次世代シークエンサーやリキッドバイオプシー等を用いたコンパニオン診断薬の承認のあり方

永井 純正
Sumimasa NAGAI, M.D., Ph.D.
東京大学医科学研究所 先端医療研究センター

内容
１．コンパニオン診断薬
２．次世代シークエンサー
３．リキッドバイオプシーと同等性評価
４．海外との情報共有内容
１．コンパニオン診断薬
２．次世代シークエンサー
３．リキッドバイオプシーと同等性評価
４．海外との情報共有コンパニオン診断薬ワーキンググループ• 医薬品医療機器総合機構（PMDA）における横断的基準作成プロジェクトの一つ• 開始時期：2012年4月• プロジェクトの活動内容
コンパニオン診断薬に関わる問題点を整理し、関連するガイダンス等の作成及び関連する通知作成等の協力を行う。

• 関連部署：体外診断薬審査室、新薬審査部、医療機器審査部、安全部、規格基準部等• HP: https://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standardsdevelopment/cross-sectional-project/0013.html

日本で発出されたコンパニオン診断薬関連の行政文書
「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」（平成25年7月1日薬食審査発0701第10号）
「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する質疑応答集（Q&A）について」（平成25年7月1日付事務連絡）
「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する技術的ガイダンス等について」（平成25年12月26日付事務連絡）
「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項について」（平成26年2月19日付薬食機発0219第4号）
「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項についての質疑応答集」 （平成26年3月28日付薬食機発0328第7号）
「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を製造販売する際の取扱いについて」（平成28年4月28日付薬生機発0428第1号、薬生監麻発0428第1号）

コンパニオン診断薬の定義
・日本では、2013年7月1日に、通知（薬食審査発0701第10号）「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」が発出され、以下のように定義。

コンパニオン診断薬等の範囲
特定の医薬品の有効性又は安全性の向上等の目的で使用当該医薬品の使用に不可欠な体外診断用医薬品又は医療機器
単に疾病の診断等を目的とするものを除く
具体的には、以下の目的で使用されるもの(1)効果がより期待される患者を特定するため(2)特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定するため(3)用法・用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実施するため

米国のガイダンス（2014年7月）
FDA: Guidance for Industry and Food and Drug
Administration Staff -In Vitro Companion Diagnostic Devices
An IVD companion diagnostic device could be essential for the safe and effective
use of a corresponding therapeutic product to:•Identify patients who are most likely to benefit from the therapeutic product•Identify patients likely to be at increased risk for serious adverse reactions as aresult of treatment with the therapeutic product•Monitor response to treatment with the therapeutic product for the purpose ofadjusting treatment (e.g., schedule, dose, discontinuation) to achieve improved
safety or effectiveness•Identify patients in the population for whom the therapeutic product has beenadequately studied, and found safe and effective, i.e., there is insufficient
information about the safety and effectiveness of the therapeutic product in any
other population技術的ガイダンス2013年12月26日に、事務連絡「コンパニオン診断薬及び関連する医薬品に関する技術的ガイダンス等について」（技術的ガイダンス及びQ&A）が発出された。
主な論点
クリゾチニブ（ALK融合遺伝子変異陽性肺癌に対するALK阻害剤）のように、コンパニオン診断薬を用いて、あるバイオマーカー（遺伝子変異等）が陽性と判定された症例に対して、医薬品を投与する場合を想定。
・バイオマーカー陰性例の取扱い
・レトロスペクティブ（事後的）な解析結果の取扱い
・バリデーション実施時期・同等性試験

コンパニオン診断薬の実例
・2013年7月1日の通知発出後に申請、承認された事例
コンパニオン診断薬

医薬品の一般名Vysis ALK Break Apart FISHプローブ
キット

クリゾチニブ （通知発出前）
アレクチニブ塩酸塩

ヒストファイン ALK iAEPキット

アレクチニブ塩酸塩

BRAF V600 変異検出キット

ベムラフェニブ

THxID BRAF キット

ダブラフェニブメシル酸塩
トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物

コバス EGFR 変異検出キット v2.0

オシメルチニブメシル酸塩

他にも、ガイダンス発出以前に承認されたものとして、例えば、抗CCR4抗体（モガムリズマブ）、EGFR阻害剤（ゲフィチニブ等）、抗HER2抗体（トラスツズマブ等）、抗EGFR抗体（パニツムマブ等）、と診断キットの組み合わせが概念上、該当する。

