抗がん剤開発の今後の動向

独立行政法人医薬品医療機器総合機構
新薬審査第五部 審査役 野中孝浩

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

本日の内容
1. 希少疾病用医薬品制度
2. 条件付き早期承認制度

3. 先駆け審査指定制度
4. 新たな方法論の試み
5. 最適使用推進ガイドライン※ 本講演は演者の個人的見解や検討中の事項を含んでおり、必ずしもPMDAの公的見解ではないことにご留意下さい。
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抗悪性腫瘍薬の臨床評価ガイドライン
Ⅲ. 概要
3) 承認申請時の第Ⅲ相試験成績の提出
患者数が多い癌腫を対象とした抗悪性腫瘍薬では、延命効果等の明確な臨床的有用性の検証が必須と考えられる。このため、今回のガイドライン改訂では、非小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、乳癌等で、取得を目的とする効能・効果の癌腫のうち、その患者数が多い癌腫では、それぞれの癌腫について延命効果を中心に評価する第Ⅲ相試験の成績を承認申請時に提出することを必須とする。ただし、上記癌腫であっても、科学的根拠に基づき申請効能・効果の対象患者が著しく限定される場合はこの限りではない。

また、第Ⅱ相試験終了時において高い臨床的有用性を推測させる相当の理由が認められる場合には、第Ⅲ相試験の結果を得る前に、承認申請し承認を得ることができる。その際は、承認後一定期間内に、第Ⅲ相試験の結果により速やかに、当該抗悪性腫瘍薬の臨床的有用性及び第Ⅱ相試験成績に基づく承認の妥当性を検証しなければならない。当該第Ⅲ相試験の実施場所に関しては国内外を問わない。また、海外に信頼できる第Ⅲ相試験成績が存在する抗悪性腫瘍薬は、承認申請前に国内で実施する臨床試験数を最小限とし、効率よく、かつ迅速に当該薬剤の導入が図れるように臨床開発計画を立案すべきである。
新たに開発される医薬品は、がん治療成績の現状を考慮すると既承認薬と比較して何らかの優れた特長を示すことが必要である。
4) 臨床開発計画を立案するために従うべき指針について
希少疾病用医薬品に該当する疾患の場合は、収集可能な症例数を用いて臨床試験を行うことが可3能である。未来投資会議（４月14日）
厚生労働省作成資料

最先端がんゲノム医療の実現● 「がんに立ち向かう国民の命（いのち）を守るため、がんゲノム医療の計画的な推進を実施」（がんゲノム医療フォーラム2016（2016.12.27開催）における総理メッセージ）●一人ひとりに最適な最先端のがん治療を、医療保険で受けられるようにする。解析したゲノム情報や臨床情報を集約・管理・活用する体制を構築し、革新的な医薬品・治療法等の開発を推進。
がん診療の課題と現状

がんゲノム医療の戦略的推進①約2人に1人が、がんに罹患●ゲノム医療の果実を国民・患者に還元。

－2016年 新たながん罹患数は約100万人の見込み－1981年以降、「がん」が死因の第一位。

②がんゲノム情報により分子標的薬の奏効率が大幅に上昇
ゲフィチニブ（イレッサ®）
肺腺がんのうち、EGFR※遺伝子変異がある例では奏効率が大幅に上昇。
→無効例への投与が回避。
変異検索なし
増悪
不変

奏効
27.5%

EGFR変異あり
増悪
不変

奏効
76.4%

一人ひとりに最適な個別化治療の推進
最先端ゲノム解析を保険導入
・遺伝子パネル検査※を早期に承認し保険適用※がんに関連する遺伝子を複数同時に測定する検査

・全ゲノム解析を保険外併用療養へ
・リキッドバイオプシー※1 、効果的な免疫治療※2等の開発推進※1：がん組織でなく血液でのがんゲノム診断※2：生体の免疫機能に作用しがん細胞を傷害する治療「がんゲノム情報管理センター」（仮称）（ゲノム医療用データベース連結技術※）

