［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS, 54（4），312〜321（2023）］

特集

mRNA 医薬―技術開発と求められる評価科学―

mRNA ワクチンに関する
リフレクションペーパー検討事項
山口 照英＊１, ＊ 2，小川 孝＊ 2，吉田 智志＊ 2，安藤 剛＊ 2，真木 一茂＊ 2，櫻井 陽＊ 2，
荒木 康弘＊ 2

Point-to-Consider for the Reflection Paper of mRNA Vaccine
Teruhide YAMAGUCHI ＊１,＊2, Takashi OGAWA ＊2, Satoshi YOSHIDA ＊2, Tsuyoshi ANDO ＊2,
Kazushige MAKI ＊ 2, Akira SAKURAI ＊ 2 and Yasuhiro ARAKI ＊ 2に比べて，現時点（2023 年 5 月時点）では必ずしも

1. 序論

優位性が示されているわけではない 6）．

2020 年に本格化した SARS‑CoV‑2 パンデミック

上記のように，mRNA ワクチンの品質・有効性・において，mRNA ワクチンの果たした役割は非常

安全性評価は，必ずしも十分な知見や経験の蓄積がに 大 き な も の で あ っ た．mRNA ワ ク チ ン は，ない中で行っており，今後，他の感染症に向けた開SARS‑CoV‑2 ワクチンの中で最も早く承認され，発も見据えて，評価の在り方を考える必要がある．

その発症予防効果 1, 2）は 90% を超え，かつ高い重症特に SARS‑CoV‑2 以外の感染症に向けたワクチン

化予防効果 2, 3）も報告された．ワクチンとして初め開発が行われることを念頭に，その設計や品質管理て の モ ダ リ テ ィ で あ る mRNA 製 品 が，SARS‑の 在 り 方 の み な ら ず 有 効 性 や 安 全 性 に つ い て，

CoV‑2 パンデンミックワクチンとして実用化されmRNA 特有に考慮すべき視点がないか検討する必たことは，極めて驚くべきことであった．

要がある．例えば，投与された細胞内で増殖性を持このような mRNA ワクチンの高い奏効性は，単つ mRNA ワ ク チ ン も 開 発 が 行 わ れ て い る こ とに抗体誘導の高さだけでなく，生体内で抗原を発現は 7, 8），mRNA ワクチン特有の検討事項の一つであさせることによって液性免疫と細胞性免疫の両方のる．

4）

誘導能の高さであり ，更に mRNA ワクチンの自然

本総説は，mRNA ワクチンの開発における品質・免疫活性化も貢献している可能性が示唆されている

有効性・安全性に関する規制的要件について検討し5）が ，現時点では必ずしも明確ではない（Fig. 1）．

たものである．ただし，ワクチン開発における非臨

一方で，mRNA ワクチンを他の感染症，例えば季床試験及び臨床試験についての考え方は，関連する

節性インフルエンザに適用する検討が行われている

ガイドラインを踏まえて実施することを前提としてが，SARS‑CoV‑2 ほどの劇的な効果が得られていいる．

るわけではなく，従来型の HA スプリットワクチン
＊1
＊2

312

日本薬科大学 埼玉県北足立郡伊奈町小室 10281（〒 362‑0806）
Nihon Pharmaceutical University, 10281 Komuro, lna‑machi, Kitaadachi‑gun, Saitama 362‑0806, Japan
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3‑3‑2 新霞が関ビル（〒 100‑0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Shin‑Kasumigaseki Bldg., 3‑3‑2 Kasumigaseki, Chiyoda‑ku, Tokyo 100‑0013, Japan

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 54 No. 4（2023）

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［山口ら：mRNA ワクチンに関するリフレクションペーパー検討事項］

HelperTcellCD4+TmRNALNP

CTL
CD8+T߇‫ݬ‬ຍ༃

MHCͲII֐པ߇‫ݬ‬ఆࣖ
Cross
presentation

෾մ߇
‫ݬ‬෾ࢢ

ϕϫτΠλʖϞ

MHCͲIࣙ‫ݬ߇ހ‬
ఆࣖ

MHCͲI

Fig. 1mRNA 投与による抗ウイルス免疫応答の惹起

細胞内に取り込まれた mRNA から抗原タンパク質が，MHC‑II に提示され，MHC‑II に提示されたワクチン抗原により，Helper T cell の活性化等を通じて抗体産生（液性免疫）が誘導される．一方で mRNA から翻訳された抗原分子はプロテアソームで分解されるとともに MHC‑I によって抗原提示（cross‑presentation）されることにより，CTL（Cytotoxic
T Lymphocyte）の活性化を通じて細胞性免疫の活性化を引き起こす．

