森 信：エピジェネティクスからみたうつ病の病態
精神 神経 学 雑 誌

総第 115 巻 第 11 号（2013） 1101 1112 頁

1101

説

エピジェネティクスからみたうつ病の病態
森 信繁Shigeru Morinobu：Epigenetic Mechanism of Major Depression

最近のゲノム・ワイドな大規模遺伝子研究の結果は，大うつ病が複数の遺伝子の障害による疾患であり，発症には多様な遺伝因と環境因が関与する病態であることを示唆している．DNA メ
チル化やヒストン修飾の解析法の開発という，昨今のエピジェネティクス研究の進歩は，環境因が脳内遺伝子発現を変動させて，その結果認知機能を変化させる，分子メカニズムの解明の端緒を開いてくれている．本稿では，グルココルチコイド受容体と脳由来神経栄養因子に注目して，ストレス脆弱性やレジリエンスの形成という観点を含め，我々の大うつ病の病態生理の理解を促進してくれたエピジェネティクス研究の成果を要約すると同時に，ヒストン脱アセチル化阻害薬などのエピジェネティック機構に関与する薬物の，大うつ病治療への可能性についても考察する．
＜索引用語：DNA メチル化，ヒストン・アセチル化，ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬，
グルココルチコイド受容体，脳由来神経栄養因子＞

は じ め にているメカニズムは，Yale 大学の Dr. Duman ら

厚生労働省は 2011 年 7 月に，これまでの医療計が提唱している，うつ病 BDNF（brain derived

画の重点項目としてきた，がん・脳卒中・心筋梗

neurotrophic factor；脳由来神経栄養因子）低下

塞・糖尿病の 4 大疾患に，新たに精神疾患を加え仮説である11）．この仮説はげっ歯類を用いた抗うた 5 大疾患に改め，うつ病や認知症への重点的対つ薬投与やストレス負荷実験から，①拘束ストレ策の必要を提唱している．中でもうつ病のもたらスをはじめ多様なストレスによって海馬や大脳皮す健康への被害は，2020 年には先進国での障害調質の BDNF 発現が低下する，②慢性抗うつ薬投与

整平均余命低下要因の第 2 位になることが予想さ

や電気けいれん処置は BDNF 発現を亢進させる，

れ39），大きな社会問題となっている．日本のうつなどの結果が得られたことから提唱されるように病の生涯有病率は約 6％と報告されており40），日

なってきた43）．またこの仮説を支持するように，本での大うつ病の患者数は，厚生労働省の調査で治療前のうつ病患者の末梢血中 BDNF 値は健康

1999 年が 24 万人であったものが 2008 年には 70

対照者に比べて低値であり，抗うつ薬治療によっ万人となっており，急増していることがわかる29）．

て症状に改善が得られると，BDNF 値も回復する

このような健康への重大な被害をもたらすうつことが報告されている8,48）．

病ではあるが，その病態機序に関しては未解明のその一方でうつ病の病態解明を目的に，single

点が多く，現時点で最も多くの研究者に評価されnucleotide polymorphism（SNP）などの遺伝子多著者所属：高知大学医学部神経精神科学講座，Department of Neuropsychiatry，Kochi Medical School，Kochi University
編

注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

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1102

型や変異をマーカーとした，多数の遺伝子研究がこれまでに行われてきた．しかしながら大規模な
サ ン プ ル を 用 い た ご く 最 近 の 2 つ の GWAS
（genome wide association study）の結果から，

自閉症の一卵性双生児の発症一致率：〜90％
統合失調症の一卵性双生児の発症一致率：〜50％
大うつ病の一卵性双生児の発症一致率：〜40％（大うつ病の発症率は10％）

うつ病に特異的な変異は存在しないことが明らかとされ7,33），うつ病の発症機序を考えていく上では環境因＞遺伝因である可能性が示唆されている．このようなうつ病の発症因を巡る主張は，古疾患へのなりやすさ（発症脆弱性）
塩基配列上の変異

