ISSN 1349-1229

5

May 2012

No.371“バイオものづくり＋
進化分子工学”で新しいものを生み出す

SPOT NEWSすべての遺伝子機能を解明する

国際マウス表現型解析コンソーシアムがスタート

心の動きの変化を数値化する「KOKOROスケール」を開発
東日本大震災前後の気分変化を定量的にデータ解析

新しい化学反応、触媒反応の開拓やヘビー級ケトン「ゲルマノン」の合成に成功
新機能物質設計の可能性が広がる

FACE“エピヌクレオソーム”で創薬に挑む研究者

TOPICS・統合
 的創薬支援システムの確立を目指し、杉山特別研究室を開設
・新研 究室主宰者の紹介

原酒「事 務職員」、ときどき「研究者」

画像：特集「SACLAで本当に実らせたいもの」。SACLAの外観。

SACLAで本当に実らせたいもの

伊藤嘉浩

吉木 淳

04 研究最前線
08 研究最前線
12
14

15

16

特集

02

R

特集

SACLAで本当に実らせたいもの
理研 播 磨 研 究 所 で 開 発 が 進 め ら れ て き たX線自由電 子 レ ー ザ ー（XFEL） 施 設
さくら“SACLA”（表紙参照）は昨年6月、X線レーザーの発振に成功。そして、今年3月から供用が開始され、さまざまな実験が進められている。

されています。病気に関わるタンパク
質の原子スケールの構造が分かれば、それに結合して機能を制御する分子を設計することができます。その分子が薬になるのです。

「SACLAでは、病気に関わるタンパク質の原子スケールの構造や、化学反応の過──ほかの具体例も教えてください。

程で超高速に動く分子や原子などを直接観察することができるため、創薬や触媒・

石川：SACLAの特徴の一つに、発光時材料開発に大変革をもたらすと期待されています。しかし、SACLAの真の実力は、そこにとどまりません。誰も予想しなかった物理現象を発見できるはずです」と石川哲也 所長。SACLAは、どのような果実を実らせるのか。

間が100兆分の1秒と極めて短いことがあります。つまり、超高速で動いている原子や分子の様子を観ることができるのです。例えば、触媒による化学反応の過程は、速過ぎて観ることがで■反応過程そのものを観る

辺：1nm=10億分の1m）です。X線をきませんでした。理科の教科書には、

──SACLAでは現在、どのようなテーマ

使うと、物質の原子スケールの構造を「触媒は、それ自身は変化しないが化の実験が進められているのですか。

観ることができます。

学反応を促進する物質」などと書かれ

石川：テーマの公募や選定は、高輝度──SACLAに隣接する大型放射光施設ています。しかし、反応過程で触媒が光科学研究センターが行っています。

“SPring-8” の光もX線ですね。

何も変化しないはずはありません。触昨年10月の1回目の公募には、国内外

石川：SPring-8で原子スケールの構造

媒は何らかの変化を瞬時に起こして触の研究グループから55件のテーマの応を観るには、原子や分子をたくさん並媒としての機能を果たしてから、元の募があり、その中から25テーマが選定

べて大きな結晶をつくる必要がありま状態に戻っているはずです。

されました。そして今年3月から7月にす。一方、SACLAのX線は、光の波のそのような反応過程は、物質が機能かけて順次、SACLAによる実験が行

山と山、谷と谷がそろったレーザーで、を果たす過程そのものです。しかしこ

われています。それぞれのテーマの具

SPring-8のX線より10億倍以上も明るれまでは、化学反応が起こる前と起き体的内容はまだ公表できませんが、測いので、極微な結晶、あるいは結晶化た後を観て、反応過程で何が起こって定がすでに終了しているものもありますることなく1分子で、原子スケールいるのかを予想してきました。反応過す。解析が順調に進めば、この記事がの構造を観ることができます。そこが程については基本的にはブラックボッ

出るころには最初の研究成果が発表さ

SPring-8との決定的な違いです。

クスだったので、さまざまな仮説が出

病気に関わる重要なタンパク質で、され、長年にわたり論争されているも目の公募が行われます。

大きな結晶をつくることが難しく、構のがたくさんあります。SACLAは反応──SACLAで何を観るのですか。

造解析が進まなかったものがたくさん過程における原子や分子の変化そのも

石川：SACLAが出す光は、可視光よりあります。SACLAには、そのようなタのを観ることができるので、論争に結も 波 長 が と て も 短 いX線（0.1nm近ンパク質の構造を解析することが期待

着をつけることができるはずです。“本れているかもしれません。5月には2回

当はこうなっている” と。
SACLAは2012年3月7日に供用運転を開始。写真は、その記念すべき第1回目の実験で得られたデータ。

■京とSPring-8を活用する──どのように反応過程を観るのですか。
石川：実は、SACLAの光は強過ぎるた

め、光を当てた瞬間に試料が壊れてしまいます。そのため、同一の試料の反応過程を時系列に観察することはできません。SACLAでは、異なる反応段階の試料をたくさん用意して観察します。
パラパラ漫画のような画像を一枚一枚撮影するようなものです。しかし、その画像の反応段階はランダムなので、時系列に並べ直さなければなりません。
2

RIKEN NEWS May 2012

そこで必要なのが、SPring-8との連ずの研究分野が広がってくる可能性が携です。SPring-8のX線では試料は壊あり、若い人たちにとって大きなチャれないので、同一試料で時系列に観察ンスです。そのような新しい研究分野することができます。それは原子スを切り拓くことができれば、SACLAを

ケールではなく、ぼやけた画像ですが、苦労して完成させた甲斐があります。

かい

その画像と比較することでSACLAのランダムな画像を時系列に並べること■技術の転換点を築いたができます。

──世界で初めてX線レーザーの発振に成

また、昨年計算性能世界1位を2期連功したのは米国のXFEL施設「LCLS（Linac続で獲得したスーパーコンピュータ

Coherent Light Source）」で、2009年の「京 」との連携も重要です。考えられことでした。LCLSとSACLAの違いは。

るいろいろな反応過程を「京」で計算

石 川： 現 在 の 最 短 波 長 は、LCLSがし、SACLAで観察してどれが正解か

0.12nmで あ る の に 対 し、SACLAはを知る。それをもとに「京」で再計算

0.063nmと約半分です。LCLSの特徴

けい

い し か わ て つ

や

石川 哲也
播磨研究所 所長

1954年、静岡県生まれ。工学博士。東京大学大学
院工学系研究科物理工学専攻博士課程修了。高エネルギー物理学研究所、東京大学工学部を経て1995年、理研主任研究員。2010年より現職。

し、そしてSACLAで再測定する。このは、光のエネルギー密度がとても高い

ようにSACLAと「京」を繰り返し使うこと。一方、SACLAは安定性に優れ、ことで、反応過程がより深く理解でき

試料にピンポイントで光を当てることるはずだ、というのがSACLA開発のるようになるはずです。

ができます。それぞれの特徴を生かし出発点です。そして私たちは、それをた実験が行われていくことでしょう。

SACLAで実証したのです。

■物理の教科書を書き換える

SACLAで は 現 在、LCLSの 開 発 を

SACLAの成功を受けて、韓国とス

──SACLAで、ノーベ ル 賞 級 の成 果が行った米国スタンフォード大学に所属

イスがコンパクトなXFEL施設の開発

次々と出ると期待されていますね。

する研究者たちが、ある実験を進めてを始めました。オランダや北欧諸国で

石川：化学反応の過程の解明も、画期います。その実験を行うには、LCLSも検討が進められています。私たちは、的な成果です。ただし、SACLAの実よりもSACLAの方が適していると判技術の転換点を築いたのです。

力は、それにとどまらないはずです。

断したからです。

──どんな成果が期待できるのですか。

──欧州でもXFEL施設の計画が進んでい■さらに10分の1のサイズに

石川：例えば、SACLAの光をさらに細るそうですね。

──今後、各国でコンパクトなXFEL施設

く絞り込んで強い光にして真空に通す

石川：当初の予定よりも遅れ、2016年が誕生することになりますね。

と、真空が壊れてマイナスの電子とプの 完 成 を 目 指 し て い る よ う で す。

石川：私たちは、その先を考えていま

ラスの陽電子が対でできると予想されSACLAの最大の特徴は、サイズが小す。原理的には、SACLAの10分の1のています。電子と陽電子が衝突して光さ い こ と。 施 設 の 全 長 はLCLSが 約

