INTERVIEW

早期変形性膝関節症の病態解明による診療の変遷
2019年7月10日（水）於・順天堂大学

順天堂大学大学院医学研究科 整形外科・運動器医学主任教授

石島旨章

先生

超高齢社会を迎え，運動器疾患に対する早期からの治療や予防の重要性が認識されるようになった．腰痛と並ぶ代表的な運動器疾患である
変形性膝関節症は，有病率が高く，日常生活に支障をきたす．最近では，
特に「早期変形性膝関節症」の病態概念が注目されている．早期変形性膝関節症は，X線では病態変化が捉えられない段階でも関節構造に何らかの変化が生じ，膝の痛みを認める状態が存在することが明らかになってきたことと関連している．
こうした病態がさらに解明されることで，新たな視点から従来の治療についても見直しが図られてきている．

「初期膝OA」以上の患者数になります．
ここで重要なのは，推定高い有病率，誰にも起こり得る早期膝OA患者数以上に有病率の高さです．初期膝OA以上の有病率がこれほど高いということは，その前段階である早期膝OAの潜在

最近，変形性膝関節症（knee osteoarthritis，以下，的な有病率の高さが容易に想像されます．
膝OA，特に早期膝膝OA）の中で，特に「早期膝OA」という病態が注目されていOAは，日本人の長寿化に伴って，誰の膝にも起こり得る疾患ます．
「早期膝OA」の概念について教えてください．といえます．

石島「早期膝OA」という概念の定義については，現時点で膝OAの有病率がこれほど高い理由を教えてください．

国際的なコンセンサスが得られているわけではありません．一般

石島 膝にある軟骨や半月板は，それぞれ膝にかかる応力を緩衝的には，「初期膝OA」
が現在の膝OAの定義の標準である単純する機能と1カ所に集中させない分散化機能があります．日常

X線を用いたKellgren-Lawrence分類のグレード2を指すのに生活のなかでさまざまな力が何十年も繰り返し膝関節にかかる

対し，「早期膝OA」
はKellgren-Lawrence分類グレード0およびと，軟骨や半月板が少しずつ傷み始めます．
このような変化に伴い，1を指します．
そして従来は膝OAではないと考えられてきた段階

5年前や10年前と同じ動作を行っても，以前は感じなかった膝のでも，膝の痛みがあり，単純X線写真で異常がみられないもの痛みを感じるようになります．膝OAの有病率がこれだけ高いの，軟骨の変性や亀裂，欠損，あるいは軟骨下骨の変化，半月板

理由はまだわからないですが，大きな外傷歴がないと思っても，の位置異常や変性や損傷，滑膜の炎症等の関節構造物に何それが膝OA発症の引き金になる可能性があるのです．

らかの構造的変化をきたしている状態が存在することが明らかとなってきたことと関連します．

骨棘と半月板に注目した
膝OAの新しい病態機構

早期膝OAという概念が注目されているのはどうしてでしょうか．
石島 大きな理由は長寿化です．
社会全体が健康寿命延伸を

石島先生は，最近，骨棘と半月板の役割に注目して膝目標に掲げ，介護予防に取り組む中で，多くの人が運動器疾患OAの新たな病態解明を試みていらっしゃいます．膝OAの予防の重要性を認識するようになったことが大きいと思います．

近年の病態解明の流れについて教えてください．

膝OAは誰
特に膝OAは，疫学データで高い有病率が示され ，石島 膝OAを単純X線撮影で診断する時代が長く続いてきまにでも起こり得る疾患であることが判明したことで，健康寿命したが，早期膝OAの変化は単純X線撮影では捉えられない延伸のためには膝OA対策が喫緊の課題となっています．
そこに，ここ数年で病態を正確に解析する試みが欧米を中心にため，「早期」という概念が特に加わった理由は，ここ最近，病態メカニ起こってきました．
具体的には，MRIを中心とした画像診断やズムが解明されつつあることによって，従来より早期から治療をバイオマーカーを用いた研究と疫学研究により，軟骨摩耗，半月板

