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奇数特集

和田･他：周産期甲状腺ホルモン阻害による認知発達への影響

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周産期甲状腺ホルモン阻害による認知発達への影響⎜⎜注意機能をめぐって⎜⎜
和田博美，瀬戸友紀奈【目的】甲状腺ホルモンは脳神経系の発達に必須のホルモンである．環境汚染物質の作用で母体の甲状腺ホルモン量が低下すると，子どもに注意や記憶など認知機能の障害が起こる可能性がある．そこで妊娠ラットに甲状腺ホルモン阻害剤を投与し，仔ラットに移動的注意や配分的注意の障害が起こるか検討した．
【方法】妊娠ラットに甲状腺ホルモン阻害剤メチマゾールを投与した．投与期間は妊娠 15日〜出産後 21日，投与濃度は 0.02％であった．生まれた仔ラットに移動的注意と配分的注意の実験を行った．移動的注意課題では左右のターゲットの一方が点灯し，点灯側のレバーを挿入した（同側試行）．5回に 1回の確率で，点灯ターゲットと反対側のレバーを挿入した（反対側試行）．
配分的注意課題では左右のターゲットの一方が点灯し（片側試行），点灯側のレバーを挿入した．
5回に 1回の確率で両方のターゲットが点灯し（両側試行），どちらか一方のレバーを挿入した．
【結果と考察】レバー挿入から反応までの時間を反応時間とした．移動的注意課題の反対側試行では，無処置群は反応時間 1.4〜1.6秒で頻繁に反応した．投与群の反応時間は 1.2〜7.0秒に広がった．投与群は，反対側のターゲットに素早く注意を移動できないと考えられる．配分的注
意 課 題 の 両 側 試 行 で は，無 処 置 群 が 0.6〜0.8秒 と 1.4〜1.6秒，投 与 群 が 0.8〜1.0秒 と1.0〜6.0秒の反応時間で頻繁に反応した．両群とも一方のターゲットに注意を向け，注意を向けた側のレバーが挿入されたときは短い反応時間で，反対側のレバーが挿入されたときは注意を移動するために長い反応時間で反応していたと考えられる．
【結論】周産期に甲状腺ホルモンを阻害されると，移動的注意が困難になることがわかった．
配分的注意に対する影響は明らかにできなかった．
索引用語：移動的注意，配分的注意，甲状腺ホルモン，ラットは じ め に脳内への輸送を阻害する ．甲状腺ホルモンはニ

1983年アメリカで，ミシガン湖の魚を摂取しューロンが成長，分化，移動するのに必須であるた母親の母乳からポリ塩化ビフェニール（poly-ため ，PCB によって引き起こされた甲状腺ホchlorinated biphenyl，以 下 PCB と 略 す）が 検

ルモン低下はニューロン発達を阻害し，脳神経機出された ．PCB はカネミ油症を引き起こした能の発達障害を引き起こす．これが知能の低下や化学物質である．その後の調査では，PCB 汚染

注意・記憶障害として顕在化したと考えられてい魚を摂取した母親の子供に知能の低下，注意障害，る．

記憶障害が見つかった．

中でも注目されているのが注意機能の障害であPCB やダイオキシンなどの有機塩素系化合物る．注意機能は周囲の状況を把握したり，相手をは，甲状腺ホルモン受容体や血中の甲状腺ホルモ理解したりする上で重要な働きをする．危険な状ン結合タンパク質と結びつき，甲状腺ホルモンの況を見逃すと生命の危機にさらされ，表情から相著者所属：北海道大学大学院文学研究科

右15ミリ

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手の気持ちを酌むことができなければ対人関係を3．手続き築くことも困難になる．注意障害は認知機能の発1）移動的注意課題

達にとどまらず，社会性の発達にとっても深刻な実験が始まると一方のターゲットが点灯し，5結果をもたらす．

秒後に，点灯ターゲットと同側のレバーが挿入さ注意機能にはいくつかの下位機能があると考えれた（同側試行）．ラットが 3秒以内に反応するられている ．特定の対象に注意を向ける選択的と 50mg のエサが与えられた．しかし 20％の確注意，注意を向け続ける持続的注意，対象 A か率で反対側のレバーが挿入された（反対側試行）．

