COVID-19 情報

ワクチンもモノクローナル抗体も無効
薬のチェック編集委員会

まとめ●いわゆる新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）には、急速に、次々と新しい変異株が出現しています。日本では 2023 年５月８日で、オミクロン株の亜系 XBB 株が 81％を占めています。
● XBB 株には、SARS-CoV-2 ワクチンやモノクローナル抗体は全く効かなくなりました。
●抗ウイルス剤に関しては、モルヌピラビルは無効。ニルマトレルビル／リトナビル（パキロビッド R）のみ効果が確認されています。

結論：ワクチン・モノクローナル抗体では、変異の速い SARS-CoV-2 感染症を制御できないキーワード：SARS-CoV-2、オミクロン、XBB 亜系統、SARS-CoV-2 ワクチン、ニルマトレルビル、モルヌピラビル

はじめにスはアルファ株、デルタ株へと急速に変異し、追加接種が始まった 2021 年 12 月以降は、さらに急速にオSARS-CoV-2 には変異株が続々と出現しています。

ミクロン BA1、BA2、BA5、さらに BQ、XBB 亜株へ

日本では、主たる流行株が 2022 年 5 月はオミクロンと変異していきました。ワクチン接種者はもともと健BA.2 株、同年 7 月には BA.5 株、2023 年 3 月には康で COVID-19 を発症しにくいので、それを考慮す

XBB 株などと変遷し、5 月 8 日で、オミクロン株のるとワクチン接種者のほうが接種しない人よりも発病

亜系 XBB 系統が 81％を占めるようになりました [1]。

しにくくなると推定されました [4]。

これまで、SARS-CoV-2 による感染・発病を防止

ところがワクチン接種割合が全人口の 80％を超するため、ワクチンをはじめ新物質の開発が試みられえた時点でも、約３か月～６か月周期で流行が繰りてきましたが、ワクチンでは感染・発病を抑えること返されています [1]。SARS-CoV-2 の感染を示す抗はできず [2,3]、むしろ増加させていること [4] を本誌

N 抗体（註） の陽性率が 86％に達した英国 [7] ではは指摘してきました。これらに関係する最新情報を紹COVID-19 の流行がほぼ終息しましたが、日本は、こ介し、なぜ無効になるのかについても考察します。

れが 2023 年２月の段階で 42％程度です [7]。したがっワクチンが効くとはどういうことか？
多くのウイルス感染症は、毎年一定の時期に流行してピークがあり、収束し、また翌年、同じ頃にピークを繰り返す特徴があります [5]。1955 年から 1960 年
代前半にかけてのポリオもその 1 つでしたが、1961年に経口生ワクチンの緊急導入後に、感染者が激減しました [6]。すなわち、ワクチン導入後には、それ以前は毎年夏に急増していた流行が見られなくなったのです。ポリオのような典型例では、だれが見ても「ワクチンが有効であった」と言えます。
SARS-CoV-2 感染症の場合はそれとは全く異なります。日本でもワクチン接種が開始されてからウイル
Page 86・薬のチェック JUL. 2023/Vol.23 No.108て、まだ完全収束の段階にはないでしょう。
註：SARS-CoV-2 が感染してできる抗体にはいろいろある。ウイルスの遺伝子を格納している容器をヌクレオカプシド（N）といい、これに対する抗体を抗 N 抗体という。ワクチン接種ではこれは上昇せず、SARS-CoV-2そのものに感染して初めて陽性となるので、抗 N 抗体が陽性なら SARS-CoV-2 に感染した証拠となる。

オミクロン変異株に対してワクチンは無効
起源ワクチンを３回接種後、４回目を接種してもオミクロン BA １の流行を阻止できず、むしろ感染・発病が２倍以上増加したと推察されました [4]。
そして、起源ワクチンだけでなくオミクロン対応二価ワクチンでも、オミクロン BA1 株に対する中和抗BA.1 株から BQ.1 株へ流行が移った時期（2022 年

体価の上昇程度が起源株に対する中和抗体価の８分の１月～ 11 月） の RCT でも、SARS-CoV-2 感染から１程度なので無効と考えられました [8]。

30 日以内の期間、入院または死亡を約 40% 減少（再その後、オミクロン BA5 株や現在流行中の XBB 株に対する中和抗体の調査結果が報告されていますが、これらを平均すると、起源抗体価に対する BA5 亜株の中和抗体価は、10 分の１、XBB 亜株の中和抗体価は 140 分の１以下というように極めて小さく [9-11]、効果は限りなく無に等しいでしょう。
BQ1.1 株、XBB 株にモノクローナル抗体も無効感染の場合は約 30% 減少）させました [18]。2 つの観察研究でも入院 / 死亡を減らしています [19,20]。
効く条件とは？
ワクチンで根絶できた天然痘（痘瘡）ウイルスの性質として、①ヒトが唯一の宿主、②持続感染がない、③抗原的に単一（変異がない）、④ワクチン効果が強力で持続するなどが挙げられています [21]。一方、ワク

