4
薬物療法

4

薬物療法

緒言および作成手順
急性の精神疾患、特に興奮を伴う疾患は、エビデンスの作られにくい領域である。その典型である救急・急性期の現場で生じた臨床疑問に対して、その現場に則しかつ信頼に足る解答を見つけることは、意外に容易でない。現場で生じる疑問の多くは、理想的な治療経過を辿らない患者についてである。しかし、Minds 法に代表されるような一般的な臨床ガイドライ
ンは、臨床試験に対してインフォームドコンセントを取得できる言わば理想的な患者しか組み入れにくい二重盲検ランダム化臨床試験（RCT）の成果を基にしている。そのため、ガイドラインの推奨内容はそのような患者に対しては有用である一方、対象にしていない現場で治療を試行錯誤する
ような状況については本質的には答えられない（図１）１）。それどころか机上論が現場を歪めるリスクを伴う。

経験

観察研究

評価者盲検
RCT

二重盲検
RCT

メタアナリシスバイアス

一般的なガイドライン
理想的な患者

図 1 精神科救急の現場で、何を基準に薬剤選択するか？ 1）

112

4. 薬物療法

日本精神科救急学会はこのような問題意識をもちながら、先輩からの伝
承による多剤併用・大量療法・副作用管理は錐体外路症状のみといった医療慣行に替わる、標準的な精神科救急治療技法を追求してきた。最初のガイドライン（2003 年版）には、急性精神病状態における生理学的異常、非経口鎮静に伴う呼吸抑制、ハロペリドール静脈注射（以下、静注）による
QT 延長など、東京都立墨東病院で構築された安全面に関するエビデンス
を基に、最小限の必要事項を盛り込んだ。2009 年版には、当学会が組織した Japan Acute-phase Schizophrenia Trial（JAST）study group による効果面のエビデンスを加えた。この JAST study group は、全国の精神科救急医療機関の多施設共同研究で、厚生労働科学研究費や国立精神・神経医療研究センターの精神・神経疾患研究開発費の補助を受けながら中立を保ってきた。バイアスを減らして質を追求することと過酷な現場で実施することという並びがたい２点の妥協点として、RCT の際には二重盲検でなく評価者盲検で実施してきた。2015 年版には、JAST study group に
よって 2009 年から 2013 年までに行った抗精神病薬早期反応不良例に対する抗精神病薬の切り替え・上乗せ併用・高用量といった介入法の RCTの成果を盛り込んでいる。
しかし、JAST study group による RCT でさえ選択基準に該当する症例のすべてが登録されるわけではないことから、2014 年以降、全数追跡できる前向きコホート研究デザインに切り替えている。今回の改訂版には、精神科救急入院コホート追跡による治療法評価として実施した研究成果を盛り込んでいる（図２）。
文 献 的 検 討 については、PubMedにおいて‘schizophrenia’、‘clinical’、‘guideline’を検索語に‘meta-analysis’、‘review’、‘systematic review’、‘human’、‘English’ をフィルターとして前回以降（2015 年～）を検索し、59
報を見出した。このうち 32 報は schizophrenia が主題でなく、15 報は薬物療法が主題でないため除外し、12 報を中心に検討を行った。しかし、2000 年 ～ 2018 年 の Embase、Medline、PsycINFO、PubMed、Scopus、
Web of Science から抽出された 24 のガイドラインを体系的にレビューした Hui らの成果を見ると、古いガイドラインの影響を受けて現在の臨床状
況にそぐわない結論が導かれる２）。それを避けるため本章では最新かつ信頼できる文献として Leucht らや Cochrane Schizophrenia Group による メ タ 解 析、APA Practice Guidelines、Canadian Schizophrenia
Guidelines、 モ ー ズ レ イ 処 方 ガ イ ド ラ イ ン 第 13 版、Tiihonen ら の ス
ウェーデンの国家規模データベースに基づく解析を主要な参照先とした。
本章は、即応性・確実性と軌道修正可能・安全性との並立を理想とし、
113

医療慣行の時代
安全面の検証データ
2003年版GL
効果面の検証データ
2009年版GL
抗精神病薬への早期反応不良例への方略
2015年版GL
精神科救急入院コホート追跡による治療法評価
オランザピン筋注製剤登場後の非経口的治療の変化（Neuropsychopharmacol Rep 2018 ）

2022年版GL

リアルワールド1,543例における抗精神病薬単剤と併用（Asian J Psychiatr 2019 ）

1,011例追跡による治療失敗リスク低減の治療法評価（Asian J Psychiatr 2022 ）図 2 JAST study group による精神科救急医療ガイドライン（GL）・薬物療法の改訂工程

現場感覚と実証性との双方を勘案して作成した。このことは同時に、実証性が不十分な事柄については描写しきれなかったことを意味する。いくつかの抗精神病薬が、使い所がありながら記述されていないと読者は感じるであろう。つまり、現場的には、この指針の内容がすべてではないことを付け加えておく。今後も、真の現場からのエビデンスを基に改訂を継続する。そのために建設的なご意見をお寄せいただければ幸いである。
実際の臨床に際しては現場の判断が優先されるべきである。本指針に関して、いかなる原因で生じた障害、損失、損害に対しても筆者らは免責される。
（責任編集：八田耕太郎）

Ⅰ 焦燥・興奮に対する薬物療法
1． 何を原則とすべきか？
興奮・攻撃性などの標的症状と身体合併症が潜在する可能性を見極めつ
つ、即応性・確実性と安全性・軌道修正可能の並立を理想とすべきである。
114

4. 薬物療法

解説
精神科救急の現場では、内向き（自殺の方向）あるいは外向き（暴力の方向）の攻撃性を制御することが第一の仕事である。しかし、その背景にある疾患を短時間で鑑別することがむずかしいこともあり、判断が後手に回ってしまうこともある。また、予期しない合併症が潜在したり、副作用が予想より強く出たりする可能性もある。したがって静穏化あるいは鎮静の方法は、「予測しがたい精神科救急患者の身体状況、精神症状の変化に即応でき、しかもいつでも軌道修正できる」という確実性と安全性を両立する視点から薬剤を選択して組み立てなければならない。

2. どの投与経路を選択するか？
焦燥・興奮を標的に薬剤を投与する場合、患者が診療に協力できるか否か、静穏化でよいのか深い鎮静が必要なのかによって投与経路を決める（図３）。
１）
診療に協力できる場合は内服投与を選択すべきである。
診療に協力できない場合、目標が静穏化であれば筋肉注射
（以下、筋
２）
注）
を優先することが望ましい。すでに静脈ルートが確保されている
場合は、静注を選択してもよい。
３）診療に協力できず、深い鎮静（眠らせる）が必要な場合、静注を選択すべきである。

解説
静穏化ないし鎮静を要する場面では、適切な数のスタッフを集めてからそれを開始する３）。CVPPP（包括的暴力防止プログラム）などで訓練を受けたスタッフが望ましい。興奮患者は意識が清明であれば、相対する人の数が多数であることを認識して戦意を喪失し、言語的介入に応じやすくなるからである。もちろん応じなくて抵抗する場合、圧倒的多数で徒手拘束するほうが安全であることはいうまでもない。このように静穏化ないし鎮静は、まず数の力で圧倒してから言語的介入によって開始されることが理想である。冷静に話しかけ援助者であることを伝え、興奮を鎮める。言語的介入による静穏化効果は通常暫時のものであるため、薬物療法の付加が必要である。それによって静穏化した状態が持続することになる（図４）４）。
診療に協力できる場合は内服投与する。しかし、攻撃性が強すぎたり、
115

□ 患者は協力的か？
例： □ 問診に応じるか？
□ バイタルサイン・チェックに応じるか？
□ 内服の勧めに応じるか？

□ 協力的とは言えないが、内服か注射かの問いに対して、内服を選ぶか？
かつ 再度攻撃的になった場合、現有スタッフで徒手拘束可能か？

Yes

No

【内服】

□ 眠らせる必要があるか？
絶対的適応 □ 頭部CTなど静止を要する検査が必要
相対的適応 □ 補液以上の身体管理を要する□ 興奮・攻撃性が著しい□ 自傷・自殺の危険性が高い

