イムセラを適正にご使用いただくために( フィンゴリモド塩酸塩カプセル )適正使用ガイド

改訂第7版【監修】福島県立医科大学医学部 多発性硬化症治療学講座
教授 藤原 一男先生

1．警告
1.1 本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤の安全性及び有効性についての十分な知識と多発性硬化症の治療経験をもつ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、黄斑浮腫等の重篤な眼疾患が発現することがあるので、十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合にのみ使用すること。
［8.3、
9.1.8、9.1.9、11.1.3 参照］
1.2 本剤の投与開始後、数日間にわたり心拍数の低下作用がみられる。特に投与初期は大きく
心拍数が低下することがあるので、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始すること。
［8.1.1-8.1.4、9.1.4、9.1.5、11.1.2、17.3.2 参照］
1.3 重篤な感染症があらわれ、死亡に至る例が報告されている。また、本剤との関連性は明らかではないが、Epstein-Barr ウイルスに関連した悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患の発現も報告されている。本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
［2.2、8.2.1-8.2.3、8.6、9.1.1-9.1.3、11.1.1 参照］
2．禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 重篤な感染症のある患者［1.3 参照］
2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］
2.4 生ワクチンを接種しないこと。
［10.1 参照］
2.5 クラスⅠa（キニジン、プロカインアミド等）又はクラスⅢ（アミオダロン、ソタロール等）抗不整脈剤を投与中の患者［10.1 参照］

はじめに
イムセラ®カプセル0.5mg（一般名：フィンゴリモド塩酸塩）は、リンパ球が二次リンパ組織から移出する過程で重要な役割を果たしているスフィンゴシン1-リン酸（S1P）
受容体1（S1P1受容体）に機能的アンタゴニストとして作用して、リンパ球の移出を抑制することで、多発性硬化症に対し治療効果を発揮する薬剤です。
イムセラは、2010年8月にロシアで初めて承認されて以降、9月には米国、2011年
3月にはEU諸国で承認されています。本邦においては、2011年9月に「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」を効能・効果として、製造販売が承認されました。
なお、本邦においては、田辺三菱製薬株式会社とノバルティス ファーマ株式会社が共同で開発を行い、それぞれ「イムセラカプセル 0.5mg」、「ジレニアカプセル 0.5mg」の製品名で販売しております。
本冊子は、イムセラを適正にご使用いただくため、対象患者の選択、イムセラ投与時の注意事項、発現のおそれのある注意すべき有害事象とその対策などについて解説しています。最新の製品添付文書とあわせて本冊子をご熟読いただき、内容を十分にご理解いただいた上でイムセラをご処方ください。

C O N T E N T S

2

はじめに…………………………………………………………………………………………… 2
1. イムセラの治療スケジュール ……………………………………………………………… 3
2. イムセラの投与を開始する前に …………………………………………………………… 4【警告】の内容の理解 ………………………………………………………………………… 4
副作用対応体制の確認 ……………………………………………………………………… 4【効能又は効果】、【用法及び用量】の確認 …………………………………………………… 5【禁忌】、【併用禁忌】、【併用注意】、【特定の背景を有する患者に関する注意】の確認 ……… 6
患者への説明 ………………………………………………………………………………… 7「保管場所」に関する説明 …………………………………………………………………… 7
3. 注意すべき副作用とその対策 ……………………………………………………………… 8「初回投与時」の注意事項 ― 徐脈性不整脈 ― ……………………………………… 10
感染症 ……………………………………………………………………………………… 15
黄斑浮腫 …………………………………………………………………………………… 19
肝機能異常 ………………………………………………………………………………… 21
4. その他の注意事項 ………………………………………………………………………… 23
妊娠、胎児に対するリスク（生殖毒性）…………………………………………………… 23
悪性腫瘍のリスク ………………………………………………………………………… 25
QT/QTc間隔の延長 ……………………………………………………………………… 25
イムセラ投与中止後の注意事項 ………………………………………………………… 25
付録
付録1 イムセラ治療フローチャート …………………………………………………… 27
付録2 イムセラ処方チェックリスト …………………………………………………… 28
付録3 徐脈性不整脈とは ……………………………………………………………… 29
付録4 水痘・帯状ヘルペスウイルスとは ……………………………………………… 30
付録5 黄斑浮腫とは …………………………………………………………………… 30
付録6 進行性多巣性白質脳症（PML）とは …………………………………………… 31
付録7 イムセラの安全性を検討された臨床試験……………………………………… 33

1. イムセラの治療スケジュール
イムセラの投与にあたっては、有効性と安全性、そして患者背景を考慮した上で、投与可否を判断してください。

イムセラの治療スケジュール【警告】の内容の理解●【警告】の内容の理解 （☞p4参照）●【警告】の内容の理解 （☞p4参照）

本剤の処方要件 ★の確認、副作用対応体制の確認、循環器を専門とする医師との連携の確認、製品添付文書の熟読●副作用対応体制の確認（☞p4参照）★：本剤の有効性及び安全性にかかわる十分な知識を有すること、医療施設の要件の確認、眼科医を含む関連診療科との連携等●【効能又は効果】【用法及び用量】、の確認 （☞p5参照）

投与開始前

【禁忌】、
【併用禁忌】、【併用注意】、【特定の背景を有する患者に関する注意】の確認【禁忌】、【併用禁忌】に抵触

患者への説明●【禁忌】、【併用禁忌】、【併用注意】、【特定の背景を有する患者に関する注意】の確認 （☞p6参照）

投与不可●患者への説明 （☞p7参照）●「保管場所」に関する説明

投与開始前の検査の実施
・血液検査
・水痘又は帯状疱疹の既往、予防接種の有無確認
・肝機能検査＊1・眼科学的検査（糖尿病患者、ブドウ膜炎既往例）
・妊娠検査（妊娠可能な女性）
・12誘導心電図、心拍数、血圧の測定（☞p7参照）＊1：全患者での
検査が推奨
されます

イムセラ投与開始●注意すべき副作用とその対策

初回投与時

・
「初回投与時」の注意事項
─徐脈性不整脈─ （☞p10参照）（☞p15参照）
・感染症（☞p19参照）・黄斑浮腫（☞p21参照）
・肝機能異常初回投与時の検査の実施
・バイタルサインの観察（初回投与後少なくとも6時間後までは1時間ごとに）・12誘導心電図の測定（初回投与6時間後）
・心拍数及び血圧の測定、連続的な心電図のモニター（初回投与後24時間）

次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行う。

投与中

投与中の検査の実施
・血液検査（定期的）＊2
・眼科学的検査（投与開始3〜4ヵ月後）・肝機能検査（定期的）・血圧測定（定期的）投与終了又は中止した場合の対応（☞治療スケジュールの詳細は、p27をご覧ください）

副作用の発現を随時確認

徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた
場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察。

●その他の注意事項
・妊娠、胎児に対するリスク（生殖毒性）（☞p23参照）

・悪性腫瘍のリスク
・QT/QTc間隔の延長（☞p25参照）（☞p25参照）＊2：投与開始前と投与後3ヵ月以内の検査が推奨されます●イムセラ投与中止後の注意事項（☞p25参照）3

2. イムセラの投与を開始する前に【警告】の内容の理解
イムセラの【警告】の内容を十分に理解していただき、条件を満たせない場合は、本剤を投与することができません。
なお、本剤投与中の患者が転院し、転院先でも本剤の処方を希望する場合には、転院先の医療機関についても条件を満たす必要があります。

1．警告
1.1 本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤の安全性及び有効性についての十分な知識と多発性硬化症の治療経験をもつ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、黄斑浮腫等の重篤な眼疾患が発現することがあるので、十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合にのみ使用すること。［8.3、9.1.8、9.1.9、11.1.3参照］
1.2 本剤の投与開始後、数日間にわたり心拍数の低下作用がみられる。特に投与初期は大きく心拍数が低下することがあるので、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始すること。［8.1.1-8.1.4、9.1.4、9.1.5、11.1.2、17.3.2参照］
1.3 重篤な感染症があらわれ、死亡に至る例が報告されている。また、本剤との関連性は明らかではないが、Epstein-Barrウイルスに関連した悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患の発現も報告されている。本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［2.2、8.2.1-8.2.3、8.6、9.1.1-9.1.3、11.1.1参照］★：医療施設の「施設要件」① 本剤の適正使用情報を伝達できている施設であり、e-learningを受講して本剤の有効性及び安全性について十分な知識を有することを確認された医師が在籍している施設であること。
② 多発性硬化症（MS）の診断が可能で、十分なMS治療経験を有する医師であり、原則として日本神経学会、日本
神経免疫学会、日本神経治療学会のいずれかの学会に所属する医師が在籍している施設であること。
③ 循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下での投与開始ならびに心電図測定を含む観察が可能な診療体制が取られていること。
④ 本剤の重篤な副作用（感染症等）へ対応できる診療体制が取られている施設であること。
⑤ 眼科医との連携を取ることが可能な施設であること。

副作用対応体制の確認● イムセラの初回投与時及び2週間以上の休薬後の再投与時は、徐脈性不整脈に関連した徴候又は症状を確認するため、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始し、投与後少なく
とも6時間後までは1時間ごとにバイタルサインの観察を行い、投与前及び投与6時間後に12誘導心電図の測定や6時間以降の継続した観察（投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニ
ター）を行えること。
● 徐脈性不整脈や感染症などの重篤な副作用発現時には、緊急の対応（処置）を行うことが可能であること。
● 黄斑浮腫等の眼疾患発現時には、眼科医と連携すること。
● 患者が、本剤の連携が確認できていないかかりつけ眼科医への受診を希望する場合は、処方予定医師は弊社
MR（医薬情報担当者）に当該かかりつけ眼科医を連絡すること。

4

【効能又は効果】、【用法及び用量】の確認
4．効能又は効果
多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制

5．効能又は効果に関連する注意
5.1 進行型多発性硬化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
5.2 一次性進行型多発性硬化症患者を対象とした海外のプラセボ対照臨床試験において、身体的障害の進行抑制効果は示されなかったとの報告がある。［15.1.3参照］

6．用法及び用量
通常、成人にはフィンゴリモドとして1日1回0.5mgを経口投与する。
下記に示す患者背景では、イムセラの有効性及び安全性が確立されていません。イムセラの治療効果を十分に発揮するためにも、下記の患者背景を確認してからイムセラの投与を検討してください。

● イムセラの有効性及び安全性が確立されていない患者背景
・イムセラの国内外の臨床試験では、ほとんどが再発寛解型多発性硬化症の患者を対象としているため、「進行型
多発性硬化症」に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていません。
・国内臨床試験では、「抗アクアポリン（AQP）4抗体陽性例」に対する有効性及び安全性は確立されていません。
国内臨床試験に組み入れられた抗AQP4抗体陽性4例では、いずれも原疾患との関連が疑われる重篤な有害事象（胸部不快感、脊髄炎再発、白質脳症、視神経脊髄炎）が報告されています（表）。
・国内臨床試験では、「脊髄長大病変」を有する例が除外されていたため、「脊髄長大病変」を有する患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていません。
表

抗AQP4抗体陽性4例における副作用〔国内第Ⅱ相継続投与試験〕

症例

イムセラ投与量①

0.5mg/日重篤な副作用（発現時期＊1）

治療法

徐脈（2日後）、胸部不快感（2日後）、既存脊髄病変拡大、脊髄長大病変、脳橋及び中脳病変（9日後）、脊髄炎、脊髄長大病変（145日後）、複視、右上肢麻痺、頸髄・胸髄・脳幹・小脳・大脳の多発性病変（235日後）
イムセラ12ヵ月投与②

1.25mg※/日＊2③

0.5mg/日④

1.25mg※/日

心拍低下（1日後）、脊髄炎再発（5日後）、心拍低下（5日後：薬物中止の1日後）、
肝機能検査異常（85日後）、両側大脳白質の無症候性多発性病変、C6における無症候性脊髄病変（薬剤中止の6日後）、伝導失語、健忘失語（薬剤中止の3週間後）

プラセボからイムセラへ
切り替え＊1：イムセラ投与開始後の日数

右視神経脊髄炎（NMO）再発（イムセラ切り替え29日後）、構音障害、右半身運動失調
及び脱力、右前頭葉病変（3ヵ月後）、右上肢の脱力（4ヵ月後）、左頭頂葉病変、左半身
知覚障害、めまい、眼球運動障害（薬剤中止の1ヵ月後）＊3
左半球症状再発、白質脳症増悪（イムセラ切り替え9日後）＊2：78日以降は投与を中止＊3：進行性多巣性白質脳症は否定された

Kira J et al: BMC Neurology 14: 21-31, 2014
（本研究は田辺三菱製薬（株）とノバルティスファーマ（株）の支援により実施した。本論文の著者には田辺三菱製薬（株）の社員が1名、ノバルティスファーマ（株）の社員が1名、Novartis Pharmaの社員が4名含まれる。）

国内第Ⅱ相継続投与試験【対象】国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）に登録した日本人再発性多発性硬化症患者171例（うち継続投与試験にも登録したのが143例）【方法】国内第Ⅱ相試験において、イムセラ 0.5mg及び1.25mg ※群であった患者については、イムセラの投与をそのまま6ヵ月間継続投与し、プラセボ群であった患者についてはさらに無作為に2群に割り付けた後、イムセラ0.5mg又は1.25mg※の1日1回経口投与に切り替えられ、それぞれ6ヵ月間投与した。（試験期間は12ヵ月）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg

Kira J et al: BMC Neurology 14: 21-31, 2014
（本研究は田辺三菱製薬（株）とノバルティスファーマ（株）の支援により実施した。本論文の著者には田辺三菱製薬（株）の社員が1名、ノバルティスファーマ（株）の社員が1名、Novartis Pharmaの社員が4名含まれる。）

5

2. イムセラの投与を開始する前に【禁忌】、【併用禁忌】、【併用注意】、【特定の背景を有する患者に関する注意】の確認
イムセラの投与を開始する前は、下記の「注意すべき患者背景」に該当するかどうかを必ず確認してください。

● 注意すべき患者背景、想定されるリスク
禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者●本剤の成分に対し、過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと。

重篤な感染症のある患者●重篤な感染症のある患者には投与しないこと。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性●妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
●本剤投与中に妊娠した患者において、奇形を有する児が認められたとの報告がある。
●動物実験において胚・胎児死亡率の増加（ラット及びウサギ）、内臓異常（ラット：総動脈幹遺残及び心室中隔欠損等）及び骨格変異（ウサギ）を含む発生毒性が認められている。

生ワクチンを接種 ★1しないこと●本剤は免疫系に抑制的に作用するため、生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわすおそれがある。

★2★3

クラスⅠa 又はクラスⅢ
抗不整脈剤を投与中の患者●クラスⅠa★1又はクラスⅢ★2 抗不整脈剤を投与中の患者には本剤を投与しないこと。
●本剤の投与により心拍数が低下するため、併用により不整脈を増強するおそれがある。

併用禁忌（併用しないこと）
生ワクチン★1●本剤は免疫系に抑制的に作用するため、生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわすおそれがある。

クラスⅠa 抗不整脈剤 ★2、クラスⅢ抗不整脈剤 ★3●本剤の投与により心拍数が低下するため、併用により不整脈を増強するおそれがある。

併用注意（併用に注意すること）
不活化ワクチン●本剤は免疫系に抑制的に作用するため、ワクチンに対する免疫が得られないおそれがある。

抗腫瘍剤、免疫抑制剤 ★4
β遮断薬

★5

、カルシウム拮抗薬●本剤は免疫系に抑制的に作用する。
★6●共に徐脈や心ブロックを引き起こすおそれがある。

特定の背景を有する患者に関する注意

6

感染症のある患者又は感染症が疑われる患者●感染症が増悪するおそれがある。

水痘又は帯状疱疹の既往歴がなく、予防接種を受けていない患者●本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に初感染すると重症化するおそれがある。

易感染性の状態にある患者●感染症を誘発するおそれがある。

第Ⅱ度以上の房室ブロック、洞不全症候群、
虚血性心疾患又はうっ血性心不全のある患者●投与開始時に重篤な心リズム障害があらわれるおそれがある。

心拍数の低い患者又は失神の既往歴のある患者●投与開始時に本剤による心拍数低下の影響を受けやすい。

低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群又はQT 延長のある患者●QT 間隔を過度に延長させるおそれがある。

高血圧の患者●症状が増悪するおそれがある。

黄斑浮腫のある患者●黄斑浮腫が増悪するおそれがある。

糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者●黄斑浮腫が発現するリスクが増大するため、本剤投与開始前に眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的な検査を実施すること。

