（様式第 20）成果報告書

共同利用（産業利用トライアルユース：先端研究施設共用促進事業 『みんなのスパコン』TSUBAME によるペタスケールへの飛翔） 成果報告書 平成 21 年度 課題種別 i07qd

CONFLEX を用いた配座探索および結晶多形解析
Conformation and Crystal Polymorphism Analysis Using CONFLEX
大田 一男
Kazuo Ohta
コンフレックス株式会社
CONFLEX Corporationwww.conflex.co.jp
分子性結晶の結晶多形現象の解析や結晶多形スクリーニングを実施するために，分散処理技術を用いて結晶計算法と配座空間探索法を改良し，高速な結晶構造予測法を開発した．並列化した結晶計算法は，127
workers を利用した結晶構造最適化計算において 123 倍の高速化を実現した．また，タンパク質の安定コンホ
メーションを可能にする配座空間探索法の高速化は，31 workers を利用して 30 倍にまで到達した．これらの改良を行った結晶構造予測法を医薬品化合物であるマレイン酸ヒドラジドに適用したところ，結晶多形として存在する可能性の高い， 2 種類の新しい結晶構造を得た．
この研究では，410 種類の化合物について 910 種類の結晶多形構造の結晶構造を最適化し，その結晶構造の座標や分子力場に基づく結晶エネルギー値などをデータベースとして蓄積した．
The method of parallelized crystal calculation and crystal structure prediction were developed for
performing analysis of crystal polymorphism and polymorph screening. This parallelized method
showed 123 times speed up at 127 workers in crystal structure optimization. Polymorph screening
simulation of maleic hydrazide was performed using the prediction method, and two newly crystal
structures were predicted theoretically. And database, which was contained optimized crystal
structures and its crystal energies of 910 known polymorphs, was constructed.
And, parallelized conformation search method was developed. This method showed 30 times speed
up at 31 workers in conformation search.

Keywords: drug, polymorphism, polymorph screening, crystal structure prediction, protein

背景と目的ュレーションによる解決の糸口が付けられ，データベー

新規医薬品開発では，疾患に関係するタンパク質のス化できれば，課題の解決に対して強力なツールとな働きを阻害する化合物の発見や創製，選別が十分にり得る．

行われるが，市販製剤の原薬や投与時の化合物の状

また近年，糖尿病の治療薬であるインスリンや抗ウ態は，多くの場合，結晶である．一般に，医薬品に用いイルス薬であるインターフェロンなど，特定の機能を持られる化合物は複雑な化学構造を持つことから，複数

つタンパク質を利用したタンパク質医薬品の産業が，バの結晶形，すなわち結晶多形が頻繁に出現することがイオテクノロジーの発展に伴い，急速に成長し続けてい知られている．この結晶多形に見られる分子の充填様

る．タンパク質医薬品は，低分子有機化合物を利用し式の違いは，融点，溶解度，溶解速度，吸湿性，熱容た医薬品では得ることのできない薬効を示すことが期

量，自由エネルギーなど，結晶が与える物理的，およ

待でき，かつ副作用も少ないため非常に注目されていび熱力学的特性に大きく影響する．そのため医薬品開る．こうしたタンパク質医薬品の開発では，生体内で有発において，結晶多形現象の解析や制御は，薬剤の意に存在するタンパク質の立体構造とその変位過程

安定性や生産性，有効性の鍵を握る重要な研究課題（以下，フォールティング過程）を明らかにし，タンパクになっている．ある医薬品候補化合物の有意に存在す質の構造と薬効を解明することが重要な研究課題としる結晶構造や，それが示す物性の予測において，シミて挙げられる．医薬品候補タンパク質の生体内におけ（様式第 20）成果報告書
る立体構造やフォールディング過程を明らかにするたう．CONFLEX の配座空間探索において，構造最適化

めには，そのタンパク質における配座解析が必要不可

処理は全探索時間の 9 割以上を占めている．このため，欠であり，高速な配座空間探索法の開発が望まれる．

この処理を並列分散化し，探索性能の向上を図った．

本プロジェクトでは，高速な結晶多形解析を実施可能

ここでは，総原子数 138 の人口タンパク質 Chignolinとする，並列結晶計算法を開発した．一般に，結晶を対（PDB ID： 1UAO）の並列配座空間探索を行い，並列象としたシミュレーションでは，膨大な数の分子間相互化効率を調べることで性能向上率を検証した．

