●肥満の科学!!［ III ］脂肪細胞のバイオロジー

1．脂肪細胞分化の転写制御
春日雅人＊・阪上浩＊＊・森要之＊＊＊

脂肪細胞の分化を制御する転写因子として，PPARγ や C!
EBP ファミリーが報告されている．特に PPARγ は，脂肪細胞の分化に必須の転写因子であることが，欠損マウスの解析から明らかとされ，また C!
EBPα は，細胞がインスリン感受性を獲得するのに必須の役割を持つ転写因子であると考えられている．これら PPARγ や C!
EBPαを誘導する転写因子として C!
EBPβ，C!
EBPδ が同定されているが，C!
EBPβ と C!
EBPδ を欠損したマウスでは，脂肪細胞数の減少が認められるものの，分化した脂肪細胞では PPARγ や C!
EBPα を正常に発現していることから，PPARγ を誘導する未知の転写因子の存在が推定されている．そこでわれわれは，脂肪細胞の分化を誘導する新たな転写因子の同定を試みた．
まず培養前駆脂肪細胞株 3T3-L1 細胞の分化誘導前後において，発現が変化する遺伝子を DNA マイクロアレイ法にて調べたところ，約 1,400 個の遺伝子が増減することが確認された．われわれは，この増減する遺伝子の中で，転写因子 Kruppel-like factor（KLF）の変化に着目した．KLF は C 末に 3 つの C2H2 型の Zn フィンガーモチー
フをもつ転写因子であり，ショウジョウバエのホメオドメイン蛋白として単離されたことから，発生や分化を制御する転写因子であると推定され，ほ乳類では現在までに16 種類（KLF1〜KLF16）が単離されている．DNA マイクロアレイの結果，KLF ファミリーのうち KLF15 が，3T3-L1 細胞の分化後に著明に誘導されることを見いだした．そこで，胎児線維芽細胞株 NIH-3T3 細胞や筋芽細胞株 C2C12 細胞に KLF15 を導入したところ，転写因子 PPARγ 2 が誘導され，脂肪細胞へと分化した．さらに 3T3L1 細胞に優位抑制型変異体を導入することで KLF15 の機能を阻害することや，分化過程で誘導される KLF15 を干渉型 RNA（siRNA）でノックダウンすると，PPARγの誘導が認められず，脂肪細胞への分化が阻害されることが確認された．以上のことから KLF15 は，脂肪細胞の分化過程において PPARγ 2 を誘導する転写因子であり，脂肪細胞の分化を制御する転写因子群の一つである可能性が示唆された．
以上のような個々の転写因子の解析だけでは，脂肪組織形成過程を制御する統一的な分子機構解明には不十分であるが，脂肪細胞の分化プログラムを正常に進行させうる個々の転写因子の時間的，空間的制御の解析は，肥満，糖尿病さらには生活習慣病の治療や創薬を考えるうえで，まず取り組むべき課題であると考えられる．

Transcription Regulation of Adipocyte Differentiation
MASATO KASUGA Division of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases, Department of Clinical MolecularMedicine, Kobe University Graduate School of Medicine＊
かすが・まさと：神戸大学大学院医学系研究科糖尿病代謝・消化器・腎臓内科教授．昭和48年東京大学医学部卒業．平成２年神戸大学医学部第二内科教授．
平成13年現職．
主研究領域／内科学．内分泌代謝学．
＊＊
さかうえ・ひろし：神戸大学大学
院 医 学 系 研 究 科 糖 尿 病 代 謝・消 化器・腎臓内科．
＊＊＊
もり・としゆき：神戸大学大学院
医学系研究科糖尿病代謝・消化器・腎臓内科．

84 第 124 回日本医学会シンポジウム

Key words

脂肪細胞転写因子
PPA
RK
L
F15はじめに胞は成熟脂肪細胞へと分化し，脂肪細胞特異的遺伝子の発現により脂肪細胞特有の形態お

脂肪組織の過剰状態である肥満は，遺伝的よび機能を獲得する．#終末分化を遂げた白素因に加え，過食，運動不足などの生活習慣

色脂肪細胞は，生体のエネルギーや代謝状態により発症すると考えられている．肥満によに応じて，中性脂肪を細胞内に蓄積することる生活習慣病の発症と深く関わっていることにより肥大化し，機能を終えた白色脂肪細胞が明らかとされている病態にインスリン抵抗はアポトーシスにより生体より排除されると性があり，脂肪細胞より分泌されるアディポ考えられる．

