第31回抗悪性腫瘍開発フォーラム「プレシジョンメディシン時代の臨床開発とその体制」

SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN adaptive platform
trials to accelerate precision oncology innovations– focusing on metastatic colorectal cancer clinicaldevelopment –国立がん研究センター東病院消化管内科・科長

吉野孝之

Feb 5th, 2022

Agenda in My Talk
• SCRUM-Japan• CIRCULATE-Japan• Beyond Genomics• Toward global platformer

Genomic markers in mCRC
with existing or potential matched therapies
RAS mut +/PIK3CA/PTEN mut

KRAS G12C inh
Polo-like Kinase inh

8%

45%

PIK3CA/PTEN mut

1%

Kinase inh Gene fusion
MET inh MET ampl
anti-HER2 HER2 ampl

2%
2%

1%

26%
2%

2%

2%

POLE mut
MSI + other
MSI
BRAF non-V600

anti-PD1/L1 + anti-CTLA4* mAb: monoclonal antibody

8%Wild-typeanti-EGFR mAb*

BRAF V600E

BRAF inh + anti-EGFR mAb* +/- MEK inh

Modified citation from reference Dienstmann R, Tabernero J, et al. ASCO Edu. Book2018

SCRUM-Japanの体制
SCRUM-Japan

the Nationwide Cancer Genome Screening Project as Academic-Industrial
Collaboration for Individualized Medicine in Japan

中央測定：NGSマルチプレックス解析システム
分析
結果
報告

契約

患者がん
資料提出

登録

参加施設

分析
結果
報告

SCRUM-Japan

患者照会
システム
LC-SCRUMJapan

解析費用

外部アドバイザー

LC-SCRUMJapan

NCC

契約

参加費用

患者照会
システム

GI-SCREENJapan

産学連携がんゲノム
スクリーニングプロジェクト

EPOC

契約

患者がん
資料提出

登録

GI-SCREENJapan
参加施設
契約

ゲノムおよび臨床データ

各共同研究参加企業

臨床開発治験施設

治験医師
による決定

各共同研究参加企業および医師主導の臨床試験
SCRUM-Japanは、それぞれ別の臨床試験から組織されている

会社A 会社B 会社C 会社D 会社E 会社F 会社G

IITs

IITs

IITs : Investigator-Initiated Trials

治験医師
による決定

臨床開発治験施設

SCRUM-JapanSCRUM-Japan GI-SCREEN,
GOZILA and MONSTAR-SCREEN
2016

ctDNA

TissueGI-SCREEN
Launched in Feb 2015
GI-SCREEN-MSI
Launched in Oct 2015

2017

2018

2019

2020

2021

Completed in Apr 2019
Completed in Mar 2019
Plasma OncoBEAM CRC RAS
Launched in Jun 2017

Completed in Feb 2018
Ongoing

Tissue,ctDNA,
and fecal
DNA

GOZILA
Launched in Jan 2018
GenomeTranscriptome
Proteome
Microbiome
Artificial Intelligence
Planning

TissueandctDNA

Solid tumors

Gastrointestinal cancers

2015

Ongoing

MONSTAR-SCREEN
Launched in Jul 2019
MONSTAR-SCREEN-2
Launched in May 2021

SCRUM-Japan
Registry
Launched in Jul 2017

Ongoing
Ongoing

GI-SCREEN

GOZILAMONSTAR-SCREEN

MONSTAR-SCREEN-2

Cancer

Gastrointestinal cancers

Gastrointestinal cancers

Solid tumors

Solid tumors

Sample size

5743

7000

2206

2750

Molecular
profiling

Tissue DNA/RNA targeted sequencing(OCA)

Plasma DNA targeted sequencing(Guardant360)

Tissue and plasma DNA targeted
sequencing (F1CDx and F1L CDx)
Fecal microbiome(16S sequencing, shotgun metagenomic
sequencing, single-cell metagenomics)

Tissue and plasma WES/WTS, and buffy
coat WES (CARIS assay)
Tissue IHC (HER2 and PD-L1)
Multiplex IHC

StatusCompleted

Active recruitment

Completed

Active recruitment

Abbreviations: F1CDx, FoundationOne CDx; F1L CDx, FoundationOne Liquid CDx; IHC, immunohistochemistry; OCA, Oncomine Comprehensive Assay; WES, whole exome sequencing;
WTS, whole transcriptome sequencing.
Nakamura Y, Yoshino T, et al.: Cancer Science. 2021.

SCRUM-JapanのProject全体像“見えないがん”

癌の進行度

Potential
Patients“見えるがん”
Stage 0

Carcinomain situStage 1
Localized

Stage 2

Early Locally
Advanced

Stage 3Late Locally
Advanced

Stage 4

Metastasized

全身治療（e.g. 抗がん剤、分子標的薬、免疫療法）

治療方針
局所治療（e.g. 内視鏡治療、外科治療、放射線治療）

SCRUM-Japan
CIRCULATE-Japan
プロジェクトCOSMOSGOZILAMONSTARSCRUM-Japanの実績: がん個別化治療の挑戦
2015年2月からがん組織を用いたゲノム解析を始動

