●がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ―［III］臨床的研究の展開―病態把握と治療法改善―

10．がん微小転移の臨床的意義
嶋田裕＊，今村正之＊＊

近年の分子細胞生物学的手法の進歩により，がんの微小転移が検出可能となった．
リンパ節においては免疫染色および腫瘍特異的遺伝子（食道がんの SCC，胃がん・大腸がんの CEA，サイトケラチン）の mRNA の RT-PCR がなされ，血中がん細胞の検出には骨髄の免疫染色，血液よりの mRNA に対する上記マーカーの RT-PCR，磁気ビーズ細胞吸着による腫瘍細胞の同定などで検出がなされる．分子生物学的検出の検出感度は 106 個の細胞に 1 個のがん細胞を検出できる感度である．
これらの手法により以下のことが判明した．1）通常の病理検査で転移陰性とされたリンパ節に微小がん細胞が検出される，2）従来跳躍転移とされた転移も，リンパ流に乗った系統的な転移である，3）腫瘍の深達度に比例して血中がん細胞が検出される頻度が上昇する，4）手術中にがん細胞を血中に揉みだしている可能性がある，5）
化学療法反応患者で血中がん細胞が検出されなくなる．
臨床的には，われわれの食道がん pN0 患者におけるリンパ節微小転移陽性患者の予後は微小転移陰性患者と同等であった．これは 1）リンパ節郭清の効果があった可能性，または 2）微小転移は予後への関与がないこと，が考えられた．一方，血中がん細胞が検出される症例は有意に再発頻度が高く，予後への関与が示唆された．検出されたがん細胞の造腫瘍形成能や転移能が一部のがん細胞に認められ，微小転移は治療の対象である．
今後の臨床応用には化学療法の効果判定，患者予後予測，術中の微小転移検出に基づく手術手技の選択に応用が可能である．またリンパ節微小転移，骨髄や血中がん細胞の性質を解析することにより，転移を生じる細胞の特性が解明されると期待される．

Clinical significance of micrometastasis of cancer
YUTAKA SHIMADA Department of Surgery & Surgical Basic Science, Graduate School of Medicine, Kyoto
University

しまだ・ゆたか：京都大学大学
院医学研究科腫瘍外科学講師．昭
和54年新潟大学医学部卒業．平成元 年 京 都 大 学 医 学 部 第1外 科 助
手．平成6年同講師．平成7年現職．
主研究領域／消化器外科学，食道外科学，食道がん細胞培養．
＊＊
いまむら・まさゆき：京都大学
大学院医学研究科腫瘍外科学教授．
＊Key words

食道がん
微小転移
臨床的意義

がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 67かにはまだ議論がある．分子生物学的手法ではじめには p53 や K-Ras を代表とする遺伝子 変 異 を微小転移の定義はまだ確立されたものでは検出する方法と，がんや上皮特異的遺伝子ない．International Union Against Cancer（UI-（CEA，AFP，SCC，サイトケラチンなど）のCC）では以前から isolated tumor cell（ITC）を

mRNA を RT-PCR に て 検 出 す る 方 法 が 主 な（i）と し，2 mm 以 下 の micrometastasis をもので，その検出感度はおおよそ細胞 106 個（mi）として区別しようという試みがされに 1 個のがん細胞である．一般に分子生物学て き た．し か し な が ら TNM 分 類 の 第 5 版

的手法では検体を三次元の立体として扱える（1997）では，乳がんで 2 mm 以下の微小転移ことと，微小材料を増幅できるという利点がを pN 1 a として分類しているが，その他の臓あり，免疫染色法より高頻度に微小転移を検器のがんでは未だ臨床的意義が明らかでな出できるが，偽陽性の頻度も上昇する．以下

く，微小転移の TNM 分類への導入は見送らにわれわれの食道がんでのリンパ節微小転移れている．さらに，検出されたがん細胞でも検出，血中がん細胞検出の現状を中心に概説

脈管との接触，脈管侵襲，間質反応，がん細し，その臨床的意義を検討した．

胞増殖反応などがないものは分離がん細胞として微小転移から区別することが提案されているが，これについての詳細な検討はまだされていない1）．しかも近年の分子生物学的手

