日本大学歯学部紀要 32，25‑33，2004

チタンイオンが口腔由来上皮細胞株（Ca 9‑22）の生細胞およびサイトカイン産生に及ぼす影響
横瀬勝美

桑田文幸

Effects of titanium ion on cell viability, IL‑1αand IL‑8 production by
an oral epithelial cell line, Ca9 ‑22
Katsumi Yokose

and Fumiyuki Kuwata

Abstract
The present study investigated the effects of titanium ion on cell viability,interleukin (IL)‑1αand IL‑8 production by an oral epithelial cell line,Ca9 ‑22.The cells were maintained in
DMEM supplemented with 10％ FBS and antibiotics. The cultures having 100％ coufluent
cells were serum starved for 24h,and then 0.5mM of TiCl were added.After the incubationfor 10min,30min,1h,3h,6h,12h or 24h,the cell viability was assessed by colorimetric assay
using a LDH Cytotoxic Test. And also IL‑1α and IL‑8 production by these cells were
examined using specific ELISA kits.
By the addition of 0.5mM titanium ion did not alter cell viability within 3h. However,
0.5mM titanium ion induced cell death more than 6h. Little effect was observed by theaddition of titanium ion on IL‑1αand IL‑8 production by these cells. These results indicatethat additions of 1mM titanium ion induce epithelial cell death rather than cytokine production.
Key words: titanium ion,cell viability,IL‑1αproduction,IL‑8 production,oral epithelial cell緒

じるほか，摩擦によって微粒子となる言。このように歯科用金属は，生体との接触が密接であり，局所的為害作用に加え全身的為害作用まで歯科治療で使用されている金属は各種あるが多くの場合，合金として使用されている。口腔に至っていると内ではそれら金属は常に唾液と接しており，飲プラント材料として優れた実績を有しているチ食物による pH や各種イオン等による影響を受タンは，有床義歯，架橋義歯や欠損補綴材料とけている。また，咀嚼などにより機械的刺激もしても幅広く使用されているが，そのような環受け，きわめて腐食しやすい環境にあるといえ境下で使用されている歯科用金属の中でも特る。これらの要因によって金属は変化し，そのに，生体親和性に優れている金属の一つとして変化には腐食，分解，摩擦などがある。そして知られている。しかし，そのインプラント材に歯科用金属の腐食によって有害な腐食産物を生よるアレルギーを訴える患者が増え，臨床報告日本大学歯学部化学教室
日本大学歯学部総合歯学研究所機能形態部門

Department of Chemistry, Nihon University School ofDentistry,
Division of Functional M orphology, Dental ResearchCenter, Nihon University School of Dentistry
1‑8‑13 Kanda‑Surugadai, Chiyoda‑ku, Tokyo 101‑8310 Japan〒 101‑8310 東京都千代田区神田駿河台１‑８‑13(受理：2004年９月 22日)

25

えられる。近年，歯科用イン日本大学歯学部紀要 32，25‑33，2004

も増加している

影響を調べるためにその作用時間をそれぞれ。

著者らは，先に歯科用金属の金属イオンが口10分，30分，１時間，３時間，６時間，12時間

腔軟組織，とくに上皮組織におよぼす影響を解および 24時間として培養を行った。なお，培地明する第一ステップとして，歯科補綴物の成分中のチタンイオン（TiCl ）は終末濃度 0.5mMであるクロムおよびニッケル，歯科修復物の合になるように添加した。チタンイオンを作用さ金中に存在する亜鉛について，ヒト口腔由来上せた後，無血清の DMEM と交換し 24時間培養

皮細胞株（Ca 9‑22）のコンフルエント後の生細後，上清を回収する。回収した上清は 3000rpm，胞数および DNA 合成能におよぼす影響につい５分遠心し，LDH‑Cytotoxic Test（和光純薬）て報告した。本研究では歯科用イオンプランを用い細胞障害率を比色測定した。本研究では，ト材に使用されているチタンについて生細胞へ上皮細胞の成長因子に対する反応性がマトリッの経時的変化を調べ，さらに，インターロイキ

