資料2－2

令和５年度運営評議会
難病・免疫ゲノム研究センター

概要『難病・免疫ゲノム研究センター（CiDIG）』
背景・社会的意義等〇 昨年度までの「難治性疾患研究開発・ 支援セン ター」と「 免疫ゲノム研究チーム」 を発展的に融合し、中長期計画の「難病に対する治療法や医薬品等の開発に係る研究と支援」 を担う。
〇 医療機関等との包括的連携体制によるがん、感染症等の疾患に対する患者還元型・ 臨床指向型創薬研究を推進する。

目標・令和５年度実績・成果・課題〇 目標：難病データベース（ DB） 管理・運用システムの強化と難病に対する診断法・ 治療法・ 医薬品開発研究の推進
実績・成果：難病データ登録AI-OCRシステムの導入によるシステムの効率化
難病・免疫ゲノ ム研究センタ ーLong-Read シーケンス解析のための検体品質評価システムの構築

高次免疫学的解析プラ ッ ト フォーム

DDrare とAI-AAM法の融合による創薬標的探索系の確立〇 目標：がん・感染症等に対する患者還元型・臨床指向型創薬研究の推進
実績・成果： 新たなネ オアンチゲン候補を同定す るための基盤を整備
膵がんの治療効果、予後予測につながる血中バイオ マーカーの同定〇 課題：我々の取組を広く伝えるための広報活動

ゲノ ム情報に基づいた免疫療法開発

プ レシジョ ン免疫プロジェクト(山本拓也）

対象難病の全体像の把握

難病・免疫ゲノ ム研究
プロジェ クト（清谷一馬）

難治性疾患治療開発・支援室(指定難病患者データ ベース)
（坂手龍一）

難病検体・情報の整備
難病情報資源研究室（難病研究資源バンク・DDrare)

ポイント(坂手龍一）〇 難病DB入力業務の効率化に伴い、今後入力・ 管理・ 運用を合理化できる体制の構築を目指す。
〇 非臨床（サル検体）・ 臨床試験に応用可能な高次免疫学的マルチオミクス解析プラットフォームを活用して、難病、がん、感染症の患者一人ひとりに合った医療の実現を目指す。
〇 新型コロナウイルス対策より得ら れた RNAワクチン 開発基盤研究を難病・ がん研究にも応用していく。
国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所2概要『難病・免疫ゲノム研究センター』のミッション●

免疫ゲノム研究を切り口としたビッグデータの解析に基づく健康長

健康長寿社会実現を目指した患者還元研究開発のスキーム

寿社会への挑戦をミッションとする。
●

ヒト免疫・がんゲノム・難病資源バンク/DBの高度な専門性を持った

1

患者情報の収集と構造化

2

免疫ゲノム研究に基づく課題抽出

3

疾病・患者の層別化創薬標的の探索

国・難病研究班・患者レジストリー
・製薬協との連携

4

新規診断法や治療法の創出

難病15

非臨床での検証

6

臨床での検証チームが有機的に連携し、難病やがん、感染症等の疾患に挑み、研究成果のタイムリーな患者還元を目指す。
難病・免疫ゲノム研究を推進するための共同研究体制の強化
患者還元
大阪国際がんセンターをはじめとする医療機関・大学・研究所・企業との連携

難病2

…難病N

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所3概要『難病・免疫ゲノム研究センター』の研究プロジェクト（令和5年度）

