ImmunoTox Letter

日本免疫毒性学会:The Japanese Society of Immunotoxicology Vol. 17 No. 1（通巻33号）2012
aa

目

次

aa

第19回日本免疫毒性学会学術大会のお知らせ（予告 2 ）

免疫毒性学の草創期秘話………………………… 1
厚生労働省独立行政法人労働安全衛生総合研究所客員

荒川 泰昭

演題募集のご案内等でもお知らせしておりますが、
下記のように、 9 月15日（土）および16日（日）の両日に

第19回日本免疫毒性学会学術大会のおしらせ（予告 2 ） ………………………………………… 1
東京慈恵会医科大学 柳澤 裕之「第19回日本免疫毒性学会学術大会」を東京慈恵会医科大学にて開催いたしますので、奮ってのご参加及び演題の応募を頂きたくお願い申し上げます。

シリーズ「免疫毒性研究の若い力」10
環境化学物質がアレルギー性疾患に及ぼす影響 … 5
独立行政法人国立環境研究所 柳澤 利枝

会期：2012年（平成24年）9 月15日（土）~16日（日）

会

場：東京慈恵会医科大学

大学 1 号館 3 階講堂（〒105-8461 東京都港区西新橋3-25-8）

免疫毒性試験に関するガイドライン等の情報（2011年12月〜2012年 5 月）…………………… 7

テ ー マ：免疫毒性疾患の新しい様相

第51回米国毒科学学会（SOT）への参加報告 … 9
国立医薬品食品衛生研究所 手島 玲子
The 51st SOT Annual Meeting参加記 ………… 10
国立医薬品食品衛生研究所 中村 亮介

主催：日本免疫毒性学会

共催：日本産業衛生学会アレルギー・免疫毒性研究会

協

賛：日本衛生学会、日本臨床環境医学会、
日本毒性学会、日本毒性病理学会、
日本微量元素学会

第51回SOTに参加して ………………………… 11
財団法人食品薬品安全センタ－秦野研究所 新藤 智子

演題登録及び参加登録：学術大会ホームページ

国際毒性学会・発生毒性に関する国際会議
PPTOXIII 参加レポート ……………………… 12
東京理科大学 梅澤 雅和、清水 隆平

年 会 長：柳澤（http://jsit19.umin.ne.jp/）
裕之

東京慈恵会医科大学環境保健医学講座教授
問 合 先：第19回日本免疫毒性学会事務局〒105-8461

English pages …………………………………… 15

東京都港区西新橋3-25-8

東京慈恵会医科大学
事 務 局：宮越雄一、小岩井利一

免疫毒性学の草創期秘話
荒川

環境保健医学講座内泰昭（厚生労働省独立行政法人労働安全衛生総合研究所客員）

TEL：03-3433-1111（内線2266）
FAX：03-5472-7526
E-mail：jsit19@jikei.ac.jp

はじめに、ご挨拶が遅れてしまいましたが、第17回大演題募集期間：2012年 5 月 8 日（火）~ 6 月26日（火）会において日本免疫毒性学会の名誉会員の称号を与えて

参 加 費：一般会員：事前登録 6,000円（当日 8,000円）

いただき、澤田純一理事長はじめ、理事会、会員の皆様

学生会員：事前登録 3,000円（当日 5,000円）に心より御礼申し上げます。

非会員：事前登録 8,000円（当日 10,000円）

さて、免疫毒性学の草創期の話をとの編集部よりのご依頼でございましたので、私自身が「免疫毒性学」という概念を抱き始めた経緯ならびにその時代（本学会が発足する前）の日本および世界的背景からご紹介させて

懇 親 会：大会一日目終了後、高木 2 号館のカフェテ
リア・リーベにて開催
懇親会参加費：事前登録 6,000円（当日 8,000円）
事前参加登録締切日： 7 月27日（金）いただきます。
─ 1 ─

ImmunoTox Letter●シンポジウム：プログラム（予定）「免疫毒性学研究の進歩」■ 9 月15日（第一日目）

坂部●特別講演 1 ：石渡

賢治（東京慈恵会医科大学）

貢（東海大学）「Over view and Application of the WHO/IPCS西村

泰光（川崎医科大学）

Harmonized Guidance for Immunotoxicity Risk

●学生・若手セッション（口頭）Assessment for Chemicals」●一般演題 （口頭）、ポスター（討論）Henk van Loveren（National Institute of Public●授賞式 「年会賞」、「学生・若手優秀発表賞」

Health and the Environment, the Netherlands）●ランチョンセミナー 1 ：東京大学大学院薬学系研究科博士課程を修了（薬学博「Evaluation of Anti-Drug Antibodies During Non-

士取得）後、東京大学医学部衛生学教室の助手に就任し、Clinical Safety Studies」

予防医学の研究に関わり始めましたが、そこでの中心的Gary Bembridge（Huntingdon Life Sciences Ltd.）

概念ならびに手法は中毒学であり、リスクアセスメント●受賞講演：

確立のための毒性学（トキシコロジー）でありました。

奨励賞

小池

英子

奨励賞

西村

泰光（二日目のシンポジウムでご講演）

昭和40~50年（1965~1975年）当時の日本はヒ素、鉛、●教育講演 1 ：水銀、カドミウムなど重金属を中心とした公害大国、公「疲労の分子機構と免疫毒性との関係」

害先進国であり、社会医学の対象領域も伝染病に替わり、

近藤

公害研究が主流化しておりました。したがって、予防医

一博（東京慈恵会医科大学）●試験法ワークショップ：

学に携わり始めた昭和49年（1974年）以後は、種々の公「In vitro immunotoxicology」

害問題に関わることになりました。
薬学部時代には、○薬品公害問題であるスモン病におEmanuela Corsini（University of Milan, Italy）
坂口

いて、舌苔ならびに尿中の緑色色素（キノホルム-鉄錯

相場

斉（花王）・足利太可雄（資生堂）

体）の抽出など、キノホルムによるスモン病の解明（田節也（東北大大学院医学研究科）

村善蔵、吉岡正則、井形昭弘）を実体験しておりました

Ai-Young Lee（Dongguk University, South Korea）
●一般演題

口頭

高木 2 号館●懇親会

が、医学部時代には、○食品公害問題では、台湾におポスター

けるPCB中毒（油症）事件の招聘研究指導（台湾政府委

カフェテリア・リーベ

託）、○大気汚染問題では、NOx排気ガス規制（福田赳夫■ 9 月16日（第二日目）

総理、通産省委託）の政府諮問委員としての安全性評価、●特別講演 2 ：○食品衛生問題では、プラスチック製食器・食品包装材「免疫毒性研究の温故知新

等の安全性評価（美濃部亮吉都知事・東京都委託）、プ―免疫毒性学会の発足経過と20周年への提言」
大沢基保（財団法人食品薬品安全センター秦野研究所）●教育講演 2 ：「AIM（Apoptosis Inhibitor of Macrophage）がひも解く生活習慣病としての自己免疫疾患」
宮崎徹（東京大学大学院）

ラスチック添加剤（安定剤、可塑剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、硬化剤:のちに言う環境ホルモン物質を多く含む）の安全性に関する研究（美濃部亮吉都知事・東京都
委託）、プラスチック製食器・食品包装材等における有機
スズの毒性に関する研究（WHO食品安全委員会）、○海●ランチョンセミナー 2 ：洋汚染問題（のちの環境ホルモン問題の発端）では、有「Validation and use of several assays to monitor

