第32回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム『抗悪性腫瘍薬の開発における臨床研究中核病院・橋渡し拠点の貢献』
2022年6月18日

研究支援部門に支援依頼する「がんゲノム医療中核拠点病院」の研究者の立場から
東京大学大学院医学系研究科 統合ゲノム学分野
東京大学医学部附属病院 ゲノム診療部

織田 克利

本日の内容1． 次世代がん研究事業（AMED）からの医師主導治験の経験

2.

がん遺伝子パネル検査Todai OncoPanelの開発（先進医療B）

3.

院内完結型次世代シーケンサー検査室の設置

4.

疾患特異的臨床試験グループにおける国際展開2011年度～

2016年度～

臨床検体を用いたゲノム解析研究から臨床研究（橋渡し）へ
ゲノム研究の「基礎研究」者が「臨床研究」を強く意識する時代へ
難治がん腫瘍組織バンキング
臨床研究グループ基盤開発

原発巣と再発／転移巣組織の収集
進行がんや治療抵抗性がんの生検組織の収集

腫瘍組織の分子プロファイリング
共同研究基盤による支援

包括的ゲノム／エピゲノム解析
全エクソンシークエンス

難治がんの治療標的の同定
既存薬剤あり既存薬剤による臨床研究（橋渡し）なし

新規標的医薬の開発

難治がん治療のための革新的な新規分子標的を取得
既存薬剤による臨床研究
分子プロファイリングによる難治がん治療の実現

Figure 6
PARP阻害薬におけるバイオマーカー：
相同組換修復欠損（HRD)

HRD (Homologous Recombination Deficiency)

合成致死：Synthetic Lethality

HRDを判定するCDxの開発は遅れていた

卵巣高異型度漿液性癌における2つの主要なMutational Signature
・Age signature
・BRCA signature

Alexandrov LB Nature 2013, Patch AM Nature 2015, http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/signatures卵巣癌におけるPARP阻害薬オラパリブのCDx、バイオマーカーの開発
Mutational Signatureを用いた
新規バイオマーカー (MSBM)

Mutational Signature
BRCA

BRCA signature (+) かつ CCNE1 増幅 (-)

AgeInclusion Criteria

BM(+): 約 70%

Signatures (BRCA/Age)
CCNE1 amplification

53/78

プラチナ感受性(再発)プラチナ感受性Ovarian Ca
FDA (2017)
PMDA (2018)※Sub-group, which is potentially associated with HRD
BRCA1/2病的バリアント

gBRCA
mutsBRCA
mut

Ovarian Ca (2014, not in Japan)
Breast Ca
FDA (2018)
PMDA (2018)

20%

HRD？

HRD-Based Biomarker

None before 2020

※Sub-group, which is biologically HRD-related, novel biomarker

薬事承認申請までのロードマップ

医師主導治験としてAstraZeneca社のESR（Externally Sponsored Research）プログラムに採択
A multi-center, phase II study of Olaparib (a PARP inhibitor) maintenancetherapy in primary ovarian cancer patients, using an exome sequencingbased biomarker for homologous recombination deficiency.
From AMED project (次世代がん研究シーズ戦略的育成プログラム）
to an Investigator-initiated Clinical Trial
東京大学医学部附属病院（臨床研究中核拠点病院） 臨床研究推進センター
・プロトコル作成
・Budget Sheet
・薬事戦略（PMDA対面助言）

・調整事務局、プロジェクトマネージャー・モニタリング・DM
面談から採択まで2年 （様々なPARP阻害薬の臨床開発が同時進行中）
治験開始まで3年（2018年9月～） JapicCTI-184038

Myriad myChoice CDx:ゲノム不安定性検査（HRDのスコア化）
HRD scoring by LOH etc

Disorder of telomere
lengthTranslocation

LOH（Loss ofHeterozygocity）

Marquard AM, Biomark Res, 2015

PARP阻害薬の適応とコンパニオン診断 (CDx)
がん種対象・用法
初回維持療法 （SOLO1レジメン）

PARP阻害薬
Olaparib単剤

CDx

CDxによる判定項目

BRACAnalysis

gBRCA mMyriad myChoice CDx

tBRCA m (gBRCA m+sBRCA m)

FoundationOne CDx（CDxとして20,200点で算定する場合） tBRCA m (gBRCA m+sBRCA m)
BRACAnalysis
初回維持療法 （PAOLAレジメン）

