Ⅳ－31（別添様式１－１）
未承認薬・適応外薬の要望（募集対象（１）（２））
1．要望内容に関連する事項
要 望 者
学会（該当する （学会名；日本小児栄養消化器肝臓学会、日本先天代謝異常学会
ものにチェ
患者団体
ックする。）（患者団体名；
個人
（氏名；
成 分 名
コール酸 (Cholic acid)（一 般 名）OrphacolKolbam販 売 名
CholbamLaboratoires CTRSRetrophin Europe Ltd
会 社 名Retrophin）））

日本小児栄養消化器肝臓学会
日本先天代謝異常学会

要望する
医薬品

（選定理由）
先天性胆汁酸代謝異常症とは、胆汁酸生合成経路（neutral

国内関連学会

pathway と acidic pathway）の遺伝性酵素欠損を 1 次性の病因とするもので、中間代謝産物である異常胆汁酸もし
く は胆 汁 ア ルコ ー ル の 肝 細胞 内 蓄 積に よ り 肝 機 能障害を生じる疾患である。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。そのため、上記 2 学会が関連学会となる。

未承認薬・適応
外薬の分類

未承認薬

適応外薬

（必ずいずれかをチェックする。）

効能・効果

先天性胆汁酸代謝異常症（要望する効能・効果について記載
する。）

要望内容

乳幼児、小児、成人に対して通常、本剤を体重 1kg
用法・用量
あたりコール酸として 5-15mg を 1 日量として、（要望する用法・
1 日 1 回朝ないし夕、もしくは 1 日 2 回朝と夕に用量について記載
食直前に経口投与する。
する。）
なお、患者の状態によって適宜増減するが、1 日

1

Ⅳ－31
50mg を下回らず、最大 500mg を超えないこと。

（特記事項等）備考

カプ セ ルが 呑み 込 め ない 乳 幼児 には カ プ セル を開き、水やジュースなどに混ぜて投与する。
3 か月以内に症状が改善しない場合は投与を中止する。先天性胆汁酸代謝異常症は無治療であれば肝硬変に進展し死亡する。コール酸の内服で肝機能が改善した場合でも、生涯にわたる内服が必要である。
小児に関する要望（該当する場合はチェックする。）

希少疾病 約 20 人用医薬品
＜推定方法＞の該当性診断には尿中の異常胆汁酸の測定および遺伝子解析が必須である（推定対が、胆汁酸分析法は難しく、胆汁酸分析・遺伝子解析ともに保険適
象患者数、応外である。胆汁酸分析の日本での実施施設は現在「順伸クリニッ
推 定 方 法 ク胆汁酸研究所」のみである。そのため、現在把握されている全患に つ い て 者は以下の報告と同じ 7 名である。
も 記 載 す 欠損酵素
性別
文献
3β-HSDF(Kobayashi et al. 2000; Nittono et al. 2010)
る。）
3β-HSD
M(Terazawa et al. 1998; Yamato et al. 2001;
Mizuochi et al. 2010)
3β-HSDF(Mizuochi et al. 2010)
Δ4-3-oxoR
F(Seki et al. 2013)
Δ4-3-oxoR
M(Seki et al. 2013)
Δ4-3-oxoR
F(Ueki et al. 2008)
CYP7B1
F (Mizuochi et al.2011)
極端に患者数が少ないため、国際的な疫学文献・資料はなく、比較的網羅している文献ではフランスで 10 名（1.5 名/1000 万人）、イギ
リスで 16 名（2.5 名/1000 万人）と報告されているが、イギリスのものは他国の患者も含んでいる。(Gonzales et al. 2006; Subramaniam
et al. 2010)
これらを日本に当てはめると、18 名～30 名と考えられる。
国内の承 （効能・効果及び用法・用量を記載する）
認 内 容 該当しない
（適応外
薬のみ）

「医療上 １．適応疾病の重篤性の必要性
ア 生命に重大な影響がある疾患（致死的な疾患）

2

Ⅳ－31
に係る基
イ 病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患準」へのウ その他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患
該当性（上記の基準に該当すると考えた根拠）（該当す
無治療であれば小児期に肝硬変へ進展し死亡する症例が大部分でるものに
チ ェ ッ ク ある。(Clayton et al. 1987; Fischler et al. 2007; Gonzales et al. 2009;
し、該当す Molho-Pessach et al. 2012)
ると考え
た根拠に
ついて記
載する。複
数の項目
に該当す
る場合は、
最も適切
な１つに
チェック
する。）