1）開始することで，発症や進行の予防の可能性を高めることがの変性や軟骨下骨の変化，滑膜炎，靱帯損傷など，関節構造できないかと考えられ始めているためだと思います．

体の変化の過程が明らかになることで，膝OAの発症や進行過膝OAの疫学データについて教えてください．

程が少しずつ解明されてきています．
これまで，膝OA発症は軟石島 東京大学の大規模疫学研究であるROAD Studyでは，骨摩耗が最初に起こると考えられていましたが，軟骨以外の組わが国には単純X線で評価した場合，膝OAを呈する人が2,000織の損傷が軟骨摩耗を引き起こしている可能性を示唆する結万〜2,500万人存在し，さらに，80歳を超える女性の約8割，男性果も得られています2）．つまり，膝OAの発症機構は長年信じらでは約5割が膝OAを有し（図1），40歳以上の約780万人が痛みれてきたものとは異なる可能性が高まってきています．

この数字を伴う膝OAを患っている可能性が指摘されています ．
1）

先生がお考えになる骨棘と半月板に注目した膝OA発症

は，Kellgren-Lawrence分類2以上の患者数で，一般 的には，機構について教えてください．

図1：膝OAの有病率100
男性8080.771.9

女性

有 病 率︵％︶

57.1

6048.24024.3
2000.0

3.2

<40歳

9.1

51.6

35.2

30.3

11.4

40歳代

50歳代

60歳代
年齢

270歳代

< 80歳

（Yoshimura N, et al. J Bone Miner Metab. 2009 ; 27 : 620-8より作図）図2：早期・初期膝OAの膝内側のMMEと骨棘との関連ABC
大腿骨内顆MME

MME
MMMM
骨棘幅

骨棘幅

骨部分

冠状靱帯

軟骨部分

従来，骨棘の骨成分のみ評価した場合，MMEは骨棘幅以上に膝内側への逸脱が大きい．

脛骨内側骨棘ができるとMMも位置異常を起こす．
骨棘には骨成分に加え軟骨成分があるため，これを考慮すると早期・初期膝OAでは，MMEと骨棘幅は同じ程度になる．

正常では，MMに付く冠状靱帯は脛骨内側に付着している．

（Hada S, et al. Arthritis Res Ther. 2017 ; 19 : 201より引用）
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

石島 1990年代後半に内側半月板（MM：medial meniscal）
が

石島 早期膝OAにおける関節構造の変化を単純X線撮影で本来存在すべき位置から内側に移動して存在する内側半月板把握することは難しく，
通常，早期膝OAの診断には，MRI，関節逸脱（MME：medial meniscus extrusion）が報告されました．

鏡，超音波診断装置が必要になります．
しかし，早期膝OAが誰このMMEが存在すると，膝OAの発症と進行のリスクが高くなるにでも起こり得る病態であることを考えると，限られた施設でことが明らかとなっています．
また，単純X線検査で判断する特殊な機械を使わなければ診断できないということは望ましく膝OAの有無にかかわらず，中高年者においては加齢とともにありません．単純X線撮影を用いた早期膝OAの診断のコツと半月板損傷の有病率が高くなることも明らかになりました．

して，立位での膝の撮影をお勧めします．
臥位でX線撮影をされる

さらに，この半月板損傷は膝OAの痛みとは関連が少ないこと先生方も多いと思いますが，立位で撮影すると，荷重によって膝も明らかとなっています．一方で，半月板損傷が膝OAの発症にOAの関節構造の変化が臥位より正確に捉えられます．
また，大きく関与することも示されてきました．

最近はMRIのオーダーシステムが整備されているので，MRIがそして現在，半月板が損傷される機序について，少しずつデータない施設でもオーダーでMRI撮影が可能です．
強い疼痛があるが蓄積されつつあります．関節軟骨摩耗と半月板損傷の関係に症例，疼痛が持続する症例では，MRI撮影をしていただきたい

