システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究 （複合領域：４２０１）

今回研究の対象としたがんは、骨髄異形性症候群のほとんどは、一試料のみで異常が観察されたものでし（以下ＭＤＳ）と呼ばれる「血液がん」の一つです。急性骨たが、１２個の遺伝子については、複数の症例で繰り返し髄性白血病などと病態上類似点の多い疾患で、実際、し変異が認められたことから、本症の発症にとってより重要ばしば急性骨髄性白血病への進行が認められます。一度が高い遺伝子と考えられました。これら１２個の遺伝子

方、白血病とは異なり、一般には緩徐に進行しますが、のうち、８つについては、すでにＭＤＳで変異することがよ

血液細胞のがん化にともなって正常な造血機能が障害く知られている遺伝子でしたが、残り４つは、今回新たにされる結果、白血球の減少による感染症や、貧血、血小見いだされた遺伝子でした。興味深いことに、４つの遺伝板の減少による出血傾向といった、治療抵抗性の造血不子のうち３つ（Ｕ２ＡＦ３５、ＳＲＳＦ２、およびＺＲＳＲ２）は、全に伴う症状を生ずる、極めて難治性の高い血液がん「ＲＮＡスプライシング」（図１）という、細胞の遺伝情報のの一つとなっています。我が国では現在数万人の患者さ発現に際して基本的な機能を担う遺伝子でした。

んが本症に罹患しており、毎年、新たに５０００人以上が（次ページへ続く）本疾患に罹患すると推定されます。現在、骨髄移植を除いて根治的な治療手段がありませんが、しばしば高齢者が本症に罹患するため、副作用の強い移植療法が受けられる患者さんは大変限られているというのが現状です
他のがんと同様、遺伝子に生ずる異常（遺伝子変異）が本症の原因と考えられており、これまでにも多数の遺伝子変異が報告されてきました。しかし、その多くは他の血液がんでもしばしば認められる変異で、本症に特異的な新たな治療法開発の鍵となるような原因遺伝子変異の同定が重要な課題となっていました。
小川誠司 特任准教授を中心とするＭＤＳの国際共同研究チームは、３０億塩基対からなるゲノムのうち、タンパク質をコードする領域（＝「エクソン」）（図１）の全塩基配列（５０万塩基対）を解読することにより、ＭＤＳの原因と考えられる一群の遺伝子変異の同定を行いました。大量並列シーケンス技術とスーパーコンピューティング（領域代表の東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター
宮野悟 教授）を駆使したＭＤＳ ２９例の全エクソン解析の結果、計２６８個の遺伝子変異（一例あたり平均９．２個の遺伝子変異）が検出されました。変異を認めた遺伝子

図１ 生物学のセントラルドグマとその異常による発がん細胞の遺伝情報は二本鎖のDNAから一本鎖のRNAに転写され、さらに高等生物では、“余計な部分(イントロン)”が除かれたのち、エクソンのみを含む伝令RNAが生成され(スプライシング)、この伝令RNAを“鋳型”として細胞質でタンパク質に“翻訳”合成される。今回の発見によれば、この生物学の基本システムであるRNAスプライシングを担う装置に変異が生じて、正常な伝令RNAを生成することができなることが、細胞のがん化に結びつくと考えられる。

1

研究成果の紹介

さらに、一例のみで変異が認められた他の３つのＲＮＡす。一方、ＺＲＳＲ２遺伝子については、変異のほとんどスプライシング関連の遺伝子（ＳＦ３Ａ１，ＳＦ３Ｂ１，およがタンパク質の機能の喪失につながる変異で、この遺びＰＲＰＦ４０Ｂ）を含めると、２９例中１６例（５５％）で、Ｒ伝子が「癌抑制遺伝子」として機能していることを示しＮＡスプライシングに関わる遺伝子の変異が生じていています。

ることが判明しました。これらの遺伝子はいずれもＲＮ今回の、大量並列シーケンスによるＭＤＳの全エクＡスプライシングの機能に不可欠であることが示されて

ソン解析の結果、ＲＮＡスプライシングに関わる装置のいることから、ＲＮＡスプライシング装置に生じた遺伝異常がＭＤＳで、特異的かつ高頻度に認められ、ＭＤＳ子変異がＭＤＳの発症の重要な原因となっている可能を引き起こす重要な原因となっていることが判明しまし性が示唆されました。

