［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，46（6），374 〜 379（2015）］

SERIES

核酸医薬の非臨床安全性を考える（2）

サロゲートを用いた毒性試験
ICH S6 対応研究班＊1

Considerations on the Preclinical Safety Assessment of
Oligonucleotide Therapeutics Using Their Sarrogates
Working Group for the ICH S6 & Related Issues＊1

このような制約を克服するための一つの手段として，試

1. はじめに験動物種で薬効を示す相同な代替医薬品（サロゲート）を
1）

バイオ医薬品ではオフターゲットによる生体反応を惹用いて毒性試験を実施することが旧 ICH S6 ガイドライン

起することは極めてまれで，観察される主な毒性変化は過（S6）において提唱されました．サロゲートはバイオ医薬

剰な薬理作用（言い換えると，薬効の延長線上の作用）に品の標的薬理作用を理解するためのターゲットアセスメン

よるものです．このため毒性試験に使用する動物種選択にトの有用なツールと認識されています．しかしながら，S6

おいて，薬理作用を示す動物種を選択することが極めて重発出後約 10 年間余の開発経験を経てガイドラインを見直要とされています．しかしながら，多くのバイオ医薬品です際に，サロゲートを用いた毒性試験結果をヒトへ外挿すは薬理作用に種差が存在し，ヒト以外の霊長類（non hu-

る場合には多くの問題点が存在することが明らかになり，man primate，NHP）のみが適切な動物種である場合も少改定ガイドライン （S6（R1））においては，安全性評価になくありません．

おけるサロゲートの利用価値は限定的である旨が追記され

2）＊1

平成 27 年度日本医療研究開発機構研究費（医薬品等規制調和・評価研究事業）「医薬品の安全性および品質確保のための医薬品規制に係る国際調和の推進に関する研究」（研究代表者：西川秋佳）の分担研究「S6：バイオ／核酸医薬品の安全性に関する＊2＊3
研究」研究班（ICH S6 対応研究班），研究分担者：平林 容子（Yoko Hirabayashi） ，協力研究者：真木 一茂（Kazushige Maki） ，
＊3
＊3
＊4
＊5
笛木 修（Osamu Fueki） ，松本 峰男（Mineo Matsumoto） ，渡部 一人（Kazuto Watanabe） ，木下 潔（Kiyoshi Kinoshita） ，＊6＊7＊3
中澤 隆弘（Takahiro Nakazawa） ，小比賀 聡（Satoshi Obika） ，オブザーバー：小野寺 博志（Hiroshi Onodera） ，篠田 和＊3
俊（Kazutoshi Shinoda） ．
＊2
国立医薬品食品衛生研究所 東京都世田谷区上用賀 1 18 1（〒 158 8501）
National Institute of Health Sciences，1 18 1 Kamiyohga，Setagayaku，Tokyo 158 8501，Japan＊3
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3 3 2 新霞ヶ関ビル（〒 100 0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），Shin Kasumigaseki Building，3 3 2 Kasumigaseki，Chiyodaku，Tokyo 100 0013，Japan＊4
中外製薬株式会社 静岡県御殿場市駒門 1 135（〒 412 8513）
Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.，1 135 Komakado，Gotenbashi，Shizuoka 412 8513，Japan＊5
MSD 株式会社 東京都千代田区九段北 1 13 12 北の丸スクエア（〒 102 8667）
MSD KK.，Kitanomaru Square，1 13 12，Kudan Kita，Chiyodaku，Tokyo 102 8667，Japan＊6
アンジェス MG 株式会社 大阪府茨木市彩都あさぎ 7 7 15 彩都バイオインキュベータ 4 階（〒 567 0085）
AnGes MG，Inc.，4F，Saito Bio Incubator，7 7 15，Saito asagi，Ibaraki，Osaka，567 0085，Japan＊7大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1 6（〒 565 0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Osaka University，1 6 Yamadaoka，Suitashi，Osaka 565 0871，Japan374

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 46 No. 6（2015）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える（2）］トを用いることがありました．しかしながらバイオ医薬品

ました．
核酸医薬品もその種類によっては薬理作用に種差が多では，ほとんどの場合に過剰な薬理作用による毒性変化のく，核酸医薬品のオンターゲット作用による毒性評価は重みが観察され，また天然型アミノ酸から構成されるバイオ要であるため，動物種に対して相同配列のサロゲートを用

