精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

274

特集

認知症医療に求められる倫理

アミロイド PET 発症前診断の結果告知に関する倫理的問題
和氣

大成1,2），三村將2）

アルツハイマー病（AD）の根治療法のターゲットは，軽度認知障害（MCI）からさらにその前の前臨床 AD にシフトしつつある．前臨床 AD では，特にその早期段階では，通常の臨床場面で用いられる頭部 MRI や脳血流 SPECT あるいは神経心理学的検査など通常の検査では異常が認められないものの，アミロイド PET では陽性となる．また，臨床症状が顕在化するまでには 15〜
20 年を要することが知られている．現在，世界的に前臨床 AD における認知症発症予防の臨床試
験が行われているが，根治療法がいまだ開発されていないなかで，研究に参加した前臨床 AD の人に対して発症前診断の告知を行うべきかどうかについての議論には決着がついていない．それにもかかわらず，研究のみならず臨床の場でも前臨床 AD の人に対してアミロイド PET の結果をすでに告知している施設が国内外にあると考えられ，その倫理的な是非についてスタンダードを確立することに一刻の猶予も許されない．生命倫理の観点に立つならば，これまでは患者に苦痛や苦悩を与えないとする「無害の原則」に傾いていたが，最近は真実を語り自己決定を尊重す
る「自律の原則」とのバランスを考慮し，告知による利益を含めて判断することが重視される流れにある．われわれの研究では，もの忘れを訴えてメモリー外来を受診したものの，客観的な認知機能検査では記憶障害を認めない「主観的認知障害」の人を対象にアミロイド PET を実施し，希望に応じて結果を告知した．告知後 24 週まで不安や抑うつに明らかな継時的変化はみられず，
少なくとも中期的には無害の原則が明らかに損なわれるとは言い難かった．自らの AD 発症リスクの告知を望む声は強く，実際に告知を受けて今後の人生への備えができたという利益を挙げる
報告もある．たしかに，告知にあたる医療者は，診断技術の不確かさという限界は忘れてはならない．しかし，リスクコミュニケーションのスキルを向上させ，告知内容をできるかぎり理解してもらえる方法を開発することも重要である．
＜索引用語：アルツハイマー病，認知症，アミロイド，告知，倫理＞

アルツハイマー病（Alzheimerʼs disease：AD）

は じ め にThe problem, as I see it, is that youʼve beenの診断は大きな転換期を迎えている．AD の 2 つ

told and not told. Youʼve been told, but none ofの主要な神経病理学的特徴の 1 つである老人斑は

you really understand, and I dare say, some

アミロイドβ（amyloid β：Aβ）蛋白質で構成さpeople are quite happy to leave it that way. But

れるが，この Aβと特異的に結合する優れたリガIʼm not. If youʼre going to have decent lives,

ンドであるピッツバーグ化合物 B（Pittsburg com-then youʼve got to know and know properly.

pound B：PiB）などの登場により，剖検を待たず―Kazuo Ishiguro

10）

して Aβの画像所見が得られるようになってきている．

著者所属：1）埼玉医科大学総合医療センターメンタルクリニック
2）慶應義塾大学医学部精神・神経科学教室

特集

和氣・他：アミロイド PET 発症前診断の結果告知に関する倫理的問題

前臨床
AD

軽度
認知障害
（MCI）

アルツハイマー型認知症
軽度
中等度
重度

記憶障害
軽度
認知症ではない 日常生活動作は保たれている
臨床認知症尺度≒ 0.5
図アルツハイマー病（AD）の進展過程の概念図

表

275

生命倫理の 4 原則からみた，アミロイド PET 結果告知のジレンマ自律（respect for autonomy） ↔
真実を語り，
自己決定を尊重する＝PET の結果を告知する

無害（non maleficence）
苦痛や苦悩を与えない＝害があれば告知しない

善行（beneficence）

正義（justice）

臨床的な認知症症状がまったくみられないもの

Ⅰ．臨床研究における＂no return policy＂の転換のアミロイド PET で陽性となる者（Aβ ＋健常者）

研究被験者へのアミロイド PET の結果告知に−は，陰性となる者（Aβ 健常者）と比較して，記関する議論を整理するためには，倫理原則に立ち憶などの認知機能においてより低下が認められる

