家族性アミロイドポリニューロパチーの診療ガイドライン

本「家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の診断と治療のガイドライン」は、厚生
労働省、難治性疾患克服対策事業の中の「アミロイド―シスの調査研究班」（山田正仁班長（当時））の共同作業の一環として作成されたものです。FAP は近年、熊本、長野だけに限局して存在する疾患ではなく、国内に 28 種類の異なるトランスサイレチン
遺伝子異常により起こる様々なタイプが発見されてきています。また非集積地にもATTR Val30Met 変異を持つ高齢発症の患者が発見されてきており、シャルコ・マリ
ー・ツース病と並んで遺伝性ニューロパチーの代表的疾患となってきました。他の疾患と誤診されることも少なくなく、また治療法に関しても格段の進歩がみられてきていますので、ここに FAP のガイドラインを示させていただきます。本ガイドラインは、信州大学の池田修一教授のご指導を得て、同研究班が主なアミロイド―シスのガイドラインを作成した一環として 2011 年に編纂されました。
熊本大学大学院生命科学研究部、神経内科学分野 安東 由喜雄

11. 概説家族性アミロイドポリニューロパチー(familial amyloidotic polyneuropathy：
FAP)は成人期に末梢神経、自律神経系、心、腎、消化管、眼などにアミロイド沈着を来し臓器障害を起こす、予後不良のアミロイド症である。常染色体優性遺伝を示す為、通常家族歴が認められるが、孤初例も少なくない。遺伝的に変異したトラン
スサイレチン(transthyretin：TTR)が組織沈着アミロイドの前駆蛋白質となるが、とくに TTR の 30 番目のバリンがメチオニンに変異したタイプが多い。様々な対症療法や根治治療研究が行われているが、現在迄のところ、エビデンスに基づき推奨できる治療は肝移植である。

はじめに
FAP とは、遺伝的に変異を起こしたトランスサイレチン(異型 TTR: ATTR)、ゲルソリン、
アポ AI などが前駆蛋白となって線維状の構造を持つアミロイドと呼ばれる特異な蛋白質が、神経節を含む末梢神経、自律神経系や他の組織に沈着することにより臓器障害を引き起こす常染色体優性の全身性アミロイドーシスをいう 1-3)。この中で異型 TTRが原因となって神経障害や臓器障害が起こる TTR 型 FAP が最も患者数が多い。
FAP の分類及び臨床症状
これまで FAP は臨床的に４型に分類されてきた。現在ではこの分類はほとんど用いられないが、I 型と II 型は TTR の点変異や欠失による異型 TTR が組織沈着アミロイドの原因蛋白質となる。III 型は異型アポリポタンパク AI (ApoAI)、IV 型は異型ゲルソリン(AGel)がアミロイドの原因蛋白質となる。前述のごとく、この中でもっと患者数が多いのは異型 TTR をアミロイド原因蛋白質とする TTR 型 FAP である 4)。表 2 に示すように、
127 個のアミノ酸からなる TTR のうち 100 を超える遺伝子異常が報告されており、一部を除きそのほとんどが FAP を引き起こすことが明らかになっている（表１）5)。
TTR 型 FAP は、1952 年、ポルトガルの Andrade により 6)、末梢神経障害を主体とした家族性の全身アミロイドーシスとして報告されて以来、日本 7)、スウェーデン 8)など世
界各地で患者が確認された疾患である。本邦においては 1968 年、Araki らにより 7)、
熊本県 A 市に FAP の大きな患者フォーカスがあることが初めて報告された後、Kito ら
によって 9)、長野県 O 村にも巨大な集積地があることも報告された。
1983 年、Tawara らにより TTR の 30 番目のアミノ酸バリンがメチオニンに変異（Val30Met）していることが明らかにされたが 10) 、その後ポルトガル、スウェーデンの2

FAP 患者においても同一の TTR 変異が検出され、これらが同一疾患であることが証明された。
近年、多発神経症状が比較的軽く、心アミロイドーシス 11, 12)、眼アミロイドーシス 13)、
髄膜アミロイドーシス／脳アミロイドアンギオパチーなどを主徴候とする FAP も報告されており 14, 15)、TTR の変異アミノ酸、変異部位の違いによりさまざまな臨床病系を呈することが明らかになってきた。
表１ 現在までに確認されているTTRの点変異（欠失を含む）
No.

点変異
Gly6Ser

沈着部位

集積地

No.

