ImmunoTox Letter

日本免疫毒性学会:The Japanese Society of Immunotoxicology Vol. 18 No. 1（通巻35号）2013
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目

次

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演題・参加に関する情報：学術大会ホームページ

第20回日本免疫毒性学会学術大会のお知らせ（予告 2 ） ………………………………………… 1
東海大学医学部 坂部貢
日本免疫毒性学会20周年記念
免疫毒性研究の温故知新―免疫毒性学会の発足経過と20周年への提言 … 2（財）
食品薬品安全センター秦野研究所 大沢 基保（http://www.jsit2013.com）
年 会 長：坂部貢（東海大学医学部基礎医学系生体構造機能学領域・教授）
事 務 局：第20回日本免疫毒性学会事務局〒259-1193

神奈川県伊勢原市下糟屋143

東海大学医学部基礎医学系
生体構造機能学領域内
第20回日本免疫毒性学会学術大会事務局

シリーズ「免疫毒性研究の若い力」11
先生方との出会い………………………………… 9
東京慈恵会医科大学環境保健医学講座 木戸 尊將
新評議員より……………………………………… 10
株式会社新日本科学安全性研究所 髙橋 義博

担当：寺山隼人
TEL：0463-93-1121（内線2513/2514）
FAX：0463-92-7440
E-mail：jsit20@tsc.u-tokai.ac.jp
演題募集期間：2013年 6 月 3 日（月）〜 7 月19日（金）参 加 費：一般会員：事前登録6,000円（当日8,000円）

免疫毒性試験に関するガイドライン等の情報（2012年 6 月〜2013年 5 月) …………………… 10
The Society of Toxicology (SOT) 52nd Annual Meeting
第52回米国毒性学会のおもいで ……………… 11
川崎医科大学衛生学 李順姫English pages……………………………………… 13

学生会員：事前登録3,000円（当日5,000円）
非 会 員：事前登録8,000円（当日10,000円）
懇 親 会：大会一日目終了後、キャンパス内食堂にて開催
懇親会参加費：事前登録6,000円（当日8,000円）
事前参加登録締切日： 8 月 9 日（金）プログラム（予定）■ 9 月12日（第一日目）●第20回記念講演シンポジウム
テーマ：「免疫毒性学の今後の発展戦略」●教育講演 1 ：第20回日本免疫毒性学会
学術大会のお知らせ（予告 2 ）「免疫細胞の機能・分化のエピジェネティクス−免疫
毒性学的側面から」

9 月12日（木）および13日（金）の両日に「第10回
日本免疫毒性学会学術大会」を東海大学代々木キャン
パスにて開催いたします。奮ってのご参加及び演題の●ランチョンセミナー 1
●一般演題

口頭

●懇親会

ポスター

キャンパス内食堂●受賞講演

応募を頂きたくお願い申し上げます。

■ 9 月13日（第二日目）
会

期：2013年（平成25年）9 月12日（木）〜13日（金）会

場：東海大学代々木キャンパス●教育講演 2 ：4 号館・講堂「免疫器官の発生・分化におけるNotch/NotchL系の（〒151-8677 東京都渋谷区富ヶ谷2-28-4）

高次機能解析」

http://www.u-tokai.ac.jp/about/campus/yoyogi/●ランチョンセミナー 2

テ ー マ：免疫毒性学−未来図を探る●学生・若手セッション（口頭）主催：日本免疫毒性学会●一般演題 （口頭）、ポスター（討論）共催：日本産業衛生学会アレルギー・免疫毒性研究会●試験法ワークショップ

協

賛：日本衛生学会、日本臨床環境医学会●授賞式 「年会賞」、「学生・若手優秀発表賞」
No.1（1） 1

ImmunoTox Letter
Immunotoxicology Specialty Section（ITSS）が早くから

日本免疫毒性学会20周年記念設立され、近年その歩みの回顧・展望もなされている1,2）。
免疫毒性の研究は、およそ10年単位でその課題が推移し

免疫毒性研究の温故知新ているように見える。JSITでも先に通算10年を経た段階―免疫毒性学会の発足経過と20周年への提言
大沢 基保

で一区切りとしての総括を試みている3）。現在までの全（（財）食品薬品安全センター秦野研究所）

念大会で予定されている澤田純一学会理事長のご講演に

般的な学会の発展と将来の展望については、20周年の記
委ねて、今回は、学会の設立までの経過を中心に紹介し、2012年の日本免疫毒性学会第19回大会で、上記表題に

免疫毒性研究の目指したところと学会の果たした役割をついて学会員諸氏に話す機会をいただいた。歴史として振り返り、その後の研究環境の変化も考えつつ今後の学はまだ浅いが、日本の免疫毒性研究母体である学会とそ会への期待について述べてみたい。

の前身の研究会の発足に関わった者には、それぞれの発
足経過とその初志を継承する務めがあるので、その経過

1 ．免疫毒性研究の始まりと展開をできるだけ記録に残し、新たな方向を目指すための参免疫の異常は、異常亢進による自己免疫やアレルギー考に供したいと思う。そこで、過日の大会時の話の主なと抑制による免疫不全に大別される。免疫異常は先天

内容を、言及し得なかった点等を補いながら、ここに記的要因や感染因子によって生じるが、薬物や化学物質にす次第である。

よっても生じる。この薬物や化学物質による免疫異常を、今日では免疫毒性（Immunotoxicity）と称し、その研究

はじめに領域を免疫毒性学（Immunotoxicology）と呼んでいる。

日本の免疫毒性研究は、当初薬理、毒性、衛生等関連

天然毒素や化学物質に対して免疫反応が過度に働くアレの各学会の中で論じられて来たが、それらを集約し研究

ルギーは、1900年代初頭から既に知られており、免疫研を深める場として免疫毒性研究会が1994年に発足した。

究の特殊な分野とされていた。一方、免疫抑制について

この研究会は、2001年には研究の進展にあわせ学会（Theは、1960年代後半頃から発がん物質の免疫抑制作用や、Japanese Society of Immunotoxicology: JSIT）に発展し、免疫抑制薬による感染あるいは家畜の易感染性とその要

