「先駆け審査指定制度」の経験について
事例紹介2：エヌトレクチニブ
中外製薬株式会社
前：ロズリートレク ライフサイクルリーダー
現：デジタル戦略推進部長
中西 義人

本日の内容

エヌトレクチニブ/ロズリートレク®の紹介

エヌトレクチニブ/ロズリートレク®の先駆け申請の特徴とチャレンジ®
® F.ホフマン・ラ・ロシュ社登録商標

2

ロズリートレク®とは（製品名の由来：ROSとTRK）
ROS1およびTRKファミリーを強力かつ選択的に阻害する
低分子チロシンキナーゼ阻害剤
一般名：エヌトレクチニブ (JAN) (entrectinib)
標的： ROS1キナーゼ
TRKキナーゼファミリー（TRKA, TRKB, TRKC）
対象の癌：
TRK: NTRK融合遺伝子陽性固形癌
ROS1: ROS1融合遺伝子陽性非小細胞性肺癌
遺伝子名
タンパク名
NTRK1 = TRKANTRK2 = TRKBNTRK3 = TRKC

構造式

TRK（神経栄養因子受容体）
ROS1（c-rosがん遺伝子1）
3

TRK受容体の機能とシグナル伝達
TRK受容体は正常組織とがん組織に発現する1）
正常なNTRK遺伝子によってコードされたTRK受容体NTRK融合遺伝子によってコードされたTRK受容体ligandリガンドが細胞外ドメインの結合部位に結合するリガンドの有無に関係なく、シグナル伝達が活性化している

キナーゼドメインの二量体化、リン酸化が起こりシグナル伝達が活性化する

融合した段階で二量体になっており、恒常的にシグナル伝達が活性化している

正常なTRK受容体の機能2）
NTRK1によってコードされるTRKA受容体

痛み、体温調整NTRK2によってコードされるTRKB受容体

運動、記憶、気分、食欲、体重NTRK3によってコードされるTRKC受容体

知覚神経系の感覚（筋・腱・迷路など）

1）勝屋 友幾, 清水 俊雄: 腫瘍内科 2017; 19（6）: 674-680 より改変、2）古川 孝広, 内藤 陽一: 腫瘍内科 2018; 22（3）: 348-354 より改変

4

NTRK融合遺伝子とは遺伝子融合1）

遺伝子B融合パートナーとなる遺伝子

遺伝子A

BA
融合遺伝子ABNTRK遺伝子

融合遺伝子• NTRK遺伝子の転座により、他の遺伝子と融合して融合タンパクが産生される1）• NTRK融合遺伝子は、持続的なシグナル伝達を誘発するドライバー遺伝子である2）
NTRK：Neurotrophic tyrosine receptor kinase（神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ）
1）加藤 生真, 元井