２．医療上の有用性
ア 既存の療法が国内にない
イ 欧米等の臨床試験において有効性・安全性等が既存の療法と比べて明らかに優れている
ウ 欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内外の医療環境の違い等を踏まえても国内における有用性が期待できると考えられる（上記の基準に該当すると考えた根拠）
先天性胆汁酸代謝異常症に有効性がある本邦の医薬品はケノデオキシコール酸(適応外使用)のみであるが、用量依存性に肝障害を起こすことがあり、長期投与の安全性が確立されていない。また、コール酸と違い妊婦に禁忌である。以上の点がコール酸に劣っている。 加えてコール酸は欧米において標準的療法であり(Gonzales et al. 2006 and 2009; Setchell andO’Connell 2007; Sundaram et al. 2008)、日本においても有用性が期待でき
る。

追加のエ
ビデンス
（使用実
可
不可
態調査を
含む）収 （必ずいずれかをチェックする。）
集への協
力

備

考

2．要望内容に係る欧米での承認等の状況
欧米等 6 か
米国
英国
独国
仏国
国での承認
状況
〔欧米等 6 か国での承認内容〕（該当国にチ

加国

豪州

欧米各国での承認内容 （要望内容に関連する箇所に下線）
3Ⅳ－31
ェックし、該
当国の承認内
容を記載す
る。）

米国

販売名（企業名） Cholbam (Retrophin)
効能・効果・単一酵素欠損による胆汁酸代謝異常症
・肝疾患の兆候、脂肪便、または脂溶性ビタ
ミンの減少からの合併症を持つ患者のうち、Zellweger 症候群スペクトラムを含むペルオ
キシソーム病に対する補助療法

用法・用量・小児および成人患者においての推奨投与量は体重 1kg あたり 10 から 15mg を 1 日 1 回
または 2 回投与である。
・2 次性家族性高トリグリセリド血症患者においての推奨投与量は体重 1kg あたり 11 から 17mg を 1 日 1 回または 2 回投与である。
臨床効果に合わせ、用量調節を行う。

備考

Limitation of use:
単一酵素欠損による胆汁酸代謝異常症及びZellweger 症候群スペクトラムを含むペルオ
キシソーム病に対する肝外の徴候における安全性と有効性は確立していない。

英国

販売名（企業名） Orphacol (Laboratoires CTRS)
Kolbam (Retrophin Europe Ltd)
効能・効果

Orphacol; 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid
oxidoreductase または Δ4-3-Oxosteroid-5β-reductase 欠損による先天性胆汁酸代謝異常症
Kolbam; Sterol 27-hydroxylase (presenting as
cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) 欠損、
2- (or α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR)
欠損および Cholesterol 7α-hydroxylase(CYP7A1) 欠損による先天性胆汁酸代謝異
常症

用法・用量

Orphacol; 乳幼児、小児、成人に対して通常、本剤を体重 1kg あたりコール酸として5-15mg を 1 日量として、1 日 1 回朝ないし夕、もしくは 1 日 2 回朝と夕に食直前に経口投与する。
なお、患者の状態によって適宜増減するが、
1 日 50mg を下回らず、最大 500mg を超えな
いこと。
Kolbam; 小児および成人患者においての推

4

Ⅳ－31
奨投与量は 10-15mg/kg を 1 日 1 回または 2回投与である。
なお、患者の状態によって適宜増減するが、
1 日 50mg を下回らず、最大 1 日 15mg/kg を
超えないこと。
備考

Orphacol; 英国の保険償還を司る行政当局が還付制度について検討中、現在は病院の予算にて患者に提供。
Kolbam; 特記事項なし。

独国

販売名（企業名） Orphacol (Laboratoires CTRS)
Kolbam (Retrophin Europe Ltd)
効能・効果

Orphacol; 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid
oxidoreductase または Δ4-3-Oxosteroid-5β-reductase 欠損による先天性胆汁酸代謝異常症
Kolbam; Sterol 27-hydroxylase (presenting as
cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) 欠損、
2- (or α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR)
欠 損 お よ び