医薬品の場合はペプチダーゼによりアミノ酸へ分解される

3）

いた毒性試験が考えられます ．幸い，核酸医薬品のサロだけなので，2 種の動物で毒性評価をする必要性は低分子

ゲートはバイオ医薬品の場合よりも少ない時間と費用で作化合物より低いと考えられます．更に適切なサロゲート作製が可能です．ただし，バイオ医薬品の場合と同様に，必製には大変な困難が伴う割には，4 〜 6 章に詳述するいくずしも対象とする動物種の安全性評価に最適化された配列つかの問題点が考えられることから，NHP の毒性試験にの核酸が得られるとは限りません．また，多くの核酸医薬

加え，新たにサロゲートを用いて試験することはヒト安全品では過剰な薬理作用に基づく毒性以外に，オフターゲッ

性を予測・担保する上で科学的意義に乏しいと S6（R1）でト効果による毒性も発現します．それゆえ，バイオ医薬品

は結論されました．

での考え方を核酸医薬品に単純に当てはめるのは適当では

核酸医薬品では過剰な薬理作用による毒性変化だけでありませんが，S6（R1）専門家会議での議論は参考になる

なく，オフターゲット作用 に基づく毒性もしばしば観察

はずです．

されます．また，核酸医薬品では人工核酸を用いられるこb

以下に，バイオ医薬品での議論の際に指摘された問題点とが多く，これらはヌクレアーゼにより分解された後に低のそれぞれに関し，核酸医薬品の毒性評価におけるサロ

分子化合物となり，様々な代謝酵素により代謝を受ける可ゲートの利用価値について考察します．

能性が考えられます．このため 2 種の動物で毒性を評価す
る必要性はバイオ医薬品の場合よりも高いといえます．し2.

サロゲートの品質の類似性及び生物学的同等性

かしながら，サロゲートで認められたオフターゲット作用や代謝物による毒性が，臨床で使用予定の製品（臨床候補S6 では，サロゲートを用いた毒性試験を行う際の同等品）によるものと同等であると結論付けることには注意が性確保の重要性が強調されています．すなわち，「相同タ必要です．それらの点を十分に検証しないと，第二の動物

a

ンパク質 と臨床上用いられる予定の製品間で，製造工程，

種としてサロゲートを用いた毒性試験を実施しても臨床で不純物及び混入物質の程度，薬物動態並びに厳密な意味での副作用の外挿のためには有用とはいえず，動物福祉の観の薬理作用機序が異なっている可能性があることに注意す

点からも一概に実施を推奨できないと考えられます．

べきである」と記載されています．これらの点に留意する

核酸医薬品の毒性試験のために適切な動物種が存在しことは，核酸医薬品でサロゲートを使用する際にも必要でない場合，あるいは実験動物として使用するのが困難な霊す．

長類（例えばチンパンジー）のみが薬理作用に反応するよバイオ医薬品で生物学的同等性を確保したサロゲート

うな場合でも，オフターゲット作用による毒性は，臨床候を設計することは極めて困難で，時には，条件を満たすサ
ロゲートを得るために臨床用薬剤の開発と同じくらいの期間がかかることもあります．一方，核酸医薬品のサロゲー
ト設計はバイオ医薬品の場合よりも時間はかかりません
が，上記の品質的類似性及び生物学的同等性を確保したサ
ロゲートを作製するためにはそれなりの労力と費用，時間を必要とします．

3. 動物種選択
ヒトと動物間での反応性や代謝の種差を考慮し，毒性試
験は通常，げっ歯類と非げっ歯類の 2 種の動物を用います．
バイオ医薬品で NHP のみが適切な動物種の場合，開発企
業の判断あるいは規制当局の要求により，2 種目の動物としてげっ歯類の試験にはマウスあるいはラットのサロゲーa