作用の計算を含むため，多くの計算時間を必要とする．
一方，医薬品候補化合物の有意に存在する結晶構造

結晶多形データセットを予測するといった，結晶多形スクリーニングでは，多結晶多形に関する解析を行うため，ケンブリッジ構造

数の試行結晶構造をすべて評価する必要がある．そのデータベース（以下，CSD）より，C, H, N, O, F, Cl, S

ため，各試行結晶構造を高速に評価することができる

原子から構成される分子で，結晶多形を持ち，R 値が結晶計算法の開発が必要であった．本プロジェクトより5%以下の良質な結晶構造データが存在する化合物を開発した並列結晶計算法は，127 Workers を利用した抽出した．その後，これらの化合物について，特殊点を結晶構造最適化において，総計算時間で 123 倍の性持たず，三斜晶系，単斜晶系，斜方晶系のいずれかの能向上を実現した．また本手法を用いて，医薬品化合晶系で，かつ原子座標情報をもつ結晶構造データを物 76 種，その結晶多形 180 構造を含む，有機化合物

CSD より得た．さらに，これらの結晶構造データを入念

全 419 種，910 結晶構造で構成した結晶多形データセに検討することで，解析に適したデータを選び出し，最ットについて，並列結晶構造最適化を行い，それらの最終的に 419 種の化合物の結晶多形 910 構造（結晶多適化結晶構造や，結晶多形間の安定性評価に重要な形ペアとして 488 対）を含む結晶多形データセットを作

結晶エネルギー等をデータベース化した．さらに，結晶成した．

多形スクリーニングを実施可能とする結晶構造予測法を開発し，医薬品化合物であるマレイン酸ヒドラジドに結晶計算法適用した．その結果，結晶多形として存在する可能性

CONFLEX による結晶計算は，非対称単位に含まの高い，新しい 2 種類の結晶構造を予測した．これらのれるすべての分子（以下，オリジナル分子）と，空間群結晶構造データは，データベースに収録した．

で定められている対称操作と結晶の並進対称性にした

また本プロジェクトでは，タンパク質のような，膨大ながって有効結晶半径 Dmax まで展開した非対称単位（以数の配座異性体を持つ物質の配座解析を可能にする，下，レプリカ単位）内の分子（以下，レプリカ分子）で構

並列配座空間探索法を開発し，31 Workers を利用し成される球状の結晶を構築する．そして，この球状結晶

た配座空間探索において，30 倍の性能向上を実現しの結晶エネルギーを次のように評価する：結晶エネル

た．

ギーEcrystal は，オリジナル分子の分子内相互作用エネ
ルギーEintra と，オリジナル分子と，Dmax 以内に展開さ概要

れたレプリカ分子との間に生じる相互作用エネルギー

配座空間探索𝐸𝐸inter

独自の配座空間探索法である CONFLEX 法の基本的なアルゴリズムは次のとおりである．まず，初期構造を選択し，これを局所的に微小変形させ，様々な試
行構造を発生させる．それぞれの試行構造に対して構造最適化を行い，新しい配座が創出された場合は配座データベースに保存する．そして保存された配座データ
ベースから新しい初期構造を選択して同様の操作を行

crystal，および非対称単位内の分子間相互作用エネ

a−unit
ルギー𝐸𝐸interの総和として定義した．ただし，非対称単a−unit位内の分子数が 1 ならば，𝐸𝐸inter= 0である．またここcrystalで，𝐸𝐸intera−unitと𝐸𝐸interの和は，格子エネルギーと呼ぶ．

𝐸𝐸crystal = 𝐸𝐸intra + 𝐸𝐸lattice

crystala−unit𝐸𝐸lattice = 𝐸𝐸inter+ 𝐸𝐸inter(1)(2)

