13原島 根 県 中 病 医 誌 45
1 3頁 〜 1 8頁

著

当院における免疫チェックポイント阻害薬による下痢・大腸炎の現状
宮岡 洋一1） 兒玉 康秀2） 末光小川さや香2） 山之内智志2） 田中高下 成明2） 山本 智彦4） 大沼概信介2） 藤原雅樹1） 三宅秀行4）

文2） 塚野達也3） 藤代航介2）
浩史2）

要：【背景・目的】免疫チェックポイント阻害薬（ICI）には免疫関連有害事象（irAE）が認められることがあり，特に下痢や大腸炎は発生頻度が高い．今回，当院におけるICIによる下痢・大腸炎の現状について後方視的に検討した．
【対象・方法】2014 年７月１日から2019 年６月 30 日までの期間に当院で新規導入した ICI 症例 98 例（重複例５例）を対象とし，主要評価項目として下痢・大腸炎発症の頻度，副次評価項目としてその臨床的特徴，未発症例との臨床的比較を行った．
【結果】
下痢・ 大腸炎の発症は９例 9.2％で，CTCAE Grade1 が７例 77.8％，Grade2 が２例 22.2％であった．
下痢・大腸炎非発症 89 例との比較では，ICIの投与回数と奏効率（CR＋PR）が発症例で有意に高かった．
【まとめ】当院におけるICI の下痢・大腸炎の頻度は既存の報告と同レベルではあったが，今後，増加しうるirAEに対し，各科が協力して対応する必要があると考えられる．
索引用語：免疫チェックポイント阻害薬，免疫関連有害事象，下痢，大腸炎

Current status of diarrhea and colitis caused by immune checkpoint inhibitors
in our hospital
Youichi MIYAOKA1）
Yasuhide KODAMA2）
Aya FUJIWARA2）
Kosuke TSUKANO2）
2）
Satoshi YAMANOUCHI
Masaki TANAKA2）
Hirofumi FUJISHIRO2）
Naruaki KOHGE2）
and Hideyuki ONUMA4）

Shinsuke SUEMITSU2）
Sayaka OGAWA2）
Tatsuya MIYAKE3）
Tomohiko YAMAMOTO4）

Abstract：【Background & Aim】Immune checkpoint inhibitors（ICI）may cause immune-related
adverse events（irAE）, especially diarrhea and colitis. We retrospectively investigated diarrhea andcolitis caused by ICI in our hospital.【Subjects & Methods】Ninety-eight patients who ICI were
newly administered at our hospital from July 1, 2014 to June 30, 2019 were retrospectively analyzed.
The primary endpoint is the frequency of onset of ICI related diarrhea/colitis. Furthermore its clinicalcharacteristics were considered and a clinical comparison with unaﬀected cases was performed.【Results】
The frequency of onset of ICI related diarrhea/colitis was 9.2％ in nine cases, CTCAE Grade 1 in sevencases in 77.8％, and Grade 2 in two cases in 22.2％. Compared with 89 cases without diarrhea/colitis,the number of ICI administration and response rate（CR + PR）were signiﬁcantly higher in the cases of１）島根県立中央病院
２）島根県立中央病院
３）島根県立中央病院
４）島根県立中央病院

内視鏡科
消化器科
肝臓内科
病理組織診断科

１）Department of Endoscopy, Shimane Prefectural
Central Hospital２）D epartment of G as troenterology, S him a n e
Prefectural central Hospital３）Department of Hepatology, Shimane Prefectural
central Hospital４）Department of Pathology, Shimane Prefectural
central Hospital島根県立中央病院医学雑誌

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第45巻（令和２年）

occurrence.【Summary】Although the frequency of onset of ICI related diarrhea / colitis in our hospital
was at the same level as existing reports, it is necessary for each department to cooperate in dealing withirAE, which may increase in the future.
Key words：Immune checkpoint inhibitors, Immune-related adverse events, Diarrhea, Colitis