ここではサロゲートと同義語です．

b

本シリーズの別の項で取り上げる予定ですが，核酸医薬品の毒性にはハイブリダイゼーション依存性毒性と非依存性毒性が発現する可能性が考えられます．
前者には，ハイブリダイゼーション依存性オンターゲット
作用（すなわち，バイオ医薬品の毒性変化の作用機序と同様の，過剰な薬理作用による毒性変化）と，ハイブリダイゼー
ション依存性オフターゲット作用（例えば，標的以外のmRNA に対するアンチセンス作用や意図しない標的に対するアプタマー活性によるもの）があります．また，ハイブリ
ダイゼーション非依存性毒性は遺伝子と無関係に起こる毒性変化であり，低分子化合物と同様に様々な毒性が発現する可能性がありますが，赤血球減少，血液凝固時間（aPTT）の一過性の延長と血小板減少，免疫系に対する前炎症作用，
肝臓及び腎臓への毒性などは phosphorothioate 修飾をした
核酸医薬品の多くに共通に認められますのでクラスエフェク
トと思われます．
本稿ではバイオ医薬品との比較のため，オフターゲット作
用としてオンターゲット以外の機序で起こる毒性変化を一括して扱います．

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 46 No. 6（2015）375

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える（2）］

補品を通常の毒性試験に用いる動物種に投与する毒性試験

候補品の安全域を算出することは現実的ではありません．

により調べることができます．一方，オンターゲット作用

S6（R1）専門家会議では，サロゲートを用いた毒性試験はによる毒性はこのような毒性試験からは検出できませんのハザード（有害性）検出のために行うものであって，量的で，もし過剰な薬理作用による毒性に特段の懸念がある場

なリスク評価のためには有用ではないという結論に至りま合，適切なサロゲートを用いて毒性評価することも検討すした．その結果，S6（R1）のサロゲートを用いた毒性評価

べきでしょう．その際には，サロゲートによるヒト副作用に関する記載においては，「試験デザイン及び用量設定（例

予測の外挿性についての価値と限界を認識すべきです．

えば，薬理作用が最大となる用量）に科学的根拠があれば，有害性を確認するために，対照群及び投与群の 2 群のみを用いての安全性試験を実施することも可能である」と述べ

4. 一般毒性試験

られています．したがって，サロゲートを用いた試験で複臨床候補品とサロゲートにおいて同等の薬理作用が発数の用量群を設け，無毒性量を求め，安全域を算出するこ現するのであれば，過剰な薬理作用による同質の毒性変化とは，臨床候補品のリスクアセスメントのためには意味ががいずれの動物種でも観察されると考えがちです．この期

ないといえます．

待があって，多くのバイオ医薬品の開発ではサロゲートを

以上のような，サロゲートと臨床候補品とで異なる毒性

用いた毒性試験が行われてきました．しかしながら 10 年

変化が観察される可能性があること，サロゲートでの毒性

間余の経験を経て，この予想に反するケースも明らかにな

評価は臨床候補品のリスクアセスメントには適さないこりました．例えば，臨床候補品を NHP に投与して起こると，といった課題はバイオ医薬品だけでなく核酸医薬品に

毒性変化と，マウスで活性を示すサロゲートを用いたマウ

おいても当てはまると考えられます．更に，核酸医薬品でス毒性試験で観察される毒性変化とが異なる場合もあるこはオフターゲット作用による毒性変化もしばしば観察されとが判明しました．これは，バイオ医薬品が標的部位に作ることを踏まえると，二つの留意点が考えられます．

用した後のシグナル伝達に種差が存在することに起因する一つ目は，サロゲートを投与して観察された毒性変化にと考えられています．公表文献等の公知情報から，どちらは，臨床候補品と同質のオンターゲット作用に基づく過剰の動物種（上記の例では，NHP とマウス）のシグナル伝達な薬理作用によるもの，臨床候補品とサロゲートとのクラがヒトに類似しているかが判断できれば，類似性の高い動スエフェクト（共通する機序に基づいたオフターゲット作

物種での毒性試験結果に基づきヒトへの副作用予測をすれ用）によるもの，及びサロゲートに特有のオフターゲット

ば良いことになります．しかしながら，新規標的に対する作用によるもの等が混在している可能性があることに留意

作用を期待して開発されるバイオ医薬品ではそのような情すべきです．これらを判別できないのであれば，サロゲー報が得られない場合も多々あります．そのため，現実的にトを投与して観察された毒性変化が，臨床候補品でも発現は，臨床候補品とサロゲートとで異なった毒性変化が観察するかどうかの推察は不可能です．

