Ⓒ2015 The Japanese Society for AIDS Research

The Journal of AIDS Research

研究ノート

当院における HIV 感染者のビタミン D の検討遠藤 知之1），藤本 勝也1），南昭 子2），吉田 美穂1, 3），竹 村
3）3）
坂本 玲子 ，武内 阿味 ，近 藤
健1），橋 野聡5），清 水

龍1, 3），渡部 恵子4），力2），豊嶋 崇徳1）

北海道大学病院血液内科，2）同 検査輸血部，3）エイズ予防財団，
4）北海道大学病院看護部，5）北海道大学保健センター

1）

背景：近年，HIV 感染者における骨密度の低下が問題となっており，その原因として HIV 感染自体による慢性炎症や抗 HIV 薬などさまざまな要因が考えられている。ビタミン D の不足が HIV感染者における骨密度低下の一因であるとする報告もあるが，相反する報告もみられている。
目的：HIV 感染者におけるビタミン D の充足率を把握し，骨密度低下との因果関係を評価する。
対象・方法：北海道大学病院に通院中の HIV 感染者 118 例において血清 25（OH）D を測定し，そのうち 100 例で DXA 法による骨塩定量検査を行った。
結果：患者背景は，男性 115 例，女性 3 例で，年齢は 24 歳から 73 歳（中央値：43 歳）であった。 血 清 25（OH）D の 平 均 値 は 18.5±11.0 ng/mL で， ビ タ ミ ン D 不 足（20～29 ng/mL） は 24 例（20.3%），ビタミン D 欠乏（20 ng/mL 未満）は 79 例（67.0%）にみられた。さらに，ビタミン D高度欠乏（10 ng/mL 未満）が 26 例（22.0%）にみられ，ビタミン D 正常（30 ng/mL 以上）は 15 例（12.7%）にすぎなかった。ビタミン D の充足度と骨密度には有意な相関を認めなかった。一方，抗 HIV 療法を受けている症例は，未治療の症例と比較して有意に骨密度が低下していた。
考察：本検討において，多くの HIV 患者でビタミン D が不足・欠乏していたが，骨密度低下の要因としては，ビタミン D 欠乏よりも抗 HIV 薬の影響が大きいと考えられた。HIV 感染者にビスフォスフォネートを投与する際には，ビタミン D の評価を行い，ビタミン D が低下・欠乏している症例に対しては，ビタミン D の補充も必要と考えられた。
キーワード：HIV 感染症，ビタミン D，骨密度

日本エイズ学会誌 17 : 30-35，2015

緒

方法：血清 25（OH）D の測定には，Elecsys Vitamin D Total

言キット（Roche Diagnostics 社）を用いた。骨密度の測定に

近年，HIV 感染者の骨密度低下が問題となっているが，は，DXA 法（Hologic 社 Discovery-A）を用いた。統計学

その原因としてウイルス自体による慢性炎症，抗 HIV 薬，的解析は，Shapiro-Wilk の W 検定を用いて各群の正規性生活習慣など，さまざまな要因が考えられているを確認した後に，F 検定を用いて各群間の等分散を確認し。ビ1, 2）

タミン D の不足が HIV 感染者における骨密度低下の一因た上で Student-t 検定を用いた。

であるとする報告もあるが ，相反する報告もみられてい

定義：ビタミン D の充足率には米国内分泌学会の定義をる4, 5）。また，ビタミン D の充足率の評価には 25 水酸化ビ用い，25（OH）D が 20 ng/mL 未満をビタミン D 欠乏，20 ng/タミン D（25（OH）D）の測定が適しているが，本邦ではmL 以上 30 ng/mL 未満をビタミン D 不足，30 ng/mL 以上を保険適応がなく，十分な評価がなされていないのが現状で正常とした。骨粗鬆症には WHO の定義を用い，T-Score がある。そこで今回われわれは，当院における HIV 感染者－2.5 以下を骨粗鬆症，－2.5 から－1.0 を骨減少症，－1.0のビタミン D の充足率を把握し，骨密度低下との因果関以上を正常とした。

