reference

Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 36(S1): S1.1‒S1.29 (2020)

日本小児循環器学会

川崎病急性期治療のガイドライン（2020 年改訂版）

JSPCCSThe Guidelines on Acute Stage Kawasaki Disease Treatment

日本小児循環器学会学術委員会
川崎病急性期治療ガイドライン作成委員会
委員長

三浦 大

東京都立小児総合医療センター

委

鮎澤 衛

日本大学医学部

伊藤 秀一

横浜市立大学医学部

池田 俊也

国際医療福祉大学医学部

金井 貴志

防衛医科大学校小林 徹

国立成育医療研究センター

員

循環器科

小児科
小児科
公衆衛生学

小児科
臨床研究センター

データサイエンス部門

協力委員

外部評価委員鈴木 啓之

和歌山県立医科大学

小児科

濱田 洋通

東京女子医科大学八千代医療センター

深澤 隆治

日本医科大学

山村 健一郎九州大学医学部

宮田 功一

東京都立小児総合医療センター

横山 詩子

東京医科大学市田 蕗子

順和会山王病院

寺井 勝

千葉市立海浜病院

三谷 義英

三重大学医学部

小児科

小児科
小児科
循環器科

細胞生理学分野
小児科
小児科
小児科

© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

2

目

S1.1
S1.2
S1.2
S1.4

はじめに
総論

A. 急性期治療の概要
B. 医療経済各論

I. 免疫グロブリン
II. ステロイド
A. プレドニゾロン
B. メチルプレドニゾロンパルス
III．免疫抑制剤
A. シクロスポリン A
B. メソトレキセート
IV．生物学的製剤
A. インフリキシマブ
B. その他
V. 蛋白分解酵素阻害剤
A. ウリナスタチン
B. その他
VI. 血漿交換療法
VII. 抗血小板薬
A. アスピリン
B. その他
VIII. その他の心血管治療薬
A. 抗凝固薬
B. 血栓溶解薬
C. 抗狭心症薬と冠拡張薬

日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

S1.5
S1.5
S1.10
S1.10
S1.12
S1.13
S1.13
S1.14
S1.14
S1.14
S1.15
S1.16
S1.16
S1.16
S1.17
S1.18
S1.18
S1.18
S1.21
S1.21
S1.23
S1.23

次

3

Abbreviations
ADP
Adenosine diphosphate
ASA
Aspirin (acetyl salicylic acid)
AST
Aspartate aminotransferase
ALT
Alanine aminotransferase
CAA
Coronary artery aneurysm
Ca
Calcium
CI
Confidence interval
COX
Cyclooxygenase
CRP
C-reactive protein
CsA
Cyclosporine A
DOAC
Direct oral anticoagulants
FFP
Fresh frozen plasma
G-CSF
Granulocyte-colony stimulating factor
HAV
Hepatitis A virus
HBV
Hepatitis B virus
HCV
Hepatitis C virus
HIV
Human immunodeficiency virus
HTLV
Human T-cell leukemia virus
HIT
Heparin-induced thrombocytopenia.
ICAM
Intercellular adhesion molecule
IFX
Infliximab
IgA
Immunoglobulin A
IL
Interleukin
IVIG
Intravenous immunoglobulin
IVMP
Intravenous methylprednisolone pulse
KD
Kawasaki disease
KDSS
Kawasaki disease shock syndrome
MCP
Monocyte chemoattractant protein
MMP
Matrix metalloproteinase
MTX
Methotrexate
NAT
Nucleic and amplification test
NFAT
Nuclear factor of activated T cells
NF-κB
Nuclear factor-kappa B
PA
Plasminogen activator
PCI
Percutaneous coronary intervention
PE
Plasma exchange
PG
Prostaglandin
PSL
Prednisolone
SSH
Silvelestat sodium hydrate
TNF
Tumor necrosis factor
UTI
Ulinastatin

アデノシン二リン酸
アスピリン（アセチルサリチル酸）
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
アラニンアミノトランスフェラーゼ
冠動脈瘤
カルシウム
信頼区間
シクロオキシゲナーゼ

C 反応性蛋白シクロスポリン A
直接経口抗凝固薬
新鮮凍結血漿
顆粒球コロニー刺激因子

A 型肝炎ウイルス
B 型肝炎ウイルスC 型肝炎ウイルス
ヒト免疫不全ウイルス
ヒト T 細胞白血病ウイルス
ヘパリン起因性血小板減少症
細胞接着分子インフリキシマブ
免疫グロブリン A
インターロイキン
免疫グロブリン静注
メチルプレドニゾロンパルス静注
川崎病
川崎病ショック症候群
単球走化因子マトリックスメタロプロテアーゼ
メトトレキサート
核酸増幅検査活性化 T 細胞核内因子
核内因子κB
プラスミノーゲン活性化因子
経皮的冠動脈インターベンション
血漿交換療法
プロスタグランジン
プレドニゾロン
シベレスタットナトリウム水和物
腫瘍壊死因子
ウリナスタチン© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.1

訂に至った．
クラス分類とエビデンスレベルは，日本循環器学会

はじめにのガイドラインに準じて以下のように掲載した．過去の公表論文と保険適用の有無に基づいて各執筆者が初

川崎病（KD）は乳幼児に好発する原因不明の血管案を提示し，最終的には班員の相互評価と外部評価員炎で，冠動脈瘤（本ガイドラインでは拡大病変も含めの査読により承認されたものである．近年，前述のよて CAA と表記）などの心合併症をきたすため，小児

うに川崎病の臨床研究の水準は向上しているが，成人の後天性心疾患の最大の原因である．日本川崎病研

領域や小児の他領域に比べ，臨床試験の数は十分とは究センターと自治医科大学公衆衛生学教室による第いえず，レベル A に相当する治療は少ない．レベル

1）

25 回全国調査によれば ，KD の患者数は増え続け，2018 年には過去最高の 17,364 人に達した．小児人口が減少しているので罹患率はより急増し，2018 年には 0〜4 歳人口 10 万人対 359.1 であった．同調査における発症 1 か月以降の心合併症は，2 年間の計 32,528
人 の う ち 845 人（2.6％） に 生 じ， こ の う ち 730 人（2.2％）に CAA を認めた．CAA の発生率は経年的C に相当する治療も多いが，可能な限り科学的な根拠を示すように努めた．また，KD では，投与回数は少ないものの血液製剤の IVIG や生物学的製剤など高額に減少しており，ガイドラインに基づく急性期治療の最良の診療を行う裁量が認められるべきである．

進歩の成果と考えられる．

の薬剤を用いることから，今回のガイドラインには医療経済的な評価も取り入れた．なお，本ガイドライン
で示した方針は強制されるものではなく，選択肢を示
す参考資料であって，医療者は患者・家族と協働して今後，川崎病が発見され圧倒的な多数例を有する日2003 年，佐地勉らを中心とした日本小児循環器学会（本学会）学術委員会によって，「川崎病急性期治本から，世界に向けて質の高いエビデンスが引き続き発信されることを期待したい．

療のガイドライン」が発表された 2）．このガイドラ
インは，平成 10〜12 年度厚生省科学研究小児医薬〈クラス分類〉

品調査研究班（大西クラス I：手技・治療が有効・有用であるというエビ

鐘壽班）「小児薬物療法における医薬品の適正使用の問題点の把握及び対策に関す

デンスがあるか見解が広く一致している．

る研究」と協力して作成され，免疫グロブリン静注

クラス II：手技・治療の有効性・有用性に関するエビ（IVIG）の単回投与の公知申請による用法・用量の追デンスあるいは見解が一致していない．

加承認に結びついた．2012 年に佐地勉を代表とした

クラス IIa：エビデンス・見解から有用・有効であ

本学会学術委員会によって改訂された旧ガイドライン

る可能性が高い．

は 3），エビデンスレベルも示した本格的なガイドライ

クラス IIb：エビデンス・見解から有用性・有効性

ンとなり，プレドニゾロンの公知申請による薬事承認がそれほど確立されていない．

取得等によって KD の臨床に大きな影響を与えた．
その後の 8 年間の経過中，プレドニゾロン（PSL）

4）
を追試した前向きコホーの臨床試験（RAISE Study）

クラス III：手技・治療が有効，有用でなく，ときに有害であるとのエビデンスがあるか見解が広く一致し
ている．

5）

ト研究（Post RAISE） ，ステロイドに対する系統的レビュー 6, 7），インフリキシマブ（IFX）の臨床試験 8, 9）と系統的レビュー

10），シクロスポリン A（CsA）の臨床試験（KAICA Trial）11）などの研究結果が報告さ〈エビデンスレベル〉
レベル A：複数の無作為介入臨床試験またはメタ解析で実証されたもの．

れた．これらの薬剤は血漿交換（PE）とともに KD

レベル B：単一の無作為介入臨床試験または大規模なに対する保険適用を得るに至った．第 25 回全国調査

無作為介入でない臨床試験で実証されたもの．

によれば 1），IVIG 以外に PSL，メチルプレドニゾロ

レベル C：専門家の見解，小規模臨床試験，後向き研，IFX, CsA, PE など種々の治療がンパルス（IVMP）
KD の実臨床に使用されている．また，2017 年にアメリカ心臓協会（AHA）12），2019 年にヨーロッパ小
13）が KD の新しいガイド
児リウマチ学会（SHARE）

究などで意見が一致したもの．

ラインを発表した．このような進歩を踏まえ，本学会る．

用語は原典に則し，無作為介入臨床試験はランダム化比較試験，メタ解析はメタアナリシスと同義であによるガイドラインの改訂作業が必要と判断され，改© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.2

3. 急性期治療の方針
総（1）治療のアルゴリズム（Fig. 1）

論新たに追加された研究結果に基づき，旧ガイドライン 3） に提示された急性期治療のアルゴリズムを改訂

A. 急性期治療の概要

した．改訂に当たっては各治療法のクラス分類ならびにエビデンスレベル，さらに薬事承認や保険適用の有1. 適応
KD の診断は，2019 年に改訂された「川崎病診断14）に基づいて行う．6 つの主要症の手引き改訂 6 版」
状のうち経過中に 5 症状以上を呈する場合は KD と診断する．このような典型例は，発熱があれば IVIGとアスピリン（ASA）を含む標準治療が推奨される．
手引きによれば，4 主要症状でも他の疾患が否定され心エコーで CAA を呈する場合は KD と診断し，4 主要症状で CAA がないか 3 主要症状以下の場合は鑑別診断を行った上で不全型 KD と診断する．不全型 KD
は CAA 合併のリスクが典型例と同等（全国調査では

無を参考として，急性期治療における各時相（line と表示）の標準的な治療，推奨する治療，考慮する治療の 3 種類に分類した．IVIG と ASA による初期治療以外では，適応・使用法・組み合わせ・順番の優劣は十分確立していないため，実際の治療に当たっては本
文中のクラス分類やエビデンスレベルを参考に，各施設で治療法を選択することが望ましい．また，本ガイ
ドラインは，各施設が独自の経験的治療法を行うことを制限するものではないが，実施する場合は患者・家族に十分に説明し同意を得て治療するだけでなく，必要に応じて臨床研究審査委員会や倫理審査委員会等のより高値）という報告もあるため 15），他の疾患を否承認を受けて行うべきである．

定した上で典型例と同様に標準治療を行うことが推奨（2）初期治療

される．

①標準治療
初期治療の 1st line では，発熱があれば IVIG 2 g/kg

2. 病態に基づく治療目標の点滴静注と ASA 30〜50 mg/kg/日の中等量による標系統的血管炎症候群の定義では KD は中型血管炎に準治療を行う（クラス分類 I，エビデンスレベル A；

分類され 16），炎症は大動脈・小動脈にも及ぶが，主以下クラス，レベルと表示）．発熱がなければ ASAに中型筋型動脈の冠動脈に生じる．冠動脈炎の病理組

3〜5 mg/kg/日の経口投与のみでもよいが，注意深く織学的検討によれば 17），発症後第 6〜8 病日には，中膜が水腫のため離開し，単球/マクロファージを主体

経過観察し，微熱の持続・血液検査上の炎症反応の悪化・心エコー検査上の CAA の徴候などがあれば，いとした炎症細胞は内膜と外膜に限局している．第 8〜

わゆる「くすぶり型」と診断して 18）IVIG の投与を

10 病日には，炎症細胞が内膜と外膜から中膜に浸潤考慮することが望ましい．

し，動脈壁全層に及ぶ汎動脈炎を呈する．炎症細胞が初期治療後に解熱し，再発熱しない場合は，ASA

産生するサイトカイン，蛋白分解酵素，活性酸素など

を 3〜5 mg/kg/日に減量する．IVIG 投与終了後 24〜

によって，内弾性板の断裂や中膜平滑筋層の傷害が生

36 時間の時点で，発熱（腋下体温で 37.5 度以上または深部体温で 38.0 度以上）を認める場合は不応例と判定して 19），2nd line の追加治療を行うことが推奨される．IVIG 不応例は，旧ガイドラインでは IVIG
投与終了後 24 時間で判定していたが，製剤の種類が増え投与時間が異なっている現状を踏まえ，IVIG 不応を判断するタイミングは投与終了後 24〜36 時間 19）（基本は投与開始後 48 時間の判定）とした．追加治じて血管が脆弱化する．第 10〜12 病日には，脆弱化した血管に血圧がかかり，風船が膨れるように遠心性に拡大し CAA を形成する．

KD 急性期治療の目標は，炎症を早期に終息させ
CAA の発生を抑制することなので，可能な限り汎動脈炎が始まる前の第 7 病日までに IVIG を投与することが望ましい．IVIG 不応で発熱が持続・再燃する場
合でも一般に冠動脈拡大が始まる前の第 9 病日までに治療が奏功することを目指す 2, 3）．追加治療は，CAA療の必要性については，発熱以外の症状や血液検査なども勘案し，総合的に判定することが望ましい．いっが出現した後に実施しても拡張を抑制できない場合がたん解熱した後，主要症状の増悪・再出現を認める再あり，IVIG 不応例の判定を早期に行うことが勧めら

