第18回抗悪性腫瘍開発フォーラム
次世代テクノロジーは抗がん剤開発に何をもたらすか？
～分子生物学的臨床開発基盤構築に向けて～
於: 吉田富三記念講堂

本邦におけるクリニカルシーケンスの現状と課題
国立がん研究センター東病院

消化管内科

吉野科長孝之2015年2月21日 1Agenda• New biomarker Beyond KRAS exon2 for mCRC
– New window of All RAS testing and BRAF
• Multicenter screening project ‘GI-SCREEN’– For mCRC*• ABC study– For advanced solid tumors• Nationwide screening project ‘SCRUM-Japan’– For Gastrointestinal as well as Lung cancers• Final Answer*mCRC: metastatic colorectal cancer

KRAS 遺伝子検査からRAS 遺伝子検査へ••

日本臨床腫瘍学会「大腸がん患者におけるRAS遺伝子変異（KRAS/NRAS遺伝子）変異の測定に関するガイダンス（第2版）」において、抗EGFR抗体薬の投薬判断にRAS（KRAS及びNRAS）遺伝子のエクソン2、3、4の変異の有無を測定することが望ましいとされている。
現在、抗EGFR抗体薬の添付文書はRAS遺伝子に関する内容を記述する改訂作業が進められている。

ASCO
RASデータ公表

欧州EMA
パニツムマブRASへのSmPC改訂

欧州EMA
セツキシマブRASへのSmPC改訂

NCCN
ガイドライン
RASに関する記載追加

RAS 野生型（KRAS , NRAS)の進行再発大腸癌対象に適応

2013年6月

2013年9月

2013年11月
パニツムマブセツキシマブ
添付文書改定手続開始

2014年1月

2014年4月

2015年1月

RASKET
製造販売承認申請

日本臨床腫瘍学会
ガイダンス改定版公表

RASKET
製造販売承認取得

3

さらに進歩する大腸がん領域：KRAS, NRAS, and BRAF
KRAS (exon 3,4), NRAS (exon 2-4)変異 KRAS exon 2野生型における20%程度に存在する
 抗EGFR抗体の有効性は乏しい
 8試験で同様の知見が得られている(PRIME, PEAK, 408, FIRE-3, OPUS, 181, CRYSTAL, CALGB)
 抗EGFR抗体はRAS WTに限定する添付文書改訂が進行中
 本邦に於いてKRAS/NRASのMultiplex診断薬が製造承認された（2015年1月27日）
BRAF変異 KRAS exon 2野生型の5-10%前後
 予後不良、抗EGFR抗体の効果はcontroversial
 変異例に対する治療開発（BRAF阻害剤＋抗EGFR抗体）が進行中

 1st-line FOLFOXIRI + bevacizumab療法（既承認薬）の有効性が確認された（ESMO GL 2015のアルゴリズムにまもなく掲載される）


短期間でプロファイリングする必要性

Multicenter GI-SCREEN project•••••

Multicenter screening project for GI cancer
Starting from Feb 2014Validated Central Laboratory Testing
Funding from NCC-EPOC and etc
First step- BRAF, NRAS and PI3CA for mCRC
Our Near-Future Scope for GI-SREEN:・Adopting NGS by Central Vendor
・Expanded to all GI cancer types
・Development of Corresponding Drugs
・Development of CDXs
4

GI-SCREEN 2013-01：臨床データの収集

変異と臨床データの関連の検討も可能
臨床データは定期的（3ヶ月に1度）にup date
EDCシステムを構築し運用

First report in ASCO-GI 2015
Enrollment and consort chart for this analysis

Shitara K, ….., Yoshino T. ASCO-GI 2015

First report in ASCO-GI 2015
Screening results of oncogenic mutations (n=575)

Shitara K, ….., Yoshino T. ASCO-GI 2015

ABC試験 ｰOCPを用いた世界初の臨床試験が開始された ｰAnalyses of Biopsy samples for Cancer Genomics
次世代シーケンサーを用いた複数の遺伝子検査
Ion AmpliSeq Cancer Panel, 50 genes

切除不能・進行・再発

Oncomine Cancer Panel by CLIA labo

固形がん (悪性リンパ腫含む)

2012年7月より開始

説明と同意

登録KRAS

BRAF

EGFR

TP53

PIK3CA

CSF1R

JAK2

NRAS

PTPN11 ERBB2

SRC

FGFR3

NPM1

CDKN2ARET

HNF1A SMAD4GNASPDGFRA

MPL

ABL1

PTEN

FLT3

STK11

SMARCB1KITMETNOTCH1

FGFR2

RB1

JAK3

VHL

KDR

SMO

EZH2HRAS

AKT1

ALKMLH1

FBXW7

ERBB4

GNA11,GNAQ

ATM

CDH1

IDH1

CTNNB1

APC

FGFR1

IDH2

次世代シーケンサーを用いた複数の遺伝子検査

治療前生検
Expert Panel

HER2陽性胃がん
HER2陽性乳がん

EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん

HER2標的薬剤を含む治療

その他の固形がん

EGFR -TKIを含む治療

治療効果判定 (実地診療に準じて行う)
最良総合効果CR, PR, SD≧6週

PD, SD<6週

病勢増悪
説明と同意

治療後生検

多職種専門家で構成されるExpert Panel・得られたがん遺伝子情報に基礎的・臨床的解釈を加え，患者治療に活かす

網羅的体細胞変異検索★治療前後の遺伝子変異を比較し、耐性関連遺伝子を同定する

Novel Targets

Our Vision between ABC and GI-SCREEN
Transplantation of the Knowledge from ABC to GI-SCREEN (Best Continuity)
to provide a solution to offer best therapy to patients based on scientific evidences
Phase 1→