Olaparib+Bevacizumab

Myriad myChoice CDx

gBRCA mtBRCA m (gBRCA m+sBRCA m)
HRD (Genomic Instabilityスコア 42以上)

不要
卵巣癌

初回維持療法 （PRIMAレジメン）

Niraparib単剤

プラチナ感受性再発維持療法（SOLO2, Study-19, NOVA）

Olaparib単剤またはNiraparib単剤（BRACAnalsis, Myriad myChoice CDxを実施し、参考にすることは可能）
不要（BRACAnalsisをHBOC診療の一環として実施し、参考にすることは可能）（Myriad myChoice CDxを検査することは通常不可。ただし、検査済であれば、参考情報にはなりうる））
tBRCA m (gBRCA m+sBRCA m)

プラチナ感受性再発（３レジメン以上）における治療（QUADRAレジメン）

Niraparib単剤

乳癌

HER2陰性の手術不能又は再発（化学療法歴あり）例における治療（Olympiad）

Olaparib単剤

BRACAnalysis

gBRCA m膵癌

治癒切除不能でプラチナ系抗がん剤を含む化学療法後の維持療法（POLO）

Olaparib単剤

BRACAnalysis

gBRCA m

BRACAnalysis

gBRCA mFoundationOne CDx

tBRCA m (gBRCA m+sBRCA m)

前立腺癌

転移性去勢抵抗性例における治療（PROFOUND）

Myriad myChoice CDx

HRD (Genomic Instabilityスコア 42以上)（BRACAnalsisをHBOC診療の一環として実施し、参考にすることは可能だが、CDxとしての承認はなし）

Olaparib単剤（要件を満たせば通常のCGPとして実施可能。CDxとしての場合は20,200点で算定。）※Myriad myChoice CDxは適応外

11

適応拡大を目指した医師主導治験の経験① 基礎的研究がメインの研究者（臨床医）は、臨床試験の経験が十分でない場合が多い。

② ゲノム解析結果をもとにした治験の立案・実施にあたり、AROからのフルサポートを受けられた。

③ 未知の薬剤開発は困難であり、既承認薬の適応拡大のほうがチャンスは大きいが、他の臨床試験とCompetitiveになりやすい。（スピードが大切）④ 分子標的薬の提供元企業とCDxを開発する企業は別。（実用化への壁）

東京大学医学部附属病院におけるTodai OncoPanelの前向き研究
２０１７年２月９日
プレスリリース「ゲノム医療研究プロジェクト始動」
http://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/press_archives/20170209.html

13東大病院がんゲノム医療研究プロジェクト実績

14

Kohsaka S, et al, Cancer Science, 2019

がんゲノム医療中核拠点病院、連携病院の指定（2018年2月16日～）(2022年2月1日時点)

中核拠点

12施設

拠点

33施設

連携

185施設

ゲノム医療実現推進に関する平成30年度の取組状況:
https://www.kantei.go.jp/jp/singi/kenkouiryou/genome/dai13/siryou2.pdf

Todai OncoPanel 先進医療B (先進医療会議における評価内容)

https://www.mhlw.go.jp/content/12401000/000331202.pdf

先進医療BとしてのTodai OncoPanel検査の実施

2018年8月より2020年1月まで先進医療BとしてTOP検査を実施
17Todai OncoPanel2開発のための産学連携
東京大学医学部附属病院

ゲノム診療部
トランスレーショナル
リサーチセンター
臨床研究推進センター
病理部、検査部、企画
情報運営部
国立がん研究センター

コニカミノルタ株式会社
2019年6月6日
https://www.konicaminolta.com/media-library/jp-ja/newsroom/2019/0606-01-01/0606-01-01-ja.pdf

18がん遺伝子パネル検査の先進医療Bでの経験① ゲノムに精通している臨床医で先進医療Bを熟知している人は少なかった。
（ゲノム検査のプロトコル作成、先進医療技術審査部会、先進医療会議、薬事戦略相談など、予備知識も不足）② AROとしてもゲノム検査のみを対象とした先進医療Bはイレギュラーであった。
（臨床研究推進センター、トランスレーショナルリサーチセンターとの連携）③ プロトコル遵守、個人情報保護、万一の逸脱時の対応等を熟知し、共同研究医療機関の研究者を含め、周知することは決して容易ではなかった。

