原著論文

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原著論文

胃癌リスク評価に資する抗体法適正化に関する多施設研究（第二報）
Evaluation of gastric cancer risk by optimized serum
antibody titers against H. pylori: a multi-center
retrospective study（second report）
伊藤公訓 1，青山伸郎 2，古田隆久 3，乾 正幸 4，井上和彦 5，兒玉雅明 6，河合 隆 7，下山 克 8，
菊地正悟 9，保田智之 10，杉山敏郎 11，加藤元嗣 12：
日本ヘリコバクター学会胃癌リスク評価に資する抗体法適正化委員会
Masanori Ito1, Nobuo Aoyama2, Takahisa Furuta3, Masayuki Inui4, Kazuhiko Inoue5,Masaaki Kodama6, Takashi Kawai7, Tadashi Shimoyama8, Shogo Kikuchi9, Tomoyuki Boda10,
Toshiro Sugiyama11, Mototsugu Kato12: The Japanese Society of Helicobacter Research

要旨「Latex 法における胃癌リスク評価に資する最適な血清抗ヘリコバクター・ピロリ抗体価測定基準値」を提示することを目的として，学会主導多施設研究を実施した．
国内 7 施設から 3,884 例が登録され，以下の結果を得た．

1）Eiken Latex キット（LZ テスト ʻ 栄研 ʼH. ピロリ抗体）は EIA キット（E プレート ʻ 栄研 ʼH. ピロリ抗体Ⅱ）に比較し，ピロリ未感染例が 3 U/mL 以上になる割合が高く，10U/mL 以上を示すこともある．
2）Latex キット 3 種間の相違について，Wako, Denka では添付文書の基準値を用いることでピロリ未感染例と感染例（現感染および既感染）の最適診断精度が得られるが，Eiken では添付文書の基準値が最適ではない．ROC 解析による至適基準値を用いれば，3 種の Latex キットの診断精度に差はないと考えられるが，今後再検証が必要である．
索引用語

血清抗 H. pylori 抗体価，胃癌リスク，ラテックス法キット

広島大学病院総合内科・総合診療科
青山内科クリニック（胃大腸内視鏡 /IBD）
3
浜松医科大学附属病院臨床研究センター4
乾内科クリニック
5
淳風会健康管理センター
6
大分大学医学部消化器内科
7
東京医科大学消化器内視鏡学8
青森県総合健診センター
9愛知医科大学医学部公衆衛生学
10
広島大学病院内視鏡診療科
11
北海道大学病院先進消化器がん分子標的治療・予防学研究部門（前理事長）
12
国立病院機構函館病院（理事長）
1
Department of General Internal Medicine, Hiroshima University
Hospital
2
Aoyama Clinic（GI Endoscopy & IBD）
1
2

Center for Clinical Research, Hamamatsu University School ofMedicine
4
Inui Clinic of Internal Medicine
5
Junpukai Health Maintenance Center
6
Department of Gastroenterology, Faculty of Medicine, OitaUniversity
7
Department of Gastroenterological Endoscopy, Tokyo MedicalUniversity
8Aomori General Health Examination Center
9
Department of Public Health, Aichi Medical University Schoolof Medicine
10Department of Endoscopy, Hiroshima University Hospital
11Research Division of Molecular Targeting Therapy and Prevention of GI Cancer, Hokkaido University Hospital
12National Hospital Organization Hakodate National Hospital
受付日：2020 年 3 月 26 日／受理日：2020 年 5 月 20 日
352

日本ヘリコバクター学会誌

Abstract

Vol.22 No.1

Japanese Society of Helicobacter Research have conducted a multi-center

study to clarify the optimized serum antibody titers against H. pylori for evaluation ofgastric cancer risk. A total of 3,884 cases were registered from 7 institutes/hospitals,
and we obtained new findings as below:
1）Among H. pylori-uninfected subjects, much subjects revealed antibody titer ≧ 3.0

U/mL by Eiken Latex kit than by Eiken EIA kit. Furthermore, a part of H. pyloriuninfected subject had titer with ≧ 10 U/mL by Eiken Latex kit.
2）Three Latex kits（Eiken, Wako and Denka）revealed similar accuracy for diagnosisof gastric cancer risk by using each optimal cutoff value. However, further clinicalstudy should be carried out to confirm the optimal cutoff value for Eiken Latex kit.
Key words: serum anti-H. pylori antibody titer, gastric cancer risk, Latex kit

