精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症のエンドフェノタイプと臨床診断に関与する皮質表面構造
精 神 神 経 学 雑 誌 第 122 巻 第 5 号（2020） 333 342333
頁

精神医学のフロンティア
自閉スペクトラム症のエンドフェノタイプと臨床診断に関与する皮質表面構造
山縣文1），青木悠太2）

Bun Yamagata, Yuta Aoki

【背景】自閉スペクトラム症（ASD）はその発症に遺伝要因が大きく関与しており，その同胞の発症リスクは一般人口より高く，非罹患同胞においても臨床水準以下の特徴を有している．過去の脳画像研究では ASD とその非罹患同胞が共有する異常所見を ASD の遺伝要因に関与する生
物学的所見（エンドフェノタイプ）としている．しかしながら，エンドフェノタイプを有する群（ASD とその非罹患同胞）において，一方は ASD と診断され，片方は健常であることを考慮す
ると，ASD 診断に関与する生物学的所見についてはほとんど検討されていない．【方法】30 名のASD エンドフェノタイプをもつ群（ASD とその生物学的な非罹患同胞 15 ペア）と 30 名の ASD
エンドフェノタイプをもたない群〔生物学的な定型発達（TD）同胞 15 ペア〕を対象とした．頭部 MRI を撮像し，皮質体積，皮質の厚さ（CT），フラクタル次元（FD），脳溝の深さ（SD）を皮質構造パラメータとした．まず，これら 4 つのパラメータのうち ASD エンドフェノタイプを反映する多変量パターンを同定した．さらに，TD 同胞間の差を考慮したうえで，ASD とその非罹患同胞の差をブートストラップ法を用いて検討し，ASD 診断に関与する脳領域を同定した．
【結果】スパースロジスティック回帰分析と交差検証の結果，SD が他のパラメータと比較し高い精度（73.3％）で ASD エンドフェノタイプを同定した．さらにブートストラップ法にて 6 つの脳領域の SD が ASD 診断に関与していることが示された．これらの多くは社会脳であったが，ASD
エンドフェノタイプと ASD 診断に関与する領域はほとんど重複がなかった．
【考察】SD が ASD
エンドフェノタイプを最も鋭敏に反映する皮質構造パラメータであり，SD を用いて ASD 診断の神経基盤も同定できることが明らかとなった．従来の 2 群比較の研究デザインでは検出できなかったが，ASD のエンドフェノタイプと診断に関与する脳領域がそれぞれ異なっている可能性が示唆され，今後の脳画像研究手法の一助となることが期待される．
＜索引用語：自閉スペクトラム症，エンドフェノタイプ，同胞，脳構造＞

は じ め に
自閉スペクトラム症（ASD）は，社会的コミュ

いる2,17）．それらは社会脳に関与する脳領域において非定型な特徴を示した．

ニケーションの障害と反復的常同行動を特徴とす

皮質構造のなかでも，折り畳み構造は，微小なる神経発達障害である．過去の脳画像研究の多く

細胞の構造や局所の構造的結合を反映している．

は，ASD における非定型な皮質構造を報告してそのため，皮質の厚さ（CT），フラクタル次元

著者所属：1）慶應義塾大学医学部精神神経科学教室
2）昭和大学発達障害医療研究所
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文27）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2020）122 巻 5 号

334（FD，皮質構造の複雑さを示す指標），脳溝の深さ

単変量解析を行っている．しかし，ASD では複雑（SD）といった折り畳み構造の指標を用いると病で広範な脳内ネットワークの非定型性を病態生理

態生理を多面的に評価できる．さらには，これらと想定しており，それを検証する手法としては単の指標は遺伝的には異なる特性を反映していると純すぎる．さらに，先行研究の多くは，灰白質の考えられている．そのため，遺伝子を上流として

1 つのパラメータのみに焦点をあてている．これ

表現系を下流，脳構造を中流とする複数の流れのも，遺伝から臨床表現型までの流れの中間表現型

なかで，非定型的な局所的構造的結合を形成するとしての脳画像の強みを活かしきっているとはい

病因の推測につながる可能性があるということもえない．第二に，エンドフェノタイプは疾患発症

折り畳み構造の複数の指標を同時に扱ううえでのの遺伝的脆弱性に関する効果だが，この効果だけ強みとなる．

では発症しないため，ASD エンドフェノタイプ

ASD は遺伝要因の寄与が高いことが知られ，をもつ者が常に ASD と臨床診断されるとは限ら

実際に家族内集積を認める．一卵性双生児においない．よって，ASD エンドフェノタイプ内からて，ASD の診断一致率は 100％ではない．しかASD 診断にかかわる神経基盤を分離することがし，ASD の生物学的な同胞は一般人口と比べ可能かもしれない．しかしながら，前述の 3 群を．さら対象とした過去の研究では，TD 同胞間に存在すに，ASD の第一度近親者で，ASD の診断基準をる定型的な兄弟間での類似性について十分に検討満たさない者でさえ，臨床的水準以下の ASD 特

