特集

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盛本・他：初回エピソード精神病と精神病発症危険状態の薬物療法

193

精神病/統合失調症への早期介入―現在の到達点と臨床ガイダンス―

初回エピソード精神病と精神病発症危険状態の薬物療法
盛本

翼，岡﨑

康輔，岸本

年史

初回エピソード精神病（FEP）の薬物療法は，第二世代抗精神病薬（SGAs）が第一選択である．FEP 患者は，治療反応性が良好な一方で，副作用への感受性も高いとされるため，低用量のSGAs で開始し，効果判定を行うべきである．陽性症状が寛解した FEP 患者に対する抗精神病薬の継続期間に関して，最近では長期的な試験も報告されているが，その判断には本人や家族との十分な話し合いや，慎重な経過観察が必要である．SGAs による精神病発症危険状態（ARMS）の症状緩和や精神病発症遅延効果については，決定的な結論は得られていない．一方で，ARMS の
精神病への移行率は 3 分の 1 程度と報告されているため，SGAs を投与した場合，少なくはない
偽陽性例が副作用を被ることになる．海外のガイドラインでは，発症予防を目的とした抗精神病薬の投与は控えるべきであり，併存疾患の治療を積極的に行うのが望ましいとされている．一方で，心理的介入を行うための症状軽減を目的とする場合は，少量の SGAs が考慮される．ARMSに対する抗うつ薬の効果を検討したランダム化比較試験は存在しない．ω 3 不飽和脂肪酸の効果については，投与によって有意に精神病移行率が低下したという報告と，質の高い心理社会的介入を併用した場合はプラセボと比較して移行率に差がないという報告が存在するため，今後のさらなる効果検討が必要と考えられる．
＜索引用語：統合失調症，初回エピソード精神病，精神病発症危険状態，薬物療法，
第二世代抗精神病薬＞

は じ め に初回エピソード精神病（first episode psycho-の偽陽性例が副作用を被る可能性がある点に，倫理的な問題がある．

sis：FEP）と精神病発症危険状態（at risk mental
state：ARMS）とをあわせて，早期精神病（early

Ⅰ．FEP・初発統合失調症（FES）におけるpsychosis）と呼ぶが，それぞれに対する薬物療抗精神病薬治療法，特に抗精神病薬の適応については両者で大き短い精神病未治療期間（duration of untreated

く異なる．FEP と診断されるには，精神病症状がpsychosis：DUP）をもつ患者の疫学コホートで一定の閾値を超える必要があるが，ARMS は，必は，統合失調症以外にも，双極Ⅰ型障害や精神病

ずしも将来の精神病発症を仮定していない．報告

症状を伴う大うつ病が混在することが示されていによる ARMS の精神病移行率は年々低下してきる28）．このため，FEP に対する薬物療法は，十分ているが，長期の試験でも，おおむね 3 分の 111）

な鑑別診断とともに開始されるべき28）である．一とされ，偽陽性率（ARMS と診断されたが，精神方で，FEP に限った薬物療法のエビデンスは限ら病に移行しなかったものの割合）は小さいとは言れているため，ここでは必要に応じて初発統合失

い難い．ARMS に抗精神病薬を用いることで，こ調症（first episode schizophrenia：FES）に関す

著者所属：奈良県立医科大学精神医学講座

精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

194の具体的な対策が述べられている．そこではまる知見を盛り込んで論じる．
抗精神病薬による治療については，有効性と副ず，心理社会的治療は抗精神病薬と併用するとよから，第二世代抗精神病薬（sec-

り効果的であるとアドバイスし，それでもなお心

ond generation antipsychotics：SGAs）が第一選

理的治療のみを希望した場合は，家族介入と認知択となる32）．効果に関しては，十分なエビデンス

行動療法を提供し，1 ヵ月以内を目処に抗精神病がないため，順位づけはできないものの，副作用薬の開始について，改めて検討してもらうよう述に関してはそれぞれの SGAs によって大きく異べられている32）．

作用の観点

19,48）

なっている22）．このことから，FEP・FES に対す

体重増加をはじめとする，薬物療法による直接る SGAs の選択には，むしろ副作用プロフィール

的な副作用9）はアドヒアランス低下の原因となるを考慮した薬剤選択が重要ということができる．

ため，栄養指導や運動療法がその予防に有用な可英国の NICE ガイドライン においても，抗精神能性がある6）．その他，アドヒアランスを不良に病薬の開始にあたっては，糖尿病を含む代謝系副するリスクファクターとして，患者自身の疾患の作用や錐体外路系副作用，心血管系副作用，高プ

