゲー

development（PPND））への影響は，ペガプタニブでは加トを用いたげっ歯類のがん原性試験の実施意義については

齢黄斑変性症患者が高齢であることを理由に PPND 試験

2）

限定的と考えるのが妥当」との見解を示している ．

22）

mipomersen，
ヌシネルセン，は実施されていなかったが ，
inotersen 及び patisiran では実施されており，ラットあるいはマウスが用いられていた．Mipomersen，inotersen

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79［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］

及び patisiran ではサロゲート群も設定されていた（Table

れることから，心血管系は NHP で実施するのが理想」と3，
Table 4）
．ヌシネルセンでは，
欧米の申請データパッケー

述べているが ，既承認の核酸医薬品では，必ずしも

ジに PPND 試験は含まれていなかったが

19）

29, 30）

NHP で独立した心血管系の安全性薬理試験が実施されて，日本での申請データパッケージにはマウスを用いた PPND 試験がいるわけではなく，ICH S6 対応研究班が「核酸医薬品の含まれていた．ICH S6 対応研究班は「臨床候補品に対し評価においても，必ずしも独立した試験を実施する必要はてラットが薬理作用を示す場合には，ラットを用いたない」と述べている とおりであった．

9）

PPND 試験の評価を優先することが適切で，NHP 以外に

hERG 試験は，mipomersen と inotersen のみで実施さ薬理作用を示す適切な動物種がいない場合には，NHP をれていた．OSWG は「hERG 試験からは有用な情報は得ら

8）

用いた PPND の評価を検討する」と述べている ．

れず，mipomersen やいくつかのオリゴヌクレオチド製剤

なお，OSWG は，通常，生殖発生毒性試験では動物種で検討されてきた場合も陰性であったため，試験の必要性

としてラット及びウサギを用い，これらが薬理作用を示さは低い」との見解を示しているが ，ICH S6 対応研究班はない場合には NHP やサロゲートの利用を考えることを提OSWG の考えを紹介する一方で，化学修飾されたオリゴ

19）

18）

案しており ，ICH S6 対応研究班とほぼ同様の考え方でヌクレオチドが分解された際の hERG チャネルに対するあると言える．また，OSWG は，臨床候補品が薬理作用

情報は蓄積されていないと言及している ．

9）を示さない場合，1 種目の動物を用いた EFD 試験では，複数用量の臨床候補品群に加えて 1 用量のサロゲート群を3.

設定し，2 種目の動物を用いた EFD 試験は臨床候補品群

今回検討した核酸医薬品 7 品目では，動物種の選択，サのみで実施することを提案している．
2.4.2

終わりに

ロゲートの利用，投与経路などについて，ICH S6 対応研

投与経路

生殖発生毒性試験の投与経路は，Table 3 のとおりで

究班，OSWG 及び EMEA（当時）が提示している核酸医薬あった．ペガプタニブ（げっ歯類）とヌシネルセンでは臨品特有の試験デザインが多く用いられていた．しかしなが床投与経路と異なっていたが，これは ICH S6 対応研究班

ら，以下のような違いもあった．
• 反復毒性試験に用いる動物種として，疾患モデル動が「臨床適用経路による評価が困難な場合には，他の投与
8）経路による評価も可能」と述べている とおりと言える．

物が用いられている品目があった．OSWG では疾患
モデル動物の利用について記載があるが，ICH S6 対

2.5

安全性薬理試験

応研究班では言及されていない．

既承認の核酸医薬品における安全性薬理試験の実施状• 反復毒性試験での最高用量は，ICH S6 対応研究班が

況は Table 6 のとおりであり，formivirsen を除いた全て

オフターゲット毒性の評価に必要と考えている「臨床の品目で安全性コアバッテリー評価が行われていた．

最大曝露量の 50 倍程度の曝露が得られる用量」を満Eteplirsen，inotersen 及び patisiran では独立した安全性

たしている品目はなく，最大耐量，曝露量の飽和が薬理試験が実施されていたが，mipomersen やヌシネルセ

起こる用量又は投与可能な最大用量により設定されンでは一部の評価がサルの反復投与毒性試験に組み込んでた可能性が考えられた．

行われていた．コアバッテリー評価に用いる動物種につい• 遺伝毒性試験において，EMEA（当時）や ICH S6 対て，OSWG は「補体の活性化により血行動態の変化がみら

応研究班が提示している標的遺伝子特異的な Triplex

Table 6安全性薬理試験

ペガプタニブmipomersen

eteplirsen

ヌシネルセン

動物種 投与
経路

動物種

動物種

投与
経路

動物種

投与
経路

サル
サル
サル
サル

SC
SC
SC
SC

ラット, サル*1
ラット, サル*1
ラット, サル*1
サル*1

髄腔内
髄腔内
髄腔内
髄腔内

サル

SC

投与
経路
心血管系
hERG アッセイ
イヌ
IV
サル*1
IV, SC
呼吸器系 ラット IV
マウス
SC
中枢神経系 ラット IV
マウス
SC
腎機能
イヌ*2 硝子体内 マウス*1
SC
サル*2 硝子体内 サル*1
IV, SC
肝機能inotersen

patisiran

動物種

動物種 投与経路

投与
経路
hERG アッセイ
サル
SC
サル
SC
マウス
SC

*1：反復投与毒性試験で評価*2：欧米の審査報告書には記載されていない

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サル
サル
サル

IV
IV
IV

［上野ら：核酸医薬品の非臨床安全性試験の現状］の検出法などは実際には用いられておらず，OSWGの考えに近かった．
• がん原性試験について，1 品目でサロゲートを用いた評価が実施され，当該評価が必要ないとの ICH S6 対応研究班の考え方とは異なっていた．
• hERG 試験は実施されている品目と実施されていな
い品目があり，実施の必要性について統一された見解はまだないと考えられる．
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Vol. 50 No. 2（2019）

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