早産児の睡眠―覚醒リズムの確立と社会性の発達―振幅統合型脳波（aEEG）による睡眠解析と自閉症スペクトラム障害の関連―
永井幸代、野村（遠藤）香代

所属：名古屋第二赤十字病院

小児科

＜要 旨＞
＜目的＞早産児の睡眠覚醒リズムの確立（以後睡眠の成熟とする）とその後の社会性の発達の関連について検討した。＜対象＞2016 年 7 月より 2017 年 1 月までに在胎 30 週未満で出生し当院ＮＩＣＵに入院した 17 名中、2017 年 5 月までに 2 回の aEEG（amplitude-integratedelectroencephalography:振幅統合型脳波）検査および新生児行動評価(NBAS)ができた 6 名を対象とし報告した。＜方法＞修正在胎（以後 PMA）32-34 週と、38-40 週における睡眠の成熟を aEEG により測定分析した。aEEG の波形の成熟、およびビデオおよび EEG 波形の解析による静睡眠(QS)と動睡眠(AS)の比率、discontinuity（振幅 30μＶ以下が 5 秒以上継続した部分）の静睡眠(QS)と動睡眠(AS)中の割合(%)を算出した。これらの結果と PMA38-41 週ごろの新生児行動評価（NBAS）、出生時情報および NICU 入院後の治療経過との関連性について検討した。
＜結果＞6 症例の aEEG の波形は、修正在胎に対して未熟な傾向が見られた。ビデオおよび
EEG 解析ができた 5 例では、在胎週数が進むとともに睡眠中の AS の比率が下がり QS の比率が上がる症例が 3 例、その傾向が見られない症例が 2 例、discontinuity は在胎週数が進むと低下する成熟傾向が見られたものは 4 例であった。NBAS 結果は個人差が見られた。aEEGの結果と、NICU での治療経過では睡眠の成熟傾向が様々な指標で見られにくかった case01
で出生在胎週数が低く、人工呼吸管理期間など治療も困難な状況であった。＜考察＞6 例の睡眠の成熟は aEEG 波形でもビデオと EEG 分析でも差異がある可能性が示唆された。今後症例数を増やすとともに、aEEG による睡眠成熟と周産期要因やその後の社会性の発達を 2 歳ごろまで追跡して関連を調査する必要があると考える。

＜キーワード＞振幅統合型脳波（aEEG）、睡眠発達、早産児、自閉症スペクトラム障害−11−

は在胎 36 週ごろからという報告がされている【はじめに】
低出生体重児における自閉スペクトラム障害(5-10)。ASD をもつ小児の睡眠脳波に関しては、(ASD)の有病率は、一般有病率 1-2% をはるかに幼児期以降の研究で、総睡眠時間が短い、睡眠潜超える結果であり、さらに出生在胎 23-24 週で時が長い、睡眠効率が悪いという報告がされていは 15%, 出生在胎 25-26 週では 6.5%, 出生在胎る (11, 12)。しかし乳児期の脳波および aEEG27 週では 3.4%と、在胎週数が高くなるほど有病による睡眠評価と ASD 児との関連に着目した縦率が低くなることが示されている。出生在胎 27断研究の報告はない。

週未満の早産児は ASD 等の発達障害のリスクが、以上より「早産児の乳児期早期の睡眠環境、睡眠正期産児よりも高いと言われている(1)。27 週以リズムの改善により、ASD 症状の軽減の可能性は下の早産児の調査では、10 歳の時点での ASD のあるか？」という臨床疑問に答えるべく、その第有病率は、7.1%というデータもある(2)。

一歩として、乳幼児早期の睡眠覚醒リズムの確立

また、ASD をもつ小児は乳幼児期に睡眠障害を呈つまり睡眠の成熟と ASD 発症の関連を検討するするものも多く 50-80%とされており、特に入眠ことした。早産児を対象に出生から予定日を基準困難、夜間覚醒、睡眠随伴症,サーカディアンリとする修正 2 歳ごろまで縦断的に評価し、睡眠のズム障害が多いと報告されている(3)。日本の幼成熟と相互作用やコミュニケーションなどの社

児の保護者への質問紙研究でも定型発達児 31％

会性の発達との関連、自閉症スペクトラム障害のに対し ASD をもつ小児は 43％が睡眠の問題があ有無について検討する。なお本論文中では、研究るとされている(4)。睡眠と自閉症スペクトラムの途中経過として睡眠の成熟と NICU での治療経障害には関連がある可能性が推察される結果で過、PMA41 週ごろの新生児行動評価までの結果をある。なお、睡眠時 aEEG による正期産および早報告する。

