シンポジウム：うつ病の広がりをどう考えるか

第657

回日本精神神経学会総会

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神経化学はうつ病をどう分類してきたか⎜⎜過去から将来を見つめる⎜⎜仙 波

純 一（さいたま市立病院精神科)

神経化学はうつ病をどのように分類してきたかを批判的に紹介し，将来うつ病はどのように分類すべきかを考えた．うつ病における神経化学的な研究は，血液や尿などの体液サンプルの分析に始まった．その後デキサメサゾン抑制試験などの内分泌学的な研究，血小板を用いたモノアミンの受容体，トランスポータや細胞内伝達機構の研究へと進み，いわゆるうつ病の生物学的マーカーが探求されてきた．また抗うつ薬の作用機序から，セロトニンとノルアドレナリンがそれぞれ病因となっている異種のうつ病が存在するのではないかという推測もなされた．これらの研究の目的は，うつ病を健常対照群と比することにより，うつ病に特異的な生化学的異常を明らかにしようとしたものである．さらにはこれらの生物学的マーカーを用いることにより，いわゆる内因性のうつ病を，神経症性うつ病や統合失調症などのうつ状態から区別できるようにすることが期待されたのである．しかし現時点にいたってもこのような試みは成功していない．それは，生物学的な研究では診断が DSM ‑ⅢやⅣなどの操作的な診断に基づいて行われているために，これらの診断基準を超える分類ができないというパラドックスによるためでもある．うつ病の遺伝子研究でも事態は同じである．しかし，より適切な中間表現形を見出すことにより，この問題を解決できるかもしれない．今後は，うつ病は多様な生物学的な成因を持った多種の疾患であることを前提として，生物学的な種々の方法論に基づいた分類法と，症状に基づいた診断分類とが，調和をもって確立されていくことが期待される．

は じ め にのようなマーカーが存在すれば，そこから直ちに近年うつ病概念が拡散し，いわゆる内因性うつうつ病の生物学的な病因解明の糸口が得られるは病を前提に作られていた従来のうつ病の診断や治ずである．

療を再考しなければならなくなってきている．抑しかし，精神医学ではそもそも診断は症状に基うつ症状はうつ病だけでなく多くの精神疾患で出づかざるを得ず，身体疾患のように病因に直接結現し，しばしばその鑑別も容易でないことは周知びつくような可視的あるいは定量的な所見があるのことである．なかでも，従来からいわれているわけではない．したがって，生物学的な研究を行内因性のうつ病と神経症性うつ病や気分変調症なうときにも，すでに診断の段階から，対象集団はどの軽症慢性うつ病の鑑別は，教科書通りには行均一でなく実際は多様な病因が組み込まれているかず，実際の臨床場面で難渋することは少なくな可能性を排除できない．そのため，得られた結果い．このときに，両者を鑑別する何らかの生物学の解釈も常に控えめなものとなってしまう．

的なマーカーを求めることは自然な成り行きであ

精神医学における生物学的研究は，このようなろう．つまり，症状によらない客観的で信頼性の問題をはらみつつも，実際は精神医学研究の中心高い所見があれば，少なくともそれを参考にして，であり続けている．このシンポジウムでは，生物うつ病が鑑別できるはずである．さらに，もしこ学的研究分野の中でもとくに神経化学をとりあげ，

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そこでは従来うつ病をどのように分類してきたかを批判的に紹介し，将来うつ病はどのように分類し，臨床に活用すべきかを考えた．
うつ病の生物学的研究の歴史
うつ病は症状経過から単極型と双極型，精神病理学的視点からは神経症性と内因性あるいは反応性などと分類されていた．神経化学からは，初期のうつ病のモノアミン仮説に基づき，セロトニン性とノルアドレナリン性 の う つ 病 が 想 定 さ れた．つまり，モノアミンのなかでも，とくにセロトニンが欠乏しているうつ病と，ノルアドレナリンが欠乏しているうつ病の 2種類があり，そ図 1 脳脊髄液中のモノアミン代謝物の濃度
M HPG，HVA，5‑HIAA はそれぞれ，ノルアドレナリン，ドパミン，セロトニンの代謝産物．どのグループ間にも有意な変化は見られない．Koslow ら による論文
から作図．