大学等

一人の全ゲノム解析に必要な時間・費用（2003年）（2016年）
13年間・30億ドル 1週間・約1000ドル

超早期診断技術や革新的新薬の開発●全国の医療機関等が参加し「がんゲノム医療推進コンソーシアム」を構築。

※epidermal growth factor receptor: 上皮成長因子受容体③ゲノム解析技術の急速な進歩

・ゲノム情報に基づく適切な治療や治験等を提供
・条件付き早期承認などで、医薬品の適応拡大を推進「がんゲノム医療中核拠点」（医療機関より指定）※ゲノム情報や臨床情報等を集約・管理・活用するための技術

企業等

がん克服のため官民が協力して資本やインフラを整備

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希少疾病用医薬品制度法第７７条の２第１項の規定による希少疾病用医薬品又は希少疾病用医療用具（以下「希少疾病用医薬品等」という。）の指定は、指定の申請に係る医薬品又は医療用具（以下「医薬品等」という。）につき、次のいずれの要件にも該当するものについて行うものであること。
ア 対象者数
当該医薬品等の用途に係る対象者（感染性の疾病の予防の用途に用いる医薬品にあっては、当該申請時において当該医薬品につき、製造販売の承認が与えられたならば、その用途に使用すると見込まれる者。）の数が、本邦において五万人未満であること。
イ 医療上の必要性
当該医薬品等の製造又は輸入の承認が与えられたならば、その用途に関し特に優れた使用価値を有することとなること。
なお法第７７条の２第１項第２号の「特に優れた使用価値を有する」とは、いわゆる難病など重篤な疾病を対象とするとともに、次のいずれかに該当するなど、特に医療上の必要性の高いことをいうものであること。
（ア） 代替する適切な医薬品等又は治療方法がないこと。
（イ） 既存の医薬品等と比較して、著しく高い有効性又は安全性が期待されること。
ウ 開発の可能性
対象疾病に対して当該医薬品等を使用する理論的根拠があるとともに、その開発に係る計画が妥当であると認められること。
「薬事法及び医薬品副作用被害救済・研究振興基金法の一部を改正する法律の施行について」（平成５年８月２５日付け厚生省薬務局長通知薬発第７２５号）より抜粋
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指定日

医薬品申請者

効能・効果（承認日）

2011年 クリゾニブ
1月

ファイザー

ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（2012年3月）

2013年 アレクチニブ
9月

中外製薬

ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（2014年7月）

2015年 セリチニブ
6月

ノバルティス

クリゾチニブに抵抗性又は不耐容のALK
融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（2016年3月）

2016年 クリゾニブ
8月

ファイザー

ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌（2017年5月）

2016年 ダブラフェニブ ノバルティス
9月&トラメチニブ

BRAF遺伝子変異を有する切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌（2018年3月）（参考）指定 オシメルチニブ アストラゼネカ EGFRチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性なしのEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌（2016年3月）6

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条件付き早期承認制度
以下の１.～４.のいずれにも当てはまるもの

現行の優先審査※の要件

１．適応疾患の重篤性– 生命に重大な影響がある疾患（致死的な疾患であること）であること– 病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患であること– その他
２．医療上の有用性– 既存の治療法、予防法若しくは診断法がないこと– 有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れていること

３．検証的臨床試験の実施が困難であるか、実施可能であっても患者数が少なく実施に相当の期間を要すると判断されるもの
４．検証的臨床試験以外の臨床試験等の成績により、一定の有効性・安全性7が示されると判断されるもの※ 「優先審査等の取扱いについて」（平成28年1月22日付け薬生審査発0122第12号・薬生機発0122第2号）

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プ レ ス リ 指 定 を 受 け 指 定 を 受 指定を受けた予定される効能又は効果
リース日 た 医 薬 品 の け た 申 請
名称者
2018年6月18日

ロルラチニブ ファイザー ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不株式会社 耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌
2018年1月30日に製造販売承認申請
2018年6月8日付けで医薬品条件付き早期承認制度の適用が通知→ 「ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として承認（2018年9月21日）