2．食道がんにおけるリンパ節の微小転移法によるがん細胞の検出ではこのようながん

われわれの食道がんの検討では，HE では細胞の評価は困難で，形態的に検出された

36 個（6.5％）のリンパ節転移であった 557 個

ITC を（i），分子生物学的に検出された ITCのリンパ節において，サイトケラチン染色でを（mol）として区別して表記する提案がな

は 48 個（8.6％），SCCmRNA の RT-PCR で は1）されているのが現状である ．これらが区別

59 個（10.6％）
で陽性と判定され，RT-PCR でされるべきものであるかどうかは今後の臨床2）の検出感度が最も良好である（図 1）．した的検討を待たなければならない．
したがって，

がって，サイトケラチン染色で検出された微

本稿では微小転移として形態学的 ITC と分小転移より多くの微小転移の存在が示唆され

子生物学的 ITC を区別せずに扱った．

るが，retrospective な多量のリンパ節の微小転移の検討には RT-PCR は適応困難であり，1．微小転移の検出法

以下の検討はサイトケラチンで行い，微小転移の判定基準は grade 1 以上とした．

前述のごとく大きく分類すると形態学的手155 例の胸部食道扁平上皮がんの 6,464 個法と分子生物学的手法があり，最近ではこれのリンパ節についてサイトケラチン染色で微らを組み合わせて行っている施設もある．形小転移を検討し，HE で 612 個のリンパ節に態学的手法はサイトケラチンを代表とする免転移が認められたが，HE 陰性リンパ節 5,852

疫染色でリンパ節や骨髄の微小転移を検出す個のうち 234 個（4.0％）に新たにサイトケラるもので，grade 1：陽性細胞 1 個，grade 2：

チ ン 陽 性 リ ン パ 節 が 認 め ら れ た．92 症 例陽性細胞数個，grade 3：細胞集塊形成，grade（59.4％）
が pN1 で 63 例の pN0 症例のうち，4 : HE 染色にても診断可能の 4 段階に分類さ27 例（42.9％）
でサイトケラチン陽性リ ン パ

れるが，どの grade から微小転移として扱う節が認められた．この微小転移の検出率はリ

68 第 119 回日本医学会シンポジウム

微小リンパ節転移の検出＋＋＋＋ ＋＋

HE
AE1/AE3 ＋SCC＋M

SCCmRNAのRT-PCR

M
SCC（Kano et al. Br J Cancer 2000）
GAPDH
Deep cervical LN Subclavian LN

サイトケラチン染色（AE1/AE3）（Sato et al. Br J Surg 2001）

図 1 リンパ節微小転移の検出
SCCmRNA の RT-PCR にて HE 染色，サイトケラチン染色より多くのリンパ節に微小転移が検出されるリンパ節微小転移と臨床病理

2030
リンパ節転移率（個数%）リンパ節転移率（個数%）25HE（＋）
MM（＋）

151050ep sm
＋mmmp

a1

深達度

図2a2＋a3HE（＋）
MM（＋）

25
20
151050
1群

2群

3群

4群

リンパ節群

リンパ節微小転移と臨床病理
MM：微小転移

ンパ節転移，腫瘍深達度，性差と有意に相関在する傾向がみられたが，遠隔にも少なからした（図 2）．
微小転移の検出は頸部，胸部，腹ず存在し（図 2），HE での転移リンパ節が 1 個部のリンパ節に広範にわたっており，とくに以上あれば平均 2 個の微小転移が存在した．

リンパ節の部位による差は認めなかった．微小転移の存在部位は腫瘍近傍のリンパ節に存
がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 69

頚部または腹部に転移を認めるものを跳躍転

3．微小転移によるリンパ節転移ルートの解明

移として検討を行ったところ，10 例中 8 例に胸部縦隔リンパ節に微小転移が認められ，原発巣より縦隔リンパ節を通過して遠隔に転移

HE ではリンパ節転移の転移ルートが不明をきたしていることが確認された（図 3）．

であったものが，微小転移の検出により，一連の繋がったリンパの流れに沿った転移であることが明らかとなってきた3）．胸部食道がんで胸部縦隔リンパ節に HE で転移がなく，4．リンパ節微小転移の予後への関与について
これらの検出された微小転移がはたして臨床的に意義のあるものであるかどうかについ跳躍転移もリンパ流に乗った転移であるて，HE でリンパ節転移陰性とされた pN0 症

