【CSD-Coreの構成】

https://www.ccdc.cam.ac.uk/solutions/csd-core/

2024年7月
中級者資料

X線および中性子回折により決定された有機分子、錯体の結晶構造データベース。検索、3D表示・統計解析ソフトに加え、分子ジオメトリーや分子間相互作用のsubライブラリーも付属。

CSD (データベース)
CSDからのSubライブラリー
Mogul: 分子ジオメトリー

結晶構造データ(単位胞,座標ﾃﾞｰﾀ)、約129万件収録。PDB ChemicalComponent ID、 Drug Bank code、融点、実験条件等の追加情報あり。

CSDからの必要情報を取り出し，解析するためのツールのライブラリー [p.3]
ConQuest: 3Dに対応した検索ソフト。
分子ジオメトリーや分子間相互作用を指定して検索可能。[p.2]

IsoStar: 分子間相互作用のライブラリー [p.3]Mercury platform: 3D表示と統計解析の機能。
結晶構造を理解するための基本表示機能に加え、指定した距離・角度の統計処理も可能。
[p.2]

CSD Editor: in-houseのデータベース作成ツール(企業ユーザのみ)
CSD Python API: Scriptによる、検索条件、レポート作成、workflow等、自由に設定可能。

年間登録数の伸び

WebCSD: webベースの検索システム
CCDCサーバを使用することで、日々更新される最新データにアクセス可能。DOIでの検索可能。

CSD-Core [1]ConQuest：CSDの検索ソフト および

Mercury：結晶構造表示，統計解析の機能◆1D検索(テキスト情報)
化合物名、組成式、文献情報、融点、実験条件、キーワード等掛け合わせも可能。

◆2D検索(部分構造)
活用例：類似骨格が知りたい

任意性を持たせた
部分構造検索◆3D検索(分子ジオメトリー)
活用例：Scaffold replacement
部分構造と距離を指定して検索

この位置関係を満たす分子を見つけたい◆分子間の相互作用検索(非結合コンタクト)
活用例：水素結合距離はOとSでどう異なるか？

結晶構造の表示

Mercuryで距離の分布をヒストグラム表示(有料Mercuryならではの機能)

C=O…H部分構造と分子間の原子を指定して検索

S=O…HMercuryへ移行

CSD-Core [2]Mogul:分子ジオメトリーのライブラリー

IsoStar:
分子間相互作用のライブラリー

CSD中の分子ジオメトリー(距離や角度)があらかじめ計算されsubライブラリー化されており、注目している分子の距離や角度を指定すると、Mogulヒストグラムが瞬時に得られる。

CSDおよびPDBにおいて分子間相互作用している置換基ペアを特定し、subライブラリー化したもの。Central基とContact基を指定すると、分子間相互作用を示すIsoStar密度マップが瞬時に得られる。(webサービス)

活用例：acetylaminoのlone pairが相互作用する際、方向性があるか。

Central group
CSD中のこの骨格(または類似骨格)を持つ分子のねじれ角はどういった分布を持つか。

Mogulヒストグラム

頻度

Contact groupを選択

角度【参考】 どのような分子が含まれているか知りたい場合、バーを指定すると該当角度を持つ分子が表示される。

1本が1構造。
Contact groupと呼ぶ

中心となる
Central group活用例：よくあるねじれ角かどうかの確認

DB全体のcontactを表示

090

Contour surface表示180

活用例：Mogul Geometry checkを使うと分子全体に対しジオメトリーに異常がないか確認可能。

IsoStar密度マップ

CSD-Core [3]【CSD-Discoveryの構成】

https://www.ccdc.cam.ac.uk/solutions/csd-discovery/

医薬品研究者向けに、CSD-Coreに加え、創薬研究のためのツールをパッケージ化。蛋白質-リガンドのドッキングソフトGOLD、CSDのknowledgeに基づく配座validation、配座発生、分子間相互作用の可視化ツール付属。Structure baseだけでなく、Ligand based virtual screeningにも対応。

CSD-Discovery
CSD-Core
CSD

GOLD: ドッキングプログラム [p.5]

Mogul: 分子ジオメトリーのライブラリー

IsoStar: 分子間相互作用のライブラリー

CSD-CrossMiner
PDBとCSDの構造を3D的にPharmacophore検索 [p.5]Full Interaction Map: IsoStarを基に分子周辺の相互作用をマップ表示 [p.6]SuperStar: IsoStarを基に蛋白表面の相互作用をマップ表示 [p.6]
Conformer Generator: Mogulの情報を基に配座発生 [p.7]
Ligand Based Virtual Screening: CSDの情報を基にscreening [p.7]
CSD Python API: 自在なwork flow構築が可能