サイトカインが，インスリン抵抗性の発症に肥満は，脂肪細胞数の増加（hyperplasia）と中心的役割を果たすことが示唆されている．

脂肪細胞の肥大化（hypertrophy）の両者に起そこでわれわれは，生活習慣病治療のター因するものであり，前駆脂肪細胞の増殖や分ゲットとして脂肪細胞に着目し，脂肪細胞の化，肥大化，あるいは脂肪細胞の死および生発生・分化機構，脂肪細胞の肥大化機構およ体からの排除といった脂肪細胞のライフサイ

びアディポサイトカインの分泌調整機構の解クルと密接に関係していると考えられる．こ明により，肥満によるインスリン抵抗性の発れまで脂肪細胞の分化機構において，マス症機構の解明に取り組んでいる．本稿では，ターレギュレーターとしての役割を持つ転写脂肪細胞分化の転写制御機構とともに，分化因子の研究が 3T3-L1 などの培養前駆脂肪細のマスターレギュレーターとしての役割をも胞株を用いて行われ，ロイシンジッパー型転つ転写因子 PPARγ を誘導する転写因子群の写因子 C!
EBP と受容体型転写因子 PPARγ が一つ，KLF 15 について概説する．

同定され，C!
EBP ファミリーと PPARγ を中心とする転写因子カスケードが想定されてい1．脂肪細胞のライフサイクルと転写因子カスケードモデル

る．すなわち，分化誘導直後の一過性細胞増殖の時期に発現する転写因子 C!
EBPβ，δ が
協 調 し て 活 性 化 す る こ と で，転 写 因 子

脂肪細胞のライフサイクルは，!中胚葉系

PPARγ，C!
EBPα の 発 現 を 誘 導 し，PPARγ

多機能幹細胞が前駆脂肪細胞へ決定される過と転写因子 C!
EBPα はそれぞれお互いの発程，"前駆脂肪細胞の増殖と成熟脂肪細胞へ

現 を 維 持 す る（図 1 B）
．こ の 両 者 の う ちと分化する過程，#機能を終えた脂肪細胞のPPARγ は，脂肪細胞特有の遺伝子発現を誘導

死と生体から排除される過程に分けて考えるし，さらには脂肪細胞に脂肪蓄積能を獲得さことができる（図 1 A）が，!の中胚葉系幹細せる1）．C!
EBPαはインスリン感受性の獲得2）や胞が前駆脂肪細胞へと決定されていく過程に増殖と分化の切り替えの機能3）を持つといっおいて，どのような分子（転写因子）が関与たモデルが提唱されている．実際，C!
EBPα

するかは今までのところ明らかでない．しかの 欠 損 マ ウ ス4）や PPARγ の 欠 損 マ ウ ス5〜7）し，胎生胚細胞や骨髄に存在する間葉系幹細が作製され，生体の脂肪組織形成における重胞を脂肪細胞に分化誘導できることが報告さ要性が明らかとされた．ところが，C!
EBPβ，れており，今後初期分化決定因子が明らかに

C!
EBPδ の両欠損マウスでは，脂肪細胞数のなることが期待されている．"前駆脂肪細胞減少が認められるものの，分化した脂肪細胞は線維芽細胞と同様の細胞形態と増殖能を有では PPARγ や C!
EBPα を正常に発現していするが，適当な分化誘導因子で刺激された細た8）．C!
EBPβ，C!
EBPδ 両欠損マウスから得肥満の科学 85

