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眞田・他：不安障害の不眠治療はいかにあるべきか

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向精神薬による不眠治療にエビデンスはあるか？―現状と課題―

不安障害の不眠治療はいかにあるべきか
眞田

陸1），栗山健一2）

不安障害は，恐怖・不安感情の制御障害を基盤とする疾患であり，30％程度の生涯有病率が報告されている．多くの不安障害は不眠を高率に合併し，50〜90％の患者が何らかの不眠を訴える．
恐怖・不安は不眠の慢性化における重大な促進・遷延因子であり，両病態は密接に関連し，不安障害患者は不眠の素地を備えた集団であるといえる．長年，不安障害治療の中心的役割を担っていた benzodiazepine 系薬剤は，不眠症に対しても有効であり，最高血中濃度到達時間や血中濃度半減期の長さにより，抗不安薬と睡眠薬との使い分けがされているにすぎず，これも病態共通性を支持する根拠となる．不眠症は，不安対象が不眠自体もしくは不眠により生じると予期される心身の不調に限定された不安障害と考えることもできる．実際，不眠症患者の日中の機能障

害には，不安症状もしくは心気症状と考えうるものも多く，不安障害の潜在的な合併は極めて多いと推測される．近年，不安障害の治療は SSRIs や SNRIs などの抗うつ薬や認知行動療法にシフトし，国際的な治療ガイドラインにおいても優先順位の高い治療法とされている．しかし病態特性から考えると，不安障害に合併した不眠の治療は不安障害の治療と同時に行われるべきであり，独立した病態として治療すると過剰医療に陥る可能性も孕んでいる．
＜索引用語：全般不安症，不眠，ベンゾジアゼピン，抗うつ薬，認知行動療法＞

は じ め ににおける重大な促進・遷延因子である．GAD と不安障害は，恐怖・不安感情の制御障害を基盤

不眠は密接に関連した病態であり，GAD 患者はとする疾患であり，30％程度の生涯有病率が報告

不眠の素地を備えた集団であるといえる．長年，されている ．不安障害はうつ病と並び，不眠を不安障害治療の中心的役割を担っていた benzodi-合併するリスクが極めて高い疾患であるが，不安azepine（BZD）系薬剤は，不眠症に対しても有効障害のなかでも全般不安症（generalized anxietyであることはこれを支持する重要な傍証である．

disorder：GAD）は特に不眠の合併が多い．GAD

しかし，近年の国際的な共通理解では，GAD は選はうつ病と連続性を有する病態であると考えられ択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective sero-ているが，他方で不眠症との病態共通性も高いと

tonin reuptake inhibitors：SSRIs）やセロトニ推測される．

ン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（sero-4）

本稿では，うつ病 GAD 不眠症という病態ス

tonin and norepinephrine reuptake inhibitors：

ペクトラムのなかで，GAD に合併する不眠をいSNRIs）などの抗うつ薬や認知行動療法（cognitiveか に 治 療 す る べ き か 考 察 す る． 恐 怖・ 不 安 はbehavioral therapy：CBT）を主体に治療すべき

GAD の中核病態であるとともに，不眠の慢性化であり，BZD 系薬剤の使用は限定的とされてい

著者所属：1）日本赤十字社長浜赤十字病院精神科
2）国立大学法人滋賀医科大学精神医学講座

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

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全般不安症
広場恐怖症

般化（generalization）－大不安障害

パニック症

全般不安症

限局性恐怖症

社交不安症

広場恐怖症
パニック症
過覚醒

社交不安症
限局性恐怖症

般化の拡大 ⇒ 不安常態化 ⇒ 過覚醒（不眠）

般化－小図1

不安の般化と不眠の関係

る．しかしこれらの治療法を用いると，合併する影響する．各下位診断はこうした背景をもとに好不眠に対しては異なる治療オプションを併用せざ

発年齢が低い順に列記されているが，同時に社会るを得ない事態も生じうる．不安障害に合併した機能障害を基準とした重症度の低い順とも考えら

不眠の治療は不安障害の治療と同時並行的に行われる．

れるべきであり，独立した病態として治療すると恐怖は，実在する既知の特定の対象もしくは普過剰医療に陥る可能性もある．本稿では不安障害

遍的な脅威に対する心理・生理的反応であるのにと不眠病態の関連性および治療法に関し，現状と対し，不安は未来的予測に基づく，未知の漠然と今後工夫すべき点に関して考察する．