機スズによる海洋汚染問題への招聘研究協力（米国海軍

pharmacodynamic markers intended for human use,

研究所、商務省標準局NBS、ロックフェラー大学ほか全in the cynomolgus monkey」

米大学、国際海洋会議）などに身を以って関わってまい

Lawrence D Jacob PhD（Principal Immunologist andりました。

Molecular Biologist, Bioanalysis and Immunology

しかし、これら一連の環境問題を扱う過程で、これかGroup,Charles River Laboratories Preclinical

らの予防医学は後追い対策ではなく前向き対策が必要でservices, Edinburgh）

あり、健康阻害要因を検索、評価する手法としての毒性学も従来の大量・短期暴露でのLD50レベルの一般急性毒─ 2 ─

Vol. 17 No. 1 (2012)
性学的評価ではなく、潜行型環境汚染の如く、微量・長上の問題点を懸念するWHO特別委員会や海洋汚染を問題

期暴露での慢性毒性学的評価が必要であることを感じ始視する米国商務省標準局（NBS）、米国海軍研究所など

めてまいりました。そして同時に、その毒性評価も一般の目に留まり、これら機関およびロックフェラー大学な

毒性のレベルではなく、脳神経機能、免疫機能、内分泌

ど全米の大学からの招聘、講演、研究協力依頼などへと機能など生体機能別に検索、評価することが必要である

発展し、国際的規模の有機スズ海洋汚染に関する研究のことを感じ始めてまいりました。

発端となりました。そして、これがさらに国際海洋会議、

その根拠は、免疫系では化学物質過敏症、花粉症、ア

国際有機スズと悪性腫瘍シンポジウムなど種々の国際会

トピー性皮膚炎などの発症要因が、また脳神経系では議開催へと発展し、現在、この有機スズによる海洋汚染

パーキンソン氏病、アルツハイマー病などの発症要因が、は生態系の破壊からさらに環境ホルモン（内分泌撹乱化

また内分泌系では海洋生物の生殖異常の発症要因が環境学物質）の問題へと発展しております。

化学物質の微量・長期暴露（潜行型環境汚染）によるものではないかと疑い始めたことにあります。

この有機スズは、脳神経系、免疫系、内分泌系などの生体機能のいずれに対しても強力な生物活性を持っておそこで、リスクアセスメント確立のための毒性学（トり、以下に述べる免疫系以外に、脳神経系では記憶学習

キシコロジー）を教室の主要テーマとして、脳神経機能、障害や嗅覚障害（アルツハイマー酷似症状）、血液脳関門

免疫機能、内分泌機能など生体機能別に検索、評価するの老化、内分泌系では精巣萎縮など生殖機能障害などを学問体系の構築を目ざし始めました。

誘発し、そのメカニズムを解析する上で極めて重要な知免 疫 機 能 の 毒 性 学 的 研 究（ 免 疫 毒 性 学
Immunotoxicologyの研究）は、小児科、血液内科など免見を提供してくれましたが、ここでは割愛させていただ
きます。

疫に聡い先生方を交えての免疫学の勉強会に始まり、20

さて、その中で、この有機スズは免疫毒性学の研究に

年前の古びたCO2インキュベーターの修復、培養室の整おいて多大の貢献をしてくれました。とくに、有機スズ

備、細胞の分離法、細胞数の測定法、培養法、動物実験による胸腺ならびに胸腺依存性部位の選択的萎縮やT細胞室やラジオアイソトープの使用設備など、環境作りと依存性の免疫機能の抑制作用の発見は、免疫系に毒性を種々の基本手法の取得からの出発でした。

及ぼす鉛、カドミウム、水銀や免疫系に関与する亜鉛、鉄、研究対象とする物質の選定に当たっては、 5 ~10年先

銅などとの比較において、種々の免疫応答のメカニズムに問題化する環境化学物質は何かと先取りを考え、またを解析するための最高の材料となりました。すなわち、当時注目の的であったメチル水銀や有機鉛を考慮して、

鉛、カドミウム、水銀などの金属と違って、有機スズは

有機金属の中で自然界や食物連鎖を通して安定に残存し亜鉛と共にあらゆる免疫応答機構に絡んでくれました。

得る物質（すなわち、酸素、炭酸ガス、水などに対して

例えば、有機スズの中のジブチルスズ、ジオクチルス

安定な物質）をポーリング（Pauling）の電気陰性度など

ズなどのジアルキルスズによる胸腺萎縮のメカニズムのを駆使して選出し、電気陰性度1.7~2.0に入るカドミウ

解析は、有機スズの細胞膜や核ではなく、ゴルジ体や小ム、ケイ素、ゲルマニウム、鉛、スズ、アンチモン、水銀、胞体領域への特異的集積、細胞内リン脂質輸送系の阻害

ビスマス、ヒ素、ホウ素などの有機金属を候補に挙げまならびにリン脂質代謝系を介する膜情報伝達系の阻害、した。

DNA合成阻害、細胞増殖抑制、カスパーゼ非依存性の細また一方で、産業界に目をやり、当時産業界において問題となっている水銀、鉛の代替として今後頻用され得胞死（ネクロシス）による萎縮などの知見を提供してくれました。

る物質は何かを調べました結果、有機スズが産業界におこの有機スズの膜情報伝達系の阻害による細胞増殖抑けるプラスチックなど高分子化学の触媒剤は言うまでも制機構の解析研究は、有機スズの抗がん作用の発見と同なく、農林水産業界において防腐剤、防汚船底塗料、殺時に、膜情報伝達系を介する新規の抗がん機構の発見に菌剤、殺虫剤、殺黴剤、殺藻剤、殺ダニ剤など広範囲にも繋がりました。

おいて頻用され、その利用量は米国に次いで世界第 2 位であることが分かりました。

そして、トリブチルスズ、トリフェニルスズ、トリシ
クロヘキシルスズなどのトリアルキルスズによる胸腺萎

そこで、最優先物質として有機スズを取り挙げ、海外

縮（ジアルキルスズに比べ弱いが、不可逆性である）のから 2 年がかりで標準化合物を集め、ガスクロ、液クロメカニズムの解析は、ミトコンドリア介在のFas/FasL、で分析法を作り、有機スズの研究をスタートさせました。

膜電位変化、Cytochrome C、Bid、CAD、ICAD、カスパー

やがてその 3 年後には、この研究が有機スズの食品衛生

ゼカスケード（Caspase 3, 8, 9 およびそのインヒビター）

─ 3 ─

ImmunoTox Letterなどを介するカスパーゼ依存性の細胞死（アポトーシス）

した。
また、1981年より米国商務省NBSや米国海軍研究所のによる萎縮などの知見を提供してくれました。
この有機スズの研究は国際会議においても、オランダ要請で研究協力を始めた「有機スズによる海洋汚染」ののSEINENらのグループと常に切磋琢磨して競い合いま研究や国際会議は、欧州へと拡大し、やがて世界規模へした。彼らは有機スズの免疫毒性を免疫現象や応答の面と発展していきましたが、これがのちの生態系を撹乱すからアプローチしていましたが、私の方はメカニズムのる 内分泌撹乱物質、いわゆる環境ホルモンの研究へと発解析を中心に免疫生化学的にアプローチしておりまし展していく発端でもありました。

た。また、ある国際会議では、彼らは有機スズの核へのまた、1978年よりプラスチック製造など高分子合成

集積を中心に理論を構築していたようですが、私の方で化学工業を生業とするアメリカ、ヨーロッパ、日本を有機スズ特異的蛍光試薬（蛍光プローブ）を発明し、そ中心とした世界中の企業が自ら「有機スズと環境と健れによる有機スズの細胞内分布の解析データを用意し康」を考える国際協会ORTEP（Organotin Environmentalていることを知り、急遽、会場で講演内容を変更する

