生体高分子の可能性

生体高分子の可能性
物質理工学院応用化学系

芹澤 武 研究室

芹澤 武 教授 1969年山梨県生まれ。東京工業大学大学
院生命理工学研究科バイオテクノロジー専攻博士後期課程修了。2011年より、同理工学研究科有機・高分子物質専攻教授。改組のため2016年より同大学物質理工学院応用化学コース教授。

生命を形作るために必要不可欠な生体高分子。近年研究が活発に行われているこの分野を、化学と生物の境界領域で研究しているのが芹澤研究室である。先生は生体高分子の、生体の中では使われていない性質を新たな機能として使うことができないかと考え研究している。本稿では主に、ペプチドやセルロースの機能に着目し、新たな材料への可能性を探る先生の研究について紹介する。

ここで、生体内の化学反応に目を向けてみよ

生体高分子う。地球上の生物は体の中でさまざまな化学反応皆さんは生体高分子についてどのくらい知ってを起こしながら生きている。この化学反応にも生いるだろうか。生体の中にある高分子という認識

体高分子は大きく関わっており、代表的なものにしかないかもしれないが、その言葉以上に重要な酵素がある。酵素は約2000種類あるといわれ、そはたらきをしている。そもそも、高分子とは分子れぞれが異なる触媒作用を示して化学反応を進め量が約1万以上の分子のことであり、有機高分子る。生体内で行われるこれらの反応の多くは、人と無機高分子がある。生体高分子は有機高分子に工的に作る場合と違い、pH を変える必要も、温属し、代表例としては核酸やタンパク質、多糖類度を変える必要もなく、非常に穏和な条件で素早などがある。核酸の中でも有名な DNA は、生物く進められるのだ。の遺伝情報が詰まった重要なものである。タンパ

このように有用な機能をもつ生体高分子は、昔ク質は人体の約20% を占める。これは水分に次いから多くの化学者に注目されながらも、研究はあで多く、水分を除くと、人体の60% 以上がタンパまり進んでいなかった。それは、生体高分子を研ク質でできていることになる。多糖類は体の中に究に使えるほど大量生産できる技術がなく、天然単糖として吸収され、脂肪酸やアミノ酸の合成に物から手間と時間をかけて抽出する必要があった

使われるほか、脳の重要なエネルギー源にもなる。

ためである。

このように、生体高分子は多くの生命現象に関わ近年は技術の進歩に伴い、今まで生体内でしかり、私たち生物が生きていくうえでなくてはなら作れなかった高分子が試験管の中でも作れるようないものなのだ。になった。そこで、多くの化学者が生体高分子をSpring 201615

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芹澤 武 研究室

用いた研究を始めた。芹澤先生もその一人だ。今い、現在では医療以外でも多方面で表面処理が利日の高分子の研究は、高分子の構造を解析したり、用されている。

高分子自体を合成したりと多岐にわたる。そんな

ところが、プラスチックの特徴を保ちつつ、拒中先生が行なっているのは、生体高分子が本来絶反応を防ぐような表面処理の方法はプラスチッもっている性質を機能として活用するために、性クごとに異なり、今の技術では上手く表面処理が質を引き出したり人為的に再現したりする研究でできない種類のプラスチックもある。有用な性質ある。ここからは、芹澤研究室で行なっている研をもつにもかかわらず表面処理する技術がないた究について詳しく見てみよう。

めに、医療で使うことが困難なものがあるのだ。
そこで、そのようなプラスチックでも活躍の場を広げられるように、先生は新たな表面処理法のプラスチックとペプチド開発を目指している。中でも研究を進めているの日常生活はもちろん、医療現場で必要不可欠なは、プラスチックをペプチドで覆うことで表面処ものの一つにプラスチックがある。点滴の袋や薬理するというものである。先生がペプチドを使っの梱包材のみならず、体内に入れる人工臓器やた表面処理を研究しようとした理由は二つある。

