27島 根 県 中 病 医 誌 44
2 7頁 〜 3 2頁

症 例 報 告肺癌に対するペムブロリズマブ使用中に免疫関連有害事象による大腸炎を発症した一例山之内智志1） 木田川幸紀1） 末光藤原文1） 小川さや香1） 田中三宅 達也3） 藤代 浩史1） 高下概信介1） 片岡 祐俊1）雅樹2） 宮岡 洋一2）
成明1）

要：症例は62 歳，男性．肺扁平上皮癌に対する化学療法として，ペムブロリズマブが導入された．導入 26 週後の2018 年１月初旬から下痢，粘血便を認め，同年２月に当科に紹介受診された．
下部消化管内視鏡検査にて潰瘍性大腸炎に類似する発赤浮腫状粘膜，血管透見の消失，小びらんを認めたが，非連続性であり潰瘍性大腸炎としては非典型的であった．免疫関連有害事象によるものと判断し，ステロイド治療を開始し，臨床症状，内視鏡所見とも改善した．免疫チェックポイント
阻害剤による大腸炎は使用頻度の増加に伴い経験することが多くなると予想され，鑑別すべき疾患も多く，内視鏡像，病理所見，臨床経過などを踏まえ，総合的に診断する必要があると考える．
索引用語：ペムブロリズマブ，免疫チェックポイント阻害剤，免疫関連副作用，大腸炎

A case of immune checkpoint inhibitor-related colitis induced by pembrolizumab foradvanced lung cancer
Satoshi YAMANOUCHI1） Koki KITAGAWA1）
Shinsuke SUEMITSU1）
Masatoshi KATAOKA1）
Aya FUJIHARA1）
Sayaka OGAWA1）
2）
2）
Masaki TANAKA
Youichi MIYAOKA
Tatsuya MIYAKE3）
Hirofumi FUJISHIRO1）
and Naruaki KOHGE1）
Abstract：A 62-year-old man with advanced lung cancer developed watery diarrhea and hematochezia
26 weeks after the ﬁrst administration of pembrolizumab. Colonoscopy showed colitis mimicking ulcerative
colitis; however, unlike previous reports about immune checkpoint inhibitor-related colitis, our patient had
discontinuous lesions. The pathologic ﬁndings showed crypt abscesses and advanced inﬂammatory cellinﬁltration. We diagnosed the patient with an immune-related adverse event induced by pembrolizumab.
After steroid therapy, the clinical manifestations and endoscopic ﬁndings were markedly improved. There arefew reports involving the endoscopic features of immune checkpoint inhibitor-related colitis, and we believethat this may be a valuable case for further discussion of the endoscopic features.
Key words：pembrolizumab, immune checkpoint inhibitor, immune-related adverse event, colitis

１）島根県立中央病院
２）島根県立中央病院
３）島根県立中央病院

消化器科
内視鏡科
肝臓内科

１） D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y , S h i m a n e
Prefectural Central Hospital２） Department of Endoscopy, Shimane Prefectural
Central Hospital３） Department of Hepatology, Shimane Prefectural
Central Hospital島根県立中央病院医学雑誌

28表１

䠘⏕໬Ꮫ䠚
7.6 g/dl
㼀㻼
3.3 g/dl
㻭㻸㻮
0.6 mg/dl㼀㻙㻮㼕㼘
20 IU/l㻭㻿㼀
17 IU/l㻭㻸㼀
198 IU/l㻸㻰㻴
262 IU/l㻭㻸㻼
7.7 mg/dl
㼁㻺0.73 mg/dl
㻯㼞㼑137.9 mEq/l
㻺㼍
3.7 mEql/l㻷
99.6 mEq/l㻯㼘Ｉ

緒第44巻（令和元年）

臨床検査成績

䠘⾑⟬䠚
8510 /μl㼃㻮㻯75.5 %
㻺㼑㼡㼠
9.0 %
㻹㼛㼚㼛
2.0 %
㻱㼛㼟㼕㼚㼛
13.5 %
㻸㼥㼙㼜㼔
436㽢104 /μl
㻾㻮㻯12.2 g/dl
㻴㼎
37.2 %
㻴㼏㼠
31.5㽢104 /μl㻼㼘㼠䠘ឤᰁ⑕䞉ච␿⾑Ύ䠚
4.60 mg/dl
㻯㻾㻼
30 mm⾑ỿ䠄㻝䡄䡎䠅䠘䛭䛾௚䠚౽ᇵ㣴 ⭠ෆᖖᅾ⳦ྀ

