精神経誌（2012）114 巻 8 号

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自閉症スペクトラム障害の社会的相互性障害に対する治療薬の効果の比 ・検討
油井邦雄

自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Disorders: ASD）の中核症状である社会相互性障害に有効な治療薬は極めて少ない．一般的に有効と期待されるフルボキサミンは 5‑HTtransporter promoter 部位の遺伝子変異を持つ症例で，会話の遅延と不適切言語が改善したという報告があるのみである．アリピプラゾールは過剰言語，社会的相互性を改善させた．リスペリドン内用液は社会的引きこもりや過剰言語，社会反応性と非言語性コミュニケーションを改善するが，傾眠，体重増加などの副作用が出た．有効性の機序として口腔粘膜から直接静脈経由で作用する点が推察される．オキシトシン鼻腔吸引は親和感情を増強して社会的相互性を向上させるが，ASD の病態とされる長距離伝達機構など脳基盤への効果は定かでない．アラキドン酸製品は副作用や有害事象なしに社会的相互性障害を改善する．著者のリスペリドン内用液の効果の検証では，易刺激性や志向性の改善に有効であった．ASD の急増を勘案すると，環境科学物質などの影響が懸念される．
索引用語：自閉症スペクトラム障害，社会相互性障害，リスペリドン内用液，アリピプラゾール，オキシトシン

は じ め に著者の臨床知見でもプラセボ投与は投与前にくら自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum

べて ASD のいくつかの症状を有意に改善するが，Disorders: ASD）は DSM ‑IV に 記 載 さ れ て い

アラキドン酸製品やリスペリドン内用液はプラセ

る自閉性障害，アスペルガー障害，特定不能の広ボよりも有意な改善効果をもたらした．このこと

汎性発達障害を総称した呼称である．その症状はからも，社会相互性障害に有効と期待できる治療対人的相互性障害が中核であり，これにさまざま薬を用いたうえで，さらに行動療法的な訓練を行な程度の限定的・常同的な異常行動が付随して，うべきである．このことは専門誌でも指摘されて多彩な臨床像を示す．対人的相互性障害には言語いる ．本稿では ASD の社会的相互性障害に有的コミュニケーション，会話継続，非言語的交流効性が認められた治療薬の主要な知見を提示したが含まれる ．ASD の薬物療法は行動異常に焦い．さらに，著者が行っているリスペリドン内用点が当てられているが，これは社会相互性障害に液の効果について記述したい．

有効性を認める治療薬が乏しいことに加えて，社会相互性はそもそも成育過程の環境要因によって．ASD の社会的相互性障害に現在までに形成される能力なので，行動療法的な訓練が主要有効性が認められた主要な知見なケアになっている ．しかし，この行動療法的1．リスペリドン内用液な訓練は明確な有効性が証明されてはいない ．

リスペリドンは postsynaptic serotonin rece-

著者所属：芦屋大学大学院発達障害教育研究所

特集

油井：自閉症スペクトラム障害の社会的相互性障害に対する治療薬の効果の比・検討

935

ptor を不活性化する非定型抗精神病薬である．

した．逆に扁桃体活性を増強するという異論もあこの薬理作用は中枢神経系のセロトニン濃度を高って作用機序は確定していないが ，扁桃体の活めて社会活動性を向上させ，錐体外路性副作用の性レベルに関与することは肯定されている．オキ

発 現 を 少 な く す る ．リ ス ペ リ ド ン の 錠 剤 は

シトシンはまなざしへの注視を増強することによ

ASD の限定的・常同的な異常行動を改善するが，って，社会性を向上すると推察されている ．

社会的相互性に対しては効果を示さない ．他方，

2007年ころから，オキシトシンの臨床効果につ内用液は double‑blind placebo‑controlled trial

い て，い く つ か の double‑blind placebo‑による有効性が報告されている．2004年に 5〜12

controlled trial による有効性が報告されている．

歳 の ASD の 79例 に 0.01〜0.06mg kg（平 均

合成オキシトシン（pitocin）の 4時間連続鼻腔0.04mg kg）の用量を 8週間投与した臨床試験

吸引は情報処理機能を向上させて，会話におけるで は，プ ラ セ ボ 投 与 群 に く ら べ て，Aberrant

気遣いを増強させた ．ASD 症例では 12〜19歳

Behavior Checklist‑Community(ABC‑C）の社の 16名の男性で 18ないし 24IU の噴霧吸入によ会的引きこもりや過剰言語が有意に改善し，投与って，まなざしから相手の心理を読む行為が有意例の 87％が Clinical Global Impression‑Changeに向上したことから，社会的コミュニケーションの総合評価点の有意な減少を示した ．しかし，と相互性が向上したと考えられた ．また，顔の副作用として傾眠（リスペリドン内用液群：プラ

