精神経誌（2012）114 巻 8 号

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てんかん学の進歩⎜⎜個別化治療を目指した最近の話題⎜⎜
岡田元宏

過去 20年にわたる，てんかんの責任遺伝子解析で数多くの変異遺伝子が同定され，一部のてんかんに対する遺伝子診断は実用化可能な段階に到達した．しかし，薬物療法を含めた治療への応用には貢献できていない．今後，責任遺伝子の機能変異解析を進め，てんかん病態の成熟過程を解析し，てんかん病態を標的とした真の抗てんかん薬の創薬への応用を進めなければならない．また，てんかんの遺伝子診断法の確立は，抗てんかん薬の合理的選択に寄与できるだけではなく，てんかん発症予防，そして抗てんかん薬誘発性の重篤な副作用を未然に防ぐ診断法として，実用化に近づきつつあり，今後の日常診療の技術的向上にとって，避けることができない重要な手法として期待される．
索引用語：てんかん，抗てんかん薬，遺伝子診断，発症予防

は じ め にかん分子病態解析の国際共同研究を開始し，1995

中枢神経系機能性疾患は，組織学的な変異が認

年に，常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ADN-められないことから，他の中枢神経系疾患（代FLE）家 系 か ら ニ コ チ ン 性 ア セ チ ル コ リ ン

謝・変性疾患）で進められてきた，標的組織・標（ACh）受容体（nAChR）の α4サブユニットを的 器 官・標 的 分 子 の 検 索 手 法 が 導 入 で き ず，コードする CHRNA 4遺伝子変異（S 280F）がpatho‑genesis 解析が大きく遅れていた．一方，世界で初めて同定された ．これ以降，家族性て抗精神病薬，抗うつ薬・情動安定化薬，抗てんかんかん病態に遺伝子変異が関与する可能性を示唆

ん薬は，機能性疾患の中核群である，統合失調症，する研究結果が数多く報告され感情障害，てんかんに対して比 的有効であったて，孤発性夜間前頭葉てんかん（NFLE）患者かことから，これら治療薬の薬効薬理学的解析によら NFLE 責任遺伝子が発見されるなど，てんかるpathophysiology解析が積極的に行われてきた．

んの分子病態解明研究は中枢神経系機能性疾患のてんかん発作は抑制性神経伝達機能と興奮性神病態解明の牽引役を担えるのではないかと期待さ経伝達機能のバランス破綻が基本的な機序と考えられ，加えれてきた．

，脳波測定技術の進歩に伴い，てんかてんかん責任遺伝子解析が開始され 20年となん特有の過剰放電は，発作焦点領域の神経過活動るが，この 20年間に，多くのてんかん分子病態が，次第に不応と放電が同期し周囲へ伝播する特が明らかにされてきた．本稿では今後の課題とし徴的なパターンが形成され，臨床的な発作が完成て，分子病態としてのてんかん責任遺伝子解析かされると考えられている，いわゆる機能性中枢神ら，診断・治療へ展開すべきてんかんの病態解析

経系疾患の 1つであると個別化治療への展望を紹介したい．

．

1992年に国際てんかん連盟（ILAE）は，てん著者所属：三重大学大学院医学系研究科精神神経科学分野

特集

岡田：てんかん学の進歩

975

図 1 てんかん治療法の変遷

図 2 抗てんかん薬導入前の発作既往回数と難治化率（文献 14）を一部改変）．てんかん治療が目指すもの
近年，国内外のてんかん関連学会で，多くのガ回以上の臨床発作が確認されてから，抗てんかん薬導入を開始する ．