Phase2→Phase3ABC Study (Site Study)

Nationwide GI-SCREEN

・Using a new technology as a pilot study
・Focusing more on early phase clinical trials (incl.
POC)
・Conducted by Certified Central Vendor
・Obtain genetic data from newly obtained biopsy
not archival samples
・Targeted # pts is 200-300 pts/year
・Obtain comprehensive data after treatment which
can be used for resistance・Can track treatment course and genetic changes ineach patient before and after early phase clinicaltrials

・Using Cancer Panel・Focusing more on late phase clinical trials
・Conducted by Certified Central Vendor
・Obtain genetic data from newly obtained biopsy orarchival samples
・Targeted # pts is 1000 pts/year
・Obtain targeted genetic changes for the enrollment
to clinical trial
・Accumulate mega data for epidemiology analysis inJapanese cancer patients (incl. outcome)・Stocked samples will be used for CDx development
・Need the IP management

Need to get more funding from Government, Pharma Companies and etc.

Key Words: ‘Regulation, Compliance, and Transparency to Public’6

GI-SCREEN
現状と今後の展開
消化器癌スクリーニングのプラットホーム形成
 効率的なmCRC患者プロファイリング


 保険償還前のKRAS/NRASの検討
 稀少変異例(BRAF)の臨床試験へのアクセス促進

他癌腫への拡大と次世代シーケンサー(NGS)を採用
 NGS: OCPの採用（NCI-MATCH試験との統合解析を予定）（2015年1Qより）
 消化管癌（食道・胃・大腸など）全体に拡大（2015年2Qより）
 治験参加可能な全身状態の患者に限定：適格基準厳格化
 医師主導治験・企業開発治験の促進
 コンパニオン診断薬開発のサポート

産学連携全国がんゲノムスクリーニング事業

SCRUM-Japanの設立とmultiplex診断薬を用いた遺伝子スクリーニング計画
Cancer Genome Screening Projectfor Individualized Medicine in Japan
国立がん研究センター東病院
呼吸器内科 後藤 功一
消化管内科 吉野 孝之

The Missions of SCRUM-Japan 有効な治療薬をがん患者さんへ届けること• 希少がんの遺伝子スクリーニング• 遺伝子解析の結果に基づいた治療開発• 診断薬の開発のサポート

 医薬品・診断薬開発のための基盤となること• 最適なMultiplex診断薬の性能評価と開発のサポート

SCRUM-Japan
OCP遺伝子情報と一緒に提供する臨床情報
 患者識別番号
 医療機関名
 性別
 登録時年齢
 がん腫
 組織型
 臨床病期 提出試料の種類など

SCRUM-Japanで得られた貴重な遺伝子情報に基づいて
 がんの病態解明
 新規治療標的の同定
 新規治療開発

大腸癌は2015年2月開始

食道・胃癌は2015年4月開始

SCRUM-Japan 実施計画の概要
実施予定期間： ２０１５年２月１日～２０１７年３月３１日（以降、更新あり）
目標症例数： 期間中 ４，５００例 （２，０００例／年）
対象症例： 肺がん・消化器がん、 各１，０００例／年
企業の参加予定数： XX社
医療機関の参加予定数 ： 約２００施設
解析手法： Oncomine Cancer Research Panel（OCP）

年度
四半期

2014320154122016341234

プロトコル作成
キックオフミーティング

症例登録

2015年2月より2017年3月までに4500例（肺＋消化器）を登録予定
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臨床情報・ゲノム情報のデータベース
がん種別ごとの患者割合をパイチャート化

変異遺伝子を患者数順にグラフ化

胃がんをクリックPIK3CAをクリック

連携拠点ごとの患者数をマップ上にプロット
CONFIDENTIAL

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臨床情報・ゲノム情報のデータベース
患者ごとのFunctional Class別変異数

性別、年齢、腫瘍細胞率などの層別化情報

遺伝子ごとのFunctional Class別変異数

スクロー
ル

Functional Class別変異数の集計

SCRUM-Japanに期待される成果
 国家プロジェクトとして、大規模な遺伝子スクリーニングを実施し、日本における治療開発を推進する。
 我が国ならではの良質なサンプルに基づいた、効率の良い遺伝子スクリーニング
 国際標準パネルを用いることで、NCI-MATCHとの統合解析、民族間差の検証
 アジア各国との統合解析も今後検討
 がんの病態解明、新規治療標的の同定
 Multiplex診断薬の臨床応用の推進

がん患者さんに有効な治療薬を届ける！