説明可能なAIによるゲノム医療の新世界
Heewon Park1, 丸橋弘治2, 山口類3,4, 宮野悟5
1. 東京医科歯科大学 M&D データ科学センター AI 技術開発分野
2. 株式会社富士通研究所人工知能研究所トラステッドAIプロジェクト
3. 愛知県がんセンターシステム解析学分野
4. 名古屋大学大学院医学系研究科がんシステム情報学分野
5. 東京医科歯科大学 M&Dデータ科学センター

Abstract
患者個々はそれぞれ違うゲノムの特性を持ていて、疾患の治療の成功率を向上させるためにはそれぞれのゲノム特性に合わせた個別化治療が必要である。また、取られてSample-specific
特徴を総合的に解析することから疾患のシステム異常の解明と、それに基づく治療法の改善は不可欠である. がんなどの複雑なメカニズムをもつ疾患の治療における計算科学の役割はデータから治療のエビデンスを取り出すことであり、そのため色んな技術が開発・活用されている。しかしながら、高度情報処理と計測技術の進歩により、データの規模は超巨大になって来て富岳などの高精度のスーパーコンピュータは必修・不可欠になって来た.
本研究では、富士通人工知能研究所との共同研究で、説明可能なAI技術「DeepTensor」の改善版を開発し、それに基づいて超大規模かつ大量の遺伝子データを「富岳」上で計算することによって、細胞の上皮系細胞から間葉系細胞への転換の予測とその予測根拠を人間が理解できる形で取り出すことを成功した.

Keywords:• 遺伝子ネットワーク• スーパーコンピューティング• 説明可能なAI• Sample-specific analysis• 上皮間葉転換関連ネットワーク• 薬剤耐性ネットワーク

説明可能なAIによるによる超大規模遺伝子ネット ワーク解析
 ネットワーク推定

従来のネットワーク推定方法：すべてサンプル（データを構成しているすべての細胞）に対して単一のネットワークを計算するため、個別化医療のエビデンスである患者個々人の特徴を取り出すことが出来なった.
➞ その限界を超えるため、次のVarying coefficient modelを考える.
𝑞𝒀𝑙 = ෍ 𝛽𝑗𝑙 (𝑚𝛼 )𝑿𝑗 + 𝜺𝑙

 説明可能なAI(XAI)によるネットワーク解析の技術開発
従来の(AI)技術 (Black Box2)
1. 高精度予測能力2. どんな根拠でそのような結果が導出されたのかが説明不可
3. 判断に説明責任が問われる医学・生物学分野への適用は困難

(1)

𝑗=0

ただし、𝑋1 … 𝑋𝑞 は𝑞個のregulator遺伝子、𝑌𝑙 はtarget遺伝子の発現量であり、𝑚𝛼 は𝛼番目の細胞の特徴を表す変数（細胞の薬剤耐性など）である.
𝛽𝑗𝑙 (𝑚𝛼 )は𝛼番目の細胞における𝑋𝑗 の𝑌𝑙 への因果関係の強さを表す回帰係数(varying coefficient)である.
➞ 細胞の特徴𝑚𝛼 の値によって異なる遺伝子間の因果関係推定が可能.
Varying coefficientの推定：NetworkProfiler (Kernel-based L1-typeregularization method; Shimamura et al., 2011)
𝑛𝑞1argmin෍ 𝑦𝑖𝑙 − ෍ 𝛽𝑗𝑙𝛼 𝑋𝒊𝑗2𝜷𝑙𝛼
𝑖=12

𝐺 𝑚𝛼 − 𝑚𝒊 𝑏𝒍 + 𝑃 𝜷𝑙𝛼 ,(2)𝑗=1

ただし、𝑃 𝜷𝑙𝛼 はelastic netタイプのペナルティ(Zou et al., 2005)であり、−(𝑚𝛼 − 𝑚𝒊 )2(3)𝐺 𝑚𝛼 − 𝑚𝒊 𝑏𝒍 = exp().
𝑏𝒍➞ 細胞の特徴を表すmodulatorの類似度に基づいて、似たようなclinical
特徴を持つ細胞の情報のみを使ってsample-specificネットワーク推定

