精神神経学雑誌

総第 114 巻 第 3 号（2012) 199 ‑208 頁

説

カルボニルストレス性統合失調症⎜⎜新たな病態仮説と将来の治療法の展望⎜⎜
新 井

誠，宮 下

光 弘，市 川智 恵，糸 川昌 成

Makoto Arai, M itsuhiro Miyashita, Tomoe Ichikawa, M asanari Itokawa：
Carbonyl Stress‑related Schizophrenia―Perspective on Future Therapy andHypotheses Regarding Pathophysiology of Schizophrenia―

近年では，非定型抗精神病薬の進歩により精神症状の改善効果が認められるものの，依然として治療抵抗性の症例が一部には存在している．それゆえ，発症の分子メカニズムを解明し，病因に立脚したより効果的な診断，治療，予防法の開発が望まれている．われわれは，統合失調症患者のおよそ 2割に終末糖化産物の 1つであるペントシジンが蓄積する特発性カルボニルストレス性統合失調症を同定した．これらの症例では，カルボニルスカベンジャーとして働くビタミン B の低下を伴うため，
抗カルボニルストレス作用を持つピリドキサミン（活性型ビタミン B ）投与による補充療法の治療適応が示唆された．本稿では，統合失調症の新たな病態仮説として，カルボニルストレスの視点から
自験例を紹介し，精神疾患のトランスレーショナルリサーチについて将来的な展望についても述べた．
索引用語：統合失調症，終末糖化産物，ペントシジン，ビタミン B ，ピリドキサミン．は じ め に③速やかに患者に新薬を届けることである ．ま統合失調症における薬物治療は，定型抗精神病

た，基礎研究の成果を臨床に応用する最初の段階

薬から非定型抗精神病薬の時代へと遷り変わり，のヒトを対象として行う研究であり，ʻ
proof of

今後さらに，陽性症状だけでなく陰性症状や認知concept（基礎研究で得られた治療学的コンセプ

機能障害の改善効果，薬物による副作用の軽減を

トの臨床的証拠）ʼを得ることであるとされてい発揮するアンメットメディカルニーズ（未充足のる ．精神科領域においても，新たな創薬のため，医療上の必要性）に対する複数の新薬上市が期待リスク遺伝子，中間表現型などの研究手法を利用され，治療満足度，薬剤貢献度の向上が医薬品開して基礎研究と臨床研究の両領域を繫ぐ橋渡し研

発で求められている．基礎研究の成果を臨床実践究に期待が寄せられている ．我々もまた，統合の場で実証していくための研究であるトランスレ

失調症患者にペントシジン蓄積とビタミン B 低ーショナルリサーチは，①革新的な新薬を開発し，下を伴う「カルボニルストレス性統合失調症」を②比 的早い段階で臨床における有効性を確認し，同定し ，これまでの既存研究にはない代謝シス

著者所属：財団法人東京都医学総合研究所精神行動医学研究分野統合失調症・うつ病プロジェクト，Tokyo M etropolitan Institute of M edical Science, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Project for編

Schizophrenia & Aﬀective Disorders Research
注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

精神経誌（2012）114 巻 3 号

200

テムの障害を見出し，基礎研究成果を臨床応用へ（NMDA）型グルタミン酸受容体を遮断するた向けたトランスレーショナルリサーチを推進して

め ，NM DA 受容体の機能低下が統合失調症のいる．

病態に関与する可能性が提起された ．さらに，統合失調症の神経生理学的特徴とされる prepul．ドーパミン仮説

se inhibition の減弱が，PCP を投与された動物

1970年代に提唱されて以来，統合失調症で最で再現されることもグルタミン酸仮説を支持しもオーソドックスなの病態仮説の 1つである．統た ．ドーパミン仮説が陽性症状モデルとして脚合失調症の病態に中枢のドーパミン神経系の過活

光をあびながら，陰性症状を置き去りにしてきた動が関連するとした仮説であり，以下の 3点からのに対し，PCP による精神病状態では，陽性症支持される．①抗精神病薬のドーパミン D 受容状のみならず陰性症状も再現されることから，グ体に対する親和性が臨床力価と負の相関を示す．

