特集山田：双極性障害うつ病相の治療エビデンス

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特集 双極性障害の治療を考える：エビデンスレビュー

双極性障害うつ病相の治療エビデンス
山田 和男

近年，双極性障害（とりわけ双極Ⅰ型障害）のうつ病相（双極性うつ病）の治療に関するランダム化対照試験（RCT）などのエビデンス・レベルの高い研究結果が，次々に報告されている．
また，いくつかの薬剤に関しては，メタ解析の結果も報告されている．双極性うつ病に対する薬物治療としては，クエチアピン（300mg 日），リチウム（＞0.8mEq L），オランザピン（5〜20，ラモトリギン（200mg 日）の単独治療の有効性に関する，エビデンス・レベルの高いmg 日）報告が知られている．また，日常臨床において目にする機会が多い，気分安定薬と抗うつ薬の併用治療の有効性に関しては，エビデンス・レベルの高い報告からは，無効であることが示唆されている．気分安定薬同士の組み合わせとしては，リチウムとラモトリギンの併用治療の有効性が知られている以外には，エビデンス・レベルの高い報告はない．本稿では，これまでに報告された大規模プラセボ対照 RCT やメタ解析の結果をもとに，双極性うつ病に対するクエチアピン，リチウム，オランザピン，ラモトリギン，カルバマゼピン，バルプロ酸，アリピプラゾール，抗うつ薬，気分安定薬と抗うつ薬の併用，気分安定薬同士の併用，電気けいれん療法などの治療エビデンスを紹介する．また，過去 3年以内に国内外において発表された治療ガイドラインにおける双極性うつ病の第一推奨薬についても概説する．
索引用語：双極性うつ病，エビデンス，クエチアピン，リチウム

は じ め に薬や最新の治療ガイドラインについて概説したい．

双極性障害に対する薬物療法は，①躁病エピソ

なお，現在，精神疾患の診断・統計マニュアルード急性期の治療，②うつ病エピソード急性期の第 4版（DSM ‑Ⅳ‑TR）では，双極性障害はⅠ型治療，③気分エピソードの再発予防の 3つに分けとⅡ型に分類されているが，これらを分けた報告られる．

が少なかったことより，本稿では双極Ⅰ型障害と双極性障害のうつ病エピソード（双極性うつ双極Ⅱ型障害を区別しない．同様の理由で，急速病）急性期の治療に関しては，多くのランダム化交代型（ラピッド・サイクラー）も区別しないこ対照試験（RCT）などのエビデンス・レベルのととする．

高い報告が知られている躁病エピソード急性期の治療や気分エピソードの再発予防と比 して，エ薬剤ごとのエビデンスビデンス・レベルの高い報告が少ないという問題

双極性うつ病の治療に用いられる可能性が高い点があった．しかし，近年，双極性うつ病急性期薬剤に関するエビデンスを，大規模プラセボ対照の治療に関するエビデンス・レベルの高い報告がの RCT の結果やメタ解析の結果を中心に紹介す次々に報告され，双極性うつ病の治療法が変化しる．なお，抗うつ薬に関しては，次項にて説明すつつある．本稿では，最近のエビデンス・レベルる．の高い報告を中心に，双極性うつ病急性期の治療
著者所属：東京女子医科大学東医療センター精神科

精神経誌（2011）113 巻 9 号

8741）クエチアピン（適応外）

4）ラモトリギン（適応外）

300mg 日または 600mg 日のクエチアピンは，200mg 日のラモトリギンは，双極性うつ病のいずれもプラセボと比 して，双極性うつ病の急急性期の治療薬として有効であったという報告

性期の治療薬として有効であったという，2つの（n＝195）がある ．しかし，双極性うつ病の急プラセボ対照 RCT による報告（n＝509，542）

性 期 治 療 に 関 す る 5つ の プ ラ セ ボ 対 照 RCTがある（n＝195〜259，50〜400mg 日，7〜10週 間 の 治．これらの報告によれば，300mg 日と600mg 日の間で，効果に有意差を認めなかった．

療）のうちの 4つで，プラセボとの間に有意差をまた，最近の大規模プラセボ対照 RCT の結果に認めなかったという報告もある ．ただし，同じよれば，300mg 日または 600mg 日のクエチアデータを事後解析した結果によれば，ラモトリギ

