★・他：★★★★★★
精神 神経 学 雑 誌953

臨 床 報 告第 115 巻 第 9 号（2013） 953 966 頁

治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験
榎 本

哲 郎，伊 藤 寿 彦，関 根 慶 輔，安 井 玲 子，芦 澤
鵜 重 順 康，早 川 達 郎，塚 田 和 美裕 子，

Tetsuro Enomoto, Toshihiko Ito, Keisuke Sekine, Reiko Yasui, Yuko Ashizawa,
Yoriyasu Uju, Tatsuro Hayakawa, Kazumi Tsukada：Clinical Experience
with Clozapine in 55 Cases of Treatment resistant Schizophrenia

2012 年 10 月末までに，国府台病院では治療抵抗性統合失調症 55 例に対して clozapine を導入した．全症例に導入前日で前治療薬（抗精神病薬）を中止し，clozapine を単剤で投与した．この
55 例のうち，現在 45 例（82％）が clozapine を継続中であり，そのうち 40 例（73％）が外来通院中である．この 40 例の clozapine 平均投与量±標準偏差は 373.1±160.5 mg/日である．Clozapine を 1 ヵ月以上継続したのは 51 例（93％）である．そのうちの 18 例（35％）は，clozapine 開
始 1 ヵ月後に BPRS 総点が 20％以上改善した．改善例の平均投与量は 176 mg/日であった．Clozapine 開始時と比較し，1 ヵ月後，3 ヵ月後，6 ヵ月後，12 ヵ月後に BPRS 総点の平均値は有意に減少していた．Clozapine を 12 ヵ月以上継続した 33 例のうち，BPRS 総点が 20％以上改善した症例は 27 例（82％）である．BPRS 総点が初めて 20％以上改善したのは，clozapine 開始 1 ヵ
月後が 12 例（44％），3 ヵ月後が 8 例（30％），6 ヵ月後が 5 例（19％），12 ヵ月後が 2 例（7％）
であった．Clozapine の治療効果の有無を決めるには，少なくとも 6 ヵ月間，できれば 12 ヵ月間
は clozapine を投与継続してみる必要があると考えられた．Clozapine 導入に成功し外来通院へ移行できた 43 例の GAF 評点は，入院時の平均値 20.6 点が退院時の平均値 42.0 点へと有意に改善していた．Clozapine を中止せざるを得なかった副作用は，白血球減少 2 例，好中球減少 2 例，
心囊液貯留による左心室収縮能低下 1 例，薬疹 1 例，空腹感 1 例である．治療抵抗性統合失調症に clozapine を導入するにあたり，clozapine は単剤で投与し，緩徐な増量で副作用の軽減をはかり，必要最低限の用量で治療効果を得ることが肝要である．
＜索引用語：治療抵抗性，統合失調症，抗精神病薬，クロザピン，副作用＞

は じ め にされ，日本では申請取り下げとなった．当時の国Clozapine は 1958 年に合成され，その国際誕生

府台病院での臨床試験4）では，clozapine を 12 例

は 1969 年 10 月である．日本では 1968 年に臨床試に投与し 8 例（66.7％）に見るべき効果を得た．

験が開始され，1973 年に承認申請された．1975 年

Clozapine の復活には，1988 年の Kane, J. らの報にフィンランドで 8 例の死亡例を含む 16 例の無顆告11）が貢献した．これにより 1990 年にアメリカ，

粒球症の報告があり，主要国で開発・販売は中断

イギリスで承認された．2008 年には 97 ヵ国で承著者所属：独立行政法人国立国際医療研究センター国府台病院，Kohnodai Hospital, National Center for Global Healthand Medicine
受 理 日：2013 年 6 月 1 日

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

954

認されていた．日本では 1995 年に再開発が開始さ

ing Service）の規定どおりの通院を支援できる

れ，2009 年 7 月に販売開始となった．ようやく手者がいる場合．

にした clozapine は治療抵抗性統合失調症の治療

糖尿病または糖尿病の既往歴のある患者への使に欠かせない切り札である．しかし無顆粒球症，

用は，olanzapine と quetiapine fumarate は禁忌

心筋炎，心筋症，高血糖など様々な重篤な副作用

だが，clozapine では原則禁忌の扱いになっておがあり，その使用にあたっては多数の制約があり，投与しないことを原則とするが，特に必要とる．以下に clozapine の使用法について，その添する場合には慎重に投与することができる．
国府台病院では 2012 年 10 月末までに治療抵抗付文書 から，概要を記す．
19）

Clozapine の効能または効果は治療抵抗性統合性統合失調症 55 例に clozapine を導入した．全症

失調症7）であり，反応性不良と耐容性不良の基準

例に上記の原則から外れることなく clozapine をが定められている．Clozapine の用法および用量導入した．ただし「他の抗精神病薬を漸減中に本は次のとおりである．通常，成人には clozapine と剤を投与する場合」は皆無であり，前治療薬（抗して初日は 12.5 mg，2 日目は 25 mg を 1 日 1 回精神病薬）の投与を中止した後に clozapine を開経口投与する．3 日目以降は症状に応じて 1 日 25

始している．また，患者または代諾者に本剤の有mg ずつ増量し，原則 3 週間かけて 1 日 200 mg ま

効性および危険性を文書によって説明し，文書でで増量するが，1 日量が 50 mg を超える場合には同意を得てから投与を開始することという規定に2〜3 回に分けて経口投与する．維持量は 1 日 200

従っている．この 55 例の治療成績と副作用につい〜400 mg を 2〜3 回に分けて経口投与することとて報告する．

し，症状に応じて適宜増減する．ただし，1 回の増量は 4 日以上の間隔をあけ，増量幅としては 1
日 100 mg を超えないこととし，最高用量は 1 日

Ⅰ．対象と方法
1．対象

対象は DSM Ⅳ TR で統合失調症と診断され，600 mg までとする．
Clozapine は原則として単剤で使用し，他の抗治療抵抗性統合失調症の基準7）を満たす連続 55 例

精神病薬とは併用しないこと，他の抗精神病薬をである．男女比は男性 23 例（42％），女性 32 例投与されている患者では，原則として他の抗精神（58％）である．全例当院に入院し clozapine を導病薬を漸減し，投与を中止した後に本剤の投与を入した．現在 45 例（82％）が clozapine を継続中行うことと規定されている．なお，他の抗精神病であり，そのうち男性は 19 例である．当院の外来薬を漸減中に本剤を投与する場合は，4 週間以内に 40 例（73％）が通院中である．55 例の内訳はに他の抗精神病薬の投与を中止するよう規定されノバルティスファーマ社により実施された 2001ている．

年開始の後期第Ⅱ相臨床試験に参加した 7 例，

Clozapine の導入は，日本では入院で開始する

2005 年開始の第Ⅲ相臨床試験で 7 例，2009 年上市ことになっている．原則として投与開始後 18 週間

後の 41 例である．病型分類では，妄想型が 40 例

は入院管理下で投与を行うが，本剤の有効性およ（73％），緊張型が 6 例（11％），鑑別不能型が 6 例

び安全性が十分に確認され，以下の基準をすべて（11％），解体型 3 例（5％）である．平均年齢±標満たした場合には必要に応じて外来での治療に移準偏差は 41.3±11.5 歳，最低 23 歳〜最高 71 歳，

