Ver.1.10

第57回日本社会医学会総会
特別セッション関連演題 Ⅱ-3 薬害2016.8.7 草津市立まちづくりセンター

ある「国際的査読ジャーナル」の“Scientific Misconduct”‐HPVワクチン安全性に関わる動物実
験論文の掲載撤去問題片平洌彦、榎宏朗(健和会臨床・社会薬学研究所),○寺岡章雄(医薬情報センターあさひ)
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HPVワクチン安全性に関わる動物試験論文の掲載後撤去

どのようなことが行われたか

2撤去された論文

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論文
HPV感染予防ワクチンの安全性に関わる動物実験論文

タイトル「アルミニウムアジュバントとHPVワクチンガーダシル投与後における雌マウスの行動異常」
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経緯
Vaccine誌に投稿 2015.9.24
修正原稿
2015.12.15
原稿受理
2015.12.31 (Altmann副編集長)
Vaccine誌オンライン版掲載 2016.1.9
数日後著者に知らされないままPoland編集長の要求で撤去
PubMed に撤去理由を掲載
Vaccine誌サイトでは掲載・撤去の記録は一切ない
出版社Elsevier の電子ジャーナル・フルテキストデータベースであるScienceDirectの Note to users に撤去の告知・記録----------------------------------------------------------------------著者たちが撤去に抗議
共著者が撤去された論文をインターネットに公表
著者たちは加筆論文を他誌に再投稿
Immunol Res誌オンライン版が2016.7.16掲載
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PubMed画面

当該論文はその科学的健全性についての重大 な懸念によって、編集長の要求によって撤去された。 編集長のレビューと外部専門家の評価は、方法論が 非常に誤ったものであり、論文が行った主張は正当 化されないことを立証した。国際的な査読誌としてわ れわれは論文を撤去してこれ以上目にふれないよう にし、また問題の核心(issue)をコミュニティに通知す ることはわれわれの義務だと信ずる。 [出版社からの提供による]6

ScienceDirectユーザーへの通知‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐(ScienceDirect)ユーザーへの通知
Withdrawn Articles in Press(WAP)は、査読後に当初は受理されたが、この出版物が出版される前に撤去された論文の証拠書類(proofs)である。撤去の理由は著者または編集者による決定、他との不慮の重複、内容が何らかの点でElsevierの出版ポリシーと矛盾するなどがあり得る。WAPは、ユーザーがPubMedやDOIリンクのような外部リンクをたどった際のみ閲覧可能である。そうしたWAPはScienceDirectにおいて検索または他の手段で閲覧できない。
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著者Shoenfeldによる証言(報告)

論文はVaccine誌で査読後、編集者のひとりであるAltmann教授により、受理され、同誌電子版に掲載された。その後、ワクチン企業と利益相反のある編集者のひとりであるPoland医師の個人的な判断により、掲載が撤去された。1週後に10ページのコメントが事後に掲載撤去を正当化する目的で送られてきた。
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編集長Poland医師の利益相反Poland医師は、PLOS ONE誌2015年に掲載されたInfluenzaワクチンに関する論文の著者利益相反申告によれば、ガーダシルを販売するMerck社に対するワクチン開発のコンサルタントの他、 Merck社が行った新規ワクチンの臨床試験の安全性評価委員会の委員長を務めている。
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HPVワクチン安全性に関わる動物試験論文の掲載後撤去どのような内容の論文か10Immunol Res誌に掲載された論文

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論文のタイトルと目的「アルミニウムアジュバントとHPVワクチンGardasil投与後における雌マウスの行動異常」
 ワクチンアジュバントとワクチンは、感受性の強い個体において自己免疫および炎症症状を惹起することがある。
 多くのエビデンスがワクチン曝露においてアルミニウムがヒトや動物に毒性を示しているにかかわらず、現在の多くのワクチン臨床試験がアルミニウムアジュバントをプラセボとして用いている。
 われわれは雌マウスにおいて、アルミニウムアジュバントとHPVワクチンGardasilの行動・炎症パラメーターに及ぼす効果を、真のプラセボと対比することで評価することにした。
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行った動物実験
臨床でHPVワクチン接種後の神経学的症状、自己免疫症状が問題となっていることから
1. 行動薬理学試験 (動物の行動に与える影響)
1) 強制水泳試験 (運動機能と抑うつ)2) 階段装置試験 (運動と探索行動)
3) 新規物体認識試験 (認識機能)
2. 一部の動物について免疫組織化学的分析
1) 脳組織を採取し組織学的検査
2) 血液を採取して血清学的分析
13行った動物実験(つづき)
実験群
溶媒対照、アルミニウム水酸化物、ガーダシル、ガーダシル+百日咳トキシン[脳血液関門の破壊を意図]
6週齢雌マウス
1日置きに3回注射
投与量は体重当たりヒトと等価
接種後3か月、6か月時点で行動薬理学試験
脳組織学的検査と血清学的分析は接種後3か月の行動薬理学的試験の直後一部マウスで14

