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会場案内・交通案内・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
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会場内案内図・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・v
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お知らせとお願い・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
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会場・進行時間・座長一覧表・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・൅නགྷࢭʁ  $ ճ৖ʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀx% ճ৖ʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀ1
プログラム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・& ճ৖ʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀ17
発表要旨： シンポジウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・' ճ৖ʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀʀ
A 会場・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
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C 会場・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
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D 会場・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

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プログラムプログラムの QR コードをスマートフォンやタブレットで読み込むことで、HTML 版要旨を閲覧出来ます

-1-

-2-

A 会場
10:00 - 11:15
座長：

学生優秀発表賞１
小澤 光一郎（広島大・院医・治療薬効）座長：

野村 洋（名古屋市大・院医・認知機能病態）

コメンテーター： 石原 康宏（広島大・院統合生命科学研究・生命医科）

A-1-1

新規選択的 VPAC2 受容体アンタゴニストペプチドの創製とその中枢薬理作用
1

1

1

2

〇山田 めゐ 、陳 露 、宮岡 辰典 、桝谷 晃明 、石本 憲司
4
2
1,3,4
浅野 智志 、坂元 孝太郎 、吾郷 由希夫
1

2

1,3

1

、樋野 展正 、中川 晋作

3

1,3

、

4

大阪大・院薬・薬剤、 一丸ファルコス（株）、 大阪大・国際医工情報センター、 広島大・
院医・細胞分子薬理A-1-2

プロポフォール誘発性 PKC トランスロケーションの発生機構に関与する PKC 領域
の同定
1,4

1

1,4

〇楢崎 壮志 、野口 颯真 、卜部 智晶
2
3
1
柳瀬 雄輝 、梶本 武利 、酒井 規雄
1

1

1

1

、原田 佳奈 、秀 和泉 、田中 茂 、

23

広島大・院医・神経薬理学、 広島大・院医・皮膚科学、 神戸大・院医・生化学・分子生4
物学講座 生化学分野、 広島大・医・麻酔蘇生学

A-1-3

CGRP が引き起こす不安様行動の新たなメカニズムの解明
1

2

1

2

2

〇藤原 享志朗 、橋川 成美 、下西 陽大 、原山 直哉 、佐藤 大和 、橋川 直也
1

A-1-4

2

2

岡山理科大・大学院理学研究科・臨床生命科学専攻、 岡山理科大・理

胎児期における PGD2 シグナル活性化による社会性行動や神経細胞形態への影
響1〇菊池 泰河 、早田 敦子
1

1,2

、橘 雅弥

2,3

3

3

、毛利 育子 、谷池 雅子 、橋本 均

2

1,2,4,5,6

大阪大・院薬・神経薬理学、 大阪大・院連合小児発達・こどものこころ分子統御機構研究34セ、 大阪大・院連合小児発達・小児発達神経、 大阪大・データビリティフロンティア機構、
5
6
大阪大・先導的学際研究機構、 大阪大・院医・分子医薬

A-1-5

マウス多発性硬化症モデルにおける LPA1 受容体の役割の解明〇松尾 凪紗、谷山 一修、永安 一樹、白川 久志、金子 周司
京都大・薬

-3-

A 会場
11:30 - 12:45
座長：

学生優秀発表賞２
橋本 均（大阪大・院薬・神経薬理）座長：

石澤 有紀（徳島大・院医歯薬・薬理）

コメンテーター： 酒井 規雄（広島大・院医・神経薬理）A-2-1

家族性パーキンソン病の原因遺伝子 PARK9 に起因する細胞内鉄恒常性に与える
影響
1

1

1

2

2

2

〇村上 貴規 、栗田 尚佳 、保住 功 、垣内 亮 、平山 祐 、永澤 秀子 、
1
位田 雅俊
1

A-2-2

2

岐阜薬科大・薬・薬物治療学研究室、 岐阜薬科大・薬・薬化学研究室

オランザピンが誘発する脂質異常はビタミン D で軽減される
1

1

2

1

1

〇小林 萌音 、戸田 千尋 、長島 卓也 、永安 一樹 、白川 久志 、金子 周司
1

A-2-3

1

2

京都大・薬、 日本大・医カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) の発現量とパーキンソン病様症状の関係
性
1

2

2

2

2

1

〇下西 陽大 、藤 秀斗 、藤野 結衣 、横田 圭 、田代 萌恵 、橋川 直也 、
1
橋川 成美
1

A-2-4

2

岡山理科大学大学院・理学研究科、 岡山理科大・理学部 臨床生命科学科

Connexin43 発現低下アストロサイトにおける抗うつ薬 Amitriptyline 誘導性脳由来
神経栄養因子発現亢進メカニズムの解析〇徳永 希、中村 庸輝、中島 一恵、森岡 徳光
広島大・院医系科学研究科・薬効解析科学

A-2-5

抗リウマチ薬 sulfasalazine はマクロファージからの HMGB1 遊離を抑制することでlipopolysaccharide 誘起アロディニアを抑制する
1

1

1

1

2

〇堂本 莉紗 、田村 ひなの 、関口 富美子 、坪田 真帆 、西堀 正洋 、川畑 篤史
1

2

近畿大・薬、 岡山大・院医歯薬

-4-

1

A 会場
14:30-16:30
座長：

シンポジウム笠原 正登（奈良医大・病院・臨床研究センター長）「臨床研究がもたらす成果と品質保持の重要性」

S-1

高尿酸血症合併ＣＫＤ患者に対する積極的尿酸降下療法の有効性を検討するランダム化比較試験 （デザイン）〇笠間 周
奈良県立医科大学附属病院

S-2

臨床研究センター

SGLT2 阻害薬の Mets 関連因子に与える効果の検討 （Cantabile 試験）〇井上 隆
奈良県立医科大学附属病院

S-3

臨床研究センター

臨床研究における EDC を用いた最適なデータ品質担保〇小坂 次郎クリンクラウド株式会社

S-4

キラルアミノ酸研究の臨床応用 ～新規疾患マーカー ・ 創薬ターゲットとしての可能性～〇三田 真史KAGAMI INC.

-5-

B 会場
10:00 - 11:15
座長：

学生優秀発表賞３
川畑 篤史（近畿大・薬・病態薬理）座長：

位田 雅俊（岐阜薬科大・薬・薬物治療）

コメンテーター： 吾郷 由希夫（広島大・院医・細胞分子薬理）B-1-1

ストレスの強度に応じた社会性の低下に関与する神経基盤のイメージング解析
1

1

1,2

1

1

1

〇前田 駿介 、藤本 柚香 、勢力 薫 、山田 翔平 、平戸 祐充 、馬場 太陽 、
13
1
1,4,5,6,7
児嶋 励央 、疋田 貴俊 、笠井 淳司 、橋本 均
1

2

3

4

大阪大・院薬・神経薬理学、 大阪大・国際共創、 大阪大・蛋白質研・高次脳機能学、 大
56
阪大・院連合小児発達、 大阪大・データビリティフロンティア機構、 大阪大・先導的学際
7
研究機構、 大阪大・院医・分子医薬

B-1-2

ヒスタミン H3 受容体逆作動薬 Pitolisant は、 嗅周皮質の一部の細胞の活動、同期性を変化させ細胞集団全体の活動を調節する〇平野 匡佑
1

B-1-3

1,2

、清水目 倫太郎

1、南 雅文 、野村 洋

1,2

2

北海道大・院薬・薬理学、 名古屋市立大・院医・認知機能病態学寄付講座

ドラッグ ・ リポジショニングによるタキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の新規原因治療薬の探索〜シュワン細胞の分化誘導作用を有するシロスタゾールの有用性〜1〇西郷 雅美子 、今井 哲司
31,2
松原 和夫 、寺田 智祐
1

B-1-4

1,2

1,2

2

1

1

、小柳 円花 、守屋 茜里 、荻堂 亮甫 、中川 貴之

2

3

京都大・薬・医療薬剤学、 京都大・医・附属病院 薬剤部、 和歌山県立医科大・薬SphK2/S1P シグナルによる A β代謝調節機構の解析〇駒井 真人、野田 祐佳、上原 孝、髙杉 展正
岡山大・院医歯薬

B-1-5

加齢に伴う脳機能障害とその生物学的基盤の探索
1

1

1

1

1

2

〇山田 留衣 、永井 裕崇 、沼 知里 、堀川 伊和 、永井 碧 、川島 祐介 、
1
古屋敷 智之1

2

神戸大・院医・薬理学分野、 かずさ DNA 研究所・ゲノム事業推進部

-6-

1,2

、

B 会場
11:30 - 12:30
座長：
座長：

学生優秀発表賞４
中田 徹男（京都薬大・薬・臨床薬理）上原 孝（岡山大・院医歯薬・薬効解析）

コメンテーター： 早田 敦子（大阪大・院医・子どものこころの分子統御機構研究セ）

B-2-1

2+

Cav3.2 T 型 Ca チャネルの機能におよぼすサルファイドとポリサルファイドの異なる効果 ： 亜鉛の果たす役割について
1

1

1

1

2

3

〇笠波 嘉人 、南郷 優希 、増田 寛志 、関口 富美子 、大久保 つや子 、吉田 繁 、
1
川畑 篤史
1

B-2-2

2

3

近畿大・薬、 福岡看護大・基礎・基礎看護、 近畿大・理工・生命科学

マウス網膜神経細胞に発現する GPR3 が神経障害後の軸索再生に与える影響
1,3

1

1

2

1

1

2

〇益田 俊 、田中 茂 、白榊 紘子 、外丸 祐介 、原田 佳奈 、秀 和泉 、木内 良明 、
1
酒井 規雄
1

2

3

広島大・院医・神経薬理学、 広島大・医・自然科学研究支援センター、 広島大・院医・
視覚病態学

B-2-3

ネオニコチノイド発達期曝露によるミクログリアの減少と異常神経回路網の形成
12〇難波 楓 、富永 貴志 、石原 康宏
1

B-2-4

1

2

広島大・院統合生命・生命医科学、 徳島文理大・香川薬・神経科学

分裂酵母モデル系を用いたαｰシヌクレインの凝集や細胞障害を抑制する医薬品の探索とその作用メカニズムの解明〇杉本 恵崇、高崎 輝恒、黒崎 亮、垂井 祐大、巽 祐司、佐藤 亮介、杉浦 麗子
近畿大・薬

-7-

B 会場
14:30 - 15:45
座長：

一般演題（心血管・内分泌・細胞内器官）
久保 薫（奈良医大・先端医・動物実験）座長：

橋川 成美（岡山理科大・理・臨床生命）

B-3-1

ビートルートジュース摂取による肺高血圧症進行抑制効果は硝酸塩に起因する〇田和 正志、中川 恵輔、大喜多 守
大阪医科薬科大学・薬・病態分子薬理

B-3-2

βアレスチンバイアス AT1 受容体アゴニストによる小児心不全治療効果のメカニズ
ムについて
1〇山田 充彦 、川岸 裕幸
1
4

B-3-3

1,2

3

1

4

、松岡 大輔 、冨田 拓郎 、中田 勉 、森本 幸生

2

5

3

信州大・院医、 信州大・先鋭領域融合バイオ研・バイオテクノロジー、 信州大・医・小児医学、
5
信州大・基盤研究支援・機器分析、 国際医療福祉大・保健医療

急激な伸展刺激によるラット血管平滑筋細胞死における NR4A1 の保護作用について〇趙 晶、中平 毅一、京谷 陽司、吉栖 正典
奈良県立医科大・医B-3-4

MAPK シグナル活性化因子 Protein Kinase C の時空間的制御機構におけるストレス顆粒の役割〇神田 勇輝、冨本 尚史、佐藤 亮介、高崎 輝恒、杉浦 麗子
近畿大・薬

B-3-5

肝細胞のナルディライジンによる褐色脂肪組織制御機構の解明〇西 清人、岩﨑 広高、大野 美紀子、西 英一郎
滋賀医科大・薬理

-8-

B 会場
16:00 - 17:15 一般演題（呼吸器・心血管・その他）
座長：
大垣 隆一（大阪大・院医・生体システム薬理）
座長：

B-4-1

高杉 展正（岡山大・院医歯薬・薬効解析）

BCG 由来細胞外小胞 （メンブレンヴェシクル） を用いた新規結核ワクチン開発
1

1

2

1

1

〇山口 雄大 、寒川 訓明 、中尾 龍馬 、徳留 健太郎 、松永 慎司 、冨田 修平
1

B-4-2

1

2

大阪市立大・院医、 （国研）国立感染症研究所・細菌第一部

マウスモデルを用いた集中治療に関連した筋力低下 ; ICU acquired
weakness(ICU-AW) の病態解析
1

1

1

2

星崎 緑 、貫和 亮太 、藤原 由起 、久場 敬司 、〇今井 由美子

1

1

2

医薬基盤健康栄養研・ワクチンアジュバントセ・感染病態制御ワクチン、 秋田大・医・分子機能学・代謝機能学

B-4-3

腎障害ラットにおけるアドレノメデュリンの体内動態
12〇細田 洋司 、吉原 史樹 、中村 任
1

3

2

3

国立循環器病研究セ・再生医療部、 国立循環器病研究セ・腎臓・高血圧内科、 大阪医科
薬科大学・臨床薬学教育研究センター

B-4-4

ドキソルビシンの心毒性に対する生薬由来化合物オウゴニンの効果検討〇船本 雅文、池田 康将
徳島大・院医歯薬・薬理学分野

B-4-5

CRISPR interference は抗結核薬併用効果の予測に有用である
1

1

2

2

1

1

〇寒川 訓明 、山口 雄大 、尾関 百合子 、松本 壮吉 、徳留 健太郎 、松永 慎司 、
1
冨田 修平
1

2

大阪市立大・医・分子病態薬理学教室、 新潟大・院医歯・細菌学分野

-9-

C 会場
10:00 - 11:15
座長：

学生優秀発表賞５
奈邉 健（摂南大・薬・薬効薬理）座長：

東 泰孝（大阪府大・院生命環境・獣医・応用薬理）コメンテーター： 大矢 進（名古屋市大・院医・薬理）

C-1-1

シスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬候補の効果
1

1,2

1

3

1,2

〇吉田 愛美 、合田 光寛 、杉本 祐悟 、八木田 ひかり 、神田 将哉 、
1,2
2
2
4
2
4
5
吉岡 俊彦 、櫻田 巧 、相澤 風花 、濱野 裕章 、岡田 直人 、八木 健太 、石澤 有紀 、
1,6
1,2
座間味 義人 、石澤 啓介
12

3

徳島大・院医歯薬・臨床薬理学分野、 徳島大・病院・薬剤部、 徳島大・医・臨床薬理学分野、
5
6
徳島大・病院・総合臨床研究センター、 徳島大・院医歯薬・薬理学分野、 岡山大・病院・
薬剤部

4

C-1-2

2 型糖尿病 db/db マウスにおける炎症の増悪は、 血糖値のコントロールでは予防
できない
1

2

1

1

2

〇遠 正太 、杉本 涼裕 、佐和田 真一 、菅野 篤信 、山田 幸佳 、居場 嘉教
1

C-1-3

1,2

2

摂南大学大学院・理工・病態薬理、 摂南大・理工・病態薬理小胞体ストレスセンサータンパク質 IRE1 α の酸化修飾を阻害する化合物のスクリーニングおよび最適化
1

2〇黒木 春那 、Zhang Kam 、上原 孝
11

2

岡山大・院医歯薬・薬効解析、 理研・生命機能科学研究セ・構造バイオインフォマティク
ス

C-1-4

高麗人参由来サポニンによる黄色ブドウ球菌のヘモリジン毒素産生抑制の機序解
明
1

1

1

2

〇岩﨑 唯那 、岡 真優子 、今宮 里沙 、寒川 慶一 、岩尾 洋
1

3

2

3

京都府立大学・院応用生命・食環境安全性、 大阪市立大・院医・分子病態薬理、 四天王寺大・
教育

C-1-5

Thrombomodulin alfa の oxaliplatin 誘発性末梢神経障害抑制作用発現におけるHMGB1 不活性化と protein C 及び TAFI 活性化の相対的重要性と下流シグナル分
子の解析
1

1

1

1

2

3

〇圓尾 賢悟 、坪田 真帆 、田島 和樹 、関口 富美子 、西堀 正洋 、南 達郎 、
3
1
伊藤 彰敏 、川畑 篤史
12

3

近畿大・薬・病態薬理、 岡山大院・医歯薬・薬理、 旭化成ファーマ・医薬研セ・薬理- 10 -

C 会場
11:30 - 12:30
座長：

学生優秀発表賞６
高井 真司（大阪医薬大・院医・創薬医）

座長：

勝山 真人（京都府立医大・院・RI セ）

コメンテーター： 石澤 啓介（徳島大・院医歯薬・臨床薬理）C-2-1

Mohawk homeobox は口蓋形成に関与する〇樋口 愛菜、安達 優華、若井 恵里、白水 崇、小岩 純子、西村 有平
三重大・院医・統合薬理学

C-2-2

ミトコンドリア機能障害はミトコンドリア DNA を介してミクログリアの炎症応答を変化させる〇岩本 桃香、中村 庸輝、中島 一恵、森岡 徳光
広島大・院医系科学研究科・薬効解析科学

C-2-3

ヒト染色体 3q29 領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動異常はオキシトシンにより回復する
1

1

1

1,2

1,3

〇竹本 智哉 、馬場 優志 、北川 航平 、永安 一樹 、勢力 薫 、早田 敦子
1
1,5
4,6
1,4,7,8,9
1,10、中澤 敬信笠井 淳司 、吾郷 由希夫 、田熊 一敞 、橋本 均
1

2

3

4

1,4

、

大阪大・院薬・神経薬理、 京都大・院薬・生体機能解析、 大阪大・国際共創、 大阪大・
5
6院連合小児・子どものこころセ、 広島大・院医・細胞分子薬理、 大阪大・院歯・薬理、
789大阪大・データビリティフロンティア機構、 大阪大・先導的学際研究機構、 大阪大・院医・
10
分子医薬、 東京農業大学・院生命科学・動物分子生物

C-2-4

メチルビニルケトンによるタンパク質修飾を介した PI3K 抑制機構
〇森本 睦、上原 孝
岡山大・院医歯薬・薬効解析学- 11 -

C 会場
14:30 - 15:45 一般演題（神経・消化器・腎・細胞）
座長：
関口 富美子（近畿大・薬・病態薬理）
座長：

C-3-1

中村 庸輝（広島大・院医系・薬効解析）

恐怖条件づけ中の縫線核領域 DAT 陽性ニューロンの活動変化
1

1

1

2

3

1

〇山本 亮 、古山 貴文 、趙 駸 、益岡 尚由 、伊藤 哲史 、小野 宗範 、
1
加藤 伸郎
1

C-3-2

2

小腸消化管運動におけるストレス負荷に伴う収縮反応の抑制
1

C-3-3

3

金沢医科大・医・生理学１、 金沢医科大・医・薬理学、 富山大・医・システム機能形態学〇東 泰孝 、山口 太郎

2

1

2

大阪府大・獣医・薬理、 摂南大・薬・薬理

Anemia disrupts renal compensatory growth without reduction of growth signaling
pathway〇中野 大介、西山 成
香川大・医

C-3-4

角膜におけるアセチルコリン合成酵素の分布とニコチン受容体による角膜感覚神
経の制御
1

2

1

1

〇益岡 尚由 、橋川 成美 、清井 武志 、何 強 、石橋 隆治
1

C-3-5

1

2

金沢医科大・医・薬理、 岡山理科大・理・臨床生命

ヒト iPS 細胞より分化した副甲状腺細胞の同定と EGFR シグナル抑制による過形成抑制〇中塚 隆介
1

1,2

、加藤 憲

2,3,4

1

、野﨑 中成 、人見 浩史

2

3

2
4

大阪歯大・歯・薬理、 関西医科大・医・iPS 再生、 昭和大横浜市北部病院・内科、 昭和大・
医・腎臓内科- 12 -

C 会場
16:00 - 17:15 一般演題 ( 中枢神経・がん）座長：
鈴木 良明（名古屋市大・院薬・細胞分子薬効解析）
座長：

C-4-1

原 雄大（近畿大・薬・化学療法）

担癌モデルマウスにおけるプロリン水酸化阻害剤の腫瘍組織に対する効果検討〇松永 慎司、山口 一行、平川 遼、徳留 健太郎、山口 雄大、冨田 修平
大阪市立大・院医

C-4-2

胆道がん細胞株におけるアミノ酸トランスポーター LAT1 阻害薬が示す増殖抑制
作用のタンパク質発現 ・ リン酸化変動の網羅的解析による検討
1〇岡西 広樹 、大垣 隆一

