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中 尾 ：OCD の生物学的病態からみた難治性981

強迫性障害の難治性―その病像や基準，対応を考える―

OCD の生物学的病態からみた難治性
中尾智博

OCD の治療は SSRI による薬物療法と認知行動療法の普及により大きな発展をみせているが，それでも治療抵抗性の難治症例は存在する．近年，いわゆる難治症例に対する非定型抗精神病薬による SSRI の強化療法，あるいは深部脳刺激療法の有効性が示されている．このことは OCD の
難治性はセロトニン神経系の機能異常にとどまらず，ドパミン神経系も含めた前頭葉 皮質下の広汎な神経回路の障害によって引き起こされている可能性を示す．一方これまでの画像研究の結果からは，OCD に特有の所見として前頭葉や基底核，辺縁系の機能亢進が見出され，それらの領域の活性変化が治療反応性の指標となり得ることが示唆されている．さらにこれらの各領域の構
造や神経連絡の障害が報告され，重症化や治療反応不良など難治性との関連が示唆されている．
難治化に影響する要因の 1 つは症状亜型の問題である．OCD は生物学的に heterogeneous である可能性が高いが，それを端的に示すのが症状亜型と脳との関連である．確認，汚染，溜め込みといった各亜型にはそれぞれ特有の神経回路の障害があり，それらのオーバーラップによって複雑な病態メカニズムが生じ，難治化の原因となる可能性が示唆されている．次いで，comorbidity の影響が考えられる．OCD にうつ病が合併すると海馬や視床の代謝障害はより顕著となり，重篤な神経回路障害が発生する可能性がある．さらにトゥレットや発達障害といった児童思春期疾患のcomorbidity の問題がある．これらの疾患に伴う強迫症状は発達の偏りによるこだわりや justright feeling といわれる感覚的要素の影響を受け難治化する．トゥレット障害では尾状核体積の異常が示されており，難治化との関連が示唆される．OCD の神経ネットワーク障害は難治化と関連し，症状亜型による脳活動の差異や comorbidity の問題がさらに複雑な生物学的病態を生み出している．今後の研究によって，生物学的エビデンスに裏打ちされたより有効な治療戦略が作られることが望まれる．
＜索引用語：強迫性障害，難治性，脳画像，亜型，併存症＞

は じ め にた特定の脳部位に電気刺激を加えることにより，この 20 年あまりの間に強迫性障害（obsessive

一部の難治例に著明に奏功する．これらの知見はcompulsive disorder：OCD）の治療は SSRI によ

OCD の難治性はセロトニン神経系の機能異常にる薬物療法と認知行動療法（CBT）の普及によりとどまらず，ドパミン神経系も含めた前頭葉 皮

大きな発展をみせているが，それでも治療抵抗性

質下の広汎な神経回路の障害によって引き起こさの難治症例は存在する．最近ではいわゆる難治症

れていることを示している．なお，難治性の定義

例に対して非定型抗精神病薬による SSRI の強化については臨床家および研究者によっていまだ相療法，あるいは深部脳刺激療法（DBS）の有効性

応の乖離があり，それについては本特集他稿にに注目が集まっている．前者はドパミン神経系のよって詳述されていると思われる．著者は生物学

調節によって，後者は腹側線条体や側座核といっ的研究の立場から，OCD の難治性およびそれに著者所属：九州大学大学院医学研究院精神病態医学

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号982

関連する重症度・治療反応性と関連する脳病態に過活性が OCD の病態や治療反応性に深く関与しついて論述したい．

ていることが示されている．
さらに 21 世紀に入ってからは新しい解析法を

Ⅰ．重症度・治療反応性と難治性用いた形態画像研究も盛んになり，特に MRI 画像

1980 年代後半に PET や SPECT の登場とともの解剖学的標準化に基づいて voxel ごとの体積比に行われるようになった機能画像研究では，前頭較を全脳にわたって行う VBM（voxel based mor-

葉・基底核領域での異常所見が再現性をもって示

phometry）解析法が最近の主流となっている．

され，OCD の画像研究の主流となった．初期から

Pujol ら14）は，72 名の OCD 患者と同数の健常者のOCD の画像研究を手がけた Baxter ら のグルー

MRI 画像をこの VBM 解析を用いて比較し，OCD

プは，PET を用いた研究によって OCD 患者では患者における内側前頭回，内側前頭眼窩面，左島

両側尾状核とともに左前頭眼窩面の代謝亢進が生

弁蓋部における灰白質体積の減少と，両側被殻のじ て い る こ と を 報 告 し た．Swedo ら20）に よ る

腹側部や小脳前部の灰白質体積の増加を見出し

PET 研究でもやはり左前頭眼窩面の代謝亢進がた．著者らのグループ23）でも OCD 患者における報告された．SPECT を用いた研究でも前頭眼窩両側の内側前頭前野・右運動前野・右前頭眼窩面の血流亢進，あるいは低下が報告された．また

