臨床試験における施設効果とリスク管理
関西 SAS ユーザー会
塩野義製薬株式会社 解析センター
小笠原博幸・長谷川貴大・田崎武信
20051125 関西 SAS ユーザー会

1

研究の動機

臨床試験の共通の目的• 薬剤の有効性を正確に評価したい• 試験が成功する確率を高めたい
試験の成功確率に影響を及ぼす要因はなにか
試験の計画段階で考慮すべき要因はなにか

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2

検討事項

臨床試験の成功確率に及ぼす影響を以下の2点から検討した
1．施設当たりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響

施設を考慮した解析により影響を調整して評価できるか

2．同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
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3

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響
多施設共同臨床試験
利点• 臨床試験に組み込む被験者をたくさん，早く集積できる• 試験結果をより広く一般化できる
現実は施設あたりに組み込む被験者数が少ない
施設あたりの被験者数が不均等になる
Ruvuna(2004)：施設あたりの被験者数が不均等なとき，試験の検出力は低下する

臨床試験の成功確率にどのような影響を及ぼすのか
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4施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響①施設あたりの被験者数
および施設間差の影響②施設あたりの被験者数がインバランスであることの影響

施設あたりの被験者数
インバランスなし

インバランスあり

施設間差/誤差
施設あたりの被験者数の違い

0.5倍

2倍

インバランス
1倍

小さい
5施設

大きい
8施設

×10例

10施設×20例

5施設×30例

100施設
×2例

×10例
2施設
×60例

施設間の被験者数でのインバランスの大きさの違い

施設間差の大きさの違い
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5

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響
被験薬(100例)と対照薬(100例)を比較する並行群間比較試験

シミュレーションデータ
施設 jで薬剤 iによる治療を受けた
k番目の被験者の応答

Yijk = 全平均
全平均 +薬剤薬剤iの効果
iの効果

薬剤群間差
=被験薬の効果−対照薬の効果+ 施設
施設jの効果jの効果+ 誤差
誤差

施設 jの効果 ~ N (0 , 0.5)

0.0~1.0

誤差 ~ N (0 ,1)N (0 ,1)
N ( 0 , 2)

各条件で薬剤群間差を0.0~1.0と変化させ，それぞれ10000回の反復を行なった
成功確率：t 検定によって薬剤群間差を片側有意水準0.025で検出した割合(検出力)(施設効果を考慮しない解析)
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6

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響

施設あたりの被験者数および施設間差の影響
シミュレーション状況
施設あたりの被験者数の違い

施設間差/誤差
0.5倍

2倍

10施設1倍
10例
10例

10例
10例

……

10例
10例

100施設
1例
1例

1例
1例

1例
1例

……

1例
1例

施設間差の大きさの違い

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7

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響
結果：施設あたりの被験者数および施設間差の影響
施設間差が誤差の0.5倍
2例/施設20例/施設
施設間差が誤差の1倍
2例/施設
20例/施設施設間差が誤差の2倍
2例/施設
20例/施設施設間差を小さくすることによって試験の成功確率が高まった．
施設間差が大きいときほど施設あたりの被験者数の影響が大きかった．
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8

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響
施設あたりの被験者数がインバランスであることの影響
シミュレーション状況
10施設を組み込んだ試験を想定
インバランスはなし

10例
10例

….

インバランスは大きい

5施設

8施設

5例
5例

10施設
10例
10例

インバランスは小さい

10例
10例

5例
5例

….

5例
5例

5例
5例

5施設
15例
15例

15例
15例

5例
5例

….

5例
5例

2施設

…. 15例
15例

30例
30例

30例
30例

Ruvuna(2004)の報告では施設あたりの被験者数がインバランスであることによって試験の成功確率が低下することが示唆されていた
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9

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響
結果：施設あたりの被験者数がインバランスであることの影響
施設間の被験者数
インバランスはなし
インバランスは小さい
インバランスは大きい

施設あたりの被験者数がインバランスである場合とインバランスがない場合とで試験の成功確率に大きな違いはなかった(Ruvuna(2004)の研究と結果が異なる)．
ただしここでは，全ての施設において被験者数が群間で釣り合っていると仮定した．
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10Ruvuna(2004)の結果と本シミュレーション結果の相違
施設間・施設内で被験者数がインバランスであることの影響
施設内の群間の被験者数
施設内の群間の被験者数 インバランス

あり

インバランスなし

施設内インバランス

10施設
10例
10例

10例
10例

….