行することができる．

平均罹病期間±標準偏差は 18.8±9.8 年，最小 2①投与後 3 週間を経過し，かつ至適用量設定後 1

年〜最大 51 年である．他の抗精神病薬治療に対する抵抗性は，反応性不良が 50 例（91％），耐容性

週間以上経過した場合．
②患者と同居して患者の症状を確認し，規定量の服薬および CPMS（Clozaril®

Patient Monitor-

不良が 5 例（9％）である．Clozapine を導入した
入院時の GAF（Global Assessment of Function-

榎 本・他：治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験

955

21）
ing）
評点の平均値±標準偏差は 20.4±7.7 点，最らい，Clozapine 開始後の BPRS 総点が開始時の小 5 点〜最大 36 点である．10 点以下が 8 例，20

BPRS 総点より 20％以上改善した症例を改善例と点以下が 12 例，30 点以下が 29 例，40 点以下が 6定義した．また BPRS 総点の改善が 0％以上 20％

例，41 点以上は 0 例である．導入時の BPRS（Brief

未満を不変例，0％未満を悪化例とし，不変例と悪16）
Psychiatric Rating Scale）
総点の平均値±標準化例を合わせて未改善例と定義した．

偏差は 65.2±12.2 点である．糖尿病を合併し，そ今回，clozapine の効果判定を下すためには，どの治療中の症例が 3 例ある．一部の症例は clozap-

れほどの期間 clozapine を継続してから判定すべ

ine 導入時に本人からの同意が得られず，代諾者

きなのか明らかにする目的で，clozapine を 12 ヵ（家族）の同意で clozapine を開始している．後日

月以上継続した 33 例に特に注目した．

改めて説明し，本人の同意も得られるように努め

GAF 評点は，clozapine の導入に成功して退院できた症例について，clozapine を導入した入院ている．

の入院時の評点と退院時の評点とを比較検討した．
2．方

統計学的検定には，重複測定一元配置分散分析

法

後期第Ⅱ相臨床試験と第Ⅲ相臨床試験の資料，

法（one factor repeated measure ANOVA），多®

診療録およびクロザリル 錠 25 mg・100 mg 特定

重比較検定（Tukey Kramer 法），フィッシャー

使用成績調査の調査票を用い，2012 年 10 月末まの直接確率計算法（Fisherʼs exact probability

での期間で後方視的に調査した．

test），ウィルコクソン符号順位和検定（Wilcoxon

当院では，clozapine の導入にあたり，全例で前signed ranks test）を使用した．Clozapine を 1 ヵ

治療薬（抗精神病薬）の投与を中止した後 clozap-

月以上継続できなかった 4 例は検定対象から除外

ine を開始している．前治療薬（抗精神病薬）かした．Intention to treat 原理に基づき，残る 51

ら clozapine に切り替える際，導入時から抗精神例を Full analysis Set として LOCF（last observa-

病薬としては単剤で使用し，その後も他の抗精神tion carried forward）を行った上で統計学的検定

病薬とは併用していない．Clozapine 導入前からを行った．具体的には，3 ヵ月後の BPRS 総点は使用している気分安定薬，抗パーキンソン薬，抗得られたが，投与期間が満たない，または投与中不安薬，睡眠薬は用量を変更せず継続している．

止となったために 6 ヵ月後以後のデータが得られClozapine 治療が軌道に乗るにつれてこれらは減ていない場合，3 ヵ月後のデータを，6 ヵ月後，量，中止されることが多い．Clozapine の増量は，12 ヵ月後のデータとみなして検定した．

規定された用法「原則 3 週間かけて 1 日 200 mgまで増量する」よりもかなり緩徐に増量している

今回の調査は倫理的原則に則り，個人が特定されないよう配慮した．

症例が多数を占める．
Ⅱ．結果

1．Clozapine を導入した 55 例について

3．Clozapine の治療成績
Clozapine の治療成績は，BPRS 総点と GAF 評

2012 年 10 月末までに当院で clozapine を導入し点を用いて評価した．Clozapine 開始時の BPRS

た治療抵抗性統合失調症は 55 例であり，clozap-

総点と clozapine 開始後 1 ヵ月，3 ヵ月，6 ヵ月，ine 開始時の BPRS 総点平均±標準偏差は 65.2±

12 ヵ月の BPRS 総点の改善率について調べた．

12.2 点である．このうち clozapine を 1 ヵ月以上

BPRS 総点の改善率は，｛（開始時の BPRS 総点−継続したのは 51 例（93％）である．その 18 例

開始後 n ヵ月の BPRS 総点）/開始時の BPRS 総（35％）は改善例であり，clozapine 開始 1 ヵ月後点｝
×100（％），n＝1，3，6，12 として算出した．

に BPRS 総点が 20％以上改善している．そのうちKane, J. の報告 や Meltzer, H. Y. の報告 にな

9 例（18％）は 30％以上の改善である．未改善例

11）

14）

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

956

ＢＰＲＳ総点の平均値

90

＊＊

80
70

＊

60

＊＊

50

＊＊

0

25 例/33 例（76％）である．
Clozapine を 1 ヵ月以上継続できた 51 例につい

＊＊

＊＊

n＝33

40
30

（51％）
，6 ヵ月後 29 例/41 例（71％），12 ヵ月後て BPRS 総点の平均値の推移を図 1 に示す．BPRS
総点平均値±標準偏差は，clozapine 開始時 65.5±
12.0 点，1 ヵ月後 55.3±14.1 点，3 ヵ月後 51.5±

n＝51

n＝51

n＝45

n＝41

開始時

1ヵ月後

3ヵ月後

6ヵ月後 12ヵ月後

図1

Clozapine を 1 ヵ月以上継続できた症例の BPRS
総点の平均値の推移（n＝51）＊
p＜0.05，＊＊p＜0.01，ANOVA，Tukey Kramer 法
Clozapine を導入し 1 ヵ月以上継続できた 51 例を Intention to treat 原理に基づき，LOCF（last observation
carried forward）を行った上で統計学的検定を行った．
投与期間が満たないまたは投与中止となったために6 ヵ月後以後のデータが得られていない場合，3 ヵ月後のデータを，6 ヵ月後，12 ヵ月後のデータとみなして検定した．Clozapine 開始時と比較し，1 ヵ月後，3 ヵ
月後，6 ヵ月後，12 ヵ月後に BPRS 総点の平均値は有意に減少している（p＜0.01）．また 1 ヵ月後と比較して6 ヵ月後（p＜0.05），12 ヵ月後（p＜0.01）も BPRS 総
点の平均値は有意に減少している．

