●肥満の科学!!［ II ］肥満のメカニズム

3．視床下部オレキシン神経の機能：
エネルギーバランスに応じた適応行動の制御
桜井武＊

野生動物が摂食行動など動機を必要とする行動を確実にするためには，高い覚醒レベルを維持することが必要である．適切な摂食行動をするためには，適切な時間に覚醒し，モチベーションを持って行動することが求められる．食物が適切に得られず，エネルギーバランスが負に傾くと，動物は覚醒レベルが上昇し，自発運動量が増加することが以前から知られている．このことは，食物を探すための適応行動に必要であると考えられるが，その分子メカニズムや，生理的な機構は解明されていない．視床下部のオレキシン産生神経は，グルコース，レプチン，グレリンなど，エネルギーバランスの指標となる因子によって制御されている．また，オレキシン神経を選択的に除去したマウスでは，野生型のマウスにみられる上記のような絶食下における適応反応がみられない．このような結果から，オレキシン神経系はエネルギーバランスに応じて覚醒や適応行動を制御することによって，適切な摂食行動を支える役割を持っていることが推測される．

Roles of the hypothalamic orexin neurons : Regulation of adaptive
behavior according to energy balance of animals
TAKESHI SAKURAI Department of Pharmacology, Institute of Basic Medical Sciences, University of Tsukuba
さくらい・たけし：筑波大学大基礎医学系薬理学助教授．平成5年
筑波大学基礎医学系講師．平成11年現職．主研究領域／視床下部の機能に関する研究．
＊Key words

オレキシン
エネルギーバランス
摂食行動
視床下部

肥満の科学 53

チド構造は cDNA 配列からの推測であり，その構造はオレキシンとは異なっていたが，

1．オレキシンとその受容体mRNA 配列は完全に同一であり，実際にはオ1998 年にわれわれのグループは，オーファレキシンとヒポクレチンは同一の神経ペプチン G 蛋白質共役受容体に対するリガンドとドである．そのため，現在ではオレキシン-Aして生理活性ペプチド 2 種を同定・構造決とヒポクレチン-1，オレキシン-B とヒポクレ

定し，オレキシン（orexin）-A および-B と命名

チン-2 は同一のペプチドを指す．

1）

した ．オレキシン-A と-B は，130 残基（ラッほ乳類においては，オレキシン受容体にはト，マウス）または 131 残基（ヒト）の共通2 種のサブタイプが存在する．両者とも G 蛋の前駆体（プレプロオレキシン）から生成さ白質共役受容体で，OX 1 受容体のオレキシンれる．オレキシン-A は 33 アミノ酸残基，オレA に対する親和性は，オレキシン B に対するキシン-B は 28 アミノ酸残基からなるペプチ親和性に比較して 50 倍ほど高い．OX 2 受容ドで，オレキシン-A は分子内に 2 対のジスル体は，オレキシン A とオレキシン B に対するフ ィ ド 結 合 を 有 す る．一 方，de Lecea ら は親和性がほぼ同じである1）（図 1）．

PCR-subtruction 法を用いて視床下部にのみ特異的に発現する mRNA を同定し，それにコードされる二つの神経ペプチドを推定し，ヒポクレチン（Hypocretin）-1 および-2 と命名2）した ．当初発表されたヒポクレチンのペプ

2．オレキシン神経系
1）オレキシン神経の局在とその投射系
オレキシンは，摂食中枢として知られていPrepro-orexin

Orexin-A

Orexin-B

OX1R

OX2R

Gq

Gq Gi/Go

図1

オレキシン系の概要

A．オレキシン-A と-B の構造．オレキシン-A は 33 アミノ酸残基からなり，分子内に 2 対のジスルフィド結合をもつ．この構造は，ヒト，マウス，ラット，ブタ，ウシ，イヌで完全に保存されている．オレキシン-B は 28 残基の直鎖状のペプチドである．ヒトとマウスで 2 残基の違いがある．B．オレキシン-A と-B は共通の前駆体プレプロオレキシン（prepro-orexin）から生成される．オレキシンの受容体には 2 種のサブタイプが知られており，OX1 受容体（OX 1 R）
はオレキシンAに選択的であるが，OX2受容体（OX2R）はオレキシン-A，-Bの両者を受容する．

