第29回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム『新たな規制制度における抗悪性腫瘍薬開発の新展開』

第二部

アンブレラ・バスケット型治験や医師主導治験の活用による治療開発（後期開発）
吉野 孝之
国立がん研究センター東病院

消化管内科

June 27th, 2020

Agenda•PAST to Present: SCRUM-Japanの成果
 Tissue NGS* Screening (SCR) and stratified clinical trials
 Data Base (DB) Liquid Bx SCR and stratified clinical trials
 International Collaboration•

TODAY: 進行中のプロジェクトの概要
 Liquid Bx & Microbiome (MB) Artificial intelligence /Machine Learning (AI/ML)
 CIRCULATE-Japan (C-J)•TOMORROW: Translating Multi-Omics into Clinical Utility*Next Generation Sequencing

SCRUM-Japanの成果“見えるがん”へのがん個別化治療の挑戦
SCRUM-Japanの実績- 2015年2月からがん組織を用いたゲノム解析を始動 -NGS*検査数
15,000+

参加施設
270+

製薬企業
17

臨床試験
参加人数400+

臨床試験数
50+

薬事承認
8薬＆ 9CDXs*

Stage IV期消化器がん

Stage IV期肺がん

大規模な臨床・ゲノム統合データベースをアカデミアおよび製薬企業とリアルタイムで共有
備考；*NGS=次世代シークエンサー: **CDX=コンパニオン診断薬

3

SCRUM-Japanの成果

米国NCI-MATCH と SCRUM-Japanとの比較
NCI-MATCH（米）SCRUM-Japan（日）公的資金

企業＋公的資金

プロジェクト開始年

2015

2015

遺伝子解析パネル

商用パネル（OCP）

商用パネル（OCP）

医師主導治験

医師主導＋企業治験

Closed 型

Open platform型

試験数4056 (医師主導20)

対象疾患

すべての固形がん

肺・消化器がん6,000例

11,500例+

治験登録率

5% (改訂前）

3%

終了試験数

10試験

29試験

薬事承認取得

１剤6剤 (8適応)で取得

臨床ゲノムデータ共有

無アカデミア66施設＋企業17社

リキッドバイオプシー導入

未導入済み

規制対応レジストリ収集

未実施

収集中

資金

治験内容
スクリーニングから治験登録への形態

症例登録数(2018/11現在）

4

SCRUM-Japan DBの成果

臨床ゲノム情報統合システム
アクセス数/データダウンロード数
参加企業
企業ユーザー

施設ユーザー
参加施設

14998

16000

14000

17820

20000
18000

14998

17820

16000
12000

14000
10000

8000

6000

12000

6345

4929

6345

8000

4929

4000

2000

7681

10000

392

407

392

407

3724

6000

3724

4000

200

999
999

200

0
2017年度

2017年度

2018年度

2018年度

2019年度

2019年度

累計
累計

アクセス数

ダウンロード数

ユーザーアカウント内訳
企業ユーザー（DL権限あり）

70

施設ユーザー（DL権限あり）

39

施設ユーザー（DL権限なし）

101

2000

5986

7681

4153

5986

55
552812814153

740
2017年度

2017年度

2018年度

2018年度41074

2019年度

2019年度

410

累計
累計

アクセス数

ダウンロード数

2017年度：2017年6月～2018年3月
2018年度：2018年4月～2019年3月
2019年度：2019年4月～2020年2月※ 2019年4月サーバーメンテナンスによるアクセス中断

アクセス数
ダウンロード数

5

SCRUM-Japan治験対照群データ（規制対応レジストリ）の構築
規制対応レジストリ活用による開発治験の効率化（治験対照群の有効活用）

SCRUM-Japan DBの成果

SCRUM-Japan RWDと規制対応レジストリ

SCRUM-Japan関連研究で同定された患者→レジストリ研究への二段階登録システム
6

SCRUM-Japan DBの成果

Utilization of Real World Data
Comparison of Endpoints in Each Sub-study with Data in SCRUM Japan Registry
SCRUM Japan Registry
Trastuzumab+ Pertuzumab(TRIUMPH)

HER2 positivemCRC

TMB-HighCohort (GI cancers)

Eribulin(TMB-H Basket)

TMB-H
GI Cancers

BRAF non-V600E MT
Cohort (mCRC)

Encorafenib+ Binimetinib+ Cetuximab(BIG BANG)

BRAF non-V600E
mCRC

HER2 positive
Cohort (mCRC)

Nationwide Genome
Screening Project
SCRUM-Japan GI-SCREEN

Cabozantinib+ Panitumumab(MET-BEIGE)

