日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 89, 23-29, 2015

エプーリスにおける IgG4 の出現と線維化における TGF-β の意義
西
野

川
口

一1
康2

洋
博

松
岩

江
瀬

彦
孝
1
2

3

兆1
志 1,3

野 本 翔 太2
大 木 秀 郎2

北 野
小宮山

太
一

一1
雄 1,3

日本大学歯学部病理学講座

日本大学歯学部口腔外科学講座

日本大学歯学部総合歯学研究所生体防御部門

要旨：エプーリスは歯頸部歯肉に発生する炎症性腫瘤であるが，その発生には不明な点が多く，経過とともに線維化する。近年，臓器線維化と IgG4 の関係が注目されていることから，エプーリスの線維化と IgG4 陽性細胞について，線維化関連タンパクと合わせて免疫組織化学によって検討した。対象は 952 例のエプーリスで，組織型は線維性エプーリスが 457 例で最も多く，ついで肉芽腫性エプーリスは 257 例であった。IgG4 産生細胞は炎症性細胞
浸潤に混在して認められ，その出現割合は肉芽腫性エプーリス（平均 25％）よりも線維腫性エプーリス（平均 35％）の方が高かった。IgG4 の産生に関与する α -1-antitrypsin 陽性細胞は，炎症性細胞浸潤の部位や膠原線維が重合する近傍に多数認めた。IL-4 陽性細胞は両エプーリスの炎症性細胞浸潤の部位に多数認められ，IgG4 陽性細胞数と相関する傾向にあった。線維化に関与する TGF-β と CTGF は，CD68 の検索からマクロファージに陽性像を認め，線維性エプーリスの線維化巣内に多く，TGF-β の発現が減少する部位では CTGF の陽性細胞が増加し，CTGF は線維化の保持に働いていると考えられた。以上の結果から，エプーリスで IgG4 産生細胞の増加と線維化を認め，その病態形成の両方のシグナル分子である TGF-β がキーファクターあることが示唆された。
キーワード：エプーリス，免疫染色，IgG4，線維化，TGF

緒

factor（CTGF）な ど の 増 殖 因 子 の 関 与 が 示 さ れ て い

言る 10-12）。唾液腺の著明な線維化を示す Mikulicz 病はそのエプーリスは，口腔内の歯肉に形成される限局性の腫原因が不明であったが，近年多数の IgG4 陽性細胞の浸瘤で , その多くは慢性刺激に対する反応性の増殖物であ

潤や血清中の IgG4 濃度の増加とともに，IgG4 と線維化るが，まれに良性の線維性腫瘍が同様に形成されることの相関が注目されている 13-15）。さらに，他の自己免疫性がある。本病変は組織学的に，線維性エプーリス，肉芽膵炎，自己免疫性肝炎，硬化性胆管炎，間質性腎炎ある腫性エプーリス，骨形成性エプーリスおよび血管腫性エ

いは間質性肺炎においても病巣および血清 IgG4 産生のプーリスに分類され，その発生頻度は線維性と肉芽腫性増加が報告され，これらの疾患の臓器で線維化を認める

エプーリスが大部分を占める 1）。成因については未だ十ことから，Mikulicz 病は自己免疫疾患の一つと考えられ分に明らかでないが，病変が歯肉乳頭部から外向性に発るようになり，IgG4 関連疾患として扱われるようになっ育することから，発生局所に何らかの炎症性刺激が加た 16-23）。

わって肉芽組織の過形成が起こり，経過と共に線維化が口腔粘膜の歯肉に発生するエプーリスは，日常臨床で1）

起こると考えられている 。しかし，エプーリス形成のよく見られる慢性炎症性疾患であり，経過とともに線維メカニズムや線維化の過程については，明らかにされて化が起こるが，そのメカニズムや病巣での IgG サブクラいない。