ら対象 B に注意を移動する移動的注意，同時にラットが 10秒以内に反応するとエサが与えられ複数の対象に注意を向ける配分的注意である．

た．これを 1日 50試行 9日間実施した．

我々は周産期の甲状腺ホルモン阻害が選択的注意

2）配分的注意課題

や持続的注意に影響することを明らかにした ．

実験は片側試行から始まった．片側試行の手続

本研究では移動的注意と配分的注意を取り上げ，きは上述の同側試行と同様であった．しかし 20

甲状腺ホルモン阻害がどのような影響を及ぼすの％の確率で両側のターゲットが同時に点灯し（両かを検討した．

側試行），5秒後に一方のレバーが挿入された．
ラットが 10秒以内に反応するとエサが与えられ．方法

1．被験体
甲状腺ホルモン阻害剤メチマゾール（2‑mer-た．これを 1日 50試行 14日間実施した．
本研究は北海道大学動物実験委員会の審査を受け，承認を得て行われた．

capto‑1‑methylimidazole）を純水に溶かし，妊娠したウイスター系アルビノ・ラットに飲料水と．結果して投与した．投与濃度は 0.02％（10匹）で，1．移動的注意課題

純水のみ投与した群を無処置群（10匹）とした．

1日の訓練試行中，ラットが反応した試行数を投与期間は妊娠 15日目から出産後 21日目までで正反応率とした．図 1に反対側試行の正反応率をあった．生後 21日目に離乳させた（投与群の仔示した．分散分析を行ったところ，投与群の正反ラットには発育遅滞が見られたため，生後 28日応率は無処置群より低下した〔F（1,17）＝8.57，目に離乳）．

．訓 練 日 の 効 果 も 有 意 で あ っ た〔Fp＜0.01〕

離乳後，1腹から雄 1匹を選び生後 8週齢まで（8,136）＝42.63，p＜0.01〕．交 互 作 用 が 認 め ら自由摂食条件で飼育した．自由摂食最終日の体重れ た た め〔F（8,136）＝3.54，p＜0.01〕多 重 比の 85％になるよう給餌制限を加え，行動実験をを行ったところ，訓練 2〜7日目に有意差があ行った．本研究は生後 28週齢から開始したが，っ た（2日 目 と 7日 目 が p＜0.05，他 は p＜

実験直前に投与群の 1個体が死亡した．このため0.01）．同側試行でも投与群の正反応率は無処置

被験体数は投与群 9匹，無処置群 10匹であった．

群より低下した〔F（1,17）＝9.013，p＜0.01〕．
しかし正反応率は投与群が約 94％，無処置群が2．実験装置

約 98％で，訓練日の効果も交互作用も認められ挿入・格納可能なリトラクタブル式レバーを 2なかった．

台取り付けたオペラント実験箱を使用した．それ

レバーが挿入されてから反応するまでの時間をぞれのレバー上方には発光ダイオードがあり，こ反応時間とした．反応時間を 0.2秒間隔で区切り，れらをターゲットとした．

それぞれの区間における反応頻度を集計して相対頻度分布を算出した．訓練最終日の同側試行では，無処置群が反応時間 0.4〜0.6秒に反応頻度のピ特集

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間 0.4〜0.6秒に反応頻度の ピ ー ク を 形 成 し た（図 3上）．両側試行では 0.6〜0.8秒と 1.4〜1.6秒の 2箇所に反応頻度のピークを形成した．投与群は片側試行で反応時間 0.8〜1.0秒に反応頻度のピークを形成した（図 3下）．両側課題でも同じ 0.8〜1.0秒にピークを形成したが，反応時間1.0〜6.0秒以上に広がる平坦な反応頻度分布も出現した．
．考
図 1 移動的注意課題の反対側試行における正反応率（平均と標準誤差）
投与群の正反応率は無処置群より有意に低下した（訓練2日目と 7日目は p＜0.05，訓練 3〜6日目は p＜0.01）．

察

実験動物を用いた研究から，PCB を投与されたラットは不必要にエサ箱を訪れることが報告された ．Negishi ら も，甲状腺ホルモン阻害ラットが異常なほど往復行動を増大させたと報告している．これらは不注意の兆候と考えられた．しー ク を 形 成 し た（図 2上）．反 対 側 試 行 で もかしこの 2つの方法は注意機能それ自体を測定対1.4〜1.6秒にピークを形成した．正反応率は 90

象にしたわけではない．

％であった．投与群は同側試行でこそ反応時間

注意機能それ自体を測定する課題の 1つにター0.6〜0.8秒にピークを形成したが（図 2下），反ゲット検出法がある．これは特定のターゲットが対側試行では 1.2〜7.0秒以上の広範囲にわたる呈示されたときに反応する課題で，ターゲットに平坦な反応頻度分布が出現した．正反応率は 76