Yes

No

【静注】

【筋注】

この場合，パルスオキシ
メーターによる観察が必要

図3

焦燥・興奮に対する薬物療法フローチャート

被害妄想のためにきわめて猜疑的であったり、せん妄などの意識障害が重畳したりする場合は、取り付く島がないためあまり時間をかけずに非経口投与による鎮静処置のための準備に移る。筋注による静穏化は、身体管理をしにくいため、身体合併症の潜在の可能性が低いことが前提となる。静注による深い鎮静は、眠らせる必要がある場合に行う。その絶対的適応（ほぼ 100% せざるをえない）としては、診療に協力しない患者のうち、たとえば頭部 CT や MRI など静止を要する検査が必要なときである。相対的な適応（程度・状況による）としては、脱水・高 CPK 血症などのホメオスター
シスの崩れや合併症などのために輸液以上の身体管理を要するとき、興奮・攻撃性が著しく集められる人手では再度の興奮に際して徒手拘束不可能と予測されるとき、自傷・自殺の危険性が高いとき、などがあげられる。
静注によって眠らせる鎮静を行う場合には、パルスオキシメーターによる呼吸状態の観察を併行する必要がある。

116

4. 薬物療法

援助者であることを伝えようと努力する（技術というより誠意と間合い）

身体診察（精神療法的でもある）

焦燥の背景は何か探る（診断的）援助者である気持ちが伝わるか内服を勧めて
反応を診る

並行して

どの程度の鎮静的対処をとるか（治療的）
焦燥感の強い患者に言語的介入のみで効果持続することはまれ

時間を区切り、長時間にわたる押し問答は不可
本格的治療へ、あるいは本来の治療の修正を

図4

焦燥感の強い患者との問題指向型コミュニケーション
（文献４）
を改変）

3. どのように静穏化するか？（表１ 、図５）
１）
内服で静穏化を図る場合、ハロペリドールと症状改善で差がなく錐体外路症状が少ないことが明らかにされている第２世代抗精神病薬が望ましい。しかし、特定の薬剤を推奨するほどの根拠はない。口
腔内崩壊錠、舌下錠、内用液は、服用に水を要しないため、救急場
面での取扱上有利といえるかもしれない。
２）
抗不安薬の投与が相応しい状態に対して、あるいは抗精神病薬に併用する薬剤としては、代謝の単純なロラゼパムが望ましい。
３）初発か服薬歴があるか、高齢か否か、身体的に健常か、標的症状の程度はどうかによって薬剤の種類と量を決定すべきである。いずれも初回投与の効果を見て数時間後に以降の量を決定することが望ましい。
内服に応じない場合に静穏化を図るには、焦燥・興奮が軽度で急が４）なければ貼付剤、症状が中等度以上の場合は筋注が望ましい。
117

表1

静穏化のための薬剤の種類・剤形の選択状態

種類

精神病症状 / 第２世代抗精神病薬
精神病水準
RIS/OLZ/APR

非精神病性
かつ軽度

剤形

内服に応じない
急がない 静脈ルートがある

錠剤
口腔内崩壊錠RIS/APR

内用液

ASN

舌下錠

BNS

貼付剤

○

OLZ/HAL

筋注

○

HAL

静注

○

LZP など

錠剤

DZP

シロップ

DZP など筋注○○○

RIS：risperidone，OLZ：olanzapine，ARP：aripiprazole，ASN：asenapine
BNS：blonaserin，HAL：haloperidol，LZP：lorazepam，DZP：diazepam
・ハ ロペリドールを注射する際、錐体外路症状、特にジストニアやアカシジアといった急性で重篤な副作用の発現に備えるべきである。
・１回の筋注からつぎの筋注までの間隔は、筋注した際の血中濃度の推移を考慮す
れば 30 〜 60 分程度が望ましい。

初発

投与量

再発

年齢

高齢

身体疾患

QTc延長

なし

腎機能障害
肝機能障害
呼吸機能障害貧血
低アルブミン血症

興奮
軽度

重度

図 5 静穏化するための薬剤投与を決める際に参照する因子
初回投与の効果を見て数時間後に以降の量を決定することが望ましい。

118

4. 薬物療法

５）筋注する薬剤を選択する際、有用性が実証されているオランザピン
あるいはハロペリドール＋プロメタジンが望ましい。
６）ハロペリドールを注射する際、錐体外路症状、特にジストニアやア
カシジアといった急性で重篤な副作用の発現に備えるべきである。
筋注の抗パーキンソン薬は、ビペリデンでも代替可能である。
７）
１回の筋注からつぎの筋注までの間隔は、筋注した際の血中濃度の推移を考慮すれば 30 ～ 60 分程度が望ましい。
８）
内服に応じない場合に静穏化を図る際、あらかじめ点滴ルートがあるならハロペリドールの経静脈投与が望ましい。
ハロペリドールの経静脈投与を行う際、あらかじめ心電図で QTc が９）500ms 未満であることを確認することが望ましい。
ハ ロペリドールの経静脈投与が高用量になる場合は、心電図モニ10）ターをするべきである。

解説
軽度・中等度・重度の基準は、2016 年に開催された第１回国際焦燥会議（スペイン、イタリア、フランス、アルゼンチン、ドイツ、スウェーデン、
ギリシャ、オーストリア、ノルウェイの専門家 20 名による）の見解が参考になる５）。
・軽 度
怒りっぽい返答、怒りの表情、反抗的で強情な態度、常に過敏な動き。
・中等度
非協調性・猜疑心、怒りっぽく暴力的な返答、恐怖、落ち着かなさ、
言語的な怒りの爆発。
・重 度
支離滅裂な話しぶり、注意の維持不良、煩悶、叫び声、言語的・身体的攻撃性、闘争や逃走に関する行動。
2015 年までの焦燥・興奮を評価した 2,175 報を検討し、基準に合致した 124 報の体系的レビューを通して得られたエビデンスと、専門家（アル119ゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ブラジル、カナダ、フランス、
ドイツ、ギリシャ、香港、イタリア、スペイン、英国、米国）の経験をデルファイ法で統合したコンセンサスでは 22 の推奨が列挙されている３）。
しかし、それらは非言語的介入および薬物療法の原則に関するものであり、具体的な薬剤の推奨はない。唯一、オランザピンとベンゾジアゼピン系の同時筋注は低血圧・徐脈・呼吸抑制を惹起する可能性があるため避けるべきという項目がある。なお、その体系的レビューからは、・ロラゼパムとハロペリドールは有効な選択肢としてあり続けていること・効果面では、抗精神病薬の第１世代と第２世代との間に差がないこと
・第２世代ではオランザピンの有効性を示した試験が最も多いこと、リスペリドンが他剤より優るわけではないこと、アリピプラゾールはオ
ランザピンと効果面で差がなく糖脂質代謝やプロラクチンへの影響が少なかったという二重盲検 RCT があること、クエチアピンはハロペ
リドールに優らなかったこと・アセナピン舌下錠はプラセボに優り、エフェクトサイズはこれまでの抗精神病薬筋注と同等であったこと・リスペリドンとロラゼパムとの併用はハロペリドールとロラゼパムとの併用と同等であったこと、リスペリドンとクロナゼパムとの併用はハロペリドール筋注と同等であったこと、クエチアピンはプラセボと比較して気分安定薬への付加が双極Ⅰ型躁病エピソードの焦燥・興奮に有効であったこと
・ロラゼパム筋注はハロペリドール筋注と同等であったこと、ミダゾラ
ム筋注はハロペリドール筋注に優ったこと、ベンゾジアゼピン系筋注はオランザピン筋注に劣ったがアリピプラゾール筋注とは同等であっ
たこと・オランザピン筋注はハロペリドールに劣ることなく、ロラゼパム筋注に優ったこと、アリピプラゾール筋注はロラゼパム筋注と同等であっ
たこと・ハロペリドール＋プロメタジン筋注はハロペリドール筋注やロラゼパ
ム筋注より優ったが、ミダゾラム筋注やオランザピン筋注とは差がな
かったこと、ハロペリドール＋ベンゾジアゼピン系筋注はオランザピ
ン筋注と同等であったことがまとめられている。しかし、リアルワールドの焦燥・興奮患者がラン
ダム化比較試験への参加に同意の意思を示せることはめったにないため、選ばれた被験者の結果を一般化することは困難である点を明記している。
120