クス依存性であるという報告 を参ン‑１α（IL‑１α）および IL‑８ の２種類のサⅠ型コラーゲンがコートされた 24穴プレート

イトカイン産生に及ぼすチタンイオンの経時的を用いた。また，実験は２連で行い，結果は平にして，値で示した。金属イオン経時変化を比較する変化もあわせて検討した。

ため，金属イオン無添加の場合をコントロール材料および方法として比較した。
３. IL‑１αおよび IL‑８産生

１. 細胞培養
実験にはヒューマンサイエンス資源バンク

材料および方法の２．と同様に，Ⅰ型コラー（大阪）から供与されたヒト歯肉癌由来細胞株

ゲンをコートした 24穴プレートに Ca 9‑22細（JCRB 0625)
Ca 9‑22を使用した。Ca 9‑22胞を播種し，100％コンフルエントに達した培養細胞は，Dullbeccoʼ
s modified Eagle medium

３日目のものに対し 24時間血清飢餓を行った（DM EM ，旭テクノグラス）に，10％ウシ胎児血後に，チタンイオン（TiCl ）の濃度，0.5mM

清（FBS，旭テクノグラス），50U/ml ペニシリを含む無血清の DMEM と交換し，10分，30分，ン お よ び 50μg/ml ス ト レ プ ト マ イ シ ン

１時間，３時間，６時間，12時間，および 24時（Sigma）を加えた培地を用い，37°C，５％CO間作用させ培養を行った。その後，無血清のの湿潤条件下で培養を行った。

DMEM と交換し，24時間後それぞれの培養上

２. 細胞障害率（経時的変化）

清 を 回 収 後，IL‑１ α定 量 用 ELISA キット

生細胞へのチタンイオンによる経時的変化の（BioSource）および IL‑８定量用 ELISA キッ

影響を調べるために，Ⅰ型コラーゲンをコートト（BioSource）を用いて上清中のサイトカイン

し た 24穴 プ レート（住 友 ベーク ラ イ ト）に量を定量した。

Ca 9‑22細胞１×10 個/cm を播種し，500μl の成DM EM（10％FBS および抗生物質を含有）で培養を開始した。細胞が 24穴プレート内に 100％

績

１. 細胞障害率（経時変化）

コンフルエントに達した培養３日目に，それぞ100％コンフルエントに達した後の Ca 9‑22

れ無血清の DM EM（抗生物質を含有）に培地を細胞におよぼすチタンイオン（TiCl ）0.5mM交換して 24時間血清飢餓を行い，その後，チタ濃度の経時的変化の影響を調べた結果を第１図

ンイオン（TiCl ）を含む無血清の DM EM と交に示した。

換した。生細胞へのチタンイオン経時的変化の第１図では，チタンイオン（TiCl ）濃度 0.526

上皮細胞とチタンイオン

第１図 Ca 9‑22細胞の細胞障害率に及ぼすチタンイオンの影響

第４図

チタンイオン 0.5mM 30分間作用させた
ときの細胞形態

第２図 Ca 9‑22細胞 control形態（チタンイオン作用時間，０分）

第５図

チタンイオン 0.5mM １時間作用させた
ときの細胞形態

第３図

第６図

チタンイオン 0.5mM ３時間作用させた
ときの細胞形態

チタンイオン 0.5mM 10分間作用させた
ときの細胞形態

27日本大学歯学部紀要 32，25‑33，2004

mM ，作用時間０分，10分，30分，１時間，３時間，６時間，12時間，24時間として培養を行った。細胞障害率は作用時間３時間までは時間に依存して僅かずつ減少していき，６時間から 24時間後では徐々に増加した。コントロール（作用時間０分）と比較して，10分，30分で−0.7％，１時間で−4.5％，３時間で−3.8％細胞障害率であった。６，12時間ではコントロールと変わらず，24時間後は＋11.2％に細胞障害率が増加
第７図した。チタン作用時間（０分，10分，30分，１チタンイオン 0.5mM ６時間作用させた
ときの細胞形態

時間，３時間，６時間，12時間，24時間）ごとの細胞状態を図２〜９に示した。３時間まではチタンの影響がないが６時間作用後では細胞の萎縮が少し見られ，24時間ではその萎縮が広がって行くのが解った。
２. IL‑１ 産生
コンフルエントに達した後の Ca 9‑22細胞のIL‑１α産生におよぼすチタンイオン（TiCl ）0.5mM 濃度の経時的変化の影響を調べた結果を第１表，第 10図に示した。
Ca 9‑22細胞の IL‑１α産生におよぼすチタンイオン（TiCl ）濃度の経時的変化の影響を調