燃例も，他の発熱性疾患が否定的であれば，不応例と同様に 2nd line 以降の追加治療を行うことが推奨さ

れる．

れる．

日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

S1.3

Fig. 1 川崎病急性期治療のアルゴリズム
各時相（line）における標準的な治療，推奨する治療，考慮してもよい治療を示した．それぞれの治療のクラス分類とエビデンスレベル
は本文参照．

ASA：アスピリン，CsA：シクロスポリン A，IFX：インフリキシマブ，IVIG：免疫グロブリン療法，IVMP：ステロイドパルス，PE：
血漿交換，PSL：プレドニゾロン，UTI：ウリナスタチン②初期併用治療
日 本 で は， 年 齢・ 診 断 病 日・ 血 液 検 査 結 果 を 組

CAA を予測する方法が提唱され 26），このような症例に対して標準治療に PSL や IFX を併用する初期治療

み 合 わ せ，IVIG に よ る 初 期 治 療 前 に 標 準 治 療 への有用性が報告されている 27）．

の反応性を予測するリスクスコアが提唱されてい（3）追加治療20‒22）る（Table 1）．IVIG 不 応 予 測 例 の 治 療 と して Kobayashi ス コ ア 20） の 高 リ ス ク 例 に 対 す る 通4）または
常 量 の PSL（2 mg/kg/日 か ら 開 始 し 漸 減）
11）

CsA（5 mg/kg/日，5 日 間） の 併 用，Egami ス コ
ア 21），Sano スコア 22） の高リスク例に対する IVMP
（30 mg/kg/回，1 回）23, 24） の併用によって，不応例もCAA の割合も低下することが示された．後方視的研究であるが，UTI（5000 単位/kg/回 3〜6 回/日）の併

2nd line の追加治療としては，IVIG 再投与が推奨．PSL（IVIG との併用される（クラス I，レベル C），IVMP（クラス IIa，としてクラス IIa，レベル C），IFX（5 mg/kg/回；クラス IIa，レベル B）
レベル B）の単独投与あるいは IVIG との併用も考慮される．

PSL, CsA, UTI を初期併用していた場合は同薬を継続使用して他の追加治療を行う場合が多い．初期治療にが課題となっている．米国では初期治療前の冠動脈拡

CsA を使用しなかった患者に対しては，十分な経験はないものの，CsA（クラス IIb，レベル C）を 2nd
line の追加治療として使用することも可能である．
2nd line の追加治療終了後に解熱し再発熱しない場合
は，ASA を 3〜5 mg/kg/日の低用量に減量する．
発熱が持続または再燃した場合は，3rd line の追加治療として IVIG, PSL, IVMP, CsA, IFX，血漿交換（PE；クラス IIa，レベル C）を選択する．2nd line でIFX を使用した患者には，3rd line 以降での再投与は．IVIG は控えるべきである（クラス III，レベル C）

大（Z スコア 2.0〜2.5 以上）などによって 6 週後の追加治療のいずれの時相でも選択肢となるが，初期治用によっても同様の効果が報告されている 25）．

よって，本ガイドラインでは，IVIG 不応予測例に対しては，保険適用のある PSL（クラス I，レベル A）
あるいは CsA（クラス IIa，レベル B）の併用を推奨する．保険適応外ではあるが，IVIG 不応予測例に対，UTI（ク ラ ス
す る IVMP（ク ラ ス IIa， レ ベ ル B）

IIb，レベル C）の併用を考慮してもよい．なお，国外では日本で開発された予測スコアの感度が悪いこと© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.4が関係している可能性があり，KDSS の実態と適切なTable 1 代表的な IVIG 不応例予測スコア
1. Kobayashi（群馬）スコア20）: 5 点以上；感度 76％，特異度 80％

閾値点数

血清ナトリウム 133 mmol/L 以下治療開始（診断）病日

2点
2点
2点
2点
1点
1点
1点

第 4 病日以前

AST 100 IU/L 以上
好中球比率 80％以上
CRP 10 mg/dL 以上
血小板数 30.0×104/mm3
月齢 12 か月以下

2. Egami（久留米）スコア 21）: 3 点以上；感度 78％，特異度 76％
閾値

点数

ALT 80 IU/L 以上治療開始（診断）病日

2点
1点
1点
1点
1点

第 4 病日以前

CRP 8 mg/dL 以上
血小板数 30.0×104/mm3 以下
月齢 6 か月以下

3. Sano（大阪）スコア 22）: 2 点以上；感度 77％，特異度 86％閾値

点数

総ビリルビン 0.9 mg/dL 以上

1点
1点
1点

AST 200 IU/L 以上
CRP 7 mg/dL 以上

治療法は今後の検討課題である．

4. 全国調査からみた急性期治療の実態
第 25 回川崎病全国調査によれば 1），初期治療として IVIG は 94.6％に投与されていた．ステロイドの初期併用は 13.2％に行われ，このうち PSL は 84.6％，
IVMP は 17.1％ で あ っ た． 初 期 IVIG 投 与 例 に 対 する追加治療として，IVIG 追加が 21.6％，ステロイドが 6.3％，IFX が 2.6％，CsA（免疫抑制剤と表記）が1.5％，PE が 0.5％など種々の治療が使用されていた．
発症 1 か月未満の急性期の異常は，巨大瘤（0.1％）や 拡 大（6.5％） を 含 む CAA が 計 7.6％ で， 冠 動 脈
狭窄・心筋梗塞・弁膜病変を含めると計 8.9％であった．発症 1 か月以降の心後遺症は，巨大瘤（0.1％）や 拡 大（1.5％） を 含 む CAA が 計 2.2％ で， 冠 動 脈
狭窄・心筋梗塞・弁膜病変を含めると計 2.6％であった．死亡例は 6 例（0.002％）あり，以前に比べ死亡率は減少しているが，少数ながら発生していることに留意するべきである．

療や 2nd line の追加治療で使用していない薬剤を 3rd

B. 医療経済
KD の治療には IVIG 等の高額治療を要することがline で使用する意義はある．3rd line にも不応であれ多いことから，海外では急性期入院医療費用に関する

ば，さらに本ガイドラインで提示された治療法を患者報告がなされている．

の状態に応じて選択することが望ましい．

CAA 以外にも心筋炎，心膜炎，弁膜症，不整脈，

Belay et al. は 32）米国における 1997 年〜1999 年の5 歳以下の KD 入院症例 7,431 例の医療費を調査した
ところ，中央値が 6,169 ドルであり，RS ウイルス細ショックなどの循環器系合併症が生じることがあり，気管支炎，下痢症，ロタウイルス感染症における入病態に応じて適切な補完的治療を行うことが推奨され院費用よりも高額であったと報告している．比較的（4）補完的治療

る．心不全，浮腫28），抗利尿ホルモン不適切分泌症

候群（SIADH）による低ナトリウム血症 29）を呈している際は，体液量が過剰にならないように輸液量に注

最近の報告として，Ghimire et al. は 33）米国における2009 年〜2012 年の入院症例 10,486 例の入院期間と入院医療費を調査したところ，入院期間は週末入院だ意する．一方，脱水徴候がある場合は十分な輸液を要と 4.10 日，平日入院だと 3.72 日であった．CAA をする．麻痺性イレウス，胆嚢炎，膵炎，脳炎・脳症，有する症例では 5.95 日であり，有しない症例 3.76 日

血球貪食症候群など全身臓器の合併症に対する対症療よりも長かった．入院費用は週末入院で平均 31,294法も重要である．

ドル，平日入院で 34,303 ドルであった．CAA を有す

いわゆる川崎病ショック症候群（KDSS）は30, 31），る症例では 56,089 ドルで，有しない症例 31,178 ドル

低血圧を伴い集中治療が必要な患者群と考えられる．

よりも高額であった．人種や医療保険の種類によって年長児・女児に好発し，炎症反応高値・血小板数減も在院日数や費用に違いが認められており，米国の医少・低ナトリウム血症などを呈し，IVIG 不応で CAA

療システム固有の課題が示唆された．

も合併することが多く，積極的な初期強化療法の選択

複数の治療戦略の医療費比較に関する研究もみられや追加治療も想定した厳重な全身管理が必要となる．

る．Klassen et al. は 34）カナダにおける ASA のみによ

このほか，等張晶質液の輸液，カテコラミン投与，人る治療，低用量の IVIG，高用量の IVIG の 3 通りの工呼吸器といったショックの一般的治療を行う場合が治療戦略を比較したところ，高用量の IVIG が CAAある．報告例は欧米が主体で日本ではまれで，人種差の形成が最も少なく，しかも医療費の期待値が最も安

日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

S1.5

くなると推計している．長期的な医療費削減効果について推計した研究は数少ない．Arj-ong et al. は 35）タ

各イにおける IVIG の費用便益分析を実施しており，急論

性期では IVIG 群の方が高額となるが，長期的にはむ

I. 免疫グロブリン

しろ低額になるものと推計している．
我 が 国 の Sato et al. に よ る 医 療 経 済 研 究 に よ れば 36），1991 年〜1995 年に入院した原田スコア 4 点

1. 目的

以上の KD 患者 145 名のうち 72 名の IVIG2 g/kg の 1

現時点で最も信頼できる抗炎症療法で，早期に大量回投与例では，73 名の 400 mg/kg/日の 5 日間投与例の完全分子型の IVIG を開始することで CAA を減少に比較し，CAA の発生率が減少するとともに，在院
日数と医療費も有意に少なかった．Ogata et al. はさせることが可能である 40‒43）．

37）

2004 年 4 月〜2007 年 5 月 に IVIG 投 与 に 不 応 の KD
患 者 27 例 を 対 象 に，IVMP 追 加 投 与（14 例） とIVMP 療法（13 例）を比較したところ，CAA の発生率および追加入院期間に有意差はなかったが，平均医2. 作用機序
疾患の原因が不明なため推測であるが，Table 2 に示すような機序により免疫異常を調節する可能性が考えられている 44‒47）．

療費は各々 918,300 円と 290,610 円であり，IVMP 群

最近では Okubo et al. が 39）2010 年 7 月〜2015 年

3. 適応（Fig. 2）
CAA を合併する可能性がある急性期 KD 症例，すなわち急性期症状が診断の手引き改訂 6 版に示された基準 14） を満たし，KD と診断された典型的な有熱例

3 月の DPC データを用いて 24,517 人の入院患者を対はほぼ全例が適応である．また，診断方法での記載の象に，急性期治療ガイドライン導入前後におけるステ

ように，主要症状が 4 つ以下で拡大病変を含む CAA

ロイド早期使用の実施状況に基づき病院を分類し，医が見られない患者や，3 症状以下の場合でも他疾患が療費の推移を比較している．その結果，ガイドライ

除外されて不全型と診断される患者では CAA を合併の方が有意に低かったことを報告している．一方，IVMP 後の追加治療の必要性のため，医療費も有意差がなかったという検討もある 38）．

ン導入前はステロイド早期使用をしていなかったがすることがある 15）ため，鑑別診断を踏まえ可能な限導入後に早期使用を開始した 17 病院については入院り早期に IVIG を開始することが推奨される．Fig. 2

医療費が 289,294 円から 266,495 円に減少していた．
IVIG 不応予測例に対し，初期併用治療を行うこと
は，IVIG 追加投与や CAA 合併率を減らすことで医国的に普及し，最近ではほぼ全例に実施されており，療費の軽減に寄与すると思われる．
以上より，KD の急性期治療は高額ではあるが，診に示すように，1980 年代後半以降，IVIG の投与が全第 25 回川崎病全国調査の結果では，全症例の 94.6％

が IVIG の投与を受けた 1）．軽症例や自然に解熱した

例では，各施設での重症度基準 48）を参考にして投与

療ガイドライン等に基づき適切かつ効率的な治療を実施することにより，急性期における医療費を削減できることが示されている．一方，長期的な費用対効果に関する研究は限られていることから，今後は KD への適切な治療介入により CAA の発生を減少させることによる患者の QOL や生命予後について，改善効果や長期的な医療費への影響についてさらに研究を行い，治療の有効性に加えその価値を示していく必要があると考えられる．

Table 2 IVIG の免疫調節作用 30‒33）
1. Fc 受容体を介する中和抗体としての抗炎症作用
・補体を介する障害作用の軽減
・免疫複合体を介する炎症の軽減
・抗炎症性サイトカインの誘導・血管内皮細胞の活性化抑制
・細菌性毒素・スーパー抗原の中和
・Matrix metalloproteinase（MMP）の調節
2. 免疫細胞と抗体への作用
・T 細胞のサイトカイン，ケモカイン産生の調節
・T 細胞スーパー抗原の中和
・樹状細胞の分化・成熟阻害と炎症性サイトカイン，ケモカイン産生の調節
・血管内皮細胞に対する自己抗体産生抑制
・好中球・マクロファージの食作用亢進（オプソニン効果）
・単球に発現する炎症関連遺伝子（S100）の mRNA 抑制© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.6

Fig. 2 全国調査による IVIG の実施率および単回投与と不応例の割合② 200〜400 mg/kg/日を 3〜5 日間（分割投与）されない例も少数ある．

2 g/kg/日の単回投与は分割投与に比べて CAA の発
4. 用法・用量生率が明らかに少なく，炎症マーカーを早期に鎮静（1）投与時期重要である．具体的には，より早期に解熱し，CRP な

2g/kg
実施率のグラフに示す様に，この 10 年ではほぼ 90〜
95％の例でこの方法が用いられている．旧ガイドラ
イン 3）で記載した，1 g/kg/日×1 日または 2 日連続（単回投与変法）は 2 g/kg 単回投与への移行段階で行わ

ど血管炎の炎症マーカーも低下することを目指す．

れていたが，添付文書には記載されていない用法・用化させ，解熱効果も高い 42, 43）．Fig. 2 の IVIG

第 7 病日以前に IVIG が開始されることが望ましい．
特に CAA の出現が始まるとされる前の第 9 病日までに治療が奏効し，解熱を含め炎症が鎮静化することが2019 年の診断の手引き改訂 6 版では

14）

，早期診断

量で，現在では例外的である．体重が大きな年長児に例の増加を反映し，主要症状としての発熱の判断に日おける用量については医療費が高額となるため意見の数の基準は削除された．第 5 病日以前の治療開始例