Programme）Association を設立し、世界会議を各国持ちというハプニングもありました。（彼らの中で、VOS や回りで開催するようになりました。この会議でも度々「スPENNINKS は本学会にも招待され、講演を行っており

ズと免疫」について招待講演をさせていただきました。

ます）

そ し て、 昭 和59年（1984年 ） に な っ て ル ク セ ン ブ

また、有機スズの抗がん作用の発見は世界各国の化学

ルグで免疫毒性に関するセミナー（The International

者の興味の対象となり、抗がん活性を利用せんが ため

Seminor on the Immunological System as a Target forに数多くの化合物が合成され始め、これまでに米国立がToxic Damage）が開かれ、免疫毒性学としての一つの研ん研究所（NCI）において抗がん性をテストされた金属究領域が国際的にも定義づけられ始めました。

ならびにメタロイド化合物の中で、スズは最多で、現在

一 方 国 内 に お い て は、 文 頭 で も 記 述 し ま し た よ う

2000種以上の化合物がテストされております。ちなみにに、昭和49年（1974年）頃より私どもでは免疫毒性学

2 番目に多い金属は末期がんなどに利用されているシス（Immunotoxicology）を提唱し、学問体系を構築すべくプラチンなどの白金の1500種です。

研究を開始しておりましたが、当時の国内の既存学会でまた、有機スズの免疫毒性学的研究は、亜鉛を活性中

は、免疫毒性学を一つの学問や研究領域とする意識はな

心とする胸腺ホルモンの活性低下や胸腺におけるT-リン

く、例えば種々の学会における免疫関係の発表を抜粋しパ球の分化成熟過程の異常（質的異常）による免疫応答ても、日本衛生学会での講演「有機スズの免疫機能への系の混乱とそれによる免疫機能の低下の研究へと導いて

影響-ジブチルスズによる胸腺萎縮」（1980年 4 月）、「有くれました。

機スズの抗腫瘍作用」（1985年 4 月）や「有機スズの抗さらに、リン脂質代謝系を介する膜情報伝達系の研究

炎症作用」（1985年 4 月）、日本毒科学会での講演「有機は、アラキドン酸カスケードへの研究へと発展し、ハイ

スズの免疫機能への影響-ジブチルスズによる胸腺萎縮」

ドロコーチゾンの10倍の活性で、プロスタグランデイン（1980年 8 月）や「有機スズの免疫毒性」（1981年 8 月）、

系を介する浮腫に対して、炎症を量依存性に抑制する有日本薬学会主催の第 1 回金属の関与する生体関連反応シ機スズの抗炎症作用の発見へと導いてくれました。

ンポジウムでの講演「有機スズとリンパ球」（1982年 6 月

こ れ ら の 関 連 で、 海 外 に お い て は、 昭 和55年（1980発足）、微量元素研究会（のちの日本微量元素学会）での年）頃より「金属や微量元素の新規生物活性の開発」を

講演「金属の免疫毒性」（1984年 3 月発足）などのように、目指す海外の有機金属化学者や生物有機・無機化学者ら

既存の研究領域の中で、単なる 1 つのアプローチの手法と種々の国際会議や国際シンポジウムを開催するようにとして捉えられているに過ぎませんでした。

なり、その中でも、とくに第14族元素:ケイ素、ゲルマニ

昭和59年（1984年）のルクセンブルグでの免疫毒性に

ウム、スズ、鉛などの生物活性の開発を目ざす米国、英関するセミナー開催と相まって、同年に日本衛生学会

国、独国、露国、仏国、伊国、白国、蘭国等の各国の主催で第一回重金属ワークショップ「金属の免疫毒性」

Organometallic Chemistryのエデイターらとは持ち回り（1984年10月発足）が組まれ、そこで「有機スズの免疫毒主催で、毎年のように「スズと悪性腫瘍細胞増殖」、「ス性」を講演させていただきましたが、これが国内で免疫ズを中心とした新規金属制がん剤の開発や作用機序の研毒性という名のもとに開かれた最初の学術集会であり、

究」、「第14族元素の有機金属化学ならびに配位化学」を

免疫毒性学をやっと一つの研究領域とする意識が芽生え、中心に国際会議や国際シンポジウムを持つようになりま

国内においても免疫毒性学への意識や関心が高まり始め─ 4 ─

Vol. 17 No. 1 (2012)
方のご研鑽とご活躍により、日本における免疫毒性学研

た瞬間でした。
そして、昭和60年（1985年）には「環境化学物質の免究の唯一かつ中枢的学術集会へと発展して来ております。

疫毒性学的研究」と題して文部省科研費A（3000万円）

そして、医薬品から食品、環境化学物質に至るまで、を受託することが出来ました。これは、国内において免

免疫毒性学的なアセスメントの必要性は国の内外を問わ

疫毒性学という名のもとに受託した最初の政府助成です。

ず益々高まっております。それだけに、本学会の存在はまた、同年には「医学のあゆみ」（医歯薬出版）に「免疫毒性-環境汚染物質としての金属を中心に」と題して連大変貴重であり、今後益々発展していくものと確信しております。

載企画が持たれ、本学会の現役員である大沢基保先生、

またそれと同時に、本学会に課せられる今後の課題も藤巻秀和先生方と共に執筆に参加し、私は「有機スズの山積しております。免疫修飾物質（immunomodulators）

免疫毒性」について執筆しました。

あ る い は 免 疫 関 連 反 応 物 質（immune-interacting

そして、国際会議の 1 つである「スズと悪性腫瘍細胞

compounds）の免疫系への修飾を出来るだけ正確に把握増殖」に関する国際シンポジウムが毎年国を変えて開催するためには、それぞれの反応進行状態に合った、よりされる中、昭和61年（1986年）に執筆し、1988年に出版

特異的な検出法の選択が要求されます。すなわち、よりされた「Tin and Malignant Cell Growth」
（単行本）
（CRC

特異的な免疫能パラメーターの開発とその確立が必要でPress、Boca、Raton、Florida、USA）の中で、Chapter

あり、それぞれのパラメーターから産出されるデータの9: Suppression of cell proliferation by certain organotin

蓄積とそれらのデータを解釈できる学問体系の確立が必compounds.を著しております。

要であると思います。
最後に、本学会の益々の発展と会員の皆様の益々の発余談ですが、この30ページにわたる出版前のゲラ刷りをそのまま東京大学医学部の医学博士論文の主論文とし展を祈念いたします。

て提出し、「有機スズの免疫毒性学的研究」と題して、審査委員として選ばせていただいた黒田登志夫（医科研・制がん部）、多田富雄（免疫学）、野々村禎昭（薬理学）、
荒木俊一（公衆衛生学）、大沢仲昭（内科学・胸腺免疫）シリーズ「免疫毒性研究の若い力」10の 5 名の教授による審査をいただきました。

環境化学物質がアレルギー性疾患に及ぼす影響

審査は、参考論文として英文10報をそろえて語学試験は免除となり、ほとんど事務的な手続きだけで合格だと

柳澤

いう審査員の言でしたが、このとき、多田富雄先生（免疫学）よりいただいた「このようなアプローチは非常に

利枝（独立行政法人国立環境研究所）

面白い。毒性学の領域だけでなく、今後の免疫学においてもこのような毒性学的アプローチが必要だ」、「免疫毒まずはじめに、この度、日本免疫毒性学会ImmunoTox

性学なる学問体系の構築を期待している」というコメン

Letterでの執筆の機会を与えて頂きましたことに、厚く御礼申し上げます。今回は、国立環境研究所で携わらせトが非常に強く印象に残っております。
その後、平成 3 年（1991年）には、医薬品と環境化学て頂いた研究内容に関しましてご紹介させて頂きたいと物質としての金属を対象とした免疫毒性について、毒性思います。拙文ではございますが、何卒ご容赦下さい。