第８図

べた結果，10分ではコントロールより減少した

チタンイオン 0.5mM 12時間作用させたもののそれ以後は時間とともに増加した。10分

ときの細胞形態

作用させ培養した場合測定最低濃度（23.6pg/

第１表 Ca 9‑22細胞の IL‑１ の産生に及ぼすクロムイオンの影響
IL‑１ α 量（pg/ml)
作用時間

第９図

チタンイオン 0.5mM 24時間作用させた
ときの細胞形態

28

平値

0分

34.6

35.6

35.1

10分
30分
１ 時間

25.6
26.7
29.6

23.6
24.5
33.1

24.6
25.6
31.4

３ 時間
６ 時間
12時間

35.655.667.432.466.160.5

34.0
60.964.0

24時間

65.366.966.1

上皮細胞とチタンイオン

第 10図 Ca 9‑22細 胞 の IL‑１
チタンイオンの影響の産生に及ぼす第 11図 Ca 9‑22細胞の IL‑８産生に及ぼす ク ロ
ムイオンの影響ml）であり，30分で 25.6pg/ml，１時間で 31.4

Ca 9‑22細 胞 の IL‑８ 産 生 量 は チ タ ン イ オ ンpg/ml，３時間で 34.0pg/ml，６ 時 間 で 60.9（TiCl ）濃 度 0.5mM コ ン ト ロール で は 100pg/ml，12時間で 63.9pg/ml，24時間で 66.1pg/ml，10分作用させ培養した場合 302.5pg/pg/ml であった。

ml，30分で 248.8pg/ml，１時間で 357.8pg/ml，３時間で 323.5pg/ml，６時間で 407.2pg/３. IL‑８産生ml，12時間で 496.7pg/ml にまで増加した。24コンフルエントに達した後の Ca 9‑22細胞の時間では 458.1pg/ml になった。

IL‑８産生におよぼすチタンイオン（TiCl ）濃度の経時的変化の影響を調べた結果を第２表，

察第 11図に示した。
Ca 9‑22細胞の IL‑８産生におよぼすチタン

歯科用金属には様々な金属が使用されているイオン（TiCl ）濃度の経時的変化の影響を調べが，それらの多くは合金として歯科用修復物，た結果，時間とともに増加してゆく傾向がみら補綴物，矯正用材料等に使われている。歯科治れた。

療の技術の発展にともない歯科用金属は歯の硬そ の 結 果，コ ン フ ル エ ン ト に 達 し た 後 の組織への局所的修復だけでなく，歯科インプラントに代表されるような深部組織内に長期埋植する生体材料が使用されるようになった。その第２表 Ca 9‑22細胞の IL‑８産生に及ぼすクロムイオンの影響ため歯科用金属材料は，唾液，血液，リンパ液に接触し，生体の pH，体温，酸素分圧など繰りIL‑１ α 量（pg/ml)
作用時間

平返し荷重負荷をうけ変化し，金属は溶出し生体値

0分

97.4

102.6

100.0

10分
30分
１ 時間

296.4
258.8
347.2

308.6
238.8
368.3

302.5
248.8
357.8

３ 時間
６ 時間
12時間
24時間

325.2
403.7
518.2
451.3

321.8
410.6
475.2
464.9

323.5
407.2
496.7
458.1に為害作用を引き起こすとえられる。歯科材

料の生体内動態は為害作用と密接に関係するため，その動態を知ることは安全性をえるうえで不可欠であると思われる。本研究では歯科用金属の中で，近年歯科用インプラント材として使用されているチタンについて検討を行った。
チタンは，1791年頃英国人 Gregor によって元素として初めて発見されたと言われ，Tita29

