［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，46（12），846 〜 851（2015）］

SERIES

核酸医薬の非臨床安全性を考える（5）

核酸医薬品のクラスエフェクトの評価
ICH S6 対応研究班＊1

Considerations on the Preclinical Safety Assessment of Class Effect of
Oligonucleotide Therapeutics
Working Group for the ICH S6 & Related Issues＊1

して標的以外の分子を介した意図しない毒性が発現するこ1. はじめにとも考えられます（狭義のオフターゲット作用による毒クラスエフェクトとは，あるカテゴリーの薬の物性に応性）．これらの作用は核酸分子に由来しますが，ハイブリ

じた共通の作用という意味です．それでは，オリゴヌクレ

ダイゼーションに起因する，すなわち配列に依存しますの

オチド製剤（核酸医薬品）のクラスエフェクトとは何を指で製品ごとに作用が異なりクラスエフェクトとはいえませすのでしょうか．オリゴヌクレオチド製剤は，標的となる

ん．一方，核酸分子特有の構造や物理的化学的特性による核酸配列にハイブリダイズして作用を発現します．また，毒性は核酸成分に由来するもののハイブリダイゼーション作用が予想以上に強いと過剰な薬理作用となって毒性が発に起因するものではないので，核酸医薬品に共通する作用

現する可能性があります（オンターゲット作用による毒といえます．すなわち，現段階ではオフターゲット作用の性）．更に，標的と類似した配列にクロスハイブリダイズ

うちハイブリダイゼーションに起因しない作用で，核酸分＊1

平成 27 年度日本医療研究開発機構研究費（医薬品等規制調和・評価研究事業）「医薬品の安全性および品質確保のための医薬品規制に係る国際調和の推進に関する研究」（研究代表者：西川秋佳）の分担研究「S6：バイオ／核酸医薬品の安全性に関する＊2研究」研究班（ICH S6 対応研究班），研究分担者：平林 容子（Yoko Hirabayashi） ，協力研究者：真木 一茂（Kazushige
＊3
＊3
＊3
＊4
Maki） ，笛木 修（Osamu Fueki） ，松本 峰男（Mineo Matsumoto） ，渡部 一人（Kazuto Watanabe） ，木下 潔（Kiyoshi
＊5
＊6
＊7
＊8
Kinoshita） ，中澤 隆弘（Takahiro Nakazawa） ，小比賀 聡（Satoshi Obika） ，荒戸 照世（Teruyo Arato） ，藤坂 朱紀（Aki
＊3，7
＊3
＊3
Fujisaka） ，オブザーバー：小野寺 博志（Hiroshi Onodera） ，篠田 和俊（Kazutoshi Shinoda）＊2
国立医薬品食品衛生研究所 東京都世田谷区上用賀 1‑18‑1（〒 158‑8501）
National Institute of Health Sciences，1‑18‑1 Kamiyohga，Setagayaku，Tokyo 158‑8501，Japan＊3
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3‑3‑2 新霞ヶ関ビル（〒 100‑0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），Shin‑Kasumigaseki Building，3‑3‑2 Kasumigaseki，Chiyodaku，Tokyo 100‑0013，Japan＊4
中外製薬株式会社 静岡県御殿場市駒門 1‑135（〒 412‑8513）
Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.，1‑135 Komakado，Gotenbashi，Shizuoka 412‑8513，Japan＊5
MSD 株式会社 東京都千代田区九段北 1‑13‑12 北の丸スクエア（〒 102‑8667）
MSD KK.，Kitanomaru Square，1‑13‑12，Kudan‑Kita，Chiyodaku，Tokyo 102‑8667，Japan＊6
アンジェス MG 株式会社 大阪府茨木市彩都あさぎ 7‑7‑15 彩都バイオインキュベータ 4 階（〒 567‑0085）
AnGes MG，Inc.，4F，Saito Bio‑Incubator，7‑7‑15，Saito‒asagi，Ibaraki，Osaka 567‑0085，Japan＊7大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1‑6（〒 565‑0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Osaka University，1‑6 Yamadaoka，Suitashi，Osaka 565‑0871，Japan＊8
北海道大学大学院医学研究科 札幌市北区北 15 条西 7 丁目（〒 060‑8638）
Graduate School of Medicine，Hokkaido University，Kita 15，Nishi 7，Kita‑ku，Sapporo 060‑8638，Japan846

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 46 No. 12（2015）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬品のクラスエフェクトの評価］

子に特有の共通な作用が，核酸医薬品におけるクラスエ

価において参考となるポイントを紹介します．

フェクトということになります（Fig. 1）．
オリゴヌクレオチド製剤は，Table 1 に挙げたようにア2.

