厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告（総括）小児造血器腫瘍（リンパ系腫瘍）に対する標準治療確立のための研究
業務主任者

真部

淳

聖路加国際大学

聖路加国際病院医長

研究要旨
本研究は、小児急性リンパ性白血（ALL）等造血器腫瘍に対して晩期合併症の軽減と高い長期生存率が見込める標準治療を確立するために、治療層別化のための診断体制を含めた臨床研究体制を整備し、質の高い臨床試験を実施してエビデンスの創出を図ることを目的とする。
日本小児白血病リンパ腫研究グループ（JPLSG）の多施設共同臨床試験として、T 細胞性 ALLに対する臨床試験 ALL-T11、B 前駆細胞性 ALL に対する臨床試験 ALL-B12 が、それぞれ、2011
年 12 月、2012 年 11 月に開始されたことで、小児 ALL すべてで診断の標準化、リスク層別法と治療の統一が達成された。また、乳児 ALL、フィラデルフィア染色体陽性 ALL、再発 ALL、各リンパ腫病型については、第１世代の臨床試験の成果が論文化され、同時に第 2 世代の臨床試験が開始あるいは準備されている。
その一方で、国際共同研究への参加が重要視されてきた。いずれの国際共同研究も適応拡大
や新薬承認を目的とした試験であり、ICH-GCP 準拠試験が求められるが、わが国でもようやく体制が整ってきた。小児造血器腫瘍の各疾患・病型はいずれも希少疾患であり、症例集積を図って質の高いエビデンス創出には、今後ますます国際共同研究が推進されるであろう。MRD 検査法やQOL 評価法も国際標準化が進められている。細胞バンクの整備、生殖細胞系列の遺伝子の採取など、さらに研究環境を整えることにより、国内から発信される研究のさらなる発展が期待される。
担当責任者
齋藤明子

出口隆生
国立病院機構名古屋医療セン
ター

渡辺

新

臨床研究センター

室長

勝好

小林良二
科長兼部長
医長

堀

壽成

中澤温子
嶋田博之

部長

講師

札幌北楡病院小児思春期科
国立成育医療研究センター
病理診断科

部長

慶應義塾大学医学部小児学
専任講師

矢部普正

愛知医科大学医学部小児科准教授（特任）

東京医科歯科大学発生発達病

部長

神奈川県立こども医療センター
血液・再生医療科講師

態学分野・小児科

国立成育医療研究センター
血液腫瘍科

後藤裕明

高木正稔

埼玉県立小児医療センター
血液腫瘍科

富澤大輔

小児科

中通総合病院小児科
統括科長康

三重大学医学部附属病院

東海大学医学部再生医療科学
准教授

前田美穂

日本医科大学小児科教授

上別府圭子

東京大学大学院医学系研究科

リーに分類されるようになった

家族看護学

Ph-like ALL への対応を決定する。

教授

7). 小児造血器腫瘍における造血幹細胞移Ａ．研究目的植(SCT)の標準化を目指した調査研究

本研究は、小児急性リンパ性白血病(ALL)等
造血器腫瘍に対して晩期合併症の軽減と高い
長期生存率が見込める標準治療を確立するたを行う。
8). ALL における QOL 調査研究を計画・実施する。

めに、治療層別化のための診断体制を含めた臨床研究体制を整備し、質の高い臨床試験を実施
してエビデンスの創出を図ることを目的とする。

２．小児がんの臨床研究基盤を整備する。
1). 小児臨床試験の質を向上させるための研究体制、試験デザインやデータ管理手法を確立する。

Ｂ．研究方法2). ALL における遺伝子増幅法による微小１．小児造血器腫瘍の標準治療の確立のための臨床試験を日本小児白血病リンパ腫研究

残存病変(PCR-MRD)の診断法を確立する。

グループ（Japanese Pediatric Leukemia/3). ALL におけるフローサイトメトリー法

Lymphoma Study Group: JPLSG）の多施設による微小残存病変(FCM-MRD)の診断

共同臨床試験として計画実施する。

法を確立する。

1). T 細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)に

4). ALL における次世代シークエンサーを対する臨床試験 ALL-T11 を日本成人白用いた MRD の解析方法を確立する。

血病共同治療研究グループ（JALSG）と5). 小児悪性リンパ腫治療研究における標の共同で実施する。
2). B 前駆細胞性(BCP-)ALL に対する臨床試験 ALL-B12 を実施する。
3). 乳児 ALL に対する臨床試験 MLL10 を実準的診断法を確立する。
6). 治療の長期毒性の把握と対策の開発のために臨床試験参加者の長期のフォローアップ体制を確立する。