Stage IV期消化器がん

Stage IV期固形がんStage IV期肺がん

2020年7月10日時点

NGS*検査数
17,000+

参加施設
270+

企業
最大17社

臨床試験
参加人数
600+

臨床試験数
50+

薬事承認
9薬＆
9CDXs**

備考；*本体研究のみ: **CDX=コンパニオン診断薬

大規模臨床・ゲノム統合DBをアカデミアおよび製薬企業と共有

米国NCI-MATCH と SCRUM-Japanとの比較
NCI-MATCH（米）SCRUM-Japan（日）公的資金

企業＋公的資金

プロジェクト開始年

2015

2015

遺伝子解析パネル

商用パネル（OCP）他

商用パネル（OCP）他

医師主導治験

医師主導＋企業治験

Closed 型

Open platform型

試験数

40

56（医師主導20）

対象疾患

すべての固形がん

肺・消化器がん

症例登録数

6,000例

17,000+例

治験登録率

5%（改訂前）

3%

11試験

30試験

薬事承認取得2剤

11剤（13適応）で取得

臨床ゲノムデータ共有

無アカデミア66施設＋企業17社

リキッドバイオプシー導入

未7,000例収集済み

Microbiome解析導入

未

導入済み（2019）

未実施

収集中、薬事申請中

資金

治験内容
スクリーニングから治験登録形態

終了・報告試験数

規制対応レジストリ収集

Liquid Bx SCR

SCRUM-Japan ctDNA Screening Platform
As of Nov 2021

N= 4776
Stage IV GI Cancers mainly
Since Jan 2018

N= 2206
Stage IV solid tumors
Since July 20199

Liquid Bx SCR

Ongoing Clinical Trials
Nationwide Genome
Screening Project

Tumor-specificapproach

SCRUM-Japan GI-SCREEN

CRC

ctDNA解析(Guardant360)

Non-CRC GI
Tumor-agnostic
approach

Non-GI Solid

ctDNA解析(Guardant360)

N=5,000NEW

HER2 amplification

Trastuzumab + Pertuzumab(TRIUMPH)

BRAF V600E MT

Eribulin (BRAVERY)

BRAF non-V600E MT

Encorafenib + Binimetinib+ Cetuximab(BIG BANG)

MET amplification

Cabozantinib + Panitumumab(METBEIGE)

RAS WT

Re-challenge with anti-EGFR
mAb (PURSUIT)HER2 amplification

DS-8201a (HERB)bTMB-High

Nivolumab (bTMB-H basket)

Any FGFR alteration

TAS-120 (TiFFFANY)HER2 amplification

DS-8201a (HERALD)ROS1 fusion

Brigatinib (Barossa)

BRCA mutation

Niraparib (NIR-B)

NFE2L2 mutation

Sapanisertib (TRIGATE)

10TRIUMPH試験の概要
SCRUM-Japanプラットフォーム

腫瘍組織スクリーニング

GI-SCREEN

HER2スクリーニング

腫瘍組織の遺伝子パネル検査

 免疫組織化学的染色
 蛍光in situ
ハイブリダイゼーション

HER2遺伝子増幅

腫瘍組織でHER2陽性

TRIUMPH試験

リキッドバイオプシー
スクリーニング

ペルツズマブ+トラスツズマブ
併用療法
GOZILA

リキッドバイオプシー

リキッドバイオプシーでHER2陽性

Nakamura Y, Yoshino T, et al.: Nat Med. 2021
Presented by Yoshinori KAGAWA

腫瘍縮小率, 奏効率
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100

ORR in tissue+ (n= 27), ctDNA+ (n= 25)
and SCRUM-Japan Registry (n= 13) patients.

50

Best confirmed response
Complete response
Partial response
Stable disease
Progressive disease

Tissue+ctDNA+

Objective response
rate (%)

Maximum change from baselinein sum of diameters (%)

Waterfall plot showing the change in the sum of thelongest diameters of lesions from the baseline tothe best post-baseline investigator assessment.

40
30
20
10
0
Tissue+ctDNA+Group

SCRUM-Japan
Registry

Nakamura Y, Yoshino T, et al.: Nat Med. 2021
Presented by Yoshinori KAGAWA

予後因子別のPFS
1.
0
0.
9
0.
8
0.
7
0.
6
0.
5
0.
4
0.
3
0.
2
0.
1
0.
0

Number at risk
(number
censored)Favorable
Unfavorable

ctDNA-based stratification (PFS)Median PFS
Months (95% CI)
Favorable
Unfavorable

6.2 (4.0-NR)
2.2 (1.3-4.3)

HR = 0.28 (95% CI, 0.11-0.74)

0

3

6

9
(0)
20
(0)

7
(0)
7
(0)

5
(0)
1
(0)

9

1
1
2
5
Time since enrollment(months)
3
(0)
0
(1)

3
(0)

2
(0)

1
8

2
1

2
(0)

0
(2)

2
4

tissue-based favorable factors
・tissue CN ≥ 68.7
・no concurrent RTK/RAS/PI3K alterations

Progression-free survival

Progression-free survival

Tissue-based stratification (PFS)

Number at risk
(number
censored)Favorable
Unfavorabl
e

1.
0
0.
9
0.
8
0.
7
0.
6
0.
5
0.
4
0.
3
0.
2
0.
1
0.
0

Median PFS
Months (95% CI)
Favorable
Unfavorable

5.6 (4.2-NR)
1.6 (1.3-4.0)

HR = 0.14 (95% CI, 0.05-0.39)

0

3

6

13
(0)
16
(0)

11
(0)
4
(0)

6
(0)
0
(0)

9

1
1
2
5
Time since enrollment(months)
3
(1)

3
(0)

2
(0)

1
8

2
1

2
(0)

0
(2)

2
4

ctDNA-based favorable factors
・ ApCN ≥ 16.7
・ no concurrent RTK/RAS/PI3K alterations
Nakamura Y, Yoshino T, et al.: Nat Med. 2021

Presented by Yoshinori KAGAWA

ctDNAと治療効果の関連性

治療中に行われたリキッドバイオプシー
ペルツズマブ+トラスツズマブ療法
治療開始前

治療開始
3週間後

病気が進行した後

Progression-free survival

TRIUMPH 試験で行われた経時的なリキッドバイオプシー

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

ctDNA fraction (PFS)Median PFS
Months (95% CI)

ctDNA decreased 5.0 (1.4–14.7)
ctDNA increased 2.2 (1.2–3.1)
HR = 0.30 (95% CI, 0.13-0.72)

0

3

6

9

12

15

18

21

Number at risk
Time since enrolment (months)(number censored)
ctDNA decreased 14 (0) 11 (0) 5 (0) 3 (1) 3 (0) 2 (0) 2 (0) 0 (2)ctDNA increased 14 (0) 4 (0) 1 (0) 0 (0)24