た。ＲＮＡスプライシング装置の異常ががんと関連してそこで、この全エクソンシーケンスの結果をさらに確いることは、容易に想像のできなかったことでした。が認する目的で、他の血液がんを含む５８２例の試料につんでは特定の細胞機能に関わる経路（＝パスウェイ）のいて、とくにエクソン/イントロン境界の認識に携わるＲ変異が系統的に認められることがよく知られています。

ＮＡスプライシング因子についてその遺伝子変異の検従来の研究手法では、このようなパスウェイ変異の解討を行いました。ＭＤＳには、不応性貧血（ＲＡ/ＲＡＥＢ

明には年余を要しましたが、今回の研究の重要な特徴/ＲＣＭＤ）、鉄芽球性貧血（ＲＡＲＳ/ＲＣＭＤ-ＲＳ）、慢は、従来全く知られていなかったＲＮＡスプライシング性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）など、様々な病型があに関わるパスウェイ変異の全貌が一挙に解明されまし

りますが、今回の大規模な解析の結果、いずれの病型た。このことは、現在国際的な協調作業が進められてにおいても、ＲＮＡスプライシング装置の異常が高い頻いる「全がんゲノムの解読」という研究手法が、がんの度（４５％〜８５％）で生じていることが確認されました。

病態解明の上で、絶大な威力を発揮することを改めて計８種類のスプライシング因子に変異が認められま証明するものとなりました。

したが、もっとも高頻度に変異を認めたスプライシングゲノムシーケンスデータがますます増えおります。現

因子は、ＳＦ３Ｂ１，ＳＲＳＦ２，Ｕ２ＡＦ３５、およびＺＲＳＲ２

在でも、一度のランで５００ＧＢほどのデータ量。途中のの４つの因子でした。これらのうち、ＳＦ３Ｂ１，ＳＲＳＦ２，中間ファイルなどを考慮すると数ＴＢにも上り、デスクＵ２ＡＦ３５については、変異が特定のアミノ酸に集中しトップＰＣでの処理は不可能となっており、スーパーコンて生じていました（図２）。このことは、これらの変異したピュータ、またデータ解析のシステム構築を行う人材がスプライシング因子が、異常な活性を持った、一種の不可欠です。特にバイオインフォマティクス研究者が全「がん蛋白」として作用する可能性を示唆するものでく不足しており、育成が急務であります。

図２ ＭＤＳにおける代表的なＲ
ＮＡスプライシング装置の変異
Ｕ２ＡＦ３５、ＳＲＳＦ２、およびＳＦ
３Ｂ１では変異は特定のアミノ酸に集中して生じており、このことから、これらの変異変異は、機能的に発がん活性を有するがん蛋白を生ずるものと推測される。一方、ＺＲＳＲ２では、変異によってタンパク質の機能自体が失われてしまうことから、癌抑制遺伝子として機能していると考えられる。

2

ヒトゲノム情報解析によるがん発症･進展機構の解明とゲノム創薬研究片桐 豊雅（研究代表者）
徳島大学疾患ゲノム研究センター ゲノム制御分野

左から４人目が片桐教授
領域代表（宮野：左から２人目）の研究室にて撮影

ポストゲノム時代に突入し、ゲノム情報をどのようの治療法としては、主に抗ホルモン剤であるタモキにして医療に還元していくかが、２１世紀の最重要課

シフェンが再発リスク軽減のための術後補助療法や題です。すなわち、医学的に重要な遺伝子、疾患関進行・再発乳がんの標準治療法として利用されてい連遺伝子を探索し、それらの遺伝子（遺伝子産物）のますが、長期投与による抵抗性や不応性の患者もあ疾患での役割を解明するための機能解析を行うことり、このエストロゲン経路を詳細に解明し、新たな治が診断・治療へ応用していくために極めて重要です。

