2021年6月12日 第28回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム
第二部 ゲノム検査におけるTissueとLiquid の使い分け

臨床現場の立場からみる
ゲノム検査
国立がん研究センター東病院
総合内科/腫瘍内科/先端医療科
内藤 陽一

臨床現場の立場からみるゲノム検査

現在の状況

日本におけるがんゲノム医療の動向
時期

内容

2015年 2月

第1回 ゲノム医療実現推進協議会

2015年11月

第1回 ゲノム情報を用いた医療等の実用化推進タスクフォース

2016年10月

ゲノム医療等の実現・発展のための具体的方策について（意見とりまとめ）2017年 3月

第1回 がんゲノム医療推進コンソーシアム懇談会

2017年 6月

がんゲノム医療推進コンソーシアム懇談会 報告書

2017年10月

次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス 第1.0版(日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会合同)2017年12月

がんゲノム医療中核拠点病院等の整備について2018年12月

OncoGuideTMNCCオンコパネルシステム、FoundationOne®CDx がんゲノムプロファイル 製造販売承認

2019年6月

OncoGuideTMNCCオンコパネルシステム、FoundationOne®CDx がんゲノムプロファイル 保険収載

2019年10月

成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン 第2版(日本癌治療学会・日本臨床腫瘍学会)

2020年5月

次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス 第2.1版(日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会合同)

2021年3月

FoundationOne®LiquidCDxがんゲノムプロファイル 製造販売承認
ゲノム情報を用いた医療等の実用化推進タスクフォース：ゲノム医療等の実現・発展のための具体的方策について（意見とりまとめ）https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/0000140440.pdf
国立研究開発法人国立がん研究センターHP:https://www.ncc.go.jp/jp/index.html,
厚生労働省HP:https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/gan/gan_byoin.html
金原出版:成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ｹﾞﾉﾑ診療のｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ,日本臨床腫瘍学会HP:http://www.jsmo.or.jp/
https://chugai-pharm.jp/content/dam/chugai/product/f1l/cdx/pi/doc/f1l_pi.pdf

国内外におけるがんゲノム医療の位置づけ
Precision Medicine Initiative

次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づく
がん診療ガイダンス 第1.0版 (2017年10月11日)
本ガイダンスは、遺伝子パネル検査により、有効な治療法が見出せない病態の固形がんを中心とした種々のがんに対して、新しい治療の可能性、確定診断、予後予測等の情報を提供し、最適な薬物療法等の治療方針を決定することを第1の目的として、現時点の臨床的位置づけを記したものである。

“Doctors have always recognized that every patient isunique, and doctors have always tried to tailor theirtreatments as best they can to individuals. You canmatch a blood transfusion to a blood type — that was animportant discovery. What if matching a cancer cure to
our genetic code was just as easy, just as standard?
What if figuring out the right dose of medicine was assimple as taking our temperature?”
ex-President Obama, January 30, 2015
https://obamawhitehouse.archives.gov/precision-medicine

次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス 第2.1版 (2021年5月8日) 改定
CQ6 がんゲノムプロファイリング検査はいつ行うべきか

推奨：治療ラインのみでがんゲノムプロファイリング検査を行う時期を限定せず、その後の治療計画を考慮して最適なタイミングを検討することを推奨する。
エビデンスレベル：低推奨度 Expert consensus opinion [SR: 1、R: 8、ECO: 12、NR: 2、A: 4]

Sunami K, et al. Cancer Sci. 2018 Sep;109(9):2980-2985.
Naito Y, et al. Int J Clin Oncol. 2021 Feb;26(2):233-283.

がんゲノム医療の実施体制
包括的ながんゲノムプロファイリング検査の保険償還

がんゲノム医療中核拠点病院等

D006-4 遺伝学的検査の留意事項に以下を追記する。
固形腫瘍の腫瘍細胞を検体とし、100 以上のがん関連遺伝子の変異等を検出するがんゲノムプロファイリング検査に用いる医療機器等として薬事承認又は認証を得ているシークエンサーシステムを用いて、包括的なゲノムプロファイルの取得を行う場
合は、本区分の「３」処理が極めて複雑なものの所定点数を準用して、患者1 人につき1 回に限り算定できる。
(ア) 本検査は、標準治療がない固形がん患者又は局所進行若し
くは転移が認められ標準治療が終了となった固形がん患者（終了が見込まれる者を含む。）であって、関連学会の化学療法に関するガイドライン等に基づき、全身状態及び臓器機能等から、本検査施行後に化学療法の適応となる可能性が高いと主治医が判断した者に対して実施する場合に限り算定できる。