返ることが有用である．一般に生命倫理では，自ことが長期的な追跡により明らかとなってきてい律（respect for autonomy），無害（non malefi-る14）．Aβの蓄積は認知症へと至る最上流に位置

cence），善行（beneficence），正義（justice）のづけられ，神経原線維変化，炎症，シナプス障害

4 原則が謳われる．本稿にあてはめるならば，自へと進んでいくと考えられている．こうした段階

律（真実を語り自己決定を尊重する）はアミロイ的な連なり，すなわちカスケードは十数年かけてド PET の結果を告知すること，無害（苦痛や苦生じ，臨床症状が顕在化するまでには 15〜20 年の悩を与えない）は告知により心理的な悪影響を与時間を要することが知られている ．PET 検査でえないことを意味する（表）．

29）はアミロイドが陽性であるがもの忘れすらない「健そもそも一般に，臨床研究に参加した被験者に常」段階は「前臨床 AD」と呼ばれている27）（図）．

対して研究で明らかになった被験者の情報を伝え

AD の治療ターゲットは軽度認知障害（mild

るかどうかは，各々の研究に一任されている．遺

cognitive impairment：MCI）よりさらに前に位伝性疾患に関する研究においては，最近まで，研置するこの前臨床期にシフトしつつある1）．現在，究で得られた被験者のバイオマーカー情報を告知

前臨床 AD の認知症発症予防の臨床治験が世界的しない no return policy がとられていた．これに行われているが，根本的な治療法の開発がいま

は生命倫理の「無害の原則」に基づき，被験者をだ確立していないなかで，研究に参加した前臨床保護することが目的であった．

AD の人あるいは健常者に対して発症前診断の告アミロイド PET に関しても，診断技術として知を行うべきかどうかについての議論には決着がの正確さは検証の最中にあったため，その使用がついていない．それにもかかわらず，研究のみな研究においてのみ限定されていた長い間は，被験らず臨床の場でも前臨床 AD の人に対してアミロ者への結果告知は原則的に行われてこなかった．

イド PET の結果を告知している施設が国内外に

これは被験者の認知機能に異常が認められても認あると考えられるため，その倫理的な是非についめられなくても同様であった．この原則は 2004 年てスタンダードを確立することは一刻の猶予も許から米国で開始されたAlzheimerʼs Disease Neuro-

されない状況である．以下では，アミロイド PET

imaging Initiative（ADNI）でも踏襲されて，臨という最新の医学技術に関して生ずる，新しくも床的妥当性や有用性といった厳格な基準に基づい

古典的な倫理的ジレンマについて検討する．

て研究と治療とを区別したガイドラインを反映するものであった4）．

精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

276

ところが 2012 年，米国食品医薬品局（Food andは，臨床上重要な認知機能の低下が生じ，健常かDrug Administration：FDA）がアミロイド蓄積

ら MCI および AD へとコンバートする将来的なの画像化に用いられる放射性標識化合物 florbeta-

リスクが高まることと関連する17）．だが，これをpir を承認したことにより，アミロイド PET とい検証した前向き研究の数はいまだ少なく，Aβ ＋う研究用の技術が臨床へも応用されるようになが認知症を発症する相対リスクを正確に推定する

り，被験者への結果告知に関する議論が活発化す

こ と は 難 し い． こ の よ う な 限 界 が あ る た め，る契機となった．時を同じくして，前述の大規模

Amyloid Imaging Task Force（AIT）は，症状の臨床研究 ADNI において，76％以上の被験者からない健常者に対するアミロイド PET の「臨床的」結果開示の希望を受けたスタッフが 23〜25％に使用にそもそも反対している．なぜなら「アミロものぼったため，告知をしない原則の見直しにもイド PET の結果を基にして，本人や家族が，リつながった．ADNI 研究スタッフ（そのうち精神

スクや転帰に関する不正確な前提を作り上げる可科または神経内科の医師の割合は 62％）を対象と能性が十分に予想される．現在，最低限の利益をした調査では，回答のあった 159 名において，

潜在的な危険性が上回っている」12）からである．

FDA により florbetapir が承認された場合という日本核医学会・日本認知症学会・日本神経学会で条件のもと，過半数以上の 53％が健常者への告知

構成するワーキンググループもこれに沿ったガイを支持したとの報告がなされた26）．研究で判明しドラインを作成し同様の見解を示している19）．

た被験者に関する情報の開示を求める声が一般に強くなりつつある25）ことも背景に，この報告が紹介 し た コ メ ン ト の 1 つ で は， こ れ ま で のnoⅢ．結果告知による危険，
すなわち告知は心理的な害を与えるかは告知による悪影響から被験者をでは「研究に参加する前臨床 AD の人」に対す

