日大歯学 ，98（1），10-17，2024

原著

マウス舌神経損傷による舌神経障害性疼痛の性差に対する中枢神経系免疫細胞の役割
坂

梨

公

亮

日本大学大学院歯学研究科歯学専攻 口腔構造機能学分野
日本大学歯学部 生理学講座（指導：篠田雅路 教授，坪井美行 専任講師）

要旨【目的】近年，上行性侵害情報伝達系およびその可塑的変化メカニズムに性差があることが報告されているが，舌神経障害性疼痛の発症メカニズムに性差があるかどうか不明である。本研究では，舌神経損傷モデルマウスを用いて，舌神経損傷後の舌機械アロディニアおよび熱痛覚過敏の性差に対する中枢神経系の免疫細胞の役割を解明することを目的とした。
【方法】雄性および雌性マウスの左側舌根部粘膜を切開して舌神経を露出した後，30g で30秒間舌神経を圧迫し，舌神経損傷（LNI）モデルマウスを作製した。LNI 前および LNI 後 1 日目から15日目まで，浅麻酔下にて舌尖部に機械または熱刺激を加え，それぞれの頭部逃避反射閾値（HWRT）を 1 日おきに測定した。LNI 後 3 日目，大槽内にミクログリア活性化阻害薬であるミノサイクリンまたは T 細胞に発現するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニ
ストであるピオグリタゾンを投与し，投与0.5，1，2 および24時間後の機械または熱刺激に対する HWRT を測定した。
【結果】LNI 後 1 日目より 9 日目まで，雄性および雌性マウスともに機械または熱刺激に対する HWRT が有意に低下した。LNI 後 1，5，7 および 9 日目において，雄性マウスの機械刺激に対する HWRT は雌性マウスと比較して有意に低かった。LNI 後，両性間で熱刺激に対する HWRT に差は認められなかった。大槽内ミノサイクリン投与後，
LNI 後の機械または熱刺激に対する HWRT 低下の抑制が雄性マウスでのみ認められた。一方，大槽内ピオグリタゾ
ン投与後，LNI 後の機械または熱刺激に対する HWRT 低下の抑制が雌性マウスでのみ認められた。
【結論】舌神経損傷後の舌神経障害性疼痛の性差には，上行性侵害情報伝達系の興奮性を調節する免疫細胞の相違が関与することが示唆された。
キーワード：舌神経損傷，舌神経障害性疼痛，ミノサイクリン，ピオグリタゾン，マウス

Immune cells in central nervous system contributes
to the sex difference in tongue neuropathic
pain caused by lingual nerve injury in mice
Kosuke Sakanashi
Nihon University Graduate School of Dentistry, Division of Functional Morphology
Nihon University School of Dentistry, Department of Physiology（Directors: Prof. Masamichi Shinoda and Assist. Prof. Yoshiyuki Tsuboi）

Abstract【Purpose】Recently, it has been reported that there is sex difference in the ascending nociceptive pathway andits plastic change mechanism, but it is unclear whether there is sex difference in the mechanism of tongue
neuropathic pain. The purpose of this study was to assess potential sex difference in the role in immune cells in thecentral nervous mechanism in tongue mechanical allodynia and heat hyperalgesia after lingual nerve injury in mice.
【Methods】After exposing the lingual nerve in male and female mice, lingual nerve injury (LNI) was performedby the compression of the lingual nerve for 30 seconds at 30 g. Before LNI and 1-15 days after LNI, mechanical orheat stimulation was applied to the tip of the tongue under light anesthesia, and the head withdrawal reflex
threshold (HWRT) was measured once every two days. On day 3 after LNI, minocycline which is a microglial
activation inhibitor or pioglitazone which is an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor γ expressed in
T cells was administered into the cisterna magna. HWRT to mechanical or heat stimulation was measured 0.5, 1, 2
and 24 h after the administration.
【Results】From day 1 to day 9 after LNI, HWRT to mechanical or heat stimulation was significantly decreased inmale and female mice. On days 1, 5, 7 and 9 after LNI, HWRT to mechanical stimulation was significantly lower inmale mice than that of female mice. After LNI, there was no significant difference in HWRT to heat stimulation
between both sexes. After minocycline administration, the decrease of HWRT to mechanical or heat stimulation by
LNI was suppressed only in male mice. On the other hand, after pioglitazone administration, the decrease of HWRT
to mechanical or heat stimulation by LNI was suppressed only in female mice.
【Conclusion】These results suggested that sex difference in tongue neuropathic pain after lingual nerve injury
involves the difference in immune cells existing in the central nervous system and regulating the ascending
nociceptive pathway.
Keywords: lingual nerve injury, tongue neuropathic pain, minocycline, pioglitazone, mouse（受付：令和 5 年 11 月 13 日）
責任著者連絡先：坂梨公亮
日本大学歯学部生理学講座〒101-8310 東京都千代田区神田駿河台 1 ‒ 8 ‒13

