ゼルヤンツ座談会記録集

トファシチニブの 実臨床 における有効性とベスト・ユースについて 考える
2020 年1月23日（木）ハイアット リージェンシー 東京（東京）司会吉村 直樹 先 生
独立行政法人地域医療機能推進機構
東京山手メディカルセンター
炎症性腸疾患内科 診 療部長

石田 哲也 先 生

長坂 光夫 先 生

石田消化器 IBDクリニック 院長

藤田医科大学 消化管内科 講師

本冊子に記載されている薬剤の使用にあたっては、最 新の添付文書をご参照ください。
XUC52J005A

2020年4月作成

例も散見され、ステロイドの長期投与による副作用が懸念されました。生物学的製剤の登場後は 、ステロイドフリー

はじめに寛解が治療目標のひとつとなり、さらに近 年では内 視 鏡 的

今日の潰 瘍 性 大 腸 炎（UC）の治療では、早 期の寛 解 導入や長 期 的な寛 解 維 持だけでなく、患 者 のライフスタイル に合 わせた薬 剤 選 択も重 要 視されている。
トファシチニブは、2018年 5月にUCの治 療 薬として承認された 経口のヤヌス
キナーゼ
（JAK）
阻害剤であり、UC患者の寛解導入療法だけでなく寛解維持療法まで 継続して使用できる。本 座 談 会では、トファシチニブの 使 用 経 験 が 豊 富 な

吉村 近年、
潰瘍性大腸炎（UC）の治 療選択肢は大きく広寛 解（ 粘 膜 治 癒 ）が新たな治療目標になりました。そして、がりました。それに伴い患者の病態やライフスタイルに合わ

治療目標を達成するために、Treat-to-Target（T2T）というせた治 療薬を選択できるようになり、治 療成績も向上して新たな概 念が 提唱されました（図1）3）,4）。T2T では、治 療います。2018年5月に発売されたトファシチニブは、既 存の開始3ヵ月後、6ヵ月後など、比較的短期間に内視鏡で疾患

生物学的製剤とは作用機序の異なる経口のヤヌスキナーゼ

活動性をモニタリングし、寛解を達成・維持できなければ、（JAK）阻害剤であり、寛 解 導 入 療 法と寛 解 維持療法の両

治 療 の 最 適 化を図ります。実 際 、T2T に基づく治 療 変 更方に使用できます。一方で、炎症性腸疾患（IBD）非専門医実施の有無別に粘膜治癒達成率を検討した報告では、非や開業医の先生方からはトファシチニブ投与の適応患者が

実 施 群と比べて実 施 群で、累 積 粘 膜 治 癒 達 成 率 が 高いわからない、TNF 阻害剤ナイーブ 症 例でも投与できるのか

ことが明らかになっています5）。

という声をよく耳にします。そこで本日は、UC患者の特徴や治療に対するニーズ、
トファシチニブの臨床成績を紹介し、先 生 方にお集まりいただき、UC患者の特 徴や 治 療目標、トファシチニブの臨床

トファシチニブの適応と有効性、ベスト・ユースについてディ

日常診 療における治 療方針と工夫

スカッションをしたいと思います。

成 績についてご紹 介いただき、実 臨 床におけるトファシチニブの有効性とベスト・

吉村 先 生 方の施 設でもUC患 者をたくさん診ているかと思いますが、日常 診 療 における先 生 方の 施 設 での治 療

ユースについて議 論していただいた。

方 針について教えてください。

実臨床におけるUC患者の特 徴と治 療目標

石田 U C は 早 期に治 療を開 始することが非常に重要で
吉 村 はじめに、日本 の UC 患 者 の 特 徴や治 療に対するす。当クリニックは、土日も外来で診察しており、働き盛りのニーズについて、石田先生にご説明いただけますか。

患者にも「症状が再燃又は増悪した時は、我慢せずにできる

石田 我が国のUC患者数は、年々増加の一途をたどってだけ早く受診してください」と伝えています。

おり、現 在 20万 例 程 度と推 測されます。患 者 数の急 激 な

長坂 UCは症 状が発 現しても早 期に適 切な治 療を行え増加に伴い、IBD 専門医だけでなく、一般消化器内科医もば、治療を強化することなく寛解維持が期待できます。当院

UCの診療に携わる機会が増えています。一方で、IBD専門

は大学病院ですが、救急外来で24時間365日受診できる医と一般消化器内科医では、UCの診療経験に差があり、体制を整えています。患者には、「調子が悪かったらすぐ受診

治 療方針が異なることが指摘されています。

してください。私 が 不 在の日でも、代 わりに診れる医師 がUCの発 症 率は、男女ともに15歳 頃から急 激に上 昇し、介入に努めています。

30歳 代 でピークを迎えます。50 歳 代 で 発症する症 例も少なくないことから、UCは、さまざまなライフイベントを経 験する年齢や働き盛りの年齢で発 症することが多い疾患といいますので、安心して受診してください」と伝え、早期治療

図1

IBDの治療ゴールの変化● IBDの治 療目標は、臨床症状の改善から粘 膜治癒達成へとパラダイムシフトしている1）

えます 。また、UCは、再燃寛解型が全病型

Treat-to-Target（T2T）の約50％を占めますから2）、患者や疾患の特徴を踏まえると、通常の社会生活を営めるよ
うに治 療により疾 患を適 切 にコントロール
することが重要です。
吉村 UCでは、適切な治療により疾患をコン
トロールすることが重要になりますが、UCの粘膜治癒
ステロイドフリー寛解
臨床的寛解
臨床症状改善治 療目標は近年どのように変わってきているのか、長 坂先生にご説明いただけますか。

厳格なモニタリング- CDAI ‒ バイオマーカー ‒ 内視鏡 ‒ イメージング

長坂 UCの治療目標は、以前は臨床的寛解でした。
ステロイドが漫然と投与されている症
2Peyrin-Biroulet, L. et al.：Am J Gastroenterol 110（9）：1324, 2015より作成