ルタミン酸仮説が，より統合失調症の病態に整合②覚醒剤などドーパミン神経に賦活作用を有するした仮説として期待された．我々は，NM DA 受

薬物は，健常者に統合失調症様の幻覚・妄想状態

容体 2A サブユニットをコードする NR2A のプを惹起し，統合失調症に投与すると症状を増悪さ

ロモーター領域に GT の繰り返し多型を同定し，せる．③患者死後脳でドーパミン D 受容体密度375例の統合失調症と 378例の対照を用いた関連が対照より有意に高い．我々は，ドーパミン D

研究で，繰り返しの長いアレルと統合失調症の関受容体遺伝子（DRD2）に Ser311Cys 多型を同連を見いだした ．この GT 配列は繰り返しの長

定し ，統合失調症との関連を報告し ，Cys311

さに依存して転写活性を抑制し，かつ繰り返しが型受容体が受容体の脱感受性に機能低下をもたら長いほど死後脳で MK801 結合部位が減少していす こ と を 明 ら か に し た ．患 者・対 照 で 総 計た．また，繰り返しの長さと Positive and Nega-

9,000例規模の 3つのメタ解析が報告され，どちtive Syndrome Scale で評価した慢性転帰の重症らの解析でもオッズ比 1.4の有意な関連が確認さ度との間に相関が確認された．NR2A 遺伝子がれた

．また，白人とアジア人に遺伝的異質

他の R2 サブユニット遺伝子と比べて興味深いの性はなく，どちらの人種でも関連は有意だった．

は，生後から徐々に発現が開始し，成人期にプラ定型抗精神病薬は，この仮説を前提としてドーパトーに達するという，統合失調症の発症危険年齢

ミン受容体と親和性の高い物質がスクリーニングに対応する発達依存を示すということと，統合失された．しかし，この仮説では陰性症状の機序が調症の病態に関連すると考えられる大脳皮質に高説明できないこと，PET 研究で D 受容体の低い発現が見られるという条件を満たしているから下が報告されたこと ，そして，非定型抗精神病である．この報告は，2A サブユニットの発現量薬が必ずしもドーパミン受容体に親和性が高くなを抑制する多型が統合失調症の遺伝的リスクファいことから，この仮説の限界が論じられるようにクターである可能性を示唆した点で，グルタミンなった．

酸仮説を支持している．
．グルタミン酸仮説．統合失調症の病態仮説としての翻訳後修飾

統合失調症にグルタミン酸神経伝達の異常が関

遺伝子は塩基配列を鋳型としてアミノ酸に翻訳与しているとする，いわゆる「グルタミン酸仮される．アミノ酸配列はタンパク質の一次構造で説」は，解離性麻酔薬 phencyclidine（PCP）をあるが，そのままではタンパク質として機能しな

使用すると，一部の人に統合失調症の臨床症状にい．遺伝子から翻訳後に立体構造として二次・三酷似した精神病状態が出現する点に着目して考え次構造に形成されて初めて機能する．かつて遺伝ら れ た．こ の PCP が N ‑methyl‑D ‑aspartate

子が全てを決定しているような生物学の流行があ新井･他：カルボニルストレス性統合失調症

201

ったが，最近はこうしたタンパク質構造が決まっれている ．メチルグリオキサール，グリオキサ

た後，様々な修飾があって初めて機能する生命分

ール，3‑デオキシグルコソンなど反応性カルボニ子が完成することがわかってきた．タンパク質のル 化 合 物（reactive carbonyl compounds,

糖鎖や脂質付加は翻訳後修飾と呼ばれ，リン酸化，RCOs）の蓄積は，糖や脂質，アミノ酸から形成

アセチル化，ユビキチン化など多様な修飾の過程

され，タンパク質修飾を介し非酵素的反応によっが解明されてきた．さらに，タンパク質の脱イミて終末糖化産物（advanced glycation end prod-

ノ化が関節リウマチに関与することや，タウタン

ucts, AGEs）蓄積を引き起こ す．こ の よ う な

パク質のリン酸化がアルツハイマー病の病態に関RCOs によりタンパク質修飾反応が亢進しているわること，細胞の癌化と細胞表面の糖鎖の変化な状態（AGEs が蓄積している状態）は，「カルボど，様々な疾患に翻訳後修飾が関わることが明ら