写真の観察によるまなざしへの注視時間が延長し

セ ボ 投 与 群 は 72.5％：7.7％），平 均 2.7kg のた ．このように，オキシトシンは親和性を増強体重増加があり，錐体外路系障害はプラセボ群とし，まなざしから相手の心理を憶測する，「ここ同等であった ．2006年に報告された別の臨床ろの理論」の向上に有効であり，そのことは共感試験では，2〜9歳の 40例の ASD に 1mg kg の性の増強にもつながる．しかし，当人が元来持っ用量を 6ヶ月間投与した ．リスペリドン内用液ている社会的コミュニケーションの能力をうわま群はプラセボ投与群にくらべて，社会反応性と非わる反応は出てこないであろうから，果たして，言語性コミュニケーションが有意に改善した ．

「社会的相互性の機能の向上」が持続的に期待でリスペリドン内用液群の 20％で体重増加，過剰きるか検討を要する．

鎮静，ジスキネジアがみられた ．このように，リスペリドン内用液は錠型と異なって，社会的相3．アラキドン酸製品互性障害に有効であるが，副作用が認められた．

1）アラキドン酸（ARA）製品の有効性

内用液の有効性の理由として，口腔粘膜からの吸アラ キ ド ン 酸（Arachidonic acid : ARA）製

収は肝臓での代謝過程を経ずに直接的に頸静脈に品の有効性については，すでに本誌達するので，消化器官や食べ物の影響をうけない生物学的精神医学会誌ことが挙げられている

雑 誌 ，Journal of Clinical Psychophar-．

や日本，日本神経精神薬理学

macology ，Current Psychopharmacology
2．オキシトシン鼻腔吸引などで知見を提示した．さらに，ASD 症例の強オキシトシンは視床下部の室傍核と視索上核の迫的，嗜癖的なビデオゲーム，テレビ番組，洋服，magnocellular ニューロンから下垂体後葉を経てカバン，電子機器の広告チラシへのこだわりに対血流に分泌される ．Imaging studyではオキシしても，ARA 製品が有効であることを示した ．

トシンは扁桃体の活性を減少させて，恐怖反応をここでは主要所見の要約を記述したい．アラキド抑制するとされ ，30名の健常者では 24IU のン 酸 240mg 日（12歳 以 下 は 120mg 日）と鼻腔吸引によって，相手のまなざしから心理を推DHA 240mg 日（12歳 以 下 は 120mg 日）含 有

測する際に右 ないし左 の扁桃体の活性が低下のサプリメントの効果を検索するために，6〜28

精神経誌（2012）114 巻 8 号

936

歳（平均 14.6歳）の ASD の 13例（男子，12例，サプリメント投与試験でも脳梗塞やアルツハイマ

女 子 1例）で 16週 間 の double‑blind placebo‑ー病の高齢者は有害事象なしに認知障害が改善しcontrolled trial を 行 っ た． ASD の 症 状 はた ．ARA 1,250mg kg な い し 2,500mg kg を，
Autism Diagnostic Interview‑Revised（ADI‑R）

妊娠中に投与されたラットの毒性試験でも催奇性

ABC‑C，Social Responsiveness Scale（SRS）や有害事象は認められなかったを用いた．ARA 製品投与群（7例）はオリーブ事象はせいぜい，一過性の下痢と腹痛がまれに出オイル投与のプラセボ投与群（6例）にくらべて，るだけである．下痢と腹痛は ARA に限らず，食ABC の社会的引きこもりと SRS のコミュニケ

物摂取では一過性に出る非特異的な現象である．

．ARA の有害ーションを有意に改善した．Placebo‑controlled
trial 過程でニューロン内の signal transduction

4．アリピプラゾールに重要な役割を果たす transferrin の血漿濃度がアリピプラゾールはドーパミン D receptor お

プラセボ投与群よりも有意に増加し，superox-よ び 5‑HT と 5‑HT の 拮 抗 薬 で あ る ．ASD

ide dismutase の血漿濃度も有意傾向で上昇した．の社会的相互性障害に対 す る 効 果 を 検 討 し た

投与後 16週目に ARA の血漿濃度がプラセボ群

double‑blind placebo‑controlled trial で は，よりも有意に増加した．これらの結果から，

6〜17歳 の 47例 に 5〜10mg 日，次 い で 15mg

ARA 製品は ASD の社会的相互性障害を改善す

日に漸増して 8週間投与した結果，ABC‑C の過ること，その機序として signal transduction の剰言語，多動，易刺激性が 51名のプラセボ投与