都道府県

都道府県

がんゲノム医療連携病院

がんゲノム医療連携病院

都道府県

日本赤十字社医療センター

名古屋第一赤十字病院

島根県

東京都

東京都立多摩総合医療センター

名古屋第二赤十字病院

昭和大学病院

藤田医科大学病院

恵佑会札幌病院

北里大学病院

名古屋医療センター

手稲渓仁会病院

横浜市立大学附属病院

函館五稜郭病院
旭川医科大学病院

札幌厚生病院
青森県

青森県立中央病院

岩手県

岩手医科大学附属病院

宮城県

宮城県立がんセンター

秋田県

秋田大学医学部附属病院

山形県
福島県
茨城県

神奈川県立こども医療センター

神奈川県

獨協医科大学病院
自治医科大学附属病院

群馬県

群馬県立がんセンター
群馬大学医学部附属病院
埼玉医科大学総合医療センター

埼玉県

福井県

埼玉県立小児医療センター
獨協医科大学埼玉医療センター
さいたま赤十字病院

山梨県

千葉大学医学部附属病院
千葉県

国保旭中央病院

長野県

県立広島病院
呉医療センター滋賀県

新潟市民病院

広島県滋賀医科大学医学部附属病院
滋賀県立総合病院
京都府立医科大学附属病院

京都府

富山県立中央病院

JA尾道総合病院

京都桂病院

東広島医療センター

京都第二赤十字病院

広島赤十字・原爆病院

京都第一赤十字病院

徳山中央病院
山口県

京都市立病院

金沢医科大学病院

京都医療センター

石川県立中央病院

関西医科大学附属病院

福井大学医学部附属病院

大阪医療センター

福井県立病院

大阪医科大学附属病院

福井赤十字病院

大阪赤十字病院

山梨県立中央病院

大阪急性期・総合医療センター

山梨大学医学部附属病院

市立東大阪医療センター

大阪府

大阪労災病院

諏訪赤十字病院

堺市立総合医療センター

慈泉会相澤病院

大阪南医療センター

愛媛大学医学部附属病院
愛媛県

神戸市立医療センター中央市民病院

東京女子医科大学東医療センター
順天堂大学医学部附属順天堂医院

浜松医科大学医学部附属病院

奈良県

総合病院聖隷浜松病院
静岡県

浜松医療センター
静岡県立総合病院
静岡県立こども病院
名古屋市立大学病院

日本大学医学部附属板橋病院

鳥取県

安城更生病院
愛知県

公立陶生病院
豊橋市民病院

近畿大学奈良病院
天理よろづ相談所病院
奈良県総合医療センター

和歌山県

日本赤十字社和歌山医療センター
和歌山県立医科大学附属病院
鳥取大学医学部附属病院
鳥取県立中央病院島根大学医学部附属病院

島根県

島根県立中央病院
松江市立病院

がんゲノム医療提供体制におけるがんゲノム医療中核拠点病院等 一覧表
https://www.mhlw.go.jp/content/000597778.pdf を加工して作成

