特集

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小路・他：統合失調症患者の単一言語誘発課題時の酸素化ヘモグロビン変動について

853

統合失調症の脳画像・脳生理学的研究の進歩

統合失調症患者の単一言語誘発課題時の酸素化ヘモグロビン
変動について―情動の影響をふまえ―小路純央1,2），森田 喜一郎1,2），森 圭一郎1,2），柳本 寛子1,2），
藤木 僚1,2），石井 洋平2），内村 直尚1,2）

本研究では，久留米大学病院精神神経科に通院および入院中の患者で，ICD 10 にて診断された統合失調症患者群（以下，患者群）および年齢を一致させた健常者群に対して多チャンネル近赤外線スペクトロスコピー（NIRS）を用いて，事象関連デザイン下で，しりとり課題，言語産生
課題および赤ちゃんの「泣き」「中性」「笑い」の表情写真を各々提示下に，生物しりとり課題を行い酸素化ヘモグロビン（［oxy Hb］）変動量を計測し 2 群間で検討した．［oxy Hb］変動は，患者群が健常者群よりしりとり課題で有意に低下した．患者群では，「笑い」提示時が，「泣き」提示時より，有意に［oxy Hb］変動が大きかったが，健常者群では，「泣き」提示時が「笑い」提示時より有意に［oxy Hb］変動が大きかった．両群間の比較では，患者群は，「泣き」提示時において健常者群より［oxy Hb］変動量が有意に小さく，「笑い」提示時では，健常者群と比較して，左中前頭前野および右頭頂連合領域において有意に大きい値であった．以上の結果から，多チャンネル NIRS にて反映される注意・遂行機能が統合失調症患者では低下しており，また表情
写真により惹起される情動の影響が，健常者とは異なる反応（ミスマッチ）が生じることが示唆された．
＜索引用語：近赤外線スペクトロスコピー（NIRS），統合失調症，注意・遂行機能，情動的社会認知，言語産生課題＞

は じ め にを精神生理学的指標として，統合失調症患者では統合失調症患者における注意・遂行機能，さら健常者とは異なる反応（ミスマッチ）を生じるとには表情認知機能など，様々な認知機能障害につ報告している．

いて多くの報告があるが，いまだ不明な点が多近赤外線スペクトロスコピー（near infrared

い．表情認知および情動は，対人交流における基

spectroscopy：NIRS）は，脳の神経活動による局本的機能であり，社会生活で極めて重要である．

所脳血流の変動を酸素化ヘモグロビン（［oxy

統合失調症患者では，様々な表情認知および情動

Hb］）および還元ヘモグロビン（［deoxy Hb］）の過程における認知機能障害がみられ，それらが患変化量として測定でき，非侵襲的に脳機能を反映

者の対人関係能力に影響を及ぼし，社会生活を困する方法である．

難なものにしている可能性が指摘されている

しりとり課題は，遂行機能を反映するわが国で．Mori ら は，赤ちゃんの「泣き」「笑い」

は馴染み深い言語ゲームであり，言語流暢課題との表情写真を用いて，事象関連電位の P300 成分

同様な言語課題であり，注意・遂行機能を必要と12,14）

20）

著者所属：1）久留米大学医学部神経精神医学講座
2）久留米大学高次脳疾患研究所

精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

854
表1

被験者のプロフィールについて

陽性評価尺度

陰性評価尺度

総合評価尺度

haloperidol 換算（mg/dL）

20.5±3.1

17.9±2.645.6±5.0

7.4±3.1

統合失調症患者群
健常者群
統合失調症患者群

34 名（29.2±8.5 歳）（女性 16 名，男性 18 名）
34 名（30.2±7.3 歳）（女性 12 名，男性 22 名）
非妄想型；10 名，妄想型；24 名
被験者は ICD 10 を用い，2 名の精神科医より診断された統合失調症患者群（妄想群と非妄想群）と年齢を一致させた健常者群である．患者群はすべて内服加療中であり，精神症状評価は PANSS を用いて行われた．

