●血管新生の基礎と臨床!!［II］血管新生と腫瘍

8．浸潤・転移・血管新生阻害因子 NK 4 による制がん
中村敏一＊

がんの浸潤・転移といった悪性度はがん細胞と宿主間質細胞の相互作用により賦与されることが古くから知られていたが，われわれは HGF ががんの浸潤能を高める宿主間質由来の因子であることを明らかにした．そこで，HGF の作用をブロックすることは新しい制がん法の確立につながるものと考え，HGF アンタゴニスト（NK4）を調製した．NK4 は HGF 分子中の N 末端ヘアピンとそれに続く 4 個のクリングルドメインをもつ分子内断片である．NK4 は HGF に対するアンタゴニストとして作用し，HGF によるがん細胞の浸潤をほぼ完全にブロックする．一方，その後 NK4 は HGFアンタゴニスト活性とは独立に血管新生阻害活性を有することを見いだした．血管内皮細胞の培養系に NK4 を加えると，NK4 は bFGF，VEGF，HGF などの血管新生因子によって促進される内皮細胞の増殖や遊走をほぼ完全に阻害するほか，in vivo においても血管新生を抑制した．浸潤阻害と血管新生阻害といった NK4 のもつ二機能作用は，新しい制がん薬としての期待をふくらませた．これまでに胆のうがん，乳がん，肺がん，膵臓がんをヌードマウスに移植し，NK4 の制がん効果を調べた結果，NK
4 は腫瘍血管新生を阻害しがんの成長を抑制するとともに，がんの浸潤・転移を抑制した．とりわけ最も悪性がんといえる膵がんに対しては，がんの成長に加え，浸潤，腹膜播種，腹水の貯留といった膵がんの悪性形質を強力に抑制した．このような制がん作用は，NK4 の二機能活性によるものと考えられる．
NK4 はがん悪性化の分子機構の解析を背景として生まれた物質であり，がんの悪性形質を生物学的に断つことが最大の特徴である．実験動物での成果は，NK4 ががんの浸潤・転移・腫瘍血管新生阻害を標的とする新しい制がん薬となる可能性を強く示唆するものであり，NK4 が一刻も早く日本発の制がん薬として登場するよう準備を急いでいる．

Cancer prevention by NK 4 to act as an inhibitor of tumor invasion,
metastasis and angiogenesis
TOSHIKAZU NAKAMURA Division of Molecular Regenerative Medicine, Course of Advanced Medicine, Osaka
University Graduate School of Medicine
なかむら・としかず：大阪大学大学院医学系研究科分子組織再生学
教授．昭和47年大阪大学大学院理学研究科博士課程修了．昭和55
年徳島大学医学部助教授．昭和63
年九州大学理学部生物学科教授．
平成５年大阪大学医学部バイオメ
ディカル教育研究センター教授．
平成13年現職．主研究領域／生化学，分子生物学．
＊Key words

血管新生阻害因子
HGF アンタゴニスト
がん―間質相互作用
がん休眠療法血管新生の基礎と臨床 57

一方，多くのがん細胞は HGF レセプター

はじめに（c-Met proto-oncogene product）を発現する

近年のわが国における死因のトップはがん

HGF 標的細胞であるが，リガンドの HGF をによるものであり，がんの撲滅およびその効宿主の正常間質細胞に依存している．しかし果的な治療法は今日の医学・生物学領域におながら，多くのがん細胞はさまざまな HGF

ける最も重要かつ可及的な研究目標のひとつ誘導因子を産生分泌しており，これによりがである．がんの悪性度（malignancy），すなわん細胞を取り囲む間質細胞の HGF 産生分泌

ちその致死率や予後の善し悪しはもっぱらそ能を高め，局所的に高まった HGF によりがんの浸潤・転移能に依存しており，したがって細胞の増殖ならびに浸潤，腫瘍血管新生が促がん細胞の浸潤・転移を防止することができ進され，ひいては遠隔転移も促されているこ

