日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 91, 13-19, 2017

骨芽細胞において EMMPRIN は bFGF により誘導される IL-6 分泌を抑制する
齋木あかり

日本大学大学院歯学研究科歯学専攻（指導：清水典佳 教授，浅野正岳 教授，本吉満 准教授）

要旨：電解酸性機能水（FW）は食塩水を電解することにより得られ， 極めて高い殺菌効果を有している。本研究では，子宮頸がん由来線維芽細胞（HeLa 細胞）のサイトカイン分泌に対する FW の効果について検討した。その結果，FW 刺激群では非刺激群と比較して顕著な basic ﬁbroblast growth factor（bFGF）および extracellular matrix
metalloproteinase inducer（EMMPRIN）の分泌増強が認められた。そこで，これらサイトカインの骨芽細胞（MC3T3-E1 細胞）に対する作用について検討したところ，rh bFGF 刺激により MC3T3-E1 細胞において誘導される interleulkin-6（IL-6）分泌が，FW で刺激した HeLa 細胞の培養上清では認められないことが明らかとなった。培養 上 清 中 に 含 ま れ る EMMPRIN に よ る bFGF 作 用 の 阻 害 の 可 能 性 に つ い て 検 討 し た と こ ろ，IL-6 分 泌 はEMMPRIN により阻害されることが明らかとなった。このメカニズムについてさらに検討を加えたところ，bFGFに誘導される IL-6 分泌が nuclear factor-kappa B（NF-κB）活性に依存すること，また，EMMPRIN が bFGF に誘導される NF-κB p65 サブユニットのリン酸化を阻害することが明らかとなった。
FW の生物学的性質について検討することを目的として HeLa 細胞のサイトカイン分泌について検討したところ，bFGF および EMMPRIN が相互にシグナル系においてクロストークしている可能性を見出すに至った。
キーワード：EMMPRIN，bFGF，IL-6，骨芽細胞

緒胞への FW の効果を検討することによって，創傷治癒促

言進の詳細なメカニズムの解明につながる可能性がある。

歯肉，セメント質，歯根膜および歯槽骨という 4 つのそこで，本研究では子宮頸がん由来線維芽細胞 HeLa を異なる組織で構成される歯周組織は，口腔内で歯を支持用いて，FW 刺激によるサイトカイン分泌の変化を調べしている。重層扁平上皮細胞（SSEC），線維芽細胞，骨た。その結果，basic fibroblast growth factor（bFGF）

芽細胞および破骨細胞はそれぞれの組織において，サイおよび extracellular matrix metalloproteinase inducer

トカインおよびケモカイン分泌を介して機能的に協調し（EMMPRIN）の分泌増強を検出した。bFGF は様々な機ている。こうした細胞間のクロストークは，口腔内の恒能を持ったサイトカインである 8）。特に，骨折の治癒過常性維持のために極めて重要である。

程では，すべてのステージにおいて bFGF が発現してい電解酸性機能水（FW）は食塩水を電気分解することにることが知られている 9）。一方，EMMPRIN は免疫グロよって生成され，高い殺菌効果があり，臨床領域で広くブリンスーパーファミリーに属する膜貫通型タンパクで用いられている 1-3）。最近の報告では，FW は口腔扁平上あり，matrix metalloproteinases（MMPs）の誘導に関与皮癌細胞（OSCC）において抗菌ペプチドである human

している 10）。本研究では，FW の生物学的機能を明らか

β-defensin 2（hBD2）遺伝子を誘導することが報告されてに す る こ と を 目 的 と し た 実 験 を 通 じ て，bFGF と4）い る 。Defensin は 分 子 量 3 〜 5 kDa の 酸 性 ペ プ チ ド

EMMPRIN 間のクロストークの存在を示唆する結果を得

で 5）， 様 々 な 刺 激 に よ り 誘 導 さ れ る が 6,7），FW 刺 激 がたので報告する。

hBD2 発現を転写レベルで誘導するとした研究成果は極材料および方法めて興味深いものである 1）。
口腔内に形成された潰瘍では，粘膜を被覆する重層扁

1.