2. mRNA ワクチンの開発設計

インを含めた製品設計と，対象とする感染症の予防の観点からの妥当性を説明することが求められる．

ウイルス感染症に対する mRNA ワクチンの抗原

非 増 殖 型 の mRNA ワ ク チ ン の 基 本 構 造 は，5ʼ‑遺伝子には，対象とするウイルスの細胞への感染機

Cap 構造，目的遺伝子の上流の 5ʼ 非翻訳配列，目的

構に基づき，ウイルスの細胞への感染受容体と結合遺伝子配列，その下流の 3ʼ 非翻訳配列，ポリ A などするウイルス表面タンパク質をコードする配列が主から構成される（Fig. 2）．mRNA を構成する通常のとして選ばれる．ただし，一般的にウイルスの感染

ヌクレオシドは，自然免疫を活性化する作用があでは，複数の細胞タンパク質がウイルスの細胞へのる11 13）．そのため，ウリジンをシュードウリジンに接着から細胞内へのウイルスゲノムの導入に関わっ改変するといったヌクレオチドを構成する核酸を修ていることが多く，またその感染過程に対応するよ

飾することにより，自然免疫の活性化を抑制するこうに，複数のウイルスタンパク質が関わることが知とは，mRNA ワクチンのリスク・ベネフィットバラ

られている．そのため，感染過程に関与する，細胞ンスを改善する場合の重要な要素である14, 15）．また受容体と結合するウイルスタンパク質以外の分子

核酸修飾の他にも，2 本鎖 RNA や RNA の高次構造

を，mRNA ワクチンによって細胞に発現させるかも目的タンパク質の発現や自然免疫の活性化にかかはワクチンの設計において非常に重要である9, 10）．

わるとされており16），その例として製品に含まれる2

更に，目的とするウイルス抗原をどのような形で発本 鎖 RNA が，TLR3 だ け で な く，RIG‑I や MDA5

現させるのか，すなわち分泌タンパク質とするのによっても認識され，I 型インターフェロン産生をか，細胞膜での発現を目的とするのか，あるいは粒引き起こす可能性が知られている．

子形成をさせるのかは，mRNA ワクチンの開発戦

mRNA の G：C 含有量を多くすることは，略と密接に関連する．薬事申請において mRNA ワ

及びでのタンパク質翻訳発現におけるクチンの開発設計を説明する際には，その発現デザ

mRNA の安定化を増加させることが報告されていPharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 54 No. 4（2023）

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［山口ら：mRNA ワクチンに関するリフレクションペーパー検討事項］

Ȍ Ȍ
UGCUGCōōAAAA

Fig. 2mRNA ワクチンの基本構造

mRNA ワクチンの mRNA は，シュードウリジンへのヌクレオチド置換やポリＡテールへの UGC リピートの挿入など
複数の改変が行われている．

る17, 18）．またヒト細胞で使用される頻度の高いコドでの mRNA 増幅システムを利用することによってンを用いると，目的タンパク質の発現レベルの向上

ヒト細胞内で目的 mRNA の発現を増幅させる技術にもつながる可能性があり，mRNA の塩基配列をも，mRNA ワクチンの開発に際して用いられていどのようにデザインするかは，抗原の発現持続性やる20）．この増幅性 mRNA ワクチンでは，投与され免疫誘導に大きく影響を与える可能性がある．そのた細胞内で大量の mRNA が生産されることにより，