重度の呼吸器疾患を有する患者●症状が増悪するおそれがある。

肝機能障害又はその既往歴のある患者●血中濃度が上昇又は半減期が延長するおそれがある。
●症状が増悪するおそれがある。

生殖能を有する者●妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認すること。
●患者に対して本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与期間中及び最終投与後2ヵ月間は適切な避妊を徹底するよう指導すること。また、本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること。

妊婦●妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。
●本剤投与中に妊娠した患者において、奇形を有する児が認められたとの報告がある。
●動物実験において、胚・胎児死亡率の増加（ラット及びウサギ）、内臓異常（ラット：総動脈幹遺残及び心室中隔欠損等）及び骨格変異（ウサギ）を含む発生毒性が認められている。

授乳婦●授乳しないことが望ましい。
●動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている。

小児等●小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高齢者●患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。心機能、肝機能及び免疫機能等が低下していることが多い。

★1：乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等★2：キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド（アミサリン）等★3：アミオダロン（アンカロン）、ソタロール（ソタコール）等★4：ミトキサントロン等★5：アテノロール等★6：べラパミル、ジルチアゼム等

患 者 への 説明
イムセラが投与される患者や家族の方に対しては、投与前にイムセラの有効性、安全性などについて十分に説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始してください。患者への説明時は下記資材をご活用ください。

●『イムセラ治療フローチャート』
イムセラの投与にあたっては、フローチャートに従い、各検査を行いながら治療を進めてください。
【警告】の内容の理解●『イムセラ処方チェックリスト』
イムセラの投与にあたっては、本チェック項目を確認（□）しながら、治療を進めてください。
投与開始前

本剤の処方要件 ★の確認、副作用対応体制の確認、循環器を専門とする医師との連携の確認、製品添付文書の熟読■【警告】の内容を理解した■ 本剤の処方要件★を確認し、製品添付文書を熟読した「進行性多発性硬化症」「抗アクアポリン（AQP）
4抗体陽性例」「脊髄長大病変」を有する患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない「進行性多発性硬化症」「抗アクアポリン（AQP）4抗体陽性例」「脊髄長大病変」を有する患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない■【禁忌】に該当していない○ 本剤の成分に対し、過敏症の既往歴がある ○ 重篤な感染症がある ○ 妊婦又は妊娠している可能性がある○ 生ワクチン※1を接種○ クラスⅠa、又はクラスⅢ抗不整脈剤※2を投与中【禁忌】、【併用禁忌】、【併用注意】、【特定の背景を有する患者に関する注意】の確認■【併用禁忌】に該当していない

投与開始前

・本剤の成分に対し、過敏症の既往歴のある患者
・重篤な感染症のある患者・妊婦又は妊娠している可能性のある女性
・生ワクチン※1を接 種しな
いこと・クラスⅠa、又はクラスⅢ抗不整脈剤※2を投与中の患者

・感染症のある患者又は感染症が疑われる患者
・水痘又は帯状疱疹の既往歴がなく、予防接種を受けていない患者
・易感染性の状態にある患者
・第Ⅱ度以上の房室ブロック、洞不全症
候群、虚血性心疾患又はうっ血性心不全のある患者・心拍数の低い患者又は失神の既往歴のある患者

・低カリウム血症、先天性QT延長症候群
又はQT延長のある患者
・高血圧の患者・黄斑浮腫のある患者
・糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者
・重度の呼吸器疾患を有する患者
・肝機能障害又はその既往歴のある患者
・高齢者○ 生ワクチン※1併用

左記に該当しない○ クラスⅠa、クラスⅢ抗不整脈剤※2併用■ 血液検査（血球数算定等）を実施した■ 肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を実施した■ 12誘導心電図、心拍数、血圧を測定した■〔対象：水痘又は帯状疱疹の既往歴がなく、予防接種を受けていない患者〕
必要に応じてワクチン接種を考慮し、接種する場合はワクチンの効果が十分に得られるまで本剤投与開始を延期する■〔対象：糖尿病の患者、ブドウ膜炎の既往歴のある患者〕※3
眼科学的検査を実施した【禁忌】、【併用禁忌】■〔対象：妊娠可能な女性〕 妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認した【特定の背景を有する患者に関する注意】を確認の上投与すること

イムセラ投与可能

投与不可

初回投与時

患者への説明■ 全患者■ 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴の・血液検査（血球数算定等）を実施
ある患者
・水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認
・眼科学的検査を実施※3
・肝機能 検 査（トランスアミナーゼ、ビリルビン 等）■ 妊娠可能な女性を実施
・妊娠検査を実施
・12誘導心電図、心拍数、血圧の測定

初回投与時■ 観察期間終了時（24時間が推奨される）に以下の3項目がすべて満たされたことを確認した上で、帰宅可

イムセラ投与開始

能か否かを判断した○帰宅時の心拍数が、投与前の心拍数の80%を超えている（45bpmを超えていることが望ましい）○帰宅時の心拍数が、投与6時間後までに認められた最低値を上回る○帰宅時に、徐脈性不整脈に関連する徴候・症状（血圧低下、浮動性めまい、疲労、動悸等）、及び心電図
異常所見がみられない（安定している）

初回投与時の検査の実施■ 全患者
・初回投与後少なくとも6時間後までは1時間ごとにバイタルサインの観察を行い、初回投与6時間後に12誘導心電図を測定
・初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニター
徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察する。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行う。

投与中■ 血液検査（血球数算定等）を下記の時期に定期的※4に実施し、リンパ球数を測定した（≧200/mm3を確認）○投与開始15日後

○1ヵ月後

○2ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は3ヵ月ごと■ 患者に対し、感染症状（発熱、けん怠感等）があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導した■〔感染症が疑われる症状が認められた場合〕 本剤の投与中断を考慮し、早期に適切な処置を行う■〔重篤な感染症が認められた場合〕 本剤の投与を中断し、適切な処置を行う■ 投与開始3〜4ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施した※5■〔患者が視覚障害を訴えた場合〕 眼科学的検査を実施する■〔黄斑浮腫が確認された場合〕 本剤の投与を中断し、適切な処置を行う■〔対象：糖尿病の患者、ブドウ膜炎の既往歴のある患者〕 眼科学的検査を下記の時期に定期的※4に実施する投与中の検査の実施

投与中

■ 全患者
※4
1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）に実施
・血液検査（血球数算定等）を定期的（投与開始15日後、・患者に対し、感染症状があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導
・投与開始3〜4ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施※5
・患者が視覚障害を訴えた場合にも眼科学的検査を実施※4・肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を定期的（投与開始15日後、
1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）に実施
・血圧測定を定期的（投与開始15日後、
1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）※4に実施■ 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者
・眼科学的検査を定期的（投与開始1、3、6ヵ月後、それ以降※4に実施
は6ヵ月ごと等）■ 循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始した■ 初回投与開始前、投与6時間後まで1時間ごとのバイタルサイン（心拍数、血圧）を測定した■ 初回投与前及び初回投与6時間後に12誘導心電図を測定した■ 初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニターした○本剤の投与は、本剤の安全性について十分な知識をもつ医師のもとで行う○本剤投与前には、現在使用中の循環器系薬剤（抗不整脈剤、β遮断薬、カルシウム拮抗薬等）や循環器系の合併症の有無を確認し、製品添付文書を確認する○副作用発現の場合に備え、直ちに処置できるよう、薬剤などの準備を行う○心拍数は、安静（例えば、坐位にて5分間安静）時に測定する○下記の「帰宅可能基準」をすべて満たした場合に、医師の判断により患者を帰宅させる○徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察する。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等十分な注意、観察を行う

投与開始前の検査の実施○投与開始1ヵ月後■ 妊娠可能な女性
・投与中は適切な避妊を徹底するよう指導

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は6ヵ月ごと■ 肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を下記の時期に定期的※4に実施した○投与開始15日後

○1ヵ月後

○2ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は3ヵ月ごと■〔肝機能障害を疑う臨床症状が現れた場合〕 肝機能検査を実施する■〔肝機能異常が認められた場合〕 本剤の投与を中断し、適切な処置を行う■ 血圧測定を下記の時期に定期的※4に実施した投与終了又は中止後
・本剤の薬物濃度が定常状態に到達した後に2週間を超える休薬をした場合は、投与再開時に心拍数及び房室伝導に対する影響が認められるおそれがあるため、初回投与時と同様の注意、観察を行うこと。なお、休薬期間が２週間以内の場合も、投与再開時は十分に注意すること。
・また、本剤の薬物濃度が定常状態に到達する前に休薬し、投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意すること。
・本剤投与中止後、リンパ球数が回復するには最長2ヵ月かかる場合があるため、その間は感染症に対し注意が必要である。
・投与中止後2ヵ月間は、妊娠可能な女性に対し、適切な避妊を徹底するよう指導すること。
★：本剤の有効性及び安全性にかかわる十分な知識を有すること、医療施設の要件の確認、眼科医を含む関連診療科との連携等※1：乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等※2：クラスⅠa抗不整脈剤〔キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド（アミサリン）等〕、クラスⅢ抗不整脈剤〔アミオダロン（アンカロン）、ソタロール（ソタコール）等〕※3：全患者での検査が推奨される ※4：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより ※5：投与開始前と投与後3ヵ月以内の検査が推奨される（☞p27参照）○投与開始15日後

○1ヵ月後

○2ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は3ヵ月ごと■〔対象：妊娠可能な女性〕 適切な避妊を徹底するよう指導する
投与中止後■ リンパ球数が回復するには最長2ヵ月かかる場合があるため、その間は感染症に対し注意を払う■〔対象：妊娠可能な女性〕 投与中止後2ヵ月間は、適切な避妊を徹底するよう指導する★：本剤の有効性及び安全性にかかわる十分な知識を有すること、医療施設の要件の確認、眼科医を含む関連診療科との連携等※1：乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等、クラスⅢ抗不整脈剤〔アミオダロン（アンカロン）、ソタロール（ソタコール）等〕※2：クラスⅠa抗不整脈剤〔キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド（アミサリン）等〕※3：全患者での検査が推奨される ※4：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより ※5：投与開始前と投与後3ヵ月以内の検査が推奨される（☞p28参照）● 患者指導用ツール『イムセラを処方された患者さん、『イムセラカード』
ご家族のみなさまへ』『MS MY KARTE』「 保 管 場所」に関する説明● イムセラの【貯法】は、製品添付文書では「25℃以下に保存」となっています。
● イムセラは、乳幼児、小児の手の届かないところで、直射日光、高温、湿気、凍結を避けて25℃以下で保管するよう
ご説明ください。
（夏場は車の中に置かないこと。冷凍庫には入れないこと）

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

7

3. 注意すべき副作用とその対策
イムセラを適正にご使用いただくために、本項では注意すべき副作用の概要とその対策などについて紹介します。

イ
イムセラの投与にあたっては、
下記の副作用の発現にご注意ください
下「初回投与時」の注意事項 ―徐脈性不整脈― （☞p10参照）
・イムセラの投与開始時には心拍数低下、房室伝導の遅延が生じることがあるので、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始してください。
・徐脈性不整脈に関連した徴候又は症状を確認するため、初回投与後少なくとも6時間後まで
は1時間ごとにバイタルサインの観察を行い、初回投与前及び初回投与6時間後に12誘導心電図を測定してください。また、初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニターするなどの十分な観察をしてください。
・徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察してください。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行ってください。

感染症（☞p15参照）・イムセラの薬理作用（末梢血中のリンパ球減少作用）により、本剤投与中に細菌、真菌、ウイルス等による感染症があらわれることがあります。
・本剤投与開始前に血液検査（血球数算定等）を実施し、投与中も定期的に行ってください。
・本剤投与開始前に水 痘 又は帯 状 疱 疹の既 往や予防 接 種の 有 無を確 認し、必 要に応じてワクチン接種を考慮してください。
・患者に対し、感染症状があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導してください。
・重篤な感染症があらわれた場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。
・海外でナタリズマブ（遺伝子組換え）製剤の治療歴のない患者において、イムセラとの関連性が否定できない進行性多巣性白質脳症（PML）が報告されています。

黄斑浮腫（☞p19参照）

・無症候性も含め、特にイムセラ投与初期には黄斑浮腫があらわれることがあります。
・黄斑浮腫の初期は視覚症状を伴わない場合があるため、早期発見のためにも、本剤投与
開始3〜4ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施し※、その結果を入手してください。
・糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者では、黄斑浮腫が発現するリスクが増大する
ため、投与開始前に眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的に（投与開始1、3、6ヵ月後、それ以降は6ヵ月ごと等）検査を実施してください。
・患者が視覚障害を訴えた場合にも、眼科学的検査を実施してください。
・黄斑浮腫が確認された場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。
※投与開始前と投与後3ヵ月以内の検査が推奨されます8肝機能異常（☞p21参照）・イムセラ投与中に肝機能検査値異常（ALT、AST、
γ-GTP等の上昇）があらわれることがあります。
・本剤投与開始前に肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を実施するとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を実施してください。
・肝機能障害を疑う臨床症状があらわれた場合にも肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。

「「女性患者」への投与に対しては、特に注意してください
特妊娠、胎児に対するリスク （生殖毒性）（☞p23参照）・イムセラ投与中に妊娠した患者において、奇形を有する児が認められたとの報告があります。
・妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認してください。
・患者に対して本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与期間中及び最終投与後2ヵ月間は適切な避妊を徹底するよう指導してください。
・本剤投与中に妊娠が確認された場合には、直ちに投与を中止してください。
・本剤投与中は授乳を避けさせてください。

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

9

3. 注意すべき副作用とその対策「初回投与時」の注意事項 ―徐脈性不整脈―【徐脈性不整脈の発現状況】● イムセラの投与開始時には心拍数低下、房室伝導の遅延が生じることがあります。
● 徐脈及び房室ブロックは、通常一過性で無症候性ですが、血圧低下や浮動性めまい、疲労、動悸などの症状を伴うことがあります。
● 海外臨床試験で、健康成人を対象にイムセラ 5mg（イムセラの承認用量は1日1回0.5mgです）を反復経口投与したとき、心拍数は図1の通り推移します。
● 国内臨床試験で、多発性硬化症患者を対象にイムセラを投与したとき、心拍数は図2の通り推移します。
● 心拍数の低下はイムセラ初回投与1時間以内に始まり、6時間後までには最大（脈拍で平均約10拍/分の低下）
に達します
（図3）。
● 投与2日目以降にも心拍数が低下することがあります。
● なお、本剤の投与を継続すると、イムセラ初回投与時にみられた心拍数の低下は認められなくなりますが、心拍数の低下が回復するまでに数ヵ月を要することがあります（図4）。したがって、
その期間も注意が必要となります。
図 1 参考情報：イムセラを反復経口投与したときの平均心拍数の時間推移 一部海外データ（bpm ）

100
95

イムセラ 5mg※

プラセボ

イムセラ 5mg※

服薬時間：午前7〜8時

90

服薬時間：午前7〜8時85

日本人（n＝6）
白人（n＝6）

80
心拍数

75
70
65
60
55
50
45
40

1日目

投与開始前日

0

6

12

18

24

30

36

2日目
42

48

54

60

時間

66

72
（時間）

※：イムセラ1カプセル（0.5mg）の10倍量
本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg

臨床薬理試験
【対象】健康成人12例（日本人6例、白人6例）【方法】イムセラ投与前日（プラセボ投与）からイムセラ 5mg※を1日1回午前7〜8時に反復経口投与後の心拍数の推移を、
ホルター心電図を用いて測定した。

Kovarik JM et al: J Clin Pharmacol Ther 45（2）: 98-109, 2007
（本研究はNovartis Pharmaの支援により実施した。本論文の著者のうち9名は、Novartis Pharmaの社員である。）
田辺三菱製薬（株）：日本人及び白人健康成人の薬物動態に関わる資料（A2304試験）（承認時評価資料）

