厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患等実用化研究事業（免疫アレルギー疾患等実用化等研究事業 免疫アレルギー疾患実用化研究分野）））
総合研究報告書
危険因子を同定する検診制度導入によるリウマチ 制圧 プロジェクト研究代表者 岡田 正人 聖路加国際大学 聖路加国際病院 アレルギー膠原病科 部長
研究要旨：
健診におけるリウマチスクリーニングの有用性を検討するため聖路加国際病院予防医療センター健診受診者において抗 CCP 抗体を測定し、計 11758 名の測定結果を解析した。スクリーニング者のうち RF 陽性は 1271 (10.8％), 抗 CCP 抗体陽性は 154 名（1.3%）、両抗体ともに陽性であったのは 98 例(0.83%)であった。報告書作成時点では、計 156 名の健診リウマチ検査陽性者が当科を受診し、うち 6 名は初診時に新たに関節リウマチと診断され、初診後のフォローアップ期間中に 2 例が新規に関節リウマチを発症し、計 8 例が関節リウマチの診断となった。抗体別による内訳は RF 単独陽性 1 例、抗 CCP 抗体単独陽性 1 例、両抗体陽性 6 例であった。最終受診時点までに 1 例がフォローアップから脱落したが、残り 7症例中 5 例が経口 DMARDs の治療を継続中、2 例は寛解のため経口 DMARDs 投与を中止しており SDAI, 血清 CRP 値, ESR1 時間値の平均値はそれぞれ 1.15±1.87、 0.04±0.00
mg/dL、8±3.6 mm/1hr であった。SDAI に基づく疾患活動性評価では寛解 6 例、低疾患活
最終受診時点では経過中に生物学的製剤導入を要した例は一例も認めな動性 1 例であった。
かった。本研究における関節リウマチ発症例は 1 例を除き抗 CCP 抗体陽性であり、抗 CCP抗体スクリーニングは RF スクリーニングと比較しての偽陽性率が低く、健診における抗CCP 抗体測定は RF 測定よりも有用である可能性が示唆された。また、健診スクリーニン
グにより RA 診断に至った例は疾患活動性が低く、治療反応性良好であり、早期診断による予後改善が得られたと考えられる。

研究分担者
廣畑 俊成

北里大学 医学部 膠原病・感染内科学 教授

松原 司

松原メイフラワー病院 院長

萩野 浩

鳥取大学 医学部 保健学科 整形外科 教授

西本 憲弘

東京医科大学 医学総合研究所 難病分子制御学部門 兼任教授

若林 弘樹

三重大学医学部附属病院 整形外科・リウマチ科 講師

川人 豊

京都府立医科大学 大学院医学研究科 免疫内科学講座 准教授

岸本 暢将

聖路加国際大学 聖路加国際病院 アレルギー膠原病科 医長

大出 幸子

聖ルカ・ライフサイエンス研究所 臨床疫学センター 上級研究員

六反田 諒

聖路加国際大学 聖路加国際病院 アレルギー膠原病科 常勤嘱託医

土師 陽一郎 宏潤会大同病院 膠原病・リウマチ科 部長

Ａ．研究目的
健診受診者に対する抗体スクリーニング検査に科学発光酵素免疫測定法(CLEIA 法)のステイ
シア MEBLux テスト CCP キットなどを用いる。

によって、 未診断関節リウマチ患者の拾い上げ陽性の被験者に対しては、を行うとともに数年以内に関節リウマチを発症郵送にて受診を促し（参考資料 1）、各研究関連施するリスクの高い個々の患者を同定し、発症早期設を受診し関節リウマチの有無について診断をからの治療介入による治療反応性の改善、および受けるよう勧める。患者血清は適宜保存し、サイ医療費の削減の可能性を検討する。関節リウマチ

