精神医学のフロンティア：インターフェロン誘発性抑うつ状態の早期介入に向けて
精 神 神 経 学 雑 誌 第 120 巻 第 1 号（2018） 3 ₁₀ 頁
3

精神医学のフロンティア
インターフェロン誘発性抑うつ状態の早期介入に向けて
川瀬康平1,2），池田匡志1），岩田仲生1）
Kohei Kawase, Masashi Ikeda, Nakao Iwata【目的】インターフェロン（IFN）療法は治療経過中に高頻度で抑うつ状態を発症することがわ
かっている．この IFN 誘発性抑うつ状態は患者の QOL を低下させ，また IFN 治療自体の中断にもつながるため，早期の介入が必要である．本研究では，日本人対象者を用いて IFN 誘発性抑うつ状態の臨床的リスクの同定，臨床特性の評価を行うことで早期介入への足がかりとした．
【方法】2012 年 2 月から 2014 年 7 月までの期間に藤田保健衛生大学病院にて IFN 療法を施行された C 型肝炎ウイルス（HCV）罹患患者 69 名を対象とした．IFN 治療開始前に抑うつ状態評
価スケールである Beck Depression Inventory（BDI），人格傾向評価スケールの Neuroticism
Extraversion Openness Five Factor Inventory（NEO FFI），および List of Threating Events（LTE）でストレスフルライフイベント（SLE）を評価した．その後，IFN 治療開始後 2 週目および 4 週ごとに BDI，治療開始後 6 ヵ月で LTE の再評価が行われた．また，中核症状の検討のために，BDI 下位項目の評価を行った．
【結果】18 名（26.1％）に抑うつ状態が認められた．発症時期には，治療開始後 2〜8 週と 20 週以降の二峰性のピークがみられた．リスク因子として，治療開始前の BDI スコア（OR＝1.35，P＝0.0265），神経症傾向（OR＝1.16，P＝0.0210）が同定された．また，IFN 誘発性抑うつ状態は一般的な抑うつ状態（既報のコホートデータを使用）と比較し，「身体症状」（体重減少，食欲低下など）の変化量が大きく，対して一般的な抑うつ状態で中核症状となっていた「気分症状」（悲観，被罰感など）は治療開始前と比較して変化が認められなかった．
【結語】IFN 誘発性抑うつ状態の早期介入のためには，少なくとも治療開始後 8 週目までは BDIなどを用いた慎重なスクリーングが必要であり，治療開始前の BDI スコアおよび神経症傾向はそのリスク因子となる．また，IFN 誘発性抑うつ状態の中核症状は一般的な抑うつ状態のそれと質が異なる．
＜索引用語：インターフェロン，抑うつ状態，Beck Depression Inventory，
ストレスフルライフイベント，神経症傾向＞

はじめに

IFN 療 法 は 多 彩 な 精 神 神 経 系 の 副 作 用 を き た

インターフェロン（IFN）療法は C 型肝炎，B

し14,21），特に抑うつ状態は 30％以上の高頻度で認型肝炎，多発性骨髄腫といった多くの疾患に対しめられることが知られている7,18）．この IFN 誘発て有用な治療の 1 つとして確立している．しかし，性抑うつ状態は，患者の QOL を著しく低下させ

著者所属：1）藤田保健衛生大学精神神経科学講座

2）仁大病院精神科

本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文12）を編集委員会の依頼により，著者らが日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2018）120 巻 1 号