イドラインが公表され，てんかん診療に関しては②発作型に有効な単剤治療が推奨され，多剤併用

比 的容易に EBM を実践できる体制が整いつつが必要な場合の合理的併用療法が確立されつつある（図 1）．詳細は他の総説に委ねるが，特に，ある ．

治療開始と終了に関しては，合理的なアルゴリズ③合理的な治療終結方法と成功率を患者に提示し，ム化が進められている．

治療法の選択を患者に委ねることが可能 ．

①初回発作では治療開始は見送り，少なくとも 2

一方，日常臨床でてんかん発作の同定は必ずし

精神経誌（2012）114 巻 8 号976
表１

遺伝子改変てんかんモデル動物の妥当性

Face Construct Predictive
ADNFLE◎CAEReference

Chrna4Zhu, et al., 2008

Knock-in M ouse

Chrna4Klaassen, et al., 2006

Knock-in M ouse

Chrna4Teper, et al., 2007

Transgenic M ouse

Kcnq2Peters, et al., 2005

Knock-in M ouse

Kcnq2Singh, et al., 2008

Knock-in M ouse

Kcnq3Singh, et al., 2008

Knock-in M ouse

Garg2Tan, et al., 2007

△〇△△

◎〇

◎

〇〇〇

◎◎

△

◎

Knock-down M ouse Cacna1a

Saito, et al., 2009

◎Transgenic M ouse

Cacna1gErnst, et al., 2009

Knock-in M ouse

Scn1a

Ogiwara, et al., 2007

ENU mutagenesis

Scn1aHayashi, et al., 2011

Knock-in M ouse

Scn9aSingh, et al., 2009〇SM EIM ethod△△BFNCGeneTransgenic Rat◎〇〇〇〇〇AFSADNFLE : 常染色体優性夜間前頭葉てんかん，BFNC : 良性家族性新生児けいれん，CAE : 小児欠神てんかん，SM EI : 乳児重症ミオクロニーてんかん
Face: Face validity（表現的妥当性）; 臨床症状とモデル動物のフェノタイプが一致する．
Construct : Construct validity（構造的妥当性）; ヒト疾患とモデル動物の病態が一致する．
Predictive: Predictive validity（予測的妥当性）; モデル動物の治療薬反応性・共存症がヒト疾患と一致する．
◎ Completely Suitable：妥当性が証明されたもの．
〇 Possibly Suitable: 妥当性の証明には不十分だが，妥当性が保証されるもの．
△ Partially Suitable: 妥当性は証明されていないが，類似性が証明されたもの．

も容易ではなく，すでに複数回の発作を見逃しては，現有抗てんかん薬の開発方法が，最大電撃けいる場合も多く，すでに難治化している症例に遭いれん（MES）やペンテトラゾール誘発性けい遇することも珍しくない．てんかん発作を 1回経れん（PTZ）に代表される，けいれんモデルを験した症例と 2回経験した症例では，その後の予用いたスクリーニングに依存しており，てんかん後に差がないが，5回以上の発作経験後に抗てん病態抑制を標的としているか否かの確証が得られかん薬を導入した症例の予後は明らかに悪く，発ていないためである ．てんかん病態が十分に解作経験数と難治化率は相関する（図 2） ．てん

明されていない現状では，真の抗てんかん薬開発

かん発作の既往を抑制（治療開始前の発作経験数ストラテジーが確立できないのも事実ではあるが，を可能な限り少なくする＝早期治療介入）するこ

表 1のごとく，多くのてんかんモデルが作出されとは，予後という点からも重要である．このエビておりデンスを踏まえた，今後の究極の治療展開として，低分子化合物をてんかんモデルに投与することで，てんかん発症予防 と，病態そのものを抑制し完全寛解・発症予防スクリーニング試験は可能にうる 真の抗てんかん薬 が想定される（図 1）．

