前帯状回と行動選択
兵庫医科大学 特別招聘教授 （リハビリテーション医学）
西宮協立脳神経外科病院 リハビリテーション科 部長

小山哲男

【この資料は下記論文内容に関する日本語解説である】
l Koyama T., McHaffie J.G., Laurienti P.J. and Coghill R.C., The single-epoch fMRI design:validation of a simplified paradigm for the collection of subjective ratings, Neuroimage, 19,976-987, 2003
https://doi.org/10.1016/s1053-8119(03)00119-8
l Koyama T., Kato K., Tanaka Y.Z. and Mikami A., Anterior cingulate activity during painavoidance and reward tasks in monkeys, Neurosci. Res., 39, 421-430, 2001
https://doi.org/ 10.1016/s0168-0102(01)00197-3
l Koyama T., Kato K. and Mikami A., During pain-avoidance neurons activated in the macaqueanterior cingulate and caudate, Neurosci. Lett., 283, 17-20, 2000
https://doi.org/10.1016/s0304-3940(00)00894-6
l Koyama T., Tanaka Y.Z. and Mikami A., Nociceptive neurons in the macaque anterior
cingulate activate during anticipation of pain, Neuroreport, 9, 2663-2667, 1998
https://doi.org/10.1097/00001756-199808030-00044

研究の動機• 麻酔科・研修医（1992〜）のころ・・・– 麻酔・集中治療・ペインクリニック研修– ペインクリニック研修で、神経ブロックや薬物治療では解決しない症例– 痛みに関する経験や記憶の問題– 痛みと予期、思い込みの問題

Loeser’s multifaceted model ofthe components of pain

動機は痛みの研究• 脳と行動の研究を始めた…

痛覚に関連する脳領域• 1991年頃より機能的脳画像（PET, SPECT,fMRI）を用いた痛覚の大脳生理学的知見が報
告される

痛み（侵害痛）により活動する脳領域
N=9 Group analysis

背外側前頭前野
補⾜運動野

島
視床

後帯状回

前帯状回

第⼀次
体性感覚野

小脳

Koyama et al
NeuroImage (2003)

嫌悪刺激の回避学習に関わる領域••

0300ms

前帯状回を破壊したウサギは嫌悪刺激（下肢への電気ショッ
ク）の回避学習ができなくなる
前帯状回24野ニューロンは回避学習に応じた活動を示す

Freeman JH, et al.
J. Neurosci. 1996

仮説
• 前帯状回（Anterior CingulateCortex: ACC）は実際の痛みの体験と、痛みを予期して回避する
ことに共通する神経経路である

Koyama T. Medical Hypotheses 1998

サルを用いた電気生理的研究• 脳と行動の研究のため、京都大学霊長類研究所（行動神経研究部門）へ出向• 覚醒条件、行動条件下のサルを用いた研究• サルは話せないので、どう考えているのか分からない• 実験タスクの工夫で絞り込んでいくアカゲザル
野⽣環境には中国とインドに分布類縁のニホンザルとともによく実験に⽤いられる
古くから医学研究に使⽤されている
英語でRhesus Monkey
⾎液型のRhはこれに由来

http://macro.dokkyomed.ac.jp/mammal/images/living/medium/19-14m.jpg

サルの訓練• 報酬を用いて、目的とする実験タスクを行動形成する：オペラント条件付けを基本として行動形成

覚醒（無麻酔）・行動条件での大脳ニューロンの活動電位の記録実験

http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/molneurobiol/brain/katsudo16n/katsudo_kaigiB02.html

実験装置
電極
ElectrodeAmp.
増幅器
解析⽤
Computer
コンピュータTVスクリーン
Screen刺激装置（軽い痛み）

LeverSwitch
レバースイッチ

Pain Stimulator

針電極に最も近いニューロン
スパイクの様子の記録
Single-Unit Recording

単一ユニット活動：ニューロンの細胞外電位のスパイクと解釈されているが必ずしも一つのニューロン由来であるとは限らない

行動タスクに関連したニューロン活動の例
ラスターグラム：ドット一つは一回のスパイク発射
Task-Event

Time

Trial
NumberSingle-UnitRecording
Event-Related Neuronal Activity

情報処理の経路

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

行動タスク
痛み回避試行
Pain-avoidance trial

サルがレバーを押すとタスク開始

報酬試行
Reward trial

注視点0.5〜1.5秒呈示

ニューロン活動のタイプ分け• 前帯状回より総計775個のニューロン活動を記録• うち196個が、タスクに関連した活動を示した• 以下のようにタイプ分けできるニューロン活動が見出された報酬トライアル
LV: Lever
PC: Prediction Cue
GC: Green Cue
RWD: Reward

Reward trial
LVPC
GCRWD
Reward will come

1.0 s
Reward!