受け入れや洞察力の乏しさ1,20），家族の薬物療法

ロラクチン血症を含む内分泌系副作用など，出現に対する理解，家族との関係性1,3,7）などの心理社

しうる副作用に関する情報を患者に与えたうえ

会的要因も挙げられる．このことから，FEP やで，協同意思決定（shared decision making）を

FES に抗精神病薬を開始する際には，薬物療法が行うべきである旨が述べられている．

なぜ必要なのか，治療が反応した際になぜ継続し32）

FEP 患者は複数回のエピソードをもつ患者になければならないのか，といった内容の心理教

比べて，治療反応性がより良好であり，副作用へ育36）を，家族も含めて実施することが重要である．

の感受性も高い19）とされるため，まずは低用量で開始し，効果判定を行うのが望ましい34）．経口抗精神病薬のより詳細な考察は，国内のガイドラインを参照されたい34）．

Ⅲ．FEP・FES における抗精神病薬の継続期間
FEP・FES に対する抗精神病薬が奏効し，陽性症状が寛解した場合，「薬をいつまで続けたらよ

抗精神病薬の多剤併用は副作用やアドヒアラン

いのか」という疑問は，臨床医や患者本人・家族

ス不良，薬物相互作用のリスクを上げる ため，から大きな関心が寄せられる点である．抗精神病抗精神病薬の切り替え時31,41）やクロザピンを使用

薬による再発予防については，これまでに複数のするも治療抵抗性である場合 を除いては，単剤

報告がなされており15,21），その効果は明らかとさ治療が推奨されている31,32,41）．

れている．長期的な効果に関しては，これまでの

23）

23）

多くの臨床試験が 2 年間以下の期間で行われてい
Ⅱ．FES・FEP におけるアドヒアランス
抗精神病薬への治療反応性は，FES でも比較的たが，最近では，より長期の試験もみられるようになった．

良好 とされる．一方で，FES の 5 年間での再発

Wunderink, L. らによる研究では，寛解後 6 ヵ

2）率は 80％を超えるともいわれ ，服薬中断により

月経過している FEP 患者を，抗精神病薬による治再発リスクが約 4〜5 倍になるとも報告されてい療を継続する群と，減量・中止する群に無作為にる ．FEP における研究でも，治療開始から 6 ヵ

割り付け，7 年間追跡した．結果，1 年半後では減

月で 45％が抗精神病薬のアドヒアランス不良に

量・中止群の再発率は治療継続群と比較し約 2 倍なったという報告や16），4 年間では 26％がアドヒ

高かったが，およそ 3 年後にその差はなくなった．

アランス不良になった といった報告がある．

また，7 年の追跡調査では減量・中止群のほうが

40）

39）

9）

NICE ガイドラインでは，FEP 患者やその家族

治療継続群より回復率が約 2 倍大きかったと報告のうち，抗精神病薬による治療を希望しない者へした47）．Hui, C. L. M. らは，陽性症状が消失した

特集

盛本・他：初回エピソード精神病と精神病発症危険状態の薬物療法

195

FEP 患者を，クエチアピン 400 mg/日による維持

そこでは，ARMS の基準を満たした 59 人が，認療法群と，プラセボによる早期治療中止群に無作

知 行 動 療 法（cognitive behavioral therapy：

為に割り付け，12 ヵ月間の投与を行った．12 ヵ月

CBT）＋リスペリドン（1〜2 mg/日）群または必間の介入終了時点で，コホート全体は合計約 3 年

要に基づく介入のみの群に無作為に割り付けら間の抗精神病薬による治療を受けたが，結果，維れ，精神病移行率や症状の変化を評価された．結持療法群は早期治療中止群と比較して，臨床的不果，介入 6 ヵ月後の精神病移行率は，必要に基づ

良アウトカム（持続的な精神症状またはクロザピ

く介入のみの群で有意に高かったが，1 年間の追ン治療の必要性，自殺による死亡）が有意に少な

跡ではもはや有意差はみられなかった25）．また，かった．以上から，この報告では，FEP 患者が治3 年間の追跡研究でも同様に有意差は認めなかっ療を開始してから最初の 3 年間は薬物療法を継続

