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領域代表挨拶

はじめに

喜田
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聡

新学術領域マイクロ精神病態座談会「領域活動の成果と精神疾患研究に必要なこと」

はじめに

CONTENTS

領域代表挨拶

精神疾患の話題がマスメディアから発信されており、社会的な関心も極めて高いと言えます。一方、現在、脳を制御するメカニズムの解明ですら、まだまだ発展途上であり、課題は山積みです。したがって、脳の理解を前提とする精神疾患のメカニズムの解明は極めて難易度の高い挑戦です。そのためには、医師のみならず、基礎から臨床に至る研究者の叡智の結集が不可欠なのです。他方、生活習慣病やガンの研究領域では医学、農学、工学、理学の学問領域の垣根を超えて多くの基礎研究者がその屋台骨を支えています。以上のの病態を「マイクロエンドフェノタイプ」と定義し、ヒトと動物に共通した「マイクロエンドフェ

喜田 聡／吉川 武男／林（高木）朗子／廣瀬 謙造／
加藤 忠史／橋本 謙二／富田 博秋／岩本 和也
那波 宏之

ノタイプ」を見つけることを目的として研究を進めています。マイクロエンドフェノタイプ

研究成果

く、精神疾患研究に参入しやすい状況を作り出し、国内の精神疾患研究を推進することがが見つかれば、医師免許を持たない（精神疾患を治療したことのない）基礎研究者でも、マウスのマイクロエンドフェノタイプのメカニズムを研究できることになります。このような研究活動を通して、領域代表である私がそうであるように、基礎研究者が臆すること無本領域の「新学術領域」としての目標となっています。

CHD8 のハプロ不全は REST の異常活性化を伴って自閉症の発症原因となる以上の趣旨のもとで、科研費新学術領域「マイクロ精神病態」のニュースレター第 4号を発刊致しました。早いもので、2012 年にスタートした本領域も 2017 年 3 月をもっ中山 敬一／宮川 剛
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病率は、５人に１人の割合を超え、精神疾患は非常に身近な病気です。また、毎日のように、背景のもと、本領域では、脳における分子動態・シナプス・細胞・回路レベルの精神疾患

領域活動を振り返る。
今後の精神疾患研究はどうあるべきか？

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我が国では、気分障害（うつ病、双極性障害など）、不安障害（心的外傷後ストレス障害（post traumatic stress disorders；PTSD）など）、統合失調症の精神疾患の生涯有て終了となります。今号は最終号となりますので、最終号企画として、計画研究代表による座談会を企画しました。この５年間を振り返って、領域としての研究成果、また、領域活

双極性障害の病因にミトコンドリアのクエン酸回路異常が関与- ＣＳＦのメタボロミクス解析を用いた解析 -動の成果を総括しました。また、一般向けの企画としては計画班の富田博秋先生、林（高木）朗子先生、岩本和也先生にご寄稿頂きました。以上の先生方の精神疾患研究に対する率直な思いが凝縮されている内容となりました。

橋本 謙二

本領域では、次世代の精神疾患研究を担う若手研究者の育成活動も活発に行ってきました。昨年３月に、理化学研究所において「若手育成合宿」を開催しました。基礎研究者
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にとっては、臨床を行っている医師及び研究者がどのような視点、そして、考え方で精神ミクログリアの炎症性サイトカイン産生の恐怖記憶制御メカニズムへの関与の解明～心的外傷後ストレス障害の有効な治療法開発を目指して～疾患治療に取り組まれているかも理解しつつ、精神疾患研究に立ち向かう必要があります。

しかし、臨床研究者や医師の生の言葉を聞く機会がなかなかないのが実情です。一方で、
我々がどのような視点から基礎研究を進めているかも理解して頂く必要もあります。本領

域では、基礎と臨床を両輪とする連携こそが、今後の精神疾患研究推進の原動力として

兪 志前／福島 穂高／喜田 聡／富田 博秋

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欠かせないものと考えております。そこで、臨床研究をより理解し、基礎と臨床の連携を深めるため、この若手合宿を企画しました。また、新潟大学の脳研究所見学会、さらに、計画研究／公募研究

国際シンポジウムも開催いたしました。詳細は活動報告をご覧下さい。以上の企画に際し

班員リスト
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まして、ノーベル賞受賞者の利根川進先生（理研）を始め、俣賀宣子先生（理研）、板倉

智敏先生（理研）、
糸原重美先生（理研）、
高橋英機先生（理研）、
清水栄司先生 ( 千葉大学 )、領域活動報告笠井清登先生（東京大学）、
山森哲雄先生（理研）、
須原哲也先生（放射線医学総合研究所）、

領域公式行事Charles Yokoyama 先生（理研）、柿田明美先生（新潟大学）（順不同）らにご協力頂きました。お世話になりました先生方には、この場を借りて深く御礼申し上げます。

若手育成活動この３月で領域活動は終了しますが、精神疾患研究はこれで一段落というわけではあり

アウトリーチ活動ません。これからもより一層研究に励み、精神疾患の謎を明らかにする必要があります。
そのための人材、技術、材料が揃った一つの学術領域が創出された段階ですので、本領域にご参加頂いた研究者が中心となって、これからも益々精神疾患研究を推進することが大切となってきます。私自身、微力ながらも、今後の精神疾患研究の進展に少しでも貢領域代表
東京農業大学
応用生物科学部 教授
喜田 聡

献できますように努力致します。これからも、精神疾患の基礎研究への応援の程宜しくお願い申し上げます。

本領域活動に対するご意見、ご要望がありましたら、マイクロ精神病態事務局あるいは喜田までお寄せ下さい（micro@nodai.ac.jp, kida@nodai.ac.jp）。今後の精神疾患研究の推進に役立てたいと思っております。

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領域活動を振り返る。
今後の精神疾患研究はどうあるべきか？

新学術領域マイクロ精神病態座談会「領域活動の成果と精神疾患研究に必要なこと」

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話する機会もないし、また、利根川先生の話を聴く機会はあるんですけど、笠井先生の話を聴くことはあまりありません。この意味で、両者の色々な本音が比較して聞けたりして、相互理解が深まったと感じています。
（那波） 最終的にはヒトの脳科学を意識しているのですよね。マウスだけを対象としていた研究者が、ヒトを対象とした研究、直接的には疾患研究に目を向け始めたことになります。脳科学でヒトを研究するということは、ヒト、つまり自分たち自身、を考えると言う意味で、最も現実的で身近なサイエンスです。特に、これまでマウスだけを対象としてきた研究者に、このような新たな視点を持ってもらったというこ

喜田聡氏とは、よかったですね。患者さんに協力してもらう臨床研究

日 時：平成 28 年 10 月 26 日（水）場 所： 八重洲倶楽部
司 会： 喜田 聡 氏（東京農業大学・マイクロ精神病態領域代表）
参加者： 吉川 武男 氏（理化学研究所・脳科学総合研究センター・チームリーダー）
林（高木）朗子 氏（群馬大学・生体調節研究所・脳病態制御分野・教授）
廣瀬 謙造 氏（東京大学大学院・医学系研究科・教授）
加藤 忠史 氏（理化学研究所・脳科学総合研究センター・シニアチームリーダー）
橋本 謙二 氏（千葉大学・社会精神保健教育研究センタ－・教授）
富田 博秋 氏（東北大学・災害科学国際研究所・教授）
岩本 和也 氏（熊本大学大学院・生命科学研究部・分子脳科学分野・教授）
那波 宏之 氏（新潟大学・脳研究所・教授）はもちろんできるんだけど、直接正常なヒトを対象にした実像研究だけという、比較的ひとつの方法に偏った研究が進ん

験的研究はなかなか難しいです。
「幻覚、幻聴」のサイエンでいたものが、この新学術フォーラムでは、非常に多彩な

スは、考えたり、悲しんだり、恐怖だったり、ヒト正常脳機研究者が多岐にわたった手法を駆使している。岩本さんの能の裏返しです。言い換えると、精神疾患研究は、間接的Line-1 論文（Bundo et al, 2014, Neuron）が最高の成にヒトの正常脳機能の不思議を理解するための、ある視点、

功例の 1 つで、その中では、ヒト死後脳研究、マカクサル

切り口を提示することが出来たんじゃないかと思っています。

研究、マウス poly (I:C) モデル、患者由来 iPS 細胞を駆使（喜田） 一つの成功例として、九州大学の中山敬一先生がして Line-1 を解析、これだけの学際的な大作をこの短期間（研究成果参照のこと）、この領域に入られて、Nature にで出来たのはこの領域の支援班がフル稼働したからですよ

論文を発表されました。中山先生のような日本を代表する分ね。それをまとめた岩本さんと加藤先生がすごかったという

子生物学の大御所がこの領域に入ってこられて活躍されたこ

感動がありましたね。

とによって、これに感化されて若い人が精神疾患研究領域に（喜田） 新学術領域という枠組み、連携体制があったからこは参加してくるようになると思います。そういう意味で、中その成果と言えると思います。

山先生の論文発表は非常に良かったと思います。

（岩本） 私共の研究では、特に那波先生も吉川先生も未発（吉川） 公募班の古屋敷先生もこの班に入って、自分の立表の自分たちの資料を快く提供して下さって、本当に助かりち位置が決まったと言って。
（場の笑）そういう効果があっました。この領域では、そのような連携が見えないところで（喜田） 本日はお忙しい中、お集まりいただき、自由に議論したりとか、破天荒な企画をさせてたんじゃないでしょうか。繰りかえしになりますけど、新学術

いくつも行われているのだろうと思います。今後１年２年で、有難うございます。2012 年に領域が発足していただいたり。

ならではの実験的な試み、野心的な試み、シンポジウムをさらに大きな成果が生まれてくると思います。

から早くも５年たち、もうしばらくで領域活動も（那波）「ベテル」企画もとても面白かったで含めてやって。感想としては、最初に喜田先生が申請書に（吉川） 数年前までは精神科関係の学会に行くと大体同じメ

終了となります。まず、この５年間の領域活動

すね（注訳：「ベテルの家」精神障害等をかか書かれた理念がずっと貫かれて、本当によくされたなと感謝

ンバーが発表するので、あまり刺激を受けたり面白みがなを振り返り、成果と感想を総括していただけれえた当事者の地域活動拠点であり、「ベテルのしております。

かったのですけど、こういう班が立ち上がって、今まで精神ばと思います。

家」当事者を複数お招きし、各人の症状につ（加藤） 喜田先生には多大なご努力をいただきまして、こ疾患と直接関係のなかったいろいろな人が入ってきて、そう（林） 領域の骨子である基礎研究者を精神疾いて自分たちの言葉で数十人の若手研究者のの領域をまとめることに努めていただいて。感謝しておりまいう人にいろいろな話を聴けて、非常に刺激を受けたという患研究に集めると言うことは目標以上に達成で前で語っていただいた企画）。

す。

か、こういううねりをまたもっと大きく続けていけたらいいな、

きたと思うし、喜田先生の懐の大きさに感謝な（林） ベテル企画も良かったし、勿論半分お世（喜田） いえいえ。この領域の中で、林先生と岩本先生がと思いました。

のですけど、私は若手育成委員として好き勝

辞的なものもあるのでしょうけど、かなり高評教授となって研究室を持たれました。これは、イコール精（加藤） 基礎と臨床をつなぐといいますけど、結局つなぐも手な企画をやらせていただいたのは非常に楽し価で、このような企画は学会で出来ないもので、

神疾患研究の若い人を育てる場ができたと言う意味なので、のは何かといったら人間ですよね。人間がつながっていない

かったです。思い起こせば、数十人の若手基

本当にこの新学術という学術フォーラムで初め

このような若手の教授が増えてくれば、基礎から臨床までわと研究は繋がらない。そういう意味でこの新学術、マイクロ礎研究者を精神病院の保護室を含む隅々までてできたという自負はありますね。

かる若い人が今後増えてくると思います。

精神病態は本当に大きな意味があったと思います。

見学してもらったり、ノーベル生理学医学賞受（加藤） 研究成果以上に。研究成果もすごい（那波） 古屋敷先生もこの５年間で教授になりましたね。

（喜田） 最後に、今後精神疾患の研究がどうあるべきかに賞の利根川先生や、マウス行動解析の宮川剛のですけど、素晴らしいことだったなと思いま（喜田） そういう方結構いますよ。和氣先生もそうですよね。

ついて、ご意見を伺いたいと思います。いかがでしょう。

先生、霊長類研究の山森哲雄先生、ヒト認知す。

では、次に、話題を支援活動に向けたいと思います。

（加藤） 若者のエネルギーを、生かす場をつくっていかなけ

行動家の清水栄司先生、精神科臨床の笠井清（喜田） 基礎研究者にとっては、精神科の先（林） 加藤先生がおっしゃられたようにこれまでの精神疾患

ればいけないなと。私の役回りとして若者が活躍できる場を登先生を同時に招いて、若手研究者も交えて生方、特に臨床を中心にされている先生方とお研究はゲノムだったらゲノムだけ、脳画像研究だったら脳画確保したいなと思っています。

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人たちが、この研究テーマを受け継いでいただきければ嬉に関心を持たれていた技術が、疾患モデルとしての応用がしいと思います。