サイズの施設でX線レーザーを発振でが出る現象は知られていますが、その4km、欧州XFELが約3.3kmに対して、きます。実現すれば、建設コストの大逆の現象を世界で初めて実証できる可SACLAは約700mです。

幅低減につながります。全長が100m能性があるのです。

──なぜ、小さくできたのですか。

を切れば、企業が単独でXFEL施設を

さらに、現在の物理学では予想され

石川：X線レーザーは、加速した電子

建設するようになるでしょう。

ていない現象が起きる可能性もありま

ビームを、磁石のN極とS極を交互に

現在、SACLAで進められている実す。私はそれを一番期待しています。

周期的に並べた「アンジュレータ」と験にも、大学や研究機関との共同研究

そ も そ も 現 在 の 物 理 学 の 理 論 は、いう装置に通して蛇行させて発振しまの形で、さまざまな企業が参加していSACLAが放つような強い光は考えなす。従来のアンジュレータは、電子ます。反応過程で原子や分子がどう動

い も の と し て、 つ く ら れ て い ま す。

ビームを走らせる真空容器の外側に磁いているかを観察できるXFELは、産SACLAの光が物質に当たったとき、現石がありました。私たちは、磁石ごと業界にこそ実験テーマがたくさんあり

在の理論が成り立つのかどうか分かり

真空容器の中に入れることで、磁石のます。XFELはイノベーションを引きません。理論で説明できない現象が発周期を従来の半分にできる “真空封止”

起こす大きな力を秘めています。それ
をSACLAで実証していきます。

見され、物理学の教科書を最初から書の技術を、SPring-8ですでに完成させき換える必要が生じるかもしれないのていました。それらの技術を駆使すれです。先人のまったくいない、手付かばコンパクトなXFEL施設が実現でき（取材日：2012年3月9日）
取材・構成：立山 晃／フォトンクリエイト

May 2012 RIKEN NEWS3

研究最前線“バイオものづくり＋
進化分子工学”で新しいものを生み出す

A：光リソグラフィによる生体分子のマイクロパターン化と細胞培養

ポリスチレン基板上に成長因子などの生体分子を塗って乾燥した後、マイクロパターンが書き込まれた光マスクで覆う（上）。紫外線を照射すると、光と反応した生体分子がマイクロパターン状に固定化される（中）。その上で細胞を培養すると、細胞はパターンに沿って増殖する（下）。

化学的手法と生物工学的手法を融合させた新しいものづくり──
よしひろ

伊藤嘉浩 主任研究員は、それを “バイオものづくり” と呼んでいる。
理研和光研究所 基幹研究所の伊藤ナノ医工学研究室では、バイオものづくりの手法を確立し、優れた機能を持つ新材料の開発を目指している。
最近では、iPS細胞を安全・簡便に培養できるどこ

画期的な培養床を開発し、注目を集めた。
「バイオものづくりをもう一歩進め、
医療や社会にさらに貢献することを目指し、進化分子工学も取り入れています」と伊藤主任研究員。
伊藤ナノ医工学研究室から生み出される新しい材料や技術の数々を紹介しよう。

iPS細胞が抱える大きな課題「ナノ医工学研究室のキーワードは、“バイオものづくり”ている。
「しかし、iPS細胞が医療現場で使われるようになるです」と伊藤嘉浩 主任研究員。
「バイオものづくりとは、化には、解決すべき課題がいくつもあります。その一つが、培学と生物工学を融合した新しい技術によって新しい材料をつ養方法です」と、伊藤主任研究員は指摘する。

くること。私たちは、医療に役立つ材料をつくることを目指

iPS細胞の培養には、フィーダー細胞を使うのが一般的だ。

しています。例えば、光リソグラフィによって生体分子をマ

フィードは餌という意味。フィーダー細胞は、iPS細胞が増殖

イクロパターン状に固定できる細胞培養の材料を世界に先駆できるように栄養を供給し、iPS細胞が多分化能を維持するけて開発してきました（タイトル図A）。細胞の成長や分化、移のに適した環境を整える。
「フィーダー細胞には、あらかじめ動を制御できるので、再生医療にも役立つでしょう」

死なない程度に抗生物質を投与したりして、それ自身が増殖

そして今年3月、新しい細胞培養の材料を発表。それがiPS細胞（人工多能性幹細胞）の画期的な培養床である。

しないようにする必要があります。その調製には手間がかか
り、iPS細胞の状態とタイミングを合わせて用意するのも一苦

iPS細胞とは、皮膚細胞などのすでに分化が完了した体細労です。また、iPS細胞を取り出すときにフィーダー細胞が混胞を、いくつかの遺伝子を導入することで初期化し、さまざ入してしまうと、使い物にならなくなってしまいます。長く

まな種類の細胞に分化する能力（多分化能）を持たせたもの

培養していると、フィーダー細胞が増殖を始めてしまうことである。機能を失ったり、傷ついてしまった組織や臓器をつがあります。すると分離がさらに難しくなります。簡単で安くる再生医療の切り札として、大きな期待が寄せられている。

心な培養方法を求めて、多くの研究者が頭を悩ませています」

ES細胞（胚性幹細胞）も多分化能を持つが、発生初期の受精
卵（初期胚、胚胞）から細胞を取り出してつくられることか

フィーダー細胞を化学固定してiPS細胞を培養

ら、倫理的な問題を抱えている。また、他人の受精卵由来のそうした状況の中、伊藤主任研究員が考えた培養方法は、

ため拒絶反応の問題もある。一方、iPS細胞は体細胞からつくあまりにも大胆なものだった。
「フィーダー細胞に化学的な処られるため、倫理的な問題が少ない。さらに患者さん自身の理を施して固定してしまおうと考えました」

細胞からつくることができるので、iPS細胞から分化した細胞を移植しても拒絶反応が起きにくいという利点もある。
2007年、京都大学の山中伸弥教授が世界で初めてヒトの
4iPS細胞の作製に成功して以来、医療への応用が待ち望まれ

RIKEN NEWS May 2012

伊藤主任研究員が選んだ固定液が、グルタルアルデヒドやホルムアルデヒドだ。どちらも細胞や組織の固定液として広く使用されている。ホルムアルデヒドの水溶液が、標本づくB：化学固定化法で処理したフィーダー細胞によるiPS細胞の培養

バイオ
ものづくりから生まれた新しい細胞培養材料

多分化能の指標となるタンパク質 “Nanog” に緑色蛍光タンパク質（GFP）の遺伝子を導入してマウスiPS細胞を培養した。Nanogが発現した際に緑色に発光する。上は位相差顕微鏡（染色しないで観察できる光学顕微鏡）、下は蛍光顕微鏡で観察した結果。抗生物質で処理したフィーダー細胞で培養した場合は、Nanogが発現していることから、多分化能を維持していることが分かる。グルタルアル
デヒドやホルムアルデヒドで化学固定化した場合もNanogが発現しており、多分化能を維持していることが分かる。一方、ゼラチン上で培養した場合は、多分化能が失われた。スケールバーは100µm。
抗生物質処理グルタルアルデヒド固定化

ホルムアルデヒド固定化

ゼラチン上位相差顕微鏡像
蛍光顕微鏡像りに使われるホルマリンだ。

なので、再利用できるのは大きなメリットです。今回の成果「グルタルアルデヒドやホルムアルデヒドで固定化すると、は、マウスのiPS細胞を使っています。今後は、ヒトのiPS細細胞は死んでしまいます。今までの常識からすると、死んだ胞の培養にもフィーダー細胞の化学固定化が使えるかどうか細胞を利用したiPS細胞の培養がうまくいくとは思えません。

を検討していきます」

しかし、調製の手間を省き、フィーダー細胞の混入を防いでマウスとヒトのiPS細胞には違いがあるのだろうか。
「ヒト

使いやすくするには、固定化は魅力的な方法です。駄目かものiPS細胞は、マウスのiPS細胞に比べて非常に繊細なので、しれないが一度やってみよう、と思ったのです」

その培養はさらに難しくなります。ちょっとした変化で増殖

グルタルアルデヒドとホルムアルデヒドで固定化したしなくなったり、多分化能が維持できなくなったりします。

フィーダー細胞をシャーレに敷いて培養床をつくり、その上それだけに、安心、安全、簡便、安価な培養方法の確立が望でiPS細胞を培養してみた。すると、iPS細胞の多分化能を示