ついての結論はまだ得られていませんが，MMEが軟骨摩耗やです．
この2つがポイントです．

軟骨下骨に影響を与える可能性については，エビデンスが多く集積されつつあり，一定のコンセンサスが得られつつあります

早期膝OAをみつけるために，問診では，どのような工夫．

3）-6）が必要でしょうか．

MMEが起こる原因としては，われわれは骨棘形成の関与を石島 問診で大切なことは，膝が痛くなった原因について，患者想定しています．
骨棘は長管骨が形成するときと同様，内軟骨性さんから聞き出すことです．多くのエビデンスで，膝OAは外傷を具体的骨化と同様の過程を経て形成されると考えられています．

しかし，契機に発症するケースが多いことが示されています 2）．には，関節軟骨辺縁付近の滑膜もしくは骨膜の間葉系幹細胞が膝の痛みは中高年者では頻度が高く認められる事象である軟骨細胞に分化することから始まります．
その軟骨細胞が増殖しことから，膝が痛くなっても痛みが起こる状況を避けることでその後肥大化を経て形成されます．
しかし，従来は骨棘の評価を対処してしまい，すぐには医療機関を受診しないことが多いと単純X線のみで評価していたため，軟骨成分を正しく評価できず，考えられます．
したがって，患者さんが医療機関を受診するとわれわれは，軟骨成分を含めて骨棘を過小評価してきました．

いうことは，日常生活に支障をきたすほどの膝の痛みを認める

骨棘を捉えたところ，脛骨骨棘幅とMMEの距離が重なることがと考えられます．
したがって，問診時には，「X線でみる限り，問題7）．MMは構造的に冠状靱帯を介して脛骨判明しました（図2）はありません」と安易に断定することなく，患者さんの訴えを内側皮質に強固に付着していることから，脛骨内側の骨棘形成注意深く聞き，些細なエピソードにも疑いの目を向ける姿勢がによって冠状靱帯が引き伸ばされ，骨棘がMMを内側に押し出す大切です．膝の痛みのきっかけとなったエピソードはかなり以前ことでMMEを引き起こすのではないかと仮説を立てています．に起きていて，患者さんが忘れてしまっていることもよくあり，場合によっては，繰り返し尋ねることも必要だと思います．
半月板の変性に，生活習慣病がもたらす酸化ストレス

早期発見のポイントは，立位によるX線撮影とMRIが関与している可能性はあるでしょうか．
石島 あると思います．
肥満が膝OAの危険因子であることは

早期膝OAと通常の膝OAでは，診断方法にどのよう以前から知られていて8），1つには体重超過が膝関節に負担をな違いがありますか．
また，早期膝OAを早期発見するため与えている可能性が考えられます．
また，肥満による持続的なのコツを教えてください．

慢性炎症が関節軟骨の変性を招く可能性もあると思います．
3

半月板逸脱により半月板の衝撃吸収能が機能しなくなること

一方，ヒアルロン酸は，もともと人間の体にある水分保持機能をで，関節軟骨への力学的負荷が増します．
関節軟骨の変性有する成分で，膝OAで水分保持機能が低下し，膝の応力がは，より一層関節軟骨の摩耗の可能性を高めることになります．

ヒアルロン酸関節内注射で関節内の集中化しやすい状態に，関節軟骨の変性が，慢性炎症に起因するかなどまだ明確では衝撃吸収作用を補うことは合目的治療であり，歩行をはじめないですが，たしかに酸化ストレスも要因の1つではある可能とした移動機能の改善を図るという膝OAの最も重要な課題性は考えられます．問診時に，肥満や糖尿病等の確認をするに効果的だと思います．

ことも有用といえます．

初期膝OAに対するヒアルロン酸関節内注射の有効性について伺います．
ヒアルロン酸関節内注射が，海外に比べて膝OAの早期診断は患者さんにどのようなメリットがありますか．

