精神神経学雑誌

総第 114 巻 第 2 号（2012) 81‑98 頁

説

統合失調症病態モデル動物の開発
安 部 川

智 浩

，伊 藤

侯 輝 ，仲 唐

安 哉 ，小 山司

Tomohiro Abekawa, Koki Ito, Yasuya Nakato, Tsukasa Koyama：
Innovation of an Animal M odel for the Pathophysiology of Schizophrenia

統合失調症の薬物療法は現在，歴史的転換点にあり，D 型 dopamine 受容体遮断を主作用とする第一世代，第二世代型の抗精神病薬がほぼ出そろい，glutamate 放出増加の抑制や N ‑methyl‑D‑
aspartate（NM DA）受容体機能促進などの作用を有する glutamate 系神経伝達機能調整薬の臨床導入の準備期にある．これらの薬物使用を統合失調症治療の中に正しく位置づけるためには，時間軸を念頭に置いた病態理解が必須である．そこで今回，我々は，新たな「dopamine to glutamate 仮説」に基づく「包括病態進行モデル」を提出する．このモデルを用いて，病態進行中 stage と残遺病態 stage を明確に区別し，それぞれの病態 stage に，既存の抗精神病薬，気分安定薬，将来の臨床導入が期待される glutamate 系神経伝達調整薬を用いた薬物療法の位置づけを行う．
索引用語：統合失調症，病態モデル，病態進行，回復，薬物療法．は じ め にolanzapine，quetiapine），DSA（dopamine ser-1950年代に お け る chlorpromazine，haloper-

otonin antagonist）（blonanserin），さらには，

idol の臨床導入は，当時の統合失調症治療に変革

D 型受容体を介した dopamine 神経伝達を亢進をもたらし ，後に判明した D 型 dopamine 受

し過ぎることも低下し過ぎることもさせない D

容体遮断作用により「dopamine 神経伝達機型 dopamine 受容体部分作動薬（aripiprazole）

能亢進仮説」（dopamine 仮説）が提出された．

が創薬された ．これらは D 型 dopamine 受容

以来，D 型 dopamine 受容体遮断力価を指標に体遮断薬の進化の結晶として，統合失調症の寛解

種々の抗精神病薬が開発されたが ，錐体外路症率やアドヒアランスを高めることでさらなる治療状や高プロラクチン血症などの欠点があった．この 進 展 を も た ら し た．し か し な が ら，D 型

うした副作用の発現を最小限にする意図で，D

dopamine 受容体遮断を主作用とする抗精神病薬型 dopamine 受 容 体 遮 断 作 用 に 5‑HT型 ser-に対して精神病エピソード顕在化当初から ，あotonin 受 容 体 遮 断 作 用 を 加 味 し て，い わ ゆ る

るいは，再燃・再発を反復するうちに治療抵抗性

SDA（ serotonin ‑dopamine antagonist）を示す症例が存在し ，D 型 dopamine 受容体（risperidone，perospirone），M ARTA（multi ‑遮断主作用薬は，統合失調症の社会機能低下の主（clozapine，acting receptor targeted agent）

因として抽出された認知機能障害 ，幻覚・著者所属：1）弘徳会愛光病院，Department of Psychiatry, Kotoku‑kai, Aiko Hospital2）北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座精神医学分野，Department of Psychiatry, Hokkaido Uni編

versity of Graduate School of M edicine
注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

精神経誌（2012）114 巻 2 号

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妄想などの精神病エピソードとは直接的に連動しているものの，統合的理解に十分なものとは言えない一次性の陰 性 症 状ない．

るには効果不十分であ．また，統合失調症発症の早期から精神病

今回我々は，「dopamine 神経伝達機能亢進仮

エピソード顕在化までの間にも ，さらには，精説」（dopamine 仮説）に立脚し，dopamine 放出神病エピソードの重症化，長期化，反復につれて増加反復による再発・再燃脆弱性形成という時間脳萎縮が顕在化する場合があり，こうした変化に軸を念頭に置いて臺 ，佐藤ら対する抗精神病薬の効果の検討

態モデルを基盤として，「過剰な dopamine 放出は緒に就いたばかりである．

が創出した病に伴う glutamate 放出増加とその反復の結果，こうした D 型 dopamine 受容体遮断を主作用

NMDA 受容体機能低下が惹起される」というよとする抗精神病薬の限界，問題点の超克を意図し

うに glutamate 仮説を発展させた統合的理解をて，「dopamine 仮 説」か ら 脱 却 し た NM DA 受

目指す．本稿では，1）「dopamine to glutamate

容体機能低下およびこれに付随すると考えられて仮説」を提示し，これに基づく「包括病態進行モ

来 た glutamate 放 出 増 加 か ら な る「glutamate

デル」を提示する．このモデルでは，統合失調症

仮説」を理論的根拠に，NM DA 受容体機能を促と動物モデルに共通して併存観察される D 型

進する glycine 系薬物 ，glutamate 放出増加を

dopamine 受容体遮断薬への抵抗性の形成，認知抑制する 2，3型代謝型 glutamate 受容体作動薬

機能障害としての prepulse inhibition（PPI）障（2, 3 type metabotropic glutamate receptor

害の形成，脳萎縮の基盤と推定されるアポトーシ

agonist）（mGluR2,3 agonist） など新たな作用

ス誘導の 3現象を指標として，各種薬物によるこ機序の候補薬が創出され，現在，臨床試験が継続

れら 3現象の形成阻止効果，さらには，一旦形成され，期待に反しない結果が報告されつつある．

されてしまった PPI 障害からの回復効果のスク

このように，現在，統合失調症の薬物療法は，リーニングが可能である点について述べる．さらD 型 dopamine 受容体遮断や機能調節を主作用に，2）「包括病態進行モデル」から得られる知見とするものから glutamate 系神経伝達調節を主を臨床に還元する視点について，病態 stage 診断作用とするものの臨床導入への歴史的転換点にあの関係から述べる．

る．こうした D 型 dopamine 受容体遮断主作用薬および機能調節薬と glutamate 系神経伝達調．病態研究の背景と動物モデルを用いた節薬を統合失調症の薬物療法の中に適切に位置づ

病態研究の意義

け る た め に は，統 合 失 調 症 の 病 態 理 解 を疾患治療においては，正しい病態理解がないとdopamine 神 経 伝 達 機 能 亢 進 と い う 観 点 か ら