TEL：03-3219-8122
FAX：03-3219-8341
E-mail：deko18017@g.nihon-u.ac.jp

10

日大歯学

緒

第 98 巻第 1 号

スエルシー，浜松）を実験に用いた。マウスは明（ 7 -19

言時）/ 暗（19- 7 時）サイクルの環境下で，自由に水・餌が舌は筋線維が縦横に走行し多彩な運動ができる運動器で摂取できる状態で飼育された。雌性マウスにおいては，全あり，特殊感覚である味覚の受容器 1 ）と体性感覚である痛

身麻酔下（導入 4 ％，維持2.5％イソフルラン吸入，ヴィ

覚や触覚の受容器を配する感覚器でもある。舌に存在するアトリス製薬，東京）でインピーダンスチェッカー（MK-自 由 神 経 終 末 に Transient receptor potential vanilloid 1

11，室町機械，東京）のプローブを膣に挿入して測定した（TRPV1）の発現が認められ，TRPV1が舌の痛覚に関与

インピーダンスにより性周期を判断し17），性周期に偏りがしていることが報告されている，舌ないように実験開始時期を設定した。本研究は，日本大学。さらに，舌癌

2,3）

4,5）

や舌乾燥 は，舌からの侵害情報の三叉神経感覚核

歯学部動物実験委員会の審査後，学部長の承認を得て行わ

における処理機構の変調を惹き起こし，舌痛を発症するとれた（承認番号：AP20DEN003-4）。「日本大学動物実験

報告されている。しかし，舌からの侵害情報の三叉神経感

実施規定」に従って実験を行い，被験動物の苦痛軽減およ

覚核における処理機構の性差に関する研究はほとんどな

び使用動物数の低減に努めた。

炎

6,7）

8）

い。
歯科臨床において，口腔内灼熱症候群（BMS）患者は，

2 ．LNI モデルマウスの作製

臨床的に明らかな原因を認めず， 1 日に 2 時間以上で 3 カ

LNI モデルの作製は，Katagiri ら18）の方法を参考にした。

月以上続く舌痛またはピリピリした不快な舌異常感覚を訴

全身麻酔下（導入 4 ％，維持2.5％イソフルラン吸入）で，え 9 ），食事の際には香辛料や熱い食物で痛みが増悪するこ

左側の舌根部粘膜を切開して舌神経を露出し，ポリカーボとが知られている 。また，BMS は全人口の0.7~ 3 % に

ネート樹脂クリップ（夏目製作所，東京）を用いて舌神経発症するとされており，患者の男女比は 1：8 ~ 1：10で，を30秒間30 g の強さで圧迫した。圧迫後，切開部を 8 - 0

特に更年期の女性に多く発症する

10）。BMS 患者は女性

ポリアミド縫合糸（ジーシーソフトレッチ，ジーシー，東が 多 く， 舌 に 原 因 と な る 器 質 的 変 化 が 無 い こ と か ら，京）で縫合した。舌神経の圧迫のみを施行せず，上記と同BMS は中枢神経系の変調によって発症し，その発症機構