した対象もしくは葛藤に対する反応である．恐怖の対象はしばしば発達段階に応じ変化するが，対Ⅰ．不 安 障 害

象が増加することはまれであるのに対し，不安は米国精神医学会による精神障害の診断と統計マ容易に拡大し対象が増加しうる．これは不安が漠ニュアル第 5 版（Diagnostic and Statistical Man-然とした将来起こりうる物・事に対する情動反応

ual of Mental Disorders, Fifth Edition：DSM 5）であるため，不安が強まると般化（generaliza-

では，不安障害群は発達の観点を含めて好発年齢tion）し，不安範囲が拡大し，不安対象が増加す

順に 7 つの下位診断（分離不安症，選択性緘黙，る傾向があるためである．恐怖・不安の強度とそ限局性恐怖症，社交不安症，パニック症，広場恐の対象が増加・拡大するに伴い，緊張，過覚醒，怖症，全般不安症）で構成されている2）．不安障

回避行動が重症化し社会生活を送るうえで障害と害は過剰な恐怖・不安を特徴とする疾患群であなる（図 1）．回避行動により恐怖・不安強度が軽り，情動処理に係る高次神経処理回路の成熟度合減されることがあるが，多くの場合一時的役割しと，成長に伴う社会的役割・環境の変化が発症にか果たさず社会機能障害はかえって悪化すること

特集

眞田・他：不安障害の不眠治療はいかにあるべきか

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える．一部の不眠症患者においては，重篤で致死も多い．
過覚醒症状の重症化に伴い不眠が合併しやすく的な疾患に罹患する不安に苛まれる．こうした心なる．GAD は不安の般化が拡大し，多数の対象に理状況は不安症や近縁疾患とされる身体症状症・過剰な不安を抱く病態であり，不安障害のなかで病気不安症と酷似しており，修正困難な思い込みも社会機能障害が高度化しやすい．不安障害のなに基づく予期不安と考えられる．

かで DSM 5 の診断基準に睡眠障害（入眠・睡眠さらに，睡眠薬を長期使用している不眠症患者維持困難，もしくは熟眠障害）が含まれるものはの心理特性において，「睡眠薬使用状況」への不安GAD のみであり，病態を反映しているといえる．

が指摘されている．
「睡眠薬を飲めば眠れるが，毎日服用していて大丈夫なのだろうか」といった不Ⅱ．不眠症における不安・恐怖病態

安を抱えている患者は少なくない．特に近年，

睡眠 覚醒プロセスは，覚醒時間の長さや日中BZD 系睡眠薬の長期連用に関する社会的疑念がの労作量に比例して高まる眠気（疲労）要因を解国際的に高まっており，報道などで流布される状消する「ホメオスタシス」機構と，視床下部視交況下でこうした心理的ジレンマを抱きやすくなっ叉上核に中枢をもつ概日時計により約 24 時間のている．睡眠薬常用に対する不安は覚醒度を高め周期で発振する「概日リズム」機構の 2 システムる要因となり，睡眠薬による覚醒度低下効果と拮で制御されると考えられている．多くの精神疾患抗し，「睡眠薬を飲んでいるのに眠れなくなってに睡眠障害が高頻度で合併し，大規模災害などのきた」というアンビバレントな状況を招く可能性

重大なストレスイベント直後に不眠を呈する者ががある．こうした状況は，「不眠がさらに悪化した急増することから，近年は「情動制御」機構といのではないか」「頼みの綱である睡眠薬が効かな

う第 3 のシステムによる睡眠 覚醒制御への関与くなってきた」という絶望的な認知を惹起する．

が注目されている ．不眠症の中核的病態を示す

その結果，可能な限り減量・中止したいはずの睡精神生理性不眠においては，睡眠妨害学習の形成

眠薬を増量せざるを得ない事態に発展し，睡眠薬や不眠自体への恐怖といった，情動処理不全の病に「耐性」が形成されてしまったと思い込み，不理が特徴であることも，睡眠障害と恐怖・不安と安が増幅する悪循環に陥っている場合も少なからの関連の強さを裏づけている ．

