プレスリリース
2022 年 4 月 28 日
報道機関 各位
医療法人徳洲会 野崎徳洲会病院附属研究所

線維化抑制剤による骨肉腫肺転移抑制 ～骨肉腫に対する新規治療法の開発～【本研究成果のポイント】• 骨肉腫の肺転移成立には転移巣周囲の線維化が関与していることを示しました。
• 動物実験から、線維化抑制によって骨肉腫の肺転移を抑制できる可能性が示されました。
• 軟らかい環境での腫瘍増殖メカニズムの解明が新たな肺転移抑制療法の開発につながる可能性があります。
【概要】
有効な肺転移抑制療法が確立されていないために、骨肉腫は 30 年間も患者予後が改善していません。乳がんや肺がんなど上皮系腫瘍では分子標的薬によって予後が大きく改善していますが、骨肉腫では有用な分子標的薬が発見されていません。そこで本研究では、骨肉腫細胞そのものではなく腫瘍周囲環境を標的として、転移抑制を試みました。
骨肉腫の特徴は、乳がんなど上皮系腫瘍と比べて、腫瘍細胞の足場となる線維が豊富で硬い骨組織を原発巣とすることです。転移先臓器である肺は骨に比べて軟らかく線維も少ない環境です。そのため、肺で増殖するためには、乳がんなどと比較してより多くの線維が必要になると推測されます。今回の研究
では、骨肉腫の肺転移巣は高度に線維化が進行していることが、臨床サンプルと動物実験で確認されました。転移性の骨肉腫細胞は、軟らかい環境で足場となる線維量に依存して増殖することが分かりました。動物実験で、線維化抑制剤によって骨肉腫の肺転移を抑制することができました。本研究の結果は、骨肉腫の新たな治療法開発に繋がることが期待できます。
この研究の成果は 2022 年 4 月 7 日に医学論文雑誌「International Journal of Cancer」(http://doi.org/10.1002/ijc.34008)にオンライン掲載されました。
【研究の背景】
骨肉腫は国内で年間に約 200 人が発症する悪性腫瘍です。化学療法が標準的に使用される以前の 5 年生存率は 20%台でした。1980 年代になり化学療法導入によって 5 年生存率は 60-70%まで改善しました。しかし、骨肉腫の死因の多くを占める肺転移に対する有効な治療が開発されていないために、この 30 年間は大きな改善が得られていません。これまでに多くの分子標的薬が臨床試験されましたが、有用性を示したものはありませんでした。骨肉腫に有効な分子標的薬が開発されていない一番の原因は、骨肉腫細胞で特異的に働く分子が発見されていないことにあります。そこで本研究では、骨肉腫細胞を標的にするのではなく、腫瘍周囲環境の改変による腫瘍増殖抑制、転移抑制を試みました。
腫瘍周囲環境は、腫瘍によって引き寄せられた免疫細胞や血管内皮細胞、サイトカインや細胞外マトリックスから構成されます。近年の研究で、腫瘍周囲環境の中でもコラーゲン線維などの細胞外マトリックスが規定する組織の硬度が、腫瘍増殖に与える影響とメカニズムが明らかになっています。腫瘍細胞は、コラーゲン線維などによって腫瘍周囲環境が硬くなると、硬さを感知して増殖が促進するメカニズムを持っています(メカノトランスダクション)。環境の硬さは、足場となる線維を通じて、インテグリンなど細胞接着因子で感知されます。硬さを感知した細胞接着因子は、アクチンなどの細胞骨格や YAP分子を経由して、その情報を核内に伝達するとされています。
腫瘍の肺転移は、原発巣から肺へ腫瘍細胞が移動し、肺で増殖することで起こります。原発巣から全身に撒き散らされた腫瘍細胞の中で、肺で増殖できるものは 1%より少ないとされ、最後の肺での増殖過程が転移成立に重要です。肺組織は軟らかいため腫瘍が増殖するためには腫瘍周囲環境にコラーゲン線維を増やして、増殖に適した環境を作ることが必要と考えられています。しかし、乳がんなどを対象に線維化抑制剤でコラーゲン線維の沈着を抑制し、腫瘍周囲環境を軟らかくすることで肺転移を抑制する試
みがなされてきましたが、有効性を示すことができていません。
骨肉腫は、乳がんなどの上皮系腫瘍と比較して、硬く線維の多い骨組織に発生する腫瘍です。そのため、線維に対する依存性が高く、線維化抑制剤が有用と推測されました。本研究では、骨肉腫の肺転移がコラーゲン線維による足場依存性であり、線維化抑制剤によって骨肉腫肺転移が抑制できるかを検証しました。
【研究の内容】
まず、臨床サンプルと動物実験サンプルにおいて、骨肉腫の肺転移に伴い、腫瘍周囲環境の線維化が進行していることを見出しました(図 1)。コラーゲン線維を産生する線維芽細胞も活性化していました。