12.8 点，6 ヵ月後 48.3±13.0 点，12 ヵ月後 46.1±
11.3 点である．Clozapine 開始時と比較し，1 ヵ月
後，3 ヵ月後，6 ヵ月後，12 ヵ月後に BPRS 総点の平均値は有意に減少している（p＜0.01）．また
1 ヵ月後と比較して 6 ヵ月後（p＜0.05），12 ヵ月後（p＜0.01）で有意に減少している．統計学的検定には，欠損値があるため LOCF を行った上で
one factor repeated measure ANOVA，Tukey
Kramer 法を用いた．
2．Clozapine を 12 ヵ月以上継続している 33 例について
今回，clozapine の効果判定を下すためには，どは 33 例（65％）であり，その内訳は 4 例（8％）

れほどの期間継続してから判定すべきなのかを明が悪化例で，残る 29 例（57％）は不変例である．

らかにする目的で，clozapine を 12 ヵ月以上継続

改 善 例 は 男 性 5 例， 女 性 13 例 で あ る． こ れ はしている 33 例に注目する．BPRS 総点が 20％以

clozapine を 1 ヵ月以上継続した男性症例の 26％，

上改善した症例数を投与期間別にみてみると（図女性症例の 50％である．女性が男性より早期にク

2），clozapine 開始 1 ヵ月後に 12 例（36％），3 ヵ

ロザピンに反応している傾向はあるが，有意差は月後に 18 例（54％），6 ヵ月後に 24 例（73％），

認めない（Fisherʼs exact probability test：p＝

12 ヵ月後に 25 例（76％）と投与期間が長くなる

0.089）．改善例と未改善例との間に年齢，罹病期ほど増加している．Clozapine 開始 1 ヵ月後には間，入院時 GAF 評点には有意な差は認めなかっ悪化例が 2 例（6％），不変例が 19 例（58％）いた

た．Clozapine 開始 1 ヵ月後の clozapine 用量は最が，12 ヵ月後には悪化例 0 例（0％），不変例 8 例

小 50 mg/日，最大 300 mg/日，平均 178 mg/日で（24％）となっている．特に 12 ヵ月後には BPRS

ある．改善例の平均は 176 mg/日，未改善例の平総点が 40％以上改善した症例が 14 例（42％）存均は 179 mg/日である．未改善例のうち不変例で在する．

の平均は 181 mg/日，悪化例での平均は 163 mg/

Clozapine を 12 ヵ月継続した 33 例の BPRS 総日である．改善例と未改善例との間で clozapine

点平均値の推移を図 3 に示す．この 33 例の clozap-

用量に有意な差は認めない．

ine 開始時の BPRS 総点平均値±標準偏差は 66.2

2012 年 10 月末までに clozapine 導入後 3 ヵ月以±12.9 点である．BPRS 総点平均値は，clozapine

上継続しているのは 45 例（82％），6 ヵ月以上継開 始 時 と 比 較 し て 1 ヵ 月 後 56.4±16.3 点（p＜続しているのは 41 例（74％），12 ヵ月以上継続し0.05），3 ヵ月後 50.8±13.2 点，6 ヵ月後 46.3±12.7ているのは 33 例（60％）である．BPRS 総点が点，12 ヵ月後 42.9±9.0 点と有意（p＜0.01）に低20％以上改善した症例数は，3 ヵ月後 23 例/45 例

下している．Clozapine 開始 1 ヵ月後と比較して

榎 本・他：治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験

12

11

957

11

10

9
8

症例数

8

7

777

7 7
6

7

6
4

4
2
0

6

3

3
2

2

22
1
0

1
00 0

0000

＞−20

＞−10

＞0

3
2

2
11

11

1

00
0≦

10≦

20≦

30≦

40≦

50≦

60≦

6ヵ月後

12ヵ月後

BPRS総点の改善率
（％）
1ヵ月後

3ヵ月後

図 2 Clozapine 開始後の BPRS 総点の改善率別症例数（n＝33）
Clozapine を 1 ヵ月以上継続したのは 51 例（93％）である．その 18 例（35％）は改善例であり，clozapine 開始 1 ヵ月後に BPRS 総点が 20％以上改善している．未改善例は 33 例（65％）であり，その内訳
は 4 例（8％）が悪化例で，残る 29 例（57％）は不変例である．3 ヵ月後に 18 例（54％）が，BPRS 総
点の 20％以上改善を得た．3 ヵ月後では不変例が 13 例（39％），悪化例が 2 例（6％）である．6 ヵ月後に 24 例（73％）が，BPRS 総点の 20％以上改善を得た．6 ヵ月後では不変例が 7 例（21％），悪化例が2 例（6％）である．12 ヵ月後に 25 例（76％）が，BPRS 総点の 20％以上改善を得た．12 ヵ月後では不変例が 8 例（24％），悪化例が 0 例（0％）である．特に 12 ヵ月後では BPRS 総点が 40％以上改善した症例が 14 例（42％）存在する．

に低下している．これは上記の 51 例（LOCF）の結果と同等のものである．統計学的検定に one
factor repeated measure ANOVA，Tukey
Kramer 法を用いた．
さて，clozapine を 12 ヵ月以上継続した 33 例の
うち，いずれかの評価時点で BPRS 総点が 20％以上改善したことがある症例は 27 例（82％）である．BPRS 総点が初めて 20％以上改善した時期がいつなのか，この 27 例について調べると表 1 が得られた．Clozapine 開始 1 ヵ月後が 12 例
（44％），
3 ヵ月後が 8 例（30％），6 ヵ月後が 5 例（19％），
12 ヵ月後が 2 例（7％）である．
3．電気けいれん療法の併用について

90

ＢＰＲＳ総点の平均値

6 ヵ月後（p＜0.05），12 ヵ月後（p＜0.01）に有意

80

＊＊

70

＊

60
50

＊
＊＊

40

＊＊

＊＊

30
0

開始時

1ヵ月後

3ヵ月後

6ヵ月後 12ヵ月後

図3

Clozapine を 12 ヵ月継続した症例の BPRS 総点の平均値の推移（n＝33）＊
p＜0.05，＊＊p＜0.01
Clozapine を 12 ヵ月継続した 33 例の BPRS 総点平均値の推移．BPRS 総点平均値は，clozapine 開始時と比較して，1 ヵ月後（p＜0.05），3 ヵ月後，6 ヵ月後，12 ヵ
月後（p＜0.01）で有意に低下している．1 ヵ月後と比較して，6 ヵ月後（p＜0.05），12 ヵ月後（p＜0.01）で有意に低下している．

当院では，clozapine 導入前に昏迷などの症状を電気けいれん療法（electroconvulsive therapy：

入後の入院が 1 年を超えている23）．白血球数，好ECT）で治療した症例が 3 例ある．その他に導入

中球数が低値のために clozapine を増量できずに

後 12 ヵ月以内に，clozapine の効果が不十分なたいたため病状が不安定で昏迷や興奮を繰り返し，

め ECT を併用した症例が 3 例ある．症例 A は導導入後 12 週から ECT を併用している．症例 B

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

958
表1

Clozapine を 12 ヵ月継続し，BPRS 総点が初めて 20％以上改善した時期の比較（Time of first response to clozapine by 20％ decrease in BPRS）