科学的根拠に基づく適切な対応が困難となり，不glutamate 放出増加，NM DA 受容体機能低下を

要な悲観主義による偏見の助長や楽観主義の行き含むものへと修正し，これらの諸様態が統合失調過ぎを招く．疾患研究は進歩するほどに，個体→症の病態の中でどのように位置づけられるかを，組織→細胞→分子へと対象の極小化が進む．こう

時間経過の中でダイナミックに統合理解することした方向性は学問の進展に必須の過程であるが，が必須である．特に glutamate 系神経伝達調節疾患研究に際しては，細分化された研究による諸薬による薬物療法は，glutamate 放出増加の病態

知見を俯瞰して統合する作業が，研究者個人あるstage と NM DA 受容体機能低下の stage を明確

いは研究組織として必要である．ヒトの複雑な刺に区別して位置づけないと，作用の意図するとこ

激受容‑情報処理‑行動選択の複合体として表出さろを実現できないばかりか，かえって病態悪化にれる精神症状や行動変化を，モデル動物の行動変つながる可能性がある．しかしながら，現状では，化を直接的に外挿して理解しようとすることは困すぐれた種々の統合失調症病態モデルは提出され難であるし乱暴である．そこで，疾患に罹患した

安部川･他：統合失調症病態モデル動物の開発

83

患者と病態動物モデルに共通した基盤を有すると異的ストレスにより精神病症状が惹起されること推定される脳内神経化学的現象，生理学的機能異が報告されている

常および脳病理学的変化などを指標にして，統合おける再発・再燃反復によるさらなる再発脆弱性失調症の病態を理解することが重要となる．ヒトの惹起と，ストレスによる精神病エピソードの再が乱用することで統合失調症様の幻覚・妄想など

発・再燃という臨床経過に酷似することから，覚のいわゆる陽性症状や陰性症状，認知機能障害を醒剤精神病は統合失調症の横断面での精神病症状呈することが知られている覚醒剤と縦断面での再発・再燃脆弱性の病態モデルとさを実験動物に投与して，統合失調症患者と病態モデル動物に．この経過が統合失調症にれてきた．

共通してみられる薬物反応性の変化，行動科学的実験動物に覚醒剤を投与するごとに，惹起され変化，脳の組織化学的変化の科学的分析，こうしる移所運動や常同行動の強さが高まり，十分な断た諸変化形成の阻止，一旦形成されてしまったこ

薬の後に少量の覚醒剤チャレンジ投与により，生れらの諸変化からの回復について検討することは，

理食塩水反復投与では成立しえない異常行動の増統合失調症の病態理解と病態に応じた治療の適切強が発現する．このような覚醒剤反復投与によっな位置づけに資すると思われる．

て惹起される可塑的変化の神経化学的，行動科学的側面を明らかにしたのが佐藤の「行動感作」．従来仮説に基づく病態モデルの展望（逆耐性現象）であった ．行動感作惹起の評価

1. dopamine 機能亢進仮説に立脚した「行動は，反復投与の覚醒剤が体外に完全に排出された感作」と「履歴現象」

十分な断薬期間後に，少量の覚醒剤を再チャレン

精神病症状が抑制され，安定期にある，少なくジ投与することで発現する移所運動や常同行動なとも 3週間服薬していない統合失調症患者に，どの異常行動や，側坐核，線条体での dopamined‑amphetamine（覚醒剤）を負荷投与すると，放出などの神経化学的異常を計測することで行う．

single photon emission computerized tomogra-「行動感作」惹起の研究では，形成過程と発現過phy（SPECT）を 用 い た dopamine 放 出 の 間 接程の区別が必要である．形成過程の研究では，覚的定量法を用いて計測した線条体での dopamine

醒剤反復投与中の行動，脳内現象や，覚醒剤反復放出増加が健常コントロール群に比して亢進して投与時に併用反復投与した抗精神病薬などが行動

おり，統合失調症患者におけるこの dopamine 放感作惹起に与える影響を検討する．こうした研究

出増加の程度と惹起された BPRS 評価によるいにより，再発・再燃脆弱性形成に関わる脳内機構

わゆる陽性症状悪化の程度との間に正の相関があや，この脆弱性形成を阻止する方法などの基礎的ることが明らかにされ ，dopamine 放出亢進を知見を得ることができる．「行動感作」の形成過介した「dopamine 神経伝達機能亢進仮説」の強程には，中脳腹側被蓋野における dopamine によ

力な支持所見となった．
「dopamine 仮説」に立る D 型 dopamine 受容体の反復刺激が必要であ脚した覚醒剤精神病の研究では，dopamine トラ

るが D 型 dopamine 受容体刺激は不要であるこンスポーターから取り込まれることで交感性にとが明らかにされている ．さらに，我々のグル

dopamine を放出することを第一義的薬理作用とープは，脳内神経回路の部位を局所的に特定はでする覚醒剤をヒトが反復乱用すると，次第にきないが，glutamate による NMDA 受容体反復統合失調症に酷似した幻覚・妄想状態からなる精刺激 ，acethylcholine によるムスカリン性受容神病エピソードが惹起され，精神病エピソードを体反復刺激 ，nitric oxide（NO）反復産生 な

反復するほどに再発・再燃脆弱性が高まり，十分

ど が 行 動 感 作 形 成 過 程 に 関 与 し，benzodiaze-

な断薬後にもかかわらず，単回投与では精神病症

pine 系薬物による GABA 受容体機能反復亢進

状を誘発しえなかった少量の覚醒剤再注射や非特などが行動感作形成過程を減弱させることを精神経誌（2012）114 巻 2 号

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明らかにして来た．
「行動感作」発現過程の研究「行動感作」が，初発メカニズム，難治化メカニ

では，覚醒剤反復投与後，十分な断薬期間後に覚ズム，残遺状態惹起メカニズムの解明には研究方醒剤をチャレンジ再投与した際の，生理食塩水反法論として不十分である点も当初から見通してい復投与群ではみられない異常行動や神経化学的変た．