ピンは，600〜1800mg 日のリチウムやプラセボ

ン は，治 療 前 の ハ ミ ル ト ン う つ 病 評 価 尺 度と比 して，双極性うつ病の急性期の治療薬とし（Hamilton Rating Scale for Depression：て有効であった ．

HRSD）得点が 24点以下の軽症から中等症の双極性うつ病の症例群に対しては，プラセボとの有2）リチウム（炭酸リチウム）（適応外）

意差を認めなかったものの，HRSD 得点が 25点

主 に 1970年 代 に，小 規 模（n＝〜40）で は あ

以上の中等症から重症の双極性うつ病の症例群にるが，リチウムがプラセボと比 して，双極性う対しては，プラセボと比 して有効であったといつ病の急性期の治療薬として有効であったという，う報告もある ．また，最近のメタ解析の結果に9つの RCT や交差（クロスオーバー）試験法によれば，ラモトリギンの有効性が報告されていよる報告がある．さらに，メタ解析の結果においる ．ても，リチウムの有効性が報告されている ．しかし，リチウムの効果発現までには，6〜8週間5）カルバマゼピン（適応外）を要することがある．また，最終投与後 12時間

双極性うつ病に対するカルバマゼピンの有効性

後の血中濃度が，0.8mEq L（mM ）を超えるまを示す報告は，小規模の RCT が 1つあるのみででの増量を必要とする場合がある．

ある ．

ただし，最近の大規模プラセボ対照 RCT の結果によれば，600〜1800mg 日のリチウムは，プラセボと効果の面で有意差を認めなかったという報告もある ．

6）バルプロ酸（適応外）
双極性うつ病に対するバルプロ酸の有効性を示す報告は，小規模でのものしかない．また，最近のメタ解析の結果によれば，バルプロ酸は双極性

3）オランザピン（適応外）うつ病に対しては無効である

5〜20mg 日のオランザピンは，プラセボと比有効であるという報告という報告と，がある．

して，双極性うつ病の急性期の治療薬として有効であった（n＝833） ．さらに，この報告によ

7）アリピプラゾール（適応外）

れば，オランザピンと抗うつ薬の ﬂuoxetine の双極性うつ病の治療薬として，アリピプラゾー合剤（OFC，本邦未発売）による治療と，オラルは単独では無効であるという 2つのプラセボ対ンザピンの単独治療は，いずれもプラセボよりも

照 RCT に よ る 報 告（n＝374，375）が あ る ．

有効であったが，OFC による治療の方がより有この報告によれば，いずれの研究においても，効であった．

5〜30mg 日のアリピプラゾールによる 8週間の治療は，プラセボと比 して，効果において有意差を認めなかった．

特集

山田：双極性障害うつ病相の治療エビデンス

8758）その他の薬剤（適応外）ることが多い．しかし，気分安定薬と抗うつ薬のアスコルビン酸（ビタミン C），エチレンジア併用治療の有効性に関しては，エビデンス・レベミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid：

ルの高い報告はされていない．

EDTA）＋アスコル ビ ン 酸，プ ラ ミ ペ キ ソ ー ル

むしろ，大規模 RCT の結果によれば，気分安（以上，RCT），ゾニサミド（症例集積報告）が定 薬 と 抗 う つ 薬（パ ロ キ セ チ ン ま た は bu-

有用であるという報告や，モダフィニル，トピラpropion）の組み合わせは，気分安定薬単独の治

マート，プラミペキソール，N‑アセチルシステ

療と比 して，緊急治療を要する躁転のリスクはイン（以上，RCT），ガバペンチン，ブロモクリ

増加させないものの，有意差をもって効果が優れ

プチン，レボチロキシン（T4）（以上，症例集積ているとはいえなかった ．また，最近のメタ解報告）の追加投与が有用であるという報告がある

析の結果によれば，気分安定薬と抗うつ薬の併用が，いずれも少数例を対象とした研究の結果であ治療は，気分安定薬の単独治療と比 して，効果る ．

において有意差を認めなかった ．
抗うつ薬の使用の是非

気分安定薬同士の併用

抗うつ薬の効果に関するエビデンスとしては，実際の臨床現場では，気分安定薬同士を組み合

ﬂuoxetine，パ ロ キ セ チ ン，イ ミ プ ラ ミ ン，わせて，双極性うつ病の治療をしていることが多tranylcypromine が，プラセボよりも有効である

