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Proc Jpn Pig Vet Soc No.44 2004
国内における家畜由来細菌の抗菌性物質感受性調査（平成１３年度）
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１．はじめに
１９
９０年代末、抗菌剤の食用動物への使用と、人の医２．材料及び方法
JVARM における食品媒介性病原細菌（
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療へ及ぼす影響の関係を検討するため、WHO（世界保serovars 及 び 健機関）は専門家会議を開催した1)。しかし，この会議

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では人の医療における薬剤耐性菌の出現と、食用動物

全国４７都道府県を地域的な偏りなく４群に区分し、年への抗菌剤の投与との因果関係を明らかにすることは度ごとに各群で４菌種のうちの１菌種を指定している。

できなかった。この原因のひとつとして、食品媒介性指定菌種について、各都道府県の家畜保健衛生所は、病原細菌の薬剤耐性に関する、科学的なモニタリング

採材から菌分離・同定及び薬剤感受性試験までの一貫

データの不足が挙げられる。また、家畜衛生分野におした作業を実施している。各都道府県ともに肥育牛、

いても、OIE（国際獣疫事務局）は家畜及び人におけ肥育豚、レイヤー及びブロイラーの各６経営体（飼料る薬剤耐性菌を制御するためには、国際的に比較可能

添加物についても実施する場合は８経営体）以上につなモニタリング法の基準化とそのの実施が必須である

いて、１経営体につき、１サンプルの糞便検体を採材と結論した2)。

する。この材料から、毎年６月に動物医薬品検査所でspp.）と 指 標 細 菌

我が国における全国的な薬剤耐性菌調査は１
９７６〜開催される技術伝達研修会で実施する一律の方法に則１
９７７年に実施されていたものの、それらは単発的なもり、対象菌種をサンプル当り２株分離することとしてのであり、継続的なモニタリング体制と呼ぶには不十いる。

分であった。そこで１９９５年から製造物責任法（PL 法）

薬剤感受性試験は、２０
０
１年度収集株からは NCCLS3)に対応するため、病性鑑定材料由来の家畜病原細菌のが推奨する寒天平板希釈法に準拠した方法で MIC の薬剤耐性調査を開始した。また、１９９９年からは人の食測定を実施することとし、各都道府県から収集された用に供される健康家畜由来の食品媒介性病原細菌（サ４菌種合計１，２６２株について、動物医薬品検査所でルモネラとカンピロバクター）及び常に動物の腸管にMIC を測定した。なお、カンピロバクターについて常在し薬剤感受性の指標となる細菌（指標細菌：大腸

は、現時点では NCCLS の方法によるデータ解析が終菌と腸球菌）の計４菌種について、全国的な薬剤感受了していないため、各家畜保健衛生所で実施された性調査を実施してきた。この調査は翌２０００年から、農ディスク法（一濃度拡散法）によって形成された阻止

林水産省の所轄する畜産振興総合対策事業となり、こ

円サイズから、MIC を推定した。

れによって全国に１
８０ヶ所以上ある家畜保健衛生所の供試した薬剤に対する耐性菌の有無については、協力のもと、薬剤耐性菌の科学的かつ全国的なモニタ

MIC の分布がニ峰性を示した場合、MIC 分布が低い方

リングシステムが構築され、今日に至っている。こののピークと高い方のピークとの中間値をブレークポイ

家畜衛生分野における我が国の耐性菌調査体制は、ント（耐性限界値）とし、このブレークポイントより

Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Moni-

低い方を感受性株、高い方を耐性株と判定した。

toring (JVARM) と呼称されている。
本稿では、JVARM において実施された薬剤耐性菌調査結果について、上述した健康家畜由来細菌４菌種の平成１３年度（２００１年度）のデータについて豚由来株を中心に紹介したい。

３．成績
２
００
１年度は、４菌種それぞれについて以下のような成績が得られた。
盧

サルモネラ

サルモネラは糞便３３２検体（肥育牛９１、肥育豚８９、レNo.44

豚病会報

2004

15

イヤー８３及びブロイラー６
９検体）のうち、３．
９％に当
イラー８検体）から合計２２株が分離された。これら２２株の血清型別を実施したところ、７種類に型別された（表１）。２００
１年 度 の 豚 由 来 株 は Minesota と Typhimurium に 血 清 型 別 さ れ た が、こ の う ち Ty-⠴ᕈ₸䋨㩼䋩