注意を向ける必要がある．甲状腺ホルモン阻害ラ％であった．

ットにターゲット検出課題を行ったところ，見逃し反応が生じ正反応率は低下した ．著者はリト

2．配分的注意課題

ラクタブル式レバーを導入してこの装置を改良し，両側試行は，投与群，無処置群とも訓練を通しヒトを対象にした Posner らの研究をもとに，て 90％以上の正反応率を示した．分散分析を行

注意の 4つの下位機能（選択的注意，持続的注意，ったところ，投与群の正反応率は無処置群より低移動的注意，配分的注意）を実験動物で測定でき下し〔F（1,17）＝10.76，p＜0.01〕，訓練日の効るようにした．その結果，甲状腺ホルモン阻害が果 も 有 意 で あ っ た〔F（13,221）＝1.87，p＜

選択的注意や持続的注意に障害を引き起こすこと

0.05〕．交 互 作 用 が 認 め ら れ た た め 〔 Fが明らかになった ．

（13,221）＝2.21，p＜0.05〕多重比を行ったと

移動的注意課題の同側試行では，ラットが点灯ころ，訓練 2日目と 9〜12日目に有意差があった

したターゲット側に張り付いて待ち続け，レバー（9日目のみ p＜0.05，他は p＜0.01）．片側試行に素早く反応する様子が観察された．ラットがタでも，両群の正反応率は訓練を通してほぼ 90％

ーゲットの点灯を手掛かりに，注意を向けていたを越えていた．分散分析の結果，投与群の正反応ことは明らかである．一方，反対側試行では点灯率は無処置群より低下した〔F（1,17）＝6.94，ターゲットと反対側のレバーが挿入される．ラッ．訓練日の効果も有意であったが〔Fp＜0.05〕

トは点灯ターゲット側を離れ，反対側のレバーに（13,221）＝2.65，p＜0.01〕，交 互 作 用 は 認 め ら接近する必要があった．反対側試行における無処れなかった．

置群の反応時間は，1.4〜1.6秒がもっとも高頻訓練最終日の片側試行では，無処置群が反応時度であった．しかし投与群は 1.2〜7.0秒以上に精神経誌（2012）114 巻 8 号

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図 2 移動的注意課題訓練最終日における反応時間の相対頻度分布（平均）横軸の反応時間を 0.2秒間隔で区切り，各々の反応時間内に生起した反応数を相対頻度で示した．

広がる平坦な反応頻度であった．反対側課題では向け，同側試行では素早く反応し，反対側試行で張り付いていた点灯ターゲット側から，レバーがはいったん向けた注意をあるタイミングで放棄し，挿入された反対側に移動する必要があった．この反対側のレバーに移動することが可能であったとため反応時間は同側試行より長くなると予想され考えられる．投与群も同側試行では特定の反応時た．実際，無処置群は同側試行で 0.4〜0.6秒，間で高頻度に反応したことから，点灯ターゲット反対側試行で 1.4〜1.6秒の反応時間で高頻度に側に注意を向け，レバーに素早く反応していたと反応した．無処置群は点灯ターゲット側に注意をいえる．しかし反対側にレバーが挿入されると，特集

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図 3 配分的注意課題訓練最終日における反応時間の相対頻度分布（平均）横軸の反応時間を 0.2秒間隔で区切り，各々の反応時間内に生起した反応数を相対頻度で示した．

反応は散発的で広い反応時間にわたる平坦な反応がある．一度注意をフィックスすると容易に放棄頻度分布となった．点灯ターゲット側に向けた注できず，反対側試行で正反応率が低下したり，反意をあるタイミングで放棄し，反対側に注意を移応が散発的になったりしたのかもしれない．しか動していたとはいえない．

し著者

甲状腺ホルモンを阻害すると，同じ行動パターンに固執するようになるの研究では，甲状腺ホルモン阻害群は点灯ターゲット側に注意を持続できず，エサ皿や．投与群は点灯ター反対側のレバーに接近する様子が観察された．関ゲット側に固執し，ずっと張り付いていた可能性係のない刺激に注意を向けてしまうため，反対側