本格化した時期に当たっていたと思います。私たちが精神（加藤） 先ほどの那波先生の話で、治療法、診断法の開発

疾患の研究をする場合、患者さん由来の試料というのが脳は精神疾患研究の一つの目標ですが、それだけではなく、が標的なので、なかなか良い材料を揃えることができませ

病気の研究から新しい生物学的現象がわかってきたというこん。iPS を使えばもう少し進められるのではないか思い、ことは、枚挙にいとまがないことです。精神疾患というのは、の新学術に入れてもらって始めました。特に統合失調症に

自我とか気分とか記憶とか、高次な精神機能の障害であっ関して言えば、仮説として顕在発症する前から、脳が誕生、て、精神疾患の研究をすることで初めてわかって来る人間の神経細胞が発達する頃から何か微細なストレスを受けて、発心の分子、神経回路の問題が多数あると思うので、そうい生・発達の過程が少し違うのではないかという神経発達障害

う意味で脳を知る、心を知ることにつながる精神疾患研究と仮説が提案されていました。そこで、iPS を使えば何が見えいうのもあると思います。基礎研究としての精神疾患研究もるかなということに興味を持ちました。iPS 細胞というのは、

今後しっかりやっていかないといけないかなと思いました。

その頃は線維芽細胞から作る方法しかなくて、ヒトから線維（那波） 僕だけあんまり楽しんじゃいけないんだけど、ヒト（吉川） さきほどから何回も出ていますが、基礎的な積み

芽細胞を採るのはかなり侵襲的で、たくさんの患者さんからしょうか。

の精神、精神疾患の研究は、単純に、純粋に面白いと思い上げが重要であるということと、キュリオシティ・ドリブンと

簡単に材料を採取できる状況ではありませんでした。それ（吉川） 統合失調症でいいますとやっているグループはま

吉川 武男 氏ますよ。純粋学問として敢えて捉えた場合も、「精神」や「精いうような研究が非常に重要であるということで、若い、特で非常に効果が大きいと思われる 22q という染色体の部位だそれほど多くはありません。大雑把な方向としては、神経神疾患」の研究は、ヒトそのものの、思考や感情の根源をに基礎を中心にやっている研究者が臨床オリエンティッドなを欠失した患者さんで統合失調症を発症した方、そういう方

分化への効率が悪いということになっていると思いますが、考えさせてくれる。まかり間違えば哲学だったり宗教だった研究者とミックスすることで、もしかしたら自分の研究がこうのサンプルを 2 年ないし 3 年かけて採取し iPS 細胞を作成

私たちが提案しているニューロンとグリアの分化の比率がどりする世界ですけどね。精神疾患の研究は、単純にいっぱいうことに役立つのではないかということで、新たな目標設

して解析を始めました。想像されるように、神経細胞に分化うかというのは、今後他のグループによって検証されるべき

い疑問、おおきなクエスチョンにあふれています。そういう定が立てられれば、よりモチベーションが湧くという効果がした際は突起伸長がコントロールと比べて悪いとか、細胞のものだと思っています。

意味では、今、どちらかというと商業的な出口論が中心のドあるのではないでしょうか。

移動能が落ちているとか、予想範囲の結果が得られました。

（富田） 22q の遺伝子群のどれが神経とアストロサイトの分

ライな研究業界の中でも、面白い研究領域として生き残っ（喜田） おっしゃる通りだと思います。臨床の先生方からももう一つは、統合失調症由来の iPS 細胞を使いますとニュー化したり、p38 の活性化を調整する候補と考えておられるのて、若い研究者を魅了してほしいと思います。

基礎研究に対するご意見やご感想を頂いて、これを踏まえロンに分化する割合が少し落ちていて、その代りグリア細胞

か。

（加藤） 研究全体が目的指向になっているときに、キュリオて研究することで、新たな方向性も見えてくると実感していのアストロサイトに分化する割合が増えていました。もっと（吉川） 私たちは、22q 欠失の中でも DGCR8 というマイシティ・ドリブンの基礎研究が根幹にあって、ボトムアップのます。基礎研究の立場から言えば、このような連携がなけ

一般的な統合失調症の死後脳で、アストロサイトのマーカー

クロ RNA を生成する遺伝子に着目して解析を進めて、マイ研究を支えるということも科学のために重要だと思います。

れば、動物モデルの限界とか、自分たちで何ができるかが

GFAP とニューロンのマーカー MAP2 を調べてみたのです

クロ RNA の 17 と 106a/b が特に重要で、マイクロ RNA（那波） やはり基盤研究が無いと本当の意味での画期的な分かって来ないので、このような率直なディスカッションをしが、統合失調症では MAP2 の発現が低下していて GFAP

生合成が減少することによって p38 αのタンパクの翻訳が薬や治療法、診断法は出ないので、長期戦略の研究、挑戦

たい、またディスカッションする機会を持ちたいと思います。

は増えていました。変化量は小さいのですが、ニューロン

進んでしまう、というデータを得ました。p38 αというのはを絶対に捨ててはいけない。短期的にはちょっとしたゾロ薬

最後になりましたが、若手の研究者と育成し、基礎研究ととグリアへの分化の比率の変化はマイクロエンドフェノタイ

リン酸化されて機能を発揮するのですが、実際に細胞に酸は出せるかもしれないけれど、基盤研究の上に立った創薬に臨床研究の連携を深めて、精神疾患の基礎研究をこれからプとして捉えられるのではないかと考えているところです。

化ストレスをかけると p38 αのリン酸化が進んで、今回のなると、画期的な薬、それこそ本質的なイノベーションがでも推進していかなければいけないということは一致した見解

私たちがインビトロで調べた限りでは、p38 αという MAP

私たちと同じような結果、ニューロンへの分化とグリアへのきると思うので、長い目でこういう研究領域はサポートしてと思います。５年間の領域活動はもうすぐ終了しますが、今kinase の関与が考えられました。p38 α阻害剤は、現在、分化の比率が変わることがインビトロで既に報告されていまもらいたいなと思います。

後も精神疾患研究の進展のために、協力体制を維持してい骨髄異形成性とか慢性関節リュウマチで検討されています。

す。

（喜田） 今は、林先生のシナプティックオプトジェネティクス、ければと思います。

精神疾患への応用は今後の課題だと思います。

（那波） よろしいですか。22q11 欠損病のなかにディジョー

この 5 年間に、iPS 細胞が末梢血の T リンパ球から作製

ジ症候群が含まれると思うのですが。22q11 に関してもか- 領域における研究成果のディスカッション -可能となりましたので、今後はもう少し研究が進むのではな

なりの免疫系の全身性炎症疾患の併発例が、総説に記載さいかと思います。また、この 5 年間で新しく広まった技術とれています。先生のおっしゃる p38 はまさしく免疫系シグナなってきたんじゃないかなと思います。新しい技術の開発と（喜田） ここからは各計画研究の成果をお話し頂き、意見してゲノム編集技術があります。iPS 細胞でもゲノムの配列

ル分子ですよね。この分子もきっとニューロンとグリアの分マッチングしてこれからどんどん研究が進んでいくのではな

交換したいと思います。吉川先生からお願いします。

を変えることができるようになりました。加藤先生は iPS 細化調節に効いているはずなので、吉川先生のそのグリアのiPS 細胞、超解像イメージングなどいろいろな革新的な技術が開発されてきているので、ツール的には、若者が精神疾患という難題に自分のアイデアを十分に試せるような展開にいかと思っております。
（那波） まだまだこれからの世界、研究ですよね。我々は、人間の精神とか認知とか高次脳機能をその障害、つまり疾統合失調症由来 iPS 細胞を用いた病態関連分子・細胞基盤の解明（吉川先生）

患として研究しているのですが、これはまだまだ脳宇宙のほ04胞からオーガノイドというより生体に近い、立体的な組織の結果は非常に面白いです。

研究をなさっていますが、iPS 細胞を使った研究がもう少し（吉川） 有難うございます。

進んでいってくれればなというのが私の希望とやり残した点（富田） iPS 細胞もそうだと思いますが、培養細胞はカルでもあります。

チャーの過程で、かなり形態や性格が変わってくると思いまんの入り口をみているような状況で、100 年の単位で解決（吉川） 今年は山中先生がヒトで iPS を作製することに成功（加藤） この 5 年間で、世界の他のグループからも統合失す。同じ個体から複数株の iPS 細胞を作成した際の株間のすべき大きな研究テーマです。これからいろんな面白い展

して 10 年目ということですが、この新学術が始まって 5 年

調症の iPS 細胞の研究が少しずつパブリッシュされています

差や、同じ株の iPS 細胞のカルチャーの過程での差をはるか開があると思うので、今後とも是非、これまでに培った若い目になります。5 年前の iPS の状況は、それまで再生医療が、それらの結果というのは一致した方向を示しているのでに超えて、オリジンとなる個体の差、あるいは、22q 欠失05

林 朗子 氏

これは自分としては満足した結果でした。ところが、それで（吉川） 先生の言われる統合失調症モデルで巨大スパインと思ったのですけど、全然Ｉ
Ｐでかかってこない。その分子がもスパイン減少と行動との関係は、相関関係というレベルのが見られるというのは、それは複数のモデルで普遍的なもの

何らかのプロテアーゼで切り出されて効いている可能性がエビデンスに留まっているわけで、もっと因果関係に踏み込と考えていいのですか？

あると思ったので、ノックアウトの細胞に対してワイルドの培

めるようなダイレクトなエビデンスを得たいと考えるようにな（林） 自分の研究グループで確認した範囲では、
DISC1ノッ

養上清をかけてみると、上清をかけただけで GluA1 の量がりました。そこで、シナプスだけを特異的に操作する光プロー

クダウンマウスとカルシニューリンノックアウトマウスの 2 系増えた。だから、プロテアーゼで切れた可溶性のフラグメンブを開発し、全く新しい手法であるシナプティックオプトジェ

統しか見ていませんが、どちらも巨大スパインが有意に多トが外から効いていると思われます。可溶性のものを切り出

ネティクスの着想に至ったわけです。色々な人々の助けがあいという結果ですね。他のラボの研究なので話せませんが、しているプロテアーゼは何かというと、驚いたことにβセクレ

り、結果として新生・増大したスパインだけを特異的に光である別の疾患関連モデルマウスでも巨大スパインが有意にターゼらしくて、βセクレターゼのインヒビターとか BACE1

消去することが出来るようになりました。実際に、学習に伴っ多いという話は聞いたことがあります。

のノックダウンとかで効果がなくなるということがわかりまして新生・増大したスパインを破壊すると、既得学習も障害さ（喜田） カルシニューリンは、我々の研究では記憶をアップた。そういう意味で全然違う脳疾患ですけどアルツハイマーれることを示すことができ、少しづつ因果関係に近づけるよ

デートするときに必要で、カルシニューリン活性を阻害するだとβセクレターゼが悪い作用を持つのですけれど、自閉症

うなエビデンスとしてシナプスの重要性を示すことが出来たとアップデートは出来なくなります。

に関してはもしかしたらプロテクティブな作用がある可能性の有無や統合失調症罹患の有無による差を観察することはのではないかと考えています。さらに嬉しいことに、世界中（林） アップデートって、再固定化のことですか？

があるとも言えます。文献調査しますとβセクレターゼの活可能でしょうか。

からこの光プローブのリクエストがあり、そのうち一番進行（喜田） 再固定化も消去も指します。カルシニューリンの活性と自閉症を調べた人が実はいてですね、βセクレターゼの（吉川） 私たちは 1 人の患者さんから取り出した iPS 細胞

しているラボでは、ある精神疾患の病態生理の可視化およ性を阻害しても記憶形成には影響がないのですが、記憶の活性が弱い方が重症の自閉症になりやすいと言う臨床の知から、さらに複数のサブクローンを作って調べたところ、測び行動改変にこの光プローブが有効であることが明らかにな

アップデート時には必要になるので、カルシニューリンは我々見があるらしくて、そういうのに関係するのではなかろうか

定量のバラツキは個人内よりも群間の差の方が大きいことり、そういう風に多彩な精神疾患に使える素地があることがの認知機能の柔軟性を決めているのかもしれません。このと思っています。実際にヒトでどうなのかということは、吉を観察しています。よって、培養条件を超えて疾患の影響示されつつあり、これは大変嬉しいことと考えています。こ観点からは、カルシニューリンと精神疾患との関係というの

川先生と共同研究をやっていただいて、いくつか自閉症のをある程度反映できていると思います。

れからもスパインを詳細にみていこうと思っているのですが、は直感的に分かりやすいと思います。

精神疾患マイクロエンドフェノタイプとしての樹状突
起スパインの解析（林先生）

今後の方向性としてはスパインと神経発火との関連にも注力しいます。というのは、脳機能を非常にシンプルに言ってしまうとしたら、どのニューロンがどのタイミングで発火する