Meltzer, H. Y. の報告（n＝44）

国府台病院（n＝27）

Time of first
response：monthsn％

Cumulative
percentage

Time of first
response：monthsn％

Cumulative
percentage

1.5

20

45.5

45.5

1

12

44

44

3

11

25.0

70.5

3

8

30

74

6

3

6.8

77.3

6

5

19

93

9

6

13.6

90.9

12

2

7

100

12

4

9.1

100

（文献 14 より改変）
Meltzer, H. Y. の報告によると対象 85 症例のうち 12 ヵ月 clozapine を継続できたのは 54 例（64％）だった．そのうちの 44
例（81.5％）は BPRS が 20％以上改善した．この 44 例のうち clozapine 継続 6 週で BPRS が 20％以上改善したのは半数に満たなかった．10 例（22.7％）は，clozapine 継続 9〜12 ヵ月でようやく BPRS が 20％以上改善した．国府台病院で clozapine を 12 ヵ月以上継続した 33 症例のうち，いずれかの評価時点で BPRS 総点が 20％以上改善したことがある症例は 27 例（82％）である．BPRS 総点が初めて 20％以上改善した時期がいつなのか，この 27 例について調べると clozapine 開始 1 ヵ
月後が 12 例（44％），3 ヵ月後が 8 例（30％），6 ヵ月後が 5 例（19％），12 ヵ月後が 2 例（7％）である．

は，clozapine 開始時の BPRS 総点 89 点から 1 ヵ

6 ヵ月後から 12 ヵ月後までに 1 例（2％）が，同月後に 111 点と増悪し，精神運動興奮が著しいた意の撤回で中止になった．この 10 例のうち，clo-

めに 1 ヵ月後評価の後に 2 週間で計 6 回の ECT を

zapine 導入の入院中に中止したのは 8 例である．

施行した．症例 C はしばしば昏迷状態に陥るた

まだ退院に至っていないのは 4 例である．

め，clozapine 開始後 1 ヵ月以内に ECT を 3 回施行した．逆に，長年にわたり ECT を施行してき

5．外来通院へ移行できた 43 例についてた症例で clozapine 導入後に ECT が不要となった

Clozapine 導入に成功し外来通院へ移行できた症例がある．導入後，全般に ECT 施行回数は大43 例について，clozapine を導入した入院の入院幅に減少している．その他，副作用のため clozap-

時の GAF 評点が退院時にはどのように変化した

ine が中止となった後に ECT を行った症例が 3 例のか図 4 に示す．入院時は全例 GAF 評点 40 点以ある．

下である．退院時には 25 例（58％）が GAF 評点
41 点以上に改善している．入院時の GAF 評点平

4．Clozapine を中止した症例について

均値±標準偏差は 20.6±7.4 点であり，退院時のClozapine を導入した 55 例のうち，clozapine を

GAF 評点平均値±標準偏差は 42.0±7.8 点である．

中止した症例は臨床試験時に 5 例，上市後に 5 例

ウィルコクソン符号順位和検定で有意差を認めたの計 10 例である．Clozapine 開始から 1 ヵ月経た

（p＜0.01）．

ずに 4 例（7％）が中止になった．中止の理由は，

この 43 例について，clozapine 導入から退院ま

白血球減少，好中球減少，薬疹，空腹感であった．

での期間について調べた（図 5）．入院 18 週以上

1 ヵ月後から 3 ヵ月後までに 2 例（4％）が，同意

5 ヵ月未満が 8 例と最多である．原則とされる入の撤回，効果不十分で中止になった．3 ヵ月後か院期間より短い 18 週間未満で退院した症例が 19

ら 6 ヵ月後までに 3 例（5％）が，白血球減少，左例（44％）ある．一方 12 ヵ月以上の入院後に退院

心室収縮能低下，好中球減少で中止になった．

した症例が 5 例（12％）ある．

榎 本・他：治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験

959

6．外来通院中 40 例の clozapine 投与量と併用

外来通院へ移行できた 43 例のうち 2 例は退院後薬についてに採血を嫌い，同意撤回での中止となった．残る
41 例中これまでに 7 例が再入院した（現在再入院

2012 年 11 月現在 40 例が外来通院中である．こ中 1 例）．再入院の理由は，病状の再燃 3 例（自殺の 40 例の 2012 年 11 月現在の clozapine 投与量の企図例 1 例を含む），自殺企図 1 例，婦人科疾患の平均±標準偏差は 373.1±160.5 mg/日，最小 75

手術目的 1 例，介護者の健康状態悪化のため単身

mg/日〜最大 600 mg/日である．この 40 例についでは自宅での生活が困難になった 2 例である．一て clozapine 投与量別の症例数を図 6 に示す．200

度も再入院していないのは 34 例である．

mg/日未満で治療を継続している症例が 4 例あり，2 例は 75 mg/日であり，もう 2 例が 125 mg/
日である．

25

投与期間別の clozapine 投与量について調べた．

23
20

20
症例数

上 12 ヵ月未満の症例の平均投与量±標準偏差は

11

10

0

与量±標準偏差は 212.5±123.7 mg/日，6 ヵ月以

15

15

5

投与期間が 1 ヵ月以上 6 ヵ月未満の症例の平均投346.4±91.8 mg/日である．12 ヵ月以上継続してい

5

3
0

0

10
1〜

20
〜
11

0
30
〜
21

る 31 例の平均投与量±標準偏差が 389.5±170.654mg/日である．

0

次に外来通院中の 40 例の 2012 年 11 月現在の併

60 点
50
〜
〜
51
41
入院時
退院時

40
〜
31

用薬について述べる．Clozapine の増強療法として sodium valproate が 5 例に 200〜800 mg/日で使用されている．他に lithium carbonate が 3 例に

図4

Clozapine 導入で外来通院へ移行できた 43 例のGAF 評点の変化
Clozapine 導入に成功し外来通院へ移行できた 43 例について，全例 GAF 評点 40 点以下であり，退院時には25 例（58％）が 41 点以上に改善している．

9

200〜600 mg/日，lamotrigine が 1 例に 100〜150
mg/日，propranolol が 1 例に 30 mg/日，clonazepam が 3 例に 1.0〜2.0 mg/日，それぞれ併用され

8

8

7

7

7

症例数

6

5

5

4

4

3

3

2

2
1

1

1

1

2
1

1
0

0

k
y＜ on＜ on＜ on＜ ee ek≦ on＜ on＜ on＜ on＜ on＜ on＜ on＜ on＜
w
m
m
m
8
we 5m 6m 7m 8m 9m 0m 1m 2m
1
2
3
1
1
1
1
18
＜

a
1d

2

図 5 Clozapine 導入から退院までの期間（n＝43）
Clozapine 導入に成功し退院できた 43 例について，clozapine 導入から退院までの期間について調べた．18 週間未満で退院した症例が 19 例（44％）ある．一方
12 ヵ月以上の入院後に退院した症例が 5 例（12％）ある．

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

960
9

8

8
7

6

症例数

6
5

4

4
3
2

4
3

2

2

1

1
0

3

75

125

3

2

200

250

300

325 350 400 450
クロザピン投与量（mg/日）

1

1
475

500

550

600

図 6 外来通院中 40 例の clozapine 投与量別症例数
2012 年 11 月現在，外来通院中の 40 例の clozapine 投与量の平均±標準偏差は 373.1±160.5
mg/日，最小 75 mg/日〜最大 600 mg/日である．200 mg/日未満で治療を継続している症例が 4 例あり，2 例が 75 mg/日であり，もう 2 例が 125 mg/日である．

