●肥満の科学!!［ II ］肥満のメカニズム

1．肥満の分子機構―レプチンを中心に中尾

一和＊

肥満症は，糖尿病，高血圧症，高脂血症などをしばしば合併し，動脈硬化症を発症するメタボリック症候群（Metabolic Syndrome）の主要な構成疾患である．肥満症の増悪はこれらの合併する疾患の病態をさらに悪化させる．それゆえに，肥満症は代表的な生活習慣病であり，メタボリック症候群の中で，より上流に位置すると考えられる．これまでインスリン抵抗性症候群とも呼ばれるメタボリック症候群の病態の中核としてインスリン抵抗性が注目されてきたが，近年になり脂肪細胞が多種類のホルモンやサイトカインを産生し，分泌して肥満症の成因や合併する生活習慣病の病態形成にあずかっていることが明らかになってきた．また，視床下部に作用する多種類の摂食調節因子が発見され，肥満症の発症に関与するとともに交感神経系などの自律神経系に作用してエネルギー代謝や血圧などの変化をもたらすことも証明されてきた．
レプチンは，遺伝性肥満マウスの病因遺伝子の研究で発見された肥満遺伝子に由来するホルモンで，脂肪細胞より分泌され，主に視床下部の受容体を介して強力な摂食抑制やエネルギー消費亢進をもたらすことより，その作用不足は肥満症の成因に重要な役割を有すると考えられている．実際にヒトにおいて，レプチン遺伝子異常症，レプチン受容体遺伝子異常症，レプチンの作用経路の下流に存在するメラノコルチン
type 4 受容体遺伝子異常症等の家系が発見され，著しい肥満症を呈することより，ヒトにおいてもレプチン系の作用不足の病因的意義が証明されている．一方，血中レプチン濃度は，ほとんどの肥満者において体脂肪量に比例して上昇している．すなわち，一般的には肥満者はレプチン抵抗性による作用不足の状態にあると考えられている．
われわれはすでに，重症肥満者と同様に血中濃度が正常者の約 10 倍に上昇するレ
プチン過剰発現トランスジェニックマウスの作製に成功し，全身の脂肪組織が消失する程度の著しいやせを呈することを報告し，トランスジェニック skinny マウスと命名した．このマウスでは，インスリン感受性亢進を伴う糖代謝亢進と交感神経活動亢進を伴う血圧上昇，雌では性腺機能異常を呈することを証明した．また，脂肪萎縮性糖尿病モデルマウスとトランスジェニック skinny マウスを交配すると脂肪萎縮性糖尿病で認められるインスリン抵抗性や脂肪肝が正常化すること，1 型糖尿病モデルマウスや 2 型糖尿病モデルマウスでもレプチンが糖代謝改善に有効であることを証明し，2002 年 5 月に倫理委員会の承認を得て，脂肪萎縮性糖尿病患者へのレプチンの臨床応用を開始して 1 年が経過した．その著しい効果と Translational Medicine 実施
中に経験した問題点について報告する．

Molecular Mechanism of Obesity―Focusing on Leptin
KAZUWA NAKAO Department of Medicine and Clinical Science, Kyoto University Graduate School ofMedicine＊
なかお・かずわ：京都大学大学院
医学研究科内科学講座内分泌代謝内科教授．昭和48年京都大学医学部卒業．昭和59年京都大学医学部
第二内科助手．平成２年同講師．平成４年同教授．平成14年現職．主研
究領域／内分泌代謝学，特に Metabolic Syndrome（生活習慣病）を対象とした Translational Medicine．

36 第 124 回日本医学会シンポジウム

Key words

肥満症
レプチン
肥満遺伝子
脂肪萎縮性糖尿病（脂肪ジストロフィー）

2）．

1．肥満症とメタボリック症候群（Meta2．肥満の分子機構

bolic Syndrome），生活習慣病
肥満症は，糖尿病，高血圧症，高脂血症な

肥満は，エネルギー消費に比して過剰のエどをしばしば合併し，動脈硬化症を発症する

ネルギー摂取によって脂肪細胞に脂肪が過剰メタボリック症候群（Metabolic Syndrome）のに蓄積した状態であるが，日本肥満学会では主要な構成疾患である．メタボリック症候群

