即座に使えるコンパクトな研究用1 分子蛍光顕微鏡HM-1000が登場！
超解像イメージングを現場に■ 仮説を「見える化」する超解像の世界へ── 山下先生と同じように臨床研究に取り組む研究者へのに「見る」ことで、加齢とは何か、がんとは何かという根本原理メッセージをいただけますか。にも影響を与えうるのではないでしょうか。そして、どう解釈するのかも必要になってくるでしょうし、さまざまな応用が考えら疑問は臨床の現場で出てきます。
なぜこの患者さんにこの薬がれます。人生 100 年時代と言われますが、その中での応用が期効いて別の患者さんには効かないのか…そういった疑問を最待されますね。

先端技術で解決するというのが私のやりたいことですし、ぜひ多くの方に取り組んでいただきたいと思います。最先端技術を超解像で細胞の中を見ると、銀河を眺めるようだと感じること

いま、がんやアルツハイマー、ウイルス感染症なHM-1000」を発売。蛍光色素を用いた分子検使った研究は世界中で行われていますが、とにかくお金がかかもあります。天体望遠鏡の進化で遠い宇宙が見えてブラック

ど重大な疾病の研究において、細胞内に存在す出技術と画像解析技術を組み合わせた独自のるので難しいのです。
もし、お金の心配なく最先端技術を思うホールをも見える化されたように、体内の細胞の中で起きている微小なタンパク質の形状や遺伝子の分布を超解像イメージング技術により、40nm 以下の存分使えたとしたら、研究が爆発的に進むかもしれませんが、ることが超解像で見える。私の行ってきたHBV 研究でも、これ知ることが新たな治療薬や診断法の鍵となって水平解像度を達成した。さらに医療現場で扱う

やはり最初に抱いた疑問や仮説のインパクトが重要になるでまであたかも直接見たかのようにウイルスが受容体に結び付いる。ミトコンドリアなどの細胞内小器官の異機器を手掛けてきたノウハウによって、本体自しょう。
どんなに最先端技術を使っても、仮説がつまらなけれいて核が…と発表されてきましたが、実際にその現象を見た人

常、神経シナプス内の微小構造、細胞内の極め体が暗室となり、レーザーユニットを一体化しば有意義な実を結ぶ研究にはならないと思います。臨床現場は多分いなかったでしょう。現象が本当に見えて観察できるよにいて、厳しい時間と体力の中で研究を進めている方は多くいうになれば、大きな進歩になります。て微小な区画に存在する分子の局在・形状がたデスクトップサイズと、多様なジャンルの研究らっしゃると思います。皆さんが日常で持った疑問や仮説は、今後、画像による個別化診断や治療薬への道がどんどん拓か疾病とどう関係しているのか。存在は明らかに者やラボメンバーが容易に使えるように複雑な必要とされるものですから、その解決のために使いやすい最先れていくでしょうが、そこで「徹底的に見える」という超解像イなっていても、どんな形でどのように動き、何を操作や繊細な機器の調整を省いた使いやすさ

端技術があるのは非常に重要だと考えています。

メージング技術は、より重要になると思います。

しているのかまでは「そうだろう」という仮説のを実現している。

── 超解像のデータが簡単に入手できるようになると、臨床「見えないことが、恐れにつながるのではないでしょうか」と山域を出ないものも多い。ならば、徹底的に見て臨床医と研究の 2 足のわらじで多忙を極めてい研究はどのように変わるでしょうか。

下氏は語る。超解像イメージング技術がより詳しく、鮮やかに観察するしかない ── しかし、それを実現する研究者も、研究経験の浅い学生でも、電源をる超解像顕微鏡は、高額で専用の設備を要す

立ち上げてサンプルをセットすれば、すぐに超るものが多いために手が届かず、さらに操作技解像画像が得られるという「研究用 1 分子蛍光術の習得も必要なために導入が難しいのが現顕微鏡 HM-1000」。その利点と超解像の世状である。

界がもたらす未来について、金沢大学附属病院

2018 年、臨床検査機器メーカーのシスメック

綜合診療部 准教授の山下太郎氏（下記写真ス 株 式 会 社 は、「研 究 用 1 分 子 蛍 光 顕 微 鏡左）にお話を伺った。

ユーザーインタビュー【金沢大学附属病院

綜合診療部

見える世界を広げていくことで、疾患に立ち向かう術が増え、超解像イメージングを17 世紀にアントーニ・ファン・レーウェンフックが顕微鏡で初恐れるものが減っていくかもしれない。導入が容易な「研究用1めて微生物を観察して世界を変えたように、超解像で細胞内分子蛍光顕微鏡 HM-1000」
は、そんな未来を切り拓く大きな現場に！

