P CN だ よ り

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PCN だよりVol. 73，No. 1

Psychiatry and Clinical Neurosciences，73（1）は，疾患と大きな効果量をもって関連する遺伝子・変異のPCN Frontier Review が 1 本，Regular Article が 4 本

同定や，精神神経疾患の生物学的理解の深化につな掲載されている．国内の論文は著者による日本語抄録がっている．また，継続的なシーケンスコストの低下を，海外の論文は PCN 編集委員会の監修による日本とともに，今やシーケンス解析の対象は，エクソーム語抄録を紹介する．また併せて，PCN Field Editor に領域から全ヒトゲノムへと拡大しつつある．いくつかよる論文の意義についてのコメントを紹介する．の先駆的な研究は，非コード領域の稀な変異の精神神経疾患への寄与に関して，重要な知見をもたらしていPCN Frontier Review

る．また同時に，これらの研究は，より大規模なサン

Estimating contribution of rare non‒coding variantsプルサイズと，非コード領域の調節変異に関する注釈

to neuropsychiatric disorders

づけの改善の必要性を浮き彫りにするものである．本＊A. Takata

総説では，最近の研究からの重要な知見とともに，将＊来予想される方向性について概観する．

1. Department of Human Genetics, Yokohama CityUniversity Graduate School of Medicine, Yokohama,
2. Laboratory for Molecular Dynamics of Mental Disorders, RIKEN Brain Science Institute, Saitama,Japan

Field Editor からのコメント
統合失調症と SETD1A の機能喪失変異の関連に関する注目論文を発表して以来，次々と次世代シーケンサーを用いた精神疾患のゲノム解析に関するハイインパク

非コード領域の稀な変異の精神神経疾患への寄与を推

ト論文を発表している，この領域の rising star ともい定する

うべき横浜市立大学遺伝学の高田篤先生による総説で近年の DNA シーケンス技術の発展により，タンパク質コード領域のゲノム変異の大規模かつ網羅的な解す．これまでの稀な変異に関するゲノム研究では，主に全エクソーム解析による機能喪失変異やアミノ酸配列変化を伴う変異が研究されてきましたが，本論文

析（エクソーム解析）が，自閉スペクトラム症，知的は，全ゲノム解析による非コード領域の変異に焦点を障害，統合失調症などの精神神経疾患・神経発達障害あて，その種類および精神神経疾患との関連についを対象として多数行われてきた．これらの研究，とりて，著者自身の研究を含め，最新の研究について総説

わけ de novo（新生）変異や，極めて稀な変異を対象とした研究の成果は，これまでに知られていなかったしたものです．最新情報が盛り込まれた本総説は，この新しい領域を理解するために大変有用なものとなっています．

Psychiatry and Clinical Neurosciences 誌の編集委員長の許可により，抄録日本語版を掲載した．

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Regular Article

おける次世代シーケンシングの使用は，SMI のようなExome sequencing in families with severe mental ill-

複雑な疾患に関する遺伝子の新規変異および稀な変異

ness identifies novel and rare variants in genes impli-の検出に有用である．本研究結果はメンデル型疾患遺cated in Mendelian neuropsychiatric syndromes

伝子の稀な変異の表現型がもたらす可能性のある負荷＊

S. Ganesh , H. Ahmed P., R. K. Nadella, R. P.

を示し，SMI の病因として多面的な影響を有すること

More, M. Seshadri, B. Viswanath, M. Rao, S. Jain,が示唆された．

The ADBS Consortium and O. Mukherjee＊

1. Department of Psychiatry, National Institute ofField Editor からのコメント

Mental Health and Neurosciences, Bengaluru, India,統合失調症，双極性障害などを多発している 8 家族に

2. Department of Psychiatry, Schizophrenia Neuro-

おいて，全エクソーム解析を行った研究です．42 個のpharmacology Research Group at Yale, Yale Univer-

稀な変異が同定され，なかには，脊髄小脳失調症の原

sity, Connecticut, USA因遺伝子である GRM1 や，先天性形態異常であるコルネリア・デ・ランゲ症候群の原因遺伝子である NIPBLの変異も含まれていました．こうしたメンデル型遺伝

重度精神疾患を有する家族のエクソーム解析はメンデ病の原因遺伝子の多面的効果が，統合失調症や双極性ル型精神神経症候群に関係する遺伝子の新規変異およ障害などの精神疾患に関係している可能性を示唆する

び稀な変異を検出する

貴重な報告です．

【目的】双極性障害や統合失調症などの重度精神疾患（SMI）は遺伝性が高く，複雑な遺伝様式を示す．
ゲノムワイド関連解析からは頻度の高い変異によると考えられる遺伝の一部が検出される．次世代シーケン
シングによる稀な変異の検討は SMI の遺伝的構造の理解を深める可能性がある．【方法】全エクソーム解析により多発家系 8 家族の患者 32 例および健常対照者
33 例を調査した．候補バリアントの絞り込みは，3 ス
テップの抽出手順によって行った．①家族内患者がバリアントを共有していること，②5 つのコンピュータアルゴリズムに基づいて有害性が示されたバリアントであること，③Exome Aggregation Consortium のデータを用いて推定した南アジアのサンプルにおけるRegular Article
Problematic Internet use and its associations withhealth‒related symptoms and lifestyle habits among
rural Japanese adolescents
R. Kojima＊, M. Sato, Y. Akiyama, R. Shinohara, S.
Mizorogi, K. Suzuki, H. Yokomichi and Z. Yamagata＊