今年2013年には通算20回目の年会を迎えようとしてい因などの問題を通して関心が持たれていた。免疫毒性研る。米国ではThe Society of Toxicology（SOT）の中に究の流れは、図 1 に示すようにこれらに端を発している。

q[('+	
 >h(`<E`{u`) ('+SIo 5dQ:	 *e`{ 5dQ:Hc UOXN	
 

1970	
  
	
 	
 *Ym

OX5dQ:u e*~JV UOXGainer)*^X`{(~J/PCB/PCDDs) 5dr0,Vos / Koller)1977 *aB^X`{ 5dQ: nzVos)
 1978*” Immunotoxicology” by3bFloersheim, Moore)
	
  	
  80	
  

1980*Target organ 
5dlgi (Dean, Luster, Munson, Vos .
1984 *WHO/IPCS Int. Seminar on Immunotoxicology --- 5d]NE GpPj	
 
 1985 *kASOT 5d]N}/e|*5d]Nx _&+")ZRZDNTP, RIVM)
*tK8
5d]N!$%+5d-6giC;	 *5d]N \Lgi C; 1l<M?	
 

	
  90	
  

1994 5d]Ngi/e|2000	
  2001 TW5d]NE/vj*fsO2N  OECD x  %)<D
1996 *IPCS:EHC5d]Ngi_ (Direct immunotoxicity) e9
1999 *IPCS: EHC5d]Ngi_ (Hypersensitivity) e9	
 	 2004 =u@ 5d]Nx  %)Z(A7
2006 *IPCS: EHC5d]Ngi_ (Autoimmunity) e9
	
 	
 	
 	
 	
 	
  2006 *ICH S8 =u@ 5d]Nx  %)

2010	
  

 2012 *WHO/IPCS 5d]Nw4)
 (Guidance for Risk Assessment)*ICH S6R1 #=u@ F6Nw4	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 

図1

免疫毒性研究の流れ
No.1（2） 2

Vol. 18 No. 1 (2013)1970年代には化学物質や医薬品などによる免疫抑制の毒るだろうと考えていたが、毒性標的としての免疫系とい性学研究が盛んになり、70年代末にこれを免疫毒性と称う概念にまでは踏み切れていなかった。それについてすることで免疫系を毒性標的として扱い始めた。

は、前記のGordon ConferenceでもPhenomenon

Immunotoxicologyと慎重な表現を使っているが、当時筆者

自身は在米中ながら別の研究課題に従事していたため、

1 ）免疫毒性研究の始まり
1970年代は、実験動物の感染に対する抵抗性が重金属

そのシンポジウムのことは耳にせずじまいであった。

暴露により低下することや、PCB/ダイオキシンなどの暴露によりリンパ系組織に選択的な病理変化が生じるこ

2 ）免疫毒性学の成立と展開とに始まり、その原因としてこれら汚染化学物質の暴露

1980年代には、研究対象が医薬品全般の副作用にも及による液性および細胞性の免疫機能の低下が見出され、び、免疫系が化学物質毒性の一次標的となることやそ

免疫抑制の関与が示されるようになった（Gainer, Vos,の作用機構の解析に研究が向けられ、一方、免疫毒性試

Kollerらの研究によるところが大きい）。これらおよび験の体系化に向けた試験法の開発や評価などに集約され

Dr. Vosによるトキシコロジー分野の免疫抑制についてのていった。これらに伴い、多様な免疫機能の攪乱により

4）

文献的総説（1977） により、免疫系は化学物質毒性の標

化学発がんや自己免疫症の促進を含む種々の健康影響を的となりうることが注目された。免疫抑制を主とするそ生じうることが明らかにされた。その当初、免疫毒性の毒性は、Immunotoxicityとも称され始めた。一方、医に関する国際会議が幾つかもたれ、免疫毒性研究は二つ

薬品についても、抗がん剤による免疫抑制や輸液栄養のの視点から論じられた。すなわち、免疫系に及ぼす毒性

微量金属組成と易感染性の関係などが指摘されていたが、の特異性に注目するToxico-Immunologyの視点と、免疫医薬品による免疫異常も本格的に免疫毒性研究の対象に系の毒性に対する高感受性と影響の多様性に注目するなるのは80年代になってからである。この間の推移は、

Immuno-Toxicologyの視点である。これらは、重きをど

Immunotoxicologyの成書

ちらに置くかの相対的な問題にすぎず、両方の視点とも

5,6）にも簡潔に述べられている。

Immunotoxicologyの語は、70年代半ばに欧州の一部でに免疫毒性研究には必要であるが、当面は免疫機能の抑使われたが、70年代後半に薬物や食品成分、化学物質の制が免疫毒性の主対象となり、毒性学的観点からのアプ

有害な免疫影響を対象にして再び提唱7-9）され、普及するローチが主であるImmunotoxicologyとして展開してきようになった。とくに、Drug Safetyに関連する免疫影た。さらに、1983年の国際トキシコロジー会議（IUTOX,

響についてGordon Research Conference（1978）が開か

San Diego）でもImmunotoxicologyのOral Sessionが初め

The Immunotoxicology Phenomenonて設けられ、筆者も演題を出し発表に加わった。Dr. Vosと題する総論7）に始まるシンポジウム記録（Drug andが熱心に質問してくれたのが印象深かった。このような

Chemical Toxicology誌の特集：Dr. Deanの編集）は、研経緯を経て、1984年のUNEP/ILO/WHO合同の国際化学究の流れを一気に加速した。その研究過程で、免疫系や物質安全性計画（IPCS）とEC委員会（当時）共催の「毒その機能は毒性感受性が高いこと、感染免疫の低下はウ性標的としての免疫系」国際セミナー（Luxembourg）がれ、Dr. Mooreの