4. 薬物療法

モーズレイの処方ガイドラインでも、RCT の対象となるのは行動障害が中等度までで実臨床とは異なること、それゆえ推奨は研究データと理論的考察と臨床経験との複合になることが述べられている６）。その前提の下で、・内服優先
・その際に抗精神病薬を定期内服している患者の興奮にはロラゼパム、
プロメタジン、ミダゾラム（口腔内投与）、抗精神病薬を定期内服していない患者の興奮にはオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、
ハロペリドールが推奨されている
・ それが無効の際は 45 〜 60 分後に繰り返す。それでも無効かその前に自傷他害の危険が切迫する場合は筋注での対応に切り替える
・筋注としてロラゼパム、プロメタジンが列挙され、抗精神病薬ではオ
ランザピンの優位が示唆されている。ハロペリドールは最終選択の位置づけ。無効の際は 30 〜 60 分後に繰り返す
・静注はきわめて緊急の際の位置づけで、ジアゼパムがあげられ、無効なら５〜 10 分ごと３回までと記されている。ハロペリドール静注は可能であるが重篤な副作用への懸念が示されている
・電気けいれん療法は好ましいと思われる追加の選択肢
・ベンゾジアゼピン系は脳損傷や衝動制御不良の患者には脱抑制のリス
クが通常より高いことに触れている
その点は本学会のガイドライン初版作成当時からの問題意識であり、それゆえ精神科救急医療機関の臨床研究グループ JAST を組織して今日にいたるまで現場の研究を継続している。焦燥・興奮を標的にした JAST の成果としてはつぎのものがある
・ オランザピン口腔内崩壊錠群とリスペリドン内用液群との間で、
PANSS Excitement Component（PANSS-EC）の１時間の推移に有意差は認められなかった７）
・精神科救急の現場の注射の実態を検討するために 2014 年６月からの１年間に９つの精神科救急医療機関に入院して注射を受ける患者を解析 し た ８）。 総 計 197 名、 内 訳 は 筋 注 89 名： オ ラ ン ザ ピ ン、66 名（74.2%）、レボメプロマジン、17 名（19.1%）、ハロペリドール、５名（5.6%）、ジアゼパム、１名（1.1%）、および静注 108 名：ハロペリドー
ル、78 名（72.2%）、ベンゾジアゼピン系（ジアゼパム、フルニトラゼ
パム、ミダゾラム）、30 名（27.8%）であった。オランザピン筋注はつぎの点が優った：
内服に協力できるまでの時間に差はなかったが、追加の注射（オ121ランザピン筋注）を必要とする頻度も別の種類の注射を必要とす
る頻度も有意に少なかった
注射後に身体拘束を要する頻度が有意に少なかった
錐体外路症状の出現が有意に少なく、このため抗コリン薬の併用
頻度が有意に少なかった
１回の筋注からつぎの筋注までの間隔は筋注した際の血中濃度の推移を考慮すれば 30 ～ 60 分程度が推奨されている６）。しかし興奮あるいは攻撃性の程度が著しい場合、先の筋注の量を補う目的で間隔はそれより短くなる。また、総投与量が添付文書の上限を越えるとしても、目前の興奮ある
いは攻撃性の亢進した患者を治療することが優先されるためやむをえないことである。ただし、オランザピンは添付文書においては、「通常、成人にはオランザピンとして１回 10mg を筋肉内注射する。効果不十分な場合には、１回 10mg までを追加投与できるが、前回の投与から２時間以上あけること。また、投与回数は、追加投与を含め１日２回までとすること」と規定されている。
ハロペリドールの経静脈投与を行う際、あらかじめ心電図で QTc が500ms 未満であることを確認することが望ましい。その根拠は、先天性QT 延 長 症 候 群 の 40 歳 以 下 で の 心 臓 エ ピ ソ ー ド 出 現 の 有 無 か ら QTc
500ms 以上が Torsades de pointes（TdP）のリスク因子となることである９）。

4. どのように鎮静するか？
１）短時間の鎮静（頭部 CT や MRI など静止を要する検査が必要なとき）には、ミダゾラムが望ましい。
２）
ベンゾジアゼピン系薬剤を静注する際は、パルスオキシメーターによる呼吸状態の観察を併行し、拮抗薬であるフルマゼニルおよびバッグ・バルブ・マスクを用意するべきである。

解説
ミダゾラムを投与する前に、拮抗薬であるフルマゼニルおよびバッグ・
バルブ・マスクを用意しておく必要がある。
ミダゾラムは 1A（10mg、2mL）を生理食塩水で 20mL に希釈し、成人なら最初に 5mL、その後反応を見ながら 2.5 ないし 5mL ずつ追加する。高122

4. 薬物療法

齢者なら最初に 2.5mL、その後反応を見ながら 2.5mL ずつ追加する。
その際、パルスオキシメーターによる呼吸状態の観察を併行する。呼吸抑制が出現した場合、フルマゼニルを静注して回復を図る。具体的には、
まず 2mL（0.2mg、2/5A）を投与し、必要に応じて 1mL（0.1mg、1/5A）
ずつ追加する。2A（1mg）まで投与可能、極量は 2mg である。半減期が 50 分と比較的短いため、いったん呼吸回復後に再度呼吸抑制に陥ることがある。
したがって呼吸回復後もその点に留意して観察する必要がある。
ミダゾラムを 1A 投与しても鎮静できない場合、ミダゾラムを追加投与するか、その前にハロペリドールを経静脈投与して反応をみる選択肢もある。それは、臨床経験上ベンゾジアゼピン系薬剤が効きにくい患者にベンゾジアゼピン系薬剤のみで鎮静しようとすると大量投与に陥ること、ハロペリドールの経静脈投与の併用は最終的に鎮静に必要となるベンゾジアゼ
ピン系薬剤の静注量を少なくするという JAST の研究成果があること10）による。
従来日本の精神科領域で頻用されてきたフルニトラゼパムは、半減期の長さゆえの呼吸抑制リスクの遷延やせん妄リスク以外にも、脱抑制の副作用が比較的多いため11）、臨床像を混乱させるリスクがあることを常に念頭に置く必要がある。可能な限り避けるべきである。なお、ベンゾジアゼ
ピンはパニック障害や境界性パーソナリティー障害では脱抑制を惹起するリスクが高く、ほかの GABA- Ａ受容体作動薬であるゾルピデムでも脱抑制との関連が示されている12）。
興奮・攻撃性が著しく、集められる人手では再度の興奮に際して徒手拘束不可能と予測されるとき、あるいは自傷・自殺の危険性が高いときに経静脈的な鎮静をする場合、短時間の鎮静ではとどめられないことが多い。
その場合、時に高用量となるが、鎮静に要する投与量は個人差が大きいため、精神科救急医療において一般論としての上限を決めることは不可能である。各個人にとって診療上必要な量を使用するほかない。たとえばハロペリドール注射剤の添付文書には、「急激な精神運動興奮などで、緊急を要する場合に用いる。ハロペリドールとして、通常成人１回 5mg を１日
１～２回静脈内または筋肉内注射する。なお、年齢・症状により適宜増減する」と記載されている。ハロペリドールのような「適宜増減する」という記載がない薬剤では、精神科臨床の現場で興奮患者に対する場合、添付文
書の投与量の範囲では対処できないことがある。そのような添付文書の量と臨床的現実との乖離はやむをえない場合があるが、法律家は添付文書を絶対と解釈しがちであるため、十分な論理性をもって相対する必要がある。精神科救急の現場では、添付文書の上限をこえる量を使用することが123

問題ではなく、どのように観察あるいはモニターするかが重要である。

5. アカシジアが疑われる焦燥にどのように対応するか？
１）
焦燥・興奮の原因として抗精神病薬惹起のアカシジアが疑われる場
合、治療的診断にもなるビペリデン筋注が望ましい。
２）
アカシジアなのか不安焦燥なのか区別がむずかしい場合には、両方に対応できるようにベンゾジアゼピンを使ってもよい。
３）
アカシジアを起こしにくい抗精神病薬への切替え、多剤併用の場合の単剤化や用量減量といった抗精神病薬の調整をすべきである。
アカシジアに有効性が示されている薬剤を試みる場合、症例ごとに４）
禁忌や副作用への脆弱性を考慮しながら薬剤選択すべきである。