れば，がんによる死亡率を激減させることがとが明らかとなった．すなわち，がん―間質可能である．

相互作用によるがん細胞の悪性化機構は，ががんの悪性化は，古くからがん細胞とそれん細胞が産生分泌する HGF 誘導因子と，それを取り囲む宿主の間質細胞との相互作用によって発現誘導された間質由来の HGF と（tumor-stromal interaction）
が重要な役割をの間に形成された HGF 誘導因子!
HGF ルー担っていると言われてきた．このがん―間質プにあると言える（図 1）．したがって，このが相互作用の分子機構を理解し，単にがん細胞ん悪性化機構を阻止することによる制がんをの増殖のみならず，その浸潤・転移をブロッ図るために，われわれは HGF レセプターアンクする薬剤を開発することが，最も有効な制タゴニストを創製した．

がん戦略であると言える．

2．HGF アンタゴニストによる制がん
1．が ん―間 質 相 互 作 用 の メ デ ィ エ ー
ターとしての HGF

HGF 分子のうち，α 鎖の HGF レセプター結合サイトを作製し，アンタゴニスト活性をわれわれは，がん―間質相互作用のメディ調べると，N 末端のヘアピン構造から 4 つのエーターとしてがん細胞の悪性化に働く因子

クリングルドメインをもつ NK4 が，HGF ののひとつが HGF（ hepatocyte growth factor ）多様な生物活性全てをブロックする真のアン1,2）であることを明らかにした．HGF は本来，3）タゴニストとして働くことが分かった（図2）．

肝再生因子の実体分子として発見され，そのNK4 はヒト胆のうがん細胞やマウス肺がん

後肝再生のみならず，腎再生や肺再生など多細胞など多くのカルシノーマ の in vitro 浸

く の 器 官 の 再 生 に 中 心 的 な 役 割 を 担 う or-潤を強力に阻止するのみならず，ヌードマウ

ganotrophic factor で あ る こ と が 明 ら か にスを使った in vivo においてもがんの成長ななった．他方，HGF は胎生期の器官形成期にらびに浸潤・転移を抑制した4）．

は上皮―間葉相互作用のメディエーターとしHGF によって増殖がほとんど促進されなて，多くの器官の形成に必須の役割を担っていヒト胆のうがん細胞やマウス Lewis 肺がんいる．すなわち，がん細胞は組織や器官の形細胞のヌードマウス皮下における成長もNK4成や再生に必須の細胞間相互作用のしくみが強く抑制することから，NK4 による腫瘍成を，自身のがん細胞の勢力拡大にうまく利用

長抑制作用を詳しく調べたところ，NK4 にしていると言える．

よって腫瘍血管新生が強く抑制され，このた

58 第 120 回日本医学会シンポジウム

HGFの作用

細胞外マトリックスの分解・浸潤促進

細胞間接着;;;;;;;;の低下;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
がん細胞;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;

間質細胞（線維芽細胞など）
HGF誘導因子間質細胞

がん細胞
がん―間質相互作用を介したがんの悪性化

HGF

図1;
;

血管内皮細胞HGF インデュサー!
HGF ループ形成を介したがん―間質相互作用によるがん悪性化機構

めがん細胞がアポトーシスに陥り，強い腫瘍

NK4 はがん細胞に直接働き，間質由来の成長抑制作用が現れることが明らかになっ

HGF による基底膜や間質マトリックスを分た．そこで，NK4 が血管新生におよぼす作用

解する matrix metalo-proteases（MMP）の発現を in vitro ならびに in vivo で詳細に調べた．

誘導を阻止するとともに，がん細胞の細胞運動を阻害して間質への浸潤を強く抑制する．

3．NK4 の血管新生阻害活性

それとともに，NK4 はがん細胞が産生分泌する VEGF や bFGF な ど の 血 管 新 生 因 子 の 作

NK4 はさまざまな毛細血管由来の血管内用をブロックして腫瘍血管新生を抑制するこ

皮細胞の増殖や遊走能を濃度依存的に抑制すとにより，がんの成長や遠隔転移を阻止する

る．たとえば血管新生因子の VEGF や bFGFものと考えられる．

による血管内皮細胞の増殖と遊走促進作用を，NK4 は 0.1 µM でほぼ完全に抑制した（図3 A）．
この作用は血管内皮細胞に特異的で，
線4．NK4 の血管新生抑制機構

維芽細胞や上皮細胞などの非血管内皮細胞にNK4 は血管内皮細胞の3H-チミジンの取りは無効であった．NK4 の血管新生抑制作用は込みで調べた DNA 合成を濃度依存的に抑制ニワトリ漿尿膜を使った CAM アッセイやウする．たとえば bFGF による内皮細胞の DNA