2018年6月27日

ペムブロリズ MSD 株 式 局所進行又は転移性の高頻度マイクロサテラ
イト不安定性（MSI-High）癌
マブ（遺伝子 会社組換え）
2018年3月30日に製造販売承認事項一部
変更承認申請2018年6月22日付けで医薬品条件付き早期承認制度の適用が通知
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先駆け審査指定制度①治療方法の画期性について原則として、既承認薬と異なる新作用機序であること（既承認と同じ作用機序であっても開発対象とする疾患に適応するのは初めてであるもの、革新的な薬物送達システムを用いているものなどで、その結果、大幅な改善が見込まれるものも含む。）②一刻も早い実用化が求められている疾患について
以下のいずれかの疾患に該当するもの
・生命に重大な影響がある重篤な疾患
・根治療法がなく症状（社会生活が困難な状態）が継続している疾患③対象疾患に係る著明な有効性について既承認薬が存在しない又は既存の治療薬若しくは治療法に比べて有効性の大幅な改善が見込まれること（著しい安全性の向上が見込まれる場合も含む ）④世界に先駆けて日本で早期開発・申請されるものについて日本における早期からの開発を重視し、世界に先駆けて日本で申請される（同時申請も含む）予定のもの。なお、国内での開発が着実に進んでいることが確認できる以下のいずれか若しくは両方に該当する治療薬であることが望ましい。
・FIH試験が日本で行われたもの、・POC試験が日本で行われたもの
9※指定段階で、世界で一番早く日本に申請を目指していることが確認できれば、他国の開発優遇制度との重複指定は問題ない。

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指定を受けた医薬品の名称指定を受けた申請者

指定を受けた予定される効能又は効果

2015年
10月27日ASP2215

アステラス製薬株式会社

初回再発又は治療抵抗性のFLT3遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病→ 「再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病」を効能・効果として承認（2018年9月21日）

2015年
10月27日ペムブロリズマブ

MSD株式会社

治癒切除不能な進行・再発の胃癌

2017年
4月21日

SPM-011ステラファーマ株式会社

 再発悪性神経膠腫
 切除不能な局所再発頭頸部癌並びに局所進行頭頸部癌（非扁平上皮癌）

指定日

第一回

第二回

第三回

2017年2月28日に先駆け審査指定された医療機器「ホウ素中性子補足療法（BNCT）システム」において用いられるホウ素製剤。京都大学他及びステラファーマ（株）と共同で住友重機械工業（株）が開発。
2017年
4月21日

ニボルマブ（遺伝子組み換え）

小野薬品工業
株式会社

胆道癌

2018年
3月27日

MSC2156119J

メルクセローノ株式会社

METエクソン14スキッピング変異を有する進行（ⅢB/Ⅳ期）
非小細胞肺癌

2018年
3月27日

Trastuzumab
deruxtecan

第一三共株式会社

がん化学療法後に増悪したHER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌

2018年
3月27日

Entectinib

Ignyta, Inc.

前治療後に疾患が進行又は許容可能な標準治療がない
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NTRK融合遺伝子陽性の局所進行又は遠隔転移を有する
成人及び小児固形がん患者の治療

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新たな方法論の試み（科学委員会、CIN）

科学委員会の具体的役割として、先端科学技術応用製品に対する対応方針やガイドライン作成に関する提言の取りまとめ等が 期 待 さ11れ ている。

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設置時期

第一期

部会

取りまとめ報告書

抗がん剤の非臨床薬理試験に関する取りまとめ

医薬品専門部会・2012 年 5 バ イ オ 製 医薬品の開発・承認審査に関わる個別化医療の現状評価に
月 ～ 2014 品 専 門 部 関する議論の取りまとめ
年3月
会
第二期

抗悪性腫瘍薬開発における非臨床試験の活用に関する提言

非臨床試
験 の 活 用 英語に翻訳されたもの”Report on the use of non-clinical studies in2014 年 4に 関 す る the regulatory evaluation of oncology drugs”は日本癌学会の機関誌
月 ～ 2016
専門部会 であるCancer Science誌に掲載された（Cancer Sci., 107(2):189-202,
年3月
February 2016, DOI 10.1111/cas.12857）