くから行われてきた双生児の疫学研究結果とも一致している．一卵性双生児を対象として精神疾患
発症一致率を調査した研究では，自閉性障害の一
致率が 70〜90％程度

環境因
疾患の発症
エピジェネティクス

DNAメチル化・ヒストン修飾（アセチル化など）
図1

精神疾患の発症機序とエピジェネティクス

なのに比べて，うつ病は3,49）

最大 40％程度であった．このような結果はう

35,50）

つ病の生涯有病率が約 10％という現状を考える

BDNF をはじめとした遺伝子発現の変動が，うつと，うつ病の双生児発症一致率は小さい値とみな病の発症を導いていると推測される．

され，うつ病発症に寄与する割合として GWAS

これらの転写因子群のゲノムへの結合に深く関の結果と同様，遺伝的関与に比べて環境因の関与連している機構が，クロマチン構造の変化であの大きいことがわかってきた（図 1）．

り，代表的なクロマチン構造変化を引き起こすメ

うつ病発症に関与する環境因を考えると，最もカニズムとして DNA メチル化26）とヒストン修

重要な環境因は心理社会的ストレスと思われる．

飾25）というエピジェネティック機構が挙げられる

げっ歯類からヒトまでを対象とした多様なストレ（図 3）．エピジェネティクスという用語は 1940 年

ス研究の中で，ほぼ共通して報告されている生体

代に Conrad Waddington が提唱した概念であ

内変化は，視床下部 下垂体 副腎皮質（HPA）系

り57），遺伝子型と表現型の不一致の原因として遺の亢進である．実際に多くのうつ病患者を対象と伝・環境の相互作用があるということを意味してした内分泌研究からも，うつ病群での血中・尿中いる．特に精神疾患では，遺伝子型と表現型の不コルチゾール分泌の亢進やデキサメサゾン抑制試

一致はしばしばみられる現象であり，この点でう験での抑制不全が報告され，ストレスとうつつ病の病態解明をエピジェネティックなアプロー病の関連は密接と考えられる．末梢血中に分泌さチから試みることは，新たな発見が期待される研れた副腎皮質ホルモンは細胞質内のグルココルチ

究分野と思われる．本稿では代表的エピジェネ

コイド受容体（GR）と結合し，複合体となって核ティック機構である DNA メチル化とヒストン・内に移行して，ゲノム上のグルココルチコイド結

アセチル化の機序の簡単な紹介を行った後に，そ合部位（GRE）に結合して下流の遺伝子転写を制れらの機構の障害がどのようにうつ病発症機序と御している（図 2） ．GR のようにゲノム上の特関連するかを，エピジェネティック・バイオマー

異的な結合部位に結合して，遺伝子の転写を調節

カー探索も含めて紹介する．

9,20,36）18）

している物質を，転写因子と総称している．GR 以
外にもストレスによって脳内での発現や機能が変Ⅰ．エピジェネティクスとは化 す る 転 写 因 子 に，cAMP response element

先にエピジェネティクスという用語の由来につbinding protein（CREB）2）や activator protein 1

いて紹介したが，現在，エピジェネティクスとい（AP 1） などが報告されている．したがって，ス

う用語の意味する内容は，遺伝子の塩基配列の変

トレスによる複数の転写因子を介した脳内の化を伴わない機序での遺伝子発現の変化を解析す59）森 信：エピジェネティクスからみたうつ病の病態

1103

HDAC6存在下Ac

Ac

HDAC6非存在下（減少）

Ac
Ac

Ac

Ac

Ac

細胞質

Ac Ac

Ac Ac

Ac

核内
転写亢進
GRE

転写抑制

：コルチゾール：HSP90

図2

GRE：グルココルチコイド受容体
Ac：アセチル化HSP90

HSP90 のアセチル化による GR 情報系の調節機構

DNAメチル化

ヒストン・アセチル化

Tet1histone deacetylase

脱メチル化

メチル化

DNA methyltransferase

転写亢進

アセチル化

histone acetyltransferase

転写抑制
図3

脱アセチル化

転写亢進

転写抑制

エピジェネティクスによる遺伝子の転写調節機構

る研究分野と要約される．この分野の中で遺伝子

dine deaminase である activation induced deami-の転写に対する制御機構が比較的解明されている

nase/apolipoprotein B mRNA editing enzyme

反応が，DNA メチル化とヒストン・アセチル化

complex family によって導かれることがわかってである．この DNA メチル化およびヒストン・ア

きた21,51）．

セチル化は，クロマチン構造を変化させることに一方のヒストン・アセチル化は核内タンパクでよって，転写因子の DNA 上の特異的結合部位へあるヒストンに histone acetyltransferase（HAT）の結合を制御するため，遺伝子の転写を調節するによってアセチル基が付く現象であり，ヒスト

