過去の対談記事

鼎談

患者立脚型の評価尺度を用いた貼付剤の有用性評価−変形性膝関節症における貼付剤と経口剤の無作為化比較試験−

平成18年４月１日 Medical Academy News（薬事日報社発行）第969号より出席者
岩谷力氏（国立身体障害者リハビリテーションセンター更生訓練所所長)

星野雄一氏（自治医科大学整形外科教授)

藤野圭司氏（藤野整形外科医院院長)

変形性膝関節症は高齢者に多く見られる疾患で、痛みとともに歩行を中心とした運動機能に制限が生じ、日常生活に大きな障害をもたらし、閉じこもりや寝たきりの原因となることが懸念されている。そのため軽度、中等度の変形性膝関節症の治療には、物理療法、運動療法、薬物療法、装具療法などが行われてきた。これら保存療法の中心として非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）の経口剤や貼付剤が用いられている。今般、臨床上の治療効果と有用性の評価を目的として「変形性膝関節症患者の患者立脚型疾患特異的 QOL 評価尺度（Japanese Knee Osteoarthritis Measure: JKOM ）」（日本整形外科学会、日本運動器リハビリテーション学会、日本臨床整形外科医会により開発）を用い、貼付剤の効果について経口剤を対照としたランダム化比較試験（RCT）が実施された。その結果、貼付剤と経口剤はほぼ同等の効果が得られた。今回、この比較試験にか
118

鼎談

患者立脚型の評価尺度を用いた貼付剤の有用性評価

かわった岩谷力氏（国立身体障害者リハビリテーションセンター更生訓練所所長、日本運動器リハビリテーション学会理事長）、星野雄一氏（自治医科大学整形外科教授、日本運動器リハビリテーション学会副会長）、藤野圭司氏（藤野整形外科医院院長、日本臨床整形外科医会副理事長）にお集まりいただき、貼付剤の EBM について語っていただいた。

変形性膝関節症の実態と薬物治療
岩谷

変形性膝関節症は非常に一般的な疾患すが、一般診療所の診療現場の実感として、変形性膝関節症の患者さんはどのぐらいいらっしゃるのか、藤野先生、いかがでしょうか。

であると言えます。50歳以上で700万人、予備藤野 日常診療から見て、変形性膝関節症と軍を含めると2000万人とも言われています。

腰痛の患者さんが多いことは確かですね。

特に変形性膝関節症患者は45歳以降に急増

岩谷 変形性膝関節症に使用されている薬剤し、女性で有病率が高い傾向にあります。

としては NSAIDs が一般的です。平成17年の国際的に見たわが国の変形性膝関節症有病医療費から見た NSAIDs 売り上げ推移を見率は、65歳以上で約20％程度、その発生頻度ますと、経口剤が約950億円、貼付剤が約1460は男性で約20％、女性では約55％とのデータ億円となっていて、今では経口剤よりも貼付があります。また50歳を過ぎると急激に変形剤の方が多く使われています。NSAIDs を処性膝関節症が増加し、60歳以上になると人口方する医師が、なぜ貼付剤を使うのでしょうの80％以上に何らかのレントゲン上の変化がか。

見られるとされ、そのうち40％が膝関節症状

藤野 実際に患者さんは経口剤を嫌がることを有し、約10％が日常生活に支障を来たしてが多いですね。やはり痛みを軽減する効果といるとの成績が報告されています。

ともに、胃腸障害の副作用を避ける意味で貼このように、高齢化社会においては、変形性膝関節症は非常に多く見られる疾患で、そのことが日常生活にかなりの影響を及ぼしていることが分かります。わが国のヘルスケ
ア・プランにおいて「健康寿命の延伸」が重要な位置を占めるようになりました。その視点で変形性膝関節症をえてみますと、変形性膝関節症に伴う生活上の不自由さは、買い物、交通機関の利用、重量物の持ち運び等、移動や立位に対する活動制限に特徴があると言えます。
健康寿命の延伸という立場から、高齢者の変形性膝関節症を治療する必要があるわけで膝 OA（Kellgren の grade 以上）の発生頻度119岩谷 大学病院の立場から見て、星野先生はどうおえですか。
星野 私も貼付剤は安心感の高い薬剤だと思っています。患者さんも自分で貼ることにより、治療の実感を得ることができます。貼非ステロイド鎮痛・消炎上げ推移（薬価ベース)