A増 分
増
殖 化
殖
停 誘停止
導一過性増殖 止前駆脂肪細胞への決定

中胚葉系幹細胞

前駆脂肪細胞終末分化と肥大化
脂肪細胞

アポトーシス

筋芽細胞
軟骨芽細胞
骨芽細胞

B

PPARγ
C/EBPα発
現C/EBPβC/EBPδ
分化誘導後の日数： −2

図102468

脂肪細胞のライフサイクル（A）と転写因子カスケード（B）

A：前駆脂肪細胞は筋や軟骨などの前駆細胞と同じ起源をもつ中胚葉系幹細胞より発生すると考えられている．培養前駆脂肪細胞を用いた検討では，適切な分化誘導刺激により，一過性の細胞増殖（クローン増殖）の後，脂肪滴蓄積と脂肪細胞特異的遺伝子の発現により終末分化する．さらに脂肪細胞は肥大化の後，アポトーシスにより生体から排除されると考えられている．
B：3T3-L1 培養前駆脂肪細胞を用いた in vitro の検討において，C!
EBPβ，C!
EBPδ が誘導され，これらが C!
EBPα や PPARγ を誘導する．PPARγ は脂肪蓄積に関与，C!
EBPα は脂肪細胞におけるインスリン感受性を決定する．それぞれ脂肪細胞においても発現が持続されることより，脂肪細胞の形態，機能維持に重要と考えられている．一方 C!
EBPβ，C!
EBPδ は脂肪細胞では発現が低下することから，分化過程早期で C!
EBPα や PPARγ を誘導することや，一過性の細胞増殖に働くことが主な機能であると考えられる．

られた胎児線維芽細胞は，C!
EBPα，PPARγの発現が全く誘導されず，脂肪細胞への分化が完全に抑制されていたことから考えると，生体では C!
EBPβ，C!
EBPδ 以外の未知の転2．脂肪細胞分化を誘導する新しい転写因子 KLF 15

写 因 子 を 介 し て C!
EBPα，PPARγ の 発 現 が脂肪細胞の分化や脂肪組織形成，脂肪細胞誘導される経路が存在する可能性，あるいはの機能にマスターレギュレーターとして役割

生体では細胞とは全く異なる機序で脂肪細胞を 示 す 転 写 因 子 が PPARγ で あ り，C!
EBP分化プログラムが進行している可能性が示唆

ファミリー以外で PPARγ の発現を誘導する8）される ．

転写因子の同定を試みる目的で，3T3-L1 細胞の分化誘導前後で変化する遺伝子を DNA マイ ク ロ ア レ イ（Gene Chip Mu 74，Affymetrix社）にて解析した．3T3-L1 脂肪細胞において分化後に発現が増強する約 1,500 個の遺伝子

86 第 124 回日本医学会シンポジウム

ラット内臓脂肪細胞
17β-エストラジオール添加
mRNA

mRNA

3T3-L1
前駆脂肪細胞

3T3-L1
脂肪細胞

mRNA

mRNA

DNAマイクロアレイ解析（Affymetrix Ru34 A, B, and C-chip）
機能的アノテーションDNAマイクロアレイ解析［17β-エストラジオール処理で減少する核蛋白］（Affymetrix Mu74 A, B, and C-chip）
11遺伝子［3T3-L1 脂肪細胞で発現が増加する遺伝子］

2遺伝子
KLF15

図2

脂肪細胞分化に関与する新規な転写因子の同定戦略

エストロゲンは脂肪細胞分化を抑制することから，ラット内臓脂肪細胞をエストロゲン（5µM for 2 hours）で処理し，変動する遺伝子変化を Gene Chip を用いて検討した．発現変動が認められた遺伝子に関して，機能的アノテーション（核蛋白，膜蛋白，シグナル伝達因子などと予想されうる機能の注釈を付ける作業）を実施，エストロゲン処理で減少する核蛋白を同定したところ，11 遺伝子認められた．このうち 3T3-L1 細胞の分化後に発現が増加した遺伝子は2 個あったが，その一つが KLF15 である．の中で，転写因子 Kr"ppel-like factor（KLF）の因子 PPARγ が誘導され，脂肪細胞へと分化し変化に着目した．KLF は C 末端に 3 つの C2たが，C!
EBPα は誘導されなかった．
筋芽細胞