化について，あるいはこれらの変化に対して，覚醒剤再投与に併用する抗精神病薬などの影響につ

2. 統合失調症の「glutamate 仮説」

いて分析する．「行動感作」が惹起された動物で上記のような「dopamine 神経伝達機能亢進仮の行動異常発現過程には，dopamine 神経終末の説」とこれに立脚した「履歴現象」や「行動感側坐核や線条体における D 型 dopamine 受容体作」の限界の克服を目指して「glutamate 仮説」の過感受性が注目されるようになった．1970年代，Washin-と dopamine 放出増大が関与していることが明らかにされている．

gton, D.C.で「統合失調症」の発症が疫学的頻度

一方，統合失調症の再発機制の詳細な検討を基を逸脱して報告されたが，調査の結果，1954年にして，再発すればするほどに再発を惹起しやすに解離性麻酔薬として開発された phencyclidine

くなり，しかも再発時の様相は毎回，「古い歌を（PCP）の乱用によるものであったことが判明し思い出すかのようによく似ている」という時間軸

た ．その精神症状は，幻覚・妄想などの精神病を視点に入れた縦断面での特徴を「履歴現象」と症状のみならず，思考解体，無為，自閉などの陰し，さらにはこの「履歴現象」を呈して再発した性症状，認知機能障害など広汎にわたる統合失調時の表出病像を，外界からの知覚情報と内的イメ症との類似性を呈したージの「照合障害」や「チャンネル転換障害」と主体に呈する覚醒剤精神病とは大きな違いがあり，して横断面の特徴をとらえ，統合失調症の再発過PCP 精神病は，より包括的な統合失調症モデル

程を統合的に理解し直したのが臺であった ．臺

として位置づけられるようになった．当初 PCP

はこの「履歴現象」の形成過程に，覚醒剤反復投の 薬 理 作 用 は 不 明 で あ っ た が，1979年 に Vin-

与によって形成される佐藤の「行動感作」との関cent らにより NMDA 受容体の非競合的拮抗作連を提起し，さらに「履歴現象」の発現過程にお用が明らかにされた

いて，「チャンネル転換障害」と覚醒剤急性投与

記，統合失調症に酷似した精神症状が惹起される．この点，陽性症状をこと，その乱用により上時に実験動物に表出される常同行動が外界との認ことから，統合失調症の「NMDA 受容体機能低知的接触を欠いているという点での共通性を見い下仮説」が提出された．こうしたことから，Dだし，これらを dopamine 神経伝達機能の亢進と型 dopamine 受容体遮断薬では十分な改善が得ら

いう共通脳内基盤を介して理解しようとした．臺

れない統合失調症の幻覚・妄想などの陽性症状，

は，このような科学的知見を基盤において統合失無為，自閉などの陰性症状や認知機能障害の基盤

調症の再発防止や再発徴候の早期発見とそれへのに，NMDA 受容体機能低下を介した glutamate

早急な対応などの臨床実践を「生活臨床」という系神経伝達機能の低下がある可能性が想定される形で，個としての患者への臨床対応に還元していようになった．PCP 乱用者の示す精神病症状はる．

haloperidol などの定型 抗 精 神 病 薬 に は 反 応 せ

このように「dopamine 神経機能亢進仮説」をず ，PCP と同様の作用 を 有 す る ketamine を基盤にして，統合失調症の再発・再燃の形成過程

急性負荷投与された健常被験者の示す精神症状はおよび発現過程の可塑的側面を行動科学的，神経

haloperidol に反応せず ，clozapine により改善

化学的に統合理解することを提案した臺や佐藤のする先駆的業績が統合失調症の病態研究に与えた影響

合失調症の D 型 dopamine 受容体遮断薬への治は計り知れないが，一方で彼らは「履歴現象」や療抵抗性の基盤にあるという仮説が提示されるよことから，NMDA 受容体機能低下が，統安部川･他：統合失調症病態モデル動物の開発

85の自己受容体機能を促進することで glutamate

うになった．
以上のような D 型 dopamine 受容体遮断を主放出を抑制調節することが知られている 2，3型作用とする抗精神病薬に抵抗性の精神病症状，無代 謝 型 glutamate 受 容 体 作 動 薬（mGluR2,3

為，自閉などの陰性症状および認知機能障害の基agonist）を PCP と併用投与することで抑制され，盤に NM DA 受容体機能低下を介した glutamate

これに関連して移所運動増加，常同行動，作業記

系神経伝達低下が存在するという想定のもとで，憶障害も緩和されることを示した ．この結果は，次のような動物実験が展開されてきた．PCP や

glycine 系薬物のような NMDA 受容体を介した

その他 M K‑801などの NM DA 受容体の非競合

glutamate 系神経伝達を促進する効果は持たない的遮断薬を実験動物に急性投与した際に惹起されが，glutamate 放出増加を抑止 す る mGluR2, 3

る移所運動増加，常同行動 ，PPI 障害 ，作業

作動薬が，PCP 急性投与によって惹起される認記憶

な知機能障害，行動異常を改善するという新たな作などの認知機能障害，社会接触障害

どの行動，認知 の 変 化 は，haloperidol，risper-

用 メ カ ニ ズ ム を 提 示 す る こ と に な り，D 型

idone では十分に改善されないが，NM DA 受容dopamine 受容体遮断を主作用とする抗精神病薬

体を介した glutamate 系神経伝達を促進しうるに抵抗性の精神病症状，認知機能障害を改善しう

clozapine や olanzapine， NM DA 受 容 体 co ‑る新たな抗精神病薬として，mGluR2, 3 作動薬

agonist である glycine 系薬物などにより改善さの臨床試験が開始された．2007年に Patil らは，れる．こうしたことから，統合失調

mGluR2, 3 作動薬である LY404039 の経口吸収症の D 型 dopamine 受容体を主作用とする抗精良好なメチオニンアミド化合物である

神病薬への抵抗性の精神病症状，陰性症状，認知LY2140023 を，入院を要するような精神病症状

機能障害に有効な薬物を創薬，発見するために，悪化を呈した統合失調症患者に二重盲験下で投与

特に NM DA 受容体遮断薬の実験動物への急性投し，PANSS 総合精神病理尺度，陽性症状尺度お与によって惹起される PPI 障害 ，作業記憶障

よび陰性症状尺度がプラセボ投与群に比して改善

害を D‑serine などの glycine 系薬物が改善す

し，その改善の程度は olanzapine と同様であり，ることが，統合失調症の認知機能障害や陰性症状

錐体外路症状，体重増加，高プロラクチン血症な改善効果を有する新たな薬物創薬のための理論的どの問題はプラセボ群と同様にみられないことを根拠となっている ．現在までに，glycine 系薬報告した ．