る１
３検体（肥育牛２、肥育豚２、レイヤー１及びブロ

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４
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５検体）から合計２３９株の 
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spp. が分離された。これらの菌種同定を実施した結果、牛と鶏由来株のいずれも主たる菌種は 
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（それぞれの由来株の６５．
１％及び８７．
２％）であったが、豚由来株では は全く分離されず、が主要な構成菌種（豚由来株の８９．
５％）であった。
カンピロバクターの薬剤感受性試験の結果を表３にサルモネラの薬剤感受性試験の結果を表２に示す。

示す。供試された１
６薬剤のうち、１
０薬剤（DSM、EM、

サルモネラの薬剤感受性試験において供試された２
０薬

SP、TS、OTC、CP、NA、OA、ERFX 及び OFLX）剤のうち、９薬剤（ABPC、DSM、KM、OTC、BCM、について、耐性株が存在した。このうち、耐性率が最CP、NA、OA 及び TMP）に対し、MIC 分布がニ峰も高かった薬剤は、OTC（６１．
１％）であり、その他の性を示し、耐性株が存在した。このうち、耐性率が高薬剤に対しても１５．
５〜２８．
９％の耐性率を示した。耐性かった薬剤は DSM（７７．
３％）及び OTC（６８．
２％）で株を由来動物種別に見ると、豚由来株は他の動物種由あった。医療にも重要な抗菌剤とされる第３世代セ来株に比べて、DSM（５２．
６％）
、EM（４８．
７％）、SPM

フェム剤（CTF）及びフルオロキノロン剤（ERFX 及（４６．
１％）、TS（６８．
４％）、OTC（９２．
１％）、CP（３８．
２％）

び OFLX）に対しては、いずれの株も感受性であった。

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また、耐性株を由来動物種別に見ると、分離株数は４株と少ないが、豚由来株は DSM 及び OTC に対して全ての株が耐性であり、その他 BCM 及び KM にも耐性であった（図１）。
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カンピロバクターに対して、高い耐性率を示した（図２）。４動物種由来のカンピロバクター株の CTF における MIC50 は６４
g/ml であり、この薬剤に対して多くの株が耐性であったためブレークポイントは設定できなかった。フルオロキノロン２剤に対しては、４動物種で様々な耐性率を示しているが（肉用牛２７．
９％、肥育豚２
３．
７及び

カンピロバクターは糞便３６０検体（肥育牛９
０、肥育豚

２
１．
１％、レイヤー５．
５％及びブロイラー４
２．
６％）
、いず

９１、レ イ ヤ ー ９１及 び ブ ロ イ ラ ー ８８検 体）の う ち、れも前述のサルモネラや、後述する腸球菌及び大腸菌

３８．
６％に当る１３
９検体（肥育牛２
５，肥育豚４
５、レイヤーよりも高い耐性率であった。

16

Proc Jpn Pig Vet Soc No.44 2004㪈㪇㪇であることが知られている。VCM 低度耐性を担う遺㪐㪇⢈⢒‐↱᧪䋨㪋㪊ᩣ䋩⢈⢒⽋↱᧪䋨㪎㪍ᩣ䋩䊧䉟䊟䊷↱᧪䋨㪎㪊ᩣ䋩䊑䊨䉟䊤䊷↱᧪䋨㪋㪎ᩣ䋩㪏㪇⠴ᕈ₸䋨䋦䋩

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率は他の動物種に比べて低く、一方で一般腸球菌２菌

㪋㪇㪊㪇

種の分離率が低かった牛からは、運動性腸球菌を中心

㪉㪇

に VCM 低感受性腸球菌の分離率が他の動物種に比べ㪈㪇㪇

て高い傾向にあり、これらは過去の成績と同様であっ
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一般腸球菌の薬剤感受性試験の結果を表４に示す。

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供試された２０薬剤のうち、１０薬剤（GM、KM、DSM、
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OTC、EM、TS、LCM、CP、AVM 及び EFM）に対

