精神経誌（2012）114 巻 2 号

158特集

睡眠医学と精神医療のリンケージによる効果的な治療プログラムの提案

うつ病に対する不眠精神療法の臨床的有効性
渡辺

は じ め に精神科の臨床をしていると，不眠はうつ病患者

範雄

跡した縦断的疫学研究では，過去に不眠の既往がある者はない者と比してオッズ比 4.0（95％信にとって切っても切れない関係にあるのをいつも

頼区間：2.2〜7.0）で有意に多く大うつ病を発症痛感する．そもそも不眠をはじめとした睡眠障害した（図 1） ．特にわが国では自殺とうつの関は，米国精神医学会の定めた診断基準 DSM ‑Ⅳ係が大きく取り上げられ，不眠は患者本人が早期における大うつ病エピソードの症状の 1つである．

から自覚しやすいうつ病初期症状として考えられ実際に不眠はうつ病症状の中でも最も多くみられ，ており，内閣府は不眠によるうつの早期発見を啓

海外の横断研究ではうつ病入院患者の 93％に不発するキャンペーンを自殺対策の一環として行っ眠があった し，わが国でも外来うつ病患者のている．

86％に何らかの不眠があった ．

また，不眠はうつ病で最もよく見られる残遺症

それにもかかわらず，うつ病に伴う不眠は今ま状である．薬物療法や認知行動療法でうつ病自体で治療上注目されてきたとは言い難い．筆者が精が寛解（17項目 HAM ‑D で 7点以下）しても，神科に入局したての頃には，うつ病の不眠は二次

不 眠 は 50％ 近 く の 患 者 に 残 る（図 2） ．近 年的なものだから，うつが良くなるまでは仕方がな

続々と結果が公表されているうつ病治療の大規模いと言われた．しかし最近，薬物療法・精神療法

臨 床 試 験 STAR D で も，最 初 の 治 療 で あ るの両面から，うつ病と言えども不眠を標的症状とcitalopram で 33％にあたる 943人が寛解を達成して治療することで，不眠だけではなくうつ病のしたが，その 55％に中途覚醒が残った ．

全般的症状そのものが改善するという研究結果がさらに，このような残遺症状としての不眠は，出てきている．本稿では，まずうつ病と不眠の関うつ病再発の重要な危険因子である．一般社会の係についてもう一度考察し，うつ病不眠に対するうつ病既往がある 60歳以上 145人を 2年間追跡治療技法について概観する．そして筆者らの研究した米国の研究では，睡眠障害がある者はない者グループによって行われた，うつ病不眠に対するに比精神療法の無作為割り付け対照試験（RCT）を1.4〜16.7）でうつ病の再発率が高かった ．

紹介し，最後にこの領域における今後の課題につして調整ハザード比 4.8（95％信頼区間

このような背景から，うつ病に伴う不眠は，うつに付随した二次的なものではなく，うつ病に並いて考察する．

行した併存症と見なして積極的に治療対象とすべ
うつ病と不眠きと近年提唱されている．

不眠は数ある精神疾患のなかでも，準備因子・促進因子としてうつ病との関連が強い．米国で無うつ病不眠の薬物療法

作為抽出された 21〜30歳の 1200人を 3.5年間追一般に薬物療法は治療の質を担保しやすく，ま著者所属：名古屋市立大学大学院医学研究科精神・認知・行動医学分野

特集

渡辺：うつ病に対する不眠精神療法の臨床的有効性

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たその分配性に優れている．不眠の薬物療法とし至ることはほとんどなく，安全域の広い治療と言ては，ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬が広く用える．

いられている．抗うつ薬が臨床的に有用な効果を

しかしベンゾジアゼピン系睡眠導入薬は，日中示すのに服用開始後 2〜4週間はかかるのとは異の鎮静や眠気，失語，精神運動性失調をきたしうなり，睡眠導入薬は不眠に対して即効性がある．