Cholesterol

7α-hydroxylase(CYP7A1) 欠 損 に よ る 先 天 性 胆 汁 酸 代 謝 異
常症
用法・用量

Orphacol; 乳幼児、小児、成人に対して通常、本剤を体重 1kg あたりコール酸として5-15mg を 1 日量として、1 日 1 回朝ないし夕、もしくは 1 日 2 回朝と夕に食直前に経口投与する。
なお、患者の状態によって適宜増減するが、
1 日 50mg を下回らず、最大 500mg を超えな
いこと。
Kolbam; 小児および成人患者においての推奨投与量は 10-15mg/kg を 1 日 1 回または 2回投与である。
なお、患者の状態によって適宜増減するが、
1 日 50mg を下回らず、最大 1 日 15mg/kg を
超えないこと。

備考

Orphacol; 公的健康保険より還付制度あり。
Kolbam; 特記事項なし。

仏国

販売名（企業名） Orphacol (Laboratoires CTRS)
Kolbam (Retrophin Europe Ltd)

5

Ⅳ－31
効能・効果

Orphacol; 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid
oxidoreductase または Δ4-3-Oxosteroid-5β-reductase 欠損による先天性胆汁酸代謝異常症
Kolbam; Sterol 27-hydroxylase (presenting as
cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) 欠損、
2- (or α-) methylacyl-CoA racemase (AMACR)
欠損および Cholesterol 7α-hydroxylase(CYP7A1) 欠損による先天性胆汁酸代謝異
常症

用法・用量

Orphacol; 乳幼児、小児、成人に対して通常、本剤を体重 1kg あたりコール酸として5-15mg を 1 日量として、1 日 1 回朝ないし夕、もしくは 1 日 2 回朝と夕に食直前に経口投与する。
なお、患者の状態によって適宜増減するが、
1 日 50mg を下回らず、最大 500mg を超えな
いこと。
Kolbam; 小児および成人患者においての推奨投与量は 10-15mg/kg を 1 日 1 回または 2回投与である。
なお、患者の状態によって適宜増減するが、
1 日 50mg を下回らず、最大 1 日 15mg/kg を
超えないこと。

備考

Orphacol; 公的健康保険より還付制度あり。
Kolbam; 特記事項なし。

加国

販売名（企業名） なし
効能・効果
用法・用量
備考

豪州

販売名（企業名） なし
効能・効果
用法・用量
備考

欧米等 6 か
米国
英国
独国
仏国
国での標準
的使用状況 〔欧米等 6 か国での標準的使用内容〕（欧米等 6 か国で要望内容に関する承認

加国

豪州

欧米各国での標準的使用内容 （要望内容に関連する箇所に下線）
米国

ガイドライ

6

Ⅳ－31
がない適応外薬についてのみ、該当国にチェックし、
該当国の標準的使用内容を記載する。）

ン名
効能・効果（または効能・効果に関連のある記載箇所）

用法・用量（または用法・用量に関連のある記載箇所）

ガイドライン
の根拠論文
備考
英国

ガイドライ
ン名
効能・効果
（または効能・効果に関連のある記載箇所）

用法・用量（または用法・用量に関連のある記載箇所）

ガイドライン
の根拠論文
備考
独国

ガイドライ
ン名
効能・効果
（または効能・効果に関連のある記載箇所）

用法・用量（または用法・用量に関連のある記載箇所）

ガイドライン
の根拠論文
備考
仏国

ガイドライ
ン名
効能・効果
（または効能・効果に関連のある記載箇所）

用法・用量（または用法・用量に関連のあ7

Ⅳ－31
る記載箇所）

ガイドライン
の根拠論文
備考
加国

ガイドライ
ン名
効能・効果
（または効能・効果に関連のある記載箇所）

用法・用量（または効能・効果に関連のある記載箇所）

ガイドライン

.