54 第 124 回日本医学会シンポジウム

Cerebral Cortex
Corpus Callosum
Superior Inferior
Colliculus Colliculus

Hippocampus
3V

Midbrain
4V

ThalamusOlfactory
Bulb

SeptumOlfactory
Tubercle

Central gray
Parabrachial nucleus

FornixAmygdala
Preoptic
Area

Cerebellum
Flocculus
4V
LC

Raphe

TMN
Hypothalamus

Medulla Oblongata

Pons

Optic Chiasm
Pituitary

図2

ラット脳内におけるオレキシン神経の投射様式模式的に示したもの

オレキシン神経の細胞体は視床下部に限局するが，投射先は小脳を除く中枢神経系の全域にわたっている．脳幹のモノアミン作動性神経，コリン作動性神経，視床の室傍核など，覚醒・睡眠機構に関与する部分に顕著な投射がみられる．

る視床下部外側野，およびその周辺領域に散mamillary nucleus（ヒスタミン作動性），およ在する特定のニューロンに特異的に発現してび腹側被蓋核 ventral tegmental area（ドーパい る．こ の 分 野 は メ ラ ニ ン 凝 集 ホ ル モ ン

ミン作動性）に顕著な投射がみられる．また，（melanin concentrating hormone；MCH）と酷橋のコリン作動性神経の起始核（外背側被蓋似しているが，MCH とオレキシンは共存せ

核 laterodorsal tegmental nucleus；LDT と 脚ず，別々の神経細胞によって産生される．一傍 被 蓋 核 peduncul opontine tegmental nu-方，オレキシン産生神経にはダイノルフィンcleus；PPT）にも密な投射がみられる．これ（dynorphin）が共存している．視床下部内全般

らの核は，覚醒レベルの維持，覚醒・睡眠リにオレキシン様免疫活性陽性の神経線維，神ズムの制御や情動に深くかかわっている．ま

経終末がみられるが，摂食行動に関係の深い

た，青斑核には，OX 1 受容体，結節乳頭体核

弓状核 arcuate nucleus と腹内側野 ventome-には OX 2 受容体，そして縫線核には両方のdial hypothal amus には密な投射がみられる．

オレキシン受容体の発現がみられる4）．

オレキシン神経の投射は，視床下部内にと一般に，オレキシン受容体も投射先に一致

どまらず，小脳を除く中枢神経系全域にわして脳内に広範に存在するが，サブタイプにたっている3）（図 2）．特に，モノアミン神経系よって組織分布はかなり異なっている．OX 1の起始核である青斑核 locus coeruleus（ノル受容体は，ラット脳において海馬，扁桃体，

ア ド レ ナ リ ン 作 動 性）
，縫 線 核 raphe nuclei

前頭葉の皮質，視床，視床下部（前部），脳幹（セロトニン作動性），結節乳頭体核 tuber o-の青斑核などに広く分布している．OX 2 受容肥満の科学 55

体は，視床下部（外側野，背内側野，弓状核），発現する融合蛋白質が逆行性にオレキシン神

縫線核，結節乳頭体核，外背側被蓋核と脚傍経の入力系の神経細胞に取り込まれ，組織学

5）核などで発現している ．

的な解析によりオレキシン神経の入力系が明2）オレキシン神経の入力系らかになった．オレキシン神経は，視索前野

一方，オレキシン神経への入力系（求心系）

から GABA 作動性，縫線核からセロトニン作については不明な部分が多いが，オレキシン動性の inhibitory の入力を受け，一方，前脳基神経の約半数はレプチン受容体を発現してお底部からコリン作動性の exciatory の入力をり，レプチンによる抑制を受けている可能性受けていることが明らかになった．

がある．また，オレキシン神経はインスリン以上のことから，オレキシン作動性神経はの腹腔内投与による低血糖時に活性化され視床下部でモニターした代謝に関する情報る．一方，組織学的検討により，オレキシンや，覚醒状態を制御する系からのフィード