Department of Health Sciences, School of Medicine,

University of Yamanashi, Yamanashi, Japan
日本の地方都市における中学生の問題のあるインターネット使用と関連する健康関連症状および生活習慣変異の希少性が示され，同じ遺伝子プールの健常対照【目的】スマートフォンの急速な普及に伴い，問題者ではそのバリアントが全く確認されないこと．
【結のあるインターネット使用（problematic Internet果】本研究では 42 の稀な非同義の有害変異（1 家族にuse：PIU）の増加と生活習慣や健康関連症状への影響つき約 5 つ）を検出した．各家族間で共有する変異がが懸念されている．本研究の目的は，地方都市におけなかったことから「プライベート」変異であることがる中学生の PIU の有病率および，PIU に関連する生活示唆された．変異をもつ遺伝子のうち 20（47.6％）は習慣や健康関連要因を明らかにすることである．
【方過去に多様な精神神経症候群のリスクの一因となるこ法】2014～2016 年にかけて，地方都市における中学生とが報告されており，9 つ（21.4％）はメンデル遺伝でを対象に調査を実施した（2014 年 n＝979，2015 年 nあった．これら遺伝子には，脊髄小脳失調症 44 型に関＝968，2016 年 n＝940）．Young’s Internet Addiction

係する GRM1 遺伝子およびコルネリア・デ・ランゲTest（YIAT）を用いて PIU を評価した．本研究では症候群に関係する NIPBL 遺伝子などの新規の有害変YIAT で 40 点以上の者を PIU とした．ロジスティッ

異を担持する遺伝子が含まれた．【結論】家族研究に

ク回帰分析で，PIU と生活習慣因子（例：運動習慣，P CN だ よ り

平日の勉強時間，および睡眠時間）と健康関連症状〔抑517の使用に関連した副作用報告を分析した．ハロペリ

うつ症状および起立性調節障害（OD）症状〕との関連

ド ー ル の 単 剤 使 用 を 基 準 と し て， 定 型 抗 精 神 病 薬を検討した．
【結果】3 年間の PIU の有病率は，2014（TAA）を使用せずに AAA の単剤使用，併用した場

年 19.9％，2015 年 15.9％，2016 年 17.7％であり，有意合 そ れ ぞ れ の NMS 発 現 の オ ッ ズ 比 を 多 重 ロ ジ スな変化は認めなかった．中学生の全学年で PIU は，朝ティック回帰によって推定した．
【結果】TAA を使用

食欠食，遅い就寝（午前 0 時以降），OD 症状を有するせずに AAA を単剤使用または併用して報告された副ことと有意に関連していた．また，覚醒後の眠気，短作用 11,071 件のうち，NMS の発現は 721 件であった．

い勉強時間，抑うつ症状は，1 年生を除いて PIU と有ほとんどの AAA の単剤使用とそれらの 2 薬剤併用に意な正の関連を示した．
【結論】中学生の PIU が睡眠，おける NMS 発現のオッズ比は，ハロペリドール単剤勉強，および運動時間の減少およびうつ症状と OD 症使用の場合よりも低かった．一方，ブロナンセリンの状の増加に関連することが示唆された．PIU の予防法単剤使用，クエチアピンとゾテピンの併用，リスペリの開発のために，さらなる研究が必要である．

ドンとゾテピンの併用のオッズ比は 1 よりも高く推定された．
【結論】TAA を使用せずに AAA を単剤使用，Field Editor からのコメント
日本の同じ地域における中学生の 3 年間の「問題のあるインターネット使用」の割合と，生活状況や健康状併用した場合のいずれも，ハロペリドールの単剤使用と比較して，NMS の副作用報告を引き起こしにくい傾向がみられた．しかしながら，ブロナンセリンの単態との関連についての縦断的研究です．
「問題のある剤使用，クエチアピンとゾテピンの併用，リスペリドインターネット使用」は，3 年間で全体の約 18％に認ンとゾテピンの併用は NMS の副作用報告を増加させめられ，さらに朝食の欠食や遅い就寝，起立性調節障る可能性が示された．さらなるデータに基づく研究が害，抑うつ症状との相関が認められました．SNS を含必要であるが，われわれの結果は精神疾患の治療におめたインターネットの使用頻度が高い日本の子どもたちの現状に問題を投げかける興味深い研究です．

Regular Article
Adverse reaction reports of neuroleptic malignant
syndrome induced by atypical antipsychotic agentsin the Japanese Adverse Drug Event Report