トカイン測定なども行う。抗体陽性者が研究関連有病率は全人口 1%弱程度と報告される。近年は施設を受診した際には、リウマチ科医の診察によ有効性の高い薬剤の開発により疾患の予後の改り、１．新規 RA 群：関節リウマチと診断のつく善が認められているが、医療経済的な負担の増加群、２．Pre-RA 群：関節リウマチに進展しうるは将来的に大きな問題となる。また、症状発現か関節症状を有する群（30 分以上の朝のこわばり、ら受診までの遅延が指摘されており、12 週間以内圧痛などが関節リウマチ分類基準における対象に治療を開始することにより比較的安価な従来関節において認める）、３．Non-RA 群：無症候の経口抗リウマチ薬に対する治療反応性の向上群に区別し、3 ヵ月毎に全施設のデータ集計を行が得られることから、早期からの治療介入は患者う。新規 RA 群に対しては、リウマチ科医によるの予後の改善だけでなく、医療コストの削減も期ガイドラインに則った治療を行う。Pre-RA 群に待できる。抗 CCP 抗体は関節リウマチに特異度おいては、関節症状悪化時における早期受診の重の高い自己抗体であり、発症の 5 年前に約 40%の要性を指導し、3 か月ごとの定期外来受診の対象患者で陽性となり、その陽性率は経年的に上昇すとする。フォロー中に関節リウマチを発症した場る。また逆に、抗 CCP 抗体陽性の無症候者にお合には、早期 RA 群と同様にガイドラインに則っける関節リウマチの発症率（陽性的中率）は 16％た治療を行う。Non-RA 群においては、Pre-RAと報告されており、リウマトイド因子の 4％を大群と同様に関節症状悪化時における早期受診のきく上回ることから、スクリーニング検査として重要性を指導する。また Non-RA 群は、同意取得推奨し得る。のうえ、抗 CCP 抗体陽性者は半年ごと、リウマトイド因子陽性者では 1 年ごとの定期外来受診のＢ．研究方法対象とする(資料 2)。

研究責任/分担者：聖路加国際病院 (岡田正人),鳥取地区（萩野浩）神戸地区 (松原司）, 北海道
旭川市 (片山耕), 富山県富山市 (松野博明),（倫理面への配慮）
質的調査、量的調査すべてにおいて、対象者・神奈川地区（廣畑俊成）,和歌山地区（西本憲弘）,施設は同意が得られた者・機関のみとする。調査

京都地区（川人豊）, 三重地区（若林弘樹）。各

対象者・機関にはインフォームドコンセントを徹

自治体、および医療機関での健康診断における抗底し、対象者・対象機関が同定されないようにす

CCP 抗体陽性者の診断および外来フォローを指揮る必要がある場合は、匿名化により対応する。調し、データ収集の責任者となる。各健診施設にお査にあたり、「臨床研究に関する倫理指針」を遵いて、被験者の同意の後、他の健診用検体ととも守する。に血清検体を採取し、リウマトイド因子および抗CCP 抗体を測定する。抗 CCP 抗体測定方法は主Ｃ．研究結果あった（資料 6）。初診後のフォローアップ期間

結果：研究開始時点に行った後ろ向き解析で中に 2 例が新規に RA を発症した。1 例は抗は 2006 年から 2012 年までのリウマトイド因子

CCP 抗体単独陽性、初診時に関節症状を認めた（ RF ） に よ る ス ク リ ー ニ ン グ 検 査 の 結 果 はが RA の分類基準を満たさなかったが、初診よ105778 人においてリウマトイド因子は 7876 人

り 63 日後に関節症状増悪し関節リウマチと診にて陽性であり、強陽性 629 人の抗 CCP 抗体測断された。 また 1 例は RF・抗 CCP 抗体とも定後に関節リウマチ発症患者は抗 CCP 抗体陽性に陽性で初診時には関節症状を認めなかった患者にて 35.1％、抗 CCP 抗体陰性患者ではが、その後新たに関節炎を発症し初診 45 日後3.5％であり、抗 CCP 抗体陽性が重要な関節リに関節リウマチと診断されていた。以上より本ウマチ発症予測因子であると考えられた（参考

