特集

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中島：治療抵抗性統合失調症とクロザピン，グルタミン酸仮説

441

定型的な薬物療法に行き詰まったときの新たな治療戦略―難治性精神症状への挑戦―

治療抵抗性統合失調症とクロザピン，グルタミン酸仮説
中島振一郎

統合失調症患者の約 20～35％が第一選択抗精神病薬に反応しない〔治療抵抗性統合失調症（TRS）〕．グルタミン酸仮説は統合失調症のメカニズムを説明する重要な仮説である．TRS の共通の生物学的特性として，前帯状回のグルタミン酸作動性神経代謝産物濃度の増加が一貫して報告されている．しかし，TRS やクロザピン抵抗性の基盤となる病態生理を調べた研究はほとんどなく，現在までにこれらの疾患の頑強な神経画像相関は見いだされていない．今後の研究では，
TRS の神経画像相関とクロザピンの作用機序を解明することが必要である．
＜索引用語：統合失調症，クロザピン，グルタミン酸，治療抵抗性，1H‒MRS＞

は じ め に薬とは対照的に，CLZ はドパミン D2受容体に対統合失調症は，世界人口の約 1％が罹患していする親和性が低い．他の D2受容体アンタゴニスト

る慢性疾患である．統合失調症は妄想，幻覚などが有効でない場合に CLZ が有効であるという事の陽性症状と，感情鈍麻，自発性減退，社会的引実も，TRS における CLZ の臨床効果が，他のメ

きこもりなどの陰性症状，そして認知機能障害をカニズムと関連している可能性を示唆している．

呈する疾患である．統合失調症の治療は，ドパミ

さらに，
［18F］
‒DOPA 陽電子放出トポグラフィをン D2受容体の阻害を作用機序とする抗精神病薬用いた研究では，治療反応性統合失調症患者（非を用いた薬物療法が中心となっている．現在，統TRS 患者）と比較して，治療の前後で TRS 患者

合失調症の主要な治療法は，ドパミン受容体拮抗の線条体でのドパミン生成能力が低いことが示さ作用を伴う抗精神病薬である．抗精神病薬の臨床れている5,6,15）．まとめると，これらの知見は，効果は，統合失調症のドパミン仮説の基礎となっ

TRS の病態生理は，線条体ドパミン濃度の上昇とており，異常なドパミン作動性機能が統合失調症

関連していない可能性があることを示唆している．

の病態生理に関与していると考えられている．しかし，多くの抗精神病薬は陽性症状のみに効き，

Ⅰ．統合失調症のグルタミン酸仮説

陰性症状や認知機能障害には臨床的に有意な効果

一方で，グルタミン酸（glutamate：Glu）仮説がない．また，統合失調症患者の約 20～35％が第は統合失調症のメカニズムを説明する重要な仮説

一選択抗精神病薬に反応せず，したがって治療抵として数十年前から提唱されてきた19,22）．フェン

抗性統合失調症（treatment‒resistant schizophre-

サイクリジン（PCP）やケタミンといった解離性

nia：TRS）を有すると考えられている．

27,31）

麻酔薬は NMDA 受容体を阻害する．ケタミンをクロザピン（clozapine：CLZ）は，TRS に対健常対照者（healthy control：HC）に投与するとし，最も有効な抗精神病薬である．他の抗精神病統合失調症様の症状を呈し，抗精神病薬を摂取し著者所属：慶應義塾大学医学部精神神経科

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

442ている慢性統合失調症患者でも症状が悪化し効果モデルと逆分散法を用いて，少なくとも 3 つ

た ．ケタミンで引き起こされた機能障害は glu-の異なる研究から，各脳領域の Glu 作動性神経代

tamate negative modulator により改善するが，謝産物濃度について別々に効果量を求めた．統合

D2受容体阻害薬は効果を示さなかった

27）

．加え

失調症患者の基底核における Glu 濃度と Glu＋グて，死後脳の解剖では NMDA 受容体の変化がみ

ルタミン（Glu＋グルタミン：Glx）濃度の上昇，られ，遺伝研究では NMDA 受容体遺伝子の異常および，内側側頭葉における Glx 濃度の上昇を認と統合失調症のリスクの相関が明らかにされめた．サブグループ分析の結果，ハイリスク者に11）た ．これらの研究結果が Glu 仮説の根拠となっおける前頭前部の Glx の増加，初回エピソード精ている．

