精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

OCD の病態研究の update；neuroimaging studyの知見から
中 尾智 博（九州大学大学院医学研究院精神病態医学)

近年の脳画像研究の進歩によって，強迫性障害（OCD）の病態には脳の構造や機能の異常が深く関与することが明らかになった．OCD の脳画像研究は CT や M RI の普及に伴い 1980年代から行われるようになったが，当初形態異常に関する知見は必ずしも一致したものではなかった．注目すべき所見が得られ始めたのは PET や SPECT，さらには fM RI といった機能的脳画像検査法が普及した1990年代になってのことであり，安静時，あるいは脳賦活時の脳血流や代謝の測定によって，OCDには前頭眼窩面や尾状核，視床における脳の過活動が生じていることが示された．さらにこれらの所見は治療による収束をみたことから，OCD の症状発現状態においては上記領域における神経物質レベルでの促進・抑制調節機構のバランスが崩れ，神経回路が過活性状態になっているとする前頭葉‑皮質下神経ネットワーク（OCD‑loop）仮説が提唱された．
より近年の研究をみると，multi‑dimensional model とも関連し症状亜型に対応した脳活動の差異が推測されている．形態画像研究も VBM による全脳的解析や拡散テンソル画像という神経線維を画像化する手法の確立により再び脚光を集め，特に思春期症例を中心として前頭葉や基底核の構造異常が示されている．また，治療反応性を画像上で捉える研究も SPECT による受容体イメージングなどの手法も取り入れられ，盛んに行われている．概括すると，OCD に関するこれまでの画像研究の結果が結実した OCD‑loop 仮説は確かに魅力的な仮説であるが，OCD の多様性を勘案すると本仮説による一元的な説明は困難である．今後は現在議論が盛んである異種性モデルの画像研究による検証や，早発型における構造異常の検証，さらには治療前後の画像検証によって治療反応性予測ツールとして臨床への応用が期待される．
索引用語：強迫性障害，機能画像，形態画像，OCD‑loop 仮説，異種性は じ め に性疾患にも高率に OCD 症状が出現することが知

強迫性障害（Obsessive‑Compulsive Disorder,られており，これらの領域の構造・機能異常とのOCD）は，1）反復される思考や行動，2）制御関連が示唆されてきた．加えて，神経心理学的なの障害，3）情動（不安や恐怖）の関与，によっ研究によっても遂行機能や注意機能といった高次て特徴づけられる精神疾患である．従来，代表的脳機能の異常が存在することが示唆されており，な神経症の一つとして認識されてきたが，最近のOCD の症状は脳の器質ないしは機能的な異常に生物学的研究，特に画像研究の領域において多くよって引き起こされているのではないかという仮の新しい知見が発見され，その生物学的な病態の説が立てられるようになった．

特殊性が注目を集めている．そもそも OCD に関

こ の よ う な 背 景 の 下，1980年 代 以 降 CT やしては，不安を媒介とする中核的な一群の存在とMRI といった画像検査法の実用化に伴い OCDともに，前頭葉や基底核領域の損傷，あるいはパの脳画像研究が行われたが，脳室や脳溝，尾状核ーキンソン病やハンチントン舞踏病などの神経変の体積変化が報告されたものの，初期の研究では

シンポジウム：強迫性障害の現在とこれから

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必ずしも所見の再現性は高いとはいえなかった．

果前頭眼窩面と視床の相互活性が引き起こされ，しかしながら，1980年代後半から登場した PET脳内における反響ループ（OCD‑loop）現象が生や SPECT といった機能画像検査法によって上じているとされる．本仮説は，各脳領域の機能分記の仮説を裏付けるような所見が一定の再現性を担を考慮しながら，画像所見をもとに OCD の病もって示されるようになり，OCD の脳研究は新態を生物学的に説明したものとして注目を集め，た な 局 面 へ と 展 開 し た．本 稿 で は，PET・現在でも病態理論として十分な説得力をもってい