CSD-CrossMiner can:- Create user-defined pharmacophorefeatures- Use relative constrains between
features (inter- or intra-molecular)- Specify if a feature is from a protein orsmall molecule- Generate feature databases fromin-house structural data
- Exclude regions in space- Search for spatial orientations of proteinresidues

Macromolecule Hub
PDBの結合部位とCSD、さらにはin-house dataを2D/3D的に検索するwebツール(開発進行中)

What's New for CSD-Discovery in 2023/2024◆New Macromolecule Hub web product launched.
◆Improved torsion handling in GOLD with CSD data.
◆Improved mmCIF compatibility access.
◆More accurate placing of hydrogen atoms when protonating.

CSD-Discovery [4]ドッキングソフトGOLDの特徴◆ GA法を用いたドッキングプログラム◆リガンド、蛋白質の構造に対し、flexible。
flip sp2-N, ring corner flipping, ring template
Flexible side-chains, ‘Ensemble’ docking◆リガンドに対してless sensitive。
回転可能な結合が15 でもGood performance
計算結果はリガンド初期構造からの影響小◆ 多様なScore関数(GoldScore, ChemScore,
Astex Statistical Potential, ChemPLP,ChemScore with Receptor Depth Scaling)◆ 金属配位も考慮◆束縛条件の設定も簡単
Covalent docking, Modified GAを使った
水分子のon & off, trans & spin option，
Pharmacophore constraint (New!)

CSD-CrossMinerとは?
PDBおよびCSDに対し、Pharmacophore検索が簡単にできるシステム。CCDCがRocheとの共同開発。
活用例：低分子のscaffold hopping,、P-Lの分子間相互作用検索、P-L derived pharmacophore検索。

donor
acceptor
planar ring
分子を読み込み、Pharmacophoreを指定

メッシュ： この位置に原子がくる。
球のサイズが許容範囲。

球： Lone pairや環の方向を示す

該当する構造をCSD、PDB, inhouse DBから3D的に検索する

Native docking of MPB in 3MTH

Top scoring poseではGOLDが一番

特徴：球を移動するとinteractiveに検索が進行

検索結果は、瞬時に2D, 3D表示

Pagadala et.al., Biophy. Rev. 2017; 9 (2), 91-102.
Wang et al., Phys. Chem. Chem. Phys. 2016; 18, 12964-12975.

CSD-Discovery [5]Full Interaction Mapとは?
分子の各置換基に対し、分子間相互作用を密度マップとして分子全体に可視化したものがFull Interaction
Map。(CSD-Materialsにも付属)
IsoStar

Full Interaction Map

SuperStarとは?
蛋白質の表面に対し，分子間相互作用を密度マップとして可視化したものがSuperStar Map．
C=O Oxygen probe

C-H Carbon probe
IsoStarは分子の一部に対しての密度マップ。

Full Interaction Mapは分子全体に相互作用マップを表示。

IsoStarおよびSuperStarの活用例：
ドッキング結果の解析に．リガンド分子や蛋白質表面が、FIMやSuperstarの密度マップと重なっているか。

他interfaceへのimport可

Evaluation of molecular crystal structures using Full Interaction Maps.
P.A. Wood, T.S.G. Olsson, J.C. Cole, S.J. Cottrell, N. Feeder, P.T.A. Galek,
C.R. Groom, E. Pidcock. CrystEngComm, 2013, 15, 65–72.

SuperStar: A Knowledge-based Approach for Identifying
Interaction Sites in Proteins.
M.L. Verdonk, J.C. Cole and R. Taylor (1999) J. Mol. Biol.,289(4), 1093-1108.

CSD-Discovery [6]Conformer Generatorとは?

Field-based Screenerとは?

CSDのデータを基に出現確率の高い配座の組み合わせを発生させ、素早く現実的な構造を提案する。(一般的なエネル複数のリガンド分子をPharmacophoreを元に3D的に重ね合わせ、fieldを作成．それに対し、候補化合物をvirtual screening。

ギー最適化を用いた配座探索の手法と異なる。CSD-Materialsにも付属)

活用例：配座未知分子の初期構造を発生し、ドッキングなどに使用分子を選択

活用例：Ligand Based Virtual Screening

CSDのデータに基づきもっともらしい配座発生

Rotamer, Ring
distributionを基に調整

Activeリガンドをoverlay

Mogul distribution

ねじれ角Aには，3つのピークねじれ角Bにも，3つのピーク重ね合わせに対し、リガンドライブラリを配座をsample &score

スクリーニング

配座の組み合わせをスコア化

diverse subsetの選択

現実的な異なる配座を提案

Active ligandの生成するfieldに合わない分子を排除

CSD-Discovery [7]【CSD-Materialsの構成】

https://www.ccdc.cam.ac.uk/solutions/csd-materials

結晶内での分子内・分子間相互作用をはじめとする、Solid Formを理解するためのツールをパッケージ化。
CSD-Coreに加え、結晶のパッキング解析、共結晶スクリーニング、結晶多形の解析ツールが付属しています。

