第31回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム「プレシジョンメディシン時代の臨床開発とその体制」
第一部 希少がん（フラクション）の臨床開発

MASTER KEY Projectの進捗と希少がんに関するアカデミア主導の臨床開発
沖田南都子

国立がん研究センター中央病院 臨床研究支援部門

希少がん診療・臨床開発の課題• 希少がんは全がん種の9～22%と一定の割合を占めるが、がん種は約190種類と多く疾患単位が細分化されており、正確な病理診断・適切な治療ができる施設が少なく、分子生物学的背景も十分解明されていない• 患者数が少なくランダム化比較試験が困難。
• 希少がん種それぞれについて臨床試験を実施することが困難かつ非効率であり、市場の大きさにより新規薬剤開発が停滞しやすい。

2

希少がん開発の現状• 希少がん開発に関連する医薬品を適応拡大や保険償還につなげる制度は拡充されてきている。
➢希少疾病用医薬品等の指定制度➢医療上の必要性の高い未承認・適応外薬検討会議への要望申請と開発要請➢適応外使用に係る医療用医薬品の取扱い（公知申請）➢医師主導治験➢社会保険診療報酬支払基金における適応外医薬品取扱い（審査情報提供事例）

3胸腺がんに対するLenvatinibの承認• 国立がん研究センター中央病院が主導し全国8施設で実施された医師主導治験の結果をもとに切除不能な胸腺がんに初めての治療薬承認（2021年3月23日プレスリリース）

医師主導治験の結果が希少がんへの治療薬承認につながった4

Lenvatinib医師主導治験実施体制
各種委員会

・効果安全性評価委員会

研究資金

・中央画像判定委員会
治験調整委員会

治験薬提供

・治験薬提供・治験薬概要書の提供
・安全性情報の提供
・承認申請

治験調整医師
山本 昇
大江 裕一郎中村 健一
治験調整委員会事務局
佐藤 潤
秦 友美
NCCH
臨床研究支援部門

実施医療機関（8施設）
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫

北海道大学病院
がん・感染症センター 都立駒込病院
静岡県立静岡がんセンター
兵庫県立がんセンター
大阪医科大学
四国がんセンター
国立がん研究センター東病院
国立がん研究センター中央病院

治験調整委員会事務局
調整委員会業務全般支援
薬事（治験届）PV（安全性情報）
治験薬搬入支援モニタリング（SDV）
データセンター
データマネジメント/症例登録
生物統計
監査総括報告書作成

5試験デザインと有効性
Patients with advanced
or metastatic
Thymic carcinoma(Any histology; n=42)

Lenvatinib
24 mg QD

Until PD, unacceptable toxicity
or loss of clinical benefit

n=42
Waterfall plot (Independent radiological review)

Best overall response
PR16 (38.1%)

SD

24 (57.1%)PD

2 (4.8%)

ORR (%)

38.1

90% CI

25.6 - 52.0

DCR (%)

95.2

95%CI

83.8 - 99.4

Median DoR, month (n=16)
95% CI
PR; partial response, SD; stable disease, PD; progressive disease
SCC; Squamous cell carcinoma, OTH; Other types

11.6
5.8 - 18.0

ORR; objective response rate, DCR; disease control rate, DoR; Duration of response, CI;
confidence interval（Sato J et al. Lancet Oncol 21:843-850, 2020, revised）

6希少がん開発の現状• 政府・規制当局による希少がんの開発推進政策は進められているが、、、➢2017年～2021年度に承認された抗がん剤の約1/3が希少疾病用医薬品指定➢希少がん、希少フラクションに対する承認が増えている➢ただし、承認効能・効果のほとんどががん種限定、広めの承認効能・効果として「○○陽性の固形がん」、「頭頚部癌」など各数医薬品程度