様の処置を行った群を Sham 処置群とした。

11-15）には性差があることが示唆される。
3 ．舌の HWRT 測定

近年，Sorge ら16）はマウスの坐骨神経損傷後や足底の炎症によって惹起される疼痛の強度および中枢神経系の機能

マウスに十分な全身麻酔（導入 4 %，維持 2 % イソフル

的変化には性差があることを報告した。その報告では，雄ラン吸入）を行った後，イソフルラン吸入を0.5% に維持性マウスではミクログリア，雌性マウスでは T 細胞の中し た。 足 底 に 対 す る200 g 以 下 の ピ ン チ 刺 激（Rodent

枢神経系における機能的変化が異常疼痛強度の変調に関与

pincher - analgesia meter, BIOSEB, Vitrolles, France）ですることが示唆されている。さらに雌性マウスにおいて，

足ひっこめ反射が起こり，呼吸数が毎分180~200回となるT 細胞に発現するペルオキシソーム増殖因子活性化受容麻酔レベルに達したことを確認した後すぐに，舌尖より

体 2γ（PPAR2γ）シグナルを介した Interleukin-17A（IL-

3 mm の左側舌部を Rodent pincher - analgesia meter を17A）の産生抑制が異常疼痛発症を抑制している。この結用いて機械刺激（0-110 g，5 g/sec，cut off: 110 g），また果から，中枢神経系における機能的変化による異常疼痛強は接触型熱刺激装置（ 6 × 6 mm，インタークロス，東京）

度の変調には性差があることが強く示唆され，ミクログリを用いて熱刺激（30-52 ℃，1 ℃ /sec，cut off: 52 ℃）をア活性化阻害薬であるミノサイクリン投与および PPAR2γ

加 え， 舌 へ の 上 記 の 機 械 刺 激 ま た は 熱 刺 激 に 対 す る

アゴニストであるピオグリタゾン投与による異常疼痛強度

HWRT を測定した。それぞれ 2 回測定し，その平均値をの変調には性差があることが予測される。

各マウスの HWRT とした。刺激間隔は 3 分以上とした。

本研究では，雄性および雌性マウスを用いて，舌神経の1 週間の飼育室での馴化の後， 1 日おきに 2 回，舌への圧迫による舌神経損傷（LNI）後の舌への機械刺激および

機械刺激または熱刺激に対する HWRT を測定した。その熱刺激による頭部逃避反射閾値（HWRT）低下に対する

後，LNI または sham 処置を行った。処置後，1 ，3 ，5 ，

ミノサイクリンおよびピオグリタゾン大槽内投与の効果を

7 ，9 ，11，13および15日目に機械刺激および熱刺激に対検討し，LNI 後の舌痛発症の性差に関わる中枢神経系におする HWRT を測定した。

ける免疫細胞の役割を解明することを目的とした。
4 ．大槽内投与

材料および方法

LNI または Sham 処置後 3 日目に機械刺激および熱刺激に 対 す る HWRT を 測 定 後， 深 麻 酔 下（ 導 入 4 %， 維 持

1 ．実験動物
Institute of cancer research 系マウス（雄性マウス，n2 % イソフルラン吸入）にて，マウス頭部を前屈した状＝47，7 -12週齢；雌性マウス，n＝46，7 -12週齢，日本エ

態で後頭部皮膚より，SP10チューブ（夏目製作所，東京）11舌神経損傷による舌神経障害性疼痛の性差とハミルトンシリンジが接続された31Ｇの歯科用注射針

令和 6 年 6 月

2 ．ミノサイクリンの効果（クルツァージャパン，東京）を大槽内に刺入した。ハミ

図 2 A に機械刺激による HWRT の変化に対するミノサ

ル ト ン シ リ ン ジ を 用 い て， ミ ノ サ イ ク リ ン（60.7 mM:

イクリンの効果を示す。雄性マウスでは，LNI 前の HWRT

minocycline hydrochloride in saline, Merck, Darmstadt,（100.7 ± 2.0 g）と比較し，LNI 後 3 日目において，HWRT

