核酸医薬の原料供給･製造･品質担保に関する課題の抽出とその解決に向けた提言
Results of questionnaire survey on raw material supply, production, and quality
management of oligonucleotide therapeutics
大阪大学大学院薬学研究科1），国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部2）

山口卓男1），井上貴雄1, 2），小比賀 聡1）
Takao Yamaguchi1）, Takao Inoue1, 2）, Satoshi Obika1）

Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University 1）,
Division of Molecular Target and Gene Therapy Products, National Institute of Health Sciences 2）で修飾されたシリカゲル：octadecylsilane）を固定相とはじめにして，RP-HPLC（逆相高速液体クロマトグラフィー：
reverse-phase high performance liquid

近年，核酸医薬の研究開発が凄まじい勢いで進んでいchromatography）により目的オリゴ核酸を分離精製するる。 核 酸 医 薬 に は，siRNAや ア ン チ セ ン ス 核 酸，のが一般的である。しかしながら，分離が困難な副生成miRNAやアプタマー，CpGオリゴ核酸など，さまざま物も存在し，さらなる分離精製法の開発が望まれている。

な種類が存在する。それらは各々ユニークな作用メカニ

また加えて，精製されたオリゴ核酸の品質を確かめる分ズムを有しており，従来の低分子医薬や抗体医薬では治析法も重要であり，品質に関連した部分では，大もとの療が困難であった疾患などに対する新しいアプローチと原料であるアミダイト体や汎用試薬の純度確認も大切として期待されている考えられる。

。

1, 2）

核酸医薬は，通常十数から数十塩基長の１本鎖あるいさて，オリゴ核酸の医薬品化に向けた研究開発が加速

は２本鎖オリゴ核酸であり，その分子量は数千から数万するなかで，国内における原薬の製造や品質管理に関しであるが，いわゆる有機合成化学により製造される。具て議論が活発化している3）。われわれは，AMED（日本

体的には，アデニンやグアニン，シトシンやチミンなど

医 療 研 究 開 発 機 構：Japan Agency for Medicalの核酸塩基を有するアミダイト体（モノマー）を基本単位

Research and Development）次世代治療・診断実現のたとして，それらを固相上で連結させてオリゴ核酸へと誘めの創薬基盤技術開発事業「革新的中分子創薬技術の開導するのが定法である。その過程においては，5′位水酸発／先端的な中分子創薬関連技術の開発」研究班（研究基の保護基の除去，リン原子の酸化や硫化，伸長しな代表者：国立医薬品食品衛生研究所 井上貴雄，研究分かった箇所のキャッピング（通常はアセチル化）といった担者：大阪大学大学院薬学研究科 小比賀聡，山口卓男）反応が行われる。固相上で合成されたオリゴ核酸は，アの調査研究の一環として，2019年の７月下旬から８月末

ンモニア等で切り出され，リン酸ジエステル部や塩基部にかけて「核酸医薬の原料供給・製造・品質担保に関すの保護基の除去も連続して行われる。一連の反応は通常るアンケート」を実施した。本アンケートは，多方面か効率良く進行するが，伸長不良や硫化不良，保護基の除らの意見を集約し，国として今後優先的に取り組むべき去不良や塩基部分の脱落等により副生成物が少量ずつ多課題を把握するために実施したものである。調査結果に種類生成してしまうことが問題である。したがって，目関しては，第13回核酸医薬レギュラトリーサイエンスシ

的のオリゴ核酸（原薬）と副生成物とを分離し，精製するンポジウム（2019年10月８日東京開催：核酸医薬の原料技術が肝要となっている。現在，ODS（オクタデシル基供給･製造･品質担保に関する課題の抽出とその解決に向Vol.36 No.8
（2020） 109（1345）

核酸医薬の原料供給･製造･品質担保に関する課題の抽出とその解決に向けた提言

けた提言）でも報告したが，反響も大きかったことからの企業に対して進行度を調査すべく，プロジェクト年数

本誌にて詳細を報告したい（核酸医薬レギュラトリーサ等に関して尋ねる設問を続けた（表４）。その結果，39社

イエンスシンポジウムをはじめとする核酸医薬の規制整中15社がプロジェクト開始５年未満，22社がプロジェク

備に関する動向については，文献４を参照いただきたい）。

ト開始５年以上，と回答した。このうち，製造関連企業
では５年以上の割合が高く，アカデミアなどの基礎研究

１

アンケート調査の結果のスタートに合わせて，早い段階から核酸医薬に関連したプロジェクトに取り組んできたと考察できる。また，まずアンケートであるが，表１に示す８項目にて実施