3）係を評価することを目的として以下の検討を行った。

対象と方法
対象：2012 年 3 月 1 日から同年 10 月 31 日までに北海結果

1． 患 者 背 景
対象症例 118 例は男性が 115 例，女性が 3 例で，年齢中道大学病院を受診した HIV 感染症患者 192 例のうち，118

央値は 43 歳（24～73 歳），感染経路は性行為感染が 96 例

例で本研究への参加の同意が得られた。

（81.4%），血液製剤からの感染が 22 例（18.6%），AIDS 発症

著者連絡先：遠藤知之（〒060⊖8638 札幌市北区北 15 条西 7 丁目 北海道大学大学院医学研究科血液内科学分野）
2014 年 3 月 5 日受付；2014 年 9 月 3 日受理

30 （ 30 ）歴のない症例が 88 例（74.6%）で発症歴のある症例が 30例（25.3%）だった。また，対象症例のうち 74 例（60.6%）に喫煙歴を認めた。HIV 感染症の治療に関しては，85 例

The Journal of AIDS Research（72.0%）が抗 HIV 療法（ART）を受けており，そのうち，

表 1アーゼ阻害剤（PI）の使用者は 51 例（60.0%）だった。
25（OH）
D によるビタミン D 充足率の検討では，ビタミンD 欠乏およびビタミン D 不足が，それぞれ，79 例（67.0%），24 例（20.3%）にみられた。また 25（OH）D が 10 ng/mL 未満のビタミン D 高度欠乏が 26 例（22.0%）にみられた。
一方，25（OH）
D が 30 ng/mL 以上の正常域の症例は 15 例（12.7%）にすぎず，全 118 例中 103 例（87.3%）にビタミン D の不足・欠乏が認められた。
3． ビタミン D 低下の要因
次に，HIV 感染者におけるビタミン D 低下の要因の検討を行った（表 1）。40 歳未満の症例は 40 歳以上の症例と比較して有意にビタミン D が低下していた（p＜0.05）。喫煙，アルコール，HIV の感染経路，AIDS 発症の有無，抗HIV 薬の有無，HIV の治療期間，TDF 使用の有無，PI 使用の有無，尿中 β 2MG 上昇の有無，現在の HIV⊖RNA 量，現在の CD4 数，nadir CD4 数は，いずれもビタミン D 低下とは有意な関連を認めなかった。
4． ビタミン D と骨密度の関連
本検討に参加した 118 例のうち 100 例において DXA 法で骨塩定量を施行したところ，骨減少症が 27 例（27.0%），
骨 粗 鬆 症 が 8 例（8.0%） に 認 め ら れ， 計 35 例（35.0%）で骨密度の低下が認められた。次にビタミン D と骨密度との関連を検討した。ビタミン D 正常群，ビタミン D 不足群，ビタミン D 欠乏群で骨密度の T-score を比較したが，ビタミン D の充足率は HIV 感染者における骨密度低下と関連を認めなかった（図 1）。一方，ART を受けている症
例は，未治療の症例と比較して有意に骨密度が低下していた（図 2）。
5． 25（OH）D と I-PTH の関連
次 に 25（OH）D と intact-PTH（I-PTH） の 関 連 を 検 討 した。両者には逆相関の傾向があり，とくに I-PTH が正常上限の 80 pg/mL より高値の症例は，全例でビタミン D が不足・欠乏していた（図 3）。

考察

近年，生活スタイルや食事内容の変化により，若年者も含めてビタミン D が不足・欠乏していることが多いとされている。吉村らは，1,683 人の日本人（男性 595 人，女

