臓器横断的なコンパニオン診断薬等の開発に対するPMDAの考え
医薬品医療機器総合機構
体外診断薬審査室
矢花直幸

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

Disclaimer
The views and opinions expressed in this presentation are those of thepresenter and should not necessarily represent the views and opinionsof the PMDA.

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム2

医薬品横断的CDx及びがん種横断的CDxの考え方

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

CDxの規制が生まれた背景
 ドライバー遺伝子を標的とする医薬品について、リスク・ベネフィットバランスが最適化された投与対象を選択する必要がある。
 医薬品が開発されても、必要な検査が検査用医薬品として承認されていない場合がある。
 臨床現場には複数の検査用研究試薬が存在し、どの検査を使用すればよいのか情報が不足している。
トラスツズマブの承認

2001

2002
ゲフィチニブの承認

2022/2/5

IPASS試験においてEGFR陽性のNSCLC患者に対する有効性が示される

2008

FDA がCDxのドラフトガイダンスを発表
日本でのCDx規制の開始

2011

2013

EGFR陽性NSCLCに対するゲフィチニブの承認
第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム4

本邦で承認されているCDx
2020年よりPMDAのウェブサイトでの公開、更新を開始
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム5

CDx時代から遺伝子パネル検査の時代へ
Nature 2014 507: 294

 3学会ガイダンスの改訂
 リキッドバイオプシーの承認

本邦初のパネル検査の承認
がんゲノム医療推進コンソー
シアム懇談会の報告書

トラスツズマブの承認

2001

2002
ゲフィチニブの承認

2022/2/5

IPASS試験においてEGFR陽性のNSCLC患者に対する有効性が示される

2008

2018
FDA がCDxのドラフトガイダンスを発表
日本でのCDx規制の開始

2011

2013

EGFR陽性NSCLCに対するゲフィチニブの承認
第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム6

CDxと包括的ゲノムプロファイリング（CGP)検査の違い
CDx
想定される治療

エビデンスが確立した治療方法

プロファイリング（CGP）検査
原則として、標準的治療が存在せずエビデンスレベルが高くない治療出力された検査結果 承認された医薬品の適応の可否をの位置づけ直接提示する

出力された結果に基づき医師による結果解釈が行われ、治療方針が策定される

想定される使用施設

がんゲノム中核拠点病院等のエキスパートパネルが存在する施設を想定-

検査薬・医療機器とし診断的中率て評価されるポイント

包括的なプロファイル検査を前提とした測定機器としての分析性能（真度、再現性など）

C-CAT
12

がんゲノム医療中核拠点病院

218 がんゲノム医療拠点・連携病院
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム7

１つの変異は規制上のカテゴリーにより取扱いが異なる
CDx-A

CDx-B

CGPのためのパネル検査
NGS-1

医薬品Aの適応判定
医薬品Bの適応判定
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

NGS-2

variant
バリアントの解釈は可能だが、医薬品の適応判定にそのまま使用することはできない

8

パネル検査の遺伝子に対しても、医薬品の開発時にはCDxとしての承認申請が求められる
CDx

CGPのためのパネル検査
NGS-1

NGS-1

NGS-2

variant
パネル検査を使用した
新規の医薬品の開発
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

医薬品の承認申請時には、改めてCDxとしての開発、承認申請が必要になる
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CDxの規制が生まれた背景
 ドライバー遺伝子を標的とする医薬品について、リスク・ベネフィットバランスが最適化された投与対象を選択する必要がある。
 医薬品が開発されても、必要な検査が検査用医薬品として承認さがん関連遺伝子の多くについては、検出可能な検査システムれていない場合がある。
が承認されている。
 臨床現場には複数の検査用研究試薬が存在し、どの検査を使用承認された検査システムの結果を可能な限り医薬品の投与にすればよいのか情報が不足している。
つなげたい。
トラスツズマブの承認

2001

2002
ゲフィチニブの承認

2022/2/5

IPASS試験においてEGFR陽性のNSCLC患者に対する有効性が示される

2008

FDA がCDxのドラフトガイダンスを発表
日本でのCDx規制の開始

2011

2013

EGFR陽性NSCLCに対するゲフィチニブの承認
第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム10