ている．Clozapine 導入 1 ヵ月後以降にけいれん

例，血小板増加 3 例，ヘモグロビン減少 3 例，脱発作，ミオクローヌス発作が発現した症例 D は発

毛 3 例，高血圧 3 例，低血圧 3 例，振戦 3 例，け作抑制のために sodium valproate 800 mg/日，いれん発作 3 例，嘔吐 3 例である．重篤な副作用

lamotrigine 100 mg/日，clonazepam 1.0 mg/日がとしては，けいれん発作 3 例，自殺企図 2 例，肺併用され，症例 C も同様にけいれん発作抑制のた炎 2 例，左心室収縮能低下 1 例，薬疹 1 例，悪性めに sodium valproate 500 mg/日，lamotrigine

症候群 1 例が認められた．いずれも回復している．

100 mg/日を併用中である．上記の気分安定薬，

これまでに報告のない副作用として脱毛 3 例があ抗てんかん薬，β遮断薬を併用せず，クロザピン

り，いずれも女性である．糖尿病合併例 3 例に単剤で外来治療を維持しているのは 25 例である．

clozapine を導入したが，糖尿病が悪化した例は抗パーキンソン薬は biperiden が 6 例に 1〜3 mg/

ない．新たに糖尿病を発症した例もない．臨床試日使用されている．抑うつ症状の改善を目的に験時と比べ上市後に重篤な副作用が少ない．

sertraline が 2 例に 50〜100 mg/日で使用中である．Clozapine 導入以前から続いている強迫症状の軽減を目的に clomipramine が 1 例に 100 mg/

Ⅲ．考察

今回我々は，国府台病院に入院して clozapine日投与されている．その他に睡眠薬，胃腸薬などを導入した治療抵抗性統合失調症連続 55 例に対が併用されており，糖尿病の 3 症例には血糖降下して治療成績と副作用を調査した．我々の治療成剤が使用されている．

績と副作用は妥当な結果といえるのであろうか．
これまでの報告と比較してみる．

7．Clozapine の副作用について
Clozapine 導入後の副作用について調べた．3 例

1．海外からの報告との比較以上に認められた副作用は，流涎過多 21 例，頻脈

Kane, J. ら11）は，まず haloperidol を 6 週間，平14 例，眠気 12 例，好酸球減少 10 例，白血球減少

均±標準偏差 61±14 mg/日投与した．haloperi-

10 例，好酸球増加 9 例，好中球減少 8 例，白血球

dol に反応しなかった症例 268 例を clozapine 投与

増加 8 例，体重増加 8 例，体重減少 6 例，リンパ群 126 例と chlorpromazine＋benztropine 投与群球減少 5 例，血糖値上昇 5 例，便秘 5 例，嘔気 5

142 例の 2 群に分けて検討した．BPRS 総点が 20％

例，肝機能障害 4 例，倦怠感 4 例，好中球増加 3以上改善という基準以外の基準も設定されている

榎 本・他：治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験

961

が，clozapine 開始後 6 週時点でそれらの基準を満85 例に clozapine を 12 ヵ月間投与し，1 ヵ月半，

たす改善例が 30％あった．彼らは clozapine 開始

3 ヵ月，6 ヵ月，9 ヵ月，12 ヵ月で有効性を検討し後 2 週間で，耐容性良好ならば 500 mg/日まで増た．12 ヵ月間未満で脱落したのは 31 例であり，

量し，その後の 4 週間は 900 mg/日まで増量可能

その内訳は 8 例が副作用で，7 例が効果不十分で，とした．実際の clozapine の 1 日平均投与量は 1 週

16 例は服薬遵守できずに脱落した．12 ヵ月間投与

後に 300 mg/日，3 週後から 6 週後まで 500 mg/

を満了できたのは 54 例（64％）だった．この 54日から 600 mg/日であった．Clozapine を 6 週間

例を評価対象として，BPRS 総点に 20％以上の改継続できたのは 88％だった．我々の症例で clo-

善がみられた症例を反応例と定義した．反応例はzapine を 1 ヵ月以上継続したのは 51 例（93％）で

44 例（81.5％）あった．彼らの症例は，clozapineある．このうち clozapine 開始後 1 ヵ月での改善

開始時の BPRS 総点平均値±標準偏差は 50.1±

例は 18 例（35％）である．この改善例のその時点

11.8 点である．我々の症例で clozapine を 12 ヵ月

での clozapine 用量は平均 176 mg/日と Kane, J.

以上継続したのは 33 例である．この 33 例の BPRSらの報告と比べかなり低用量である．国内臨床試

総点平均値±標準偏差は 66.2±12.9 点であり，

験 での clozapine 開始 4 週後での改善例は，後期Meltzer, H. Y. らの症例より重症例が多い．その9）

第Ⅱ相臨床試験では 41.4％，第Ⅲ相臨床試験では

うち BPRS 総点が 20％以上改善した症例数を投与

20.9％であった．我々の改善例が 18 例（35％）で期間別にみてみる（図 2）．Clozapine 開始後 1 ヵあるのは，clozapine 開始 1 ヵ月後の成績として妥

月で 12 例（36％），3 ヵ月で 18 例（54％），6 ヵ月

当なものであろう．

で 24 例（73％），12 ヵ月で 25 例（76％）が改善

Azorin, J. M. ら1）は，重症慢性統合失調症 93 例

例であり，投与期間が長くなるほど改善例の割合に clozapine を，110 例に risperidone を 12 週間投が増加している．Meltzer, H. Y. らの報告と同様

与し有効性を検討した．BPRS 総点は，投与開始の傾向である．

時（64.0±9.9 点）であり，12 週後の BPRS の変化
が−25.0±12.1 点と有意に改善が認められた．
Clozapine 開始 12 週後で BPRS 総点が 20％以上改

2．Clozapine の効果判定に必要な投与期間について善した症例は 86.0％であり，clozapine の平均投与

Meltzer, H. Y. らの反応例 44 例について，clo-量±標準偏差は 642±212 mg/日であった．我々

zapine 投与開始後いつの時点で初めて BPRS 総点の症例で 2012 年 10 月末までに clozapine 導入後に 20％以上の改善がみられたのか検討された（表3 ヵ月以上継続しているのは 45 例（82％）であ

1）． そ の 結 果， 投 与 開 始 後 1 ヵ 月 半 で 20 例る．この 45 例の clozapine 開始時の BPRS 総点平（45.5％），3 ヵ月で 11 例（25.0％），6 ヵ月で 3 例

均値±標準偏差は 66.1±12.4 点であり，clozapine（6.8％），9 ヵ月で 6 例（13.6％），12 ヵ月で 4 例

開始 3 ヵ月後の BPRS 総点平均値±標準偏差は（9.1％）であった．投与開始後 9 ヵ月と 12 ヵ月で50.8±13.1 点であり有意に改善している（p＜0.01）