ことになる（図 3） ．

ン・アセチル化の亢進はクロマチン構造を緩やか

41）

DNA メ チ ル 化 は DNA methyltransferaseな形に導くため，転写因子のゲノムへの結合が容（Dnmt）によって，DNA を構成する塩基の 1 つ易となり，遺伝子の転写が促進されることにな

であるシトシンにメチル基の付く反応である ．

る25,41）．逆に，脱アセチル化に関しては histone

このシトシンのメチル化の亢進は，クロマチン構

deacetylase（HDAC）という酵素によって，ヒス造を凝集させるため転写因子の結合が抑制され，トンからアセチル基が取り除かれる反応であ遺伝子の転写が抑制されることになる ．逆に，る25,41）．HDAC は大きく分類するとクラスⅠ，Ⅱ

脱メチル化は Tet methylcytosine dioxygenaseになり，クラスⅡに属する HDAC6 などは核内で（Tet1）による hydroxymethylation 反応後に cyti-

なく細胞内に発現して，遺伝子の転写ではなく細

26）

26）

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胞内のタンパクのアセチル化による機能制御に関ブ・フィードバックの障害が引き起こされること連している．このような可逆的な DNA メチル化58）になる（図 4）
．同時に彼らは海馬の GR 遺伝子反応やヒストン・アセチル化反応は，遺伝子の転のヒストン・アセチル化が，低養育によって減少写過程が可逆的な変化を呈する可能性を意味してすることも報告している．その上で彼らは低養育いる．特に，ストレス体験の前駆することが報告群に対して HDAC 阻害薬である Trichostatin A

されているうつ病の発症メカニズムには，ストレを海馬に投与することで，低養育によるヒスト

スによるこれらの酵素活性の変化からエピジェネ

ン・アセチル化の減少が回復して，GR 発現の減ティック機構を介して遺伝子の転写の変動するこ少やストレス負荷時の HPA 系のネガティブ・とが推測されている．

フィードバック不全も回復することを報告している58）．このような一連の研究結果から，不遇な養Ⅱ．うつ病発症脆弱性と DNA メチル化

育環境が DNA メチル化やヒストン・アセチル化

これまでに行われてきた多数の疫学的研究の成の障害を介して，HPA 系のネガティブ・フィード

果から，成長後のうつ病発症の危険因子として，バック不全からストレス負荷時の高コルチコステ

幼少期の不遇な体験が報告されている

ロン血症を導き，うつ病発症脆弱性を形成するこ．げっ

4,6,60）歯類や霊長類を用いた動物実験からも，幼少期のとが推測される．

不遇な環境は，成長後のストレス暴露に対して

しかしながらヒトでのうつ病発症脆弱性と不遇

HPA 系機能のネガティブ・フィードバック機構

な養育環境による GR 遺伝子のメチル化についての障害を導くことが明らかにされている．

は，研究対象が死後脳であることも関連している

動 物 実 験 で 得 ら れ た HPA 系 の ネ ガ テ ィ ブ・と考えるが，ラット海馬で発見された結果とは異フィードバックの機能不全は，うつ病患者を対象なる報告もある．McGowan ら34）の自殺者の死後にデキサメサゾン負荷試験を実施すると，約 50％脳を用いた研究では，幼少期に虐待歴のある自殺

12,31,52）の患者で血清コルチゾール値の抑制不全がみられ者では，ラット同様に海馬での GR 遺伝子エクソるという結果と類似している9）．このような観点

ン 1F 領域（ラットのエクソン 17領域）のメチルから，幼少期の不遇な環境は，うつ病発症脆弱性化の亢進が報告されている．その一方で Moserの形成に密接に関与していると推測されている．

