日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 91, 47-51, 2017

第 69 回日本大学歯学会特別講演寄稿「細菌−ウイルス−宿主相互作用」の解明−新たな視点に立った感染症の理解と予防法の提示を目指して−今井健一

日本大学歯学部細菌学講座
日本大学歯学部総合歯学研究所生体防御部門

要旨：新型インフルエンザやエボラ出血熱など新たな感染症の発生や結核の再流行など，感染症は今なお世界的に大きな脅威となっている。高齢化の進むわが国では，日和見・院内感染に加え誤嚥性肺炎など，口腔常在菌が原因となる感染症への対策が求められている。感染症は，細菌やウイルスが体内に侵入，増殖することにより発症するが，一部の細菌やウイルスは終生にわたり持続感染し，宿主の免疫機能の低下に伴い回帰発症する。そこには，微生物−宿主の相互作用に加え，細菌−ウイルスの微生物間相互作用が複雑に絡み合っている。これまで細菌感染症と考えられてきた歯周疾患の発症においても，細菌とウイルスの負の連鎖が重要な役割を担っていることが明らかになりつつある。従来の口腔のみを対象とした，また単一の微生物のみに着目した研究では，感染症の全体像を理解することは難しい。病原性発現における微生物間および微生物と宿主との多彩なクロストーク，すなわち「細菌−ウイルス−宿主相互作用」の解明が，歯周疾患をはじめとする感染症に対する新しい理解と新規の治療や予防法の開発につながると考える。
キーワード：感染症，微生物間相互作用，歯周病，根尖性歯周炎，EBVの発見から 35 年が経過した今日でも根治薬や有効なワはじめにクチンは開発されていない。そのため，単一の微生物感エイズや新型インフルエンザに加え，デング熱やエボ染症としてはマラリアや結核を上回り全世界で年間約ラ出血熱，さらには中東呼吸器症候群など新たなウイル100 万人と未だ最も多くの死亡者を出している。インフス感染症が世界的な脅威となるばかりでなく，時にわがルエンザにおいても，ウイルス感染のみの場合には比較国においても大きな問題となる。多くの疾患の病因が分的軽症で済むが，細菌との混合感染や二次感染によって子レベルで解明され，再生医療や分子標的療法を始めと増悪，重症化する。実際に肺炎球菌や緑膿菌による気管する最先端医療がおこなわれている今日においても，ウ支炎や肺炎がインフルエンザによる死亡率を著しく上昇

イルス感染症，ことに潜伏感染ウイルスに対する効果的な治療法はない。また，結核をはじめとする再興感染症の流行や，肺炎が高齢者における死因の第１位となるなど，細菌感染症の脅威も続いている。
感染症の発症と進展においては，単一病原体のみが関与することは稀で，多くの細菌やウイルス等が関与する（第１図）。例えば，わが国でも新規感染者数が過去最高を更新し続けている Human immunodeficiency virus（HIV）感 染 症 で は， 潜 伏 感 染 HIV の 再 活 性 化 に よ り
CD4 陽性 T 細胞が激減すると，急速な免疫低下を来し，日常生活では発症しないような日和見感染をおこす。真

第１図菌や肺炎関連細菌の増殖によりカンジダ症やカリニ肺炎が，カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスの活性化によりカポジ肉腫が発症する。異種微生物による病態こそがエイズ診断の主要部分を構成するが，その進行は複雑で HIV（受付：平成 29 年 10 月 19 日）〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 1347

エイズ患者においては様々な日和見感染症が，インフルエンザ患者では肺炎や気管支炎等が合併する。医学生物学の世界では因果関係はしばしば逆転することがあり，ウイル
ス感染によって発症すると考えられる細菌感染症（合併症）が，一方でウイルス感染症の進展に何らかの影響を及ぼしている可能性がある。

する反応が悪い症例など，両疾患の発症と進展を細菌感させる。

染だけで説明するのが難しい症例が多く，原因菌を除去

歯周疾患も多くの微生物が関与する典型例である。口しても症状が改善しないケースも多々認められる。

腔には極めて多数の微生物が生息しており，そこでは宿主と微生物との相互作用が頻繁に起こる。しかしこれま免疫学の発展に伴い，歯周疾患の発症に細菌の関与はでの研究は，細菌のみを対象としたものばかりであった。