神病患者における基底核の Glx 濃度の上昇，およ

20,21）

び慢性統合失調症患者における前頭白質および内Ⅱ．プロトン核磁気共鳴分光法（ H⊖MRS）を側側頭葉の Glx 濃度の増加を報告した．Glu 作動

用いた統合失調症の研究

性神経代謝産物濃度の低下は，どの脳領域でも確

近年，核磁気共鳴スペクトロスコピー（mag-

認されなかった．また，Glu 作動性神経代謝産物

netic resonance spectroscopy：MRS）が多くの研の濃度は，患者の年齢や抗精神病薬の投与，疾患

究で脳疾患の病態解明に活用されている ．MRSの重症度と有意に関連しなかった．これらの結果

は核磁気共鳴現象を利用して，生体内の化学物質

は，統合失調症がいくつかの脳領域にわたる Glu

を非侵襲的に測定する技術である．核磁気共鳴現作動性神経代謝産物の濃度の上昇と関連する可能

象とは，強力な静磁場内で物質に電磁波を加える性があることを示唆している．しかし，これらのと原子核が励起状態となる現象である．励起した所見が，高リスク状態，初発エピソード精神病，

原子核から放出された信号を MR 機器で受信し，および慢性統合失調症を含む病期の段階を考慮しそれをフーリエ変換すると周波数‒信号強度曲線

たことは注目に値する．また，われわれは無投薬135）が得られる．分子構造や環境によって原子核の共統合失調症患者の Glu 作動性神経代謝産物濃度に鳴周波数が異なるため，MRS では信号を発した

対するメタアナリシスを行い，無投薬患者と HC

化学物質の種類を同定できる．また，周波数ごととの間で，内側前頭皮質の Glx 濃度に有意差がなのピークの値から化学物質を定量できる．MRS

いことを発見した13）．さらに，最近のメタアナリに用いられる原子核の核種は複数存在するが，本シスでは，統合失調症患者と HC の間で内側前頭稿では現在臨床応用が進んでいるプロトン MRS

皮質の Glx 濃度に差異がないことが指摘されてい（ H‒MRS）について説明する．Merritt, K. らは，

る25）．しかし，これらの研究では，前帯状皮質

統合失調症の患者において1H‒MRS によって測定（ACC）のなかのボクセルの詳細な位置〔すなわされた Glu 作動性神経代謝産物濃度を調べるため

ち，pregenual ACC（pgACC）または dorsal ACCにメタアナリシスを実施した ．このメタアナリ（dACC）〕については考慮していない．統合失調シスの主要な目的は，統合失調症のハイリスク症患者の ACC の Glu 作動性神経代謝産物濃度を群，初回エピソード精神病患者群，慢性統合失調調べたほとんどの研究で，pgACC の濃度が上昇症患者群において脳内 Glu 作動性神経代謝産物

し，dACC の 濃 度 が 低 下 し た こ と が 報 告 さ れを H‒MRS で測定したすべての症例対照研究のメ

た14）．さらに，7T 1H‒MRS での最近の研究でも，

タアナリシスを行うことであった．患者もしくは初回エピソード精神病患者の dACC の Glu 濃度がハイリスク群と HC 群の間で Glu 作動性神経代謝低いことが報告されている34）．したがって，異な産物濃度が比較されているシングルボクセル1H‒る脳領域での Glu 作動性神経代謝産物濃度に不均

MRS 研究を選定し，1,686 名の患者と 1,451 名の一性がある可能性がある．

1

25）

1

HC のデータを含む 59 の論文が抽出された．変量特集

中島：治療抵抗性統合失調症とクロザピン，グルタミン酸仮説

443

Ⅲ．プロトン核磁気共鳴分光法を用いた

Glu 作動性神経代謝異常と TRS との関係をさら

治療抵抗性統合失調症の研究に明らかにするために，われわれは，2 つの研究

以前の横断的 H‒MRS 研究では，HC および第を行った．1 つ目の研究では，重度の症候性の

1

一選択抗精神病薬に対する反応者（非 TRS 患者）

TRS 患 者， 非 TRS 患 者， お よ び HC に お け ると比較して，TRS 患者では ACC における Glu 濃

dACC と背側尾状核の Glx 濃度を調べた32）．以前

度の上昇が認められた6,26）．これらの結果は，Gluの研究のほとんどは，TRS 患者の ACC における作動性神経代謝産物濃度の亢進と TRS との関連

異常な Glu 作動性神経代謝産物濃度を示唆してい性を示唆している．これらの H‒MRS 研究におけるため，dACC を関心領域として選択した．背側る TRS の臨床的重症度は軽度から中程度の範囲