集積地

na

51

点変異
Lue58His

沈着部位

非アミロイド原性変異

手根管，心USA, Germany

2 Cys10Arg
3 Leu12Pro

眼，心，末梢神経USA

52

Leu58Arg

心，手根管，眼，自律Japan

髄膜，末梢・自律神経UK

53

Thr59Lys

心，末梢・自律神経

Italy

4 Met13Ile
5 Asp18Asn

非アミロイド原性変異

Germany54

Thr60Ala

手根管，心Ireland

心

USA

55

Glu61Lys

末梢神経

Japan

6 Asp18Glu
7 Asp18Gly

末梢・自律神経South America

56

Phe64Leu

手根管，心，末梢神経USA, Italy

髄膜

Hungary57

Phe64Leu

眼，髄膜，末梢神経

Canada, England

手根管，心Germany, USA

58

Ile68Leu心

Germany, USA

Portugal, USA

59

Tyr69His

眼

ScotlandUSA

60

Tyr69Ile

手根管，心

Japan

USA

61

Lys70Asn

手根管，眼，末梢神経

Germany

髄膜，自律神経Japan

62

Val71Ala

手根管，眼，末梢神経France, Spain

末梢・自律神経Portugal63

Ile73Val

末梢・自律神経

Bangladesh
Germany

1

8

Val20Ile

9 Ser23Asn
眼，心，末梢神経
10 Pro24Ser 手根管，心，末梢神経
11 Ala25Ser
末梢神経
12 Ala25Thr
13 Val28Met
14

Val30Gly

眼，髄膜

USA

64

Asp74His

非アミロイド原性変異

15

Val30Ala

自律神経，心USA, Germany

65

Ser77Phe

末梢神経

France心，末梢・自律神経

Japan, USA

66

Ser77Tyr

心，腎臓，末梢神経France, USA

16 Val30Leu
17 Val30Met

眼，髄膜，末梢・自律

Several67

Tyr78Phe

末梢神経，手根管

Italy

18 Phe33Cys
19 Phe33Val

手根管，眼，腎，心USA

68

Ala81Thr

心USA

末梢・自律神経UK

69

Ile84Thr

心，末梢・自律神経

Germany

20 Phe33Ile
21 Phe33Leu

眼，末梢神経Israel70

Ile84Ser

手根管，眼，心，髄膜USA, Hungary

末梢・自律神経USA

71

Ile84Asn

眼，心

Italy

心，末梢神経

Italy

72

Glu89Lys心，末梢神経USA心，末梢・自律神経

France73

Glu89Gln心，末梢神経

Italy

手根管，眼

USA

74

His90Asn

非アミロイド原性変異

Portugal, Germany

末梢神経，心

Japan

75

Ala91Ser

手根管，心，末梢神経France眼

USA (Russian)76

Gln92Lys

心Japan

心，末梢・自律神経

Japan, USA, Russia

77

Ala97Gly

末梢神経，心Japan

心France78

Ala97Ser心，末梢神経France22 Arg34Thr
23 Lys35Asn
24 Ala36Pro
25 Asp38Ala
26 Trp41Leu
27 Glu42Gly
28 Glu42Asp
29 Phe44Ser

心，末梢・自律神経

Ireland79

Gly101Ser

非アミロイド原性変異

Japan

30 Ala45Thr
31 Ala45Asp

心

Italy

80

Pro102Arg

非アミロイド原性変異

Germany

心

Italy

81

Arg103Ser心USA

32 Ala45Ser
33 Gly47Ala心

Sweden82

Arg104His

非アミロイド原性変異

Japan

心，末梢・自律神経

Italy, Germany

83

Arg104Cys

非アミロイド原性変異

China, France, Taiwan

34

Gly47Val心，末梢・自律神経

Sri Lanka

84

Ile107Val

手根管，心，末梢神経

Germany35

Gly47Glu

末梢神経

Germany, USA85

Ile107Met心，末梢神経Germany

36 Gly47Arg
37 Thr49Ala
38 Thr49Ile

末梢・自律神経Japan

86

Ala108Ala

非アミロイド原性変異

Portugal心，末梢神経France, Italy

87

Ala109Ser

末梢神経

Japan

心，末梢神経Japan

88

Ala109Val

非アミロイド原性変異

USA

39 Thr49Pro
40 Ser50Arg

心

USA

89

Ala109Thr

非アミロイド原性変異

Portugal
Denmark

末梢・自律神経Japan, France, Italy

90

Leu111Met心

41 Ser50Ile
42 Glu51Gly

心，末梢・自律神経

Japan

91

Ser112Ile心，末梢神経

Italy

心

USA

92

Tyr114His

手根管

Japan

43 Ser52Pro
44 Gly53Glu

心，末梢・自律，腎臓

England, UK

93

Tyr116Cys

心，眼，末梢・自律，髄膜

Japan

髄膜，神経

France94

Tyr116Ser

手根管，末梢神経

FranceGlu54Gly

眼，末梢・自律神経

England95

Thr119Met

非アミロイド原性変異

USA

46 Glu54Lys
47 Leu55Gln

心，末梢・自律神経

Japan

96

Ala120Ser

心，末梢・自律神経

Africa45

眼，末梢・自律神経

USA (Spanish)