ニルストレス（carbonyl stress）」と呼ばれる ．

かにされてきた．

これまでにペントシジンやカルボキシメチルリジ

我々は，統合失調症の分子基盤に，胎生期におン な ど 多 く の AGEs 構 造 体 が 同 定 さ れ て お り

けるタンパク質翻訳後修飾の障害が関与するとい（図 1），カルボニルストレスにおいて AGEs の生

う作業仮説に基づき，神経ネットワークの構築や成過程や各種疾患での体内動態とその生理的意義

維持に重要な糖鎖付加を行う分子群のゲノム解析

が内科系疾患を中心に研究がなされている．酸化を実施した．その結果，神経細胞接着分子の翻訳

ストレスは，AGEs 産生の促進要因の 1つであり，

後修飾に関わるポリシア ル 酸 転 移 酵 素 遺 伝 子

カルボニルストレスの亢進と密接に関連している．

（ST8 alpha‑N‑acetyl‑neuraminide alpha‑2, 8‑

一方，ビタミン B （ピリドキサミン）は，RCOs

sialyltransferase 2, ST8SIA2）のプロモーター

捕捉能を有するカルボニルスカベンジャーとして領域に位置し，転写活性に影響する多型が統合失作用し，RCOs によるタンパク質修飾，AGEs 産調症と有意に関連することを明らかにした ．ま生の抑制要因の 1つとして知られている．生体内

た，糖転移酵素活性モチーフ近傍に位置するミス

におけるカルボニルストレス消去系としてはビタ

セ ン ス 変 異（ p.Glu141Lys）を 同 定 し た．

ミン B に加え，グリオキサラーゼ I（GLO1）もp.Glu141Lys のヘテロ接合体は，同胞と親に統合

主要な働きを担っている（図 2）．これらの代謝失調症をもつ多発家系の発端者であった．最近，

系は統合失調症との関連が報告されるグルタチオ

磯村らは，p.Glu141Lys が機能低下を引き起こすン，ホモシステイン，葉酸などとも相互作用して変異であることを報告している ．このことはタ

身体の恒常性維持に機能している ．近年では，

ンパク質本体の機能のみならず，ポリシアル酸と気分障害，自閉症，不安障害など複数の疾患にこいう翻訳後修飾が統合失調症の病態として関与す

れらの代謝系の機能不全が影響を及ぼしている．

ることを示唆し，糖鎖機能は統合失調症の病態仮また動物モデルを用いた研究からも精神病様行動説の分子基盤を探る上で 1つの鍵になり得ると思にグリオキサラーゼ代謝が深く関与していることわれる．

が 報 告 さ れ て お り ，精 神 疾 患 の 病 態 と し て
AGEs を含む翻訳後修飾タンパク質が病因となる．翻訳後修飾としてのカルボニルストレス

可能性も考えられる．

生体内タンパク質の酸化（oxidation），カルボニル化（carbonylation），糖 化（glycation），ニ．カルボニルストレス性統合失調症の同定

トロ化（nitration）など不可逆的プロセスによ

我々は，統合失調症の病態にグリオキサラーゼ

る非酵素的な翻訳後修飾は，糖尿病合併症，腎不代謝の障害が関与することを作業仮説として検討

全合併症，動脈硬化あるいは神経変性疾患など，した．その結果，統合失調症多発家系の発端者か

種々の疾患の発症と進展に関与することが報告さ

ら RCOs を解毒する律速酵素である GLO1 にフ202

精神経誌（2012）114 巻 3 号

図 1 代表的な終末糖化産物の構造（A）と前駆物質（B）の一例
高血糖や酸化ストレス下において，糖，アスコルビン酸，脂質，アミノ酸から変化したカルボニル化合物が生体内タンパ
ク質などと非酵素的反応過程によって，終末糖化産物（advanced glycation end products,AGEs）を形成する．AGEs は，脱水・転移・縮合などの複雑な化学反応（メイラード反応・酸化・糖化）を経て生成される構造体の総称である．生体内の糖化反応の抑制は，疾患の発症・進展を防ぐ効果が期待される（文献 22より一部改変）．

