日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 90, 137-143, 2016

舌乾燥に起因する舌痛覚過敏の経日変化
中

谷

有

香

日本大学大学院歯学研究科歯学専攻（指導：今村佳樹 教授，岩田幸一 教授，岡田明子 准教授）

要旨：口腔乾燥症の患者は原因不明の舌痛を訴えることが多いが，その発症機序は不明である。そこで，本研究は口腔乾燥に起因する舌痛発症メカニズムを解明することを目的とした。浅麻酔下にて SD 系雄性ラットの舌を乾燥させ（2 時間 / 日で 14 日間），舌乾燥モデルラット（舌乾燥群）を作製した。機械刺激による侵害反射閾値の解析，および侵害刺激に対するニューロンの興奮性マーカーとして用いられているリン酸化 extra cellular singleregulated kinase（pERK）を指標に，三叉神経脊髄路核尾側亜核（Vc）における pERK 陽性細胞発現を免疫組織化学的に解析した。舌乾燥群 7 日において，舌の侵害機械刺激に対する反応閾値は有意に低下した。舌乾燥後，舌の機械刺激により Vc，孤束核（NTS）および網様体（RF）に多数の pERK 陽性細胞発現を認めた。また，Vc 背側部から検出された pERK 陽性細胞数は sham 群に比べて有意な増加を示した。さらに，舌乾燥群 30 日（舌乾燥中止後 16日目）には痛覚過敏は回復し，舌への侵害機械刺激により Vc の背側部に発現した pERK 陽性細胞数は有意に減少した。一方，NTS および RF から検出された pERK 陽性細胞数は舌の乾燥によって変化を示さなかった。以上から，
舌乾燥による舌の機械痛覚過敏には Vc ニューロンにおける ERK のリン酸化が重要な役割を担っている可能性が示された。
キーワード：口腔乾燥，舌痛，pERK，三叉神経脊髄路核

緒ンにおける ERK のリン酸化が侵害受容ニューロンの興言

奮性増強に関与していることを示す。本研究では，ラッ

口腔乾燥はシェーグレン症候群，唾液腺疾患，炎症，

トの舌乾燥による舌痛発症メカニズムを明らかにするた腫瘍のような様々な口腔疾患に付随してよく見受けられめ，舌乾燥モデルラットを用いて機械刺激に対する逃避る口腔内症状の一つである 1,2）。口腔乾燥症患者には口腔反射閾値の測定をするとともに延髄に存在するニューロ

粘膜に多様な感覚障害やそれに関する運動障害が生じンにおけるリン酸化 ERK の発現変化を免疫組織学的にる 3）。口腔乾燥症患者においてもっとも深刻な症状の一解析した。

つに舌痛が挙げられ，捕食，咀嚼など，様々な口腔機能材料および方法に悪影響を及ぼす 4,5）。そのため，口腔乾燥による舌痛のメカニズムを解明することは，口腔乾燥症に起因する舌1． 実験動物

痛の適切な治療法開発において非常に重要であるといえ本研究は，日本大学歯学部動物実験委員会の承認（承る。

認番号 AP13 D011，AP13 D011-1）を得，また動物の処
置は国際疼痛学会のガイドラインに従って行われた 13）。

三叉神経脊髄路核尾側亜核（Vc）は口腔顔面の侵害感覚
6）

情報を中継する代表的な核としてよく知られている 。

実験には Sprague-Dawley 系雄性ラット（Japan SLC）を

口腔顔面の炎症や三叉神経障害モデル動物において三叉

用 い た。 ラ ッ ト の 飼 育 環 境 は， 恒 温， 恒 湿（24±1℃，

神経節（TG）で観察される様々な分子変化 7）と同様，Vc

55±5％）で 12 時間の明暗サイクルの環境下にて，感染

ニューロンにおいても様々な分子の発現変化が生じていのない状況で飼育した。さらに，苦痛を最小限にとどめ，る 8,9）。特に，口腔顔面への侵害刺激後 5 分以内に，Vc

