乳がん地域連携クリティカルパス勉強会• 骨粗鬆症の基本
– 病態
– 診断
– 治療

乳がんホルモン治療例の骨粗鬆症・骨折予防について• 乳がん治療例について– 病態– 薬物治療開始基準
– 治療

萩野 浩
鳥取大学医学部保健学科
附属病院リハビリテーション部

骨粗鬆症の有病率• 骨粗鬆症の基本
– 病態
– 診断
– 治療

総数

男性

⼥性

⾻粗鬆症(腰椎)

640万⼈

80万⼈

560万⼈

(%)

⾻粗鬆症(⼤腿⾻頸部)

1070万⼈ (%)260万⼈

810万⼈

80

⾻粗鬆症(腰椎か⼤腿⾻頸部かどちらか)1280万⼈

300万⼈

980万⼈

• 乳がん治療例について

60

– 病態
– 薬物治療開始基準
– 治療

40

腰椎L2-460

男性20<40 40

2.8

5.3

50

60

13.0

7.4

3.6

2.6

22.2 22.3

20

13.6
1.9

42.9

40

29.6

0

70

80+

65.1

大腿骨頸部44.2

女性080

平成17年国勢調査人口にて推定

2.9

6.5 4.8 7.0<40 4050607080+

年齢 (歳)

年齢 (歳)
Yoshimura N et al. J Bone Miner Metab 27, 620-628, 2009

生涯の骨量推移と骨粗鬆症発生（女性の場合）

脆弱性骨折が起こりやすい部位

健常者の加齢にともなう骨量推移％

閉経後の骨量減少が大きい場合
最大骨量が低値の場合

骨上腕骨近位端骨折

人種・性量

脊椎圧迫骨折骨折閾値
（骨粗鬆症）

最大骨量

遺伝
運動

閉経

Ca摂取
内分泌ホルモン200
大腿骨近位部骨折

204060
年 齢 (歳）橈骨遠位端骨折
恥座骨・仙骨骨折

80

100

骨リモデリング• 骨粗鬆症の基本
– 病態
– 診断
– 治療

• 乳がん治療例について– 病態– 薬物治療開始基準– 治療

Seeman E, New Eng J Med. 2006;354(21):2250-61.

原発性⾻粗鬆症診断フローチャート（2012年改訂版）

YAM, T Score, and Z Score

脆弱性骨折

あり椎体骨折または大腿骨近位部骨折

なし

その他の脆弱性骨折

骨密度
YAM 80%未満

YAM 70%以下
または－2.5SD 以下

原発性骨粗鬆症
YAM：若年成人平均値（腰椎では20～44歳，大腿骨近位部では20～29歳）

YAM：young adult mean （腰椎では20～44歳，大腿骨近位部では20～29歳)
T Score： （測定値ー若年成人平均値）／若年成人SD
Z Score： （測定値ー同年齢平均値）／同年齢SD

原発性骨粗鬆症の診断基準（2012年度改訂版）• 骨粗鬆症の基本
– 病態
– 診断
– 治療

• 乳がん治療例について– 病態– 薬物治療開始基準– 治療

骨粗鬆症の治療わが国で使用される主な骨粗鬆症治療薬

骨粗鬆症治療薬の有効性の評価一覧
分類

薬物名

骨密度椎体骨折

非椎体骨折

大腿骨近位部骨折

BBBCCAA
B
B
AB
A
A
A
A
A
A
A
B
B
A
A
A
C
C

C
A
B
B
B
A
B
B
AA
A
A
AA
B
B
A
A
A
C
C

C
A
B
B
B
B
B
C
A
A
C
B
B
B
CC
A
CA
C
C

C
A
C
C
C
C
C
C
A
A
CC
C
C
C
C
C
C
A
C
C

L-アスパラギン酸カルシウム

カルシウム薬女性ホルモン薬

活性型ビタミンD3薬
ビタミンK2薬

ビスホスホネート薬

SERM
カルシトニン薬#2
副甲状腺ホルモン薬
抗RANKL抗体薬
その他

リン酸水素カルシウム
エストリオール
結合型エストロゲン #1
エストラジオールアルファカルシドール
カルシトリオールエルデカルシトール
メナテトレノンエチドロン酸
アレンドロン酸
リセドロン酸
ミノドロン酸イバンドロン酸
ラロキシフェン
バゼドキシフェンエルカトニン
サケカルシトニンテリパラチド（遺伝子組換え）
テリパラチド酢酸塩
デノスマブ
イプリフラボン
ナンドロロン# 1：骨粗鬆症は保険適用外，#2 ：疼痛に関して鎮痛作用を有し，疼痛を改善する（A）

骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版

脊椎椎体骨折抑制効果

非椎体骨折抑制効果

大腿骨近位部骨折抑制効果

アレンドロン酸●●●

リセドロン酸●●●

ミノドロン酸●――イバンドロン酸●▲―

ゾレドロン酸○○○エチドロン酸▲――

ビスホスホネート薬

抗RANKL抗体
デノスマブ

●

●

●

ラロキシフェン

●▲―バゼドキシフェン●▲―

テリパラチド（遺伝子組換え）

●

●

―

テリパラチド酢酸塩

●

―

―

ＳＥＲＭ

副甲状腺ホルモン薬

抗スクレロスチン抗体
ロモソズマブ○○○アルファカルシドール▲▲―カルシトリオール▲▲―

エルデカルシトール●▲―

活性型ビタミンＤ3● A評価、▲ B評価、－C評価 （骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版での評価）○ A評価 (上記と同様の基準に基づいた演者案)
青木 保, 他. 骨粗鬆症性椎体骨折診療マニュアル. 日整会誌. 2020;94(10):882-906

骨リモデリングと治療薬の作用点

骨粗鬆症治療薬の分類

⾻リモデリングのステージ
休⽌期

活性化

⾻吸収逆転

分 類
⾻形成⽯灰化薬 剤

骨吸収抑制剤

休⽌状態

窒素含有ビスホスホネート①
抗ランクル抗体②
SERM* ③

抗ランクル抗体

骨形成促進剤

副甲状腺ホルモン薬 抗スクレロスチン抗体

ビスホスホネート

破骨細胞

投与期間制限（2年）
投与期間制限（１年）

活性型ビタミンＤ3（ｴﾙﾃﾞｶﾙｼﾄｰﾙ）⑥

その他

骨細胞

副甲状腺ホルモン④
抗スクレロスチン抗体⑤

骨芽細胞*選択的エストローゲン受容体モジュレーター

骨吸収

骨形成

SERMs

Langdahl BL., Br J Pharmacol. 2020.

骨吸収抑制薬

主な薬剤名①アレンドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、 イバンドロン酸、ゾレドロン酸②デノスマブ
③バゼドキシフェン、ラロキシフェン④テリパラチド⑤ロモソズマブ⑥エルデカルシトール
萩野 浩, 関節外科 38 （10月増刊号）: 65-76, 2019より引用・改変

ピロリン酸とビスホスホネートの構造式

ビスホスホネート

ピロリン酸無添加

ピロリン酸添加ビスホスホネーと骨疾患, 森井浩世監訳, 医薬ジャーナル社(2001)

ﾋﾞｽﾎｽﾎﾈｰﾄの生体利用率

ビスホスホネートの破骨細胞に対する作用
BP

破⾻細胞

⾻BP

⽣体内でほとんど代謝されず、すみやかに⾻に沈着する。

白人

０．６３％*

日本人

０．９１％**

波状縁pH↓

破⾻細胞

破⾻細胞に⾻吸収の過程で貪⾷される。

BP

消化管

循環
⾎

肝臓

BP ビスホスホネート

破⾻細胞の形成阻害、機能喪失及びアポトーシスを引き起こし、⾻吸収を抑制する。

* Barrett J, J Clin Pharmacol 2004;44: 951-65** Nakai K, Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2016;41: 139-47.

⾻粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015年版. ライフサイエンス出版. 2015.
⽵内靖博.:⽇本臨牀 2015; 73: 1614-1618.

骨吸収抑制薬

⾻代謝におけるRANKLの働き
RANKL
RANK

デノスマブ

OPG

RANKLがRANKに結合

破⾻細胞前駆細胞

デノスマブ

２

抗RANKL抗体

３

破⾻細胞の分化分化した破⾻細胞
⾻芽細胞によるRANKLの発現

１RANKLは破⾻細胞の形成、機能、⽣存を調節する

４

閉経前⼥性では、エストロゲンがRANKLの発現を調節している活性化した破⾻細胞

演者作成

RANK（Receptor Activator of Nuclear Factor‐Kappa B), RANKL(Receptor Activator of Nuclear Factor‐Kappa B Ligand), OPG(Osteoprotegerin)