分子生物学的背景（バイオマーカー）を用いた治療選択が進んでおり、希少がんでのさらなる開発領域細分化・開発遅延が懸念される

7

MASTER KEY Project• 2017年4月開始• 希少がんの産学民共同の開発基盤➢12企業との共同研究➢アカデミア6施設➢患者会• 目的・北海道大学病院➢希少がん網羅的データベースの構築✓ バイオマーカー情報を含む✓ 精度の高い治療経過/奏効割合/生存期間のデータを有する➢将来の薬事申請の際の参考資料/評価資料として活用✓ 全登録患者をその後の治療経過を含め精密にフォローアップ✓ ヒストリカルコントロールとしてのデータ蓄積

・京都大学医学部
附属病院

・東北大学病院
・国立がん研究センター中央病院
・国立成育医療研究センター

・九州大学病院➢バイオマーカー情報に基づく副試験への登録
8

MASTER KEY Project
バイオマーカー検索（遺伝子異常、蛋白発現、等）

希少がん
原発不明がん希少組織亜型
小児がん
血液悪性腫瘍
複数の臨床試験

レジストリ研究
説明・同意
患者登録◆ 網羅的ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ◆ 申請参考資料2017年5月登録開始

バイオマーカー情報の検討

副試験またはその他治療

バイオマーカーA

バイオマーカー
B

疾患
C

薬剤A
医師主導治験

薬剤B
企業治験

薬剤C
医師主導治験

バイオマーカーなし

薬剤X
医師主導治験

薬剤Y
企業治験

全ての患者の追跡調査
データベース構築

その他の治療MK以外の臨床試験・患者申出療養

一般診療

薬剤XX

保険診療
内治療

92017年5月
2017年6月
2017年7月
2017年8月
2017年9月
2017年10月
2017年11月
2017年12月
2018年1月
2018年2月
2018年3月
2018年4月
2018年5月
2018年6月
2018年7月
2018年8月
2018年9月
2018年10月
2018年11月
2018年12月
2019年1月
2019年2月
2019年3月
2019年4月
2019年5月
2019年6月
2019年7月
2019年8月
2019年9月
2019年10月
2019年11月
2019年12月
2020年1月
2020年2月
2020年3月
2020年4月
2020年5月
2020年6月
2020年7月
2020年8月
2020年9月
2020年10月
2020年11月
2020年12月
2021年1月
2021年2月
2021年3月
2021年4月
2021年5月
2021年6月
2021年7月
2021年8月
2021年9月
2021年10月
2021年11月
2021年12月

レジストリパート登録• 対象患者➢治癒不能進行性でバイオマーカー情報を有する希少がん、原発不明がん、common cancerの希少組織亜型➢2018年11月より血液疾患へも拡大➢16歳以上（開始時）→1歳以上（2018年～）→全年齢（2020年～）
月別登録数
蓄積登録数

2021/12末現在（国内）
固形がん 登録数 2042例
血液がん 登録数 200例

90
2500

8070
2000

6050
1500

4030
1000

20105000010

レジストリの主な収集データ• 登録前➢年齢、性別、疾患名、前治療歴➢病理組織学的検査、バイオマーカー検査結果• 研究期間中の評価➢治療内容➢有効性評価（CTまたはMRI）• 追跡調査➢患者の生存確認（死亡している場合は死亡日および死因を確認）登録時から本レジストリ研究終了まで6か月毎を目安

11レジストリデータの質確保• 2019年11月18日 PMDAと医薬品レジストリ活用相談実施➢レジストリの質向上及び信頼性確保のための一般的な考え方について議論➢データの信頼性を担保するうえでの必要な手順書の過不足がないとの機構意見• データの信頼性確保の方策➢EDCにデータ入力/管理：病理やバイオマーカーも主なものは選択式➢専任スタッフによるデータ入力：各施設の専任CRCまたはローカルDM➢データ入力マニュアル作成・説明会・問い合わせ対応➢データ管理室によるデータマネジメント・中央モニタリング：年2回モニタリングレポート発行• 系統的なモニタリング➢サンプリングでオンサイトモニタリングを実施➢将来的に利活用の目的が決まった段階で、適切なレギュラトリーグレードを満たすようアドオンモニタリングを行う予定
12

集積結果の公表• 528例時点でのレジストリ集積結果のまとめを公表➢NGSデータあり68%➢臨床試験登録割合13%

Okuma SH, et al. Clin Pharmacol Ther. 2020: 108; 596-605. 13

附随研究の実施• 98例の希少がんにおけるctDNA結果と臨床経過を報告（肉腫39例、卵巣がん11例等）• 78％で遺伝子変化を検出

Okuma SH, et al. Front. Oncol. 11:732525.