を観察することで世界が変わる可能性があると思います。
ミト可能性を秘めている。

コンドリアやライソソームの機能、がんの発生機序などを実際

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※本製品は医療機器ではないため、診断に用いることはできません。

日本・東アジア地域本部

R&I事業推進部

G2007015_1903_2007Ⅲ

准教授山下太郎氏】

■ 臨床の現場と研究をつなぐ「疑問」を持ち続けて■ HBV 研究中に「研究用1 分子蛍光顕微鏡 HM-1000」と出会う

── 山下先生は臨床医でありつつ、ウイルス性肝炎や肝発が若い患者さんが抗がん剤によってがんが完全に消滅したのを── B 型肝炎ウイルス（ HBV ）の研究中にシスメックス社のんについて研究なさっていますが、なぜ肝臓がんの研究を始目の当たりにしたのです。
まったく同じ抗がん剤でも、効く人と「研究用1分子蛍光顕微鏡 HM-1000」を導入されましたが、そうでない人がいる。その違いは何なのか、どんな理由があるどういった経緯だったのでしょうか。

められたのでしょうか。

HepG2-NTCP-YFP
ReASH HBV-TC155
Time Lapse every 2 min. confocal one plane

私が医師としてスタートしたのは阪神淡路大震災や地下鉄サHBV研究の中で、ウイルスを蛍光色素で光らせ、細胞膜を通り
──肝臓がんは今でも予後がよくない、難しいがんですね。

若い肝臓がんの患者さんがおられ、まだお子さんたちが小さい

HepG2培養細胞株
Receptor-YFP融合タンパク質（Green）とB型肝炎ウィルス（Yellow）の細胞内への移行
核（blue）

金沢大学附属病院 綜合診療部
山下太郎准教授ご提供のかと思ったことが研究のきっかけになりました。
リン事件のあった1995 年でした。研修医として内科にいた時、ユーザーインタビュー

抜ける状態を見ようとしていました。HBVのエントリーはRab5(early endosome)、Rab7(late endosome)、Rab7+lamp1のに余命半年を告げられる時には胸が痛みました。現在では肝臓がんは膵臓がんについで5 年生存率が低い予後不良なが(Endolysosome)を経由してコア蛋白とHBV-DNAが宿主の分子標的薬が多く使われるようになりましたが、その当時、肝んです。B 型肝炎は専門ではなかったのですが、肝臓がんに大核へと侵入していくとの報告がありますが、その過程は目撃さ

臓がん治療に使われていたのは抗がん剤で、期待した効果をきく関わることもあり、その発生機序を知りたいという気持ちれたわけではありません。私は受容体とウイルスをそれぞれ別得ることができないケースも多かった。
ところが、あるひとりのがあって最近研究に取り組みました。の蛍光色素で光らせ、くっつく瞬間をこの目で見たかったのです。
しかし従来の顕微鏡では、よくわからないうちに大量のウイ超解像ルスが細胞の中に入ってしまっている状態までしか見えなかっ超解像たのです。
ウイルスは数十nmのもので、それまでの蛍光顕微鏡は200nmが限界でしたから原理的に不可能です。悩んでいたところに、超解像度の蛍光顕微鏡が医学研究にも使われつつあることを知りました。
これは2014年ノーベル化学賞を受賞した最先端技術です（「細胞内の生命現象を見る超高解像度の共焦点（コンフォーカル）顕微鏡では自身の観察対象の解析に蛍光顕微鏡の開発」でベッツィヒ、ヘル、モーナーの 3 氏に授さらに他の超解像顕微鏡を使ってみたいと思っていましたが、与）。そして、あるメーカーの超解像顕微鏡を使ってウイルスの非常に高額ですし、大規模なシステムや暗室を用意しなけれ動きをライブで観察することはできたのですが、多色で観察すばらないので、気軽に導入したり使うのはとても難しいのです。

ると解像度が落ちることなどから、動きの中で何が起こっていそんな時に参加した癌学会でふと「超解像顕微鏡デモンスト

るのかまでは、はっきり見ることができませんでした。

レーション」という文字が目に入ったのです。それがシスメックスさんのブースでした。

肝臓がんに大きく関わると言われるB型肝炎ウイルス。今でも世界に脅威を与えるウイルスの一つだ。

■ 強大な敵に立ち向かう武器としての最先端技術
これらの強大な敵と戦う時に重要な武器の一つが最先端技術

──戦う武器として、最先端技術をいかに早く取り入れて使いです。私は 1995 年に論 文 発 表されたマイクロアレイ解 析 、こなすかが重要なのですね。

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SAGE 解析に98 年頃に出会いました。それまで一つひとつ調■ 超解像で見えた先にある新しい創薬・治療の可能性
── 現在、がんゲノム医療などプレシジョン・メディシした腫瘍を超解像で解析することで、既存薬の新たなンや個別化医療が進みつつあります。その現場で超選択法や組み合わせを見出すことが可能になるので解像はどのように役立つでしょうか。