これに起因する健康障害を有するか，健康障と行政用語である生活習慣病（Life-style Re-

害が生じやすい内臓脂肪蓄積型肥満を肥満症lated Disease）とは定義は異なるものであると定義している．

が，中核となる本体はオーバーラップしてい多彩な脂肪細胞由来因子の発見に加えて，る．肥満症の増悪は，これらの合併する疾患視床下部に作用する多種類の摂食調節因子がの病態をさらに悪化させる．それゆえに，肥発見され（表 1），摂食による肥満症の発症に満症は代表的な生活習慣病であり，生活習慣関与するとともに，交感神経系などの自律神病やメタボリック症候群において，より上流経系に作用してエネルギー代謝，下垂体機能，に位置すると考えられる（図 1）．これまでイ血圧などの変化をもたらすことも証明されてンスリン抵抗性症候群とも呼ばれるメタボきた．

リック症候群の病態の中核としての分子基盤インスリン抵抗性が注目されてきたが，近年になり脂肪細胞が多種類のホルモンやサイトカインを産生・分泌して，肥満症の成因や合3．脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンの意義

併するメタボリック症候群の病態形成にあず

レプチンは，遺伝性肥満マウスの病因遺伝かっていることが明らかになってきた（図子の研究で発見された肥満遺伝子に由来する

脳血管障害
高血圧症

虚血性心疾患

腎障害

糖尿病

肥満動脈硬化高脂血症

図1

Metabolic Syndrome の上流に位置する肥満肥満の科学 37

脂肪組織由来因子
LeptinTNF-αAdiponectin
Resistin
Adipsin
PAI-1
Angiotensinogen
Free Fatty Acid
Steroids

図2

最大の内分泌臓器である脂肪組織の脂肪細胞と脂肪細胞由来因子

表1

摂食調節因子

摂食促進

摂食抑制

Glucocorticoids
Neuropeptide Y（NPY）
Agouti-related peptide（AGRP）
Melanin-concentrating
hormone（MCH）
Noradrenaline
GalaninOpioid peptides（β-endorphin and dynorphin）
Orexins（hypocretins）
γ -aminobutyric acid（GABA）
Growth hormone releasing
hormone（GHRH）
Ghrelin

LeptinInsulinAmylin（islet amyloid polypeptide）
Proinflammatory cytokines（lL1-β，TNFα）
Ciliary neurotrophic factor（CNTF）
α-Melanocyte stimulating hormone（derived from POMC）
Cocaine and amphetamine-regulated transcript（CART）
Corticotropin releasing hormone（CRH）
Urocortin
Cholecystokinin（CCK）
Serotonin
Glucagon-like peptide-1（GLP-1）
Glucagon-like peptide-2（GLP-2）
Bombesin
Neurotensin

ホルモンで，脂肪細胞より分泌され，主に視床下部の受容体を介して強力な摂食抑制やエネルギー消費亢進をもたらすことより，その作用不足は肥満の成因に重要な役割を有すると考えられる．実際に，ヒトにおいてレプチン遺伝子異常症，レプチン受容体遺伝子異常
38 第 124 回日本医学会シンポジウム

表2

ヒト肥満症の単一病因遺伝子● Leptin Gene
● Leptin Receptor Gene
● Prohormone Convertase 1 Gene
● Proopiomelanocortin Gene
● Melanocortin 4 Receptor Gene
● SIM 1 Gene（ng/mL）
9080

女性（r=0.66）
Y=1.343X−21.166

70
男性（n=57）
血 60
中レ
プ 50
チン
濃 40
度
30

女性（n=84）20

男性（r=0.66）
Y=0.839X−11.857

10020103040506070（%）

体脂肪率

図3

ヒトの血中レプチン濃度と体脂肪率の相関症，レプチンの作用経路の下流に存在するメ
ラノコルチン type 4 受容体遺伝子異常症等の家系が発見され，著しい肥満症を呈するこ
肝臓における過剰発現
高レプチン血症（50ng/mL）とより，ヒトにおいてもレプチン系の作用不足の病因的意義が証明されている（表 2）．一方，血中レプチン濃度は，ほとんどの肥満者

表現型において体脂肪量に比例して上昇している○ 脂肪組織の消失○ インスリン感受性の亢進○ 血圧上昇○ 思春期早発と晩発性視床下部性性腺機能低下症（図 3）．すなわち，一般的には肥満者はレプチン抵抗性による作用不足の状態にあると考えられている．
われわれはすでに，重症肥満者と同様に血図4Transgenic Skinny Mice

中濃度が正常者の約 10 倍に上昇するレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの作製に成功し，全身の脂肪組織が消失する程度の雌では性腺機能異常を呈することを証明した

