第18回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

次世代テクノロジーは抗がん剤開発に何をもたらすか？
～分子生物学的臨床開発基盤構築に向けて～

イントロダクション

次世代テクノロジーによるがん研究と課題
国立がん研究センター EPOC

土原 一哉

第一部：新技術を用いた臨床開発
本邦におけるクリニカルシーケンスの現状と課題
吉野 孝之（国立がん研究センター東病院）

NCI-MATCH～米国NCIの取組み
武部 直子（NCI，NIH）

The advantages and challenges of using stratified clinical studies in oncology
drug development
Simon Hollingsworth（アストラゼネカ株式会社）

追加発言：腫瘍バンクの利用における課題
谷田部 恭（愛知県がんセンター中央病院）

第二部：承認を見据えた新技術の臨床開発の課題と解決
コンパニオン診断薬を用いた抗がん剤の開発及び評価における留意点（NGS等の取扱いを含めて）
永井 純正（東京大学医科研・PMDA）

コンパニオン診断薬を用いた抗がん剤の開発及び評価における留意点
宮本 大誠（PMDA（医療機器審査第二部））

Luminex-xMAP技術による体外診断薬の申請経験
木下 京子（（株）医学生物学研究所）

NGSやマルチプレックス検査の臨床運用:臨床検査における壁は?
登 勉（三重大学）

第三部：総合討論

“A Needle in a Haystack”
We have a magic bullet for Gene X-mutated cancer…
Case B at Hospital B’• Breast cancer• Gene X amplification• Fine needle biopsy

Case C at Hospital C’• Cholangiocarcinoma• Gene X mutation• FFPE surgical specimen

Case A at Hospital A’• Lung adenocarcinoma• Gene X-gene Y fusion• Plural effusion

“A Needle in a Haystack”
We have a magic bullet for Gene X-mutated cancer…

Therapeutic fractions will be;
Case A at Hospital A’• Rare in each organ • Lung adenocarcinoma
Case B at Hospital B’• Gene X-gene Y fusion• • BreastcancerTrans-organ• Plural effusion• Gene X amplification
Difficultsample availability• • Fine
needle biopsy

Case C at Hospital C’• Cholangiocarcinoma• Gene X mutation• FFPE surgical specimen

We MUST establish;• Nation-wide genome screening network• Multiplex, multi-modal detection systemapplicable for “difficult” samples• New Concepts for clinical trials

臨床開発各フェーズにおけるクリニカルシークエンスの役割

Ph1

Ph2

Ph3

Ph4

有効性予測マーカー探索
Phenotype to Genotype

有効性予測マーカー探索
Genotype to Phenotype

副作用予測マーカーの探索
新たな治療標的の探索

治験プレスクリーニング
CoDx開発新規マーカーの発見

単施設

全国規模

検索
TOP-GEAR
遺伝子数

SCRUM-Japan

NCCE Lung Panel

ABC-C stage

NCI-MATCH

RASKET

BREAC

検体数

ABC

余剰検体のバンキング，2次利用・産業利用のためのIC，解析の精度管理

がん “最適化創薬” の実現に向けた臨床情報・ゲノム情報管理システムの構築
電子カルテ

担当医師

患者背景
治療情報

担当医師

プライバシーの保護
臨床検体

治療選択
ゲノム情報

検体

患者

治験
救済的使用

遺伝子検査

適応外使用
分子疫学情報の共有

新しい診断・治療法の開発

既存のバイオバンク
データベース

臨床試験情報の共有
既存の臨床試験データベース

非小細胞肺がん分子診断の流れ
現在

EGFR阻害薬

２週間
生検(+)

EGFR検査２週間

胸部異常陰影これから？
２週間？

問題点・時間・サンプルの量・コスト

(+)

ALK検査

ALK阻害薬(ー)

RET検査

RET阻害薬(ー)

ROS1検査２週間？ (ー)
BRAF検査２週間？ (ー)HER2検査ROS1阻害薬
BRAF阻害薬
HER2阻害薬

非小細胞肺がん分子診断の流れ
現在
２週間
生検
胸部異常陰影EGFR阻害薬(+)

EGFR検査(+)

