精神医学奨励賞受賞講 演

第 117 回日本精神神経学会学術総会

精神疾患の大脳白質微小構造変化および統合失調症における脳予測性の障害についての研究
越山太輔

第 117 回日本精神神経学会学術総会において 2020 年に発表したわれわれの 5 編の論
文に精神医学奨励賞をいただいた．本論文では紙幅の都合上，そのうち 2 編の論文について報告する．まず MRI 拡散テンソル画像を用いた精神疾患の大脳白質微小構造変化の研究について述べる．本研究では拡散テンソル画像を用いた大脳白質構造についての大規模解析を行った．そして統合失調症と双極性障害における白質領域の異常は似通った病態生
理学的特徴をもち，自閉スペクトラム症と大うつ病性障害における異常は軽微であり健常者に近い生物学的特徴を有していることを明らかにした．これらの結果は，精神疾患の客観的診断法の開発に役立つことが期待される．次に，脳波計で計測される事象関連電位の1 つであるミスマッチ陰性電位を用いて，統合失調症における脳予測性の障害について明らかにした研究について述べる．本研究では統合失調症におけるミスマッチ陰性電位の低下が，脳予測性に関連する成分の障害に由来することを明らかにした．これまでに，統合失調症ではミスマッチ陰性電位が低下していることが知られていたが，ミスマッチ陰性電位の低下が脳予測性の障害によるのか，慣れのメカニズムによるのか，結論が出ていな
かった．本研究の成果は，統合失調症の病態の解明に役立つとともに，今後の治療法の開発に向けた研究への応用が期待される．

索引用語

拡散テンソル画像，大脳白質微小構造変化，ミスマッチ陰性電位，脳予測性，精神疾患

alterations across four major psychiatric disorders：mega‒

は じ め にanalysis study in 2937 individuals」と題し，2020 年 4 月にMolecular Psychiatry 誌第 25 巻第 4 号 883‒895 ページに

この度，第 117 回日本精神神経学会学術総会においておいて発表した原著論文34,35）を CC BY のライセンスに基2020 年に発表したわれわれの 5 編の論文33,35～37,39）に精神づいて一部抜粋，翻訳および加筆修正したものである

医学奨励賞をいただいた．本論文では紙幅の都合上，その（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）．これにつ35,36）

うち 2 編の論文について報告する．まず MRI 拡散テ

いては精神科臨床 Legato 誌に同様の報告が掲載されていンソル画像を用いた精神疾患の大脳白質微小構造変化につるが，出版社より掲載の許諾を得た40）．次に，脳波計で計いての研究は，著者らが「White matter microstructural

測される事象関連電位の 1 つであるミスマッチ陰性電位を著者所属：東京大学大学院医学系研究科精神医学分野
340

精神経誌（2022）第 124 巻 第 5 号

用いて，統合失調症における脳予測性の障害について明ら

Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta‒Analy-

かにした研究は，「Reduced auditory mismatch negativity

sis（ENIGMA）Schizophrenia ワーキンググループは，世reflects impaired deviance detection in schizophrenia」と界各地で共通した方法で DTI データを解析し，統合失調症

題し，2020 年 7 月に Schizophrenia Bulletin 誌第 46 巻第と健常者の群間差の効果量を利用して大規模メタ解析を

4 号 937‒946 ページにおいて発表した原著論文36）を先の論行った．この研究で Kelly, S.ら24）は，統合失調症において文と同様に CC BY のライセンスに基づいて一部抜粋，翻前部放線冠，脳梁，帯状束，脳弓を含む広範な白質微小構

訳および加筆修正したものである．

造の変化を同定した．しかし，精神疾患横断的な白質の変化を調べた同様の大規模メタ解析はそれまでに行われていⅠ．MRI テンソル強調画像を用いた精神疾患の大脳白質微小構造変化についての研究なかった．
本研究は，日本の認知ゲノム共同研究機構（CognitiveG e n e t i c s C o l l a b o r a t ive R e s e a r c h O rg a n i z a t i o n：1．背COCORO）による研究プロジェクト44,53）で，健常者と統景Kraepelin, E.は 1 世紀以上前に統合失調症と双極性障害