イルス発がんを含む感染症の発症を促進することなどが開かれた。野見山一生教授（自治医大）はじめ衛生分野

明らかになり、免疫毒性への主な関心は獲得免疫能の抑の先生方の薦めにより、幸いにも筆者は会議の一部の進制とその影響に向けられた。日本では、荒川泰昭先生が行役を担うべく、ただ一人の日本の研究者として参加す

70年代前半で既に免疫毒性学を提唱されていて 、そのる機会を得た。そこで、Immunotoxicity（免疫毒性）は後免疫毒性の語もいち早く使われたとのことで、その先生体異物（主に化学物質や薬物）と免疫系との相互作用

見の明に敬服する次第である。この頃筆者は、カドミウの結果として有害影響（感染や発がんに対する生体防御10）

ム暴露による腎障害指標であるβ2-microglobulinの研究

能の低下、過敏症や自己免疫疾患）を生じるような事象から、重金属とリンパ球増殖との関係11）に興味を持ってとして、またImmunotoxicology（免疫毒性学）はそれにいた。免疫機能変化が環境汚染物質暴露の鋭敏な影響指関する研究分野と定義された 12,13）。冒頭に述べたように標となりうると考え、Dr. Kollerのもとでの研究なども米国では、この会議後早くも1985年にSOTの中に専門部計画したものである。免疫系は神経系、内分泌系と同様会としてITSSが創設され、研究推進の核が形成されていに生理機能の基本的な調節系であり、その毒性障害は免た。

疫抑制だけでなく免疫毒性と呼ぶべき系機能の障害としこの時期には化学物質による免疫抑制を主とする免疫て多様な発現様式をとり、健康影響の潜在的リスクにな毒性が、 1 ）感受性が高く環境汚染の早期健康影響指No.1（3） 3

ImmunoTox Letter
標になることや、 2 ）変異原性を示さぬ（有機塩素化合

化学物質や医薬品を対象とする免疫毒性試験法の紹介等

物、エストロゲン類など）あるいは変異原性が弱い物質

により、広く関心がもたれるようになった。さらに、毒や、発がんプロモーター（Phorbol estersなど）について

科学研連シンポジウム（1986）でも免疫毒性のIn vitro試

発がんリスクを評価する補助指標になりうることが示さ

験法が取り上げられ、免疫薬理分野ではImmunomodu-

れ、また、 3 ）多様な健康影響に共通する毒性発現機序

latorを中心に薬理と毒性の両面で議論されるようになっまたは潜在的リスクでありうることが示唆された。一方、た。90年代に入り黒岩幸雄教授（昭和大）の尽力により臨床分野ではサイトカインや生物学的製剤など薬物の多毒科学研連シンポジウム（1990）、ついで毒科学会のサ様化や長期投与を要する医薬品によるアナフィラキシー

テライトシンポジウム（1992）で、毒性標的の観点からや免疫不全への対応の重要性が増し、80年代後半から医免疫毒性がはじめて取り上げられた。 一方、90年代に入薬品の免疫毒性研究はアレルギーや免疫抑制の他に免疫り日本の若手研究者の方々が米国に渡り、NIEHSのDr.

亢進に伴う免疫障害に関するものが多くなった。さらに、Lusterのもとで免疫毒性を学んでこられ、研究情報の集

実際に発生した重金属や有機化合物（PBB/ダイオキシン

約の場を求めておられた。これらを契機として研究者有類、アニリン変性油など）による生活環境や食品の汚染

志が呼びかけ（1994年 6 月）、名倉宏教授（東北大）を事件において、健康リスク指標として免疫毒性が検討さ代表幹事とする 9 人の幹事のもとに176名の会員をもっ14,15）て研究会が正式に発足した。最初の研究会は吉田武美先れるようになった。Immunotoxicologyを冠する成書にこれらの成果がまとめられ、研究領域としての基盤は

生を世話人として東京（昭和大学、1994年10月）で開催

確実に整えられた。

された。免疫毒性研究会は、当時の日本毒科学会と密接

90年代になると、免疫の細胞・分子的機構についてな関係にあるものの、当初の呼びかけの趣旨は次のようの知識が深まるとともに、免疫毒性の機序と試験のたなものである。「免疫毒性の研究分野は毒性学の新しいめのバイオマーカーの研究が進展した。また、WHO/

分野にとどまらず、医薬品や環境物質の安全性の予測

IPCSのTask groupによって免疫系を毒性の一次標的と（Predictive Toxicology）等の実用面において、また生体するDirect Immunotoxicityの概念と研究法を体系的に防御の科学へのアプローチとして基礎面でも、大いに発まとめる作業が始まり、Environmental Health Criteria

展・展開しうる分野です。したがって、この研究会を安documentationとして1996年に刊行された16）（このEHCシ

全性の科学としての毒科学の分野に限定するのではなく、リーズでは、ひきつづきHypersensitivityとAutoimmunity〜（中略）〜が刊行されている）。このような背景のもとに米国の創造の科学としての毒科学研究の進展にも寄与しうるも関連学会からの話題提供者を交え、健康・

ITSSより 9 年程遅れたが、わが国の免疫毒性研究会は発のとしたいと考えております。（『免疫毒性研究会の発足

足したのである。

と入会案内』原文の抜粋）」すなわち、免疫毒性学は毒性
免疫学という基礎科学に通じる視点を包括する「新時代2 ．免疫毒性研究会の発足と日本免疫毒性学会の設立の安全性の科学」19） と考えたのである。この発足の原動
力は、免疫毒性学は新しい科学（海外の研究者はscience1 ）研究会の発足経過

Youngとよく称していた）であるとの期待とともに、日本では従来医薬品や化学物質による免疫影響は、抗国際的な免疫毒性研究の急テンポな進展に比べ、日本に原性や皮膚感作性などの免疫刺激作用の有無が特殊毒性