北九州市立医療センター
産業医科大学病院
済生会福岡総合病院

関西労災病院
奈良県立医科大学附属病院

高知医療センター
九州医療センター

福岡県

姫路赤十字病院

岐阜県立多治見病院

虎の門病院

東京医科大学八王子医療センター

兵庫県

兵庫県立こども病院

国立国際医療研究センター病院
武蔵野赤十字病院

市立岸和田市民病院

大垣市民病院
聖隷三方原病院

日本医科大学付属病院
東京慈恵会医科大学附属病院
NTT東日本関東病院

岐阜市民病院

高知大学医学部附属病院
福岡大学病院

市立豊中病院

木沢記念病院
岐阜県総合医療センター

愛媛県立中央病院
松山赤十字病院

高知県

伊那中央病院

岐阜県

香川労災病院
高松赤十字病院岐阜大学医学部附属病院

東京医療センター

徳島大学病院
香川県立中央病院

香川県

大阪市立大学医学部附属病院

佐久総合病院佐久医療センター

山口大学医学部附属病院
岩国医療センター

徳島県

聖路加国際病院
東京医科大学病院

福山医療センター
JA広島総合病院

帝京大学医学部附属病院

東京都立小児総合医療センター

令和元年5月29日 中医協「遺伝子パネル検査の保険適用について」

福山市民病院

岡崎市民病院

杏林大学医学部付属病院

東邦大学医療センター大森病院

東京都

広島市民病院

昭和大学横浜市北部病院

長野赤十字病院

亀田総合病院
順天堂大学医学部附属浦安病院

豊田厚生病院

広島市立安佐市民病院

横浜労災病院

石川県

岡山赤十字病院

小牧市民病院

長岡赤十字病院
富山県

倉敷中央病院

愛知医科大学病院

岡山医療センター

一宮市立市民病院

新潟県立がんセンター新潟病院
新潟県

松江赤十字病院
川崎医科大学附属病院

名古屋市立西部医療センター

藤沢市民病院

茨城県立中央病院

がんゲノム医療連携病院

横須賀共済病院

横浜市立みなと赤十字病院

総合病院土浦協同病院

愛知県

岡山県

横浜市立市民病院

日本海総合病院
福島県立医科大学附属病院

都道府県

横浜市立大学附属市民総合医療センター

山形県立中央病院

栃木県立がんセンター
栃木県(イ) 本検査は、「がんゲノム医療中核拠点病院等の整備について」（平成29 年12月25 日健発1225 第３号）に基づき、がんゲノム医療中核拠点病院がんゲノム医療連携病院及びそれに準ずる医療機関として指定を受けている保険医療機関で実施すること

がんゲノム医療連携病院
札幌医科大学附属病院

北海道

聖マリア病院
佐賀県
長崎県
熊本県
大分県
宮崎県
鹿児島県
沖縄県

佐賀大学医学部附属病院
佐賀県医療センター好生館
佐世保市総合医療センター
長崎医療センター
熊本大学医学部附属病院
済生会熊本病院
大分大学医学部附属病院
大分県立病院
宮崎大学医学部附属病院
相良病院
鹿児島市立病院
琉球大学医学部附属病院（令和３年４月１日現在）（厚生労働省）

各学会の対応の例
FQ21.乳癌診療において次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査をどのように考えるか？
ステートメント•

転移乳癌に対して、遺伝子パネル検査を行う適切な時期や予後改善効果は、現時点では明らかではないが、薬剤開発や臨床試験に深く組み込まれており、その有用性が明らかとなることが期待されている。

•

遺伝子パネル検査前の留意事項としての「標準治療」は一般的にはガイドラインの各項で「強く推奨」されている治療と位置付ける。ただし、個々の患者の状況に応じて、すべてを行わずとも遺伝子パネル検査の対象となりうる。

•

遺伝子パネル検査を行うタイミングとしては、腫瘍組織提出後、解析結果の返却までの期間が6-8週であることを考慮すると、標準治療中、かつその終了が見込まれた時点で実施することが望ましい。

•現状（標準治療終了後が保険適用の条件）では、検査後の試験的治療への参加可能性（全身状態、転移臓器など）が検査の適用判断にも影響する。

•

試験的治療を実施する施設へのアクセスなども、遺伝子パネル検査の適用判断に考慮すべき要因であるが、遠方というだけで検査適用を否定すべきでない。現状では試験的治療自体の数が少ないこと、試験的治療実施施設の数が少ないことが問題となっている。

•

今後、リキッドバイオプシーによる複数回の遺伝子パネル検査を前提とした治療開発が進むことが想定される。
乳癌診療ガイドライン 2018年版Ver.5/2021年3月31日改訂
https://jbcs.xsrv.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2-fq-21/

前立腺癌における PARP 阻害剤のコンパニオン診断を実施する際の考え方（見解書）… (前略)
以上から、BRCA 遺伝子変異陽性症例へのオラパリブの適応の可否を早い段階で判断するため、 CRPC の段階からコンパニオン診断を検討し、少なくとも mCRPC となった時点では、積極的に BRCA 遺伝子検査を実施すべきである。また、「FoundationOne® CDx がんゲノムプロファイル」（F1CDx）による検査を実施した場合、通常、1剤目の新規ホルモン剤が終了した後の治療としては、ドセタキセル等の化学療法の適応となることも多いと考えられるため、可及的速やかに主治医と遺伝子診療科やエキスパートパネルで結果を議論し、治療計画を検討することが望ましい。 F1CDx を使用後、がんゲノムプロファイリング検査の「結果説明時」を算定する場合、現状では 標準治療後の条件（詳細は「V.
コンパニオン診断の保険算定に関する留意点」の項を参照）であり、少なくとも1剤の新規ホルモン剤を使用することをmCRPC の標準治療とする。
https://www.urol.or.jp/cms/files/info/140/%E8%A6%8B%E8%A7%A3%E6%9B%B8%E6%8F%
90%E5%87%BA20210104.pdf

がんゲノム医療の実際

がんゲノム情報管理センター (C-CAT)https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/registration_status/ Accessed on 01/JUN/2021

治療到達性C-CAT ホームページ より

SCRUM-Japan GI-SCREEN と GOZILA試験 より

https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/registration_status/ Accessed on 01/JUN/2021
Nakamura Y, et al. Nat Med. 2020 Dec;26(12):1859-1864.