腸球菌

腸球菌は二通りの分離法を実施した。一つは、一般
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分離を目的として実施した。これは人の医療上頻繁に分離され、かつ健康な人と動物の腸管内にフローラとして耐性株が存在した。このうち、耐性率が最も高か っ た 薬 剤 は、OTC（６７．
５％）及 び EFM（６４．
９％）⴫䋴 ஜᐽኅ⇓↱᧪৻⥸⣺⃿⩶䋨E. faecalis 187ᩣ෸䈶E.faecium 115ᩣ䋩䈱⮎೷ᗵฃᕈ䈫⠴ᕈ⩶ᩣ䈱ഀว⮎೷

して常在する。この２菌種を供試する意義として、人

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の医療において重大な問題となっている Vancomycin
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（VRE ＝バンコマイシン耐性腸球菌）のほとんどの株が、この２菌種に限られていることが挙げられる。もう一つの方法は、VCM 低感受性腸球菌の分離を目的としたものである。すなわちVRE の分離を目的としている。VCM 低感受性腸球菌の分離は、対象菌種を限定せず、１７種類ある腸球菌種の全てに対して実施した。

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一般腸球菌は、糞便３９１検体（肥育牛１
２
１、肥育豚１０
３、であり、その他 KM、DSM、EM、TS 及び LCM に対

レイヤー９４及びブロイラー７３検体）のうち、４４．
５％

しても３
２．
５〜４０．
０％と高い耐性率を示した。耐性株をに当る１７４検体（肥育牛２５，肥育豚４１、レイヤー６１及

由来動物種別に見ると、豚由来株は他の動物種由来株

びブロイラー４
７検体）から合計３０２株が分離された。

に比べて、CP（３０．
９％）
、KM（４４．
１％）、DSM（４７．
１％）

一 方、VCM 低 感 受 性 腸 球 菌 は 同 じ 糞 便 検 体 か ら

及び OTC（７７．
９％）に対して、かなり高い耐性率を示

１７．
６％に当る６９検体（肥育牛２７、肥育豚１
１、レイヤー

した（図３）。また、マクロライド系薬剤（EM 及び TS）

１５及びブロイラー１
６検体）から合計１１
９株が分離されや LCM に対しても、ブロイラー由来株に比べればやた。一般腸球菌の分離株における構成菌種を見ると、や低いものの、３９．
７〜４８．
５％と高い耐性率を示した。

動物種によって偏りがあった。すなわち、牛では 


㪈㪇㪇



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

と 






の割合が４：６、豚では５：５、

㪐㪇

鶏では７：３となっている。過去の分離成績からも、

㪏㪇

おり、動物種によって定着している腸球菌種の構成が異なっていることが示唆された。VCM 低感受性腸球菌の分離結果から、分離菌株を構成する菌種は、いわゆる運動性腸球菌（

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

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
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  ）で占められていた。これらの３菌種

㪇VCM に対しての低度自然耐性を示す VanC 型の菌種䊧䉟䊟䊷↱᧪䋨㪈㪈㪈ᩣ䋩

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、
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

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 及

は、腸球菌の中でも運動性を有する特徴を持っており、⢈⢒⽋↱᧪䋨㪍㪏ᩣ䋩㪎㪇⠴ᕈ₸䋨䋦䋩

この２菌種は動物種によって偏った分離成績となって⢈⢒‐↱᧪䋨㪋㪊ᩣ䋩㪚㪧㪞㪤㪢㪤 㪛㪪㪤 㪦㪫㪚 㪜㪤㪫㪪㪣㪚㪤 㪘㪭㪤 㪜㪝㪤⮎೷࿑䋳䇭ฦ⒳േ‛↱᧪৻⥸⣺⃿⩶䋨E. faecalis ෸䈶 E. faecium䋩䈱⮎೷⠴ᕈ₸䋨䋦䋩

豚病会報

No.44

2004

VCM 低感受性腸球菌においては、耐性株の存在を示した薬剤は GM を除いて一般腸球菌と同じであったが、耐性率９４．
１％を示した EFM 以外は全体的に一般
腸球菌に比べて耐性率が低い傾向にあった。ただし、OTC に対する耐性率は４４．
５％と高い傾向にあった。
動物種由来別に VCM 低感受性腸球菌の耐性率をみると、豚由来株は CP、KM、DSM が他の動物種由来株に比べて高い耐性率を示した。OTC については一般
腸球菌に比べてブロイラー由来株の耐性率が高かった。
腸球菌については、
いわゆる VRE が存在するか否か