1,2

3

4

、奥田 傑 、遠藤 仁 、金井 好克

1

1,2

2

3

大阪大・院医・生体システム薬理学、 大阪大・先導的学際研究機構、 東京大・院農学生
4
命科学・食品生物構造学研究室、 ジェイファーマ株式会社

C-4-3

神経細胞分化に伴い発現上昇する GPR3 が神経分化関連遺伝子発現に与える影響1

1〇田中 茂 、奈良井 浩太 、猪川 文朗
1

C-4-4

1

1

、原田 佳奈 、秀 和泉 、酒井 規雄

1

2

広島大・院医・神経薬理、 広島大・院医・脳神経内科

胎仔の低酸素曝露はアストログリア細胞新生に関連する遺伝子発現を低下させる
1〇徳留 健太郎 、植木 正明
1

C-4-5

1,2

1,2

1

1

1

、中村 敦輝 、山口 雄大 、松永 慎司 、冨田 修平

2大阪市立大・院医、 西脇病院

活性酸素産生酵素 Nox3 のマウス脳内発現分布に関する解析〇鈴木 俊章、山口 恭子、上山 健彦
神戸大・バイオシグナル総合研究センター 分子薬理- 13 -1

D 会場
10:00 - 11:15
座長：

学生優秀発表賞７
伊藤 康一（徳島文理大・香川薬学・薬物治療）座長：

西村 有平（三重大・院医・薬理）

コメンテーター： 冨田 修平（大阪市大・院医・分子病態薬理）D-1-1

制御性 T 細胞に対するプロスタグランジン E2 の作用および分子制御機構の解明〇松浦 竜真、Thumkeo Dean、成宮 周
京都大・院医・創薬医学講座

D-1-2

Combination of ACAGT-007a, a novel ERK signaling modulator, with AKT signaling
inhibitor effectively induces apoptosis in pancreatic cancer cells〇 Khandakar Golam Iftakhar、藤谷 佳奈、佐藤 亮介、高崎 輝恒、田邊 元三、
杉浦 麗子
近畿大・薬

D-1-3

インターロイキン -19 は四塩化炭素による肝線維化形成に関与する〇小野 尚重、三木 万梨子、東 泰孝
大阪府大・獣医・薬理

D-1-4

ボノプラザンががん細胞の VEGF 発現に与える影響に関する検討
1,2

3

1,2

2

3

4

〇安藤 里英 、八木 健太 、岡本 尚大 、相澤 風花 、濱野 裕章 、石澤 有紀 、
1,2
1,5
1,2
合田 光寛 、座間味 義人 、石澤 啓介
12

3

徳島大・院医歯薬・臨床薬理学、 徳島大学病院・薬剤部、 徳島大学病院・総合臨床研究
45センター、 徳島大・院医歯薬・薬理学、 岡山大学病院・薬剤部

D-1-5

DNA メチル化および遺伝子発現に対する一酸化窒素の影響
1

1

1

2

2

〇飯島 悠太 、水島 藤太 、中原 健吾 、松下 洋輔 、片桐 豊雅 、上原 孝
12

岡山大・院医歯薬・薬効解析学、 徳島大・先端酵素学研究所・ゲノム制御学分野- 14 -1

D 会場
11:30 - 12:30
座長：

学生優秀発表賞８
西 英一郎（滋賀医大・医・薬理）座長：

池田 康将（徳島大・院医歯薬・医・生理系薬理）コメンテーター： 西山 成（香川大・医・薬理）

D-2-1

去勢モデルラットを用いたテストステロン補充による性機能改善メカニズムの探索
1

2

1

1

1

〇伊藤 寛人 、片岡 智哉 、堀田 祐志 、真川 明将 、日比 陽子 、木村 和哲
1

D-2-2

2

名古屋市立大・院薬・病院薬剤学、 名古屋市立大・院医・臨床薬剤学

アトルバスタチンの副作用発症機序へのミトコンドリア動態の関わりについて
1

2

1〇前杢 日南子 、吉井 美智子 、石田 風馬 、小澤 光一郎
1

D-2-3

1,2

2

2

広島大・薬、 広島大・院医歯薬保健・治療薬効学研究室

杜仲葉エキスによる大動脈疾患発症抑制効果の検討
1

2,3

2,3

1

2

2,3

〇大峯 航平 、近藤 正輝 、合田 光寛 、西 穂香 、宮田 晃志 、辻中 海斗 、
4
2,3
4
5
2,3
6
濱野 裕章 、相澤 風花 、八木 健太 、座間味 義人 、石澤 啓介 、石澤 有紀
12

3

徳島大・薬・臨床薬理学分野、 徳島大・院医歯薬・臨床薬理学分野、 徳島大学病院・薬4
5
6
剤部、 徳島大学病院・総合臨床研究センター、 岡山大学病院・薬剤部、 徳島大・院医歯薬・
薬理学分野

D-2-4

1,2- ナフトキノンによる N- アリール化を介した EGFR 活性化機構
1

1

2〇土田 知貴 、中原 健吾 、熊谷 嘉人 、上原 孝
12

1

岡山大・院医歯薬・薬効解析、 筑波大・医・環境生物学- 15 -

- 16 -

シンポジウム- 17 -

- 18 -

S-1
〇笠間 周
奈良県立医科大学附属病院

臨床研究センター

尿アルブミン/尿蛋白の排泄量は腎予後や心血管病の予後と相関することが知られており、eGFRで評価した腎機能のみならず、
尿アルブミン/蛋白の改善を指標に治療することが慢性腎臓病患者の腎予後の改善や透析患者増加の抑制に有用と考えられる。
高尿酸血症は腎機能低下に合併してしばしば認められる病態である。糸球体からの尿酸濾過の低下により尿酸が蓄積し高尿酸血症が発症・増悪すると考えられているが、近年の観察研究では高尿酸血症は尿アルブミン排泄上昇を伴って腎機能を悪化させることが示唆されており、高尿酸血症が腎機能の悪化をもたらすことについても知見が蓄積されつつある。その基礎的なメカニズムとしては、血管内皮機能障害や尿細管間質障害等が示唆されている。
一方、尿酸値を低下させる治療介入が腎臓に対して保護的に作用するか否かについてはeGFRで評価した腎機能に対して有効であることを示唆する報告はいくつかあるものの、腎保護を目的として尿酸値を管理することの意義は十分には確立しておらず、さらに尿アルブミンに対する尿酸降下療法の意義についてはいまだ不明であり、介入研究での検証が求められている領域である。
また、観察研究の結果からは、5.0mg/dLなど低値での血清尿酸値管理が予後改善のために有効である可能性が示唆されており、一般的な尿酸管理における治療目標（6.0もしくは7.0mg/dL）より低い管理目標値が有効である可能性もあると考えられる。
腎機能が中等度以上に障害された症例では、尿酸排泄促進薬より尿酸生成抑制薬を優先して使用することがガイドライン上も記載されており、慢性腎臓病患者の尿酸管理には主にアロプリノールが用いられてきた。しかし、eGFRの低下に応じてアロプリノールの投与量を減量する必要があることも同ガイドラインでは言及されており、慢性腎臓病患者において十分な血清尿酸値の管理が困難な場合があった。近年、中等度の腎機能低下に対しては減量が不要であるフェブキソスタットやトピロキソスタットの発売に伴い、慢性腎臓病患者においても十分な尿酸値の管理が可能となってきた。
これらの状況を踏まえ、高尿酸血症を合併した慢性腎臓病患者を対象に、従来より厳格な管理目標値を用いた尿酸降下療法の腎保護に対する有効性を検証する試験を計画した。慢性腎臓病患者において血清尿酸値のより厳格な管理が腎機能の保護に有用であることが示されれば、患者の予後改善や社会全体の医療費の削減にもつながる可能性があると考えられる。

S-2
〇井上 隆
奈良県立医科大学附属病院

臨床研究センター

目的：
日本人のII型糖尿病(T2DM)患者において、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬であるテネリグ
リプチンとナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であるカナグリフロジンという代表的な２医薬が、3つのメタボリック・リスク(Mets)関連因子(肥満、高血圧、脂質異常症)からなる複合エンドポイントを低減させる効果を比較することが本研究の目的である。
方法：
今回の前向き多施設共同で非盲検無作為化された並行群間比
較試験では、複数のメタボリック・リスクを有するT2DM患者患者162名をテネリグリプチン群またはカナグリフロジン
群に無作為に割り付け、24週間治療を行った。主要評価項目は、24週間の治療後に少なくとも1つのMets関連因子が改善された被験者の割合である。
結果：
主要評価項目の達成率は、カナグリフロジン群がテネリグロビン群よりも有意に高かった(62.2％ vs 31.3％、P= 0.0004）。また、3％以上の体重減少を達成した被験者も、カナグリフ
ロジン群がテネリグリプチン群よりも有意に多かった(55.9％ vs 10.5％、P< 0.0001）。
結論：
本試験では、カナグリフロジンはテネリグリプチンよりもMets関連因子の低減効果が高いことが示された。このことは、SGLT2阻害薬はDPP-4阻害薬と比較して、日本人のT2DM患者でメタボリック・リスクを持つ患者において複数因子にわたって
メタボリック・リスクの抑制効果が高い可能性を示唆している。

- 19 -

S-3〇小坂 次郎クリンクラウド株式会社
近年の臨床研究では、科学的にデータを分析するためにその品質を保持する事は絶対的な条件であると言える。しかし、限られたあらゆるリソース（人手、時間、予算）の問題から、実施される全ての臨床研究において品質の保持を達成する事は決して容易ではなく、研究の現場では常に頭をかかえるテーマの1つでもある。この課題に対しての１つの解決策がEDC（Electronic Data Capture）の利用である。
2012年3月、文部科学省・厚生労働省は「臨床研究・治験活性化5か年計画2012」を発表した。その中の「IT技術の更なる活用等」において、EDCの利用促進について言及がされている。その様な背景もあり、EDCは本日に至るまでに急速に普及し、特に企業が主導し実施する治験の多
くでは、EDCの利用が必須となるケースが非常に増えている。それは当然、上述した品質保持の観点からである。
一方で、アカデミア機関が主導する臨床研究においては、企業が主導する治験に比べてEDC普及の速度は緩やかであると感じられる。それは当然、限られた予算の中で研究を実施しなければならないという状況も大きな要因であるが、一番重要である「EDCを利用する事によりアカデミア機関が享受し得る利益」がどの様なものであるのか、研究の現場で理解を深める機会が少ない事も一因であると考える。
現在のEDCは、その名（（Electronic Data Capture）からは考えられない程の多くの機能を有している。またそれは、臨床研究の現場の限られた「人手」を最大限活用し、同様に限られた「時間」と「予算」を削減するためのツールでなり得ると考える。
その利用例は上述した企業主
導の治験、アカデミア機関主導の臨床研究の枠にとどまらず、学会における数万症例から数十万症例に及ぶ大規模なレジストリ研究の場にも及ぶ。
本講演では、日々進化を続けるEDCの多様な機能を利用した、臨床研究における品
質保持の具体的な方法についていくつかの事例を交えて紹介する。

S-4〇三田 真史KAGAMI INC.
これまで知られる限り、アミノ酸のラセミ状態を維持している生命は存在しない。生命の定義として「自己と外界との境界」「エネルギーと物質の代謝」「自己複製」「恒常性」等が長い間議論されているが、「ホモキラリティの生成」も生命の本質へ迫り、生命の原理の核心をつくものと考えられる。ヒトの体の20％をも占めるアミノ酸が光学的に非均衡であることの意味や、非均衡状態とホメオスタシスの関連、その変動が健康にどのような影響を及ぼすか等の視点を臨床的な研究開発に応用するために、生体試料中のキラルアミノ酸（D体とL体を識別したアミノ酸）について定量的な解析を可能とするプラットフォームを構築した。
このプラットフォームに集積するデータからは、生体内のキラルアミノ酸は特徴的に疾患状態をプロファイリングできることが示唆されている。腎臓病においては、
糸球体濾過量のゴールドスタンダードであるイヌリンクリアランスに対し従来マーカーよりもより高い相関を得る推定式の作成に成功し、そのパラメータが腎代替療法をエンドポイントとする予後と関連していた。また、キラルアミノ酸の投与が腎障害に保護的に作用することや、キラルアミノ酸の動態からループス腎炎の治療評価や糖尿病性腎臓病のような原因鑑別ができる可能性も示された。しかしながら、なぜ疾患において生体中のキラルアミノ酸の量が変動するかについては未だ解明されておらず、関与すると考えられる酵素、輸送体、受容体等の研究の推進が新たな課題となっている。
以上のように、遊離型アミノ酸、ペプチド、タンパク質のような生命の根源ともいえる分子や構成要素の光学異性体にフォーカスする精密な解析は、新規の疾患マーカーや創薬ターゲットをマイニングできるポ
テンシャルを有しており、本講演ではエントロピー増大の法則に少なくないエネルギーを犠牲にしてホモキラリティを生成する生命についての定義を再評価する必要性とともに、それら技術の臨床応用・社会実装に関するアイデアを紹介したい。

- 20 -A 会場- 21 -

- 22 -

A-1-1〇山田 めゐ1、陳 露1、宮岡 辰典1、桝谷 晃明2、石本 憲司1,3、樋野 展正1、中川 晋作1,3、
浅野 智志4、坂元 孝太郎2、吾郷 由希夫1,3,4
1

大阪大・院薬・薬剤、2一丸ファルコス（株）、3大阪大・国際医工情報センター、4広島大・院医・細胞分子薬理

血管作動性腸管ペプチド(VIP)ならびに下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)の受容体の一つであるVPAC2受容体は、臨床研究から、その遺伝子重複が統合失調症や自閉スペクトラム症と強く関連することが示されており、本受容体を阻害す
る物質は精神疾患の新たな治療薬となる可能性が考えられる。VPAC2受容体は、セクレチン受容体ファミリーが属するクラスB
GPCRに分類されており、またVIPやPACAPは、他の受容体サブタイプであるVPAC1、PAC1受容体にも結合するため、立体構造の類似性等の問題から、VPAC2受容体選択的な低分子化合物の開発は難航している。そのような中、我々は最近、既知のVPAC2受容体アン
タゴニスト活性を有するペプチドVIpep-3 (Biochem Biophys Res Commun 503: 1973–9, 2018)の配列について、VPAC2受容体の細胞外ドメインの構造、VIPのC末端構造、そしてVIPとVPAC1受容体の複合体構造モデル等の情報を用いて最適化し、新規のVPAC2受
容体アンタゴニストペプチドを見いだした。本研究では、候補ペプチドの各種VIP/PACAP受容体に対する阻害活性とVPAC2受容体選択性を評価し、またその中枢作用について検討した。VIpep-3 (MW＝1941.1, IC50＝40.6 nM)と比較して、新規に創製した人工ペプ
チドの一つであるKS-133は、分子量が小さく(MW＝1558.8)、かつ、より高いVPAC2受容体阻害活性を示した(IC50＝24.8 nM)。一方
VPAC1、PAC1受容体に対しては、そのIC50値は5 µM以上であった。KS-133は血漿中において高い安定性を示し、新生仔マウスでは、皮下投与においてVPAC2受容体アゴニストによる大脳皮質でのリン酸化CREBの増加を抑制し、さらに成熟マウスでは、経鼻投与において同リン酸化CREBの増加を抑制した。このような条件下、KS-133はVPAC2受容体活性化によるマウス大脳皮質での錐体細胞樹状突起の未成熟と認知機能障害の発症を抑制した。以上の結果は、KS-133がVPAC2受容体に対して高い選択性と阻害活性を有する
こと、そしてin vivoで薬効を発揮することを示すもので、新しい統合失調症治療薬候補物質になる可能性を示している。

A-1-2〇楢崎 壮志1,4、野口 颯真1、卜部 智晶1,4、原田 佳奈1、秀 和泉1、田中 茂1、柳瀬 雄輝2、梶本 武利3、酒井 規雄1
1

広島大・院医・神経薬理学、2広島大・院医・皮膚科学、3神戸大・院医・生化学・分子生物学講座
学分野、4広島大・医・麻酔蘇生学

生化【目的】プロテインキナーゼC（PKC）は様々な刺激によりその局在が変化し（トランスロケーション）、トランスロケーションした部位で、リン酸化酵素として働く。我々は、静脈麻酔薬のpropofolがPKCトランスロケーションを誘発し、PKCを活性化することを明らかにした。しかしPKCのどの領域がpropofol誘発性PKCトランスロケーションに重要であるかは明らかではない。今回、propofolによるPKCのトランスロケーションと活性化機構の詳細を明らかにする目的でPKCの各ドメインを欠損させた変異体を作成し、それらのpropofol誘発性PKCトランスロケーションを観察することにより、本現象に関与するPKCドメインを同定した。
【方法】conventional PKCのPKCα、novel PKCのPKCδを用いた。PKCαの調節領域はC1A、C1Bの脂質結合ドメインとカルシウム結合性のC2ドメインから構成され、PKCδは、C1A、C1Bドメインから構成される。これらを欠損させた変異体にGFPタグを付加した
PKC-GFPをHeLa細胞およびHUVECに発現させた。Propofol誘発性PKCトランスロケーションは、蛍光顕微鏡下でタイムラプス撮影を行い観察した。
【結果・考察】PKCαにおいては、野生型（WT）ではpropofolによりPKCの細胞膜への持続的なトランスロケーションがみられたが、C1A、C1Bのいずれかまたは両方を欠損させることで、トランスロケーションの持続時間が短くなった。また、C2を欠損させることでも、細胞膜へのトランスロケーションが減弱した。C1A、C1B、C2すべてのドメインを欠失させると細胞膜へのトランスロ
ケーションが消失し、核内へのトランスロケーションが観察された。これらのことから、PKCαのpropofol誘発性PKCトランスロ
ケーションには、C1A、C1B、C2のいずれもが関与していることが示唆された。PKCδにおいては、WTではpropofolによりPKCは一旦ゴルジ体へ集積した後、細胞膜へのトランスロケーションがみられた。また、C1Bを欠損させることで、ゴルジ体、細胞膜へのト
ランスロケーションが消失したことから、PKCδのpropofol誘発性トランスロケーションにはC1Bドメインの関与が示唆された。これらの結果から、propofol誘発性トランスロケーションの発生機序は分子種特異的であることが明らかとなった。

- 23 -

A-1-3〇藤原 享志朗1、橋川 成美2、下西 陽大1、原山 直哉2、佐藤 大和2、橋川 直也21

岡山理科大・大学院理学研究科・臨床生命科学専攻、2岡山理科大・理[目的・背景]カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は痛みの伝達物質として知られている神経ペプチドの一種で、血管拡張作用や片頭痛の誘発などが知られている。また、CGRPを脳室内に投与すると不安様行動が誘発されることが知られているが、機序は明らかになっていない。そこで、我々は不安様行動と密接に関与しているドパミンに着目して、CGRP脳室内投与による影響を検討した。
[方法]
8週齢のC57BL6J雄性マウスにSalineまたはCGRP（0.5nmol）を脳室内投与した。不安様行動を確認するため、Open
field test 、高架式十字迷路、Hole board testを行った。CGRP脳室内投与後3時間後に脳海馬を採取し、ドパミン量をELISA kitにて測定した。定量RT-PCRにてドパミン代謝関連酵素（チロシンヒドロキシラーゼ（Th）、ドパミン輸送体遺伝子（Slc6a3）、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（Comt）、ドパミンβ-ヒドロキシラーゼ（Dbh）、モ
ノアミン酸化酵素A（MAOa）、モノアミン酸化酵素B（MAOb））のｍRNA量およびMAObとその転写調節因子である
Krüppei-like-facter11（KLF11）のタンパク質発現量をWestern blottingにて解析した。
[結果・考察]CGRP脳室内投与によりOpen field testでは中央滞在時間の有意な低下が見られた。また、高架式十字迷路においてはオープンアームへの進入回数において有意な低下が見られた。Hole board testにおいては頭を穴に入れる回数が有意に低下していた。これらの結果より、CGRPにより不安様行動を誘発していることを確認した。脳海馬でドパミン量を測定するとCGRP脳室内投与で有意に減少していた。また、ドパミン代謝酵素のMAObがCGRPにより有意に増加したことから、CGRPはドパミンの代謝を促進することでドパミン量を減少している可能性が示唆された。次にMAObの転写調節因子であるKLF11の変化を解析したところ、ｍRNA、タンパク質のいずれにおいても有意に増加していた。以上のこと
からCGRPによる不安様行動はKLF11の増加によりMAObの発現量が増加し、ドパミン量が減少することで引き起こされている可能性が示唆された。

A-1-4〇菊池 泰河1、早田 敦子1,2、橘 雅弥2,3、毛利 育子3、谷池 雅子3、橋本 均1,2,4,5,6
大阪大・院薬・神経薬理学、2大阪大・院連合小児発達・こどものこころ分子統御機構研究セ、3大阪大・院連合小児発達・小児発達神経、4大阪大・データビリティフロンティア機構、5大阪大・先導的学際研究
機構、6大阪大・院医・分子医薬1

自閉症スペクトラム障害（ASD）は，社会性やコミュニケーションの障害，興味の限局，反復行動を主症状とする発達障害の１つである．ASDの発症原因は，遺伝や環境要因との複合的相互作用によることが想定されるが，近年，胎児期および出生直後の神経炎症を引き起こす母体ウイルス感染や、出産時の低酸素脳症などとASDが関連することを示す
報告が相次いでいる．我々は，プロスタグランジンD2（PGD2）合成酵素の１つである造血器型プロスタグランジンD2合成酵素（HPGDS）が，ASD患者の死後脳の前頭葉において発現が高い可能性を示す結果を得ている．PGD2はDP1，
DP2/CRTH2 受容体を介して，睡眠の調節や炎症の促進に関与することが知られている．さらに，脳内において，DP1や
HPGDSが周産期に高発現すること，低酸素環境暴露時にPGD2が過剰産生されることなどが知られている．そこで本研究では，PGD2と発達障害との関わりの一端を明らかにすることを目的に，胎児期におけるPGD2シグナル活性化によるマウスの社会性行動や神経細胞形態への影響を解析した．
胎生12日目のマウスの母体に，DP1受容体特異的作動薬であるBW245Cまたは生理食塩水を腹腔内投与した．生後7日目に超音波発声を解析したところ，BW245C暴露マウスでは発声回数の減少が認められた．次に社会性行動試験，オープ
ンフィールド試験を実施した結果，幼若期と成体期のいずれにおいても，BW245C暴露マウスは社会性行動の低下を示した．一方で，自発運動量や中央滞在時間は，両群間で差は認められなかった．成体期における前頭前皮質では，
BW245C暴露マウスでは神経細胞の樹状突起の複雑性が低下し，樹状突起スパインの数が増加していた．また，BW245C
暴露マウスでは前頭前皮質においてIBA-1陽性細胞数の増加が認められた．
以上の通り本研究は，胎児期のマウスにおけるDP1を介したPGD2シグナルの活性化が，生後から成体期に至るASD様の
社会性行動の異常と，神経細胞の形態やミクログリアの発現の変化を引き起こすことを明らかにした．これらの結果
は，PGD2シグナルがASDの発症に関わる可能性を始めて示すものである．今後，DP1欠損マウスを用いることなどにより，PGD2－DP1シグナルが関わる発達障害への病態メカニズムの理解につなげていきたい．

