日本生物学的精神医学会誌 31 巻 4 号（2020）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.4, 2020

特集

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前頭葉機能異常の基盤

1 ．前頭側頭葉変性症の分子基盤
森

康治

＊

抄録：現在であれば前頭側頭葉変性症または前頭側頭型認知症と診断されるであろう症例において，神経細胞内に特徴的な形態の構造物が存在するとの報告は 20 世紀の初頭まで遡ることができる。しかしその構造物と臨床表現型との間に直接的な関連性が見いだせず，病理所見の意義づけが困難な時代が長く続いた。近年，前頭側頭葉変性症の疾患概念の整理が進むのに並行して分子遺伝学および生化学的手法が著しく進歩してきた。その結果，前頭側頭葉変性症の原因遺伝子や脳内蓄積タンパクが相次いで明らかとなり，臨床表現型と神経変性病態との関係性が徐々に整理されてきた。本稿では前頭側頭葉変性症の分子基盤を原因遺伝子や蓄積タンパクの観点から概説し，C9orf72 リピート異常延長に関連した FTLD の病態における筆者らの研究成果についても触れる。
日本生物学的精神医学会誌 31（4）：165‑169, 2020
Key words：MAPT，TDP‑43，DPR，FTLD，FTD

はじめに
前頭側頭葉変性症（FTLD：frontotemporal lobar
degeneration）は，前頭葉，側頭葉を中心とした神経変性により，行動，人格，言語に進行性の荒廃を来たす疾患である。1892 年から 1906 年にかけてプラハの精神科医である Arnold Pick が一連の症例を記載し，その中で側頭葉および前頭葉に限局した肉眼的萎縮と失語，行動変化の関連性について指摘したのが，その嚆矢であるとされている。Pick は各
症例の言語機能や行動異常について詳細な記載を残しており，さらには肉眼的解剖所見から，脳の萎縮部位との関連を記載している。組織学的検索については 1911 年になってミュンヘンの精神科医 Alois
Alzheimer が ”Über eigenartige Krankheitsfälle desspäteren Alters.” と題した論文の中で細胞の核に近接した封入体（argentophile Kugel：嗜銀球）を記載したのが，FTLD に特徴的な神経病理所見の初めての記載であると考えられる。これは現在の FTLDの 病 理 分 類 の う ち，FTLD‑Tau に 相 当 し て お り，Alzheimer が記載した嗜銀球は 3 リピートタウの蓄積であるピック小体に相当する。1926 年に大成とSpatz が Pick の功績を取り上げ，ピック病と命名した

30）が，その後も疾患概念の混乱の時代が続いた。

1．FTLD の臨床表現型と前頭葉機能障害
現在広く用いられている FTLD という概念は，もともと前頭側頭型認知症，原発性進行性失語，意味性認知症という 3 つの表現型を包括する臨床概27）
念として提唱された が，後になって神経病理
学的な病理診断名としても援用されるようになっ
19，20）。現在，国際的には神経病理学的診断名とし
たて FTLD の呼称が頻用される一方で，臨床症候群の総称としては，前頭側頭型認知症（frontotemporaldementia：FTD）が頻用されている。FTD の下位
分 類 と し て， 行 動 異 常 型 前 頭 側 頭 型 認 知 症（behavioral variant frontotemporal dementia：
bvFTD），semantic variant primar y progressive
aphasia（svPPA），nonfluent variant primar y
progressive aphasia（nfvPPA）という呼称が使用される。この中で svPPA は意味性認知症（semantic
dementia：SD）に，nfvPPA は進行性非流暢性失語（progressive non‑fluent aphasia：PNFA）に概ね相当する。
これら 3 つの病型は，例えば bvFTD では行動障

Molecular basis of frontotemporal lobar degeneration＊大阪大学大学院医学系研究科 精神医学（〒 565‑0871 大阪府吹田市山田丘 2‑2 D3）Kohji Mori：Psychiatry, Osaka University
Graduate School of Medicine. 2‑2 D3, Yamadaoka, Suitashi, Osaka 565‑0871, Japan）【森
康治 E ─ mail：kmori@psy.med.osaka‑u.ac.jp】