Germany），ピオグリタゾン（76.2 mM: pioglitazone（33.2 ± 5.1 g）が有意に低下した（p < 0.01，n ＝ 6 in each）。

hydrochloride in dimethyl sulfoxide（DMSO），東京化成

さらに LNI 後 3 日目におけるミノサイクリン大槽内投与工業，東京），生理食塩水（0.9%，大塚製薬，東京）また

0.5，1 および 2 時間後の HWRT（0.5時間後：88.0 ± 7.5 g，は DMSO を10 μl 大槽内投与した。各薬物の濃度設定は，

1 時間後：87.7 ± 7.2 g，2 時間後：46.1 ± 3.6 g）は，LNI

Sorge ら の報告を参考にした。投与0.5，1 ，2 および24後生理食塩水投与群と比較して有意に上昇した（p < 0.01）。

時間後に機械刺激および熱刺激に対する HWRT を測定しミノサイクリン大槽内投与後の機械刺激に対する HWRT

た。

は，LNI 後生理食塩水投与群の HWRT と比較して差は認16）

められなかった。雌性マウスでは，LNI 後 3 日目の HWRTは LNI 前と比較して有意に低下した（LNI 前：96.1 ± 3.7

5 ．統計学的解析
測定した各群における HWRT が，等分散性および正規

g，LNI 後 3 日目：30.3 ± 4.3 g，n = 6 in each，p < 0.01）。

性を満たしていることを確認した。各群の HWRT は平均

図 2 B に熱刺激による HWRT の変化に対するミノサイ

値±標準誤差で表した。有意差検定には，繰り返しのある

クリンの効果を示す。雄性マウスでは，LNI 前の HWRT

二元配置分散分析およびそれに続く Bonferroni test によ（49.4 ± 0.7 ℃）と比較し，LNI 後 3 日目の HWRT（45.5

る多重比較検定を用いた。統計学的解析には，SigmaPlot± 0.7 ℃）が有意に低下した（p < 0.05，n = 6 in each）。

version 14.0（Systat Software, Palo Alto, CA, USA）を使

また，術後 3 日目におけるミノサイクリン大槽内投与0.5，
1 時間後の HWRT（0.5時間後：51.7 ± 0.3 ℃，1 時間後：用した。有意水準は p < 0.05とした。

結50.8 ± 1.0 ℃，n = 5 in each）は，LNI 後生理食塩水投与

果群と比較して有意に上昇した（p < 0.01）。ミノサイクリン大槽内投与後の熱刺激に対する HWRT は，LNI 後生理食

1 ．LNI による HWRT の変化とその性差
図 1 A に LNI 後の舌への機械刺激に対する HWRT の塩水投与群の HWRT と比較して差は認められなかった。

変化を示す。雄性マウスおよび雌性マウスにおいて，LNI

雌性マウスでは，LNI 後 3 日目の HWRT は LNI 前と比較

後 1 ，3 ，5 ，7 および 9 日目の HWRT が，LNI 前の HWRT

して有意に低下した（LNI 前：50.1 ± 0.2 ℃，LNI 後 3 日（雄性マウス : 96.5 ± 5.9 g，雌性マウス : 101.9 ± 2.2 g，n目：45.2 ± 1.0 ℃，p < 0.01）。

＝ 8 in each）や Sham 処置群の HWRT（sham 処置後 1
3 ．ピオグリタゾンの効果

日目，雄性マウス : 77.8 ± 3.8 g，n ＝ 7 ; 雌性マウス : 86.6
± 4.8 g，n ＝ 8 ）と比較して有意に低下した（p < 0.05）。

図 3 A に機械刺激による HWRT の変化に対するピオグ

雄性マウスでは LNI 後 1 日目（30.3 ± 2.0 g）に，雌性マリタゾンの効果を示す。雄性マウスでは，LNI 前と比較しウスでは LNI 後 3 日目（40.6 ± 5.1 g）に，HWRT が最もて LNI 後 3 日 目 の HWRT が 有 意 に 低 下 し た（LNI 前：低下した。処置後 1 ，5 ，7 および 9 日目，雄性マウスの89.5 ± 2.5 g，LNI 後 3 日 目：25.3 ± 2.0 g，p < 0.01，n = 6