の根拠論文
備考
豪州

ガイドライ
ン名
効能・効果
（または効能・効果に関連のある記載箇所）

用法・用量（または用法・用量に関連のある記載箇所）

ガイドライン
の根拠論文
備考

3．要望内容に係る国内外の公表文献・成書等について（１）無作為化比較試験、薬物動態試験等に係る公表文献としての報告状況＜文献の検索方法（検索式や検索時期等）、検索結果、文献・成書等の選定理由の概略等＞
１）該当なし＜海外における臨床試験等＞
１）該当なし＜日本における臨床試験等 ※ ＞
１）該当なし※ICH-GCP 準拠の臨床試験については、その旨記載すること。
（２）Peer-reviewed journal の総説、メタ・アナリシス等の報告状況

8

Ⅳ－31
１）Sundaram et al., Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug;5(8):456 -68. doi:
10.1038/ncpgasthep1179
先天性胆汁酸代謝異常症は、新生児胆汁うっ滞や神経疾患、脂溶性ビタミン欠損症などを呈する稀少遺伝性疾患である。現在 9 種類の胆汁酸代謝異常症が知られており、その中には、oxysterol 7α-hydroxylase 欠損症、Δ4-3-oxosteroid 5
β-reductase 欠損症、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase 欠損症、脳腱黄色腫症（または sterol 27-hydroxylase 欠損症）、α-methylacyl-CoA racemase 欠損症、Zellweger 症候群（または脳肝腎症候群）が含まれる。
これらの疾患の特徴として、正常胆汁酸の生成異常と、異常胆汁酸および胆汁酸生合成中間体の蓄積があげられる。先天性胆汁酸代謝異常症の患者は一般的に、正常または低い血清胆汁酸濃度と正常なγ-GTP 値、掻痒感のなさといった特徴を示す。これらの特徴が診断されないままでいると、肝不全や進行性慢性肝疾患に至る可能性がある。早期に発見された場合、多くの患者に経口胆汁酸治療で優れた臨床反応がみられる可能性がある。
２）Clayton et al., J Inherit Metab Dis. 2011 Jun;34(3):593-604.
先天性胆汁酸代謝異常は、重篤な胆汁うっ滞性肝疾患（通常は乳児期に発症）や、小児後期または成人期に発症する進行性の神経系疾患を引き起こす事がある。両疾患ともに胆汁酸補充療法で非常に効果的に治療出来ることが多く、そのため少しでも早い診断が重要である。乳児期の胆汁うっ滞性疾患の特徴は、トランスアミナーゼの上昇を伴う直接型高ビリルビン血症をみとめるがγグ
ルタミルトランスペプチダーゼは正常値を示すことと、生検時の巨細胞性肝炎像である。通常、脂溶性ビタミンの吸収障害がみられる。神経症状には、上位運動ニューロン障害（痙性対麻痺）の兆候がしばしば含まれる。これらの疾患の多くに最も有効なスクリーニング検査は、尿中のコラノイド（胆汁酸および胆汁アルコール）分析である。現在、この分析はエレクトロスプレーイオン化
タンデム質量分析によって行われることが多い。本レビューで議論されるのは 、 3 β -hydroxysteroid Δ 5-C27-steroid dehydrogenase 欠 損 症 、 Δ
4-3-oxosteroid 5β-reductase 欠損症、sterol 27-hydroxylase 欠損症（脳腱黄色腫症、CTX）、oxysterol 7α-hydroxylase 欠損症（遺伝性痙性対麻痺の一形
態 を 含 む ） と 、 ア ミ ド 化 異 常 で あ る bile acid-CoA: aminoacid
N-acyltransferase（BAAT） 欠損症と bile acid-CoA ligase 欠損症である。
（３）教科書等への標準的治療としての記載状況＜海外における教科書等＞
１）Setchell, K. D. R. (2014). Disorders of bile acid synthesis and metabolism: ametabolic basis for liver disease Liver disease in children. F. J. Suchy, R. J. Sokol andW. F. Balistreri. Cambridge University Press: 567-586.
576-577 ページ