（様式第 20）成果報告書
crystal

𝐸𝐸inter

𝑁𝑁

𝑀𝑀

𝑁𝑁

𝑖𝑖

𝑆𝑆

𝐽𝐽

= � � � Einter 𝑖𝑖𝑖𝑖 �Min�𝑅𝑅𝑖𝑖𝑖𝑖 � ≤ Dmax �

より，結晶内のすべての原子座標を表現することがで(3)きるという特徴を考慮した Master-Worker 型の並列分散処理技術を開発し導入した．

ここで，N は非対称単位内の分子を構成する総原子数，

結晶構造予測法

M は結晶空間に展開されたレプリカ単位の数を表す．

分子性結晶の結晶多形スクリーニングを実現する化

また， Min�𝑅𝑅𝑖𝑖𝐽𝐽 �はオリジナル分子とレプリカ分子との間学計算手法を開発し CONFLEX に導入した．本手法の最近接原子間距離であり，RiJ が Dmax 以内にあるレcrystal
プリカ分子に関わるすべての非結合相互作用を𝐸𝐸interは，単位格子内の全分子，あるいは任意の分子をランダムに回転させ試行結晶構造を生成し，これらをすべに含めた．有効結晶半径 Dmax は結晶計算の精度を決て並列結晶構造最適化することで，未知の結晶構造を定する主要因の一つである．そこで結晶多形データセ

予測する．ここでは，既知の X 線結晶構造を用いて，こット内の 61 結晶構造に対して，有効結晶半径 10～れを空間群 P1 の結晶へと変換し，単位格子内の 1 分

200Å の大きさの異なる結晶モデルを構築し，それぞれ子に対して x 軸，y 軸，z 軸，それぞれで 30°刻みによに対して結晶構造最適化を行い得られた最適化構造

り回転させ, 試行結晶構造を得た．分子の回転は式 5のエネルギー変化，および結晶構造変化を調べることにより行った．生成した試行結晶構造は，まず回転操で最適な有効結晶半径値を決定した．なお，結晶構造作を行った分子の空間位置，および配向を固定した状

変化は式 4 により評価した．

態で，他の単位格子内の分子位置，配向，および格子定数を最適化した．その後，単位格子内のすべての分

100∆𝑎𝑎 2100∆𝑏𝑏 2100∆𝑐𝑐 2
𝐹𝐹 = �
� +�� +�� + ∆𝛼𝛼 2𝑎𝑎𝑏𝑏𝑐𝑐+ ∆𝛽𝛽2 + ∆γ2 + (10rms∆𝑋𝑋trans )2子の空間配置，配向，および格子定数について最適化を行った．なお，結晶構造最適化の際は，分子構造を(4)

rms∆𝜃𝜃 2+�� + (10rms∆𝑋𝑋atom )22

ここで，Δa，Δb，Δc は，それぞれ格子長 a，b，c の変化を示し，Δα，Δβ，Δγ は，それぞれ格子角 α，β，γ，の変化を示す．また，rmsΔXtrans，rmsΔθ，rmsΔXatom，は，

固定している．

′𝐕𝐕OM= 𝐞𝐞𝐕𝐕OM

cos𝜃𝜃2 cos𝜃𝜃3𝐞𝐞 = �cos𝜃𝜃1 sin𝜃𝜃3 + sin𝜃𝜃1 sin𝜃𝜃2 cos𝜃𝜃3sin𝜃𝜃1 sin𝜃𝜃3 − cos𝜃𝜃1 sin𝜃𝜃2 cos𝜃𝜃3−sin𝜃𝜃3 cos𝜃𝜃2cos𝜃𝜃3 cos𝜃𝜃1 − sin𝜃𝜃1 sin𝜃𝜃2 sin𝜃𝜃3cos𝜃𝜃3 sin𝜃𝜃1 + cos𝜃𝜃1 sin𝜃𝜃2 sin𝜃𝜃3(5)
sin𝜃𝜃2−sin𝜃𝜃1 cos𝜃𝜃2 �cos𝜃𝜃1 cos𝜃𝜃2(6)