精神疾患におけるシナプス超分子構造機能連関の変容（廣瀬先生）

かが非常に重要なことだと思います。1 つの神経細胞には06

家系を先生に調べていただいて、レアバリアントのミュータントがいくつか見つかってきました。結構レアなやつで、大規模なシナプス解析でもほとんど無いミューテーションであるのが確認されました。それぞれのミュータントは違うもの
ですけど、機能に重要なところが壊れた可能性があると思っ（林） 私にとってのマイクロエンドフェノタイプは、グルタミ

数千個のスパインがあり、これまでの定説では数十個のシ（廣瀬） 僕は主に林先生のようにシナプスというところにて、今度はまたインビトロに戻ってきて、インビトロで発現

ン酸作動性シナプスです。これまでの様々な知見で統合失ナプスが同時に入力を受けないと神経は発火しないと言わフォーカスして、私の場合スパインではなくてグルタミン酸

させたミュータントが GluA1 を増やす効果を持つかをみた

調症のグルタミン仮説というものが非常に有力であるのはれていていました。ところが、統合失調症のモデルマウスで受容体の方にフォーカスして研究をしました。丁度新学術領ら、レアバライアントはいずれも効果を持たず機能が壊れてご存知の通りですが、大脳皮質の場合、約 8 割のグルタミ

は、スパインが減少することと、それとは別の現象として異域が立ち上がる時期、自閉症に関係しそうなある遺伝子のいるということがわかりました。以上は、シナプスでの変化

ン酸作動性シナプスは樹状突起スパイン（以下、スパイン）

常に巨大なスパインが観察されるのですが、病態生理として研究を始めていました。16ｐにはマイクロデリーションが自というのをマイクロエンドフェノタイプなのかという観点で研の上に形成されます。シナプス伝達効率とスパインの体積

巨大スパインが重要なのか、スパインが減ることが問題な閉症に関係して重複が統合失調症に関係するローカスがあっ究した結果です。

は非常良い相関があることが分かっており、すなわちグルタのか？そういうことを神経発火とシナプス入力との関連を検て、その中の遺伝子を一つに絞って研究していました。わかっ

ミン酸作動性シナプスの「機能障害」をスパインの「形態証しながら光プローブを併用していったら尖った研究になったことは、この遺伝子をノックアウトしたマウスは自閉症様の観察」で外挿しよう、すなわち病態生理を 2 光子励起イメーて良いかと考えています。またシナプスを標的をした低分子行動をいくつか示すということです。ぴょんぴょん跳ねる行

ジングで可視化しよう考えたわけです。2 光子イメージング

化合物のスクリーニングをジワジワはじめており、何十年か動が増すとか、リバーサルラーニングが悪くなるとかいくつ

は生体脳を観察できることが大きな強みですので、それはかってもいいので、創薬に展開出来たら良いかと思っており

かそういった行動異常が見られて、社会性の異常としてマウ

つまり、同一個体を縦断的にイメージングしながら行動解析ます。

スへのプリファレンスが無くなることが分かりました。インビを併用する、別の言葉で言うとスパインという「マイクロ」（加藤） 林先生の光プローブや研究成果というのは、何十ボの解析を最初のころには進めていまして、その後シナプスの所見と行動という「マクロ」の所見を同時に検出できると年のニューロサイエンスの中心課題である記憶学習はどこにレベルで何が起こっているかを調べてみました。すると、どいうことなんですね。そうしたところ統合失調症のモデルマ

蓄えられているのかということに初めて実証的なデータを与うやら GluA1 が減っているということがありまして、その理ウスの一つといわれている DISC1 ノックダウンマウスの前

えた非常に幅広いインパクトある結果であり、それを精神科

由をもう少し詰められないかと思いました。GluA1 というグ頭葉で、発達期に伴いスパイン密度が進行的に減少してい医としても実力のある林先生がなされたことが本当に素晴ら

ルタミン酸受容体は細胞の中から外、外から中へのトラフィッ

くということ、さらにスパイン減少を抑制する化合物をスクしいことですね。オプトジェネティクスの Karl Deisseroth

クを繰り返していて、このトラフィックが GluA1 の量を調節

リーニングし、その化合物は疾患モデルマウスにおける疾患

も精神科医ですけど、やはり精神疾患を解明するというのはするのに大事だと言われているのですけど、外から中への取関連行動異常を部分的に予防できるということが分かりまし

技術から開発していかないといけない位、困難な道であり、り込みのところをその分子が抑制しているのだということがた。つまり、樹状突起スパインは確かに統合失調症のマイ

しかしその困難な道を一歩一歩歩んでいるということが素晴わかったのです。その分子は膜貫通型蛋白質なので、直接クロエンドフェノタイプとなりうると言うことを示せたわけで、らしいなと思います。

グルタミン酸受容体にインタラクションしているのじゃないか

もう少し技術的なこともやっていまして、超解像顕微鏡を

廣瀬 謙造 氏07

（林） 異常って GluA１の低下ですか。

双極性障害の原因神経回路の解明（加藤先生）（廣瀬） GluA を、ワイルドだとレスキューできるところを、

08

レスキューできない。発現は一応していて、タンパクとして（加藤） このマイクロ精神病態という領域は、精神疾患のはちゃんとありそうなんですが。

臨床研究ではゲノム研究と画像研究しかなく、その間のマイ（那波） ミスセンスの頻度は、母数はどのくらいですか。

クロメートル領域が空白地帯になっているという点に着目し（吉川） 自閉症サンプルの母数は 300 位で、検出された各ています。中でも私が対象としている双極性障害はそれがレアバリアントの頻度はほとんど 1 アレルです。

著しく、双極性障害の顕微鏡を使った研究はほとんどない状（廣瀬） レアバリアントじゃないコモンのバリアントも見つ況で、統合失調症や PTSD に比べてもはるかに遅れている

かってそれは機能がある。

と思います。双極性障害のゲノム要因もまだ完全に解明さ（那波） ああ、コモンヴァリアントなんですか！

れていない中で、我々は、双極性障害を高頻度に合併する（廣瀬） コモンは機能があって、レアはない。

遺伝病であるミトコンドリア病の原因遺伝子の変異体を神経（那波） コントロールＳＮＰをみられて。コントロール群には特異的に発現させたモデルマウスを用いて、そのマウスが使って病因に迫れないかという研究をしています。実際、技存在しない。本当のレアバリアント、とまりＳＮＰデータベー

反復性うつ状態を呈するのを観察しました。さらにそのマイ（喜田） まだまだやるべきことがあると。

術的には日進月歩なところがあって、少しずつ装置を改良し

ス上は無い

クロエンドフェノタイプを見つけようということで、脳内のど（加藤） そうですね。やるべきことは山ほどあると思います。

て解像度を上げていくという研究が一つあるのですが、実（廣瀬） データベース上は無いですね。マウスでの実験のこに変異ミトコンドリＤＮＡがたまっているかを探索した結果、（吉川） 双極性障害で一番不思議だなと思うのが、周期性は正常の構造はどうなっているかが分かっていなくて、正常

場合は、機能が確実にあるのがコモンです。

視床室傍核（ししょうしつぼうかく、ＰＶＴ）に変異がたまってでありまして、加藤先生のマウスモデルが周期性を示したとと異常を両方並べて調べていかないといけない研究の状況（那波） 先生が見られているＧＡＢＡ神経ですか。

いることを見出しました。さらに、ＰＶＴからの神経伝達をテいうのが、非常に驚いたところでインパクトがあると思いまがあります。その間でわかってきたのは、正常の構造で実（廣瀬） コルテックスの培養です

タヌストキシンを使って阻害する方法でも同じようなエピソー

す。加藤先生が注目している PVT という細胞核とリズムなは、非常に小さな、先ほど話がありましたスパインとか 0.5（那波） ということは、きっと普通はＧＡＢＡ神経ですよ。

ドが見られることから、その場所が原因だと推測されました。

いし周期性を結び付けられるような方向性は考えられるのでマイクロメーターとかありますけど、その中でさらに小さなAMPA 型グルタミン酸受容体の GluA1 でしょう。大脳皮質

これで、当初の目標を何とか達成することが出来ました。ししょうか。

構造がタンパク質が組み合わさってできていることが分かりですと GluA1 圧倒的にＧＡＢＡ系神経細胞に発現しています

かしまだそれを元に研究を進めるにはまだまだ情報が足りま（加藤） ＰＶＴは、概日リズムに関してはある程度関与が示ました。GluA1 なんかも 100 ナノメーター位のさらに小から。

せん。例えば林先生のシナプトオプトジェネティクスを使お唆されているのですが、我々が観察しているのは、2 週間

さなサブドメインとしてクラスタリングしているということが（廣瀬） そうですか。何のニューロンの GluA1 かというの

うにも、どこのシナプスかわからない段階ですので。ＰＶＴか位の長い時間軸の事象ですので、サーカディアンリズムとは

みえてきました。ポストシナプスがそうなのですが、プレシはアイデンファイしていないです。

らどこに向かっている線維が原因なのかという問題が完全に直接関係しそうにありません。当初の我々の仮説は、気分ナプスでもさらに詳しい解析をやって、数十ナノメーターの（那波） 自閉症の分子病態仮説では、ＧＡＢＡ神経系の障害残っておりますし、同じような病態の患者さんが一般の双極を安定させている機能をもつ神経系があって、その神経系

Munc13-1 という制御タンパクが固まって存在している。そがずっと言われているので、先生の結果は、そういう自閉症性障害の患者さんの中にどのくらいいらっしゃるのかも全くが変性ないし機能障害を起こすことによってスタビライズ機

加藤 忠史 氏れがシナプス伝達の機能と微細な形態との結構１対１の関係のターゲットセルという論点でも一致していますね。

未知数です。さらにＰＶＴの神経細胞が一体どうなっているの能が失われた結果、エピソードが出てしまう、そういうモデ

で見えてきたところがあります。正常機能がそうなので、も（廣瀬） 残念ながらパブリッシュで苦戦しているというところか。過活動なのか、低活動なのか。そういう基本的なこと

ルを考えていました。しかし、ＰＶＴを細かく調べても、必ずしかしたら病気の方で変わっているのではないかというのをなんですが。

も何もわかっていない。今後は、これらの問題を全て調べ

しも変性のような証拠はつかめていませんので、最近では、検索して、5 年では全然終わらなかったのですが、一つ見（喜田） 超解像顕微鏡を使った病態解析には魅力を感じてなければなりません。最初の点は患者さんの死後脳を調べその仮説では説明できないかも知れないと思っています。Ｐ

えてきたのがモデル動物を使って GluA1 を調べたところ、

いますし、今後もっと発展する技術であると思います。ただ、ていかなければいけませんし、2 番目に関しては、今回はＰ

ＶＴをめぐるサーキット全体の安定性みたいなものが失われ

GluA1 のパッと見はあまり変化がないのですが、GluA1 のどの抗体が超解像イメージングに適しているかがわからなＶＴからの神経伝達を全て止める方法での検討でしたので、ているような、ダイナミクスの問題かも知れません。どうクラスターの数がやや減るとか、そういった微小な違いとかかったり、また、どこに局在しているタンパク質をイメージ

逆行性のウイルスベクターを使って、どこからどこへの線維

いう時間単位の可塑性なのかわかりませんが、その回路のが少しずつ見えてきた。これが病気とどう関係するのか、今ングしているのかもわからずに苦労することもあるなと感じの問題なのかを明らかにしなければならない。一方、細胞レ

可塑的な性質が変化してしまうためにスタビライズできなく

後他のいろんなモデル動物でやってみないとわからないとこています。そこで、まずは、核タンパク質のような局在がはっ

ベルの興奮性の問題については、iPS 細胞由来神経細胞をなってしまっていると。もう少し生理学的な現象を考えていろです。

きりしているものから観察するのが良いのかなと思っていま使って、インビトロの電気生理学的研究をしていきたいと思っ

かなければならないかもしれないと思っています。それが細（吉川） 廣瀬先生とはβセクレターゼでプロセスされる遺す。

ております。5 年前の目標は果たしたけれども、また今後、胞レベルでの実験をちゃんとやっていかなければならないか

伝子について、共同研究をさせていただきました。自分が（廣瀬） 特に正常構造がもう少しわかってくると容易になっ

何年もやらなければいけないことが出てきたというのが現状なと考えている理由です。

持っている自閉症サンプルはそんな多くは無いのですが、スてくるだろうなと思っていて、先生がおっしゃたように、核内だと思います。

（橋本） 確か何かマウスのオスとメスで行動が違うというこ

クリーニングしたところ１０前後、ミスセンスが見つかって、での染色体の構造に研究が行われているか知らないですけ（喜田） ＰＶＴのニューロンの電気生理学的解析は、まだ誰とでしたね。

ちょっとびっくりしたのは、廣瀬先生のアッセイ系で解析した

ど、そういうスーパーレゾリューションを使って、染色体のもされていないのですか？

（加藤） はい。メスだけしかそのエピソードは出ません。

ら全部異常が検出出来るということで、そういうこともある

開き方というのを研究している分野があるので、そういう知（加藤） 少しは論文がでていますが、電気生理の研究は非（橋本） メスだけしか起きない、はあ。ホルモンの変化とかのかなとも思いました。また、廣瀬先生のアッセイ系の鋭敏見がたまるともしかしたら精神疾患とのゲノム、染色体レベ常に少ないですね。あまり研究者から注目されていなかった

