日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 91, 53-57, 2017

舌痛症モデルマウスの舌冷痛覚過敏に対する TRPA1 の役割
丸野充

日本大学大学院歯学研究科歯学専攻（指導：祇園白信仁 教授，岩田幸一 教授，篠田雅路 准教授）

要旨：舌痛症患者は，数ヶ月から数年にわたる何ら器質的変化を伴わない口腔粘膜感覚異常を訴える。臨床症状
として，口腔粘膜に灼熱感を伴う痛覚過敏や触圧覚異常が見られるということが知られているが，その詳細なメカニズムに関してほとんど明らかにされていない。本研究では，2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid（TNBS）の舌処置によって作製された舌痛症モデルマウスに発症する冷痛覚過敏に対する transient receptor potential ankyrin 1（TRPA1）の役割を検討した。TNBS 処置により口腔粘膜に何ら器質的変化が認められないにもかかわらず TNBS
処置後 5 日目から 11 日目まで，舌への冷刺激に対する逃避反射閾値が無処置群と比較し，有意に上昇した。また，
舌 へ の 機 械 刺 激 に 対 す る 逃 避 反 射 閾 値 は 有 意 な 変 化 を 示 さ な か っ た。 さ ら に，TNBS 処 置 後 5 日 目， 舌 投 射
TRPA1 陽性三叉神経節ニューロン数は無処置群と比較して有意に増加した。以上の結果から，TNBS 処置により引き起こされる舌冷痛覚過敏は，舌投射一次侵害受容ニューロンにおける TRPA1 発現の増加が関与していることが示唆された。よって，TRPA1 は舌痛症患者に発症する口腔粘膜痛覚過敏に対する新規鎮痛薬の主要標的分子となる可能性が示された。
キーワード：舌痛症，TRPA1，痛覚過敏

緒

理学的変化が認められないにもかかわらず舌粘膜に熱痛言覚過敏が発症する舌痛症モデルが開発され，その熱痛覚舌痛症は，口腔粘膜に何ら器質的変化が認められない

過敏には舌投射一次侵害受容ニューロンにおけるにもかかわらず口腔粘膜に灼熱感などの痛覚異常が見ら

transient receptor potential vanilloid 1（TRPV1）の発現れる代表的な口腔粘膜疾患である

1,2）増加が関与していることが示された 7）。

。一般に，舌痛症患者の多くは数ヶ月から数年にわたる口腔粘膜の痛覚異常

ま た， セ リ ン / ス レ オ ニ ン タ ン パ ク キ ナ ー ゼ フ ァ ミに苦しむことが知られている。過去の研究から，舌神経リーに属するマイトジェン活性化タンパクキナーゼ

損傷または口腔粘膜の炎症により，舌投射一次侵害受容（MAPK）は，一次ニューロンの興奮性調節に関与する細ニューロンにおいて痛覚の調節に密接に関係する様々な胞内シグナル伝達あるいは遺伝子発現を調節することが受容体やセカンドメッセンジャーの発現や機能変化が誘知られており，MAPK ファミリーの一つである p38 は導されることが明らかになっている 3,4）。その結果，舌投疼痛シグナル伝達の調節において重要な役割を果たすこ

射一次侵害受容ニューロンの興奮性が増大し，舌痛覚過とが報告されている 8）。例えば，炎症組織にて産生され敏が引き起こされると考えられている。したがって，舌るケミカルメディエーターが細胞内セカンドメッセン

痛症において発症する痛覚異常においても，様々な因子ジャーを介して p38 のリン酸化を引き起こし，痛覚過敏により誘導される舌投射一次侵害受容ニューロンの感作

発 症 に 関 与 す る 電 位 依 存 性 ナ ト リ ウ ム チ ャ ネ ル 1.8

により興奮性が増大し，舌痛覚異常が発症することが予（Nav1.8）の興奮性増大をもたらす 9）ことや，末梢神経損想されるが，その詳細なメカニズムに関してほとんど明傷に起因した神経障害性疼痛患者の後根神経節においてらかにされていない。