ず見受けられる．

3）10）

睡眠妨害学習とは睡眠環境と恐怖・不安感情のこれらのように，慢性不眠症の成立にはさまざ連合学習が形成されることを示す．多くの不眠症

まな不眠の促進・遷延因子が関与しており，その患者は，就寝時刻が近づくたびに「今日も眠れな中核は情動処理不全に基づく過覚醒であることがいのではないか」という不安に苛まれる．これに推測される19）．

より寝室に入る，もしくはベッドに横たわると恐怖感情が自動的に惹起されるようになり，直前まⅢ．不安障害に合併する不眠の特徴

で眠気を感じていたにもかかわらず，床に入ると前述のように，不安障害のなかでも GAD は診

かえって覚醒度が高まる．これは恐怖条件づけと断基準に不眠症状を含んでおり，不眠症との病態呼ばれる，学習により獲得される生理的反応で説共通性が高い疾患である3）．実際，これらの疾患明づけられ，床のなかで「頑張って」眠りにつこの治療は併存する睡眠障害の改善を同時にもたらうともがけばもがくほど，覚醒度が高まるというし，また不眠症状にのみ焦点化した認知行動療法

悪循環に陥る22）．さらに，不眠症患者は夜に十分（cognitive behavioral therapy for insomnia：

眠れないと，翌日の日中にひどい倦怠感や眠気にCBT I）が GAD の症状改善をもたらす，双方向襲われ，すべき仕事・日課や趣味の活動でさえも的な関係性が示されている1,9）．

こなすことができないと思い込み，強い不安を覚

GAD は不特定多数の対象への過度で制御困難

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号580

な慢性不安を特徴とする疾患である．多くは他の比較した睡眠ポリグラフ（polysomnography：不安障害の診断基準を満たす病態を併存しているPSG）研究では，総睡眠時間の短縮，睡眠効率のことから，不安の般化が GAD の中核病態である低下，中途覚醒の増加，Stage 2 睡眠時間の短縮，と考えられる．GAD の患者は精神的苦痛にとどStage 4 睡眠潜時の延長が報告されている20）．しまらず心身症的症状を随伴することも多く，特にかし，これらの睡眠構造上の特徴は，原発性の不成人においては不眠をはじめとし，休息感のな眠症と極めて類似しており疾患特異性はないと考さ，易疲労性，集中力低下，落ち着きのなさ，筋えられる．さらに GAD は，慢性ストレスが発症肉の過緊張といった身体的症状が高頻度に随伴す因もしくは準備因子となるうつ病やアルコール使ることが診断基準に含まれる．

用障害などを高率に合併し，これらの疾患も不眠

GAD の病態仮説として，ストレス応答系である視床下部 下垂体 副腎皮質（hypothalamicを高率に合併することから8），不眠の病態は複雑となりがちである．

pituitary adrenal：HPA）系や交感神経系の機能障害が推測されている12）．脳機能画像研究による

Ⅳ．不安障害に合併する不眠の治療戦略と情動調節系である前頭葉 前帯状皮質 扁桃体

生物学的精神医学会世界連合（World Federa-ネットワークにおいて，前頭葉・前帯状皮質の活

tion of Societies of Biological Psychiatry：

動低下および扁桃体の過活動が報告されておWFSBP）による治療ガイドライン5）では，GADり13），前頭葉による情動のトップダウン制御障害の薬物療法において，SSRIs や SNRIs，そして本が過剰な不安発現や不安対象の拡大をもたらして邦では疾患適応は未承認の pregabalin を第一選いると考えられている．こうした神経内分泌病態択薬として推奨している．CBT は上記薬物療法とや脳機能病態は慢性不眠症の患者でも極めて類似並んで推奨する治療法であるが，国や社会的状況した結果が報告されている ．

により薬物療法に比べてアクセスのしやすさに差21）

GAD 患者の 60〜70％が何らかの不眠を訴え，が大きいため，患者が希望し，医療供給条件が入眠困難や睡眠維持困難（中途覚醒・早朝覚醒），整っている場合にのみ選択される治療法と位置づ

熟眠感欠如，日中の眠気など，症状は多彩であけられている．さらに，上記薬物療法や CBT がる ．さらに，GAD の不安重症度と不眠症状の重無効であった場合には，短期的な使用を前提とし症度に相関関係が認められることから，不眠はて BZD 系抗不安薬の使用を推奨している（表 1）．