物は，D 型 dpamine 受容体遮断を主作用とする

以上のように，glycine 系薬物は，統合失調症

抗精神病薬と併用することで，陰性症状を改善すにおける NMDA 受容体機能低下を修復することるという臨床治験の結果が集積されている ．

で，D 型 dopamine 受容体遮断を主作用とする

PCP や M K‑801などの非競合的 NM DA 受容抗精神病薬への抵抗性の陰性症状および認知機能体遮断薬を実験動物に急性投与すると，GABA

障 害 の 改 善 を 目 指 し，mGluR2, 3 作 動 薬 は，系介在ニューロン上にあって GABA ニューロン

glutamate 放 出 増 加 を 抑 制 す る こ と で，D 型

活動を tonic に促進調節している NM DA 受容体

dopamine 遮断主作用薬抵抗性の陽性症状および機能が阻止される ．これにより，glutamate ニ

それに連動する陰性症状の改善を目指している．

ューロンに対する GABA ニューロンを介した抑これらの glutamate 系神経伝達調整薬への期待

制 が 急 激 に 低 下 す る こ と で，皮 質 や 辺 縁 系 での根拠となったのが，NMDA 受容体遮断薬急性glutamate 放 出 が 増 加 す る．M oghaddam と投与時の NMDA 受容体遮断とこれによる前頭前Adams は，ラットに PCP を急性単回投与した野や辺縁系側坐核での二次的な glutamate 放出

際に内側前頭前野や側坐核で惹起される増加という脳内現象であった．こうした NMDA

glutamate 放出増加 は，glutamate ニューロン

受容体機能の急激低下と二次的な glutamate 放精神経誌（2012）114 巻 2 号

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出増加という脳内現象は，NM DA 受容体遮断薬

発・再燃エピソードが反復されたりすると ，急性投与によって人為的に作り出された脳内環境

D 型 dopamine 受容体遮断を主作用とする抗精では併存するが，実際に統合失調症患者において神病薬への反応が不良となってしまったり，精神同時に起こっているという根拠はないのが現状で

病エピソードを反復するほど実行機能，言語記憶，ある．したがって，glycine 系薬物と mGluR2, 3

注意力などの認知機能の障害の程度が強くなった作動薬といった新しい抗精神病薬候補薬の臨床導

り ，さらには 5年間の精神病エピソード発現に入にあたっては，NM DA 受容体機能低下が起こ

よる入院回数が多いほど左前頭領域灰白質の萎縮っている病態 stage と glutamate 放出増加が起が進行する ．古くは，すでに内村，大山（1934

こっている病態 stage を区別すべきであると思わ年）が気脳写を用いて，進行性の側脳室，第三脳

れるが，こうした病態 stage を明確に区別しうる室の拡大を報告している ．Kasai らのグループ

ような，経過という時間軸を考慮に入れた適切なは，初回精神病エピソードから平均 1.5年の後に，病態モデルは提示されていない．さらにまた，統初回計測時に既に存在していた左上側頭回のへシ

合 失 調 症 の 臨 床 経 過 に お い て，当 初 は D 型

ェル回領域の灰白質体積が約 7％進行性に減少

dopamine 受容体遮断主作用薬に良く反応した症

し ，この減少の程度は，同領域の NMDA 受容例が再発・再燃を反復するうちに，いかなるメカ

体を介した glutamate 系神経伝達に起因する感ニズムで D 型 dopamine 受容体遮断主作用薬に覚記憶または自動的変化検出機能を反映する事象

反応不良な病態への変化や，認知機能障害進行な関連電位である mismatch negativity（MMN）

どの病態進行が惹起されるのかは「glutamate 仮の振幅減少（初回測定時にはみられなかった）と説」によっても説明が困難である．

相関することを報告した ．すなわち，左上側頭回の進行性の脳萎縮とともに，NMDA 受容体を．「dopamine to glutamate 仮説」に基づく「包括病態進行モデル」の提案

介する glutamate 系神経伝達機能低下も惹起されたことを示唆する．実際，統合失調症における

1. 統合失調症の病態進行の様態

NMDA 受容体を介する glutamate 系神経伝達機統合失調症の病態の変遷は様々にとらえられて能低下を示唆する以下のような所見がある．すな

きた．Kraepeline は，「早期に発症してその後進

わ ち，Pilowskyら は，［行性に人格荒廃に至る」として，その後に要らざ

NMDA 受容体に結合するプローブを用いて，未る悲観論と不幸なスティグマを惹起することにな

服薬の統合失調症被験者では健常コントロール群

った．Zubin は，統合失調症の本態は慢性化，進に比して，海馬での NMDA 受容体数は少ないが，行にあるのではなく，修復可能な精神病エピソー

定型抗精神病薬や clozapine 服用患者では，この

ドの反復であるとする．すなわちその本態は，再NMDA 受容体数の低下がみられないことを示し

発脆弱性を有する個体に誘発因子が負荷され，代た ．以 上 の よ う な，病 態 進 行 に 伴 う D 型

償不全となった結果として発現する幻覚・妄想状

dopamine 受容体遮断主作用薬への抵抗性形成，態からなる精神病エピソードにあるのであって，認知機能障害の進行，認知の基盤となるような神再発しても間欠期での機能レベルの低下はみられ

経生理現象の障害と関連する脳萎縮の進行などかないとする ．このように Zubin のエピソード主らなる複合実体が，病態進行に伴う社会機能低下

義が Kraepeline 流の行き過ぎた悲観論からの揺を形成している可能性がある．

り戻しに果たした役割は大きいが，現実には以下のような病態進行が示唆される一群の患者が少なからず存在することを見逃してはならない．
未 治 療 期 間（DUP）が 長 く な っ た り ，再I］
CNS ‑1261と い う安部川･他：統合失調症病態モデル動物の開発

