後藤 由季子 博士
略歴と研究業績

2023 年 11 月

公益財団法人 武田科学振興財団

ごとう

ゆ き こ

後藤 由季子 博士 略歴
学歴・職歴

1987 年 3 月

東京大学理学部生物化学科卒業

1989 年 3 月

東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻修士課程修了（酒井彦一研究室）

1991 年 4 月

日本学術振興会特別研究員（東京大学理学部生物化学教室）

1992 年 3 月

東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻博士課程修了（酒井彦一研究室）

1992 年 3 月

理学博士（東京大学）

1993 年 7 月

京都大学ウイルス研究所 助手（西田栄介研究室）

1996 年 10 月

Fred Hutchinson Cancer Research Center 研究員（Jonathan Cooper 研究室）

1997 年 5 月

Harvard Medical School/Children's Hospital 研究員（Michael Greenberg 研究室）

1998 年 4 月

東京大学分子細胞生物学研究所 助教授

2002 年 9 月

岡崎国立共同研究機構生理学研究所客員助教授併任 (2003 年 3 月 31 日まで)

2003 年 4 月

国立遺伝学研究所客員助教授併任 (2006 年 3 月 31 日まで)

2005 年 4 月

東京大学分子細胞生物学研究所 教授

2013 年 10 月

東京大学大学院薬学系研究科 教授 （現在に至る）

2017 年 10 月

東京大学国際高等研究所 ニューロインテリジェンス国際研究機構 主任研究員
併任 （現在に至る）------------------------------------------------------------------------------------受賞歴