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A-1-5〇松尾 凪紗、谷山 一修、永安 一樹、白川 久志、金子 周司
京都大・薬【背景】多発性硬化症 (MS) は中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患である。MS治療においては、MS症状の再発を抑制す
ることが重要であるが、既存薬による治療満足度は未だ十分とは言えず、新たな病態解析に基づく創薬が強く望まれている。生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸 (LPA) は、オートタキシン (ATX) によりリゾホスファチジルコ
リンから産生され、LPAに対する特異的Gタンパク質共役型受容体にはLPA1-LPA6の6つのサブタイプが存在する。LPA1は中枢神経系に高発現することが知られており、またMS患者では血清中のLPA濃度及びATX活性は高いことが報告されている。したがって、中枢性脱髄疾患であるMSの病態にはLPA1を介したシグナリングが関連する可能性が考えられるが、MSにおけるLPAシグナリングの関与はほとんど明らかとなっていない。そこで、本研究ではMSのマウスモデルとして実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) を作製し、LPA1遺伝子欠損の影響を検討した。【方法】C57BL/6J系雌性の野生型
及びLPA1遺伝子欠損マウス (7-10週齢) にMOG35-55ペプチド及び免疫賦活剤を含むエマルジョンをマウスの背側部に皮下投与することによりEAEを惹起した。臨床スコアは病態に応じて7段階で評価し、摘出したL3-L5の脊髄を用いて組織学的評価を行った。【結果・考察】LPA1遺伝子欠損マウスでは野生型に比べてEAEの発症及び病態増悪が顕著に抑制された。免疫惹起28日目の脊髄の組織化学的評価により、LPA1遺伝子欠損マウスでは脱髄領域が減少し、マクロファー
ジ/ミクログリアと想定されるIba1陽性細胞が減少した。LPA1遺伝子ヘテロ欠損マウスは野生型に比べてEAEの発症及び病態増悪が抑制傾向にあった。また、LPA1阻害薬AM095 (10 mg/kg, p.o.) の投与により、野生型マウスにおけるEAE発症及び病態増悪は抑制傾向にあった。以上より、LPA1遺伝子欠損はEAE発症及び増悪を抑制し、そのメカニズムには脱髄の軽減及びマクロファージ/ミクログリアの浸潤/活性化抑制が関わることが示唆された。

A-2-1〇村上 貴規1、栗田 尚佳1、保住 功1、垣内 亮2、平山 祐2、永澤 秀子2、位田 雅俊1
1

岐阜薬科大・薬・薬物治療学研究室、2岐阜薬科大・薬・薬化学研究室

パーキンソン病は、主に黒質－線条体系のドパミン作動性神経細胞の変性と脱落を特徴とした神経変性疾患である。病理的な特徴として、αシヌクレインを主成分としたレビー小体が見られる。原因として、ミトコンドリアやリソソームなどの細胞内小器官の機能障害との関係性が報告されているが、いまだ不明である。パーキンソン病の約10%は家族性（遺伝性）であり、家族性パーキンソン病の原因遺伝子としてが報告されている。ATP13A2はリソソーム局在型ATPaseであり、2価鉄イオンなどの金患者の脳内で鉄蓄積が認められることなどが報告されている。これ
属イオンの輸送に関与すると考えられている。さらに、らのことから、ATP13A2は、細胞内の鉄恒常性の維持に寄与していると考えられる。しかし、ATP13A2の機能低下が細胞内の鉄恒常性に及ぼす影響や神経変性に至るメカニズムについて、いまだ不明な点が多くのこる。本研究の目的は、ATP13A2機能低下時における細胞内の鉄恒常性および細胞傷害メカニズムを解明することである。方法として、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞において、
siRNAを用いてATP13A2ノックダウンによりPARK9モデル細胞を作成し、リソソーム機能および細胞内鉄動態への影響を解析した。
結果として、PARK9モデル細胞でのリソソームのpHの増加を確認した。また、PARK9モデル細胞において、オートファジーマーカーのLC3-IIおよびp62が増加した。その上、αシヌクレインや鉄貯蔵タンパク質であるフェリチンの増加をウエスタンブロット法により確認した。鉄恒常性について検討したところ、PARK9モデル細胞で、細胞内鉄量の増加、リソソームおよびミトコンドリアにおける2価鉄イオンの蓄積を蛍光プローブにより確認した。さらに、PARK9モデル細胞において、酸化ストレスの増加や細胞生存率の減少を確認した。それらが、鉄キレート剤であるデフェロキサミンの処置により、改善することを確認した。以上より、
ATP13A2機能低下に起因して、リソソーム機能が低下し、オートファジー不全を誘発する。それに伴い、フェリチンの分解不全などが起きることで、鉄の活性本体である2価鉄イオンが、リソソーム及びミトコンドリアに蓄積する。その結果、細胞内の鉄恒常性が異常をきたし、細胞傷害を誘発することが示唆された。これらの成果は、パーキンソン病や鉄沈着に関連する疾患の病態解明
および創薬ターゲットの構築に貢献すると考えられる。

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A-2-2〇小林 萌音1、戸田 千尋1、長島 卓也2、永安 一樹1、白川 久志1、金子 周司11

京都大・薬、2日本大・医【背景】オランザピンなどの非定型抗精神病薬 (AAP) は統合失調症、双極性障害などの精神障害の治療に広く使われ、高い治療効果を示している。錐体外路症状の発現は少ないとされる一方、高血糖や脂質代謝異常などの有害事象が知られている。本研究では米国有害事象自発報告FDA Adverse Events Reporting System (FAERS)データを用いてAAP誘発脂質異常を低減する偶然の併用薬を見出し、さらに動物実験でその再現と作用機序の解明を試みた。【方法】
約1000万症例FAERSのオッズ比解析によって脂質異常を起こすAAPとその発症を低減する併用薬を抽出した。臨床予測性をさらに向上させる目的で処方・診断時系列や人間ドックでの臨床検査値を含む780万人JMDC社レセプトデータを解析した。動物実験では6-7週齢の雄性C57BL6/Jマウスにオランザピン (10 mg/kg/日) を5日間経口投与し、血中トリグ
リセリド、HDL-コレステロール (HDL-C)、LDL-コレステロール (LDL-C) 値を測定した。【結果】FAERS解析でオラン
ザピンが脂質異常において最も高いオッズ比を示した。このオランザピン誘発脂質異常の発症を低減する薬物としてはビタミンDが見出された。傾向スコアマッチングにより患者背景を揃えたJMDCデータを解析したところ、オランザピ
ン使用によるLDL-C上昇とHDL-C低下がビタミンD併用群では有意に抑制されていた。一方、オランザピン連投マウスでは30%フルクトース水飲用により血中LDL-Cの上昇およびHDL-Cの低下が再現され、コレカルシフェロール (200000
IU/kg食餌) 7日間前投与はそれらの変動を緩和した。【考察】オランザピンが誘発する脂質異常の改善にビタミンDが有効であることが示唆された。今後、作用メカニズムについてin vitroでの解析を行う予定である。

A-2-3〇下西 陽大1、藤 秀斗2、藤野 結衣2、横田 圭2、田代 萌恵2、橋川 直也1、橋川 成美11

岡山理科大学大学院・理学研究科、2岡山理科大・理学部 臨床生命科学科【目的】パーキンソン病は脳黒質におけるドパミン量の減少により発症し、運動機能障害を引き起こす。ドパミン量が減少する理由としてさまざまな仮説が提唱されており、うつの既往歴があるとパーキンソン病を発症する危険が高いという報告もある。つまりパーキンソン病の前駆症状としてうつ病が発症する可能性が示唆される。カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、知覚神経に含まれている神経伝達物質であり、強力な血管拡張作用などがある。これまで我々は外的に投与すると抗うつ作用を示すことを報告してきた。しかしCGRPがパーキンソン病の病態においてどのような影響を及ぼすか明らかになっていない。そこで本研究において、野生型(WT)マウス、CGRP欠損(KO)マウスを用いて、マウスの行動とドパミン神経分布量を比較した。
【方法】パーキンソン病様の運動失調を評価するためrotarod test、catalepsy test、pole test、open field testを行った。マウスは12週齢の雄性WTおよびKOマウスを用いた。行動試験終了後、脳黒質と血液を採取した。Western blottingでは1次抗体に抗tyrosine hydroxylase抗体（1:5,000)および抗GAPDH抗体(1:20,000)、2次抗体に抗ウサギHRP抗体(1:20,000)を用いてtyrosinehydroxylase発現量を測定した。またELISA kitを用いて脳黒質と血清におけるドパミン量を測定した。更に1次抗体に抗ウサギ
tyrosine hydroxylase抗体 (1:300)、2次抗体に抗ウサギIgG FITC抗体を用いて脳切片の免疫染色を行った。
【結果・考察】rotarod testではロッド上の滞在時間がKOマウスにおいて有意に減少した。catalepsy testではKOマウスの不動時間が増加した。Pole testではKOマウスの床への到達時間が有意に増加していた。一方オープンフィールドテストでは総移動距離に有意な変化は見られなかった。これらの結果からCGRP欠損により運動機能障害が起こっていることが示唆された。Western
blottingにより脳黒質におけるtyrosine hydroxylase量を解析した結果、KOマウスにおいて有意な減少が見られた。同様にELISA
法によりドパミン量を測定した結果、KOマウスの脳黒質および血清においてWTマウスと比べて有意な減少が見られた。これらの結果からCGRP KOマウスがパーキンソン様症状を示すことが示唆された。今後はパーキンソン病様モデルマウスを用いてCGRPとドパミン神経の関係を明らかにしていく予定である。

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A-2-4〇徳永 希、中村 庸輝、中島 一恵、森岡 徳光
広島大・院医系科学研究科・薬効解析科学【目的】脳内で最も豊富に存在するグリア細胞であるアストロサイトにはconnexin43 (Cx43) が高発現している。これまでうつ病
患者の死後脳解析により前頭前皮質におけるCx43の発現低下が認められていることや、ラット前頭前皮質におけるCx43発現を低下させるとうつ様行動が生じることから、うつ病態とCx43との関連性が示唆されている。近年、amitriptyline (AMI) などの一部の抗うつ薬がアストロサイトにおいてリゾホスファチジン酸 (lysophosphatidic acid：LPA) 受容体に作用することで、脳由来神経
栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor：BDNF) を始めとする神経栄養因子の発現を増大させることが報告されているが、Cx43の発現減少との関連性についての報告は存在しない。これまで当研究室ではCx43発現を低下させたアストロサイトにAMIを処置することにより、AMIによるBDNF発現増加が亢進されることを明らかにしているが、その詳細なメカニズムは未だ明らかとなっていない。そこで本研究は、Cx43発現低下アストロサイトにおけるAMIによるBDNF発現亢進メカニズムを解明することを目的とした。
【方法】Wistar系ラット新生仔の大脳皮質より、定法に従って初代培養アストロサイトを作製した。RNA干渉法により培養アスト
ロサイトにおけるCx43発現を低下させた。AMIによるBDNF発現量をreal-time PCRにて、mitogen-activated protein kinase(MAPK) の一つであるextracellular signal-regulated kinase (ERK) のリン酸化をwestern blottingにて解析した。
【結果】Cx43発現を低下させた培養アストロサイトにおけるAMI誘導性BDNF発現の亢進作用は、LPA1及びLPA3受容体の阻害によって抑制された。またCx43発現低下アストロサイトにおけるAMIによるBDNF発現亢進作用にはERKの活性及び非受容体型チロシンキ
ナーゼであるSrcが関与していることが明らかとなった。
【考察】本研究により、Cx43発現低下アストロサイトにおけるAMI誘導性BDNF発現の亢進作用において、LPA1及びLPA3受容体、その下流シグナルであるSrc-ERK経路が重要な役割を果たすことが明らかとなった。Cx43発現低下によってCx43-Srcの相互作用が減
弱し、Src活性が変化することにより、AMIによるBDNF発現亢進作用が惹起される可能性が予想される。本研究結果は、うつ病患者
において認められるCx43発現低下はうつ病の病態形成ではなく、抗うつ薬による治療効果に寄与している可能性を示唆している。

A-2-5〇堂本 莉紗1、田村 ひなの1、関口 富美子1、坪田 真帆1、西堀 正洋2、川畑 篤史1
近畿大・薬、2岡山大・院医歯薬

1

核内タンパクhigh mobility group box 1 (HMGB1) は炎症や組織損傷などに伴ってマクロファージ (Mφ) などから細胞外へ放出され炎症や痛みのシグナルを増強する。MφからのHMGB1遊離はhistone acetyltransferaseによるアセチル化や、JAK/STAT系、Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) およびNF-κBなどの活性化を介して促進的に調節されることが知られている。
Sulfasalazine (SSZ; salazosulfapyridine) は炎症性腸疾患や関節リウマチの治療に使用されているが、その抗炎症作用の詳細なメカニズムは不明である。関節リウマチの発症にHMGB1およびToll-like receptor 4 (TLR4) の関与が示唆されていることから、本研究では、TLR4アゴニストであるlipopolysaccharide (LPS) のマウス足底内投与で誘起されるアロディニアに対するSSZの効果を評価し、さらにMφ様RAW264.7細胞を用いて、LPSによるMφからのHMGB1遊離に対するSSZの効果を検討した。マウス後肢における侵害受容閾値をvon Frey法で測定し、LPSを足底内投与したところアロディニアが発現し、これはSSZ、抗HMGB1中和抗体、
HMGB1不活性化作用を有するthrombomodulin alfa、MφからのHMGB1遊離を抑制するethyl pyruvateあるいはMφ枯渇薬liposomal
clodronate (LClod)によって阻止された。HMGB1足底内投与によってもアロディニアが誘起され、これはLCodあるいはSSZにより部分的に抑制された。RAW264.7細胞においてLPSは核内HMGB1の細胞質移行と細胞外遊離を惹起した。このLPS誘起HMGB1遊離はSSZにより有意に抑制されたが、SSZの代謝物5-aminosalicylic acidは無効であった。JAK、CaMK kinaseおよびNF-κBの阻害薬は、LPSによって誘起されるRAW264.7細胞からのHMGB1遊離を抑制し、マウスにおけるアロディニアの発症を阻止した。SSZは、RAW264.7細胞においてLPS刺激によるSTAT3およびCaMK4のリン酸化を抑制したが、p65 NF-κBのリン酸化には影響しなかった。以上より、SSZ
は、MφにおいてTLR4刺激によるJAK/STAT系およびCaMK系の活性化を抑制することでHMGB1遊離を抑制し、炎症性疼痛を抑制することが示唆された。

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B 会場

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B-1-1〇前田 駿介1、藤本 柚香1、勢力 薫1,2、山田 翔平1、平戸 祐充1、馬場 太陽1、児嶋 励央1、
疋田 貴俊3、笠井 淳司1、橋本 均1,4,5,6,7
1

大阪大・院薬・神経薬理学、2大阪大・国際共創、3大阪大・蛋白質研・高次脳機能学、4大阪大・院連合小児発達、5大阪大・データビリティフロンティア機構、6大阪大・先導的学際研究機構、7大阪大・院医・分子医薬【背景・目的】 ストレスは脅威に対する適切な行動選択を誘導するが、重度なストレスは短期間でもトラウマ経験となり、うつ病や心的外傷後ストレス障害など精神疾患につながることがある。本研究では、ストレスの強さに応じた脳機能の制御機構の一端を明らかにするため、回数の異なる社会的敗北ストレス（SDS）をマウスに負荷し、社会性行動と全脳レベルの神経活動変化を解析した。
【方法・結果】 ストレスの負荷回数に応じた行動と神経活動への影響を解析するため、被験マウスに10分間のSDSを単回または連続5回負荷し、翌日に社会性相互作用試験を行った。連続5回SDS群は、ホームケージ群や単回SDS群と比べ社会性相互作用時間が有意に減少し、ストレスの強さの増大に伴う社会性相互作用の低下が認められた。
次に、神経活動依存的に蛍光タンパク質を発現するFos-EGFPマウスに各SDSを負荷し、全脳イメージング技術FAST (block-FAce
Serial microscopy Tomography)により、252脳領域における活動変化を解析した。その結果、青斑核や視索上核、前腹側室周囲核などの活動が単回と連続5回のSDSを分類する可能性を見出した。
青斑核はノルアドレナリン(NA)作動性神経の起始核である。社会性の低下とNA神経の関与を検討するため、NA受容体阻害薬を用いた薬理学的実験と、DREADDを用いたNA神経の化学遺伝学的な活動抑制を行った。SDS負荷時において、NA受容体阻害とDREADDによる活動抑制は、ともに社会性相互作用の低下を抑制した。
さらに、神経活動依存的かつ細胞種選択的に蛍光タンパク質を発現させ、各SDSにより活動するNA神経が投射する脳領域を解析した。単回SDSでは、主に腹側海馬周辺に投射するNA神経が活性化するのに対し、連続5回SDSでは主に腹側水道周辺灰白質/背側縫線核(vPAG/DR)、視床室傍核(PVT)に投射するNA神経が強く活性化することが分かった。
【結論】 本研究により、ストレスの強さに応じて神経活動の増大が見られる脳領域を、全脳の網羅的解析により同定し、その中でも青斑核のNA神経の活動が強いストレスによる社会性の低下に大きく関わる可能性を見いだした。また、ストレスの強さに応じて投射先の異なる青斑核のNA神経が活動し、vPAG/DR, PVTへの投射がストレスによる社会性の低下を引き起こすことが示唆され
た。

B-1-2
〇平野 匡佑1,2、清水目 倫太郎1,2、南 雅文1、野村 洋1,2
北海道大・院薬・薬理学、2名古屋市立大・院医・認知機能病態学寄付講座

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ヒスタミンは記憶や学習を含む様々な脳機能に関与している。ヒスタミンH3 受容体（H3R）はシナプス前膜に存在しており、ヒス
タミンの放出を抑制している。これまでに、私達はH3R逆作動薬が嗅周皮質（PRh）におけるヒスタミンの放出を促進し、忘却していた物体記憶の想起を促進することを明らかにした。しかし、H3R逆作動薬がPRhの神経活動をどのように調節するかは不明である。そこで本研究では、H3R逆作動薬PitolisantがPRhの細胞集団活動をどのように調節するかをin vivo Ca2+イメージングを用いて明らかにした。
C57Bl/6JマウスのPRhにアデノ随伴ウイルスを用いて蛍光Ca2+センサーGCaMP6mを導入し、頭部に載せた小型顕微鏡で蛍光変化を測定した。生理食塩水またはPitolisant（20 mg/kg）を腹腔内投与し、投与10分前、投与30分後からそれぞれ10分間の神経活動を取得した。
個々の細胞について投与前後での活動変化を活動スコアとして算出し、活動上昇細胞と活動減少細胞を特定した。それぞれの細胞の存在割合は両群で差はなかった。しかし、活動上昇細胞の活動スコアはPitolisant投与群で大きかった。逆に、活動減少細胞のスコアはPitolisant投与群で小さかった。次に、同期して活動する割合を細胞分類ごとに解析した。その結果、Pitolisant投与後の活動上昇細胞は他の細胞と比較して有意に同期して活動していた。コントロール群では、細胞分類間で同期の割合に差は認められなかった。さらに、Pitolisantが細胞集団としての活動を変化させるか調べるため、投与前後の細胞集団活動を線形サポートベ
クターマシンによって分類できるか検証した。その結果、Pitolisant投与群ではコントロール群に比べて分類の精度が高かった。
同様の分類を活動上昇細胞あるいは活動減少細胞を除いて行った場合、Pitolisant投与による分類精度の向上は見られなかった。
一連の結果から、PitolisantはPRhの一部の細胞の活動を大きく上昇、別の一部の細胞の活動を大きく低下させることを明らかにした。特に活動が上昇した細胞同士は同期して活動しやすく、細胞集団としての活動変化にも大きく寄与していた。このような一部の細胞の活動変化が記憶学習の調節に重要な役割を果たす可能性が考えられる。

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B-1-3〇西郷 雅美子1、今井 哲司1,2、小柳 円花2、守屋 茜里1、荻堂 亮甫1、中川 貴之1,2、松原 和夫3、寺田 智祐1,2
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京都大・薬・医療薬剤学、2京都大・医・附属病院

薬剤部、3和歌山県立医科大・薬タキサン系抗がん剤は有害反応として、抗がん剤誘発末梢神経障害（CIPN）を高率で発症するが、その機序には未だ不明点が多く、有効な予防法/治療法は確立されていない。我々はこれまでに、タキサン系抗がん剤により誘発される、髄鞘形成シュワン細胞の脱分化に起因した脱髄が、CIPNの発症および重症化に関わることを見出している [1, 2]。そこで、脱分化したシュワン細胞の再分化・再髄鞘化を促進し神経細胞との相互作用を正常化する薬物がCIPNの予防/治療薬になると考え、既承認医薬品のスクリーニングを行った。分化シュワン細胞マーカーであるmyelin basic protein（MBP）の免疫活性を指標として評価した結果、複数のホスホジエステラーゼ（PDE）阻害薬がシュワン細胞分化誘導能を示した。そのなかでもPDE3選択的阻害薬であるシロスタ
ゾールによってシュワン細胞の分化が強力に促進された。この効果は、cAMPの下流分子であるEpac（exchange protein directly
activated by cAMP）の阻害薬ESI-09（1 μM）の共処置により抑制された。また、シロスタゾール（30 μM）を共処置すること
で、パクリタキセル（10 nM）により誘発される初代培養シュワン細胞における脱分化（未分化マーカー p75 の増加、脱分化マー
カー galectin-3の増加）、および神経−シュワン細胞共培養系におけるMBPの発現低下（脱髄）が抑制された。さらには、マウスに0.3%シロスタゾール含有飼料を連日経口摂餌させることで、パクリタキセル（5 mg/kg）の反復腹腔内投与により認められた機械過敏応答が改善され、坐骨神経においてシュワン細胞の脱分化が抑制された。以上の結果から、シロスタゾールをはじめとする、シュワン細胞の分化誘導作用を有する薬剤が、発症機序に基づいたCIPNの新規予防/治療薬として有用であると考えられた[3]。
1. Imai S
2. Koyanagi M
3. Koyanagi M. Sci. Rep., 2017; 7(1): 5947.
. Cancer Res., 2021; 81(8): 2207-2219.
. Neuropharmacology, 2021; 188: 108514.