背景と目的に，胃癌リスク評価に資する抗体法適正化委員会が日本ヘリコバクター学会（以下本学会）は，Heli-組織され，胃癌リスク評価に資する「E プレート ʻ 栄

cobacter pylori（H. pylori）の基礎的研究のみならず，

研 ʼH. ピロリ抗体 II（Eiken EIA）」の基準値設定に本邦における H. pylori 関連疾患の臨床研究，診療の関する多施設研究を実施した（学会倫理審査委員会発展に大きく寄与してきた．胃癌の撲滅は，本邦に承認：17001）．その結果は本学会誌に発表されるおけるきわめて大きな臨床的・社会的課題であり，とともに 6），学会ホームページにおいて「日本ヘリ本学会は胃癌の一次予防，二次予防に関して，数多コバクター学会胃癌リスク評価に資する抗体法適正くの取り組みを進めている．H. pylori 除菌介入によ化委員会からの勧告」として公表された．

る胃癌の発症予防は，本学会の掲げる大きな理想で

ところが，血清抗 H. pylori 抗体測定キットや測定あるが ，一方で有効な胃がん検診の提言も重要な法は一律でなく，そのすべてにおいて適切な基準値責務である．

は示されていない．そこで，現在本邦で使用されて1）

これまで本邦の対策型胃がん検診は，年齢のみをいる 3 種のラテックス法キット（LZ テスト ʻ 栄研 ʼH.

リスク因子と規定し，一定年齢以上の住民を一律検ピロリ抗体（栄研化学：Eiken Lx），L タイプワコー診対象としてきた ．しかしながら，H. pylori 感染

H. ピロリ抗体・J（富士フイルム和光純薬：Wakoが胃癌の重要なリスク因子であることが明らかとなLx），H. ピロリ - ラテックス「生研」（デンカ生研：り，H. pylori 感染を指標とした新しい胃癌リスク評Denka Lx））に関して血清抗体価に関する臨床成績価方法が提案されている 3）．代表的な方策は，血清を再検討し，各測定系における「胃癌リスク評価に抗 H. pylori 抗体価と血清ペプシノゲン値を用いたい資する最適な測定基準値」を提示することを目的とわゆる「ABC 検診（胃がんリスク層別化検査）」でし，多施設研究を新たに実施した．胃癌リスク評価

ある ．本法は，対象集団のリスク層別化には有用方法として血清診断が担う役割は大きく，本研究成な手段であるが，胃癌リスクがないとされる群（血果を社会に還元することは急務である．さらには，

清抗 H. pylori 抗体価陰性，血清ペプシノゲン法陰性：

特定の専門家による提言ではなく，学会員を代表すA 群）に少なからず胃癌発生があることが明らかとる学会組織が責任ある提言を行うことには，社会的なり 5），本法には深刻な問題があることも指摘されにも重要な意義がある．

2）4）ている．その主因の一つは，血清抗体価の基準値にあることが，多くの論文や本学会学術集会での多数対象と方法の発表で指摘されている．そこで本学会では，「血1．研究の概要

清ピロリ菌抗体検査」結果判定に関する日本ヘリコ

H. pylori 未感染者を「胃癌リスクのない症例」とバクター学会からの注意喚起（平成 27 年 6 月 30 日）

定義し，H. pylori 現感染ないし既感染者を「胃癌リを理事長名にて学会ホームページに公表した．さらスクのある症例」とした．各測定方法別に，胃癌リ原著論文

スクのある症例を診断するための，血清抗 H. pylori

表1

抗体価の至適基準値を求め，その際の診断感度，特平均年齢（範囲）：性別（男性 / 女性）：
検診 / 診療：
H. pylori 感染状態（未感染 /既感染※ / 現感染）：異度，正診率を求めた．主要評価項目は胃癌リスク症例を診断するため，血清抗 H. pylori 抗体価の至適基準値の設定とし，副次的評価項目は各測定方法の比較とした．