ンチセンス，siRNA，miRNA，デコイ核酸，アプタマー
等といった構造や作用機序によって分類される他，ヌクレ

血漿タンパクの結合に起因する変化
2.1

オシドやリン酸ジエステル結合部分への修飾，更に他分子

活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長とのコンジュゲート化など，血中動態や組織移行性の改善

オリゴヌクレオチド製剤のクラスエフェクトの一つとし1）を目指して様々な化学修飾が施される場合もあります ．

て知られているものに，血漿タンパクの結合に起因する急こうした物性に応じて共通の性質がみられることがありま

性かつ一過性変化が挙げられます．クローン病の治療薬とすが，オリゴヌクレオチド製剤の開発経験はまだ少なく，して開発中であった ICAM‑1 に対するホスホロチオエー

全ての製品についてクラスエフェクトが特定されているわ

ト型アンチセンスオリゴヌクレオチド（第一世代のアンチけではありません．

センスオリゴヌクレオチド）である ISIS 2302 において，

本稿では，血漿タンパクの結合に起因する変化，免疫刺ヒト以外の霊長類（NHP）及びヒトで活性化部分トロンボ

激，腎臓・肝臓への影響について，既に報告されているク

プラスチン時間（aPTT）の延長が報告されました ．ホス

4，5）

2，3）

ラスエフェクトによる毒性を紹介するとともに ，こうしホロチオエート型オリゴヌクレオチドはヘパリンと同様のた毒性は実験動物を用いた従来型の毒性試験で検出可能と直鎖状のポリアニオン性ポリマーで，ヘパリン結合性タン考えられていることから，クラスエフェクトによる毒性評

パク質分子に結合することが示唆され，ヒト血漿を用いたற෷ୢఇષற෷ਛী峕૓ਟ

ற෷ਛীਰਗ峕૓ਟ•崷崌崾嵒崨崌崤嵤崟嵏嵛峕କ౤৲৾੟ସ峕କ౤ 峔峓崷崌崾嵒崨崌崤嵤崟嵏嵛峕କ౤峁峔岮ٛ崗嵑崡崐崽崏崗崰ٜఏ৓ଦഔ峢峘
崷崌崾嵒崨崌崤嵤崟嵏嵛ఏ৓ਰਗ峘ଦഔ峢峘崷崌崾嵒崨崌崤嵤崟嵏嵛崒嵛崧嵤崚崫崰
੿৷໭ଝ峘崒崽崧嵤崚崫崰
੿৷ഷ᪺崧嵛崹崗峘੥়峕କ౤峃峵૗৲ඊႵඵౕ岝ຩ嵣Ⴒ峢峘୶஭ 峔峓ٛ崗嵑崡崐崽崏崗崰ਰਗ峘੿৷ٜ崒崽崧嵤崚崫崰੿৷

Fig. 1 核酸医薬品の作用とクラスエフェクト

Table 1 ᰾㓟་⸆ရࡢศ㢮࢔ࣥࢳࢭࣥࢫ

siRNA

miRNA
ࢹࢥ࢖᰾㓟
࢔ࣉࢱ࣐࣮

ᵓ㐀
୍ᮏ㙐 DNA㸦୍⯡࡟໬Ꮫಟ㣭᰾㓟ࢆྵࡴ㸧㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
஧ᮏ㙐 RNA㸦໬Ꮫಟ㣭᰾㓟ࢆྵࡴࡇ࡜ࡶ࠶ࡿ㸧㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
஧ᮏ㙐 RNA㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
஧ᮏ㙐 DNA㸦ẚ㍑ⓗ▷㙐㸧
୍ᮏ㙐 DNA ཪࡣ RNA㸦໬Ꮫಟ㣭᰾㓟ࢆྵࡴࡇ࡜ࡶ࠶ࡿ㸧㸦ẚ㍑ⓗ㛗㙐㸧

