痛みとは？
What is “Pain”? -No pain, no gain歌 大介
富山大学 学術研究部薬学・和漢系 応用薬理学研究室

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2024.3.29 第101回日本生理学会大会 モデル講義

北九州国際会議場

一般社団法人 日本生理学会

COI開示

発表者名： ◎歌 大介 （◎代表者）

演題発表内容に関連し、発表者らに開示すべき事項はありません。

講義内容
 痛みの基礎について
・痛みとは？

 痛みの情報伝達機構
・痛みの情報伝達機構に関わる末梢神経や侵害受容器
・痛みや触覚の感受性の違い
・中枢での痛み情報伝達機構
・痛みの認知機構と情動 自身の研究について（時間があれば・・・無痛針の開発を目指して）講義内容
 痛みの基礎について
・痛みとは？

 痛みの情報伝達機構
・痛みの情報伝達機構に関わる末梢神経や侵害受容器
・痛みや触覚の感受性の違い・中枢での痛み情報伝達機構
・痛みの認知機構と情動 自身の研究について（時間があれば・・・無痛針の開発を目指して）いきなりですが会場の皆様方への質問！！

• 痛みって何でしょうか？？
• 痛みって皆さんにとってどんなものでしょうか？？
• 痛みって必要な感覚だと思いますか？
• 痛みって哺乳類固有の感覚だと思いますか？

痛みは必要な情報なのか？
• 痛みの定義「痛みは、実質的または潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験である。」• 痛みの役割 ～痛みを感じないのは幸せor不幸～
痛みは免疫系、内分泌系と共に生体防御に重要な役割を果たしている。
但し、不快情動を伴うので鎮痛処置も必要である！！

痛みの感覚は脊椎動物だけが有するのか？
ナメクジウオは魚より下等な頭索（とうさく）類に属し、背骨がなく、脊椎動物の原始形態をしている。背骨がない無脊椎動物で、脊椎動物の個体発生の初期にだけ出てくる脊索を終生もち、脊索が脊椎に置き換わることはありません。神経組織も脊椎動物を簡単にしたような構造をとり、脊椎動物の祖先に似ていると考えられている。

渦巻き反射（coiling reflex）：
刺激を加えると、刺激された部位から体を遠ざける一種の侵害逃避反射（痛み反射）が観察される。

痛みの定義と問題点• 痛みの定義「痛みは、実質的または潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験である。」• 痛みの役割 ～痛みを感じないのは幸せor不幸～
痛みは免疫系、内分泌系と共に生体防御に重要な役割を果たしている。
但し、不快情動を伴うので鎮痛処置も必要である！！

• 痛み研究の難しさ① 他人の痛みは痛くない！
② 我慢することをよしとする価値観・美的価値観！
③ 痛みの種類（組織傷害や神経損傷だけでなく心因性による痛みもある！）④ 痛みの評価の難しさ• 痛み研究の意義
今日の高齢化社会におけるQOLの観点から、社会経済の面から痛みのメカニズ
ムと鎮痛のメカニズムを研究していくことは非常に大事である。

臨床における痛み強度の診断例（Faces pain scale）

痛くない

ちょっと痛いもうちょっと痛い

結構
痛い

かなり痛い

想像を絶する痛さ臨床における痛み強度の診断例（Visual analogue scale）

表

裏
日臨麻会誌 2009これら診断例で何か思うことはありませんか？？
• 相手の痛みを表情を見て正確に評価できますか？
• 自分の痛みを自分で正確に評価できますか？
• すごく原始的（主観的）だと思いませんか？

→痛みを客観的かつ正確に診断することは困難（できない）！！

講義内容
 痛みの基礎について
・痛みとは？

 痛みの情報伝達機構
・痛みの情報伝達機構に関わる末梢神経や侵害受容器
・痛みや触覚の感受性の違い
・中枢での痛み情報伝達機構
・痛みの認知機構と情動 自身の研究について（時間があれば・・・無痛針の開発を目指して）