MET-amplified
mCRC

FGFR alteration
Cohort (Solid tumor)

TAS-120(TiFFFANY)

FGFR-alteredsolid tumor

……

……

…

MET amplification
Cohort (mCRC)

7

GOZILA
RWD
DB

Collection ofRWD

Liquid Bx SCR“見えるがん”へのがん個別化治療の挑戦SCRUM-Japan; 3300例以上の固形がんを解析（世界最大）- 2018年2月から血液（血中循環腫瘍由来DNA）を用いたゲノム解析を始動 -2020年5月31日現在

N= 2863
Stage IV期消化器がん
2018年2月から（第2期付随研究として進行中）

N= 486
Stage IV期固形がん（肺がんを除く）
2019年7月から（第3期本体研究として進行中）

8Liquid Bx SCR“見えるがん”へのがん個別化治療の挑戦

リキッドバイオプシーの解析結果を治療開発へつなげる（医師主導治験を促進）
Nakamura Y and Yoshino T. Oncologist 2018.

臓器縦断的なアプローチ

Nationwide Genome
Screening Project

HER2 amplification

Trastuzumab + Pertuzumab(TRIUMPH)

BRAF V600E MT

Eribulin (BRAVERY)

BRAF non-V600E MT

Encorafenib + Binimetinib+ Cetuximab(BIG BANG)

MET amplification

Cabozantinib + Panitumumab(METBEIGE)

RAS WT

Re-challenge with anti-EGFR
mAb (PURSUIT)HER2 amplification

DS-8201a (HERB)bTMB-High

Nivolumab (bTMB-H basket)

Any FGFR alteration

TAS-120 (TiFFFANY)HER2 amplification

DS-8201a (HERALD)ROS1 fusion

Brigatinib (Barossa)

SCRUM-Japan GI-SCREEN
大腸がん, N = 1,500
No history of anti-EGFR, N = 500
Refractory to anti-EGFR, N = 500
Chemo-naïve, N = 500

ctDNA analysis(Guardant360)

大腸がん以外の消化器がん, N = 1,500
 Gastric cancer, N = 550
 Esophageal cancer, N = 400
 Hepatocellular carcinoma, N = 100
 Biliary tract cancer, N = 150
 Pancreatic cancer, N = 100
 Neuroendocrine tumor/carcinoma, N = 50
 GIST, N = 100
 Others, N = 50

消化器がん以外の固形がん, N = 1,000

臓器横断的アプローチ

ctDNA analysis(Guardant360)

全固形がん

9

次世代リーダーを育成するための若手医師の斬新な抜擢（ほとんどが30歳台）
9

Liquid Bx SCR

TRIUMPH; PROGRESSION-FREE SURVIVAL
WITH TRASTUZUMAB AND PERTUZUMAB
G360

Tissue positive

ctDNA positive

All (N = 17)
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2 WT (N = 11)
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2 MT (N = 5)

100%80%All (N = 15)
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2 WT (N = 11)
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2 MT (N = 4)

100%

80%60%60%

40%40%20%20%0%0%0246802Time (months)
No. at Risk
All*
17Quadruple WT
11Any MT
5468Time (months)

11

72010

7200000

No. at Risk
All15Quadruple WT
11Any MT4962096200000* Including one patient without a ctDNA result

All
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/BRAF WT
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/BRAF MTMedian PFS,
months (95% CI)
4.0 (1.4-5.6)
5.6 (2.8-7.7)
1.4 (0.5-1.8)

All
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/BRAF WT
ctDNA RAS/BRAF/PIK3CA/BRAF MTMedian PFS,
months (95% CI)
4.0 (1.3-5.6)
5.6 (1.3-6.2)
1.4 (1.2-1.8)

大腸癌のゲノム診断toolを組織ベースから血液ベースの解析にshiftさせる世界的なインパクト
Nakamura Y, Yoshino T.: ESMO 2019 526PD

Utility of Circulating Tumor DNA Sequencing for Precision Medicine in Liquid Bx SCR
Advanced Gastrointestinal Cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN & GOZILA Studies.
消化管癌のゲノム診断toolを組織ベースから血液ベースの解析にshiftさせる世界的なインパクト
Tissue and Plasma Genotyping
Demonstrate Similar Success Rates

11Nakamura Y, et al.: ASCO GI 2020 #5.