るし ，高用量ならば依存をきたす．4〜6週間

また，ある無作為割り付け対照試験 randomizedの継続使用後，特に短時間作用型の睡眠薬では断controlled trial（RCT）では，うつ病の初期治薬時の反兆性不眠が見られることもある．これら療として抗うつ薬と睡眠薬の併用療法を，抗うつの副作用はうつ病治療そのものの障害にもなりう

薬とプラセボ併用とを比る．そのため，ベンゾジアゼピン系の睡眠薬を高比すると，前者は後者として不眠のみならず不眠項目を除いたうつ病用量で長期に使用するのは好ましいとは言えない．

重症度も HAM ‑D で 1点程度ではあるが有意に一方，抗うつ薬も不眠の薬物療法として用いら減少させることが示された（図 3） ．さらに，睡れてきた．抗うつ薬の中でも現在最も使用頻度の眠薬は自殺目的で大量に服薬されることもありう

高いセロトニン選択性再取り込み阻害剤

るが，経口ベンゾジアゼピン系睡眠薬のみで死に（SSRI）は不眠を副作用としてもつことが多いが，トラゾドンやアミトリプチリンのような鎮静作用が強い抗うつ薬は，時に睡眠導入目的で用いられる．しかし比的副作用が少ないとされるトラゾドンのような抗うつ薬でも，服用を始めた 25％から 30％の患者が忍容性の問題から途中で脱落する ．また仮に自殺目的で大量服薬がされた場
合，特にアミトリプチリンのような三環系抗うつ薬ではベンゾジアゼピンと異なって安全域が狭い．
そのためうつ病の不眠に対する薬物療法は，初期治療として試みるのは良いかもしれないが，む
図 1 精神疾患の危険因子としての不眠（文献 1）より引用)

やみに長期投与するのは避け，適切に使用する必要がある．

図 2 治療により寛解したうつ病不眠患者の残存症状（文献 14）より引用)

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図 3 睡眠薬の併用による不眠以外のうつ病症状への影響（文献 5）より引用)

就床時間を早くしたり，寝床で考え込んだり読書をしたり，昼寝したり寝酒を始めるなどの好ましくない習慣が身につく．これを維持因子と呼び，誘発因子が消失した後も不眠が慢性化する要因となる．そのため，CBT では維持因子の除去を初期の基本的目標とする．
CBT は治療パッケージであり，その中に様々な治療要素が確立されている．不眠の CBT では，
図 4 Spielman の慢性不眠成立のモデル

睡眠日記，睡眠衛生教育・睡眠制限・刺激コント
ロール法を第一治療要素とし，認知療法・リラクゼーショントレーニングを付加的要素としていうつ病不眠の精神療法る ．

近 年 精 神 療 法，特 に 認 知 行 動 療 法 cognitive

うつ病不眠に対する CBT の効果研究は今までbehavioral therapy（CBT）が注目されている．

ほとんど見られなかったが，近年になって徐々に

CBT は気分障害・不安障害などに対して有効性臨床試験が行われてきている．米国の RCT では，が示されており，また原発性不眠に対しても有効

うつ病初期治療として CBT を抗うつ薬と併用し性が認められている．CBT では，まずその疾患て行った治療群と，抗うつ薬とプラセボ精神療法の成立を認知行動モデルで患者に説明し，モデルの併用療法群を比の中の要素が個々の患者では何に当たるか，治療睡眠状態・うつ病の両方とも有意に改善した ．

者と患者が協同的に検討していく．不眠の行動モ

しかしこの研究は，精神療法をうつ病初期治療とデルとして代表的な Spielman のモデル（図 4）して行っている．実際には初期治療からの精神療では，遺伝要因や性格傾向などの準備因子しかな法は治療者確保などの治療資源の面から困難であい状態では，不眠は存在しないが，うつの発病やるし，精神療法は治療者の質を保つのも難しい．

ストレスなどの誘発因子が上積みされることで不薬物療法は質も簡単に担保できるので，今後も初眠が発症すると説明する．不眠になると，患者は期治療の中核であり続けるだろう．残された疑問