CDx規制見直しのワークショップ（2019.12）の結論
医薬品の適応対象となる変異が同一と考えられるCDxについては、「医薬品横断的CDx」や「がん種横断的CDx」として位置づける。
「医薬品横断的CDx」により適応判定が可能な新医薬品については、新たなCDxの開発を求めない（新規の変異に対しては引き続きCDxの開発が必要）。
検査製品間の同等性評価に際し、従来の臨床検体を使用した同等性試
験に加え、疑似検体を使用した同等性試験を受け入れる（ただし免疫染色などの病理学的検査製品を除く）。
具体的な運用に向けてガイダンス案を作成
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム11

医薬品横断的CDxのコンセプト①
同じ遺伝子を標的とする検査製品が承認されている

CDx-1

CDx-2

CDx-3

NSCLCに対する医薬品

Drug-A

Drug-B

Drug-C

医薬品横断的CDx
同じ遺伝子を標的とする検査製品が承認されている

CDx-1

CDx-2

CDx-3

NSCLCに対する医薬品

Drug-A

Drug-B

Drug-C

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム12

医薬品横断的CDxのコンセプト②
同じ遺伝子を標的とする検査製品が承認されている

CDx-1

CDx-2

CDx-3

NSCLCに対する医薬品

Drug-A

Drug-B

Drug-C

医薬品横断的CDx
同じ遺伝子を標的とする検査製品が承認されている

CDx-1

CDx-2

CDx-3

NSCLCに対する医薬品

Drug-A

Drug-B

Drug-C

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

Drug-D13

医薬品横断的CDxのコンセプト③
例えばNSCLCで同じ遺伝子変異に対し複数のCDx 製品が承認されている場合…
gefitinib

erlotinibafatinib

Therascreen✓✓✓

cobas✓✓✓✓

FoundationOne✓✓✓✓

Oncomine✓

✓✓✓

CDx

osimertinib

dacomitinib✓✓

これらの製品が「医薬品横断的CDx」とされた場合には、新医薬品に対する新たなCDxの承認申請は不要
遺伝子変異に対するCDxが承認されていない場合…
後発CDxの開発等を想定した場合に、我が国での標準的な検査を定める必要があり、引き続きCDxの承認申請は必要
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム14

医薬品横断的CDxの概要
同一のがん種の同じBMに複数のCDx製品が承認されている場合に、医薬品横断的CDxとすることができる。
PMDAでの評価後に、医薬品横断的CDxとして扱うことが可能と判断された場合に、使用目的から対応する医薬品の記載を削除、変更する承認申請が行われる。
医薬品横断的CDxとして扱われるBMについては、既承認の検査製品で患者選択が可能であることを説明可能な場合には、新たな医薬品を開発する場合にもCDxを開発する必要はない。
企業の意向により、ある製品を横断化せずに、従前のCDxのままとすることは可能。ただしその場合にも、当該製品のかわりに他の横断的CDxの検査結果を以て医薬品の適応判定を行うことは可能。

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム15

医薬品横断的CDxの想定される具体的な流れ
横断的CDxの候補製品の提案提出
 対象品目のMAHに対する意見聴取
 規制側での検討
 必要に応じてアカデミアからの意見聴取

3ヵ月
通知案
1ヵ月
2ヵ月

パブコメ

通知発出
一定の期間を定める

事務手続き

検査薬の使用目的変更の一変申請

通知発出

3ヵ月
検査薬の使用目的変更の承認

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム16

医薬品横断的CDxになることで、なにが変わるか
従前の使用目的（例）
癌組織から抽出したゲノムDNA中のXXX遺伝子変異の検出（非小細胞肺癌患者におけるAAA、BBB塩酸塩、CCCメシル酸塩又はDDD水和物の適応判定の補助）