ALK検査

ALK阻害薬２週間 (ー)
治療にやくだつこれから？
すべての遺伝子異常をRET検査
RET阻害薬２週間？ (ー)
同時に診断する！
ROS1検査ROS1阻害薬

問題点・時間・サンプルの量・コスト

２週間？ (ー)
BRAF検査２週間？ (ー)HER2検査BRAF阻害薬
HER2阻害薬

稀少フラクション標的療法を検証・探索する非臨床モデル
構造多様性が担保された化合物ライブラリー

データベース
感受性プロファイル

多層-omics情報つき細胞株

in vitro, in vivo
感受性試験

アカデミア・企業• 化合物の標的・作用機序探索• 新たな分子機構を狙うシーズ探索• 治療効果予測バイオマーカー探索

Multi-layered sequencing data for
26 lung adenocarcinoma cell lines
13 Japanese lung adenocarcinoma:

PC-3, PC-7, PC-9, PC-14, RERF-LC-Ad1, RERF-LC-Ad2,RERF-LC-KJ, RERF-LC-MS, RERF-LC-OK, VMRC-LCD,
ABC-1, LC2/ad II-18

13 non-Japanese lung adenocarcinoma:

A549, A427, H322, H2228, H1299, H1437, H1648,H1650, H1703, H1819, H1975, H2126, H2347

One normal control

Normal small airway epithelial cell (SAEC)CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1)
tumor suppressor gene controlled by p53

 Whole-genome sequencing
SNVs/indels, Copy number profiles,
Chromosome rearrangements
 RNA-Seq
Gene expression profiles,
Splicing patterns, Fusion transcripts
 Bisulfite sequencing
DNA methylation status
 ChIP-Seq
Chromatin status
Analysis of multi-layered aberrations in the “hallmarksof cancer” (Hanahan and Weinberg. Cell 2011)
12.2%

30.5%

5.0%

8.2%
0%

8.2%

Deregulating
CellularEnergetics

PC-3Resisting
15.3%10.2% 3.4% 5.1% CellDeath
GenomeInstabilityandMutation

抑制性ヒストン修飾の亢進

2.7%
2.3%
3.3%
0%

Inducing
Angiogenesis

4.7%

1.6%

21.5%

高DNAメチル化

Aberrations of epigenome and transcriptome in CDKN1A

3.4%
4.3%

5.3%

32.5%

7.8%1.3% 5.2% 6.5%

TumorPromoting
Inflammation

4.7%

4.1%
2.0%

Sustaining
Evading
Proliferative
GrowthSignaling Suppressors

Deregulating
CellularEnergetics

Enabling
Replicative
Immortality

Activating
InvasionandMetastasis

5.3%

26.4%
43.0%

16.0%
27.1%

Avoiding Immune Destruction
Deregulating Cellular Energetics
Resisting Cell Death
Enabling Replicative Immortality
Sustaining Proliferative Signaling
Inducing Angiogenesis
Tumor-Promoting Inflammation
Genome Instability and Mutation
Evading Growth Suppressors
Activating Invasion and Metastasis

GenomeInstabilityandMutation

4.0%
1.7%
7.7%
3.7%

9.9%

0%

Enabling
Replicative
Immortality

9.7%

6.5% 0% 5.2% 5.2%

TumorPromoting
Inflammation

Inducing
Angiogenesis

4.7%

48.4%

Avoiding
ImmuneDestruction

PC-7

Resisting
18.6%18.6% 5.1% 5.1% Cell
Death

38.7%

3.8%

5.7%

18.4%

0%

Avoiding
ImmuneDestruction

8.5%

12.2%

22.6%
12.9%
12.9%

6.1%

Sustaining
EvadingProliferative
GrowthSignaling Suppressors

19.1%

27.0%

1.7%

2.8%

10.2%

16.6%

36.9%

11.6%

18.4%

Activating
InvasionandMetastasis

6.4%

3.0%
12.3%
32.8%
46.4%

8.6%

35.6%

30.7%

42.9%

36.7%

<potential aberrant events>
Transcriptome (RNA-Seq)
Epigenome (ChIP-Seq)
Epigenome (BS-Seq)
Genome (WGS)

Differential gene expression
Differential chromatin marks
Differential DNA methylation
MutationsHallmark(Suzuki Nucl Acids Res 2014a)

シームレスな治療・診断開発をめざして• Signal seeking trialから承認申請を目指す試験への橋渡し– プロトコール– IRB, pharmaceuticalのセントラル化– 人材（病理医、インフォマティシャン）– 資金• 新規診断技術の臨床導入の方策– 法、規制– 技術の標準化– ギャップを埋めるしくみ（先進医療？）