精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

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第回日本精神神経学会総会

教 ⃞
育 ⃞
講 ⃞演⃞

精神障害の理解のための分子医学的アプローチ
上 野修 一（愛媛大学大学院医学系研究科脳とこころの医学)

精神障害は，遺伝因や環境因が複雑に絡み合った多因子疾患であり，精神障害を診断し，治療の反応，経過を探り，予後や再発を調べるための生物学的な指標はまだ十分ではない．精神障害は，中枢神経系を冒す疾患ではあるものの，神経系，免疫系，内分泌系を通して全身に影響する疾患であるため，末梢を循環する血液の状態から精神障害の病因を明らかにし，精神障害の状態像を把握できる指標が作れるのではないかと予想される．また，血液を循環するアミノ酸やビタミン群の変化が脳に影響を与えるかもしれない．今回，血液の状態から精神障害を理解する分子医学的方法を二つ紹介したい．ひとつは，末梢血中アミノ酸やビタミン量の変化から精神障害を理解する方法である．その例として，統合失調症とビタミン B 合成の律速段階酵素 Pyridoxine‑5ʼ‑Phosphate Oxidase（PNPO）
遺伝子との疾患‑対照研究を示す．もうひとつは，末梢血白血球で発現する遺伝子中間産物 mRNA（messenger RNA）を測定することによる精神障害の理解である．mRNA は，最終産物のタンパク質と異なり抽出しやすく，real‑time PCR 法や DNA チップを用いて，遺伝子の種類に関わらず同じ方法で定量することができる．末梢血白血球で発現する遺伝子量を，精神障害群と健常対照群で比することや，同一個体で複数回にわたり調べることから，精神障害のなりやすさ，すなわち，体質に関係する指標（trait marker）およびその時点での状態像を表す指標（state marker）を明らかにできる可能性がある．その例として，うつ病と末梢血遺伝子 mRNA 発現量の研究を提示する．

は じ め にように，病気は，遺伝などの生まれもった脆弱性

精神障害では，他の疾患に比べて，遺伝の疾患からなる体質因と養育環境や栄養などの環境因と発症に関わる率が高いことは，臨床遺伝学的に確の組み合わせにより発症する．たとえば，常染色認されている．Plomin らは，双生児での疾病の体優性遺伝，常染色体劣性遺伝などと表現される発生の一致率を様々な疾患で調べ，精神障害では，単一遺伝子疾患では，疾病を起こす病因遺伝子に一般内科疾患に比 して一卵性双生児の発症の一異常を持つかどうかが発症に大きく関与する．一致率が高いことを報告した ．しかしながら，遺方，交通事故などの外傷による障害では，環境因伝子がほぼ一致する一卵性双生児に比して，遺によって発症するかどうかがほぼ決定される．精伝子の半分が同一である二卵性双生児では，その神障害は，糖尿病や高血圧などの生活習慣病など

一致率は理論的には一卵性双生児の半分となるはと同様に，多くの遺伝因と環境因が相互に複雑にずであるが，精神障害での二卵性双生児の一致率関与し発症する疾患と考えられ，ありふれた疾患は半分よりも低い．これは関与する因子が単一で（ commonないことを示しており，精神障害は，多くの遺伝（multifactorial diseases）であると表現される．

子が関わる多因子疾患であるとした．図 1に示す

そのため，精神障害においては，変更不能な因子

教育講演

精神障害の理解のための分子医学的アプローチdiseases） と か 多 因 子 疾 患

座長：山口 登（聖マリアンナ医科大学神経精神科）

教育講演：精神障害の理解のための分子医学的アプローチ1541

図 1 病気の発症に関わる影響（遺伝因）を明らかにすることにより，変更可能が現状である．

な因子（環境因）を整えることで，患者の発症を今回，精神障害の病因，診断，状態像の把握，抑制し，治療反応を改善し，回復を支援し，再発再発の有無など精神障害を把握するための手法とを予防する方法が明らかにすることができると考して，末梢血から得られた情報から，精神障害をえられる．

理解する手法を紹介したいと思う．

一方，どのような状態にあるかの指標も大切である．多くの身体疾患と異なり，精神障害におい疾患‑対照研究を用いたアプローチては，臨床診断は，熟練した精神科医が診察し行

ホモシステインは，メチオニンから合成されるう．現在用いられている ICD‑10，DSM ‑Ⅳなど硫黄を含むアミノ酸であるが，生体内でのメチルの操作的診断基準は，まず，器質的疾患を除外し化に関わる重要なアミノ酸である（図 2）．ホモ

