2023年 7月4日

てんかん診療支援コーディネーター研修会

新しいてんかん症候群の分類と定義
ILAE 2022

東京慈恵会医科大学小児科学講座

日暮憲道

診断の指標
診療の目安
情報伝達ツール

詳細を反映できない
分類自体が目的ではない
経過とともに変化

1

全例に該当するわけではない
分類・診断が多くの情報を含む
医学管理・予後に関する情報が得られる可能性

ILAEによるてんかんの定義 (2014)
てんかんの診断

てんかんの消失 (resolution)**• 24時間以上の間隔で2回以上の非誘発性(あるいは反射性) 発作• 年齢依存的てんかん症候群で該当年齢を過ぎている• 1回の非誘発性 (あるいは反射性) 発作＋• 発作消失10年≦ ＋ ASM中止5年≦

その後10年間の発作再発リスク60%≦*• てんかん症候群の診断*2回の非誘発性発作後の一般的再発率と同程度**「消失した (resolved)」は「寛解 (remission)」や「治癒 (cure)」と同等ではない。
Fisher RS, et al. Epilepsia 2014;55:475–82.

2

てんかんおよびてんかん症候群の分類 (1989)
特発性局在関連性てんかん

特発性全般てんかん(自然終息性・薬剤反応性多い)(多くが薬剤反応性)

中心・側頭部に棘波をもつ良性小児てんかん
後頭部に突発波をもつ小児てんかん
原発性読書てんかん

良性（家族性）新生児けいれん
乳児良性ミオクロニーてんかん
小児欠神てんかん、若年欠神てんかん
若年ミオクロニーてんかん
覚醒時大発作てんかんなど

症候性局在関連性てんかん症候(潜因)性全般てんかん(治療効果・予後は多彩)
慢性進行性持続性部分てんかん
側頭葉てんかん前頭葉てんかん後頭葉てんかんなど(多くが薬剤抵抗性)
West症候群、Lennox-Gastaut症候群
ミオクロニー失立発作てんかん
ミオクロニー欠神てんかん
早期ミオクロニー脳症
サプレッション・バーストを伴う早期乳児てんかん性脳症など

焦点性か全般性か決定できない(未決定)てんかん
新生児発作、乳児重症ミオクロニーてんかん
徐波睡眠時に持続性棘徐波を示すてんかん
獲得性てんかん性失語（Landau-Kleffner症候群）

ILAEによるてんかん症候群の分類と定義 (2022)

新生児・乳児期

小児期

さまざまな年齢特発性全般てんかん

3症候群概念図

Wirrell E, et al. Epilepsia 2022;63:1330-2.

4

てんかん症候群の定義 (2022)
臨床症状や脳波所見の特徴的な集合体で、しばしば特定の病因 (構造的、素因性、代謝性、免疫性、感染性) により裏付けられるもの
症候群診断はしばしば予後や治療に関する示唆を与える。
しばしば年齢依存的な臨床像とさまざまな特有の併存症を示す。

Wirrell EC, et al. Epilepsia 2022;63:1333-48.

ILAE疾病分類・定義作業部会の基本方針と変更ポイント• 2017分類に整合性のある用語を用いる• 各疾患の典型像と許容範囲を明示する

必須項目、注意喚起項目、除外項目• 世界的に利用可能な指針とする検査による確認困難な場合の症候群診断
進展中の症候群• 特徴を説明した症候群名へ改訂する

人名症候群を(できるだけ)回避• 関連する症候群を提示する

多面的分類要素：発症年齢、発作型・病型、予後、併存症・病因

5各症候群の定義：診断基準における新用語
必須項目 Mandatory ：診断に必須な事項 (なければ診断不可)
注意喚起項目 Alerts ：稀に認めうるが他疾患との慎重な鑑別を要す
除外項目 Exclusionary ：あってはならない事項 (あったら診断不可)検査による確認困難な場合の症候群診断 ：脳波やMRIなど診断に必要な検査の実施が困難な
Syndrome without laboratory confirmation 医療資源の限られた地域での診断目安

進展中の症候群 ：診断基準を満たすまで時間経過を要する症候群で、Syndrome-in-evolution 経過早期に診断を疑うべき状況

疫学
臨床背景
経過
脳波所見
発作特徴
併存症
画像
遺伝学
臨床検査
鑑別診断
※治療は基本的に記載せず

6

てんかん症候群の病型と発症年齢分布

2歳

12歳

2歳

12歳

2歳

12歳

Wirrell EC, et al. Epilepsia 2022;63:1333-48.