そういうデータって何かありますでしょうか。性周期などもさというんですか、そういうものも関係しているのかちょっとルでの構造の関係というのももう少し分かりやすくなってくのです。海馬や小脳に比べると基本的な実験技術が整ってみておられたりするのですか？

驚いたところであります。

るかもしれないですね。

いない印象です。

（加藤） まず性周期に伴う行動量の変化が、野生型のマウ

09

りますね。今おっしゃっていただいたように、神経科学の領因子 Nrf2 の遺伝子欠損マウス（東北大学の山本雅之教授

物でした。

域では、ＰＶＴから扁桃体への回路が恐怖条件づけの制御により提供）は、うつ症状を示すが、脳部位を詳細に調べると（林） エフェクトサイズがどのくらいだったのかが気になりま重要だとか、ＰＶＴから側坐核への回路が、オピオイドの離側坐核は正常ですが、前頭皮質および海馬の BDNF-TrkB

すね。

脱症状の発現に関係しているとか、短期的な感情制御への系が低下していることを見出しました。一方、うつ症状を示（橋本） はい。他にＡＴＰなども変わってはいるのですが、影響が非常に注目されていて、おそらく流行り始めているとすα 7 ニコチン受容体遺伝子欠損マウスの前頭皮質および一番変化が大きかった代謝物がこの物質で、マウスが肥満ころだと思うのです。しかし、何週間単位の行動を見ている

海馬はでは正常であるが、側坐核の BDNF-TrkB 系やスパになってくるので、ストーリーとしてはいいかなということで、人はなかなかいないのが実情です。そんなことをやっていイン密度が亢進していることを見出しました。このように、この代謝物に焦点をあてて進めています。

て大学院を卒業できるのだろうかとか、時間との闘いという行動的にはうつ症状を示しますが、脳部位では異なる変化（林） もう一つ質問が。D- セリンノックアウトマウス以外の面もあるかも知れません。

が起きており、うつ病患者においても、患者ごとで異なり、他の疾患モデルでもその物質は変化するのですか？

（林） アッセイ系があまりにも大変で研究に時間がかかってこの要因が抗うつ薬の効果発現にも影響していると思ってお（橋本） 他のモデルでは調べたことが無いのですが、セリンしまうという問題点があるとしたら、マウスにストレスをかけります。これらの研究成果の延長として、今回、脳プロ「融ラセマーゼノックアウトマウスが統合失調症のモデルかといるとエピソードが増えるとか、研究を加速する方法はないの合脳」において、「皮質・側坐核・中脳系へ着目した、うつうのは、僕は必ずしも統合失調症のモデルでないと思っていスよりも顕著であるというのが最初に発見でした。これにつですか？

病の新しい神経基盤」という課題で採択されました。さらに、ます。ハーバード大学の Coyle 教授は、統合失調症のモデ

いては、性ホルモンの影響を何らかの形で受けていることは（加藤） 我々もその辺は非常に重要だと考えておりまして、

治療抵抗性うつ病に対する即効性抗うつ作用で注目されてルだと言っていますが、我々は PPI とかいろいろやっても差橋本 謙二 氏

まず間違いないと思います。2 週間程度のうつ病のエピソー

ある種のストレスでエピソ―ドが増えることと、先ほど話したいるケタミンの異性体、Ｒ―ケタミンが副作用の少ない抗うが無いんですよね。統合失調症のモデルというよりは、D-

ドも、卵巣をとってしまうとなくなりますので、これも性ホルホルモンの操作で、エピソ―ドが増えることがわかってきまつ薬として有用であることを提唱しました。

セリン合成酵素でノックアウトされているだけじゃないかと

モンの影響を受けているのは間違いないと思います。現在、したので、大丈夫、この研究でもちゃんと大学院を卒業でき性ホルモンのうち、どれが関係しているのか、ということをますから（笑い）。

セリンについての研究です。公募班の富山大の森寿教授が検討しているのですが、おそらくはホルモンも症状発現に関（橋本） もう 1 点、そのマウスで、ＢＤＮＦとか調べられて作成したセリンラセマーゼ（Ｄ - セリンの合成酵素）を遺伝こっているということでしょうか？

与していると思います。

います？ うつ状態を示すマウスでは、ほとんどの場合ＢＤＮ子欠損したマウスのメタボローム解析を実施した結果、解糖（橋本） セリンラセマーゼが少ない小脳では変わっていませ（橋本） オスのマウスでエピソードが起きないというのは、Ｆが変わっていると報告されていますので。

系のある物質が有意に高い事を見出しました。またＰＣ１２細ん。だからセリンラセマーゼが影響していると考えています。

テストステロンが高いと起きないのですか？

（加藤） どこで、ですか。海馬ですか。

胞でセリンラセマーゼ遺伝子を欠損させた細胞を用いてメタ血液でも差がありませんでした。

（加藤） それはわかりません。臨床的にはうつ病は女性のほ（橋本） 海馬でも側坐核でも…。

ボローム解析しても同じ物質が増加していることを確認しま（喜田） 部位特異的な影響ということになるんですね。

うが倍くらい多いわけですが、双極性障害では、発症率に（加藤） 我々の興味のあるところは今のところ調べて変化がした。セリンラセマーゼ遺伝子欠損マウスは、成熟後、肥（橋本） 今のところ、セリンラセマーゼが解糖系で何をやっ関しては男女差はありません。しかし、女性の方がうつ病エないのですが。逆に、皆さんが調べている海馬や側坐核か満になる傾向があるので、解糖系の異常が肥満に関係してているのか、糖代謝の専門でないので、良くわかりません。

ピソードが多いという性差は知られておりまして、その理由は調べていなかったので、調べてみる価値があると思いまいるという仮説を持ち、研究を続けております。

（吉川） 漠然とした感想なんですけど、Ｄ体のアミノ酸といについても未だにはっきりしていない状況です。メスにしかす。

見られないと言うのも臨床と近い性質を示しているのではな
いかと思っています。
（橋本） その行動異常は、投薬で元に戻るのでしょうか。

グルタミン酸シグナルを介した精神疾患病態に関する
マイクロエンドフェノタイプの解明（橋本先生）（加藤） エピソードは、リチウム投与によって明らかに減った

10

もう一つはＮＭＤＡ受容体の内在性調節因子でありますＤ-

このように一応 5 年間でうつ病および統合失調症のマイク

思っています。
（喜田） 糖代謝の異常が起こっているというのは全身性で起うのは一般に考えられている以上に代謝に使われているのでロエンドフェノタイプをグルタミン酸神経系シグナルからそはないかと思います。

れなりの結果がでたのではないか、と思っています。以上で（橋本） それは僕もそう思っていて、D- セリンは脳の中です。

はセリンラセマーゼで合成され、D- アミノ酸酸化酵素で分（喜田） 非常にたくさんあったんですけど（場の笑）とはいえないのですが、逆にリチウムを中止すると増えます。

（橋本） 私たちは、5 年間、グルタミン酸神経系に着目し（林） セリンラセマーゼ遺伝子欠損マウスで、解糖系のある（橋本） 加藤先生のマウスって周期性を持つ初めてのマウ

たマイクロエンドフェノタイプということで、主にうつ病と統代謝物が増加するとおっしゃったんですけど、その代謝物とスで、本当に素晴らしい仕事だなと思っているんですね。そ合失調症、二つの精神疾患で研究を実施しました。うつ病

いうのは、患者由来サンプルでも再現されているのですか？

れを神経回路という、そういうレベルまで落とし込んだといをかなり集中してやらせて頂き、その中で分かったことは、（橋本） まだ調べておりません。この代謝物は、色々調べうことで、まさにマイクロエンドフェノタイプという概念を可

うつ症状を示すマウスを何種類か調べていきますと、スパイても論文は少なくて、単に解糖系のある中間体で、その前視化して神経科学者が働ける俎上に持ってきた、我々の領ン密度およびＢＤＮＦ－Ｔｒ
ｋＢのシグナル系が脳部位で異なる

後の酵素がセリンラセマーゼ遺伝子欠損マウスで変化してい域を本当に体現した素晴らしい仕事だと思うんですね。さらという種類がいくつかあることがわかりました。例えば、社ると推測しています。もし誰かいいアイデアがあったら教えにそれがすごいなと思うのは、ＰＶＴのニューロンを操作する

会的敗北ストレスモデルや学習性無力モデルなど、ストレスていただきたい。

神経科学の技術はすごく進んでいて、できる人は世界中にで起きるうつ病は、前頭皮質および海馬において、上記は（林） エフェクトサイズとしてノックアウトと野生型でどのくたくさんいるし、特異的な神経回路操作もできるじゃないで減少しますが、逆に側坐核では増加します。同一個体でも、らい違うのですか？なぜかということ、オーバーラップが少すか。いよいよ精神疾患の病態生理について神経回路のレ

スパイン密度および BDNF-TrkB 系の反応が全く逆になりないほど差があるのならバイオマーカーしたりとかできるん

ベルで因果関係を特定できるというステージに先生がもってます。たぶん、同一個体で調べたのは我々が初めてではな

じゃないかと。

きたのだと興奮しています。

いかなと思います。さらにいくつかの遺伝子改変マウスを用（橋本） 測定は結構難しくて、我々は自分の機器では測定し（加藤） 本当に今後やらなければならないことがたくさんあいて研究を進めました。酸化的ストスレや炎症に関わる転写ておらず、HMT で解析して頂いて、最も変化率が高い代謝11

程で、どの脳部位で炎症様反応が惹起されるかを可視化す

スモデルをつくるのは難しいのですが、恐怖記憶を思い出る研究の準備を進めています。このマイクロ精神病態の研しただけで、恐怖が増強する PTSD モデルを開発するのに究体制で取り組ませて頂いたお陰様で、この研究テーマに成功して、このモデルを使って恐怖増強の細胞と分子メカニ

関連してさらに臨床応用に向けて発展させる形で申請を行っズムを解析したのが一つの成果だと思います。具体的には、た AMED 融合脳が採択となり、うつ病の炎症性病態の関与

我々は恐怖記憶を思い出しても、思い出しているうちに、徐々について研究を進めています。マイクロ精神病態の 5 年間に恐怖は薄れていきます。この現象を記憶の消去を言いまは終了になりますが、林先生のオプトジェネティクスで活性すが、この恐怖記憶消去が起こらない状態で、恐怖記憶を化したシナプスを可視化する技術や廣瀬先生の超構造の可思い出させる動物実験では、恐怖が増強するということが明視化技術でみてみたいことが出てきており、今後も何らかのらかとなりました。この恐怖の増強には海馬、前頭前野、扁形で連携させて頂ければと思います。

桃体が、重要であり、また、これらの領域のニューロンでは、（喜田） ミクログリアの恐怖記憶に対する役割はどのように劇的な生化学的な変化、すなわち、遺伝子発現とプロテオお考えですか？

ソーム依存的なタンパク質分解の両方が同時に起こっている

解されますが、脳における分布が全く逆です。D- セリンは、（富田） 恐怖体験による刺激により興奮したニューロン・ネッ

ことがわかりました。

脳で生成されますが、分解される酵素は同じ部位には存在しトワークからのシグナルをその周辺のミクログリアが受け

富田 博秋 氏床試験をされています。多少なりとも、PTSD の改善に貢献できるかもしれない可能性が出てきたことは非常にうれしないので、D- セリンが何かに変わっているのではと思ってお取って、ＴＮＦαが産生される。ミクログリアはＴＮＦαを介して、海馬が面白い反応をしていることがわかってきました。さきかったです。

ります。以前、D- セリンを 13C でラベルした D- セリンを周囲のニューロンに信号を送り、ニューロンの可塑性を調整ほど言ったように、恐怖記憶を思い出すと海馬のニューロン（那波） 海馬神経新生を促進するというのは、何かの薬で、脳内に注入して、分布や代謝を調べましたけど、代謝が早くすることで恐怖記憶の持続や消去に関わっているものと考えでは劇的な生化学的変化が起こるのですけども、消去が誘ですか？

て何も検出できませんでした。

ています。現在、ミクログリアとニューロン間の信号伝達は導されてしまうとこれらの生化学的変化は全く見られなくな（喜田） NMADA 型受容体アンタゴニストのメマンチンで精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイク
ロエンドフェノタイプの解明（富田先生）

精神疾患の病態形成や治療法開発の重要な切り口になり得ります。消去が起こると海馬が不活性化されてしまうようなす。高坂先生がメマンチンを投与すると劇的に神経新生がると考えています。

ことが明らかになってきました。そこから、海馬の活性の変亢進するということを発見されています。

（吉川） 人で脳のミクログリアの状態を直接評価することは動というのは、恐怖記憶の運命を決める時に非常に重要な（吉川） 先生の論文を見ていると、行動解析の結果につじできないので、由来や性格の近い末梢血の単球を調べるこると考えています。もう一つの発見として、恐怖記憶の消去

つまがあって論理的であると考えています。聞きたいのは、（富田） 私は、精神神経免疫相関が精神疾患病態形成に関とで脳のミクログリアの状態を類推するという方向での研究を誘導するためのスイッチニューロンがあり、このニューロ