一方で，mRNA の塩基配列の改変は 2 次構造や高次

強い抗原刺激が惹起されることから，より少量の構造に影響を与え，その翻訳に大きく影響を与える

mRNA 投与で免疫誘導が可能と期待されている．

19）

可能性がある ．

一方で，RNA 増幅システムを使用した際の免疫応

更に，mRNA を効率よく製造するための製法設

答は，生じた RNA そのものによってワクチンの強計は，mRNA ワクチンの品質管理において重要な力なアジュバント効果を引き起す可能性がある．

情報をもたらす．例えば，

転写反応で用いるテンプレート DNA をどのように調製するか，あるいは転写反応に用いた原材料からの mRNA の精製法など製法管理戦略の妥当性を説明することが重3. mRNA ワクチンの製法開発
mRNA ワクチン製造においては，大腸菌（）

要である．また開発段階で配列や修飾の改変を行うのプラスミドを用いて製造される転写反応のテンプ

場合には，その変更によって抗原発現がどのようにレートの製造が最も重要な工程となる．テンプレー

影響を受けるかを評価しておくことが，配列改変のトには，妥当性を説明するのに有用である．

ドを直鎖化し，単独又は複数結合させたもの，もしを用いて増幅し，精製したプラスミ

以上のように，mRNA の構造設計と mRNA を効

くはこのプラスミドから PCR 反応によって目的配率よく製造するための製法設計は，医薬品としての列を増幅した DNA が用いられる．これらのテンプ

mRNA ワクチンの性質及び品質特性を理解するた

レ ー ト に 対 し て，RNA ポ リ メ ラ ー ゼ を 用 い た
転写反応で，mRNA が転写合成される．用いめに非常に重要な情報である．
なお前述の通り，アルファウイルスの RNA 依存
性 RNA ポリメラーゼを mRNA に挿入し，細胞質内314

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

るプラスミドは基本的にで増幅させ抽出精製

されることから，テンプレートを製造する際には，Vol. 54 No. 4（2023）

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［山口ら：mRNA ワクチンに関するリフレクションペーパー検討事項］に由来する宿主細胞由反応（Cap 構造やポリ A の付加）を組み合わせて製来タンパク質や DNA が原料から混入する不純物と造することとなるが，どのように組み合せるかにして管理する必要がある．更にテンプレートに，プ

よって不純物の構成も異なってくるために，品質のラスミドが断片化した DNA や環状プラスミドその評価も製法を考慮して設定することが重要である．

ものが混入している場合，不完全配列の mRNA がmRNA の製造は，基本的に最終製品に混入する可能性があり，不完全配列のの 起 点 と す る こ と に な り， 用 い る テ ン プ レ ー トmRNA については，目的物質由来不純物として評DNA，RNA ポリメラーゼ，基質核酸，酵素反応溶価を行うことが重要である．

液 な ど に 加 え， 適 宜，5ʼ‑Cap 化 酵 素 や そ の 基 質，

プラスミドを製造する

転写反応を生産転 写 反 応 で は 基 質 塩 基 と し て，ATP，GTP，

ポリ A ポリメラーゼが添加されるが，これらの転CTP，UTP 又はそれらの修飾ヌクレオシド三リン

写反応の基質や添加剤は反応後，十分に除去される酸（NTP）を基質として，RNA ポリメラーゼ（T7必要がある．そのため，最終製品へのこれら製造工

RNA，SP6，T3 等の DNA 依存性 RNA ポリメラー

程由来不純物の混入の有無や残存量を評価することゼ等）により，テンプレートから mRNA を転写合成

は，mRNAワクチンの品質評価において重要である．

することになる．mRNA には十分な鎖長のポリ A

また，テンプレートに用いた DNA は転写反応後配列を持つことが重要となるが，鎖長の不均一性をに DNase によって分解され，mRNA の精製工程にコントロールすることが課題であり，鎖長の不均一

よって十分に除去されることが期待されている．

性は，mRNA ワクチンを品質評価するに際して確WHO は，従来型のワクチンに含まれる宿主細胞由

認すべき事項の一つである．転写反応においては，

来 DNA について，がん細胞を基質とした場合と非21）mRNA の 5ʼ 末端に 5ʼ‑Cap 構造が付加され ，これ

がん細胞を基質とした場合に分け，その混在量の基によって 5ʼ 末端の遮蔽やエクソヌクレアーゼに対す準を示しているが，これはワクチンの局所投与にる抵抗性を与えることができ，安定性に重要な働き