試験講座第10巻「免疫毒性」（地人書館）が出版され、私

私の「免疫毒性学」との関わりは、大学院修士課程のも第 3 章において「金属の免疫毒性試験法」を著してい頃に遡ります。大学 4 年の時は、環境汚染物質の微生物ます。これは、国内において免疫毒性という名のもとに分解に関する研究を行っていましたが、進むにつれて、実際環境中の化学物質が生体に及ぼす影響について興味

蒐集・体系化された最初の出版です。
そして、多田富雄先生（免疫学）にアドバイスいただを持ち始め、修士課程に進学した際、筑波大学社会医学

いてより 6 年後、私どもが免疫毒性学を提唱してからは系教授であられた下條信弘先生の研究室の門を叩きまし

20年後、平成 6 年（1994年）10月に本学会の前身である

た。その折に、当時ディーゼル排気微粒子の生体影響に

免疫毒性研究会（のちの日本免疫毒性学会）が発足する関する研究をしておられた国立環境研究所の嵯峨井勝先に至りました。

生をご紹介頂き、「ディーゼル排気微粒子（DEP）がマウ

本学会は発足以来、この18年の間に先駆的業績を挙げ

スの気道反応性に及ぼす影響」という研究テーマに携わられている先生方のリーダーシップのもとに会員の皆様ることとなり、アレルギー性喘息モデルにおけるDEPの─ 5 ─ImmunoTox Letter
曝露影響について、主に気道反応性を主体に検討を行いハプテン塗布、あるいはアレルゲンの反復曝露により、ました。当時は、免疫毒性に関する知識はおろか、実験

ヒトのアトピー性皮膚炎様の病態を形成することが知ら動物を触るのも初めて、というところからのスタートでれているNC/Ngaマウスを用いました。最初の対象物質した。この検討の結果、DEP曝露によるアレルギー喘息

として、フタル酸ジエチルヘキシル（DEHP）を選択しへの影響には系統差があり、病態の増悪にはIL-5などのました。DEHPは、ポリ塩化ビニル製品の可塑剤として、

サイトカイン産生が寄与していることを明らかにするこ

建材、電線被覆、一般用フィルム･シート、家電製品など、とができました。就職後は環境研究からは遠ざかってい

幅広い用途で使用されています。国内では、2002年に玩ましたが、縁あって、2000年に国立環境研究所で、再び具や食品用ラップなどへの使用は禁止されていますが、DEPの生体影響に関する実験に携わらせて頂くことにな

医療用具や家電製品などには依然として使用されており、りました。

現在でも、国内フタル酸エステル生産量の 6 割以上を占前述のように、DEPがアレルギー疾患を増悪することめます。一方、近年、従来の生殖･内分泌系への影響に加は、上記の検討を含め多くの報告がなされていましたが、え、抗原刺激に対するアジュバント作用や接触性皮膚炎

この増悪影響が、DEP中のどの構成成分に寄るものかはへの影響が示唆されていました。実験の結果、DEHP曝

不明でした。その理由の一つは、DEPが、多環芳香族化

露は、ダニアレルゲンによって誘発された浮腫、痂皮形

合物、キノン系化合物、金属など、数百~数千とも言わ成といったアトピー性皮膚炎症状を増悪することが分かれる膨大な化学物質から構成されていることに起因しまりました（Environ Health Persp 114: 1266, 2006）。また、す。そこで、DEPを有機溶媒で抽出し、脂溶性化学物質

この増悪は、局所への好酸球浸潤、肥満細胞の脱顆粒、を含む抽出成分と、抽出後に得られる元素状炭素粒子をmacrophage inflammatory protein（MIP）-1α、eotaxin

主体とした残差粒子成分に分離し、それぞれの画分がアのタンパク発現と概ね並行していました。加えて、このレルギー性気道炎症に与える影響を検討しました。その検討で影響が認められた曝露量は、無毒性量（げっ歯類結果、アレルギー病態の増悪は、抽出成分の寄与が大きでの肝臓への影響評価により算出）の数百分の一といういことが分かりました。加えて、抽出成分と粒子成分が用量であり、かつ、一日予測平均摂取量に近い曝露量で共存することにより、相乗的に病態を増悪することも明あることは、特筆すべき点であると言えます。さらに、らかにすることができました（Clin Exp Allergy 36: 386,

本病態モデルを用いて、DEHP以外の可塑剤、ベンゾ［a］

2006）。一方、この実験に先立って、グラム陰性菌の内毒

ピレン、ビスフェノールA など20近い環境化学物質の評素であるリポポリサッカライド（LPS）誘発性急性肺傷害価を行い、スクリーニング系としての有用性も検証するに対するDEP曝露の影響について検討した結果、抽出成ことができました。

分よりもむしろ残差粒子成分による増悪影響が強いとい

従来、環境化学物質の影響評価は、高用量の単独曝露

う結果を得ており（Thorax 58: 605, 2003）、病態によってによる毒性を指標とするものがほとんどであり、アレ

DEPのどの構成成分が増悪に寄与するかが異なるという、

ルギー疾患などの有病者や遺伝的素因など、化学物質曝興味深い結果を得ました。しかし、いずれの病態におい露などの環境変化に高い感受性を示すことが予想されるても、有機化学成分と粒子成分の共存により病態が顕著集団を念頭に置いた、低用量曝露による複合的な影響評に悪化することから、DEPという粒子と化学物質の複合

価に 関しては、十分なデータの蓄積には至っていませ

体が、アレルギー性気道炎症を含む呼吸器疾患に対し、ん。前述のアトピー性皮膚炎のスクリーニングモデルを強く増悪影響を発揮することを示すことができました。

用いて、種々の環境化学物質が免疫・アレルギーに与えこれまで、DEPによる呼吸器疾患への影響評価を中心

る影響について評価を行っており、これらのデータの集に行ってきましたが、我々は、日々様々な発生源から複積が、近年のアレルギー疾患の増加を説明し得る可能性

数の曝露経路を介し、多くの化学物質に曝されています。

があるのではないかと考えています。また、疾患に限ら

このような多種多様な化学物質が生体に及ぼす影響を評ず、年齢、性差なども、高感受性要因として重要である

価するためには、簡便、かつ、短期間で評価・検知可能と考えています。例えば、フタル酸エステル類は、臍帯

なスクリーニング系が必要であるという考えに至りまし

血や母乳、あるいは人工ミルクからも検出されており、た。そこで、次に病態モデルを用いたスクリーニング系

次世代への影響が懸念されています。皮膚炎モデルを用の確立に取り組むことにしました。病態モデルとしては、いた検討でも、DEHPの乳児期曝露が、雄仔の皮膚炎症

喘息同様、小児を中心に急増しているアトピー性皮膚炎状を増悪することを明らかにしており（Environ Healthを対象としました。動物モデルは、アトピー素因を有し、Perspect. Sep; 116（ 9 ）:1136, 2008）、予防的観点からもア─ 6 ─

Vol. 17 No. 1 (2012)
レルギー疾患を発症、あるいは進展させ得る化学物質の影響評価をより進めていく必要があると考えています。
未曾有の大震災から 1 年 3 ヶ月が経過し、今後は被災地における健康影響に関する調査研究が重要になってく