細胞培養

平上皮は欠損し，線維芽細胞が口腔環境に直接曝露され本研究には，ヒト子宮頸がん由来線維芽細胞 HeLa（ ヘる。FW は熱傷モデルで創傷治癒を促進するという報告

ルスサイエンス研究資源バンク）およびマウス頭蓋冠由来があり 1），この効果は FW の殺菌活性が，熱傷後の感染株化骨芽細胞 MC3T3-E1（ 理研バイオリソースセンター）を防止することによるとされているが，根本的なメカニを用いた。培養は Dulbecco's modified eagle medium

ズムは十分には解明されていない。このモデルでは線維（DMEM；Gibco）または α -minimum essential medium

芽細胞が直接 FW に曝露されており，実験的に線維芽細（α -MEM；Wako）に 10% ウシ胎児血清および 1% ペニシ（受付：平成 29 年 1 月 11 日）〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 1313

リン‐ストレプトマイシン（Sigma-Aldrich）を添加した

いた nuclear factor-kappa B（NF-κB）特異的阻害剤 L-1-もの（10%FCS DMEM および 10%FCS α -MEM）を用い

4ʼ-tosylamino-phenylethyl-chloromethyl ketone（TPCK；て，37℃，5%CO2 存 在 下 で 行 っ た。MC3T3-E1 細 胞 はSigma-Aldrich）の濃度は 1μM とし，mitogen-activated46-well plate（IWAKI）に 5×10 cells/well となるよう播protein kinase（MEK）阻害剤 U0126（Promega）の濃度は種し，5 日後に培養液を 0.03%FCS α -MEM に交換した。

1, 10μM とした。

さらに，48 時間培養した細胞を実験に供した。

3.

2.

Real-time PCR
RNeasy mini kit（QIAGEN）を用いて，全 RNA を抽FW 刺 激 お よ び Enzyme-linked immunosorbent

出した。Complementary DNA（cDNA）は Superscript Ⅲ

assay（ELISA）
HeLa 細胞を 6-well plate に 5×105 cells/well となる

reverse transcriptase（Invitrogen）を 用 い て 作 製 し，よう播種し，FW（pH2.7，酸化還元電位 1,100 mV 以上，

real-time PCR を 行 っ た 11）。Real-time PCR は SYBR

遊離有効塩素濃度 30 ppm；三浦電子）を用いて HeLa 細green（TaKaRa）を 用 い て CFX96-Real-Time-System

胞 を 刺 激 し た。HeLa 細 胞 を PBS で 2 回 洗 浄 し た 後，（BioRad）で行った。使用したプライマーは第 1 表に示し

FW を 1 ml 加え，30 秒間作用後，10%FCS DMEM 1 mlた。

を添加し，刺激を停止した。この溶液を吸引除去した後，4.

新しい培養液に交換し，さらに 1 時間培養した。その培Western blot 法
MC3T3-E1 細胞を recombinant human（rh）bFGF 単養上清を回収し，試料とした。bFGF および EMMPRIN

独および rh EMMPRIN 共存下で 20 分間培養した。細について ELISA kit（R&D systems）を用いて定量した。

胞溶解液（50 mM Tris-HCl, pH7.5, 150 mM NaCl, 0.5%

MC3T3-E1 細胞を① FW で刺激した HeLa 細胞の培養

Triton X-100）を 調 整 後， タ ン パ ク 質 濃 度 を BioRad

上 清， ② recombinant human（rh）bFGF（0，1，3，protein assay kit（BioRad）を用いて測定し，総タンパク10 nM；R&D systems）お よ び ③ rh EMMPRIN（0，20μg を 12% SDS-PAGE で泳動し，Western blot 法を0.5μg/ml；R&D systems）の単独または共存下で 1 時間行った 11）。一次抗体は，抗ヒト NF-κB p65 サブユニッ培養した。さらに，新しい培養液で 24 時間培養後，培養トウサギポリクローナル抗体（×200），抗ヒトリン酸化

上清中の interleulkin-6（IL-6）および vascular endothelial

p65 サブユニットウサギポリクローナル抗体（×200）およgrowth factor（VEGF） の 濃 度 を ELISA kit（R&Dび 抗 GAPDH 抗 体（×10,000）を 1% BSA-PBST（0.2%systems）を用いて定量した。なお，MC3T3-E1 細胞におtween-20/PBS）で希釈したものを用いた。二次抗体はヤいて bFGF の下流シグナル伝達経路を検討するために用ギ抗ウサギ IgG（H+L）抗体を 1% BSA-PBST で 10,000

