DRIVERテクノロジーとしてのTPD-RASを標的としたタンパク質分解誘導創薬2023年6月10日 抗悪性腫瘍薬開発フォーラム

早川 昌彦
プロテインデグレーダー部門長
アステラス製薬株式会社

注意事項
この資料に記載されている現在の計画、予想、戦略、想定に関する記述およびその他の過去の事実ではない記述は、アステラス製薬の業績等に関する将来の見通しです。これらの記述は経営陣の現在入手可能な情報に基づく見積りや想定によるものであり、既知および未知リスクと不確実な要素を含んでいます。様々な要因によって、これら将来の見通しは実際の結果と大きく異なる可能性があります。その要因としては、（i）医薬品市場における事業環境の変化および関係法規制の改正、（ii）為替レートの変動、（iii）新製品発売の遅延、（iv）新製品および既存品の販売活動において期待した成果を得られない可能性、（v）競争力のある新薬を継続的に生み出すことができない可能性、（vi）第三者による知的財産の侵害等がありますが、これらに限定されるものではありません。また、この資料に含まれている医薬品（開発中のものを含む）に関する情報は、宣伝広告、医学的アドバイスを目的としているものではありません。開発中の化合物に関する情報は、その化合物の確立された安全性や有効性を示唆するものではなく、開発中の化合物が承認を受けることや、開発中の用途で上市されることを保証するものでもありません。

2

本日のアジェンダ

3

1

Undruggable標的へのアクセスを可能とする標的タンパク質分解誘導（TPD）

2アステラスのTPD戦略

3

新規プログラムを継続的に創出するための取り組み

4まとめ低分子化合物の課題： ‘UNDRUGGABLE’ 標的

4低分子化合物の標的として適しているのは、疾患関連タンパク質の約20%。
残りの約80%は低分子化合物の標的になりにくい分子だとされている1。
低分子化合物の標的にできる分子

低分子化合物の標的になりにくい分子‘Druggable’ 標的‘Undruggable’ 標的

深いポケット（酵素の活性部位など）を持ち、そこに低分子化合物が結合することで機能を制御できるタンパク質。

ポケットが浅いため低分子化合物が結合できない、もしくは結合しても機能を制御できないタンパク質。

例) 2• Gタンパク質共役受容体• イオンチャネル• キナーゼ• 核内受容体例)• 低分子GTPase（例: KRAS）• 転写因子（例: c-Myc）• E3リガーゼ（例: MDM2）• 足場タンパク質（例: MyD88）• アダプタータンパク質 （例: Gab2）

1.
2.

薬物

Garami M (ed). Molecular targets of CNS tumors. In Tech, 2011.
Santos, R et al. Nat Rev Drug Discov. 2017 16, 19

化合物

技術プラットフォーム

タンパク質分解誘導剤は細胞内Undruggable標的へのアクセスを可能とする重要なモダリティである

5タンパク質分解誘導剤は、生体内のタンパク質分解プロセスであるユビキチン・プロテアソーム系を利用する標識されたタンパク質は分解される。一方、タンパク質分解誘導剤は遊離し、このプロセスが繰り返される
タンパク質分解誘導剤

標的タンパク質

ユビキチン
E3

プロテアソームタンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質バインダー、E3リガー
ゼバインダー、および両者を繋ぐリンカーから構成されている
ユビキチン化プロセスを触媒する
ため、標的タンパク質への強力な結合親和性を必要としない

タンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質とE3リガーゼを隣接させ、分解するための標識となるユビキチンを、標的タンパク質に付加する
分解

