レムデシビルについて
静岡県⽴静岡がんセンターRMQC 室 望⽉ 敬浩
東邦⼤学医療センター⼤森病院薬剤部 花井 雄貴
東京都⽴多摩総合医療センター薬剤科 村上 修太郎
2021 年 4 ⽉時点で、わが国で SARS-CoV-2 による感染症に適応を有している薬剤は、レムデシビル・デキサメタゾン・バリシチニブとなっている。今回はレムデシビルの概略についてまとめた。
【⼊⼿⽅法】
レムデシビルは供給量が限られていることから、国が購⼊したものを必要な施設に配分する体制（国からの無償提供）となっている。レムデシビルの⼊⼿については、厚⽣労働省の以下のウェブサイトが参考になる。https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/newpage_00021.html
2021 年 4 ⽉ 14 ⽇に、ゴールデンウィークに向けたレムデシビルの配分に関する最新情報や⼊⼿⽅法に関する Q&A が公開されている。
・配分に関する最新情報 https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000769285.pdf
・Q&A 改訂版 https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000769286.pdf
以下に⼊⼿までの流れを簡単に整理するが、詳細は上記のサイトを確認していただきたい。
①メーカー・卸売販売業者との調整（初回納品前）
・ギリアド・サイエンシズ株式会社のウェブサイト（https://www.g-station-plus.com/veklury/contact）に⼊⼒し、必要な情報提要を受けておくとともに、卸売販売業者と配送に関する打合せをしておく。
②使⽤申請書（https://www.mhlw.go.jp/content/000628102.pdf の別添 1）の提出：Q&A Q9 参照
患者の同意を得たうえで、厚⽣労働省健康局結核感染症課 E-mail または FAX で送付する。投与開始の前後は問わないが、必ず提出する。
③「新型コロナウイルス感染症医療機関等情報⽀援システム」（G-MIS）への⼊⼒：Q&A Q1 参照
⼟曜を除く 13 時までに、「レムデシビル投与対象者数、かつ現在投与していない者」など必要な情報を G-MIS へ⼊⼒する。院内の在庫管理を⾏い、「投与予定のなくなったレムデシビルのバイアル数」を⼊⼒することで、納品数量が調整される。
④納品：Q&A Q2 参照
基本的には翌⽇〜2 ⽇後に納品される。G-MIS に登録した「レムデシビル代表医師」、「ＤＩ管理薬剤師」あてへメーカーまたは卸業者から連絡が来るため、週末問わず、連絡を受けられるようにしておく。
⑤追加発注：Q&A Q12 参照
通常は 1 患者あたり 6 バイアル（5 ⽇分）が納品される。ただし、年末年始など⻑期連休前は、例外的に 11 バイアル（10 ⽇分）が納品される。2021 年のゴールデンウイークについては、4/19（⽉）〜5/8（⼟）の配送では、11 バイアル納品される。このような例外的な期間を除き、6 バイアル（5 ⽇分）の納品となることから、6 ⽇⽬以降の投与が必要な場合は、指定の連絡先へ⼟曜を除く 15 時までに E-mailで連絡する。なお、指定のフォーマットがあるため、Q12 を参照していただきたい。

【有効性】
レムデシビルの有効性に関する⼤規模臨床試験のサマリーを表 1 にまとめた。結果として報告されている各研究で臨床成績は異なり、有効性が⽰されているものと、そうでないものがある。これまでの知⾒から、レムデシビルはすでに⼈⼯呼吸器や ECMO が必要となった重症例では効果が期待できない可能性があるが、補助酸素を必要とする中等度の⼊院患者においては、臨床的回復までに要する時間を短縮できると考えられる。また、投与期間に関しては、補助酸素を必要とする COVID-19 肺炎患者において 5 ⽇間投与と 10 ⽇間投与で臨床効果に有意差は認めず、標準治療と 10 ⽇間投与の⽐較においてもその効果に差が⾒られなかったことから、原則として 5 ⽇間の投与が推奨される。ただし、個別の患者背景に応じた治療判断を⾏うことも考慮すべきである。
なお、RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ阻害剤であるレムデシビルは、細胞内に取り込まれると抗ウイルス活性を⽰すヌクレオシド三リン酸体（活性体）となり、SARS-CoV-2 の RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ（RdRp）活性を阻害することでウイルス増殖を抑制する薬剤である。⼀般に、抗インフルエンザ薬をインフルエンザに投与する場合には治療効果を得るために発症早期より投与されなければならない。
そのため、レムデシビルのようなウイルス増殖抑制作⽤を有する抗ウイルス薬は、COVID-19 の症状出現後より早期に投与がなされなければその治療効果は得られないと考えられる。また、COVID-19 に対する治療薬開発が精⼒的に⾏われている中で、他の治療薬と併⽤した場合のレムデシビルの効果については、さらなるエビデンス集積が望まれる。
Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1) 1