第三期

希少がんの臨床開発を促進するための課題と提言2017
ー アカデミア及びレギュラトリーサイエンスの視点から ー

希少がん2016 年 4 対 策 専 門 英文概要版“Current state of therapeutic development for rare
月 ～ 2018 部会
cancers in Japan, and proposals for improvement”は、日本癌学会の年3月
機 関 誌 で あ る Cancer Science 誌 に 掲 載 さ れ た （ Cancer Sci.,
12109(5):1731-1737, May 2018, DOI: 10.1111/cas.13568）

希少がん対策専門部会の報告書

4章 希少がんに対する臨床試験のあり方
がんの希少フラクションに関する遺伝子解析技術 ・
知見の進歩 に応じた 、 遺伝子情報に基づいた臨床試 験 （ Unbrella/Basket 試験）の利用や、N-of-1試験などの自己対照試験、適応的（アダプティブ）デザイン、ベイズ流デザインなどの試験デザインの 新しい方法論の試み（表8）、・・・・
省略・・・・、そのようなデータに基づく薬事承認のあり方（効能・効果の標記）についても検討を行っていく必要があるであろう。

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実臨床における各種データの承認申請への活用
現状と課題

平成３０年度厚生労働省予算事業○ 難病や希少疾病の医薬品開発は、被験者の数が限られているため、比較対照試験などの多くの患者の参加が必要となる臨床試験を実施することが難しく、それが開発を妨げる一因となっている。
○ 欧米では、難病等患者のこれまでの臨床成績など、実臨床における各種データ（リアルワールドデー
タ）を活用した効率的な臨床試験を行い、医薬品の実用化の促進を図っているが、我が国では活用方法が未整備。

対 策○ 国内にもＮＣ（国立高度専門医療研究センター）の疾患登録システムやＰＭＤＡ（医薬品医療機器総合機構）の医療情報データベース（ＭＩＤｰＮＥＴⓇ ）等のリアルワールドデータのＤＢを構築中である。
○ これらのデータを製薬企業等が適切に活用できれば、長期間・高コストの比較対照試験に代えて、短期間・低コストの臨床試験で、必要な評価が可能となる。

⇒３０年度：実臨床における各種データ（リアルワールドデータ）を活用した、効率的な医薬品開発に資する考え方をPMDAで整理期待される効果
厚生労働省（ＰＭＤＡ）

ガイドラインの策定
製薬企業・ガイドラインを基にリアルワールドデータを活用した臨床試験・開発を実施。

長期間・高コスト

対照薬又は治験薬
偽薬グループ グループ

対照薬等グループの代わりにリアルワー
ルドデータを活用

短期間・低コスト

治験薬グループのみ

15革新的医薬品早期実用化の実現

15

疾患登録システム（レジストリ）の医薬品等の開発への利用
H27年度厚生労働科学特別研究事業（武田班）報告書より一部改変

 市場調査 治験実施可能性の調査
 治験への患者リクルート
 治験計画の作成

従来の多くのレジストリ

 治験等の対照群としての活用
 承認申請時の評価資料
 製造販売後調査・安全対策への活用
 再審査（製造販売後情報の評価）申請時の評価資料

通常の治験実施が困難な領域 等• CINで新たに目指す
レジストリ• H28年秋にAMED新規事業採択

医薬品・医療機器等の開発費高騰
アンメットニーズへの対応

医薬品・医療機器等の開発や製造販売後の情報収集へのさらなる活用が期待されている
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最適使用推進ガイドライン
最適使用推進ガイドラインの取扱いについて

１ 趣旨（平成29年９月15日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長・保険局医療課長通知）発出

昨今、革新的かつ非常に高額な医薬品が承認される中、これらを真に必要な患者に提供し、使用の最適化を図ることが喫緊の課題となっている。新規作用機序医薬品は、有効性の発現の仕方や安全性プロファイルが既存の医薬品と大きく異なることがあり、最適な使用を進めていくためには、当該医薬品を真に必要とする患者や医薬品を使用する医師や医療機関の要件等を示すことが重要である。そのため、新規作用機序医薬品を対象とする最適使用推進ガイドラインを個別医薬品毎に承認に併せて策定していくもの。