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

痛み回避トライアル
Pain-avoidance trial

LV: Lever
PC: Prediction Cue
RC: Red Cue
ES: Electric Stimulation

LVPC
RC
ES
Pain will come

1.0 s

ESPain!
Koyama et al. Neurosci Res (2001)

痛み回避トライアルと報酬トライアル
1:1の比率でランダムに呈示
Pain-avoidance trial
LV
PC
RCES
1.0 s

Reward trial
LVPC
GC
RWD
1.0 s

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

痛み回避トライアル
Pain-avoidance trial

LV: Lever
PC: Prediction Cue
RC: Red Cue
ES: Electric Stimulation

LVPC
RCES
Pain will come

1.0 s

軽い痛みを誘発する電気刺激をオフすると回避行動は消去された

ESPain!
Koyama et al. Neurosci Res (2001)

行動データの結果〜痛み回避行動の成功率とその消去〜

痛み回避トライアル
電気刺激なし：消去3⽇⽬

電気刺激なし：消去2⽇⽬

電気刺激なし：消去1⽇⽬⼗分に訓練済み：

報酬トライアル
報酬トライアル前帯状回
Anterior Cingulate Cortex (ACC)前帯状回
Anterior Cingulate Cortex (ACC)前帯状回ニューロン活動の記録部位

196個のタスク関連活動ニューロンの記録部位（全775個記録中）

行動タスク中に
前帯状回ニューロン活動を記録
痛み回避試行
Pain-avoidance trial

サルがレバーを押すとタスク開始

報酬試行
Reward trial

注視点0.5〜1.5秒呈示Neuron Example 1
Single Unit
ActivityTrial

25 sp/sPain-avoidance trial

Reward trial

Time

1.0 s

Trial
25 sp/s
Time

1.0 s

このニューロン活動の意味付け• 解釈１：単に赤色に反応している• 解釈２：色の意味=痛みを予期して回避する
ことに反応している• これらを判別する必要がある：このニューロンの記録中に逆転行動タスクを行なった

逆転行動タスク
痛み回避試行
Pain-avoidance trial

報酬を予期しているのに痛みがくる

サルがレバーを押すとタスク開始

報酬試行
Reward trial

注視点0.5〜1.5秒呈示

今まで通りに回避してしまう

Neuron Example 1
通常タスク
Single Unit
Activity

Original
condition
緑色画面
報酬

逆転タスク

Reversalcondition
痛み刺激

Pain Stimuli

通常タスク
Original
condition

TrialTime仮説検証のチャンス！
• 前帯状回（Anterior Cingulate
Cortex: ACC）は、痛みの体験と、痛みを予期することに共通する神経経路である

Neuron Example 1
このニューロンの記録中実際に痛み刺激を与えた
電気的痛み刺激Neuron Example 1の活動の解釈• 痛みの予期で活動• 実際の痛みで活動• このニューロンは、痛みの予期と、実際の痛みの体験を統合する活動を示す

仮説が検証された• 前帯状回より総計775個のニューロン活動を記録• うち196個が、タスクに関連した活動を示した• うち11個のニューロンが、痛みの予期と痛み刺激の受容の双方で活動した• 前帯状回は、痛みの予期と痛みの体験の統合に寄与する皮質領域である

前帯状回と行動選択• 当時、麻酔科/ペインクリニック医師だった私は、痛覚に関する結果で満足していた…
• この他に得られたニューロン活動を解析していると興味深いことが分かってきた…
• 前帯状回は行動選択に寄与する皮質領域である

レバー操作肢の筋電図

RS: 応答=レバーを放す報酬トライアルでも痛み回避トライアルでもレバー操作の運動は同じ
Koyama et al. Neurosci Res (2001)

Neuron Example 2
単なる運動ではなく行動選択に反応
Pain-avoidance trials

RC

RC: Red Cue 赤色信号RS

50 sp/s
1.0 s

RS: 応答=レバーを放す

Reward trials

Trial

GC

GC: Green Cue 緑色信号

RS

RWD

RS: 応答=レバーを放す

RWD: 応答=報酬

Time

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

Neuron Example 3
この報酬トライアルだけで活動

A
Pain-avoidance trials

RC

RC: Red Cue 赤色信号

RS50 sp/s
1.0 s

RS: 応答=レバーを放す

Reward trials
Trial

GC

GC: Green Cue 緑色信号

RS

RWD

RS: 応答=レバーを放す

RWD: 応答=報酬

Time註釈：一次視覚野や一次運動野のニューロンに比較して活動が一定していない
Koyama et al. Neurosci Res (2001)

Neuron Example 3
このニューロンの特性を対照実験で検証

Reward trial
LVPC
GC
RWD
Reward will come

1.0 s
Reward!

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

Neuron Example 3
対照実験：新たな連合学習を導入

Control trial
LV
PC
YC
RWD????

1.0 s
Reward!

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

Neuron Example 3
対照実験：新たな連合学習を導入

色と報酬の新しい関係の学習に関連した活動

B
Control trial
LV
PC
YC
RWD

50 sp/s
1.0 s

Trial

YC

YC: Yellow Cue 黄色信号
TimeRS

RS: 応答=レバーを放す

RWD

RWD: 応答=報酬

Koyama et al. Neurosci Res (2001)

Neuron Example 4
双方のトライアルで活動

予期信号

⾚⾊信号

予期信号

緑色信号

単なる視覚応答ではない
Same Visual Cue

Same Visual Cue

Neuron Example 5
双方のトライアルで活動
Pain-avoidance trial

予期信号

Reward trial

予期信号

コントロール
単発の報酬

前帯状回のニューロン• 記録したニューロンの25%（775個中196個）が行動タスクに関連した活動• これらの75%は、単なる視覚や運動よりむしろ予期/連合学習/行動選択に関連していた• 前帯状回は行動選択に関わる皮質領域のひとつである