先生の行動解析系ではかなりロバストなＰTＳＤ関連の行動

わるメカニズム解明に向けて、動物モデル・臨床研究の橋はどういう状況でしょうか。

ンでは Map キナーゼであるＥＲＫが活性化されていることが変化が観察されるのでしょうか。

渡しとなる可視化指標としてのマイクロエンドフェノタイプの（富田） マイクロ精神病態発足当初に双極性障害治療薬で見つかってきました。

（喜田） そうですね。恐怖記憶の行動系に関しては、電気特定と実態解明というテーマで参加させていただきました。

あるリチウム投与や恐怖記憶条件付けを行ったマウスから単最後に、この領域が始まってから始めたスピンオフ的なプショックの強さや回数、さらには、記憶を思い出した時間の喜田先生には心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の病態モデ

球とミクログリアを単離して、分子発現プロファイルの相関

ロジェクトがあります。私の友達のトロント大学ポール・フラ

長さなどのパラメーターが定量的に反映されており、上手くルとしての恐怖条件付けマウスモデルの実験系、橋本謙二

を検証しました。ベースラインとしての分子発現プロファイ

ンクランド博士が海馬の神経新生を促進すると記憶を忘れる

コントロールできているかなと思っています。

先生には胎生期の免疫ストレス負荷のマウスモデルの実験

ルの観点からは、ミクログリアと単球の間の発現プロファイということを明らかにしました。この発見に影響を受けて、Ｐ（吉川） そういう行動表現系を選びたいですね。

系を教えて頂き、実験を進めて参りました。最近パブリッ

ルは当初の想定通りかなり似ていたのですが、リチウムや恐ＴＳＤを治療するために、この「忘れる」ということが、非常（加藤） PTSD の研究というのは一番臨床研究と動物の基シュされた成果として、恐怖条件付けの原因となるストレス

怖記憶等の刺激に対する反応について分子発現プロファイに良いことではないかと考えました。というのは、再固定化

礎研究の距離が近く、かなり、方向性的妥当性をもって再刺激とともに中枢神経系の免疫関連細胞であるミクログリア

ルは大きく異なっていました。例えば、リチウムを投与したを阻害して記憶を壊すことは投薬のタイミングが難しく、ま現できていて、さらに、その基礎研究の成果が直接臨床のにおいて炎症性サイトカインＴＮＦα、の産生・放出が促進さ際に、ミクログリアや樹状細胞のような分化した単球系細胞

た、倫理的にも問題があるのとのご指摘を受けることもあり

試験につながっています。ニューロサイエンスと臨床が一番れ、その産生過剰が持続している間は恐怖記憶が持続する

では補体 C3 が非常に顕著に産生されることを見出したのでましたので、人が自然に忘れることを利用できないかと考え近い分野であり、今後も PTSD の研究は、臨床と基礎をつ

一方、その産生が抑えられることで恐怖記憶の消去が進む

すが、末梢血中の単球細胞ではそのようなことはみられませました。ただし、記憶がまだ出来たてホヤホヤの状態で、海

なぐ、カッティングエッジなところになっていくのではないか

ことを見出したことがあげられます。この知見をもとに、現ん。当初、想定していたようなミクログリアの活動を反映す

馬依存的なうちに神経新生を促進すると記憶を忘れさせるこなと思います。

在、PTSD の治療法の開発に結び付けるべく取り組んでいる単球細胞中のマーカー分子、あるいは、末梢血マーカーとができるのですが、何ヶ月も経過した古い記憶であると、（喜田） そうですね。この意味から、臨床の先生方と連携します。また、脳内におけるこれらの炎症性シグナリングが脳分子のようなものを見出すことは容易ではないことが分かり

海馬依存性ではなくなっているので、神経新生を促進させて、お互い理解し合わなければいけなと強く感じています。

内のどこでそのような影響を及ぼしているかというでも研究ました。

ても記憶が忘却させられないということが問題でした。そこを進めています。直近で成果が出てきているものとしては、
炎症性サイトカインの遺伝子多型が、脳の構造にどう影響しているかについて画像遺伝学的研究を進めています。また、

環境要因が導く精神疾患モデルを用いたマイクロエン
ドフェノタイプ同定と分子基盤解明（喜田先生）

で、古い昔の恐怖記憶でも、長く思い出させれば海馬依存性が復活することを発見して、これを解決策として用いまし

精神疾患患者死後脳における神経細胞ゲノム動態の解析（岩本先生）た。その結果、昔の恐怖記憶でも、長く思い出した後であれば、海馬神経新生を促進すると、記憶を忘れてしまうとい（岩本） 私は、神経細胞核の中のゲノムの動態をエンドフェ子の下流に緑色蛍光レポータータンパク質をつけた遺伝子（喜田） 私は PTSD のマイクロエンドフェノタイプとして、うことを見出しました。現在、この原理を使って、国立精神・ノタイプとしてとらえる、として５年間、楽しんで研究させて改変マウスを使って、ストレス負荷時やうつ様病態の形成過恐怖記憶の制御回路の研究を続けてきました。PTSD マウ

神経医療研究センターの金先生が PTSD の治療法開発の臨いただきました。本当に感謝申し上げます。神経細胞のゲノ

今後の展開として、炎症性サイトカイン遺伝子の発現調節因

12

さらに、
このような恐怖記憶の制御回路を調べていく中で、

岩本 和也 氏13

那波 宏之 氏

るのは、千分の一、実際には 1 万症例中に 9 例の報告があ残念ながらＥＧＦ投与モデルでもマイクログリア活性化とアスおります

る。たぶん放射線治療かなんかで脳血液関門が相当弱ってトログリオシスも聴覚野で観察されるんですけど、ラットにＥ（岩本） ありがとうございます。

いるがん患者さんだとおもいます。ただ、幻聴発症の時間

ＧＦ投与してから 1 年以上しないと、この現象は表面化しな（喜田） 岩本先生の仕事は、岩本先生と加藤先生の強力なタイミングは、きれいに投与直後に一致しているので、ちょっいんですよ。でもこの絶対時間としての１年は、ヒトの思春ラインがあって、そこに、那波先生も吉川先生もコラボレーとしたら、ヒト統合失調症でのＥＧＦシグナルの重要性がヒト

期１２－１８年よりはズート早いですがね。

ターとして参加されて完成した領域を代表するような成果にで実証できるかもしれません。これは最近、福島県立医大（加藤） さきほど、抗体薬の話をされていましたけど、先生なったので、非常に良かったと思います。これ、言っとかなの矢部教授らのグループが発表された後に、ネットでさらにのモデルの場合は、発達早期におけるＥＧＦの投与でしたけ

いと ( 笑 )。

セツキシマブを詳細に調べたら判ったことなんですが。

れど、成獣、大人の動物に対して、脳室内に抗体薬入れた

精神疾患においてサイトカインがもたらす神経エンド
フェノタイプの変換と病態（那波先生）

しかし、モデル動物の２つの特徴、ドパミンと聴覚機能異らひょっとしてどうなるんですかね。

常が、相互にどういう関連なのかというのが、将来の課題と（那波） 面白そうですね、やってみようと思っています。ＥＧ

して残っています。それこそ加藤先生のお話じゃないですけ

Ｆ自体を成長ラットの脳室内に打てば、異常行動は出ること

ど、光遺伝学とかＤＲＥＡＤＤで実験介入をして、ドパミンのはすでに報告しています。いわゆるＰＰ
Ｉの低下ですけどね。

ムは、環境面の影響を受けてエピジェネティクな動態が変化（那波） この 5 年間、私はこのテーマを思いっきり研究でき

過活動が、本当に聴覚機能をおかしくしているのか、是非実

新生児投与のモデルの場合と全く違うのは、先ほどのヒトへするという側面と、ゲノムの配列自体も変わってしまうといて、とても楽しかったのです。結果、あまり多く論文を書き験したいと思っています。

の抗体薬セツキシマブ症例と一緒で、成獣のＥＧＦ投与モデ

う側面があり、ゲノムの体細胞変異についての研究を主要きれず、皆さんにはお叱りを受けそうですが。私としては、

プレリミナリーですが、患者の上側頭回と同様、モデル動

なテーマの一つとさせて頂きました。その一環として、レト

新学術領域のスタート時点での研究は、行動変化や薬理反物でも加齢依存性に聴覚野の委縮が起こっているとおもわ

いわゆる一過性の現象なんです。

ロトランスポゾン LINE-1 に注目しました。LINE-1 は自分自応などの「マクロ」エンドフェノタイプレベルでしたが、最れます。聴覚野とドパミン、この２者をミクロのレベルで関（加藤） ともかく今までの全ての統合失調症モデルのいわ身のコピーを他のゲノム領域に転移させることができる転移

終的に自身のモデル動物の「マイクロ」エンドフェノタイプ（ド連性を解明することで、ひょっとしたらＥＧＦ投与ラットが幻聴

ゆるフェノタイプが、つまり行動フェノタイプが不完全であ因子ですが、神経前駆細胞では転移活性がオンになっておパミン回路異常、聴覚皮質の障害など）の分子細胞病態にを聞いていることを動物レベルでも証明できるかもしれませるというのが、どうも不満なところでありまして、やっぱり何り、その結果、神経細胞がそれぞれ異なった LINE-1 新規

たどりつけたので、ホットしています。

ん。これは私の希望、いや妄想かもしれませんがね。今後と言っても幻聴ですね。これを先生には研究して欲しいと思

ルでは、薬が切れた段階でスポッと精神障害は消えてしまう転移を有している可能性が考えられています。この現象がこの一連の研究は、私にとって 20 年間かけちゃったライ

は霊長類モデルの作製と解析も京都大學霊長類研究所と共います。

精神疾患に関係しているのではないかということで、患者死

フワークになってしまいました。もともとは統合失調症のサ同で進めていく予定です。ご存知のとおり、カニクイザル新（那波） 内の教室員にも、ＥＧＦマウスにも言っときます。
（笑）

後脳の LINE-1 のゲノムコピー数を定量しました。その結果、イトカイン仮説ということで、10 数種のサイトカインの動物

生児へのＥＧＦ投与動物は 思春期以降に急激な行動障害を統合失調症をはじめとして気分障害、うつ病、躁うつ病でも投与を実施して、認知行動変化を比較、検討したのですが、発症します。これらまで成果を基に、サイトカイン投与動物

LINE-1 のコピー数が前頭葉で有意に増大しているというこ

なかでも異常性が顕著だったのがＩ
Ｌ－１、ニューレグリンと上モデルの解析結果をちゃんと世に出して、あとは後輩、他の（喜田） 那波先生、最後に笑いで締めていただき有難うごとが見出せました。その後、統合失調症患者死後脳から神皮成長因子（ＥＧＦ）でした。とりわけＥＧＦ投与モデルの行研究者に継承できればと私的には思っています。

ざいました。先生方の益々の研究進展を祈念して、座談会

経細胞核を単離後、LINE-1 コピー数を再測定し、結果が再動変化の異常性と再現性が高いんです。また、霊長類でも（喜田） 今の加齢依存性というのは思春期のことですね。

を終了したいと思います。本日は長時間ありがとうございま

現されることを確認しました。この段階で Neuron 誌に投稿

異常行動が再現できていることからＥＧＦというサイトカイン（那波） ＥＧＦ投与モデルの認知行動障害の発症は思春期でした。

したのですが、てんこ盛りのリバイズのコメントが付きましにはまったわけです。残念ながらＥＧＦというサイトカインはすね。しかしあの脳萎縮は時間、もしくは加齢が必要です。

た。リバイズには結局 1 年以上かかってしまいましたが、領ガン研究分野ではトップスターですが、神経領域で研究して域内外の色々な先生のご助力を頂きました。統合失調症患いるのは、多分世界でも、私たちだけじゃないでしょうか。

者由来 iPS 細胞を用いたコピー数解析では理研 BSI の吉川

このＥＧＦ投与モデルの特徴は 2 つあります。ドパミン神経先生や慶應大学の岡野先生、カニクイザルを用いたコピー回路発達が傷害されていて、そのドパミン神経発火が成長

数解析では新潟大の那波先生、poly(I:C) 投与マウスを用い後にのみ過興奮を呈することです。いいかえれば成長後にた解析では奈良県立医大の岸本先生、バイオインフォマティ

異所性にドパミンが大量放出されるということになります。

クス解析では理研 BSI の加藤先生と、本当にこの研究領域

もう一つは大脳皮質の聴覚野で恒常的な過活動が出ていてがあったおかげで成し得た成果だと思っております。今後

聴覚システム機能が傷害されているということです。これら

は、死後脳での解析を進めると共に、動物モデルを使っての現象は、もしかすると統合失調症の思春期の幻聴発症をLINE-1 転移増大の分子機構の解析やより直接的に因果関係説明しているかもしれないということになります。

を証明する実験を行って行きたいと考えています。

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伝の相互作用がより明らかにできるのではないかと期待して最近ちょっと興奮するデータ発表がありました。抗がん剤（吉川） 先生の LINE-1 の仕事は、動物モデルを使った環の中にＥＧＦレセプター抗体（セツキシマブ）治療薬の副作