統一をみていないが，2.0 g/kg 単回投与で治療されては，第 6〜9 病日での治療開始例と比較して，治療開いることが多い．

始後から解熱までの時間はやや長いが，発熱日数全体

単回投与は，製剤間に注入速度の違いはあるが，一は短縮され，再発熱や IVIG の追加投与の頻度，入院般に日本では 12〜24 時間で，米国では 10〜12 時間

日数に差はなく，発症後 1 年での CAA 合併率は少なで 2 g/kg を点滴静注されている．IVIG 投与中は，急いと報告されている 49）．

激な容量負荷による心不全の発症および心機能低下の

第 25 回 川 崎 病 全 国 調 査 の 結 果 1） で は，IVIG を増悪に十分留意し，投与速度が速過ぎないように注意

開 始 し た 病 日 と し て 最 も 多 か っ た 順 に， 第 5 病 日する．分割投与が行われる場面は，現在では極めて少， 第 6 病 日（16.4％），（34.8％）， 第 4 病 日（25.2％）

ないと思われる．

第 3 病日（9.1％），第 7 病日（7.3％），第 8 病日（2.9％），（3）種類と使用法

第 2 病日（1.6％），第 9 病日（1.2％），第 1 病日（0.1％）

現在，国内では完全分子型免疫グロブリン製剤としであった．

て，薬事承認が得られている製剤として 2 種類のポリ（2）用量（Fig. 2）エチレングリコール処理製剤，スルホ化製剤，pH 4

急性期の IVIG 投与量は，添付文書状の記載では通（酸性）処理製剤の 4 種類がある．製剤間で効果に明常下記のいずれかである．

らかな差はないとされている．Table 3 に添付文書に① 2 g/kg/日（単回投与）

基づいて詳細を記載した．

日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

する使用上の注意

用法・用量に関連

用法・用量

2,370 mg,量．

水酸化ナトリウム適量，塩酸適D-ソ ル ビ ト ー ル

人免疫グロブリン G 2,500 mg,

液状製剤

ム適量，塩酸適量．

リシン 0.38 g, 水酸化ナトリウ

人免疫グロブリン G 2.5 g, グ

液状製剤

日本血液製剤機構

免疫グロブリン

ポリエチレングリコール処理人

10％静注

献血ポリグロビン N

トリウム適量，塩酸適量．

ルトース水和物 5 g, 水酸化ナ

人免疫グロブリン G 2.5 g, マ

液状製剤

日本血液製剤機構

ム適量，塩酸適量．

リシン 0.75 g, 水酸化ナトリウ

人免疫グロブリン G 2.5 g, グ

液状製剤

日本血液製剤機構

pH 4 処理酸性人免疫グロブリン pH 4 処理酸性人免疫グロブリン

5％静注

献血ポリグロビン N

kg を 5 日間点滴静注または直接 静 注， も し く は 2,000 mg

kg を 5 間 点 滴 静 注 ま た は 直
接 静 注， も し く は 2,000 mgに応じて 5 日間投与の場合は適宜増減，1 回投与の場合は適宜減量する．

に応じて 5 日間投与の場合は適宜増減，1 回投与の場合は適宜減量する．

に応じて適宜減量する．

注する．なお，年齢および症状
じて適宜減量する．

らの時間帯について特に注意すること．1）初日の投与開始
か ら 1 時 間 は 0.01 mL/kg/分

また投与速度を上げた際に起こる可能性があるので，これらの時間帯について特に注意すること．1）初日の投与開始から 1

kg/分で投与し，副作用等の異常 所 見 が 認 め ら れ な け れ ば，

0.03〜0.06 mL/kg/分 ま で 徐 々に 投 与 速 度 を 上 げ て も よ い．

し，0.06 mL/kg/分を超えない
こと．2 日目以降は，前日に耐に 速 度 を 上 げ て も よ い． た だ
し，0.06 mL/kg/分を超えない
こと．2 日目以降は，前日に耐容した速度で投与する．2）川崎病の患者に対し，2,000 mg

られなければ，徐々に速度を上げてもよい．ただし，0.06 mL/

kg/分を超えないこと．2 日目
以降は，前日に耐容した速度で投与する．2）川崎病の患者に/kg
対 し，2,000 mg （40 mL）

る．2）川崎病に対し 2,000 mg

合には，基本的には 1）の投与

速度を遵守することとするが，目安としては 12 時間以上かけて点滴静注すること．

る．2）川崎病に対し 2,000 mg

した速度で投与することができ

い．2 日目以降は，前日に耐容で徐々に投与速度を上げてもよ

れば，0.03〜0.06 mL/kg/分ま用等の異常所見が認められなけ

0.02 mL/kg/分で投与し，副作

開 始 か ら 30 分 間 は 0.01〜

投 与 速 度：1） 初 日 の 投 与

減量する．

る．2）川崎病に対し 2,000 mg

した速度で投与することができ

い．2 日目以降は，前日に耐容で徐々に投与速度を上げてもよ

れば，0.03〜0.06 mL/kg/分ま用等の異常所見が認められなけ

0.02 mL/kg/分で投与し，副作

開 始 か ら 30 分 間 は 0.01〜

投 与 速 度：1） 初 日 の 投 与

増減，1 回投与の場合は適宜減量する．

宜増減，1 回投与の場合は適宜応じて 5 日間投与の場合は適宜注する．なお，年齢及び症状にに応じて 5 日間投与の場合は適注する．なお，年齢および症状

容した速度で投与する．2）川崎病の患者に対し，2,000 mg

急激な循環血液量の増大に注意
し，6 時間以上かけて点滴静注すること．

急激な循環血液量の増大に注意
し，12 時間以上かけて点滴静注すること．

液量の増大に注意し，12 時間
以上かけて点滴静注すること．

場合は，基本的には 1）の投与ることとするが，急激な循環血速度を遵守することとするが，場合は，基本的には 1）の投与
速度を遵守することとするが，的には 1）の投与速度を遵守すて点滴静注とすること．

目安としては 12 時間以上かけ速度を遵守することとするが，合には，基本的には 1）の投与

点滴静注とすること．

目安としては 6 時間以上かけて速度を遵守することとするが，合には，基本的には 1）の投与/kg を 1 回投与する場 （20 mL）/kg を 1 回投与する場に 速 度 を 上 げ て も よ い． た だ （40 mL）

見 が 認 め ら れ な け れ ば， 徐 々を 1 回で投与する場合は，基本 （40 mL）/kg を 1 回で投与する （20 mL）/kg を 1 回で投与する

見 が 認 め ら れ な け れ ば， 徐 々か ら 1 時 間 は 0.01 mL/kg/分
で 投 与 し， 副 作 用 等 の 異 常 所（40 mL）/kg を 1 回 投 与 す る 場

で 投 与 し， 副 作 用 等 の 異 常 所

時 間 は 0.01 mL/kg/分 で 投 与
し，副作用等の異常所見が認め

2 日 目 以 降 は， 前 日 に 耐 容 しすること．1）初日の投与開始

らの時間帯について特に注意起こる可能性があるので，これ内，また投与速度を上げた際に用は初日の投与開始 1 時間以

投与速度：ショックなどの副作

た速度で投与することができ起こる可能性があるので，これ内，また投与速度を上げた際に用は初日の投与開始 1 時間以は初日の投与開始 1 時間以内，

投与速度：ショックなどの副作

投与速度：ショック等の副作用

投与速度：1）初日の投与開始

から 30 分間は 0.01〜0.02 mL/

kg を 5 日間点滴静注または直接 静 注， も し く は 2,000 mg/kg 体重を 1 回点滴静ロ ブ リ ン G と し て 2,000 mg （20 mL）

は直接静注，もしくは人免疫グkg 体重を 5 日間点滴静注また/kg 体重を 1 回点滴静る．なお，年齢および症状に応 （40 mL）

急速に注射すると血圧降下を起こす可能性がある（特に低または無ガンマグロブリン血症の患者には注意すること）．

注する．なお，年齢および症状注する．なお，年齢および症状（40 mL）/kg 体 重 を 1 回 点 滴 静 （40 mL）/kg 体重を 1 回点滴静 （40 mL）/kg 体重を 1 回点滴静 （20 mL）/kg を 1 回点滴静注す

kg を 5 日間点滴静注または直接 静 注， も し く は 2,000 mg

kg を 5 日 間 点 滴 静 注 ま た は 直

接 静 注， も し く は 2,000 mg/ 通常，1 日に 200 mg （4 mL）/ 通常， 1 日 400 mg （ 8 mL ）/ 通常， 1 日 400 mg （ 4 mL ）/ 通常， 1 日 200 mg （ 4 mL ）/ 通常， 1 日 400 mg （ 2 mL ）/通 常，1 日 に 200 mg （4 mL）

450 mg.

シン 225 mg, 塩化ナトリウムグリ

免疫グロブリン G 2,500 mg,

2,500 mg, グ リ シ ン 975 mg,
人血清アルブミン 125 mg, D-マンニトール 450 mg, 塩化ナトリ
ウム 500 mg.
D-マンニトール 750 mg,

ポリエチレングリコール処理人

スルホ化人免疫グロブリン G

組成（2.5G 製剤）

凍結乾燥製剤

凍結乾燥製剤

剤 形

日本血液製剤機構

免疫グロブリン

理人免疫グロブリン
日本製薬-武田ポリエチレングリコール処理人

乾燥ポリエチレングリコール処

10％静注

5％静注

乾燥スルホ化人免疫グロブリン

献血ヴェノグロブリン IH

献血ヴェノグロブリン IH

献血グロベニン̶I 静注用献血ベニロン̶I 静注用

会社名（製造-販売） KM バイオロジクス-帝人ファーマ

一般名

商品名

Table 3 IVIG 製剤の種類と用法・用量

S1.7© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.8

各製剤の主な相違点としては，以下の点があげられる．

る可能性があるため，投与開始後 30 分〜1 時間の時
間帯については，特に注意が喚起されている．異常が①スルホ化製剤は，5％の凍結乾燥製剤で，血清アルなければ，2 g/kg の残量について，5％製剤は 12〜24

ブミンを少量含有しており，ナトリウム濃度は生理時間，10％製剤は 6〜12 時間かけて投与する．

食塩水と同じ 154 mEq/L である．

（4）IVIG 不応例に対する IVIG 追加投与（Fig. 2）②ポリエチレングリコール処理製剤には 5％の凍結乾

Fig. 2 の IVIG 不応例のグラフに示すように，IVIG

燥製剤と液状製剤（5％および 10％）がある．前者と ASA に よ る 標 準 治 療 後， お お む ね 15〜20％（第から投与し，静脈内投与に際しては，薬剤が血管外25 回川崎病全国調査では 19.7％1））に解熱効果が十分でない症例（IVIG 不応例）が存在し，その割合は15 年前の 15％台からわずかに増加してきている．これらは，一般に IVIG の再投与によって治療されている．第 25 回川崎病全国調査の結果では 1），初回 IVIG
不応例 6,061 例についての追加治療の内訳は，IVIG
再投与を行った例が 91.1％と大多数であった．IVIGに漏れないよう注意が必要である．また，5％製剤の再投与によって，不応例の約半数には症状改善効果

は，ナトリウム濃度が 154 mEq/L である．後者は冷蔵保存なので，注意点として投与前には室温程度に戻してから投与し，静脈内投与に際しては薬剤が血管外に漏れないよう注意が必要である．
③ pH 4 酸性処理製剤（5％および 10％）は，液状化製剤で冷所保存なので，投与前には室温程度にしてではマルトースを添加しているため，投与後の血糖がみられるとされる 51）．

測定時に影響を受けるグルコース脱水素酵素法を用④製剤の濃度について，10％製剤が使用され始めて

5. 有用性（Fig. 3）
IVIG は安全性も高く，現時点で最も信頼性の高い

おり，5％製剤に比べて投与液量が半分になり，投治療法で，その有用性は世界的に広く認められてお与時間を約 2 分の 1 に短縮することが可能で，解り，多くの教科書やガイドラインにも記載されていいた血糖測定法は使用しないよう注意する．

熱効果も早いという報告もあるが50），製剤間の相る 40‒43）．IVIG は Furusho et al.40）による非盲検化ラ違は今後の検討を要する．これに伴い，IVIG 不応

ンダム化比較試験の後，Newburger et al.41, 42）による例の判定は，従来は IVIG の終了後 24 時間で行わ

2 つの二重盲検ランダム化比較試験によって確立した．Cochrane Library の系統的レビュー・メタ解析によれば 43），IVIG はプラセボに比較して，第 30 病
日の CAA 合併率を有意に抑制する（統合オッズ比
0.74, 95％ 信 頼 区 間［CI］0.61‒0.90）． ま た，2 g/kg

れていたが，本ガイドラインでは終了後 24〜36 時間とした 19）．

いずれの製剤でも，アナフィラキシーなどの副作用は投与開始 1 時間以内や，投与速度が速いときに起こFig. 3 心血管障害合併率の経年変化（弁膜病変を除く）
日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1S1.9の単回投与は，400 mg/kg/日の 5 日間分割投与に比低下，ショックの状態に注意する．急性期には潜在的

べ，CAA 合併率をより抑制する（統合オッズ比 4.47,

な心筋障害や心不全の可能性があることに留意し，急95％ CI 1.55‒12.86）ことが示されている．
KD に対する IVIG の有用性の指標としては，CAA

激な循環血液量の増大，バイタルサインに注意しながを含む心合併症の発生率が最も重要であり，全国調には慎重に投与する．

査では Fig. 3 のように 2 g/kg/日の単回投与例の増加① IgA 欠損症の患者：抗 IgA 抗体を保有する患者でに伴い心合併症は減少し，第 25 回全国調査では，第30 病日までの急性期冠動脈障害の割合は 7.6％，第30 病日以降も残存する冠動脈後遺症の割合 2.3％であった．冠動脈以外に弁膜病変も第 30 病日以内に 1〜2％，第 31 病日以後に 0.5％以下ではあるが合併す
る．冠動脈合併症の発生率は 2 g/kg の単回投与がほとんど行われていなかった時期（1997〜1998 年）と比較しておおむね 3 分の 1 に減少した．

