21島 根 県 中 病 医 誌 44
2 1頁 〜 2 5頁

症 例 報 告原発性肝細胞癌を発症したリンチ症候群疑い大腸癌の一例川上 耕史1） 森岡三智奈2） 佐々木将貴2） 福本実希子2） 佐倉山川 達也2） 服部 晋明2） 小山 幸法2） 武田 啓志3） 金澤概悠介2）
旭宣2）

要：リンチ症候群は，最も頻度の高い遺伝性大腸癌であり全大腸癌の１-４％をしめる1）．大腸癌の家系内集積や若年発症，多重がん等の臨床的特徴をもつ．原因遺伝子はDNAミスマッチ修復遺伝子であり，リンチ症候群の腫瘍組織は高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を示す．
一方で BRAF V600E 変異はリンチ症候群にはほとんど認められないことより，リンチ症候群が疑われる大腸癌に対しては BRAF 遺伝子変異（V600E）の陰性を確認することで，散発性大腸癌を除外し，症例の絞り込みが可能 2）である．
今回我々は，若年で発症した BRAF V600E 変異陰性の MSI-H 大腸癌の術後経過観察中に，原発性肝細胞癌を発症した症例を経験したので文献的考察を加え報告する．
索引用語：大腸癌，リンチ症候群，MSI-H，BRAF，肝癌

A Case of Colon Cancer Suspected of Lynch Syndrome
With Primary Hepatocellular Carcinoma
Koshi KAWAKAMI1）
Michina MORIOKA2） Masaki SASAKI2）
Mikiko FUKUMOTO2）
Yusuke SAKURA2）
Tatsuya YAMAKAWA2）
2）
2）
Kuniaki HATTORI
Yukinori KOYAMA
Hiroshi TAKEDA3）
and Akiyoshi KANAZAWA2）
Abstract：Lynch syndrome is the most common hereditary colorectal cancer, accounting for 1-4% of allcolorectal cancers. It has clinical features such as colon cancer accumulation in the family, early onset, andmultiple cancers. The cause is a mutation in the DNA mismatch repair gene, whose cancer tissue shows highfrequency microsatellite instability（MSI-H）. On the other hand, BRAF V600E mutation is rarely found in
Lynch syndrome. For colon cancer suspected of having Lynch syndrome, it is possible to narrow down cases
by excluding sporadic colorectal cancer by conﬁrming the negative BRAF gene mutation（V600E）.
We experienced a case of primary hepatocellular carcinoma during follow-up of a young BRAF V600E
mutation-negative MSI-H colorectal cancer.
Key words：Colorectal cancer, Lynch syndrome, MSI-H, BRAF, Hepatocellular carcinoma

１）島根県立中央病院
２）島根県立中央病院
３）島根県立中央病院

臨床腫瘍科
外科乳腺科

１） Department of Clinical Oncology, Shimane
Prefectural Central Hospital２） Department of Surgery, Shimane Prefectural Central
Hospital３） Department of Breast Surgery, Shimane PrefecturalCentral Hospital島根県立中央病院医学雑誌

22第44巻（令和元年）
断され，腹腔鏡補助下 S 状結腸切除術および術後補助

はじめに化学療法 CapeOX ８コースが施行された．2019 年３月

遺伝性大腸癌のうち，大腸癌の中で最も頻度の高いに CT，MRI にて肝 S4 に新規腫瘍性病変を指摘され肝ものとして，リンチ症候群が知られている．リンチ症

転移再発と診断，化学療法再導入を行い FOLFOX+Bv

候群はMSI-H かつ BRAF 野生型を確認することで初期４コースを施行された．局所再発を認めず，肝に新たスクリーニングを行うことができる．

な腫瘍の出現を認めないことより肝転移に対して切除

今回我々は34 歳と若年で発症し，MSI-H かつ BRAFの方針となり2019 年５月に入院となった．

野生型のS状結腸癌の患者を経験した．腫瘍摘出術後，入院時現症：身長182.9cm，体重80.6kg．体温36.5℃，術後補助化学療法を施行し，経過観察を行っていたが脈拍 79/ 分・整，血圧 138/84mmHg．貧血，黄疸なし．