 NetworkProfilerによる上皮間葉転換関連ネットワーク(Shimamura et al., 2011)• Sanger Cell Line Projectの762のがん細胞• 細 胞 形 質 変 化 を 表 す 上 皮 ・ 間 葉 転 換 (Epithelial-MesenchymalTransition: EMT) の度合を定量化した変量を定義 (EMT modulator)• NetworkProfilerを使って、各細胞のEMT modulatorの値に対する762個のネットワークを推定➞ 個別化医療をはじめ、network biology研究の大きく貢献➞ 高精度予測能力+解釈性を持つAI技術: 説明可能AI (Explainable AI: XAI)技術の開発:Tensor Reconstruction based Interpretable Prediction (TRIP)[Stage 1] Sample-specific 遺伝子ネットワーク推定:NetworkProfiler(2)を用いて、細胞のclinical特徴𝑚𝛼 によって異なる遺伝子ネットワーク推定[Stage 2]説明可能AIによる情報抽出
a.人間が理解可能な低次元部分空間を推定し、stage1で推定された大量・大規模ネットワークデータをその部分空間に射影する.
ただし、𝜒はサイズ𝐼1 × ⋯ 𝐼𝐾 の𝐾 −modeテンソルであり、𝐶 (𝑘) ∈ ℝ𝐼K ×𝐽K は射影行列である.
b. 射影されたネットワークテンソル 𝜒ҧ𝑖 に基づいて、目的変数を予測する.
𝑦ො𝑖 = 𝑓 𝜒𝑖ҧ , 𝜽 = 𝑓 † (𝒓𝑖 , 𝜽′)𝑇
ただし, 𝒓𝑖 = Μ𝑖 vec(𝜒ҧ𝑖 ), Μ𝑖 は重みテンソル、𝜽′はΜ𝑖 以外のパラメータである.
TRIPは次の目的関数を最小化することによって、ネットワークの射影と予測を行う.

, s.t.

.

パラメータ推定の細かいことろは、Maruhashi et al. (2020)を参考せよ.

 説明可能なAIによるEMT関連ネットワーク解析

 構築された大量・大規模ネットワークの局所的な解析の限界(Park et al., 2020): ネットワークの局所的な解析の限界を超える！
: TRIPによる762個のEMT関連ネットワークの総合的に解析: 皮系細胞から間葉系細胞への転換の予測• そこからどうする？という壁が…
• がんなどの複雑なメカニズムを持つ疾患のメカニズムを理解するためには、複数のネットワークの総合的な解析・解釈が必須• このような研究はまだ.. それを可能にする計算科学インフラもまだ…

上皮系細胞から間葉系細胞への転換のメカニズムの解明やEMTマーカーの探索 説明可能なAIによる薬剤耐性ネットワーク解析

 薬剤感受性・耐性を支配する遺伝子間の因果関係探索

説明可能AIにより10年前のデータから10年間のEMTメカニズム関連研究成果が一挙に取りまとめられた！

Geftinib: TENT5A, C19orf54, RNF103, ZNF677, RBM39, C16orf45Erlotinib: FAM72D, OPRK1, ZNF107, CD48, NEUROG1, NFKBIE

Reference[1] Maruhashi K et al. arXiv:2007.03912
2020.
[2] Park H et al. PLoS One 2014; 9(10):e108990.
[3] Shimamura T et al. PLoS ONE 2011;6(6):e20804.
[4] Zou H and Hastie T, J Royal Stat Sci B.
2005; 67(2): 301-320.

Drug_category
Mechianism of Action
Target
FDA-approved
indication(s)No. cell-lines

Gefitinibtargeted cancer
EGFR inhibitor
EGFR

Erlotinibtargeted cancer
EGFR inhibitor
EGFR, NR1I2

Non-small cell lung cancer
563 (549)

Gefitinib’s sensitivity

Erlotinib’s sensitivity➞ 感受性・耐性に関する再簿の特性が変わることによって、遺伝子ネットワークの様子が変わるの？

572 (557)

薬剤感受性・耐性を支配している
遺伝子ネットワーク推定

Motivation：がん細胞が薬剤耐性を獲得しないようにするには？
説明可能なAIによる薬剤耐性ネットワーク解析

どの遺伝子間の因果関係が薬剤耐性・感受性を支配しているか…？

終わりに 本研究で行った説明可能AI技術による大規模ネットワーク解析技術は世界初の研究であり、まだ端緒についたばかりである. 富岳の計算力を基づいて、本研究を改善・発展させ、高精度・高解釈性をもつ、医療現場で実用化できるように発展し続けて、社会に貢献できる形で研究を進めて行きたいと思う.