施する。
4). 再発小児 ALL に対する IntReALL SR（倫理面への配慮）

2010 臨床試験を計画・実施する。

本研究で行われる臨床試験は、日本小児血5). ホジキンリンパ腫、進行リンパ芽球性液・がん学会臨床研究審査委員会の承認の後、リンパ腫、再発・治療抵抗リンパ芽球施設倫理審査委員会の承認を得て実施する。患性リンパ腫に対する多施設共同臨床試者および患者家族に対しては治療開始時に統験を計画実施する。

一した治療研究の説明文を用いて文書による

6). 小児フィラデルフィア染色体（Ph）陽

同意を得る。同意説明文では、検査の内容、治性 ALL に対する TKI の適性使用と移植療の内容、急性毒性、晩期毒性を含めた副作用+

適応を確立する Ph ALL13 臨床試験をについて説明する。また、研究目的の検体保存実施する。新たに難治性 ALL のカテゴ

およびその解析は、別途説明文書および同意書を作成し、研究目的と保存期間を明らかにしたは先行治療相で頭蓋内出血と敗血症性ショッ

上で、他の目的には使用しないこと、プライバ

クで死亡の各 1 例、早期強化療法(1B)終了時点

シーを保護すること、研究期間を過ぎれば検体で非寛解 4 例、規定する期間内に治療終了できを破棄することについて説明し、その同意の上ず：4 例、著しいプロトコール違反 2 例、有害で実施する。また、検体および臨床データは、事象のため担当医が中止と判断：6 例、有害事匿名化して取り扱い、管理を厳重に行うことで象以外の理由で担当医が中止：3 例、有害事象

個人情報の保護に努める。

以外の理由で本人/代諾者が中止の申し出：3例であった。予期される Grade4 の非血液毒性

Ｃ．研究結果は 145 回認めたが転帰はいずれも軽快・治癒で

１．臨床研究の進捗状況あった。

本研究班が実施・支援する臨床研究の進捗状
況を表１に一覧で示す。

３．BCP-ALL に対する臨床試験
小児 BCP-ALL を対象とした、初めての全国研

２．T-ALL に対する臨床試験
25 歳未満の T-ALL を対象に JALSG との共同研究として、「小児および若年成人における T
細胞性急性リンパ性白血病に対する多施設共同第 II 相臨床試験 JPLSG ALL-T11/JALSG

究として JPLSG ALL-B12 研究を 2012 年 11 月
16 日に登録開始した。対象疾患は年間 400－
450 例の発症が見込まれ、小児がんを対象とした国内最大規模の研究である。本研究においては小児 BCP-ALL を予後因子に基づいて標準危
険群 SR、中間危険群 IR、高危険群 HR の３つのT-ALL-211-U ALL-T11」を 2011 年 12 月 1 日に危険群に層別化し、それぞれの危険群で無作為開始した。本研究は、BFM 治療骨格を基本とし、割り付け比較試験を実施する。SR においては本邦独自の研究課題として、新規薬剤であるネ維持療法中のビンクリスチン/デキサメサゾン

ララビンを含んだ治療計画の安全性と有効性

pulse 療法の意義、IR においては強化 L-アスの検証を主目的とし、予防的頭蓋照射の全廃のパラギナーゼ療法の意義を第 III 相比較試験

検証、微小残存病変（minimal residual disease,
MRD）を定量判定による同種造血幹細胞移植（SCT）の適応の縮小が、それぞれ第 2、第 3で検証する。HR においては BFM グループのブ
ロック型強化療法とビンクリスチンを強化した治療とを無作為化第 II 相試験で比較する。
また、晩期合併症の軽減を目的として、すべての目的である。2014 年 5 月 31 日までの登録例の危険群で予防的頭蓋照射を行わないことと131 例に 5 回の定期モニタリングを行った。総した。試験開始後 2 年 4 カ月の 2015 年 3 月 10

登録ペースは予定どおりであったが、2014 年 5日現在、142 施設で IRB/倫理委員会の承認が得

月 31 日までのリスク別登録数は SR 群：34 例、られ、803 例が登録された。予定通りの順調なHR 群：30 例、VHR 群 17 例と、SR 群/VHR 群が症例集積である。これまでのところ重篤な有害少なく、効果安全性評価委員会の了承を得て、患者登録終了予定日を 2014 年 11 月 30 日から
2016 年 5 月 31 日迄に、1.5 年間の延長を行った。中止例は 30 例で、診断違いによる事後不適格 5 例、再発 1 例、プロトコール治療中死亡