5施設
10例
10例

5例
15例

施設間インバランス

5例5例

5例
5例

….

2施設
30例
30例

30例
30例

5例
15例

5施設

……

15例
5例

15例
5例

施設間・施設内インバランス

8施設

イ ンバ ランスあり

施設
設間間のの被被験験者者数数
施

イ ンバ ランスなし

インバランス
なし

4施設
5例
5例

7例
3例

7例
3例

4施設

…...

1施設

1施設

20例
40例

40例
20例

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3例
7例

3例
7例

11Ruvuna(2004)の結果と本シミュレーション結果の相違
結果：施設間・施設内で被験者数がインバランスであることの影響
施設間でのインバランスなし
施設内でインバランスなし
施設内でインバランスあり
施設間でのインバランスあり
施設内でインバランスなし
施設内でインバランスあり

薬剤群間差が小さいとき，施設内の被験者数がインバランスであることで，施設間差を薬剤効果の差として検出した可能性が考えられる．
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12

施設間および施設内の群間で被験者数がインバラン
ス
施設内の被験者数が一方の群に偏ることの影響
より現実的なケース
少数の大規模施設
多数の小規模施設

一方の群に被験者が偏る可能性

偏りはなし
4施設
7例
3例

偏りは小さい

4施設

7例
3例

… 3例
7例

1施設
20例
40例

2施設 2施設

偏りは大きい2施設 2施設

4施設

4施設

7例
3例

… 3例
7例

1施設

1施設

1施設

1施設

1施設

40例
20例

20例
40例

40例
20例

20例
40例

40例
20例

3例
7例

10例
0例

0例
10例

半数の小規模施設
で偏りあり
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10例 10例
0例 0例

0例 0例
… 10例
10例

全ての小規模施設
で偏りあり
13

施設間および施設内の群間で被験者数がインバラン
ス
結果：施設内の被験者数が一方の群に偏ることの影響
インバランスなし偏りはなし
偏りは小さい偏りは大きい

薬剤群間差が小さいとき，施設内の被験者数に偏りが生じることで，施設間差を薬剤効果の差として検出した可能性が考えられる．
偏りが大きくなるほど，その現象は顕著であった．
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14

施設あたりの被験者数が試験の成功確率に及ぼす影響
まとめ
試験の成功確率を高めるために
施設間差
施設間差

大

施設あたりの施設あたりの被験者数を多くする
被験者数を多くする

小各施設で2群の被験者数を各施設で2群の被験者数を均等にする
均等にする(インバランスを小さくする)(インバランスを小さくする)20051125 関西 SAS ユーザー会

15

施設効果を考慮したモデルによる解析
ICH E9ガイドライン：施設効果を固定効果として統計モデルに含めることを前提
Hirotsu and Hothorn(2003)：日本で実施される超多施設臨床試験では施設効果を変量効果として含めることが望ましい

解析モデル(混合効果モデル)

Yijk = 全平均誤差
全平均 + 薬剤施設jの効果(変量効果)
jの効果(変量効果) + 誤差
薬剤iの効果iの効果 + 施設
シミュレーションデータはこれまでと同様のモデルにより生成施設あたりの被験者数の成功確率に対する影響①施設あたりの被験者数および施設間差②施設間・施設内で被験者数がインバランス③施設内の被験者が一方の群に偏る
各条件で薬剤群間差を0.0~1.0と変化させ，それぞれ10000回の反復を行なった
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16

施設効果を考慮したモデルによる解析
結果： ①施設あたりの被験者数および施設間差の影響
施設間差が誤差の0.5倍
2例/施設20例/施設施設間差が誤差の1倍
2例/施設20例/施設
施設間差が誤差の2倍
2例/施設20例/施設

施設効果を考慮した解析では，施設間差および施設あたりの被験者数による試験の成功確率に違いがなかった．
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17

施設効果を考慮したモデルによる解析
結果： ①施設あたりの被験者数および施設間差の影響

施設を考慮しない解析

施設を考慮した解析

施設の効果を変量効果としてモデルに含めることで，施設間差の大きさおよび施設あたりの被験者数の影響を調整して評価することが可能．
ただし，施設がランダムに選定されていることが前提となる．
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18

