みさと健和病院医局集談会 2018年12月15日
ＡＯＴＳ研修センター（映写用＝42枚）

薬害事件における「初動調査」の実施と、その結果をその後の施策に生かすことの重要性―スモン、薬害C型肝炎、HPVワクチンを事例として―
片平洌彦 Katahira Kiyohiko、榎 宏朗 Enoki Hiroaki（健和会 臨床・社会薬学研究所）
1目的（１）
薬害の未然防止・早期発見のためには、医薬品開発の前臨床ないし臨床試験でそのリスク（シグナル）を解明し、適切な対処をすることが最善であるが、それらが出来なかった場合、市販後監視システムによって、可及的速やかな医薬品副作用被害の発見・指摘により、「疑い」の段階で適切な対処をすることが肝要である。
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目的（２）• 本研究は、この課題について、第一に、1万人規模の被害者が発生して、その当時「世界最大の薬害」と言われたスモン（キノホルム薬害）、第二に、感染被害者数が最大28万人と推定される輸入非加熱血液製剤によるC型肝炎感染（薬害肝炎）の2事件（以下「2事件」）
において訴訟を通じて解明された「事件の初期段階において各々の被告企業が危険性を『知っていた』」という事実関係を紹介する。
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目的（３）•第三に、2016年から訴訟になっているHPV
ワクチン接種被害事件において現在までに解明されている市販後初期の事実関係を明らかにすることで、「初動調査」（事件発覚の初期段階における迅速な調査）と、その結果をその後の施策に生かすことの重要性を確認することを目的とする。
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方法「2事件」については、訴訟の過程で解明された重要な事実関係を紹介する。また、訴訟が現在進行中のHPVワクチン接種被害事件においては、これまでにインターネット等での検索によって、また学術論文によって解明された内容のうち、「初期段階」の紹介を行い、「2事件」と対比し考察した。
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結果（Ⅰ）：スモンに関する基礎的知識・数字
病名：SMON (Subacute-Myelo-Optico-Neuropathy)
亜急性脊髄視神経神経障害
主症状：腹部症状、通常下肢から上向する知覚障害、運動障害。悪化すると視覚障害等。
患者数：厚生省研究班の把握では、「疑い」も含め、 11,127人。
裁判で補償を受けた患者は6,470人（1991年までに）。海外では26カ国から179人（チバ社調査）。
発生時期：1935年〜1970年〜？ 日本では1950・60年代多発。
原因物質：「腸内殺菌薬」キノホルム（商品名エマホルム、エンテロビオフォルム、強力メキサホルム等、１８６種類の胃腸薬に含有されていた）
裁判：１９７１年から開始。被害者が勝訴し、１９７９年大多数が和解。確認書成立。

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結果（Ⅰ−１）：スモンの「感染説」報道

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結果（Ⅰー２）：キノホルムの販売・使用中止報道

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結果（Ⅰ−３）：スモン訴訟：バロス報告（１）1）金沢地裁での被告側証人尋問で、バーゼル大学のケーザー教授は、原告代理人の弁護士の質問に答えて、「南米（アルゼンチン）で（キノホルム服用後の）神経障害の症例が1例あった」ことを認めたが、「それが非常にローカルな地方雑誌に掲載されていたため、1935年に掲載されたが、誰も今まで知らなかった」旨証言した。
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結果（Ⅰー４）：スモン訴訟：バロス報告（２）ところが、その症例報告（スペイン語）を原告弁護団が和訳した
ところ、「その報告をしたバロス医師は、当該症例をキノホルムの製造販売元のチバ社に伝え、回答をもらっている」旨記載していた。つまり、1935年という時点で、被告企業はキノホルムによる神経障害の症例報告を受けていたのであるが、その後、そうした重要な副作用を添付文書に記さずに販売を継続したのである【1,2】。
【1】 薬害スモン全史第2巻裁判篇、253−254頁、労働旬報社、1981年【2】 Katahira K. :SMON Reported in 1935 in Argentina,JAMA,239;2757,1978.

