ImmunoTox Letter
日本免疫毒性学会：The Japanese Society of Immunotoxicology

5.

─ 目次 ─

Vol. 22 No.1（通巻 43 号） 2017.6 月

参加費
一般会員： 7,000 円（事前）、9,000 円（当日）
学生会員： 3,000 円（事前）、5,000 円（当日）

第 24 回日本免疫毒性学会学術年会（予告 2） …1
北里大学 中村和市

6.

開催趣旨
今回の学術年会のメインテーマを『「免疫亢進」

第 6 回（2016 年度）日本免疫毒性学会奨励賞 … 2と「免疫抑制」の新たな考え方』としました。近年、

北海道立衛生研究所 生活科学部 小島弘幸

新たな免疫担当細胞が同定、定義され、現象面の「免シリーズ「免疫毒性研究の若い力」15 ……………4

疫亢進」と「免疫抑制」をあらためて見直し、妊娠における免疫寛容破綻の機序、自己免疫発現の機序

川崎医科大学 衛生学 武井 直子などに関して、これまでにない新たな視点で臨みま

世界の免疫毒性研究者へのインタビューす。

第 7 回 ……………………………………………6

7.

企画委員（五十音順）
間

ImmunoTox Letter Digest ………………………7

哲生（第一三共株式会社 安全性研究所）

黒田悦史（大阪大学 免疫学フロンティア研究センター）
寺山隼人（東海大学 医学部）

第 24 回日本免疫毒性学会学術年会（JSIT2017）（予告 2 ）吉岡靖雄（大阪大学 微生物病研究所）
8.

内容【市民公開講座】
日本免疫毒性学会の第 24 回学術年会を下記の要領で開催「コメの安心と安全～カドミウムに関する調査いたしますので、ご案内申し上げます。

から得られたこと～」
講師：香山不二雄（自治医科大学 客員教授）

1.

名称
第 24 回日本免疫毒性学会学術年会

2.

3.

【学術年会第 1 日目】（http://jsit2017.jp/）① 一般講演・ポスター発表

年会長② 学生・若手セッション中村和市③ ランチョンセミナー（北里大学獣医学部獣医学科毒性学研究室 教授）“ Unraveling immunotoxicological assays for

開催日時

pharmaceutical and agrochemical industries”

学術年会：

平成 29 年 9 月 4 日（月）、5 日（火）Vanessa Peachee

市民公開講座： 平成 29 年 9 月 3 日（日）
4.

開催場所
学術年会：

(Charles River Laboratories Ashland)④ 学会賞講演、奨励賞講演

北里大学獣医学部 B 棟１階講義室⑤ シンポジウム「生殖免疫毒性―妊娠の成立・維持の市民公開講座： 十和田市市民交流プラザ

ための免疫機構とその破綻-」「トワーレ」

No.1（1） 1

ImmunoTox Letter④ 教育講演

S-1「ウシの妊娠における免疫機能の変化」
前田洋佑（北里大学獣医学部）「ウイルス感染が誘導する自己免疫疾患」
南谷武春

S-2「胎盤における免疫学的寛容機構」（国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所）

亀谷美恵（東海大学医学部）
S-3「制御性 T 細胞からみた妊娠維持機構」
島友子、中島彰俊、齋藤⑤ 試験法ワークショップ「バイオ医薬品(タンパク製剤)の安全性評価法の滋最新動向」（富山大学医学薬学研究部）
S-4「ナノ粒子による妊娠機能異常の機序：

WS-1 「バイオ医薬品の安全性評価法の概要と留意点」
石井明子（国立医薬品食品生成研究所）

自然炎症インフラマソーム機構の関与の可能性」
1

1

2

2

1

WS-2 「バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方」○白砂孔明 、谷川奈央 、尾関綾衣 、
大口昭英 、高橋将文
1

真木一茂（医薬品医療機器総合機構）
2

WS-3 「バイオ医薬品非臨床評価において特徴的な（ 東京農業大学農学部、 自治医科大学）

試験法－ヒト細胞を用いた評価法－」⑥ 特別講演１「特異体質性薬物性肝障害の免疫学的機序」
横井久保千代美（中外製薬株式会社）
WS-4 「抗体－薬物複合体の非臨床安全性評価」

