抗悪性腫瘍薬開発フォーラム
2016年2月6日
創薬オープンイノベーション
オープンイノベーションの成功例：企業から

協和発酵キリン 秋永士朗
協和発酵キリン 中村和靖
協和発酵キリン 設楽研也
東京大学 松島綱治
愛知医科大学 上田龍三

オープンイノベーションによる創薬加速化
アカデミア• 先端サイエンス• 革新的技術• 疾患専門性• 医療現場のニーズ

協和発酵キリン• 抗体作製技術• 化合物ライブラリー• リード最適化• 臨床開発創薬シーズ

創薬プラットフォーム

患者さんに一日でも早く新薬を届けたいオープンイノベーションによる創薬事例
パイプラインアカデミア
 ポテリジオ®（上市） 東京大学(松島先生）、名古屋市立大学（上田先生）
 ノウリアスト®（上市） King’s College London、 University of Cambridge
 KHK4563（Ph III） 東京大学
 KRN23（Ph II）
東京大学
 ASKP1240（Ph II） La Jolla Institute for Immunology & Allergy （LJI）
 KHK4083（Ph I）
LJI
 HKK2898（Ph I） 杏林大学、北里大学、大阪大学
ベンチャー
KHK2804（Ph I）
KHK6640（Ph I)

Arana （TEVA）
イムナス・ファーマ技術
 抗体技術 RNAi 技術
 低分子技術

Adimab、ImmunoGenes、Genmab
Dicerna
NovAliX

オープンイノベーションによる創薬の成功事例を持つ

Mogamulizumab (KW-0761) : Drug Profile
mogamulizumab
N-terminal
Extracellular regions
FucoseAsn297Higher ADCC due to a defucosylated
Fc region by POTELLIGENTⓇ
Shinkawa et al, J Biol Chem 2003;278:3466
Niwa et al, Cancer Res 2004;64:2127
Ishii et al, Clin Cancer Res 2010;16:1520

CCR4 (CC chemokine receptor 4)
GPCR for MDC and TARC
Markers for Type II helper T-cells andRegulatory T-cells (FoxP3+)
Over-expressed in ATL, PTCL and CTCLIshida et al, Clin Cancer Res 2003;9:3625
Ishida et al,Clin Cancer Res 2004;10:5494

CCR4 expression in ATL

Overall survival (%)

91 (88.3 %) of the 103 cases of patients with ATL were positive for CCR4.
Multivariate analysis confirmed that CCR4 expression was an independentand significant prognosis factor . Ishida et al, Clin Cancer Res 2003; 9: 3625
Log-Rank P= 0.0324, Wilcoxon P=0.0265

1008060

CCR4- ATL(n=12)

40+ ATL
CCR420(n=90)
Ishida et al, Clin Cancer Res 2003; 9: 3625

00

Mouse antibody

KM2160
Imai et al, Int Immunol, 1999

204060Months80100

POTELLIGENT®抗体技術とは• 協和発酵キリンは、糖鎖工学技術を用いて、抗体糖鎖中のフコースがADCC活性と密接な関係を持つことを明らかにした。
• 抗体のフコース含量を低下させてADCC活性を飛躍的に向上させることができる。

フコース

Asn297
アスパラギンPOTELLIGENT®技術：
高ADCC活性抗体（低フコース/フコース欠損抗体）を作製する
協和発酵キリンオリジナル技術
JBC, 278, 3466, 2003; JMB, 336,1239, 2004; Cancer Res, 64, 2127, 2004;
Clin.Cancer Res., 10, 6248, 2004; Biotech.Bioeng. 87, 614, 2004;
Biotech,Bioeng. 88, 901, 2004; Clin.Cancer Res.11, 2327, 2005.

