シンポジウム：AD HD の薬物療法

第941

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

薬物依存とメチルフェニデート
曽 良一 郎 ，猪 狩

も え ，池 田和 隆

1）東北大学大学院医学系研究科精神・神経生物学分野，
2）（財)東京都医学研究機構・東京都精神医学総合研究所精神生物学研究分野

は じ め に依存性薬物と脳内報酬系

本邦では昨年末，AD HD 治療薬物として精神食物摂取などの生命維持に必要な活動が快情動刺激薬であるメチルフェニデートの徐放剤（商品を伴うように，脳は快情動を報酬として，その行名：コンサータ ）が認可され，適正流通管理委動を何度も繰り返すように働きかける仕組みを有員会の登録の下での医師・管理薬剤師のみに取りする．依存性薬物は，生理的な報酬と同じ神経回扱いが限定されることとなった．従来，ナルコレ路に作用し薬物を摂取する行動を引き起こすが，プシーとうつ病治療への適応が認められていたリ

食物の摂取など日常の行動によって得られる生理タリン は，その乱用・依存が社会的な問題とな的な効果よりもはるかに強力な報酬をもたらす．

ったため，うつ病への適応が取り消され，現在はこの強力な報酬効果を求めて，依存薬物を摂取すナルコレプシーにのみ適応が認められている．

るよう強く駆り立てる「渇望」が現れ，依存性薬

本稿ではまず，薬物依存の病態について依存性物の「探索行動」を伴うようになる．

薬物が脳内報酬系に働き，ドーパミン神経伝達を

薬物依存は再発しやすい慢性疾患であり，⑴精変化させることを中心に述べる．次に，メチルフ

神刺激薬や麻薬などの依存性薬物がもたらす快情ェニデートの標的分子であるモノアミン輸送体動，つまり「報酬効果」を得るために連続的，あ（トランスポーター）への作用機序について述べ

るいは周期的に摂取してしまう強迫的な状態，⑵る．さらに，精神刺激薬の反復投与による行動感

薬物摂取を制限することが困難な状態，⑶摂取が作，AD HD 患者におけるメチルフェニデートの制限されると不安や焦燥などの不快感が出現する．

逆説的治療効果に関連する動物モデルについて紹依存を形成する薬物群は「依存性薬物」と呼ばれ，介する．また，AD HD 患者の薬物依存のリスクその再体験を求めるようになる強化効果を示す ．と，精神刺激薬を用いて治療を行う際の依存リス

条件付けの強さ，反応の確率を増強する性質を持クについても論じたい．

つ刺激や物質は「強化因子」と呼ばれ，依存性薬

本題に入る前に留意すべき点として，メチルフ
ェニデートの依存リスクを論ずる際に，健常者を物は薬物摂取を増強する正の強化因子として働いていると言える ．

含む AD HD 患者以外の人がメチルフェニデー

依存性薬物は，摂取時の自覚効果から，刺激・トを乱用あるいは服用する場合と，AD HD 患者

覚醒効果が強い興奮系と鎮静・酩酊効果が強い抑にメチルフェニデートが治療薬として用いられる制系に大別される．しかし，興奮系と抑制系は自場合の依存リスクを同列に論じることは適切では覚効果が異なるにもかかわらず，ともに強い精神ないことを強調しておきたい．

依存を形成する．また，抑制系は精神依存に加え

精神経誌（2008）110 巻 10 号

942て身体依存も形成する．依存性薬物の中でメタンより強いことが知られている ．一方，抗うつ剤フェタミンやメチルフェニデートは，主に中枢神の多くも細胞膜モノアミントランスポーターの阻経系を興奮させることから精神刺激薬と呼ばれる．