3

有効性と安全性を検討した臨床試験プログラムです。本プロ
グラムは、第Ⅲ相寛解導入試験 OCTAVE Induction 1/2

トファシチニブの作用機序、

8）

第Ⅲ相寛解維持試験 OCTAVE Sustain 、第Ⅲ相長期非盲検試験 OCTAVE Open9）の4つの試験から構成されます。

要ですが、
2018年5月にUCの治療薬として承認されたトファ

まず、長坂先生にOCTAVE Induction 1/2の臨床成績をシチニブの作用機序について長坂先生、ご紹介いただけますか。

ご紹介いただけますか。

長坂 トファシチニブは、既存の生物学的製剤とは異なり、

長坂 OCTAVE Induction 1/2は、中等症から重症のUC細胞内に存在するJAKを選択的に阻害することで、サイトカ患者を対象に、トファシチニブの寛解導入療法における有効

インの産生を抑制するJAK阻害剤です。UCでは、腸管粘膜性と安 全 性を検 討した試 験です。本 試 験の主 要 評 価 項目の免疫担当細胞が活性化され、炎症性サイトカインが産生である8週時の寛解率は、OCTAVE Induction1では、トファされます。JAKは、炎 症性サイトカインにより活 性化され、シチニブ 10 m g 1日 2 回 群 18 . 5 ％ 、プラセボ 群 8 . 2％、活性化したJAKはSTATをリン酸化します。その後、STATはOCTAVE Induction 2では、それぞれ16.6％、3.6％と、両二量体を形成し、核内に移行してサイトカインの産生を促進試験ともプラセボ 群に対する10mg1日2回群の優越性がOCTAVE Induction 1（国内データを含む海外データ）

2

（ 図2）
。
OCTAVE Induction 2；p＜0.001、CMHχ 検定）

IL- 5、IFN -γなど、さまざまなサイトカインの産生を抑制しまた、副 次 評 価 項目の粘 膜 治 癒 率と臨 床 反 応 率は、プラます。また、
JAK Pathwayの活性化はTNFを介さないため、セボ群と比べてトファシチニブ群で有意に高値でした（それ

トファシチニブは作用機 序の観点からTNF阻害剤無 効 例。部分Mayoスコア
ぞれ p＜0.001、
p＜0.0001、CMHχ2 検定）に対しても有効だと考えられます。

のベースラインからの平均変化量についても、
トファシチニブ
群では、投与開始 2週後にプラセボ群と比べて有意に低下
し、8 週 時までプラセボ 群と比べて低 値 で 推 移しました

80
＊＊＊＊

59.9

60

40

＊＊＊

31.3

＊＊＊＊

55.0

32.8

中央読影機関による読影＊＊p＜0.01＊＊＊p＜0.001＊＊＊＊p＜0.0001（vs. プラセボ群）
CMHχ2 検定
FAS、NRI■ プラセボ群■トファシチニブ10mg1日2回群

＊＊＊

28.4

＊＊

18.5

20

28.6

＊＊＊

16.6

15.6

8.2

「寛 解」の定義
Mayoスコアが2点以下で、個々のサブ
スコアが1点以下、直腸出血サブスコア
が0点の場合

11.6

3.6

0
評価対象例数 122

476

寛解率

122

476

粘膜治癒率

122

476

112

臨床反応率

429

寛解率

112

429

粘膜治癒率

112

429

臨床反応率

p値は、TNF阻害剤の前治療歴の有無、
ベースライン時のステロイド使用の有無及び地域に基づき層別したCMHχ2 検定に基づく。

プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較検証試 験
試 験 デ ザ イ ン：第Ⅲ相、多施設共同、
目
的 ：中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者を対象とした、寛解導入療法におけるトファシチニブ10mg1日2回のプラセボに対する有効性の検証及び安全性の検討
アザチオプリン又は6-MP、あるいはTNF阻害剤）の少なくとも1つに対して効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の対
象 ：前治療（ステロイドの経口剤又は注射剤、活動期にある潰瘍性大腸炎患者1139例（1094試験：日本人62例を含む598例、1095試験：541例）
プラセボの2 群に4：1の割合で無作為に割り付け、1日2回最長 9週間経口投与した。
方
法 ：トファシチニブ 10mg、主 要 評 価 項 目：8週時に寛解を達成した被験者の割合
重要な副次評価項目：8週時に粘膜治癒を達成した被験者の割合
その他の副次評価項目：8週時に臨床反応を達成した被験者の割合、2・4・8 週時における部分 Mayoスコア及びベースラインからの変化量の推移等
解 析 計 画 ：12頁を参照
安

（図3）
。

OCTAVE Induction 2（海外データ）（%）
100

検 証 され ました（ O C T A V E I n d u c t i o n 1；p＜0 . 0 1 、リーに結 合して JAK Pathway を阻 害することで、IL - 2 、寛解導入療法におけるトファシチニブの有効性■ 8週時における寛解率（主要評価項目）、粘膜治癒 率（重要な副次評 価項目）、
臨床反応率（その他の副次評価項目）（ 国内データ及び 海外データ）

患 者の 割 合

吉村 UCの寛解導入療法においては早期の寛解導入が重します。
トファシチニブは、JAK1、JAK2 などのJAKファミ

図2 トファシチニブによる寛解導入療法の有効性（OCTAVE Induction 1/2）

6）
,7）

全

性：

OCTAVE Induction 1

全集団

すべての有害事象

73（59.8）

9（69.2）

トファシチニブ
10mg1日2回（N=49）
27（55.1）

重篤な有害事象

5
（4.1）

16
（3.4）

0

2
（4.1）

有害 事象による中止

2
（1.6）

18
（3.8）

0

1
（2.0）

0

※
1
（0.2）

0

0

吉村 OCTAVE 臨 床 試 験プログラムは、トファシチニブの
図3

プラセボ（N=122）部分 Mayoスコアのベースラインからの平 均変化量の推移（その他の副 次 評 価 項目）
OCTAVE Induction 1（国内データを含む海外データ）