おいては研究分野としての認知度が今ひとつで研究費申として試験されてきた。日本でも80年代初めには汚染物

請分野のカテゴリーにもなく、かつ研究集約の場がない

質や医薬品について感染や発がんリスクと免疫機能障害

ことに対する焦りもあったろう。

の関係が注目され始め、免疫抑制作用に注目した免疫毒

それまでに、医薬品や化学物質の免疫系に対する毒性性の研究発表や試験法の紹介がなされるようになった。

関連研究は、欧米を中心に基礎から応用にわたる諸分

しかし、欧米に比べ研究分野の構築の動きは鈍く、もっ野で発表されていた。Immnotoxicologyを冠する専門誌

ぱら研究者個々の興味と努力に依存し、研究のコアとな（Immunopharmacology and Immunotoxicology）は既にる免疫毒性情報の交換の場は整っていなかった。

1978に刊行され、toxicologyやpharmacologyの専門誌に

日本で研究領域としての免疫毒性の用語使用と集会は、もimmnotoxicology関連論文が多く見られるようになっ日本衛生学会の第 1 回重金属ワークショップ「免疫毒性ていた。さらに、米国ではITSSのメンバーが中心となり、と金属」（1984年10月、東京）に始まるように思う。それ

National Toxicology Program（NTP）からマウスを主と

17,18）する免疫毒性のスクリーニングパネルが提示（Gordonにつぐ前述のIPCSセミナーの報告や免疫毒性の総説、

No.1（4） 4

Vol. 18 No. 1 (2013)
Conferenceの際に既に初案が示されていた）され、欧よび欧米の免疫毒性研究組織との連携を進めることを目

州ではオランダの国立研究所RIVMからラットでのスク標として、今日に至っている。

リーニング案が提示され、研究方法の体系化が模索され
はじめていた。日本では諸分野で研究されるようになっ

3 ．20周年に向けての提言

たが、研究発表の核となる共通の場が無く、研究内容・

免疫毒性研究の歩みへの大局的な回顧と展望は、学会

効率ともに海外の動きに比べ遅れていた。その遅れをま

20周年に予定されている企画に期待し、ここでは今後のず取り戻すべく研究会は、当面基礎的・前臨床的な研究

学会の歩みについて若干の事柄を提起してみたい。

を中心に、会員間の研究情報や研究方法の交換（年会の開催とImmunoTox Letterの刊行など）による（ 1 ）研究

1 ）免疫毒性研究環境の変化 ―温故知新のレベルアップ、（ 2 ）研究分野としての免疫毒性学の確

筆者は10周年の大会において、当面する免疫毒性研究

立、また試験法の評価と整備（試験法ワークショップ、の方法上の課題として、 1 ）免疫毒性試験項目の整理と免疫毒性試験プロトコールの作成など）により、（ 3 ）国

標準化、2 ）薬物や化学物質による自己免疫やアレルギー

際的にも対応できる研究連絡の場に育てていくこと、なの実験モデル系の開発と指標の選択、 3 ）ヒトタンパク

どを方針にして活動を開始した。年会では、免疫毒性学

製剤の安全性評価のためのヒト細胞モデル系の確立、なの概念の共有化のために質疑時間を多く取り、試験法

どの点をあげた。このうち、現時点で目標達成の目途がワークショップでは共同研究による試験法の普及などについているのは、免疫抑制を主とする 1 ）の課題であり、努めてきたのである。

他のものについては一部を除き、残念ながら未だ実用的な試験法が確立されていない。医薬品については澤田理事長と製薬協の学会員メンバーの努力によるICHの免疫2 ）研究会から学会へ
2001年 4 月より研究会は、名倉宏先生を初代会長（=

毒性試験ガイドライン（ICHS8）21）が、また、化学物質全現理事長）として学会（JSIT）に改組された。それまで

般についてはDr. van Loverenが中心となり、手島玲子先の 7 年の研究会活動を通じて、日本でも免疫毒性学の概生も加わったIPCSのExpert groupによる試験法のガイダ念が定着し、研究の方法・技術のレベルはともに格段にンス22）が、それぞれ公表されている。その現時点では、向上していた。一方、細胞・分子レベルの基礎研究、お（ 1 ）試験法の種類と選択、（ 2 ）免疫亢進（免疫原性、よび臨床医学や環境保健からの応用研究の進展は、免疫アレルギー誘発性、免疫刺激性）の評価法、（ 3 ）試験の毒性研究の深さや周辺領域との結びつきを急速に増して効率化（In Vitro, In Silico化等）、などがあらためて課題

きた。さらに、前述の免疫毒性試験のガイドライン化ととしてあげられる。とくに、研究対象物質ではバイオテ

国際調和が推進されはじめ、日本の協議も急務となってクノロジー製品等の生体関連高分子物質の普及にともなきた。これらに対応するため、免疫毒性研究の輪をよりい免疫原性が重視され、免疫抑制から免疫亢進の評価に

広く基礎研究者から臨床医学等の応用研究者へ広げ、か研究Needsの比重が移りつつある。これは、免疫毒性研

つ研究領域の体系化も試みるべく、当時の名倉代表幹事

究の出発点において、有害影響の感受性と特異性との二21）の発議により学会化することになった 。

つの視点があったことを先に記したが、免疫抑制の高感

この学会は世界でもユニークなImmunotoxicologyの単受性から免疫亢進の特異性が再び注目されてきたことで、立学会として出発している。それは、免疫毒性は生体異

免疫毒性の発現機序における質的特異性の位置づけを見

物への免疫系の防御反応からその攪乱、それを介する生直す必要性を意味するものであろう。

体障害反応に関わる一連の性質で、従来の「標的毒性」

同様のことは、単一の標的臓器としてくくれない標的の枠を超える研究対象と考えたことによる。かつてフラ系の毒性である免疫毒性の研究手法や解釈に、新興のンスの生理学者Claude Bernard（クロード・ベルナール）