17⴫䋵 ஜᐽኅ⇓↱᧪ᄢ⣺⩶㪌㪏㪇ᩣ䋨㪦㪈㪌㪎䉕㪊ᩣ฽䉃䋩䈱⮎೷ᗵฃᕈ䈫⠴ᕈ⩶
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㪊㪉

を確認するため、VCM 低感受性腸球菌全株及び一般
腸球菌のうち、VCM に対する MIC 値が４ g/ml 以上

MIC 値が、OTC のブレークポイントと一致したが、そを示す株について multiplex-PCR 法により、VCM 耐性の他いずれの供試薬剤に対しても感受性であった。

を 担 う 遺 伝 子 で あ る 、、及 び

由来動物種別に耐性率を見ると、豚由来株は APM


の検出を実施した4)。その結果、供試した全て（３．
３％）
、DM-A（９．
２％）及び CP（１８．
４％）に対して、の株において、人の医療上問題とされる VCM 高度耐

他の動物種由来株よりやや高い耐性率を示した（図４）。

性を担う遺伝子である 及び は全く検出さ新動物用抗菌剤に対する耐性は、牛及び豚由来株にはれず、分離菌種を反映して あるいは 

なく、鶏由来株に限定される結果となった。ABPCを有する低度耐性株であった。

（３
３．
６％）
、DSM（５
４．
６％）、KM（２２．
４％）、OTC（６８．
４盻

大腸菌

大腸菌の分離は、二通りの方法で実施した。一つは、常在大腸菌を分離する方法である。大腸菌も腸球菌と％）及び TMP（１９．
１％）に対して、豚由来株は耐性率が高い傾向であったが、いずれもブロイラー由来株に比べるとやや低かった。
㪏㪇

同様に、人と動物に共通に常在することから、薬剤感を目的としたものである。
常在大腸菌は、糞便３４２検体（肥育牛９６、肥育豚９１、
レイヤー８９及びブロイラー６６検体）のうち、
８
９．
２％に当る３０５検体（肥育牛８８、肥育豚８０、レイヤー７３及び㪍㪇⠴ᕈ₸䋨䋦䋩

康に被害をもたらす病原性大腸菌である O157 の分離⢈⢒‐↱᧪䋨㪈㪎㪉ᩣ䋩⢈⢒⽋↱᧪䋨㪈㪌㪉ᩣ䋩䊧䉟䊟䊷↱᧪䋨㪈㪊㪐ᩣ䋩䊑䊨䉟䊤䊷↱᧪䋨㪈㪈㪎ᩣ䋩㪎㪇

受性試験の指標細菌としている。もう一つは、人の健

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ブロイラー６４検体）から合計５７７株が分離された。常࿑䋴䇭ฦ⒳േ‛↱᧪ᄢ⣺⩶䈱⮎೷⠴ᕈ₸䋨䋦䋩

在大腸菌の分離率は、動物種による偏りは認められなかった。一方、O157 は肥育牛の糞便検体から２．
１％に当る２検体から３株が分離された。

４．考察

常在大腸菌及び O157 を合わせた５８０株の薬剤感受本稿では、健康家畜由来の食品媒介性病原細菌及び性試験の結果を表５に示す。供試された２０薬剤のうち、指標細菌について、２００
１年度のデータを紹介した。こ