保護することだけに焦点をあてすぎており，被験る告知をめぐる議論はどうであろうか．臨床研究者が告知による利益，悪影響，許容可能な範囲のへの参加に関心をもつ健常者を対象とした調査でリスクなどを，どのような優先順や配分で受け入は，アミロイド PET の結果を知りたくないと答れるかを考慮に入れていなかったと指摘した ．

えた人の 40％が挙げた理由が，抑うつ的になるか

return policy

24）

こうした流れも受け，2012 年から始まった前臨

らということだった20）．

床 AD 高齢者に対する抗 Aβ薬の効果を検証するとはいえ，アミロイド PET の結果告知による

大規模治験 Anti Amyloid Treatment in Asymp-

心理的影響を実際に調べた研究は，世界でもわず

tomatic Alzheimerʼs Disease（A4 研究）では，ア

か数本の報告しか存在しない3,15,30）．このうち 11

ミロイド PET で陽性であることが組み入れ基準

名の健常者を対象としたケースシリーズ研究での 1 つであることも加わり，PET の結果を被験者

は，アミロイド PET の陽性あるいは陰性の結果にインフォームド・コンセントの一環として告知を告知されても，気分や主観的な記憶の変化，将することとなった．この頃行われた認知症を専門

来 AD を発症する主観的な予測に大きな影響はなとする神経内科医に対する調査でも，24％の医師

く，陽性の人は陰性の人よりもライフスタイルにが，健常高齢者のスクリーニングとしてアミロイ

ポジティブな変化（より多くの運動や健康的な食

ド PET を臨床で用いることを検討すると肯定的事など）が生じたと報告された15）．また認知機能に回答した 13）．

に異常が認められない人 97 名（Aβ ＋＝27 名）を対象とした研究でも，Aβ ＋と Aβ−の両群とも告Ⅱ．前臨床 AD の臨床診断として

知後 6 ヵ月までに不安や抑うつに変化はなかった

アミロイド PET 使用は推奨されないと報告された3）．わが国でも，主観的な認知機能

たしかに，アミロイド PET で陽性であることの低下11）を訴えるが，客観的には健常な「主観的特集

和氣・他：アミロイド PET 発症前診断の結果告知に関する倫理的問題

277

認知機能低下」の人 42 名（Aβ＋＝10 名）を対象

知は妨げの要因とはならないという報告もある8）．

とした研究が実施された．この群は不安傾向が高アミロイド PET を含むバイオマーカーの結果

いとの報告があるが，結果告知による明らかな心を知ることを希望する他の理由として多く挙げら

理的な影響が短期的にはみられないことが世界でれるのは，前もって今後の人生の準備を行えると初めて実証的に示唆されている30）．同様の結果はいうものである．これに関して，APOE の検査に告知後 24 週までの追跡調査においても得られてより発症リスクを知らされた健常者を対象とした

いる ．こうした一連の結果は，AD の危険因子

研究では，今後の治療などについて患者や介護者であるアポリポ蛋白質 E（APOE）遺伝子に関すると医療従事者があらかじめ話し合うプロセス（アRisk Evaluation and Education for Alzheimerʼs

ドバンス・ケア・プランニング）のためになった

Disease（REVEAL）研究と呼ばれるランダム化との回答があり，AD の治療法や研究をよく調べ比較試験（RCT）において，ε4 陽性結果も含めたるようになったり，あるいは遺伝子検査で陰性でAD 発症リスク情報を伝えても抑うつや不安が高あった場合は心理的な安心を得たりする様子が報まることは稀で，生じたとしても告知後の一時的告されている21）．臨床試験に参加してアミロイドなものであるという報告に一致している6）．

PET の結果告知を希望することのできた MCI 患

31）以上の結果を踏まえると，被験者に害を与えな者（n＝38，Aβ ＋＝8 名）を対象とした質的研究

いという無害の原則が明らかに損なわれるとは言では，告知の利益として現実的な環境調整を始め

い難い状況であり，アミロイド PET の結果を知られることを挙げ，例えば今より小さな住まいにらせずにおくことは，とりわけそのデータが臨床引っ越したり，今後の経済的な調整を行ったり，研究の文脈で得られた場合は不当なパターナリズ