事象の予想を上回る発生はなく、順調に研究が進行している。すでに一部の症例では治療が終了し、フォローアップ期間に入っている。
４．乳児 ALL に対する臨床試験
2004〜2009 年に乳児 ALL 63 症例が登録された MLL03 臨床試験が実施され，予後不良な MLL

2016 年 10 月まで予後追跡を行う予定である。

遺伝子再構成陽性例に対する早期造血幹細胞

ALL-R08-II 臨床試験には 81 例の症例登録が移植の治療戦略が有効であることが示された。

あり、3 例の不適格症例を除いた 78 例が臨床

次いで、移植に伴う晩期合併症の軽減を含め試験に参加した。臨床試験への登録は 2013 年

た治療の適正化と更なる治療成績の向上を目

10 月で終了し、今年度は参加症例に対する予指して，新規化学療法レジメンの導入とリスク

後追跡を行った。追跡期間は 2016 年 10 月まで

層別化による移植適応の縮小を図った MLL-10

であり、その後、成績の最終解析を行う。

臨床試験が 2011 年 1 月より開始された。2015

ICH-GCP に準拠した国際共同臨床試験とし

年 1 月時点で，全 119 施設において IRB 承認がて、国立名古屋医療センターにおける臨床研究得られ，登録が 67/70 例と順調に症例集積が進中核病院事業の支援を受けて IntReALL SR

み、当初は 2014 年 12 月 31 日をもって登録終2010 臨床試験プロトコールを作成した。JPLSG了となる予定であった。しかしながら本試験のALL-R08-II 臨床試験が参考にした REZ-BFM

中間リスク群（MLL 遺伝子再構成陽性例のうち、2002 型の治療と、イギリスのグループが開発

診断時日齢 180 日以上で中枢神経浸潤陰性例）

した ALL-R3 型治療のうち、どちらが標準リスの症例集積が 11 例と伸び悩び、1 年間の試験

ク群再発 ALL に対してより有効な治療かを検期間延長を行っている。

証するために、国際共同で企画された臨床試験

更に，次期臨床試験として国際共同研究の実現にむけての立案作業が進行中である。

である。症例登録の見込みや施設における研究体制の整備状況を参考に、日本全国で 29 施設が参加して行うこととなった。現時点で 2 例の４．再発 ALL に対する臨床研究
小児再発 ALL 治療の実態を把握するため、全症例登録があった。
難治・再発 T-ALL に対するネララビンを組み

再発 ALL の前方視的観察を行う臨床研究

込んだ多剤併用治療の第Ⅰ相試験 ALL-RT11 を

ALL-R08 を 2009 年 6 月 1 日より開始した。こ2011 年 12 月 1 日より開始した。3+3 デザインの中で non-T-ALL の中間危険群 S2 に対してはを採用した。現在までに投与レベル 1 に 3 例の

ALL-REZ BFM95/96 を基本骨格とし、微小残存症例参加があり、用量規定毒性を認めなかった。

病変（MRD）による治療選択を組み込んだ臨床

今後、投与レベル 2 での試験が行われる。

試験 ALL-R08-II を実施しており、この試験はがん治療研究開発費の援助を受けた。また、低５．小児リンパ腫に対する臨床試験

危険群 S1 に対しては修正 ALL-REZ BFM95/96

４つの臨床試験、「小児成熟Ｂ細胞性腫瘍にプロトコールを推奨治療として提示した。

対する多施設共同後期第 2 相臨床試験」

ALL-R08 臨床研究には 115 施設からの参加があ(B-NHL03)、B-NHL03 の付随研究である「進行った。

期小児成熟 B 細胞性腫瘍に対する顆粒球コロ

ALL-R08-I 観察研究には 82 例の症例登録がニー刺激因子(G-CSF)の一次的予防的投与の有あり、このうち 54 例が高リスク群（早期再発）用性に関する無作為割付比較試験」(B-NHL03であった。ALL-R08-I は 2013 年 10 月に登録をG-CSF)、小児リンパ芽球型リンパ腫 stage I/II