スの検索は行われておらず，その形成過程は未だ不明である。

近年，局所の組織および臓器の線維化は，マクロファー
ジや増殖因子の関与など，いくつかの新しい知見が得ら

そこで，肉芽腫性エプーリスと線維性エプーリスにつれ て い る。 臓 器 や 皮 膚 の 線 維 化 で は，transforming

いて，IgG4 産生細胞の出現と線維化関連タンパクの発現

growth factor（TGF）-β による ﬁbroblasts の活性化と細を観察すると共に，局所線維化における IgG4 陽性細胞

胞間マトリックス産生増加するとの報告がある 2-5）。また，の意義について検討を行った。

病変部で fibroblasts/myofibroblasts の出現が注目され，材料と方法

創の収縮や線維化に関与していることが示された 6-9）。さらに myofibroblasts の活性化には TGF-β，fibroblast

検索材料は，日本大学歯学部病理学講座に保存されてgrowth factor（FGF）-2 および connective tissue growth

いる標本から 952 例のエプーリスを抽出して，臨床病理（受付：平成 26 年 12 月 16 日）〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 1323

学的な検討を加えた。次に，標本の保存状態の良好な 45

ある（第 3 図）。一方，線維性エプーリスで病変の主体は，例（肉芽腫性エプーリス 21 例，線維性エプーリス 24 例）

粘膜上皮下に種々の量の膠原線維の形成をみる結合組織の中性緩衝フォルマリン固定のパラフィン包埋ブロックで占められ，その他血管周囲性に少数の小円形細胞浸潤

標本から，新たに厚さ 4μm の連続切片を作製し以下のが出現する（第 4 図）。しかし，いずれのタイプでも，潰検索に供した。切片は通法に従い，ヘマトキシリン・エ

瘍やびらんを腫瘤表面にみることがあり，そのような部

オシン（H・E）染色を施し，エプーリスの形態像を口腔病

では炎症の再燃により好中球を含む高度な炎症性細胞浸病理専門医（K.K.）が再度確認した後，以下の 2 種類の免潤を認めた。

疫染色を各症例に施して検討した。

2.

IgG4 産生細胞の局在
肉芽腫性エプーリスおよび線維性エプーリスの両タイ

なお，本研究は日本大学歯学部倫理委員会の承認を得

プにおいて IgG および IgG4 陽性細胞を検出し，その局て行なった（倫許 2002-7）。
1） 酵素抗体法

在 は 他 の 炎 症 性 細 胞 浸 潤 に 混 在 し て 認 め ら れ た（ 第 5

標 本 は 脱 パ ラ フ ィ ン 後，0.01 M ク エ ン 酸 緩 衝 液図）。全 IgG 産生細胞中の IgG4 陽性細胞の出現割合は両（pH 6.0）内に浸漬し 97℃，20 分加熱して抗原を賦活化し者で異なり，肉芽腫性エプーリスでは平均 25±12％であた。 次 い で， 一 次 抗 体 と し て そ れ ぞ れ 抗 α -SMA 抗 体るのに対して，線維腫性エプーリスでは平均 35±11％で（DAKO），抗 CTGF 抗体（Santa Cruz），抗 CD68 抗体あり，線維性エプーリスの方が高かった（第 6 図）。

を（DAKO），抗 IL-4 抗体（Santa Cruz）または抗 TGF-β3.

α -1-antitrypsin の局在抗体（Life Span）と 60 分間反応した。PBS で十分に洗浄

トリプシンインヒビターである α -1-antitrypsin 陽性反し，Envision（DAKO）と反応させた後に DAB で発色し，応は好中球およびマクロファージの細胞質で認めた。H・

ヘマトキシリンで核染を行った。顕微鏡（BX60，オリン

E 染色による観察で，肉芽腫性エプーリスでは好中球のパス）下に観察した。染色に用いた抗体を第 1 表に示す。

出現を数例ながら認めたが，線維性エプーリスでは好中

2） 蛍光二重染色法

球の出現は極めてわずかであった。したがって，本検索

IgG 産生細胞の病巣内局在を観察するために，予め脱で検出された陽性細胞は主としてマクロファージであっパ ラ フ ィ ン し た 標 本 を，0.1% プ ロ テ ア ー ゼ（Sigma

た。α -1-antitrypsin 陽性細胞は炎症性細胞浸潤の部位やAldrich）溶液で 10 分間処理した。PBS で洗浄後，抗ヒ

その周辺部の線維化部位に認められたが，特に抗原線維ト IgG4 抗体（Zymed）と 60 分間室温で反応し，続いてが重合する強い線維化結合織の近傍に陽性細胞を多く認