97

Val122Ala

眼，心，末梢神経UK

48 Lue55Pro
49 Lue55Arg

眼，心，自律神経

USA, Taiwan

98

Val122Ile心USA, Africa

髄膜，末梢神経Germany

99

Val122del心，末梢神経USA

50 His56Arg

心

USA

100

Pro125Ser

非アミロイド原性変異

Italy

Conｎors et al. Amyloid. 10, 160-84, (2003) (一部改変）

3

疫学
さまざまな疫学調査の結果から、わが国の遺伝性ニューロパチーではシャルコ・マリ
ー・ツース病に次いで 2 番目に多いことが明らかにされている。20 歳代後半から 30 歳
代に発症するケースが多く、症状は緩徐進行性で、肝移植を行わないと発症からの平均余命は約 10 年である 2, 3, 16)。世代間ごとに FAP の発症が早くなる世代間促進現象（anticipation）が認められる。以前は FAP ATTR Val30Met のみの大きな家系がポルトガル、スウェーデン、日本（熊本県と長野県にフォーカス）に限局して存在すると考えられていたが、最近の研究から、世界各国に FAP ATTR Val30Met 患者の存在が確認されてきている。わが国では熊本県と長野県、石川県に FAP ATTR Val30Met の患者フォーカスが確認されているが、これに加えて 25 種類の TTR 遺伝子に点変異を持つ
FAP が発見されている（図１）。最近遺伝的な背景がはっきりしない弧発例の高齢発症の FAP が日本各地で明らかにされてきている。本タイプの FAP は、10：1 の比率で男性に圧倒的に多く、自律神経障害が軽微であることが特徴とされる。このような症例では、慢性炎症性脱髄性多発神経炎との鑑別が重要となる 17)。スウェーデンでは、FAP
ATTR Val30Met 遺伝子保因者の数パーセントしか発症しないことが知られているが、わが国においても、TTR 遺伝子に変異を持ちながら、終生 FAP を発症しない症例も経験されてきている。

図1

わが国のＦＡＰの分布

4

5

初発症状
FAP ATTR Val30Met の臨床症状は図 2 に示すごとく、末梢神経障害、自律神経障
害、臓器障害の３つの柱からなる。多発神経炎による下肢の感覚障害が初発症状として最も多いが、そのほかにも自律神経障害による下痢、便秘、吐気、嘔吐などの消化器症状、起立生低血圧による失神、男性では勃起不全など多彩な症状も呈し、患者は様々な診療科を受診していることがある 18)。他の遺伝子変異で、不整脈、手根管症
候群による上肢の感覚障害や硝子体混濁による視力低下を初発症状とする症例も少なくなく、初診時の診断には苦慮されるケースもある。
臨床症状①. 末梢神経障害
末梢神経の症状は一般に自律神経、感覚神経、運動神経の順で症状が出現することが多い、アミロイド沈着により、小径無髄線維から大径有髄線維の順に障害が進行するためと考えられている。
自律神経障害としては、図 2 のごとく発汗障害、インポテンス、交代制下痢、便秘、吐気などの消化器症状、起立性低血圧、膀胱直腸障害など多彩な症状を呈する。自律神経障害は初発症状となることが多いだけでなく、患者の日常生活や予後に及ぼす影響も大きいため、その評価と対策が重要となる。ほとんどの FAP 患者では症状の進行とともに無緊張性膀胱による排尿障害が生じてくる。このような神経因性膀胱は尿路感染を誘発し、低下した腎臓機能をさらに悪化させることがあり、充分な管理が必要である。
感覚障害は通常下肢末梢から上行し、左右対称性で glove & stocking 状分布を示す。下肢、上肢、胸腹部（島状感覚障害）、顔の順に進行する。感覚障害はしびれ感、
温痛覚障害が主体で、触覚、位置覚、振動覚の障害は軽く、いわゆる解離性感覚障
害を呈するが、進行すると全感覚が障害される。上肢の症状は手根管症候群によるものが多い 19)。
筋萎縮、筋力低下など運動神経障害は、通常感覚障害より 2-3 年遅れて出現し、末梢優位に下肢から上肢へと進行する。進行例では、舌の萎縮や筋線維束攣縮もみられる。筋症状が主体で感覚障害が軽い症例も少ないながらみられる。筋生検ではアミロイド沈着は軽度で、神経原性変化がみられ、運動神経の障害が主体と考えられている。関節位置覚の障害による Charcot 関節も、進行した患者でしばしば認められる。