Systems Biology/Toxicologyの考え方を取り込む必要も生は、「毒物は生命体の最も繊細な現象を解析する道具になじてくるであろう。

る」と述べているが、免疫毒性学は複雑な免疫現象を解

さらに、免疫に関する研究内容も変化が著しい。免疫析する方法論とも解せるからである。この学会では、研毒性の基礎である免疫の機構において、 1 ）獲得免疫に究会の初志を継ぎ、試験法や研究結果に対する実質的なもつながる自然免疫の機構、 2 ）免疫関連分子としてサ意見交換を旨とし、先進的な問題提起と活発な論議によイトカインなどの情報伝達分子や免疫レセプター、などる学説の形成の場とすること、さらに、臨床・衛生分野の解明が進んだことから、免疫毒性の指標や機構の研究の研究者、毒性学以外の基礎分野の研究者との連携、おにもそれらを考慮しなければならなくなった。とくに、臨No.1（5） 5

ImmunoTox Letter
床試験におけるサイトカインの大量放出（サイトカイン・

ImmnoTox Letterに学会員がその年の発表論文を報告し、ストーム）が生じたTGN1412事件の発生で、黒衣的存在

リストを掲載するのはいかがであろうか。

と考えられてきた免疫関連分子が免疫毒性発現の表舞台

欧米ではワーキンググループを立ち上げ、年会毎に免に出てきたため、免疫毒性概念の修正が必要になってい疫毒性の先進的課題のシンポジウムやワークショップをる。また、ナノ物質は自然免疫との関わりが深いことか

設け、課題についての具体的解決を積み重ねている。こら、免疫毒性の新しい研究対象となりつつある。変異原のため、JSITでも次の10年には研究環境の変化に応じて性や発がん性においては、DNAが標的分子であるととも学会として取り組むべき課題を整理し、優先度と研究指にバイオマーカーとして位置づけられる。免疫毒性にお針を示す必要があろう。前述の学会員の発表論文リスト

いても、DNAに相当する標的やバイオマーカーが求めらを参考として利用するのも一案である。また、シンポジ

れ続けてきたが、これら免疫関連分子が指標分子となる

ウムやワークショップの後には何が解決しつつあり何が可能性は大きいが、それが特異的である説明が必要とな残されているかをまとめることを試み、成果が着実に積る。その候補物質として、免疫反応に関わる各種受容体

み重ねられることを望みたい。

が近年注目されている。とくに、Ah受容体は、ダイオキ

筆者の一方的な提言をお許し頂き、おわりに、学会員

シンの免疫抑制作用に関与することが早くから報告され諸氏がこれらの課題に挑まれ、本学会の初志である活発ていたが、より広い関わりが近年見出されている。Ah受な実質的論議を共有する気風が続くよう願いたい。また、容体が免疫細胞の分化に関与し、ダイオキシンを始め薬会員諸氏の国際経験も以前に増し豊かで頼もしい限りで物や天然物質等広範な物質をリガンドとしうる知見23-26）あり、免疫毒性情報の国際的な発信や研究の国際協力にからは、化学物質と免疫系の相互作用においてAh受容体

大いに貢献され、JSITが内外の免疫毒性研究のDrivingのような分子が、免疫調節分子あるいは毒性発現の標的、

forceの一環を担うことを期待したい。

あるいはバイオマーカー分子として介在し、新たな機構（文中の所属は当時のものを記してある。）

解明のbreak-throughとなることが期待される。
この他、Allergenicityの定義と評価27-28）、Developmental
immunotoxicologyの方法と位置づけ29-32）、ワクチンや環［文献］
1 ）J.H. Dean (2004) Int. J. Toxicol., 23: 83-90.

など、免疫2 ）R.V. House, M.J. Selgrade (2010) Toxicol. Sci., 118: 1-3.

毒性との関連を整理するべき問題も、その広がりと深さ

3 ）大沢基保（2003）ImmunoTox Letter, 8 (2): 6-9.（第10境中の免疫アジュバント様因子の位置づけ

33）

回日本免疫毒性学会学術大会講演要旨集p.1-3.）を増している。
これらの課題の多くは古くからあるが、新しい視野が開けてきている、あるいは新しい視点や方法を必要とし4 ）J.G.Vos (1977) CRC Crit. Rev. Toxicol., 5: 67-101.
5 ）J. Descotes (2004) Immunotoxicology of Drugs andChemicals: an Experimental and Clinical Approach,ている課題である。

Elsevier B.V., Amsterdam, p.1-18.
6 ）R.V. House, R.W. Luebke (2007) Immunotoxicology

2 ）学会へ提言と期待
これらは、これまで学会でも取り上げられたが残され

and Immunopharmacology, 3rd edn. (R.W. Luebke,

たままの課題、また新たに生じてきた課題である。これ

R.V. House, I. Kimber, Eds.), CRC Press, Boca Raton,

まで、免疫毒性学分野でJSITや学会員から広く世界に

p.3-20.

発信された情報は、個別のテーマに関連して引用される

7 ）G.L. Floersheim (1978) Schweiz Med. Wochenschr.,
108: 1449-1460.

が、全般的な免疫毒性のコンセプト形成や試験法ガイダ
ンス作成などの実用面では引用される機会は多くないよ8 ）D.L. Archer (1978) J. Food Prot., 41: 983-988.

うである。これらに関して欧米ではグループ討議が盛ん

9 ）J.A. Moore (1979) Drug Chem. Toxicol., 2: 1-4.

で、相互の研究を利用した研究者間のコンセンサス形成

10）荒川泰昭（2012）ImmunoTox Letter, 17 (1): 1-5.

が上手な面がある。研究会発足後しばらくは後追い研究

11）M. Ohsawa, M. Kimura (1979) Biochem. Biophys. Res.
Commun., 91: 569-574.