4る．例えば，原疾患に対する治療反応が得られて格評価尺度である Neuroticism Extraversion

いる場合においても，IFN 療法の中断を余儀なく

Openness Five Factor Inventory（NEO FFI）5），されるケースも多く，抑うつ状態によって IFN 療

過去 6 ヵ月間の深刻な病気や怪我，近親者の死な法が中断される割合は，IFN 治療者全体の 10〜

どのストレスフルライフイベント（SLEs）の有無

14％という報告もある13）．したがって，患者はも3）を確認する List of Threatening Events（LTE），

ちろん臨床医にとっても，IFN 誘発性抑うつ状態

また Mini International Neuropsychiatric Inter-による治療中断の減少，QOL 低下の予防・改善

19）
view（MINI）の評価が行われた．ベースライン

は切実な願いであり，IFN 誘発性抑うつ状態へのでの評価の後，IFN 療法として PegIFN α 2a も早期介入の必要性が叫ばれてきた．

しくは PegIFN α 2b（それぞれ 180μg/週，80μg/

これまで，IFN 誘発性抑うつ状態におけるリス

週の皮下注射）が投与され，併用薬としてリバビ

ク同定に関するさまざまな研究が行われ，臨床的リン（600〜1,200 mg/日）もしくはテラプレビル

リスクとして治療開始前の抑うつ度合6,8,10），人格（2,250 mg/日）の経口投与が行われた．IFN 療法

傾向4），うつ病の既往9）などが報告されている．今の治療期間（24〜72 週）は①HCV 遺伝子型，②回，われわれは日本人を対象とした前向き研究を

ウイルス反応性（血漿中 HCV RNA 量で決定），行い，これらのリスクが追試可能かどうか検討を③副作用の有無，で総合的に判断された．

行った．また，IFN 誘発性抑うつ状態の詳細な臨BDI は治療開始後 2 週およびその後 4 週ごとに床特性を評価することで，早期介入への足がかり

繰り返し評価され（研究期間中の全体の BDI 回答とした．

率は 89.1％），LTE は治療開始後 6 ヵ月で再評価
を行った．
Ⅰ．方

法

1．倫理的側面3．統計解析

世界ヘルシンキ宣言の倫理指針に則って，藤田

既報1）に従い BDI≧10 点を抑うつ状態と定義し保健衛生大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審

た．症例対照デザインにするため，経過観察中に査委員会の承認のもと，すべての被験者に文書を一度でも BDI≧10 を示す患者を抑うつ状態群に，用いて十分な研究説明を行い，同意を得たうえで一度もそのカットオフを超えない患者を対照群研究を行った．

（非抑うつ状態群）と 2 群に分割，治療開始前のBDI スコア，NEO FFI の各項目，年齢，性別，

2．対象者と評価項目

IFN 療法の治療歴を独立変数としてロジスティッ

2012 年 2 月から 2014 年 7 月までの期間に藤田

ク回帰分析を行った．また，BDI 下位項目の変化

保健衛生大学病院にて IFN 療法を施行された C 型

量（ベースラインと治療経過中のワーストポイン

肝炎ウイルス（HCV）罹患患者を登録対象としトの比較）の解析には Wilcoxon 符号順位和検定

た．対象者の除外基準は以下とした；①進行性肝を行った．すべての統計解析には R および SPSS

疾患（Child Pugh 分類 B または C），②重篤疾患statistics 21（IBM）を用いた．有意水準は P＜0.05の既往（悪性腫瘍，虚血性心疾患，自己免疫性疾とした．

患），③妊娠，④薬物またはアルコール依存，⑤過去の IFN 療法で副作用の出現．また，IFN 治療開Ⅱ．結果

始前のベースラインの時点で，抑うつ状態評価尺

1．対象者の選択と臨床背景度である Beck Depression Inventory（BDI）2）がIFN 療法が施行された 76 名の患者が初期候補

10 点以上であった場合も除外対象とした．
IFN 治療開始前に，すべての対象者は BDI，人者となったが，2 名は研究参加への同意が得られなかった．ベースラインで BDI≧10 点であった 5

精神医学のフロンティア：インターフェロン誘発性抑うつ状態の早期介入に向けて

5

患者背景（IFN 療法開始前）

名は除外対象となったが，その他除外基準に該当項目

値する候補者はおらず，また，ベースラインに評価

平均年齢±SD（歳）
性別（女/男）
教育年数±SD（年）
うつ病の既往，n（％）
BDI スコア，平均±SD（点）治療法
PegIFN, n（％）
PegIFN/RBV, n（％）
PegIFN/RBV/T, n（％）
IFN 療法の初回患者，n（％）
NEO FFI（N），平均±SD（点）NEO FFI（E），平均±SD（点）NEO FFI（O），平均±SD（点）NEO FFI（A），平均±SD（点）NEO FFI（C），平均±SD（点）57.5±11.1
32/37
11.7±4.52（2.9）
2.6±2.8を行った MINI においていずれの基準も満たさなかった．最終的に，69 名の患者（男 37 名，女 32
名；平均年齢±SD 57.7±11.1 歳）が解析対象者となった（表 1）12）．