面・右背外側前頭前野・両側側頭後頭葉の有意な強迫症状を誘発する心理課題を用いた撮像によっ

灰白質体積減少を見出している．Radua ら15）はて，症状出現時の脳の状態を観察する試みも行わ

OCD の VBM 解析を実施した 12 の研究，計 401

3）れており，Zohar ら は SPECT 撮像時に強迫刺

名の OCD 患者と 376 名の健常対照者を対象とし

激への曝露を行い，不安の増強と，尾状核・前頭たメタ解析を実施し，両側のレンズ核および尾状眼窩面の血流の亢進が相関を示した事実を報告し核の灰白質体積増加と両側背内側前頭回および前た．他に PET 撮影時に階層的な刺激状況への曝

帯状回の灰白質体積減少の有意所見を得ている．

露を行い，海馬と後部帯状回のブドウ糖代謝の増

特に，レンズ核の体積は重症度と正の相関を見

加と不安の亢進との相関を認めた報告や，やはりせ，重症例ほど有意に増大していたという．対象

PET 撮影時に症状誘発課題を用い，尾状核・前帯を器質的素因の関与する可能性がより強い児童思

26）

状回での代謝の亢進を認めた報告がある．

春期症例に絞り込み，早発型 OCD の生物学的特治療効果と機能画像の相関を調べた研究をみる性を明らかにしようとする研究も行われている．

と，著者ら10）は，治療前の前頭眼窩面の過活性が最近では Szeszko ら21）が 37 名の児童思春期 OCD

12 週間の SSRI および CBT によって収束するこ（平均 13 歳）を対象とした研究を行い，健常対照とを見出した．このような治療前の前頭眼窩面なに比して OCD 群では両側前頭眼窩面，被殻体積

ど特定の脳部位の活動量が，薬物療法や行動療法が増大しており，さらに右前頭眼窩面と左被殻のへの反応性と相関することが報告されている．

体積は強迫症状の重症度と正の相関を有していた

Saxena ら

は，PET を用いた研究によって，ことを報告している．なお対象を難治例に絞ったparoxetine 40 mg による治療前に両側前頭眼窩面

研究はこれまでほとんど行われていないが，複数の代謝量が低いことが良好な治療反応を予測する

種類の SSRI 投与および非定型抗精神病薬による因子であることを示した．Rauch ら も fluvox-

強化療法によっても十分な改善を示さない難治症

17）

16）

amine 300 mg による治療前に PET による撮像を例を対象としたいくつかの研究が，視床や海馬，

行い，前頭眼窩面の低活性と後帯状回の高活性が扁桃体といった領域の体積減少を指摘している2）．

良好な治療反応を予測する因子であることを報告

最近注目されているもう 1 つの手法が，拡散テしている．これらの機能画像研究から，前頭眼窩

ンソル画像（diffusion tensor imaging：DTI）で面や尾状核・帯状回などの領域の活性異常，特にある．これは水分子の拡散運動が神経線維の走行特集

中 尾 ：OCD の生物学的病態からみた難治性

983

によって異方性（anisotropy）をもつことを利用の差を生じ，難治性と関係する可能性が指摘されして大脳皮質を結ぶ神経連絡路を定量的に画像化ている．

したものである．これまでの OCD の脳画像研究

近年注目されている概念である multi dimen-は，局所脳の異常にとどまらない神経ネットワー

sional model を 機 能 的 脳 画 像 解 析 に 応 用 し た

ク全体に広がる異常の存在を示唆しており，神経Mataix Cols ら7）の研究によれば，洗浄，確認，溜連絡の異常を神経線維というより微細な構造レベ

め込みの各誘発課題によって OCD 患者は腹内側ルで検証しうる DTI には期待が寄せられている．

前頭前野（洗浄），被殻・視床・背側前頭前野（確Szeszko ら はこの DTI を用いて，OCD 患者と認），中心前回・紡錘回・前頭眼窩面（溜め込み）

健常者の FA（fractional anisotropy）を測定し，に異なるパターンの賦活を示したという．特に溜OCD 患者は，前帯状回白質の FA が減少している