サギ角膜アッセイなどの in vivo 実験でも確合成促進は，300 nM の NK4 濃度で完全に抑認できる5）（図 3 B）．したがって，NK4 は HGF制される．NK4 は血管内皮細胞の DNA 合成アンタゴニストとしての活性に加えて，血管を抑制すると同時に，アポトーシスをも促進新生阻止活性を併せ持つ二機能因子であるこする．すなわち，NK4 の強力な血管新生抑制とが分かる．

作用は血管内皮細胞の DNA 合成（S 期導入）血管新生の基礎と臨床 59

AHGF

NK4HGF

HGF

α-chainβ-chainNK4c-Met

NK4c-Metへの結合ドメイン）nM

nM

111100nM

NK4（K4（NK4（111N1.

）））

nM

pM
011K4（NF（GeHonN）＋HGF（110 pM）

B

IB：anti-P-Tyr

145kDaIB：anti-c-Met145kDa

膵がん細胞
マトリゲル（基底膜成分）
8µmの穴の開いたフィルター
線維芽細胞

浸潤した膵がん細胞数

C605040302010011 110 NK4
がん細胞 0単独 線維芽細胞との（nM）
共培養

図2

NK4 の HGF アンタゴニスト作用

HGF レセプターに結合するが受容体を活性化せず，
A：HGF と NK 4 の構造． NK 4 は c-Met!
HGF による活性化を競合的に阻害する．
B：HGF によって引き起こされる c-Met レセプターのチロシンリン酸化に対する NK4 の阻害作用．ヒト胆管がん細胞 HuCC-T1 細胞．
C：NK4 によるヒト膵がん細胞の in vitro 浸潤阻害．ヒト膵がん細胞（SUIT-2 細胞）が産生分泌する HGF インデュサーによって線維芽細胞の HGF 産生分泌能力が高まり，このHGF による膵がん細胞の浸潤を NK4 が濃度依存的に阻害．の阻害とともに，アポトーシスの誘導にあるやエンドスタチンによる血管新生阻害作用ことがわかった．この点，アンジオスタチン

は，主に血管内皮細胞のアポトーシス誘導を

60 第 120 回日本医学会シンポジウム

A

B細胞数（x 103 cells/well）

3530252015105− ＋− ＋ − ＋ − ＋ NK4

None

HGF

bFGF VEGF

図3

NK4 による血管新生阻害作用

A：NK4 による血管内皮細胞の増殖阻害．
B：ウサギ角膜アッセイでの NK4 の血管新生阻害．NK4 は bFGF によって誘導される in vivo での血管新生を強く阻害する．

介していると報 告 さ れ て お り，NK4 が 前 2

べてみると，NK4 は HGF による MAPK の活者に比べはるかに強力であるという理由もこ

性 化 は 阻 害 す る が，bFGF や VEGF に よ るのあたりにあると考えられる．

MAPK 活性化には全く無効である（図 4 B）．

NK4 の血管内皮細胞増殖抑制作用は，HGF

すなわち，NK4 の作用点は MAPK よりもさらの み な ら ず レ セ プ タ ー の 異 な る VEGF やに下流の分子にあることを示している．そこbFGF に対しても共通に認められる．このこで，細胞周期が G1 から S 期へ進行する際に活とは，NK4 が c-Met レセプターとは異なる部性化され る Rb 蛋 白 質 の リ ン 酸 化 を 検 討 し位を介して血管内皮細胞の増殖抑制を行ってた．その結果，NK4 は bFGF により促進されいると予想される．NK4 は HGF アンタゴニる Rb のリン酸化を阻害することが明らかにストとして c-Met レセプターの HGF によるなった．現在までのところの成果から，NK4チロシンリン酸化をきれいにブロックするの血管内皮細胞の増殖抑制機構を図 4 C に模が，一方 VEGF レセプターの活性化に対して式的に示した．血管内皮細胞膜上には c-Metは全く抑制効果を発揮しない（図 4 A）．さらレセプターとは別に NK4 結合部位が存在すに MAPK の活性化に対する NK4 の効果を調ると考えられ，現在この分子の実体解明を血管新生の基礎と臨床 61

