小児がん新薬開発試験支
援体制構築上の諸問題
国立がん研究センター中央病院 小児腫瘍科河本 博

小児がんには新薬が必要なのか？
国内小児がん対策：• がん対策基本計画には、小児がん領域に新薬開発の必要性は謳われていない。
• 小児がん拠点病院の要件には、小児外科教育病院＝「新生児管理のできる病院」はあるが、臨床研究、治験に関する実績は含まれない。
（放射線治療医が常勤していない拠点病院が複数）→ 世間一般＋小児科医の前提：「治療のできる病院」へのaccessをよくすれば問題の大半は解決

ところが・・・

予後では。

4割程度を占める脳腫瘍、神経芽腫、肉腫などは変わらず生存は悪い
急性骨髄性白血病

その他
骨肉腫
横紋筋肉腫

急性リンパ性白血病

網膜芽種

急性骨髄性白血病

腎芽腫
悪性リンパ腫
神経芽腫

脳腫瘍

ところが・・・・ 死亡原因では。

20年前とほとんど違いはなし

年少人口では「不慮の事故」につぎ、「自殺」に並んで多い。病死の大半

ところが・・・

欧米との標準治療では。

• 最大罹患率の神経芽腫では15-20%の生存の違い。

分化誘導療法：13-cisRA

日本では、15年前から欧米並の治療ができず、3免疫療法：抗GD2抗体療法年前からはさらに広がる。
(加えて、抗がん剤のcampto導入＋CDDP↑、放射線内照射
療法131I-MIBG療法導入についても、国内では変化無し)

1999年

2010年

日本での小児がんに対する薬剤
現在の適応（4年前の情報）

適応詳細：

剤型単位（成分数）

小児がん
全体

造血器腫瘍

固形腫瘍

脳腫瘍

小児(腫瘍)に適応のある薬
剤数
用法・用量の記載無し。「小児」に「安全性は確立していない」とは記載なし

33(19)

18

12*

4*7(4(重複除く))

731

１． 2005年に薬剤（固形7、脳4）が抗がん剤併用療法検討委員会による適応拡大。
２． 2007年にネララビンがT-ALLで承認（企業治験）
３． 2009年にブスルフェックス（busulfan注射製剤）が移植前治療で承認（企業治験）
４． 2012年にイホスファミドがリンパ腫に適応拡大（未承認検討会による適応拡大）
５． 2013年にイリノテカンが固形がんに適応拡大（未承認検討会による適応拡大）
６． 2013年にクロファラビンがALLに承認（企業治験）

小児がんに対しての治験（剤型単位）

小児がん全体 造血器腫瘍 固形腫瘍

脳腫瘍

44
10
成人対象の治験で小児 企業治験4つ（ブスルファン注射、ネララビン、クロファ対策がより必要な固形腫瘍と予後最不良の脳腫瘍で例を少数
含 ラビンが承認、エルウィナーゼが治験中）は企業治験はない。これまで治験実施されて承認されむもの た薬剤はない。
10
10
小児対象
欧米とも9割以上は医師主導治験。
医師主導治験１つ（イリノテカン）。ただし公知申請。
米国では承認薬は5年前までActD1剤のみ

国内小児がん治療の現状
医師主導治験でも企業開発協力が得られない・資金がないことがドラッグ、治療ラグに造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

固形腫瘍芽腫・肉腫

脳腫瘍

リンパ系疾患

急性骨髄白血病

希少疾患

神経芽腫

その他芽腫

肉腫

希少疾患

髄芽腫

膠芽腫

その他

あり
Peg-Asp－－あり
GD2抗体など－－－－－－－－－あり

－－－

あり
L-DNR
抗体薬など

－

あり
131I-MIBGなど

標準治療
ドラッグ・ラグ
欧米との生存の差－－－再発（初期）治療
ドラッグ/ラグ

あり
抗体薬など

治療選択（治験数）

日本：成人適応薬を用いた治療開発を研究グループで1-2試験
欧米： 同様の薬剤で多くの試験

日本： 適応外薬を用いた試験2-3試験
欧米： 適応外薬で多数

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

日本： なし欧米： 2-3年前から増加（NCICOG、ITCC）

日本： なし（企業治験で神経芽腫に計画）
欧米： 多くの医師主導治験（NCI-COG、ITCC）

日本： なし。
欧米： 医師主導治験が少し（PBCT、ITCC）

小児での治療開発はないが、成人適応時点で、新薬使用可能。
新薬小児開発なし。

企業治験は過去1試験も無し。
医師主導治験でGD2抗体を計画（研究不採択で継続困難）。その他は自主研究。
医師主導治験での開発も企業支援もらえず治験実績なし。

新規薬剤開発の現状

未詳に薬会議でirinotecan、topotecanが適応拡大となり、Temozolomide、vinorelbineなど2-4薬のみ

NCI: national cancer institute、COG: Children oncology Group、ITCC：Innovative therapies for children with cancer小児がんの開発の特徴（欧州、米国）
1. 成人開発先行ルール（ICH）もあり、ＦＩＨ不能で開発も遅れ。
2. ほぼすべての治験は医師主導。企業開発はほぼなし
3. 政府もしくは（準）公的機関が薬剤開発のパイプライン管理を行っている
4. 造血器以外は施設の患者集約化が進んでおり、初発時診療の施設が、再発治療も早期開発も行っている5. 国際共同試験は地域共同試験で、欧米間のglobalも多くない。