ここで， 𝐕𝐕OM は，分子の重心から，その分子を構成する

それぞれオリジナル分子の重心位置，配向，および全原子へのベクトルを示す．また e は，オイラー角による

重原子位置の最小二乗差である．

回転行列を示す．

並列結晶計算法

力場

CONFLEX による結晶計算において最も計算量の分子内ポテンシャルとして，ここでは CONFLEX の多い処理は，分子間相互作用の計算であり，結晶構造

標準力場である Merck Molecular Force Field（以下，最適化を行った場合，全計算時間の 9 割以上を占める．

MMFF94s）を用いた．また，分子間ポテンシャルには，そのため，この分子間相互作用計算を並列分散処理

MMFF94s の非結合相互作用関数とパラメータを用いすることで大幅な計算時間の短縮が期待できる．

た．

効率的に並列分散処理を行うためには，データの通信量および通信回数の削減と適切な負荷分散が重要

結果および考察となる．そこで，結晶が単位格子を最小単位として周期

並列配座空間探索と並列化効率的に展開された構造として表現できること，およびオリChignolin の配座空間探索に要した総計算時間，全

ジナル分子の原子座標，空間群，格子並進ベクトルに試行構造の最適化に要した時間，およびそれらの並列

（様式第 20）成果報告書
化効率について Figure 1 に示した．Figure 1 から明ら相互作用の計算量があれば，確実に高い並列化効率

かなように，1 台の Worker ホストによる配座空間探索が望めることが示唆される．

において，試行構造の最適化に要する時間は，総計算時間の 98％にもなる．そのため，試行構造の最適化処

110理に対して施した並列化は非常に効果的で，31 並列

90

Efficiency(Total)

19

計算において 30 倍の高速化を実現しており，十分な並80

Efficiency(Inter.)

17

やしたことで，全探索時間における構造最適化時間の割合が減少したことが主な原因として考えられる．

21

Inter. Calc. Time

70

15

60

13

50

11

40

9

30

7

20

5

10

3

0

Parallel Efficiency率の著しい低下がみられた．これは Worker ホストを増

Calculation Time (h)列化効率を示した．一方，総計算時間では，並列化効

23Total Time100

1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Efficiency(Total)
Efficiency(Opt.)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728293031

21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

Inter. Calc. Time
Efficiency(Total)
Efficiency(Inter.)

13 7

Number of Workers

127
121
115
109
103
97
91
85
79
73
67
61
55
49
43
37
31
25
19
13
7
1

Total Time

15

31

63
Number of Workers

Parallel Efficiency

Opt. Timea.

Calculation Time (day)Total Time

31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1

Parallel Efficiency

Calculation Time (h)Number of Workers

30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

127

Figure 1 Calculation time and parallelizationb.

efficiency of conformational search for chignolin

Figure 2 Calculation time and parallelization
efficiency of parallelized crystal calculation, a.
aspirin crystal, b. peptide crystal.

並列結晶計算と並列化効率
結晶半径 200Å のアスピリン結晶（CSD Refcode:

有効結晶半径の検討

ACSALA01）の結晶構造最適化に要した総計算時間，

結晶多形データセットに含まれる 61 結晶構造につい

分子間相互作用の計算時間，およびそれらの並列化て，有効結晶半径 10～200Å の範囲で大きさの異なる効率について Figure 2a に示した．また同様に，非対結晶モデルを構築し，それぞれに対して結晶構造最適

称単位内の総原子数 228 のペプチドの結晶（CSD

化を行い得られた最適化構造の Eintra，Elattice，およびRefcode:XERWOH）について Figure 2b に示した．

Ecrystal の変化を Figure 3 に示した．ただし，各エネル

Figure 2a より，アスピリン結晶の構造最適化では，
23 並列計算において，総計算時間で 21 倍，分子間相ギーは有効結晶半径 200Å 時の最適値からの差として示した．

互作用計算時間で 22 倍の高速化を実現した．また，

Figure3 より，結晶モデルの規模に対する ΔEcrystal

Figure 2b より，ペプチドの結晶の構造最適化では，の変化は ΔE lattice，すなわち分子間相互作用エネルギ

127 並列計算において，総計算時間で 123 倍，分子間ーの寄与が大きいことが分かる．一方，ΔEintra の変化相互作用計算時間で 124 倍の高速化を実現した．

は，多くの化合物において，有効結晶半径 20 Å 付近か

Figure 2 より，並列結晶計算における並列化効率のら徐々に収束に向かい，60～70 Å 以上では ΔE crystal

減少率がほぼ線形であることから，Worker ホスト用にの変化にほとんど寄与していない．一方，ΔElattice の変利用可能な Core 数と演算性能に対して十分な分子間化は 70～80 Å 付近から収束に向かい，180 Å まで結（様式第 20）成果報告書
晶を大きくすると，200 Å との差は非常に小さくなる．
各最適化結晶構造における X 線結晶構造との再現誤差を式 4 より求め，Figure 4 にまとめた．ただし，再c.
Figure 3 Energy differences depending on crystal
radius, a. ΔEintra, b. ΔElattice, c. ΔEcrystal.