A

None

HGF

VEGF

−−−＋＋＋NK4（300 nM）

IB：α Met
IP：α p-Tyr

p-c-MetIB：α KDR

p-KDR

IP：α p-Tyr

B

C

None

bFGF

−−＋VEGF＋ −＋HGF−＋NK4（300 nM）

IB：α p-ERK1/2

p-ERK1p-ERK2

IB：α ERK1/2

ERK1
ERK2;
NK4bFGF

FGFR

HGF

VEGF

NK4KDR
Flt-1

c-Met

Receptor

MAPK

Phosphorylation

RB
E2F

図4Cell cycle

RB

P

G1P

E2F

S

NK 4 による血管内皮細胞の増殖抑制機構

A：NK4 は HGF による c-Met レセプターの自己チロシンリン酸化を抑制するが，VEGF による VEGF レセプター（KDR）のリン酸化を阻止しない．
2）の活性化をブロックするが，
B：NK4 は HGF による MAP キナーゼ（ERK 1!
bFGF や VEGF による MAP キナーゼ活性化を阻害しない．
C：予想される NK4 の血管内皮細胞増殖抑制作用機構

62 第 120 回日本医学会シンポジウム

行っている．
A
ヒト膵がん細胞のマウス膵への同所移植

5．NK4 によるがん治療

膵臓肝転移

われわれはこれまでに胆のうがん，乳がん，がん死肺がんをヌードマウスに移植し，それぞれのがんの進行に対する NK4 の効果を調べた．そ腹膜播種
NK4 30 µg／日投与

移植の結果，NK4 は腫瘍血管新生を阻害し，いわば兵糧攻めによってがんの成長を抑制すると

014

ともに，がんの浸潤・転移を抑制した．われ2 週間を過ぎるとがんの成長が顕著になり，ヒトの膵がんの進行と同様に，28 日後には多数の腹膜播種，腹水の貯留，肝転移が認められる．これに対して，移植 3 日目からリコン

8664422015C

32510
生食 NK4

肝転移4100
生食 NK4腹膜播種
肝転移結節数

ヌードマウス膵臓に同所移植すると，移植後血管新生
8

腹膜播種結節数

がん効果を解析した6〜8）．ヒト膵がん細胞を腫瘍の体積
血管数／視野悪性がんの代表ともいえる膵がんに対する制70

B
腫瘍体積（×10−2mm3）

われは NK4 の制がん作用を見極めるために，

2128
移植後の日数0
生食 NK4

生食 NK4NK4：30µg／日

ビナント NK4 を連日腹腔内に投与したとこ

100生存率（％）

ろ，移植膵がんの成長は強く抑制された．この際，がん組織ではがん細胞の増殖能（ラベリングインデックス）は NK4 投与によって抑制されないが，腫瘍血管新生が強く抑制され膵NK4（n＝10）7550

生食（n＝15）25

がん細胞のアポトーシスが促進され，全体と00してがんの成長阻害が起こる（図 5）．一方，

10 20 30 40 50 60 70
移植後の日数

腹膜播種，腹水の貯留，肝転移などの膵がん末期の特徴的な悪性症状が NK4 投与によって強く抑制された．

図5

同所移植ヒト膵がんモデルマウスに対する制がん効果

A：ヌードマウスに移植したヒト膵がんの進行と NK4

おわりに投与の概略
B：膵がんの成長，腫瘍血管新生，腹膜播種ならびに肝転NK4 はがんの悪性化を強力に抑制することから，われわれは malignancy を static にするという意味をこめて malignostatin とも名付けている

8,9）．NK4 を用いるがん治療はあ

たかも悪性がんを良性 腫 瘍 の よ う に

dor-移に対する NK4 の抑制効果．がん細胞移植後 3 日目から NK4 を連日腹腔内に投与した．NK4 は腫瘍血管新生を阻害しがんの成長を抑制するとともに，腹膜播種や肝転移を阻害した．
C：NK によるマウスの延命作用．移植後 24 日目からの後期投与にもかかわらず NK4 は著明な延命作用を示した．

mant ながんに至らしめる治療戦略であり，従来のようにがん細胞を直接殺すという制がNK4 遺伝子治療による制がんは Tumor Dor-ん法の難点を克服するものと考えている．今mancy Therapy