2003 年

日本分子生物学会三菱化学奨励賞

2004 年

日本癌学会奨励賞

2010 年

日本学術振興会賞

2010 年

日本学士院学術奨励賞

2010 年

塚原仲晃賞

2013 年

安田記念医学賞

2014 年

井上学術賞

2014 年

長瀬研究振興賞

2014 年

木原記念財団学術賞

2020 年

紫綬褒章（秋）－1－

後藤 由季子 博士 研究略歴
MAP キナーゼ経路の解明
後藤由季子博士は、1986 年に東京大学理学部生物化学科の酒井彦一博士が主宰する研究室にて、当時助手であった西田栄介博士の指導を受けて研究を開始した。学部４年の卒業研究においては、酒井研究室が細胞骨格を研究対象としていたため、微小管の人為的脱重合により細胞増殖が開始するメカニ
ズムを探索した。その結果、当時は細胞膜上において働くとされていた増殖因子受容体が、実は細胞内に小胞として取り込まれた状態で活性化（リン酸化）していること、ならびにそのような細胞内小胞のダイナミク
スに微小管が関わることを見出した。
後藤博士は 1987 年に東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻に進学し、引き続き酒井研究室の西田博士のグループで細胞の増殖制御に関わるシグナル伝達の以下の研究を行なった。当時、増殖因
子を細胞に添加すると細胞抽出液中のセリン・スレオニン残基に対するリン酸化活性が上昇することは知られていた。西田博士は、微小管結合蛋白質２（MAP2）を基質に用いるとそのような増殖因子で活性化する
リン酸化活性が捉えられることを明らかにしていた。しかし、そのリン酸化活性がいかなるキナーゼによって担われているかが不明であり、そもそも増殖因子により共通に活性化する特定のキナーゼが存在するのかどうかも未知であった。後藤博士は世界で初めて、哺乳類細胞において様々な増殖因子で共通に活性化するキナーゼが 43 kDa と 41 kDa の二つの分子であることをゲル内リン酸化法によって示した。さらにこのキナーゼのアフリカツメガエルホモログを精製し、全長の遺伝子配列を決定することにも成功して、MAP キ
ナーゼと呼称することとした。
後藤博士は 1992 年 3 月に理学博士を取得し、その後日本学術振興会特別研究員として、また 1993
年 7 月に西田博士が京都大学ウイルス研究所において研究室を主宰するにあたっては同研究室の助手として、引き続き MAP キナーゼの研究を行なった。後藤博士は、MAP キナーゼを活性化するタンパク質
MAPKK の同定にも中心的な貢献を果たした。この MAPKK と MAP キナーゼのセットは現在「（古典的）
MAP キナーゼ経路」と呼ばれ、増殖シグナルを核へと伝える責任経路であること、さらにはこの経路の異常活性化ががん化につながること、が明らかになった。
また後藤博士は、脊椎動物の MAP キナーゼと構造的・機能的に類似したキナーゼが酵母や植物に存在する例を示し、MAP キナーゼ経路が酵母から哺乳類まで保存されているという概念を確立することにも貢献した。
JNK と AKT の制御するシグナル伝達の解明
MAP キナーゼ経路は増殖シグナル伝達のみならず分化シグナルなど多くの細胞内シグナル伝達を担う中心経路であることが明らかになってきたが、後藤博士自身、MAP キナーゼ経路が PC12 細胞のニュー
ロン分化、アフリカツメガエルの卵母細胞成熟、初期胚中胚葉誘導などの分化過程に関係することを示した。また、後藤博士らが同定した「（古典的）MAP キナーゼ経路」とは別に、ストレスで活性化する類似キナーゼ（JNK, p38 など）が存在することが海外から報告され、これらはストレス活性化型 MAP キナーゼと呼ばれるようになった。後藤博士はストレス活性化型 MAP キナーゼを制御する上流因子の同定にも携わった。
後藤博士は 1996 年 10 月から米国 Fred Hutchinson Cancer Research Center に留学し Jonathan A.
Cooper 博士の元でストレス活性化型 MAP キナーゼの上流因子のうち、ASK と MST 経路の研究を半年間行なった。そして 1997 年 4 月から米国 Harvard Medical School に２年間留学し Michael E. Greenberg 博士の元で AKT シグナル伝達の研究を開始した。当時、細胞を殺す分子機構（アポトーシスシグナル伝達）についての研究が盛んであったが、細胞を積極的に「生かす」シグナル伝達の研究は端緒についたばかりだった。Greenberg 研究室ではインスリンの下流で AKT が細胞生存促進に中心的な役割を果たすことを示していた。後藤博士は留学中に AKT がアポトーシス促進因子 BAD をリン酸化することで失活させるというメカニズムの解明に携わった。