H2 型の Zn フィンガーモチーフを有する転写株 C2C12 細胞に KLF15 を導入した場合にお因子であり，ショウジョウバエのホメオドメいても，分化誘導後に脂肪滴の貯留が認めらイン蛋白として単離されたことより，発生やれた．次に，3T3-L1 前駆脂肪細胞に KLF15分化を制御すると考えられている．アイソの優位抑制型変異体を導入することや干渉型

フォームは現在までに 16 種類が単離（KLF1RNA（siRNA）でノックダウンすることで，〜KLF16）されているが，DNA マイクロアレ

KLF15 の機能またはその発現を阻害すると，イの結果，KLF15 が分化誘導後に著明に誘導分化誘導による PPARγ の誘導が認められず，されることを見いだした．また，ラット内臓脂肪細胞への分化が抑制された．さらに 3T3-前駆脂肪細胞をエストロゲンで処理すると脂L1 脂肪細胞において，PPARγ 2 のプロモー肪細胞への分化が著明に抑制されるが，KLF

ター活性を測定すると，KLF15 は，PPARγ 215 はラット単離内臓脂肪細胞をエストロゲ

プロモーター転写活性を増強させ，C!
EBPαンで処理した場合に発現が抑制される核蛋白と共発現すると C!
EBPα により活性化されの一つであった（図 2）．

る PPARγ 2 プロモーターの転写活性を相加

ま ず 胎 児 線 維 芽 細 胞 株 NIH-3T3 細 胞 に的に増強した．また，PPARγ の欠損マウスよKLF15 を導入したところ，分化刺激後に転写り得られた不死化胎児線維芽細胞に KLF15
肥満の科学 87

A．3T3-L1 脂肪細胞におけるFGF10の発現と分泌
mRNA

B．FGF10の時期特異的発現の重要性
中和抗FGF10抗体
コントロールIgG（Day0〜Day4に添加）（Day0〜Day4に添加）

mRNA

FGF10

FGF10

C/EBPβPPARγ0 6 12 24 48 72
分化誘導後の時間0 2 4 6 8
分化誘導後の日数

FGF10 蛋白FGF10FGF10（Day0〜Day2に添加）（Day2〜Day8に添加）

細胞可溶化画分
培養上清
0 2 8
分化誘導後の日数

図33T3-L1 脂肪細胞における FGF10 の時期特異的発現の重要性（A 上段左）3T3-L1 細胞分化過程における FGF10 mRNA の一過性発現（0〜72 時間まで）とC!
EBPβmRNA 発現（A 上段右）3T3-L1 細胞分化過程における FGF10 mRNA の一 過 性 発 現（0〜8 日 ま で）とPPARγmRNA 発現（A 下段）3T3-L1 細胞分化過程における FGF10 蛋白の一過性発現（細胞可溶化画分）と分泌（培養上清）（B 上段）FGF10 中和抗体添加における脂肪蓄積の抑制（Oil Red 0 染色）（B 下段）FGF10 持続投与（分化誘導後 2 日目添加開始）による脂肪蓄積の抑制（Oil Red 0染色）3T3-L1 前駆脂肪細胞の分化過程の早期に一過性に自己分泌する FGF10 A の機能を中和抗体で抑制すると，脂肪細胞への分化が抑制される（B 上段）が，分化過程後期つまり終末分化期に FGF10 を持続的に加えても脂肪細胞の分化が抑制される（B 下段）．

を導入しても，脂肪滴の貯留は認められなかった．マウス胎児発生期における皮下脂肪組織での KLF15 の発現時期を in situ hybridization に て 検 討 す る と，脂 肪 滴 の 貯 留 やれた．

終わりに代えて：時期特異的な発現誘導機構の重要性

PPARγ の発現時期より，早朝に KLF15 が誘内分泌ホルモンなどの液性因子は，それぞ導されるのが確認されたが，これは 3T3-L1れの特異的な受容体に結合し，そのシグナル細胞の分化過程において誘導される PPARγを細胞内に伝えることにより，分化にかかわと KLF15 の発現パターンとは異なっており，る転写因子群や脂肪細胞特有の機能分子の転生体では細胞とは異なる転写因子カスケード写制御，あるいはリン酸化による活性化や核が存在する可能性を示唆しているものと考え