１．法律での対策
日本

欧州
PaediatricRegulation
2007)

米国

theBestfor(EU, Pharmaceuticals
Children Act (BPCA,2002) and the PediatricResearch Equity ActPediatric(PREA, 2003)
investigation
FDAAA(2007)でBPCAおprogram(PIP)によ よびPREAが再び確認。
昨年から審査課主体でレギュラトリーサイエンス研究（厚労科研）としてり承認前に条件「小児がんの承認ガイドライン策定」が開始
オーファン関連 オーファン制度あり。オーファン制度あり。要件は稀少疾患。
制 度 と コ ン パ ッ ただし稀少だけでな 加えて、コンパッショネートユース制度あり。ヨーシ ョ ネ ー ト ・ ユ ー く、致死性や標準薬 ロッパはcompationate use、米国はpatinet IND
が な い な ど の 要 件 とtreatment IND。
スに加え、開発計画
治験実施不能な の実現可能性が高場合の対策
いことも必要子供の薬剤開発 通知のみが 進 む よ う に す 強制力無し
る 法 律 （ ICHE11)
開発促進

2．公共機関助成のプログラム等での対策
米国：①Pediatric Preclinical Testing Program（PPTP）
成人での開発が開始された薬剤に対して、systematicに小児がん細胞株を利用した効果のスクリーニングを行う。

単剤の効果（Step1）、併用薬剤探索（step2）②whole genome解析に対しての助成。
欧州： ① EU全域で共同して作るTR labo（ITCCの一部）②KidsCancerKinome project（labo共同）
kinome解析のためのEC助成lobo共同組織
日本: 対策無し

3．治療開発組織の設立/改変による対策
米国： NCIが開発状況を管理しながら以下を助成
・ cooperative groupの役割をshift：phaseI consortium・ cancer center中心の早期開発グループ支援
例： Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL)・ cancer center中心の早期開発グループ支援

脳腫瘍（全米）： Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
神経芽腫（全米）： New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT)

欧州： EU、EMAがサポートするNPOによる開発組織確立
・ 全欧早期開発組織をTR部門とともに設立
Innovative therapies for children with cancer（ITCC）
日本： 対策無し

治療開発インフラ（欧州）
治療施設
標準治療（初発時治療）
再発（初期）治療

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

固形腫瘍
芽腫・肉腫

オランダは2病院のみ、北欧も数病院のみで小児がん治療。
英国もシステムとして小児がん治療施設は限定。
ドイツは多くの大学病院で実施。
フランスはがんセンターと子供病院
欧州の中で限られたがんセンター数施設（単独開発＋ITCC参加施設）

治療開発
主体

造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

固形腫瘍
芽腫・肉腫

標準治療（初発時治療）

BFM、UKCCSG、AIEOPSIOP（幾つかの国が一緒になったグループ）

SIOP、MMT、EICESSなど腫瘍種毎のグループ

再発（初期）治療

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

脳腫瘍

ITCC≫がんセンター単独

脳腫瘍

SIOP？
（不明）

治療開発インフラ（米国）
治療施設

造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

固形腫瘍
芽腫・肉腫

標準治療（初発時治療）

年に数人の少ない施設＋がんセンター＋子供病院＋大学病院

脳腫瘍

がんセンター＋子供病院＋大学病院

再発（初期）治療

がんセンター＋子供病院＋大学病院

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

がんセンター＋子供病院＋大学病院（一部）
情報はCOGの参加施設情報とシカゴ小児病院の医師とのpersonal communication

治療開発
主体

造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

固形腫瘍
芽腫・肉腫

標準治療（初発時治療）

COG≫がんセンター、st.Jude

再発（初期）治療

COG＞がんセンター、st.Jude

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

COG, NANT, TACL, PBTC＞がんセンター、st.Jude（COG pI consortiumができた2005年頃まではCOG< がんセンター、St.Jude）

脳腫瘍

PBCT

小児での開発組織の特徴
1. 単独施設ではなく、cooperative group規模で早期開発を実施しているのが一般
2. 開発対象薬剤について、NCIやEMAが支援することが少なくない
3. 後期開発までを一貫して行う組織とすることで開発効率を最大化している
ただし、欧米で協力するglobalな開発は少ない。
EwingではPARP阻害剤について全世界共通プロジェクトとして開始

