第5回 がん新薬開発合同シンポジウム
2015.11.13 大手町サンケイプラザ

変貌を遂げるがん治療：新薬開発のこれからの展開
II．Precision medicine体制普及の現状と課題

SCRUM-Japanの現状と課題
土原 一哉
国立がん研究センター 先端医療開発センター（EPOC）
トランスレーショナルリサーチ分野

SCRUM-JapanØ 全国規模の症例集積• 研究期間（第一期）：2015年2月―2017年3月• 肺がん2250例，消化器がん2250 例を登録．
• 参加医療機関：全国の肺がん186施設，消化器がん20施設（2015年9月末現在，IRB審査中を含む）• 治験，臨床研究への参加の自由度を担保
Ø 精度管理されたゲノム解析• NGSを利用したマルチプレックス解析システム; Oncomine®
Cancer Research Panelによる143遺伝子の構造異常解析• 国内および米国のCLIAラボで解析を実施，2週間のTAT
Ø データベースと知財の集約化
Ø アカデミアと14社の製薬企業との臨床ゲノムデータ共有
Ø 透明化した研究運営体制

Central Testing at CLIA Labs：Oncomine® Cancer Research Panel

LCR

Contract, COI
Accounting

Clinico-genome
database

LC-SCRUM
Participating Centers

GI-SCREENJapan

Contract

Astellas AstraZeneca

Amgen

Eisai

OnoKyowa
Kirin

MSD

DaiichiSankyo

TakedaChugaiPfizerNovartis

Eli Lilly

Taiho

Clinical Specimen

EPOC-TR
Data Center

Anonymized
data

NCC Management
OfficeFunding

LC-SCRUM-Japan

Annotated report

Dr. T. Noda (JFCR)
Dr. H. Mano (UTokyo)
Dr. T.Yamori (PMDA)

SCRUM-Japan

186 sites

Genomedata

Commission

Genomedata
Clinical Specimen

Annotated report

Advisory board

20 GI-SCREEN
core sites

Participating Centers

Company A Clinical Trials

Company A Clinical Trials

Company B Clinical Trials

Company B Clinical Trials

Company D Clinical Trials

Investigatororiented
Decision

Company E Clinical Trials

SCRUM-Japan
provides detailed
information ofeach trial.

Company C Clinical Trials
Company D Clinical Trials
Company E Clinical Trials

Company F Clinical Trials

Company F Clinical Trials

IITs+IITs+

Investigatororiented
Decision

Company C Clinical Trials

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

Trial Site

+ Investigator-initiated Trial

登録状況（2015年9月末現在）
LC-SCRUM （411例）
解析済 311例
成功率 94.0％

治療前生検
凍結試料

GI-SCREEN

Colorectal Cancer (282例)

解析済 179例
成功率 91.3％

生検，切除標本
FFPE試料
Small panel併用

Non-CRC (267例)

解析済 179例
成功率 91.8％

Oncomine® Cancer Research Panel Workflow

診断薬メーカーによるキットの品質保証
CLIA準拠ラボによる検査の品質管理
エビデンスに基づく報告様式の統一

（LC-SCRUM, 2015年9月末現在）
1例あたりのゲノム異常 (1-90ヶ所)

Variant of Uncertain Significance
公共DB未登録のSNP

311例中の各遺伝子の異常(1-170例)

OCP target genes

検出されたゲノム異常

7

Actionable mutationに関連する治験情報の提供
http://epoc.ncc.go.jp/scrum/Clinical Trials Targeting Genomic Alterations Screenedin LC-SCRUM-Japan
TargetAgent

RET fusion

Vandetanib

RET fusion

Phase

Sponsor

StatusP2

IITCompleted

Lenvatinib (E7080)

P2

Eisai

Completed

ROS1 fusion

Crizotinib

P2

OxOnc

Completed

ALK fusion

CH5424802 vs. Crizotinib

P3

ChugaiCompleted

ALK fusion (stage II/III)LDK378P2

IIT

Ongoing

ALK fusion (crizotinib induced NV)

Granisetron+dexamethasone

P2

IIT

Ongoing

BRAF mutation

Dabrafenib + Trametinib

P2

GSK (Novartis)