HWRT は 雌 性 マ ウ ス と 比 較 し て 有 意 に 低 か っ た（p <in each）。ピオグリタゾン大槽内投与は LNI 後 3 日目に低

0.05）
。

下 し た HWRT を 変 化 さ せ な か っ た。 雌 性 マ ウ ス で は，

図 1 B に LNI 後の舌への熱刺激に対する HWRT の変化

LNI 前と比較して LNI 後 3 日目に HWRT は有意に低下しを 示 す。 雄 性 マ ウ ス に お い て，LNI 後 1 日 目 に HWRTた（LNI 前：91.5 ± 3.4 g，LNI 後 3日目：32.0 ± 0.7 g，p <（47.0 ± 0.7 ℃）が最も低下し，LNI 後 1 ，3 ，5 ，7 およ

0.01，n = 6 in each）。LNI 後 3 日目に低下した HWRT はび 9 日目の HWRT は LNI 前の HWRT（50.5 ± 0.2 ℃）やピオグリタゾン大槽内投与0.5，1 および 2 時間後，LNI 後

Sham 処置群の HWRT（sham 処置後 1 日目，49.7 ± 0.9 ℃）

DMSO 投与群と比較して有意に回復した（ピオグリタゾと比較して有意に低下した（p < 0.05）。一方，雌性マウス

ン大槽内投与群，0.5時間後：77.1 ± 6.9 g，1 時間後：82.7

では術前の HWRT（50.4 ± 0.9 ℃）と比較して LNI 後 1 ，± 9.9 g，2 時間後：52. 6± 4.2 g，p < 0.01，n = 5 in each）。

3 日目で HWRT が有意に低下した（p < 0.05）。また，LNI

図 3 B に熱刺激による HWRT の変化に対するピオグリ

後 1 ，3 ，5 および 7 日目で Sham 処置群（sham 処置後 1

タゾンの効果を示す。雄性マウスでは，LNI 後 3 日目に日目，50.8 ± 0.3 ℃）と比較して有意に HWRT が低下し

LNI 前 と 比 較 し て 有 意 に HWRT は 低 下 し た（LNI 前：

た（p < 0.05）。LNI 後15日目まで，雌雄間で HWRT の有

49.0 ± 0.9 ℃，LNI 後 3 日目：44.8 ± 0.6 ℃，p < 0.01，n = 6

意な差はなかった。

in each）。LNI 後 3 日目に低下した HWRT は，ピオグリ
タゾン大槽内投与により変化しなかった。雌性マウスで

12

日大歯学

A

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HWRT (g)

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0

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*#

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B

第 98 巻第 1 号

Sham (male)##

LNI (female)#-4 -3 -2 -1 0

1

LNI (male)

Sham (female)
2

3

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5

6

7

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9 10 11 12 13 14 15 16

Day after operation
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HWRT (˚C)

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6

7

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9 10 11 12 13 14 15 16

Day after operation

図 1 LNI 後の舌への機械または熱刺激に対する HWRT の変化（A） 舌 へ の 機 械 刺 激 に 対 す る HWRT。（B） 舌 へ の 熱 刺 激 に 対 す る HWRT。* p < 0.05 vs. HWRT on Day -1。
$ p < 0.05 vs. HWRT in Sham。# p < 0.05 vs. HWRT in female。

図１

は，LNI 後 3 日目，LNI 前と比較して有意に HWRT が低

日目より舌への機械および熱刺激に対する HWRT が有意下した（LNI 前：50.3 ± 0.6 ℃，LNI 後 3 日目：45.2 ± 0.7に低下し，その HWRT 低下は三叉神経節（TG）ニュー℃，p < 0.05，n = 6 in each）。DMSO 大槽内投与と比較しロンの細胞体周囲の satellite glial cells に発現する ATPて，ピオグリタゾン大槽内投与0.5および 1 時間後，LNI

receptor である P2Y12 receptor を介したシグナルが関与

後 3 日目に低下した HWRT は有意に回復した（ピオグリ

していることを明らかにした。また，舌痛覚には TRPV1

タゾン大槽内投与群，0.5時間後：50.3 ± 0.8 ℃，1 時間後：が 関 与 す る こ と が 報 告 さ れ て い る。TRPV1は ヒ ト TG

49.7 ± 1.2 ℃，p < 0.05，n = 5 in each）。

ニューロンの約31% に発現していること19），舌痛が発症し考た動物では TG ニューロンに発現する TRPV1の増加およ察

び活性化が生じていることが報告されている20-22）。雄性
C57BL/6マウス舌への2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic acid