療薬の開発が望まれています。私たちは、これまでの特に、がん研究分野においては、網羅的にゲノム全詳細な機能解析により、このERAP１がエストロゲン受体をカバーする遺伝子発現・遺伝子多型解析の進歩

容体陽性乳がん細胞のエストロゲン依存性細胞増殖や、さらに近年では、これまでは非現実的であった大に中心的な役割を担うことを明らかにし、これまでと規模ゲノム配列決定を短時間に研究者単位で行うこは全く異なる新たなERAP１を介したエストロゲンシグとを可能とした次世代型の高速シーケンサーの開発

ナル経路のモデルの提唱およびERAP１を標的としたによってゲノム全解読が現実のものとなり、新たなが新規治療薬の開発を目指しています。

ん関連分子が数多く同定されてきています。これらが以上のように、私たちは、がんを１つの基礎研究

ん関連分子のがん細胞での機能を詳細に解析するの対象としてのみとらえるのではなく、多くのがん患ことは、がん発症･進展機構の解明、そしてそれらを者さんに還元できる基礎研究を目ざしています。まだ、標的とした新たな抗がん剤の開発につながります。

独立して３年の若い研究室ですが、研究員一同がん

当研究室では、これまでゲノムワイドな遺伝子発撲滅を目ざし、日夜研究に励んでいます。

現情報解析を通じて、乳がん、腎臓がん、膀胱がん
ヒトゲノム情報解析の発症・進展機構の解明および新規治療薬の開発のための標的分子を多数同定し、それらの機能解析

多型情報解析

発現情報解析

次世代シーケンス解析を精力的に行っています。さらに、これまでは非現実癌関連遺伝子の同定的であった大規模ゲノム配列決定を短時間に行うことを可能とした次世代シーケンサーを用いたがん細胞における体細胞変異、染色体再構成などゲノム変

癌原因遺伝子

癌感受性遺伝子

抗癌剤応答性遺伝子
抗癌剤副作用遺伝子化の同定から新規がん関連遺伝子の同定も目指しています。
現在、これら治療標的遺伝子の１つである新規エストロゲン受容体活性化制御分子ERAP１に着目しています。本邦の女性で最も多い乳がんの約７０％は女性ホルモンであるエストロゲン依存性です。現在、そ治療への応用
遺伝子産物を標的とする分子標的治療薬の開発

診断への応用
癌予防・癌早期発見・癌発症の遅延オーダーメイド医療の実現

3

タンパク質間相互作用ネットワーク解析によるがん個性の理解
藤森 茂雄1 （研究代表者）
森 泰昌1,2 佐谷 秀行3 宮本 悦子11 東京大学医科学研究所インタラクトーム医科学社会連携研究部門
2 国立がん研究センター 分子病理分野
3 慶應義塾大学医学部

がん細胞は多様な個性を持っていて、その個性います。さらに、がん細胞のサンプルを有するがん研

は細胞の中で営まれている個性的な生体分子相互究者とも連携し、実験によるデータとスパコンを活用作用に起因しています。個性的な生体分子相互作した新たなPPIネットワーク解析によるがんインタラク用の中心的な役者は、タンパク質です。タンパク質とトーム解析の実現を目指しています。本研究で確立は、生体の構成要素の中で２番目に多い分子で、盛した解析プロトコルは、次世代シーケンサから産出さんに研究されています。タンパク質は単独でも生体れる超大規模データ処理にスパコンを利用した「イン内で特定の役割を果たすことがありますが、多くの場タラクトーム解析パイプライン」として「システムがん」

合は複数のパートナーと互いに結合しながら協調し解析パイプラインに組み込むことを予定しています。てその役割を果たしています。このタンパク質が互いIVV法は、PPIに加えてタンパク質の中の「相互作用に結合し合う現象は「タンパク質間相互作用（Protein-Protein Interaction）」と呼ばれ、これも研究 の 対 象 と な っ て い ま す （ “Protein-ProteinInteraction”の頭文字をとって以降ではPPIと呼びます）。タンパク質を頂点（ノード）とし、相互作用の関係を辺（エッジ）として表したネットワークとして描かれることが多く、細胞内のすべてのPPI（インタラクトームと呼ぶ）から成るネットワークの特徴を明らかにしようとする研究も近年盛んに行われるようになってきました
タンパク質の中には、沢山のパートナーと関係がある領域（ドメイン）」情報を同時に解析できる解析技術であるため、がん細胞に起きている異常（DNA変異やスプライス異常）とPPIの関連を詳細に解析するのに適した情報を提供することもできます。この相互作用ドメイン情報によってインタラクトームネットワークを「精緻化」し、DNA変異やスプライス異常がネットワーク特性や複合体形成に与える影響を情報科学的に解析することで、これまで分からなかったがんの個性が明らかにできる可能性があります。