ける AAA の臨床上の利用において有用な情報を提供しうるだろう．
Field Editor からのコメント
医薬品副作用データベース（Japanese Adverse Drug
Event Report：JADER）の抗精神病薬に関するデータを詳細に解析した貴重な報告です．非定型抗精神病（JADER）database

薬の単剤投与による悪性症候群の報告事例は極めて少＊T. Anzai , K. Takahashi and M. Watanabe

ないものの，特定の薬剤および多剤併用療法により悪＊性症候群の報告事例が有意に増加していたことが示さ

University, Kanagawa, 2. Statistics Analysis Depart-れました．多剤併用療法の問題に対する注意喚起を含

1. Graduate School of Health Management, Keioment 1, EPS Corporation, Tokyo, Japan
医薬品副作用データベース（JADER）における非定型抗精神病薬による悪性症候群の副作用報告【目的】本研究は日本における非定型抗精神病薬（AAA）使用に関連した悪性症候群（NMS）の副作用報告について検討する．われわれは医薬品副作用データベース（JADER）を利用し，実臨床下における AAAの単剤使用，および併用時の NMS の発現を評価した．
【方法】AAA の単剤使用または併用，ハロペリドールめ，今後の実臨床に直結する重要な知見だといえます．

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Figure 1 An overview of the mean field model, simulation, and analysis.（e）Using normalized EEG（出典：同論文，p.35）

Regular Articleタ・シミュレーションにより，特徴的な 2～3 Hz のCefepime‒induced encephalopathy：Neural mass mod-Tri‒HNC や経時的な脳波の改善，薬理学的介入に対

eling of triphasic wave‒like generalized periodic dis-する個体差が再現できた．さらに，抑制性神経細胞のcharges with a high negative component（Tri‒HNC）

自己抑制（介在神経細胞から介在神経細胞へのシナプ＊

H. Tamune , Y. Hamamoto, N. Aso and N. Yamamotoス入力）の破綻が CIE において Tri‒HNC の生成に寄＊

1. Department of Neuropsychiatry, Tokyo Metro-与していることが示唆された．
【結論】CIE は医原性

politan Tama Medical Center, Tokyo, 2. Department

で，セフェピムを終了しない限り病態が続くため，早of Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine,期の発見が肝要になる．医療者は，セフェピム投与中

The University of Tokyo, Tokyo, 3. Department ofの患者の意識変容，疼痛，言語性の変化に警戒すべき

Cellular Neurobiology, Graduate School of Medicine,である．脳波における Tri‒HNC は CIE の診断を早め

The University of Tokyo, Tokyo, Japanることができ，Tri‒HNC と CIE の関連から，CIE の根本的機序が GABA 作動性介在神経の機能障害に起セフェピム脳症：高い陰性成分をもつ三相波様全般性因する興奮抑制バランスの破綻（E/I imbalance）であ周期性放電（Tri—HNC）の neural mass モデリングることが示唆された．本研究は，GABA 作動性機能障【目的】セフェピムは，第 4 世代のセファロスポリンであり，GABAA 受容体アンタゴニストとしても作用する．セフェピム脳症（cefepime‒induced encepha-

害が関与する種々の病態研究にも新しい方法論を提供できるかもしれない．

lopathy：CIE）は頻繁に見逃されている病態である．

Field Editor からのコメント

われわれは CIE の早期発見のため，臨床像，特徴的な第 4 世代のセファロスポリン，セフェピムは，GABAA脳波，根本的機序の解明を試みた．【方法】2015 年 4月から 2017 年 3 月に，単施設のコンサルテーション・リエゾンチームで指摘された CIE を後ろ向きにカルテレビューした．さらに研究を深めるため，neural massモデリングを用いたコンピュータ・シミュレーションを行った．
【結果】CIE に罹患した 3 例の患者で，拒受容体アンタゴニストとして作用することによって，セフェピム脳症（CIE）を誘発することが知られていますが，臨床現場においてはしばしば見過ごされています．著者らは意識障害を呈した 3 例を呈示し，3 例すべての脳波において，高い陰性成分をもつ三相波様全般性周期性放電（Tri—HNC）を認めたと報告しています．さらに彼らは，neural mass モデリングを用い薬/診察拒否，強い疼痛，反復言語，グラスゴー・コーたシミュレーションを行い，介在ニューロンのシナプマ・スケールにおいて運動反応（M）と比べ眼球反応ス入力の調節異常が，CIE における Tri—HNC の生成に（E）・言語反応（V）の顕著な低下がみられた．これら寄与していることを証明しています．GABA 作動性介は GABA 作動性の機能障害と関連している可能性がある．3 例全例で，高い陰性成分をもつ三相波様全般性周期性放電〔Tri‒HNC（トライハイネック；triphasic wave‒like generalized periodic discharges with ahigh negative component）〕がみられた．コンピュー在神経の機能不全による興奮抑制バランスの破綻（E／I imbalance）が，CIE の発症基盤であることが示唆された重要な論文で，近年注目されている Computational Psychiatry（計算論的精神医学）を臨床研究に応用した興味深い内容です．