ら37）は同様の研究を行い，GR 遺伝子エクソン 1F

低養育環境による成長後のストレス負荷時の領域のメチル化に亢進はなかった結果を報告してHPA 系のネガティブ・フィードバック機構の障いる．

害のメカニズムに関しては，未解明の点も多い
が，Weaver ら58）の研究から，低養育環境では

Ⅲ．エピジェネティック機構による GR 遺伝子のHPA 系のネガティブ・フィードバックに密接に修飾とうつ病の病態との関連について関与する海馬の GR 遺伝子のエクソン 17領域のうつ病の病態に関する神経内分泌学的研究か

DNA メチル化が亢進することが報告されている

ら，末梢血中・尿中のコルチゾール値はうつ病患（図 4）．メチル化の亢進している部位は，GR 遺伝

者群で有意に高値を示すことが古くから知られて子発現を制御する転写因子 NGF1A の結合部位にいた．同時にげっ歯類を用いたストレスの研究かなるため，この部位のシトシンのメチル化亢進はらも，ストレス負荷によって末梢血中コルチコス

NGF1A の結合を阻害することになる．このようテロン値が増大することもわかってきた．この他

な低養育による GR 遺伝子のメチル化率の亢進にもうつ病に関する HPA 系の障害を示す研究とは，GR 遺伝子の転写機能の低下を導くため，ス

して，Carroll ら9）が開発したデキサメサゾン負荷

トレス負荷時に GR 遺伝子の転写の障害から GR

試験や Heuser ら23）が開発したデキサメサゾン/

発現の増大が得られず，その結果としてネガティ

CRH（corticotropin releasing hormone）試験が

森 信：エピジェネティクスからみたうつ病の病態

海馬
GR
GR
GR
GR
GR

視床下部

1105

海馬
GR
GR

（CRH）
GR遺伝子プロモーターのDNAメチル化
下垂体

低養育

＋

＋＋＋

GR遺伝子プロモーターのヒストン・アセチル化 ＋＋＋（ACRH）（コルチコステロン）

正常養育（コルチコステロン）＋

HDAC阻害薬投与によるGR遺伝子プロモー
ターのヒストン・アセチル化

＋＋＋

＋＋＋

ストレス負荷によるGR発現亢進

＋＋＋±

コルチコステロンのネガティブ・フィードバック

＋＋＋

±

副腎皮質
正常養育
図4

低養育

養育環境によるエピジェネティクスを介した GR 遺伝子の発現変化と HPA 系のネガティブ・
フィードバック機構の変動（文献 58 から一部修正して引用）ある．ストレスによるコルチゾール分泌亢進に対のアセチル化亢進が引き起こされ，その結果，GRするネガティブ・フィードバックの減弱や，デキの核内移行が促進され，GR を介した遺伝子の発サメサゾン負荷に対するコルチゾール分泌抑制の現が顕著に増大することも報告されている38）．同

不全・CRH 負荷によるコルチゾール分泌の低反応

様に Pet1 Cre driven deletion 法を用いてマウスなどは，海馬での GR 数の低下あるいは GR を介

脳内のセロトニン細胞から HDAC6 を減少させる

した情報系の機能低下を示唆する所見である．

と，HSP90 のアセチル化の亢進や GR との結合がストレスの低い環境では GR の大半は HSP90 や低下することも報告されている14）．特にこの実験

calcineurin と結合して細胞内にとどまっており，

で興味深いのは，コルチコステロン投与によってストレス負荷やグルココルチコイドの投与などにオープンフィールドや高架式十字迷路でみられる

よって，GR にステロイドが結合すると，HSP90

不安行動の亢進が，HDAC6 減少マウスでは抑制や calcineurin との結合がはずれて GR は核内に移される点である．また HDAC6 のノックアウト・

行して，ゲノム上の GR の特異的結合部位であるマウスや HDAC6 特異的な阻害薬投与によって，glucocorticoid response element（GRE）に結合し不安行動や抑うつ行動の減少が報告されていて，下流にある遺伝子の転写を調節している（図る17）．この他にも，マウスの前頭前野の HDAC6

