精神経誌（2011）113 巻 1 号

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特集 OCD の病態仮説と治療理論

強迫性障害の薬物療法とセロトニン・ドパミン仮説
岡本泰昌

1967年に強力なセロトニン再取り込み阻害作用を有するクロミプラミンが強迫性障害（Obsessive‑compulsive disorder；OCD）に有効であることが明らかになった．これに続き，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の OCD に対する有効性も相次いで確認され，OCD の
神経化学的な病態仮説としてセロトニン神経系の異常が注目された．しかし，SSRI に対する反応率は約 50％にとどまり，反応群も残遺症状を認めることから，様々な増強療法が提案され，
特に抗精神病薬の付加の有効性が確認された．これらの結果から，OCD にセロトニン神経系だ
けでなくドパミン神経系の関与も想定されるようになった．他方，これまで脳画像研究の結果から OCD に関連した神経回路として，前頭皮質‑基底核を結ぶ OCD ループの異常が指摘されている．薬物療法は，セロトニン神経やドパミン神経系を介して OCD ループの機能調節に関与し治療効果を発現しているものと考えられる．
索引用語：強迫性障害，薬物療法，線条体，セロトニン，セロトニン再取り込み阻害薬

は じ め にである．1990年代から，SRI に抗精神病薬を付

強迫性障害（Obsessive‑compulsive disorder；

加して効果を認める OCD の一群があることが相OCD）に対する薬物療法として，1967年に，三次いで報告され，2000年代になると，リスペリ

環系抗うつ薬であるクロミプラミンの有効性が初

ドン，オランザピン，クエチアピンのような非定めて確認された．その後，1990年代に入り，ク型抗精神病薬の付加が，SRI 治療抵抗性 OCD に

ロミプラミンの薬理学的プロフィールの一つであ有効であることも報告された ．これらの知見かるセロトニン（5HT）再取り込み阻害能に焦点

ら，OCD の病態に 5HT 神経系だけでなくドパが当てられ，フルボキサミン，セルトラリン，パミン（DA）神経系も関与していることが想定さ

ロキセチンなどの選択的 5‑HT 再取り込み阻害れるようになった．

薬（selective serotonin reuptake inhibitor；

他方，これまでの脳機能画像研究の結果から，

SSRI）の有効性も確立された ．これらの動向に

OCD に関連した神経回路として，前頭皮質‑基底触発されて，OCD の病態研究が 5HT 系を中心核を結ぶ OCD ループの異常が指摘されている ．

に大きく展開した．

5HT 神経は中脳の縫線核から，基底核，辺縁系，一方，クロミプラミンや SSRI といった 5‑HT

前頭皮質などに投射し，DA 神経系は中脳腹側被再 取 り 込 み 阻 害 薬（serotonin reuptake in-

蓋野から側坐核および前頭皮質へ，黒質から線条

hibitor；SRI）だ け で 改 善 の み ら れ る 症 例 は体などへ投射している ．薬物療法はこれらの神

40〜60％とされる ．効果のみられない場合に経系を介して OCD ループの機能調節に関与し治は他の薬物の併用を考えなければならないが，最療効果を発現しているものと考えられるが，そのも有効性が検証されているのは抗精神病薬の付加

詳細は明らかになっていない．

著者所属：広島大学大学院精神神経医科学

特集

岡本：強迫性障害の薬物療法とセロトニン・ドパミン仮説

37以上の治療で失敗した場合，Transcranial magnetic stimulation, Deep brain stimulation,
abrative neurosurgery

図 1 OCD の治療アルゴリズム（APA, OCD working group 2007)
エビデンスの乏しい治療法（e. g.一つもしくは数少ない少人数のトライアル，症例報告，コントロールされていない症例研究）