（相互作用している）「ハブ」と呼ばれるタンパク質が存在し、多くの場合、重要な役割を果たしています。
私たちの研究グループでは、そのようなインタラクトームネットワークの特性が「がん」の悪性度や個人間でどのように異なり、どのようにがんと関連しているのかを明らかにすることを目的として研究を行っています。また、より効率的に研究を遂行するために次世代シーケンサでPPIをハイスループットに解析できる独自に開発したユニークな実験手法（in vitro virus 法;IVV法）を有する研究者と連携しながら研究を進めて4

がん個性理解のためのタンパク質相互作用精緻化
解析パイプライン「システムがん」参加研究者

・・・
総括班

稲澤 譲治 （総）
小崎 健一
A01-1
井本 逸勢
井上 純
松井 毅
石川 俊平 （総）
前田 大地
A01-2
堤 修一
佐藤 玲子
河村 大輔
宮野 悟 （総）
井元 清哉
山口 類
A01-3
長崎 正朗
玉田 嘉紀
白石 友一
茅野 光範
片桐 豊雅
吉丸 哲郎
公募研究A01-01
尾野 雅哉
三好 康雄
北嶋 繁孝
公募研究A01-02 田中 裕二郎
川内 潤也
公募研究A01-03 倉田 博之
公募研究A01-04 柴田 龍弘
杉山 直幸
公募研究A01-05
石濱 泰
公募研究A01-06 武笠 晃丈
公募研究A01-07 横田 淳
藤森 茂雄
宮本 悦子
公募研究A01-08
森 泰昌
佐谷 秀行
高橋 隆 （総）
長田 啓隆
柳澤 聖
A02-1
有馬 千夏
島田 友香子
平岡 道代
小川 誠司 （総）
中内 啓光
滝田 順子
A02-2
真田 昌
松原 亜以子千葉 滋
宮脇 修一
曽我 朋義 （総）
A02-3
杉本 昌弘
平山 明由
角田 達彦 （総）
藤本 明洋
A02-4
Todd A. Jonson
中川 英刀
三木 義男
公募研究A02-09
松浦 正明
島村 徹平
（総）
斉藤 あゆむ新井田 厚司
研究支援班
Chen Li
Georgios Chalkidis
Georg Tremmel