よって細胞内への取り込みが一定程度あるとの判断を す る． こ の た め に， ワ ク シ ニ ア ウ イ ル ス 由 来によっている29）．またその基準では DNA の長さにキャッピング酵素 22）の転写反応中への添加，転写ついても言及されている．

反応後に合成キャップを付加する反応の実施，ある

一方，mRNA ワクチンの場合には単に局所投与

いはアンチリバースキャップ類似体を組込むことなさ れ る ば か り で な く， 多 く の 場 合 脂 質 ナ ノ 粒 子

ど，様々な手法により 5ʼ‑Cap を付加することがで（LNP）に包含され，細胞内へ積極的に取り込まれ23, 24）．一方，Cap の付加されない不完全 mRNA

ることを目指した製剤技術が用いられており，目的が混入する可能性があり，mRNA ワクチンの品質とする mRNA と同時に混在している DNA も細胞内を評価するにあたり，5ʼ‑Cap の付加効率は確認す

へ積極的に送達されることになる．このために，べき事項の一つと考えられる．

DNA の残存性について，従来の WHO の考え方できる

mRNA の翻訳や細胞内での安定性に重要な役割
21）

よいのかについて考慮する必要がある．いずれにせを果たしているのがポリ A 配列 であり ，その鎖よ，混入する DNA 量ばかりでなく，その鎖長も含長としては 100mer 以上の長さが必要とされていめて残存の妥当性を説明することが必要である．

25）る ．そのため，最適な長さのポリ A を mRNA に26）

転 写 反 応 に 用 い る テ ン プ レ ー ト は，添加するには ，ポリ A をコードした DNA テンプ

mRNA 生産における出発点とみなせるが，その純レートから直接転写するか，ポリ A ポリメラーゼ

度を含めた品質特性は製造する mRNA の品質に影を用いて転写反応後に付加することが行われてい響を与える可能性があり，その品質管理は恒常的なる．また，プラスミドに長いポリ A を発現させる品質を持った mRNA 製品の製造において非常に重と不安定になることが知られており，このためにポ要となる（Fig. 3）．したがって，テンプレートの原

リ A 鎖中に UGC 配列を挿入して，その安定性を増料であるプラスミドの厳密な受入規格の設定と，適27, 28）

すことも行われている（Fig. 2）．

切な工程管理が求められる．また用いる NTP の各目的とする mRNA ワクチンの設計デザインに基づき，転写反応と場合によっては化学付加

添加量が，転写反応での重要工程パラメー

タ（CPP）になる可能性も検討する必要がある30）．

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mRNAʙbufferώρϓϩߑଆ
Lipidʙethanol
mRNA/LNP੣ࡐ͹෾஭
Fig. 3マイクロ流路による mRNA LNP 製剤製造アウトライン

転写反応後，目的とする mRNA を精製す
るが，テンプレートとして用いた DNA の分解，タンジェンシャルフローろ過（TFF）等による不純物

4. 製造した mRNA の特性解析
4.1

原薬の 除 去 と mRNA の 濃 縮 が 行 わ れ， 目 的 と す る

精 製 原 薬 を 対 象 と し て， 目 標 品 質 特 性 を も つmRNA 原薬が調製されることになる．特に mRNA

mRNA が調製できていることを確認するために，の安定性等を確保するために，RNase を含まない

物理的化学的特性，生物活性などの評価に加え，多ように精製原薬を調製することが求められる．

様な製造工程由来不純物や目的物質由来不純物としmRNA 原薬の品質に影響を与える不純物の混入てどのようなものがあり，その混在等について明ら及び除去を管理するためには工程管理を行うことがかにすることが重要である．非増幅型の mRNA の重要であり，精製工程において，適切な工程パラ

基本構造は，Fig. 2 に示したような構成配列を持っメータを設定する必要がある．また，特定の工程でている．mRNA の一次配列の確認は，液体クロマ

十分な除去が確認できる製造工程由来不純物についトグラフ質量分析計（LC/MS/MS）を用いた oligo‑ては，最終製品での管理に代わって，工程内管理試

nucleotide mapping 解析によって行われることが験によって品質の担保を行う方が合理的な場合もあ多い．また高分解能の解析が可能な UPLC（超高速る．