終了し、今年度は登録症例の予後調査を行った。

に対する多施設共同後期第Ⅱ相臨床試験

（LLB-NHL03）、小児リンパ芽球型リンパ腫

験を終了し、現在、診断時生物学的検査の臨床

stage III/IV に対する多施設共同後期第Ⅱ相的意義の検証を目的とした観察研究を継続し臨床試験（ALB-NHL03）をている。

成熟Ｂ細胞性腫瘍に対する多施設共同後期

ホジキンリンパ腫、進行リンパ芽球性リンパ第 2 相臨床試験（B-NHL03）は 2004 年 11 月に腫、再発・治療抵抗リンパ芽球性リンパ腫に対開始し、2011 年 1 月に目標登録数を達成してする多施設共同臨床試験や稀なリンパ腫の登登録を終了した。これに伴い、B-NHL03 の付随録研究を計画中である。

研究 B-NHL03 G-CSF の登録も終了した。B-NHL03
は 321 例が登録され 4 年生存率が 92.7%で、4６．Ph+ ALL に対する臨床試験

年無イベント生存率が 87.4%であった。進行病

小児の難治性白血病の一つであるフィラデ

期のグループ 3,4 においても 4 年無イベント生

ルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+

存率は、それぞれ 84%、78%と比較的良好な成ALL）に対して Ph+ALL04 研究を実施した。化学績が示された。

療法を 23 週間行ったのち imatinib 単独治療をB-NHL については、欧州小児非ホジキンリン

２週間行い、同種造血幹細胞移植を行った。

パ腫研究グループ(EICNHL)、米国小児がん研究

imatinib 投与前後の微小残存病変（MRD）を測グループ(COG)との共同研究による、高リスク

定し、imatinib の効果を検討した。2004 年か群成熟 B 細胞リンパ腫に対するに対するリツ

ら 2008 年の間に 42 例が登録され、うち 37 例

キシマブの効果の評価を目的とした国際共同が完全寛解となった（88%）。31 例が第１寛解臨床試験（Inter-B-NHL ritux 2010）への参加

で移植を受けた。全例が生着し、合併症死亡は準備を進めている。目標症例数は 69 例である。

なかった。26 例が３年間第１寛解を保ってい

リンパ芽球型リンパ腫 stage III/IV に対する。3 年の無イベント生存率（EFS）は 57%、全

る多施設共同後期第Ⅱ相臨床試験（ALB-NHL03）

生存率（OS）は 80%と良好であった。imatinib

は 2004 年 11 月に開始し、2010 年 1 月に目標投与前に MRD が陰性化したため、imatinib の登録数を達成して登録を終了した。病期 III効果を検討することはできなかった。Ph+ALL04の成績が劣る傾向があり(5 年無イベント生存研究は高い治癒率をもたらしたが、全例が同種率病期 III:70.6%,病期 IV 88.9%)、本邦の T移植を受けた点が問題である。

リンパ芽球性リンパ腫の性質が欧米のものと次いで立案された ALL-Ph13 研究では、まず異なる可能性が考えられた。

全例にイマチニブ併用化学療法を行い、治療抵

リンパ芽球型リンパ腫 stage I/II に対する抗例に対してはダサチニブに変更して強化化

多施設共同後期第Ⅱ相臨床試験（LLB-NHL03）

学療法を行い、その有効性と安全性を検討する

は 2004 年 11 月に開始したが、2014 年 3 月のことによって、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）

登録数は 31 例（予定登録数 48 例）であり、研の適正使用をめざす。さらには、微小残存病変究期間を延長し登録を継続している。

（MRD）が消失した予後良好が見込まれる群に

未分化大細胞型リンパ腫については 2002 年

対しては同種造血幹細胞移植を行わない方針

から欧州グループ(EICNHL)の国際共同研究であり、Ph+ALL に対する移植適応の条件を検「ALCL99」に参加しており、2006 年に割付試証する。2013 年 10 月に登録が開始され、2014年 11 月までの集計では、累積症例数は 23 例でに当たり、BCP-ALL、T-ALL、Ph+ALL 治療プロあり、予定集積ペースを上回っている。重篤なトコールにおいて QOL 調査を開始した。

有害事象は 13 症例 21 事象(緊急報告：2、通常

QOL 調査の回収率に関して、ALL-B12 は、寛解

報告：19)であった。緊急報告 2 例は、ともに導入療法終了後（T1）が 65％、強化療法中（T2）

治療中の死亡であり、1 例がイマチニブ併用寛が 52％、退院時（T3）が 39％である。ALL-T11

解導入療法(IA)中の原因が特定できない死亡、は、2015 年 2 月現在 22 名に質問紙を配布し、

1 例はイマチニブ/ダサチニブ併用再寛解導入

質問紙の回収率は 91％である。ALL-Ph13 は、療法(III)1 回目の敗血症による死亡であった。

寛解導入療法終了後（T1）が 61％、強化療法

Ph+ALL の再発は、集計時点では 1 例もない。

中（T2）が 25％である。また QOL 研究センタ

近年、Ph-ALL に類似した遺伝子発現を呈すーの整備・拡充のため、新たに１名の人員を加る Ph-like ALL という疾患概念が提唱されていえ、計 3 名となった。