抗体

糖鎖6

キメラ化抗CCR4抗体KM2760の創製
Mouse antibody

defucosylated
chimeric antibody

defucosylated
humanized antibody

KM2160

KM2760KW-0761Imai et al, Int Immunol, 1999

Niwa et al, Cancer Res, 2004

Ishii et al, Clin Cancer Res, 2010
Yamamoto et al, J Clin Oncol, 2010

FucoseAsn297
Asn297

High ADCC Defucosylation
technology
Shinkawa et al, JBC 2003

中和活性のないKM2160を治療用抗体に応用する目的で低フコース化技術を応用 7

POTELLIGENT®技術によるADCC活性増強
BA

120

60

Donor : B

Donor : A100

Cytotoxicity (%)

Cytotoxicity (%)

5040302080

POTELLIGENT®化
抗CCR4抗体60

従来型
抗CCR4抗体40102000-20-10-5-41010-310-210-1102110Concentration (mg/mL)

10310-5-4-3-2-110101010102

11010Concentration (mg/mL)

Niwa et al., Cancer Res.,64, 2127-2133, 2004
8

低フコース型抗CCR4抗体の有用性を示す重要なデータ（産学共同研究）

Autologous ADCC assay
targeteffector

Whole blood of refractory ATL patients

Non-ATL cell subset

ATL cell subset
Separation
negative(using CD3 mAb)

SSC-H

SSC-H

positive

autologous ADCCNK cell100

CD3-negative subset
from healthy

7550

SSC-H% ATLL cell lysis

CD25CD4CCR4CD16250CD1600.1

1.09109Ishida et al, Clin Cancer Res 2004;10:7529

極めて難易度の高い非臨床試験（産学共同研究）→決定的なデータ

ヒト化抗CCR4抗体KW-0761（モガムリズマブ）の創製
Mouse antibody

defucosylated
chimeric antibody

defucosylated
humanized antibody

KM2160

KM2760KW-0761Imai et al, Int Immunol, 1999

Niwa et al, Cancer Res, 2004

Ishii et al, Clin Cancer Res, 2010
Yamamoto et al, J Clin Oncol, 2010

FucoseAsn297
Asn297

High ADCC Defucosylation
technologyShinkawa et al, JBC 2003

低フコース型ヒト化抗CCR4抗体KW-0761を創製し非臨床試験に進め、2006年4月に治験届提出

10Adult T-cell leukemia lymphoma (ATL)
ATL patients (pts) have very poor prognosis

ATL cells frequently infiltrate
into systemic organs.

Smoldering type
Chronic type
Lymphoma type

Acute typeDisease Subtype
Smoldering
Chronic
Lymphoma
AcuteMST(mon)
24.3
10.2
6.2

Survival Rate(%)
2-year4-year
77.7
62.8
52.4
26.9
21.3
5.7
16.7
5.0

blood ATL cells(flower like cells)

LN lesion

skin lesion

gastric lesion

Shimoyama, Br J Haematol 1991;79:428
Tobinai et al, Abeloff’s Clinical Oncology(ed 4) 2008:2425

Treatments for aggressive ATL in Japan
1st line chemotherapy

Other agents for relapsed ATL
AgentsResponse rates

MST-160% (0/4)

CPT-1138% (5/13)

2’-Deoxycoformycin*

32% (10/31)

Cladribine

7% (1/15)*Includes smoldering type

Ohno et al., Cancer 1993;71:2217
Tsuda et al, Br J Cancer 1994;70:771
Tobinai et al, Jpn J Clin 1992;22:164
Tobinai et al, Int J Hematol 2003;77:512
Tsukasaki et al, J Clin Oncol 2007;25:5458

Limited treatment options for relapsed ATL

Phase I Study of KW-0761 in Relapsed ATL/PTCL

A multicenter open labeled study in Japan
Relapsed
ATL /PTCL(CCR4+)
N=16KW-0761
D181522

Safety and efficacy
assessment

CohortDose(mg/kg)

No. of pts
(ATL)

10.01

3 (2)

20.1

4 (4)

30.5

3 (3)

41.0

3 (2)

Expanded

1.0

3 (2)

Yamamoto K, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1591

日本国内の6施設でFirst-in-human Phase 1試験を開始、FPI:2007年1月
日本のリンパ腫専門医との強固な連携

13

Phase I Study of KW-0761 ：Clinical responses
CohortPatient Gender

Age

DiseaseSkin

LN

OR(days)