リキッドバイオプシーによる効果予測
Nakamura Y, Yoshino T, et al.: Nat Med. 2021
Presented by Yoshinori KAGAWA

ペルツズマブとトラスツズマブの併用療法後に新たに出現したゲノム異常
Acquired mutations
HER2
NF1
PDGFRAKRAS
NRAS
MAP2K2
PTEN
GNA11
BRCA1
TP53
Acquired
amplifications
EGFR
MET
FGFR1
BRAF
PIK3CACCNE1
CDK6Best response

Presented by Yoshinori KAGAWA

Partial response
Stable disease
Progressive disease

HER2変異KRAS・NRAS変異
MET遺伝子増幅
FGFR1遺伝子増幅
PIK3CA遺伝子増幅など
Nakamura Y, Yoshino T, et al.: Nat Med. 2021

DESTINY-CRC01

16

DESTINY-CRC01 Study Design
An open-label,phase 2 multicenter,study (NCT03384940)
Final
analysis multicenter,of an open-label,phase 2 study (NCT03384940)
6.4 mg/kg dose of T-DXd
administered Q3W (all cohorts)

Cohort A:
HER2+(IHC 3+ or IHC 2+/ISH+)n = 53

Patients• Unresectable and/or metastatic CRC• HER2-expressing (central confirmation)• RAS/BRAFV600E wild type• ≥2 prior regimens• Prior anti-HER2 treatment was allowed• Excluded patients with a history of or
current/suspected ILD

Cohort Ba:
HER2 IHC 2+/ISH−n = 15
Cohort Ca:
HER2 IHC 1+
n = 18

Primary endpoint• ORRb (cohort A)

Secondary endpoints• ORRb (cohorts B and C)
• PFS
• OS
• DOR
• DCR
• Safety and tolerability

Primary analysis(Data cutoff:
August 9, 2019)

Final analysis(Database lock:
December 28, 2020)

Primary analysis of cohort A1

Patient disposition at final analysisc•

Results yielded promising antitumor activity and a manageable
safety profile•

No patients remain on treatment•

The median follow-up was 27.1 weeks at data cutoff•

At the end of the study, median follow-up was 62.4 weeks for cohort
A, 27.0 weeks for cohort B and 16.9 weeks for cohort C

CRC, colorectal cancer; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HER2+, HER2-positive; IHC, immunohistochemistry; ILD, interstitial lung disease; ISH, in situ hybridization; ORR,
objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; Q3W, every three weeks; RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1; T-DXd, trastuzumab deruxtecan.
aA futility monitoring analysis was done after ≥20 patients in Cohort A had 12 weeks of follow-up to inform opening of Cohorts B and C. bORR was based on RECIST v1.1 in all cohorts. cData presented are from the full analysis set.
1. Siena S et al. Lancet Oncol. 2021;22(6):779-789.

PRESENTED BY:

Takayuki Yoshino, MDDESTINY-CRC01

17

Best Percentage Change in Tumor Size in Cohort A and OS in All Cohorts

Best Percentage Change in Tumor Size

40

Overall Survival
100

HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+ Cohort A
HER2 IHC 2+/ISH– Cohort B
HER2 IHC 1+ Cohort C
Censor

80
*

0

OS, %

Best Percentage Change From Baseline in the Sum
of Diameters of Measurable Tumors

20

–20

60

40

–40

20

0

–60
HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+ Cohort A (n = 49a)

0

2

4

6

8

10

12

IHC 3+–80

No. at Risk

IHC 2+/ISH+

*

14

16

18

20

22

24

26

28

Time, Months

Prior anti-HER2 treatment

Cohort A 53

51

44

38

35

32

31

28

25

24

18

12

6

1

0

HER2 IHC 2+/ISH+ with an NRAS mutationb

Cohort B 15

14

10

8

6

5

4

0

0

0

0

0

0

0

0

Cohort C 18

15

8

8

6

6

4

3

3

2

0

0

0

0

0

–100

HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IHC, immunohistochemistry; ISH, in situ hybridization; OS, overall survival.
The line at 20% indicates progressive disease. The line at –30% indicates partial response. a4 patients from the full analysis set were excluded since 1 patient had no measurable target lesion and 3 patients had no postbaseline data. bBy local
assessment. Reprinted from The Lancet Oncology, Vol 22, Siena S et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Pp 779-789,
2021, with permission from Elsevier.

PRESENTED BY:

Takayuki Yoshino, MD

ctDNA解析のゲノム医療に対する有用性

Metastatic Disease2015年2月に開始した腫瘍組織パネル検査のスクリーニングプロジェクト
5000名以上の患者さんが参加
GI-SCREEN-JapanとGOZILAで以下の項目を比較• 登録から結果到着までの期間• 治験に登録された患者さんの割合• 治験治療の効果
対象（~2019年8月）
GI-SCREEN：5743名

2018年1月に開始したctDNAパネル検査のスクリーニングプロジェクト
3000名以上の患者さんが参加
18

GOZILA：1787名

SCRUM-JapanSCRUM-Japan GI-SCREEN & GOZILA Studies
Achievements of GOZILA Project

Sequencing success rates for tissue
and ctDNA genotyping

80%
60%
40%

89.4%

99.9%

20%
0%

GI-SCREEN(Tissue)

QNS,
quantity not
sufficient

4

GOZILA(Plasma)

GOZILA(Plasma)2
GI-SCREEN(Tissue)

GOZILA(Plasma)*Twenty-six patientswere overlapped.