害効果を持つが，主にノルエピネフリントランス

一方で，オピオイド類の麻薬であるヘロイン（ジポーター（NET），あるいはセロトニントランス

アセチルモルヒネ）は主に抑制効果を示す ．

ポーター（SERT）に結合し，ドーパミントラン

精神刺激薬やオピオイドなどの依存性薬物は，スポーターへの結合親和性は極めて低い点が特徴

極めて強い快情動を起こし強い報酬効果を持つ．

であり，報酬効果を与えることはないものと考え依存性薬物により引き起こされる報酬効果は，可られる．

塑的に脳内神経伝達を大きく変化させる．この報

メ チ ル フ ェ ニ デ ー ト は，コ カ イ ン と 同 様 に酬効果に関与する神経伝達系として，ドーパミンDAT に対する阻害効果を有するため，報酬効果系が大きな役割を担うと考えられてきたを持つ依存性薬物となりうる．コカインは非特異．

ドーパミン系の中でも特に，脳幹の腹側被蓋野的なモノアミントランスポーターの阻害剤であり，（ventral tegmental area, VTA）から側坐核

DAT に加え SERT と NET への阻害効果を有す（nucleus accumbens,NAc）に投射する中脳辺縁る．一方，メチルフェニデー ト は DAT，NET系ドーパミン経路の破壊は，精神刺激薬の報酬をへの阻害効果を有するが，SERT に対する親和著しく減少させたことから，依存形成に重要な役性はほとんど持たない．

割を果たしていると考えられる ．
精神刺激薬と行動感作
メチルフェニデートの標的分子としてのメタンフェタミンやコカインなどの精神刺激薬

モノアミン輸送体を実験動物に反復投与すると，異常行動，多動がモノアミン輸送体（トランスポーター）は，神進行性に増大する現象が出現し，この薬物反応の経終末の細胞膜に存在し Na /Cl 依存性にモノ増強を行動感作（逆耐性現象）と呼んでいる ．

アミンを神経終末内に取り込む膜蛋白質であり，行動感作は，一旦形成されると長期の断薬期間をアミノ酸トランスポーターなどとともに経た後にも，薬物再投与で容易に再現されること

SLC 6（solute carrier 6）と呼ばれる遺伝子ファから，神経の可塑的変化が大きな因子であると示ミリーを形成している ．神経終末から放出され唆されている．依存性薬物は，直接，または間接たドーパミン（DA），ノルエピネフリン（NE），的にドーパミン神経伝達を増強させることによりセロトニン（5‑HT）は，細胞膜モノアミントラ報酬効果を示すことから，薬物依存が形成されるンスポーターにより神経終末に再取り込みされ，条件としてドーパミン神経伝達の増強が必要であ神経伝達が終了する．細胞膜モノアミントランスると言える．しかし，依存が形成された後には，ポーターは，DA，NE，5‑HT それぞれの基質ドーパミン系を制御する神経伝達が可塑的に変化ごとに，対応する基質の作動性ニューロンの前シしていると考えられる．つまり，薬物依存の初期ナプス神経終末の細胞膜に主に発現している ．と，強化・維持期では，その神経機序は異なるとメチルフェニデートやコカインは細胞膜モノア予想される．中脳辺縁系ドーパミン経路の活性化

ミントランスポーターに結合し，再取り込みを阻は依存の初期に重要であり，強化・維持期にはド害，シナプス間隙に放出されたモノアミンの濃度ーパミン経路に加え，前頭前野，扁桃核，海馬かを増加させることにより効果を示す．コカインのら側坐核へのグルタミン酸経路の活性化が重要で類似化合物質の場合，モノアミントランスポータあると考えられている．

ーの一つであるドーパミ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー

実際に，メチルフェニデートを反復投与した実（DAT）への結合親和性が強いほど，報酬効果も験動物で行動感作の形成が確認された報告があシンポジウム：AD HD の薬物療法る．しかし，メチルフェニデートによる治療943代わりに果たしていると考えられている．

を長期間受けている AD HD 患者に，必ずしもメチルフェニデートは，非特異的なモノアミン動物実験で観察された行動感作が形成されない理トランスポーター阻害剤である．DAT 欠損マウ由として，小児期での投与が多いことが挙げられ