10（14.5）35（50.7）24（34.8）33（47.8）45.1±7.6
48.4±9.546.1±7.849.8±10.849.0±9.1

2．IFN 治療期間中の抑うつ状態発症率
治療期間中，18 名（26.1％）が抑うつ状態を呈し，抑うつ状態群に分類された．なお，併用薬の違いによる抑うつ状態の発症率に有意差は認められなかった（P＝0.0983）．抑うつ状態の発症時期においては，治療開始後 2〜8 週までと 20 週以降という二峰性のピークを認めた（図 1）12）．特に着目すべきことは，2〜8 週までに抑うつ状態を発症

SD：標準偏差，PegIFN：ペグインターフェロ
ン，RBV： リ バ ビ リ ン，T： テ ラ プ レ ビ ル，
BDI：Beck Depression Inventory，NEO FFI：
Neuroticism Extraversion Openness Five Factor Inventory，（N）：神経症傾向（neuroticism），（E）：外向性（extraversion），（O）：開放性（openness to experience），（A）：調和性（agreeableness），（C）：誠実性（conscientiousness）（文献 12 より作成）した群では，抑うつ状態発症前に SLEs を経験した対象者は確認できなかった一方，20 週以降に抑うつ状態を発症した群では，4 名（66.6％）が SLEsを経験していた．
3．リスク因子
IFN 誘発性抑うつ状態のリスク因子を同定するため，IFN 療法開始前因子（ベースラインの BDI
スコア，NEO FFI 下位項目，年齢，性別，IFN
療法の治療歴）を独立変数としてロジスティック

8
7
6
新規発症数

5
4
3
2
1

全抑うつ状態患者

週
28

週
24

20
週

12
週

8週

4週

2週

ベ
ラ ー
イ ス
ン

0
16
週

表1

発症時期
抑うつ状態患者（発症前にSLEsを経験）

図 1 IFN 誘発性抑うつ状態の発症時期
SLEs：ストレスフルライフイベント．（文献 12 より改変）

精 神 経 誌（2018）120 巻 1 号

6
表2

IFN 療法開始前因子を独立変数としたロジスティッ
ク回帰分析
項目

オッズ比（95％ CI）

P値

ベースライン BDI スコア
NEO FFI（N）
NEO FFI（E）
NEO FFI（O）
NEO FFI（A）
NEO FFI（C）
年齢
性別
IFN 療法の治療歴

1.35（1.18〜1.54）
1.16（1.09〜1.24）
0.97（0.92〜1.02）
1.05（0.99〜1.12）
1.00（0.96〜1.04）
1.04（0.98〜1.10）
1.06（1.01〜1.10）
2.18（0.84〜5.61）
3.31（1.54〜7.11）

0.0265＊0.0210＊
0.579
0.435
0.986
0.548
0.199
0.411
0.118

＊

P＜0.05
95％ CI：95％信頼区間，NEO FFI：Neuroticism Extraversion Openness Five Factor Inventory, BDI：Beck
Depression Inventory，（N）：神経症傾向（neuroticism），（E）：外向性（extraversion），（O）：開放性（openness toexperience），（A）：調和性（agreeableness），（C）：誠実性（conscientiousness）（文献 12 より改変）

表3

IFN 誘発性抑うつ状態群における BDI 下位項目の変化

下位項目

ベースラインの平均スコア（SD）

ワーストポイントの平均スコア（SD）

P 値a

効果量b

悲しさ
喜びの喪失
激越
活力喪失
睡眠障害
倦怠感
食欲低下
体重減少
身体愁訴

0.118（0.332）
0.176（0.393）
0.118（0.332）
0.235（0.437）
0.294（0.588）
0.353（0.493）
0.059（0.243）
0.000（0.000）
0.529（0.624）

0.944（0.802）
0.944（0.416）
0.833（0.618）
1.222（0.428）
1.000（0.840）
1.444（0.784）
1.111（0.676）
0.722（0.669）
1.111（0.676）