研究代表者 東京医科歯科大学難治疾患研究所 教授
研究分担者 東京医科歯科大学難治疾患研究所 准教授
連携研究者 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部 教授
連携研究者 東京医科歯科大学難治疾患研究所 助教
連携研究者 東京医科歯科大学難治疾患研究所 特任講師
研究代表者 東京大学大学院医学系研究科人体病理学・病理診断学分野 准教授
研究分担者 東京大学大学院医学系研究科病理部 助教
連携研究者 東京大学先端科学技術研究センターゲノムサイエンス 准教授
研究協力者 東京大学大学院医学系研究科人体病理学・病理診断学分野 特任研究員
研究協力者 東京大学大学院医学系研究科人体病理学・病理診断学分野 特任研究員
研究代表者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 教授
研究分担者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 准教授
研究分担者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 講師
研究分担者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 准教授
研究分担者 東京大学情報理工学系研究科コンピュータ科学専攻 助教
研究協力者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 特任研究員
研究協力者 帯広畜産大学畜産衛生学研究部門動物医科学分野 講師
研究代表者 徳島大学疾患ゲノム研究センター 教授
連携研究者 徳島大学疾患ゲノム研究センター 助教
連携研究者 国立がん研究センター研究所化学療法部 室長
連携研究者 兵庫医科大学乳腺内分泌外科 教授
研究代表者 東京医科歯科大学難治疾患研究所 教授
連携研究者 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化 准教授
連携研究者 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化 助教
研究代表者 九州工業大学情報工学研究院生命情報工学研究科 教授
研究代表者 国立がん研究センター研究所ゲノム研究グループがんゲノミクス研究分野 分野長
研究代表者 慶應義塾大学先端生命科学研究所 特任講師
連携研究者 京都大学大学院薬学研究科 教授
研究代表者 東京大学医学部附属病院脳神経外科 特任講師
研究代表者 国立がん研究センター研究所ゲノム研究グループ多段階発がん研究分野 分野長
研究代表者 東京大学医科学研究所インタラクトーム医科学社会連携部門 特任研究員
連携研究者 東京大学医科学研究所インタラクトーム医科学社会連携部門 特任准教授
連携研究者 国立がん研究センター分子病理分野 研究員
連携研究者 慶應義塾大学医学部 教授
研究代表者 名古屋大学大学院医学系研究科分子腫瘍学分野 教授
研究分担者 愛知県がんセンター分子腫瘍学分野 室長
連携研究者 名古屋大学高等研究院 特任講師
連携研究者 名古屋大学大学院医学系研究科 特任助教
研究協力者 名古屋大学大学院医学系研究科 研究補佐員
研究協力者 名古屋大学大学院医学系研究科 研究補佐員
研究代表者 東京大学医学部附属病院 特任准教授
研究協力者 東京大学医学部附属病院幹細胞研究分野 教授
研究協力者 東京大学医学部附属病院無菌治療部 講師
研究協力者 東京大学医学部附属病院がんゲノミクスプロジェクト 特任助教
研究協力者 東京大学医学部附属病院がんゲノミクスプロジェクト 特任研究員
研究協力者 筑波大学医学部附属病院血液内科 教授
研究協力者 東京都立大塚病院血液内科 部長
研究代表者 慶應義塾大学環境情報学部、先端生命科学研究所 教授
連携研究者 慶應義塾大学政策・メディア研究科、先端生命科学研究所 講師
研究協力者 慶應義塾大学先端生命科学研究所 研究員
研究代表者 理化学研究所ゲノム医科学研究センター統計解析・技術開発グループ グループディレクター
研究分担者 理化学研究所ゲノム医科学研究センター 特別研究員
研究分担者 理化学研究所ゲノム医科学研究センター リサーチアソシエイト
連携研究者 理化学研究所ゲノム医科学研究センター チームリーダー
研究代表者 東京医科歯科大学難治疾患研究所ゲノム応用医学研究部門分子遺伝分野 教授
連携研究者 （財）癌研究会癌研究所 部長
連携研究者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 特任助教
連携研究者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 技術職員
連携研究者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 特任研究員
連携研究者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター JSPS博士研究員
連携研究者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 特任研究員
連携研究者 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 特任研究員

5

システムがんの研究内容、構成研究者情報、発表論文、研究集会などの詳しい情報はここで入手できます。

システムがんの研究成果、世界のがん研究、研究拠点、学会情報など最先端な話題をつぶやいています。

今回お伝えした小川誠司班員の研究をはじめシステムがんで用いられるデータ解析ソフトウェアは、ヒトゲノム解析センターのスーパーコンピュータで動いています。スーパーコンピュータはどなたにもご利用いただけます（有償）。

大容量のディスク装置

オリオン座が見える季節になりましたところでようや
くニュースレターNo.２を作ることができました。今号
ではパワーポイントで作成するという挑戦もありました。その結果は特段に難しいことはなく、始めれば迅速な作業ができました。なによりこの挑戦によってデータの再利用性の向上を強く期待しています。

6高密度の計算機

新学術領域研究「システムがん」ニュースレター No.２
発行日★平成２３年１１月１９日 （初版）
発行★システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
領域代表者★宮野 悟

東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター DNA情報解析分野
〒108-8639 東京都港区白金台4-6-1

TEL: 03-5449-5615 FAX: 03-5449-5442
E-mail: miyanolab-jimu@edelweiss.hgc.jp
編集★サトウアユ