－2－

後藤博士は 1998 年 4 月から東京大学分子生物学研究所（当時）助教授として研究室の主宰を開始した。そこではまず、AKT が生存を促進する際の主要な基質として MDM2, NUR77 などを同定した。また
JNK による細胞死促進機構と AKT による細胞生存促進機構が 14-3-3 をハブとして拮抗していることも示した。さらに原がん遺伝子産物 AKT は、細胞生存促進のみならず細胞移動、さらにはがん細胞浸潤活性にも関与することも明らかにした。また AKT がコンテクスト依存的に細胞生存や細胞移動といった機能を使い分けるメカニズムを検討し、PAK が AKT の細胞移動特異的なスキャフォールド因子として働くことを示した。
脳発生の初期段階を神経幹細胞制御から解き明かす
後藤博士は、個体発生のコンテクストでそれぞれの細胞が適切に運命制御されて組織がロバストに形成される過程に魅せられ、組織幹細胞の運命制御を扱うこととした。そこで Michael E. Greenberg 研究室への留学と Ronald McKay 研究室への短期訪問を契機に、神経幹細胞研究を開始した。一般的に、神経幹細胞は「増殖期」→「ニューロン分化期」→「グリア分化期」と順々に運命を変えることで、整然とした脳組織を形成する。しかし当時、神経幹細胞の時間軸に沿った運命転換機構はほぼ不明であった。後藤博士の研究室（2005 年より東大分生研教授、2013 年より同薬学部教授）では、増殖期からニューロン分化期、グリア分化期への段階的な運命転換を司るエピゲノム機構を解明した。特に、ポリコーム複合体や HMGA といったクロマチン制御因子がタイミングよくニューロン分化関連遺伝子群の発現を制御することが適切な運命転換に重要であることを示した。
後藤博士の研究室ではまた、脳内の場所と発生時期に依存して、神経幹細胞が適切にニューロン分化の「方向」と「程度」を調節する機構を同定した。例えば、幹細胞増殖因子と信じられてきた Wnt シグナルが実は大脳皮質興奮性ニューロン分化のトリガーとしても働くこと、大脳基底核抑制性ニューロン分化のトリガーには AKT シグナルが働くこと、NOTCH-HES シグナルが JAK-STAT 経路とクロストークして神経幹細胞維持に働くこと、神経幹細胞の分裂期に DLL1 蛋白質が非対称分配することが娘細胞運命の非対称性（幹細胞＋ニューロン）に寄与すること、神経幹細胞がニューロン分化するとすぐに移動を開始するメカ
ニズムに上皮間葉転換が関わること、などである。さらに後藤博士は、グリア分化期における分化調節機構
についても、アストロサイト分化決定因子の同定や大脳皮質内アストロサイト多様性の発見などの貢献を果たした。
成体神経幹細胞の胎生期起源細胞の発見
成体（大人）の脳に存在する神経幹細胞は、学習・記憶など新しい環境に適応するため、あるいは傷を受けた細胞を交換するために使われており、成体神経幹細胞の劣化は老化や疾患における脳機能低下との関連が報告されている。この「成体神経幹細胞」は胎児の脳を作り終えた神経幹細胞の一部から派生すると考えられてきたが、ここには不可解な点があった。胎児の脳を作る神経幹細胞は生後にはグリア分化期に入りニューロンを作れなくなるが、成体神経幹細胞は（少なくとも齧歯類において）一生に渡りニューロ
ンを作り続ける。そこで成体神経幹細胞が胎児の脳を作る神経幹細胞の末裔と考えると矛盾が生じるのである。しかし常識を覆して、後藤博士の研究室ではマウス脳室下帯の「成体神経幹細胞の起源となる胎児期の細胞（＝起源細胞）」が胎児の脳を作る神経幹細胞とは別系譜である（末裔ではない）ことを明らかにした。胎児の神経幹細胞は脳を作るために盛んに増殖するが、増殖することで幹細胞は劣化し枯渇する。
一方、後藤博士は「成体神経幹細胞の起源細胞」が胎児期から増殖を抑えて長期保持に備えていることも明らかにした。さらには、実は増殖抑制こそが、種々の成体神経幹細胞の特徴を獲得するためのトリガーとなっていることも示した。これらの知見は「成体の組織幹細胞の質と量の制御」を介して、健康長寿や組織再生という重要な分野に貢献することが期待される。

－3－

研究業績概要「細胞運命を制御するシグナル伝達の解明」（１） MAP キナーゼの発見

概要
受精卵というたった１つの細胞は、増殖および細胞の増殖制御には屡々細胞間でやり取りさ様々な性質を持った細胞への分化を適切に行う

れる分泌性の増殖因子が携わる。増殖因子が細ことで、ヒトならば３７兆個ほどの細胞から構成され胞表面の受容体に結合すると、その「増殖せよ」とる成体となる。この発生過程は、細胞同士の分泌いう指令は核内に運ばれ、ゲノム中の「増殖開始因子や接触因子などを介したコミュニケーション

プログラム」を起動する。１９８０代には増殖シグナ

によって司られる。個体の発生原理を解明するた

ルの細胞内伝達機構はほぼ不明であったが、培めには、組織という場においての細胞間相互作養している細胞に増殖因子を添加すると、細胞抽用・運命制御を理解する必要がある。

出液中に存在する何らかのタンパク質リン酸化活

後藤博士はまず、細胞の増殖因子が受容体に性が上昇することは様々な基質を用いて見出さ結合したのちに核内へと「増殖シグナル」を伝達れていた。例えば、当時東京大学で西田栄介博