された場合，品質・PK/PD・感受性の類似性，試験用量

二つ目は，サロゲートを用いた毒性データから臨床候補設定の適切性，あるいはポストシグナル伝達の種差等のい品の安全性を評価する場合には，オフターゲット作用の予ずれが原因であったのか判明しないことが多く，ヒトの副測に制約があることに留意すべきです．すなわち，多くの作用予測のために有用な結論を導き出すことは困難になり

オフターゲット作用はその分子特有の構造や物理化学的特ます．

性によって起こると考えられますが，臨床候補品とサロもう一つの課題は，サロゲートを用いた毒性試験結果かゲートのオフターゲット作用が類似しているかどうかの検らは臨床候補品の安全域を算出できないことです．サロ

証は困難であることから，サロゲートを用いて臨床候補品

ゲートと臨床候補品はそもそも異なった物質であるため，のオフターゲット作用を評価することは現実的には不可能

サロゲートの毒性データから臨床候補品のヒト副作用予測と考える方が良いでしょう．むしろ，臨床候補品の薬理作のための安全域を評価するには，これら二物質の間で様々用に対して反応性のない動物種に臨床候補品を投与して行な要因（例えば，ヒトと試験動物での PK/PD の予測［ポ

う毒性試験の方が，臨床候補品のオフターゲット作用の評

ストシグナル伝達の類似性も含む］，品質学的な類似性，

価には役に立つ場合が多い と考えられます．

c

試験用量の適切性など）が同等であるであるという前提に立たねばなりません．しかしながら，それら多くの要因に関する情報収集のための試験実施可能性や得られたデータの変動幅等を考えると，サロゲートの毒性データから臨床376

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンスc

ただし，ハイブリダイゼーション依存性オフターゲット作用
は動物では評価できません．

Vol. 46 No. 6（2015）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える（2）］

トのみが何らかの生殖発生毒性を示した場合には，より詳

5. 生殖発生毒性試験

細な作用機序と用量反応性の解析が必要とされています．

S6（R1）専門家会議の議論では，サロゲートで試験した

これら OSWG の提案する生殖発生毒性試験のデータを評

データより，臨床候補品を用いて NHP で試験したデータ価する場合であっても，前述の留意点は考慮すべきであり，の方が安全性評価に有用であるというのが，日米 EU の当

OSWG の提案するアプローチが有用であるかどうかは今局側及び産業側に共通した認識でした．すなわち S6（R1）

後の事例研究を待つ必要があります．なお，このアプロー

では，NHP のみが適切な動物種の場合には，生殖発生毒

チは NHP の使用数削減には貢献すると思われます．

性試験は NHP のみを用いて行うことを推奨しています．
サロゲートで生殖発生毒性評価を行うのは，十分な科学的根拠がある場合のみです．例えば，同等性を示されたサロ

6. がん原性評価

ゲートが既に存在し，開発しようとしているバイオ医薬品

バイオ医薬品ではサロゲートを用いたげっ歯類のがんの薬理作用から受胎／着床への影響に特段の懸念があり，原性試験も実施されたこともありましたが，それらを調査

かつ受胎能試験が実施困難な NHP のみが適切な動物種でした結果，リスクコミュニケーションの観点から有益な結ある場合は，サロゲートを用いて評価することに意味があ

果は得られなかったと報告されています ．こうした情報る可能性があります．

を基に S6（R1）専門家会議では，「臨床候補品のがん原性

5）d

核酸医薬品のサロゲートを用いた生殖発生毒性評価の評価において，相同タンパク質 を用いたげっ歯類のがん場合は，オフターゲット作用による影響も考慮する必要が原性試験（又は短期がん原性試験）を実施する意義は概しあります．上述のバイオ医薬品の例を核酸医薬品に置き換て限定的である」と結論されました．

えたケースを考えてみます．サロゲートを用いた受胎能試

これまで述べてきましたように，核酸医薬品のサロゲー

験で陰性の結果を得た場合，過剰な薬理作用に基づく影響

トではバイオ医薬品の場合と同様の課題と共に，オフターはないことは推察されますが，臨床候補品のオフターゲッ

ゲット作用や代謝物という特有の課題も存在します．したト作用による受胎／着床への影響は払拭されません．それがって，バイオ医薬品に比べ，現時点で知識と経験が乏しゆえ，臨床使用予定の製品をげっ歯類に投与する受胎能試