2023 年６月現在日本で承認されている抗 SARS-

チン接種で流行が抑えられないインフルエンザのウイ

CoV-2 モノクローナル抗体は３種類あります。ソトロルスは、持続感染はないけれど、豚や鳥などヒト以外ビマブ（ゼビュディ R）、カシリビマブ／イムデビマブにも感染し、変異が多く、対策としてワクチン接種が（ロナプリーブ R）、およびキキサゲビマブ / シルガビ

毎年実施されていますが、実は無効なものです [22]。

マブ（エバシェルド R）です。

同様に SARS-CoV-2 が属するコロナウイルスは、

NEJM の論文 [12] では、上記を含め、現在開発さ人獣共通で、多くのサブタイプがあり、ワクチンが開れている各種抗 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体の発できなかったものです。SARS-CoV-2 のワクチンは、中和力を報告しています。起源株からオミクロン株

開発当初でも効果は２～３か月しか持続せず、変異株

BA.5 までは中和効果が得られる抗体がありましたが、に対しては急速に無効になっていきました。

BQ.1 株以降の変異株に対してはほとんど効果がなく、モノクローナル抗体は、目的とする抗原に対する特XBB 株に至っては効果のあるモノクローナル抗体は全異性が極めて高いため、抗原に変異が起これば効力がくありませんでした [12]。

なくなることは、理論的にも容易に推察が可能です。

モルヌピラビルも無効

前述した論文の考察では、新たな変異株に対応した新たなワクチンの開発や [9]、新たなモノクローナル

本誌では、モルヌピラビル（ラブゲリオ R）のラン抗体の開発の必要性が述べられています [12]。しかし、ダム化比較試験（RCT）は、背景因子がモルヌピラビ

SARS-CoV-2 ウイルスの変異速度を考慮すると、開ル群に著しく有利など様々な疑義があり、信頼できな発されてもすぐに効かなくなるでしょう。

いことを示しました [13-15]。Lancet に掲載された論文は、それを実証しました [16]。英国で 2021 年

結論

12 月以降に、COVID-19 感染症に罹患した合計２万「国民の生命及び健康に重大な影響を与えるおそれ6411 人をモルヌピラビル群と通常治療群に約半数ずがある疾病のまん延」を防止するためという名目さえつ分けて、入院または死亡を指標にして評価した結果、あれば、「効果が推定される」というだけで新物質が両群とも発生率は１% で、差はありませんでした [16]。

承認されるようになりました [23,24]。

ニルマトレルビルのみ有効

しかし、感染症の予防・治療に本当に役立つかどうかを判定するために、承認前の厳密なランダム化比較

ウイルス複製に不可欠なプロテアーゼを阻害する抗試験はやはり必須ですし、承認後にも効果と害を、バウイルス剤ニルマトレルビルは、オミクロン変異株にイアスなく調査することが必須です。さらには、「制対しても試験管内で抗ウイルス活性を保持していまし御しようとしている感染症」の変異の程度を早期に確た [12]。実際、ニルマトレルビル／リトナビル（パキ認し、ワクチンやモノクローナル抗体で、果たして制ロビッド R）は、主にアルファ株やデルタ株が流行中御可能なのかどうか」、その性質を監視して早期に判だった 2021 年６月から 12 月までに実施した RCT で断する必要があると考えます。

