tolvaptan

Voorlichtingsbrochurevoor voorschrijvers
Risicominimalisatie-materiaal over de risico’s van tolvaptan voor voorschrijvers• Het gebruik van tolvaptan verhoogt het risico op leverletsel.
• Om het risico op een significant en/of onomkeerbaar leverletsel tot een minimum te beperken,
is bloedonderzoek voor levertransaminasen en bilirubine vereist voordat behandeling wordt
ingesteld. Bloedonderzoek moet gedurende 18 maanden maandelijks blijven plaatsvinden
en daarna met regelmatige tussenperioden van 3 maanden. Gelijktijdige monitoring voor
sympotomen die kunnen duiden op leverletsel wordt aanbevolen.
• Tolvaptan is gecontra-indiceerd tijdens de conceptie en zwangerschap, omdat dit kan leiden tot
een abnormale ontwikkeling van de foetus. Het is ook gecontra-indiceerd tijdens het geven vanborstvoeding. Daarom moeten patiënten worden geadviseerd dat ze niet zwanger mogen worden
tijdens gebruik van tolvaptan en tot 30 dagen na stopzetting van tolvaptan. Het is ook gecontraindiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Dit materiaal beschrijft aanbevelingen om belangrijke risico’s van het tolvaptan te beperken of te voorkomen. Het materiaal isbeoordeeld door het College ter Beoorderling van Geneesmiddelen (CBG).

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave
1. Wat is tolvaptan?
2. Waarvoor is tolvaptan geïndiceerd?
3. Hoe moet ik het risico op leverletsel beperken?
3.1. Vóór het instellen van een behandeling:
3.2. Tijdens de eerste 18 maanden van behandeling:

4. Welke veiligheids­kwesties moet ik bespreken met patiënten
die tolvaptan nemen?
4.1. Leverletsel
4.2. Waterverlies en het risico op uitdroging
4.3. Niet gebruiken bij vrouwen die zwanger willen worden,
zwangerschap en borstvoeding

5. Welke andere hulpmiddelen zijn beschikbaar voor een veilig
gebruik van tolvaptan?
5.1. Voorlichtingsbrochure voor patiënten
5.2. Waarschuwingskaart voor patiënten
5.3 Checklist bij voorschrijven van tolvaptan

6. Hoe moet ik bijwerkingen van tolvaptan melden?
7. Modaliteiten om het materiaal te bestellen1. Wat is tolvaptan?

Tolvaptan blokkeert de effecten van vasopressine ter hoogte van deV2-receptor in de nieren.

2. Waarvoor is

Tolvaptan is geïndiceerd voor het vertragen van de progressie van detolvaptan geïndiceerd?

ontwikkeling van cysten en nierinsufficiëntie van autosomaal dominantepolycysteuze nierziekte (ADPKD) bij volwassenen met een chronischenierziekte (CKD) in stadium 1 tot 4 bij het instellen van de behandeling,
waarbij de ziekte tekenen van snelle progressie vertoont.

3. Hoe moet ik het

Om het risico van significante en/of onomkeerbaar leverletsel tot een

risico op leverletsel

minimum te beperken, zijn bloedtests voor levertransaminasen en bilirubine

beperken?

noodzakelijk voordat behandeling met tolvaptan wordt ingesteld. Ze
moeten gedurende 18 maanden maandelijks worden herhaald en daarna
met regelmatige tussenperioden van 3 maanden.

3.1. Vóór het instellen van een behandeling:Als een patiënt abnormale ALAT-, ASAT- of BT-waarden vertoont voordat
een behandeling wordt ingesteld die voldoen aan de criteria voor
definitieve stopzetting van behandeling, is het gebruik van tolvaptan
gecontra-indiceerd. In geval van afwijkende uitgangswaarden onder degrenzen voor definitieve stopzetting, kan behandeling pas worden ingesteld
als de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke
risico’s en moeten leverfunctietests frequenter blijven plaatsvinden. Het
advies van een hepatoloog is aanbevolen.