し，前者では後者と比して特集

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は，十分な薬物療法を受けているのに改善しないがある．睡眠日記をもとにスケジュールを立案し，難治性の不眠やうつ病の患者に，不眠の精神療法

次の週にまた睡眠日記のデータから見直していく．

が有効かどうかである．

ⅰ）睡眠制限法：患者が記入する睡眠日記によって設定された実際の睡眠時間をもとに就寝・うつ病不眠に対する短期睡眠行動療法の RCT
この問題に回答を与えるべく，筆者らは名古屋
市立大学・高知大学の 2施設共同の RCT として，起床時間を厳格に規定し，部分的な睡眠剥奪を行うことでホメオスターシスによる睡眠リズムを増加させる．
ⅱ）刺激コントロール法：患者に寝室にいるとき

薬物療法後も改善がない難治性の不眠・うつをもには睡眠以外のことはしないこと，また眠くつ患者に対し，不眠 CBT を基礎とする精神療法なったとき以外は寝室から離れるように指導を行い，その不眠・うつに及ぼす効果を検証した．

し，睡眠環境と覚醒との古典的条件付けを断

まず既存の不眠の CBT が 6〜8セッションとち切る．

多く多忙な臨床現場では実施性に困難と考えられ

RCT の実施計画書は 2施設の倫理審査委員会たため，海外のエキスパートに相談しながら治療の承認を受け，患者登録は書面による研究説明に要素を厳選して，短期治療の開発を計画した．さ同意が得られた者を対象に行った．登録基準はらに質を担保するために構造化し，短期睡眠行動

DSM ‑Ⅳ大うつ病性障害の成人外来患者，抗うつ療法（bBTi：brief Behavoural Therapy for in-

薬 2種類以上を一定期間使用済み，日本語版 In-somnia）としてマニュアルを作成した．そして

somnia severityindex（ISI）（自記式不眠重症度実際の研究開始前に数人の実際の患者を対象とし評価表）たパイロットランを行い，治療内容を洗練させた．

HAMD（他者評価のうつ病重症度評価表） で 8

最 終 的 に は，bBTi は 毎 週 1回 50分，全 4回点以上 23点以下（部分寛解に相当）とした．割

セッションの個人精神療法で，患者がセッションり付けの隠蔽化を担保するために国立精神・神経終了後も自分で継続ができるよう，心理教育と宿センターに割り付けセンターを置き，精神科医の題設定・実践を重視するものとなった．治療要素

薬物療法を含む通常治療と bBTi の併用群（治療として以下の 3点に絞り，1週間ごとに睡眠スケ群）と，通常治療のみの単独群（対照群）へ中央ジュールの見直しを行うことで睡眠の自覚的評価

ブロック無作為割り付けを行った．評価は試験登を改善することを目標とした．

録時，介入開始後 4週，8週の 3時点とした．分

で 8点以上，日本語版 17項目 GRID‑

1. 睡眠日記

析は intention‑to‑treat（ITT）で行い，8週時睡眠の状態を患者本人にモニタリングしてもら

点の ISI 平均変化点を主要アウトカムとしてサンい，誤った睡眠習慣の気づき・是正を推奨する．

プルサイズを計算し，各群 18人ずつを登録予定

1週間ごとにその週の睡眠サマリーを計算し，そとした．二次アウトカムは，ISI による不眠寛解のデータを利用して睡眠スケジューリングで就床率，睡眠効率などの睡眠パラメーター，GRID‑時間や起床時間を決定する．

HAMD 総得点の平均変化点・睡眠 3項目を除い

2. 睡眠衛生教育

た 14項目 HAMD の変化点，抗うつ薬・睡眠薬

睡眠に大きな影響をもつ環境要因（運動，食用量，自殺企図・入院などの有害事象の発生頻度

事・アルコール，寝室環境など）について，患者などを設定した．GRID‑HAMD の評価者は患者個々の状況を検討することで，適切な環境を作るがどちらの治療群かわからないように，ブラインように計画する．

ド化を行った．統計はベースラインの値を調整し3. 睡眠スケジューリング
この治療で最も重要な部分で，2つの治療要素た共分散分析で行った．
結果として，治療群 20人・対照群 17人の患者