国内で長年広く使用されてきたのは，どのような理由からで

石島 痛みは膝OAを進行させる主要な危険因子の1つです．

しょうか．

単純X線検査で変化が認められないのに痛みがあるという石島 日本と欧米の医療環境の違いからだと思います．
欧米は，ことは，将来的に膝OAが進行する危険があるということになり医療機関へのアクセスが悪く，患者は頻繁に通院することがます．
Kellgren-Lawrence分類0〜1で単純X線写真では変化できません．
セルフマネジメントがシステムとして確立されていて，が認められなくても，強い痛みを伴う症例が少なからずあり，自分で市販の鎮痛薬を買って対処します．
そして注射というそうした症例はかなり高い確率で進行する可能性があります．

痛みを伴う方法を定期的に継続するという治療法は，患者も早期診断によって病態の進行や重症化を未然に防ぐことが医療制度上も好まれません．
したがって，医療機関受診時には，外科的治療の適応にできれば，患者さんにとってメリットは大きいと思います．

近いケースが多くなります．
そうした状態では，ヒアルロン酸関節内注射で効果を得られる可能性は低くなります．
一方，日本でヒアルロン酸関節内注射は膝OAの合目的治療は，注射を繰り返すという方法も，高齢者を中心に受け入れられやすい環境にあります．
また，患者は比較的軽症で医療機関を受診できるため，ヒアルロン酸関節内投与が，症状初期膝OAにおける一般的な治療法について教えて改善効果が得られやすいのかもしれません．

ください．
非薬物療法，薬物療法としては，どのような治療が推奨されますか．
石島 非薬物療法としては，患者教育と運動療法が推奨され海外でも見直されつつある
早期からの膝OA治療

ます．
具体的には，患者教育としては，今回の話のような，膝OAという疾患の発症リスクや進行過程，そしてその対策について，医師に任せすぎることなく，自ら学習することが有効です．
さらに今後，海外でもヒアルロン酸関節内注射が積極的に運動療法としては，特に膝周囲の筋力訓練が有効です．
膝OA推奨される可能性はありますか．の発症や進行に膝周囲の筋力低下の関与が指摘されており，

石島 ここ数年，膝OAの病態についての理解が進んできたこと

加齢による筋力低下を筋力強化で抑え，筋力を維持していくで，世界の趨勢として，「膝OAは，まず，膝関節局所で解決することが症状の進行抑制につながります．
肥満がある人では減量ことを考えるべき」という考え方が主流になりつつあります．
そしても必要です．薬物療法は，痛みを速やかに和らげることが重要

局所での治療が難しい場合に全身的な治療に移行するというです．膝OAの痛みは，滑膜の炎症に起因し，薬剤としては，考えで，日本で長年行われてきた治療のアルゴリズムに近い

NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）やヒアルロン酸関節内注射考え方になってきています．事実，最近アップデートされたなどの抗炎症作用を有する治療が推奨されます ．
治療としてOARSI（Osteoarthritis Research Society International）のは，非薬物療法と薬物療法の併用になります．治療を進める

非手術療法に対する治療ガイドライン2019でも，ヒアルロン酸前提として，上記のように，患者さんに病態を十分に理解して関節内注射療法を再評価する内容での改定が行われてもらうことも大切です．
膝OAのような慢性疾患では，患者さんも今後，膝OAの病態解明が進み，関節構造物の変化
います10）．