発作経過・予後・併存症による分類
自然終息性てんかん ：特定の年齢で発症するが、疾患感受性のあ
Self-limited epilepsies る年齢を過ぎると自然寛解を示す症候群

発達性てんかん性脳症 ：以下の2つの複合
Developmental & epileptic encephalopathy, DEE
てんかん性脳症 ：顕著なてんかん様放電により健常な脳機能発達が障害される状態

Epileptic encephalopathy, EE

発達性脳症 ：原疾患病態自体に起因する発達への影響
Developmental encephalopathy, DE

進行性神経学的退行(を呈する症候群) ：すでに長期発達を遂げた認知等の脳機能が、疾患発症によって進行性に障害される状況
Progressive neurological deteriorationを示す新用語7

病因による分類
素因性、構造的、素因性-構造的、代謝性、免疫性
病因特異的症候群 Etiology-specific syndrome
・新設概念
・特定の病因に起因し、多くの患者で比較的均質、かつ臨床的に区別して認識可能な表現型の特徴を持ち、脳波、画像、あるいは遺伝学的に一貫した所見を示し、明確に定義可能な場合に成立しうる症候群
・特異的治療との関連・責任遺伝子・分子病態に基づく病因特異的DEEの登場→てんかんの分類に科学的要素を高次元で融合させていくための重要な流れ

病因から症候群診断

8特発性全般てんかん Idiopathic generalized epilepsy, IGE
素因性全般てんかんの特殊なサブグループ
左記4疾患に限り「特発性」を容認
全般強直間代発作
ミオクロニー発作
定型欠神発作
全般性てんかん様放電
薬剤反応性てんかん症候群 (ILAE2022)
新生児期・乳児期 (<2歳)

小児期 (2-12歳)

さまざまな年齢 (≦18歳＋19歳≦)
焦点てんかん

自然終息性てんかん

自然終息性焦点てんかん (SeLFEs)

自然終息性新生児てんかん (SeLNE)
自然終息性家族性新生児乳児てんかん (SeLFNIE)
自然終息性乳児てんかん (SeLIE)
素因性熱性けいれんプラス (GEFS+)
乳児ミオクロニーてんかん (MEI)

中心側頭部棘波を示す自然終息性てんかん (SeLECTS)
自律神経発作を伴う自然終息性てんかん(SeLEAS)
小児後頭視覚てんかん (COVE)
光過敏後頭葉てんかん (POLE)

発達性てんかん性脳症 (DEE)

素因性全般てんかん (GGEs)

早期乳児DEE (EIDEE)
遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん (EIMFS)
乳児てんかん性スパズム症候群 (IESS)
Dravet症候群 (DS)

小児欠神てんかん (CAE)*
眼瞼ミオクロニーを伴うてんかん (EEM)
ミオクロニー欠神発作を伴うてんかん (EMA)*CAEはIGEの一つ

病因特異的発達性てんかん性脳症
KCNQ2 –DEEピリドキシン依存性 (ALDH7A1-)DEE (PD-DEE)ピリドキシンリン酸依存性 (PNPO-)DEE (P5PD-DEE)
CDKL5-DEE
PCDH19 群発てんかん
GLUT1欠損症 (GLUT1DS-)DEE
Sturge-Weber症候群 (SWS)
視床下部過誤腫による笑い発作 (GS-HH)(COVE, POLE)
家族性内側側頭葉てんかん (FMTLE)
聴覚症状を伴うてんかん (EAF)
海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん (MTLE-HS)
睡眠関連運動亢進てんかん (SHE)
多様な焦点を示す家族性焦点てんかん (FFEVF)