非臨床（サル検体）・臨床試験に応用可能な高次免疫学的マルチオミクス解析プラットフォームの確立
ハイパラメーターフローサイトメーター/セルソーター

組織微小環境のシングルセル画像解析

scRNAseq/レパトア解析

マーカー分子毎の染色像の自動取得
~1 cm
123
画像1N

TCRレパトア解析~1 cm

シングルセル
遺伝子発現プロファイル
GZMB

10BD Symphony A5 SE• 多検体処理• レア集団の同定• 抗原特異的細胞の高感度検出

BD Symphony S6• 単一細胞レベルでの標的細胞の分取UMAP25ドナーA

432
1005

T細胞/B細胞

リンパ管

10HE

GZMB

プレシジョン免疫プロジェクト(山本拓也）

UMIExpresssion

血管

Ki67+細胞
200mm

32
100

がん患者

22マーカー標識例

UMAP14

リンパ節を用いた新規がん免疫療法の開発

N

22マーカーでの染色例（ヒトリンパ組織の微小環境）

位置情報付き遺伝子発現解析−5−5ドナーB

12345678

CXCR39 10マクロファージTreg

リンパ節中のがん特異的T細胞の増殖法の開発

T細胞を分離CiDIGの難病・免疫ゲノム研究研究ユニットとプロジェクト（清谷一馬）
リーダー

がん特異的T細胞を増幅

リンパ節難治性疾患治療開発・支援室（坂手龍一）

DBに基づくバイオマーカー探索
臨床情報にもとづく患者重症度分類例
解析例

重症度

腫瘍

ゲノム情報に基づく個別化免疫療法の開発
患者ごとに最適なネオアンチゲン予測により、最適ながん免疫療法を選択
Patient
Cancer
がん患者

ゲノムシーケンス

遺伝子変異リスト

個別ネオアンチゲン

難病情報資源研究室(坂手龍一）
因子Y

治療標的分子・治療方法の抽出系
創薬の類似度にもとづく新しい疾患ネットワーク解析（ドラッグ・リポジショニング評価）

臨床情報にもとづく患者重症度分類例
難病A

難病B

重症度

解析例

重症度

既存の相互作用リポジショニング（重症度別患者群の時系列遷移）疾患

DDrare 難病臨床試験情報データベース
エピトープ予測因子X

薬剤薬剤標的進行●薬剤●薬剤標的バイオマーカー

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

4成果『難治性疾患治療開発・支援室』：指定難病患者データベース事業：令和５年度強化点

総計4,500,000件の難病患者データ（臨床調査個人票）の登録、システムの強化
医薬基盤・健康・栄養研究所

R5年度強化
データの流れデータ登録AI-OCRシステム
・AI-OCR実行
・キュレーション・CSV作成・自動仕分け指定医

次期次期DBクラウドとの連携システム構築

DB患者

自治体

難病・ 免疫ゲノ ム研究セン タ ー

所内DBシステム・保管・管理
・データ構造化・DBからデータ抽出

厚労省
所内DB研
究機
関

データ利活用による治療薬開発等、患者還元へ

AI-OCRテスト例

⾼次免疫学的解析プ ラ ッ ト フ ォ ーム
プ レ シジ ョ ン 免疫
プロ ジェ ク ト

ゲノ ム情報に基づいた免疫療法開発難病・ 免疫ゲノ ム研究
プロジェ ク ト

対象難病の全体像の把握
難治性疾患治療開発・ ⽀援室( 指定難病患者データ ベース)

難病検体・ 情報の整備
難病情報資源研究室(難病研究資源バン ク/ D D ra re)

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

5

『難病情報資源研究室』：DDrareとFUJIFILM AI-AAMによる創薬標的探索成果

DDrareから化合物を選択し、それらの標的へ結合する他の化合物をAI-AAM法により探索
Tanabe, Sakate et al. Sci Rep. 2023（FUJIFILMとの共同研究）

実験評価

ddrare.nibiohn.go.jp

Amino Acid Mapping (AAM)

選択化合物(Hit)

多様な母格構造の候補化合物（Tanimoto係数：化合物の構造類似度）
例：aldosteroneから探索

ドラッグ・リポジショニング（DR）候補の探索

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

6

『プレシジョン免疫PJ』： Long-readシーケンス解析のための基盤整備

成果

過去に保存されている難病検体を含めてゲノム解析に最大限活用するための品質評価(QC)システムの構築
難病検体(MSA)

採血

genomic DNA抽出

凍結保存

1次QC

2次QC

Long-readsequencing
解析(N=602症例)

1次QC (100bp – 60000 >bp)
２つの指標により評価
 DNA Integrity Number:DIN（DNAの完全性の指標）
 nPeak (余分なピークの検出）

短い断片

TapeStation

Femto Pulse System

gDNA 品質管理プラットフォームの樹立

DIN(1-10)

ミッション
 ハイスループットな検体処理 評価基準の標準化
 標準手順書の整備
 インフォマティクスに基づいたデータ解析
我々のクライテリアを満たす検体 (DIN>9, no additional peak)
参考：PacBIoのクライテリアを満たす検体 (DIN>8)

余分なピークの検出

nPeak
2次QC: 自動パルスフィールドキャピラリ電気泳動システムによる高分子量gDNAの定量・定性評価
国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

7

『プレシジョン免疫ＰＪ』：膵臓がんを対象としたがん免疫研究成果

がん免疫応答が膵がんの抗がん剤治療や術後経過にどのような影響を与えるのか？
② 高感度がん抗原特異的CD8+ T細胞検出系③ がん抗原特異的CD8+ T細胞と術前治療効果の相関

血液・がん切除検体と臨床データの収集

患者ごとのがん抗原特異的CD8T細胞反応性の検証

術前治療効果の指標であるCA19-9減少率との相関

がん抗原ペプチドによる刺激

手術
診断時 術前補助療法

術後術後補助療法
PBMC

経過観察

消化器外科

DMSO

10日間の培養
Peptide
刺激4-1BB

大阪大学医学部 検体と情報

log2
CA19-9減少率(TP2/TP1)① 臨床検体収集ネットワーク基盤の構築

NIBIOHN
PBM
C

がん抗原(TAAs; CEACAM5(CEA),0.44
MUC1, TERT, WT1)に対する応答■反応無しドナーの割合■反応有りドナーの割合

IFN-γ

CA19-9減少率
NR

R: 癌抗原応答者
NR: 非応答者

R

がん抗原特異的CD8T細胞（％）
術前の血中がん抗原特異的CD8+ T細胞反応が術前補助療法の予測に有用となる可能性④ 経時的解析に基づく予後予測バイオマーカーの選定
大阪国際がんセンター

