精神医学のフロンティア：統合失調症と双極性障害における共通の精 神 神DNA
経学雑メチル化変化
誌 第 121 巻 第 4 号（2019） 251 ₂₅₈251
頁

精神医学のフロンティア
統合失調症と双極性障害における共通のDNA メチル化変化菅原裕子1），村田 唯2），池亀天平3），嶋永翔太2），竹岡優将2），齋藤竹生4），池田匡志4），吉川 茜3），西村文親3），河村代志也5），
垣内千尋3），佐々木司6），岩田仲生4），橋本 衛1），笠井清登3），
加藤忠史7），文東美紀2），岩本和也2）

Hiroko Sugawara, Yui Murata, Tempei Ikegame, Shota Shimanaga, Yusuke Takeoka,
Takeo Saito, Masashi Ikeda, Akane Yoshikawa, Fumichika Nishimura, Yoshiya Kawamura,
Chihiro Kakiuchi, Tsukasa Sasaki, Nakao Iwata, Mamoru Hashimoto, Kiyoto Kasai,
Tadafumi Kato, Miki Bundo, Kazuya Iwamoto

統合失調症（SZ）と双極性障害（BD）は遺伝要因と環境要因を共有することが知られており，複雑な遺伝環境相互作用が発症に関与すると考えられている．ゲノムワイド関連解析の結果，主要な精神疾患のなかでも SZ と BD は遺伝要因の重なりが特に大きいことが知られているが，エピゲノム要因の重なりについては十分な検討がなされていない．本研究では，SZ で行われた大規模なゲノムワイドメチル化関連解析（MWAS）で同定された上位 5 ヵ所の候補領域について，BD試料を用いた検討を行った．5 ヵ所の候補領域のうち 2 ヵ所〔FAM63B，染色体 16 番 intergenic領域（IR in chr 16）〕では，SZ と同様に，BD においても有意な低メチル化状態が認められ，SZと BD に共通なエピゲノム要因である可能性が示唆された．また，1 ヵ所（TBC1D22A）の領域
では，SZ とは異なり，BD では健常者に比して有意な高メチル化状態が認められた．今後，BDを対象とした大規模な MWAS によって，両疾患におけるエピゲノム要因の類似性や独自性の詳細がさらに明らかとなるであろう．
＜索引用語：DNA メチル化，MWAS，統合失調症，双極性障害，FAM63B＞

はじめにり，複雑な遺伝環境相互作用が発症に関与すると代表的な精神疾患である統合失調症（schizo-考 え ら れ て い る15,17）． ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析phrenia：SZ）と双極性障害（bipolar disorder：（genome wide association study：GWAS）の結BD）は，共通の臨床症状を有することに加え，遺果を用いて，さまざまな精神疾患の遺伝要因の重伝要因と環境要因を共有することが知られておなりを調べた研究では，SZ と BD の遺伝要因の重著者所属：1）熊本大学大学院生命科学研究部神経精神医学分野2）熊本大学大学院生命科学研究部分子脳科学分野

3）

東京大学大学院医学系研究科精神医学 4）藤田医科大学医学部精神神経科学 5）湘南鎌倉総合病院精神科
6）東京大学大学院教育学研究科身体教育学 7）理化学研究所脳神経科学研究センター精神疾患動態研究チーム
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文29）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号なりが最も大きいことが報告されている6）．
エピジェネティクスとは塩基配列の変化を伴わず，ゲノムの有している情報を変化させる機構のことであるが，代表的なエピゲノム要因である
DNA メチル化は，環境要因により変化し，遺伝子発現状態の制御に寄与することから，精神疾患発症にかかわる遺伝環境相互作用において重要な役割を果たすことが考えられる3,16,23）．このため，

DNA methylation levelsin the present study（％）

252

る5,22,24,30）．
近年，SZ において，約 1,500 名の大規模な DNAメチル化関連解析が行われた．この研究では，末梢血から抽出したゲノム DNA から，メチル化シトシン結合蛋白質を利用し高メチル化ゲノム
DNA 断片を濃縮後，次世代シークエンサーにて
網 羅 的 に 解 析 を 行 っ て い る． そ の 結 果， 合 計