87

図 1 病態進行についての我々の仮説と実験作業仮説

2. 「dopamine to glutamate 仮説」とこれに病態進行に伴う D 型 dopamine 受容体遮断主作

基づく「包括病態進行モデル」の提案

用薬への反応性低下の形成，認知機能障害の進行，

2.1. 病態進行についての我々の仮説（図 1）

脳萎縮の進行などの病態進行を説明することは難これまでに提出された D 型 dopamine 受容体

しい．

を介した「dopamine 神経伝達機能亢進仮説」お

精神病エピソード出現時に辺縁系領域でよび NM DA 受容体機能低下とこれに付随して起

dopamine 放出が増加していることは，Laruelle

こ る と さ れ る glutamate 放 出 増 加 を 併 含 す る

らの d‑amphetamine 負荷研究

「glutamate 仮説」は，それぞれ，統合失調症の根拠のある現象となっている．さらに Kasai ら

D 型 dopamine 受容体遮断主作用薬への反応性，のグループの研究から，精神病エピソード時の思抵抗性についての横断面での病態説明に役立った

考解体などの精神病症状が重度であるほど，時間が，時間軸の中での病態進行をダイナミックに説的に連関する脳萎縮の進行が強く，おそらく，こ明するには不十分であった．
「dopamine 神経伝れに付随して NMDA 受容体機能低下に基づく

達機能亢進仮説」に立脚する臺の「履歴現象」もMMN 振幅低下

佐藤の「行動感作現象」も統合失調症の再発・再る．我々はすでに，内側前頭前野，辺縁系側坐核，

燃反復に伴う再発・再燃脆弱性の形成や再発時の線条体における dopamine 放出の急激増加の程度

表出については示唆に富む内容を有しているが，が強いと dopamine 放出増加のピークから数十分も顕著となるによってかなりと推測され

精神経誌（2012）114 巻 2 号

88

遅発性に glutamate 放出増加が惹起されるといの十分な断薬期間後に急性単回チャレンジ投与さう所見を，所定用量の覚醒剤を実験動物に投与すれた NMDA 受容体遮断薬 MK‑801の移所運動ることで人為的に実現可能であるというデータを惹 起 作 用 へ の 感 受 性 亢 進（交 差 性 行 動 感 作：得ていた

．この所見と上述した統合失調症

cross‑sensitization），NMDA 受容体遮断薬の急の病態進行についての知見を統合して，我々は以性チャレンジ投与なしの条件下での PPI 障害が下のような病態進行についての仮説を提出する ．

惹起される．③放出増加した glutamate により

すなわち，①統合失調症の精神病エピソード発現

NMDA 受容体や AMPA 受容体が反復刺激され時には，内側前頭前野や辺縁系などで dopamine

ることで，内側前頭前野においてアポトーシスが放出が増加するが，その程度が重度な場合には誘導される．Dopamine 放出増加，glutamate 放glutamate 放出増加を伴う．②重度な精神病エピ出増加などの動態およびアポトーシス誘導についソード反復の際に，放出増加した glutamate がて内側前頭前野に注目した理由は，NMDA 受容

NM DA 受容体を反復刺激すると，NM DA 受容体遮断薬の実験動物への急性単回投与による移所

体が脱感作されて運動量増加，PPI 障害惹起作用が内側前頭前野‑

機能低下が惹起され ，

glutamate 放出増加が消退した後には，NM DA

側坐核経路という共通路を介して出現する

こ

受容体機能低下を介する glutamate 系神経伝達と，抗精神病薬の主作用部位の 1つである

こ低下が残遺し，a）D 型 dopamine 受容体遮断主と，統合失調症精神病エピソードを反復するほど作用薬に対する抵抗性の形成を示唆する NM DAに進行する作業記憶障害の責任部位の 1つであ受容体遮断薬負荷への感受性亢進，b）認知機能る障害などが形成される．また③ NM DA 受容体の進行がみられる部位の 1つである

み な ら ず AM PA（α‑amino ‑3‑hydroxy‑5‑よる．

こと，病態進行にともなって顕著な脳萎縮ことなどにmethyl‑4‑isoxazole propionic acid）受容体が反2.3. 「包括病態進行モデル」の提案

復刺激されることで，アポトーシス誘導などの神

2.3.1. 病態進行 3様態の包括評価（図 2）

経変性が惹起され，脳萎縮の進行を引き起こす．

我々は，上記実験作業仮説を以下のように実験

以上のように，まず dopamine 放出が増加し，こ的に検証した ．覚醒剤用量について，内側前頭れに伴って二次的に glutamate 放出が惹起され，前 野 に お い て dopamine 放 出 増 加 の み な ら ず

これが反復されることで，以降の段階で NM DA

glutamate 放 出 増 加 を 惹 起 す る 2.5mg kg と受容体，AM PA 受容体を介した glutamate 系神dopamine 放出増加は惹起するが glutamate 放出

経伝達が進行性に変化して行くという意味で，こ増加は惹起できない 1.0mg kg という 2用量をの時間軸を考慮に入れた病態仮説を「dopamine

決定した．Glutamate 放出増加を惹起しうる 2.5

to glutamate 仮説」と呼ぶことを提案する．

mg kg の覚醒剤を反復投与すると十分な断薬期

2.2. 統合失調症の病態進行メカニズム解明のための実験作業仮説（図 1）
我々は上記「dopamine to glutamate 仮説」を基盤に，以下のような実験作業仮説を立てる．

間 後 に，① 急 性 単 回 チ ャ レ ン ジ 投 与 さ れ た
NMDA 受容体遮断薬 MK‑801への感受性増大（交差性行動感作 cross‑sensitization>），② PPI 障害（NMDA 受容体遮断のチャレンジ① ラ ッ ト に 所 定 用 量 の 覚 醒 剤（metham-

投与なし），③内側前頭前野における TUNEL 染

phetamine）を投与すると，内側前頭前野におい

色法により検知されるアポトーシス誘導などの病て dopamine 放出増加のみ な ら ず glutamate 放態進行 3様態を確認できた．④内側前頭前野での出増加を伴う．②放出増加した glutamate によglutamate 放出増加を 惹 起 で き な い 1.0mg kg

り NM DA 受容体が反復刺激される結果，脱感作の覚醒剤を反復投与して形成されたことが確認さによる機能低下が形成され，覚醒剤反復投与かられたのは，十分な断薬期間後の覚醒剤急性単回チDopamine in the mPFC

250
200
150

*

*

##

b

b

*# #

100

b
#

50
0

0 40

250

80 120 160 200 240 280

Time(min)

150

100

TUNEL
Staining
TUNEL
Staining
詳細:文献 5 ）

50
0

0

40

80 120 160 200 240 280

Time(min)

DA

Glu

残遺期

DA Glu

回復期

回復期

反復要素
injection 詳細:文献 5 ） injection
病態進行期
病態進行期
病態進行期
●apoptosis●apoptosis
DA GluVehicle/METH(2.5)