い．しかし，気分安定薬同士の併用治療の有効性という報告がある．

に関しては，リチウム（0.6〜1.2mEq L）＋ラモ

しかし，双極性うつ病の急性期の治療薬としてト リ ギ ン（200mg 日）に よ る 治 療 が，リ チ ウ

抗うつ薬を用いる際には，躁転あるいは急速交代

ム＋プラセボによる治療よりも，双極性うつ病の化のリスクを常に考慮すべきである．躁転のリス急性期の治療薬として有効であった（n＝124）

クは，メタ解析の結果では，選択的セロトニン再というプラセボ対照 RCT による報告を除き，エ取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake

ビデンス・レベルの高い報告はされていない．

inhibitor：SSRI）に関しては 2〜3％であり，プラセボとの間に有意差を認めなかった．三環系抗電気けいれん療法

うつ薬に関しては，報告によって数値が異なるが，双極性うつ病に対する電気けいれん療法の効果11.2％の躁転率であるという報告もあり，SSRIに関する，RCT による報告は少ない．単極性のよりは躁転のリスクが高いといえよう ．セロトうつ病（大うつ病性障害）との比 試験によれば，ニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ser-電気けいれん療法による抗うつ効果は，単極性う

otonin noradrenaline reuptake inhibitor：つ病と双極性うつ病との間に有意差を認めず，作SSRI）の躁転のリスクに関するデータは少ない

用発現は双極性うつ病で有意に早かった ．

が，SSRI より高い可能性がある．躁転のリスクを考慮すれば，双極性うつ病に対して，抗うつ薬（特に三環系抗うつ薬）を単独で治療に用いることは推奨されないと考えられる．

国内外における主な双極性障害の薬物治療ガイドライン（過去 3 年以内)
過去 3年以内に国内外で公開された双極性障害の薬物治療ガイドラインのうち，厚生労働省研究気分安定薬と抗うつ薬の併用班（2008年) ，カナダ気分・不安治療ネットワ

実際の臨床現場では，リチウムやバルプロ酸をー ク（ CANM AT ）と 国 際 気 分 障 害 学 会

はじめとする気分安定薬と，SSRI などの抗うつ（ISBD)（2009年） ，英 国 精 神 薬 理 学 会（2009

薬を組み合わせて，双極性うつ病の治療をしてい年） ，生物学的精神医学会世界連合（WFSBP）

精神経誌（2011）113 巻 9 号

876（2010年） ，精 神 医 学 講 座 担 当 者 会 議（2010

この治療ガイドラインによれば，双極性うつ病年） ，日本うつ病学会（2011年） から発表され急性期に対しては，軽症ではラモトリギンまたはた 6つの双極性障害の薬物治療ガイドラインにおクエチアピン，中等症以上ではラモトリギンまたける，双極性うつ病急性期に対する第一推奨薬にはクエチアピンと SSRI または他の抗うつ薬（三ついて概説する．

環系抗うつ薬は除く）の併用などが，それぞれ第一推奨薬となっている．

1）厚生労働省研究班（2008年）
2008（平成 20）年，「平成 17‑19年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費・17指‑5・気分障

4）生物学的精神医学会世界連合（WFSBP）（2010年）害の治療システムの開発と検証に関する研究」のWFSBP が 2002年 か ら 2004年 に か け て 発 表

分担研究の 1つとして，わが国の実情に合った〔双極性うつ病は 2002年，躁病は 2003年，維持「エビデンスに基づいた双極性うつ病（双極性障療法（気分エピソードの予防）は 2004年〕した害のうつ病エピソード）急性期の薬物治療ガイド

双極性障害の治療ガイドラインのうち，「急性躁ライン」 が，厚生労働省研究班によって作成さ病の治療（2009年）」 と「急性双極性うつ病のれた．

治療（2010年）」 の改訂版が，それぞれ発表さこの治療ガイドラインによれば，双極性うつ病れている．WFSBP のガイドラインの特徴とし急性期に対しては，リチウムの単独投与またはクて，エビデンス・レベルの高さに応じたエビデンエチアピン（適応外使用）の単独投与が第一推奨