液体クロマトグラフ）/UV‑MS を用いることによ

また製剤化では mRNA の安定化，目的細胞への送達のための Drug Delivery System（DDS），更にり，明らかにした鎖長から mRNA の完全性を確認する手法として用いることも可能である．

細胞内への導入といった一連の工程を担保するため原薬に含まれている mRNA 量については，定量に LNP への封入化が行われている．この LNP 化工

PCR（qPCR）や digital‑PCR による解析が利用され程は製剤化の最も重要な工程であり，LNP 化後のている．更に，不完全型 mRNA の推定にも利用さ

封入率，粒子径，完全型 mRNA の含量，目的物質

れる．ポリ A 鎖の付加の不均一性については LC/

由来不純物としての分解物 mRNA の特性や含量なMS/MS では十分な解析が難しいと考えられ，そのどの評価が重要となる．

存在比（不均一性）については，逆相高速液体クロまたその生物活性の評価も重要であり，製剤を用マトグラフ（RP‑HPLC）などの解析によって明らかいた目的抗原発現能の評価や，発現した抗原の特性にすることが求められる．不均一性については，の評価を実施し，製剤化工程の妥当性を説明する必要がある．

転写反応後にポリ A 付加反応を行ったのか，
ポリ T 配列をテンプレートとしたのかによって異なってくる可能性がある．
目的物質関連不純物として存在する Cap 構造の付加されていない mRNA，不完全な転写産物，不十分なポリ A 鎖長の mRNA については，RP‑HPLC

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が有用な解析手段となる．また，そのほかの解析対の長い DNA の混入量については，測定結果に基づ

象 と な る 目 的 物 質 由 来 不 純 物 と し て は，2 本 鎖

いて妥当性を評価すべきである．

RNA 含 量 の 解 析 が 必 要 と な る で あ ろ う．2 本 鎖

また，Cap 構造やポリ A を酵素的に伸張させた場

RNA は自然免疫を活性化する作用が高いとされる

合には，用いた酵素等の混入量についても評価してため，イムノブロット法などによってその含量が解おくことが重要である．

析されることが多い．
mRNA は配列依存的に 2 次構造や高次構造をとる

4.2

製剤の特性解析

ことが知られており，円二色性（CD）スペクトルやmRNA は RNase 等により容易に分解されやす

核磁気共鳴（NMR）スペクトル，示差熱量計を用いく，また単体では細胞へ取り込まれにくいために，た熱力学的パラメータの解析などによって情報を得その製剤化工程で，生体内での安定性，目的細胞へることができる．これらの手法を適用したとしての送達，細胞内への徐放を目的として LNP への内も，目的とする mRNA の高次構造に関する情報が包化が行われる．この精製 mRNA 原薬の LNP への生物活性や安定性など，どこまで関与しているのか