2 ．WHO/IPCS（Inter national Programmeo n C h e m i c a l S a f e t y）: G u i d a n c e f o r
Immunotoxicity Risk Assessment for
Chemicals（2012年 3 月）

ると思われますが、その中にあって、免疫毒性研究が果ガイダンスの目的：免疫毒性のリスク評価に関して世界たすべき役割も決して小さくないと思います。末筆では各国で使用することのできる国際的にハーモナイズされございますが、被災地の復旧、復興を願うとともに、先た指針。一般的な化学物質のリスク評価者向けに書かれ生方の益々のご発展を心よりお祈り申し上げます。また、ており、これら評価者が免疫毒性専門家からのアドバイ

今後とも一層のご指導ご鞭撻を賜りますよう宜しくお願スの必要性を判断する際に有用。

い申し上げます。

適用範囲：化学物質全般
免疫毒性評価に関する内容：免疫毒性リスク評価の枠組みを示した上で、免疫抑制、免疫亢進、感作性とアレル
ギー反応、自己免疫と自己免疫疾患の四つの異なるタイプの免疫毒性についてレビューとリスク評価方法を具体

免疫毒性試験に関するガイドライン等の情報（2011年12月〜2012年 5 月）
学術・編集委員会

的に記載。
http://www.who.int/ipcs/methods/harmonization/areas/guidance_immunotoxicity.pdf
本ガイダンスの内容は、本年の学術大会（ 9 月15~16

前号から、学術・編集委員会では、MHLW（厚生労働日）の第一日目の特別講演でガイダンス作成の中心的役

省）、EMA（欧州医薬品庁）、FDA（米国食品医薬品局）、

割を果たしたオランダ国立公衆衛生研究所のHenk Van

OECD（経済協力開発機構）などの各極規制当局あるいLoveren教授から発表される予定。

は国際機関から発表されたガイドライン等（案も含む）の中の免疫毒性試験に関する記載について、その内容を簡潔に紹介することにしました。本号では、昨年の12月から本年 5 月までに公表されたガイドライン等の中から該当するものを記載しています。

3 ．EMA Draft Guideline: Guideline on Quality,
Non-clinical and Clinical Aspects of Medical
Products containing genetically modified
cells（2012年 4 月13日）
ガイドラインの目的：ヒトの治療目的で使用される遺伝1 ．FDA Draft Guidance： Scientific
Considerations in Demonstrating
Biosimilarity to a Reference Product（2012年 2 月）

子改変細胞を含む医薬品の品質、安全性、有効性の評価についての考え方
適用範囲：遺伝子組換え細胞を含む医薬品（例えば、単一遺伝子疾患治療に使用される遺伝子組換え細胞、癌にガイダンスの目的：バイオ後続品と既存のバイオ医薬品

対する免疫療法に使用される遺伝子組換え樹状細胞や細（以下、先行医薬品）との生物学的類似性を判断するため

胞傷害性リンパ球など）の科学的アプローチに関するFDAの現時点における考え方

免疫原性評価に関する内容：臨床評価の薬物動態に関す

適用範囲：バイオ後続品

る項の中で、多くの患者において導入遺伝子産物または

免疫原性評価に関する内容：バイオ後続品の類似性を判

遺伝子導入細胞に対する免疫応答が起こる場合があるの断する際の一項目として、臨床試験における免疫原性評

で、免疫原性のデータの収集が必要との記載あり。

価について記載。先行医薬品との間で免疫原性の比較をの臨床経過などに応じて免疫原性評価の規模と実施時期

4 ．皮膚感作性試験代替法及び光毒性試験代替法
を化粧品・医薬部外品の安全性評価に活用するためのガイダンスについて（2012年 4 月
26日、厚生労働省医薬食品局審査管理課）を考慮する。

ガイダンスの目的：OECDテストガイドライン429（Skin

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplia

Sensitization: Local Lymph Node Assay）として採択されnceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdfているLocal Lymph Node Assayについて、化粧品・医薬行う臨床試験を少なくとも一試験実施する。試験デザイ
ンは平行群間比較試験を推奨。先行医薬品との物性の類
似性や先行医薬品で報告されている免疫原性の頻度やそ─ 7 ─ImmunoTox Letter
部外品の安全性評価への活用促進を図るために、その実原性評価の各項目についての明確化およびアップデート。

施方法の解説と必要な留意点等をとりまとめたもの。

適用範囲：細菌、酵母、昆虫、植物および哺乳動物細胞

適用範囲：化粧品・医薬部外品

を含む種々の発現系を用いて特性解析がなされた細胞に皮膚感作性試験代替法に関する内容：OECDテストガイ

由来する医薬品（以下、バイオ医薬品）

ドライン429に記載されている試験手順および判定方法に

免疫原性評価に関する内容：バイオ医薬品の非臨床安全

加えて、試験実施上の留意点として、溶媒の選択、塗布性評価における免疫原性評価の考え方を記載。非臨床試

濃度設定の方法、試験成立条件について記載。本試験法

験における免疫原性評価は、ヒトまたはヒト型化タンパの運用方法に関する留意点としては、製剤の試験には利ク質のヒトにおける免疫原性を予測するものではない。

用できないこと、適正に実施されたLLNAで陰性/陽性の

抗薬物抗体の測定は、薬力学的マーカーの変化、薬力学判定がされた場合には原則としてそれ以上の追加試験は的マーカーが利用できない場合での予期せぬ薬物曝露量必要とされないこと、適正に実施されたLLNAで陽性との変化、または免疫介在性の反応（免疫複合体病、脈管判断された場合でも皮膚感作性の安全性を担保できる場

炎、アナフィラキシーなど）の所見がみられた場合に必合があること、LLNAによる皮膚感作性の利用または評要。抗薬物抗体が検出された場合には、試験結果の解釈

価が不適切と考えられる場合には従来のモルモットを用に与える影響を評価すべき。インビボ毒性試験においている皮膚感作性試験を実施することが記載されている。

抗薬物抗体が検出され、薬理作用の維持を示す薬力学的http://wwwhourei.mhlw.go.jp/h ourei/doc/tsuchi/

マーカーがない場合には、中和活性を解析する必要あり。

T120501I0010.pdf

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplia
nceRegulatoryInformation/Guidances/UCM194490.pdf

5 ．FDA Draft Guidance： Safety ofNanomaterials in Cosmetic Products（2012年 4 月）
ガイダンスの目的：化粧品に含まれるナノマテリアルの
潜在的な安全性上の課題の特定や安全性評価の枠組みの作成を手助けするもの。
適用範囲：化粧品
皮膚感作性試験に関する内容：ナノマテリアルの安全性評価を目的に実施する毒性試験の中で、最小限の実施項目として、急性毒性、皮膚刺激、皮膚光刺激、変異原性/
遺伝毒性、21-28日間反復投与毒性、亜急性（90日間）毒性とともに、皮膚感作性が挙げられている。
http://www.fda.gov/Cosmetics/GuidanceComplianceRegul
atoryInformation/GuidanceDocuments/ucm300886.htm（補足）同時に、食品に関するドラフトガイダンスも発表されている。
h t t p : / / w w w. f d a . g o v / F o o d / G u i d a n c e C o m p l i a n ceRegulator yInformation/GuidanceDocuments/
FoodIngredientsandPackaging/ucm300661.htm

6 ．FDA Guidance：S6 Addendum to Preclinical
Safety Evaluation of Biotechnology-Derived
Pharmaceuticals（2012年 5 月）（ICH S6R1の追補分のみ）ガイダンスの目的：現行のICH S6ガイドラインの補遺として、ICH S6ガイドラインに記載されている動物種の選
択、試験デザイン、免疫原性、生殖発生毒性およびがん─ 8 ─