境要因の操作によって、かなり強い影響が出ることを示され用についての報告です。この抗がん剤投与後 1 時間以内にました。また、遺伝要因として、22q11 欠失の iPS 細胞を幻聴が出るという発表が福島医大からありました。

使った研究をされましたが、これからメカニズムを詳しく調（林） ほとんどの患者さんですか？

べることによって、関係する遺伝子経路の抽出や、環境と遺（那波） いえ、全ての治療例じゃないです。幻聴を発症す

15

Poster Archive

研究成果◆ 開催シンポジウム・セミナー ◆International symposium on

The 6thGenes
to Cognition, 2013

国際シンポジウム「遺伝子から認知機能へ」
ー 学習記憶研究の新展開 ー

Joint International Symposium with
Innovative Area (Microendophenotype of psychiatric disorders) and
RIKEN BSI-FIRST Program as Neuro2013 Satellite symposium

Venue; Lecture Room 132, Setagaya-campus,
Tokyo University of Agriculture

第６回 MCCS-Asiaシンポジウム

新学術領域「マイクロ精神病態」・理研FIRSTプログラム合同国際シンポジウム

Programs

Date :

15:00-15:05

Opening remarks Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)

15:05-15:50

Paul Frankland (University of Toronto, Canada)
Identification of a functional connectome for a long-term fear memory

June 19, 2013

(Wed)

Time : 8:50~18:30 (Registration starts at 8:30)

Bernard Balleine (University of Sydney, Australia)
Learning-related receptor translocation in ventral striatum

17:20-17:30

Discussion

Organizer; Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)
聡（東京農業大学応用生物科学部）

Phone 03-5477-2318 E-mail kida@nodai.ac.jp

Molecular, Cellular and Circuit Mechanisms underlying Cognition
認知の分子•細胞•回路機構

Karim Nader

Bernard Balleine

Paul Frankland

Invited speakers:
Cristina M. Alberini (New York University, USA)Angel Barco (CSIC, Spain)
Sumantra Chattarji (NCBS, India)
Jin-Hee Han (KAIST, Korea)
Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)
Eric Klann (New York University, USA)
Minmin Luo (National Institute of Biological Sciences, China)
Thomas J. McHugh (RIKEN Brain Science Institute)
Hideyuki Okano (Keio University)
Todd C. Sacktor (SUNY Downstate Medical Center, USA)
Minoru Saitoe (Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science)
Alcino J. Silva (UCLA, USA)
Kaori Takehara-Nishiuchi (University of Toronto, Canada)Moriel Zelikowsky (Caltech, USA)

Sponsor:
MCCS-Asia/RIKEN BSI

Co-sponsor:
Tokyo University of Agriculture

Credit:Grant-in-Aid of MEXT on Innovative Area
(Microendophenotype of psychiatric disorders) and
FIRST program(“Strategic Exploitation of Neuro-Genetics for Emergence of the Mind”)

Organizers:

Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)
Yasunori Hayashi (RIKEN BSI)
Shigeyoshi Itohara (RIKEN BSI)

No attendance fee but registration is required; e-mail information (name, title, institution) to micro@nodai.ac.jp. (Deadline, June 1st)
Poster presentation; e-mail information (title of poster, author, institution) to micro@nodai.ac.jp. (Deadline, June 1st)More information; see http://www.molcellcog.org, http://microend.umin.ne.jp

キックオフシンポジウム

第２回国際シンポジウム

第１回国際シンポジウム

3rd International symposium on

Genes
to Cognition, 2015

第 3 回 国際シンポジウム「遺伝子から認知機能へ」
ー 記憶を中心とした認知機能制御とその破綻による疾患 ーDate; 14:00~17:00, 27 July, 2015
日 時； 2015 年 7 月 27 日

午後2時 - 午後 5 時

Venue; Yokoi auditorium, Setagaya-campus,
Tokyo University of Agriculture
場 所； 東京農業大学世田谷キャンパス 横井講堂（アカデミアセンター 地下 1 階）
主 催； 新学術領域「マイクロ精神病態」

Programs
14:00-14:05

Opening remarks Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)

14:05-14:45

Paul Frankland (University of Toronto, Canada)Interrogating fear memory networks

14:45-15:25

Mauro Costa-Mattioli (Baylor College of Medicine, USA)
Translational regulatory mechanisms in synaptic plasticity and pathological learning

15:35-16:15

Karl-Peter Giese (King’ s College London, UK)A novel mechanism underlying long-term memory formation:
generation of multi-innervated dendritic spines

16:15-16:55

Brian Wiltgen (University of California Davis, USA)Interactions between the hippocampus and neocortex during memory retrieval

16:55

Concluding remarks Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)

Organizer; Satoshi Kida (Tokyo University of Agriculture)
問い合わせ先；新学術領域「マイクロ精神病態」事務局

領域代表；喜田聡（東京農業大学応用生物科学部）

Phone 03-5477-2318 E-mail : micro@nodai.ac.jp

Paul Frankland

第３回国際シンポジウム

Karl-Peter Giese

Mauro Costa-Mattioli

Brian Wiltgen

第４回国際シンポジウム

第５回国際シンポジウム◆ 高校生向け公開講演会 ◆高校生向け公開講演会

先 端 的 脳 科 学 に 挑 戦 する－基礎研究の成果を医学的応用に繋げる－

文部科学省科学研究費新学術領域（領域提案型）
マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出

高校生向け公開講演会
先端的脳科学に挑戦する－基礎研究の成果を医学的応用に繋げる－

2013年11月２日 AM１１:00‒12:00

2015年10月31日（土） 講 師 ： 喜田

東京農業大学世田谷キャンパス18号館８階1881教室

13：00～14：00

http://www.nodai.ac.jp/map/setagaya/index.html

聡新学術領域「マイクロ精神病態」領域代表
東京農業大学応用生物科学部バイオサイエンス学科教授

東京農業大学世田谷キャンパス18号館1階1811教室
http://www.nodai.ac.jp/map/setagaya/index.html

医学部に進学しないと医学に貢献できないと言われた人はいませんか？脳にはまだまだ謎が多く、基礎研究が進歩しなければ、その先の医学的な研究は進みません。すなわち、基礎研究と応用研究は表裏一体の関係です。この講演会では、記憶研究を題材にして、研究成果をどのように医学的研究に発展させるかを講演します。君も、脳のメカニズムを解明し、医学応用を目指す基礎系脳科学者を目指しませんか？
高校生向けの出張講義のレベルで話しますので、高校生であれば気軽に参加して下さい。
当日、東京農業大学では収穫祭（平成25年11月1-3日）が行われていますので、講義の前後は収穫祭を楽しんでお帰り下さい。

生命科学－農学の新しい可能性
医 学 部 に 進 学しな いと医 学 に 貢 献 で きな いと 言 わ れ た 人 は いませ ん か？
脳 に は まだ まだ 謎 が 多く、基 礎 研 究 が 進 歩しな け れ ば 、そ の 先 の 医 学 的 な研 究 は 進 みませ ん 。
す な わち 、基 礎 研 究 と 応 用 研 究 は 表 裏 一 体 の 関 係で す。
この 講 演 会 で は 、記 憶 研 究を 題 材 にして、研 究 成 果 をどのように 医 学 的 研 究 に 発 展 させるか を 講 演しま す。
君 も、脳 のメカニズ ムを 解 明し、医 学 応 用を目 指 す 基 礎 系 脳 科 学 者を目 指しませ ん か？
高 校 生 向 け の 出 張 講 義 のレ ベ ルで 話しま すので、高 校 生 であ れ ば 気 軽 に 参 加して 下さい 。
当日、東京農業大学では収穫祭（平成27年10月30日（金）～11月1日（日））が行われていますので、講義の前後は収穫祭を楽しんでお帰り下さい。

問い合わせ先東京農業大学バイオサイエンス学科動物分子生物学研究室内「マイクロ精神病態」事務局
Tel; 03-5477-2318 E-mail; micro@nodai.ac.jp

MICROENDOPHENOTYPE

問い合わせ先URL

東京農業大学バイオサイエンス学科動物分子生物学研究室内「マイクロ精神病態」事務局
Tel; 03-5477-2318 E-mail; micro@nodai.ac.jp

http://microend.umin.ne.jp

平成２５年１１月２日開催

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自閉症スペクトラム障害（autism spectrum
disorder：ASD）は「社会性行動の障害」と「活動と興味の範囲の著しい限局性や固執傾向」を主な特徴とする発達障害であり、発症頻度は人
口の 1% 以上と非常に高いことから病態の解明と治療法の確立が急務となっています。ASDの発症には遺伝的要因が強く関与することが知られており、これまでに多くの原因遺伝子候補が報告されました。特に近年 ASD 患者を対象とした大規模なエキソーム解析が行われた
結果、クロマチンリモデリング因子の一つである Chromodomain Helicase DNA-binding
8 (CHD8) が最も頻度の高い de novo 変異遺伝子として報告され、有力な ASD 原因遺伝子候補として注目を集めています。しかしながら、これまでに CHD8 の遺伝子変異が ASD の発症原因となる証拠は示されていませんでした。
CHD8 は Chromodomain Helicase DNAbinding タンパク質の一つであるクロマチンリ
モデリング因子として知られています。これまでにわれわれは CHD8 が p53 や b カテニンに結合し、これらの転写調節領域にヒストン H1をリクルートすることで転写活性を抑制していることを報告しました。Chd8 をホモ欠損した
マウスは胎生初期に死亡しますが、ASD 患者で発見された CHD8 変異は全てヘテロ変異であったことに加え遺伝子の全域に分布していたことから、CHD8 のハプロ不全が ASD の原因であることが示唆されました。そこでわれわれは Chd8 ヘテロ欠損マウスが ASD を発症していると予想し本研究を開始しました。

行動について検証しました。まず「T 字迷路試
験」を用いて記憶学習と固執傾向を評価したと
ころ、Chd8 ヘテロ欠損マウスは記憶学習には異常が見られなかったものの、野生型と比較して強い固執傾向が観察されました。さらに「社会的行動試験」を用いて社会性行動を観察した
ところ、Chd8 ヘテロ欠損マウスは初対面のマウスの近くにいる時間は長くなるものの、コミュ
ニケーション行動である追いかけ行動や臭い嗅ぎ行動は減少していました。この行動異常は
ASD 患者の「受動型」と呼ばれるタイプのコミュ
ニケーション障害に似ています。Chd8 ヘテロ欠損マウスで観察されたこれらの行動異常はヒト ASD の症状によく似ており、これは CHD8のハプロ不全によって ASD が発症したことを意味しています（図 1）。
CHD8 はクロマチンリモデリング因子である
ことから、われわれは遺伝子発現制御の異常がASD の発症原因であると推測しました。この仮説を検証するため RNA-seq 解析をおこない
Chd8 のヘテロ欠損によって発現が変化した遺伝子を探索しましたが、顕著に発現量が変化した遺伝子はほとんど検出できませんでした。これは予想外の結果でしたが、われわれは「少数の遺伝子の大きな変化ではなく、それぞれは小さい変動ながらも多数の遺伝子変化の相乗効
果が ASD の発症に関与している」と推測しました。そこで遺伝子の発現量変化を個々の遺伝子ではなく遺伝子セットとして解析する手法である Gene set enrichment analysis (GSEA)を用いて遺伝子の発現変化を解析したところ、Chd8 ヘテロ欠損マウスの脳内で ASD 患者の遺伝子発現パターンと似た遺伝子発現変化が起きていることを発見しました。特にシナプス関連タンパク質やイオンチャネルといった神経活性に関わる遺伝子の発現低下が目立つことから、神経細胞の機能低下が ASD の症状に関与している可能性が示唆されます。さらにこの中でも神経関連遺伝子の転写抑制因子である
REST のターゲット遺伝子が最も顕著に発現が減少しており、これに伴って胎生初期から中期の神経発達が遅延していることが示唆されました。つまり Chd8 ヘテロ欠損によって REST が活性化した結果、神経発達が遅延したと考えられます。さらに興味深いことに、REST ターゲット遺伝子の発現低下はヒト ASD 患者の死後脳のデータにおいても同様に観察されたことから、REST の活性化はヒトにおいても ASD に関与すると考えられます。
まとめと今後の展望
本研究は CHD8 のハプロ不全が ASD の原
因となることを直接的に示した初めての報告であり、さらに REST の活性化が ASD 発症に関与することも今まで知られていなかったことから、これも本研究の重要な発見です。われわれは本研究で得られた知見から「CHD8 ハプロ不結果

文部科学省科学研究費新学術領域（領域提案型）

マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出

講師： 喜田 聡
新学術領域「マイクロ精神病態」領域代表
東京農業大学応用生物科学部バイオサイエンス学科教授

研究の背景

Place : Kyoto International Conference Center, Annex Hall

Karim Nader (McGill University, Canada)
Forgetting as an active Neurobiological Process.