施設効果を考慮したモデルによる解析
結果： ②施設間・施設内で被験者数がインバランスであることの影響
施設間でのインバランスなし
施設内でインバランスなし
施設内でインバランスあり
施設間でのインバランスあり
施設内でインバランスなし
施設内でインバランスあり

施設内で被験者数がインバランスでなければ，施設間での被験者数のインバラ
ンスは試験の成功確率に影響を及ぼさなかった．
施設内で被験者数がインバランスであると試験の成功確率は低下した．
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19施設効果を考慮したモデルによる解析
結果： ②施設間・施設内で被験者数がインバランスであることの影響

施設を考慮しない解析

施設を考慮した解析

施設を考慮した解析により施設内で被験者数がインバランスである場合でも，薬剤の効果をより正確に評価できた．
施設効果を考慮する場合でも，施設内で被験者を均等に割付けることが重要．
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20

施設効果を考慮したモデルによる解析
結果： ③施設内の被験者数が一方の群に偏ることの影響
インバランスなし
偏りはなし
偏りは小さい偏りは大きい

施設内の被験者数が一方の群に偏ることは試験の成功確率を低下させた．
そのインバランスが大きいほどその影響は大きかった．
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21

施設効果を考慮したモデルによる解析
結果： ③施設内の被験者数が一方の群に偏ることの影響

施設を考慮しない解析

施設を考慮した解析

施設を考慮した解析により薬剤の効果をより正確に評価できた．
施設内の被験者数は群間でインバランスを小さくするように割り付けることが重要．
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22施設効果を考慮したモデルによる解析
まとめ
施設を考慮したモデルによる解析を行う利点
試験の成功確率は，¾ 施設あたりの被験者数¾ 施設間差の大きさの影響を調整して評価される試験に組み入れる施設がランダムに選択されていることが条件
各施設の各群で被験者を等しく割り付けることが重要(インバランスを小さく)

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23

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
うつ病のような疾患領域成功確率が低い

海外で見られるケース
同一デザインの試験を複数実施する
いずれかの試験で成功することを試験全体の成功と見なす
Shun et al.(2005)：1試験アプローチと2試験アプローチ
2試験のいずれも成功することを想定

別のアプローチとして
メタ・アナリシス：複数の試験成績を併合する成功確率および試験成績の信頼性が向上する可能性
同一デザインの2試験で状況が異なるとき，アプローチの違いが試験全体の成功確率にどのような影響を及ぼすのか
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24

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
同一デザイン2試験
2試験で状況が異なる

アプローチ

誤差の大きさ
1:0.5
1:1
1:2

施設間差の大きさ
1:0.5
1:1
1:21)誤差の大きさの違い2)施設間差の大きさの違い

1つの試験

いずれかの試験
メタ・アナリシス

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25

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
被験薬(50例)と対照薬(50例)を比較する並行群間比較試験
同一デザインによる2試験を実施する

シミュレーションデータ
施設 jで薬剤 iによる治療を受けた
k番目の被験者の応答

Yijk = 全平均
全平均 +

薬剤
薬剤iの効果iの効果

薬剤群間差=被験薬の効果−対照薬の効果+ 施設
施設jの効果jの効果

施設 jの効果 ~ N (0 , 0.5)

0.0~1.0

N (0 ,1)
N ( 0 , 2)

+ 誤差
誤差
誤差 ~ N (0 , 0.5)

N (0 ,1)
N ( 0 , 2)

各条件で薬剤群間差を0.0~1.0と変化させ，それぞれ10000回の反復を行なった
成功確率：t 検定によって薬剤群間差を片側有意水準0.025で検出した割合(検出力)(施設効果を考慮しない解析)
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26

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
シミュレーション
同一デザインの2試験の状況
1) 2試験で誤差の大きさが異なるとき
1つ目の試験の誤差の大きさ：2つ目の試験の誤差の大きさ① 1:0.5② 1:1③ 1:22) 2試験で施設間差の大きさが異なるとき
1つ目の試験の施設間差の大きさ：2つ目の試験の施設間差の大きさ① 1:0.5