る。国内の臨床研究グループ（JACLS、TCCSG、また、小児がん経験者の長期フォローアップ

CCLSG、KYCCSG）登録例を用いて後方視的に解に当たり、長期フォローアップ手帳の普及は大析を行った。373 例中 30 例にキナーゼ関連遺切な事項である。今回第二版となる手帳を完成

伝子の再構成を認め、このうち ABL1 再構成がさせ、小児がん患者に配布した。この手帳は適4 例、PDGFRB 再構成が 7 例、JAK2 再構成が 3

正な長期フォローアップの一環として役立て例含まれた。4 例が初回治療で寛解導入不能で、てもらう目的で作成されており、全ての小児が12 例では一旦は寛解を得たもののその後再発ん医療に関わる医療者にもこの手帳の重要性を認めた。30 例の 5 年の EFS、OS はそれぞれを認識してもらう必要がある。

45.2±20.6%、62.6±14.5%と不良であった。
９．小児造血器腫瘍臨床研究の質の向上に関す
７．小児造血器腫瘍に対する造血細胞移植の標
準治療確立

る研究
JPLSG で行われる各種臨床研究をモデルに造血細胞移植後早期合併症に共通した病態

特定非営利活動法人臨床研究支援機構データ

である血管内皮細胞障害およびそれに続く凝管理部が行う各種臨床研究のデータ管理の実

固異常の治療として、リコンビナントトロンボ

務と方法について標準化・効率化に向けた研究

モジュリンの有用性を検証するための前方視を実施した。

的観察研究を立案し、臨床研究審査を依頼した。

平成 26 年度は終了臨床試験の論文化支援

新規臨床試験として、ハイリスク AML と再発後

(Ph+ALL04、B-NHL03、B-NHL03 GCSF、ALB-NHL03

AML を対象に骨髄非破壊的前処置を用いた KIRなどの臨床試験)、及び登録・追跡中の臨床研

リガンド一致同種造血細胞移植および骨髄非究支援(ALL-B12、ALL-T11 をはじめとした 8 臨

破壊的前処置を用いた KIR リガンド不一致臍床試験)を行ってきた。またこれまで白血病・帯血移植の臨床試験を計画中である。

リンパ腫に対する前向きコホートを追跡する
疫学研究を、その確定診断に必要な中央検査や８．QOL 評価と長期フォローアップ体制の確立

中央診断のための体制整備や、MRD 確立・予後

小児リンパ性造血器腫瘍の標準治療の確立

因子探索を目的とした検査実施体制整備、腫瘍試料と正常試料を合わせて収集・保存・利用であった。また定量完了例において、その定量感きるようにするための体系的整備の要素を加度は全例で 10 の-4 乗以下を示し、10 の-4 乗

えた前方視的介入研究の形(CHM-14)に改めて

14 例、10 の-5 乗 22 例であった。

整備しなおした。
臨床研究における質管理の実務を担当しな

１１．ALL における FCM 法による MRD の診断確がら、その標準化・効率化を図るための研究活

立動も実施してきた。また、当該グループが実施

小児 ALL における免疫学的微小残存病変する監査システムや有害事象報告システムに（FCM-MRD）検出システムを確立するため、2009

ついても、中央データセンターとしての経験を

年 6 月より小児 BCP-ALL 再発例に対する臨床試

活かした積極的な関与を前年度に引き続いて

験 ALL-R08 で FCM-MRD の測定を開始した。平

行い、手順の見直しなど、臨床研究体制全体の成 27 年 1 月までに再発 B 前駆細胞性（BCP）ALL

有機的流れを構築する為の活動を行ってきた。

全国共同臨床試験 ALL-R08 では 80 例、のべ約尚、これらの業務を遂行する中で生じた問題点

400 ポイントで、乳児 ALL 臨床試験 MLL-10 で等は、班会議やメーリングリストなどを通じては 68 例、のべ約 230 ポイントの測定を実施し、グループ内へ周知し、恒常的な班研究者の質向１例のみ途中で測定不能となった症例を認め上に努めている。