CSD-Materials
CSD-Core
CSD

Mogul: 分子ジオメトリーライブラリー

IsoStar: 分子間相互作用ライブラリー
モルホロジー計算

類似motif & 類似packing検索 [p.8]Hydrate & Solvate Analyser: 結晶中の水や溶媒分子の理解 [p.9]モルホロジー計算など、Solid Formを理解するためのツール [p.9]Full Interaction Map: IsoStarを基に分子周辺の相互作用を可視化 [p.10]
Conformer Generator: Mogulの情報を基に配座発生 [p.10]
Multi-Component Screening: 分子のdimensionから、coformer候補をフィルターにかける[p.11]
Hydrogen Bond Propensity: 水素結合の頻度を基に結晶多形を解析 [p.11]

類似パッキングを探す：
活用例：交互積層構造を持つCT錯体を探したい。

指定した並びを持つ結晶構造を探す

CSD-Materials [8]Hydrate AnalyserとBFDHモルホロジー計算：
活用例：水分子の抜け方を考察したい。
◆a軸方向に水分子のチャンネルあり◆モルホロジー計算でa軸の方向は狭い面→水は抜けるとしても遅いと予測。

水素結合の数の違いから抜けやすさを予測

よく水分子が観測される場所を密度マップとして表示可能

Mercury活用例：Voidを表示することで水や溶媒分子を取り込む可能性を考察。

Solvate Analyserで結晶構造を理解する：
活用例：結晶中での溶媒分子のフォーメーション(存在様式)を理解する。

a軸，b軸からみた図

ジクロロメタンを黄色
メタノールを水色

取り込まれた溶媒分子＆水分子の相互作用を表示

CSD-Materials [9]Full Interaction Mapとは?

Conformer Generatorとは?

分子の各置換基に対し、分子間相互作用を密度マップとして分子全体に可視化したものがFull
Interaction Map。(CSD-Discoveryにも付属)

CSDのデータを基に配座を発生させ、素早く現実的な配座を提案。(一般的なエネルギー最適化を用いた配座探索のIsoStar

Full Interaction Map

手法と異なる。CSD-Discoveryにも付属)

活用例：計算化学に用いる初期構造を発生(数秒で発生可能)．

分子を選択

分子を読み込む

IsoStarは分子の一部分。

diverse subset

Full Interaction Mapは分子全体に相互作用マップを表示。

を提案
現実的な異なる配座を提案

活用例：結晶多形があった場合、どちらの方が統計的に有利なpositionで相互作用しているか。
次ページのMulti-component screeningでは、共結晶候補となる分子に対し、Conformer Generatorを使って異なる配座を発生させ、 共結晶を作るかどうかの評価を行う。

SulfathiazolePolymorphsマップとpackingが一致する
Form V (Stable Form)
同じ分子でも配座によって立体的サイズ感が異なる。

マップと一致せず

Form I (Metastable Form)
Evaluation of molecular crystal structures using Full Interaction Maps.
P.A. Wood, T.S.G. Olsson, J.C. Cole, S.J. Cottrell, N. Feeder, P.T.A.
Galek, C.R. Groom, E. Pidcock. CrystEngComm, 2013, 15, 65–72.

CSD-Materials [10]分子のdimensionに基づくMulti-component Screening：
活用例：共結晶を作りたいが、相方としてどういう分子が適しているのか？候補化合物を簡単にスクリーニングできないか？
手法：
1. CSD中の共結晶に対しQSAR-type分子記述子を131種選び、寄与の大きさを解析。
2. わかったこと：共結晶を生成する分子は、5つの記述子(分子の形、すべての非水素原子数に対するN/O原子数の割合、双極子モーメント)の値が近い。
3. CSDから得られたしきい値を基にcoformer候補に対し、共結晶を作りにくいと思われる分子をふるいにかける。

★適用できるのは，中性の共結晶のみ。
(APIもCoformerも中性の有機分子)
L. Fábián, Cryst. Growth Des. (2009) 9(3), 1436-1443.