OCTAVE Induction 2（海外データ）

投与期間
ベースライン

2

4

投与期間
8 （週）

ベースライン

2

4

8 （週）

ベースラインからの平 均変 化 量

0

死

亡

プラセボ
（N=13）※ 大動脈解離による死亡が報告されたが、本剤と関連なしと判断された。

発現例数（％）

因果関係を問わない主な有害事象は、
トファシチニブ 10mg1日2回群では頭痛37例（7.8％）、鼻咽頭炎34例（7.1％）、腹痛16例（3.4％）等、
プラセボ群では鼻咽頭炎9 例（7.4％）、頭痛8 例（6.6％）、貧血6 例（4.9％）、関節痛6 例（4.9％）
等であった。
重篤な有害事象は、
プラセボ群122例中5例（4.1%）（潰瘍性大腸炎2例、外陰嚢胞、動物咬傷及び肺塞栓症各1例）
で、トファシチニブ 10mg1日2 回群476例中16 例（3.4%）（潰瘍性大腸炎4 例、外耳炎、倦怠感、急性冠動脈症候群 等各1例）であった。有害事象による中止は、
プラセボ群122例中2例（1.6%）（肝酵素上昇、潰瘍性大腸炎各1例）、
トファシチニブ 10mg1日2回
群476例中18例（3.8%）（潰瘍性大腸炎 8 例、リンパ球 減少症、腸管穿孔、上腹部痛等各1例）であった。本試験期間中に、トファシチニブ10mg1日2回群で1例の大動脈解離による死亡が報告されたが、本剤と関連なしと判断された。

­ 0.5
­ 1.0

OCTAVE Induction 2

プラセボ（N=122）

トファシチニブ10mg1日2回（N=429）すべての有害事象

59（52.7）

232（54.1）

重篤な有害事象

9
（8.0）

18
（4.2）

有害 事象による中止

8
（7.1）

17
（4.0）

0

0

­ 1.5
­ 2.0

＊＊＊＊

＊＊＊＊

­ 2.5

死

＊＊＊＊

＊＊＊＊

­ 3.0

＊＊＊＊

＊＊＊＊

­ 3.5
評価対象例数
122

121

117

118

112

107

102

98

トファシチニブ 476
10mg1日2回群

464

460

448

429

418

411

400

プラセボ群

＊＊＊＊p＜0.0001（vs. プラセボ群）
線形混合効果モデル
FAS、
観測データ
最小二乗平均値 標準誤差＊＊＊＊p＜0.0001（vs. プラセボ群）
線形混合効果モデル
FAS、
観測データ
最小二乗平均値 標準誤差

ファイザー（株）社内資料：第Ⅲ相国際共同寛解導入試験（A3921094試験）（ 承認時評価資料）
ファイザー（株）社内資料：外国第Ⅲ相二重盲検比較試験（A3921095試験）（ 承認時評価資料）

4

日本人集団
トファシチニブ
10mg1日2回（N=476）269（56.5）

亡

発現例数（％）

因果関係を問わない主な有害事象は、
トファシチニブ10mg1日2回群では頭痛33例（7.7％）、鼻咽頭炎21例（4.9％）、
ざ瘡15例（3.5％）等、
プラセボ 群では頭痛9 例（8.0％）、腹痛6例（5.4％）、潰瘍性大腸炎6例（5.4％）、関節痛 6例（5.4％）等であった。
重篤な有害事象は、
プラセボ群112例中9 例（8.0%）（潰瘍性大腸炎4例、貧血、痔瘻、脱水等各1例）、
トファシチニブ10mg1日2回群429例中18例（4.2%）（ 潰瘍性大腸炎9例、無力症、
うっ血性心不全、悪寒等各1例）であった。有害事象による中止は、
プラセボ群112例中8例（7.1%）（ 潰瘍性大腸炎6例、腸管穿孔、無力症・胸痛・血中CK増 加・労作 性呼吸困難各1例）、
トファシチニブ10mg1日2回群 429例中17例（4.0%）（潰瘍性大腸炎8例、貧血、
うっ血性心不全、無力症等各1例）であった。本試験期間中において死 亡 例の報告はなかった。
ファイザー（株）社内資料：第Ⅲ相国際共同寛解導入試験（A3921094 試験）［ L20180327027］（ 承認時評価資料）
ファイザー（株）社内資料：外国第Ⅲ相二重盲検比較試験（A3921095 試験）［L20180327028］（ 承認時評価資料）承認された用法及び用量
潰瘍性大腸炎 導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回 8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8 週間投与することができる。維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が 減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害剤無効例等）では、1回10mgを1日2回投与することができる。

5粘膜治 癒率とステロイドフリー寛解率についても、
プラセボ

前治療歴の有無にかかわらず、
トファシチニブ5mg1日2回投与することが治療選択肢になり得ることが 示されました。

群と比べてトファシチニブ 群で有 意に高 値 を示しました

群、10mg1日2回群のいずれもプラセボ群に対して有意に次に、OCTAVE Sustainでトファシチニブ5mg1日2回に（図4）。52週時の寛解率、粘 膜治癒率、ステロイドフリー寛高いことが示されました（前治療歴有り；それぞれ p＜0.05、減 量（ 以 下 、I n d 10 m g / S u s 5 m g ）又はプラセボ 投 与

吉村 トファシ チ ニブ を 維 持 療 法 で使用したOCTAVE

解率は、
トファシチニブの臨床試験プログラムの中でも最もp＜0.0001、前治療歴無し；それぞれp＜0.0001、
p＜0.0001、（以下、Ind 10mg/Sus プラセボ）により再燃し、OCTAVE

Sustainの結果はいかがでしょうか。

注目すべきデータだと考えています。本 試 験の結 果からト

（図5）。
また、TNF 阻害剤の無効の有無別でCMHχ2 検定）

Openに参加した患者集団の結果を紹介します。本集団に長坂 OCTAVE Sustainは、OCTAVE Induction 1/2でファシチニブは寛解導入療法だけでなく維持療法にも使用は、TNF阻害剤の無効有りのグループの52週時の寛解率

おけるトファシチニブ投与開始8週後の寛解率は、
トファシ

臨床的寛解が得られた患者（レスポンダー）を対象に維持できる薬剤であることが示されました。

において、トファシチニブ5mg1日2回群、10mg1日2回群のチニブ10mg1日2回（Ind 10mg/Sus 5mg）群 34.5%、
トファ療法におけるトファシチニブの有効性と安全性を検討した