Vol. 17 No. 1 (2012)

第51回米国毒科学学会（SOT）への参加報告
手島

Mitch Cohen博士に、Greg Ladics博士を紹介いただける
ようにお願いしました。Ladics博士が快く引き受けてく玲子

ださった関係で、演者の選択に移り、2011年 1 月演者の（国立医薬品食品衛生研究所）決定をいたしました。その後、シンポジウムの要旨を作成し、Ladics博士に、SOT-ISSからSOTの方に提案を行っ2012年 3 月12-15日にかけて米国、サンフランシスコていただき、SOTから、 7 月に決定との連絡をうけまし

市の国際会議場（Moscone Convention Center）で開かた。タンパク質のアレルゲン性の予測そのものに関する

れ た 第51回 米 国 毒 科 学 学 会（SOT） に 参 加 し、13日 夕

テーマは、すでにSOTのシンポジウムで企画されていた方のSOT免疫毒性部会ISS（Immunotoxicology Specialiy

経緯があったために、「食品成分のアレルギー性並びに粘Section）の企画する懇親会への参加及び14日午前中に企

膜免疫調節機構について」というタイトルとし、食物中画されたISSと日本免疫毒性学会JSITの合同企画であるのアレルギー物質の性質だけでなく、食物成分による経「食品成分のアレルギー性並びに免疫調節機構について

口による粘膜免疫調整作用に関する演題も含めることと（The allergenicity and immunomodulatory effect of food

し、欧米の研究者の方が 3 名、日本の研究者 2 名で構成

substances）」に関するシンポジウムの座長をISSの副会することとしました。

長（vice president）でもあるLadics博士（Du Pond）とともに務め、討論を行いました。

昨 年 の 千 葉 で 開 か れ た 第18回 日 本 免 疫 毒 性 学 会 で、
Ladics博士が、SOT-ISSからの交流研究員として来日され講演をされた時に期をあわせて、2012年のSOTシンポ
ジウムで講演予定の新藤先生、中村亮介先生を交えて打
ち合わせができたことも幸運でした。
以下、 3 月のSOTシンポジウムでの講演の内容について紹介します。
1 番目の演者は、オーストリアのウィーン医科大学のBreiteneder博士による食物アレルゲンの構造と機能との関連について（Structural and functional biologyof allergenic food proteins） の 講 演 が あ っ た。Heimo
Breiteneder博 士 は 食 物 ア レ ル ゲ ン の 構 造 に 関 す る 専
門 家 で、IUISのAllergen Nomenclature（http://www.
allergen.org）の責任者でもあり、アレルゲンタンパク質
をその構造に基づいて分類すると幾つかの限られたpfam

筆者とLadics博士（2012.3.14 San Francisco にて）

familyに分類できることを提唱しておられ、本講演でも、
まず、食物アレルゲンのその構造の特徴についての解説

私は、SOTそのものへの参加が初めてで、今年 1 月にが行われた。次いで、アレルゲンの中で、プロテアーゼ

やっとSOTのメンバーになったばかりの新米会員であり、活性を持つもの、特定の糖鎖を有するものの例から、ア

不安を持って参加したのが実情でした。しかし、一度会

レルゲンタンパク質そのものが、上皮細胞、樹状細胞に場に入ると、約200名のSOT-ISSのメンバーの方のactive

直接働きかける作用を有する可能性についても報告されで友好的な雰囲気の中、また、日本免疫毒性学会（JSIT）

ました。
2 番目の演者は、ケンタッキー大学のEric Eckhardtからも10数名の研究員が参加しておられることもあり、あまり不安を感じることなく有意義な時間を過ごすこと

博 士 で、 経 口 感 作 へ の ト リ グ リ セ リ ド の 影 響（Roleができました。

of dietar y triglycerides in the immune response to

以下、準備段階から含めて、シンポジウムについて、concomitantly ingested protein antigens）に関する研究発表がありました。食物中のアレルゲン物質は、経口で、詳しく述べてゆきます。
まず、シンポジウムの企画を始めたのは、2010年秋に他の食品成分と一緒に摂取されるため、食品中に存在すなってからで、食物アレルギー関連のテーマで、パーる脂肪成分は、感作の成立並びに経口免疫寛容への影響

トナーとなっていただけるSOT-ISSのメンバーの方をを与えると考えられています。演者により、ピーナッツ

推薦していただく必要があり、中村和市先生を通じて、のような通常の食品に多く含まれている長鎖脂肪酸より

─ 9 ─

ImmunoTox Letter
なるトリグリセリド（LCT）の小腸からの吸収は、小腸扱われるようになり、化学物質また、バイオ医薬品によリンパの流れを活性化し、脂肪含量の高いchylomicron

るアレルギーに関する研究も多く行われてきました。一

（リポプロテイン粒子）を腸細胞から分泌させ、さらに、方、天然のアレルゲンに関しては、食物アレルゲンに関

このchylomicronは、経口摂取された抗原とともに腸間して、新しく開発されてくる食品のアレルゲン性の評価

膜リンパ節に取り込まれることを示し、経口摂取したトを行う必要等から、研究の進んできた領域で、食物の摂リグリセリドの量が、摂取抗原の免疫応答に影響を与え取経路が、腸管粘膜免疫系を介するという特徴を有してると考えられるとの仮説が述べられました。また、マいます。今後も粘膜免疫機構の解析は更にすすんでゆく

ウスの実験から、LCTは経口免疫寛容を増強させるが、ものと思われ、免疫毒性の分野としても、動物モデルの一方、中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）の場合は、開発、インビトロ評価系の開発等、国内外の研究者とのchylomicronの形成を促さず、IgE産生を誘導しやすいこ

活発な議論のもとで、研究が更に進展することが期待さとを示唆するデータが示されました。

れます。

3 番目の演題は、オランダのDanon 研究所（ユトレ

今回、JSITからの交流研究員という立場で、SOT-ISS

ヒト大学併任）のLeon Knippels博士によるプロバイオとJSITの交流に参加する機会を得、SOTでの貴重な体験

ティクス（ビフィブス菌）とオリゴ糖（プレバイオティができたことに感謝いたします。両学会の交流、また両クス）による抗アレルギー活性（Anti-allergic ef fects of学会共催によるシンポジウムが今後も続くことを祈念し、

a specific mixture of oligosaccharides or combined with a

また、私も、次年度以降 もできうる限りSOT年会の方にprobiotic strain（Synbiotics）についての講演であり、腸も参加することを決意して、原稿のしめくくりとさせて内細菌群が、子供の粘膜免疫の発達並びに食物アレル

いただきたいと思います。

ギーの発症に影響を及ぼすことを示唆する演題でありました。プレバイオティクスとしては、ヒトミルク中に大量に存在する非消化性のオリゴ糖（OS）の中から、共生The 51st SOT Annual Meeting参加記細菌であるビフィブス菌の成長や活性を増強するOS鎖を中村選択した。このOS鎖並びにプロバイオティクスとしてのビフィブス菌の混合投与（Synbiotics）による免疫制御亮介（国立医薬品食品衛生研究所代謝生化学部）

機構をin vitro, 動物実験で調べた結果が報告され、牛乳
このたび、第51回SOTのISS & JSIT joint symposiumのアレルギーマウスモデルでのアレルギー抑制効果が示唆

演者として、2012年 3 月11日から15日までサンフランシされました。
4 番目の演題は、日本の食品薬品安全センターの新スコ（SF）に行って参りました。風光明媚で知られるSF

