328精神 経誌(2007)10
9巻 4号

第10
2回日本精神神経学会総会

匡】[∃回回匡】
E]
感情障害の発症脆弱性
三 園

雅 彦 (群馬大学大学院医学系研究科脳神経精神行動学分野)

福 田

正 人 (群馬大学大学院医学系研究科脳神経精神行動学分野)

池 田 研 二 (慈圭病院精神科 ･慈圭精神医学研究所)井 田

逸 朗 (国立病院機構高崎病院神経科)

は じめ に感情障害 の初発年齢の ピー クは 20歳代 と 50歳

根治的治療法の開発 と予防法の確立 に とって必須であると考 えられ る.

代 にあること,ス トレスを誘因 として発症するこ

それでは, この うつ病の発症脆弱性 を明 らかにとが多い ことが臨床研究 で明 らかにされている.

してい くためにどのように取 り組 むかであるが,ところが, その発症誘因 となるス トレスは誰で も脳機能画像で脳 の中の どの部位が この うつ状態時が経験す るようなライフ ･イベ ン トであ り,例 えに機能的変化 を示 しているかを明 らかにした上で,ば,がんや心筋梗塞 な どの重篤身体疾患の躍恩 と(1)
抗 うつ療法が奏功 して もうつ状態時 と同様 に変

い うス トレスにさらされた後 にうつ病 を起 こす症

化 した ままである,すなわち非状態依存的変化で例 は大体 5‑10%,適応 障害 が 10‑20%であ るある脳部位 を明 らかにし,(2)その素因的変化が発ことが報告 されていて,残 りの大部分の方々は う症前か ら存在す ることを明 らかにす ることがで きつ病 や適 応 障 害 を発 症 して い な い こ とに な る

れば, その部位 は発症脆弱性が存在 している脳部(Uchitomi,etal,2000).発症年齢の ピークが 203)
その機能位の候補 とい うことができる. また,(歳代 にあることか ら考 えて,何 らかの神経系の発的変化が抗 うつ療法奏功時 には正常化する状態依達多型が うつ病の発症脆弱性 となっていると考 え存的変化であって も, その脳部位の死後脳 の解析られ, もう 1つの ピークが 5
0歳代 で あ り,女性で微細 な器質的な変化 を伴 っていることを明 らかに多い ことか ら,加齢 に伴 う内分泌機能障害や微にで きれば, その脳部位ではうつ病の病態が形成

細 な脳血管障害な どが脆弱性 を形成 している可能されやすい ことになるので, うつ病 の発症脆弱性性がある.すなわち,神経系の発達期や退行期 にの研究 を進 める脳部位 の一つ とす ることになる.

うつ病発症脆弱性が形成 されている個人 に,ス ト

一方,強大 なス トレスに曝 されると,副腎皮質レスが作用す ると感情障害が発症す ると考 えられホルモ ンが過剰 に分泌 され,海馬 の CA3領域 のる. この発症脆弱性 はうつ病の病前性格,完壁 に神経細胞の細胞死 を誘発 し, また歯状回での神経や らない と気が済 まず,や り過 ぎて しまう, そう

新生 を抑制することが動物実験 な どで明 らかにさいった性格 とも関係がある と考 えられ るが,脳画れている. その海馬容積が感情障害患者で低下 し像や死後脳 の解析 の結果 との連関 についてはまだていることを示す MRIの解析結果が集積 されつ

知 られていない.いずれに して も, この発症脆弱つある.特 に,初発年齢が低いほど,反復す る病性 の生物学的基盤 を解明 し,ス トレスが作用 して相回数が多いほど,未治療の期間が長いほ ど,幼形成 され る感情障害の病態生理 を解明することが児虐待の既往のあるものほ ど, その容積低下が著329シンポ ジウム :うつ病 と統合失調症の病前性格 と発症脆弱性明であると報告されている. この低下は寛解症例低下 してお り,グ リア細胞の増加 を認 めず, こので も認め られるとい う報告 もある (Neumeister,

知見 は神経発達期の細胞移動や生理的細胞死 な ど

etal,2005). したが って,ス トレスに関連 したと関連する微細 な神経発達障害 を示唆 している.

海馬の微細な形態学的異常が再発 しやす さに関連

この皮質第二層の微細な細胞構築の異常がス トレ
ス性刺激な どの情報受容 ･情報処理機構の異常 としている可能性 も推測 されている.
われわれは感情障害の発症脆弱性や再発脆弱性

何 らかの関連がある可能性がある.