16:35-17:20

問い合わせ先；喜田敬一（九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野）
剛（藤田保健衛生大学総合医科学研究所システム医科学研究部門）

Molecular Cellular Cognition Society

午後３時 - 午後５時３０分

場 所； 東京農業大学世田谷キャンパス１号館１３２教室
後 援； 新学術領域「マイクロ精神病態」

15:50-16:35

中山
宮川

ASIA SYMPOSIUM

Date; 15:00~17:30, 12 March, 2013
日 時； 2013 年 3 月１２日

MCCS

CHD8 のハプロ不全は REST の異常活性化を伴って自閉症の発症原因となる

Unraveling the Microendophenotype of Psychiatric Disorders
at the Molecular, Cellular and Circuit levels.

http://microend.umin.ne.jp

平成２７年１０月３１日開催

平成２８年１０月２９日開催

CHD8 の遺伝子変異をもつ ASD 患者は典型的な ASD 症状に加えて、巨頭症と腸管の異常を高頻度で合併するという特徴があります。
一方 Chd8 ヘテロ欠損マウスも脳重量が増加
し、腸管運動が低下する傾向を示すことから、
やはり ASD 患者の特徴を再現していました。
さらに ASD 患者の多くに不安の増加がみられることから、Chd8 ヘテロ欠損マウスに「オープンフィールド試験」「明暗選択箱試験」「高架式十字迷路試験」という 3 つの独立した行動試
験をおこない、不安の強さを検証しました。その結果、いずれの試験においても Chd8 ヘテ
ロ欠損マウスは顕著に不安様行動の増加を示し、ASD 患者の症状を再現していました。次に ASD の主要な症状である固執傾向と社会性

図 1 ASD 患者の遺伝子変異を再現したマウスは ASD を発症した
ASD 患者で発見された遺伝子変異は全てヘテロ欠損だったことから、Chd8 をヘテロ欠損するマウスを作製することで遺伝子変異を再現したところ、このマウスは自閉症様の行動異常を示した。

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全による REST の活性化によって神経発達が遅延した結果、ASD が発症する（図 2）」という仮説を立て検証を進めています。また、Chd8
ヘテロ欠損マウスはヒト ASD を再現するモデル動物であり、研究ツールとしてだけでなく創薬にも大いに役立つことが期待されます。われわれもすでに遺伝学的手法と薬剤投与による治療実験を始めており、ASD の治療法の開発を目指しています。

アコニターゼやイソクエン酸脱水素酵素の遺伝子発現は変化しなかった。これらの結果は、リチウムやバルプロン酸の慢性投与は、イソ
クエン酸の CSF 濃度や脳内のイソクエン酸脱水素酵素に影響を与えないことが示唆された。
以上の結果より、双極性障害患者の脳では
IDH3A や IDH3A の発現が低下することにより、CSF 中のイソクエン酸濃度が増加しているものと推測された。IDH3A は細胞のミトコ
ンドリア内にあるクエン酸回路（あるいは、Ｔ
ＣＡサイクル、クレブス回路）に存在することから、今回の知見は、双極性障害の脳では、ミトコンドリア内のクエン酸回路の IDH3A の発表論文
CHD8 haploinsufficiency results in autistic-likephenotypes in mice
Katayama Y, Nishiyama M, Shoji H, Ohkawa
Y, Kawamura A, Sato T, Suyama M, Takumi T,
Miyakawa T, Nakayama KI. Nature, 537: 675-679,
2016

図 2 CHD8 遺伝子変異による ASD の発症モデル
通常 CHD8 は REST を抑制しているが、CHD8 に遺伝子変異が起こると REST の抑制が解除され、REST が活性化することで神経発達が障害される。われわれはこの神経発達の異常が ASD の原因であると考えている。

双極性障害の病因にミトコンドリアのクエン酸回路異常が関与- ＣＳＦのメタボロミクス解析を用いた解析 橋本双謙二（千葉大学社会精神保健教育研究センター・病態解析研究部門）

極性障害は、統合失調症と並ぶ代表的な精神疾患であるが、その病因は未だ不明である。これまでの多くの研究から、生体内でエネルギー産生に重要な役割を果たしているミトコンドリアの異常が指摘されている。 一方、精神疾患の病因・病態解明には、患者の生体試料や死後脳を用いる事が必要であり、特に、脳脊髄液（CSF: Cerebrospinal
fluid）や血液などの生体試料は、精神疾患の病因・病態研究に不可欠である。
メタボロミクス解析は、生体内の細胞の活動によって生じる代謝物を網羅的に解析する方法である。本研究において、筆者らは気分安定薬等で治療中で症状が安定している双極性
障害患者
（男性）
と年齢を一致させた健常者（男性）の CSF サンプルのメタボロミクス解析を実施し、解糖系 / 糖新生、クエン酸回路、ペントースリン酸経路、脂質代謝、アミノ酸代謝、核酸代謝などを含む 116 物質を測定した。得られたデータをロジスチック解析した結果、患者群で唯一、イソクエン酸濃度が有意に増加している事を見出した。また治療薬などの様々な臨床データとの関連を調べたが、特に関連はなかった。
次に、CSF 中 のイソクエン酸 濃 度 の 増 加の原因を調べるために、双極性障害患者の死後脳（米国スタンレー医学財団から提供）を
用 いて、イソクエン酸 の 合 成 酵 素（アコニ
ターゼ）や分解酵素（イソクエン酸脱水素酵素）の遺伝子発現を調べた結果、アコニター

18

ゼ（ACO1, ACO2）の遺伝子発現はコントロール群と比較して差は無かった。 一方、イソクエン酸を分解するイソクエン酸脱水素酵
素（IDH: isocitrate dehydrogenase,IDH1,
IDH2, IDH3A, IDH3B, IDH3G） の 中 で、
IDH3A および IDH3B の遺伝子発現が、双極性障害患者の死後脳で有意に低下していた。
さらに、別の死後脳サンプル（米国スタンレー
医学財団から提供）を用いて、IDH3A および
IDH3B の蛋白発現を調べた結果、双極性障
害患者の小脳で、有意に減少している事を見出した。さらに、健常者と双極性障害患者（スウェーデン人）の遺伝子解析を行った結果、アコニターゼやイソクエン酸脱水素酵素の遺伝子多型との関連は見られなかった。
さらに治療薬の影響を調べる目的で、雄性ラットに双極性障害の治療薬であるリチウムあ
るいはバルプロン酸を４週間慢性投与した。その後、ラット CSF を採取し、同様にメタボロ
ミクス解析を行った結果、ラット CSF 中のイソ
クエン酸濃度は、これらの薬剤の慢性投与では変化しなかった。また、ラット脳においても、減少により、イソクエン酸濃度が高くなっていると推測される（図参照）。また今回の研究
成果は、これまで提唱されている双極性障害のミトコンドリア異常仮説を支持する結果である。今後の展望として、クエン酸回路の異常が双極性障害の病因にどのように関わっているかを明らかにすると共に、双極性障害の新しい治療ターゲットになる可能性があると思われる。
本研究成果は、文科省科研費新学術領域「マイクロ精神病態」の計画班である理化学研究
所・脳科学研究センターの吉川武男先生、大塚製薬株式会社、
カロリンスカ研究所
（スウェー

デン）
、ヨーテボリ大学（スウェーデン）と共同で実施した国際共同研究である。

掲載論文
Yoshimi N, Futamura T, Bergen SE, Iwayama
Y, Ishima T, Sellgren C, Ekman CJ, Jakobsson
J, Pålsson E, Kakumoto K, Ohgi Y, Yoshikawa
T, Landén M, Hashimoto K: Cerebrospinal fluid
metabolomics identifies a key role of isocitrate
dehydrogenase in bipolar disorder: Evidence insupport of mitochondrial dysfunction hypothesis.
Molecular Psychiatry 21(11):1504-1510 (2016).

ミクログリアの炎症性サイトカイン産生の恐怖記憶制
御メカニズムへの関与の解明～心的外傷後ストレス障害の有効な治療法開発を目指して～
兪

志前・福島

穂高・喜田

聡・富田

博秋

心

的外傷後ストレス障害（PTSD）は災害
や事故・暴力等による心的外傷体験に伴う恐怖記憶が不快な感情や身体反応を伴って蘇ること等が長期に渡って持続し、日常生活に支障をきたす状態です。PTSD の病状はうつ病や不安障害の治療薬の内服による一定の改善効
果は示されていますが、その効果は限定的で、
PTSD の病態メカニズムの理解に基づいてより有効な治療薬が開発されることが望まれます。
一方、PTSD は心的外傷となるような恐怖体験の記憶の消去がうまく行われない状態と考えられますが、このような恐怖記憶の固定化や持続、消去の神経回路メカニズムは動物モデルで精力的に解明が進んでいます。
これまでに PTSD 罹患者の血液やストレスを与えられたモデル動物の脳では、炎症を引き起こすサイトカインという種類の一群のタンパク質の量の異常が指摘されていました。脳内には神経細胞以外にもアストロサイトやミクログリア
といった細胞がありますが、これらの細胞は炎症性サイトカインの産生に重要な役割も持っています。中でも、ミクログリアは末梢の免疫細胞と類似の由来、機能を持ち、中枢神経内の免疫・炎症制御の中心的役割を担うと考えられています。近年では、ミクログリアは神経細胞のシナプスの刈込を調整する等、神経回路機能調整にも関わっていることが知られてきています。炎症は精神現象と異なり、ある程度、客観的に把握し得る現象です。また、末梢の組織でも脳内と共通のメカニズムで炎症が生じることから、脳内の現象を反映する末梢血液中のバイオマーカーを特定することが可能かも知れず、そうなれば、臨床の現場でも広く用いることができます。

そのようなことから、今回の研究では PTSDの中核症状を説明する恐怖記憶の形成や持続過の過程に炎症性サイトカインを産生するミク
ログリアという細胞の機能変化が関わっているという仮説の元、実験を行いました。その結果、ミクログリアで炎症性サイトカインの１つである
腫瘍壊死因子α (TNF α ) というタンパク質の産生が亢進しているということが恐怖記憶の持続に繋がり、TNFα産生を抑えることで恐怖記
憶が消去されることが分かりました。
見慣れない環境におかれたしばらく後に電気刺激を受けるという恐怖体験を経験したマウス
は、恐怖体験を受けた時と同じ環境におかれると、電気刺激を受けなくても、恐怖体験を思い出して、すくんで動かなくなる傾向があります。
短時間、恐怖体験をした場所にいた後、直ぐにそこを離れると、恐怖の記憶が固定します。一方、恐怖体験を経験した場所に置かれ、始めはすくんで動けなかったマウスでも、電気刺激なしに長時間同じ環境に留まっていると、その場所にいても安全であることを学習し、すくむ時間が減って、動くようになります。このことは恐怖記憶が消去されることを反映していると考えられています。実験では、電気刺激による恐怖体験を経験した 24 時間後に３分間だけ電気刺激なしに同じ環境に置いただけで恐怖記憶がその次の日に残っている恐怖記憶固定マウスと、
３０分間おくことで、その場所が安全であることを学習した恐怖記憶消去マウスとを、そのまた 24 時間後、同じ環境に置いて電気刺激を与えることなく行動を観察しました。対照として、電気刺激を受けたことのない対照マウスを同じ場所に置いても、行動がすくむことはなく、観察時間中、ほとんどずっと動き続けました。恐怖記憶固定マウスでは、恐怖体験を思い出して行動がすくみ、全観察時間の半分以上もの間、行動が止まっていたのに対して、恐怖記憶消去
マウスでは、すくみ時間がその半分程度に減少

19

班員リスト
しました。恐怖体験を経験していない対照マウ
スの脳においては、記憶に関与する海馬において前述のミクログリア細胞全体のうち、炎症性
サイトカインである TNFαを産生する活性化ミ
クログリアは 3 割程度であるのに対し、恐怖記
憶固定マウスではその比率が 5 割近くまで上昇しました。これに対して、恐怖記憶消去マウス
では TNFαを産生する活性化ミクログリアの比率が３割を切るまでに減少しました。このことから、恐怖体験の過程でミクログリアの TNF α
産生が高まり、その産生の低下が恐怖記憶の消失と相関していることを示唆されました。
そこで、ミクログリアの炎症性反応を抑制することが知られるミノサイクリンが恐怖記憶とミクログリアの TNF α産生に及ぼす効果を調べる実験を行いました。上記と同じ方法で恐怖記
憶の固定・消去への効果を再度検証したところ、
電気刺激を受けた同じ場所に電気刺激なしに３分間置かれた恐怖記憶固定マウスで半分以上の時間すくんでいたものが、３０分間置かれた

恐怖記憶消去マウスではすくみ時間がその半分程度に減少することが再現されましたが、その際に同時にミノサイクリンを投与されたマウス
では、始めから電気刺激を与えられていない対照マウスと同様にほとんど止まることなくずっと動き続け、顕著な恐怖記憶消去の促進効果が認められました。記憶を司る海馬という脳部位において、炎症性サイトカイン TNFαを産生す
るミクログリアの比率も恐怖記憶の馴化に伴って５割近くから３割を切るまでにまでに減少する
ことが再現されましたが、ミノサイクリン投与によりその比率は５％前後まで落ちており、ミノサ
イクリンによる顕著なミクログリア TNFα産生抑制が観察されました。
以上のことから、恐怖記憶の消退にはマウス
海馬のミクログリア TNF α産生亢進の減少が関与していることが示され、ミノサイクリン等のミクログリア TNFα産生を抑制する薬剤が心的外傷後ストレス障害の病状を改善する可能性が示唆されました。今後、TNFα産生を抑制する

