17 多系統萎縮症
○ 概要
１． 概要
多系統萎縮症(multiple system atrophy: MSA)は成年期(30 歳以降、多くは 40 歳以降)に発症し、組織学的には神経細胞とオリゴデンドログリアに不溶化したαシヌクレインが蓄積し、進行性の細胞変性脱落をきた す 疾 患 であ る 。初 発から 病 初 期 の 症候 が 小 脳性 運 動 失 調 であ るも の はオリ ーブ 橋 小 脳 萎縮 症
(olivopontocerebellar atrophy: OPCA)、パーキンソニズムであるものは線条体黒質変性症、そして特に起立性低血圧など自律神経障害の顕著であるものは各々の原著に従いシャイ・ドレーカー症候群と称されてきた。いずれも進行するとこれら三大症候は重複してくること、画像診断でも脳幹と小脳の萎縮や線条体の異常等の所見が認められ、かつ組織病理も共通していることから多系統萎縮症と総称されるようになった。
２．原因
MSA は小脳皮質、橋核、オリーブ核、線条体、黒質、脳幹や脊髄の自律神経核に加えて大脳皮質運動野などの神経細胞の変性、オリゴデンドログリア細胞質内の不溶化したαシヌクレインからなる封入体(グリア細胞質内封入体:GCI)を特徴とするが、神経細胞質内やグリア・神経細胞核内にも封入体が見られる。殆どは孤発例であるが、ごく希に家族内発症がみられ、その一部では遺伝子変異が同定されている。現在、発症機序について封入体や遺伝要因を手がかりに研究が進められているが、まだ十分には解明されていない。
３．症状
わが国で最も頻度の高い病型は OPCA である。OPCA は中年以降に起立歩行時のふらつきなどの小脳性運動失調で初発し主要症候となる。初期には皮質性小脳萎縮症との区別が付きにくく二次性小脳失調症との鑑別が重要である。線条体黒質変性症は筋固縮、無動、姿勢反射障害などの症候が初発時よりみられるのでパーキンソン病との鑑別を要する。パーキンソン病と比べて、安静時振戦が少なく、進行は早く、抗パーキンソン病薬の反応に乏しい。起立性低血圧や排尿障害など自律神経症候で初発するものは、シャイ・ドレーガー症候群とよばれる。その他、頻度の高い自律神経症候としては、勃起障害(男性)、呼吸障害、発汗障害などがある。注意すべきは睡眠時の喘鳴や無呼吸などの呼吸障害であり、早期から単独で認められることがある。呼吸障害の原因として声帯外転障害が知られているが、呼吸中枢の障害によるものもあるので気管切開しても突然死があり得ることに注意して説明が必要である。何れの病型においても、経過と共に小脳症候、パーキンソニズム、自律神経障害は重複し、さらに錐体路徴候を伴うことが多い。自律神経障害で発症して数年を経過しても、小脳症候やパーキンソニズムなど他の系統障害の症候を欠く場
合は、他の疾患との鑑別を要する。
多系統萎縮症は頭部の X 線 CT や MRI で、小脳、橋(特に底部)の萎縮を比較的早期から認める。この変化をとらえるには T1 強調画像矢状断が有用である。また、T2 強調画像水平断にて，比較的早期から橋中部に十字状の高信号（十字サイン）、中小脳脚の高信号化が認められる。これらの所見は診断的価値が高い。被殻の萎縮や鉄沈着による被殻外側部の直線状の T2 高信号、被殻後部の低信号化などもよく認められる。
４．治療法
パーキンソン症候があった場合は、抗パーキンソン病薬は、初期にはある程度は有効であるので治療を試みる価値はある。また、自律神経症状や小脳失調症が加わってきたときには、それぞれの対症療法を行う。呼吸障害には非侵襲性陽圧換気法などの補助が有用で、気管切開を必要とする場合が在る。嚥下障
害が高度なときは胃瘻が必要となることも多い。リハビリテーションは残っている運動機能の活用、維持に有効であり積極的に勧め、日常生活も工夫して寝たきりになることを少しでも遅らせることが大切である。
５．予後
多系統萎縮症では線条体が変性するので、パーキンソン病に比べて抗パーキンソン病薬は効きが悪い。
また、小脳症状や自律神経障害も加わってくるため全体として進行性に増悪することが多い。我が国での230 人の患者を対象とした研究結果では、それぞれ中央値として発症後平均約 5 年で車椅子使用、約 8 年で臥床状態となり、罹病期間は 9 年程度と報告されている。
○ 要件の判定に必要な事項
１．患者数（平成 24 年度医療受給者証保持者数）
11,733 人
２．発病の機構不明
３．効果的な治療方法
未確立（根治的治療はない）
４．長期の療養必要（進行性に増悪する）
５．診断基準あり（現行の特定疾患治療研究事業の診断基準を改訂）
６．重症度分類
modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上を対象とする。
○ 情報提供元
神経・筋疾患調査研究班（運動失調症） 「運動失調症の医療基盤に関する研究班」
研究代表者 国立精神・神経医療研究センター 病院長 水澤英洋
○ 付属資料
診断基準
重症度基準 ＜診断基準＞
Probable MSA、Definite MSA を対象とする。