PMDAワークショップ
2014年9月1日に、PMDAワークショップ「コンパニオン診断薬～開発及び評価の考え方と課題～」を開催。
産学官から400名強が参加。
今後の課題として主に以下の２つがあることについて認識を共有し、産学官が連携して取り組んでいくこととした。
 次世代シークエンサー（Next Generation Sequencer: NGS）等のマル
チプレックス診断の取り扱い→ PMDAと厚生労働省を中心に、各業界団体とも意見交換し、規制上の考え方を議論中。
 後発品としてのコンパニオン診断薬を承認するために必要な臨床データ→ AMED研究事業「コンパニオン診断薬の臨床性能のブリッジングのための評価手法に関する研究」で班会議を立ち上げ、議論中。

内容
１．コンパニオン診断薬
２．次世代シークエンサー
３．リキッドバイオプシーと同等性評価
４．海外との情報共有

NGS (Next Generation Sequencing) overview
Library Preparationand Sequencing
AnalyticalPerformance

Specific primer set
Universal kitSequencer

Alignment andSequence data analysis

Program software

Referring toclinical database
Clinical
Performance

Interpretation
and Report米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向
These products were first cleared as NGS platform and assays by FDA
MiSeqDx Platform•De Novo request submission for Class III→Class II (special controls)•The MiSeqDx Platform is a sequencing instrument that measures fluorescencesignals of labeled nucleotides through the use of instrument specific reagents andflow cells (MiSeqDx Universal Kit 1.0), imaging hardware, and data analysis
software. The MiSeqDx Platform is intended for targeted sequencing of humangenomic DNA from peripheral whole blood samples. The MiSeqDx Platform is notintended for whole genome or de novo sequencing.

MiSeqDx Universal Kit 1.0•De Novo request submission for Class III→Class I (general controls)•The MiSeqDx Universal Kit 1.0 is a set of reagents and consumables used in theprocessing of human genomic DNA samples derived from peripheral whole blood,and in the subsequent targeted re-sequencing of the resulting sample libraries.
User-supplied analyte specific reagents are required for the preparation oflibraries targeting specific genomic regions of interest. The MiSeqDx Universal Kit
1.0 is intended for use with the MiSeqDx instrument.

米国におけるNGSの動向
These products were first cleared as NGS platform and assays by FDA
MiSeqDx Cystic Fibrosis 139 Variant Assay (Class II 510(k))•detects 139 known clinically relevant variants of the CFTR gene using theUFTR2 database (the Johns Hopkins University)•The test is intended for carrier screening in adults of reproductive age, in
confirmatory diagnostic testing of newborns and children, and as an initial test toaid in the diagnosis of individuals with suspected cystic fibrosis

MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay (Class II 510(k))•sequences the protein coding regions and intron/exon boundaries of the CFTR
gene
•The test is intended to be used as an aid in the diagnosis of individuals withsuspected cystic fibrosis米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向
Workshopに併せて公開されたDiscussion Paper米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

米国におけるNGSの動向

日本におけるNGSの薬事上の取扱い
2016年4月28日に、通知（薬生機発0428第1号、薬生監麻発0428第1号）「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を製造販売する際の取扱いについて」を発出。

基本的考え方

疾病の診断、治療又は予防に用いることを目的として製造販売されるDNAシークエンサー等についての、医薬品医療機器法における取扱いを示す。

日本におけるNGSの薬事上の取扱い
第５回ゲノム医療等実用化推進TF 資料より

日本におけるNGSの薬事上の取扱い
用語定義

DNAシークエンサー

生体由来の試料から抽出した核酸又はこれを増幅若しくは濃縮したDNAの塩基配列を決定し出力する装置及びこれを作動するプログラム

シークエンシングサンプル調製試薬

DNAシークエンサーにより遺伝子等の塩基配列を決定する際に、検査対象とする遺伝子等の項目にかかわらず必要になる試薬。シークエンサー解析用ライブラリーを調製するための試薬も含まれる

テンプレートDNA調製試薬

疾病の診断等を目的として、生体由来の試料から抽出した核酸から特定の領域のDNAを増幅又は濃縮するために使用されるプライマーセット及び関連試薬（シークエン
シングサンプル調製試薬を除く）