1.95E 3＊
9.77E 4＊＊
3.17E 3＊
6.10E 5＊＊＊0.0156＊
1.71E 3＊
6.10E 5＊＊＊
9.77E 4＊＊0.0469＊0.733＊＊
0.791＊＊
0.716＊＊
0.884＊＊
0.604＊＊
0.727＊＊
0.874＊＊
0.770＊＊
0.513＊＊

a ：Wilcoxon 符号順位和検定（＊P＜0.05，＊＊P＜0.001，＊＊＊P＜0.0001）
b ：Wilcoxon 符号順位和検定における効果量（小＞0.1，＊中＞0.3，＊＊大＞0.5）
SD：標準偏差，BDI：Beck Depression Inventory（文献 12 より改変）

回帰分析を行った．解析の結果，ベースラインの4．BDI 下位項目

BDI スコア〔odds ratio（OR）＝1.35，P＝0.0265〕，

IFN 誘発性抑うつ状態の詳細な臨床特性を把握

NEO FFI 下位項目における神経症傾向（OR＝するため，BDI 下位項目の変化量の解析を行った

1.16，P＝0.0210）が有意となり（表 2）12），既報を（ベースラインのスコアと治療経過中のワースト

支持する結果を得た

ポイントの比較）．IFN 誘発性抑うつ状態群にお．

6,8,10）

いて 9 項目（悲しさ，喜びの喪失，激越，活力喪精神医学のフロンティア：インターフェロン誘発性抑うつ状態の早期介入に向けて

7

1.悲しさ
（Sadness）

8.自己批判（Self－accusations）

15.活力喪失（Work inhibition）

2.憂うつ気分（Pessimism）

9.自殺念慮
（Self－punitive wishes）

16.睡眠障害（Sleep disturbance）

3.挫折感（Sense of failure）

10.落涙（Crying spells）

17.倦怠感（Fatigability）

4.喜びの喪失（Lack of satisfaction）

11.激越（Irritability）

18.食欲低下（Loss of appetite）

5.罪責感（Guilt feeling）

12.社会性喪失（Social withdrawal）

6.被罰感（Sense of punishment）

13.決断力低下（Indecisiveness）

7.自己嫌悪（Self－hate）

14.身体イメージ（Body image）

19.体重減少（Weight loss）
20.身体愁訴
（Somatic
preoccupation）
21.性欲減退（Loss of libido）

気分症状

身体症状
図2

BDI 下位項目

失，睡眠障害，倦怠感，食欲低下，体重減少，身において大きな効果量で変化していた（表 4）．こ体愁訴）で有意な変化を認めた（表 3）12）．BDI はの結果から，IFN 誘発性抑うつ状態は「身体症状」

21 下位項目から構成され，その項目によって「気が中心であり，「気分症状」が中心となる一般の抑分症状」と「身体症状」に分類されるが，今回のうつ状態とは中核症状が異なるということが示唆解析で有意差を認めた項目の多くは「身体症状」

された．

に偏っていることが判明した（図 2）．また興味深いことに，憂うつ気分といった一般の抑うつ状態で多く認められる項目が有意な変化を示していな

Ⅲ．考察

本研究において，われわれは以下の結果を示した．

かった．
したがって，「IFN 誘発性抑うつ状態と一般の①IFN 誘発性抑うつ状態の発症時期が治療開始後

抑うつ状態では中核症状が異なる」という仮説を

2〜8 週までと 20 週以降の二峰性のピークと立て，両群での BDI 下位項目変化量の効果量を比なっている．

較した．一般の抑うつ状態のデータにはわれわれ②治療開始前の BDI スコアと NEO FFI におけるが過去に行った看護師を対象としたコホート研究

神経症傾向が IFN 誘発性抑うつ状態の臨床的のデータを使用したリスクになる．

．この解析の結果，IFN

11,20）

誘発性抑うつ状態群において大きな効果量で変化③IFN 誘発性抑うつ状態の中核症状は「身体症状」

していた睡眠障害，食欲低下，体重減少といったであり，一般の抑うつ状態と質が異なる．

「身体症状」は，一般の抑うつ状態群では有意な変まず発症時期について，今回示された 2〜8 週ま化はあったものの，比較的小さな効果量しか示しでのピークは既報と一致する結果であっていなかった（表 4）．対して，IFN 誘発性抑うつ