貼付剤 VS 経口剤売り

付剤を貼ると、スーッ
星野雄一氏としたり、ホカホカしたり、様々な反応を感じることができますが、付剤を使うのではないでしょうか。

それが患者さんの満足感につながっていると岩谷思います。もし副作用で発赤、かぶれなどが経験的に外用剤の効果についてはどうですか。

出ても目で見て分かるので、すぐに投与を中藤野止することができる意味で安心感もあるので

日本臨床整形外科医会（JCOA）が医師に対して行ったアンケート調査によると、多はないでしょうか。

くの医師が貼付剤の効果に手応えを感じてい岩谷 変形性膝関節症に対して通常行われるるとの回答が得られています。

治療はいくつかあると思います。一つの薬剤患者さんに聞いだけで変形性膝関節症が治療できるというこてみますと、高齢になとではありません。もちろん、主な治療としればなるほど、経口剤て NSAIDs 経口剤の投与があり、その他にヒに抵抗を感じる方が多アルロン製剤注射薬、運動療法、物理療法、いと思います。
その点、装具、足底板を使った方法があると思います。

貼付剤に対する患者さこれらの治療法をどのように使い分けるか、んの満足度は、医師が先生方のご意見をお聞かせいただけますか。

えている以上に高い

藤野 治療法の決定

岩谷岩谷力氏は、痛みの程度と年齢のでしょうね。
特に胃や腎臓が悪かったり、精神的に不安によると思いますね。

定な患者さんには非常に多く処方されていま例えば、最初から貼付すが、一般診療所の先生にとって貼付剤は必剤だけをもらいに病院須の薬剤と言えるのでしょうか。に来る方はいません。

藤野

やはり痛みがあって受われわれの調査結果を見ても、変形性膝関節症に貼付剤を処方した結果、症状が「改藤野圭司氏診するわけですから、善した」「やや改善した」と感じている医師が速やかに痛みを取ってあげる必要がありま96.6％に上っていることからも、日常診療のす。最も早く痛みを取るためにはステロイド場で使いやすい薬剤として定着していると思の注射薬が有効ですが、そこに合わせて貼付います。

剤を処方します。

120

鼎談

患者立脚型の評価尺度を用いた貼付剤の有用性評価

リハビリテーションで痛みを取るという多少は治療のアプローチによって違いはあるえもありますが、痛みがあると患部を動かすかもしれませんが、貼付剤がさまざまな手段ことができませんから、現実的な治療方法ととして役に立っていることは確かです。

しては、痛みを取りながらリハビリテーショ

岩谷 そうすると、NSAIDs を経口で投与すンを行うことになると思います。そのときにるケースは、どのような場合になるでしょう

NSAIDs を処方するわけですが、患者さんのか。

希望で最も多いのが貼付剤なのです。

藤野 臨床医としての習慣かもしれません

変形性膝関節症で痛みを訴えている場合が、痛みが強いときは経口剤を投与することは、まず痛みを取り除く必要がありますので、が多いです。

初期治療を貼付剤だけで行うことはありませ星野 それは同感ですね。本当に患者さんがん。痛みが取れて２週間、１ヵ月と長く通っ歩けない程の痛みを訴えていて、日常生活にている患者さんに対して、貼付剤を使うこと困っている場合は NSAIDs の注射もしますは多いですが、痛みが強いうちは貼付剤だけし、経口剤、貼付剤も処方します。経口剤をの治療というわけにはいきません。