を神経発達期 と退行期 との両面か ら死後脳解析で一方,中高年初発のうつ病の死後脳の解析では

明 らかにす る研究,ス トレス性刺激に対する内分前頭前野 白質 における細動脈の動脈硬化 と周囲の泌の調節機能の面か ら解析する研究,がん患者 に微小軟化巣が存在するケース と,細動脈の動脈硬ついて前方視的に発症脆弱性 を追跡する脳画像研

化 はない ものの,細動脈周囲へのマ クロファージ究な どに従事 しているので, この報告ではそれ らの出現や CD68陽性の ミクログ リアの増加,すなの成果について略述 し, このシンポジウムの議論

わち炎症反応 を示唆するケース とが観察 された.に供 したい.

この ことは,MRIの T2強調画像 で健常者 に も見出される白質高信号の出現頻度が中高年初発 う

1. 微小な脳器質的因子 とうつ病発症脆弱性つ病 で は有意 に高 い とい う FujikaWaらの報 告従来の感情障害死後脳解析 は自殺既遂者脳が主(Fujikawa,etal,1993) と一部一致す る所見でであるので, 自殺時点でのうつ症状の有無 を心理あ り,微小脳梗塞や炎症反応な ど綱動脈の微小な学的剖検 によって推定するという限界 を包合 した

脳血管性障害が中高年初発 うつ病の発症脆弱因子研究であった.われわれは倫理委員会での承認 をである可能性 を示唆 している.

得て,東京都精神医学総合研究所 と共同研究 を実
施 し,感情障害の病死脳 を対象に,その微小な脳2. 感情障害における視床下部一下垂体一副腎皮質器質的変化 を神経発達期 と退行期 との両面から検系機能調節障害 と発症脆弱性索 している.

感情 障害 で は視 床下部 一下 垂 体 一副 腎皮 質 系

検索脳部位 は FDG‑
PET解析 によ り, うつ状(hypothalamo‑pituitary‑adr
enal axis:HPA

態依存的にグルコースの取 り込みが低下 し, うつ系)に対するフィー ドバ ック機能が減弱 している.

状 態 か ら回復 す る とほぼ正 常 化 す る前頭 前 野

すなわち健常者 に長時間作用する合成ステロイ ドBA9野 とした (Aihara,etal). この背外側の前のデキサメサ ゾン (DEX)を前夜 に投与 して グ

頭前野は状況に応 じて意味のある情報を処理 しな

ル ココルチコイ ド受容体 を刺激 してお くと,翌朝,がら ｢答え (決断や行動)｣を導 き出 してい くワ

副 腎皮質刺激 ホルモ ン (ACTH)の分泌が抑制

ーキングメモ リー機能 を担ってお り,困難や逆境されているので, コルチゾール濃度が低下 し,午に直面 して も,それをいかに克服 し,切 り抜ける後 に副 腎皮質刺 激 ホルモ ン遊 離 促 進 ホル モ ン

か という働 きを担 っているので, この部位の神経(CRH) を 注 射 し て も (DEX/CRH 試 験 ),ACTH や コルチゾール分泌反応 はほ とん ど起 こ

活動の低下 はうつ病の患者 さんが主観的に訴 える,｢考 えが頭 に浮かんで こない｣ ｢仕事の段取 りが,｢新聞 ･頭 に浮かばない｣な どの思考 の抑制や,DEX/
CRH 試験での抑制反応). しか し,らない (約75%のうつ病症例では DEX/
CRH試験で コル

雑誌 を読む気が しない｣ ｢テレビも見た くない｣

チゾール濃度が著明 に増加 し, フィー ドバ ック機などの意欲や関心の低下 という症状 と関連 してい能 の低下が明 らかである (非抑制反応).抗 うつると考えられる.死後脳解析の結果,青年期初発薬療法が奏功すると,コルチゾールの過剰反応 はの感情障害では BA9野の皮質第二層 における小ほぼ正常化 し,抑制反応 になる (Kunugi,et al;型神経細胞の全神経細胞に対する構成比が有意 にAihara,etal). これ らの結果 は国内の多施設共330栢 神 経誌 (2007)10
9巻 4号

同研究 によって も確認 され てい る (Kunugi,et

通常の血 中レベルの コルチ ゾールでは部分的にし,2006). したが って, この感情 障害 にお けるal
HPA系 の過剰 に対 す るフィー ドバ ック機能低下