ら点滴静注する．そのほかの注意点として，次の場合は過敏反応を起こす恐れがある．
②腎障害のある患者：腎機能を悪化させる恐れがある．
③脳・心臓血管障害またはその既往歴のある患者：大量投与による血液粘度の上昇などにより，脳梗塞または心筋梗塞などの血栓塞栓症を起こす恐れがある．
④血栓塞栓症の危険性の高い患者：大量投与による血液粘度の上昇などにより，血栓塞栓症を起こす恐れがある．

6. 副作用（Table 4）52, 53）⑤溶血性・失血性貧血の患者，免疫不全患者・免疫抑日本において，これまで完全分子型免疫グロブリ

制状態の患者：ヒトパルボウイルス B19 の感染をンによるウイルス感染の報告はない．献血者の血液起こす可能性を否定できない．感染した場合には，については，HBs 抗原，抗 HCV 抗体，抗 HIV-1 抗発熱と急激な貧血をともなう重篤な全身症状，持続体，抗 HIV-2 抗体および抗 HTLV-I 抗体陰性で，かつ ALT 値でスクリーニングが実施されている．さらに，プールした試験血漿は，HAV, HBV, HCV, HIV お
よびヒトパルボウイルス B19 について核酸増幅検査

性の貧血を起こすことがある．
⑥心機能の低下している患者：大量投与により，心不全を発症または悪化させる恐れがある．

ウイルス B19 など核酸増幅検査の検出限界以下のウ

KD における大規模使用成績調査によれば，副作用は使用総数 7,259 例中 484 例 697 件（9.6％）で，重篤な有害事象は 68 例 78 件（1.1％）であった 56）．このように IVIG は副作用がまれで安全性の高い治療法

イルス混入による感染の可能性を否定はできないが，であるが，血液製剤であるため使用に際しては患者や投与後に感染が発生した報告はない．

家族に十分に説明し同意を得ることが必須である．

を実施し，適合した血漿のみが使用されている．現在の各製剤の製造工程では，異常プリオンとヒトパルボ

これまで報告されている副作用としては，頻度は高くないが，投与による悪寒戦慄，ショック（チアノーゼ，血圧低下），アナフィラキシー様反応，無菌性髄膜炎 54），溶血性貧血 55），肝障害，黄疸，急性腎不全，
血小板減少，肺水腫などがあり，十分な観察が必要である．特に，点滴静注開始直後と投与速度上昇後に，
悪寒戦慄，意識障害，不穏，振戦，チアノーゼ，血圧

クラス分類とエビデンスレベル
エビデンス

治療法

クラス分類

IVIG による初期治療

I

AIVIG 不応例に対する
IVIG による追加治療

I

C

レベル

Table 4 IVIG の一般的副作用 52, 53）
高頻度

まれ

総合的

疲労感，発熱，顔面発赤，悪寒アナフィラキシー

全身的副作用食欲不振，筋痛，関節痛，関節腫脹

感冒症状，アナフィラキシー，眼瞼浮腫
無菌性髄膜炎，脱力，感覚異常

神経学的頭痛，片頭痛，めまい

呼吸器

息切れ，咳，気管支攣縮

胸水，輸血関連肺障害，肺水腫

心血管系

低血圧，高血圧，胸痛

不整脈，心筋梗塞

消化器

食欲不振，嘔気，嘔吐，腹痛，下痢

味覚異常

皮膚

蕁麻疹，紅斑，丘疹，瘙痒症

多形滲出性紅斑

血液系

溶血

血栓塞栓症，過粘度症候群，白血球減少

腎臓系

尿細管障害，腎不全© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.10II. ステロイド（Table 5）

る．そのため，PSL 投与中は血液検査や心臓超音波検査をより頻回に実施し，再燃が疑われる場合は適切な

A. プレドニゾロン

介入を行うことが望ましい．再燃は PSL 投与開始後
4〜5 日目，もしくは 1 mg/kg/day への減量後に発生

1. 目的することが多い．

川崎病血管炎を強力な抗炎症作用を持つ PSL を投ンである．コルチゾールと比べ糖質コルチコイド作用

5. 有用性PSL は KD 患者に対して広く使用された時期があったが，死亡例の疫学調査では PSL 投与症例が多い傾向にあったこと 58），PSL 単独療法は CAA の発生頻度を増すと結論した後方視的研究 59），ASA，フルルビ
プロフェン，PSL＋ジピリダモールの 3 治療群による前方視的ランダム比較試験 60）によって PSL の有用性が強く，細胞質に存在するステロイド受容体を介してが証明されなかったことなどから長く禁忌とされてき炎症性蛋白質遺伝子の転写活性を抑制し，抗炎症蛋白

た．

質遺伝子の転写を亢進することにより強力な抗炎症作

2006 年に KD 患者全例に対する IVIG＋PSL 初期併用療法と IVIG 療法の CAA 予防効果を検証するラン

与することによってより早期に血管炎を鎮静化させ，結果として生じる冠動脈のリモデリングを抑制することが主たる目的である．

2. 作用機序
PSL は最も一般的に使用される合成副腎皮質ホルモ-α，インター用を有する．PSL は腫瘍壊死因子（TNF）
ロイキン（IL）-6, IL-8, IL-17, G-CSF といった各種のダム化比較試験 61）が報告された．臨床試験はエント

炎症性サイトカインやケモカインや細胞接着分子の産リー率低値により目標症例数まで到達しなかったもの

生を抑制し，lipocortin, IL-1 受容体拮抗薬，β2 受容の，IVIG＋PSL 初期併用療法は CAA 合併率を有意体，NF-κB 等の抗炎症性蛋白質の産生を亢進させるに減少することが明らかとなった．また，Kobayashi

ことによって血管炎を鎮静化する

57）．

スコア 20）を用いて定義された重症 KD 患者に対してPSL はより CAA 形成抑制効果が高いことが想定されたため 62），これらの患者を対象とした IVIG＋PSL

3. 適応
KD の急性期（重症であり，冠動脈障害の発生の
危 険 が あ る 場 合） に 対 し 保 険 適 用 が あ る．RAISE
Study4, 20） の治療法に基づき，IVIG 不応例を予測す
る Kobayashi スコア 5 点以上の重症例に対して，初期治療から IVIG 2 g/kg 単回投与および ASA 中等量に PSL を併用する施設が多い．

減少させることが明らかとなった．Cochrane Library

4. 用法・用量

併用療法は IVIG 療法と比較して CAA 合併リスクを初期併用療法の有用性を検討するランダム化比較試4）が実施された．RAISE Study の験（RAISE Study）

結果，Kobayashi スコア 5 点以上の重症川崎病患者に対する IVIG＋PSL 初期併用療法は，IVIG 療法と比
較して CAA 合併例と追加治療必要例の割合を有意にによる系統的レビュー・メタ解析 7） では IVIG＋PSL

初 期 治 療 と し て IVIG と 併 用 す る 場 合 は RAISE下げる（統合オッズ比 0.13, 95％CI 0.05‒0.32）中等

Study に準じた用法・用量を用いるのが一般的であ度のエビデンスを有すると評価された．また，大規

4）

り，IVIG 不応例に対する追加治療として使用する場

模前方視的コホート研究（Post RAISE）5）においては合も初期治療に準じて行う．有熱期は PSL 2 mg/kg/日
を 分 3 で 経 静 脈 的 に 投 与 す る． 解 熱 し 全 身 状 態 がIVIG＋PSL による初期治療成績は，RAISE Study のIVIG＋PSL の成績とほぼ同等であったと報告されて改善した後に経口に変更する．RAISE Study では，いる．

CRP が陰性化した後に同量で 5 日間継続し，再発熱

IVIG 不応例に対する PSL の有用性は適切なデザイや他の主要症状の悪化，炎症マーカーの再上昇など

ンのランダム化比較試験が実施されていないため，因の再燃の兆候がなければ 1 mg/kg/day 分 2 を 5 日間，

果効果は現時点で明確ではない．一方，追加治療と0.5 mg/kg/day 分 1 を 5 日間投与後中止する．漸減中しての IVIG＋PSL 併用療法が IVIG 療法や PSL 療法に再燃の兆候を認めた場合は減量の中止や再増量，と比較して CAA 形成リスクが低く，追加治療の必要性が少ないとの後方視的観察研究 63）が報告されておIVIG の追加投与等の治療を行う．
また，PSL 投与中は，体温や CRP 値などの炎症性り，一定の有効性を有することが想定されている．

マーカーの変化等による再燃の判断が難しい場合もあ

ただし，病日が進んだ段階で PSL を投与することは

日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

血漿交換

ウリナスタチン

インフリキシマブ

シクロスポリン A

メチルプレドニゾロン

プレドニゾロン

一般名

作用機序

投与．解熱し全身状態が改善した後に同有熱期は 2 mg/kg/日を分 3 で経静脈的に投与経路・用法用量

再燃が疑われる場合は適切な介入を行うこ

洞性徐脈（6〜82％），高血圧（10〜91％），

害，大腿骨頭壊死，副腎機能抑制など．

作用として，感染症，消化性潰瘍，精神障無症候性の高カリウム血症（血清では認めるバイタルサインの観察が必要．

炎症性サイトカイン等の物理的除去．

阻害と放出後の不活化．

IVIG 製剤との同一ルート内での混注は避る（最大日数 6 日間）．

の約 1〜1.5 倍を交換．通常 3 日間実施す置換液を 5％アルブミンとし，循環血漿量

血栓形成や損傷など．

嘔吐，凝固系異常，カテーテル挿入血管の応，低 Ca 血症，発熱・悪寒・戦慄，悪心・低血圧，ショック，アナフィラキシー様反痛など．

ALT 上昇，好酸球増多，注射部位の血管，一過性 AST・ ける．
滴静注．1 日量は 30 万単位を超えない． （0.1％），血管痛（0.1％）

好中球や血小板からのエラスターゼの放出 5,000 単位/kg を 1 日 3〜6 回，数日間点 疹，掻痒感などの過敏症状（0.1％），下痢

異 常（0.5％）， 白 血 球 減 少（0.2％）， 発

ア ナ フ ィ ラ キ シ ー（頻 度 不 明）， 肝 機 能

要．

など．

に結合した TNF-αを解離．

出．投与時は心電図モニター，体温・血圧

血 球 減 少（0.3％）， 肝 機 能 障 害（0.3％） 測定などによるバイタルサインの観察が必

存性細胞傷害により傷害，TNF-α 受容体 み）．

投与前に結核，ウイルス性肝炎の検査を提発 疹（2.7％）， ウ イ ル ス・ 細 菌 感 染 症に不整脈などの有害事象は認めていない．

5 mg/kg/日，朝夕食前 2 回に分けて経口 一般的な有害反応として血圧上昇，悪心・ることがあるが血漿では認めない），低マ
投与で開始．目標トラフ値 60〜200 ng/ 嘔吐，振戦，高血糖，高尿酸血症，高脂血グネシウム血症の報告があるが，現在まで
mL で調整する．
症（1〜5％）など．

ドニゾロンの後療法を行うこともある．

心電図モニター，体温・血圧測定などによ型 TNF-α 発現細胞を補体依存性・抗体依 5 mg/kg を点滴静注（投与回数は 1 回の （2.1％），infusion reaction（1.4％），白

可溶性 TNF-α の生物活性を中和，膜結合

イトカイン産生抑制．

転写因子 NFAT 阻害による IL-2 などのサンの抑制．

ム作用による免疫細胞や炎症性サイトカイ 1 回点滴静注，1〜3 日間．終了後にプレ その他，まれであるが，ステロイド全般の副することが多い．

目，もしくは 1 mg/kg/day 減量後に発生症（数 10％），好中球優位の白血球増多 とが望ましい．再燃は投与開始後 4〜5 日

査や心エコーを慎重にモニタリングする．

（数％），便潜血陽性（1％程度），高脂血ば 1 mg/kg/日， 分 2 を 5 日 間， そ の 後（ほぼ全例）．
0.5 mg/kg/日，分 1 を 5 日間投与し中止．

同量で 5 日間継続．再燃の兆候がなけれ再燃の判断が時に困難であるため，血液検貌（投与例の大部分），解熱直後の低体温

投与中は体温や CRP 値などの変化による注意事項

ウイルス感染症の罹患（数％），満月様顔

主な副作用

上記のほか，細胞膜の機能変化など非ゲノ メチルプレドニゾロン 30 mg/kg を 1 日 高血糖（6〜55％），低体温（6〜9％）など．

伝子の転写活性抑制．

ステロイド受容体を介した炎症性蛋白質遺 量で経口に変更．CRP が陰性化した後にTable 5 IVIG 以外の急性期治療

S1.11© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.12CAA 形成リスクを下げない可能性 63, 64） も同様に指作用よりも急速に発現する 57, 67）．

KD では，IVMP は早期に効果を認めることから，摘されているため注意が必要である．

主に非ゲノム作用によって免疫細胞の働きや炎症性サ

6. 副作用イトカインを抑制すると推測される．IVIG 不応例あ

急性期の KD 患者に対する PSL 投与中に発生する

るいは不応予測例において，IVMP によって炎症や冠副反応としては，ウイルス感染症への罹患（数％），動脈病変に関わるサイトカインの産生 68）や遺伝子レ

満 月 様 顔 貌（投 与 例 の 大 部 分）
，解熱直後の低体

ベルの転写量 69）が低下することが報告されている．

， 高 脂 血 症（数温（数％）， 便 潜 血 陽 性（1％ 程 度）10％），好中球優位の白血球増多（ほぼ全例）などがのみで改善する例がほとんどである．尿路感染症や敗3. 適応
KD に対する保険適用はない．IVIG 不応予測例に対する初期 IVIG との併用治療，または IVIG 不応例血症といった細菌感染症への罹患（1％未満）にも注に対する追加治療として用いる．

認められる．これらは適切な治療，もしくは経過観察意が必要であり，川崎病の再燃とを鑑別した上で適切な抗菌薬投与を行う．重篤な副作用としての報告はないものの，PSL 投与による洞徐脈