METH(2.5)
METH(1.0)
Saline200% Prepulse Inhibition% of Basal Level

300

METH(2.5)
METH(1.0)
Salineab b#% of Basal Level

b
#

350

Vehicle/METH(1.0)

Glutamate in the mPFC

a*

METH(2.5)
METH(1.0)
Saline
# b
68dB
68dB

71dB
71dB

800

a
*

Locomotor Activity

NMDA receptor-mediated
GABA transmission
basal level
threshold level

77dB
77dB

Prepulse intensity 詳細:文献 5 ）

600

a
*

a
*

*

a
*

400
200

●PPI deﬁcit●Cross-sensitization
to MK-801

0

0

10

20

30

40

50

METH(2.5)
METH(2.5)
METH(1.0)
METH(1.0)
SalineSaline60

Time(min)

70

80

90

詳細:文献 5 ）MK-801 challenge injection

精神経誌（2012）114 巻 2 号

90
表 1 病態進行形成の阻止効果
NM DA 受容体遮断薬への交差性行動感作形成

PPI 障害形成

Olanzapine

阻止

Risperidone

阻止

Aripiprazole

アポトーシス誘導
覚醒剤と併用生理食塩水と併用

阻止

阻止

なし

阻止

阻止

なし

阻止

阻止

阻止

なし

Haloperidol

阻止

阻止

阻止

誘導

Quetiapine

データなし

阻止

阻止

なし

Valproic acid

阻止

阻止

阻止

なし

Lamotrigine

阻止

阻止

阻止

なし

Clonazepam

阻止

阻止

阻止

なし

表内の上付き数字は文献番号
Clonazepam のデータは，第 38回日本神経精神薬理学会（2009年，京都）で伊藤侯輝らが発表

脳萎縮が最も起こりやすい顕在発症初期の段階にを回復させうるかを検討する．この過程は，一旦はない ．しかも，アポトーシスによる細胞死に進行してしまった PPI 障害発現からの回復効果

至った細胞は，短時間のうちに除去されるを検討することになる．以上の両過程について

ことから，病初期のアポトーシス誘導の可能性を否定することはできない．
2.3.2. 病態進行 3様態惹起における形成過程と発現過程

様々な薬物の効果の検討結果を以下に示す．
2.3.3. 病態進行 3様態形成の阻止効果（表1）Olanzapine ，risperidone ，quetiapine ，「包括病態進行モデル」における病態進行 3様

aripiprazole などの新規抗精神病薬や haloper-態の惹起について，形成過程と発現過程に分けてidol ，気分安定薬として統合失調症の臨床にも研究するという構図は，先に説明を終えた「行動

用いられている valproic acid ，lamotrigine

感作現象」惹起について形成過程と発現過程に区などは用量関連性に，覚醒剤（2.5mg kg）急性

別して検討する構図と相等である．すなわち，病単回投与による内側前頭前野での glutamate 放態進行 3様態が形成されたことについては，内側出増加を阻止あるいは顕著に抑制し，これに関連

前頭前野での glutamate を放出増加させうる覚して，これらの薬物を覚醒剤と併用反復投与する

醒剤の反復処置から十分な断薬期間の後に確認すと，NMDA 受容体遮断薬 MK‑801への交差性行る．また，形成過程への治療的介入効果について

動感作形成，PPI 障害形成および内側前頭前野

は，覚醒剤反復投与と治療的介入の併用反復の後，で の ア ポ ト ー シ ス 誘 導 が 阻 止 さ れ た（表 1）．

断薬期間の後，NM DA 受容体遮断薬であるM K‑

Haloperidol の結果については注意を要する．

801の移所運動増加作用への感受性亢進の形成，Haloperidol と 生 理 食 塩 水 の 反 復 投 与 で は，

PPI 障害の形成および内側前頭前野でのアポト

glutamate 放出増加がないにもかかわらず，アポーシス誘導への影響の有無を評価する．この過程

トーシスが誘導された．このこと は，haloper-は，病態進行形成への阻止効果を検討することにidol 反復投与は，glutamate 放出増加が続いていなる．発現過程への治療的介入については，覚醒るような病期においてはアポトーシス誘導阻止に剤反復投与後の十分な断薬期間の後に確認される有効であるが，一旦こうした glutamate 放出増一 旦 形 成 さ れ て し ま っ た PPI 障 害 に 対 し て，加を伴うような病期が過ぎ去った後には，その継PPI 測定前に治療的介入をほどこして PPI 障害

続使用によってかえって glutamate 放出増加と安部川･他：統合失調症病態モデル動物の開発

表 2 PPI 障害からの回復効果
Clozapine
Olanzapine
Risperidone（0.1mg kg)
Risperidone（0.03mg kg)
Aripiprazole
Haloperidol（0.1mg kg)
Haloperidol (0.02mg kg)
Quetiapine
Valproic acid
Lamotrigine
Clonazepam
Muscimol
ALX 5407

回復
回復
なし
回復
なし
なし
回復
データなし
データなし
回復
回復
回復
回復

Lamotrigine の上付き数字は文献番号91

動低下を改善させうる薬物が，残遺病態の基盤の1つである可能性がある PPI 障害を回復させう
る と 考 え る．Clozapine，olanzapine

はNMDA 受容体を介した glutamate 系神経伝達促
進 能 を 有 し て お り，risperidone ，haloperidol も clozapine や olanzapine ほ ど で は な いが，同様の作用を有していることから，この残遺病態 stage を反映すると想定される覚醒剤反復投
与からの断薬後にも残存する PPI 障害を回復させたと考える．Risperidone，haloperidol が比用量の 1 3〜1 5の少用量においてのみ PPI 障害を回復させうるという点は，高用量の抗精神病薬
が認知機能障害改善能を発揮しにくいという点との関連で興味深い．Clonazepam は benzodiは別のメカニズム，例えば GSK3β活性化などを

azepine 受容体刺激に連動する GABA 系神経伝

介するアポトーシス

達促進により，muscimol は GABA 受容体刺激を惹起してしまう可能性

作用を介した GABA 系神経伝達促進により残存を示唆する．
2.3.4. 病態進行に関連して惹起された PPI
障害からの回復効果（表 2）

PPI 障 害 を 回 復 さ せ う る と 考 え ら れ る．
Lamotrigine は GABA 系神経伝達促進を介し

内側前頭前野で glutamate 放出増加を惹起すて 残 存 PPI 障 害 を 回 復 さ せ た 可 能 性 が あ る．

る覚醒剤（2.5mg kg）をラットに反復投与する

ALX5407 は glycine 再取り込み阻害薬であり，ことで一旦形成されてしまった PPI 障害発現か

NMDA 受容体 modulator である glycine のシナ

ら の 回 復 効 果 に つ い て 表 2に ま と め る．

プス間隙濃度を高めることで，NMDA 受容体をLamotrigine のデータ

介する glutamate 系神経伝達を促進し ，残存以外はいまだ論文化していない preliminaryなデータであるが，被験ラPPI 障害を回復させうると考えられる．