新たな使用目的（例）
癌組織から抽出したゲノムDNA中のXXX遺伝子変異の検出（非小細胞肺癌患者における治療薬適応判定の補助）

添付文書での注意喚起•他のCDx製品との測定原理や製品設計等の相違を踏まえた検査実施時の注意喚起•当該製品が使用された臨床試験成績や他のCDxとの同等性を確認すべき旨の注意喚起•適応判定が可能な治療薬については、最新の情報をPMDAのウェブサイトで確認すべき旨の注意喚起
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム17

医薬品横断的CDxのコンセプト④
後発CDx

後発CDxの開発に際しては疑似検体を使用した同等性試験も受入れ可能（疑似検体の作成が困難なIHCなどの病理検査製品は除く）

医薬品横断的CDx
同じ遺伝子を標的とする検査製品

CDx-1

CDx-2

CDx-3

NSCLCに対する医薬品

Drug-A

Drug-B

Drug-C

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム18

がん種横断的CDxのコンセプト
同じ遺伝子を標的とする検査製品が承認されている
Drug-A

CDx-1

CDx-2

CDx-3

CDx-4NSCLC

BreastCancermelanomaColorectal

分析性能のバリデーション

2022/2/5

がん種横断的 CDx

CDx-1

CDx-2

CDx-3

CDx-4

NSCLC

BreastCancermelanomaColorectal

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム19

「がん種横断的CDx」の問題点
同一の医薬品が複数のがん種で承認され、がん種毎に異なるCDxが存在する場合に、これらのCDxの互換使用のニーズはあまり高くない。
「がん種横断的CDx」とする場合、それぞれのがん種に対する分析性能のバリデーションデータが存在することが前提となるが、遺伝子パネル検査以外でこのような事例は限られる。
医薬品の新規のがん種への適応拡大に際してCDxの開発を不要とできるわけではなく、臓器横断的なCDxの開発にも応用できない。

既承認のCDx製品を整理するやり方には限界がある
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム20

横断的CDxによらない「臓器横断的CDx」の開発の考え方

2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

臓器横断的なCDxの開発の考え方①
医薬品の臨床試験

市販後
NSCLC

BreastCancer

がんゲノム中核拠点病院
及び拠点・連携病院にてCGP検査

melanomaColorectal

がん種横断的なパネル検査
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

現時点では保険適用の観点から課題がある

パネル検査がCDxの承認を取得

22

臓器横断的なCDxの開発の考え方②
医薬品の臨床試験

市販後
NSCLC

BreastCancer

がんゲノム中核拠点病院
及び拠点・連携病院にてCGP検査

melanomaColorectal

がん種横断的なパネル検査
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

それぞれのがん種での検査フローに最適なCDxを開発する

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臓器横断的なCDxの開発の考え方②
医薬品の臨床試験
市販後
がん種及び製品毎に同等性試験を実施する必要がある
NSCLC

BreastCancermelanomaColorectal

がん種横断的なパネル検査
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

それぞれのがん種での検査フローに最適なCDxを開発する

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臓器横断的なCDxの開発の考え方③
医薬品の臨床試験

市販後
NSCLC

BreastCancer

がんゲノム中核拠点病院及び拠点・連携病院にてCGP検査

melanomaColorectal

がん種横断的なパネル検査
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

がん種横断的な新たなCDxを開発する

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臓器横断的なCDxの開発の考え方③
主要な集団で同等性を検証
NSCLC

BreastCancermelanoma

がん種ごとに分析性能を確認

Colorectal

がん種横断的な新たなCDxを開
その他の集団でも比較発する

がん種横断的なパネル検査
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

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まとめ既承認CDx製品を臨床的に妥当な範囲で医薬品横断的に使用可能とする「医薬品横断的CDx」の枠組みについては、最終化の準備が進められている。
一方で、複数のがん種の適応判定に使用可能な「がん種横断的CDx」については、利点が乏しく、引き続きの検討が必要と考えられている。
臓器横断的CDxの開発に際しては、主要ながん種（陽性例の組み入れが比較的容易ながん種）での同等性試験、及びその他のがん種での臨床検体での比較、分析性能試験からなるデータパッケージについて議論可能である。稀少がんのCDx開発に際し、臓器横断的なCDxの開発が推奨される。
2022/2/5

第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

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