含 有 神 経 は ニ ュ ー ロ ペ プ チ ド Y（NPY），バック情報を統合し，大脳皮質や辺縁系，あαMSH，AGRP な ど の ニ ュ ー ロ ペ プ チ ド をるいは脳幹のモノアミン作動性神経，コリン持った神経終末によってイナベーションされ作動性神経に伝達する役割を担っていると思ていることが示唆されている．これらの結果

われる．

から，オレキシン神経は摂食行動に関連する神経ペプチドによる神経性の入力，血糖値や血中レプチン濃度といった，血液を介する情報を入力として受けていると考えられる．

3．オレキシンの薬理作用
オレキシンには，当初報告された摂食量のわれわれは，ヒトオレキシンプロモーター増加のほかにもさまざまな薬理活性があるこを 使 っ て，オ レ キ シ ン 神 経 に 特 異 的 にとが報告されている．たとえば，動物の脳室

enhanced-green fluorescent protein（EGFP）を内に投与すると自発運動量の亢進，常同行動発現させたマウスを作成し，このマウスの視の顕在化，飲水量を増加させる作用，覚醒レ

床下部から EGFP の蛍光を指標としてオレベルの増加，交感神経系の活性化が認められキシン産生神経を単離し，パッチクランプ法

る．血中コルチコステロン濃度の上昇，プラによりさまざまな生理活性物質がオレキシンラクチン濃度の低下など，内分泌系への作用神経の活性に影響を与える影響を検討した．

も観察される．これらの知見を総合すると，その結果，オレキシン神経は低血糖下で活性オレキシンが動物の覚醒レベルを高め，モチ化され，レプチンによって抑制，グレリンにベーションを高くする作用を持っていることよって活性化されることが明らかになった．

を示している．

さらにオレキシン神経は，セロトニン，ノルアドレナリンにより抑制され，アセチルコリンによって活性化されることが明らかになった5,6）．

4．オレキシンと睡眠・覚醒
近年，オレキシン系の機能障害と，睡眠障

また，われわれはヒトオレキシンプロモー

害であるナルコレプシーとの関連に注目が集ターを使って，破傷風毒素の C 末端タンパクまっている．ナルコレプシーは，!日中の耐と EGFP の融合タンパク質をオレキシン神

え難い眠気，"情動（強い喜びや驚き）に誘経に発現するトランスジェニックマウスを作発される脱力発作（カタプレキシー），#入眠成した．このマウスでは，オレキシン神経が時幻覚，$入眠時における麻痺を 4 主徴とす

56 第 124 回日本医学会シンポジウム

表ナルコレプシーの動物モデルとヒトナルコレプシーの比較

表現系の特徴イヌ（自然発生モデル）

マウス（geneticengineering）

ヒト・ナルコレプシー

オレキシンシステムの異常

家族例

脱力発作（＋）
睡眠・覚醒状態の分断化

OX2R 遺伝子変異
髄液オレキシン濃度正常

孤発例

脱力発作（＋）
睡眠・覚醒状態の分断化（家族例より重症）

髄液オレキシン A 濃度
測定限界以下プレプロオレキシン（− / −）

脱力発作（＋）
重度の睡眠・覚醒状態の分断化
SOREM

prepro-orexin 遺伝子欠損

OX1R（− / −）脱力発作（−）
ごく軽度の睡眠・覚醒状態分断化

OX1R 遺伝子欠損

OX2R（− / −）脱力発作（＋）
睡眠・覚醒状態の分断化（リガンド KO よりも軽度）

OX2R 遺伝子欠損

orexin/ataxin-3

脱力発作（＋）
重度の睡眠・覚醒状態の分断化
SOREM

オレキシン神経の変性

孤発例

カタプレキシー（＋）
睡眠・覚醒状態の分断化
SOREM

髄液オレキシン A 濃度
測定限界以下オレキシン神経の消失
（変性？）

家族例

カタプレキシー（＋）
睡眠・覚醒状態の分断化
SOREM

髄液オレキシン A 濃度
正常例も存在de novo mutant

早期発症（6 カ月）
カタプレキシー重症

プレプロオレキシン
遺伝子の点変異
髄液オレキシン濃度
測定限界以下る睡眠障害であり，決して治癒することのな現系とオレキシン系の機能異常に密接な関連い生涯にわたる疾患である．
これらの症状は，があることが示された．その後，ナルコレプ覚醒・睡眠の構築が乱れることに起因しておシーの患者の死後脳において，オレキシン産り，睡眠・覚醒の断片 化，覚 醒 相 か ら 直 接生神経の数の著しい減少が報告され，ナルコ