め込み癖についてはその生物学的固有性が強く示

22）

ことを明らかにした．Nakamae ら は OCD 患者

唆されており，溜め込みに関する写真を用いた賦の FA は両側半卵円中心から島皮質にかけて低下

活課題施行時の脳活動を調べた An ら1）の研究にしており，ADC は左内側前頭葉で増加していた

よれば，溜め込みの有無で内側前頭前野の賦活量ことを示している．VBM と DTI を組み合わせたが有意に異なっており，内側前頭葉〜辺縁系に特最新の研究 では，強迫症状の重症度は右島，前有の機能・構造障害があり，SSRI への反応性にも

頭眼窩面，小脳の灰白質体積と正相関し，広汎な影響を与えている可能性がある．

12）

25）

皮質灰白質体積と逆相関していた．一方で白質線

近年では resting state fMRI を用いたネット

維の FA 値は内包前脚を含む多くの領域で重症度

ワーク解析が実施されている．原理的には，安静と正相関を見せたという．

時の信号にも自発的脳活動に由来する機能的結合

以上の画像研究の結果からは，前頭葉や辺縁の情報が含まれていることを利用したものであ系，基底核の機能亢進は OCD に特有の所見であり，dimensional な症状評価を行える DY BOCSることが示された．これらの領域の治療前活性のとの相関解析により，攻撃因子と腹側尾状核 腹程度は，SSRI や行動療法への反応性をある程度

内側前頭前野の機能結合に正の相関，攻撃因子と予測する可能性が示唆されている．さらに構造画

腹側尾状核 扁桃体の機能結合に負の相関，性的/像 研 究 の 結 果 か ら， 同 様 の 領 域 を 中 心 と し て宗教因子と腹側尾状核 島皮質に正の相関，溜め

OCD の脳構造には変化が生じていることが示さ込み因子と背側尾状核 前頭眼窩面に負の相関をれた．各領域の構造や神経連絡の異常が，重症化認めたという6）．

や治療反応不良と相関し難治化を引き起こす可能

さらに症状サブタイプは脳構造の異常とも関連性が考えられ，今後より詳細な調査が必要である．

する可能性が指摘されており，著者らの研究グループが行った DY BOCS を用いた VBM 解析でⅡ．疾患内サブタイプと難治性
OCD の症状は多彩であり，代表的なものは不は，DY BOCS の汚染スコアと右島皮質の体積には負の相関を認めていた13）（図 1）．

潔恐怖に伴う洗浄強迫や加害不安や過失不安に伴これらの研究結果から，症状サブタイプごと

う確認強迫であるが，ほかにも物の位置の対称性に，一部を共有しつつ異なる神経ネットワークのや文章の正確性へのこだわり，幸運，不運な数へ関与が推定されている．OCD の病態を説明するのこだわり，無意味な行動の反復，価値観の喪失仮説として眼窩前頭面 線条体 視床間ニューロンに伴う溜め込み（hoarding），性的・宗教的な思考

18）
仮説（OCD loop）
がある．これは基底核領域にへのとらわれなど，非常に多彩な症状亜型がみらおいて抑制系制御を行う間接回路の働きが減弱れることも本疾患の大きな特徴である．これらのし，直接回路と間接回路の不均衡から前頭眼窩面

疾患内における症状表現型の違いは，治療反応性と視床の相互亢進が引き起こされ，脳内反響ルー

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

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図 1 DY BOCS と VBM を用いた症状因子と局所脳体積の相関解析
DY BOCS の汚染スコアと右島皮質の体積には負の相関を認めた13）．

プ現象が起こるという仮説であるが，症状サブタてその 70％は OCD が先行し，二次的にうつを併

イプまでは考慮されていない．著者らが推定した発することがわかっている．Mayberg8）によればモデル（図 2）では，洗浄強迫では各種感覚刺激

うつ症状は背外側前頭前野，背側前帯状回，後部の入力を受ける広汎な皮質領域の機能異常がこの帯状回など背側野領域の活動低下，腹側前頭葉，

OCD loop と連動することにより，確認強迫では腹側前部島皮質，視床下部といった腹側野領域の衝動性や常同性とのかかわりが強い線条体 前帯

活動増加と関連があることが知られており，前頭状回の機能異常が強まることにより，それぞれの葉・辺縁系を中心に OCD とは異なる脳病態メカ症状が発現しているのではないかという仮説を立