高齢者ケア施設を探すことなどが含まれていた28）．

ム（父権主義）につながるという主張も一定の説

また現在，AD の危険因子と防御因子の解明の得力をもつことになる ．
24）

ため，多くの研究が盛んに実施されており，それには薬物療法のみならず健康的な生活を送ると

Ⅳ．結果告知による利益とは何かいった予防的選択肢も含まれている2）．このため，

では反対に，告知によりどのような利益が考えアミロイド PET の結果を知ることは自らの将来

まず被験者の「自己決定をの健康に対して意思決定を行う際の重要な情報と尊重する」原則を強調する立場からは，自分の認なりうるとも考えられる．しかしながら，これら

知機能の健康度に関する情報を知ることは個人のの点については，それぞれの国の国民性や考え方

権利 であり，結果の告知によって truth tellingなどが影響すると考えられ，わが国でも研究参加（真実を語ること）の価値を支持することになると者へのアミロイド PET の結果告知に関する指針考えられる．

をさらに模索していく必要があろう．

られるのだろうか？

7）

実際，将来の AD リスクを知りたいと望む声は多い．例えば臨床研究への参加に関心をもつ米国

Ⅴ．いかにして伝えるかの健常者を対象とした調査（n＝164）では，81％以上のようなアミロイド PET の結果告知に伴がアミロイド PET の結果告知を希望している20）．

う危険性と利益のほかに，忘れてはならない重要また，臨床試験に参加するにあたってアミロイドな論点が 3 つある．それは，①アミロイド PET が

PET 結果の告知が前提であると言われた健常者

診断技術として確立されてはいないこと，②PETと，告知はされないと言われた健常者との間で参の結果を告知するスキルが十分に用いられていな

加への希望の差を調べたランダム化比較試験（nいこと，そして③告知された側はどれくらい理解＝132）においても，両群に有意な差はみられず，しているか，という点である．

前臨床 AD に関する試験への組み入れにとって告第一に，いかにして伝えるかを左右するのは，

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278

PET の診断技術としての正確さである．FDA は，症リスクについては不確かである」ということをアミロイド PET の結果を読影するにあたって必理解した18）．しかし，この研究の被験者の学歴をず陽性か陰性かの二分法にしなくてはならないとみると 60％が大学院修了レベルであり，最終学歴定めている．しかし，PIB PET であっても，陽性が高校卒業であった人は 1 名のみであった．

と陰性の中間の曖昧な結果は全体の 20％にもの

さらに，AD に関する研究に参加している健常

ぼることが明らかになっている ．そのため，高齢者に対してアミロイド PET の技術的な限界

PET の結果を白か黒かという形に押し込むことなどを心理教育した群では，プラセボの心理教育は正確さにおいて十分でないかもしれない．

をした群と比べ，心理教育の前後で有意に告知へ

16）

また，アミロイド PET の結果を前臨床 AD のの関心が低下したという報告もある5）．こうした人に告知する際には，AD 発症リスクの予測を量ことから，わが国でもアミロイド PET の結果告的な情報として提供することができるのが最大の知に際して，事前の心理教育を適切に行うための利点である．しかし，すでに述べたように，健常プロセスの開発9）が早急に求められる．

者を追跡した長期的な前向き PET 研究の数は非常に限られている．最も大きい研究の 1 つでは，

お わ り にアミロイド PET で陽性であった健常者は，ハ

前臨床 AD を含めて認知症発症リスクを有する

ザード比 4.85 で臨床的に有意な認知機能の低下が人が自らの健康や病気について十分な説明を受認められたと報告された17）．だが，これはあくま

け，理解し，将来を自己決定するために不可欠なで 150 名中 23 名の長期的な傾向に基づいた予測で

shared decision making（患者と医療者による共あり，わずか 9 名しか AD と診断されていない．

同意思決定）を行う流れはもはや止めることはで信頼できる量的な予測を提供するためには，よりきない．「患者のためを思って伝えない」という考

多くのデータが必要である．

え方が成り立たなくなってきた経緯はわが国でも第二に，たとえ量的な予測が可能であったとし

がん告知の歴史を考えてみればよくわかる．しかても，リスクコミュニケーションのスキルを十分し，認知症の告知はがんより難しく，さらに MCIにもたない医療者にとって，その情報を効果的にや前臨床 AD ではさらに複雑な要素を内包してい伝えるのは難しいかもしれない．このスキルに含る．日本と欧米との相違も考えておく必要があまれるのは，相対リスクの概念を用いたり，聴覚る．前臨床 AD の人に対して，わかっている所見