2）18,42）．したがって，GR の核内移行は GR を介しの阻害やノックダウンは，ストレスによるグルタ

た機能の初期反応として重要と考えられる．

ミン酸神経系の興奮を抑制するため，急性ストレ

GR の細胞内から核内への移行に重要な役割をスに対して抵抗性のある行動を示すことも報告さはたす HSP90 は HDAC6 によってアセチル化を受れ て い る32）． こ の よ う な 一 連 の 研 究 結 果 は，けることがわかっており，アセチル化を受けるこ

HDAC6 機能による HSP90 のアセチル化が，GRとによって GR との結合能が変化して，GR を介すの核内移行の調節を介して，不安や抑うつ行動にる情報系の機能が変化する（図 2） ．HDAC6 を密接に関与することを示していると考える．

30）

siRNA を用いてノックダウンした細胞では，GR

GR の核内移行に関しては，GR のリン酸化も重精 神 経 誌（2013）115 巻 11 号

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要な役割をはたしている1）．隔離飼育ストレスなのプロモーター領域のヒストン・アセチル化の亢

どのような neurotoxic insults によって，GR は進を引き起こし，BDNF mRNA 発現亢進に密接

CDK5 を介してリン酸化され，核内移行が亢進に関連していることが示された．この報告に引きし，HDAC2 遺伝子の転写を亢進させることが報

続き Tsankova ら54）は，うつ病動物モデルである

告されている ．HDAC2 発現の亢進は遺伝子プ

社会的敗北モデルを用いて，うつ病様状態になっロモーター上のヒストンの脱アセチル化を促し，たマウス海馬ではエクソンⅢ，Ⅳのプロモーター

クロマチン構造を密に変化させるため，遺伝子の上のヒストン H3 の dimethylation の亢進と BDNF

19）

転写が抑制されることになる．同様の報告としmRNA 発現低下の関連を示している．同時にうつて，うつ病患者末梢血由来の RNA の解析から，病様状態になったマウスに慢性イミプラミン投与

HDAC2 mRNA の発現が亢進しているという報を行うことで行動学的な回復がみられ，うつ病様

告もある ．その一方でうつ病動物モデルの 1 つ状態からの回復時には BDNF mRNA 発現の低下

で も あ る 社 会 的 敗 北 モ デ ル で は， 側 坐 核 のも回復しており，この機序にヒストン H3，4 のア

HDAC2 発現の低下が報告されている10）．うつ病

セチル化の亢進が関連している可能性について報

モデル動物を用いた研究では，海馬の BDNF 発現

告している54）．筆者らも単回の拘束ストレス負荷は低下するが，側坐核での BDNF 発現は亢進するによってみられる，ラット海馬の BDNF mRNA

ことも報告され5），HDAC2 発現も部位によっての減少がエクソンⅠ，Ⅳ，Ⅵのプロモーター領域

異なることが推測される．HDAC2 発現亢進とうでのヒストン H3 のアセチル化の低下によって導つ病発症への具体的なメカニズムは未解明である

かれることを報告している15）．

24）が，訓化の困難な慢性ストレス状況下での GR 情

このような動物モデルを用いた BDNF 遺伝子

報 系 を 介 し た HDAC2 発 現 の 亢 進 が， 例 え ばのエピジェネティックな修飾に対して，ヒトではBDNF 遺伝子の転写を抑制して低下を引き起こ

自殺者死後脳を用いた BDNF 遺伝子メチル化のすために，うつ病の発症を導くことが推測され報告がみられる．Wernicke 部位を対象に BDNF

る．HDAC2 のうつ病への関与については，改め

遺伝子のエクソンⅣのプロモーター領域の 4 つのて HDAC 阻害薬の抗うつ作用の項でも報告した

CpG のメチル化率を解析した研究によると，このいと考えている．

中の 2 つの CpG のメチル化率が有意に自殺者で亢進しており，BDNF エクソン Ⅳ mRNA 発現の低Ⅳ．エピジェネティック機構による BDNF

下とも相関していたという報告である27）．同様に遺伝子の修飾とうつ病の病態との関連について

Wernicke 部位を対象に，BDNF の受容体である

冒頭にも触れたように，げっ歯類を用いたスト

TrkB 遺伝子のプロモーター上の 10 個の CpG のレスや抗うつ薬研究をはじめ，末梢血や死後脳をメチル化率を解析した研究もあり，この研究結果用いたヒトでの研究の結果から，うつ病の病態形は BDNF 研究と違ってメチル化率の有意な低下