No. 1

2015

ビタミン D 低下の要因

テノホビル（TDF）の使用者は 64 例（75.3%）で，プロテ2． ビタミン D の充足率

Vol. 17

年齢40 歳未満
40 歳以上
喫煙なし
あり
アルコール多飲なし
あり
感染経路性感染
血液製剤
AIDS 発症歴なし
あり
抗 HIV 薬なしあり
HIV 治療期間
4 年未満
4 年以上
TDFなし
あり
Key DrugPI
Non-PI
尿 β 2MG 上昇
なし
あり
HIV⊖RNA（copies/mL）
200 未満200 以上Current CD4（/μL）
200 未満200 以上Nadir CD4（/μL）
200 未満200 以上25（OH）D 平均値
ng/mL（95% CI）

p-Value15.6（13.1～18.1）
20.1（17.3～22.9）

0.03

17.6（14.2～21.1）
18.6（16.1～21.2）

0.65

16.5（13.9～19.2）
19.5（16.6～22.4）

0.16

17.9（15.9～20.0）
20.8（14.7～26.9）

0.27

18.3（16.1～20.5）

0.77

19.0（14.2～23.8）
17.4（14.6～20.2）
18.9（16.3～21.5）
17.1（13.8～20.5）
20.3（16.4～24.1）

0.50

15.2（11.0～19.4）
20.1（17.0～23.3）

0.10

20.8（17.3～24.3）
15.9（12.2～16.6）

0.06

17.5（14.7～20.4）
20.3（17.1～23.4）

0.20

18.4（15.8～21.0）
18.7（15.4～22.1）

0.87

21.1（14.3～27.9）
18.2（16.0～20.3）

0.36

19.1（14.8～23.4）
17.1（14.6～19.7）

0.41

0.24

性 1,099 人）を対象としたビタミン D 充足率の検討において，ビタミン D 不足（10 ng/mL≦25（OH）D＜30 ng/mL）が煙，アルコール摂取，腎機能障害などがしられている。体81.3%，ビタミン D 欠乏（25（OH）D＜10 ng/mL）が 1.2% に内でのビタミン D の合成には紫外線が必要なため，ビタみられたと報告している 。一般的にビタミン D の低下にミン D を測定する季節や日照時間はその値に影響を及ぼ関与する因子として，食事からの摂取不足，日光不足，喫すことがしられている。とくに北海道では冬期間に日光曝6）31 （ 31 ）T Endo et al : An Assessment of Vitamin D Levels among HIV-Infected Patients in Hokkaido University Hospital

71 例，6 月から 8 月に 46 例，9 月から 10 月に 1 例であり，ほとんどが春から秋にかけて測定していた。また，これらの期間でビタミン D の充足度に有意差を認めなかった。
HIV 感染者においては，HIV⊖RNA 量のコントロールが不良であることがビタミン D の低下と関連があるとの報告があり，その理由として，ウイルス血症に伴う炎症性サイトカインや血中のリポポリサッカライド（LPS）の増加が関与していると想定されている7）。さらに，非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI），PI, TDF などの抗 HIV 薬がビ
タミン D の低下に関与しているという報告もある8, 9）。一方，Dao らは，成人 HIV 感染者と米国人集団において，ビ図 1

ビタミン D と骨密度の関連

タミン D の充足率に有意差はなかったと報告している4）。
本検討においても HIV 感染者の 87.3% にビタミン D の欠乏・不足が認められたが，健常人を対象とした吉村らの報
告6）とほぼ一致していた。さらに，本検討では若年齢のみがビタミン D 低下のリスク因子として抽出され，HIV⊖
RNA 量や CD4 数，ART の内容は関与していなかった。これらの結果からは，ビタミン D の低下は，HIV 感染者に特有のものではなく，現代では一般的にみられるものと考えられた。
本検討において 40 歳未満の症例は 40 歳以上の症例と比較して有意にビタミン D が不足していたが，吉村らの報
告6）においても，健常日本人男性において，若年齢ほどビタミン D 不足の割合が高いという結果が示されており，本検討の結果と一致していた。その理由は明らかではない
が，若年者における食生活の欧米化に伴い，魚の摂取量が少なくなってきているなどの要因があるのかもしれない。