日本大学歯学部紀要 32，25‑33，2004

nium という名がつけられた。チタンはクラーて異質のタンパク（抗原）となり，マクロファー

ク数 0.63で，地球を構成する物質としては９番

ジなどに取り込まれ，様々な免疫反応が起こり目に多い金属であり，大気中の加熱によって酸遅延型アレルギーとして発症すると報告されて化されやすく，大気中で融解すると，酸素などいるのガスの固溶が著しい。
チタンを融解し，ブロッれているとされてきたが，金属アレルギーの症ク状とする技術が無かった時代では黒色粉末状例報告も多く，チタンが生体内で様々な作用をの表面が酸化されてしまう。新しい精錬法（クしているとロール法）で得られた金属チタンは，やや黒味ンについて生細胞への経時的変化について調べを帯びた金属光沢をもつブロック状のものとした。前報においてチタンの検討を行ったが，チて得られるようになった。その後真空技術の発タン濃度を０，0.01，0.05，0.1，0.5，１，1.5，達によって金属チタンの生産を容易し，チタン２ mM とし作用時間を各濃度 20時間として測金属として得られるようになりその頃精錬され定を行った結果，各濃度では生細胞に及ぼす変たチタンは融点が高いため鋳造は非常に困難な化が少なかった。しかし，時間経過についてはものと検討を行っていいないため，前報の結果えられていた。しかし，その性質が既。このようにチタンは生体親和性に優えられる。そこで本研究ではチタより存の金属材料にはないいくつかの優れた性質を本研究では金属濃度を 0.5mM として，その作もっていることがわかってきた。今では歯用時間を 10分，30分，１時間，３時間，６時間，科においてチタンは歯科用インプラント材とし12時間および 24時間に設定し培養を行った。て優れた実績を有し，有床義歯，架橋義歯など生細胞数に及ぼす影響を生細胞障害率とし，欠損補綴材料として幅広く使用されている。そLDH 測 定 法 を 用 い た。本 測 定 の LDH

してチタンはアレルギーを引き起こさないとさ‑Cytotoxic Test は細胞毒性を簡便に測定できれてきた。しかし，近年チタンインプラント材るばかりでなく，細胞が細胞膜に障害を受けてが原因で発症したと思われる金属アレルギーの細胞から遊離した LDH（乳酸脱水素酵素）活性症例報告が増加しているのも事実である。チタを測定することができ，生理活性物質による細ンインプラントを２本植立した際，一年半後同胞障害や細胞性免疫による細胞障害，補体依存部頰粘膜に白色病変（扁平苔癬）が見られ，組性細胞障害，抗体依存性細胞障害の他，細胞の織像からも表皮直下に細胞浸潤が見られ症状が生存率にも利用できることからこの方法を用いした患者や，顎骨の再建にチタンプレートを使た。コントロールはチタンを作用させていない

用し痛みを訴えた患者の組織内には慢性肉芽腫が，チタンを作用させた細胞と同様無血清飢餓性炎が観察され，インプラント周囲特に血管周状態 24時間行い，チタン作用をしないで無血清囲に多くのリンパ球とマクロファージの浸潤が培地として培養を行い，上清を回収するまでのあり，この症状のある患者の組織内には金属片24時間をさらに無血清培地を交換してある。

沈着を見ることができるなど，生体適合性が優LDH 活 性 測 定 に お い て，コ ン ト ロール で もれているチタンでも金属アレルギーを引き起こ

13.5％の障害率を示しているのは 48時間無血す患者が増え，症例報告がされている清にしていることからであると。口えられる。そ腔内の様々な要因が総補的に起きている可能性の後チタン作用時間の細胞障害率はコントローがあるが，そのメカニズムの一つとして，金属

ル（作用時間０分）と比較して，10分，30分で−の一部がイオン化し，これが表皮や粘膜上皮の0.7％，１時間で−4.4％，３時間で−3.8％細胞ケラチンなどのタンパクと結合することによっ障害率であった。６，12時間ではコントロール30

上皮細胞とチタンイオンより＋1.3〜1.7％と細胞障害率は僅かに増加し割を果たしており，皮膚の創傷治癒においても，たが，24時間後は＋11.2％に細胞障害率が増加

活性化されたケラチノサイトから IL‑１αが放した。作用時間３時間まではコントロールと比出される。そして，それらが繊維芽細胞やケラ較して細胞障害率が僅かに減少したが，その後チノサイトの増殖，繊維芽細胞のコラーゲン合は増 加 傾 向 に な り 24時 間 後 は 24.7％に なっ成およびケラチノサイトのケモタキシスを促進た。増加割合は＋11.2％であり，それ程大きなさせることが報告されている 。本測定でチタ増加傾向でないことがわたった。これらのこと

ンイオンが Ca 9‑22細胞の IL‑１αの産生を促から短時間（３時間まで）ではコントロールよ進するかどうか調べた。今回の測定では，0.5り細胞障害率は低くなったがその割合は小さく

mM の 濃 度 で 10〜60分 で IL‑１ αの 検 出 は影響がなく，むしろチタンを微量に含んでいる

23.6〜25.6pg/ml であり，今回の測定時間の中方が良いように見受けられる。12から 24時間で非常に少ない（表１）。チタンイオン１およびと作用時間が長くなれば細胞障害率も大になる