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954のレバーに移動できなかった可能性もある．

能の障害によるものとは考えにくい．

配分的注意課題の両側試行では，2つのターゲットが同時に点灯した．ラットが一方のターゲッ

お わ り にトに注意を向け，しかも注意を向けた側のレバー

本実験では 2つのターゲットが左右に 14cmが挿入されたなら，より短い反応時間で反応する離れていたため，2つ同時に視野に入れることがはずである．しかし反対のレバーが挿入されたなできなかった可能性もある．興味深いことに，数ら，その注意を放棄し反対側に移動してから反応匹の無処置群のラットが両側試行中に，頭を左右するため，より長い反応時間になるはずである．に振る行動を形成した．この行動は 2つのターゲすなわち，ラットがどちらか一方のターゲットにットに注意を配分していた可能性を示すのかもし注意を向けたのなら，短長２つの反応時間で反応れない．ラットの注意機能についてはさらなる研すると考えられる．しかしラットが両方のターゲ究が必要であろう．

ットに注意を配分したのなら，どちらのレバーが挿入されても反応時間は同じになり，単一の反応時間で反応すると考えられる．
実験の結果，無処置群は反応時間 0.6〜0.8秒と 1.4〜1.6秒の 2箇所で高頻度に反応した．投与群は 0.8〜1.0秒で高頻度に反応したが，それ謝辞北海道大学文学部の重見早紀さん，下出真梨子さん，谷口奈々さんが長期にわたり実験を補助してくれた．心から謝意を表したい．
本研究は一般社団法人・日本化学工業協会の長期自主研
究（LRI）による支援を受けた．

より長い 1.0〜6.0秒以上にわたる反応時間帯に平坦な反応頻度分布も出現した．これらの反応頻

文度分布は，移動的注意課題の同側試行と反対側試行の反応頻度分布を合わせたパターンと一致する．

ック（田川皓一編）．西村書店，東京，p. 99 ‑110, 2007
2）Henck, J. W., Traxler Frahm, D., Anderson, J.

おそらく無処置群も投与群も 2つのターゲットに注意を配分していたのではなく，どちらか一方のターゲットに注意を向けていたのではないかと考えられる．注意を向けた側のレバーが挿入された

献1）浜田博文：注意の評価．神経心理学評価ハンドブ

A.: Validation of automated behavioral test system.
Neurotoxicol Teratol, 18; 189 ‑197, 1996
3）Holene, E., Nafstad, I., Skaare, J. U.: Behavioural hyperactivity in rats following postnatal

ときは同側試行と同様に短い反応時間で反応し，exposure to subtoxic doses of polychlorinated biphenyl

反対側のレバーが挿入されたときは反対側試行とcongeners 153 and 126. Behav Brain Res, 94; 213‑224,

同様に注意を移動してから反応するため長い反応

1998

時間になったのであろう．
周産期に甲状腺ホルモンを阻害すると発達遅滞

4）Jacobson, J. L., Jacobson, S. W.: Intellectualimpairment in children exposed to polychlorinated．確かに投与群には発達遅滞の兆候

biphenyls in utero.New Engl J M ed,335; 783‑789,1996が認められたが，行動実験を開始した生後 8週齢5）Jacobson, J. L., Jacobson, S. W.: Prenatalが起こるでは体重は完全に回復していた．レバー押し反応やモリス型水迷路課題の遊泳スピードにも影響がなく ，運動機能が低下していた可能性も考えにくい．モティベーションにも影響は見られない

exposure to polychlorinated biphenyls and attention atschool age. J Pediatr, 143; 780‑788, 20036）M acNabb, C., Oʼ
Hare, U., Cleary, J., et al.:Congenital hypothyroidism impairs response alteration
discrimination behavior. Brain Res, 847; 231‑239, 1999

．本実験のラットもエサを食べ残すこと

7）M acNabb, C., Oʼ
Hare, U., Cleary, J., et al.:はなかった．これらのことから，本実験の投与群

Varied duration of congenital hypothyroidismに見られた正反応率の低下や反応時間の相対頻度

potentiates perseveration in a response alteration dis-

分布の変化は，モティべーションの低下や運動機

crimination task. Neurosci Res, 36; 121‑127, 2000

特集

和田･他：周産期甲状腺ホルモン阻害による認知発達への影響

9558）Negishi,T.,Kawasaki,K.,Sekiguchi,S.,et al.:polychlorinated biphenyls in human cord serum,mater-Attention‑deﬁcit and hyperactive neurobehaviouralnal serum, and milk. Am J Public Health, 73; 293‑296,

characteristics induced by perinatal hypothyroidism in

1983

rats. Behav Brain Res, 159 ; 323‑331, 200514）Wada, H.: Hypothyroid rats exhibit attention9）Porterﬁeld,S.P.: Vulnerability of the develop-

deﬁcits in a target detection task.Organohalogen Com-ing brain to thyroid abnormalities: Environmentalpounds, 68; 1454‑1457, 2006（http: www.dioxin20xx.