解説2016 年 11 月までのアカシジアに関する 5,053 報のうち 344 報を詳細に検討し、抽出した 40 報の臨床研究および４報の体系的レビューに基づいてさまざまな治療法のエビデンスレベルと推奨を決定した Pringsheim らの報告13）が参考になる。
それによると、抗精神病薬の多剤併用修正や用量減量のエビデンスレベ
ルはⅢ（８段階の下から２番目）で、急性のアカシジア惹起を避けるために急速な増量をさけること、投与量が一定であるのにアカシジアが持続する
場合精神疾患の増悪を疑うこと、抗精神病薬併用の利点・欠点を検討する
際にアカシジアのリスクが増大することや併用の効果は不適切なエビデンスに基づくことを説明すること、多剤併用状況でアカシジアが続く場合単剤化することが推奨されている（推奨レベルＤ：４段階の最下位）。
アカシジアを起こしにくい抗精神病薬への切替えは、エビデンスレベル
Ⅰ -（８段階の上から３番目）とされ、アカシジアが続く場合に錐体外路症状を惹起しにくいクロザピン、オランザピン、クエチアピンへの切り替えを推奨している（推奨レベルＣ：４段階の下から２番目）。しかし、臨床上、錐体外路症状を惹起しにくいとされるこれらの薬剤でもアカシジアが惹起されることはあるため注意を要する。アカシジアの惹起しやすさは、
Huhn ら14）のメタ解析がさらに参考になる。
124

4. 薬物療法

Pringsheim ら13）はこのような抗精神病薬の調整をしたうえで、アカシジアの治療薬を試みる手順を推奨している。しかし、臨床上、足踏みをするような急性で重度のアカシジアでは即座に対処を要する。プロプラノ
ロールなどのβ遮断薬はエビデンスレベルⅠ - で、禁忌や慎重投与に該当するか確認のうえ、第一選択として推奨している（推奨レベルＢ：４段階の上から２番目）。ビペリデンなどの抗コリン薬もエビデンスレベルⅠ で推奨レベルＢであるが、認知機能や抗コリン系の副作用のリスクを勘案すると、決まった手順として使うべきではないとしている。ミアンセリン、
ミルタザピン、トラゾドンといった 5-HT2A 拮抗薬も同じくそれぞれエビデンスレベルⅠ - で、推奨レベルＢであるが、プロプラノロールが禁忌・無効・不耐性でアカシジアが持続する場合に試みるという位置づけになっている。クロナゼパムもエビデンスレベルⅠ - で推奨レベルＢであるが、短期間の使用という位置づけである。ビタミン B6 はエビデンスレベルⅠ+（８段階の上から２番目）で推奨レベルＡ（４段階の最上位）であるが、長期投与は不可逆的で重篤なニューロパチーを惹起しうるため、ほかの方法に反応しない場合に短期に限って投与すべきとしている。
このようにプロプラノロールが最良とされているが、気管支喘息、アシドーシス、心伝導系障害、心不全、異型狭心症などの禁忌事項以外にも、使用した場合に 20% に臨床的に看過できない起立性低血圧や徐脈が出現したことが報告されており、使用に相当の配慮を要する。この薬剤特性や日本の臨床状況を勘案すると、プロプラノロールを第一選択に推奨することは躊躇される。
急性期ではアカシジアなのか、不安焦燥なのか区別がむずかしい場合が少なからずあるため、両方に対応できるようにベンゾジアゼピンを使うという選択肢がある。しかしこの場合、効果があったとしても結局アカシジアだったのか精神症状としての不安焦燥だったのかが判然としないままになることが多い。
アカシジアと自殺との関連を指摘する報告もあるため15）16）、急性で重度のアカシジアであることがほぼ間違いないと判断できる場合には、ビペリデン筋注で迅速に対処することが望ましい。この方法は診断的治療としても使うことができる。モーズレイ処方ガイドラインのアルゴリズムは参考になるが17）、治療薬の選択順位は安全性を考慮すればそれに縛られる必要はない。

125

6. 非経口投与後にどのように観察するか？
１）
バイタルサイン、水分出納、摂食量、排泄の頻度・量といった事項を観察するべきである。
２）
眠らせる鎮静を行った場合、SpO2 を持続的に観察するべきである。
ハロペリドールの非経口投与後は、心電図を持続的に観察すること
３）
が望ましい。大量の投与になった場合は持続的に観察するべきである。
４）脱水状態であるにもかかわらず拒絶などの症状によって安定した水分補給が困難な場合、輸液あるいは経管栄養をすることが望ましい。
焦燥・興奮状態に潜在しやすい高 CPK 血症を発見したら、輸液をす
５）ることが望ましい。

解説
非経口投与後の観察の仕方は、身体拘束を用いない場合はモーズレイの処方ガイドラインが参考になる6）。バイタルサインを最初の１時間は 15
分ごと、その後歩行可能になるまでは１時間ごとに測定する。測定を拒否したり攻撃的で近づけない場合は、発熱、低酸素症、低血圧、過鎮静の兆
候や身体的重篤感に注意しながら観察する。身体拘束を用いる場合は、
SpO2 や心電図をテレメトリーで観察する。
眠らせる鎮静を行った場合、当初細心の注意を払って呼吸状態を観察する必要があるが、呼吸抑制が遷延することは少ない。鎮静の維持のためにハロペリドールの静注を併用しても呼吸状態への影響は通常認められず、投与後右肩上がりに回復する18）。ただし、小顎、巨舌、扁桃肥大、肥満に起因する気道の構造的異常が存在する場合は上気道閉塞が惹起されやす
いため、通常より注意すべきである。また、睡眠時無呼吸症候群の併存がありうることも念頭に置く必要がある。
脱水、CPK などの筋原性酵素の高値、顕著な低カリウム血症などが認められる場合は、安定した水分摂取や摂食が必要である。それにもかかわらず拒絶などの症状によって安定した水分補給が困難な場合、輸液あるいは経管栄養が必要である。夜間休日に非自発性入院を要する精神科救急患者
126

4. 薬物療法の 25.7% がそれに該当したことが報告されている19）（図６）。輸液は、それらに対する治療的役割と、抗精神病薬投与によってそれらが増悪することに対する予防的役割をもつ。末梢血管を確保しておくことは、急性のせん妄のように重篤な身体疾患が潜在する可能性が高い場合には急変への即応性という危機管理の意義も有する。ただし、輸液をするために血管確保の状態を継続することは、拒否的であったり興奮が著しい患者ではルート抜去などの危険につながるため、身体拘束を併行せざるをえないことが多い。一方で身体拘束は静脈血栓塞栓症のリスクを上げる。しかし、脱水を修正しないことも静脈血栓塞栓症のリスクであり、悪性症候群のリスクでもある。したがって、これらのバランスを考慮しながら身体管理をする必要がある。
輸液
顕著な場合、カリウム補正
筋原性酵素の血清濃度上昇急性精神病状態
身体的疲弊
精神運動興奮
徘徊
精神的疲弊
昏迷
被毒妄想

予防

悪性症候群
急性腎不全

交感神経系の
過剰な亢進
発汗・不感蒸泄の亢進による水分喪失

低カリウム血症 :摂食・摂水の減少

白血球増多 :

QT 延長
Torsade depointes

促進
抗精神病薬

図6

急性精神病状態の不穏・興奮に伴う生理学的変化20）

7. どのように静脈血栓塞栓症を予防するか？
日本総合病院精神医学会の静脈血栓塞栓症予防ガイドライン改訂版に準じる21）。

127

Ⅱ 昏迷、拒絶（拒食・拒薬）、摂食量の不足
１）
救急場面において昏迷あるいはそれに準じる患者を眼前にしたとき、潜在しうる身体疾患や薬物・薬剤の影響に関する評価、および全身管理を最優先するべきである。
２）精査や病歴から原因・誘因を見出せないとき、昏迷の背景が精神病性であるかどうか積極的に鑑別するために、ベンゾジアゼピン系薬剤の静注による治療的診断法を実施することが望ましい。
感情障害や変換症を背景にした昏迷では、ベンゾジアゼピン系薬剤
３）と電気けいれん療法（ECT）が第一選択として望ましい。
精神病症状を背景にした昏迷では、第２世代抗精神病薬が第一選択
４）として望ましい。ただし、その前に悪性症候群を除外すべきである。
効果は１〜２日で判定し、無効ならベンゾジアゼピン系薬剤や ECTを試みるべきである。