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害が前景に立つ一方で，svPPA では，意味記憶の障害が目立つなど臨床表現型は異なる。しかし病型ごとにまったく独立した経過を示すというわけではな
く，
svPPA の経過中に bvFTD 様の行動障害が目立ってくるなど，症状のオーバーラップが出現してくる場合が多い。前頭葉の機能障害が中心となる FTD
では，アルツハイマー型認知症に比べて，ある程度進行するまで ADL 自体には支障が表れにくい。特徴的な症候に対応する脳内基盤として，早期からの社会的に不適当な行動，礼節の低下，衝動的または不注意な振る舞い，口唇傾向や食行動の変化は，前頭葉機能障害による辺縁系への抑制障害として捉えることができる。早期からの保続的，常同的，強迫的，儀式的な行動は，前頭葉機能障害による基底核への抑制障害と解釈することができる。また早期からの無関心，無気力は前頭葉そのものの機能障害と考えることができる。また早期から思いやり，共感の低下がみられる。遂行機能障害が目立つのに対して，脳の後方の機能は保たれるため，エピソード記憶の障害や視空間機能の障害は病初期には目立たな16）い 。

分類されている 。
11）

3．FTLD‑TDP 病理
興味深いことに FTDP‑17 とされながら MAPT 遺伝子に変異が見つからない家系があり，剖検ではユ
ビキチン陽性ながらタウ陰性の神経細胞内封入体がみられた。こうした家系の解析から 2006 年になって，MAPT の ご く 近 傍（ 同 じ 17q21） に 存 在 す る
GRN（granulin）遺伝子上に病原性変異が同定され，
5，8）。これらの GRN 変異は
Nature 誌に報告された
い ず れ も Nonsense‑mediated decay 経 路 等 に よ る
GRN mRNA 分解を誘導し，タンパク産物であるプ
ログラニュリンのハプロ不全を引き起こす。最近の研究では GRN はライソソームの成熟に関与するこ

免疫組織化学的手法の発展により，今から 30 年
前の 1990 年にはピック病にみられるピック小体が抗リン酸化タウ抗体で染色されることが報告され26）
た 。さらに分子遺伝学の進歩をみた 1996 年には，
17 番染色体と関連する家族性 FTD 研究の国際コン
ソ ー シ ア ム が 開 催 さ れ frontotemporal dementiaとが明らかにされてきている。GRN のホモ欠失例も少数報告されており，臨床的にはライソソーム病
2，34）
。
を呈する
さらに GRN 遺伝子変異が見いだされたのと同じ
2006 年にタウ陰性，ユビキチン陽性の細胞質内封入体の主要構成成分が TDP‑43（TAR DNA‑binding
Protein of 43kDa）であることが封入体タンパクの3，28）。TDP‑43 を封入体
質量分析により同定されたの主要構成成分とする FTLD は FTLD‑TDP と称される。FTLD‑TDP はすべての FTLD の約 5 割を占め る と さ れ， 臨 床 的 に bvFTD を 呈 す FTLD‑TDP
症例は，概ね旧来「ピック小体を認めない非定型ピッ
ク病」と呼ばれていた一群に相当する。
蓄 積 タ ン パ ク で あ る TDP‑43 は heterogenous
ribonucleoprotein（hnRNP）とよばれるタンパクファ

and parkinsonism linked to chromosome 17（FTDP‑
12）17）としてまとめられた ，翌 1998 年になって17q21 の MAPT 遺伝子上に病原性変異が同定され10，15，31，35）。すなわち MAPT 遺伝子の変異によりた

ミリーに属する。RNA に結合する RNA 結合ドメ
イ ン， タ ン パ ク 間 相 互 作 用 に 関 与 す る と さ れ る
glycine‑rich 領域のほかに，核移行シグナル配列と核外移行シグナル配列とを持ち，生理的には細胞核

