がんとスーパーコンピュータ
なぜがんになるの？
宮野悟

東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター
miyano@ims.u-tokyo.ac.jp
長崎県立鹿町工業高等学校 体育館
2014年11月20日１３時３０分～１４時２０分「世界に一つだけの花」
私たちは一人一人異なるゲノムを持っている「がんは日本の国民病」日
本人の半分が罹り、3分の1が亡くなっている

1

「染色体」と親子
父

子
母おとうさんとおかあさんから各染色体１本ずつもらうよ

2

自己紹介

「私のDNA」と「私」
環境因子

死
母のDNAと卵細胞

1954年

父のDNA23組の染色体30億×2文字のATCGのDNA情報

生命のメカニズム

誕生
成長
結婚
子育て
病気

2014年

3

DNAってなんだろう？
遺伝子って何だろう？

4

私たちは何でできている？

5

私たちは何でできている？

？
？

？
？
6

私たちは何でできている？

7

「細胞」でできている8

？個の「細胞」でできている＜3択クイズ＞
A：６０万個 B：６０億個

C：６０兆個9

60兆個の「細胞」でできている

60兆個
大体１００兆円
平成26年度一般会計予算（平成26年３月20日成立）
財務省 web ページより
http://www.mof.go.jp/tax_policy/summary/condition/002.htm

10

隣の人と似ているところ・違うところたくさんあると思います

どこが似ていますか？
どこが違いますか？

11「似ている」「似ていない」の不思議

12

私たちにも少しづつ違った「設計図」がある

13

「設計図」の中身

繋げて伸ばすと2m!
４つの色のはしご
アデニン（A）, シトシン（C）, グアニン（G）, チミン（T）
14

DNAを比べてみよう
Aさん
Bさん
Cさん
Dさん
Eさん
Fさん
Gさん
Hさん
Iさん
Jさん

AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGTAAGCTCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGGGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGGGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT15違いが見えた？
Aさん
BさんCさんDさんEさんFさんGさん
Hさん
Iさん
Jさん

AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGGGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGGGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGTAAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT
AAGCTCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAATTTTTTTCCGAGAGT

16TCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGGGAGA
文字の並びが違う人がいる
TCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGGGAGATCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGATCGAATCCGGAGAGATCTCTAGGAGAGA
17

いち えんき たけい（すにっぷ）

一塩基多型（SNP）と呼ばれます
・１０００文字に１カ所くらいあります。

18

「設計図」の情報量？
19

「設計図」の情報量
正解：スカイツリー

20

DNA を見てみると非喫煙者

喫煙者

摘出した肺から抽出したDNA

名大医・高橋 隆教授提供21

「細胞60兆個」のDNAの長さ×(細胞１個あたり)(体全部の細胞)２m × 60兆個 ＝？？？？？？？m22

「細胞60兆個」の長さ

はやぶさの旅60億 km
20回分

2m(染色体１つあたり)×60兆個(体全部の細胞)＝120,000,000,000,000 m（120兆 m）＝120,000,000,000 km（1200億 km）
23

My DNAを「シークエンス」
シークエンサー
生物のDNA情報を読み取る装置
A, T, C, Gの文字で綴られるゲノム情報（ヒトの場合30億文字のDNA情報）をコンピュータで読めるように取り出すことを「シークエンス」とよんでいます。
24

Dear Dr. Satoru Miyano,Greetings!

Tue, 08 Jul 2014 09:26:52 -0400

2014年7月8日

Macrogen, one of the exhibitors at the TCGC in San Francisco, CA, has been thecorporate partner of choice on genomic sequencing for many academic andcommercial organizations.
Human Whole Genome Sequencing (hWGS) starting at $1,000!!
Macrogen is one of the few organizations in the US that offers CLIA and/or
research hWGS services using the latest technology from Illumina, the HiSeqX
Ten platform. Our turnaround time is four weeks or less.
We look forward to having the pleasure of personally speaking with you more.
Please feel free to contact us if you would like to obtain more technical informationor specific pricing for services. Have a great week!
Sincerely,Susan Chung
Marketing Manager
Macrogen Clinical Laboratory
1330 Piccard Drive Suite 205
Rockville, MD 20850
Tel. 301) 637 - 9023