upregulation が想定された群よりも有意に改善し，Clinical Global Impres-．

2）アラキドン酸の有害事象について，

sion‑ Improvement Scale（CGI‑I）の総合評価

著者が行った臨床試験では，ARA 製品の 32点が有意に改善した ．アリピプラゾールの有効週間の長期服用による有害な事象は皆無であった．

性について成人の 5例の ASD で社会的相互性，これまでに報告された ARA 投与試験でも，乳幼自発性が改善し，全 5例で CGI‑I の相互評価点

児の ARA 含有食品は無害であった ．著者の臨が改善したという最近の報告がある ．

床試験と同じく，ARA 240mg＋DHA 240mg の

図 1 リスペリドン内用液投与後 16週目の有意な改善（１）

図 2 リスペリドン内用液投与後 16週目の有意な改善（２）特集

油井：自閉症スペクトラム障害の社会的相互性障害に対する治療薬の効果の比

・検討

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5．SSRI

製品の臨床試験と同様，signal transduction の1）Fluoxetine

marker の血漿濃度の変動を見るために，血漿中Fluoxetine は選択的セロトニン再取り込み阻の transferrin，superoxide dismutase，cerulo-

害薬の 1つであり，塩酸塩（ﬂuoxetine HCl）はplasmin の濃度を投与前，投与後 8，16週目に測

商品名プロザック としてアメリカのイーライリ定した．血漿中の ARA，DHA，EPA 濃度も同リー社からカプセル剤が発売されている．Open様に測定した．濃度測定は SRL Inc に委託した．

試験で気分障害の家族歴を持つ乳幼児で，社会性の改善，言語習得，非言語性コミュニケーション

2．結果と考察課題の有意な改善が認められた ．その後の 2〜8

投 与 前 の baseline に く ら べ て，open‑label

歳 の ASD 129例 で の 臨 床 試 験 で は， ﬂuox-trial 終 了 の 16週 服 用 目 に は ABC の 易 刺 激 性etine 0.15〜0.5mg kg，平均 32〜36週間の投与（ U＝6.50， P＝0.04）， SRS の 認 識（ Cogni-は Childhood Autism Rating Scale，Autismtion）（U＝3.00，P＝0.008）と動機づけ（Moti-Diagnostic Observation Schedule の総合評価で（U＝8.50，P＝0.07）の評価点が有意にvation）

69％の症例で有効性が認められたが，やはり気改善した（図１，２）．投与前とくらべて，投与分障害の家族歴との相関があった ．Fluoxetin

後 16週目に血漿中の ARA，DHA，EPA，tran-は本邦では治験が進まず，未承認のままである．

sferrin，superoxide dismutase，ceruloplasmin2）フルボキサミンの濃度に有意な変動は認められなかった．また，

フ ル ボ キ サ ミ ン を 3〜8歳 の ASD 18例 に 1プラセボ投与群とくべてこれらの血漿濃度に有意mg kg を 2週 間，次 い で 2mg kg を 4週 間，さな変動はなかった．

らに 3mg kg を 6週間投与した臨床試験では，
Behavior Assessment Scale のまなざしの浮動性

お わ り にと会話の遅延・不適切言語がプラセボ投与群にくこれらの知見から，リスペリドン内用液は易刺らべて有意に改善した ．10例（56％）で Clin-激性を減少させて，志向性を前向きにする効果がical Global Impression の評価点が 7例のプラセうかがわれるが，機序としての脂肪酸や signalボ投与群よりも有意に改善した．この有効性はtransduction の変動は 16週間投与では認められserotonin transporter gene promote（HTLPR）

なかった．の polymorphism と相関した ．
文．リスペリドン内用液の効果の検証結果

献1）Andari, E., Duhamel, J.‑R., Zalla, T., et al.:1．対象と方法

Promoting social behavior with oxytocin in high‑fun-

対象は ASD の確定診断を受けた男女 6〜8例

ctioning autism spectrum disorders. PANS, 107; 4389 ‑である．平均年齢は 16.6歳である．本臨床試験
はさわ病院倫理委員会の承認を得た後，保護者ないし当人に実施要綱を再三説明した後に，書面による同意を得た．リスペリドン内用液の効果は，4394, 20102）Arterburn, LM ., Boswell, KD., Henwood, SM .,et al.: A developmental safety study in rats using
DHA‑ and ARA‑rich single‑cell oils. Food and Chemical Toxicology, 38; 763‑771, 2000

20歳 未 満 で は 0.5mg 日，20歳 以 上 で は 1.03）Arterburn, LM ., Boswell, KD., Lawlor, T., etmg 日 を 16週 間 連 続 し て 経 口 服 用 す る open‑al.: In vitro genotoxicity testing of ARASCO andlabel trial によって検証した．臨床効果の判定はDHASCO oils. Food and Chemical Toxicology, 38;

