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Vitalの安定した非複雑性のグラム陰性桿菌(GNR)菌血症において短期治療は可能か
市立福知山市民病院 総合内科
作成：長谷部仁美
監修：安原大生ADL低下した79歳女性 の 尿路感染・菌血症
患者背景• 特別養護老人ホーム入所中• 寝たきり、食事全介助• 簡単な会話は可能

現病歴-2 Day-0 Day

微熱あるもすぐ軽快した
39度台の発熱、嘔吐、悪寒戦慄あり救急受診

既往歴
原発性胆汁性胆管炎、自己免疫性肝炎、認知症
胃前庭部毛細血管拡張症、骨粗鬆症、大腿骨転子部骨折
来院時所見
Vital
JCS:Ⅰ-3
RR:20/m SpO2:92%(room air)
BT:39.2℃ BP:130/68mmHg HR:100/m
身体所見

肺音:清

腹部:圧痛(-)

血液検査

WBC:11600/ul

尿定性潜血(3+)

腰部:CVA叩打痛(-)

CRP:21.63mg/dl

白血球(3+)

亜硝酸塩(+)

グラム染色 尿:WBC多数,GNR-M多数
胸腹部CT

肺:浸潤影(-)

腹部:水腎(-),胆嚢腫大(-)

入院後経過Day 1Day 5

CTRX1g q24hr で治療開始
血液・尿培養結果:感受性良好のKlebsiella pneumoniae

ABPC
PIPC
CEZ
CTM
CTX
CTRX
CAZ
CFPM

MIC
>1664
<4<8<1<1<4<2判定
RI
S
S
S
S
S
S

MIC
CCL
<8CFPN-PI 1CMZ
<8FMOX<8AZT<4IPM/CS <1MEPM
<1A/S
<8判定
S
S
S
S
S
S
S
S

P/T
C/S
GM
AMK
MINO
LVFX
ST
FOM

MIC
<16<16<2<4<2<0.5<216判定
S
S
S
S
S
S
SI入院後経過CTRX1g q24hr で治療開始
血液・尿培養結果:感受性良好のKlebsiella pneumoniae
CEZ2g q8hr にDe-escalation▶微熱はあるも、他の Vital は安定して経過Day 1Day 5

CEZ 2g q8hr

CTRX 1g q24hr（4日間）
39.539.0120

体温100

平均血圧

38.58065mmHg

38.0

60

37.537.5℃

4037.02036.536.0

Day1Day1Day2Day2Day3Day3Day4Day4Day5Day5Day6Day60

症例の疑問
経過良好のUTI・菌血症でも、抗菌薬は2週間投与しなければいけないのか？

EBM実践 の 5 Steps
Step 1

疑問（問題）の定式化

Step 2

情報収集

Step 3

情報の批判的吟味

Step 4

情報の患者への適応

Step 5

Step 1-4 の振り返り

EBM実践 の 5 Steps
Step 1

疑問（問題）の定式化

Step 2

情報収集

Step 3

情報の批判的吟味

Step 4

情報の患者への適応

Step 5

Step 1-4 の振り返り

症例のPICO
P

79歳女性、寝たきり全介助
市中発症の単純性腎盂腎炎によるGNR菌血症
血行力学的に安定し、解熱後48時間以上経過

I７日間の抗菌薬治療

C

14日間の抗菌薬治療

O

全死亡、合併症、有害事象、入院期間、ADL低下

EBM実践 の 5 Steps
Step 1

疑問（問題）の定式化

Step 2

情報収集

Step 3

情報の批判的吟味

Step 4

情報の患者への適応

Step 5

Step 1-4 の振り返り

UpToDate でGNR菌血症を検索 2020.09時点

原著論文を調べた

Yahav D. Clin Infect Dis. 2019;69(7):1091.

非複雑性のGNR菌血症に対する抗菌薬投与
7日間 VS 14日間：非劣性無作為化比較試験• RCTでの非劣性試験• イスラエル、イタリアでの多施設研究• 対象：経過が安定しているGNR菌血症の入院患者

EBM実践 の 5 Steps
Step 1

疑問（問題）の定式化

Step 2

情報収集

Step 3

情報の批判的吟味

Step 4

情報の患者への適応

Step 5

Step 1-4 の振り返り

論文のPICO
P

適切な抗菌薬治療を開始後7日目時点で血行力学的に安定し、解熱後48時間以上経過した
成人のGNR菌血症の入院患者

I７日間の抗菌薬治療

C

14日間の抗菌薬治療

O

90日後の複合Outcome
全死亡、治療の失敗、再入院、入院期間の延長

論文の背景• 抗菌薬投与期間の短縮は、薬物関連の有害事象、入院期間、抗菌薬耐性の出現、Clostridium difficile infections(CDI)などの重複感染を軽減する可能性がある
Corey GR. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(Suppl 4):S47–51.