ヒト全ゲノムシークエンスを１０００ドル（１０万円）で解析!!
25

ヒトゲノムは今１０００ドル、そして１００ドル時代へ◇シークエンス技術の飛躍的進歩◇◆だれもが自分のDNA情報を利用できる時代が始まった◆
2013年

2014年、現在HiSeq X™ Ten
Illumina社

2015年～
新技術の実用化
ナノポア・シークエンサー
１時間以内、1万円

超安価・高速・高精度

1000ドルゲノムを達成
全ゲノム１万８千人/年
平均6ﾃﾗﾍﾞｰｽ/日
装置：１０億円
Ion Proton™

トンネル効果電流を測定することでATCGを識別

Quantum Biosystems
我が国独自のシリコンシークエンサー技術

川合FIRSTプロジェクトの成果による大阪大学発バイオベンチャー企業

DNAをナノポアタンパク質に通してｼｰｸｴﾝｽ

シリコンシークエンサーの普及
シリコンチップは安い・速い
1チップ＋試薬=600ドルで15ｷﾞｶﾞﾍﾞｰｽ、6時間
2014年後半には100ｷﾞｶﾞﾍﾞｰｽのChiｐ IIが登場
装置：1500万円

１時間以内、1万円：装置：10万円
100万ナノポア集積
COMSチップ→数百円

IMSUT’s Strategy

Breaking the Cost of Sequencing by Quantum Biosystems
Nanopore Sequencing Technology WITHOUT nanopore proteins
Quantum Biosystems

アンジェリーナ･ジョリーさんが2013年 予防的乳腺切除を告白• BRCA1変異による生涯発症リスクは乳がん87%, 卵巣がん50%

www.nytimes.com/2013/05/14/opinion/my‐medical‐choice.html
Image: http://www.publicdomainpictures.net/view‐image.php?image=6526&29

セントラルドグマ・アニメ

ヒト17番染色体DNA

約8.1万文字のDNA情報
１約

Exon 1
Exon 2
Exon 3への転写メカニズム
RNA

万文字の領域にエクソンという部分に蛋白質がコード

8

エクソン部分が切り出されるスプライシングというプロセス

タンパク質への翻訳

mRNA

RNA

Exon 23
Exon 24
81,189

DNAの損傷認識と修復を行う遺伝子。遺伝性乳がんとその変異との関係がわかっている。

DNAはたばこの煙や放射線などの環境因子や加齢により変わる
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAAGCTCGCATCCGGAGAGA----TAGGAGAGAGAA
T が C に変わった

TCTC がなくなった

修復されますが、がんの原因になることもあります31

DNAは袋とじになっているところがある。
読めない・・・

エピゲノムといわれます
これも加齢や環境因子で変化します32私はなぜがんになるのか？
•••

個人個人で異なっている遺伝的要因（ＤＮＡ）
腫瘍細胞に蓄積した遺伝子変異（がんゲノム）
環境要因などによるゲノム修飾の変異（エピゲノム）
自滅するシステムが機能していない

自分自身で増殖命令を出せる

増殖を止める外部命令を無視するシステム異常血管新生で血をひきこむ

無限に増殖

浸潤と転移で、どこへでも広がるがんの悪性度や治療応答性、副作用の出やすさなどを規定している

がんを捉える第一手は正常細胞「私」のDNAの情報が不可欠がん細胞34

がんのDNAの解析ができていなかったらiPhoneは生まれていなかったかも？
スティーブ・ジョブズは自分の膵臓がんのDNAを解析していた。

http://www.technologyreview.com/view/519686/steve‐jobs‐left‐a‐legacy‐on‐personalized‐medicine/35

「私のがん」の黒幕たちを暴き出すために、なぜスーパーコンピュータが必要なのか？

36シークエンサーからでてくる生のデータは、たとえて言えば、30億文字が印刷された書類のコピー30部をシュレッダーにかけて出てくる、100文字ほどの長さに切り刻まれた断片の山です。
がんのゲノムでは40コピーが必要です。
37

「私のがん」の黒幕たちを暴き出すために、なぜスパコンが必要なのか？

２１億ピースのジグソーパズルを解き、がんのシステム異常の原因を暴き出さねばならない！

検体

スパコン

親から受け継いだ
ゲノム
黒幕
Ｘ

がんを発症する鍵
遺伝子の変化

次世代シークエンサー

２～１１日
正常組織 ９００億文字
がん組織１２００億文字のデータ

環境因子による変化
を受けた
ゲノム

黒幕
Ｚ

東大ヒトゲノム解析センターのスーパーコンピュータ
医学・生命科学の分野で我が国最大規模
225TFLOPSでまわす高速ストレージシステム
ハードディスク 1ペタバイト=100万GB

