北海道大学病院 市民公開講座
前立腺癌について知ろう！

前立腺がんの薬物治療
北海道大学大学院医学研究院 腎泌尿器外科学分野
大澤 崇宏

前立腺癌の治療

限局性がん

局所進行がん

転移がん

前立腺癌の治療

限局性がん

局所進行がん

PSA<10

転移がん

PSA 20<GS<3+3
病期 T1,T2a

低、高以外

GS4+4<
病期 T2c,T3

明らかな転移低リスク

中リスク

高リスク

転移癌

前立腺癌の治療

限局性がん

局所進行がん

転移がん

ホルモン療法
手術療法
放射線療法
監視療法

抗がん剤化学療法
骨転移に対する薬物治療本日の内容1. ホルモン（内分泌）療法
2. 化学療法/抗がん剤治療
3. 骨転移に対する薬物治療

ホルモン（内分泌）療法•1941年 転移性前立腺がん患者に対し 去勢術を施行し、自他覚所見の改善を認めた•1966年 ノーベル生理学・医学賞受賞

Dr. Huggins

ホルモン（内分泌）療法の適応•体の負担が比較的少なく多くの患者さんに有効な治療法•手術・放射線療法などの根治的治療の補助・併用療法として•重篤な合併症・高齢などの理由で根治的治療が施行できない場合•転移のある場合

ホルモン（内分泌）療法の作用メカニズム
視床下部
LH-RH
LH-RH
LH

CRH

下垂体

ACTH

副腎精巣（睾丸）テストステロン（95％）

副腎性テストステロン（5％）

前立腺

前立腺癌細胞の退縮

ホルモン（内分泌）療法の作用メカニズム
視床下部
LH-RH

LH-RHアゴニスト

下垂体

女性ホルモン剤
副腎皮質ステロイド

精巣摘出手術副腎精巣（睾丸）アンドロゲン合成阻害剤
テストステロン（95％）

副腎性テストステロン（5％）

抗アンドロゲン剤

前立腺

新規抗アンドロゲン剤

前立腺癌細胞の退縮

ホルモン（内分泌）療法の作用メカニズム
視床下部
LH-RH

LH-RHアゴニスト

下垂体

女性ホルモン剤
副腎皮質ステロイド

精巣摘出手術副腎精巣（睾丸）アンドロゲン合成阻害剤
テストステロン（95％）

副腎性テストステロン（5％）

抗アンドロゲン剤

前立腺

新規抗アンドロゲン剤

前立腺癌細胞の退縮

前立腺がんと男性ホルモン（テストステロン/アンドロゲン）の関係

精巣由来の男性ホルモンをブロック=副腎性の男性ホルモン

ホルモン（内分泌）療法-精巣由来の男性ホルモンの抑制•外科的去勢（精巣摘除）– 永久的•LH-RHアゴニスト（皮下注射）– リュープロライド、ゴセレリン– 一時的にLH/男性ホルモンが高値を示した（flare）あと、持続的に低値– 1､3､6ヶ月製剤•Gn-RHアンタゴニスト（皮下注射）– デガレリクス– 即時的にLH抑制効果を示し、より強力に男性ホルモンを抑制– 現時点で1ヶ月製剤のみ

ホルモン（内分泌）療法の作用メカニズム
視床下部
LH-RH

LH-RHアゴニスト

下垂体

女性ホルモン剤
副腎ステロイド

精巣摘出手術副腎精巣（睾丸）アンドロゲン合成阻害剤
テストステロン（95％）

副腎性テストステロン（5％）

抗アンドロゲン剤

前立腺

新規抗アンドロゲン剤

前立腺癌細胞の退縮抗アンドロゲン（男性ホルモン）剤とは

ホルモン併用療法（Combined androgen blockade：CAB療法）
精巣由来の男性ホルモンの抑制

抗アンドロゲン剤

LH-RHアゴニスト
精巣摘出手術
Gn-RHアンタゴニスト

抗アンドロゲン剤• 精巣と副腎から分泌される男性ホルモンの影響を最大限に抑え、治療効果を高めることを目的に行われる• 本邦では初期治療として頻用される

抗アンドロゲン（男性ホルモン）薬の交替療法
治療効果がなくなったら（PSAが上昇）、抗アンドロゲン薬を変更する治療
例：初回 ビカルタミド→ 2回目 フルタミド
例：初回 フルタミド→ 2回目 ビカルタミド