なりつつある．現在，本邦の複数の研究グループ，真の抗てんかん薬候補が，発症予防を標的とした低分子化合物，てんか．抗てんかん薬の位置づけ

ん病態を直接標的とした低分子化合物，さらには現有の抗てんかん薬は，厳密には抗てんかん薬

てんかん遺伝子治療の前臨床試験を開始しており，ではなく抗けいれん薬に位置づけられる ．これ近々，公表されるものがあるのではないかと期待特集

岡田：てんかん学の進歩

977

作原生で構成されていると考えられているが，てんかん原生とはてんかん病態の獲得機構であり，部分てんかんであれば発作焦点の形成機構と考えられる．しかし，てんかん病態を獲得している多くの患者は，常に発作を呈しているわけではなく，個々のてんかん類型特有の状況に応じて発作が発現するが，これを発作原生と称している．現有抗てんかん薬の多くは，発作原生を抑制することで抗けいれん作用を発現すると考えられるが，おそらく，てんかん発作抑制は二次性のてんかん原生を抑制すると考えられている．この二次性のてんかん原生は てんかんの難治化 にかかわっ
図 3 欠神てんかんモデル（Wistar albino Glaxo ratsof Rijswijk）に対し，第一選択薬エトサクシミドを慢性投与し，投与終了時点の棘徐波複合出現時間と投与終了 3ヶ月後の棘徐波複合出現時間（文献 1）を一部改変）ており，上述の Wistar albino Glaxo rats ofRijswijk に対する ESM の効果も，二次性のてんかん原生を抑制した結果と推察される．
．真のてんかんモデルとは特発性てんかんの責任遺伝子を導入したモデルしている．

動物は数多く作出されているが，この遺伝子改変

それでは，現有抗てんかん薬は，本当に抗けいてんかんモデル動物が，ヒト特発性てんかんの病れん作用のみで抗てんかん作用を有していないの態を獲得したモデルであるか否かは，真の抗てんか？ 多くの小児てんかんで，一定期間の抗てんかん薬開発にとっては重要不可避な問題である．

かん薬を用いた薬物療法後，2年以上の発作抑制

てんかんモデル動物の妥当性基準として，以下が得られた患者の約半数が，抗てんかん薬中止後の 3項目が提唱されているも発作は完全に抑制されている事実から① face validity: 表現型（症状）が原疾患と同等，ある種の抗けいれん薬には抗てんかん作用を有している可能性は高いと推察される．
動物実験でも，自然発症欠神てんかんモデルラット（Wistar albino Glaxo rats of Rijswijk）に対して，欠神てんかん発症前に欠神てんかんに対．

である妥当性（診断基準）② construct validity：疾病構造（病態）が原疾患と同等である妥当性③ predictive validity：原疾患に有効な治療薬に対する反応的妥当性する第一選択薬であるエトサクシミド（ESM ）特発性てんかんモデルが複数作出されたてんかを投与し，難治化に対する影響を検証した報告がん類型としては，常染色体優性夜間前頭葉てんかある ．発症前から ESM 投与を継続した群では，ん（ADNFLE）が有名である．現在までに，自発作はほぼ完全抑制されていたが，4ヶ月間の投発性てんかん発作を獲得した ADNFLE 責任遺与後 3ヶ月間投与中止した群は，非投与群と比伝 子 導 入 モ デ ル 動 物 は 3系 統 が 報 告 さ れ て い

して発作頻度は 25％程度に減弱し て い た（図る3） ．この結果は，少なくともてんかんの一部のノックインマウス

類型では，発症前からの治療介入は予後向上に寄ル動物はトランスジェニックラット与する可能性が高いことになる．

遺伝子改変モデル動物の作出方法として汎用されところで，てんかん病態は，てんかん原生と発．S 280F と insL を導入したモデル動物はで，S 284L 遺伝子導入モデである．ているものはノックインとトランスジェニック技

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術であるが，中枢神経系機能性疾患の病態解明をナトリウムチャネル抑制薬は，この GABA の過目的とした場合，作出されたモデル動物には，こ活動を抑制することで発作を抑制すると考えられれらの技術的限界に伴う利点・欠点を有している．

る ．一方 S 284L トランスジェニックラットで信頼性が高い技術はノックインであろうが，マウは，焦点領域の皮質第 5層の GABA 機能が低下

スでの作出に限られ，最も知見が集積されているすることで相対的抑制性伝達機能低下が誘導されラットでは作出できない．一方，トランスジェニており，炭酸脱水素酵素阻害効果による GABA

ックはラットでも対応可能であるが，wild type受容体機能の補助的増強が抗てんかん作用に重要遺伝子が一対残ったままでの強制導入であり，な役割を果たしていると推察される ．このようover expression となる可能性が高い．しかもプに，真のてんかんモデル動物の作出は，臨床的にロモーター領域が明確となっている遺伝子は乏し

