第31回抗悪性腫瘍開発フォーラム「プレシジョンメディシン時代の臨床開発とその体制」

イントロダクション
国立がん研究センター東病院
消化管内科・科長 吉野孝之

Feb 5th, 2022

日米欧の審査制度
日本の審査制度が、FDA、EMAのどの制度に該当するか？完全に一致はしませんが・・・（示した年は、制定された時期）

MHLW/PMDA
希少疾病用医薬品

1993年（審査期間 9か月）

優先審査

1993年
（審査期間 9か月）

先駆的医薬品等指定制度（先駆け審査指定制度）

2015年試行→2019年法制化（審査期間 6ヶ月）

条件付き承認制度（条件付き早期承認制度）
2017年試行→2019年法制化（審査期間 6ヶ月）

FDA

EMA

OrphanOrphanPriority Review

Accelerated Assessment

1983年

2000年

1992年
（審査期間 6ヶ月）

2004年
（審査期間：意見の提出 150日）

1997年

PRIME

Fast Track

Breakthrough Therapy
2012年

Accelerated Approval（1992年）2012年法制化

2016年

Conditional Marketing
Authorisation
2006年

Exceptional Circumstances
2005年

3日米欧のオーファン指定制度

日本
・日本において5万人未満あるいは指定難病・重篤な疾病を対象、特に医療上の必要性が高い対象指定にあたり特記事項

優先審査
データの市場独占

ー代替えする適切な医薬品又は治療法が無いこと。
ー既存の医薬品と比較して著しく高い有効性又は安全性が期待されること。

FDA・USで患者数20万人未満の疾患

EMA
・EUにおいて対象が1万人中5人以下、または医薬品開発に必要な投資に対する十分なリターンを生み出す可能性が低い

・あるいはUSで20万人以上、しかし開発経費 ・生命を脅かす、または慢性的消耗性疾患が回収できるという期待が無い場合・治療法がなく、ある場合でも大きなベネフィットが無い
・対象疾患に対して、使用する理論的根拠があり、その開発計画が妥当である
臨床試験第Ⅰ相後半、第Ⅱ相前半の段階で、それまでの非臨床・臨床のデータをもとに開発の可能性を説明することが望ましい。（海外に科学的根拠は希少疾患の治療、予防、またはおいて既に承認がなされている、臨床研究などに診断における臨床データより既に十分なデータが存在する場合等を除く）
ヒトのデータが無い場合、動物モデルの非臨床データでサポートされる可能性もあり。ヒトの海外でオーファン承認をされていても、そのことのデータも無く、関連する動物モデルが存在しないみをもって指定の可否の判断は行うものでなく、場合、疾患の病因、薬剤の明確な説明、疾患他の場合と同様に指定基準を満たしているかをに固有の作用機序、及びサポートするin vitro
判断（申請の際に海外データを用いることは可データなどの代替データを考慮する。
能であり、それらデータが指定基準を満たせば、国内における臨床開発の開始に先立って指定される場合もある。）
あり
別途Priory Review指定が必要。
（審査期間：通常の12ヶ月⇒9ヶ月に短縮）
最長10年（但し再審査期間として）7年間の市場独占

スポンサーは医薬品の開発のどの段階でも申請を提出できる。
指定の目的で、および提案された状態での製品の開発の理論的根拠を示すために、いくつかの予備的な非臨床および/または臨床データが一般的に必要とされる。

自動的にAccelerated assessmentにはならない。申請が必要。
10年間の市場独占（小児効能では+2年）*日米欧規制当局のHPに掲載された通知等の情報、日本の希少疾病用医薬品ガイドより
4

製薬協におけるアンケート結果（2020年9月実施、58社回答）（ニュース記事より*）

日米欧のオーファン指定制度
PhRMA/EFPIA合同調査結果（2020年、2021年）（RS学会**）
日本・日本において5万人未満あるいは指定難病・重篤な疾病を対象、特に医療上の必要性が高い

ー代替えする適切な医薬品又は治療法が無いこと。
ー既存の医薬品と比較して著しく高い有効性指定を受けられなかった3つのうち2つ又は安全性が期待されること。

対象 ＜理由＞

では、既存薬との比較データの必要性

FDA

EMA

過去10年に指定を受けられなかった品目：計86品目（全191申請中）＜理由＞医療上の必要性
・EUにおいて対象が1万人中5人以下、または• 提出データでは、既存薬、既存治療と比べて著しく高い有医薬品開発に必要な投資に対する十分なリ・USで患者数20万人未満の疾患ターンを生み出す可能性が低い効性・安全性を示しているとは言えない。
• 既存薬と直接比較した試験データが無い・あるいはUSで20万人以上、しかし開発経費
・生命を脅かす、または慢性的消耗性疾患• 既存薬と比較して著しく高い有効性や安全性を検証試験でが回収できるという期待が無い場合示す必要がある・治療法がなく、ある場合でも大きなベネフィットが無い