使うのは、こういった症状が強い段階ではな

岩谷

いかと思います。

変形性膝関節症の治療は、運動療法、物理療法など、いろいろ組み合わせて行うわ

岩谷 患者さんが相当痛いときに経口剤を投けですが、本当に痛いときに貼付剤では鎮痛与するということですが、最近は NSAIDs 経効果が弱いかもしれません。しかし、それ以口剤を使うと、副作用が多く見られます。特外の時期には必須の薬剤として貼付剤を使っに胃潰瘍の大きな原因は NSAIDs の副作用ているということですね。とも言われ、さまざまなデータを見ると消化藤野そうです。

器症状の副作用は２〜11％と報告されていま

岩谷

他の治療法を進めながら、貼付剤をす。

使っていくということですが、大学病院でのまた、最近の成績によると、COX‑２阻害薬治療法についてはいかがでしょうか。

は心血管イベントが多くなることが報告され星野ており、高齢者に対しては NSAIDs 経口剤が大学病院は、基本的に患者さんが紹介されて来ますから、いろいろ治療をやられて、使いにくくなっている状況にあります。

最終的に半数ぐらいの方が手術を覚悟されて

藤野 私は痛みが強いときには経口剤を使う受診されるようなケースが多いですね。大学と言いましたが、今回行われた RCT で、本当病院だけではなく、週に１回は市中の中小病に経口剤と貼付剤がほとんど同等の効果だと院に外来を手伝いに行っていますが、やはり明らかになり、自信を持って患者さんに貼付変形性膝関節症の患者さんは多いです。

剤の効果を説明できるようになれば、おそら

ただ、私は藤野先生とは少し見方が違っていて、痛みの原因をはっきりさせると安心す

く貼付剤の使用もさらに多くなると思います。

る患者さんが結構いますので、痛みを訴えて

これまでは、貼付剤の消炎鎮痛効果に関しいても貼付剤を処方することはあります。実て患者立脚型の評価尺度がなかったために経際、１〜２週間後にお話を聞いてみると、ず口剤を投与していたわけですが、医師が自信いぶん楽になったとおっしゃっていました。

を持って貼付剤を勧めることができれば、患121者さんにとっても朗報になるでしょう。
岩谷

そうですね。ただ、貼付剤の薬物がどれだけ局所に移行するのか、血中濃度と吸収された NSAIDs 貼付剤と経口剤の RCT にの関係などについてはいかがですか。

ついて、星野先生からご紹介いただけますで藤野しょうか。

貼付剤の薬効に関するデータはいろいろ発表されています。
受動的ではありますが、皮膚から徐々に浸透し、関節内にも吸収されRCT と貼付剤の有用性ていくというデータもあります。
気になることですが、NSAIDs は軟骨

星野 変形性膝関節症に対する貼付剤の有効細胞のプロテオグリカン産生を抑制するとい性を、NSAIDs 経口剤と比較する臨床試験をうデータがあります。NSAIDs の投与を慎重行いました。平成17年１〜５月および９〜11に行わないと、かえって関節軟骨が壊れやす月にかけて、171例を対象として RCT（Ran-くなる危険性もあるわけですね。

domized controlled trial）を行いました。

岩谷

すでに、貼付剤とプラセボで２週間の比較

対象を無作為に貼付剤と経口剤に振り分け試験が行われ、明らかに貼付剤の効果があった結果、貼付剤89名（男24、女65：平たという報告があります。このことから、確歳）経口剤82名（男22、女60：平かに NSAIDs が膝関節に浸透した結果、効果になりました。貼付剤（ケトプロフェン、フが得られていると言えます。ここで今回実施

ルルビプロフェン、インドメタシン）は１日

12266.167.1歳）

鼎談

患者立脚型の評価尺度を用いた貼付剤の有用性評価

２回、膝の痛む部位に１枚ずつ貼り、経口剤（ロキソプロフェン、ジクロフェナック、ザルトプロフェン）は常用量を服用しました。
４週間の治療後、独自に作成した質問票
JKOM お よ び VAS（ Visual Analogue100Scale）を用いて治療効果を判定しました。
点が最重症、０点が無症状の JKOM による評価では、貼付剤群の治療前スコアは平24.47点であり、これが４週間の治療後には15.06点に軽快していました。一方、経口剤群
では治療前27.18点が４週後には19.71点に軽快し、両群ともほぼ同等の効果がみられました（図１）。
各個人の症状の改善率で両群の治療効果を比較してみましたが、この検討方法でも両群