研究により新規に RA と診断された症例は 8 例資料 3）。

であり診断時の平均年齢は 55.9±10.1 歳、2013 年 4 月より健康診断のオプション検査としSDAI, 血清 CRP 値, ESR1 時間値の平均値はて抗 CCP 抗体を測定。2013 年 10 月までに 643

それぞれ 10.6±6.7、1.39±3.48 mg/dL, 16.6名を測定し、男性 236 名（陽性 1 例）女性 407±10.7 mm/1hr であった。SDAI に基づく疾患例（陽性 5 例）であった。今回の陽性率、関節活動性評価では低疾患活動性 6 例、中疾患活動リウマチの罹患率が男女比 1：4 であることを性 2 例であった。単純 X 線における骨びらんは踏まえ、2013 年 11 月からは同意を得た聖路加全例で認められなかった。本報告書作成時点ま

国際病院予防医療センター検診受診女性全員

でに 1 例が通院ドロップアウトしたが、残り 7で研究費にて抗 CCP 抗体の測定を開始し、研究例は平均 287 日間フォローアップされ、最終辞退者を除き計 11758 名における健診抗 CCP

受診時点では 5 例が経口 DMARDs の治療を継抗体測定結果の解析を行った。測定時の平均年

続中、2 例は寛解のため経口 DMARDs 投与を齢は 51.2±11.5 歳であった。スクリーニング者中止しており SDAI, 血清 CRP 値, ESR1 時間のうち RF 陽性は 1271 (10.8％), 抗 CCP 抗体値の平均値はそれぞれ 1.15±1.87、 0.04±陽性は 154 名（1.3%）、両抗体ともに陽性であ0.00 mg/dL、8±3.6 mm/1hr であった。SDAIったのは 98 例(0.83%)であった（資料 4）。抗に基づく疾患活動性評価では寛解 6 例、低疾患CCP 抗体陽性者と陰性者における患者背景を活動性 1 例であった。最終受診時点では経過中比較したところ抗 CCP 抗体陽性群は陰性群とに生物学的製剤導入を要した例は一例も認め比較して年齢・RF 力値・RF 陽性率が有意に高。
なかった（資料 7）値であった(資料 5)。本報告書作成時点では、また研究分担施設においては以下のように計 156 名の健診リウマチ検査陽性者が当科を研究を実施した。

受診した。初診時の群分けは Non-RA 122 例,

・三重地区

Pre-RA 27 例, 新規 RA 6 例であり、抗体別で平成 25 年度旧宮川村運動器検診受診、およびは RF 単独陽性 109 例（うち Non-RA 93 例,

平成 25-26 年度志摩市 20 歳の健診受診で希望、抗 CCP 抗体単
Pre-RA 15 例, 新規 RA 1 例）

者に抗 CCP 抗体およびリウマトイド因子(RF)独陽性者 20 例（うち Non-RA 15 例, Pre-RA 5を追加で測定した。運動器検診受診者 220 人中

例, 新規 RA 0 例）
、両抗体陽性者 26 例（うち(平均年齢 74.4 歳：高齢コホート)、抗 CCP 抗

Non-RA 14 例, Pre-RA 7 例, 新規 RA 5 例)。で体陽性者は 2 人、RF 陽性者は 14 人であった。

20 歳の健診受診者は 303 人中（平均年齢 25.6

例において、CD4+ T 細胞の割合 20.1%であり、歳：成人コホート）、
抗 CCP 抗体陽性者は 1 人、健常人群の 36.3±12.4%(平均±標準偏差）に比RF 陽性者は 7 人であった。

べて低かった。また、抗 CCP 抗体陽性の未発・兵庫地区

症例の CD4+T 細胞における CD25+活性化 T「関節リウマチではないかと不安におもってい細胞の割合は 7.3%であり、疾患活動性を有する方へ」と題した広告ポスターを作成し、院内る抗 CCP 抗体陽性 RA 患者の 13.9±5.4%に比をはじめ近隣地域への新聞の折り込み、市民公べて低く、抗 CCP 抗体陰性 RA 患者（6.7±開講座での配布を通じて広く協力者を募った。