GLP（優良試験所規範：Good Laboratory Practice）試験した。送付先は，第11回核酸医薬レギュラトリーサイエ以降の実施経験に関しては16社が，GMP（適正製造規ンスシンポジウム（2019年２月）の参加企業，日本核酸医

範：Good Manufacturing Practice）に準拠した製造設備

薬学会第５回年会（2019年７月）の参加企業，日本製薬工に関しては８社が「あり」と回答した。

業協会の核酸医薬品質評価タスクフォースの参画企業，続いて，項目②の「核酸医薬の原薬の製造や分析に関バイオ関連企業など合計96機関とした。内訳は，製薬関して，国際的な課題は何か」という問いに対して，各機連企業が45社，製造関連企業が25社，分析関連企業が15関からの回答は図１に示すとおりとなった。なお，本項社，その他が11機関となり，55％にあたる53機関より回目以降は複数回答を可としたため，回答機関数（53機関）答を得た（表２）。回答機関には，あらかじめ所属機関名を超えて83件の回答があった。図１は，主な回答を業種や回答者名を伏せる形での公開の承諾を得ており，ここ別に整理したものである。まず全体では，核酸医薬の不に報告するものである。なお，項目④と項目⑥に関して純物の閾値等を示すガイドラインが定まっていないことは，回答者が特定される可能性があり，今回の報告からに対して，国際的な課題としてあげる機関が大きな割合は除外した。

を占めた（42件，全体の51％）。また，核酸医薬の製造能

まず，項目①の「核酸医薬の原料供給・製造・品質管力に関する回答が多く寄せられた（25件，全体の30％）。

理・開発に関連したプロジェクトが進行中か」との問い

製造能力に関しては，コストが高いといった意見（13件）に対して，53機関の回答は表３に示すとおりとなった。のほかに，生産能力が低い（すなわち生産スピードが遅い）

製薬関連企業や製造関連企業，分析関連企業では，いずという意見（４件）があった。これは，核酸医薬の研究開れも70％を超える割合でプロジェクトが進行中であると発が世界的に加速しているなかで，供給が十分に追いつの回答であった。また，項目①ではプロジェクト進行中いていないというコメントと考えられる。関連して，核表１