著しいやせを呈することを報告し，トランス（図 4）．また，脂肪萎縮性糖尿病モデルマウス

ジェニック skinny マウスと命名した．このマとトランスジェニック skinny マウスを交配

ウスでは，インスリン感受性亢進を伴う糖代すると，脂肪萎縮性糖尿病で認められるイン謝亢進と交感神経活動亢進を伴う血圧上昇，スリン抵抗性や脂肪肝が正常化することを証
肥満の科学 39（mg/dL）（ng/mL）
25400＊

InsulinGlucose

＊

20300

200

1510＊

＊
100

5＊

0＊

0＋/＋LepTg

A-ZIPTg＊

図5

Lep/A-ZIP

LepTg

＋/＋

P＜0.005 vs ＋/＋

A-ZIPTg

Lep/A-ZIP

Ebihara et al, Diabetes 2001

脂肪萎縮性糖尿病モデルマウス（A-ZIPTg）の血中グルコースとインスリン濃度におけるレプチン過剰発現の効果

表3

京都大学医学部「医の倫理委員会」への申請

申請番号 331「レプチンによる脂肪萎縮性糖尿病の治療」
申請日 2001 年 10 月 4 日
承認日 2002 年 4 月 19 日
症例

年齢性発症

脂肪萎縮BMI

体脂肪率（%）

血中レプチン（ng/mL）

12
3

12 歳
29 歳
19 歳

女
男
男

後天性
先天性
先天性

全身性
全身性
全身性

15.4
13.3
20.0

5.2
4.7
5.0

0.92
0.82
1.23

明した（図 5）．さらに，インスリン抵抗性糖の承認を得て，5 月より脂肪萎縮性糖尿病患

尿病モデルであるストレプトゾシン糖尿病マ者へのレプチンの臨床応用を開始して以来 1ウスや，2 型糖尿病モデルである KKAy マウ年が経過した．レプチンの著しい効果と展開

スでもレプチンが糖代謝改善に極めて有効で医療実施中に経験した問題点について報告すあることを証明した．

る．十分なインフォームドコンセントのもとに，3 症例（表 3）を対象にレプチンの皮下注

4．レプチンの展開医療（TranslationalMedicine）射を開始した．
投与量は，男は体脂肪率 20％，女は体脂肪率 30％ で予想される血中レプチン濃度の 50

2001 年 10 月 4 日「レプチンによる脂肪萎〜200％ に至るように，朝夕 2 回に分けてレ縮性糖尿病の治療」を京都大学医の倫理委員

プチンを皮下注射した．症例 1 と症例 2 とも会に申請し，2002 年 4 月 19 日に倫理委員会に 10 日以内に血糖値の著しい改善が認めら

40 第 124 回日本医学会シンポジウム

症例 1（%）
1210.0810.3

10HbA1c

HbA1c

107.3
5.25.86

症例 2（%）
124.8

4.93487.2

7.3

6.6

7.166.4

6.5

68 （月）

4.4
440

128 （月）601

レプチン投与日数図6234

レプチン投与日数

レプチン補償治療の HbA1c への効果

160

空腹時血糖（mg/dL）

（%）
10140

8.8120HbA1c

10080
6086.35.86
インスリン使用量（U/日）

4020

400

102030405060（日）0

12 （月）

レプチン投与日数

図7

レプチン補償治療のインスリン使用量への効果（症例 3）

れ，投与中の血糖降下薬をすべて中止できた

尿病の治療は著明な糖脂質代謝の改善をもた（図 6）．この著しい血糖値の改善効果は，症例らし，臨床応用の可能性を強く示唆するもの

1 で認められた高中性脂肪血症，脂肪肝も正であったが，医師主導の自主的臨床研究や臨常化した．症例 3 はインスリン 67 単位を用床治験が承認された本年でも，米国と比較すいていたがレプチン治療の開始後，徐々にイると保障システムが未整備なままであり，早ンスリン投与量の減量が可能になり，2 カ月急の対応が必要であることを指摘しておきたでインスリン治療を完全に中止できた（図い．