た37）．北米を中心に行われた，PRIME（Preven-

することで，再発を含む臨床的不良アウトカムのtion through Risk Identification, Management

リスクが低下するであろうと結論づけている17）．

and Education）研究では，60 人の ARMS を対象

FES に対する抗精神病薬の投与継続期間についに二重盲検ランダム化比較試験が行われた．オラては，20 年間に及ぶフィンランドの全国コホート

ンザピン（5〜15 mg/日）投与群とプラセボ投与を用いた Tiihonen, J. らの大規模な研究の報告が群について 8 週間後に比較したところ，オランザ

ある43）．この報告では，FES のうち再入院またはピン投与群はプラセボ投与群よりも，微弱な精神死亡リスクが最も低かった患者は，抗精神病薬を病症状が有意に改善した46）．しかし，1 年間の追継続した患者群，次いで，初回退院直後に抗精神跡では，オランザピン投与群の精神病移行率は傾病薬を中止した患者群であった．また，リスクが向レベルの差となり，2 年間の追跡では精神病移

最も大きかったのは，5 年以上（中央値 7.9 年）服行率に有意差は認めなくなった24）．この研究で用後に中止した患者群であった．この結果から考は，両群で出現した副作用についても報告された

察では，長期間抗精神病薬を服用し安定しているが，特に体重増加についてはオランザピン投与群

患者の服薬を中止するリスクは大きい一方で，投で有意に大きく，具体的には，8 週間の投与で平与量を変更する場合は，病初期のほうが安全であ均 8.8 kg の体重増加を認めた24）．

ることが示唆されると述べられている．

抗精神病薬による ARMS の精神病の発症予防

国内のガイドラインでは，FEP・FES ともに，や 遅 延 効 果 に 関 し て は， 否 定 的 な 報 告 も 存 在症状が寛解・回復した場合，再発予防の観点か

し26,38,44），総じて，抗精神病薬は ARMS の微弱なら，抗精神病薬は少なくとも 1 年間継続すること

精神病症状を緩和しうるが，精神病への移行を確が推奨されている ．

実に予防するものではないといえる．

34）

以上から FEP・FES において，症状の寛解がみられた際には，抗精神病薬の減量・中止によるリ

Ⅴ．ARMS の薬物療法

スクやベネフィットを，これまでの知見を交え―海外のガイドラインでの位置づけ―て，本人や家族と十分に共有し，判断するのが好ましいと考えられる．

以上のようなエビデンスを背景に，NICE ガイ
ドラインでは，「1.2 Preventing psychosis」の項
目で，精神病を発症するリスクが高いと判断されⅣ．ARMS の薬物療法た者には，CBT を単独，または家族介入と併用し―抗精神病薬に関する過去の研究―て提供すること，および不安障害やうつ病，パーARMS に対して SGAs を用いたトライアルとし

ソナリティ障害，物質乱用のある者に対して，同て最初のものは，オーストラリアのメルボルンにガイドラインに沿った介入を提供することが推奨

おいて，McGorry, P. D. らによって実施された．

されている．またここでは，精神病を発症するリ

精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

196

スクが高いと考えられる者に対して（つまり，Ⅶ．ARMS に対するω⊖3 不飽和脂肪酸

ARMS の診断を満たすという理由のみで），またAmminger, G. P. らのランダム化比較試験では，精神病発症リスクの軽減や予防を目的として

は，ARMS をω 3 不飽和脂肪酸（DHA 480 mg/

抗精神病薬を提供しないよう述べられている ．

日＋EPA 700 mg/日）投与群とプラセボ投与群に2015 年の欧州精神医学会のガイドラインでは，臨割り付け，12 週間投与したところ，1 年後の精神床的ハイリスクの患者に対しては CBT が第一選

病移行率がω 3 不飽和脂肪酸投与群で有意に低下択であり，心理的介入が無効で，症状が重症・進していた4）．また，この研究の 6.5 年間の追跡結果

行性のときは，少量の SGAs で補完すべきである

でも，両群間における有意差は持続していた5）．

と記載されている．しかし，これはあくまでも心また，この追試験では，ω 3 不飽和脂肪酸投与群

理的介入を実施するために必要な症状安定を得る

はプラセボ投与群と比較して抗精神病薬の処方割

ことが主目的であることが述べられており，した合や生活機能低下を生じさせる割合が低く，就労がって，ここでも精神病発症予防を目的とした投割合が高かったことが報告された5）．

