第34回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム「Undruggableターゲット・希少フラクションに対する分子標的治療開発をドライブする」
2023/6/10

造血器腫瘍に対する治療薬のドラッグラグ・ドラッグロス

国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科

伊豆津宏二

本日の話題 米国/欧州既承認・日本未承認の造血器腫瘍治療薬の状況
 日本で最近承認された造血器腫瘍治療薬の米国/欧州での承認状況
 希少造血器腫瘍患者のレジストリ・医師主導治験・遺伝子パネル検査• 希少造血器腫瘍の治療薬開発のための方策として

造血器腫瘍の分類(WHO分類・一部抜粋)
Myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms

Lymphoid neoplasms

Lymphoid neoplasms

Myeloproliferative neoplasms (MPN)

B-cell lymphomas

T-cell and NK-cell lymphomas

Chronic myeloid leukemia●Precursor B-cell neoplasms●Precursor T-cell neoplasmsPolycythemia vera

B-cell lymphoblastic leukemias/lymphomas (B-LBL/L)

T-lymphoblastic leukemia/lymphoma

Mastocytosis and subtypes

B-LBL/L, NOS●Mature T-cell and NK-cell neoplasms

Myelodysplastic neoplasms (MDS)

B-LBL/L with BCR::ABL1

Mature T-cell and NK-cell leukemiasChildhood myelodysplastic neoplasms

B-LBL/L with BCR::ABL1-like features

Primary cutaneous T-cell lymphomas

Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms
Acute myeloid leukemia (AML)
AML with defining genetic abnormalities
Acute promyelocytic leukemia with PML::RARA fusion●Mature B-cell neoplasms
Neoplastic small lymphocytic proliferations
Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
Splenic B-cell lymphomas and leukemias

Acute myeloid leukemia with RUNX1::RUNX1T1 fusion

Hairy cell leukemia

Acute myeloid leukemia, myelodysplasia-related

Splenic marginal lymphoma

AML, defined by differentiation

Lymphoplasmacytic lymphoma

Myeloid neoplasms associated with germline
predisposition

Marginal zone lymphoma

Acute leukemias of ambiguous lineage

Mantle cell lymphoma

Dendritic cell and histiocytic neoplasms

Large B-cell lymphomas

白血病 14,318人
リンパ腫36,636人
骨髄腫 7,591人

Follicular lymphoma

Diffuse large B-cell lymphoma, NOS

Burkitt lymphoma●Hodgkin lymphoma●Plasma cell neoplasms
Plasma cell myeloma

最新がん統計・部位別がん罹患数(2019年)
https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html

Intestinal T-cell and NK-cell lymphomas
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma
Nodal T-follicular helper (TFH) cell lymphoma
Other peripheral T-cell lymphomas
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
EBV-positive NK/T-cell lymphomasExtranodal NK/T-cell lymphoma
EBV-positive T- and NK-cell lymphomas of childhood
Stroma-derived neoplasms of lymphoid tissues●Mesenchymal dendritic cell neoplasms●Myofibroblastic tumor

WHO分類第5版(一部抜粋)
Khoury JD et al. Leukemia 2022; 36:1703-1719
Alaggio R et al. Leukemia 2022; 36:1720-1748

造血器腫瘍治療薬のドラッグラグ

血液疾患の種類が多い
ことを踏まえても目立って多い・・・

2012-2023年度承認の抗悪性腫瘍薬

血液33%
その他
67%

国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」
https://www.ncc.go.jp/jp/senshiniryo/iyakuhin/index.html
独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 「新医薬品の承認品目一覧」
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/p-drugs/0010.html

造血器腫瘍治療薬のドラッグラグ

2023/6/10時点update (演者による)承認済, 12
未着手, 25
開発中, 24
開発断念,
12
開発要請取下げ, 2開発要請, 1

国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」
https://www.ncc.go.jp/jp/senshiniryo/iyakuhin/index.html
開発断念：上記サイトと製薬企業ホームページのプレスリリース・開発パイプライン品目等より判断

海外既承認・国内未着手の新薬・海外承認後経過時間
EBP●

リンパ腫・注射薬C
リンパ腫・注射薬Bリンパ腫・注射薬A●リンパ腫・細胞療法
リンパ腫・経口薬C

適応追加●

リンパ腫・経口薬B●リンパ腫・経口薬A●リンパ腫・外用薬B●リンパ腫・外用薬A
白血病・注射薬G●白血病・注射薬F類薬有り●

白血病・注射薬E

類薬有り●

白血病・注射薬D●

白血病・注射薬C

適応追加・併用

FDA withdrawal
FDA withdrawal

白血病・注射薬B

適応追加

白血病・注射薬A●

白血病・細胞療法
白血病・経口薬D
白血病・経口薬C●

白血病・経口薬B

EMA承認からの経過時間
J-EU
FDA承認からの経過時間
J-US

白血病・経口薬A
類薬有り●

骨髄腫・注射薬B

類薬有り●

骨髄腫・注射薬A類薬有り●

移植・注射薬

024
48
72
96
120
144168
国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」とFDAおよびEMA Web site, PMDA審査報告書を参考として演者作成