合失調症，双極性障害，自閉スペクトラム症，大うつ病性を独立した診断として分けたが，今日の臨床でも依然とし障害の白質微小構造の変化を Kelly らと同様のメタ解析のて精神疾患を明確に分類することは難しいことが多い．統手法を用いて，大規模かつ多施設で横断的に調査したもの

合失調症，双極性障害，自閉スペクトラム症，大うつ病性である．本研究では新たな試みとして 4 つの主要な精神疾障害などの精神疾患は，わかりやすい特有の症状を示すこ

患に共通あるいは異なる白質微小構造の変化を調べた．本ともあるが，しばしば疾患横断的な共通した症状を示す．

研究の第一の目的は Kelly らの知見を再現することであ

これまでに精神疾患に共通する遺伝子異常を示す研究はあり，第二の目的は健常者と統合失調症，双極性障害，自閉

るものの，精神疾患に共通する大脳灰白質や白質の異常にスペクトラム症，大うつ病性障害の白質微小構造の共通点

4,10,11,54,55,58）

ついては十分に解明されていなかった．精神疾と相違点を調べることとした．

患に共通もしくは特異的な病態を明らかにすることは，より正確で客観的な診断法の開発や新たな治療法の開発に重2．方法

多施設共同研究体制のもと日本全国の 12 の研究機関か

要な知見をもたらすかもしれない．
こ れ ま で の 磁 気 共 鳴 画 像 装 置（magnetic resonanceら統合失調症 696 名，双極性障害 211 名，自閉スペクトラ

imaging：MRI）による拡散テンソル画像（diffusion ten-

ム症 126 名，大うつ病性障害 398 名，健常者 1,506 名の計

sor imaging：DTI）研究では，精神疾患において白質統合

2,937 名の DTI データを収集し，白質微小構造についての性の指標となる異方性比率（fractional anisotropy：FA）

大規模メタ解析を行った．被験者の一部は先行する脳画像の低下がたびたび報告されている．統合失調症では前頭葉研究にすでに参加していた28,29,49,50,52）．白質の微小構造のや側頭葉，およびこれらの領域をつなぐ白質線維の FA がDTI の指標として，FA，mean diffusivity（MD），axial dif-低下していることがよく知られている

12,45,67）．また双極性fusivity（AD），radial diffusivity（RD）を用いた．FA は障害や自閉スペクトラム症では，帯状束や脳梁での白質の白質微小構造の異常の代表的な指標であり，FA が低いほ異常が報告されており，大うつ病性障害では脳梁の FA がど神経線維が走る方向への情報伝達の効率が悪くなってい

2,5,6,9,46,61）．よってこれらの白質ると考えられている．MD も FA に似た指標であるが，一の微小構造変化は，精神疾患を横断した病態である可能性

般的に MD が高いほど神経線維が走る方向への情報伝達がある．しかしそれぞれの研究で報告されている各疾患での効率が悪いと考えられている．AD は軸索の障害を示すの白質の微小構造変化の効果量の大きさやその部位につい指標となりうるとされるが，詳細はまだ明らかにされていてはさまざまな報告があり，これまでに一定の結論に至っない．RD は髄鞘の障害を推定する指標で，RD が高いほていなかった．これらの先行研究の結果の差異は，解析方

ど神経線維を保護する髄鞘が障害されていると考えられて

法，MRI スキャナー，サンプルサイズの違いなどに起因すいる13）．本研究は各施設の倫理委員会において承認を受けるのではないかと考えられる48）．

ており，それぞれの被験者には研究参加前に十分に説明を低いことが報告されている

これらの違いに対処して統計的検出力を高めるために，行い，書面により参加の同意を得た．

精神医学奨励賞受賞講演：精神疾患の大脳白質微小構造変化および統合失調症における脳予測性の障害についての研究

341

3．結

果

特に統合失調症と双極性障害では，脳弓や帯状束のような

統合失調症においては，健常者と比較して鉤状束，脳梁

大脳辺縁系の白質領域に共通して FA の低下もしくは MD，体，帯状束，脳弓などの領域で，FA の低下や MD，AD，AD，RD の増加がみられた（図 2）．一方で，健常者と比RD の増加が認められた（図 1）．次に精神疾患共通および