緒

言

表１

症例ならびに使用薬剤の内訳

近年，がん治療における免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors; ICI）の有効性が報告され，がん治療に大きな変化が生じてきている1）2）．
がん細胞自身やがん組織のストローマ細胞は，PD-1（programmed cell death-1）やPD-L1（PD-1 1igand-1）などの免疫チェックポイント分子のリガンドを発現し，腫瘍反応性 T 細胞に抑制シグナルを伝達して，免疫学的攻撃から逃避しており，ICI はそのような抑制シグナルを阻害することでがん免疫逃避メカニズムを解除し，腫瘍反応性 T 細胞の応答性を回復させることで治療効果を発揮させる1）．しかし，ICIには既存の抗がん２群間の分類データについてはカイ２乗検定，計量剤にはない免疫関連有害事象（immune-related adverse

データについては Mann-Whitney 検定を用い，＜0.05events; irAE）が認められることがあり，特に下痢や大を有意差ありと判定した．統計ソフトはエクセル統計

腸炎は発生頻度の高いirAEとされており，的確な診断2010（SSRI，東京）を用いた．

2）3）と治療が必要である．

結

今回，一地方病院である当院におけるICI による下痢・大腸炎の現状について後方視的に検討した．

対象と方法

果

主要評価項目の下痢・ 大腸炎の発症は 10 例 10.2％であった．
表２に詳細を示す．原因薬剤は Nivo.４例，Pembro.

2014 年７月１日から2019 年６月 30 日までの５年間４例，Atezo.１例，Dur.１例であった． 発症症状は下に当院で新規導入された ICI 症例 98 例（うち重複例５痢９例，下痢＋血便１例であり，CTCAE Grade1 が８例）を対象とした．男女比は72：26，平均年齢 68.1（31例 80％，Grade2 が２例 20％であった．ICI 投与から発〜87）歳であった．観察期間は 2019 年 12 月 31 日まで症までの平均日数は 170（12 〜490）日であった．とし，平均観察期間は381.9 日であった．

画像検査であるが，CT 検査は６例で施行されてお症例の内訳（表１上段） は非小細胞肺癌が 63 例

り，２例にびまん性壁肥厚が認められたが，４例は異64％と最多で以下， 胃癌 19 例， 頭頚部癌７例， 腎細常なしであった．下部消化管内視鏡検査は３例で施行胞癌５例，その他４例であった．

され全例粘膜浮腫，発赤，血管透見低下所見を認めた

使用薬剤（表１下段）は Nivolumab（Nivo.）が 55 例56％と最多で， 以下 Pembrolizumab（Pembro.）33 例，（図 a）．そのうち３例で生検を施行し，急性大腸炎所見（図 b）やアポトーシス所見を認めた．

Atezolizumab（Atezo.）９ 例，Durvalumab（Dur.）１ 例

治療は全例で整腸剤などの対症療法が行われ，うちであった． すなわち， 抗 PD-1 抗体と抗 PD-L1 抗体のGrade2 の２例で副腎皮質ステロイドを使用した． 発みであり，抗 CTLA-4 抗体は未使用であった．

症後の ICI は休薬７例，継続３例，休止後再開２例で主要評価項目としては下痢・大腸炎発症の頻度，副次評価項目としてはその臨床的特徴，未発症例との臨床的特徴の比較とした．

対応し，全例症状改善し，再燃は認めなかった．
ICI の最大効果としてはCRとPR が２例ずつ，SDとPD が３例ずつであり， 検討期間内での転帰は生存６当院における免疫チェックポイント阻害薬による下痢・大腸炎の現状
表２15

下痢・大腸炎発症 10 例の臨床学的特徴

図 a 下部消化管内視鏡所見：大腸粘膜浮腫，発赤，血管透見低下所見を認める．

図 b 大腸生検病理所見：炎症細胞浸潤，陰窩炎，陰窩のねじれ，杯細胞の減少など急性大腸炎所見を認める．

島根県立中央病院医学雑誌16

表３

第45巻（令和２年）

下痢・大腸炎発症有無別での比較例，死亡４例であった．なお，消化器内科紹介症例はも認められることが明らかとなり，内分泌障害（１型４例で Grade2 が２例，Grade1が２例であった．

