ヒト脳疾患画像データベース統合化研究
平成25年度成果報告

東京大学大学院医学系研究科・神経病理学
J-ADNI主任研究者
岩坪 威©2013 岩坪 威 (東京大学) licensed under CC表示2.1日本

アルツハイマー病の治療標的と臨床試験の現状
アルツハイマー病
海馬の病理組織像◇βアミロイド(Aβ)の蓄積を阻害する根本治療法がヒト臨床試験へ
Aβペプチド (40個型と42個型)
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGJMLGGVVIA42

Aß40

ßセクレターゼAß42

γセクレターゼ

APP(BACE1)
今後BACE1阻害薬に期待

γセクレターゼ阻害薬Semagacestat
第III相試験で症候改善なし（むしろ増悪）
2010 Aug1.神経細胞脱落
2. 神経原線維変化 (タウタンパク質)=細胞死に関与
3.老人斑 (βアミロイド, Aβ)=ADの原因に関与！

Bapineuzumab
第III相試験で症候改善なし(2012 Aug)
Solanezumab
第III相試験で軽症ADで若干の改善(2012 Oct)

Aβ抗体療法老人斑アミロイド

本研究開発提案の目的
J-ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)--AD発症過程を縦断する脳画像研究～磁気共鳴画像法(MRI)、PET画像～

精神疾患脳画像(包括脳支援活動）（MRI構造、安静時fMRI画像)

国際的に利用可能な公開DB構築

Brain Imaging DB(統合脳画像データベース)

ADと精神疾患の病態解明
治療法開発
アルツハイマー病(AD)等認知症、精神疾患の克服

質の高い臨床情報
バイオマーカー
遺伝情報

アカデミア
製薬企業
審査当局

J-ADNI臨床研究：AD創薬のための画像バイオマーカー樹立•NEDO,厚労省連携 2007- 検討群
症例 フォロー•38臨床施設
アップ
組入数(60-84歳) 数•600例を検討
152
150
早期AD
2年
•1.5テスラ MRI
239
MCI3003年•PET
札幌医大
154150健常者
3年---FDG PET (67%)
計545例---アミロイドPET (42%)>3500ビジットを達成•血液・アポE遺伝子型（全数の>90%を達成)弘前大•脳脊髄液検査 (40%)
秋田脳研 岩手医大•臨床・心理検査 (14種の国際互換バージョン）

東北大

新潟大

MRIによる精密な脳容積の測定

体液生化学マーカーの測定

福岡 大
熊本大
PETによる脳代謝・アミロイド蓄積の評価

群馬大 筑波大 美原記念
金沢大
埼玉医大 杏林大
信州大 精神神経C 都老人医療C
京都大東京医大
東医歯大放医研
京府医大
鳥取大
日本医大 東大
長寿医療C 浜松医療C
神戸大順天堂（本院、江東）
大阪市大
岡山大
久里浜 横浜市大大阪大 奈良医大
香川大

J-ADNIグループ（岩坪・槇野）

Ｈ２５年度実施計画
 グループ内ローカルデータベース（J-ADNI一元管理DB）の完成

 ヒト疾患脳画像データベース(Brain Imaging Database)の一般公開に向けて• オープンデータ（メタデータ）は、H25年度中に公開予定• 制限公開データ（生データ）は、データQCを完了し、JADNI研究グループ内での基本解析を急ぎつつ、公開待機状態とする

臨床経過の評価・判定 （MCIから認知症へのconversion)
朝田、荒井PIらによる（年２回の臨床判定委員会を開催）

12/20
38/74
59/13053/179
29.6%/y32/221

米国ADNIの年間コンバージョン率:16.0%

認知機能検査の国際標準化（日米の比較）
J-ADNI杉下心理学コア
PIらによるUSMRIによる脳容積測定 (松田MRIコアPI）

海馬 嗅内皮質FreeSurferによる自動計測

各群で年間の海馬萎縮率を算定→根治薬治験の評価指標となりうる！
apoE4陽性
健常者では後部帯状回の萎縮が加速！

J-ADNIグループ（岩坪・槇野）
Ｈ２５年度・活動成果（ローカルＤＢ構築）

MRI画像歪み補正の有効性の検証例
海馬・嗅内皮質容積を元にした必要最低被検者数の試算• 仮定した治験
プラシボ／投薬の2群からなる群間比較・無作為化臨床試験。

• 検定モデル
一般線形モデル（t検定）1年間の萎縮率をend point• 新薬の仮定
対象治験薬が加齢・疾患による萎縮を25%阻止
投薬群とプラセボ群で平均縮小量の25％の差がつくと仮定
第一種の過誤率α: 0.05
第二種の過誤率β: 0.20
注：健常者加齢は加味していない

