ImmunoTox Letter

日本免疫毒性学会：The Japanese Society of Immunotoxicology Vol. 13 No. 1（通巻25号）2008
aa

目

次

aa

第15回日本免疫毒性学会学術大会のおしらせ（予告２）…………………………………………… 1
国立医薬品食品衛生研究所 澤田純一

会期：平成20年９月11日（木）･12日（金）会

場：タワーホール船堀（小ホール他）〒134-0091

東京都江戸川区船堀4-1-1

TEL：03-5676-2211（代）FAX：03-5676-2501
地下鉄都営新宿線「船堀」駅下車１分

理事長退任にあたって…………………………… 2
帝京大学薬学部 大沢基保

テ ー マ：「免疫毒性研究の新展開」

理事長就任のご挨拶……………………………… 3
国立医薬品食品衛生研究所 澤田純一

主催：日本免疫毒性学会

共催： 日本産業衛生学会 アレルギー・免疫毒性研
究会、日本薬学会、日本衛生学会

協

アトピーとDEP ………………………………… 4
湯河原厚生年金病院 村中正治

賛：日本トキシコロジー学会、日本毒性病理学会

演題登録及び参加登録：学術大会ホームページ (http://
jsit2008.umin.ne.jp/)をご参照下さい。
年 会 長：澤田純一（国立医薬品食品衛生研究所）

シリーズ「免疫毒性研究の若い力」４
自然免疫からみた免疫毒性〜微生物がとりもった
免疫毒性学への道〜……………………………… 8
国立医薬品食品衛生研究所 衛生微生物部 杉山圭一

実行委員会：手島玲子、中村亮介、金沢由基子、筒井尚久、
久田茂、大槻剛己
問 合 先：第15回日本免疫毒性学会学術大会事務局〒158-8501

第47回SOTに参加して ………………………… 9
自治医科大学 香山不二雄

東京都世田谷区上用賀1-18-1

国立医薬品食品衛生研究所内
年会長：澤田純一（sawada@nihs.go.jp）

第12､13､14回日本免疫毒性学会アンケート回答……………………………………10

TEL：03-3700-9428
事務局：手島玲子（rteshima@nihs.go.jp）
TEL：03-3700-1349

English pages ……………………………………12

FAX：03-3700-7438
E-mail：jsit2008@nihs.go.jp
学術大会ホームページ：http://jsit2008.umin.ne.jp/
演題募集期間：平成20年５月20日（火）〜 ６月30日（月）第15回日本免疫毒性学会学術大会のおしらせ（予告２）

参 加 費：一般会員 事前登録 6,000円（当日8,000円）
学生会員 事前登録 3,000円（当日5,000円）

日本免疫毒性学会事務局からのメールや、演題募集

非 会 員 事前登録 8,000円（当日10,000円）のご案内等でもお知らせしておりますが、下記のよう懇親会（大会第１日目終了後、２階蓬莱）：に、９月11日（木）および12日（金）の両日に「第15事前登録懇親会費 6,000円（当日8,000円）

回日本免疫毒性学会学術大会」を東京にて開催致しま

事前登録締切日：８月22日（金）す。宜しく、ご参加下さいますようお願い申しあげます。また、奮って演題の応募を頂きたく、あわせておプログラム(予定)

願い申しあげます。

９月11日（木）（第１日目）

なお、本学術大会の詳細につきましては、専用のホームページ (http://jsit2008.umin.ne.jp/) もご参照くださいますようお願い申しあげます。

─ 1 ─

9:00

受付開始

10:00

開会挨拶

10:05-10:45

年会長講演「遺伝子多型と抗がん剤の骨ImmunoTox Letter
髄毒性」（国立医薬品食品衛生研究所

13:55-14:35 ポスター討論澤

14:40-15:25 教育講演「環境化学物質のイムノトキシ

田純一）
10:50-11:35 一般演題

コゲノミクス」（国立環境研究所

11:40-12:20 総会子）

12:30-13:15 ランチョンセミナー（チャールス リバー

野原 恵

15:30-17:30 ワークショップ「医薬品の副次的免疫調

ラボラトリーズ）

節作用とアレルゲン性を考える」

13:25-14:55 一般演題

(1) PPARアゴニストの免疫調節作用

15:00-17:00 シンポジウム「ナノ粒子の生体影響」（秋田大学医学部(1) 産業用ナノ物質の健康影響評価について

植木 重治）(2) ドパミンの免疫調節作用(広瀬 明彦 国立医薬品食品衛生研究所）（産業医科大学(2) ナノ粒子のキャラクタリゼーションと

中野 和久）(3) 非RIによるLLNA法のバリデーション

ラット肺における生体影響（大神 明–試験概要-

産業医科大学 産業生態科学研究所）（国立医薬品食品衛生研究所(3) ナノ粒子が呼吸器・血管系の脆弱状態(4) 非RIによるLLNA法のバリデーション–データ解析-へ及ぼす複合影響（井上 健一郎、柳澤
利枝、小池 英子、高野 裕久

国立環（京都大学大学院大森 崇）(5) ICCVAM LLNA peer review 報告

境研究所）(4) ナノ粒子の皮膚暴露・皮膚浸透の可能（旭川医科大学

吉田 貴彦）

17:30-17:35 年会賞等受賞式

性を考える（杉林 堅次小島 肇）

17:35-17:40 閉会の挨拶

城西大学 薬学部）

17:05-18:05 招聘講演 Immunotoxicology of innnate
immunity (Prof. S. B. Pruett, Mississippi