④ 経験の乏しい企業が「検査」についての薬事申請を行うのに時間を要する状況が生じた。

臨床研究中核病院とがんゲノム医療中核拠点病院
臨床研究中核病院一覧

がんゲノム医療中核拠点病院一覧

名称

承認年月日

承認の効力発生年月日

名称

国立がん研究センター中央病院

平成27年8月7日

平成27年8月7日

国立がん研究センター中央病院

東北大学病院

平成27年8月7日

平成27年8月7日

東北大学病院

大阪大学医学部附属病院

平成27年8月7日

平成27年8月7日

大阪大学医学部附属病院

国立がん研究センター東病院

平成27年9月29日

平成27年9月29日

国立がん研究センター東病院

名古屋大学医学部附属病院

平成28年1月27日

平成28年1月27日

名古屋大学医学部附属病院

九州大学病院

平成28年1月27日

平成28年1月27日

九州大学病院

東京大学医学部附属病院

平成28年3月25日

平成28年3月25日

東京大学医学部附属病院

慶應義塾大学病院

平成28年3月25日

平成28年3月25日

慶應義塾大学病院

千葉大学医学部附属病院

平成29年3月23日

平成29年3月23日

京都大学医学部附属病院

平成29年3月23日

平成29年3月23日

京都大学医学部附属病院

岡山大学病院

平成29年3月23日

平成29年3月23日

岡山大学病院

北海道大学病院

平成30年3月23日

平成30年3月23日

北海道大学病院

順天堂大学医学部附属順天堂医院

令和2年3月24日

令和2年3月24日

神戸大学医学部附属病院

令和3年4月7日

令和3年4月7日
静岡県立静岡がんセンター
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/tyukaku.html
https://www.mhlw.go.jp/content/000928433.pdf

検査部内に国内アカデミア初の院内ゲノムラボ始動(2021年4月～）
企業連携を生かしながら、持続可能なゲノム検査室の設置へ

分子ライフイノベーション棟：企業のブランチラボとして活用

東大病院

東大医学部・医科研
メディカルスタッフ
医師

倫理支援

検査部

電子カルテ

遺伝カウンセラー

東大先端研・医科研・新領域・情報基盤センター

病理部

・質の高いゲノム医療の提供
・研究への応用・実地教育機会の提供

エキスパートパネル

知識データベース（ISO 15189/CLIA準拠）

分子ライフイノベーション棟6F

シスメックス株式会社
理研ジェネシス
技術的サポート
OJT (On The Job Training)

分子ライフイノベーション棟から院内検査室へ「患者還元」を前提とした全ゲノム解析等実行計画

第6回厚生科学審議会科学技術部会全ゲノム解析等の推進に関する専門委員会
https://www.mhlw.go.jp/content/10901000/000855693.pdf

東京大学医学部附属病院における臨床バイオリソース統合プラットフォーム
領域・診療科横断的バイオバンク

日本初の院内完結型NGSラボ

バイオリソースセンター

次世代シークエンサー検査室

生体試料（組織、血液、細胞、体液、核酸）

ゲノム解析

統合プラットフォーム

バイオリソース

臨床情報

次世代オミックス情報
デジタル病理高品質レベルで一元的管理（ISO 15189認定）

生体試料
がん等の組織検体

AIによる病理画像解析
薬剤感受性解析

3次元培養

難病研究拠点
学内外での研究利用

新規の革新的治療法の開発

生命現象の基本原理の理解を深める

産官学民における利活用
希少ビッグデータの社会での応用

W中核病院におけるゲノム診療部問とAROとの関係性① がんゲノム医療中核拠点病院の使命としての研究開発における支援部門との連携について、バイオバンク整備、データベース構築からの支援は可能か？

② がんゲノム医療中核拠点病院間はC-CATのWG、中核拠点病院等連絡会議などで連携しやすい体制にある。⇒ ARO間でも連携は可能か？

③ 各がんゲノム医療中核拠点病院が有するReal World Dataの連結は可能か？

婦人科がん臨床試験グループ（JGOG）における活動とAROの重要性
JGOG （Japanese Gynecologic Oncology Group)
理事長：岡本 愛光 （東京慈恵会医科大学）