B-1-4〇駒井 真人、野田 祐佳、上原 孝、髙杉 展正
岡山大・院医歯薬
アルツハイマー病（AD）は進行性の認知機能低下を主訴とする神経変性疾患であり，高齢化の進展による患者数の増加が懸念されている．現在，Amyloid β（Aβ）の産生・分解のバランス崩壊を発症要因とする「アミロイド仮説」に基づいた治療薬開発が進められているが，未だ根治に至っていない．その要因として，Aβ毒性に加えてアストロサイトの異常な活性化に伴う慢性炎症の存在が挙げられる．したがって，これら2つの病態を同時に制御することが必要である．そこで，アストロサイト
機能の関連因子であるApolipoprotein E（ApoE）に着目した．ApoEは核内受容体LXR/RXRにより発現誘導され，抗炎症作用やAβ代謝促進作用を示す．AD患者アストロサイトではApoE発現が減少することが報告されているが，ADにおける発現制御機構は不明である． 本研究はApoE発現制御機構，及びAβ代謝への影響の解明を目的とした．
当研究室では，Sphingosine kinase 2（SphK2）により産生される炎症性脂質Sphingosine-1-phosphate（S1P）がAD患者
脳内で増加し，Aβ産生を促進することを明らかにしている．さらに，S1Pは核内で遺伝子発現制御を担うことから，SphK2/S1PがアストロサイトにおけるApoE発現制御因子であると予想した．SphK2過剰発現細胞や特異的阻害薬などを用いて，ApoE発現に対する影響をWestern blotting法，ChIP法により解析した．Aβ代謝については免疫沈降法やApoE受容体発現細胞を用いて，結合性やAβ取込の観点から評価した．
SphK2過剰発現細胞において，LXR/RXRアゴニストによるApoE発現誘導が有意に抑制されることを見出した．一方，SphK2阻害薬処理によりApoE発現が濃度依存的に増加することからSphK2/S1PシグナルがApoE発現抑制因子であることが示唆された．続
いて，SphK2が核に多く局在することからChIP法による検討を行い，ApoEプロモーター領域に対するRXRの結合性がSphK2活性増加により低下することを見出した．さらにAβ代謝に及ぼす影響について解析し，SphK2阻害薬により増加したApoEがAβと結合し，Aβ取込を促進することを明らかにした．
以上から，核内SphK2/S1PシグナルがApoE発現の抑制を介してAβ代謝を調節していることが示唆された．SphK2阻害薬はAβ代謝，アストロサイトの機能変化双方を同時に制御するという全く新しい作用機序に基づいた治療薬となることが期待される．

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B-1-5〇山田 留衣1、永井 裕崇1、沼 知里1、堀川 伊和1、永井 碧1、川島 祐介2、古屋敷 智之1
1

神戸大・院医・薬理学分野、2かずさDNA研究所・ゲノム事業推進部

加齢は認知機能低下や意欲低下など多様な脳機能障害を招くが、その実態やメカニズムには不明な点が多い。我々はC57BL/6J（B6J）系統とC57BL/6N（B6N）系統の若齢マウス（10週齢）と老齢マウス（80週齢）を注意セットシフト課
題に供し、加齢による認知機能や課題遂行意欲への影響を調べた。注意セットシフト課題では、まず視覚弁別課題を学習させ、その後、方向弁別課題を学習させた。マウスは先行する課題のルールを保持し、現在の課題のルールと比較し、行動選択を柔軟に切り替える必要があることから、作業記憶依存的な認知学習課題である。本研究の視覚弁別課題では、二つの視覚刺激を左右それぞれのタッチスクリーンに提示し、一方の視覚刺激への応答と餌報酬の提示を関連づけた。また、方向弁別課題では、同じ二つの視覚刺激を提示し続けるものの課題のルールを変え、左右いずれ
か特定のタッチスクリーンへの応答と餌報酬の提示を関連づけた。その結果、老齢B6Nマウスでは若齢B6Nマウスと比べ、いずれの課題でも試行回数の減少と学習成績の低下を認めた。老齢B6Nマウスと若齢B6Nマウスの摂餌量には違いがないことから、老齢B6Nマウスの行動変化は学習意欲の低下によることが示唆された。一方、老齢B6Jマウスでは若
齢B6Jマウスと比べ、いずれの課題でも試行回数は減少せず、視覚弁別課題の学習成績も低下しなかった。しかし視覚弁別課題後の方向弁別課題、すなわち注意セットシフト課題では成績低下を示す個体と成績低下を示さない個体が現れた。この結果は、老齢B6Jマウスでは学習意欲が維持されるものの、作業記憶依存的な認知機能は低下することを示している。注意セットシフト課題は内側前頭前皮質機能への依存性が高い。そこで、注意セットシフト課題後に若齢
B6Jマウスと老齢B6Jマウスの内側前頭前皮質からシナプトソーム分画を単離し、プロテオーム解析を行った。その結果、加齢に伴うシナプスタンパク質の発現変化に加え、認知機能が維持された老齢マウスに特徴的な発現変化も見出した。以上の結果は、加齢による意欲低下と認知機能低下には異なるメカニズムが関与し、遺伝背景や内側前頭前皮質のシナプス機能変化が関わる可能性を示唆している。

B-2-1〇笠波 嘉人1、南郷 優希1、増田 寛志1、関口 富美子1、大久保 つや子2、吉田 繁3、川畑 篤史1
1

近畿大・薬、2福岡看護大・基礎・基礎看護、3近畿大・理工・生命科学

我々は、Na2SやNaHSなどのサルファイド類が、Cav3.2 T型Ca2+チャネルの機能を亢進することで、様々な痛みの発症に寄与することを明らかにしている。サルファイド類のCav3.2 チャネル機能増強作用は、システインなどのチオール類と同様に、生理的条件下でCav3.2 に結合しているZn2+によるチャネル機能抑制を解除することで発現すると考えられているが、これを証明する直接的なエビ
デンスはない。 一方、Na2S3、Na2S4などのポリサルファイド類も多様な生理活性を示すが、Cav3.2 のチャネル機能に対する効果はまだ検討されていない。本研究では、Cav3.2発現HEK293細胞におけるT型Ca2+チャネル電流 (T-current) に及ぼすサルファイドとポ
リサルファイドの効果を比較検討し、さらに、サルファイドのT-current増強作用とZn2+の関係を解析した。
ヒトCav3.2発現HEK293細胞におけるT-currentをwhole-cell patch clamp法により測定した。ガラス電極を装着した細胞に、細胞外液を3 ml/minで灌流する条件下、保持電位 -80 mVから-20 mV、200 msの刺激電位を12 s間隔で繰り返し与えてT-currentを経時的に測定した。T-currentが安定した後、灌流液をサルファイド、ポリサルファイド、緩和なZn2+キレート作用を有するtricine、
ZnCl2などを含む細胞外液に交換してT-currentに及ぼす効果を観察した。
Na2SとNaHSは3~30 µMの範囲で濃度依存性にT-currentを迅速かつ持続的に増強した。一方、Na2S3とNa2S4は、添加直後、T-currentを一過性に僅かに増大させたが、その後T-currentは徐々に小さくなり、10分後には添加前よりも小さくなった。次に、灌流液をtricine含有液に交換するとT-current は増大したが、この増大効果はZnCl2 10~30 µMを添加すると濃度依存的に抑制された。一方、tricine存在下でNa2S 30 µM を作用させてもT-currentはそれ以上大きくならなかったが、tricine存在下でZnCl2添加後にNa2Sを作用させるとT-currentは有意に増大した。以上より、サルファイド類はCav3.2のチャネル機能を劇的かつ持続的に増強するが、ポリスルファイド類のチャネル機能増強効果はごく僅かで、むしろ抑制的に作用すること明らかとなった。また、サルファイド類のCav3.2機能増強効果発現には、亜鉛の存在が必須であることが示唆された。

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B-2-2〇益田 俊1,3、田中 茂1、白榊 紘子1、外丸 祐介2、原田 佳奈1、秀 和泉1、木内 良明2、
酒井 規雄1
1

広島大・院医・神経薬理学、2広島大・医・自然科学研究支援センター、3広島大・院医・視覚病態学【背景と目的】G-protein-coupled receptor 3 (GPR3)は神経細胞に豊富に発現する恒常的Gαs活性化型受容体である。我々の研究室では、神経細胞におけるGPR3発現が、神経突起伸長と神経細胞生存に寄与することを解明し報告してきた。しかしながら、神経細胞におけるGPR3発現が、神経障害後の軸索再生に与える影響に関しては不明である。
本研究では、網膜神経細胞におけるGPR3発現が、視神経障害後の軸索再生に与える影響について検討した。
【方法】CRISPR-Cas9システムを用いたゲノム編集により、C57BL/6マウス受精卵からTAKE法（Neppa gene社）を用いてPA-tag GPR3ノックインマウスを作成し、網膜におけるGPR3発現を検討した。また、初代培養網膜神経細胞を用いて、GPR3発現が神経突起伸長・神経細胞生存に与える影響を検討した。In vivoにおけるGPR3の神経細胞保護効果評価には、GPR3ノックアウトマウスに一過性高眼圧負荷網膜虚血モデルを作成し、7日後に神経節細胞数・内網状層（IPL）厚を測定した。GPR3が神経障害後の軸索再生に与える影響の評価には、アデノ随伴ウイルスベクターを用いて網膜神経節細胞にGPR3遺伝子導入し、視神経挫滅障害4週間後の軸索再生を、順行性トレーサーAlexa555-conjugated
Cholera-toxin subunit Bを用いて計測した。
【結果】マウス網膜では網膜神経節細胞にGPR3発現を認めた。初代培養網膜神経細胞ではGPR3の経時的な発現上昇を認め、siRNAを用いたGPR3発現抑制により有意な神経突起伸長抑制や死細胞増加を認めた。また、一過性網膜虚血負荷により、GPR3ノックアウトマウスでは野生型マウスと比較し、網膜神経節細胞数、IPL厚の有意な減少を認めた。最後に、網膜神経節細胞障害後の軸索再生では、Mock導入群と比較してGPR3遺伝子導入群では有意な軸索伸長効果を認めた。
【結論】網膜神経節細胞に発現するGPR3は、神経突起伸長・細胞生存に関与し、視神経障害後の軸索再生を促進する
可能性が示唆された。

B-2-3〇難波 楓1、富永 貴志2、石原 康宏11

広島大・院統合生命・生命医科学、2徳島文理大・香川薬・神経科学

ネオニコチノイドは世界で頻用される農薬であり、ニコチン性アセチルコリン受容体のnAchRアゴニスト作用を介して神経伝達を攪乱し、殺虫効果を示す。nAchRは昆虫とほ乳類で僅かに構造が異なり、ネオニコチノイドは昆虫nAchRに優先的に結合し、昆虫特異的に毒性を示すとされる。一方、nAchRはほ乳類脳発達に重要であり、ネオニコチノイドは僅にほ乳類nAchRにも作用することから、ほ乳類神経発達への影響が懸念されている。本研究は、発達期ネオニコチノイド曝露による行動障害について、ミクログリアとニューロンの相互作用に着目し研究を行った。
ICRマウスに胎生11日目から生後21日目まで、イミダクロプリド（IMI）とクロチアニジン（CLO）を0.1mg/kg/dayの用量で母体飲水投与した。6-9週齢仔をオープンフィールド試験、ガラス玉覆い隠し試験、強制泳動試験に供した。10日齢仔の脳を摘出し、海馬領域のNissle染色、GFAP免疫蛍光染色、Iba1/CD68免疫蛍光染色を行った。急性スライスを膜電位感受性色素Di-4-ANEPPSで染色し、神経細胞活動を可視化した。ネオニコチノイドの標的遺伝子を探索するため、CAGE-seqを行った。
発達期IMI、CLO曝露により、成長後に不安、うつ様行動が発現した。また、反復行動も異常となった。発達期海馬において、神経細胞数、アストロサイト活性には変化は認められなかったが、IMI群では海馬CA1、CA3、DG領域でミクログリアが減少し、その形態も変化していた。一方、CLO群ではCA3、DG領域でミクログリアが減少し、CA1、CA3領域で形態変化し、CA1領域でCD68発現が低下した。従って、ネオニコチノイド曝露により、発達期のミクログリアが減少し、活性が低下することが明らかとなった。膜感受性色素による神経活動を可視化した結果、IMI群、CLO群ともに興奮-抑制バランスが興奮側にシフトしていることが明らかとなった。海馬に発現する遺伝子の網羅的解析により、ネオニコチノイド曝露で発現変化する遺伝子13種類を選出した。qPCRの結果、
IMI群においてPiezo1の発現が上昇することが示された。以上の結果から、ネオニコチノイド発達期曝露はミクログリア減少ある
いは活性低下を介して、神経回路網を異常形成し、成長後の行動異常を誘発することが示唆された。Piezo1過剰発現はミクログリ
アを損傷する報告がある事から、ネオニコチノイドにより誘導されたPiezo1がミクログリア減少に関与している可能性が示された。

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B-2-4〇杉本 恵崇、高崎 輝恒、黒崎 亮、垂井 祐大、巽 祐司、佐藤 亮介、杉浦 麗子
近畿大・薬
パーキンソン病は中脳の黒質線条体のドパミン神経細胞が障害を受け脱落する難病であり、振戦、無動、筋固縮、
姿勢反射障害などの症状を引き起こす。現在、パーキンソン病の治療法は対症療法のみであり、予防法や根治療法の確立には至っていない。その要因は、パーキンソン病の原因となる分子を標的とした医薬品が開発されていない点にある。そこで私たちはパーキンソン病患者の脳に出現するレビー小体の主成分であるα-シヌクレイン(α-Syn)に着目し、α-Synの凝集抑制や細胞毒性の軽減を目的とした医薬品の開発を目指している。これまでに、α-SynにGFPタグを付加し、“生きた試験管”に見立てた分裂酵母内に発現させた結果、α- Synは低発現時には主に中隔や成長端に局在し、高発現時には細胞質で凝集体を形成することを明らかにした。さらに、今回、α- Synの高発現は細胞毒性をもた
らし、輸送小胞の膜融合に関わるv-SNAREタンパク質の局在異常や、液胞融合、エキソサイトーシスなどの細胞内輸送の障害を招くことを発見した。また、α- Synの凝集体は膜脂質染色試薬であるFM4-64で標識されることから、αSynが膜脂質成分と相互作用する可能性を見出した。ヒトでは膜脂質代謝や細胞内輸送に関わる遺伝子に変異がある家系で若年性のパーキンソン病を発症することが分かっている。そのため、ヒトと共通した細胞内輸送システムやα-シヌクレインの細胞毒性メカニズムを有していること、細胞毒性を指標とした化学遺伝学的薬剤探索システムを利用できることからも、分裂酵母はパーキンソン病のモデル細胞としてふさわしいと考えた。そこでこのモデル細胞を用いて薬剤のスクリーニングをした結果、興味深いことに、薬剤Xがα- Synの凝集体形成を阻害することが分かった。薬
剤Xは酵母においてもヒトにおいても共通したシグナル分子を標的とすること、また多様な生理活性が報告されていることからも、標的分子のノックアウト細胞を用いて薬剤の効果が再現できるかを確認する予定である。今後は今回確立した分裂酵母を用いたスクリーニング法により新たなα- Synを標的とした薬剤を探索するとともに、薬剤Xの作用機序をさらに追究し、α- Synを標的とした医薬品の開発を目指す。

B-3-1〇田和 正志、中川 恵輔、大喜多 守
大阪医科薬科大学・薬・病態分子薬理
硝酸塩は体内で一酸化窒素 (NO) を増やすことができるため、NO の生物学的利用能低下を伴う疾患への応用が期待されている。本研究では、硝酸塩を豊富に含むビートルートジュース (BJ) の摂取が肺高血圧症 (PH) の発症・進行を抑制するのか、また、その効果は硝酸塩に起因するのか否かを検証した。雄性の Sprague-Dawley ラットにモノクロ
タリン (MCT) を単回皮下投与 (60 mg/kg) し、その日から水道水 (MCT 群)、低用量 BJ (LD BJ 群：硝酸塩濃度 1.3
mmol/L)あるいは高用量 BJ (HD BJ 群：硝酸塩濃度 4.3 mmol/L) を 28 日間自由飲水させた。なお、生理食塩水を皮下投与し、水道水を与えた群を Sham 群とした。Sham 群と比較して、MCT 群では右心室収縮期血圧 (RVSP) の上昇を認め、この上昇程度は HD BJ 群では大差なかったが、LD BJ 群では軽度であった。同様に、MCT 投与に伴う右心室／
左心室＋心室中隔重量比 (Fulton 比) の上昇や肺細動脈中膜肥厚の進展も LD BJ 群においてのみ抑制された。Sham
群、MCT 群、LD BJ 群、HD BJ 群の 4 群間で、血漿中の NO2- 濃度に有意な差はなかったが、NO3- 濃度は HD BJ 群
で増加する傾向にあった。次に、硝酸塩を含む BJ (BJ 群：硝酸塩濃度 0.9 mmol/L) と硝酸塩を除去したプラセボ
ジュース (PJ 群) の効果の違いを調べたところ、BJ 群には RVSP や Fulton 比の上昇抑制作用ならびに肺細動脈中膜肥厚の進展抑制作用がみられたが、これらの PH に対する有益な効果は PJ 群では認められなかった。BJ 摂取および PJ 摂取のいずれも血漿中 NO2- および NO3- 濃度への影響はなかった。以上の結果から、BJ 摂取は PH の進行を抑制できるものの、抑制効果を発揮するためには循環血液中の NO が増えすぎない摂取量にすることが重要であると考えられる。また、BJ 摂取による PH に対する有益な効果は、BJ 中に含まれる硝酸塩によってもたらされていることが明らかとなった。今後、PH 患者でも実際に BJ 摂取の有効性が示されるのか否かを検証する必要がある。

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B-3-2〇山田 充彦1、川岸 裕幸1,2、松岡 大輔3、冨田 拓郎1、中田 勉4、森本 幸生51

信州大・院医、2信州大・先鋭領域融合バイオ研・バイオテクノロジー、3信州大・医・小児医学、4信州大・基盤研究支援・機器分析、5国際医療福祉大・保健医療【背景】我々は、最近βアレスチンバイアスAT1受容体アゴニストTRV027が、新生児・乳児期にのみ心筋細胞のL型Ca2+

チャネルを活性化し、大きな酸素消費量増大を伴わない陽性変力作用を生じることを報告してきた。本研究では、TRV027が小児心不全モデルマウスの生命予後に与える効果とそのメカニズムを解析した。【方法】実験には、80%が離乳期（生後20日（P20）付近）までに、拡張型心筋症で死亡する
マウスのホモ接合体（Homo）と、野生型同腹仔（WT）を用いた。P0からP35の仔マウスに、連日生理食塩水、TRV027、AT1受容体アンタゴニスト（ARB）のいずれかを皮下投与した。【結果】TRV027とARBはP14までほぼ同等にHomoの生命予後を改善した。しかしそれ以後、TRV027
群は全く死亡しなくなったが、ARBでは継続的な死亡が続いた。その結果、P30の時点で、TRV027はHomoの生命予後を有意に改善したが、ARBは無効であった。さらにARBはWTの出生後の後腎形成、特に小葉間動脈および輸入細動脈の血管新生を障害し、P20までにその60%を腎不全で死亡させた。一方TRV027は、後腎形成を阻害せず、腎障害も全く生じず、全例がP35まで生存した。【考察】①後腎形成にアンジオテンシンIIが重要であることはよく知られた事実であるが、その作用のほとんどがAT1受容体／βアレスチン経路を介することが分かった。②この劇症型拡張型心筋症モデル
マウスのP14までの治療には、成人心不全と同様に、おそらくGq/11蛋白質の抑制が重要であるが、その後の生存にはβアレスチン経路の温存が必須であった。現在、この治療効果の背景に、βアレスチン経路の「P14までの温存」と「P14以降の温存」のいずれか、あるいは両方が重要であるのかを検討中である。