チューブの材料としてもプラスチックは活躍して一つ目はペプチドが高い生体親和性をもつためでいる。これは、プラスチックが医療機器として有ある。ペプチドは生体由来の分子であるため拒絶用な特性をもつからだ。プラスチックは柔らかい反応を起こしにくいのだ。二つ目は、目的のペプ上に加工性に優れ、体の複雑な構造に対応できチドを比較的大量に生産する技術が確立されたたる。さらに、軽量で扱いやすいため、体内に入れめである。

る機器にも多く利用されているのだ。
しかし、プラスチックをそのまま体内に入れる

この研究において先生は、表面処理に適したペプチドを探すためにファージディスプレイ法を用ことはできない。血液と接触した瞬間に血液が凝いた。ファージディスプレイ法とは、M13ファー固したり、体内で炎症が起きたりするなどの拒絶ジや fd ファージなどの、大腸菌で増殖する繊維状反応が起こってしまうからだ。拒絶反応とは、免ウイルスの体表にペプチドを発現させ、これをも疫をつかさどる生体高分子が、体内に入ってきたとに特定の物質に結合するペプチドを見つけ出す

ものの表面の構造を検知して、異物と判断したも方法である。
まず、ウイルスに特定のペプチドを作るためののを排除するために起こる反応である。
そこで、大概の医療用プラスチックは表面の構遺伝子を挿入する。このウイルスを大腸菌に感染造を変えることで拒絶反応を防いでいる。このよさせると、挿入した遺伝子が発現して表面にペプうに物質の表面を加工することを表面処理といチドの生えたウイルスがたくさんできる（図１）。

M13 ファージの DNAペプチドを発現するための DNA

大腸菌の DNA

大腸菌ペプチドを発現するように設計した

M13 ファージの DNA が大腸菌内で複ペプチドを発現した M13 ファージがM13 ファージの DNA を大腸菌に挿入する製および転写・翻訳される

大量生産される

図１

16ペプチドの発現vol. 87

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プラスチック板M13 ファージ

大腸菌で増殖ペプチド

図２

ファージディスプレイ法によるペプチドの選別

これを複数のペプチドについて行う。こうしてで質をきれいに吸着させることができる。プラスチッ

きた、さまざまなペプチドを生やしたウイルスをクに結合しない方のペプチドの末端を、タンパク一つの液に集め、その液にペプチドを結合させた質が結合しやすくなるように加工すると、ペプチい物質を浸して引き揚げると、それに結合するペドを介する前と比べて断然強く、均一にタンパクプチドを発現したウイルスだけを選別することが質がプラスチックに吸着するのだ（図３）。

できる。さらに、そのウイルスを解析しやすくす

また、プラスチックを水に溶かすことも可能にるために、選別したウイルスを再び大腸菌によっなる。プラスチックはもともと極性が小さく分子て増やす。そうすると、目的のペプチドが何であ量が大きいため、水には溶けない。しかし、極性るかがわかるのだ（図２）。のあるペプチドでプラスチックを覆うとプラスチッ

今までは特定のペプチドを作る際には、一つずクの粒子が水に分散するのだ。これを応用すれば、つ化学合成しなければならなかった。そのため、プラスチックを血液中に入れて、体の中に運搬す何種類も作ろうとすると相当な手間と時間がかかることもできるかもしれない。

る。それに比べてファージディスプレイ法は、複ここまで述べてきたように、芹澤研究室ではプ数種類のペプチドを短時間で作れるうえに、大腸ラスチックとペプチドという一見交じり合わない菌を用いることでいくらでも増やせるのだ。と思えるものを組み合わせることで、ペプチドのこのように、ファージディスプレイ法によって特徴を活かし、プラスチックの可能性を広げてきプラスチックをコーティングできるペプチドを見た。この研究がさらに進めばプラスチックの活躍つけ出すことができ、またこのペプチドを用いるの場がさらに広がっていくだろう。