2.9%)あるいは健常人(7.6±5.2%)の値と同等で結果、H25 年度は 7 名の協力者に対して測定をあった。

実施し、すべて陰性であった。H26 年度は 17 名の協力者に対して測定を実施し、抗 CCP 抗体

Ｄ．考察

陽性 3 名、RF 高値陽性 3 名、すべて陰性 13

RF を用いた関節リウマチスクリーニングは我名の結果を得た。陽性者のうち 3 名について現が国で広く行われているが、その有用性について在フォロー中である。の検討はこれまで乏しかった。今回の研究では多・鳥取地区

くの RF 偽陽性例が見られており、抗 CCP 抗体

関節リウマチ(RA)診療における抗CCP抗体スクによる健診もしくは RF および抗 CCP 抗体を併リーニング検査の有用性を検討するため、RA疑用した健診の有用性が示唆される。抗 CCP 抗体

いで抗CCP抗体検査を実施した患者870名中、身の健診受診者における陽性率は 1.3%と RF の陽体所見が確認できた722例を解析対象対象に性率（10.8%）と比較して少数であったが、健診retrospectiveに調査した．この解析対象例に陽性のうち最終的に RA と診断された率（陽性的対して1058回の抗CCP抗体の測定を実施されて中率）は RF の 0.6%に対して抗 CCP 抗体は 4.5％おり、初回検査後のフォローアップのなかったと高値であった。また健診陽性受診者のうち188例188検査を除いた249例318検査を対象と

Pre-RA 群の占める割合は、RF 陽性者で 8.9%, 抗した．これらは新規RA群に53例が、Pre-RA群にCCP 抗体陽性者で 25.5%であり今後新規に RA を25例が、Non-RA群に171例が分類されていた．

発症する例が出る可能性が高くフォローアップ

新規RA群においては53例中32例(60.4%)が抗すべき症例の検出にも優れていた。 また、今回

CCP抗体陽性であり、とくに29例(54.7%)は高力の健診研究を契機に新規に RA と診断された例は価陽性であった。RA確定診断例において抗CCP

一般的な新規 RA 症例と比較して骨破壊所見を欠抗体の陽性率は高く、また抗CCP抗体陰性例にき、疾患活動性が低く、治療に対する反応性が良おいてRA発症例が少ないことから抗CCP抗体検好で、短期間で高い寛解を示し、Drug free へ至査はRAのスクリーニング検査として有用と思る例も認められている。以上の結果より一般診療われた。と比較して、スクリーニング健診では比較的自覚・和歌山地区

症状が弱く、発症早期で、骨破壊へ至っていない

抗 CCP 抗体陽性の未発症例から末梢血単核球症例を検出できる可能性があり、早期または疾患を分離し、CD4+ T 細胞における CD25+細胞、活動性が低い時点より治療介入を行うことで高Treg、Thl、Th2 ならびに Thl7 細胞の割合をい治療効果を得ることができたと考えられる。まFACS で解析した。抗 CCP 抗体陽性の未発症た抗 CCP 抗体陽性の未発症例末梢血 T 細胞の検討から、抗体陽性未発症者では活性化 T 細胞の割合は、RA 発症群に比べると低い傾向にあり、抗CCP 抗体産生は生じているが、活性化 T 細胞の増加は生じておらず、これにより T 細胞の活性化を抑えることで、発症を予防できる可能性が示唆された。
Ｅ．結論
健診における抗 CCP 抗体測定は RF 測定よりも有用である可能性が示唆された。健診スクリー
ニングにより RA 診断に至った例は疾患活動性が低く、治療反応性良好であり、早期診断による予後改善が得られたと考えられる。
Ｆ． 健康危険情報なし

Ｇ．研究発表1. 論文発表なし
2. 学会発表
R.
Rokutanda,etal.

DIAGNOSTICPERFORMANCE OF ANTI-CCP ANTIBODYAT ANNUAL HEALTH CHECK UP.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2): 621-622
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし
3.その他なし