SPECT 以降の OCD の画像研究を概観し，それる．しかしながら，前帯状回，扁桃体，海馬といらの研究から得られた病態仮説について言及する．

ったそのほかの領域における所見をどうとらえる

さらに，OCD の異種性や早期発症タイプなど最かという問題，あるいは各画像研究のサンプル数近のトピックについて，画像研究から得られていの少なさ，合併するうつ病の影響，服薬の影響，る知見を紹介し，今後の病態研究の方向性についPET や SPECT の空間分解能や時間分解能の問て示したい．

題などが存在しており，OCD の病態解明には，さらに詳細な検討が必要であると考えられた．
PET SPECT による研究⎜⎜ OCD‑loop の提唱
機能画像研究領域における最初期の報告のひと

fMRI による研究⎜⎜賦活課題研究

つに，Baxter ら によるものがある．彼らは，functional MRI（fMRI）は，1990年代後半にOCD 患者，うつ病患者，健常対照者各 14名を対実用化された機能画像検査法である．fMRI は

象に PET 撮像を実施し，OCD 患者では，左のBOLD（blood oxygenation level dependent）効前頭眼窩面および両側の尾状核領域の脳代謝が有果といわれる原理を応用し，血流の増加による局意に増加していることを報告した．この所見は，所での deoxy‑Hgb の比率の変化を MRI 画像の複数の研究者によって，PET，SPECT を用いてコントラスト変化として捉えるもので，簡便性と追試が行われた．その結果，1）OCD では，安静非侵襲性に加え比 的高い時間空間能と空間分解時の前頭葉，基底核領域の代謝や血流が亢進して能を有しており，心理賦活課題を用いた研究デザいる，2）症状誘発試験を用いた撮影によってさインにおいてその特徴がより活かされる．SPMらに同領域の賦活が起こる，3）治療前後で撮影などの解析ソフトを用いることにより，課題施行を行った場合，治療後に同領域の賦活量は軽減す

時の脳の賦活部位を統計的に算出することが可能る，ことが比 的一致した所見として得られた．

である．Breiter ら は OCD 患者の症状 に あ わ

最初に報告された眼窩面や尾状核以外にも帯状回せた刺激（汚れたタオルや性的イメージを賦活すや視床，海馬といった領域にも異常所見が得られる写真など）を呈示しながら fMRI 撮影を施行た が， W hiteside らに よ る 13の PET ，し，OCD 群では対照群に比して前頭眼窩面や前SPECT 研究のメタ解析の結果では，前頭眼窩面帯状回，尾状核，視床などにおける広範な過剰賦と尾状核頭部の異常のみが一致した所見として得活が生じることを 1996年に報告した．この報告られている．このような機能画像研究の成果を元を皮切りに，fMRI の特性を活かした多くの実験に Saxena らによって提唱されたのが，OCD‑が行われるようになり，興味深い結果が多数報告

loop 仮説である．本仮説によれば，OCD の症状された．著者らの研究グループでも行動療法，薬発現状態においては前頭眼窩面から尾状核への促物療法が脳に与える変化について，fM RI を用い進系の投射経路が活性化し，次いで基底核領域にて健常者との比おいて抑制系制御を行う間接的回路の働きが減弱

証 を行っている．これまでに，治療前の患者はし直接回路と間接回路の不均衡が生じる．その結健常者に比して，強迫観念を惹起するような語のおよび治療前後における検精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

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図 1 治療前後における OCD の fM RI 画像の比
A：Stroop 課題，B：症状誘発課題．課題 A では治療後に後方脳の賦活増加を，課題 B では治療後に左前頭眼窩面の賦活減少を認めた．（Nakao ら から改変引用）

連想（症状誘発）時には前頭眼窩面や視床の活動部位の所見も幅広く見いだされるようになった．

が亢進すること，認知課題（Stroop 課題）施行

Menzies ら が行った 15の fMRI 研究のメタ解

時には逆に健常者より頭頂葉や小脳の活動が弱い

析によれば，OCD 患者は，前帯状回，内側前頭こと，行動療法や ﬂuvoxamine による症状改善

回，下前頭回，海馬，視床，頭頂葉，後頭葉，尾後はこれらの活動パターンはより健常者に近づく状核，小脳，といった多くの部位で健常者と異なこと，つまり症状に関連する前頭葉の活動は低下る賦活パターンを示していたという．fMRI 研究