頭数の制限に努めた。

において extracellular signal-regulated kinase（ERK）の

2． 舌乾燥モデルラットの作製

リン酸化が生じ，リン酸化 ERK（pERK）陽性細胞が機械ラットを 2% イソフルラン（Mylan）と空気が還流する

刺激や熱刺激に対して強度依存的に増加することが知ら

プラスチック容器内に保持して浅麻酔下で舌を口腔外へれている 9-11）。さらに，リン酸化 ERK は坐骨神経に強度

引き出し，毎日 2 時間，舌乾燥状態を維持することを 14の強い電気刺激を繰り返すことによって生じる脊髄後角日間続けた（舌乾燥群）。同様に舌乾燥群に準じてラットの侵害受容ニューロンに観察されるワインドアップ現象に浅麻酔を施し，閉口させた状態を 1 日 2 時間，14 日間にも関与すると報告されている 12）。これは Vc ニューロ

反復した群を sham 群とした。

（受付：平成 28 年 2 月 1 日）
〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 13137

anti-rabbit IgG（1：600；Vector Laboratories）に浸漬し

3． 舌の機械刺激に対する逃避反射閾値（HWT）の測定
閾値の測定に当たっては，舌乾燥群および sham 群とた。その後 0.01 M PBS にて切片を洗浄し，室温で 1 時

も酸素に 2% イソフルランを混合したガスにて浅麻酔し，間 peroxidase-conjugated avidin-biotin complex（1：

HWT を測定した 10,14）。舌乾燥群では，舌を口腔外に引100；Vector Laboratories）で酵素抗体反応を行った。さき出して放置し，2 時間経過した時点で舌の左半側（舌先らに，0.01 M PBS にて洗浄後，0.05 M Tris buﬀer（TB）

端より 3 mm）に以下に示す方法で機械刺激を加えた。一で 10 分 間 洗 浄 し，0.035% 3.3ʼ-diaminobenzidine-tera

方 sham 群では，同様にラットに浅麻酔を施し，2 時間

HCL（DAB，Sigma-Aldrich），0.2% nickel ammonium

口を閉じた状態を保ち，閾値測定の直前に舌を引き出し

sulfate 0.05 M TB（pH7.4）に 0.05% peroxide を加えてて刺激を加えた。刺激は，浅麻酔下でラットの舌に，先反応させ可視化した。さらに，切片を 0.01 M PBS で洗端 が 4 mm2 の フ ラ ッ ト な フ オ ー セ ッ プ ス（PAnlabs.l.,

浄し，MAS-GP コーディングスライド（Matsunami）に貼

BIOSEB）を 用 い て 機 械 刺 激（0 g‒150 g，10 g/sec，

り付けて乾燥させ，一連のアルコール（50-100%）および

cutoﬀ：150 g）を与えた。機械刺激は 10 g/sec の刺激速度

キシレンで脱水および脱脂し，カバーガラスと Eukitt

をマニュアルでコントロールし，0 g から閾値まで連続（O.Kindler）を用いて封入した。光学顕微鏡下で均質で的に刺激強度を上げた。逃避反射行動が生じた刺激強度

灰 - 黒色の点状の構造物を有する pERK 陽性細胞を確認

を反射閾値（HWT）とし，記録した。舌乾燥および sham

した。4 枚ごとに 1 枚ずつ切片を抽出し，各切片に発現

処 置 開 始 日 を 0 日 と し， 舌 乾 燥 お よ び sham 処 置 前

した pERK 陽性細胞数をカウントし，6 枚分の切片に発（Pre），3，7 および 14 日目に HWT を測定した。さらに，現した pERK 陽性細胞数の合計を平均し，吻尾方向にお舌乾燥による機械痛覚過敏が処置後継続するかどうかをける pERK 陽性細胞数の分布について解析を行った。

明らかにするため，乾燥開始より 14 日以降も HWT の

抗 pERK 抗体 IHC，抗 neuronal nuclei（抗 NeuN 抗体）回復が認められるまで測定を行った（dry：n ＝ 4，sham:

IHC については 0.3% triton X-100/3% NGS in 0.01 PBS

n ＝ 4）。また，麻酔深度は後肢にピンチ刺激を与えた時に室温で 2 時間浸漬し，ブロッキングを行った。その後，に弱いひっこめ反射が起こる程度に適宜イソフルラン濃二 重 蛍 光 免 疫 組 織 学 的 解 析 に お い て，rabbit anti-