研究デザイン

Multinational, placebo-controlled, double-blind RCT

症例数

N=1,062

対象患者

主な組み⼊れ基準
⼊院を要する 18 歳以上の SARS-CoV-2 感染症で，少なくとも下記条件を 1 つ満たす
・ X 線画像による肺浸潤影・ SpO2 が 94%以下（room air）
・ 補助酸素が必要
・ 機械的換気が必要
・ ECMO が必要
主な除外基準
ALT/AST が基準値上限の 5 倍以上，eGFR <30 mL/min，妊娠中または授乳中

介⼊内容

RDV (n=541)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を最⼤ 9 ⽇間投与プラセボ (n=521)：プラセボ薬を 10 ⽇間投与

主要評価項⽬

無作為化後 28 ⽇⽬までにおける臨床的改善までの時間

結果

患者背景
・ 症状出現から無作為化までの期間は中央値 9 ⽇（IQR 6-12 ⽇）
全体の結果
・ RDV はプラセボと⽐較して臨床的改善までの時間を有意に短縮（10 ⽇ vs 15 ⽇, RRR: 1.29 [95％CI:1.12-1.49],P<0.001）
・ 15 ⽇⽬の臨床的改善度は RDV 群で有意に⾼い（OR: 1.5 [95％CI:1.2-1.9], P<0.001）
・ 29 ⽇⽬までの死亡率は，RDV 群とプラセボ群で統計的な有意差はなし（HR: 0.73 [95％CI:0.52-1.03], P=0.07）
・ RDV の有益性は，症状発現後 10 ⽇間までに無作為化された患者で最⼤となる
重症度別のサブグループ解析結果
・ 補助酸素投与が必要な患者：RDV による臨床的回復までの時間短縮効果は最⼤となり（RRR: 1.45 [95％CI:1.181.79]），このサブグループでは RDV が⽣存率を向上させると考えられる（29 ⽇⽬までの死亡率の HR: 0.30 [95％CI、0.14-0.64]）
・ 軽症または中等症患者，⾼流量酸素，⾮侵襲的⼈⼯呼吸，機械的⼈⼯呼吸，ECMO を使⽤している患者では，臨床的改善までの時間および死亡率に両群間で有意差はなし（ただし，サブグループ解析の検出⼒が低かった可能性あり）
有害事象
・ 重篤な有害事象の発現率は両群間で同様であった（25％ vs. 32％）
・ トランスアミナーゼの上昇は，RDV 群で 6％，プラセボ群で 10.7％

まとめ

重度の COVID-19 患者において，RDV は臨床的改善までの時間を短縮し，その効果は⼊院して補助酸素を使⽤している患者で最も明らかであった．

Remdesivir Versus Placebo for Severe COVID-19 in China (NCT04257656) 2

研究デザイン

Multicenter, placebo-controlled, double-blind RCT

症例数

N=237

対象患者

主な組み⼊れ基準
・ ⼊院を要する 18 歳以上の SARS-CoV-2 感染症患者・ 症状出現から試験登録までの期間が 12 ⽇未満
・ SpO2 が 94%以下（room air）または PaO2/FiO2 が 300mmHg 以下
・ X 線画像による肺炎
主な除外基準
ALT/AST が基準値上限の 5 倍以上，eGFR <30 mL/min，妊娠中または授乳中

介⼊内容RDV (n=158)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を最⼤ 9 ⽇間投与プラセボ (n=78)：プラセボ薬を 10 ⽇間投与