図 2

抗 HIV 療法と骨密度の関連

また，本検討において，PI 使用者でビタミン D がやや高い傾向がみられたが，本検討ではビタミン D 評価時に使用していた抗 HIV 薬のみで比較しており，それぞれの薬剤の使用歴や使用期間などを加味していないため，薬剤とビタミン D の関連を評価するには限界があると考えられる。
ビタミン D は骨代謝において重要な役割を果たしているが，HIV 感染者における骨密度低下とビタミン D の関連について Dolan らは，HIV 感染女性と非感染女性を比較したところ，HIV 感染者では有意に骨密度が低下していたが，ビタミン D 濃度には差がみられなかったと報告している10）。HIV 感染者において骨密度が低下する要因としてはウイルス自体や生活習慣などさまざまなものが考えられているが，PI や TDF などの抗 HIV 薬が影響を及ぼして図 325（OH）D と I-PTH の関連いるという報告が多数認められる11, 12）。今回の検討においても，ビタミン D の充足率と骨密度には関連がみられな

露時間の低下によりビタミン D 値が低下する可能性が考かったが，ART を受けている症例は未治療の症例と比較えられたため，本検討においては冬期間を除いた 3 月からして有意に骨密度が低下しており，HIV 感染者における10 月の間に測定した。実際の測定時期は，3 月から 5 月に骨密度低下は，ビタミン D 欠乏よりも ART の影響が大き

32 （ 32 ）The Journal of AIDS Research

いと考えられた。
一般的に，ビタミン D 欠乏による骨軟化症の場合，ビ文

Vol. 17

No. 12015

献スフォスフォネートの単独投与は石灰化していない類骨の1 ）Walker Harris V, Brown TT : Bone loss in the HIV-infected

吸収を阻害するため禁忌とされている。したがって，HIVpatient : evidence, clinical implications, and treatment

感染者における骨密度低下の原因が ART 等による骨粗鬆strategies. J Infect Dis 205 (Suppl 3) : S391⊖398, 2012.

症であっても，ビタミン D が欠乏している症例が多数を2 ）Bonjoch A, Figueras M, Estany C, Perez-Alvarez N,占めていることを考慮すると，HIV 感染者に骨粗鬆症のRosales J, del Rio L, di Gregorio S, Puig J, Gomez G,治療を行うさいには，ビタミン D の評価を行い，ビタミ

Clotet B, Negredo E : High prevalence of and progression

ン D が低下・欠乏している症例に対してはビタミン D を

to low bone mineral density in HIV-infected patients : a

補充した上でビスフォスフォネートを投与する必要がある

longitudinal cohort study. AIDS 24 : 2827⊖2833, 2010.と考えられた。25（OH）D の測定は，現在本邦では保険適3 ）Madeddu G, Spanu A, Solinas P, Calia GM, Lovigu C,

応がないが，今回の検討結果から，I-PTH を測定することChessa F, Mannazzu M, Falchi A, Mura MS : Bone massによってビタミン D 量をある程度評価することができる

loss and vitamin D metabolism impairment in HIV patientsと考えられた。ビタミン D の補充に関しては，米国内分

receiving highly active antiretroviral therapy. Ofﬁcial Publ

泌学会のガイドラインにおいて，骨軟化症を防ぐために

Italian Assoc Nucl Med 48 : 39⊖48, 2004.

19 歳から 50 歳では一日最低 600 IU，50 歳以上では一日最4 ）Dao CN, Patel P, Overton ET, Rhame F, Pals SL, Johnson

低 600～800 IU のビタミン D の摂取が推奨されている13）。

C, Bush T, Brooks JT : Low vitamin D among HIV-infected

食事からの十分な摂取が困難な場合にはサプリメントなど

adults : prevalence of and risk factors for low vitamin D

による補充を勧めることも考慮すべきと考えられた。

Levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison

近年，ビタミン D の低下は骨代謝のみならず，糖尿病，がん，感染症，高血圧症，心疾患，自己免疫疾患などの発to prevalence among adults in the US general population.
Clin Infect Dis 52 : 396⊖405, 2011.