RITC 抗 マ ウ ス IgG 抗 体（Millipore）と 60 分 間 反 応 をめた（第 7 図）。また，肉芽腫性エプーリスと線維性とエ行った。PBS で洗浄後，FITC 抗ヒト IgG 抗体と 60 分

プーリスにおける α -1-antitrypsin 陽性細胞数を比較した間反応を行い，再度 PBS で標本を洗浄した。上記反応は結果，肉芽腫性エプーリスでは α -1-antitrypsin 陽性細胞

すべて室温で行った。染色後に、標本は蛍光顕微鏡下

数は平均 3.9（0.4 〜 16.0 細胞），線維性エプーリスでは平（BX60，オリンパス）で抗体産生細胞の局在を観察した。
また，得られた数値は student-t test によって統計学的に検討した（ <0.05）。

第1表

結

果

1． 臨床病理学的検索
エプーリスは，刺激を受け易い歯頚部歯肉に好発する
炎症反応性の病変であるが，その典型例を第 1 図に示した。本研究ではエプーリスの肉芽組織から線維化について，2 つのタイプのエプーリスのおける IgG4 産生細胞の出現と，線維化関連タンパクの発現を比較検討して以下の結果を得た。まず，当教室で診断された 952 例の臨床
病理学的検討では，線維性エプーリスが 457 例（47％）で最も多く，肉芽腫性エプーリスは 257 例（27％）であった。
また，性別では女性が 620 例，男性が 332 例で，女性の発生頻度は男性の約 2 倍であった（第 2 図）。
肉芽腫性エプーリスは，組織学的に粘膜上皮下に多数の新生小血管と形質細胞はじめ小円形細胞の高度の浸潤と少量の膠原線維形成をみる結合組織からなる肉芽腫で24検索に使用した抗体および抗原の賦活化

エプーリスにおける IgG4 と線維化

第1図

歯肉臼歯部のエプーリス

第2図

エプーリスの発生頻度

第3図

Epulis granulomatosa の組織像

第4図

Epulis ﬁbromatosa の組織像

第5図

IgG および IgG4 の蛍光二重染色

第6図

Epulis granulomatosa と Epulis fibromatosa におけるIgG4 の発現頻度

第7図

Epulis granulomatosa と Epulis fibromatosa における
α -1-antitrypsin の局在25

均 10.2（1.0 〜 18.2 細胞）と有意に多く出現した（第 8 図）。

に対応して IgG4 産生がより増加したものと考えられた。

4.

しかし，抗原物質やエプーリスで産生される IgG4 の機

IL-4 の局在
IL-4 は，肉芽腫性エプーリスおよび線維性エプーリス

能は不明であった。IgG4 は，好中球やマクロファージのにおける炎症性細胞浸潤の部位にリンパ球様細胞の細胞

Fc レセプターには結合するが，NK 細胞には結合しない。

質に多数の陽性反応を認めた（第 9 図）。

また，蠕虫感染者などのアレルギー疾患の検索で，IgG45.

α -SMA と CD68 の局在の産生が増加すると IgE の産生が抑制されることから，

弾 性 線 維 の 指 標 で あ る α -SMA は 血 管 お よ び

IgG4 の産生がアレルギーの発症にも関与していることが明らかにされてきている 26,27）。

fibroblasts において反応を認めた。細胞形態から推測する myofibroblast の局在は，炎症性細胞浸潤巣の外側に近年，α -1-antitrypsin は IgG のクラススイッチや線維多く存在していた。一方，マクロファージの指標である化に関与するサイトカインであると報告された 28,29）。今回

CD68 陽性細胞は，炎症性細胞浸潤巣内および線維性結の免疫組織化学の結果から，エプーリスにおける IgG4 の合 組 織 内 に 幅 広 い 分 布 を 認 め た（ 第 10 図 ）。 し か し，

出現に α -1-antitrypsin が関与していることが示唆された。

CD68 および α -SMA 陽性細胞数は，肉芽腫性エプーリ

さらに，IgG4 産生機構に関与するサイトカインとし

スと線維性エプーリスでは異なり，両細胞共に線維性エて，IL-4 は B リンパ球を刺激し IgG4 および IgE へクラプーリスに多く出現していた（第 2 表）。

ススイッチを促進させることが報告されている 30,31）。一6.