11）

成に関する BDNF 低下仮説が提唱されている ．

を示している28）．逆に前頭皮質を対象に TrkB 遺このため BDNF の発現変動に関して，エピジェネ

伝子プロモーターのメチル化を解析した研究でティックな調節機構の関与が，少ないながらもいは，2 ヵ所の CpG のメチル化が有意に増大しておくつか報告されている．最初にうつ病の病態に関り，TrkB mRNA 発現低下と相関していたと報告

連した BDNF 遺伝子の転写変化と，エピジェネ

している13）．ヒト脳を対象とした BDNF 情報系関ティック機構による調節を関連付けた研究は，連遺伝子のメチル化については，まだまだ今後の

ラ ッ ト を 用 い た Tsankova ら の 電 気 け ん れ ん

多数例での解析が必要である．同時にこれらの研（ECS）処置の研究である ．この研究によって究は全て自殺者を対象とした研究であるため，うECS の投与が，海馬 BDNF 遺伝子のエクソンⅢつ病の病態をどこまで反映しているかという点で53）

森 信：エピジェネティクスからみたうつ病の病態

1107

メチル化率
0％
20％
40％
60％
80％
100％

CpG＿32
CpG＿4
CpG＿11
CpG＿48CpG＿23
CpG＿22
CpG＿8．
9
CpG＿31
CpG＿15
CpG＿24
CpG＿1
CpG＿7
CpG＿36
CpG＿19．
20．
21
CpG＿19CpG＿17
CpG＿5
CpG＿59CpG＿52
CpG＿63
CpG＿11
CpG＿18
CpG＿47
CpG＿61
CpG＿18
CpG＿3
CpG＿6
CpG＿14
CpG＿16
CpG＿12．
13
CpG＿28
CpG＿80．
81
CpG＿14．
15
CpG＿50．
51
CpG＿2

対象者

CpGアイランド内のCpGを5 末端
から1，
2と表示

CpGサイト健康対照群（n＝18）
図5

大うつ病群（n＝20）BDNF 遺伝子エクソンⅠプロモーター領域の CpG アイランド内のシトシン・メチル化
プロフィール（文献 16 から一部修正して引用）疑問が残る．

とした検証研究の成果が期待されるところであこのような死後脳を用いた研究に対して，末梢る．本章のタイトルとは異なるが，筆者らと同様血由来の DNA を用いて遺伝子のメチル化プロに小規模対象者での遺伝子メチル化を用いたバイフィールから，うつ病の病態解明ではなくバイオ

オマーカーの探索研究では，口腔内の細胞を用いマーカーを探索する研究が試みられている．筆者

たセロトニン・トランスポーター遺伝子の研究がらは未治療うつ病患者 20 名と健康対照者 18 名をあるが，筆者らの BDNF 研究とは異なりうつ病患

対象に MassARRAY システム（SEQENOM 社）

者群と健康対照者群の 2 群間の分類はできていなを用いて，BDNF 遺伝子のエクソンⅠ，Ⅳのプロ

い44）．

モーター上のメチル化プロフィールを階層的クラスター分析法で解析したところ，前者では全く重Ⅴ．ゲノム・ワイドなメチル化の解析によるなりなく 2 群に分類できることを報告している