53

登録症例の臨床特性54.7 歳（20～89）
1,761/2,016
475/3,409
1,910/216/1,758

除菌歴のない，腸上皮化生による自然消失例や，他目的抗菌薬使用による偶然除菌例（一部欠損データあり）※

2．H. pylori 感染診断

H. pylori 現感染は，感染診断（尿素呼気試験，迅速ウレアーゼ試験，便中抗原法）のいずれかが陽性治療中の症例，上部消化管切除術を実施した症例，の者とした．H. pylori 未感染は，先行研究に準じ，免疫異常を有する症例，本研究への参加許諾が得ら「上記感染診断が陰性であり，かつ木村・竹本分類 7）れない症例，妊娠している女性，本研究責任 / 分担による内視鏡的萎縮境界が C0/1 の者」とした．上医師が本研究の対象としてふさわしくないと判断し記に当てはまらない者（感染診断陰性かつ内視鏡的た症例とした．

6）

萎縮境界が C2 以上）は H. pylori 既感染とした．

報告項目は，年齢，性別，検診 / 診療の別，血清以上の定義を原則とし，内視鏡的萎縮境界が不明

抗 H. pylori 抗体価実測値，H. pylori 感染状態，内視瞭な者などについては，「H. pylori 感染の診断と治

鏡的萎縮境界，血清抗体以外の H. pylori 感染診断結療のガイドライン」1）を参考にして登録施設にて総果とした．

合的に感染状態を判定した．

結3．研究デザイン

果

1．登録症例の特性

本研究は多施設共同後ろ向き疫学研究（侵襲，介研究参加 7 施設より適格例 3,884 例の登録があっ入は伴わない）であり，症例登録後に中央解析施設た．各施設からの登録症例数は，青山内科クリニッ（広島大学）にて解析を実施した．なお，本研究は，

ク（1,177），浜松医科大学附属病院臨床研究センター

本学会倫理審査委員会にて承認を受けた（承認番号；（1,022），乾内科クリニック（494），淳風会健康管理18001）．

センター（475），大分大学医学部消化器内科（328），東京医科大学消化器内視鏡学（231），弘前大学消化4．対象症例の登録基準と除外基準器内科（157）であった．全症例の特性を表 1 に示す．

（2）
症例登録の基準として，（1）20 歳以上の男女，平均年齢は 54.7 歳で，病院受診例が多く含まれてい2000 年 1 月 1 日 か ら 2018 年 6 月 30 日 ま でに 空 腹 時Eiken EIA（3,396），
た．各キット別の測定検体数は，採血を行い，血清抗 H. pylori 抗体価を測定した症例，

Eiken Lx（2,727），Wako Lx（1,521），Denka Lx（3）上部消化管内視鏡検査が実施され，尿素呼気試（1,640）であった．Eiken EIA と Eiken Lx の同時

験，便中抗原検査，迅速ウレアーゼ試験いずれかで測定例は 2,622 例であった．

H. pylori 感染診断を実施した症例，（4）検診受診者，病院受診者の別は問わないが，各施設にて適切な同

2．胃癌リスクを診断する抗体価至適基準値と診断意の下に血清が採取された症例，以上の 4 項目を満精度（1）：Eiken Lx と Eiken EIA の比較たす者とした．登録症例は，（血清抗体価陰性高値

Eiken EIA, Lx を同時に測定した 2,622 例を対象例など）
特定の条件で検査を実施した症例ではなく，とし，両キットの比較を行った．登録症例の H. py-任意の期間に連続して感染診断を行った症例のみとlori 感染状態は，未感染 1,587 例，既感染 89 例，現した．

感染 946 例であった．

除外基準は，H. pylori 除菌後症例，H. pylori 感染

ROC 解析により求められた至適基準値は，Eiken診断に影響を及ぼす薬剤を服用中の症例，重篤な肝EIA で 4.9 U/mL，Eiken Lx で 6.1 U/mL と算出され機能障害・腎機能障害を有する症例，悪性新生物をた（表 2）．各基準値を用いた AUC ならびに感度，特54

日本ヘリコバクター学会誌

Vol.22 No.1

表 2 胃癌リスクを診断する最適な抗体価カットオフ値と診断精度（1）：EikenLx と EikenEIA の比較a）ROC 解析で得られた至適基準値をカットオフ値に用いた場合
Kit