アンケート内容

表２

アンケート送付先と回答数

核酸医薬の原料供給・製造・品質担保に関するアンケート

送付先

回答数

回答率

項目①

核酸医薬の原料供給・製造・品質管理・開発に関連したプロジェクトが進行中か

製薬関連企業

45

2658%

項目②

核酸医薬の原薬の製造や分析に関して，国際的な課題は何か

製造関連企業

25

1560%

項目③

核酸医薬の原薬の製造や分析に関して，国内の課題は何か

分析関連企業151067%

項目④

核酸医薬の原薬の製造や分析における，貴機関の強みは何か

その他11218%

項目⑤

国として今後どのようなところに力を入れるべきか全体

965355%

項目⑥

公的資金で研究を実施する場合，貴機関はどのような点で貢献できるか項目⑦

核酸医薬の原薬の製造や分析に関して，今後注目すべき技術は何か

項目⑧

自由回答

表３

項目①の回答結果 －その１－

表４

項目①の回答結果 －その２－（表３で「進行中」と回答した企業の内訳）
プロジェクト開始 プロジェクト開始
５年未満
５年以上

GLP試験以降実施経験あり

GMP製造
設備あり

10

８

２

８

５

５

３

４

３

１−−−−

15（41%）

22（56%）

16（41%）

8（21%）

進行中なし

進行中の割合製薬関連企業20677%

製薬関連企業

９

製造関連企業

11473%

製造関連企業３

分析関連企業8280%

分析関連企業

その他

020%

その他

全体

391474%全体（39社）110（1346）

Vol.36 No.8（2020）

酸 医 薬 のCDMO（ 受 託 製 造 開 発 機 関：製造関連企業

25Organization）が限定されていることに対分析関連企業

1715た（８件）。また，不純物（副生成物）の分離

1110や確認が困難であるといった，分析技術に10６％）。その他の意見では，原薬の製造や

875

関 す る 回 答 も 複 数 あ っ た（ ５ 件， 全 体 の20

製造能力

2

18210

分析技術

30%

分析に関して情報入手が困難であるとのコ

その他

2220

して，課題であるとの意見も多く寄せられガイドライン6%

10他の意見

51%

13%

製造能力：
コストが高い，生産能力が低い，C（D）
MOが限定される分析技術：不純物（副生成物）の分離や確認が困難
ガイドライン： 品質管理の標準方法・ガイドラインがない

メント（２件）などがみられた。
次に，項目③の「核酸医薬の原薬の製造や分析に関して，国内の課題は何か」とい製薬関連企業（件）

Contract Development Manufacturing

図１

国際的な課題は何か（回答83件）

う問いに対して，図２に示すような回答が得られた。ここでは，国際的な課題とも共通してガイドラインに対する回答も多く見られたが（19件，全体の23％），製造能力に関する回答（25件，全体の30％）や経験値に関する回答（26件，全体の31％）も多く寄せられた。まず，製造能力に関しては，アミ

製薬関連企業（件）

15121010552000143203032300

製造能力

分析技術

経験値

ガイドライン

他の意見

30%

6%

31%

23%

10%

製薬関連企業からは国内の課題としても製造能力：分析技術：経験値：
ガイドライン：CDMOの限定があげられた（９件）。また，経験値に関する回答では，原薬（実サンプ
図２

その他

18いて多くの意見が集まった（11件）。また，ル）の製造・精製・分析・CRO（医薬品開分析関連企業

15

ダイト体などの合成原料，汎用試薬，固相担体，合成機が海外に依存している点につ製造関連企業

20

原料や合成機が海外に依存，C（D）
MOが限定される不純物の分離や確認が困難，分析機器が海外に依存
実サンプルでの製造・分離精製・分析の経験値
品質管理のガイドラインがない

国内の課題は何か（回答83件）

発 業 務 受 託 機 関：Contract ResearchOrganization）などについて，国内の経験値を総合的に援（12件），分析機器や分析手法の開発に対する支援（５向上させる必要があるとの意見が多数寄せられた
（24件）
。

件）
，ガイドライン整備のための大規模な各種データ取その他の意見では，核酸医薬の製造や品質管理に関して得や人材育成に対する支援（７件）などが主立ったところ議論する公の場が欲しいとの回答（３件）などがあった。

であった。また，核酸医薬の基礎から応用までの知識を続いて，項目⑤の「国として今後どのようなところに習得できる研修会や学会，品質管理に関する議論の場力を入れるべきか」という問いに対しては，図３に示す（AMED研究班や核酸医薬品質評価タスクフォースの活結果が得られた。ここでは，製薬関連企業を中心に，国動4））への支援も回答としてあげられた（８件，全体の際調和された試験法やガイドラインの構築が重要である９％）。その他の意見には，パイプライン増加に向けたとの回答が集まった（36件，全体の41％）。具体的なものアカデミアやベンチャーへの支援という意見が多く寄せ

で は， 承 認 申 請 に 必 要 な 事 項・ 工 程 管 理 を ま と め たられた（５件）。

CTD（国際共通化資料：Common Technical Document）

次に，項目⑦の「核酸医薬の原薬の製造や分析に関しモックアップがあると良いといった回答があった（２件）。て，今後注目すべき技術は何か」という問いに対して，また，それぞれの業種からは，製造や分析に対する支援各機関からの回答は図４に示すとおりとなった。特に回があると良いとの回答があった（32件，全体の36％）。例答が多かったものは，従来技術である固相合成から脱却

えば，アミダイト体などの合成原料の供給に対する支援

しうる，液相合成やフロー合成，ブロックマー合成やバ（６件），製造施設の整備や国産合成機の開発に対する支イオ（酵素）合成に関するものであった（28件，全体のVol.36 No.8（2020） 111（1347）

核酸医薬の原料供給･製造･品質担保に関する課題の抽出とその解決に向けた提言38％）。これら合成法に関しては，現時点で開発段階のものから実用化しているものまでさまざまであ