10 例（22.7％）が初めて BPRS 総点に 20％以上の（図 1）．BPRS 総点が 20％以上改善した症例数は，改善がみられたことから，彼らは，効果不十分と3 ヵ月後に 23 例（51％）である．Azorin, J. M. ら決める前に長期間 clozapine の投与を試みることの症例と比較して 20％以上改善した症例の割合が必要だと述べている．この報告には clozapineが少ないのは，彼らの clozapine の平均投与量がの用量についての記載がない．

642 mg/日であるのに対し，我々の症例では平均我々の症例で clozapine を 12 ヵ月以上継続した投与量が 400 mg/日未満であることが影響してい33 例のうち，いずれかの評価時点で BPRS 総点がる可能性がある．

20％以上改善したことがある症例は 27 例（82％）

Meltzer, H. Y. ら は，治療抵抗性統合失調症
14）である．BPRS 総点が初めて 20％以上改善した時

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

962

期がいつなのか，この 27 例について調べると，

ら24）が 23 例，木田ら12）が 31 例，橋本ら5）が 20 例

clozapine 開始 1 ヵ月後が 12 例（44％），3 ヵ月後の clozapine 使用経験を報告している．木田ら12）が 8 例（30％），6 ヵ月後が 5 例（19％），12 ヵ月は，clozapine を 6〜12 ヵ月投与して初めて効果が後が 2 例（7％）であった（表 1）．我々の症例か認められる症例を経験し，効果判定は 6〜12 ヵ月

らも，clozapine への反応が得られるか否かを決

投与を継続した後にすることが望ましいと述べてめるには，少なくとも 6 ヵ月間できれば 12 ヵ月間

いる．ところで，いずれの報告も clozapine へ切

は clozapine を投与継続してみる必要があると考り替える際に最長で 4 週間，他の抗精神病薬（前えられる．

治療薬）と clozapine を併用している医療機関か同様の報告として Breier, A. ら2）の報告がある．

らのものである．そのため開始 1 ヵ月後の評価が彼らは，重症度が中程度（BPRS 総点平均±標準

行われていないか12,24），行われていても5），それは偏差：36.5±10 点）で外来通院中の統合失調症 30

多剤併用の結果なのである．開始 1 ヵ月後の評価

例に clozapine を 1 年間投与し，反応例と非反応

は，国内臨床試験9）以外では我々の報告が国内初例を識別するために必要な clozapine の投与期間である．国内では治療抵抗性統合失調症に対するについて検討した．18 例（60％）が反応例であ治療戦略のためのデータベース構築に関する研り，そのうち 17 例（94％）が投与 4 ヵ月で改善の究10,13,15）が行われており，当院も参加しているが，基準を満たしていた．重症度が中程度で外来通院

全体の症例集積が遅れているため，大規模な症例

中の統合失調症患者が clozapine に反応するか否数の臨床報告がなされるまでには時間が必要な状かを決めるのには，4 ヵ月投与で十分であると報況である．

告している．また BPRS 総点については，投与開始時（36.5±10 点）と 6 ヵ月後（32.1±7 点）とで

4．外来通院へ移行できた 43 例について有意差が認められたが，6 ヵ月後と 12 ヵ月後（32.5

Clozapine 導入に成功し外来通院へ移行できた±7 点）との比較で有意差を認めなかったと述べ

43 例の GAF 評点の変化（図 4）について述べる．

ている．Clozapine の投与量は，6 ヵ月後には 435.3

入院時の GAF 評点平均値±標準偏差は 20.6±7.4±121 mg，12 ヵ月後には 439.4±119 mg だった．

点であり，退院時の GAF 評点平均値±標準偏差

我々の 33 例の clozapine 開始時の BPRS 総点平均

は 42.0±7.8 点と有意に改善している．GAF で二±標準偏差が 66.2±12.9 点であるのと比較して，段階の改善である．43 例中 25 例（58％）は GAF

かなり軽症の症例を対象としているので，比較の評点が 41 点以上に改善して外来通院へ移行でき

対象とはならない．

ている．どの症例も全般的な機能レベルの改善が

我々の 33 例では，図 3 に示すように BPRS 総

得られている．

点平均値は，投与開始時と比較して 1 ヵ月後（pこの 43 例を入院期間別にみてみると，入院 18＜0.05），3 ヵ月後，6 ヵ月後，12 ヵ月後（p＜0.01）

週以上 5 ヵ月未満で外来通院に移行した症例が 8に有意な改善が認められた．1 ヵ月後と比較して例（19％）と最多である．原則とされる入院期間

6 ヵ月後（p＜0.05），12 ヵ月後（p＜0.01）にもそ

よ り 短 い 18 週 間 未 満 で 退 院 し た 症 例 が 19 例

れぞれ有意な改善が認められた．重症例であれば（44％）ある．一方 12 ヵ月以上の入院後に退院しclozapine に反応するか否かを決めるのには，6〜た症例が 5 例（12％）あり（図 5），これは改善ま

12 ヵ月の十分な投与期間が必要なのではないだ

でに十分な日数が必要な症例である．

ろうか．

Clozapine を継続服用し，外来通院へ移行できた 43 例のうち 2 例は退院後に採血を嫌い，同意撤3．国内からの報告との比較

回での中止となった．残る 41 例中これまでに 7 例

日本への clozapine 導入後，国内からは渡邊が再入院したが 6 例は clozapine を継続しながら

榎 本・他：治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験

963

再び外来通院に移行している．2012 年 11 月現在

Nielsen, J.18）は，clozapine に反応しないと決定

再入院中なのは 1 例であり，40 例が外来通院中でするためには，少なくとも 12 週間は clozapine のある．伊藤らは ，clozapine 導入に成功し退院後血中濃度が 350〜420 ng/mL に達していることが1 年を経過した 21 例について，導入前後の入院回必要だと述べている．また治療効果が不十分の場

数と入院日数を導入前後の 1 年間で比較した．そ合には，耐容性を考慮しながら，clozapine を緩徐の結果，導入後の入院回数は減少傾向（p＝0.052）に 増 量 す べ き で あ る と い う． 増 強 療 法 と し てにあり，導入後の入院日数は有意に減少（p＝ECT，lamotrigine，他の抗精神病薬併用を挙げて0.019）したと報告している．導入後に再入院する

いるが，エビデンスは乏しいとしている．原則と症例があるが，入院回数と入院日数ともに減少

して clozapine を単剤で使用することとされてい

し，医療経済の側面からも clozapine は有用である日本では，ECT や lamotrigine を併用することると考えられた．

になる．今回の 55 例の中にも，ECT を併用して

10）

部分的な改善が得られ，clozapine を継続するこ
5．Clozapine の投与量と併用治療についてとで病状がさらに好転し外来通院に移行した 2 例

治療抵抗性という理由で clozapine をいったん（症例 B，C）がある．一方，lamotrigine 併用例は

600 mg まで増量してから，効果と副作用の兼ねどの程度効果があったのか今のところ判然としな合いをみながら減量し，最適な用量を探るというい．

投与方法をしている医療機関がある ．当院では稲垣8）によると，日本では新規薬が単剤で使用

600 mg まで増量することなく外来通院に移行すされる率は 24.4〜27.2％程度で，従来型抗精神病る症例が多い（図 6）．外来通院中の 40 例のうち薬と併用される頻度が極めて高く，その結果，継200 mg/日未満なのは 4 例である．2 例は，75 mg/