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結果（Ⅰー５）：毎日新聞報道（社会面トップ）

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結果（Ⅱー１）：薬害肝炎の場合 概要• 血液製剤であるフィブリノゲン（以下Ｆ）製剤と第Ⅸ因子製剤の使用による肝炎感染被害事件。
• 被害者は1万数千〜30万人規模と推定され、「戦後最大」の薬害。
• 裁判は2002年から東京、大阪等全国５地裁で進められ、06〜07年に、４地裁で基本的に原告勝訴の判決。2008
年に国・企業と和解。
• 2009年11月に「肝炎対策基本法」制定。
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結果（Ⅱー２）：薬害肝炎の場合（内藤”論文”）「紫外線照射は殆ど無効」で「肝炎災害」が起きていると1963年に記載
旧ミドリ十字の創設者内藤良一社長は、 1963年の「日本産科婦人科学会雑誌」において、乾燥人血漿による肝炎発生率・死亡率の数値を紹介した後、紫外線照射は肝炎ウイルスの不活化には『殆ど無効』とStrumiaから1958年に指摘されたことを紹介し、「肝炎災害」が起きていたという認識に立って、「その罪業の深さを痛感する」などと記載をしていた。
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結果（Ⅱー3）：1963年の内藤 論文

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結果（Ⅲ−１）：HPVワクチン被害の場合：目的• HPVワクチンの承認・販売開始は、米国では2006年6月（Gardasil、MSD）、2009年10月（Cervarix,GSK）。
日本では2009年12月（サーバリックス）、2011年8月（ガーダシル）。日本での承認以前に海外特に米国で、それら製剤の市販後早期の副反応リスクの指摘の有無、「有り」の場合、その内容を示す文書/研究論文として、どのようなことが指摘・警告されていたかを、特に重要と思われる文書・研究論文を取り上げて以下に紹介する。
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結果（Ⅲー２）： HPVワクチン被害の場合：方法• 過去にインターネットを用いて関連文献の検索により多数の文献収集をした結果、米国でのHPVワクチン関連の団体としては、National Vaccine Information Center(NVIC,国民ワクチン情報センター)及びJudicial Watch（JW,司法ウォッチ）の2団体が被害者・国民の立場で情報を収集・発信していることが判明したので、この2団体発行の文書で日付が古いもの、及び、研究者の取組みとして、2011年1月のジャマイカ研究集会、論文として、カナダのLucia Tomljenovicらが書いて2011年12月のAnnals of Medicine誌on line版に掲載された研究論文（この論文は、日本では医薬品・治療研究会（別府宏圀代表）の「正しい治療と薬の情報」の2013年8月号に全文和訳が掲載されている）を取り上げた。
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結果（Ⅲ−３）： HPVワクチン被害の場合：結果（1）• (1)日米における2薬剤の承認審査、販売および副反応疑い報告の実態を時系列に示すと以下の通りである。
• 2006年6月 米国にて４価ワクチンのガーダシルを承認• 同 年 6月 National Vaccine Information Center (NVIC)が「メルクのガーダシルワクチンは少女への安全性が証明されていない」との文章を公表。
• 2007年5月 米国にて２価ワクチンのサーバリックスを承認。
• 同 年 8月 National Vaccine Information Center (NVIC)が『HPVワクチンの安全性』と題する文章を公表
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結果（２）NVICのHP「少女への安全性未証明」の記事