我が国主導の国際連携の実際（代表例）
国際的な診断基準の統一化

Fujii S, Yoshino T. JCO Precision Oncology, 2020
世界初の進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン

Yoshino T, Ann Oncol. 2020

Agenda•PAST to Present: SCRUM-Japanの成果
 Tissue NGS* Screening (SCR) and stratified clinical trials
 Data Base (DB) Liquid Bx SCR and stratified clinical trials
 International Collaboration•TODAY: 進行中のプロジェクトの概要
 Liquid Bx & Microbiome (MB) Artificial intelligence /Machine Learning (AI/ML)
 CIRCULATE-Japan (C-J)•TOMORROW: Translating Multi-Omics into Clinical Utility*Next Generation Sequencing

“見えるがん”へのがん個別化治療の挑戦
リキッドバイオプシーの解析結果を治療開発へつなげる（医師主導治験を促進）
消化器以外の固形がん（頭頸部、乳腺、泌尿器、婦人科、皮膚がん）へ対象疾患を拡大
Nationwide GenomeScreening Project
SCRUM-JapanMONSTAR-SCREEN

全固形がん

Main Target N=2000を平均2回測定

薬物療法未治療の患者（大腸癌・胃癌・乳癌・黒色腫に限定）
N = 500（10%が治験対象と想定）（肺がん除く）TR・Reverse TRによるバイオマーカー探索

SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN構想

コンパニオン診断薬
開発のサポート経時的な評価

Target A

Clinical Trial A

Target B

Clinical Trial B

Target C

Clinical Trial C

N=350の臨床試
験登録を目標個別研究

GOZILATargetD**

特定の遺伝子異常が同定された患者
N = 500（30%が治験対象と想定）

Clinical Trial
DRegistryの促進および経時的な評
価による科学的な裏づけ

NGS解析*

F1L
免疫療法を含む治療受ける患者
N = 500（10%が治験対象と想定）
Microbiome

分子標的薬治療に伴うClonal Evolutionの可能性がある患者
例：mCRCの抗EGFR抗体治療後
N = 500（20%が治験対象と想定）*FoundationOneやNCCオンコパネルなどの組織NGS解析結
果も収集(VCF File)

臨床情報+

Clinical Trial E

Target F

Clinical Trial F

TargetG**る臨床情報・治療効果等をより詳細に収集（現在の前向き
レジストリの収集項目を踏襲）

残余検体を用いた付随研究

Clinical Trial
G
経時的な評価+SCRUM-Japan内で収集す腫瘍組織のNGS解析結果を収集比較によるClonal Evolutionの全体像の把握とカタログ化
SCRUM-Japan参加企業との共同研究範囲

Target E

Targetはあるが、治験不適格・治験不参加患者

自然史の追跡

16S rRNA-seq** Clonal
Evolutionに伴うTarget。
Clonal
Evolutionに対する臨床開発を意味する。

G360

F1L

14

〜施設登録状況〜
Update; 15. Jun. 2020

＜登録症例数 TOP10＞
施設名

累計 消化管G 肝胆膵G 泌尿器G 乳腺科G 婦人科G 頭頸部G 皮膚科G

国立がん研究センター東病院

193355451

12932-

愛知県がんセンター

58171-20-20-

神奈川県立がんセンター

4416-

37---

国立がん研究センター中央病院

39017----

22

九州大学病院

29697-7--

大阪大学医学部附属病院

206014----

九州がんセンター

19613-----

慶應義塾大学病院

16002-

14--

埼玉県立がんセンター

16160-----

四国がんセンター

1460--

8--

未公開

消化器以外の固形がん（頭頸部、乳腺、泌尿器、婦人科、皮膚がん）の登録が進んでいる

15

MB

ヒトマイクロバイオームをがん治療予後予測に活用するには、治療効果に関係する細菌株や遺伝子の特定が必要
標的遺伝子マーカー・機序の特定がん治療における患者層別化・精密医療の可能性を示唆する研究例)
ヒト
ゲノム

ヒトゲノムをベースとしたがん変異と奏効性の個体差、がん関連遺伝子研究の進展

臨床応用
分子標的薬
コンパニオン診断

がん関連遺伝子の機能特定• BRAF, ALK, RAS, EGFR, etc
臨床情報と紐付けたエビデンス蓄積・マーカー候補の絞り込みが必要

Proteobacteria
Actinobacteria

本研究)ヒト
マイクロバイオーム

マイクロバイオーム

ホスト免疫コンパニオン診断
青:レスポンダーで増
赤:レスポンダーで減Firmicutes

2

腸内細菌制御治療(医薬品、糞便移植)

Bacteroidetes

がん免疫治療の奏効に患者の腸内細菌叢が関与し1 ,腸内細菌の制御で奏効性を上げることができるという報告。
患者個別の腸内細菌叢の評価を非侵襲な予後予測診断として活用する精密医療が期待されている。