FDA withdrawal
192

216

240

264

288

312

months海外既承認・国内開発中/未着手の新薬の状況
 分野別

未着手

開発中

白血病

127リンパ腫

914

骨髄腫

23

移植10 米国・欧州開発企業種別：global vs EBP

未着手

開発中

EBP

104

Global620

EBP (新興バイオ医薬品企業) : 確立した定義はないが、本発表では中規模の製薬企業を含めて日本に拠点・ブランチがない海外企業拠点、日本拠点で欧米に拠点・ブランチがない企業とした。
国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」とFDAおよびEMA Web site, PMDA審査報告書を参考として演者作成

2012-2016年度国内承認造血器腫瘍治療薬
新有効成分・日本と米国の承認時期の差
企業種別

国内P2/3

EBP

Local

白血病・注射薬A

EBP

Local

白血病・経口薬D

GlobalLocal

白血病・経口薬C

EBP

Local

白血病・経口薬B

EBP

Local

白血病・経口薬A

EBP

Local

白血病/リンパ腫注射薬

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・注射薬B

EBP

Local

骨髄腫・注射薬A

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・経口薬C

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・経口薬B

GlobalLocal

骨髄腫・経口薬A

GlobalLocal

移植・注射薬

EBP

Local

リンパ腫・注射薬B

国内第2/3相試験

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬A

国内試験

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬C

国際共同試験(Global (J))

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬B

EBP

Local

リンパ腫・経口薬A

-96

-72

-48

-24

FDA承認と日本承認の時間差
集計

骨髄腫以外では2年以上の差があるものがほとんどだった

024

48

72

96120

国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」とFDAおよびEMA Web site, PMDA審査報告書を参考として演者作成

144

168

192

216(Local)

240

143months

2017-2023年度国内承認の造血器腫瘍治療薬
新有効成分・日本と欧米の承認時期の差
企業種別

国内Global P1

国内P2/3GlobalLocal

白血病・注射薬 C

GlobalLocal

白血病・注射薬 B

Global●Global (J)白血病・注射薬 A

Global●Global (J)白血病・経口薬 E

GlobalLocal

白血病・経口薬 B

GlobalGlobal (J)白血病・経口薬 A

GlobalLocal

骨髄腫・注射薬 C

GlobalLocal

骨髄腫・注射薬 A

EBP

Local

リンパ腫・注射薬 K

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬 J

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬 I

GlobalGlobal (J)リンパ腫・注射薬 D

GlobalGlobal (J)リンパ腫・注射薬 C

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬 B

EBP

Local

リンパ腫・注射薬 A

Local

リンパ腫・経口薬 K

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 I

EBP

Local

リンパ腫・経口薬 H

国内第2/3相試験

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 G

国内試験

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 E

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 B

Global●-84-72-60-48-36-24-12

差が1年以内のものが大部分
合計/ J-EU
EMA承認と日本承認の時間差
FDA承認と日本承認の時間差
合計/ J-US(Local)

14

国際共同試験(Global (J))
012

国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」とFDAおよびEMA Web site, PMDA審査報告書を参考として演者作成

243648

60

7284

96

7108months

2017-2023年度国内承認の造血器腫瘍治療薬
新有効成分・日本承認とFDA初回迅速承認の時間差
FDA承認時企業種別 国内第2/3相試験
GlobalLocal

GlobalGlobal (J)

EBP

Local

GlobalLocal

合計/ J-FDA_1st
FDA初回迅速承認と日本承認の時間差
合計/ J-US
日本と同じ適応症での承認の時間差

白血病・注射薬 C
白血病・経口薬 E
リンパ腫・経口薬 H
リンパ腫・注射薬 J
リンパ腫・経口薬 G

GlobalLocal

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・注射薬 C
リンパ腫・経口薬 B

GlobalLocal

GlobalLocal

白血病・注射薬 B
リンパ腫・注射薬 D

GlobalGlobal (J)GlobalGlobal (J)GlobalGlobal (J)GlobalGlobal (J)EBP/Global

Local

EBP

Local

白血病・注射薬 A
リンパ腫・注射薬 C
骨髄腫・注射薬 A
リンパ腫・注射薬 B
リンパ腫・注射薬 A
01224

国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」とFDAおよびEMA Web site, PMDA審査報告書を参考として演者作成

364860728496108 months

2017-2023年度国内承認の造血器腫瘍治療薬
適応拡大・日本と欧米の承認時期の差
企業種別

国内P2/3GlobalGlobal (J)白血病・経口薬 G

GlobalGlobal (J)白血病・経口薬 F

GlobalGlobal (J)白血病・経口薬 D

GlobalLocal

白血病・経口薬 C

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・注射薬 D

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・注射薬 B

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・経口薬 B

GlobalGlobal (J)

