第5回がん新薬開発合同シンポジウム

早期・探索的臨床試験拠点整備事業5年間の成果と課題
国立がん研究センター
先端医療開発センター
大津 敦
2015/11/13 東京

取り残されていた日本の新薬開発状況: 2005年前後大腸癌（OHP, BV, Cmab）
0510（年）
企業治験
承認

EU
P-I
US
アジア

NSABP, ECOG,EORTC, etc.
後期臨床開発

P-II
P-III

後期臨床開発承認

後期臨床開発承認

日本

後期臨床開発
P-I

P-II

承認

末期臨床開発?

臨床エビデンス発信力低下とドラッグラグ最大の原因は日本での新薬早期開発治験着手の遅れ
大津敦：第1回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム(2006)日本からの新薬開発を目指すためのマルチステップ：
われわれが目指してきたもの 国際共同治験への参加 (phase III)・システムと治験実施の基盤整備
 “global-standard” phase I study の実施
・より高い治験実施の質の確保
 first-in-human studyの実施
・病院全体での治験実施体制の整備
・ 企業およびアカデミアからのシーズ供給締結
 未承認薬医師主導治験の実施
・ academic research organization (ARO)の構築
・ 医師主導治験実施グループの構築
 TR基盤整備
・アカデミアシーズ開発、コンパニオン診断薬、genomebased 個別化治療体制の整備

治験国際化推進
（2006- )「治験活性化 5か年計画」

EPOCでの構築（2011- )「早期探索的臨床試験拠点整備事業」

早期・探索的臨床試験拠点整備事業による先端医療開発センターの設置

・2013/4/1 に中央病院・東病院・研究所などと並列の組織として独立セグメント化
・ 柏・築地の両キャンパスをまたいで設置
・ 以下のミッションを果たすべく体制を整備

多数の企業治験実績：NCCNo.of pts accrued in total
2009-2013

Accrual No. of pts. for phase I
2009-2013

5

FIH試験対応のためのPhase I 実施チームの構築: 先端医療科（NCC-EPOC）

First-in-human IND registration trial
2011
2012

2013

2014

totalNCCH

3 (3)

3 (1)

2 (1)

4 (3)

12 ( 8)NCCH-East

2 (2)

1 (1)

7 (5)

5 (3)

15 (11)

total

5 (5)

4 (2)

9 (6)

9 (6)

27 (19)（）：国内企業・アカデミアシーズ

Additional parallel FIH study with Westerns: > 12International phase I study: 5

新薬開発の径路：現在の世界の状況
0US

P-I

10P-II: BC
P-II: CRC

EU

（年）

P-I
P-II: NSCLC

アジア

P-I

P-II: HCC

日本

P-I

P-II: GC

P-III

・企業治験と研究者主導試験の混在（＝共同開発）
・USではNCI-CTEPによるサポート（リサーチIND制度：しかし、実際にはNCIグラント試験が約30%、残りは企業からの経済支援が入る）

未承認薬医師主導治験ネットワークの構築: EPOC IITグループ

EPOCでの医師主導治験実績：17試験
１．国内アカデミアシーズの臨床開発： ４試験
２．企業開発品の臨床開発推進：１０試験（未承認・適応拡大試験etc)
３．がん患者さんへの新薬アクセス向上：３試験（コンパッショネートユース、
expanded access program, etc)

・医師主導治験臓器別グループを構築
・上記以外にも数施設が試験毎に参加

日本のがん患者さんへいち早く有効新薬・医療機器を届けることがNCC-EPOCの使命

企業資金による契約型医師主導治験独立性の確保：NCC-EPOC
契約締結

実施体制

NCC-EPOC

プロトコール・SOP等の作成
モニタリング ・ 調整事務局

医師主導治験契約（≒共同研究）
・治験薬提供 ・資金提供 ・秘密保持・成果物の取扱 ・知財の取扱・安全性情報の提供

データセンター・登録センター
統計解析

安全性情報管理監査

総括報告書作成

製薬企業

製薬会社

安全性情報提供

医師主導治験契約
・資金提供（症例ベース）
・治験薬の供給
・安全性情報の提供
・秘密保持 ・知財の取扱

治験薬製造・提供

製薬企業（治験薬提供者）は・治験薬・資金提供、試験計画承認は行うが、・試験の実施/結果の解釈には関与しない。

実施施設

実施施設

実施施設

NCC-EPOCが管理する未承認薬医師主導治験 (2015/11)
薬剤No.