言

近年，癌化学療法が進歩する中で免疫チェックポイント阻害剤に注目が集まっている．2014 年にニボルマブが悪性黒色腫に保険承認され，その後も非小細胞肺癌， 胃癌などで使用可能となっている．2018 年 12月にはペムブロリズマブが癌化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性を有する固形癌に対して使用可能となった．使用可能な新規薬剤も増えてきており，今後さらに適応となる疾患も拡大していくものと思われる．一方で，これらの薬剤を使用する際には，従来の化学療法とは異なる有害事象，いわゆる免疫関連有害事象（以下 irAE：Immune-

図１

腹部単純 CT 検査

横行結腸及び下行結腸には壁肥厚（矢印）と周囲の脂肪織の濃度上昇を認めるが，脾彎曲には異常を認めない．

現 病 歴：2012 年 ２ 月 に 肺 扁 平 上 皮 癌（T2N1M0

related adverse event）に注意が必要となる．irAEの一Stage ⅡA

つである大腸炎についてはこれまで本邦では報告が少を施行した． 以後， 化学療法を継続していたが， 再ないが，使用頻度の増加に伴い，今後増加してくるも発をきたしたため， 術後再発に対する４次治療の化のと思われる．今回われわれはペムブロリズマブによ学療法として2017 年６月にペムブロリズマブ（１回る大腸炎を経験したため，文献的考察を加えて報告す200mg，３週間毎）が導入された．2018 年１月初旬ごる．

ろから４〜５回 / 日の下痢，粘血便を認めるようになⅡ症

例

TNM 分類第７版）に対して右上葉切除術り，同年２月に当科紹介受診となった．
入 院 時 現 症： 身 長 166.2cm， 体 重 64.2kg，BMI：

患者：62 歳，男性．

23.3kg/m2， 血圧 109/87mmHg， 体温 36.8℃， 脈拍 105

主訴：血便．

回 / 分， 呼吸数 16 回 / 分． 眼瞼結膜に軽度貧血あり，既往歴：発作性上室性頻拍．潰瘍性大腸炎の既往は眼球結膜黄疸なし． 表在リンパ節を触知しない． 腹部：平坦軟で圧痛なし．

ない．
常用薬：アンブロキソール塩酸塩，メチルジゴキシン，アピキサバン．
家族歴：特記すべきことなし．
嗜好：喫煙歴20 本／日（20 〜48 歳）．

入院時検査所見（表１）： 軽度の貧血とCRP， 血沈の上昇を認めた．便培養検査では腸管内常在菌叢のみで，Clostridium difﬁcile 抗原検査も陰性であった．
腹部単純 CT 検査（図１）：横行結腸や下行結腸，直肺癌に対するペムブロリズマブ使用中に免疫関連有害事象による大腸炎を発症した一例

図２

29

下部消化管内視鏡検査所見（入院時，横行結腸）．

a：粘膜は浮腫状で血管透見の消失，小びらん，易出血性粘膜を認める．
b - d（近接像）：粘膜は全体的に発赤調で，窩間部の発赤が強い．

図３

生検病理組織像（H&E 染色）．

図４

間質に陰窩膿瘍や形質細胞を主体とした高度の炎症細胞浸潤を認める．

治療経過図

腸を主体に壁肥厚及び周囲の脂肪織濃度上昇を認めあった．これらの部位では窩間部の発赤が強く見られた．盲腸〜上行結腸，S 状結腸の壁肥厚は軽度であり，た．

肝彎曲や脾彎曲には異常所見を認めなかった．
下部消化管内視鏡検査（図２）：回腸末端に異常なく，盲腸から直腸にかけて全大腸に所々スキップする

病理組織学的所見（図３）：陰窩膿瘍や形質細胞を主体とした高度の炎症細胞を認めるものの非特異的炎症所見であった．

非連続性の発赤浮腫状粘膜，血管透見の消失，小びら

臨床経過（図４）：便培養にて腸管病原菌の検出なん， 易出血性粘膜が見られ， 特に横行結腸で顕著でく，鑑別診断のため実施した下部消化管内視鏡所見及島根県立中央病院医学雑誌