されていない．言い換えると，ASD とその非罹患性を有していることがしばしばある．このような同胞間にみられる類似性は ASD エンドフェノタ

報告は，ASD の遺伝的形質は複雑であり，ASD

イプだけでなく，通常の同胞間にみられる類似性の非罹患同胞は，臨床的には診断されなくてもも含んでおり，ASD 診断の有無による同胞の違ASD に関する遺伝的形質を受け継いでいること

いが過小評価されている可能性がある．

ASD を発症するリスクが 10〜20 倍高い

6,21）

これらの限界点を克服するために，われわれはを示唆している．
エンドフェノタイプは，疾病に対する遺伝的な60 名の成人男性（＝同胞 30 ペア：ASD エンド

易罹患性を反映した測定可能な生物学的特性であ

フェノタイプをもつ同胞 15 ペアともたない同胞

り，罹患者と非罹患家族の両者において，遺伝子15 ペア）を登録した．本研究の目的は以下の 2 つと臨床表現型の間に存在するものと定義されである．まず，ASD エンドフェノタイプを抽出す

る ．遺伝的形質は脳構造に寄与するため，ASDるために ASD エンドフェノタイプをもつ同胞ペとその非罹患同胞が共有する脳構造の非定型性

ア（すなわち，ASD とその非罹患同胞）と，エンは，エンドフェノタイプといえる．実際，ASD エ

ドフェノタイプをもたない同胞ペア（TD 同胞）をンドフェノタイプを同定するために過去の脳画像

多変量パターン解析を用いて判別した．皮質体積研究では 3 つの群〔つまり，ASD 群，その非罹患（CV）と皮質表面構造パラメータである CT，FD，

同胞群，定型発達（typical development：TD）

SD を測定し評価した．次に，これらのパラメー

4,12,16）

群〕を対象としている．これらの研究では，

タを比較して，どのパラメータが ASD エンド

磁気共鳴画像法（MRI）パラメータを 3 群で取得

フェノタイプを最も説明しうるか検討した．さらし，TD 群と比較して，ASD 群とその非罹患同胞に，ASD の臨床診断に関する神経基盤（＝ASD

群が共有する非定型所見を ASD エンドフェノタと非罹患同胞で異なる神経基盤）を ASD エンド

イプとして報告している．

フェノタイプ（＝ASD と非罹患同胞で共通する神10）

このように，ASD エンドフェノタイプを同定

経基盤）から分離するために，ブートストラップすることは重要であるが，過去の研究にはいくつ法を実施した．具体的には，TD 同胞間にみられかの限界点がある．第一に，いくつかの研究ではる脳構造の差と比較し，ASD と非罹患同胞間の精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症のエンドフェノタイプと臨床診断に関与する皮質表面構造
表1
エンドフェノタイプをもつ群（n＝30）
ASD
非罹患同胞（n＝15）（n＝15）
平均SD
平均SD
年齢（歳） 28
利き手62
全検査 IQ 112
言語性 IQ 106
動作性 IQ 108
5.5
SES e

6.1
68
16
31
16
1.1

28
99
107
107
105
5.5

7.3
2.9
13
17
9.8
1.1

335

被験者情報

Statistics adf

t value

P value

14
14
14
14
14
14

0.5
2.1
0.8
0.1
0.6
0.2

0.66
0.05
0.45
0.94
0.55
0.84

エンドフェノタイプをもたない群（n＝30）
TD d
TD c
（n＝15）（n＝15）
平均
SD
平均
SD
28
89
116
117
109
5.9

6.5
26
16
16
14
1.2

25
80.7
114.9
116.7
107.7
5.7

5.3
51.4
12.1
12.5
7.9
1.1

Statistics b
dft value

P value

14
14
14
14
14
13

5.62
0.55
0.24
0.18
0.42
0.46

＜0.001
0.594
0.815
0.859
0.678
0.655

a：ASD 成人男性とその非罹患同胞間の比較結果
b：定型発達成人男性の同胞間の比較結果
c：年長同胞d：年少同胞e：高値は SES が低いことを示している
ASD：自閉スペクトラム症，IQ：知能指数，SD：標準偏差，SES：社会経済状況，TD：定型発達（文献 27 より和訳して引用）差のほうが実質的に大きいかどうかを調べた．