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図 5 短期睡眠行動療法 RCT のフローチャート（文献 19）より引用)
TAU：通常治療を登録した．両群で 1人ずつうつ病増悪の入院があり，また治療群で 1人 bBTi から脱落したが，8週時評価まで全員行った（図 5）．通常治療にbBTi を加えた介入群では主要アウトカムの不眠
重症度得点は共分散分析で調整済みの値で9.2（標準誤差 1.1），通常治療のみの対照群は15.9（1.2）となり，介入群で重症度は有意に低かった（P＜.0005）（図 6）．これはベースラインの他の臨床因子を調整後も有意であった（P＝.036）．二 次 ア ウ ト カ ム で は，睡 眠 効 率（P＝.015），うつ病重症度総合評価（P＝.013），
不眠項目を除いたうつ病重症度（P＝.008）とも
図 6 短期睡眠行動療法の不眠（ISI）への影響（文献 19）より引用)
bBTi：短期睡眠行動療法，TAU：通常治療介入群で有意に優れていた（図 7）．また臨床的有意性では，8週に不眠の寛解（50％［10 20］vs 0％［0 17］．治 療 効 果 発 現 最 小 必 要 症 例 数

特集

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図 7 短期睡眠行動療法のうつ（17項目 HAM ‑D と睡眠 3項目を除いた 14項目
HAM ‑D）への影響（文献 19）より引用)
bBTi：短期睡眠行動療法，TAU：通常治療は世界初である．また本研究の通常治療では，全ての患者が抗うつ薬と睡眠薬の両方を服用していた．通常治療を薬物療法と読み替えるならば，薬物療法に対する bBTi と薬物療法の併用治療は，うつ病重症度において効果サイズ 1.01（95％信頼区間 0.30〜1.67）で優れていたが，これはある包括的な系統的レビューで示された薬物療法に対するうつ CBT フルパッケージと薬物療法の併図 8 児童・思春期うつ病に対する精神療法の系統的レビューの漏斗図（文献 20）より引用)○：同定された RCT，●：出版バイアスのために未出版と想定される RCT，◇：同定された RCT を統合した
log risk ratio と 95％信頼区間，◆：同定された RCTと出版バイアスを想定して補完された RCT を統合した
log risk ratio と 95％信頼区間

用治療の効果サイズ 0.32（0.11〜0.53） よりも優れていた．精神療法を初期から行うのは治療資源の観点から難しい が，不眠が残るうつ病患者の治療に second‑line として bBTi を追加するのは，実現可能性・治療効果の両面から有用であるかもしれない．
しかし，本研究には重要な限界点もある．第一に，統計学的検出力をもとにサンプルサイズを事（NNT） ，う つ の 寛 解（50％［10 20］vs 6％

前に計算したとは言え，登録患者数は 37人と小［1 17］．NNT とも介入群で有意に優れていた．

規模のため，結果が偶然誤差により修飾されてい詳細な研究の概要や結果は，英文総合精神医学雑る可能性を否定できない．例えば，児童・思春期

誌に発表し ，また治療マニュアルは患者自身がのうつ病を対象とした精神療法 RCT を収集した行うワークブックとして出版した ．
振り返ると，先行研究 が初期治療なのに対し，本研究は難治うつ・不眠への精神療法の RCT で系統的レビューでは，小サンプルサイズの RCTほど精神療法の効果を高く見積もっていた（図8） ．実際に同定された 35の比を統合すると，

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対照群と比した精神療法の「反応」のリスク比

開催・効果研究の企画や，インターネット短期睡は 1.39だが，trim and ﬁll という統計学的な方眠行動療法の作成を行っている．これらの研究で法論を使用して未出版と想定される RCT を補っは，長期的に患者を追跡したアウトカムや，医療て統合すると，リスク比は 1.23と小さくなる．

施策に役立つデータを収集する予定である．精神

つまり，ある治療の真の有効性は，ポジティブな療法は薬物療法と異なり治療者確保や質の担保が結果が出た小サンプルの RCT によって過大評価困難であるが，これらの問題を克服して，有効なされうるのである．