P < 0.0001*(Mann-Whitney
test)

Median1.0 month024Months100

N

Events

95% CI

80

Median(months)

GI-SCREEN 126

115

2.8

(2.2–3.3)

60

GOZILA54

2.4(1.3–3.3)

660

HR = 1.07 (95% CI, 0.77–1.47), Log-rank test P = 0.70

40
20
0

GI-SCREEN(Tissue)Median
5.9 months

Progression-free survival
Progression-free
Survival (%)

Objective response rate (%)

21/126(16.7%)

126/3,055(4.1%)*

6

GOZILA(Plasma)

12/60 (20.0%)

GI-SCREEN(Tissue)

8

Objective response rate
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0

60/632 (9.5%)*

100

P = 0.69 (Fisher’s exact test)

Interval between enrollment togenotyping studies andmatched clinical trials

P < 0.0001 (Fisher’s exact test)

QNS
0.1%

10.6%

Frequency (%)

Success rate (%)

100%

Trial enrollment rate in patientswith actionable alterations

No. at risk
GI-SCREEN
GOZILA

0

3

6

9

12

15

18

126
60

53
24

25
11

12
6

7
4

4
0

1
0

Time (months)

Nakamura Y, Yoshino T.: Nat Med 2020.

Liquid Bx SCR

Huge DBs in GI-SCREEN, GOZILA, etc.
ToMMo

GOZILA Clinical DB

GI-SCREEN Clinical DB

GOZILA ID

SCRUM ID

GOZILA Genome DB

GI-SCREEN Genome DB

dbSNP

SCRUM IDCOSMIC
CIViC
OncoKB

GI-SCREEN MSI DB

Enables cross-search among DBs
20

Global Collaboration to Promote Each PlatformYoshino T. Oncology (Williston Park). 2021.

Global Collaboration led by ours (representative example)
Unification of International Diagnostic Criteria

Fujii S, Yoshino T. JCO Precision Oncology, 2020
World's First Guideline for Tumor-agnostic Precision Oncology in Advanced Solid Cancer

Yoshino T, Ann Oncol. 2020

MONSTAR-SCREENF1L CDx

Metastatic Disease

Systemic therapy

Solid tumors
Microbiome

Assess temporal changes in cancer biomarkers thorough systemic therapy

23

Present & next generation clinical trial designsa. Present clinical trial design; reactive treatment for secondary resistance
ctDNA analysis

Treatment A

Identified resistance gene X
by ctDNA analysis

X inhibitor (mono or in combination with another agent)
X inhibitor plus treatment A (staged combination)b. Next generation clinical trial design; preemptive treatment for secondary resistancegene alteration
DBAI
AI-basedprediction of
secondaryresistance gene X
by treatment A

Treatment A plus X inhibitor

Yoshino T. COLOMATE challenge to overcome resistance in metastatic colorectal cancer. Oncology (Williston Park). 2021 Oct
21;35(10):656. doi: 10.46883/ONC.2021.3510.0656. PMID: 34677923.

24

便検体を使用して行う細菌叢解析
MONSTAR本研究で施行

BIG BEN studyで施行

16Sリボソーム

ショットガン解析

シングルセル解析

用途

菌叢組成解析

菌叢・遺伝子組成解析

個々の細胞の機能解析

対象領域

16S rRNA遺伝子

ゲノムの集合

個別の全ゲノム

読み取り長

400塩基

数十～数百億塩基

数百万～億塩基×細胞数(100個程度)

微生物組成

〇

〇

〇

機能遺伝子組成×〇〇

菌種-機能の結び付け

×

△

〇

菌株の区別

×

×

〇

<ショットガン解析>
Sampling

Shotgunlibrary

Shotgunlibrary

sequence<シングルセル解析>
reportSampling / Isolation

Amplification

sequence

report

UMIN000040968

腸内細菌叢とICI治療効果の関連
臨床情報
コホートA：薬物療法未治療の患者
N = 800

F1L

コホートB：特定の遺伝子異常が同定された患者
N = 200

ESMO congress 2021
JSCO 2021, Plenary session

Microbiome
コホートC：免疫療法を含む治療を受ける患者

コホートD：分子標的薬治療に伴うClonal Evolutionの可能性がある患者

N = 500
N = 500

腸内細菌叢のα多様性が高い症例（OTU-High）の症例はICIの治療効果が高い

大腸癌におけるシングルセル解析
臨床情報
コホートA：薬物療法未治療の患者
N = 800

F1L

コホートB：特定の遺伝子異常が同定された患者
N = 200

日本分子生物学会年会 2021

Microbiome
コホートC：免疫療法を含む治療を受ける患者

コホートD：分子標的薬治療に伴うClonal Evolutionの可能性がある患者

N = 500
N = 500

RAS変異型大腸癌では、野生型と比較し特徴的に欠損もしくは存在している遺伝子が存在する⇒シングルセルゲノム解析で初めて判明

AI/MLSCRUM-Japan GENESIS Project

Pharmaceuticalcompanies

Collaboration
hospital

Research
institute

Government
agencyPublic interest
group

SCRUM-Japan GENESIS

AI oncology integrated
analysis data store

・・・
Various AI algorithms will be created based on
SCRUM-Japan

Extract necessary information for development

Storage / backup of analysis results

Cloud environment
On premise environment

Study participation
facility28

SCRUM-Japan Genesis

Basic info.

Clinical info.

Medicalhistory

Medication
history

Study participation
facility

Specimen
info.
Treatment
info.

Chemotherapy
history

Inspection
result info.

Adverse event

Medical image
info.