本研究は，昭和大学の倫理委員会によって承認され，ヘルシンキ宣言の倫理基準に従って実施され

Ⅰ．方
1．対

法

た．

象

30 名 の ASD エ ン ド フ ェ ノ タ イ プ を も つ 群

2．画像の取得と前処理（ASD とその生物学的な非罹患同胞 15 ペア）と 30

MRI 画像は，12 チャンネルのヘッドコイルを用

名の ASD エンドフェノタイプをもたない群（生いて，3.0 テスラの MRI scanner（MAGNETOM

物学的な TD 同胞 15 ペア），計 60 名の男性を対象

Verio, Siemens Medical Systems, Erlangen, Ger-とした（表 1，2）．ASD の臨床診断は DSM Ⅳ

many）で撮像された．高解像度 T1 強調画像はTR（Diagnostic and Statistical Manual of Mental

MPRAGE sequence（repetition time：2.3 s；echo

Disorders, Fourth Edition, Text Revision）と

time：2.98 ms；flip angle：9 ；field of view：

ADOS（Autism Diagnostic Observation Sched-

256 mm；matrix size：256×256；slice thick-ule）をもとに行った．エジンバラ利き手テストに

ness：1 mm；240 sagittal slices；voxel size：て利き手を判定した．WAIS Ⅲ（Wechsler Adult

1×1×1 mm）を用いて撮像された．脳局所の体積Intelligence Scale）にて知能検査を実施した．自データを得るために，構造 MRI データは SPM12

閉症特性は自閉症スペクトラム指数（Autism（Institute of Neurology, London, UK）上で走る

Spectrum Quotient：AQ）を用いて評価した．

CAT12 toolbox（Structural Brain Mapping, Jena

MRI 撮像時に 5 名の被験者が向精神薬を服用してUniversity Hospital, Jena, Germany）を用いて前いた．具体的には，3 名がベンゾジアゼピン系薬処理を行った．すべての T1 強調画像は，バイア剤，3 名が抗うつ薬，1 名が中枢神経刺激薬を服用

スフィールドの不均一性を補正した後，灰白質，していた．被験者に対し本研究の目的と内容につ

白質，および脳脊髄に分割され，DARTEL アル

いて説明を行い，文書による同意を得た．なお，

ゴリズムを用いて空間的に正規化された．最終的精 神 経 誌（2020）122 巻 5 号

336
表2

ASD エンドフェノタイプをもつ群内における ASD 症状
ASD（n＝15）
平均SD

非罹患同胞（n＝15）
平均SD

df

t value

P value

AQ
AS
ATD
COM
IMG
SS
Total

7.4
5.4
7.6
6
7.9
34.2

1.6
1.9
1.6
2
2
6.2

3.9
3.2
3.6
4.1
4.5
19.4

1.8
1.9
2.6
1.4
2.7
6.9

12
12
12
12
12
12

6.3
2.67
4.16
2.31
4.26
6.27

＜0.001
0.02
0.001
0.04
0.001
＜0.001ADI R ＊
Social interaction
Communication
RRB

20.7
12.6
3.9

6.3
5
2

0.8
0.4
0

1.4
1.1
0

13
13
13

11.56
8.83
7.02

＜0.001＜0.001＜0.001ADOS 2 ＊＊Communication
Social interaction
Communication＋Social interaction
RRB

4.45
7.91
12.36
0.18

1.13
2.12
2.73
0.4

―
―
―
―

―
―
―
―

―
―
―
―

―
―
―
―

―
―
―
―

Statistics a

a：ASD 成人男性とその非罹患同胞間の比較結果＊
ADI R スコアは 1 名の被験者のデータが欠損している＊＊
ADOS 2 スコアは 4 名の被験者のデータが欠損している
ADI R：自閉症診断面接改訂版，ADOS 2：自閉症診断観察検査第 2 版，AQ：自閉症スペクトラム指数，
AS：注意の切り替え，ATD：細部への注意，COM：コミュニケーション，IMG：イマジネーション，
RRB：限定された反復行動，SD：標準偏差，SS：社会的スキル（文献 27 より和訳して引用）