Katagiri ら は，SD 系雄性ラットにおいて，LNI 後 1
18）

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縮

舌神経損傷による舌神経障害性疼痛の性差

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Day 3

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HWRT (℃)

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令和 6 年 6 月

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**

Sham(male)-Mino

LNI(male)-Mino

Sham(female)-Mino

LNI(female)-Mino

Day 1

0h

0.5h

1h

**
LNI(male)-Saline
2h

Day 4

Day 3

図２

図 2 LNI 後の HWRT 低下に対するミノサイクリンの効果（A）舌への機械刺激に対する HWRT。（B）舌への熱刺激に対する HWRT。* p < 0.05，** p < 0.01 vs. HWRT on Pre。
$ p < 0.05，$$ p < 0.01 vs. Sham(male)-Mino。# p < 0.05，## p < 0.01 vs. LNI (male)-Saline。Mino：ミノサイクリン。

塗付による BMS モデルに発症する舌熱痛覚過敏は，舌粘P2Y12 receptor を 介 し た シ グ ナ ル や 舌 を 支 配 す る TG

膜アルテミン遺伝子の過剰発現や TG ニューロンの p38シ

ニューロンにおける TRPV1の感受性の変化が関与していグナルカスケード促進によって TG ニューロンに発現するる可能性が考えられる。

TRPV1感受性が増強し，舌を支配する TG ニューロンの舌感覚の性差に関する研究は少ないが，発情前の雌性

興奮性が増大することにより惹き起こされることが報告さラットは，ショ糖の摂取量が雄性ラットより多く，苦みにれている23, 24）。本研究では，Katagiri ら18）の報告と同様に対する嫌悪反応は雄性ラットより有意に少ないことが報告

ICR 系マウスの LNI モデルにおいても，舌機械アロディ

されていることから，ラットにおける味覚応答性の調節にニアおよび舌熱痛覚過敏が認められた。よって，ICR 系雄

対する性腺ホルモンの関与が示唆される25）。また，口腔顔マウスおよび雌マウスにおける LNI 後の舌機械アロディ

面領域の痛みの性差に関する研究は，有痛性顎関節症患者

ニアおよび舌熱痛覚過敏も satellite glial cells に発現するや顎関節痛モデル動物を用いて行われている。有痛性顎関

14

縮小し

日大歯学

A

第 98 巻第 1 号

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HWRT (g)

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Sham(male)-Pio

LNI(male)-PioSham(female)-Pio

LNI(female)-Pio$$**

LNI(female)-DMSO

Pre

Day 1

0h

0.5h

1h
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2h

Day 4

図３

図 3 LNI 後の HWRT 低下に対するピオグリタゾンの効果（A）舌への機械刺激の HWRT。（B）舌への熱刺激の HWRT。* p < 0.05，** p < 0.01 vs. HWRT on Pre。$ p < 0.05，$$ p < 0.01 vs. Sham(female)-Pio。# p < 0.05，## p < 0.01 vs. LNI(female)-DMSO。Pio：ピオグリタゾン。

節症は男性よりも女性の方が多く26-28），その疼痛強度は月た。一方，卵巣摘出後の顎関節への侵害刺激による Vc

経周期によって変化することから，性ホルモンが顎関節痛

ニューロン活動はエストロゲン受容体作動薬投与により減強度に関与する可能性が高いと考えられている29, 30）。顎関

少することも報告されており，エストロゲンの Vc 内での節痛モデル動物を用いた研究において，エストロゲンが顎作用機序はいまだ不明な点が多い33）。本研究で使用した関節痛に関連する三叉神経脊髄路核尾側亜核（Vc）ニュー