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（結果３）National Vaccine Information
Center(NVIC)とは• 米国で1982年にFisher,B.L.らにより設立された全国的な慈善・非営利教育組織。NVICは、1980年代初期から米国におけるワクチンの安全性とインフォームド・コンセントの運動を推進してきた団体で、公衆衛生システムにおけるワクチンの安全性のための機関とインフォームド・コンセントの保護を唱導する最古で最大の消費者主導組織である。NVICの使命は、公衆への教育を通じてワクチンによる傷害や死亡から人々を守り、医療におけるインフォームド・コンセントの倫理を守ることに捧げられる。運営経費は全額寄付によっている。
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（結果４）NVICが2007年8月14日付で公表した30頁の文書「ヒト乳頭腫ウイルスワクチンの安全性」：この文
書では、米国FDAのVAERS（ワクチン有害事象報告システム）におけるHPVワクチンの有害事象報告を分析し、表１では、報告された総計598の個別症状名を「意識消失・失神・失神寸前」「神経・筋肉と協調運動」「痙攣と中枢神経系」等32に区分し集計。その結果を「失神と負傷」「ギランバレー症候群」「死亡例」等のテーマで考察している。
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（結果５）表1. HPVワクチン：VAERS報告の症状とその他の項目のカテゴリー。合計32症状名を記載（NVICの集計）。
１．アレルギー反応（280人） ２．関節炎と関節疾患（68人） ３．自己免疫（31人） ４．胸部疾患（7人） ５．心臓・心血管疾患（173人） ６．チャレンジ接種/再チャレンジ接種（34人） ７．痙攣及び中枢神経系（143人） ８．耳と聴覚（14人）
９．眼と視覚（71人） 10．熱、発熱、悪寒、顔面紅潮（266人） 11.胃腸系（69人）
12.ギランバレー症候群、麻痺と知覚系（206） 13.注射部位（621人） 14．負傷（106人） 15．腎臓と膀胱（17人） 16.倦怠感、疲労と不快感 17.意識消失、失神・失神直前（660人） 18．医学的過誤（184人） 19.生理異常（56人） 20.精神異常（51人） 21．その他（66人） 22.口、鼻、舌、喉（74人） 23．吐気、嘔吐、食欲関係、体重（343人） 24. 神経・筋異常、協調運動（205人） 25.痛みと不快感（629人） 26．妊娠、受精、その他産科・婦人科関係（108人） 27．心理的・感情的（47人）28.呼吸器系（130人） 29性感染症その他感染症（29人） 30.皮膚（278人） 31.発声関係（8人） 32.ワクチンの有効性関係（58人）

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（結果６：片平らの試行＜１＞）
VAERS DATAを用いての症例検索試行例【1】• 米国VAERS DATAは日本からもアクセスし検索・集計が可能である。

• 試みに、ＨＰＶＶの副反応が疑われている諸症状のうち、「痙攣Convulsion」と「記憶障害Memory impairment」（何れも重篤例）を取り上げて、米国でのＨＰＶワクチン被接種者にそうした症状を呈している人の報告がされているか検索を試みてみた。
・NVIC提供の検索画面で、上記2症状を２．SymptomsのLLT Symptomsから選定して Match Any”を選択し、３．Vaccine InformationではHPV2とHPV4を選定し Match Any”を選択、４．Event CharacteristicsではＳeriousをチェック、６．Datesでは、日本の定期接種施行（2013年4月）前の段階での検索結果が出るように、ワクチン接種は2006年6月以降、症状発症は同6月〜2013年3月の間、VAERSへのDATA入力及び入力DATA閲覧可
能期間は2006年6月〜2013年3月の期間とした。

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結果６： 片平らの試行＜２＞Convulsion の場合

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結果６：片平らの試行＜３＞； Memory Impairmentの場合

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結果６：片平らの試行＜まとめ＞• 以上の結果、検索可能な症例数は、Convulsionが229例、Memoryimpairmentが23例であった。これらの症例の詳細は、2013年3月末までに閲覧が可能な状態であったことが判明した。
• 痙攣を起したのは女性221人、男性8人、年齢では17歳未満が146人、17歳以上が76人。合併症として、意識消失や失神等の諸症状が記載されていた。例えば、13 歳の女性は、「ガーダシル接種後に痙攣発作や重篤な頭痛を起こし、転倒してあごの下に大きなすり傷を負い、その後も痙攣等を繰り課した。」 このような報告が、保健専門職、薬剤師、看護師、家族等から寄せられたと報告されている。
• 記憶障害を起したのは女性21人、男性2人。年齢では、17歳未満が13人、17歳以上が10人。特記すべきは、激しい頭痛などの諸症状の１つとして、記憶障害を起こしているという点である。