骨髄腫・経口薬 A

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬 M

GlobalGlobal (J)リンパ腫・注射薬 L

EBP/Global

Global (J)リンパ腫・注射薬 H

EBP/Global

Global (J)リンパ腫・注射薬 G

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬 F

GlobalLocal

リンパ腫・注射薬 E

EBP/GlobalGlobal (J)リンパ腫・経口薬 N

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 M

EBP/Global

Local

リンパ腫・経口薬 L

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 J

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 F

GlobalLocal

リンパ腫・経口薬 D

国内試験

GlobalGlobal (J)リンパ腫・経口薬 C

EBP/Global

Local

リンパ腫・経口薬 A

国際共同試験(Global (J))-72-60-48-36-24-12

EMA承認と日本承認の時間差
合計/ J-EU合計/ J-US
FDA承認と日本承認の時間差

国内第2/3相試験

012

国立がん研究センター 先進医療・費用対効果評価室「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品について」とFDAおよびEMA Web site, PMDA審査報告書を参考として演者作成

24364860

7284(Local)

96108

1012120months商用CAR-T製品の日本と欧米の承認時期の差
国内試験

対象疾患・病期

Global (J)DLBCL(3L+)

Global (J)ALL(小児・若年成人)

Local

DLBCL(3L+)

Global (J)DLBCL(3L+)

未着手

MCL

未着手

ALL(成人）未着手

FLGlobal (J)FL-

DLBCL(2L)

Global (J)DLBCL(2L)

Global (J)MM

Global (J)MM(24)(12)

US-J(M)
FDA承認と日本承認の時間差
EMA承認と日本承認の時間差
EU-J(M)

01224

3648
months

FDA, EMA, PMDA Web site,を参考として演者作成

MASTERKEY-HEM•••

希少造血器腫瘍患者の背景・治療・予後のデータを網羅的に収集
バイオマーカー情報に基づき副試験（医師主導治験・企業 治験）に振り分け
信頼性の高いヒストリカルコントロールデータの確立
MASTERKEY-HEM参加医療機関
北海道大学病院

東北大学病院国立成育医療研究センター
京都大学医学附属病院
九州大学病院

国立がん研究センター
中央病院

愛知県がんセンター

MASTERKEY-HEM副試験-希少造血器腫瘍に対する医師主導治験
 再発・治療抵抗性節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型に対する抗PD-L1抗体 [phase 2]• NCCH1903/MK006試験 (jRCT2031190177) “ATTACK試験”• 国内4施設で実施中(登録終了)

 再発・治療抵抗性二次性中枢神経系リンパ腫に対するBTK阻害薬 [phase 2]• NCCH2201/MK013試験 (jRCT2031220529) “CRYSTAL試験”• 国内6施設で実施中
希少造血器腫瘍に対する医師主導治験の役割
企業主導の開発が進みにくい造血器腫瘍の希少病型・フラクションに対する治療薬の開発

希少造血器腫瘍に対する医師主導治験の課題
・併用療法の開発
・探索的な臨床試験
・承認に向けての戦略
・継続的な研究資金
・実施施設

造血器腫瘍に対するゲノム医療に向けて

http://www.jshem.or.jp/genomgl/

造血器腫瘍を対象とした包括的遺伝子パネル検査
 JSH造血器腫瘍ゲノム検査ガイドライン準拠遺伝子パネル• 有用性を検証する前向き臨床研究を実施

FoundationOne Heme

大塚製薬プレスリリース (2020/6/19)
国内初の造血器腫瘍遺伝子パネル検査「先駆け審査指定制度」対象品目指定について
Fukuhara S et al. Cancer Sci 2022; 113:2763-2777
Hosono N et al. Cancer Sci 2022; 114:2098-2108

血液腫瘍の臨床開発の問題点(私見) 血液内科の中での専門分化• 急性白血病, 慢性骨髄性白血病, 骨髄増殖性腫瘍, リンパ腫, 骨髄腫

 疾患毎の患者数が少ない(希少がんの集合体)
 Standard of careの変化• ブリッジ試験のデザイン• Enrollment

 進行が急速な疾患が多い
 治療施設の分散 (諸外国との比較)• 入院での化学療法が多い

造血器腫瘍に対する治療薬のドラッグラグ・ドラッグロス
まとめ 造血器腫瘍は多くの希少疾患の集合体であり、最近の治療薬の効能・効果は疾患毎に細かく規定されている。
 がん領域の中でも造血器腫瘍治療薬のドラッグラグが目立つが、グローバル・ピボタル試験への参加が増え、ドラッグラグは改善しつつある。
••

適応拡大では、グローバル第3相試験によって欧米より日本で早く承認されることもみられている
グローバル第I相試験への参加や、国内第I相試験の早期開始・早期終了により新有効成分のグローバル・ピボタル試験への参加が増えると、新有効成分の新薬承認も早くなると期待される

 日本に拠点がない新興バイオ医薬品企業による開発品目は、開発開始が遅れたり、開発が行われていないといった事例が目立つ。
•

EBPとして日本での開発、日本企業による開発権の導入：モチベーションを高めるには？

 希少造血器腫瘍対象のレジストリ研究(MASTERKEY-HEM)••

希少フラクション対象の新薬の承認申請の際のヒストリカルコントロールにできることを目指している
副試験: 希少造血器腫瘍対象の医師主導治験

 造血器腫瘍に対する包括的遺伝子パネル検査•

遺伝子変化で定義される希少フラクションの同定が日常診療で可能になる可能性がある