3.2. Tijdens de eerste 18 maanden van behandeling:
Tijdens de eerste 18 maanden van behandeling kan tolvaptan alleen
maar worden geleverd aan patiënten wier arts heeft vastgesteld dat deleverfunctie verdere behandeling toelaat.
Wanneer symptomen of tekenen, die overeenstemmen met leverletsel,voor het eerst optreden of als klinisch significante afwijkende verhogingen
van ALAT of ASAT worden waargenomen tijdens behandeling, moet debehandeling van tolvaptan onmiddellijk worden onderbroken en moeten
tests, waaronder ALAT, ASAT, BT en alkalische fosfatase (AP), zo snel

4

mogelijk worden herhaald (idealiter binnen de 48-72uur). Tests moeten
frequenter worden herhaald totdat de symptomen/tekenen/ afwijkende
laboratoriumwaarden stabiliseren of verdwijnen, waarna tolvaptan opnieuw
kan worden ingesteld.
Als ALAT- en ASAT-waarden lager dan 3 x ULN blijven, kan behandeling met
tolvaptan bij sommige patiënten met de nodige voorzichtigheid worden
voortgezet, met frequente controle bij dezelfde of een lagere dosis, met
frequente controle naarmate transaminasewaarden blijken te stabiliseren
tijdens verdere behandeling.
Behandeling met tolvaptan moet worden onderbroken wanneer
aanhoudende of stijgende transaminasewaarden worden bevestigd en
moet definitief worden stopgezet als significante stijgingen en/of klinische
symptomen van leverletsel aanhouden. Aanbevolen richtlijnen voor
definitieve stopzetting van behandeling omvatten:• ALAT of ASAT > 8 x ULN;
• ALAT of ASAT > 5 x ULN gedurende meer dan 2 weken;• ALAT of ASAT > 3 x ULN en (BT > 2 x ULN of international normalized
ratio (INR) > 1,5);• ALAT of ASAT > 3 x ULN met aanhoudende symptomen van leverletsel,
zoals hierboven vermeld.
Aangezien transaminaseniveaus bij sommige patiënten blijken te stabiliseren
bij verdere behandeling kan behandeling met tolvapan voorzichtig opnieuw
worden ingesteld, met frequente controle bij dezelfde of een lagere dosis,
wanneer ALAT en ASAT waarden onder 3 maal de bovengrens van normaal(ULN) blijven.

4. Welke veiligheids­

4.1. Leverletsel

kwesties moet ikPatiënten moeten worden geïnformeerd over de routinematige bloedtests

bespreken metpatiënten die
tolvaptan nemen?

die noodzakelijk zijn om het risico van leverletsel tijdens gebruik van
tolvaptan onder controle te houden. Opvolging voor symptomen die
kunnen duiden op leverletsel (zoals vermoeidheid, verlies van eetlust,
misselijkheid, klachten in de rechterbovenbuik, braken, koorts, uitslag,
pruritus, icterus, donkere urine of geelzucht) moet ook worden besproken.
Patiënten moeten worden geadviseerd dat ze deze bijwerkingen
onmiddellijk moeten melden als die zich voordoen.

4.2. Waterverlies en het risico op uitdroging
Tolvaptan kan bijwerkingen veroorzaken die verband houden met
waterverlies, zoals dorst, polyurie, nycturie en pollakisurie. Patiënten
moeten de instructie krijgen dat ze water of andere waterige vloeistoffen
moeten drinken bij het eerste teken van dorst om overmatige dorst of
dehydratie te voorkomen. Bovendien moeten patiënten geadviseerd
worden om 1–2 glazen te drinken vóór het slapengaan, ongeacht of ze
wel of niet dorst hebben, en dat ze telkens wanneer ze ‘s nachts moeten
plassen dat vochtverlies moeten compenseren door te drinken.
Zorg ervoor dat patiënten op de hoogte zijn van ziekten die een juiste
vochtinname kunnen belemmeren of aandoeningen die het risico op
vochtverlies kunnen vergroten, bijvoorbeeld in geval van braken of diarree.
Patiënten moeten de instructie krijgen contact met u op te nemen als zij
dergelijke aandoeningen hebben gehad of tekenen of symptomen vanuitdroging vertonen.