現誤差は有効結晶半径 200Å 時の値からの差として示100.00した．結晶モデルの規模に対する結晶構造の変化は，
120 Å 以上ではほとんど変化は見られない．
本プロジェクトでは，結晶多形データセットに対する結晶計算に要すると予想される総計算時間を考慮し，

60.00
Difference of Discrepancy Factor

有効結晶半径 40 Å 付近から徐々に収束に向かい，

ABEFUJBANHOO01
CIZDUK02
DLMALC11
HABFAS01
KONTIQLOQLAENMHCOU01
RAPTEI
VIRAZL01ZZZZCB02

80.00

40.00

ACEDAN01
BERCAD
COYMOSETEXIK02
HIWJIG01
LABJON01
MALEHY01
NTBZAM01
SAXJEGVOBNABAFUWED01
BEWKUJ04
DEFRUB03
FABRAB11
IBULIA01
LEPRON01
MALNAC02
PAVBEU
SOMKOUWELHEA

AMBACO08
CEBKEZ01
DEHREN01
FEGWAP01
IMDIACLEZJAB01
MELEZT01
PDHTEZ01
TEHKOGYACTEC01

AMBNAC04
CELBEA01
DETSUQFEVCAK10
JOTNAH01
LHISTD10
MOPPUCPETNERTOHBUN01
ZILNOXATCPEN
CIMETD01
DEWVOQFOVYOE
KAHLEK01
LIKBOW01
NIVPAJQIXFUY01UCECAG03
ZUHRID

20.00
0.00-20.00

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200-40.00-60.00結晶多形解析のための有効結晶半径として，分子内相-80.00互作用エネルギーで 10-3kcal/mol 以内，格子エネルギ-100.00
Crystal Radius (Å)

ー，および結晶エネルギーで 10-2kcal/mol 以内，結晶

Figure 4 Differences of discrepancy factor for

構造変化で 10-1 以内の精度での定量的な解析が可能

crystal structure depending on crystal radius.

な，80Å を採用することにした．
Difference of Intramolecular Interaction Energy (kcal/mol)

2.00

ABEFUJBANHOO01
CIZDUK02
DLMALC11
HABFAS01
KONTIQLOQLAENMHCOU01
RAPTEI
VIRAZL01ZZZZCB02

1.50
1.00
0.50

ACEDAN01
BERCAD
COYMOSETEXIK02
HIWJIG01
LABJON01
MALEHY01
NTBZAM01
SAXJEGVOBNABAFUWED01
BEWKUJ04
DEFRUB03
FABRAB11
IBULIA01
LEPRON01
MALNAC02
PAVBEU
SOMKOUWELHEA

AMBACO08
CEBKEZ01
DEHREN01
FEGWAP01
IMDIACLEZJAB01
MELEZT01
PDHTEZ01
TEHKOGYACTEC01

AMBNAC04
CELBEA01
DETSUQFEVCAK10
JOTNAH01
LHISTD10
MOPPUCPETNERTOHBUN01
ZILNOXATCPEN
CIMETD01
DEWVOQFOVYOE
KAHLEK01
LIKBOW01
NIVPAJQIXFUY01UCECAG03
ZUHRID

0.00
10

20

30

40

50

60

70

80

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200-0.50

結晶構造最適化を行い得られた最適化構造について，多形間の|∆𝐸𝐸intra |，|∆𝐸𝐸lattice |，ΔEcrystal ，|∆𝐷𝐷|（ D は密度を示す．）を調べ，頻度分布を作成した（Figure 5）．