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結果７：法律家の団体Judicial Watch(JW)が情報公開法に基づきFDAから提供された4セットの文書、及び8,864のVAERS報告の分析をもとに24頁にまとめて2008年6月30日に公表した特別
報告「FDAのHPVワクチン記録の検証」(表紙：次のスライド）• この報告の「緒言」では、「論争のあるワクチンはGの安全性と長期にわたる効果についての懸念にもかかわらず、FDAにより迅速承認された」と記し、上記１）の文書と同じくAlの神経毒性を指摘し、結論で「Gの長期的な安全性と有効性は十分には検証されていない」などと記している。
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http://www.judicialwatch.org/wp-content/uploads/2014/02/JW-Report-FDA-HPV-Vaccine-Records.pdf#search=%27Examining+the+FDA%27s+HPV+Vaccine+Records%27（2017/07/11閲覧）

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結果８：Tomljenovicらの総説論文「ヒト乳頭腫ワクチンの政策と根拠に基づく医療：両者は相容れないのか？」Ann Med
2011:45(2)182-93. 論文執筆までに世界6カ国（除日本）からの重篤副作用報告例として、死亡、痙攣、感覚異常、麻痺、GBS、横断性脊髄炎、顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、自己免疫異常、深部静脈血栓症、肺塞栓症、膵炎等があること等を紹介。
また、「表Ⅳ」として、アルミニウム含有プラセボ群（AAHS)を対照としたガーダシル臨床試験データを紹介しているが、この表においては、「ガーダシル投与群とアルミニウム『対照』群における重篤な症状の発症率は全く同じ結果（2.3％）となった」と紹介している。
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29結果９．現在迄の被害者報告（有害事象）数
１．日本：「副反応疑い総数」は、3,168人、うち「重篤」は1,469人（46.4％）（18年11月26日現在）。2012年7月にサーバリックスを接種しその後発症した12歳の少女は、報告用紙欄に「ワクチン接種後症候群」として、次のスライドに示すように、61もの「接種と関連あり」と主治医が報告する症状が2018年8月16日に「未回復」として報告されていた。
２．米国：有害事象総数＝59,634人。内救急入院15,390人、未回復
11,996人、重篤8,729人、入院5,952人、死亡438人。（Sane Vaxによる
VAERS REPORTSのまとめ。18年9月14日現在）
３．ＷＨＯ（世界保健機関）：副反応報告数＝88,218人、内女性75,816人、男性12,012人、年齢層12〜17歳45,731人、18〜44歳17545人。南北アメリカ49,198人、欧州21,164人、アジア12,346人。（18年12月4日現在）

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結果10 前記の12歳少女の症状名（合計61！）• ワクチン接種後症候群（高次脳機能障害、摂食障害、過食嘔吐症、耳管開放症、起立性調節障害、異様な行動、疼痛性障害/身体のさまざまな部位を痛がる/全身の疼痛性障害、膝関節周囲の疼痛、極端に外出を嫌がる、記憶がない、コミュニケーション能力の低下、幼児化、成績低下、倒れる、顔が傷だらけになった、倒れた時、意識はなかった、四肢に痣のような内出血、飛び降り自殺を図ろうとした、嘔吐、体重増加、不安感、頭痛、頚部痛、だるさ、倦怠感、光過敏、音過敏、耳が聞こえにくい、嗅覚過敏、薄味を好むようになった、生理異常(生理周期が不順)、立ち眩み、眩暈、車酔い、動悸、手汗、脚をナイフで傷つける(レッグカット)、睡眠障害(怖い夢ばかり見るので熟睡した感じがしない)、睡眠障
害(昼夜逆転)、怖い夢、ロコモーション、運動器障害、運動器障害(不随意運動)、気力がない、自殺願望、こだわりがすごくパニックを起こす、イライラ感、会話がかみ合わない、低体温、四肢痛、瞳孔(対光反射)消失、食事を抜く、意味不明の短い文章を書く、太陽光、蛍光灯の眩しさに耐えられない、居眠り、満腹感が無い、日光に当たると嫌な気分になる、母親を嫌悪し始めた、自律神経障害、圧痛）＊接種日：12年7月20日、同8月27日、13年3月6日。発生日：12年7月• 接種との因果関係（報告医評価）関連あり。重篤。未回復（18年8月16日報告）31