6

②. 消化器症状
症状の進行とともに高度な交代性下痢便秘が出現し、末期には持続性の下痢となり、吸収障害も生じる。吐気、嘔吐がしばしばみられる。食物の胃への滞食、吐気により食物物摂取が困難となる場合も少なくなく、時として高カロリー輸液を行う必要性が生じることがある。
③. 循環器系障害
早期より自律神経障害による末梢循環障害や起立性低血圧及び心伝導系へのアミロイド沈着による房室ブロックなどの不整脈が生じる。進行すると起立性低血圧による失神や、心伝導系の障害による突然死がみられることもある。起立性低血圧は、FAP
患者において最も多くみられる症状の一つであり、起立時に脈拍の代償性増加を伴わないことが多く、患者はめまい感、失神により日常生活を妨げられる。起立直後や、起立の数分後に失神をすることがあり、薬物治療などが必要である。
④. 眼症状異型 TTR は肝臓のみならず網膜からも産生されており、アミロイド沈着による硝子体
混濁は FAP 患者に多く認められる。硝子体混濁を初発症状とした例もある。前眼部へのアミロイド沈着も認められ、これにより緑内障をきたし、失明の原因となる。これに加え、自律神経障害による結膜血管の微少動脈瘤、乾燥性角結膜炎、瞳孔の異常も高頻度に認められる 20)。
⑤. 褥瘡FAP 患者においては自律神経障害による末梢循環障害のため、著しい褥瘡を形成しやすく難治性である。
検査所見
一般採血検査では特異的所見はない。異型 TTR は主として肝臓から産生されるが、肝実質にアミロイド沈着はなく、肝機能障害はみられない。ヘモグラムでは軽度の正球性正色素性貧血がみられる。アミロイドの原因物質である TTR の血中濃度は未発症の遺伝子保因者では正常範囲であるが、発症者においては進行とともに低下する。
Schellong 試験では脈の代償性増加を伴わない起立性低血圧、心電図 R-R 解析では CV-RR の低下が早期よりみられる。レーザードップラー皮膚血流検査では、深呼吸などによる交感神経 C 線維刺激による血流減少反応が病初期から著明に低下する。
FAP 患者の四肢にはサーモグラフィー上皮膚温度の低下がみられ、レーザードップラ

7ー検査でも、症状の進行とともに末梢血流の減少が認められている。
神経伝導検査では、早期に腓腹神経の感覚神経活動電位の低下、消失がみられ、経過とともに下肢の F 波の異常、複合筋活動電位の低下、消失も生じ、軸索変性型感覚運動多発根神経炎の所見を呈する。上肢では手根管症候群の所見がみられることも少なくない。針筋電図検査では、安静時放電、高振幅運動単位電位、干渉の減弱など神経原性変化を示す。
心電図にて房室ブロックが出現することが多いが、1 回の検査で異常がない場合 24
時間ホルター心電図による検索が必要である。心エコーにて心室中隔の肥厚、
granular sparkling、輝度の上昇など、アミロイド心筋症の所見が検出される。進行すると 心 胸 郭 比 の 拡 大 、 拡 張 型 心 筋 症 様 の 所 見 を 呈 す る 。
123

I-iodine-meta-iodobenzylguanidine（MIBG）による心筋シンチを行うと、FAP 患者では心臓への集積が低下している。
腎臓へのアミロイド沈着の進行により、蛋白尿、クレアチニンクリアランスの低下がみられるようになる。進行により尿路感染症もみられるようになる。
髄液検査では、細胞数の上昇はないが、症状の進行とともに蛋白上昇がみられ、蛋
白細胞解離を呈する。アミロイド沈着による血液髄液関門の破綻が原因と考えられている。
頭部、脊髄の造影 MRI 検査では、FAP Tyr114Cys などの髄膜型 FAP においてアミ
ロイドアンギオパチーによる髄膜の増強効果がみられるが、通常 FAP ATTR Val30Met型において異常は検出されない。
FAP 患者ではメサコリンとヒスタミンに対する気管支の過敏性が認められる。迷走神経と気管支壁におけるアミロイド沈着による、denervation supersensitivity が原因と考えられている 21)。
FAP 患者では内分泌、外分泌腺異常もしばしば認められる。甲状腺にはアミロイドが高率に沈着することから、進行とともに血中甲状腺ホルモン濃度が低下し、甲状腺機能低下症となる。FAP 患者では耐糖能異常もしばしば認められる。インスリンの分泌パターンにも異常が認められ、一過性のインスリン過剰分泌によると思われる低血糖症状を来すこともある。涙液減少、唾液の減少も生じることがあり、それぞれ乾燥性角結膜炎、う歯などが発生しやすい。まれに下垂体へのアミロイド沈着もみられ、ACTH、
GH などのレベル低下がみられることもある。