する分子として MAP キナーゼとその活性化因子士 （ 現 ・ 理 化学 研 究 所 ） は 微 小 管 タ ン パ ク 質 ２の同定に貢献した。またストレスで活性化される(MAP2)をリン酸化の基質として用いると、増殖因

MAP キナーゼ類似因子（JNK）および原がん遺伝子を添加したのちに MAP2 をリン酸化する細胞抽

子産物 AKT について、細胞死・生存および細胞

出液中の活性が上昇することを見出していた。し

移動・浸潤を司るシグナル伝達におけるそれぞれ

かし、そのリン酸化活性がいかなる分子によっての制御機構と機能を明らかにした。これらの研究担われているかが不明であり、そもそも増殖因子

は細胞内シグナル伝達のプロトタイプとして細胞により共通に活性化する特定の分子（リン酸化酵

運命制御機構の理解に貢献しただけでなく、その素：キナーゼ）が存在するのかどうかも未知であっ異常がいかにしてがん化に繋がるかを理解するた。

上でも重要な貢献と言える。

後藤博士は西田博士と共に、「ゲル内リン酸化

後藤博士はさらに、脳発生という組織形成のコ

法 (Kameshita & Fujisama, 1989)」を行うことで、

ンテクストにおける細胞の振る舞いを研究し、神MAP2 あるいは塩基性ミエリンタンパク質(MBP)を

経幹細胞が発生時間と場に依存して巧妙に運命基質として用い、世界で初めて様々な増殖因子制御されるメカニズムをいくつも解明した。また定で共通に活性化する質量 43 kDa と 41 kDa の二説に反して、胎生期における成体神経幹細胞のつのリン酸化酵素の存在を明らかにした(Gotoh et

起源細胞が脳発生に携わる神経幹細胞とは別系

al. Eur. J. Biochem. 1990)。こうして分子を特定し譜であることを示し、胎生期と成体期の組織幹細たことにより、単なるアーティファクトではなく、本胞の異なる機能制御戦略を明らかにした。これら

当に増殖因子刺激により共通に活性化するリンの研究は幹細胞を用いた再生医療や健康寿命を酸化酵素(当初は MAP2 キナーゼと称した)が存在

目指す上で重要な基盤的知見を提供したと言えすることを証明した。

る。

当時、タンパク質分子を”発見”したという為に

以下、それぞれの研究成果について具体的に紹介する。

は、タンパク質の（純度の高い）精製と、その遺伝
子配列の決定が重要であった。しかしながら、当初用いていた哺乳類培養細胞における MAP2 キ－4－

ナーゼの含有量は少なく、また増殖因子を加えてKosako, Gotoh*,..& Nishida* . EMBO J. 1992 *共から活性化している期間が数分間と短いため、リ同責任著者）。MAP キナーゼ活性化因子は MAP

ン酸化活性に基づくタンパク質精製は困難を極

キナーゼキナーゼ、あるいは MAPKK と呼称するめた。そこで後藤博士らは様々な種・組織を調べ、こととした。さらにこの MAPKK の部分アミノ酸配列

高い MAP2 キナーゼ活性を有する系の探索を行を決定し、脊椎動物の MAPKK 遺伝子の全長塩ったところ、アフリカツメガエルの未成熟卵に非常基配列を世界初で同定した（Kosako, Gotoh*,..&に高い MAP2 キナーゼ活性が存在することを見Nishida* et al. EMBO J. 1992; Kosako, Nishida* &出した。そこでこの系を用いて MAP2 キナーゼ活Gotoh* EMBO J. 1993）。

性を担うタンパク質をカラムクロマトグラフィにより精製し、単一バンドまで精製することに世界で初（３）ストレス活性化 MAP キナーゼ経路の解明

めて成功した（Gotoh et al. Nature 1991）。このリ

MAPKK と MAP キナーゼの両方の塩基配列をン酸化酵素の名称としては、増殖因子で活性化

解読したことにより、このキナーゼ経路が（MAPKK

す る キ ナ ー ゼ （ Mitogen-Activated Proteinと MAP キナーゼのセットとして）酵母からヒトまで

Kinase）、M 期で活性化するキナーゼ(M phase-

進化的に幅広く保存されたものであることが明ら

Activated Protein Kinase)、MAP2 を試験管内でリかになった（Kosako, Gotoh*, ,,& Nishida* et al.