技術プラットフォーム

6

他のモダリティに対するタンパク質分解誘導剤の利点
細胞外標的

細胞内標的

分子量

共有結合型薬物

中分子

核酸医薬

タンパク質医薬（例：環状ペプチド）（例：siRNA）（例：抗体）

タンパク質分解誘導剤（例：不可逆的結合型低分子化合物）

タンパク質分解誘導剤の利点

Undruggable標的へのアクセス

生体バリア透過性

特異性

深いポケットを必要としないため、最大80%のタンパク質がタンパク質分解誘導剤の標的になり得る（vs. 従来の低分子化合物）

細胞膜や血液脳関門を通過することができ、分子量の大きいモダリティよりも固形がんにおける浸透性が優れていると考えられる（vs. 抗体）

三者複合体を形成することにより、特定の標的を選択的に分解できる多機能性分子である（vs. 従来の低分子化合物）。
疾患/組織特異的なE3リガーゼを活用することで、特定の臓器で選択的に作用させることができる（vs. 環状ペプチド）siRNA：small interfering ribonucleic acid

技術プラットフォーム

タンパク質分解誘導剤の開発状況

7
IRAK4

BTK
（B細胞リンパ腫、自己免疫疾患）

KT-474

NX-2127

NX-5948（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、自己免疫疾患）
KT-413

第Ⅰ相

KT-333
血液および固形がん
標的：STAT3

第Ⅱ相
第Ⅲ相

KRAS

上市

ASP3082
標的：KRAS G12D

（がん）

DT2216
血液および固形がん
標的：BCL-xL

その他の標的FHD-609
滑膜肉腫
標的：BRD9
ARV-471

エストロゲン受容体（乳がん）

ARV-110

ARV-766

AC682

アンドロゲン受容体
CC-94676（前立腺がん）

参照：Békés M., Langley D.R., Crews C.M. Nat Rev Drug Discov 21:181-200 (2022)
BTK：Bruton’s tyrosine kinase、KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、IRAK4：interleukin-1 receptor-associated kinase 4、STAT3：signal transducer and activator of transcription 3、BCL-xL：B cell lymphoma-extra large,
BRD9：bromodomain-containing protein 9

ASP3082

RAS遺伝子変異：主要ながん発症要因

8
KRAS-GDP（非活性型）

RAF

PI3K

MEK

AKT

ERK

mTOR

PI3K経路RAS遺伝子変異は主要ながん発症要因の一つであり、KRAS、NRAS、HRASが主に関与する

KRAS-GTP（活性型）

MAPK経路RASタンパク質はシグナル伝達経路やその他の相互作用を制御するGTPaseである

KRAS遺伝子変異により、細胞の増殖スイッチが「on」のまま持続する

細胞増殖
KRAS遺伝子変異による制御不能な細胞増殖

KRAS変異には複数の種類が存在する

12番目のアミノ酸

野生型KRASGAGGVKRAS G12CGACGVKRAS G12DGA

DGV「G12C」、「G12D」という表記は、12番目のアミノ酸がG（グリシン）からC（システイン）やD（アスパラギン酸）に置き換わっていることを意味する

RAS：rat sarcoma virus、KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、NRAS：Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene、HRAS：Harvey rat sarcoma viral oncogene、GDP：guanosine diphosphate、GTP：guanosine triphosphate、
MAPK：mitogen-activated protein kinase、RAF：rapidly accelerated fibrosarcoma、MEK：mitogen-activated protein kinase kinase、ERK：extracellular signal-regulated protein kinase、PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase、AKT：protein Kinase B、
mTOR：mammalian target of rapamycin

ASP3082

KRAS変異は、がんのアンメットメディカルニーズの充足を目指す上で取り組むべき重要な標的である
KRAS G12C阻害剤が上市され、KRAS変異を標的とすることの妥当性が示されている

14.1%

9

No approved drugs
KRAS (non-G12C)

11.6%

米国で新たに診断されたがん症例のうち、21万件（11.6%）でKRAS変異が認められた 1
G12C以外のKRAS変異については依然として大きなアンメットメディカルニーズが存在する

新規がん症例（米国、2020年）

74.2%

承認された薬剤のある標的 2

KRAS G12CPIK3CA
BRCA1/2
BRAFV600E
ERBB2
FGFR1/2/3
Other

年間の新規がん患者：180万人（米国） 31. Hofmann M.H. Cancer Discov 12:924-37 (2022)、2. 薬剤：FDA（米国食品医薬品局）承認済みの分子標的薬、3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures (2020).
KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、PIK3CA：phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha、BRCA：breast cancer gene、BRAF：v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1、
ERBB2：Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2、FGFR：fibroblast growth factor receptor