たうえで，精神症状を誰でも判断できるような客

システインの分解異常は，ホモシスチン尿症とし観的基準を示し行うようになっている．そのため，て知られており，成長段階でのホモシステインの統計学的に解析可能な客観的な診断基準ではある

高値が，知的障害，てんかんなどの病態を引き起ものの，治療法の選択や予後については触れていこす．また，血中ホモシステイン量が高いと，血ない．生物学的な指標として，たとえば，うつ病

管障害を引き起こしやすく，脳血管障害や虚血性では，視床下部‑下垂体‑副腎（hypothalamic pi-心疾患になりやすい．統合失調症では，以前から

tuitary adrenal，HPA）軸の過活動がみられる

血中ホモシステイン量が高いことが報告されてきこ と か ら，デ キ サ メ サ ゾ ン 抑 制 試 験（Dex-ていたが，Muntjewerﬀらは，血中ホモシステイ

amethasone suppression test，DST）や，そ のン量と統合失調症の関係を調べた報告のメタ解析

変 法 で あ る デ キ サ メ サ ゾ ン CRH 試 験（dex-を行い，血中ホモシステイン量が 5μmol L 増加

amethasone‑corticotrophin releasing hormone，すると，統合失調症発症のオッズ比が 1.7倍にな

DEX CRH test）が，うつ病の病態を検出する方ることを示した ．ホモシステイン量の調節は，法として行われている ．しかし，この方法では，ホモシステインからメチオニン合成酵素によりメ約半数のうつ病患者しか検出できない．精神障害

チオニンに向かう系と，ホモシステインが分解さの診断，治療反応性の評価，将来の状態像，再発れ，シスタチオニンとなり，さらに代謝を受け，を知るための生物学的な指標などはほとんどなく，グルタチオンに向かう系の双方によって調節され状態像の判断は，熟練した精神科医による面接やている ．メチオニン合成酵素はビタミン B を治療評価尺度などの心理検査により行っているの補酵素とし，一方，グルタチオンに向かう系のシ精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

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図 2 ホモシステインの代謝

スタチオニン‑β‑合成酵素およびシスタチオニナ部位にある一塩基多型 rs2325751 との間に最も有ーゼは，ビタミン B を補酵素とする．そのため，意な相関が確認され，ハプロタイプ解析によって統合失調症の高ホモシステイン血症には，ビタミもそれは証明された ．しかしながら，統合失調

ン B 群の影響が予想されるが，Levine らは，高症において，血中ビタミン B 濃度が，ホモシスホモシステイン血症を示す統合失調症患者にビタテイン濃度や精神症状に直接影響を与えているか

ミン B 群を投与すると，血中ホモシステインはどうかについては確認しておらず，相関解析した

低下し，精神症状および高次脳機能は改善したと症例数も少ないことから，この関連については，報告した ．

今後の検討が必要であると思われる．

上記から，血中ホモシステイン濃度の上昇に影響を与える因子としてビタミン B に注目し，長末梢血白血球発現遺伝子からのアプローチ

期入院中の慢性の統合失調症患者の血中ビタミン

精神障害は中枢神経系を冒す疾患であるが，多B 濃度を予備的に測定したところ，男女を問わくの精神障害は，神経系，免疫系，ホルモン系なず低下していることを確認した（未発表データ）．

どを介して全身に作用し，中枢神経症状のみならビタミン B 合成の律速段階酵素は PNP 酸化酵ず，全身の身体的な症状を呈する （図 3）．末梢素（pyridoxamine‑n‑phosphate，PNPO）であ

血白血球は，全身を巡回しており，様々な情報をること ，PNPO の欠損により精神障害を起こ受け取る細胞であるため，中枢神経系で起こってすこと ，PNPO 遺伝子の座位がある 17番染色いる変化を表す指標となる可能性がある．末梢血体 17p11‑q25 領 域 が 統 合 失 調 症 と 関 連 す る こ

白血球の messengerRNA（mRNA）は，遺伝子とから，統合失調症と PNPO 遺伝子に関連がが発現するための遺伝子中間産物であるが，そのあると考え，統合失調症患者 356名，健常対照者量を定量することによって，精神障害の指標とな582名を用いて疾患‑対照研究を行った．その結るかどうかに注目した．末梢血白血球は，静脈採果，統合失調症と PNPO 遺伝子のプロモーター血によって比 的侵襲性低く得ることができる試

教育講演：精神障害の理解のための分子医学的アプローチ1543

図 3 精神障害の病態像把握のための方法論（文献 15を改変）料であり，患者の状態に合わせて，複数回試料のれぞれの疾患に特異的な遺伝子の組み合わせのパ採取も可能である．最終産物のタンパク質の発現ターンを調べることができる方法であるが，特定変化をみることもできるが，タンパク質は，20の遺伝子に絞った定量性については，DNA チッ個以上のアミノ酸が並ぶ複合体ペプチドであり，プは real time PCR 法に比 して劣る．

