第 ７ 回 医精神・神経療 上 の 必 要 WG
性の高い
未 承精神・神経用薬分野
認薬・適応外薬検討会議（平成 23 年４月 18 日）資料 3-3『医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議』「医療上の必要性に係る基準」への該当性の評価
1．要望内容の概略
1)

要望者名

要望番号

日本定位・機能神経外科学会
日本ニューロモデュレーション学会
国立がんセンター研究所・東京女子医科大学合同髄腔内薬物投与疼痛治療チーム（NCCIR/TWMU ITPain Team）

327

長崎緩和医療創薬開発 ・利用促進連携グルー プ（InnovativeNagasaki-KANWA Group）

2)

要望された
医薬品

一般

名

モルヒネ塩酸塩水和物

販

売名

モルヒネ塩酸塩 1%注射液（第一三共）
アンペック 1%注射液（大日本住友製薬）
塩酸モルヒネ 1%注射液（塩野義製薬、田辺三菱製薬、武田薬品工業）

会

社

名

武田薬品工業株式会社
第一三共株式会社
塩野義製薬株式会社
大日本住友製薬株式会社
田辺三菱製薬株式会社

3)

要 望 内 容効 能 ・ 効 果 下記疾患（①～③）における体内植え込み型薬剤投与ポンプを用いた脊髄くも膜下腔内持続投与①激しい疼痛時における鎮痛②中等度から高度の疼痛をともなう各種癌における鎮痛③難治性慢性疼痛に対する鎮痛用 法 ・ 用 量 ＜米国＞
オピオイドに対して耐性のない患者に対する推奨される最初の腰椎髄腔濃度は 1 日あたり 0.2-1mg である。オピオイド耐性のある患者について
は 1 日当たり 1-10 mg と幅がある。1 日あたりの上限は個人個人の患者で設定すべきである。

精神・神経 WG
精神・神経用薬分野＜英国、独国、仏国＞
硬膜外、髄膜腔経由については－保存剤なしで使用しなければならない－使用の前に 0.22μm のフィルターでろ過紙なければならない（穿刺腔閉鎖後のコンタミネーシ
ョンを防ぐため）要望の分類（該当するものにチェックする）4) 「医療上の必要性に係る基準」への該当性ついての要望者の意見

未承認薬

適応外薬（剤形追加も含む）〔特記事項〕なし

1．適応疾病の重篤性
がん性、非癌性を問わず、難治性疼痛は進行が不可逆的で、日常生活に著しい悪影響を及ぼすものである。これによる経済的損失も莫大であることが知られている。このような疼痛を効果的に緩和することは医療上必要性が非常に高い。
2．医療上の有用性
植込み型ポンプを用いた髄腔内モルヒネ慢性投与は欧米において標準的療法に位置づけられており、効果的な疼痛緩和とともにモルヒネの全身性副作用を大幅に軽減できるものである。欧米の臨床試験において有効性・安全性等が既存の療法と比べて明らかに優れていることが示されており、植込み型ポンプを用いる慢性投与による疼痛の治療という観点から既存の療法は国内にない。
このような意味で国内での医療上での有用性は明らかであり、導入は急務であると考える。

5)