エビデンスとして受け入れられている現象を合理

く，発現調整能が wild type とは異なる可能性が的に説明し，薬効薬理学的な新たな知見を得るこ高い．とで，新規抗てんかん薬の開発ストラテジー構築

ADNFLE の特徴として，思春期に発症し，徐にも寄与できる．今後，S 284L トランスジェニ

波睡眠期に運動発作を呈するが，てんかんモデル

ックラットは，CBZ 耐性の難治てんかんに対すとしての妥当性が保証された S 284L トランスジる創薬モデルとしても注目されている．

ェニックラットを用いた研究から，この ADNFLE の特徴的臨床症状の機序が明らかにされた．

．実用化が近い個別化治療

S 284L ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク ラ ッ ト は，6週 齢

抗てんかん薬は，抗生物質，解熱鎮痛消炎剤と（生殖可能週齢直前）から発作間歇期脳波が生じ，ともに，皮膚粘膜眼症候群（SJS）および中毒性8週齢（生殖可能週齢）でてんかん発作が生じ表皮壊死融解症（TEN）に代表される重症薬疹

る ．この 6週齢以前と 8週齢以降では，S 284の報告件数が多い医薬品の 1つである．ラモトリ

L トランスジェニックラットの覚醒時の焦点領域

ギン（LTG）はドイツの発売開始直後に，SJS（前頭葉）のグルタミン酸伝達機能は軽度亢進しTEN が小児てんかん患者を中心に爆発的に発症ていたにすぎなかったが，徐波睡眠期導入時にグし，大きな社会的問題となった．その後の市販後

ルタミン酸伝達機能が劇的に増大しており，徐波調査から，バルプロ酸との併用と投与初期の増量睡眠導入時の興奮性伝達機能の過剰亢進が証明さ幅が大きい場合に，重症薬疹発症リスクが高くなれた ．

ることから，緩徐な増量方法が提唱され，メッセ

また，一般的に ADNFLE の第一選択薬はカルバマゼピン（CBZ）であり，S 280F ノックイ

ンハイマー指針として，本邦も含めた多くの国々で採用されている．

ンマウスも CBZ によって発作が減じる．しかし，重症薬疹は，発生頻度自体は決して高くはないS 284L 変 異 を 有 す る ADNFLE 患 者 は CBZ 耐が，重篤な転帰となりうることから，治療開始時性 で，ゾ ニ サ ミ ド（ZNS）や ト ピ ラ マ ー トに発現を回避するための発症予測は，多くの治療（TPM ）のように炭酸脱水素酵素阻害効果を有す者・患者にとっても重要な情報となる．CBZ は，る抗てんかん薬によって発作が抑制され，S 284

部分てんかんの第一選択薬のみならず，三叉神経L トランスジェニッ ク ラ ッ ト も CBZ 耐 性 で，痛，双極性感情障害，統合失調症の興奮状態へのZNS は S 284L ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク ラ ッ ト の適応もある，幅広い臨床スペクトラムを有し，推interictal discharge を 50％ 程 度 に 減 少 し て い

定年間使用者数は約 30万人弱とされているが，た ．S 280F ノックインマウスは焦点領域の皮CBZ も重症薬疹リスクの高い治療薬に挙げられ

質第 3層の GABA 機能の過活動によって発作性ている．近年，重症薬疹の発症を予測するバイオ過活動の同調が誘導されており，CBZ のような

マ ー カ ー と し て，human leukocyte antigen

特集

岡田：てんかん学の進歩

979

図 4 GENCAT の概要（HLA）の遺伝子多型が注目されている．

．てんかん医療における個別化治療の将来

これまでに，漢民族を祖先に持つ CBZ 服用後過去 20年間のゲノム解析によって，膨大なてに SJS TEN を発症した患者を対象として行われんかん責任遺伝子が同定されたが，てんかん病態た調査

では，ほぼ全例が HLA‑B 1502保有者の解析は大幅に遅れ，臨床還元という点では大きであった．しかし，本邦のゲノムワイド関連解析な乖離がある．現在のてんかん薬物療法は，発作で は，CBZ 誘 発 性 の 重 症 薬 疹 患 者 の HLA‑B