それぞれが機能するために三次元構造をとっておうつ病を中心に，末梢血白血球での遺伝子発現り，構造が複雑で異なった性質を持っているため，研究をとらえてみると，まず，ドパミン DRD 4回収して正確に定量することが難しい．一方，受容体の発現量mRNA は抽出がタンパク質に比して容易であられた．我々が行ったうつ病と末梢血白血球でのり，どの遺伝子でも同様の方法を用いた正確な定セロトニントランスポーター遺伝子発現との関連量が可能である．mRNA の発現量を調べる方法

については，第 103回本学会総会で発表し本雑誌には，定量的 real time PCR 法と，DNA チップに掲載しているので，それも参考にしていただい法がある．real time PCR 法は，polymerase

きたいchain reaction（PCR）を利用した定量法で，目al time PCR 法を用いた末梢血白血球の遺伝子発的とする遺伝子産物は，反応サイクルごとに 2倍，現を調べた研究については，結果を表 1にまとめ4倍，8倍と指数関数的に増幅され，やがてプラて提示する．

や CREB 遺伝子発現 が調べが，これまで行われているうつ病と re-トーに達し遺伝子増幅は終了する．段階希釈した標準試料を同様に増幅させると，それぞれの標準最 後 に試料も指数関数的に増幅され，スタート時点でのこれまで，精神科では，診断し，状態像を把握

標的 DNA の量の多い順に増幅曲線が描かれる．

し，薬物効果や再発の有無について，定量化でき測定したい試料と標準試料の増幅曲線のずれからる生物学的指標はほとんどなかったのが現実であ遺伝子産物量を正確に定量することができる．一る．今回は，末梢血から得られた情報から，精神方，DNA チップを用いた解析は，発現している障害に関係する体質を表す指標（trait marker）遺伝子を網羅的に解析することができるため，そを明らかにできる可能性，および末梢血白血球の精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

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表 1 うつ病と末梢血白血球発現遺伝子
SLC6A4 (Serotonin transporter)

CREB1 (cAMP response element‑binding protein 1)

変化参考文献増加3, 24

減少

10増加

7

変化なし

8GCCR alpha (Glucocorticoid Receptor alpha)減少

12

HDAC5 (Histone deacetylase 5)

増加

7

SLC6A2 (Noradrenalin transporter)

減少

11DRD4 (Dopamine receptor D4)

減少

20

VEGF (Vascular endothelial growth factor)

増加

5

PDLIM5 (PDZ and LIM domain 5)

減少

4

ARRB1 (β‑arrestin 1)

減少

1, 13

GLO1 (glyoxalase‑1)

減少

2

GDNF (Glial cell line‑derived neurotrophic factor)

減少

18

ARTN (artemin)減少

18

NTF‑3 (neurotrophin 3)

減少

18

PDE4B (Phosphodiesterase 4B)

増加

17

遺伝子発現の解析によって精神障害の状態像を表2）Fujimoto, M ., Uchida, S.,Watanuki,T.,et al.:す指標（state marker）が得られる可能性を示しReduced expression of glyoxalase‑1 mRNA in mood

た．このように新たな視点から精神障害の病因のdisorder patients. Neurosci Lett, 438; 196‑199, 20083）Iga, J., Ueno, S., Yamauchi, K., et al.: Ser-

解明や診断，治療効果の判定，再発の予測などが行われるようになると思われる．

otonin transporter mRNA expression in peripheral leukocytes of patients with major depression before andafter treatment with paroxetine. Neurosci Lett, 389 ;謝辞本研究の趣旨を理解し，貴重な試料を提供していただいた患者ボランティアおよび健常ボランティアの方々の協力なしには行えなかった．今回の講演は，私が徳島大学大学

12‑16, 20054）Iga, J., Ueno, S., Yamauchi, K., et al.: Gene
expression and association analysis of LIM（PDLIM 5）

院ヘルスバイオサイエンス研究部精神医学講座に所属してin major depression. Neurosci Lett, 400; 203‑207, 2006

いたときから現在まで共同研究として行ったものであり，

5）Iga, J., Ueno, S., Yamauchi, K., et al.: Gene

同教室の大森哲郎教授をはじめ教室員に感謝する．本稿でexpression and association analysis of vascular endoth-

紹介した研究の一部は，厚生労働省および文部科学省の科

elial growth factor in major depressive disorder. Prog

学研究費の助成を受けている．

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教育講演：精神障害の理解のための分子医学的アプローチ

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