「第34回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム」2023.06.10「Undruggable targetに対する臨床開発」
2030's Rebuilding a hospital

2020's

久保木 恭利

国立がん研究センター東病院
臨床研究支援部門 研究実施管理部長
先端医療科 医長

Undruggable target ?
• Undruggable target = 「創薬不可能」 または、「治療不可能な」標的• 治療薬において、⼀般的な薬物標的はタンパク質の触媒部位• がんの標的のいくつかは（代表的には、β-カテニン、RAS、TP53 、転写因⼦ (STAT3、MYCなど)
ü リガンドと薬物が結合できるアクセス可能な深い疎⽔性ポケットがないü 酵素活性が⽋如している（活性部位がない）ため、「創薬不可能」とされてきた

Ø 構造⽣物学の進歩 、三次元化学ライブラリー、分⼦標的と相互作⽤の側⾯を視覚化または予測するための新しい計算⼿法など、最近の技術進歩により、創薬不可能性の概念が変わってきたØ さらに、薬理学における進歩も同様であり、治療⽤抗体および⽣物学的製剤、特定のタンパク質の選択的分解を可能にする戦略、および核酸ベースの化合物の送達システムの改善などが達成されつつある

KRAS inhibitor

Nat Rev Clin Oncol 2022 Oct;19(10):637-655

RAS on 阻害剤など、新たな創薬技術が臨床導入へ

https://www.revmed.com/pipeline/rason-inhibitors

KRAS inhibitor

様々なmodalityの薬剤が開発されている

Strategy and target

Agent

Phase ofdevelopment

LC-2 (PROTAC)

Preclinical studies

K27-SPOP

Preclinical studies

Pan-RASRRSP–DTB

Preclinical studies

Adoptive cell therapy
KRASG12V

Specific TCRs

Clinical trials(NCT04146298)

KRASG12D

Specific TCRs

Preclinical studies

KRASG12C,KRASG12D, KRASG12V and KRASG13D

mRNA-5671/V941

Clinical trials(NCT03948763)

KRASG12C, KRASG12V, KRASG12D, KRASG12A,
KRASG13D or KRASG12R

Mutant KRAS-targeted long-peptide
vaccineClinical trials(NCT04117087)

KRASG12C,KRASG12V,KRASG12D or KRASG12R

mDC3/8-KRASvaccine

Clinical trials(NCT03592888)

KRASG12D or KRASG12R

ELI-002 2P

Clinical trials(NCT04853017)

Various nanoparticle-based
technologies
iExosomes

Preclinical studies

RASdegraders
KRASG12CKRAS ,KRAS
G12C, KRAS

G12D

G12V

and KRAS

Q61H

RAStoxins

Cancer vaccines

KRASsiRNAsVarious mutant KRASmRNAs
KRASG12D mRNA

Clinical trials(NCT03608631)

Nat Rev Clin Oncol 2022 Oct;19(10):637-655

PROTAC●●

Proteolysis Targeting Chimera：
標的タンパク質分解誘導化合物
ユビキチン・プロテアソームシステ（UPS）を利用して，細胞内の標的タンパク質の分解を誘導する低分子化合物

Mol Cancer. 2022 Apr 11;21(1):99

Specific TCRs●●

KRAS変異タンパク質の特定のアミノ酸置換が、細胞傷害性T細胞の標的となりうる新抗原として十分な構造差を示すか検討中
KRAS G12Cのシステイン置換をsotorasibで共有結合的に修飾すると、KRAS G12C単独よりも効果的にMHC提示型のネオアンチゲンとなりうる

Cancer Discov. 2023 Jan 9;13(1):19-22.

BiTE formulation Specific TCR
TebentafuspTebentafusp is a first-in-class, bispecific gp100 peptide-HLA-A*02:01 directed
T cell receptor CD3 T cell engager

Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 104-104.