ン 酸 化 す る 活 性 を 持 つ キ ナ ー ゼ （ Microtubule

EMBO J. 1992; Nishida & Gotoh Trends Biochem.

Associated Protein 2 Kinase）のすべてを合わせてSci. 1993）。酵母において MAP キナーゼ経路はMAP kinase（MAP キナーゼ）と呼称することとした

複数存在し、細胞に対するストレス（浸透圧、酸化（Gotoh et al. Nature 1991）。さらに精製した MAPなど）に対する防御応答に関わる MAP キナーゼ

キナーゼの部分アミノ酸配列を決定し、それを元経路や、接合（酵母の生殖）シグナル応答に関わに脊椎動物の MAP キナーゼ遺伝子の全長塩基る MAP キナーゼ経路が、それぞれ役割分担して配列を世界初で同定した（Gotoh et al. EMBO J.

いることが示され、後藤博士らも酵母 MAP キナー

1991）。

ゼ経路のひとつの同定に関わった（Gotoh et al.
Mol.Cell Biol. 1994）。これを受けて、哺乳類にも、(2) MAP キナーゼ活性化因子（MAPKK）の発見

MAP キナーゼに加えてそれに「類似した」分子が後藤博士らは、MAP キナーゼを精製する過程

複数存在することが海外のグループにより 1994

で、このキナーゼの活性には「スレオニンリン酸化」

年以降に報告された。まず、哺乳類細胞に対すると「チロシンリン酸化」が必要であることを見出した

ストレス（浸透圧、酸化、DNA 損傷、紫外線、ウイ（Gotoh et al. Nature 1991 など）。そこで MAP キ

ルス感染など）に応答して活性化する MAP キナ

ナーゼの活性化因子としては「（セリン／）スレオーゼの類似分子（p38, JNK など）が存在すること

ニンキナーゼ」と「チロシンキナーゼ」の二つが必が報告され(Han et al. 1994; Derijard et al. 1994)、

要であろうと予想した。しかし、MAP キナーゼを基

これらは「ストレス活性化 MAP キナーゼ」と呼ばれ質としてそのリン酸化活性を担う分子を精製したとるようになった。その後、ストレス活性化 MAP キナ

ころ、二つではなく、一つの分子がスレオニンとチーゼの上流分子が続々と同定され、後藤博士もロシンの両方のリン酸化を行うことを見出した。つそのいくつかの同定に貢献した（Moriguchi et al.

まり MAP キナーゼ活性化因子は「（セリン／）スレ

J. Biol. Chem. 1995; 1996a; 1996b; Ichijo et al.

オニン／チロシンキナーゼ」という珍しいクラスにScience 1997; Shirakabe et al. J. Biol. Chem.

属するリン 酸化酵素で あることを明 らかに した

1997; Moriguchi et al. EMBO J. 1997）。たとえば（Matsuda,.. Gotoh* & Nishida*. EMBO J. 1992;

がん化や神経変性疾患など炎症が関与する種々－5－の疾患で主要な役割を果たす ASK キナーゼは、

AKT が細胞を極性化し、移動を促進する分子機一條秀憲博士が同定したストレス活性化 MAP キ構も解明した（Onishi et al. Genes Cells 2007;

ナーゼの上流因子のひとつであり、後藤博士もそHiguchi et al. Nat. Cell Biol. 2008; Higuchi et al.

の 活 性 の 検 出 な ど を 行 な っ た （ Ichijo et al.