し，Baddeley1）が提案した，ワーキングメモリー

た部屋で，椅子に座り，運動系の影響を最小限にに関連すると報告されている．

とどめるために，顎を軽く固定して実施した．

本 稿 で は， こ れ ら の し り と り 課 題 を 用 い て［oxy Hb］測定を健常者および統合失調症患者に

3．課

題（図 2 参照）

対して行い，両群を比較検討することで，遂行機

課題は，レスト期間では，口の動きによる影響

能および「泣き」「笑い」の表情写真で惹起されるを除去するために，12 秒間「あ・い・う・え・お」情動の影響について，統合失調症患者の特性が認を繰り返し発語するように教示し，刺激としてモめられたので報告する．

ニターに 1 個の言葉を 0.3 秒間提示し，「前の TV
モニターに言葉が出たら，できるだけ早く 1 個のⅠ．対象および方法

しりとりを行ってください」と教示した．生物し1．対象（表 1 参照）

りとり課題では，生物限定のしりとりを，言語産

久留米大学病院精神神経科に通院中および入院生課題では，「出た文字で始まる言葉」を 1 個言う中の ICD 10 を用い 2 名の精神科医師より診断さように教示した．また赤ちゃんの「泣き」「中性」

れた統合失調症患者群（以下，患者群）と年齢を「笑い」
表情写真を眼前のモニターに各々提示した

一致した健常者群である．患者群における精神症

中で，「生物しりとりを行ってください」と教示し

状評価は PANSS（陽性陰性症状評価尺度）を用た．

いて行った．すべての患者群は非定型抗精神病薬を服用している（haloperidol 換算：7.4±3.1 mg/

4．解

析

day）
．本研究は，久留米大学倫理委員会の承認をそれぞれの 1 単語刺激間のばらつきを減らすた得ており，すべての被験者に対して，研究内容をめ，単一刺激を 20 回繰り返して行い，事象関連電

説明し同意を得たのちに検査を実施した．

位の P300 成分解析と同様に，データは 20 回の加算平均波形を用いて計測した．計測については，

2．NIRS 計測（図 1 参照）

ベースラインは刺激提示前 1 秒として，データは

血中 Hb 濃度の計測は，NIRS 計測装置（日立メ［oxy Hb］変動として，刺激提示から 7 秒までのディコ社製 ETG 4000）を用いた．左右各 22 チャ

面積近似値とした．

ンネルを記録部として計測し，各プローブは照射

今回計測にあたり，関心領域（region of inter-部と受光部の距離の 3 cm とし両側前頭および側

est：ROI）を定め，プローブの配置をもとに，50

頭領域に配置し，最下部を脳波 10 20 法の T3回の右指運動課題で［oxy Hb］変動が観察された

Fp1 Fpz Fp2 T4 ラインに一致するように設置

左 3 チャンネル（Ch3）を右指第一次運動野領域

した．測定環境として，光と音をできるだけ遮っの指標とし設置を調整し，前頭極領域として左 19

特集

小路・他：統合失調症患者の単一言語誘発課題時の酸素化ヘモグロビン変動について

855

プローブと領域の検討
R

L

19

10
11
16

21

12

22

3

2

11

1

11

12

21
20
15
19

10

9

5

右指運動課題

L）
Ch３

前頭極領域

L）
Ch19, R）
Ch22

中前頭野領域

L）
Ch11, R）
Ch12

頭頂連合領域

L）
Ch 9, R）
Ch5

18

10

16

6
4

13

12

2

3
8

22
17

7

7

17

13
8

6

15
20

4

1

前

18

9

5

14

14

1
2 5
36
117 4
4
12 8
1
3
2
16 9
9
5
8
1713
6
7
21
13
10
12
11
18
18
22
14
17
16
15
22
21
19
20

図 1 測定方法とプローブ設定
プローブの最下端は，一般的に脳波計測に用いる国際 10 20 法に従い，前は，Fp1 Fp2を結ぶ線が最下端になるようにし，横は Fp1 と T3，Fp2 と T4 を結ぶ線に合わせて設置した．使用したチャンネルは左右各 22 チャンネル，計 44 チャンネルである．測定にあたり頭の動きなどの影響をできる限り除去する目的で顎を軽く固定した．今回関心領域（ROI）を設定するために，右指運動課題で賦活される領域（左 3 チャンネル）を指標にした．