225 テラフロップス（ピーク性能） 22,000コア

100GBのハードディスク
44000台分の記憶装置

パソコン １１０００台以上の計算能力

ちょっと訪問してみましょう2015年1月から新スパコン

41

スパコンで加速できた
がん研究の事例

新学術領域研究

システムがん（複合領域：４２０１）

2010.6-2015.3

システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
領域代表 宮野 悟 PhD
A01班長 稲澤譲治 MD PhD
A02班長 高橋 隆 MD PhD

数学とスパコンを駆使した大規模データ解析と数理モデリング

東大医科学研究所ヒトゲノム解析センター
東京医科歯科大難治疾患研究所
名古屋大学医学研究科

腫瘍学
がん病理学
がん生物学

骨髄異形成症候群（MDS）の原因遺伝子の発見
難治性血液がんの克服に向けて
おがわせいしA02 小川誠司（東大医学部附属病院）（現在、京都大学医学研究科教授）
移行

骨髄異形成症候群◇いろいろな血液細胞が作れなくなることで赤血球減少 → 貧血、動悸、息切れ白血球減少 → 感染しやすくなる
血小板減少 → 出血しやすい

急性骨髄性白血病【共同研究】
A01 宮野 悟（東大医科学研究所）

MDS: myelodysplastic syndromes

歳をとらない人
その後ろで歳をとっていった人
骨髄異形成症候群で、1999年3月23日東大医学部附属病院で亡くなる（70歳）。
 どんな病気？
• 骨髄で正常な血液を作れなくなる、代表的な「血液がん」。
声の出演• 急性骨髄性白血病への移行が高橋和枝特徴。
（2代目：28年間）
1970年1月11日~1998年5月10日• お年寄りに多い。日本で、推定で毎年新たに5千人が罹患。
磯野カツオ（11歳、小学５年生）（テレビ番組「サザエさん」より。1969年10月放送開始）• その原因は不明だった。

つまり、『年寄りはつらいよ』

 治療法は？
• 骨髄移植しかない。
• しかし、骨髄移植の適応は一般に60歳まで。

Illumina
Hiseq2000

スパコンと次世代ｼｰｸｴﾝｻｰを使い、がんの新たな原因機構を発⾒した我が国初の⼤規模ゲノムシークエンス研究• 582例の検体を用いた変異解析で再現確認。

次世代シークエンサーHiseq2000を用いて、29検体の全エクソン・シークエンスを行う

候補変異を高速リシーケンス技術を用いて、多数検体について効率よくスクリーニングする技術を開発

MDSの原因は不明

2010年

ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解析センター
スパコン上に、超高速、効率的に変異遺伝子の候補を検出する耐故障性
データ解析パイプラインを構築

高精度変異同定アルゴリズムを開発。
血液腫瘍試料には正常細胞が混入しているという困難を克服。

当時6000コア（75TFLOPS）
1PB高速ストレージ••

変異体を導入HeLa細胞でRNAスプライシング異常が起こることを確認。
変異したスプライシング因子が、造血機能に及ぼす効果をマウスに骨髄移植して検討。

268個の体細胞変異を同定

RNAｽﾌﾟﾗｲｼﾝ
ｸﾞ経路の４つの遺伝子に異常が頻出

原因を解明

がん研究の歴史で初めての知見

2011年9月
Nature 2011

データ解析パイプラインを公開

エクソーム解析・変異解析

融合遺伝子解析

臨床的・生物学的検証

大規模次世代シークエンサー解析、スパコンをフル活用した数理解析
チームとの共同により、研究開始から論文発表までわずか１年ほどで(2010年7月～2011年9月11日）、未解決の大問題を解決・発表。

がん研究の歴史に刻まれる発見

TCGA: 2005年に開始。これまでに毎年約50M$の研究費

Keynote Speechで紹介(2011年11月17日）
Eric Lander, Director of Broad Instituteof MIT and Harvard
Short Biography
BS: Mathematics
MS: MBA
PhD: Molecular Biology

この発見は、世界で初めて、骨髄異形成症候群 （ MDS ） の 原 因 遺 伝子を発見したという意義だけでなく、「RNAスプライシング」の異常が、がんの発症に関わることを示した世界で初めてのものがん遺伝子パラダイムを超えてさらに、がんは複雑