治療を患者診療に実際に施行できるようにするた

また第二に，本研究では追跡期間が 8週間と短めに，さらなる努力が必要だろう．

い．3ヶ月後や半年後もこの効果が持続できているのかどうか疑問が残る．それを確かめるために

文1）Breslau, N., Roth, T., Rosenthal, L., et al.:は，長期間の追跡を伴う研究が必要になる．
第三に，本研究は複数施設が参加したとは言え，大学病院で精神科医・精神科看護師が治療者となって実施された．大学病院では来院する患者の特性や，治療者の職種や質・治療に割ける時間などが，市中病院やクリニックとは異なる可能性がある．そのため，一般臨床場面で本研究の結果がそSleep disturbance and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol Psychiatry, 39 : 411‑418, 1996
2）Cho, H.J., Lavretsky, H., Olmstead, R., et al.:Sleep disturbance and depression recurrence in community‑dwelling older adults: a prospective study. Am J
Psychiatry, 165: 1543‑1550, 2008のまま再現できるとは断定できず，これを確かめるためにはやはり新たな研究が必要である．
最後に，本研究では 1時間ずつ 4回とは言え，治療者が重点的に不眠治療に関わっている．うつ献3）Cuijpers, P., Dekker, J., Hollon, S.D., et al.:Adding psychotherapy to pharmacotherapy in the treatment of depressive disorders in adults: a meta‑analysis. J Clin Psychiatry, 70: 1219 ‑1229, 2009

病もあって難治性の不眠なのでこれは必要だった

4）Edinger, J.D., Means, M.K.: Cognitive‑be-と考えられるが，軽症から中等症の原発性不眠で

havioral therapy for primary insomnia. Clin Psychol

あるならば，患者自身がセルフヘルプで行うワークブックや人的負担が少ないインターネットを介した短期睡眠行動療法で同効果が得られれば，医療経済的には優れている．実際，英国の NICE

Rev, 25: 539 ‑558, 2005
5）Fava, M., McCall, W.V., Krystal, A., et al.:Eszopiclone co‑administered with ﬂuoxetine in patientswith insomnia coexisting with major depressive disorder. Biol Psychiatry, 59 : 1052‑1060, 2006

ガイドラインでは軽症から中等症のうつ病の治療

6）Furukawa, T., Akechi, T., Ozaki, N., et al.:には低強度精神療法として自学用の本やコンピュ

GRID‑HAMD‑17. The Japanese Society of Clinicalーターを介した認知行動療法を推奨している ．

Neuropsychopharmacology, Tokyo, 2003
7）Kamei, Y.: Sleep disorders associated with

短期睡眠行動療法の普及のためには，これらを準備し，またその有効性を検討することが必要だろmood disorders. Prog Med, 24: 1007‑1012, 2004
8）Manber, R., Edinger, J.D., Gress, J.L., et al.:う．

Cognitive behavioral therapy for insomnia enhances

お わ り に
薬物療法後も不眠と部分寛解のうつ病が残る患

depression outcome in patients with comorbid major
depressive disorder and insomnia. Sleep, 31: 489 ‑495,
2008

者にも，短期睡眠行動療法を追加することで不眠

9）McCall, W.V., Reboussin, B.A., Cohen, W.:

のみならずうつにも改善をもたらせることが示さ

Subjective measurement of insomnia and quality of life

れた．現在筆者らは，一般臨床場面での短期睡眠

in depressed inpatients. J Sleep J Res, 9 : 43‑48, 2000

行動療法の効果を見るための教育ワークショップ

10）Mendelson,W.B.: A review of the evidence for特集

渡辺：うつ病に対する不眠精神療法の臨床的有効性

the eﬃcacy and safety of trazodone in insomnia.J Clin
Psychiatry, 66: 469 ‑476, 200511）Morin,C.M .,Espie,C.A.: Insomnia : A clinicalguide to assessment and treatment.Guilford Press,NewYork, 2004