• GNR菌血症は腎盂腎炎(10-60%)、腹腔内感染症(<10-75%)で頻発し、より深刻な経過となる
Karakonstantis S. Infect Dis (Lond) 2018; 50:584–92.
Mandell GB. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, 2015.

• GNR菌血症に対する適切な治療期間に関するデータは不足しており、治療の不確実性を補うため、治療期間を長めに設定する傾向にある
アメリカ感染症学会のガイドライン(2009)では、7〜14日間の適切な抗生物質治療を推奨している
Daneman N. Crit Care Med 2016; 44:256–64.
Mermel LA. Clin Infect Dis 2009; 49:1–45.

GNR菌血症における最適な抗菌薬投与期間の検討は不十分• 腎盂腎炎などのGNR感染症や複雑性腹腔内感染において、短期治療群と長期治療群で結果に有意差はなかった※ほとんどの研究で菌血症患者は除外されている
Noa Eliakim-Raz. J Antimicrob Chemother. 2013;68:2183–91.
Royer S. J Hosp Med. 2018;13:336–42.
Sawyer RG. N Engl J Med. 2015;372:1996–2005.

• ランダム化されていない研究のメタアナリシスで、菌血症患者155人において、短期治療群と長期治療群で結果に有意差はなかった
Havey TC. Crit Care.2011;15:R267.

• Pilot RCTで重症のGNR菌血症患者115人を抗菌薬投与期間7日間群と14日間群に無作為に割付たが、実行可能性と患者特性についての報告に留まった
Daneman N. Trials. 2018;19:111.

論文の目的「グラム陰性菌血症における最適な抗菌薬投与期間を導く」
利用可能な既知のデータを考慮して、「入院患者のグラム陰性菌血症に対する短期（7日間）抗菌薬治療は、長期（14日間）抗菌薬治療に劣らない」という仮説を検証するために研究をデザインした

患者選択
Inclusion Criteria

Exclusion Criteria• 18歳以上のGNR菌血症の入院患者• その他の感染源：感染性心内膜炎/血管内感染、壊死性筋膜炎、骨髄炎、腹腔内膿瘍/ドレナー
ジを必要とする腹部臓器感染（胆嚢炎など）、中枢神経系感染、カテーテル関連血流感染、蓄膿症• 点滴や昇圧剤使用なしで平均血圧≧60mmHg
で48時間以上経過している• 無作為化前、48時間以内にBT<38.5度、BT≧35.5度で経過（BT≧38.0度は1回まで許容）• 感染源：尿路、熱源不明、腹腔内、呼吸器、中心静脈カテーテル(CV)挿入（無作為化以前にCV抜去済）、皮膚軟部組織感染（術後創部感染を含む）• 市中発症も院内発症も含む• 持続菌血症、感染制御不能例• 培養結果：ブルセラ属、サルモネラ属、2set以上からのグラム陽性菌や嫌気性菌を含む多菌種• 免疫抑制状態： HIV感染、同種幹細胞移植後1ヶ月未満、無作為化前48時間以内の好中球減少• 2回目以上の本試験への参加、他試験との同時参加

介入と比較
介入群：Intervention

抗菌薬投与期間７日間

共通の条件

比較群：Comparison

抗菌薬投与期間14日間• 抗菌薬投与期間の定義：起因菌に感受性のある抗菌薬を開始してからの日数
経験的治療も含む• 経口切替や退院の時期については担当医の裁量に委ねる• 無作為化後30日、90日時点で、電話インタビューで評価

論文のOutcome
Primary Outcome

無作為化から90日後の複合Outcome で評価• 全死亡• 治療の失敗
90日以内の菌血症再燃
同種の菌による局所化膿性合併症
遠隔合併症
• 再入院
退院後の再入院全て• 入院期間の延長
割付から14日以上の入院

Secondary Outcome• 90日までの新たな感染症罹患• 30日目時点での介護必要度• 元のADLに戻るまでの週数• 総入院日数（生存者・全患者）• 培養採取から割付後90日までの総抗菌薬投与日数• 有害事象
急性腎障害・肝障害・皮疹
入院中の下痢・90日までの下痢
Clostridium difficile infection

研究デザインの批判的吟味
ランダム割付されているか？
• ランダム割付されているか？
• 隠蔽化されているか？

→されている→されている→割付方法：封筒法

全ての患者の転帰がOutcomeに反映されているか？
• ITT解析か？
• 結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか？