べた場合に統合失調症にのみ，鉤状束のような大脳新皮質

特異的な変化についての検討を行った．健常者に比べ，統同士をつなぐ白質領域に MD，AD，RD の増加がみられる

合失調症，双極性障害，自閉スペクトラム症では脳梁体にことがわかった．しかしながら健常者と大うつ病性障害で共通して FA の低下もしくは MD，RD の増加がみられ，

は白質領域に微小構造の違いはみられなかった．疾患同士での直接比較では，統合失調症と双極性障害との間に白質

帯状束
脳弓領域の微小構造の違いはみられなかった．一方で，統合失帯状束調症および双極性障害では大うつ病性障害よりも辺縁系領域で MD と RD が増加しており，これらは統合失調症およ帯状束び双極性障害と健常者との間の違いと同じようなパターン

帯状束

脳梁体

がみられた．

脳梁体
帯状束

4．考

脳梁体

察

本研究は統合失調症における鉤状束，脳梁体，帯状束，脳弓などの白質微小構造変化を示し，ENIGMA Schizo-

phrenia ワーキンググループの知見をよく再現した．さら

鉤状束

図1

に健常者と比較して，統合失調症，双極性障害，自閉スペ

統合失調症の白質微小構造変化領域（健常者と比較）クトラム症では共通して脳梁体の微小構造変化があることがわかった．これまでの遺伝子研究では，これらの精神疾調

RDいる4,10,11,54,55,58）．本研究で明らかにされた精神疾患に共通

RD

AD

AD

双

鉤状束
極

性

脳梁体
帯状束

害

統

失

症

患の間で共通した遺伝子異常があることが明らかになって障

合

鉤状束，脳梁体，帯状束，脳弓などの領域の FA の低下と MD，AD，RD の増加を青，MD，AD，RD の増加のみを赤で表示している．
（文献 35 より和訳して引用）

M
D

D
M

脳弓

FA

FA

0.6
0.5

つ

FA

病

ム

D
M

性

障

AD

害

RD

RD

AD
自閉

ト

う

ラ

大

M
D

症

0.3
0.2

効果量の絶対値

FA

0.4

0.1
0

ス

ペ

ク

健常者との差異が有意な箇所

図2

精神疾患に共通した大脳白質微小構造変化

統合失調症と双極性障害では健常者と比べた際に FA の低下や MD，AD，RDの増加が共通する一方で，自閉スペクトラム症と大うつ病性障害では健常者との差異が軽微であり，より健常者に近い大脳白質構造と考えられる．
（文献 35 より和訳して引用）
342

精神経誌（2022）第 124 巻 第 5 号

する白質微小構造変化は，これらの疾患間での遺伝子異常

5．まとめのオーバーラップを反映しているのかもしれない．さらに

以上のように統合失調症と双極性障害は似通った病態生

統合失調症と双極性障害では辺縁系である脳弓や帯状束に理学的特徴をもち，うつ病は健常者に近い生物学的特徴を

共通の微小構造変化がみられた一方で，鉤状束などの新皮有しているかもしれないことが本研究で新たに明らかにさ質領域をつなぐ白質の微小構造変化は統合失調症に特有でれた．また自閉スペクトラム症では脳梁体にのみ FA の低あった．統合失調症で繰り返し報告されている前頭葉や側下がみられたため自閉スペクトラム症もまた，より健常者

頭葉などの新皮質領域の体積低下は，これらの領域をつなに近い生物学的特徴を有しているかもしれないことがわ

8,20,65）．

かった．本研究の成果は，近年進みつつある従来の精神疾

また統合失調症だけでなく双極性障害でも，後者のほうが患の診断基準の見直しに一石を投じる可能性がある．また

重度ではないものの，認知機能の低下がみられることが知

この結果は精神疾患に共通もしくは特有の病態生理学的異ぐ白質の微小構造変化と関連している可能性がある

3,7,47）．本研究で精神疾患に共通な微小構造変化

常に関するさまざまな領域での臨床研究・動物研究を今後をもつ領域として明らかになった大脳辺縁系や脳梁は，記発展させる契機となるだろう．それによりこれまでの症候

憶などに重要な役割を果たしている．よって精神疾患に共学的な精神疾患の診断基準に，生物学的な指標が加えられ通する認知機能の低下が，精神疾患に共通な白質微小構造ることが予想される．そしてより適切で客観的な診断体系

