過活動膀胱のサイエンス

1 過活動膀胱とは
1．過活動膀胱（OAB）とはどのような病気かはじめに，過活動膀胱（overactive bladder: OAB）という疾患をイメージしてもらうため典型的な症例を紹介する。50 代の女性が「トイレが近くて困っている」と訴えて受診することがよくある。尿検査をしても異常はない。また，脳や脊髄を含め神経系にも障害はない。よく聞いてみると「トイレに行くまで我慢できず漏らしてしまう」ことがあり，本当はこちらのほうで困っているという。問診をさらに進めると，「我慢できないような強い尿意を感ずることが 1 日のうち 2〜3 回あり，時々間に合わず漏らしてしまう」とのことであった。この方が訴えていたのは，まさしく OABの症状である。トイレが近いという症状は頻尿，我慢できないほど強い尿意は尿意切迫感，尿意切迫感のため漏らしてしまうのは切迫性尿失禁であるから，OAB とは頻尿や尿意切迫感あるいは切迫性尿失禁のような症状が現れる病気である（参照）。

このような OAB は女性にも男性にも同程度に発症し，生活の質（QOL）を著しく損なう。実際，OAB になると，頻尿のため何度もトイレに行かなければならないし，いつ尿意切迫感や尿失禁が起こるか予測できないのでたいへん不安である。このため，安心して買い物に行けない，トイレが心配でバス旅行に参加できない，長時間の会合に出席できないなどのように，日常生活が著しく制限されることになる。重症になると，引きこもりや孤立する人が多くなり，うつ状態へ移行するリスクが高くなるといわれている。

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2．OAB の有病率
さて，OAB の症状をもつ人はどのくらいいるのであろうか。40 歳以上の成人を対象とした 2003 年の疫学調査では有病率が 12.5% と報告されているので，我が国における患者実数は約 810 万人と推定されている 1）。
これは，大人が 10 人集まると 1 人以上は OAB に罹っていることになり，たいへん身近な病気である。また，歳を取るほど OAB の患者は増えていくので，高齢化が深刻な我が国では疫学調査時よりも患者数がさらに増加していることが予想されている。男女別では，50 代から 70 代まで男性の有病率は女性より高いが，80 代になると男女がほぼ同じになる。
欧米で行われた 18 歳以上を対象とした疫学調査によると，OAB 全体の有病率は 11.8% で，男女間に有病率の差はなく，加齢に伴って増加すると報告されている 2）。OAB は，どの先進国でも，患者数が多いこと，加齢に伴い患者が増えていくことは共通の問題であり，適切な医療対策が求められている疾患の一つである。

3．OAB の診断とウロダイナミクス検査
それでは，OAB はどのように診断されるのであろうか。かなり昔のことになるが，1990 年代の後半まで，ウロダイナミクス検査が OAB の診断に重要な役割を担っていた（図 1-1）。ウロダイナミクス検査（UrodynamicStudy: UDS）についてはコラムで解説するが，その基本は滅菌水を膀胱に注入しながら膀胱内圧を記録する検査である（）。

当時，OAB とは切迫性尿失禁にみられるように「膀胱が自分の意思に反し勝手に収縮するため尿失禁になる疾患」と考えられていた。したがって，OAB が疑われると先ず UDS 検査を行い，自分の意思で抑えられない膀胱収縮（膀胱不随意収縮）が観察されるものを OAB と診断していたの。ところが，排尿障害を専門に診る医師の間では，OABである（図 1-2）の症状を訴える患者に UDS 検査を行うと，膀胱に不随意収縮が起こる場合と起こらない場合のあることが知られていた。
UDS によって OAB を診断できるということは，日常生活の中で起こる