れぞれ症状や抗うつ薬に対する治療反応性が異なるのではないかという仮説である ．この仮説のもとに多くの実験が行われた．しかし，当時は脳療反応性との関連などが世界中で報告された．現内のモノアミン動態を直接に測定することは，脳在では，DST の結果を診断に用いるには感度が脊髄液の分析を除くとほとんど不可能であり，末悪く（検査が陽性でも 40〜50％がうつ病である

梢の体液（血液や尿など）中に存在するモノアミに過ぎない），特異度も低い（うつ病でなくとも，ン関連物質の分析から，中枢での機能を類推する検査で陽性に出ることがある）という結論に至っにとどまっていた．脳脊髄液中のモノアミン代謝ている．つまり，統計的にはうつ病と対照では異産物を測定した研究は数多いが，一例として，男なるとしても，その差は小さく，診断に使えるほ性うつ病患者の脳脊髄液中のモノアミン代謝物をどのパワーを持つものは見つからなかったという

測 定 し た Koslow ら の 結 果 を 示 す（図 1）．ノことである．このことは，よりうつ病に特異的とルアドレナリン系，ドパミン系，セロトニン系のされた REM 睡眠潜時の短縮の所見

そ れ ぞ れ の 代 謝 物 で あ る MHPG，HVA，5‑同様である．しかし最近では，デキサメサゾン投HIAA の濃度は，うつ病，躁病，対照の 3群間与にさらに CRH を負荷することにより，うつ病で統計的な差異を認めていない．モノアミン仮説

診断の感度と特異性があがるという dex CRH テと並んで，うつ病ではストレスに対する副腎皮質ストの有用性も提唱されている ．などでもホルモンの反応性が減弱しているのではないかと神経科学的な研究は，技術的な進歩に規定されいう HPA（視床下部・下垂体・副腎皮質）軸のるとはいえ，たかだか 30年あまりの歴史しかな異常説も提唱された．Carroll ら はうつ病患者

い．この間に盛んに研究された DST，REM 睡にデキサメサゾンを投与して，翌日の血中コルチ

眠潜時，血小板イミプラミン結合能（セロトニンゾール分泌の抑制の程度から，HPA 軸の感受性取り込み部位を反映） ，血小板モノアミン酸化を検討した（デキサメサゾン抑制試験，DST）．

酵素活性

彼らはうつ病では分泌の抑制が減弱しており，内生物学的研究テーマの栄枯盛衰がうかがわれる．

因性うつ病における HPA 軸の障害を提唱した．

最近では遺伝研究や脳画像研究が体液研究に取っ

その後，この DST の研究は 1980年代に盛んにて代わって盛んになっていることがわかる．

行われた．初期にはもっぱら臨床的な興味から行われ，内因性うつ病と神経症性うつ病の鑑別，治などの発表数の推移を図 2に示す．

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図 2 うつ病の生物学的な研究の推移
DST：デキサメサゾン抑制試験，REM Sleep：レム睡眠研究，Platelet M AO activity：
血小板モノアミン酸化酵素活性，Platelet 3H‑imipramine paroxetine bindinig：血小板H‑イミプラミン パロキセチン結合，MRI：MRI による脳画像研究，Genetics：遺伝子研究

うつ病の生物学的指標（biological marker)

的マーカーは解明されていない．いずれの研究所

うつ病の生化学的研究の多くのエネルギーは，見も感度や特異度が低いのが現状である．すなわ

うつ病に特異的な生物学的マーカーを探すことにち，うつ病であってもその所見が見られないこと向けられた．生物学的なマーカーは症状依存性のもあり（感度が低い），うつ病でなくてもその所

state marker と素因依存性の trait marker に分見が見られることがある（特異性が低い）という類される．前者はうつ病の場合病相が過ぎ去ればことである．この原因は必ずしも研究技術上の問健常群と差がなくなるもので，後者は病相が終了

題ではなく，対象とするうつ病という母集団の非しても変わらないばかりでなく，病前からも存在均一性によるらしいことが推測される．症状レベしていることが推測され，さらに家族にも同様のルで診断し集めたうつ病という集団が，生物学的傾向が見られるものを言う．当然，病因研究ではに不均一であるらしいということであれば，どのstate marker を追求することになる．初期にはような研究をしてもはっきりとした結論が出てこ