うつ病の病態の解明（図 5） ．ヒト型 BDNF 遺伝子を神経系由来の培

これまで紹介してきたうつ病と GR，BDNF 遺養細胞に導入し，神経刺激の結果 BDNF mRNA

伝子のメチル化障害の関係は，1 つの遺伝子のメは顕著に転写が増大するが，この実験条件下ではチル化を標的として行った研究の結果である．こ16）

エクソンⅠ mRNA の発現が顕著にみられているれに対して方法論上の困難さはあるが，ゲノム・

こと45）から，BDNF 遺伝子の転写にエクソンⅠのワイドなメチル化解析（メチローム解析）の報告

上流のメチル化やヒストン・アセチル化は重要なも少数だがみられる．ごく最近の Sabunciyan

役割をもっていると推測される．このような意味

ら46）のうつ病患者の死後脳を用いた彼ら独自開発

からも，今後の大規模な未治療うつ病患者を対象の CHARM（Comprehensive High throughput

精 神 経 誌（2013）115 巻 11 号

1108

Arrays for Relative Methylation）法による解析

状態に保つことになり，転写因子のゲノム上の結では，対照群に比べて 10％メチル化率の異なる

25）
合部位への結合を促進することになる（図 3）．

224 個の遺伝子領域を抽出しており，これらの領したがって HDAC 阻害薬の投与は，抗うつ薬投域の機能は神経系の成長や発達に関連しているこ

与 に よ っ て リ ン 酸 化 さ れ た 転 写 因 子 CREB のとも報告されている．

CRE サイトへの結合能亢進を導き，下流の BDNF

このような研究者独自の方法によるアプローチなど遺伝子の転写を増大させると考えられる．

に対して，昨今 Illmina 社が開発した Bead chip をHDAC 阻害薬である sodium butyrate（SB）の用いたゲノム・ワイドなうつ病のバイオマーカー

腹腔内慢性投与によって，抗うつ薬のスクリーニ開発の研究結果も報告されている．Uddin ら56）はング検査である強制水泳試験で無動時間の短縮61）

末梢血由来の DNA を用いて健康対照者に比べてや，尾懸垂試験で無動時間の短縮47）といった，抗うつ病患者（lifetime depression）では，特異的にうつ効果が報告されている．同じく HDAC 阻害

107 の遺伝子が非メチル化で 21 の遺伝子がメチル薬である vorinostat の慢性投与によって，うつ病化されていることを報告している．

モデルである慢性予測不能ストレスを負荷された

ゲノム・ワイドなメチロームの解析は魅力的なマウスのうつ病様行動の改善も報告されてい方法であるが，多数のサンプルを解析するには時る55）．いずれの実験も，HDAC 阻害薬による抗う間とコストがかさむ上に，Illumina 社のアレイでつ効果発現までの期間は，抗うつ薬による場合にはゲノム上の 45 万個以上のメチル化サイトをカ比べて短縮されることが報告されている47,55,61）．

バーしているが，個々の遺伝子についてのメチル

また抗うつ薬 fluoxetine と SB の併用投与によっ化数はわずか 2 個程度の CpG をカバーしているだても，抗うつ効果の早期発現のみられることも報けである．このためアレイで顕著なメチル化率に告されている47）．脳内に HDAC 阻害薬を投与して差の検出されたメチル化サイトを中心に近傍の抗うつ作用を観察した研究もあり，この実験ではCpG のメチル化も含め，多数例での局所的な検証

社会的敗北ストレスによるうつ病モデルマウスにが必要となる．実際に上記の CHARM 法を用いたHDAC 阻害薬 MS 275 の側坐核内への投与を行

ゲノム・ワイドなメチル化の解析でも，PRIMA1

い，抗うつ効果のみられることを行動学的に示し（proline rich membrane anchor 1）という遺伝子ている10）．

のメチル化の増大を発見しているが，その後の小標準的な抗うつ薬投与に抵抗性の難治性うつ病

規模検証研究では異なった結果が得られていの問題がクローズアップされている現状では，抗る ．またうつ病患者の死後脳を用いて PRIMA1

うつ薬と HDAC 阻害薬による併用治療は魅力的

46）の免疫染色法による発現の解析も行われたが，メな選択肢と考えられる．ただし，vorinostat は本

チル化率の増大とは異なり統計的に有意な発現減

邦でも悪性皮膚リンパ腫の治療薬として承認はさ少はみられていない46）．ゲノム・ワイドなメチれているが，まだまだ臨床応用のできる HDAC

ローム解析に関しては，顕著なメチル化率に違い阻害薬は少なく，長期に服用した際の副作用などのみられた遺伝子領域に注目してその後の検証をわからない点も多く，現時点では臨床応用は困難