症にも関与するといわれている14～16）。HIV 感染者におい5 ）Sherwood JE, Mesner OC, Weintrob AC, Hadigan CM,ては，心筋梗塞などの心血管系疾患やがんの有病率が非感

Wilkins KJ, Crum-Cianﬂone NF, Aronson NE : Vitamin D

染者と比較して高いことを考慮すると，この点においてもdeficiency and its association with low bone mineral

HIV 感染者に対するビタミン D の補充は重要であると考

density, HIV-related factors, hospitalization, and death in a

えられる。今回の検討で，対象症例の 60.6% の症例が喫

predominantly black HIV-infected cohort. Infect Dis Soc

煙しており，日本人男性の喫煙率 32.7% を大きく上回っ

Am 55 : 1727⊖1736, 2012.て い た。HIV 感 染 者 に お け る 骨 密 度 低 下 の 主 因 が ART6 ）Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Morita M, Yamada H,

だったとしても，ART は中止することができず，変更がTanaka S, Kawaguchi H, Nakamura K, Akune T : Proﬁles

困難なことも多いので，介入可能な因子として，喫煙など

of vitamin D insufﬁciency and deﬁciency in Japanese menの骨代謝に悪影響を及ぼし得る因子を極力減らすことが重and women : association with biological, environmental,要と考えられた。

and nutritional factors and coexisting disorders : the ROAD

結語

study. Osteoporosis Int 24 : 2775⊖2787, 2013.
7 ）Kim JH, Gandhi V, Psevdos G, Jr, Espinoza F, Park J, Sharp

HIV 感染者において，高率にビタミン D の不足・欠乏

V : Evaluation of vitamin D levels among HIV-infectedが認められた。HIV 感染者の骨密度低下には，ビタミン D

patients in New York City. AIDS Res Hum Retrovirus 28 :の充足率は関連がなかったが，ビスフォスフォネート製剤

235⊖241, 2012.

を使用する際や，骨代謝以外の観点からも，ビタミン D8 ）Stone B, Dockrell D, Bowman C, McCloskey E : HIV andを適切に評価して不足・欠乏している際には積極的に補充

bone disease. Archiv Biochem Biophys 503 : 66⊖77, 2010.

することが重要と考えられた。

9 ）Gutierrez F, Masia M : The role of HIV and antiretroviraltherapy in bone disease. AIDS Rev 13 : 109⊖118, 2011.

謝辞
本論文の要旨は，第 27 回日本エイズ学会学術集会・総会（熊本）で発表した。血清 25（OH）D の測定キットを提供していただいた Roche Diagnostics 社に深謝する。

10）Dolan SE, Huang JS, Killilea KM, Sullivan MP, Aliabadi N,
Grinspoon S : Reduced bone density in HIV-infectedwomen. AIDS 18 : 475⊖483, 2004.
11）Duvivier C, Kolta S, Assoumou L, Ghosn J, Rozenberg S,
Murphy RL, Katlama C, Costagliola D : Greater decrease33 （ 33 ）T Endo et al : An Assessment of Vitamin D Levels among HIV-Infected Patients in Hokkaido University Hospitalin bone mineral density with protease inhibitor regimens

Woodward NJ, Venton TR, Barnes KE, Mullett CJ,

compared with nonnucleoside reverse transcriptase

Coussens AK, Rutterford CM, Mein CA, Davies GR,

inhibitor regimens in HIV-1 infected naive patients. AIDS

Wilkinson RJ, Nikolayevsky V, Drobniewski FA, Eldridge

23 : 817⊖824, 2009.

SM, Grifﬁths CJ : High-dose vitamin D (3) during intensive-12）Bedimo R, Maalouf NM, Zhang S, Drechsler H, Tebas P :phase antimicrobial treatment of pulmonary tuberculosis : aOsteoporotic fracture risk associated with cumulative

double-blind randomised controlled trial. Lancet 377 : 242⊖

exposure to tenofovir and other antiretroviral agents. AIDS
26 : 825⊖831, 2012.