症状に応じた抗てんかん薬選択方法が，確立され1502保有者は認められずた状態にある，CBZ 誘発性重．しかし，あくまでてんかん発症薬疹患者の 58％が HLA‑A 3101保有者で，作抑制を標的にした手法であり，今後は，てんか重症薬疹を発症しなかった集団では 13％であっん病態そのものを標的とした 真の抗てんかんた ．漢 民 族 の HLA‑B 1502ア レ ル の 頻 度 は薬 の開発を達成し，個々の患者の病態に応じた0.019〜0.124と高率であるが，日本人では 0.001

適切な抗てんかん薬選択が必要となる．この真のと頻度が低く ，明らかな民族間での特性の違い

抗てんかん薬創薬には，過去 20年間蓄積された，が明らかになったことになる．

てんかん責任遺伝子を，分子病態から病態解析に現在，国内の多施設で，CBZ 導入前に HLA‑発展させる必要がある．この現実的な方略として，

A 3101のタイピングを実施し，HLA‑A 3101保妥当性が保証された 真のてんかんモデル動物

有者に対し て は 他 の 抗 て ん か ん 薬 を 導 入 し，の作出は不可欠であり，加えて 真のてんかんモ

HLA‑A 3101非保有者に対してのみ CBZ 導 入デル動物 作出は，同時に，創薬だけではなく，を開始する臨床研究（GENCAT study）が進め発症予防法へも応用できる．すなわち，発症予防られており（図 4），近い将来に，CBZ 誘発性のを確度高く実践するためには，確度が高いバイオ重症薬疹を高い確率で防止することが可能となるマーカーとしての遺伝子診断は，現実的な重要性のではないかと期待している ．
（GENCATを帯びてくる．

studyに関する問合せ先：理化学研究所ゲノム医

過去 20年間の全世界的なてんかん分子病態解科 学 研 究 セ ン タ ー 久 保 充 明，mkubo＠src.

明研究は，予想以上の責任遺伝子の同定を果たしriken.jp）て き た．特 に，良 性 家 族 性 新 生 児 け い れ ん（BFNC）は 電 位 依 存 性 カ リ ウ ム チ ャ ネ ル の精神経誌（2012）114 巻 8 号

980

KCNQ 2 KCNQ 3の変異が，乳児重症ミオクロ

dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Neurology,ニーてんかん（SM EI）では，電位依存性ナトリ

53; 1749 ‑1753, 1999
7）Hirose, S., Okada, M ., Kaneko, S., et al.: Are

ウムチャネルの α1サブユニットをコードする
SCN 1A 遺伝子の変異が，それぞれ主要分子病態の中核と推測されている．また，SM EI では，両親のモザイク解析によって，出生する子供のsome idiopathic epilepsies disorders of ion channels?: Aworking hypothesis. Epilepsy Res, 41; 191‑204, 2000
8）Hung, S. I., Chung, W. H., Jee, S. H., et al.:Genetic susceptibility to carbamazepine‑inducedSMEI 発症率推測も技術的には可能なレベルにまcutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet

で達しているのも事実である ．すでに，本邦でGenomics, 16; 297‑306, 2006

も，筋ジストロフィーや筋強直性ジストロフィー

9）井上有史，藤原建樹，飯沼一宇ほか，日本てんかなどの重篤な神経疾患に対しては，着床前診断のん学会ガイドライン作成委員会 : 成人てんかんにおける薬実績があり，重症てんかん（脳症）に対しても，物治療ガイドライン．てんかん研究，23; 249 ‑253, 2005

社会からの要請があれば，倫理的議論を開始しな

10）Kaneko, S., Okada, M ., Iwasa, H., et al.:ければならない状況に到達している．精神科領域

Genetics of epilepsy: current status and perspectives.の疾患への出生前アプローチは，まだ遠い将来のことのように感じられるが，少なくともてんかんに関しては技術的には可能なレベルまで研究が進

Neurosci Res, 44; 11‑30, 2002
11）Kaniwa,N.,Saito,Y.,Aihara,M .,et al.: HLA‑B 1511 is a risk factor for carbamazepine‑inducedStevens‑Johnson syndrome and toxic epidermal ne-