GAD の中核症状の 1 つであると推測されている．

GAD に対する治療有効性を検討したメタ解析

うつ病も不眠の合併率が高い疾患であるが，うつ研究によると，SSRIs を含む抗うつ薬は GAD の1）

病は不眠が先行して出現する率が 4 割超であるの改善に一定の有効性を示すことが報告されていに対して，不安障害は 2 割弱であり，むしろ不安る11）．同研究では CBT の有効性も同様に示され症状と同期して不眠が発生する率が 4 割近いことているが，CBT による有効性の強さを示す効果量から不安と不眠の強い病態関連性がうかがえは抗うつ薬よりも高いことが示唆されている．さる ．また，GAD 患者では rapid eye movement

らに BZD 系抗不安薬の有効性は CBT に匹敵し，（REM）睡眠関連随伴症である悪夢と睡眠麻痺の抗うつ薬よりも高いことが示されている．

9）

有症率が一般人口の約 3 倍と有意に高いことが近BZD 系抗不安薬は抗不安効果とともに催眠効

年のメタ解析研究で報告されている ．これらの果を有するため，不眠を合併する GAD の治療薬

睡眠随伴症は，抗ストレスホルモンであるコルチとしては合理的な治療法である可能性がある．し

ゾルの分泌上昇および，HPA 系の過活動との関かし他方で，依存性などの有害事象を鑑みた国際連が示唆されており，病態関連性の高さを裏づけ的な BZD 処方抑制の流れを受けて，ガイドライている．GAD 患者の睡眠構造に関して，健常者とンによる推奨度は下げられている．BZD 系抗不安18）

特集

眞田・他：不安障害の不眠治療はいかにあるべきか
表1581

不安障害治療法による不眠への有効度

治療ガイド
ライン推奨度

治療
有効性

有害事象の少なさ

アクセス
しやすさ

不眠を考慮
した治療

SSRIs,
SNRIs

○○○○○

○○○○○○

BZD 系
抗不安薬

○○○○○
（要検討）

○○○○○○

○○○

○○○

○○○

○○○
（CBT I 併用）

CBT

薬は抗うつ薬よりも離脱が少なく，アドヒアランも生じるため，医療経済への負担のみならず経済ス が 良 好 で あ り（RR＝0.40，95％ CI＝0.20〜

損失への影響も無視できない12,17）．他方で不眠も0.57），さらに副作用の発現も抗うつ薬より少ない

慢性化すると患者の QOL を低下させ長期的な医ことが示されている（RR＝0.41，95％ CI＝0.34〜

療が必要となることが多く，両者の合併を適切に

14）
0.50）
．

治療することが重要である．GAD をはじめとす

GAD に対する CBT は不安症状を改善させるのる不安障害では併存する不眠との病態共通性が高みならず，不眠症状を改善することが示唆されて

く，各々の症状が症状促進的な交互作用を示すたいる（ES＝0.527，95％ CI＝0.306〜0.748）7）．さらめ，共通病態に有効な治療法は，両者を一元的にに，SSRIs に分類される抗うつ薬である sertraline治療できる可能性が期待できる．現在 GAD の薬は，GAD に併存する不眠の改善にも有効である物療法において優先的に推奨されている SSRIs・

1,5,7）

ことが報告されている．これに対して，不眠

SNRIs は合併不眠の治療には効果が不十分であるを治療ターゲットにした認知行動療法である可能性もあり，この場合その他の不眠治療薬の併CBT I を GAD 合併不眠に用いることで，不眠を用も臨床的には有用となる可能性があるが，ポリ改善させるのみならず不安症状に対しても有意なファーマシーに陥る危険性もあり慎重な投薬デザ治療効果があることが報告されている6）．これらインが必要である．CBT は GAD の治療においての知見は GAD と不眠の病態共通性を支持する傍有効性が高く有害事象も少ない重要な治療オプ証であり，両症候に対しては複合的・同時的な治ションであり，CBT I コンポーネントを組み合わ療戦略をとる必要性を示唆している ．実際，せることで不安と不眠を一元的に治療できる可能

SSRIs である escitalopram に非 BZD 系睡眠薬で性が高い．しかし，本邦では CBT の実施可能なある eszopiclone を併用した場合，escitalopram 単施設が限られていることもあり早急な診療・社会剤（プラセボ同時投与）治療と比較して GAD 重保障システムの整備が望まれる．BZD 系薬剤の適症度および不眠症状以外の不安関連症状の改善率