B-3-3〇趙 晶、中平 毅一、京谷 陽司、吉栖 正典
奈良県立医科大・医動脈瘤破裂や大動脈解離は致死的病態であり，高齢者の死因のうち重要な位置を占め、高血圧と密接に関連している
ことが知られている。高血圧は血管中膜を構成する血管平滑筋細胞の増殖、遊走や壊死などを起こすが、平滑筋細胞の機能障害を起こす機構はまだ不明な点が多い。我々は培養ラット大動脈平滑筋細胞（RASMC）を用い、血圧急上昇を模した機械的伸展刺激を負荷するモデルを構築し、RASMCへの急激な伸展刺激により細胞死が生じること、そしてその細胞死はJNKおよびｐ38により制御されていることを明らかにした。また、JNKおよびｐ38の下流でRASMCの伸展刺激誘導性細胞死の分子メカニズムと関連する因子を同定することを目的に、RASMCにおける伸展刺激による発現の変動する遺伝子をDNAマイクロアレイによりスクリーニングし、その結果をqPCRにより確認した。その結果、がんや免疫応答などに関与する転写因子NR4A1の遺伝子発現がRASMCへの伸展刺激により上昇することを発見した。NR4A1はリガンド非依
存的に活性を持つことが知られているが、大動脈瘤や大動脈解離発症における機能的役割はいまだ不明である。そこ
で、本研究では伸展刺激によるRASMC細胞死にNR4A1が関与するか否かをMTT法及びLDH法により検討した。その結果、
NR4A1阻害剤の前処理によって、伸展刺激によるRASMC細胞死が増悪することを明らかにした。さらに、伸展刺激により誘導されたNR4A1の遺伝子発現がJNKおよびp38に制御されるか否かを阻害剤を用いてqPCRにより検討した。すると、p38阻害剤の前処理によって誘導されたNR4A1発現がさらに増加することを確認した。生体内情報伝達機構の観点から更なる研究を進めるために、腹部大動脈縮窄(Abdominal Aortic Constriction、AAC)大動脈瘤モデルマウスを用いたでの実験で、NR4A1の発現がAACにより増加することを確認した。以上の結果より、RASMCにおいてNR4A1の遺伝子発現が伸展刺激によって誘導され、伸展刺激によるRASMC細胞死に対して、保護作用を有することが示唆された。
NR4A1は高血圧によって生じる血管障害に対する新たな治療標的になりうる可能性が考えられる。

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B-3-4〇神田 勇輝、冨本 尚史、佐藤 亮介、高崎 輝恒、杉浦 麗子
近畿大・薬
PKC/MAPKシグナルは細胞増殖や細胞死に関与する細胞内シグナル伝達経路であり、その制御が破綻するとがんや神経変性疾患の原因となる。よって、PKC/MAPKシグナルの制御機構を明らかにすることはこれらの疾患メカニズムを理解する上で極めて重要である。
我々は、高等生物とよく似た細胞内伝達経路を有する分裂酵母を用いた遺伝学的手法により、MAPKシグナル抑制因子としてRNAヘ
リケースDed1を同定した。Ded1は膜をもたない顆粒状構造体である「ストレス顆粒（SGs）」の形成を促進することが知られている。また興味深いことに、PKC/MAPKシグナルが活性化する熱ストレス条件下において、PKCの分裂酵母オルソログであるPck2がSGsへ移行することも明らかにしている。そこで今回私は、PKCのSGs移行がPKC/MAPKシグナルを制御する上で重要な役割を果たしているのではないかと考え、以下の実験を行った。
まず初めに、Pck2のSGs移行が何らかの機構を介して厳密に制御されているか否かを明らかにする目的で、非活性化型、恒常的活性型Pck2変異細胞、及びMAPK欠損細胞を用いて、Pck2のキナーゼ活性やMAPKシグナルの活性がPck2のSGs移行に与える影響を調べた。その結果、野生型Pck2に比べ、非活性化型Pck2のSGs移行は抑制され、恒常的活性化型Pck2のSGs移行は促進された。また興味深いことに、MAPKを欠損させた条件下においては、野生型Pck2及び恒常的活性化型Pck2のSGs移行は有意に抑制された。次に、Pck2のSGs移行がMAPKシグナルに与える影響を調べる目的で、Pck2がSGsに局在する、あるいは局在しない条件において、熱ストレスを与えた時にMAPKシグナルの活性がどのように変化するかを調べた。その結果、 Pck2がSGsに局在しない条件では、熱ストレス
によりMAPKシグナルの活性が上昇したのに対して、Pck2がSGsに局在する条件下ではほとんど上昇しなかった。これらの結果か
ら、活性化したMAPKシグナルがPck2のSGs移行を促進することでMAPKシグナルを負にフィードバックする機構が存在することが示唆された。
今回の発表では、新規PKC/MAPKシグナル制御因子であるRNAヘリケースDed1がPck2のSGs移行にどのような影響を与えるかについて
も解析を行ったので、考察する。

B-3-5〇西 清人、岩﨑 広高、大野 美紀子、西 英一郎
滋賀医科大・薬理褐色脂肪組織（BAT）は、食事誘導性熱産生（過剰に摂取したエネルギーを熱として消費する現象）を担う主要な臓器である。肝細胞は栄養状態の変化に応じて様々な臓器を制御することで「栄養センサー」として働くことが近年注目されているが、エネルギー摂取がBAT熱産生を誘導する機構は十分解明されていない。我々はメタロプロテアーゼ、ナルディライジン（NRDC）の全身欠損マウスが体温、熱代謝調節異常を示すことを報告した。さらに高脂肪食負荷によりNRDCが肝臓で低下することに着目し、エネルギー代謝における肝細胞NRDCの役割を明らかにすることを目的として本研究を行った。
肝細胞特異的NRDC欠損マウス（LKO）を樹立し高脂肪高ショ糖食を給餌した肥満モデルを解析したところ、LKOでは有意に肥満が抑制され、耐糖能やインスリン抵抗性も改善した。摂食量に有意な差を認めなかったことから、エネル
ギー消費の亢進を想定し解析を進めたところ、LKOは酸素消費量が増加していた。さらに、LKOのBATにおいて脂肪蓄積量の減少や熱産生関連遺伝子（UCP1など）の発現上昇を認める一方で、LKOの運動量は対照マウスと同等であった。そのため、LKOにおける酸素消費量の増加はBAT熱産生の亢進によるものと考えられ、肝細胞のナルディライジンがBATの熱産生を介して、食事誘導性熱産生を制御することが示唆された。

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B-4-1〇山口 雄大1、寒川 訓明1、中尾 龍馬2、徳留 健太郎1、松永 慎司1、冨田 修平11

大阪市立大・院医、2（国研）国立感染症研究所・細菌第一部）によって引き起こされる結核は人類最古の感染症の一つでありながヒト型結核菌（ら、未だに年間140万の人命を奪い最大級の猛威をふるっている。現在、唯一の確立された結核予防法は、ウシ型結核菌弱毒株BCGによるワクチン接種である。しかしながら、BCGによる結核予防効果は小児期に限定され、経時的に減衰することなど、その効果は限定的である。この問題を克服し、結核の撲滅を果たすべく、新たなワクチン開発が望まれている。細菌由来の細胞外小胞（メンブレンヴェシクル；MV）が新たなワクチン候補として様々な感染症の研究分野で注目を集めている。本研究では、BCG由来のMVを用いた新規結核ワクチン開発を目指し、その免疫誘導性を投与経路や免疫賦活剤を用いて比較、検討した。
BCG由来MVは、野生株BCGをSauton培地で28日間静置培養して得られた培養上清を濾過滅菌したのち、超遠心法を用いて精製した。精製したMVを6週齢雌性BALB/cマウスに対して、経鼻的または経皮的に免疫を行なった。免疫にはMV単独
または免疫賦活剤を併用した。初回の免疫から3週間後に2回目の免疫を行った。2回目の免疫から2週間後にマウスを剖検し、唾液、鼻腔洗浄液、肺胞洗浄液、血清を得た。液性免疫の獲得を評価するため、検体中の抗結核菌IgAおよびIgG抗体の産生量を酵素免疫測定法で半定量的に評価したところ、経鼻免疫では免疫群で有意な抗結核菌IgA抗体産生の増加、経皮免疫では有意な抗結核菌IgG抗体産生の増加が認められた。また、MVによる細胞性免疫の獲得を評価する
ため、免疫後のマウスより脾細胞を単離・培養し、BCG由来MVで刺激した。免疫群由来の脾細胞ではインターフェロン
γの産生量が増加する傾向が認められた。
以上の結果から、BCG由来MVは結核菌に対する液性免疫および細胞性免疫を誘導することが明らかとなった。とくに、
経鼻免疫では粘膜免疫が強く誘導された。今後、抗酸菌感染実験を行い、その抗結核免疫の有効性について検討が必要であるが、BCG由来MVは新規結核ワクチンとして有用である可能性が示唆された。

B-4-2
星崎 緑1、貫和 亮太1、藤原 由起1、久場 敬司2、〇今井 由美子1
医薬基盤健康栄養研・ワクチンアジュバントセ・感染病態制御ワクチン、2秋田大・医・分子機能学・代謝機能学
1

集中治療室 (ICU)管理の進歩に伴い、集中治療を要する重症患者の生命予後は改善した。しかし、救命出来た場合も、しばしば "集中治療に関連した筋力低下; ICU acquired weakness (ICU-AW)" が引き起こされる。特に高齢者においては、ICU-AWによりフレイルが増悪し要介護状態に陥ることが問題になっている。これまで、ICU-AWの病態には未解明な点が多く有効な予防法・治療法は確立されていない。今回、ブレオマイシン気管内投与によって急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) を合併したマウスに片側の下肢固定を行ったマウスICU-AWモデルを独自に樹立し、このモデルを用
いてICU-AWの病態を解析した。野生型マウスを、非下肢固定+非ARDS、下肢固定+非ARDS、非下肢固定+ARDS、下肢固定+ARDSの 4群に分けて体重変化、生存率を観察し、肺および筋病変を解析した。その結果、ARDSの誘導によって、肺においては、呼吸機能が経時的に悪化し、肺病理では肺傷害像が高度で、肺炎症性サイトカイン発現上昇を認めた。また下肢固定により筋の萎縮が誘導され、筋萎縮関連遺伝子の発現上昇を認めた。さらに、下肢固定+ARDS群では他群と比較し、体重減少が高度で、早期に死亡した。肺においては、下肢固定+ARDS群では非下肢固定+ARDS群と比較し、呼吸機能が有意に悪く、肺HE染色でも肺傷害が強く、肺炎症性サイトカイン発現も高度であった。筋においても、下肢固定+ARDS群では非固定+ARDS群と比較して筋委縮がより高度であった。筋肉における遺伝子発現解析を基にパスウェ
イ解析を行うと、下肢固定+ARDS群では非固定+ARDS群と比較して、Apelinシグナル経路が抑制されていることが分かった。これらのことから、ICU-AWにおいては、筋萎縮とARDSが相互の病態に影響を及ぼし合っており、そこに
Apelinシグナル経路が関わっている可能性が示唆された- 38 -

B-4-3〇細田 洋司1、吉原 史樹2、中村 任31

国立循環器病研究セ・再生医療部、2国立循環器病研究セ・腎臓・高血圧内科、3大阪医科薬科大学・臨床
薬学教育研究センター（背景）ヒト・アドレノメデュリン（Adrenomedullin：ADM）は、アミノ酸52残基からなり、分子内に一つのジスルフィド結合を有する分子量6028の生理活性ペプチドである。ADMは、腎尿細管細胞に発現が認められ、これまで尿細管障害抑制作用が報告されており、筆者らは急性腎障害の治療薬として研究を進めている。ADMは腎臓で代謝されることや腎障害症例において血漿ADM値の上昇が認められているが、腎障害におけるADMの体内動態変化はよく分かっていない。そこで、腎障害ラットを用いてADMの体内動態を検討し、正常ラットの場合と比較した。
（実験方法）試験前日に塩化水銀3 mg/kgをラット背部皮下に投与し、対照ラットには生理食塩水を投与した。試験当日（ADM投与
4時間前）に採血し、血清クレアチニンを測定して腎障害の程度を確認した。吸入麻酔下に、ラット（腎障害群7頭、対照群5頭）の総頚動脈及び内頚静脈にカテーテルを挿入し、20％マンニトール溶液に溶解したADMを60分間持続静脈内投与（0.1 µg/kg/min）
した。ADMの投与前、投与開始後10、20、30、45、60分、投与中止後1.5、3、5、10、15、20、30分に動脈採血を行い、血漿ADMを測定した。得られた血漿ADM濃度推移を2-コンパートメントモデルにあてはめ、薬物速度論的パラメータを算出した。
（結果）腎障害及び対照ラットにおいて、血漿ADM値は投与開始後60分までにほぼ定常状態に達し、投与中止後は速やかに減少した。投与開始後60分のADM濃度は腎障害ラットで約3倍に増加し、血清クレアチニン値と正相関を示した。投与中止後の消失半減期は両群間に差が認めらなかった。
（考察）腎障害ラットにおける血漿ADM濃度増加は全身クリアランス低下を反映したものと思われる。血漿中からの消失半減期はほとんど変化しなかったので、この全身クリアランスの低下はADMの分布容積が減少した結果と解釈される。腎障害ラットでは腎及び肺のADM受容体の遺伝子発現低下が認められたため、腎障害ラットでの分布容積の減少の一部は腎障害による腎や肺への分布が低下したことによるものと推察される。
（結語）今回検討した腎障害ラットでは、ADMの血漿中からの消失半減期はほとんど変化せず、全身クリアランスが減少した結果、血漿ADM濃度が上昇したものと理解された。

B-4-4〇船本 雅文、池田 康将
徳島大・院医歯薬・薬理学分野【目的】分子標的薬や放射線療法によるがん化学療法の著明な進展に伴いonco-cardiologyが注目されている。アントラサイクリ
ン系抗がん剤は、総投与量に比例して心機能が低下し、心筋組織の障害を伴う。この心毒性による心不全はがん患者の生命予後やQOLを左右する大きな要因となる。癌など様々な疾患に対して漢方薬の臨床応用が進められている。この漢方薬は複数の生薬を組み合わせて製造されており、生薬のほとんどすべてが植物由来であり一部は動物またはミネラル由来であり、非常に多くの物質が含まれている。これら生薬の中にはポリフェノールやフラボノイドなどの生薬由来の化合物が存在する。この生薬由来の化合物には、抗酸化作用、抗炎症作用などの生理作用を示すものが数多くあり、アポトーシスを抑制する天然化合物についても幾つか報告がある。そこで本研究では、ドキソルビシンによる心毒性を抑制する生薬由来化合物の探索を目的とした。
【方法】ラット心臓由来H9c2細胞に生薬由来化合物ライブラリーの81個それぞれを10μMで処理した。2h後に1 μM のドキソルビ
シンで刺激を行った。24時間培養後、MTS assayを行い細胞生存率を評価した。生薬由来化合物ライブラリーの中からドキソルビ
シンによる細胞死の改善を示した化合物を用いてウエスタンブロッティング法によりアポトーシスの使用であるCleaved Caspase-3について検討した。最後に、細胞死の改善を示した化合物を含む生薬を用いてMTS assayによりドキソルビシンによる細胞死への影響を評価した。
【結果】生薬由来化合物ライブラリーを用いてMTS assayを行った結果、生薬オウゴンに含まれるオウゴニンはドキソルビシン刺激による細胞生存率を有意に改善した。一方で生薬オウゴンに含まれるバイカリンは細胞生存率を改善しなかった。また、オウゴ
ニンとバイカリンを用いてウエスタンブロッティング法を行った結果、オウゴニンはドキソルビシンによるCleaved Caspase-3の増加を抑制したが、バイカリンはCleaved Caspase-3の増加を抑制しなかった。さらに、生薬オウゴンを用いてMTS assayを行った
結果、ドキソルビシンによる細胞死が抑制された。
【考察】本研究より、オウゴニンがドキソルビシン誘導性の細胞傷害を抑制することが示された。今後これらの化合物について細胞死抑制メカニズムの解明並びにin vivoにおけるより詳細な検討を行うことで、ドキソルビシンによる心毒性を抑制する新たな治療法の開発に繋がることが期待される。

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B-4-5〇寒川 訓明1、山口 雄大1、尾関 百合子2、松本 壮吉2、徳留 健太郎1、松永 慎司1、冨田 修平11

大阪市立大・医・分子病態薬理学教室、2新潟大・院医歯・細菌学分野

結核は、年間140万の人命を奪う甚大な被害をもたらす感染症の一つである。結核の治療は多剤併用化学療法を基本とし、その期間は最短でも６ヶ月に及ぶ。長期間の治療によって生じる治療の中断や不適切な服用は、薬剤耐性結核発生の温床となることが知られている。年々増加する薬剤耐性結核を抑制するためにも、既存の抗結核薬の効果を増大し、治療期間を短縮可能な新規抗結核薬の開発が望まれている。近年、Clustered regularly interspaced short palindromic repeats interference（CRISPRi）の開発によって新規抗結核薬の標的探索が容易となり、創薬の加速が期待されている。しかしながら、現状では新薬が実際に開発されるまでは、その薬が治療期間短縮を達成しうるか、すなわち主要抗結核薬の効果を増大するか否か、明らかにする方法は存在しない。そこで本研究では、複数の抗結核薬による併用効果の予測がCRISPRiにより可能かを検討した。
結核菌近縁で、非病原性かつ速育性のを用いて、既存の抗結核薬（イソニアジド［INH］、リファンピシ
ン［RFP］、エタンブトール［EMB］、ストレプトマイシン［SM］）の2剤間の併用効果をcheckerboard assayにより検討した。相乗効果が認められたのはINHとRFP、RFPとEMBとの併用、相加効果が認められたのはINHとEMBとの併用であった。INHとSMおよびRFPとSMとの間では併用効果が認められなかった（不関）。次に、INHの標的分子のinhAの誘導発現抑制（iKD）株をCRIPSRiで作成し、上記薬剤への感受性を検討した。対照株に比べ、inhA-iKD株ではRFPとEMBの最小発育阻止濃度（MIC）が低下し、SMのMICは変化しなかった。一方、RFPの標的分子のrpoBのiKD株では、INHとEMBのMICが低下し、SMのMICは変化しなかった。
これらの結果より、checkerboard assayでの2剤の抗結核薬の併用効果は、一方の薬剤の標的分子をCRISPRiでiKDすることで再現が可能であった。CRISPRiは新規結核薬の標的分子の探索に加え、その阻害薬が治療期間短縮につながる、既存薬の効果増大をもたらすか否かを予測しうることが示唆された。

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C 会場- 41 -

- 42 -

C-1-1〇吉田 愛美1、合田 光寛1,2、杉本 祐悟1、八木田 ひかり3、神田 将哉1,2、吉岡 俊彦1,2、櫻田 巧2、相澤 風花2、濱野 裕章4、岡田 直人2、八木 健太4、石澤 有紀5、座間味 義人1,6、石澤 啓介1,2
1

徳島大・院医歯薬・臨床薬理学分野、2徳島大・病院・薬剤部、3徳島大・医・臨床薬理学分野、4徳島大・病院・総合臨床研究センター、5徳島大・院医歯薬・薬理学分野、6岡山大・病院・薬剤部【目的】シスプラチンは多くの固形がんのキードラッグとして用いられているが、重要な副作用であるシスプラチン誘発腎障害
は、治療継続の妨げとなる場合があり、臨床上大きな問題となっている。一方で、現在、シスプラチン誘発腎障害の予防に推奨される薬剤はなく、水分負荷などが推奨されているが、患者への負担も大きいため、新しい予防法の確立が求められている。そこ
で、本研究は、シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの有効性とその作用機序を明らかにすることを目的に行なった。
【方法】ヒト近位尿細管細胞（HK2細胞）を用いて、シスプラチン誘発細胞障害に対するバルプロ酸ナトリウムの細胞保護作用
を、細胞生存率測定により検討した。同様にヒト胃癌細胞（MKN-1細胞）とマウス肺がん細胞（LLC細胞）を用いて、シスプラチンの抗がん作用に対するバルプロ酸ナトリウムの影響を検討した。C57BL6雄性マウスを用いて、シスプラチン単回腹腔内投与によりシスプラチン誘発腎障害モデルマウスを作製し、シスプラチン投与72時間後に血清、尿および腎臓を採取した。バルプロ酸ナトリ
ウムはシスプラチン投与24時間前から4日間連日経口投与した。バルプロ酸ナトリウムの併用による腎障害の程度を各種腎機能パ
ラメーター(血清BUN、血清クレアチニン等)および病理学的評価により評価した。摘出した腎臓を用いて、障害に関連する遺伝子発現解析およびタンパク発現解析を行った。
【結果】シスプラチンによるHK2細胞の細胞生存率の減少は、バルプロ酸ナトリウムの共処置により有意に改善された。一方でシスプラチンによる各種がん細胞の細胞生存率減少に対してバルプロ酸ナトリウムは悪影響を与えなかった。モデルマウスにおいて、シスプラチン投与による各種腎機能パラメーターおよび尿細管障害度スコアの悪化は、バルプロ酸ナトリウムの併用により有意に改善された。また、腎障害マーカー、アポトーシス関連遺伝子のmRNA発現を減少させた。
【考察】血清・尿検査および組織学的評価の結果より、バルプロ酸ナトリウムの併用によりシスプラチン誘発腎障害が抑制される
ことが明らかとなった。その腎保護効果の機序として、アポトーシス関連遺伝子の発現抑制機構が関与していると考えられる。この作用から、バルプロ酸ナトリウムをシスプラチンの投与中止に関わる腎障害の発生を予防する薬剤として活用できる可能性が示
唆された。