チャンネル（Ch19），右 22 チャンネル（Ch22），

よび生物しりとり課題で［oxy Hb］変動量は，患中前頭野領域として左 11 チャンネル（Ch11），右者群が健常者群より有意に小さかった．言語産生

12 チャンネル（Ch12），頭頂連合領域として左 9

課題では両群間に有意差はなかった．
［oxy Hb］

チャンネル（Ch9），右 5 チャンネル（Ch5）とし変動量は，生物しりとり課題が，言語産生課題よた．

り両群とも有意に大きかった．左 ROI（左 Ch11＋
左 Ch19）の［oxy Hb］変動量は，全記録部と同様であった．右記録部でも同様であった．

5．統計処理［oxy Hb］変動を各々の課題において群（健常者群と統合失調症群）および各々の群において課

2．表情の提示がある条件（図 4，5 参照）

題（泣き，中性，笑い）を主効果とした一元配置

1）全記録部での検討

分散分析を行った．多重比較検定は，各群が同一［oxy Hb］変動は，健常者群では「泣き」提示

人数であり，Fisher の PLSD を用いた．危険率時が「笑い」提示時より有意に大きかったが，患5％未満を有意とした．

者群では「笑い」提示時が「泣き」提示時より有意に大きかった．

Ⅱ．結果

1．表情の提示がない条件（図 3 参照）
左全記録部のデータでは，通常しりとり課題お2）ROI における検討
患者群の［oxy Hb］変動量は，「泣き」提示時で，前頭極領域である左 Ch19，右 Ch22，中前頭精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

856＊20回連続して施行３種類の表情を提示する

あ・い・う・え・お

あ・い・う・え・お

（0．
3秒）

泣き顔
（陰性）

［oxy−Hb］
量の解析

（12秒）

いか

中性

からす！

からす！

笑い顔
（陽性）

あめ

めだか！

加算平均波形7秒
課題：生物しりとり

刺激提示
（いか）

面積の近似値：
100msごとの積分値

図 2 検査プロトコール
課題は，言語産生課題，通常しりとり課題，生物しりとり課題の 3 課題で施行した．また 3 種類の赤ちゃんの表情写真を提示して，同様の生物しりとり課題を施行した．レスト時は，「あ・い・う・え・お」を12 秒間繰り返し発音することとした．NIRS の特徴として相対的変化量を測定するため，極力データのばらつきを抑えるために，1 セッションにつき 20 回課題を施行し，加算平均波形を求めた．データは得られた加算平均波形を，刺激から 7 秒後までの面積近似値を積分値として求めた．

野領域である左 Ch11，右 Ch12，および頭頂連合

Ⅲ．考察領域である左 Ch9 において健常者群より有意に本研究では，多チャンネル NIRS を用い，統合

小さかった．「笑い」提示時では，［oxy Hb］変動

失調症患者および健常者に対して，事象関連デザ

量は，中前頭野領域である左 Ch11 および頭頂連

インで，しりとり課題，言語産生課題，また赤合領域である右 Ch5 で，患者群が健常者群より有ちゃんの表情写真を見せながら，生物しりとり課

意に大きかった．

題を行い，課題中の［oxy Hb］変動により示され健常者群では，前頭極領域である左 Ch19，右Ch22，中前頭野領域である左 Ch11，右 Ch12 およる脳活動の活性部位，さらに表情写真で惹起される情動の影響についても検討した．

び頭頂連合領域である左 Ch9，右 Ch5 のいずれで統合失調症患者における NIRS 計測は，Okada

も，［oxy Hb］変動量は，「泣き」提示時が「笑ら により最初に報告された．彼らは，統合失調い」提示時より大きい値であった．

症患者および健常者にて前頭葉賦活課題である

24）

患者群では，中前頭野領域である左 Ch11 におmirror drawing task を用いて前頭部の測定を行いて，［oxy Hb］変動量は，「泣き」提示時が「笑い，統合失調症患者は健常者と比較して［oxyい」提示時より大きい値であった．