内移行などの転写後調節を介して，脂肪細胞られた．の分化を制御すると考えられる．細胞内で活以上のことから KLF15 は，脂肪細胞の分化性化されるシグナル伝達因子は，単に持続的過程において PPARγ（特に PPARγ 2）を誘導に活性化されればよいのではなく，分化時期する転写因子であり，脂肪細胞の分化を制御特異的な活性化機構が必要である．たとえばする転写因子群の一つである可能性が示唆さ

3T3-L1 前駆脂肪細胞の分化過程の早期に一

88 第 124 回日本医学会シンポジウム

過性に自己分泌する FGF109）の機能を中和抗開発に結びつくことが期待される．

体で抑制すると，脂肪細胞への分化が抑制されるが，分化過程後期つまり終末分化期に謝辞

FGF10 を持続的に加えても脂肪細胞の分化

KLF15 同定に関しては住友製薬ゲノム科学研究所が抑制される（図 3）．これは分化早期に自己の松木泰博士，平松隆司博士に，マウス胎児の in situ分泌される FGF10 による活性化機構が，前駆hybridization に関しては京都大学大学院薬学研究科

脂肪細胞の脂肪細胞への分化には必要である

遺伝子薬学分野の小西守周博士，伊藤信行博士に，が，終末分化期には，むしろ抑制的に作用す

PPARγ 欠損マウスの胎児線維芽細胞に関しては東京ることを意味する．このような時期特異的な大学大学院医学研究科代謝・栄養病態学分野の山内活性化機構の存在が，あたかも相反する観察

敏正博士，門脇孝博士にご協力いただきました．この事実を導く結果となる．シグナル伝達因子に場を借りまして深謝いたします．

解析のみならず，転写因子の解析にあたっても，脂肪細胞の発生・分化過程において時期〔文献〕特異的な発現誘導や活性化機構が明らかにさ

1）Rosen ED, Hsu CH, Wang X, et al : C!EBP alpha induces adipogenesis through PPAR gamma : a unifiedpathway. Genes & Dev 2002 ; 16 : 22―26.
2）Wu Z, Rosen ED, Brun R, et al : Cross-regulation of C!EBP alpha and PPAR gamma controls the transcriptional pathway of adipogenesis and insulin sensitivity.
Mol Cell 1999 ; 3 : 151―158.
3）Porse BT, Pederson TA, Xu X, et al : E2F repression
by C !EBP alpha is required for adipogenesis andgranuloplesis in vivo. Cell 2001 ; 107 : 247―258.
4）Linhart HG, Ishimura-Oka K, DeMayo F, et al : C!EBPalpha is required for differentiation of white, but notbrown, adipose tissue. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ;98 : 12532―12537.
5）Barak Y, Nelson MC, Ong ES, et al : PPAR gamma isrequired for placental, cardiac, and adipose tissur development. Mol Cell 1999 ; 4 : 585―595.
6）Kubota N, Terauchi Y, Miki H, et al : PPAR gamma
mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy
and insulin resistance. Mol Cell 1999 ; 4 : 597―609.
7）Rosen ED, Sarraf P, Troy AE, et al : PPAR gamma isrequired for the differentiation of adipose tissue invivo and in vitro. Mol Cell 1999 ; 4 : 611―617.
8）Tanaka T, Yoshida N, Kishimoto T, et al : Defective
adipocyte differentiation in mice lacking the C!EBP
beta and!or C!EBP delta gene. EMBO J 1997 ; 16 :7432―7443.
9）Sakaue H, Konishi M, Ogawa W, et al : Requirement offibroblast growth factor 10 in development of white
adipose tissue. Genes & Dev 2002 ; 16 : 908―912.
10）Sieweke MH, Graf T : A transcription factor party during blood cell differentiation. Curr Opin Genet Dev
1998 ; 8 : 545―551.

