第13回抗悪性腫瘍開発フォーラム

「Revisiting JPN－全例調査」
米国FDAが企業に要求する市販後研究の現状

日本イーライリリー（株）
安全性情報部コンサルタント
古閑 晃
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免責事項
• 私は日本イーライリリー（株）の社員であり、会社と利害関係を有しています。
• 発表の内容は私の個人的な見解を示しており、会社としての意見ではありません。
• 本資料に引用した資料については著者より本研究会での利用目的の利用について許諾を得ています。

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AgendaⅠ．米国FDA再生法とREMS、PMR（2つの事例について）
Ⅱ．日本における市販後調査とPMRの比較
Ⅲ．今後のあるべき姿について

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FDA再生法における安全対策の動き• FDAは製薬企業に対して、安全性に関わるRisk Evaluation andMitigation Strategy (REMS)、Post Marketing Requirement(PMR)を果たす執行権限、添付文書を変更させる権限と罰則権限を得た。
• 承認後18ヶ月あるいは1万例以上が使用された後に、未知、あるいは潜在的リスク、既知であっても通常ではない数のADRについてのサマリー報告書を準備する。
• 安全性情報を迅速に伝えるウェブサイトを構築・提供する。
• FDAはリスクとベネフィットを広く公開する。
• FDA自らが連邦・民間のDBへアクセスすることによる能動的な安全性監視システムを確立する。
• 臨床試験は結果も含めてデータベースを構築する。
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安全性リスク評価とリスク低減戦略(REMS)の規制化
ＲＥＭＳ（Risk Evaluation and Mitigation Strategies）• 承認時に認められた重要なリスク（副作用）について、市販後のリスクの発生を最小限に抑えるために、「使用上の注意」での注意喚起以上に、何らかの追加の対策を施す計画• FDAが医薬品のベネフィットがリスクを上回ることを確保することが必要と判断した場合、承認申請の一部としてREMSの提出を求める

ＲＥＭＳで用いられるリスク最小化策
 特別に注意すべき事項（副作用の初期症状）を必ず患者さんに説明し、文書で伝える⇒Medication Guideの配布 医療関係者に注意喚起の書類を配布したり、学会を通じて情報提供する（Dear Health Professional Letter配布、教育など）⇒Communication Plan
 本来なら使用しづらい重篤リスクのある薬剤について、一定の要件を満たした場合にのみ、薬剤が供給される⇒Elements to Assure Safe Use (ETASU)現時点（2012年6月）でのREMS
抗がん剤は2剤

抗がん剤は1剤

抗がん剤は2剤

302520

MedGuide15

Com Plan

10

ETASUETASU

5

Com Plan0
MedGuide

MedGuide
Com Plan

ETASU
7

4剤のREMSの構成
薬剤名と効能TASIGNA (NILOTINIB)

MedGuide Com Plan ETASU○○○○

慢性期または移行期CMLCAPRELSA (VANDETANIB)○

甲状腺髄様ガンTHALOMID (THALIDOMIDE)○○

多発性骨髄腫

Yervoy( Ipilimumab )○進行性メラノーマ

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Post Marketing Requirement(市販後研究の実施指示)
FDAは、以下の目的で市販後研究の実施を指示する権限が与えられた。
 既知の重篤なリスクの評価
 重篤リスクのシグナルの評価
 未知の重篤なリスクの検出
企業は研究の予定(Time Table)を提出し、途中経過は定期的に当局に報告しなくてはならない。

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9FDA HPより：
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/default.htm10

FDA HPより
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/pmc/index.cfm

11http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/pmc/index.cfm

12REMS： TASIGNA (NILOTINIB)I GOAL(S)The goals of the REMS are to:Minimize the occurrence of QT prolongation and its potential
cardiac sequelae.
Reduce medication errors involving drug‐food interactions
and incorrect dosing intervals.
Minimize potential interactions (drug‐drug and disease‐drug).
Inform patients about the serious risks associated withTasigna treatment.
Inform healthcare providers about the serious risks associatedwith the use of Tasigna, including QT prolongation.