製薬関連企業（件）

るが，いずれにしても固相合成のスケールアップ化

分析関連企業その他

2625が課題となりつつある現在，今後の発展が強く望ま20れている結果と考えられる。合成法以外では，新し15い分析法に関する回答が多かった（19件，全体の1015125526％）。冒頭で述べたとおり，核酸医薬の製造にお0いては多数の副生成物が生じるため，目的のオリゴ

1

製造分析支援核酸（原薬）を適切に分離・精製・分析する技術が重要である。現在は，RP-HPLCが一般的に用いられ製造分析支援：8643036%3031

情報共有・議論 ガイドライン作成
9%

10

他の意見

41%

14%

製造や分析に関する技術開発支援，設備導入の支援，ガイドライン整備に向けたプロジェクトの支援・拠点作り
情報共有・議論：
品質議論の活発化，事例報告会・研修会・学会の開催
ガイドライン作成： 国際調和された汎用試験法やガイドラインの構築ているが，より精度良く品質を確認するうえで，新たな分析法が注目されている結果と考えられる。例
えば，最初にある種のカラムで分離を行った後に，製造関連企業

30

図３

今後どのようなところに力を入れるべきか（回答88件）

別の分離モードを利用したカラムでの分離を試みる
2DLC（ 二 次 元 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー：two-

製薬関連企業

dimensional liquid chromatography）に関する回答
や，siRNAなどの分析に利用が可能なDHPLC（変性20

高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー：denaturing high15

分析関連企業

その他

1716performance liquid chromatography）に関する回答，

12910IM（イオンモビリティー：ion-mobility）
やHILIC（親8645

水 性 相 互 作 用 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー：hydrophilicinteraction liquid chromatography），SFC（ 超 臨 界0流 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー：supercritical fluidchromatography）といった新しい分離モードに関す

0001

固相以外の合成法

新しい分析法

他の意見

38%

26%

36%

0

固相以外の合成法： 液相合成，フロー合成，ブロックマー合成，バイオ合成
新しい分析方法：
2DLC， DHPLC， IM，HILIC，SFC，配列・修飾解析ソフトウエア
他の意見：
キラル制御ホスホロチオアート修飾，長鎖RNA合成，コンジュゲーション化などのDDS，国産合成機開発，オフターゲット評価と制御る回答などが寄せられた。また，質量分析計によって得られたスペクトル情報をもとに配列や化学修飾を解析するソフトウエアについても回答があった。
その他の意見では，キラル制御ホスホロチオアート

製造関連企業（件）

図４

今後注目すべき技術は何か（回答73件）

修飾技術や長鎖RNA合成技術，リガンドコンジュゲートや脂質ナノ粒子などのDDS（薬物送達システム：drug delivery system）技術，国産合成機や精製システムの開発，オフターゲット評価やオフターゲット制御技

２

 査結果のまとめと
調
課題解決に向けた提言

術に関する回答がみられた。
項目⑧は「自由回答」であったが，具体的な意見が多以上のアンケート調査結果を，特に項目③の「国内のく寄せられた（回答23件）。例えば，ガイドライン整備に課題は何か」や項目⑤の「今後どのようなところに力を向けた議論やデータ収集などの取り組みが重要であり，入れるべきか」を中心に考えると，図５のように整理す国際的かつオープンな対話の場を設定して共通認識を構ることができる。核酸医薬の製造工程は，図５に示すと築していくのが良い，との意見があった（４件）。また，おり，原料調達，オリゴ合成，分離・精製，分析（原薬

GMP製造の経験数を上げることが国内製造会社にとっの品質確認），製剤化，といった流れである。ここに，て重要であり，臨床開発案件に対する支援（例えば，ベアンケートによって得られた課題を当てはめていくと，ンチャーなどの中小規模企業に対しては合成や製剤化の第一に原料や汎用試薬が海外に依存していることがあげ費用を援助するなど）が近道との意見もあった（２件）。

られていた。また，生産能力が低い点や製造コストが高い点が課題としてあがっていた。さらに，分離・精製に112（1348）

Vol.36 No.8（2020）

関しては，不純物（副生成物）の分離が困難であることが課題として回答されていた。また，分析においては，閾値を示すガイドラインがないことや汎用試験法がないことなどが課題として多くあがっていた。工程全体においては，国内の臨床開発案件が現時点で少ないために，原薬（実サンプル）の製造や分