C-1-2
〇遠 正太1、杉本 涼裕2、佐和田 真一1、菅野 篤信1、山田 幸佳2、居場 嘉教1,2
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摂南大学大学院・理工・病態薬理、2摂南大・理工・病態薬理【目的】これまでに、2型糖尿病db/dbマウスでは、12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate（TPA）の塗布により惹起される炎症が増悪すること、および炎症部位において炎症性サイトカインのmRNA発現が持続することを本学会で報告している（第124回近畿部会）。本研究では、運動負荷とインスリン投与の併用による血糖値のコントロールが、糖尿病による炎症増悪に対して予防効果を示すか否かについて検討した。
【方法】実験には、6週齢のdb/dbマウスおよびその対照（+/db）マウスを用いた。db/dbマウスは2群に分け、片方の群には、毎日1時間の強制かご運動および、朝夕2回のインスリン（ノボリンN注、10U/kg、s.c.）投与を3週間行った。db/dbマウスのもう片方の群および+/dbマウスには、運動負荷は行なわず、生理食塩液のみを同様に投与した。9
週齢時に、TPAを耳介に塗布することで炎症を惹起させ、TPA塗布32時間後における耳介の厚みを比較した。また、各
マウスの耳介を採取し、TPA塗布32時間後における炎症性サイトカインのmRNA発現をreal-time RT-PCR法により比較した。
【結果】db/dbマウスにおいて、運動負荷とインスリン投与の併用は、血糖値を有意に低下させ、9週齢時における処置（運動負荷とインスリン投与）群のHbA1c値は+/dbマウスと同レベルにまで低下していた。db/dbマウスにおいて、
TPA塗布32時間後における耳介の厚みは、+/dbマウスと比較して有意に増加していたが、この炎症増悪に対して、運動負荷とインスリン投与の併用は予防効果を示さなかった。同様に、db/dbマウスのTPA塗布32時間後の耳介における、
TNF-α、IL-6およびIL-1βのmRNA発現は、+/dbマウスと比較して有意に増加していたが、これらのmRNA発現の増加に対しても、運動負荷とインスリン投与の併用は予防効果を示さなかった。
【結論】以上の結果から、db/dbマウスにおける炎症増悪は、血糖値のコントロールでは予防できない可能性が示された。

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C-1-3〇黒木 春那1、Zhang Kam2、上原 孝1
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岡山大・院医歯薬・薬効解析、2理研・生命機能科学研究セ・構造バイオインフォマティクス

生体内で産生される一酸化窒素（nitric oxide ; NO）は，血圧調節や記憶の形成など様々な生理機能を担っている．しかし炎症等により過剰量の NO が発生すると，様々なタンパク質が酸化修飾（ -ニトロシル化 ; SNO 化）を受けて機能変化し，疾患の発症や進展に寄与することが知られている．当研究室では，小胞体内における異常タンパク質の蓄積（小胞体ストレス）を感知するセンサータンパク質 Inositol-requiring enzyme 1 α（IRE1α）が SNO 化を受けて不活化することを見出した．
この異常はパーキンソン病や糖尿病などの病態形成に関与する．そのため本研究では，IRE1α の SNO 化を阻害する化合物をスク
リーニングし最適化を図ることで，これらの疾患に対する新規治療薬シーズを単離することを目的とした．
ナミキ商事株式会社の市販化合物ライブラリー（約 400 万種）ならびに Enamine 社のシステイン結合化合物ライブラ
リー（860 種）から，IRE1α の SNO 化部位およびその近傍に結合する化合物をシミュレーションにより探索した．
IRE1α の SNO 化阻害効果は，SNO 化タンパク質を特異的に検出する Biotin-switch Assay により評価した．また，IRE1α の活性依存的に発現が増加する切断型
mRNA の発現量を RT-PCR 法で検出し，IRE1α の活性回復効果を評価した．
シミュレーションを行った結果，化合物と IRE1α の結合性が高いことが見込まれる 11 種の化合物を得た．これらの内，化合物 A は処理濃度依存的に IRE1α の SNO 化を阻害し，さらに切断型
mRNA の発現を亢進することが明らかとなった．したがって，化合物 A は IRE1α の SNO 化を阻害することで IRE1α の活性を回復させることが示唆された．さらに，特異性が高く低用量で作用する化合物を単離するため，化合物 A の構造をもとに誘導体をデザインし，再度シミュレーションに供した．その結果，化合物 A よりも優れた IRE1α 活性回復効果が期待できる 4 種の誘導体 B～Eを新たに見出した．特に誘導体 B はより低濃度で化合物Aと同等の IRE1α SNO 化阻害効果と IRE1α 活性回復効果を示した．現
在，誘導体 B に関してより詳細な薬理作用を検討しており，併せて報告する予定である．

C-1-4〇岩﨑 唯那1、岡 真優子1、今宮 里沙1、寒川 慶一2、岩尾 洋31

京都府立大学・院応用生命・食環境安全性、2大阪市立大・院医・分子病態薬理、3四天王寺大・教育

アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis; AD）の悪化因子の一つに，皮膚や鼻腔に常在する黄色ブドウ球菌がある．バリア機能の低下した皮膚に感染した本細菌は，ヘモリジン毒素を産生して皮膚炎を悪化させる．そのため，本細菌を標的とした治療はADの改善に有効であると考えられるが，多剤耐性菌出現のため抗菌薬による治療は困難である．これまでに，高麗人参を皮ごと蒸して乾燥させた紅蔘のメタノール抽出エキス（red ginseng extract; RGE）に含まれるサポニン成分（ジンセノシド）がADマウスに抗炎症作用を示すことを報告した．そこで本研究では，ADの寛解を目指し，黄色ブドウ球菌に対するジンセノシドの有効性を検討した．0-1 mg/mL RGEを含む培地で黄色ブドウ球菌BAA-1717株を1-24時間培養した．ヘモリジン毒素遺伝子（ および）おおよび）のmRNA発現はRGEにより抑制された．培養液中に分泌されたヘモよびこれらの発現を転写制御する遺伝子（
リジンタンパク質量およびこれらによるウマ脱繊維血液への溶血作用は，RGEの濃度依存的に抑制された．また，これら抑制作用
は，RGE中のジンセノシドRg3（以下Rg3）によることが示された．そこで，ビオチンラベル化Rg3を用いて，組換えSaeSおよびSaeR
タンパク質との結合親和性をELISA法により検討した結果，Rg3は両タンパク質に結合することを示した．したがって，Rg3はSaeS
およびSaeRに結合して，ポジティブフィードバックによる遺伝子の発現を阻害し，SaeS/Rによるヘモリジン毒素の発現誘導を抑制したと考えられる．さらに，黄色ブドウ球菌の毒素によるAD増悪化と，それに対するRGEの作用を検討するため，ADモデル
マウスを作製した．免疫応答を誘導する2,4-dinitrofluorobenzene（DNFB）と黄色ブドウ球菌培養液（SA）またはRGE（0.1mg/mL）存在下での培養液（SA-R）を隔日で計5回マウスの耳殻に塗布し，AD+SA群またはAD＋SA-R群を作製した．同様にDNFBのみを塗布したマウスをAD群とした．耳殻は，Control群に比べてAD群で肥厚し、さらにAD群と比べてSA群の肥厚が増強された。一方、SA-R群の肥厚は、AD群に比べてわずかな増強であった．AD群で増大した炎症性因子（
および）のmRNA発現は，SA群でさらに増大したが，SA-R群では増大しなかった．以上の結果より，RGEはマウス耳殻への直接的な抗炎症作用に加え，抗黄色ブ
ドウ球菌作用を有するAD改善薬として期待される．

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C-1-5〇圓尾 賢悟1、坪田 真帆1、田島 和樹1、関口 富美子1、西堀 正洋2、南 達郎3、伊藤 彰敏3、
川畑 篤史11

近畿大・薬・病態薬理、2岡山大院・医歯薬・薬理、3旭化成ファーマ・医薬研セ・薬理

核内タンパクhigh mobility group box 1 (HMGB1) は、マクロファージなどから細胞外へ放出されて炎症や痛みを促進する。我々は、oxaliplatin (OHP) 誘発性末梢神経障害 (OIPN) の発症にHMGB1が関与すること、また、thrombomodulin (TM) の細胞外ドメ
インからなるTMαが、thrombin依存性にHMGB1を不活性化することでOIPN発症を阻止することを報告した。一方、TMαはthrombin
依存性にprotein C (PC) とthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) を活性化することが知られており、これらの作用が抗OIPN作用に寄与する可能性も示唆されている。今回は、TMαの抗OIPN作用へのHMGB1不活性化とPCおよびTAFI活性化の相対的寄与度と相互関係、さらにその下流シグナルを解析した。マウスにおいてOHP 5 mg/kg腹腔内投与により誘起されるOIPNは、
TMα 10 mg/kg、抗HMGB1中和抗体 (HAb) 1 mg/kgあるいは活性型TAFI [TAFIa；別名carboxypeptidase B (CPB)] 5 mg/kgの単回腹腔内投与により完全に抑制され、活性型PC (APC) 0.2 mg/kgの2日連続腹腔内投与で部分的に抑制された。単独無効量のHAb 0.3
mg/kgは、APC 0.05 mg/kg x 2と併用することでOIPNを完全に阻止したが、CPB 2.5 mg/kgと併用しても無効であった。一方、同用量のCPBはAPC 0.05 mg/kg x 2 と併用しても無効であったが、部分抑制効果のあるAPC 0.2 mg/kg x 2と併用することでOIPNを完全に阻止した。HMGB1足底内投与によるアロディニアはTMαで阻止されたが、APCやCPB の影響を受けなかった。CPBにより不活性化される補体アナフィラトキシンC5aの 受容体（C5aＲ）拮抗薬はOIPN発現を完全に阻止した。C5a足底内投与によりアロディニアが誘起され、これはCPBあるいはHAbより阻止された。また、ヒト肝由来ＨepG2細胞においてOHP刺激によりC5 ｍRNAの発現誘導が認められた。以上より、TMαの抗OIPN作用に、HMGB1不活性化、APC及びTAFIa/CPB産生促進のいずれもが関与すること、また、
TAFIa/CPBの標的分子と考えられるC5aは、C5aRを介してHMGB1の細胞外放出を誘起することでOIPN発症に寄与することが新たに示
唆された。

C-2-1
〇樋口 愛菜、安達 優華、若井 恵里、白水 崇、小岩 純子、西村 有平
三重大・院医・統合薬理学
口蓋裂は胎生期の組織欠損や癒合不全により生じる先天性疾患である。口蓋形成は、遺伝子変異や器官形成期における化学物質の曝露など、様々な因子の影響を受けることが示唆されている。口蓋形成の分子メカニズムを解明することにより、口蓋裂の発症リスク低下や、新たな治療法開発につながる知見を得られることが期待される。口蓋形成には、ソニックヘッジホッグ (SHH) シグナルや、トランスフォーミング増殖因子b (TGFb) シグナルが重要な役割を果たしていることが知られているが、これらのシグナル伝達機構の詳細に関しては不明な点が多く残されている。本研
究では、口蓋裂モデル動物である頭蓋神経堤細胞特異的TGFb 2型受容体 (Tgfbr2) ノックアウトマウスのトランスク
リプトーム解析により、転写因子 Mohawk homeobox (Mkx)の上顎における発現低下が口蓋裂に関連する可能性を見出した。口蓋形成におけるMkx の役割を調べるため、CRISPR Cas9 システムを用いてMkx のゼブラフィッシュホモログ
である mkxa と mkxb のゲノムを編集した mkx crispant ゼブラフィッシュを作製した。mkx crispant ゼブラフィッ
シュでは、口蓋形成の異常は認めなかったが、SHHシグナル伝達分子であるgli1の発現低下を認めた。mkxaのみをノッ
クアウトしたmkxa−/−ゼブラフィッシュを作製し、野生型ゼブラフィッシュの口蓋形成に影響しない濃度のSHHシグナ
ル阻害薬（シクロパミン）を投与したところ、口蓋形成が有意に障害されることを見出した。これらの結果は、口蓋におけるMKX の発現がTGFbシグナルにより制御されていること、MKXがSHHシグナルを介した口蓋形成制御に関与することを示唆している。

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C-2-2〇岩本 桃香、中村 庸輝、中島 一恵、森岡 徳光
広島大・院医系科学研究科・薬効解析科学
目的: 脳内の免疫細胞であるミクログリアは、炎症反応制御などを介して脳内の恒常性の維持に寄与する。一方で、その過剰な活性化は神経変性疾患を増悪させることも報告されている。近年、神経変性疾患患者や高齢者の脳内において、ミクログリアのミト
コンドリアの機能が低下している可能性が報告されている。しかしながら、ミトコンドリア機能障害がミクログリアの炎症応答に及ぼす影響は不明である。そこでミクログリアに対して、電子伝達系複合体I阻害薬である rotenone を処置することにより薬理学的にミトコンドリア機能を障害させ、炎症反応制御に及ぼす影響を検討した。
方法: マウスミクログリア細胞株である BV2 細胞を使用した。各種サイトカインの発現量はreal-time PCR法および Western
blotting法、ELISA法を用いて解析した。また、ethidium bromide処理により、ミトコンドリアDNA (mtDNA) を減少させたミクロ
グリアを作製した。
結果: Rotenone 処置によりミトコンドリア機能を障害させた BV2 細胞に対し、炎症性刺激であるToll-like receptor 4 刺激薬のリポ多糖 (LPS) を処置した結果、各単独処置群と比較し interferon-β (IFN-β) mRNAおよびタンパク質発現量に対して有意な増強効果が観察された。また、IFN-βの産生に関与することが知られている TANK-binding kinase 1 (TBK1) や interferon
regulatory factor 3 (IRF3) の活性化は、LPS 単独処置群と比較して、ミトコンドリア機能障害の併発により増強された。さらに、mtDNA を減少させたミクログリアでは、ミトコンドリア機能障害が惹起する IFN-β の産生量の増強効果は消失した。
考察: 本研究により、ミトコンドリア機能障害はミクログリアにおいて炎症性刺激に対する反応性を変化させ、TBK1-IRF3 シグナ
ルの活性増強を介して IFN-β の産生を亢進することを明らかとした。さらに、この現象には mtDNA の細胞質への漏出が関与していることも推察される。以上の結果より、ミトコンドリア機能障害によるミクログリアの炎症応答の変化が、神経変性疾患の病態制御に寄与する可能性が考えられる。

C-2-3〇竹本 智哉1、馬場 優志1、北川 航平1、永安 一樹1,2、勢力 薫1,3、早田 敦子1,4、笠井 淳司1、
吾郷 由希夫1,5、田熊 ⼀敞6、橋本 均1,4,7,8,9、中澤 敬信1,10
1

大阪大・院薬・神経薬理、2京都大・院薬・生体機能解析、3大阪大・国際共創、4大阪大・院連合小児・子どものこころセ、5広島大・院医・細胞分子薬理、6大阪大・院歯・薬理、7大阪大・データビリティフロン
ティア機構、8大阪大・先導的学際研究機構、9大阪大・院医・分子医薬、10東京農業大学・院生命科学・動物分子生物

自閉スペクトラム症(ASD)は社会的コミュニケーション障害などを主症状とする神経発達障害である。頻度が高い疾
患にもかかわらず、中核症状に対する薬物療法は確立されていない。神経ペプチドであるオキシトシン（OT）は、社
会性行動の制御に重要な役割を果たしており、近年、OTが有望なASD治療薬候補として注目されている。3q29欠失症候
群は、ヒト染色体3q29領域のおよそ1.6 Mb、21個の遺伝子の欠失によって生じる疾患である。3q29領域欠失のASDに対するオッズ比（疾患の罹りやすさ）は非常に高く、ASDとの関連性が強く示唆されている。当研究室では、3q29欠失症
候群患者にみられるヒトの欠失領域と相同なマウスの領域の欠失を導入したDf/+マウスにおける社会性行動異常を見いだしているが、その分子病態メカニズムは不明である。本研究では、Df/+マウスの社会性行動異常の分子病態メカ
ニズムについて、社会性行動の制御に関わるOTシグナルに注目して解析した。
まず、OTの投与により、Df/+マウスの社会性行動異常が野生型と同程度まで回復することを見いだした。次に、Df/+マウスの脳を用いた免疫組織学的解析により、OTニューロンが存在する室傍核におけるOT陽性神経細胞数が低下する
ことが明らかになった。室傍核が存在する視床下部におけるOT遺伝子のmRNA発現量が、Df/+マウスと野生型マウスで有意な差がないことから、Df/+マウスにおけるOTの翻訳制御メカニズムの異常が示唆された。また、ELISAを用いてOT
陽性神経細胞の投射先の１つである大脳皮質におけるOT含有量を測定したところ、野生型マウスと比較して、Df/+マ
ウスでは低下する傾向が認められた。一方で、大脳皮質におけるOT受容体のmRNA発現量は野生型マウスとDf/+マウスの間で有意な差がなく、OT受容体機能は正常であることが示唆された。
本研究によって、3q29領域の欠失による社会性行動異常の分子病態メカニズムの一端が明らかになった。OTはASDとの関連性が強く示唆されるものの、OTシグナルに関する機能はまだ十分に解析されていない。本研究の結果は、3q29
領域欠失患者の分子病態を明らかにすることのみならず、オキシトシンの臨床応用に向けた重要な知見を提供するものである。

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C-2-4〇森本 睦、上原 孝
岡山大・院医歯薬・薬効解析学
メチルビニルケトン（MVK）はタバコ煙や排気ガスに含まれるα,β-不飽和カルボニル化合物である．本化合物は，
マイケル付加反応によりタンパク質のシステイン残基に共有結合し，タンパク質機能を変化させる可能性が示唆されているが，その標的タンパク質の同定や生理的・病態生理学的な役割は不明である．我々はこれまでの初期的な検討
で，MVKがホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）–Aktシグナリングを抑制する可能性を見出した．PI3K–Akt
シグナリングは，細胞生存やエネルギー代謝，オートファジーなど様々な生体機能調節に重要なシグナル伝達経路である．そこで，MVKによるPI3K–Aktシグナリングへの影響について検討し，以下の知見を得た．
まず，ヒト肺胞上皮腺癌由来A549細胞を上皮増殖因子（EGF）で刺激したところAktのリン酸化が認められたが，MVKは
これを濃度依存的に抑制した．また，MVKはAktの基質タンパク質であるmTORやGSK3βのリン酸化も同様に抑制した．
次に，MVKの標的タンパク質について検討を行った．MVKはEGF受容体（EGFR）のリン酸化を抑制しなかった一方で，
PI3K p85サブユニットのリン酸化を抑制することが分かった．このことから，MVKはEGFR–PI3K間に作用することが予想された．興味深いことに，MVKはPI3Kの酵素活性には全く影響を及ぼさなかった．そこで，PI3KにおけるMVKの結合部位を同定するため，LC-MS/MS解析を行ったところ，MVKはPI3K p85サブユニットのCys656に結合することが分かった．このCys近傍は受容体型チロシンキナーゼと結合し，リン酸化を認識するSH2ドメインに位置する．そこで，共免疫沈降法を用いた解析を行ったところ，MVKはEGFRとPI3Kの結合を阻害することが分かった．
以上より，MVKはPI3K p85サブユニットに結合し，EGFRとPI3Kとの結合を阻害することで，EGFRからのシグナル伝達を抑制する可能性が示唆された．現在，MVKが及ぼす生理応答変化について検討を行っている．

C-3-1〇山本 亮1、古山 貴文1、趙 駸1、益岡 尚由2、伊藤 哲史3、小野 宗範1、加藤 伸郎11

金沢医科大・医・生理学１、2金沢医科大・医・薬理学、3富山大・医・システム機能形態学

情動行動に関連する脳領域である分界条床核（BNST）と扁桃体中心核（CeA）は強いDAT陽性線維入力を受けている。
このDAT陽性の入力は縫線核領域に存在するDAT陽性ニューロン群由来であることが近年明らかになってきた。BNSTとCeAは情動行動に関連する脳領域であることはよく知られており、縫線核領域DAT陽性ニューロン群（DATDR-PAGニューロン）が情動学習に関連した活動変化を示す可能性が考えられる。そこで、本研究ではこのDATDR-PAGニューロンの恐怖条
件づけ中の活動変化を解析した。恐怖条件づけのUS（unconditioned stimulus）にはair puffを、CS(conditioned
stimulus)には8kHzの音を用いた。DAT-creマウスの縫線核領域にAAVを用いてGCaMP7fを導入し、ファイバーカニュー
レを留置して、calcium fiber-photometryを行い、ニューロン活動計測を行った。音の馴化中にはDATDR-PAGニューロンの細胞体、BNST投射線維、CeA投射線維のいずれにもCSに対する反応はなかった。恐怖条件づけ中にはUSに対して、
DATDR-PAGニューロンの細胞体、BNST投射線維、CeA投射線維の活動は上昇した。一方で、恐怖学習成立後にもCSに対する応答は観察されなかった。以上より、DATDR-PAGニューロンは侵害刺激に特に応答するニューロン群であると考えられる。スライス電気生理実験で確認したところ、このDATDR-PAGニューロンからBNST/CeAへのシナプス入力はグルタミン酸
作動性の興奮性入力であった。つまり、このDATDR-PAGニューロンは情動学習そのものに関連するのではなく、情動関連
脳領域であるBNST/CeAへ侵害情報を伝達し、疼痛反応に関連する行動に強い影響を与えると推察される。