EAGOT (East Asian Gynecologic Oncology Trial Group)
Chair: 榎本 隆之 （新潟大学）

婦人科がん臨床試験グループ：JGOG
JGOG （Japanese Gynecologic Oncology Group) :最も国際化された国内最大の婦人科悪性腫瘍コンソーシアム

JGOG体制図

登録施設数 181

正会員数 1,075名

治療ガイドラインの掲載、標準治療の確立
バイオバンク （2017年～ JGOG-ToMMoバイオバンキング事業）
AROデータセンターとの連携
国際化の推進（アジア諸国とのネットワーク）

Japanese Cancer Trial Network (JCTN)【悪性腫瘍領域における質の高い研究組織ネットワーク】
JCTN共通ガイドライン作成

JKCG (Japan-Korea Collaborative Group)(East Asian GynecologicOncology Trial Group)※補助事業代表者、分担者が所属26

JGOGにおける未承認薬の適応拡大を目指した医師主導第２相治験
JGOG-2052

再発・難治性婦人科がん（卵巣癌を除く）
子宮平滑筋肉腫（uLMS）

本治験

その他の婦人科がん

適格性の確認*2、同意取得（がんゲノム検査*1）

がんゲノム検査*1

HRD検査*3

BRCA変異陽性uLMS*3

BRCA変異陰性HRD陽性uLMS

BRCA変異陽性婦人科希少がん（コホートA：16-20例）（コホートB：16-20例）（コホートC：31例）

Niraparib 200 or 300 mg/body
1日1回連日経口投与
病変増悪又は許容できない有害事象発現まで

効果判定：CT/MRI• 2サイクル毎

有害事象の評価：血液検査など• サイクル1：毎週• サイクル2以降：4週毎*1 保険診療下で行われるがんゲノム検査にてBRCA変異陽性かつエキスパートパネルでPRAP阻害薬が推奨されていること。
*2 既往レジメン数：1-3、コホートCでプラチナ製剤が標準治療の癌腫ではプラチナ感受性症例は除外するなど。
*3 myChoice PlusまたはmyChoice CDx（Myriad）を予定。*1に該当する症例では省略して登録可。ただし登録後に確認検査を行う。

JGOGで実施中の主な治験/臨床研究
DiseaseJGOG Trial #Phase/TypeFunding

参加国

Cervical Cancer

1082*

P3

AMED

KGOG

2051

P2

AMED

KGOG

2052

P2

TakedaKGOG（準備中）

3020*

P3

AMED

KGOG3035, CGCS

3029

P2

MSD

KGOG（準備中）

3024*

RegistryAMED

KGOG3055

3027/3028/3030*

Registry

AstraZeneca

KGOG3059

3026/3031*

Registry

AZ, Takeda

KGOG3058

3025*

TR

AstraZeneca

KGOG3047

SUNNY

P3

SGOG

SGOG (中国), 韓国(KGOG2024)*

P2MSD

KGOG2024

Uterine Cancer/Sarcoma

Ovarian CancerRare Tumor*with KGOGJKCG（Japan-Korea Collaborative study Group: JGOG/KGOG）において多くの臨床試験を実施中
2020年6月以降にGrant獲得/試験開始

28

EAGOT (East Asian Gynecologic Oncology Trial Group) 組織図
2021年11月設立

29

EAGOTにおける活動計画
EAGOT General Meeting 開催計画
卵巣がん委員会 2022年3月14日（Web)
子宮体がん委員会 2022年4月（Web）
子宮頸がん委員会、TR委員会 2022年5月（Web）
第1回全体会議 2022年11月 開催予定

各Disease Committeeで3ヵ月毎に会議を開催
定期的な全体会議

共通プロトコルの作成
英語版プロトコル
各国の規制当局との話し合い
データセンターの整備、GCP適合データセンターの整備
OJTの実施QMS体制の構築、人材育成、人材交流
研修シラバス、英語による体系的な研修・教育の実践

30

疾患特異的な臨床試験グループの立場から① 希少がん、希少フラクションを対象に質の高い臨床試験を実施するためには、臨床試験グループが主導でないと難しい。
② 限られた研究資金で医師主導治験を完遂させる必要があるが、AROの選定に苦慮することが多い。

③ 医師主導治験の枠組みを他国に展開し、同時承認を目指すためには、当局対応を含めて強固なARO支援が不可欠。
④ 臨床試験グループとARO間の連携をより深めることは可能か。

ご清聴を誠にありがとうございました。