か占拠 されていないグルココルチコイ ド受容体が刺激 され続 けることにな り,摂食行動 の抑制,意はうつ症状 の改善 とともに正常化す る状態依存的欲的行動の抑制,悲哀感の増加 を引 き起 こす ととな性質 をもつ うつ病の生物学的マーカー と考 えらもに,嫌悪体験の記憶の促進,嫌悪刺激に対す る

れてい る.動物実験で は抗 うつ薬 の反復投与が海過剰反応 を引 き起 こす機序 のひ とつである と考 え

馬 のグル ココルチコイ ド受容体発現 を増加 させ,られる.

HPA系 を抑制する ことが知 られている (Brady,et al,1991). この抗 うつ薬 の効 果 が うつ病 のHPA系 の非抑制 を正常化 している可能性 があ る

3. がん羅患ス トレス とうつ病や適応障害の発症脆弱性が, うつ病の海馬 におけるグル ココルチコイ ド受

200
5年か らの 10ヵ年計画 として閣議決定 され容体発現 の異常についてはまだ解明 されていない.

た健康寿命延長戦略 はがんや心筋梗塞,糖尿病 なしか し,DEX/CRH 試 験 で この HPA系 の制どの生活習慣病対策 によって達成すべ く,数値 目lsboer,F.らは御機能低下 を最初 に報告 した Ho標が並んでいるが,本来 は世界最高水準 に達 した

非発症 の うつ病家族 に も軽度 なが ら認 められるこ

高齢者 の QOLを改善 しようとい う計画であ り,と を報 告 して い る の で (Holsboer,F.
,etal,それを達成する戦略のひ とつが うつ病 の早期発見

1995), うつ状態非依存的な素因的マーカーで あと根治的治療,で きれば発症予防ではないか と考る可能性 もあることにな り, ス トレスによって誘えられる.多 くの中高年者ががんや心筋梗塞,糖発 され るうつ病の発症脆弱性 のひ とつである可能

尿病 な どの生活習慣病 に羅患することになるが,haraらは DEX/
CRH 試験での非抑性がある.Ai

これ らの生活習慣病躍患後 にうつ病や不安 ･抑 う

制 の うつ病群では抑制群 よりも右側 内側前頭前野つを伴 う適応障害 を併存 して しまうと,QOLやBAI
O野 のグルコース取 り込 みが よ り低下 していADLの低下 を起 こし, まさし く健康寿命 を損 な

PET検査 で明 らか に したが,輿る ことを FDG‑うことになるか らである.実際,早期がんの患者

味 深 い ことに内側前頭前野 BAI
O野 は抗 うつ薬で も,進 行 が ん 患 者 や 終 末 期 が ん 患 者 で も療法が奏功 して も,治療前 と同様 にグルコース取20‑30% の方々が うつ病 や不安 ･抑 うつ を伴 うり込 みが低下 し続 ける,状態非依存的な変化 を示

適 応 障 害 を発 症 す る こ とが 報 告 さ れ て い る

す脳部位 の一つであることを明 らか にしている.

(Uchitomi,etal,2000).

この素 因的変化 を示 す内側前頭 前野 BAI
O野 がそこで,われわれ はがん患者の同意 と協力 によHPA系 の調節 に関与 していることを示す動物実り, うつ病や不安 ･抑 うつ を伴 う適応障害 の発症

Diorio,etal,1993),確定的験 の成績 もあるが (Lやす さを解明す るために,できるだ けがん患者

な証拠 はまだ示 されて はいない.HPA系 の非抑に負担 をか けない ことを前提 に前方視的研究 を計制 と内側前頭前野 BAI
O野 の役割,海馬 と BAIO画 した. したがって,間接的にしか精神症状 を評野 との関連 に関す る今後 の研究の進展 を得たねば

価で きず, また, うつ病 を起 こしやすい可能性 のな らないが,素因的機 能低下 した内側前頭 前野高い群の方々が この研究への参加 には同意せず,BAI
O野 がス トレス負荷 で HPA 系の機能克進 を追跡調査 に含 まれていない可能性が大 きい とい う

起 こす ことに関与 している可能性が示唆されてい研究上の制約があることは否 めない.