必須であるものの，主な原因は宿主側にあり，特に免疫口腔がヘルペスウイルスや HIV など，多くのウイルスの機能の低下が重要な因子であるとの考えが認識されるよ感染および潜伏の場となっていることが近年明らかとなうになった。そこで近年，宿主細胞内に寄生し感染局所り，口腔における細菌とウイルスの共感染が注目されてや全身の免疫能低下を誘導するウイルス，特に Epstein-いる。しかし，感染症研究において「共感染・微生物間Barr virus（EBV）や Human cytomegalovirus（HCMV）相互作用」の解明は，口腔分野に限らず国際的にも未着と歯周疾患発症に関する興味深い臨床研究データが世界手な領域である。

各国から蓄積している。共にヘルペスウイルス科のウイ

筆者は，これまでの「宿主−寄生体相互作用」に加え，ルスであり，わが国では成人のほとんどに不顕性感染し「細菌−ウイルス相互作用」という視点から研究を進め，ている。EBV は，唾液を介して咽頭上皮から侵入し B

主に口腔細菌がウイルス感染症の進展にも広く影響を及細胞に感染した後，細胞内において潜伏感染状態となる。

ぼしている可能性を明らかにしてきた。また，細菌固有

ウイルスと宿主の共存関係が破綻すると，ウイルス再活の感染症と考えられてきた歯周疾患においても，その進性化による感染細胞の異常増殖がおこり伝染性単核球症

展に細菌とウイルスとの負の連鎖が重要な役割を担ってや 上 咽 頭 癌 な ど が 発 症 す る。HCMV は 単 球・ マ ク ロいることを証明しつつある。

ファージ，T 細胞および唾液腺に潜伏感染する。典型的

本稿では，われわれに最も身近な感染症である歯周疾な日和見病原体であり，AIDS 患者や臓器移植患者など患の発症と進展における細菌−ウイルス相互作用を中心の易感染性宿主では，肺炎，消化管潰瘍，脳炎などの重に紹介する。

篤な感染症を引き起こす。両ウイルス共に潜伏細胞内では限られたウイルス蛋白のみを発現するだけで通常は増歯周疾患の発症と進展における細菌とウイルスの共感染殖しない。そのため，ウイルスは宿主の免疫機構で排除されることなく，活性化と潜伏を繰り返しつつ終世にわたって宿主と共存する。

日常の歯科臨床の場において，歯周病と根尖性歯周炎の治療に多くの時間が費やされているが，その病因論はこれまでに，歯周ポケット内の歯周病原菌の量とウイ未だ確立されているとは言えない。口腔には約 700 種以ルス量が相関すること，EBV と HCMV の存在は，アタッ上もの細菌が生息しているが，いずれの細菌もその病原チメントロスとプロービング時の出血と正の相関がある

性は弱く，単独の菌によって歯周疾患が発症するのではこと，さらに難治性や進行性の歯周炎においては，なくバイオフィルムに棲息する幾つかの細菌種による複などより両ウイルスのオッズ比の方が高かっ合感染の様式をとると考えられている。これまでの研究たことなどが報告されている 1）。最近発表されたメタア

か ら，ナリシスにおいても，EBV と HCMV は慢性歯周炎との，な間に相関関係が認められると共に，有意で大きなオッズどが歯周病の主な原因菌であることが良く知られていおよび比（EBV：5.74， ＜ 0.001，HCMV：3.59， ＝ 0.007）がる。 根 尖 性 歯 周 炎 に お い て は，あることが示されている 2）。Kato らは日本人の慢性歯周に加えや炎患者において，歯周ポケットが深い部位では EBV のなどが原因菌として報告されている。したがって，細菌検出率，および因子を除去または減少させる治療が歯周病と根尖性歯周くなることを報告した 3, 4）。

炎の中心になっているが，これらの細菌がどのように両染が 5 mm 以上の歯周ポケット部位に存在するオッズ比疾患の発症に関与しているのかは，現在でも明確に説明

は 4.67 で，それぞれ単独のオッズ比の約 2 倍となり，歯することは難しい。

周病の進展における細菌とウイルスの共感染の重要性がと EBV との共感染率が高と EBV の共感

最近の研究では，歯周ポケットや根尖病巣部から原因明らかとなった。さらに，EBV 感染細胞に特異的に発現菌とされる上記細菌が優位に検出されなかったり，侵襲するウイルス RNA（EBV-encoded small RNA：EBER）

性歯周炎の進行とをプローブとしたの菌数の間に相関が認められないため，侵襲性歯周炎原因菌＝hybridization により，歯周病患者歯肉中の CD19 陽性 B 細胞に EBV が感染しているとの概念を見直さなければなら

こ と を 初 め て 示 し た（ 第 2 図 A）3）。 一 方 Makino ら は，ないとする報告も蓄積している。実際の臨床においても，歯根肉芽腫中の B 細胞や形質細胞に EBV が感染してい短期間に歯周組織の急速な破壊を生じる症例や治療に対ることを報告し，根尖病巣の炎症に EBV が関与してい48