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C-3-2〇東 泰孝1、山口 太郎2
1

大阪府大・獣医・薬理、2摂南大・薬・薬理【目的】過度のストレスは社会生活に支障を引き起こし，消化管運動障害，うつ病，摂食障害，心血管疾患など，ス
トレスと関連する数多くの疾患がある．今回，演者はストレスに伴う消化管運動障害に着目し，拘束水浸によるストレスを誘発したマウス回腸における消化管運動の変動を解析した．また，拘束水浸ストレスに伴う回腸運動抑制のメカニズムについても一端を明らかにしたので報告する．
【方法】8-10週齡の雄性C57BL/6マウスを使用した．拘束水浸ストレスは，マウスを50 mLチューブ内に入れ，25℃の水槽に1日3時間(9-12時)浸した．これを12日間連続実施し，13日目にマウスから回腸輪走筋標本を作製し，マグヌス法により電気刺激(EFS; 0.5 msec，10 Hz，30 V，100 pulses)による反応を等張性に記録した．また，定量リアルタ
イムPCR（QPCR）およびウエスタンブロットにより，ストレスに伴い変動する因子群の探索を試みた．
【結果】ストレス負荷群ではストレスを負荷していない対照群と比べて電気刺激誘発性収縮反応の大きさが有意に減少した．アトロピン処置下でも，同様に，ストレス負荷群では対照群と比べて電気刺激誘発性収縮反応の大きさは有意に減少した．また，回腸の収縮反応はアトロピンに加えてニューロキニン受容体1および2のアンタゴニスト存在下で消失した．次に，カルバコール誘発性収縮，サブスタンスP誘発性収縮，およびニューロキニンA誘発性収縮，すべてにおいて，ストレス負荷群では対照群と比べて収縮反応の大きさは有意に減少した．続いて，拘束水浸ストレスに伴い，非選択的カチオンチャネルであるtransient receptor potential（TRP）A1およびTRPV1が変動することが報告されていたため，QPCRにより測定した．しかしながら，本実験条件下のストレス負荷群と対照群ではTRPA1とTRPV1の発現量はいずれも同程度であり有意な変化は認められなかった．さらに，ムスカリン3受容体，ニューロキニン1受容体，およびニューロキニン2受容体の発現についても，ストレス負荷群と対照群ではいずれも同程度であった．
【考察】以上の結果より，ストレス負荷に伴い回腸の収縮運動が顕著に低下することを見いだした．

C-3-3〇中野 大介、西山 成
香川大・医Kidney has ability to compensate its size and function against the nephron loss for maintaining total renal
function, for example, in both donor and recipient in renal transplantation. However, the factors that regulate thiscompensation have not been fully clarified yet. It has been reported that approximately 70% of renal transplantation
recipients suffer from anemia. Hereby we examined the effects of anemia on the compensatory renal hypertrophy in themice lacking erythropoietin (EPO) production. The anemic mice showed disrupted compensation after UNX compared tonormoxemic mice. The disruption was accompanied by the sustained phosphorylation of ribosomal protein S6, a marker
of mTOR activation, and by the sustained activation of YAP, a key transcriptional factor for the organ development;
both of which had been normalized after successful compensation in the normal mice. There were no difference in thenumbers of Ki67- and TUNEL-positive cells and in the capillary blood flow between anemic and normoxemic mice. In
conclusion, anemia disrupted compensatory renal hypertrophy after UNX despite the activated tissue growth signals.

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C-3-4〇益岡 尚由1、橋川 成美2、清井 武志1、何 強1、石橋 隆治1
1

金沢医科大・医・薬理、2岡山理科大・理・臨床生命【目的】角膜に内在する感覚神経は、眼表面の感覚や涙液分泌制御に必要不可欠である。しかしながら、角膜神経の興奮の制御機構とその制御因子に関する理解はほとんど進んでいない。本研究ではアセチルコリンに注目し、角膜におけるアセチルコリン合成酵素の分布とニコチン受容体活性化による角膜神経への影響について検討した。
【方法】4週齢Hartleyモルモットをketamine/xylazineにより麻酔したのち、角膜を摘出し４％パラホルムアルデヒドで固定した。その後、凍結切片を作製し、抗choline acetyltransferase（ChAT）抗体ならびに抗tubulin βⅢ抗体を用いて免疫組織染色を行った。また、モルモットより摘出した角膜標本を用いて、生理食塩液を潅流するチャンバー
内で感覚神経終末の発火活動をシングルユニット記録し、発火活動に対するnicotineの効果についても解析した。
【結果】角膜においてアセチルコリン合成酵素ChATの分布を観察したところ、神経線維のマーカーであるtubulin
βⅢ陽性の神経線維の一部にChAT陽性のものが確認された。また、神経線維以外にも上皮細胞層や内皮細胞層にもChATが分布していた。角膜の感覚神経終末の発火活動を測定したところ、nicotine（100 µM）を潅流することにより神経発火頻度が有意に増加し、この作用はニコチン受容体拮抗薬mecamylamine （100 µM）を同時潅流することで消失した。
【結論】角膜では、間質を走行する神経線維（副交感神経）のみならず、角膜表面を覆う上皮細胞と内皮細胞がアセ
チルコリン合成能を持つことが予想された。また、角膜に内在する感覚神経はニコチン受容体を介した制御を受けており、眼表面のアセチルコリンシグナルは眼乾燥感、眼痛ならびに涙液分泌に影響を与えていることが示唆された。

C-3-5〇中塚 隆介1,2、加藤 憲2,3,4、野﨑 中成1、人見 浩史2
大阪歯大・歯・薬理、2関西医科大・医・iPS再生、3昭和大横浜市北部病院・内科、4昭和大・医・腎臓内科

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二次性副甲状腺機能亢進症は慢性腎臓病における主要な合併症の一つであり、慢性腎臓病患者における骨ミネラル代
謝異常を引き起こす要因にもなっている。二次性副甲状腺機能亢進症の原因となる副甲状腺過形成に至る詳細な機序での副甲状腺細胞の維持培養が実現していないため十分に解明されていない。また、副甲状腺過形成モは、デル構築の基盤となる多能性幹細胞からの副甲状腺細胞分化誘導についても、分化誘導した副甲状腺細胞の同定を可能にする誘導法の確立には至っていない。今回、ヒトiPS細胞からの副甲状腺細胞分化誘導法の開発と、分化した副甲状腺細胞の同定を試みた。ヒトiPS細胞を副甲状腺および胸腺の共通祖先である第三咽頭弓に分化誘導し、副甲状腺細胞を成熟分化させる分化誘導法を試みた。この分化誘導法では、各発生段階に応じた分化マーカーの発現が確認され、において発生期の分化系譜に沿った副甲状腺誘導が行われていることが確認された。分化誘導過程で形成される特異な細胞塊に副甲状腺ホルモン（PTH）を産生する細胞の存在を明らかにした。さらに、カルシウム感受性受容体（CaSR）と上皮細胞接着分子（EpCAM）を発現する細胞が、PTHを発現する副甲状腺細胞であることを明らかにし、iPS細胞由来副甲状腺細胞の同定に成功した。さらに、副甲状腺過形成の要因と考えられるTGF-αの刺激により、
CaSRとEpCAM共陽性細胞は増加し、一方、上皮成長因子受容体（EGFR)のインヒビターであるErlotinibによって抑制された。これらの結果から、分化誘導した副甲状腺細胞はTGF-αを介するEGFRシグナルを抑制することで過形成を抑制することが示唆された。

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C-4-1〇松永 慎司、山口 一行、平川 遼、徳留 健太郎、山口 雄大、冨田 修平
大阪市立大・院医
腫瘍組織内には癌細胞のみならず血球系細胞や血管系の細胞など種々の細胞が存在している。腫瘍組織内を走向する
血管は正常組織の血管と異なり、不規則かつ蛇行している。微小血管を構成する血管内皮細胞同士の結合は未熟であるため、血液漏出が生じる。また、これらの事象は組織間質圧の上昇、低酸素、低栄養の要因となり、腫瘍組織特異的な環境、つまり腫瘍微小環境形成に関与する。我々はこれまでに、プロリン水酸化酵素（PHD）阻害薬を担癌モデル
マウスに投与することにより腫瘍組織内に血管新生を促進するとともに血管成熟化を亢進すること、ならびに、これらの現象が腫瘍組織内の血流、および低酸素の改善に繋がり、腫瘍微小環境が改善され、治療抵抗性が改善することを報告してきた。しかしながら、詳細な作用機序については不明のままである。そこで本研究ではPHD阻害薬の作用機序についての検討をおこなった。当該薬の作用機序はPHD阻害の結果生じる低酸素誘導因子（HIF）の機能亢進によるものと考えられている。そこで本研究ではマクロファージ特異的HIF-1およびHIF-2ノックアウトマウスを用いPHD阻害
薬の腫瘍進展に与える影響および作用機序について検討を行った。
マウス腫瘍皮下移植モデルはマウス側腹部にマウス肺癌細胞株であるlewis lung carcinoma (LLC) を皮下に移植することにより作製した。腫瘍の体積は腫瘍を計測することにより算出した。腫瘍血管の評価は血管内皮細胞マーカーであるCD31の染色により腫瘍内の血管性状について評価を行った。
マクロファージ特異的HIF-2ノックアウトマウスではPHD阻害薬投与による腫瘍増大の抑制を認めたが、マクロファー
ジ特異的HIF-1ノックアウトマウスではPHD阻害薬を投与しても腫瘍増大の抑制は認められなかった。また、マクロ
ファージ特異的HIF-2ノックアウトマウスではPHD阻害薬投与により腫瘍血管の正常化を認めたのに対し、マクロファージ特異的HIF-1ノックアウトマウスではPHD阻害薬を投与しても腫瘍血管の正常化は認められなかった。これらのことからPHD阻害薬投与による腫瘍増大の抑制はマクロファージのHIF-1遺伝子が関わっていることが示唆された。
また、腫瘍内マクロファージが血管形成におよび成熟化に寄与していることが示唆された。

C-4-2〇岡西 広樹1、大垣 隆一1,2、奥田 傑3、遠藤 仁4、金井 好克1,2
大阪大・院医・生体システム薬理学、2大阪大・先導的学際研究機構、3東京大・院農学生命科学・食品生物構造学研究室、4ジェイファーマ株式会社

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非常に速い増殖速度を持つがん細胞では，アミノ酸などの栄養素の取り込みが特に重要である．L-type amino acid transporter
1 (LAT1: SLC7A5) は多くのがんでの発現亢進が知られており，栄養要求を満たすだけでなく，細胞内リン酸化シグナルにも重要な役割を果たすことが知られつつある．また，最近の研究ではLAT1の阻害による抗腫瘍作用が報告され，がん治療における新たな分子標的として注目されている．しかし，LAT1基質の一つであるロイシンに刺激されるmTORなどを除けば，シグナル経路に対するLAT1の働きは不明な点が多い．我々は，第I相臨床試験で胆道がんでの効果が示唆されたLAT1選択的阻害薬JPH203を使用し，胆道
がん細胞株におけるLAT1阻害の影響について評価し、タンパク質発現・リン酸化変動を網羅的に解析した．まず，JPH203 によって胆道がん細胞株4種の増殖が抑制されることをWST法により確認した．次に，JPH203処理24 時間の細胞を対象に，TMTラベル化比
較定量プロテオミクス・リン酸化プロテオミクスを行ったところ，数百から数千のタンパク質発現変動・リン酸化変動が明らかになり，LAT1阻害による広範な影響が示された．LAT1阻害により多くの細胞機能が影響を受けており，特に細胞周期・tRNAアミノア
シル化などは細胞株間で共通してタンパク質発現が変動していた．また，IPAネットワーク解析の上流調節因子解析により，LAT1阻害に影響される調節因子が示唆され，細胞株間で共通したものとしてGCN2やATF4などアミノ酸欠乏に反応する分子以外にも
CDKN2A, CCND1など細胞周期関連タンパク質などが示された．さらに，Kinase substrate enrichment解析により活性変動しているものと考えられるキナーゼが明らかになり，細胞周期に関わるCDKsなどの重要なキナーゼによるリン酸化が細胞株間で共通して減少していることが明らかになった．特に，CDK1とCDK2は全細胞株で抑制が示唆された．また，JPH203 処理により細胞周期はG0/G1
期で停止し，CDKsの抑制という結果と一致した．さらに，本研究によりLAT1との関係が示唆されたCDKsについて，その阻害薬5種
類とJPH203 との併用による細胞増殖抑制能を評価したところ，LAT1併用治療の候補としての可能性が示された．

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C-4-3〇田中 茂1、奈良井 浩太1、猪川 文朗1,2、原田 佳奈1、秀 和泉1、酒井 規雄1
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広島大・院医・神経薬理、2広島大・院医・脳神経内科【背景と目的】G-protein-coupled receptor 3 (GPR3)は神経細胞に豊富に発現する恒常的Gαs活性化型受容体である。我々は、これまでGPR3が神経細胞分化に伴い発現上昇し、神経突起伸長や神経極性形成に寄与することを解明している。一方、GPR3は神経細胞以外でもT細胞刺激により発現上昇し、核内オーファン受容体NR4A2発現制御に関与する事をすることを新たに見いだした。NR4Aは、神経細胞ではドーパミン神経分化やシナプシン発現に関与し、神経細胞分化修飾が数多く報告されている。しかしながら、神経細胞分化におけるGPR3発現が、NR4A発現やその下流の遺伝
子発現に与える影響は不明である。本研究では、PC12細胞を用いて神経細胞分化に伴うGPR3発現が、NR4Aファミリー
発現や、シナプシンやドーパミン神経関連遺伝子発現に与える影響を検討した。
【方法】神経細胞にはPC12細胞(ラット副腎髄質褐色細胞腫細胞)を使用した。遺伝子導入には電気穿孔法（Neppa
gene社）を使用した。PC12細胞分化誘導には血清減少とNerve growth factor添加を用いた。遺伝子発現解析には特異的Taqmanプローブを用いたReal-time RT-PCR法により解析し、Δct法によりβactinとの相対発現量を算出した。
【結果】PC12細胞において、神経細胞分化6時間後に有意なGPR3発現上昇を認め、その発現は48時間後まで持続した。
GPR3siRNAを用いたGPR3発現抑制に伴い、神経分化6時間後にNR4A3発現の有意な発現低下を認めた。一方で、GPR3遺伝
子導入によるGPR3発現上昇に伴い、顕著でかつ有意なNR4A1-3遺伝子発現上昇を認めた。また、GPR3遺伝子導入によりSyanpsin1の遺伝子発現上昇を認め、その効果はNR4A1発現抑制により有意に減少した。さらにGPR3遺伝子導入によりTH遺伝子発現の経時的な発現上昇を認め、その効果はNR4A1, NR4A3発現抑制により部分的に抑制された。
【結論】神経細胞分化に伴って発現上昇するGPR3は、NR4Aを介してSynapsin, ドーパミン神経関連遺伝子発現を制御し、神経細胞分化に関与する可能性が示唆された。

C-4-4〇徳留 健太郎1、植木 正明1,2、中村 敦輝1、山口 雄大1、松永 慎司1、冨田 修平11

大阪市立大・院医、2西脇病院

母胎環境の異常は、出生児の将来罹患しうる疾患を運命づける。特に、妊娠期における胎児の低酸素状態は、精神発達障害の発症要因の1つとして考えられている。実際に我々は、妊娠動物への低酸素曝露が子供の社会的コミュニケーション機能障害および学習機能の低下といった精神発達様の行動表現型を誘発することや、脳内発達障害関連部位におけるアストログリア細胞数の低下を示すことを報告している。そこで本研究は、妊娠期の低酸素曝露における胎仔脳に与える影響について検討を加えた。
実験には、妊娠したF344ラットを使用した。妊娠ラットを低酸素チャンバー内で24時間飼育した。その後、このラットより得られる胎仔および新生仔の前脳におけるアストログリア細胞新生に関わる遺伝子発現の変動をqPCRにより評価した。また、このラットより摘出した胎児より得られる脳冠状切片を用い、低酸素による胎仔脳組織における細胞死をTUNEL染色により評価した。
胎児脳における遺伝発現変動を解析した結果、低酸素曝露直後の胎仔脳内ではアストログリア新生に関する
遺伝子の発現は低下を示したが、その中でも特にNotch下流遺伝子の発現が有意かつ顕著な低下を示した。また、新生仔脳では、Notch下流遺伝子の有意な発現低下は維持されていた。さらに、胎児の脳内における細胞死を評価した結果、低酸素曝露直後の胎仔脳におけるTUNEL陽性細胞に両群間で変化は認められず、その後においても同様の結果であった。
【
妊娠期の胎仔への低酸素曝露は、胎仔脳の細胞死に影響を与えることなくアストログリア細胞新生に関わる
Notch下流遺伝子の発現を顕著に低下させることが明らかとなった。

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C-4-5〇鈴木 俊章、山口 恭子、上山 健彦
神戸大・バイオシグナル総合研究センター

分子薬理【背景・目的】活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）は、生体防御や種々の生理的機能を担う。神経変性疾患や脳虚血病態への関与も報告されているが、ROSが脳に与える影響の詳細については、不明な点が多い。NADPH oxidase（Nox）ファミリー
は、ROSを産生する酵素として7種存在し、Nox3は内耳に発現することが知られている。我々は、Nox3の発現を、tdTomato蛍光を指標に容易に確認できるNox3-Cre;tdTomatoマウスを作製し、加齢性及び薬剤性難聴とNox3の関連を報告した。このマウスでは、片アレルのExon 1が に置換されたマウスと、両アレルが置換されが発現しないマウスが得られる。本研
究では、これらマウスを用いてNox3の脳における発現分布や機能を見出すことを試みた。
【結果】これらの成獣マウス脳を観察したところ、いずれの遺伝子型においても、tdTomato発現細胞が確認された。tdTomato発現
細胞種を検討すると、NeuN陽性の神経細胞であることが分かった。次に、6ヶ月齢の脳を用い領域毎にtdTomato発現細胞数を分析した結果、統計的な一定の偏りは検出出来なかったものの、個体毎では左右や一定領域への偏りが認められた。又、
マウ
スでは、マウスに比べtdTomato発現細胞数が有意に多く観察された。更に、マウスを用いて、加齢とNox3発現の関係を検討したところ、tdTomato発現細胞は既に生後0日齢では確認され、6ヶ月齢までの経時的解析において、ほとんどの脳領域でマウスでは、その発現に明確な傾向を見出せ
2ヶ月齢までは増加、その後はプラトーに推移する傾向が認められた。一方、なかった。
【まとめ・考察】Nox3の脳における発現分布や機能は、ほとんど解っていなかった。本研究で、Nox3を発現する神経細胞が生後0日齢から存在したこと、加齢やNox3の欠損によりtdTomato発現細胞数が増加したことから、Noxは脳の発生及び加齢に何らかの役
割を果たすことが予想される。現在、マウスとマウスの差異に注目して、細胞死等の観点から検討を進めている。

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D 会場- 53 -

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D-1-1〇松浦 竜真、Thumkeo Dean、成宮 周
京都大・院医・創薬医学講座
プロスタグランジンE2(PGE2)は、生理活性を持つ脂質メディエーターであり、炎症を含む多くの病態に関与している。近年では、腫瘍組織におけるPG合成酵素(Cox-2など)の発現レベルと予後不良に相関性があることや、各種免疫細胞に対して抑制的に働くという報告もあり、がん免疫の観点からも注目が高い。これまで、当研究室でも、Th1やTh17などCD4 T細胞に対する
PGE2の多彩な作用や、分子制御機構を明らかにしてきた。しかし、免疫系の恒常性維持に不可欠であり、がん、自己免疫疾患を含む様々な病態の発症に関わる「制御性T細胞 (Treg)」に対して、PGE2が如何に働くかは未だ不明な点が多い。そこで、本研究では、Tregに対するPGE2の作用や、分子制御機構を明らかにすることで、それらの病態の発症機序の理解や、新規治療薬の開発へ結びつけることを目的とする。
C57BL6/Nマウスの脾臓からCD4 T細胞を精製し、TCR刺激(抗CD3/28抗体)存在下で、TGF-βを加えることで、Tregへと分化誘導させた。次いで、誘導したTregにPGE2を加え、Tregシグネチャー遺伝子の発現変化をフローサイトメーターで測定した。
Tregの免疫抑制活性は、マスター転写因子「Foxp3」に依存することが知られているが、Control群と比較して、PGE2添加群でその発現が有意に促進された。さらに、腫瘍浸潤Tregは、Foxp3に加えて、免疫抑制に関わる遺伝子の特異的な発現により、その活性を高めることが報告されているが、その内の一つ「4-1BB」の発現も、PGE2添加群で有意に発現が促進された。また、PGE2存在下で、PGE2の受容体EP2、EP4の拮抗薬をそれぞれ加えると、EP4拮抗薬添加群において、PGE2による効果は抑制され、Foxp3及び4-1BBの発現レベルがControl群と同等にまで低下することを認めた。したがって、においてPGE2がTregのEP4受
腫瘍の環境下において過剰容体を介して、Foxp3及び4-1BBの発現を促進させることが明らかとなった。以上のことから、産生されるPGE2がTregに直接作用し、免疫抑制活性の高い4-1BB陽性腫瘍浸潤Tregへとフェノタイプ変換されている可能性が示唆さ
れた。

D-1-2
〇Khandakar Golam Iftakhar、藤谷 佳奈、佐藤 亮介、高崎 輝恒、田邊 元三、杉浦 麗子
近畿大・薬Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal malignancies and the fourth leading cause ofcancer-related deaths in the world. KRAS mutations, which are seen in over 90% of pancreatic adenocarcinomas, cause
tumors to become reliant on the MAPK/ERK and PI3K/Akt signaling pathways. Our previously identified anti-cancer
compound, ACAGT-007a (GT-7), targets ERK-active melanoma cells by inducing ERK-dependent apoptosis. The purpose ofthis study was to investigate theeffect of GT-7 on the MAPK/ERK and PI3K/Akt signaling pathways in PDAC
cell lines (MIA-Pa-Ca-2, T3M4, and PANC-1) and to exhibit responses to this agent. Our results showed that GT-7
inhibited cell proliferation and was superior to the anticancer compound Honokiol. In addition, GT-7 stimulated ERK
phosphorylation and induces apoptosis in our investigated cell lines. However, U0126, a specific MEK inhibitor,
significantly suppressed GT-7 mediated apoptosis in flow cytometry (FCM) analysis as well as immunoblotting analysis
in T3M4 cell, but not in MIA-Pa-Ca-2, and PANC-1 cells. Notably, GT-7 transiently induced AKT phosphorylation and
the PI3K inhibitor Wortmannin enhanced GT-7-mediated apoptosis by abolishing AKT activation in MIA-Pa-Ca-2 and T3M4
cells, thus indicating that AKT activation is a key resistance mechanism against GT-7. Furthermore, GT-7
downregulated PTEN and DUSP6, negative regulators of AKT and ERK signaling, respectively, which may underlie
transient induction of these signaling pathways. Therefore, GT-7-mediated ERK signaling stimulation in combination
with AKT signaling inhibition might be an ideal therapeutic strategy to achieve anticancer synergism against PDAC.