２年９ヶ月後に肝臓内に新たな腫瘍を認めた．S 状結心音・呼吸音異常なし．腹部は平坦かつ軟，肝脾を触腸癌の肝転移再発を疑い手術を施行したところ，組織知しなかった．

学的には原発性肝細胞癌の診断であった．

入院時検査所見（表１）：血算，凝固系に異常なし．

MSI-Hに関連した多重がんの報告は多いが，MSI-H

TP 6.4 g/dl，Alb 3.8g/dLとわずかに低下を認めるが肝と肝細胞癌の関連については十分な吟味はなされてい胆道系に異常を認めず．肝炎ウイルスマーカーは HBsない． 本症例は今後の MSI-H 固形がんおよびリンチ抗原，HCV 抗体ともに陰性．CEA，CA19-9 はいずれ症候群のコア腫瘍の知見を深める上で貴重な例と考えも正常範囲．術後に測定したAFP，PIVKA-IIも正常範報告する．

囲であった．

症

画像所見：2016 年６月 S 状結腸癌初発時 PET-CT（図例１）：S 状結腸に壁肥厚があり， 同部位ならびに結腸患者：34 歳，男性．

傍リンパ節に FDG 異常集積を認めた． なお肝内には主訴：S 状結腸癌術後・肝転移再発切除目的異常集積は確認されなかった．

既往歴：気管支喘息，S状結腸癌（術前診断cT4a（SE）

病理組織検査：S 状結腸切除検体：S 状結腸検体に

N2M0 cStage IIIb ／ 術 後 診 断 pT4a（SE）N1M0 pStage

全周性の増殖を示す 55x37mm 大の２型病変を認めた．
組織学的には，adenocarcinoma（tub2＞tub1）の浸潤IIIa）
家族歴：聴取された第二度血縁までで癌罹患なし．

性増殖を認め，carcinoma は筋層を越えて漿膜面に露

生活歴：31 歳まで喫煙 20 本 /day，飲酒なし．

出していた．中等度のリンパ管侵襲，高度の静脈侵襲，

現病歴：2016 年６月に血便を契機に S 状結腸癌と診壁外での神経浸襲を認めた．口側，肛側，剥離面いず

表１㼃㻮㻯㻾㻮㻯㻴㼎㻴㼠㻹㻯㼂㻹㻯㻴㻹㻯㻴㻯㻼㻸㼀⾑ᾮ㻢㻥㻤㻜 㻛㽀㼘㻠㻣㻣 㻌㽢㻝㻜㼊㻠㻛㽀㻸㻝㻠㻚㻟 㼓㻛㼐㻸㻠㻟㻚㻤 㻑㻥㻝㻚㻤 㼒㻸㻟㻜 㼜㼓㻟㻞㻚㻢 㼓㻛㼐㻸㻞㻟㻚㻠 㻌㽢㻝㻜㼊㻠㻛㽀㻸㻼㼀㼟㼑㼏㻵㻺㻾㻭㻼㼀㼀จᅛ⣔㻝㻝 㼟㼑㼏㻜㻚㻥㻢 㻌㻟㻝㻚㻤 㼟㼑㼏㼀㻼㻭㻸㻮㼀㻙㻮㼕㼘㻭㻿㼀㻭㻸㼀㻸㻰㻴㻭㻹㼅㻮㼁㻺㻯㼞㼑㼍㼑㻳㻲㻾㻺㼍㻷㻯㼘㻯㻾㻼㻯㻾㻼⾑⢾

入院時検査所見⏕໬Ꮫ㻢㻚㻠 㻌㼓㻛㼐㻸㻟㻚㻤 㻌㼓㻛㼐㻸㻜㻚㻣 㻌㼙㼓㻛㼐㻸㻞㻝 㻌㼁㻛㻸㻝㻝 㻌㼁㻛㻸㻝㻥㻢 㻌㼁㻛㻸㻡㻝 㻌㼁㻛㻸㻥㻚㻟 㻌㼙㼓㻛㼐㻸㻜㻚㻣㻡 㼙㼓㻛㼐㻸㻥㻢㻚㻢㻝㻟㻣㻚㻤 㼙㼙㼛㼘㻛㻸㻠㻚㻞 㻌㼙㼙㼛㼘㻛㻸㻝㻜㻝㻚㻢 㻌㼙㼙㼛㼘㻛㻸㻜㻚㻝㻟 㻌㼙㼓㻛㼐㻸㻜㻚㻝㻟 㼙㼓㻛㼐㻸㻝㻜㻝 㼙㼓㻛㼐㻸⭘⒆䝬䞊䜹䞊⾡๓ ⾡ᚋ㻭㻲㻼㻼㻵㼂㻷㻭㻙㻵㻵㻌㻯㻱㻭㻯㻭㻝㻥㻙㻥㻜㻚㻢㻞㻚㻡㻝㻚㻞㻞㻟㻜㻚㻥㻞㻚㻥䝬䜲䜽䝻䝃䝔䝷䜲䝖୙Ᏻᐃᛶ㻹㻿㻵ゎᯒ 㻌㻌㻹㻿㻵㻙㻴㻵㻳㻴㑇ఏᏊ㛵㐃᳨ᰝ㻾㻭㻿㻙㻮㻾㻭㻲㑇ఏᏊኚ␗ゎᯒ㻌㻷㻾㻭㻿㻳㻝㻟㻰㻺㻾㻭㻿ኚ␗㻔㻙㻕㻮㻾㻭㻲㻔㻌㼂㻢㻜㻜㻱㻕ኚ␗㻔㻙㻕 㻌