65）や副腎機能不全 66）にも注意が必要である．

クラス分類とエビデンスレベル
治療法

クラス分類

エビデンス
レベル

IVIG 不応予測例に対する
IVIG＋PSL による初期治療

I

AIVIG 不応例に対する
IVIG＋PSL による追加治療

IIa

C

4. 用法・用量
腎疾患や膠原病では，メチルプレドニゾロン 20〜
30 mg/kg を 1 日 1 回，2〜3 時間かけて点滴静注し，
3 日間投与する方法が標準的である 67）．KD では，初回 IVIG との併用では 30 mg/kg を 1 回のみ 23, 24, 70），
IVIG 不応例に対する使用では同量を 1 日 1 回，1〜3日間とする報告 37, 68, 69, 71‒73）が多い．

5. 有用性
リスク層別化していない KD 全例に対する二重盲検ランダム化比較試験 70） では，発熱日数，IVIG 追加の割合，CAA 合併率は，IVIG＋IVMP 群と IVIG

B. メチルプレドニゾロンパルス＋プラセボ群で同等であった．ただし，IVIG 追加例

1. 目的
IVMP は，強力で迅速な免疫抑制・抗炎症作用に有意に少なかった．IVIG 不応予測例に対する IVIGの事後解析では，IVIG＋IVMP 群の CAA 合併率はよって早期に血管炎を鎮静化させることを目的として，ステロイド薬の中でも電解質作用が少ないメチル＋IVMP 初期併用療法について，Sano スコア（歴史対照比較研究）23），Egami スコア（非盲検化ランダム24）に基づいた研究では，IVIG 単独投与化比較試験）

プレドニゾロンを大量に点滴静注する治療法である．

と比べ早期に解熱し，CAA 合併率も有意に少なかっ

小児のリウマチ性疾患や腎疾患などの重症例に広く用た．Egami スコアによる IVIG 不応予測例に対する

いられ，KD でも IVIG 不応例への追加治療や IVIG

IVIG＋IVMP 初期併用療法の前方視的コホート研究では 74），2nd line に IVIG, 3rd line に IFX か PE を用いて CAA を抑制できた．PSL または IVMP を含むス
テロイドと初期 IVIG の併用療法に対するメタ解析では 6, 7），IVIG 単独に比べ CAA の発生率が有意に低下することが示されている．Cochrane Library による不応が予測される重症例に用いられている．

2. 作用機序ステロイドは細胞質内受容体に結合し，核内で NF-

κB などの遺伝子の発現を調節し抗炎症作用を示す

57）．IVMP では，細胞質内受容体の飽和（ゲノム作用）量を大幅に上回る大量のステロイドを静注するため，ランダム化比較試験の系統的レビュー・メタ解析における IVMP のみ（one-off steroid use）の感度解析でゲノム作用以外の機序も関与すると予想される．このは 7），CAA の抑制効果に統計学的な有意差は認めな

非ゲノム作用には，細胞質内受容体と複合体を構成す．
かった（統合オッズ比 0.56, 95％ CI 0.29‒1.08）

る蛋白質による作用，細胞膜のステロイド受容体を介IVIG 不応例に対する追加治療として IVMP の効する作用，さらに大量投与ではステロイドの細胞膜へ果を IVIG 追加と比較した場合，CAA 合併率が同等の陥入による膜結合蛋白質の機能変化があり，ゲノム
日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

であることが複数の研究で示されている 37, 38, 68, 71）．

S1.13

IVMP の半減期が 3 時間と短いことから 67），終了後に PSL の後療法（1〜2 mg/kg/day で開始し 1〜3 週間
かけて漸減）を行う報告 72, 73）もある．

6. 副作用KD における IVMP の有害事象の検討では，洞徐脈（6〜82％），高血圧（10〜91％），高血糖（6〜55％），低体温（6〜9％）などが報告されている 72, 75）．よって，IVMP 実施時には，心電図モニター，血圧測定な3. 適応
KD の急性期（重症であり，冠動脈障害の発生の危
険がある場合）．IVIG 不応予測例に対する初期 IVIGとの併用治療，または IVIG 不応例に対する追加治療として用いる．経口液剤は 2020 年 2 月に KD に対する保険適用が得られたが，カプセルや静注製剤は適応外使用である．

全般の副作用として，感染症，消化性潰瘍，精神障害，

4. 用法・用量IVIG 不 応 予 測 例 に 対 し て 初 期 強 化 療 法 と し てIVIG に併用し，通常，CsA 液剤を 5 mg/kg/日，朝夕の食前に 2 回に分けて経口投与し，原則 5 日間服用する 11）．3 日目の投与前にトラフ値を測定し，60〜
200 ng/mL の至適濃度の範囲内であることを確認し，

大腿骨頭壊死，副腎機能抑制などがあるが，短期投与

投与量を調節することが可能である．なお，吸収の安の IVMP ではまれと考えられる．

定性から食前服用が推奨される．

どによる注意深いバイタルサインの観察が望まれる．
消化性潰瘍の予防に H2 ブロッカーなどの抗潰瘍剤，血栓症の予防にヘパリンを IVMP と併用する報告もあるが 72, 73），その必要性は確立していない．ステロイド

クラス分類とエビデンスレベル
エビデンス

治療法

クラス分類

IVIG 不応予測例に対する
IVIG＋IVMP による初期治療

IIa

B

IVIG 不応例に対する
IVMP による追加治療

IIa

B

レベル

IVIG 不応例への追加治療としても，CsA 液剤を
5 mg/kg/日，朝夕の食前に 2 回に分けて経口投与す
る 80, 81）． 開 始 5 日 間 で 効 果 を 認 め る よ う で あ れ ば
CRP 陰性化もしくは 10〜14 日間を目安として漸減・中止する場合もある 80, 81）．静注用 CsA について，3〜
4 mg/kg/day を分 2 で静注や 3 mg/kg/day で持続静注
し，適宜経口用 CsA に変更する 81, 82）という報告がある．

III. 免疫抑制剤（Table 5）5. 有用性A. シクロスポリン A
1. 目的
2008 年以降，T 細胞を含む免疫細胞の Ca2＋/NFAT（nuclear factor of activated T cells）経路に関連する
複 数 の 遺 伝 子 が，KD 罹 患 感 受 性 や CAA 発 症 な ど
重症度への関与が報告され 76‒78），KD 血管炎において Ca2＋/NFAT 経路活性化が重要な役割を担うことが示唆されている．Ca2＋/NFAT 経路を抑制する薬剤がCsA である．CsA による Ca2＋/NFAT 経路抑制によって血管炎や血管壁破壊を阻止することが目的である．

2. 作用機序CsA の作用機序は，T 細胞を含む免疫細胞活性化の初期治療として，IVIG 不応予測例を対象として，
IVIG＋ASA による標準治療と比較して，標準治療に
CsA を加える試験治療群が CAA 形成リスクを減少させるかを検証するランダム化比較試験（KAICA Trial）が実施された．その結果，標準治療＋CsA 群が有意に CAA の形成リスクが低いことが報告されている
11）．
（リスク比 0.46, 95％ CI 0.25‒0.86）
IVIG 不応例に対する 3rd line としての CsA を投与した国内外の観察研究では，多くの例で治療後 5 日間以内に解熱が得られ，CRP などの炎症所見が改善していた 80, 81）．しかし，CsA 不応例も存在し，その場
合 3 回目の IVIG が有効である場合も経験される 80）．
4 か月未満児への使用経験は少ない 83）．

リンに結合して，転写因子 NFAT の脱リン酸化によ6. 副作用KD 児への使用では，現在まで重篤な副作用の報告

る核内移行を阻害し，IL-2 などの炎症性サイトカイ

はないが，稀な副作用を検出できる十分な使用経験がシグナル伝達において重要な役割を持つカルシニュー

ン産生を抑制する79）．

ないため注意が必要である．血清検体で高カリウム血症を約 40％に認めるが無症候性であり，血漿検体では認めず，偽性高カリウム血症の可能性が指摘され© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.14ている 80）．低マグネシウム血症の報告もあるが 81），

異的に結合することによって炎症経路を抑制し血管炎

電解質異常にともなう不整脈の報告はない．その他，を鎮静化させる．

5％以上の頻度の副作用として多毛（長期使用），1％

系抗生物質は CsA の血中濃度を上昇させることがあ

2. 作用機序 86）
IFX は抗ヒト TNF-αモノクローナル抗体である．1
分子あたりマウスの蛋白質を約 25％含むため，抗キメラ抗体（中和抗体）がおおむね 40％で出現し，慢るため併用には注意が必要である．一方，スタチンと性投与では効果の減弱やアレルギー反応が生じることの併用ではスタチンの血中からの消失が遷延するとさがある．その作用機序は，可溶型 TNF-α への結合・から 5％未満の副作用として血圧上昇，悪心・嘔吐，振戦が報告されている．CsA は CYP3A4 で代謝されるため，同様に CYP3A4 で代謝されるマクロライド

中和，受容体に結合した TNF-α の解離，TNF-α 産生

れている．

CsA を川崎病治療に使用する際，生ワクチン接種

細胞の傷害による TNF-αの抑制とされている．

後の期間の安全性に関する明確な根拠はない．主治医が個々のベネフィット・リスクを慎重に判断した上で，感染症の発現に十分注意して本剤を投与する必要

3. 適応
保険適用は，既存治療で効果不十分な KD の急性期があると考えられる．

であり，IVIG 不応例に対する追加治療として用いる．

B. メソトレキセート

4. 用法・用量
通常は，IVIG 不応の KD に対して 5 mg/kg を生食
50〜250 mL で希釈して 2 時間以上かけて点滴静注す
る．投与終了後 2 時間で血中濃度はピークに達し，半減期は 8〜10 日と長い．また頻回投与にともなう副作用の観点からも，急性疾患である KD に対しては単回投与が原則である．米国では，2nd line における
IFX 10 mg/kg 単回投与と IVIG 追加のランダム化比較試験（KIDCARE trial）が進められている 87）．

血管炎を抑制することを目的とし，IVIG 不応例に低用量のメソトレキセート（MTX）が有効であったという報告が海外である 84, 85）．その作用機序は，1）プリン代謝関連酵素の抑制，2）T 細胞活性化抑制，3）選択的 B 細胞抑制，4）メチルトランスフェラーゼ活性の抑制などが考えられるが詳細は明らかでなく，日本
では KD に対しては適応外使用である．体表面積あ，経口投与，週 1 回を解たり 10 mg/m2（最大 16 mg）

熱するまで投与する．ランダム化比較試験の成績はな
く，従来の報告はいずれも後方視的検討である．低用量 MTX 投与後 24 時間以内に有意に最高体温は下降

し，CRP は投与後 1 週間で有意に低下した 85）．通常
量の MTX によって，よく認められる副作用（白血球減少，肝障害，潰瘍性口内炎など）は，低用量では少ないが嘔気・嘔吐が問題になることがある．
クラス分類とエビデンスレベル
エビデンス

治療法

クラス分類

IVIG 不応予測例に対する
IVIG＋CsA による初期治療

IIa

B

IVIG 不応例に対する
CsA による追加治療

IIb

C

レベル

IV. 生物学的製剤（Table 5）
A. インフリキシマブ
1. 目的
主に IVIG 不応例や重症例に用いられ，TNF-αと特日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

5. 有用性IVIG 追加にも不応の 3rd line 以降での使用が主である．第 10 病日未満に IFX が投与されれば CAA 合
併の頻度が低く 3），第 9 病日以内の投与が望ましい．
約 20％で IFX 不応であり，不応の場合は速やかに追加治療を行う．2nd line でも有効性が期待できるが，今後の検証を要し，3rd line の使用に習熟した専門施設で行うべきである．2005 年から 2014 年の全国調査では，2nd line での使用は 434 例中 2.8％であったが 2），2015 年の保険適用以後の特定使用成績調査（SAKURA Study）では，291 例中 11.3％が 2nd lineであった 88）．IFX 投与後解熱までの平均時間は 16.6
時間と短く，IFX 投与後 48 時間後の解熱率は 77.4〜
83.6％であった 88, 89）．後方視的研究であるが，IFX投与群は非投与群に比べて，その後の PE の有効率 90）
や CAA の早期退縮率 91） が高い可能性が示されている．3rd line での IFX と 4th line での PE を主軸とした治療による低い遠隔期 CAA 合併率が，複数の後方視的研究において報告されている 74，92）．

2nd line では 1st line の IVIG 不応例に対する IVIG

S1.15

追加と IFX 投与を比較した複数のランダム化比較試の報告があり禁忌とされている．KD においても心不験において，IFX 群の解熱率が高いものの，CAA の全をともなう症例では IFX 投与は避け，他の治療を発生率については有意差がないことが報告されてい検討することが望まれる．

る 8, 93, 94）．2019 年 の Cochrane Library に よ る TNF-

（4）1 歳未満への投与，生ワクチンとの間隔について

α阻害剤に関する系統的レビュー・メタ解析では 10），
IVIG 不応例に対する投与は IVIG 追加と比較して，不応のリスクを下げる（統合リスク比 0.46, 95％CI
0.28‒0.76）低いレベルのエビデンスを有し，CAA の添付文書では，1 歳未満の乳児を対象とした国内臨
床試験は実施されていないため，注意が必要とされている．また，日本川崎病学会，日本小児循環器学会，
日本小児リウマチ学会が刊行した「既存治療で効果不合併リスクについては現時点で統計学的有意差を認め十分な急性期川崎病に対するインフリキシマブの薬事ない（統合リスク比 0.48, 95％ CI 0.11‒2.06）と評価

承認と仕様の手引き」96） では，BCG 接種後 6 か月間

されている．

以上，その他の生ワクチン接種後 3 か月間以上は投与

1st line での IVIG＋IFX による初期治療強化療法
9）は， ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 の 報 告 は あ る も の の ，

CAA の合併率を有意に減少させた報告はなく，すべての KD 症例に推奨するエビデンスはない．

を控えることが推奨されている．
（5）その他
他疾患における IFX 長期投与の場合は，悪性腫瘍の発症，脱髄性病変の増悪（髄鞘化の障害）も報告されているが，現在のところ KD に対する IFX の単回