理事長退任にあたって− 免疫毒性研究の新たな展開の期待State Univ.)
18:30-20:30 懇親会

大沢

９月12日（金）（第２日目）
8:40

受付開始

9:10- 9:55

一般演題
(1) レチノイドによる腸管免疫の制御（岩田 誠

徳島文理大学 香川薬学部）(2) 腸管免疫を介したアレルギー -マウスの食物アレルギーモデルの確立- (新藤宏先生から2002年４月に会務を引きうちに、早くも２期６年間が瞬く間に過ぎてしまいました。この度任期を終え、澤田純一理事長にバトンタッチすることができ、ほっとしているところです。しかし、この任期中、学会にどのような貢献ができたかと顧みま
すと、もっといろいろなことが出来たはずと反省することしきりです。

食品薬品安全センター 秦野研究所)(3) プロバイオティクス乳酸菌によるマクロファージの機能制御と免疫調節作用（志田 寛

2007年大会（神戸）の総会の折に、簡単な総括を致しましたが、この任期中には学会のtrichothecene mycotoxins (Prof. J. J.
Pestka, Michigan State Univ.)
12:10-12:55 ランチョンセミナー（ハンティンドン ラ
イフサイエンス）①組織形成、②オー

プン化、③国際化を学会活動の当面の方針として、理事の皆様とともに運営にあたってきました。

ヤクルト本社･中央研究所）(4) Mucosal immune dysfunction by the

13:05-13:50 一般演題

前学会長の名倉継ぎ、幹事会・理事会のまとめ役の職責に追われている

10:00-12:00 シンポジウム「腸管免疫系とその調節」

智子

基保（帝京大、(財)食品薬品安全センター）①の組織形成については、運営委員会でのご提言をもとに学会の活力を支える組織基盤として評議員制を導入しました。あまり大きくない学会組織では、運営の中核となる理事に加えての評議員制は煩雑の感がありますが、学会活動の意識的な新陳代謝と若返りのために必要と考えています。今後は、会員−評議員−理事の間の意思疎
通と流動性を促進すること、評議員諸氏に積極的な提言
─ 2 ─

Vol. 13 No. 1 (2008)
や役割を委ねることが、学会のアクティビティを保つ上

確 度 の よ り よ い 試 験 法 の 開 発（ 試 験 法 のIn vitro化 やで望まれます。

High throughput化 な ど ） と ハ イ リ ス ク 集 団 に 対 す る②のオープン化については、風通しのよい学会をイメー

Tailor-made immunotoxicologyの展開、進歩の著しいバジして、学会の運営と活動を会員にオープンにすること

イオ環境（生物学的製剤、バイオ医薬品、バイオ食品、を企図してきました。そのために、広報担当理事により、バイオ汚染物質など）やハイテク環境（ナノテク製品、年会の折に会員諸氏のご意見を伺うアンケートを実施し新素材、電磁波など）に対する安全性評価の方法確立、てきました。さらに、学会の情報を文書伝達から電子化増加しつつあるアレルギー疾患や自己免疫疾患の要因物するため、学会ホームページの開設と会員メールシステ質の解明と予防・治療法の開発…などなど、新たな課題

ムの確立を図ってきました。電子化は年来の願いとして、が山積しており、本学会に対する期待は高い。これまで

代々の事務局担当理事の多大なご尽力を経て現事務局にの任期を通して、本学会の形成と発展に微力ながら職責て実現することができました。ImmunoTox Letterもホーの一端を果たすことができ、新たな期待に対する学会のムページに掲載され、バックナンバーを含めてダウンロー

展開にバトンを引き継げる幸いを感じています。この間

ドすることが可能となりました。これらにより、会員諸における会員皆様のご協力、ご尽力にあらためて感謝申氏への情報提供と会員相互の意見交換が円滑となり、学し上げます。

会の活動と内容が会員各人にとってより身近になり得たものと思います。ただし、当面の開設経費のため学会会
計を窮屈なものにしてしまい、会計担当理事や新理事長にご苦労をおかけすることが心残りです。ついては、会理事長就任のご挨拶

員諸氏には年度学会費の納入のお忘れなきことをお願い澤田純一（国立医薬品食品衛生研究所）する次第です。
③の国際化については、本学会が免疫毒性研究の国際メール等でもご挨拶申しあげましたが、４月より、日的な協力体制の窓口として実働できる体制をつくること

本免疫毒性学会の理事長を務めさせていただいておりまでした。これに先行して、国際的な医薬品の免疫毒性試す。

験ガイドライン作成の必要性から、厚生労働科学研究の本学会は平成６年（1994年）に免疫毒性研究会として

ICHプロジェクトに免疫毒性試験の研究班（澤田班）が発足し、平成13年（2001年）、日本免疫毒性学会と改称さ組織されたが、その活動ではICH国際会議も含め本学会れ、現在に至っております。発足以来、名倉宏先生、大員が積極的な役割を果たしました。さらに、将来構想

沢基保先生が理事長を務められ、現在の学会の体制を整

委員会の構想案にも、外国の研究者との交流を促進す

えられました。その間、日本の免疫毒性学の発展のためる提言が示されました。そのためには、英文ホームペー

大きな貢献をなされました。その後を引き継ぐ者として、ジの開設が必須でしたが、それもホームページ開設とと重責を感じておりますが、本学会のさらなる発展のためもに何とかクリアでき、国際化の道筋を整えることがで尽力させて頂きたいと思っております。