1.共通事項
成年期 (＞30 歳)以降)に発症する。主要症候は小脳性運動失調、パーキンソニズム、自律神経障害である。発病初期から前半期にはいずれかの主要症候が中心となるが、進行期には重複してくる。殆どは孤発性であるが、ごく希に家族発症がみられることがある。
2.主要症候①自律神経障害: 排尿障害、勃起障害(男性の場合)、起立性低血圧、発汗低下など。
②小脳性運動失調: 失調性歩行と構音障害、四肢の運動失調、もしくは小脳性眼球運動障害。
③パーキンソニズム: 動作緩慢、筋固縮、姿勢保持障害が主で振戦などの不随意運動は希である。特にパーキンソニズムは本態性パーキンソン病と比較してレボドパへの反応に乏しく、進行が早いのが特徴である。例えば、パーキンソニズムで発病して 3 年以内に姿勢保持障害、5 年以内に嚥下障害をきたす
場合は MSA の可能性が高い。
④錐体路徴候:腱反射亢進とバビンスキー徴候・チャドック反射陽性。
3.画像検査所見①MRI:小脳・橋の萎縮を認め※、橋に十字状の T2 高信号、中小脳脚の T2 高信号化を認める。被殻の萎縮と外縁の直線状の T2 高信号、鉄沈着による後部の低信号化を認めることがある。(※X 線 CT で認める小脳と脳幹萎縮も、同等の診断的意義があるが、信号変化をみられる MRI が望ましい)。
②PET/SPECT: 小脳・脳幹・基底核の脳血流・糖代謝低下を認める。黒質線条体系シナプス前ドパミン障害の所見を認めることがある。
4.病型分類
初発症状による分類（MSA の疾患概念が確立する以前の分類)
オリーブ橋小脳萎縮症: 小脳性運動失調で初発し、主要症候であるもの。
線条体黒質変性症:パーキンソニズムで初発し、主要症候であるもの。
シャイ・ドレーガー症候群:自律神経障害で初発し、主要症候であるもの。
国際的 Consensus criteria による分類
MSA-C: 診察時に小脳性運動失調が主体であるもの
MSA-P:診察時にパーキンソニズムが主体であるもの
5.診断確度の分類①Possible MSA:パーキンソニズム、小脳症候に自律神経症候(②の基準に満たない程度の起立性低血圧や排尿障害、睡眠時喘鳴、睡眠時無呼吸、勃起不全)を伴い、かつ錐体路徴候が陽性であるか、もしくは画像検査所見(MRI、もしくは PET・SPECT)の基準を満たすもの。
②Probable MSA: レボドパに反応性の乏しいパーキンソニズム(運動緩慢と固縮)もしくは小脳症候の何れかに明瞭な自律神経障害を呈するもの(抑制困難な尿失禁、残尿などの排尿力低下、勃起障害、起立後

3 分以内において収縮期血圧が 30mmHg もしくは拡張期血圧が 15mmHg 以上の下降、のうちの 1 つを認める)。
③Definite MSA: 剖検により病理学的に確定診断されたもの。
6.鑑別診断皮質性小脳萎縮症、遺伝性脊髄小脳変性症、二次性小脳失調症、パーキンソン病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、2 次性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症、自律神経ニューロパチーなど。

＜重症度分類＞
modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上を対象とする。
日本版modified Rankin Scale (mRS) 判定基準書
参考にすべき点

modified Rankin Scale
0_

まったく症候がない

自覚症状および他覚徴候がともにない状態である

1_

症候はあっても明らかな障害はない：

自覚症状および他覚徴候はあるが、発症以前から行っていた日常の勤めや活動は行える

仕事や活動に制限はない状態である

軽度の障害：

発症以前から行っていた仕事や活動に制限はあるが、日常生発症以前の活動がすべて行えるわけではないが、自分の身の活は自立している状態である

2_

回りのことは介助なしに行える
3_

中等度の障害：買い物や公共交通機関を利用した外出などには介助を必要

何らかの介助を必要とするが、歩行は介助なしに行えるとするが、通常歩行、食事、身だしなみの維持、トイレなどには介助を必要としない状態である

4_

5_

中等度から重度の障害：

通常歩行、食事、身だしなみの維持、トイレなどには介助を

歩行や身体的要求には介助が必要である

必要とするが、持続的な介護は必要としない状態である

重度の障害：

常に誰かの介助を必要とする状態である。

寝たきり、失禁状態、常に介護と見守りを必要とする
6_

死亡

日本脳卒中学会版

食事・栄養 (N)
0.