ニズムの存在が示唆されている．OCD にうつ病てている ．また dimension 解析の結果からは，が合併すると臨床的にも症状はより重篤化し，特に溜め込みや対称性 / 順序などの神経回路は固CBT の適応も制限されるなど治療上の困難も増有性が高く難治性の要因となっている可能性が示

すことが知られている．脳画像研究においては，されている．

Saxena ら19）が，OCD，大うつ病，OCD と大うつ9）

病の併存患者の脳代謝をそれぞれ PET によってⅢ．Comorbidity と難治性測定し，両者の併存は海馬の著明な活性低下を引

OCD は他の精神疾患との合併が多い疾患であき起こすことを明らかにした．また，海馬の代謝

り，特にうつ病，他の不安障害，摂食障害などととうつ症状の程度には，負の相関があること，つの合併が多いことが知られている．このうちうつまりうつが強いほど海馬の代謝は低下しているこ

病は OCD 患者において時点併存率 20〜30％，生とを示した．これらの研究結果は，OCD における涯併存率 60〜70％ときわめて高い comorbidity をうつ症状には情動調節を担う辺縁系の機能異常の有する疾患である．OCD とうつ病の併存におい関連が強いことを示している．

特集

中 尾 ：OCD の生物学的病態からみた難治性985

洗浄強迫に関与
側頭葉

背外側前頭前野

下後頭前頭束視覚，聴覚，体性感覚

腹外側前頭前野

皮質小脳視床皮質回路
思考小脳内部モデル
高次認知機能

前帯状回
衝動性，
常同性

小脳
前頭眼窩面

線条体

OCD−
loop

視床

確認強迫に関与

淡蒼球
外節

淡蒼球内節
黒質網様部

視床下核

図 2 OCD loop と症状サブタイプの関連（文献 9 をもとに作成）
OCD loop と連動して，個別の症状に関連性の強い神経ネットワークが存在する．

一方，我々が臨床的によく遭遇するのは，OCD

ンレベルを PET にて撮影し，併存患者においてに合併する発達障害の問題である．アスペルガー

は著明なドパミンの放出が生じていたことを報告

障害における特定のものへの強いこだわりがそのしている．分子イメージング研究は，SSRI がセロ

端 的 な 例 で あ る が， 近 年 で は 広 汎 性 発 達 障 害

トニン受容体だけでなくドパミン受容体にも影響（PDD）における，just right feeling といわれる感することを示しており，その抗強迫効果はセロト

覚的要素を含んだ種々のこだわりが，より臨床的

ニン，ドパミンの両伝達系を調節することによっな問題となりやすい．なぜなら PDD による強迫て得られている可能性がある．さらにオランザピ

症状は OCD が好発する 10 代において特にオーンやクエチアピンなどの非定型抗精神病薬をバーラップして出現しやすい一方，症状への不合

SSRI に追加投与することによって抗強迫効果が理感，CBT に対する反応，薬物療法への反応は，増強することが複数の RCT 研究によって証明さ不安を介在としたいわゆる中核的な神経症的強迫れている．Bloch ら5）が行ったメタ解析の結果に症状とはかなり異なるからである．発達障害におよれば，特にチック障害を合併する OCD 患者でける強迫症状を脳画像的手法によって調べた研究はこのような増強療法が有効であるといい，非定は著者の知るところではあまりない．しかし，発型抗精神病薬が D2受容体や 5 HT1A，5 HT2A受容

達障害と臨床的にも生物学的にもつながりの深い体の機能を直接的ないし間接的に調節することにチック障害，トゥレット障害については，いくつより抗強迫効果をもつ可能性が指摘されている．