32）

与は推奨されていない42）．

一方で，質の高い心理社会的介入を併用した場
合は，ω 3 不飽和脂肪酸投与による移行率の低下

Ⅵ．ARMS の薬物療法はみられなかったという報告もなされてい―抗精神病薬以外の薬物療法―

る27,33）．McGorry らの多施設ランダム化比較試験

ARMS の併存症について検討した調査では，では，ARMS をω 3 不飽和脂肪酸（DHA 560 mg/

ARMS の約 40％はうつ病圏の，15％は不安障害

日＋EPA 840 mg/日）投与群とプラセボ投与群に圏の診断基準を満たしたことが報告12）されてお割り付け，どちらの群にも CBCM（cognitive

り，実臨床でも 14〜50％以上の患者に抗うつ薬がbehavioral case management）と呼ばれる，ケー

投与されているようである．

スマネジメントに認知行動療法を組み込んだ積極

13,45）

ARMS に対する抗うつ薬の効果を検討したラ的な心理社会的支援が行われた．半年間の追跡のンダム化比較試験はこれまでに存在しないが，結果，精神病移行率は両群間で有意差を認めず，ベースラインで抗うつ薬を投与されていた群の精

1 年間の追跡でも有意差はみられなかった．この

神病移行率が低かったという自然主義的研究

研究では，先行研究と比較して，精神病移行率が8,10）（naturalistic study）
や，抗うつ薬と CBT との低くなった（ω 3 不飽和脂肪酸投与群 11.5％，プ併用の有用性を論じた報告 がみられる．また，ラセボ投与群 11.2％）が，その理由には，積極的

これらの報告では，抗精神病薬と比較してアドヒな心理社会的介入が併用されたことや，抗うつ薬

アランスがよい点や，代謝系の副作用を被る可能が多く処方されていたことが影響しているのでは性が低い点などが述べられている．

ないかと考察されている27）．

13）

海外のガイドラインでは，ARMS 治療における併存疾患への積極的な介入が述べられており

お わ り に，必要と判断された場合は薬物療法を含め精神病症状が一定の閾値を超えると FEP と診た治療を行うことが望ましいと考えられる．一方断され，同時に，抗精神病薬の使用が確約されるで，若年者に対する抗うつ薬使用に関しては，自ことになる．一方で ARMS は，すべてが精神病へ

18,32）

殺既遂の増加 などの観点から慎重に行うべきでの移行を前提とされていないため，あくまでも機あり，国内の個別のガイドライン35）などを参考と

能的アウトカムの改善を目標とした，薬物療法とする必要がある．

心理社会的治療の併用が必要である．

14）

なお，本稿の趣旨は「早期精神病の診療プランと実践例―予備的ガイダンス 2017―」29）の概略紹特集

盛本・他：初回エピソード精神病と精神病発症危険状態の薬物療法197

介であり，同じくガイダンスの概略を紹介した他

side effects on adherence：results of a cross sectional

稿 と内容が重複することをご了承いただきたい．

nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC

30）

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盛本・他：初回エピソード精神病と精神病発症危険状態の薬物療法

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精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

200

Pharmacological Treatment for First Episode Psychosis and At—risk Mental State

Tsubasa MORIMOTO, Kosuke OKAZAKI, Toshifumi KISHIMOTO

Second generation antipsychotics（SGAs）are the first choice for the pharmacological treatment of first episode psychosis（FEP）. FEP has a good responsiveness to treatment, butpatients can be highly susceptible to adverse effects. Therefore, SGAs should be started at asmall dose and any adverse effects evaluated. The proper duration of antipsychotic treatment
for FEP in patients with remission of positive symptoms has recently been examined in longterm studies. However, to determine antipsychotic treatment should be continued, it is necessary to have a meaningful discussion with the patient and their family, and careful follow up
observation is necessary even after discontinuation of treatment.
There is no definitive conclusion with respect to the symptomatic relief of at risk mental
state（ARMS）and delaying the onset of psychosis using SGAs. In contrast, the rate of transitionof ARMS to psychosis is reported to be approximately one third. Therefore, the administrationof SGAs results in side effects in more than a few false positive cases. According to overseas
guidelines for ARMS, antipsychotic treatment should be avoided for the prevention of psychosis and it is considered desirable to proactively treat comorbid diseases. On the other hand, inorder to perform psychological interventions, a small dose of SGAs may be considered for
symptom reduction. No randomized controlled trials that have tested the effect of antidepressants on ARMS exist. With respect to the effects of long chain omega 3 polyunsaturated fatty
acids on ARMS, a report has shown a significant decrease in the psychotic transition rate andanother study reported no difference in the transition rate compared with placebo when using
high quality psychosocial intervention. Therefore, it is necessary to conduct further studies on
its effects in the future.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：schizophrenia, first episode psychosis, at risk mental state（ARMS）,
pharmacological treatment, second generation antipsychotics＞