Tebentafusp

Recently approved by FDA

N Engl J Med . 2021 Sep 23;385(13):1196-1206.

市場拡大する新規がん免疫療法

Global Trends in R&D 2023

国立がん研究センター東病院における早期開発薬剤の変遷(固形がん）
投与患者数割合IO
T-cell engagers

ゲノム関連ADC抗体
低分⼦
殺細胞薬

2017年度
42.4%
0.8%
27.2%
4.0%
7.2%
12.8%
5.6%

2018年度
50.8%
0.0%
19.5%
5.1%
3.4%9.3%
11.9%

2019年度
41.6%
2.2%
27.7%
9.5%
2.9%
2.9%
13.1%

2020年度
40.2%
9.3%
15.9%
17.8%
3.7%
5.6%
5.6%

2021年度
27.2%
12.6%
30.5%
17.2%
4.0%
8.6%
0.0%

Vaccine••mRNAワクチンを中心に活発にチャレンジが始まっている
TSAを標的としたmRNAではmelanomaでpositiveな結果が発表されている

2023 ASCO Annual Meeting
Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA9503-LBA9503.

mRNA-4157 vaccine (V940)

Global Trends in R&D 2023

Approaches top53
様々なmodalityの薬剤が開発されている

Cancers (Basel). 2023 Jan 9;15(2):429.

Approaches toMYC●

MYCは、酵素的に活性な部位がなく、ドラッグデザインが難しい。さらに、MYCとそのパートナーMAXとの間の高親和性相互作用、異なるMYCファミリーメンバーの部分的な機能重複性、核局在性のために、有効な阻害剤設計にとって永遠の障害とされてきた

EBioMedicine. 2022 Jan;75:103756.

Undruggable no more?

• Undruggable target = 「創薬不可能」 または、「治療不可能な」標的Ø もはや、「創薬不可能」 という標的はないのかもしれない
Ø むしろ、 「創薬可能」 「治療可能な」な標的・評価を探索へ
ü 「治療不可能」か「治療可能」かは、今後の臨床開発の結果次第

では、これらの薬剤開発は⽇本で、どれほど⾏われているのか？
• RAS on• mRNA vaccine• TP53• MYC

Japan no more?

• Undruggable target = 「創薬不可能」 または、「治療不可能な」標的Ø もはや、「創薬不可能」 という標的はないのかもしれないü 「治療不可能」か「治療可能」かは、今後の臨床開発の結果次第

では、これらの薬剤開発は⽇本で、どれほど⾏われているのか？
• RAS on• mRNA vaccine• TP53• MYC

Global Trends in R&D 2023

Global Trends in R&D 2023

CLDN18.2 Targeted treatments
Reported✔
✔
✔
✔

✔

✔

✔

Drug name
Zolbetuximab, IMAB362
AB011
MIL93
TST001
SPX-101
LM-102
DR30303
ZL-1211CT-041
CT-048LCAR-C18S
LY011
IMC002
LB1908
HEC-016
KD-496
IBI345ly011
AMG910
ASP2138
QLS31905
Q-1802
TJ-CD4B
PT886
TPX-4589/LM-302
SYSA1801CMG901
RC118
CPO102
SKB315
SOT102
BNT141

Types
MAB
MAB
MAB
MAB
MAB
MAB
MAB
MAB
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
CAR-T
BITE
BITE
BITE
Bispecific (CLDN-PDL1)
Bispecific (CLDN-41BB)
Bispecific (CLDN-CD47)
ADC
ADC
ADC
ADC
ADC
ADC
ADC
mRNA-encoded antibody