4-

PD

SD

PD

294-

SD

-

SD → CR*

617

Acute

4CR-

CR

PR

85

ATL

Acute

4CRPR

SD

SD

5066

ATL

Acute

4PR-SD

SD

36M

66

ATL

Acute

1--SD

PD

8#204

F

57

ATL

Acute

4CR

CR-CR

379

#301

M

60

ATL

Acute

4-

PD

-

PD

36#302

M

64

ATL

Acute

4-

-

PD

PD

29#303

F

69

ATL Lymphoma

4--SD

PD

29#401F

64

PTCL-NOS

4CR

CR

PR

PR

198

#402
#403
#411

F
FM

626455ATL
Acute
ATL Lymphoma
ATL
Acute

444CR-

CRPDPRSD-PRSD
PD

64
4328

Expanded #412

M62

ATL

4CR--CR

107

#413

F

58

PTCL-NOS

4--SDSD110

34Year

#101

M

46

MF

#102

M

60

ATLTumorstageAcute

#103

F68

ATL

#201

M

55

#202

F

#203

PFS

PB

2M/F

ResponseInfusion

1No.

No. ofAcute* The diseases had disappeared by 1 year after treatment and the #102 was categorized as showing CR

Yamamoto Ket al. J Clin Oncol. 2010;28:1591

14

Phase II Study of KW-0761 in relapsed ATL

A multicenter open labeled study
CCR4assessmentwith FCM / IHCRelapsed
ATL

KW-0761
1.0 mg/kg/day (iv)weekly x 8Registration
CCR4+

Dosing and assessment schedule
KW-0761, 1.0 mg/kg
D18152229364350 1 mos

1 mos

Efficacy assessment
第52回米国血液学会(ASH2010)で名古屋市立大学医学部・石田高司先生が発表

2 mosPhase II Study of KW-0761 : Clinical responses
Best response
Disease sitenCR*** PRResponse rate

SDPDNE≥ PR(%)[95% CI]

Blood

1313000013(100 %)-Skin

8320215(63 %)[25-92)

Nodal &extranodal

12204503(25 %)[6-57]Overall26852110

13(50 %) [30-70]* Determined according to the criteria described by Tsukasaki et al. (J Clin Oncol 2009;27:453)** One pt with concurrent colon cancer was excluded*** Includes CRu

50% of ORR (95%CI 30-70) met the primary endpoint.
(Lower limit of the 95%CI > 5%)
Ishida et al. J Clin Oncol 2012;30:837

Phase II Study of KW-0761 : Adverse events
Non-Hematologic
AEs

Pts affected, n

Hematologic

Pts affected, nGradeGradeAllgrades
AEs
343 4 All grades
Acute infusion reaction 1024
Lymphopenia***
9 1126Rash5017
Leukkocytopenia
8 018ALT2011
Thrombocytopenia
3 214AST2010
Neutropenia
5 014
Hypoxia
305Hemoglobin
1 08γ-GTP
304Pruritus
104
Hypokalemia
203* Possibly/probably/definitely drugrelated
Hypercalcemia
013** Stevens-Johnson syndrome
Erythema multifotme** 101*** Includes abnormal lymphocytes
Hyperglycemia
101Tumor lysis syndrome 101
Metabolic/Lab-other3014(LDH etc.)
Ishida et al. J Clin Oncol 2012;30:837ポテリジオ®のコンパニオン診断薬<ポテリジオ®テスト IHC>

<ポテリジオ®テスト FCM>

協和メデックスが、2012年5月7日から発売開始
再発又は難治性のATLの患者さんにおいて「ポテリジオ®」の投薬を判断するための補助に使用治療薬と体外診断薬を組合せて使用することで、適切な患者さんに適切な治療をお届けできる個別化医療に貢献18