糖尿病，甲状腺機能障害，副腎機能不全，下垂体機能

下痢・ 大腸炎発症のなかった 89 例との比較を表３低下症），間質性肺疾患，消化器系障害（下痢，大腸に示す．原疾患で腎細胞癌が下痢・大腸炎発症群で多炎），神経系障害（重症筋無力症，筋炎，神経障害なかったが，性別，年齢，薬剤，自己免疫疾患既往歴，ど），肝機能障害など様々なものが報告されている4）．

他 irAE 合併， 転帰において差は認めなかった． 平均

特に下痢や大腸炎は比較的頻度の高い irAE とされ，投与回数はあり群で 15 回と有意に多く，CRとPRを合抗 PD-1 抗体／抗 PD-L1 抗体では各々12.1-13.7％，0.7-わせた奏効率もあり群で有意に良好であった．

1.6％，抗 CTLA-4 抗体では各々30.2-35.4％，5.7-9.1％

考察と報告されている5）．今回，当院におけるICI の下痢・大腸炎の頻度を後方視的に検討したところ10.2％であICI は既存の殺細胞性抗腫瘍薬や分子標的薬とは全り，既報と同程度であった．また，一般的にgrade3-4

く異なる作用機序を有する薬剤であり，がん治療に光以上の頻度も抗 PD-1 抗体／抗 PD-L1 抗体では下痢

1）

明となっている ．しかし，irAE という新規の副作用

1.0％， 大腸炎 0.4％程度と報告されているが 5）， 当院

当院における免疫チェックポイント阻害薬による下痢・大腸炎の現状

17の検討内ではすべてgrade1-2の範疇であった．
irAE の下痢や大腸炎の発症についてはICI 投与から，抗 PD-1 抗体／抗 PD-L1 抗体では約２-４か月，抗CTLA-4 抗体では約１か月とされ， 罹患期間は各々1.1- 4.2か月，0.5-16か月と報告されている．自験例では発症までの平均が 170 日（5.7か月）であり，既報よりも遅い発症が多かった． 後方視的検討であったた
め，カルテ記載から症状出現や診断時期を決定したことが影響していた可能性を考える．なお，irAE 発症例は ICI による治療効果が高いという報告もみられ6），自験例でも下痢・大腸炎発症例では ICI の投与回数と奏効率が有意に高いという結果がえられた．しかし，

図 c CD8 免疫染色：優位なCD8 陽性 Tリンパ球浸潤を認める．

これに相反する意見もあり，今後の集積が待たれる．
一般的に irAE は早期診断， 治療介入が必要とされが報告されている8）．また，抗 PD-1 抗体／抗 PD-L1 抗ているが，irAE の下痢や大腸炎は感染性腸炎などの初体では上皮内 CD8 陽性 Tリンパ球浸潤が優位（図 c），期症状とも類似しており注意が必要である．詳細な問抗 CTLA-4 抗体では CD4 陽性 Tリンパ球優位の粘膜浸診，血液検査，便培養を行い，必要に応じて腹部 CT潤という病理学的特徴があり，臨床像との違いに関連や下部消化管内視鏡検査を検討することが推奨されてしている可能性が示唆されている．

いる．腹部 CT では壁肥厚所見などが確認されること

管理，治療についてはアルゴリズムが示されておが多いが，特異的所見はない．びまん性腸炎パターン，り，下痢回数や大腸炎の有無でgrade 分類されてい大腸憩室を伴うS 状結腸区域性腸炎パターン，憩室をる9）．Grade1では ICI 継続で対症療法，Grade2 で ICI 中伴わない S 状結腸・ 直腸区域性パターンなどが報告

止と必要時にステロイド投与，Grade 3，4 は重症であ3）されているが ，所見のないものもあり，自験例ではり，高容量ステロイド投与やインフリキシマブ投与が66.7％で異常なしであった． これはCT 陰性例がすべ推奨になっている． 特にGrade2 で治療介入後に早期てgrade1であり，下痢のみの症状で大腸炎までは来しに判断することが大切であり，消化器内科専門医とのてない軽症例であったためと考えられる．下部消化管協議が重要視されている．ステロイド反応性は比較的内視鏡所見は，抗 PD-1 抗体薬による大腸炎では，粘良好とされているが 5），再燃例もあり，減量には時間