Study participation
facility

Genetic info.
・・・

Study participation
facility

Study participation
facility

Yoshino T, et all. Oral presentation at Google Cloud Next ’19
https://www.youtube.com/watch?v=iO4x1aJw_Jc

AI/MLSCRUM-Japan GENESIS Virtual Sequencing Project

HE staining

dissection

NGS sequencing

Genetic alteration identification

Virtual Sequencing

Development of prompt & accurate genome alteration estimation method
using AI image processing
Gene X…
Gene Y…

Learning by
Training data

Validation by
Verification
data

Gene Z…
FFPE section image and genome
analysis results, collected by
SCRUM-Japan

29

SCRUM-Japan Genesis

Virtual Sequencing algorithm

Verify the accuracy of thealgorithm using verification
data

Yoshino T, et all. Oral presentation at Google Cloud Next ’19
https://www.youtube.com/watch?v=iO4x1aJw_Jc

Overview of predictive model creation for eachpathological morphological features.
0.8
0.6

AUC=0.955

0.4
0.2

AUC=0.954918

0.0
0.0

KRAS
1.0
0.8
0.6

AUC=0.884

0.4
0.2

AUC=0.883838

0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

0.0

ERBB2 amp
TPR: True positive rate

1.0

TPR: True positive rate

TPR: True positive rate

BRAF

1.0
0.8
0.6

AUC=0.851

0.4
0.2

AUC=0.850877

0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

0.0

MSI-H
TPR: True positive rate

Validation Set 1 (247 pts)

1.0
0.8
0.6

AUC=0.857

0.4
0.2

AUC=0.857143

0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

Validation Set 2 (247 pts)

0.6

AUC=0.831

0.4
0.2

AUC=0.830918

0.0
0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

0.8
0.6

AUC=0.791

0.4
0.2

AUC=0.791111

0.0
0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

1.0
0.8
0.6

AUC=0.765

0.4
0.2

AUC=0.764706

0.0
0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

MSI-H
TPR: True positive rate

0.8

1.0

ERBB2 amp
TPR: True positive rate

1.0

KRAS
TPR: True positive rate

TPR: True positive rate

BRAF

1.0
0.8
0.6

AUC=0.883

0.4
0.2

AUC=0.883117

0.0
0.0

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FPR: False positive rate

Fujii S, et al.: ASCO-GI2021 #112.

AIを使った新しい病理診断学の概念図
現状の遺伝子パネル検査

受診

生検による病理組織
標本の採取

病理診断

1-2週間

NGS
Sequencing*

再薄切

治療

2-4週間
＊次世代シークエンサー

新規検査“Virtual sequencing”

受診生検による病理組織
標本の採取

病理診断

治療
2-4週間短縮“Virtual sequencing”
Only a few minutes/seconds

1-2週間（藤井誠志氏提供）

大腸癌の遺伝子変異を病理画像から高精度で予測：日経メディカルAgenda in My Talk
• SCRUM-Japan• CIRCULATE-Japan• Beyond Genomics• Toward global platformer

C-J–Stage IV期（見えるがん）から術後微小残存病変*（見えないがん）の臨床開発への挑戦
Precision OncologyからPrecision Onco-surgeryへ

SCRUM-Japan

N= 4776
Stage IV期消化器がん
2018年2月から

N= 2206
Stage IV期固形がん（肺がんを除く）
2019年7月から

術後微小残存病変(MRD; minimal residual disease)
臨床開発への挑戦*患者さんの体内にまだ残っているだろうと想定されるがん病変（細胞）のこと。現在の診断技術では無再発と判断される。

2021年11月時点

33

C-J

今行われている”見えないがん”への治療の実際

例

残りの19人は恩恵を受けていない

術後抗がん剤治療（術後補助化学療法）：全体として再発抑制効果が示されているものの、実際には無益な治療を受けている患者さんが多いのが課題である

34

C-J

術後MRDによる再発リスクの層別化

MRD= Minimal Residual Disease

見えるがん

手術でがんを取り除いたので見えないがんへ

根治的切手術（原発巣切除など）

微小残存病変.

Tumor DNA＝
Detection

Minimal Residual
Disease=
再発リスク髙

Normal DNA ＝

No Minimal
Residual Disease=
再発リスク低革新的Technologyにより根治切除後再発を正確に予測可能となる可能性
Yoshino T. ESMO 2019

C-J

術後MRD評価のAssay SIGNATERA
Personalized and Tumor-Informed Methodology Means Each Patient Gets Custom-Built Assay
Analyze sequencing of

Select individual-

Obtain whole blood

Cell-free DNA

Analyze ultra-deep

timepoints (eg, every 3months)specific multiplex PCR
followed by NGS

plasma to detectpresence of ctDNA❶ tumor tissue and❷ specific, clonal,❸ samples at longitudinal ❹ extraction and patient- ❺ NGS data in

全エクソーム解析（正常部および癌部）

患者毎にカスタム
パネルを作製

カスタムパネルによるモニタリング

1

2

3

4

Timepoints

Can detect as few as
1 genomic tumor equivalent
in 10 ml of blood(VAF = 0.01%)

ctDNA陽転化による再発の早期同定
Lead Radiographic
time recurrence

200
100
1
ND

Chemotherapy

somatic variants
and design custom
primers for eachpatient

Mutant tumor molecules/mL

matched normal bloodat initial timepoint

ctDNA (+)
ctDNA (-)

Days after surgery

Reinert T, et al.: JAMA Oncol 5:1124-1131, 2019.

Cross-comparison of Predictivity
7.2
16.5*
Hazard Ratio (odds ratio) of relapse in CRC

0.73
MMR Status(MSS vs. MSI-H)

1.27

1.33

1.38

Tumor Grade(high vs. low)

Stage II
(T4 vs. T3)

Oncotype DX(Score per 25U)

This Assay(Pos vs. Neg)

*Tarazona N, et al. Abst #4009 ASCO 2020

37

6

Ideal Precision for Localized CC～From Precision Oncology to Precision Onco-Surgery
ctDNA
negative
Locally advanced
colon cancer

ctDNA
analysis

Observation orless intensive
adjuvant
treatment:

De-escalation

Surgery

ctDNA
positive

From overall recurrence control
Extract a truly therapeutically beneficial population

More intensive
adjuvant
treatment:

Escalation

Overall Architecture of
CIRCULATE-JAPAN•CIRCULATE-Japan project is large platform enrolling resectable CRC (clinical stage II to IV) to evaluate theclinical utility of ctDNA analysis. The study comprises of one observational (GALAXY study) and two
randomized phase III trials (VEGA and ALTAIR trial)1.