第1表

第1図

プライマーの配列

FW が bFGF および EMMPRIN の分泌に及ぼす影響
HeLa 細胞を FW で刺激し，1 時間後の培養上清中の bFGF および EMMPRIN を ELISA で定量したものを示す。
* <0.05
データは 3 つの独立した実験の平均 ±SD 値を示す。

14

bFGF と EMMPRIN 間のクロストーク倍希釈したものを用いた。バンドの検出は ECL kit（GETukey-Kramer test（ 第 3 図，第 4 図）を用いて行った。

Healthcare）を用いて行った。

結果は平均 ±SD 値で表した。 値が 0.05 未満を有意差6.

ありとした。

統計学的分析
統計分析は Studentʼs -test（ 第 1 図，第 2 図）またはA）

B）

C）

第2図

MC3T3-E1 細胞における FW 刺激（HeLa 細胞）培養上清，bFGF および EMMPRIN の効果
A）MC3T3-E1 細胞に FW で刺激または非刺激の HeLa 細胞の培養上清を 1 時間作用させ，24 時間後に回収した培養上清中の IL-6 お
よび VEGF を定量したものを示す。
B）MC3T3-E1 細胞に rh bFGF を 1 時間作用させ，24 時間後に回収した培養上清中の IL-6 および VEGF を定量したものを示す。
C）MC3T3-E1 細胞に rh EMMPRIN を 1 時間作用させ，24 時間後に回収した培養上清中の IL-6 および VEGF を定量したものを示す。
* <0.05
データは 3 つの独立した実験の平均 ±SD 値を示す。

15

成討した。その結果，IL-6 および VEGF のどちらの分泌も績増強されなかった（第 2 図 A）。そこで，MC3T3-E1 細胞

FW は bFGF および EMMPRIN の分泌を増強するの不応答性の可能性を除外するために，細胞を rh bFGF

HeLa 細胞を FW で刺激し，bFGF および EMMPRIN

または rh EMMPRIN の存在下，非存在下で培養した。

1.

分泌の変化を ELISA によって確認したところ，bFGF

rh bFGF が IL-6 および VEGF の分泌を誘導した（第 2はコントロール（12 pg/ml）と比較して FW 群では 1 時間図 B）のに対し，rh EMMPRIN はどちらの分泌も誘導し

後 に 180 pg/ml と 有 意 に 高 い 値 を 示 し た。 一 方，なかった（第 2 図 C）。

EMMPRIN の分泌はコントロール（0.08 ng/ml）と比較し3.

bFGF および EMMPRIN 間のクロストーク
FW で刺激した HeLa 細胞の培養上清によって IL-6 のて FW 群 で は 1 時 間 後 に 1.8 ng/ml と 有 意 に 増 加 し た（第 1 図）。

分泌が誘導されない原因として，bFGF および EMMPRIN

2.

骨芽細胞における bFGF および EMMPRIN の効果のシグナル伝達経路におけるクロストークが関与していMC3T3-E1 細胞に bFGF を作用させると，IL-6 およびるのではないかと推測した。そこで，MC3T3-E1 細胞をVEGF の分泌を誘導することが報告されている

12,13）

rh bFGF 単 独 お よ び rh EMMPRIN 共 存 下 で 培 養 し，。そこで，FW で刺激した HeLa 細胞の培養上清を用いて，MC3T3-E1 細胞を刺激し，両分子の分泌変化について検A）

A）

B）

B）

第3図

MC3T3-E1 細胞における bFGF および EMMPRIN 間のクロストーク
A）MC3T3-E1 細胞に rh bFGF 単独および rh EMMPRIN
共存下で 1 時間培養し，24 時間後に回収した培養上清中の IL-6 および VEGF を ELISA で定量したものを示す。
B）MC3T3-E1 細胞に rh bFGF 単独および rh EMMPRIN
共存下で 20 分間培養し，2 時間 40 分後に全 RNA を抽出し，IL-6 の遺伝子発現量を real-time PCR で確認したものを示す。
* <0.05
データは 3 つの独立した実験の平均 ±SD 値を示す。