10

「初回投与時」の注意事項 ―徐脈性不整脈―

図 2 ベースライン期及び投与 1 日目の 24 時間ホルター心電図に基づく1 時間ごとの心拍数の推移〔国内第Ⅱ相試験〕（bpm ）

90（bpm ）

ベースライン期（初回投与開始前10日以内）

投与1日目

90

80

70

70

心拍数

心拍数

80

60

60

50

50

イムセラ0.5mg群（n＝57）

イムセラ0.5mg群（n＝57）

プラセボ群（n＝57）

40

0

6

プラセボ群（n＝57）

12

18

24

40

0

時間

図 3 初回投与日の坐位脈拍数の変化量推移

図4

1.68

2

0.53

0

ー4

0.53

0.37

1.30

ー

ー2

3.09

ー

ー

1.37

4.30

ー

3.83

ー

ー6

7.67

ー

ー8

ー

7.42

9.02

ー

9.74

ー

ー10

ー14
ベース
ライン

9.60

ー

11.79

ー

ー12

ー

1

2

24
（時間）

6ヵ月間の坐位脈拍数の変化量推移（bpm ）

13.01

3
4
投与後時間

ー

13.53

5

ー

13.49

6
（時間）

坐位脈拍数のベースライン時からの平均変化量

坐位脈拍数のベースライン時からの平均変化量

418〔国内第Ⅱ相試験〕

イムセラ0.5mg群（n＝57）
イムセラ1.25mg※群（n＝54）
プラセボ群（n＝57）

6

12
時間

〔国内第Ⅱ相試験〕（bpm ）

6

（時間）

6
4

4.04
2.33

2
0

0.75
1.40

3.12
0.38

0.25

ー

ー

ー

ー2
ー4

1.81

1.72
0.54

1.30

0.50

0.46

0.61

0.29

ー

0.56

ー

ー
ー

3.02

1.32
0.75 0.87

3.14

ー6
ー8
ー10
ー12

イムセラ0.5mg群（n＝57）
イムセラ1.25mg※群（n＝54）
プラセボ群（n＝57）

ー14
ベース 0.5 1
ライン（15日）

2

3
投与期間

4

5

6
（ヵ月）

国内第Ⅱ相試験【対象】日本人再発性多発性硬化症患者171例（年齢：18〜60歳、EDSS：0〜6.0、過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験又はスクリー
ニング期のGd造影T1強調病巣が1つ以上、試験薬割り付け前30日間に再発を経験していない、スクリーニング期のT2病巣が1つ以上）【方法】プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験。対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ 0.5mg、1.25mg ※、又はプラセボの1日1回経口投与を6ヵ月間行い、イムセラの有用性をプラセボと比較検討した。

【心血管系リスクに関する除外基準】•心停止の既往がある患者•試験薬割り付け前6ヵ月以内に心筋梗塞を発症した患者又は不安定な虚血性心疾患の合併がある患者•スクリーニング期に心不全［ニューヨーク心臓協会の心機能分類でⅢ度］の合併がある患者又は治験責任医師又は治験分担医師により重症心疾患と診断された患者•症候性徐脈の既往がある患者•第Ⅱ度又は第Ⅲ度房室ブロックの既往又は合併がある患者、あるいはスクリーニング期の心電図検査で440msを超える
QTc延長がみられた患者•アミオダロンやソタロール等のクラスⅢ抗不整脈剤による治療が必要な不整脈の合併がある患者•試験薬割り付け前の安静時脈拍数が55bpm未満の患者•洞不全症候群又は洞房ブロックの既往がある患者•血管迷走神経性失神に対する精査としての傾斜試験（Headup tilt test）
で陽性を示した既往がある患者•冠動脈攣縮による狭心症の既往又はレイノー現象の既往がある患者•処方薬を投与してもコントロー
ル不良な高血圧症の合併がある患者（本試験には心血管系リスクを有する患者は含まれていない）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg
田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）11

3. 注意すべき副作用とその対策■ 海外で報告された心停止及び原因不明の死亡例

海外データ● 海外で、初回投与後6時間の観察期間には異常を認めず、投与21時間後に心停止を発現した患者と24時間以内に死亡した状態で発見された患者（原因は不明）が報告されました。
● これらの症例とイムセラとの関係性は明らかではありません。

初回投与後に心停止を発現し回復した１例
20代、男性

海外症例

再発寛解型多発性硬化症患者（病歴2年）【イムセラ投与量】0.5㎎【経過及び処置】 2年前
3日前【併用薬】リスペリドン【既往歴】心障害の既往歴、家族歴なし。
MSと診断。治療歴なし。
MS悪化の診断で入院し、メチルプレドニゾロン1g/日、3日間投与。
血液検査：血球数、肝機能正常。基礎心拍数60〜70bpm。イムセラ投与前の心電図未測定。
投与開始日 メチルプレドニゾロン中止、
プレドニゾン経口投与開始。PR間隔、QRS波、QT間隔正常。
21時間後 徐脈（30〜40bpm）発現。直後に7.5秒間の心停止発現。嘔気、
倦怠感、
眼球後転、
四肢痙攣が発現。
心拍数は自発的に50bpm台前半まで回復。輸液投与。
48時間後 心拍数60〜70bpmに回復。心電図正常。

Espinosa PS et al: Mult Scler 17（11）: 1387-1389, 2011
（著者にNovartis Pharmaのコンサルタントを務めた者が含まれる。）

初回投与後に原因不明で死亡した1例
50代、女性

海外症例

再発寛解型多発性硬化症患者（病歴3年）【イムセラ投与量】0.5㎎【併用薬】メトプロロール、アムロジピン、テマゼパム、ナプロキセン【既往歴】非喫煙者。BMI:29.2。不眠、高血圧、小脳橋角部腫瘍切除による第7脳神経麻痺。10年以上症状あり。
【経過及び処置】 3年前MSと診断。脳幹部の病変顕著。ナタリズマブの治療歴あり。
103日前
心電図測定：心拍数66bpm。前壁梗塞を疑うもST上昇なく、循環器専門医は異常なしと判断。血液検査正常。
投与開始日 血圧128/75、心拍数61bpm。
5時間後
心拍数56bpmに低下。
6時間後
心拍数59bpmに増加。バイタルサイン安定。心機能障害の徴候や徐脈の症状なし。心電図未測
定。6時間観察を問題なく終了し、帰宅。
夕食後
頭痛発現、ナプロキセン2錠服用、就寝。
19時間半後 起床。隣室の空調の電源を入れる。
23時間後
夫により、ベッドで死亡しているのを発見。
【剖検所見】MSによると思われる多数のプラークを白質に認める。橋に軽度の希薄化、髄質と中脳に炎症を伴わない軽度の浮腫、脳と脊髄に急性プラークと低酸素を認める。
軽度の左室肥大と右室拡大を認めるが、梗塞や冠動脈血栓はない。心伝導系に異常なし。アテローム動脈硬化性心血管疾患あり。
死因に繋がる解剖学的所見なし。
ジレニア®/イムセラ®使用上の注意改訂のお知らせ（2015年9月）

12「初回投与時」の注意事項 ―徐脈性不整脈―【 リスクを軽減するための注意事項 】● 初回投与時のモニタリングについて
・徐脈性不整脈に関連した徴候又は症状を確認するため、初回投与後少なくとも6時間後までは1時間ごとにバイタルサインの観察を行い、初回投与前及び初回投与6時間後に12誘導心電図を測定してください。また、初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニターしてください（図5）。
・徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状（血圧低下、浮動性めまい、疲労、動悸等）があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察してください。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行ってください。
・投与初期には、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の作業をする際には注意するよう指導してください。
図5

初回投与当日の投与スケジュール【初回投与開始前】
12誘導心電図、心拍数、血圧の測定

イムセラ投与開始＊
少なくとも6時間後
までは1時間ごとにバイタルサインを確認

24時間
心拍数
及び
血圧の測定
連続的に
心電図
モニター

【初回投与6時間後に】12誘導心電図測定

帰宅可能基準 ★に該当

帰宅可能＊：休薬後にイムセラの投与を 再開 する場合
・ 本剤の薬物濃度が定常状態に到達した後に2週間を超える休薬をした
場合は、投与再開時に心拍数及び房室伝導に対する影響が認められる
おそれがあるため、初回投与時と同様の注意、観察を行ってください。
なお、休薬期間が２週間以内の場合も、投与再開時は十分に注意してください。
・ また、本剤の薬物濃度が定常状態に到達する前に休薬し、投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意してください。
（☞p26参照）

初回投与のモニタリングの手順について・イムセラの投与は、本剤の安全性について十分な知識をもつ医師のもとで行う。
・循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始する。
・本剤投与前には、現在使用中の循環器系薬剤（抗不整脈剤、
β遮断薬、カルシウム拮抗薬等）
や循環器系の合併症の有無を確認し、製品添付文書を確認する。
・副作用発現の場合に備え、直ちに処置できる
よう、薬剤などの準備を行う。
・投与開始前、投与6時間後までは1時間ごとのバイタルサイン（心拍数、血圧）を測定し、初回投与前及び初回投与6時間後に12誘導
心電図を測定する。
・初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニターする。
・心拍数は、安静（例えば、坐位にて5分間安静）時に測定する。
・下記の「帰宅可能基準★」をすべて満たした
場合に、医師の判断により患者を帰宅させる。
・徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察する。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行う。
★：帰宅可能基準
観察期間終了時（24時間が推奨される）に、以下の３項目が すべて満たされたことを確 認した 上
で、帰宅可能か否かをご判断ください。
・帰宅時の心拍数が、投与前の心拍数の80%を超えている（45bpmを超えていることが望ましい）。
・帰宅時の心拍数が、投与6時間後までに認められた最低値を上回る。
・帰宅時に、徐脈性不整脈に関連する徴候・症状（血 圧低下、浮動 性めまい、疲 労、動 悸 等）、及び心電図異常所見がみられない（安定している）。

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

13

3. 注意すべき副作用とその対策● 投与再開時について
・ 本剤の薬物濃度が定常状態に到達した後に2週間を超える休薬をした場合は、投与再開時に心拍数及び房室伝導に対する影響が認められるおそれがあるため、初回投与時と同様の注意、観察を行ってください。なお、休薬期間が２週間以内の場合も、投与再開時は十分に注意してください。
・ また、本剤の薬物濃度が定常状態に到達する前に休薬し、投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意してください。（☞p26参照）●【警告】より ―循環器専門医との連携について―
イムセラの投与開始後は、数日間にわたり心拍数の低下作用がみられます。特に投与初期は大きく心拍数が低下することがあるので、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で本剤の投与を開始してください。
（注）医療施設の「施設要件」① 本剤の適正使用情報を伝達できている施設であり、e-learningを受講して本剤の有効性及び安全性について十分な知識を有することを確認された医師が在籍している施設であること。
② 多発性硬化症（MS）の診断が可能で、十分なMS治療経験を有する医師であり、原則として日本神経学会、日本
神経免疫学会、日本神経治療学会のいずれかの学会に所属する医師が在籍している施設であること。
③ 循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下での投与開始ならびに心電図測定を含む観察が可能な診療体制が取られていること。
④ 本剤の重篤な副作用（感染症等）へ対応できる診療体制が取られている施設であること。
⑤ 眼科医との連携を取ることが可能な施設であること。

●【禁忌】について
クラスⅠa（キニジン、プロカインアミド等）又はクラスⅢ（アミオダロン、ソタロール等）抗不整脈剤を投与中の患者に対しては、本剤を投与しないでください。

●【併用禁忌】、【併用注意】について
・ クラスⅠa〔キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド（アミサリン）等〕、クラスⅢ〔アミオダロン（アンカロン）、ソタロール（ソタコール）等〕の抗不整脈剤とは併用しないでください。（【併用禁忌】本剤の投与により心拍数が低下するため、併用により不整脈を増強するおそれがある）
・β遮断薬〔アテノロール等〕、カルシウム拮抗薬〔ベラパミル、ジルチアゼム等〕との併用は注意してください。（【併用注意】共に徐脈や心ブロックを引き起こすおそれがある）

Q なぜ、イムセラ初回投与時に「心拍数低下」が起こるのか？
A

S1P1受容体を介して、心拍数低下に関連するイオンチャネルを活性化させることで発現すると考えられています
スフィンゴシン 1-リン酸（S1P）は心拍数低下作用を有するリン脂質です。S1P受容体には5種類のサブタイプがあり、そのうちS1P1受容体はリンパ球や神経細胞、血管に高発現しています。
S1P 1受容体の機能的アンタゴニストであるイムセラは、動物実験（ラット、モルモット）の結果から、洞房結節に局在しているS1P1受容体のシグナル伝達を介して、S1Pと同じ薬力学作用（心拍数低下）を示すことが報告されています。なお、その作用は、心拍数低下に関連するイオンチャネル（GIRK/IKACh：G蛋白質共役型内向き整流カリ
ウムチャネル/内向き整流アセチルコリン感受性カリウムチャネル）を介することが示されています。
［社内資料］

14

「初回投与時」の注意事項 ―徐脈性不整脈―
感染症

感染症【 感染症の発現状況 】● イムセラの薬理作用（末梢血中のリンパ球減少作用）により、本剤投与中に細菌、真菌、ウイルス等による感染症があらわれることがあります。
● 本剤の国内臨床試験における感染症の発現率は45.3％（73/161例）であり、主なものは鼻咽頭炎（28.0％）、
咽頭炎（5.0％）、膀胱炎（3.1％）、気管支炎（1.9％）などでした。
● なお、海外臨床試験では、本剤1.25mg※群で播種性帯状疱疹、ヘルペス脳炎による死亡例が報告されています。
● 国内及び海外の臨床試験ともに、リンパ球数＜200/mm 3 を示した症例が、イムセラ投与群でプラセボ群よりも高率に認められました（表）。
● 本剤を単回経口投与したとき、投与16時間後に最高血中濃度に到達し、血中消失半減期は6〜9日間と長く、投与中止後の本剤の血中からの消失には最長で2ヵ月かかる場合があり、その間はリンパ球数減少などの薬力学的効果も持続するため、感染症の発現等に注意してください。なお、通常、リンパ球数は投与中止後1〜2ヵ月以内に正常範囲内に回復します。リンパ球数は、投与開始15日後までにベースライン値から約70％減少し、その減少作用は投与期間を通して持続することが示されています（図）。
表 試験期間中にリンパ球数＜200/mm3 を示した症例及び投与中断・中止〔国内第Ⅱ相試験、海外第Ⅲ相試験〕● 国内第Ⅱ相試験
イムセラ

プラセボ群

0.5mg 群

1.25mg※群（n＝57）（n＝54）

5例（8.8％）11例（20.4％）

0例（0％）

治験薬の投与中断

1例（1.8％）4例（7.4％）0例（0％）

治験薬の投与中止

1例（1.8％）1例（1.9％）0例（0％）

リンパ球数＜200/mm3（n＝57）

上記該当例のうち、田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）● 海外第Ⅲ相試験 海外データ
イムセラ

リンパ球数＜200/mm3

0.5mg 群

1.25mg※群（n＝425）（n＝429）プラセボ群（n＝418）75例（17.6％）

127例（29.6％）

0例（0％）

治験薬の投与中断

38例（8.9％）65例（15.2％）

0例（0％）

治験薬の投与中止

12例（2.8％）

32例（7.5％）0例（0％）

上記該当例のうち、（注）・イムセラは末梢循環血中のリンパ球数を減 少させる作用を有 するため、中央検査施設で測定した白血球数、好中球
数及びリンパ球数の結果は、盲検性確保の観点から治験担当医師には知らせず、リンパ球数＜200/mm3 を示した場
合にのみ通知された。
・リンパ球数＜200/mm 3 を示した症例のうち、治 験 薬 の 投与 を1日でも中 断したことがある症例、ならびに中止した症例の割合を提示した。なお、中断理由、中止理由にかかわらず集計した。

田辺三菱製薬（株）：海外第Ⅲ相臨床試験（プラセボ対照）に関わる資料（D2301試験）（承認時評価資料）

国内第Ⅱ相試験【対象】日本人再発性多発性硬化症患者171例（年齢：18〜60歳、EDSS：0〜6.0、
過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験又はスクリー
ニング期のGd造影T1強調病巣が1つ以上、試験薬割り付け前30日間に再発を経験していない、スクリーニング期のT2病巣が1つ以上）【方法】プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験。対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ0.5mg、1.25mg※、又はプラセボの1日1回経口投与を6ヵ月間行い、イムセラの有用性をプラセボと比較検討した。

【感染症に関する除外基準】
白血球数が3,500/mm3 未満、又はリンパ球数が800/mm3 未満（本試験には感染症ならびにリンパ球減少のリスクを有する患者は含まれていない）

海外第Ⅲ相試験（FREEDOMS試験）【対象】再発寛解型多発性硬化症患者1,272例（年齢：18〜55歳、EDSS：0〜5.5、過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験、試験薬割り付け前30日間に再発を経験していない又はステロイド治療を受けていない）【方法】プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験。対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ0.5mg、1.25mg ※、又はプラセボの1日1回経口投与を2年間行い、イムセラの長期有用性をプラセボと比較検討した。

