ハザーダス・ドラッグのリスクと安全な取り扱い方法を理解する~グローバルスタンダードとヒエラルキーコントロール
グローバルスタンダードとヒエラルキーコントロール~
グローバルスタンダードとヒエラルキーコントロール
Understand the Risk and Safe Handling ofHazardous Drugs.
~Global Standards and the Hierarchy of Controls~1
国際がん薬剤学会(ISOPP) トレジャラー/前会長
ベルギー・ゲント大学病院中央薬剤部, Pharm. D

ヨハン・ファンデンブルグ
Vandenbroucke Johan, Pharm.D.
Senior Pharmacist production
Central Pharmacy
University Hospital Gent
Belgium

Johan.vandenbroucke@uzgent.be
ISOPP treasurer / past President

AMDD（米国医療器具・（米国医療器具・IVD（米国医療器具・IVD工業会）
IVD工業会） 会議
2014年
年8月、東京にて開催

Index

目次2I.

Introduction

自己紹介II.

Focus on exposure

曝露に曝露について考える
III. Focus on health risks

健康リスクについて考える
健康リスクについて考える
IV. Focus on safe handling

安全な取り扱い方法（セーフ ハンドリング）
V.

Comparison/difference with Japan

日本と日本との比較/の比較/日本との違い

I. Introduction

I. 自己紹介12

1979年に薬剤師資格取得
1981年にPharm.D資格取得
2001年にSenior pharmacist
productionの資格取得
ISOPP トレジャラー
ISOPP 前会長

Ghent University Hospital - Belgium

II. Focus on Exposure

II. 曝露について考える
5

バイアルの外部汚染製造および包装純製品

調製
高濃度調製技術 (漏出)

投薬
1° 希釈

投薬技術 (漏出)2° 希釈

患者の排泄物廃棄物

純製品, 1°& 2°希釈

汚染源

II. Focus on Exposure

II. 曝露について考える
6

白金抗がん剤バイアルの白金抗がん剤バイアルの汚染
Connor et al., Am J Health-Syst Pharm 2005;62:475-84

ロット

N

中央値 (range) (ng/バイアル)A) 標準的除染策

72

32 (ND – 112)

B) 改善された除染策

75

7 (3 – 79)

C) 改善された除染策 + 保護フィルム

75

4 (ND – 146)*

結 論： 改善された除染策とバイアル保護フィルムにより、バイアルの汚染が減少した7

Don’t forget sweat !

II. Focus on Exposure

II. 曝露について考える
8調製エリアにおける2）シクロホスファミドの表面汚染（ng/cm
シクロホスファミドの表面汚染（カナダ*
カナダ

米 国*

欧 州

オランダ

日 本

抗がん剤調製用テーブル／BSC

0.01-2.63

0.05-40.13

0.13-14.22

0.01-1.16

0.02-9.23

BSCの下の床面

0.05-0.32

0.03-2.40

0.05-1.79

0.01-0.10

0.01-6.10

調剤室の床面

0.11-0.16

0.01-2.36

0.15-1.77

0.01-0.02

0.01-1.12

0.02-0.19

0.01-0.36

0.01-0.05

0.09-0.19

0.01

測定箇所

抗がん剤調製用以外のテーブル
廊下の床面

0.01-0.13*Connor et al., Am J Health-Syst Pharm 1999;56:1427-32
Paul Sessink – EAHP 2014

II. Focus on Exposure

II. 曝露について考える
9

オランダのオランダの病院の薬剤投与現場における病院の薬剤投与現場における2）: 2007～
表面汚染（ng/cm～2012年
年
表面汚染（シクロホスファミド(range)

5-フルオロウラシル
フルオロウラシル(range)

白金抗がん剤(range)

患者ベッドの下の床面

0.01 – 1.88

1.10.02 – 0.42

患者の椅子の肘掛け表面

0.09 – 1.49

3.5 – 4.60.20

薬剤廃棄容器の下の床面

0.10 – 0.23

0.8

< 0.01 – 0.05

輸液の実施場所の下の床面

0.01 – 7.37

0.3 – 6.9

0.01 – 0.16

患者用トイレの床面

0.01 – 16.07

0.01 – 2.96

洗浄エリアの床面

0.02 – 0.090.34

抗がん剤用テーブルの表面

0.01 – 0.04

2.7 – 3.6

0.01 – 0.02

0.8 – 1.5

測定箇所

ナースステーション/看護師休憩室のテーブル表面< 0.01

出典： Paul Sessink / EAHP 2014

II. Focus on Exposure

II. 曝露について考える
10針とシリンジを使った
薬剤調製

リスクの可視化
針とシリンジを使った輸液バッグへの薬剤の移しかえ
T.Connor氏のスライド
ISOPP VIII VancouverIII. Focus on Health Risks