ビスホスホネートとデノスマブの作用機序の違い

デノスマブ投与中止後の骨密度の変化

海 綿 骨

腰椎 骨密度*

大腿骨近位部 骨密度*デノスマブ群（n=109-128）（%） 9（%） 58ビスホスホネート
皮 質 骨ベースラインからの変化率

デノスマブ

投与期

7非投与期

†431†
†

†

1†

†

非投与期

†
†

2†

†
†

†

†

4248

0–1

0–2–2デノスマブ

†

†

†

5–1

ビスホスホネート

投与期

4
362

プラセボ群（n=110-128）–3–3
01 6122430364248

期間（月）

01

612243036＊最小二乗平均±95% 信頼区間

実線は投与期、破線は非投与期を示す。
†p ≦ 0.0071 vs プラセボ群 （反復測定混合モデル）

Zebaze RM, et al, Bone 2014;59: 173-9.

Bone HG, et al.: J Clin Endocrinol Metab 96（4）, 972-980, 2011

デノスマブ中止によるリバウンド現象

デノスマブ投与の遅れと骨折リスクの関係

正常骨リモデリング

椎体骨折
大腿骨近位部骨折
主な骨粗鬆症性骨折
全ての骨折
推定ハザード比デノスマブ治療下非椎体骨折

デノスマブ中止後

The Health Improvement Network(THUN)(UK)のデータベースに基づいてデノスマブ2回以上投与例2594人を抽出・解析した投与の遅れ（週）Anastasilakis AD, et al., J Clin Med. 2021;10(1).

The primary outcome of interest was composite fracture, which included all types of fracture.
Secondary outcomes were major osteoporotic fracture (hip, vertebral, wrist, humerus, pelvis, and rib),
vertebral fracture, hip fracture, and nonvertebral fracture

Lyu H, et al., Ann Intern Med. 2020. (e-pub)

SERMは骨代謝に関連する細胞に対してエストロゲン作動活性を示し骨粗鬆症を改善する

ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）

SERM（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）の作用機序
骨代謝に関連する細胞
ＳＥＲＭはエストロゲン受容体と結合後、エストロゲン作動活性（アゴニスト活性）を示す。

エストロゲン拮抗活性を示す細胞
ＳＥＲＭはエストロゲン受容体と結合後、エストロゲン拮抗活性（アンタゴニスト活性）を示す。

ＳＥＲＭ
ＳＥＲＭ

エストロゲン拮抗活性

エストロゲン作動活性（アンタゴニスト活性）（アゴニスト活性）ER ： エストロゲン受容体

SERM投与時

SERM

破骨細胞前駆細胞
破骨細胞（骨吸収）
破骨細胞の活性抑制

破骨細胞前駆細胞からの分化抑制

骨芽細胞（骨形成）

破骨細胞のアポトーシス誘導

骨基質

監修: 相馬中央病院 加藤 茂明 先生

SERMと乳ガン

ラロキシフェンの乳ガン予防効果• タモキシフェンと同様に選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）であるラロキシフェンは閉経後女性における骨粗鬆症の治療薬として日本でも広く使用されている。
• しかし，ATAC試験においてタモキシフェンとアナストロゾールの併用で有害事象が増加し，さらにアナストロゾールの乳癌再発抑制効果を阻害することが明らかとなった。
• ラロキシフェンも理論上アロマターゼ阻害薬との相互作用が懸念されるため，アロマターゼ阻害薬使用時のラロキシフェン併用は推奨されない。

Lee WL, et al., Maturitas. 2008;60(2):92-107

乳ガンと骨粗鬆症の関連因子• 骨粗鬆症の基本関連因子

– 病態
– 診断
– 治療

• 乳がん治療例について– 病態– 薬物治療開始基準
– 治療

乳ガン

骨粗鬆症

エストロゲン

乳ガン発生に関与骨量減少を抑制

RANKL

乳ガンにより増加

破骨細胞活性化

アロマターゼ阻害剤

ER(+)の乳ガンの第一選択治療薬 骨粗鬆症発症

化学療法

乳ガン治療で実施

卵巣機能低下により骨粗鬆症発症

GnRHアゴニスト閉経前乳ガン治療

骨粗鬆症発生

Neuropeptide Y Y1

乳ガン発症や遊走促進

骨形成抑制

RANKL Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand

Lin ST, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:705499.