LNI モデルにおける HWRT の変化に対するエストロゲン

ロンの活動性を調節していることが報告されている 。

の役割を検討する必要があるかもしれない。

31）

Bereiter ら32）はエストロゲンの 1 つであるエストラジオー

Calcitonin gene-related peptide の TG 内 へ の 投 与 に よルが Vc ニューロンで産生分泌されること，卵巣摘出後のる眼窩周囲皮膚の機械アロディニアは，雄マウスにおいて顎関節への侵害刺激による逃避反射の増強が Vc におけるのみミクログリア活性化阻害薬の TG 内への投与によってエストラジオール産生阻害により抑制されることを見出し抑制された34）。三叉神経の損傷を受けた雄マウスにおける

15

縮小し

舌神経損傷による舌神経障害性疼痛の性差

顔面部の機械アロディニアは高濃度のピオグリタゾンの腹した日本大学歯学部生理学講座の篠田雅路教授ならびに坪井美行
専任講師に心より感謝申し上げます。また，本論文作成にあたり，的確な助言を頂いた日本大学歯学部生理学講座の皆様と丁寧な動物飼育管理を行っていただいた三協ラボサービスの方々に深く感謝いたします。
本研究は JSPS 科研費（基盤研究（C）20K07746）の助成を受けて行われた。
本研究に関して，開示すべき利益相反はありません。

腔内投与によって抑制されたが，低濃度ではその抑制効果は認められなかった35, 36）。本研究では，雄 LNI マウスにおける舌機械アロディニアはピオグリタゾン（10 µl，76.2
mM）の大槽内投与によって抑制されなかったが，異なった投与量および投与法における抑制効果は検討していな
い。したがって，高濃度のピオグリタゾン投与が雄 LNI
マウスにおける舌機械アロディニアを抑制する可能性は否

文定できない。

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中枢神経系に存在する各種免疫細胞が，侵害情報伝達系の性差に関与すると報告されている16）。その報告では，末梢神経損傷後に生じる中枢神経系における侵害情報伝達系の可塑的変化には，雄マウスではミクログリアが，雌マウ
スでは T 細胞が関与することが示唆されている。また，末梢神経損傷後に生じる異常疼痛強度は，男性ホルモンであるテストステロン依存性であることも報告されている16）。
雄マウスで生じる顔面部異常疼痛は，延髄ミクログリアの活性化を阻害することにより抑制される37）。一方，雌マウスで生じる異常疼痛は，T 細胞に発現している PPAR2γのアゴニスト投与で抑制されるが，テストステロン投与により PPAR2γが減少し，疼痛抑制効果が減弱する16）。本研究において LNI 後の異常疼痛は，雄マウスではミクログ
リア活性化阻害薬であるミノサイクリン投与により，雌性マウスでは PPAR2γアゴニストであるピオグリタゾン投与により抑制された。したがって，雄マウスではミクログ
リアを介したシグナル，雌マウスでは T 細胞に発現する
PPAR2γを介したシグナルが異常疼痛発症に関与していると考えられる。この違いが，本研究で用いた LNI モデルに発症する舌異常疼痛の性差に関与する可能性がある。

結令和 6 年 6 月

論本研究では，LNI モデルマウスに発症する舌機械アロ
ディニアおよび熱痛覚過敏の性差に対するミクログリアおよび T 細胞の役割について，行動薬理学的に詳細な検討を加え，以下の結論を得た。
1 ．雌雄マウスにおいて，LNI 後に舌機械アロディニアおよび熱痛覚過敏が発症した。
2 ．ミ ノサイクリン大槽内投与は，雄マウスに発症する
LNI 後の舌機械アロディニアおよび熱痛覚過敏を抑制した。
3 ．ピ オグリタゾン大槽内投与は，雌マウスに発症する
LNI 後の舌機械アロディニアおよび熱痛覚過敏を抑制した。
以上より，舌神経損傷後の舌神経障害性疼痛の性差には，上行性侵害情報伝達系の興奮性を調節する免疫細胞の相違が関与することが示唆された。
本研究を行うにあたり，格別なるご指導およびご校閲を賜りま

16

日大歯学

第 98 巻第 1 号

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