J-ADNIグループ（岩坪・槇野）
Ｈ２５年度・活動成果（ローカルＤＢ構築）
新薬の治験実施に必要な最小被験者数の推定結果(歪み補正前後の比較）
L_Hippocampus (uncorrect)
L_Hippocampus (Distortion Correction)
R_Hippocampus (uncorrect)
R_Hippocampus (Distortion Correction)

AD(N) MCI(N) NL(N)255521628
148408519
176
234578125249403

L_Entorhinal (uncorrect)

306

317

492

L_Entorhinal (Distortion Correction)

252

292

408

R_Entorhinal (uncorrect)

334

473

624

R_Entorhinal (Distortion Correction)

260

424

466

⇒歪み補正済の高品質MRI画像利用により、治験コスト低減可能性を示唆positive

11C-PiB アミロイドPETによる臨床研究(石井・アミロイドPETコアPIらによる）negative

Longitudinal changes in amyloid
burden by PET
アポε4キャリアにアミロイド陽性高率

髄液生化学バイオマーカー測定（桑野PI）
X-MAP analysisof CSF Aβ, tau

髄液Aβ(1-42)低値はアミロイドPET陽性と高相関
800Abeta1-42 (pg/mL)

600

400

NLMCIAD

200012SUVR

3

J-ADNIグループ（岩坪・槇野）
Ｈ２５年度・活動成果（データ公開） ヒト疾患脳画像データベース オープンデータ公開開始

NBDCポータルサイトに掲載

精神疾患Gと共同でサイトデザイン

J-ADNIグループ（岩坪・槇野）
Ｈ２５年度・活動成果（データ公開） ヒト疾患脳画像データベースWebサイト公開内容(オープンデータ）
公開予定の生データの項目一覧

研究概要・デザイン

QCプロトコル(MRI, PET)J-ADNIグループ（岩坪・槇野）
Ｈ２５年度・活動成果（データ公開） 制限公開データ公開スケジュール
期間

作業内容

2013/10～NBDCとデータ公開に向けて協議開始～ 2013/12

グループ内研究者による公開データQC作業

2014/1～2014/3 グループ内研究者が提出したデータのチェック・加工など、公開に向けての準備作業
2014/3

データ公開準備完了

2014年度早期

画像データ(MRI・PET), 「臨床・心理データ」と脳脊髄液データの公開（NBDCヒトデータベースより）

精神疾患グループ（笠井・大久保・鈴木）

H25年度・活動成果のまとめ
 精神疾患脳画像ローカルデータベース（XNAT）の運用
 J-ADNIとのデータベース統合作業の推進
 脳MRI画像・品質管理(QC)技術開発
 データベース収載用・脳MRI画像の収集継続

 J-ADNIとのデータベース統合完了（2013年12月末頃）
 内訳：精神疾患群（統合失調症40例・気分障害10例）及び健常対照群（150例）
 内容：脳MRI画像（T1強調構造画像・拡散テンソル画像・QC情報など）及び臨床指標データ

データフロー
J-ADNI
東京大J-ADNI DB

包括脳 DB

US ADNI

統合化用DB

DBツール
マネジメント
ノウハウ

参画機関

統合化用DB

Clean-up済
データ

Clean-up済
データ

Brain Imaging DB

他プロジェクトのDB

DBポータルサイト

･･･

･･･

･･･

NCNP

･･･

臨床サイト・各コア

包括脳脳画像データベース公開の効果• アルツハイマー病や精神疾患治療薬の治験において、臨床・心理指標の客観・定量評価を補強する画像データが広く利用可能に• AD進行の客観的評価基準を画像診断(MRI, PET), バイオマーカーを指標として確立・標準化することが可能に• US-ADNI（すでにデータ全公開）との共解析によりAD 治療薬治験エンドポイントの世界統一基準を確立• 規制当局によるAD治療薬評価基準策定にも貢献• 今後の精神疾患、超早期アルツハイマー病の治験や臨床研究におけるデータ公開・共有への道筋を形成• 脳画像データベースは脳疾患克服の基盤に！