本稿では，SRI を中心とする薬物療法についとして，暴露反応妨害法を中心とした認知行動療て，OCD に対する治療全体の中で位置づけを論

法（CBT）と SSRI による薬物療法を並列にあじた上で，これまでの研究知見を概説し，薬物のげている．SSRI 治療に部分的な反応があった場

効果と限界，課題点などについて明らかにする．

合には，非定型抗精神病薬による増強療法か，さらに治療抵抗性 OCD に対する DA 拮抗薬であCBT を試してなければ新たに行うことを推奨しる抗精神病薬を用いた治療戦略も紹介する．あわている．SSRI 治療に全く反応がなかった場合にせて，OCD の神経生理学的な病 態 仮 説 で あ るは，異なる SSRI への切り替え，クロミプラミン

OCD ループと，神経化学的な病 態 仮 説 で あ るへの切り替え，非定型抗精神病薬の増強療法の選

5HT・DA 仮説の統合的な理解の中で，薬物療法

択を推奨している（図 1）．したがって OCD の治の作用機序について考察する．

療において薬物療法を単独で行うよりも，CBTを初期治療の段階から位置づけている．本稿では，

アメリカ精神医学会の OCD 治療

筆者に与えられたテーマである薬物療法について

ガイドライン

述べていくが，実際の治療にあたっては CBT と2007年のアメリカ精神医学会（APA）のガイ

薬物療法を車の両輪として OCD 治療をすすめてドラインによれば，急性期の第一選択の治療いく必要がある．

精神経誌（2011）113 巻 1 号

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表 1 クロミプラミンと SSRIs の比研究（年)

薬物（症例数)

Freeman, et al.（1994)
Koran, et al.（1996)
M ilanfranchi,et al.（1997)
Rouillon（1998)
M undo, et al.（2000)
Zophar, et al.（1996)
Bisserbe, et al.（1997)
Pigott, et al.（1990)
Lopez‑Ibor, et al.（1996)

フルボキサミン（66)フルボキサミン（79)フルボキサミン（26)フルボキサミン（217)
フルボキサミン（133)
パロキセチン（406)
セルトラリン（168)
Fluoxetine (11)Fluoxetine (55)

有効性 忍容性
同等
同等
同等
同等
同等
同等
優位
同等
同等

優位
同等
同等
優位
優位
優位
優位
優位
優位

SRI は有効か ?

るとの結果が得られている．しかしながらこれら

海外では，クロミプラミンに加え，フルボキサの初期のメタアナリシスは，選択した研究の対象

ミ ン，パ ロ キ セ チ ン，セ ル ト ラ リ ン，citalo-患者や試験方法の問題も指摘されている ．そのpram，ﬂuoxetine などの SSRI が，OCD の治 療後，行われた SSRI とクロミプラミンの効果を直に用いられている．しかしながら，わが国で現在，接比 した複数の試験において，フルボキサミン

保険適用上，OCD への使用が認められている薬やパロキセチンに関して有効性は同等で，忍容性剤はフルボキサミンとパロキセチンのみである．

については優れていることが明らかにされている．

本邦で実施されたフルボキサミンの臨床試験にセルトラリンについては，有効性，忍容性ともによれば，1日用量として 50〜150mg が投与されクロミプラミンより優れている可能性が示唆された 42例 の OCD に つ い て 改 善 率 は 45.2％（19ている（表 1）
．最近，行われた SSRI 間の比42例）であった ．一方，パロキセチンは初期についてのメタアナリシス

用量を 20mg 日，最高用量を 50mg 日として投で効果については同等であったが，副作用の出現

与を行い，改善率は 50.0％（47 94例）であり，のプロフィールに若干の違いがあることが報告さ

プラセボの 23.7％（22 93例）に比して有意にれている．

によれば，SSRI 間

優れていた ．しかしながら，これらの報告と同様に，諸外国の報告でも SRI に対する反応率は

高用量の SRI は必要か ?