図２. JKOM スコアのエンドポイントにおけるベースライン値からの変化率を改善率とする。
JKOM の改善率は、Mann‑Whitneyの検定にて両群間で有意差はなかった（p＝0.850）。
JKOM の改善率の中央値の差の95％信頼区
間は、（−0.100−0.118）であった。の効果は同等という結果でした（図２）。つまり貼付剤の治療効果は経口剤と同等であった

皮膚障害を生じない限り、貼付剤の方が治療という結果が得られたわけです。これは経口薬として優れていると剤による胃腸障害等の副作用を果です。

えますと、えることもできる結患者立脚型の評価尺度を用いて、きちんと無作為化された優れた臨床研究による貼付剤の効果検証としては、おそらく世界で初めての結果ではないかと思っています。
岩谷 今回行われた RCT でもう一つ大事なことは、患者さんが自分で治療効果を評価した と い う patient‑centered の 臨 床 研 究 であったということです。最近の EBM の潮流のなかで、治療成果の判定に患者さんが自分の状態を良いと思うか、思わないかの判断が非常に重視されています。患者さんから見て、
図 １. 貼 付 群 お よ び 経 口 群 の JKOM ス コ ア のベースライン値とエンドポイントにおける値を、Wilcoxon の符号付き順位検定（両側）効いた、効かないの評価を求める研究が重要にて比較した。両群共に、エンドポイントにおいて JKOM スコアは有意に低下した（両群共 p＜0.001）。JKOM スコアのベースライン値とエンドポイントにおける値の中央値の差の95％信頼区間は、貼付群は（6.0−11.0）、これまでも治療成果を判定するいろいろな経口群は（5.5−10.0）であった。

視されています。

評価尺度がありましたが、それは治療者の立場からみた基準でした。医師が患者さんの状態を評価すると、どうしても治療者としてのバイアスがかかってしまいます。今回の RCT123

では患者さんが医師から全く離れたところでうか自信がありませんでした。しかし今回、評価を日誌に記入しています。

RCT から経口剤と同等の効果が明らかにな

そういう意味では、患者さんの正直な評価をいただいているものとえていいのではなり、ドラッグデリバリーシステムに基づいた貼付剤の効果を実感しているところです。

いかと思います。痛みがとれ、生活活動性が岩谷 やはり、短時間で効果を失うとしても、上がって、評価尺度での点数が良くなったとそのような特徴を言えるわけで、そこが従来の RCT とは違ういと思います。変形性膝関節症に対しては、大きな特徴になっています。

様々な治療法がありますが、その中心的な薬

藤野

今後、どのような解析結果が出てくる剤として貼付剤は使いやすい薬剤と言えるでか分かりませんが、VAS と JKOM に関してしょう。それを中心に運動療法、物理療法なは、痛みがとれるから生活の活動性が上がっどをうまく組み合わせることで機能が改善すてくるのだと思います。以前は、痛みがとれるはずです。いずれにしても、貼付剤だけでなくても ADL が改善すると言われていまし確かな効果が示されたことは、今回 RCT にたが、それは違うのではないかとかかわった私たちとしても意義があったと感岩谷えます。