はないでしょうか。

ゲノム医療・創薬は広がりつつありますが、実際には

── 今後の研究において、HM-1000にどのようなこ遺伝子情報がわかっても対応できる薬が少ないといとを期待されていますか。

う現実があります。ある特定の薬剤が DNA 損傷やアポトーシスを起こす特定のシグナルを阻害するイベン

がん化が起こる過程で核内のタンパクがどのようにトの仕組みは、薬によって違います。
そういった作用機なっているのかに興味があります。従来の顕微鏡で序を超解像によって如実に見ることができるのではな

は、核の中での病理的な変化は HE 染色で見えます

いでしょうか。細胞障害性の薬をより詳しく突き詰めが、イベントとして実際に何が起こっているかまではることで、効果がさらに明らかになると思います。
また、見えない。
それをHM-1000の超解像が明らかにでき抗がん剤や分子標的薬による副作用は、原因も症状るようになり、がんのメカニズムや治療への理解が深ており、学生たちに多くの作業にあたってもらっていますが、彼も十人十色で患者さんの治療や未来に大きな影響がまるだろうと考えています。将来的には明滅型方式のらもまったく支障なく使えるので、専任の技術者を置く必要もあります。副作用が生活習慣によるものなのか、遺伝超解像顕微鏡で、リアルタイムで細胞や核の内部を見■ すぐさま導入できた「研究用1分子蛍光顕微鏡 HM-1000」── HM-1000のどのような点が導入につながったのでしょうか。

蛍光像

限界を感じたべなければならなかった遺伝子の発現が何千何万という単位

私は「最新の技術を早く使いこなしたい」性格です。新しい技術

私の勤めている金沢大学には大規模な超解像顕微鏡もありまない。使い始めて1 年ほどになりますが、故障や不具合もなく、情報によるのかというようなことが解明できれば、患られたらと思います。生きた状態で観察する、介入すで一度に解析できるようになったのです。
当時はまだヒトのゲノを応用することでどんな結果が出るのかというのは、本当に興さまざまなす。
それは20〜60倍と複数の対物レンズをはじめ、研究が途切れることがないので非常に助かっています。

者さんの負担を軽減できる可能性があります。

ることができるようになれば、さらに高いレベルの成ム解析の最中で、最先端技術による新しい研究の幕開けとい味深いものです。細胞や核の内部での病的な状態や変化など機能を備えているのですが、調整や操作に時間がかかります。

うエキサイティングな時代でした。私は東京大学の松島綱治の情報が見えることによってどんどん突き詰めることができ、そHM-1000は単独の倍率で調整も必要なくすぐに使えて、とて──「研究用1分子蛍光顕微鏡 HM-1000」を医療現先生（現東京理科大学生命科学研究科）の研究室へ国内留れらの情報をもとにがんや感染症などが発病機序も含めて、よもクリアな画像が得られました。
しかも暗室や専用のスペース場で使うことも考えられるでしょうか。

学し、最先端技術を使う研究の世界に大いに感銘を受けまし

り正確にわかるようになることが期待できます。そして解像度を準備する必要がなくてとてもコンパクトですし、価格の面でた。そして、当時の指導教官であった金子周一先生とともに、が上がり見える情報が増えれば分子の情報は増えていくでも非常に導入しやすいのが大きかったですね。

ミトコンドリアやライソソーム由来の病気など細胞内が自動化できたら、限られた時間を有効に使えるだろ「肝臓の遺伝子発現を全て見てやる」という目標を立てたのでしょうし、今まで当たり前だと思われていたことがひっくり返さ

また、臨床研究では細かな設定をしたりカスタマイズする時間オルガネラの異常に関わる病気や、オートファジーにうと思いますね。
データ量が膨大になっていくので、圧す。その5 年後にはヒトのゲノム解析が完了しましたから、科学れるようなデータも出るかもしれません。そういった確実なエが惜しいので、装置を立ち上げたらすぐに使えるというのは非関わるものは、現場で病理診断に使える可能性があ

縮や処理についても合わせて開発されればと期待し技術の大きな変化の中で研究を始められたという体験は、臨ビデンスに基づいた新しい薬や治療法ができる可能性があり常にありがたい。HM-1000では超解像リアルタイム動画の撮ると思います。
また、抗がん剤や分子標的薬も分子のています。

床と共に研究を続けるという大きな動機になっています。

ます。

像ができないので、現在タイムポイントでのデータ観察を行っ果につながるでしょう。
また、現在はリアルタイム動画（ライブセル）で見られないのでタイムラプスで観察していますが、その操作発現によって効果に差が出ると考えられるので、切除HM-1000はボックスタイプで簡便に使えてかつ壊れにくいことを重要視している。