続的に抗パーキンソン薬が併用される率は 69.1〜

日という低用量で病状の改善安定が得られてお71.8％と海外より著しく高いとのことである．

り，残り 2 例は 125 mg/日で外来通院を続けてい

我々の症例では，抗パーキンソン薬として biper-

る．外来通院中 40 例の clozapine の平均投与量±

iden が 6 例（14％）に 1〜3 mg/日使用されてい標準偏差は 373.1±160.5 mg/日（最小 75 mg/日〜

る．これは clozapine 導入前から使用していたも最大 600 mg/日）である．投与期間別では，こののを継続している症例が多い．導入後に抗パーキ

40 例中 12 ヵ月以上 clozapine を継続している 31

ンソン薬をやめられる症例が大多数である．これ

例の平均投与量±標準偏差は 389.5±170.6 mg/日

も clozapine の良さである．

5）である．Clozapine の導入に成功し外来通院に移行してからも緩徐に増量していくことが少なくな

6．Clozapine の副作用について

い．低用量で早期に改善する症例にとって，さらClozapine は幅広い受容体親和性を持っており，なる改善を目指して 600 mg/日まで増量するのは複数の薬理作用を同時に現す薬剤である7,22）．そ

副作用発現の危険性から避けたいものである．短のため副作用も多岐にわたり20），無顆粒球症，心期間で無理に 600 mg/日まで増量し病的体験を撲筋炎，高血糖，けいれん発作，流涎過多，腸閉塞，滅（eradication）しようとするあまり，何らかの起立性低血圧，頻脈，傾眠など様々である．国府

副作用で clozapine が中止になることを我々は最台病院で clozapine を中止せざるを得なかった副も怖れている．Mizrahi, M. の報告 のように，幻作用は，白血球減少 2 例，好中球減少 2 例，心囊覚や妄想などの症状が残存しても，それを疎遠化

液貯留による左心室収縮能低下 1 例，薬疹 1 例，

（detachment）することが，まず治療目標となる（強烈な）空腹感 1 例である．Azorin, J. M. ら1）のではないだろうか．最終的に全症例が寛解する

は，risperidone に比べ clozapine ではけいれん発ことを願ってはいるが．

作，めまい，流涎過多，頻脈，眠気が有意に高頻17）精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

964

度であったと報告している．けいれん発作は clo-

ん減量すべきときもある．とにかく緩徐に増量しzapine を投与した 136 例中 12 例（8.8％）に発現ていくのが肝要である．

した．このうち 10 例は 600 mg/日を超える clozapine が投与されていた．橋本ら5）は 20 例中 5 例

7．Clozapine の普及について（25％）にてんかん発作があったと報告している．

Clozapine への反応が部分的であっても，clo-

我々の症例でけいれん発作を生じたのは 3 例

zapine を継続する症例は少なくない．Clozapine

20）（5％）である．Raja, M. は，clozapine 関連けい

は他の抗精神病薬と比べ錐体外路症状が少ないの

れんを予防するために，低用量で治療を開始してで，精神症状の改善が部分的であっても ADL や

ゆっくりと増量し，治療効果のある必要最低限の

QOL の向上に役に立っているようである．また，用量で維持することを推奨している．また，複雑

clozapine には自殺予防の効果や多飲水，水中毒

な多剤併用を避け，薬剤を一度に大量に投与するの改善に有効な場合3）がある．こうした症例に積ことによる血中濃度の急峻な上昇を避けることも極的に導入していきたい．

推奨している．Nielsen, J. らの報告も，緩徐に増Clozapine の普及には，渡邊ら24）が主張するよ

量していくことを推奨している．ゆっくりと増量

うに CPMS 規定の緩和が望まれる．Clozapine 導

すれば副作用を軽減することができて，必要最低入後 1 年もしくは 2 年の間，白血球数と好中球数

限の clozapine 用量で治療効果が得られると述べに問題がなければ，4 週 1 回の血液モニタリングている．我々の症例にも当てはまる．臨床試験時で可となることを期待している．

18）と比べ上市後に重篤な副作用が少ないのは，clo-

秋田大学，千葉大学，藤田保健衛生大学，大阪

zapine の使用経験を積んできた結果ともいえる．

大学5），東京女子医科大学などの大学病院が中核

各副作用への対策は，成書に詳しい7,22）．副作用となり単科精神科病院との医療連携で clozapine

対策には，看護師の積極的な関与が必要である ．

を使用している．こうした医療連携が全国各地に

6）

当院では精神科の看護師全員が講習会を受講し，できあがれば，clozapine は使いやすくなるであCPMS コーディネート業務担当者として CPMS

ろう．しかし残念なことに年々精神科病床を有すに登録しており，副作用の対処などの知識を共有る総合病院から精神科病床がなくなっていく．

している．併せてクロザリル管理薬剤師が服薬指Clozapine の普及のためには総合病院精神科の存導を行っている．副作用の早期発見のために医続が必要である．

師・看護師・薬剤師間で連絡を密に行うことが必医療観察法病棟での clozapine 使用経験12）が報要である．心電図検査を入院中は毎月 1 回実施し告されており，良好な治療成績である．通院処遇ている．心電図異常などがあったら，循環器専門

後に clozapine を継続していくためには，医療観医へ診察を依頼している．外来では 3〜6 ヵ月ごと察法の指定通院医療機関がもれなく CPMS 登録に実施している．これは QTc 延長が懸念される他されることが望ましいであろう．遠方の病院へ頻の薬剤と同じ頻度である．脳波は clozapine 開始

繁に通うのは，長続きしないことが多いからであ時と 300 mg 程度に増量した際に検査しておく．

る．

血糖値測定は CPMS の規定に従って実施する7）．

医療観察法では治療反応性が問題になるが，成Clozapine 導入後しばらくの間は，白血球数・好年後見制度や障害年金の審査でも障害の判定に

中球数に問題があれば，精神症状を観察しながら

clozapine 使用歴が問われる時代が来るのかもし

プロトコールよりかなり緩徐に増量していく．

れない．

ゆっくり増量すれば，悪心，起立性低血圧，頻脈，
肝機能異常，脳波異常なども起きにくい．増量せ

お わ り にずに投与量一定で維持すべきときもある．いった国府台病院に入院して clozapine を導入した治榎 本・他：治療抵抗性統合失調症 55 例に対する clozapine 使用経験

療抵抗性統合失調症連続 55 例について，clozapine 導入から 12 ヵ月後までの期間に注目して，
clozapine の治療成績と副作用について述べた．
Clozapine の 12 ヵ月を超える長期効果や clozapineの自殺予防効果，水中毒への治療効果などについては，今後改めて報告する予定である．我々は，clozapine はゆっくり増やして，長く使ってみて真価が現れる薬だと考えている．