・対象疾患に対して、使用する理論的根拠があり、その開発計画が妥当である
臨床試験第Ⅰ相後半、第Ⅱ相前半の段階で、指定を受けられなかった結果…
それまでの非臨床・臨床のデータをもとに開発の可能性を説明することが望ましい。（海外にお 科学的根拠は希少疾患の治療、予防、または• 指定のメリットを踏まえ効能追加を検討したが断念
スポンサーは医薬品の開発のどの段階でも申請いて既に承認がなされている、臨床研究などによ 診断における臨床データ• 開発中止過去10年で指定を受けた105品目中、欧米でも73品目指定を提出できる。
り既に十分なデータが存在する場合等を除く）•日本は国際共同計画に参加できず…
ヒトのデータが無い場合、動物モデルの非臨床指定にあたる• 開発計画が大幅に遅延指定の目的で、および提案された状態での製品海外でオーファン承認をされていても、そのことの データでサポートされる可能性もあり。ヒトのデー指定の可否を議論する根拠データ
特記事項•
開発の優先順位が下がった
タも無く、関連する動物モデルが存在しない場合の開発の理論的根拠を示すために、いくつかのみをもって指定の可否の判断は行うものでなく、ー欧米：主に第Ⅰ相試験や第Ⅱ相試験のデータ
疾患の病因、薬剤の明確な説明、疾患に固有予備的な非臨床および/または臨床データが一他の場合と同様に指定基準を満たしているかをー日本：第Ⅲ相試験
判断（申請の際に海外データを用いることは可 の作用機序、及びサポートするin vitroデータな 般的に必要とされる。
能であり、それらデータが指定基準を満たせば、 どの代替データを考慮する。
国内における臨床開発の開始に先立って指定抗がん剤の60%（8/13）は、承認申請前される場合もある。）にオーファン申請を実施もしくは計画。
自動的にaccelerated assessmentにはならあり
別途Priory Review指定が必要。
優先審査ない。申請が必要。
（審査期間：通常の12ヶ月⇒9ヶ月に短縮）
日本：指定を得てから承認申請までの期間
5か月以内の品目全体の60%
データの市場独占
最長10年（但し再審査期間として）7年間の市場独占
10年間の市場独占（小児効能では+2年）
申請間際に指定される品目が多い。
*ニュース記事：希少指定得られず開発中止～欧米並みの指定基準
要望 | 薬剤師のエナジーチャージ 薬＋読 (yakuyomi.jp)より**外資系企業における開発品目の傾向 ～PhRMA/EFPIA合同調査結果より～
http://www.phrma-jp.org/wordpress/wpcontent/uploads/2021/10/210918phrma_efpiajapan_session02.pdf

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第31回抗悪性腫瘍開発フォーラム「プレシジョンメディシン時代の臨床開発とその体制」

総合討論
国立がん研究センター東病院消化管内科・科長

吉野孝之

Feb 5th, 2022必要な患者さんに速やかに届くために・・・希少疾患に対する新薬開発促進に何が必要か？
 オーファン指定制度の問題

オーファン指定が遅い。現状、承認申請直前に指定されている品目が多い。開発の早い段階から指定は出来ないのか？
• 指定要件「特に医療上の必要性が高い」に関して
 既存薬と比較して著しく高い有効性や安全性を示すPOC/検証試験が必要か？
 日本人データが必要か？

 オーファンドラッグ・ラグが起こっている？

• 国内未承認薬のうち、国内開発情報の無い品目が増えている*。
要因の一つ：日本法人や国内管理人を持たない新興企業（多くは米国発祥）が多くの抗がん剤開発を担っている。
日本での開発が実施されていない実態• 新興企業（ベンチャー）がオーファン指定を受けにくい状況？
（オーファン指定 薬機法第77条「製造販売をしようとする者から申請があったとき」と規定）→ どうしたら日本での開発を呼び込めるか？

 希少フラクションを他の希少疾患と一緒に考えてよいのか？
• 現在、臨床エビデンス創出は手段が多様化している。
→ RWD/RWEを根拠データとして積極的に利用できないか？

*製薬協資料より、https://www.jpma.or.jp/opir/news/063/08.html

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希少がんと希少フラクションの承認制度・CDx開発における懸案事項＜承認制度＞• 希少がんの場合、希少疾患・Orphan制度（迅速審査・優先権付与）はがん種毎に適応されている• がん種横断的希少フラクションをターゲットとした薬剤においては、現状、以下の承認制度に基づく迅速審査が行われている FDAではFast Track/Breakthrough Therapy指定→ Accelerated Approval
 EMAではPRIME指定に基づくConditional Marketing Authorization
 日本では先駆的医薬品等指定制度→優先審査

 希少フラクションのがん種を合計すると、患者数がOrphan制度の基準を超える可能性がある＜CDx開発と承認＞
 希少がんを対象とした分子標的薬については、がん種毎にCDx承認取得
 がん種横断的希少フラクションをターゲットとした薬剤のCDx承認実績は少なく、申請方針については当局と企業との協議が重要となる（横断的CDx申請 or がん種毎のCDx申請）
 希少フラクションにおけるがん不均一性から、１分子標的薬１CDxではなく、併用療法への適応も勘案した網羅的解析（NGS）による診断法の承認も望まれる