まれています。フィーダー細胞を化学固定化した培養床をヒすタンパク質“Nanog”の発現が継続して見られた（タイトル

トのiPS細胞に使えれば、再生医療の実現に大きく貢献できる

図B）。さらに、培養したiPS細胞を神経細胞へ分化するようにと期待しています」

誘導させたところ、狙い通りに分化が進むことも確認できた。
化学固定化したフィーダー細胞の培養床を用いることで、多分化能を維持したままiPS細胞の増殖に成功したのである。

細胞融合によって体細胞を初期化する
伊藤主任研究員は、山中教授がiPS細胞の樹立に成功する

フィーダー細胞は死んでいてもよい──これまでの培養方以前から、体細胞を初期化して多分化能を持たせる研究に取法の常識を覆す画期的な手法だ。
「iPS細胞の培養には栄養をり組んできた。
「山中教授は四つの遺伝子を導入することで供給するフィーダー細胞が必要だと信じられてきましたが、実体細胞を初期化させることに成功しました。一方でそれ以前

は、足場がありさえすればよいのかもしれません」

から、体細胞をES細胞と融合させることで、体細胞を初期化固定化したフィーダー細胞は、凍結乾燥して長期保存が可能で、必要なときに解凍してすぐ使うことができる。しかも、できることが知られていました。私は、この方法で体細胞の初期化を目指していたのです」

グルタルアルデヒドで固定化したフィーダー細胞は、3回再ES細胞の細胞質には初期化に関わる因子があり、ES細胞と利用した場合でも、培養したiPS細胞の約95％が多分化能を体細胞が融合することで体細胞が初期化され、多分化能を持維持していることが分かった。
「臨床の現場ではコストも重要

つようになると考えられている。しかし、この方法には、大May 2012 RIKEN NEWS5

私のバックグラウンドは化学です。
化学を生物工学に応用し、さらに進化分子工学を加えることで新しいものづくりを目指しています。

iPS細胞の分化を制御する
伊藤主任研究員は、「次にすべきことは、iPS細胞など初期化された細胞の分化を制御し、狙い通りの種類の細胞に分化させること」だと指摘する。例えば、心臓の再生医療には、
iPS細胞を心筋細胞に分化させる技術が不可欠となる。
「iPS細胞の分化決定には、細胞が接している周りの環境が重要だといわれています。その環境を人工的な材料で、どのようにつくっていくかが今後の課題です」
伊藤主任研究員には、すでに考えがある。
「どの因子を加えると、どの種類の細胞に分化するかが、だんだん分かってきました。必要な因子をシャーレに固定化し、そこでiPS細胞を培養することを考えています。因子を培養液に添加するのではなく、シャーレに固定化してしまうことがポイントです。
培養液に溶解させると、細胞の中に取り込まれてしまい、すぐになくなってしまいます。固定しておくと、細胞の中に取り込まれることなく、長期間にわたって命令を送り続け、分化の方向づけをすることができます」
マイクロ流路で体細胞を初期化し、化学固定化したフィー
ダー細胞の培養床で多分化能を維持したまま培養して増や伊藤嘉浩 Yoshihiro Ito

撮影：STUDIO CAC

和光研究所 基幹研究所 伊藤ナノ医工学研究室主任研究員

す。そして、分化に必要な因子を固定化したシャーレで培養し、必要な細胞に分化させる。——こうした一連の流れができれば、再生医療の実現に大きく近づく。

いとう・よしひろ。1959年、岐阜県生まれ。工学博士。京都大学大学院工学研究科修了。
京都大学工学部助手、同大学助教授、奈良先端科学技術大学院大学物質創成科学研究科
助教授、徳島大学工学部教授、神奈川科学技術アカデミー プロジェクトリーダーを経て、2004年より現職。
細胞をトラップして
融合させる
50μm

きな問題がある。融合してできた細胞の染色体の数が倍に

体細胞

2μm

なってしまうのだ。その問題を解決するため伊藤主任研究員
は、融合させた後、ES細胞の核にレーザーを照射して壊して15μmしまう方法を考えた。しかし、うまくいかなかった。悩み抜

ES細胞

いた末に考えついたのが、マイクロ流路を使う方法だ。

流路

流れ「体細胞の初期化に必要なのは、ES細胞の細胞質に含まれる因子です。マイクロ流路の幅を工夫することで、ES細胞の細胞質だけが体細胞と融合できるようにすればいいのではな
いか、と考えたのです。私たちの研究室にはマイクロ流路をつくる技術がないので、理研基幹研究所 前田バイオ工学研究

光学顕微鏡写真

ES細胞の細胞質を蛍光色素で標識

ES細胞の核を蛍光色素で標識

ES細胞

体細胞

0分

室の細川和生 専任研究員、前田瑞夫 主任研究員と共同研究を進めてきました」
今年2月、その成果が発表された。細胞融合を行うのは、
幅15〜50µmの流路を持つ小さな装置である（図1上）
。
「一方

5分

10分

からES細胞、もう一方から体細胞を入れ、装置の中央で細胞を融合させます。ES細胞と体細胞が接する部分は幅2µmと狭くしてあります。そのため、ES細胞の細胞質は通り抜けることができますが、核は通り抜けることができません」と、伊藤主任研究員は装置の仕組みを解説する。
「この装置を使って、ES細胞の細胞質だけを体細胞と融合させることに成功しました（図1下）。今後、融合した細胞が初期化され、多分化能を持っているかどうかを確認する予定です」
6

RIKEN NEWS May 2012

15分

20分

図1 マイクロ流路を用いたES細胞と体細胞の融合
流路の幅は15〜50μm。一方からES細胞、もう一方から体細胞を入れて、中央のくぼみで融合させる。ES細胞と体細胞が接する部分の流路の幅は2μmと狭くしてあるため、核は通り抜けることはできない。その結果、ES細胞の細胞質だけが流路を通って体細胞に融合する。

ダンベル型RNAでRNA医薬を実現へ

図2 RNA干渉のためのナノ構造化RNA「2007年11月に発表した“ダンベル型RNA”についても、ダンベル型 RNA

ぜひ紹介したい」と伊藤主任研究員。ダンベル型RNAとは？
「トレーニングに使うダンベルに形が似ているので、そう呼ん

RNA 干渉によって分解細胞内でいます。RNA医薬の実用化に貢献する技術です」（図2）

結合
標的 mRNAと相補的な塩基配列

RNA医薬とは、RNA干渉という現象を利用して、悪さをする遺伝子が働かないようにする新しいタイプの治療法である。

ヌクレアーゼ
抵抗性

DNAのうち遺伝子領域の塩基配列はmRNA（メッセンジャー
RNA）に翻訳され、その情報をもとにタンパク質がつくられ、さまざまな機能を発揮する。米国スタンフォード大学のアンドリュー・ファイアー教授とマサチューセッツ大学のクレイグ・
メロー教授は、二本鎖RNAを細胞内に加えると、その片方のRNAと相補的な塩基配列を持つmRNAだけが分解されることを発見した。この現象がRNA干渉である。悪さをする遺伝子のmRNAと同じ塩基配列を持つ二本鎖RNAを人工的につくり、

標的とする
遺伝子の
mRNA

ほどける

酵素ダイサーによる切断

ダンベル型RNAによるRNA干渉
二本鎖RNAは体内でヌクレアーゼによってすぐ分解されてしまうが、RNAの両末端を接合酵素リガーゼでつないで環状にすると、分解されずに病変部の細胞に到達する。細胞内に入るとダイサーという酵素によって環状部分が切断される。するとRNA干渉を起こし、標的のmRNAを分解する。
ダンベル型RNA

環状二本鎖RNA

三方向分岐型RNA

四方向分岐型RNA

体内に入れれば標的とするmRNAが分解され、その機能を抑えることができる。ファイアー教授とメロー教授は、この発見によって2006年度ノーベル医学生理学賞を受賞している。

12nm「RNA医薬は狙った遺伝子の発現だけを抑えることができる理想的な技術として期待されています。しかし、二本鎖RNAはとても不安定で、体内に入れたとたんに分解されてしさまざまなナノ構造化RNAのコンピュータモデリング

まい、患部の細胞まで届かないことが問題になっていました。
そこで、私たちの研究室の阿部洋 専任研究員が中心となって開発したのが、ダンベル型RNAです」
ダンベル型RNAとは、標的とするmRNAの塩基配列を含む
二本鎖RNAの両末端をリガーゼという酵素を使ってつなぎ、子をつくり出すのが、進化分子工学です。新規の機能を持つ分子や、目的の物質とだけ特異的に結合する分子を探索する手法として使われています」