吉村 UCの難 治 症 例においてはこれまで、T N F 阻 害 剤がいずれもプラセボ群に対して有意に高いことが示されていシチニブ10mg1日2回（Ind 10mg/Sus プラセボ）群40.4%、

試験です。主要評価項目の52週時の寛解率は、
トファシチ

治 療選択肢の一つとなっていましたが、このTNF阻害剤に。
ます（それぞれp＜0.05、p＜0.0001、CMHχ2 検定）

臨 床反応 率は、それぞれ58.6％、75.8％でした。本結果をニブ5mg1日2回群34.3％、トファシチニブ10mg1日2回群よる治療歴の有無とトファシチニブの寛解率についてはいか踏まえると、
トファシチニブによる寛 解 維 持 療 法で減量又は40.6％、
プラセボ群11.1％と、プラセボ群に対するトファシチがでしょうか。

中止し、その後再燃した場合は、トファシチニブの10mg1日

ニブ群の優 越 性が検 証されました（いずれもp＜0.0001、

長坂 52週時の寛解率を、TNF阻 害 剤による前 治 療 歴の

（ 図4）。また、重 要な 副 次 評 価 項目である
CMHχ2 検定）

有 無でサブグループ別に検討した結果、TNF阻害剤による維持療法におけるトファシチニブの有効性

2回への増量又は再 開も選 択 肢になることが 明らかになり

第Ⅲ相長期非盲検試験OCTAVE
第Ⅲ相長期非盲検試験OCTATAVE Openの有効性
Openの有効性ました。
吉村 続いて、長期投与試 験であるOCTAVE Openの結果

図4 トファシチニブによる維持 療法の有効性（OCTAVE Sustain）

について石田先生、ご紹介いただけますか。

■ 52週時における寛解率（主要評価項目）、粘膜治癒率（重要な副次評価項目）及びベースライン時寛解例での持続的ステロイドフリー寛解率（重要な副次評価項目、サブグループ解析）（ 国内データを含む海外データ）

石田 OCTAVE Openは、トファシチニブ5mg1日2回又はトファシチニブの有効性に関する考察

10mg1日2回を長期投与した時の安全性、忍容性、有効性

（%）
100

中央読影機関による読影＊＊＊＊p＜0.0001（vs. プラセボ群）
CMHχ2 検定
FAS、
NRI

80

患 者の 割 合

60
＊＊＊＊

＊＊＊＊
＊＊＊＊
＊＊＊＊

40

40.6

＊＊＊＊

＊＊＊＊

37.4

34.3

20

47.3

45.7
35.4

「持続的ステロイドフリー寛解」の定義
24 週 及び 52 週の 両 時 点 にお いて、ステロイドの投与を行うことなく※寛解（ M a y oスコアが 2 点 以 下で、個々のサブスコアが1点以下、直腸出血サブスコアが 0点）を維持した場合

13.1

11.1

■ プラセボ群■トファシチニブ5mg1日2回群■トファシチニブ10mg1日2回群

5.1

を 検 討した 第Ⅲ相 長 期 非 盲 検 試 験 です。本 試 験 には、

吉村 トファシチニブが発売されてから1年半以上経過しま

OCTAVE Induction 1/2のノンレスポンダー、OCTAVE

したが、先生方のご施設でのトファシチニブの使用状 況をInduction 1/2のレスポンダーで OCTAVE Sustainに参加

教えていただけますか。

した患者が含まれています。

長坂 当院ではこれまで18 例にトファシチニブを投与しま

まずOCTAVE Induction 1/2のノンレスポンダーでは、した。
トファシチニブは経口薬ですが、寛解導入療法、寛解

OCTAVE Openでトファシチニブ10mg1日2回 投与したと維持 療法の両方に使用できることを実感しています。

ころ、8週後に14.3%の患者が寛解を達成し、臨床反応率は

吉村 トファシチニブを投与した患者はTNF阻害剤無効例

52.9％でした。本結果からトファシチニブを8週投与して臨床が中心でしょうか。

的 寛 解が得られなかった患 者においても、
さらに8 週 継 続※ 両評価時点の前4 週間以上

0
評価対象例数

198

198

197

198

寛解率

198

197

粘膜治癒率

59

65

55

図5

（%）
70

p値は、寛解導入試験における投与の割り付けに基づいて層別したCMHχ2 検定に基づく。52週時における寛解率及び粘膜治癒率はベースライン時の寛解の有無も層別因子に含める。

全

性：

プラセボ
（N=198）すべての有害事象
重篤な有害事象
有害 事象による中止
死 亡149（75.3）
13（6.6）
37（18.7）
0全集団
トファシチニブ
5mg1日2回（N=198）143（72.2）
10
（5.1）
18
（9.1）
0