３ 時 間 以 内 で IL‑１ αの 検 出 は 31.46〜34.0

ことは勿論だが，24時間作用までで 24.7％の細pg/ml であった。チタンイオンを６〜12時間作胞障害率であるならばチタンが細胞に対してこ用 さ せ た 場 合，IL‑１ αが 増 加 し 60.9〜63.9の条件では大きな影響がないといえる。本測定

pg/ml と増加している。24時間では 66.1pg/

では３時間までの細胞障害率がコントロールよml になり，６時間以上ではチタンイオンが ILり僅かずつ減少しているため，その詳細をさら‑１αの産生量を増加している。
ついで細胞の IL‑８産生を促進するかどうかに検討し，本測定の最大作用時間（24時間）以上の作用時間をも測定する必要があると調べた。外来の異物の侵入に対して，創傷部位

えらには多数の好中球が遊走してくる。活性化上皮れる。
チタン作用時間（０分，10分，30分，１時間，細胞によっても産生される IL‑８は好中球に対３時間，６時間，12時間，24時間）
ごとの細胞する主要な走化性因子（ケモカイン）の一つで状態を図２〜９に示した。３時間まではチタンあるための影響がないが６時間作用後では細胞の萎縮がIL‑８産生を促進するかどうかを調べた。その少し見られるようになり，24時間ではその萎縮結果，コンフルエントに達した後の Ca 9‑22細が広がって行くが前報のクロムと比較してもそ胞の IL‑８産生量はチタンイオン（TiCl ）濃度の萎縮が大きくないことが解った。その割合は0.5mM コントロールでは 100pg/ml，10分で大きくないが細胞死の誘導が起こる可能性を予302.5pg/ml，30分で 248.8pg/ml，１時間で測できる。チタンの症例報告などから解るよう

357.8pg/ml，３時間で 323.5pg/ml，６時間で，クロムイオンが Ca 9‑22細胞のに，チタンインプラント装着後数年してアレル407.2pg/ml，12時間で 501.8pg/ml，24時間でギー症状が現れるがその多くが遅延型であり，403.1pg/ml にまで増加した。上皮細胞の IL

チタン作用時間を長時間にして観察する必要が‑８産生を促進させ，好中球の遊走を即して異物ある。また，作用時間３時間以内ではコントローの侵入に対処できる可能性が示唆された。炎症

ルより細胞障害率が少なく，その詳細をさらに性サイトカインである IL‑１α産生量はチタン検討していかなければならない。

イオン作用時間３時間までは多くなく影響がほサイトカイン産生に及ぼすチタンイオンの経とんどなかったが６時間以上では IL‑１α産生時的変化もあわせて検討した。インターロイキ量が徐々に増加した。IL‑８産生はチタンイオン‑１α（IL‑１α）は創傷治癒において重要な役ンの作用時間により産生量が増加しており，炎31

日本大学歯学部紀要 32，25‑33，2004

症性サイトカインがどの機構で起きているかさ

研究紀要

らにその影響を詳細に検討しなければならな

49‑58

日本大学歯学部（一般教養）30，

10) Li J, Ireland GW, Farthing PM, Thornhill

い。

MH (1996)Epidermal and oral keratinocytes
are tnduced to produce RANTES and IL‑8以上のことから修復および歯科補綴物由来のチタンイオンによる歯肉上皮細胞への影響は，

by cytokine stimulation. J Invest Dermatol106, 661‑666

長時間チタンを作用させた場合サイトカイン産生は増加させ，細胞死の誘導をも左右する可能

11) 堀越勝，木村義孝，名倉英明，小野富昭，伊藤性が示唆された。歯肉および口腔粘膜上皮の創秀夫（1974）人の歯肉癌由来の株細胞の樹立（第傷治癒時にみられる上皮細胞増殖に対し抑制的一報），日口腔外科会誌，20，100‑106に作用する可能性が示唆された。さらにチタン

12) Gamou S, Shimizu N (1987)Change in meta-

濃度を低濃度にし，長時間作用した場合を検討

bolic turnover is an alternat emechanism

する必要がある。

increasing cell surface epidermal growth
factor recept or levels in tumor cells. J Biolchem 262, 6708‑6713