1 2 3 4 5 6 7 8
HE
LN101
MM
頸部 LN102
LN104
LN他頸部
LN105 MM
MM
LN106
MM
LN107
MM
LN108 MM MM
胸部 LN109
MMLN110
LN111 MMMMMMLN112 MM MM MMHE
LN1
HELN2
HE HE MMLN3HE HEMM
MM
LN4-6 MM
腹部LN7HE MMHELN8 MM
HELN9
LN10-11
LN16 HE

例で検討したが，リンパ節の微小転移は患者

症例

予 後 に 影 響 を 与 え な か っ た4）．現 在 ま で のpN0 症例における免疫染色での微小転移検出の報告例の集計では，pN0 の 17〜50％ の症例で微小転移が検出されるが，郭清リンパ節個数を含めた背景因子が異なるために予後への関与は相反した報告がみられる（表）．とくに欧米での報告で，1 症例あたりの検討リンパ節が 20 個以下と少なく，郭清されるべきリンパ節が残されていて，リンパ節転移を有する可能性が否定できない．胃がんの TNM
分類で最低 15 個以上のリンパ節郭清が必要と明記されている状況で，食道がんのリンパ節郭清が 10 個以下では信頼性が乏しいと言図3

胸部食道がんのリンパ節跳躍転移と微小転移HE : HE により検出された転移
MM：微小転移

表検討リンパ節個数（平均個数）

Izbicki（New Engl J Med 1997）
Natsugoe（Cancer 1998）
Glickman（Cancer 1999）
Komukai（Surgery 2000）
Hosch（Cancer Res 2000）
Sato（Br J Surg 2001）＊680（10.0）＊
1,954（23.8）
233（ 8.0）
2,845（ 75）＊
2,175（17.3）
1,840（36.8）：pN1 も含めた個数 MM：微小転移70 第 119 回日本医学会シンポジウム

が予後に影響を与えなかった理由について
は，リンパ節郭清の効果と考えているが，微食道がんリンパ節微小転移の予後への関与

発表者・年度＊

わざるを得ない．われわれの検討で微小転移

HE 転移陰性症例におけるMM 症例頻度

予後への関与

15/30（ 50%）
12/41（36.6%）
5/29（17.2%）
14/37（37.8%）
20/48（41.7%）
20/50（ 40%）ありありなし
ありありなし頸部移転21例における上縦隔リンパ節転移頻度
HE（＋）

MM（＋）

HE（−）

5%
10571%

24%

106Rec頸部転移頻度（3領域郭清例）52%

14%

107 10% 10%

81%
5%
71%

24%

108
4010HE（＋）

HE（−）

79％

18％

106Rec

HE（−）

MM（＋）

3％

10552

HE（＋）

20

頸部転移再発17例（2領域郭清を含む）における上縦隔リンパ節転移頻度

17MM（＋）

33%

15％

36％
6％

1079％

48％
85％

3%
76％

21％

1080102030

図 4 頚部リンパ節転移と上縦隔リンパ節転移における微小転移
頚部リンパ節転移再発と 106 Rec リンパ節転移に相関が認められる
MM：微小転移

小転移が予後に関与しない可能性も考えらあるので，grade 1 が検出された場合にはそのれ，この問題については今後 prospective に検リンパ節に転移巣が形成される可能性がある．

討する必要がある．

6．リンパ節微小転移からみた手術術式
5．リンパ節微小転移は転移として成立するかの選択
微小転移を加えた検討から，胸部食道がんがん細胞を認めたからといっても，放置しにおいて上縦隔リンパ節転移を認める症例はた場合それが転移として成立するかどうかに少なくとも頸部郭清の適応症例であり，胸部ついては議論がある．Scheneumann らは，oc-下部および腹部食道がんにおいて mp 以上でcult metastase と考えられるリンパ節を培養

胃上部にリンパ節転移が疑われる症例は腹部して SCID マウスに移植することにより腫瘍傍大動脈周囲リンパ節郭清の適応症例であを形成することから，微小転移も十分に転移る3）．予防的傍大動脈周囲リンパ節郭清症例巣を形成する能力があると報告している5）．に微小転移を認め，頸部転移再発と微小転移彼らが載せている微小転移の図は grade 1 でを含めた反回神経リンパ節転移に有意の相関
がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 71pTとRT-PCR陽性率（％）
100