Nav1.8 とリン酸化 p38 の発現が増加することが報告され口腔粘膜に発症する痛覚異常のメカニズムに関する研ている 10）。また，先行研究から，TNBS 舌処置により発究は散見されるが，そのほとんどが口腔粘膜組織損傷や症する舌熱痛覚過敏には，舌投射一次侵害受容ニューロ起炎物質投与による器質的変化を伴う口腔粘膜痛覚異常

ンにおける p38 リン酸化を介した TRPV1 の増加が重要モデルを使用している 5,6）。そのため，舌の器質的変化をな役割を果たしていることが示されている。

伴わない実際の舌痛症患者に発症する痛覚異常メカニズ

一方，多くの臨床研究において，舌痛症患者は熱痛覚ムの解析には，これらの舌痛モデルは適当でないと考えのみならず冷痛覚や侵害機械痛覚も変調していることがら れ る。 し か し な が ら 最 近，2,4,6-trinitrobenzene

報告されている 11,12）。末梢の侵害受容器において発現すsulfonic acid（TNBS）の舌処置により，舌組織に何ら病る transient receptor potential ankyrin 1（TRPA1）は，（受付：平成 29 年 1 月 26 日）〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 1353冷刺激やマスタードによって活性化されるイオンチャネ

腹腔内投与による深麻酔下にて，経心的に 0.9% 生理食ルであり，冷痛覚の受容に関与していると考えられてい塩水にて灌流後 0.1 M リン酸緩衝液に溶解された 4% パる 13）。しかしながら，TNBS 舌処置による舌痛症モデルラホルムアルデヒド（PFA，pH7.4）にて灌流固定した。

マウスにおいて冷痛覚過敏および侵害機械痛覚過敏が発TNBS 処置側の三叉神経節を摘出し，4% PFA（4 時間症するのか，さらに同モデルにおいて，舌投射一次侵害4℃）に浸漬し後固定を行った。0.01 M リン酸緩衝食塩水

受容ニューロンにおける TRPA1 発現が変化するのか，（PBS）に溶解した 20% スクロースに 12 時間浸漬した後，全く明らかにされていない。本研究では，口腔粘膜に何三叉神経節を Tissue Tek（Sakura Finetechnical）にて凍ら器質的変化が認められないにも関わらず口腔粘膜に熱結包埋した。クライオスタット（Leica Microsystems）を

痛覚過敏を発症する舌痛症モデルを作製し，同モデルマ用いて三叉神経節の長軸と平行に厚さ 15 μm の切片をウスに発症する冷痛覚過敏に対する TRPA1 の役割を検作製し，MAS でコートされたスライドガラス（MAS coated Superfrost plus，Matsunami）に貼り付け，室温討した。

にて乾燥させた。0.01 M PBS にて洗浄後，4% 正常ヤギ

材料および方法
1.

血清を含む 0.3% Triton X-100（Sigma - Aldrich）で希釈された rabbit anti-TRPA1 polyclonal antibody（1：500；

実験動物
実 験 に は， 雄 の C57 BL/6 NCr マ ウ ス（n ＝ 20，20 -#401632，Neuromics）に 3 日間 4℃で浸漬した。0.01 M30 g，Japan SLC）を使用した。マウスは，水道水と食物

PBS に て 洗 浄 後，0.01 M PBS に て 希 釈 さ れ た Alexa

を自由に摂取できる一定の条件（23℃，12 時間明暗サイ

Fluor 568-conjugated goat anti-rabbit IgG（1：300；ク ル； 午 前 7 時 点 灯， 午 後 7 時 消 灯 ）下 で 飼 育 さ れ た。

#1670154，Thermo Fisher Scientiﬁc）に 2 時間室温にて本研究は，日本大学動物実験委員会の承認（AP14 D002）

反 応 さ せ た。0.01 M PBS に て 洗 浄 後，mounting

を受け，国際疼痛学会の動物実験ガイドラインに従ってmedium（Thermo Fisher Scientific）を用いて封入した。

行われた。すべての実験において，動物の苦痛および使BZ-9000（Keyence）を用いて，背景に比べ 2 倍以上の蛍用頭数を最小限にとどめるよう努めた。

光強度を示した場合を陽性反応と定義し，FG 標識細胞

2.の TRPA1 発現を解析した。解析は，1 つの三叉神経節

舌への TNBS 処置
腹 腔 内 ペ ン ト バ ル ビ タ ー ル（50 mg/kg，Schering -あ た り 4 つ の 切 片（150μm 毎 ）を 使 用 し て 行 っ た。