そういう意味では、痛みがとれたらも慮した使い方をすればよじています。

う NSAIDs を使わなくてもいいということ

藤野 私たちが自信を持って痛み止めとしてになるでしょうか。

経口剤と同等の効果があると説明すれば、

星野それはどうでしょうか。疾患にもよりもっと治療効果は上がるのではないでしょう

ますが、痛みがとれる方もいれば、少し負担か。患者さんのなかには、未だに貼付剤を冷がかかったときに軽く痛みを感じる方もいまやし薬だと思っている方も多いですね。

すので、慢性的な膝の痛みを嫌がって、貼付星野 確かにおっしゃる通りで、貼付剤には剤を貼るという方もいらっしゃいます。

泥状パップの頃のイメージがあって、私も患

岩谷

なぜこのようなお話をしたかと言いま者さんから冷やした方がいいか、温めた方がすと、ブリティッシュ・メディカル・ジャーいいかと聞かれますが、貼付剤に対する誤解ナル（BM J）に、最近掲載された論文によるがあるようです。と、局所用剤の疼痛緩和効果は２週間と述べ藤野 貼付剤イコール熱を取ることと思ってられておりました。そういうことからいるんですね。

えても、貼付剤だけでずっと治療が続けられるの

星野 患者さんに対し、貼付剤は薬剤が浸透かという疑問が出てきます。しかし、変形性して効くということを説明すると納得してく

膝関節症の患者さんの痛みが極めて強いのはれますが、まだ患者さんの理解も十分でない一時的ですから、そのほかの治療法とも組みと思います。

合わせて、貼付剤をうまく使えば、副作用も岩谷 さて、貼付剤は以前から副作用もそれなく長期間使っていけると思っています。

ほど多くないと言われています。実際にデー星野

患者さんには OTC でも何らかの治療タを見てみると、NSAIDs 含有貼付剤におけをしたいという気持ちがあると思います。こる副作用の発生率は、0.91〜1.81％で、症状れまで私は、そういう部分が貼付剤にはあるとしてはかぶれが最も多く見られています。のではないかと思っていて、本当に効くかど次いでかゆみ、発赤となっていますが、こう124

鼎談

患者立脚型の評価尺度を用いた貼付剤の有用性評価

した貼付剤の副作用に関して、ご意見はいかつまり、プラセボ効果の側面が結構あるのでがでしょうか。

はないかということです。

星野

かぶれなどの皮膚症状以外は、貼付剤岩谷 患者さんが前向きな気持ちになり、自を使用して胃腸障害が発生したという経験は然な形で痛みをとっていくことも重要です。

ありません。

それを私たちがうまく引き出す方法として、

藤野貼付剤は非常に有効な手段ではないかと思い

私は喘息の副作用を１例だけ経験しまます。

した。
稀なケースだと思いますが、喘息が起

藤野 科学的ではありませんが、もともと痛こるとなると、やはり注意が必要になります。

みとはそういう部分があります。患者さんが星野治ったと言えば、それで治ったことになる。

岩谷

逆に喘息が誘発されたということは、貼付剤がきちんと吸収されたことを意味する

そういうことは現実にあるんですね。

わけですから、しっかり注意していけば大き星野 近い将来を含めて、私は病院、診療所な問題にはならないのではないでしょうか。

といった医療機関での治療法として、貼付剤岩谷はぜひ残しておきたい手段の一つだと貼付剤の副作用は、確かに経口剤と比えまべれば10分の１程度と少ないわけですが、そす。貼付剤は副作用が少ないことから、OTCれでも起こり得るということは知っていなけ販売にしてもいいのではないかとのればいけません。こうしたことを踏まえて、現実にはありますが、医師が貼付剤をうまく少し今後の貼付剤の方向についてお話いただ

使うことで治療効果が一層上がると思いまければと思います。

す。その意味でも貼付剤は必要ですし、医療藤野機関で使えなくなるのは困ります。

以前は RCT からエビデンスを求めるえ方もときには、プラセボ群をなるべく排除する方

岩谷 私たちが RCT を行うに当たっては、向でした。今回は実薬同士の比較でしたが、写真付きの分かりやすい説明書、日誌を作り、現在はプラセボ群も含めた治療効果が認めらインフォームド・コンセントを得て、しかもれています。