臨床応用には、ヒトゲノム医療におけるマーカー探索と同様に、疾患機序、治療効果、副作用等に関与する菌種、菌株、遺伝子、その他の因子、メカニズムを明確にしたうえで、診断・治療に活用できるマーカーを選抜する研究開発が必須。

1. Helmink, et al. Nat. Med. (2019) 25:377、2. Zitvogel, et al., Science (2018) 359:1366

MB•微生物群の解析で•抽象的に全体像を捉え…
メタ16S rRNA解析• 微生物群に含まれる菌のメンバーリストを手早く解析可• 機能解析はできず、系統解析に特化• 存在率が低い種は “その他” 扱い

ショットガン
メタゲノム解析

シングルセル解析でターゲットを完全に理解する
bitBiome社のbit-MAP®によるシングルセル解析

16S• 1個体ごとに、株レベルでゲノム配列から機能を解析• その元となるゲノム配列は、間違いなくシングルセル由来• レア種/難培養種まで幅広く解析可能• 微生物群全体の組成/機能を解析可• 一方、近縁種の比較やレア種のデータ取得は難しい• 断片化された種混合ゲノム配列のPC上での再構築に課題も腸内細菌叢解析を全体から個別まで広く捉えることができる
がん-Microbiome領域での最先端の試み
17

SCRUM-Japan DB

第3期SCRUM-Japan データベース概念図
第3期SCRUM-JAPAN DB

ゲノム/臨床情報
LC-SCRUM Asia

Genome Data
SRL: OCA/OMLA
Amoy: 9-in-1
Foundation one: F1L

LCSCRUM
DBViedoc

Genome DataFoundation one: F1L
TAKARA Bio:
Microbiome

LC-SCRUM
施設ユーザー

事務局

Clinical Data

MONSTAR-SCREEN

USER

Genomedia

横断
検索シス
テム

各DBへのアクセスおよびデータ結合が不要

企業ユーザーMONSTAR
施設ユーザーMONSTARDB

Clinical Data
TrialMaster

両EDCデータ構造の差異を吸収する
ため、標準化を目指した提供

18

AI/MLSCRUM-Japan GENESIS Project

Pharmaceutica
lcompanies

Collaboration
hospital

Research
institute

Government
agencyPublic interest
group

SCRUM-Japan GENESIS

AI oncology integrated
analysis data store

・・・
Various AI algorithms will be created based on
SCRUM-Japan

Extract necessary information for development

Storage / backup of analysis results

Cloud environment
On premise environment

Study participation
facility

19

SCRUM-Japan Genesis

Basic info.

Clinical info.

Medicalhistory

Medication
history

Study participation
facility

Specimeninfo.
Treatment
info.

Chemotherapy
history

Inspection
result info.

Adverse event

Medical image
info.

Study participation
facility

Genetic info.
・・・

Study participation
facility

Study participation
facility

Yoshino T, et all. Oral presentation at Google Cloud Next ’19
https://www.youtube.com/watch?v=iO4x1aJw_Jc

AI/MLSCRUM-Japan GENESIS Virtual Sequencing ProjectHE staining

dissection

NGS sequencing

Genetic alteration identificationVirtual Sequencing

Development of prompt & accurate genome alteration estimation method
using AI image processing
Gene X…
Gene Y…

Learning by
Training dataValidation byVerification
data

Gene Z…
FFPE section image and genome
analysis results, collected by
SCRUM-Japan

20

SCRUM-Japan Genesis

Virtual Sequencing algorithm

Verify the accuracy of thealgorithm using verification
data

Yoshino T, et all. Oral presentation at Google Cloud Next ’19
https://www.youtube.com/watch?v=iO4x1aJw_Jc

AI/MLPreliminary result for gene X
AUC 0.94 in ROC*
*Gene X positive prediction for wholeslide images under prespecified
conditions.

Only a previous study+ showed an AUC from 0.640 to 0.856 to predict for 10 genes in patients with lung cancer.
+Coudray N, et al. Nature Med. 201821

SCRUM-Japan Genesis

Yoshino T, et all. Oral presentation at Google Cloud Next ’19
https://www.youtube.com/watch?v=iO4x1aJw_Jc

C-J

https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2020/0610/index.html
https://www.prnewswire.com/news-releases/natera-announces-first-patient-enrollments22
in-both-circulate-japan-and-bespoke-crc-trials-using-signatera-mrd-testing-301079312.html

C-J–Stage IV期（見えるがん）から術後微小残存病変*（見えないがん）の臨床開発への挑戦
Precision OncologyからPrecision Onco-surgeryへ