Schema of CIRCULATE-Japan project
ctDNA negative
ctDNA positive

N=1240Post-Op
ctDNA
Negative

R

Experimental arm
No chemo

ALTAIR

Control arm
CAPOX 3 months

Enrollment

Key eligible criteria• Clinical stages II to IV CRC
who can undergo complete
surgical resection

Stage II/III
colon cancer

WES*

4 weeks

12 weeks*Whole exon sequencing

ctDNA monitoring

Post-Op
ctDNA
Positive

N=240
CAPOX
4 cycles
ALTAIRIn case of performed NAC

R

GALAXY
study

24, 36, 48, 72, and 96 weeks

Stage II/III
rectal cancer
Resectable
Stage IV

VEGA
trial

ALTAIR

N=5,000
Stock Pre-op
Samples

F/U for
7 years

Experimental arm
FTD/TPI
6 cyclesF/U for
7 years

ALTAIR
trial

Control arm
Placebo
6 cycles

1. Taniguchi H, et al. Cancer Sci 2021.

Signatera Performance in CIRCULATE-JAPAN Pre-surgical ctDNA detection rates of 95% in stage II-III disease and greater than 90% overall.
 Longitudinal relapse sensitivity of 92%, which has improved to >93% in the most recent analysis.
Updated results will be presented at future conferences in mid-2021.
 Exceptionally low tissue failure rate of 2.1% and plasma failure rate of 0.4%.
 Of the 4,425 genes selected for analysis across these 400 patients, only 3% were common to four ormore patients, reinforcing the value of an MRD test that is personalized to each patient’s uniquegenetic signature.

Yukami H, Yoshino T, et al. ASCO 2021, Abstract #3608

https://www.natera.com/company/news/natera-to-present-clinical-data-from-largest-prospective-mrd-guided-trial-in-colorectal-cancer-at-the-2021-asco-annual-meeting/DFS by post-op-4w ctDNA status in
overall population (pStage II-III)Median follow-up time: 11.4 months
Data cutoff: Nov 19, 2021

%
100

ctDNA
Negative
Positive

DFS

80
60
40
20
0
0
Number at risk
Negative 597
Positive
115

ctDNA

Events/N

Negative

22/597

Positive

46/115

6M-DFS(95%CI)
97.8%(96.3-98.7)
73.0%(63.9-80.2)

12M-DFS(95%CI)
95.2%(92.6–96.9)
55.5%(44.8–65.0)

HR = 13.3
95% CI, 8.0 to 22.2, P<0.001
Sensitivity for recurrence, 67.6%

6

12

18

584
84

223
31

0
0

Months after surgery

DFS, disease-free survival; HR, hazard ratio; CI, confidential interval DFS curve was estimated by the Kaplan-Meier method.
HR and 95%CI were calculated by the Cox proportional hazard model.

Kotaka M, et al.: ASCO-GI2022 #9.

DFS

DFS by ctDNA dynamics from post-op-4w to 12w%
100

ctDNA dynamics

Neg >
Neg
Pos >

80

dynamics

Neg > Neg

Neg > Pos

Pos > Neg

Events/N

31/660

13/32

4/62

50/84

6M-DFS

98.0%

62.5%

100%

58.3%

HR

0.8

9.2

Reference

15.8

95%CI

0.27-2.15

3.0-28.4-

5.7-44.2

P

0.60<0.001-<0.00160
40
20

HR = 15.8 (Pos > Pos vs. Pos > Neg)
95% CI, 5.7 to 44.2, P<0.001

03Number at risk
Neg > Neg 660

915Months after surgery
490

60

Neg > Pos 32

150

Pos > Neg 62

46

5

Pos > Pos

23

0

84

Neg >
Pos
Pos >

Neg

Pos

Pos > PosMedian follow-up time: 11.4 months
Data cutoff: Nov 19, 2021
Landmark analysis at the post-op-12w was performed.
DFS, disease-free survival; HR, hazard ratio; CI, confidential interval
DFS curve was estimated by the Kaplan-Meier method.
HR and 95%CI were calculated by the Cox proportional hazard model.

Kotaka M, et al.: ASCO-GI2022 #9.

ctDNA clearance rate
Cumulative Incidence of ctDNA clearance pStage I-IV%
100
W/ ACT
W/O ACT80
68%60

HR = 9.3
95% CI, 4.6 to 18.9, P<0.001

40
20
10%
0
3
Number at risk
W/ ACT
96
W/O ACT87

6month92362Months after surgery

15

21

3
7

0
0

Landmark analysis at the post-op-12w was performed. HR was adjusted by sex, performance status, and pStage.
ACT, adjuvant chemotherapy; HR, hazard ratio, cumulative curve was estimated by the gray`s test. HR and 95%CI were calculated by Fine-Gray sub-distribution hazard model.

Kotaka M, et al.: ASCO-GI2022 #9.

DFS by ACT in post-op-4w ctDNA negative population(High-risk pStage II-III)Median follow-up time: 11.4 months
Data cutoff: Nov 19, 2021%
100

W/ ACT
W/O ACT

DFS

80
60
40
20
0
0
Number at risk
W/ ACT 214
W/O ACT 317

ctDNA

Events/N

W/ ACT

7/214

W/O ACT

12/317

6M-DFS(95%CI)
98.6%(95.7-99.5)
97.5%(95.0-98.7)

12M-DFS(95%CI)
96.2%(92.1–98.2)
94.7%(90.5–97.1)

Adjusted HR = 1.3
95% CI, 0.5 to 3.6, P=0.63

6

12

18

211
309

79
117

0
0

Months after surgery

HR was adjusted by age, performance status, pStage, and MSI status that are imbalanced between two groups.
ACT, adjuvant chemotherapy; DFS, disease-free survival; HR, hazard ratio; CI, confidential interval.
DFS curve was estimated by the Kaplan-Meier method. HR and 95%CI were calculated by the Cox proportional hazard model.

Kotaka M, et al.: ASCO-GI2022 #9.