なボクセルサイズは 1.5×1.5×1.5 mm であった．

エンドフェノタイプを抽出することを目標とし

分割化および正規化されたデータは，8 mm のガ

た．われわれは，ASD とその非罹患同胞は非定型

ウシアンカーネル〔半値全幅（FWHM）〕で平滑な脳構造パターンを共有していると仮定し，エン化された．各被験者の頭蓋内総容積は CV データ

ドフェノタイプについて以下の 2 つをその条件との解析に共変量として使用された．皮質表面構造

した．

については，CAT12 toolbox の surface prepro-①エンドフェノタイプをもつ個人は，もたない個

cessing pipeline を用いて，CT，FD，SD を算出

人よりも高い値を有する（つまり，ASD＞TD，した．CV データには Hammer の脳アトラスを，

非罹患同胞＞TD）．

CT，FD，SD データでは Desikan の脳アトラス②TD 同胞ペアは，同等の値を有する（つまり，TD 同胞）．

を用いて，半球ごとに 34 の関心領域（ROI）に分TD割した．その後，各被験者の各 ROI から抽出され皮質構造データから ASD エンドフェノタイプ

たデータを平均化したものを解析に用いた．

を識別するためのアプローチとして，スパースロ
ジスティック回帰（sparse logistic regression：

3．皮質構造のエンドフェノタイプパターンの同定
本研究で得られた皮質構造のデータセットからSLR）を使用した．次に，分類器（classifier）の
精 度 を 評 価 す る た め に，leave one pair out
cross validation（LOPOCV）を実行した．この解精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症のエンドフェノタイプと臨床診断に関与する皮質表面構造

337

析では，
「ペア」は生物学的な同胞ペアを示す．各99.964 パーセンタイル以上または 0.036 パーセン

フォールドでは，1 つを除くすべてのペアが分類

タイル以下に設定した．これらの閾値は，P＜器のトレーニングに使用され，残りのペアは分類

0.001（＝0.025/68），両側検定に相当する．

器の精度の評価に使用された．CV については，
年齢，全検査 IQ，および頭蓋内総容積を共変量と6．ASD 診断の神経基盤と臨床表現型との関係した．皮質表面構造パラメータについては，年齢

ASD の神経基盤として表現される脳構造パラと全検査 IQ を共変量とした．

メータが臨床症状と関連しているかどうかを調べ

分類精度が統計的に有意であるか調べるためるために相関分析を実施した．ASD 群において，に，並べ替え検定を実施した．各反復において，ASD 診断に関与する ROI の平均 SD と AQ サブ

ペア情報を保持しながら，エンドフェノタイプのスコアの間で解析を実施した（結果を参照）．SD

ラベルをシャッフルすることにより，並べ替えら以外の皮質構造パラメータと AQ との関係性につれたデータセットを作成し，LOPOCV を実行し，いても調査した．

その都度，分類精度を計算した．帰無分布を作成するために，この作業を 10,000 回繰り返した．
P＜0.05 で統計的に有意であるとした．

Ⅱ．結果

1．ASD エンドフェノタイプの同定
SD では，ASD エンドフェノタイプ群と ASD エ

4．二項検定ンドフェノタイプをもたない群を 73.3％の精度

選択カウントの統計的な有意性を調べるために（感度＝76.7％，特異度＝70.0％）で判別すること

二項検定を使用した．各反復において，分類器はに成功した〔曲線下面積（Area Under the Curve：

68 個の ROI から平均 8.9±0.6 個を選択した．した

AUC）＝0.75，P＜0.001〕．他の皮質構造パラメー

がって，二項分布 Bi（n，P）が仮定される．この

タにおける判別の精度は，CV は 48.3％（AUC＝式では，n は検証フォールドの数（つまり，n＝0.53），CT は 58.3％（AUC＝0.61），FD は 61.7％30）を示し，P は ROI のセットから選択される確（AUC＝0.62）であった．これらの結果より，他の率（つまり，P＝9/68）を示す．

皮質表面構造パラメータや CV よりも SD が ASD
エンドフェノタイプにより特徴的なパラメータで5．ASD の臨床診断に関与する神経基盤の同定あることが示唆された．そのため，この後の解析

SLR にて，ASD エンドフェノタイプを特徴づは SD を中心に行われた．

ける皮質表面構造パラメータが特定された後，臨SD 値に重み（係数）を掛け合わせ足し合わせ

床診断に関与する神経基盤を抽出するためにブーた，重み付き和（weighted linear summation：

トストラップ法を実施した．この解析手法では，WLS）は，ASD エンドフェノタイプ群と ASD エ

TD 同胞ペア間の皮質構造の違いの分布の影響をンドフェノタイプをもたない群で統計学的に有意考慮したうえで，ASD とその非罹患同胞の皮質な差を認めた（P＜0.001）．一方で，ASD 群と非構造の違いを評価した．最初に，TD 同胞ペアの罹患同胞群の間では WLS に有意な差は認めずそれぞれをランダムに 2 つのグループに割り当て（P＝0.89），TD 同胞間でも同様の結果であった