きました。第12回大会（東京）以後、熱心な仲介を経て本学会は、基礎、臨床、環境、産業衛生、製薬、化粧品、

米国トキシコロジー学会（SOT）のImmunotoxicology

食品、等々、多彩な分野の対象物質に関する免疫毒性を、Speciality Section（Director: Prof. Pruett）との間で、定医学、薬学、理工学、農学などの広い領域に亘る研究者

期的に各例会に研究者を派遣することになり、にわかにが参加して議論しうる特色ある学術団体であります。現

交流が活発になってきました。また、Immunotoxicology

在は、古典的な免疫毒性（免疫抑制）に加えまして、自についての国際的な共同作業が必要なときには、学会が己免疫を含めた過剰免疫亢進、アレルギーも重要な研究その窓口になる体勢も整ってきました。今後は、他の国々、対象となっております。昨今のトキシコロジーの分野でとりわけアジアの研究者との交流促進が望まれています。

は、新しい研究手法としてのオミクスやエピジェネティ
クス、ハイリスクグループ、ナノ粒子で代表される新開

このように、理事並びに会員諸氏のご尽力により学会

発素材の生体影響、生態学的影響（環境影響）、等が話題

運営に関する所期の目標はおおむね達成されつつありまに上っておりますが、免疫毒性学の領域でも引き続き取す。今後は、このような状況を活用し、学会の活動が質り上げてゆく必要がある課題と思われます。このようなと量の両面で充実していくことを期待しています。

新たな課題に取り組むに当たり、異分野の研究者の間の免疫毒性研究には、従来の研究課題に加え、効率と忌憚のない意見交換ができる（学際的な）場としての本─ 3 ─

ImmunoTox Letter
学会の役割は非常に大きいと思われます。免疫毒性学の独の注射でアナフィラキシー反応を惹起する感作モ

新たな発展に貢献しうる学会になるよう努めたいと思っ

ルモット・マウスの開発およびその作製に用いたアておりますが、会員の皆様におかれましても、積極的なジュバント物質の選択（1976）。
③ ある肺結核の患者から切除した肺組織のスタンプご参加を宜しくお願い申しあげます。

標本上（ギムザ染色）認められた、黒色の微粒子を大量に取り込んだ大型マクロファージ様細胞の集団

本年は、理事長と同時に、第15回学術大会の年会長も兼ねております。９月11日（木）・12日（金）にタワーホー（1958）である。以下それらについて説明する。

ル船堀にて開催されます大会へのご参加の方も宜しくお願い申しあげます。本号の学術大会の予告にありますよ１．ACTH-Z 製剤に対するIgE抗体の産生
1950年代から1960年前半にかけて、ブタ脳下垂体由来

うに、学術大会ホームページ（http://jsit2008.umin.ne.jp/）に、逐次、最新情報を追加しておりますので、ご活用頂

副腎皮質刺激ホルモン製剤であるACTH-Zが日本でアレければ幸いです。

ルギー性疾患やRAの治療にひろく用いられた時代があった。ACTH製剤にはACTH-PlainとACTH-Zの２種類があった。前者は同製剤の水溶液で副腎皮質機能の検査に用いられた。後者は同剤の亜鉛水性懸濁液でlong-actingの形で筋注され治療に用いられたが、やがて同剤の注射直

アトピーとDEP
村中鈴木
山口

正治（湯河原厚生年金病院）
修二（高島屋診療所）
正雄（東大医アレルギー・

後にショック症状が誘発される症例が報告されるように

リウマチ内科）

水希釈液を用いた皮内テストを実施しているうち、ショッなった。
何人かのショック症例についてACTH Plainの生理食塩クの本態はブタ脳下垂体に対するIgE抗体に由来するア
ナフィラキシー反応であり、それらの症例は同剤の1:1000

はじめに
1984年、筆者がディーゼル車の排出ガス中に含まれる以上の希釈液でも皮内反応が陽性を示すことが判明し、微粒子Diesel-exhaust particulate（DEP）に着目し、DEP

同時にACTH-Zの注射を受けてもアレルギー副作用はおのIgE抗体産生に関するアジュバント活性の検討を開始

こしていない症例でも、ACTH-Plainの1:10希釈液を用いするようになったいきさつをエッセイ風にまとめる。

た皮内テストは高率に陽転していることが明らかになっアトピーとは、臨床的には、環境中に普通にみられるた。

アレルゲンに対するIgE 抗体のhigh responderを指す。臨

この知見にもとづいて、ACTH plainの1:10希釈液によ

床疫学的に先進諸国でのアトピー素質の保有率は10%とる皮内テストが陰性のアトピー性喘息15例、非アトピー

されてきた。またアジュバント（adjuvant）とは抗原と性 喘 息10例、RA 24例 お よ び 軽 症 関 節 症10例 に つ い て

混合して生体に投与されたとき、その抗原に対する免疫

ACTH-Z製剤の20単位を週一回筋注し、皮内反応の陽転

反応を非特異的に増強する作用を持つ物質を指す。

過程を検討した結果をFig.１にまとめた。繰り返す筋注

筆者は東大医学部物療内科（現在のアレルギー・リウという非生理的な条件下での感作で、アトピー性喘息症マチ内科）に在職中、とくに1960年以来、薬物アレルギー例はその90%が、それ以上は同薬の筋注は続けられないのなかでも薬物起因性アナフィラキシーおよび薬物起因状態にまで感作された反面、非アトピー性喘息やRA症例