方，regulatory T の産生する IL-10 は IgE 産生を抑制しTGF-β の局在
TGF-β は，検索したいずれの症例においても血管のて，IgG4 の産生を細胞の増加させることが報告されている 32,33）。

内皮細胞および浸潤するマクロファージに強い陽性像を認めた。しかし，その局在は肉芽腫性エプーリスと線維

本検索において，TGF-β によって活性化された IL-4性エプーリスとで異なっていた。肉芽腫性エプーリスで陽性細胞は IgG4 陽性細胞数と相関する傾向にあったこ

は TGF-β 陽性細胞の局在は上皮直下の比較的大きな血とから，エプーリス病巣内で産生された IL-4 が抗体産生

管内皮と少数のマクロファージに強い陽性像を認めた。

細胞のクラススイッチを誘導して，IgG4 産生細胞を増加

しかし，線維性エプーリスでは上皮直下の血管内皮におすることが示唆された。この結果は，創傷の修復過程とける陽性反応は消失し，上皮から離れた線維化巣内の比同様に，肉芽腫性エプーリスから線維性エプーリスへの較的小さな血管内皮とマクロファージに陽性像を認めた（第 11 図）。
7.

CTGF の局在
CTGF は ﬁbroblasts やマクロファージの細胞質に陽性反応を認めた（第 12 図）。これら陽性細胞は，線維化の促進程度と関連する傾向が認められ，肉芽腫性エプーリ
スで陽性細胞は平均 1.8 細胞（0.4 〜 4.6 細胞）であるのに対して，線維性エプーリスでは平均 9.0 細胞（0.2 〜 18.2細胞）の陽性細胞を認めた（第 13 図）。また，上皮下の血管における TGF-β の発現が減少すると，CTGF の陽性細胞が増加する傾向にあった。

考察

生体に侵入する様々な抗原に対応しているのは IgG1
で あ り，IgG4 は 血 清 中 を は じ め 種 々 の 炎 症 巣 で IgG
subclass のうち最も産生量が少なく 15,24），胎盤通過性は有するものの補体結合には結合しない。これまでに，抗体産生細胞における IgG4 へのアイソタイプスイッチン
グは，抗原刺激の遷延化と関連するとのと報告がある 25）。
エプーリスにおいて，病巣内に多数の IgG4 産生細胞を検出したことは，本病変が持続的抗原刺激をうけて慢性的な経過をとって形成されていることを示すものと考えられる。また，線維性エプーリスは肉芽腫性エプーリス

第8図

Epulis granulomatosa と Epulis fibromatosa における
α -1-antitrypsin 陽性細胞数よりも一般的に病変の経過が長いとされ，局所抗原刺激26

エプーリスにおける IgG4 と線維化

経時的な変化と捉えることができ，CD68 および α -SMA

では，TGF-β は線維芽細胞に働き線維化を促進する役

陽性の myofibroblasts の出現はエプーリスの線維化亢進

割を果たしていると考えられた。この結果は，CTGF のに関与すると考えられた。

機能が線維性結合織の継続にあること，また，ﬁbroblasts
を活性化させ線維化を促す TGF-β の転写活性を CTGF

これまでの報告で，臓器および組織の線維化には，炎症性サイトカインの一種と考えられている TGF-β が主要な役割をすることが，
れている

および

で解析さ

3,31,34,35）。TGF-β は，T 細胞や上皮細胞などの増殖抑制因子であるが，線維芽細胞の形質転換を促進す
ることも知られている 9,10,12）。TGF-β が線維芽細胞を活性化するとコラーゲンが蓄積し，糸球体硬化症，肝硬変
あるいは肺線維症など，疾患において線維化が促進することが明らかにされている 3,31,34,35）。このことから，肉芽腫性エプーリスでは，TGF-β は表層上皮を介する外来の炎症性刺激に対応して産生され，T 細胞や上皮に炎症サ
イトカインとして働いている。一方，線維性エプーリス