解析プログラム遺伝子等の配列情報に対して内部又は外部のデータベースを参照し、比較するなどにより、臨床的に意義のある遺伝子変異等（融合遺伝子、挿入、欠失、遺伝子多型等を含む）の判定を行うもの

DNAシークエンサー診断システム

DNAシークエンサー、シークエンシングサンプル調製試
薬、テンプレートDNA調製試薬及び解析プログラムを組み合わせて使用することにより疾病の診断等を行うシステム日本におけるNGSの薬事上の取扱い

日本におけるNGSの薬事上の取扱い

日本におけるNGSの薬事上の取扱い
第５回ゲノム医療等実用化推進TF 資料より

日本におけるNGSの評価での論点整理「案」
NGSを用いたコンパニオン診断システムの分析性能評価
 原則として臨床検体を用いた評価が必要。
 検出対象とする遺伝子変異等のパターンが膨大である等の理由により全ての遺伝子変異等について臨床検体を用いた評価が困難な場合には、科学的合理性がある前提で以下のように考えるなど、個別に検討が必要。
 臨床検体が得られない遺伝子変異等については、人工構築検体を用いて分析性能の評価を行う。
 検査対象とする遺伝子変異等のうち、検出感度・特異度等の観点から検討すべき複数の配列セットを用いて分析性能の評価を行う。この際、選択した配列セットが診断システムの分析性能を評価する上で妥当であると考えた理由については、説明が必要。

日本におけるNGSの評価での論点整理「案」
NGSを用いたコンパニオン診断システムの臨床性能評価
 医薬品の投与対象となる遺伝子変異等を網羅する被験者の臨床検体を用いることが原則。
 医薬品の投与対象となる遺伝子変異の数が膨大な場合等、個々の遺伝子変異に対して、臨床的意義を評価するために必要な症例を収集することが困難な場合には、遺伝子変異の分類基準及び当該分類基準に基づき投与対象患者を選択すること（分類プロセス等）の科学的合理性等の評価が重要。
具体的には、
 遺伝子変異の分類（臨床的意義あり：不明：なし等）の根拠として用いる科学的知見（遺伝子変異等の種類と疾患の発症機序との関連性、非臨床試験成績等）の適切性
 遺伝子変異等の分類と薬剤の作用機序との関連性
 どのようなプロセス（手順、アルゴリズム等）に基づき投与対象患者を選択するか日本におけるNGSの評価での論点整理「案」
NGSを用いたコンパニオン診断システムにおけるデータベースの評価
 ゲノム情報等のデータベースについては、診断システムの承認後に新しい科学的知見に基づき更新されることも想定される。
 個別判断が必要だが、
 医薬品の投与対象となる遺伝子変異等の分類基準の適切性
 遺伝子変異等の分類基準に基づき医薬品の投与対象患者を選択する方法（分類プロセス）の適切性（新しい科学的知見によっても、これらは極力固定されているべき）がコンパニオン診断システムの承認審査時に確認されることを前提として、承認後にデータベースが更新された場合にも、引き続きコンパニオン診断システムの一部として更新後のデータベースを利用することが許容される場合もある。
但し、最新の情報を参考にするよう情報提供、注意喚起は必要。

内容
１．コンパニオン診断薬
２．次世代シークエンサー
３．リキッドバイオプシーと同等性評価
４．海外との情報共有

リキッドバイオプシー米国承認事例

リキッドバイオプシー米国承認事例

リキッドバイオプシー米国承認事例

リキッドバイオプシー米国承認事例

リキッドバイオプシー米国承認事例

リキッドバイオプシー米国承認事例

リキッドバイオプシー米国承認事例

同等性評価について
コンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」
適用範囲
対照となるCDxと 同一の検査項目（バイオマーカー）を検出・測定
 同一の医薬品に対応
 同一の適応疾患を対象とするCDxを適用範囲とし、
 検出・測定の原理・手法（FISH、IHC、NGS、PCR等）
 検出・測定対象（核酸、タンパク等）
 検体種（組織、末梢血中の細胞等）が異なるものを含む。