ス・カテゴリーと，安全性を加味した上での推奨薬となっている．ただし，発表時点の 2008（平度の 2段階に分けて論じている．

成 20）年 4月においてわが国で上市されていな

この治療ガイドラインによれば，双極性うつ病

かったラモトリギンを推奨薬剤とするか否かに関急性期に対しては，単独治療ではクエチアピンしては議論していない．

（最推奨），ﬂuoxetine（オランザピン非反応例への追加），ラモトリギン，オランザピン，バルプ

2）カ ナ ダ 気 分・不 安 治 療 ネ ッ ト ワ ー ク

ロ酸，カルバマゼピン，リチウムが，併用治療で（ CANM AT ） と 国 際 気 分 障 害 学 会

はオランザピンと ﬂuoxetine の併用（OFC），ラ（ISBD)（2009年）

モトリギンとリチウムの併用，現治療薬へのモダ

CANM AT と ISBD が合同で 2005年に発表しフィニルの追加，カルバマゼピンと加味逍遙散のた，双極性障害の患者管理のためのガイドライン

併用，リチウムまたはバルプロ酸と N‑アセチルの改訂版である（2007年にも改訂を行っている

システインの併用などが，それぞれ第一推奨薬とので，今回が 2回目の改訂である）．

なっている．

この治療ガイドラインによれば，双極性うつ病急性期に対しては，リチウム，ラモトリギン，ク5）精神医学講座担当者会議（2010年）

エチアピン，オランザピンと SSRI の併用，リチ精神医学講座担当者会議が 2004（平成 16）年

ウ ム と divalproex の 併 用，リ チ ウ ム ま た はに監修した，気分障害治療ガイドラインの改訂版

divalproex と SSRI ま た は bupropion の 併 用 がである．

第一推奨薬となっている．

この治療ガイドラインによれば，双極性うつ病急性期に対しては，軽症から中等症と精神病症状

3）英国精神薬理学会（2009年）を伴わない重症では気分安定薬と抗うつ薬の併用，英国精神薬理学会が 2003年に発表した，双極精神病症状を伴う重症では気分安定薬と抗うつ薬性障害の治療ガイドラインの改訂版である．と抗精神病薬の併用が，それぞれ第一推奨薬とな特集

山田：双極性障害うつ病相の治療エビデンスっている．

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20084）Daly, J.J., Prudic, J., Devanand, D.P., et al.:6）日本うつ病学会（2011年）
日本うつ病学会は，平成 22（2010）年 4月に，「気分障害の治療ガイドライン作成委員会」を立ち上げ，新しい双極性障害の薬物治療ガイドライ

ECT in bipolar and unipolar depression : diﬀerences inspeed of response. Bipolar Disord, 3; 95‑104, 20015）Geddes, J.R,, Calabrese, J.R., Goodwin, G.M .:Lamotrigine for treatment of bipolar depression : independent meta‑analysis and metaregression of individualンの作成を行った．日本うつ病学会のガイドライ

patient data from ﬁve randomised trials. Br J Psychia-ンの特徴として，近年のエビデンスの up‑datetry, 194; 4‑9, 2009のスピードに対応した迅速な改訂を行うために，

6）Goodwin,G.M .,Consensus Group of the British

原則として WEB 上のみの公開としていることがAssociation for Psychopharmacology: Evidence‑based

挙げられる．

guidelines for treating bipolar disorder; revised second

この治療ガイドラインによれば，双極性うつ病

edition ; recommendations from the British Association

急性期に対してはクエチアピンまたはリチウム

for Psychopharmacology.J Psychopharmacol,23; 346‑（いずれも適応外使用）が第一推奨薬となっている．

388, 20097）Grunze, H., Vieta, E., Goodwin, G.M ., et al.:The World Federation of Societies of Biological Psychiatry（WFSBP）guidelines for the biological treatment

お わ り にof bipolar disorders: update 2009 on the treatment of

以上，これまでに報告された大規模プラセボ対acute mania.World J Biol Psychiatry,10; 85‑116,2009

照 RCT やメタ解析の結果をもとに，双極性うつ8）Grunze, H., Vieta, E., Goodwin, G.M ., et al.:病に対するクエチアピン，リチウム，オランザピ

The World Federation of Societies of Biological Psychi-ン，ラモトリギン，カルバマゼピン，バルプロ酸，atry（WFSBP）guidelines for the biological treatment