SDMX と ODX を除く１
８薬剤について耐性株が存在し

の調査は１
９９
９年度を準備期間とし、２０００年から公式にた。このうち、耐性率が最も高かった薬剤は、OTC実施されており、当該年は３年目に当るデータとなる。

（５２．
２％）であり、その他 DSM（３７．
９％）及び ABPC

全般的には分離される各菌種の構成や薬剤感受性につ

（２４．
１％）
に対しても耐性率が高い傾向が示された。まいては、現在までほぼ毎年同様の傾向で推移している。

た、低率ではあるが、CTF（０．
７％）や、フルオロキ

サルモネラについては、健康家畜から分離される株

ノロン剤（１．
９％）に対する耐性株が見られた。大腸菌

数が少ないため、今後の継続的な調査でデータを積みにおけるこれら新動物用抗菌剤に対する耐性率は、上げていく必要があるが、現段階での国内の健康家畜

１９
９９年の調査開始以来、ほぼ同等の率で推移している。

が保有するサルモネラの薬剤感受性動向の一端を示し

３株分離された O157 は、うち１株が OTC に対するていると考えている。近年、人のサルモネラ食中毒に

18

Proc Jpn Pig Vet Soc No.44 2004

おいて、. Typhimurium DT104 という多剤耐性サル

獲得耐性であったため、設定は不能であった7)。また、モネラの広がりが問題視されており5,6)、本年度の健康

腸球菌は人の医療におけるいわゆる VRE の問題とし家畜からのサルモネラ分離株にも、牛由来株で . Ty-ても重要な細菌である。欧州では豚や鶏に成長促進剤

phimurium DT104 が含まれていた。また、本年度の豚として、VCM に類似した構造を持つアボパルシン

由来株に . Typhimurium DT104 は検出されなかった（AVP）を長期間かつ大量に使用した結果、AVP-VCM

が、１９９
９〜２０
００年度分離株からは検出されている。国の交差耐性として家畜に VRE が出現したとされたが、内における家畜由来の . Typhimurium DT104 につい

国内では AVP の使用はブロイラーにのみ適用されてての疫学的背景はまだ不明な点が多く、今後とも注意きた。欧州での事例を受け、国内においても１
９９
６年に深くその動向を調査する必要があると思われる。

肉用鶏農場を調査したところ、AVP を使用していた

カンピロバクターについて、豚由来株はアミノグリ

３農場から、VCM に高度耐性を示す 遺伝子を保コシド系薬剤である DSM、
マクロライド系薬剤である

有する VRE が８株（ 7 株及び 






EM、SPM 及び TS、テトラサイクリン系薬剤である

1 株）分離された8,9)。この調査結果を受け、国内では

OTC、及びその他抗生物質として CP に対する耐性率

１９
９７年３月に AVP の指定を取り消すこととなった。

が、他の動物種由来株に比して非常に高いという特徴

その後 VRE 陽性農場に対して追跡調査及び消毒を徹が見られた。一方で豚由来株は、フルオロキノロン系

底したところ、
最初の検出から１年半後には VRE は全薬剤については肥育牛及びブロイラー由来株と比較すく検出されなくなった。１９９９年から再び VRE の調査

るとやや低いものの、その耐性率は高かった。また、を本事業で実施しているが、現在のところ、国内の健調査対象４菌種のうち、カンピロバクター以外では、

康家畜からは 及び 遺伝子を保有する VRE

豚由来株でフルオロキノロン剤耐性を示すものはな

は一切検出されておらず、清浄化されたものと思われかった。豚から分離されるカンピロバクターは、約９

る。

割が 




であり、
を主たる分離株とする牛大腸菌については、サルモネラと同じ２０薬剤を供試や鶏とは保菌する主要菌種が全く異なることが示されしているが、サルモネラが９剤に対する耐性を示したている。以上のことから、豚由来株と牛及び鶏由来にことに対し、大腸菌は SDMX と ODX を除く１８薬剤における耐性パターンの差異は、菌種の違いが大きく関対して耐性を示し、特に OTC、DSM 及び ABPC に対与しているものと考えられた。なお、同じ鶏においてする耐性率が高い結果となった。豚由来株について見も、レイヤーとブロイラーでは耐性パターンの差が認ると、供試したアミノグリコシド系薬剤５種にはいず

められており、薬剤投与の影響が考えられるところでれも耐性株があり、その他 OTC、ABPC、CP、TMP

あるが、少なくともフルオロキノロン剤耐性についてに対しても耐性率が高い傾向にあった。病原性大腸菌

は、実際に本年度の耐性株のうち、明確にフルオロキのひとつであるＯ１５７については、全てが肥育牛由来でノロン剤の投与が認められた個体由来の株は、肥育豚あり、ほぼ供試薬剤に感受性であった。O157 を含む志とブロイラー由来のそれぞれ１株ずつであった。一方

賀毒素産生性大腸菌（STEC）については、耐性菌のでフルオロキノロン剤の投与歴がある肥育牛から分離出現が近年報告されており10,11)、公衆衛生上大きな問された１株は感受性であり、薬剤の投与と耐性株の出題である。また、豚由来株は、新動物用抗菌剤である現についての相関性が認められなかった。現在、フルCTF や ERFX 及び OFLX に対していずれも耐性株がオロキノロン剤耐性カンピロバクターについては、試認められなかったが、これらの薬剤はいずれも豚への行的に野外追跡調査を実施しており、薬剤投与と耐性使用が認められているものであり、これらの薬剤にお株出現の因果関係について詳細に調査を進めているとける感受性の動向を慎重に調査する必要があると考えころである。