6. 副作用IFX の主な副作用を下記に示す．KD に対する IFX
処方には，製薬会社が提供する e-learning により使用適正情報を理解した小児科専門医が要件とされてい投与でこれらの副作用は報告されていない．IFX 投与
川崎病患者 14 例の遠隔期（中央値 23 か月後）に頭部 MRI を施行した報告でも，髄鞘化の障害はみられていない 97）．

る．
（1）Infusion reactionは必須である．特定使用成績調査（SAKURA Study）

B. その他
KD に対する保険適用はなくエビデンスも不十分であるが，生物学的製剤として，可溶性 TNFα 受容体拮
抗薬（エタネルセプト），抗 IL-6 受容体抗体（トシリズマブ），IL-1 受容体拮抗薬（アナキンラ）が報告されでは infusion reaction は 294 例中 4 例（1.4％）で認ている．エタネルセプトは，半減期も短く副作用とし

KD では原則として単回投与であるため抗ヒスタミン薬等の前投薬の有無は施設により異なるが，投与開始後は頻回の観察，バイタルサインの確認を行うことめた 87）．単施設で 55 例を検討した別の報告では 95），ての感染症罹患リスクが低いことが特徴である．予防前投薬使用下に infusion reaction は 1.8％でみられた接種時期が好発年齢である KD において今後有効な治が，その 1 例は川崎病再発による 7 か月間隔での 2

療選択肢の一つとなる可能性が想定されている．2019

回目の IFX 投与であった．再発等の理由で IFX の再年に報告された 1st line での IVIG 単独と IVIG＋エタ投与を行う場合は，特に注意が必要と思われる．

ネルセプト皮下注の併用を比較した二重盲検ランダム（2）感染症増悪（結核，ウイルス性肝炎）化比較試験では 98），解熱率には有意差を認めなかった

結核感染を除外するため，ていねいな問診と胸部レ

ものの，冠動脈径の変化は IVIG＋エタネルセプト群でントゲン検査を IFX 投与前に実施することが推奨さ

有意に低かった．トシリズマブは IVIG 不応 KD の 4れる．必要に応じ胸部 CT 撮影も考慮する．インター例に使用され，全例で解熱は得られたものの，2 例にフェロン-γ遊離試験またはツベルクリン反応は結果に巨大瘤を生じたと報告されている 99）．アナキンラは，時間を要するため，IFX 投与が想定される場合には事不応例における有効性がケースシリーズで報告されて前に検査することが望ましい．HBs 抗原，HBs 抗体，

HCV 抗体検査を IFX 投与前に実施することが推奨される．なお，IVIG 投与後には抗体が陽転化する可能性があるため，抗体検査は IVIG 治療前の血液検体で行うことが望ましい．
（3）心不全増悪
成人ではニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類 III, IV 度では IFX 投与による心不全増悪，死亡いる 100）．アナキンラの安全性と有効性に関する Phase

I/IIa 試験（ANAKID trial）が米国で進行中である 101）．
クラス分類とエビデンスレベル
治療法

クラス分類

IVIG 不応例に対する
IFX による追加治療

IIa

エビデンス
レベル

B

© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.16

V. 蛋白分解酵素阻害剤（Table 5）

H2 と ト ロ ン ボ キ サ ン A2 の mRNA の 亢 進 を 抑 制 する 104）．さらに好中球により誘導される血管内皮細胞

A. ウリナスタチンの障害を防御する 105）．1993 年における最初の使用

1. 目的

単独の効果，（2）併用による IVIG の減量効果，（3）（1）軽症例での報告例 106） の後，症例報告が相次ぎ，

好中球から放出される蛋白分解酵素や炎症性サイト
カインを抑制し，血管内皮細胞の傷害を軽減する．

IVIG 不応例や再燃例の一部での有効性等が報告されている 107）．いずれも少数例の検討であり，前方視的な臨床試験は存在しないが，歴史的には不応例に対す

2. 作用機序

る代替治療薬として開発された 3）．

ウリナスタチン（UTI）はヒト尿性 trypsin inhibitor で，ヒト尿から高度精製され，trypsin を始めとすすることにより，不応例として追加治療の頻度が減る種々の蛋白分解酵素（膵酵素）に対して阻害作用を少（調 整 オ ッ ズ 比 0.30, 95％ CI 0.20‒0.44） し， ま有する分子量 67,000 の多価酵素阻害剤（セリンプロ

た CAA 発症率も低い（調整オッズ比 0.32, 95％ CI

そ の 後， 初 期 治 療 と し て UTI と IVIG と を 併 用巣）で産生が確認されている．

0.17‒0.60）ことが報告された 25）．また，サブグルー
プ解析では Kobayashi スコア 7 点以上のハイリスク
例で，より効果が高い（CAA 発症の調整オッズ比
0.21, 95％CI 0.08‒0.57）ことが示されている．IVIG（1）TNF-α抑制作用

不応例に対する追加治療では，ケースシリーズ研究とテアーゼインヒビター）である．由来は血中の inter-

α-trypsin inhibitor であると考えられている．全身諸臓器（肝，腎，膵，肺，心，副腎，胃，大腸，脳，精多くのサイトカイン抑制作用を有する．好中球からの TNF-α, IL-6, IL-8 の遊離を抑える．単球からのTNF-αの産生と分泌を抑制する

して，IVIG 再投与に UTI を併用した 7 例で CAA 発症を認めなかったことが報告されている 108）．

102）．また TNF-αにより活性化される血管内皮細胞上の ICAM-1 の発現を抑制し，内皮細胞を保護する機能がある．
（2）好中球エラスターゼ阻害

6. 副作用慎重投与の対象として，（1）薬剤過敏症またはその（3）過去に既往歴のある患者，（2）過敏性素因患者，

好中球からはエラスターゼをはじめ種々の蛋白分解

UTI の投与を受けた患者が添付文書に記載されてい酵素が放出される．UTI はライソゾーム膜を安定化

る．副作用には，重大なものとしてアナフィラキシー

させ，好中球からの各種酵素の放出を抑制する．まショック（頻度不明）があり，そのほかに肝機能異常

た，放出された好中球エラスターゼの不活化にも作用，白血球減少（0.2％），発疹，瘙痒感などの（0.5％）

し，結果的にフリーラジカルの除去（抗酸化作用），，血管痛（0.1％），
過敏症状（0.1％），下痢（0.1％）

サイトカイン・接着分子の活性を低下させる．また

一過性 AST・ALT 上昇，好酸球増多，注射部位の血TNF-αを含む心筋抑制因子の遊離阻害作用，凝固阻害

管痛がある．また IVIG 製剤との同一ルートの混注は作用も有する

103）

白濁を生じるため，複数の静脈路を確保するか，UTI．

投与時は一時的に IVIG 投与を停止して UTI 投与前

3. 適応
KD に対しても小児に対しても保険適用はない．初期治療として IVIG との併用を考慮するほか，IVIG

後に生理食塩水等を用いて静脈路をフラッシュするな

不応例の追加治療として投与されることがある．

B. その他UTI 以外の蛋白分解酵素阻害剤として，好中球エ

4. 用法・用量

ラスターゼを選択的に，より強力に阻害するシベレス

小児の用法・用量は確立されていない．5,000 単

どの配慮が必要である．

タットナトリウム水和物（SSH）がある．適応症は，

位/kg/回を 3〜6 回/日（1 日投与量は 30 万単位を超え

全身性炎症反応症候群にともなう急性肺障害であり，ない）で点滴静注することが多い．半減期は，30 万KD に対しては適応外使用である．初期治療におけるIVIG との併用，IVIG 不応例への追加治療としての単位/10 mL 静注で 40 分である．

5. 有用性急 性 期 KD で は， 好 中 球 で プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン
日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

使用等の報告がある 109, 110）．小児の用法・用量は確立

されていないが，1 時間当たり 0.2 mg/kg 持続点滴静注での投与報告が多い．適応，用量，投与期間についS1.17

5％アルブミンを等比で混合した液で回路を充てんして，現時点で確立したエビデンスはない．

た後に開始する 113）．FFP にはクエン酸ナトリウムがクラス分類とエビデンスレベル
エビデンス

治療法

クラス分類

IVIG＋UTI による初期治療

IIb

C

IVIG 不応例に対する
IVIG＋UTI による追加治療

IIb

C

レベル

含有されており，主に FFP で置換すると，低血症（口唇，手指の痺れ間，悪心，嘔吐，痙攣，意識障害）をきたしうる．FFP を用いた PE の施行中には定期的にイオン化を測定し，必要に応じグルコン酸 Ca で補正する．解熱が得られるまで，最大 6 日連続で実施す
る．

1. 目的
KD の病態に関与する炎症性サイトカインやケモカ

5. 有用性PE の歴史は古く，IVIG の登場以前に遡る 114）．全
国調査によれば 1），IFX が積極的に導入されるようになった現在も，年間 60〜80 名の KD が本治療を受けインを血液中より直接除去することにより，高サイトており，他の治療法が無効な場合の最終的手段としてカイン血症を是正する．

試みられることが多い．本治療は重症例に限定されVI. 血漿交換療法（Table 5）た治療であり，有効性の検証を目的とした前方視的2. 作用機序TNF-α, IL-1β などの炎症性サイトカインは，生物学的製剤の有効性や動物モデルより，KD の炎症病態の主座をなすことが示されている．PE により，TNFα, IL-1β, IL-6, IL-17, G-CSF などが除去され，全身炎症を鎮静化させる 111）．一方，活性化単球の抑制効果

や regulatory T 細胞の増加等の作用も報告されている

112）

臨床試験は存在せず，後方視的コホート研究にとどまる 115, 116）．本治療を受けた 125 名の IVIG 不応患者のうち，PE 開始時に CAA を認めなかった 105 名のうち，急性期には 21 名に CAA を認めたが，約 1 年後の遠隔期では CAA は 0 名であった．PE 開始時に冠動脈拡張を認めた 14 名は，急性期は巨大瘤 1 名を含む瘤 3 名と拡大を 11 名に認めたが，遠隔期には巨大瘤と瘤を各 1 名に認めたのみであった．一方，開始時．

にすでに瘤を形成していた 6 名は，遠隔期では 2 名は

深鎮静ときに人工呼吸器管理や集中治療室での管理を

CAA が消失したが，4 名は巨大瘤が残存した 116）．
PE 施行日数の中央値は 3 日（1〜6 日）であった．本
治療は解熱まで平均 3 日程度を要し，その間に CAA必要とし，侵襲が高い点に留意するべきである．したが出現あるいは進行する可能性があるため，他の治療がって，IFX やステロイドを含む IVIG 不応例への標法と同様に CAA を生じる前に開始することが望まし

準治療が奏功しない，あるいは使用できない例，重症い．また，治療法が未確立である IVIG 不応 KDSS へ

3. 適応
IVIG 不応例が適応であるが，PE の実施にあたり，感染症合併例，KDSS などに主に考慮される．

の有効性も報告されている 117）．

4. 用法・用量
置 換 液 は 5％ ア ル ブ ミ ン も し く は 新 鮮 凍 結 血 漿〔体 重（kg）/13×（FFP） を 用 い， 循 環 血 漿 量（ml）（1-Hct/100）×1,000〕:〔Hct＝ヘマトクリット値（％）〕の約 1〜1.5 倍を 1 回あたりの置換量とする．外頸静

6. 副作用血，低体温．アルブミン置換にともなう凝固障害，新脈，大腿静脈，鎖骨下静脈などに，小児透析用ダブ

傷，全身麻酔にともなう合併症が生じる可能性があ

ル・ルーメンカテーテルを留置し，2 時間程度で実施

る．

する．KDSS の際には，初回治療時には長時間かけ，
急激な循環動態の変動を防止する．抗凝固療法として，開始時にヘパリンナトリウム（15〜30 U/kg）を
静 注 し， そ の 後 10〜30 U/kg/時 で，ACT（activatedclotting time）を 200 秒前後に維持する．体重 10 kg未満の児で低血圧が懸念される場合は，濃厚赤血球と体外循環にともなう低血圧・ショック，出血，貧鮮凍結血漿によるアレルギー反応と低 Ca 血症，感染症などのほか，カテーテル挿入血管の血栓形成や損クラス分類とエビデンスレベル
治療法

クラス分類

IVIG 不応例に対する
PE による追加治療

IIa

エビデンス
レベル

C

© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.18VII. 抗血小板薬（Table 6）

COX-1 抑制作用を持つ抗炎症薬のフルルビプロフェ
ンは本研究で成績が劣った．IVIG 治療が確立された

A. アスピリン
1. 目的
抗炎症作用を目的として中等量を解熱後数日まで用い，その後は抗血小板作用を期待して低用量に減量し，KD 発症後 2〜3 か月間使用する．CAA を残した
患者では継続し，遠隔期における抗血栓治療の重要な1980 年代後半以降，臨床試験には必ず ASA が併用されている 40‒42）．ASA 単独では急性期における CAA
抑制効果は証明されていないものの，IVIG との併用によって CAA が抑制され遠隔期に改善するという有用性が示されている．
近年，急性期における CAA 抑制効果は IVIG の比重が高く 121），ASA は病初期から低用量でよいとする報告が散見される 122‒125）．最近の 2 つのメタアナリシ

位置を占めている．

スでは，低用量は中等量・高用量に比して発熱期間

2. 作用機序ASA は，シクロオキシゲナーゼを阻害し，トロン
ボキサン A2 やプロスタグランジン E2（PGE2）を抑制する．ASA がシクロオキシゲナーゼをアセチル化

126）や追加治療の割（平均差 0.30, 95％CI 0.02‒0.58）
127）は増加
合（統合リスク比 1.39, 95％CI 1.00‒1.93）

する傾向であるが，CAA 合併率は上昇しない（統合リスク比 1.15, 95％CI 0.93‒1.43）126），（リスク比 0.85,

するため本来の基質であるアラキドン酸が結合でき95％CI 0.63‒1.14）127）．今後の前方視的試験の結果にず，トロンボキサン A2 の生成が抑制される．ASA は