第4図

16

MC3T3-E1 細胞における bFGF および EMMPRIN のシグナル伝達への影響
A）MC3T3-E1 細胞に NF-κB 阻害剤（TPCK）または MEK阻害剤（U0126）で 1 時間前処理を行い，rh bFGF を 1時間作用させ，24 時間後に回収した培養上清中の IL-6を定量したものを示す。
* <0.05
データは 3 つの独立した実験の平均 ±SD 値を示す。
B）MC3T3-E1 細胞に rh bFGF 単独および rh EMMPRIN共存下で 20 分間培養し，細胞溶解液を回収し，リン酸化 p65 および p65 について Western blot 法を行ったものを示す。

bFGF と EMMPRIN 間のクロストーク

IL-6 の分泌変化について検索した。その結果，rh bFGF

factor kappa-B ligand（RANKL）を誘導し，破骨細胞のによる IL-6 の分泌誘導は rh EMMPRIN 存在下では顕著分化を促進するなど骨代謝にとって重要な因子であに抑制されることが明らかとなった（第 3 図 A）。次に，

る 18-20）。以前の報告では MC3T3-E1 細胞において bFGF

この現象の転写レベルでの調節について real-time PCR

により IL-6 が誘導されることが証明されており 12,21），こにより検索したところ，rh bFGF（3 nM）による単独刺激のシグナル伝達には，プロテインキナーゼ C とホスホリ

では，IL-6 の mRNA 発現が 6.5 倍に誘導されたのに対しパーゼ C の活性化が重要であるとされている 12）。本実験（第 3 図 B），rh EMMPRIN 共存下では，IL-6 の mRNAでは bFGF に誘導された IL-6 の分泌は NF-κB 阻害剤に発現が顕著に減少した（第 3 図 B）。この結果は bFGF およって顕著に阻害された。これらの結果は IL-6 の分泌によび EMMPRIN 間のクロストークの存在を示唆するも対する NF-κB の重要性を示した報告と一致している 22）。のであった。
4.

本研究において，bFGF 誘導 IL-6 分泌は EMMPRINシグナル伝達経路によって顕著に阻害された。EMMPRIN は EMMPRIN

bFGF の下流のシグナル伝達経路について検討するた自身を含め，多くの分子と結合することができる。そのめ，MC3T3-E1 細 胞 を 転 写 因 子 NF-κB 特 異 的 阻 害 剤

代表は cyclophilin A（CyPA）であり，この結合によって（TPCK）と MEK 阻害剤（U0126）で前処理し，IL-6 の分extracellular signal-regulated kinase（ERK）を活性化す

泌に対する効果について検討した。TPCK は 1μM で有ることが報告されている 23,24）。膵臓がん細胞においては，意に IL-6 の分泌を抑制した（第 4 図 A）。一方，MEK 阻CyPA が EMMPRIN と CD44 の 会 合 を 促 進 し，signal

害剤には IL-6 の分泌抑制効果は認められなかった（第 4transducer and activator of transcription 3（STAT3）

図 A）。のリン酸化を促進するとされている 25）。

これらの結果に基づき，さらに NF-κB のシグナル伝

本研究では，当初 FW の生物学的活性について検討す達における rh EMMPRIN の影響について検討した。細

る こ と を 目 的 と し て い た が，FW に よ っ て 誘 導 さ れ る胞を rh bFGF で刺激した際，NF-κB の p65 サブユニッ

bFGF シ グ ナ ル 系 の 下 流 で NF-κB が 活 性 化 さ れ，トのリン酸化の状態を Western blot 法で検討した。rhEMMPRIN がその活性化を阻害することが明らかとなっbFGF の刺激は p65 のリン酸化を亢進したのに対して，た。このことは，NF-κB と STAT シグナル伝達経路間rh EMMPRIN との共存によって顕著に抑制した。

における新たなクロストークの存在を示唆するもので考あった。

察

また，FW の pH 値は低いため，HeLa 細胞に何らかの本研究で，FW 刺激によって HeLa 細胞からの bFGFダメージが加わることが予想された。ダメージを受けたおよび EMMPRIN 分泌が顕著に増強されることが明ら