第9図

Epulis granulomatosa と Epulis fibromatosa におけるIL-4 の局在

第 10 図Epulis ﬁbromatosa における CD68 および α -SMA の局在

第2表

Epulis granulomatosa と Epulis fibromatosa におけるCD68 と α -SMA 陽性細胞の出現頻度27

第 11 図Epulis granulomatosa と Epulifibromatosa に お け る
TGF-β の局在

第 12 図Epulis granulomatosa と Epulisfibromatosa における
CTGF の局在

第 13 図Epulis granulomatosa と Epulis fibromatosa における
CTGF 陽性細胞数が阻害するとの報告 36-39）などから線維性エプーリスにお文

いて CTGF が増加することからも確認された。

1）石川悟朗，秋吉正豊（1978）エプーリス . 口腔病理学 . 永末書店，東京，229-241.
2）Bitu CC, Sobral LM, Kellermann MG, Martelli-Junior H,
Zecchin KG, Graner E, Coletta RD (2006) Heterogeneouspresence of myofibroblasts in hereditary gingival
ﬁbromatosis. J Clin Periodontol 33, 393-400.
3）Wynn TA (2008) Cellular and molecular mechanisms ofﬁbrosis. J Pathol 214, 199-210.
4）Akhmetshina A, Palumbo K, Dees C, Bergmann C, Venalis
P, Zerr P, Horn A, Kireva T, Beyer C, Zwerina J,
Schneider H, Sadowski A, Riener MO, MacDougald OA,
Distler O, Schett G, Distler JH (2012) Activation of
canonical Wnt signalling is required for TGF-β-mediatedﬁbrosis. Nat Commun 3,735.
5）Arancibia R, Oyarzún A, Silva D, Tobar N, Martínez J,
S m i t h P C (2013) T u m o r n e c r o s i s f a c t o r - α i n h i b i t stransforming growth factor-β-stimulated myofibroblastic
differentiation and extracellular matrix production inhuman gingival ﬁbroblasts. J Periodontol 84, 683-693.
6）Gabbiani G (2003) The myofibroblast in wound healing
and ﬁbrocontractive diseases. J Pathol 200, 500-503.
7）Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, Galli A, Bochaton-Piallat
ML, Gabbiani G (2007) The myofibroblast: one function,
multiple origins. Am J Pathol 170, 1807-1816.
8）Ohshima M, Yamaguchi Y, Matsumoto N, Micke P,
Takenouchi Y, Nishida T, Kato M, Komiyama K, Abiko Y,
Ito K, Otsuka K, Kappert K (2010) TGF-β signaling in
gingival fibroblast-epithelial interaction. J Dent Res 89,1315-1321.
9）Kulkarni AA, Thatcher TH, Olsen KC, Maggirwar SB,
Phipps RP, Sime PJ (2011) PPAR-γ ligands repress TGF
β -induced myoﬁbroblast diﬀerentiation by targeting thePI3K/Akt pathway: implications for therapy of fibrosis.
PLoS One 6, e15909.
10）Tiggelman AM, Boers W, Linthorst C, Sala M, Chamuleau
RA (1995) Collagen synthesis by human liver (myo)fibroblasts in culture: evidence for a regulatory role ofIL-1 β, IL-4, TGF β and IFN γ. J Hepatol 23, 307-317.
11）P o w e l l D W (2000) M y o f i b r o b l a s t s : p a r a c r i n e c e l l s
important in health and disease. Trans Am Clin Climatol
Assoc 111, 271-292.
12）Sobral LA, Montan PF, Zecchn KG, Martelli-Junior H,
Vargas PA, Graner E, Coletta R (2011) Smad Blocks
Transforming Growth Factor-β1-Induced Gingival
Fibroblast-Myofibroblast Transition via Inhibitory
Regulaion of Smad2 and Connetive Tissue Growtth
Factor. J Periodontal 82, 642-651.
13）Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M,
Tsuruta K, Okamoto A, Egawa N, Nakajima H (2003) A
new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune
disease. J Gastroenterol 38, 982-984.
14）山本元久，高橋裕樹，苗代康可，一色裕之，小原美琴子，鈴木知佐子，山本博幸，小海康夫，氷見徹夫，今井浩三，篠村恭久（2008）ミクリッツ病と全身性 IgG4 関連疾患 . 日臨免疫会誌 31, 1-8.