Hb］増加が観察されず，前頭葉機能の異常を示す
所見と考察している．その後も，統合失調症患者

特集

小路・他：統合失調症患者の単一言語誘発課題時の酸素化ヘモグロビン変動について
左全記録部

左Ch11，左Ch19［mmol＊mm］
＊＊
1．
0

0．
4

0．
8

0．
3

＊

0．
6

＊＊＊

［oxy Hb］の増大が最大で，生物しりとり課題で
＊

＊＊＊

−0．
1

＊＊

産生 通常 生物有意に減少していた．このことは，健常者群では，
まず課題の難易度に伴い脳の血流量が増大していることが示唆された．統合失調症患者群では，健

0

0
−0．
2

察された．一方，患者群では，言語産生課題で

0．
1

0．
2

今回，健常者群では，生物しりとり，通常しりとり，言語産生課題の順で［oxy Hb］の増大が観

＊

0．
2
＊＊＊

0．
4

857

常者群とは逆に，課題の難易度に伴い脳の血流量＊

産生 通常 生物図3

各課題における［oxy Hb］変動の ROI での分析と比較
左図は左全記録部での各課題における［oxy Hb］変動について示し，右図は ROI である左 Ch11，左 Ch19 での［oxy Hb］変動について示す．
健常者群では，生物しりとり，通常しりとり，言語産
生の順で，［oxy Hb］が増大した．一方統合失調症患者
群では，言語産生課題が［oxy Hb］が最も増大しており，また生物しりとりでは有意に［oxy Hb］が減少していた．両群間の比較では，言語産生では有意な差はないものの，通常しりとり，生物しりとりにおいて，健常者群が，統合失調症患者群に比較して，有意に［oxy Hb］が増大していた．
（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001）が減少することが示唆された．
情動を惹起するであろう赤ちゃん表情写真提示
下の生物しりとり課題で，健常者群では，「泣き」
提示時が「笑い」提示時に比較して［oxy Hb］変動量が有意に大きいが，患者群では，「笑い」提示時が「泣き」提示時より有意に大きかった．すべての被験者で，「泣き」写真は泣いている，「笑い」
写真は笑っているという表情認知は可能であった．このことは，表情についての認知には障害がなくても，その表情写真から惹起される情動反応に異常が生じていることが示唆される．情動的表情認知能力は，社会的認知能力の 1 つであるが，扁桃体を含む，眼窩前頭皮質，前部帯状回，側頭頭頂接合部，側頭極，島などを含む神経ネット
ワークがこの機能の基盤であることが明らかにさや continuous perfor-

れており23），統合失調症患者では，情動的表情認

mance test7）などで前頭葉機能の異常を示す所見

知5,6,10,18,22,30），共感，心の理論2,3,4,8）など，社会的認が報告されている．

知の様々な要素において障害がみられ，社会的認で言語流暢課題

16,28,32,34）

しりとりは，欧米諸国で使用されている言語流
暢性課題と同様に注意・遂行機能を必要とし，知にかかわるとされる脳領域で，形態的17,26），機
能的異常9,13,15,29,35）が指摘されている．

ワーキングメモリーに関連した課題と報告されてfMRI を用いた研究では，健常者で陰性情動にいる4）．しりとりは，単語から語尾音を抽出し，対する扁桃体の賦活が統合失調症で低下してい一時保持し，その上で語尾音と一致した語頭音をる27,31）との報告がある．一方で，統合失調症患者

もつ単語を記憶から検索し，さらにしりとりのでは，中性表情に対する扁桃体の賦活が高いこと

ルールに則しているかを検証し，修正・回答するが示されている11）．我々は，fMRI を用いた研究でものであり，日本人には馴染み深い言語産生ゲー

急性期および回復期の統合失調症患者では，回復ムである．Inoue ら は，fMRI（機能的 MRI）を期にのみ「泣き」提示時で健常者と同様に扁桃体用いた研究で，しりとり課題で，背外側前頭前野の賦活が観察された19）．さらに，「笑い」提示時にが賦活されることを報告している．また，Yama-