ので行い，最安定な結晶エネルギーを示す結晶構造か-1.50

らの差を求めている．

Crystal Radius (Å)

Figure 5c より，ΔEcrystal において，3kcal/mol 以内の

a.
2.00

ABEFUJBANHOO01
CIZDUK02
DLMALC11
HABFAS01
KONTIQLOQLAENMHCOU01
RAPTEI
VIRAZL01ZZZZCB02

1.50

Difference of Lattice Energy (kcal/mol)

結晶多形データセットに含まれる結晶構造 910 に対し，

ただし，比較する結晶多形は，互いに z’が一致するも

-1.00

-2.00

1.00
0.50

ACEDAN01
BERCAD
COYMOSETEXIK02
HIWJIG01
LABJON01
MALEHY01
NTBZAM01
SAXJEGVOBNABAFUWED01
BEWKUJ04
DEFRUB03
FABRAB11
IBULIA01
LEPRON01
MALNAC02
PAVBEU
SOMKOUWELHEA

AMBACO08
CEBKEZ01
DEHREN01
FEGWAP01
IMDIACLEZJAB01
MELEZT01
PDHTEZ01
TEHKOGYACTEC01

AMBNAC04
CELBEA01
DETSUQFEVCAK10
JOTNAH01
LHISTD10
MOPPUCPETNERTOHBUN01
ZILNOXATCPEN
CIMETD01
DEWVOQFOVYOE
KAHLEK01
LIKBOW01
NIVPAJQIXFUY01UCECAG03
ZUHRID

エネルギー差を示す結晶多形は，全体の 6 割を占め，10kcal/mol 以内では全体の 9 割を示す．また Figure
5d より， |∆𝐷𝐷|において，2％以内の密度差を示す結晶

多形は，全体の 6 割を占め，5％以内では 9 割を占めて

0.00
10

20

30

40

50

60

70

80

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200-0.50

いる．つまり，結晶多形として有意に存在する結晶構造-1.00は，最安定結晶構造の結晶エネルギーから-1.50

10kcal/mol 以内の差を持ち，かつ密度差が 5%以内で-2.00あり，それらを超えることは稀であることが分かった．まCrystal Radius (Å)

b.
2.00
1.50

Difference of Crystal Energy (kcal/mol)

結晶多形データセットにおける結晶多形解析

1.00
0.50

ABEFUJACEDAN01

AFUWED01

AMBACO08

AMBNAC04

ATCPENBANHOO01

BERCADBEWKUJ04

CEBKEZ01

CELBEA01

CIMETD01

CIZDUK02

COYMOSDEFRUB03

DEHREN01

DETSUQDEWVOQDLMALC11ETEXIK02

FABRAB11

FEGWAP01

FEVCAK10

FOVYOE

HABFAS01

HIWJIG01

IBULIA01

IMDIACJOTNAH01

KAHLEK01

KONTIQLABJON01

LEPRON01

LEZJAB01

LHISTD10

LIKBOW01

LOQLAE

MALEHY01

MALNAC02

MELEZT01

MOPPUCNIVPAJNMHCOU01

NTBZAM01

PAVBEUPDHTEZ01

PETNERQIXFUY01

RAPTEISAXJEG

SOMKOUTEHKOGTOHBUN01

UCECAG03

VIRAZL01

VOBNABWELHEAYACTEC01

ZILNOXZUHRID|∆𝐸𝐸intra |に比べ，ブロードな分布を示している．これは，結晶内の分子の空間配置，および配向の自由度が非常に多いことに由来すると考えられ，分子性結晶ではZZZZCB02

このようなブロードな頻度分布が得られるものと思われ

0.00
10

20

30

40

50

60

70

80

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200

-0.50

る．
一方， |∆𝐸𝐸intra |は，0~1kcal/mol 差において局所的な-1.00

ピークが見られ（Figure 5a），1kcal/mol 以内のエネル

-1.50
-2.00

た ΔEcrystal と|∆𝐸𝐸lattice |は，ほぼ同じ頻度分布であり，

Crystal Radius (Å)

ギー差を示す結晶多形は全体の 5 割を占めている．ま（様式第 20）成果報告書
た，|∆𝐸𝐸intra |が 4kcal/mol 以内である結晶多形では，

Figure 5 Frequency distributions for energy and全体の 8 割を示す．これは，結晶内における分子内構

density

造の自由度が非常に小さく，約 4kcal/mol 程度の構造|∆𝐸𝐸intra |, b. |∆𝐸𝐸lattice |, c. ΔEcrystal, d. |∆𝐷𝐷|.