血中浮遊がん細胞検出と再発

PT-PCR（−）
PT-PCR（＋）

RT-PCR陽性

RT-PCR陰性

454035503025020pTis

pT1

pT2

pT3

腫瘍深達度

pT4

n＝7315105

図 5 血中 SCCmRNA 検出と腫瘍深達度
血中 SCCmRNA 検出と腫瘍深達度に相関が認められる
MM：微小転移を認めている（図 4）．微小転移を含めた反回神経リンパ節転移の有無を検討することによ

0
無再発

血行性再発

その他の再発図 6 血中 SCCmRNA 検出と再発
血行性再発と血中 SCCmRNA 検出に有意の関連を認める

り頸部リンパ節郭清の適応が決定できる可能性が示されていることから，術中反回神経リンパ節の微小転移検出を行い，頸部郭清の適応を決定するprospectiveな検討を行っている．

7．食道がんの血中浮遊がん細胞の検出

8．食道がんの血中浮遊がん細胞の臨床的意義
73 例中 24 例（32.9％）で術中に血中浮遊がん細胞が検出されたが，10 例は術中にのみ陽血中浮遊がん細胞の検出には前述の性であった．このことは外科医にとって重大

SCCmRNA に対する RT-PCR を行い，136 例な問題である術中の腫瘍細胞の血中散布を示の食道がんにおいて検討した．外来通院およ唆している．予後や再発に関係がみられたのび再発を除き，背景因子のそろった食道がん

は術中陽性と入院時陽性で，食道がんでは食切除 73 例中 23 例（31.5％）で入院時に血中浮物摂取により通過障害を生じた狭窄部でがん遊がん細胞が検出され，検出頻度は腫瘍深達を血中に揉みだしている可能性も考えられ度に比例して上昇し，pT3，pT4 では 50％ 以る．術中散布については肺がんと，大腸がん6,7）

上に認められた（図 5）．臨床病理学的因子でで流出静脈結紮により血中浮遊がん細胞が減は V 因子と強い相関関係が認められた．予後

少すると報告されており，non-touch isolationとの関連では血中浮遊がん細胞が陽性であっは重要な手術手技であることが再認識されてた症例で有意に転移再発の頻度が高率であっいる．しかしながら，食道がんにおいて流出た（図 6）．

静脈結紮は不可能であることから，術中 low
dose の化学療法の併用を検討している．興味深いことに，採血 2 週間以内に化学療法を施行されている症例では全例血中がん細胞が検72 第 119 回日本医学会シンポジウム

出されていないので，術中化学療法による制御の可能性が示唆されている．

10．化学療法により微小転移は減らせるか

9．血中浮遊がん細胞は転移として成立するか

前述の骨髄での検出率は術前化学療法，放射線療法を行っても減少しなかったと報告さ食道がんにおいて腸骨骨 髄 で 15〜41.1％れている8,9）．しかしながら，血中浮遊がん細にがん細胞が認められ8,9），肋骨では実に 89

胞は乳がんではわれわれの食道がんの化学療％の高率にがん細胞が検出される9）．あまり法と同様に検出率が低下すると報告さにも高いがん細胞検出率は，がん細胞が存在れ12,13），血中がん細胞の検出の有無が化学療しても転移として成立するがん細胞は少数で法効果判定に使用できる可能性がある．

あることを示している．しかしながら O Sullivan らは，肋骨で検出されたがん細胞の 71.4

おわりに％（5 7）でヌードマウスに腫瘍を形成したこ

微小転移の臨床的意義については未だ相反とを報告し，骨髄のがん細胞は条件が整えばする報告が見られる．その原因に微小転移の腫瘍形成能を持つことを示している9）．さら定義が未だに確定していないこと，検出法やには血中浮遊がん細胞の腫瘍形成能について感度にばらつきがみられ信頼性が確立されては，前立腺がんと大腸がん患者の血液 10 mLいないことなどがあげられる．今後，臨床的をヌードマウスに移植し，低率ではあるが肺意義を確認するためには，判定基準の統一化転移が生じたと報告されており，造腫瘍能をとともに，prospective な多施設共同研究が検保持しているがん細胞が血中に流れているこ討されなければならない．しかしながら，多10）とが示唆されている ．われわれは磁気ビー