環状に加工したものだ（図2）。生体内でも安定性が高く、分進化分子工学は、20世紀末から盛んに行われている。なぜ解されずに患部の細胞に届く。細胞の中に入ると、ダイサー

今、進化分子工学なのだろうか。
「これまでの進化分子工学という酵素が両端の環状部分を切り離し、RNA干渉を起こす

では、生物由来の物質を入れることで、新しい分子をつくりという仕組みだ。
「安定性を上げるため酵素を使ってつなげて出していました。私は、人工的につくった化学物質を入れる

しまおう、というのは、とても化学的な発想です。私たちはことで画期的な分子をつくり出す、新しい進化分子工学の手ダンベル型以外にも環状二本鎖RNAなどの合成に成功し、そ法を確立し、新しい材料をつくりたいのです」

れぞれの機能を確認しています（図2下）。化学的手法と生物

人工的につくった化学物質を入れて進化分子工学の手法で工学的手法の融合によって生まれたナノ構造化RNAが、RNA

つくり出した多様な分子の中から、カーボンナノチューブに医薬の実現を加速させると期待しています」

特異的に結合する新しい分子を見つけ、新規の機能を持つ光進化分子工学をプラスする

誘電材料や触媒の開発を目指す。
「進化分子工学という名前も好きなんですよ。何かすごい「最近は、医療にこだわらない研究もしています」と伊藤ことができそうな気がしませんか」。伊藤主任研究員は、実主任研究員。理研基幹研究所の石橋極微デバイス工学研究室に楽しそうだ。
「でも、難しくてなかなか成果が出ないのが、やYu独立主幹研究ユニットと共同で進めているカーボンナノ

悩みの種でした。ようやく一つ、成果として発表できそうなチューブにペプチドを結合させて、新しい光誘電材料や触媒ところまで来ました。発表までもう少しお待ちください」
どのような成果なのか、その発表が楽しみだ。

をつくる研究がそうだ。
「それらは、化学と生物工学を融合させたバイオものづくりに、進化分子工学をプラスした新し

（取材・執筆：鈴木志乃／フォトンクリエイト）

い手法で進めています」
進化分子工学とは？「生物はさまざまな分子から成り立っています。それらの分子はすべて、生命の歴史30数億年の間に進化によって生み出されてきました。分子の進化を試験管の中で人工的に高速に行い、自然界には存在しない多様な分

関連情報

2012年3月3日プレスリリース「化学固定化したフィーダー細胞がマウスiPS細胞の培養にも適用可能に」
2007年11月15日プレスリリース「ダンベル型ナノサークルRNAでRNA干渉効果を長期安定に」

May 2012 RIKEN NEWS7

研究最前線

すべての遺伝子機能を解明する
国際マウス表現型解析コンソーシアムがスタート

約2万個ある遺伝子について、1個ずつ欠損させたノックアウトマウスをそれぞれ作製し、“健康診断” をして、すべての遺伝子機能を解明する。
その解析結果をデータベースとして公開し、作製されたノックアウトマウスと解析結果を世界中の研究者が利用できるようにする──。
そのような人類共通の財産を築く国際共同開発プロジェクト“国際マウス表現型解析コンソーシアム（IMPC）” が
2011年から10年計画でスタートした。
日本からは理研バイオリソースセンターが参画。実験動物開発室の
吉木 淳 室長たちが、ノックアウトマウスの作製を担っている。

国際マウス表現型解析
コンソーシアム（IMPC）

ヒトの病気の原因解明や治療薬の開発には、よく似た症状を示す疾患モデルマウスが欠かせない。
IMPCで作製されるノックアウトマウスの多くが、さまざまな病気の疾患モデルマウスとして利用され、生命科学や医学の発展に大きな飛躍をもたらすと期待されている。

ノックアウトマウスの登場あります。疾患モデルマウスは、病気の原因解明や治療法の「生物の体がつくられていく発生の過程は、実に見事です。

開発に欠かせない存在です」

組織・臓器の機能に応じて細胞は特徴的な形態を取り整然と配列します。そのようにしてつくられる体の各器官はとても生命科学や医学を飛躍させる人類共通の財産

美しい形をしています。複数の遺伝子がどのように協調して、「生命科学や医学の発展に大きな貢献を果たしてきたノッ

美しい構造をつくり出し機能していくのか。それを知りたい

クアウトマウスですが、研究社会全体として見ると多くの無という思いで、マウスを使った研究を続けてきました」と吉駄がありました。ノックアウトマウスをつくるには多くのコ

木 淳 室長。

ストと時間を要しますが、同じ遺伝子を欠損させたノックア

遺伝子にはタンパク質をつくるための情報が書かれていウトマウスを異なる研究者が重複してつくった例が多数ありる。遺伝子の99％がヒトと共通しているマウスは、ヒトの遺ます。また、個別の研究では研究対象として限られた組織・伝子機能を調べるために、100年以上も前から実験動物とし臓器における現象しか調べないため、解析が不十分なままのて用いられている。そして、発生過程や行動、形態に異常のノックアウトマウスがたくさんあります。そして、企業や研ある突然変異マウスを見つけて、その異常の原因となる遺伝究機関で作製されたノックアウトマウスの大半は、ほかの研子を突き止めることで、遺伝子機能を調べる研究が続けられ究者が入手できない状況が続いていました」

てきた。

8

2002年、マウスのゲノム（全遺伝情報）が解読され、タ「私が大学院生だった1980年代末、遺伝子機能を調べる新ンパク質をつくるための情報が書かれた遺伝子が、ゲノムのしい手法が登場しました。それがノックアウトマウスです」。

どこにあるのかが明らかになった。これにより、すべての遺ノックアウトマウスは、特定の遺伝子を欠損させてつくられ伝子を1個ずつ欠損させたノックアウトマウスをつくることる。そのマウスを調べることで、欠損させた遺伝子の機能をが可能になった。それらのノックアウトマウスを誰もが利用知ることができるのだ。

できるようなれば、無駄がなくなり、生命科学や医学は飛躍「これまでにさまざまなノックアウトマウスがつくられ、そ的に進展するはずだ。

のうちの一部はヒトの病気とよく似た症状を示す疾患モデル

2006年、そのような人類共通の財産を築く“国際ノックマウスとして用いられています。現在、適切な疾患モデルマ

アウトマウスコンソーシアム（IKMC）”が欧州、米国、そし

ウスがないために、治療薬の開発が進まない病気がたくさんてカナダの研究機関の連携によりスタートした。

RIKEN NEWS May 2012

A：IMPCの参加機関■英国
・医学研究評議会ハーウェル研究所
・サンガー研究所
・ウェルカムトラスト財団■欧州
・欧州バイオインフォマティクス研究所■カナダ
・ゲノム・カナダ
・トロントフェノゲノミクス

センター

■ドイツ
・ヘルムホルツミュンヘン研究所■中国・南京大学モデル動物研究所■日本・理化学研究所

バイオリソースセンター

B：ノックアウトマウス用ES細胞を用いて作製されたキメラマウス■オーストラリア
・フェノミクスネットワーク■イタリア・学術研究会議モンテロトンド■米国・ジャクソン研究所
・チャールス・リバー・■フランス・マウスクリニック研究所

ラボラトリーズ社

・国立衛生研究所
・ベイラー医科大学
・カリフォルニア大学デービス校
・小児病院オークランド研究所

はい ばん ほうIMPCプロジェクトにおいて、理研BRC
がノックアウトマウス用ES細胞を用いて生み出したキメラマウス（異なったゲノムを持つ細胞が混じったマウス）。キメラ
マウスから、さらにいくつかのステップ
を経てノックアウトマウスを作製し、世界共通の基準で表現型を解析する。

ノックアウトマウスをつくるには、発生初期の胚盤胞から「マウスを用いて最先端の研究を行ってきた研究者たちが、つくったES細胞（胚性幹細胞）を用いて、目的とする遺伝子

IMPCに結集しています。そこに参画したことは、BRCの総をその機能を失わせる別の遺伝子に組み換えることで欠損さ合力を国際的に認めていただいた証しです。そしてBRCの参せる。IKMCでは、そのようなノックアウトマウス用ES細胞