4.3. Niet gebruiken bij vrouwen die zwanger willen worden,
zwangerschap en borstvoeding
Tolvaptan is gecontra-indiceerd tijdens de conceptie en zwangerschap,
omdat dit kan leiden tot een abnormale ontwikkeling van de foetus. Het
is ook gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding. Daarom
moeten patiënten worden geadviseerd dat ze niet mogen zwanger worden
tijdens gebruik van tolvaptan en tot vier weken na stopzetting van tolvaptan.
Vrouwen die zwanger kunnen worden (VZKW) moeten worden
geadviseerd dat ze effectieve en betrouwbare anticonceptie gebruiken
minstens vier weken vóór de behandeling, tijdens de behandeling (ookin geval van onderbrekingen van de dosis) en gedurende nog eensminstens vier weken na stopzetting van tolvaptan moeten gebruiken.
VZKW moeten worden geadviseerd om voorzichtig te zijn wanneer ze
anticonceptiemiddelen gebruiken die oestrogenen bevatten, omdat
het vrouwelijke hormoon oestrogeen vermoedelijk een rol speelt bij de
6

ontwikkeling en groei van levercysten.

Vrouwelijke patiënten moeten worden gevraagd om het u onmiddellijk temelden als ze zwanger zijn of denken dat ze zwanger zouden kunnen zijn
tijdens het gebruik van tolvaptan of binnen de 30 dagen na stopzetting van
tolvaptan. Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze geen borstvoeding
mogen geven tijdens gebruik van tolvaptan.

5. Welke andere

Naast deze brochure zijn andere hulpmiddelen beschikbaar voor

hulpmiddelen zijn

ondersteuning van mantelzorgers en patiënten bij gebruik van tolvaptan.

beschikbaar voor
een veilig gebruik

Die hulp­middelen bestaan uit een, een Voorlichtingsbrochure voorpatiënten en een Waarschuwingskaart voor patiënten. Hieronder worden
die meer gedetailleerd beschreven:van tolvaptan?
5.1. Voorlichtingsbrochure voor patiëntenDe Voorlichtingsbrochure voor patiënten bevat een samenvatting van debelangrijkste informatie die de patiënt moet weten wanneer hij/zij
wordt behandeld met tolvaptan. Hij moet aan patiënten worden gegeven,zodat ze meer te weten kunnen komen over de dosering, het correcte
gebruik en de veiligheidskwesties die men moet kennen tijdens gebruik
van tolvaptan. De Voorlichtingsbrochure voor patiënten vraagt patiënten
bovendien om hun arts te raadplegen als ze zich zorgen maken dat ze
misschien tekenen en symptomen van leverletsel hebben.

5.2. Waarschuwingskaart voor patiënten
De Waarschuwingskaart voor patiënten bevat belangrijke veiligheids­
informatie over tolvaptan voor patiënten en zorgverleners van de
spoedeisende dienst. Het bevat informatie over hepatotoxiciteit, ernstige
dehydratie en advies indien zich dergelijke symptomen zich zouden­voordoen. De Waarschuwingskaart voor patiënten moet worden ingevuld
door hun arts of verpleegkundige en moet aan de patiënt worden gegeven.
De patiënt moet het altijd in zijn/haar portefeuille of tas bij zich hebben.

5.3 Checklist bij voorschrijven van tolvaptan
De checklist kan worden gebruikt bij het instellen van een behandelingen daarna om patiënten regelmatig op te volgen, opdat tolvaptan correct
wordt gebruikt.

Checklist bij voorschrijven van tolvaptan
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

Naam patiënt

Ziekenhuisnummerpatiënt

De checklist kan worden gebruikt bij het instellen van een behandeling en daarna om patiënten regelmatig op te volgen, opdat tolvaptan correct
wordt gebruikt.

Deel A: Controle of patiënt geschikt is voor het instellen van een behandeling met tolvaptan
Kruis voor de volgende verklaringen ‘Ja’ aan als de verklaring van toepassing is op de patiënt of ‘Nee’ als dat niet zo is.
CONTRA-INDICATIES – als een van de volgende situaties van toepassing is op de patiënt, mag hij/zij niet worden
behandeld met tolvaptan

Ja

Nee

Ja

Nee

Ja

Nee

Verhoogde leverenzymwaarden als volgt:• ALAT of ASAT > 8 x bovengrens van normaal (ULN);• ALAT of ASAT > 5 x ULN gedurende meer dan 2 weken;• ALAT of ASAT > 3 x ULN en (BT > 2 x ULN of international normalized ratio [INR] > 1,5);• en/of tekenen of symptomen van leverletsel (vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, klachten in de rechter­bovenbuik, braken,
koorts, uitslag, pruritus, icterus, donkere urine of geelzucht)
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen: maïszetmeel, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en indigokarmijn aluminiumlak of voor ­benzazepine of benzazepinederivaten
Volumedepletie;
Anurie;Hypernatriëmie;Geen dorst kunnen voelen of niet op dorst kunnen reageren;
Zwanger kunnen worden, zwanger zijn of borstvoeding;

BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK – als een van de volgende situaties van
toepassing is voor de patiënt, kan tolvaptan worden voorgeschreven met de nodige voorzichtigheid en met deaangewezen controle
Verhoogde leverenzymwaarden, ASAT en/of ALAT gestabiliseerd bij hoogstens 3 x ULN

In geval van afwijkende uitgangswaarden onder de grenzen voor definitieve stopzetting, kan behandeling pas
worden ingesteld als de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’s en moeten
leverfunctietests frequenter blijven plaatsvinden. Het advies van een hepatoloog is aanbevolen.
Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C)
Cirrose (als de voordelen opwegen tegen de risico’s)
Partiële obstructie van de urinelozing (bv. hypertrofie van de prostaat)
Verstoorde vocht- en elektrolytenbalans
Afwijkende natriumspiegel in serum
Diabetes mellitus
Verhoogde urinezuurgehalte
Gebruik van geneesmiddelen die wellicht een interactie vertonen met tolvaptan, zoals CYP3A-remmers (bv. K­ etoconazol, fluconazol,
grapefruitsap), CYP3A- inductoren (bv. rifampicine), CYP3A-substraten (warfarine/amiodaron), transportsubstraten, digoxine,
geneesmiddelen die de natriumconcentratie in serum verhogen, ­diuretica of niet-­diuretische antihypertensiva en vaso­pressine­
analogen. tolvaptan moet worden toegediend in dagelijkse doses van 15 mg of 30 mg bij patiënten die geneesmiddelen nemen
die matige of sterke CYP3A-­remmers zijn, omdat het gelijktijdige gebruik van deze geneesmiddelen de blootstelling aan tolvaptan
verhoogt. Zie voor aanbevolen doses in Samenvatting van de Produktkenmerken rubriek 4.2 en 4.5 voor de volledige informatie.

BESLUIT TOT VOORSCHRIFT (instellen)
Ik wil een behandeling met tolvaptan instellen (kies hieronder één dosis):
60 mg per dag (gesplitste dosis van 45 mg en 15 mg)
Gesplitste dosis 15 mg en 15 mg per dag (bij patiënten die matige CYP3A remmers nemen)
15 mg per dag (bij patiënten die sterke CYP3A remmers nemen)
Als u hebt besloten om tolvaptan voor te schrijven, vul dan Deel B in.

Deel B: Voorlichting voor patiënt. Kruis het betreffende vakje aan als de verklaring van toepassing is voor de patiënt
Ik heb de patiënt herinnerd aan de noodzaak van een maandelijkse leverfunctietest gedurende de eerste 18 maanden van debehandeling en daarna elke drie maanden.
Ik heb de patiënt eraan herinnerd dat hij/zij alert moet zijn voor tekenen en symptomen van leverbeschadiging, ­voldoende moet
drinken voordat hij/zij een dorstgevoel heeft en 1-2 glazen moet drinken vóór het slapengaan.
Ik heb een vrouwelijke patiënt geadviseerd om effectieve anticonceptie te gebruiken en om een zwangerschap te melden.
Of de patiënt is een man of een vrouw die niet zwanger kan worden.
Ik heb de patiënt een Voorlichtingsbrochure voor patiënten en een Waarschuwingskaart voor patiënten gegeven.

Handtekening
van de voorschrijver
8

Datum

Checklist bij voorschrijven van tolvaptan
Deel C: Controle of patiënt geschikt blijft voor een behandeling met tolvaptan

De volgende delen moeten in de eerste 18 maanden maandelijks en daarna om de 3 maanden worden ingevuld voor patiënten die tolvaptan krijgen
als behandeling voor ADPKD.

Alle ongewenste voorvallen moeten worden gemeld aan Otsuka met het onderstaande rapportagemechanisme.
Kruis ‘Ja’ aan als de verklaring van toepassing is op de patiënt, ‘Nee’ als dat niet zo is.
LEVERBESCHADIGING

Ja

Nee

Vertoont de patiënt enige tekenen of symptomen van leverletsel(vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, klachten in de rechterbovenbuik, braken, koorts, uitslag, pruritus, icterus, donkere urineof geelzucht)?