産児の乳児期の発達的変化に関しては、様々な研【対象】

究者によって基準値、評価基準などが出されてき2016 年 7 月より 2017 年 1 月までに在胎 30 週未ており、いわゆる静睡眠（quiet sleep：QS と略満で出生し当院 NICU に入院した 17 名中、除外項
す、non-REM 睡眠）、動睡眠（active sleep：AS目に該当する 4 名を除く 13 名の両親に研究説明と略す、REM 睡眠）の周期が安定して出現するのを行い、同意を得た 11 名（同意率 85％）に研究−12−を開始した。その後、1 名死亡、1 名は両側中等運動測定のため右眼球右下縁付近、左眼球左上縁度難聴と判明し、3 名は aEEG 機器の不具合など付近に貼付けた。aEEG とは、脳波の振幅変化をで研究から除外となった。結果として 2017 年 5最大限クローズアップするように単純化された月までに aEEG を 2 回施行できた 6 名について報グラフである。EEG 成分のうち 2-15Hz の周波数告する。6 名の出生時情報と NICU での治療経過成分を抽出し、基準線で折り返し－の成分の符号を表 1、2 に示す。除外項目は頭蓋内出血 III 度を反転し、折り返した波形の頂点を緩やかに結ぶ以上など、後遺症の可能性が高い脳神経疾患、染処理を行い、15 秒間の脳波データの最大振幅値

色体異常を含む先天性疾患、重篤な視覚・聴覚障および最小振幅値をそれぞれ上端および下端と害とした。

する縦線一本で表示し重ねていったものが aEEG

表 1. aEEG２回施行・分析できた６例トレースである。縦軸は振幅(μV)で 0-10 を整数、性別

SGA

Apgar score

5分6点以下在胎

出生体重(g)10-100 は対数で表示する。横軸は時間目盛りで

aEEG実施PＭＡ(生後日数）
１回目

２回目

case01

女

なし

あり

22w6d

483

34w6d (84d)

38w5d (112d)

case02

男

あり

なし

29w4d

922

34w0d (31d)39w0d (66d)case03

女

なし

なし

27w0d

829

34w0d (50d)38w4d (81d)case04

男

なし

なし

29w5d

1495

34w6d (36d)38w2d (60d)case05

男

あり

なし

28w2d

714

34w6d (46d)38w3d (71d)case06

女

なし

なし

26w6d

893

33w3d (46d)

38w5d (84d)

基本的に 1 時間 6ｃｍである。装着する電極数が少なくてよいことに加え、EEG 情報が圧縮されてSGA （small for gestational age） ： 在胎週数相当の体重の10パーセンタイル以下の体重PMA (postmenstual age) : 出生在胎と出生後の日数を足したもの：修正在胎ともいう

把握しやすいため、ベッドサイドで、簡易に脳機能を連続モニタリングできるため、脳機能評価や表２．ＮＩＣＵでの治療状況

挿管期間 酸素投与 呼吸補助栄養
未熟児網膜期間(日） 期間（日） 100ml/kg/d症治療（日）新生児けいれんの早期発見に利用されている。
脳画像MRI

case01317910923なし

case02135917なし

異常なし
異常なし

case0313949411なし

両側脳室後角下角広い

case04417439なし

脳室内出血1度

case057477213なし

異常なし

case06886513なし

今回の研究では aEEG 波形での成熟度の評価（評価 A:Soubasi V.らのもの、B:Zhang D.らのもの

WNL異常なし

C:Helström-Westas L.らによるもの）、およびビデオと EEG 分析による全睡眠中における QS と AS

【方法】
PMA32-34 週と、38-40 週における睡眠覚醒リズムを aEEG により測定分析した(Nicolet OneTM、IMI株式会社)。aEEG による測定は、15 時から 23 時の間に連続 6 時間行った。aEEG の電極は国際 10－20 法に基づき、児の前頭部 F3,F4 および眼球の比率、discontinuity（振幅 30μＶ以下が 5 秒以上継続した部分）の平均持続時間、QS,AS におけ る discontinuity の ％ を 検 討 し た 。 こ のdiscontinuity は EEG の成熟指標となると報告されている(13)。PMA38－41 週ごろ、NBAS を行った。

−13−

NBASはBrazelton

Neonatal

Behavioral

Assessment Scale の略で、 1973 年に T Berry

図 2. 38 週ごろの aEEG 波形
ＮＩＣＵ病棟から光の日内変動の大きいＧＣＵ病棟に移動してからの日数）

Brazelton 博士によって開発された新生児の神経行動発達の評価 で，新生児小児科分野および発達心理学分野の臨床・研究に広く利用されているものである。今回は NBAS のスコアを 7 つのクラスター採点法のうち 6 つ（方位反応、状態の幅、状態の調整、自律系の安定性、運動、反射）について検討した。
成熟過程の評価 A、B、C で行った（表 3-6）。
表 3. 指標 A の定義【結果】（ＰＭＡ３４週でトータルスコア１０点前後）