→ITT→ない盲検化（マスキング）されているか？
• 盲検化（マスキング）されているか？
• 盲検化（マスキング）されているのは誰か？

→一重盲検→解析者（他は不可能）

症例数は十分か？
• 結果に有意差があるか？
• サンプルサイズは計算されているか？
• 研究に参加した人数はサンプルサイズを超えているか？

→有意差がない（非劣性試験）→計算されている：600人→超えているBaseline は同等か？
→群間に差はない

結果に影響を与える可能性がある因子は全て検討されているか？
→概ね検討されている

結果の評価Primary Outcome
Primary Outcome

7日間14日間RD（95%CI）

P値

複合Outcome

45.8%

48.3%

-2.6（-10.5-5.3）

0.527

全死亡

11.8%

10.7%

1.0（-4.0-6.0）

0.702

再入院

38.9%

42.6%

-3.7（-11.5-4.1）

0.363

14日以上の入院

4.9%

6.4%

-1.5（-5.1-2.2）

0.483

遠隔合併症

0.7%

0.3%

…

1.0

菌血症の再発2.6%

2.7%-0.07（-2.6-2.5）0.957

化膿性合併症

5.2%

3.4%

1.8（-1.4-5.1）

0.257

全死亡、再入院、長期入院(14日以上)、合併症の発生率：有意差なし※複合Outcome※有意差はないが、死亡率、再入院率は高い傾向にある

Secondary Outcome ①
Secondary Outcome

7日間14日間RD（95%CI）

P値

14日間死亡2.3%

1.3%

0.95（-1.42-3.44）

0.288

28日間死亡4.9%

4.4%

0.54（-2.98-4.06）

0.753

新規の感染症

22.9%

22.8%

0.06（-6.6-6.8）

0.987

耐性菌の発現率

10.8%

9.7%

1.0（-3.7-5.9）0.690

適切な抗菌薬治療期間

7(7-8)

14(14-14)…

<0.001

総抗菌薬治療期間

10(9-18)

16(15-22)…

<0.001• 14-28日間死亡、新規の感染症：有意差なし• 耐性菌の発現率は変わらなかった• 総抗菌薬治療期間も7日間治療群の方が有意に短いが、7日間治療群でも実際には10(9-18)日間の抗菌薬治療がされている

Secondary Outcome ②
Secondary Outcome

7日間14日間RD（95%CI）

P値

30日時点での介護依存

51.4%

57.2%

-5.8（-13.9-2.3）

0.031

元のADLに戻るまでの週数

2(0-8.3)*n=2183(1-12)*n=222…

0.010

生存者の総入院日数3(1-9)*n=2703.5(1-10)*n=266…

0.923

全患者の総入院日数4(1-10)4(1-12)…

0.603• 30日時点での介護依存は、7日間治療群の方が少ない傾向• 元のADLに戻るまでの週数は、7日間治療群の方が有意に少ない• 7日間治療群における入院期間の短縮は得られなかった

Secondary Outcome ③
Secondary Outcome

7日間14日間RD（95%CI）

P値

急性腎障害

4.6%

4.0%

0.5(-2.7-3.8)

0.842

肝機能障害

5.2%

6.7%

-1.5(-5.3-2.3)

0.494

発疹

0.7%

1.4%

…

0.445

入院中の下痢

5.6%

7.7%-2.2(-6.1-1.8)

0.285

90日目までの下痢

16%

18.1%

-2.1(-8.1-3.9)

0.491

CDI

1.0%

0.3%

…

0.322

有害事象

有害事象の発生率(腎障害、肝障害、発疹、下痢、CDI)：有意差なし（7日間治療群の方が少ない傾向）

経口切替で選択された抗菌薬
抗菌薬（経口切替後）

7日間

14日間

キノロン系

151人（49.3%）

172人（57.7%）

Βラクタム系

28人（9.2%）

50人（16.8%）

ST合剤

17人（5.6%）

20人（6.7%）

内服切替せず

110人（35.9%）

56人（18.8%）• 経口切替せず治療した患者も多くいた（7日間:35.9%、14日間:18.8%)• 経口切替で使用した抗菌薬のほとんどがキノロン系だった（キノロン系:71-77%、βラクタム系:14-21%、ST合剤:8-9%）

EBMの５つのステップ
Step 1

疑問（問題）の定式化

Step 2

情報収集

Step 3

情報の批判的吟味

Step 4

情報の患者への適応

Step 5

Step 1-4 の振り返り

PICOの確認
症例のPICO論文のPICOP

血行力学的に安定し、解熱後48時間以上経過した
寝たきり全介助の79歳女性の単純性腎盂腎炎によるGNR菌血症

P

適切な抗菌薬治療を開始後7日目時点で血行力学的に安定し、解熱後48時間以上経過した
成人のGNR菌血症の入院患者

I7日間の抗菌薬治療

I７日間の抗菌薬治療

C

14日間の抗菌薬治療

C

14日間の抗菌薬治療

O

全死亡、合併症、有害事象、入院期間、ADL低下

O

90日後の複合Outcome
全死亡、治療の失敗、再入院、入院期間の延長

論文の対象• 国外の研究（イスラエル、イタリア）• 症例患者よりやや若年（中央値71：61-81）• 症例患者よりADLが保たれている（ADL自立:61-63%、寝たきり:5-8%）• 腎盂腎炎以外の患者も含まれる（腎盂腎炎：67-69%）• 院内感染(27-32%)も含まれる• 担癌患者(25-27%)や免疫抑制患者(23-27%)も含まれる