亨：医学のあゆみ 2015; 254（4）：276-284、2）勝屋 友幾, 清水 俊雄：腫瘍内科 2017; 19（6）: 674-680

5NTRK融合遺伝子陽性癌と発現頻度

一般に患者数の多い癌で陽性率は低く、患者数の少ない癌で陽性率は高い傾向にあるため、患者数は極めて少ないと推察されている

1）Knezevich SR, et al.: Nat Genet. 1998; 18（2）: 184-187. 2）Rubin BP, et al.: Am J Pathol. 1998; 153（5）: 1451-1458. 3）Bourgeois JM, et al.: Am J Surg Pathol. 2000; 24（7）: 937-946.
4）Del Castillo M, et al.: Am J Surg Pathol. 2015; 39（11）: 1458-1467. 5）Makretsov N, et al.: Genes Chromosomes Cancer. 2004; 40（2）: 152-157. 6）Tognon C, et al.: Cancer Cell. 2002; 2（5）: 367-376. 7）Laé M, et al.: Mod Pathol. 2009; 22（2）: 291-298.
8）Skálová A, et al.: Am J Surg Pathol. 2016; 40（1）: 3-13. 9）Bishop JA, et al.: Hum Pathol. 2013; 44（10）: 1982-1988. 10）Rubin BP, et al.: Am J Pathol. 1998; 153（5）: 1451-1458. 11）Knezevich SR, et al.: Cancer Res. 1998; 58（22）: 5046-5048.
12）Wiesner T, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 3116. 13）Ross JS, et al.: Oncologist. 2014; 19（3）: 235-242. 14）Jones DT, et al.: Nat Genet. 2013; 45（8）: 927-932. 15）Yamamoto H, et al.: Histopathology. 2016; 69（1）: 72-83. 16）Musholt TJ, et al.: Surgery. 2000; 128（6）: 984-993.
17）Leeman-Neill RJ, et al. Cancer. 2014; 120（6）: 799-807. 18）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 19）Ardini E, et al.: Mol Oncol. 2014; 8（8）: 1495-1507. 20）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 21）Creancier L, et al.: Cancer Lett. 2015; 365（1）: 107-111.
22）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 23）Kim J, et al.: PLoS One. 2014; 9（3）: e91940. 24）Frattini V, et al.: Nat Genet. 2013; 45（10）: 1141-1149. 25）Zheng Z, et al.: Nat Med. 2014; 20（12）: 1479-1484.
26）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 27）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 28）Zehir A, et al.: Nat Med. 2017; 23（6）: 703-713. 29）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846.
30）Vaishnavi A, et al.: Nat Med. 2013; 19（11）: 1469-1472. 31）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 32）Chen Y, et al.: J Hematol Oncol. 2018; 11（1）: 78. 33）Shi E, et al.: J Transl Med. 2016; 14（1）: 339.
34）Brenca M, et al.: J Pathol. 2016; 238（4）: 543-549. 35）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 36）Wu G, et al.: Nat Genet. 2014; 46（5）: 444-450. 37）Wu G, et al.: Nat Genet. 2014; 46（5）: 444-450.
38）Stransky N, et al.: Nat Commun. 2014; 5: 4846. 39）Prasad ML, et al.: Cancer. 2016; 122（7）: 1097-1107. 40）Chiang S, et al.: Am J Surg Pathol. 2018; 42（6）: 791-798. 41）Orbach D, et al.: Eur J Cancer. 2016; 57: 1-9.

6

効能・効果NTRK 融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌


効能又は効果に関連する注意

1. 本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。



2. 臨床試験に組み入れられた患者の癌腫等について、添付文書「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。
3. 十分な経験を有する病理医又は検査施設により、NTRK融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬等を用いること。
4. 本剤を小児患者に投与する際には、臨床試験に組み入れられた患者の年齢について、添付文書「9.7 小児等」及び「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。
承認された体外診断薬等： FoundationOne® CDx がんゲノムプロファイル

7

ロズリートレク®：開発の経緯

F1CDx一変承認 (NTRK)NTRK融合遺伝子陽性固形癌に対する承認を世界で最初に取得
F1CDx一変申請 (NTRK)NTRK融合遺伝子陽性固形癌に対する承認申請
先駆け審査指定を獲得

中外製薬による開発が開始
STARTRK-2試験に日本からも参加

2012

2013

2014

2015

2017

2018

2019

米国：BTD を獲得

Ignyta社による開発が開始
第二相グローバル試験開始（STARTRK-2試験）
Nerviano社により創製
第一相試験をイタリアにて開始

2016

欧州：PRIMEに指定
ロシュ社による開発が開始

ROS1肺癌に対する承認申請
BTD: Breakthrough Therapy Designation
PRIME： PRIority Medicines8数字で見るロズリートレク®開発経緯

第一相試験開始から承認まで7年

約先駆け指定獲得から申請まで9か月

Pivotal試験開始から承認まで

4年

約

先駆け指定獲得から承認まで15か月

日本での治験開始から承認まで
約3年

承認取得
全世界で1番
9申請データパッケージ（4試験）

PhaCountry
seItalyI

Protocol No.

ALKA-372-001

US andI/IIa
S.Korea

RXDX-101-01/
STARTRK-1

GlobalII

RXDX-101-02/
STARTRK-2

USI/IbRXDX-101-03/
STARTRK-NG

Purposeof study

To determine
DLT and MTD

Target population

Study
designDosingregimenAdult pts with・100
advanced/metast Open-label, mg/m2/day →atic solid tumors
dose
100% → 50%%
with NTRK1/2/3, escalation → 40% → 33%
ROS1 and ALK
increase

P1,to determine
Adult pts with
DLT & MTD;
P1：100～advanced/metast Open-label,
P2a, to1600 mg/m2
atic solid tumors
dosedetermine
P2a：600 mg
with NTRK1/2/3, escalation
recommended
QD
ROS1 and ALK
dose & ORR
Adults pts with Open-label,
To determine
advanced/metast bascket
600 mg QD
ORR
atic solid tumors
study
To determine
Pediatric pts withOpen-label, 250 mg/m2 to
DLT & MTD andrecurrent or
dose750 mg/m2．
recommended
refractory solidescalation
QD
dosetumors