レームシフト変異を同定した．このフレームシフ

39.6ng mL の約 1.7倍にまで達していた（図 3

ト変異を保有するヘテロ接合体症例では，変異に．ペントシジン値が 130ng mL 以上と顕著なA）

より GLO1 酵素活性が半減していた．そのため，上昇を示した統合失調症 3例（patient 1，2，3）

症例の末梢血では AGEs の 1つであるペントシ

は，いずれもが重篤な精神症状を呈し，10〜33

ジンが健常者の約 3.7倍にまで蓄積し，ペントシ

年にわたり長期入院している治療抵抗性の症例でジンの消去系として機能するビタミン B が枯渇あった．ビタミン B は生体内においてピリドキ

したカルボニルストレス状態を呈していた ．

サール，ピリドキシン，ピリドキサミンに相互変45名の統合失調症の血漿成分中のペントシジ

換されて様々な代謝酵素の生理活性に重要な役割

ンレベルを定量したところ，21例（46.7％）にを担っている．さらに，我々は統合失調症患者において 55.2ng mL 以上のペントシジン上昇が認おけるペントシジン蓄積に加えて，ビタミン B

められた．統合失調症患者の平均ペントシジン値

濃度が顕著に減少していることを見出した（図 3は，68.4ng mL であり，健常者の平均値である．ビタミン B （ピリドキサール）低下が顕著
B）新井･他：カルボニルストレス性統合失調症

203に認められた 11例中 4例の統合失調症患者では検出限界値以下（＜2ng mL）であった．これは，カルボニルストレスを抑制するために動員され枯渇した結果である可能性が考えられた．結果をχ 検定したところ，ペントシジン蓄積は 26倍（P ＜0.0001，Odds ratio＝25.81，95％ CI＝5.609‑118.8），ビ タ ミ ン B 低 下 は 11倍（P ＜0.0001，Odds ratio＝10.58，95％ CI＝3.942‑
28.27），統合失調症の発症リスクを高める可能性
図 2 グリオキサラーゼ代謝とビタミン B（カルボニルストレスを防ぐしくみ）
グリオキサール，メチルグリオキサールなどに代表される反応性カルボニル化合物は，グリオキサラーゼ代謝により乳酸とグルタチオンへ解毒される．カルボニルスカ
ベンジャーとしてのピリドキサミンは，カルボニル化合物の捕捉やメイラード反応を抑制することで終末糖化産物形成の抑制に働く．

を示唆した．
これまでに，上記の 45症例を含む 304例の統合失調症患者の末梢血を用いてカルボニルストレスを検討した結果，約 39％がペントシジン蓄積を呈し，これら症例の約 45％にビタミン B 低
下が認められることを追認し，カルボニルストレ
ス性統合失調症が全体の約 17.4％に存在した（表 1）．ま た，ペ ン ト シ ジ ン が 高 値（＞100ngmL）であった入院中の症例では，精神症状が重篤で思考障害が目立ち，概念の統合，常同的思考，

図 3 統合失調症群と健常対照者群におけるペントシジン量（A）とビタミン B 量（B）
統合失調症では，健常者に比べて顕著なペントシジン蓄積とビタミン B 減少が認められる．ペントシジンレベルが 130ng mL 以上と顕著な上昇を示した統合失調症 3例（patient 1, 2, 3）は，いずれもが重篤な精神症状を呈し，10〜33年にわたり長期入院している治療抵抗性の症例であった（文献 6より一部改変）．
＊ P ＜0.0001

精神経誌（2012）114 巻 3 号

204
表 1 カルボニルストレス性統合失調症の割合
統合失調症患者(304名)

ペントシジン

人数（頻度；％)
ビタミン B （ピリドキサール)

ビタミン B （ピリドキサール)

男性，＜6ng mL
女性，＜4ng mL

男性，6〜40ng mL
女性，4〜19ng mL＞100ng mL（高レベル)

21

(6.9)

25

(8.2)

100〜55.2ng mL（中レベル)

32(10.5)

41(13.5)＜55.2ng mL（低レベル)

72(23.7)

113(37.2)

対照健常者(119名)

ペントシジン

人数（頻度；％)
ビタミン B （ピリドキサール)

ビタミン B （ピリドキサール)

男性，＜6ng mL
女性，＜4ng mL

男性，6〜40ng mL
女性，4〜19ng mL＞100ng mL（高レベル)

0

(0.0)

0

(0.0)

100〜55.2ng mL（中レベル)

0

(0.0)

3

(2.5)

＜55.2ng mL（低レベル)

5

(4.2)

104

(87.4)