グループ間の平均差を算出した．この手順を 10 万（P＝0.37）（図 1）．

回繰り返すことで，特定の ROI における TD 同胞間の脳構造パラメータの差の分布を取得すること

2．SD における二項検定ができる．次に，TD 同胞間のこれらの測定値のASD エンドフェノタイプを特徴づける SD は，分布に，ASD とその非罹患同胞間のパラメータ

68 個の ROI のなかからわずか 8.9±0.6 個の脳領域の 平 均 差 を 重 ね た． 有 意 性 の 統 計 的 閾 値 は，だけであることが明らかになった．二項検定を用

精 神 経 誌（2020）122 巻 5 号

338

a
1.00
b

＊＊＊

Weighted Linear Summation

True Positive Rate

0.75

0.50

0.25

0.00
0.00

Area Under the Curve：0.75
0.25
0.50
0.75
False Positive Rate

1.00

10

0

－10

－20
ASD

Unaﬀected
sibling

Older
TD

YoungerTD

図 1 分類の結果と事後検定
a：Receiver operator curve（ROC）曲線．Leave one pair out cross validation を用いたスパースロジ
スティック回帰は，大きな ROC 曲線下面積（AUC）を示した（AUC：0.75）．b：事後 t 検定は，脳溝の深さの重み付き和において，自閉スペクトラム症（ASD）群と非罹患同胞群間で有意な差は認めず（t value＝−0.15，df＝14，P＝0.89），定型発達（TD）同胞群間でも同様の結果だった（t value＝−0.93，
df＝14，P＝0.37）．ASD エンドフェノタイプ群は ASD エンドフェノタイプをもたない群と比較し，統計学的に有意に高い値を示した（t value＝3.7，df＝58，P＜0.001）．（文献 27 より和訳して引用）いることで，9 個の脳領域が統計学的に明らかにケールとの間の相関関係を検討した．右側の上側

高頻度に選ばれていることが示された（P＜0.05，

頭溝の平均 SD 値は，AQ の注意の切り替え/変化

68 個の ROI の多重比較補正を Bonferroni 法での許容スコアと相関を認めた（r＝−0.655，P＝行った）．この 9 個の ROI は平均で 26.4±2.5 回選

0.015）．さらに，左尾側中前頭回の平均 SD 値は，択されている一方で，残りの ROI は，0.5±1.1 回

AQ の 社 会 ス キ ル ス コ ア と 相 関 が あ っ た

しか選ばれなかった．

（r＝−0.562，P＝0.045）．

3．ASD 診断に関与する脳領域

Ⅲ．考察

SD に着目しブートストラップ法を行ったとこ

SD が他の皮質表面構造パラメータと比較して，ろ，6 個の ROI で ASD 群と非罹患同胞群の間にASD エンドフェノタイプを最も鋭敏に反映する有意差を認めた．具体的には，左右の上側頭溝，

パラメータであることが示された．具体的には，

右尾側中前頭回，下前頭回三角部，内側眼窩前頭

機械学習を用いて，他のパラメータの分類精度が皮質，中心前回であった（図 2，表 3）．

比較的低かった一方で，SD については，73.3％の精度（感度＝76.7％，特異度＝70.0％）で ASD エ

4．ASD 診断と臨床表現型と皮質表面構造パラメータの関係

ンドフェノタイプをもつ群ともたない群を分類することができた．さらに，SLR の WLS による分ASD 群において，ブートストラップ法で抽出別は困難であったが，ブートストラップ法を用いされた 6 個の ROI の SD 値と AQ の 5 個のサブスることで，ASD エンドフェノタイプ内から ASD

精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症のエンドフェノタイプと臨床診断に関与する皮質表面構造
SPC_L

pSTS_L339

PREC_RcMFG_R

LOCC_RpSTS_R

PARC_L

PORB_R
PTRI_R
PCC_R

cACC_L

CUN_R

mOFC_R

PERI_R

Left

Right

図 2 多変量機械学習アプローチとブートストラップ法の結果
黄色の円は，脳溝の深さが自閉スペクトラム症（ASD）のエンドフェノタイプに関与している脳領域を示す．緑の円は，脳溝の深さが ASD 診断の神経基盤を示す．ピンク色の円は，ASD エンドフェノタイプと ASD 診断の両方に関与する神経基盤を示している．cACC_L：左前尾部帯状回，CUN_R：右楔部，LOCC_R：右外側眼窩面皮質，cMFG_R：右尾側中前頭回，mOFC_R：右内側眼窩前頭皮質，PARC_L：左中心傍小葉，PCC_R：右後部帯状回，PERI_R：右鳥距溝，
PORB_R：右眼窩面，PREC_R：右中心前回，PTRI_R：右下前頭回三角部，SPC_L：左上頭頂葉，pSTS_L：左上側頭溝
後部，pSTS_R：右上側頭溝後部．（文献 27 より和訳して引用）