性血液疾患の機序解明の研究にたずさわってきた。当時も繰り返されたACTH-Zの筋注でIgE抗体を産生する免疫のことを振り返ったとき、アトピーとDEPのいずれか

応答性はもっていることが示された1）。

あるいはその両者の関連について強い関心を持つように

大気中から吸入され気道粘膜を通じて接触する各種のなったきっかけとして以下のことがあげられる。それら

アレルゲンに対してはIgE抗体を産生していない非アトは、ピー性喘息症例が、筋注という非生理的なルートをへて①ACTH-Zの筋注が継続的に行われていた気管支喘息

繰り返し体内に入ったACTH-Zに対しては、ときにはアあるいは関節リウマチの（RA）の症例にしばしばみナフィラキシー反応を誘発するほどのIgE抗体の応答をられる皮内反応の陽転化、ときに発生するショック示すようになる機序としては、ブタ由来の生物製剤の抗（1965）。

原性の強さか、それが体内に入るルートの違いか、それ②ヒトのペニシリンショックと同じくペニシリンG 単とも亜鉛水溶液中に懸濁されlong-actingとなったACTH─ 4 ─

Vol. 13 No. 1 (2008)

Fig.1

ACTH-Z製剤の週１回連続投与に伴うACTH製剤希釈液による皮内テストの陽転過程

製剤にIgE抗体の産生を亢めるアジュバント類似の作用

1972年から1984年にかけて筆者、鈴木、小泉、松尾、が備わったのか、それは判らなかった。しかしヒトは遺石田は、PCGをはじめとするβ−ラクタム系抗生剤の常伝的に規定されたアトピー素質をもっていなくても、何用量の投与でアナフィラキシー反応の惹起が可能な動物

らかの刺激でIgE抗体を産生させる潜在能力は保有してモデルの作製を目的として、抗原であるBPO-蛋白、アジュいることをこのデータは示していると判断された。

バント物質、免疫動物、免疫方法などについて改良をこころみた。実験動物としてはHartley-strain, outbread

２． ペニシリンアナフィラキシーの動物モデルの作製

guinea pig, およびFemale inbread BDFI miceを用いた。
その結果PCGそのものの投与で全身性アナフィラキシー

1960年代にペニシリンG（PCG）によるアレルギー反が惹起される、あるいはそのモルモットから作製した気応における抗原決定基には、PCG が蛋白と結合するとき

管鎖にin vitroでPCG製剤を加えると収縮が発生する感形成されるベンジルペニシロイル（BPO）基と、PCGそ

作モルモットの作製が可能となった2)､3）。またマウスにのものあるいはその代謝物であるベンジルペニシロン酸

ついてもPCGと反応して受身局所アナフィラキシー反応

およびベンジルペニロ酸など２つのグループがあること（PCA）を惹起させるIgE抗体を産生する感作マウスの作が判明していた。後者はPCGによるアナフィラキシー反製が可能となった4）。

応に関与する抗原決定基（エピトープ）であり、BPO基

免疫法のなかでPCG製剤単独の投与でアナフィラキ

はそれ以外の型のPCGアレルギーにおけるエピトープにシー反応を惹起させるキーポイントとなったと判断されあたる。

た改良点は、両動物について免疫原の担体としてはIgE

ペニシリンアナフィラキシーの最大の問題点は、免疫産生能の高い回虫エキス（AS）を用い、担体蛋白１mg

化学的には一価のハプテンで、それ自身はアナフィラキ

相当に結合するBPO-ハプテン数を少なくしたこと、アシー惹起能をもたないはずのPCGそのものの注射で何故

ジュバントとしては室温でゲルの状態を長く保持できる

アナフィラキシーが惹起されるのかとの疑問であった。

水酸化アルミニウムゲル（alum gel）を用いたことであLevineは1970~1971年にかけて、マウス、モルモット

る。またマウスについてはBPO-ASの初回感作の４時間のペニシリンによる感作方法を工夫し、いずれについて

前に百日咳ワクチン（２×109）を腹腔内に投与し、全採も抗BPO IgE抗体の作製に成功している。しかしその様

血２週間前の最終感作直前にレントゲン200Rの全身照射

な抗体を産生したモルモット、マウスにおいてもPCG単を行った場合に高い抗体値の抗PCG IgE抗体が産生され独の投与でアナフィラキシー反応の惹起は成功していなている。注目されたのは、alum gelの代わりに吸着力のい。

強い活性炭と混じたBPO-ASを投与した場合にマウスで─ 5 ─ImmunoTox Letter
抗PCG IgE抗体が産生される率がより高かったことである5）。
PCG製剤の負荷でアナフィラキシー反応が惹起された
場合、次の問題は、真の惹起原となったのがPCGそのものであるのか、あるいはそのPCG製剤中に微量含まれている高分子の夾雑物（macromolecular impurities, MMI）
によるものであるかの判定であるが、筆者らの方法で作製された感作モルモットにおけるアナフィラキシー惹起
原はPCG製剤のセファデックスG-10による分画上MMI中に含まれていた。一方、上記の方法で過免疫された感作マウスではMMIを含まない合成ベンジルペニロ酸の投与
でPCA反応が誘発された。この免疫化学上は１価のハプ
テンであり蛋白との結合性はない合成ベンジルペニロ酸
およびその誘導化学物質は共同研究者の武田製薬上野逸夫学士が合成した6）。