ット数は十分であり，今後発表予定の興味深い結果であるから提示する．我々の「包括病態進行モ．我々の「包括病態進行モデル」のデル」では，重度精神病エピソード発現中に想定臨床への還元される前頭葉や辺縁系での dopamine 放出増加に

1. 「包 括 病 態 進 行 モ デ ル」に お け る 病 態

伴い放出増加された glutamate によって NM DA

stage の区分と臨床病期との関係

受容体が反復刺激された結果，すでに glutamate

精神病エピソード出現により入院加療を余儀な放出増加が消退した十分な断薬期間後の時点では，

くされている患者の治療を，時間軸を念頭に置い同受容体を介した glutamate 系神経伝達機能がて緊張感をもって達成するためには，時間的に限低下していることが想定される．既述のように定された病期の設定が必要である．統合失調症の

NM DA 受容体を介した glutamate 系神経伝達機

治療目的は，疾患によって変容した存在様式を，

能低下は，glutamate ニューロンに対して抑制的

日常的存在様式へと復帰させることであることを調節をする GABA ニューロンの活動を低下させ考慮に入れると，「寛解」と「回復」の相違を明る ．このような脳内環境において，PPI 障害が確にした病期の把握が求められる．試論的には，発現していると想定されるので，この NM DA 受「急性期」，「急性期症状消退期」，この消退期の長

容体機能低下に連動する GABA ニューロンの活期安定化の到達点である「寛解期」，この寛解期

精神経誌（2012）114 巻 2 号

92を維持した上で社会機能障害からの回復による役していると想定される病態 stage には NMDA 受

割復帰を目指す「回復期」，遺憾ながら治療的努

容体を介した glutamate 系神経伝達を促進する力によっても機能障害からの回復や寛解にすら到

glycine 系薬物を使用することが適切と考えら達できなくなった「慢性期」という病期区分としれる．前者の stage において glycine 系薬物を使ておきたい．

用した場合，過剰な NMDA 受容体機能促進によ

我々の「包括病態進行モデル」では，病態進行り，glutamate 放 出 増 加 に よ る glutamate 系 神を惹起する dopamine 放出増加とこれに付随して経伝達亢進をさらに悪化させてしまう可能性があ起こる glutamate 放出増加が持続あるいは反復るし，後者の stage において mGluR2, 3 作動薬

さ れ て い る 病 態 stage と，dopamine お よ びを使用した場合，glutamate 放出抑制により，glutamate 放 出 が 既 に 消 退 し，前 stage で のNMDA 受容体機能低下を介した glutamate 系神glutamate 放出増加の持続 反復によって引き起経伝達の低下をさらに増強させてしまう可能性も

こ さ れ た NM DA 受 容 体 脱 感 作 に 起 因 す るある．このように，「包括病態進行モデル」を用NM DA 受容体の機能低下を介した glutamate 系

いることで，先述した病態進行 3様態の形成阻止

神経伝達が低下している病態 stage とを区別でき

効果および一旦形成されてしまった PPI 障害かる．前者は「病態進行惹起脳内現象出現期」とでらの回復効果を，既存あるいは将来の統合失調症も呼べる時期であり，前頭葉や辺縁系などで過剰治療薬についてスクリーニングすることが可能にな dopamine 放出と付随す る glutamate 放 出 がなり，病態進行阻止および残遺病態からの回復を惹起されていると推定される「急性期」に相当す

実現可能な薬物開発に貢献しうるものと考える．

るものと思われる．後者は「病態進行惹起脳内現象消退期」とでも呼べる時期であり，dopamine．お わ り に放出増加や glutamate 放出増加はすでに消退し，

D 型 dopamine 受容体遮断や部分作動を主作放出増加していた glutamate による持続 反復的用とする非 定 型 抗 精 神 病 薬 が ほ ぼ 出 そ ろ い，NM DA 受容体刺激の結果惹起された NM DA 受

glutamate 系薬物の臨床導入を準備中という歴史

容体機能低下のみが残遺しているものと想定され的 転 換 点 と し て 現 状 を と ら え，「dopamine 仮

る「急性期症状消退期」，「寛解期」および「回復説」，「行 動 感 作」「履 歴 現 象」，「glutamate 仮期」の 3つの病期に対応すると思われる．

説」を統合した新たな「dopamine to glutamate仮説」に立脚した「包括病態進行モデル」を提案

2. 新たな「包括病態進行モデル」を用いた薬物スクリーニング

し，このモデルを用いた病態研究，臨床への還元として，病態進行阻止，残遺病態からの回復を実臨床導入の期待が高まっている glutamate 放現するための病態 stage の区別と各 stage に対応出抑制薬，glycine 系薬などの glutamate 系神経

した既存および開発中の抗精神病薬，気分安定薬

伝達調整薬や既存の D 型 dopamine 受容体遮断などの適切な位置づけなどについて述べた．しか

主作用薬，部分作動薬などを，統合失調症の時間し な が ら，統 合 失 調 症 患 者 に お け る 脳 内 で の軸を念頭に置いた治療の中に適切に位置づけるた

glutamate 放出の検知法，NMDA 受容体機能低

めには，これらの病態 stage に対応する臨床病期下の評価法，脳内アポトーシス誘導を real timeを把握する必要がある．特に glutamate 系神経に検知できる方法などはいまだきわめて不十分で伝達調整薬使用においては，glutamate 放出増加あり，我々の仮説はこうした科学技術の進展ととが想定される病態 stage には mGluR2, 3 作動薬