藤智子先生による食品による感作並びに免疫制御因子

ですが、滞在中はほとんど雨で、残念ながら観光は諦めに よ る 惹 起（Food Sensitization and its induction by

ました。というか、そもそも観光などできるような心理

immunomodulating factors）に関する講演で、マウスモ

状況ではなかったのですが…。

デルへの食品成分の感作に関する内容でありました。詳しくは、新藤先生の報告を読んでいただきたい。
5 番目の演題は、国立医薬品食品衛生研究所の中村亮介先生によるin vitro惹起試験（In vitro provocation
study）に関する講演で、ヒト化マスト細胞を用いた抗原特異的IgE抗体の測定法についての講演がありました。
こちらの発表も、詳しくは、中村先生の報告を読んでいただきたい。
以上、 3 月14日に行われたSOT-ISS企画の食品と免疫に関するシンポジウムは、どれも新しい方法を取り入れた精力的で興味深い発表であったと思われます。
免疫毒性という分野は、基礎と臨床をつなぐところに位置し、医薬品等の免疫抑制を対象にする研究に加え、免疫が過剰に働いて、引き起こされる副作用についても

会場のモスコーニコンベンションセンター─ 10 ─

Vol. 17 No. 1 (2012)
発表本番 3 週間前、日本からの演者である私と新藤先

それもなんとか達成されました。うち一回は失笑だった

生は、中村和市先生による「特訓」を受けていました。

ような気もしますが…。発表後、フロアでも質問やコメ

受験直前の特講のようなもので、JSITとしても前代未聞ントをいただき、とても有意義な学術交流となりました。

だったそうです。非常に具体的なご指摘をいただき、とその夜はISSとJSITのメンバーでフィッシャーマンズ

てもありがたかった一方で、「うわー、これで本番失敗しワーフへディナーに行ったのですが、その時ようやくSFたらどうしよう…」という不安に襲われたこともまた事に来ていることを実感したものです。ダウンタウンへ戻

実です。

る際、かわいいレトロ電車に乗れたこともいい思い出にSFに向かう飛行機の中や、現地滞在中もずっと、自分なりました。残念ながら翌日はもう帰国でしたが。

で吹き込んだ発表原稿のmp3をiPodで聴き続けていまし

最後に、今回共同座長の任に当たられたDr. Ladicsと手た。学会会場でも、ポスター会場で念仏を唱える修行僧

島先生を始め、多くの皆様のご尽力・ご指導・ご助言にのようにブツブツとシャドーイングです。発表前々日に感謝いたしたいと思います。ありがとうございました。

は、野原先生が会場の片隅で発表練習に付き合って下さいました。ありがたい限りです。
発表前日はISSのレセプションがありました。日本の第51回SOTに参加して免疫毒性学会でお会いしたことのある先生方が何人もい新藤らっしゃって、お話しする機会もあったのですが、頭の中はやはり発表のことでいっぱいです。それは新藤先生

智子（財団法人食品薬品安全センタ−秦野研究所）

も同じ様子でした。そこへ、ISSのスタッフとして忙し
く立ちまわっておられた中村先生がやってきて、何やら

2012年 3 月11日から15日の日程でSan Franciscoで開催

新藤先生に神妙な面持ちで話しかけました。何かと思っされました第51回SOT Annual Meetingに参加してきまして聞き耳をたててみると、「L [él]、R [ɑːr]」と、本場仕込た。最大の参加目的は14日午前中の「The Allergenicity

みの発音を伝授されているのでした。「いや、今言われて

and immunomodulatory effect of food substances」のも…」という新藤先生に激しく同意しましたが、お陰様

シンポジウムセッションにおける発表でした。「Foodで緊張がずいぶんほぐれました。

Sensitization and Its Induction by Immunomodulating
Factors」と題し、これまで日本免疫毒性学会で報告してきたマウスの食物アレルギーモデルに関する研究をまとめて発表しました。初めに、通常は経口摂取した蛋白質に対してはアレルギー反応を起こさないため、蛋白質の経口摂取による食物アレルギーを再現することは困難ですが、ヒトの生活環境中因子であるオイルエマルジョンとサリチル酸の併用によって食物アレルギー状態が生じ得ることを示しました。次に、これらの因子によって作製したマウスの食物アレルギーモデルは経口摂取した蛋
白質によって感作されてアレルギーを誘発すること、蛋
白質のアレルゲン性を識別することなどの特徴を示し、発症メカニズムについて若干の考察を加えました。最後中村和市先生によるL［él］とR［ɑːr］に、パイエル板細胞を用いたin vitro培養系に添加した蛋
白質の食物アレルゲン性による反応性の差異について示

そして発表当日、あっという間に 3 人の演者が発表をしました。そして、マウスのモデル（in vivo）は食物ア

終え、新藤先生もつつがなく任を果たされました。最後

レルギーにおける腸管免疫のメカニズム解明や食物アレの演者として壇上に上がった私ですが、演者の一人のDr.

ルギーを引き起こすimmunomodulatorsの検索、パイエ

Breitenederが笑いながら私のスライドの写真を撮っていル板培養系（in vitro）は蛋白質の食物アレルゲン性検出るのを見て気持ちがほぐれたのか、思っていたほど緊張にそれぞれ有用なツールとなり得ることを述べました。

はしませんでした。実は今回、「発表中に会場のユルい笑

発表が終わっても緊張が解けず、次演者である中村亮

いを 3 回取る」という目標を自分に課していたのですが、介先生が巧みに引き出された聴衆の笑いでようやく我に─ 11 ─

ImmunoTox Letter
返った感じでした。座長を務めていただいたDr. Ladics 、体の周りにあって我々に作用し得るすべてのものを「環手島先生をはじめ、大沢先生、中村和市先生、中村亮介

境」（Environment）であると捉えるという姿勢が感じら先生と多くのご指導をいただきましたことに、大変感謝れた。それは、我々の多くにとって当たり前のものであしております。

る酸素濃度が新生児の発達に及ぼす作用について、講演での研究発表がなされたことからも窺うことができた。
酸素は、ヒトを含む哺乳類の発達・生存に必要不可欠なものである。超未熟児として生まれてきた新生児は、

国際毒性学会・発生毒性に関する国際会議
PPTOXIII 参加レポート
梅澤

雅和 、清水隆平

NICU（Neonatal Intensive Care Unit、新生児特定集中治療室）に入って正常な体重に成長するまでの約 1 ヶ月

2間を過ごす。NICU内は母体の子宮内を想定して、湿度（ 1 東京理科大学総合研究機構

や酸素濃度などの環境が整えられている。しかし、児の戦略的環境次世代健康科学研究基盤センター）

血液に多く酸素を送り込まなくてはならない場面では、（ 東京理科大学大学院薬学研究科衛生化学研究室）

高濃度の酸素を含む空気を肺に送ることがある。一般的

12に、高酸素は肺に負担をかけることが知られているが、2012年 5 月14日 か ら16日 ま で の 3 日 間、 国 際 毒 性

今回の会議で報告された研究は、新生児期からの成長過

学 会 の 発 生 毒 性 に 関 す る 会 議 PPTOXIII（The 3rd

程における肺の発達に及ぼす酸素濃度の影響に注目してInternational Conference on Prenatal Programming of

行われたものであった 2 ）。これは、とくに新生児の発達

Toxicology）に関わる医療の現場における、NICU内環境の制御の重1）が開催された。我々はこの度、この「胎児期に曝される化学物質や栄養などの種々の環境要因が、要性が示唆される研究発表であった。

個体の発生プログラミング過程に及ぼす毒性（発生毒さ て、 今 回 の 会 議 に お い て 頻 繁 に 登 場 し た 語 は、性）」をテーマとする国際会議に参加した。そこで、話題