その翻訳産物であるタウタンパクが脳に蓄積していることが明らかとなった。現在の神経病理分類ではと細胞質を行き来している。その大部分は通常，核内に存在しているが，一部は核外へでる。機能的にFTLD のうち，タウタンパクの沈着をみるものを
FTLD‑tau と呼ぶ。FTLD‑tau は FTLD のうちの約
4）
3 〜 4 割を占める 。ピック病に加えて，皮質基底核変性症（CBD），進行性核上性麻痺（PSP），嗜銀

は RNA の輸送，スプライシングの調整などに関与する。多くの場合，病的な封入体は細胞質に形成され，同時に核内の TDP‑43 は消失している。
FTLD‑TDP を引き起こす変異を生じうる遺伝子性顆粒病（AGD）などが，ともに FTLD‑tau という大分類のもとに分類されている。なお FTLD‑tauと し て は， 先 に 触 れ た GRN 以 外 に，C9orf72，
VCP，CHMP2B，SQSTM1，UBQLN2，OPTN，の症例ではタウタンパクが脳に蓄積しているが，多くが孤発性であり，そのほとんどに MAPT 遺伝子の変異はみられない。FTDP‑17 は現在では独立した疾患としてではなく遺伝型の FTLD‑tau と捉えら

TBK1，hnRNPA1，hnRNPA2B などがある。リスク遺伝子としては TMEM106B が挙げられる。これらの遺伝子がコードするタンパクを現在想定されている機能ごとに分類すると，大きく細胞内タンパクのれており FTLD‑tau with MAPT Mutation として再分解に関わるものと，RNA の輸送や代謝に関わる

2．FTLD の最初の原因遺伝子 MAPT の同定

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ものの 2 つに大別することができる。タンパク分解に関わることが推定される遺伝子の変異では臨床表現型として FTD を，RNA の輸送や代謝に関わることが推定される遺伝子の変異は臨床表現型として
ALS を呈する傾向がある。これらの遺伝子の変異がどのようにして TDP‑43 の異常に繋がっていくのかについて，現在さまざまなアプローチからの研究が進められている。そのうちの一つとして筆者が主に研究に携わっている C9orf72 のリピート延長変異について以下に述べる。

4．C9orf72 リピート延長とジペプチドリピートタンパク病理

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凝集性や毒性が低いと考えられる GP リピートはバイオマーカーとしての開発が進んでいる。また GA
リピートおよび GR，PR リピートに関しては神経毒性を有することが実験的に示されている。特に GR，PR リピートというアルギニン残基を多く
21，22）

含む DPR は，細胞内で相分離現象に強い影響を与18）
えて毒性を発揮するとされる 。また C9 リピートを過剰発現したマウスでは TDP‑43 病理が引き起
7）
こされることも確認された 。リピート RNA もし
くはジペプチドリピートタンパクにより細胞質 ‑ 核の間の輸送が傷害されることが報告されており，
TDP‑43 の細胞内分布異常に繋がる新たな病態メカ
13，17，36）。
ニズムとして注目される
筆者らは，C9 リピート RNA 結合タンパクとして2011 年になって，3 つのグループにより C9 遺伝
子のイントロン領域に GGGGCC 塩基の数百以上に
9，14，32）。この変異も及ぶ繰り返し配列が同定されたでは，同一家系内でも FTD や運動ニューロン疾患をそれぞれ単独で発症するものと両者を合併するものが共在する。C9 変異を有する患者やその血縁者に，高度な妄想を構築する統合失調症などの典型的な精神病と診断されるような症例が高頻度にみられることも興味深い。病態メカニズムとしては，リピートの存在によって 1）C9 遺伝子の翻訳産物（C9orf72
タンパク）の機能喪失，2）C9 リピート転写転写産物（リピート RNA）が RNA 結合タンパクを選択的に吸着隔離（seqestrate）し，その生理的機能を失わしめるという RNA 毒性の 2 つの病態機序が想定された。後者に対応する病理所見としてリピート
RNA と RNA 結合タンパクの共凝集物（RNA foci）