よって，初期治療の用量について再考される可能性がトロンボキサン A2 の強力な血小板凝集作用を抑制ある．

し，その効果は低用量でも認められる．一方，低用量の ASA では PGE2 産生は抑制されない．

6. 副作用治療前に肝逸脱酵素上昇があっても，KD の胆道系

3. 適応

浮腫によるうっ滞性肝障害によるものであり，ASA

すべての剤型で川崎病（川崎病による心血管後遺症を使用しても問題はないと考えられている．回復期あるいは遠隔期に肝逸脱酵素の上昇が認められた場合にを含む）に対して保険適用がある．

は，減量・休薬などで適切に対応する．

4. 用法・用量

その他の副作用として出血，消化性潰瘍があり，頻日本では急性期に中等量（30〜50 mg/kg/日，1 日 3

回の鼻出血や黒色便として認められる．頻度は不明だ

回分割投与）が推奨され，この用法・用量で保険適用が小児でも経験し，減量や休薬を要することがある．

がある．抗血小板効果は低用量で十分であるが，抗炎

Reye 症候群の頻度は減少したが，水痘やインフルエ症効果も考慮した用量設定である．米国で推奨されてンザ罹患時においてはなお注意が必要である．インいる 80〜100 mg/kg/日の高用量では，日本人は肝機

フルエンザ，水痘の罹患中および回復期に KD を発能障害を起こす頻度が高いため推奨されない．急性期症した場合，ASA は用いず IVIG 単独，あるいは他には ASA の吸収が悪く，抗炎症作用としては十分なの抗炎症薬，抗血小板薬で治療を行う．低用量使用と血中濃度になっていないとの指摘もあるが，ASA を

Reye 症候群の発症は関連がないとされているが 12），用いないと 2〜4 病週にみられる血小板凝集能の亢進

服用中の児に対しては予防的にインフルエンザワクチ

が 30〜50 mg/kg 投与下で抑制されるンの接種が望ましい．

118）

．

通常は，解熱から 48〜72 時間経過し解熱が維持されている場合に低用量（3〜5 mg/kg/日，1 日 1 回投与）に減量する．減量後は抗血小板薬として 2〜3 か月間

B. その他
作用機序が異なる抗血小板薬として，ジピリダモー
ル（ホスホジエステラーゼ阻害血小板内 cAMP 濃度

使用する．

上昇），チクロピジン，クロピドグレル（ともに ADP

5. 有用性1970 年代に ASA が広く使われるようになってからの死亡率の改善 119） および，1980 年代前半の前方視的研究 120） により，ASA の急性期から遠隔期にかけての CAA 改善に対する優位性が確立された．同じ
日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1受容体阻害→血小板アデニル酸シクラーゼ活性増強→
血小板内 cAMP 濃度上昇）があるが，KD でのエビデンスは少なく保険適応外である（ジピリダモールは保険償還を受けることができる）．CAA の患者に対して，ASA に加えて抗血小板薬をもう 1 剤併用するか，

0.6％），重大な副作用として狭心症状の悪減少，中毒性表皮壊死融解症・皮膚粘膜眼

クラーゼ活性増強

出血が最大の副作用（頻度不明），ヘパリン球症の副作用が少ない．小児は保険適応外．

チクロピジンに比して肝機能障害や無顆粒

応外．

週間ごとに血液検査が必要．小児は保険適投薬の適応は慎重に行う．投与初期には 2

小児の保険適用はないが保険償還あり．

注意事項

い． 皮 下 出 血（3.8％）， ヘ パ リ ン 惹 起 血

未分画ヘパリンよりも出血の副作用は少な呈する．

IX, X 因子の生合成を阻害し抗凝固作用を 上から 15 歳未満では 0.04〜0.10 mg/kg/
機能障害・黄疸（頻度不明）など．
日を 1 日 1 回投与．

体への投与は禁忌．小児の保険適用あり．

通過し催奇形性があるので，妊娠初期の母出血（頻度不明），過敏性（頻度不明），肝 25％を目安に調節．ワルファリンは胎盤をPTINR 2.0〜2.5, ト ロ ン ボ テ ス ト 10〜

小板減少症（0.4％），頭痛・めまい（1〜 同上．小児は保険適応外．
10％未満），便秘・下痢（1〜10％未満），
7.5〜10 単位/kg/時を持続点滴静注皮下注．
肝機能異常（1〜10％未満）など．
では開始時に 15〜20 単位/kg を投与後，ビタミン K 依存性凝固因子である第 II, VII, 12 か 月 未 満 で は 0.16 mg/kg/日，1 歳 以を阻害することで抗凝固作用を発揮する．

（ダルテヘパリン）

日を 24 時間かけて持続静注．血液透析時

汎発性血管内血液凝固症では 75 単位/kg/

白斑（頻度不明）など．

10〜20 単位/kg/時を持続静注（初めに 50 惹起血小板減少症（頻度不明），肝機能障害 APTT 46〜70 秒（対照の 1.5〜2 倍）が目
理的阻止因子であるアンチトロンビン III
単位/kg を単回静注してもよい）．
（0.1〜5％未満），発疹（頻度不明），脱毛・ 安．小児は保険適応外．
（ATIII）を活性化し抗凝固作用を示す．

凝固因子（II, VII, IX, X，XI, XII）の生性血小板機能低下症，間質性肺炎，汎血球症候群，横紋筋融解症など．

以下，他頻度不明），胃十二指腸潰瘍，血栓出血（頭蓋内出血 1％以下，消化管出血 1％

重篤な肝障害（いずれも頻度不明）など．

血栓性血小板減少性紫斑病，無顆粒球症，

ど．

化（0.1％未満），出血傾向（頻度不明）なADP 受容体阻害による血小板アデニル酸シ 0.2〜1 mg/kg/日，分 1.

アンチトロンビン III を介して主に Xa 因子

ワルファリン

2〜5 mg/kg/日，分 3.

頭 痛（0.9〜4.4％）， 心 悸 亢 進（0.4〜症状など．

抗血小板疑集抑制作用

クラーゼ活性増強

肝機能障害，出血（頭蓋内出血，消化管出主な副作用

30〜50 mg/kg/日， 分 3, 解 熱 か ら 48〜 血，鼻出血等），ショック，アナフィラキ
72 時間経過し解熱が維持されている場合に シー，中毒性表皮壊死融解症・皮膚粘膜眼
3〜5 mg/kg 分 1 に減量．
症候群，喘息の悪化，消化性潰瘍・消化器

投与経路・用法用量ADP 受容体阻害による血小板アデニル酸シ 2〜5 mg/kg/日，分 3.

抗血小板疑集抑制作用

ホスホジエステラーゼ阻害

抗血小板疑集抑制作用

シクロオキシゲナーゼ-阻害

作用機序

低分子へパリン

未分画へパリン

クロピドグレル

チクロピジン

ジピリダモール

アスピリン

一般名

Table 6 抗血小板薬，抗凝固薬，血栓溶解剤，抗狭心症薬など

S1.19© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

主な副作用

全身投与では 1〜1.6 万単位/kg（最大 96 出血性脳梗塞（0.1〜 0.5％未満），脳出血

投与経路・用法用量（0.1％未満）など．

肝機能障害（0.1％未満），発疹等の過敏症

脳出血・消化管出血（0.1〜5％未満），肺同上．

β受容体（β1 選択性）競合的遮断．

カルベジロール

メトプロロール

動（0.1〜 5％未満）などの不整脈，ショッ

クチベーター活性が増強されている．

同上．小児は保険適応外．

0.5〜1.0 mg/kg/回 1 日 2 回．

機能障害など．

全，房室ブロック，徐脈，洞機能不全，肝（頻度不明）心原性ショック，うっ血性心不小児は保険適応外．

めまい（8.9％），心不全の悪化（9.4％），
0.05 mg/kg/回 1 日 2 回から開始し，0.1〜
α1 受容体遮断作用あり，β 遮断作用は軽動 悸（2.7％）， 徐 脈（2.7％）， 血 圧 低 下度．小児の慢性心不全に対して保険償還が0.5 mg/kg/回 1 日 2 回までゆっくり増量．
（1.9％），糖尿病悪化（2.3％），全身倦怠ある．
成人の最大量（20 mg）を超えない．
感（1.9％）など．

未満）など．

作用発現が早く短時間作用．レニン分泌抑1 日 0.5〜2.0 mg/kg を低用量から開始し，ロック（0.1〜5％未満），失神を伴う起立
1 日 3‒4 回に分割投与．効果不十分なとき
制作用が強い．心筋虚血をともなう冠動脈性低血圧（0.1％未満），無顆粒球症，血小は 1 日 4.0 mg/kg まで増量可．1 日 90 mg
狭窄，心筋梗塞後，心不全に小児適用あり
板減少症，紫斑病（0.1％未満），気管支痙（ただし狭心症は適応外）．
を超えないこと．
攣（0.1〜5％未満），呼吸困難，喘鳴（0.1％

末梢性虚血（レイノー様症状等），房室ブ

うっ血性心不全（またはその悪化），徐脈，

肝機能異常（0.1〜5％未満）など．

ク・アナフィラキシー様症状（頻度不明），

裂・心室中隔穿孔（0.1〜5％未満），再灌
流 後 の 心 室 期 外 収 縮・ 心 室 頻 拍・ 心 室 細出 血（頻 度 不 明） な ど の 出 血 傾 向， 心 破ブリン親和性の増強，プラスミノーゲンア 2.75 万単位/kg を 2〜3 分間で静注．

β受容体（β1, 2 非選択性）競合的遮断．

児は保険適応外．

素溶解作用を減弱させる可能性がある．小ニン製剤との併用ではウロキナーゼの線維出血傾向が増大する可能性あり．アプロチ

他の t-PA 製剤との併用は相加作用によりピリダモール，塩酸チクロピジン，および

ヘパリン，ワルファリン，アスピリン，ジ

注意事項

脳出血（0.4％），消化管出血（0.6％），肺29.0〜43.5 万単位/kg（0.5〜0.75 mg/kg）． 出血（0.08％）などの出血傾向，心室細動 他の血栓溶解薬，血液凝固阻止薬，抗血小総投与量の 10％を 1〜2 分で静注し，残りを などの重篤な不整脈（0.08％），ショック・ 板薬などとの併用により出血の危険性が増
60 分間で点滴静注．
，肝機能 大する．小児は保険適応外．
アナフィラキシー様症状（0.1％）
異常（0.1％〜1.0％未満）など．

10 分間で注入，最大 4 回まで．

動 脈 内 注 入（ICT） で は 0.4 万 単 位/kg をアルテプラーゼよりも半減期の延長，フィ

同上．

分解する．

プラスミンへの変換を促進しフィブリンを 万単位）を 30〜60 分かけて点滴静注．冠 （0.1％未満），消化管出血（0.1％未満），

作用機序

プロプラノロール

モンテプラーゼアルテプラーゼ

ウロキナーゼ

一般名

Table 6 つづき
抗血小板薬，抗凝固薬，血栓溶解剤，抗狭心症薬など

S1.20

S1.21

基準やリスクベネフィットを含めたエビデンスレベル

2. 作用機序
ビタミン K 依存性凝固因子である II, VII, IX, X 因の高い報告はない．

子の合成を阻害することで抗凝固作用を発現する．

あるいは抗凝固療法を併用するかについては，明確なそれぞれの用量・用法は Table 6 を参照されたい．
ジピリダモールは古くから使用経験があり，頻度の多3. 適応い副作用として頭痛がある．チクロピジンは，血栓性巨大瘤，心筋梗塞の既往，瘤内の血栓形成などが適

血小板減少性紫斑病，無顆粒球症，重篤な肝障害と応である．心筋梗塞や肺静脈血栓症などの血栓塞栓症

いった副作用が投与後 2 か月以内にみられることがあに対しては，小児でも保険適用がある．

り，慎重に使用する．クロピドグレルは成人の冠動脈疾患の血栓予防において ASA 併用のエビデンスが蓄積されており，小児の用量設定の報告もある 128）．作

用機序はチクロピジンに類似するが肝障害はより少ない．成人において，ASA との併用は心筋梗塞予防には効果があるが出血イベントも増加し，心血管死亡の予後改善には至らなかった 129）．

大きく影響を及ぼすことが報告されている 134）．同一

個人でも効果に変動を認めるため，定期的にプロトロ

クラス分類とエビデンスレベル
エビデンス

治療法

クラス分類

IVIG＋ASA による初期治療

I

A

CAA に対する ASA 投与

I

C

IIb

C

CAA に対する ASA 以外の抗血小板薬投与

4. 用法・用量
12 か月未満では 0.16 mg/kg/日，1 歳以上から 15 歳
未満では 0.04〜0.10 mg/kg/日を 1 日 1 回投与する．
ワルファリンの効果は個人差が大きく，特に CYP2C9と VKORC1 の遺伝子多型がワルファリンの投与量にレベル

ンビン時間（PT）の国際標準化（INR）を用いて投与量を調節する．日本循環器学会のガイドライン 135）

では PTINR 2.0〜2.5 が目標とされる．
急性期の炎症反応が強いときはワルファリンのコントロールが難しく，またワルファリンの効果が発現・安定するまでには数日の時間を要する．急性期に冠動脈瘤が確認され早急に抗凝固治療が必要な場合は，ヘパリンの持続静注を行った後にワルファリンに置換するほうが安全であるとする報告もある 136）．

VIII. その他の心血管治療薬（Table 6）

ワルファリンの効果は食事の影響を受けやすく，ビA. 抗凝固薬
急性期 KD では，血小板の増多と活性化，凝固線溶系の活性化が認められる．CAA を合併しない症例にタミン K が豊富な納豆，青汁，クロレラ，ビタミンは原則として抗凝固薬は不要である．しかし特に巨大るものとして，ST 合剤，アセトアミノフェン，抗菌瘤（Z スコア 10 以上，または瘤径 8 mm 以上）の症薬（エリスロマイシンなど），抗真菌薬（フルコナゾー