TOP-GEAR Project より

MSK-IMPACT：＞10,000人のデータ

厚生労働省, がんゲノム医療の現状について; 中医協総 2-231. 4. 24
Sunami, et al: Cancer Sci. 2019；110：1480-90より一部改変
Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713.

がんゲノム医療中核拠点病院のデータ(厚生労働科学研究費 吉野小班)

2019年6月～2020年1月

Naito Y, et al. 日本癌治療学会 2020 O62-1. Sunami K, Naito Y, et al. Int J Cln Oncol 2021;26:443-449

標的遺伝子に対する治療薬へのアクセスの可能性
遺伝子パネル検査

適応外薬又は未承認薬の治験あるいは臨床試験(先進医療等)に参加

レポート
PatientID:xxx
Geneticaberrations:
HER2遺伝子増幅
・・・・・・・・【治験や臨床試験に参加できない患者】
・症例数が少ない疾病のため治験がない
・適格基準を満たさないため参加できない等

患者申出療養の申請※ただし、・新規技術として個別に申請すると、治療開始までに時間を要する
・さらに、個別試験毎のデータが散逸し、将来に活かされない○対応方針案・より早く患者に治療を届けるため、予め研究計画書を作成
・複数のがん種・遺伝子異常の患者に対応出来る試験デザインとする

厚生労働省,がんゲノム医療の現状について;中医協総2-231.4.24,第12回患者申出療養評価会議（平成30年11月22日）参考資料４より抜粋・一部改変

臓器横断的ゲノム診療 (“tumor agnostic”)
NTRK融合遺伝子のがん種別頻度
Foundation Medicine社 217,086例のデータ
NTRK融合遺伝子が幅広いがん種にわたって認められる

ペムブロリズマブ
効能・効果（抜粋）：
がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）

NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌
ラロトレクチニブ

Yoshino T, Naito Y, et al.: Ann Oncol. 2020; 31(7): 861-872.

エヌトレクチニブ

編集：日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会協力：日本小児血液・がん学会
金原出版: 成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ｹﾞﾉﾑ診療のｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ
Le DT, et al. Science. 2017;357(6349):409-413
Hong DS, et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):531-540.
Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

エキスパートパネルの推奨治療：施設間差(厚生労働科学研究費 吉野小班)

Sunami K, Naito Y, et al. Int J Cln Oncol 2021;26:443-449

厚生労働科学研究費 吉野小班「エキパネプログラム」
がんゲノム医療に携わるエキパネおよび医師の育成プログラム全体像
前提作業

作成済模擬症例50例を生物統計家により2群（25例ずつ）に分ける（教育前用A、教育後用B）

12中核拠点病院のデータに基づきコンセンサスアノテーションとの一致率に影響を与える因子が偏らないように2群に割り当てる

CA回収*1
教育前用Aに対する
参加拠点病院EPでのCA

CA回収*2

2021年7月18日（日）CA回収*1
教育前用Aに対する
中核拠点病院所属の臨床腫瘍医（個人）でのCA

教育後用Bに対する
参加拠点病院EPでのCA

エキパネ道場での教育セミナー（JSMO/吉野小班共催）

結果報
告会

CA回収*2
教育後用Bに対する
中核拠点病院所属の臨床腫瘍医（個人）でのCA

結果検討会議結果検討
会議

NOTE; 中核拠点病院:がんゲノム医療中核拠点病院, 拠点病院:がんゲノム医療拠点病院, EP: Expert Panel, CA: Clinical Annotation, 結果報告会もJSMO/吉野小班共催予定

・官、がん主要学会、全がんゲノム中核拠点病院の連動・エキスパートパネルを全国で行っている本邦からこその、エビデンスの創出・AIなどの有効性を探索的に検討(AI企業の参入など)【主催・企画】
日本臨床腫瘍学会／厚生労働科学研究費（がん対策推進総合研究事業）吉野小班 共催【後援】
日本癌学会，日本癌治療学会，北海道大学病院，東北大学病院，国立がん研究センター東病院，国立がん研究センター中央病院，慶應義塾大学病院，東京大学医学部附属病院，静岡県立静岡がんセンター，名古屋大学医学部附属病院，京都大学医学部附属病院，大阪大学医学部附属病院，岡山大学病院，九州大学病院

13

臨床現場の立場からみるゲノム検査

将来展望治療後の耐性変化の検出と治療薬
Genomic evolution of metastatic tumours under therapeutic pressure
J. Van De Haar, et al. Netherlands Cancer Institute/Antoni van Leeuwenhoek hospital

ホルモン受容体陽性乳がんを対象とした第Ⅲ相試験 PALOMA-3
ctDNAの治療前後の比較

Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S274-S302. 10.1016/annonc/annonc266
O'Leary, B. et al.: Cancer Discov 8(11): 1390, 2018.