主要評価項⽬治療開始から 28 ⽇⽬までにおける臨床的改善までの時間

結果

患者背景
・ 症状出現から無作為化までの期間（中央値）：RDV 群 9 ⽇，プラセボ群 10 ⽇
・ コルチコステロイド投与：RDV 群 65％，プラセボ群 68％。
・ LPV/RTV 投与：RDV 群 28％，プラセボ群 29％
・ IFN alfa-2b 投与：RDV 群 29％，プラセボ群 38％
全体の結果（⽬標登録数である 453 名に達する前に試験中⽌となっている点に注意）
・ RDV とプラセボの間で、臨床的改善までの時間に有意差はなし（21 ⽇ vs 23 ⽇，HR: 1.23 [95％CI:0.87-1.75]）
・ 症状発現後 10 ⽇以内の患者におけるサブグループ解析では、RDV の⽅が臨床的改善までの期間が早い傾向がみられたが統計学的な有意差はなし（18 ⽇ vs 23 ⽇，HR: 1.52 [95％CI:0.95-2.43]）
・ 28 ⽇⽬までの死亡率は両群間で同等である（RDV 14％ vs プラセボ 13％）
・ SARS-CoV-2 ウイルス量の経時的減少率は両群間で同様である
有害事象
・ 有害事象の発現率は，RDV 群で 66％，プラセボ群で 64％
・ 有害事象による投与中⽌率は，RDV 群で 12％，プラセボ群で 5％

まとめRDV とプラセボの間で，臨床的改善までの期間，28 ⽇死亡率，SARS-CoV-2 減少率に有意差は認めなかった．ただし、症例数が少ないため検出⼒不⾜であり，併⽤薬（コルチコステロイド，LPV/RTV，IFN）の使⽤が RDV の有効性を不明瞭にした可能性は否定できない．

World Health Organization Solidarity Trial 3

研究デザインInternational, open-label, adaptive RCT

症例数

N=11,330

対象患者

主な組み⼊れ基準
・ ⼊院を要する 18 歳以上の SARS-CoV-2 感染症患者
・ 他治療薬を未服⽤の患者・ 72 時間以内に転院する予定がない

介⼊内容

RDV (n=2,743)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を最⼤ 9 ⽇間投与標準治療 (n=2,708)：各施設での標準治療を 10 ⽇間継続

主要評価項⽬

⼊院死亡率

結果

患者背景
・ 全患者の 67%は補助酸素を投与，9％は⼈⼯呼吸器管理・ 全患者の 48%はコルチコステロイド投与
全体の結果
・ ⼊院死亡率は RDV 群で 11.0%，標準治療群で 11.2%であり，有意な群間差はなし（RR: 0.95 [95% CI:0.81‒1.11])
・ 試験開始時に⾮機械的換気（RR: 0.86 [99% CI:0.67‒1.11]）および機械的換気（RR: 1.20 [99% CI, 0.80‒1.80]）を施⾏していた患者におけるサブグループ解析でも，それぞれ有意な群間差はなし
・ 新規に機械的換気が必要となった患者割合は，RDV 群で 10.8%，標準治療群で 10.5%であり，有意な群間差はなし

まとめRDV は標準治療と⽐較して，⼊院患者の院内死亡率を低下させなかった．ただし⾮盲検試験のため，臨床的改善までの時間を評価することは困難と思われる．

Remdesivir Versus Standard of Care in Hospitalized Patients with Moderate COVID-19 4

研究デザイン

Open-label randomized trial

症例数N=596

対象患者

主な組み⼊れ基準
・ ⼊院を要する SARS-CoV-2 感染症患者
・ 中等度の肺炎（X 線画像で肺浸潤が認められ，SpO2 が 94%以上（room air）
主な除外基準
ALT/AST が基準値上限の 5 倍以上，eGFR <50 mL/min

介⼊内容RDV (n=193)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を 9 ⽇間投与
RDV (n=191)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を 4 ⽇間投与標準治療 (n=200)：各施設での標準治療を 10 ⽇間継続

主要評価項⽬治療開始から 11 ⽇⽬における臨床的改善度（7-points scale で評価）

結果

患者背景
・ コルチコステロイド投与：RDV5 ⽇群 17％，RDV10 ⽇群 15％，SOC 群 19％
・ HCQ/CQ 投与：RDV5 ⽇群 8％，RDV10 ⽇群 11％，SOC 群 45％
・ LPV/RTV 投与：RDV5 ⽇群 5％，RDV10 ⽇群 6％，SOC 群 22％
全体の結果
・ RDV5 ⽇群は、SOC 群と⽐べて臨床的改善度が有意に上昇（OR; 1.65 [95％CI:1.09-2.48]）し，RDV10 ⽇群と SOC 群の間に有意差はなし（P=0.18）
・ 28 ⽇⽬までの退院率は，RDV5 ⽇群(89％)／10 ⽇群(90％)であり，SOC 群(83％)よりも⾼い・ 死亡率はすべての群で低く，1-2％であった
有害事象
・ 悪⼼の発現率は，RDV 群で 10％，SOC 群で 3％・ 低カリウム⾎症の発現率は，RDV 群で 6％，SOC 群で 2％・ 頭痛の発現率は，RDV 群で 5％，SOC 群で 3％