ス に は，SERT と NET が 存 在 す る．し か し，る．小児期は，思春期以降とドーパミン神経伝達メチルフェニデートの SERT に対する親和性がの機序が異なるため，メチルフェニデートへの反低いことから ，メチルフェニデートは前頭前野応性も小児期と思春期以降とでは異なるものと考皮質の NET に作用し，NET による NE，およえられる．

び DA の再取り込みを阻害するため，NE とともに DA 濃度が上昇すると考えられる．AD HD に

AD HD 患者におけるメチルフェニデートの逆説的治療効果
DAT 欠損マウスは，新しい環境に置かれた際，野生型マウスと比おいては，辺縁系で DA 神経伝達が亢進しているのに対し，前頭前野皮質ではむしろ低下しているという仮説もあることから，筆者らはこの前頭して極めて高い移所運動量を前野皮質における DA 濃度の上昇が，メチルフ示す ．野生型マウスにメチルフェニデートを投ェニデートの DAT 欠損マウスの運動量低下作用

与すると，活動量が顕著に増加するが，DAT 欠に関与しているのではないかと考えている．

損マウスにメチルフェニデートを投与すると活動量が劇的に減少する．これは，健常者への覚せいAD HD 患者における薬物依存のリスク剤の投与が興奮や過活動を引き起こすにもかかわ

思春期以降，AD HD と薬物依存の併発は 30らず，AD HD 患者へは治療効果をもたらすこと％以上の高率と報告されていると一致している．これらの類似性から，DAT 欠期以降の AD HD 患者群では，加齢に伴い乱用損マウスは AD HD の動物モデルの一つと考えの発症リスクが健常者よりも高くなり，薬物乱用られているから依存へ移行する割合も高いことが確認されて．

脳内微少透析法を用いて DAT 欠損マウスの細．さらに思春いる ．

胞外 DA 量を測定すると，大脳基底核の細胞外精神刺激薬の投与が AD HD 患者の予後に与DA 量は野生型の約 10倍に増加していたが，前える影響を追跡調査したところ，薬物乱用 依存頭前野皮質では野生型と同程度の DA 濃度を示の発症頻度は，未治療群 75％，治療群 25％，対した ．また，野生型マウスではメチルフェニデ

照群 18％と，未治療群の乱用 依存発症頻度が有ート投与後，線条体で細胞外 DA 量が顕著に増意に高く，小児期に精神刺激薬治療を行った場合加していたが，DAT 欠損マウスでは変化は見らは治療を行わなかった場合よりも，将来の依存発れなかった．これに対して，前頭前野皮質では，症のリスクが軽減されるという結果が報告され野生型マウス，DAT 欠損マウスともにメチルフた ．さらに，小児の AD HD 患者に対する精神ェニデートによる細胞外 DA 量の顕著な上昇が刺激薬治療の有無により，将来の依存リスクを検確認された．この差異は，大脳基底核と前頭前野討した報告をメタ解析した研究では，小児期に精皮質で DA 神経の制御機構が異なることに起因

神刺激薬治療を行った場合，治療を行わなかったすると考えられる．大脳基低核へ投射している黒場合と比べ，将来の依存発症リスクが半減する結質から線条体を含む DA 神経線維には，DAT が果が示された ．

多数存在するため，線条体での DA の再取り込未治療の AD HD 患者の薬物乱用・依存の発みは DAT によってのみ行われている．一方，前症リスクが高い理由の一つとして，AD HD 症状

頭前野皮質の DA 神経終末上には，DAT が少なによる機能不全を補う目的で精神刺激薬などを自いために ，DA の再取り込みの役割を NET が己投与している可能性がある．これは，思春期前精神経誌（2008）110 巻 10 号

944の精神刺激薬治療が，AD HD 患者の思春期以降情動などの報酬効果を示唆する症状を伴う場合にの薬物依存リスクを軽減する効果があるとする報は慎重な対応が必要と考えられる．

告と一致する．思春期に達した AD HD 患者に対し，精神刺激薬をいつまで投与すべきかについ文

献て，未だガイドラインが示されていない ．その1）Biederman, J., Wilens, T., M ick, E., et al.:

ため，思春期後の精神刺激薬治療には，薬物依存

Pharmacotherapy of attention‑deﬁcit hyperactivity dis-のリスクを伴うことを踏まえる必要がある．思春order reduces risk for substance use disorder.