Number of Number ofefficacy
efficacy
evaluable evaluable
in NTRKin ROS1

Number ofsafety
evaluable

195727765137206

101610STARTRK-2試験（多施設共同非盲検国際共同第Ⅱ相バスケット試験）
NTRK1/2/3、ROS1又は ALK融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性固形癌患者を対象としたエヌトレクチニブの非盲検多施設共同国際共同第Ⅱ相バスケット試験
 主要評価項目

分子検査への同意
いずれかの方法により、分子検査を実施
1）中央検査機関による分子検査
2）中央検査以外で各施設が実施する検査＋中央検査のため組織提出

・ 奏効率（ORR、BICR評価）

 副次的評価項目
・ 臨床的有用率（CBR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、頭蓋内奏効率（IC-ORR）、頭蓋内無増悪期間（IC-PFS）など
ベースライン時に脳転移病変を有する患者およびがん種別のサブグループ解析は事前に計画されていた

NTRK 1/2/3、ROS1、ALK遺伝子変異の検査結果

陽性

陰性試験への同意 対象集団・ NTRK有効性解析対象集団：
コホートに登録された63例のうち、不適格例12例を除く 51例
・ 安全性解析対象集団：登録された207例のうち、本剤が投与されなかった1例を除く 206例

 方法

更なる追跡なし

登録する

登録しない

自然経過追跡コホート患者を追跡し、死亡、追跡不能または同意の撤回のいずれか早い時点まで、抗癌療法、最良総合効果、および生存状況に関するデータを3カ月ごとに収集する

遺伝子変異、がんの種類による割付け

・4週を1サイクルとして600 mgを1日1回連日経口投与
・毒性または独立中央判定委員会（BICR）によるPDまで継続

NTRK1/2/3

ROS1

ALK

評価不能
承認時評価資料11

STARTRK-2試験

患者背景（NTRK有効性評価可能集団）
例数（%）、n=51

例数（%）、n=51性別

男性

21 （41.2）

女性

30 （58.8）

年齢中央値、歳［IQR：四分位範囲］
ECOG PS疾患の広がり・程度
転移部位

前治療歴

あり

58.0 ［48.0-67.0］

45 （88.2）

化学療法

43 （84.3）

免疫療法

6 （11.8）

分子標的薬治療11 （21.6）

内分泌療法

9 （17.6）

023 （45.1）

1

22 （43.1）

26 （11.8）

局所進行性

2 （3.9）転移性49 （96.1）

骨16 （31.4）

脳11 （21.6）

肝臓20 （39.2）

放射線治療歴あり

35 （68.6）

肺31 （60.8）

手術歴あり

41 （80.4）

リンパ節

29 （56.9）

皮膚3 （5.9）ベースライン時の脳転移病変その他

13 （25.5）

進行・再発固形がんに対する前治療ライン数020 （39.2）

1

11 （21.6）

214 （27.5）

33 （5.9）42 （3.9）＞4

1 （2.0）

測定可能病変あり

1 （2.0）あり

10 （19.6）

なし

40 （78.4）
承認時評価資料12

STARTRK-2試験

患者背景（NTRK有効性評価可能集団）
がん種の内訳n（%）

NTRK有効性評価可能集団（n=51）肉腫

13（25.5%）

非小細胞肺がん9（17.6%）唾液腺分泌がん
乳がん

6（11.8%）甲状腺がん5（9.8%）

大腸がん

3（5.9%）

膵がん3（5.9%）

神経内分泌腫瘍3（5.9%）

婦人科がん*

2（3.9%）

胆管細胞がん1（2.0%）

6（11.8%）

婦人科がん
3.9%
神経内分泌腫瘍5.6%

胆管細胞がん
2.0%

膵がん
5.9%

肉腫
25.5％

大腸がん
5.9%
甲状腺がん
9.8%
乳がん
11.8%

非小細胞肺がん17.6％
唾液腺分泌がん
11.8%*卵巣がんおよび子宮内膜がん各1例
承認時評価資料13有害事象（安全性解析対象集団：n=206）

全有害事象
便秘
味覚異常
下痢
浮動性めまい
疲労
末梢性浮腫
体重増加
貧血
血中クレアチニン増加
呼吸困難
悪心
関節痛
咳嗽発熱
肺炎
データカットオフ日：2018年5月31日