ている。

腸球菌については、豚由来株において、特に KM、以上、健康家畜由来の４菌種の薬剤感受性について

DSM、OTC 及び CP に対して、他の動物種由来株よ豚由来株を中心に述べてきたが、豚由来株については、りも高い耐性率を示した。また、ブレークポイントは４菌種ともに共通した特徴があった。それは、OTC

MIC 分布がニ峰性を示した場合のみ設定した。腸球及び DSM に対する耐性菌株が高い割合で分離されて菌は各種薬剤に抵抗性が高く、特にセフェム系薬剤といることである。他の動物種由来菌株についても、こアミノグリコシド系薬剤に対しては自然耐性あるいはれらの薬剤に対し低感受性という傾向はあるが、特に

豚病会報

No.44

2004

19

肉用豚およびブロイラー由来株における耐性率が高い

ODX：オラキンドックスと思われる。現在のところ、OTC や DSM に対する耐OFLX：オフロキサシン性菌が明らかな原因となり、人や動物の健康上、大きOTC：オキシテトラサイクリン

な問題となっていることはない。しかし、薬剤耐性は

SDMX：スルファジメトキシン

必ずしもその対象薬剤に暴露されて起こるとは限らず、

SNM：サリノマイシン

類似の構造を持つ薬剤による誘導や、あるいは全く異

SP：スピラマイシン

なる系統の薬剤が引き金となって誘導されることも危

SPC：スペクチノマイシン

惧されている。また、指標細菌が持つトランスポゾン

TMP：トリメトプリム

あるいは伝達性プラスミド等に載っている薬剤耐性遺TS：タイロシン

伝子が食品媒介性病原細菌に導入され、耐性化する可VCM：バンコマイシン

能性も考えられる。このように腸球菌や大腸菌は、まVGM：バージニアマイシン

た薬剤耐性遺伝子のリザーバーとしての役割も非常に大きく、薬剤感受性の指標菌として極めて重要である

参考文献と考えられる。

１） World Health Organization. (1998). WHO, Geneva.

種々の薬剤に対し感受性を示した菌種についても、耐性株の出現する可能性が十分にある以上継続的な調査が必要である。

２） Franklin A. et al. (2001). Rev Sci Tech. 20, p859870.
３） National Committee for Clinical Laboratory
Standards. 2nd ed. Approved Standard M31-A2.

謝辞
JVARM の実施に当り、多大なるご協力をいただきました全国の家畜保健衛生所の皆様方に、深謝致します。
本稿表記抗菌剤略号名一覧（ABC 順）
ABPC：アンピシリン

４） Kariyama R, et. al. (2000). J. Clin. Microbiol.. 38,
p3092-3095.
５） Threlfall E. J. (2000). J. Antimicrob. Chemother.
46, p7-10.
６） 国立感染症研究所 .(2003). 病原微生物検出情報 .24,
p179-180.

APM：アプラマイシン

７） 小澤良之ら (1999). 臨床と微生物 .26, p111-120.

AVM：アビラマイシン

８） Yoshimura et al. (1998). Antimicrob. Agents

BC：バシトラシン

Chemother. 42, p3333.

BCM：ビコザマイシン

９） 草間豊子ら (1999). 飼料研究報告 .24, 121-130.

CEZ：セファゾリン１０） Takeda K. et al. (1998). O157:H7 andCL：コリスチン

other Shiga toxin-producing strains. p385-

CP：クロラムフェニコール

387 (in Kaper, J B and O'brien A D (ed). American

CTF：セフチオフル

Society for Microbiology, Washington, D.C.)

CXM：セフロキシム

１１） Zang X. et al. (2000). J. Infect. Dis. 181, p64-70.

DM-A：デストマイシン−Ａ
DSM：ジヒドロストレプトマイシン
EFM：エフロトマイシン
EM：エリスロマイシン
ERFX：エンロフロキサシン
GM：ゲンタマイシン
KM：カナマイシン
LCM：リンコマイシン
NA：ナリジクス酸
NHT：ノシヘプタイド
OA：オキソリン酸