図 1、2 に 6 例の第 1 回目(PMA34 週ごろ)と第 2回目(PMA8 週ごろ)の aEEG の波形を示す。
図 1. 34 週ごろの aEEG 波形

表４．

指標 A による得点内容（34 週ごろ(1 回目）→38 週ごろ（2 回目））

−14−（＊表 5. 指標 B,

表 7. aEEG の video/EEG 判読・解析

C の定義

表 6. 指標 A,B,C による成熟度

また、PMA38 週ごろの NBAS のクラスター採点法のスコアは（表８）、やりとり（4 例のみ施行）と自己調整能力では case03 が最も低いスコアであった。運動では case01 が反射では case05 が最も低いスコアであった。
表 8. 新生児行動評価（ＮＢＡＳ）の結果

指標 A では PMA34 週、38 週に、指標 B、
C では PMA38週の波形で特に未熟性が見られる症例が多かった。
5 例のビデオおよび EEG による解析（表７）では、PMA34 週から 38 週にかけて AS の比率が下がり QS

aEEG の成熟の傾向と出生時情報、NICU での治療の比率が上がるというパターンが 3 例に見られ経過を検討したところ、aEEG 成熟が不良であるた(case03,05,06)。その逆のパターンが 2 例に見可能性が示唆された case01 は、出生在胎週数がられた（case01, 02）。discontinuity 指標の睡最も低く、人工呼吸器期間、酸素投与期間、栄養眠中の比率は、case01 以外の 4 例では、AS、QS増量までにかかる日数などが長く、NICU での治どちらにおいても PMA34 週から 38 週にかけて低療状況も困難なタイプであったことがわかった。

下する、また、全例で PMA34 週、38 週ともに AS【考察】早産児の睡眠パターンについては、①より QS において discontinuity の比率が高い結果であった。

在胎 30 週ごろまでは非連続な AS、QS の活動があるが、在胎 36 週ごろより AS、QS の睡眠サイクル−15−

が確立すること、②在胎 28－30 週まではほとん

仮死を認め NICU 入院中の治療経過も不良であっ

どが AS であるが徐々に QS と覚醒時間が増加した。

AS が減少し、在胎 40-42 週ごろに AS と QS の時間がほぼ等しくなりその後 QS の比率が高くなっていくとなどが複数の研究者から報告されている(8, 14)。前述した aEEG 波形の早産児の睡眠成熟に関して在胎 26 週ごろから 44 週ごろまでの睡眠脳波パターンの基準値によれば、aEEG においては、PMA が大きくなるにつれ、①最小振幅（トレースグラフの下縁：Lower margin）が上昇し、最小振幅が 5μV 以下になる割合(％)が減る、②サインカーブ様の周期性が明確になる、③睡眠における QS の比率が徐々に増し AS の比率が徐々に減るという傾向がみられるということが複数の研究で示されている(5-8, 10)。我々の 6 症例は、睡眠の成熟が進む傾向は見られたが、全体的に上記指標に当てはめると、PMA より未熟であるものがほとんどであった。また、ビデオと EEG の解析ができた 5 例の AS、QS の比率では、先に述べたような、在胎が進むにつれ AS 減少、QS 増加という傾向を示すものが 3 例とそうでないものが 2

これまで睡眠の質と発達に関して、早産児の修正在胎 32 週と 36 週の夜間睡眠時間が短く、夜間活動時間が長いと生後 6 か月時の精神発達が良いとし、退院後の養育環境要因よりも、早期の睡眠覚醒の状態が生後 6 か月の精神発達を予測できるとする報告がある。この研究では、72 時間連続で睡眠覚醒をモニターしているが、actigraphを使っているため正確な AS, QS の判定ができていないが、総合的睡眠時間が短い方が発達が良好であったという見解は興味深い(15)。我々の研究
では連続 6 時間のモニターなので、総睡眠時間は算出できないが、QS,AS,覚醒の割合の PMA による推移とその後の社会性発達との関連を検討すべきと考える。また修正 42 週から約一年間に、安定持続して眠れる時間の長い児が 1 歳での発達知能検査のスコアが高い(Anders 1985)という報告もある。この研究は QS,AS の時間、比率なども指標として検討しているがそれらは予測因子として抽出されなかった(16)。

例であった。通常の AS,QS 成熟パターンを示さな
今回、われわれの研究は 6 例のみの検討であり、い 2 例中 1 例は discontinuity 比率が在胎ととも統計学的検討も行っていないため結果は慎重にに下がる傾向も見られなかった。aEEG 波形とビ判断すべきと考える。今後症例数を増やすとともデオ・EEG 解析結果でもっとも未熟性が疑われたに、上記のような報告との比較を行うとともに、症例(case01)は、出生在胎週数が最も低く新生児−16−

睡眠と出生時情報、NICU での治療経過、その後の社会性発達との関連について検討していくことが重要と考える。

【謝辞】aEEG 実施に関する指導、aEEG, EEGの解析を行っていただいた玉川大学脳科学研究所、准教授の佐治量哉先生に深謝いたします。
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−17−