50403020FAM63B
ARHGAP26

IR in chr 16

TBC1D22A
CTAGE11P

1010

これまでに SZ や BD の死後脳や末梢組織を用いた DNA メ チ ル 化 研 究 が 数 多 く 報 告 さ れ て い6020304050
DNA methylation levels
in SZ MWAS study（％）

60

図1

統合失調症のゲノムワイドメチル化関連解析と本研究において pyrosequencing 法で測定された DNA メチル化レベルの相関
FAM63B：family with sequence similarity 63，member B，ARHGAP26：Rho GTPase activating protein
26，CTAGE11P：CTAGE family member 11，pseudogene，TBC1D22A：TBC1 domain family member
22A，IR in chr 16：染色体 16 番 intergenic 領域（文献 29 より引用）

100 ヵ所以上の有意な DNA メチル化変化が同定された1）．上位 5 ヵ所の候補領域〔family withⅠ．研究の方法および結果

sequence similarity 63，member B（FAM63B），

BD 患者 450 名と健常者 457 名の末梢血由来のR h o G T P a s e a c t i v a t i n g p r o t e i n 2 6（A R H-

DNA を用いて DNA メチル化解析を行った．SZGAP26），CTAGE family member 11，pseudo-の MWAS における確認実験に用いられていた

gene（CTAGE11P），TBC1 domain family mem-pyrosequencing 法を用い，解析対象 CpG 部位，

ber 22A（TBC1D22A），染色体 16 番 intergenic

PCR での増幅領域，pyrosequencing の条件など，領域（IR in chr 16）〕については，独立サンプル

なるべく先行研究と同一条件での検討ができるよを用いた pyrosequencing 法で確認しており，いう努めた．その結果，CTAGE11P を除くすべてずれも追試されている．この研究は，精神疾患のの領域の CpG 部位における DNA メチル化レベル

初の大規模なゲノムワイドメチル化関連解析

は，先行研究と本研究で高い相関を示した（Pear-（methylome wide association study：MWAS）

sonʼs R＝0.963，図 1）．

であり，その後 FAM63B に関しては BD でも同5 ヵ所の候補領域における DNA メチル化解析

様のメチル化変化が報告されたが ，その他の領の結果，2 ヵ所（ARHGAP26，CTAGE11P）の域に関して SZ と BD のエピゲノム要因の重なり領域における CpG 部位では，BD と健常者で有意については検討されていない．

な DNA メチル化レベルの差異は認められなかっ27）

本研究では，遺伝要因と同様に，SZ と BD のエ

た．残り 3 ヵ所のうち 2 ヵ所（FAM63B，IR in

ピゲノム要因の重なりの程度を調べるために，SZchr 16）の領域における CpG 部位では，SZ と同の MWAS で同定された上位 5 ヵ所の候補領域の様に，BD においても健常者に比して有意な低メDNA メチル化解析を，BD の末梢血を用いて行っチル化状態が認められた．1 ヵ所（TBC1D22A）

た．の領域における CpG 部位では，SZ とは異なり，
BD では健常者に比して有意な高メチル化状態が認められた（表，図 2）．

精神医学のフロンティア：統合失調症と双極性障害における共通の DNA メチル化変化表253

統合失調症ゲノムワイドメチル化関連解析の上位 5 つの候補領域における双極性障害の DNA メチル化解析結果

遺伝子CpG 部位

FAM63B

position 1
position 2
position 3
position 1
position 2
position 3
position 1
position 2
position 3
position 1
position 2
position 3
position 1
position 2

ARHGAP26

CTAGE11P

TBC1D22A

IR in chr 16

染色体番号155132216

位置

検体数59146738
59146744
59146756
142138110
142138121
142138140
75795508
75795510
75795544
47170345
47170354
47170371
54209779
54209801