治療例
外科的去勢（精巣摘除）or LH-RHアゴニスト or Gn-RHアンタゴニスト
抗アンドロゲン除去症候群（AWS）

ビカルタミドフルタミド

抗アンドロゲン除去症候群（anti withdrawal syndrome: AWS）

1次CAB後のAWS発現率と持続期間
PSA低下
症例数50%
以上

（%）

0-50％

（%）

全体（%）

AWS持続期間平均（月）±SD

ビカルタミド

19330（15.5）

27（14.0）57（29.5）

5.4±0.7

フルタミド395（12.8）5（12.8）10（25.6）

8.2±4.5

全体

232

35（15.1）

32（13.8）

67（28.9）5.8±3.8
Suzuki H, et al. J Urol. 2008; 180: 921-7

ホルモン（内分泌）療法の副作用

男性ホルモン

のぼせ、ほてり、発汗といったホット・フラッシュの症状

ホルモン（内分泌）療法の作用メカニズム
視床下部
LH-RH

LH-RHアゴニスト

下垂体

女性ホルモン剤
副腎皮質ステロイド

精巣摘出手術副腎精巣（睾丸）アンドロゲン合成阻害剤
テストステロン（95％）

副腎性テストステロン（5％）

抗アンドロゲン剤

前立腺

新規抗アンドロゲン剤

前立腺癌細胞の退縮女性ホルモン、副腎皮質ホルモン•副腎皮質ステロイドであるデキサメサゾン、プレドニゾロンはACTH（副腎皮質刺激ホルモン）を介して副腎性アンドロゲン（男性ホルモン）を抑制し抗腫瘍効果を示す•女性ホルモン（エストロゲン）は、中枢性のアンドロゲン（男性ホルモン）抑制効果と腫瘍細胞への直接作用による抗腫瘍効果もある
いずれも内分泌療法が効かなくなった前立腺がんで有効ホルモン（内分泌）療法の作用メカニズム
視床下部
LH-RH

LH-RHアゴニスト

下垂体

女性ホルモン剤
副腎皮質ステロイド

精巣摘出手術副腎精巣（睾丸）アンドロゲン合成阻害剤
テストステロン（95％）

副腎性テストステロン（5％）

抗アンドロゲン剤

前立腺

新規抗アンドロゲン剤

新規抗アンドロゲン剤
前立腺癌細胞の退縮

去勢抵抗性前立腺がんに対する新規抗アンドロゲン剤

男性ホルモン依存性がん細胞

男性ホルモン非依存性だが、新規抗アンドロゲン剤が効く
がん細胞

抗男性ホルモン、新規抗アンドロゲン剤
いずれにも治療抵抗性のがん細胞

去勢抵抗性前立腺がんに対する新規抗アンドロゲン剤

去勢抵抗性前立腺がんの状態男性ホルモン依存性がん細胞

男性ホルモン非依存性だが、新規抗アンドロゲン剤が効く
がん細胞

抗男性ホルモン、新規抗アンドロゲン剤
いずれにも治療抵抗性のがん細胞

去勢抵抗性前立腺がんに対する新規抗アンドロゲン剤
新規抗アンドロゲン薬

男性ホルモン依存性がん細胞

男性ホルモン非依存性だが、新規抗アンドロゲン剤が効く
がん細胞

抗男性ホルモン、新規抗アンドロゲン剤
いずれにも治療抵抗性のがん細胞

2種類の新規抗アンドロゲン剤
2014年より強力な薬剤が登場• アビラテロン（ザイティガ®）– アンドロゲン合成阻害（CYP17酵素阻害）薬• エンザルタミド（イクスタンジ®）– アンドロゲン受容体以降の伝達遮断薬• 医療費の高騰– アビラテロン ¥413,280, ビカルタミド ¥10,108, デキサメサゾン ¥314 /4w• 早期に使うことで全生存率の改善が報告 (NEJM, 2017)アンドロゲン合成阻害剤 －アビラテロン（ザイティガ®）ー•精巣、副腎および前立腺腫瘍組織内における男性ホルモン合成を阻害することで、抗腫瘍効果を示す•副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン）の併用が必要•食事の影響で全身曝露量が増加するため、食事の1時間前から食後2時間までの服用は避けること•プレドニゾロンとの併用、1日1回1,000mg（250mg錠、4錠）を空腹時に経口投与「安全ながん化学療法のために 知っておきたい薬のハンドブック」ヴァン メディカル社

新規抗アンドロゲン剤 ーエンザルタミド（イクスタンジ®）ー•前立腺細胞における男性ホルモン受容体に対する男性ホルモンの結合を阻害し、抗腫瘍作用を示す•前立腺癌細胞が増殖する経路を複数阻害する•痙攣発作をおこすおそれがあるため、てんかんなどの痙攣性疾患、脳損傷や脳卒中などの既往がある患者には慎重投与が必要。
•1日1回160mg（40mg錠、4錠）を経口投与「安全ながん化学療法のために 知っておきたい薬のハンドブック」ヴァン メディカル社