切な使用は，GAD 症状の緩和とともに不眠の治が高く，eszopiclone 投与中止後も有意に改善効果療にも貢献するが，長期使用に伴う有害性が懸念が持続することが報告されている ．

されており，限定的な使用にとどめざるを得な

13）

16）

い．長期的な転帰を含め，GAD 患者の QOL およお わ り にび ADL（activities of daily living）改善に，抗う

GAD はしばしば慢性経過をとり，長期にわたつ薬，BZD 系薬剤，CBT がどのように寄与するり患者の QOL（quality of life）を低下させる疾患である ．また GAD は能力障害や社会機能障害15）のか，多角的な調査・検討が必要とされる．
GAD 患者の発症脆弱性背景も含めると，臨床精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

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家は治療法選択にできうる限り多くのオプション

ment in children and adolescents. J Clin Child Adolescを必要としている．GAD は不安閾値の極めて低Psychol, 46；675 685, 2017

い集団であることから，臨床家は提供する治療法の弱点を適切に理解し説明することができないと，GAD 患者に新たな不安要素を与えることにもつながり治療が難渋することも考えうる．このため，患者の長期的転帰を多角的に考慮した臨床研究が早急に求められている．

orders. Curr Psychiatry Rep, 16；471, 201411）Gonçalves, D. C., Byrne, G. J.：Interventions forreview and meta analysis. J Anxiety Disord, 26；1 11,201212）Mochcovitch, M. D., da Rocha Freire, R. C., Gar-献1）Alvaro, P. K., Roberts, R. M., Harris, J. K.：A systematic review assessing bidirectionality between sleep
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1068, 20132）American Psychiatric Association：Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed（DSM5）．American Psychiatric Publishing, Arlington, 2013（日本精神神経学会 日本語版用語監修，髙橋三郎，大野

10）Dolsen, M. R., Asarnow, L. D., Harvey, A. G.：
Insomnia as a transdiagnostic process in psychiatric dis-generalized anxiety disorder in older adults：systematic

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
文9）Craske, M. G., Stein, M. B., Eley, T. C., et al.：Anxiety disorders. Nat Rev Dis Primers, 3；17024, 2017

裕監

訳：DSM 5 精神疾患の診断・統計マニュアル．医学書院，東京，2014）
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特集眞田・他：不安障害の不眠治療はいかにあるべきか

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Neuroticism relates to daytime wakefulness and sleep

bilateral prefrontal cortex：a preliminary study. Psycho-devaluation via high neurophysiological efficiency in thephysiology, 51；396 406, 2014

Ideal Therapeutic Alternatives for Insomnia Concurrent with Anxiety Disorder

Riku SANADA1）, Kenichi KURIYAMA2）
1）
2）

Anxiety disorders occur due to dysfunction in the regulation of fear, worry and anxiousness, and are reported to have a worldwide prevalence of approximately 30％. Sleep disturbances are commonly observed in patients with anxiety disorder, and 50 90％ of individuals
with anxiety disorders report some insomnia related symptoms. Fear and anxiety are crucial
causal and protracting factors for chronic insomnia. Therefore, patients with anxiety disorders
may be vulnerable to insomnia. Benzodiazepines, which have been used as anxiolytics, are also
effective for the treatment of insomnia symptoms. This demonstrates the pathological commonality between anxiety and insomnia disorders.
Insomnia disorders may be regarded as anxiety disorders , wherein the patientʼs anxiety
manifests as only insomnia or as mental and physical problems regarded as expected consequences of insomnia. Indeed, most of the daytime dysfunction in insomniacs include anxiety or
hypochondriac sequelae. It is therefore assumed that there are many potential comorbid conditions with insomnia and anxiety disorders as symptoms. Recent international clinical practiceguidelines recommend the use of SSRIs/SNRIs and cognitive behavioral therapy instead ofbenzodiazepine anxiolytics for the treatment of anxiety disorders. However, insomnia concurrent with anxiety disorders should be treated while considering anxiety insomnia pathology tothe greatest extent possible. Treatment of insomnia as a condition distinct from anxiety disorders carries a significant risk of over prescription, which may in turn lead to anxiety insomnia
complications.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：generalized anxiety disorder, insomnia, benzodiazepine, antidepressants,
cognitive behavioral therapy＞