変化と関連しており，さらに新皮質領域をつなぐ白質の構が確立され，より効果的な治療法の開発の礎となることが造変化は，統合失調症でみられるより重度の認知機能低下期待される．

られていると関連している可能性がある．これは統合失調症の社会機能障害に前部放線冠と脳梁の微小構造変化が関連している
27）という先行研究の知見によっても支持される．また，大Ⅱ．統合失調症における脳予測性の障害についてミスマッチ陰性電位を用いて調べた研究

うつ病性障害に白質の微小構造変化がみられないことや，
自閉スペクトラム症では 1 ヵ所にのみ微小構造変化がみら

1．背景

れることは，それらの疾患とその他の精神疾患との間には統合失調症の脳病態はその多くが不明だが，近年では統病理学的な違いがあり，それらの疾患の白質構造はより健合失調症を脳予測性の障害として説明しようとする研究が常者に近いことを示しているのかもしれない．

行われつつある25）．脳予測性とは，見たり聞いたりする際

統合失調症と双極性障害を直接比較したところ，白質構に脳が受動的に情報を処理するだけでなく，周囲の環境を造には有意な差はなかった．大脳辺縁系では，統合失調症

予測し，得られた情報との違い（予測誤差）をもとに予測と大うつ病性障害，統合失調症と自閉スペクトラム症，双を修正するという一連の情報処理のことを指す．その脳予極性障害と大うつ病性障害の間で有意な差が認められた．

測性を反映すると考えられている指標として，ミスマッチ

さらにこれらの領域は，統合失調症と健常者の間，双極性

陰性電位がある．統合失調症患者ではミスマッチ陰性電位障害と健常者の間で違いが認められた領域と類似していた．

が健常者に比べて低下していることが，1990 年代から繰

大うつ病性障害や自閉スペクトラム症の生物学的特徴は健り返し報告されてきた17,18,26,30～32,38,41～43,57,64）．このミス常者のそれに近いため，両者の間に同様のパターンがみら

マッチ陰性電位の低下は統合失調症における脳予測性の障れたのかもしれない．2013 年に出版された『精神疾患の害を反映していると考えられる．しかし，ミスマッチ陰性

診断・統計マニュアル第 5 版』
（DSM‒5）では当初精神疾電位のメカニズムとして脳予測性のほかに，音の繰り返し患の診断に生物学的指標を用いることがめざされていたが，による慣れの影響を指摘する報告もある14,16,62）．そのためそれは結局達成されることなく DSM‒5 では依然として症

統合失調症におけるミスマッチ陰性電位の低下が，脳予測

1）

候学的診断に基づいて診断がなされている ．本研究の結性の障害によるのか，慣れのメカニズムによるのか，結論

果は DSM‒5 において双極性障害の診断がうつ病性障害のが出ていなかった．本研究では，統合失調症のミスマッチ

診断から分離されたことを支持しているように思われる．

陰性電位の低下が脳予測性の障害によるのか，慣れのメカ

精神疾患に共通あるいは特異的な白質の微小構造変化に関ニズムによるのか，新たな課題を用いて調べることとした．

する本研究の知見は，その他の中間表現型とともに考慮されることで新たな診断法の開発に貢献するかもしれない．
精神医学奨励賞受賞講演：精神疾患の大脳白質微小構造変化および統合失調症における脳予測性の障害についての研究

343

2．方

法

4．考

察

統合失調症患者 25 名と健常者 27 名を対象にミスマッチ

ミスマッチ陰性電位はヒトのみならず，サルやげっ歯類

陰性電位を計測した．ミスマッチ陰性電位は主に脳波で測などの動物でも測定可能な指標である59,60）．本研究で用い定される指標であり，オドボール課題を用いて測定された方法はすでに脳予測性の障害メカニズムを調べるためのる．このオドボール課題では被験者は同じ音（標準刺激）