れるべきである．Sieweke らは血球細胞の分化機構において複数の蛋白複合体（転写因子複合体）が分化の段階的な経過により，その組み合わせをスイッチしながら成熟していく様相をカクテルパーティモデルとして提唱している10）．脂肪細胞も分化過程においても，多数の転写因子や転写共役因子が時期特異的に関与してカクテルパーティを形成していると考えられる．たとえば，前駆脂肪細胞に発現しているが脂肪細胞では発現が抑制される転写因子群は，確かに過剰発現により終末分化を抑制するものであるが，中胚葉系幹細胞から前駆脂肪細胞へ決定する段階では，前駆脂肪細胞の決定に働いている可能性も推定される．今後，中胚葉系幹細胞を前駆脂肪細胞に決定する転写因子を明らかにする必要があると考えられ，さらなる検討が待たれる．
これらの脂肪細胞分化や脂肪細胞独自の機能に関与する転写因子複合体の解析は，そのリン酸化や細胞内局在などを制御するシグナル分子の解析およびリガンドによる活性制御とともに重要な研究課題と考えられる．さらなる転写因子複合体の研究発展により，脂肪細胞の肥大がもたらす肥満，肥満の関与するさまざまな疾患の病態の解明や創薬，治療の肥満の科学 89どれくらい発現しているかに関する情報はい

質疑応

答

かがですか．いま脂肪組織の話はわかっていますが，今後，全身的な疾患の戦略に持ってい座長（永井） ありがとうございました．それではご討論をお願いいたします．
山内敏正（東京大） PPARγ の発現誘導にこうとしますと，全身でどうなっているかという問題が一番重要になってくると思います．
春日

先ほどのノーザンブロット法でおわC!
EPBβ や C!
EPBδ が重要ということは，少かりいただけたと思いますが，もともと見つなくとも in vitro の系で示されていたと 思かったのが腎臓で，腎臓と肝臓に高度に発現います．in vitro と in vivo の問題はあるとしています．われわれは肝臓の KLF15 がインは思いますが，KLF15 と C!
EPBβ や δ との相スリンのシグナルに関係しないかを調べてい互関係といいますか，独立したパスウェイなます．あまり強くはありませんが，たとえばのかもしくは直列なのかという問題に関してPEPCK などの発現に多少関係しているといはいかがでしょうか．

う成績を得ています．

それもどの系で行ったかが問題かと

中尾腎臓はいかがですか．

思いますが，少なくとも NIH-3T3 の系で行う

春日

腎臓は行っていないので，その成績

春日と，C!
EPBβ あるいは C!
EPBδ を発現するとKLF 15 が出てきます．そういう意味では，その下流にあると考えられます．
船橋徹（大阪大） こういう転写因子はカスケードをつくっていて，どれがどのようには知りません．
中尾

肥満対策といいますか，抗肥満薬を考えるときに，ここを抑える方向で治療戦略を考えられるわけですか．
春日

KLF15 をいろいろな意味でモジュというのがさまざまあると思います．たとえ

レートしても，肥満ややせはモジュレーショ

ば PPARγ は，脂肪酸とその代謝物であるプロンできても，同時にいろいろなところにも影スタグランジンをリガンドとして分化を促し響が出るのではないかということでしたら，ます．KLF が後ろにある PPARγ を動かす機おっしゃるとおりだろうと思います．ですか

構はわかっているのでしょうか．

ら，KLF15 がすぐ肥満やインスリン抵抗性にそれは非常に興味があります．このつながるかと言われると，それはわかりませ

あと KLF5 のお話があると思いますが，一部ん．もしもつなげようとするのであれば，組の KLF は動かすものがよくわかっているよ

織特異性をどう出すかということを考えないうです．私どももいくつか試みましたが，少と無理だと単純には考えます．

春日

なくとも現在までにトライしたものでは，動かすものはまだ見つかっていません．

中尾

そのストーリーの中でもっと組織特異的なものを持ったシステムが絡んでいれ

中尾一和（京都大） 永井先生のところの仕ば，もちろんそちらに行けばよいわけで，先事も含めて，KLF15 が脂肪組織以外のどこで生がどう考えておられるかをお聞きしたわけです．腎臓ではよい方向に働くのですか，悪ながい・りょうぞう：東京大学大学院医学系研究科内科学教授（循環器内科）．昭和49年東京大学医学部卒業．平成３年東京大学医学部第３内科講師．平成５年同助教授．平成７年群馬大学医学部第２内科教授．平成11年現職．主研究領域／循環器内科，心血管生物学．