André F, et al. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940.

ctDNAへの期待
ctDNA analysis during the course of disease management

SCRUM-Japan MONSTAR SCREEN

By courtesy of Dr. Yoshino and Dr. Nakamura

SCRUM-Japan GI-SCREEN と GOZILA試験 より

Wan JCM, et al. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):223-238.
Nakamura Y, et al. Nat Med. 2020 Dec;26(12):1859-1864.

Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):229-239.

ctDNAへの期待
2021年3月 FoundationOne®LiquidCDxがんゲノムプロファイル 製造販売承認

https://chugai-pharm.jp/content/dam/chugai/product/f1l/cdx/pi/doc/f1l_pi.pdf
https://chugai-pharm.jp/product/f1l/cdx/

・治療後耐性になった消化器がん42例を対象として、cfDNAと組織生検で耐性遺伝子変化の検出を比較検討した前向きコホート研究では、cfDNAでは42例中32例 (76%) で耐性遺伝子変化が検出された。
・薬剤耐性後に採取された組織検体とcfDNAでの検討をともに行えた
23例では、耐性遺伝子変化は組織検体では11例 (48%)、cfDNAでは20例 (87%) に検出された。
3学会合同ゲノム医療推進タスクフォース「血中循環腫瘍DNAを用いたがんゲノムプロファイリング検査の適正使用に関する政策提言」
Parikh AR, et al. Nat Med. 2019 Sep;25(9):1415-1421.

Sunami K, Naito Y, et al. Cancer Science 2021 Accepted.

単一の遺伝子変化から俯瞰的評価へ
Signal Crosstalk
Crosstalk between ER
signaling and growth
factor receptor signaling
is considered a majormechanism ofresistance to endocrine
therapy

Cancer Treat Rev. 2017;59:22
Oncologist. 2018;23:528

乳がん：抗HER2薬＋mTOR阻害薬

J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2115-24.

Annals of Oncology 30 (Supplement 4): iv137–iv151, 2019

ctDNAによる免疫チェックポイント阻害薬のpseudoprogressionの予測•••
Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):e143-e152.
J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):978-986.

BRAFあるいはNRAS変異のある melanoma 125例
ctDNAの変化でpseudoprogressionが予測できる
ctDNA陰性⇒陰性 あるいは 陽性⇒陰性/10倍以上減少を
favorable ctDNA profile
Lee JH, et al. JAMA Oncol. 2018;4(5):717-721.

SCRUM Japan MONSTAR-SCREEN-2
ゲノムを超えてNature. 2002 Feb 21;415(6874):859.

By courtesy of Dr. Yoshino

Whole Genome Sequencing

国際的展開

J Mol Diagn . 2021 May 6;S1525-1578(21)00120-3.

https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2021/0517/index.html
https://www.icgc-argo.org/news/25/monstar-screen-japan-icgc-argos-26th-program-まとめ• 2019年6月より包括的ながんゲノムプロファイリング検査が保険償還され、14,000以上の検査が行われている⇒ 2019年にがんで死亡した人は376,425人 (⇒＜3％しか検査を受けていない)• ~10%程度で「genomically matched therapy」が行われるが、その多くは臨床試験(治験)である⇒ 臨床と研究が混在する• ゲノム検査の利点と限界、生殖細胞系列変化への対応、臓器横断的ゲノム診療、リキッドバイオプシ―など、新たに習得すべき知識・技能⇒ 教育体制の整備• 医療の均てん化 (検査機会、エキスパートパネル標準化)⇒ 教育体制の整備• ゲノム医療の将来展望：耐性克服、再発早期発見、治療効果評価…
⇒ドラッグ・ラグならぬ、テスト・ラグ？ (検査回数、検査時期) IT後進国、ゲノム後進国• 産官学一体となった開発、国際展開⇒保険償還としてのエキスパートパネル、SCRUM Japan
https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html

ご清聴ありがとうございました。
国立がん研究センター東病院
内藤 陽一
22
ynaito@east.ncc.go.jp