内包化に際しては，様々な体内での挙動の変化を期についてはまだ十分な知見が得られていない可能性

待して複数の脂質分子が使用され，mRNA を脂質があり，むしろ安定性試験での評価や，製法変更時

分子へ効率的に内包化させるため，バッフル構造をの新旧製法製品の品質特性の比較などに有用な解析持ったマイクロ流路を用いて製剤化が行われている30）

手法となる可能性がある ．

（Fig. 3）．

生物活性として mRNA がコードしている目的抗LNP を用いた製剤化工程の設計について，それ原等の発現能や発現したタンパク質の特性を確認す

ぞれ用いる脂質の特徴を化学的に説明することと共る際には，で適切なモデル細胞に mRNA をに，mRNA を内包したナノ粒子の物理的パラメー

投与することによって抗原タンパク質を発現させ，タの観点から，目的とした特性が得られていること

そのタンパク質をウエスタンブロッティング（WB）

を明らかにして，製剤設計の目的及び規格設定の妥で解析することができる．ただ WB だけではその存当性を説明することが重要と考えられる．加えて，

在様式も含めた解析は難しく，例えば細胞膜表面に最終製品としての製剤品質の一貫性や，安定性が担分布するように発現タンパク質がデザインされてい

保されていることを確認する必要がある．また，る場合には，発現細胞内での分布を解析し，発現タ

LNP を構成する脂質の毒性評価に加え，免疫応答

ンパク質が細胞膜表面に存在することを確認しなけや有効性に影響を与える製剤の機能について，すな

れば特性解析が十分ではない可能性がある．その他

わちそれぞれの効果に対してプラスに働くのか，逆に，mRNA を投与した細胞での目的タンパク質発にマイナスの作用をもつか，などの特性を明らかに

現を細胞免疫学的に定量解析することにより，生物しておくことが有用な場合がある．

活性を明らかにすることが適切な場合もある．例え製剤化に用いる脂質構成成分の役割や安全性につば，回復者血漿等に含まれる目的ウイルス抗原に対いて，評価をすることが求められる．例えば，脂質する抗体を用いて，細胞に発現させた目的タンパク

成分の一つがアジュバント効果を発揮する可能性が質の反応性を解析することにより，抗原としての有ある場合には，LNP に含まれる当該脂質の含量が31, 32）用性を示すことも可能である．

製造工程由来不純物としては，重要な品質特性になる可能性がある．したがって，
転写反応に用いるテンプレート DNA，RNA ポリメラーゼ，製剤化した粒子に含まれる脂質の構成やその含量等の一貫性についても評価をしておく必要がある．

転写反応後に DNA を分解するために DNase，更にはテンプレートに混在する等の宿主細胞由来

タンパク質，DNA やエンドトキシンなどが混入してくる可能性がある．DNA の混入に関しては存在量ばかりでなく，どのような鎖長の DNA が残存しているのかを評価することが重要である．特に鎖長5. 規格試験の設定
原薬の規格試験と規格設定：
原薬の品質を担保するために，原薬の重要な原材料である，

転写反応に用いるテンプレート

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については，受入規格を設定することが合理的と考製剤の規格試験法：えられる．規格に設定すべき項目としては，不完全Table 1 に挙げたような製剤の試験が想定される型配列やエンドトキシンといった純度に関するもの

が，必ずしもすべての試験を網羅しているわけではが一例として想定される．

なく，すべての試験が必要なわけではない．一方で原薬の規格としては，確認試験，含量や物理的化含量に関する試験は，投与量の設定に必須の試験で学的特性，生物活性，目的物質関連物質，目的物質あり，精度や妥当性を示すことが有用な場合があ

由来不純物，製造工程由来不純物などの純度が想定

る．製剤化工程が生物活性にどのような影響を与えされるが，特に，5ʼ‑Cap やポリ A が適切に付加さるのか，またその恒常性も含めて検討を行うことがれている状態か，mRNA 純度（完全性），不純物（二重要である．

本鎖 RNA，目的の長さよりも短い又は長い RNA，
テンプレート DNA）の残存性などの設定を考慮すべ

標準物質：

きであろう（Table 1）．ただし工程管理試験として一般的には，高度に精製された mRNA 原薬を，適切に管理できるものは，最終規格としないという

様々な角度から十分に特性解析して標準物質とする

選択肢もありえる．不純物については，その安全性ことが多い．例えば臨床試験で評価されたバッチ

マージンが十分担保できる規格値の設定が求められを，化学組成，純度，生物学的活性及び完全な配列る．更に，採用した試験法が十分な感度や精度を解析等によって十分に特性解析されたものとして，持っているかについて説明が必要である．

物性や生物学的標準物質として使用するために用い

Table 1
WHO

製剤の規格試験

コミナティ筋注

スパイクバックス筋注

Identity

確認試験

確認試験（塩基配列）

Purity and impurities

RNA 完全性，純度試験（二本鎖 RNA，テン
プレート DNA），5ʼ キャップ，ポリ A 鎖

純度試験（mRNA 純度，目的物質由来不純物，残留 DNA，5ʼ キャップ付加体率，ポリA 鎖）

Quantification and physicalstate

含量及び定量法

含量及び定量法

Safety attributes

微生物限度，エンドトキシン

微生物限度，エンドトキシン

Additional quality
attributes

性状，pH

性状，pH

Identity

確認試験（RNA）

確認試験（RNA）

Purity and impurities

RNA 完全性純度試験（RNA，目的物質由来不純物）

Content, strength, or
quantity

含量規格及び定量法

含量規格及び定量法

Safety attributes

無菌試験及びエンドトキシン試験

無菌試験及びエンドトキシン試験

Additional quality
attributes

性状，pH，確認試験（脂質）及び脂質含量， 性状，pH，確認試験（脂質）及び脂質含量，，平均粒子径及び多粒子径及び粒子の多分散性，封入 RNA，浸 純度試験（脂質不純物）
分散指数，RNA 封入率，浸透圧，不溶性異
透圧，不溶性微粒子，採取容量物，不溶性微粒子，採取容量