治療を医師任せにするのではなく，病気について知識を深めるの機 序が 明らかになれば，その順 序を考 慮した治 療がことが高い治療効果につながります．

行われるようになることが予想されますが，膝関節局所から9）治療を開始するという方向性は変わらないと思います．
した

早期膝OAの進行抑制に限れば，どのような治療が推奨されるでしょうか．

がって，ヒアルロン酸関節内注射は，合目的治療として海外で石島 膝OAは，本来，人間の体に備わっている応力の分散化も推奨度が高まっています．

が破綻して，局所に応力が集中してしまうことで病態が進展

ヒアルロン酸の作用機序および膝OAに対する有効性します．進行抑制のためには，できるだけ膝にかかる応力をについて教えてください．

分散化することが重要です．
非薬物療法としての下肢筋力強化

石島 ヒアルロン酸についてのin vitroの研究によると，
軟骨は，膝関節を安定化させて応力の分散化につながります．
足底細胞に作用して軟骨変性を促進させるコラゲナーゼやアグリカ板や杖の使用も膝にかかる応力の集中化を和らげるうえでナーゼの産生を抑制する作用や，滑膜細胞に作用し，滑膜の意味があります．
薬物療法では，
NSAIDsは抗炎症作用と疼痛炎症を抑える作用が示されています．
さらに，内因性ヒアルロン軽減効果がありますが，膝の応力の分散化は期待できません．

酸の産生を改善し，関節液の粘弾性を改善させる作用も報告
4されています11）-13）．
ヒアルロン酸の関節内注射は抗炎症，疼痛References

抑制作用と膝関節への応力を分散させる生体力学的な作用を

1）

Yoshimura N, Muraki S, Oka H, et al. Prevalence of knee osteoarthritis,
lumbar spondylosis, and osteoporosis in Japanese men and women :併せ持つ可能性が考えられます．
膝OA患者に対するヒアルロン

the research on osteoarthritis/osteoporosis against disability study.

酸関 節 内 注 射の有 効 性と安 全 性については，Kellg ren-J Bone Miner Metab. 2009 ; 27 : 620-8.

Lawrence分類1〜3の疼痛のある膝OA患者200名を対象

2）に，ヒアルロン酸（25mg/回）関節内注射群とNSAIDs60mg/Guermazi A, Niu J, Hayashi D, et al. Prevalence of abnormalities
in knees detected by MRI in adults without knee osteoarthritis :錠1日3回食後服用群に分けて比較したところ，
ヒアルロン酸population based observational study (Framingham OsteoarthritisStudy). BMJ. 2012 ; 345 : e5339

関節内注射の膝OA症状改善効果は，NSAIDsに対して非3）劣性であることを示した報告があります ．
14）

Emmanuel K, Quinn E, Niu J, et al. Quantitative measures of meniscus
extrusion predict incident radiographic knee osteoarthritis--data from

石島先生は，長年の膝OAの臨床経験で，ヒアルロン

the Osteoarthritis Initiative. Osteoarthritis Cartilage. 2016 ; 24 : 262-9.

酸の安全性についてどのように評価されていますか．

4）

石島 膝関節内に注射することから，感染を危惧されている

Gale DR, Chaisson CE, Totterman SM, et al. Meniscal subluxation :association with osteoarthritis and joint space narrowing. Osteoarthritis

先生方が多いものと思われます．
しかし，国内で実地医家のCartilage. 1999 ; 7 : 526-32.

先生方が長年使われてきた経験からも，滅菌処理も施され5）たヒアルロン酸を，無菌的操作のもと投与することで，感染のHunter DJ, Zhang YQ, Niu JB, et al. The association of meniscal
pathologic changes with cartilage loss in symptomatic knee osteoarthritis.
Arthritis Rheum. 2006 ; 54 : 795-801.

リスクはきわめて低いことが示されています．
6）

Crema MD, Roemer FW, Felson DT, et al. Factors associated withmeniscal extrusion in knees with or at risk for osteoarthritis : the

早期膝OAには正確な診断と理にかなった治療の選択が効果的

Multicenter Osteoarthritis study. Radiology. 2012 ; 264 : 494-503.
7）

Hada S, Ishijima M, Kaneko H, et al. Association of medial meniscal
extrusion with medial tibial osteophyte distance detected by T2最後に，今後の展望についてお話をお願いいたします．

mapping MRI in patients with early-stage knee osteoarthritis. Arthritis

石島 最近，早期膝OAの治療に対する患者さんの期待が非常

Res Ther. 2017 ; 19 : 201.に高まっていると感じます．
裏返せば，この期待は現在の膝OA

8）

Messier SP, Resnik AE, Beavers DP, et al. Intentional Weight Loss inOverweight and Obese Patients With Knee Osteoarthritis : Is Moreに対する診療に改善の余地があることを意味すると考えます．

Better? Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 ; 70 : 1569-75.