どの様に痛みシグナルは伝達されるのか？

フランス=ハルス画

大川整形外科HPより

痛みを伝える一次求心性線維と伝導速度

Slow pain（鈍い痛み）
局在不明瞭
Fast pain（鋭い痛み）
局在が明瞭

標準生理学改変

痛み：伝導速度の遅いAδとC線維。
触・圧覚：伝導速度の速いAβ線維

痛みの種類と末梢神経終末部における痛み受容機構

C線維
Scholz J et al., Nature Neurosci 2002
TRPA1

痛みと痒みのメディエーター

Ross SE., Curr Opin Neurobiol. 2010

痛みと痒みは共通性が多い→にも拘らず感覚は全く別物！

皮膚の感覚受容器

C線維などの終末痛み・痒みを伝える

皮膚表層に存在標準生理学改変

体の部位による感覚の感じ方の違い
皮膚の感覚を感じる点：触点、痛点、温点、冷点
触点は顔面や指で100 /cm2、大腿部10/ cm2
痛点は、平均で100 /cm2と多い

触点が粗触点が密
標準生理学改変

この様な体中の感覚点の情報はどのようにして脳まで運ばれるか？

脊髄の機能Anterior view of the spinal cord

感覚情報はまず脊髄に入力される

皮膚分節と大脳皮質感覚野

手や口の領域が広い
標準生理学改変

脊髄への触・痛覚の伝達後角表層(浅層）
痛み・痒みを伝える
AδとCが終末後角深層
触を伝える
Aβが終末

Todd AJ., Nat Rev Neurosci. 2010

痛みの入力を受ける膠様質細胞

後角表層(浅層）
受け手の細胞は？ 痛みを伝える
AδとCが終末後角深層
触を伝える
Aβが終末

痛みの入力を受ける膠様質細胞

抑制性介在ニューロン

興奮性介在ニューロン

Todd AJ., Nat Rev Neurosci. 2010

侵害情報の入力を受ける膠様質細胞

Yasaka T et al., Pain. 2010

脊髄内での侵害情報（痛み）の伝達機構

Todd AJ., Nat Rev Neurosci. 2010

痛みの情報伝達におけるニューロンーグリア連関

Tsuda M et al., Brain Res Rev. 2010

痛み（特に慢性疼痛）にはミクログリアの活性化が深く関与

痛み情報の収束と関連痛

体表の痛みと内臓の痛みを伝える線維がそれぞれ、同一の脊髄の2次ニューロンにシナプス結合する。

標準生理学改変侵害情報を伝達する投射ニューロン

Todd AJ., Nat Rev Neurosci. 2010

投射ニューロンは数%しかない！殆どは介在ニューロン！

脳領域への感覚伝導路
触・圧覚

痛み
触覚の一部

痛み
情動

痛み・情動
意識や覚醒

標準生理学改変

痛みの情動的側面と認識中枢
１）痛みの情動的側面
情動とは感情体験の行動的表現であり、闘争や攻撃を起こす怒りや逃避や回避行動をもたらす恐怖などがある。痛みはこれら情動と密接な関係がある。怒りや恐怖などの情動には大脳辺縁系の扁桃体が主に関与する。上述の脊髄中脳路や脊髄網様体視床路を介して情動を起こすと考えられている。

２）痛みの認識中枢と情動大脳皮質体性感覚野に痛みの情報が伝えられるが、皮質の損傷では痛覚は消失しない。皮質の刺激では触覚の体部位が再現されることから、痛覚の認識中枢は複数の部位に分散していると考えられていた。最近の脳画像解析(脳血流測定)から、痛覚刺激によって大脳皮質体性感覚野（SI, SII）、島皮質、前帯状回などの血流が増加することが示された。痛みの識別には大脳皮質体性感覚野（SI, SII）が、情動的側面は島皮質、帯状回関与すると解釈されている。

痛みの認知機構と情動の関連

不快情動として認識

Senba E 日本緩和医療薬学雑誌 2010

HPより引用精神疾患と痛み

Nakae A & Mashimo T 2010

精神疾患と痛みには強い相関があるここまでお疲れ様でした・・・
優秀なコンダクター

Ji RR et al., nat Rev Drug Discov. 2014

小澤征爾ベスト101よりTodd AJ., Nat Rev Neurosci. 2010

中枢においても様々な細胞が綿密に連携している！
それによって痛みを伝達・制御・認知している！！

講義内容
 痛みの基礎について
・痛みとは？

 痛みの情報伝達機構
・痛みの情報伝達機構に関わる末梢神経や侵害受容器
・痛みや触覚の感受性の違い
・中枢での痛み情報伝達機構・痛みの認知機構と情動 自身の研究について（時間があれば・・・無痛針の開発を目指して）昔に比べて注射って痛みを感じにくくない？