同定した hnRNPA3 が，通常ではリピート RNA の代謝を促進することでリピート RNA の発現レベルを抑制していること。この抑制が外れるとリピート
RNA が著しく蓄積し，DPR の発現レベルも増加す
24，29）。
るという仕組みを明らかにした
上記した 3 つのメカニズム 1）C9 タンパクのハ
プロ不全，2）C9 リピート RNA による RNA 毒性，3）
DPR タンパク毒性のいずれが，主たる病因であるかについては議論があるが，これら一つ一つの要素の病態モデル系では，TDP‑43 病理を呈する神経変性を十分に再現できてはおらず，3 つのメカニズムが協同して C9 FTLD/ALS が引き起こされるとの考6，33）。
えが提唱されているがみられる。
筆者らは，上記 2 つに加えて，リピート RNA が翻訳されて生じる異常タンパクに起因する病態を第3 の病態メカニズムとして提唱した。C9 変異例に長く培われてきた症候学的分類と神経病理学的なは TDP‑43 病理に加えて，タンパク分解のマーカーであるユビキチンや p62/SQSTM1 陽性かつ既知の神経細胞内蓄積タンパク（TDP‑43，FUS，タウ，αシヌクレイン）陰性の特徴的な形態を呈する神経細1）
胞内封入体が大量に存在する 。筆者らはこの封入体の本態が，C9 のリピートが開始コドン非依存性の翻訳を受けて産生されたジペプチドリピートタン
23，25）。DPR
パク（DPR）であることを明らかにしたタンパクは翻訳フレームおよび方向により，グリシン ‑ アラニン（GA）リピート，グリシン ‑ プロリン（GP）リピート，
グリシン ‑ アルギニン（GR）リピー
ト，プロリン ‑ アラニン（PA）リピート，プロリン‑ アルギニン（PR）リピートの 5 種類が存在する。

おわりに知見に加え，近年の分子遺伝学，生化学的手法の進歩は FTLD の病態理解を飛躍的に発展させつつある。しかし数多く同定される病原性遺伝子変異によ
り，どのようにして TDP‑43 が蓄積し，その結果どのように神経細胞死が引き起こされるのかといった点については，いまだ未解明な点が多い。また我が国に多い孤発性 FTLD の原因や病態については
ほぼ手つかずの状態である。Tau PET 等により，病理解剖を待たずとも FTLD の背景病理を一部解析できる時代が到来しつつあるが，より精緻な診断
マーカーや病態修飾薬の開発のためにも今後さらなる研究が必要である。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
また開示すべき利益相反は存在しない。

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文

献

1 ）Al‑Sarraj S, King A, Troakes C, et al（2011）p62 positive, TDP‑43 negative, neuronal cytoplasmic and in-ing the term FTDP‑17 as MAPT mutations are genetic forms of sporadic frontotemporal tauopathies.
Brain, 141：521‑534.

tranuclear inclusions in the cerebellum and hippo-

12）Foster NL, Wilhelmsen K, Sima AA, et al（1997）

campus define the pathology of C9or f72‑linked

Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to

FTLD and MND/ALS. Acta neuropathol, 122：691‑

chromosome 17：a consensus conference. Confer-702.

ence Participants. Ann Neurol, 41：706‑715.

2 ）Almeida MR, Macario MC, Ramos L, et al（2016）13）Freibaum BD, Lu Y, Lopez‑Gonzalez R, et al（2015）

Portuguese family with the co‑occurrence of fronto-

GGGGCC repeat expansion in C9orf72 compromises

temporal lobar degeneration and neuronal ceroid li-

nucleocytoplasmic transport. Nature, 525：129‑133.

pofuscinosis phenotypes due to progranulin gene14）Gijselinck I, Van Langenhove T, van der Zee J, et almutation. Neurobiol Aging, 41：200 e201‑200 e205.