Company/Developer
Astellas Pharma Global Development Inc
Carsgen Therapeutics, Ltd.
Beijing Mabworks Biotech Co., Ltd.
Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd.→Transcenta Therapeutics
SparX Biotech(Jiangsu) Co., Ltd.
LaNova Medicines Limited
Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
Zai Biopharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd.
Carsgen Therapeutics, Ltd.
Carsgen Therapeutics, Ltd.
Shanghai Oriental Hospital
Shanghai Longyao Biotechnology Inc., Ltd.
Suzhou Immunofoco Biotechnology
Legend Biotech USA Inc
Shenzhen Fifth People's Hospital
KAEDI
Innovent Biologics (Suzhou) Co. Ltd.
Shanghai Longyao Biotechnology Inc., Ltd.
Amgen
Astellas Pharma Global Development Inc
QLS31905
QureBio Ltd
I-MAB Biopharma Co., Ltd
Phanes Therapeutics
Turning Point Therapeutics, Inc.→BMS
CSPC ZhongQi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.→Elevation Oncology
Keymed Biosciences Co.LtdRemeGen Co., Ltd.
Conjupro Biotherapeutics, Inc.
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd→MSD
SOTIO Biotech
BioNTechPhase
III
I
II
I
I
I
I
I
I
II
I
I
I
I
I
I
I (terminated)
I
I
I
preclinical
I
I
I
I
I
I
I
I
I/II

Trial No.
NCT03504397, NCT03653507, NCT03505320
NCT04400383
NCT04671875
NCT04495296, NCT04396821
NCT05231733
NCT04735796, NCT05008445
NCT05639153
NCT05065710
NCT04404595, NCT04581473, NCT03159819, NCT03874897

NCT05393986
NCT04467853
NCT04966143, NCT04977193
NCT05472857
NCT05539430
NCT05277987
NCT05583201
NCT05199519
NCT04977193
NCT04260191
NCT05365581
NCT05278832
NCT04856150
NCT05482893
NCT05001516
NCT05009966
NCT04805307
NCT04914117, NCT05205850
NCT05043987
NCT05367635
NCT05525286
NCT04683939

Clinical Trial Gov accessed on Feb 7, 2023

(from I Q V I A the Global Use of Medicines 2022 OUTLOOK to 2026)
2016年

2021年

2026年予測

1

米国

100.0

米国

100.0

米国

100.02

中国

27.6

中国

29.2

中国

29.3

3

日本

19.2

日本

14.7

ドイツ

12.3

4

ドイツ

10.5

ドイツ

11.1

日本

11.9

5

フランス

7.9

フランス

7.2

フランス

7.1

6

イタリア

6.9

英国

6.3

ブラジル

7.0

7

英国

6.0

イタリア

6.3

英国

6.8

8

スペイン

5.0

ブラジル

5.5

イタリア

6.2

9

カナダ

4.7

スペイン

5.1

インド

5.6

10

ブラジル

4.0

カナダ

4.7

スペイン

5.0

11

インド

3.3

インド

4.3

カナダ

4.8

3.1

ロシア

3.2

ロシア

4.1

韓国

3.2

韓国

3.3

2.5

メキシコ

2.5

トルコ

2.4

12

オーストラリア

13

韓国

2.9

14

ロシア

2.4

15

メキシコ

1.9

メキシコ

2.1

16

アルゼンチン

1.6

ポーランド

1.6

オーストラリア

2.4

17

ポーランド

1.6

サウジアラビア

1.5

アルゼンチン

1.818

サウジアラビア

1.5

ベルギー

1.5

ポーランド

1.6

トルコ

1.4

サウジアラビア

1.6

19

スイス

1.3

20

オランダ

1.3

オーストラリア

アルゼンチン

1.3

日本の市場規模は未だ第三位

ベルギー

1.5

抗がん剤の開発期間は短縮化
nTime from first patent filing and U.S. launch for novel active substances (NASs), 2012–2021(from I Q V I A institute Global Oncology Trends 2022)