Plough）を用いた深麻酔下にて，TNBS（10 mg/ml；50%

Relative number of TRPA1 positive neurons は，100 xエタノール希釈，Sigma - Aldrich）懸濁液が十分染み込

FG 標識 TRPA1 陽性細胞数 / FG 標識細胞数とした。

んだ綿球を 60 分間舌背部に塗布し，TNBS 処置群とした。

5.

3.

各データは平均値 ± 標準誤差で表した。有意差検定

舌への冷・機械刺激に対する逃避反射閾値（HWT）

統計学的分析には Student's -test または一元配置分散分析と Sidakの計測の多重比較検定を用いた。有意差水準は ＜ 0.05 とした。

あらかじめ 2% イソフルラン（Mylan）を用いて吸入麻酔を施した。同一の浅麻酔深度において舌への冷刺激に結対する HWT の測定を行うため，十分な吸入麻酔を施したのちに，一旦 2% イソフルランの供給を止め，後肢へ

1.

果

舌の冷・機械感受性変化

一定の侵害刺激を与えて同一の逃避反射が誘導されるこ

TNBS 処置したマウスの舌に温度刺激用プローブを設とを確認し，直ちに HWT の測定を行った。同一の浅麻置し，定量的冷刺激を与え，HWT を測定した。TNBS酔下にて，接触型温度プローブを用いて左側舌背への冷処 置 後 5 日 目， 舌 へ の 冷 刺 激 に 対 す る HWT（10.0±刺 激（35℃ か ら 0℃， −1℃ /s）ま た は 機 械 刺 激 装 置0.8℃）は，TNBS 処置前（5.7±0.6℃）と比較して有意に上（Bioseb）を用いて左側舌背への機械刺激（30 g から 55 g，昇し，HWT の上昇は TNBS 処置後 11 日目まで持続し5 g/s）を TNBS 処置前，処置後 2，5，8，11，14，17 日た（ 第 1 図 ）。 一 方， 舌 へ の 機 械 刺 激 に 対 す る HWT は目に加えた。舌への冷刺激または機械刺激（5 分間隔で 3TNBS 処置後 17 日目まで有意な変化を示さなかった（第回）を行い，逃避反射が見られた時点での温度または機2 図）。また，TNBS 処置マウスの舌組織標本には炎症を械強度を HWT とした。HWT は 3 回計測した平均値よ含め，器質的変化は認められなかった。さらに，TNBSり算出した。

処置そのものがマウスの全身に与える影響を調べるた

4.

め，マウスの体重変化についても計測したが，処置後の免疫組織化学染色
TNBS 処置 3 日前，舌投射三叉神経節ニューロンを同マウスの体重は正常に増加した。また，実験期間中に運定するために，3% FluoroGold（FG；2μl；Fluorochrome）

動機能障害等の異常行動は観察されなかった。

を 30 ゲージ針にて舌背部舌粘膜に皮下注射した。TNBS処置後 5 日目，ペントバルビタール（50 mg/kg，i.p.）の

54

舌痛症モデルにおける TRPA1 の役割

2.

舌投射三叉神経節ニューロンにおける TRPA1 発現変化
本研究では冷刺激に対する過敏反応が観察されたことから，冷覚受容に関係すると考えられている TRPA1 発現について，三叉神経節ニューロンの検索を行った。本研究では，舌投射三叉神経節ニューロンを同定するために，舌に FG を注入し，舌投射三叉神経節ニューロンを同定した。TNBS 処置後 5 日目，FG で標識された三叉神経節ニューロンにおける TRPA1 発現を確認した（第 3図 A）。TNBS 処置後 5 日目において FG 標識 TRPA1 陽性三叉神経節ニューロン数は，無処置群と比較して有意に増加した（TNBS：59.1±5.4%，naive：22.6±4.5%；第3 図 B）。また，TNBS 処置による三叉神経節ニューロン