（2012）. A C9orf72 promoter repeat expansion in a

3 ）Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, et al（2006）TDP‑

Flanders‑Belgian cohort with disorders of the fron-

43 is a component of ubiquitin‑positive tau‑negative

totemporal lobar degeneration‑amyotrophic lateralinclusions in frontotemporal lobar degeneration andsclerosis spectrum：a gene identification study. Lan-amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res

cet neurol, 11：54‑65.

Commun, 351：602‑611.
4 ）Baborie A, Griffiths TD, Jaros E, et al（2011）Patho-

15）Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, et al（1998）Association of missense and 5ʼsplice-site mutations in tau

logical correlates of frontotemporal lobar degenera-

with the inherited dementia FTDP‑17. Nature, 393

tion in the elderly. Acta Neuropathol, 121：365‑371.

（6686）：702‑705.

5 ）Baker M, Mackenzie IR, Pickering‑Brown SM, et al16）Ikeda M（2017）Symptomatology of frontotemporal（2006）Mutations in progranulin cause tau‑negative

dementia. Proceeding of the Annual Meeting of thefrontotemporal dementia linked to chromosome 17.

Japanese Research Group on Senile Dementia, 21：

Nature, 442：916‑919.

73‑79.

6 ）Boivin M, Pfister V, Gaucherot A, et al（2020）Re-

17）Jovicic A, Mer tens J, Boeynaems S, et al（2015）

duced autophagy upon C9ORF72 loss synergizes

Modifiers of C9orf72 dipeptide repeat toxicity con-with dipeptide repeat protein toxicity in G4C2 repeat

nect nucleocytoplasmic transport defects to FTD/

expansion disorders. EMBO J, 39：e100574.

ALS. Nat Neurosci, 18：1226‑1229.

7 ）Chew J, Gendron TF, Prudencio M, et al（2015）18）Kwon I, Xiang S, Kato M, et al（2014）Poly‑dipep-

Neurodegeneration. C9ORF72 repeat expansions intides encoded by the C9orf72 repeats bind nucleoli,

mice cause TDP‑43 pathology, neuronal loss, and be-

impede RNA biogenesis, and kill cells. Science, 345：

havioral deficits. Science, 348：1151‑1154.

1139‑1145.

8 ）Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, et al（2006）19）Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al（2009）

Null mutations in progranulin cause ubiquitin‑posi-

Nomenclature for neuropathologic subtypes of fron-tive frontotemporal dementia linked to chromosome

totemporal lobar degeneration：consensus recom-

17q21. Nature, 442：920‑924.

mendations. Acta Neuropathol, 117：15‑18.

9 ）DeJesus‑Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et20）Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al（2010）

al（2011）Expanded GGGGCC hexanucleotide re-Nomenclature and nosology for neuropathologic

peat in noncoding region of C9ORF72 causes chro-subtypes of frontotemporal lobar degeneration：an

mosome 9p‑linked FTD and ALS. Neuron, 72：245‑
256.

update. Acta Neuropathol, 119：1‑4.
21）May S, Hornburg D, Schludi MH, et al（2014）.

10）Dumanchin C, Camuzat A, Campion D, et al（1998）

C9orf72 FTLD/ALS‑associated Gly‑Ala dipeptide re-

Segregation of a missense mutation in the microtu-

peat proteins cause neuronal toxicity and Unc119 se-bule-associated protein tau gene with familial frontotemporal dementia and parkinsonism. Hum Mol
Genet, 11（7）：1825‑1829.
11）Forrest SL, Kril JJ, Stevens CH, et al（2018）Retir-

questration. Acta Neuropathol, 128：485‑503.
22）Mizielinska S, Gronke S, Niccoli T, et al（2014）
C9orf72 repeat expansions cause neurodegeneration
in Drosophila through arginine‑rich proteins. Sci-

日本生物学的精神医学会誌 31 巻 4 号（2020）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.4, 2020

ence, 345：1192‑1194.