insults to the thyroid system. Environ Health Perspect,org ）102（suppl. 2）; 125‑130, 199415）Wada,H.: Eﬀects of perinatal hypothyroidism10）Porterﬁeld, S. P.: Thyroidal dysfunction andon selective and sustained attention in rats. 30th Inter-environmental chemicals‑Potential impact on brain

national Congress of Psychology,22‑27 July 2012,Capedevelopment. Environ Health Perspect, 108（suppl. 3）;

Town, South Africa

433‑438, 200016）Wada, H., Satoh, T.: Perinatal hypothyroid11）Posner, M . I., Snyder, C. R. R., Davidson, J.:

rats exhibit long‑lasting impairments in spatial learn-Attention and the detection of signals. J Exp Psychol:ing in the M orris water maze. Organohalogen Com-Gen, 109 ; 160‑174, 1980

pounds, 73; 1476‑1479, 2011（http: www.dioxin20xx.

12）Posner, M . I. Walker, J. A. Friedrich, F. J., etal.: Eﬀects of parietal injury on covert orienting ofattention. Neurosci, 4; 1863‑1874, 1984org ）17）Weller, A., Rozin, A., Rigler, O.: Neurobehavioral development of neonatal rats after in‑utero13）Schwartz, P. M ., Jacobson, S. W., Fein, G., etal.: Lake M ichigan ﬁsh consumption as a source of

hypothyroxinemia : eﬃcacy of prenatal thyroxine
treatment. Early Hum Dev, 46; 63‑76, 1996

Developmental Eﬀects of Perinatal Hypothyroidism on Cognitive Functions:
Focused on Attention

Hiromi WADA, Yukina SETO
Graduate School of Letters, Hokkaido University【Purpose】Thyroid hormones are essential for the development of brain. Perinatalhypothyroidism induced by environmental endocrine disrupters is reported to cause cognitive
dysfunctions such as attention and memory deﬁcits. The purpose of this study is whether
perinatal hypothyroidism causes deﬁcits of shift attention and divided attention in oﬀspring
using a target detection task.
【M ethods】Pregnant rats were treated with the anti‑thyroid drug methimazole［0.02%（w v）］from gestational day 15 to postnatal day 21.The oﬀspring received behavioral testing
using shift attention and divided attention tasks. The testing of shift attention started withthe presentation of one of two targets.A lever was inserted to the same side as the presentedPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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target（ipsilateral trial）.However,a lever was inserted to the opposite side to the presented
target with the probability of 20%（contralateral trial）.Next,the testing of divided attention
was introduced.The testing started with the presentation of one of the two targets（one‑sidetrial）. A lever was inserted to the same side as the presented target.However,both targets
were presented（both‑side trial）and one of the two levers was inserted with the probabilityof 20%.
【Results and Discussion】On the contralateral trials in the shift attention task, theuntreated rats responded frequentlywith reaction times of 1.4‑1.6 s,whereas the treated rats
responded sporadically with a wide range of reaction times of 1.2‑7.2 s.This indicates thatthe treated rats were not able to shift their attention quickly toward the opposite side.
When the both‑side targets were presented in the divided attention task, the untreatedrats responded frequently with the reaction times of 0.6‑0.8 s and 1.4‑1.6 s.The treated rats
responded frequently with reaction times of 0.8‑1.0 s and 1.0‑6.4 s.Both the untreated andtreated rats did not divide their attention toward the both‑side targets but probably paid
attention to one of the two targets.They responded with the shorter reaction times when thelever was inserted in the same side that they paid attention and responded with longer
reaction times when the lever was inserted in the opposite side. We conclude that perinatal
hypothyroidism aﬀects shift attention in rats but further researches are necessaryto examine
whether hypothyroidism aﬀects divided attention.
【Conclusion】Perinatal hypothyroidism causes the deﬁcit of shift attention in rats but it
was unclear whether hypothyroidism aﬀects divided attention.
Authorsʼabstract

Key words: shift attention, divided attention, thyroid hormone, rat