7）．3 症例でレプチン治療による副作用は認められなかった．
以上，米国国立衛生研究所（NIH）と独立に実践したレプチンを用いた脂肪萎縮性推進糖〔文献〕
1）Masuzaki H, Ogawa Y, Isse N, et al : Human obese
gene expression―Adipocyte-specific expression and肥満の科学 41

regional differences in the adipose tissue―. Diabetes1995 ; 44 : 855―858.
2）Ogawa Y, Masuzaki H, Isse N, et al : Molecular cloningof rat obese cDNA and augmented gene expression in
genetically obese Zucker fatty（fa!
fa）rats. J Clin Invest 1995 ; 96 : 1647―1652.
3）Takaya K, Ogawa Y, Hiraoka J, et al : Nonsense mutation of leptin receptor in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rat. Nat Genet 1996 ; 14 : 130―131.
4）Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N, et al : Non-adipose
tissue production of leptin : leptin as a novel placentaderived hormone in humans . Nat Med 1997 ; 3 :1029―1033.
5）Masuzaki H, Ogawa Y, Aizawa-Abe M, et al : Glucose
metabolism and insulin sensitivity in transgenic miceoverexpressing leptin with lethal yellow agouti mutation. Diabetes 1999 ; 48 : 1615―1622.
6）Ogawa Y, Masuzaki H, Hosoda K, et al : Increased glucose metabolism and insulin sensitivity in transgenic
skinny mice overexpressing leptin . Diabetes 1999 ;48 : 1822―1829.
7）Yura S, Ogawa Y, Sagawa N, et al : Accelerated puberty and late-onset hypothalamic hypogonadism infemale transgenic skinny mice overexpressing leptin.
J Clin Invest 2000 ; 105 : 749―755.
8）Aizawa-Abe M, Ogawa Y, Masuzaki H, et al : Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension. J Clin Invest 2000 ; 105 : 1243―1252.
9）Ebihara K, Ogawa Y, Masuzaki H, et al : Transgenic
overexpression of leptin rescues insulin resistance anddiabetes in a mouse model of lipoatrophic diabetes .
Diabetes 2001 ; 50 : 1440―1448.
10）Miyanaga F, Ogawa Y, Ebihara K, et al : Leptin as an
adjunct of insulin therapy in insulin-deficient diabetes.
Diabetologia 2003（in press）.

いう考え方もできます．つまり高くなったときに，あるところで頭打ちになって，それ以上増えても効かないという考え方ができるかもしれない．
たとえばリポジストロフィーなどでレプチンレベルが非常に低い人は摂食が亢進しているか，減ったときのほうが生理的には重要ではないか，飢えたときにさまざまなメタボリックな適応ができるような仕組みが重要ではないかという考え方もできると思いますが，そのあたりはどのようにお考えですか．
座長

脂肪萎縮症の患者さんは，夜中に空腹感を強く訴えます．しかしレプチンを投与してから，この空腹感は確実に軽減しています．
ですから先生がおっしゃっているように，脂肪萎縮症でなくても，体脂肪量が脂肪萎縮症くらいの患者さんは，レプチンが著効すると考えています．つまり脂肪萎縮症の方だけにレプチンが効くのではないことを示しています．
先ほどの松澤先生のディスカッションにもありましたように，進化の過程では，太っているヒトもいたかもしれないけれども大半のヒトはやせていた．お昼休みに永井先生と女王バチと働きバチの話をしていましたが，女王バチは同じ遺伝子を持っているのにあんなに大きくなっていますが，それは卑弥呼みたいな人で，大半の人は働きバチであった．その人たちは脂肪萎縮症と同じくらいやせていたのではないかと考えています．

質疑応答

1 年後に発表すると申し上げましたが，先生に指摘されたので言わざるをえないのです座長（中尾） ご質問等がありましたらお願いします．

が，私が一番言いたいことは，レプチンが増え過ぎて効かなくなったのは，人類がレプチ

井村裕夫（日本医学会幹事） レプチン抵抗ンが効く生理的濃度を逸脱してしまったので性の問題と関連して，今日の松澤先生の話のあって，レプチンが効く生理的濃度で暮らすように人間の祖先は飢えてきたことから考えことが健康的であるかどうか．私は人類はすると，むしろレプチンレベルが低くなったとでに現代の飽食の時代に肥満し過ぎて，レプきのほうが生理的意義があるかもしれないとチンの無効な病的生理条件下まできている可42 第 124 回日本医学会シンポジウム

能性があるという仮説を持っています．
門脇

できる系がありません．ほかの細胞で測った

孝（東京大） レプチンがインスリンとしても，それは視床下部あるいはターゲッ感受性の調節にどのくらいの役割を占めてい

ト臓器における感受性を完全に把握することるかは非常に大事な問題だと思います．脂肪は不可能なので，最終的な解決はもっと遅れ萎縮症の場合には，ほぼ例外なくインスリンると考えています．