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D-1-3〇小野 尚重、三木 万梨子、東 泰孝
大阪府大・獣医・薬理【目的】インターロイキン19（IL-19）はIL-10ファミリーに属するサイトカインであり,主にマクロファージから産生される.当研究グループはこれまで,炎症性腸疾患のモデルマウスにおいてIL-19が抑制的な役割を示すことを明らかにしてきた.しかしながら,同じ消化器系である肝臓におけるIL-19の役割は未だ解明されていない.そこで本研究では,四塩化炭素（CCl₄）誘発性肝線維化モデルを用いて，IL-19と肝線維化形成との関連について検討した.
【方法】BALB/c雌性の野生型マウス（WT）およびBALB/cを遺伝的背景とするIL-19遺伝子欠損マウス（IL-19KO）に,CCl₄(0.5 mL/kg, i.p.)を週2回8週間投与した. CCl₄の最終投与から3日後に血液および肝臓を採材し,血中肝酵素(ALT)を測定した．肝組織標本を用いて各種組織学的検討を行い，さらに肝組織中における各種因子のmRNA発現量を定量リアルタイムPCRにより解析した.
【結果】肝比重はCCl₄を投与したWTとIL-19KOはどちらも対照群と比べて有意な増加が認められたものの，WTとIL-19KOの間に明確な差が見られなかった.ALTはCCl₄を投与したWTとIL-19KOはどちらも対照群と比べて有意な増加が認められ，さらにIL-19KOでは，WTに比べて有意に高い値を示した．次に，CCl₄投与群について組織学的検討をしたとこ
ろ，Azan染色ならびにα-SMA抗体を用いた免疫染色による線維化の割合は,IL-19KOではWTに比べてどちらも有意に増加した.また，マクロファージ2マーカーであるYm-1抗体を用いた免疫染色により，IL-19KOではWTよりも有意に陽性面積が増加示した.続いて，炎症性サイトカインであるTNF-αおよびIL-6はWTよりもIL-19KOで有意に増加した．さらに，線維化の形成に関与するTIMP-1はWTよりもIL-19KOで有意に増加しており，逆に，MMP-2およびMMP-9はWTよりもIL-19KOで有意に減少した．
【考察】以上の結果より,IL-19KOではALTおよび炎症性サイトカインが増加し，組織では線維化が亢進した．したがって，IL-19は線維化を抑制する作用を持つ可能性が示唆される.

D-1-4〇安藤 里英1,2、八木 健太3、岡本 尚大1,2、相澤 風花2、濱野 裕章3、石澤 有紀4、合田 光寛1,2、座間味 義人1,5、石澤 啓介1,2
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徳島大・院医歯薬・臨床薬理学、2徳島大学病院・薬剤部、3徳島大学病院・総合臨床研究センター、4徳島
大・院医歯薬・薬理学、5岡山大学病院・薬剤部
がん患者は病状の進行や抗がん剤治療の負担からくる身体的・精神的ストレスによって消化性潰瘍を合併することが多く、胃酸分泌抑制薬や粘膜保護薬などの薬剤を併用することが多い。特にプロトンポンプ阻害剤（PPI）は、胃壁細胞のプロトンポンプを阻害することで胃酸分泌を強力に抑制できることから、消化性潰瘍治療で頻用される薬剤である。しかし我々は以前に、大腸がん
において、PPIが本来の作用とは別に血管内皮細胞増殖因子（VEGF）発現を上昇させ、結果的にVEGF阻害剤の一つであるベバシズ
マブの治療効果を減弱させる可能性があることを報告した。さらに、VEGFは様々ながん種において、がんの増悪と関連することが知られており、VEGF発現に影響を及ぼさない胃酸分泌薬が必要とされている。一方で近年、新たな胃酸分泌抑制薬としてカリウム
イオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）が認可され、臨床においても既存のPPIと同程度の胃酸分泌抑制効果が認められている。P-CABは従来のPPIとは異なる作用機序で薬理効果を発揮することから、VEGF発現に与える影響についても従来のPPIとは異なる可能性が考えられる。そこで本研究では、P-CABががん細胞のVEGF発現に与える影響について、様々ながん細胞株を用いて評価した。がん細胞株として、LS174Tヒト大腸がん細胞株、A549ヒト肺がん細胞株、MCF-7ヒト乳がん細胞株、OVK-18ヒト卵巣がん細胞株を用いた。12ウェルプレートに各がん細胞を播種し、PPIとしてランソプラゾール（LPZ）またはP-CABとしてボノプラザン（VPZ）を、それぞれ10 µMの濃度となるように細胞に添加した。その24時間後にtotal RNAを回収し、逆転写を行った後にリアル
タイム RT-PCRでVEGF mRNA発現量を測定した。その結果、いずれのがん細胞においてもLPZの処置によってVEGF発現が1.5〜2.5倍程度と有意に上昇したのに対し、VPZ処置ではVEGF発現の上昇は見られなかった。また、LS174T細胞にLPZまたはVPZを10 µMの濃度で添加し、24時間後の培養上清中のVEGFタンパク濃度をELISAによって測定した。無処置群と比較し、LPZ処置群ではVEGF分泌量が増加した一方、VPZ処置群ではVEGF分泌量は増加しなかった。以上の結果より、ベバシズマブをはじめとするVEGF阻害剤の治療効
果を減弱させない胃酸分泌薬として、VPZはPPIの代替薬となりうる可能性を示した。

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D-1-5〇飯島 悠太1、水島 藤太1、中原 健吾1、松下 洋輔2、片桐 豊雅2、上原 孝1
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岡山大・院医歯薬・薬効解析学、2徳島大・先端酵素学研究所・ゲノム制御学分野【背景・目的】慢性炎症はエピジェネティック制御の異常を誘発する重要な因子とされるが，その分子機構は未解明な点が多い．我々はシトシンメチル化を触媒するDNA methyltransferase（DNMT1, 3A, 3Bの3種が存在）が，いずれも-ニトロシル化（SNO化）に伴い酵素活性が低下することを見出した．またDNMT3A/3Bに選択的に作用し酵素活性を維持しつつ，SNO化のみを阻害する化合物DBICを単離することに成功している．そこで本研究では，DNMTを標的としたNOによる遺伝子発現制御機構の解明を目的とし，以下の検討を行った．
【結果】NOの影響を観察する遺伝子として細胞周期調節因子に着目した．本遺伝子は複数のがん種においてDNA
メチル化により転写抑制されており，かつ炎症刺激に起因して発現亢進することが報告されている．そこで，NOがの遺伝子発現に影響するかを検証したところ，NO供与体の処理によりmRNAレベルの増加が認められた．次に発現制御におけるDNMTの寄与を明らかにするため，各種DNMTの強制発現および遺伝子ノックダウンを行った．その結果，が主にDNMT3Bにより発現制御されることを確認した．
の発現がNOおよびDNMT3B依存的に制御されることが示唆されたため，
プロモーター領域におけるDNAメチル化がNO依存的に変化するか否かを検証した．その結果，NO供与体の処理によりDNAメチル化レベルの有意な低下が観察された．加えてNOによるのDNA低メチル化
ならびに発現増加は，DBICの前処理により有意に抑制されることがわかった．
【総括】NOはのDNA低メチル化および遺伝子発現を誘導すること，DBICはこれらの反応を有意に抑制することが明らかとなった．以上より，NOはSNO-DNMT形成を介してエピジェネティクスを制御している可能性が示唆された．

D-2-1〇伊藤 寛人1、片岡 智哉2、堀田 祐志1、真川 明将1、日比 陽子1、木村 和哲1,2
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名古屋市立大・院薬・病院薬剤学、2名古屋市立大・院医・臨床薬剤学【目的】 テストステロン欠乏患者における性機能低下は、テストステロン補充療法（TRT）を行うことで改善されると報告されている。しかし、その詳細なメカニズムについてはエビデンスが不十分であるとされている。我々は、ラットを去勢すると性機能は経時的に低下し、4週目に有意な低下が見られることを報告した。また、去勢から4週間後よりTRTを開始すると、組織構造の改善に伴って性機能は経時的に回復し、8週目に有意な改善が見られることも報告した。そこで本研究では、去勢モデルラットを用いてTRTによる性機能の回復メカニズムを明らかにすることを目的とした。
【方法】 12週齢のWister/ST ラットを用いて、去勢手術の4週間後からtestosterone undecanoate（TU)(25mg/kg/month)を皮下投与したCast+TU群を作成し、同様に去勢手術のみのCast群とSham手術のみのSham群も作成した。TRT開始後から1週間ごとにそれぞれ尾静脈より血液を採取し、血中テストステロン濃度測定を行った。TU投与の8週間後、陰茎海綿体組織を用いて、ウェスタンブ
ロッティング法によりeNOS,p-eNOSのタンパク質発現を測定した。またリアルタイムPCR法を用いてcavin-1、cavin-2、cavin-3、
α-SMA、ICAM-1、TGF-β1、VEGF、S1P1、S1P2、S1P3の発現を測定した。
【結果】 血中テストステロン測定の結果、Cast群では、Sham群と比較し有意に低下していた。また、Cast＋TU群では、Cast群と比較し有意に上昇し、Sham群と同等までテストステロンは補充されていた。ウェスタンブロッティングの結果、eNOSの発現量はCast群では、Sham群と比較して減少傾向にあり、Cast+TU群では、Cast群と比較し増加傾向にあった。リアルタイムPCRの結果、
Cast+TU群においてCast群と比較し、cavin-1、cavin-2、cavin-3、α-SMA、ICAM-1、TGF-β1、VEGF、S1P1、S1P2、S1P3の発現量に有意な上昇が見られた。
【考察】 先行研究により、TRTにより陰茎海綿体構造の改善に伴う性機能障害の改善がみられていたが、本研究において、テスト
ステロン投与は、α-SMA、ICAM-1、TGF-β1、VEGFなどの細胞増殖因子を上昇させることにより、組織構造の改善が示唆された。
また、cavin-1,cavin-2,cavin-3などのカベオラ関連因子については、内皮細胞においてNO産生に寄与しているという報告もあり、さらにeNOSやS1P1,S1P2,S1P3の増加も見られたことから、TRTはNO産生を介して性機能障害を改善する可能性が示唆される。

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D-2-2〇前杢 日南子1、吉井 美智子2、石田 風馬1、小澤 光一郎21

広島大・薬、2広島大・院医歯薬保健・治療薬効学研究室【目的】高コレステロール血症は、動脈硬化の主原因であり、症状の進行により狭心症、心筋梗塞、脳梗塞を発症する。そのため、高コレステロール血症の治療薬としてHMG-CoA還元酵素阻害剤、スタチンが汎用されている。即ち我国の人口の10％以上を占める高コレステロール血症患者は、病気の性質上、スタチンの長期投与が必要とされる。また、スタチンには副作用として筋障害（軽度な障害：筋肉痛、筋力の低下、重篤な障害：横紋筋融解症、四肢・体幹の筋力低下）が10－15％程度の患者に認められる。
しかし、副作用の発症機序は明らかにされておらず、3つの可能性（CoQ10減少によるミトコンドリア（Mt）電子伝達系の障害、コレステロール低下による細胞膜への影響、低分子GTPaseへの影響）が示唆されているのみである。そこで、我々は、スタチンの多面的作用から、Mtへの影響、低分子GTPaseの局在変化からマイトファジーへの影響に着目し、Atorvastatin（Atr）とマイトファ
ジーに影響すると考えられるMt分裂阻害剤Cilnidipine（Cil）を用い、本研究を行った。
【方法・結果】分化L6細胞にAtr、Atr＋Cil処理を行い、Mt膜電位感受性蛍光試薬を指標にし、フローサイトメーターで測定または共焦点レーザー顕微鏡で観察した。Atrによる蛍光の減弱（Mt膜電位減少）、Cil共処理により、蛍光の減少は抑制されていた。
また、MtはAtrにより紐状、Cil共処理により紐状＋強い蛍光を呈した。
C57BL/6Jマウス(雌、8週齢)を用い、Atrの作用増強のため、グルタチオン合成律速酵素阻害剤BSOを使用した。マウスは4群（control群3匹、BSO群4匹、BSO＋Atr群４匹、BSO＋Atr＋Cil群3匹）に分け、4日間投与した（BSO5mg/day, Atr3mg/day,
Cil0.6mg/day）。5日目にポールテスト後、sacrificeしサンプルを得た。各測定値を以下に示す（control群, BSO群, BSO＋Atr
群, BSO＋Atr群＋Cil群の順）。ポールテスト下降速度比：1.00±0.13, 0.93±0.24, 0.87±0.44, 0.81±0.39。血漿中CK値:
0.064±0.0095, 0.077±0.0087, 0.084±0.013, 0.088±0.006。肝臓/体重: 0.055±0.001, 0.042±0.003, 0.059±0.002, 0.049±0.003。血漿中ALT(Karmen)：21.8±0.3, 60.2±25.3, 64.1±13.9, 49.7±19.6。
【考察】培養細胞の結果より、Atr処理はMtの融合を促進すること、Cil共処理によりさらに融合することが明らかになった。動物
実験の結果より、Atrによる筋障害の傾向は、Cil共投与により改善する可能性があること、Atrによる肝重量の有意な増加はCil共投与により抑制されることが明らかになった。以上のことから、Mtの分裂阻害はAtrの副作用を抑制する可能性が考えられる。

D-2-3〇大峯 航平1、近藤 正輝2,3、合田 光寛2,3、西 穂香1、宮田 晃志2、辻中 海斗2,3、濱野 裕章4、相澤 風花2,3、八木 健太4、座間味 義人5、石澤 啓介2,3、石澤 有紀61

徳島大・薬・臨床薬理学分野、2徳島大・院医歯薬・臨床薬理学分野、3徳島大学病院・薬剤部、4徳島大学
病院・総合臨床研究センター、5岡山大学病院・薬剤部、6徳島大・院医歯薬・薬理学分野【背景】大動脈疾患には径が全周性に拡大または一部が突出する大動脈瘤と、中膜レベルで二層に剥離し偽腔を形成する大動脈解離がある。いずれもその危険因子として加齢、高血圧、動脈硬化、結合織疾患などが知られている。大動脈瘤の形成初期には症状を示さないが、破裂すると高率に死に至る。また解離も突然発症し急激に進展する、致死率の高い疾患である。そのためセルフメ
ディケーションによる発症予防戦略の確立が求められている。これまでの研究において我々は、杜仲葉エキスにも含まれるフラボ
ノイドの一つであるケルセチンが血圧降下作用非依存的に大動脈瘤および解離の発症を予防し得ることを見出している。杜仲葉エ
キスにはケルセチンの他にもクロロゲン酸、ゲニポシド酸など各種のフラボノイド、フェノール類などが含有されており、降圧作用を有することが知られている。そこで本研究では、杜仲葉エキスそのものによる大動脈疾患の発症予防効果について検討した。
【方法】C57Bl/6Jマウスに、血管内皮障害を惹起する一酸化窒素合成阻害剤 (L-NAME)、血圧上昇をきたすangiotensin II (AngII)、中膜脆弱化を引き起こすリジルオキシダーゼ阻害剤 (BAPN) の３剤を投与することで大動脈解離易発症モデルマウスを作成した (LABモデル)。杜仲葉エキス (1000 mg/kg/day) は、LABモデル作成の開始から実験終了まで連日経口投与を行なった。最大動脈径が正常部分の1.5倍以上に拡大したものを瘤の形成と判定した。また大動脈切片をElastica van Gieson‘s染色し、病理学的に偽腔の形成を認めたものを解離と判定した。また大動脈への炎症細胞の浸潤については、マクロファージ特異的マーカーであるF4/80 の発現にて検討した。
【結果・考察】杜仲葉エキス投与群では、Ang II+BAPN負荷開始後の血圧上昇が抑制され、大動脈径の拡大を抑制した。しかしながら、解離の判定基準である偽腔の形成については有意な抑制を認めなかった。LABモデルでは大動脈壁へのマクロファージの浸潤が増加するが、杜仲葉エキス投与群では抑制されていた。杜仲葉エキスのケルセチン含有量は解離を抑え得るほどの効果を示さないが、クロロゲン酸、ゲニポシド酸など他の含有成分の示す降圧作用によって、大動脈瘤の形成を抑制し得ることが示唆された。

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D-2-4〇土田 知貴1、中原 健吾1、熊谷 嘉人2、上原 孝1
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岡山大・院医歯薬・薬効解析、2筑波大・医・環境生物学

上皮成長因子受容体 (EGFR) は最も精力的に研究が進められている受容体型チロシンキナーゼであり，変異や修飾に伴う異常な自己リン酸化はがんの発生や進行に重要な役割を果たす．がんや呼吸器系疾患の発症に関連する環境中の大気汚染物質はAkt経路を活性化することが知られているが，その詳細なメカニズムについては不明である．そこで，
本研究では大気汚染物質である1,2-ナフトキノン (1,2-NQ) の作用点について検討を行い，以下の知見を得ることに成功した．
ヒト肺胞上皮腺癌由来A549細胞に1,2-NQを処理したところ，EGFRの濃度依存的な活性化が認められた．この1,2-NQによるEGFRの活性化はEGFRアンタゴニストであるCetuximabの前処理によって抑制された．一方，他の受容体型チロシン
キナーゼファミリーであるインスリン様成長因子1受容体 (IGF1R) やインスリン受容体 (IR) は1,2-NQによって活性化されなかった．続いて，LC-MS/MS解析にて1,2-NQのEGFR結合部位の同定を試みた．その結果，1,2-NQはEGFRのリガ
ンド結合ドメインに存在するLys80を アリール化し，共有結合を形成することが明らかとなった．次に，EGFRの下流
シグナルへの影響を検討したところ，1,2-NQによるAktの活性化は特異的EGFRチロシンキナーゼ阻害薬である
Tyrphostin A25，PI3K阻害薬であるWortmannin，PDK1阻害薬であるOSU-03012の前処理により抑制された．さらに1,2NQの抗細胞死効果について検討したところ，血清飢餓により誘導される細胞死は1,2-NQ処理濃度依存的に抑制される
ことがわかった．
以上より，1,2-NQはLys80を アリール化してEGFRに直接結合することで，Akt経路を活性化し，抗細胞死効果をもたらすことが明らかとなった．

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謝辞
学校法人

あけぼの学園

クリンクラウド株式会社
サノフィ株式会社
医療法人 青心会 郡山青藍病院
セレックバイオテック株式会社
田辺三菱製薬株式会社
一般財団法人株式会社

奈良県健康づくり財団

富士薬品（50 音順、敬称略、2021 年 10 月 18 日現在）

第１４０回日本薬理学会近畿部会を開催・運営するにあたり、上記の法人および企業各社・団体より多大なご協賛あるいは広告掲載を賜りました。
ここに心より感謝の意を表します。
第１４０回日本薬理学会近畿部会
部会長 吉栖 正典
副会長 笠原 正登

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22021/10/22

11:41:35

第 140 回 日本薬理学会近畿部会
プログラム＆要旨集
部会長： 吉栖 正典
副会長： 笠原 正登
事務局： 奈良県立医科大学 医学部 薬理学教室〒 634-8521 奈良県橿原市四条町 840
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発行日：令和 3 年 11 月
開催場所：奈良県コンベンションセンター