もに厳しく検証される必要がある．さらに，今回な ど の glutamate 放 出 抑 制 薬 を ，glutamate

提案した「包括病態進行モデル」で，いわゆる前放出増加は消退し NM DA 受容体機能低下が残遺駆期（警告期）から顕在発症までの時間軸の中で安部川･他：統合失調症病態モデル動物の開発

93

起こる症候，認知，脳形態の変化を説明できるかいている同教室の伊藤侯輝，仲唐安哉の両医学博士，実験は不明である．本稿では，統合失調症の病態理解

助手の皆様に深謝申し上げます．

のための新たな生物学的仮説と病態モデルについ文て述べたものであり，精神療法，認知行動療法，
生活療法などについては触れていない．しかしながら，薬物療法とこれらの治療法を適切に統合して最大の治療効果を得るためには，個としての患者の臨床病期を正しく見極めながら，脳内病態
stage を理解する必要があり，本稿がそうした臨
床実践に些少でも役立てば幸いである．

献1）Abekawa,T.,Ohmori,T.,Koyama,T.: Eﬀects
of nitric oxide（NO）synthesis inhibition on the development of supersensitivity to stereotypy and locomotion
stimulating eﬀects of methamphetamine. Brain Res,679 ; 200‑204, 1995
2）Abekawa,T.,Honda,M.,Ito,K.,et al.: Eﬀects
of NRA0045,a novel potent antagonist at dopamine D ,Translational research を志向する臨床医は，

5‑HT , and α1 adrenaline receptors, and NRA0160, a

日々の臨床や庶務に取り組みながら，夜討ち朝駆

selective D receptor antagonist, on phencyclidine‑in-

けなど寸暇をひねり出して研究を継続しているこ

duced behavior and glutamate release in rats. Psycho-とであろう．筆者もまた，体力，諸事を勘案しな

pharmacology, 169 ; 247‑256, 2003

がら，発想の自由度を保持できるような心理環境を維持しつつ可能な限り研究時間を創出して前進してきたが，こうした活動は，自らの時間的自由
度をしばるデメリットではない．M olecular な基3）Abekawa,T.,Ohmori,T.,Koyama,T.: Eﬀects
of repeated administration of a high dose of methamphetamine on dopamine and glutamate release instriatum and nucleus accumbens. Brain Res, 643; 276‑
281, 1994

礎的追求の重要性は言うまでもないが，学問の進4）Abekawa,T.,Ito,K.,Koyama,T.: Role of the

化につれてミクロからさらにミクロへと細分化はsimultaneous enhancement of NMDA and dopamine D1

際限ない．しかしながら研究の最終目標は，精神

receptor‑mediated neurotransmission in the eﬀects of

疾患で苦しんでいる患者の病態を理解し，有効なclozapine on phencyclidine‑induced acute increases in治療法を作り出し，不適切な対応は排除して，生glutamate levels in the rat medial prefrontal cortex.

活障害からの回復を実現することである．したがって細部に分け入ろうとする研究を統合して疾患の病態の全体像を理解しようという方向性は必須である．こうした統合的観点を正しく保持しうる

Naunyn‑Schmiedebergʼ
s Arch Pharmacol, 374; 177‑
193, 20065）Abekawa, T., Ito, K., Nakagawa, S., et al.:Olanzapine and risperidone block a high dose of methamphetamine‑induced schizophrenia‑like behavioral

最も有利な立場にいるのが我々臨床医であろう．

abnormalities and accompanied apoptosis in the medial

臨床と研究の両立は楽ではない．しかしながら，

prefrontal cortex. Schizophr Res, 101; 84‑94, 2008

臨床医としての identityから発想された研究テ6）Abekawa, T., Ito, K., Nakagawa, S., et al.:ーマこそが精神疾患の病態理解，診断，治療の開Eﬀects of aripiprazole and haloperidol on progression

発に真に資するのであり，獲得した科学的知見を

to schizophrenia‑like behavioural abnormalities and

臨床に還元できるのだということを念頭において

apoptosis in rodents. Schizophr Res, 125; 77‑87, 2011

日々の実践に励んでゆきたいものである．
謝7）安部川智浩，伊藤侯輝，小山司 : 統合失調症の

神経発達障害，病態進行と抗精神病薬．脳 21, 9 ; 413‑
418, 2006

辞今回，拙著を投稿する機会を与えていただいた日本精神神経学会に感謝致します．また，臨床，研究の場を与えていただいた北海道大学精神医学教室，臨床，研究のあらゆ

8）安部川智浩，伊藤侯輝，仲唐安哉ほか : 統合失調症の病態進行，治療抵抗性形成のメカニズムと神経保護について．脳と精神の医学，19 ; 1‑5, 2008

司教授，

9）Adams, B., Moghaddam, B.: Corticolimbic

研究に協力し新たな知見で刺激を与え続けてくれていただ

dopamine neurotransmission is temporally dissociatedる面で指導，見守りをいただいた同教室の小山

精神経誌（2012）114 巻 2 号

94from the cognitive and locomotor eﬀects of phencyclidine. J Neurosci, 18; 5545‑5554, 1998
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methyl‑D‑aspartate antagonist‑induced behaviors.

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95

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精神経誌（2012）114 巻 2 号

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Innovation of an Animal Model for the Pathophysiology of Schizophrenia

Tomohiro ABEKAWA , Koki ITO , Yasuya NAKATO , Tsukasa KOYAMA
1）Department of Psychiatry, Kotoku‑kai, Aiko Hospital2）Department of Psychiatry, Hokkaido University of Graduate School of Medicine

The pharmacological treatment of schizophrenia now faces a turning point where we arepreparing for the introduction of medications which have the mechanism of modulating
glutamatergic neurotransmission, in contrast to antipsychotics which have the main mechanism of blocking and modulating D ‑type dopamine receptor‑mediated dopaminergic neurotransmission. In order to predict the eﬀects of new medications modulating glutamatergic
neurotransmission, we have to understand the pathophysiology of schizophrenia in the lightof the dynamic time‑axis. In the present review article,we have proposed a new“comprehensive progressive pathophysiology model”based on the “dopamine to glutamate hypothesis”.
Using this model, we distinguish the progressive pathophysiology‑stage and subsequent
residual‑stage,to predict the eﬀects of antipsychotics,mood stabilizers,and new glutamatergic modulators.
Authorsʼabstract

Key words: schizophrenia, pathophysiological model, progression, recovery,
pharmacotherapy