トファシチニブ
10mg1日2回（N=196）156（79.6）
11
（5.6）
19
（9.7）
0

プラセボ
（N=11）
8（72.7）
2（18.2）
4（36.4）
0

日本人集団
トファシチニブ
5mg1日2回（N=16）
14（87.5）
0
4（25.0）
0

＊＊＊＊

50
＊＊＊＊

トファシチニブ
10mg1日2回（N=12）
12
（100）
0
0
0

因果関係を問わない主な有害事象は、
トファシチニブ 5mg1日2回群では潰瘍性大腸炎36例（18.2％）、鼻咽頭炎19例（9.6％）、関節痛17例（8.6％）、頭痛17例（8.6％）等、
トファシチニブ
10mg1日2回群では潰瘍性大腸炎29例（14.8％）、鼻咽頭炎27例（13.8％）、関節痛17例（8.7％）等、
プラセボ群では潰瘍性大腸炎71例（35.9％）、関節痛19例（9.6％）、頭痛12例（6.1％）
等であった。
重篤な有害事象は、
プラセボ群198例中13例（6.6%）（潰瘍性大腸炎7例、倦怠感、潰瘍性大腸炎・皮下組織膿瘍、膵炎等各1例）、
トファシチニブ 5mg1日2回群198例中10例（5.1%）（潰瘍性大腸炎2例、扁桃周囲膿瘍、脊椎すべり症、下肢骨折等各1例）、
トファシチニブ 10mg1日2回群196例中11例（5.6%）（下痢、ボーエン病・皮膚有棘細胞癌、細菌性下痢等各1例）であった。有害事象による中止は、プラセボ 群198例中37例（18.7%）（潰瘍性大腸炎30例、関節痛・筋肉痛、関節痛、血中CK増加等各1例）、
トファシチニブ 5mg1日2回群198例中18例（9.1%）（潰瘍性大腸炎13例、皮膚炎、扁桃周囲膿瘍、尿路感染等各1例）、
トファシチニブ 10mg1日2回群196例中19例（9.7％）（潰瘍性大腸炎10例、皮膚有棘細胞癌、細菌性下痢、出血性卒中等各1例）
であった。本試験期間中において死亡例の報告はなかった。
ファイザー（株）社内資料：第Ⅲ相国際共同寛解維持試験（A3921096 試験）［ L20180327029］（ 承認時評価資料）

44.8

40.7

＊＊＊＊

40

36.6
中央読影機関による読影＊p＜0.05＊＊＊＊p＜0.0001（vs. プラセボ群）
CMHχ2 検定
FAS、NRI＊30

発現例数（％）

6

60

寛解率

試 験 デ ザ イ ン：第Ⅲ相、多施設共同、
プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較検証試 験目
的 ：潰瘍性大腸炎患者を対象とした、寛解維持療法におけるトファシチニブ5mg1日2回及び10mg1日2回のプラセボに対する有効性の検証及び安全性の検討
対象 ：先行する第Ⅲ相寛解導入試験 OCTAVE Induction 1（1094試験）又はOCTAVE Induction 2（1095試 験）のいずれかを完了し、臨床反応が認められた潰瘍性大腸炎
患者593例（日本人39例を含む）
トファシチニブ10mg、プラセボの3 群に1：1：1の割合で無作為に割り付け、1日2回最長53週間経口投与した。
方
法 ：トファシチニブ 5mg、主 要 評 価 項 目：52週時に寛解を達成した被験者の割合
重要な副次評価項目：52週時に粘膜治癒を達成した被験者の割合、本試 験のベースライン時に寛解を示した被験者のうち、24週時及び52週時の両時点においてステロイドの投与を行う
ことなく寛解を維持した（持続的ステロイドフリー寛解）割合
解 析 計 画 ：12頁を参照
安

TNF阻害剤の前治療歴の有無別の52週時の寛解率（主要評 価項目のサブグル ープ解 析）（OCTAVE Sustain）

持続的ステロイドフリー寛解率

26.7

20

12.0

10.4

■ プラセボ群■トファシチニブ5mg1日2回群■トファシチニブ10mg1日2回群10

a.寛解導入試験のベースライン時のデータに基づく。

0
評価対象例数

92

90
あり

101

106

108
なし

96

TNF阻害剤による前治療歴 a
ファイザー（株）社内資料：第Ⅲ相国際共同寛解維持試験（A3921096試験）（ 承認時評価資料）承認された用法及び用量
潰瘍性大腸炎 導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回 8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8 週間投与することができる。維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が 減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害剤無効例等）では、1回10mgを1日2回投与することができる。

7

長坂 TNF阻害剤無効例が多いですが、TNF阻害剤ナイー

Maintenanceコホートに加えてOCTAVE Open に参加

コホートのトファシチニブ全 用 量 群における悪 性 腫 瘍の内服を中止するよう指導しています。

ブ 例にも投与した経験があります。重症でしたが、入院をした患者が解析対象として含まれています。

発 現 率 は0.50/100人・年でした。なお、悪性腫瘍が認めら

長坂 当院ではトファシチニブを投与した高齢者で帯状 疱疹れた9例は、全例がOCTAVE Openでトファシチニブ10mgを経験しました。高齢者にトファシチニブを投与する際は、希望されなかったため、トファシチニブで治 療を行いました。

ここでは、Maintenanceコホートとトファシチニブを投与

トファシチニブ 投与 後 症 状は改 善し、入 院を回 避できました全患者を含 むOverallコホートの結果を紹介します。

を1日2回投与した患者でした。

インフォームドコンセントを十 分に行ったうえで、高用量をした。

因果関係を問わない有害事象の発現率は、Maintenance吉村 帯 状 疱 疹の発 現 率について、投 与 期 間や投与量、避け、経過をみて投与量を調整しております。

石田 当クリニックでは約20例のUC患者にトファシチニブ

コホートでは、トファシチニブ5mg1日2回群 72.2％、トファ

患者背景による違いはありますか。

吉村 帯状疱疹が発現した場合、どのように対処するのがを使用し、そのうち約 8割がT N F 阻害剤無効例です。

シチニブ10mg1日2回群 79.6％、プラセボ群 75.3％で、重篤

長坂 トファシチニブの投 与 期 間と帯 状 疱 疹の発 現 率のよいでしょうか。

吉村 当院でもステロイド抵 抗 性のTNF 阻 害 剤ナイーブ

な有害事象は、それぞれ5.1％、5.6％、6.6％に認められまし

関係が検討されましたが、両者に明らかな関係性は認めら

長坂 帯状疱疹は、皮膚科で適切な治療を行えば、早期に例に 本 人の希 望もありトファシチニブを投 与したところ、た（図4）。Overallコホートのトファシチニブ全用量群では、れませんでした。
しかし、Maintenanceコホートのトファシチ

治 癒する患者もいますが、神経 症状が発現し、長期間症状

OCTAVE Induction 1/2（寛解導入）試 験の結果と同様、因果関係を問わない有害事象の発現率は81.2％で、重 篤

ニブ群の帯 状疱疹の発現率（図7）をみると、用量依存的にが 持続 することもあります。トファシチニブ投 与中に帯 状投与開始 2週目に部分 Mayoスコアの改善がみられ寛解にな有害事象は12.9％に認められました。