なぜ日本での臨床開発参入が少ないのかØ 日本を知らない1. 日本での承認には、未だ10%ルールが必要と思っている
2. そもそもの治験届までの手順さえわからない（治験薬輸入へのプロセス・CMCレポート提出の有無など）
3. 日本に関するコンサルト会社がイけていないØ 日本における開発コスト
1. 治験国内管理人になるCRO委託費が高い
・主にCRA費が高くなる（参加施設が多い、on-siteモニタリングの回数など）
2. 施設のコストが高い• FMVによるBMC型費用算定導入が少ない• SMO 3者契約によるCRC費用• IRB業務数が多く、効率も悪く、人件費がかかる

(from I Q V I A institute Global Oncology Trends 2022)

(from I Q V I A institute Global Oncology Trends 2022)

Teijin’s CDO located in Kashiwanoha platform:u Kashiwanoha is One of the bio-clusters invested by Japan Cabinet Office
Kashiwanoha platform, Bio-cluster area
Kashiwanoha is one of the components of GTB, which is invested Teijin CDO is co-located with “National Cancer Center”, which is one ofby Japan Cabinet Office as innovation platforms
the biggest and leading medical institutes of oncology
Greater Tokyo Bio-community (GTB)

Kashiwanoha Platform

三井リンクラボ柏の葉1
2021年11⽉竣⼯（計4棟稼働予定）

National Cancer Center(NCC)

Tokyo univ.
Kashiwa Campus

Tsukuba
Hongo/Ochanomizu/Tokyo station

Nihonbashi

Teijin CDO(in Link-Labo Kashiwanoha)

Kashiwanoha

4

1hr from Tokyo Airport(Narita/Haneda)

3

2

Kawasaki
Yokohama

Chiba-Kazusa

ShonanAcademia area, Clinical sites
Research facilities, Labo
Areas potentially expanded
Business, residential area

Tokyouniv.
KashiwaCampus

Chibauniv.

Kashiwanoha Regenerative Medicine Platform (RMPF): Overview
Teijin CDMO
• Product development, clinical supply• Supports for commercialization

Patients, Hospitals

Seeds fromAcademia/BiotechCROs,
Analytical vendors* Join

Join

Kashiwanoha Platform

Hospitals,
Medical Institutes

Innovative Treatments

Mitsui Fudousan(Real-estate company,officefunction)

Join/Collaboration

Join

PharmaCommercialization
Join

Regenerative Medicine
MarketVenture Capitals

National Cancer Center (NCC)• Medical supports as KOLs
• Initiation of clinical researches/trials

Teijin/J-TEC (as CDMO):
National Cancer Center (as Clinical facilitator):
Mitsui-Fudousan (as Coordinator):

Manufacturing from process development to commercialization as a pioneer
Clinical supports and consultations based on the cutting-edge oncology research
Activation of the community to promote innovation* H.U. group holdings/H.U. Cells (under H.U. group): Start “Supporting of development in Regenerative Medicine -services related to quality tests-” in collaboration with
National Cancer Center at Kashiwanoha https://www.hugp.com/resources/file/pdf/20220921%20News_final%20%20kk.pdf (Japanese only)本日のまとめØ Undruggable な標的は、もう存在しないかもしれない (まだ知らないdruggableを⾒つけにいく⽅向へ?）Ø 様々なモダリティー、MoAの薬剤が臨床導⼊されており、適応する施設体制整備と規制への理解が必要
Ø 新薬開発はEBPが多くの開発を担っており、⽇本への参⼊を、CRO/規制当局/施設（PI)とともに⽇本への理解の継続的な努⼒と、治験環境の効率化を促進する必要がある
Ø 新たなモダリティーやプラットフォームを受け⼊れる基盤を構築し、⽇本が選ばれる環境にすると同時に、⽇本からの創薬をpush-upする必要がある

Biological agnostic To Platform agnostic

Department of Experimental Therapeutics
国⽴がん研究センター東病院 先端医療科
Welcome to National Cancer Center Hospital East

✔新規抗癌剤の早期開発✔臓器横断的ながん診療✔TR研究の推進

VISIONVALUEMISSION