解説
救急場面における昏迷は、器質因子を背景とすることが少なくない22）。
したがって、昏迷患者を眼前にしたとき、潜在する身体疾患に関する精査と全身管理が最優先である。バイタルサインの確認、神経学的診察を含む
身体診察、血液生化学検査、頭部 CT あるいは MRI 検査といった迅速に実施できる項目をまず行い、脳炎が疑われ脳圧亢進が顕著でないと推定できるときは髄液検査、意識水準の変動や非けいれん性てんかん重積が疑われる場合は脳波検査を追加する。
検査で異常が見出せないときは、昏迷の背景が精神病性であるかどうかを積極的に鑑別する方法として、ベンゾジアゼピン系薬剤の静注による治療的診断法がある22）。緩徐に静注しながら問いかけていくと、緊張が解けて注意集中力が増し、程度の差はあれ会話が可能になるといった変化が観察される。その結果、精神病性機序の場合、幻聴や被害妄想の内容を語りだす。この際、薬剤の効果で意思発動性低下が解除されて興奮状態に交替する危険性を伴うことに留意する。また、ベンゾジアゼピン系薬剤の静注は軽度であるが呼吸抑制を伴うためパルスオキシメーターによる監視や128

4. 薬物療法

拮抗薬であるフルマゼニルの準備などが必要である。精神病性の機序でない場合は、問いかけに対して幻覚妄想の存在を否定する。
また、検査で異常を見出せないとき、外見上、頭髪や爪の手入れが行き届いていないなどの所見が存在すれば、感情平板・感情鈍麻・意欲低下といった統合失調症の陰性症状の可能性を考えてもよい23）。特に歯の状態の悪さは、長期間の手入れの不行き届きを示唆する。ただし、長期間にわたって繰り返す過食・嘔吐の結果を見ている可能性もある。急性発症の場
合や寛解期の社会適応水準の高い統合失調症では、これらの陰性症状を示
唆する所見は見出しにくい。
拒食・拒薬が認められる場合、水・電解質の投与による全身状態の改善・維持と確実な薬物投与の２点が必須である。
そのために末梢静脈路の確保・輸液はごく短期的には有効であるが、栄養や薬剤の種類の点で限界がある。それに対して胃管挿入は、流動の栄養投与を可能にする点や投与可能な薬剤を非経口剤形のみから経口剤形に広げる点から有利である。
しかし、
誤嚥性肺炎を誘発することがある。また、末梢静脈路確保も胃管留置も身体拘束を要することが多いため、静脈血栓塞栓症のリスクを上げる。したがって、後述するように１〜２日単位で反応を判断して治療計画の段階を進めていく必要がある。
拒薬に対して、注射あるいは胃管からの薬剤投与が確実性で優るが、液剤、口腔内崩壊錠、貼付剤を投与する方法もある。ただし、無理に口の中に押し込む方法は、唾棄されればほとんど機能しない。
拒食・拒薬を含む拒絶や摂食量減少の極端な状態は昏迷であり、昏迷のなかにカタトニアが包含される24）。昏迷を標的にした試験やガイドライ
ンは乏しいため、カタトニアの治療に関するエビデンスの収集と検討がこの項の具体的な作業になる。ところが、2019 年に報告されたコクランレ
ビューによると、統合失調症や重篤な精神疾患惹起のカタトニア患者におけるベンゾジアゼピンの効果をプラセボや電気けいれん療法（ECT）と比較 す る た め に ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 を 網 羅 し た と こ ろ、 ロ ラ ゼ パ ム とoxazepam との比較で有意な差はなかったという１報のみしか該当しな
かったという25）。
したがって現時点では、それに満たない水準のエビデンスを基に作成された各国のガイドラインなどを参照する方法が次善の策であろう。英・仏・伊・独の４ヵ国語圏のガイドラインを検討した総説では、15 のガイドラインが抽出され、その推奨は、自律神経症状を伴って横断的には悪性症候群と鑑別しがたい悪性カタトニアの治療にはベンゾジアゼピンと ECT が第一選択としている。ベンゾジアゼピンが無効ならすみやかに ECT といっ
129

た推奨もある26）。
モーズレイのガイドラインでは、感情障害や変換症を背景にした昏迷と精神病を背景にした昏迷とで分けている24）。前者には、ロラゼパムを2mg から開始して 4mg まで投与し、１〜２日間で反応を示さなければ８〜 24mg という高用量での反応をさらに１〜２日間観察、それでも反応しなければ ECT という手順が示されている。後者では、まず悪性症候群を除外したうえで、クロザピンやオランザピンといった第２世代抗精神病薬を投与して１〜２日間反応を見る。無効なら先に示したロラゼパム -ECTの手順に従うというフローチャートが示されている。非協力であったり嚥下できない患者にはロラゼパムの舌下錠や筋注が例示されているが、日本にはそれらの製剤がないため使用できない。一方、ジアゼパム静注の例示があるが、日本にはロラゼパムの静注製剤がある。ただし保険適用外であるほか高価であるため使いにくい。日本ではジアゼパム坐剤を用いる医療機関もある。クロザピンのこのような使用法は日本では認められていない。
このような日本の臨床現場を反映した昏迷に対する治療アルゴリズムを図７に示す。
潜在しうる身体疾患や薬物・薬剤の影響に関する評価悪性症候群の可能性があればその治療に準じる
必要に応じてベンゾジアゼピン系薬剤の緩徐な静注による治療的診断法
感情障害・変換症を背景にした昏迷

ロラゼパム≤3mg/日
1～2日で反応しない
必要に応じてロラゼパム＞3mg/日
1～2日で反応しない
ECT

図7

130

昏迷の治療アルゴリズム

精神病症状を背景にした昏迷
1～数日で反応しない

第2世代抗精神病薬

Ⅲ 精神病性障害急性期の薬物療法

4. 薬物療法

1. 抗精神病薬を精神病性障害急性期に使う意義はあるか？
推奨
抗精神病薬を精神病性障害急性期に使うべきである。

解説
抗精神病薬は、その副作用ゆえにしばしば批判の対象となってきた。それでも現場は、明瞭な陽性症状への効果を期待して使わざるをえない。その正当性は、究極的には生命予後における優位性を証明することによって支持される。
この点について Taipale らは、スウェーデンの国家規模データベースに
お い て 2006 年 か ら 2013 年 の 期 間 前 向 き に 集 積 さ れ た 16 〜 64 歳 の29,823 名の統合失調症患者について多変量 Cox 回帰モデルを用いて解析した27）。その結果、平均 5.7 年の追跡期間中、2,515 名（8.4%）が死亡した
が、 第 ２ 世 代 持 効 性 抗 精 神 病 薬 注 射（LAI：Long-Acting Injectableantipsychotics）を受けた患者の累積死亡（7.5%）が最も低かったこと、それに対する補正ハザード比は、第１世代 LAI 1.37（95%CI 1.01–1.86）、
第２世代抗精神病薬の内服 1.52（1.13–2.05）、第１世代抗精神病薬の内
服 1.83（1.33–2.50）、抗精神病薬の非使用 3.39（2.53–4.56）の順であったことが明らかにされた。
この報告に対する合理的な反論はこれまでのところ見当たらず、統合失調症が多くを占める精神病性障害急性期に抗精神病薬を使うことは、真のアウトカムの視点から意義があると言ってよい。

2. 抗精神病薬の選択の指標は何か？
推奨１）特定の副作用に脆弱性を有する患者には、各抗精神病薬の副作用特性に応じて選択されるべきである。
２）
特定の副作用に脆弱性を有しない患者には、二重盲検のみでなく評
価者盲検ランダム化比較試験（RCT）を包含したメタ解析を参照しつ
131