人工的にマウスに肺線維症を起こすモデルに骨肉腫細胞を移植すると、肺線維量に応じて骨肉腫肺転移が増加しました。肺の線維化自体が、骨肉腫の肺転移を増加させると推測されました。
肺のような軟らかい環境を模したポリアクリルアミドゲル(PA ゲル)培養系を用いて、骨肉腫細胞増殖と線維の関係を調べました。軟らかい環境では硬さが変わらない程度のコラーゲン量の変化でも骨肉腫細胞の増殖は変化することが発見されました。軟らかい環境では、コラーゲンなど足場となる線維量に増殖が依存していることが分かりました(図 2)。

この結果は、コラーゲン線維量を減らすことが、骨肉腫の肺での増殖を抑制できる可能性を示しています。実際に、線維化抑制剤は動物実験で骨肉腫の肺転移を抑制しました(図 3)。

最後に、乳がんでは効かなかった線維化抑制剤が、どうして骨肉腫では効いたのかを検証しました。タ
ンパク質発現解析と免疫染色によって、骨肉腫は元々YAP 分子の発現量、核内移行率が低いためメカノトランスダクション効率が低く、腫瘍周囲環境から増殖刺激を受けるためには、より多くの線維が必要となると推測されました(図 4)。本研究結果は、骨肉腫肺転移に対する新規治療法の開発に繋がることが期待されます。さらに、骨肉腫と同様に原発巣が硬い骨軟部腫瘍にも適応できる可能性があります。
軟らかい環境での腫瘍増殖メカニズムの解明は、多くのがんの転移を抑制できるかもしれません。
【用語の解説】
細胞増殖と足場の関連： 細胞が増殖するには、一般的にコラーゲン線維など細胞外マトリックスを足場と必要とします。
腫瘍周囲環境：腫瘍細胞の周囲環境は、遺伝子変異などの腫瘍内的要因と同様に腫瘍の特性に影響を与えることが分かっています。
メカノトランスダクション：1990 年代に工学的手法が生物学に取り入れられてから、細胞周囲の物理的性質を細胞が感知し、細胞動態に変化をもたらすメカニズムが明らかになっています。代表的なものは、細胞外の硬さを細胞接着因子が感知して細胞骨格に張力を発生させ、YAP 分子を核内へ移行させ,遺伝子発現をコントロールするメカニズムです。
【論文情報】
・掲載雑誌： International Journal of Cancer
・論文題目： Lung fibrosis is a novel therapeutic target to suppress lung metastasis ofosteosarcoma
・著者： Yoshihiro Yui1, Jun Kumai1, Kenta Watanabe1,2, Toru Wakamatsu3, Satoru Sasagawa1
・所属： 1. 野崎徳洲会病院(附属研究所)
2. 富山大学附属病院整形外科
3. 大阪国際がんセンター整形外科
・DOI： doi:10.1002/ijc.34008

※野崎徳洲会病院附属研究所は、徳洲会グループが臨床に関わる医師が基礎医学研究を行うために 2016年に設立されました。

【お問い合わせ先】
医療法人徳洲会 野崎徳洲会病院附属研究所主任研究員 由井 理洋（ユイ ヨシヒロ）
TEL：072-874-1641（代）
FAX：072-818-3723
E-mail：yoshihiro.yui@tokushukai.jp