【Ⅲー４：考察その１】以上から、HPVワクチンの重篤なリ
スクは、2006年6月に米国で「迅速承認」された後直ちにNVICによりシグナルが出され、そのシグナルは日本で承認される2009年12月迄の３年半の間にNVIC、 JWにより繰り返し出されていたこと、また、日本での承認後の「積極的勧奨中止」（2013年6月）の1年半前にはカナダの研究者により重篤な副作用リスクを指摘した総説論文が出されていたことが判明した。
また、我々の「追試」の結果、VAERS DATAを用いれば、2013年3月までには、痙攣229例、記憶障害23例の有害事象報告がされていることが検索可能であったことが判明した。
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【Ⅲー４：考察その２】• 以上のように、HPVワクチンは、米国で最初に承認されたのが2006年6月で、日本で最初に承認されたのはその3年半後の2009年12月であった。
• この3年半の間に,米国ではNVICとJWの2団体が、VAERS報告のデータやアジュバントとして用いられたアルミニウムの神経等への毒性データに基づき、「HPVワクチンの安全性が確立していない」として危惧の念を表明していた。また、2011年12月にはカナダの研究者が、重篤な有害反応への懸念を示す研究論文を公表していた。これらの事実が今回の調査で解明された。
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【Ⅲー４：考察その３】• すなわち、前記のような米国におけるNVIC等の「安全性への懸念」（シグナル）は、日本では承認審査過程で検証が可能であったにもかかわらず、全て軽視・無視されたことが判明した。
• 以上の結果が示すことは、新薬の承認審査に際しては、前臨床・臨床試験の審査を通過した医薬品の場合であっても、「医薬品の本性は市販後に現れる」ことを肝に銘じて、海外で「市販後監視システム（PMS)」の俎上に上っている医薬品は、そうしたPMSのデータをも含めて慎重・厳正に審査を行なうことが必須であるということである。
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【Ⅲ−４：結論】
１．ＨＰＶワクチンの日本での承認時期は、米国での承認と比較し、サーバリックスは2ヵ月後、ガーダシルは3年半後であった。この期間において、ＨＰＶワクチンの安全性を疑う報告、とりわけＡｌアジュバントの使用について、ＮＶＩＣ、ＪＷ，そしてカナダの研究者らにより危惧の念（シグナル）が公表されていた。
２．然しながら、日本での審査では、これら市販後におけるリスクのシグナルは検討されずに「迅速承認」され、ＨＰＶワクチンは定期接種に組み入れられた。その結果、10歳代の少女を中心に、3千人を超える「副反応疑い」の報告が出されるに至った。かかる深刻な事態を招いた経過について、今後公的に検証し、今後の施策に生かす必要がある。

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以下、質問対応スライド（6枚）•ＨＰＶワクチン接種とその後に起きた諸症状との因果関係について36