【感染症に関する除外基準】
白血球数が3,500/mm3 未満、又はリンパ球数が800/mm3 未満（本試験には感染症ならびにリンパ球減少のリスクを有する患者は含まれていない）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

15

3. 注意すべき副作用とその対策

図

国内第Ⅱ相試験

6ヵ月間のリンパ球数の推移〔国内第Ⅱ相試験〕（/mm3）

イムセラ0.5mg群（n＝57）

3,000

イムセラ1.25mg※群（n＝54）
プラセボ群（n＝57）

リンパ球数︵平均値︶

2,000

【方 法】
プラセボ対 照・無 作 為 化・二 重 盲 検 比 較 試 験。
対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ
0.5mg、1.25mg※、又はプラセボの1日1回経口投与を6ヵ月間行い、イムセラの有用性をプ
ラセボと比較検討した。

1,000

0

ベース 0.5
1ライン（15日）【対 象】
日本人再発性多発性硬化症患者171例（年 齢：18〜60歳、EDSS：0〜6.0、過 去1年 間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験又はスクリーニング期のGd造影T1強調病巣が1つ以上、試験薬割り付け前30日間に再発を経験していない、スクリーニング期のT2病巣が
1つ以上）

2

3
投与期間

6
（ヵ月）

【感染症に関する除外基準】
白血球数が3,500/mm3 未満、又はリンパ球数が800/mm3 未満（本試験には感染症ならびにリンパ球減少のリスクを有する患者は含まれていない）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、
1日1回0.5mg

田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）■ 感染症で死亡に至った症例● イムセラの海外臨床試験において、2,315例中12例で重篤なヘルペスウイルス感染が認められました。
● 12例中、8例で局所的な帯状疱疹ウイルス感染、1例で局所的な単純ヘルペスウイルス感染、3例で播種性ヘルペスウイルス感染を発現しました。
● このうち、播種性ヘルペスウイルス感染（播種性帯状疱疹、ヘルペス脳炎）を発現した計2例が死亡しました。

16

感染症

■ 進行性多巣性白質脳症（PML）に至った症例● 海外でナタリズマブ（遺伝子組換え）製剤の治療歴のない患者において、イムセラとの関連性が否定できない
PMLが報告されました。
● 国内でナタリズマブ（遺伝子組換え）製剤の治療歴のない多発性硬化症患者5例において、イムセラとの関連性が否定できないPMLが報告されました（2020年10月時点）。

■ PMLの報告が認められた2例

海外データ

PMLが疑われた40代男性の多発性硬化症患者1例【経過及び処置】【併 用 薬 】

多発性硬化症（MS）と診断。インターフェロン（IFN）
β-1aで約10ヵ月間治療。ナタリズマブ及び免疫系に影響を与える薬剤の治療歴はなし。
IFNβ-1a中止後、イムセラ0.5mgの投与を開始。
投与開始日
定期的なMRI画像検査により非典型的な新規MS病変を認め、PMLが疑われたため、投与4年目
本剤の投与を中止。脳脊髄液検査を行ったところ、JCウイルス（JCV）DNAのPCRが43コピー/mL、JCV-ASI（Antibody Speciﬁ city Index）が23（生理学的範
囲は1.5まで）であったことから、PMLの可能性が高いと診断された。PMLの臨床症
状及び徴候は認められていない。
コルチコステロイド（短期使用）
投与1年前

PMLと診断された50代男性の多発性硬化症患者1例【経過及び処置】【併 用 薬 】

海外症例

海外症例

投与約11年前 多発性硬化症と診断。IFNβ-1bで約11年間治療。ナタリズマブの治療歴はなし。
IFNβ-1bからイムセラに切り替えて、投与開始。
投与開始日
投与2年半目 3週間にわたる歩行・運動障害の進行及び認知障害のため、救急外来を受診。注意障
害、アパシー、常同性運動障害及び右痙攣性不全片麻痺等の症状も認められたため、PMLを疑い入院。本剤の投与を中止。MRI画像検査ではPML病巣を示唆するMasseﬀ ectやGd造影病変を伴わないT2強調病変が両半球に認められ、脳脊髄液検査では
JCV DNA陽性となったため、報告医師によりPMLと診断された。
メサラジン（潰瘍性大腸炎）

ジレニア®/イムセラ®使用上の注意改訂のお知らせ（2015年9月）

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

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3. 注意すべき副作用とその対策【 リスクを軽減するための注意事項 】●【警告】よりステロイドパルス療法が複数回施行された症例で、播種性ヘルペスウイルス感染による死亡例、及びEpstein-Barrウイルス感染によると考えられる悪性リンパ腫及びリンパ増殖性疾患等による死亡例が認められていることから、多発性硬化症の再発と思われる症状がみられた場合、及びステロイドパルス療法を行う場合には、感染症等に由来する症状でないかを慎重に鑑別した上で治療してください。

●【禁忌】より重篤な感染症のある患者に対しては、イムセラを投与しないでください。

● リンパ球数について
・ 本剤投与開始前に血液検査（血球数算定等）を行うとともに、投与中には定期的（投与開始15日後、1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）＊に血液検査を実施してください。
・ リンパ球数が200/mm3 を下回った場合には、2週後を目処に再検査を実施し、連続して200/mm3未満であった場合には、原則として投与を中断し、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察するとともに、感染症の徴候に注意を払う等、適切な処置を行ってください。
・ 投与再開については、リンパ球数が600/mm3 以上まで回復することを目安とし、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断してください。

● 水痘・帯状疱疹について
・ 本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に初感染すると重症化するおそれがあるため、本剤投与開始前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認し、必要に応じてワクチン接種を考慮してください。

・接種する場合はワクチンの効果が十分に得られるまで、本剤投与開始を延期してください。

● 感染症の発現時について
けん怠感等）があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導してください。
・患者に対し、感染症状（発熱、・治療中に感染症が疑われる症状が認められた場合には、本剤の投与中断を考慮するとともに、早期に適切な処置を行ってください。

・重篤な感染症が発現した場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。投与再開については、
感染症の回復を確認し、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断してください。

・本剤投与中止後、リンパ球数が回復するには最長2ヵ月かかる場合があるため、その間は感染症に対し注意が必要です。

●【併用禁忌】、【 併用注意】について
・ 生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等）とは併用しないでください。（【併用禁忌】本剤は免疫系に抑制的に作用するため、生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわすおそれがある）（【併用注意】本剤は・ 不活化ワクチンや抗腫瘍剤、免疫抑制剤を本剤と併用する場合は注意してください。
免疫系に抑制的に作用するため）＊：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより

18

感染症
黄斑浮腫

黄斑浮腫
【 黄斑浮腫の発現状況 】● 無症候性も含め、特にイムセラ投与初期には黄斑浮腫があらわれることがあります。
● 海外臨床試験における黄斑浮腫の発現率はイムセラ 0.5mg群で0.2％（2/854例）、1.25mg ※群で1.4％（12/849例）でした。多くは投与開始3〜4ヵ月後までに認められました（図）。
● なお、国内臨床試験では、イムセラ 0.5mg群の1例のみで黄斑浮腫が報告（投与27ヵ月後）されましたが、DSMB§の網膜専門医による画像判定では、黄斑浮腫は否定されました。
● 黄斑浮腫の初期は視覚症状を伴わない場合が多く、本剤投与後にみられた黄斑浮腫の発現例の多くは無症候性でした。なお、一部の発現例で、初期に霧視（霧がかって見える）又は視力低下が認められました。
● 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者では、黄斑浮腫が発現するリスクが増大します。
・ シクロスポリン及び経口ステロイド併用下におけるイムセラ2.5mg※及び5mg※を用いた腎移植注）の臨床試験の結果、非糖尿病患者における黄斑浮腫発現率はイムセラ群4％、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）群2％であったのに対し、糖尿病患者ではイムセラ群30％、MMF群15％と、イムセラ群のほうがMMF群よりも2倍
高く、そして糖尿病患者で高率に発現していました。
・ 多発性硬化症患者を対象としたイムセラの海外臨床試験の結果、ブドウ膜炎未既往例では黄斑浮腫発現率が0.6％であったのに対し、ブドウ膜炎既往例では約20％と高率に発現していました。
注）本邦におけるイムセラの効能又は効果は、「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」§ DSMB：Data and Safety Monitoring Board（データ及び安全性モニタリング委員会）

海外第Ⅲ相試験併合解析

図 黄斑浮腫の累積発現率の推移〔海外第Ⅲ相試験併合解析〕 海外データ

海 外 第Ⅲ相 試 験 の2試 験（FREEDOMS試 験 1）、TRANSFORMS試験 2））を併合して「1年間長期投与データ」として解析し、下記治療群を比較検討。

0.016
0.014

・イムセラ0.5mg ：854例
・イムセラ1.25mg※：849例
・インターフェロン（IFN）
β-1a 30μg筋注：431例
・プラセボ：418例

0.012●FREEDOMS試験

黄斑浮腫累積発現率【対 象】
再発寛解型多発性硬化症患者1,272例（年齢：18〜55歳、EDSS：0〜5.5、過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験、試験薬割
り付け前30日間に再発を経験していない又はステロイド治療を受けていない）【方 法】
プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験。
対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ0.5mg、1.25mg※、又はプラセボの1日1回経口投与を2年間行い、イムセラの長期有用性をプラセボと比較検討した。

0.010
0.008
0.006
0.004

●TRANSFORMS試験

0.002
0
0

30

60

90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450
投与期間

イムセラ0.5mg群（n＝854）

イムセラ1.25mg※群（n＝849）（日）

IFNβ-1a群（n＝431）
プラセボ群（n＝418）【対 象】
再発寛解型多発性硬化症患者1,292例（年齢：18〜55歳、EDSS：0〜5.5、過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験、試験薬割
り付け前30日間に再発を経験していない又はステロイド治療を受けていない）【方 法】
実薬対照・無作為化・二重盲検比較試験。
対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ0.5mg、1.25mg※の1日1回経口投与、又はIFNβ-1a 30μgの
週1回筋肉内注射を1年間行い、イムセラの長期有用性をIFNβ-1aと比較検討した。
※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg［社内資料］
1）Kappos L et al: N Engl J Med 362（5）: 387-401, 2010
（本研究はNovartis Pharmaの支援により実施した。本論文の著者のうち4名は、Novartis Pharmaの社員である。著者にNovartis Pharmaよりコンサルタント料、アドバイザー料、講演料、資金援助等を受けた者が含まれる。）
2）Cohen JA et al: N Engl J Med 362（5）: 402-415, 2010
（本研究はNovartis Pharmaの支援により実施した。本論文の編集及び投稿において、Novartis Pharmaの支援を受けた。本論文の著者のうち6名は、Novartis
Pharmaの社員である。著者にNovartis Pharmaよりコンサルタント料、アドバイザー料、講演料、資金援助等を受けた者が含まれる。）

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

19

3. 注意すべき副作用とその対策【 リスクを軽減するための注意事項 】●【警告】より ―眼科医との連携について―・イムセラの投与により、黄斑浮腫等の重篤な眼疾患が発現することがあるので、十分に対応できる眼科医と連携が取れる場合にのみ使用してください。眼科医と連携が可能であることが、本剤を使用するための「施設要件」です。
・患者が、本剤の連携が確認できていないかかりつけ眼科医への受診を希望する場合は、処方予定医師は弊社MR（医薬情報担当者）に当該かかりつけ眼科医を連絡してください。
（注）医療施設の「施設要件」① 本剤の適正使用情報を伝達できている施設であり、e-learningを受講して本剤の有効性及び安全性について十分な知識を有することを確認された医師が在籍している施設であること。
② 多発性硬化症（MS）の診断が可能で、十分なMS治療経験を有する医師であり、原則として日本神経学会、日本
神経免疫学会、日本神経治療学会のいずれかの学会に所属する医師が在籍している施設であること。
③ 循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下での投与開始ならびに心電図測定を含む観察が可能な診療体制が取られていること。
④ 本剤の重篤な副作用（感染症等）へ対応できる診療体制が取られている施設であること。
⑤ 眼科医との連携を取ることが可能な施設であること。

● 眼科学的検査の実施について・ 黄斑浮腫の初期は視覚症状を伴わない場合があるため、薬剤誘発性の黄斑浮腫を早期発見するためにも、本剤投与開始3〜4ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施し＊1、その結果を入手してくだ
さい。
・ 患者が視覚障害を訴えた場合にも、眼科学的検査を実施してください。
・ 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者では黄斑浮腫が発現するリスクが増大するため、本剤投与開始前に眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的（投与開始1、3、6ヵ月後、それ以降は＊2
6ヵ月ごと等）に検査を実施してください。

● 黄斑浮腫が確認された場合
・黄斑浮腫が確認された場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。
・回復後の投与再開については、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上でご判断ください。
＊1：投与開始前と投与3ヵ月以内の検査が推奨されます ＊2：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより

参考

イムセラの臨床試験における「眼科学的検査」の内容● 眼科病歴● 矯正視力● 散瞳眼底検査
散瞳薬を点眼して瞳孔を広げ、瞳孔の奥にある眼底、網膜、視神経、血管などを調べる検査。
● 光干渉断層計（OCT）検査による中心窩網膜厚測定
OCT検査は、近赤外線を眼底にあてることで、網膜の断面像を得ることのできる検査法。患者
自身にはほとんど負担がなく、黄斑浮腫や加齢黄斑変性症などの診断に用いられている。

20

黄斑浮腫
肝機能異常

肝機能異常
【 肝機能異常の発現状況 】● イムセラ投与中に肝機能検査値異常（ALT、AST、
γ-GTP等の上昇）があらわれることがあります。
● 本剤の国内臨床試験における肝機能検査値異常の発現率は31.1％（50/161例）でした。なお、「肝胆道系障害」に分類される副作用は報告されていません。
● 発現例の多くは本剤投与開始後3〜4ヵ月以内に認められていますが、その後も認められることがあります。
・国内臨床試験において、ALT、ASTの平均値は、イムセラ群では投与開始15日後には上昇がみられ、図のように推移しました（図）。なお、投与を中止した症例では、ALT及びASTの上昇は投与中止3ヵ月後までには基準値範囲内まで回復しました。
・γ-GTPの平均値は、イムセラ群では投与開始15日後には上昇がみられ、図のように推移しました（図）。
● 国内第Ⅱ相試験において、肝機能検査値の基準に合致した後に投与を中止した症例は、イムセラ 0.5mg群で0％（0/57例）、プラセボ群で1.8％（1/57例）でした（表）。
図

6ヵ月間の肝酵素の変化量推移〔国内第Ⅱ相試験〕
（U/L）

ALT

30

25.01

25
19.07

20

15.54

15

23.43

20.66
14.34

14.23

15.45

10.95

10

7.21
6.30

5

0.85

2.77

1.45

2.51

0
ベース 0.5 1
ライン（15日）

2

3

投与期間

γ Ｇ
‐ＴＰのベースライン時からの平均変化量

（U/L）

6
（ヵ月）

γ-ＧＴＰ

100
80

54.23

60
50
40
30
20
10
0
ー10

39.56
30.42

35.78

AST

30
25
20
15
10
5
0

8.31

9.19

ー0.02 0

9.23

6.65

5.72
5.21
2.21

9.91

7.21

6.84
4.13

2.10

0.53

ー5
ー10

ベース 0.5 1
ライン（15日）

2

3

投与期間

6
（ヵ月）

イムセラ0.5mg群（n＝57）
イムセラ1.25mg※群（n＝54）
プラセボ群（n＝57）

90
70

ＡＳＴのベースライン時からの平均変化量

ＡＬＴのベースライン時からの平均変化量

（U/L）

56.89
42.66

25.03

16.07
16.43

4.75

9.61 ー0.38
ー0.54

4.55

ー0.95

ベース 0.5 1
ライン（15日）

2

3

投与期間

6
（ヵ月）

※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

21

3. 注意すべき副作用とその対策

肝機能異常

表 肝機能検査値の基準に合致した後に投与中止・中断した症例〔国内第Ⅱ相試験〕● 国内臨床試験における肝機能検査値異常の中止・中断基準
イムセラ
プラセボ群

0.5mg 群

1.25mg※群（n＝57）（n＝54）● 肝機能検査値の基準に合致した後に投与中止

0例（0％）

2例（3.7％）

1 例（1.8％）

ALT が ULN の 5 倍以上増加
AST が ULN の 5 倍以上増加
総ビリルビンが 2.0mg/dLを超えて増加

0例（0％）
0例（0％）
0例（0％）

1例（1.9％）0例（0％）
1例（1.9％）1 例（1.8％）
0 例（0％）
0 例（0％）

1例（1.8％）1例（1.9％）0 例（0％）

1例（1.8％）0例（0％）

1例（1.9％）0例（0％）

0 例（0％）
0 例（0％）● 投与中断→再開( 投与中止なし)