90 第 124 回日本医学会シンポジウム

い方向に働くのですか．
春日

あまり詳しく知りませ ん が，抑 制だったと思います．
座長

KLF 15 は佐々木成先生（東京医科歯科大）たちが，アクアポリンの転写因子として cDNA クローニングされた も の で す．アディポサイトにもアクアポリンがあるというポリンは，いま欠損症の人も見つかっていま話を今朝うかがいましたが，アポクリン遺伝子す．いまではどんどん食べられるからよいのに作用しているということはないでしょうか．

ですが，昔だったら脂肪細胞のアクアポリン

春日

それはまだ行っていません．

が欠損していれば，空腹のときにグリセロー

松澤佑次（住友病院） 中尾先生のご質問にルが全然出なくて血糖が維持できずに死んでも関係しますが，adipogenesis の研究は非常いたのではないか．ですから，過栄養のときに重要ですが，中尾先生の対策という意味でにうまくバランスを取るようなことを考えた

いうと adipogenesis を促進する．治療戦略とほうがよいと思っています．

してはそれを止めて肥満を起こさないように座長

私たちもいま脂肪細胞の形質変換をするというよりも，むしろこれが PPARγ の上みていますが，同じストレスあるいは過剰な流にあるとすれば，アディポサイトカインをストレスがかかっても，それをうまく制御すたくさん出すように脂肪細胞をつくる．みなるメカニズムがこういう研究から出てくるのさんどのような観点で行っているのかといつではないかと思います．それでうまく制御しも思っていますが，adipogenesis をどんどんてやれば，食べ過ぎても悪質な脂肪細胞にな促進させるのは，究極にはインスリン抵抗性らないという戦略ではないかと思います．

を改善させることを考えていらっしゃるの

下村伊一郎（大阪大） 最近の研究で，高脂か，そこのところをおうかがいしたいと思い肪，高ショ糖食を負荷した遺伝性の肥満糖尿ます．

病モデルの肝臓で PPARγ が増強していて，そ春日すぐに治療に結びつかなくても，多れが脂肪肝の病態にかかわっているのではな

くの研究者の最終的な目標は，いくら肥満にいかという研究が出てきています．先生のなっていてもインスリン抵抗性が出ないよう

KLF15 は肝臓でも発現していて，たとえば食に，いかに脂肪細胞の数と性質をモジュレー

事性に肝臓で誘導されるのか，あるいは肥満，ションできるようになるかということだと思

糖尿病の肝臓でどうなのか，あるいはそうしいます．そのためには，少なくとも大まかなた病態モデルで肝臓だけではなく脂肪組織で脂肪細胞の分化，肥大化の機構などさまざまも調節があるのかどうか，いかがでしょうか．

なことがわかってこないと，総合的な対策は

春日

現在検討していて，さまざまな病態取れないのではないか．ですから，これがすでかなり発現が変わってきているという成績ぐ結びつかないとは思いますが，それに対すを得ていますが，それ以上のことはまだ行っるワンステップと考えています．ていません．

松澤

ア メ リ カ で adipogenesis を 研 究 している人は，太った人が多いので肥満対策を視野に入れていた人が多いです．そうした米座長

最後に，KLF15 のノックアウトマウ

スはまだ確立されていないのですか．
春日

あれは心臓専門の方が行っていて，国の極めてシンプルマインドよりも，よい機われわれのほうには情報が来ていなかったの能を持った脂肪細胞を何とかキープするといですが，今日真鍋先生にお聞きしたらもうでう観点のほうが，adipogenesis の研究としてきているそうです．彼らはできていることはは非常に値打ちがあると思っています．

論文で言っていましたが，データは全然言っアクアポリンも本来は生体防御の点で非常ていなかったのです．エンブリオニックリーに重要なものだったと思います．あれがな

サルではないようですが，フェノタイプはあかったら，おそらく死に絶えていたのではな

まり公表していません．

いか．内臓脂肪などにある脂肪細胞のアクア座長

どうもありがとうございました．
肥満の科学 91