A pivotal study of Mogamulizumab for newly diagnosed ATL

Study outline of 0761-003 for ATL in Japan• Clinical phase:• Study location: Japan• Patient population:• Sample size:• Control arm:
• Combination arm:

• Primary endpoint:• Secondary endpoint:
Untreated ATL( 20yo)
19late phase 2 (controlled, combination therapy)
CCR4-positive ATL (untreated primary disease)54 subjects in total
mLSG15 (VCAP/AMP/VECP+Ara-C/MTX/PSL) (25 subjects)
mLSG15 + KW-0761 (1.0 mg/kg, 8 doses at 2-week interval)(29 subjects)
complete response rate
ORR, PFS, OS
ClinicalTrials.gov ID:NCT01173887
mLSG15 (VCAP/AMP/VECP)
x 4 cycles
CCR4+n=25

CCR4ASSESS(n=54)

Ishida T et al. BJH 2015, 196 : 672

R

mLSG15 x 4 cycles n=29+KW-0761 (Bi-weekly x 8)

A pivotal study of Mogamulizumab for newly diagnosed ATLmLSG15+ Mogamulizumab(n=29)mLSG15(n=24)

CR

95CRu63PR

1010

Number of complete responders

15852% (33~71)

33% (16~55)2518

86% (68~96)

75% (53~90)

CR rate (95%CI)

Number of responders
ORR (95%CI)
Ishida T et al. BJH 2015, 196 : 672

Further studies are needed to determine optimal chemotherapy regimenCCR4 expression and prognosis of PTCL/CTCL
PTCL-NOS• NK/T, nasal type
• MF in transformation• ALCL, ALK+
• ALCL, ALK• PTCL-NOS• AITL• ATL• Others

1 /27 (3.7 %)10 /20 (50.0 %)1 /24 (4.2 %)8 /16 (50.0 %)24 /58 (41.3%)
12 /38 (31.6 %)108 /120 (90.0 %)5 /12 (41.6 %)Ishida et al, Clin Cancer Res 2003;9:362
Ishida et al, Clin Cancer Res 2004;10:5494
Ishida et al, Int J Hematol 2005;82:148
Ishida et al, Leukemia 2006;20:2162
Yano et al, Clin Cancer Res 2007;13:6494.8.6

P=0.0199.4.2
00

10years

5Ishida et al, Clin Cancer Res 2004;10:5494
1

Overall survival

Mature T-cell and NK-cell neoplasms

Overall survival

1

CCR3 type (n=31).8CXCR3 type (n=54).6.4

CCR4 + (n=42).20(Log-Rank P<0.0001, Wilcoxon p<0.0001)

0400

8001200Days

A pivotal study of Mogamulizumab for relapsed PTCL/CTCL

Multicenter open labeled study in Japan
CCR4 assessment

Relapsed
PTCL/CTCL

with
immunohistochemistry

Dosing and assessment schedulemogamulizumab, 1.0 mg/kg
Day181522293643Registration
CCR4+mogamulizumab
1.0 mg/kg/day (iv)weekly x 8Premedication was administered before infusion.
(Antihistamine, Antipyretic analgesic andHydrocortisone 100mg)

50 1 month1 month

2 months

Efficacy assessment
Subjects with relapse after responding to 8 doses will be allowed toreceive re-administration.
Ogura M et al., JCO 2015, 32 : 1157

A pivotal study of Mogamulizumab for relapsed PTCL/CTCL

Lymphoma Subtype

NPTCL

Best Response

ORR(%) [95% CI]

CRPRSDPD

295591034

PTCL-NOS

16126719

AITL

12333350

ALCL ALK(-)

11(CRu)0001008034138MF

7024129C-ALCL†

10100100

3758131135CTCLTotal[18-54 ][9-76][20-53]*Evaluated by Efficacy Assessment Committee†Cutaneous anaplastic large cell lymphoma