III. 健康リスクについて考える11

抗がん剤の細胞毒性は、がん細胞に特異的ではない正常細胞をも攻撃する。
急性的影響と遅延的影響
骨 髄： 骨髄抑制
消化器： 嘔吐 / 悪心 / 下痢
皮 膚： 脱 毛•

遅発的影響
2次発がん = 治療した患者の５％で発生•生殖機能への影響
精子の質の低下、不妊、催奇性III. Focus on Health Risks

III. 健康リスクについて考える
12

What about health professionals ?
Are we at risk ?

III. Focus on Health Risks

III. 健康リスクについて考える
13

患者との違いは何か ?
• 少量• 様々な薬剤による曝露 (35種類以上)
• 長期間
• 若年者
• 健常者

III. Focus on Health Risks

III. 健康リスクについて考える
14

環境汚染

体内への取り込み

DNAへの影響妊娠への影響

SUMMARY OF STUDIES OF ADVERSE REPRODUCTIVE OUTCOMES IN
WORKERS EXPOSED TO ANTINEOPLASTIC DRUGS

抗がん剤に曝露された医療従事者における生殖毒性を調査した
諸研究の結果の要約
年

著 者

1992

Skov

1993

Stucker

調査対象
抗がん剤担
当看護師

先天異常+胎児死亡 その他-+ LBW, - SGA

抗がん剤担
当看護師
1993
Saurel- オペ室/抗がCubizolles ん剤看護師*子宮外妊娠

1995 Shortridge 抗がん剤担1997

Valanis1999

Valanis1999

Peelen* 月経異常当看護師
薬剤師 +登録看護師* 不妊 (女);
+ (男)

登録看護師
薬剤師(男女)
抗がん剤担
当看護師/テクニシャン+ 子宮外妊娠-/** (女);+ (男)-+/* LBW

LBW；低出産体重、SGA；子宮内発育不全児

15

表３： 初期妊娠期間における職業的曝露と流産の関係

出産歴（95%出産歴（95%信頼区間）
95%信頼区間）
職業的曝露
年齢調整モデル

麻酔ガス＜１時間/＜１時間/日(対照)対照)
１時間以上/
１時間以上/日

抗がん剤＜１時間/＜１時間/日(対照)対照
１時間以上/
１時間以上/日抗ウイルス剤＜１時間/＜１時間/日(対照)対照)
１時間以上/
１時間以上/日

殺菌剤＜１時間/＜１時間/日(対照)対照)
１時間以上/
１時間以上/日

Ｘ線照射＜１時間/＜１時間/日(対照)対照)
１時間以上/
１時間以上/日

16

結合曝露
結合曝露
モデル

全モデル

Incidence of Cancer among Nurses Handling Antineoplastic Drugs
in Oncology Departments

腫瘍内科で抗がん剤を取り扱う看護師のがん発症率
部位

全ての悪性腫瘍 (ICD-7 140-205)

OBS

EXPRR(95% CI)

1411.69

1.20(0.65-2.01)

30.56

5.37(1.11-15.7)

リンパ組織及び造血組織の腫瘍(ICD-7 200-205)
非ホジキンリンパ腫(ICD-7 200, 202)
ホジキンリンパ腫 (ICD-7 201)00.20--

10.12

8.35(0.21-46.5)

多発性骨髄腫 (ICD-7 203)

00.05

-

-

白血病 (ICD-7 204)

20.19

10.65

菌状息肉腫 (ICD-7 205)00.01-(1.29-38.5)-

出典：Skov, et al: Br.J.Int.Med. 1992,49:860
17III. Focus on Health Risks

III. 健康リスクについて考える18

抗がん剤を取り扱うオンコロジーナースを対象とした遺伝毒性
評価.
Genotoxicity Assessment in Oncology Nurses Handling Antineoplastic Drugs.
Rekhadevi, Sailaja, Chandrasekhar : MUTAGENESIS 2007 NOV.22(6): 395-401