増加する傾向が認められました。また、患者背景別のサブグ

疱 疹の徴候や症状が認められた場合は中止を検討します

ループ解析では、帯状疱疹の発現率は、高齢（65歳以上）が、この薬剤は経口の低分子化合物のため中止しても再度と日本人を含むアジア人で高いことが明らかになりました。

使用できるというメリットがあります。また、
トファシチニブに至った症例を経 験しました。

よる帯状 疱疹の発現率は用量依存性が示 唆されています

重篤な感染症や帯状 疱疹の発 現率ので、特に高 齢 者では、早い 段 階 で 維 持用量に減 量する

トファシチニブの安全性の併合解析
吉村 本併合解析では、重篤な感染症や帯状疱疹の発現ことが重要と考えています。

帯状 疱疹の対処法

吉村 トファシチニブの安全性については、複数の臨床試験率などが検討されていますが、その結果を教えてください。

から試 験デザイン、対 象 集 団 、投 与 期 間に基づき3つの長坂 Maintenanceコホートでは、重篤な感染症の発現

吉村 先生方のご施設で帯状疱疹を発現した患者はいま帯状疱疹が2例に認められ、いずれも50歳以上の中高年で、コホートが 作 成され、併 合 解 析が 実 施されました。この率は、トファシチニブ5mg1日2回群1.35/100人・年、
トファ

すか。

10mg1日2 回投与を８週間以上継続している症例でした。

詳 細について、長 坂先生にご紹介いただけますか。

シチニブ 10 m g1日2 回 群 0 . 6 4/10 0人・年 、
プラセボ 群石田 当クリニックでは、今のところ帯 状 疱 疹を発 現した

特に高 齢 者では帯 状 疱 疹に注 意することが重 要ですが、

長 坂 トファ シ チ ニ ブ の 安 全 性 の 併 合 解 析 で は 、

10）。帯 状 疱 疹 の 発 現 率 は、
1.94/100人・年でした（ 図 6 ）症 例は経 験していません。口唇ヘルペスも認められていま

適正使用を心 がければ、帯状疱疹を過度に心配する必要

Inductionコホートに、第Ⅱ相 寛 解 導 入 試 験（1063試験）

それぞれ2.05/100人・年、6.64/100人・年、0.97/100人・せんが、
帯 状 疱 疹には十 分注意し、少しでも症状 があればはないと考えています。

吉村 私も帯状疱疹を1例経験しています。院内全体では10）

及びOCTAVE Induction 1/ 2、Maintenanceコホートに年と報 告されています（図 7） 。また、非 黒 色 腫 皮 膚 癌

OCTAVE Sustain、OverallコホートにInductionコホート、を除く悪 性 腫 瘍 が 1,12 3 例中 9 例に認められ 、Overall

図7

帯状疱疹の発現率
Maintenanceコホート（第Ⅲ相寛解維持試験）

図6

重篤な感染症の発現率

Overallコホート（第Ⅱ相、第Ⅲ相試験及び長期投与試験＊）（/100人・年）

Maintenanceコホート（第Ⅲ相寛解維持試験）（/100人・年）
8

14Overallコホート（第Ⅱ相、第Ⅲ相試験及び長期投与試験＊）

95％信頼区間

95％信頼区間12
95％信頼区間

95％信頼区間

10

発現 率

6

8

6.64

6

発現 率

4.38

4

4.33

4.03

4.40

4

2.05

2

0.97
0
2

2.05

1.94

2.08

2.05

1.35
0.64

198
5mg
1日2回

196
10mg
1日2回

394
合計

198
プラセボ

198
5mg
1日2回

196
10mg
1日2回

394
合計

1156
トファシチ二ブ
全用量群

172
5mg
1日2回

984
10mg
1日2回
トファシチ二ブ
主要用量＊ データカットオフ：2016年7月8日

ファイザー（株）社内資料：臨床試験における重篤な感染 症、帯状疱疹、
日和見感染の要約（承認時評価資料）

1156
トファシチ二ブ
全用量群

172
5mg
1日2回

984
10mg
1日2回
トファシチ二ブ
主要用量

トファシチ二ブ＊ データカットオフ：2016年7月8日

トファシチ二ブ

8

198
プラセボ

0.98

0
評価対象例数評価対象例数「帯状疱疹」
は日和見感染と判定されなかった事象を含むすべての帯状疱疹。
発現率（100人・年あたりの発現例数）の算出には最終投与後28日以内に認められた事象を含めた。

ファイザー（株）社内資料：臨床試験における重篤な感染症、帯状疱疹、
日和見感染の要約（承認時評価資料）承認された用法及び用量
潰瘍性大腸炎 導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回 8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8 週間投与することができる。維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が 減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害剤無効例等）では、1回10mgを1日2回投与することができる。

9

肝炎や結核の検査を行わずに投与するなど、安易な使用は

トファシチニブを検討することが多いです。

避けるべきです。生 物 学 的 製 剤と同 様に事 前のスクリー

長坂 TNF 阻 害 剤 無 効 例では、クラススイッチしても十分ニングをきちんと行い、慎重に使用するべきではないかと思な治 療効果が 得られない場合がありますから、作用機序が吉村 トファシチニブを適正に使用するために用法及び用量います。

異なるトファシチニブの投与を検討します。トファシチニブ

吉村 本邦のUC 患者は今日20万人を超えており、IBDのを紹介していただけますか。

吉村 そうですね。
トファシチニブの投与前は、B型肝炎検査は、血中濃 度の測 定が不要なため、我々医療者にとっても非 専 門 医や 開 業 医の先 生 方 が UC患 者を診る機 会 が 今