薬剤の臨床応用に向けた取り組みを行う計画です。
この研究は文部科学省新学術領域研究（領域提案型）の研究課題「マイクロエンドフェノ
タイプによる精神病態学の創出」に基づいて東北大学の兪志前、富田博秋らと東京農業大学の福島穂高、喜田聡らとの共同で行われた研究の成果です。本研究成果は、2016 年 9 月に精神神経免疫学領域で最も被引用数の多い学
術雑誌 Brain Behavior and Immunity 電子版に掲載されました。

論文名 書誌情報
論文名：Microglial production of TNF-alpha isa key element of sustained fear memory
論文名（和文）：ミクログリアの TNF α産生は恐怖記
憶の持続の鍵となる要因である
雑誌名：Brain, Behavior, and Immunity
http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2016.08.011

計画研究
A01 細胞〜シナプスレベルのマイクロエンドフェノタイプ
テーマ
統合失調症由来 iPS 細胞を用いた病態関連分子・細胞基盤の解明
精神疾患マイクロエンドフェノタイプとしての樹状突起スパインの解析
精神疾患におけるシナプス超分子構造機能連関の変容

研究代表者

所属

吉川 武男

理化学研究所・脳科学総合研究センター・チームリーダー

林（高木）朗子
廣瀬 謙造

群馬大学・生体調節研究所・教授
東京大学大学院・医学系研究科・教授

A02 回路〜個体レベルのマイクロエンドフェノタイプ
研究代表者

所属

双極性障害の原因神経回路の解明

テーマ

加藤 忠史

理化学研究所・脳科学総合研究センター・チームリーダー

グルタミン酸シグナルを介した精神疾患病態に関するマイクロエンドフェノタイプの解明

橋本 謙二

千葉大学・社会精神保健教育研究センタ－・教授

精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明

富田 博秋  

東北大学・災害科学国際研究所・教授

A03 脳外環境要因が脳内に引き起こすマイクロエンドフェノタイプ
テーマ

研究代表者

環境要因が導く精神疾患モデルを用いたマイクロエンドフェノタイプ同定と分子基盤解明

喜田 聡

所属

精神疾患患者死後脳における神経細胞ゲノム動態の解析

岩本 和也

東京大学大学院・医学系研究科・分子精神医学講座・特任准教授

精神疾患においてサイトカインがもたらす神経エンドフェノタイプの変換と病態

那波 宏之  

新潟大学・脳研究所・教授

東京農業大学・応用生物科学部・教授

公募研究（第 2 期）
A01 細胞〜シナプスレベルのマイクロエンドフェノタイプ
テーマ

研究代表者

所属

高感度シナプスカルシウムプローブを用いたスパイン内代謝の病態進行の研究

大倉 正道

埼玉大学・大学院理工学研究科・准教授

うつ病における新生神経細胞の役割の解明

菅谷 佑樹

東京大学大学院・医学系研究科・神経生理学教室・助教

統合失調症のネットワーク障害とパルブアルブミン陽性ニューロンの KCNS3 発現低下

橋本 隆紀

金沢大学・医学系・脳情報病態学（神経精神医学）・准教授

コネクトーム技術を用いた脳内微小構造の標準化と異常解析

深澤 有吾

福井大学・医学部・脳形態機能学領域・教授

精神疾患発症脆弱性分子のシグナルネットワークとマイクロエンドフェノタイプ

貝淵 弘三

名古屋大学大学院・医学系研究科・神経情報薬理学・教授

iPS 細胞の分化系の技術開発および独自の統合失調症多発家系患者の分子病態解析中澤 敬信

大阪大学大学院・薬学研究科・特任准教授

精神疾患のプレシナプスエンドフェノタイプの形成・維持機構の解析小林 克典

日本医科大学・薬理学・准教授

PACAP 高発現マウスを用いた PTSD 脆弱性のマイクロエンドフェノタイプ

小出 剛

国立遺伝学研究所・マウス開発研究室・准教授

超解像で可視化するシナプスナノドメインに着目した精神病態表現型解析

深田 優子

生理学研究所・生体膜研究部門・准教授

A02 回路〜個体レベルのマイクロエンドフェノタイプ
テーマ
ストレス性精神疾患における扁桃体外側核の病態解明
精神病態脳における大規模２光子解析法の開発
精神疾患に関与する遺伝・環境因子で前頭前野の発達期に現れるマイクロエンドフェノタイプ
高精細全脳イメージングによるマイクロ精神病態の探索
微細な組織構築変化をマイクロエンドフェノタイプとする精神神経疾患の病態解明

研究代表者
森寿
喜多村 和郎
櫻井 武
橋本 均
久保 健一郎所属
富山大学大学院・
医学薬学研究部（医学）分子神経科学講座・教授
山梨大学・医学部・生理学講座・教授
京都大学大学院・医学研究科・
メディカルイノベーションセンター・准教授
大阪大学大学院・薬学研究科・神経薬理学分野・教授
慶應義塾大学医学部解剖学・講師
藤田保健衛生大学・総合医科学研究所・
システム医科学研究部門・教授

非定型炎症を伴う精神疾患モデル動物を活用したマイクロ精神病態の同定と分子機序解明

宮川 剛

グリア細胞からみる精神疾患

和氣 弘明

自然科学研究機構・生理学研究所・准教授

精神疾患病態におけるドーパミンシグナル関連マイクロエンドフェノタイプの解明

池田 和隆（公財）東京都医学総合研究所・
依存性薬物プロジェクト・プロジェクトリーダー

各種精神疾患の de novo 発症に共通に関連する遺伝子の機能解析と病態解明

星野 幹雄

国立研究開発法人国立精神神経医療研究センター・
神経研究所・部長

新規モデルマウスを用いた自閉症マイクロエンドフェノタイプの解明

中山 敬一

九州大学・生体防御医学研究所・教授

慢性ストレス・慢性疼痛による分界条床核－腹側被蓋野神経 回路の機能的変化

南 雅文

北海道大学・薬学研教授

A03 脳外環境要因が脳内に引き起こすマイクロエンドフェノタイプ
テーマ

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研究代表者

所属

グリア細胞における MHC クラス I 分子の過剰発現とマイクロエンドフェノタイプ

山田 清文

名古屋大学・医学部附属病院・教授

マウス反復ストレスによる情動変容を担う自然免疫関連分子の作用とその活性化機構

古屋敷 智之神戸大学大学院・医学研究科・薬理学分野・教授

ストレス性精神疾患モデル動物における痛み情動回路の制御機構とその応用

渡部 文子

東京慈恵会医科大学・総合医科学研究センター・
神経科学研究部・准教授

Identifying a microendophenotype of post-traumatic stress disorder

Joshua Johansen

国立研究開発法人理化学研究所・脳科学総合研究センター・チームリーダー

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領域活動報告
領域公式行事
1）第５回国際シンポジウムの主催「Cellular and Circuit Mechanisms underlying Psychiatric Disorders」
日 時：2016 年 7 月 19 日
場 所：横浜ワールドポータース６階
  イベントホール
世界各国より著名な研究者を招聘して、精神病態を細胞・回路レベルで理解するためのシンポジウムが開催されました。iPS 細胞を用いた分子細胞生物学的研究から光遺伝学を用いた回路研究まで、多彩な研究が紹介されました。

２）第 8 回マイクロ精神病態領域班会議

日 時：2017 年 1 月 20 〜 22 日
場 所：新潟大学脳研究所、新潟県月岡ニューホテル冠月

２泊３日にわたって、計画研究代表者と公募研代表者（第 1 期、第 2 期）が研究進展を報告しました。この班会議に先立ち、20 日には新潟大学脳研究所（那波宏之所長）において、柿田明美教授のご厚意のもとで、研究所見学が行われました。また、20 日、21 日には若手育成のためのポスター発表が行われました。両日共に深夜まで、ディスカッションが盛り上がりました。

講演者（敬称略）
Kazu Nakazawa (University of Alabama,
USA)、Jun Yao (Tsinghua University,
China)、Hongjun Song (Johns Hopkins
University, USA)、Guo-Li Ming (Johns
Hopkins University, USA)、Andrew Holmes(NIH/NIAAA, USA)、Mazen Kheirbek(University of California San Francisco,
USA)、Cyril Herry (INSERM, Neurocentre
Magendie, France)、Attila Losonczy(Columbia University, USA)、林（高木）朗子（群馬大学）、加藤忠史（理研）、那波宏之（新潟大学）、喜田聡（東京農大）

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若手育成活動
1）若手育成合宿の開催

若手育成を目的として「若手育成合宿」と銘打ち、２日間にわたる盛りだくさんの活動を行いました。
日 時：2016 年 3 月 2 〜 3 日
場 所：理化学研究所
主なプログラム❶ 理研の施設と研究室見学
理化学研究所脳科学総合研究セン
タ ー（ 理 研 BSI） の 俣 賀 宣 子 先 生に施設の紹介をお願いした後、BSI
研究基盤センター長の板倉智敏先生、同センター動物資源開発支援ユ
ニット・ユニットリーダーの高橋英機先生を初め、糸原重美先生、Josh
Johansen 先 生らのご 厚 意により、
理研 BSI のマーモセット棟を含む動物施設と研究室の見学を行いました。

❸ 特別講演として、理化学研究所 Charles Yokoyama 先生に「Foundations of Scientific Manuscript Writing」と題して、論文作製・執筆の方法に関して講演をお願いし、その後、ランチをとりながらラウンドテーブルディスカッショ
ンを行いました。
❹ 若手シンポジウム
領域内の若手研究代表、博士研究員、大学院生によるオーラルの研究成果発表会を開催し、若手中心の議論とディスカッ
ションの場を設けました。
発表者：石川理絵（東京農大）、任乾（千葉大学）、篠原亮太（神戸大学）、兪志前（東北大学）、小林克典（日本医科大学）、
片山雄太（九州大学）、北岡志保（神戸大学）、中山翔太（東京大学）、渡邊理紗（東京大学）、長谷川俊介（東京農大）、
大西泰地（廣瀬 G）、植松朗（理研）❷ Bench and Bed on the Round Table
新学術領域「精神機能の自己制御性の理解にもとづく思春期の人間形成支援学」との共催により、精神疾患の基礎研究と臨床研究間のギャップを理解し、今後の連携を深めるため、利根川進先生（理研 BSI センター長、MIT）、清水栄司先生 ( 千葉大学 )、笠井清登先生（東京大学）、和氣弘明先生（生理学研究所、現神戸大学）の講演と指定論者を中心としたディスカッションを行いました。
司会：林（高木）朗子（群馬大学）、喜田 聡（東京農大）
指定論者；宮川剛（藤田保健衛生大学）、
小出剛（国立遺伝学研究所）、加藤忠史（理研）、
山森哲雄（理研 BSI）
、須原哲也（放射線医学総合研究所）、
喜多村和郎（山梨大学）、菅谷佑樹（東京大学）（敬称略）❺ ポスターセッション
若手による研究成果のポスター発表を行いました。

2）第５回国際シンポジウム「Cellular and Circuit Mechanisms underlying Psychiatric Disorders」（平成 28 年 7 月 19 日；前記に記載）において、若手と海外研究者との交流の場を設けました。

24254）新潟大学脳研究所見学

3）若手シンポジウムの開催「マイクロ精神病態・適応回路シフト・記憶ダイナミズム：三領域合同若手シンポジウム」を開催しました。

日 時：2017 年 1 月 20 日

日 時：2016 年 12 月 21 日
場 所：一橋講堂

新潟大学脳研究所（那波宏之所長）において、（削除）柿田明美教授のご厚意のもと、その病理学分野所蔵の脳標本、凍結標本、保管システムの見学会が行われました。

精神疾患の背景 にある回路・シナプス・分子動態の変容を探る「マイクロ精神病態」と、行動適応のために回路が機能的にシフトするメカニズムを解明する「適応回路シフト」、認知機構を生み出す神経回路・シナプスさらに 分子機構の動態を解明する「記憶ダイナミズム」の三つの新学術領域における新進の研究者を紹介し、今後の研究のブレークスルーについて発表して頂きました。
講演者（敬称略）
佐々木拓哉（東京大学）、北岡志保（神戸大学）、植松朗（理化学研究所）、濱口航介（京都大学）、掛川渉（慶應義塾大学）、
佐野裕美（生理学研究所）、豊島学（理化学研究所）、澤田知世（理化学研究所）、日置寛之（京都大学）、林悠（筑波大学）、
村田唯（熊本大学）、殿城亜矢子（千葉大学）

アウトリーチ活動
高校生向け公開講演会
平成 28 年 10 月 29 日 東京農業大学１８号館 1 階 1811 室
アウトリーチ活動の一環として、喜田聡（本新学術領域代表）が高校生向けの公開講演会「先端的脳科学に挑戦するー科学の力で脳を操作する。脳力の向上と疾患治療を目指してー」を行いました。

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