くの報告はわれわれの予想以上にがんが全身ズ細胞吸着システムにより血中浮遊がん細胞病であり，さらに一部の微小転移は転移増殖の分離を行い，前述の血中 SCCmRNA 陽性 5能を持つことを示唆している．したがって，

例中 4 例に血中がん細胞を確認しているが，微小転移レベルでの治療開始を考慮すべきとこれらの細胞は培養することにより再増殖が考えている．

認められ，再増殖能を保持しているがん細胞が血中を浮遊していることを確認している．

謝辞

いかなるがん細胞が血中に存在すると転移のリンパ節転移および微小転移の検出については，危険性があるのかについて，乳がんにおいて教室の佐藤史顕，李志剛，永谷史朗，加賀野井純一，erbB2 の過剰発現のみられる骨髄がん細胞が前田賢人，加納正人，渡辺認められる患者の予後は erbB2 の過剰発現を記して感謝する．

剛の協力にて行われた事がみられない患者に比し不良であると報告され，検出された微小転移のがん細胞の性格が11）問題であることが示唆されている ．

〔文献〕
1）Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, et al. : Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. Cancer 1999 ; 86 : 2668―2673.
2）Kano M, Shimada Y, Kaganoi J, et al. : Detection oflymph node metastasis of oesophageal cancer by RTnested PCR for SCC antigen gene mRNA. Br J Cancer

がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 73

2000 ; 82 : 429―435.
3）嶋田 裕，佐藤史顕，渡辺 剛，他：微小転移からみた胸部食道がんの頚部郭清および腹部大動脈周囲郭清の適応．日消外会誌 1999 ; 32 : 2463―2468.
4）Sato F, Shimada Y, Li Z, et al. : Lymph node micrometastasis and prognosis in patients with oesophageal
squamous cell carcinoma. Br J Surg 2001 ; 88 : 426―432.
5）Scheunemann P, Izbicki JR, Pantel K : Tumorigenic
potential of apparently tumor-free lymph nodes. NewEngl J Med 1999 ; 340 : 1687.
6）Kurusu Y, Yamashita J, Hayashi N, et al . : The sequence of vessel ligation affects tumor release into thecirculation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998 ; 116 :107―113.
7）Hayashi N, Egami H, Kai M, et al. : No-touch isolation
technique reduces intraoperative shedding of tumor
cells into the portal vein during resection of colorectal
cancer. Surgery 1999 ; 125 : 369―374.
8）Thorban S, Roder JD, Nekarda H, et al. : Immunocytochemical detection of disseminated tumor cells in thebone marrow of patients with esophageal carcinoma. JNatl Cancer Inst 1996 ; 88 : 1222―1227.
9）O sullivan GC, Sheehan D, Clarke A, et al. : Micrometastasis in esophagogastrcic cancer : High detection
rate in resected rib segments . Gastroenterology
1999 ; 116 : 543―548.
10）Pretlow TG, Schwartz S, Giaconia JM, et al. : Prostatecancer and other xenografts from in peripheral bloodof patients. Cancer Res 2000 ; 60 : 4033―4036.
11）Braun S, Schlimok G, Heumos I, et al. : ErbB 2 overezpression on occult metastatic cells in bone marrowpredicts poor clinical outcome of stage I ― III breast
cancer patients. Cancer Res 2001 ; 61 : 1890―1895.
12）Sabbatini R, Federico M, Morselli, et al. : Detection ofcirculating tumor cells by reverse transcriptase polymerase chain reaction of Maspin in patients with breast
cancer undergoing conventional-Dose chemotherapy.
J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1914―1920.
13）Smith BM, Slade MJ, English J, et al. : Response of circulating tumor cells to systemic therapy in patientswith metastatic breast cancer : Comparison of quantitative polymerase chain reaction and immunocytochemical techniques. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1432―1439.