毅（名古屋大学大学院医学系研究科）

間【学術年会第 2 日目】

哲生（第一三共株式会社）⑥ 年会賞授賞式① 一般講演・ポスター発表
9.事務局② 特別講演２“Immunotoxicity assessment of biopharmaceuticals”〒034-8628 青森県十和田市東二十三番町 35-1

Danuta Herzyk

北里大学獣医学部獣医学科毒性学研究室(Merck Research Laboratories)

事務局長：鎌田亮③ ランチョンセミナー（株式会社新日本科学）

E-mail:「（株）新日本科学における再生医療等製品の評価法」

TEL, FAX: 0176-24-9419（直通）内山朝子（株式会社新日本科学）

No.1（2） 2

secretariat@jsit2017.jp

ImmunoTox Letter
結果は、Environ Health Perspect や Toxicology 等の雑誌に第 6 回（2016 年度）日本免疫毒性学会奨励賞
2016 年度日本免疫毒性学会奨励賞を受賞して掲載され、スクリーニング試験という地味な仕事ではありましたが、大変有意義な経験が出来たと思っております。

小島弘幸

環境ホルモン問題が落ち着いた頃、設立当初から会員と

北海道立衛生研究所
生活科学部なっていた免疫毒性学会学術大会に久しぶりに参加し、「核内受容体を介した免疫毒性作用」という自己発想のテーマに興味を抱き始めました。免疫系細胞はホルモン受容体を介してホルモンの影響を受けることが古くから知られていました。
さらに、ホルモン受容体以外にも、CAR を含めた肝臓中に存在する核内受容体がいくつか免疫系細胞にも存在することから、環境化学物質によるこれらの受容体を介した免疫系への影響に強い興味を持ちました。すなわち、研究分野を内分泌系から免疫系へ転換するという発想で、その当時、このような

小島弘幸先生観点から化学物質の免疫毒性を捉えている発表や報告はな
この度は、2016 年度日本免疫毒性学会奨励賞（2016 年 9かったと思います。加えて 2006 年頃から、自己免疫疾患の分月）を頂戴し、ご推薦頂いた先生ならびに選考委員の先生方野で IL-17 を特異的に産生する Th17 細胞の役割が大きくクに厚く御礼申し上げます。簡単ではございますが、私の受賞ローズアップされ、その細胞分化調節機能を担っているの

研究課題「環境化学物質による核内受容体を介した免疫毒が 、 核 内 受 容 体 Retinoic acid receptor-related orphan性作用」について、以下にご紹介させて頂きます。

receptor (ROR) であることが明らかにされました。そこで最初

私は、1998 年に米国ノースカロライナ州にある Nationalに考えたのが、ROR も ER や AR と同じく化学物質に対するリ

Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) に留学

ガンド結合領域を有しているので様々な化学物質が ROR にする機会を得ました。薬物代謝機構の権威・根岸正彦博士が反応し、ROR を介して Th17 細胞に悪影響を及ぼすのではな

統括する研究室で、私が与えられたテーマは核内受容体いかという仮説でした。実際に、NIEHS で根岸先生の友人でConstitutive androstane receptor (CAR) が肝臓内で誘導すもある Anton M. Jetten 博士に相談して ROR 活性を測定するる遺伝子の探索とその生理学的意義を明らかにすることでした め の プ ラス ミ ド 等 を 供 与 し て も ら い、 こ れ ま で と 同 様 にた。核内受容体は、化学物質応答性の転写調節因子であ