膜発赤，びらん，潰瘍，管内出血を呈し，潰瘍性大腸をかけることが必要である．また，不応例，重症例で炎に類似することが多いが， 罹患範囲は 75％が斑状

インフリキシマブやベドリズマブの投与での改善例3）と報告されている ．自験例でも大腸粘膜浮腫，粘膜も多数報告されているものの5），本邦では保険適応外発赤，血管透見低下所見がみられていた．また，潰瘍であり早期の適応追加が望まれる． 今回自験例では形成がステロイド治療抵抗性の指標となることが報告

grade1が 80％，grade2 が 20％であり，消化器内科紹介7）されており ，治療効果予測にも有用である可能性がは全体で40％ではあったが，grade 2 症例では全例コンある．しかし，前処置による有害事象も懸念されるこサルトされていた．grade 3-4 のような症例の経験はみとから，症状の強い症例などでは前処置なしで無理のられなかったが，今後，ICI 使用増加につれ，そのよない内視鏡検査を行うことも大切と思われる．病理所

うな症例も発症することが予想される．irAE は早期見については抗 PD-1 抗体薬による大腸炎では， 上皮治療を誤ると悪化しうることもあり，各種スタッフで内や粘膜固有層の好中球浸潤，陰窩膿瘍，陰窩上皮のirAE チームを形成し，早期発見や対応ができる体制をアポトーシス，陰窩の萎縮・脱落を示す活動性腸炎パ強化することが必要である．

ターン（active colitis with apoptosis）と上皮内リンパ球

なお，本検討の limitationとしては，単施設での後ろ浸潤，陰窩上皮のアポトーシス，リンパ球浸潤による向き検討であったこと，下痢と大腸炎を合わせた頻度粘膜固有層の拡大を示すパターン（lymphocytic colitis）として検討したことなどがあげられる．

島根県立中央病院医学雑誌18

本研究は，島根県立中央病院臨床研究・治験審査委員会にて 2020 年１月 14 日に承認を得た（中臨 R19-

第45巻（令和２年）
2009; 54（13）
: 1723-1732
４）千葉真士，前門戸任：薬剤の特性から考えるオン061（当院における免疫チェックポイント阻害薬によコロジーエマージェンシー

る消化管障害の現状））．

ト阻害薬によるオンコロジーエマージェンシー．

免疫チェックポイン

内科，2019; 124（2）: 1651-1656
本 内 容 は，第 16 回 日 本 消 化 管 学 会 総 会 学 術 集 会５）Soularue E, Lepage P, Colombel JF, et al:（ワークショップ２：薬剤による消化管傷害の病態研Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a

究の進歩と最近の疾患の傾向と対策）（姫路市）で発

systematic review. Gut, 2018; 67（11）: 2056-2067

表した．

６）K. Haratani, H. Hayashi, Y. Chiba, et al: Association謝辞

症例集積に御快諾いただいた各科医師，化学療法委
員会のスタッフに感謝します．

文献１）中島正夫，佐古田幸美，玉田耕治：State of the art
腫瘍免疫研究の最前線

免疫チェックポイント阻

of immune-related adverse events with nivolumab
eﬃcacy in non-small cell lung cancer. JAMA Oncol,
2018; 4（3）
: 374-378
７）Jain A, Lipson EJ, Sharfman WH, et al: Coloniculcerations may predict steroid-refractory course
in patients with ipilimumab-mediated enterocolitis.
World JGastroenterol, 2017; 23（11）: 2023-2028

８）Chen JH, Pezhouh MK, Lauwers GY, et al:

害薬．大腸がんperspective，2019; 4（2）: 114-119

Histopathologic features of colitis due to２）坂本長逸：薬剤性消化管障害の現況と課題．日消

immunotherapy with anti-PD-1 antibodies. Am J Surg誌，2019; 116（6）: 455-467
３）長島一哲，桂田武彦，大塚拓也，他：免疫チェッ
ク ポ イ ン ト 阻 害 薬 関 連 消 化 管 病 変．胃 と 腸，Pathol, 2017; 41（5）: 643-654９）日本臨床腫瘍学会・編：がん免疫療法ガイドライン．金原出版，2016