902777805

873879

重回帰分析
P 値（診断）DNA メチル化レベル〔平均（標準偏差），％〕
健常者
双極性障害

6.80.E 05
7.72.E 05
9.28.E 05
0.593
0.903
1.000
0.278
0.181
0.879
0.017
0.001
0.010
2.80.E 04
1.83.E 04

36.9（8.0）
38.7（8.4）
38.2（7.9）
33.4（8.1）
31.2（7.2）
33.1（7.5）
29.0（11.2）
24.8（19.6）
21.8（9.3）
21.0（5.5）
14.3（4.5）
14.3（4.0）
45.1（9.4）
38.7（8.8）

34.6（8.5）
36.4（8.7）
36.0（8.2）
33.9（9.5）
31.3（8.3）
33.3（8.2）
29.6（11.2）
25.5（9.4）
21.8（9.5）
21.9（6.4）
15.4（5.2）
15.1（4.6）
42.9（9.3）
36.5（8.8）

T 検定
P値
4.02E 05＊
5.07E 05＊
5.46E 05＊

2.96.E 02
1.36.E 03＊
1.66.E 02
6.14.E 04＊
3.78.E 04＊＊

Bonferroni 補正後に有意差あり
太字：P＜0.05（文献 29 より和訳して引用）

これらの領域の DNA メチル化に対する抗精神病薬の影響を検証するため，risperidone を 28 日

Ⅱ．考察

―本論文の意義，苦労・工夫した間経口投与したコモンマーモセットの血液を用いことなどを含めて―た検討を行った．ヒトとマーモセットで進化的に本研究では，スウェーデンでの SZ の MWAS で保存されている領域（FAM63B，ARHGAP26，有意な低メチル化が同定された 5 つの候補領域にIR in chr 16）（図 3a）を検討対象とした．Pyrose-

ついて，日本人約 900 名の BD と健常者の末梢血

quencing 法にて DNA メチル化レベルを測定したを用いて DNA メチル化解析を行った．研究者間

ところ，いずれの CpG 部位においても，risperi-でのバラつきの影響を除外するために，SZ のdone 投与による DNA メチル化レベルの変化は認

MWAS と同様の方法で同候補領域のメチル化解められなかった（図 3b）．

析を行った結果，CTAGE11P 以外のすべての領次に，血液細胞種の構成パターンが DNA メチ域において，高い相関を認めた．CTAGE11P はル 化 に 影 響 し て い る 可 能 性 を 検 討 す る た め，

pseudogene であり，機能は不明であるが，いくiMETHYL データベース を用いて，各 CpG 部位

つかの遺伝子の DNA メチル化レベルは人種差がにおける T 細胞，単球，好中球の DNA メチル化報告されていることから4,18,19），CTAGE11P におレベルを調べた．結果，T 細胞の DNA メチル化

いて同様の機構が働いている可能性がある．

9）

レベルは，TBC1D22A 以外のほとんどすべての本研究では，FAM63B と IR in chr 16 の CpG

CpG 部位で 100％であったのに対し，好中球の部位において，BD で有意な低メチル化が認めら

DNA メチル化レベルは FAM63B，ARHGAP26，れたことから，これらの CpG 部位における DNA

TBC1D22A の CpG 部位ではほぼ 0％であり，単メチル化変化は SZ と BD で共通である可能性が球の DNA メチル化パターンは領域ごとに異なっ示唆される．FAM63B に関しては，MassARRAYていた（図 4）．