304例の統合失調症患者の約 39％（119例）がペントシジン蓄積（＞55.2ng mL）を呈し，これら症例の約 45％（53例）にビタミン B 低下が認められる．ペントシジン蓄積とビタミン B 低下を認めた「カルボニルストレス性統合失調症」は全体の約 17.4％（53例 304例中）を占める．対照健常者 119
例において，カルボニルストレスは皆無であった（未発表データ）．

衒奇症と不自然な態度，没入性といった臨床症状

ームシフト変異（p.K157IfsX11）も同定され，との関連が示唆された．また，若年発症の傾向も統合失調症における GLO1 変異はペントシジン

認められ，十分量の抗精神病薬の投与でも症状に蓄積のリスクをおよそ 3.3倍高め（P ＝0.025，

改善がない状態が持続しており，治療抵抗性症例，カルボ
Odds ratio＝3.3，95％ CI＝1.10‑9.92）

が多くみられた．

ニルストレスの遺伝要因として GLO1 変異が有統合失調症患者におけるカルボニルストレスの意に関連した．

分 子 基 盤 を 探 る た め，被 験 者 か ら 提 供 さ れ た

統合失調症患者の入院症例，外来症例のペントDNA を用いて GLO1 についてリシーケンスを行

シジン値を比 検討したところ，性別によるペンい，複数の稀な遺伝子変異を同定した ．フレー

トシジン濃度に違いを認めず，外来症例は入院症

ム シ フ ト 変 異（p.T27LfsX15，p.P122LfsX27）

例に比べて有意に低下していた．男性入院症例

をヘテロ接合体で有する統合失調症患者では，ペ91例 の 平 均 値 は 84.9ng mL（15.2〜615.1ng

ントシジン値が平均 80.9ng mL と健常者の平均，男 性 外 来 症 例 74例 の 平 均 値 は 53.7ng
mL）

45.3ng mL に比べて顕著な上昇を認めた．また，

mL（11.7〜259.6ng mL）で あ っ た．ま た，女

ミスセンス変異（p.Glu111Ala）をホモ接合体で性 入 院 症 例 78例 の 平 均 値 は 84.1 ng mL

有する統合失調症患者でも酵素活性に約 15〜20（10.5〜878.7ng mL）で，女性外来症例 61例の％の低下が認められ，同様にペントシジン蓄積が平 均 値 は 65.3ng mL（16.6〜650.4ng mL）で観察された．生化学評価を実施した 304例のうち，あった．健常対照者のペントシジン値は，男性がペントシジン蓄積が顕著な症例からは新たなフレ35.8ng mL，女 性 が 36.4ng mL で あ っ た．退新井･他：カルボニルストレス性統合失調症

205

バイオマーカーとして早期診断が可能になることが期待され，②ピリドキサミンがカルボニルスト
レス性統合失調症の病態に根ざした治療薬となる可能性があり，③従来の抗精神病薬では難治性だ
った症例に対する新たな治療，カルボニルストレ
ス増悪の予防につながる可能性がある．さらに，研究を進めることで，将来的には高精度な早期診
図 4 ペントシジンとピリドキサミンの構造
ピリドキサミンがカルボニルストレス性統合失調症患者の体内に存在するカルボニル化合物を除去し，これまで対症療法しかなかった統合失調症に対して原因療法が可能になると期待される．