ことで、医療用プラスチック以外にも応用が可能になった。
例えば、見つけたペプチドを糊として利用することで、プラスチックにあまり吸着しなかった物

材料としてのセルロース芹澤研究室ではプラスチックの他にもセルロー
スをペプチドで表面処理することにより、材料として新たな機能を付加する研究を行なっている。

タンパク質

ここからは、セルロースに結合するペプチドの抽出と、そこから派生した研究について紹介しよう。

ペプチド

セルロースは植物の細胞壁の主成分であり、自然界で最も多く存在している有機高分子だ。この豊富な資源は昔から紙や布の原料として利用されプラスチック

図３

ペプチドを介したプラスチックとタンパク質の結合

Spring 2016ているが、化学的に解明されていないことも多い。
そこで先生はその化学的性質に注目しながら、今17

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芹澤 武 研究室までとは違う形でセルロースを材料として利用すをもたなかったのだ。これは、セルロースを材料るための研究を始めた。

として見たらあまり良い現象とは言えない。どんあるものを材料として使おうと考えたとき、まずその性質を理解する必要がある。高分子の場材料として重要なのだ。

合、形や大きさだけでなく官能基の種類も高分子

そのため、この加水分解触媒を材料に利用するの性質に深く関わっている。ここでセルロースのには活性を上げなければならないが、その前にど構造を見てみると、官能基は水酸基のみである。

うして活性を示すのかを調べる必要がある。

一般に水酸基はカルボキシ基やアミノ基などに比今までは天然に多く存在しているセルロースのべて反応性が低く、反応を起こすにはより厳しい機能を調べるために、研究には天然セルロースを条件が必要となる。先生は最初に、セルロースの用いてきた。しかし、天然からセルロースを抽出官能基を置換して反応性を高め、別の機能をもたする作業は非常に煩雑である。天然セルロースはせることを考えた。セルロースは有機溶媒には溶

自然界で他の分子と複雑に絡み合っているため、けないので、水環境で水酸基を変化させることにセルロースだけを抽出することは難しい。また、なる。しかし、この環境下で官能基を変えようと天然セルロースは完全に構造式通りの構造をとっするとセルロースの結晶の形を維持するのは難しているわけではなく、多少なりとも水酸基以外のく、セルロース独自の性質を保てなかった。そこ官能基が混じっている。さらに、別の官能基で置で、先生は官能基を変化させるのではなく、セル換されている度合いを評価することも難しく、こロースもペプチドで表面処理することを考えた。のような構造がはっきりしない物質を用いて加水

先生はさっそくセルロースに結合するペプチド分解活性を解析しても得られる情報は少ない。

を探すことにした。このとき使用した手法は、プ

そこで、先生は研究対象を天然セルロースからラスチックの研究と同様にファージディスプレイ人工セルロースに変えられないかと考えた。人工法である。先生は天然から抽出したセルロースを、セルロースは、天然セルロースと比べて分子量がペプチドが発現したウイルスがたくさん入ってい小さく、いろいろな溶媒に溶かすことができる。

る液の中に入れ、セルロースを取り出し、そこにまた、官能基をある一定の割合だけ変更した人工結合したペプチドを解析した。

セルロースを合成することも可能であるため、非ところが、その研究で先生は驚くべき事実を発見した。ファージディスプレイ法によって見つけ常に解析しやすく、構造と活性の相関を調べやすいのだ。

たペプチドは、セルロースに強く結合した後、セもし、人工セルロースもペプチドの加水分解活ルロースの表面で加水分解してしまったのだ。セ性を有していたら、人工セルロースを使った加水ルロースにペプチドを加水分解する触媒としての分解活性の原理の究明、材料への応用の道が見え性質があるとは誰も想像していなかった。結合性てくる。先生が実際に解析してみると、人工セルの高いペプチドをセルロースに結合させたからこロースも加水分解活性を示した。その活性の高さそ見つけることができたのである。

はまだまだ材料に使えるほどではないが、芹澤研

そこで、セルロースの表面処理から発展して、究室では人工セルロースを合成する際の試料の量

先生はセルロースのもつ加水分解触媒という性質や反応時間などの合成条件を少しずつ変え、活性を材料に使えないかと考えた。この秘められた機を上げようと模索し、加水分解活性の原理の究明