期以降の AD HD 患者にメチルフェニデートの投与による快情動が出現する場合には，乱用・依存の発症のサインの一つと認識される．さらに思春期以降には，統合失調症や気分障害を始めとす

Pediatrics, 104（2）; e20, 1999
2）Biederman, J., Wilens, T.E., M ick, E., et al.:
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る様々な精神疾患の発症リスクも高まることから，

3）Carboni, E., Silvagni, A.: Dopamine reuptake

それらの精神疾患の兆候が現れた際にも，メチル

by norepinephrine neurons: exception or rule?Crit Rev

フェニデートの使用を控え，別の治療法を検討す

Neurobiol, 16（1‑2）; 121‑128, 2004
4）Carboni, E., Silvagni, A., Vacca, C., et al.:る必要があると言える．

Cumulative eﬀect of norepinephrine and dopamine car-

ま と め
メチルフェニデートは，コカインやメタンフェタミンと薬理学的に類似した精神刺激薬であり，

rier blockade on extracellular dopamine increase in thenucleus accumbens shell,bed nucleus of stria terminalis
and prefrontal cortex. J Neurochem, 96（2）; 473‑481,
2006

健常者や野生型実験動物への投与は報酬効果をも

5）Dafny, N., Yang, P.B.: The role of age,たらし，乱用・依存を引き起こす．報酬効果に大genotype, sex, and route of acute and chronic adminis-

きく寄与し，報酬系と呼ばれる脳幹の腹側被蓋野

tration of methylphenidate: a review of its locomotorから側坐核に投射する中脳辺縁系 DA 経路が薬

eﬀects. Brain Res Bull, 68（6）; 393‑405, 2006

物依存の病態理解に重要であり，メチルフェニデ

6）Gatley,S.J.,Pan,D.,Chen,R.,et al.: Aﬃnities

ートは他の精神刺激薬と同様にモノアミントラン

of methylphenidate derivatives for dopamine,norepine-スポーター，ことに DAT を標的分子とする．

phrine and serotonin transporters.Life Sci,58（12）;231‑

DAT 欠損マウスは，精神刺激薬によってその多動が抑制されることから，AD HD の動物モデルの一つと考えられる．メチルフェニデートは，

239, 1996
7）Gaytan, O., al‑Rahim, S., Swann, A., et al.:Sensitization to locomotor eﬀects of methylphenidate in
the rat. Life Sci, 61（8）; PL101‑107, 1997

NET を介して DAT 密度の少ない前頭前野皮質8）Gether, U., Andersen, P.H., Larsson, O.M ., etの DA 神経伝達を亢進することで，AD HD へのal.: Neurotransmitter transporters: molecular func-治療効果をもたらしていると考えられる．

tion of important drug targets. Trends Pharmacol Sci,健常者には興奮，快情動をもたらすメチルフェ27（7）; 375‑383, 2006

ニデートだが，AD HD 患者の多動には逆説的に

9）Gordon, S.M ., Tulak, F., Troncale, J.: Preva-

治療効果を示す．小児期に精神刺激薬の治療を行

lence and characteristics of adolescents patients with co‑う場合，治療を行わない場合よりも将来の依存のリスクが軽減されると報告されている．しかし，健常者に比べて AD HD 患者の薬物乱用 依存の発症頻度は高いことから，思春期以降の AD HD患者へのメチルフェニデートの投与に際して，快occurring ADHD and substance dependence. J Addict
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