② 1:1

③ 1:2

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27

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
シミュレーション
試験成績を評価するための3つのアプローチ¾ 1つの試験2試験をプールし，あたかも1つの試験のように見なす¾ いずれかの試験2試験のいずれかで成功すれば試験全体の成功と見なす¾ メタ・アナリシス
2試験の成績をメタ・アナリシスを用いて併合する

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28

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
シミュレーション
メタ・アナリシスの方法
2試験の併合成績をADとすると
2∑(y − y )⋅w

AD = l =11l2ll ：試験lwl ：試験 lの重み

2∑w

⎛
⎞
1⎟⎟wl = ⎜⎜⎝ SE ( y1l − y2l ) ⎠ll =12

併合成績の有意性検定
2Q = AD ⋅ ∑ wl ~ χ12 (α )2l =120051125 関西 SAS ユーザー会

29

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
結果：1) 2試験で誤差の大きさが異なるとき2つ目の試験で誤差の大きさ減少

1つの試験いずれかの試験
メタ・アナリシス
2つ目の試験で誤差の大きさ等しい

1つの試験
いずれかの試験
メタ・アナリシス
2つ目の試験で誤差の大きさ増加

1つの試験いずれかの試験
メタ・アナリシス

2試験で誤差の大きさが異なると，「1つの試験」アプローチによる成功確率は低下した．
Shun et al.(2005)で検討された「いずれの試験でも成功」とする状況が自然かつ妥当．
「いずれかの試験」

選択バイアス20051125 関西 SAS ユーザー会

30同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
結果：2) 2試験で施設間差の大きさが異なるとき
2つ目の試験で施設間差減少

1つの試験いずれかの試験
メタ・アナリシス
2つ目の試験で施設間差等しい

1つの試験いずれかの試験
メタ・アナリシス
2つ目の試験で施設間差増加

1つの試験いずれかの試験
メタ・アナリシス

どの場合にも「メタ・アナリシス」アプローチによる成功確率が最も高かった．
「1つの試験」と「いずれかの試験」アプローチで比較すると，施設間差が減少したときに「1つの試験」，増加したときに「いずれかの試験」アプローチで高い傾向にあった．
20051125 関西 SAS ユーザー会

31

同一デザインの試験を2つ同時に実施したときの試験全体の成功確率に及ぼす評価方法および試験間変動の影響
まとめ
試験の成功確率を高めるためにメタ・アナリシスにより2試験の成績を併合して評価すること
成功確率
誤差の大きさが異なる「メタ」＞「いずれか」＞「1つ」
施設間差の大きさが異なる「メタ」＞「いずれか」＞「1つ」(施設間差が大のとき)「メタ」＞ 「1つ」 ＞ 「いずれか」 (施設間差が小のとき)誤差が小さいこと・施設間差を小さくすること「いずれかの試験」よりも「いずれの試験でも成功」とする状況が妥当• 選択報告バイアス
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32

まとめ
試験の成功確率を高めるために重要なことは• 施設間差の大きさを小さくすること• 施設あたりに多くの被験者を組み込むこと解析時に調整できる(施設選定がランダムになされている)• 施設ごとに被験者を各群に等しく(インバランスを小さく)割付けること
計画時に考慮すべき別に，同一デザインの試験を2つ実施するときに重要なことは• 誤差，施設間差が少なくとも一方の試験で小さいこと• メタ・アナリシスによって2試験の成績を併合して評価すること• 「いずれかの試験」アプローチは望ましくない

20051125 関西 SAS ユーザー会

33

参考文献
[1] Francis Ruvuna(2004). Unequal Center Sizes, Sample Sizeand Power in Multicenter Clinical Trials. Drug InformationJournal, 57, 387-394[2] C.Hirotsu and L. A. Hothorn(2003). Impact of the ICH E9
Guideline Statistical Principles for Clinical Trials on the Conductof Clinical Trials in Japan. Drug Information Journal, 37, 381395[3] Z. Shun, E. Chi, S. Durrleman and L. Fisher(2005). Statistical
Consideration of the Strategy for Demonstrating Clinical
Evidence of Effectiveness - One Larger vs Two Smaller Pivotal
Studies. Statistics in Medicine, 24, 1619-1637

20051125 関西 SAS ユーザー会34