J. Cell Sci. 2013; Itoh et al. PNAS 2016）。またScience 1997）。ストレス活性化 MAP キナーゼ経

AKT が細胞生存や細胞移動といったコンテクスト

路は、細胞が様々なストレスから回避するために依存的に機能するメカニズムを検討し、PAK が使われる応答を司ることが、多くの研究者により明AKT の細胞移動特異的なスキャフォールド因子とらかになった。特に JNK というストレス活性化 MAP

して働くことを示した(Higuchi et al. Nat. Cell Biol.

キナーゼは、細胞死や炎症などを引き起こす。後2008)。これらの成果は、がんの発生だけでなく悪藤博士の研究室では JNK が細胞死を促進する機性化の治療標的を提供するものである。

構についても明らかにした（Tsuruta et al. EMBO
(５)胎児の脳を作る神経幹細胞の運命制御

J. 2004; Sunayama et al. J. Cell Biol. 2005）。

神経幹細胞は、脳を構成する様々な種類のニ（４）原がん遺伝子産物 AKT による細胞生存と運ューロン（数百種類とも言われる）とそれを支える

動性の制御

グリア細胞を生み出す元の「親」細胞である。神経後藤博士は、上述のようにストレス活性化 MAP

幹細胞は、これらの細胞をランダムに生み出すのキナーゼ（JNK）による細胞死制御機構を研究すではなく、脳発生の時間経過に従って、それぞれる一方で、細胞の「生存」を促進する機構についの種類の細胞をタイミングよく、必要な場所に必ても研究を行った。後藤博士の留学先である

要な数だけ生み出す。一般的に、哺乳類神経幹Greenberg 研究室などにより、インスリンシグナル

細胞は、「増殖期」（対称分裂により幹細胞数を増の下流で AKT というキナーゼが細胞の生存を促

やす時期）→「ニューロン分化期」（主に非対称分進することが報告されていた。後藤博士の留学中裂し幹細胞およびニューロンの両方を生む時期）

および研究室立ち上げ後の研究等により、AKT→「グリア分化期」（グリアを生む時期）と順々に運が 細 胞 死 誘 導 に 関 わ る 分 子 群 （ BAD, MDM2,

命を変えることで、整然とした脳組織を形成する。

NUR77 など）をリン酸化し、それらを不活性化する

しかし神経幹細胞の時間軸に沿った運命転換機

ことで細胞の生存を促進していることが明らかに構は不明であった。後藤博士らは、増殖期からニなった（Datta et al. Cell 1997; Masuyama et al. J.

ューロン分化期、およびニューロン分化期からグリBiol. Chem. 2001; Ogawara et al. J. Biol. Chem.

ア分化期への段階的な運命転換が、ポリコーム

2002; Tsuruta et al. J. Biol. Chem. 2002;

複合体タンパク質や HMGA タンパク質と呼ばれる

Sunayama et al. J. Cell Biol. 2005）。このような因子がタイミングよく遺伝子発現を制御することに

AKT による細胞生存促進機構が異常に活性化す

よって行われることを明らかにした（Hirabayashi et

ることが、がん化メカニズムの一部となっていると

al. Neuron 2009; Kishi et al. Nat. Neurosci. 2012;

考えられている。

Morimoto-Suzki et al. Development 2014; Tsuboi

AKT の異常な活性化は、特にがんの浸潤/悪et al. Dev. Cell 2018; Eto et al. Nat. Comm. 2020）。

性化との相関が高いことも知られている。後藤博

大脳新皮質のニューロン分化期においては発生

士らは、AKT が実は細胞の運動性の制御に関わ時期に依存して異なるタイプの興奮性ニューロンっており、AKT の異常な活性化が細胞移動の亢が産生されるが、このニューロンタイプの転換にも進を介してがん細胞の浸潤に寄与していることをポリコーム複合体によるエピゲノム制御が関与す示した（Higuchi et al. Curr. Biol. 2001）。さらにることも示した。これらの知見は、神経幹細胞の”－6－時間情報”が組織の”空間情報”に反映する仕組期に入ってしまっているため、神経幹細胞が損傷