対象

phase

資金

Status

備考1103

TAS-102

胃癌

II

厚労科研費

試験終了

企業グローバルRCTへ

1206

GBS-01

膵癌II

厚労科研費

登録終了

併用試験計画中1205

ペプチドワクチン

小児固形癌

I (FIH)

厚労科研費

登録終了

データ解析中1207

vandetanib

肺癌（RET）

II

厚労科研費

登録終了

データ解析中1209

olaparib+ eriblin

乳癌

Ib

厚労科研費

登録終了

データ解析中1302

regorafenib

GIST

EAP

アクセス事業費

登録終了

本剤承認を持って終了

1303

BKM120食道癌

IIa

企業資金

登録中

1306

GD2

神経芽腫

II

AMED科研費

登録中1304

TAS-102+ Bmab

大腸癌

Ib

企業資金

登録終了

グローバルRCT（IIT)へ

1401

cabazitaxel

前立腺癌

EAP

アクセス事業費

登録終了

本剤承認を持って終了

1402

Neo eriblin

乳癌

II

企業資金

登録中

1405

vemurafenib

メラノーマ

EAP

アクセス事業費

登録終了

1408

regorafenib

GIST

II

企業資金

登録中

1406

TDM-812

乳癌

I (FIH)

AMED科研費

登録中

1411

HSP105ワクチン

食道・大腸癌I (FIH)

AMED科研費

登録中

1403

LDK378

肺癌（ALK)

II

企業資金

登録中

1404

TAS102+Nintanib

大腸癌

II

企業資金

登録中

1508

PF-05212384

肺癌(SCLC)II

AMED科研費

準備中

赤字：アカデミア発シーズ

EAP: expanded access program

本剤承認を持って終了

アクセス事業費:厚労省未承認薬アクセス対策事業費

日本が世界初の承認国となり引き続くIITでグローバル開発をリード
企業治験（大腸がん）

承認国

承認年月

日本

2014/03

米国

2015/10

欧州

未登録開始

登録終了

学会報告

2012/032013/01

2013/09

登録開始

登録終了

学会報告

2014/02

2014/07

2015/06

医師主導治験（承認前から開始：適応拡大）

企業グローバル治験への受け渡し

NCC（研究所）で発見されたドライバ遺伝子に対する全国ゲノムスクリーニングと医師主導治験
LC-SCRUM ＆ LURET（EPOC1207)試験

事象年月

RET発見報告2012/02

IIT登録開始

2013/03

IIT登録終了

2015/03

学会報告2016/06?

先端的新薬開発試験を実施するための基盤整備
産学連携全国がんゲノムスクリーニングの構築 -SCRUM-Japanゲノム解析結果に基づく企業・医師主導治験：肺がん

最先端のpan-cancer panel(OCP) でのゲノム解析

ゲノム解析結果に基づく企業・医師主導治験：消化器がん

2015年2月登録開始目標症例数：4,500例/2年（肺がん、消化器がん）国家的ながんゲノムスクリーニングと新薬開発試験

欧米との競争＆協働＝将来的なデータ共有を考慮

免疫療法開発試験の最適化・精密化：世界最先端の免疫機能・ゲノム解析
世界最先端の免疫機能解析
血液サン
プル

消化器がん(N=300)
治療予定者

Analysis of Tumor infiltrating cells (TILs)
Treg analysis

CyTOF

腫瘍組織
生検サン
プル

・Measure >100
markers/cells
・Phenotypes ofimmune cells

免疫基礎研究者
Analysis of DNA or RNA
TCR repertoire
Gene Analysis
・ Gene expression
associated with immunecells
・ TCR repertoire・ Neo antigens