診断にかかわる神経基盤を分離することに成功しみパターンは，比較的長い軸索に沿った機械的張た．

力理論に基づいた，発生中の脳における皮質間結本研究にて ASD エンドフェノタイプありなし

合の初期のパターンを反映していると考えられての判別のために選ばれた ROI の多くは，社会脳といる23〜25）．したがって，非定型な皮質の折り畳み呼ばれる脳領域に位置していた．非罹患同胞群

パターンは，ASD を発症する遺伝的リスクの高は臨床的には TD 群と見分けがつかない．しかい人々の間で非定型な SD 値として発現し，発達

し，エンドフェノタイプとなった ROI が社会脳に段階の脳における社会脳での局所的構造的結合の集中したことは，非罹患同胞も ASD の臨床診断変化を反映していると推測する．

1,9）

に関する生物学的要因を有している可能性が示唆

CT は，灰白質の樹状突起の分枝および刈り込された．ASD において社会脳領域における異常み，および灰白質と白質組織の境界における髄鞘所見は，過去の研究では一貫して報告されてい形成の変化を示している11,22）．ASD における CT

る．本研究の結果である，他の皮質表面構造の発達曲線に関しては，3 つのフェーズで構成さパラメータよりも SD がより特異的に関与していれる二次曲線が想定されている（幼児期の加速さたことは，ASD の皮質構造における病態生理のれた CT の拡大，小児期後期および思春期の加速

理解につながると思われる．事実，皮質の折り畳された菲薄化と成人期初期の菲薄化の減速）26,28）．

3,8,19）精 神 経 誌（2020）122 巻 5 号

340
表3

ASD エンドフェノタイプと ASD 臨床診断に関与する神経基盤に関する脳領域（皮質溝の深さ）

ASD エンドフェノタイプに関与する脳領域
脳領域（多変量分類解析）
平均重み付き値
左上側頭溝
左前尾部帯状回
左中心傍小葉
左上頭頂葉
右楔部
右外側後頭葉
右眼窩面
右鳥距溝
右後部帯状回

−6.4
−5.8
3.1
−5.0
4.9
−7.6
−5.2
−4.5
4.4

ASD 臨床診断に関与する神経基盤
脳領域（ブートストラップ法） パーセンタイル
左上側頭溝

＜0.01

右上側頭溝
右尾側中前頭回
右下前頭回三角部
右内側眼窩前頭皮質
右中心前回

＜0.01
0.01
＜0.01
＜0.01
＜0.01

ASD：自閉スペクトラム症（文献 27 より和訳して引用）

特に，最近の大規模研究は，皮質の広範な領域で両側の上側頭溝の後方側面（pSTS），右尾側中前ASD 児と TD 児間で異なる CT のパターンを認め

頭回，下前頭回の三角部，および内側眼窩前頭皮たが，思春期を経て若年成人になると，幼少期に質を含んだ．興味深いことに，左側 pSTS の SD認めたこれらの CT の差が減少していくと報告しの異常は ASD エンドフェノタイプと ASD 臨床診ている．さらに，Autism Brain Imaging Data

断の両者でみられたが，右側 pSTS の SD の異常

Exchange（ABIDE）の大規模データセットを用は ASD 臨床診断でのみ観察された．さらに，右いた多変量解析研究は，CV，CT，および表面積側の pSTS では，SD の平均値と AQ の注意切りといった皮質表面構造パラメータの解剖学的差異

替え/変化の許容スコアの間に有意な負の相関がは，ASD の診断的価値としては限定的であるとみられ，pSTS が浅いほど ASD 特性が強くなる可結論づけている ．以上より，成人期のサンプル能性が示唆された．pSTS（多くの場合，右側のみに限定した場合，これらの過去の結果は，SD

pSTS）は，ASD の社会認知障害において，生物が ASD エンドフェノタイプを最も鋭敏に反映す学的運動の認識，動作から意図の読み取り，視聴る皮質構造パラメータであるという結果と矛盾は覚の統合，音声認識，注視の認識，および顔の処ない．一卵性双生児を対象とした過去の研究で理などにおいて中心的な役割を果たす5,18,20）．本研