行動薬理試験結果
1. 著者たちは結果の出にくい(次のスライド参照)体重当たり換算量を投与しているにかかわらず、臨床用量の約10分の1相当量で、分散分析で強制水泳試験、階段装置試験で有意な差異(行動異常)が観察された。
2. 強制水泳試験では、ガーダシルとアルミニウムは溶媒対照と比較して、無動時間を有意に延長した。他の試験結果と総合して観察された差異は、運動機能不全でなく抑うつによることが示唆された。
無動時間:呼吸および浮くために必要な動作以外は動かないでいる時間

15[参考] 動物とヒトでの投与量の対応
1. 動物での安全性試験の目的・原則ヒトでの毒性を予測し、ヒトを害作用から守る。
通常のヒト投与量よりも多く用いることで、検出力を高める。
長い期間用いることでまれな害作用を予測するのは常用手段。
2. またAUC(血中濃度曲線下面積)での対応が可能でない場
合は、体重よりも体表面積あたりでの換算が優れることが知られており、動物のNOAELs(害反応の見られない用量)からヒトでの等価用量(HED)への換算はこれによる。
米国FDAのGuidance for Industry(2005)には体表面積を基盤とした簡易換算表が掲載されており、例えば経口毒性試験のマウスNOAEL100mg/kgは、ヒト等価量では8.13mg/kg(100/12.3)となる。
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免疫組織化学的試験結果
1. HPVワクチンを注射した2つの群において、抗体レベルの上昇が観察された。アルミニウムのみの注射では上昇は見られなかった。
2. ガーダシルを接種した群から採取した抗HPV抗体は、マウス脳のたん白抽出物と交差活性を示した。
3. ガーダシルを注射したマウスの間脳CA1領域における免疫組織化学分析は、ミクログリアの活性化(炎症変化)を示した。
4. ガーダシルは、そのアルミニウムアジュバントとHPV抗原を媒介として、神経炎症と自己免疫反応を惹起し、さらには行動変化をもたらすと考えられた。

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著者たちの結論
1. この研究は、長期間の臨床利益が証明されていないワクチンが子宮頸がん予防にベネフィットがあるとして大量に用いられ、複数の神経組織抗原と免疫交差反応を引き起こし得ることに焦点をあて、注意喚起するものである。
2. とりわけ最近のHPVワクチンにリンクした神経学的有害事象報告の継続的増加に考慮が必要である。
3. 最後に、今回のデータに基づいて、ワクチン安全性試験で適切なプラセボを使用する新たなガイドラインが求められる。
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HPVワクチン安全性に関わる動物試験論文の掲載後撤去

今回の事件の背景と課題

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本事件の背景
査読誌に掲載された論文が、一度正式に掲載した論文の撤去説明として普通には考えられない意図的な理由をあげて一方的に撤去されるという、今回の前代未聞の事件にはとりわけ2つの原因が指摘される。
1つは、HPVワクチンの安全性への懸念が国際的に出されるなかで、安全性に対する懸念情報を隠匿ないし公表しないようにする意図である。
いま1つは、とりわけこの論文が、HPVワクチンの開発時点から一貫してとられている臨床試験でのアルミニウムを含む「プラセボ」の使用を明白なデータとともに厳しく批判していることである。
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臨床試験でのアルミニウム含有「プラセボ」
今回の論文で著者たちが強く批判している安全性上の重大問
題に、ワクチン企業がEMA(欧州医薬品庁)など行政に及ぼす強い影響のもとで、今も、アルミニウムアジュバントやそれらを含むワクチン(B型、A型肝炎ワクチン)が、ワクチンの安全性をみる際の「プラセボ」対照(!!)として用いられていることがある。
ガーダシル申請資料概要での記載 (臨床概要177ページ)
アルミニウムを含まないプラセボの使用は米国規制当局の要求で行われた。この第3相若年者安全性試験(018試験)は、第3相試験でアルミニウムを含まないプラセボを使用した唯一の試験である。本試験は実施中である。
[その後終了したが、データは不十分な形でしか公開されていない]
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結論
本事件は、まさに、科学に携わるものの規範や倫理に違反する“Scientific Misconduct”(科学における不正行為)の事例であり、厳しく批判されなければならない。

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謝辞
本事件に関する情報収集等にご助力いただいた
HESTIC (健康環境科学技術国際コンサルティング）主幹・遠山千春 東京大学名誉教授に感謝申し上げます。

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ご清聴ありがとうございました。

連絡先
片平 katahirakiyohiko@gmail.com
寺岡 teraoka@carrot.ocn.ne.jp24