Cell-based assay 法を用いて様々な環境化学物質についてり、発生・生殖・恒常性・代謝などの生命活動の根幹に係わるスクリーニング試験を行いました。その結果は、オーファン受遺伝子発現に関与しています。ヒトではホルモン受容体を含容体と命名されているだけに、アゴニストとして作用する化学め 48 種類の核内受容体の存在が確認されており、CAR もそ物質を一向に見出すことができないという哀しい現実でした。の核内受容体ファミリーの一つです。帰国後は、国内で環境しかしながら、アゾール系殺菌剤 10 物質ほどを測定した時ホルモン（内分泌かく乱化学物質）問題が過熱していたことかに、その中のいくつかがアゴニスト作用とは逆に無毒性でコンら、研究対象の核内受容体を Estrogen receptor (ER) やトロールレベルよりもさらに転写活性を減少させる作用、いわAndrogen receptor (AR) などのホルモン受容体に焦点をあゆるインバースアゴニスト作用を示すことを見出しました。そこてることにしました。農薬やフタル酸エステル類など身の回りで、マウスリンパ腫由来 EL4 細胞にアゾール系殺菌剤を曝露に存在する環境化学物質が有するホルモン受容体活性の高し、IL-17A の遺伝子発現を調べたところ、これらの殺菌剤が感度検出系 Cell-based transactivation assay 法を構築し、こROR インバースアゴニスト作用に依存的して抑制することをれらの化学構造と受容体活性の関係を調べました。以上の確認しました（Kojima et al., 2012. Toxicol Appl Pharmacol）。

結果

このことは、環境化学物質がNo.1（3） 3

ImmunoTox Letter
このことは、環境化学物質が ROR を介して IL-17A 遺伝子発シリーズ「免疫毒性研究の若い力」14

現を抑制することを示した最初の報告となりました。さらに根免疫学的研究を通じた環境中物質がおよぼす生体影響の機序解明をめざして気強く化学物質の ROR スクリーニング試験を行った結果、イソフラボン類などの植物由来化学物質に ROR アゴニスト作用武井 直子を見出しました。EL4 細胞やマウス脾細胞を用いた実験によ川崎医科大学 衛生学

り、特にイソフラボン類に IL-17A 産生増強作用のあることがわかりました（Kojima et al., 2015. Toxicology）。しかしながら、この作用はイソフラボン類がアゴニストとして ROR のリガンド領域に結合して IL-17A 遺伝子を誘導するのではなく、STAT3 の活性化や ROR と NCOA の安定化を介して ROR アゴニスト様に作用することが明らかとなりました（Takahashi etal., 2017. Biochem Biophys Res Commun）。以上の in vitro

武井直子先生試験による知見が実際の生体作用を示しているか否かは、今後の動物を用いた試験の結果を待たねばなりませんが、身このたびは日本免疫毒性学会誌 ImmunoTox Letter にお近な化学物質が免疫系細胞の核内受容体に作用することけます「免疫毒性研究の若い力」への執筆の機会を与えていで、免疫系に対して促進的にも抑制的にも働くことが示唆さただき、誠に有難うございます。わたくしのこれまでの免疫毒れました。Cell-based transactivation assay 法を用いた研究

性研究への関わりと今後につきまして、拙筆ではございます

は、ヒトの健康に対する環境化学物質の影響リスクを予測・把が以下に紹介させていただきます。

握するツールとして活用でき、毒性評価において核内受容体

わたくしは学生時代において、老化と免疫に関する研究をを介した新たな作用機序を見出す可能性があると考えていま行ってきました。学部生時代は奈良女子大学理学部生物科す。

学科に在籍し、高木由臣先生の研究室に配属させていただ

免疫系細胞には、ROR 以外にも Pregnane X receptor（ PXR ） 、 LiverX

き、老化促進モデルマウスを用いた先天性白内障の発症機receptor （ LXR ） 、 Peroxisome序に関する研究を行いました。その際、当時京都大学で老化proliferator-activated receptor （ PPAR ） 、 Retinoic acid研究をされていた細川昌則先生に御指導いただく機会を得

receptor（RAR）などの核内受容体が存在する一方、それらのたこと、さらには免疫老化の研究に携わっている先生方とお詳細な役割については不明な点が多く残されています。ま会いできたことが、今思い返すと、初めて免疫学研究を身近た、環境化学物質における核内受容体活性のスクリーニングに感じその面白さを感じたきっかけでありました。修士課程は試験から、環境中には多くの化学物質が ER, AR, PXR 活性奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科に進を有していることや、LXR, PPAR, RAR 活性を有する化学物学し、竹家達夫先生の下で骨免疫に関する研究を行い、破質も少なからず存在し、それらの核内受容体に作用する構造