変化しか許容できないこと，またエネルギー的に安定なdifferences

a.

160
140

異性体間のエネルギー差は非常に小さいことを示して

120

Frequency

250

polymorphs,180

配座異性体が結晶化するため，結晶内に見られる配座いると考えられる．

between

100
80
60

200

20

150

11-12

10-11

8-9

9-10

7-8

6-7

5-6

4-5

3-4

2-3

100

1-2

0

0-1

Frequency

40

Difference of Density between Polymorphs (%)

d.

50

Figure 5 continued.
0-1
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
6-7
7-8
8-9
9-10
10-11
11-12
12-13
13-14
14-15
15-16
16-17

0

Difference of Intramolecular Interaction Energy
between Polymorphs (kcal/mol)

Frequencya.

結晶多形スクリーニング
配座異性体の存在しないマレイン酸ヒドラジド

140（Maleic Hydrazide：MH，Figure 6）を用いた結晶多120形スクリーニングシミュレーションを実施した．MH は，

100

生物学的特性を示す物質であり，プリン誘導体，あるい80はピリミジン誘導体として振る舞うことができる．また，
MH には 3 種類の結晶多形 MH1（空間群：P1� , z’=1,60

a=5.8181(10), b=5.800(1), c=7.309(1), α=78.80(3),40

β =99.36(3), γ=107.13(3) ） ， MH2 （ 空 間 群 ： P21/c,

20z’=1, a=6.891(2), b=9.674(2), c=6.946(1), α=90, β
0-1
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
6-7
7-8
8-9
9-10
10-11
11-12
12-13
13-14
14-15
15-16
16-17

0

Difference of lattice Energy between Polymorphs(kcal/mol)b.

=100.07(2), γ=90 ） ， MH3 （ 空 間 群 ： P21/n, z’=1,
a=6.6070(15), b=6.9070(7), c=10.539(3), α=90, β=104.00(4), γ=90）が存在することが分かっている．

120

100

60

40

20

Figure 6 Structural formula of maleic hydrazide.

0
0-1
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
6-7
7-8
8-9
9-10
10-11
11-12
12-13
13-14
14-15
15-16
16-17

Frequency

80

Difference of Crystal Energy between Polymorphs(kcal/mol)c.

MH の結晶多形スクリーニングを行うため，MH3 の結晶を空間群 P1 の結晶へと変換し，また単位格子内

（様式第 20）成果報告書の 1 分子を x 軸，y 軸，z 軸，それぞれで 30°刻みによに利用した MH3 に限らず，MH のすべての既知の結り回転させ，ユニークな 744 の試行結晶構造を得た．こ晶構造を得ることができた．また興味深いことに，既知

れらの試行結晶構造に対し並列結晶構造最適化を行の結晶構造とは異なり，かつ最安定結晶エネルギーをった．その後，得られた最適化構造において最安定結示す空間群 P21/c の結晶構造 1 が得られた（Table 1）．

晶エネルギーから 10kcal/mol 以内の結晶構造につい

さらに，MH2，MH3 の結晶構造を示す，4，5，6，よりて，PLATON により空間群を再定義し，これらの結晶も低い結晶エネルギーを示す，空間群P1� の結晶構造 3モデルについて再度，結晶構造最適化を行った．このが得られた（Table 1）．

Table 1 に示した 1~6 の結晶構造は，最安定結晶構

際，単位格子内の分子の空間配置，配向，および格子定数以外に，分子構造も同時に最適化した．

造の結晶エネルギー（Ecrystal/z’）との差が 3kcal/mol 以

Table 1 は，結晶多形スクリーニングにより創出された内であり，また密度差が 4%以内に収まる．結晶多形デ結晶構造についてまとめた．ここで，多形スクリーニンータセットを用いた結晶多形間の結晶エネルギー差，グにより得られた結晶構造について，3 種類の既知のおよび密度差を考慮すると，1 と 3 は結晶多形として存