乳癌治療による骨密度低下（12カ月）
正常閉経 アロマターゼ タモキシフェン
阻害剤

化学療法

アロマターゼ阻害剤ｖｓタモキシフェン‐骨折発生率の比較‐

GnRHアゴニスト

Shapiro CL., et al., Cancers (Basel). 2020;12(11).

Shapiro CL., et al., Cancers (Basel). 2020;12(11).

骨折による入院率

CQ.性ホルモン低下療法で骨折リスクは上昇するか？
• タモキシフェン

アロマターゼ阻害剤• 卵巣機能抑制– ゴセレリン単独投与により2年間で5.0％の骨密度低下がみられるが、治療終了後1年間で1.5％回復する– 化学療法による人工閉経でも骨密度低下がみられる– 骨折を増加とのデータはない

あらゆる骨折（ ％）– 閉経前女性で骨密度を低下させる– 骨折を増加または減少させるとのデータはない

タモキシフェン

• アロマターゼ阻害剤– 著明なエストロゲン濃度低下をきたすため骨密度で低下・骨粗鬆症の発症をきたす– 骨折発生率の上昇も指摘されている
骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版

ガン診断からの経過年数
Colzani E, et al., Br J Cancer. 2016;115(11):1400-7.

• 骨粗鬆症の基本

ホルモン治療を受ける乳がん患者の管理アルゴリズム
IOF, CABS, ECTS等の共同報告

– 病態
– 診断
– 治療<• 乳がん治療例について– 病態– 薬物治療開始基準– 治療

Hadji P, et al., J Bone Oncol. 2017;7:1-12.

FRAXTM WHO 骨折リスク評価ツール

癌治療関連骨減少症（CTIBL）
患者マネジメントのアルゴリズム

T-score -2.0= YAM 77%
T-score -1.5= YAM 83%CTIBL：Cancer Treatment-induced Bone Loss
乳癌に対するアロマターゼ阻害薬 （AI）、前立腺癌に対する アンドロゲン除去治療（ ADT）など

https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/
日本骨代謝学会. 癌治療関連骨減少症（CTIBL)診療マニュアル. 2020.

大腿骨近位部骨密度測定• 骨粗鬆症の基本
– 病態
– 診断
– 治療

• 乳がん治療例について– 病態– 薬物治療開始基準– 治療

頚部とトータルの骨密度が診断、治療効果判定に用いられる

主な臨床試験結果

乳ガンに対するゾレドロン酸の効果～メタアナリシス～
骨折抑制効果Shapiro CL.. Cancers (Basel). 2020;12(11).

乳癌診療ガイドライン

Valachis A,. Oncologist. 2013;18(4):353-61

癌治療関連骨減少症（CTIBL）
患者マネジメントのアルゴリズム

解説（抜粋）• 薬剤による予防・治療は、骨折リスクが高いことが予測される患者群に推奨される。骨折リスクの具体的基準は，ほとんどの試験で骨塩量の変化を評価項目としており，T-scoreが-2.0以下をハイリスクと定義する報告が散見される。
• T-Scoreや若年平均成人値（young adult mean; YAM）などによる骨塩量評価や臨床的な因子をもとにリスクを評価し，本邦のガイドラインを参考に使用を考慮することが望ましい。
• 使用する薬剤としてはビスホスホネートとデノスマブが挙げられる。
• カルシウムとビタミンDなどのサプリメントの摂取が骨折をどの程度減少させるかについての確実なデータはないが，欧米のガイドラインでは一日量で200 mgのカルシウムの摂取と800 IUのビタミンDの摂取を勧めている。
CTIBL：Cancer Treatment-induced Bone Loss
乳癌に対するアロマターゼ阻害薬 （AI）、前立腺癌に対する アンドロゲン除去治療（ ADT）など

日本骨代謝学会. 癌治療関連骨減少症（CTIBL)診療マニュアル. 2020.