40〜60％にとどまり，反応群の多くも完全寛解

OCD の治療において，SRI が効果を示すには，には至らないとされる ．したがって，臨床的にうつ病に用いるよりも高用量，長期間の服用が必意義のある改善や回復を目標とした場合，SRI

要であるとされる．SSRI に関しては，複数の用を用いた薬物療法のみでは不十分なことが多い．

量設定での効果を検証した研究が存在する．これ

SRI は OCD に特異的に効果のある薬物ではあるらのほとんどの研究で投与量の増加に伴い改善度

が，決して特効薬ではなく，実際の臨床場面ではも上昇するという用量反応関係を示唆する所見は他の薬物を用いた増強療法や暴露反応妨害法を中得られていない（表 2）．本邦で行われた治験結心とした CBT が必要となってくる．

果からは，パロキセチン 40mg 使用で効果が不十分な症例に対して 50mg への増量により有意

SRI の中で優位性があるか ?
SRI の中でどの薬剤が有効かについて，1990
年代にいくつかのメタアナリシス

な改善効果が認められた ．これに対してフルボキサミンに関してはプラセボと比 して低用量群が行われ，（50〜150mg）と 高 用 量 群（100〜300mg）と もクロミプラミンが SSRI と比べて優位な効果があに有意な治療効果を示したが，用量間に差は認め特集

岡本：強迫性障害の薬物療法とセロトニン・ドパミン仮説

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表 2 SRI は必要か
研究（年)

薬物（症例数)有効性

Thoren, et al.（1980)
Ananth, et al.（1981)
Volavka, et al.（1985)
Lei（1986)
Cui（1986)
Zhao, et al.（1991)
Hoehn‑Saric,et al.（2000)
Albert, et al.（2002)
Denys, et al.（2003)
Denys, et al.（2004)

クロミプラミン vs ノリトリプチリン（24)クロミプラミン vs アミトリプチリン（20)
クロミプラミン vs イミプラミン（16)クロミプラミン vs イミプラミン（12)クロミプラミン vs doxepin (32)
クロミプラミン vs アミトリプチリン（39)セルトラリン vs desipramine (166)
セルトラリン vs venlafaxine (73)
パロキセチン vs venlafaxine (150)
パロキセチン vs venlafaxine (43)

優位
優位
優位
優位
優位
優位
優位
同等
同等
優位

なかった ．最近行われたメタアナリシス によの OCD に対する効果を認めている ．また海外

れば，低用量から中等用量の SSRI と比べて高用の OCD に対する SRI の報告においても同様の経量の SSRI は効果が優れている一方で，副作用に時的な治療効果が得られている．これらの OCD

よる脱落率も高いことが明らかになっている．但における効果発現時期は，うつ病における SSRI

し，このメタアナリシスで便宜的に定義された高治療の効果発現時期と比べて遅い．

用量は，フルボキサミン 300〜350mg やパロキ

El Mansari & Blier は，パロキセチン（10セチン 60mg，セルトラリン 200mg であり，本mg kg day）慢性処置を行った齧歯類の脳スライ

邦での認可されている用量設定を越えており，本ス標本を用いて，視床下部，眼窩前頭皮質の神経

邦での通常使用される投与量は中等用量に含まれ終末部の 5HT 自己受容体の機能および 5HT 遊る．

離を検討した．その結果 3週間の処置により，視高用量の SRI の必要性を支持する基礎研究と床下部での自己受容体機能および 5HT 遊離の亢

して，El M ansari & Blier は，齧歯類の脳スラ進を認めたが，眼窩前頭皮質においては 3週間処

イス標本を用いて低用量の ﬂuoxetine（5mg kg

置では認めず 8週間の慢性処置でこれらの変化をday）で は な く，高 用 量 の ﬂuoxetine（10mg認めたことを明らかにしている．

kg day）慢性処置で，神経終末部の 5HT 自己受

これらの臨床的および基礎的薬理学研究の結果

容体の脱感作および，5HT の遊離亢進がおこるから，うつ病の効果発現時期である 1〜3週と比ことを明らかにしている．

べて OCD での効果発現には時間がかかることがこれらの研究結果をまとめると，OCD に高用示唆される．

量の SRI が必要であるという点については，臨床的なデータからは現時点では明確に結論づけることができないと考えられる．

NRI ではなく SRI が必要か ?
これまでクロミプラミンについては，選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の desipramine

長期間の SRI は必要か ?