169

phorylated ATM and loss of nuclear hnRNPA3. Acta23）Mori K, Arzberger T, Grasser FA, et al（2013a）. Bidi-

Neuropathol, 139：99‑118.

rectional transcripts of the expanded C9orf72 hexa-30）Onari K and Spatz H（1926）Anatomische Beiträge

nucleotide repeat are translated into aggregating di-

zur Lehre von der Pickschen umschriebenen

peptide repeat proteins. Acta Neuropathol, 126：881

Groβhirnrinden‑Atrophie（„Picksche Krankheit“）.

‑893.

Z Ges Neurol Psychiatr, 101：470‑511.

24）Mori K, Nihei Y, Arzberger T, et al（2016）. Reduced31）Poorkaj P, Bird TD, Wijsman E, et al（1998）Tau is a

hnRNPA3 increases C9orf72 repeat RNA levels andcandidate gene for chromosome 17 frontotemporal

dipeptide‑repeat protein deposition. EMBO Rep, 17：dementia. Ann Neurol, 43（6）：815‑825.
32）Renton A E, Majounie E, Waite A, et al（2011）A

1314‑1325.

hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the25）Mori K, Weng SM, Arzberger T, et al（2013b）The
C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregat-

cause of chromosome 9p21‑linked ALS‑FTD. Neu-ing dipeptide‑repeat proteins in FTLD/ALS. Science,ron, 72：257‑268.

339：1335‑1338.

33）Shi Y, Lin S, Staats KA, et al（2018）Haploinsuffi-26）Murayama S, Mori H, Ihara Y, et al（1990）Immuno-

ciency leads to neurodegeneration in C9ORF72 ALS/

cytochemical and ultrastructural studies of Pick's

FTD human induced motor neurons. Nat Med, 24：disease. Ann Neurol, 27：394‑405.

313‑325.

27）Near y D, Snowden JS, Gustafson L, et al（1998）34）Smith KR, Damiano J, Franceschetti S, et al（2012）

Frontotemporal lobar degeneration：a consensus on

Strikingly different clinicopathological phenotypes

clinical diagnostic criteria. Neurology, 51：1546‑

determined by progranulin‑mutation dosage. Am J

1554.

Hum Genet, 90：1102‑1107.

28）Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, et al（2006）35）Spillantini MG, Murrell JR, Goedert M, et al（1998）

Ubiquitinated TDP‑43 in frontotemporal lobar de-

Mutation in the tau gene in familial multiple systemgeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Sci-

tauopathy with presenile dementia. Proc Natl Acadence, 314：130‑133.

Sci U S A, 95（13）：7737-7741.

29）Nihei Y, Mori K, Werner G, et al（2020）Poly‑gly-36）Zhang K, Donnelly CJ, Haeusler AR, et al（2015）

cine‑alanine exacerbates C9orf72 repeat expansion‑

The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocyto-

mediated DNA damage via sequestration of phos-

plasmic transport. Nature, 525：56‑61.

■ ABSTRACT
Molecular basis of frontotemporal lobar degeneration

Kohji Mori
Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicineth

In cases with assumed diagnosis of frontotemporal lobar degeneration（FTLD）, literatures around early 20 century had
already described the presence of intra neuronal structures with characteristic morphology. However, it has long beendifficult to making sense of the neuropathological findings and corresponding clinical phenotypes. Recent refinement of thedisease concept and remarkable progresses in molecular genetics and biochemistry revealed multiple genetic causes andthe identity of several accumulating proteins. These advances allowed further classification and understandings of clinico‑neuropathological relationship in FTLD. This review describes molecular basis of FTLD and briefly introduce our study
regarding FTLD due to C9orf72 repeat expansion.
No potential conflicts of interest were disclosed.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（4）：165 ─ 169, 2020）