全Grade205（99.5%）
110（53.4%）95（46.1%）
80（38.8%）
78（37.9%）76（36.9%）67（32.5%）
63（30.6%）
61（29.6%）
59（28.6%）
59（28.6%）55（26.7%）
46（22.3%）
44（21.4%）
42（20.4%）
15（ 7.3%）

Grade 3以上
131（63.6%）1（ 0.5%）1（ 0.5%）5（ 2.4%）3（ 1.5%）10（ 4.9%）2（ 1.0%）20（ 9.7%）22（10.7%）3（ 1.5%）12（ 5.8%）01（ 0.5%）01（ 0.5%）
11（ 5.3%）

休薬に至った有害事象

45.1%
減量に至った有害事象

35.0%
投与中止に至った有害事象

10.2%

MedDRA ver. 18.0、CTCAE ver. 4.0

重篤な有害事象は81例（39.3％）に認められ、3%以上に認められた事象は、肺炎10例（4.9%）、胸水9例（4.4%）であった。
有害事象による死亡例は13例（6.3％）であり、急性呼吸不全、心肺停止、敗血症および肺炎が各2例、呼吸困難、自殺既遂、心原性ショック、脳梗塞および敗血症性ショックが各1例であった。
承認時評価資料

14STARTRK-2試験

腫瘍径のベースラインからの最大変化率（waterfall plot）
(%)
100

腫瘍
径のベース
ライン
からの最大変化率

CR/PR（n=29）
SD（n=9）PD（n=3）75＊ 対象は標的病変を有する症例41例

50250-25-50-75-100

個々の症例承認時評価資料

15STARTRK-2試験

奏効率（ORR）［主要評価項目、BICR評価］、臨床的有用率（CBR）＊［副次的評価項目、BICR評価］

がん種別のORR［サブグループ解析］（n=51）

ORR、CBR＊（n=51）

奏効例/例数

奏効率

肉腫

6/13

46.2%

非小細胞肺がん

6/9

66.7%

乳がん

5/683.3%

7.8%

唾液腺分泌がん

5/6

83.3%

2549.0%甲状腺がん

1/520.0%SD

917.6%

結腸・直腸がん

1/3

33.3%

PD3

5.9%

神経内分泌腫瘍

1/3

33.3%

膵がん

2/3

66.7%

Non CR/PD

35.9%

婦人科がん

1/2

50.0%

不明もしくは評価不能

713.7%

胆管細胞がん

1/1

100.0%

奏効例

奏効率

ORR

2956.9%CBR＊

3364.7%

CR4

PR

がん種

＊臨床的有用率（CBR）：エヌトレクチニブの初回投与から6カ月目の時点でCR、PRまたはSDが確認された患者の割合

承認時評価資料

16

ベースライン時に脳転移病変を有する患者の脳病変に対する有効性、頭蓋内腫瘍奏効率(IC-ORR), 頭蓋内無増悪生存期間(IC-PFS)［副次的評価項目、BICR評価、サブグループ解析］

n＝10
脳内病変の奏効例

5IC-ORR（95%CI）

50.0%（18.7-81.3）

CR2（20.0%）PR3（30.0%）SD1（10.0%）PD

1（10.0%）Non CR/PD

2（20.0%）

不明もしくは評価不能

1（10.0%）IC-PFS中央値（95%CI）

14.3カ月（5.1-14.3）

承認時評価資料17

18

ロズリートレク®：申請前後
2018年3月27日

先駆け審査指定2018年3Q/4Q

先駆け総合相談実施

2018年12月19日NTRK融合遺伝子陽性固形癌に対する承認申請

2019年1月18日

FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル一変申請

2019年6月18日

NTRK融合遺伝子陽性固形癌に対する承認取得

2019年6月27日

FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル、ロズリートレク®のコンパニオン診断としての承認

2019年8月16日

USで承認獲得

2019年9月4日

ロズリートレク®薬価収載

19

ロズリートレク®の申請の特徴




申請準備
 世界同時申請
 ROS1肺癌の申請も同時に準備
 F1CDxの申請も同時に準備
 先駆け指定を受けて間もない申請
申請パッケージの特徴
 有効性解析集団と安全性解析集団
 癌種横断的な適応 小児症例数 日本人症例数20