Potency

生物活性

原薬

製剤

翻訳

文献 35 並びにコミナティ筋注及び COVID‑19 ワクチンモデルナ筋注の審査報告書の内容を一部変更して作成．なお，審査報告書のマ
スキング内容は本表には含まれない．

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るべきであろう．

ワクチン製造に利用されたプラットフォーム技術が十分に明らかにされている場合には，同じプラット

6. 安定性試験と有効期間の設定

フォーム技術を用いて製造した他の製品の非臨床安mRNA の原薬や製剤は保存温度により影響を受と し て 利 用 可 能 と さ れ た 34）．WHO で は，SARS‑

けやすい特性があるため，バイオ医薬品と同様に，

CoV‑2 ワクチン以外の mRNA ワクチンについても，

基本的には実保存条件及び実保存期間で評価した安

同一プラットフォームの考え方を利用することで，定性試験の結果からの安定性プロファイルの十分な

各規制当局の合意があれば非臨床安全性試験の省略

理解に基づき，有効性及び安全性に関して同等と見が可能としている 35）．

全性試験成績を，臨床試験の開始を判断するデータ

なせる一定の品質が保持されていることが保証できる有効期間を設定することが重要と考えられる．更に，実際の使用シーンを踏まえた複数の温度での安8. 臨床試験

定性試験の実施や，凍結融解条件での試験を実施しmRNA 製品の臨床試験についても，「感染症予防た結果に基づく考察を行うことは，原薬及び製剤のワクチンの臨床試験ガイドライン」36）に従って進め安定性を理解し，実臨床での製剤の温度管理を行う

ることが求められる．ただし，非臨床試験と同様にあたり，有用な情報が得られる可能性がある．

に，mRNA ワクチン製品特有に考慮すべき事項があれば，別途評価を行うことが求められる．

7. 非臨床試験

謝mRNA ワクチンの非臨床試験は，「感染症予防ワ
クチンの非臨床試験ガイドライン」33）を参考にして実施することが考えられる．その一方で，mRNA

辞

本稿を執筆するにあたり，以下の独立行政法人医薬品医療機器総合機構ワクチン等審査部のメンバーに謝辞を申し上げます．
福地準一，吉田貴明，河村美尋，河内健吾．

ワクチン特有の品質特性を踏まえて，その安全性や本研究の一部は，国立研究開発法人日本医療研究開発機

有効性を評価すべきである．例えば，LNP‑ mRNA構（AMED）医薬品等規制調和・評価研究事業「医薬品等規ワクチンでは，LNP の構成成分がヒトでの使用前

制調和・評価研究事業」（22mk010194j002）の支援を受けて実例のない化学物質が使用されている場合には，新添施した成果である．

加剤に求められる非臨床安全性評価が必要になる．
文

また，mRNA（5ʼ‑Cap やポリ A を含む）に化学修飾が利用される場合には，当該修飾に注目した安全性評価を検討する必要がある．

献1）Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin,N.,. Safety andEfficacy of the BNT162b2 mRNA Covid‑19 Vaccine.
. 2020, 383, p.2603‑2615. DOI: 10.1056 /本邦で既に承認されている mRNA ワクチン（2023
年 5 月現在）では，前項で述べたように mRNA による高い自然免疫活性化能を低減化するために，ウリジ ン が シ ュ ー ド ウ リ ジ ン に 置 換 さ れ て い る が，
シュードウリジンは天然に存在する核酸であることから，遺伝毒性の懸念はないと考えられる．なお，
mRNA による自然免疫活性化は，投与部位での炎症反応や発熱等の有害作用を引き起こす懸念があるが，動物での試験成績をヒトに外挿することには限界があることから，臨床試験において慎重に評価す

NEJMoa2034577.
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