症候なし。

1.

時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。

2.

食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。

3.

食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。

4.

補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。

5.

全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.

症候なし。

1.

肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。

2.

呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。

3.

呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。

4.

喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。

5.

気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

※なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要な者については、医療費助成の対象とする。

18 脊髄小脳変性症（多系統萎縮症を除く。）
○ 概要
１．概要
脊髄小脳変性症とは、運動失調を主症状とし、原因が、感染症、中毒、腫瘍、栄養素の欠乏、奇形、血管障害、自己免疫性疾患等によらない疾患の総称である。
臨床的には小脳性の運動失調症候を主体とする。遺伝性と孤発性に大別され、何れも小脳症状のみが目立つもの（純粋小脳型）と、小脳以外の病変、症状が目立つもの（多系統障害型）に大別される。劣性遺伝性の一部で後索性の運動失調症候を示すものがある。
２．原因
平成 15 年の「運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班」（研究代表者、辻省次）での解析結
果では、脊髄小脳変性症の 67.2％が孤発性で、27％が常染色体優性遺伝性、1.8％が常染色体劣性遺伝性、残りが「その他」と「痙性対麻痺」であった。
孤発性のものの大多数は多系統萎縮症であり、その詳細は多系統萎縮症の項目を参照されたい。残りが小脳症候のみが目立つ皮質性小脳萎縮症であり、アルコール、薬物、腫瘍、炎症、血管障害などによる 2次性の小脳失調症との鑑別が重要である。
遺伝性の場合は、多くは優性遺伝性である。少数の常染色体劣性遺伝性、希に X 染色体遺伝性のものが存在する。このうち、我が国で頻度が高い遺伝性脊髄小脳変性症は、SCA３（マシャド・ジョセフ病）、SCA6、SCA31、DRPLA である。
優性遺伝性の SCA1、2、3、6、7、17、DRPLA では、原因遺伝子の翻訳領域における CAG という３塩基の繰り返し配列が異常に伸長することにより発症する。CAG 繰り返し配列は、アミノ酸としてはグルタミンとなるため、本症は異常に伸長したグルタミン鎖が原因であると考えられる。他に同様にグルタミン鎖の異常伸長を示す、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症と併せて、ポリグルタミン病と総称される。
また、優性遺伝性の SCA8、10、31、36 は遺伝子の非翻訳領域にある 3〜6 塩基繰り返し配列の異常な増大によっておこる。脆弱 X 関連振戦/運動失調症候群(FXTAS)も同様の機序でおきる疾患で、運動失調症を呈する。これらの疾患群は、「非翻訳リピート病」とも呼ばれ、繰り返し配列の部分が転写されて RNA として病態をおこすと考えられている。
一方、繰り返し配列ではなく、遺伝子の点変異や欠失などの静的変異でおきる疾患も多数解明された。優性遺伝性の SCA5、14、15、劣性遺伝性の「眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性運動失調症」などがその例である。この中に分類される疾患は多数あり、今後も増えることが予想される。
このほかに、発作性に運動失調症状を呈する疾患群がある。現在、脊髄小脳変性症の研究は進んでいるが発病や進行を阻止できる根治的治療法の開発につながる病態機序はまだ明らかになっていない。なお、ミトコンドリア病やプリオン病の患者で、脊髄小脳変性症として臨床診断されることがあるため注意を要する。

３．症状
症候は失調症候を主体とするが、付随する周辺症候は病型毎に異なる。優性遺伝性の脊髄小脳変性症
は、症候が小脳症候に限局する型（純粋小脳型）と、パーキンソニズム、末梢神経障害、錐体路症候などを合併する型(多系統障害型)に臨床的に大別される。孤発性の大部分は、前述したように多系統萎縮症であるが、残りが純粋小脳型の皮質性小脳萎縮症がある。劣性遺伝性の多くは多系統障害型であり、後索障害を伴う場合がある。一般的に小脳症候に限局する型の方が予後は良い。また SCA６や反復発作性失調症などで、症候の一過性の増悪と寛解を認める場合がある。SCA７は網膜黄斑変性を伴うことが多い。
DRPLA の若年発症例は進行性ミオクローヌスてんかんの病像を呈する。家族歴のない症例に対し、遺伝子診断を行う場合は、優性遺伝性疾患の場合は本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから、特に十分な説明と同意が必要である。
４．治療法
純粋小脳型では、小脳性運動失調に対しても、集中的なリハビリテーションの効果があることが示唆されている。バランス、歩行など、個々人の ADL に添ったリハビリテーションメニューを組む必要がある。リハビリテーションの効果は、終了後もしばらく持続する。
薬物療法としては、失調症状全般に甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンや甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体が使われる。
疾患毎の症状に対して対症的に使われる薬剤がある。有痛性筋痙攣に対する塩酸メキシレチン、反復発作性の失調症状、めまい症状に対するアセタゾラミド等が挙げられる。
ポリグルタミン病に関しては、ポリグルタミン鎖、もしくはそれが影響を及ぼす蛋白質や細胞機能不全をターゲットとした治療薬の開発が試みられているが、現在の所、有効性があるものはない。
５．予後予後は、病型により大きく異なる。またポリグルタミン病は症例の遺伝子型の影響を受ける。
○ 要件の判定に必要な事項
１．患者数（平成 24 年度医療受給者証保持者数）
25,447 人
２．発病の機構不明（遺伝的素因が示唆される）
３．効果的な治療方法未確立（根治療法なし）
４．長期の療養必要５．診断基準あり（現行の特定疾患治療研究事業の診断基準）
６．重症度分類

modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上を対象とする。
○ 情報提供元
神経・筋疾患調査研究班（運動失調症） 「運動失調症の医療基盤に関する研究班」
研究代表者 国立精神・神経医療研究センター 病院長 水澤英洋
○ 付属資料
診断基準
重症度基準

＜診断基準＞Definite、Probable を対象とする。
【主要項目】
脊髄小脳変性症は，運動失調を主要症候とする神経変性疾患の総称であり、臨床，病理あるいは遺伝子的に異なるいくつかの病型が含まれる。臨床的には以下の特徴を有する。
① 小脳性ないしは後索性の運動失調を主要症候とする。
② 徐々に発病し，経過は緩徐進行性である。
③ 病型によっては遺伝性を示す。その場合，常染色体優性遺伝性であることが多いが，常染色体劣性遺伝性の場合もある。
④ その他の症候として，錐体路症候，パーキンソニズム，自律神経症候，末梢神経症候，高次脳機能障害などを示すものがある。
⑤ 頭部の MRI や X 線 CT にて，小脳や脳幹の萎縮を認めることが多いが，病型や時期によっては大脳基底核病変や大脳皮質の萎縮などを認めることもある。
⑥ 以下の原因による 2 次性脊髄小脳失調症を鑑別する：脳血管障害，腫瘍，アルコール中毒，ビタミンB1,B12,葉酸欠乏，薬剤性（フェニトインなど），炎症[神経梅毒，多発性硬化症，傍腫瘍性，免疫介在性小脳炎（橋本脳症、グルテン失調症、抗 GAD 抗体小脳炎）]，甲状腺機能低下症など。
診断確度の分類•

Definite：脊髄小脳変性症に合致する症候と経過があり、遺伝子診断か神経病理学的診断がなされている場合。

•Probable：(1)脊髄小脳変性症に合致する症候があり、診断基準の主要項目①②⑤および⑥を満たす場合。
または(2)当該患者本人に脊髄小脳変性症に合致する症状があり、かつその家系内の他の発症者と同一とみなされる場合。
（遺伝子診断がなされていない場合も含む）•Possible：脊髄小脳変性症に合致する症候があり、診断基準の主要項目①②⑤を満たすが、⑥が除外できない場合。

＜重症度分類＞
modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上を対象とする。
日本版modified Rankin Scale (mRS) 判定基準書
参考にすべき点

modified Rankin Scale
0_

まったく症候がない

自覚症状および他覚徴候がともにない状態である

1_

症候はあっても明らかな障害はない：

自覚症状および他覚徴候はあるが、発症以前から行っていた日常の勤めや活動は行える

仕事や活動に制限はない状態である

軽度の障害：

発症以前から行っていた仕事や活動に制限はあるが、日常生発症以前の活動がすべて行えるわけではないが、自分の身の活は自立している状態である

2_

回りのことは介助なしに行える
3_

中等度の障害：買い物や公共交通機関を利用した外出などには介助を必要

何らかの介助を必要とするが、歩行は介助なしに行えるとするが、通常歩行、食事、身だしなみの維持、トイレなどには介助を必要としない状態である

4_

5_

中等度から重度の障害：

通常歩行、食事、身だしなみの維持、トイレなどには介助を歩行や身体的要求には介助が必要である

必要とするが、持続的な介護は必要としない状態である

重度の障害：

常に誰かの介助を必要とする状態である。

寝たきり、失禁状態、常に介護と見守りを必要とする
6_

死亡

日本脳卒中学会版

食事・栄養 (N)
0.

症候なし。

1.

時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。

2.

食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。

3.

食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。

4.

補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。

5.

全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.

症候なし。

1.

肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。

2.

呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。

3.

呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。

4.

喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。

5.

気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

※なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要な者については、医療費助成の対象とする。