ᶆⓗmRNA, pre-mRNA, miRNA

mRNA

mRNA
㌿෗ᅉᏊ
ࢱࣥࣃࢡ㉁

స⏝
RNA ࡜㓄ิ≉␗ⓗ࡟⤖ྜ⩻ヂ㜼ᐖࢫࣉࣛ࢖ࢫไᚚ
RNA ࡜㓄ิ≉␗ⓗ࡟⤖ྜmRNA ษ᩿⩻ヂ㜼ᐖRNA ࡜㓄ิ≉␗ⓗ࡟⤖ྜ⩻ヂไᚚ㌿෗ᅉᏊ࡜⤖ྜ㌿෗㜼ᐖᶆⓗศᏊ࡜⤖ྜᢠయᵝస⏝㸦་⸆ရ་⒪ᶵჾࣞࢠࣗࣛࢺ࣮ࣜࢧ࢖࢚ࣥࢫ, 46(55), p.287, Table 2 ෌ᥖ㸧Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 46 No. 12（2015）847

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬品のクラスエフェクトの評価］

Table 2 Mipomersen ࡢ཯᚟ᢞ୚ẘᛶヨ㦂NHP
0, 1, 3, 10, 30 mg/kg
㐌 1 ᅇ㸪1 ᖺ㛫
30 mg/kg: 34 Pg/mL
30 mg/kg: 466 Pg㺃hr/mLࣜࣥࣃ⌫/⤌⧊⌫ᛶᾐ₶㸪➼(⏝㔞౫Ꮡⓗ)IL-6㸪IFNJ㸪MIP-1E㸪
IL-1E㸪MIP-1E (30 mg/kg)
IgM㸪IgG ࡟ኚ໬࡞ࡋ
άᛶ໬ (C3Ў㸪BbЌ)㸫㸫⾑ᑠᯈᩘЎ (30 mg/kg)
PT㸪aPTT㸪ࣇ࢕ࣈࣜࣀࢤࣥ
࡟ኚ໬࡞ࡋ⭈ᶵ⬟㞀ᐖ (BUNЌ㸪KЌ㸪NaЎ)ᒀ⣽⟶ୖ⓶ࡢ✵⬊໬࣭ኚᛶ៏ᛶ㐍⾜ᛶ⭈⑕ (Ӎ30 mg/kg)(Ӎ10 mg/kg)⫢ᶵ⬟㞀ᐖ (ASTЌ㸪ࣅࣜࣝࣅࣥЌ㸪 ⣽⬊㉁ࡢ✵⬊ࡢⓎ⏕ቑຍࡢ
⬡㉁Ќ)
ྍ⬟ᛶ

࣐࢘ࢫ
0, 2, 10, 25, 75 mg/kg
㐌 1 ᅇ㸪6 ࣧ᭶㛫
75 mg/kg: 47 Pg/mL
75 mg/kg: 119 Pg㺃hr/mLࣜࣥࣃ⌫/⤌⧊⌫ᛶᾐ₶㸪➼(Ӎ10 mg/kg)
MCP-1ࢧ࢖ࢺ࢝࢖ࣥ
(Ӎ25 mg/kg㸪⏝㔞౫Ꮡⓗୖ᪼)ච␿ࢢࣟࣈࣜࣥ IgM㸪IgG ࡟ኚ໬࡞ࡋ⿵య㸫⾑⌫⣔㉥⾑⌫⣔ࣃ࣓࣮ࣛࢱЎ (Ӎ10 mg/kg)㸫⾑ᑠᯈᩘЌ (ܴ㸪Ӎ25 mg/kg)
จᅛ⣔
㸫

ࣛࢵࢺ
0, 3, 10, 30, 50 mg/kg
㐌 1 ᅇ㸪5 ࣧ᭶㛫
30 mg/kg: 49 Pg/mL
30 mg/kg: 455 Pg㺃hr/mLࣜࣥࣃ⌫/⤌⧊⌫ᛶᾐ₶㸪➼(Ӎ10 mg/kg)
MCP-㸯㸪IL1D㸪IL-10㸪IFNȚ㸪
MIP1D (⏝㔞౫Ꮡⓗୖ᪼)
IgMЌ㸪IgGЎ㸫㉥⾑⌫⣔ࣃ࣓࣮ࣛࢱЎ (Ӎ30 mg/kg)ⓑ⾑⌫࡬ࡢᙳ㡪㸫
aPTT ࡢᘏ㛗 (Ӎ30 mg/kg)