んでおり，身体科以上にヒトの尊厳も含めた倫理

crolysis in Japanese patients. Epilepsia, 51; 2461‑2465,的な議論は必要であり，精神科としての立ち位置

2010

を議論すべき時は遠くないかもしれない．

12）Kashiwagi, M., Aihara, M ., Takahashi, Y., etal.: Human leukocyte antigen genotypes in carbamaze-

文献1）Blumenfeld,H.,Klein,J.P.,Schridde,U.,et al.:pine‑induced severe cutaneous adverse drug response inJapanese patients. J Dermatol, 35; 683‑685, 2008

Early treatment suppresses the development of spike‑13）Klaassen, A., Glykys, J., M aguire, J., et al.:wave epilepsy in a rat model. Epilepsia, 49 ; 400‑409,

Seizures and enhanced cortical GABAergic inhibition in2008

two mouse models of human autosomal dominant noc2）Chung, W. H., Hung, S. I., Hong, H. S., et al.:

Medical genetics: a marker for Stevens‑Johnson syndrome. Nature, 428; 486, 2004

turnal frontal lobe epilepsy.Proc Natl Acad Sci U S A,103; 19152‑19157, 200614）Kwan,P.,Brodie,M .J.: Early identiﬁcation of3）Ernst, W. L., Zhang, Y., Yoo, J. W., et al.:refractory epilepsy. N Engl J M ed, 342; 314‑319, 2000

Genetic enhancement of thalamocortical network activ-15）M arini, C., Scheﬀer, I. E., Nabbout, R., et al.:ity by elevating alpha 1g‑mediated low‑voltage‑The genetics of Dravet syndrome. Epilepsia, 52（Supplactivated calcium current induces pure absence epi-2）; 24‑29, 2011

lepsy. J Neurosci, 29 ; 1615‑1625, 200916）M cKinney, W. T., Jr., Bunney, W. E., Jr.:4）Group,M.R.C.A.D.W.S.: Randomised study

Animal model of depression. I. Review of evidence:of antiepileptic drug withdrawal in patients in remis-implications for research.Arch Gen Psychiatry,21; 240‑sion. Medical Research Council Antiepileptic Drug

248, 1969

Withdrawal Study Group. Lancet, 337; 1175‑1180, 199117）M essenheimer, L., M ullens, J., E., Giorgi, L.,et5）Hayashi, K., Ueshima, S., Ouchida, M., et al.:al.: Safety review of adult clinical trial experience

Therapy for hyperthermia‑induced seizures in Scn1amutant rats. Epilepsia, 52; 1010‑1017, 20116）Hirose, S., Iwata, H., Akiyoshi, H., et al.: A
novel mutation of CHRNA4 responsible for autosomal

with lamotrigine. Drug Saf, 18; 281‑296, 199818）M iddleton, D., M enchaca, L., Rood, H., et al.:
New allele frequency database: http: www.allelefrequencies.net. Tissue Antigens, 61; 403‑407, 2003

特集

岡田：てんかん学の進歩

98119）日本てんかん学会ガイドライン作成委員会 : 成人

mun, 390; 1029 ‑1033, 2009

てんかんの薬物治療終結のガイドライン．てんかん研究，27; 417‑422, 201020）岡田元宏 : 最新・てんかん診療動向と病態の理解

29）Singh, N. A., Otto, J. F., Dahle, E. J., et al.:M ouse models of human KCNQ2 and KCNQ3 mutations

新しい治療for benign familial neonatal convulsions show seizures

てんかんの分子機構．医学のあゆみ，232;

and neuronal plasticity without synaptic reorganiza-1076‑1079, 2010tion. J Physiol, 586; 3405‑3423, 200821）Ogiwara, I., Miyamoto, H., M orita, N., et al.:30）Singh, N.A.,Pappas,C.,Dahle,E.J.,et al.: ANa（v）1.1 localizes to axons of parvalbumin‑positiverole of SCN9A in human epilepsies,as a cause of febrile

inhibitory interneurons: a circuit basis for epileptic

seizures and as a potential modiﬁer of Dravet syndrome.