つ、高い有効性、臨床効果が期待できる抗精神病薬を選択すべきである。
３）
国家規模のデータベースを解析したリアルワールドエビデンスに基づき、再入院や治療失敗しにくい抗精神病薬を選択すべきである。

解説
抗精神病薬の効果や忍容性に関する試験は数多くされてきたが、第２世
代抗精神病薬の販売戦略として第１世代に不利にデザインされたり、出版バイアスがあったりして、個別の評価をすることはかなり困難である。また、選択バイアスが最も低いために重要視される二重盲検 RCT は、組み込まれる患者がきわめて限定されるため、得られた結果を対象疾患の全体に適用できないことがしばしば生じる。Leucht らの研究グループのメタ解析はこれらの問題に配慮した緻密なもので、抗精神病薬全般を俯瞰するのに役立つ14）。本学会の JAST study group のいくつかの RCT のデータ
も彼らのメタ解析に包含されている。最新版では 32 の経口抗精神病薬が比較検討されており、最も参考になるのは各種副作用のランキングである。体重増加ではゾテピン、オランザピンが最も不利であること、抗パーキンソン薬の使用、つまり錐体外路系副作用の出現ではハロペリドールが目立って不利であること、アカシジアではスルピリド、ルラシドン、ハロペリドールが他より不利らしいこと、血中プロラクチン上昇ではパリペリ
ドン、リスペリドンが最も不利であること、QTc 延長ではリスペリドン、
オランザピン、クエチアピンが比較的不利であるのに対してルラシドン、
ブレクスピプラゾール、アリピプラゾールはほとんど影響しないらしいこと、効果にもなる鎮静作用ではクロザピンが最も目立つこと、抗コリン作用ではクエチアピンが最も不利なことが、視覚的に読み取れる。特定の副作用に脆弱性を有する患者には、これらの情報を参考に抗精神病薬が選択されるべきである（図８）。

132

4. 薬物療法

1剤目

LAI：long-acting injectable antipsychotics

・副作用特性と個々の脆弱性を考慮

R ：responder

NR：non- responder

・静穏化作用の必要性の程度を考慮

ECT：electroconvulsive therapy

・LAIへの切替え見通しを考慮

NR

R

ECTも選択肢

2剤目・副作用特性と個々の脆弱性を考慮
・静穏化作用の必要性の程度を考慮

・継続

R

・LAIへの切替えを考慮

・LAIへの切替え見通しを考慮

NR
NR

暫時併用

R
・可能なら漸減 1剤へ

NR
NR

NR
ClozapineNR

ECT・LAIへの切替えを考慮

図 8 精神病性障害に対する治療アルゴリズム（ECT を含む）

一方、特定の副作用に脆弱性を有しない患者には、高い有効性、臨床効
果が期待できる抗精神病薬を選択すべきであるが、これまで効果について
は抗精神病薬間の差は小さいとされてきた。前述の Leucht らの研究グ
ループのメタ解析はその根拠としても参照できる。すなわち、症状改善という点ではクロザピンが頭抜けているがほかの抗精神病薬間の差は小さい
こと、治療継続という点ではクロザピンの優位性も失われることが示されている。
このようなメタ解析を最も質の高い根拠とする EBM の思考パターンに変革をもたらしたのが、Tiihonen らの研究グループによる国家規模のデー
タベースを解析するリアルワールドエビデンスである28）。スウェーデンの 16 歳 か ら 64 歳 の す べ て の 統 合 失 調 症 患 者 29,823 名 を 2006 年 か ら2013 年まで追跡して再入院や治療失敗を指標に解析した結果、再入院リ
スクはパリペリドンなどの LAI とクロザピンが低く、治療失敗リスクもクロザピンとすべての LAI が低かったことが報告されている。再入院や治療失敗といった真のアウトカムに基づき、そうなりにくい抗精神病薬、すな
わち LAI を剤形にもつ抗精神病薬を早期に選択することは合理的である。
本学会の JAST study group で、救急入院する患者をオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールにランダム割付して８週間観察した研究では前２剤が優る結果となり29）、2014 年に本学会で行ったエキスパート・コンセンサス調査ではそれらが精神病性障害の急性期治療を始める際に最も選択される薬剤であった。しかし、JAST study group で133

2019 年９月～ 2020 年３月に観察研究のために登録した 1,011 例では、救急入院時の１剤目の抗精神病薬は、リスペリドン 23.0%、パリペリド
ン 17.3%、オランザピン 16.2%、アリピプラゾール 11.6%、ブレクスピ
プラゾール 11.5% といった順であった30）。LAI を救急入院中に開始する症
例は 2017 年の観察研究31）の際より増加しており、１剤目の抗精神病薬選
択に LAI の剤形の有無が影響を与えるようになっている可能性が考えられる。

3. 抗精神病薬の効果を見極める時期はいつか？
推奨
抗精神病薬は、開始から２週間程度の早期反応が不良な場合、つぎの方策に切り替えてもよい。

解説
抗精神病薬への治療反応の良否は、従来は本来の抗精神病効果が出現す
る４〜６週を待って判定することになっていた。しかし特に興奮が収まらないような症例では、それほど待たずになんらかの手をうつのが通常の現場である。このような臨床疑問から、抗精神病薬の治療反応はどの時点で予測できるかについて、これまでさまざまな研究がされてきた。そのような報告の蓄積の集大成として、Samara らは、34 報、9,975 例について、２週間時点で 20% の PANSS あるいは BPRS 総点の減少を指標としてその後の反応予測のメタ解析を行ったところ、特異度 86%、陽性的中率 90% であったことを報告した32）。以降、抗精神病薬は開始から２週間程度の早期反応がその後の反応を高い精度で予測するという見解が一般的になっている33）。
なお、急性期の現場では、強い攻撃性や暴力などで２週間の治療反応さえ観察することができない症例が少なからずいることも事実であり、開始した抗精神病薬の継続を２週間より前に諦めることを否定するものではない。

134

4. 薬物療法

4.最初の抗精神病薬が無効な場合 、別の抗精神病薬に切り替えるべきか？
推奨
１剤目の抗精神病薬への治療反応が不良な場合、別の抗精神病薬に切り替えることが望ましい。

解説
初回エピソードの統合失調症患者 244 例を対象にしたアルゴリズムに沿った観察研究では、１剤目の抗精神病薬（オランザピンまたはリスペリ
ドン）への反応率は 74.5%（184 例 /244 例）、反応しなかった 60 例の１剤
目ではないほうの抗精神病薬（リスペリドンまたはオランザピン）に切り替えた反応率は 16.7%（10 例 /60 例）であったことが報告されている34）。つまり、１剤目の抗精神病薬への反応不良の症例の２剤目への反応率は、全体を母数とすればわずか 4.1%（10 例 /244 例）である。初回エピソードに限 ら ず 精 神 科 救 急 入 院 す る 連 続 症 例 1,543 名 を 観 察 し た JAST study
group の 研 究 で は、 １ 剤 目 の 抗 精 神 病 薬 へ の 反 応 率 は 42.8%（660 例/1,543 例）、１剤目に反応不良で切り替えた２剤目への反応率は 15.7%（243 例 /1,543 例）であった31）。いずれの報告も、１剤目の抗精神病薬への反応不良の症例の２剤目への反応率は高くない。したがって、１剤目の抗精神病薬への治療反応が不良な場合は別の抗精神病薬に切り替えるべきとまで言い切れるか議論の余地はあると思われる。しかし、少数ながら２剤目に反応する患者がいる事実、そして２種類の抗精神病薬に反応不良の場合にクロザピンという単剤の選択肢が控えていることを考慮すると、１剤目の抗精神病薬への治療反応が不良な場合、別の抗精神病薬への切り替えを基本にすることが望ましいであろう。

5. ２剤目の抗精神病薬も無効な場合 、どうすべきか？
推奨１）治療抵抗性の定義に該当するなら、クロザピン使用を積極的に検討すべきである。
２）２剤目の抗精神病薬も無効な場合、暫時、抗精神病薬の併用もあり
うる。
135