30

第44巻（令和元年）
る．ニボルマブに生じる下痢・大腸炎が非小細胞肺癌
では９％， 悪性黒色腫では 17％3, 4）， イピリムマブでは下痢が 27-31％に見られることが報告 5）されており，患者背景が異なり直接比較はできないが，これら２剤に比べるとペムブロリズマブはやや下痢・大腸炎の発症頻度が少ない可能性がある．また，発症時期については， ペムブロリズマブが投与開始後 18 週後であるのに対して，ニボルマブでは６週間後，イピリムマブ
では６〜７週間後とされており6），薬剤により差が見られる． 本症例は治療開始後約 26 週と比較的晩期に症状が出現していた．ペムブロリズマブでも悪性黒色腫に対する海外臨床試験にて使用開始後１年以上経過

図５ 下部消化管内視鏡検査所見（入院 21 日後，横行結腸）．

してから発症している報告 7, 8） もあり，治療開始後は血管透見も回復し，ほぼ正常粘膜にまで改善している．

常に大腸炎の発症に注意する必要がある．
ペムブロリズマブによる大腸炎の内視鏡所見についび臨床経過などからペムブロリズマブによる大腸炎て検討された報告は本邦ではなく， われわれが検索（CTCAE version 4.0 Grade2）と診断した．入院のうえ，した限りではニボルマブについての症例報告が３例プレドニゾロン60mg/ 日の経静脈投与にて治療を開始9 -11）した．治療開始後，血便などの自覚症状は速やかに改

ジーボ Ⓡ 及びヤーボイⓇ によるirAE による大腸炎につ善を認め， 採血では炎症反応も陰性化した． 約１週

いてまとめられた irAE アトラス 13） の４例を合わせ９間を目安にプレドニゾロンを10mgずつ漸減していき，例のみである． 自験例を含めた10 例を表２にまとめ

入院 21 日目に下部消化管内視鏡検査を再検した（図た．過去の報告での内視鏡像はいずれも潰瘍性大腸炎５）．炎症が最も高度であった横行結腸に認められて類似と報告されており，粘膜の浮腫や潰瘍形成，血管いた発赤浮腫状粘膜やびらんは消失し，血管透見も確透見不良などを認めている．自験例も盲腸から直腸ま認できるまでに著明に改善していた． 入院 28 日目にで発赤浮腫状粘膜，血管透見消失，小びらん，易出血

プレドニゾロン20㎎/ 日の内服としたところで退院と性粘膜が見られ，過去の報告と同様に一見潰瘍性大腸した．その後は外来にて漸減していき，治療開始後約炎類似の像を呈するが，病変が所々スキップし，非連２か月でプレドニゾロン内服を終了とした．現在，治続性に広がるタイプであり他の症例とは異なる所見で療終了後約６か月経過しているが， 大腸炎の再燃なあった．また，潰瘍性大腸炎に比べ，炎症の程度のわい．また，癌化学療法については中止のままで退院後りに発赤が比較的強い印象であり，症例３，５，６，はフォローしているが，再発なく経過良好である．

７も自験例と同様に通常の潰瘍性大腸炎に比べ発赤がⅢ

考とオプジーボ Ⓡ の市販直後調査の２例 10, 12）， オプ強い印象がある．発赤の強さは間質の炎症細胞浸潤や察出血などを反映しているものと推測している．海外か

ペムブロリズマブは， 免疫チェックポイント阻害

らの報告では Wangらが免疫チェックポイント阻害剤剤の一種で，PD-1に対し親和性を示すヒト化モノクによる大腸炎 53 例（イピリムマブ 36 例， イピリムマ

ローナル抗体製剤であり，免疫抑制系を阻害し，腫瘍ブ＋ニボルマブ９例，ペムブロリズマブ７例，トレメ

免疫を活性化することで抗腫瘍効果を発揮する薬剤でリムマブ１例） の内視鏡所見をまとめた報告 14） があある． 免疫チェックポイント阻害剤によるirAE にはり，本邦での報告と同様に，大きくて深い潰瘍，びま様々なものがあり，疾患や薬剤の種類により出現するん性あるいは斑状の発赤，浮腫，血管透見消失，炎症有害事象や時期が異なる傾向があることが報告されて性滲出物沈着を呈するとしている．潰瘍を伴うものが1）