ᢞ୚㔞
ᢞ୚ᮇ㛫
Cmax
AUC
⅖⑕࣭ච␿

⭈⮚

ᒀ⣽⟶⣽⬊ࡢዲሷᇶᛶ㢛⢏⵳✚⫢⮚ࢡࢵࣃ࣮⣽⬊ࡢዲሷᇶᛶ㢛⢏⵳✚
ALTЌ㸪ASTЌ㸪ALPЌ㸦ᩥ⊩ 8 ࡟ᇶ࡙ࡁస⾲㸧®

in vitro の検討で ISIS 2302 の濃度が 50 µg/mL に達する

pomersen（販売名：Kynamro ）は，2ʼ‑MOE 修飾が施さと Tenase complex の形成を阻害して aPTT を延長し，れたホスホロチオエート型オリゴヌクレオチドです．これ100 µg/mL 以上ではヘパリン補因子Ⅱの結合促進やフィブを，ラットに 30 mg/kg 投与した場合は aPTT の延長がリノゲンとトロンビンの結合阻害を起こすことがわかりまし認められ，NHP では同じ投与量でもプロトロンビン時間

6）

た ．こうした変化は，ISIS 2302 のセンス配列や scram-（PT），aPTT，フィブリノゲンに変化はありませんでしble 配列でも起こることがわかり，配列に依存しない効果

た（Table 2）．このときの最高血漿中濃度はラットで約であることが示されています．一方，塩基配列が ISIS

50 µg/mL，NHP で約 35 µg/mL であり，NHP で変化が2302 と同じホスホジエステル型オリゴヌクレオチドでは生じなかった原因の一つは種差による反応性の違いのみな

起こらないことから，ホスホロチオエート修飾に依存する

らず，血中濃度が低かったことに起因する可能性もありま

6）ことが示唆されています ．

8）

す．

なお，こうした作用の軽減を含めた改良型としてデオキ

aPTT の延長は，アンチセンスのみならず，比較的長鎖

シリボースの 2ʼ 位をメトキシエチル（MOE）修飾した第二の一本鎖核酸であるアプタマーにおいても認められていま

世代のアンチセンスオリゴヌクレオチドISIS 113715（Pro-

す．例えば，日米欧で加齢黄斑変性症の治療薬として承認

tein‑tyrosine phsophatase 1B に対するアンチセンスオリを取得しているペガプタニブナトリウム（販売名：マクゴヌクレオチド）を NHP に投与しても，血中濃度が 90 〜ジェン）は，ホスホロチオエート骨格を持たないアプタ

100 µg/mL で 20 〜 30％の aPTT の延長が認められていマーですが，NHP に 5 mg/kg を 1 時間かけて単回静脈内7）ます ．第一世代である ISIS 2302 では，NHP に 10 mg/
5）kg 投与したときに aPTT の 25％の延長が認められ ，そ注）

持続投与したところ，aPTT の軽微な延長が認められてい
9）

ます ．

のときの血漿中濃度は 120 µg/mL と推定されるため ，2ʼ

このようにホスホロチオエート型オリゴヌクレオチド‑MOE 修飾の aPTT 延長への影響はあまり大きくないのや一部のホスホロチオエート骨格を持たないオリゴヌクレ

かもしれません．

オチドは血中である濃度以上になると，血液凝固の阻害を

米国で家族性高脂血症の治療薬として承認された apoB
mRNA 対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである mi-

誘導する可能性があります．したがって，aPTT の延長を起こしやすい修飾を避ける，あるいは aPTT が起こりうる血中濃度を把握し，その情報を臨床試験計画に活かすこ

注）

Crooke, Stanley T. “Antisense Therapeutics”. Biothchnology and safety assessment, 2nd ed. Thomas, John A. ed.,Philadelphia, Taylor & Francis,1998, p.23 60. より推定．

848

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンスとが有用と考えられます．

Vol. 46 No. 12（2015）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬品のクラスエフェクトの評価］

2.2 補体の活性化
補体の活性化もオリゴヌクレオチド製剤のクラスエフェ
クトの一つとして知られています．抗 HIV に対するホス
10）

ホロチオエート型アンチセンス や，前述の ISIS 2302 を含め，多くのホスホロチオエート型アンチセンスにおいて補体の活性化が起こることが示され，H 因子との相互作用

Fig. 2 TLR7 及び TLR を介した免疫刺激を回避するためのが原因であることがわかっています．配列には依存しないといわれてきましたが化学修飾の例

11，12），最近 CpG 配列が多く含まれて13）いる場合に補体の活性化を起こすとの報告もみられます ．
ISIS 2032 では，濃度が 50 µg/mL 以上で NHP の血清中響を予測できると考えられます．なお，CpG 配列を含むの補体を活性化させるものの，マウスやラット等の他の動DNA は TLR9 によって認識されることが知られており，