尾状核のドパミン作動性機能の増加と精神病症状であり，これは日常臨床でしばしば観察されるとの関係を示唆する先行研究に基づいて24），背側TRS 患者の臨床像を反映していないことは注目

尾状核を選択した．統合失調症患者のシナプス前に値する．さらに，これらの研究では，統合失調ドパミン機能の HC に比して最も顕著な増加が報

症の中核症状である認知機能障害については検討

告されている連合線条体の機能的区分を代表ししていない．重度の症状を有する TRS 患者の Gluて，尾状核ボクセルを尾状核の背部に配置した．

作動性機能障害をよりよく理解するには，さらなまた，特に，TRS のより厳しい基準を採用するこる研究が必要である．

とにより12），以前の研究の症状を超える症状のレ

1

TRS 患者の 40～70％が CLZ に反応しないこと

ベルを示した TRS の患者を組み入れた．また，異も報告されている ．この一群は超治療抵抗性統常な dACC 機能が認知機能障害と関連している合失調症（ultra‒resistant schizophrenia：URS）

ことが示唆されていることから，本研究では認知を有すると考えられ，この臨床反応の差は，URS

機能障害についても検討した3,7,23,28,33）．2 つ目の研と CLZ 反応性統合失調症（以下，非 URS）との究では，CLZ 単独療法を受けている TRS 患者で，間で病態生理学的メカニズムが異なる可能性があ

症状を有する患者および有さない患者の両方を組ることを示唆する．1 つの先行研究が，URS 患者，

み入れた14）．より具体的には，①URS，②非 URS，

非 URS 患者，第一選択抗精神病薬反応者（非および③非 TRS の 3 つの群に分けた．さらに，非TRS），および HC の間で，Glu および Glx の濃度

CLZ 抗精神病薬に対する治療抵抗性を確立するを比較している9）．この研究では，背外側前頭前ために，既存のガイドラインを利用した．この研皮質（DLPFC）における Glx 濃度は，非 TRS 患

究の主な目的は，尾状核，dACC および DLPFC

者よりも URS 患者で低かったが，被殻の Glx 濃度における Glu 作動性神経代謝産物濃度を患者群おは，URS 患者のほうが非 URS 患者および非 TRS

よび HC 群間で比較することであった．

16）

患者よりも高かった．しかし，この研究では，患すべての参加者は，8 チャンネルヘッドコイル

者が CLZ 以外にも抗精神病薬を服薬している状を備えた 3T GE ディスカバリー MR750 スキャ

態で，URS と非 URS を区別した．さらに，症候

ナーで撮像した．参加者はまた，三次元 IR で作の重症度の状態効果を最小限にするために，URS成した T1 強調磁気共鳴イメージング（MRI）撮および非 URS の両方で，軽症の患者を含めた．さ像を行った．1H‒MRS は point‒resolved spectros-

らに，この研究では，CLZ 治療前の過去の治療のcopy〔PRESS，TE＝35 ms，TR＝2000 ms，スペ失敗は考慮していないため，患者は副作用またはクトル幅＝5,000 Hz，4,096 データ点，128 回の水以前の投薬に対する不耐性のために CLZ を開始

抑制，16 回の水非抑制，8 回の励起（NEX）〕をした可能性がある．したがって，軽症 URS 患者が用いて撮像した．シミングは，ボクセルからの抑

CLZ または抗精神病薬の追加により治療効果を制されていない水信号で測定された半値全幅認めているかどうかは不明であった．

（FWHM）≦12 Hz を条件に行われた．1H‒MRS ボ

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

444

クセルを左背部尾状部（連合線条体）（ボクセルサfor the Assessment of Neuropsychological Status

イズ＝7.5 mL），両側 dACC（ボクセルサイズ＝9.0（RBANS）総点またはサブスケール得点29），またmL），および左 DLPFC（ボクセルサイズ＝13.5

は Executive Interview 得点と関連しなかった30）．

mL）に配置した．水抑制スペクトルは，LCModel

2 つ目の研究には，URS 患者 26 名，非 URS 患を用いて分析した．代謝産物濃度は，LCModel に者 27 名，非 TRS 患者 21 名，HC 26 名の計 100 名

よって提供される，TE（＝35 ms）に一致するが参加した14）．群間で dACC の Glx 濃度に有意差フィールドの適切な基礎セットで推定した．次が生じる傾向があり，GM 比を制御した後で有意に，各代謝産物のピーク面積を抑制されていないになった．尾状核および DLPFC において，Glx 濃