対象患者は症例に合致しているか症例の患者• 日本• 79歳女性• 寝たきり、全介助• UTI・菌血症• 市中発症• 癌(−)、免疫抑制(−)

論文の対象• イスラエル、イタリア• 61-81歳、男女• ADL自立(61-63%)が多い• UTI(67-69%)• 院内発症(27-32%)• 担癌(25-27%)、免疫抑制(2327%)

症例患者と比べて、• 若年でADLの保たれた患者が多い• 免疫抑制患者や院内感染、腎盂腎炎以外の菌血症も含まれる

症例患者に重要なOutcomeかPrimary Outcome

複合Outcome
• 全死亡
• 再入院
• 14日間以上の入院• 治療の失敗(再燃・合併症)

Secondary Outcome• 新規の感染• 耐性菌の発現率• ADL低下• 入院期間• 総抗菌薬投与期間• 治療の有害事象• 重要なOutcome は全て評価されている• Primary Outcome は複合Outcome で設定

治療の利益は害やコストに見合うか
Benefit• ADL低下の軽減 →有意差あり
元のADLに戻るまでの期間を有意に短縮• 抗菌薬投与期間 →有意差あり• 入院期間 →有意差なし• 耐性菌→有意差なし• 有害事象 →有意差なし

Harm• 全死亡率、14-28日間死亡率→非劣性• 治療の失敗(再燃・合併症)→非劣性• 再入院→非劣性• 新規の感染 →非劣性

• 抗菌薬投与期間の短縮、ADL低下の軽減が示された• 入院期間の短縮までは示されなかった• 懸念した死亡率や治療失敗の増加はみられなかったが、両群で高い死亡率(11-12%)、再入院率(39-43%)を示した

当院での臨床経験
バイタルの安定したGNR菌血症を伴う単純性腎盂腎炎については、• 抗菌薬経口切替の基準に則った内服切替

Akhloufi H. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):543–6.

• 適切な抗菌薬投与期間：最短７日間

Mermel LA. Clin Infect Dis 2009; 49:1–45.

で治療することが多く、特に再入院や合併症が増えた実感はない（残念ながら、前向き臨床研究実行には至ってません：気持ちはあるのですが・・・）▶本論文では、7日間治療群の治療効果における非劣性は示せているが、早期の経口切替を支持するには至らない

症例患者への適応• 症例患者と対象患者は必ずしも合致しているとは言えないが、当院での臨床経験も踏まえ、短期治療で治療することとした• ただし、経口切替はせず、最後まで経静脈的投与で治療継続した本症例のその後の経過

BT:37.8℃ →CEZ 2g継続
抗菌薬終了：計8日間、経口切替せず▶抗菌薬終了後も Vital 安定して経過Day 12 退院 3ヶ月以上経過も再入院なく経過
Day7Day 9

CEZ 2g q8hr（4日間）

CTRX 1g（4日間）
39.5120

体温39.010038.5

平均血圧80

38.065mmHg

37.5

60

37.5℃

37.0

4036.52036.035.5

Day1Day1Day2Day2Day3Day3Day4Day4Day5Day5Day6Day6Day7Day7Day8Day8Day9Day9Day10 Day11 Day12Day10Day11Day120

EBMの５つのステップ
Step 1

疑問（問題）の定式化

Step 2

情報収集

Step 3

情報の批判的吟味

Step 4

情報の患者への適応

Step 5

Step 1-4 の振り返りStep 1~5の振り返り
Step 1 疑問（問題）の定式化
PICOで疑問を定式化できた
Step 2 情報収集
UpToDate を用いて適切な論文にアクセスできた
Step 3 情報の批判的吟味
フォーマットを用いて、批判的吟味ができた
Step 4 情報の患者への適応
症例の患者と対象患者は必ずしも合致しているとは言えなかったが、自施設での経験も踏まえ、短期治療を選択した。

まとめ• 血行力学的に安定し、解熱後48時間以上経過している
GNR菌血症において、7日間治療群は、14日間治療群と同等の治療効果が示された。
• 治療後のADLにおいては、7日間治療群の方が早期に回復する可能性が示された。
• 対象患者には尿路感染症以外の菌血症も含まれており、尿路感染症に絞った追試が望まれる。
• 入院期間・耐性菌の発現率についてはいずれも有意差がないが、早期の経口切替は行われておらず、追試が望まれる。