断と治療，予防法の創出が期待できると考えられた．
．ピリドキサミンによる治療

ビタミン B は，ピリドキサール，ピリドキシ
ン，ピリドキサミンと大きくわけて 3種類が存在
院後まで縦断的にフォローできた 5名の入院症例

し，このうち，カルボニルストレスを消去する能の予備的検討では，入院時よりも退院後に酵素活力があるのはピリドキサミンのみである（図 4）．

性の上昇，ペントシジン濃度の低下が認められ，

実際に，ピリドキサミンのペントシジン産生の抑

退院前後の値の差は有意だった．これらのことか

制効果を in vitro で検討した結果，濃度依存的に

ら，ペントシジン濃度や GLO1 酵素活性は，患

ペントシジン産生を抑制した．また，ピリドキサ

者の重症度のバイオマーカーとなる可能性が示唆

ミン以外にも，アミノグアニジン，オルメサルタ

された．

ン，エダラボンなどによってもペントシジン蓄積

最近，筆者らは抗精神病薬未使用の at‑riskを抑制したが，なかでも，ピリドキサミンが，もmental state（ARM S）症例において，カットオ

っとも安全性と有効性を担保できた．筆者らは，フポイント（55.2ng mL）の 2倍を超える高い

これまでに，未承認薬であるピリドキサミンの安濃度のペントシジン値を同定した ．我々の検討

全性試験（phase I 試験）を実施し，ピリドキサ

した統合失調症患者は，治療過程で様々な薬物をミンの安全性を確認した．2011年 10月より，少服用しているため，この症例の存在は薬剤の影響

数のカルボニルストレス性統合失調症の症例を対を除外しても精神疾患でカルボニルストレスが存象としたピリドキサミン投与による医師主導型治在する貴重なエビデンスを提供していると考えた．

験 を 実 施 中 で あ る（臨 床 治 験 登 録

また，少数例ではあるが，フレームシフト変異を

UMIN000006398)．ピリドキサミンの治療薬と保有し，グリオキサラーゼ代謝が障害されている

しての適性は，さらなる検証が必要だが，より副と推測された健常者も同定している．これら健常作用の少ない治療法開発への鍵を握っていると考者では，酵素活性の低下が認められたにもかかわえている．

らずペントシジン値が正常範囲であったことから，疾患研究を行う場合，対象とする症例の均一化

健常者においてはペントシジン蓄積を回避する何が重要な前提条件となるが，統合失調症は異種性らかの代償機構の存在が示唆された．このカルボの問題から対象の均一化が困難を伴い，病因研究

ニルストレス回避の機構を解明することは，カルが難航してきた経緯がある．内科系疾患と同様にボニルストレスの遺伝負因を回避する糸口となる

確かなバイオマーカーを同定すれば，対象の均一と考えられた．

化が可能となり，統合失調症の病態生理を把握す

以上の成果は，①血液中のペントシジン，ビタることが可能となる ．ただし，カルボニルスト

ミン B の濃度，グリオキサラーゼの遺伝子型をレス性統合失調症患者では，ペントシジン蓄積や

精神経誌（2012）114 巻 3 号

206ビタミン B 低下に加え，亜鉛低下，葉酸低下，で有効性のある新たな治療法が創出されることがホモシステイン増加など様々な分子の変動があり，期待される．

異種性があることも明らかになってきている ．
したがって，対象を均一化するためには，複数の今回の統合失調症におけるカルボニルストレス研究に対バイオマーカーを慎重に検討し階層化する作業がし，ご理解とご協力を頂いた当事者の方々，そしてご家族必要となっている．カルボニルストレス性統合失の皆様に，心より感謝申し上げます．

調症をはじめ，精神的な不調の遺伝，環境要因を理解するためには，オミックス解析によって生体代謝の多様性を包括的に理解することもますます重要となるであろう．統合失調症から回復するた文

献1）Anastasio,N.C.,Johnson,K.M.: Atypical anti‑
schizophrenic drugs prevent changes in cortical N‑
methyl‑D‑aspartate receptors and behavior following

めの分子基盤を基礎研究によって明らかにし，トsub‑chronic phencyclidine administration in developing

ランスレーショナルリサーチを通じて革新的な医

rat pups. Pharmacol Biochem Behav,90; 569 ‑577,2008

薬品開発への道が開かれることを期待している．

2）Anis, N.A., Berry, S.C., Burton, N.R., et al.:The dissociative anaesthetics, ketamine and phency-．お わ り に

clidine, selectively reduce excitation of central mam-

精神疾患の原因解明には，①バイオマーカーに

malian neurones by N‑methyl‑aspartate. Br J Phar-

よって疾患の異種性を回避すること，②均一な病態を特定し，病態解明に結びつくプロトタイプを同定すること，③症例ごとの代謝制御のネットワ

macol, 79 ; 565‑575, 19833）新 井誠，糸 川 昌 成 : ビ タ ミ ン B 群 欠 乏 症．

Schizophrenia Frontier, 12; 26‑31, 20114）Arai, M ., Koike, S., Oshima, N., et al.:ークの失調機構を理解することが重要である．基