Ogura M et al., JCO 2015, 32 : 1157

世界初のポテリジェント抗体: ポテリジオ®
ポテリジオ®点滴静注 20mg、一般名：モガムリズマブ（遺伝子組換え）
 承認・発売：2012年3月30日 医薬品製造販売承認
2012年5月29日 薬価収載・即日発売
 適応症：「再発又は難治性のCCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）」「再発又は難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）」*「再発又は難治性のCCR4陽性の皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）」*「化学療法未治療のCCR4陽性のATL」***： 2014年3月17日、**：2014年12月18日、適応追加承認
 用法・用量：
通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1回量 1mg/kgを1週間間隔で8回点滴静注する。
** 化学療法未治療例に対しては他の抗悪性腫瘍剤と併用すること。他の抗悪性腫瘍剤と併用する
場合は、通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1 回量1mg/kg を2 週間間隔で8回点滴静注する。
 作用メカニズム/特徴：• 抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）により標的分子CCR4を発現する細胞を破壊するヒト化IgG1モノクローナル抗体。
• 遺伝子工学/糖鎖工学技術により糖鎖中のフコース含量を低下させてADCC強化を図るポテリジェン
24
ト技術を応用。

成功の鍵：OI、TR、産官学連携、オーファン領域
オープンイノベーション(OI)：シーズ探索・東大・松島綱治先生の先進的ケモカイン研究
・KHKの抗体作製技術(取得困難な抗体)
技術
・KHKのPOTELLIGENT®技術を応用（世界初）・KHKのバイオ医薬品生産技術力
トランスレーショナルリサーチ(TR)・名市大（現愛知医大）・上田龍三先生の臨床サンプルを用いた先進的非臨床試験
日本でのFIH試験、オーファンドラッグ指定
ピボタル試験、・リンパ腫専門医、規制当局、開発チームの連携
診断会社とのコラボ・コンパニオン診断薬を同時開発、申請承認

ポイントは、強み、役割分担、チームワーク、熱意

25

創薬の成功確率を上げる為の打ち手（OIおよびTR)・Antibody Antibody
screening Format

初期探索研究後期探索研究Candidate

PatentTargets

Seeds

・Antibody ・Candidate
generation selection

・CMC
・DMPK
・GXPs

開発研究

P-Ⅰ
P-Ⅱ
POC

臨床治験

P-Ⅲ Market

市販後OPEN INNOVATION (OI)
TRANSLATIONAL
Research (TR)Ex.)
CCR4 as an eTreg marker

Ex.)
Mechanisms for skin rash

Reverse TRANSLATIONAL
ResearchCCR4抗体によるTreg細胞除去と抗腫瘍免疫活性化
resting Treg
CCR4 negative

Sugiyama et al. PNAS 2013;110(44):17945-50

activated Treg
CCR4 positive
non-suppressive
T-cells

メラノーマ患者
PBMC（n=6)

がん抗原ペプチド（NY-ESO-1）感作
7~10日間培養

CCR4細胞除去（CCR4 depletion)
抗CCR4抗体添加（Anti-CCR4 mAb)

がん抗原
特異的
CD8＋T細胞の解析

Treg細胞除去によってがん抗原特異的なT細胞活性化がみられる

27

Most relevant Adverse event (skin rash)#06; 55yo male, acute typeDay 57, Grade 1

Ishida T et al. J Clin Oncol. 2012;30:837
Day 141, Grade 2
Day 190, Grade 1

Improved with topical steroid
Skin biopsy (day57):No malignancy, mild spongiosis,
and mild perivascular inflammation
HEHE

CD8 staining• It is highly important to control the severe skin rash during therapy• Worst cases were SJS and/or TEN• Further studies for mechanisms of action for sever skin rash are neededLesson learned from mogamulizumab development

価値観の相違アカデミア 新たなサイエンスの追求
製薬企業
新規治療薬の創製
特許 ⇔ 外部発表
Regulatory science ⇔ Science
事業採算性 ⇔ Innovation
信頼関係の構築
お互いが異なる価値観を持つことの理解
科学者同士としての信頼感
患者さんに新規治療薬を届けたいと言う情熱の共有
徹底的な議論
衝突を恐れない勇気

お互いの役割分担を理解し一つのチームになる29