３．DEP のアジュバント活性
筆者等が日本におけるアレルギー性疾患と大気中の浮遊粒子状物質（SPM）の主成分であるDEPとの関連性に注目した直接の動機は、ペニシリンショックの動物モ

Fig.2

ディーゼル排出微粒子の走査電顕写真像（30,000倍）

デルをつくる過程で、alum gel以上に吸着力がつよい活性炭にもマウスがペニシリンに対するIgE抗体をつくる

４．まとめ
スギ花粉症はIgE依存性のアレルギー性疾患といわれのを助長するアジュバント様作用が認められたことによ
る

5)､7）

。活性炭は武田薬品工業(株)のShirasagi-Zを用いた。

る。1964年その症例の存在が報告されて以来急増を続け、こころみに精製分離したスギアレルゲン溶液（蛋白と10%といわれるアトピー素質の保有率をはるかに超すにして10ng/ml）にDEP10mgを混和１分間振盪後、遠心し至っている。1960年以降のスギ造林面積の増加に伴うスて得た上清のスギアレルゲンとしての活性をスギ花粉アギ花粉飛散数の増加だけでは説明できない疫学調査成績

レルギー症例の皮内テストで測定した場合、DEPを加えも相次いで報告されている。
筆者は長年たずさわってきた即時型薬物アレルギーのなかった場合に比してその力価は1/1000以下に減ってい8）

研究を通じて、アトピー素質以外にIgE抗体の産生には東京都の公害関係の職場に勤務されていた石黒辰吉氏

２つの因子がとくに大切であることに思い至った。１つた 。
寛氏の紹介では抗原物質が生体内に到達する経路であり、他の１つは入手した、スタンダードの方法で作製されたDEPを用い

IgE抗体の産生を高めるアジュバント物質の役割である。

たそれまでの実験の追試結果はほぼ同じであった。以後

ACTH-Z製剤20単位を週一回繰り返し筋注することによの実験に用いたのはすべてスタンダードの方法で作成さり非アトピー喘息、関節リウマチ患者に高率にIgE抗体

および福岡県衛生部公害センターの常盤の産生を認めた。またalum gel、あるいは、活性炭をアジュれた同一のDEPである。
Fig.２はDEPの走査顕微鏡像で、科学技術庁
質研究所

無機材

バントとして作製した感作マウスモデル、すなわち、市販のPCG製剤の皮内注射によりPCA反応を惹起させるマ

大橋晴夫氏の撮影による。

Fig.３は、マウスの腹腔内にスギアレルゲンの蛋白量

ウスモデルができた。このモデルを用いて、スギ花粉主として1.0 あるいは10μgとDEP ２mgを混じて繰り返し

要抗原（JCPA）を抗原とし、物体表面積が大きく、主成

注射した時のスギアレルゲンに対するIgE抗体の産生状分は炭素であるという点で活性炭と共通点がある、大気況を示したものである 。Takafujiは卵白アルブミン（OA）

中に存在するディーゼル排出微粒子（DEP）をアジュバ

0.25μgをDEP1μgとともにマウス鼻孔内に３回投与し抗ントとしても感作が成立すること、さらに、鼻腔内投与

OA IgE抗体の産生を認めている9）。

という経路で与えられた抗原に対してもDEPがアジュバ

8）

ント作用を持つことも確認できた。この確認は、純粋な─ 6 ─

Vol. 13 No. 1 (2008)

Fig.3

スギ花粉アレルゲン（JCPA）をマウス腹腔内に投与したときのディーゼル微粒子（DEP）のIgE抗体産生補助効果

IgE依存性アレルギー性疾患であるスギ花粉症の保有率

reaction by synthetic D-benzylpenilloic acid analogs.

が急激に増加し、アトピー素質の保有率をはるかに超えMolecular Immunology 1984; 21: 37-42.

10）７）村中正治，田所憲治，木野稔也，鈴木修二．単純化たことへの説明に寄与している 。

学物質の免疫原性におよぼすAl(OH) 3, Actvated carbon,

５．文献

SilicaおよびBordetella pertussis のadjuvant効果の検１）Muranaka M, Okumura H, et al. Immunologic

討．日本免疫学会総会記録

1985; 15: 68.

responses to an adrenocor ticotropic hor mone８）Muranaka M, Suzuki S, et al. Adjuvant activity of

preparation in bronchial asthma and rheumatoid

diesel-exhaust particulates for the production of IgE

arthritis. J Allergy 1970; 46: 138-49.

antibody in mice. J Allergy Clin Immunol 1986: 77:
616-623.

２）Muranaka M, Igarashi H, et al. Elicitation ofhomologous passive cutaneous anaphylactic reactions９）Takafuji S, Suzuki S, et al. Diesel-exhaust particulates

by a benzylpenicillin preparation. J Allergy Clin

inoculated by the intranasal route have an adjuvant

Immunol 1974; 54: 329-38.

activity for IgE production in mice. J Allergy Clin
Immunol 1987; 79: 639-45.