至適基準値（U/mL）

AUC（％）

感度（％）

特異度（％）

陽性適中率
（％）

陰性適中率
（％）

正診率（％）

EikenLx

6.1

0.97

0.89

0.95

0.92

0.93

0.93

EikenEIA

4.90.99

0.94

0.97

0.95

0.96

0.96

感度（％）

特異度（％）

陽性適中率（％）

陰性適中率（％）

正診率（％）b）カットオフ値を 3.0 とした場合
Kit

カットオフ値（U/mL）

Eiken
Lx

3.00.94

0.80

0.75

0.960.86

Eiken
EIA

3.00.96

0.93

0.90

0.97

0.94

AUC（％）x

図 1 Eiken Lx, EIA それぞれにおける抗体価の分布a）Eiken Lx を用いた場合，b）Eiken EIA を用いた場合の症例数ヒストグラム

原著論文

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表 3 胃癌リスクを診断する最適な抗体価カットオフ値と診断精度（2）：3 種のラテックスキットでの検討

Kit

至適基準値
（U/mL）

AUC（％）

感度（％）

特異度（％）

陽性適中率
（％）

陰性適中率
（％）

正診率（％）

Eiken
Lx

6.1

0.97

0.89

0.95

0.92

0.93

0.93

WakoLx4.40.960.890.95

0.94

0.900.92

Denka
Lx

10.80.950.86

0.95

0.97

0.800.90

異度，陽性適中率，陰性適中率，正診率を表 2 に示

H. ピロリ抗体Ⅱ」に関する学会主導多施設研究をす．Eiken Lx を用いた場合，Eiken EIA に比しすべ行った．この測定キットは，H. pylori 現感染症例をての解析指標が低値を示した．両キットでの抗体価診断するために開発・承認された定性試験であり，分布を比較したところ，Eiken Lx は EIA に比較してその唯一の至適基準値は 10 U/mL である．ところ

抗体価が高値を示す傾向があり（図 1），ピロリ未感が，既存の基準値は胃癌リスクを評価するに資する染例（青で表示）が 3 U/mL 以上になる割合が高く基準値ではないことがすでに指摘されていた．われ（Lx 20％（321/1,587）vs EIA 7.4％（117/1,587）），

われの先行研究結果において，「E プレート ʻ 栄研 ʼ

さらには 10 U/mL 以上（陽性）を示す症例もあっ

H. ピロリ抗体Ⅱ」における胃癌リスク評価のためた（Lx 2.2％（35/1,587）vs EIA 0.25％（4/1,587））．の至適基準値は 3.0 U/mL を用いるのが適切である

さらに，Eiken EIA，Lx ともに基準値を 3.0 U/mLと結論した 6）．に設定した場合，Eiken Lx における特異度，正診

近年，胃癌リスク診断の認知・普及に伴い，血清率は，それぞれ 0.80，0.86 となり，Eiken EIA（0.93，抗 H. pylori 抗体測定を含めた血清診断の重要性が増0.94）と比較して低値を示した．

している．ラテックス凝集法（Lx）は従来の酵素免疫測定法（EIA）に比べ，短時間に多くの検体測

3．胃癌リスクを診断する抗体価至適基準値と診断定が可能であるため，実臨床における血清抗 H. py-精度（2）：3 種のラテックスキットでの検討

lori 抗体測定法は，EIA 法から Lx 法へ急速に転換し

Wako Lx, Denka Lx で測定された症例は，それぞつつある．ところが，EIA 法と Lx 法は同じ抗原をれ 1,521 例，1,640 例であった．H. pylori 感染状態につ用いているにもかかわらず，測定法の相違により得いて，Wako Lx 測定症例では，未感染 782 例，既感られる抗体価が一致しないことがある．本検討で確染 110 例，現感染 629 例であり，Denka Lx 測定症例認された Eiken EIA と Lx における抗体価の相違は，では，未感染 615 例，既感染 133 例，現感染 892 例