Als het antwoord Ja is, moet de behandeling met tolvaptan worden onderbroken, moet de oorzaak worden
onderzocht en moet het voorval met het onderstaande rapportagemechanisme worden gemeld.
Resultaten van leverfunctietest

Aanbevolen maatregel

ALAT of ASAT abnormaal

Onderbreek de behandeling mettolvaptan, onderzoek deoorzaak van de verhoogde leverenzymwaarde(n) en herhaal
de tests zo snel mogelijk (idealiter binnen de 48–72 uur).
Meld de beslissing aan Otsuka met het onderstaande
rapportagemechanisme. Blijf de patiënt opvolgen.

Resultaten van leverfunctietests stabiliseren

Start de behandeling met tolvaptan opnieuw bij
dezelfde of een lagere dosis en controleer regelmatig.
Meld de beslissing aan Otsuka met het onderstaande
rapportagemechanisme.

Als ALAT- en ASAT-waarden onder 3 x ULN blijven

ALAT of ASAT > 8 x ULNALAT of ASAT > 5 x ULN gedurende meer dan 2 weken

Zet de behandeling definitief stop en meld de beslissing aan
Otsuka met het onderstaande rapportagemechanisme.

ALAT of ASAT > 3 x ULN en (BT > 2 x ULN of international ­normalized
ratio [INR] > 1,5)
ALAT of ASAT > 3 maal ULN met aanhoudende symptomen vanleverletsel (zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, klachten
in de rechterbovenbuik, braken, koorts, uitslag, pruritus, donkere
urine of geelzuch

BESLUIT TOT VOORSCHRIFT (verdere behandeling)
Titreer de dosis naar boven, als die goed wordt verdragen, met tussenperioden van minstens een week tussen de titraties naar boven.
Op basis van verdraagbaarheid en andere tests die op deze patiënt zijn uitgevoerd (kies hieronder één optie)• Ik wil tolvaptan voorschrijven (kies hieronder één dosis)• 15 mg (voor patiënten die ook sterke CYP3A-remmers nemen)• 30 mg (voor patiënten die ook sterke CYP3A-remmers nemen)• 30 mg per dag (gesplitst over 15 mg en 15 mg) voor patiënten die ook matige CYP3A-remmers nemen• 45 mg per dag (gesplitst over 30 mg en 15 mg) voor patiënten die ook matige CYP3A-remmers nemen• 60 mg per dag (gesplitst over 45 mg en 15 mg) voor patiënten die ook matige CYP3A-remmers nemen• 60 mg per dag (gesplitst over 45 mg en 15 mg)• 90 mg per dag (gesplitst over 60 mg en 30 mg)• 120 mg per dag (gesplitst over 90 mg en 30 mg)• Ik heb besloten de behandeling te onderbreken• Ik heb besloten de behandeling definitief stop te zetten• Contra-indicaties als gevolg van leverfunctie• Patiënt kan niet meer worden opgevolgd• Patiënt is overleden (meld aan Otsuka volgens onderstaande rapportagegegevens)• Keuze van patiënt• Overige
Handtekening van
de voorschrijver

Datum

6. Hoe moet ik
bijwerkingen van
tolvaptan melden?

Meld bijwerkingen bij het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.
Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke
bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voor­
delen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht allevermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nedelands Bijwerkingen
Centrum Lareb; website www.lareb.nl.
Wij vragen u ook om vermoedelijke bijwerkingen te melden per e-mailaan Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd: vigilance@otsuka-europe.com.

7. Modaliteiten

U kunt extra materiaal opvragen via info@otsuka.se. Aanvullendeom het materiaal

informatie betreffende tolvaptan is beschikbaar in de Samenvatting van

te bestellen

productkenmerken (SmPC) en bijsluiter op www.cbg-meb.nl.
Het additioneel risicominimalisatie-materiaal is online beschikbaar op
https://www.otsuka.nl/media/images/hcp-brochure_717.PDF

10

Datum laatste herziening: 2021-12
Code project: Var II/29 apr2021 Jinarc_HCP brochure&checklist_NL_Final

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT, Amsterdam
Nederland