2例（3.5％）2例（3.7％）0 例（0％）ALT が ULN の 3 倍以上増加
AST が ULN の 3 倍以上増加

2例（3.5％）0例（0％）

2例（3.7％）0例（0％）

0 例（0％）
0 例（0％）● 投与中断→再開後に投与中止
投与再開後、ALT が再度 ULN の 3 倍以上増加
投与再開後、AST が再度 ULN の 3 倍以上増加（n＝57）

ULN：基準値上限
田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）【肝機能検査値異常の判定基準】 ・ALT＞90U/L

・AST＞82U/L・γ-GTP＞130U/L

・総ビリルビン≧2.0mg/dL（注）国内臨床試験において、肝機能検査値の基準に合致した後、治験薬の投与を1ヵ月以内に中止、又は中断した症例の割合を提示した。なお、中止理由、中断理由にかかわらず集計した。

国内第Ⅱ相試験【対象】日本人再発性多発性硬化症患者171例（年齢：18〜60歳、EDSS：0〜6.0、
過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験又はスクリー
ニング期のGd造影T1強調病巣が1つ以上、試験薬割り付け前30日間に再発を経験していない、スクリーニング期のT2病巣が1つ以上）【方又はプラセボの1日1回経口投与を6ヵ法】プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験。対象患者を無作為に3群に割り付け、
イムセラ0.5mg、1.25mg※、
月間行い、イムセラの有用性をプラセボと比較検討した。

【肝機能異常に関する除外基準】
肝臓の状態が以下のいずれかに該当する患者（本試験には肝機能異常のリスクを有する患者は含まれていない）
・アルコール乱用や慢性の肝又は胆道疾患の既往又は合併がある
・AST又はALTがULN（基準値上限）の2倍を超える
・ALPがULNの1.5倍を超える
・γ-GTPがULNの3倍を超える
・総ビリルビンがULNを超える（ジルベール症候群を除く）
・直接ビリルビンがULNを超える※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回0.5mg
田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）【リスクを軽減するための注意事項 】● 肝機能検査の実施について
・ 肝機能異常があらわれることがあるので、イムセラ投与開始前に肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を実施するとともに、本剤投与中は定期的（投与開始15日後、1、2、3、6ヵ月後、それ以＊降は3ヵ月ごと等）に肝機能検査を実施してください。
・ 本剤投与中に肝機能障害を疑う臨床症状（悪心、嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振等）があらわれた場合にも肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。
＊：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより

22

4. その他の注意事項
妊娠、胎児に対するリスク（生殖毒性）【 妊娠、胎児に対するリスクについて 】● 現在までに得られている妊娠中の患者に対するイムセラ投与の臨床データは限られており、妊娠中の投与に関する安全性は確立していません。
● 本剤投与中に妊娠した患者において、奇形を有する児が認められたとの報告があります。
● 本剤は動物実験において、胚・胎児死亡率の増加（ラット及びウサギ）、内臓異常（ラット：総動脈幹遺残及び心室中隔欠損等）及び骨格変異（ウサギ）を含む発生毒性が認められています。

【 特に注意すべき対象患者 】● 妊婦又は妊娠している可能性のある女性【禁忌】● 妊娠可能な女性（本剤の投与を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認すること。患者に対して本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与期間中及び最終投与後2ヵ月間は適切な避妊を徹底するよう指導すること。また、本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること）【妊娠している女性に対するイムセラの影響】
臨床試験の結果から● 国内外の多発性硬化症患者を対象としたイムセラの臨床試験において、2011年2月28日までに計76例の妊娠が報告されています。そのうち、50例がイムセラ群でみられた妊娠例でした。
● イムセラ投与群50例のうち、19例が出産に至り（17例：正常新生児、1例：出生児に先天性脛骨湾曲を認めた、
1例：無頭蓋症（胎児の頭蓋骨の欠如）が認められ出産2日後に死亡した）、6例が自然流産、14例が人工流産（うち1例は胎児にファロー四徴を認めたため）、11例が妊娠継続中でした（2011年2月28日時点）。
● 現在までに得られている妊娠に関するデータは限られており、本剤の胎児に対する催奇形性のリスクの有無については、まだ明確な結論には至っていません。
非臨床試験の結果から● イムセラが作用するS1P 1 受容体は、胚発生中の血管形成に関与することが知られています 1）。
● 動物実験（ラット、ウサギ）において、イムセラ投与による発生毒性が認められています。
・ラットを用いた胚・胎児発生試験では、着床後死亡率の増加及び生存胎児数の減少が認められ、胎児には総動脈幹遺残、心室中隔欠損などの内臓奇形が認められました。
・ウサギを用いた胚・胎児発生試験では、着床後死亡率の増加、生存胎児数の減少、骨化遅延、胸骨分節癒合、腰椎過剰などの骨格変異が認められました。
・ラットを用いた出生前及び出生後の発生、ならびに母体機能に関する試験では、出生児（F1）の生存率の低下が認められましたが、体重、発育、行動、及び生殖機能に及ぼす影響は認められませんでした。
1）Allende ML, Proia RL: Biochim Biophys Acta 1582（1-3）: 222-227, 2002

【授乳中の女性に対するイムセラの影響】
臨床試験の結果から● 授乳中の女性を対象とした臨床試験は実施されていません。
非臨床試験の結果から● 動物実験（ラット）において、イムセラ及びその代謝物が乳汁中に移行することが認められています。
詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

23

4. その他の注意事項【リスクを軽減するための注意事項】● 妊娠可能な女性に対しては、イムセラの投与を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認してください。
● 妊娠可能な女性に対しては、本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与
期間中及び最終投与後2ヵ月間は適切な避妊を徹底するよう指導してください。
● 本剤投与中に妊娠が確認された場合には、直ちに投与を中止してください。
● 本剤投与中は授乳を避けさせてください。

Q 最終投与からどの程度の期間の避妊が必要なのか？
A

最終投与後2ヵ月間は避妊が必要
イムセラは血中消失半減期が長く（6〜9日間）、投与中止後の本剤の血中からの消失には最長で2ヵ月かかる場合があり、その間に本剤による胎児への潜在的リスクが持続する可能性があります。
そのため、妊娠可能な女性に対しては、本剤投与期間中のみならず、最終投与後2ヵ月間は避妊を継続すべきであることを患者に指導する必要があります。

24

妊娠、胎児に対するリスク（生殖毒性）
悪性腫瘍のリスク

QT/QTc間隔の延長
イムセラ投与中止後の注意事項

悪性腫瘍のリスク● 悪性リンパ腫（頻度不明）：悪性リンパ腫が認められたとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行ってください。

QT/QTc間隔の延長● 低カリウム血症、先天性QT延長症候群又はQT延長のある患者に対しイムセラを投与する場合は、QT間隔を過度に延長させるおそれがあります。

イムセラ投与中止後の注意事項● 本剤の薬物濃度が定常状態に到達した後に2週間を超える休薬をした場合は、投与再開時に心拍数及び房室伝導に対する影響が認められるおそれがあるため、初回投与時と同様の注意、観察を行ってください。なお、休薬期間が２週間以内の場合も、投与再開時は十分に注意してください。
● また、本剤の薬物濃度が定常状態に到達する前に休薬し、投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意してください。（☞p26参照）● 本剤投与中止後、リンパ球数が回復するには最長2ヵ月かかる場合があるため、その間は感染症に対し注意が必要です。
● 投与中止後2ヵ月間は、適切な避妊を徹底するよう指導してください。
● イムセラは、透析又は血漿交換によりほとんど除去されません。

Q なぜ、「投与中止後2ヵ月間」なのか？
A

イムセラの血中からの消失には、最長で2ヵ月かかる場合があるため
イムセラは血中消失半減期が長く（6〜9日間）、投与中止後の本剤の血中からの消失には最長で2ヵ月かかる場合があります。そのため、投与中止後2ヵ月間はリンパ球数減少作用や胎児への潜在的リスクなどが持続する可能性があり、投与中と同様の注意喚起が必要となります。

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

25

4. その他の注意事項

イムセラ投与中止後の注意事項【 休薬後の投与再開について】
本剤の休薬後に投与を再開するにあたって、以下のシミュレーションにご留意のうえご使用くださいますようお願い申し上げます。

● 休薬後の投与再開について
・本剤は投与開始時に心拍数低下、房室伝導の遅延が生じることがある。通常、反復投与によりその作用は減弱するが、休薬期間によっては本剤の血中濃度が低下し、初回投与時と同様に心拍数低下、房室伝導の遅延を生じる可能性がある。
したがって、休薬後に投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意すること。
図 臨床薬理試験データを基にしたシミュレーション
臨床薬理試験の結果から、休薬後にフィンゴリモドの活性代謝物である血液中リン酸化体濃度が0.2ng/mLを下回った場合には、本剤の投与再開時に初回投与時と同様の心拍数低下が認められることが示唆された。
複数の臨床薬理試験のデータに基づき、初回投与後1、2、及び4週間で休薬したときの被検者の血液中リン酸化体濃度をシミュレーションしたところ、休薬後に血液中リン酸化体濃度が0.2ng/mLに達する平均日数は以下のとおりであった。
● 初回投与後1週間で休薬した場合、休薬から9日間● 初回投与後2週間で休薬した場合、休薬から13日間● 初回投与後4週間で休薬した場合、休薬から15日間（ng/mL）

1.2
1週間投与
2週間投与
4週間投与

1.0

血液中リン酸化体濃度

0.8

0.6

0.4
13日

0.2

15日

9日

0.0
0

7

14

21

28

35

42

49

56

経過日数

63

70

77

84

91

98
（日）

なお、本データはシミュレーションの結果であるため、個々の患者における治療中の血中濃度の推移とは差異があることが想定される。
また、参考として欧州における添付文書記載状況を以下に示します。
【参考：欧州における添付文書記載状況】
以下の場合に、初回投与時と同様の注意、観察を行うことが推奨される。
・投与開始から2週間以内に1日以上の休薬をした場合
・投与開始から2週間を超え4週間以内に8日以上の休薬をした場合
・投与開始から4週間を超えた後に2週間を超える休薬をした場合

26

詳細につきましては、製品添付文書をご熟読くださいますようお願いします。

付録

1 イムセラ治療フローチャート

イムセラの投与にあたっては、フローチャートに従い、各検査を行いながら治療を進めてください。
【警告】の内容の理解

本剤の処方要件 ★の確認、副作用対応体制の確認、循環器を専門とする医師との連携の確認、製品添付文書の熟読「進行性多発性硬化症」「抗アクアポリン（AQP）4抗体陽性例」「脊髄長大病変」を有する患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない【禁忌】、【併用禁忌】、【併用注意】、【特定の背景を有する患者に関する注意】の確認

投与開始前

・本剤の成分に対し、過敏症の既往歴のある患者
・重篤な感染症のある患者・妊婦又は妊娠している可能性のある女性
・生ワクチン※1を接 種しな
いこと・クラスⅠa、又はクラスⅢ抗不整脈剤※2を投与中の患者【禁忌】、【併用禁忌】

・感染症のある患者又は感染症が疑われる患者
・水痘又は帯状疱疹の既往歴がなく、予防接種を受けていない患者
・易感染性の状態にある患者
・第Ⅱ度以上の房室ブロック、洞不全症
候群、虚血性心疾患又はうっ血性心不全のある患者・心拍数の低い患者又は失神の既往歴のある患者

・低カリウム血症、先天性QT延長症候群
又はQT延長のある患者
・高血圧の患者・黄斑浮腫のある患者
・糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者
・重度の呼吸器疾患を有する患者
・肝機能障害又はその既往歴のある患者
・高齢者

左記に該当しない【特定の背景を有する患者に関する注意】を確認の上投与すること

イムセラ投与可能投与不可患者への説明投与開始前の検査の実施■ 全患者■ 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者
・血液検査（血球数算定等）を実施
・眼科学的検査を実施※3
・水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認
・肝機能 検 査（トランスアミナーゼ、ビリルビン 等）を実施■ 妊娠可能な女性
・12誘導心電図、心拍数、血圧の測定
・妊娠検査を実施

初回投与時

イムセラ投与開始
初回投与時の検査の実施■ 全患者
・初回投与後少なくとも6時間後までは1時間ごとにバイタルサインの観察を行い、初回投与6時間後に12誘導心電図を測定
・初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニター
徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察する。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行う。
投与中の検査の実施

投与中

■ 全患者
※4
1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）に実施
・血液検査（血球数算定等）を定期的（投与開始15日後、・患者に対し、感染症状があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導
・投与開始3〜4ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施※5
・患者が視覚障害を訴えた場合にも眼科学的検査を実施※4・肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を定期的（投与開始15日後、
1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）に実施※4・血圧測定を定期的（投与開始15日後、
1、2、3、6ヵ月後、それ以降は3ヵ月ごと等）に実施■ 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者
・眼科学的検査を定期的（投与開始1、3、6ヵ月後、それ以降※4は6ヵ月ごと等）に実施■ 妊娠可能な女性
・投与中は適切な避妊を徹底するよう指導

投与終了又は中止後
・本剤の薬物濃度が定常状態に到達した後に2週間を超える休薬をした場合は、投与再開時に心拍数及び房室伝導に対する影響が認められるおそれがあるため、初回投与時と同様の注意、観察を行うこと。なお、休薬期間が２週間以内の場合も、投与再開時は十分に注意すること。
・また、本剤の薬物濃度が定常状態に到達する前に休薬し、投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意すること。
・本剤投与中止後、リンパ球数が回復するには最長2ヵ月かかる場合があるため、その間は感染症に対し注意が必要である。
・投与中止後2ヵ月間は、妊娠可能な女性に対し、適切な避妊を徹底するよう指導すること。
★：本剤の有効性及び安全性にかかわる十分な知識を有すること、医療施設の要件の確認、眼科医を含む関連診療科との連携等※1：乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等※2：クラスⅠa抗不整脈剤〔キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド（アミサリン）等〕、クラスⅢ抗不整脈剤〔アミオダロン（アンカロン）、ソタロール（ソタコール）等〕※3：全患者での検査が推奨される ※4：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより ※5：投与開始前と投与後3ヵ月以内の検査が推奨される

27

付録

2 イムセラ処方チェックリスト

イムセラの投与にあたっては、本チェック項目を確認（□）しながら、治療を進めてください。
投与開始前■【警告】の内容を理解した■ 本剤の処方要件★を確認し、製品添付文書を熟読した「進行性多発性硬化症」「抗アクアポリン（AQP）
4抗体陽性例」「脊髄長大病変」を有する患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない■【禁忌】に該当していない○ 本剤の成分に対し、過敏症の既往歴がある ○ 重篤な感染症がある ○ 妊婦又は妊娠している可能性がある○ 生ワクチン※1を接種○ クラスⅠa、又はクラスⅢ抗不整脈剤※2を投与中■【併用禁忌】に該当していない○ 生ワクチン※1併用○ クラスⅠa、クラスⅢ抗不整脈剤※2併用■ 血液検査（血球数算定等）を実施した■ 肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を実施した■ 12誘導心電図、心拍数、血圧を測定した■〔対象：水痘又は帯状疱疹の既往歴がなく、予防接種を受けていない患者〕
必要に応じてワクチン接種を考慮し、接種する場合はワクチンの効果が十分に得られるまで本剤投与開始を延期する■〔対象：糖尿病の患者、ブドウ膜炎の既往歴のある患者〕※3
眼科学的検査を実施した■〔対象：妊娠可能な女性〕 妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認した
初回投与時■ 循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始した■ 初回投与開始前、投与6時間後まで1時間ごとのバイタルサイン（心拍数、血圧）を測定した■ 初回投与前及び初回投与6時間後に12誘導心電図を測定した■ 初回投与後24時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニターした○本剤の投与は、本剤の安全性について十分な知識をもつ医師のもとで行う○本剤投与前には、現在使用中の循環器系薬剤（抗不整脈剤、β遮断薬、カルシウム拮抗薬等）や循環器系の合併症の有無を確認し、製品添付文書を確認する○副作用発現の場合に備え、直ちに処置できるよう、薬剤などの準備を行う○心拍数は、安静（例えば、坐位にて5分間安静）時に測定する○下記の「帰宅可能基準」をすべて満たした場合に、医師の判断により患者を帰宅させる○徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで観察する。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等十分な注意、観察を行う■ 観察期間終了時（24時間が推奨される）に以下の3項目がすべて満たされたことを確認した上で、帰宅可
能か否かを判断した○帰宅時の心拍数が、投与前の心拍数の80%を超えている（45bpmを超えていることが望ましい）○帰宅時の心拍数が、投与6時間後までに認められた最低値を上回る○帰宅時に、徐脈性不整脈に関連する徴候・症状（血圧低下、浮動性めまい、疲労、動悸等）、及び心電図
異常所見がみられない（安定している）