３）Muranaka M, Suzuki S, et al. Benzylpenicillin
preparations can evoke a systemic anaphylactic10）鈴木修二．大気中の浮遊粒子状物質とスギ花粉アレ

reaction in guinea pigs. J Allergy Clin Immunol 1978;
62: 276-82.
４）村中正治，鈴木修二，他. マウスにおけるPcG-derived
minor antigenic determinantに対するIgE型抗体の産生．日本免疫学会総会記録
５）村中正治，高藤

1980; 10: 337-38.

繁，他．ディーゼル排出微粒子のアジュバント作用．寺道由晃，古庄巻史編
ぜ増えているか．国際医学出版

喘息はな1987 pp. 41-52.

６）Ueno H, Nishikawa M. Suzuki S, and Muranaka M.
Eliciting IgE-mediated passive cutaneous anaphylactic
─ 7 ─

ルギー

科学

岩波出版

1991; 61: 88-92.

ImmunoTox Letter
生物構成成分を認識するいわゆるToll-like receptor（TLR）

シリーズ「免疫毒性研究の若い力」4を発現し、生体が病原微生物に感染した場合にTLRはそ

自然免疫からみた免疫毒性〜微生物がとりもった免疫毒性学への道〜
杉山圭一（国立医薬品食品衛生研究所

衛生微生物部）の後の各種免疫反応を惹起するトリガーとなり、炎症性
サイトカインの産生を誘導し感染防御に関わることは既にご存知の通りかと思います。同時に、近年その後成立する獲得免疫に対してもTLRに端を発するこの自然免疫

この度は「ImmunoTox Letter」というわが国の免疫毒系の活性化が関与しているとの報告があり、内分泌かく性研究を主導されている日本免疫毒性学会の機関紙に執乱物質が自然免疫系に与える影響を検討することは同観筆する機会を頂いたことにまずは厚くお礼申し上げます。

点からも極めて重要であることが伺えました。本研究は免疫学全般を網羅し免疫反応に及ぼす毒性を多角的でな

その後、in vitroの結果を踏まえ行った動物実験において、おかつ詳細に研究したうえで、世界的にもその対策が求農薬の一部がエンドトキシンによる毒性を著しく増強す

められている各種免疫疾患の対策まで研究範疇とする本ることを報告するに至る研究成果を上げました。この研学会の方向性を考えますと、これから自身の研究概要を究に参画させて頂いたことを皮切りに、自然免疫系に及記すことに躊躇する気持ちを禁じえませんが、微力ながぼす各種成分の影響について研究することが始まっていらでも免疫毒性研究の発展に貢献することがあればと思くこととなりました。

い、駄文ではございますが述べてみることと致します。

当時は、大阪大学微生物学病研究所の教授、審良静

京都において指導教官をはじめ多くの先生方のご指導

男先生らのグループにより、それまで不明であったグを賜り、晴れて博士号の学位を取得したのが2000年の春

ラム陰性細菌の外膜構成成分であるエンドトキシンの受でした。当時の研究テーマは真核微生物である出芽酵母

容体がTLR4であることを分子レベルで同定されて数年をモデルとしたストレス応答機構についてであり、特にという時期でもありました。エンドトキシン、物質名

抗酸化物質であるグルタチオンのde novo合成系に焦点を

lipopolisaccharide（LPS）は他の微生物構成成分と比較

あて、ストレス応答機構を研究させて頂きました。

しても少量でマクロファージを活性化することが知られ学位授与と同時に博士課程を修了したのちは、某化学ております。さらに、ほぼ全てのグラム陰性細菌が同成会社の系列会社において製薬に関わる研究に携れる機会分を有していることから、細菌が生体内に浸襲し過剰かを得、素晴らしい上司と同僚に恵まれ、製薬の「いろは」

つ無秩序なTNF-α等の炎症性サイトカインを産生するこを体感することができました。実際には生物製剤も視野とにより誘発される敗血症の主要な原因分子としてそのに入れたスクリーニング系の開発がその主な使命であり対策が求められていました。しかし、同疾患に対して衆ました。この時期に経験できたことは、以降の研究テー目の一致した有効な治療薬は乏しく、その開発および上マにおいて図ずしもそれまでの自身の研究経歴では得ら市が切望されているというのが実状でした。衛生微生物

れなかった高等真核生物に対する素養を習得する貴重な学的見地から勿論LPSの医薬品等へのコンタミネーショ

機会となりました。

ンは厚生労働行政上重要な検討課題であり、その延長線

その後、現在の所属となります国立医薬品食品衛生研上に位置するTLR4のLPSの認識機構の分子メカニズムの究所に入所し衛生微生物部に配属されることとなりまし

解析は急務でありました。その一連の研究において、当たが、このことが自身が「免疫毒性学」に関わることと方が行った研究から予想外にもTLR4シグナル阻害性ペプなる契機となりました。棚元憲一部長（当時）ならびにチドの同定という結果を得ることとなりました。この点

室井正志第一室長から提示頂いた当初の研究課題は「内についてもう少し詳しくご説明しますと、ヒトTLR4の細分泌かく乱物質のマクロファージに及ぼす影響」につい胞外ドメインを出芽酵母に強制発現させ、これをベイトて検討することでありました。内分泌系と免疫系が多くに相互作用するペプチドをいわゆるYeast Two-hybridにのサイトカイン・受容体をシェアしていることからも、よりスクリーニングすることで得られたペプチドのうち、内分泌系かく乱物質が免疫系に及ぼす影響については当明確にLPS刺激を阻害するペプチドを幸いにも１つ得る