度を調節して維持した。

phospho-p44/42 MAPK（Thr202/Tyr204）抗体（1：300）に 4℃，3 日間，mouse anti-NeuN（1：1000；Millipore）

4． 免疫組織化学的解析

抗体に 4℃，24 時間浸漬した。二重蛍光 IHC には，goat

舌乾燥処置開始 7 日目と舌乾燥処置終了後 16 日目（通算 30 日目：30 日）に機械刺激を与えた舌乾燥群と shamAlexa Fluor 568 IgG（1：200；Invitrogen），goat anti-

群を対象に免疫組織学的解析（IHC）を行った。7 日目にmouse Alexa Fluor 488 IgG（1：200；Invitrogen）に，おいて，舌乾燥および sham 処置 2 時間後に以下に示す

暗室において室温で 2 時間浸漬した。その後 PBS で 10方法で機械刺激（dry：n ＝ 4，sham：n ＝ 4）を与え 5 分後分ずつ 3 回洗浄し，PermaFluor （Thermo scientiﬁc）をに灌流し，pERK 陽性細胞の免疫組織学的解析を行った。

用いてスライドガラスに封入した。次いで，標本を蛍光

舌への機械刺激（強度：150 g ピンチ，持続時間：20 秒，

顕微鏡（BZ9000，Keyence）で観察した。

間隔：10 秒，刺激回数：10 回）はフォーセップスを用いた。

5． 統計学的解析

ラットを sodium pentobarbital（80 mg/kg，i.p.）で深

各データは平均値±SEM として表した。統計学的分析

麻 酔 後， 生 理 食 塩 水 に て 灌 流 し，0.1 M phosphate

は，HWT の結果に対して一元配置分散分析（ANOVA）

buffer（pH7.4）に溶解した 4% パラホルムアルデヒド固定を行った後に Dunnettʼs test による多重比較を行った。

液を用いて灌流固定を行った。延髄と上部頸髄を含む脳Sham 群（7 日）と舌乾燥群（7 日と 30 日）の pERK 陽性細部分を摘出して，同固定液を用いて 4℃で 48 時間後固定

胞数の解析には Studentʼs -test または paired -test をし た。20% ス ク ロ ー ス（w/v）を 溶 解 し た 0.01 M使用した。統計学的解析後， ＜ 0.05 を有意差ありと判

phosphate buffer saline（PBS）に 4℃で 24 時間浸漬し定した。

た。ミクロトーム（SM2000 R, Leica）にて厚さ 30μm の結連続切片を作製し，4 枚毎に 1 切片を取り出し，0.01 M
PBS に保存した。抗 pERK 抗体染色のために，浮遊組織

果

1． 機械刺激に対する HWT

切片を室温で 2 時間，0.3% tritonX-100/3% normal goat

舌の機械刺激に対する HWT は処置前に比較して 3 日

serum（NGS）in 0.01 M PBS に浸漬し，ブロッキングをにおいて変化は認められなかったが，7 日および 14 日に行った。次に，4℃で 72 時間 rabbit anti-phospho-p44/42

おいて有意に低下した（第 1 図）。また舌乾燥群は舌乾燥

mitogen-activated protein kinase（MAPK）（Thr202/

後 7，14 日において sham 群に比較して有意に低下した

Tyr204）antibody（1：1000；Cell Signaling）に浸漬した。

（データを示さず）。さらに，sham 群では sham 処置後 7

そ の 後 0.01 M PBS に て 洗 浄 し， 室 温 で 2 時 間 goat

日および 14 日において，舌の機械刺激に対する HWT

138

舌乾燥に起因する舌痛覚過敏

3． Vc，NTS および RF における pERK 陽性細胞発現に変化は認められなかった（データを示さず）。

の比較

2． pERK 発現部位
抗 pERK 抗体免疫染色を施した延髄の組織切片を光学本研究ではさらに，口腔顔面領域から侵害情報入力を顕微鏡下で観察した結果，均質で黒色の点状の構造物を受け，三叉神経系の侵害情報処理において重要とされて有する pERK 陽性細胞を確認することができた。舌乾燥