全般焦点合併てんかん
読書誘発発作を伴うてんかん (EwRIS)

特発性全般てんかん (IGEs)
若年欠神てんかん (JAE)
若年ミオクロニーてんかん (JME)
全般強直間代発作のみを示すてんかん (GTCA)

発達性あるいはてんかん性脳症 (DEE/EE)
ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん (EMAtS)
Lennox-Gastaut症候群 (LGS)
睡眠時棘徐波活性化を示す(発達性)てんかん性脳症(EE/DEE-SWAS)
発熱感染症関連てんかん症候群 (FIRES)
片側けいれん・片麻痺・てんかん (HHE)

発達性あるいはてんかん性脳症 (DE/EE/DEE)
進行性神経退行を呈するてんかん(FIRES)
Rasmussen症候群 (RS)
進行性ミオクローヌスてんかん (PME)9新生児・乳児期発症てんかん症候群
自然終息性てんかん•••••

発達性てんかん性脳症（DEE）

自然終息性新生児てんかん（SeLNE）
自然終息性家族性新生児乳児てんかん（SeLFNIE）
自然終息性乳児てんかん（SeLIE）
素因性てんかん熱性けいれんプラス（GEFS+）
乳児ミオクロニーてんかん（MEI)••••

早期乳児発達性てんかん性脳症（EIDEE）
遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（EIMFS）
乳児てんかん性スパズム症候群（IESS）
Dravet症候群（DS）

病因特異的症候群
•
•
•
•
•
•
•
•

KCNQ2-DEEピリドキシン依存性 (ALDH7A1-)DEE (PD-DEE)ピリドキサールリン酸依存性 (PNPO-)DEE (P5PD-DEE)
CDKL5-DEE
PCDH19 群発てんかん
グルコーストランスポーター1欠損症 (GLUT1DS)
Sturge-Weber症候群 (SWS)
視床下部過誤腫による笑い発作 (GS-HH)

新生児・乳児期のポイント1

自然終息性てんかん
病型

病因は全て「素因性」

焦点

KCNQ2 KCNQ3 SCN2A
SCN2A KCNQ2PRRT2 SCN8A SCN2A

全般／焦点

さまざまなチャネル遺伝子

全般

特定の単一遺伝子同定なし

自然終息性てんかん•••••

自然終息性新生児てんかん（SeLNE）
自然終息性家族性新生児乳児てんかん（SeLFNIE）
自然終息性乳児てんかん（SeLIE）
素因性てんかん熱性けいれんプラス（GEFS+）
乳児ミオクロニーてんかん（MEI)SeLFNIE、GEFS＋：家族性てんかんの概念（その他は孤発性、家族性あり）
家系内罹患者の表現型相違あり
SeLNIE：SeLNE、SeLIE
GEFS+：熱性けいれん、熱性けいれんプラス、GGE、焦点てんかん、EMAtS、DSなど

10新生児・乳児期のポイント2

発達性てんかん性脳症
発達性てんかん性脳症（DEE）

早期乳児発達性てんかん性脳症（EIDEE）
大田原症候群・早期ミオクロニー脳症の区別を撤廃
・ミオクロニー、強直・Suppression-burst
しばしば重複・病因、予後••••

早期乳児発達性てんかん性脳症（EIDEE）
遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（EIMFS）
乳児てんかん性スパズム症候群（IESS）
Dravet症候群（DS）

乳児てんかん性スパズム症候群（IESS）
West症候群（今回廃止）：ヒプスアリスミアが必須 → 脳波タイミングや主観に影響
乳児スパズム症候群：ヒプスアリスミアの有無は問わない→早期治療介入や病因検索など、臨床的重要性は共通