手術標本
サンプル

患者さんに最適な治療の選択

精密な病理診断・ゲノム解析

病理診断

Histology IHC of RTKs

SCRUM-JAPANを利用したゲノム解析

ゲノム研究者

EBV (+)

MSI

病理医
臨床医

PD-L1
3+

NCC-East &EPOC

産官学連携実用化研究の基盤整備：アカデミア・企業シーズ開発
非臨床段階からの情報交換

産業革新機構が出資するラ
イフサイエンス知財ファンドと連携し、知財をバンドル化することによりライセンス

4テーマ採択製薬企業と包括的連携

創薬支援ネット
ワークとの連携

ライフサイエンス
知財ファンド（LSIP）との連携

産官学連携シンポジウムの開催

創薬支援ネットワークのテーマとして4テーマが採択され、非臨床試験を実施して臨床導入につなげる

アカデミア研究者・企業開発担当者・規制当局など毎回 300名以上が参加

16

NCC内シーズの棚卸の方法と実績
非臨床開発
（施設内）

TargetTargetLead
PreBasic
Research Discovery Validation Discovery Clinical

ClinicalPhase I

ClinicalPhase IIPreAシーズ Aシーズ Bシーズ Cシーズ

ClinicalPhase III

Dシーズ

シーズ調査・シーズ選定委員会

製薬企業連携 10シーズ

職務発明審査委員会

診断薬企業連携 15シーズ

TRプロジェクトカンファレンス
研究所外部評価委員会

創薬支援ﾈｯﾄﾜｰｸ 4シーズ
理研医療基盤 3シーズ
センター選定委員会 10シーズ

臨床開発（施設内外）
1.臨床試験計画立案

2.臨床研究企画・管理部会

3.EPOC運営委員会

・試験コンセプトおよび資料作成
・臨床試験支援室が支援
・外部からの提案も受け付ける

・書面審査・仮承認（仮承認で支援を開始）
・進捗管理（1回/年）

・会議形式審査
・本承認
・進捗報告（1回/年）

NCC-EPOCでのアカデミア発シーズの開発状況
シーズ

開発機関

知財状況

進捗

今後の予定

GBS-01（牛蒡子）（First in Class）

国がん東製法・用途

Phase II 登録終了

PIIの結果を見て対応決定

新規ペプチドワクチン

国がん東物質Phase I 登録終了

P-I 結果良ければP-IIへ

新規抗がん剤

慶應大用途

Phase I 終了

POC取得済み。CDDPとの併用phase Iへ

新規核酸製剤(First in class)

国がん研究所

物質Phase I 登録中

P-I 結果良ければP-IIへ新規ペプチドワクチン（HSP105)

国がん東物質Phase I 登録中

P-I 結果良ければP-IIへ新規免疫細胞標的抗体(First in class)

東京大

物質・用途非臨床試験中

2016 FIH予定

新規遺伝子治療剤(First in class)

医薬基盤研

物質

非臨床試験中2016FIH予定

新規分子標的薬(First in class)

国がん研究所物質

非臨床試験中（創薬支援戦略室相談済）2016 FIH予定

抗体付加DDS製剤(First in class)

国がん東

物質

非臨床試験POC取得中（企業導出済み）2017 FIH予定

新規免疫細胞療法

山口大

物質

最適化中
（創薬支援戦略室相談済）2014 GMP製造/非臨床開始

新規大腸がん抗体(First in class)