いる Vc，NTS および RF15, 16）に注目し，この領域に発現群では多くの pERK 陽性細胞が同側の Vc 背側部（第 2した pERK 陽性細胞発現数を解析した。舌への機械刺激

図 A），両側の NTS（第 2 図 C）および延髄網様体（RF）（第により発現した pERK 陽性細胞は Vc の obex より尾側

2 図 D）に認められた。pERK 陽性細胞が認められた領域

1440μm から吻側 720μm にかけて分布しており，obexには黒色に濃染された細胞体だけでなく，二次ニューロ

レ ベ ル で 最 も 多 く の pERK 陽 性 細 胞 が 認 め ら れ た。

ンあるいは一次求心性神経の軸索と思われる黒色に濃染

pERK 陽性細胞の発現数を sham 群（7 日），舌乾燥群（7さ れ た 線 維 が 多 数 観 察 さ れ た。 ま た，NTS に お い て
pERK 陽性細胞発現が認められた領域は NTS の背側部に広がっており腹側部には少数認められるだけであった。これに対し，舌乾燥群（7 日）のラットにおいては，
三叉神経傍核（Pa5）に数個の pERK 陽性細胞発現が認められるだけであった（第 2 図 B）。第 3 図に舌乾燥群（30日）のラットの舌に侵害機械刺激を与えた時，Vc，Pa5，
NTS および RF で観察された pERK 陽性細胞を示した。
舌乾燥群（30 日）のラットにおいても，pERK 陽性細胞は
舌乾燥群（7 日）に観察されたのと同様の発現パターンを示していた。また，舌乾燥群（7 日）の標本に比べ，舌乾燥群（30 日）のラットにおいては，どの核でも pERK 陽性細胞数は少ない傾向が認められた。
さらに，それぞれの核における左右の違いについて検討した結果，Vc においては刺激と反対側においては少数の pERK 陽性細胞が Vc の背側部に認められただけで第2図

舌乾燥群（7 日）に延髄の諸核に発現した pERK 陽性細胞の組織標本
A：Vc，B：Pa5，C：NTS，D：延髄の RF，Vc：三叉神
経脊髄路核尾側亜核，Pa5：三叉神経傍核，NTS：孤束核，
CC：中心管，RF：網様体

第3図

舌乾燥群（30 日）に延髄の諸核に発現した pERK 陽性細胞の組織標本
A：Vc，B：Pa5，C：NTS，D：延髄の RF，Vc：三叉神
経脊髄路核尾側亜核，Pa5：三叉神経傍核，NTS：孤束核，
CC：中心管，RF：網様体あった（第 4 図 A および第 5 図 A）。また，Pa5 では左右どちらにおいても，発現数は少なく左右差は認められなかった（第 4 図 B および第 5 図 B）。一方，NTS（第 2 図
C および第 3 図 C）および RF（第 4 図 C および第 5 図 C）
においては刺激側だけでなく刺激と反対側においても，刺激側とほぼ同数の pERK 陽性細胞が検出された。

第1図

舌乾燥前（Pre）および舌乾燥群（7 日），（14 日），（30 日）の舌への機械刺激に対する逃避反射閾値（HWT）**： ＜ 0.01（vs Pre）

139

日および 30 日）で比較すると，舌乾燥群（7 日）において，Vc の 背 側 部 に 限 局 し た 分 布 を 示 し て い た（ 第 7 図 B）。

sham 群（7 日）および舌乾燥群（30 日）よりも有意に多く

さらに，pERK 陽性細胞のほとんどは NeuN 陽性細胞での発現数を認めた（表 1）。また，舌乾燥群（7 日）と舌乾あった（第 7 図 C）。

燥群（30 日）を比べると，30 日の方が全体的に減少する

考傾向を認め，obex レベルで有意な減少を示していた。

察

これに対し，NTS および RF では両側性に比較的多く

本研究では，舌を乾燥させることによって舌に機械痛の pERK 陽性細胞が認められたことから，刺激と同側に覚過敏が発症することを，初めて報告した。さらに，こ発現した pERK 陽性細胞数についても解析を行った。その痛覚過敏の発症には Vc に存在するニューロンにおけの結果，NTS と RF に発現した pERK 陽性細胞数は，舌る ERK のリン酸化が重要な役割を担っている可能性を