対して急性期，回復期とも健常者では観察されな

moto ら は，脳磁図を用いた研究で，しりとり課

い 扁 桃 体 が 賦 活 さ れ た． 森 ら は，P300 成 分 の題が言語に関する脳内ネットワークの解明に適し

LORETA 解析で，健常者には観察されない「笑ていると報告している．

い」による扁桃体の賦活が観察されたと報告して

13）

36）

精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号858

総合失調症患者群

健常者群＊［mmol mm］
Ch19
0．
06

Ch22

Ch19

Ch22

0．
04

0．
02

0

Ch11
5

14

0．
04

19

10

15
20

0．
02

21

18

4

2

3

12

3

2

4

13
9

1

Ch9

5

14
19

22

10

15
20

21

21

20

22

19

18

Ch5

2

3

12

3

2

4
9

21

16
20

11
6

1

22

17
12

7

8
13

13
8

7

17

14

4

Ch12

18

9

1
6

11

16

15
10

5

Ch11

16
11

6

Ch12

17
12

7

8

18
13

8

7

17
22

1
6

11

16

0

9

15
10

5

Ch9

19

14

Ch5

0．
04

泣き＞笑い

泣き＜笑い

0．
02

0
0 4

8 12 ［s］

0 4

8 12 ［s］

0 4

8 12 ［s］

泣き

0 4

8 12 ［s］

中性笑い

図 4 健常者群および統合失調症患者群における表情写真提示時の各課題での［oxy Hb］変動について
ROI である，前頭極領域（左 Ch19，右 Ch22），中前頭領域（左 Ch11，右 Ch12），頭頂連合領域（左 Ch9，右 Ch5）での実際の［oxy Hb］変動について示す．
健常者群では，「泣き」表情写真提示時が，「笑い」表情写真提示時より，有意に［oxy Hb］が増大していた．
統合失調症患者群では，「笑い」表情写真提示時が，「泣き」表情写真提示時より，有意に［oxy Hb］が増大していた．

いる21）．

をもつが空間分解能は低い．④脳表面の値のみでこれらのことは，健常者では快適刺激である刺なく，時に頭皮や頭蓋からの血流，筋肉などの影

激も，統合失調症患者では過剰な不安を引き起こ

響を受ける可能性がある．①に対しては，我々はすという異なる反応（ミスマッチ）を生じており，

事象関連デザインを用いて 20 回施行の加算平均

統合失調症患者の臨床的特徴を説明しているのか

波形をデータとした．④は，体動のアーチファク

もしれない．

トをなるべく除外するため，すべての被験者の顎を軽く固定して施行した．②は，fMRI などを同Ⅳ．本研究における問題点や課題時に測定することができれば解決できる．③は，NIRS 計測で得られた Hb 濃度変動は，①得られ指などの第一次運動野の同定を行うことと国際

た値は絶対値ではなく相対値である，②脳表面で10 20 法に基づくことで解決可能と考える25,33）．

の血流変動を反映し脳深部の変化は得られない，

本研究自体の課題としては，対象の統合失調症③NIRS で得られた値は，高い時間分解能（0.1 秒）

患者がすべて服薬中であり薬物の影響は否定でき特集

小路・他：統合失調症患者の単一言語誘発課題時の酸素化ヘモグロビン変動について［mmol＊mm/s］
1．
6

Ch22

Ch19

☆

1．
2

★

0．
8
0．
4
0
Ch11
★
1．
2

859

左

右

5
14
19 10
1
6
15
20 11
2
16
7
21 12
3
17
8
22 13
4
18
9

18
4 13 22178
3 12 217
16
2 11 2015
6
1 10 19
14
5

☆

9

☆☆

★

Ch12
☆☆

★★

0．
8
0．
4

健常者群（左）0

患者群（右）
Ch5

Ch9
1．
6
☆

1．
2

☆
★★

群間差

0．
8

★

表情間差：☆
：★

0．
4
0

健常者群

患者群

健常者群

患者群

図 5 表情写真提示時の生物しりとり課題における［oxy Hb］変動の ROI での分析と比較
ROI における［oxy Hb］変動について示している．健常者では，「泣き」表情写真提示時が，「笑い」表情写真提示時より，有意に［oxy Hb］が増大していた．統合失調症患者では，「笑い」表情写真提示時が，「泣き」表情写真提示時より，有意に［oxy Hb］が増大していた．両群間の比較では，統合失調症患者群は，「泣き」表情写真提示時において，健常者
群より，有意に［oxy Hb］の増加が少なく，『笑い』表情写真提示時では，健常者群と比較して，左 Ch11，右 Ch5 において［oxy Hb］が有意に増大していた．このことから，統合失調症患者群では，表情写真提示時において健常者と異なる反応（ミスマッチ）が生じることが示唆された．（☆，★ p＜0.05，☆☆，★★ p＜0.01）