主な課題

原料調達

・原料や試薬が海外に依存製造や分析の強化

オリゴ合成

・生産能力が低い
・製造コストが高い

・原料の国内生産や管理は可能か？
・国内の生産能力は伸びつつある・生産量に応じて低コスト化が可能

分離・精製・不純物の分離が困難

分析・ガイドラインがない・汎用試験法がない

・精製メディアの開発が必要では？
・分析技術の開発が重要では？
・根拠となるデータの取得が必要では？
・国内臨床開発案件の支援が必要では？
（例えば，原薬の分析や製剤化）

製剤化

・国内臨床開発案件が少ない

経験値の増強（原薬の品質確認）

離・精製，分析に関する経験値が乏し
いとのコメントが多かった。
これらの調査結果をふまえ，われわ

製造工程

図５

まとめと解決方策根拠となるデータの取得

アンケート調査結果（特に国内の課題）のまとめと解決方策

れは第13回核酸医薬レギュラトリーサ
イエンスシンポジウムにてパネルディスカッションを行
い，大きく３つの解決方策を提示した。まず１つ目は，核酸医薬の精製や分析等に関する拠点整備

製造や分析の強化に関してで，例えば，天然型のアミダイト体や汎用試薬に関してはすでに海外製造品が主流と・精製メディアや分析技術の開発なっているものの，国産の優れた人工核酸に関してはそ・ガイドラインの根拠となるデータの取得の製造や管理を国内で実施できないか，という議論を交・国産の優れた人工核酸に関して生産や管理わした。また，核酸医薬に特化した精製メディアや分析・情報の共有と人材の育成技術を開発し，生産能力や不純物分離の課題に対して取・分析や製剤化等の臨床開発案件に対する支援り組めないか，という提案を行った。生産能力や製造コストに関しては，国内の需要の増加や生産設備の増強に

図６

課題解決に向けた具体案についてよって今後改善する見込みがあるとの意見交換になった。
２つ目は，ガイドライン制定に向けた根拠となるデータえて整理と考察を行った。核酸医薬の研究開発においての取得であるが，これに対しては，分離・精製・分析には，現在もDDS技術や新しい人工核酸の搭載などによっ関して技術開発や技術共有を行う拠点を作り，そこで実て構造の複雑化が進行しているが，今後もこのような調施するのが効率的ではないかとの意見を交換した。３つ

査や議論を通じて，対応していくことが重要と考えてい目は，経験値の増強であるが，アンケートにおいても複る。今回，記述式の項目も多い本アンケートにご協力頂数意見が出ていたように，国内臨床開発案件に対する支いた各関連機関の皆様には，改めてこの場を借りて深く援が有効ではないかとの議論になった。例えば，実サン感謝を申し上げたい。本内容が，国内の核酸医薬産業のプルの分析（品質確認）や製剤化などが支援できるのでは発展に少しでも寄与することを願って筆をおきたい。

ないか，という意見が交わされた。シンポジウムのパネ
ルディスカッションでは，今回のアンケートで明らかになった複数の課題に対して，核酸医薬の精製や分析等に特化した拠点を整備して取り組むことが可能ではないかと，具体案を提示してまとめた
（図６）
。

おわりに
今回，核酸医薬の原料供給・製造・品質担保に関する■参考文献
1）特集 なぜ，いま核酸医薬なのか 次なる創薬モダリティの本
命．実験医学，37（1）：1-53，20192）2019年版 世界の核酸医薬品開発の現状と将来展望，シードプ
ランニング，20193）関口光明，他：核酸医薬品に含まれる不純物の管理に対する考え方．医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，51（1）：11-21，20204）井 上 貴 雄： 核 酸 医 薬 品 の 開 発 動 向 と 規 制 整 備 の 現 状．
PHARM TECH JAPAN，35（13）：2533-2545，2019

アンケートを実施し，国際的な課題や国内の課題について，各関連機関からの意見を集約した。また，今後優先的に取り組むべき課題について，アンケート結果をふまVol.36 No.8
（2020） 113（1349）