14

MASTER KEY Project （副試験）
バイオマーカー検索（遺伝子異常、蛋白発現、等）

希少がん
原発不明がん希少組織亜型
小児がん
血液悪性腫瘍
複数の臨床試験

レジストリ研究
説明・同意
患者登録◆ 網羅的ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ◆ 申請参考資料2017年5月登録開始

バイオマーカー情報の検討

副試験またはその他治療

バイオマーカーA

バイオマーカー
B疾患
C

薬剤A
医師主導治験

薬剤B
企業治験

薬剤C
医師主導治験

バイオマーカーなし

薬剤X
医師主導治験

薬剤Y
企業治験

全ての患者の追跡調査
データベース構築

その他の治療MK以外の臨床試験・患者申出療養

一般診療

薬剤XX

保険診療
内治療

15

副試験の典型的デザイン• 単群の医師主導治験➢ バイオマーカーあり試験：がん種ではなくバイオマーカーで対象を規定（バスケット試験）➢ バイオマーカーなし試験：バイオマーカーなしの患者も多く受け皿となる試験が必要• 副試験のエンドポイント（典型例）➢ Primary endpoint：奏効割合➢ Secondary endpoints：PFS、OS、有害事象

希少がんへの薬事承認を目指した治療開発• 予定登録数と試験期間（典型例）➢ 予定登録数：15～25例➢ ベイズ流デザインを適用（Thall & Simon法）➢ 決められた登録期間中に実際に登録された患者数に基づいて柔軟にdecision ruleを変動➢ 登録期間3年、追跡期間1年• MASTER KEYプロジェクトの枠組みの中で実施することで、症例集積を進めやすい（実施医療機関症例検討会や患者会を通じたアナウンス）
16

副試験実施状況
SponsorTarget population

Study drug

１Progress

Trial ID

1 Pharma

BRAF V600E

Dabrafenib + Trametinib

Active, finished recruitment

JapicCTI-173743
NCT02034110

2

NCCH

dMMR/MSI-highNivolumab

Active, finished recruitment

JMA-IIA00344

3

NCCH

All rare cancers

Nivolumab

Active, finished recruitment

JMA-IIA00345

4

NCCH

HER2 Carcinosarcoma

DS-8201a

Active, finished recruitment

UMIN000029506

5

NCCH

ALK

Alectinib

Ongoing

JMA-IIA00364

6 Pharma

Malignant mesothelioma

Ad-SGE-REIC―

JapicCTI-184040

7 Pharma

Adenoid cystic carcinoma

Liposomal Eribulin

Active, finished recruitment

JapicCTI-173649

8

NCCH

MDM2 intimal sarcoma

DS-3032b

Active, finished recruitment

JMA-IIA00402

9 Pharma

NTRK fusion pediatric

Larotrectinib

Active, finished recruitment

JapicCTI-194842

10 NCCH

NK/T-cell lymphoma, nasal

Atezolizumab

Ongoing

jRCT2031190177

11 Pharma

FGFR alteration solid cancers

TAS-120 (futibatinib) + Pembrolizumab

Ongoing

JapicCTI-195063

12 NCCH

Pediatric Cancer

Drug AOngoing-13 NCCH

Alveolar soft part sarcoma

Atezolizumab

Active, finished recruitment

jRCT2031200041

14 兵庫医科

Malignant mesothelioma(non-pleural)

Nivolumab

Active, finished recruitment

jRCT2051200062

15 近畿大Cancer of unknown primary

Nivolumab

Active, finished recruitment

UMIN000030649

16 NCCH

Advanced or recurrent solid tumor with FGFR gene alteration

E7090

Ongoing

jRCT2031210043

17Pharma

Non-Hodgkins Lymphoma
Chronic Lymphocytic LeukemiaJBH492

Ongoing

JapicCTI-205353

18 埼玉医大Cervical cancer previously treatedwith platinum-based chemotherapy

Pembrolizumab + Olaparib

Ongoing

jRCT2031210096

19 Pharma-FGFR rearrangements solid tumor-FGFR2 amplifications gastric cancer (including GEJ cancer)-FGFR1 rearrangements myeloid/lymphoid neoplasms