し，認知課題に対する頭頂葉や小脳など後方脳のの結果から，OCD の脳病態には，前頭葉，基底活動は増加することを確認している（図 1）．

核にとどまらないより広範な神経ネットワークがfMRI による多くの研究から導きだされた所見関与していることが推測されている．

は，概ね PET，SPECT によって報告された局所脳部位の機能異常を肯定する内容であった．し形態画像研究かしながら，fMRI の特性を活かして様々な脳賦⎜⎜ ROI VBM DTI

活課題が設定，実行され，全脳的な解析が行われ一方，初期には所見の不一致性が目立った形態た結果，前頭葉領域の精密な賦活部位の同定とと画像研究も，検査手法の普及と進歩に伴い PETもに，PET や SPECT では見いだされていなかや SPECT による所見を受けつぐかたちで再びった部位，例えば頭頂葉，後頭葉，小脳といった注目されている．主に MRI を用いた研究によっシンポジウム：強迫性障害の現在とこれから805

能になった．Pujol ら は，72名の OCD 患者と同数の健常者の M RI 画像をこの VBM 解析を用いて比した．その結果，OCD 患者は健常者に比して内側前頭回，内側前頭眼窩面，左島‑弁蓋部における灰白質体積の減少を認め，逆に両側被殻の腹側部や小脳前部の灰白質体積は増加していた（図 2）．VBM による形態画像研究は，OCDの病態を解明する有用な方法として期待されている．現時点ではまだ報告が少ないこと，また，その所見も一致していないことから，今後は tic や大うつ病といった合併する精神疾患の影響，発症時期や罹病期間，服薬期間の影響なども考慮に入れ，より巧緻なデザインでの追試が求められる．
形態画像研究において，近年注目されているもう 一 つ の 手 法 が 拡 散 テ ン ソ ル 画 像（DiﬀusionTensor Imaging；DTI）である．これはブラウン運動に由来する水分子の拡散運動が神経線維の図 2 MRI 画像における OCD の脳構造の変化
OCD 患 者（N＝72）と 健 常 者（N＝72）の MRI 画 像 を
VBM 解析し，OCD 患者において体積が有意に変化している部位を示した．内側前頭回，内側前頭眼窩面，左島‑弁蓋部の灰白質体積は減少，両側被殻腹側部小脳前部の灰白質体積は増加を示した．（Pujol ら から引用）

走行によって異方性（anisotropy）をもつことを利用して，大脳皮質を結ぶ神経連絡路を定量的に画像化したものである．これまでの OCD 画像研究によって示された局所脳部位の形態的，あるいは機能的異常を神経線維という，より微細な構造レベルで検証しうる点が特徴である．Szeszkoて，前頭眼窩面や前帯状回，視床，尾状核といっらた部位の体積変化が報告されている．Menziesの FA（fractional anisotropy）を測定し，OCDら がまとめたデータによれば，しかし，前頭眼患者は，前帯状回白質の FA が減少していること

窩面の体積減少，視床の体積増加の所見は比 的を明らかにした．DTI 研究によって OCD 脳にミ一致度が高かったものの，その他の部位に関してエリン鞘，あるいは神経線維束レベルにおける変は未だ所見は統一的ではない．また，従来行われ化が生じている可能性が示されれば，OCD の神てきた関心領域（ROI）法に基づく体積測定・比経回路異常の解明にむけて強力な傍証が与えられでは，これまで機能異常が報告されている部位はこの DTI を用いて，OCD 患者と健常者ることになるであろう．に関心が偏るために客観性が損なわれやすく，想定外の構造変化を見出しにくいことも形態画像研
究の抱える問題点であった．

病態仮説に基づくテーマ研究
脳画像研究の発展により，近年では症状亜型間近年，この欠点をカバーする手法として注目さの相違，早期発症タイプの特徴，治療反応性の相れ て い る の が，VBM （Voxel Based M or-違といった臨床的に重要なテーマについても興味phometry）とよばれる解析法である．これは，深い知見が得られつつある．

MRI 画像の解剖学的標準化に基づき voxel ごとの体積比 を全脳にわたって行う解析法で，客観1）症状亜型と脳画像的・全脳的に局所構造を詳細に検討することが可OCD は，洗 浄 強 迫，確 認 強 迫，あ る い は