加により、日本の研究者はIKMCならびにIMPCの成果を自由（図1）の作製を進めてきた。
「マウスの全遺伝子約2万個のうに利用できるようになります」と吉木室長。

ち、現在までに約1万8000個のノックアウトマウス用ES細胞がつくられました」

哺乳類の遺伝子機能百科事典をつくる

2001年に設立されたBRCは、実験動植物、細胞、遺伝子、微生物などのバイオリソースの収集・保存・開発・提供を行う日本で唯一の総合専門機関である。実験動物開発室はマウ
スのリソース事業を担当し、理研をはじめ国内でつくられた

IKMCプロジェクトの次に必要なのは、ノックアウトマウ
ス用ES細胞から実際にノックアウトマウスを作製し、健康や病気に関わる“表現型”を世界共通の基準で総合的に解析することだ。表現型とは、遺伝子とその働きにより現れる性質のことである。解析した表現型の情報は、データベース化して公表するとともに、作製したノックアウトマウスを世界中の研究者が利用できるようにする。
「研究者たちはそのデータベースを見て、興味のある表現型を示すノックアウトマウスを取り寄せて、自分が注目する現象をより深く詳細に解析する研究をすぐにスタートさせることができるようになります」
昨年9月、それを実現するための国際共同開発プロジェクト“国際マウス表現型解析コンソーシアム（IMPC）”が世界の有力研究機関・組織の連携により始まった。日本からは理研バ
イオリソースセンター（BRC）が参画している（タイトル図A）。

図1 ノックアウトマウス用ES細胞
ES細胞の目的とする遺伝子を別の遺伝子に組み換えている。写真は、IKMCが作製しているものと同じタイプのノックアウトマウス用ES細胞。

May 2012 RIKEN NEWS9

り寄せ、ノックアウトマウスの作製を開始した（タイトル図B）。

私たちが国際連携で作製する「私たちの仕事が終わると、日本マウスクリニックが世界共“哺乳類の遺伝子機能百科事典” を通の基準で表現型を解析します。次に、その解析データをマ駆使することで、生命の見方は変わり、

ウス表現型知識化研究開発ユニットがデータベース化しま創薬が急進展するはずです。

す。BRCで作製・解析したデータはIMPCのデータセンター
へ渡され、公開される予定です。作製したノックアウトマウ
スは、精子を凍結保存して、データの公開と同時に世界中へ提供できるようにします」
IMPC全体では最初の5年間で4000種のノックアウトマウ
スをつくる計画だ。そして、年間800のペースで遺伝子機能を解明する。それにより、新しい疾患モデルマウスが次々と誕生するだろう。IMPCは新しい疾患モデルマウスの基盤を構築する国際プロジェクトなのだ。
「IMPCのキャッチフレーズは、“哺乳類の遺伝子機能百科事典をつくる”です。マウスの遺伝子の大部分は哺乳類全体に共通しているので、マウスの遺伝子機能を網羅的に解析することは、哺乳類の遺伝子機能を知るための百科事典をつくることにほかなりません」

吉木 淳 Atsushi Yoshiki

撮影：STUDIO CAC

特定の生体組織での遺伝子機能を調べる
IMPCでは10年間で、約2万個すべての遺伝子について、

筑波研究所 バイオリソースセンター
実験動物開発室 室長

ノックアウトマウスの作製を完了する計画だ。
「しかし、遺伝よしき・あつし。1961年、愛知県生まれ。農学博士。名古屋大学大学院農学研究科博士後期課程単位取得満期退学。京都府立医科大学 助手、理研ライフサイエンス筑波研究センター 研究員などを経て、2004年より現職。

子の中には、欠損すると誕生前の発生の途中段階で死をもたらすものがあり、それらは全体の3割程度を占めると予想されています。そのような遺伝子が欠損したときは、発生のどの段階でどのような異常が起きるのかを調べます」

マウスを受け入れて品質をチェックし、最良な状態で国内お欠損すると発生の途中段階で死をもたらす遺伝子の中によび海外23ヶ国の研究機関に提供してきた。マウス保存数はは、誕生後に特定の生体組織で重要な機能を果たし、その機6000系統以上と、世界第2位だ。

能不全が病気の原因となるものが多数あると予想される。そまた、マウス表現型解析開発チームの若菜茂晴チームリー
ダーたちは2008年、“日本マウスクリニック”を開設し、マ「IKMCで作製されたほとんどのノックアウトマウス用ES細ウスの表現型を精密かつ網羅的に検査できる解析技術を築い

胞には、“Cre”という遺伝子組換え酵素が細胞内で働いたとてきた。さらに、マウス表現型知識化研究開発ユニットの桝

きにだけ目的の遺伝子が欠損する仕組みが組み込まれていま

屋啓志ユニットリーダーたちは、表現型のデータベース化にす。これは条件付きノックアウトと呼ばれる手法です。特定取り組んでいる。

の組織だけでCreが働くマウスを用意して、条件付きノックますや ひろ し今年3月、BRCは50種のノックアウトマウス用ES細胞を取図2 特定の組織だけでCreが働く
マウス
実験動物開発室が作製したもので、Creが発現している細胞を青く染色している。左は膵臓の膵島細胞、右は大腸の上皮細胞だけでCreが発現している。

10のような遺伝子の機能はどのような方法で調べるのか。

RIKEN NEWS May 2012

ク レ

アウトの仕組みを組み込んだマウスと交配させると、特定の組織だけで遺伝子が欠損したノックアウトマウスが生まれま

図3 Fucciの技 術を組み込んだマウス

す。そのマウスで特定の組織における遺伝子機能を調べるこ

全身の細胞について、細胞分裂の周期を色の違いによって観ることができる。 写 真 は 胎 生11.5日のマウス。

とができます。ただし、組織の種類は脳、心臓、肝臓などたくさんあるため、IMPCとは別に、さまざまなCreマウスを作製する取り組みが世界各国で進んでいます。作製されたCre
マウスは、世界の主要なマウスリソースセンターの国際連盟
フ ィ ム レ“FIMRe”のホームページ（http://www.fimre.org/）で公開され、情報を共有しながら整備が進められています」

創薬・治療法の開発に役立つマウスをつくる
実験動物開発室でも、遺伝子組換え酵素Creが特定の組織だけで発現するマウスの作製を進めている。
「国内の生活習慣病などの研究グループと連携して、利用が見込まれるCreマ
ウスを現在までに30種類ほどつくりました。例えば、インス
リンというホルモンが不足すると糖尿病が発症します。その
すい ぞう

すい とう

インスリンをつくる膵臓の膵島細胞だけでCreが働くマウスをつくりました（図2左）。また、消化管にできるがんの研究の配させたマウスを準備しておくことで、病気の原因解明や治ために、消化管の上皮細胞だけでCreが働くマウスも作製し療薬の開発が加速するはずです。それには、今後どんなマウました(図2右)。ぜひ、多くの研究者に利用していただきたい

スが必要とされるのか、ニーズをよく知っておくことが重要

ですね」

です」

マウスのリソース事業を担当する実験動物開発室には、国内外の研究者からマウス提供の依頼が寄せられる。
「その依マウスが生命の見方を変える

頼リストは、研究のトレンドを知る貴重な情報源です。ここ「マウスが実験動物として確立されて100年以上がたちま

数年、“オートファジー”という現象を観ることのできるマウした。これまでは、表現型の異常が目立つ突然変異マウスやスの依頼が急増しています」

ノックアウトマウスにより、遺伝子機能が断片的に解明されオートファジーとは、細胞が自らの細胞内の成分を分解すてきました。これからは、IMPCで標準化された解析方法にる現象だ。
「オートファジーは、感染症やがん、神経変性疾

よって遺伝子機能が網羅的に解明され、すべての遺伝子の患など、さまざまな病気と関係していることが分かってきま

ノックアウトマウスを入手することができるようになります。

した。東京医科歯科大学の水島 昇 教授が、クラゲ由来の緑

また、遺伝子発現を特定の組織や時期に欠損させて解析する

色蛍光タンパク質（GFP）を使ってオートファジーを観察で手法や、生命現象を可視化する手法の開発も進展しています。

きる技術を開発しています。私たちは、その技術を組み込ん

今後、それらを組み合わせた実験を行うことで、遺伝子機能だマウスを保存・提供しています。これまでに約170機関のをさらに深く理解することができるはずです」

研究者に提供してきました」

任意の複数の遺伝子を同時に欠損させたノックアウトマウ

その技術はオートファジーの全過程の一部分のみを観るもの

スをつくり、表現型を解析することも容易になる。
「特に生活であった。昨年、理研脳科学総合研究センター 細胞機能探索

習慣病などは、複数の遺伝子の変異が重なり、さらに生活習技術開発チームの宮脇敦史チームリーダー、片山博幸 客員研

慣という環境因子が加わって発症するといわれています。そ究員たちが、サンゴ由来の蛍光タンパク質を用いてオートファのような複雑な要因で発症する疾患の克服に、本格的に取りジーの全過程を高感度で観ることのできる技術を開発した。