乾燥群（7 日）および舌乾燥群（30 日）のラットにおいて有示した。また，このような舌の痛覚過敏は舌の乾燥を中意差は認められなかった（第 6 図）。

止後約 2 週間で消失することも明らかになった。このよ4． Vc における pERK 陽性細胞と NeuN 陽性細胞

うな結果から，本研究で用いたモデルラットの舌痛覚過本研究ではニューロンのマーカーである NeuN を用い

敏は中枢神経系の可塑的変化を伴わず，末梢神経系の可て 抗 体 染 色 を 行 い，Vc に 発 現 し た pERK 陽 性 細 胞 が逆的な変化に起因する可能性があると考えられた。

ニューロンであるか否かの同定を行った。第 7 図 A に認

1． 舌の機械的侵害逃避反射亢進に関与する末梢機構

められるように NeuN 陽性細胞は Vc の表層から深層ま

舌乾燥群は 7 〜 14 日間舌を乾燥させることによって作で一様に分布していた。これに対し，pERK 陽性細胞は製したが，機械刺激に対する舌の痛覚過敏は乾燥後 7 〜

第4図

第5図

舌乾燥群（7 日）に反対側の延髄の諸核に発現した pERK 陽性細胞の組織標本
A：Vc 領域，B：Pa5 領域，C：延髄の RF

舌乾燥群（30 日）に反対側の延髄の諸核に発現した pERK
陽性細胞の組織標本
A：Vc，B：Pa5，C：延髄の RF

第 1 表 Vc における pERK 陽性細胞数140

舌乾燥に起因する舌痛覚過敏

14 日で生じた。舌乾燥によってなぜ機械刺激で痛覚過敏う報告がある 12）。これらの知見は二次ニューロンにおけが生じるのかは明らかではないが，以下の理由により末る ERK のリン酸化が侵害受容ニューロンの活性化を示

梢神経における受容体メカニズムが関与する可能性が高す信頼性の高いマーカーとなることを示している。本研

いと考えられる。すなわち，TRP チャネルが一次求心性

究 で は， 舌 乾 燥 群（7 日 ）の 舌 に 機 械 刺 激 を 与 え る と，神経における熱，冷あるいは機械感覚に関与しているこ

Vc，NTS および RF で多くの pERK 陽性細胞発現を認とが知られている 17）が，このチャネルは末梢の炎症や末めた。侵害刺激後にこれらの諸核に発現した pERK 陽性

梢神経障害のような病的状況下で感作され，さまざまな細胞のうち，Vc の背側部に発現した pERK 陽性細胞だ

侵害または非侵害刺激に対して過敏になるといわれていけが，舌乾燥群で sham 群よりも多く検出された。このる。このようなことから，TRP チャネルは舌の熱痛覚過結果から，本モデルラットの Vc に発現した pERK 陽性

敏だけでなく，機械痛覚過敏にも関与しうると考えられ細胞は舌の乾燥に起因した舌神経の活動性増加によるもる。その詳細なメカニズムを明らかにするためには，さのと考えることができる。また，舌の侵害機械刺激後にらに一次求心性神経における神経機構を解明する必要がVc 内で観察された多くの pERK 陽性細胞は Vc の背側ある。

部に限局しており，舌の乾燥によって活動性を増すのは

2． Vc ニューロンにおける ERK のリン酸化

Vc 背側部の侵害受容ニューロンである可能性が高いとこれまでに，口腔顔面領域に侵害刺激を与えると，脊考えられる。以前の研究報告で，Vc において細胞体に髄後角や Vc と C1-C2 ニューロンにおいて ERK のリン

加えて多くの線維で ERK のリン酸化が認められたこと，

15,18）。ERK のリン酸

ならびにその細胞体のほとんどは NeuN 陽性であったこ

化は侵害刺激を与えてから 10 分以内に生じ，pERK 陽とと照らし合わせると 11），本研究で確認された pERK 陽性細胞数が侵害刺激強度の上昇とともに増加することが性 細 胞 も 以 前 に 報 告 さ れ た 形 態 と 同 様 で あ り， ま た