解説
忍容性に問題がない限り、２種類以上の十分量の抗精神病薬を４週間以上投与しても反応がみられないなどの治療抵抗性の定義に該当するなら、クロザピンに切り替えることが望ましい35）。クロザピンを使用できる環
境にない場合でも、その道筋をつけることが望ましい。クロザピンは自殺リスクや攻撃的行動を伴う患者に有効なエビデンスを有するため、将来の救急事例化の予防に貢献するであろう。
２剤目の抗精神病薬も無効な場合、暫時、抗精神病薬の併用もありうる。
前 述 の 精 神 科 救 急 入 院 す る 連 続 症 例 1,543 名 を 観 察 し た JAST study
group の研究では、２剤目までの抗精神病薬への反応不良例のうち 91.2%
は抗精神病薬の併用となったが、それに対する治療反応は軽度改善以上が89.8%（522 例 /581 例）と高率であった31）。血糖、LDL コレステロール、中性脂肪、プロラクチンといった指標の血中の上昇や QTc 延長、錐体外路症状の出現といった有害事象は全体とくらべて併用群が有意に高いということはなかったため、併用自体が即座に危険ということはないようである。
前述の Tiihonen らのスウェーデンの国家規模のリアルワールドエビデ
ンスでは、再入院リスクはパリペリドンなどの LAI、クロザピンについで２剤併用が低く、治療失敗リスクではクロザピンについで２剤併用が低い。すべての LAI はその後に続く28）。再入院や治療失敗といった真のアウ
トカムに基づくと、抗精神病薬の併用は必ずしも危険でなく、有効であることが窺われる。ただし、すべての併用パターンが有効であったわけではなく、クロザピンであればアリピプラゾール、オランザピンであればあらゆる LAI およびクロザピン、リスペリドンであればクロザピン、オランザ
ピン、クエチアピンとの併用が単剤にくらべて優ったことが報告されている36）。したがって、併用に踏み切る場合、その組み合わせはエビデンス
を参照する必要がある。
言うまでもなく、抗精神病薬の併用を推奨するわけではない。特に、D2受容体に直接拮抗する抗精神病薬どうしの併用は D2 受容体を過剰に遮断するため、ドパミン過感受性精神病を呈するリスクが高まる37）。治療抵
抗性統合失調症にはかなりの割合でドパミン過感受性精神病が混入していることが示されており38）、ドパミン過感受性精神病を新たに生み出さないよう留意することは必須である。

136

4. 薬物療法

6. 早期反応不良例における抗精神病薬の上限量超えの投与
推奨
なし

解説
前項に記した抗精神病薬の併用と同様、ドパミン過感受性精神病を新たに生み出す可能性があるため、可能な限り避けるべきである。モーズレイの処方ガイドラインでも、高用量の抗精神病薬投与は例外的で、クロザピ
ン優先であることが明記されている39）。

7. 抗精神病薬持効性注射製剤をだれにいつ開始するか？
推奨
１）
再入院・医療中断・死亡といった治療失敗リスクを軽減するために、
抗精神病薬持効性注射製剤の導入について検討するべきである。
２）
抗精神病薬持効性注射製剤を導入する前に、有効性と忍容性を経口薬で一定期間評価するべきである。
急性期症状が活発な状態での持効性注射製剤の使用は原則的に控え３）るべきである。

解説
統合失調症急性期治療の役割は、急性期症状を改善する事だけではな
く、安定した地域生活が送れるような維持治療へ繋げていくことも担っている。そのなかで、LAI は維持治療において有用な治療であるか、さまざ
まに検討されてきた。研究デザイン別のメタ解析では、入院あるいは再燃
リスクについて、RCT（29 報、7,833 症例）でリスク比（RR）0.88（95%CI
0.79–0.99、ｐ =0.033）、コホート研究（44 報、106,136 症例）
で RR 0.92（95%CI 0.88–0.98、p=0.0044）、前後比較研究（28 報、
17,876 症例）
で RR0.44（95%CI 0.39–0.51、p<0.0001）と、いずれも有意に経口薬に対する
LAI の優位性を示す結果となっている40）。同じメタ解析で、臨床的効果、有効性、安全性、QOL、認知機能等を指標にした検討では、経口薬に対し137

て LAIs は 328 の比較のうち 60（18.3%）で優り、252（76.8%）
で差がなく、
16（4.9%）で有益性がないという結果が報告されている。
再入院リスクや治療失敗リスクを指標にしたスウェーデンの国家規模データベースの解析では、前述のとおりクロザピン以外の経口薬と比較して有意に優っている28）。死亡リスクにおいては、LAI は相応の経口薬とくらべて 33% 低減させていたという。JAST study group による 12 病院の精神科救急入院コホートを 19 ヵ月間追跡した多施設共同前向き観察研究
でも、治療失敗リスクは LAI 使用により 19%、有意に低減する結果となった30）。
患者ボランティアによる RCT より全数追跡の大規模なリアルワールド
データのほうが実臨床を反映することは自明であるが、上述のとおりそのRCT でさえ、経口薬に対する LAI の優位性が明らかになっており、リア
ルワールドデータではその優位性がより明瞭に示されている。
したがって、急性期症状が改善して維持治療へ移行していくにあたり、LAI 導入の検討はなされるべきと言ってよいであろう。
LAI 導入のタイミングについては、一定期間経口薬で有効性と忍容性を評価したあとにするのが妥当であろう。同時に、少なくとも自傷他害の危険性が軽減するまでには急性期症状が改善し、患者自身がそれを受け入れている必要がある。また、当初、患者の受け入れがなかったとしても、その有用性について患者が理解できるように説明をしていく必要がある。
統合失調症急性期における LAI の使用場面として、急性期症状が活発で服薬困難な状況での使用も考えられる。LAI であれば速効性注射製剤より注射頻度を減らすことができるので侵襲は少なく有用であるというケース
シリーズもあるが、急性期症状が活発な状態では種々の身体合併症を有していることがあり19）、LAI は経口薬とくらべて副作用出現時の対応は困難となるため、このような状態での使用は控えるべきである。さらに、急性期症状が活発で同意判断能力の低下している状態で患者自身の受け入れがなく LAI を使用した場合、その後、症状および同意判断能力が回復し適切な判断の下、この抗精神病薬を止めたいと希望したとしても体内からすぐに除去できないため、患者の意思を実現できない期間が長いという医療倫
理的な問題を有していることも留意すべきである。

138

4. 薬物療法

8. 抗精神病薬以外の併用薬は何がよいか？
推奨
バルプロ酸は攻撃性を標的に上乗せしてもよい。

解説
薬剤の併用は、比較的よく知られている CYP450（Cytochrome P450）を介した相互作用をはじめさまざまな影響がありうるため、可能な限り避けることが望ましい。そのうえで下記を読み進めていただきたい。
ベンゾジアゼピン系薬剤の併用は、Cochrane Schizophrenia Group のメタ解析によれば、１週間以上観察された 16 報の RCT（1,045 例）において、治療反応を示す症例は増加せず抗精神病薬の作用増強もなかったことから、急性の焦燥に対する極短期間の鎮静に用いるが精神病性障害の中長期な薬物療法として抗精神病薬に上乗せすることは望ましくないと結論されている41）。実臨床では、緊張の高い患者の緊張緩和に用いたりするが、その点はモーズレイの処方ガイドラインでも触れられている42）。ただし、行動障害や認知障害などの副作用が懸念されることも同時に記されている。したがってその使用は、副作用を勘案しても効果によって得られる利益が患者にとって相当に大きい場合に限定すべきであろう。
気 分 安 定 薬 で は バ ル プ ロ 酸 が 最 も 頻 用 さ れ る が、Cochrane
Schizophrenia Group のメタ解析によれば、26 報の RCT（2,184 症例）において、バルプロ酸を上乗せするほうがプラセボより治療反応が大きかったこと、しかし非盲検 RCT をのぞくとその効果は有意でなくなってしまうことを報告している43）。さらに、バルプロ酸は忍容性ではプラセボと同等で、攻撃性は有意に減少し、より鎮静的であったこと、しかしエビデンス水準は低いことも報告されている。モーズレイの処方ガイドラインには抗てんかん薬の精神症状に関する効果と副作用が一覧表にまとめられており、参考になる42）。
カルバマゼピンは最初に気分安定作用・抗躁作用が明らかにされた抗てんかん薬であるが、統合失調症患者での抗精神病薬との併用に関する
RCT は 10 報、283 例にとどまっており、攻撃性を標的にした RCT はない
ことが報告されている44）。実臨床で効果の実感はあるが、比較的高頻度に発生する Stevens-Johnson 症候群への十分な注意が必要である。
リチウムについても Cochrane Schizophrenia Group のメタ解析によ139