ASP3082

主要なKRAS変異のアンメットメディカルニーズ：標的としての重要性10

最も頻度の高いKRAS変異はG12D、G12V、G12C
KRAS G12D変異* （各がん種における発生割合）

膵管腺がん21,301

16,254

肺腺がん

総数（他のがん種を含む）

18,548(28.2%)(12.5%)

12,503(8.5%)659
4,065(1.1%)(2.7%)

1,120 (1.7%)
5,257(8.0%)

4,089(6.2%)

4,525(4.9%)

5,435(5.9%)

51,309*米国における年間新規症例数

参照：Hofmann M.H. Cancer Discov 12:924-37 (2022)
KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

KRAS G12C変異* （各がん種における発生割合）(37.0%)

大腸がん

未分化
子宮体がん

KRAS G12V変異* （各がん種における発生割合）

39,28912,492

18,666(13.6%)

ASP3082

KRAS G12Dは最も重要かつアプローチの困難な変異の一つである
KRASは、阻害剤が結合するポケットが浅いために機能を阻害することが難しく、新しい治療アプローチが求められている
KRAS G12Cと比較して、KRAS G12Dを阻害することはより困難である••

最近上市されたKRAS G12C阻害剤は、システイン残基を利用して不可逆的な共有結合を可能にしている

KRAS G12C変異

KRAS G12D変異

12番目の
アミノ酸

12番目のアミノ酸

GA

CGGV

システインへの変異：
化合物を共有結合させる
ことが可能

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

AD

GV

アスパラギン酸への変異：
強固な結合は困難

KRAS G12D

E3

G12Dを含む他のKRAS変異体にはシステイン残基がなく、結合しても簡単に遊離する

ASP3082はKRAS G12DとE3リガーゼに結合して隣接させ、ユビキチン・プロテアソーム系を介した分解を触媒する

11

ASP3082

低分子創薬で培ったケイパビリティを活かした構造最適化

12

研究者の専門性とコンピューターによるモデリングを融合し、開発候補品を創出。
反発構造の微調整（リンカー、バインダー）

KRAS G12D

8th標的タンパク質分解誘導剤

タンパク質の検出

DMSO
10310.30.10.030.01

DMSO
10310.30.10.030.01

1st標的タンパク質分解誘導剤有効濃度

38th標的タンパク質分解誘導剤
ASP3082
DMSO
10.3
0.1
0.03
0.010.003(μM)