DST の異常や血小板イミプラミン結合能の低下ないのは当然ともいえる．しかし，科学研究で重などの所見は，trait marker であることが期待要な再現性 や 信 頼 性 を 確 実 に す る た め に は，された．しかし，研究の不一致が多く，再現性もDSM などの操作的な診断基準をもとに対象を選

不 良 で あ っ た．結 局 こ れ ら の 指 標 は 現 在 で は択していかなければならない．

state marker であると考えられている．State

そもそも，うつ病研究は統合失調症の研究よりmarker であると推定されているものには，CSFも困難な点が少なくない．うつ病自体の多様性や中の 5‑HIAA 濃度の低下 ，REM 睡眠潜時の短正常との境界があいまいな点はさておき，病相性

縮 ，トリプトファン枯渇による抑うつの悪化の経過をとり正常に戻ることもあること，双極性などがあるが，充分な合意までには至っていない障害の混入を排除できないこと，不安障害などののが現状である．

併存症の多いこと，しばしば薬物やアルコールのこれらの生物学的マーカーの研究からは，いく乱用が重畳することなどは，できるだけ生物学的つか統計的に有意な変化が発見されたが，その効に均一な集団を対象としたい生物学的研究では大果は小さく，診断に使えるほどの決定的な生化学きな重荷になる．

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図 3 うつ病における endophenotype の概念
略 号：NE；Norepinephrine，Dex CRH；Dexeamethasone CRH ‑test，REM ；REM sleep latency，5‑HT；Serotonin．それぞれの機能の異常がendophenotype である．この endophenotype は比 的少数の遺伝子によって規定されている．

うつ病の中間表 現 型（endophenotype）の発展
生物学的マーカーを求める研究の限界から，最近ではうつ病の中間表現型という概念を発展させて，生物学的な研究を進める流れが作られている ．中間表現型とは，生化学的検査などによって初めて観察可能となる内的な表現型をいう．たとえば，糖尿病における耐糖能異常や喘息における IgE の高値などである．図 3に示したように，うつ病の場合，表現型とはうつ病それ自体である．

図 4 Endophenotype 概念を用いたうつ病の研究法
Endophenotype を仲立ちとして，遺伝子研究，動物実験，臨床研究などが協調性を持って進歩することができるようになる．

中間表現型がセロトニン代謝異常，DST 異常，グルココルチコイド受容体の異常，REM 睡眠の異 常 な ど の 所 見 と な る ．先 に 述 べ た，stateことである．むしろ，より遺伝子的に強く規定さmarker と結果的にはほぼ同じ所見を指すこととれている生物学的な指標（つまり，中間表現型）なる．それぞれの中間表現型は比 的少数の遺伝を探し出し，これと疾患の病因や病態生理との関子によって規定されている．中間表現型の集合が連を調べるほうが，研究としては賢明であろうと遺伝子要因となり，これに環境要因が加わって，いう判断である．実際，中間表現型は定量化でき疾患が発症すると考える．

る指標であるために，生物学的な研究で扱いやす

このような中間表現型の概念が作られた背後にく，動物モデルへの発展可能でもある．中間表現は，従来の連鎖解析や関連研究などの遺伝子研究

型を介在とした遺伝子とうつ病の研究の概念図をでは，結果の不一致が目立ち，うつ病と遺伝子の図 4に示した．

関連が混沌としていたことによる．表現型の定義（つまりうつ病の診断）があいまいな限りは，い今後のうつ病分類へのコメント

くら遺伝子の研究を重ねてもむだであろうという以上のようなうつ病の生化学的研究の流れの中シンポジウム：うつ病の広がりをどう考えるか

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から，うつ病分類へのコメントを私見を交えて紹学的な成因を持った多種の疾患であることを前提介したい．ひとつは，DSM ‑Ⅲに始まる操作的診として，生物学的な種々の方法論に基づいた知見断基準の功罪である．生物学的研究の現実として，と，症状に基づいた診断分類とが調和をもって確操作的診断基準によらない臨床研究はできない．

立され，治療に生かされていくことが期待される．

そもそも，そうでなければ診断の信頼性を担保できず，国際誌への発表はできない．確かに DSM

文献などの操作的診断基準は，評価者間で高い一致性

1）Asberg, M ., Thoren, P., Traskman, L., et al.:があり，信頼性も高い．しかし，それは必ずしも“Serotonin depression”―a biochemical subgroup within