原発性肝細胞癌を発症したリンチ症候群疑い大腸癌の一例

図１

図２

23

腹部 PET-CT

上腹部造影 MRI

左上：T2 脂肪抑制
左下：肝細胞相

右上：後期相右下：DWI

れも切除断端は陰性であり，腸間膜結節には脂肪組織胞相までリング状の濃染を認め，DWI 高信号を呈しと線維性結合織のみでcarcinoma の像はみられなかっていた．

た．
リンパ節については以下の通りNo.241に節外浸潤を伴った adenocarcinoma のリンパ節転移（1/17） を認

臨床経過：既往および各種画像検査所見よりS 状結腸癌肝転移と考えられた．入院後，肝内側区域切除術および胆嚢摘出術を施行した．

めた．そのほかのリンパ節には反応性腫大をみるのみ

病理組織検査：肝腫瘍： 肝 S4 区域切除標本（53×であり悪性所見はみられなかった．以上よりS 状結腸40×30mm，27g）の中で腫瘍は16×13 mmの境界明瞭癌（Advanced cancer of sigmoid colon, 55x37mm, circ:な淡黄色充実性腫瘤として認められた．索状構造を示

100％, type2, pT4a（se）, adenocarcinoma（tub2＞tub1）,

す高分化成分を主体とし，一部に偽腺管構造を示す中

ly2, v3, pn1b, int, INFb, pPM0（43 mm）, pDM0（69 mm）,分化成分を認めた． 化学療法や阻血などによる中央pRM0, resection）と診断した．

壊死の修復過程はあるが， 残存癌細胞は変性のない

画像所見：2019 年３月上腹部 MRI（図２）：肝 S4 にviable な所見であった． 腸型マーカーであるCDX2 は21×18 mm の腫瘤を認めた．動脈相より後期相，肝細陰性で，肝細胞癌に特徴的な類洞の毛細血管化を示す

島根県立中央病院医学雑誌

24

第44巻（令和元年）

CD34 は陽性であった．背景の HBs 免疫染色は陰性で，われ， 大腸癌以外に子宮， 胃， 胆道など様々な癌を繊維化を伴う慢性炎症や，NASH・ASHを疑うmassive

若年で発症することが知られている3）．原因遺伝子はな 脂 肪 沈 着 な ど の 基 礎 的 病 変 は み ら れ な か っ た．

DNAミスマッチ修復遺伝子で MSH2，MLH1，PMS2，

Cyclin D1（+），p53（-），CA19-9（-），CEA（-），IMP3（-）

MSH6 の４つが発見されている．リンチ症候群におけで β-catenin の核内異常集積は認めず Ki-67 陽性細胞はる腫瘍組織ではマイクロサテライト領域でミスマッチ少数散見されるのみであった． 以上より， 原発性肝が蓄積しやすく高頻度マイクロサテライト不安定性細胞癌（well＞ moderately differentiated hepatocellular（MSI-H） を示す． 最終的にリンチ症候群の確定診断carcinoma）と診断した．

はミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異を確認す

術後は合併症を認めず， 術後１週間で退院となっることで行われる．一方，一部の大腸癌で認められるた．リンチ症候群については，サーベイランスの必要

BRAF V600E 変異はリンチ症候群にはほとんど認めら性，遺伝子診断の意義についての情報を提供したが，れないことより，MSI-H 又は免疫染色で MMRタンパ

本人の希望にて確認検査は行わず，現在外来にてサーク質の消失が認められた症例に対しては，腫瘍組織のベイランスを継続中である．

BRAF 遺伝子変異（V600E）の陰性を確認することで，考察

散発性大腸癌を除外し，リンチ症候群関連大腸癌の絞．本症例は，リり込みが可能であるとされる2）（図３）

大腸癌の 20 - 30％に家系内集積が認められ，家族性ンチ症候群の第一次スクリーニングである改訂ベセス

大腸癌とよばれているが， そのうち５-10％は特定のダ基準（表２）を満たし，第二次スクリーニングであ遺伝子が大腸癌の発生と関連のある遺伝性大腸癌であるMSI-H，および BRAF V600E 変異陰性を確認しておることが知られている．リンチ症候群は非ポリポーシ