た。T 細胞性（T-）ALL および BCP-ALL の初発例に対する臨床試験 ALL-T11・ALL-B12 では４

１０．ALL における PCR 法による MRD の診断確カラー法を改良した６カラー法を用いて解析立を行い、平成 27 年 1 月までに各々49 例・171

本研究では小児再発 ALL およびリンパ腫患者

例、各々約 190 検体・約 680 検体の解析を行っを対象として、初発時と再発時における腫瘍細た。

胞のクロナリテイの解析、およびサルベージ治
療後の骨髄 MRD 量を Ig/TCR 遺伝子再構成を利

１２．ALL における次世代シークエンサーを用用した RQ-PCR 法で定量的に測定した。

いた MRD の解析

平成 26 年 4 月から 27 年 1 月において、当施

次世代シークエンサーを用いた MRD 解析が設では合計 86 例の JPLSG 治療研究登録症例のどの程度の感度で白血病細胞を検出できるか、

骨髄・末血検体について RQ-PCR による Ig/TCR

正常骨髄と希釈系列を作成し混和し、最小検出

遺伝子再構成を用いた MRD 定量を施行した。そ

限界を測定する。研究計画に同意の得られた検の内訳は、T-ALL（T-11） 69 例（若年成人 11体を用いて、初診時に得られた B 前駆細胞型急例を含む）、乳児白血病（MLL） 16 例、再発 ALL性リンパ性白血病細胞を正常骨髄と表 2 の割

（IntReALL） 1 例で、その解析状況は、定量合で混和し、そこからゲノム DNA を抽出し、次完了 36 例、定量不能 27 例（再構成検出不能

世代シークエンサーを用いた解析を開始した。

23 例、定量感度不足 4 例）、定量用検体待ち（再構成スクリーニング完了）23 例であった。検１３．小児悪性リンパ腫治療研究における標準

出された再構成は計 118 で、その内訳は IgH 17、的診断法の確立

TCRγ 39、TCRδ 21、TCRβ 35、Sil-TAL 6 で臨床研究登録症例の診断の確認、

eligibility の評価を行うため、JPLSG 疫学研

高い臨床試験を実施してエビデンスの創出を図る

究に一次登録された症例について、中央病理診ことを目的とする。

断施設（国立成育医療研究センター病理診断部）

長年懸案であった ALL に対する臨床試験であにおいて必要な免疫組織化学染色、遺伝子解析

る ALL-T11 と ALL-B12 が、それぞれ、2011 年 12を施行後、病理診断報告書を作成し、各施設に月、2012 年 11 月に開始されたことで、小児 ALL送付した。余剰検体は国立成育医療研究センタ

すべてで診断の標準化、リスク層別法と治療の統ーにて保存した。2014 年は臨床的にリンパ腫一が達成された。これらの臨床試験の治療骨格を疑われた症例 112 例について中央病理診断

は、BFM プロトコールがもとになっており、既存のを行った。

研究グループのそれと異なる。よって、臨床試験の遂行にあたっては、迅速な情報共有のもとに安

１４．国際共同研究の推進
上記のように各疾患における臨床試験の作全性管理が特に求められるところであるが、今年度は緊急報告を要する重篤な有害事象の発生成にあたって国際共同研究を視野に入れる必はなく、各研究が順調に進行している。

要性が年ごとに高くなってきている。

小児リンパ腫に対する臨床研究は、第一世代の

I-BFM（International BFM）は主に中欧諸国

臨床試験の症例登録が終了し、第二世代の研究を中心に世界から約３０国が参加し、1987 年が準備されている。なかでも B-NHL については、代から１年に１回総会を行っている。日本も公EICNHL、COG との共同研究によるリツキシマブ

式に参加する重要なメンバーであり、昨年４月の小児での有用性の確立を目的とした国際共同に行われた総会の参加者は 26 名でドイツ、イ

臨床試験（Inter-B-NHL ritux 2010）が計画され、タリアに次いで多い。各委員会における活動がまた、再発 ALL においても I-BFM-SG のプロジェ

国内の臨床試験の立案に結びついている。

クトで新薬承認申請を目指した国際共同臨床試

St. Jude viva forum は東南アジアを中心に

験 IntReALL2010 が計画され、JPLSG としても参８年前に発足した小児がんの討議の場であり、加することが可能になった。いずれも適応拡大や毎年シンガポールで会議が行われる。日本から新薬承認を目的とした試験であり、ICH-GCP 準の参加者は多く、白血病および骨髄移植のワー拠試験が求められる。小児造血器腫瘍の各疾患・