例では，抗血小板薬に加え抗凝固薬を併用することがルなど），タンパク同化ステロイド，アミオダロン，

推奨される 130‒132）．梗塞の多くは KD 発症 2 年以内にスタチンなどが含まれる．作用を減弱する薬剤として

133），この期間の抗凝固治療

は，フェノバルビタール，カルバマゼピン，リファンは慎重に行うべきである．KD での抗凝固薬として最ピシンなどがある．ワルファリン適正使用情報 137）をも多く使用されるのはワルファリンであり，ワルファ

参考にされたい．

生じると報告されておりK 強化の人工乳では効果が減弱し，母乳栄養や摂食不良の状態では効果が増強する．薬剤では，作用増強すリンの使用が難しいときにはヘパリンが用いられる．
新しい抗凝固薬としてビタミン K に依存せずに凝固5. 有用性因子を阻害する直接経口凝固薬（DOAC）が登場し，急性期におけるワルファリンの有効性に関する大規

成人の心房細動に用いられているが，KD に対するエ

模臨床試験の報告はまだない．巨大瘤においては，

ビデンスはなく適応外使用である．

後方視的研究ではあるが，ASA とワルファリンの併用療法が心イベント回避に有効であることが遠隔期

A-1. ワルファリン

では報告されている 130‒132）．小瘤でのワルファリンの使用は勧められないが，中等瘤での使用は瘤の状況

1. 目的
CAA における血栓形成予防．

により使用が考慮される 12, 135）．巨大瘤が中等瘤以下に退縮する場合は，ワルファリン使用の中止も考慮さ© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.22れる 12,135）．しかし，ワルファリンによる心筋梗塞予

低分子ヘパリン：小児の投与量は確立していない

防の限界もあり 133, 138），また出血や血栓の問題もある（ダルテヘパリンの成人の投与量は，汎発性血管内血ことから 139），長期的な適応に関してはリスクとベネ

液凝固症に対しては 75 単位/kg/日を 24 時間かけて持フィットを勘案して治療を決定するべきである．

続静注，血液透析時は透析開始時に 15〜20 単位/kg
を投与後，7.5〜10 単位/kg/時を持続点滴静注）．

6. 副作用
最大の副作用は出血である．鼻出血，歯肉出血が5. 有用性多く，女性では月経過多を認める．頭蓋内出血，腹中等瘤以上の CAA を形成した症例に当初からワル腔内出血にも十分注意が必要である．また催奇形性

ファリンを使用した症例とヘパリンから開始し，ワルがあり，妊娠 6〜9 週の期間にワルファリンを内服す

ファリンに移行した症例を比較したところ，重篤なると骨形成，軟骨形成の異常，小脳症などが認められ出血がワルファリン症例に多かったとする報告があ

るとされる

140）

．ただし発生頻度は約 5％で，さらにる 136）．

1 日量が 5 mg 以下ではリスクが低いと報告されている 141）．

6. 副作用A-2. ヘパリン

出血，肝機能障害，脱毛，発疹，下痢．未分画ヘパリ

ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）に注意する．
ンより低分子ヘパリンのほうが HIT や出血は少ない

1. 目的
CAA における血栓形成予防．CAA を合併し，血栓とされる．

形成が早期に惹起されることを危惧する場合は，まずA-3. 直接経口抗凝固薬（DOAC）

ヘパリンの持続点滴静注を行う．その後，炎症が鎮静化した後にワルファリン内服に移行する．当初からワルファリンを開始するよりヘパリンを用いたほうが安全であったとする報告もある

1. 目的
心房細動，静脈血栓症における血栓形成予防

136）

．

2. 作用機序
ビタミン K に依存せず，直接トロンビンや Xa 因子

2. 作用機序
未分画ヘパリンは健康食用獣の小腸粘膜，肝，肺よを阻害することで抗凝固作用を発現する．トロンビン

り抽出されたものである．トロンビン（IIa）とアン阻害薬であるダビガトランと Xa 因子阻害薬であるリチトロンビン III（ATIII）に結合して ATIII を活性化

バーロキサバン，アピキサバン，エドキサバンの 2 種し，IIa をはじめ IXa〜XIIa 因子およびカリクレイン類に分類される．

を阻害することで血液凝固を抑制する．低分子ヘパ
リンは未分画ヘパリンと同様に ATIII に結合するが，IIa とは結合できず，ATIII を介して第 Xa 因子を阻害することで抗凝固作用を発揮する．

3. 適応
成人での適応は，非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制，深部静脈血栓症及び肺塞栓症の治療・再発抑制となっている．

3. 適応

現状では KD には保険適用はない．将来的にはワル

巨大瘤，心筋梗塞発症時，瘤内の血栓形成などが適

ファリンやヘパリンの代替となる可能性がある．

応である．添付文書では，小児における安全性，有効4. 用法・用量性は確立していないと記載されている．

成人量はタビガトラン 150 mg を 1 日 2 回，リバー

4. 用法・用量ロ キ サ バ ン 15 mg を 1 日 1 回， ア ビ キ サ バ ン 5 mg

未分画ヘパリン：10〜20 単位/kg/時を持続静注（初を 1 日 2 回，エドキサバン 60 mg（体重 60 kg 未満はめに 50 単位/kg を単回静注してもよい） ．活性化30 mg）を 1 日 1 回．小児の用法・用量は確立してい部分トロンボプラスチン時間（APTT）または活性化

ない．

142）

凝固時間（ACT）を対照値の 1.5〜2.5 倍とすることが推奨される．
日本小児循環器学会雑誌

第 36 巻Supplement 1

S1.235. 有用性

活性を更新するのに対し，アルテプラーゼは天然型の非弁膜症性心房細動，静脈塞栓症において有効性，

tPA でフィブリン親和性が高くフィブリン分子に結合

安全性ともにおおむね DOAC がワルファリンより優することによりフィブリン血栓上でプラスミンを活性れているとされる 143, 144）．人工弁置換術後の症例に化させ，フィブリン分子を分解し血栓を溶解させる．

関しては，血栓症，出血ともに DOAC がワルファリ

モンテプラーゼは tPA のアミノ酸配列を置換し血中．ワルファリンと異な半減期を長くしているので，総投与量の減量と急速単ンに劣ると報告されている

145）

り，食事による影響を受けにくくモニタリングも不要

回投与が可能となっている．

であるという利点はあるが，薬効のモニタリングが難しいこと，ワルファリンに比べて半減期は短く，飲み忘れにより効果が減弱することと，緊急時の中和薬が3. 適応
急性心筋梗塞および CAA 内血栓．小児は保険適応ないことは弱点である 146）．

外である．

6. 副作用4. 用法・用量

出血（消化管出血，頭蓋内出血），間質性肺炎，ア
ナフィラキシー，急性肝不全など．

血栓溶解の効果は，静脈内投与と冠動脈内投与とはほぼ同程度とされる．冠動脈内投与の適応が認められているのはウロキナーゼのみである．

B. 血栓溶解薬（1） ウロキナーゼ
静脈内投与：1.0〜1.6 万単位/kg（最大 96 万

単位）

1. 目的
CAA に生じた血栓の溶解．KD 発症後の心筋梗塞
は 2 年以内に生じることが多く 133），その要因の多く

冠動脈内投与：0.4 万は瘤内血栓による急性冠動脈閉塞である．心機能障（2） アルテプラーゼ

害の範囲を縮小し，心機能低下を軽減する目的で，静脈内投与：29.0〜43.5 万 単位/kg（0.5〜0.75 mg/kg）

心筋梗塞発症 12 時間以内に速やかに再灌流療法を行

総量の 10％を 1〜2 分で静注，残りを 1 時間で点滴静

う

147）

．成人では経皮的冠動脈インターベンション（PCI）による血栓吸引療法が行われるが，小児では体格的な問題や出血性合併症が少ない 148）ことから血を 30〜60 分かけて点滴静注
単位/kg を 10 分間で注入．最大 4 回まで．

注（3） モンテプラーゼ
静脈内投与：2.75 万単位/kg を 2〜3 分で静注

栓溶解療法が適応されることが多く，日本循環器学会のガイドラインでも推奨されている 135）．成人においても，発症 12 時間以内かつ最初の接触から 2 時間以
内に primary PCI が施行できない場合には，血栓溶解療法が推奨されている 147）．また，CAA 内に無症

候性血栓が同定され，心筋梗塞の発症が危惧される場
合も血栓溶解療法が適応される．

2. 作用機序
血栓溶解薬は線溶系の活性化酵素であるプラスミ

5. 有用性KD 既 往 成 人 で 急 性 冠 症 候 群 を き た し た 50 例 のcase report review では，冠動脈内血栓溶解療法が 11
例に行われ，9 例の有効性が報告されている 149）．また，Harada et al. の全国調査 148）では，血栓溶解療法を行った 20 例中 14 例に効果を認めたとされ，静脈内投与は瘤径が 10 mm 以下の症例に有効で，冠動脈内投与は 10 mm を超える瘤でも有効であったとしている．

ノーゲン活性化因子（PA）に属するタンパク製剤である．線溶系の活性化は，プラスミノーゲンをプラスミンにすることで開始され，プラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを分解することで血栓を溶解す

6. 副作用
脳出血，出血性梗塞，消化管出血，肺出血，アナフィ
ラキシー，ショックなど．

る．血栓溶解薬には第一世代であるウロキナーゼ，遺伝子組み換えで合成された組織型プラスミノーゲン

C. 抗狭心症薬と冠拡張薬

活性化因子（tPA）があり，tPA には第二世代アルテ

急性期に狭心症状をきたすことはまれである．しか

プラーゼ，第三世代改変型 tPA のモンテプラーゼがし，発症早期に血栓性の心筋梗塞をきたす症例や発症ある．ウロキナーゼはフィブリン親和性が低く線溶系

1 か月以内に起こる冠動脈破裂をきたすことが報告さ© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

S1.24

れている 133）．狭心症治療に対しては，心負荷を軽減

冠攣縮予防に有効であり，冠攣縮性狭心症の第一選択する治療（心拍数の低下，前・後負荷の軽減，冠血流薬である 147）．KD の心筋梗塞は安静時や睡眠時にもの増加）を図ることが大切であり，そのためにはβ遮発症しており，冠攣縮を合併していると考えられる場

断薬，Ca 拮抗薬，硝酸薬が有効となる．また，急性合もある 150）．また，急性期において冠動脈破裂が切期において冠動脈破裂が切迫していると考えられる場

迫していると考えられる場合は，KD の治療に加えて合は，KD の治療に加えて十分な鎮静と降圧が必要と十分な鎮静と降圧が必要となり，β遮断薬，Ca 拮抗薬

なり，β遮断薬，Ca 拮抗薬が考慮される．

が考慮される．代表的薬剤としてアムロジピン（6 歳以上の高血圧に対し 0.06〜0.3 mg/kg/日，1 日 1 回経

C-1. β遮断薬

口投与），ニフェジピン（1〜2 mg/kg/日，1 日 3 回に労作性狭心症の第一選択薬である．β受容体を競合

分割経口投与，徐放薬は 1 日 1〜2 回経口投与），ジ的に阻害し，β 受容体の作用である心筋収縮増強作

ルチアゼム（1.5 mg/kg/日，1 日 3 回に分割経口投与）

用，平滑筋弛緩作用などを抑制する．冠攣縮がある場があるが，アムロジピンのみ 6 歳以上の小児の高血圧

合はα受容体作用が優位となり，冠トーヌスが亢進しに対して保険適応がある．ニフェジピン，ジルチアゼ

冠攣縮性狭心症が増悪する可能性があるので注意を要

ムの小児の保険適応はない．未熟心筋での心筋収縮はする．また，肝臓ではβ2 受容体を介してグリコーゲ

心筋細胞外の Ca に依存する割合が高く，特にジルチンの分解が行われており，β遮断薬はこの過程を阻害

アゼムは心筋細胞 L 型 Ca2＋チャネルのブロック作用するため，特に新生児・乳児では低血糖の発現に注意も有することから，乳児期早期までの患者には使用禁

する．

忌である．

心筋虚血をともなう冠動脈狭窄，心筋梗塞後，心不全，不整脈などに小児の保険適応のある薬剤はインデ

C-3. 硝酸薬

ラルのみ（ただし狭心症は適応外）である．カルベジ

冠動脈拡張と前負荷減少による冠動脈血流増加，おロールは添付文書上の小児適応外である（が保険償還

よび前・後負荷減少による左室仕事量減少により心筋を受けることはできる）．

虚血を改善させる．狭心症，心筋梗塞発症時には硝酸

心不全をきたす可能性があるため少量から投与を開始し，忍容性および治療上の有用性をもとに個々の患薬の舌下，経口での投与を試みる 151）．長期使用により耐性が生じるため漫然とした使用は控える．
ニトログリセリン舌下錠（成人では 1〜2 錠（0.3〜

者に応じて維持量を設定する．
（1） プロプラノロール

0.6 mg），小児では体格に合わせ 1/2〜1/3 錠）と持続

1 日 0.5‒2.0 mg/kg を 低 用 量 か ら 開 始 し，1 日 3‒4 回

静注（0.1〜20 µg/kg/分）は小児の保険適用がある．

に分割投与
効 果 不 十 分 な 時 は 1 日 4.0 mg/kg ま で 増 量 可．1 日

90 mg を超えないこと．
（2） カルベジロール
1 回 0.05 mg/kg 1 日 2 回から開始し，1 回 0.1‒0.4 mg/kg
1 日 2 回まで漸増する（成人の最大量 20 mg/日を超えないこと）．経口投与．

1‒2 mg/kg/日 1 日 2〜3 回に分割，経口投与
C-2. カルシウム拮抗薬
Ca 拮抗薬は血管平滑筋細胞の Ca2＋流入を抑制し，第 36 巻Supplement 1

エビデンス

治療法

クラス分類

巨大 CAA に対する
ASA とワルファリンの併用

I

C

IIa

C

I

C

I

C

巨大 CAA に対する
ヘパリン持続静注療法（3） メトプロロール

日本小児循環器学会雑誌

クラス分類とエビデンスレベル

冠動脈塞栓症に対するASA とヘパリン持続静注療法
小児の血栓性心筋梗塞に対する血栓溶解療法レベル

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