かの研究が行われている．その結果をみると，例

これらの研究から，OCD に神経発達障害が併存

えば Bloch ら は児童期の尾状核体積と青年期以する状態においては，より基底核領域，特に尾状降の強迫症状，チック症状にはそれぞれ負の相関

核の機能異常が関与する可能性が高いといえる．

4）があり，尾状核が小さいほど，青年期以降高い強迫スコア，チックスコアを示したと報告していⅣ．難治性 OCD に対する治療戦略

る．また Wong ら はトゥレット患者，OCD 患

OCD の治療としては CBT と SSRI による薬物者，両方の併存した患者の線条体におけるドパミ療法がファーストラインであるが，これらの治療

24）

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

986
表1

難治 OCD に対する治療戦略

Line

OCD

1

定型症状，comorbidity なし

非定型症状，comorbidity なし

comorbidity あり

2

ERP or SSRI

診断精査→ERP or SSRI

診断精査
＋Dep.→Dep. の治療＋PDD/
AS→CBT or SSRI or NLP

3

部分的改善・非改善

部分的改善・非改善

部分的改善・非改善

4

ERP＋SSRICBT 修正＋SSRI＋Dep.→SSRI＋NLP＋PDD/
AS→CBT＋SSRI＋NLP

5

部分的改善・非改善

部分的改善・非改善

部分的改善・非改善

6

CBT 修正 or SSRI 変更 or CMI

CBT＋SSRI＋NLP

入院治療

CBT：認知行動療法，ERP：曝露反応妨害法
SSRI：選択的セロトニン再取り込み阻害薬，CMI：クロミプラミン，NLP：抗精神病薬
Dep.：うつ病，PDD：広汎性発達障害，AS：アスペルガー症候群

によってもまだ十分な改善に至らない OCD は少

強迫観念

なくない．
ここまで述べたように，症状内容に関していえ
ば，汚染，加害といった定型的な症状に比して，対称・正確性，溜め込みといった非定型的症状，

ACC/insula

OFC

情動

ThalamusB.G.

特に不安の介在が少ないタイプはより薬物療法へ

DLPFCの治療反応性が低い．一方，comorbidity に関して，うつ病や発達障害，チック・トゥレット障害の合併もまた病態水準に影響を与え，標準的な薬物療法戦略や曝露反応妨害法（ERP）の導入に困難を生じることがある．症状の背景にある病理を理解することで SSRI や ERP による治療への反応が十分ではない患者に対して，抗精神病薬（NLP）
による強化療法，ERP 以外の行動療法の技法の援SSRI NLP

認知

強迫行為

行動療法

OCD の症状・神経回路と治療の関連（文献11より改変引用）
SSRI は情動安定と観念の軽減をもたらす一方，NLP は
直接基底核へ作用し行為を軽減，行動療法は行動の制
御を礎に不安と観念を軽減する．

図 3用など，より適切な介入につなげることができる（表 1）．生物学的な研究の結果から推測するとには辺縁系に独自の機能障害，構造障害を有しそ

SSRI は情動安定と観念の軽減をもたらす一方，れが神経ネットワーク障害を引き起こすことによ

NLP は直接基底核へ作用し行為を軽減，行動療法

り難治化の素地が形成されることが示唆された．

は行動の制御を礎に不安と観念を軽減することが加えて，OCD の症状サブタイプ，うつ病，発達障考えられる （図 3）．

害，チック・トゥレット障害といった comorbid-

11）

ity の問題がさらに生物学的な多様性を生じさせ，
お わ り に個別の症例における治療反応性の大きな乖離につ

OCD の難治性について，その生物学的病態にながっているのではないかと推測する．OCD のついて概説した．表 2 に本稿で記述した所見の要難治性に関する生物学的議論は，おそらくその定約を示す．OCD は前頭眼窩面や基底核領域，さら義の非統一性と難治例画像データの確保の難しさ

特集

中 尾 ：OCD の生物学的病態からみた難治性
表2987

OCD とその難治例における生物学的所見のまとめ
OCD 全般難治例に関連した所見

機能画像
試験

安静時/賦活前頭眼窩面・尾状核・辺縁系の過活性

同領域が重症例ではより過活性化

機能画像

治療反応性

改善に伴い上記領域の過活性が軽減

治療反応群ではより活性低減

形態画像

MRI

尾状核の体積増加
前頭眼窩面の体積減少

重症例ほど尾状核体積は増大
難治例では視床・辺縁系の体積が減少

形態画像

DTI

前帯状回や島皮質領域の神経線維量が変化

重症度と神経線維量の変化は比例

症状亜型

汚染―前頭葉皮質，確認―基底核，溜め込
み―内側前頭葉の活動が各々相関

各症状因子の重症度と対応する脳活動に相関

Comorbidity/うつ

うつの合併により海馬の活性が低下

うつの重症度と海馬の活性に負の相関

Comorbidity/チック

線条体の機能異常，構造異常

強迫・チックの重症度と小児期尾状核体積に負の相関がネックとなりこれまで十分には行われてこな

augmentation with treatment refractory obsessive com-

かった．しかし DBS をはじめとする新しい生物学的治療が台頭しつつある今，難治性の生物学的な検証は必須である．今後の研究によって難治
OCD の脳基盤を詳らかにすることが期待される．
なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．
文献1）An, S. K., Mataix Cols, D., Lawrence, N. S., et al.：
To discard or not to discard：the neural basis of hoarding
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201212）Nakamae, T., Narumoto, J., Shibata, K., et al.：
Alteration of fractional anisotropy and apparent diffusion