ARA 試験と同様に ABC‑C, SRS を用いて，投971‑976, 2000

与 前，投 与 4，8，12，16週 後 に 行 っ た．ARA4）Canitano, R., Scandurra, V.: Psychophar-

精神経誌（2012）114 巻 8 号

938
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Intranasal oxytocin improves emotion recognition or24）Research Units on Pediatric Psychophar-youth with autism spectrum disorders.Biol Psychiatry,macology Autism Network : Eﬀects of risperidone and67; 692‑644, 2010

parent training on adaptive functioning in children with13）Heemastra, LB., Finnin, BC., Nicolazzo, JA.:

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2004

特集

油井：自閉症スペクトラム障害の社会的相互性障害に対する治療薬の効果の比・検討

9 3926）Sugie,Y.,Sugie,H.,Fukuda,T.,et al.: Clinical33）Yui, K., Koshiba, M ., Nakamura, S., et al.:eﬃcacy of ﬂuvoxamine and functionsl polymorphism inEﬀects of large doses of arachidonic acid added toa serotonin transporter gene on childhood autism. J

docosahexaenoicacid on social impairment and itsAutism Dev Dis, 33; 377‑385, 2005

underlying mechanism in youth with autism spectrum27）油井邦雄，M urphy, D.: アスペルガー障害と脳機能．精神経誌，110; 912‑920, 2008

disorders: a double‑blind, placebo‑controlled randomized trial. J Clin Psychopharmacol, 32; 200‑206, 201228）油井邦雄，M urphy, D.，濱川浩：アスペルガ

34）Yui, K., Koshiba, M,. Nakamura, S.: Neuro-ー障害の脳機能病態と治療：アラキドン酸の臨床効果．脳biological bases and pharmacologic treatment of socialと精神の医学，20; 133‑142, 2009

impairment in autism spectrum disorders. Current

29）油井邦雄，M urphy, D.，濱川浩：自閉症スペ

クトラム障害の社会性障害におけるアラキドン酸の役割に

Psychopharmacology, 2; 2012（in press）
35）Yui,K.,Koshiba,M.,Nakamura,S.,et al.:Eﬀects

ついて．精神経誌，111; 1387‑1395, 2009of adding large doses of arachidonic acid to docosahex-30）油井邦雄，小柴満美子，中村俊ほか：Double‑

aenoic acid on social impairment in individuals withblind placebo‑controlled trial による自閉症スペクトラム

autism spectrum disorders. Current Psychophar-障害の社会性障害に対するアラキドン酸の改善効果，およmacology,Special issue: the role of arachidonic acid inび生物学的診断指標の検討．精神経誌，112; SS213‑221,

the neuronal development related to psychiatric dis-2011orders. Current Psychopharmacology, 2; 228‑232, 201231）油井邦雄，小柴満美子，中村俊ほか：社会性障36）Yui, K., Koshiba, M ., Nakamura, S., et al.:

害とアラキドン酸．日本生物学的精神医学雑誌，22; 29 ‑Eﬃcacy of adding large doses of arachidonic acid added34, 2011

to docosahexaenoicacid against restricted repetitive32）油井邦雄，小柴満美子，中村俊ほか：アラキド

behaviors in individuals with autism spectrum disorders‑ン酸の社会性障害に対する血漿濃度との関連．日本神経精a placebo‑controlled trial. J Addict Res Therapy, S4,

神薬理学雑誌，31; 117‑124, 2011http : dx.doi.org 10.4172 2155‑6105.S4‑006. 2011

調整枠

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精神経誌（2012）114 巻 8 号

940

Useful Pharmacologic Treatment in Impaired Social Interaction inAutism Spectrum Disorders

Kunio YUI
Research Institute of Pervasive Developmental Disorders, Graduate School of Education, Ashiya University

It is important to note that risperidone solution, intranasal administration of oxytocin,
and dietary supplementation with large doses of arachidonic acid added to docosahexaenoic
acid（DHA）have been reported to improve impaired social interaction.In addition,atypicalantipsychotics aripiprazole and SSRI ﬂuvoxamine were useful in treating some aspects ofsocial relatedness or the core deﬁcits of communication and socialization.The evaluation oftreatments for ASD should be directed at neurobiological targets known to be important in
the brainʼ
s response to abnormal developmental trajectories or toward enhancing plasticity
during the highly sensitive period in gene‑environment interaction（epigenetic mechanism）.
Recent epidemiological studies have indicated that at least one in every 100 people has someform of ASD. Environmental chemicals can aﬀect the development of the brain. Furtherstudies will be required to address the eﬀect of environmental chemicals.
Authorʼs abstract