組むことができるようになるのです。今後、マウスを用いた「その技術を組み込んだマウスができれば、疾患モデルマ

研究は、私たちの生命の見方を劇的に変えていくはずです」

ウスと交配させたマウスをつくることにより、病気とオート

（取材・執筆：立山 晃／フォトンクリエイト）

ファジーの関係をより詳しく調べたり、薬の候補物質を投与したときに病状が改善する過程をオートファジーを指標にして調べることができます」
すでに、宮脇チームリーダーたちが開発した、細胞分裂のフ ー チ

周期を可視化できる“Fucci”という蛍光プローブが組み込まれたマウスがBRCに寄託されており、世界中の研究者に利用されている（図3）。
「私たちが、そうした特定の生命現象や細胞内の構造を可視化できるマウスと疾患モデルマウスを交

関連情報

2011年10月1日プレスリリース「理研、国際マウス表現型解析コンソーシアム（IMPC）に参画」
2011年8月26日プレスリリース「細胞の自食現象（オートファジー）を高感度で定量的に検出するイメージ
ング技術を開発」

2009年3月30日プレスリリース「蛍光細胞周期プローブ “Fucci” を組み込んだマウスの提供開始」『理研ニュース』2010年10月号（研究最前線）「マウスの総合病院 “マウスクリニック”」

May 2012 RIKEN NEWS11

S POT NEWS
心の動きの変化を数値化する「KOKOROスケール」を開発

東日本大震災前後の気分変化を定量的にデータ解析
近年、疲労や抑うつ気分、意欲に関する脳科学研究が進展し、心理的な変化を定量的なデータとして扱う必要性が増している。しかし、従来の手法では、時々刻々と変化する「心の動き」を明確に把握することは難しかった。今回、理研神戸研究所 分子イメージング科学研究センター 細胞
機能イメージング研究チームの片岡洋祐チームリーダー
は、心の動きの変化を数値化する新しい手法「KOKORO
スケール」を開発。予備調査中に発生した東日本大震災前
後の心の動きを定量的に解析した（図）。今後、脳科学分
野だけでなく、メンタルヘルス対策や商品の満足度評価などマーケティングツールへの応用も期待されるこの成果について、片岡チームリーダーに聞いた。

2012年3月1日プレスリリース

方に一時ワクワク感が低下する、④就寝時へ向けて安心感とワクワク感が上昇する、という結果が出ました。人の気分が1日の間で大きく変動することは予想していました。しかし、長期間にわたってデータを集めたことで、その変動にはパターンがあり、しかもそのパターンが被験者間で共通するという予想外の結果も得られました。
──東日本大震災の影響はありましたか。
片岡：調査開始から1ヶ月後に震災が起きました。3月11日

以降は、平常時のデータでは見られなかった急激な安心感の喪失と不安感の増大、さらにワクワク感の喪失とイライ

──KOKOROスケールとは何ですか。

ラ感の増大を確認しました（図）。気分の落ち込みは震災発

片岡： 心理調査では記述式や選択式がよく使われますが、生直後をピークに徐々に回復し、2週間から1ヶ月かけて震直観的な感覚を設問として記述したり、微妙な感覚的違い

災前の状態に戻っていきました。

を選択肢として表すのが難しく、このため数値化が難しいという欠点がありました。KOKOROスケールでは、タッチ──今後の展開は。

パネル上の2次元空間に、横軸「不安度〜安心度」、縦軸「イ

片岡：1日の気分変化にパターンがあるなら、そのパターン

ライラ度〜ワクワク度」という気分の尺度が表示されます。

から外れていることが心の変調シグナルになるかもしれま

被験者はそのときの気分に応じた位置をタッチするだけでせん。うつ病の予防や、抗うつ薬の治療効果の確認、心理・す（写真）。時間ごとにタッチした位置情報が数値データと行動療法との治療効果の比較などに役立つ可能性がありまして記録されるので、統計処理が可能になります。

す。また、スポーツジム利用者を対象にした実験で、運動することで安心感が上昇することが分かりました。メンタ──「KOKORO」は「心」のローマ字表記ですね。

ルヘルス対策やスポーツ選手のメンタルトレーニングへの

片岡：はい、そうです。海外で発表するときも同じ名前を応用も期待できます。

使いたかったんです。海外の研究者に聞いたところ、日本語の「心」は訳さなくてもKOKOROで通じるそうです。

──分子イメージングとの関わりは。
片岡：私たちの研究テーマは、分子の動きを観て脳の中で──どんな実験をしたのですか。

何が起きているかを調べることです。しかし、脳科学や心片岡：花王㈱の協力のもと、2011年2月8日から3月24日に理学の研究をする場合、分子の動きが分かったとしても、かけて、KOKOROスケールを用いて東京在住の45〜55歳

心の動きが分からなければ、分子と心の関係を検証するこの主婦7人について1日の気分の変化を調べました。その結とができません。分子イメージングとKOKOROスケール

果、多くの人が、①起床時に軽い不安感を持っている、②の二つの方法論を駆使して、人間の心の仕組みを定量的に昼に向かって不安感が低下しワクワク感が上昇する、③夕

解きたいと考えています。

安心度

100

図

起床時
昼 12 時
昼1時
夕方 6 時
就寝時

東日本大震災80
60
40

東日本大震災による気分の落ち込みと回復

東日本大震災の前後に当たる2月23日～3月8日と3月
11日～3月24日のKOKOROスケールデータから、安
心度・不安度を取り出した。気分の回復傾向は時間によって差があり、就寝時の安心感は比較的早く回復する（水色の回帰直線）
。

20

写真

KOKOROスケー
ルの入力操作

-20
-40

3

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

3

月

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

月

月

3

8

月

月

3

7

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

日

月

3

6

日

月

3

5

日

月

3

4

日

3

3

日

3

2

日

月

2

日

月

2

日

月

3

RIKEN NEWS May 2012

2

月

2

月

2

月

2

月

3

23 24 25 26 27 28 1

月

-80
-100

月

不安度

12

-60

S POT NEWS
ヘビー級ケトン「ゲルマノン」の合成に成功

新しい化学反応、触媒反応の開拓や新機能物質設計の可能性が広がる

2012年3月26日プレスリリース

生活用品や化学工業などに幅広く使われている「ケトン（R2C=O）」（図1）。今回、理研和光研究所 基幹研究所 機能性有機元素化学特別研究ユニット（玉尾皓平ユニットリー※
ダー）を中心とした研究グループは、巨大な立体保護基を使うことで、ケトンの炭素をゲルマニウム（Ge）に置き換えた「ゲルマノン（R2Ge=O）」の合成に世界で初めて成功

した（図2・3）。理研物質評価チームと京都大学との共同研
究による成果。ゲルマノンが、ケトンと同じ性質も持つほか、ケトンとは反応しない二酸化炭素と反応して環状化合物を生成することも分かった。今後、ゲルマノンの性質を詳しく調べることで、新しい化学反応、触媒反応の開拓や新たな機能性物質デザインの可能性が広がると期待される。
この成果について、松尾司 副ユニットリーダーに聞いた。

R

ケトン

C

R

O

R

R

シラノン

Si

O

ゲルマノン

Ge

R

O

R

図1 ケトン、シラノン、ゲルマノンの化学構造（Rは炭素置換基）
RにEind基を用いることでゲルマノンの合成に成功した。
図2 X線で解析したゲルマノンの分子構造
ゲルマニウム原子（水色）、酸素原子（赤）、Eind基の炭素原子（灰色）の位置を示す。
ゲルマニウム原子と酸素原子と2個のEind基の炭素原子は同一平面上にある。ゲルマニウ
ム原子と酸素原子間の結合長（青と赤）は、1.6468Åだった。