ない．また，治療過程や病期の検討も行っていなちゃんの表情写真提示時で，生物しりとり課題をく，本研究から得られた統合失調症患者の特徴

行い，表情負荷で惹起される情動の影響についてが，Mori ら の言う 病状依存性マーカー（state

検討した．患者群は健常者群に比較して，しりと

marker） か， 病 態 特 異 性 マ ー カ ー（trait

り課題で反映される注意・遂行機能が障害されてmarker） か検討されていない．

いることが示唆された．また，患者群は，健常者

20）

群とは，逆の「笑い」提示時が「泣き」提示時よ
お わ り にり大きい反応が観察され，快 不快刺激を誤って健常者群および統合失調症患者群において，事処理した（ミスマッチ）ためと考えられた．以上

象関連デザイン下で多チャンネル NIRS を用いてから，多チャンネル NIRS を用いた［oxy Hb］計

しりとり課題，生物しりとり課題，言語産生課題

測は，有用な精神生理学的指標であり，今後は研の 3 種類の言語課題について検討するとともに赤究を積み， state

なのか

trait

なのか同定す精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

860

ることで，患者の前駆状態の把握，早期診断への10）Hellewell, J. S. E., Whittaker, J. F.：Affect percep-

試み，治療指標としての活用が可能になると思わtion and social knowledge in schizophrenia. Handbook ofれる．
なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．
謝辞

本研究にあたり，研究を共同で行っている久留米大学医学部神経精神医学講座の精神生理グループおよび久留米大学高次脳疾患研究所の同志に，また本研究を進めるにあたり，様々な事務手続き，研究補助にあたられた案
納直子さんに心から感謝したい．
文2）Corcoran, R., Mercer, G., Frith, C. D.：Schizoprenia, symptomatology and social influence；investigatingin people with schizophrenia. Schizo-

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精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

862

Characteristics of Single Event—related Cerebral Hemodynamics during Verbal Task in
Emotionally Charged State Measured by Multi—channel Near—infrared Spectroscopy（NIRS）
in Patients with Schizophrenia：Comparison with Healthy Subjects

Yoshihisa SHOJI1,2）, Kiichiro MORITA1,2）, Keiichiro MORI1,2）, Hiroko YAMAMOTO1,2）,
Ryo FUJIKI1,2）, Youhei ISHII2）, Naohisa UCHIMURA1,2）
1）
2）

Neared infrared spectroscopy（NIRS）
is one of the recently developed methodologies which
can measure cerebral blood volumes to determine the blood hemoglobin（Hb）concentration
simultaneously at multiple points with marked time resolution. Monitoring the changes in the
Hb concentration yields site specific readings on blood flow and, thus, on neural activities.
The aim of this study was to examine the characteristics of a single event related oxy
hemoglobin concentration［oxy Hb］changes in patients with schizophrenia using multi channel NIRS during a word generation task, Japanese Shiritori , and single word generation task
in an emotionally charged state induced by three facial expressions of crying , neutral , andsmilingbabiesʼ photographs. Thirty four patients with schizophrenia and 34 age matchedhealthy controls participated in the present study after giving consent.
In healthy controls,［oxy Hb］changes when viewing the crying babyʼs photograph weresignificantly larger than when viewing the smiling babyʼs photograph. On the other hand, inpatients with schizophrenia,［oxy Hb］changes when viewing the smiling babyʼs photographwere significantly larger than when viewing thecryingbabyʼs photograph.

These results suggest that cautions/execution functions in patients with schizophrenia
during the single event word Shiritori task measured by multi channel NIRS were impaired.
It was also suggested that, in patients with schizophrenia, the affective reaction influenced byeach photograph may be different from healthy controls（mismatch）.
Multi channel NIRS can be a useful tool for research and clinical purposes in psychiatry.
＜Authorsʼ abstract＞＜Key words：near infrared spectroscopy（NIRS）, schizophrenia, executive function,
word generation task, emotional social cognition＞