「細菌−ウイルス−宿主相互作用」の解明ることを明らかとした 5, 6）。

によるがん化に最も重要な分子であるが，細胞増殖関連最近では，妊娠性歯周炎やインプラント周囲炎の発症因子や接着分子など様々な遺伝子の発現を誘導することと進展にも歯周病原菌と EBV との共感染が深く関与しが知られている。詳細な解析の結果，LMP1 は NF-κB7, 8），歯周炎患者の歯肉上皮細胞に EBV が感を活性化すること，変異型 IκB α が LMP1 誘導性 IL-8染しており，その検出率と歯周炎進行との間に正の相関

産 生 を 抑 制 す る こ と が 認 め ら れ た。 さ ら に，EBV と関係があること 9）などが報告されている。

HCMV の表層タンパク質が，Toll-like receptor を介していることて歯肉線維芽細胞からの炎症性サイトカインを誘導する細菌−ウイルス相互作用による歯周病発症・進展の可能性ことも解った。したがって，歯周組織はウイルスのリザーバー，潜伏感染部位となり得ると共に，歯周病原細菌に歯周疾患病変部位から EBV が検出されるなど，EBVより活性化され細胞から放出されたウイルスは，LMP1と歯周病や根尖性歯周炎の発症とを関連付ける知見が蓄等の作用を介して歯肉や歯槽骨の破壊に深く関与してい積されているが，ウイルスがどのように病態形成に関与ることが示唆される。実際に歯周治療により唾液と歯周しているのか，その具体的な分子機構に関しては世界的

ポケット内のウイルス量が著明に減少すること，抗ヘルに報告がない。EBV は 9 割以上のヒトに不顕性感染してペスウイルス薬により歯周病が改善されたことが報告さいるため，歯周疾患の発症において潜伏ウイルスが活性れている 11）。

化状態になることが必須である。

歯周疾患の主な原因が宿主側に求められる中，これま慢性歯周炎患者の深い歯周ポケット部位および根尖病で細菌感染症と考えられてきた歯周疾患にウイルス感染巣部では，高率に EBV と歯周疾患関連細菌が共感染し症の可能性も視野に入れて見直してみると，難治性歯周ているため，細菌とウイルスの相互作用が両疾患の発症疾患の全体像が見えてくる（第 3 図）。ウイルス感染に起に関与していることが推察される。筆者らは，エピジェ因する免疫機能の低下により，歯周疾患関連細菌が増加

ネティック制御を介して潜伏維持されている EBV が，する。細菌感染は歯周組織に潜伏感染しているウイルス等の歯周病原を再活性化する可能性があるため，細菌とウイルスによ菌の代謝産物により再活性化されることを報告した 10）。

やる負のスパイラルを断ち切ることが，歯周疾患の新たなTakeichi らは，治療戦略となる可能性がある 12）。

も EBV を再活性化することを認めている。つまり，細菌感染がウイルス

EBV や HCMV が“Periodontopathic virus（歯周病原活性化のトリガーとなっている可能性が強く示唆されウイルス）”となり得るのか，両ウイルスはヒトのみにしる。また，EBV の Latent membrane protein 1（LMP1）

か感染しないため動物実験が困難であるが，エビデンスが歯肉上皮細胞において，炎症性サイトカインの発現をレベルの高い臨床研究に加えヒト化マウスを用いた個体強く誘導することを見出した（第 2 図 B）。LMP1 は EBVレベルでの解析が必要である。

第2図

歯周病の発症と進展における EBV の関与（A）歯周病患者歯肉における EBV EBER の検出（hybridization）。多くの EBV 陽性の B 細胞が認められる（文献 3 改変）。
（B）LMP1 による炎症性サイトカイン発現誘導。LMP-1 を歯肉上皮細胞 Ca9-22に導入した結果，IL-6 や TNF-α などの炎症性サイトカインの遺伝子発現が強く誘導された。

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第3図

細菌とウイルスによる歯周疾患の発症と進展
口腔には細菌のみならず EBV をはじめ多くのウイルスが存在する。
「 宿主と細菌の相互作用」に加え，「細菌−ウイルスの微生物間相互作用」という新たな理解が，これまで細菌感染だけでは説明が困難であった歯周疾患の病因論確立に繋がる可能性がある。また，歯周局所の細菌とウイルスは，血管を通じて全身に運ばれるため，歯周疾患を単に口腔内に限局した疾患として考えるのでなく，全身に影響を及ぼす疾患として捉える必要がある。
細菌に加えウイルスを含めた新たな歯周病の病因論は「Modern periodontitis pathogenesis model」として現在注目されている。