を用いた DNA メチル化解析が他グループにより

精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

254

DNA methylation level（％）

a70

FAM63B

605040302010CT

BDCT

Position 1BDCTPosition 2BDPosition 3

DNA methylation level（％）

b
TBC1D22A

40302010CTc
DNA methylation level（％）

BD
Position 170CT

BD
Position 2CT

BD
Position 3

IR in chr 16605040302010CT

BD
Position 1CTBD
Position 2

図 2 双極性障害で有意な DNA メチル化変化が認められた CpG 部位
CT：control，BD：bipolar disorder（文献 29 より引用）

精神医学のフロンティア：統合失調症と双極性障害における共通の DNA メチル化変化

aFAM63B255
IR in chr 16

mPos 1

Human
Chimpanzee
Orangutan
RhesusCrab-eating macaqueMarmoset
Mouse
Rat

mPos 2
mPos 3mPos 1mPos 2
hPos 1hPos 2
hPos 3hPos 1hPos 2CTGGGAATAGTGAACGTAAACGGAAGGAACCACGAGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGCCTGGGAATAGTGAACGTAAACGGAAGGAACCACGAGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGCCTGGGAATAGTGAACGTAAACGGAAGGAACCGCGAGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGCCTGGGAATAGTGAACGTAAACGGAAGGAACCGCGAGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGCCTGGGAATAGTGAACGTAAACGGAAGGAACCGCGAGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGC
CCGGGAATAGTGAACGTAAAAGGAAGGAACCACGAGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGC
CTGGGAATAGTGAACGGAAACGCAAGGAACCTCGGGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCGCCTGGGAATAGTGAACGGAAACGCAAGGAACCTCGGGA CCGTTCAAGAATTTGCCTCCCAGCAC

ARHGAP26mPos 1hPos 1mPos 2hPos 2mPos 3hPos 3

Human
ACAACCCGCCAAGTTCCCGTTTACCCCAGGTCTCAGCGG
ACAACCCGCCAAGTTCTCATTTACCCCAGGTCTCAGTGG
Chimpanzee－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Orangutan
RhesusACAACCCACCAAGTTCCCATTTACCCCAGGTCTCAGTGG
Crab－eating macaque ACAACCCACCAAGTTCCCATTTACCCCAGGTCTCAGTGG
Marmoset
ACGACTCACTAAATTCGCATTTACCCCAGGTCTCACCGGMouse－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ratb

DNA methylation level（％）

100100FAM63B

100

ARHGAP26

8080806060604040402020200mPos 1 mPos 2 mPos 3（hPos 1）（hPos 3）0mPos 1mPos 2mPos 3（hPos 3）0Control PBL

IR in chr 16mPos 2（hPos 2）
Ris PBL

図 3 マーモセットを用いた抗精神病薬の投薬実験
a：FAM63B，ARHGAP26，IR in chr 16 における各種の配列，b：生食（N＝3）あるいは risperidone を投与したマーモセット（N＝3）の末梢血における DNA メチル化レベル
mPos：marmoset position，hPos：human position，PBL：peripheral blood，Ris：risperidone（文献 29 より引用）

行われており，やはり BD において有意な低メチにかかわる micro RNA に調節されるネットワー

27）

ル化が報告されている ．SZ や BD の病態生理にクの一部とされており12,13,26），体内時計の役割をおける FAM63B の関与は明らかではないが，過担う松果体に発現量が高いことから20），FAM63B

去の報告では，ドパミン遺伝子の発現や神経分化の DNA メチル化変化が精神疾患の病態に関与し精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

256

DNA methylation level（%）

100806040200

1 2 3
FAM63B

1 2 3
1 2 3
1 2 3
1 2
ARHGAP26 CTAGE11P TBC1D22A IR in chr 16
T cellsMonocytes
Neutrophils

図4統合失調症のゲノムワイドメチル化関連解析の上位 5 ヵ所の候補領域における T 細胞（T cell），単球（monocyte），好中球（neutrophil）の DNA メチル化パターン（文献 29 より引用）ている可能性が示唆される．

peridone による DNA メチル化への影響は認めら

一方で，TBC1D22A の CpG 部位に関しては，れなかった．残り 2 つの候補領域については検討

SZ の MWAS では有意な低メチル化が認められてできていないが，SZ の MWAS の所見の大部分はいたのに対し，BD では有意な高メチル化が認め抗精神病薬の影響を受けたものではない可能性がられた．TBC1D22A のメチル化変化は両疾患特示唆される．

有のものである可能性が考えられるが，多重検定

血液は DNA メチル化プロファイルの異なるさ

後に有意な高メチル化が認められた CpG 部位はまざまな細胞が混在していることから，細胞構成1 ヵ所のみであったため，別のサンプルセットでは交絡因子となりうる10,14,25）．アレイによる DNA確認が必要である．