API-CF

共結晶

共結晶

組み合わせ

生成

生成せず

合計

2184817022%

予想 ●107406737%

予想 ×

11181037%

共結晶%

全体の49%(107/218)で実験すれば、retention 83%(40/48)で成功。
予想×の111を除いて結晶化を試みても、lossは17%。

Hydrogen Bond Propensityから結晶多形を解析する：
活用例：多形結晶が存在する場合、水素結合の様式から、どちらの方が安定か推定できないか？

Axitinib

大まかな手法：1. CSDに含まれる構造に対し、水素結合のDonor、Acceptorコンビネーションを考える。
2. 各D,Aのコンビネーションが、どれくらいの頻度で存在するか、注目している化合物をD,Aに分割して統計解析する。
3. x軸は、水素結合の観測頻度の平均。
y軸は、DまたはAとして相互作用のしやすさ。
4. HBP判定プロットの右下ほど、水素結合パターンとしてよく観測される系であることを示す。

・Axitinibの場合、右図では、CSDの情報から7通りの水素結合の組み合わせが、観測頻度と相互作用のしやすさに基づきプロットされている。
・◆と●が実測されている結晶構造に相当。
・実測のVUSDIX06はmetastableであることがわかっており、安定形はVUSDIX04。
・解析：今回のHBPプロットでも、●が◆よりmore likelyと予言された。
Galek et al, Acta Cryst (2007) B63(5), 768-782.

VUSDIX06 (Metastable Form I)

予想としては
これがmore likely
VUSDIX04 (Stable Form XLI)
★このプロットは、packingやエネルギー等を考慮せず、水素結合の頻度だけに着目している。

CSD-Materials [11]2024年7月【CSDパッケージソフト：概要】

CSD-Core: 結晶構造のデータベース、検索・表示ソフト、分子ジオメトリー、分子間相互作用のライブラリーがセットになったCSDの基本セット。129万件+収録(年6万件追加)。2020年12月、CSD-SystemからCSD-Coreに名称変更しました。
低分子化合物の結晶構造は、機能性材料や医薬分子のジオメトリーや分子間作用を分子レベルで理解し、新たな分子を設計する上で極めて重要です。基本セットでは、データベースから必要な情報を効率よく抽出、解析するツールが付属しています。構造活性相関、固体物性、分子設計の研究など、ご活用ください。
CSD-Discovery: CSD-Coreに加え、ドッキングソフトGOLD、分子間相互作用マップを表示するSuperStarやFull Interaction
Maps、LBDDのためのConformer Generator 、Ligand Overlayなどが付属しています。CSD-CrossMinerは、CSDおよびPDB内の結晶構造に対し、Pharmacophore検索、Scaffold hoppingが簡単に実行できます。CSD Python APIリリースの伴い、Pipeline PilotやKNIME componentの対応は限定的になりました。

CSD-Materials: CCDCの提供する分子構造やSolid Formを理解するための製品セット。CSD-Coreに加え、CSDのデータを基にした多形結晶のリスクアセスメント(Hydrogen Bond Propensity)、水素結合分析に活用できるHydrogen bondquick view、パッキングの理解、水和物解析、共結晶スクリーニングのためのツールが付属しています。
CSD-Enterprise: CSD-Core、CSD-Discovery、CSD-Materialsのすべての機能が付属します。
(アカデミック向けはこの契約のみ)

CSD
database

Conformer
Generator/
Full
Interaction
Maps

GOLD

SuperStar/
CSDCrossMiner/
Macromolecu
le Hub**

CSD-Core*

CSDDiscovery**

CSDMaterials**

CSDEnterprise

**

*

*

LigandOverlay/
Field based
LigandScreener

Multicomponent
Screening/
Hydrogen
Propensity

Hydrate &Solvate
Analyser

*

*

*

*

*

*

◆Windows、Linux、macOSで利用可能。(ただし，IsoStarのin-houseサーバを希望される場合，Linuxサーバが必要)◆CSDパッケージソフト付属のMercuryは、結晶構造表示に加え、ConQuestで指定した結合角や分子間相互作用を統計処理することが可能です。(無料版Mercuryは、機能が限定されており、基本的に結晶構造表示のみ対応しています)◆IsoStarは、CCDCのサーバアクセスまたはin-houseサーバでの利用が可能です。
◆年間定額、サイトライセンス(同一住所内，人数制限なし)でご利用いただけます。
◆アカデミックライセンスは、利用条件が異なります。お問い合わせは，大阪大学蛋白質研究所まで。
http://www.protein.osaka-u.ac.jp/CSD/◆ CSD-Materialsに付属していた粉末結晶構造解析ソフトDASHは、2021年11月にopen source化し、GitHubにて公開中です。

製品のお問い合わせは、化学情報協会 科学データ情報室まで
電子メイル：<crystal★jaici.or.jp> ★=@電話：03-5978-3622[12]