患者さんに日誌を渡して貼付剤の使用量を記岩谷

実際には痛みを訴えRCT であっても、載し、痛みの評価を付けていただきました。

る患者さんを前にして、明らかに何も効果がこうした医師と患者さんとの密接な関係で治ない状態にしておくことはできません。医療療が行われたわけです。今回、確かに貼付剤上の治療責務を負った環境で RCT を実施すが効くといったエビデンスが得られました

るわけですから、完全にプラセボ群と実薬群が、おそらく貼付剤だけで効くということでを比較する試験は、日本ではなかなか実施ではなく、患者さんと医師との間で、しっかりきないような気がします。

した信頼関係を築き、治療環境を整えて貼付藤野剤を使ったときに初めて効くということだと貼付剤が効果的だと思う一つの理由

は、貼ってある状態が目に見えるからです。

思います。

それだけでも患者さんに対する心理的な効果

星野 貼付剤を OTC 化して使うというは違ってくるでしょうし、医師が経口剤と同はコストの面ではあり得ます。ただ、貼付剤じぐらい効くと説得力を持って説明することは診療行為のなかで使う重要な手段の一つでも、貼付剤の効果を後押しすると思います。

あり、どういう患者さんに使うかという判断

え125

が重要なのです。医師が貼付剤を使わなく星野 背中に貼れないから、ゲル状の塗り薬なって、全て薬局で販売されるようになると、が欲しいと言ってこられる患者さんもいまいつ根拠のない効果を謳う商品が出てこないす。とも限りません。

岩谷 そのへんはぜひ改善して欲しいです

せっかく貼付剤の科学的根拠が部分的に示ね。さて、いろいろお話いただきましたが、されたわけですから、そのエビデンスを背景以前の治療は関節軟骨を元に戻したり、炎症にきちんと説明していく必要があります。やを抑えることが目的とされていました。しかはり疾患の病態やステージを分かっているのし現在、健康寿命という視点では医師ですから、全てのステージに適した治動的な生活を送ることができ、かつ疾患が進療手段として重要であることは確かだと思い行しないように痛みをコントロールできています。

ればいいのではないかと思います。

藤野先生が言われたように、貼付剤は目でえれば、活藤野 痛みは、止めるではなくコントロール見て、臭いを感じて治療を実感することがでするというきるわけです。そういった特徴を総合的に岩谷 最善の治療とは、痛みをコントロールえると、本当に科学的に効果のある治療法しし、QOL を上げていくこととか使ってはいけないということではなく、整ための手段として貼付剤は安全で使いやすい

形外科医がうまく治療を進めていくための重薬剤であり、今回行われた RCT のデータを要な手段という部分は変わらないと思ってい多くの整形外科医に伝え、貼付剤の有用性をます。

理解していただければと思います。

岩谷

確かに貼付剤は、ただ渡すものでは決え方はとてもよいですね。

えます。その本日はありがとうございました。

してないですね。患者さんに使い方をちゃんと説明して、信頼関係のもとで使うのが最も文献効果的だと思います。その結果、副作用も少整形外科クルズス‑改訂第４版なく安全に使うことができ、結果的に医療に変形性膝関節症の保存的治療ガイドブック貢献する部分も大きいものがあると思われます。そういった意味でも、貼付剤の RCT は私たちにとって非常に意義深い経験になったと感じていますし、期待通りの結果が得られて

南江堂

メディカルレビュー社
信頼性の統計学−信頼区間および統計ガイドライン（著）、D.G.Altman（著）、舟M.J.Gardner

きていることは嬉しい限りです。

喜 光 一、折 笠 秀 樹 サ イ エ ン ティス ト 社；

星野lSBN：4914903741；(2001/02)

将来的に見ると、貼付剤の利便性をさらに向上させる必要があると思っています。
岩谷

今回は変形性膝関節症で比較試験を行いましたが、例えば腰痛の試験で腰に貼るとなった場合、うまく貼ることができるかどうかという問題がありますね。

126

（著）、
Statistics With Confidence Gardner（著）、Altman
BMJ Books；lSBN：0727913751；2ed 版（May15、2000)