（札幌）の一般演題で発表したものである．
この報告に関して，ノバルティスファーマ株式会社との間に利益相反はない．
辞

各症例の担当医となるなど，診療データの収集に協力していただいた国府台病院精神科の佐竹直子，水田康彦，草西俊，吉田衣美，佐藤護，安川明香，三浦正史，
吉見太朗，久岡哲也，岡元誠子，石井千博，中野知恵子，中島常夫の各先生方に心より感謝申し上げる．
文

献done in the management of severe chronic schizophrenia.
Am J Psychiatry, 158；1305 1313, 2001
2）Breier, A., Buchanan, R. W., Irish, D., et al.：Clozapine treatment of outpatients with schizophrenia：
Outcome and long term response patterns. Hosp Community Psychiatry, 44；1145 1149, 1993
3）榎本哲郎，安井玲子，伊藤寿彦ほか：Clozapine が水中毒に有効だった 1 例．臨床精神薬理，8：2080 2083，
2005
進，高室昌一郎：W 801（Clozapine）の臨床的検討．新薬と臨床，22；49 64，1973
5）橋本亮太，山森英長，安田由華ほか：統合失調症
入院プログラムにおける治療抵抗性統合失調症に対するclozapine の有用性．臨床精神薬理，15；1841 1855，2012
由美子：安全な服薬管理のために看護師は何をしているか．精神看護，15；8 24，20127）稲垣中，伊藤寿彦，榎本哲郎：第 4 章

新規抗精神病薬の薬理，臨床応用，A クロザピン．抗精神病薬完全マスター（中村8）稲 垣純編）．医学書院，東京，p.52 73，2012

中： 抗 精 神 病 薬 多 剤 大 量 投 与 の 是 正 とQOL．精神経誌，114；702 707，2012

臨床精神薬理，12；1319 1347，200910）伊藤寿彦，榎本哲郎，塚田和美：Clozapine 治療の費用効果の検証．厚生労働科学研究費補助金（障害者対策総合研究事業）22 精神 一般 010 治療抵抗性統合失調症に対する治療戦略のためのデータベース構築に関する研究，総括・分担研究報告書．p.99 102，201211）Kane, J., Honigfeld, G., Singer, J., et al.：Clozapine
chiatry, 45；789 796, 1988
12）木田直也，大鶴卓，福田貴博ほか：クロザピンの有効性とその臨床的意義．精神医学，54；1145 1150，
201213）黒木俊秀：クロザピン臨床データ WEB 登録シス
テムの構築：厚生労働科学研究費補助金（障害者対策総合研究事業）22 精神 一般 010 治療抵抗性統合失調症に対する治療戦略のためのデータベース構築に関する研究，総括・分担研究報告書．p.103 108，201214）Meltzer, H. Y.：Dimensions of outcome with clo-

double blind comparative study of clozapine and risperi-6）畑純：Clozapine の国内臨床試験の総括．

zapine. Br J Psychiatry Suppl（17）；46 53, 1992

1）Azorin, J. M., Spiegel, R., Remington, G., et al.：A

4）福井

9）石鄕岡

for the treatment resistant schizophrenic. Arch Gen Psy-

この報告の一部は，第 108 回日本精神神経学会学術総会

謝96515）三國雅彦：クロザピン臨床データの調査研究．厚生労働科学研究費補助金（障害者対策総合研究事業）22 精
神 一般 010 治療抵抗性統合失調症に対する治療戦略のためのデータベース構築に関する研究，総括・分担研究報告書．p.9 14，201216）宮田量治，藤井康男，稲垣中ほか：Brief Psy-

chiatric Rating Scale（BPRS）日本語版の信頼性の検討．
臨床評価，23；357 367，1995
17）Mizrahi, M., Bagby, R. M., Zipursky, R. B., et al.：How antipsychotics work：The patients

perspective.

Prog Neuro Psycho & Bio Psychiatry, 29；859 864, 200518）Nielsen. J., Damkier, P., Lubin, H., et al.：Optimazing clozapine treatment. Acta Psychiatr Scand, 123；411
422, 201119）ノバルティスファーマ：治療抵抗性統合失調症薬
クロザリル® 錠 25 mg・クロザリル® 錠 100 mg 添付文書，
2010（http://www.novartis.co.jp/product/clo/pi/pi̲clo.
pdf）20）Raja, M.：Clozapine safety, 35 years later. Current Drug Safety, 6；164 184, 201121）高橋三郎，大野裕，染谷俊幸訳：DSM Ⅳ TR

精神疾患の診断・統計マニュアル 新訂版．医学書院，東京，200722）Taylor, D., Paton, C., Kapur, S.：The Maudsley

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

966
Prescribing Guidelines 10th ed. Informa Healthcare, Lon-24）渡邊治夫，澤温，谷水知美ほか：治療抵抗性統合失調症に対する clozapine 使用の現状と問題点．臨床精don, p.9 122, 200923）安井玲子，関根慶輔，安川明香ほか：統合失調症

神薬理，14；1615 1624，2011

における ECT 導入の条件・タイミング．臨床精神薬理，15；197 204，2012

Clinical Experience with Clozapine in 55 Cases of Treatment—resistant Schizophrenia
Tetsuro ENOMOTO, Toshihiko ITO, Keisuke SEKINE, Reiko YASUI, Yuko ASHIZAWA,
Yoriyasu UJU, Tatsuro HAYAKAWA, Kazumi TSUKADA

Up until October 2012, Kohnodai Hospital had introduced clozapine treatment for 55 casesof treatment resistant schizophrenia. In all cases, previous antipsychotic medication was discontinued the day before clozapine administration began. Of the 55 cases, 45（85％）are continuing clozapine administration, and 40 cases（73％）are receiving outpatient treatment. The average dose of clozapine was 373.1 mg/day（SD：160.5）. Clozapine was administered for a monthor more in 51 cases（93％）. BPRS scores improved 20％ or more in a monthʼs administration of
clozapine in 18 of the cases（35％）. The average clozapine dose in the improvement cases was
176 mg/day. The average BPRS score had significantly decreased from the baseline at months
1, 3, 6, and 12 after the start of clozapine administration. Of the 33 cases receiving clozapine
treatment for 12 months or more, BPRS improved 20％ or more in 27（82％）. BPRS improved
20％ or more for the first time after clozapine administration within a month in 12 cases（44％）,
3 months in 8 cases（30％）, 6 months in 5 cases（19％）, and 12 months in 2 cases（7％）. Theseresults suggest that clozapine should be administered continuously for over 6 months at theleast and 12 months if possible to evaluate the efficacy of clozapine treatment. Of the 43 cases
receiving outpatient clozapine therapy, the average GAF score improved significantly from thetime of ward admission to discharge（20.6 and 42.0, respectively）. Clozapine had to be discontinued in 2 cases of leukopenia, 2 cases of neutropenia, 1 case of reduced left ventricular ejection
due to pericardial effusion, 1 case of drug eruption, and 1 case of marked hunger. When introducing clozapine for treatment resistant schizophrenia, it is important to administer it as amonotherapy, slowly increase the dosage to reduce side effects, and achieve a treatment effectat the minimum required dosage.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：treatment resistant, schizophrenia, antipsychotic, clozapine, side effects＞