が多かったが、学会の活動の歩みと共に、いまや会員諸氏の研究は十分に国際的なレベルに達しているので、積12）大沢基保（1985）トキシコロジー・フォーラム, 8: 609613.

極的な成果の発表とその相互利用を試みてほしい。そのためには、学会がその情報を会員間で共有できる場と

13）A. Berlin, J. Dean, M.H. Draper, E.M.B. Smith, F.

して機能する必要があろう。手始めに、ITSSのように

Spreafico (Eds.) (1987) Immunotoxicology, Martinus

No.1（6） 6

Vol. 18 No. 1 (2013)
Nijhoff Pubs., Dordrecht, p.XXIV.
14）J.H. Dean, M.I. Luster, A.E. Munson, H. Amos (Eds.)(1985) Immunotoxicology and Immunopharmacology,
Raven Press, New York, p.1-511.
15）J. Descotes (1986) Immunotoxicology of Drugs andChemicals, Elsevier, Amsterdam, p.1-400.
16）WHO Task group (1996) Principles and methods
for assessing direct immunotoxicity associated with
exposure to chemicals (Environmental Health Criteria180), WHO, Geneva, p.1-390.
17）大沢基保（1986）トキシコロジー・フォーラム, 9: 546558.
18）大沢基保（1986）医学のあゆみ, 136: 89-93.（他 7 回
シリーズ講座：免疫毒性）19）名倉宏（1986）JSIT Newsletter, No.1: 1-2.

20）名倉宏（2000）ImmunoTox Letter, 5 (2): 3.

21）ICH (2005) Immunotoxicity Studies for Human
Pharmaceuticals S8, p.1-11. (http://www.ich.org/
fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/
Safety/S8/Step4/S8_Guideline.pdf)
22）WHO (2012) IPCS Harmonization project document
no.10: Guidance for immunotoxicity risk assessment
for chemicals, WHO, Geneva, p.1-333.
23）F.J. Quintana et al. (2008) Nature, 453: 65-71.
24）C. Esser, A. Rannug, B. Stockinger (2009) Cell, 30:
447-454.
25）N.B. Marshall, N.I. Kerkvliet (2010) Ann. N.Y. Acad.
Sci., 1183: 25-37.
26）V.J. Schulz et al. (2011) Toxicol. Sci., 123: 491-500.
27）澤田純一（2011）ImmunoTox Letter, 16 (1): 3-7.
28）ILSI/HESI (2013) Clin. Exper. Allergy, under submission.
(Summary papers of HESI Symposium on Sensitizing
Properties of Proteins, Prague, April 2012)29）R.R. Dietert (2009) Chem. Res. Toxicol., 22: 17-23.
30）M.P. Holsapple, R. O’Lone (2012) Toxicol. Pathol., 40:
248-254.
31）K. Hochstenbach et al. (2012) Toxicol. Sci., 129: 315-324.
32）M. Collinge et al. (2012) J. Immunotoxicol., 9: 210-230.
33）A. Batista-Duhatte, E.B. Lindblad, E.Oviedo-Orta(2013) Toxicol. Lett., 203: 97-105.

No.1（7） 7

ImmunoTox Letter

Photo Gallery
フォト

ギャラリー

写真提供：吉田貴彦先生・香山不二雄先生

第2回

日本免疫毒性学会学術大会

左から

1995年

菅野純、門馬純子、Michael I Luster（NIEHS、米）、
香山不二雄幹事、吉田貴彦、河内泰英の各氏

島村忠勝、香山不二雄幹事、名倉宏代表幹事の各氏

Dr.Michael I

Luster

第3回

日本免疫毒性学会学術大会

1996年

Joy A. Cavagnaro（FDA、米）、名倉宏代表幹事、Joseph G Vos（RIVM、オランダ）、大沢基保総務担当幹事の各氏

Dr.Joseph G VosとNo.1（8） 8

Vol. 18 No. 1 (2013)
一年目は糸球体腎炎自然発症（ICGN）マウスを用いてシリーズ「免疫毒性研究の若い力」11

研究を行いました。ICGNマウスでは代謝、病理、臓器中
フッ素濃度、そして免疫毒性、特に骨代謝の視点から研先生方との出会い究を行いました。その結果、フッ素の毒性により糸球体

木戸尊將

（東京慈恵会医科大学環境保健医学講座）

濾過機能の低下、臓器中フッ素濃度の上昇が確認されました。免疫毒性としては有意差までは至らなかったものの、IL-6の発現が低下することがわかりました。

免疫を専門に研究されている若手研究者の先生方を差

この結果を二年目より免疫に深く関与しているIgA腎し置いて、まだ免疫毒性研究に携わり日の浅い私のよう炎（HIGA）マウスの研究を行いました。測定項目としな者に電子レターに記載して頂けるような機会を与えててはICGNマウスと同様ですが、免疫毒性は炎症、骨、免頂き、心より嬉しく思います。私の免疫学の学問に対す

疫グロブリンの観点から検討を行いました。その結果、る知識はまだ浅学非才でございますが、本学会を通じて

TGF-β1, TNF-α, IL-17A, IL-1βの発現が対照群と比較し知識を深め、免疫毒性研究者として恥じないように研究て有意な結果を示しました（第19回免疫毒性学会発表）。

していきたいと思っております。何卒、御指導の程をよ

また、多層カーボンナノチューブ（MWCNT）の全身

ろしくお願い申し上げます。

曝露を行う研究プロジェクトにも共同研究として参加さ

まだ、大学院を修了し日が浅い為、免疫毒性の研究はせて頂きました。全身曝露という特殊な曝露したラット

多くはないですが恥ずかしながら御紹介させて頂きたくの免疫毒性を検討するという機会を頂きました。内容と思います。麻布大学を卒業後、北里大学医学部衛生学のしてはMWCNTを曝露した後に免疫の中枢である脾臓の相澤好治教授の門を叩きました。大学院に入学した私は