た6,10,16,17）．しかし，20 週以降のピークは既報では状態群では有意な変化を認めなかった憂うつ気認められていないものであった．ここでわれわれ

分，挫折感，罪責感，被罰感，自己嫌悪，自己批は，20 週以降の群の 6 名中 4 名（66.7％）が抑う

判といった「気分症状」は，一般の抑うつ状態群

つ状態発症前に SLEs を経験していたことに着目

精 神 経 誌（2018）120 巻 1 号

8
表4

BDI 下位項目の変化（IFN 誘発性抑うつ状態群と一般の抑うつ状態群の比較）
IFN 誘発性
抑うつ状態群（n＝18）

一般の抑うつ状態群（n＝109）
下位項目

悲しさ
憂うつ気分
挫折感
喜びの喪失
罪責感
被罰感
自己嫌悪
自己批判
自殺念慮
落涙
激越
社会性喪失
決断力低下
身体イメージ
活力喪失
睡眠障害
倦怠感
食欲低下
体重減少
身体愁訴
性欲減退

ベースラインの
平均スコア（SD）

ワーストポイントの平均スコア（SD）

0.248（0.434）
0.073（0.262）
0.514（0.587）
0.128（0.336）
0.312（0.465）
0.183（0.389）
0.083（0.337）
0.862（0.687）
0.064（0.246）
0.092（0.290）
0.211（0.453）
0.064（0.246）
0.073（0.262）
0.183（0.412）
0.229（0.444）
0.358（0.631）
0.495（0.502）
0.119（0.326）
0.046（0.210）
0.201（0.403）
0.138（0.396）

0.908（0.570）
0.615（0.732）
1.284（1.171）
0.798（0.691）
0.972（0.687）
0.725（0.692）
1.266（0.835）
1.706（0.785）
0.358（0.482）
0.633（0.588）
1.147（0.768）
0.596（0.668）
0.826（0.606）
0.734（0.777）
0.945（0.591）
0.670（0.708）
1.339（0.670）
0.312（0.539）
0.284（0.640）
0.661（0.581）
0.477（0.715）

P 値a

効果量b

P 値a

効果量b

＜2.2E 16＊＊＊
2.42E 12＊＊＊＜2.2E 16＊＊＊
7.31E 15＊＊＊
1.46E 15＊＊＊
9.84E 12＊＊＊＜2.2E 16＊＊＊
3.31E 14＊＊＊
1.86E 7＊＊＊
1.89E 13＊＊＊＜2.2E 16＊＊＊
5.88E 13＊＊＊＜2.2E 16＊＊＊
2.47E 12＊＊＊＜2.2E 16＊＊＊
7.23E 5＊＊
＜2.2E 16＊＊＊
2.12E 3＊2.00E 4＊＊
5.57E 10＊＊＊
4.59E 6＊＊＊0.732＊＊
0.615＊＊
0.747＊＊
0.692＊＊
0.697＊＊
0.612＊＊
0.817＊＊
0.669＊＊
0.485＊
0.656＊＊
0.777＊＊
0.639＊＊
0.785＊＊
0.617＊＊
0.738＊＊
0.377＊
0.782＊＊
0.301＊
0.343＊
0.567＊＊
0.422＊

1.95E 3＊
0.289
0.148
9.77E 4＊＊
0.531
0.500
0.0977
0.754
1.00
0.500
3.17E 3＊1.00
0.0703
0.148
6.10E 5＊＊＊0.0156＊
1.71E 3＊
6.10E 5＊＊＊
9.77E 4＊＊0.0469＊0.496

0.733＊＊
0.333＊
0.403＊
0.791＊＊
0.205
0.333＊
0.423＊
0.112
0.105
0.333＊
0.716＊＊
0.136
0.500＊
0.403＊
0.884＊＊
0.604＊＊
0.727＊＊
0.874＊＊
0.770＊＊
0.513＊＊
0.172

a ：Wilcoxon 符号順位和検定（＊P＜0.05，＊＊P＜0.001，＊＊＊P＜0.0001）
b ：Wilcoxon 符号順位和検定における効果量（小＞0.1，＊中＞0.3，＊＊大＞0.5）
SD：標準偏差，BDI：Beck Depression Inventory（文献 12 より改変）