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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111350.htm

REMS： TASIGNA (NILOTINIB)REMS ELEMENTS
A Medication Guide
B Communication Plan
1) Within 3 months of approval of the REMS and quarterly
thereafter, Novartis will hand deliver and discuss educational
materials with likely Tasigna prescribers; that is, theapproximately 6,900 US prescribers who treat patients forchronic myelogenous leukemia (CML).
2) Where access to the likely prescriber is not available for handdelivery of the materials, the materials will be delivered to thelikely prescriber by shipment;
3) In cases of shipment of materials, Novartis will attempt to makedirect follow‐up contact with the prescriber to discuss the REMS
materials;
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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111350.htm

PMR：TASIGNA (NILOTINIB)
To submit the complete study report (with at least 24 months follow‐up of allpatients) and data from study 2101, a phase 2 multicenter study of nilotinib inpatients with imatinib resistant or intolerant chronic myeloid leukemia in chronic
and accelerated phases respectively (arms 4 & 3, respectively). ⇒Subpart H
completed?
Submit the completed study report and datasets for hepatic impairement
study.⇒Completed?
Conduct a relative bioavailability study (using a liquid formulation as thereference).
Conduct a clinical study or studies to evaluate whether multiple doses ofnilotinib alter the metabolism of a sensitive CYP2C9 substrate (for example, S‐
warfarin). If a significant interaction is demonstrated, additional clinical studies
may be needed to evaluate whether multiple doses of nilotinib alter themetabolism of a sensitive CYP2C8 substrate (for example, repaglinide) and/or asensitive CYP3A4 substrate (for example, midazolam).
FDA HPより
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/pmc/index.cfm

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REMS： CAPRELSA (VANDETANIB)
I. GOALS
The goals of the CAPRELSA REMS are:to educate prescribers about the risk, appropriatemonitoring, and management of QT prolongation to help
minimize the occurrence of Torsades de pointes and sudden
death associated with CAPRELSA.
to inform patients about the serious risks associated withCAPRELSA.

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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111350.htm

REMS： CAPRELSA (VANDETANIB)
II. REMS ELEMENTS
A. Medication Guide
B. Communication Plan
1. A Dear Healthcare Provider (HCP) Letter to be distributed atleast 1 week prior to first availability of CAPRELSA to healthcare
providers. The target audience will include medical oncologists,
endocrinologists, and surgeons.
2. AstraZeneca will communicate via a Dear Professional Society
Letter to the leadership of the following professional societies andrequest that these societies disseminate this information to theirmembers: ∙ American Society of Clinical Oncology (ASCO) ∙American Thyroid Association (ATA) ∙ National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) ∙ Oncology Nursing Society (ONS)

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REMS： CAPRELSA (VANDETANIB)
C. Elements to Assure Safe Use
1. Healthcare providers who prescribe CAPRELSA are speciallycertified.
a. AstraZeneca will ensure that healthcare providers whoprescribe CAPRELSA are specially certified.
b. To become certified to prescribe CAPRELSA, prescribers
will be required to enroll in the CAPRELSA REMS Program
2. CAPRELSA will only be dispensed by pharmacies that are
specially certified.

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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111350.htm

PMR：CAPRELSA (VANDETANIB)
To evaluate the potential for a serious risk of carcinogenicity, conduct a long‐term (2year) rodent carcinogenicity study in the rat. Submit the carcinogenicity protocol for aSpecial Protocol Assessment prior to initiating the study.
To evaluate the potential for a serious risk of carcinogenicity, conduct a rodent
carcinogenicity study in the mouse. Submit the carcinogenicity protocol for a Special
Protocol Assessment prior to initiating the study.
Conduct a randomized dose‐finding trial in which patients with progressive or
symptomatic medullary thyroid cancer will be randomized to vandetanib 300 mg or
150 mg daily. The trial will include analyses of the safety and activity of the 150 mg
dose of vandetanib. Safety assessments will include evaluations of vortex keratopathy
and corneal stromal changes, with ophthalmology examination every 6 months withcorneal photographs of abnormalities. Safety assessments will also include evaluationof heart failure using serial echocardiograms in all patients. A primary endpoint willinclude overall response rate.
Submit the results of the final analysis of overall survival data from the randomized
clinical trial of vandetanib 300 mg vs. placebo in medullary thyroid cancer (Study 58).
FDA HPより
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/pmc/index.cfm

19AgendaⅠ．米国FDA再生法とREMS、PMR（2つの事例について）
Ⅱ．日本における市販後調査とPMRの比較
Ⅲ．今後のあるべき姿について

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米国におけるPostmarketing
Requirement と日本の市販後の研究比
較と提言―タスクフォースからの提言―
新薬全般に関する2)、慈恵医科大日本イーライリリー株式会社1)、参天製薬株式会社提言で、抗がん剤
5)、大鵬薬について特化した学3)、東京大学医学部4)、東京大学大学院薬学系研究科
品工業6)、PhRMA Japan7)、福井医科大学薬剤部8)ものではありませ、武田薬品工業
ん。
9)
株式会社
○古閑 晃1)、甲斐 靖彦2)、景山 茂3)、久保田 潔4)、津谷 喜一郎5)、
西 利道6)、前田 玲7)、政田 幹夫8)、宮川 功9)
2012/6/821
古閑ら 第17回日本薬剤疫学会学術総会 発表資料より