TAS-120（futibatinib）

Ongoing

JapicCTI-205312

17希少がんに対する治療開発の課題• バイオマーカーに基づくがん種を限定しない対象への適応拡大はまだ未知数→レジストリや副試験の附随研究を多く行い希少がんの分子生物学的背景データや医薬品の薬効・耐性機序や効果予測につながる解析結果を集積する。
• バイオマーカーによる患者選択が進んでいるが、承認見込み予測が難しい希少がんのアカデミア開発では医薬品と並行したCDx開発が課題となっている。

→規制当局の考え方を確認しつつ既存の検査法の活用を含め検討を続ける。

18

MASTER KEYプロジェクト附随研究委員会• 本プロジェクトに登録された患者の試料を用いた附随研究の立案、実施等について検討を行うことを目的として設置。
• 定期的にMASTER KEYプロジェクトに関する臨床-非臨床検討状況の共有を行っている。
• 各副試験計画時に附随研究についても検討する。
• 附随研究にあたっては研究所の前臨床研究・TR解析技術やバイオリソースの提供・利用が可能。
➢病理解析➢免疫学的解析➢タンパクリン酸化解析➢ゲノムシークエンス➢薬物動態➢PDX 等19

アジアでの希少がん治療開発推進と基盤整備

20

アジアでの開発推進• 全世界で新規のがんと診断約1,930万人、アジアの占める割合は約半数（ 2020年）、日本、ア
ジア先進国、ASEAN5か国で米国と同程度、• 全世界のがん死亡数は約995万人のうちアジア580万人（58.3%）と高い• アジア途上国での平均寿命の延長、喫煙割合、がん検診制度未整備、アジアで発生頻度が高いがん種に対する研究開発が不十分であることなどが原因と想定される。
各国・地域の合計がん患者数（直近年）
欧州

米国

4,395,052

2,281,658

日本・
アジア先進国・ASEAN 5ヵ国

2,401,734
ASEAN
5ヵ国

アジア先進国972,503400,573(韓国、台湾、シンガポール、香港)

日本

1,028,658

21

ATLAS（Asian Clinical Trials Network for Cancers Project）
国立がん研究センター
中央病院
国際開発部門臨床研究支援部門

中央病院
各診療科

東海大学 宮地グループ
企画戦略局
国際戦略室

研究所

ISO15189取得支援・教育

国際教育推進

国際共同研究契約・MoU締結
拠点基盤整備（物品、人材）
臨床試験ネットワーク構築

ゲノム医療推進プログラム
ISO15189取得プログラム
Phase 1プログラム
CRC教育プログラム

医師主導治験（TEAL）
ゲノムTR研究（A-TRAIN）
MASTER KEY Asia

治験実施基盤の整備

E-learningプログラムの整備

国際研究支援機能の強化

拠点整備･ﾈｯﾄﾜｰｸ

ATLASネットワーク
ベトナム

日本

NCCアジア事務局
＠バンコク

タイ

韓国、台湾、香港、シンガポール

インドネシアフィリピン

インドネシアがんセンター

セントルークス病院

TSCO（調整機関)

CRM（調整機関）

マレーシア国立がんセンター
マレーシア国立大学
サラワク総合病院
クアラルンプール病院
スルタンイズマイル病院
プラウペナン病院

研究提案
国際研究支援機能提供

患者登録（医師主導治験・MK Asia）
教育プログラムへの参加
ネットワーク会議への参加

治験実施基盤整備
教育研修プログラム提供
医師主導治験・臨床研究

マレーシア

製薬企業

ベトナムがんセンター
ホーチミン市立がん病院

マヒドン大学ラマティボディ病院
マヒドン大学シリラート病院
チュラロンコン大学病院
チェンマイ大学病院
プラモンクックラオ病院
タイ国立がんセンター

22

A-TRAIＮ（Asian multicenter prospective study of circulating TumoR DNA SequencINg）• 日本で薬事承認が進むリキッドバイオプシーを企業と連携しアジア展開• マスタープロトコールのもとで複数がん種のコホートで各社と共同研究• アジア人での臨床情報とゲノム情報の統合データベースを構築
NGS analysis

