芳香 SCIENCE72-4 (2023)

脂質によるドライアイ防止
生化学研究室・教授

木原 章雄

タイトルを見て、脂質とドライアイなんて関係ないのでため、他の組織にはあまり見られない特殊な脂質から構は？と思われた方も多いと思いますが、実は大有りなん成されています。マイバム脂質の主要な脂質はコレステです。涙液の表面は脂質からなる油層で覆われていて、リルエステル（CE）とワックスモノエステル（WE）であり内側の水溶性の液体（涙腺からの分泌物）の蒸発を抑（図 2）、これらで全体の約 8~9 割を占めます。CE は脂えています（図 1）。言わば、すみれのラーメンのような状肪滴や血漿リポタンパク質中にも見出されますが、マイ態です。湯気が出ていないので熱くないと思って食べる

バム脂質の CE は脂肪酸の炭素鎖長が極めて長い、いと熱々だったという経験がありますが、たっぷりのラード

わゆる極長鎖型（≥C21）であり、ω 末端が分岐しているがスープを覆っていて湯気が出ていなかったわけです。

（イソあるいはアンテイソ体）という特徴をもちます。また、涙液油層の役割にはその他にも表面張力を低下させ、マイバム脂質中の WE は分岐極長鎖アルコールと脂肪涙液に適度な粘弾性を付与し、角膜と瞼間を滑らかす酸から構成されています。これらの脂質は生体に存在るなど、色々あります。表面張力の低下のおかげで涙液する脂質の中でも極性の低い脂質の上位 2 つです。こは滴状にならず、眼球表面上に均一に広がっています。の極性の低さは、涙液油層という外界と接した部位で透涙液の油層に存在する脂質は瞼の裏側にあるマイボ過性バリアとして働くために必要な物性であると考えらーム腺（図 1）と呼ばれる皮脂腺の一種から分泌されるれますが、一方で下側に存在する水溶液とは本来混じため、総称してマイバム脂質と呼ばれます。マイボームり合いません。そのため、マイバム脂質には O-アシル-腺の開口部は眼瞼縁に点状に分布しており、ドライアイ

ω-水酸化脂肪酸（OAHFA）などの両親媒性脂質と中間ではこの部分が詰まっているケースが多くあります。この的な極性を示すワックスジエステル（WdiE；タイプ 1α，詰まりが続くとマイボーム腺の萎縮や脱落にもつながり2α，2ω）やコレステリル OAHFA が存在し、これらが涙液ます。開口部の詰まりは鏡で簡単に観察できますし、マ油層の中で極性勾配を形成することで安定な涙液層をイボーム腺も指で瞼をひっくり返すと白っぽく見ることが形成されていると我々は考えています。

できます。ドライアイの最も多い原因はこのマイボーム腺機能異常です。マイボーム腺は腺房と導管から構成されていて、腺房ではマイボサイトと呼ばれる細胞が増殖後、分化して最終的には全分泌（細胞の破壊による内容物の放出）によってマイバム脂質が導管に放出されます。マイボサイトの増殖は男性ホルモンに依存しているため、女性や歳を取った男性がドライアイになりやすいと言われています。
マイバム脂質は涙液の安定化という特別な役割をもつ
図 1 眼と涙液の構造-1-図 2 マイバム脂質の構造

マイバム脂質に関する研究は脂質研究の中でも最もた。まず、脂肪酸の炭素鎖長を C20 から C22 あるいは解析が遅れている未開拓領域です。実際、ドライアイをC24 ま で 伸 長 さ せ る 酵 素 と し て 脂 肪 酸 伸 長 酵 素専門とする臨床医のバイブルと言ってもよい「ドライアイ

ELOVL1 を同定しました 1)。次に、Elovl1 KO マウスを作スペシャリストへの道」（中山書店；総ページ数 422 ペー成して、炭素鎖長の短鎖化の影響を調べました。そのジ）においてマイバム脂質に関することが記載されてい結果、表現型として見つかったのが皮膚透過性バリアるのはたったの 2 ページであり、「マイボーム腺の脂質異常、神経症状、ドライアイでした 2-4)。皮膚透過性バリの合成や取り込みに関する研究は数少ない」や「涙液ア異常は角質層に存在するアシルセラミド（C30~C36 脂の成り立ち、組成は複雑であり、特に脂質に関しては解肪酸含有）の産生異常であり 2)、この発見はその後の数明されていない部分が多い」などの記載が並びます。私

多くの我々の皮膚透過性バリアとセラミドの研究につな自身も脂質の研究をしていて偶然マイバム脂質の研究がりました。神経症状はミエリンに多く存在し、ミエリンのに行き着きましたが、それまで全く知りませんでした。以

形成と維持に重要なガラクトシルセラミドとスルファチド下にその研究の進展の経緯を記載します。

（多くが C24 脂肪酸含有）の産生異常によって引き起こ

我々は以前からスフィンゴ脂質の研究を行っていまし

されていました 3)。

た。スフィンゴ脂質の疎水骨格はセラミドであり、長鎖塩

Elovl1 KO マウスではマイバム脂質の主要な脂質であ基と脂肪酸という 2 つの疎水鎖から構成されています。

る CE と WE の短鎖化が起こっていました（図 3）4)。CE

スフィンゴ脂質の脂肪酸部分の炭素鎖長は通常の組織の脂肪酸部分は野生型マウスでは C25~C27 の分子種

では C16~C24 であり、グリセロリン脂質の C16~C20 と比が多いですが、KO マウスでは C21~C23 に短鎖化してべて長いという特徴があります。我々はその長さに着目いました。一方、WE の脂肪族アルコール部分は野生し、脂肪酸が長いことの意義を調べてみようと思いまし型マウスでは C26~C27 の分子種が多く、KO マウスでは-2-C21~C23 に短鎖化していました。これらの解析やそのは OAHFA、タイプ 1ω/2ω WdiE、コレステリル OAFHA