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自発収縮のペースメーカーはどこにあるのか
膀胱平滑筋に固有の性質と思われていた自発収縮は，平滑筋ではなく膀胱粘膜から発せられることが明らかにされている。ところで，粘膜の自発収縮を引き起こすペースメーカー細胞であるが，尿路上皮下の粘膜固有層にある間質細胞がペースメーカーと考えられている。間質細胞は，心臓のペースメーカー細胞のように，脱分極を自動的に繰り返す pacemaker potential を有する 30）。さらに，尿路上皮下の間質細胞はギャップ結合（Cx43）で互いに連結されているので，個々の細胞の自発性活動が間質細胞全体に波及することで，機能的合包体（functional syncytium）として働くことができる。一方，間質細胞と排尿筋の間には距離があり，ペースメーカーである間質細胞の電気的活動がどのように排尿筋まで伝わり自発収縮を起こすのかは，まだ明ら。
かにされていない（図 3-12）排尿筋細胞

間質細胞（pacemaker cell）

Gap 結合Ca 2＋
Gap 結合Ca 2＋
Gap 結合 ?

尿路上皮間質細胞

平滑筋（筋層）図 3-12 間質細胞が駆動する排尿筋の自発収縮ペースメーカー細胞（pacemaker cell）である間質細胞から排尿筋を駆動する経路（Gap 結合 ?）はまだ明らかにされていない。

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4 OAB が発症する仕組みについて
OAB が発症する仕組みはかなり複雑でまだ十分解明されていない。膀
胱知覚の視点から OAB をみると，OAB とは尿意切迫感や尿意亢進（頻尿）のように異常な膀胱知覚が現れる疾患である。このような病的膀胱知覚が発生することから，OAB 患者の膀胱では膀胱知覚神経を過剰に刺激する事態が起こっていると想像できる。一方，脳が膀胱から送られてきた知覚情報をうまく処理できないことも OAB 発症の脳内機序として注目されている。
このセクションでは，「膀胱知覚神経の活性化」と「脳における膀胱知覚情報の処理」という 2 つの視点から，OAB 発症のメカニズムを考察する。

1．膀胱知覚神経の活動亢進
OAB の発症機序の一つと考えられている知覚神経の活動亢進には，現在，2 つの説が提案されている。その一つは，尿路上皮から放出される伝達物質が関与するもので，尿路上皮原性機序（urotheliogenic mechanism）と呼ばれる。もう一つは，膀胱局所の微小収縮が知覚神経を活性化する筋原性機序（myogenic mechanism）である。これらのメカニズムは，互いに協調して知覚神経の活動を促進し OAB が発症すると考えられている。

1）尿路上皮原性メカニズム
膀胱に尿がたまっていく蓄尿期には，膀胱伸展に伴い ATP，Ach，PGsおよび NO などの伝達物質が尿路上皮から放出される。OAB では，これらの伝達物質の中でも ATP の放出増加が，知覚神経（C 線維）の活動亢進に中心的役割を果たすと考えられている。ATP の放出増加については，
OAB 患者の膀胱生検により採取した組織を用いた研究が散見される。こ41

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5 OAB の病因を探る
OAB は多因子疾患といわれるように，その発症には様々な病因が関与している。加齢，下部尿路閉塞，骨盤臓器脱，女性ホルモン欠乏などは，代表的な病因である。最近は，膀胱の血流障害（膀胱虚血）が，種々のタ
イプの OAB に共通する病因として話題になっている。
このセクションでは，これらの病因（原因）を紹介しながら，OAB の実像に迫ってみたい。

1．膀胱の慢性虚血臨床検体を利用する研究の倫理規制が緩やかであった時代（1980〜2000
年）に，膀胱機能障害の患者から採取した膀胱組織を用いて，支配神経に関する研究が英国の研究者を中心に盛んに行われた。当時，症状に基づくOAB の定義はなく，ウロダイナミクス検査で診断される排尿筋過活動が，今の OAB に該当する。彼らの研究によると，排尿筋過活動（特発性）のある膀胱では，必ず除神経（denervation）が観察されるという 1）。また，前立腺肥大による下部尿路閉塞は排尿筋過活動を合併するが，このような閉塞膀胱でも筋束中に神経脱落（除神経）が起こっていることが報告されている 2，3）。
ここで，神経は低酸素や虚血に最も脆弱であることを思い出してもらいたい。膀胱壁内で除神経が起こるということは，膀胱が十分な血液供給を受けられず虚血に陥っていると考えることができる。このように，ヒト膀胱組織を利用した昔の研究が，OAB の病因に関する重要な手掛かりを与えている。