的情報だけでなく視覚的情報（イラストなど）でをいかに，あるいはどこまで告げて自己決定のた補助したり，持ち帰って読むための資料を提供しめの情報としていくかという自律の原則と，傷つたりすることである ．米国の神経内科医や神経けることは避ける無害の原則との間に生じるジレ

心理士など神経学の専門家に対して行った調査でンマを考えることは，今後の超高齢社会の 1 つのは，普段の臨床で MCI の診断を告知する際，上記試金石であるといえる．

23）のスキルはルーティンとして用いられていないということが明らかになっている22）．

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

そして第三に，上記のような限界を踏まえた十文

分な説明を医療者が行ったとしても，必ずしも相手は専門家が望むように正確に理解したり，ある
いは情報を覚えていてくれたりするわけではな
い．たしかに，50 名の Aβ ＋前臨床 AD の人に対して行った調査で明らかになったように，62％の人は，「Aβの異常な蓄積は認めるものの AD の発

献1）Aisen, P. S., Vellas, B., Hampel, H.：Moving
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2013
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特集

和氣・他：アミロイド PET 発症前診断の結果告知に関する倫理的問題

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279

（2）
；445 450, 2013

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slight PIB elevations in elderly normal control subjects

580, 2010

are biologically relevant. Neuroimage, 59（2）；1152 1160,

5）Gooblar, J., Roe, C. M., Selsor, N. J., et al.：Atti-

2012

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編：アミロイド PET イメージング剤の適正使用ガイドラ

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wp-content/themes/theme̲jsnm/doc/amyloid̲pet̲

Aging, 39；147 153, 2016

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精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

280
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Psychiatry. March 11, 2018

Ethical Issues of Disclosing Amyloid Status to Persons with Subjective Cognitive Decline

Taisei WAKE1,2）, Masaru MIMURA2）
1）
2）

The preclinical stage of Alzheimerʼs disease（AD）has become a major focus of researchattempting to develop effective treatments for AD. In preclinical AD, specifically at its earlystage although magnetic resonance imaging（MRI）, brain perfusion single photon emission
tomography（SPECT）, or neuropsychological tests are unlikely to detect sings of the disease,
positron emission tomography（PET）imaging is capable of visualizing the abnormal accumulation of beta amyloid（Aβ）, which is known as being Aβ positive. Research shows that amyloid
deposition begins approximately 15 to 20 years before the onset of AD. Although clinical trials
conducted all over the world require the disclosure of amyloid PET scan results to cognitively
normal participants, ethical questions have been raised over whether the amyloid status should
be disclosed to the population, given that there is no complete cure available for AD. In otherwords, appropriate standards for disclosure should be established, as the scan results in bothresearch and clinical settings are seen to be disclosed to an increasing number of cognitively

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特集

和氣・他：アミロイド PET 発症前診断の結果告知に関する倫理的問題

281

normal persons with or without elevated Aβ. Historically, excessive emphasis on the principleofnon maleficence

respect of autonomy

has led to ano return policy

in clinical trials, but another principle ofhas increasingly been revalued to play a fundamental role even in dis-closure practices under such circumstances. Among cognitively healthy persons, additional
attention needs to be paid to those who complain subjective cognitive decline（SCD）. Researchsuggests not only that SCD may be the first symptomatic manifestation of AD, but also that
persons with SCD tend to have more anxiety and depressive symptoms. We conducted amyloid PET scans on participants who visited a memory clinic reporting subjective cognitive
decline but showing no objective abnormalities in cognitive function. All participants preferred
to know the scan results. No change was observed over time until 24 weeks after disclosure inanxiety, depression, or test related distress. Therefore, disclosing amyloid status to cognitively
healthy persons with subjective cognitive decline did not result in a significant violation of thenon maleficence principle. Regarding the benefits of disclosing the PET results, on the other
hand, studies have reported that participants were able to make plans and decisions for theirlife in advance. It is true that amyloid imaging has a limitation in predicting the development of
AD in the future；but, more importantly, efforts must be made to ensure best practices in providing risk communication including such uncertainty to cognitively healthy participants, aswell as persons in other stages of AD.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：Alzheimerʼs disease, dementia, amyloid, disclosure, ethics＞