骨細胞の分化において RANKL の刺激から c-src 発現に至る的特徴も明らかになっています。さらに、最近、核内受容体をシグナル伝達経路が重要であることを見出しました。修士課介した作用に対して化学物質の低濃度複合曝露による影響

程修了後、細川先生からのご紹介をきっかけに、新潟大学大が問題となっています。これらのことを鑑み、今後は免疫系に学院自然科学研究科へ進学し、細野正道先生の下で免疫対する種々の化学物質による複合曝露の影響を核内受容体学の基礎を学んだほか、加齢性神経変性を呈す老化促進モへの作用の観点から研究したいと考えています。

デルマウス SAMP10 が、若齢時から末梢血中の顆粒球･単球優位の炎症性基盤をもつことを明らかにしました。博士課程 2
年からは特別研究派遣制度を用いて、愛知県心身障害者
No.1（4） 4

ImmunoTox Letter
コロニー発達障害研究所病理学部で細川先生の下、神経免2013）。また、石綿曝露による CTL 分化抑制機序を明らかに疫の研究を行いました。そこで、SAMP10 マウスの神経変性する目的で、T 細胞の増殖因子である IL-2 の添加培養実験

部位が若齢時から pro-inflammatory status であることを示し、を行ったところ、IL-2 添加によって CD25、CD45RA、及び免疫系を介した加齢性神経変性の機序を明らかにしました。

CD45RO 発現量が示す CTL 分化や CD8+ リンパ球の細胞増これらの結果を博士論文として纏め、2008 年 3 月に新潟大学

殖への石綿曝露影響を回復しませんでしたが、細胞傷害性で博士（理学）の学位を取得するに至りました。以上の経験かの回復及び granzyme B+ 細胞比率の部分的な回復を示すこら、免疫細胞が恒常的に全身を循環し、免疫細胞が様々なとを発見しました。すなわち、石綿曝露による細胞増殖低下器官と関わりあうことを勉強させていただき、免疫系が環境にを伴う CTL 分化抑制は、主として IL-2 に起因しないことを示応じて動的に応答するところに、免疫学の面白さと奥深さをすとともに、IL-2 添加が石綿曝露下の CTL 免疫応答抑制を学ばせていただきました。

改善することを見出しました。既知の知見とあわせて考察す2008 年 4 月から川崎医科大学衛生学の助教として、大槻

ると、MLR 開始前からもともと PBMC 中に存在していたポリク剛巳教授、西村泰光准教授の下で、石綿曝露による細胞傷

ロ ー ナ ル メ モ リ ー CD8+ T 細 胞 が IL-2 添 加 後 の害性Ｔ細胞（CTL）の分化・機能に及ぼす影響についての研bystander-activation によって、標的を殺傷したと推察しまし

究に取り組んでいます。石綿は天然の繊維状けい酸塩鉱物た（J Immunol Res 2016: 7484872, 2016）。石綿曝露者の血の総称で、著しく高い拡張力と柔軟性を持つほかに、高温に液検体を用いた研究では、石綿曝露指標である胸膜プラー

耐え、化学薬品にも強く、断熱性、防音性、電気絶縁性に優ク（PL）陽性者及び悪性中皮腫（MM）患者の末梢血 CD8+ リれていますが、一方で石綿曝露によって中皮腫などの癌疾ンパ球の機能を解析しました。その結果、MM 患者では健常患を発症することが知られています。我が国をはじめアメリ人や PL 陽性者と比べて、刺激後の perforin+ 細胞比率の減カ、ヨーロッパやオーストラリアだけでも今後 30 万人以上の悪少程度が健常人と PL 陽性者に比べて大きく、刺激後の性中皮腫発症が予想されています。石綿の曝露開始から悪CD8+ リンパ球が perforin レベルを適切に維持する能力が不性中皮腫発症までの年数は平均 40 年と長いことや、全ての十分であることが示唆され、MM 患者の CD8+ T 細胞における石綿曝露者で癌を発症するわけではないことから、わたくし刺激後の細胞傷害性低下を示すと推察しました（J Immuno