まとめ

中等度の COVID-19 の⼊院患者に 5 ⽇間の RDV を投与した場合，SOC よりも良好な臨床的改善が得られた．しかし，その差は⼩さく臨床的重要性は低いかもしれない．また、⾮盲検試験であり併⽤薬使⽤や退院決定に影響を与えた可能性があり，患者背景にて SOC 群では HCQ/CQ または LPV/RTV の併⽤率が⾼いことに注意が必要である．

Different Durations of Remdesivir Treatment in Hospitalized Patients 5

研究デザイン

Manufacturer-sponsored, multinational, randomized, open-label trial

症例数

N=402

対象患者

主な組み⼊れ基準
・ ⼊院を要する 12 歳以上の SARS-CoV-2 感染症患者
・ SpO2 が 94%以下（room air）または補助酸素が必要
・ X 線画像による肺炎像
主な除外基準機械的換気または ECMO 使⽤，多臓器不全，ALT/AST が基準値上限の 5 倍以上，eGFR <50 mL/min

介⼊内容

RDV (n=200)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を 9 ⽇間投与
RDV (n=197)：初⽇に 200mg を静脈内投与し，その後，1 ⽇ 100mg を 4 ⽇間投与

主要評価項⽬治療開始から 14 ⽇⽬における臨床的改善度（7-points scale で評価）

結果

患者背景・ ベースラインにおいて，RDV10 ⽇群は 5 ⽇群より臨床状態が有意に悪い
・ 機械的換気または ECMO 使⽤：RDV5 ⽇群 2％，RDV10 ⽇群 5％・ ⾮機械的換気または⾼流量酸素投与：RDV5 ⽇群 24％，RDV10 ⽇群 30％
全体の結果
・ ベースラインの臨床状態の調整後，RDV5 ⽇⽬群と 10 ⽇⽬群の間で，14 ⽇⽬までの臨床改善度に有意差はなし（P=0.14）・ 少なくとも 2 points の臨床的改善が得られるまでの期間は，両群間で同様である（5 ⽇⽬群 10 ⽇ vs. 10 ⽇⽬群 11⽇）
・ 14 ⽇⽬以前に退院した患者の⼊院期間は，両群間で同様である（5 ⽇⽬群 7 ⽇ vs. 10 ⽇⽬群 8 ⽇）
有害事象
・ 重⼤な有害事象の発現率は，RDV5 ⽇⽬群 21％， 10 ⽇間群で 35％
・ 有害事象による投与中⽌率は，RDV5 ⽇⽬群で 4％，10 ⽇⽬群で 10％まとめ

機械的換気や ECMO を施⾏していない⼊院患者において，RDV を 5 ⽇間または 10 ⽇間投与した場合に同様の臨床効果が得られた．ただし，プラセボ対照群は設定されていないため，未治療との⽐較検討は⾏えていない．

RDV：レムデシビル，RRR：relative risk reduction，HR：hazard risk，LPV/RTV：ロピナビル/リトナビル，IFN：インターフェロン，HCQ：
ヒドロキシクロロキン，CQ：クロロキン
1.

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19̶final report. N Engl J Med. 2020. Available at:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32445440.

2.

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre
trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32423584.

3.

WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19̶interim WHO Solidarity Trial results. NEngl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264556.

4.

Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate
COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32821939.

5.

Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020. Available at:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459919.