8

病理学的所見
アミロイドは、発症早期の腓腹神経生検査標本において、血管周囲と神経周膜の一部に微量に沈着していることが多い。HE 染色のみでは判定は不能であり、コンゴーレ
ッド染色、偏光顕微鏡による観察が不可欠である。末梢視神経の生検のトルイジンブ
ルー染色では、無髄神経の脱落に加えて、高度な小径有髄神経の減少と、大径有髄神経の減少がみられる 22, 23)。
アミロイド沈着は末梢神経組織、自律神経系、脈絡叢、心血管系と腎臓に強く認められる。脊髄の後根神経節、甲状腺、消化管においても高頻度に認められ、心伝導系
では洞房結節、心室内束も強度のアミロイド沈着が認められる。進行した症例ではアミ
ロイド沈着は神経束内の間質にも認められている。有髄神経線維及び無髄神経線維の密度は著明に減少し、シュワン細胞の変性もみられる。症状の進行に一致して、軸索変性、髄鞘の変性、結合織の増加が認められる。有髄神経密度の解析からは、小径線維の減少が優位である。アミロイドの沈着は唾液腺、涙腺にもみられ、分泌障害の原因と考えられている。膵臓組織では、ランゲルハンス島以外の、膵臓の間質、神経、血管にアミロイド沈着がみられ、インスリン分泌異常を来していると考えられる。
FAP 患者では脳実質へのアミロイド沈着はなく、一般に中枢神経症状はみられないが、進行例では FAP 患者の剖検脳血管にアミロイド沈着がみられ、病理学的に脳アミロイドアンギオ−パチーを呈することがある。

9

2. 診断診断基準/診断ガイドライン
FAP の診断基準を表 2 に示す。様々なトランスサイレチン変異による異なった病像があるが、その主体は、末梢神経障害、自律神経障害、心、腎、消化管、眼などの症状に纏められる。
表2

家族性アミロイドニューロパチー(FAP) の診断基準

10家族歴がなく、集積地との明らかな関連がなく、症状が典型的でないなどの場合もあり、原因不明の多発神経炎などを含む種々の臓器症状がある場合は FAP を疑うことが重要である。確定診断には胃、十二指腸、腹壁の生検組織のコンゴーレッド染色 24)、
抗 TTR 抗体を用いた免疫染色などの組織診断、以下に示す血清診断、遺伝子診断が行われる。
ヒトの TTR 遺伝子は、18p11.1-q12.3 に存在し、4 つのエクソンから成っている。
Val30Met 変異は第 2 エクソンに存在するが、蛍光標識したプローブと PCR 産物の結合を融解曲線にて評価する LightCycler を用いた方法により、より迅速な診断が可能となっている。

図3

微量血清中の異型 TTR の解析による FAP の診断

図 3．微量血清中の異型 TTR の解析によるＦＡＰの診断
血清 20-30μl を用い質量分析装置で解析すると、健常者では、質量 13,761 Da の未
就職の TTR, これに硫酸が結合した 13,840 Da のピーク、さらに 13，8881 Da のピークが認められる（A）。FAP ATTR Val30Met（ヘテロ接合体）の場合は、Val が Metに置換することにより質量が 32 Da ずれることから、正常のピークに加え、それぞれの異型 TTR のピークが描出される。

11

図4

FAP の変異検出のフローチャート

図 4. FAP 診断のフローチャート
FAP の診断は、血清と DNA を組み合わせると簡便にして確実にできるようになった。まず質量分析装置で、血清 TTR のアミノ酸変異による質量差から、既存の TTR
遺伝子変異か、新たな変異かを決定する。既存の遺伝子変異が疑われる場合、コントロールとなる DNA があるため、real time PCR 法で melting curve を書かせ、そのパターンから患者か否かを判定する。新たな遺伝子変異の場合は、Non-RI-SSCP
法でどのエクソンに異常があるかを決定し、その後 DNA シークエンサーでシークエンスを行い、変異部位を同定する。

TTR 遺伝子に Val30Met 以外の変異が疑われる患者の場合は、質量分析装置
ESI-MS、MALDI/TOF-MS25, 26) SELDI/TOF-MS27) により質量の変化した血清中のTTR 分子を検出する方法や(図 3)、プライマーを蛍光ラベルし、キャピラリー電気泳動法により行う SSCP-CE（i チップ）法により簡便にスクリーニングが行われるようになっている 2)（図 4）。