メチル化解析のデータベースを用いた過去の報告

BD で有意な DNA メチル化変化が認められたでは，FAM63B の 1 つの CpG 部位の近傍のプロー領域のいずれにおいても，BD と健常者間の DNAブにおいて細胞種による DNA メチル化差異が検メチル化差異はごくわずかなもの（0.8〜2.3％）で出されている27）．本研究では，whole genomeあった．可能な限り，交絡因子の影響を考慮してbisulfite sequencing で構築されたデータベースを解析を行ってはいるが，疾患の異種性，加齢，性用いて解析を行った結果，候補領域におけるすべ差，血液細胞の異種性を含むさまざまな要因がての CpG 部位において細胞種依存性の DNA メチ

DNA メチル化変化に関与している可能性がある．

ル化パターンが認められた（図 4）．この結果か

過去の報告では，抗精神病薬や気分安定薬は脳ら，DNA メチル化変化はある程度細胞構成の影や末梢血におけるエピゲノム状態に影響を及ぼす響を受けている可能性はあると考えられた．しかことが示唆されている2,7,8,11,21,28）．本研究で用いた

し，同じような細胞種依存性の DNA メチル化パサンプルの服薬状況は不明であることから，候補ターンが認められた CpG 部位において，低メチル領域の DNA メチル化に対する抗精神病薬の影響化と高メチル化の両方が同定されていることかを調べるため，霊長類であるコモンマーモセット

ら，単純に細胞構成のみで DNA メチル化変化をに risperidone を投与し，末梢血における DNA メ説明するのは困難であると考えられた．

チル化変化を調べた．進化的に保存されていた 3

本研究では，交絡因子となりうる対象患者の重つの候補領域における CpG 部位において，ris-症度や血液・生理検査所見，服薬内容といった臨

精神医学のフロンティア：統合失調症と双極性障害における共通の DNA メチル化変化

床情報がなく，マーモセットを用いた投薬実験では，risperidone 以外の抗精神病薬や気分安定薬のDNA メチル化に対する影響を調べていないこと，さ ら に， 用 い た マ ー モ セ ッ ト サ ン プ ル は 少 数（N＝6）であることから，risperidone の DNA メチル化に対する影響が偽陰性になっている可能性がある．

257

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お わ り にzapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine―今後の課題および方向性―

activate brain DNA demethylation. Proc Natl Acad Sci U

本研究により，遺伝要因に加えて，エピゲノム要因についても SZ と BD で共通している可能性が示唆された．エピゲノム変化は，遺伝子発現制御に直接影響を与えるメカニズムであり，病態に深く関与している可能性が考えられる．一方でGWAS 同様に，MWAS で同定されるエピゲノム差異も，オッズ比が小さく多因子性（polyepigenetic）の性質を示すことが想定される．今後

S A, 105（36）；13614 13619, 20088）Dong, E., Chen, Y., Gavin, D. P., et al.：Valproateinduces DNA demethylation in nuclear extracts fromadult mouse brain. Epigenetics, 5（8）；730 735, 20109）Hachiya, T., Furukawa, R., Shiwa, Y., et al.：Genome wide identification of inter individually variable
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は，BD を対象とした MWAS のような大規模なエC., et al.：DNA methylation arrays as surrogate mea-

ピゲノム解析によって，両疾患における epigene-sures of cell mixture distribution. BMC Bioinformatics,tic architecture の詳細が明らかとなるであろう．

13；86, 2012

本研究は，熊本大学，東京大学，藤田医科大学，理化学研究所の共同研究である．

and antipsychotics in bipolar disorder. Epigenomics, 8

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
文11）Houtepen, L. C., van Bergen, A. H., Vinkers, C. H.,
et al.：DNA methylation signatures of mood stabilizers

献1）Aberg, K. A., McClay, J. L., Nerella, S., et al.：Methylome wide association study of schizophrenia：
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4）Chambers, J. C., Loh, M., Lehne, B., et al.：Epigenome wide association of DNA methylation markers inperipheral blood from Indian Asians and Europeans withincident type 2 diabetes：a nested case control study.

（2）；197 208, 201612）Huang, T., Liu, Y., Huang, M., et al.：Wnt1 cre
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精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

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