後，リコンビナント NK4 蛋白質投与あるいはいる．の実践例となると期待して血管新生の基礎と臨床 63

〔文献〕りがとうございました．今後 NK4 を投与する

1）Nakamura T, Matsumoto K, Kiritoshi A, et al. : Induction of hepatocyte growth factor in fibroblasts bytumor-derived factors affects invasive growth of tumor cells : In vitro analysis of tumor-stromal interactions. Cancer Res 1997 ; 57 : 3305―3313.
2）Matsumoto K, Nakamura T : Hepatocyte growth factor
and met in tumor invasion-metastasis : Mechanisms
related to cancer prevention. Cancer metastasis, molecular and cellular biology and clinical aspects（edtsby WG Jiang and RE Mancel ）. Kluwer Acad Pub
2000 ; Chapter 6 : pp 143―193.
3）Date K, Matsumoto K, Shimura H, et al. : HGF!NK4 isa specific antagonist for pleiotrophic actions of hepatocyte growth factor. FEBS Lett 1997 ; 420 : 1―6.
4）Date K, Matsumoto K, Kuba K, et al. : Inhibition of tumor growth and invasion by a four-kringle antagonist（HGF!
NK4）for hepatocyte growth factor. Oncogene
1998 ; 17 : 3045―3054.
5）Kuba K, Matsumoto K, Date K, et al. : HGF!NK4, afour-kringle fragment of hepatocyte growth factor, isan angiogenesis inhibitor that suppresses tumor
growth and metastasis in mice. Cancer Res 2000 ; 60 :6737―6743.
6）Maehara N, Matsumoto K, Kuba K, et al. : NK4, a fourkringle antagonist of HGF, inhibits spreading and invasion of human pancreatic cancer cells. Br J Cancer
2001 ; 84 : 864―873.
7）Tomioka D, Maehara N, Kuba K, et al. : Inhibition ofgrowth, invasion and metastasis of human panereatic
carcinoma cells by NK4 in an orthotopic mouse model.
Cancer Res 2001 ; 61 : 7518―7524.
8）松本邦夫，中村敏一：21 世紀のガン治療：NK4 によるガン休眠療法．日経サイエンス 2002 ; 32 : 96―107.
9）Matsumoto K, Nakamura T, et al. : HGF c-Met receptor pathway in tumor invasion-metastasis and potential cancer treatment with NK4. Growth Factors andTheir Receptors in Cancer Metastasis（eds. W G Jiang,K Matsumoto, T Nakamura）. Kluwer Acad Pub 2001 ;Chapter 11 : pp 241―276.

にあたり，投与方法に関してお考えをお聞きしたいのですが，蛋白として与えるのか，あるいはいろいろな vector を用いた gene therapy として与えるほうがよいのか，投与方法について伺いたいと思います．
中村

NK4 を 投 与 す る 場 合 も，systemicに投与することはもちろん可能でありまして，今回お示しした結果はいずれも systemic投与ですが，もう一つはローカルに NK4 蛋白を徐放剤の存在下で投与するという方法が考えられます．遺伝子の場合は始めからローカルに投与して，がんのある近傍で NK4 の濃度を高めます．NK4 はかなり安全で，副作用やいろいろな toxic なことはないのですが，よりローカルに濃度を高めて，効率よくがんの成長を止め，浸潤・転移を止めるという点では，がんの種類や，がんの見つかった stageによって使い分けたらどうかと思います．
すでにがんが全身に広がっている場合は，どこがローカルかわからなくなりますから，やはり systemic に投与します．この場合も遺伝子も systemic な投与が可能です．たとえば
筋肉中，あるいは腹腔，肝臓中で NK4 を発現させることができまして，全身の NK4 濃度を上げることができます．ですから，がんの種類，あるいはがんの stage がかなり後期にあるのか，early なのか，そういったことによっても，リコンビナント NK4 蛋白を使うほうがよいのか，NK4 遺伝子を使うほうがよいのかは，ケースによって選ぶ必要があると思います．
高松靖（日本大） すばらしいご発表に感動いたしました．私は膵臓内科を担当しているものですが，膵臓がんは残念ながら受診時質疑応

答や発見時すでに周囲浸潤や他臓器に転移している例が多いのが現実です．今回ご発表の座長（澁谷） 中村先生，ありがとうございNK4 は，動物実験において転移巣にもかなりました．ご質問，ご討論をお願いいたします．