動物モデルの研究において適用されている15,21）．しかしなを繰り返し聞くなかで，時々違う音（逸脱刺激）を聞く．

がら本研究のようにこの方法を統合失調症患者に適用した

違う音を聞いてから 100～200 ミリ秒後に脳波で陰性の電研究はわれわれの知る限りこれまでになかった．

位変化が出現する．これをミスマッチ陰性電位と呼び，予これまでの臨床研究では，ミスマッチ陰性電位の振幅の測とは異なる音に対する反応であることから予測誤差を反減少はグルタミン酸系神経伝達の変化を反映することが示

映すると考えられている．オドボール課題では，予想外のされている19,23,51,56,63）．また以前の動物実験では脳予測性刺激の反応と反復により慣れを起こす刺激の反応の差をとの情報処理は N‒methyl‒D‒aspartate（NMDA）受容体のり，ミスマッチ陰性電位を算出する．われわれは，この通機能に依存することが明らかにされている22）．よって本研常用いられるオドボール課題に加え，いろいろな刺激をラ

究の結果はこれらの先行研究の知見に一致するものであンダムに与えるメニースタンダード課題をコントロールにり，統合失調症の病態における NMDA 受容体の関与を支加えることで，ミスマッチ陰性電位における脳予測性に関持するものである．さらに動物実験では，ミスマッチ陰性

連する成分（逸脱反応）と慣れの影響に関連する成分（慣

電位を計算モデル研究で示された脳予測性のモデルで解釈．繰り返しによる慣れとは，しようとする試みもある66）．本研究成果は統合失調症の病

同じ音を繰り返し聞くことでその音に対する神経活動が減態を明らかにするために，このような計算モデルを用いた衰することを指す．メニースタンダード課題は複数の音

動物研究の推進に貢献すると考えられる．

れの反応）とを分離した

15,21）（この研究では 10 種類）をランダムに聞く課題である．このメニースタンダード課題はオドボール課題と比べて予測

5．まとめの影響が少ないので，オドボール課題に対する脳波の反応

本研究の結果は，統合失調症におけるミスマッチ陰性電とメニースタンダード課題に対する脳波の反応を比べるこ

位の低下が，脳予測性の障害を反映することを示唆していとで脳予測性について調べることができる．本研究は東京

る．本研究で得られた研究結果をモデル動物に応用し，脳大学医学部倫理委員会において承認を受けており，それぞ予測性の障害に注目して研究が進められることで，ヒトでれの被験者には研究参加前に十分に説明を行い，書面によ調べることが難しい統合失調症の病態の研究や新たな治療り参加の同意を得た．

法の効果を調べる研究が発展することが期待される．

3．結果

お わ り にオドボール課題とメニースタンダード課題を使ってミス
マッチ陰性電位を「逸脱反応」の成分（脳予測性に関連す

MRI および脳波を用いた精神疾患の病態研究を行ったる成分）と「慣れの反応」の成分（慣れの影響に関連する

論文 2 編について報告した．これらの研究結果はまったく成分）に分離した．その結果，「逸脱反応」の成分では統合

異なる手法で示された精神疾患の大脳の構造異常と神経生失調症患者と健常者で有意な差がみられ，脳予測性に関連

理学的異常である．しかし精神疾患の病態の全容を解明す

する成分は統合失調症患者で健常者よりも低下しているこるためには，これらを独立の事象としてではなく包括的なとがわかった．また，「慣れの反応」の成分では統合失調症

視点で理解する必要があるだろう．構造と機能を表裏一体

患者と健常者で有意な差がみられず，慣れの影響に関連すのものとして同時に理解することができれば，新たな一歩る成分は統合失調症患者と健常者で差がないことがわかっを踏み出す契機となるかもしれない．実際に本研究で明らた．よって統合失調症患者と健常者を比較した結果，統合かにされた大脳白質微小構造の異常は，ミスマッチ陰性電失調症のミスマッチ陰性電位の低下は脳予測性に関連する位の電位源から推定される神経ネットワークの異常と関係成分の障害に由来することが明らかになった（図 3）．