同等性評価について
コンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」
同等性評価の原則
 CDxに対応する医薬品が投与された臨床検体を後ろ向きに収集し、同等性試験を実施する場合、新規のCDxで陽性と判定される症例でも対照となるCDxで陰性と判定された症例では、通常、当該医薬品が投与されたデータがなく、臨床的有用性を評価するための解析ができない。
 したがって、原則として、当該医薬品を投与する症例を前向きに収集する臨床試験を新たに実施し、その試験において対照となるCDxとの同等性について分析学的妥当性及び臨床的有用性を評価すべきである。
新規のCDx陽性対照となる
CDx陽性陰性陰性

同等性評価について
コンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」

 ただし、新たに臨床試験を実施し、当該医薬品が投与された症例の臨床検体を前向きに収集することが必ずしも求められない場合もあるのではないか。
 以降のスライドに示す事例を参考に、個別にPMDAと相談を。

同等性評価について
コンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」

 以下のいずれかに該当し、CDxに対応する医薬品の適応疾患を有する検体において、分析性能の同等性について良好な結果が得られた場合
 対照となるCDxと新規のCDxの検査項目が同一で、一般的名称、使用目的（検体種含む）及び反応系に関与する成分も同一である場合
 対照となるCDxと新規のCDxの測定原理又は反応系が異なるものの、検体種が同一で、かつ遺伝子変異等のうち、同一の点突然変異、欠失等を測定対象（タンパクは含まない）とする場合。
（遺伝子増幅等、臨床的カットオフ値を検討する必要がある場合については、本項に該当しない。）

同等性評価についてコンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」

 前述のケースに該当しないが、対照となるCDxと新規のCDxの測定結果一致率が非常に高い場合
 臨床試験を新たに実施した場合、臨床的有用性の観点から同等性を評価するために対照となるCDxと新規のCDxの測定結果不一致例に該当する症例を前向きに収集することが困難な場合がある。
 このような場合に、対照となるCDxと新規のCDxの同等性の評価方法について、事前の検討結果を踏まえPMDAに相談することが望ましい。
新規のCDx陽性
対照となる
CDx陽性
陰性

陰性

一般の体外診断薬の場合「体外診断用医薬品の承認基準の制定について」（薬食発第0622006号、平成17年6月22日）

技術的ガイダンスQ&A

同等性評価についてコンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」

 より適切に投与対象患者を特定するために新規のCDxが対照となる
CDxと併用される場合（例えば、対照となるCDx単独で投与可否判定が行われている医薬品に対し、新規のCDxによる検査を上乗せして投与可否判定する場合）

 CDxに対応する医薬品の適応疾患を有し、当該医薬品が投与された被験者の臨床検体を前向き又は後ろ向きに収集し、臨床的有用性の観点から、当該医薬品の臨床試験成績に基づき、新規のCDxと対照となるCDxの併用により、当該医薬品の投与対象患者をより適切に特定できることを示す結果が得られた場合。
新規のCDx陽性対照となる
CDx陽性
陰性

陰性

同等性評価についてコンパニオン診断薬（CDx）の同等性評価における臨床検体の収集及び臨床的有用性の評価に関してAMED研究班で議論中の「案」

 その他
 腫瘍組織からの検体採取に伴う安全性上のリスクが高い等の理由で、組織検体を用いた診断が困難な場合に使用するといった特定の位置づけで臨床的有用性を期待する
CDx（血漿用診断薬等）を開発する場合には、個別にPMDAに相談すること。

内容
１．コンパニオン診断薬
２．次世代シークエンサー
３．リキッドバイオプシーと同等性評価
４．海外との情報共有コンパニオン診断薬

参考文献

海外との情報共有

海外との情報共有

まとめ コンパニオン診断薬の概念は日米共通。
 NGSについては、米国では複数回のワークショップで細かい部分まで議論がされており、コンパニオン診断でない承認事例もあるが、癌パネルについては現時点でまだ承認事例はない。
しかし、癌パネルについて、コンパニオン診断でないバイオマーカーの扱いや後発コンパニオンの扱いがポイントとなっているのは日米共通。

 リキッドバイオプシーについて、米国では現時点で評価方針は示されていないものの、コンパニオン診断としての承認事例はある。

 日本では、NGSについてもリキッドバイオプシーについても現時点で承認事例はないが、評価に際してのおおまかな論点整理は既に議論されてきている。