キンググループにおいて国際研究の計画をリ病型はいずれも希少疾患であり、症例集積を図っ

ードしている。

てより質の高いエビデンス創出には、今後ますまJPLSG の研究の多くは世界最大の血液学会

す国際共同研究が推進されると思われる。それにであるアメリカ血液学会（ASH）の年次総会で対応するためにも国際水準の臨床試験を実施で発表・討論されている（G.研究発表を参照）。

きる体制がわが国においても整備されてきたのはよろこばしい。

Ｄ．考察

小児 ALL における MRD 評価の有用性は確立

本研究は、小児 ALL 等造血器腫瘍に対して晩してきており、わが国での検査法の確立と実用化

期合併症の軽減と高い長期生存率が見込める標が求められている。また、晩期合併症を低減化す

準治療を確立するために、治療層別化のためのるために長期の経過・QOL に関する情報収集が診断体制を含めた臨床研究体制を整備し、質の重要である。これらについて国際標準化が進められている。
2003 年に JPLSG が誕生して１２年がたち、第１Komiyama T. Methylenetetrahydrofolate
reductase gene haplotypes affect

世代の臨床試験が行われた乳児 ALL、Ph 陽性

toxicity during maintenance therapy for

ALL 、非ホジキンリンパ腫などの治療成績が論

childhood acute lymphoblastic leukemia

文化された。今後はこのように整備された基盤の

in Japanese patients. Leuk Lymphoma

上に、国際的に発進力の高い質の高いエビデン

55(5):1126-31, 2014

スが得られる臨床研究が陸続と呈示されていくこ

2) Kato M, Imamura T, Manabe A, Hashii Y,とが期待される。実際、研究者の世代交代も進ん

Koh K, Sato A, Takahashi H, Hori H, Takiでいる。また新たな難治性 ALL の型として Ph-like

T, Inoue M, Hayashi Y, Horibe K,

ALL が注目され、それは新たな研究手法を要求

Tsuchida M, Kojima S, Oda M, Ohara A.

するものであるが、国内における研究の進展はそPrognostic impact of gained chromosomes

れに十分応える水準に至っている。今後は細胞in high-hyperdiploid childhood acute

バンクの整備、生殖細胞系列の遺伝子の採取な

lymphoblastic leukemia: a

ど、さらに研究環境を整えることにより、さらなる発

collaborative retrospective study of展が期待できる。結局のところ、世界とともに治療

the Tokyo Children’s Cancer Study

研究を推進することが、翻ってわが国の患者に最Group and Japan Association of

高の医療を提供できる体制に繋がるものと考えらChildhood Leukemia Study. Br J Haematolれる。

166(2):295-8, 2014
3) Takei Y, Ogata A, Ozawa M, Moritake H,

Ｅ．結論
最も高頻度の小児がんである ALL に対する全

Hirai K, Manabe A, Suzuki S.
Psychosocial difficulties in

国統一の臨床試験が開始され、ほぼ全ての小児

adolescent and young adult survivors of

造血器腫瘍で標準治療が確立されることが期待

childhood cancer. Pediatr Int 2014 Sep

される。今後、より質の高い医療の提供およびエ9. [Epub ahead of print]

ビデンスの創出には、国際共同臨床試験への参

4) Tanaka Y, Manabe A, Fukushima H, Suzuki

加が不可欠であり、国際水準の臨床試験実施に

R, Nakadate H, Kondoh K, Nakamura K, Koh

向けた体制整備がなおいっそう急がれる。

K, Komiyama T. Multidrug ResistanceProtein 4 (MRP4) polymorphisms impact

Ｆ．健康危険情報

the 6-mercaptopurine dose tolerance

今年度は緊急報告を要する重篤な有害事象

during maintenance therapy in Japaneseの発生はなく、各研究が順調に進行している。

childhood acute lymphoblastic leukemia.
Pharmacogenomics J 2014 Nov 18. [EpubＧ．研究発表1. 論文発表

ahead of print]
5) Manabe A, Kawasaki H, Shimada H, Kato I,

1) Tanaka Y, Manabe A, Nakadate H, Kondoh

Kodama Y, Sato A, Matsumoto K, Kato K,

K, Nakamura K, Koh K, Kikuchi A,

Yabe H, Kudo K, Kato M, Saito T, Saito

A, Tsurusawa M, Horibe K. Imatinib use
immediately before stem cellスコ3) Ogawa C, Manabe A, Goto H, Koh K,

transplantation in children with

Tomizawa D, Fukushima K, Watanabe K,

Philadelphia Chromosome-positive acute

Horibe K, Kikuta A, Ohara A, Hamada M.