妥当性を保障するものではない．つまり，操作的the aﬀective disorders?Science, 191; 478‑480, 1976に分類された集団が，病態生理まで同一であるという保証はないのである．しかし，自然と同一であるはずという暗黙の了解が形成されてしまった．

2）Asberg, M ., Traskman, L.: Studies of CSF 5‑HIAA in depression and suicidal behaviour. Advances
Exp M ed Biol, 133; 739 ‑752, 1981
3）Briley,M .S.,Langer,S.Z.,Raisman,R.,et al.:

これが実際の治療にあたる臨床家を迷わせている

Tritiated imipramine binding sites are decreased inのである．次に，現時点では感度も特異度も高い

platelets of untreated depressed patients. Science, 209 ;うつ病のマーカーは知られていないという現状で

303‑305, 1980

ある．しかし，これは先に述べた中間表現型の採4）Carroll,B.J.,Feinberg,M.,Greden,J.F.,et al.:

用により克服できるかもしれない．診断に有用な

A speciﬁc laboratory test for the diagnosis of melancho-中間表現型が確立されれば，病因研究にも大きなlia. Standardization, validation, and clinical utility.

発展が期待できるかもしれない．しかし，遺伝子とは関連していても，症状と関連しない所見が中間表現型として見出される可能性もある．このときには，たとえば双極性や単極性といった，症状Arch Gen Psychiatry, 38; 15‑22, 1981
5）Delgado,P.L.,Price,L.H.,M iller,H.L.,et al.:Serotonin and the neurobiology of depression.Eﬀects oftryptophan depletion in drug‑free depressed patients.
Arch Gen Psychiatry, 51; 865‑874, 1994

論的には自明の分類が崩れていってしまう可能性もはらんでいる．
それではどのような分類システムがあれば，生6）Gottesman, II, Gould, T. D.: The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry, 160; 636‑645, 2003

物学的研究者を満足させるであろうか．私見であ7）Hasler,G.,Drevets,W.C.,Manji,H.K.,et al.:

るが，研究を前提としている以上 DSM などの操

Discovering endophenotypes for major depression.

作的診断基準はやはり有用である．操作的な診断

Neuropsychopharmacology, 29 ; 1765‑1781, 2004

システムには限界があるにしても，臨床研究だけではなく薬物の臨床試験では信頼性の担保は何といっても重要である．一部にはスペクトル概念やディメンジョン診断の要素も組み込む必要がある

8）Holsboer,F.,Lauer,C.J.,Schreiber,W.,et al.:
Altered hypothalamic‑pituitary‑adrenocortical regulation in healthy subjects at high familial risk foraﬀective disorders. Neuroendocrinology, 62; 340‑347,
1995

であろう．しかし，臨床的な有用性を考えると，

9）Koslow, S. H., M aas, J. W., Bowden, C. L., et多軸診断をさらに活用して行くのが賢明かもしれal.: CSF and urinary biogenic amines and metabolites

ない．薬物反応性や中間表現型などの診断軸を追in depression and mania.A controlled,univariate analy-加する必要があるであろう．しかしこの時に，臨sis. Arch Gen Psychiatry, 40; 999 ‑1010, 1983

床家は操作的な診断基準の限界を知り，たとえば第 1軸の診断名だけで治療方針を決めてしまうよ
うなことがないよう，つねに慎重な態度が必要となるであろう．最終的には，うつ病は多様な生物

10）Kupfer, D.J.: REM latency: a psychobiologic
marker for primary depressive disease.Biol Psychiatry,11; 159 ‑174, 1976
11）M urphy,D.L.,Weiss,R.: Reduced monoaminePowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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oxidase activity in blood platelets from bipolar de-M HPG and other catecholamine metabolites in clinical-

pressed patients.Am J Psychiatry,128; 1351‑1357,1972

ly deﬁned subtypes of depressions.Arch Gen Psychiatry,12）Schildkraut,J.J.,Orsulak,P.J.,Schatzberg,A.
F., et al.: Toward a biochemical classiﬁcation of depressive disorders.I.Diﬀerences in urinary excretion of35; 1427‑1433, 197813）仙波純一 : うつ病治療における SSRI の意義.日
本薬理学雑誌，116; 79 ‑84, 2000