──ゲルマノンについて教えてください。
松尾：元素周期表の縦列（族）で、炭素（C）の下には同1.6468Å

じ14族のケイ素（Si）、ゲルマニウム（Ge）があります。
通常、同じ族の元素は化学的性質が似ていることが多いのですが、自然界においては、炭素は生命体を構成する有機物の構成元素、ケイ素とゲルマニウムは地殻中に存在する

1mm

元素と、役割がまったく異なっています。

図3 ゲルマノンの結晶

ケトン（R2C=O）の炭素をケイ素に置き換えたものが「シラノン（R2Si=O）」、ゲルマニウムに置き換えたものが「ゲルマノン（R2Ge=O）」です（図1）。シラノンやゲルマノン

ネーミングや結晶の写真をプレスリリースに載せたことにがどのような性質を持つのか、多くの研究者が関心を示しより、想像以上の反響を得ることができました。

合成を試みてきましたが、誰も成功していませんでした。
その理由はSi=O、Ge=Oという二重結合がC=Oと違って極──ゲルマノンの性質はどうでしたか。

めて不安定で、ほかの分子と反応しやすく、すぐ壊れてし

松尾：ケトンと同じ性質を持つ一方で、異なる性質もありまうからです。

ました。例えば、ケトン同士の反応では触媒が必要ですが、ゲルマノンとケトンだと触媒がなくても反応します。また、

──どのような方法でゲルマノンを合成したのですか。

二酸化炭素（CO2）はケトンとは反応しませんが、ゲルマ

松尾：1981年、米国ウィスコンシン大学の研究者が、ケイノンとは常温、常圧で容易に反応して環状化合物を生成し素原子間の二重結合（Si=Si）を持つ化合物「ジシレン」のました。これは、ゲルマノンの酸素原子がケトンの酸素原合成に成功しました。このとき使ったのが立体保護基です。

子よりも電子が豊富でマイナスの性質が強いからだと考え

反応性の高い二重結合を外敵から守る城壁のようなものだられます。

とお考えください。私たちの研究グループも2011年に独自
イーマインドに開発した「EMind」という巨大な立体保護基を利用して、

──今後の展開は。

四つのケイ素がひし形につながった環状化合物「テトラシ松尾：シラノン合成へのチャレンジが加速するでしょう。

ラシクロブタジエン」の合成に成功しました。今回、炭素

シラノンやゲルマノンを詳細に調べることで、化学結合に原子28個と水素原子45個からなる、EMindよりも巨大な立関する新たな知見が得られ、新しい化学反応や触媒反応の体保護基「Eind」を開発しました。これによりゲルマニウ

開拓、機能性物質の設計などに活用されると考えています。

イーインド

ムと酸素間の二重結合を保護することが可能となり、ゲルマノンの合成・単離に成功したのです（図2・図3）。
──「ヘビー級ケトン」とは面白いネーミングですね。
松尾：重いケトン＝ヘビー級ケトン。玉尾先生のご意向で、発表する際にインパクトのあるタイトルにしました。この『Nature Chemistry』オンライン版（3月25日）掲載※機能性有機元素化学特別研究ユニットは3月31日に解散。松尾司副ユニットリーダーは4月1日より、近畿大学理工学部応用化学科准教授に着任され、応用元素化学研究室を主宰していますMay 2012 RIKEN NEWS13

F a c e
理研横浜研究所 生命分子システム基盤研究領域（SSBC）に、エピジェネティクスに魅せられた研究者がいる。

Takashi Umehara

梅原崇史

システム研究チームの梅原崇史 上級研究員（以下、研究員）だ。
私たちの体は、父と母から受け継いだDNAの塩基配列に基づいて遺伝子が発現することで形づくられる。しかし近年、
DNAのメチル化や、

横浜研究所
生命分子システム基盤研究領域
システム研究チーム
上級研究員

DNAが巻きついている“ヒストン”のアセチル化やメチル化により、同じ塩基配列の遺伝子でも発現の仕方が変わる実体が分かってきた。
これをエピジェネティクスと呼ぶ。
「塩基配列は変えられませんが、エピジェネティクスを制御できれば1972年、東京都生まれ。博士（薬学）。私立灘高等学校卒業。東京大学薬学部卒業。東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了。科学技術振興事業団研
究員、理研ゲノム科学総合研究センター研究員などを経て、2008年より現職。

遺伝子の発現を変えることができます。エピジェネティクスの仕組みを探るために必要なのが、“エピヌクレオソーム”です」。梅原研究員の目標は、エピジェネティクスの仕組みを解明し創薬につなげることだ。

“エピヌクレオソーム”で創薬に挑む研究者「小学生のころから研究者になりたかった」と梅原研究

図タンパク質構造に基づいて開発したヒストン
脱メチル化酵素阻害剤
S2101

員。
「製薬会社の研究者だった父の影響かもしれません。
家族旅行に行くと、父は土を持ち帰ります。土の中にいる微生物がつくり出す物質から医薬品になるものを探すためです。弟と一緒に土を採るのが楽しみでした。初めて父の研究室に連れていってもらったとき、研究所の玄関に入ったとたん微生物特有のにおいがして、わくわくしたことを覚えています。弟も現在、製薬会社で研究をしています」
中学・高校時代は軟式テニスに明け暮れた。高校卒業
後、東京大学へ進学。
「化学を専攻するつもりでした。構を外す酵素 “LSD1” の阻害剤の開発を進めている。
「LSD1

造式の形の美しさ、反応の面白さに惹かれたからです。との構造を調べ、LSD1にぴったり結合する化合物 “S2101”

ころが1年のとき、生物学の授業で遺伝暗号の仕組みを学を開発しました。この化合物はエピジェネティクスを制御

び、その美しさに衝撃を受けました。興味が生物学へと一する試薬として市販されています（図）。この化合物の活性気に移り、大学院で当時まだ実体が分かっていなかったエなどを指標として抗がん剤の開発を目指しています」

ピジェネティクスに出会ったのです」

梅 原 研 究 員は、理 研 創薬・医 療 技 術 基 盤プログラム◆（DMP）にテーマリーダーとして参加している。
「LSD1の2003年に理研に入所した梅原研究員は昨年、“エピヌク阻害剤は、がんだけでなく、メタボリック症候群の治療に

レオソーム” を試験管の中で精密につくり出す技術を開発。

も役立つかもしれません」と梅原研究員。
「私も現在円形脱「エピヌクレオソームは私たちの造語です。DNAがヒスト毛症の治療中ですが、社会にはさまざまな疾患で苦しんで

4

4

4

4

4

4

4

4

4

ンに巻きついた構造をヌクレオソームといい、それにエピいる人がいます。基礎研究を医薬品につなげて患者さんのジェネティクスの情報を持たせたものが “エピヌクレオ

役に立ちたい、という思いで研究をしています」

ソーム” です。SSBCの横山茂之 領域長と坂本健作 チーム

14◆

リーダー（拡張遺伝暗号システム研究チーム）らが開発し梅原研究員には目標とする医薬品がある。
「難治性がんた遺伝暗号の拡張技術とタンパク質無細胞合成技術とを組の治療薬として米国で認可されたヒストン脱アセチル化酵

み合わせることで、ようやく実現できました。遺伝子発現

素阻害剤のFK228です。DMPのプログラムディレクター

の鍵となるヒストンの複数箇所のアセチル化を精密に再現を務めている後藤俊男先生らが山形県の土壌微生物から見できるのは、現在のところ世界で私たちだけです」

つけた物質で、理研基幹研究所の吉田稔 主任研究員がそのこうした技術を駆使し、梅原研究員にはやりたいことが作用機序を解明しました。“つぼみで飲んで、体内に入るある。
「医薬品の開発です。エピジェネティクスを制御できと花開く” ような構造変化をして機能します。そのようにれば、疾患に関わる遺伝子の発現を強めたり弱めたりする構造も機能も美しい医薬品をつくるのが私の夢です」

ことができます」。梅原研究員は現在、ヒストンのメチル化



RIKEN NEWS May 2012

（取材・執筆：鈴木志乃／フォトンクリエイト）

O

T

P

I

C

S

統合的創薬支援システムの確立を目指し、杉山特別研究室を開設
理研は4月1日、東京大学の杉山雄一教授を招聘し、社会知創成

これは、理研分子イメージング科学研究センター、理研オミッ

事業 イノベーション推進センターに杉山特別研究室を開設しまクス基盤研究領域と協力して行われます。

した。医薬品候補化合物の薬物動態、薬効、毒性を事前に予測する「統合的創薬支援システム」を確立することを目指します。

具体的には、薬物動態、薬効、毒性について、①in vitro（試験管内）からin vivo（生体内）、②薬物間相互作用、③個人間変動、④病態時変動などを個別に予測できるシステムを開発し、それらを統合します。このシステムが実現すると、臨床試験前