物及びヒトでは影響が認められず，NHP では強く補体のTLR9 の認識を回避するために CpG の多い配列を避けた

14）

活性化が起こると考えられています ．また，2ʼ‑MOE 修

18）

デザインにすることなども有効とされています ．

飾が施されたアンチセンスは影響が少ないことが報告され
14）

免疫に関する毒性はアンチセンスオリゴヌクレオチドています ．しかしながら，mipomersen は 2ʼ‑MOE 修飾

でも認められております．例えば，mipomersen では種々が施されているにもかかわらず，NHP に 30 mg/kg 投与しのサイトカインの用量依存的な上昇やリンパ組織球性浸8）たときに補体の活性化が認められ（Table 2），臨床試験で

潤，免疫グロブリンの変動等の免疫刺激性・炎症性反応がは mipomersen 投与群でプラセボ群に比べわずかに活性報告されています（Table 2）．サイトカインやケモカイン

15）に関しては，マウスでは MIC‑1 のみの上昇しか認められ化（C3 の減少）の程度が高かったことが示されています ．

8）ていませんが，ラットと NHP では種々のサイトカイン及びケモカインの上昇が認められています．また，免疫グロ3. 免疫刺激

ブリンの変化はラットでしか認められておらず，動物種に血漿タンパクの結合に起因する変化以外に，オリゴヌク

よって反応性が違うことが想定されます．また，臨床試験

レオチド製剤のクラスエフェクトとして知られているもの

でも免疫に関連する副作用として，炎症性反応及び免疫原に Toll 様受容体（TLR）を介した免疫系の刺激が挙げられ性，投与部位での反応及びインフルエンザ様症状が認めらます．核酸医薬品にとって TLR によって認識される事態れています ．更に ISIS 2302 でも，マウスでは免疫シス

1）

15）

は回避すべきと考えられています ．有名な事例として，

テムに対する影響が認められていますが，NHP ではこう

加齢黄斑変性症の治療薬として開発中であった siRNA

した変化は認められておらず，免疫刺激性・炎症反応を検

16）（bevasiranib）の例が挙げられます ．標的配列とは関係討する際にも動物の選択に留意する必要があることがわかなく脈絡膜内皮細胞の TLR3 を介して抗 VEGF 作用を有

ります ．

5）

していたことが報告され，siRNA の TLR3 を介した予期せぬ免疫刺激の可能性が知られるようになりました．
このように siRNA は TLR3 に配列非依存的に認識され

4.

腎臓・肝臓への影響

ますが，一本鎖 RNA の場合，TLR3 ではなく TLR7 及びオリゴヌクレオチドはそのほとんどが腎臓と肝臓に分TLR8 によって認識されることや，その際 UGUGU や GU-

布し，代謝・排泄されることから，こうした臓器におけるCCUUCAA といった U 及び G の多い配列に依存的であ毒性変化が共通して起こることが考えられます．

17）

ることがわかっています ．いずれにしても，リボースの 2ʼの位置を化学修飾することにより，TLR3，TLR7 及び18，19）

4.1

腎臓への影響， 特 に TLR7 及 び

ある一定量以上のアンチセンスを NHP に反復投与する

TLR8 については，U のリボースの 2ʼ 位の OH を F，H，と，近位尿細管上皮細胞中に好塩基性顆粒の蓄積や空胞化

OMe に置換することで，結果として誘導される TNF‑ αが観察されること，観察されるこれらの所見はエンドソー

TLR8 に よ る 認 識 が 防 げ る こ と20）の産生が抑制されるとの報告があり（Fig. 2） ，こうしたムやリソソーム中のアンチセンスの蓄積を反映するもので修飾を施すことによって免疫系の刺激を回避することも考あり，数週間かけて回復すること，が報告されています ．

えられます．また，TLR7 もしくは TLR8 はリガンドを

Mipomersen でも，雄ラットに 30 mg/kg 以上，雌ラット

認識すると Type‑1 の interferon（‑α，‑β）の発現を引きに 50 mg/kg 以上を投与したときに腎機能障害及び慢性進18）起こすことから ，これを指標に in vitro で TLR への影

2）行性腎症が，NHP に 10 mg/kg 以上投与したときに尿細Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 46 No. 12（2015）849

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬品のクラスエフェクトの評価］

管上皮の空胞化や変性が認められていますが，マウスではおいて発現すること，ⅱ）ホスホロチオエート核酸（aPTT

尿細管細胞に塩基性顆粒の蓄積はみられるものの腎臓に関延長，補体の活性化），siRNA（TLR3 を介した免疫刺激）8）

する毒性は認められていません（Table 2）．これは，マウといった一定の核酸骨格を有する場合や CpG 配列の多いスの腎臓では mipomersen 濃度が低いレベルで飽和して分子（補体の活性化，TLR9 を介した免疫刺激）においていることによるものと考えられ，腎毒性を評価するときの認められ，ⅲ）2ʼ‑MOE 等の化学修飾によって低減される