Epigenetics（エピジェネティクス）、Nutrition（栄養）、提供も兼ねてその参加報告をさせていただきたい。

Placenta（胎盤）の 3 つであった。とくに、エピジェネ

この会議では36の講演（当日のキャンセルを除く。セッティクス実験のデータからPPTOXに関する新しいバイオ

ション数11）と140以上のポスターによる研究発表が行マーカーを探索しようという言葉が多かったことは印象われた。口頭セッションの冒頭では「環境とは何か?」的であった。以下に、これらについて会議で取り上げらという問いが投げかけられ、それは Everything that

れた内容の一部を紹介する。

isn’t me （自分以外のものすべてである）というAlbert

化学物質の曝露が乳幼児の発達に影響を及ぼすことは、Einsteinの言葉が引用された。ここから、この会議では多くの研究から明らかになっている。今後さらなる研究

生活環境や栄養（食事）、ストレスだけでなく、我々のにより、影響発現メカニズムを解明することが必要であ

右の扉が研究ポスター発表会場への入り口― 一瞬、いつもと違う時空間に迷い込んでしまったかのような独特の部屋を通り、扉を出て階段を上った先で、ポスター発表会場での活発な議論が行われた。

梅澤雅和（右）と清水隆平（左）。
各々、学会初日にポスター発表を行った。

─ 12 ─

Vol. 17 No. 1 (2012)
る。今回の会議では、遺伝子発現やタンパク量の変動メというビジョンがPPTOXIVで示されてほしいと願っていカニズムとして、エピジェネティクスに関する報告が多る。

くなされた。エピジェネティックな発現調節には、主にDNAのメチル化修飾やヒストン修飾によるmRNA転写1 ) The 3rd International Conference on Prenatal

制御やマイクロRNA（miRNA）によるタンパク質翻訳制

P r o g r a m m i n g o f To x i c o l o g y ( P P T O X I I I ) ,御が知られている。化学物質曝露を含む環境要因によりContemporar y Concepts in Toxicology (CCT)生じる表現型、および遺伝子発現やタンパク量の変化のMeeting, Society of Toxicology (SOT), Paris, France

メカニズムを解明することにより、新生児の発達プロセ(May 14−16, 2012).

スと大きく関与する疾患バイオマーカーや診断法を見出

2 ) O’Reilly MA and Lawrence BP et al. Neonatal

すことは重要である。化学物質のうち、微量の曝露によhyperoxia enhances the inflammatory response in

る生殖発生毒性の可能性が注目される契機となったビス

adult mice infected with influenza A virus. Am J

フェノールAについても、その影響発現に伴いエピジェ

Respir Crit Care Med 177: 1103-1110 (2008)

ネティックな変化が生じることが報告されている 。免3 ) Prins GS and Ho SM et al. Developmental

疫毒性に深く関わる知見としては、妊娠期の食事によりexposure to bisphenol A increases prostate cancer

小児喘息の発症率上昇に寄与するメカニズムとして、胎susceptibility in adult rats: epigenetic mode of action

3）

児の発生期におけるRunx3 CpGアイランド（プロモーis implicated. Fertil Steril 89 (2 Suppl): e41 (2008)

ター領域）のメチル化の関与が示唆されている 4 ）。最近

4 ) Hollingsworth JW et al. In utero supplementationの報告では、出生時における複数のCpGアイランドのメwith methyl donors enhances allergic airway disease

チル化状態が、肥満の発症率と相関することも示されて

in mice. J Clin Invest 118: 3462-3469 (2008)

いる 。今後の研究により、小児アレルギーや小児肥満、

5 ) Godfrey KM and Gluckman PD et al. Epigenetic

成人の生活習慣病の予防や克服に向けて、このような知Gene Promoter Methylation at Birth Is Associated5）With Child’s Later Adiposity. Diabetes 60: 1528-1534

見の応用が進んでいくことが期待される。

(2011)

なお、我々が取り組んでいるナノ材料の発生毒性についての研究発表は、今回（PPTOXIII）では 7 演題（146演

6 ) The 2nd International Conference on Prenatal

題中）あった（東京理科大学： 2 演題、大阪大学： 3 演

Programming of Toxicology (PPTOXII), CCT

題、他国： 2 演題）。前回のPPTOX（2009年） ではナノ

Meeting, Society of Toxicology (SOT), Miami Beach,

材料についての研究発表が東京理科大学からの演題のみ

USA (Dec 7−10, 2009).

6）であったので、それ以来、ナノ材料の発生毒性の研究が進展していることを感じさせた。また、今回は毒性学研究者だけでなく bioethics の研究者による講演もあったことが印象的であった。これは、環境要因による発生毒性を研究するだけでなく、それを実際に人の生活する

社会に活かすためには何を考慮する必要があるかを改めて感じさせられる、大変に有意義な講演であった。
次回のPPTOX（IV）は2014年に、産業医科大学の川本俊弘先生を大会長として日本（北九州市）で開催される予定である。日本免疫毒性学会の会員からも、我が国の発生毒性研究を多く発信する機会になるであろう。さらに、我が国ではご存知のとおり、環境要因による発生毒性が深く関わる「子どもの健康と環境」についてのエコチル調査が2011年から実施されている。次回のPPTOXIVは、その我が国で開催されるに相応しいユニークな部分が全面に出る大会になることが期待される。そして、日
本では環境がヒトの健康に及ぼす影響をどのように調査し、どのようにしてそのリスクを回避しようとするのか
─ 13 ─

ImmunoTox Letter
編集後記

未曾有の大震災に見舞われた2011年が終わり、新たな出発の年となった2012年の最初のImmunoTox Letterをお届けします。Letterの編集に関しては、長らく編集委員長を務められた藤巻先生が退任され、新たな編集委員長に国立環境研究所、野原恵子先生が就任されました。今後は野原新編集委員長の下、より良いLetterをお届けできるように努めますので、改めまして皆様のご協力をお願い申し上げます。
本号は全体で17ページにわたる大変読み応えのあるものとなりました。トップ記事として、荒川泰昭先生に免
疫毒性学の草創期についての原稿を頂くことが出来ました。草創期の秘話にとどまらず、有機スズ研究の流れを理解できる素晴らしい内容です。是非ご一読をお勧めします。免疫毒性の若い力として、国立環境研究所の柳澤先生にディーゼル排気微粒子の研究に始まる環境化学物
質とアレルギー疾患の研究のご経歴をまとめて頂きました。また2012年 2 〜 5 月に発表された免疫毒性のガイド
ラインについてもまとめてあります。更に米国毒性学会、
国際毒性学会・発生毒性に関する国際会議の参加レポー
トを掲載しました。特に米国毒性学会については、本学会が合同で企画しました「食品成分のアレルギー性並びに免疫調節機構について」のシンポジウムについて詳細に紹介頂いております。学会に参加なされた先生方の真摯な姿勢には頭が下がる思いです。
本号には 9 月15~16日に開催される第19回日本免疫毒性学会学術大会の予告も掲載しております。演題登録な
どの締切が明示となり会員の皆様におかれましては準備が本格的になることと存じます。是非学術大会には積極的なご参加をお願いしたく、宜しくお願い申し上げます。
（MT記述）

編集・発行：日本免疫毒性学会
発行日：平成24年６月
編集発行責任者：澤田 純一
編集委員会：角田 正史、筒井 尚久、
手島 玲子、野原 恵子、
藤巻 秀和、新藤 智子、
西村 泰光、姫野誠一郎
原稿送付先：keikon@nies.go.jp

─ 14 ─