気持ちは、ムンクの『叫び』
この複雑さをどのように理解すればよいのか？

8.1years
1.5years
9.2years

データ
肝転移をした大腸がんのエクソーム、コピー数、遺伝子発現、メチローム解析を多部位で実施
REACTOME_DIABETES_PATHWAYS

chr19_19144471_35645205

DANG_BOUND_BY_MYC

chr1_24069856_28921086

CTOME_METABOLISM_OF_CARBOHYDRATESTRUCTURAL_CONSTITUENT_OF_RIBOSOME

MACROMOLECULAR_COMPLEXCYTOPLASMINTRACELLULAR_ORGANELLE_PART

REACTOME_ELECTRON_TRANSPORT_CHAIN

OME_REGULATION_OF_INSULIN_SECRETION

E_INTEGRATION_OF_ENERGY_METABOLISM

demethylation

REACTOME_METABOLISM_OF_PROTEINS

copy numberloss

Myc_UP

methylation

WONG_EMBRYONIC_STEM_CELL_CORE

copy numbergain

REACTOME_CELL_CYCLE_MITOTIC

mutation

WEI_MYCN_TARGETS_WITH_E_BOX

2.5years 8.2years

del_15q
del_14q
mut_21_A_58
amp_13q
mut_14_A_7
mut_13_A_7
amp_20pamp_11q
del_1qdel_1p_1
mut_12_A_3
mut_9_A_11
amp_9pmut_6_B_9
mut_7_A_2
del_18q
mut_5_A_4
mut_4_A_3
del_6pmut_3_C_4
mut_2_Q _2
mut_2_N_2
mut_3_B_2
mut_4_D_5
mut_3_D_5
mut_2_B_13
mut_2_A_25
mut_2_O _2
del_3pamp_5pmut_3_A_7
mut_2_F_4
mut_3_E_5
mut_2_T_3
mut_2_D_5
mut_2_E_3
mut_4_B_5
mut_2_I_2
mut_3_K_2
mut_2_G _9
del_1p_2
del_4qmethy l_c lus ter1
methy l_c lus ter2
methy l_c lus ter3
methy l_c lus ter4

がんのDNAは進化する
三森功士教授（九州大学別府病院長）と連携
expression module activity

がんは薬剤耐性を獲得する
45才男性、肺腺癌

イレッサ

残念ながら、しばらくするとEGFR遺伝子に、さらにもう１つ別の耐性変異が生じたりして効かなくなる。

名大医・高橋隆教授提供50

私の６０兆個の細胞、全部同じDNA配列なの？

51

発生時（受精卵の分裂時）に遺伝子に変異が入ることがあります

モザイクになっています！

Nature Reviews Genetics
201352

遺伝子って一生変わらないの？

53

血液を作っている細胞(造血幹細胞)に加齢と共にDNAの変異が蓄積する
M. Xie, et al. (2014)
Age‐related mutations associatedwith clonal hematopoietic
expansion and malignancies,
Nature Medicine(2014年10月14日出版）

54

話題のiPS細胞は？

55Nature 511, 177-183(10 July 2014)

iPS
細胞の異常「蘇り」をすると起こる異常

iPS細胞ではエピゲノムや遺伝子発現に異常[iPS細胞はすぐにがん化することが知られている]
iPS細胞では遺伝子のコピー数に新たな変化
iPS細胞のエピゲノムは古いまま

「KEI」といえば 錦織圭

世界ランク５位

スーパーコンピュータ「京」（けい）・705,024コア
864筐体（CPU数88,128個）
・LINPACK（リンパック）ベンチマークで、世界No 4の性能
・10.510 ペタフロップス（毎秒1京510兆回の浮動小数点演算）・総事業費：平成18年度∼平成24年度（総事業費）1100億円以上
・電力： 12659.89 kW「京」を使ったがんの研究も始まっています。

治療の前にあなたのがんのゲノムを調べますか？
調べないで治療しますか？

未来はとっくにはじまっている。

あなたのがんにぴったり合った薬が••••あなたのがんには、遺伝子ＡとＢの異常がありました。
あなたには抗癌剤XとYが有効です。
抗癌剤Y使うと副作用があります。
あなたは遺伝性のがんではありません。

「遺伝子医療革命―ゲノム科学がわたしたちを変える」より
ＮＩＨ所長 フランシス・Ｓ・コリンズ（著）
2011 ＮＨＫ出版

あって良かったですね。

ぜひ読んでください