これまで本学会学術集会などで多くの報告があり，であった．Eiken Lx については，上記検討結果をそ臨床的に解決すべき喫緊の課題であった．すなわち，のまま用いた．3 種のラテックスキットに関して，Eiken EIA を用いた現行のリスク層別化で用いられROC 解析により求められた至適基準値は，Eiken,ている最適カットオフ値（3.0 U/mL）が，Eiken

Wako, Denka それぞれで 6.1，4.4，10.8 U/mL とLx でも妥当であるかどうかを明らかにする必要が算出された（表 3）．各至適基準値を用いた AUC なあった．

らびに感度，特異度，陽性適中率，陰性適中率，正まず Eiken EIA, Lx 双方で同一検体同時測定を診率を表 3 に示す．至適基準値を用いた検討におい行った症例を対象に検討したところ，両キットからて，3 種類の測定キット間に明らかな解析指標の差得られたそれぞれの抗体価は必ずしも一致せず，は認められなかった．

Eiken EIA に比し Lx で抗体価が高値を示す傾向が確認された．仮に Eiken Lx で従来のカットオフ値

考察

本研究に先行し，本委員会は「E プレート ʻ 栄研 ʼ（3.0 U/mL）を胃癌リスク診断に用いた場合，H.

pylori 未感染者のなかで 3.0 U/mL 以上の抗体価を

56

日本ヘリコバクター学会誌

Vol.22 No.1

表 4 解析結果の要約

1）Eiken Latex キット（LZ テスト ʻ 栄研 ʼH. ピロリ抗体：Eiken Lx）は EIA キット（E プレート ʻ 栄研 ʼH. ピロリ抗体Ⅱ：Eiken EIA）に比較して・ピロリ未感染例で 3 U/mL 以上になりやすい．
（Eiken Lx 20%（321/1,587）vs Eiken EIA 7.4 %（117/1,587））（注１）・ピロリ未感染例でも 10U/mL 以上になることがある．
（Eiken Lx 2.2 %（35/1,587）vs Eiken EIA 0.25 %（4/1,587））（注２）

2）Latex キット 3 種間の相違について・Wako, Denka では，添付文書のカットオフ値を用いることでピロリ未感染例と感染例（現感染および既感染）の最適診断精度が得られる．
・Eiken では添付文書のカットオフ値が最適ではない．ROC 解析による最適のカットオフ値を用いれば，3 種の Latexキットの診断精度に差はないと考えられるが，再検証が必要である．（注３）
注 1：Eiken EIA を用いた胃がんリスク層別化検査では 3U/mL 以上が精査対象のため，Eiken EIA の代わりに Eiken Lxを用いると精査例（偽陽性）が増加する．
注 2：抗体価が陽性であっても画像と整合性が取れない場合には，抗体価のみで現感染と判断してはならない．
．実
注 3：除菌歴のない既感染者が一定頻度存在する（腸上皮化生による自然消失例や，他目的抗菌薬使用による偶然除菌例）
臨床では，問診で除外できない既感染者が存在し，その混入率により最適のカットオフ値は変動する．なお，今回実施した本学会主導多施設研究において算出された最適カットオフ値は，Wako 4.4，Denka 10.8，Eiken 6.1 であった．

示す例が増え，不必要な精査を要する症例が増える

準値（6.1 U/mL）は異なる値を示した．このことは，ことが想定される．このことは，すでに単施設研究同一検体で抗体 6 キット同時測定評価を行った既報として論文発表されているが，今回の新しい条

8,9）

件で症例集積を行った多施設検討においても同様の結論が得られたことは重要な知見である．の結果とも一致している 8）．
ただし，本検討結果で示された Eiken Lx の至適基準値（6.1 U/mL）が妥当か否かについては，よ加えて，Lx 法を用いた場合，本来の感染診断カッり優れた研究デザインでの検討結果を待つ必要があ

トオフ値（10 U/mL）以上を示す H. pylori 未感染

る．ROC 解析においては既感染者の混入程度によ者が増加することも問題である．血清診断結果のみり至適基準値は変化する．既感染者は陰性化後の期で現感染と診断してしまうと，既感染者のみならず間が一律でないため，抗体価の分布も同様に一様で未感染者にまで除菌治療を行う不利益が生じかねなない．ROC 解析で得られた最適カットオフ値は，どのキッい．血清抗 H. pylori 抗体価を評価する場合，対象集団内の既感染例の混入比率に依存しており，トで測定された値であるかを常に認識しておかなけ