REM 睡眠に陥る現象（sleep-onset REM 現象）

レプシーにおいて，オレキシン産生神経の後の出現が特徴的である．

天的な脱落がナルコレプシーの病態に深く関オレキシン系の異常がナルコレプシーの病

連 し て い る こ と が 示 さ れ た9）．ナ ル コ レ プ態に深くかかわっていることを示す最初の鍵

シーの動物モデルとヒトナルコレプシーの比は，まず動物モデルから見いだされた．Lin較を表に示した．われわれは，後天的に特異らは，遺伝性のナルコレプシーのモデルであ的にオレキシン神経を除去したトランスジェる犬のナルコレプシーの原因遺伝子が，OX2ニックマウスに作成した．このマウスはヒト受容体をコードする遺伝子であることを見いナルコレプシーの病態モデルとして最適であだした7）．一方 Chemelli らは，オレキシン遺り，病態および治療法の研究に寄与するもの

伝子欠損マウスがナルコレプシー様の睡眠障と考えられる10）．

害を呈することを示した8）．
こうした結果から，ナルコレプシー様の表投射様式から考察すると，オレキシン神経系は覚醒時に LDT からの活性化を受けて，青肥満の科学 57

胃
グレリン

グルコース

脂肪組織
レプチン
青斑核
ノルアドレナリン

視床下部
オレキシン
外側野

縫線核
セロトニン

不安↓

腹側被蓋核
ドーパミン

覚醒レベル↑，動機づけ

外背側被蓋核・脚傍被蓋核
アセチルコリン

弓状核
グレリン

結節乳頭体核ヒスタミン

NPY

覚醒レベル↑，REM睡眠抑制

REM睡眠覚醒レベル↑
脳幹

摂食行動

図3

オレキシン神経の機能を入力系と出力系を中心に模式的に表したもの

エネルギー収支に関する液性情報を得て，モノアミン系など情動や覚醒に影響を与える系に出力している．モノアミン系からは，逆にオレキシン神経への入力系もあり，ネガティブフィードバックの系を構成していると考えられる．オレキシン神経には，サーカディアン・リズムの出力系や，その他の系からの神経性入力があると考えられるが未知の部分が大きい．

斑核や結節乳頭体のモノアミン作動性神経を部は NPY を介していると考えられる．オレキ

活性化して，覚醒・睡眠状態を制御するもの

シンは腹内側核にも密に投射しており，糖受と考えられる．
オレキシン神経の脱落により，容ニューロンの抑制など他のメカニズムにモノアミン系神経細胞による覚醒の維持機構

よっても摂食量を亢進させると考えられる．

が失われると，ナルコレプシーの症状が出現するものと思われる．

6．オレキシン神経の生理的役割：エネ
ルギーバランスに応じた適応行動の5．オレキシン系と摂食行動制御

オレキシン神経は視床下部内で弓状核に密絶食時に自発運動量，覚醒レベルが上昇すに投射をしており，その中でも特に内側部のることは以前から報告されている．絶食時，NPY 作動性神経に投射している．オレキシン

つまり，エネルギーバランスが負のときにはをラットに脳室内投与した際の摂食量の亢進食物を探索する必要があり，そのためには覚は，NPY の拮抗薬によってほぼ 1!
2 に低下す醒を維持し，不安を低減し，モチベーションることから，オレキシンの摂食亢進作用の一を高める必要がある．オレキシン神経系は，

