非反復測定値に基づく
PK
パラメータのPKパラメータの群間比較

塩野義製薬（株） 解析センター
落合 俊充，山本 成志，渡辺 秀章，田崎 武信
2005.11.25

関西SASユーザー会

問題設定

 目的
PKパラメータ（AUC，Cmax，Tmaxなど）の推定
PKパラメータの群間比較→ PKパラメータのバラツキの評価！

非反復測定値のイメージ図
測定時点間で個体の対応がない

着目する状況

timen = 20 ( = 4×5)

plasma concentration

plasma concentration

 データの特徴
非反復測定値→ 1個体につき1個の測定値しか得られない
経時反復測定値のイメージ図
測定時点間で個体の対応あり

time

n=42

Plasma concentration

非反復測定値に基づく解析

PKパラメータの評価方法

平均法： 各測定時点の血漿中濃度の平均値を線で結んだ平均血漿中濃度曲線に基づく方法

time 簡便であり，一般的に用いられる方法
 AUCに関しては，推定値だけでなくそのバラツキも評価可能→ 群間比較が可能
 AUC以外のPKパラメータのバラツキの評価は困難
例： AUCの算出
i .i . d .

Yij : 観測時点 tj ( j = 0,1,…,p)での個体 i ( i = 1,2,…,n)の血漿中濃度， Yij ~ N ( µ j , σ j )p −1
1
AUC = (t1 − t0 )Y0 + ∑ (t j +1 − t j −1 )Y j + (t p − t p −1 )Y p ,2
j =1


21 n
Y j = ∑ Yijn i =1p −1 1 2
2
2222
Var AUC =(t1 − t 0 ) σˆ 0 + ∑ (t j +1 − t j −1 ) σˆ j + (t p − t p −1 ) σˆ p , 4n j =1
σˆ j 2 = (n − 1) −1 ∑i =1 (Yij − Y j )n2（AUCの標準誤差）23

非反復測定値に基づく解析

PKパラメータの評価方法
 モデルに依る解析

コンパートメントモデルのあてはめ

NLMIXEDプロシジャ，
ESTIMATEステートメント PKパラメータのバラツキまで評価可能
 あてはめるモデルにより推定結果が異なる
 パラメータの推定自体が困難な場合がある モデルの事前規定は困難

例： 経口投与の1-コンパートメントモデル

C (t ) =(ka De − k et − e − k a t(VC F )(k a − ke ))D ：投与量，ka ：吸収速度定数，ke ：排泄速度定数，VC/F ：見かけの分布容積を表すパラメータ4

非反復測定値に基づく解析• AUCだけでなく，CmaxやTmaxなどの群間比較を行いたい→ PKパラメータのバラツキの評価が必要！
• 簡便な方法でリサンプリング法により評価
リサンプリング ＋ ノンパラメトリック法

5リサンプリング法

plasma concentration

STEP 1 測定時点ごとに1個のデータをランダムに選択し，これらのデータを1個体から得られた経時反復測定値とみなす

time6リサンプリング法

plasma concentration

STEP 2 Step 1で得られた経時反復測定値に基づいてPKパラメータを推定

Cmax

AUC
Tmax

time
7

リサンプリング法
STEP 3 Step 1とStep 2の操作を1000回繰り返し，PKパラメー
タごとに，得られた1000個の推定値の平均値と標準偏差を算出

この平均値と標準偏差を，PKパラメータの推定値とその標準偏差とみなす
例： AUCの算出

Yij : 観測時点 tj ( j = 0,1,…,p)での個体 i ( i = 1,2,…,n)の血漿中濃度，Y（l）j : l (l = 1,2,…,r)回目のリサンプリングで選択された観測時点 tj ( j = 0,1,…,p)の血漿中濃度

1 r
AUC = ∑ AUC( r ) ,r l =1

p −1
1
AUC( r ) = (t1 − t0 )Y( r ) 0 + ∑ (t j +1 − t j −1 )Y( r ) j + (t p − t p −1 )Y( r ) p 2
j =1