以上のように本実験の結果から，肉芽腫性エプーリスと線維性エプーリスの病巣における線維化および IgG4
産 生 細 胞 の 出 現 は， 外 来 刺 激 に 対 応 し て 産 生 さ れ る
TGF-β が キ ー フ ァ ク タ ー と し て 働 き， 線 維 化 誘 導 とIgG4 へのクラススイッチの双方向に機能することが示唆された。さらに，エプーリスは，発生する部位の特徴
から局所刺激を受け易く，炎症の再燃と緩解を繰り返す
ため病巣の組織像がより多彩となると考えられた。このようにエプーリスは IgG4 関連疾患と同様な組織変化を有するが，血清 IgG4 の測定はほとんどなされず，現状の IgG4 関連疾患の診断基準には適合しない。また，病変の範囲が極めて局所的であることから，エプーリスにおける IgG4 産生は血清 IgG4 の増加に反映しないと推測される。さらに，産生される IgG4 のクローナリティについては，IgG4 関連疾患においても未だ議論のあるところで，病変解明には IgG4 の抗原タンパクの同定を含めた今後の検討が必要と考えられた。

結語

エプーリスにおける IgG4 産生細胞の出現と線維化のメカニズムについて免疫組織化学検討を行った結果，以下の結論を得た。
1.

エプーリス病巣内で IgG4 産生細胞を検出し，その出現頻度は肉芽腫性エプーリス 25±12％，線維性エプーリス 35±11％であった。

2.

CD68 細胞および α -SMA 陽性の myofibroblasts は，肉芽腫性エプーリスよりも線維性エプーリスにおいて増加しており，線維化促進と相関する傾向が認め
られた。

3.

病巣内 TGF-β 産生は，肉芽腫性エプーリスと線維性エプーリスの両方で認められたが，その出現部位は異なっていた。

4.

病巣内で α -1-antitrypsin や IL4 産生細胞を認め，分布は TGF-β 産生細胞と相関する傾向がが認められ
た。

5.

献

CTGF 陽性細胞は，肉芽腫性エプーリスに比較して線維性エプーリスで多数認められ，線維化部位でTGF-β 産生細胞の出現と逆の傾向を示した。
以 上 の よ う に 本 実 験 の 結 果 か ら， エ プ ー リ ス で は

TGF-β がキーファクターとして作用し，IgG4 関連疾患と同様に病巣において IgG4 産生細胞へのクラススイッ
チを増加させ，かつ線維化を亢進して線維性エプーリスの病態形成に働いていることが示された。

28

エプーリスにおける IgG4 と線維化

15）佐 藤 康 晴， 吉 野 正（2010）IgG4 関 連 疾 患 . 岡 山 医 会 誌 122,
77-79.
16）Zen Y, Kitagawa S, Minato H, Kurumaya H, Katayanagi
K, Masuda S, Niwa H, Fujimura M, Nakanuma Y (2005)
IgG4-positive plasma cells in inflammatory pseudotumor(plasma cell granuloma) of the lung. Hum Pathol 36,
710-717.
17）Masaki Y, Kurose N, Umehara H (2011) IgG4-relateddisease: a novel lymphoproliferative disorder discoveredand established in Japan in the 21st century. J Clin Exp
Hematop 51, 13-20.
18）中島 衡（2013）IgG4 関連疾患の病像と病態 . 日サルコイド
ーシス肉芽腫会誌 33, 71-73.
19）Choe JY, Go H, Jeon YK, Yun JY, Kim YA, Kim HJ, Huh
J , L e e H , S h i n D H , K i m J E (2013) I n f l a m m a t o r ypseudotumor-like follicular dendritic cell sarcoma of thespleen: a report of six cases with increased IgG4-positive
plasma cells. Pathol Int. 63, 245-251.
20）Palazzo E, Palazzo C, Palazzo M (2014) IgG4-relateddisease. Joint Bone Spine81, 27-31.
21）Smit W, Barnes E (2014) The emerging mysteries of
IgG4-related disease. Clin Med 14, 56-60.
22）Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH (2014) IgG4-relateddisease. Lancet published online Dec 4, doi:10.1016/
S0140-6736 (14) 60720-0.
23）Hara N, Kawaguchi M, Takeda K, Zen Y (2014) Retroperitoneal disorders associated with IgG4-related autoimmune
pancreatitis. World J Gastroenterol 20, 16550-16558.
24）Takahashi K, Lappin DF, MacDonald GD, Kinane DF(1998) Relative distribution of plasma cells expressing
immunoglobulin G subclass mRNA in human dental
periapical lesions using in situ hybridization. J Endod 24,
164-167.
25）Zen Y, Nakanuma Y (2011) Pathogenesis of IgG4-relateddisease. Curr Opin Rheumatol 23, 114-118.
26）Hussain R, Poindexter RW, Ottesen EA (1992) Control ofallergic reactivity in human filariasis. Predominantlocalization of blocking antibody to the IgG4 subclass.J
Immunol 148, 2731-2737.
27）Masaki Y, Dong L, Kurose N, Kitagawa K, Morikawa Y,
Yamamoto M, Takahashi H, Shinomura Y, Imai K, Saeki
T, Azumi A, Nakada S, Sugiyama E, Matsui S, Origuchi
T, Nishiyama S, Nishimori I, Nojima T, Yamada K,
Kawano M, Zen Y, Kaneko M, Miyazaki K, Tsubota K,
Eguchi K, Tomoda K, Sawaki T, Kawanami T, Tanaka M,
Fukushima T, Sugai S, Umehara H (2009) Proposal for a
new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoprolif-