酸化が誘導されると報告されている

知られている

15）

NeuN 陽性を示したことから，これらの pERK 陽性細胞

。また，ERK のリン酸化は脊髄後角侵はニューロンであると考えられる。

害受容ニューロンのワインドアップ現象に関与するとい

第6図

第7図

NTS および RF における pERK 陽性細胞数

舌乾燥群（7 日）のラット Vc における NeuN 陽性細胞および pERK 陽性細胞
矢印：NeuN-pERK 陽性細胞141

稿を終えるあたりに，本研究遂行に格別なご指導ご鞭撻を賜りました日本大学歯学部口腔診断学講座の今村佳樹教授に謹んで心より感謝申し上げます。
また，本研究を通じ多大なるご協力とご助言を賜りました，生理学講座の岩田幸一教授，口腔診断学講座の岡田明子准教授をはじめ，生理学講座，口腔診断学講座の皆様に深く感謝いたします。
なお，本研究は，平成 26 年度日本大学大学院歯学研究科研究費

舌乾燥後，多くの pERK 陽性細胞が確認された Vc の背側部領域は，以前の解剖学的，電気生理学的研究により三叉神経第Ⅲ枝領域から入力を受ける侵害受容ニューロンが存在する部位であると考えられる 15）。さらに，舌に 対 す る 機 械 刺 激 後，Vc 背 側 部 の 第 Ⅲ 枝 領 域 に は，sham 群と比較して舌乾燥群の方が有意に多くの pERK

（学生分）によってなされました。

陽性細胞が発現した。これらの結果は，Vc 背部における pERK 陽性細胞は舌乾燥によって感作され，機械痛覚

文

過敏が生じた可能性を示している。

1）C a s t e r l i n e P F , J a q u e s D A ( 1 9 7 8 ) T h e s u r g i c a lmanagement of recurrent parotitis. Surg Gynecol Obstet
146, 419-422.
2）K r a m e r J M (2015) C u r r e n t c o n c e p t s i n S j o g r e n ʼ ssyndrome and considerations for the dental practitioner.
N Y State Dent J 81, 24-29.
3）Aggarwal H, Pal-Singh M, Mathur H, Astekar S, Gulati P,
L a k h a n i S (2015) E v a l u a t i o n o f t h e e f f e c t o ftranscutaneous electrical nerve stimulation (TENS) on
whole salivary ﬂow rate. J Clin Exp Dent 7, e13-e17.
4）Field A, Lesley L, Tyldesley WR (2003) Tyldesleyʼs Oral
Medicine. 5th ed, Oxford University Press, New York,90-98.
5）Story GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J,
Hricik TR, Earley TJ, Hergarden AC, Andersson DA,
Hwang SW, McIntyre P, Jegla T, Bevan S, PatapoutianA (2003) ANKTM1, a TRP-like channel expressed in
nociceptive neurons, is activated by cold temperatures.
Cell 112, 819-829.
6）Sessle BJ (2011) Peripheral and central mechanisms oforofacial inflammatory pain. Int Rev Neurobiol 97, 179206.
7）Shinoda M, Asano M, Omagari D, Honda K, Hitomi S,
K a t a g i r i A , I w a t a K (2011) N e r v e g r o w t h f a c t o rcontribution via transient receptor potential vanilloid 1
to ectopic orofacial pain. J Neurosci 31, 7145-7155.
8）Kiyomoto M, Shinoda M, Okada-Ogawa A, Noma N,
Shibuta K, Tsuboi Y, Sessle BJ, Imamura Y, Iwata K(2013) Fractalkine signaling in microglia contributes toectopic orofacial pain following trapezius muscle
inﬂammation. J Neurosci 33, 7667-7680.
9）Shimizu K, Matsumoto K, Noma N, Matsuura S, Ohara K,
Komiya H, Watase T, Ogiso B, Tsuboi Y, Shinoda M,
Hatori K, Nakaya Y, Iwata K (2014) Involvement oftrigeminal transition zone and laminated subnucleus
caudalis in masseter muscle hypersensitivity associatedwith tooth inﬂammation. PLoS ONE 9, e109168.
10）Honda K, Kitagawa J, Sessle BJ, Kondo M, Tsuboi Y,
Yonehara Y, Iwata K (2008) Mechanisms involved in an
increment of multimodal excitability of medullary andupper cervical dorsal horn neurons following cutaneous
capsaicin treatment. Mol Pain 4, 59.
11）Suzuki I, Tsuboi Y, Shinoda M, Shibuta K, Honda K,
Katagiri A, Kiyomoto M, Sessle BJ, Matsuura S, Ohara
K , U r a t a K , I w a t a K (2013) I n v o l v e m e n t o f E R K
phosphorylation of trigeminal spinal subnucleus caudalis
neurons in thermal hypersensitivity in rats with