みの理解につながった。

によって増殖してもニューロンを生むことはない。

後藤博士らはまた、脳内の場所と発生時期にしかし、ニューロン分化期からグリア分化期への依存して、神経幹細胞が適切にニューロン分化

運命転換メカニズムがわかれば、その知識を使っの「方向」と「程度」を調節する機構を同定した。例て再びニューロンが生めるようになる可能性があ

えば、幹細胞増殖因子と信じられてきた Wnt シグ

る。実際後藤博士らは、神経幹細胞を操作して生ナルが実は大脳皮質興奮性ニューロン分化のトリ

後にニューロンを生むように若返りさせることに成ガーとしても働くことを示した(Hirabayashi et al.

功した（Hirabayashi et al. Neuron 2009; Kishi et

Development 2004; Kuwahara et al. Development

al. Nat. Neurosci. 2012）。

2010)。大脳基底核抑制性ニューロン分化のトリガーとしては AKT シグナルが働くことも示した(Oishi(６)成体の脳に存在する神経幹細胞の起源細胞

et al. PNAS 2009; Itoh et al. PNAS 2016)。また神の発見

経幹細胞の維持において NOTCH-HES シグナ

成体（大人）の脳には、ごく限られた部位にのルと JAK-STAT 経路がクロストークして働くことをみ、一生に渡ってニューロンを生み続ける神経幹

示 し た (Kamakura et al. Nat. Cell Biol. 2004;

細胞（成体神経幹細胞）が存在する。成体で新た

Yoshimatsu et al. Development 2006)。ニューロンに作られたニューロンは、外界の状況に応じて神分化期においていかにして神経幹細胞が非対称

経回路を組み替えて環境適応する（学習・記憶）分裂を行うかは長らく謎であったが、分裂期にために重要な役割を果たし、また損傷を受けた脳

DLL1 蛋白質（NOTCH リガンドのひとつ）が非対を修復するのにも使われていることが報告されて称分配することが娘細胞運命の非対称性（幹細いる。ヒト成体においては海馬と線条体に毎日数

胞＋ニューロン）に寄与することを示した

百個の新生ニューロンが組み込まれているが、老(Kawaguchi et al. Development 2008; Kawaguchi

衰や神経変性疾患に伴いこの新生ニューロンのet al. Nat. Comm. 2013)。神経幹細胞はニューロ供給が減少して機能不全（認知能力の低下）にン分化するとすぐに移動を開始するが、分化と移つながっていることも報告されている（Emst et al.

動をカップリングするメカニズムは不明であった。

Cell 2014 など）。従って、成体の脳に存在する神後藤博士らはニューロン分化マスター制御因子

経幹細胞をいかに機能を保ったまま維持し、多くの下流で上皮間葉転換誘導因子が働くことでこの新生ニューロンを供給し続けさせるかは、健康のカップリングが成立していることを示した(Itoh et

長寿という人類の大きな夢にとって非常に重要な

al. Nat. Neurosci. 2013)。さらに後藤博士は、グリ課題である。

ア分化期における分化調節機構についても、アス

この成体神経幹細胞は長年、胎児の脳を作り

トロサイト分化決定因子 HMGN, ZBTB20 の同定終えた神経幹細胞の一部から派生すると考えら

や大脳皮質内アストロサイト多様性の発見などのれてきた。しかし上述のように、一般的に胎児の貢献を果たした（Nagao et al. Stem Cells 2014;