9

Ⅳ－31
3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid oxidoreductase deficiency の項目内に以下の記載あり。
Oral administration of the primary cholic acid (5-15mg/kg body weight daily), thetherapeutic approach for these patients, is expected to resolve the biochemical andhistorical abnormalities and to improve growth. Chenodeoxycholic acid has also beeneffective but is more cathartic and may cause loose stools or diarrhea in young
infants. In some cases, patients have been maintained temporarily on UDCA, which ischoleretic but does not inhibit bile acid synthesis, or a combination of U DCA andchenodeoxycholic acid. Cholic acid is a ligand for FXR, which downregulates hepatic
CYP7A1 activity to limit production of downregulates hepatic CYP7A1 activity tolimit production of hepatotoxic 3β-Hydroxy-Δ5 bile acids, while additionallyproviding the stimulus for bile flow. Concomitant with the disappearance of
3β-Hydroxy-Δ5-bile acids after initiation therapy, there are clinical and biochemical
improvements with a normalization of liver function tests and resolution of jaundicein virtually all treated patients. Furthermore, oral primary bile acid therapy in thesepatients avoids the need for liver transplantation, which is the only alternative
therapy.
それらの患者への治療手段、すなわち一次胆汁酸であるコール酸の経口投与（5-15mg/kg/日）は、生化学的および組織学的異常を回復し、成長を改善すると予想される。ケノデオキシコール酸も有効であるが、瀉下作用がより強く、乳幼児の軟便または下痢の原因となる可能性がある。いくつかの症例においては、利胆作用があるが胆汁酸合成阻害をしない UDCA か、UDCA とケノデオキ
シコール酸との組み合わせで患者が一時的に維持された。コール酸は FXR のリガンドであり、肝臓における CYP7A1 の活動を低下させ、肝毒性を持つ 3β-hydroxy-Δ5-bile acid の産生を抑制すると同時に、胆汁の流れに付加的刺激を与える。治療開始後、3β-hydroxy-Δ5-bile acid の消失と同時に、肝機能検査の正常化と黄疸の回復が実質的にすべての患者にみられ、臨床的および生化学的改善がみられる。その上、それらの患者に対する経口一次胆汁酸療法は、残された唯一の選択肢である肝移植の必要性を回避する。
578-579 ページ
Δ4-3-Oxosteroid-5β-reductase (AKR1D1) deficiency の項目内に以下の記載あり。
Treatment of this disorder with oral cholic acid (5-15mg/kg body weight daily) has inmost patients resulted in clinical and biochemical improvement, resolution of
jaundice, and normalization in liver function tests, provided that therapy was initiatedbefore significant liver damage occurred. Use of UDCA was reported not to beineffective, but it has been used in combination with cholic or chenodeoxycholic acids
in some patients. In theory, cholic acid is best administered as a divided dose to

10

Ⅳ－31
optimize downregulation in bile acid synthesis. The presence of the Δ4 -3-oxo-bileacids in urine should be monitored and the dose titrated according to biochemical andclinical responses. In a few patients, cholic acid has failed to reverse the liver injury;
this was likely because the diagnosis and end-stage liver disease.
経口コール酸による本疾患の治療（5-15mg/kg/日）は、ほとんどの患者において、臨床的および生化学的改善、黄疸の回復、肝機能検査の正常化がみられた。
これは、著しい肝損傷が起こる前に治療が開始されたことを条件とするものである。UDCA の使用は無効でないと報告されたが、何名かの患者には、コール酸またはケノデオキシコール酸との組み合わせで UDCA が使用されている。理論上、胆汁酸合成の減少を最適化するためのコール酸投与は、分割投与が最良である。尿中におけるΔ4-3-oxo-bile acid を監視し、生化学的反応と臨床的反応に応じて滴定投与しなければならない。一部の患者において、コール酸による肝損傷の回復が出来なかった。これは、肝硬変や末期の肝疾患の進行期に診断が確立されたためと考えられる。
２） Clayton, P. T. (2011). Disorders of bile acid synthesis. J Inherit Metab Dis (2011)34:593–604.
600 ページ
Oxysterol 7α-hydroxylase deficiency (including one form of hereditary spastic
paraparesis)
The first two reported cases of oxysterol 7α-hydroxylase deficiency presented withcholestatic jaundice in the first 6mo of life (Setchell et al. 1998; Ueki et al. 2008).
Examination revealed enlargement of the liver and, in one case, also the spleen. Liverfunction tests showed elevated ALT and alkaline phosphatase but normal γ -GT. The
liver biopsy showed an established cirrhosis. In the first described case (Setchell et al.
1998) the prothrombin time was prolonged at 41 secs (only dropping to 19 s afterparenteral vitamin K). On treatment with ursodeoxycholic acid, LFT’s deteriorated.
On treatment with cholic acid (15 mg/kg/d), there was no clinical improvement but theplasma bilirubin and transaminases improved slightly. The infant required a livertransplant but unfortunately died post-operatively. In the second case (Ueki et al.
2008), the prothrombin time at presentation was normal. The infant was treated withursodeoxycholic acid (15 mg/kg/d) but there was no improvement in liver function
tests and he was referred for liver transplantation. Unfortunately, liver function
deteriorated after an episode of infection and the infant died at the age of 11 mo.
オキシステロール 7α-ヒドロキシラーゼ欠損症（遺伝性痙性対麻痺の 1 種を含む）
最初に報告された 2 症例は、生後 6 か月において胆汁うっ滞性黄疸の症状を示すオキシ
ステロール 7α-ヒドロキシラーゼ欠損症であった(Setchell et al. 1998; Ueki et al. 2008)。
検査の結果、2 例とも肝腫大が見られ、1 例では脾腫もみられた。肝機能検査では ALT
高値およびアルカリホスファターゼ高値を示したが、γ-GT 値は正常であった。肝生検に