時からその健康被害が危惧されていました。また、四塩ことができたのが本研究の原点でありました。TLR4と相化炭素等、ある種の化学物質が細菌内毒素（エンドトキ互作用するアダプター分子もしくはドメイン探索というシン）の致死性を大幅に増幅する事実は、内分泌かく乱

当初の目的から逸脱は致しましたが、こちらの結果は、物質によっては感染免疫への影響が極めて甚大なものと敗血症治療薬の新規なリードコンパウンドとしての位置なる可能性を示していました。マクロファージは各種微付けでのヒューマンサイエンス振興財団からの特許申請

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Vol. 13 No. 1 (2008)

第47回SOTに参加してと、それに引き続き三菱化学生命科学研究所名誉所長の香山不二雄（自治医科大学）

今堀和友先生が主催されておられますフォーラムの招待
講演と過分の評価を頂くことのできた研究テーマとなり

米国ワシントン州シアトルにて、2008年３月16日からました。
現在の衛生微生物部部長の小西良子先生からカビが産20日まで開催されたSociety of Toxicologyの年大会に参加

生する毒素、いわゆるマイコトキシンの免疫毒性についした。今回は、Immunotoxicology Speciality Section（ISS）て研究するようお誘いを受けたのは2007年の２月、上述

で、日本の免疫毒性学の話題として、日本免疫毒性学会

しました経験を糧に新たなテーマへの船出の汽笛であの経緯に関して発表を行った。私のNIEHS留学中の写真りました。穀類、なかでも小麦を汚染するフザリウム属から始まり、帰国後、名倉先生、大沢先生を中心に、研の真菌が産生するマイコトキシンであるデオキシニバレ

究会がスタートし、その後、学会となったことや、免疫ノールは、その毒性として免疫毒性を有すことは以前か

毒性検査法の多施設間での共同研究などを紹介し、現在ら知られておりました。また同マイコトキシンによる易の研究の主要なテーマなどに関して報告した（Fig.１）。

感染性についても指摘されていましたが、それら毒性の一応に、本会の会員数の多さと、歴史の長さ、研究テー

発現メカニズムについては明確な答えを導くにはデータマの共通していることに、メンバーは驚いていた。それが不足していました。当然、感染防御に影響を及ぼす事以外には、Dr. Henke van LoverenへのVos賞の贈呈と講実からは、その毒性として自然免疫系への影響を検討す

演、Graduate Student 賞、ベスト論文賞などの発表と贈るのは自然のながれでありました。その結果、LPSによ呈があった（Fig.２）。

り刺激したマウスマクロファージ様細胞において産生さISSには、米国に並び欧州からも研究者が訪れており、れるNOの合成をデオキシニバレノールが濃度依存的に全部で100名弱の人数であった。また、韓国のCatholic

抑制すること、またその抑制がNO合成を触媒する誘導型NO合成酵素（iNOS）の転写抑制に起因することを見出すことができました。同時にiNOS転写誘導に関わる転写因子であるNF-κBの活性化やIFN-βの発現もデオ
キシニバレノールが阻害したことから、デオキシニバレ
ノールによるこれら一連の抑制作用はTLR4から転写因子
NF-κBに至るシグナル伝達系にその作用点を有する可能性が示唆されました。わが国を含む東アジア諸国でデオ
キシニバレノールと共に小麦への共汚染が認められる構造類縁体のニバレノールについても既に同様の結果を得ております。
ここまでご紹介させて頂いたとおり自身の研究経歴を振り返りますと、一見「人間万事塞翁が馬」のようにも

Fig.１

思えますが、学位を頂いたときから今日に至るまで、対象、ISSでの発表風景

目的こそ違え、「微生物」に関わるテーマで研究してきたことがその背景にあると理解しています。そのなかでめぐり逢えました免疫毒性については、今後も自然免疫を軸に研究を進めていくことが出来ればと考えております。
末筆となりましたが、今後自身の研究を通じて免疫毒性学会のさらなるご発展に少しでも寄与できるよう努力して参る所存でございますので、皆様方のご指導ご鞭撻の程をこの紙面をお借りしてお願い申し上げます。

Fig.２
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ISSのpresident Prof. Pruetと共に

ImmunoTox Letter
University of DaeguのDr. Heo Yongも参加しており、韓国の免疫毒性研究者が今後の連携をしたいということであった。早速、今年の免疫毒性学会の案内を送ることとした。
こ のISSの 開 催 前 に、 コ ミ ッ テ ィ ー・ ミ ー テ ィ ン グに 参 加 し、 年 間 の 計 画 な ど が 話 し 合 わ れ た。Journalof Immunotoxicologyの出版予定と、PubMedへの掲載が了承されたということが報告された。私からのお願いとして、３月中旬から下旬に開催されるSOTの時期
は、日本人には会計年度末と卒業式などの行事と重なり、大変参加しにくいので、出来れば、以前７月にバー
ジニアビーチで行っていたような、immunotoxicology
summer sessionなどを開催してくれないかとお願いしたが、SOTからの旅費サポートなどの予算は、SOTの開Fig.３