SCRUM-Japan

N= 2847
Stage IV期消化器がん
2018年2月から

N= 486
Stage IV期固形がん（肺がんを除く）
2019年7月から
2020年5月31日現在

術後微小残存病変(MRD; minimal residual disease)
臨床開発への挑戦*患者さんの体内にまだ残っているだろうと想定されるがん病変（細胞）のこと。現在の診断技術では無再発と判断される。

23

C-J

再発予測能の比較 オッズ比
16.5*

0.73
MMR ステータス(MSS vs. MSI-H)

1.27

1.33

1.38

腫瘍悪性度
(high vs. low)

Stage II
(T4 vs. T3)

Oncotype DX(Score per 25U)

血中循環腫瘍由来DNA解析(陽性 vs. 陰性)

血中循環腫瘍由来DNA解析による根治手術後の再発予測能は、既知の再発予測マーカーよりはるかに優れている。
*Tarazona N, et al. Abst #4009 ASCO 2020

2424

C-J

根治的外科治療可能の結腸・直腸がんを対象としたリキッドバイオプ
シーによるスクリーニング研究（GALAXY試験）GALAXY試験の特徴
 全例（2500例）にWES
 バンキング（組織、血液） WES・臨床データの統合
データベース構築
 データ所有権はNCC

切除可能
結腸・直腸がんN = 2500

術前MSI検査・RAS検査・BRAF検査
RNA等の解析手術

一部は将来のマルチオミクス解析用に保管

術後4週

術後3か月…..

 画像検査による現在のサーベ
イランスがリキッドバイオプシーに置き換わる可能性
 再発巣のWESによるより良いアッセイの開発

主要評価項目：無病生存期間
副次評価項目：全生存期間、ctDNA陽性割合、遺伝子異常割合、遺伝子発現異常
施設数：145
次世代型レジストリ研究
プロジェクトマネジメント：EPS25

C-J

血液循環腫瘍DNA陰性の高リスクStage II及び低リスクStage III結腸がん治癒切除例に対する術後補助化学療法としてのCAPOX療法と手術単独を比較するランダム化第III相比較試験（VEGA試験）
VEGA試験GALAXY試験（Signateraスクリーニング研究） 高リスクStage II又は低リスクStage III
 結腸がん・直腸S状部がん治癒切除症例
 術後28日ctDNA陰性
 PS 0–1
 20歳以上

主要評価項目：無病生存期間
副次評価項目：全生存期間、有害事象、各タイムポイントにおけるctDNA陰性率等
目標症例数：1240 施設数：144
登録期間：最大2年間
プロジェクトマネジメント：EPS

対照群
CAPOX 3か月

R試験群
手術単独

26

C-J

CIRCULATE IDEA Collaboration 日本が世界を牽引する参加検討中の国; Australia, Japan, US, Canada, UK, Belgium, Denmark,France, Germany, Greece, Italy and Spain

標準治療群
CAPOX療法3か月

術前ctDNA陽性

根治切除された結腸・直腸がん患者(N=15,000)

術後
ctDNA陰性

ctDNA 解析で2年間モニタリング

3か月時点
でのctDNAの状態確認

R

新規治療
3か月時点
手術単独でのctDNA
Key Eligibilityの状態確認
 高リスクstage 2 または 低リスクstage 3 結腸・直腸がん (化学療法なし)
 BRAF 野生型
 マイクロサテライト不安定性がない
 術前ctDNA陽性かつ術後ctDNA陰性
Primary Endpoints
 3か月時点でのctDNA陽転化率
 無病生存期間

経過観察

担当医判断
による治療

7年間
生存・再発の追跡

経過観察
ctDNA 解析で2年間モニタリング
Note; +ve, 陽性: -ve, 陰性
Yoshino T, et al. ESMO 2019

世界10か国以上で第3相試験が計画され、前向き統合解析を行う。新しい国際的標準治療法の確立。

27

Agenda•PAST to Present: SCRUM-Japanの成果
 Tissue NGS* Screening (SCR) and stratified clinical trials
 Data Base (DB) Liquid Bx SCR and stratified clinical trials
 International Collaboration•

TODAY: 進行中のプロジェクトの概要
 Liquid Bx & Microbiome (MB) Artificial intelligence /Machine Learning (AI/ML)
 CIRCULATE-Japan (C-J)•

TOMORROW: Translating Multi-Omics into Clinical Utility*Next Generation Sequencing

私見；世界をリードする後期開発の極意

Molecular Tumor Biologyの解明

国際感覚のある真の国際連携出口戦略と産官学連携
革新的テクノロジーの躊躇なき導入

変化に順応>>>前例踏襲
持つべきものは志を共にする仲間たち、一番の財産です29