細胞から放出される分子は alarmin と総称されており，かになった。

先天性免疫および獲得免疫の双方を活性化する重要な役割を担っている 26）。alarmin は defensin，cathelicidin おbFGF は極めて多様な生物学的効果を有している。な
かでも，血管新生を促進することによって，創傷治癒によ び high mobility group box protein 1（HMGB1），貢献することは注目に値する。脳低温療法ではグリア細interleulkin（IL）-1 α ，IL-33 などのような様々なファク胞において bFGF の発現が増強し 14），これにより神経細ターにより構成されている 26）。alarmin の共通した性質

胞のアポトーシスが回避され15），さらに創傷治癒が促進として，1）細胞に対する損傷に応答して迅速に細胞から。本研究の結果，すなわち支持組織の中核をな放出される，2）抗原提示細胞に対する走化性を有する，3）

す線維芽細胞から放出された bFGF が，周囲組織を保護

免 疫 機 能 を 増 強 す る な ど が あ る。 興 味 深 い こ と に，される

16）

し，さらなる損傷またはアポトーシスから生体を保護す

bFGF は alarmin の代表分子である IL-1 α と共通の特徴る可能性を示唆したことは重要である。

を 持 っ て い る。 す な わ ち，1）precursor 分 子（ 未 熟 なIL-1 α および HMW（high molecular weight）bFGF）を一方，EMMPRIN は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し，発生過程や病態発生において重要な役割を

持 つ，2）precursor 分 子 の N‐ 末 端 に 核 移 行 シ グ ナ ル

担っている 10）。EMMPRIN の主な機能は MMPs 発現を（NLS）を含み，標的遺伝子の転写制御に寄与する，3）シ誘導することである。MMPs は亜鉛（Zn）依存エンドペグナルペプチドを有しておらず，ER‐ゴルジ依存的分泌

プチダーゼファミリーに属し，創傷治癒の重要な過程で経路を経由しない 27,28）などである。本研究で，分泌増強のある細胞外マトリックスリモデリングの役割を担ってい認められた EMMPRIN と共に，bFGF が新しい alarminる 17）。FW 誘導 EMMPRIN による MC3T3-E1 細胞におである可能性についてさらに実験を続けていきたいと考ける MMPs 誘導の可能性については現在検討中である。

えている。

IL-6 は骨芽細胞において glycoprotein（gp）130 の介す

FW によって誘導される bFGF が IL-6 産生を通じて創る IL-6 フ ァ ミ リ ー は receptor activator of nuclear

傷治癒を促進するのであれば，FW によって同時に誘導

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される EMMPRIN をどのように抑制するかという点は，
FW の臨床応用を考えたとき，極めて重要な問題であると考えられる。

結論

本 研 究 で は FW に よ り 誘 導 さ れ る bFGF お よ び
EMMPRIN 間のクロストークの可能性について検討を行った。
その結果以下の結論を得た。
1.

FW 刺激は HeLa 細胞による bFGF および EMMPRIN分泌を顕著に増強した。

2.

MC3T3-E1 細胞において，bFGF は NF-κB 依存的に IL-6 分泌を誘導した。

3.

MC3T3-E1 細胞における bFGF 誘導性 IL-6 分泌増
強は EMMPRIN によって抑制された。

4.

EMMPRIN は，bFGF による NF-κB p65 サブユニットのリン酸化を阻害した。
以上のことから，MC3T3-E1 細胞において bFGF および EMMPRIN 間のクロストークの可能性があると考えられた。
稿を終えるにあたり，格別なるご指導を賜りました日本大学歯学部歯科矯正学講座の清水典佳教授に心より感謝申し上げます。
本研究をご指導およびご校閲賜りました日本大学歯学部病理学講座の浅野正岳教授に謹んで深く感謝申し上げます。
最後に本研究を通じ多大なるご協力とご助言を賜りました，日本大学歯学部歯科矯正学講座の本吉満准教授を始め，日本大学歯学部歯科矯正学講座また日本大学歯学部病理学講座の皆様に感謝いたします。
なお、本研究では開示すべき利益相反状態はない。

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18

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