Cervical Cancer
N = 100

Collaborating institutions inAsia•

Age ≥ 18 years
Pathological diagnosed
Metastatic or refractorydiseasePatient consent

N = 50Nasopharyngeal Carcinoma

N = 96

Ovarian Cancer
N = 100

Breast Cancer

Blood Collection•••

Ovarian clear cell carcinoma

N = 100

Uterine Cancer
N = 100
23

MASTER KEY Asia 主な適格規準• 18歳以上• 組織診で以下のいずれかと診断➢希少がん（年間発生数が人口10万人あたり6例未満）➢原発不明がん➢主要がん種の希少組織亜型（年間発生数が人口10万人あたり6例未満）• 治癒不能な進行がん（前治療レジメン数に制限なし）• バイオマーカー情報はMASTER KEY Asia研究内で測定・収集する

24

MASTER KEY Asia参加施設

Ramathibodi Hospital (inprogress)

Ho Chi Minh City Oncology
Hospital (in progress)
National Cancer Institute(in Koreaprogress)
Hong Kong

Thailand5TaiwanVietnam10350

1005050

Sarawak General Hospital
Hospital Sultan Ismail
Hospital Kuala Lumpur
Institut Kanser Negara
Hospital Pulau Pinang
University Malaya MedicalCenter (in progress)

Malaysia0

St Lukes Medical Center

Philippines

Singapore

Indonesia

Dharmais Hospital (inprogress)
25

MASTER KEY Asia全体像

3. 中央病理診断
4. NGS 解析

2. 検体発送
1. EDCデータ入力

Pathologicalreview
Standardization

ATLAS
ReportNGS

ReportingParticipating sites for clinicaltrials

6. 臨床試験へのリクルート5. フィードバック

26

MASTER KEY AsiaのNGS解析
TOP2 Panel• FFPE DNA➢700以上の遺伝子：nucleotide substitutions, insertions/deletions,and copy number variants• FFPE RNA➢400以上の遺伝子：rearrangements➢30以上の遺伝子：expression levels or exon skipping• Normal DNA (from blood)➢40以上の遺伝子：germline alterations

27

NCCH病理科による検体品質確認• 参加各施設のFFPE検体の外部評価確認を行い、品質担保された検体を検査に提出している。
• また希少がんの中央病理診断をすべての登録例に対して実施する。

SAMPLE28

ATLAS Reportの作成• NGS解析結果のAnnotationシステムを開発• ATLAS Repotとして提供➢中央病理診断結果➢NGS解析、Annotation結果• 解析結果＋ATLASレポートを用
いてをもとに海外施設とエキスパー
トパネルを行う。
➢病理医➢Molecular biologist➢アジア施設PI, MD 等
SAMPLE29

進捗状況• 現在2か国（フィリピン、マレーシア）
で登録開始

MASTER KEY Asia Patient Enrollment14• 検体輸送と病理判定～NGS解析
が進捗中

18
12

St. Luke's Medical Center(PH)16101412

No. of cases• 今後海外施設とのExpert Panelを設置し検討予定

20

8

Institut Kanser Negara(MY)

Hospital Sultan Ismail(MY)10686442

Hospital Pulau Pinang(MY)

Hospital Kuala Lumpur(MY)

Sarawak General Hospital(MY)

2Total00
2021/112021/122022/1

Year/Month30

MASTER KEYプロジェクトの今後• レジストリ登録を進め、対照群としての薬事承認申請への活用事例を集積する。
• 医師主導治験を多数計画・実施し、希少がんに対するアカデミア主導の医薬品の承認・適応拡大を進める。
• アジアでの希少がん治療開発基盤整備を行いつつ国際共同試験を推進する。

ご清聴ありがとうございました。
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