1 r
(AUC(l ) − AUC)2
Var[AUC] =∑r − 1 l =1

（AUCの標準偏差）2 = S28

リサンプリング法

群間比較 Step 3で得られたPKパラメータとその標準偏差投与群A： (MA, SA2)
（Step 4）
投与群B： (MB, SB2)

検定統計量：
Z=n (M A − M B )S A + SB22

• 帰無仮説のもとで，Z～N(0,1)• n ：各測定時点に割付けられた個体数

93種の評価方法の適用例
ある実験データに基づいて，PKパラメータとそのバラツキを評価
PKパラメータの推定値（標準誤差）
1-コンパートメント

2-コンパートメント

モデル

モデル

PK パラメータ

リサンプリング法

平均法

AUC（0-24）

10.384（0.507）

10.326（0.586）

6.321（1.068） 10.403（3.900）

AUC（0-∞）

10.405（0.507）

10.347（ ‐ ）6.321（1.068） 10.473（4.524）

Cmax

6.833（1.080）

6.300（ ‐ ）5.537（0.385）

5.586（0.341）

tmax

0.329（0.058）

0.250（ ‐ ）0.359（0.040）

0.350（ ‐ ）t1/2

3.165（0.169）

3.025（ ‐ ）0.462（0.199）

3.665（6.811）

バラツキの評価が困難
あてはめるモデルにより結果が異なる

平均法

1-コンパートメントモデル

2-コンパートメントモデル
10リサンプリング法の妥当性と有用性

シミュレーション検討
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討
 1-コンパートメントモデルを利用して真の血漿中濃度曲線を仮定
 平均二乗誤差（MSE）の点から，リサンプリング法と平均法を比較 PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価
 AUCについて，リサンプリング法と平均法の結果を比較

 PKパラメータのバラツキの評価
 リサンプリング法を用いて評価したPKパラメータのバラツキの妥当性は？
 1-コンパートメントモデルに個体間変動を考慮し，シミュレーションを実施
 平均絶対偏差（MAD）を求める

11

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討- 評価方法 STEP 1 1-コンパートメントモデル f(t) を利用して真の血漿中濃度曲線を仮定→ この曲線に基づくPKパラメータを真値とするSTEP 2 測定時点 tj ごとに4個のデータ Yij を発生： Yij ～ N ( f(tj), σj2)
STEP 3 STEP 2で生成したデータに基づいてリサンプリング法と平均法をそれぞれ適用し，PKパラメータを推定
STEP 4 STEP 2とSTEP 3の操作を1000回繰り返しMSEを算出
TYPE ATYPE B12

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討

推定値の分布とMSEの比較 - AUC(0-24) -TYPE A（真値：197.94）

リサンプリング法

平均法

MSE =

TYPE B（真値：159.52）

149.5769.30

149.3769.30

13

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討

推定値の分布とMSEの比較 - AUC(0-∞) -TYPE A（真値：200）

リサンプリング法

平均法

MSE =

TYPE B（真値：160）

165.5769.90

174.9870.4114

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討

推定値の分布とMSEの比較 - Cmax -TYPE A（真値：26.75）

リサンプリング法

平均法

MSE =

TYPE B（真値：27.95）

5.39

2.66

5.49

3.56

15

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討

推定値の分布とMSEの比較 - tmax -TYPE A（真値：2.01）

リサンプリング法

平均法

MSE =

TYPE B（真値：1.43）

0.24

0.26

0.110.05

16

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの推定値の妥当性の検討

推定値の分布とMSEの比較 – t1/2 TYPE A（真値：3.47）

リサンプリング法

平均法

MSE =

TYPE B（真値：2.77）

0.38

0.09

0.50

0.12

17

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価- タイプIエラーと検出力の評価方法 STEP 1 測定時点 tj での血漿中濃度Yj
投与群A： Yj ～ N(μjA, σj2)， 投与群B： Yj ～ N(μjB, σj2)
STEP 2 測定時点ごとに n 個のデータを発生→ 非反復測定値とみなす
STEP 3 STEP 2で生成したデータに基づいてリサンプリング法と平均法をそれぞれ適用し，PKパラメータの群間比較を行う
STEP 4 STEP 2とSTEP 3の操作を1000回繰り返し，有意差が認められた割合を算出

18リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価
各想定のもとで有意差が得られた割合（反復回数1000回）：AUC
想定

評価方法

想定 1

各測定時点の個体数
n=4

n=6n=8n = 10

リサンプリング法

0.108

0.086

0.070

0.057

（タイプ I エラー）

平均法

0.065

0.052

0.051

0.041

想定 2リサンプリング法

0.349

0.416

0.523

0.551

（AUC 差 1 での経験検出力）

平均法

0.260

0.363

0.470

0.512

想定 3

リサンプリング法

0.816

0.895

0.948

0.982

（AUC 差 2 での経験検出力）

平均法

0.742

0.862

0.939

0.981

* 有意水準：0.05

特に個体数が少ない場合，リサンプリング法は，・ 平均法に比べて有意差が認められやすい！
・ タイプIエラーは増大傾向！
19 PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価- 想定1（タイプIエラーの評価）に着目 -リサンプリング法

平均法

p値の分布 ・・・ 一様分布の形状に近いほうが望ましい

20 PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価- 想定1（タイプIエラーの評価）に着目 AUCとそのバラツキの箱ひげ図
ほとんど差はない！

リサンプリング法は平均法に比べバラツキを小さく評価！

AUC

AUCのバラツキ- 左側：平均法，右側：リサンプリング法 -- 左側：平均法，右側：リサンプリング法 21

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価
リサンプリング法ではAUC以外のPKパラメータの群間比較が可能！
想定1のもとで有意差が認められた割合（反復回数1000回）
PK パラメータ

n=4

n=6n=8n = 10

Cmax

0.114

0.083

0.068

0.061

tmax

0.067 †0.041 ‡

0.035

0.022

t1/2

0.070

0.050

0.032

0.023

* 群間比較を行った回数： † 996回，‡ 999回
* 有意水準：0.05

タイプIエラーは個体数により変動

t1/2

tmax

Cmax

p値の分布

各測定時点の個体数

22リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータのバラツキの評価- 評価方法 STEP 1 1-コンパートメントモデルに個体間変動を考慮し，36個体（= 4個体×9測定時点）分の血漿中濃度曲線を生成．
→ 36本の血漿中濃度曲線に基づきPKパラメータのバラツキを求め，基準値とする
STEP 2 1個体の血漿中濃度曲線から，所与の1測定時点でのデータを得，これらを非反復測定値とみなす1点ずつデータを得る

23

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータのバラツキの評価

STEP 3 STEP 2で得られたデータに基づいてリサンプリング法を適用し，PKパラメータのバラツキを評価
STEP 4 STEP 1～STEP 3の操作を1000回繰り返す．
→ PKパラメータごとに平均絶対偏差（MAD）∑l |（推定値）l – （基準値）l | / 1000を求め，推定値の妥当性を検討する．

24

リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータのバラツキの評価“（推定値 - 基準値）” 対 “基準値” のプロット
AUC

過大推定

MAD =

5.45

Cmax

0.87
過小推定

* AUC： （リサンプリング法でのバラツキ） ＜ （平均法でのバラツキ）
25リサンプリング法の妥当性と有用性
 PKパラメータのバラツキの評価“（推定値 - 基準値）” 対 “基準値” のプロット
tmax

過大推定

MAD =0.24

t1/20.12
過小推定26

まとめ 非反復測定値に基づくPKパラメータの群間比較の方法

 リサンプリング法（リサンプリング＋ノンパラメトリック法）に着目
PKパラメータだけでなく，そのバラツキも評価可能比較的簡便である
PKパラメータの推定値の妥当性の検討→ 平均法と比べて大きな差はない

PKパラメータの群間比較におけるタイプIエラーと検出力の評価→ 個体数が少ない場合，リサンプリング法は平均法に比べてタイプIエラーが増大する傾向にあった

PKパラメータのバラツキの評価→ AUC，t1/2は過大推定，Cmaxは過小推定される傾向にあった→ バラツキの評価に関しては，さらに検討が必要
27