投与中■ 血液検査（血球数算定等）を下記の時期に定期的※4に実施し、リンパ球数を測定した（≧200/mm3を確認）○投与開始15日後

○1ヵ月後

○2ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は3ヵ月ごと■ 患者に対し、感染症状（発熱、けん怠感等）があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導した■〔感染症が疑われる症状が認められた場合〕 本剤の投与中断を考慮し、早期に適切な処置を行う■〔重篤な感染症が認められた場合〕 本剤の投与を中断し、適切な処置を行う■ 投与開始3〜4ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施した※5■〔患者が視覚障害を訴えた場合〕 眼科学的検査を実施する■〔黄斑浮腫が確認された場合〕 本剤の投与を中断し、適切な処置を行う■〔対象：糖尿病の患者、ブドウ膜炎の既往歴のある患者〕 眼科学的検査を下記の時期に定期的※4に実施する○投与開始1ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は6ヵ月ごと■ 肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を下記の時期に定期的※4に実施した○投与開始15日後

○1ヵ月後

○2ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は3ヵ月ごと■〔肝機能障害を疑う臨床症状が現れた場合〕 肝機能検査を実施する■〔肝機能異常が認められた場合〕 本剤の投与を中断し、適切な処置を行う■ 血圧測定を下記の時期に定期的※4に実施した○投与開始15日後

○1ヵ月後

○2ヵ月後

○3ヵ月後

○6ヵ月後

○それ以降は3ヵ月ごと■〔対象：妊娠可能な女性〕 適切な避妊を徹底するよう指導する
投与中止後

28

■ リンパ球数が回復するには最長2ヵ月かかる場合があるため、その間は感染症に対し注意を払う■〔対象：妊娠可能な女性〕 投与中止後2ヵ月間は、適切な避妊を徹底するよう指導する★：本剤の有効性及び安全性にかかわる十分な知識を有すること、医療施設の要件の確認、眼科医を含む関連診療科との連携等※1：乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等※2：クラスⅠa抗不整脈剤〔キニジン（硫酸キニジン）、プロカインアミド（アミサリン）等〕、クラスⅢ抗不整脈剤〔アミオダロン（アンカロン）、ソタロール（ソタコール）等〕※3：全患者での検査が推奨される ※4：〔参考〕国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）のプロトコールより ※5：投与開始前と投与後3ヵ月以内の検査が推奨される

付録

3 徐脈性不整脈とは【 病態・臨床的意義 】● 徐脈性不整脈は、洞結節の機能障害による洞不全症候群と、房室結節以下の刺激伝導系の障害による房室ブロックに大別される。
● 心休止による脳虚血はめまい、眼前暗黒感、失神（アダムス ･ストークス発作）を生じる。洞停止や高度房室ブロックが一過性であれば、症状が心休止によることを確認しにくい。
● 洞不全症候群Ⅲ型では、先行する頻拍を動悸として自覚することもある。
● 労作時の息切れや心不全症状により診断に至る洞不全症候群や房室ブロックもある。
● 自覚症状を伴わないこともある。
【参考】日本循環器学会, 日本不整脈心電学会：2020年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン【 薬物治療】
徐脈性不整脈に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル〔2020年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン〕
推奨
クラス

エビデンス
レベル

Minds
推奨
グレード

Minds
エビデンス
分類

ペースメーカ治療までの橋渡し治療としての交感神経作動薬，あるいはアト
ロピンの静脈内投与

IIa

C

B

V

ペースメーカ植込み術を施行できない症候性の洞不全症候群・房室ブロックに対するテオフィリン＊あるいはシロスタゾール＊の経口投与 1〜6）

IIa

C

B

IVb

下壁心筋梗塞の急性期・亜急性期に出現したアトロピン抵抗性の房室ブロックに対するテオフィリンの静脈内投与 7〜10）

IIb

C

B

V

＊：テオフィリン，シロスタゾールは徐脈性不整脈に対する保険適用は得られていない
1）Alboni P et al.: Am Heart J 122: 1361-1367, 1991
2）Alboni P et al.: Am J Cardiol 65: 1037-1039, 1990
3）Benditt DG et al.: Am J Cardiol 52: 1223-1229, 1983
4）Saito D et al.: J Am Coll Cardiol 21: 1199-1204, 1993
5）Atarashi H et al.: J Cardiovasc Pharmacol 31: 534-539, 1998
6）Kodama-Takahashi K et al.: Chest 123: 1161-1169, 2003
7）Altun A et al.: Clin Cardiol 21: 759-762, 19988）Goodfellow J, Walker PR: Eur Heart J 16: 862-865, 19959）Shah PK et al.: Am Heart J 113: 194-195, 1987
10）Wesley RC Jr et al.: J Am Coll Cardiol 8: 1232-1234, 1986
【参考】日本循環器学会, 日本不整脈心電学会：2020年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン

29

付録

4 水痘・帯状ヘルペスウイルスとは【 水痘・帯状ヘルペスウイルス（VZV；varicella-zoster virus）】【特徴】ヒトのみに感染し、水痘や帯状疱疹の病因となるウイルス。
【感染】飛沫感染により伝播するが、接触感染もある。
【伝播】鼻咽頭上皮やリンパ系細胞で増殖し、他の臓器や全身の皮膚に伝播する。
【発症】水痘罹患後、後根神経節に潜伏し、種々の誘因や宿主の抵抗性低下などにより再活性化して、神経節支
配領域の皮膚上皮細胞に到達し、増殖して帯状疱疹が出現する。水痘発症の潜伏期は7〜20日。
【参考】金井 正光 監修『臨床検査法提要 改訂第33版』金原出版 2010年 p1091

付録

5 黄斑浮腫とは【 黄斑とは】・網膜の中心部にある直径1.5〜2.0mmの黄色味を帯びた領域を「黄斑」、その中心部の窪んだ0.3〜0.4mmの範囲を「中心窩」という。
・黄斑は、視力において最も重要な役割を果たす。

【 黄斑浮腫とは】・黄斑部に浮腫が生じた状態。
・ぼやけて見える、ゆがんで見えるなどの症状があらわれる。
・通常、黄斑浮腫は症候性であるが、初期では視覚症状を伴わないこともある。（視覚症状を伴わない場合は、眼科学的検査によって黄斑浮腫を検出することが可能）

黄斑

水晶体
角膜

硝子体

視神経
視神経乳頭

【 治療法】
・レーザー光凝固術
・硝子体手術・副腎皮質ステロイド局所療法
・抗VEGF薬の硝子体注射

30

【参考】
『医学大辞典 第18版』南山堂 1998年 p242-243
大越 貴志子：眼科 55（7）：813-823, 2013

付録

6 進行性多巣性白質脳症（PML）とは【PMLとは】・PMLは、JCウイルス（JC virus: JCV）による亜急性の中枢神経感染症である。中枢神経組織に多発性の脱髄病変を呈する生命予後が不良の疾患であり、高度の機能障害を残すことが多い。

【 初期症状】
・PMLの臨床症状は非常に多彩であり、大脳・小脳・脳幹が主な病変部位となり、視神経や脊髄は侵されにくいことが特徴である。近年報告されている臨床症状は認知機能障害・構音障害・片麻痺が多く、小脳症状・失語・精神状態などがそれに続いている。
● PMLとMS の再発の鑑別に有用な臨床的特徴
臨床症状

発

現

進

行

臨床症状

MS

PML

急

亜急性

性

・数時間〜数日
・通常停止
・自然に又は治療で改善

・数週間
・進行性

・複視
・錯感覚
・不全対麻痺
・視神経炎
・脊髄症

・失語症
・行動及び神経心理学的変化
・視交叉・後性視覚障害
・片麻痺
・けいれん発作【参考】Kappos L et al: Lancet Neurol 10（8）: 745-758, 2011

【 PMLの診断基準】● 進行性多巣性白質脳症（PML）の診断基準（臨床、画像および脳脊髄液所見による）2017
難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）〔 厚生労働科学研究費補助金〕
プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班、2017
基準項目
基準項目

1

2

3

4

Deﬁnite

〇

〇

〇

〇

Probable

〇

×

〇

〇

伴わない大小不同、融合性の病変が散在（注 2）

×

〇

〇

〇

3. 脳脊髄液からPCR でJCV DNA が検出（注 3）

〇

〇

×/ND

〇

4. 白質脳症をきたす他疾患を臨床的に除外

×

×（注5）

〇

〇

×

×

×

×

〇

×

×

×

〇：陽性、×：陰性、

×

〇

×

×

ND：検査未実施または判定困難な結果

Possible
Not PML

1. 亜急性進行性の脳症（注1）2. 典型的な頭部 MRI/CT 所見：白質に脳浮腫をできる（注 4）

（注1）免疫不全（AIDS、抗癌剤・免疫抑制剤投与など）の患者や抗体医薬（生物由来製品）（ナタリズマブ、リツキシマブ等）を使用中の患者に好発するが、小児期発症もある。
発熱・髄液細胞増加などの炎症反応を欠き、初発症状として片麻痺/四肢麻痺、認知機能障害、失語、視力障害、脳神経麻痺、小脳症状など多彩な中枢神経症状を呈する。
無治療の場合、数ヶ月で無動性無言状態に至る。無症候性の場合も、基本的にはPML発症リスクのある基礎疾患を持つ患者を対象とする。
（注2）病巣の検出には頭部MRIが最も有用で、脳室周囲白質・半卵円中心・皮質下白質などの白質病変が主体である。病変はT1強調画像で低信号、T2強調画像およびFLAIR
画像で高信号を呈する。拡散強調画像では新しい病変は高信号を呈し、古い病変は信号変化が乏しくなるため、リング状の高信号病変を呈することが多くなる。造影剤
増強効果は陰性を原則とするが、病巣辺縁に弱く認めることもある。
（注3）病初期には陰性のことがある。経過とともに陽性率が高くなるので、PMLの疑いがあれば再検査する。
（注4）白質脳症としては副腎白質ジストロフィーなどの代謝疾患、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）脳症、サイトメガロウイルス（CMV）脳炎などの感染症、脱髄疾患などがある。
AIDSなどPMLがよくみられる病態にはしばしばHIV脳症やCMV脳炎などが合併する。
（注5）PML発症リスクのある基礎疾患を持つ患者に新規に出現した白質病変で、（2）のような典型的な頭部MRIを示さないものの（単発性小病変など）、PMLの可能性を排除できないものを含む。
PCR：polymerase chain reaction【参考】厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服研究事業）プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班：進行性多巣性白質脳症（Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: PML）診療ガイドライン2017

31

付録

6 進行性多巣性白質脳症（PML）とは● 進行性多巣性白質脳症（PML）の診断基準（病理学的検査による）2017
難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）〔 厚生労働科学研究費補助金〕
プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班、2017
典型的な病理学的所見
（注1）

免疫組織化学または
電子顕微鏡所見（注 2）＊

組織を用いたJCV PCR
＊
（注 3）

〇

〇

〇

〇

×

〇

〇

〇

×

Probable（注 4）

〇

×

×

Possible

×

〇

〇

×

〇

×

×

×

〇

×

×

×

＊「免疫組織化学または電子顕微鏡所見」の項
目、「組織を用いた JCV PCR」の項目における「×」の判定は、これらの検査を実施して陰性の場合、あるいは検査が実施されていない

DeﬁniteNot PML

場合のいずれかを意味する〇：陽性、×：陰性（注1）典型的な病理学的所見：脱髄巣、腫大した核を有するオ
リゴデンドログリア、奇怪な形態を呈するアストロサイ
トの存在。
（注2）免疫染色によるJCVタンパク質の証明もしくは電子顕微鏡によるウイルス粒子の同定。
（注3）組織におけるJCV DNAの証明。
（注4）「Probable」で、臨床及び画像所見により他の疾患を除外できた場合は「deﬁ nite」とする。
PCR：polymerase chain reaction【参考】厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服研究事業）プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班：進行性多巣性白質脳症（Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: PML）診療ガイドライン2017

32

付録

7 イムセラの安全性が検討された臨床試験● イムセラの安全性は、国内臨床試験では計161例、海外臨床試験では8,300例以上の多発性硬化症患者を対象に検討されました。
● 国内におけるイムセラの安全性は、6ヵ月のプラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験（国内第Ⅱ相試験：
D1201試験）、及びその継続投与試験（D1201E1試験）によって検討されました。
● 海 外 臨 床 試 験 の デ ー タ の う ち、1,700例 以 上 が12ヵ月 以 上 の 長 期 投 与 デ ー タ（FREEDOMS試 験、
TRANSFORMS試験）です。特にFREEDOMS試験は、2年にわたるプラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験であり、イムセラの長期安全性が検討されました。
● イムセラの無作為化・二重盲検比較試験（国内承認申請時）
試験名

国内第Ⅱ相試験実施国

投与群／安全性解析対象例数

試験期間

日本

プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験
・イムセラ 0.5mg：57例
・イムセラ1.25mg※ ：54 例・プラセボ：57例

6ヵ月

海外

プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験
・イムセラ1.25mg※ ：94 例・イムセラ5mg※：94 例
・プラセボ：93 例

6ヵ月

海外

プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験
・イムセラ 0.5mg：425 例・イムセラ1.25mg※ ：429 例・プラセボ：418 例

24ヵ月

海外

実薬対照・無作為化・二重盲検比較試験
・イムセラ 0.5mg：429 例・イムセラ1.25mg※ ：420 例
・IFNβ-1a 30μg 筋注：431例

12ヵ月

1）

（D1201試験）（☞p34 参照）

海外第Ⅱ相試験（D2201試験）【海外第Ⅲ相試験】

FREEDOMS 試験 2）（D2301試験）【海外第Ⅲ相試験】

TRANSFORMS 試験 3）（D2302 試験）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、
1日1回 0.5mg【FREEDOMS】
Fingolimod Research Evaluating
Eﬀects of Daily Oral therapy in MS【TRANSFORMS】
TRial Assessing injectableinterferoN vS FTY720 Oral in RrMS

1）Saida T et al: Mult Scler 18（9）: 1269-1277, 2012
（本研究は田辺三菱製薬（株）とノバルティスファーマ（株）の支援により実施した。本論文の著者には田辺三菱製薬（株）の社員が1名、ノバルティスファーマ（株）の社員が1名、Novartis Pharmaの社員が2名含まれる。著者に田辺三菱製薬（株）より研究支援を受けた者、ノバルティスファーマ（株）のコンサルタントを務めた者が含まれる。）
2）Kappos L et al: N Engl J Med 362（5）: 387-401, 2010
（本研究はNovartis Pharmaの支援により実施した。本論文の著者のうち4名は、Novartis Pharmaの社員である。著者にNovartis Pharmaよりコンサルタント料、アドバイザー料、講演料、資金援助等を受けた者が含まれる。）
3）Cohen JA et al: N Engl J Med 362（5）: 402-415, 2010
（本研究はNovartis Pharmaの支援により実施した。本論文の編集及び投稿において、Novartis Pharmaの支援を受けた。本論文の著者のうち6名は、Novartis
Pharmaの社員である。著者にNovartis Pharmaよりコンサルタント料、アドバイザー料、講演料、資金援助等を受けた者が含まれる。）
ほか社内資料● イムセラの継続投与試験（国内承認申請時）
試験名

国内第Ⅱ相継続投与試験

実施国

12ヵ月

海外

海外第Ⅱ相（D2201）試験の継続投与試験。
D2201試験のイムセラ5mg※群及びプラセボ群は、イムセラ1.25mg※群に移行。
・イムセラ1.25mg※
・イムセラ5mg※→イムセラ1.25mg※
・プラセボ→イムセラ1.25mg※
計 250 例

最大
60ヵ月

海外

TRANSFORMS（D2302）試験の継続投与試験。
TRANSFORMS 試 験 の IFNβ-1a 30μg 筋 注 群 を、イムセラ0.5mg 群 と1.25mg※
群に無作為に割り付け。
・イムセラ 0.5mg
・イムセラ1.25mg※
・IFNβ-1a 30μg 筋注→イムセラ 0.5mg
計1,030 例
・IFNβ-1a 30μg 筋注→イムセラ1.25mg※