りリンチ症候群の可能性は濃厚と考えられる．

ス大腸癌に分類され，最も頻度の高い遺伝性大腸癌で
1）

一方で自験例は異時性重複癌として肝細胞癌を発症ある ．遺伝形式は常染色体優性遺伝だが不完全浸透したが， リンチ症候群のコア腫瘍には大腸癌， 子宮であり， 頻度は一般集団の 250 から1,000 人に１人と内膜癌， 胃癌， 卵巣癌， 胆道癌， 小腸癌， 腎盂・ 尿されている． 全大腸癌の１-４％がリンチ症候群と言管癌，脳腫瘍があげられており3），肝細胞癌について

図３

リンチ症候群の診断手順（遺伝性大腸癌診療ガイドライン 2016 年版より）

原発性肝細胞癌を発症したリンチ症候群疑い大腸癌の一例
表２25

改訂ベセスダガイドライン（遺伝性大腸癌診療ガイドライン 2016 年版より）

はリンチ症候群関連腫瘍とはされていない．PubMed

癌とリンチ症候群との関連については，判断に足るエ検索しても， わずかに９件が該当するのみであり，ビデンスはなく，今後の症例の蓄積，精緻な検討が望うち実際にリンチ症候群に肝細胞癌を認めたものはまれる．

F. Morando）らの報告した Lynch 症候群の稀な一亜型であるMuir-Torre 症候群の１症例のみであった（検索 式（"colorectal neoplasms, hereditary nonpolyposis"［MeSH Terms］OR "hereditary nonpolyposis colorectal
neoplasms"［All Fields ］OR "lynch syndrome"［AllFields ］）AND（"carcinoma, hepatocellular"［MeSHTerms］OR "hepatocellular carcinoma"［All Fields］））．
5）

参考文献
１）Lynch HT, Shaw TG.: Practical genetics of colorectal
cancer. Chin Clin Oncol. 2013 Jun; 2（2）: 12２）大腸癌研究会： 遺伝性大腸癌診療ガイドライン
2016 年版 . 金原出版 , 2016３）Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al: Life-time

国内では田中屋 による一例の報告がある．リンチ症

risk of different cancers in hereditary non-polyposis

候群は Lynch HT によって 1984 年に疾患概念として確colorectal cancer（HNPCC）syndrome. Int J Cancer.

立されてから35 年の歴史があり， その間の肝細胞癌

1995 Dec 20; 64（6）: 430-32の報告の少なさからは， 単に偶発的に発生した重複

４）Morando F, Alaibac M, Romano A, et al: The liver:癌であるとの印象をうける．基礎的な報告では Casper

another organ involved in Muir Torre syndrome? Fam6）

M らは肝細胞癌が MSH2 発現の喪失を伴うリンチ症候群とりわけ Muir-Torre 症候群との関連の特徴的な分7）Cancer. 2012 Mar; 11（1）: 7-12５）田中屋宏爾：遺伝性非ポリポーシス大腸癌患者の子的特徴を持つことを報告した．一方で Saeki A ら

脂肪肝に発生した肝細胞癌の１例 . 日本癌治療学

は日本人集団の肝細胞癌にマイクロサテライト不安定会誌 2001 年 36（2）: 795

は関与していないことを示唆する報告を行なってい６）Casper M, Weber SN, Kloor M, et al: Hepatocellular

る．何れにしても現時点では肝細胞癌とリンチ症候群

carcinoma as extracolonic manifestation of Lynchの関連を明確に示す根拠はない．

syndrome indicates SEC63 as potential target gene

結語

in hepatocarcinogenesis. Scand J Gastroenterol. 2013
Mar; 48（3）: 344-51

本症例では，大腸癌の術後経過観察中に肝腫瘍を認

７）Saeki A, Tamura S, Ito N, et al: Lack of frameshift

め，転移性肝癌と考えたが結果的には肝細胞癌の異時mutations at coding mononucleotide repeats in性重複癌であることが判明した．リンチ症候群を疑うhepatocellular carcinoma in Japanese patients. Cancer.

症例では，新規病変を認めた時に，常に重複癌，多重2000 Mar 1; 88（5）: 1025-9

癌の可能性を念頭に診療にあたる必要がある．肝細胞