Agenda in My Talk
• SCRUM-Japan• CIRCULATE-Japan• Beyond Genomics• Toward global platformer

Beyond Genomics

Development of Anti-cancer Drugs
1st Gen:DNA-alteration Driven
Precision Oncology

2nd Gen:Expression Driven & TME-Targeted
Precision Oncology

Antibody

Cytotoxic

TKI

Genome(DNA)
BeyondGenome(RNA, Protein)

ADC
IO

CART
BiTE

Virus

Hypothesis

Beyond Genomics

 AI-driven multi-omics analysis reveals what is actually happening intissues & cells as well as tumor micro-environment.

Clarify More Molecular Blueprint AI-driven multi-omics analysis identify candidate multidimensional
biomarkers.
Beyond Single Biomarkers

From Genomics to Multi-Omics with AI

MONSTAR-SCREEN-2 Architecture

Beyond Genomics

2021.5

N=250*1
Tissue Only

2022.12024.3

Tissue & Blood

N=2500

1st-line advanced solid tumors (N=1500)
Pre-treated advanced solid tumors (N=1000)

Pre-TrtPatients who received certain treatment

Subsequent Trt

Post-Trt

Digital Image
Protein*2

Digital Image

Protein*2

If tumor tissue is available during/after
Trt (N=300),
Clinical Data in details (RECIST)

Multiplex IHC
ImmunofluorescenceT cell/MΦ &DC/NK cell etc*3

Target-based IHC
Incl. ADC

Clinical Data
Protein*2

Multiplex IHC*3

Molecular Artificial
Intelligence™

12

Note: Trt, treatment: ADC, Antibody Drug Conjugate: *1; 1st-line CRC, BP, and Prostate: *2; HER2, PD-L1, and HE: *3 Under construction of MDSC PanelMONSTAR-SCREEN-2: IHC study
Omics Analysis

Localization Analysis
Digital Image+

Protein*2

Multiplex IHC
ImmunofluorescenceT cell/MΦ & DC/NK cell etc

Target-based IHC
Incl. ADCMONSTAR-SCREEN-2 Data Base (DB) Beyond Genomics(DB Size; 1 PB = 1000 TB)

Strictly Confidential

Free Access Rightfor Research &Commercial Use incl.
IF images

Funding Companies

Whole genome

SCRUM DBCan also obtain the IF
images with annotation

ctNA analysis
AI-based integrated study

Whole transcriptome
HE images andPathological Dx

IHC images and scores

All of the images willdefinitely be essential forthe subsequent studies
as training data

Academia

Permission of Assess for
Registered Investigators
for Research Use Only
Note; IF, Immunofluorescence

Must upload theannotation for the
IF imageStructure of SCRUM-Japan & MONSTAR-SCREEN
運営委員会

外部アドバイザー

NCC
共同研究統括責任者

参加医療機関

参加企業

運営事務局
MONSTARSCREENICGC-ARGOMONSTAR-2
試験運営委員会

PPI
委員会

精度管理・品質
保証委員会

病理
委員会

DB
委員会

LC-SCRUMAsia

MONSTAR-2
研究事務局

ELSI
委員会

薬事・規制
対応委員会

遺伝情報
委員会

AI委員会

付随研究
検討委員会

臨床情報・メタ
情報委員会

TBD
委員会

注釈；
 共同研究統括責任者はNCC東病院長（大津敦）。
 運営委員会は、本共同研究統括責任者を委員長とし、NCCの代表者、参加医療機関の代表者、参加企業の代表者、その他運営委員として選任された者から成る。
なお運営委員会の構成比は、NCC及び参加医療機関から選出される運営委員の数と参加企業から選出される運営委員の数を各半数程度とする。
 運営事務局はNCC内に設置する。本共同研究の研究事務局機能、データセンター機能、運営委員会の開催、参加団体との契約にかかる業務等を担う。
 MONSTAR-2試験運営委員会は、MONSTAR-2研究代表者（吉野孝之）、研究事務局、その他研究代表者が指名するもので構成される。
 各委員会は委員長および委員から構成される。

MONSTAR-SCREENは
ARGOのメンバーになりました
ICGC-ARGO （International Cancer Genome Consortium- Accelerating Research in Genomic Oncology） （https://www.icgc-

argo.org） ICGC における次期プロジェクト。ICGC や PCAWG プロジェクトの後継として、100,000症例のがんに ついて全ゲノムデータを集積し、同時に豊富な臨床病理情報を付加することによって、革新的な治療・予 防法の開発や、治療抵
抗性の分子機構の解明などを目指すプロジェクト。現在日本を始め、米国・カナ ダ・英国・ドイツ・フランス・イタリ
ア・スイス・韓国・中国・香港・サウジアラビア等の 13カ国が参加を表明して いる。

経緯

2020年12月15日 ARGOから打診
2021年1月8日 ARGO DirectorとのWEB会議
2021年2月1日 ARGO運営委員会でプレゼン
2021年2月24日 ARGOから正式参加の承認
2021年4月2日 ARGOへすべてのdocumentsを提出

https://www.amed.go.jp/pr/2016_seikasyu_01-04.html
https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2020/0206/20200206.pdf

Structure of ARGO
ICGC-ARGO
Executive Board
ICGC-ARGO
Independent Advisory Committee
Data Access Compliance Office(DACO)ICGC-ARGOManagement Committee

ICGC-ARGO
Scientific Forum

ICGC-ARGO
Working Groups

Technologic
Advancements

Tissue &ClinicalAnnotation

Public &Patient
Engagement

Ethics, Policy &GovernancePhenomics

Data
Coordination &Management

Pathology

Education &Training

WG where I am a chair (renewal to the Clinical and Metadata working Group)
WGs that wish to participate from MONSTAR
https://www.icgc-argo.org/page/105/icgc-working-groups

