The 19th Annual Conference of the Japanese Society for Artificial Intelligence, 2005

1F1-01

骨格類似性を優先した分子構造の類似性評価
Evaluation of Structural Similarity Using NTG-based Molecular Skeleton
和田 雅宏

高橋 由雅

Masahiro WadaYoshimasa Takahashi

豊橋技術科学大学 工学部 知識情報工学系
Department of Knowledge-based Information Engineering, Toyohashi University of Technology
In the former work, the authors proposed a quantitative evaluation method for structural similarity analysis based onTopological Fragment Spectra (TFS). In the method, whole molecular graphs were employed for the evaluation. But themethod doesn’t give us the results that have priority to the same molecular skeleton like a particular ring system. This paper
describes an alternative approach to structure similarity analysis of molecules, which gives priority to basic skeletons ofmolecules. The basic skeleton was described with Non-Terminal vertex Graph (NTG) which does not have any terminal
vertex or any isolated vertex. The NTG is obtained by pruning the terminal vertexes of a molecular graph. Evaluation of thesimilarity between NTGs is carried out with the TFS-based method. The details of the NTG-first approach with TFS method
will be discussed with an illustrative example.

1. はじめに表現レベルを表 1 に示す．また，diazepam の化学構造とそこから抽出される各表現レベルでの NTG の例を図１に示す．

先に，筆者らは化学構造の Topological Fragment Spectra（TFS）[Takahashi 98]表現を用いた構造類似性の定量的評価手法について提案している．TFS 法は構造類似性検索においても有用であることが実データを用いて実証されている[高橋03]．同法は，局所的な構造情報から分子全体にわたる多様な構造特徴の記述を目的としたものである．しかしながら，これまでに提案された方法は同一の骨格構造（特に環システム）を有する化合物群に対して，常にこれを優先的に反映した類似性評価を与えるものではなかった．
そこで，本研究では，別途，化学構造の骨格プロフィールに
注 目 し た 構 造 デ ー タ マ イ ニ ン グ の た め に 提 案 さ れ た NonTerminal vertex Graph（NTG）[大野 03]の概念を応用し，必要に応じて骨格プロフィールを優先的に反映できる，新たな構造類似性評価手法の開発と計算機への実装を試みた．

表 1 NTG のいろいろな表現
略称

3. Non-Terminal vertex Graph （NTG）
NTG とは頂点次数が 1 となるような頂点および孤立頂点を持たないグラフと定義する．従って，化学構造のグラフ表現（分子グラフ）から抽出される NTG は環を中心とした基本骨格を表すものと言える．また，原子や結合タイプの区別の有無に応じて様々な表現レベルを考えることができる．NTG の５つの異なる
連絡先： 高橋由雅，〒441-8580 愛知県豊橋市天伯町雲雀ヶ丘 1-1 豊橋技術科学大学 知識情報工学系, Tel: 053244-6878, taka@mis.tutkie.tut.ac.jp

NTG/VG

原子の種類の重みつきグラフ

NTG/EG

結合の種類の重みつきグラフ

NTG/CG

原子・結合の種類の重みつきグラフ

NTG/DG

NTG/CG 成分に直接 2 重結合を有する分子グラフ

ONNN（a） diazepam

2. Topological Fragment Spectra（TFS）
TFS は，当研究室で考案された構造情報の数値的な記述手法の一つである．その生成手順は，（1）対象とする化学構造式から可能なフラグメントをすべて列挙し，（2）列挙したそれぞれのフラグメントに対して数値的な特徴付けを行う．そして，（3）その特徴付けの値と出現頻度のヒストグラムを生成する．このヒストグラムが TFS であり，これを多次元パターンベクトルとして用いることで，化学物質の構造特徴を数値的・定量的に表すことができる．この手法は，フラグメントの定義ファイルを必要とせず，また，生成されたフラグメントの特徴付けの方法を工夫することによって，様々な特性スペクトルを生成することができる．

単純グラフ

NCl

グラフ表現

NTG/SG（b） NTG/SG（c） NTG/VG

NNN（d） NTG/EG（e） NTG/CGON（f） NTG/DG

図 1 diazepam の異なるグラフ表現にもとづく NTG

4. 骨格類似性を優先した類似性評価
本研究では，化学構造の類似性評価を，全構造に対応する分子グラフ（全グラフ）間の類似性と，そこから抽出した NTG の類似性の両面から評価を行う．このとき，全グラフでの類似性よりも NTG にもとづく類似性の評価結果を優先することによって，骨格の類似性をより反映させた評価が可能となる．
本研究で検討した，骨格類似性を優先的に考慮した構造類似性評価の処理の流れを図 2 に示す．はじめに，対象とするすべての化学構造に対し，各分子グラフ（全グラフ）に対する TFSの生成を行う．次に，各分子グラフから NTG を抽出する．そして，個々の化学構造に対して抽出された NTG から，その TFS（NTG-TFS）を生成する．