は，SD は他の皮質表面構造パラメータと比較し究は，ASD エンドフェノタイプを有する同胞ペ

同胞間での類似性が高いと報告されている．つまア（ASD とその非罹患同胞）と有しない同胞（TD）

り，TD において SD が最も遺伝的影響力が強い

ペアをリクルートすることで，右側の pSTS の SDことを示している ．本研究の結果は，TD を対の異常は，遺伝的脆弱性よりも ASD を臨床的に象とした先行研究の結果である SD における強い発症する効果に関与する，より特徴的な所見であ遺伝的寄与が ASD エンドフェノタイプとして確る可能性が示唆された．

13,15）

7）

14）

認されるまで発展させるとも解釈できる．

本研究の結果は注意して解釈する必要がある．

本研究では，社会脳領域にて ASD 群と非罹患はじめに，現実的な問題として一卵性双生児を集同胞群間で SD に有意な差を認めた．その領域は，積することは困難であった．遺伝的特徴だけでな精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症のエンドフェノタイプと臨床診断に関与する皮質表面構造341

く，出生前，周産期，および出生後の生育環境をできるのではないかという着想に至った．実際，共有していることを考慮すると，一卵性双生児を本研究において右側の pSTS の SD 値が低くなる

対象とすることは，通常の生物学的な同胞ペアよことが ASD 発症に関与する神経基盤であること

りも本研究の目的に合致する．さらに，グループが見いだされた．各群 15 ペアという比較的少ないごとの被験者数が比較的少なかったことが挙げら

サンプル数ながら，過去の研究と矛盾しない結果

れる．サンプル数が少ないとオーバーフィッティと新たな知見が同時に得られたことは，この研究

ングを引き起こす可能性があり，この問題を克服

デザインの妥当性・検定力の十分さを支持するもするために本研究では SLR を採用した．結果としのと考える．今後の展望としては，多施設大規模て，本研究にて実施した解析結果は統計学的な有研究を実施することで，本研究デザインの妥当性

意水準に達しており，われわれの懸念とは裏腹にを検証する必要がある．さらに，統合失調症や双本研究の統計的検出力は十分に大きかったと考え

極性障害といった内因性精神疾患においても家族る．第二に，3 人の被験者が MRI 撮像時に投薬を内集積の高さが ASD 同様に報告されており，こ受けていた．ただし，本研究が灰白質の構造に焦れらの疾患においても本研究デザインを用いるこ

点をあてていることを考えると，投薬を中止したとで，疾患発症に関与する神経基盤を抽出することしても，結果にはほとんど影響がなかったと考とができ，他疾患の脳画像研究への応用も期待さえる．将来は，多くのサンプルを集積することで，れる．

オーバーフィッティングの問題を克服し，発達障
害の不均一性と投薬の影響を最小にするためにサ

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

ブグループ分析も実施されることが期待される．
まとめると，社会脳領域内の SD に代表される皮質の折り畳み構造の異常は，ASD エンドフェノタイプに関連する中核的な特徴として同定された．SD を用いることで，ASD エンドフェノタイ
プから ASD の臨床診断に関与する神経基盤を分離することに成功した．

文

献1）Adolphs, R.：The social brain：neural basis ofsocial knowledge. Annu Rev Psychol, 60；693 716, 20092）Amaral, D. G., Schumann, C. M., Nordahl, C. W.：
Neuroanatomy of autism. Trends Neurosci, 31（3）；137
145, 20083）Bachevalier, J., Loveland, K. A.：The orbitofrontal amygdala circuit and self regulation of social emo-

お わ り に―本研究の意義と今後の展望―
本研究の独自性は，ASD とその非罹患同胞ペ
アだけでなく，TD 群においても同胞ペアを対象とした研究デザインを採用したところにある．疾患と健常との間には，疾患発症に関与する効果と疾患発症の遺伝的脆弱性に関する効果（エンドtional behavior in autism. Neurosci Biobehav Rev, 30（1）；
97 117, 2006
4）Barnea Goraly, N., Lotspeich, L. J., Reiss, A. L.：
Similar white matter aberrations in children with autism
and their unaffected siblings：a diffusion tensor imaging
study using tract based spatial statistics. Arch Gen Psychiatry, 67（10）；1052 1060, 20105）Carrington, S. J., Bailey, A. J.：Are there theory

フェノタイプという．ただし，この効果だけではof mind regions in the brain? A review of the neuroimag-

発症しない）が存在することが想定される．つまing literature. Hum Brain Mapp, 30（8）；2313 2335, 2009

り，従来の疾患ありなしの二分法の研究デザイン
では，この両者を合わせた効果として検出されるため，個々の効果についての検討が困難であった．そこで，われわれは疾患群と健常群それぞれにおいて同胞ペアを対象とすることで両者を分離