備考

2．海外での承認等の状況
6) 海外での承認状況（該当国にチェックする）

米国

英国

独国

仏国

〔特記事項〕
米国においては、モルヒネ塩酸塩製剤でのポンプを用いた髄腔内持続投与については承認されていない。（モルヒネ硫酸塩製剤としては承認されている）

精神・神経 WG
精神・神経用薬分野
欧州において、モルヒネ塩酸塩製剤でのポンプを用いた髄腔内持続投与についてはモルヒネ硫酸塩に加え、モルヒネ塩酸塩製剤も使用されている。なお、欧州の医療機器の承認制度においては、欧州指令（CE Directive）に適合していることを第三者認証機関の書類審査により立証し、製品に CE マークを貼付することで流通することが可能であるため、ポンプを用いた髄腔内持続投与に関する専用製剤の承認は必要とされない。そのため、医薬品についても承認が必要となる本邦と欧州では制度上の違いがあり、欧州における根拠データも自社で担保資料を整備し保有するに留まる。（モルヒネ塩酸塩製剤に関しては、体内埋込み型薬剤投与ポンプを本邦で市販している日本メドトロニック社を介し、pH 安定性に関する簡易な自社担保資料＜用時調製を必要とする pH4.5 付
近でのモルヒネ塩酸塩を使用したもの＞を確認できたが、その他 pH3 以下を禁忌として設定するに至った詳細な情報については現時点で不明である。）≪参考資料：能動型埋め込み式機器に関する EU 指令（AIMD）90/385/EEC≫
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=C
ELEX:31993L0042:EN:HTML

7)

海外での公的保険適応状況（適応外薬についてのみ、該当国にチェック

米国

英国

独国

仏国

〔特記事項〕なしする）

3．国内での開発等の状況及び企業側の意見
8) 「医療上の 学会要望書で提示された教科書、ガイドライン等の記載から、判断必要性に係 基準における（1）ア、イ、及び（2）イ、ウに該当すると考えられ、る基準」へ 患者の QOL が向上するなど、医療上の必要性は高い。の該当性に関する企業側の意見

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精神・神経用薬分野

9)

国内開発の状況（該当するものにチェックする）

治験開始前

治験実施中

国内開発なし国内開発中止

承認審査中

承認済み

〔特記事項〕なし

10) 企 業 の 開 発の意思（該当するものにチェックする）

あり

なし（開発が困難とする場合は、その理由）
以下に示したように、既存の製剤での機器とのコンパティビリテ
ィーの問題など、現状では様々な克服すべき課題があり、既存の製剤による現時点での開発着手は困難である。
日本メドトロニック社より、ポンプ内における注入液の pH が 3以下及びピロ亜硫酸ナトリウム（別名亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム又は酸性亜硫酸ソーダ）等の防腐剤入り薬液は不具合の原因となり、禁忌である旨の連絡があった。一方、現在の局方で定められているモルヒネ塩酸塩は pH2.5-5.0 と幅があることから、日本メドトロニック社より入手した公開情報を元に既存製剤のポンプへの適用について検討を行った。
その結果、現在販売されている各社モルヒネ塩酸塩製剤は、局方の範囲内で pH 実測値は pH2.7-3.3 の幅を有しており、pH3.0 を割り込んでいる場合が多かった。従って、既存のモルヒネ塩酸塩を使用するには、①規格値や既存の製造方法及び製造ラインを変更して恒常的に pH3 を超える製剤にする方法、②製剤はそのままとし、ポンプに注入する前に医療機関で溶媒を加えて調節する方法、③ポンプの仕様を変更するなどの方法が考えられる。
上記の①の pH3 を超える製剤への変更については、（ア）一般的に pH の上昇に伴い、安定性が落ちること、（イ）pH3.5 以上では溶液の着色化など物性が変わる可能性があることから、極めて狭い幅での pH 管理が求められ、技術的に容易ではない点に加え、品質管理上、好ましくないと考える。つまり、今回の要望された効能を適応とする患者集団は、現行のモルヒネ塩酸塩製剤を処方される患者集団と比較して非常に限られていることが想定されていることから、仮にポンプ注入にも使用するため市場に出ているモルヒネ製剤の pH をすべて変更するとして、極めて狭い幅での pH 管理が技術的に可能となった場合でも、本剤は麻薬製剤であり、より適正な管理が求められることから、モルヒネ全体としての品質管理上の問