い核酸医薬品に関しては，がん原性評価をより慎重に行う

験も実施する必要があります．一方，サロゲートを用いた必要があるものの，核酸医薬品においても，サロゲートを試験で陽性の結果が出た場合は，サロゲートによる過剰な用いたげっ歯類のがん原性試験の実施意義については限定薬理作用に基づく影響か，サロゲート自身のオフターゲッ的と考えるのが妥当であり，臨床候補品とサロゲートの両ト作用による影響か，判断することは困難と考えられます．

方を用いて，従来の生涯投与によるがん原性試験を二重に

核酸医薬品の非臨床安全性評価に関する提言を行って行うことが唯一の解決策と判断するのはあまりに早計と考い る Oligonucleotide Safety Working Group（OSWG）かえられます．

ら最近公表された生殖発生毒性評価に関する White Pa4）

サロゲートを用いた試験データの解釈の難しさ，作用機per では，げっ歯類サロゲートを活用して，全ての生殖序から示唆されるがん原性の懸念，クラスエフェクト，反発生期の生殖発生毒性を評価可能な系であるげっ歯類によ復投与毒性試験におけるがん原性を示唆する所見とそのオる生殖発生毒性試験を実施することを提唱しています．

ンターゲット及びオフターゲット作用の関係などを総合的

OSWG の提案する生殖発生毒性試験デザインは，臨床候に考え，懸念の程度により（weight of evidence approach），

補品の複数用量に加えて，サテライト群として確実な薬理核酸医薬品ごとに臨床へのリスクコミュニケーションに必作用を示す 1 用量のサロゲート群を設けるものであり，サ要な情報を取得するのに最も適切な試験方法は何かを検討

ロゲート群の結果は過剰な薬理作用あるいはクラスエフェ

するのが良いのではないでしょうか．

クトによる生殖毒性を評価することに役立つとしています．このげっ歯類を用いた試験に加え，臨床候補品による2 種目の動物種（臨床候補品がげっ歯類やウサギで活性を7.

サロゲートを使用した毒性評価の事例研究

示さない場合に，2 種目の動物種として NHP を用いるか

Mipomersen sodium（mipomersen）は，全身投与によどうかは不明）を用いた胚・胎児（EFD）試験を実施するのり薬効を示す核酸医薬品として米国で製造販売承認されたが標準的な試験パッケージとされています．げっ歯類の生唯一の製品です．公開情報

殖発生毒性試験で臨床候補品及び／又はサロゲートが何らおけるサロゲートの利用とその結果の有用性について考察

6，7）を基に，その安全性評価に

生殖発生毒性を示さなかった場合には，げっ歯類の試験は完了となります．一方，げっ歯類を用いた試験でサロゲーd

サロゲートと同義語．

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 46 No. 6（2015）377

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える（2）］

肝の病態生理が異なっているためと考えられます．このよします．
この薬剤はヒト apoB 100 mRNA に対するアンチセン

うに，過剰な薬理作用による毒性変化を非臨床試験で評価

ス核酸であり，apoB 100 タンパク産生阻害の結果としてすることは重要な意義がありますが，サロゲートを用いた

LDL C を低下させる薬効を有する，家族性高脂血症の治としてもヒトでの有害事象が必ずしも動物試験では再現で療薬として米国で製造販売承認されました．Mipomersen

きないこともあります．なお，生殖発生毒性試験において，の薬理作用はヒト選択性が高く，げっ歯類やウサギではそ

mipomersen あるいはサロゲートにより生殖発生毒性は観の効力はまったく認められませんが，一方，NHP では効察されませんでした．

力は弱くなるものの薬理作用が認められます．そのため，

がん原性試験において，マウスあるいはラットとも明ら

いくつかの毒性試験ではマウス，ラット及びウサギのサロ

かながん原性は認められなかったものの，肝細胞腺腫，皮ゲートが用いられました（Table 1）．Mipomersen の非臨下線維肉腫及び血管肉腫が観察されました．申請者側は当