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図 3 症状亜型と画像：各賦活課題に対応した脳活動洗浄，確認，hoarding（貯め込み）の各誘発課題によって OCD 患者は腹内側前頭前野（洗浄），被殻・視床・背側前頭前野（確認），中心前回・紡錘回・前頭眼窩面（hoarding）に異なるパターンの賦活を示した．（Mataix‑Cols ら から引用）

hoarding（貯 め こ み 癖）や primary slowness

れた．このことより異なる強迫症状の病態には，（強迫性緩慢）といった多彩な症状形式を示し，それぞれ異なるニューロン回路の機能異常が関与また神経症的な不安介在型のタイプから自我違和している可能性が示唆されている．確認強迫は前感の少ない精神病圏内のタイプまで幅広く存在す

頭葉‑皮質下系のネットワーク異常により確認へるといった特徴を持つ．現在，従来の異種性モデの衝動の制御が障害される一方，洗浄強迫は前頭ルに脳機能の概念を取り入れたモデルが提唱され葉‑辺縁系を介する情動，とくに不快感の処理のつつある．代表的なものに M ataix‑Cols ら に障害によってもたらされているのではないかといよる multi‑dimensional model がある．こ れ まう仮説である．この，各強迫症状の要素に対応しでもいくつかの脳画像研究で確認強迫と洗浄強迫，て異なる脳内のメカニズムが存在し，さらにそれ

あるいは hoarding では関与する局所脳部位に差がオーバーラップしているという仮説は OCD の異があることが指摘されてきた．しかし実際の臨サブタイプの理解と治療法の選択において，一つ床ではほとんどの患者は複数の強迫症状を有しての重要な示唆をあたえるものであろう．

いる．彼らの研究グループは，この点を考慮して各患者について臨床症状を要素的に分類し，洗浄

2）早期発症タイプと脳画像や確認などの症状の要素に対応した脳機能の変化

OCD の約 50％は児童思春期に発症する早期発を fM RI により調べた．その結果 OCD 患者は洗症タイプであることが示されている．さらに早期浄の誘発課題においては腹内側前頭前野により強発症タイプは男性に多く，遺伝負因を有しやすいい賦活を示す一方，確認の誘発課題では被殻・淡こと，他の精神疾患の併発率が高く，セロトニン蒼球や視床および背側前頭葉領域に強い賦活があ再取り込み阻害剤に対する反応性が不良であるこった．また，hoarding の誘発課題では中心前回となどが見出されてきている．これらの所見は，や紡錘回，前頭眼窩面に強い賦活を生じた（図早期発症タイプの OCD が生物学的な特質を持つ3）．このような各課題に反応した賦活の程度と患可能性を示している．Szeszko ら者の自覚的な不安の程度との間には相関が認めら

齢 12歳の OCD 児童と同年代の対照児童の MRI

は，平均年シンポジウム：強迫性障害の現在とこれから

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図 4 早期発症タイプと画像：M RI ROI による解析
平均 12歳の OCD 児童の M RI 画像を同年齢対照群と比 し前帯状回，淡蒼球の体積に差を認めた．（Szeszko ら から引用）

画像を解析し，OCD 児童の前帯状回における体療効果判定とともに治療効果予測マーカーとして積増加と淡蒼球の体積減少を報告した（図 4）．

も活用できる可能性が示されている．

また，SPECT を用いて早期発症 OCD における

このほか 近 年 の 新 し い 試 み と し て，PET や視床や前帯状回の血流の低下を見いだした報告もSPECT で用いるリガンドの特性を利用して神経ある．早期発症の OCD を罹病初期に，未服薬の伝達物質の受容体やトランスポーターの定量的な状 態 で 調 べ る こ と は 画 像 研 究 に お け る 種々の評価を行う研究がなされている．Hesse ら によbias を取り除き，より純粋な OCD の脳病態を調れば，ドーパミントランスポーター（DAT）とべられるというメリットもあり，今後の研究成果セロトニントランスポーター（SERT）両方に集が期待されている．