Dravet症候群（DS）
人名だが保持（社会・福祉支援への影響を考慮）

新生児・乳児期のポイント3

病因特異的DEE
遺伝子・分子病態に基づく症候群が登場

治療との関連でも重要！
素因性、代謝性、構造的、その組み合わせ

病因特異的症候群••••••••KCNQ2-DEEピリドキシン依存性 (ALDH7A1-)DEE (PD-DEE)ピリドキサールリン酸依存性 (PNPO-)DEE (P5PD-DEE)
CDKL5-DEE
PCDH19 群発てんかん
グルコーストランスポーター1欠損症 (GLUT1DS)
Sturge-Weber症候群 (SWS)
視床下部過誤腫による笑い発作 (GS-HH)

KCNQ2-DEE：KCNQ2-SeLNEとの重症度の違いに、バリアントの機能変化の程度が関連
理想的には

ピリドキシン依存性 (ALDH7A1-)DEE (PD-DEE)ピリドキサールリン酸依存性 (PNPO-)DEE (P5PD-DEE)

ALDH7A1-DEE（ALDH7A1欠損症）
PNPO-DEE（ PNPO欠損症）
PLPBP-DEE（PLPBP欠損症）

グルコーストランスポーター1欠損症 (GLUT1DS)：ケトン食の有効性
Sturge-Weber症候群：2010年案では非症候群性11小児期発症てんかん症候群
自然終息性焦点てんかん (SeLFEs)

素因性全般てんかん (GGEs)

中心側頭部棘波を示す自然終息性てんかん

小児欠神てんかん(Self-limited epilepsy with centrotemporal spikes, SeLECTS)

自律神経発作を伴う自然終息性てんかん(Self-limited epilepsy with autonomic seizures, SeLEAS)

小児後頭視覚てんかん(Childhood absence epilepsy, CAE)

眼瞼ミオクロニーを伴うてんかん(Epilepsy with eyelid myoclonia, EEM)

ミオクロニー欠神発作を伴うてんかん(Childhood occipital visual epilepsy, COVE)(Epilepsy with myoclonic absences, EMA)

光過敏後頭葉てんかん(Photosensitive occipital lobe epilepsy, POLE)

発達性あるいはてんかん性脳症 (DEE/EE)
ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん(Epilepsy with myoclonic-atonic seizures, EMAtS)

Lennox-Gastaut症候群(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)

睡眠時棘徐波活性化を示す(発達性)てんかん性脳症(EE/DEE with spike-wave activation in sleep, EE/DEE-SWAS)

発熱感染症関連てんかん症候群(Febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES)

片側けいれん・片麻痺・てんかん(Hemiconvulsion hemiplegia epilepsy, HHE)

自然終息性焦点てんかん症候群 (SeLFE)Group 1

自律神経発作を伴う
自然終息性てんかん

中心側頭部棘波を示す
自然終息性てんかん

Self-limited epilepsy withautonomic seizures(SeLEAS)

Self-limited epilepsy withcentrotemporal spikes(SeLECTS)

年齢帯1-14歳 (通常3-6歳)

年齢帯3-14歳 (ピーク7歳)

多焦点性高振幅棘波

中心側頭部棘波-年齢依存的に発症-発症前の経過に通常は顕著な異常なし-認知機能や神経学的診察所見は正常-通常は思春期までに寛解-典型的な発作症候-特異的な脳波所見

後頭部棘波

後頭部棘波、fixation-off sensitivity

年齢帯1-19歳 (通常8-9歳)

年齢帯1-50歳(4-17歳が最多、平均11歳)

小児後頭視覚てんかん

光過敏後頭葉てんかん

Childhood occipital visual
epilepsy (COVE)

Photosensitive occipital
lobe epilepsy (POLE)

ポイント
・疾患特徴を表す名称への変更
・2グループへ分類
・COVE/POLEは12歳以降発症例も稀ではない

Group 212素因性全般てんかん症候群 (GGE)眼瞼ミオクロニーを伴うてんかん

ミオクロニー欠神発作を伴うてんかん

Epilepsy with Eyelid
Myoclonia

Epilepsy with Myoclonic
Absences

年齢帯2-13歳 (4-10歳が最多)