12

3. 治療1．FAP 患者の肝移植治療は、発症早期に行えば、ニューロパチーや臓器障害の進行を抑える有効な手段と考えられる(グレード B)。しかし、眼に沈着するアミロイドは抑制できず、眼症状は移植後も進行する。
2．FAP の種々の臨床症状に対する対症療法は、患者の QOL を保証する有効な手段になりうる(表 3)。
3．FAP の治療として、ジフルニサルや FX1006A が国際臨床試験中である(グレード C1)

FAP の症状は多彩であり、種々の対症療法が考案され、これにより生命予後が延長している(表 3)。
起立性低血圧患者には L-threo-Dops、Amezinium などの投与、弾性ストッキング、腹帯などの使用が推奨され、就寝時頭部挙上しておくことも予防的効果がある。また貧血を伴う患者にはエリスロポエチンの投与も有効である 27)。
胃への食物貯留、吐気に対し mosapride や metoclopramide が投与される。激しい下痢が社会生活を制限する場合には、人工肛門も検討すべきである。下痢や便秘に対して、止痢剤、便秘薬が使用されるが、吸水により腸内でゲル状となり便の状態を調節する作用を有する polycarbophil calcium も有効である。
心不全に対しては利尿剤、ACE 阻害剤などが使用されるが、起立生低血圧の増悪に注意が必要である。不整脈による突然死に対して、早期よりこれを防止するため、I
度房室ブロックの時点での早期のペースメーカー植え込み術が勧められている。心不全の改善目的に両室ペーシングも検討されている。

13

眼科的治療を充分に行うことで失明の頻度を著しく小さくできるようになってきた。異型 TTR は網膜でも産生されることから、肝臓移植後も眼アミロイド−シスの進行がみられるケースがあり注意が必要である。人工涙液点眼による乾燥性角結膜炎の防止、緑内障に対する眼圧のコントロール、手術などが有効である。
低血糖に対しては、食事を５-６回に分けて摂取する分食も試みるべきである 28)。褥
瘡に対しては早期からエアマットの使用が必要である。唾液の減少には人工唾液が使用される。神経因性膀胱に対しては distigmine 、α-ブロッカーなどにより治療されるが、起立性低血圧の悪化に注意すべきである。カテーテルによる間欠導尿が必要となることも多い。
FAP 患者における甲状腺機能低下症では、アミロイド沈着により副腎機能が潜在的低下していることがあり、甲状腺ホルモンの投与には副腎クリーゼへの注意が必要である。
肝臓移植療法FAP の根治療法としては、90%以上が肝臓で産生されるため、1990 年スウェーデンで肝臓移植治療が始まり、現在は世界で本治療が行われている 29)。60 歳以下、発症後 5 年以内、歩行可能である、有意な心肥大がないなどの条件を満たした患者が本治療を受けると、術後、症状が進行停止すること、自律神経症状が軽度改善することなどが明らかになっている。肝臓移植後は免疫抑制剤の長期服用が必要であるが、移植後に妊娠、正常な出産が可能となった例もある 30-33)。移植後も網膜の色素上皮細胞から異型 TTR が産生されるため、アミロイド沈着による硝子体混濁や、緑内障は移植によっては阻止できない。まれに移植後も心症状や肥大が進行することが報告されている。
FAP の肝臓は異型 TTR を産生する以外肝機能は正常であり、ドナー不足もあり、FAP 患者の肝臓が重症肝疾患患者にドミノ移植されることがあるが、最近イギリス 34)、
および本邦でアミロイドニューロパチーを発症した例 35)があることが報告されている。
その他の新しい治療
異型 TTR が FAP 患者組織でアミロイド化する作業仮説としては，図 5 に示すごとく，
本来四量体で機能する本蛋白質が単量体に変化し，さらに TTR 分子の一部がミスフォールディングを起こし重合する考え方が有力である．そこで，本仮説を元にさまざまな治療研究が行われてきた（表３）．異型 TTR の産生を抑える方法として，single

14

stranded oligonucleotides (SSOs) 36)やリボザイム 37)，SiRNA38)などによる遺伝子治療が研究されている．特に SiRNA による TTR 産生の抑制実験では，in vivo の実験で肝臓の 90%以上の TTR の発現が抑制されることが明らかにされている．現在，アメリカのベンチャー会社主導で臨床応用が行われようとしている．ミスフォールディングを起こした
TTR の分子表面に露出した新たな抗原に対する抗体による治療 22) としては，TTR
F78P が四量体を形成せず，自動的にミスフォールディングを起こすことから，これを免疫することにより，cryptic epitope に対する抗体を誘導し，アミロイド形成抑制を行う治療戦略の構築が可能である 39)．実際，本 TTR でトランスジェニックマウスを免疫したと
ころ，TTR 沈着を有意に抑制することが確認されている．われわれは，ミスフォールデ
ィングを起こした ATTR Val30Met が 115 番目から 124 番目のアミノ酸が新たに分子表面に露出することを見出し，本部分に対する抗体を作成した 40)（図 3）．本抗体は，血清の TTR には反応せず，TTR の重合にのみ反応し，これを投与したトランスジェニック
ラット ATTR Val30Met 41)では TTR の沈着が抑制されることを明らかにしている．そのほかアポトーシスや活性酸素障害を抑制するタウロデオキシコール酸(TAUDA)が，抗活性酸素能や，抗アポトーシス作用などにより，TTR アミロイドの沈着を抑制したとする報告もあり 42)，注目されている．
図5