能はどのように利用できるだろうか。例えば、有を進めている。

毒なウイルスやタンパク質をセルロースで分解し、無毒化するという利用法があるかもしれない。

18な相手に対しても期待される現象を起こすことがまた、この研究から新たに面白いことがわかった。人工セルロースは天然セルロースの性質も維

しかし、研究を進めていくうちに一つの問題に持しており、耐熱性や化学的な分解耐性をもって直面した。セルロースは自分に強く結合するペプいる。これらの機能に加え、人工セルロースを合チドしか加水分解せず、触媒と言えるほどの活性成する過程で、新たな機能を付加できるとわかっ

vol. 87

生体高分子の可能性たのだ。そのため、現在先生は人工セルロースに今の世の中にいるような生物は存在していなかっいろいろな機能を付加する研究も行なっている。

たであろう。芹澤先生は、生命現象の本質の一つセルロースに付加できる機能には、例えば形があであるこの分子間相互作用を材料科学の世界で表る。天然のセルロースは分子量が大きく繊維状で現することを目指している。

あるが、人工セルロースは分子量が小さく、天然ここには「生物規範」という考えが存在する。には存在しない形にすることができる。また、酵人間が一から新しい現象を作り出すのではなく、素反応によって人工セルロースに色を付けること生物がもつ機能をお手本に新たな機能を開発するも可能になった。

ことで、科学をより発展させようという思想だ。

セルロースを材料として使いたいと考えて始まっ先生の扱っている研究分野は化学と生物の間、たこの研究は、セルロースの加水分解活性、人工高分子化学とバイオテクノロジーを融合させた分合成による機能の付加など新たな発見を生んだ。

野である。高分子の物性解析や合成を行いながこの研究は可能性に満ちており、先生はこれからら、生命現象を研究し応用するという、今まで存さらに研究を進め、付加価値の高い材料への利用在していなかった研究に先生は挑んでいる。長年を目指している。

培われた知識や技術が確立されてないため、研究がまったく実を結ばないという危険がある一方で、生物を手本にここまでペプチドとセルロースに関する先生の研究を見てきたが、先生は他に繊維状ウイルスを用いた研究も行なっている。

その分誰も知らなかった新たな現象を発見する可能性を秘めている。先生はそこに楽しさを感じ、今も基礎研究に力を入れている。
そんな中で、先生が気を遣っていることの一つに研究室内の学生のバランスがある。先生は研究芹澤研究室で研究している繊維状ウイルスは、室に配属される学生に対して、一人ひとり異なる顕微鏡で観察可能な大きさであり、幅が約5 nm、考えをもった学生に来てほしいと言う。人によっ長さが約1 µm という非常に細長い形をしている。ていろいろな価値観がある中で、お互いの考えをこの比率は先生の研究で使うような合成高分子の理解し、その価値観を受け入れる。これが学生自縦横比に非常に近い。そこで、高分子の代わりに身の成長、研究の発展につながると信じている。

このウイルスを使って材料作りをすることで、目この考えこそ、芹澤研究室が未知領域で壁にぶつに見えない高分子の世界を探ろうとしている。

かっても多様なアイデアで乗り切ることのできるこのように、一口に生体高分子と言ってもいろ原動力になっているのだ。

いろな種類があり、その広範囲に研究の幅を広げ先生たちの基礎研究によって、この新たな分野ている芹澤研究室であるが、どの研究においてもはこれからどんどん発展していくだろう。私たち共通して注目しているのは分子間相互作用であの日常生活のいたるところで生体高分子が活躍する。分子間相互作用とは、分子と分子の間でお互る日はそう遠くない。

いを見分け、結合したり分離したりする作用のことである。これは生体内のいたるところで行われている非常に大事な作用である。例えば、タンパ

執筆者よりク質の生合成過程の一部をとってみても、必要な

本稿の執筆にあたり、生体高分子を材料というアミノ酸を判別する過程、そのアミノ酸を合成途観点から見た研究について伺うことができまし

中のタンパク質のところまで運ぶ過程、さらにはた。取材では、先生の研究に対する深い探求心がアミノ酸同士が結合してタンパク質の一部になる伝わり、基礎研究の魅力を感じました。お忙しい過程も分子間相互作用によるものである。もしこ

中快く取材を引き受けてくださった芹澤先生に厚の作用が存在していなかったら、どんな化学反応く御礼申し上げます。

も起こらず、自分の体の形も維持できないため、Spring 2016

（渡邊 恵理香）

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