165
a STAR D report. Psychol Med, 40: 41‑50, 201016）Perlis, M.L., Jungquist, C., Smith, M.S., et al.:Cognitive behavioral treatment of insomnia : A session‑by‑session guide. Springer Science, New York, 200517）Soldatos, C.R., Dikeos, D.G., Whitehead, A.:12）Munezawa, T., M orin, C.M ., Inoue, Y., et al.:Tolerance and rebound insomnia with rapidly eliminat-

Development of the Japanese version of the Insomnia

ed hypnotics: a meta‑analysis of sleep laboratory stud-

Severity Index（ISI‑J）.Japanese Journal of Psychiatricies. Int Clin Psychopharmacol, 14: 287‑303, 1999

Treatment, 24: 219 ‑225, 200913）NICE : Depression : the treatment and man［http: www.
agement of depression in adults（update）
nice.org.uk CG090］

18）渡辺範雄 : 自分でできる「不眠」克服ワークブッ
ク―短期睡眠行動療法自習帳．創元社，大阪，201119）Watanabe,N.,Furukawa,T.A.,Shimodera,S.,
et al.: Brief behavioral therapy for refractory insomnia

14）Nierenberg, A.A., Keefe, B.R., Leslie, V.C., etin residual depression : an assessor‑blind, randomizedal.: Residual symptoms in depressed patients who re-controlled trial. J Clin Psychiatry, 72: 1651‑1658, 2011spond acutely to ﬂuoxetine.J Clin Psychiatry,60: 221‑225, 199915）Nierenberg,A.A.,Husain,M .M .,Trivedi,M .H.,
et al.: Residual symptoms after remission of major
depressive disorder with citalopram and risk of relapse:20）Watanabe, N., Hunot, V., Omori, I.M., et al.:
Psychotherapy for depression among children and adolescents: a systematic review. Acta Psychiatr Scand,
116: 84‑95, 2007

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精神経誌（2012）114 巻 2 号

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Clinical Eﬃcacy of Psychotherapy Targeted for Insomnia
in Comorbid Depression

Norio WATANABE
Department of Psychiatry, Nagoya City University Medical School

Insomnia often persists despite adequate pharmacotherapy in depression and represents
an obstacle to its full remission. It is unclear whether psychotherapy targeted for insomnia
can improve clinical outcomes for patients with residual depression and treatment refractory
insomnia. We aimed to evaluate the added value of brief Behavioral Therapy for insomnia（bBTi）over treatment as usual（TAU）for residual depression and refractory insomnia.
Randomized controlled trial in 37 adults with residual depression and refractoryinsomnia was conducted. Twenty patients received TAU plus bBTi, consisting of 4 weekly 1‑hourindividual sessions, administered by psychiatrists or nurses. The rest received TAU alone.
The Insomnia Severity Index（ISI）scores at 8 weeks were deﬁned as the primary outcome.
The Hamilton Rating Scale for Depression（HAMD）scores assessed by blind raters, andremission rates for both insomnia and depression were also evaluated. Analysis of covariance
was used to test group eﬀects while controlling for the baseline scores. The protocol wasapproved by the Ethics Committees of all the recruiting centers. Written informed consent
was obtained from all participants.
The bBTi plus TAU resulted in signiﬁcantlylower ISI scores than TAU alone at 8 weeks（P＜.0005）. Signiﬁcant diﬀerences were observed in favor of the combination group for bothon the total HAM D scores（P＝.013）and on the HAMD scores after removing the three sleepitems（P＝.008）. The combination treatment produced higher rates of remission than TAU
alone,both in terms of insomnia（50%［10 20］vs.0%［0 17］）with a number‑needed‑to‑treat（NNT）of 2（95% conﬁdence intervals, 1 to 4）,and in terms of depression（50%［10 20］vs.
6%［1 17］）with an NNT of 2（1 to 5）.
For the purpose of dissemination of bBTi, we are planning two additional trials takingaccount of the intensity of bBTi and of the eﬀectiveness in a real‑world situation.
Authorʼs abstract