とノルトリプチリン，5HT 再取り込み阻害作用

本邦で行われたフルボキサミンの 8週間の試験の比 的弱いイミプラミンとアミトリプチリンなにおいて，プラセボと比 して 6週目よりフルボ

どとの比

キサミンの OCD に対する効果が有意となってい

OCD に対する効果が証明されている．SSRI にた ．またパロキセチンの 12週間の試験におい関してはフルボキサミンと desipramine の比て，プラセボと比が行われ，フルボキサミンの優れていることが示

して 4週目よりパロキセチン

検 証 が 行 わ れ，ク ロ ミ プ ラ ミ ン の精神経誌（2011）113 巻 1 号

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表 3 高用量の SRI は OCD 治療に必要か研究（年)

薬物（症例数)比量

結 果

Greist（1995)
Nakajima（1996)
Hollander（2003)

セルトラリン（325)
フルボキサミン（131)
パロキセチン（348)50，100，200
150，300
20，40，60

Ushijima（1997)
Montgomery（1993)
Tollefson（1994)
Zitterl（1999)
Montgomery（2001)
Stein（2007)

セルトラリン（104)
Fluoxetine（214)Fluoxetine（355)
Fluoxetine（53)Citalopram（401)
Escitalopram（337)

100，200
20，40，60
20，40，60
20，40，60
20，40，60
10，20

高＝低＜プラセボ，中；有意差なし
高＝低＜プラセボ
高＜低＝プラセボ
中＜プラセボ，中＝高，中＝低
高＝中＜プラセボ
高＝中＝低＝プラセボ
高＝中＝低＜プラセボ
高＝中＜低＝プラセボ
高＝中＝低＝プラセボ
中＜プラセボ
低＝プラセボ，低＝中

さ れ て い る．近 年，SNRI に 分 類 さ れ る ven-

抗精神病薬による増強療法は有効か ?

lafaxine の OCD に対する有効性が示唆されてい既に述べたように OCD に対して SRI 治療のみる（表 3）．Venlafaxine は SSRI と 同 等 の 強 いでは，臨床的に十分な改善効果をえることができ

5HT 再取り込み阻害作用を有しているため ，ない場合も多い．種々の薬物を用いた増強療法が本邦で使用可能な SNRI であるミルナシプラン

試みられているが，比 的確立されているのは抗に単純に般化することはできない．これらの結果

精神病薬による増強療法である．OCD に対するから，クロミプラミンや SSRI と比して，より

抗精神病薬を用いた増強療法のプラセボ比 試験

弱い 5HT 再取り込み阻害作用しか有さない薬物が，いくつか行われている．これらの報告に関すは OCD に対する効果がないものと考えられている Bloch, et al.のレビュー によれば，リスペリる．

ドンはすべての試験で有効性が確認され，オラン

しかしながら，PET を用いて SRI の 5HT 再

ザピンやクエチアピンに関しては有効性を支持す

取 り 込 み 部 位 で あ る 5HT ト ラ ン ス ポ ー タ ー

る報告と支持しない報告が混在する．また，特に（5HTT）の占有率を調査した報告によれば，80

チック障害を併存する症例や，少なくとも忍容性％の 5HTT の占有に必要な量は，クロミプラミのある最高用量の SRI で 3ヶ月以上治療された

ンでは 10mg ，パロキセチンでは 20mg，セル

患者において高い反応性が認められることが示さトラリンでは 50mgであることがわかっていれている．その一方で，抗精神病薬の増強療法でる．さ ら に 高 用 量 の SSRI を 使 用 し た 際 に も臨床的に意味のある治療反応を示した症例は 1 3