アリピプラゾール，抗うつ薬，気分安定薬と抗うof bipolar disorders: update 2010 on the treatment ofつ薬の併用，気分安定薬同士の併用，電気けいれん療法などの治療エビデンスを紹介した．また，
過去 3年以内に国内外において発表された治療ガイドラインにおける双極性うつ病の第一推奨薬についても概説した．

acute bipolar depression. World J Biol Psychiatry, 11;
81‑109, 20109）日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン作成
委 員 会：http: www.secretariat.ne.jp jsmd mood disorder img 110720.pdf10）Sachs, G.S., Nierenberg, A.A., Calabrese, J.R.,
et al.: Eﬀectiveness of adjunctive antidepressant treat-文献1）Calabrese, J.R., Bowden, C.L., Sachs, G.S., etal.: A double‑blind placebo ‑controlled study oflamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I
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11）精神医学講座担当者会議 : 気分障害治療ガイドラ
イン第 2版．医学書院，東京，p.263‑287, 201012）Smith, L.A., Cornelius, V.R., Azorin, J.M ., et2）Calabrese, J.R., Keck, P.E. Jr.,Macfadden,W.,al.: Valproate for the treatment of acute bipolar de-et al.: A randomized, double‑blind,placebo‑controlledpression : systematic review and meta‑analysis. J

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II depression : a double‑blind,placebo‑controlled study

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精神経誌（2011）113 巻 9 号

87814）Thase, M .E.,Jonas,A.,Khan,A.,et al.: Aripi-19）Yatham, L.N., Kennedy, S.H., Schaﬀer, A., etprazole monotherapy in non‑psychotic bipolar I depres-al.: Canadian Network for M ood and Anxiety Treat-sion results of 2 randomized,placebo‑controlled studies.

ments （CANM AT） and International Society for

J Clin Psychopharmacol, 28; 13‑20, 2008

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Gen Psychiatry, 60; 1079 ‑1088, 200320）Young, A.H., M cElroy, S.L., Bauer, M ., et al.:16）Van der Loos, M.L., M ulder, P.G., Hartong, E.

A double‑blind, placebo‑controlled study of quetiapine

G., et al.: Eﬃcacy and safety of lamotrigine as add‑on

and lithium monotherapy in adults in the acute phase oftreatment to lithium in bipolar depression : abipolar depression（EM BOLDEN I）. J Clin Psychiatry,multicenter, double‑blind, placebo‑controlled trial. J71; 150‑162, 2010

Clin Psychiatry, 70; 223‑231, 200921）Zhang, Z.J., Kang, W.H., Tan, Q.R,, et al.:17）Van Lieshout, R.J., MacQueen, G.M.: Eﬃcacy

Adjunctive herbal medicine with carbamazepine forand acceptability of mood stabilisersin the treatment of

bipolar disorders : A double ‑blind, randomized,acute bipolar depression : systematic review. Br J Psy-placebo‑controlled study. J Psychiatr Res,41; 360‑369,chiatry, 196; 266‑273, 2010

200718）山田和男，神庭重信 : エビデンスに基づいた双極22）Zornberg, G.L., Pope, H.G., Jr.: Treatment of性うつ病急性期の薬物治療ガイドライン．臨床精神医学，

depression in bipolar disorder: new directions for re-37; 397‑404, 2008

search. J Clin Psychopharmacol, 13; 397‑408, 1993

Evidence of Treatment for Depressive Episode of Bipolar Disorder

Kazuo YAMADA
Department of Psychiatry, Tokyo Womenʼ
s Medical University, Medical Center East

In recent years,many papers on the treatment of the depressive phase of bipolar disorder（bipolar depression）, especially bipolar I disorder, with high‑level evidence, have beenreported. The results of meta‑analyses have also been reported for some medications. In thepharmacotherapy for bipolar depression, quetiapine （300mg day）
, lithium （more than0.8mEq L）, olanzapine（5‑20mg day）and lamotrigine（200mg day）are eﬀective,with high‑level evidence. The combination of lithium and lamotrigine is also eﬀective for bipolardepression. There is no evidence for eﬀectiveness of the combination of mood stabilizers andantidepressants for bipolar depression. This paper presents the evidence data of quetiapine,lithium, olanzapine, lamotrigine, carbamazepine, valproate, aripiprazole, antidepressants, acombination of medications, and electroconvulsive therapy for bipolar depression, based onPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

山田：双極性障害うつ病相の治療エビデンス

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large‑size randomized controlled studies and meta‑analyses. The ﬁrst‑line medications forbipolar depression in the practice guidelines published for the last three years are also
included.
Authorʼs abstract

Key words: bipolar depression, evidence, quetiapine, lithium