58 第 124 回日本医学会シンポジウム

エネルギーバランスが負に傾いたときに活性化され，ドーパミン系，セロトニン系，ノルアドレナリン系などを活性化することにより，動機づけ，抗不安，覚醒維持に関与し，こうした食物探索行動を支える働きをもっていると考えられる．
われわれは，オレキシン神経除去マウスを用いて，このマウスでは絶食時の探索行動量の増加，覚醒レベルの上昇が起こらないことを見いだしている6）．オレキシン神経は，レプチンや血糖値によって抑制されていることから，生体の栄養状態をモニターしつつ，覚醒レベルや，情動を制御し，適切な適応行動を引き起こす機能を持っていると思われる（図 3）．それと同時に視床下部では，NPY 作動性神経などを介して摂食行動を促進する．これらの機構は，野生動物のエネルギー恒常性

J Comp Neurol 2001 ; 435 : 6―25.
5）Yamanaka A, Muraki Y, Tsujino N, et al : Regulation ofOrexin Neurons by the Monoaminergic and Cholinergic Systems. Biochem Biophys Res Commun 2003 ;303 : 120―129.
6）Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, et al : Hypothalamic Orexin Neurons Regulate Arousal According
to Energy Balance in Mice. Neuron 2003 ; 38 : 701―713.
7）Lin L, Faraco J, Li R, et al : The sleep disorder canine
narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin（orexin）receptor 2 gene. Cell 1999 ; 98 : 365―376.
8）Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al : Narcolepsy
in orexin knockout mice : molecular genetics of sleep
regulation. Cell 1999 ; 98 : 437―451.
9）Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al : A mutation in acase of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic
brains. Nat Med 2000 ; 9 : 991―997.
10）Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, et al : Genetic ablation of orexin neurons in mice results in narcolepsy,hypophagia, and obesity. Neuron 2001 ; 30 : 345 ―
354.の維持には必要であるが，肥満患者の減量治療の際には治療抵抗性に働くと考えられる．
実際に OX 1 受容体の拮抗薬が摂食量を低下質させ，肥満を改善する作用があることが示さ

疑応答

れている．
このように，オレキシンは全身の代謝状態に応じて覚醒レベルや情動を変化させること座長（中尾） ありがとうございました．ご質問，コメントをお願いします．

により，食物の探索を支え，摂食を引き起こ

松澤佑次（住友病院） 非常におもしろい話す機能をもっており，肥満や摂食障害の病態をありがとうございました．オレキシンが食生理にもかかわっていると考えられる．

欲を出させるためのホルモンだということで，われわれもそこに関心を持ってさまざま〔文献〕
1）Sakurai T, Amemiya A, Ishii M , et al : Orexins andorexin receptors : A family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate
feeding behavior. Cell 1998 ; 92 : 573―585.
2）de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al : The hypocretins : hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 :322―327.
3）Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, et al : Distributionof orexin neurons in the adult rat brain. Brain Res
1999 ; 827 : 243―260.
4）Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, et al : Differential
expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain.

なことを聞こうと思っているうちに，話が睡眠のほうへ行って，それがあまりにもおもしろくなってしまいました．
最初のビデオで寝ているところが見つかったノックアウトのネズミは，僕は不勉強で実際の食行動や体重がどうなっているか知らないでいままで来てしまって，眠りのことばかり考えていたのですが，実際にはやせていくのですか．
桜井

ジェネティックバックグランドによって違いますが，リガンドノックアウト，肥満の科学 59あるいはニューロンを壊したマウスは太る傾ト，感想です．糖尿病の患者さんに食事療法向にあります．摂食量は下がっていますが，を指導するときに，われわれは先輩の大先生それ以上に活動量が減少してあまり動かなく方から患者さんに腹八分目と言うようにと教なります．特に夜間の運動量は半分程度にえられています．私がそれを患者さんに言っなってしまって，それが前面に出てきます．

たところ，「腹八分目というのはどういう状態

BL6 はほとんど体重は変わりませんが，摂食ですか」と聞かれて，答えに窮したことがあ量は下がっています．DBA1 のバックグランります．そこで糖尿病の大先生から教えていドが入ると，摂食量はかなり下がりますが，ただいたのは，夕食を食べて，すぐにぐっす