Idiopathic carbonyl stress in a drug‑naı
ve case of at‑

礎研究と臨床研究の橋渡しとなる精神疾患のトラ

risk mental state. Psychiatry Clin Neurosci, 65; 606‑

ンスレーショナルリサーチは，バイオマーカーの607, 2011

組み合わせによって，各症例をより均一な病態生

5）Arai, M ., Yamada, K., Toyota, T., et al.:

理として階層ごとにプロファイルし，階層固有のAssociation between polymorphisms in the promoter

発症回避に向けた分子基盤を解明することが求め

region of the sialyltransferase 8B（SIAT8B）gene andられる．また，こうしたトランスレーショナルリ

schizophrenia. Biol Psychiatry, 59 ; 652‑659, 2006

サーチには，基礎研究者と医師，さらには治験コーディネーターが自由に情報交換できる組織体制を構築することも重要であろう．
本稿では，統合失調症という複雑な症候群から
比 的均一な「カルボニルストレス」という病態

6）Arai, M ., Yuzawa, H., Nohara, I., et al.: Enhanced carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 67; 589 ‑597, 20107）Arinami, T., Itokawa, M ., Enguchi, H., et al.:
Association of dopamine D2 receptor molecular variant
with schizophrenia. Lancet, 343; 703‑704, 1994

を特定し，ピリドキサミン治療と個別化医療への

8）Fukushima, M .: Translational research in Ja-

応用について検討した．思春期に前駆症状を呈す

pan‑A proposal to amend the Pharmaceutical Aﬀairs

る児童は，成人までに統合失調症を含む様々な精

Law, or of enforcement of the Research Participants

神的問題を生じることが報告されている．今後，Protection Act‑. Clin Eval, 33; 477‑486, 2006

前駆症状を持つ症例に対し，ピリドキサミンを補充することでの精神疾患予防，早期介入への応用の可能性を探ることも重要である．従来の神経伝
達物質の病態仮説に基づいた抗精神病薬では症状があまり改善されなかった症例に対し，より安全

9）Glatt, S.J., Faraone, S.V., Tsuang, M .T.:
M eta‑analysis identiﬁes an association between the
dopamine D2 receptor gene and schizophrenia. Mol
Psychiatry, 8; 911‑915, 2003
10）Glatt,S.J.,Jonsson,E.G.: The Cys allele of the新井･他：カルボニルストレス性統合失調症

207

DRD2 Ser311Cys polymorphism has a dominant eﬀectal.: A microsatellite repeat in the promoter of the N‑

on risk for schizophrenia : evidence from ﬁxed‑andmethyl‑D‑aspartate receptor 2A subunit （GRIN2A）

random‑eﬀects meta‑analyses. Am J Med Genet B

gene suppresses transcriptional activity and correlates

Neuropsychiatr Genet, 141B ; 149 ‑154, 2006

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精神経誌（2012）114 巻 3 号

Carbonyl Stress‑related Schizophrenia―Perspective on Future Therapyand Hypotheses Regarding PathophysiologyofSchizophrenia―

Makoto ARAI, M itsuhiro MIYASHITA, Tomoe ICHIKAWA, M asanari ITOKAWA
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Department of Psychiatry and
Behavioral Sciences, Project for Schizophrenia & Aﬀective Disorders Research

Various factors are thought to be involved in the pathogenesis of schizophrenia.
Recently,biochemical studies using human samples and animal models suggest that oxidative
stress and the resulting formation of reactive carbonyl compounds（RCOs）contribute to thepathophysiology of schizophrenia. The accumulation of RCOs,carbonyl stress,results in themodiﬁcation of proteins and formation of advanced glycation end products（AGEs）,such aspentosidine. We previously reported that a certain subtype of schizophrenic patients exhibit
idiopathic carbonyl stress with high plasma pentosidine levels and the depletion of vitamin B ,without underlying diabetes or chronic kidney disease, the two major causes of elevatedAGEs. Agents able to inhibit AGE formation or entrap carbonyl compounds may also prove
to be of therapeutic value. Pyridoxamine,a non‑toxic,water‑soluble vitamin B ,has potent
abilities to entrap toxic carbonyl compounds and prevent toxicity. In particular, themarkedly lowered vitamin B levels in schizophrenic patients with high pentosidine levels
suggest that pyridoxamine may prove to be clinically useful.
Authorsʼabstract

Key words: RCOs, AGEs, pentosidine, pyridoxamine, carbonyl stress