セイフィコ・フィールドの前にて催時期にしか使用できないという理由で、夏期には不可能であるということであった。今後とも、本会とISSと年は番外編も含め、この領域の最も刺激的な学会に、日の協力関係が必要であり、人の交流をして、Journal of

本からも多くのトキシコロジストが参加されることをおImmunotoxicologyに投稿していただくようにということ勧めいたします。

であった。PubMedで検索可能になれば、投稿数に弾みが付いて増加すると思われるので、日本からもたくさん投稿するように、私からもお願いしたい。

日本免疫毒性学会年会アンケート回答
Q&A

本会議でもっとも興味深かったのは、US E.P.AのDr. Bob
Luebkeが司会をしたRound Table Sessionの Immunotoxicity
Testing: Should Elevated Antibody Responses be interpreted
as an Indicator of Immunotoxicological Hazard? であった。

12−14回学術大会時に寄せられましたアンケートのう

EPAの新しい農薬に関する免疫毒性評価手法に、SRBC免

ち、質問事項につきまして運営委員会で討議した結果を疫による抗体産生の抑制を使用とするように定められた。

ご報告します。

しかし、ある種の農薬や化学物質などで抗SRBC抗体産生が増加するものがあり、抑制だけを検出する免疫毒性

Ｑ：未納者は発表時に清算はいかがでしょう？

でいいのかとする議論は、それぞれの参加者の発言に本

Ａ：現在、学術大会開催時に事務局よりデスクを設けて音が見え隠れして、大変エキサイティングであった。

そのように対応しています。

学会の番外編として、イチロー、城島の活躍するマ

Ｑ：ImmunoTox Letterが誰でも読めてしまいますが、こリナーズの本拠地である、セイフィコ球場を訪れ、記念れはよいのでしょうか？

撮影とマリナーズグッズをゲットすることはぬかりなく

Ａ：会員としての特典として会員でないと閲覧できない行った（Fig.３）。３月はシーズンオフであり、イチロー

ようにすることが良いとの意見も出されました。しかし、は日本にいる頃である。球場の目の前にあるピラミッド

科学全般の動きとして、公的な活動と捉えた場合に、情という名のパブで、日本から来た参加者と交流を深めた。

報公開の方向にむいていることも否めず、学術大会案内

シアトルは、マイクロ・ブルーワリー発祥の地であり、と参加の質の高さに特典を鑑みて、現状では現行のまま

勿論ピラミッドも小規模の醸造施設を店内に持ち、できで経過を観察することで意見の集約をみました。

たての個性あふれるビールを飲むことが出来た。
2009年のSOTは３月15日から19日まで、ボルチモアに

Ｑ：代替法学会やtoxicology学会などのジョイント開催をて開催される予定である。Immunotoxicology Speciality

検討してはどうでしょうか。

Sectionからのシンポジウムを提案し、野原恵子先生が中

Ｑ：トキシコロジー学会と共催して会員増をねらってみ心となり、一つのセッションを担当する予定である。来てはいかがでしょうか。

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Vol. 13 No. 1 (2008)
Ａ：本学会より規模の大きな学会と同時に行うと吸収さ編集後記れてしまう可能性があること、本学会は小規模なりに密度の濃い内容が発表され深い討論がなされるなど、単独開催の利点があるという意見が述べられ、今後共通なテー

日本免疫毒性学会は、大沢基保先生から澤田純一先生

マや毒性連合会のような機会があれば、ジョイントも考に理事長のバトンが渡され、また新たな飛躍が期待され

慮してもよいが、現時点では積極的には行動しないことます。前号よりImmunoTox LetterもEnglish pageをもうが確認されました。

けて国内の外国人研究者はもとより国外の研究者にも日本免疫毒性学会をアピールし、より国際化を打ち出して

Ｑ：もう少し免疫の基礎的なシンポジウムがあっても良活性化しようという試みで始めました。また、これまで

いのでは？

の３回の年会でのアンケートに寄せられました質問につＡ：各年会長にお願いしております。

きまして、まとめた回答の形で運営委員会での議論を掲載しました。会員の皆様からのご意見、新たなご提案をＱ：総会参加者を増やすために、ランチョン総会というお待ちしております。

（H.F記）のはどうでしょうか。
Ａ：スポンサーが見つかれば可能です。
Ｑ：ImmunoTox Letterは郵送するかもう少し分かりやすいe-mailのほうがよいのではないでしょうか。
Ａ：すでに実行されています。
Ｑ：以前（研究会？の頃か不明）実施されていた共同研
究などをする予定はないのですか？
Ａ：現在、試験法委員会において、製薬企業や受託試験
機関の研究所の会員等を募って、新たな研究課題を設定していくことで、意見の集約をみました。
Ｑ：学術雑誌（学会誌）は発行されないのでしょうか。
Ｑ：雑誌があれば（どれかとタイアップ？）
Ｑ：ImmunoTox Letterを将来の目標として雑誌に出来ないでしょうか？
Ａ： 編 集 委 員 会 で も 話 し 合 っ て お り ま す が、 ま ず
ImmunoTox Letterを充実させ、その後に検討するという方針です。タイアップではないが、米国のJournal of
Immunotoxicologyへの論文投稿を薦めています。

編集・発行：日本免疫毒性学会
発行日：平成20年６月
編集発行責任者：澤田 純一
編集委員会：角田 正史、筒井 尚久、
手島 玲子、野原 恵子、
藤巻 秀和
原稿送付先：fujimaki@nies.go.jp

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