第1図TNBS 処置後の舌への冷刺激に対する HWT の変化： ＜ 0.01 (vs before)＊＊数への影響を調べるため，TNBS 処置群の FG 標識三叉
神経節ニューロン数を無処置群と比較したところ，有意差は認められなかった。

考察

舌への complete Freund's adjuvant（CFA）投与により，舌投射一次侵害受容ニューロンにおいて methyl CpG binding protein 2 シグナルの増強に伴う TRPV1の 合 成 が 促 進 さ れ， 舌 熱 痛 覚 過 敏 が 生 じ る 4）。 舌 へ のCFA 投 与 に よ り 生 じ る 舌 機 械 痛 覚 過 敏 は， 延 髄 のmetabotropic glutamate receptor 5 - extracellularsignal - regulated kinase シグナルを介した二次侵害受容ニューロンの過敏化が関与していることが示されている。また，舌神経損傷により三叉神経節内の衛星細胞が活性化して一次侵害受容ニューロンの過敏化を引き起こし，舌痛覚過敏が発症することも報告されている 3）。これらの舌痛モデルでは舌や周囲組織に明らかな器質的変第2図

TNBS 処置後の舌への機械刺激に対する HWT の変化

第3図

TNBS 処置後の FG 標識 TRPA1 陽性三叉神経節ニューロン数の変化
矢印：FG 標識 TRPA1 陽性三叉神経節ニューロン＊： ＜ 0.05化を伴うことがわかっている。しかしながら，舌痛症患者は舌粘膜に器質的変化が見られないにもかかわらず，舌の感覚異常を訴えることが臨床的によく知られている 1,2）。さらに，舌痛症患者において舌へのカプサイシンや冷刺激に対する感受性が増強している一方で，温刺激感受性の低下 12）や機械刺激に対する感受性に変化がないことが報告されており 14），舌痛症患者における舌痛発生機序は従来の起炎物質の投与や末梢神経損傷によるものとは全く異なると考えられる。本研究で使用した TNBS
は，大腸内 TNBS 処置後初期には大腸炎が発症するが，数日後に器質的変化のない大腸機械痛覚過敏が発症することから，過敏性腸症候群モデル動物の作製に用いられている 15）。本研究では，舌への TNBS 処置後，舌に冷痛覚過敏が発症する一方で機械痛覚閾値に変化は見られなかった。また，舌への TNBS 処置後，炎症性細胞浸潤などの器質的変化は全く見られないことが報告されている 7）。よって，舌への TNBS 処置により発症する舌感覚異常の特徴が実際の舌痛症患者において発症する舌感覚55

異常と類似していることから，本研究で用いた TNBS 処

いられる有糸分裂阻害剤である paclitaxel の腹腔内投与

置による舌痛症モデルは，舌痛症発症機序の解明に有用により衛星細胞で産生され放出される TNF- α が小型後であることが示唆された。

根神経節細胞の TRPA1 発現を増強する結果，後肢に冷痛覚過敏が発症すること 28）が知られている。

TRP ファミリーの一つである TRPA1 は，主に小型の一次侵害受容ニューロンに発現する 6 回膜貫通型の非選本研究では，舌への TNBS 処置により舌冷痛覚過敏が択的イオンチャネルであり 16），TRPA1 は 17℃以下の冷発 症 し， 舌 投 射 一 次 侵 害 受 容 ニ ュ ー ロ ン に お い て刺激，マスタード，わさび，シナモンによって活性化す

TRPA1 の発現が増強した。これまでの研究と本研究結るのみならず，炎症組織において産生される過酸化水素

果 か ら， 舌 へ の TNBS 処 置 に よ り 舌 粘 膜 に お い て

17,18）。大腸に痛Artemin，NGF，GDNF や TNF- α の発現が増強し，こ覚過敏が生じている炎症性腸疾患患者の大腸粘膜においれらのシグナルが p38 のリン酸化を介して一次侵害受容て TRPA1 発現が有意に増加していることが確認されてニューロンの TRPA1 発現を増加させることにより舌冷いることから，TRPA1 の発現変化は痛覚過敏発症に重痛覚過敏が発症することが示唆された。今後，TRPA1などにも応答することが報告されている要な役割を果たしていると考えられる