れば、22 報の RCT（763 例）において、プラセボの上乗せより治療反応が増
大したこと、しかし統合失調感情障害の症例をのぞいたり二重盲検試験をのぞいたりすると有意差がなくなったこと、副作用の情報が不十分なことが報告されており、エビデンス水準が低いこともあいまって結論的でない45）。潜行する慢性中毒の際の急性腎不全をはじめとした重篤な副作用や脳波の徐波化といった副作用から、安易な併用は薦められない。

9. 何を副作用モニターすべきか？
推奨１）
基本的な観察項目には、バイタルサイン、体重、各種の錐体外路症状、血糖および HbA1c、全血算、電解質、eGFR などの腎機能、ALT などの肝機能、CK、血清脂質、血清プロラクチン、
QTc が含まれ、投与中の薬剤の副作用特性を考慮しながら観察項目ごとに適切な頻度で副作用を観察すべきである。
２）
静脈血栓塞栓症のリスクを有する場合、それに対する配慮をすべきである。

解説
バイタルサインの定期観察が必要なことは言うまでもないが、血圧については低血圧をきたしやすい薬剤を投与中に特に注意する必要がある。
モーズレイの処方ガイドラインでは、高頻度としてクロールプロマジン、
クロザピン、中等度としてパリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、低頻度としてフルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、ペルフェ
ナジン、その他は非常に低頻度として列挙されている46）。心拍数は救急状況では頻拍となり、血圧の乱高下は悪性症候群の特徴であり、体温も抗精神病薬でリスクが増大する誤嚥性肺炎47）や感染症、脱水、悪性症候群な
どの重大な生理学的異常の指標として必須の情報となる。
かつてフェノチアジン系でも頻繁にみられる副作用であったが第２世代
抗精神病薬以降に大きな問題として取り上げられるようになった体重増加
は、モーズレイの処方ガイドラインでは、高頻度としてクロザピン、オラ
ンザピン、中等度としてクロールプロマジン、パリペリドン、クエチアピ
ン、リスペリドン、低頻度としてアセナピン、ブレクスピプラゾール、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、スルピリド、その他は140

4. 薬物療法

非常に低頻度として列挙されている46）。Huhn らのメタ解析に照合して付言するなら、ゾテピンが最も高リスク、逆にルラシドン、アリピプラゾー
ルが最も低リスクということである14）。
パーキンソン症候群、アカシジア、ジストニア、遅発性ジスキネジアといった錐体外路症状は、モーズレイの処方ガイドラインでは、高頻度としてハロペリドール、ペルフェナジン、フルフェナジン、中等度としてクロー
ルプロマジン、低頻度としてリスペリドン、スルピリド、ルラシドン、パリペリドン、アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、非常に低頻度としてクロザピン、オランザピン、クエチアピンが列挙されている46）。これらは Huhn らのメタ解析の結果と一致している14）。
一般的な血液生化学検査の項目数は医療経済的に絞り込みを求められるが、全血算、電解質、eGFR（血清クレアチニン・年齢・性別で自動計算される）などの腎機能、ALT などの肝機能、CK、血糖、血清脂質は網羅すること が 望 ま し い。 必 要 に 応 じ て HbA1c を 確 認 す る。 血 清 Na は SIADH（Syndrome of Inappropriate secretion of Antidiuretic Hormone：抗利尿ホルモン不適切分泌症候群）や水中毒の発生や推移の観察に必須となる。
高プロラクチン血症は、モーズレイの処方ガイドラインでは、高頻度としてクロールプロマジン、フルフェナジン、パリペリドン、ペルフェナジ
ン、リスペリドン、スルピリド、中等度としてハロペリドール、低頻度としてアセナピン、オランザピン、その他は非常に低頻度として列挙されている48）。Huhn らのメタ解析に照合して付言するなら、最も高リスクはパ
リペリドン、リスペリドン、逆に頭抜けて低リスクはクロザピンである14）。無月経、乳汁分泌だけでなく骨密度減少、乳がんリスクと関連するため、モーズレイの処方ガイドラインでは 25 歳未満、骨粗しょう症の併存、ホルモン依存性の乳がんの既往、若年女性に高プロラクチン血症高リスクの抗精神病薬は避けることが推奨されている。
QTc 延長は、モーズレイの処方ガイドラインでは、強い影響として静脈内投与を挙げている49）。実質的にはハロペリドールの静脈内投与になる。
中等度の影響としてクロールプロマジン、静注でないハロペリドール、レボメプロマジン、クエチアピン、弱い影響としてアリピプラゾール、アセ
ナピン、クロザピン、フルフェナジン、ペルフェナジン、オランザピン、
パリペリドン、リスペリドン、スルピリド、影響しないものとしてブレク
スピプラゾール、ルラシドンをあげている。Huhn らのメタ解析に照合して付言するなら、アリピプラゾールも影響しないと捉えてよさそうである14）。なお、救急入院時には興奮などの影響によって低カリウム血症に141

傾きやすく19）50）、その影響も含めて QTc は延長の方向に傾く51）。このた
め入院時に QTc が 500ms 以上ある場合、翌日などに２回目の心電図をとると静穏化に伴って正常範囲に自然回復していることが多い。
したがって、救急入院時に QTc が 500ms 以上でも２回目の ECG で QTc を再度確認することが薦められる。
抗コリン作用に伴う副作用は、モーズレイの処方ガイドラインでは、高頻度としてクロザピン、中等度としてクロールプロマジン、低頻度としてフルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、パリペリドン、ペルフェ
ナジン、クエチアピン、リスペリドン、その他は非常に低頻度として列挙されている46）。Huhn らのメタ解析では、クエチアピンは最も高リスクとなっており、ゾテピン、クロールプロマジン、クロザピン、オランザピン
がそれに続く14）。逆にブレクスピプラゾール、アセナピン、ルラシドン
は最も低リスクとなっている。
鎮静作用は、モーズレイの処方ガイドラインでは、高頻度としてクロー
ルプロマジン、クロザピン、中等度としてオランザピン、クエチアピン、低頻度としてアセナピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ルラシドン、
パリペリドン、ペルフェナジン、リスペリドン、その他は非常に低頻度として列挙されている46）。Huhn らのメタ解析ではゾテピンも高リスクとして列挙されている14）。なお、鎮静作用は、状況によって必要な作用にも副作用にもなることをふまえる必要がある。
静脈血栓塞栓症の増強リスクとして身体拘束および鎮静、基本的な高リスクとして静脈血栓塞栓症の既往、血栓性素因、および下肢麻痺、中リス
クとして緊張病症候群、中心静脈カテーテル、および安静臥床を要する感染症、低リスクとして脱水、肥満、喫煙、治療前の臥床傾向、パーキンソン病・症候群、悪性症候群、下肢静脈瘤、向精神薬、および 70 歳以上の高齢者が知られている。それらに該当する場合、リスク水準に応じた予防、
経皮的酸素飽和度測定、および必要に応じてＤダイマー測定、超音波検査、
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謝辞
本章の作成にあたって実施した多施設共同研究は、平成 19–21 年度厚生労働科学研究費補助金（こころの健康科学研究事業 H19- こころ－一般-009）、平成 22 年度精神・神経疾患研究開発費（20 委 -8）、平成 23–25
年度厚生労働科学研究費補助金（障害者対策総合研究事業 H23- 精神 - 一般-008）、平成 26 年度精神・神経疾患研究開発費（26–10）、平成 29–30 年度厚生労働科学研究費補助金（障害者政策総合研究事業 H29- 精神 - 一般-002）、平成 31- 令和２年度厚生労働科学研究費補助金（障害者政策総合研究事業 19GC1011）の補助を受けた。
145

ご協力くださった皆様に感謝申し上げます。

146