それにより至適基準値が変動する．本邦の胃癌リスればならない．さらには，抗体価は既感染でも感染

ク検診対象者には，明らかな除菌歴を有していない消失から早期では現感染と変わらない値を示すこと

偶然除菌例が一定数存在することが明らかとなってが多いので，抗体の結果のみで現感染と判断してはおり 10），たとえ正確に除菌歴を聴取しても既感染ならない．

例を対象から完全に除外することはできない．上述

本邦では Lx 法を用いた 3 種の血清抗 H. pylori 抗のごとく 3 種の Lx キットの測定対象者は同一では体価キットが使用可能である．これらの比較においないため，H. pylori 感染状態の比率が各群で一定でては，適切な基準値を用いた場合，3 種類のキットはなく，このことが解析結果へ影響することも留意に 明 ら か な 優 劣 は 確 認 で き な か っ た． た だ し，しなければならない．

Wako および Denka の Lx キットにおいては，ROC今回の検討結果から，抗体測定キットの特性は測解析から求められた至適基準値が，本来の感染診断定法で異なることが明らかとなった．すなわち，現に用いる基準値と近似していた．一方，Eiken Lx

在本学会が発表している「ピロリ菌血清抗体を加味キットにおいては，添付文書に記載された基準値（10した効果的な胃がん検診法と除菌を組み合わせた包U/mL）もしくは胃癌リスク評価に用いられている括的胃がん予防のための推奨指針」11） における基準値（3 U/mL）と，本検討から得られた至適基

Eiken EIA の至適基準値（3 U/mL）を，そのまま原著論文

Eiken Lx に用いることは明らかに不適切である．
胃癌リスク評価に血清抗体価を用いる場合，各キットの特性を理解したうえで評価を行うことが必要である．

結語

本検討から得られた成績，ならびに本学会からの提言を別表に示す（表 4）．本提言は，学会ホームページを通じて公表している．
本研究に関して，共著の加藤元嗣先生が以下と利益相反状態にあります（講演料：大塚製薬株式会社，武田薬品工業株式会社，奨学金寄付：富士フイルム株式会社）．

文献1） 日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会編集：
H. pylori 感染の診断と治療のガイドライン 2016 改訂版．先端医学社，東京，2016

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for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels ―“ ABC method ” . Proc Jpn
Acad Ser B Phys Biol Sci 2011; 87: 405-4145） Boda T, Ito M, Yoshihara M, et al. Advanced method
for evaluation of gastric cancer risk by serum markers: Determination of true low-risk subjects for gastric neoplasm. Helicobacter 2014; 19: 1-86） 河合 隆，伊藤公訓，青山伸郎，他：胃がんリスク評価に資する抗体法適正化に関する多施設研究．日ヘリコバ
クター会誌 2018; 19: 133-1387） Kimura K, Takemoto T. An endoscopic recognition of

the atrophic border and its significance in chronicgastritis. Endoscopy 1969; 1: 87-978） 青山伸郎，繁田さとみ，横崎 宏：厳密なピロリ感染診断に基づくピロリ抗体 6 キット同時測定評価．日ヘリコバクター会誌 2020; 21: 112-1209） 乾 正幸，大和田 進 , 乾 純和，他：ラテックス免疫比濁法を用いた新しい血清 Helicobacter pylori 抗体検出
キットの判定保留域（陰性高値・陽性低値）の解析．日消誌 2017; 114: 1968-1977

2） 国立がん研究センター がん予防・検診研究センター：

10）青山伸郎，繁田さとみ，横崎 宏：厳密なピロリ感染診

有効性評価に基づく胃がん検診ガイドライン 2014 年度

断に基づいたピロリ抗体 E プレート , ラテックス凝集法版．2015の比較．日ヘリコバクター会誌 2017; 18（2）: 4-113） 厚生労働省．がん予防重点健康教育及びがん検診実施のための指針（H28. 2. 4）

4） Miki K. Gastric cancer screening by combined assay11）日本ヘリコバクター学会ホームページ：http://www.

jshr.jp/pdf/info/topics/20170731/com_info_2.pdf