24ヵ月（☞p35 参照）

海外第Ⅱ相継続投与試験

TRANSFORMS
継続投与試験 5）（D2302E1試験）

試験期間

日本

（D1201E1試験）（D2201E1試験）

投与群／安全性解析対象例数
国内第Ⅱ相（D1201）試験の継続投与試験。
D1201試験のプラセボ群を、イムセラ 0.5mg 群と1.25mg※群に無作為に割り付け。
・イムセラ 0.5mg：47例
・イムセラ1.25mg※ ：46 例・プラセボ→イムセラ 0.5mg ：27例
・プラセボ→イムセラ1.25mg※：23 例

4）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回 0.5mg
4）Kira J et al: BMC Neurology 14: 21-31, 2014
（本研究は田辺三菱製薬（株）とノバルティスファーマ（株）の支援により実施した。本論文の著者には田辺三菱製薬（株）の社員が1名、ノバルティスファーマ（株）の社員が1名、Novartis Pharmaの社員が4名含まれる。）
5）Khatri B et al: Lancet Neurol 10（6）: 520-529, 2011
（本研究はNovartis Pharmaの支援により実施した。本論文の編集及び投稿において、Novartis Pharmaの支援を受けた。本論文の著者のうち4名は、Novartis
Pharmaの社員である。著者にNovartis Pharmaよりコンサルタント料、講演料、研究援助等を受けた者が含まれる。）
ほか社内資料33

付録

7 イムセラの安全性が検討された臨床試験■ 国内第Ⅱ相試験（D1201試験）〜日本人再発性多発性硬化症患者を対象とした、6ヵ月・プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験【対象】日本人再発性多発性硬化症患者171例（年齢：18〜60歳、EDSS：0〜6.0、過去1年間に1回以上又は過去2年間に2回以上の再発を経験又はスクリーニング期のGd造影T1強調病巣が1つ以上、試験薬割り付け前30日間に再発を経験していない、ス
クリーニング期のT2病巣が1つ以上）【方法】プラセボ対照・無作為化・二重盲検比較試験。
対象患者を無作為に3群に割り付け、イムセラ 0.5mg、1.25mg ※、又はプラセボの1日1回経口投与を6ヵ月間行い、イムセラの有用性をプラセボと比較検討した。
【試験実施期間】2007年9月〜2010年2月● 有害事象
有害事象の発現率は、イムセラ0.5mg群で91.2％（52例／57例）、イムセラ1.25mg群で94.4％（51例／54例）、プラセボ群で78.9％（45例／57例）でした。主な有害事象は、イムセラ0.5mg群で鼻咽頭炎24例（42.1％）、肝機能検査異常12例（21.1％）であり、イムセラ1.25mg群で鼻咽頭炎21例（38.9％）、肝機能検査異常18例（33.3％）、徐脈8例（14.8％）、下痢6例（11.1％）でした。重篤な有害事象は、イムセラ
0.5mg群で5例（徐脈3例など）、
イムセラ1.25mg群で11例（徐脈8例、第Ⅱ度房室ブロック2例など）でした。
投与中止に至った有害事象は、イムセラ0.5mg群で6例（肝機能検査異常3例など）、イムセラ1.25mg群で6例（徐脈2例、肝機能検査異常2例など）でした。死亡例はありませんでした。
田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）
Saida T et al: Mult Scler 18（9）: 1269-1277, 2012
（本研究は田辺三菱製薬（株）とノバルティスファーマ（株）の支援により実施した。本論文の著者には田辺三菱製薬（株）の社員が1名、ノバルティスファーマ（株）の社員が1名、Novartis Pharmaの社員が2名含まれる。著者に田辺三菱製薬（株）より研究支援を受けた者、ノバルティスファーマ（株）のコンサルタントを務めた者が含まれる。）● 治験薬との関連が疑われる有害事象（副作用）〔発現率：2％以上〕（国内第Ⅱ相試験）
イムセラ

合計
血液およびリンパ系障害
白血球減少症
リンパ球減少症

1.25mg※群（n＝57）（n＝54）（n＝57）

43（75.4） 46（85.2） 29（50.9）

感染症および寄生虫症

0.5mg 群

1.25mg※群（n＝57）（n＝54）

プラセボ群（n＝57）

20（35.1） 17（31.5） 18（31.6）

2（3.5）

7（13.0）

0（0）

鼻咽頭炎

15（26.3）

1（1.8）

3（5.6）0（0）気管支炎

1（1.8）

2（3.7）

9（16.7） 12（21.1）0（0）1（1.8）

3（5.6）0（0）インフルエンザ0（0）2（3.7）0（0）

心臓障害

7（12.3）9（16.7）1（1.8）咽頭炎3（5.3）

2（3.7）

2（3.5）

徐脈3（5.3）

8（14.8）

0（0）

足部白癬

3（5.3）

1（1.9）

2（3.5）

第Ⅱ度房室ブロック

1（1.8）

3（5.6）0（0）

胃腸障害

13（22.8） 12（22.2）

臨床検査7（12.3）

肝機能検査異常14（24.6） 23（42.6）

7（12.3）12（21.1） 17（31.5）3（5.3）下痢2（3.5）

6（11.1）1（1.8）

リンパ球数減少1（1.8）

2（3.7）0（0）胃炎

1（1.8）

3（5.6）

0（0）トランスアミナーゼ上昇0（0）2（3.7）

0（0）

上腹部痛

0（0）

2（3.7）0（0）0（0）

2（3.7）

1（1.8）

悪心3（5.3）

2（3.7）

1（1.8）0（0）2（3.7）0（0）

便秘

2（3.5）0（0）1（1.8）

神経系障害

5（8.8）

8（14.8）2（3.5）

歯冠周囲炎

0（0）

0（0）

2（3.5）

頭痛3（5.3）

4（7.4）

1（1.8）

歯周炎2（3.5）0（0）1（1.8）

浮動性めまい2（3.5）

1（1.9）0（0）3（5.3）

4（7.4）

1（1.8）

傾眠

2（3.5）

1（1.9）

0（0）

疲労

0（0）

2（3.7）

0（0）

発熱

0（0）

2（3.7）

1（1.8）

倦怠感2（3.5）

1（1.9）

0（0）

全身障害および投与局所様態

340.5mg 群

イムセラ
プラセボ群

症例数（発現率％）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回 0.5mg
田辺三菱製薬（株）：国内第Ⅱ相臨床試験に関わる資料（D1201試験）（承認時評価資料）

代謝および栄養障害
高コレステロール血症

■ 国内第Ⅱ相継続投与試験（D1201E1試験）〜日本人再発性多発性硬化症患者を対象とした国内第Ⅱ相試験の継続投与試験【対象】国内第Ⅱ相試験（6ヵ月）に登録した日本人再発性多発性硬化症患者171例（うち継続投与試験にも登録したのが143例）【方法】国内第Ⅱ相試験において、イムセラ 0.5mg群及び1.25mg ※群であった患者については、イムセラの投与をそのまま6ヵ月間継続投与し、プラセボ群であった患者についてはさらに無作為に2群に割り付けた後、イムセラ
0.5mg又は1.25mg ※の1日1回経口投与に切り替えられ、それぞれ6ヵ月間投与した。(試験期間は12ヵ月)【試験実施期間】2008年4月〜2012年4月● 有害事象継続投与期間中の有害事象の発現率は、イムセラ0.5mg群で74.5％（35例／47例）、イムセラ1.25mg群で89.1％（41例／46例）、
プラセボ -イムセラ0.5mg群で81.5％（22例／27例）、
プラセボ -イムセラ1.25mg
群で100％（23例／23例）でした。主な有害事象は、イムセラ0.5mg群で鼻咽頭炎16例（34.0％）、頭痛5例（10.6％）、イムセラ1.25mg群で鼻咽頭炎19例（41.3％）、プラセボ -イムセラ0.5mg群で鼻咽頭炎7例（25.9％）、肝機能検査異常4例（14.8％）、白血球減少症4例（14.8％）、プラセボ -イムセラ1.25mg群で肝機能検査異常9例（39.1％）、鼻咽頭炎7例（30.4％）、徐脈3例（13.0％）、インフルエンザ 3例（13.0％）、第Ⅱ度
房室ブロック3例（13.0％）でした。重篤な有害事象は、イムセラ0.5mg群で1例（多発性硬化症再発）、プラセボ-イムセラ0.5mg群で1例（視神経脊髄炎）、プラセボ -イムセラ1.25mg群で4例（徐脈2例、白質脳症1例、人口流産1例）であり、イムセラ1.25mg群では認められませんでした。投与中止に至った有害事象は、イムセラ
0.5mg群で2例（肝機能検査異常1例、多発性硬化症再発1例）、プラセボ -イムセラ0.5mg群で5例（洞性徐脈
1例、歯肉炎1例、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加1例、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1例、肝機能検査異常1例、視神経脊髄炎1例）、プラセボ -イムセラ1.25mg群で3例（血中アルカリホスファターゼ増加1例、
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加1例、肝機能検査異常1例、白質脳症1例）であり、イムセラ1.25mg
群では認められませんでした。死亡例はありませんでした。
［社内資料］
Kira J et al: BMC Neurology 14: 21-31, 2014
（本研究は田辺三菱製薬（株）とノバルティスファーマ（株）の支援により実施した。本論文の著者には田辺三菱製薬（株）の社員が1名、ノバルティスファーマ（株）の社員が1名、Novartis Pharmaの社員が4名含まれる。）● 治験薬との関連が疑われる有害事象（副作用）（国内第Ⅱ相継続投与試験）
イムセラ

合計
血液およびリンパ系障害

プラセボ- イムセラ群

イムセラ

プラセボ- イムセラ群

0.5mg 群

1.25mg※群

0.5mg 群

1.25mg※群

0.5mg 群

1.25mg※群

0.5mg 群

1.25mg※群（n＝47）（n＝46）（n＝27）（n＝23）（n＝47）（n＝46）（n＝27）（n＝23）

27（57.4） 26（56.5） 20（74.1） 23（100）

胃腸障害

6（12.8） 5（10.9）3（11.1） 1（4.3）

下痢2（4.3）

2（4.3）

0（0）

0（0）

口内炎

0（0）

2（4.3）

1（3.7）

1（4.3）

2（8.7）

便秘0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

0（0）

胃炎

0（0）

1（2.2）0（0）0（0）

3（11.1）7（30.4）痔核0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

3（13.0）歯周炎

0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

3（13.0）

嘔吐

0（0）1（2.2）0（0）0（0）

右脚ブロック

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

上腹部痛1（2.1）0（0）1（3.7）

0（0）

動悸

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）

アフタ性口内炎1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

洞性徐脈

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）腸炎

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

上室性期外収縮

0（0）

0（0）

1（3.7）

1（4.3）

歯肉炎

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）

悪心

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

歯痛

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

1（2.1）

5（10.9）4（14.8）

白血球減少症0（0.0）

3（6.5）

4（14.8） 1（4.3）

リンパ球減少症0（0.0）

2（4.3）

0（0）

リンパ節症

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

0（0）

第Ⅱ度房室ブロック

0（0）

徐脈

心臓障害

心室性期外収縮／
期外収縮
眼障害

0（0）

0（0）

0（0）

3（13.0）1（4.3）

3（6.4）

1（2.2）

1（3.7）

1（4.3）

白内障

0（0）1（2.2）

1（3.7）

0（0）アレルギー性結膜炎

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

悪寒

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

眼瞼びらん

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

疲労

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

点状角膜炎

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

網膜裂孔

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

症例数（発現率％）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回 0.5mg

全身障害および投与局所様態35［社内資料］

付録

7 イムセラの安全性が検討された臨床試験

イムセラ

感染症および寄生虫症

プラセボ- イムセラ群

0.5mg 群※

1.25mg 群（n＝47）（n＝46）

17（36.2） 16（34.8）

0.5mg 群※

1.25mg 群（n＝27）（n＝23）

9（33.3） 11（47.8）

イムセラ

プラセボ- イムセラ群

0.5mg 群※

1.25mg 群

0.5mg 群

1.25mg※群（n＝47）（n＝46）（n＝27）（n＝23）0（0）1（2.2）

1（3.7）

0（0）

関節痛

0（0）

1（2.2）

0（0）

0（0）

椎間板突出

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）3（6.4）

0（0）

0（0）

0（0）

3（6.4）

0（0）

0（0）

0（0）

4（8.5）0（0）1（3.7）

3（13.0）筋骨格系および結合組織障害

鼻咽頭炎

10（21.3）9（19.6）6（22.2）5（21.7）咽頭炎

1（2.1）

3（6.5）0（0）1（4.3）

毛包炎0（0）2（4.3）

0（0）

0（0）

気管支炎

0（0）

1（2.2）0（0）0（0）

良性、悪性および
詳細不明の新生物膀胱炎

1（2.1）

1（2.2）0（0）1（4.3）（嚢胞およびポリープを含む）

単純ヘルペス0（0）1（2.2）0（0）0（0）

インフルエンザ0（0）1（2.2）0（0）2（8.7）

上気道感染

2（4.3）

1（2.2）

0（0）0（0）

浮動性めまい2（4.3）

0（0）

0（0）

0（0）

慢性副鼻腔炎

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

頭痛3（6.4）0（0）0（0）

2（8.7）

帯状疱疹

0（0）

0（0）

1（3.7）

1（4.3）

白質脳症

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

爪真菌症

0（0）

0（0）

1（3.7）

0（0）

多発性硬化症再発1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

口腔ヘルペス

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

視神経脊髄炎0（0）0（0）

1（3.7）0（0）足部白癬

2（4.3）0（0）1（3.7）

1（4.3）

精神障害

1（2.1）0（0）0（0）

1（4.3）

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

皮膚乳頭腫
神経系障害

尿路感染

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

うつ病

細菌性膣炎

1（2.1）0（0）0（0）

1（4.3）

身体疾患による
精神病性障害

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

傷害、中毒および処置合併症

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

生殖系および乳房障害0（0）2（4.3）0（0）0（0）

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

機能性子宮出血0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

卵巣嚢胞

0（0）

1（2.2）0（0）0（0）

3（6.4）

1（2.2）0（0）3（13.0）0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

凍瘡

5（10.6）7（15.2）8（29.6） 13（56.5）

肝機能検査異常3（6.4）

4（8.7）

4（14.8）9（39.1）

リンパ球数減少1（2.1）

2（4.3）

1（3.7）

2（8.7）

白血球数減少0（0）1（2.2）0（0）2（8.7）

アラニン・アミノトランス
フェラーゼ増加

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ増加

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）血中アルカリホスファターゼ増加

0（0）

0（0）

1（3.7）

1（4.3）

血中ビリルビン増加

1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

拡張期血圧低下

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

血中トリグリセリド増加

0（0）

0（0）

2（7.4）

0（0）

尿中血陽性

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）γ-グルタミルトランス
フェラーゼ増加1（2.1）0（0）0（0）

2（8.7）

心拍数減少

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

肝酵素上昇

0（0）

0（0）

1（3.7）0（0）1（2.2）

高脂血症

0（0）

高尿酸血症

0（0）

臨床検査

呼吸器、胸郭および
縦隔障害
口腔咽頭痛

代謝および栄養障害

肺気腫

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

鼻閉1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

アレルギー性鼻炎1（2.1）0（0）0（0）

1（4.3）

上気道の炎症1（2.1）0（0）0（0）

1（4.3）

皮膚および皮下組織障害2（4.3）

1（2.2）

1（3.7）

4（17.4）アレルギー性皮膚炎0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

湿疹

0（0）

1（2.2）0（0）1（4.3）紅斑0（0）1（2.2）

0（0）

0（0）

皮膚嚢腫

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）皮膚炎1（2.1）

0（0）

0（0）

0（0）

皮膚乾燥

0（0）

0（0）

1（3.7）

0（0）

多形紅斑

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）0（0）発疹

1（2.1）0（0）0（0）

1（4.3）0（0）1（4.3）

中毒性皮疹

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

1（2.2）

0（0）

0（0）

蕁麻疹

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）0（0）0（0）

1（4.3）

血管障害

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

高血圧

0（0）

0（0）

0（0）

1（4.3）

症例数（発現率％）※：本邦におけるイムセラの用法及び用量は、1日1回 0.5mg［社内資料］

36

37

1. 警告1.1 本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤の安全性及び有効性についての十分な知識と多発性硬化症の治療経験をもつ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。
また、黄斑浮腫等の重篤な眼疾患が発現することがあるので、十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合にのみ使用すること。
［ 8.3、9.1.8、
9.1.9、11.1.3 参照］
1.2 本剤の投与開始後、数日間にわたり心拍数の低下作用がみられる。特に投与初期は大きく心拍数が低下することがあるので、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で投与を開始すること。［ 8.1.1-8.1.4、9.1.4、9.1.5、11.1.2、17.3.2 参照］
1.3 重篤な感染症があらわれ、死亡に至る例が報告されている。また、本剤との関連性は明らかではないが、Epstein-Barr ウイルスに関連した悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患の発現も報告されている。本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
［ 2.2、8.2.1-8.2.3、8.6、9.1.1-9.1.3、11.1.1 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 重篤な感染症のある患者［ 1.3 参照］
2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［ 9.5 参照］
2.4 生ワクチンを接種しないこと。
［ 10.1 参照］
2.5 クラスⅠ a（キニジン、プロカインアミド等）又はクラスⅢ（アミオダロン、
ソタロール等）抗不整脈剤を投与中の患者［ 10.1 参照］
3. 組成・性状3.1 組成有効成分（ 1 カプセル中）