した（2〜8 週の群は SLEs を経験していた対象者

次に，われわれはベースラインの BDI スコアとは 0 名）．SLEs が一般の抑うつ状態の確定的なリNEO FFI における神経症傾向を IFN 誘発性抑う

スクとして報告されている15,20,22）ことを鑑みた場

つ状態の臨床的リスクとして同定した．しかし，合，20 週以降の群は純粋に IFN 療法によって抑それぞれのオッズ比は 1.1〜1.3 程度であり，実臨

うつ状態が誘発されたのではなく，IFN 療法と床の場で抑うつ状態発症のスクリーニングとして

SLEs という両面の影響があった可能性が示唆さ有用といえる結果ではないと考えられる．

れる．これらのことを踏まえると，IFN 療法開始

最後に，われわれは BDI 下位項目の変化量の解後少なくとも 8 週までは（抑うつ状態誘発に対し析を行うことで，IFN 誘発性抑うつ状態の中核症て IFN 療法の影響が強いと想定される期間），抑状が一般の抑うつ状態とは異なることを示した．

うつ状態発症について慎重に評価を行うべきであ

IFN 誘発性抑うつ状態は睡眠障害，食欲低下とり，BDI といったスクリーニング評価尺度を積極いった「身体症状」が中核症状であり，一般の抑的に用いて早期介入につなげるべきであると考察

うつ状態で認められるよう「気分症状」は前景化する．

しにくいという独特の臨床特性をもつ可能性が示

精神医学のフロンティア：インターフェロン誘発性抑うつ状態の早期介入に向けて

9

唆された．
「
「気分症状」が前景化しにくい」といchronic hepatitis C：role of personality. J Clin Psychiatry,

うことは，内科主治医およびコンサルトを受けた

70；817 828, 2009

精神科医が精神症状と判断しにくい状況を生み，結果的に早期介入を困難にすると考えられる．し
たがって，IFN 療法の治療経過中，内科主治医および精神科医は BDI などのスクリーニング評価
尺度を用いながら，患者が訴える「身体症状」に十分に注意を払うことが求められる．

5）Costa P. T., McCrae, R. R.：Professional manual：
Revised NEO Personality Inventory（NEO PI R）andNEO Five Factor Inventory（NEO FFI）. Psychological
Assessment Resources, Odessa, 1992
6）Dieperink, E., Ho, S. B., Thuras, P., et al.：A prospective study of neuropsychiatric symptoms associatedwith interferon alpha 2b and ribavirin therapy forpatients with chronic hepatitis C. Psychosomatics, 44；

お わ り に
今回，われわれは IFN 誘発性抑うつ状態のリス
ク同定および臨床特性の検討を行った．その結果，特に IFN 誘発性抑うつ状態の症状独自性を示すことができたことは有意義であり，また，臨床感覚と合致するものである．このような症状独自性をもとにして，例えば IFN 誘発性抑うつ状態専
用のスクリーニング評価尺度を作成することなどができれば，早期介入への足がかりとなり臨床的104 112, 2003
7）European Association for the Study of theLiver：EASL Clinical Practice Guidelines：managementof hepatitis C virus infection. J Hepatol, 55；245 264,
20118）Fontana, R. J., Schwartz, S. M., Gebremariam, A.,et al.：Emotional distress during interferon alpha 2B andribavirin treatment of chronic hepatitis C. Psychosomatics, 43；378 385, 20029）Gohier, B., Goeb, J. L., Rannou Dubas, K., et al.：

価値も高いといえる．今後はサンプルサイズを拡

Hepatitis C, alpha interferon, anxiety and depression dis-

大し，より確度の高い結果を示すことで，IFN 誘

orders：a prospective study of 71 patients. World J Biol

発性抑うつ状態への早期介入，ひいては抑うつ状

Psychiatry, 4；115 118, 2003

態による治療中断率や患者 QOL の改善につなげることが望まれる．

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本研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）による公的援助を受けて行われた．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

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