Ongoing

PIK3CA mutation, AKT1 mutation

AZD 5363

P1

AstraZeneca

Ongoing

PIK3CA mutation

BYL719

P1Novartis

Ongoing

PI3K/AKT mutation

TAS-117

P1

TaihoOngoing

FGFR mutation

TAS-120

P1

TaihoOngoing

FGFR mutation

ASP5878

P1AstellasOngoing

FGFR alterations

BGJ398

P1

Novartis

OngoingcMET amplification

INC280

P2

Novartis

Ongoing

HER2 alterations

Trastuzumab

P2

IITOngoing

HER2 alterations

Trastuzumab Emtansine

P2

IITOngoing

KRAS mutation

Abemaciclib vs. erlotinib

P3

Eli Lilly

Ongoing©Dr. Goto, NCCHE/LC-SCRUM

Screened Number of Lung Cancer with rare
Driver Oncogenes and Enrollment toCliniclal Trial in LC-SCRUM-Japan（2013/2/7〜2015/3/6）
Genetic alterations

Screened
No.

Clinical trial

Enrolled
No. (%)

RET fusions

34

Vandetanib (LURET)

19 (56)

ROS1 fusions

61

Crizotinib (OO12-01)

26 (43)

ALK fusions

23

Alectinib (J-ALEX, LOGIK1401)

3 (13)

BRAF V600E mutation

6

Dabrafenib (BRF113928)

3 (50)ERBB2 mutations

9

Trastuzumab (HER2-CLHERCB/HOT1303-B)

1 (11)Total

133

52 (39)©Dr. Goto, NCCHE/LC-SCRUMSCRUM-Japan統合DBの構築

LC-SCRUM

GI-SCREEN

患者

患者

臨床ゲノム情報統合システム

担当医

担当医

遺伝子機能情報(~200 sites)(~30 sites)

データ統合

遺伝子変異頻度情報

暗号化・秘匿化

治験情報

臨床病理情報データ抽出
検査センター

ゲノム解析結果

余剰検体管理・参加企業はゲノム解析実費を分担して負担・解析データ、余剰検体はNCCに帰属
・データ管理、余剰検体管理はNCCの負担

参加企業

一般公開

・2年3か月で肺がん 2250例、消化管がん（食道癌、胃癌、大腸癌） 2250
例のがんゲノムを140遺伝子パネル
で解析肺がん・消化器がんの産学連携
全国がんゲノムスクリーニングプロジェクト

SCRUM-Japan• SCRUM-Japanの概要と現況– 全国規模の患者集積– 次世代シークエンス技術を応用したマルチプレックス診断– 関連試験の情報共有– 統合データベースの必要性• SCRUM-Japanのモチベーション– 分子標的療法の成功体験– 日本発の基礎研究成果の臨床応用への熱意– 一般臨床における遺伝子検査の素地• SCRUM-Japanの今後の課題– より精密化するprecision medicine– 臨床医学に強い情報科学者，ゲノム科学・情報科学に強い臨床医

Super-SCRUM
患者診療用電子カルテへの報告

ELSIサポート
治療選択アルゴリズム

臨床ゲノム情報統合システム

担当医

遺伝子機能情報データ統合

遺伝子変異頻度情報
治験情報
診療用電子カルテからの自動抽出

臨床病理情報検査センター

マルチオミクス解析

余剰検体管理暗号化・秘匿化

データ抽出

連結可能匿名化

参加企業

一般公開

検体バンク

シークエンスデータ
ゲノムデータセンター

国際連携次世代分子生物学技術と情報技術を融合した「がん最適化医療」開発ネットワーク
マルチオミクスデータの活用
マルチオミクスデータによる肺腺癌の層別化

単純なゲノムマーカーから複雑なマルチオミクスマーカーへ•••

品質管理された検査系の確立
proof of concept取得に適した
非臨床実験系の確立
複雑に層別化された患者集団と治療薬とのマッチングアルゴ
リズムの確立（TCGA, Nature, 2014)

Multi-omics analysis re-characterized the cell lines;

Multi-omics “hallmarks of cancer” Hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg. 2011 Cell)

For each hallmark,we focused on aberrations in eachlayer of multi-omics features.