いる ．発症頻度については，ペムブロリズマブによ2）る大腸炎は疾患により差があるが約１〜５％ とされ21 例（39.6％）， 潰瘍以外の異常所見を有するものが
22 例（41.5％）， 内視鏡で異常所見を認めないものが

肺癌に対するペムブロリズマブ使用中に免疫関連有害事象による大腸炎を発症した一例
表２No Ⓨ⾲ᖺ

31

本邦における免疫チェックポイント阻害剤による大腸炎の内視鏡像の報告例

ⴭ⪅⪅౑⏝⸆๣ᑐ㇟⑌ᝈᛶูᖺ㱋Ⓨ⑕䠄ᢞ୚㛤ጞᚋ䠅⨯ᝈ㒊఩

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1

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10 例（18.9％）としている．イピリムマブによる大腸炎をまとめた Beckらの報告15）では内視鏡検査が実施された 40 例中 23 例に潰瘍もしくは紅斑を認め，graft

びまん性腸炎パターンに該当すると思われ，区域性腸炎パターンを示す群に比べると大量の水様便が見られやすく，血性の下痢は少ないとされている．

versus host disease（GVHD）による腸炎や炎症性腸疾

病理診断については， イピリムマブに関するもの患に類似するとしている．また，炎症性腸疾患の病態で， 好中球性の炎症が46％， リンパ球性の炎症がとの類似点として，急性あるいは慢性の炎症性変化，15％， 好中球及びリンパ球性の炎症の混在が 38％，スキップする病変，インフリキシマブへの治療反応性陰窩炎や陰窩膿瘍が 33％で見られるとされる15）．自験を挙げている．どの程度の症例で病変がスキップして例でも陰窩膿瘍や形質細胞を主体とした炎症細胞浸潤いたのかについては記載がなく，詳細は不明であるもを認めるものの，特異的な所見は得られなかった．病のの，一般的に直腸からの連続性病変が多い潰瘍性大理組織所見のみで潰瘍性大腸炎とirAE による腸炎の腸炎との鑑別の一助になる可能性があると考えてい鑑別は困難と思われ，臨床経過や内視鏡所見，病理組る．Verschurenらの報告16）によると，イピリムマブによる大腸炎で内視鏡を実施した患者全てで血管透見の織所見を総合的に判断していく必要があると思われる．

消失を認め，84％の患者に紅斑を認めたとしている．

irAE による大腸炎と潰瘍性大腸炎は内視鏡像及びまた， イピリムマブによる大腸炎の特徴的なCT 所見組織像ともに類似するが，これはどちらも免疫能の腑として， 腸管粘膜肥厚， 腸間膜血管のうっ血や腸液活化によって発症するためと考えられる．今回の検討貯留を認める「びまん性腸炎パターン」と，S 状結腸では特異的とはいえないまでも，自験例を含め典型的の既存の大腸憩室の区域における区域性かつ局在性のな潰瘍性大腸炎に比べ，粘膜発赤が強い症例を複数認

壁肥厚，腸間膜血管のうっ血を認める大腸憩室を伴うめており，今後の症例の蓄積にて，irAEによる大腸炎「区域性腸炎パターン」の２つがあり臨床経過が異なの特異的な所見が明らかになっていくことのみなら17）るとされている ．自験例では S 状結腸以外に粘膜壁ず，免疫チェックポイント阻害剤の薬剤ごとでの内視肥厚を認めており，S 状結腸にも憩室がないことから鏡像に差がないかどうかについても解明が進むことが島根県立中央病院医学雑誌

32

期待される．

第44巻（令和元年）
open-label phase 3 study（KEYNOTE-006）. LancetⅣ結語

ペムブロリズマブによると思われた大腸炎を経験し2017; 390（10105）: 1853-62.
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治療歴のある患者において，下痢・血便・腹痛を認め

445-9．

る際は，irAEの関与を鑑別に上げ，早期の検査・診断・治療介入が必要と考える．

10）高山政樹， 大原裕士郎， 秦2017; 6:康倫， ほか． 悪性黒色腫に対しニボルマブ投与中に潰瘍性大腸炎

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