5HTT 占 有 率 は 5％ し か 増 加 し な い と し て いであった．

る ．すなわち，これらの研究結果は，5HT 再取り込み阻害作用は低用量でしかも早期に起こっ大脳皮質‑基底核回路て い る こ と を 示 唆 し て お り，SRI に 共 通 す る

これまで述べてきたように，いくつかの疑義は

5HT 再取り込み阻害作用を超えた（あるいは介存在するもの の，OCD の 病 態 に 5HT 系 や DAした）別の作用が OCD に対する治療機序として系などの神経伝達物質が関与することは確からし働いていることも想定される．今後，これらの作

い．他方，OCD を対象とした脳機能画像研究か

用機序の解明も必要と考えられる．

らは，OCD と前頭眼窩皮質や基底核との関連をしめす知見が得られ，大脳皮質‑基底核の異常（OCD ループ）が OCD の病態モデルとして提唱

特集

岡本：強迫性障害の薬物療法とセロトニン・ドパミン仮説

41

図 2 大脳皮質‑基底核ループ―セロトニンとドパミンの役割―されている ．

OCD のループ仮説とチャンキング仮説

Alexander & Crutcher によれば，大脳皮質

OCD の病態モデルとして提唱される OCD ル

からの情報は基底核の線条体に投射され，異なっープ仮説では，大脳皮質‑基底核ループの直接路た皮質に由来する情報は，それぞれの基底核の異と間接路の調節不均衡が生じる．すなわち腹側尾なった部位で処理された後に，出力核から視床を状核から黒質網様部へ投射する直接路の出力が亢介してもとの大脳皮質領域に戻る．これらをあわ進し，間接路の出力が減弱することにより，視床せて大脳皮質‑基底核ループとよぶ．大脳皮質‑基への抑制性制御が弱まる．その結果，視床が連続

底核ループには，運動系ループ，前頭前野系ルー発火現象を起こし，過活性状態に陥り，視床と大プ，辺縁系ループ，眼球運動系ループの 4種類が脳皮質（眼窩前頭皮質）の相互の活性が促進する

知られている．おのおののループは独立して並列と考えられている ．

的な情報処理をすると考えられている．さらに，

Graybiel は，基底核は，大脳皮質やその他

これらの神経回路ループには直接路，間接路といの脳領域からの入力を，動作が行動の順序としてった複数の経路が存在し，直接路は GABA 作動

表出される形に再コード化する（チャンキング）性の線条体ニューロンが出力核に単シナプス性に機能をもち，一連の運動動作や思考を順序立てて投射する経路で，間接路は線条体ニューロンが多生成することに関与していることを指摘している．

シナプス性に淡蒼球外節の GABA 作動性ニュー

先に述べた直接路，間接路などは，出力核への時

ロンと視床下核のグルタミン作動性ニューロンを間的・空間的な調節を行い，可能性のある選択肢

介して出力核に投射する経路である （図 2）．

から必要な選択肢を選び，正確なタイミングで遂行する役割を担っている．この大脳皮質‑基底核

精神経誌（2011）113 巻 1 号

42

ループのチャンキング機能異常が，OCD 症状の欠乏条件では線条体腹側部を中心に眼窩前頭皮質，形成に関連している（チャンキング仮説） ．す

淡蒼球，視床を結ぶ回路が優位となること ，そなわち，OCD の反復性の侵入思考や，手洗い，れに伴い短期小報酬を選ぶ衝動的な選択が増える

数え上げ，確認のような儀式行動は順序動作と考ことえることができ，チャンキングの障害により認知ファン欠乏条件で認められる神経回路は OCD ル

的フレームワークが停滞したり，一つの優先的なープと重なっており，5HT 低下と（確認への）行動から次の行動へ移ることが困難となり，その衝動制御といった OCD の病態の一側面を考える