TTR のアミロイド形成機構の作業仮説
図 5.
TTR のアミロイド形成機構の作業仮説
TTR にアミノ酸
変異が加わると、四量体は単量体に乖離しやすくなり、ミスフォー
ルディングが起こる。このステップを経て、アミロイド形成が促進されると考えられている。

15

エビデンス①. 肝移植の効果と予後についてFamilial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAP WTR) 43)におおよその FAP 肝移植の実績が掲載されている。1990 年にスウェーデンで本疾患に対する肝移植が初めて行われ、その効果が報告された。1993 年に第 1 回の FAP に対する肝移植ワークショップがストックホルムで開催され、肝移植を受けた FAP 64 症例の経過が報告された 44)。これ以降、FAP WTR に肝移植に関する情報が各国から登録されweb 上で公開されている。

図6

FAP 患者に対する網膜光凝固治療法の効果

図6

FAP 患者に対する網膜光凝固療法の効果

64 歳の FAP ATTR Val30Met 患者の右眼に対し網膜光凝固療法により網膜色素上皮
細胞を全体の 30％減少させた。非施行目(左眼)(上段)に比べ、有意に硝子体のアミロイド沈着の進行が抑制された(下段)。

162010 年 12 月末まで 1,900 例の肝移植が登録されている。このうちの 911 例がポルトガルからの登録であり約半数を占める。患者の内訳は、男性が 56%、女性が 44%であり、移植時の平均年齢は 40.7±11.0（21-70）歳、移植までの罹病期間は 3.9±2.8（0.3-30）年である。移植を受けた FAP の 84%は TTR 遺伝子変異が Val30Met であり、その他の変異型 FAP に関する情報は多いものでも 10~20 例程度しかない。これまで移植を受けた 1,900 例の 10 年生存率は 71%であり、351 例が死亡しているが、死因は心臓関連死が 22%、敗血症が 22%、肝臓関連の合併症が 14%、手術中の死亡が 3%である。移植が開始された当初（1990-94 年）は 5 年生存率が約 60%であったのに対して、2000 年以降の統計では、約 90%と改善している。移植までの罹病期間が 7 年未満であると 10 年生存率は約 80%であるが、7 年以上だと約 50%と不良であり、移植時のmBMI が 600 以上であると 10 年生存率は約 80%であるが、600 未満だと約 50%と不良である。1990~1994 年に肝移植を受けた FAP 患者の罹病期間が 5.7±3.6 年、
mBMI が 744±195 であったのに対し、2000-2004 年では罹病期間が 3.6±2.3 年と短縮され、mBMI は 859±206 と上昇している。移植後の予後に、移植までの罹病期間、mBMI、遺伝子変異型、自律神経障害の程度が関連するとされている 45)。
肝移植を受けていない FAP 患者を対照として、肝移植が FAP 患者の生命予後を改善することを示した最初の報告である。スウェーデンの肝移植を受けた FAP 患者 61 例と移植を受けなかった 19 例を比較している。移植時の mBMI が 600 以上であれば生命予後の改善が認められたが、mBMI が 600 未満であれば生命予後は非移植患者より不良であった 46)。
FAP に対する肝移植の 1 例目を実施し、本治療法の最も長期間にわたる経験を有しているスウェーデンのカロリンスカ大学病院で、1990 年 4 月-2005 年 11 月の間に肝移植を受けた FAP 患者 86 例（スウェーデン人 78 例、日本人 8 例）の予後が詳細に調査されている。1996-2005 年に実施された肝移植後の 1 年生存率は 94.6%、3 年生存率
は 92.3%、5 年生存率は 92.3%であるのに対して、1990-1995 年の生存率はそれぞれ
76.7%、66.7%、66.7%であり、初期と比較して近年の肝移植の予後が改善していることがわかる 5)。多変量解析により、（１）肝移植を受けた時の年齢が 40 歳以上、（２）肝移植までの罹病期間が 7 年以上、（３）mBMI が 600 未満の場合に移植後の生命予後が不良であり、これらの 3 つの因子は独立した予後規定因子となっている 46)。移植後の症候（感覚・運動障害、消化管障害、排尿障害、性機能障害、心血管障害）の変化も解析されており、感覚障害の改善が 40%、消化管障害の改善が 24%と比較的多く認
められているが、運動障害は 12%、排尿障害は 9.3%、性機能障害と心血管障害は