結晶構造と比較したところ，2 は MH1，5 は MH2，4，在する可能性が高いと考えられる．

6 は MH3 の結晶構造とよく一致した．つまり，本多形ス
クリーニングにおいて，試行結晶構造を生成するため
Table 1 Predicted crystal structures of maleic hydrazide.
CrystalEnergy (kcal·mol-1)

Lattice parameters
Density

Space
Idx.

group

z’

Ecrystal

Ecrystal/z’(mg·m-3)

a(Å)

b(Å)

c(Å)

1

P21/c

1

-47.82-47.822

𝑃𝑃1�

1-46.99

1.471

7.542

9.587

7.824

90

116.5990-46.99

1.518

5.844

6.121

7.404

77.85

79.74

72.48

1

4

�
𝐏𝐏𝟏𝟏

-46.85-46.85

1.498

5.965

6.309

7.441

89.64

70.43

71.29

P21/c

1

-46.11-46.11

1.491

6.880

7.067

10.86690109.26

90

5

P21/c

1

-45.78-45.78

1.471

7.093

10.4779.423

90133.75906

2-89.65-44.83

1.491

6.921

7.067

10.806

88.02

71.08

86.67

7

𝑃𝑃1�

P1

4

-178.87-44.72

1.443

10.156

7.147

7.207

88.06

90.27

99.51

8

P1

4

-178.85-44.71

1.483

9.941

7.086

10.796

88.45

71.36

132.1592-88.85-44.42

1.436

6.935

9.074

8.987

89.96

77.88

109.9710

P1�

2-88.79-44.40

1.476

7.064

7.148

10.769

79.07

74.82

75.69

11

P1�

P1

4

-176.60-44.15

1.477

7.107

7.071

10.113

88.21

94.31

96.01

12

P1

4

-176.33-44.08

1.466

7.328

7.112

12.172

53.21

87.89

90.22

13

P1

4

-175.00-43.75

1.483

7.126

7.017

10.275

89.47

94.55

101.58

3

まとめ、今後の課題

α(°)

β(°)

γ(°)

並列結晶計算法，および結晶多形データセットを用

本プロジェクトでは，並列配座空間探索法を開発し，いた結晶多形解析により，最安定結晶構造の結晶エネ

31 Workers を利用した配座空間探索において，30 倍

ルギーから 10kcal/mol 以内の差を持ち，かつ密度差の高速化を実現した．また，並列結晶計算法を開発し，が 5%以内である結晶構造が，結晶多形として有意に127 Workers を利用した結晶構造最適化において 123

存在することが分かった．結晶内の分子内構造は，約倍の高速化を実現した．

4kcal/mol 程度の構造変化しか許容できず，またエネ（様式第 20）成果報告書
ルギー的に安定な配座異性体が結晶化するため，結晶内に見られる配座異性体間のエネルギー差は非常に小さいことが分かった．
医薬品化合物であるマレイン酸ヒドラジドの結晶多形スクリーニングシミュレーションを行った結果，結晶多形として存在する可能性の高い，既知の結晶構造とは異なる新しい 2 種類の結晶構造を予測した．
結晶多形データセットを構成する，医薬品化合物 76
種，その結晶多形 180 構造を含む，有機化合物全 419
種，910 結晶構造ついて行った並列結晶構造最適化により得られた，最適化結晶構造や結晶多形間の安定性評価に重要な結晶エネルギー等を収録したデータベースを生成した．また，本プロジェクトにより予測したマレ
イン酸ヒドラジドの新しい 2 種類の結晶構造データもまた，データベースに収録した．
今後，継続的に医薬品候補化合物を対象とした結晶
多形スクリーニングシミュレーションを実施し，その結果を本データベースに収録することで，その価値を高めてゆく．本プロジェクトにより開発した，並列配座空間探索法，および並列結晶計算法，結晶多形スクリーニング法，結晶多形データベースが，医薬品開発において活用されることで，実験化学的，および計算化学的手法
による結晶多形スクリーニングや物性予測等に要する費用の節約につながり，将来的に開発現場で数億円
から数十億円規模の効率化が期待できると考えている．