石田 トファシチニブは、通 常 導 入 療 法で1回10mgを1日と胸部レントゲン検査、Ｔスポット検査 は必ず行い、適正

利 便 性 が 高く今 後も使 用する機 会は増えると思います。

後さらに増えることが予想されます。本日の座 談 会の内容

2回8週間経口投与し、効果不十分な場合は、さらに同用量使用を心がけることが重要です。

特に慢性持続や再燃 寛解を繰り返すUC患者が良い適応を踏まえてトファシチニブの適正使用を心がけることで UC

かと思います。

患者の寛解導入率・維持率、手術回避 率のさらなる向上

UC患者におけるトファシチニブの適正使用

お わりにを8 週 間 継 続 投 与します。維 持 療 法に用いる場 合 は、1回

トファシチニブ投与後に気をつけることはありますか。

5mgを1日2回経口投与し、効果減弱が認められた場合は、

石田 経口薬は服薬アドヒアランスの維持に努めることも吉村 注 射 薬 は、投 与 前に薬 剤の 準 備 や患 者への 教 育が 期待できるかと思います。本日はどうもありがとうござい1回10mgの1日2回投与に増量できます。また、TNF阻害剤

重要です。トファシチニブ導入当初はきちんと服薬し、寛解

指 導が 必 要ですが 、経口薬は感 染 症やＢ型 肝 炎の検 査ました。

無効例など難治症例の場合は、維持治療として1回10mgを達成できましたが、その後再燃した患者がいました。本人など、事前に適切な検査を実施していれば、当日から処方を1日2回 投与することができます（図8）。

に服薬の有無を確認したところ、多忙で服薬できていなかっできます。当院でも利便性の高さから、ステロイド依存性や吉村 投与量の調整はどのように行っていますか。

たことが判明しました。本症例では、再燃の原因がアドヒア

抵抗性の 難 治 中等 症 例では 今日、初回治療からトファシ

石田 当クリニックでは、患者の病態や臨床症状、
これまでランスの低下であったため、改めて服薬指導を行い、トファシ

チニブを検討しています。

の治療経過を考慮して投与量を調整し、8週で治療効果がチニブ10mg1日2回で再開した結果 症状が改善しました。

入院が必要な重症例でも経口薬を希望する患者は少な得られた患者は減量しますが、TNF阻害剤無効例などの経口薬では手帳などを活用して、
服 薬アドヒアランスを維 持・くないと思いますが、先生方のご施設ではいかがでしょうか。

3.Ungaro, R. et al.：Lancet 389（10080）：1756, 2017

難治例では10mg1日2 回投与を継続することもあります。

管 理することも重要だと思います。

長坂 難治性で重症 UCの入院患者に手術 前の最後の薬

4.Darr, U. et al.：Curr Treat Options Gastroenterol 15（1）
：116,
2017

また、
トファシチニブは抗 薬 物 抗 体 産 生の可能性が少ない物療法としてトファシチニブを投与したところ、手術が不要に

5.Bouguen, G. et al.: Inﬂamm Bowel Dis 20（2）: 231,2014

ので、長期に寛解した症例には一度中断して、症 状 が悪化なり退院できましたので重症例にも効果が期待できます。

6.ファイザ ー（ 株 ）社 内 資 料：第 Ⅲ 相 国 際 共 同 寛 解 導 入 試 験（A3921094試 験）（ 承認時評価資料）

したら再 投与も検討できます。

トファシチニブが 適応となる患者像

長坂 当院でも本人の希望でトファシチニブの投与を中止

また、入院が必要な中等症から重症例で、入院を希望されない患者にも有用と考えます。

したところ、再燃してしまい、再投与した経験がありますが、

吉村 トファシチニブが適応となる患者像について教えて石田 私も中等症から重症の若年例で入院を希望しない再投与でも治 療効果を実感しています。

ください。

患者は、まずはトファシチニブの投与を検 討します。また、

吉村 トファシチニブ 投与に際して注 意 すべきことはあり

石田 働き盛りの方など、受診時間の確保が困難な患者、トファシチニブ は、経 口 薬で 半 減 期 が 短いため、手 術 のますか。

注 射 治 療が苦 手な患 者には、トファシチニブが 有用です。

可能 性のある患者でも重要な 治 療 選 択 肢になると考えて

石田 経口薬のため相互作用があるので、併用 薬の確認

また、当クリニックでは、作用 機 序も考慮して適 切 な治 療

います。

（一 部の抗生剤、降圧 剤、抗てんかん薬など）が 必要です。

薬を選択しており、TNF 阻 害 剤 無 効 例では、患者のライフ

長坂 トファシチニブは経口薬で利便性が高いですが、B型

スタイルや希望 を考慮したうえで、まず作用機 序が異 なる

参考文献
1. 厚生労働省：2012年度臨床調査個人表電子化データ集計資料
2.“潰瘍性大腸炎”一目でわかる IBD 炎症性腸疾患を診察されている先生方へ 第2版「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（鈴木班）：2, 2015

7.ファイザ ー（ 株 ）社 内 資 料：外 国 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験（A3921095試 験）（ 承認時評価資料）
8.ファイザ ー（ 株 ）社 内 資 料：第 Ⅲ 相 国 際 共 同 寛 解 維 持 試 験（A3921096試 験）（ 承認時評価資料）
9.ファイザー（株）社内資料：第Ⅲ相長期非盲検試験（A3921139
試 験）（ 承認時評価資料）
10.ファイザ ー（株）社 内 資 料：臨 床 試 験における重 篤 な 感 染 症 、帯状疱疹、日和見感染の要約（承 認時 評価資料）

図8 トファシチニブの用法及び 用量（潰 瘍性大 腸炎）
通常

効果不十分な 場合

導 入療 法

＋
朝2錠

＋
夕2錠

朝2錠

夕2錠

8週間

8週間

1回10mgを1日2回 8週間経口投与する。

さらに8週間投与することができる。

維持療法

通常

＋
朝1錠

難治性＊の場合

効果が 減弱した場合＋
夕1錠

1回 5mgを1日2回経口投与する。

朝2錠＊ TNF阻害剤無効例など＋
夕2錠

1回10mgの1日2回投与に増量することができる。

朝2錠

夕2錠

1回10mgを1日2回 投与することができる。

承認された用法及び用量
潰瘍性大腸炎 導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回 8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8 週間投与することができる。維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が 減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害剤無効例等）では、1回10mgを1日2回投与することができる。