２ 対象医薬品
以下の観点を総合的に判断。
①
薬理作用が既存の医薬品と比較して大きく異なる②
安全性のプロファイルが既存の医薬品と比較して大きく異なり、使用の上で特別な注意が必要③
既存の医薬品と比較した有効性が著しく高い④
既存の医薬品と比較した臨床的位置づけが異なり、より広い患者に使用される可能性が高い⑤
他の疾患を対象とした開発（効能又は効果の追加）等による使用患者の拡大の可能性

３ ガイドラインに盛り込む内容
・対象医薬品の使用が最適だと考えられる患者の選択基準
・対象医薬品を適切に使用できる医師・医療機関等の要件等

４ ガイドライン策定の流れ
・厚生労働省の依頼により、関係学会及びＰＭＤＡが科学的根拠に基づき検討・ガイドラインは、策定後も、市販後に得られるデータに基づき、必要に応じて改訂

５ その他
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・最適使用推進ガイドラインが作成される医薬品については、最適使用推進ガイドラインを踏まえた内容を保険適用上の留意事項として医療課長が通知（留意事項通知）

ニボルマブ（遺伝子組換え）

ペムブロリズマブ

効能・効果

切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

効能・効果に関連する使用上の注意（一部抜粋）

 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の場合、化学療法未治療患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

 PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（TPS）について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。
 臨床試験に組み入れられた患者のEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子の有無等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

臨床成績の記載内容

 プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB期/Ⅳ期 化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性（TPS≧50%）の切除不能な進行・再発
 プラチナ製剤を含む化学療法歴を有するPD-L1陽性（TPS≧1%）の切除不能な進行・再発最適使用推進
ガイドライン（一部抜粋）

本剤は海外第Ⅲ相試験において、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌のいずれの患者においてもドセタキセル郡に対して優越性が検証されている。ただし、非扁平上皮癌の患者では、PD-L1発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、非扁平上皮癌の患者においてはPD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。
 PD-L1発現率が1%未満であることが確認された非扁平上皮癌患者においては、原則、ドセタキセル等の本剤以外の抗悪性腫瘍剤の投与を優先すること。（注2）

省略（注2）ただし、他の抗悪性腫瘍剤の投与について、禁忌、慎重投与に該当することの他、臨床上問題となる副作用の発現のおそれがある等、医学薬学上不適当と判断された患者（別紙参照）についてはその限りではない。

デュルバルマブ：抗PD-L1抗体
 2017年8月30日：
アストラゼネカ株式
会社から国際共同第Ⅲ相試験（PACIFIC試験）を主要な試験成績として承認申請
 申請効能・効果：
切除不能な局所進
行の非小細胞肺癌
 2018年7月2日：
以下の効能・効果で承認：
切除不能な局所進
行の非小細胞肺癌
における根治的化
学放射線療法後の維持療法（平成30年5月2日付け審査報告書から抜粋）

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

申請日

米国

日本

EU

承認日

効能・効果（承認日）IMFIZI is indicated for the treatment of patients with2018年 unresectable Stage III non-small cell lung cancer (NSCLC)
2月16日 whose disease has not progressed following concurrent
platinum-based chemotherapy and radiation therapy.

2018年
2017年 7月2日
8月

切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化
学放射線療法後の維持療法

Imfinzi as monotherapy is indicated for the treatment oflocally advanced, unresectable non-small cell lung cancer(NSCLC) in adults whose tumours express PD-L1 on ≧ 1%
2018年
of tumour cells and whose disease has not progressed
9月24日
following platinum-based chemoradiation therapy.
22＜PD-1発現に関する部分集団解析の結果に基づく＞

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

ご清聴ありがとうございました

PMDA HP： http://www.pmda.go.jp/
野中孝浩： nonaka-takahiro@pmda.go.jp

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