年齢帯2-14歳 (6-8歳が最多)

年齢帯1-12歳 (7歳が最多)

2.5-3.5Hzの全般性棘徐波

早い (3-6Hz) 全般性多棘波 (閉眼)早い 3Hz全般性棘波/多棘波

小児欠神てんかんChildhood Absence
Epilepsy

予後は不明確全般性2-6Hz棘徐波

年齢帯6か月-8歳 (通常2-6歳)

DEE-素因性病因 (複雑な遺伝形式)-てんかんの家族歴-認知機能や神経学的診察所見は多様-薬剤反応性は多様-典型的な発作症候-特異的な脳波所見

ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん
Epilepsy with MyoclonicAtonic Seizures

小児期発症DEE/EEのポイント
Lennox-Gastaut症候群 (LGS)

発達性あるいはてんかん性脳症 (DEE/EE)
ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん

人名だが保持（社会・福祉支援への影響を考慮）(Epilepsy with myoclonic-atonic seizures, EMAtS)

Lennox-Gastaut症候群(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)

DEE/EE-SWASの概念変更

睡眠時棘徐波活性化を示す(発達性)てんかん性脳症(EE/DEE with spike-wave activation in sleep, EE/DEE-SWAS)

発熱感染症関連てんかん症候群(Febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES)

片側けいれん・片麻痺・てんかん

発熱感染症関連てんかん症候群 (FIRES)(Hemiconvulsion hemiplegia epilepsy, HHE)

新規に採用
AERRPS, DESC, NORSEなどの呼称はFIRESへ一本化

AERRPS, acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures
DESC, devastating epilepsy in school-age children
NORSE, new-onset refractory status epilepticus

13睡眠時棘徐波活性化を示す(発達性)てんかん性脳症

旧名：睡眠時持続性棘徐波を示すてんかん性脳症
非定型 (良性) 部分てんかん、etc

Developmental and epileptic encephalopathy with SWAS and epileptic encephalopathy with SWAS, DEE-SWAS and EE-SWAS

Spike-wave indexによる基準はなし
Landau-Kleffnerは特殊なサブタイプとして保持

さまざまな年齢で発症するてんかん症候群

14焦点てんかん症候群の概念を整理（海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん以外）
その他の家族性側頭葉てんかん

家族性内側側頭葉てんかん：家族性
Familial mesial temporal lobe epilepsy, FMTLE

聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん
常染色体優性外側側頭葉てんかん（常染色体優性）夜間前頭葉てんかん

多様な焦点を示す家族性（常染色体優性）
部分てんかん

素因性が主体の概念

聴覚症状を伴うてんかん：孤発性、家族性Epilepsy with auditory features, EAF

睡眠関連運動亢進てんかん：孤発性、家族性
Sleep-related hypermotor (hyperkinetic) epilepsy, SHE

多様な焦点を示す家族性焦点てんかん：家族性
Familial focal epilepsy with variable foci, FFEVF

素因性、構造的、素因性構造的病因

Riney K, et al. Epilepsia 2022;63:1443-74

Scheffer IE, et al. Ann Neurol 2014;75:782-7

Weckhuysen S, et al. Epilepsia 2016;57:994–1003

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症候群分類・定義2022のまとめ• 症候群診断は患者状態、医学管理・予後に関する最も具体的・実用的情報を含む。
• 症候群を特徴付ける要素に病因が大きく取り入れたことは、科学的要素を高次元で融合させたこれからのてんかん分類の基盤となると期待される。
• 名称変更も含め、各症候群の整理と最新理解に関する洗練された実用的情報源となった。
• 関連症候群が示されたことで、個々の疾患のみならず、てんかんの全体像の理解に役立つ内容となった。
• 病因特異的てんかん（例：種々の遺伝子、結節性硬化症）や特定の脳領域の関わる焦点てんかん（例：島回・帯状回・弁蓋部）など、今後、症候群として確立されうる候補の状況は多く残っている。

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