SARS-CoV-2 感染による入院または死亡率を 90％近く減少させる効果が報告されていました [17]。

※参考文献（簡略）は 92 頁にあります。
薬のチェック JUL. 2023/Vol.23 No.108・Page 87

参考文献
1) Our world in Data. COVID-19 Data Explorer, variants, Japan
https://ourworldindata.org/explorers/coronavirus-data-explorer?facet=none&country=~JPN&Metric=Variants&Interval=7day+rolling+average&Relative+to+Population=true&Color+by+test+positivity=false
2) 薬のチェック委員会、Editorial：ワクチン依存では感染は終息しない、薬のチェック 2022：22(101)：55.
https://www.npojip.org/chk_tip/101-Editorial.pdf3) 同、ワクチン接種で非 COVID-19 死亡も減少－健康者接種バイアスの動かぬ証拠、薬のチェック速報 No203（2022/4/27）https://www.npojip.org/sokuho/220427.html )4) 同、COVID-19 情報：ワクチンは感染を増やす、薬のチェック 2023：23（106）: 36-37.
https://medcheckjp.org/wp-content/uploads/2023/03/106f05.pdf
5) 国立感染症研究所 https://www.niid.go.jp/niid/images/idwr/pdf/latest.pdf6) 平山宗宏、ポリオ生ワクチン緊急導入の経緯とその後のポリオ、小児感染免疫、2007：19(2)：189-196．
https://www.jspid.jp/wp-content/uploads/pdf/01902/019020189.pdf
7) 厚生労働省、国立感染症研究所、2023 年 2 月における献血検体を用いた既感染割合に関する分析
https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2484-idsc/12061-covid19-84.html

8) 薬のチェック編集委員会、ワクチン、打つ？打たない？もっと知ろう（１）、薬のチェック 2022：22（104）：128139. https://www.npojip.org/sokuho/207-f2.pdf
9) Kurhade C, Zou J, Xia H et al. Low neutralization of SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75.2, BQ.1.1 and XBB.1 by parental mRNA
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10) Wang Q, Iketani S, Li Z et al. Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell. 2023
Jan 19;186(2):279-286.e8. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.018. Epub 2022 Dec 14.PMID: 36580913
11) Miller J, Hachmann NP, Collier AY et al. Substantial Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Variants BQ.1.1 and XBB.1.
N Engl J Med. 2023 Feb 16;388(7):662-664. doi: 10.1056/NEJMc2214314. Epub 2023 Jan 18.PMID: 36652339
12) Imai M, Ito M, Kiso M et al. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB. N Engl J Med. 2023 Jan5;388(1):89-91. doi: 10.1056/NEJMc2214302. Epub 2022 Dec 7.PMID: 36476720
13) 薬のチェック編集委員会、COVID-19 用剤モルヌピラビル（商品名ラゲブリオ）-入院半減は本当か？ 薬のチェック 2022：22（100）：46-48.
14) 薬のチェック編集委員会、COVID-19 用経口剤 モルヌピラビル（商品名ラゲブリオ）効力の確証なし 糖尿病など高リスク者に無効、薬のチェック速報 No202（2022/1/28）https://www.npojip.org/chk_tip/No100-f05.pdf
15) 浜六郎、モルヌピラビルの早すぎる承認、モルヌピラビルの臨床試験における背景因子の偏り、薬のチェック速報 No204（2022/4/28）https://www.npojip.org/sokuho/220428.html
16) Butler CC, Hobbs FDR, Gbinigie OA et al. PANORAMIC Trial Collaborative Group. Molnupiravir plus usual care versus usualcare alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label,platform-adaptive randomised controlled trial. Lancet. 2023 Jan 28;401(10373):281-293. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02597-1.
Epub 2022 Dec 22.PMID: 36566761
17) Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl JMed. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub 2022 Feb 16.PMID: 35172054
18) Xie Y, Bowe B, Al-Aly Z. Nirmatrelvir and risk of hospital admission or death in adults with covid-19: emulation of a randomized
target trial using electronic health records. .BMJ. 2023 Apr 11;381:e073312. doi: 10.1136/bmj-2022-073312.PMID: 37041016
19) Shah MM, Joyce B, Plumb ID et al. Paxlovid Associated with Decreased Hospitalization Rate Among Adults with COVID-19 United States, April-September 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Dec 2;71(48):1531-1537.
doi: 10.15585/mmwr.mm7148e2.PMID: 36454693
20) Dryden-Peterson S, Kim A, Kim AY et al. Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System : A
Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2023 Jan;176(1):77-84. doi: 10.7326/M22-2141. Epub 2022 Dec 13.PMID:36508742
21) 吉田眞一ら編集、戸田新細菌学 改訂 34 版、ウイルス学総論; p528.
22) 薬のチェック編集委員会、インフルエンザワクチン：無効・有害、使ってはいけない、薬のチェック 2023：23（105）: 12.
23) 厚生労働省 令和４年の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（薬機法）等の一部改正について（緊急承認制度）https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000179749_00006.html24) 薬のチェック編集委員会、Editorial：無効な物質を承認してはならない、薬のチェック 2023：23(105)：3.
https://medcheckjp.org/wp-content/uploads/2023/01/105f03.pdf