（以下、質疑対応スライド：「因果関係」について）
Ⅰ．ワクチン接種とその後の症状との「因果関係」
１．「名古屋Study」（鈴木貞夫ら）について（概要）名古屋市に2015年8月時点で居住している14~21歳の女子約7万人に調査票を送付し、約3万人の回答を解析。24症状の解析で、有意に高いオッズ比を示したものはなかった。（18年7月社会医学会抄録記載）（批判１）ビーアイメディカルの設楽らは、「鈴木らが無視した交互作用を考慮した解析を行い、「有病者バイアス」の少ないと思われる年齢層において、「物覚えが悪化した」「突然力が抜ける」「手や足に力が入らない」の３症状で接種との因果関係が示唆された。従って、「鈴木らの結論は再吟味が必要」と結論。（18年10月日本薬剤疫学会ポスター発表）（注）「有病者バイアス」とは、予防接種当日に発熱等の症状がある人は接種を受けず、「接種群」には健康な人が集積するので、予防接種が効果があったかに見え、害は過小評価されること。

37• （批判２）ＮＰＯ法人 医薬ビジランスセンター（薬のチェック）の浜六郎代表（内科医）は、「薬のチェックは命のチェック」イ
ンターネット速報版Ｎｏ．177（2018年3月８日号）において、鈴木らの論文を批判し、以下のように記している。「鈴木ら示したデータは、むしろＨＰＶワクチンの害を示しています。調査した24種類の症状のうち、ワクチン接種後に受診するに至った症状は全ての項目で非接種群よりも多かったのですが、そのうち８種類で統計学的に多くなっていました。特に、問題となっている認知や知的機能の異常、あるいは運動機能の異常を示す症状が、著しく高くなっていました。（その他、「簡単な計算ができなくなった」、「簡単な漢字が思い出せない」「ふつうに歩けなくなった」という症状を列記。）」（英文誌投稿中）

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2.日本の勧奨中止前後で副反応報告数は約3分の１に減少した。（片平ら：次の図も参照）• 2013年6月の「積極的勧奨中止」措置前後2.5ヶ月での副反応報告数は、約3分の１に減少した。
→このデータ（厚生労働省公表資料より算定）からは、「ワクチン接種を受けた人の減少」に伴い、その結果として、副反応発生数も減少したと言える。すなわち、ワ
クチン接種と副反応症状の発生との間に「因果関係」があることが示唆されている。
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結果１. 「勧奨中止」後、ＨＰＶワクチン副反応報告数は３〜4割減少（図表１）HPVV 接種勧奨の差し控え前後2.5か月における副反応疑い報告数（複数回接種を受けた同一人物の場合、発生日前の一番近い接種日をとった。
また、複数回接種を受けた人で、発生日の一番近い日を特定できない人*は除いた。）

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３.ＨＰＶワクチンの予防接種医は、その後起きた症状との因果関係をどう判断したか（１）• 予防接種後に起きた副反応の「疑い症例」について
は、予防接種法及び「薬機法」（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保に関する法律」により、医師から医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）に対し報告が義務付けられているが、その報告書では、接種されたワクチンと接種後に生じた症状との因果関係については、「本剤との因果関係」の欄に「１．
関連あり ２．関連なし ３．評価不能」の３選択肢が用意されている。
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３.ＨＰＶワクチンの予防接種医は、その後起きた症状との因果関係をどう判断したか（２）• 報告医が「関連あり」と判断したのは、「勧奨中」では48症例で、報告合計115人中41.7%であったが、「勧奨中止後」では、42症例で、合計73症例中57.5％と有意に増加した（ｐ＜0.04）。「関連なし」は「勧奨中」、「勧奨中止後」共に1人。「評価不能」は「勧奨中」では58症例で50.4％、「勧奨中止後」は25症例で34.3％と、有意に減少した（p＜0.05）。
• 「関連あり」の判断が有意に増加し、「評価不能」が有意に減少した
理由は、厚生労働省がＨＰで「子宮頸がん予防ワクチンＱ＆Ａ」と題し、同ワクチン接種後の主な副反応について記載したことや、関連論文の出版等が考えられるが、この点は報告医を対象にした調査が必要である。（以上、片平・榎、「社会医学研究、2019年1月号」掲42
載受理。

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