Regularly & Longitudinal Reportin the Snapshot in The Lancet Oncology
 Form a joint team to judge
 Fair & Competitive Way
 Monthly Contest
 Authorship Policy（3+3+ARGO WG）
 1st report focus on the diagnosis with multi-omics
 2nd report focus on treatment outcome
Dear ICGC ARGO Program leads,
On behalf of the Clinical and Metadata Working Group I write to you with an
exciting opportunity. ICGC ARGO has secured a regular feature in Lancet
Oncology (IF = 41) to highlight the work of the ICGC ARGO
community. Lancet Oncology has a perspective section which includes“Snapshots”- snapshots describe challenging, precision medicine-informed
cases discussed by clinical teams in tumour boards or multidisciplinary teammeetings. Attached is an example. Snapshot articles are around 750 words
and one figure or table to fit on one page. They will be updated in futureissues of the journal (every 3-4 months) to provide a continuous case history
over time (standalone case reports will not be considered).
We invite all our programs to submit an Expression of Interest via this shortform if you have a proposal or case study you would like considered for
publication in the snapshot series. The EOI's will be reviewed by an internalteam and selected for publication. We encourage you to submit your EOI as
soon as possible to be considered as the editor is keen to progress
immediately. Any questions please get in touch.

Milella M, Luchini C, Lawlor RT, Johns AL, Casolino R, Yoshino T,
Biankin AV; ICGC-ARGO. Lancet Oncol. 2022 Jan

生殖細胞系列バリアント確定プロジェクトと患者還元
共同研究先企業

Knowledgebase

備考；本研究開発で取得された臨床・ゲノム
データはSCRUM統合データベースに格納される（知財はNCC）。将来の臨床開発にも活用可。公的データベースへの提供も可。
55

SCRUM-Japan研究変遷とわが国でのゲノム医療との時差
年度

SCRUM-Japan研究

日本での実診療2015

組織遺伝子パネルによる全国的スクリーニングの開始

2016

産学での臨床ゲノムデータのオンライン共有開始

2017

規制対応レジストリの構築開始
リキッドバイオプシーによるスクリーニング開始

2018
2019

台湾、中国からの登録開始
リキッド＋腸内細菌叢解析をすべての固形がんに拡大

遺伝子パネルの薬事承認、ゲノム医療中核拠点＋連携
施設での組織遺伝子スクリーニング開始
C-CATへの登録開始

2020

全エキソーム＋リキッドバイオプシーによる術後補助薬物療法個別化試
験開始
全トランスクリプトーム解析による新規標的探索研究開始
経時的遺伝子モニタリングによる耐性因子検出研究

患者申出療養制度での先進医療試験

2021

全エキソーム・トランスクリプトーム含むマルチオミックス解析開始

リキッドバイオプシーの薬事承認
C-CATでのデータ共有開始？

SCRUM-Japanは実診療に導入される3－5年前での開発研究---> 薬事承認取得し海外に遅れなく（世界に先駆けて）患者さんへ届けている＋実臨床での活用法の世界的エビデンス創出及び課題の抽出を行っている＋産学連携による新しい標的発見や次の創薬に結び付けている

医薬品開発におけるSCRUM-Japanの主な研究範囲：黄色塗リ範囲□ TR研究の流れ

臨床開発（グローバル開発が中心）

非臨床
新規標的
探索・発見

リード化合
物・最適化

非臨床POC

非臨床安
全性試験

早期臨床
開発試験

後期臨床開
発試験

企業・医師主導治験での実施□ リバースTR研究の流れ
新規標的
探索・発見

実診療

3－7年

リード化合
物・最適化

薬事承認・
上市

研究者主導
臨床試験

薬事申請対応SCRUM-Japanが注力している範囲

非臨床POC

非臨床安
全性試験

早期臨床
開発試験

後期臨床開
発試験

薬事承認・
上市

新たな標的・耐性メカニズ
ム、バイオマーカーの発見
迅速かつ質保証された検体解析結果・臨床効果のフィード
バック
時間的な遅れや薬事対応等質保証が困難な場合が多くrTRにつながりにくい

研究者主導
臨床試験

Agenda in My Talk
• SCRUM-Japan• CIRCULATE-Japan• Beyond Genomics• Toward global platformer日本がリードした国際研究データプラットフォーム構築
NCCHEが構築している国際データベース

NCCHE研究者がコアメンバーとなっているグローバルデータベース

SCRUM-Asia

CIRCULATE-Japan

ARCAD-Asia

ICGC-ARGO

TITANIA

アジア諸国と連携した進行がんゲノムスクリーニング
研究

リキッドバイオプシーによる術後大腸がんの個別化治療プロジェクト（日台）

がんのアジア地域国際臨
床試験データベース構築
プロジェクト

世界最大の国際がんゲノ
ムコンソーシアム

世界最大の国際共同マ
ルチオミックス研究

国内・欧米の法規制・ガイドラインに対応したデータ収集・保管・共有・質保証のためのシステム構築・SOP整備（個人情報保護法、3省2ガイドライン、EU臨床試験法、
監査証跡対応等）マルチオミックスデータストレージ・解析に対応可能なスパコン設置（NCC内）
データマネージャー、データスペシャリスト、バイオイン
フォマティシャン、倫理専門家等の整備・人材育成

臨床マルチオミックスデータの統合AI解析プ
ラットフォームの構築

セキュリティを担保したアカデミア・企業とのデータ
共有システムの構築期待される成果
 国内の産学データ共有システムによる世界最先端データへのアクセスによる新たな創薬・イノベーション創出
 わが国全体の医薬品開発研究の活性化および製薬/診断薬開発企業からの大規模投資
 新興感染症や他の生活習慣病における日本主導型の創薬にむけた先駆的モデルの確立

次世代に明るい未来を届けるために
Toward global platformer

 国内研究基盤整備
消化器がんから固形がんへ拡大

 国際連携の強化
日本から世界へ発信 開発スペースの発掘
Tumor biologyの解明や新規テクノロジーの導入

 医師主導治験促進
大規模なスクリーニング・プラットフォームの確立

志を共にする皆様と一緒に！

Let’s go where no one has gone before!
tyoshino@east.ncc.go.jp