17

2.7%の改善にとどまっている。また、移植後に新たに心症候が出現した例が 18.6%、
ペースメーカーの植え込みが行われた例が 8.1%となっている。
②. TTR 四量体の安定化薬（ジフルニサル、Fx-1006A）について
ジフルニサルと Fx-1006A は TTR 四量体を安定化させ、アミロイド線維形成を阻止する薬剤である。これらの薬剤がアミロイド線維形成を抑制することは、in vitro で証明されているが、in vivo でアミロイド形成の抑制効果までは確認されていない。ジフルニ
サルは NSAIDs として安全性の確立された薬剤であるため、臨床試験で有効性が確認されれば FAP 治療選択の幅が広がることが期待できる。Fx-1006A はジフルニサルの持つ COX 活性を消去し TTR 四量体の安定化作用を持つ薬剤であるため、
NSAIDs の持つ副作用が理論的にはないと考えられる。両薬剤ともに臨床試験が現在進行中であるが、単独の施設で行われた中間報告が発表されている。
Sekijima らは FAP 患者 10 例に対しジフルニサル（125, 250, 500 mg）を経口投与し、in vitro で TTR 四量体の安定化作用が認められる薬物血中濃度にまで上昇することを確認している。ジフルニサル投与後に TTR の血清濃度の上昇と四量体の安定が認められている 47)。更に FAP 患者 16 例（男性 12 例、女性 4 例、年齢は 55.5±20.9 歳（22-77 歳））にジフルニサル 250 mg を経口投与し経過を観察している。TTR 血清濃度の上昇と四量体の安定化は確認されたが、mBMI、神経伝導速度、心室壁の厚さなどの変化は観察されていない。2 例で腎機能の悪化のため投与が中止されている（中止後に腎機能は回復）48)。
FAP に対するジフルニサルの効果に関するランダム化、二重盲検、プラセボコントロール試験である。2 年間の投薬で効果が判定される。2010 年頃に結果が判明する予定である 49)。
FAP に対する Fx-1006A の効果に関するランダム化、二重盲検、プラセボコントロー
ル試験である。18 カ月の投薬で効果が判定される。2010 年頃に結果が判明する予定である 50)。
表 2 に FAP の診断基準を示す。

18

図表の説明表 1. 現在までに確認されている TTR の点変異（欠失を含む）の主なもの
表 2. 家族性アミロイドニューロパチー(FAP)の診断基準
表 3. FAP の対症療法
図 1. わが国のＦＡＰの分布
図 2．FAP ATTR Val30Met 型の臨床症状
図 3．微量血清中の異型 TTR の解析によるＦＡＰの診断
血清 20-30μl を用い質量分析装置で解析すると、健常者では、質量 13,761 Da の
未就職の TTR, これに硫酸が結合した 13,840 Da のピーク、さらに 13，8881 Da のピークが認められる（A）。FAP ATTR Val30Met（ヘテロ接合体）の場合は、Val が Met に置換することにより質量が 32 Da ずれることから、正常のピークに加え、それぞれの異型 TTR のピークが描出される。
図 4. FAP 診断のフローチャート
FAP の診断は、血清と DNA を組み合わせると簡便にして確実にできるようになった。
まず質量分析装置で、血清 TTR のアミノ酸変異による質量差から、既存の TTR 遺伝
子変異か、新たな変異かを決定する。既存の遺伝子変異が疑われる場合、コントロールとなる DNA があるため、real time PCR 法で melting curve を書かせ、そのパターン
から患者か否かを判定する。新たな遺伝子変異の場合は、Non-RI-SSCP 法でどのエクソンに異常があるかを決定し、その後 DNA シークエンサーでシークエンスを行い、変異部位を同定する。
図 5. TTR のアミロイド形成機構の作業仮説
TTR にアミノ酸変異が加わると、四量体は単量体に乖離しやすくなり、ミスフォール
ディングが起こる。このステップを経て、アミロイド形成が促進されると考えられている。
図 6．FAP 患者に対する網膜光凝固療法の効果
64 歳の FAP ATTR Val30Met 患者の右眼に対し網膜光凝固療法により網膜色素上
皮細胞を全体の 30％減少させた。非施行目(左眼)(上段)に比べ、有意に硝子体のア
ミロイド沈着の進行が抑制された(下段)。

19

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