診断時

消化器外科

大阪急性期・総合医療センター消化器外科

術前補助療法

術後共通のSOPによる高品質PBMCの保管

解析
Responder：がん抗原に対する免疫反応が検出される患者群

術後に血中でがん抗原特異的CD8+ T細胞反応が検出されている患者ほど予後が良い可能性
国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所8成果『難病・免疫ゲノム研究PJ』：がん特異的抗原を標的とした免疫療法の開発
複数のがん患者を標的可能ながん特異的抗原“Shared ネオアンチゲン”候補の同定
大量のがん遺伝子変異データを用い、Sharedネオアンチゲンの候補を抽出

複数の患者で共通する遺伝子変異由来のがん特異的抗原“Sharedネオアンチゲン”に注目

大腸がん患者5%で共通するsharedネオアンチゲン、“AS10”を同定

一塩基変異

挿入欠失変異数/エクソーム： 数十個~数百個

がん患者

免疫原性：

ゲノムシーケンス
Mutation listMutation list
Mutation list

Mutation list

Mutation list
Mutation list
Mutation list

Mutation list
Mutation list
Mutation list
Mutation list
Mutation list
Mutation list

大量の遺伝子変異データ

高い

数個~数十個
非常に高い

TCGA エクソームシーケンスデータ:
10,183検体 (33がん種)
一塩基変異:
1,482,002個

挿入欠失変異:98,650個

CD8

二重特異的抗体の開発
293T-A24 + AS10
293T-A24

患者C

遺伝子変異リスト

遺伝子変異リスト

遺伝子変異リスト

166個の共通する一塩基変異

107個の共通する挿入欠失変異

ネオアンチゲン予測
T細胞
Sharedネオアンチゲン

1,229個のShared
ネオアンチゲン候補

AS10-CD3
BsAb

IFN-γ spots

患者B

CD8

AS10特異的な抗体のスクリーニング、1.5%かつ3検体以上で共通

患者A

T細胞受容体(TCR)の配列を決定TetramerAS10

Tetramer-control

AS10特異的なT細胞の誘導、T細胞受容体同定
遺伝子変異リスト

72個のShared
挿入欠失
ネオアンチゲン候補

標的細胞 (293T-A24)
T細胞

AS10-scDb
AS10-scDb

Unrelated
Unrelated-scDb-scDb2

がん細胞

がんワクチン、TCR-T細胞療法、二重特異的抗体開発へ
国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

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成果『プレシジョン免疫PJ』：SARS-CoV-2 saRNAワクチンの開発

個人の免疫情報に基づいた安全で有効な国産RNAワクチンの開発を目指して
Self-Amplifying mRNA(saRNA)ワクチン

1. FIH試験 (VLPCOV-01: Native RNA)痛み

Akahata W, et al., Cell Rep Med, 2023

2. Phase1/2試験 (VLPCOV-02：5-methylcytosine )体温

Aboshi M, et al., iScience, 2024

新しく5-methylcytosineを用いることで副反応を劇的に軽減することに成功。今後がんワクチンへの応用も目指す。
国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

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『CiDIG』における今後の取組−健康長寿社会実現を目指した患者還元型研究開発に向けて−
健康長寿社会実現を 目指した
患者還元研究開発のスキーム

難病・免疫ゲノ ム研究センタ ー
高次免疫学的解析プラ ッ ト フォーム
プレシジョ ン免疫
プロジェ クト(山本拓也）

ゲノ ム情報に基づいた免疫療法開発1
対象難病の全体像の把握

難病・免疫ゲノ ム研究
プロジェ クト（清谷一馬）

今後難治性疾患治療開発・支援室(指定難病患者データ ベース)
（坂手龍一）

2

免疫ゲノ ム研究に基づく課題抽出

3

疾病・患者の層別化
創薬標的の探索4

新規診断法や治療法の創出

5

非臨床での検証

6

臨床での検証

患者還元

難病検体・情報の整備
難病情報資源研究室（難病研究資源バンク・DDrare)

患者情報の収集と 構造化(坂手龍一）

共同研究
大阪国際がんセンタ ーをはじ めと する 医療機関
・大学・研究所・企業と の連携

国・難病研究班・患者レジスト リ ー・製薬協と の連携
難病1

難病2

…難病N

免疫ゲノ ム研究を 切り 口と した
ビ ッ グデータ の解析に基づく
健康長寿社会への挑戦
国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

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