11

Ⅳ－31
おいて肝硬変が確定診断された。報告 1 例目 (Setchell et al. 1998) では、プロトロンビ
ン時間は 41 秒と延長していた（ビタミン K の非経口投与後も 19 秒までしか下がらず）。
ウルソデオキシコール酸投与後、肝機能検査値は悪化した。コール酸（15mg/kg/day）投
与後は、臨床症状の改善はみられなかったが、血漿ビリルビンとトランスアミナーゼがわずかに改善した。この幼児は肝移植を施行したが、残念ながら術後死亡した。2 例目(Uekiet al. 2008)における診察時のプロトロンビン時間は正常であった。この男児はウルソデ
オキシコール酸（15mg/kg/day）で治療するも肝機能検査値の改善が見られなかったため肝移植対象となったが、残念なことに、肝機能が感染発生後悪化し、齢 11 ヵ月で死亡した。

＜日本における教科書等＞
１）該当なし（４）学会又は組織等の診療ガイドラインへの記載状況＜海外におけるガイドライン等＞
１）該当なし＜日本におけるガイドライン等＞
１）現在作成中(日本先天代謝異常学会、日本小児栄養消化器肝臓学会)（５）要望内容に係る本邦での臨床試験成績及び臨床使用実態（上記（１）以外）について現在までにコール酸を使用した例は以下の 2 報である。この文献中で使用されているコール酸は試薬である。
１）Kobayashi et al, Pediatrics International (2000) 42, 685-688<3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase 欠損症の 23 歳成人女性
例>
今回我々は、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase 欠損症の 23
歳の成人女性患者について報告する。これは同酵素欠損症の日本における初症
例報告であり 6、11 年間の追跡調査の報告である。報告内容は、患者の小児期から成人期にかけて観察された臨床的・生化学的特徴と、胆汁酸（ケノデオキ
シコール酸（CDCA）、コール酸（CA）、ウルソデオキシコール酸（UDCA））経口投与の効果についてである。4 か月間にわたる UDCA 投与は患者の ALT および総ビリルビン値を減少させず、異常胆汁酸量の改善もなかった。CA と CDCA
併用療法は総ビリルビンおよび異常胆汁酸量を改善した。
２）Nittono et al, Pediatrics International (2010) 52, e192–e195<経 口 胆 汁酸療法を 10 年間受け、健 康 な 2 児を出産した 3β-hydroxy-Δ
5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase 欠損症患者例>
原因不明の慢性肝疾患のため小児期から経過観察を受けてきた患者が、ガス