水信号のピーク面積に正規化することにより，代度の群間差はなかった．精神病症状と Glu 作動性

謝産物濃度を施設単位で表した．本研究では，主神経代謝産物濃度との関係を検討すると，患者サ

要関心対象の神経代謝産物は Glx とした．SD 値％

ンプル全体において，Glx 濃度は，陽性・陰性症

が 20％以上の場合，その後の分析から除外した．

状評価尺度総点またはサブスケール得点とは関連

FSL の FIRST ツールを用いて T1 強調 MRI を灰しなかった．本研究は，有症状の URS 患者群，非白質（gray matter：GM），白質（white matter：

URS 患者群，および非 TRS 患者群，ならびに HCWM），脳脊髄液（cerebrospinal fluid：CSF）に群の尾状核，dACC，および DLPFC における Glx

分割した．
「Gannet」（http://www.gabamrs.com）

濃度を比較した最初の1H‒MRS 研究である．

を用いて，分割した T1 強調画像上のボクセルサ

われわれの知る限り，6 つの前向き研究が統合

イズおよび位置のマスクを作成した．スキャナー失調症の ACC の Glu 作動性神経代謝産物濃度に内の空間座標を利用して，関心領域（ROI）にお対する抗精神病薬の効果を調べており，その結果

ける CSF の一部について神経代謝産物濃度の補は一貫していない．3 件の研究では Glu 作動性神正を行った．

経代謝産物濃度の減少が報告され4,8,10），1 件では主要な統計解析として Glx 濃度の群間差を調べ増加が報告され1），2 件の研究では変化がみられた．最初に，Glx 濃度を，分散分析（ANOVA）をなかった2,18）．しかし，これらの研究のなかで，統用いて群間で比較した．次に，年齢，ボクセル脳

合失調症の非治療患者の dACC Glx 濃度に対する組織内の GM 比〔GM/（GM＋WM）〕，および群間抗精神病薬の効果を前向きに調べたのは 2 つだけで有意に異なるスペクトル品質値を制御して，共であり，リスペリドンまたはアリピプラゾールに分散の分析を行った．喫煙状況およびクロルプロ

よる 6 週間の治療後に Glx 濃度の変化は認められ

マ ジ ン 換 算 1 日 用 量 を 個 別 に 制 御 し な が ら，なかった2,18）．これらの研究は，統合失調症患者のANOVA を使用して患者群についてのさらなる抗精神病薬投与が dACC Glx 濃度に直接影響を与分析を行った．

えないことを示唆している．

1 つ目の研究には，TRS 患者 29 名，非 TRS 患

Egerton, A. らは，治療前の pgACC の Glu 濃度

者 33 名，HC 33 名の計 95 名が参加した．その結が高いほど，4 週間で寛解する可能性が低く，抗果，群間で dACC の Glx 濃度に有意な差が生じ

精神病薬治療後の pgACC の Glu 濃度の低下は治た．dACC の Glx 濃度は，HC 群よりも TRS 患者

療応答に関連しないことを報告した8）．同様に，群で高く，患者群間または非 TRS 患者群と HC 群

以前の横断1H‒MRS 研究では，TRS 患者では，HCの間で有意差はなかった．尾状核においても Glx

または治療に反応した患者と比較して，pgACC

濃度の群間差はなかった．dACC と尾状核の両方の Glu 作動性神経代謝産物濃度が高いことが報告

で，TRS 患者と非 TRS 患者の両群または患者群されている6,26）．これらの知見は，dACC の Glx 濃

全体で，Glx 濃度は陽性・陰性症状評価尺度総点

度が HC よりも URS 患者で高かったというわれわ

またはサブスケール得点 ，Repeatable Battery

れの結果と一致している．まとめると，われわれ

17）

特集

中島：治療抵抗性統合失調症とクロザピン，グルタミン酸仮説

445の研究の結果は，より高い濃度の Glu 作動性神経

ある．第一に，1H‒MRS は，Glu 作動性神経代謝

代謝産物が，CLZ を含む抗精神病薬に対する治療

産物の神経伝達物質または小胞および代謝プール

抵抗性の共通の生物学的特性の 1 つであることをを区別することができない．第二に，予定通り，

示唆している．

100 名の対象を含めることができたが，各グルー

Goldstein, M. E. らはわれわれの 2 つ目の研究

プ内のサンプルサイズは依然として小さくなる可と同様の群における被殻と DLPFC の Glx 濃度を能性がある．第三に，神経化学物質濃度は CSF 比

比較し ，われわれの研究では尾状核，ACC，で補正したが，この研究では緩和効果は考慮しな

DLPFC を調べた ．Goldstein らは，URS 患者はかった．第四に，治療の反応性と抵抗性は，横断

DLPFC の Glx 濃度が非 TRS 患者よりも低かった

デザインによる評価時点での症状の重症度に基づと報告している．この知見と一貫し，われわれのいて決定し，症状の重症度に対する抗精神病薬のデータは，UTR 患者の DLPFC において，非 TRS