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

988
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Gray matter structural alterations in psychotropic drug

and dimensional assessments（in submission）

naive pediatric obsessive compulsive disorder：an opti-

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disorder. Arch Gen Psychiatry, 61；720 730, 2004

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White matter abnormalities in obsessive compulsive dis-analysis of grey matter changes in obsessive ompulsive

order：a diffusion tensor imaging study. Arch Gen Psy-

disorder. Br J Psychiatry, 195；393 402, 2009chiatry, 62；782 790, 200516）Rauch, S. L., Shin, L. M., Dougherty, D. D., et al.：23）Togao, O., Yoshiura, T., Nakao, T., et al.：Regional

Predictors of fluvoxamine response in contamination

gray and white matter volume abnormalities in obses-

related obsessive compulsive disorder：a PET symptom

sive compulsive disorder：A voxel based morphometry

provocation study. Neuropsychopharmacology, 27；782

study. Psychiatry Res, 184；29 37, 2010

791, 200224）Wong, D. F., Brasić, J. R., Singer, H. S., et al.：17）Saxena, S., Brody, A. L., Maidment, K. M., et al.：Mechanisms of dopaminergic and serotonergic neuro-

Localized orbitofrontal and subcortical metabolic changes

transmission in Tourette syndrome：clues from an inand predictors of response to paroxetine treatment invivo neurochemistry study with PET. Neuropsychophar-obsessive compulsive disorder. Neuropsychopharmacol-

macology, 33；1239 1251, 2008

ogy, 21；683 693, 199925）Zarei, M., Mataix Cols, D., Heyman, I., et al.：18）Saxena, S., Brody, A. L., Schwartz, J. M., et al.：Changes in gray matter volume and white matter micro-

Neuroimaging and frontal subcortical circuitry in obses-

structure in adolescents with obsessive compulsive disor-

sive compulsive disorder. Br J Psychiatry, 173；26 37,

der. Biol Psychiatry, 70；1083 1090, 201126）Zohar, J., Insel, T. R., Berman, K. F., et al.：Anxi-

199819）Saxena, S., Brody, A. L., Ho, M. L., et al.：Cerebral

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metabolism in major depression and obsessive compul-

dissociation of central from peripheral and subjective

sive disorder occurring separately and concurrently. Biolmeasures. Arch Gen Psychiatry, 46；505 510, 1989

Psychiatry, 50；159 170, 2001

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特集

中 尾 ：OCD の生物学的病態からみた難治性

989

Treatment—refractory OCD and its Biological Pathophysiology

Tomohiro NAKAO，，

Recently, ample evidence has suggested that selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）and cognitive behavioral therapy are highly effective treatments for OCD. There are,however, certain patients who are refractory to almost all types of therapeutic intervention. In
recent studies, atypical antipsychotic augmentation of SSRIs and deep brain stimulation havebeen suggested to be effective for these refractory type patients. Dysfunction of neuro circuits throughout the frontal cortex and associated subcortical structures is considered to be
due to both serotonergic and dopaminergic nerve system impairment.
A large number of previous neuroimaging studies identified abnormally high metabolic
activities throughout the frontal cortex as well as subcortical and limbic structures. These
over activities are suggested to be biological markers of the treatment response. In addition,
structural and nerve connective dysfunction of these regions may be associated with a severe,
treatment resistant, and treatment refractory status.
A treatment refractory state may be attributable to the clinical subtypes of OCD. Associations between the symptom subtype and brain activity reveal the heterogeneity of OCD. Several correlative analyses have shown distinct neural correlations associated with specific OCD
symptom dimensions such as aggression/checking, contamination/cleaning, and hoarding.
Overlapping of these neural disturbances will cause treatment refractory OCD.
Another reason for a treatment refractory state may be comorbid disorders such as
major depression and tic disorders. Comorbid depression will aggravate metabolic impairmentsin the hippocampus and thalamus and cause more severe disturbance of neuro circuits in
OCD. Obsessive compulsive symptom with Tourette syndrome or pervasive developmental
disorders will become refractory because of fixation caused by developmental factors and aperceptual element called

just right feeling .

There should be a close relationship between neuro circuit disturbance and a treatment
refractory state. The pathophysiology becomes more complicated due to the symptom subtype
and comorbidity. Further investigations are needed to develop effective treatment strategies
based on biological evidence.

＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：obsessive compulsive disorder，treatment refractory，neuroimaging，subtype，
comorbidity＞