逆に太ってきます．

り眠れるのが腹十分目で，お腹が空いて寝つ松澤

そうすると抗体の薬などは，太ったけないくらいが腹六分目以下，ちょっとお腹人がますます怠け者になって太ってくるといが空いて寝つけないけれども何とか眠れるく

うことはないですか．

らいが腹八分目だと患者さんに教えなさいと桜井

レセプターが二つありますが，一ついうことでした．
その大先生が言ったことが，のレセプターをブロックすると体重は下がりオレキシンの活性化を少し起こすくらいの状ます．
それはわれわれのデータではないので，態が腹八分目だというので，オレキシンを通いまレセプターノックアウトでその検討を進じて結びついたのは非常に感銘深い話だと思めようと思っています．とにかく両方のシグいました．

ナルパスウェイをブロックすると摂食量は下座長

ナルコレプシーにおいては，オレキがりますが，長期的には太ってくるという非シンがないために十分に食事が取れない．イ

常に複雑な結果です．

ヌはやせているように見えましたが，患者群

松澤

最初に柳沢正史先生（テキサス大）が発表されたとき，冬眠との関連を聞いたことではいかがでしょうか．
桜井

患者のエナジーホメオスタシスの面もあります．食べ物を探しに行かなくなってからのペーパーはそれほどたくさん出ていま寝てばかりいるのは，オレキシンのニューロせんが，一応コンセンサスとしては太っていンか何かが作用しているのではないかとうかる，それにもかかわらずエネルギー摂取はがったのですが，それについては何か検討さ減っているということで，マウスとだいたいれたり，動物学者がそのようなことを行われ同じ結果だと思います．

たりすることはないのでしょうか．
桜井

それはないと思います．ナルコレプ

シーの人は眠気が症状としてメジャーなので吉松博信（大分大） ノックアウトマウスのエネルギー消費，UCP1 の発現はいかがですか．

過眠症というとらえ方をされますが，睡眠時桜井

まだ検討していません．

間自体は全然変わっていなくて，頻繁に寝た

吉松

ご存じのようにオレキシンはヒスタり起きたりします．
松澤

ミンをかなり牛耳って，ヒスタミンも覚醒調

食べ物を探しに行かなくなってしま

節機能を有しています．H1 欠損マウスといううのでしょうか．冬眠は基本的には食べ物をヒスタミンが効かない状態のマウスは，すぐ探しに行かない状態だと思います．

は太らないのですが，加齢とともにだんだん

桜井

冬眠に関してはまだ誰も検討していないと思います．
門脇孝（東京大） 質問ではなくてコメン

60 第 124 回日本医学会シンポジウム

太ってきます．しかし覚醒調節機能が障害されているので，最初に認められるのはリズム障害です．最初にリズムが壊れることが太ってくることに関係しているのではないかと考けですね．それを凌駕して治療に結びつけらえられるわけです．そのとき UCP1 機能はだれる方法論は何かありますか．

いたい落ちています．肥満モデル動物を確か

桜井

一つは低分子量のアゴニストの経口めるとほとんどリズム障害がありますので，薬ができれば，根治に近いかたちで治療がで先生のモデル動物も本来はやせるべきであるきると思いますが，いまのところありません．のに太ってしまうのはリズム障害から来ていわれわれができる検討としては，薬理学的にるのではないでしょうか．

頭の中に直接オレキシンを投与するか，遺伝桜井

一つは行動量が減っていることと，子治療的にウイルスベクターを使って，他の血圧を測ってみるとノックアウトの場合 5細胞がつくるようなかたちで補ってあげる

mmHg くらい低い．それはおそらく交感神経と，副作用は問題だと思いますが，ナルコレ系のトーヌスが落ちてしまっているからでプシーに関しては完全に治療できます．外因す．そこから考えると基礎代謝，おそらく的にオレキシンを投与することによってナルUCP1 なども下がっていると思います．

コレプシーを治療することはいま検討してい船橋

徹（大阪大） ナルコレプシーの原因としてオレキシンが非常に大事であるということをここまで突き止められましたが，あれるところですが，ナルコレプシーフェノタイ
プは完全になくなります．
座長

どうもありがとうございました．

は自己免疫的なかたちか，特発的に起こるわ

肥満の科学 61