行うことが必要であると同時に，発現に有意な変と考えられる．

化のみられた遺伝子のうつ病の病態への役割について Pathway 解析などによる検証が必要である．

お わ り に―今後の展望―Ⅵ．HDAC 阻害薬による抗うつ効果についてうつ病に関するエピジェネティックな研究はまHDAC 阻害薬はヒストン・アセチル化を保つ働

だ端緒についたばかりであり，DNA メチル化のきをもつため，クロマチン構造をユークロマチン

研究では大半の研究が，標的とした 1 つの遺伝子森 信：エピジェネティクスからみたうつ病の病態

1109のごく一部の領域の DNA メチル化を解析してい活化が引き起こされるのかの解明が待たれるとこ

るのみである．筆者ら の BDNF 遺伝子のメチルろである．筆者らも拘束ストレスによる BDNF 遺化の研究は，その中では広範な領域のメチル化

伝子プロモーターのヒストン・アセチル化の変動（エクソンⅠのプロモーターでは 1092 bp 内にあに，血清コルチゾール濃度の変化の関与する可能る 35 個の CpG あるいは CpG unit，エクソンⅣの性を報告している15）．現時点では細胞系を対象とプロモーターでは 1141 bp 内にある 18 個の CpG

して，これらの酵素活性を計測できるキットがいあるいは CpG unit）を解析している．少なくとも

くつかの会社から販売されているが，組織を対象

今後は標的遺伝子の転写に密接に関与しているととした実験には不向きなようである．今後の展望考えられる，プロモーター領域の CpG アイランド

として，うつ病症状の変動に呼応したエピジェネ

およびショアーのシトシンのメチル化の解析は必ティック機構の変動を解析して，うつ病の病態と要と考えている．その一方でゲノム研究と同様の関連を細かく解析していくことが必要と思われに，ゲノム・ワイドなメチル化プロフィールの解

る．

16）

析も方法論の進歩から可能となってきており，エ
ピゲノム解析も重要と思われる．特にマウス海馬を対象とした電気けいれん処置によるゲノム・ワ
イドなメチル化の研究では，電気けいれん処置前後での多様なメチル化プロフィールの変化が報告されている22）．

本総説の執筆は，文部科学省科学研究費，同省脳科学研究推進プログラム（課題 F），科学技術振興機構戦略的創造
研究推進事業，先進医薬研究振興財団精神薬療分野一般研
究助成金の補助を受けて行った．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

ごく最近の発見であるがメチル基の付いたシトシンからメチル基の除かれる過程が解明されつつあり，当初の予想とは異なり単純にメチル基が酵素によって除去されるのではなく，5 methylcytosine から 5 hydroxymethylcytosine への転換を経て，メチル基が除去されることがわかってき
た21,51）．このような研究成果から考えると，ゲノ
ム・ワイドに 5 methylcytosine や 5 hydroxymethylcytosine の抗体を用いて免疫沈降を行い，得られた DNA fragment を次世代シークエン

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動がみられるかを，ゲノム・ワイドに解析する方法も新たな情報を提供してくれると考えている．
本稿に記載したヒストン・アセチル化や DNA
メチル化は酵素反応による可塑的な変化であり，遺伝子プロモーター上のヒストン・アセチル化はHAT と HDAC の作用によって，DNA メチル化
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Epigenetic Mechanism of Major Depression

Shigeru MORINOBU，，

A recent genome wide association mega analyses of major depression suggests that major
depression is a polygenic and multifactorial disease and that a gene environmental interaction
plays a pivotal role in its pathophysiology. Recent advances in epigenetics, such as improved
methods for the measurement of DNA methylation, and covalent histone modifications, haveshed light on the molecular mechanisms by which environmental stimuli affect gene expression in the brain and subsequently alter the cognitive function. Herein, we summarize how
recent progress in epigenetics has advanced our understanding of the pathophysiology ofmajor depression, particularly the role of glucocorticoid receptors and brain derived neurotrophic factor, including the development of stress vulnerability and resilience, and we discuss
the possibility of using epigenetic drugs, such as histone deacetylase inhibitors, for the treatment of major depression.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：DNA methylation, histone acetylation, histone deacetylase inhibitor,
glucocorticoid receptor, brain derived neurotrophic factor＞