脳を作る神経幹細胞は、生後にはニューロン分

Nagao et al. Nat. Comm. 2016; Lanjakornsiripan

化期からグリア分化期へと運命転換してニューロ

et al. Nat. Comm. 2018）。

ンを生まなくなるため、成体神経幹細胞がその末これら一連の神経幹細胞の運命制御機構の解裔でありながらニューロンを生み続けているので

明は、脳の構築原理の理解に貢献するだけでなあればそれは矛盾であり、謎であった。しかし後く、脳の修復（再生）の道筋を拓くものである。例

藤博士らは、世界で初めて成体神経幹細胞の胎

えば、生後の中枢神経系（脳・脊髄）はグリア分化

生期における「起源細胞」を同定し、常識に反し－7－

てこれらが胎生期に脳を作る神経幹細胞とは別など）はいずれも MAP キナーゼ経路を異常に活の系譜である（末裔ではない）ことを証明した性化することでがん化を誘導していることが明らか（Furutachi et al. Nat. Neurosci. 2015）。しかも、になった。MAPKK を分子標的とした抗がん剤の脳を短期間に作るために盛んに増殖する胎生期開発が進められており、すでにトラメチニブ、コビの神経幹細胞とは異なり、この起源細胞について

メチニブ、ビニメチニブ等が米国・欧州・日本で承は増殖の頻度が低く抑えられていることも見出し

認され（あるいは審議中であり）、黒色腫、結腸直た（Furutachi et al. Nat. Neurosci. 2015; Harada

腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、胆管癌、膵臓

et al. Nat. Comm. 2021）。幹細胞は盛んに増殖す

癌、甲状腺未分化がんなどに対して抗腫瘍効果

ると DNA 等にダメージが蓄積して枯渇することがを示すことが示されている。
後藤博士らにより明らかになった神経幹細胞の知られている（Furutachi et al. EMBO J. 2013）。
故に、一生にわたり維持する必要のある成体神経

運命制御メカニズムの知識は、神経幹細胞を用

幹細胞は、「早い時期から増殖を抑制してダメー

いた再生医療において大きな意味を持ちうる。脳ジの蓄積を回避し、長期維持に備えている」という疾患の患者由来の iPS 細胞（多能性幹細胞）がことが、後藤博士らの発見から明らかになった。

入手できても、それを正しい脳の細胞の種類に分

この後藤博士らの成果は、胎生期の組織幹細化できなければ、その疾患解明のための実験や胞と成体期の組織幹細胞を連続的に捉えていた有効な薬剤のスクリーニングは行えない。ましてこれまでの幹細胞分野の常識を覆すものである。

や、移植に用いることもできない。現在使われて胎生期と成体期の組織幹細胞の役割が大きく異いる iPS 細胞からニューロンへの分化方法はいずなること（短期間に胎児の組織をつくる vs 長期間

れも、ばらつきが大きく特定の種類のニューロン

組織の機能を高く維持する）を考えると、これらのにすることが難しいものばかりである。オルガノイド

系譜が分かれていることは理に叶っており、この（試験管内で作製する擬似組織）についても、脳発見を元に今後、胎生期と成体期の組織幹細胞を再現することは困難を極めている。故に、神経の違いがさらに明らかになることであろう。またこ

幹細胞がどのようにして脳を作っているのかにつれは、成体組織幹細胞の機能維持を助け、老齢

いての正確な知識が非常に重要な役割を果たによる組織の機能低下を阻む手段を開発する上す。例えば、後藤博士らは神経幹細胞をニューロで重要な基盤情報となると考えられる。

ンへと分化誘導する因子として Wnt 経路が重要な役割を果たすことを世界で初めて報告した（Hirabayashi et al. Development 2004）が、Wnt

医学への貢献後藤博士らによる MAP キナーゼ経路の発見

経路の活性化は現在では iPS 細胞から神経系へ

は、「がん」ができるメカニズムの理解につながり、とばらつき少なく分化誘導する際の標準的な方法

抗がん剤の開発に大きく貢献した。MAP キナーのひとつとなっている。また、後藤博士らにより明ゼ経路は増殖シグナル伝達を担う主要な経路でらかになった神経幹細胞の発生時期による運命

あるため、その異常な活性化は細胞の過剰な増転換メカニズムや脳の部位特異的な分化誘導メ

殖、そしてがん化を引き起こす。実際に多くの「がカニズムについても、生み出すニューロンの種類

ん遺伝子産物」（例えば頻度の高いがん遺伝子を操作する方法への応用が現在試みられてい産物として知られる RAS、BRAF、EGFR、ERBB2

る。

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