る.
このフィー ドバ ック機能の低下 とい う脆弱性 をがん羅恩 まで精神科的既往のないがん患者が転移病巣検 索や治療効 果判定 のため に全身 FDG‑もった個体がス トレスに曝 されて,HPA系 の機PET検査 を受 ける際 に,研究協力 を依頼 し,117

能元進が持続 し,高 コルチゾール血症 となると,名 の患者 か ら同意 が得 られた.そのが ん患者 に331

シ ンポ ジウム :うつ病 と統合失調症の病前性格 と発症脆弱性｢Hospital Anxi
ety and Depressi
on Scale

かかわ らず,調査終了後に精神科医が評価できた(HADS)｣ とい う自記式 の不安 や抑 うつ のア ン

10症例中 4症例 のみが精神科や心療 内科 を受診

ケー トに答 えて もらうとともに,精神科医によるしているだけであったので,受診 を促す方策 を工面接 をその時点で実施 し,その後 1年間追跡調査

夫す ることが重要であることが示 された. また,した.初 回 の HADS得点 が 14点以下 で, うつ大規模な前方視的研究を実施す ることにより,が病や適応障害がその時点で否定 され,それ らの既ん羅患後の精神症状の発現 を予測で きる検査法 を

往 もな く,脳転移 もない患者で,3ヵ月後 ,6カ確立することがで きれば, うつ病の発症予防 も夢

月後 , 12カ月後 の HADS得点が 14点以上 に悪ではない と期待で きる.

化 したか, うつ病や適応障害のうつ状態 を発症 し精神科を受診 した,悪化群 12症例が認 められた.

なお,以上の研究 は松田博史 (埼玉医科大学放射線診断

一 方,初 回,3カ月後,6カ月後, 12カ月後 の那):新井哲明 (東京都精神医学総合研究所);遠藤啓吾,

HADS得点がいずれ も 13点以下であった症例か

ら無作為 に不変群 として 12症例 を抽出 した.そ織内 昇 (群馬大学大学院医学系研究科画像核 医学):上原 徹,米村公江,大嶋明彦,間島竹彦,相原雅子,伊藤読,須藤友博,亀山正樹,野崎裕介,結城直也,熊野大志,の後,再度 同意 を取 り直 し,悪化群 10症例 と末熊野澄江,山岸 裕,高橋啓介,武井雄一,酒井

変化群 9症例 に半構造化面接 を行 うことができ,藤大仁 (群馬大学大学院医学系研究科脳神経柄神行動学)

精神科診断 をつけることがで きた.悪化群ではうつ病が 3症例,適応障害が 7症例であ り,未変化の諸先生 との共同研究であり, ここに謝意 を表す る次第である.

群では精神科的診断はつかなかった.その悪化群

10症例 と未変化群 9症例 とでの初回時の PET画像の差異を SPM 解析 した.

努,佐文

献1) Aihara,M.
,Ida,I.
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Yuuki,N"etal.
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sorder悪化群で は悪化前か ら右上前頭 回 (BA6野)

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PETでのグル コースの取 り込 み

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yResNeuroimag‑(BA25野) と右後部帯状回での取 り込 みがすでing (inpress)に増加 していた.従来か らうつ病患者 の F
DG‑PETでのグル コース取 り込 み能が低下 していると報告され ることの多い両側中心前回の うち,右側での低下が悪化群ではうつ病や適応障害の精神症状の出現前か らすでに認められていた ことにな

2) Br
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837,1991る.一方, うつ病でグルコース取 り込み能が増加

3) Diorio,D.
,
Viau,Ⅴ.
,
Meaney,M.
J.
,:Theroleof

していると報告されることの多い前部帯状回でのtheme
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he増加が悪化群では精神症状の出現前か ら認 め られ

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ponsesていた (Kumano,etal).辺縁系の機能冗進,特tostress.JNeurosci,13;3839‑
3847,1993に扇桃体や前部帯状回の機能克進は嫌悪刺激 に対4) Fu
jikawa,T.
,Yamawaki,S.
,Touhouda,Y.
:する情動反応 を増大 させ,恐怖,不安焦燥感の出I
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現 と関連 していると考 えられている. これ らの脳部位の変化 は発症前か ら存在 し,発症脆弱性 と関連する部位である可能性が示唆 されているので,死後脳での細胞構築学的な解析が待たれ る.臨床的には, うつ症状や不安症状 を自覚 していたにもmajordepression.Stroke,24;1631‑
1634,19935)Holsboe
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