19）

シグナルの遮断が舌痛症患者に発症する舌冷痛覚過敏の。さらに，炎症治療法の有力な候補となる可能性がある。

性および神経障害性疼痛モデルにおいて，TRPA1 拮抗薬は有意に疼痛を抑制することが確認されており，新規結鎮痛薬の主要標的分子として注目されている 20）。

論

最近，p38 リン酸化を介した TRPV1 の増加によって舌への TNBS 処置によって引き起こされる舌投射三叉引き起こされる舌投射一次侵害受容ニューロンの興奮性神経節ニューロンにおける TRPA1 発現および舌の冷・増大が，TNBS 舌処置により発症する舌熱痛覚過敏の原

機械痛覚の変化について詳細な検討を加え，以下の結論因であることが明らかにされている。さらに，一次侵害を得た。

受容ニューロンにおける p38 のリン酸化は TRPV1 の増

1.

TNBS 処置後 5 日目から 11 日目まで，舌組織に器加だけでなく，さまざまな分子の発現を調節し疼痛感受質的変化は見られなかったが，舌への冷刺激に対す性の変調に関与していることが報告されている 21,22）。例

る逃避反射温度が有意に上昇した。しかし，舌へのえば，後肢への CFA 注射や坐骨神経損傷によって炎症機械刺激に対する逃避反射閾値に有意な変化は見ら部位や坐骨神経損傷部位から放出される nerve growthれなかった。
2.

factor（NGF）が 一 次 侵 害 受 容 ニ ュ ー ロ ン に 発 現 す る

TNBS 処置後 5 日目，舌投射 TRPA1 陽性三叉神経

tyrosine kinase A（TrkA）と結合することにより p38 が節ニューロン数は無処置群と比較して有意に増加しリン酸化し，TRPA1 の合成が促進され，その結果とした。

23）。抗がん剤である

以上の結果から，TNBS 処置により引き起こされる舌oxaliplatin の腹腔内投与によって後肢に冷痛覚過敏が発

冷痛覚過敏は，舌投射一次侵害受容ニューロンにおける症 す る と と も に 小 型 後 根 神 経 節 細 胞 に お い て TRPA1

TRPA1 発現の増加が関与していることが示された。て後肢の冷痛覚過敏が発症する

mRNA の 発 現 が 増 強 す る が，TRPA1 ア ン チ セ ン ス や稿を終えるにあたり，格別なるご指導およびご校閲を賜りました日本大学歯学部歯科補綴学第Ⅰ講座祇園白信仁教授，日本大学歯学部生理学講座岩田幸一教授，篠田雅路准教授に心より感謝申し上げます。また，本研究の遂行に際し，多大なるご協力とご支援を頂いた日本大学歯学部歯科補綴学第Ⅰ講座，日本大学歯学部生理学講座の皆様に厚く御礼申し上げます。
本研究の一部は日本大学歯学部総合歯学研究所研究費および上村安男 ･ 治子研究費の助成により行われ，また本研究に関して，利益相反はありません。

p38 リン酸化阻害薬の髄腔内投与によって後肢の冷痛覚過敏および小型後根神経節細胞における TRPA1 mRNAの発現増強が抑制される 24）。さらに最近，TNBS 舌処置
後 舌 粘 膜 に お い て artemin，NGF，glial cell linederived neurotrophic factor（GDNF）や tumor necrosisfactor alpha（TNF- α ）の発現が増強することも明らかになってきた 7）。過去の研究では，後肢への artemin 連続投与によって，小型後根神経節細胞における TRPA1 発現の増強に起因した後肢の冷痛覚過敏が発症する 25）こと

文が報告されており，また，抗 Artemin 中和抗体投与が膀

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献においては，TRPA1 リガンド刺激による TRPA1 発現小型後根神経節細胞の応答性は，GDNF 存在下で増強される 27）
ことが知られており，さらに，がん化学療法において用56

舌痛症モデルにおける TRPA1 の役割

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