効果を前方視的に調べなかった．最後に，この研患者よりも数値的に低い Glu 濃度を示した．一究の横断デザインの性質のために，われわれは，方，われわれは，尾状核における Glx 濃度の群のGlx 濃度と抗精神病薬摂取との間の因果関係を決間の違いを観察しなかったが，Goldstein らは，定することができなかった．この問題に取り組む

URS および非 TRS の患者は，非 URS 患者よりもためには，抗精神病薬投与前後の TRS 患者の Glx

被殻の Glx 濃度が低かったことを示した．この不濃度の測定を可能にする前向き研究が必要である．

9）

14）

一致は，①われわれは背側尾状核にボクセルをおき，Goldstein らは被殻においたこと，②われわれ

お わ り には症状のある URS を組み入れたが，Goldstein ら

統合失調症において ACC の Glx 濃度が高いこは，軽度の URS 患者を組み入れたこと，に起因すとは，CLZ を含む抗精神病薬に対する治療抵抗性

る可能性がある．著しい症状重症度の違いにもかの共通の生物学的特性であることを示唆していかわらず，URS，非 URS および非 TRS 群の間で，る．TRS や URS の基盤となる病態生理を調べた

いずれの部位においても Glx 濃度に有意差はな

研究はほとんどなく，現在までにこれらの疾患のかった．これはまた，症候性の患者群と非症候性

頑強な神経画像相関は見いだされていない．今後の患者群との比較でも同様であった．さらに，症の研究では，TRS/URS の神経画像相関と CLZ の状重症度と Glx 濃度との間のいかなる関連もな

作用機序を解明することが必要である．

かった．ゆえに，尾状核，dACC および DLPFC
における1H‒MRS で測定された Glx 濃度は，症状の重症度と関連しているようではなかった．これ
らの知見と同様に，最近のメタアナリシスでは，統合失調症患者の Glu 作動性マーカーと症状の重症度との間に有意な相関は認められなかった14,25）．しかし，本研究では，組み入れ基準の結果として，中程度の症状の重症度の患者はいな

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
文献1）Aoyama, N., Théberge, J., Drost, D. J., et al.：Grey matter and social functioning correlates of glutamatergic metabolite loss in schizophrenia. Br J Psychiatry,
198（6）；448‒456, 20112）Bojesen, K. B., Ebdrup, B. H., Jessen, K., et al.：

かったことに留意すべきである．患者集団においTreatment response after 6 and 26 weeks is related toて，Glx 濃度と症状の重症度との間の関連性を明baseline glutamate and GABA levels in antipsychotic‒

らかにするためには，より広い範囲の症状の重症度およびより敏感な臨床尺度を必要とする可能性がある．
また，われわれの両研究にはいくつかの限界がnaïve patients with psychosis. Psychol Med, 1‒12, 2019
（Epub ahead of print）
3）Bush, G., Shin, L. M., Holmes, J., et al.：The
Multi‒Source Interference Task：validation study with

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

446
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2003

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tyric acid levels and the effect of antipsychotic treatment

matergic neurometabolite levels in patients with ultra‒

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episode psychosis is related to anterior cingulate gluta-

study investigating effects of risperidone in the anterior

1.
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Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA

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特集

中島：治療抵抗性統合失調症とクロザピン，グルタミン酸仮説

447

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精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

448

Treatment—resistant Schizophrenia, Clozapine, and Glutamate Hypothesis

Shinichiro NAKAJIMA
Department of Neuropsychiatry, School of Medicine, Keio University

About 20‒35％ of schizophrenia patients do not respond to first‒line antipsychotics（treatment‒resistant schizophrenia：TRS）. The glutamate hypothesis is an important hypothesisthat explains the pathophysiology of schizophrenia. As a common biological property of TRS,
increased levels of glutamatergic neurometabolites in the anterior cingulate have been consistently reported. However, few studies have examined the pathophysiology underlying TRS andclozapine resistance, and to date no robust neuroimaging correlates for these conditions havebeen found. Future studies need to elucidate the neuroimaging correlates of TRS and themechanism of action of clozapine.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：schizophrenia, clozapine, glutamate, treatment resistance, 1H‒MRS＞