フィンゴリモド塩酸塩0.56mg（フィンゴリモドとして0.5mg）

添加剤

D- マンニトール、ステアリン酸マグネシウム
カプセル本体にゼラチン、酸化チタン、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状
外観

キャップが明るい黄色不透明、ボディが白色不透明の 3 号硬カプセル

内容物

白色の粉末

性状

長径（mm）：15.9
短径（mm）：5.8
重量（g）：0.096

外形
識別コード

FTY 0.5mg

4. 効能又は効果
多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制
5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 進行型多発性硬化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
5.2 一次性進行型多発性硬化症患者を対象とした海外のプラセボ対照臨床試験において、身体的障害の進行抑制効果は示されなかったとの報告がある。
［ 15.1.3
参照］
6. 用法及び用量
通常、成人にはフィンゴリモドとして 1 日 1 回 0.5mg を経口投与する。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の投与開始時には心拍数低下、房室伝導の遅延が生じることがあるため、本剤投与開始前及び投与中は以下の点に注意すること。
8.1.1 初回投与後少なくとも 6 時間はバイタルサインの観察を行い、初回投与前及び初回投与 6 時間後に 12 誘導心電図を測定すること。また、初回投与後24 時間は心拍数及び血圧の測定に加え、連続的に心電図をモニターすることが望ましい。［ 1.2、9.1.4、9.1.5、11.1.2、17.3.2 参照］
8.1.2 本剤投与後に徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行うこと。また、次の投与時（翌日又は休薬後再開時）にも心電図をモニターする等、十分な注意、観察を行うこと。［ 1.2、9.1.4、9.1.5、
11.1.2、17.3.2 参照］
8.1.3 投与初期には、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の作業をする際には注意させること。［ 1.2、9.1.4、
9.1.5、11.1.2、17.3.2 参照］
8.1.4 本剤の薬物濃度が定常状態に到達した後に 2 週間を超える休薬をした場合
は、投与再開時に心拍数及び房室伝導に対する影響が認められるおそれがあるため、初回投与時と同様の注意、観察を行うこと。なお、休薬期間が2 週間以内の場合も、投与再開時は十分に注意すること。また、本剤の薬物濃度が定常状態に到達する前に休薬し、投与を再開する場合は、投与期間や休薬期間を考慮し、初回投与時と同様の注意、観察を行う等十分に注意すること。［ 1.2、9.1.4、9.1.5、11.1.2、17.3.2 参照］
8.2 本剤は末梢血リンパ球を減少させる作用を有することから、本剤の投与により感染症のリスクが増大するおそれがある。本剤投与開始前及び投与中は以下の点に注意すること。
8.2.1 本剤投与開始前に血液検査（血球数算定等）を行うとともに、投与中には定●●詳細は添付文書等をご参照ください。
警告・禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください。

期的に血液検査を行うこと。リンパ球数が 200/mm3 を下回った場合には、
2 週後を目処に再検査を実施し、連続して 200/mm3 未満であった場合には、原則として投与を中断し、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察するとともに、感染症の徴候に注意を払う等、適切な処置を行うこと。
投与再開については、リンパ球数が 600/mm3 以上まで回復することを目安とし、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること。［ 1.3、
9.1.1-9.1.3、11.1.1 参照］
8.2.2 本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に初感染すると重症化するおそれがあるた
め、本剤投与開始前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認し、必要に応じてワクチン接種を考慮すること。接種する場合はワクチンの効
果が十分に得られるまで本剤投与開始を延期すること。
［ 1.3、9.1.2、10.1、
10.2、11.1.1 参照］
8.2.3 患者に対し、感染症状（発熱、けん怠感等）があらわれた場合には直ちに主治医に連絡するよう指導すること。重篤な感染症が発現した場合には本剤の投与を中断し、適切な処置を行うこと。投与再開については、感染症の回復を確認し、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること。［ 1.3、9.1.1-9.1.3、11.1.1 参照］
8.3 無症候性も含め、特に投与初期には黄斑浮腫があらわれることがあるため、投与開始 3 〜 4 ヵ月後に眼底検査を含む眼科学的検査を実施し、患者が視覚障害を訴えた場合にも眼科学的検査を実施すること。黄斑浮腫が確認された場合には、投与を中断し、適切な処置を行うこと。回復後の投与再開については、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること。
［ 1.1、
9.1.8、9.1.9、11.1.3 参照］
8.4 肝機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に肝機能検査（トランスアミナーゼ、ビリルビン等）を行うとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。［ 9.3.1、11.2 参照］
8.5 血圧上昇があらわれることがあるため、投与中は定期的に血圧測定等を行うこと。［ 9.1.7、11.2 参照］
8.6 本剤は消失半減期が長く（ 6 〜 9 日間）、投与中止後の本剤の血中からの消失には最長で 2 ヵ月かかる場合があり、その間リンパ球数減少などの薬力学的効果も持続するため、感染症の発現等に注意すること。［ 1.3、10.2、11.1.1、
16.1.1、16.1.2 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 感染症のある患者又は感染症が疑われる患者
感染症が増悪するおそれがある。［ 1.3、8.2.1、8.2.3、11.1.1 参照］
9.1.2 水痘又は帯状疱疹の既往歴がなく、予防接種を受けていない患者
本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に初感染すると重症化するおそれがある。
［ 1.3、8.2.1-8.2.3、11.1.1 参照］
9.1.3 易感染性の状態にある患者
感染症を誘発するおそれがある。［ 1.3、8.2.1、8.2.3、11.1.1 参照］
9.1.4 第Ⅱ度以上の房室ブロック、洞不全症候群、虚血性心疾患又はうっ血性心不全のある患者
投与開始時に重篤な心リズム障害があらわれるおそれがある。
［ 1.2、8.1.18.1.4、11.1.2 参照］
9.1.5 心拍数の低い患者又は失神の既往歴のある患者
投与開始時に本剤による心拍数低下の影響を受けやすい。
［ 1.2、8.1.1-8.1.4、
11.1.2、17.3.2 参照］
9.1.6 低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群又は QT 延長のある患者
QT 間隔を過度に延長させるおそれがある。［ 17.3.1 参照］
9.1.7 高血圧の患者
症状が増悪するおそれがある。［ 8.5 参照］
9.1.8 黄斑浮腫のある患者
黄斑浮腫が増悪するおそれがある。［ 1.1、8.3、11.1.3 参照］
9.1.9 糖尿病の患者又はブドウ膜炎の既往歴のある患者
黄斑浮腫が発現するリスクが増大するため、本剤投与開始前に眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的な検査を実施すること。
［ 1.1、8.3、11.1.3 参照］
9.1.10 重度の呼吸器疾患を有する患者
症状が増悪するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 肝機能障害又はその既往歴のある患者
血中濃度が上昇又は半減期が延長するおそれがある。また、症状が増悪するおそれがある。
［ 8.4、16.6.2 参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認すること。患者に対して本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与期間中及び最終投与後 2 ヵ月間は適切な避妊を徹底するよう指導すること。また、本剤投与中に妊娠が確認された
場合には直ちに投与を中止すること。［ 9.5 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。本剤投与中に妊娠した患者において、奇形を有する児が認められたとの報告がある。動
物実験において、胚・胎児死亡率の増加（ラット及びウサギ）、内臓異常（ラット：総動脈幹遺残及び心室中隔欠損等）及び骨格変異（ウサギ）を含む発生毒性が認められている。［ 2.3、9.4 参照］
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

2019 年 12 月改訂（第 1 版）D13

日本標準商品分類番号

貯
法 ：25℃以下に保存
有効期間 ：24 ヵ月
規制区分 ：劇薬、処方箋医薬品 注）注）注意−医師等の処方箋により使用すること

9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。心機能、肝機能及び免疫機能等が低下していることが多い。
10. 相互作用
本剤は主に CYP4F サブファミリーで代謝され、特に CYP4F2 の寄与が大きいと考えられている。［ 16.4 参照］
10.1 併用禁忌（併用しないこと）
薬剤名等

臨床症状・措置方法

クラスⅠ a 抗不整脈剤
Torsades de pointes 等の重キニジン（硫酸キニジン）
篤な不整脈を生じるおそれ
プロカインアミド（アミサリン）等 がある。
クラスⅢ抗不整脈剤
アミオダロン（アンカロン）
ソタロール（ソタコール）等［ 2.5 参照］

本 剤の投 与により心 拍 数が低 下するため、 併 用
により不 整 脈を増 強するおそれがある。

薬剤名等
不活化ワクチン［ 8.2.2 参照］

5% 以上
血液・リンパ

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

本剤の投与中及び投与中止
2ヵ月後まではワクチン接種の効果が減弱することがある。

本 剤は免 疫 系に
抑 制 的に作 用するため、ワクチンに対する免 疫が得られ ないおそれがある。

抗腫瘍剤、免疫抑制剤
ミトキサントロン等［ 8.6、11.1.1 参照］

本剤の投与中及び投与中止 本 剤は免 疫 系に2ヵ月後までは免 疫 系の相 抑 制 的に作 用す
加的な抑制作用により、感 る。
染症等のリスクが増大することがある。

β遮断薬
アテノロール等
カルシウム拮抗薬
ベラパミル
ジルチアゼム等［ 11.1.2 参照］

本 剤の投 与 開 始 時に併 用すると重 度の徐 脈や心 ブ
ロッ クが認められることがある。

共に徐 脈や心 ブ
ロッ クを引き起
こすおそれがある。

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 感染症（ 45.3％）
細菌、真菌、ウイルス等による感染症があらわれることがある。感染症が疑われる症状が認められた場合には、本剤の投与中断を考慮するとともに、早期に適切な処置を行うこと。また、重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと。播種性帯状疱疹、ヘルペス脳炎の死亡例が報告されている。［ 1.3、8.2.1-8.2.3、8.6、9.1.1-9.1.3、10.2 参照］
11.1.2 徐脈性不整脈（徐脈：11.2％、房室ブロック（第Ⅰ度から第Ⅱ度：5.0％、第Ⅲ度：0.04％）等）
心拍数低下、房室伝導の遅延等の徐脈性不整脈があらわれ、血圧低下、浮動性めまい、疲労、動悸等の症状を伴うこともある。本剤投与後に徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が消失し、安定化するまで患者を観察すること。［ 1.2、8.1.1-8.1.4、9.1.4、9.1.5、10.2、17.3.2 参照］
11.1.3 黄斑浮腫（ 0.6％）
異常が認められた場合には眼科学的検査を実施すること。黄斑浮腫が確認された場合には、投与を中断すること。
［ 1.1、8.3、9.1.8、9.1.9 参照］
11.1.4 悪性リンパ腫（頻度不明）
11.1.5 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）
頭痛、意識障害、痙攣、視力障害等の症状があらわれた場合は、MRI 等
による画像診断を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.6 虚血性及び出血性脳卒中（頻度不明）
頭痛、嘔気、麻痺症状、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRI 等による画像診断を行うとともに、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.7 末梢動脈閉塞性疾患（ 0.04％）
四肢の仏痛、しびれ等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど
適切な処置を行うこと。
11.1.8 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）
本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があ22300AMX01214

販売開始

2011 年 11 月

1%~5% 未満

1％未満

神経系

うつ病
頭痛

浮動性めまい、傾眠

片頭痛、錯感覚

眼

霧視、眼痛

呼吸器

消化器

頻度不明

リンパ球
減 少、 白血球減少

精神系

上気道の炎症、呼吸困 努力呼気量減少
難、咳嗽、一酸化炭素
拡散能減少
下痢

悪心、胃炎、腹痛、アフ
タ性口内 炎、便 秘、歯周炎、胃腸炎肝胆道系 注 1 ） 肝 機 能 検 γ -GTP 増 加、AST 増
査 値 異 常 加、ALT 増加、ビリル（ 29.2％） ビン増加
皮膚10.2 併用注意（併用に注意すること）

承認番号

らわれた場合は、MRI による画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副作用

機序・危険因子生ワクチン
免疫抑制下で生ワクチンを 本 剤は免 疫 系に
（ 乾 燥 弱 毒 生 麻しんワクチン、 接種すると発症するおそれ 抑 制 的に作 用す乾 燥 弱 毒 生 風 し ん ワ ク チ ン、 があるので接種しないこと。 るため、 生 ワク
経 口 生 ポリオワクチン、 乾 燥 本剤投与中止後も薬力学的 チンを接 種 する
BCG 等）
効果が持続するため、リン と増 殖し、 病 原［ 2.4、8.2.2 参照］
パ球数の回復が確認される 性 をあらわ す お
までは接種を避けること。 それがある。

873999

発疹、脱毛症、湿疹

筋骨格系

そう痒症
背部痛、筋肉痛、関節痛

全身症状

けん怠感、疲労、発熱

その他

高コレステロール血症、 体重減少
血 中 トリグリセリド増加、高血圧 注 2 ）

無力症
過敏症

注1）
［ 8.4 参照］
注2）
［ 8.5 参照］
注 3 ）承認時までの国内臨床試験の集計を優先して記載した。国内臨床試験で発現頻度が算出できなかった副作用は、承認用法・用量（ 1 日 1 回 0.5mg）を含
む外国臨床試験で認められた副作用の発現頻度に基づき記載した。
13. 過量投与13.1 処置
本剤は透析又は血漿交換によりほとんど除去されない。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。
PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 本剤との関連性は明らかではないが、初回投与後 6 時間は異常を認めず、投与 24 時間以内に心停止又は原因不明の死亡に至った海外症例が報告されている。
15.1.2 再発寛解型多発性硬化症患者を対象とした海外の無作為化二重盲検比較臨床試験において、本剤 0.5mg 投与群はプラセボ群と比較して基底細胞癌の発現率が高い傾向が認められた［本剤投与群 1.8％（ 14/783 例）、プラセ
ボ群 0.6％（ 5/773 例）］との報告がある。
15.1.3 一次性進行型多発性硬化症患者を対象とした海外のプラセボ対照無作
為化二重盲検並行群間比較試験において、本剤 0.5mg 又はプラセボを 1
日 1 回 36 ヵ月間（最長 5 年間）経口投与した結果、本剤 0.5mg 群におけるEDSS、9-Hole Peg Test（ 上肢運動機能の評価指標）及び Timed 25-footWalk Test（ 下肢運動機能の評価指標）を用いた複合的評価指標に基づく
3 ヵ月持続する障害進行が発現するまでの時間は、プラセボ群と比較して統計学的な有意差は認められなかった（ハザード比：0.95、95％信頼区間
0.80 〜 1.12 ）。［ 5.2 参照］
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験で 0.3mg/kg/ 日以上、サルを用いた 52 週間反復投与毒性試験で 1mg/kg/ 日以上の用量で気管支・肺接合部の平滑筋肥大が認められた。また、イヌを用いた 26 週間反復投与毒性試験
で 1mg/kg/ 日以上の用量で心臓の血管病変 ( 動脈壁肥厚及び線維化 ) が認められた。これらの所見に関して、臨床用量での安全域は確保されていない。
20. 取扱い上の注意
凍結を避けること。
21. 承認条件
製造販売後、一定数の症例にかかるデータが集積されるまでの間は、全症例を対象とした使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
22. 包装14 カプセル［ 14 カプセル（PTP）× 1 ］

製造販売元（文献請求先及び問い合わせ先） 製品情報に関するお問い合わせ

TEL：0120-753-280（くすり相談センター）
販売情報提供活動に関するご意見
TEL：0120-268-571

製品情報に関するお問い合わせ
TEL：0120-753-280（くすり相談センター）
販売情報提供活動に関するご意見
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IMU- 303HL
2021年4月作成（審）21Ⅳ138