国がん東出願中

抗体最適化中3年後FIH目標

アカデミアシーズ開発の径路基礎

前臨床フェーズ
I
IIaIIbIII

製薬企業
アカデミア
いかに早い段階で十分な質のデータで企業へ受け渡しするか製造販
売承認

「早期・探索的臨床試験拠点整備事業」(2011- 2015)での成果
 アカデミアシーズ開発のための知財、産学連携、医師主導治験、TR研究基盤の整備
 FIH30試験以上など時差のない早期開発試験基盤構築
 未承認薬医師主導治験体制構築(17試験開始）
 コンパニオン診断開発体制構築
 産学連携ゲノムスクリーニングコンソーシアム（SCRUM)の構築
 施設内のクリニカルシーケンス体制構築
 免疫療法共同開発ネットワークを構築中

ARO拠点としての評価
課題

実績

備考

企業国際治験の実施体制○

P-II/IIIの大半が国際治験

FIH試験の実施体制△

First-in-classがまだ不十分

日本からのグローバル開発

○

実績あり

未承認薬医師主導治験実施体制○

すでに17試験開始

医師主導国際治験(セントラル）の実施体制

×

まだ計画段階で実現せず

他施設医師主導治験のサポート

×

サポート人員の増員必要

コンパニオン診断開発△

オリジナルCoDx開発がまだ不十分

PK/PD解析基盤△

一部の企業と共同開発

TR研究基盤○SCRUM、clinical sequencing etc

アカデミアシーズ棚卸・進捗管理

△

現在構築中

知財・産学連携体制○

First-in-classがまだ不十分

アカデミアシーズ開発支援体制△

まだ研究者個人レベル

アカデミアシーズの臨床導入○

4シーズ導入済。7シーズ準備中

欧米に追い付きつつあるが、まだ革新的なオリジナル開発ができる体制整備ができていない次のステップへ：IIT参加施設へのサポート（precision medicine 体制の構築）＝国家的なprecision
medicine体制の構築

・Multiplex診断薬承認のためのRegulatory Scienceの確立
・市民・患者への啓蒙活動
・必要な研究費の分配（基盤整備を含む）

・病理学会や検査学会などの関連学会－ゲノム医療に資す臨床検体の取扱い手順書の作成および啓蒙活動（ホルマリン固定のガイドライン、各種臨床検体の標準的な取扱いガイドライン、新規診断法精度保証制度など）
・日本臨床腫瘍学会などの癌関連学会－次世代テクノロジー推進協議会の設立と活動（政策提案を含む）
・市民・患者への啓蒙活動
・国際交流

官学会
連携病院 A2

日本国民・がん患者
産学・個別化医療実現のための寄付制度
・市民・患者への啓蒙活動のサポート

医療ビッグデータ

地方自治体

拠点病院
A1

Hub-and-Spoke
ネットワーク

連携病院 A3

連携病院 B3
地方自治体

国立がん研究センター

基礎研究拠点病院
B1

臨床・がんゲノム統合データ構築

個別化医療促進のための次世代研究推進

市民・患者への啓蒙活動
稀少癌・家族性腫瘍の登録データベース
コンパショネートユース・EAPの管理と実践

臨床遺伝専門医
遺伝カウンセリ
ング専属ナース

拠点病院
D1
連携病院 D3

地方自治体
連携病院 D2

連携病院 B4
連携病院 B5

連携病院 B6

連携病院 C2

病理医・リサーチナースの配置
・病理医の配置・遺伝カウンセリング部門の整備
・地方事務局機能（治験の相談窓口など）
・市民・患者への啓蒙活動
・近隣病院との連携強化（紹介・逆紹介）
・Central IRB機能
・コンパショネートユース・EAPの実践
・自治体との連携
・企業治験・医師主導治験の実施

連携病院 B2

拠点病院を統制する事務局機能、データセンター、各種相談窓口
政策提案
国内Central IRBの整備と実践
国際交流・TRの基盤整備と機能的な運用（Bankingを含む）
・臨床とがんゲノムの統合データベースの構築・維持（ビックデータ）と人工知能の投入
・Variant of Unknown Significanceの減少に向けた日本人ゲノムデータ収集
・バイオインフォマティクス
・Big-data based medicineの統計的な手法の確立
・生命倫理への配慮