結果
検討品目の内訳 （12剤）

SNRI、抗精神病薬、EPS剤、PTH剤、PNH剤

抗リウマチ剤
抗ガン剤
抗糖尿病薬
その他

2012/6/8

古閑ら 第17回日本薬剤疫学会学術総会 発表資料より

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T細胞選択的共刺激調節剤（抗リウマチ剤）

安全性監視計画

安全性検討事項
重篤感染症

長期特別調査（3年）

悪性腫瘍

重篤感染症

感染症で入院するRA患者を他のDMARDs投与患者と比較する長期の薬剤疫学研究を実施する。

悪性腫瘍

既存のRA Registry中の他のDMARDsと比較して短期および長期投与後の悪性腫瘍と感染症を検討す
るコホート研究

長期安全性

オープンラベルでの5試験を継続し、5年の曝露における安全性の分析を行う。

心不全
自己免疫性疾患

間質性肺炎

全例調査

安全性監視計画

脱髄疾患
汎血球減少
再生不良性貧血

投与部位反応AgendaⅠ．米国FDA再生法とREMS、PMR（2つの事例について）
Ⅱ．日本における市販後調査とPMRの比較
Ⅲ．今後のあるべき姿について

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最良の姿にするための提案：全例調査• 全例調査実施に当たっては、調査が目的であるのか、リスク最小化が目的であるのかを明確にすべき、すなわち医薬品安全性管理カイダンス案でも示されている「安全性の課題に関する実施計画の詳但し、Tasignaのような希少細」の表にある安全性の課題、目的（調査であるの疾病用医薬品では、市販かリスク最小化であるのか）、理論的根拠（全例で後の早い段階で情報を集あることの根拠）を明確にすることは必須である。
積することは重要である。
• 画一的な全例調査はリスク最小化の観点から有効であるが、施設側の負担を増やすことを考えると全例である必要はなく、根拠に基づいた症例数と比較群の有無を検討すべき。
古閑ら 第17回日本薬剤疫学会学術総会 発表資料より

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最良の姿にするための提案：比較群について• 比較を行うことは、薬剤と有害事象のassociationを評価するためである。無闇に比較群を設定することが重要ではなく、research questionを明確にし、比較群が必要であるとの切実性のある場合でよい。
• 切実である場合とは、多くの心血管イベントのように薬が使用されなくて抗がん剤では、リスクよりも起こりうる有害事象の発生のリスクが医薬品によって高まることが懸念されるが、この懸念が正しいか否か自体が不明の場合、また既知のもベネフィット・リスクバラ副作用であっても、他の同系統の医薬品との比較が治療上のベネンス評価について検討すフィット・リスクの判断に大きく影響することが予測される場合べきで、これら評価に影響• 比較群を設定するということについては、日本でも複数例過去にあったするリスクや、市販後にことから可能である。米国でのレジストリーに類似した日本の全例調査
True endpointの評価を行や使用成績調査の実施の枠組みを活かすことも１つの方法うことがより重要となろう。
• 比較群の必要性や研究方法の議論は、公平性、科学性を担保する上で、必要があれば第三者の専門家も交えた議論が重要
古閑ら 第17回日本薬剤疫学会学術総会 発表資料より

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医薬品リスク管理計画書指針より
安全性監視計画のあり方、基本とは４．２ 追加の医薬品安全性監視活動
安全性検討事項を踏まえて、追加の医薬品安全性監視活動の必要性、その理由、手法等について検討の上、その実施体制とともに要約する。医薬品安全性監視活動の手法については、医療情報データベースを活用した薬剤疫学的手法も含め、ICH E2Eガイドラインの別添「医薬品安全性監視の方法」を参照するほか、以下のことも考慮する。
（略）○ 当該医薬品の適応となる患者集団において、原疾患やその合併症の自然経過といった背景の中で発現率の高い有害事象がある場合には、それが当該医薬品による副作用等との鑑別が困難なこともある。そのような場合にも、追加の医薬品安全性監視活動の必要性を検討する。
平成24年4月11日薬食安発0411第1号、薬食審査発0411第2号
医薬品リスク管理計画書指針について

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ところでICH E2E（医薬品安全性監視の計画）とは？
（平成17年9月16日2課長通知より）
3.2 医薬品安全性監視の方法
特定の状況における安全性監視に取り組む最良の方法
は、医薬品、適応疾患、治療対象の集団及び取り組むべき課題によって異なる。また、選択した方法は、特定されたリスク、潜在的なリスクあるいは不足情報の何れを目的としているのか、或いは、シグナル検出、評価あるいは安全性の立証が研究の主目的であるのかによって異なる。安全性の課題に対処するための方法を選択する際には、企業は最も適切なデザインを使用すべきである。
平成17年9月16日付 薬食審査発0916001号,薬食安発第0916001号
医薬品安全性監視の計画について