lymphoblastic leukemia: Results from

Phase I/II clinical trial of Erwinia

Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma

asparaginase (ErwinaseR) in

Study Group (JPLSG) Study Ph+ALL04.

combination with prednisolone,

Cancer Med 2015 Jan 31. [Epub ahead ofvincristine and pirarubicin in children

print]and young adults with acute6) Kato M, Manabe A, Saito AM, Koh K, Inukai

lymphoblastic leukemia(ALL) or

T, Ogawa C, Goto H, Tsuchida M, Ohara A.

lymphoblastic lymphoma (LBL). 56th ASH

Outcome of pediatric acute

Annual Meeting & Exposition 2014 年 12

lymphoblastic leukemia with very late

月、サンフランシスコ

relapse: a retrospective analysis of
the Tokyo Children’s Cancer Study
Group (TCCSG). Int J Hematol
101(1):52-7, 2015

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況
1. 特許取得該当なし
2. 実用新案登録

2. 学会発表
1) Kato M, Manabe A, Ishimaru S, Tomizawa
D, Hasegawa D, Inukai T, Arakawa Y, Aoki
T, Okuya M, Kaizu K, Kato K, Yaneyama Y,
Koh K, Tsuchida M, Ohara A. Long-term
Outcome of Six Months MaintenanceChemotherapy for ALL in Children: an
Extended Follow up Study of TCCSG L92-13.
56th ASH Annual Meeting & Exposition
2014 年 12 月、サンフランシスコ
2) Ohki K, Park M, Hara Y, Shiba N, Kiyokawa
N, Fukushima T, Koh K, Manabe A, Ohara
A, Hayashi Y. Genetic Abnormalities andPrognosis in Pediatric B-precursor
Acute Lymphoblastic Leukemia Treated On
Tokyo Children’s Cancer Study Group
Protocol. 56th ASH Annual Meeting &Exposition 2014 年 12 月、サンフランシ

該当なし
3. その他該当なし

表１．臨床試験の進捗状況

JPLSG 臨床試験登録及び施設の倫理審査委員会(IRB)承認書受領状況（2014/12/31 現在）
IRB 承認 参加施設数(IRB 承認施設数
臨床試験名
登録期間
予定症例数
登録数
施設数
+IRB 未承認参加
MLL03

*1

B-NHL03*1

B-NHL03 G-CSF*1(参加施設数)

予定施設数)

2004/2/1～2009/1/31

70

63

126

126

2004/11/1～2010/12/31

308

346

139

139

2004/11/1～2010/12/31

90

60

83

83

ALB-NHL03*1

2004/11/1～2010/1/31

124

154

138

138

Ph+ ALL04*1

2004/11/1～2008/5/31

56

44

115

115

2006/4/1～2011/3/31

44

46

125

125

2006/12/1～2011/11/30

50

90

108

108

AML-P05*1
HLH-2004*1*1

2006/11/1～2010/12/31

254

484

136

136

*1

2008/1/1～2010/12/31

73

74

111

111

ALL-R08 (I, II)*1

2009/6/1～2013/10/31

157

163
(I:82,II:81)

115

115

AML-R11*1

AML-05

AML-D05

2012/3/1～2014/2/28

50

8

37

44

TAM-10*1

2011/3/1～2014/2/28

150

168

115

115

CML-08*1

2009/10/1～2014/9/30

75

79

111

114

2002/6/1～

-

190
(40)

115

116

LLB-NHL03

2004/11/1～2016/10/31

48

32

137

137

MLL-102011/1/1～2014/12/31

70

69

118

121

JMML-112011/7/1～2015/6/30

43

20

82

82

ALL-RT11

2011/12/1～2017/11/30

6-18(I)
22-25(II)

3

20

20

ALL-T112011/12/1～2014/11/30

147

180

133

133

AML-D112012/3/1～2015/2/28

75

76

109

109

LCH-12

2012/6/1～2016/5/31

130

95

125

125

ALL-B122012/11/16～2017/11/30

1560

724

141

141

ALL-Ph13

2013/10/1～2017/9/30

44

24

98

98

AML-12

2014/3/1～2018/2/28

50(II)
250(III)

45
39

107

107

IntReALL SR 20102012/8/1～2016/7/31

612(日本 60 例)

03

3

AML-P132014/12/1～2017/11/30

30

0

3

3

JPLSG 疫学研究

2010/10/28～

-

6880

148

149

臨床試験登録総数

-

-

3237

-

-

ALCL99(登録時不適格)*1

臨床試験登録中止・終了
OSCR DATA CENTER NPO 法人 臨床研究支援機構