床安全性評価においてサロゲートを用いる目的は，mi-

該腫瘍について，マウス特有のものであると解釈していま

pomersen 群で観察された毒性所見が過剰な薬理作用に起す．一方，FDA の Executive Carcinogenicity Assessment

因するものかを解釈するためとされ，サテライト群としてCommittee（ECAC）のレビューでは，マウスで薬理活性

十分な薬効を示す 1 用量での試験が実施されています．なのない mipomersen よりもマウスのサロゲートで肝細胞

お，いずれのサロゲートも鎖長，phosphorothioate 修飾

腺腫の発生頻度が高いこと，及び臨床曝露量に近い投与量

核酸によるバックボーン及び 2ʼ O（2 methoxyethyl）修で発生していることに注目して，肝細胞腺腫についてヒト

飾核酸による末端部分を mipomersen と類似させるようでの懸念があるかもしれないと記載されています．サロに設計され，物理化学的特性を臨床候補品に近づける工夫

ゲートで発現した当該所見が過剰な薬理作用によるもの

がなされています．

か，クラスエフェクトなのか，あるいはその分子特有のオ

一般毒性試験において，mipomersen あるいはそれぞれ

フターゲット作用による毒性なのか判明しません．更にサの試験動物種に特異的なサロゲートを投与した群で観察さロゲートを用いた試験結果から安全域を算出することは困れた主な毒性所見は，免疫刺激性・炎症性反応，赤血球系難です．このように今回のケースでは，サロゲート群の所

パラメータの減少，肝臓・腎臓への影響，aPTT 延長，血見からはヒト安全性へのリスクコミュニケーションのため

小板数の変動，補体活性化及び血管傷害でしたが，mi-の有用な情報は得られませんでした．なお，皮下線維肉腫

pomersen とサロゲートとの間で観察された毒性の種類及及び血管肉腫については，他の phosphorothioate 修飾核

び重篤度に大きな差は認められませんでした．これらの毒酸を含むアンチセンス核酸のがん原性試験でも観察されて性所見は他の phosphorothioate 修飾核酸を含むアンチセ

おり，phosphorothioate 修飾核酸によるクラスエフェク

ンス核酸でも報告されていることから，phosphorothioate

トである可能性が考えられます．げっ歯類では慢性的な組修飾核酸を含むアンチセンス核酸のクラスエフェクトと考

織刺激性や炎症性反応が認められる条件において，特に皮えられています．一方，臨床試験で観察された脂肪肝は下組織での肉腫発生が起こりやすいことが知られていま

mipomersen の過剰な薬理作用に基づく副作用である可能

す．申請者側はこのげっ歯類での所見はヒトへの外挿性は性があると説明されていますが，mipomersen 及びサロ低いと解釈しています．一方 ECAC のレビューでは，こゲートの毒性試験ではいずれの動物種においても脂肪肝はの所見がクラスエフェクトである可能性は認識しているも観察されませんでした．これはヒトと試験動物種とで脂肪のの，必ずしも注射部位に限定していなかったと記載されTable 1 ࢧࣟࢤ࣮ࢺࡢ౑⏝ࡉࢀࡓ mipomersen ࡢẘᛶヨ㦂ヨ㦂ື≀✀6 ࠿᭶཯᚟ᢞ୚ẘᛶヨ㦂⏕ṪⓎ⏕ẘᛶヨ㦂㸦㞤㞝ཷ⫾⬟ཬࡧ⬇࣭⫾ඣⓎ⏕㸧⏕ṪⓎ⏕ẘᛶヨ㦂㸦⬇࣭⫾ඣⓎ⏕㸧⏕ṪⓎ⏕ẘᛶヨ㦂㸦ฟ⏕๓࣭ᚋⓎ⏕ཬࡧẕయࡢᶵ⬟㸧ࡀࢇཎᛶヨ㦂
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ࣛࢵࢺ
࣐࢘ࢫ