後の他のマイバム脂質の解析においては、まず脂質の中の ω-水酸化に関わり、AWAT1 は OAHFA、タイプ 1ω

解析方法の確立から行う必要がありました。マイバム脂WdiE 中のエステル結合形成、AWAT2 は OAHFA、タイ質研究領域が未開拓であったことの 1 つの理由としてマプ 1ω/2ω WdiE 中のエステル結合形成（一部 AWAT2 とイバム脂質の極性の低さからくる分析の困難さが挙げら重複）、FAR2 は WE、タイプ 2α/1ω/2ω WdiE 中の 1 位れます。また、マイバム脂質に含まれる分子種は膨大でアルコール産生に関わり、それらの KO マウスでは上述あり、全体として 1,000 種類を軽く超えると予測されます。の脂質が減少あるいは消失していました（図 3）。いずれ例えば、WE だけでも脂肪酸部分と脂肪族アルコールの KO マウスもドライアイ表現型を示しましたが、程度に部分に炭素鎖長や二重結合の数のバリエーションがあは差があり、重篤な順に Far2 KO、Awat2 KO、Awat1り、その組み合わせの違いから分子種数は数十種類にAwat2 二重 KO（DKO）＞Elovl1 KO＞Cyp4f39 KO＞及びます。さらに、WdiE に至っては数百種類にもなりまAwat1 KO マウスでした。最も重篤な Far2 KO、Awat2す。従来のマイバム脂質の測定では、ほとんどが LC-KO、Awat1 Awat2 DKO マウスではマイバム脂質の融点MS、すなわち構成する炭化水素鎖の鎖長の総和に基が著しく上昇して体温以上となり、固化することで開口づいた方法で解析されていました。一方、我々は LC-部で詰まりが生じていました。これは主要なマイバム脂MS/MS（タンデム質量分析）の多反応モニタリングモー質である CE と WE のうち、融点が低い WE の産生が損ドによって構成する炭化水素鎖ごとに鎖長を測定できるなわれたからでした。

方法を確立しました。また、質量分析で見られるピーク

涙液油層の異常がドライアイの主要な原因であるにもが真に目的の脂質を見ているかについては、研究者の関わらず、涙液油層の異常を回復させる治療薬は存在判断に任せられており、いい加減な報告が多いのが現しません。応用面では、ライオン株式会社との共同研究状です。一方、私たちはすべてのマイバム脂質についが目薬（OTC 薬）の販売（2021 年 9 月）につながりまして、市販されていないものは自分たちで標準品を化学た。ミネラルオイルが配合された目薬です。共同研究と合成してピーク同定に使用し、この点をクリアしています。

言っても我々はモデルマウスとして Elovl1 KO マウスを

WdiE に関してはこれまでそのタイプの詳細は不明でし

提供しただけですが。Elovl1 KO マウスにこの目薬を点たが、我々はタイプ 2α，1ω，2ω がマイバム脂質中に存眼すると、様々なドライアイの指標が改善されました 8)。

在することを初めて明らかにしました 5)。

研究というのは面白いもので、当初予想していたこととELOVL1 の研究を契機として、その後次々と多様なマは全く違う方向に展開するものです。今回の研究ももとイバム脂質の産生に関わる遺伝子群を同定し、その KO

もとはなぜスフィンゴ脂質の脂肪酸鎖長は長いのかといマウスの作成とドライアイの表現型解析を行いました。こうことを明らかにするために始めたわけですが、スフィン

れらは ω-水酸化酵素遺伝子 CYP4F22（マウスではゴ脂質とは全く関係のないマイバム脂質とドライアイのCyp4f39）5)、WE 合成酵素遺伝子 AWAT1 と AWAT26)、研究に結びついたわけです。

アシル CoA 還元酵素 FAR2 です。CYP4F22/Cyp4f397)-3-図 3 ドライアイモデルマウス中でのマイバム脂質量○，正常；×，消失；△，低下；ND，not determined；C-OAHFA，コレステリル OAHFA

参考文献
Ohno Y. et al. (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

今回ご紹介したマイバム脂質の研究データは、生化

107, 18439–44.

学研究室の佐々貴之准教授と卒業生の宮本政宗君

2)

Sassa T. et al. (2013) Mol. Cell. Biol., 33, 2787–96.

（57 期）、澤井恵さん（59 期）、大塚賢人君（63 期）らの3)

Isokawa M. et al. (2019) FASEB Bioadv., 1, 747–59.

成果です。最後になりますが、同窓会の皆様のご健勝と

4)

Sassa T. et al. (2018) FASEB J., 32, 2966–78.

ご活躍を祈念致します。

5)

Miyamoto M. et al. (2020) eLife, 9, e53582.

6)

Sawai M. et al. (2021) iScience, 24, 102478.

7)

Otsuka K. et al. (2022) FASEB J., 36, e22216.

8)

Watanabe K. et al. (2021) Transl. Vis. Sci. Technol.,1)

同窓会 HP:2022 年 8 月 9 日公開

10, 21.

-4-