対象の看護師の尿を採取し、曝露のマーカードラッグとして用いられる尿中のシクロホスファミドを測定した。
抗がん剤に曝露した看護師では、コントロール群に比べて、リンパ球中に有意に高いDNA損傷が認められた。
同様に、抗がん剤に曝露した看護師では、コントロール群に比べて、末梢血リンパ球と口腔細胞で小核（MN）の頻度のより著しい増加が認められた。 (P<0.05)

III. Focus on Health Risks

III. 健康リスクについて考える19

腫瘍内科スタッフにおける染色体５番及び７番の異常
Chromosome 5 & 7 abnormalities in oncology personnel
Mc Diarmid, Oliver - JOEM, vol 52, nr 10 Oct 2010 1028-1034

抗がん剤取り扱い回数当たりの染色体異常の著しい増加：
染色体異常 = 治療を受けた白血病患者の染色体異常
取り扱い１00回当たり20%増加
取り扱い500回当たり2.5倍増加
アルキル化剤の取り扱い：（シクロホスファミド、白金製剤、…）取り扱い１00回当たり2～3倍増加
取り扱い200回当たり6～8倍増加

20

NIOSH website: Occupational Exposure to Antineoplastic Agents
http://www.cdc.gov/niosh/topics/antineoplastic
Bibliogrpahy of published articles arranged by topic

21

IV. Focus on Safe Handling 1980 -1985

IV. セーフ ハンドリング (1980～1985年)
22

医療従事者等の防護策の歴史 = この30
この30年のこと
30年のこと防護策なし (1980年年) ( 1980)
1985年
年: 個人用防護具（Personal
個人用防護具（Protection Equipment: PPE）の導入）の導入

IV. Focus on Safe Handling 1985 -1995

IV. セーフ ハンドリング (1985～1995年)
23
Engineering controls

エンジニアコントロール

安全キャビネット(BSC)
安全キャビネット(BSC)

イギリス： 陰圧式アイソレーター（ＮＰＩ）

フランス： 陽圧式アイソレーター
陽圧式アイソレーター（ＰＰＩ）
アイソレーター（ＰＰＩ）

IV. Focus on Safe HandlingIV. セーフ ハンドリング
24

クリティカル・ポイント

IV. Focus on Safe Handling 1990 – 1999 -…

IV.セーフ ハンドリング(1990～1999年…)
25

欧州理事会指令 90/394/EEG(1999年に国内法として発効)
職務中の発がん物質への曝露に伴う職務中の発がん物質への曝露に伴うリスクから伴うリスクから医療従事者を守ることを定めている。
曝露の性質、程度および期間の特定を含む、リスク評価
曝露対策を講じること
曝露の予防/低減におけるヒエラルキーコントロール
ヒエラルキーコントロール

IV. Focus on Safe Handling

IV.セーフ ハンドリング
26

1. 発がん性物質を危険でないか、より危険性が低い物

質に置き換える2. 閉鎖式薬物混合システム（CSTD）を採用する

1 と 2 = PREVENTION（防護）防護）3. 部分的除去または室内全体の換気= BSC、アイソレーター等の使用
4. 個々人の曝露予防策 = 個人用防護具（PPE）

3 と 4 = (partial) PROTECTION（部分的）保護
Hierarchic order in protection

IV. Focus on Safe Handling

IV.セーフ ハンドリング
27

NIOSH:Closed System (Drug-) Transfer Device＝CSTD
閉鎖式薬物混合システム
下記を機械的に阻止する器具のこと：- システム内への環境汚染物質の混入- システム外へのハザーダス・ドラッグまたは蒸気の漏出
www.cdc.gov/niosh

ISOPP = Air tight & leak proof 気密性および防漏性調製と投与には、閉鎖式システムを使いましょう !!