反発β-actin
細胞株：AsPC1
反応時間：24時間

10倍

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、DMSO：ジメチルスルホキシド

5-10倍ASP3082の抗腫瘍効果

13

KRAS G12D変異を有するヒト膵臓がん細胞異種移植マウスモデルにおける有効性試験
PK-59細胞（KRAS G12D変異陽性）

KRAS
阻害剤
（経口）

がん細胞
移植

腫瘍体積（mm3）

1500
対照（溶媒）

1000

阻害剤@30 mg/kg 経口2回/日

500KRAS

分解誘導剤（ASP3082）

分解誘導剤
（静脈内）

ASP3082

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

00510Days

15@30 mg/kg 静脈内2回/週

ケイパビリティ

アステラスにおけるKRAS G12Dを標的とするタンパク質分解誘導剤の研究の経緯

14

積み上げてきた独自のバインダーのアセットとケイパビリティを有効活用し、ファーストインクラスを目指す
タンパク質分解誘導剤の創出を加速
2010年代

2019年

2020年

2021年

2020年8月

KRAS変異体阻害剤の研究開始

Primary Focus候補

ASP3082を同定

2022年
2022年1月

IND提出 Primary Focus

アステラスが培ってきた低分子化合物合成のケイパビリティを活かし、独自のKRAS変異体バインダーを創出
2020年3月

タンパク質分解誘導剤の研究開始
タンパク質分解誘導剤の創薬を行うための、複数の技術に基づく競合優位なケイパビリティを構築

1. IND/臨床開発に向けた準備段階に入った治験薬候補
KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、IND：治験許可申請

KRAS G12D
分解誘導剤の研究を開始

2021年1月

ASP3082を新薬候補 1に選定

2022年6月

最初の症例への投与

応用展開性

革新的なパートナーとの協働により、技術プラットフォームの展開を加速

応用展開

15

FIMECS社との提携により
RaPPIDS™技術を活用：

機能強化• 効率的なタンパク質分解誘導剤合成プラットフォーム• がん選択的E3バインダー

標的タンパク質バインダー：
Undruggableとされてきた標的に対する独自のバインダー+

New partner

様々な疾患に関連する標的タンパク質

RaPPIDS：Rapid Protein Proteolysis Inducer Discovery System

標的タンパク質バインダー

E3バインダーE3バインダー：
特異性、作用持続、知財性+New partner
次世代のタンパク質分解誘導剤

応用展開性

標的タンパク質分解誘導剤の様々な疾患における可能性

16
がん

応用展開

免疫系疾患

中枢神経系

標的タンパク質バインダーを他の標的にアクセスできるように変換することで、複数の適応症や疾患領域への展開が可能になる
GTPase

機能強化

E3リガーゼ

転写因子

代謝疾患

E3バインダーを他のE3リガーゼにアクセスできるように変換することで、タンパク質分解誘導剤の特徴を最大限に発揮することができる

タンパク質分解誘導剤

足場タンパク質

パートナリング

アダプター
タンパク質

多種多様な標的

血液疾患

消化器疾患

外部のケイパビリティを積極的に獲得し、社内の専門性と融合させる
多種多様な疾患
GTP：guanosine triphosphate

感染症

感覚器疾患

応用展開性PRIMARY FOCUS 「標的タンパク質分解誘導」の今後の展開

17

1ST WAVE

2ND WAVE

3RD WAVE

変異KRASKRAS以外のがん関連標的

がん以外の標的××

次世代タンパク質分解誘導技術

次世代
タンパク質分解誘導技術

ASP3082
pan KRAS分解誘導剤

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue（例：免疫関連標的）

応用展開性

パイプライン： Undruggable標的を対象とした、差別化された分解誘導剤とそのバックアップ化合物で構成
標的
タンパク質

対象疾患

ASP3082

KRAS G12D

KRAS G12D+
固形がん

ASP3082バックアップ

KRAS G12D

KRAS G12D+
固形がん

pan KRAS分解誘導剤

pan KRASKRAS変異+固形がん

pan KRASバックアップ

pan KRASKRAS変異+固形がん

非開示プログラム

非開示

固形がん

提携プログラム非開示

がん

提携プログラム

非開示

がん探索プログラム

非開示

がん以外の疾患プログラム

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、IND：治験許可申請

ヒット
化合物同定

最適化

IND
Enabling

第Ⅰ相

マイルストン
単剤・用量漸増
パート完了：FY23

IND：FY23

18
パートナー

まとめ19• 「鍵と鍵穴の関係から触媒のはたらきへ」、合成医薬品の可能性が拡大
従来の低分子医薬品ではアプローチが難しかったUndruggable標的へのアクセスを可能とする技術プラットフォームとして、標的タンパク質分解誘導が注目されている。

• 標的タンパク質分解誘導により、従来創薬が困難であった疾患の新規医薬品を創出
アステラス製薬は、これまでUndruggable標的とされてきたKRAS変異体の分解誘導剤を足掛かりとして、その他のがん関連標的やがん以外の疾患に関わる標的に対する新規医薬品の創出を目指す。

• 合成医薬品創薬の考え方のパラダイムシフトへ対応
新たな技術プラットフォームの誕生により、創薬手法や考え方が変化している。
アステラス製薬は、これまで培ってきた知識・技術と社内外の新規技術を積極的に融合することで新規プログラムを継続的に創出していく。