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まとめ
米国では、医療側、患者さんに負担のかからない範囲で市販後の安全対策（REMSとPMR）が科学的に実施されている。
日本では、画一的な方法で安全性の監視が行われていた。抗がん剤では全例調査が多く、これはあくまで探索的な研究とリスク最小化策を兼ね備えたもので、その意義はあるが、ベネフィット・リスク評価に影響するようなリスクに特化した監視の方法やTrueendpointの評価を今後は期待する。
日本では医薬品安全性管理指針が新たに来年より実装されるが、これにより真のリスク管理が将来的には期待できる！
29

ご静聴ありがとうございました。

9/May/201230

Back UP31

PMR： Yervoy, Ipilimumab その１To submit the final report for study DN120020 (Intravenous Study of Pre‐ and Post‐natalDevelopmental in Cynomolgus Monkeys with a 6‐Month Post‐natal Evaluation).
To develop a validated, sensitive, and accurate assay for the detection of binding antibodies toipilimumab, including procedures for accurate detection of antibodies to ipilimumab in thepresence of ipilimumab levels that are expected to be present in the serum or plasma at thetime of patient sampling.
To develop a validated, sensitive, and accurate assay for the detection of neutralizing antibodies
to ipilimumab, including procedures for accurate detection of neutralizing antibodies toipilimumab in the presence of ipilimumab levels that are expected to be present in the serum orplasma at the time of patient sampling. In the event such an assay can not be developed,
evidence of due diligence in attempting to develop the assay will be provided.
To conduct an assessment of anti‐drug antibody (ADA) response and neutralizing ADA responses
to ipilimumab with a validated assay (required in PMR 2 and 3) capable of sensitively detecting
ADA responses in the presence of ipilimumab levels that are expected to be present at the timeof patient sampling. The ADA response will be evaluated in at least 300 ipilimumab‐treatedpatients enrolled in the required postmarketing trial (PMR 6) comparing 3 mg/kg versus 10mg/kg of ipilimumab monotherapy. The final report will include information on the level of
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ipilimumab in each patient's test sample at each sampling time point.

PMR： Yervoy, Ipilimumab その 2

During the conduct of the required postmarketing trial comparing 3mg/kg vs. 10mg/kg
ipilimumab monotherapy (PMR 6), you will obtain comprehensive baseline DNAsample acquisition (? 95% of ITT) and conduct pharmacogenomic association analyses
to assess the potential clinical utility of CD86 gene polymorphisms as genetic
determinants of immune mediated adverse events. You will provide a protocol that
addresses SNP selection, data analyses approaches, and other methodological issues.
You will provide a Final Report including electronic datasets.
Following the assessment of data from Trial CA184024, you will design and conduct a
trial to compare the efficacy, with the primary endpoint of overall survival and thesafety of ipilimumab at doses of 3mg/kg versus 10mg/kg given as monotherapy every
three weeks for four doses in patients with unresectable Stage III or Stage IVmelanoma.
To identify further genetic determinants of immune‐mediated adverse events caused
by ipilimumab. DNA samples from the required postmarketing study comparing 3mg/kg vs. 10 mg/kg ipilimumab monotherapy will be used to conduct genome‐wide
association analyses. The design of these analyses will be reviewed by FDA and a final
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report with electronic datasets will be provided.

PMR：
THALOMID (THALIDOMIDE) 50MG CAPSULESSubmit the clinical study report for THAL‐MM‐003, A Randomized Phase III Trial ofThalidomide Plus Dexamethasone Versus Dexamethasone in Newly Diagnosed
Multiple Myeloma, as noted in approval letter.
Conduct an epidemiologic study (An Epidemiology Study of Venous Thrombotic Eventsin Thalidomide Treated Multiple Myeloma Patients) to address the questions detailed
below: Safety questions 1. What is the failure rate for each of the different types ofthromboembolic prophylaxis (e.g., antiplatelet or anticoagulant therapy) for MMpatients treated with a thalidomide‐containing regimen? 2. What is the failure rate foreach type of DVT treatment (dose‐adjusted heparin, low molecular weight heparin,coumadin) for those patients with MM and a DVT who continue to receive ongoingtreatment with thalidomide? 3. What is the failure rate for each type of post‐DVT
thromboembolic prophylaxis for those patients with MM and a DVT who continue toreceive ongoing treatment with thalidomide?
This prospective epidemiologic study will enroll select patients identified in theS.T.E.P.S. program, and collect the necessary additional data on these patients tofurther evaluate occurrences of thrombosis and anticoagulant use. The final details of34
the design will be as agreed between the Agency and Celgene.