IV. Focus on Safe Handling

IV.セーフ ハンドリング
28

圧力融 点沸 点液 体

固 体
気 体
気温
出 典： Sublimation pResearch in the Institut für Umwelttechnologie undUmweltanlytic (IUTA) Prof. Schmidt (1998)

ある薬剤が気体状で存在するかどうかは、圧力と温度によって決まる。

微生物学的に closed
物理的に open

微生物学的に closed
物理的に closed
FDAによるONB
ONBコードの承認要件
ONB
1. 液状あるいは気化／エアロゾル化したハザーダス・ドラッグが漏れないこと
2. 環境汚染物質の混入がないこと、
3. 微生物の侵入を防止すること

IV. Focus on Safe Handling

IV.セーフ ハンドリング
30

CSTD
粉末状、液状および蒸気（ガス）状の薬剤に適用できる。
双方向（システムから/システムへの）漏出に適用できる。

“closed system”と呼ばれるもの”と呼ばれるものに”と呼ばれるものには以下のものがある
半閉鎖式
粉末状と液状の薬剤に適用できるが、蒸気（ガス）状の薬剤には適用できないシステムの外部への空気の汚染

仮想の閉鎖式
活性炭で保護されたエアフィルター
動的である:薬剤の再放出)
上記の2つはＣＳＴＤではない

いずれ飽和状態になり、

Urine test results

尿検査の結果31

PhaSeal

従来の調製方法年月日

人番号職 務

0 – 24時間µg

24 – 48時間µg

22/04/99 – 23/04/99

1

調剤技師.

Nd

Nd

30/04/99 – 01/05/99

2

調剤技師

0,6

Nd

11/05/99 – 12/05/99

3

調剤技師

Nd

Nd

22/04/99 – 23/04/99

4

薬剤師

Nd

Nd

27/04/99 – 28/04/99

5

薬剤師

Nd

Nd

03/05/99 – 04/05/99

6

薬剤師

Nd

Nd

07/10/99 – 08/10/99

3

調剤技師

2,17

Nd

08/10/99 – 09/10/997調剤技師

Nd/12/10/99 – 13/10/99

8調剤技師

17,75

0,25

14/10/99 – 15/10/99

2調剤技師

NdNd

15/10/99 – 16/10/99

9

調剤技師

1,54

Nd

18/10/99 – 19/10/99

10

薬剤師

0,27

0,16

How much does it take ??

どのくらいの汚染量がどれほどの曝露をもたらすのか??
32

被検者の尿中にCPが18 µg ～20µg検出される場合：
汚染量は20 x 100 = 2,000µg = 2mg
職務上取り扱う際の通常のCP濃度は 20mg/ml
1 ml = 20滴分
2 mg = 0.1 ml

2 mg = 2滴分

IV. Focus on Safe Handling

IV.セーフ ハンドリング
33

院内の作業環境における抗がん剤汚染および職業上の曝露の低減のための、閉鎖式器具の使用
Use of a closed system device to reduce occupational contamination and exposure toantineoplastic drugs in hospital work environment –Yoshida, Tei, Mochizuki et all / Osaka Ann ocupp Hyg 2009 Mar;53(2):153-160

従来の調製方法
CSTD
ワイプサンプル、手袋から採取したサンプル、CP測定の尿検体
CSTDを使用することにより、手袋から採取したサンプルを含む全サンプルにおける表面汚染および薬剤師の尿中のCP量が有意に低下した。

IV. Focus on Safe Handling 2014

IV.セーフ ハンドリング 201434

「安全な取り扱いのためのガイドライン」に対する認識の高まり
NIOSHの「安全な取り扱いのためのガイドライン」（CSTDの使用を推奨）を医療施設が遵守することを定めた法律が、米国の3州で通過した。
「USP Chapter 800： ハザーダス・ドラッグ – 医療現場における取り扱い」の現行案では、薬剤調製時にCSTDを使用することを推奨しているが、薬剤投与時にはその使用を義務づけている。
イスラエルではCSTDの使用が義務づけられている。
欧州理事会指令でもCSTDの使用が義務づけられている。

IV. Focus on Safe Handling

IV.セーフ ハンドリング
35

出る可能性がある逃げ口上:
人の手が省けるのか？？
エンジニアコントロール=汚染源の封じ込め（一時的では）？？

役には立たない。
一見安全に見えるが、それは嘘だ。

汚染/曝露を防ぐことは無理！

自動調製機を用いた調製の際の細胞毒性薬による汚染

APOTECAchemo（ロボット）を用いて（ロボット）を用いて5FUと白金製剤を自動調製した際の、当該薬剤の表面汚染を調査した。このロボットを用と白金製剤を自動調製した際の、当該薬剤の表面汚染を調査した。このロボットを用（ロボット）を用いていた調製
いた調製の際の汚染レベルは、手作業による調製の際の汚染レベルは、手作業による調製の際の汚染レベルは、手作業による調製の調製の際の汚染レベルと同等かそれ以下であった。
際の汚染レベルと同等かそれ以下であった。