は中皮腫の発症に抗腫瘍免疫が大きく寄与すると考えていRes 2014: 670140, 2014）。

+ます。抗腫瘍免疫において、naive CD8 T 細胞は腫瘍抗原

今後は、環境中物質が及ぼす免疫応答への影響についを認識し、種々の免疫細胞やサイトカインの環境下で増殖をて、個体から器官・細胞・分子レベルまで幅広い階層で研究伴い CTL に分化します。分化した CTL は、細胞内の傷害顆を行っていきたいです。特に現在の研究を発展させ、石綿曝粒に granzyme B や perforin を貯え、標的を認識すると脱顆露による CTL の分化・機能抑制機序の解明をめざし、さらに粒によってこれらの因子を分泌し、標的を特異的に攻撃・殺は石綿曝露による CTL 免疫応答抑制を回復する分子の探傷します。一方で、石綿曝露と CTL との関連はほとんど明ら索に焦点をあてた研究を行っていきたいです。これらの研究かになっていませんでした。わたくしはヒト末梢血単核球を用を一定の成果として免疫毒性学会で発表し続けることで、免いた混合リンパ球培養法により、石綿曝露下での CTL への疫毒性学会の未来に貢献していくことが夢であり目標です。

分化誘導を行い、CTL の標的に対する細胞傷害性、細胞傷今後とも宜しくお願い致します。

害性に関わる機能分子（IFN-γ, Granzyme B）及び細胞表面分化マーカー（CD45RA、CD45RO、CD25）の発現解析や細胞増殖能の解析を行いました。その結果、石綿曝露はCD8+ リンパ球の増殖低下を伴い、CTL 分化を抑制することを明らかにしました（Am J Respir Cell Mol Biol 49: 28-36,2013）。

No.1（5） 5

ImmunoTox Letter
世界の免疫毒性研究者へのインタビュー 第 7 回- Real Voices of International
Immunotoxicologists 学術・編集委員会

編集後記
今回の ImmunoTox Letter は、9 月に予定されています第 24回学術年会の予告と、昨年度の奨励賞を受賞されました北

どうも！みなさんお元気ですか？！これを書いている今は海道立衛生研究所生活科学部の小島弘幸先生、免疫毒性4 月ですが、3 月は米国毒性学会 SOT at Baltimore に、またの若い力として川崎医科大学衛生学の武井直子先生から投その内部の免疫毒性学特別部会 ITSS に参加して参りまし

稿頂きました記事で構成されています。十和田市での学術年た。海外研究者との交流は刺激になりますね。こちらのコー会、皆様の参加を期待しております。また英語版では昨年のナーでも JSIT の学術年会にて御講演頂いた方々への誌上イ

学術年 会にお いて特別講演をされ た Burleson Research

ンタビューという形式で、海外の免疫毒性研究者の“本音”をLaboratory の Dr. Victor Johnson のインタビューを掲載致し紹介させて頂いております。今回は、北九州で講演を拝聴しました。いずれも特に若い研究者の方々に参考になる記事とた Victor J. Johnson 先生にインタビューさせて頂きました。若思いますので、ぜひご覧ください。私事ですが、Victor はジョい研究者の方々に是非読んで頂きたい示唆に富んだ内容とージア大学の大学院、Sharma 教授の研究室で毒性学を専なっています。先生の御人柄が滲み、そして先生と JSIT 会員

攻した時以来の知己であり、20 年の時を経て、このような形で先生方との広く深い御交友を知ることにも。Johnson 先生は紹介に関われることは感慨深いものがあります。

ITSS, 2017-2018 Executive Committee の President でもあら（M・Ｔ記）

れます。皆で SOT, ITSS at San Antonio に乗り込みましょう！
若手必読の一筆です！
（Y・N 記）編集・発行：日本免疫毒性学会
編集発行責任者：吉田 貴彦
編集委員会：黒田 悦史、小島 弘幸、
坂入 鉄也、新藤 智子、角田 正史、手島 玲子、
西村 泰光、野原 恵子、
姫野誠一郎
原稿送付先：shindo.t@fdsc.co.jp

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