マクロファージとTリンパ球から、mRNAを抽出しReal-

知識も乏しく、免疫学の知識も講義でしかありませんでtime RT-PCRを用いて炎症系サイトカイン、腫瘍と関係した。しかし、同教室の角田正史准教授が知識の乏しいのあるIL-2、細胞抑制と免疫抑制の観点からIL-10, TGF-

私に研究の基礎と勉学（衛生学・免疫学）について授け

β1の発現を検討しました。その結果、炎症系サイトカイて下さいました。角田先生から最初に与えられ たテーマ

ンの発現上昇に加え、IL-2発現が対照より低下する結果

が、クリーニング溶剤に対する簡便な培養細胞を用いたとなりました（第86回日本産業衛生学会発表）。

免疫毒性機序の評価でした。クリーニング溶剤は環境及

現在は東京慈恵会医科大学環境保健医学講座の助教とび安全性が考えられ、テトラクロロエチレンから石油系して移り、柳澤裕之教授の下で必須微量元素の亜鉛に関

溶剤へと切り替わりました。しかし、接触性皮膚炎をする研究及び腎疾患に対する免疫毒性的側面からの研究

発症する事例もあり、安全性について検討することにを行っております。研究としてはまだ始まったばかりでなりました。評価方法としては簡便に培養可能なマウ

試行錯誤をしながら日々研究に精進しており、毎日が柳スJ744.1細胞に石油系溶剤曝露し、生存率に加え、Real-澤教授より学ぶことばかりです。

time RT-PCRを用いて炎症系サイトカインの発現及びア

以上、簡単ではございますが、研究の御報告をさせてレルギー因子のサイトカイン発現評価を行いました。そ頂きました。今後もこの本学会を通じて免疫毒性学の勉の結果、炎症系サイトカインが対照群より有意に高く、強に励みたいと思います。先生方には御迷惑をお掛けす

高濃度曝露となるとアレルギー因子のサイトカイン発現ることが多々あると思いますが、ご指導の程をよろしくも有意に高くなる結果となりました（Kido, et al. (2013),

お願い申し上げます。

Industrial Health, Epub）。
この研究の次に与えられたテーマが現在も研究を進めているフッ素の毒性に対する研究でした。フッ素は発展途上国を中心に地下水によるフッ素汚染が深刻な問題となっており、最近の情報では南米では10ppmものフッ素が検出された例もあります。体内に摂取された場合はフッ素は腎臓から排出されますが、腎機能が低下している場合には毒性が強まります。故に腎疾患がある場合はフッ素の毒性が強くなる可能性があり、生体影響を探る
ために研究を行いました。
No.1（9） 9

ImmunoTox Letter
免疫毒性試験に関するガイドライン等の情報（2012年 6 月〜2013年 5 月）

新評議員より学術・編集委員会

評議員就任にあたって義博

学術・編集委員会では、MHLW（厚生労働省）、EMA（株式会社新日本科学安全性研究所）（欧州医薬品庁）、FDA（米国食品医薬品局）、OECD（経髙橋済協力開発機構）などの日欧米の規制当局あるいは国際
この度、日本免疫毒性学会の評議委員に就任させて頂機関から発表されたガイドライン等（案も含む）の中のきました。ご推薦していただきました先生方、先輩方に免疫毒性試験に関する記載について、その内容を簡潔に紹介しています。本号では、昨年の 6 月から本年 5 月ま深く感謝申し上げます。
私の免疫関係との関わりは、大学修士時代、ヒトの末でに公表されたガイドライン等を対象にしました。

梢血リンパ球を用い、スギ花粉アレルゲンで抗原刺激をが中心になり、安全性試験の試験責任者を中心に業務し

１. EMA: Guideline on immunogenicity assessmentof monoclonal antibodies intended for in vivo
clinical use（2012年 5 月）ております。これまで、皮膚感作性試験、刺激性試験、ガイダンスの目的：ヒトに適用されるモノクローナル抗体

免疫毒性試験などを中心に担当してまいりました。ここ

医薬品による免疫原性の測定方法およびリスクマネジメ

数年は、免疫毒性試験に加え、薬効試験、一般毒性試験、ントに関する指針などを主に担当しております。一般毒性試験の中でも、適用範囲：治療または診断目的で用いられるモノクローナ

抗体産生、あるいは免疫能に影響のある試験を担当する

ル抗体（誘導体、成分含有物質を含む）

行い、その増殖反応、サイトカイン産生の解析を行った
ことが始まりでございました。現在の会社では、in vivo

ことが多い状況でございます。それらの中で、この学会

免疫原性評価に関する内容：モノクローナル抗体に対すでお知り合いになった方々と仕事をする機会もございまる抗体（抗薬物抗体）を検出するための留意点として、す。通常は、当該プロジェクトが終了しますと、なかな

測定系、測定サンプル中に存在する投薬されたモノク

かお会いできる機会は少ないのですが、この学会の学術

ローナル抗体による影響を抑える工夫、陽性結果を確定

集会でお会いし、ご挨拶ができ、仕事上でのお話もできするための方法、標準物質の選び方および検出された抗体の中和活性の評価方法を具体的に記載。免疫原性のリますことを大変有意義に思っております。
この学会で、特に記憶しています事が、第 7 回の本学スクマネジメントの考え方を、リスク同定（既知情報、会（当時免疫毒性研究会）において、「医薬品の免疫毒

分子構造、作用機序、臨床使用形態）、リスク評価および性評価手順を検討するための共同研究」のワークショッ

リスクモニタリングならびにリスク緩和の観点からコメプで、発表させていただいたことでございます。化合物

ント。

のまとめ役を引き受けてしまい、困惑していた私に、先

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/

輩方より会社の枠を超えて多くの事をご教授頂きました。

Scientific_guideline/2012/06/WC500128688.pdf

この場をお借りし、改めてお礼、感謝申し上げます。
最近は、弊社では、薬効試験、特に、感染実験を受託することも増えております。その立ち上げなどを終わらせ、少しずつではございますが、受託体制も整ってきて