【有害事象】
レムデシビルの重⼤な副作⽤として添付⽂書や RMP では、急性腎障害、肝機能障害、過敏症（InfusionReaction、アナフィラキシーを含む）が挙げられている 1), 2)。臨床試験で DAIDS と呼ばれる grading scaleで評価されていることが多く 3)、Grade3 以上を重症として扱って薬剤の中⽌を考慮している。また、⼀般的には 5 ⽇間使⽤よりも 10 ⽇間使⽤での⽅が副作⽤の頻度や薬剤中⽌に⾄る例は多い傾向にある 4)。
急性腎障害(AKI)は DAIDS の Grade3 以上では、施設上限値の 1.8 倍以上またはベースラインの 1.5 倍以上の増加としているが 5)、AKI は過去の研究において、⾎清 Cr 値が 0.5mg/dL 以上または 1.5 倍以上の増加と定義されていることが多い。さらに、KDIGO 分類では⾎清 Cr 値：0.3mg/dL 以上または 1.5 倍以上の増加、あるいは、尿量：< 0.5 mL/kg/hr の状態が 6 時間以上持続することとして 6)、予後改善のためにもより早期の腎障害の認知が重要視されており、経時的推移から AKI の指標を満たす、もしくは、今後 AKI の指標を満たす可能性が⾼い場合には中⽌も考慮すべきかと考える。
肝障害は DAIDS の Grade3 以上では、ALT や AST は施設上限値の 5 倍以上としており 5)、⽶国の添付⽂書では AST への⾔及はないが ALT が施設上限値の 10 倍以上となった場合に中⽌を考慮との記載がある 7)。ただし、Johns Hopkins では、ALT が施設上限値の 5 倍以上、あるいは、ALT の上昇と共に有症状を伴っている場合や ALP・INR・総ビリルビンの上昇を伴っている場合は中⽌を考慮することとしている 8)。
急性アレルギー反応は DAIDS の Grade3 以上では、全⾝に広がった蕁⿇疹、⾎管浮腫、呼吸困難等の気管⽀痙攣症状等としている 5)。ただし、アナフィラキシー症状はバリエーションに富んでその診断は容易ではなく、診断基準を基に判断することが求められる 9)。重要なことは、⽪膚症状や⾎圧低下を伴わないアナフィラキシーのパターンが存在することを⼗分認識しておくことである。そして、直ちに院内の初期対応の⼿順に基づいて対応することが求められる。また、infusion reaction (サイトカイン放出症候群)は DAIDS の Grade3 以上では、発現症状に対する治療・点滴中⽌への速やかな反応がない場合、⼀度改善しても症状が再発する場合等としており 5)、120 分を最⼤として点滴投与速度を落とす対応や、対症療法としてのアセトアミノフェンやジフェンヒドラミンの投与が必要となる事もある。
その他の副作⽤報告で多いものは、便秘・嘔気等の消化器症状、好中球増多・貧⾎・⾎⼩板減少等の⾎球異常、低アルブミン⾎症、低カリウム⾎症等が各々10％前後の頻度とされている 4), 10)。さらに、最近では市販後調査の結果, 「徐脈」の報告頻度がヒドロキシクロロキン、 ロピナビル/リトナビル、トシリズマブ、ステロイドなど他剤の治療と⽐べて多く(reporting odds ratio=ROR: 1.65)、時に致死的となり得るとの報告があり 11)、今後の副作⽤情報の動向にも注視していく必要がある。
また、相互作⽤による影響にも注意を払うべきと考える。in vitro でのデータになるが、クロロキンやヒドロキシクロロキンとの併⽤によってレムデシビルの細胞内での活性化や抗ウイルス効果へ拮抗することでの効果減弱も⽰唆されており、レムデシビル使⽤中は併⽤を避けることも推奨されている 4）。
また、代謝での関与割合はカルボキシエステラーゼ 1 によるものが 80％と⼤部分を占めるが CYP3A によるものも 10％あり 7）、リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等の強⼒な CYP 誘導作⽤を有する薬剤との相互作⽤による効果減弱にも注意を要する場⾯があると考える。さらに、アミオダロンのような P 糖タンパク質阻害薬との併⽤による急性肝障害の報告も挙げられており 12）、相互作⽤による影響も今後の報告を注視していく必要がある。
1）ベクルリー添付⽂書2) https://www.g-station-plus.com/product/covid19/veklury/safety#04

3) N Engl J Med. 2020 Nov 5; 383(19):1813-1826.
4) Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1):e01814-20.
5) https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/daidsgradingcorrectedv21.pdf (DAIDS)
6）Kidney International 2015; 87: 62-73 (KDIGO)
7) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214787s005lbl.pdf(⽶国 factsheet)
8) Johns Hopkins Abx guide9) アナフィラキシーガイドライン第 1 版. 東京：⽇本アレルギー学会, 2014: 1-28
10) Lancet. 2020 May 16; 395(10236):1569-1578.
11) Clin Microbiol Infect. 2021 Feb 27; S1198-743X (21)00094-X.
12) Clin Infect Dis. 2021 Apr 8;72(7):1256-1258.