リサーチ・ナース

拠点病院の自立と連携拠点病院
C1
地方自治体
連携病院 C3

・リサーチ・ナース
・遺伝カウンセリング専属ナース
・臨床遺伝専門医
・病理医
・腫瘍内科医・バイオインフォマティシャン
・生物統計家、など

人材育成の教育プログラム

次のステップへ：異分野業種との連携
ゲノム解析結果

臨床医

情報収集と日本人固有のSNP変化などの除去・処理
ゲノム研究者

遺伝子倫理専門家

バイオイン
フォーマティク
ス研究者

病理医

専門家チームによる検討・臨床的意義づけレポート

膨大な臨床・非臨床試験文
献検索と解釈世界中の膨大な研究成果情報が日々アップデートされている

臨床医による最適な治療薬選択次のステップへ：国内アカデミア施設との連携強化
日本での免疫基礎研究での高い業績PD-1の発見

Ishida Y , Honjo T, et al: EMBO J 1992

Regulatory T cellの発見

Sakaguchi S, et al: J Immunol
1995

新規がん免疫療法シーズ開発試験NWの構築

医療法上の臨床研究中核病院：2015年名称取得施設

2015年7月29日社会保障審議会承認

国立がん研究センター中央病院
東北大学
大阪大学

2015年9月14日社会保障審議会承認

国立がん研究センター東病院

次の5年間に向けて アカデミアシーズ開発基盤の充実- シーズ開発NWおよびシーズ開発進捗管理体制充実

 医師主導国際治験実施体制の構築- FIH試験の充実と海外との共同研究体制構築

 TR・リバースTR研究基盤の充実- 全国NWのさらなる基盤整備
日本からのオリジナル・グローバル開発体制の構築

Acknowledgement : Collaborators
NCC-EPOC
Kashiwa campus
Dept. of Experimental Tx
T Doi, K Yo, Y Naito,
K Shitara, Y Kuboki
H Takahashi, T Kogawa

Tsukiji campus
Dept. of Experimental Tx:
N Yamamoto, K Tamura,
Y Fujiwara, S Kondo,
S Iwasa, C Morizane
Y Tanabe

TR Division
K Tsuchihara, Y Matsumura,
T Yoshino, S Matsumoto,
W Okamoto, T Kuwata,
A Ochiai, H Esumi

TR division
T Kohno, H Ichikawa,
H Sasaki, A Hamada,T Shibata, H Nakagama

Immunotherapy Division
T Nakatsura, H Nishikawa
Clinical Trial / TR support Sec
A Sato, T Yamanaka,M Hara, Y Nishikubo,
M Fukutani, N Suzuki,
G Kuroda,H Hasegawa,I Miki, Y Kineri, R Kojima
EPOC-IITK Goto, M Ikeda,

Immunotherapy Division:
K Yoshimura, S Kitano
Clinical Trial/ TR Support Sec
K Kato, N Yamashita,
S Yamagami
NCC President
T Hotta
Keio Univ
H Saya, C Imamura
Cancer Inst Hosp
S Takahashi, S Dan,E Shinozaki

Aichi CCK Muro, D Takahari,
N Kadowaki, H Taniguchi
Shizuoka CC
H Yasui, K Yamazaki
Shikoku CC
T Nishina, Y Kajiwara
Saitama CC
K Yamaguchi, H Hara,
M Asayama
St Marianna Univ
N Boku, T Nakajima
Chiba Cancer Center
S Hironaka, K MinashiTokyo Univ
K Matsushima
Osaka Univ
S Sakaguchi
Yamaguchi Univ
E Tamada
Aichi Medical College
R Uedaより有効な薬をいち早く患者さんのもとへ

ご清聴ありがとうございました