1011

各 試 験の解 析計画
OCTAVE Induction 1&2（1094/1095 試験）ないとする仮説が有意水準 0.025で棄却された場合、ベースラ

主要目的は、寛解導入療法におけるトファシチニブの有効性を検証

インで寛解が認められた被験者における持続的ステロイドフリー

することであった。試験全体としての第1種の過誤確率を制御する

寛解率に関してトファシチニブ10mg1日2回群とプラセボ群の間ため、固定順序法を用いた。初めに、主要評価項目についてトファシ

で差がないとする仮説を有意水準 0.025で検定する。トファシチ

チニブ10mg1日2回群とプラセボ群の間で治療効果に差がないとニブ10mg1日2回群に関するこれら3つの仮説がすべて棄却されする帰無仮説に対して両側有意水準 0.05で検定を実施した。
そのた場合、52週の時点でトファシチニブ5mg1日2回群とプラセボ群

結果が有意である場合に、次に重要な副次評価項目についてトファの寛 解 率に差がないという仮説を有意水準 0.05に更新する。

シチニブ10mg1日2回群とプラセボ群の間で治療効果に差がない

そしてトファシチニブ5mg1日2 回 群に関する仮 説を有 意 水 準とする帰無仮説に対して有意水準 0.05で検定を実施した。主要評

0.05で（1）寛解率（2）粘膜治癒率（3）ベースラインで寛解が価項目の結果が有意であった場合に限り、重要な副次評価項目の認められた被験者における持続的ステロイドフリー寛解率の順序

統計的有意性を主張できることとした。その他の有効性評価項目で検定する。
これらの検定のいずれかの時点で仮説が棄却されはすべて、多重比較に対する調整を行わず、有意水準 0.05で評価なかった場合、残りの検定は実施しない。

した。実薬群とプラセボ群の主要評価項目を、TNF 阻害剤の前治

その他の評価項目については、
すべて有意水準 0.05で検定を実施

療歴、ベースライン時のステロイド使用状況及び地域に基づき層別するが、多重比較の調整は行 わなかった。実薬群とプラセボ 群のしたCochran-Mantel Haenszel（CMH）
χ２検定を用いて投与群

主要評価項目を、寛解導入試験での割り付け治療群及びベース間の比較を行った。実薬群とプラセボ群の投与8週目に寛解を達成

ラインでの寛解状況によって層別したCochran-Mantel Haenszel

した被験者の割合の差とその95％信頼区間を正規近似を用いて（CMH）
χ2 検定を用いて各 実 薬 群とプラセボ 群との 投与群間の示した。
また、治験実施計画書・統計解析計画書で計画した解析比較を行った。各実薬群とプラセボ群の52週時に寛解を達成したに加えて、TNF阻害剤の使用状況に基づく部 分 集 団 及び日本 人

被 験 者の割 合の差とその 95％信 頼 区 間を正 規 近 似を用いて示＊部分集団 についての解析を実施し、国内承認審査の過程で評 価した。
また、24週及び52週におけるMayoスコアのベースラインからを受けた。

の変化 量について、投 与 群 、ベースライン時の Mayoスコア、来 院＊A3921094 試験のみ時、導入試験での割り付け投与群、投与群と来院時の交互作用を
固 定 効果 、被 験 者を変 量 効 果とする線 形 混 合効 果モデルで解析

OCTAVE Sustain（1096 試験）した。また、治験実施計画書・統計解析計画書で計画した解析に主要目的は、
寛解維持療法におけるトファシチニブの有効性を検証

加えて、TNF阻害剤の使用状況に基づく部分集団及び日本人部 分することであった。第1種の過誤確率を0.05に制御するため、逐次的集 団についての 解 析を実 施し 、国 内 承 認 審 査の過 程で 評 価 をに仮説を棄却していくBonferroni 法に基づく多重比較を行った。

受けた。

初めに、52週の時点でトファシチニブ10mg1日2回群とプラセボ群の寛 解 率に差はないとする帰 無 仮 説に対して、有 意 水 準 0.05で

OCTAVE Open（1139 試験）

検定を実施した。
その結果が有意でない場合、さらなる検定は実

主 要目的 は、トファシチニブの長 期 投 与の安 全 性 及び忍容性を施しなかった。結果が有意である場合は、以下に示す2 段階に分け評価することであった。
すべての安全性及び有効性データについてた検定を実施した。

記 述 統 計 量により要約した。本 治 験 のベースライン時 の状 態 に● トファシチニブ 5mg1日2回群とプラセボ群の寛解率に差がない

基づいて、以下の4つのサブグループ別に要約した。

とする帰無仮説が有意水準 0.025で棄却された場合、
トファシチ

1.Mayoスコアの合計が2点以下であり、個々のサブスコアが 1点

ニブ5mg1日2回群に関する残りの2つの仮説を有意水準 0.025

を超えておらず、直 腸 出 血サブスコアが 0点である場 合としてで順に検定する。
すなわち、まず粘膜治癒に関する検定を実施し、定義される寛解にある被験者棄却された場合、次にベースラインで寛解が認められた被験者

2.Mayoスコアが 維持試験（A3921096 試 験）のベースライン値

における持続的ステロイドフリー寛解率に関する検定を実施する。

から3点以上上昇し、直腸出血サブスコアが 1点以上上昇し、トファシチニブ5mg1日2回群に関するこれら3つの仮説がすべて

内視鏡サブスコアが1点以上上昇した（その結果、内視鏡 サブ

棄却された場合、トファシチニブ10mg1日2回群とプラセボ 群のスコアの絶対値が 2点以上となった）場合として定義される治療

粘膜治癒率に差がないとする仮説の検定で有意水準を0.05にの不成功（treatment failure）に該当する被験者更新する。
この仮説が有意水準 0.05で棄却された場合、ベース
ラインで寛解が認められた被験者における持続的ステロイドフ
リー寛解率に関してトファシチニブ10mg1日2回群とプラセボ群の間で差がないとする仮説を有意水準 0.05で検定する。
● トファシチニブ10mg1日2回群とプラセボ群の粘膜治癒率に差が12

3.寛解になく、かつ治療の不成功の定義を満たしていない、維持
試 験（A3921096試 験）からのその他のすべての被 験 者
4.導 入 試 験（A3921094試 験 又はA3921095試 験）からの非奏効例