があることが推測され，すでにその関係性について注目した研究をわれわれは進めている38,41）．これらの研究の発展

344

精神経誌（2022）第 124 巻 第 5 号

a
振幅（マイクロボルト）

2
1
0

－1

ミスマッチ陰性電位は逸脱刺激後
135～205ミリ秒の間に頂点がみられる陰性の電位－2－3－100 0100 200 300 400 500（ミリ秒）

統合失調症におけるミスマッチ陰性電位の振幅の低下
オドボール課題とメニースタンダード課題を使ってミスマッチ陰性電位を「逸脱反応」の成分と，「慣れの反応」による成分に分解bc

振幅（マイクロボルト）

2

2

1

1

0

0

－1

「逸脱反応」の成分では統合失調症患者と健常者
で差がある

－2
－3
－100 0100 200 300 400 500（ミリ秒）

ミスマッチ陰性電位の「逸脱反応」による成分－1「慣れの反応」の成分では統合失調症患者と健常者
で差がない

－2
－3
－100 0100 200 300 400 500（ミリ秒）

ミスマッチ陰性電位の「慣れの反応」による成分
健常者

図3

統合失調症患者

ミスマッチ陰性電位の「逸脱反応」および「慣れの反応」の成分への分解

a：オドボール課題とメニースタンダード課題を使ってミスマッチ陰性電位を「逸脱反応」の成分と「慣れの反応」の成分に分離する．つまりミスマッチ陰性電位を脳予測性に関連する成分と慣れの影響に関連する成分に分離する．
b：
「逸脱反応」の成分では統合失調症患者と健常者で差がある．これは脳予測性に関連する成分は統合失調症患者で健常者よりも低下していることを示している．
c：
「慣れの反応」の成分では統合失調症患者と健常者で差がない．これは慣れの影響に関連する成分は統合失調症患者と健常者で差がないことを示している．
（文献 36 より和訳して引用）によって精神疾患の病態の解明が進み，新たな診断法や治療法の開発が早期に実現することを期待し，微力ながら今後も研究を推進していきたい．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝辞

これらの受賞研究はいずれも国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所精神疾患病態研究部の橋本亮太先生，東京大学大学院医学系研究科精神医学分野の笠井清登
先生をはじめとする国内外の多くの先生方の多大なるご指導・ご協力のもとに進めることができました．心より感謝し，御礼申し上げます．

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精神医学奨励賞受賞講演：精神疾患の大脳白質微小構造変化および統合失調症における脳予測性の障害についての研究345

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White Matter Microstructural Alterations in Psychiatric Disorders
and Impaired Deviance Detection in Schizophrenia
Daisuke KOSHIYAMA
Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo

At the 117th annual meeting of the Japanese Society of Psychiatry and Neurology（JSPN）, I received the 2020 JSPN Award for Special Contributions to Psychiatric Research forfive papers published in 2020. Due to length limitations, I report on two of these papers in thisarticle. First, I introduce a study on white matter microstructural alterations in psychiatric disorders using diffusion tensor imaging. In the large‒scale analysis, we found that alterations inwhite matter regions in patients with schizophrenia and those with bipolar disorder have similar pathophysiological features, whereas alterations in patients with autism spectrum disorderand those with major depressive disorder are minor and their biological features may be similar
to those of healthy subjects. These findings are expected to be useful for the development ofobjective diagnostic methods for psychiatric disorders. Next, I introduce a study that showed
impaired deviance detection in patients with schizophrenia using mismatch negativity, one of
the event‒related potentials measured by electroencephalography. In the study, we found thatthe reduction of mismatch negativity amplitude in patients with schizophrenia is due to theimpairment of a component related to prediction. Although it is known that mismatch negativity amplitude is reduced in patients with schizophrenia, it was unclear whether the reduction inmismatch negativity amplitude is due to impaired deviance detection or adaptation mechanisms. These findings are expected to be useful in elucidating the pathophysiology of schizophrenia and to be applied to future studies for the development of novel treatments.
Author’s abstract
Keywords

diffusion tensor imaging, white matter microstructural alterations,mismatch negativity, deviance detection, psychiatric disorders348

精神経誌（2022）第 124 巻 第 5 号