動物種の適切性について考慮すべき事項といえるでしょことが知られています（免疫刺激の抑制，補体の活性化）．

う．なお，腎毒性は第Ⅲ相比較試験においても認められてしたがって，問題となる骨格や配列を避ける，適切な化学

おり，タンパク尿の発生はプラセボ群が 3％（4/128 例）

修飾を施す，等が開発上有効と考えられますが，化学修飾でしたが，mipomersen 投与群では 9％（23/256 例）でし等を施しているにもかかわらず毒性が発現している製品も15）

た ．ペガプタニブナトリウムでも，ラットの静脈内投与あります．血中濃度等の影響も考えられますが，クラスエ

試験で腎毒性が認められています．しかしながら，臨床でフェクトを起こす要因について議論するには，核酸医薬品の投与経路は硝子体内投与であり，静脈内投与で腎毒性がの開発経験はまだ乏しく，今後開発事例を共有し，薬理作認められた血漿中濃度は臨床推奨用量における最高血漿中用，血中濃度も含め毒性や副作用に関する情報を蓄積して濃度の 15,000 倍であったことから，ヒトに重篤な有害事

いくことが望まれます．

9）

象が生じる可能性は低いことが説明されています ．一方，また，クラスエフェクトは実験動物を用いた従来型の毒siRNA は高度に修飾の入ったアンチセンスやアプタマー性試験で検出可能と考えられていますが，今まで述べてきよりヌクレアーゼ耐性が低いので，あまり問題にならない

た毒性変化を，マウス，ラット及び NHP で比較すると，2）補体の活性化を除いて，NHP よりもげっ歯類で影響をうと考えられています ．

けやすく，免疫グロブリンへの影響，aPTT の延長，腎機4.2

能障害等はげっ歯類の中でもラットで特に感受性が高いよ

肝臓への影響肝臓もオリゴヌクレオチドが分布しやすい臓器です．主うに見受けられます．しかしながら，各実験動物種でのオに，Kupﬀer 細胞に貪食され，ある一定以上の投与量でフターゲット効果の特徴，並びに非臨床と臨床のデータとKupﬀer 細胞の肥大化や細胞内に好塩基性顆粒が観察されの相関性などについて十分なデータは蓄積されておらず，るようになること，マウスやラットで ALT 値や AST 値

クラスエフェクトを評価するための適切な動物種についての上昇がみられるケースがありますが，NHP ではその程は，更なる検討が必要と考えます．

2）

度が弱いことが説明されています ．Mipomersen でも，マウスの Kupﬀer 細胞で好塩基性顆粒の蓄積が認められ，
NHP で細胞質の空胞の増加の可能性が示唆されています
が，ALT や AST，ビリルビン等の上昇が認められたのは
8）げっ歯類だけでした（Table 2）．ヒトでも脂肪肝や ALT上昇が認められ，これらについては米国の添付文書上で注15）

意喚起されていますが ，脂肪肝は動物では認められていません．Mipomersen は肝臓をターゲットとした薬剤であり，臨床におけるこうした変化は薬効である apoB を阻害したことによるもので，オリゴヌクレオチドの物性によるものではないと開発者は考えているようです．

5. おわりに
核酸医薬品のクラスエフェクトは，オフターゲット作用のうち核酸成分に由来するもののハイブリダイゼーションに起因しない核酸分子共通の作用といえ，血漿タンパクへの結合に起因する変化（aPTT 延長，補体の活性化），
TLR を介した自然免疫系への影響を含む免疫刺激性・炎
症性反応，腎臓・肝臓のような高濃度分布臓器での影響などが知られています．こうした作用は，ⅰ）一定の濃度に850

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス文献1）（公財）ヒューマンサイエンス振興財団．平成 25 年度規制動向調査報告書 核酸医薬品の開発と規制の動向 HS レ
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2）宮川伸．核酸医薬の毒性と安全性．医学のあゆみ．2011,
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3）荒戸照世．
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4）Yacyshyn, B.; Bowne‑Yacyshyn, MB.; Jewell, L.; Tami,JA.; Bennet, CF.; Kisner, DL.; Shanahan, WR. A placebo‑
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