特許庁HPより

無痛針を開発するにあたって・・・【課題】• 針を刺すと痛い！不快！（注射される側）• 小児に注射をすると嫌がる、泣く、騒ぐ！（注射する側）• インスリン注射、血糖値検査など（糖尿病患者など）【解決策】• 注射をしない → 現実的に不可能• 痛点（侵害受容器）を避ける！！
• 注射針を細くする（やりすぎると薬物注入、採血に時間がかかる）• 摩擦係数（μ）を小さくする（先端抵抗を小さくする）• 針以外を使う（ばねや気泡（バブルメス）の圧力で薬剤を注入）そこで注目した身近な生き物• 痛くない針があるのか・・・• 蜂、ダニ、ノミは痛い！
• 蚊に噛まれても痛くない！
• 蚊の口先に何か秘密があるのかも・・・• 蚊の口先の解析• 極微細針の開発に成功！！
• 更に＋αの発見！！

関西大学 システム理工学部 青柳教授研究室HPより蚊のくちばしの観察
下唇

大顎
咽頭

• 蚊の口先は6本の器官を覆うよう下唇が存在• 口針はなんとギザギザ！！
上唇、大顎、小顎、咽頭下唇• 下唇は皮膚直上で他の口針を支持

小顎
上唇蚊はどのように刺しているのか？
頭上唇
小顎

1.

右の小顎を前に出しつつ上唇を引く

2.

両方の小顎を引きつつ上唇を前に出す

3.

左の小顎を前に出しつつ上唇を引く

4.

両方の小顎を引きつつ上唇を前に出す• 意外にもかなり細かく大胆に動かし口針を穿刺している！
• それでも痛くない！！

1 mm

注射針の作製

200 µm20 µm100 µm

穿刺方法の違いと穿刺抵抗
交互振動

同位相振動

無振動

穿刺方法の違いと穿刺抵抗

生体における穿刺方法の観察• ランダムに血管を探索• 血管が口針から逃げない

穿刺方法を観察しての新たなる疑問• ランダムに血管を探索• 血管が吸い寄せられている• これだけ口先を動かしているのに何で痛くないんだろう？？
• 蚊の唾液に秘密があるのではないか？

蚊の唾液の作用• 血液凝固抑制• アレルギー作用・・・痒み・発赤• 麻酔作用？

蚊の麻酔作用• アピラーゼが関与？？
• 詳細は不明

蚊の唾液に鎮痛作用があるのか？

蚊の唾液成分を注入し痛み刺激を実施
Pinch

5s
Derouiche S et al., Pain. 2021

蚊の唾液に弱いながら鎮痛作用があった！！

社会の反響• NHKニュース• 朝日新聞など全国紙• 科学新聞など専門紙• ラジオ• 地方紙、ネットニュース• 本研究は、生理学研究所（富永真琴教授）
関西大学（青柳誠司教授）との共同研究です

身近な疑問が医療に繋がり、社会の関心や注目が集まる研究になることもある！

研究室メンバー

演者

久米教授

澤幡助教

富山大・応用薬理久米澤幡利明雅仁石橋平松
山根松田直也
元気拓也康佑酒井堀田中
水谷麻衣
圭汰
里奈
玲那

石坂上田
鈴木瀬岡水島稲田
湯澤奥山中田
山賀光
悠希
謙輔
光一樹
陽祐
光彦
絢美志歩
有華

大日方 裕美
中村拓未
船橋駿友
安藤沙耶乃
笠井大地
籏町希羽

演者

痛み・痒み研究グループ

御質問・御意見・共同研究の御提案等ございましたらお気軽にご連絡いただければ幸いです。
富山大学 学術研究部薬学・和漢系 応用薬理学教室
歌 大介 （daicarp@pha.u-toyama.ac.jp）