おわりに感染症の克服は人類の永遠のテーマであるが，特に免疫力の低下した高齢者では様々な感染症が同時に発症するため，感染症による死亡リスクが高まる。そこでは宿主を感染の場として細菌感染とウイルス感染が複雑に絡み合い，微生物間相互作用が頻繁に起こっている。微生物のコントロールは感染症対策の基本となるが，患者の全身状態に注視しながら同時に複数の病原微生物，感染症と対峙することが重要である。実際に，エイズに伴う第4図

ヘルペスウイルス感染症や結核などの感染症治療を行うとエイズの進行を遅らせることが知られており，感染症の予防と治療はエイズ治療の中核をなす。インフルエン
ザの治療においても，細菌感染に対する対応が患者の予後を左右するといっても過言ではない。歯周疾患も様々な全身疾患の誘因となることが明らかとなり，口腔から全緩慢な慢性炎症の存在ががん，糖尿病および種々の炎症性疾患の発症に深く関与していることが明らかとなりつつある。歯周疾患をはじめとする口腔疾患や口腔細菌と主に口腔に近い呼吸器における感染症，炎症およびがん発症との関連性の解明は，科学的に興味あるテーマであるばかりでなく，医科歯科連携に代表される多職種連携の推進に貢献できると考える。

身を診ることおよび全身の情報を基に歯科医療と患者支援を行うことが求められる時代となった。口腔細菌の口文献腔に限局した影響のみでなく，全身の細菌やウイルスと

1）Slots J (2015) Periodontal herpesviruses: prevalence,
pathogenicity, systemic risk. Periodontol 2000, 69, 28-45.
2）Zhu C, Li F, Wong MC, Feng XP, Lu HX, Xu W (2015)
Association between Herpesviruses and Chronic
Periodontitis: A Meta-Analysis Based on Case-Control
Studies. PLoS One 10, e0144319.
3）K a t o A , I m a i K , O c h i a i K , O g a t a Y (2013) H i g h e rの相互作用を分子レベルで明らかにしていく必要がある。
今後はこれまでの研究に加え，近年明らかになりつつある緩慢な慢性炎症と疾患発症との関連性に着目し，世界的に患者が多い肺炎や COPD 等の呼吸器疾患やがんの発症における微生物間および微生物−宿主相互作用研究を進めていきたいと考えている（第 4 図）。

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「細菌−ウイルス−宿主相互作用」の解明

prevalence of Epstein-Barr virus DNA in deeper
periodontal pockets of chronic periodontitis in Japanesepatients. PLoS One 8, e71990.
4）Kato A, Imai K, Ochiai K, Ogata Y (2015) Prevalence andquantitative analysis of Epstein - Barr virus DNA andassociated with Japanesechronic periodontitis patients. Clin Oral Invest 19, 16051610.
5）Makino K, Takeichi O, Hatori K, Imai K, Ochiai K, Ogiso B(2015) Epstein-barr virus infection in chronically inﬂamed
periapical granulomas. PLoS One 10, e0121548.
6）武市 収（2017）根尖性歯周炎の病因と治療に関する最近の話
題 . 歯科医療 31, 14-19.
7）Lu H, Zhu C, Li F, Xu W, Tao D, Feng X (2016) Putative
periodontopathic bacteria and herpesviruses in pregnant
women: a case-control study. Sci Rep 6, 27796.
8）Verdugo F, Castillo A, Castillo F, Uribarri A (2015)
Epstein-Barr virus associated peri-implantitis: a splitmouth study. Clin Oral Inves 19, 535-543.

9）Vincent-Bugnas S, Vitale S, Mouline CC, Khaali W,Charbit Y, Mahler P, Precheur I, Hofman P, Maryanski
JL, Doglio A (2013) EBV infection is common in gingival
epithelial cells of the periodontium and worsens during
chronic periodontitis. PLoS One 8, e80336.
10）Imai K, Inoue, H, Tamura M, Cueno ME, Inoue H,Takeichi O, Kusama K, Saito I, Ochiai K (2012) Theperiodontal pathogeninduces
the Epstein-Barr Virus lytic switch transactivator
ZEBRA by histone modiﬁcation. Biochimie 94, 839-846.
11）Sunde PT, Olsen I, Enersen M, Grinde B (2008) Patientwith severe periodontitis and subgingival Epstein‒Barrvirus treated with antiviral therapy. J Clin Virol 42,176‒178.
12）Imai K, Ogata Y, Ochiai K (2012) Microbial interactionof periodontopathic bacteria and Epstein-barr virus andtheir implication of periodontal diseases. J Oral Biosci
53, 164-168.

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