申請チームの工夫

目的：先駆け申請＋世界同時申請を目指していたため、連携を強める

工夫：通常の申請時とは異なる合同の申請チームを結成

効果：申請資料の同時作成や照会事項の短い期間での対応が可能に
通常

今回

GlobalFillingTeamJapanFillingTeam

GlobalFillingTeamJointFillingJapan
TeamFilling
Team

21

第６回 医薬品・医療機器薬事戦略懇談会 資料より

22

先駆け総合相談：ロズリートレク®の場合


ほぼ4か月で完遂。約半数の照会事項を総合相談中に対応。途中、並行して申請前相談も実施
AugSepOctNov

Dec

Jan

申請

非臨床
臨床信頼性
品質GMP
申請前相談

23

販売名が間に合わない事態が発生

先駆け指定から申請までがあまりに早すぎる弊害が・・・。

申請データパッケージ（4試験）

PhaCountry
seItalyI

Protocol No.

ALKA-372-001

US andI/IIa
S.Korea

RXDX-101-01/
STARTRK-1

GlobalII

RXDX-101-02/
STARTRK-2

USI/IbRXDX-101-03/
STARTRK-NG

Purposeof study

To determine
DLT and MTD

Target population

Studydesign

DosingregimenAdult pts with・100
advanced/metast Open-label, mg/m2/day →atic solid tumors
dose
100% → 50%%
with NTRK1/2/3, escalation → 40% → 33%
ROS1 and ALK
increase

P1,to determine
Adult pts withDLT & MTD;
P1：100～advanced/metast Open-label,
P2a, to1600 mg/m2
atic solid tumors
dosedetermine
P2a：600 mg
with NTRK1/2/3, escalation
recommended
QD
ROS1 and ALK
dose & ORR
Adults pts with Open-label,
To determine
advanced/metast bascket
600 mg QD
ORR
atic solid tumors
study
To determine
Pediatric pts withOpen-label, 250 mg/m2 to
DLT & MTD andrecurrent ordose
750 mg/m2．
recommended
refractory solid
escalation
QD
dosetumors

Number of Number ofefficacy
efficacy
evaluable evaluable
in NTRKin ROS1

Number ofsafety
evaluable

1

957

2

776

51

37206

501625

評価されたデータ


有効性：STARTRK-2のみ（US/EUは統合解析）



安全性：STARTRK-1, 2, NG, ALKA
有効性 (N=51)

安全性(N=355)

STARTRK-2

STARTRK-2

STAR
TRK-1

ALKA

STAR
TRK-NG

26

申請後の対応：Rozlytrekの場合


専門協議まで4か月。超短期間での照会事項対応を。承認内容に関する具体的な照会事項に焦点があたっていた
JanFebMar

AprMayJunJulAug

Sep

GW

承認申請 初回面談

専門協議

部会 承認

薬価収載

癌種横断的な適応ゆえの苦労も照会事項
入手

4/25（木）17:45受領
 回答期限：5/8（水）*全ての照会事項について，示したものではない

当局との面談27

日本人症例数有効性
 有効性解析集団（STARTRK-2)
 1例



NSCLC

参考データとして
 観察期間が6 カ月未満であったために有効性の評価対象には含まれなかった日本人3 例（いずれも乳腺相似分泌癌、PR）を追加。

安全性
 STARTRK-2試験のNTRKコホートとそれ以外のコホートの患者さんのデータを含む16例

28

小児症例数STARTRK-NG試験
 有効性：5例中4例で奏功
 安全性：16例
機構見解
 ①NTRK 融合遺伝子陽性の進行・再発の小児固形癌の患者数は極めて限られていること、②NTRK 融合遺伝子陽性の進行・再発の小児固形癌患者5 例において奏効例が認められたこと、③成人患者と小児患者との間の安全性プロファイルに明確な差異は認められておらず、小児患者においても本薬は忍容可能であった
添付文書
 9.7 小児等 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉 小児等に製造販売用製剤である本剤を投与した臨床試験は実施していない。また、4歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。

29

Lessons & Learns






チームワークが非常に大事 当局、グローバル、社内ステークホルダー、申請チーム
情報の透明性が大事
 困ったら相談。一緒に何とかしようという空気
Un-met medical needsに勝るものはない
 困っている患者さんがいるからこそ何とかしたくなる先駆け指定を受けてすぐ新規品目を申請するのは大変すぎる

30