治療開発インフラ（日本）
治療施設
米国型標準治療（初発時治療）
再発（初期）治療

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

固形腫瘍
芽腫・肉腫

年に数人の少ない施設＋がんセンター＋子供病院＋大学病院

脳腫瘍

がんセンター＋子供病院＋大学病院

小川班参加施設数施設（小児がん拠点病院はうち3-4施設）

なし

（NCC）

なし

パイプライン管理のできる戦略的なヘッドクオーターの元、施設養成が必要

治療開発

造血器腫瘍
白血病・リンパ腫

標準治療（初発時治療）

JPLSG
TCCSG、JACLS、CCLSGなど地域グループで構成

小児固形がん共同機構
JNBSG、JRSG、JESS、脳腫瘍研究会など
腫瘍種毎のグループで構成

JPLSGで検討中

小川班

欧州型
再発（初期）治療

終末期・緩和治療
もしくは早期開発

固形腫瘍
芽腫・肉腫

小児がん拠点で可能

NCC＋α

脳腫瘍

ほぼ欠落なしＮＰＯでＩＴＣＣ原型をＮＰＯ設立目的：
欧米同様、日本でも十分な小児がん治療開発を行える支援組織をつくる。

対象は：適応外薬を含む治療、未承認薬の医師主導試験（自主研究、治験）「NPO SUCCESS」で検索

登録中

限局性ユーイング肉腫に対する標準的治療の第Ⅱ相臨床試験（JESS-04）

登録終了
追跡中

進行性・転移性横紋筋肉腫に対する自家造血
登録終了
幹細胞救援療法 を併用した大量化学療法の追跡中
第Ⅱ相臨床試験（JRSG-HR03）
再発小児がんに対するゲフィチニブ（イレッサ）
終了＋イリノテカン併用療法（Ir2療法）のpilot試験
再発小児固形腫瘍に対する低侵襲性外来治療
ビノレルビン＋シクロホスファミド（VNR-CY） 対登録中
テモゾロミド＋エトポシド（TMZ-VP） ランダム化
第Ⅱ相試験
各種小児がんに対するHLA-A24および-A2結合性Glypican-3（GPC3）由来ペプチドワクチン
登録中
療法の臨床第Ⅰ相試験
健康成人に対するグルカルピダーゼ（CPG2）の終了
安全性試験および薬物動態試験
大量メソトレキセート排泄遅延時の高MTX血症
登録中に対するCPG2の安全性・有効性確認試験
難治性神経芽腫に対する抗GD2抗体免疫療法
準備中
第I/Iia相試験
健康成人に対するVODオーファン治療薬準備中
defibrotideの第I相試験

治験

優先順位； 海外で標準的で日本で使用できない薬剤や治療

再発小児固形腫瘍に対する塩酸ノギテカンとイホスファミド併用療法（TI療法）の第Ⅰ/Ⅱ相試験

自主試験

具体的には：
一般に使用できる＝承認がえられる
ような方法を提案し、試験作成を補助し、試験の準備・管理をする。

試験名

今後の国内小児がんの対策（案）
小児がんの整備という中で重要なのは、小児がん拠点を指名して集約化が始まろうとするなか、①

小児がん拠点施設での固形・脳腫瘍での治療能力の向上（放射線治療医なし、PETなし・・・）、治療開発が可能な人材の養成・教育②

国際試験が出来る中央研究組織インフラ成熟（研究中核でもある成育と協議中）（現在の多施設共同試験インフラは自主研究対象）

医師主導治験実施施設の養成（CRCのいない拠点もあり）④ パイプライン管理までを行う早期開発組織（日本版ITCC）の確立→ 治療開発に関して小児中核機能を期待されている国がんＥＰＯＣへNPOを移行して機能強化できつつあること：③

固形がんについては、長期Followのプログラムやバイオバンク（成育Ｃ、がん開発費、成育開発費などで運用）

欧米では（10年前から）整備済みで、日本に必要なのは・・・

小児がん治療開発headquater（＋実施・支援組織）（日本版ITCC（or NCI pediatric branch))

多施設共同試験グループ

自主研究NPOOSCAR

NCCHD臨床研究センター
NPO success

長期follow up病院
（小児がん拠点？）

パイプライン全体の管理• シーズ・基礎研究評
価• 開発企業公募・確保• 知財管理• 開発戦略立案• 開発推進・補助

標準治療開発※Funding agency

先進B
治療開発専門病院（早期探索/臨床研究/小児がん拠点）

日本版
ITCC

組織バンク
大学・研究機関・製薬企業基礎・TR研究推進プログラム管理
Funding agency

CMC、非臨床

薬剤早期～
承認前開発

製薬企業・CRO・専門機関（医薬基盤研究所？）

研究計画立案/実施

研究管理

支援セン
ター

医師主導治験
製薬企
業

企業治験

NCCH
D

• 治験進捗管理• 治験準備（資料作成・PMDA対応）• 治験実施支援（モニタリン
グ・データマネージメント・統計・総括報告書作成など）※ 小児がんの代表的疾患に対しての多剤併用の早期試験を想定。他、年間数例程度の極希少疾患については、治験ではなく、先進Bで治療改善を目指すため、高額な先進部分の自己負担となる薬剤費は研究費支給可能