6）Constantino, J. N., Zhang, Y., Frazier, T., et al.：Sibling recurrence and the genetic epidemiology ofautism. Am J Psychiatry, 167（11）；1349 1356, 20107）Di Martino, A., Yan, C. G., Li, Q., et al.：The
Autism Brain Imaging Data Exchange：towards a largePowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2020）122 巻 5 号

342
scale evaluation of the intrinsic brain architecture intemporal sulcus during social perception. J Cogn Neuro-

autism. Mol Psychiatry, 19（6）；659 667, 2014

sci, 16（10）；1706 1716, 2004

8）Frith, C. D.：The social brain? Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci, 362（1480）；671 678, 2007
9）Frith, C. D., Frith, U.：Social cognition in humans.
Curr Biol, 17（16）；R724 732, 200719）Pelphrey, K. A., Carter, E. J.：Brain mechanisms
for social perception：lessons from autism and typicaldevelopment. Ann N Y Acad Sci, 1145；283 299, 200820）Redcay, E.：The superior temporal sulcus per-10）Gottesman, I. I., Gould, T. D.：The endopheno-

forms a common function for social and speech percep-

type concept in psychiatry：etymology and strategic

tion：implications for the emergence of autism. Neurosci

intentions. Am J Psychiatry, 160（4）；636 645, 2003

Biobehav Rev, 32（1）；123 142, 200811）Huttenlocher, P. R.：Morphometric study of21）Sandin, S., Lichtenstein, P., Kuja Halkola, R., ethuman cerebral cortex development. Neuropsychologia,

al.：The familial risk of autism. JAMA, 311（17）；1770

28（6）；517 527, 1990

1777, 201412）Jou, R. J., Reed, H. E., Kaiser, M. D., et al.：White

22）Sowell, E. R., Thompson, P. M., Leonard, C. M., etmatter abnormalities in autism and unaffected siblings.

al.：Longitudinal mapping of cortical thickness and brain

J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 28（1）；49 55, 2016

growth in normal children. J Neurosci, 24（38）；8223

13）Khundrakpam, B. S., Lewis, J. D., Kostopoulos, P.,

8231, 2004

et al.：Cortical thickness abnormalities in autism spec-23）Van Essen, D. C.：A tension based theory oftrum disorders through late childhood, adolescence, andmorphogenesis and compact wiring in the central ner-

adulthood：a large scale MRI study. Cereb Cortex, 27

vous system. Nature, 385（6614）；313 318, 1997

（3）；1721 1731, 201724）Van Essen, D. C., Dierker, D., Snyder, A. Z., et14）Lohmann, G., von Cramon, D. Y., Steinmetz, H.：

al.：Symmetry of cortical folding abnormalities in Wil-

Sulcal variability of twins. Cereb Cortex, 9（7）；754 763,

liams syndrome revealed by surface based analyses.

1999

J Neurosci, 26（20）；5470 5483, 200615）Mensen, V. T., Wierenga, L. M., van Dijk, S., et25）Van Essen, D. C., Dierker, D.：On navigating theal.：Development of cortical thickness and surface area inhuman cerebral cortex：Response to in praise of tediousautism spectrum disorder. Neuroimage Clin, 13；215 222,

anatomy . Neuroimage, 37（4）；1050 1054, 2007201626）van Rooij, D., Anagnostou, E., Arango, C., et al.：16）Moseley, R. L., Ypma, R. J., Holt, R. J., et al.：Cortical and subcortical brain morphometry differences

Whole brain functional hypoconnectivity as an endophe-

between patients with autism spectrum disorder andnotype of autism in adolescents. Neuroimage Clin, 9；

healthy individuals across the lifespan：results from the140 152, 2015

ENIGMA ASD Working Group. Am J Psychiatry, 17517）Nickl Jockschat, T., Habel, U., Michel, T. M., et（4）；359 369, 2018

al.：Brain structure anomalies in autism spectrum disor-

27）Yamagata, B., Itahashi, T., Fujino, J., et al.：Corti-

der：a meta analysis of VBM studies using anatomic

cal surface architecture endophenotype and correlates oflikelihood estimation. Hum Brain Mapp, 33（6）；1470

clinical diagnosis of autism spectrum disorder. Psychiatry

1489, 2012

Clin Neurosci, 73（7）；409 415, 201918）Pelphrey, K. A., Morris, J. P., McCarthy, G.：28）Zielinski, B. A., Prigge, M. B., Nielsen, J. A., etGrasping the intentions of others：the perceived inten-

al.：Longitudinal changes in cortical thickness in autism

tionality of an action influences activity in the superior

and typical development. Brain, 137（6）；1799 1812, 2014