378

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンスᢞ୚㔞㸦mg/kg s.c./week㸧Mipomersenࢧࣟࢤ࣮ࢺ0, 2, 10, 25, 75
75
0, 10.5, 35, 87.5
87.5
0, 8.75, 17.5, 52.5
52.5
0, 7, 35, 70
35
0, 5, 20, 60 ࠶ࡿ࠸ࡣ 80 mg/kg/month 60
10(㞝) 0, 3, 10, 30Ѝ25Ѝ20(㞤) 0, 3, 10, 25Ѝ20
0, 3, 10, 50
10
20, 50, 100 (x 2/week)
100(x 2/week)

Vol. 46 No. 6（2015）

［ICH S6 対応研究班：核酸医薬の非臨床安全性を考える（2）］に，毒性試験における NHP の使用数の削減にもつながり

ています．
7）

FDA の Advisory Committee ではがん原性リスクについて総合的な評価が行われました．要約すると，「毒性試験において認められた肝細胞腺腫，皮下線維肉腫及び血管肉腫は臨床での曝露量近くで発現しており，家族性高脂血症の患者に mipomersen は長期間使用されることになるので，臨床上の懸念につながる．一方，臨床試験において mipomersen 投与群ではプラセボ投与群に比較して（良性及び悪性を含めた）腫瘍発生率の若干の増加が認められたものの，それらの腫瘍のうちいくつかは試験開始前から存在していた可能性がある．今後，腫瘍スクリーニングを組み込んだ臨床試験を行うことを推奨する」ということでした．このように毒性試験及び臨床試験において得られた
mipomersen のがん原性リスク情報は不十分なものでしたが，最終的に，がん原性リスクは本薬のリスクベネフィッ
トに大きく影響を与えるものではないと判断されたようです．

8. おわりに
核酸医薬品の安全性評価において，サロゲートを用いた毒性試験実施の是非は注意深く検討すべきです．Mipomersen の事例ではサロゲートを用いた毒性試験の結果からは有用な情報は得られませんでした．しかし，過剰な薬理作用による毒性変化の解釈のために，サロゲート 1 用量だ
けのサテライト群を設けるというのは興味深い方策です．
いくつかの条件が整っていれば，例えば，過剰な薬理作用に基づく毒性に深刻な懸念がある場合，薬理作用に反応する動物種がほとんど存在しない場合，サロゲートの特性が十分に判明している場合，などでは，サロゲート 1 用量だ
けのサテライト群を加えることにより，臨床候補品の毒性試験結果に含まれているかもしれない過剰な薬理作用によます．今後，サロゲートの使用に関する科学的知見や経験が蓄積することを願っています．
文献1） 厚生省医薬安全局審査管理課長．バイオテクノロジー応用
医薬品の非臨床における安全性評価について．医薬審第326 号．平成 12 年 2 月 22 日．
2）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．バイオテクノロジー
応用医薬品の非臨床における安全性評価について．薬食審査発 0323 第 1 号．平成 24 年 3 月 23 日．
3）Kornbrust, D.; Cavagnaro, J.; Levin, A.; Foy, J.; Pavco, P.;
Gamba Vitalo, C.; Guimond, A. Oligo safety working
group exaggerated pharmacology subcommittee consensus document. Nucleic acid therapeutics. 2013, 23（1）,p.21 28.
4）Cavagnaro, J.; Berman, C.; Kornbrust, D.; White, T.; Campion, S.; Henry, S. Considerations for assessment of reproductive and developmental toxicity of oligonucleotide
based therapeutics. Nucleic acid therapeutics. 2014, 24（5）, p.313 325.
5）Vahle, JL.; Finch, GL.; Heidel, SM.; Hovland, DN. Jr.; Ivens, I.; Parker, S.; Ponce, RA.; Sachs, C.; Steigerwalt, R.;
Short, B.; Todd, MD. Carcinogenicity assessments of biotechnology derived pharmaceuticals: a review of approved molecules and best practice recommendations.
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6）Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. 2013. FDA Brieﬁng Document NDA
203568 Mipomersen Sodium Injection. http://www.fda.
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AdvisoryCommittee/UCM323927.pdf,（accessed 2015 03
17）.
7）Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. 2013. Summary Minutes of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee
Meeting held on October 18, 2012. http://www.fda.gov/
downloads/advisorycommittees/committeesmeetingma
terials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm342613.pdf,（accessed 2015 03 17）.

る毒性変化が捉えられやすくなる可能性があります．更

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 46 No. 6（2015）379