3． 舌乾燥中止後の舌痛覚過敏の回復
これまでの研究において，三叉神経を切断したモデル動物では，pERK 陽性細胞発現が，長期間にわたって増強していることから 11），Vc の侵害受容ニューロン活動が長期間にわたって継続している可能性が考えられる。
これに対し，本研究で得られた研究結果では，舌乾燥に
よ る Vc 背 側 部 に 発 現 し た pERK 陽 性 細 胞 は 舌 乾 燥 群（30 日）でほとんど sham レベルまで回復していたことから，舌乾燥による Vc 侵害受容ニューロンの感作は神経切断のような半永久的な神経損傷とは異なり，一過性の現象であると推測された。

結論

今回の研究結果を（第 8 図）にまとめた。舌乾燥によって一次求心性ニューロンの活動性が亢進し，Vc の侵害受容ニューロン活動を増強する。これによって Vc の侵害受容ニューロンにおいて ERK のリン酸化が促進し，結果的に舌の機械痛覚過敏が発症する可能性が示された。すなわち Vc 侵害受容ニューロンにおける ERK のリ
ン酸化が舌乾燥による舌の機械痛覚過敏において，重要な役割をなすものと推察された。

第8図

献

舌乾燥による Vc ニューロンに関する研究結果の模式図
Glu：Glutamate，NMDAR：NMDA receptor142

舌乾燥に起因する舌痛覚過敏

infraorbital nerve injury. PLoS ONE 8, e57278.
12）Fukui T, Dai Y, Iwata K, Kamo H, Yamanaka H, Obata
K, Kobayashi K, Wang S, Cui X, Yoshiya S, Noguchi K(2007) Frequency-dependent ERK phosphorylation in
spinal neurons by electric stimulation of the sciatic
nerve and the rol e in electrophysiological activity. Mol
Pain 3, 18.
13）Z i m m e r m a n n M ( 1 9 8 3 ) E t h i c a l g u i d e l i n e s f o r
investigations of experimental pain in conscious animals.
Pain 16, 109-110.
14）Saito K, Hitomi S, Suzuki I, Masuda Y, Kitagawa J,
T s u b o i Y , K o n d o M , S e s s l e B J , I w a t a K (2008)
Modulation of trigeminal spinal subnucleus caudalis
neuronal activity following regeneration of transected
inferior alveolar nerve in rats. J Neurophysiol 99, 22512263.
15）Noma N, Tsuboi Y, Kondo M, Matsumoto M, Sessle BJ,
Kitagawa J, Saito K, Iwata K (2008) Organization ofpERK-immunoreactive cells in trigeminal spinal nucleus
caudalis and upper cervical cord following capsaicin
injection into oral and craniofacial regions in rats. J
Comp Neurol 507, 1428-1440.
16）P a n n e t o n W M , G a n Q , L i v e r g o o d R S ( 2 0 1 1 ) A
trigeminoreticular pathway: implications in pain. PLoS
ONE 6, e24499.
17）Y i n K , Z i m m e r m a n n K , V e t t e r I , L e w i s R J (2015)
The r a pe uti c o ppo r tuni ti e s f o r ta r ge ti ng co ld p a inpathways. Biochem Pharmacol 93, 125-140.
18）Tsujimura T, Shinoda M, Honda K, Hitomi S, Kiyomoto
M, Matsuura S, Katagiri A, Tsuji K, Inoue M, Shiga Y,
Iwata K (2011) Organization of pERK-immunoreactive
cells in trigeminal spinal nucleus caudalis, upper cervicalcord, NTS and Pa5 following capsaicin injection into
masticatory and swallowing-related muscles in rats.
Brain Res 1417, 45-54.

143