erative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-relateddisorders. Ann Rheum Dis 68, 1310-1315.
28）菊池利明，貴和敏博（1994）呼吸器系の遺伝子疾患 . 医のあゆ
み 170,
91-96.
29）Jeannin P, Lecoanet-Henchoz S, Delneste Y, Gauchat JF,
Bonnefoy JY (1998) Alpha-1 antitrypsin up-regulates
human B cell differentiation selectively into IgE- andIgG4- secreting cells. Eur J Immunol 28, 1815-1822.
30）Sato Y, Kojima M, Takata K, Morito T, Asaoku H,
Takeuchi T, Mizobuchi K, Fujihara M, Kuraoka K, Nakai
T, Ichimura K, Tanaka T, Tamura M, Nishikawa Y,
Yoshino T (2009) Systemic IgG4-related lymphadenopathy:
a clinical and pathologic comparison to multicentric
Castlemanʼs disease. Mod Pathol 22, 5 89-599.
31）Sato Y, Notohara K, Kojima M, Takata K, Masaki Y,
Yoshino T (2010) IgG4-related disease: historical overview
and pathology of hematological disorders. Pathol Int 60,
247-258.
32）Maloy KJ, Powrie F (2001) Regulatory T cells in thecontrol of immune pathology. Nat Immunol 2, 816-822.
33）Takeuchi M, Sato Y, Ohno K, Tanaka S, Takata K, Gion
Y, Orita Y, Ito T, Tachibana T, Yoshino T (2014) T helper
2 and regulatory T-cell cytokine production by mast cells:
a key factor in the pathogenesis of IgG4-related disease.
Mod Pathol 27, 1126-1136.
34）Leask A, Abraham DJ (2004) TGF-β signaling and theﬁbrotic response. FASEB J 18, 816-827.
35）Z e n Y , F u j i i T , H a r a d a K , K a w a n o M , Y a m a d a K ,Takahira M, Nakanuma Y (2007) Th2 and regulatory
immune reactions are increased in immunoglobin
G4- r e l a t e d s c l e r o s i n g p a n c r e a t i t i s a n d c h o l a n g i t i s .
Hepatology 45, 1538-1546.
36）Bradham DM, Igarashi A, Potter RL, Grotendorst GR(1991) Connective tissue growth factor: a cysteine-richmitogen secreted by human vascular endothelial cells is
related to the SRC-induced immediate early gene productCEF-10. J Cell Biol 114, 1285-1294.
37）Igarashi A, Bradham DM, Okochi H, Grotendorst GR(1992) Connective tissue growth factor. J Dermatol 19,642-643.
38）Mori T, Kawara S, Shinozaki M, Hayashi N, Kakinuma T,
Igarashi A, Takigawa M, Nakanishi T, Takehara K (1999)
Role and interaction of connective tissue growth factor
with transforming growth factor-β in persistent ﬁbrosis:
A mouse ﬁbrosis model. J Cell Physiol 181, 153-159.
39）竹原和彦（2001）皮膚，内臓硬化における線維化の機構 . 日内
会誌 90, 145-150.

29