２. EMA: Guideline on similar biological medical
products containing monoclonal antibodies– non-clinical and clinical issues（2012年 5 月）

おります。興味のある方におかれましては、お気軽におガイダンスの目的：モノクローナル抗体医薬品のバイオシ

声を掛けていただければお話しさせていただきます。おミラーに対する非臨床および臨床評価上の要件に関する

役に立つことがあれば幸いです。また、ご一緒にお仕事指針できることを祈念しております。

適用範囲：バイオシミラーモノクローナル医薬品（既存品

最後になりましたが、これからも日本免疫毒性学会のの構造や機能を改変した次世代モノクローナル抗体は除発展に寄与したい所存でございます。これまで以上に、く）

ご指導、ご鞭撻のほど、宜しくお願い申し上げます。

免疫毒性評価に関する内容：非臨床評価に関しては、動物を用いた免疫原性評価は一般的にヒトでの免疫原性の予測には適さないが、動物実験の結果の解釈に利用可能な
No.1（10） 10

Vol. 18 No. 1 (2013)
場合があり、必要に応じて将来の測定のために血液サンレストランやBarなどが立ち並び、それぞれの夕時を大プルを採取、保存するのが望ましいと記載。一方、臨床切な人たちとテーブルを囲んでおりました。数日間の充評価については、免疫原性評価は既存EMAガイダンスを実した国際交流のなかで、Dr. Mitch Cohenと我々川崎医参考に実施することとし、生産系の異なる場合には免疫科大学・衛生学メンバーとの夕食は本当に楽しい会食で原性評価は重要になること、先行品と免疫原性の強度がした。それぞれの研究や、近況、他愛も無いことを話し異なる場合には先行品との同等性自体が問題になりうるながら美味しいお料理を頂きました（写真 1 ）。帰り道、こと、市販後に長期にわたる免疫原性評価が必要な場合

夜のアラモ砦はまた一興と立寄り、そのお言葉通り印象があることなどを記載。

的な風景を堪能しました（写真 2 ）。

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf

ここには書ききれなかった多くの素晴らしい方々との再会を来年のPhenixで果たすべく、また 1 年精進して行こうと、気持ち新たに帰国の途につきました。

The Society of Toxicology (SOT) 52nd
Annual Meeting
第52回米国毒性学会のおもいで
李順姫（川崎医科大学衛生学）

私は、2013年 3 月10日より米国テキサス・サンアントニオで開催された第52回SOT meeting に参加してまいりました。
サンアントニオは、テキサス独立戦争の激戦地「アラ写真 1

Dr. M. Cohenとの夕食風景
後列左から松崎、西村、大槻、Dr. M. Cohen、前列左から
筆者、武井。サンアントニオRiver Walkのレストランにて

写真 2

夜のアラモ砦

モの砦」で有名な地であります。幸運なことに、滞在したホテルがアラモ砦の真隣にある歴史情緒たっぷりのヒ
ストリカルホテルだったことや、朝晩学会会場への道すがら、勇者達を讃えた記念碑や、兵士の名前が刻まれた
石畳を通ったこともあり、米国の歴史に暗い私ですら、どっぷり19世紀のアメリカ西方開拓時代に思いを馳せることが出来ました。
学会は古い町並みとは対照的な、とてもモダンで巨大なコンベンションセンターで行われました。SOT年会に参加するのは私にとって 2 回目でして、昨年の第51回サンフランシスコ大会で何もかもが初めてで右往左往したのに比べ、異論はあるかもしれませんが（笑）、今回は少し余裕を持って参加出来ました。Immunotoxicology
Speciality Sectionにおいて数多くのScientistが幅広い分
野、様々な角度から免疫毒性に対する研究を行い受賞する模様や、今後もより研究奨励に力を入れて行くことを声高にアナウンスするのを拝見、拝聴し、次世代への大変な激励と期待を感じることが出来ました。
夕暮れ時は、毎晩、多くの建築家が街並作りの手本として訪れるという、River Walkで過ごしました。川辺は綺麗に整備され、観光ボートが行き交い、驚くことに川と遊歩道を遮る柵はなく、人々は道を譲り合いながら、行き交っておりました。なんとも心地よい川沿いには、
No.1（11） 11

Dr. M. Cohenとともに

ImmunoTox Letter
編集後記
ImmunoTox Letterの編集後記を担当するのは、これで3 回目となります。
ImmunoTox Letterも、今年で18巻となり、また、大会の方は、第20回免疫毒性学会学術大会が坂部貢先生を学会長として「免疫毒性学−未来図を探る」というテーマのもと、 9 月に東京の東海大学代々木キャンパスで開かれます。さらに、学術大会では、免疫毒性学の今後の発展戦略というテーマのもと第20回記念講演シンポジウムも企画され、その他教育講演等の興味深い講演も多く企画されています。この20年の節目となる学術大会に、代々
木キャンパスで、多くの会員の方とお目にかかれるのを楽しみにしています。また、今回のImmunoTox Letterには、元理事長の大沢基保先生の免疫毒性研究の温故知新「免疫毒性学会の発足経過と20周年への提言」という記事が掲載されていまして、免疫毒性学会発足当時からの歴史が詳しくかかれ、さらには、学会への提言と期待も記していただいています。免疫毒性の研究が、およそ10年単位で、その課題が推移しているとのこと、20年の節目を迎えた免疫毒性学会が、30回を迎える10年後には、また新たな進展があるものと思います。これからの免疫毒性学の更なる発展を楽しみにして、編集後記としたいと思います。

(R.T記)

編集・発行：日本免疫毒性学会
発行日：平成25年６月
編集発行責任者：澤田 純一
編集委員会：角田 正史、筒井 尚久、
手島 玲子、野原 恵子、
藤巻 秀和、新藤 智子、
西村 泰光、姫野誠一郎
原稿送付先：keikon@nies.go.jp

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