本研究の一部は平成 16年度日本大学佐藤研究費によって行われたことを付記する。
文13) Hirai M,Gamou S,Minoshima S,Shimizu N

献(1988) Two independent mechanisms for escaping epidermal growth factor‑mediated１) Brune D (1986) M etal release from dental

growth inhibition in epidermal factor receptor‑hyperproducing human tumor cells. Jbiomaterials. Biomaterials 7, 163‑167
２) 井上昌幸，山中秀夫編著（1993）歯科と金属ア

Cell Biol 107, 791‑799
14) Hirai M, Shimizu N (1990) Purification ofレルギー，デンタルダイヤモンド社，東京
３) 佐藤温重編（1997）歯科材料の副作用と安全性，

two distinct proteins of approximate Mr

学健書院，東京

80000 from human epithelial cells and in-４) John CW (2000) Biocompatibility of dental

dentification as proper substrates for protein
kinase C. Bio Chem J 270, 583‑589

casting alloys. Areview J Prosth Dent 83 ⑵,223‑23415) Dunsomore SE,Rubin JS,Kovacs SO,Dhedid５) 五島孜郎，糸川嘉則（1994）生体内金属元素，M, Parks WC, Welgus HG (1966) Mecha-光生館，東京，155‑156

nisms of hepatocyte growth factor stimula-

６) 不破敬一郎（1982）生体と重金属，講談社，東tion of keratinocyte metalloproteinase production. J Biol Chem 271, 24576‑24582

京，52‑53７) Bridgewater LC, M anning FC, Woo ES,16) 杉山和孝，玉置幸道，宮崎隆（2003）チタン精

Patierno SR (1994) DNA polymerase arreseby adducted trivalent Chromium. 9 ⑶, 122

密鋳造によるイオンプラン上部構造製作の検討―市販埋没材から得られる鋳造体の適合―，‑133８) 横瀬勝美，桑田文幸（2001）口腔由来細胞株日口腔インプラント誌，16，232‑23717) 五十嵐俊夫，白倉由貴，吉田貴光，永澤栄，伊（Ca 9‑22）の生細胞数および DNA 合成能に及ぼす金属イオンの影響，研究紀要

藤光雄（2003）金属射出成型法で作成したチタ

日本大学歯ン製インプラント材の材料，日口腔インプラン

学部（一般教養）29，37‑44

ト誌，16，232‑237

９) 横瀬勝美，桑田文幸（2002）亜鉛イオンが口腔

18) 井上孝，秦暢宏，才藤純一，下野正基（2000）

由来上皮細胞株（Ca 9‑22）の生細胞数，DNA合成能およびサイトカイン産生に及ぼす影響，

インプラントと金属アレルギーの32察，日本歯上皮細胞とチタンイオン

23) Ungersboek A, Geret V, Pohler O (1995)

科評論，101‑11019) 細川隆司，赤川安正（2002）チタンインプラン

Tissue reaction to bone plates made of puretitanium. ‑a prospective, quantitative clini-トも対する金属アレルギーのリスク，広大歯20) 長島義之，吉永修，森永博臣，岡松加恵，山本

cal study‑, J materi Sci 6, 223‑229
24) Torgersen S, Moe G, Jonsson R (1995) Im-勝巳，森田雅之，城戸寛史，松浦正朗（2004）

munocompetent cells adjacent to stainless

他院で埋入後経過不良のためインプラントを撤去した症例の臨床的検討および撤去後の補steel and titanium miniplates and screws.
Eur J Oral Sci 103, 46‑54

綴処置について，日口腔インプラント誌，17，25) Sauder DN, Kilian PL, McLane JA, Quick

誌，34，１‑５

31‑38

TW,Jakubovic H,Davis SC,Eaglestein WH,Mertz PM (1990) Interleukin‑1 enhances

21) Katou F, Andou N, M otegi K, Nagura H(1996) Immuno‑inflammatory responses inepidermal wound healing.Lymphokine Rss 9,465‑473

the tissue adjacent to titanium miniplates
used in the treatment of mandibular fractures. J Cranio‑M axillofacial Surg 24, 155‑16222) Hunt JA, Williams DF (1994) The effect of26) Kupper TS (1990) The activated keratinocyte a model for inducible cytokine
production bynon‑bone marrow‑derived
cells in cutaneous inflammatory and immune
responses. J Invest Dermatol 94, 146s‑150s

titanium debris on soft tissue response. Jmater Sci 5, 381‑383

33