seizures in mice carrying an Scn1a gene mutation. J

PLoS Genet 5; e1000649, 2009

Neurosci, 27; 5903‑5914, 200731）Specchio, L. M., Beghi, E.: Should antiepile-22）Okada, M.: Generation of epilepsy animalmodel bearing a genetic abnormality identiﬁed inptic drugs be withdrawn in seizure‑free patients?CNSDrugs, 18; 201‑212, 2004

autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy32）Steinlein, O. K.,: Genetic mechanisms that（ADNFLE）of humans. Jpn J Neuropsychopharmacol,underlie epilepsy. Nat Rev Neurosci, 5; 400‑408, 2004

30; 9 ‑14, 201033）Steinlein, O. K., M agnusson, A., Stoodt, J., et23）Okada, M., Zhu, G., Yoshida, S., et al.:al.: An insertion mutation of the CHRNA4 gene in aExocytosis mechanism as a new targeting site forfamily with autosomal dominant nocturnal frontal lobe

mechanisms of action of antiepileptic drugs. Life Sci,epilepsy. Hum M ol Genet, 6; 943‑947, 1997

72; 465‑473, 200234）Steinlein, O. K., M ulley, J. C., Propping, P., et24）Okada,M .,Zhu,G.,Yoshida,S.,et al.: Valida-al.: A missense mutation in the neuronal nicotiniction criteria for genetic animal models of epilepsy.

acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated

Epilepsy & Seizure, 3; 109 ‑120, 2010

with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epi-25）Ozeki, T., M ushiroda, T., Yowang, A., et al.:lepsy. Nat Genet, 11; 201‑203, 1995

Genome‑wide association study identiﬁes HLA‑A 310135）Tan, H. O., Reid, C. A., Single, F. N., et al.:allele as a genetic risk factor for carbamazepine‑in-

Reduced cortical inhibition in a mouse model of familial

duced cutaneous adverse drug reactions in Japanesechildhood absence epilepsy.Proc Natl Acad Sci U S A,

population. Hum M ol Genet 20; 1034‑1041, 2011

104; 17536‑17541, 200726）Peters, H. C., Hu, H., Pongs, O., et al.: Condi-36）Teper,Y.,Whyte,D.,Cahir,E.,et al.: Nicotine‑tional transgenic suppression of M channels in mouse

induced dystonic arousal complex in a mouse line har-brain reveals functions in neuronal excitability, reso-boring a human autosomal‑dominant nocturnal frontal

nance and behavior. Nat Neurosci, 8; 51‑60, 2005

lobe epilepsy mutation. J Neurosci, 27; 10128‑10142,27）Sagvolden, T., Russell, V. A., Aase, H., et al.:2007

Rodent models of attention‑deﬁcit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 57; 1239 ‑1247, 2005

37）Zhu, G., Okada, M ., Yoshida, S., et al.: Rats
harboring S284L Chrna4 mutation show attenuation of28）Saito, H., Okada, M ., Miki, T., et al.: Knock-synaptic and extrasynaptic GABAergic transmission

down of Cav2.1 calcium channels is suﬃcient to induce

and exhibit the nocturnal frontal lobe epilepsy

neurological disorders observed in natural occurring

phenotype. J Neurosci, 28; 12465‑12476, 2008

Cacna1a mutants in mice. Biochem Biophys Res Com-調整枠

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精神経誌（2012）114 巻 8 号

982

Recent Pharmacology and M olecularbiology Associated with Epilepsy

Motohiro OKADA
Department of Psychiatry, Graduate School of Medicine, Mie University

In the past two decades, we have identiﬁed various mutant genes associated withidiopathic epilepsies. Many of these mutant genes encode several ion channel subunits orfunctionally related proteins, leading to the classiﬁcation of epilepsy as channelopathy.
Currently,after the onset of epilepsy,we prescribe the anticonvulsant medication ; however,anticonvulsants inhibit epileptic seizure and probably prevent progression of secondaryepileptogenesis which is induced by epileptic seizure. Despite these eﬀorts, we have noeﬀective medication to prevent primary epileptogenesis.Thus,to develop novel strategies forthe treatment of epilepsy, including preventing onset and complete recovery, we should
develop true antiepileptic drug via generation of the genetic animal models of epilepsy
according to the validation criteria.
Authorʼs abstract