本日の内容1. ホルモン（内分泌）療法
2. 化学療法/抗がん剤治療
3. 骨転移に対する薬物治療

去勢抵抗性前立腺がんに対する化学療法/抗がん剤治療

新規抗アンドロゲン薬男性ホルモン依存性がん細胞

男性ホルモン非依存性だが、新規抗アンドロゲン剤が効く
がん細胞

抗男性ホルモン、新規抗アンドロゲン剤
いずれにも治療抵抗性のがん細胞

去勢抵抗性前立腺がんに対する化学療法/抗がん剤治療

新規抗アンドロゲン薬

男性ホルモン依存性がん細胞

男性ホルモン非依存性だが、新規抗アンドロゲン剤が効く
がん細胞

抗男性ホルモン、新規抗アンドロゲン剤
いずれにも治療抵抗性のがん細胞

治療のコンビネーション例（化学療法/抗がん剤治療の開始時期）

外科的去勢（精巣摘除）or LH-RHアゴニスト or Gn-RHアンタゴニスト
ビカルタミド抗アンドロゲン除去症候群（AWS）

ビカルタミド抗アンドロゲン除去症候群（AWS）

ビカルタミド抗がん剤（ドセタキセル・カバジタキセル）

ビカルタミド抗がん剤（ドセタキセル・カバジタキセル）

フルタミド

アビラテロン/エンザルタミド

アビラテロン/エンザルタミド

抗がん剤（ドセタキセル・カバジタキセル）

アビラテロン/エンザルタミド

女性ホルモン or 副腎皮質ホルモン

ドセタキセル/カバジタキセルによる治療（21日周期）

ドセタキセルプレドニゾロン

連日経口投与5mg×2回/日（経口）

1日目

8日目

15日目

22日目

29日目

1コースを3週（21日）毎に繰り返す

カバジタキセル
プレドニゾロン

連日経口投与5mg×2回/日（経口）

1日目

8日目

15日目

22日目

1コースを3週（21日）毎に繰り返す

外来で投与可能29日目

化学療法（抗がん剤治療）による副作用

稀だが、薬剤性間質性肺炎は重篤な副作用として注意が必要本日の内容1. ホルモン（内分泌）療法
2. 化学療法/抗がん剤治療
3. 骨転移に対する薬物治療骨転移に対する薬物治療
 薬物療法– がんに対する治療（前立腺癌のCAB療法など）– 鎮痛薬±補助薬– ゾレドロン酸 （骨代謝を調整する）– デノスマブ （ヒト型抗RANKLモノクローナル抗体製剤）

骨転移により骨折等の骨関連事象を起こすと、その後のQOLは著しく低下し、予後が悪化。
↓『骨関連事象を如何に防ぐか！』が最も大切※ 歯の治療を行う時は、必ず投与中止する
骨関連事象を予防可能な『くすり』を使用↓
ゾレドロン酸（3週から4週に1回、点滴投与） または デノスマブ（月1回、皮下注射）

正常な骨では「ランマーク治療を受ける患者さんと御家族へ
前立腺がん骨転移の本」より

骨転移のメカニズム「ゾメタの投与を受ける方へ前立腺がんの骨転移を上手にコントロールするために」より

骨転移のメカニズム「ゾメタの投与を受ける方へ前立腺がんの骨転移を上手にコントロールするために」より

骨転移のメカニズム「ゾメタの投与を受ける方へ前立腺がんの骨転移を上手にコントロールするために」より

骨転移のメカニズム

ゾレドロン酸デノスマブ
破骨細胞による骨の破壊を抑えることで骨転移の進行が抑制されます。
「ゾメタの投与を受ける方へ前立腺がんの骨転移を上手にコントロールするために」より

副作用

•発熱
•骨痛
•低カルシウム血症•顎骨壊死：歯根部の骨組織や細胞が死滅し、腐った状態– 薬剤の使用前に歯科医の歯のチェックを受け、口腔内を清潔に保つことが重要です•腎障害

薬物治療のまとめ•ホルモン（内分泌）療法– 男性ホルモンの分泌を低下させたり、作用を減弱させるがん治療– 長期間の投与に伴う副作用に注意が必要•化学療法/抗がん剤治療– 各種ホルモン治療に抵抗性となった前立腺がんに対して有効– 骨髄抑制などの副作用に注意が必要•骨転移に対する薬物治療– 破骨細胞による骨破壊を抑えることで骨転移の進行を抑制– 顎骨壊死などの副作用に注意が必要