250, 2011.
15）Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD, Black DM, Demay MB,13）Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM,

Manson JE, Murad MH, Kovacs CS : The nonskeletal

Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM :effects of vitamin D : an Endocrine Society scientificEvaluation, treatment, and prevention of vitamin D
deﬁciency : an Endocrine Society clinical practice guideline.
J Clin Endocrinol Metab 96 : 1911⊖1930, 2011.

statement. Endocrine Rev 33 : 456⊖492, 2012.
16）de Boer IH, Tinker LF, Connelly S, Curb JD, Howard BV,Kestenbaum B, Larson JC, Manson JE, Margolis KL,

14）Martineau AR, Timms PM, Bothamley GH, Hanifa Y, Islam

Siscovick DS, Weiss NS : Calcium plus vitamin D

K, Claxton AP, Packe GE, Moore-Gillon JC, Darmalingam

supplementation and the risk of incident diabetes in theM, Davidson RN, Milburn HJ, Baker LV, Barker RD,

Women's Health Initiative. Diab Care 31 : 701⊖707, 2008.

34 （ 34 ）The Journal of AIDS ResearchVol. 17

No. 1

2015

An Assessment of Vitamin D Levels among HIV-Infected
Patients in Hokkaido University Hospital

1）

Tomoyuki Endo1）, Katsuya Fujimoto1）, Akiko Minami2）, Miho Yoshida1, 3）, Ryo Takemura1, 3）,
Keiko Watabe4）, Reiko Sakamoto3）, Ami Takeuchi3）, Takeshi Kondo1）,
Satoshi Hashino5）, Chikara Shimizu2）and Takanori Teshima1）

Department of Hematology, and 2）Division of Laboratory and Transfusion Medicine, Hokkaido University Hospital,3）Japan Foundation for AIDS Prevention,
4）
Division of Nursing, Hokkaido University Hospital,
5）
Hokkaido University Health Care Center
Background : Recent studies have shown a decreased bone mineral density (BMD) to beprevalent among human immunodeﬁciency virus (HIV)-infected patients. The etiology of a low
BMD in such patients is likely multifactorial, including the effects of antiretroviral drugs andchronic inflammation due to HIV infection. Furthermore, some reports have demonstrated avitamin D deficiency to be the cause of a low BMD in HIV-infected patients, althoughcontradictory reports have also been published. The purpose of this study was to assess theprevalence of vitamin D deficiency and examine its association with low BMD among HIVinfected patients.
Subjectives and Methods : The serum 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) levels were assessedin 118 HIV-infected patients treated at Hokkaido University Hospital. The BMD was also
evaluated using dual energy X-ray absorptiometry (DXA) in 100 patients.
Results : The participants included 115 males and three females, with a median age of 43 years(range : 24⊖73). The mean (±SD) serum 25(OH)D level was 18.5±11.0 ng/mL. A total of 24(20.3%) patients had vitamin D insufﬁciency (25(OH)D 20⊖29 ng/mL), 79 (67.0%) had vitamin
D deﬁciency (25(OH)D＜20 ng/mL) and 26 (22.0%) had severe vitamin D deﬁciency (25(OH)D＜10 ng/mL). Only 15 patients (12.7%) had a sufﬁcient vitamin D levels (25(OH)D≧30 ng/mL).
In addition, a low BMD exhibited no signiﬁcant associations with the vitamin D level. On theother hand, the BMD values were significantly lower in the patients who had received antiretroviral therapy (ART) than in the ART-naïve patients.
Discussion : Vitamin D deﬁciency is highly prevalent among HIV-infected patients ; however,a low BMD appears to be more inﬂuenced by the effects of ART than vitamin D deﬁciency. It is
important to evaluate a sufﬁciency of vitamin D and to supplement it to those who have vitamin
D deﬁciency when bisphosphonate is given.
Key words : HIV infection, vitamin D, bone mineral density

35 （ 35 ）