積する［I］
ß‑CIT 製剤を用いた SPECT 撮影の結果，OCD 患者では健常者に比して線条体や3）治療反応性と脳画像

視床，中脳における DAT，SERT 利用率が変化

脳画像は治療反応性予測，治療マーカーとしてしていたという．また別の報告では，OCD にお臨床応用の可能性をもっている．治療効果と機能ける DAT，SERT の利用率は SSRI による薬物画像の相関を調べた研究によって，治療前の前頭療法によって調整されるという．このような研究

眼窩面など特定の脳部位の活動量が，薬物療法やは OCD の病態にセロトニン，ドーパミンといっ行動療法への反応性と相関することが報告されてた複数の神経伝達物質がどのように関与しているいる．Saxena ら

は，PET を用いた研究によかを解明するために有用であると思われる．今後って，paroxetine 40mg による治療前に両側の脳画像には，治療前の形態・機能画像の所見をも前頭眼窩面の代謝量が低いことが良好な治療反応とに薬物療法や行動療法に対する反応性を予測すを予測する因子であることを示した．Rauch らるためのツールとして，あるいは治療の効果や再も ﬂuvoxamine 300mg に よ る 治 療 前 に PET に発の可能性を治療前後の画像所見をもとに判断すよる撮像を行い，前頭眼窩面の低活性と後帯状回るいわゆる治療マーカーとしての役割も期待されの高活性が良好な治療反応を予測する因子であるている．

ことを報告している．このように，機能画像が治精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

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図 5 Modiﬁed neurocognitive aﬀective OCD‑loops
現在では，研究初期の OCD‑loop 仮説よりも多くの脳部位が OCD の神経ネットワークに関与していると考えられている．前帯状回，海馬，扁桃体を加えた情動 loop，さらに前頭前野外側部と後頭葉，頭頂葉，小脳から尾状核，視床下核を経由して黒質，淡蒼球，視床に至る空間認知や注意に関与する認知 loop の複合ネットワークモデルが推定されている．
（M enzies ら から引用）れている．その一方，この 10年の間に fMRI 研究が非常に活発に行われ，新しい研究デザインと解析手法のもとより詳細なデータが得られた．その結果，OCD の脳病態には OCD‑loop 以外にも後方脳を含めた広範な神経ネットワークが関与している可能性が明らかになった．現在では，トラディショナルな OCD‑loop に前帯状回，海馬，扁桃体を加えた情動 loop，さらに前頭前野外側部と後頭葉，頭頂葉，小脳から尾状核，視床下核を経由して黒質，淡蒼球，視床に至る空間認知や注意に関与する認知 loop のネットワークモデル
図 6 OCD の病態研究における脳画像研究の位置づけが推定されている（図 5）．
OCD は従来難治性の疾患として認知されていたこともあり，脳病態，臨床症状，治療効果などおわりに⎜⎜ OCD 脳画像研究のについて幅広い研究が行われてきた疾患である．

意義と今後の展望

OCD の臨床症状の背景には情動調節障害や神経OCD の脳画像研究を概括し，現在得られてい心理障害の存在が推定され，さらにその背景に，る主要な所見と仮説を紹介した．PET，SPECT脳の機能や構造の異常が存在する可能性が示唆さの登場により，OCD の脳病態研究は隆盛となり，れている．脳画像研究はそれらの異常を視覚化しそれらの研究によって得られた前頭眼窩面と尾状て捉えることにより評価することが可能であり，核の過活性は OCD 特有の確からしい所見として

OCD の病態解明，特に認知，情動のネットワーコンセンサスが得られ，OCD‑loop 仮説が提唱さクに関して一定の知見をもたらしてきた（図 6）．

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シンポジウム：強迫性障害の現在とこれから

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今後，異種性モデルや早期発症タイプなど病態にBrain activation of patients with obsessive‑compulsive

応じた脳画像解析を通じ て よ り 臨 床 に 即 し た

disorder during neuropsychological and symptom prov-

OCD の脳病態解明が行われるとともに，脳画像

ocation tasks before and after symptom improvement :評価が治療効果の判定や治療反応性の予測といった臨床的に有用な指標として確立されることも望
まれる．

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