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6 OAB の薬物療法
OAB 治療の中心となるのは，薬物療法であることはいうまでもない。
つい最近まで OAB の薬物療法というと抗コリン薬であったが，β3 受容体作動薬の登場により薬物療法のパラダイムが大きく変わりつつある。ここでは，OAB 薬物療法における代表的な治療薬として抗コリン薬とβ3 受容体作動薬を取り上げる。
これらの薬剤の有効性と安全性については，膨大な数の論文が既にエビデンスを提供しているので，敢えて議論する必要はない。それよりも，抗コリン薬やβ3 受容体作動薬がどのような仕組みで OAB を治すのかを理解すると，日常診療において納得のいく処方ができると思われる。このセクションでは，作用機序を中心に OAB の薬物療法を解説する。

1．抗コリン薬
抗コリン薬は古くから使われてきた OAB の治療薬である。我が国で使用されている抗コリン薬には，発売された年度順にオキシブチニン，プロピベリン，ソリフェナシン，トルテロジン，イミダフェナシン，フェソテロジン，オキシブチニン貼付剤などがある（表 6-1）。抗コリン薬が遮断するムスカリン受容体には，M1 から M5 まで 5 つのサブタイプがある。
オキシブチニン，プロピベリン，トルテロジンおよびフェソテロジンはサブタイプ非選択性である。ソリフェナシンは比較的 M3 受容体に選択性が高い抗コリン薬である。
これらの抗コリン薬は，ある程度の差はあるものの OAB の症状をよく改善する。それでは，抗コリン薬はどのような仕組みで OAB を治すことができるのであろうか。これについて，いろいろな視点から議論を展開してみよう。

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表 6-1 抗コリン薬一覧
一般名（商品名）

発売年

オキシブチニン（ポラキス ）1988 年

プロピベリン（バップフォー ）1993 年

トルテロジン（デトルシトール ®）2006 年®

®

ソリフェナシン（ベシケア ）2006 年®

イミダフェナシン（ステーブラ ，ウリトス ）2007 年

フェソテロジン（トビエース ）2013 年®

®

®

オキシブチニン貼付剤（ネオキシテープ ）®

2013 年1）抗コリン薬はどちら側に作用するか−運動神経あるいは知覚神経−a）臨床からの考察
排尿時に膀胱収縮をもたらす運動神経は，仙髄（S2-S4）から発する副交感神経である。副交感神経が排尿時に興奮すると，節後線維のコリン作動性神経（cholinergic nerve）からアセチルコリン（Ach）が放出され排尿筋のムスカリン受容体に結合する。その結果，排尿筋の収縮が起こり，膀胱内の尿が排出される。
さて，抗コリン薬が OAB を改善する機序であるが，多くの泌尿器科の教科書には「抗コリン薬は，副交感神経（コリン作動性神経）から放出される Ach が排尿筋のムスカリン受容体に結合するのを遮断する」と記載さ。したがって，抗コリン薬は運動神経側で神経伝達をれている（図 6-1）遮断することにより，OAB を改善していることになる。もし，これが本当なら，抗コリン薬で治療を受けている OAB 患者は，排尿時の膀胱収縮が妨げられるため多量の残尿が発生し，尿閉が多発するはずである。ところが，どの抗コリン薬でもこのような副作用があまり起こらないことは，抗コリン薬を使ったことのある医師なら誰もが経験している（参照）。
以上のような臨床経験から，OAB 治療薬としての抗コリン薬は運動神経側に作用していないことが分かる。ここで，抗コリン薬の OAB に対す

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