Suzuki et al. 2014 Nucleic Acids Research次世代分子生物学技術と情報技術を融合した「がん最適化医療」開発ネットワーク
米国のとりくみ: 次世代シークエンスと人工知能の融合によるがん診断開発©Dr. D.B. Solit,
MSKCC• 実地臨床での有効性、安全性、経済性をいかに評価するか？

臨床医学に強い情報科学者
ゲノム科学，情報科学に強い臨床医

拠点病院に必要な人的リソース
がんゲノムに精通した
遺伝子診療を熟知した
臨床腫瘍医

病理専門医

各拠点病院の自立と連携新職種！

臨床遺伝専
門医

連携病院 A2

リサーチ・ナース

遺伝カウン
セラー

登録症例管理拠点病院およびその関連施設からの登録予定症例について適格性の確認、問い合わせ対応等。

地方自治体
拠点病院A1

Hub-and-Spoke
ネットワーク

病理検体管理ゲノム、プロテオームなどバイオマーカー診断の種類によって異なる適切な検体の選択とプレパレーション。

連携病院 A3
連携病院 B2

国立がん研究センター

連携病院 B3

SCRUM-Japan
拠点病院B1

連携病院 B4
地方自治体

臨床・がんゲノム統合データ構築

連携病院 B5

拠点病院D1
拠点病院C1
連携病院 D3

地方自治体
連携病院 D2

遺伝相談
拠点病院およびその関連施設においてIncidental findingsに備えた遺伝カウンセリング体制の整備。

連携病院 B6

連携病院 C2

地方自治体
連携病院 C3

バイオマーカー診断
SCRUM事務局から各施設担当医あてに報告される治療関連ゲノム情報の解釈。
各症例のシークエンス原情報の再解析、最新の治験等の情報の統合による治療関連ゲノム情報の拡張。

・リサーチ・ナース
・遺伝カウンセラー
・臨床遺伝専門医
・病理専門医・遺伝子診療を熟知した腫瘍内科医
・バイオインフォマティシャン
・生物統計家、など

がんゲノムに精通した人材育成の教育プログラム©Dr. Yoshino, NCCHE/GI-SCREEN

がん薬物療法を最適化するには• 良質な臨床情報が附随した分子疫学情報• がんの多様性を反映した非臨床実験系• グローバルの開発競争の先頭にたつ– いち早く情報を収集，情報の良否を吟味する• バイオマーカー診断の均てん化– 全国どこにいても良質な検査が受けられる• 小回りのきく診断開発– 実地臨床に即した診断キットのカスタマイズ
基礎・臨床研究者、治療薬・診断薬メーカーの緊密な連携

Acknowledgement
SCRUM-Japan•

Participating institutes and companies•

Tomomitsu Hotta, Atsushi Ohtsu, Koichi Goto, Takayuki Yoshino, Genta Ohno (NCC)

National Cancer Center Hospital East•

Kiyotaka Yoh, Shigeki Umemura, Yoshitaka Zenke, Eri Sugiyama, Hibiki Udagawa, Yuki Matsumura(Fukushima Med Univ) , Tomohiro Miyoshi

NCCHE Office of Translational Research•

Tomomitsu HottaTomohisa Sudo, Izumi Miki, Akiko Nakayama, Junko Ikeda, Yuri Murata, Yuko Tagami, Yoriko Kato, Yumiko
President
Atsushi Ohtsu
Shimanishi

Division of TR, NCC-EPOC•

NCC

NCC EPOC

Shingo Matsumoto, Sachiyo Mimaki, Ayako Suzuki, Hideki Makinoshima, Koutatsu Matsushima, Sayuri
Todoroki, Motoki Kasahara, Satoshi Tada (Dynacom Co. Ltd), Tomohiro Sakamoto (Tottori Univ), Hiroyasu
Esumi (Tokyo Univ. Sci.), Takashi Kohno

Dept. Computational Biology and Medical Sciences, The Univ. of Tokyo• Yutaka Suzuki, Ken Matsui, Toshihiko
SumioSugano,Koichi Maekawa,
Goto Minoru Kubota,Takayuki
YoshinoGenomedia Inc.
•NCCHE

Yomoyuki Yamada, Koichiro Yamada

NCCHE