精神・神経 WG
精神・神経用薬分野
題（品質保証期間（現況 5 年）の短縮化や着色によるクレーム等）が出てくると考えている。また、既存のポンプ用他剤の添付文書も参考とすると、適正使用の観点からも、既存のモルヒネ塩酸塩とポンプ用モルヒネ塩酸塩は異なる対応が必要と考えられる。したがって、今後 PMDA との協議が必要だ
が、現時点では既存のモルヒネ塩酸塩製剤の効能追加ではな
く、pH3 を超える新たな製剤を開発したうえで、ポンプに用いる薬剤としての承認申請の可能性が高いと考えている。
上記の②の方法については、海外ではポンプに注入する前に医療機関で溶媒を加えて pH4.5 とする用時調整が行われているが､医療機関で調整するとなると、万一髄膜炎などの医療事故が起こった場合の責任の所在（医療機関側若しくは企業側）が曖 昧に なる こ とか ら､国内 では 医療 機 関側 が 受け 入れ にくいと考える。
上記の③の方法については、ポンプ部品の材質変更などについて Medtronic 社での検討が必要であるが、聴取した範囲では実現化の目処は立っていない模様である。
よって、（1）現在本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩製剤はpH2.7-3.3 の幅を有しているが、投与ポンプは「Drug formulations
with pH ≤3 are known to damage the SynchroMed Infusion System andare contraindicated.」（Medtronic SYNCROMED ® ISOMED ® ,Information for prescribers）とされていること等から、本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩製剤をそのまま投与ポンプに用いることは困難であると考えられること、（2）本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩製剤を医療現場にて溶媒を加え pH 調整を行うこと
は、髄膜炎等の感染症のリスクを伴うこと等を勘案すると、本邦で市販されている現行のモルヒネ塩酸塩製剤を用いて開発を行うことは難しいものと考える。また、これらのことから､本要望に対する開発の可能性としてはポンプ専用のモルヒネ塩酸塩製剤を開発することが可能性として最も高いと考える。しかし､上述したように pH を 3.1～3.4 という極めて狭い範囲でコントロールする製剤の開発の可能性は極めて難しい現状である。

11)

備考

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精神・神経用薬分野

4．
「医療上の必要性に係る基準」への該当性に関する専門作業班（WG）の評価
12) 「 医 療 上 の ＜「中等度から高度の疼痛をともなう各種癌における鎮痛（要望必 要 性 に 係 ②）」及び「難治性慢性疼痛に対する鎮痛（要望③）」について＞る 基 準 」 へ （1）適応疾病の重篤性についての該当性の該当性に
ア 生命に重大な影響がある疾患（致死的な疾患）関 する WG
イ 病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患の評価
ウ その他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患（該当するもエ

上記の基準に該当しないのにチェック〔特記事項〕する）

なし（2）医療上の有用性についての該当性ア

既存の療法が国内にない

イ 欧米の臨床試験において有効性・安全性等が既存の療法と比べて明らかに優れている
ウ

欧米において標準的療法に位置づけられているエ

上記の基準に該当しない〔特記事項〕なし

13) 備考「激しい疼痛時における鎮痛（要望①）」は「中等度から高度の疼痛をともなう各種癌における鎮痛（要望②）」及び「難治性慢性疼痛に対する鎮痛（要望③）」に集約されると考えられることから、「中等度から高度の疼痛をともなう各種癌における鎮痛（要望②）」及び「難治性慢性疼痛に対する鎮痛（要望③）」に対して、「医療上の必要性に係る基準」への該当性に関する評価を行った。
また、精神・神経 WG は、上記の「10）企業の開発の意思」項に記載されているように、（1）現在本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩 製 剤 は pH2.7-3.3 の 幅 を 有 し て い る が 、 投 与 ポ ン プ は 「 Drugformulations with pH ≤3 are known to damage the SynchroMed Infusion
System and are contraindicated.」（Medtronic SYNCROMED ® ISOMED ® ,Information for prescribers）とされていること等から、本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩製剤をそのまま投与ポンプに用いることは困難であると考えられること、（2）本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩製剤を医療現場にて溶媒を加え pH 調整を行うことは、髄膜炎等の感染症のリスクを伴うこと等を勘案すると、本邦で市販されている現行のモルヒネ塩酸塩製剤を用いて開発を行うことは難しい

精神・神経 WG
精神・神経用薬分野ものと考える。