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続いて，全グラフから生成された TFS をもとに類似度の計算を行う．さらに，上で生成された NTG-TFS をもとに，NTG 間の類似度を計算する．最後に，全グラフと NTG の 2 種類の類似性評価の結果を用いて，最終的な評価を行う．この際の評価手順は，以下の通りである．
1)
注目する分子グラフについて，その NTG の類似度が高いものから順に優先順位をつける．
2)
同じ NTG を持つ分子グラフが複数存在する場合は，全グラフでの類似度が高いものを優先する．
このように全グラフと NTG から生成される２つの異なる TFSを用い，NTG での類似性解析の結果を優先することにより，骨格構造の類似性を優先的に反映した評価が可能となる．

図 4 は全構造に対応する分子グラフから生成した TFS による類似性評価の結果のみをもとに順位付けを行った（従来法の）結果を示す．ここでは，自分自身も含め，クエリ分子と同一のNTG 骨格を有する化学構造が 3 件あるにもかかわらず，1 位のクエリ構造そのものを除く他の二つの評価順位は 3 位および 6位となっていることが分かる．このように，従来法では基本骨格構造が同一の化学構造であっても構造類似性評価に直接反映されない場合がある．
ClNOO

12

全グラフからTFS を生成

TFSOO

全グラフのTFS 類似度計算
NTG-TFS の類似度計算
NTG の類似性を優先した最終評価

NNNO（b） クエリの NTG

図 3 検索実験に用いたクエリ分子グラフと NTG
本実験では，類似性評価のための TFS の生成におけるフラグメントの特徴づけにはすべて，質量数を用いた．また，TFS 間の類似度の評価関数には（1）式に示す Cosine 係数を用いた．
j =nj =1j=njA

jB

（1）

j =n

∑ (x ) ∑ (x )j =12jA

ClNj =1N

12jB

SA,B ：2 つの TFS AB 間の Cosine 係数
xjA ：TFS A の j 番目（ j 次元目）の特性値
n ：TFS の次元数

O25O

4N

3NClOOON

ここでは，上記の考えを計算機に実装し，構造類似性検索の実験を通して従来法との比較を行った．実験には，図 4 に示す
治験薬データベース MDDR（MDL Drug Data Report）[MDL02]に収載されている 6 件の化学構造データを用いた．このうちの 1 件をクエリとして構造類似性検索を試みた．実験に用いたクエリ構造とその NTG を図 3 に示す．

S A, B =OOO

5. 計算機実験の結果と考察∑x x3NO

図 2 骨格類似性を優先考慮した構造類似性評価

Cosine 係数

N5O46
図 4 従来法による構造類似性検索の結果（順位）ClEND（a） クエリの分子グラフ

N

これに対して，全グラフと NTG を合わせて考慮し，NTG の類似度を優先して評価する本提案手法による実験では，クエリと同じ骨格構造を持つ分子グラフは 1 位から 3 位に集まり，異なる骨格構造を持つグラフは 4 位～6 位に位置していることがわかる（図 5）．以上のことから、本手法を用いることによって骨格構造の類似性を優先的に反映した構造類似性検索が可能であることが示された．

NTG-TFS の生成ClClOCl

NTG の抽出NTG

NTG-TFS

NN

START

分子グラフ

ClClNO6N

図 5 NTG の類似度を優先した検索・評価

6. おわりに本研究で提案した手法を用いることによって，骨格の類似性を類似性評価に優先的に反映できることが示唆された．しかしながら，実用的な見地からは引き続き種々の条件下での性能評価を行う必要がある．また，今後の課題としては複数の NTGの表現レベルを階層的に組み合わせた方法や，側鎖への対応に対する工夫などが考えられる．

参考文献[大野 03] 大野貴生，Non-terminal Vertex Graph （NTG）を利用した薬物の構造特徴解析，豊橋技術科学大学 （2003）．
[高橋 03] 高橋由雅, 藤島悟志, 加藤博明, 化学物質の構造類
似性にもとづくデータマイニング, J. Comput. Chem. Jpn.,
Vol. 2, No. 4, pp. 119–126 （2003） ．
[MDL 02] MDL Information Systems, Inc., MDL Drug Data
Report．
[Takahashi 98] Y. Takahashi, H. Ohoka, and Y. Ishiyama,“Structural Similarity Analysis Based on TopologicalFragment Spectra”, In “Advances in Molecular Similarity”,
Vol 2, （Eds. R. Carbo & P. Mezey）, JAI Press, Greenwich,CT, pp. 93-104,1998.．

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