結果，特異的な行動表出を反復することになる．

上で興味深い知見と考えられた．

などを明らかにしている．このトリプト

また，大脳皮質‑基底核ループは，動作の習慣化
や認知の習慣化にも関与しており，強迫行為や強迫観念の反復（習慣化）にも影響している ．

ま と め
本稿では，OCD の薬物療法の検証とともに，神経化学的な病態仮説であるセロトニン・ドパミ

セロトニン・ドパミンを介したン仮説と，神経生理学的な病態仮説である OCD

薬物療法の効果

ループの統合的な理解の中で，薬物療法の作用機線条体へは黒質緻密部から DA 神経が投射し序について考察した．今回示したように，OCDており，直接路へのドパミン 1（D1）受容体を介の病態の理解は，神経解剖，神経化学，神経生理，

した興奮性入力とドパミン 2（D2）受容体を介し神経回路，認知心理，神経画像などの様々な神経た間接路への抑制性の入力を担う ．抗精神病薬

科学分野の研究知見に裏打ちされ，発展してきては D2 受容体をブロックすることで，間接路の抑おり，「精神医学」が「神経科学に根ざした精神制を減弱させ，結果的に間接路の働きを強化する医学」である一例となるものと考えられる．本稿

ものと考えられる（図 2）．

が OCD の薬物療法や神経科学的な病態に興味を一方，5HT 神経は縫線核から脳内に幅広く投もつ方だけでなく，臨床の第一線で OCD の治療射するが，線条体に投射した 5HT 神経は，DAに取り組んでおられる先生方の参考になれば幸い

神経の電気的活動を抑制し，神経終末部からのである．

DA 放 出 も 抑 制 す る．さ ら に，5HT は，DA神経に対する直接的な作用だけでなく，GABA

文

献

神経やグルタミン酸神経を介して間接的に DA

1）Alexander, G.E., Crutcher, M .D.: Functional

神経を修飾することも明らかになっている ．

architecture of basal ganglia circuits: neural substrates

OCD では 5HT が欠乏し，5HT の DA 遊離に対of parallel processing. Trends Neurosci, 13; 266‑271,

する抑制作用は減弱し，DA は過剰に存在すると考えられている．その結果，必要以上に直接路は興奮し，間接路は抑制される．SRI により 5HT
機能が亢進されると，DA の遊離は抑制され，先の直接路と間接路の不均衡が修復されることが想定される（図 2）．
われわれはこれまで，一過性の中枢 5HT 機能低下を引き起こす急性トリプトファン欠乏処置（acute tryptophan depletion）の遅延報酬課題遂
行中の脳活動に対する作用を functional M RI を用いて検討してきた．その結果，トリプトファン

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Pharmacological Treatments for Obsessive‑compulsive Disorderand the Serotonin‑dopamine Hypothesis

Yasumasa OKAMOTO
Department of Psychiatry and Neurosciences, Hiroshima University

It was not until 1967 that the tricyclic antidepressant clomipramine, the ﬁrst available
serotonin reuptake inhibitor（SRI）,emerged as an eﬀective treatment for obsessive‑compulsive disorder（OCD）. Subsequently, the eﬃcacy of selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs） for OCD has been demonstrated in many studies. From these ﬁndings, neurochemical dysfunction in the serotonin system has been implicated in OCD pathogenesis.
However,as many as half of OCD patients treated with an adequate trial of SRIs fail to fully
respond to treatment and continue to exhibit signiﬁcant symptoms. Hence, there is often aneed to augment SRI treatment with other drugs. Currently,the best existing evidence favors
antipsychotic drugs.
Although much of the emphasis of pathophysiologic theories of OCD has been on
serotonin,a growing body of evidence supports a role for dopaminergic neurotransmission inthis disorder. At the same time,a range of functional neuroimaging studies have pointed to
involvement of the cortico‑basal ganglia loop（the “OCD loop”）in OCD. Eﬀective pharmacotherapy is likely to modulate the OCD loop, thereby regulating functioning within theserotonin and dopamine neurotransmitter systems.
Authorʼs abstract

Key words: obsessive‑compulsive disorder, pharmacotherapy, striatum, serotonin,
serotonin reuptake inhibitor