効果があったとのことですが，この NK4 は膵

米山剛一（日本医大） 素晴らしい発表をあ臓がんの死因として多い肝転移症例などにも64 第 120 回日本医学会シンポジウム

効果が期待できる可能性があると考えてよろはございますでしょうか．また長期に使ったしいのでしょうか．

場合には，血管壁の細胞の preservation が侵

中村そのようにデータが出ています．肝転移ももちろん早い段階から抑えますが，転されるというようなことはありませんでしょうか．
中村

最初の質問の，要するに HGF の産生移巣そのものが非常に縮小していて小さく細胞である stroma cell に対して，NK4 はどうなって行きますし，また apoptosis に入っていう影響を与えるかということですが，これいるがん細胞もたくさんあります．

は今のところもっとたくさん調べなければい高松

VEGF など血管増殖遺伝子は原発巣けないのですが，NK4 による growth の抑制で産生されているもにかかわらず，低酸素状は血管内皮細胞特異的なのです．たとえば上態にない転移巣では産生されず，転移巣が壊皮細胞や線維芽細胞の growth は抑制しませ

死による低酸素状態に陥ったとき初めて産生ん．それはどういう機構なのか，receptor が血されるという報告が見受けられます．NK4

管内皮細胞特異的にだけ発現したのか，あるがこうした転移巣における血管増殖因子の複いはシグナル伝達経路がジョイントしている雑な機構にも対抗できるというのは，先ほどのはそこだけなのかということは，今後のこ説明（図 4）していただきました Rb 蛋白質のとなのです．今のところ調べた限りの範囲にリン酸化阻害という多くの血管増殖因子に共おいては，血管内皮細胞特異的な angiogene-通する根本の部分に作用しているからと考え

sis inhibitor ですから，stroma にはほとんど働てよろしいのでしょうか．

かないと思います．

中村

そ う で す．で す か ら angiogenesis

それから，後の血管の形成が起こっている

factor は，有 名 な も の に VEGF や bFGF やような病的な状態のときに，本来の組織再生

HGF など， 手はたくさんあると思うのです．に必要な血管新生に対して抑制し得るわけでがんはあらゆる血管新生因子を使います．しすから，そういった場合はむしろ副作用とし

かしそれはいずれも endothelial cell の入り口て現われる可能性はあると思います．たとえは違っても結果として growth につながり，ば肝臓が障害を受けて，それが再生しようとapoptosis につながりますから，Rb のようないうときに，angiogenesis を伴っていれば，そcell cycle の G-1 から S 期をブロック す る との angiogenesis を ブ ロ ッ ク す る こ と に よ っいうほうが，がんがどのような手を使おうが，て，healing といいますか，repair が遅れると広くブロックできるということで望ましいわ

いうようなことが考えられますから，正常なけです．最近の澁谷先生のデータで，抗 VEGF場合はよいのですが，そういったケースの場で，少なくとも HuVEC 細胞を使った限りで合はどうなのか，というようなことにも研究は，angiogenesis factor の作用を抑制するといを広げて行かなければ，安全というふうに言うことが多くの血管内皮細胞でも同様に認めえるわけではありません．しかし NK4 そのもられれば，これも一つの非常に強力な武器だのには副作用はないということがわかってきと思います．ています．

寺嶋一夫（東京医科歯科大） 先生の素晴ら座長一つだけ私から伺いたいのですが，し い VEGF や HGF の antagonist の 発 想 は，病的な血管に非常によく効いて，大変きれい

最初は stroma cell からこういうものが作らなデータをお示しいただいたと思います．それるということから始まったと思うのです

うしますと，HGF が体内で protease によりプが，先生の NK4 は stroma cell への影響とかロセスされて，あのような protein が産生さ
血管新生の基礎と臨床 65

れ生理的な血管系の抑制にも使われているとのバランスにどう関わっているのか，発生のいう可能性もありそうですが，どうでしょうか．

場合も，病的な場合もどうだろうかという，

中村

おっしゃるとおりで，今そのことを要するに生理学的研究ですが，それを今後研究したくて，NK4 に specific に反応して，行ってみたいと思っていて，大切なポイント

HGF には反応しないモノクローナル抗体がだと思います．

とれてきました．それを使って今度は生理的な条件で，NK4 は anti-angiogenesis factor と66 第 120 回日本医学会シンポジウム

座長

どうもありがとうございました．