抵抗性をきたしますが，中尾先生も触れられそして井村先生が先ほど指摘されたようたレプチン遺伝子欠損症では，インスリン抵に，肥満においてわれわれは生理学を超えた抗性はほとんどきたさないことが知られてい世界に入りかけたのではないか．そういう時ると思います．

代が始まってしまっていて，それ（レプチン）

座長

レプチン遺伝子異常症患者さんのうを抵抗性と言っているけれども，抵抗性では

ち，年齢が上の方は，高インスリン血症を呈なくレプチン系の生理的作用を使い果たしてしていることは明らかだと思います．

しまっているのかもしれないという仮説を考門脇いずれにしろ，レプチンの欠乏だけえているわけです．

ではインスリン抵抗性を起こすのに十分でな

櫻井秀也（日本医師会常任理事）日本医師

いことは知られていると思います．それを考会に対するお呼びかけがありましたので，発えると，ヒトでは脂肪組織はレプチンを分泌言させていただきま す．Translational medi-する以外に，インスリン感受性調節に何らか

cine の現状ということで，医師主導の治験のの役割を果たしていると考えざるをえないと補償や賠償の問題点をご指摘いただきまし思っています．

た．ご存じと思いますが，今度国がある程度脂肪萎縮性糖尿病にレプチンを投与して見予算を付けて行う医師主導の治験の窓口を，事な成績で，患者さんにとっても大変よいこ

日本医学会の力を借りて日本医師会が受けるとですが，そこで生理的という場合，単に血ことになりました．ですから賠償や補償の問中レベルだけではなく，中尾先生も強調され題もその中で検討させていただきたいと思っているレプチン感受性の問題を考慮に入れるています．

必要があると思います．おそらく脂肪萎縮性座長

ありがとうございます．7 月に私が糖尿病の場合には，レプチン感受性が非常に政府に話に行った段階では，その方向性で動亢進している．それと先ほどのレプチン欠乏いているということだけで，現実には日本のが必ずしも強いインスリン抵抗性を示さない保険会社や日本に支社のある米国の保険会社

ことと併せて考えると，私にはレプチンが過にも，そのシステムは全くないことがわかり剰にいってインスリン抵抗性をよくしているました．われわれがどこかから研究費をいたように思えるのですが，そのあたりについてだいて保険を掛けようとしても掛けるところの先生のお考えはいかがでしょうか．

がない．どうしたらよいかもわからないとい座長

米国で行われた治験で，BMI が 35う状態がずっと続いていました．今日先生か以上の患者さんにはレプチンがほとんど効から大変な朗報をいただきましたが，これを日ないことから，ヒトでもインスリン抵抗性が本医師会の賠償保険と同じ分類に入れていた証明され，先生がおっしゃったような指摘がだいてワークするのかということに関して，あって，当然レプチン感受性という問題はあ私は多少不安を持っています．

るだろうと思います．しかし，いまわれわれには臨床的にレプチン抵抗性を客観的に評価

櫻井

日本医師会の賠償の中に入れるかど

うかはわかりませんが，医師主導の治験につ
肥満の科学 43いて，日本医師会の中に治験センターを設けか も し れ ま せ ん が，正 式 に，少 な く と も 5ることが決まりましたので，その中で検討し年間は日本医師会が研究費を受けるかたちでていけると思っています．

行います．

座長

つまりわれわれが行うときには日本

座長

われわれのように，すでに医師主導医師会の認可を受ける必要があるということの臨床研究をスタートしているところもあですか．

り，全く補償のない世界で，患者さんのイン櫻井

フォームド・コンセントだけで行っておりま

そのようなことを申し上げているのではなく，そうではない部分でもそのようなシステムをつくらなければならないわけです．
櫻井そういったことも含めて，日本医師す．日本医学会のお力を借りて森先生にもご会が受けた治験センターできちっと行ってい承認いただきましたが，医師主導の治験を国けると思っていますので，そういう中で検討の研究費を使って行うことが決まったときしていきたいと思います．に，当然事故が起きたときのことを考えない

座長

これから新しいアディポサイトカイで進めるわけにはいきません．そのシステムンがこのようなプロセスを経て臨床試験されが構築されていけば，さまざまなことが解決るであろうと予想されますので，ぜひよろししていくと思うという意味で申し上げましくお願いいたします．どうもありがとうござた．今年からすぐにというわけにはいかないいました．

44 第 124 回日本医学会シンポジウム