質疑

応

答

座長
（今村） ありがとうございました．それではご質問，コメントをお願いいたします．
島田英昭（千葉大） 大変きれいなデータをありがとうございました．途中の胸管液の培養系のところが非常に興味深かったのでちょっと伺いたいのですが，先生のご発表では 13 人の胸管からリンパ液を取って，ヌードマウスに植えて，それを初代培養系でクローニング化して，7 割に metastasis の能力を持っているものがあったということで，13人ですからおそらく 9 人分ということになりますね．
その場合に metastasis というのは，例えば SC でどこかに転移したという意味なのか，あるいは脾門部あるいは尾静脈でどこかに生着したという意味なのか，そのへんのことを教えていただけますか．
嶋田

胸管の場合の実験としては二つのことが入っていまして，最初の 13 というのは，国立がんセンターの渡辺先生がされたものです．転移をしたというよりも，13 人中 12 人のリンパ節転移があった患者さんからの胸管の液だったわけです．それでヌードマウスに腫瘍を作ったのが何％ということだけで，そのあとはカルチャーに持って行って，あれはヌードマウスの footpad に移植をすると，鼠径部とか腹部の大動脈にリンパ節転移を起こしてきます．その頻度が，原発巣からのものはほとんどリンパ節転移を起こさないのですが，胸管から取ってきたがん細胞はかなりの高頻度でリンパ節転移を起こしてしまうという性格を持った細胞であるということです．
今まで二つほど establish していまして，それで実験をやっています．
島田

そうですか．そういうモデルは食道がんではあまりありませんね．
嶋田
74 第 119 回日本医学会シンポジウムないと思います．食道がんのリンパ節転移のモデルは，私どもの持っているものるのですが，だから絶対に駄目だという話にだけです．

は，確かペーパーの中でもなっていなかった

島田と思います．ただ絶対に起こり得ないかとい非常に素晴らしいモデルだなと思いました．どうもありがとうございました．
葦沢龍人（東京医大） 素晴らしいデータをありがとうございました．きわめて臨床的ないますと，それは完全には否定できないということしかお答えできないのです．
葦沢

具体的に，先生のところの進行がんことですが 1 点教えていただきたいと思い症例に対して自己血輸血は施行されています

ます．実は現在臨床病理の先生方は，進行がか．

ん患者さんに対しても，自己血輸血を勧める嶋田

私どもは，食道がん等では時間の関ことをさかんにおっしゃいます．もちろん私係でまだやっておりません．整形外科とかはも今先生が示されましたように，血中のがんよくされているようですが，私どもは経験を細胞の viability の点で非常に心配はあるので持っておりませんので申しわけありませんがすが，臨床的病理の先生方はほとんどそのよお答えできません．

うなことはあ り 得 な い し，そ の よ う な evi-

葦沢ありがとうございました．

dence もないとおっしゃるので，自己血輸血

座長

現実に食道がんの患者さんの手術について勧めていますが，その点について先で，輸血するということはほとんどなくなり生のお考えはいかがでしょうか．

ましたね．他のがんでも大抵のがんの手術が嶋田

私自身はくわしいデータは持ってお無輸血で行われています．肝臓がんの非常にりませんが，欧米で 2〜3 年前ぐらいに，自己大きなもの，血管合併切除をするようなもの

血をもう一度入れるということに対してと，以外は，輸血せずに済ませられる症例がほともう一つ骨髄移植の話で，やはりその中に少んどだと思います．しかしそういう症例に関し混じってくるのではないかということがあして，嶋田先生がした方法が，スクリーニンりまして，できるだけフィルターをかけたほグとして将来活用できるかどうかということうがよいというようなことはペーパーで読んだと思います．

だことがあります．それでは実際に血中に浮ほかにいかがでしょうか．微小がんに関しいているものが，せっかくがんは取れたのに，ては，昔からこういう概念に関して提言がな

また戻してしまえばそれが再発の原因になるされてきて，東北大学の先生から，私のとこのではないかという恐れはあるのですが，たろへ論文も送ってきていただいたのですが，しかにそれはそうですが，血中に 1 個見つそういうことが実証できるようになった，実かった場合に，それが本当に転移として成立際に生きているがん細胞が確認できて，着床するかとい う と，100 個 あ っ て も お そ ら くして，転移するということが確認できる時代100 個死んでしまうと思います．1 万とか 10になったということだと思います．とくに外万とか 100 万とかあって，そのうちの 1 個と科医にとっては重要な問題ですので，まだ研か 2 個で転移が成立するという確率の話だ

究は続けられることと思います．ありがとうと思います．ですから危険度があることはあございました．

がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 75