問診の重要性についてお話ししましたが，患者さんの訴えは，

9）

医療者側が思っている以上に的を射たものであることが多く，

日本整形外科学会,「変形性膝関節症の管理に関するOARSI勧告：OARSIによるエビデンスに基づくエキスパートコンセンサスガイドライン

われわれは患者さんの訴えに耳を澄ませ，患者さんの膝関節（日本整形外科学会変形性膝関節症診療ガイドライン策定委員会にで何が起きているかを正確に把握することで，患者さんの期待よる適合化終了版）」第2版一部修正. 2015.に応えていく必要があります．
つまり，今後，われわれが行うべき

10） Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, et al. OARSI guidelines for

ことは，膝OAが中高年者では誰にでも起こり得るという認識のthe non-surgical management of knee, hip, and polyarticularosteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019 ; pii : S1063-4584

もとに，正確な診断と理にかなった効果的な治療を行うことが(19)31116-1.

重要です．
その場合，外科的治療法も，日本を含めた世界の整形

11） 並木 脩. ウサギ固定関節に対する分子量の異なるヒアルロン酸ナトリウム

外科医が長い時間をかけて確立してきており，近年の医療技術の影響. 関節外科. 1996 ; 15 : 1173-9.の進歩で，人工関節置換術も，高位脛骨骨切り術をはじめと

12） Shimizu C, Kubo T, Hirasawa Y, et al. Histomorphometric and

した骨切り手術も，膝局所への応力の分散化を可能にする

biochemical eﬀect of various hyaluronans on early osteoarthritis. J

手段として膝OAによる移動機能改善については大変よい

Rheumatol. 1998 ; 25 : 1813-9.

膝OAの病態がより詳細に明らかと成績が出ています15）16）．

13） 並木 脩, 秋山文世, 長谷川 清, 他. 変形性膝関節症関節液とヒアルロンなってきたことで，移動機能の維持という膝OAの治療では最酸代謝. 膝. 1983 ; 9 : 69-73.

も重要な目標の達成のためには，外科的治療法の適応とタイ

14） Ishijima M, Nakamura T, Shimizu K, et al ; Research Group of
Cartilage Metabolism. Intra-articular hyaluronic acid injection versus

ミングについてのコンセンサス作りも同時に重要と考えられます．

oral non-steroidal anti-inﬂammatory drug for the treatment of knee

日本整形外科学会では現在，本邦の医療事情に則した，保存

osteoarthritis : a multi-center, randomized, open-label, non-inferiority的治療法と外科的治療法の双方を含めた，本邦初の独自のtrial. Arthritis Res Ther. 2014 ; 16 : R18.

膝OAの診療ガイドライン作りが始まっています．今までお話し

15） 村上勝彦, 角南勝利. EVOLUTION Medial-Pivot Knee Systemの短してきた膝OAをめぐる最近の発展と患者さんのニーズを反映

期成績. 整形外科と災害外科. 2014 ; 63 : 447-9.

したガイドラインを今後作りあげていくことで，超高齢社会に

16） 丸山盛貴, 田島吾郎, 菅原 敦. 他. 若年性変形性膝関節症に対するおいてきわめて有病率が高い代表的運動器疾患の1つで高位脛骨骨切り術症例の検討. 東北膝関節研究会会誌. 2018 ; 27 :51-5.

ある膝OAの診療により，健康寿命の延伸に寄与することができるようになることを願っています．
本日は，ありがとうございました．

52019年10月作成
2020年12月改訂
ARD437-20L-30-MR2