A Benigne, I Krämer – EJOP vol 8,
2014-issue 2 14-17,
図１： APOTECAのキャビネットの作業エリア内の5つのサンプル採取箇所

表2: アイソレーターの表面とシリンジ/手袋および5-FU（（ng/cm2）
アイソレーターの表面とシリンジ 手袋/マット上の手袋 マット上のEPIおよびマット上のおよび2）
表3: 表面と手袋/輸液介入部から回収された白金表面と手袋 輸液介入部から回収された白金製剤
輸液介入部から回収された白金製剤のレベル（製剤のレベル（ng/cmのレベル（

Evaluation of CSTD in a
pharmaceutical isolator
Vyas, Turner, Sewell –JOPPP on line July 2014

IV. Focus on Safe HandlingIV. セーフ ハンドリング
38

Evaluation de la contamination de l’environnement matériel ethumain par 5-FU lors de la manipulation en unités dereconstitution des chimio （5-FUの調製時の環境汚染評価）.
Favier; Rull and all J Pharm Clin; 20; 157-62 - 2001
6ケ所の薬局（3ケ所はBSCを保有、3ケ所はアイソレーターを保有）を対象に、機器の表面(外表面・内表面)、手袋、手および調製後の薬剤について汚染を調査した。
陽性サンプル： BSCでは 8% アイソレーターでは 80%汚染の程度： BSCでは 1
アイソレーターでは1000アイソレーターで調製された薬剤の汚染: 82.8 %制吐剤 ⇒ 抗がん剤 A ⇒ 抗がん剤 B ⇒ 生理食塩水でフラッシュ

抗がん剤

生理食塩水

抗がん剤Ｂ

抗がん剤Ａ

抗がん剤Ａ

制 吐剤

引き抜いてスパイクを接続引き抜いてスパイクを接続

抗がん剤の漏出

患者へ患者へ輸液バッグからびん針を引き抜くとき、抗がん剤が漏出する

抗がん剤の漏出薬剤の投与時にも閉鎖式システムを使用する！！！
照井健太郎：看護師だからできる抗がん剤曝露対策，日総研，東京．2011:29.

IV. Focus on Safe HandlingIV. セーフ ハンドリング
40

On which products ?

どの薬剤に注目すべきか？

様々な機関のリスト： 国際癌研究機関（IARC）、米国労働安全衛生研究所（NIOSH）、EJOP等
少なすぎる

遅すぎる

保険償還は安全の基準にはならない。

IV. Focus on Safe HandlingIV. セーフ ハンドリング
41

IARC list

IARC リスト
一般的に使用されている細胞毒性薬のうち、5つがグループ1の “発がん性が証明されている薬”にリストアップされている
一般的に使用されている細胞毒性薬のうち、4つがグループ
IIA “発がん性の確率が高い薬”にリストアップされている
一般的に使用されている細胞毒性薬のうち、5つがグループ
IIB “発がん性の可能性がある薬”にリストアップされている

表 1 (続(続): 危険な薬剤として取り扱われるべき薬剤を例示したリスト

42

米国労働安全衛生研究所（NIOSH）のリスト – 2014年

表 2: 非経口的に投与される５５種類の抗がん剤の毒性と曝露可能性のランキング（EJOP
非経口的に投与される５５種類の抗がん剤の毒性と曝露可能性のランキング（EJOP）
EJOP）

43

V. Comparison / difference with Japan

V. 日本との比較/日本との違い
44

抗がん剤はすべて、薬局で調製される（ベルギーの法律の規定による）。ほとんどは調剤技師によって調製されている。

抗がん剤の選択は病院に委ねられている。

抗がん剤については競争が激しい。
（12社が競合する抗がん剤もある。）
抗がん剤の濃度と用量はきわめて多様である。

V. Comparison / difference with Japan

V. 日本との比較/日本との違い
45

FolfoxMTX 200mg/8mL×78バイアル….

日 本

ベルギー

操作（手作業）があまり要らない。

Follow guidelines

ガイドラインを遵守するSeptember 2007, Volume 13, No. 3 suppl

ISOPP
Standards of Practice
Safe Handling of Cytotoxics

To end with ....

結びの言葉....
47