12

Ⅳ－31
クロマトグラフィー・マススペクトロメトリー（GC-MS）測定法 2 による尿中胆汁酸分析により、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase（3β-HSD）欠損 1 の先天性胆汁酸代謝異常症（IEBAM）と診断された。治療として、一次胆汁酸であるケノデオキシコール酸（CDCA）およびコール酸（CA）の経口投与を 10 年間行った。経口胆汁酸療法の後、生化学的肝機能値、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値、総ビリルビン（T-Bil）値
は正常値が維持され、3β, 7α-dihydroxy-5-cholenoic acid と 3β, 7α, 12α-trihydroxy-5-cholenoic acid は著しく低下した。患者は、10 年間の追跡期間
中に健康な男児 1 名と女子 1 名を出産した。
（６）上記の（１）から（５）を踏まえた要望の妥当性について＜要望効能・効果について＞
１） 米国での承認は「単一酵素欠損による胆汁酸代謝異常症。肝疾患の兆候、
脂肪便、または脂溶性ビタミンの減少からの合併症を持つ患者のうち、Zellweger 症候群スペクトラムを含むペルオキシソーム病に対する補助療法」であるが、Limitation of use の項目にもあるように単一酵素欠損による胆汁酸代謝異常症及び Zellweger 症候群スペクトラムを含むペルオキシソーム病に対する肝外の兆候における安全性と有効性は確立していない。単一酵素欠損により胆汁酸異常症の一つである CTX は多臓
器病変と神経学的および非神経学的における幅広い範囲で多様な症状を提示する遺伝性脂質代謝性障害である。コール酸は非神経学的症状に対してのみ有効であったが、CDCA(750 ㎎/day)は CTX の神経学的および非神経学的症状を改善したため、治療薬として推奨されている。(Nie etal. 2014, Setchell, K. D. R. 2014)最近の報告(Berendse, et. al, 2016)において発表された 19 名の Zellweger 症候群患者に対し、9 ヵ月間の経口での CA 治療結果は、進行した肝疾患のない Zellweger 症候群患者において胆汁酸合成抑制改善を示した。しかし、進行した肝疾患を併発した Zellweger 症候群患者にとって CA 治療は有害な影響が出るため、避けるべきであると報告している。また、臨床症状への影響を述べるには9 か月では短い上、今後の症状進行も考えられる。以上により、欧米での承認状況及び国内での臨床研究を鑑み、「先天性胆汁酸代謝異常症」が妥当な効能・効果である。(Gonzales et al. 2006 and 2009; Setchell 2014;
Sundaram et al. 2008; Mizuochi et al. 2010)＜要望用法・用量について＞
１） 効能・効果の要望に記載したとおり、米国での承認内容では安全性および有効性が確立していない項目が多いため、欧州での承認状況及び国内
での臨床研究を鑑み、「乳幼児、小児、成人に対して通常、本剤を体重1kg あたりコール酸として 5-15mg を 1 日量として、1 日 1 回朝ないし

13

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夕、もしくは 1 日 2 回朝と夕に食直前に経口投与する。なお、患者の状態によって適宜増減するが、1 日 50mg を下回らず、最大 500mg を超えないこと。」が妥当な用法・用量である。(Gonzales et al. 2006 and 2009;
Setchell 2014; Sundaram et al. 2008; Mizuochi et al. 2010)＜臨床的位置づけについて＞
１） 欧 米 に おい て 標 準 的 療 法 で ある 。 (Gonzales et al. 2006 and 2009;
Setchell 2014; Sundaram et al. 2008)
4．実施すべき試験の種類とその方法案
１）ケノデオキシコール酸からの切り替え、安全性確認試験
5．備考

6．参考文献一覧
1.

Clayton, P. T., J. V. Leonard, et al. (1987). "Familial giant cell hepatitis associated withsynthesis of 3 beta, 7 alpha-dihydroxy-and 3 beta,7 alpha, 12 alpha-trihydroxy-5-cholenoic
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2.

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3.

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5.

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10. Seki, Y., T. Mizuochi, et al. (2013). "Two neonatal cholestasis patients with mutations in the
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17. Orphacol (cholic acid); EUROPEAN MEDICINES AGENCY
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001250/huma n_
med_001419.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
18．Nie et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2014, 9:179. “Cerebrotendinous xanthomatosis:
acomprehensive review of pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and management ”
19. Berendse, et. Al, J Inherit Metab Dis, 2016. “Cholic acid therapy in Zellweger spectrum
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20. Clayton, P. T. (2011). "Disorders of bile acid synthesis" J Inherit Metab Dis (2011) 34:593 –604.
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22. 先天性胆汁酸代謝異常症

診療ガイドライン

http://jsimd.net/pdf/guideline/BAM/Inborn-Errors-of-Bile-Acid-Metabolism_guideline_v3-2.pdf#s
earch=%27%E5%85%88%E5%A4%A9%E6%80%A7%E8%83%86%E6%B1%81%E9%85%B8%
E4%BB%A3%E8%AC%9D%E7%95%B0%E5%B8%B8%E7%97%87%27
23. Cholbam 添付文書
24. Orphacol SmPC 英語
25. Orphacol SmPC フランス語
26. Orphacol SmPC ドイツ語
27. Kolbam SmPC 英語

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28. Kolbam SmPC フランス語
29. Kolbam SmPC ドイツ語

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