骨粗鬆症治療薬の主な副作用ゾメタ

薬剤

悪性腫瘍による高カルシウム血症

頻度の高いもの

活性型ビタミンD3

内容上部消化管障害
急性期反応
高カルシウム血症

重篤性－－＋

テリパラチド

嘔気・めまい－顎骨壊死
非定型大腿骨骨折
急性腎不全
深部静脈血栓＋＋＋＋＋

デノスマブ

低カルシウム血症
顎骨壊死
非定型大腿骨骨折＋＋＋ロモソズマブ低カルシウム血症
顎骨壊死
非定型大腿骨骨折
心血管系事象－～＋＋＋＋＋

ビスホスホネート

ランマーク
多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変

頻度の低いもの

ビスホスホネート
SERM

骨粗鬆症
ゾレドロン酸＞
リクラスト：1年に1回ゾレドロン酸として5mgを15分以上かけて点滴静脈内投与
デノスマブ＞
プラリア：6ヵ月に1回、60mgを皮下投与

非定型大腿骨骨折の発生率

非定型大腿骨骨折（AFF)－X線像で確認した調査結果－
報告者
(報告年）

Feldstein(2012)

調査期間

1996–2009

転子下・骨幹部骨折例数
X線像のある大腿骨骨折197例

AFF例数n(%)

BP使用例のAFFn（％）

AFFM 53(27)AFF 主たる徴
候＋小項目

過去6カ月のあらゆるBP使用 AFFM

22(11)

AFF

通常の骨幹部骨折

Kharazmi M, et al., J Bone Miner Res 2016;31: 491-7.

6(12)

発生率

AFFM: 5.9 /100,000人・年（4.6-7.4）

128(90)；使用期間 BP使用者で年齢補正
0.1-0.9年間：1.78 /100,000（1.5-2.0）
は１カ月～１３年（平均5.5±3.4年） 8-8.9年間：113.1 /100,000（69.3-156.8)

Dell(2012)2007 2011

4036

142(4)

Meier(2012)

1999–2010

477

39(8)

32(82)

古典的例：35.7 /100,000人・年
AFF：3.2 /100,000人・年 12年間で10.7％増加

Meling(2014)

2004-2011

230

19(8)

5(26)

女性 9.8 /100,000人・年
BP使用例で79 /100,000人・年

Schilcher(2015)

2008-2010

5694

172(3)

130(76)

BP使用＞4.0年 110 /100,000人・年

Nguyen(2020)

2009-2017

3401

97(3)

61(94)

4.2/100,000人・年

BP使用例での発生率は80～110（ 10万人・年当たり）

非定型大腿骨骨折
骨粗鬆症治療薬以外の危険因子

BRONJ

 アジア人ARONJ

 大腿骨弯曲MRONJ

BISPHOSPHONATE-RELATED ONJ

DRONJDENOSUMAB-RELATED ONJ

ANTI-RESORPTIVE AGENTS-RELATED ONJ

 肥満・低身長

MEDICATION-RELATED ONJ

診断基準

 ステロイド使用
 糖尿病・慢性腎臓病
 骨軟化症（XLH、低ホスファターゼ症）

日本整形外科学会骨粗鬆症委員会. 非定型大腿骨骨折診療マニュアル. 日整会誌. 2015;89(11):959-73

顎骨壊死組織像

1） BP またはデノスマブによる治療歴がある。
2） 顎骨への放射線照射歴がない。また骨病変が顎骨へのがん転移ではないことが確認できる。
3） 医療従事者が指摘してから8 週間以上持続して、口腔・顎・顔面領域に骨露出を認める、または口腔内、あるいは口腔外の瘻孔から触知出来る骨を8 週間以上認める。ただしステージ0 に対してはこの基準は適用されない。

米田俊之, 他，骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016

ARONJの危険因子

BP 投与の乳がん患者に発症したBRONJ

骨表層から遊離して分布する破骨細胞モザイク様の骨改造線を示す壊死骨とその周囲に付着する細菌集塊（挿入図: 放線菌塊）

米田俊之, 他，骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016

米田俊之, 他, 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016米国骨代謝学会タスクフォース
 骨粗鬆症治療例でのONJ発生率（/10万人・年）
経口BPで 1.04～69
静注製剤で 0～90

口腔衛生管理の重要性
253例の前立腺がん患者← GroupAとBで背景に差無し

Group A ：患者のかかりつけ歯科医が年に１回管理Group B ：著者らの歯科医が３カ月ごとに管理
BRONJ GroupAで 38 人 (発生率 23.3%) of group A and Group Bで 2 人 (発生率 2.2%)
GroupAで2.59 倍 リスクが高かった (p-value . 0.01, 95% CI . 0.01～0.56).
incidence proportion (IP)Khan AA, J Bone Miner Res 2015;30: 3-23

Mucke T,. J Craniomaxillofac Surg 2016;44(10):1689-1693