杉山特別研究室 特別招聘研究員に医薬品候補化合物の薬効などを予測できるため、無駄な臨床①生まれ年：1947年 ②出生地：高知

ズに実施できるようになります。

杉山雄一（すぎやま ゆういち）

県

試験の負担が軽減されるとともに、臨床試験後の開発もスムー③最終学歴：東京大学大学院薬学特別研究室は、傑出した研究者を招き企業などから受け入れ④主な職歴：東京

る資金によって研究を推進する「特別研究室プログラム」を利系研究科修士課程
大学⑤ 信 条：I am OK and you are

OK ⑥趣味：ゴルフ（下手のヨコ好き）、
野球観戦、ラップを聴き歌うこと用して開設されるもので、今回は大正製薬㈱、田辺三菱製薬㈱、杏林製薬㈱、㈱島津製作所など26社から資金提供を受けています。

新研究室主宰者の紹介
新しく就任した研究室主宰者を紹介します。

①生まれ年、②出生地、③最終学歴、④主な職歴、⑤活動内容・研究テーマ、⑥信条、⑦趣味

脳科学総合研究センター

イノベーション推進センター

認知行動科学連携ユニット
連携ユニットリーダー

無細胞技術応用研究チーム
チームリーダー

熊田孝恒（くまだ たかつね）

横山 順（よこやま じゅん）

①1962年 ②兵庫県 ③筑波大学大学院心理学研究科博士課程 ④産業技術総合研究所 ⑤人
間の情報選択や行動選択のメカニズム解明とその応用 ⑥知足 ⑦坂道・小道・地下道探索、料理、マジック研究①1969年 ②宮崎県 ③東京工業大学大学院総合理工学研究科博士課程 ④大陽日酸㈱ ⑤無細胞タンパク質合成技術の応用研究 ⑥我以外
皆我師 ⑦釣り、自転車

放射光科学総合研究センター
制御系研究開発グループ
グループディレクター

光熱エネルギー電力化研究チーム
チームリーダー

田中良太郎（たなか りょうたろう）

東 謙治（ひがし けんじ）

①1955年 ②福岡県 ③筑波大学大学院物理学研究科博士課程 ④中央大学、SSC Laboratory（米国） ⑤加速器、ビームラインの制御システム研究開発 ⑥至誠天に通ず ⑦ボートフィッシン
グ、映画鑑賞①1956年 ②和歌山県 ③向陽高等学校 ④㈱ダ・ビンチ、東京大学 ⑤太陽熱・輻射熱を利用した温度差発電装置の開発 ⑥深慮即断 ⑦障
害飛越馬術

光源物理チーム
チームリーダー

新規PET診断薬研究チーム
チームリーダー田中隆次（たなか たかし）

児玉和也（こだま かずや）

①1969年 ②大阪府 ③京都大学大学院工学研
究科博士課程 ④高輝度光科学研究センター、理研放射光科学総合研究センター ⑤高輝度放射光源の開発および自由電子レーザー理論①1970年 ②大阪府 ③金沢大学大学院自然科
学研究科博士課程 ④長瀬産業㈱ ⑤新規PET
診断薬の開発 ⑥努力を惜しまない ⑦映画鑑賞、イチゴ栽培May 2012 RIKEN NEWS15

鈴木美香 Mika Suzuki
神戸研究所 研究推進部 企画課

筆者近影。
6月に2歳になる息子と。

らず、ただ前へ前へと突っ走っていた当時学生の私は、人事担当者にこんなことを聞いた。
「理研の事務職員で、その後研究者になられた方はいますか？」。担当者は答えた。
「そのよ

No.371

理研から内定をもらったばかりで、まだ社会というものを知

理研ニュース May 2012

「事務職員」、
ときどき「研究者」

うな方は知りません」。もっともである。研究という世界はそんなに甘いものではない。しかしそれから十数年、今の自分

私が “研究倫理” なる分野と出会ったのは、紛れもなく理研で大学院では、「研究者がより良い研究を実施できるよう伴走すの業務を通してである。2002年に理研に初めて “研究倫理課 ”

る協働者でありたい」という働き方のスタンスを確立するにが設置されたとき、私は初代メンバーの一人となった。未知の至った。いわば、“研究者のパートナー” である。これは、研※分野であったため、土日を返上して学会、研究会、セミナーな究倫理に限らず、人事や総務、経理といった事務職すべてにどに参加したり、この分野の研究者と交流したりして情報収集通じることではないだろうか。それぞれが一つの “専門” でに奔走するうち、気が付くとこの分野のとりこになっていた。

あって、事務職員は専門的知識を持って業務に当たるというのが理想ではないかと思えてくる。それでは総合職はすべて人を対象に実施する研究の場合、研究倫理委員会で事前に審の業務のプロであるべきなのか、という指摘があるかもしれ査が行われる。私は、研究倫理委員会の事務局業務や研究者

ないが、志としてはそうあっていい、と私は思う。

への申請書類作成上のアドバイス、所内の講習会で国の指針や理研内の規程などの解説を担当していた。この分野の専門

さて、大学院を修了して復職した私が、研究倫理のプロフェッ家でもない自分が研究者へ指導的な役割を担っていることにショナルとして日々研究者へ適切なアドバイスを行う業務に不安を感じる中、「より適切なアドバイスをしたい」「より良就いているかというと、現実にはそうではない。しかし、アフい研究を実施してもらいたい」という思いが募っていった（当ターファイブには研究倫理の研究者としての活動をしている。

時、小娘ごときに申請書の駄目出しをされていた研究者のこお粗末な活動時間ではあるが、この研究分野に貢献できるよとを思うと心が痛む）。特に、研究倫理には絶対的な “法” がう、ライフワークとして活動を続けていきたい。そしていつの存在せず、罰則規定もさしてあるわけではない “指針” によ

日か、業務にも活かせる日が来れば、なおうれしい。

るところが大きい。ましてや指針すらない分野も存在する。
このような状況の中、研究者にどういう立場からアドバイス

ところで、在学2年間で得たもう一つに “人生のパートナー”

できるというのか。

がある。同僚の中には「いったい何をしに大学院へ行ったのか⁉」と茶々を入れる人もいる。当然、学びに行ったのだ。しそんな思いが募って、2006年から2年間、京都大学大学院医

かし、結婚は自分でも予想外の展開で、今では一児の母であ学研究科に当時新設された臨床研究コーディネーターコース

ることにも我ながら驚く。まさに、「人生とは、何かほかのこに入学し、人を対象に研究を行う際に必要な作法（どういうとを計画しているとき起きてしまう別の出来事（Life is what

場合に人を対象に研究してよいのかや、研究実施に必要な計

happens to you while you are making other plans.）」だ。

画の立て方、被験者へ渡す説明文書のつくり方など）を学んだ。当時応援してくださった方々にはこの場をお借りしてあらためてお礼を申し上げたい。

下記URLからご登録いただけます。
携帯電話からも登録できます。

寄付ご支援のお願い
理研を支える研究者たちへの支援を通じて、 http://www.riken.jp/
日本の自然科学の発展にご参加ください。
問合せ先：理研  外部資金部  推進課  寄付金担当

TEL: 048-462-4955

Email: kifu-info@riken.jp（一部クレジットカード決済が可能です）

RIKEN 2012-005

http://www.riken.jp/mailmag.html

http://www.riken.jp『理研ニュース』メルマガ会員募集中！

※研究倫理課：当時の理研における研究倫理への取り組みについては、『理研ニュース』2003年5月号（特集）参照。

■発行日／平成24年5月7日
phone:048-467-4094［ダイヤルイン］ email:riken_news@riken.jp■編集発行／独立行政法人 理化学研究所 広報室 〒351-0198 埼玉県和光市広沢2番1号⃝デザイン／株式会社デザインコンビビア※再生紙を使用しています。

ない、と思うことがある。

⃝制作協力／有限会社フォトンクリエイト

はもしかすると当時の思いをある意味で実現したのかもしれ