教育講演：統合失調症とグルタミン酸伝達系

第859

回日本精神神経学会総会

教 ⃞
育 ⃞
講 ⃞
演
⃞

統合失調症とグルタミン酸伝達系
西 川

徹（東京医科歯科大学大学院精神行動医科学分野)

フェンサイクリジン，ケタミン，その他の NM DA（N‑methyl‑D‑aspartate）型グルタミン酸受容体遮断薬が，統合失調症と区別し難い陽性・陰性症状および認知機能障害を引き起こし，統合失調症と同様に，D2 型ドーパミン受容体を強力に遮断する抗精神病薬がこのうち陽性症状しか改善しないことなどを，主な根拠として，統合失調症の病態には，グルタミン酸伝達の低下が関与すると考えられている．NMDA 受容体遮断によって脳内ドーパミン伝達が亢進するため，この仮説は，従来のドーパミン伝達過剰仮説とも矛盾しない．以上の所見から，既存の抗精神病薬に抵抗性・反応性の双方の症状に対する改善作用を期待して，グルタミン酸伝達系を標的とする新たな統合失調症治療薬の開発が注目されるようになった．実際に，NMDA 受容体または代謝型グルタミン酸受容体の機能を促進する薬物の臨床試験が行われている．

は じ め に精神病薬が効果を及ぼさない陰性症状や認知機能統合失調症の原因は未だ不明であるが，治療薬

障害の発現機序を説明できず，こうした薬物抵抗や本症と区別し難い症状を引き起こす薬物の作用性症状の治療法開発には結びつかなかった ．本に基づいて，症状発現の分子機構の理解が進めら稿では，DA 仮説の限界を補うことが期待されるれてきた．その端緒となったのは，1950年代に

考 え 方 と し て，グ ル タ ミ ン 酸（glutamate：

本症の治療に導入された抗精神病薬によってパーGlu）伝達から見た統合失調症の病態と新しい治

キンソン病様の副作用が生ずることや，パーキン

療法について概説したい．

ソ ン 病 で は 脳 内 の ド ー パ ミ ン（dopamine：
DA）量が激減することが見出されたことである．
これらの観察から DA 伝達系と本症との関係が注目されるようになり，1）抗精神病薬は統合失統合失調症におけるグルタミン酸伝達機構の病態
統合失調症における脳内の Glu 伝達異常の可

調症患者の陽性症状を改善し，その力価は D2 型

能性を最初に指摘したのは，Kim ら

DA 受 容 体 遮 断 作 用 と 正 比 例 す る，2）覚 醒 剤

すなわち，本症患者の脳脊髄液中の Glu 濃度が（アンフェタミン類）やコカインは，DA 伝達を

健常対照者に比べ著しく低下していたことを報告亢進させる作用をもち，統合失調症と区別し難い

し，「統合失調症の Glu 伝達低 下 仮 説」
（Glu 仮幻覚・妄想状態を引き起こす，などの所見を根拠説）を提唱した．その後も，筆者らとして「統合失調症の DA 伝達過剰仮説」（DA

後脳でカイニン酸型 Glu 受容体の変化を検出し仮説）が生まれた

たのをはじめ，Glu 伝達系の障害を示唆するデー

教育講演．ところが，DA 仮説は抗統合失調症とグルタミン酸伝達系

座長：岡崎祐士（東京都立松沢病院）

である．

が患者死

精神経誌（2009 ）111 巻 7 号860
表 1 グルタミン酸受容体の分類とサブユニット
分類

サブユニットイオンチャネル型（ionotropic)
NM DA 型AMPA 型
カイニン酸型
δ型

NR 1
NR 2A，2B，2C，2D
NR 3A，3B
GluR 1，2，3，4
GluR 5，6，7
KA 1，2
δ1，2代謝型（metabotropic)
mGluR 1，5
mGluR 2，3
mGluR 4，6，7，8

Group IGroup IIGroup IIIAM PA : alpha‑amino‑3‑hydroxy‑5‑methyl‑4‑isoxazolepropionicacid
NMDA : N‑methyl‑D‑aspartate

タが蓄積されている．現在，この中で最も重視さ

用 と 相 関 し て お り，例 え ば ketamine は，れているのは，多様な Glu 受容体（表 1）のうちNMDA 受容体遮断作用の強い立体異性体（S 体

NMDA 受容体を遮断する薬物の精神異常発現作≫R 体）の方が精神異常を誘発し易い，③統合失用である ．

調症患者は健常者より，NM DA 受容体遮断薬に感受性が高く精神障害が生じやすい，④ PCP が1）NM DA 受容体遮断薬による統合失調症様症状

精神障害のみを引き起こし，麻酔作用・意識障害を示さない時の血中濃度は，NMDA 受容体以外

米国ワシントン D.C.において，1970年代はじの神経伝達系には作用しない低レベルである．

めに，抗精神病薬に抵抗性の症状をもつ初発の統合失調症患者の発症数が，突然通常の 3倍になるという事態が生じた ．直ちに調査を行ったとこ

2）統合失調症患者における NMDA 受容体機能ろ，フ ェ ン サ イ ク リ ジ ン（phenylcyclohexyl

死後脳の研究でも，NM DA 受容体の結合能，piperidine：PCP）が乱用された結果であること

各 サ ブ ユ ニ ッ ト（ NR1・ NR2A・ NR2B・が わ か っ た ．1980年 代 に な っ て，PCP が

NR2C・NR2D・NR3A；NR3B は 未 検 討）のNMDA 受容体イオンチャネル内の特異的結合部

mRNA 発現の変化が報告されている ．また，位に作用し非競合的に NMDA 受容体を遮断する

ゲノム解析で，NR1・NR2A・NR2B 各サブ ユことが明らかになり，統合失調症と NM DA

ニットの遺伝子と統合失調症の相関が認められて受容体機能低下との関連が注目されるようになっ

い る ．た だ し，研 究 者 間 で 不 一 致 も 多 く，

た．

mRNA の発現については抗精神病薬の長期服用

この関連性は，次のような研究結果により支持され，広く受け入れられてい る：① PCPのほか，ketamine，dizocilpine をはじめとするの影響が十分検討されていないため，未だ確立された所見とは言えない．
最 近 Pilowskyら

は，PET に よ り，未 服 薬

NMDA 受容体遮断薬は例外なく統合失調症様のの統合失調症患者の海馬において NM DA 受容体

陽性ならびに陰性症状を引き起こす（図 1），②

チャネル内 PCP 部位へのリガンド結合の低下が精神異常を誘発する力価は NMDA 受容体遮断作見られたと報告している．この結果は，NMDA

教育講演：統合失調症とグルタミン酸伝達系

861

図 1 薬理学的に見た統合失調症と神経伝達系との関連（仮説)DA 伝達系，セロトニン伝達系，NM DA 受容体型および代謝型 Glu 受容体などに作用する薬物の作用にもとづいた，統合失調症状の発現機序と治療効果の標的を示した（説明は本文参照）．代謝型 Glu 受容体 mGluR 2 3の作
動薬は，Glu や DA の放出に対して抑制的に作用し，臨床的には主として陽性症状を改善するが，セロトニン伝
達系への影響は十分検討されていない．統合失調症には異なる原因をもつ複数の疾患が含まれると考えられることから（異質性），本図の仮説はすべての統合失調症患者にあてはまるものではないことに留意する必要がある．

受容体数の減少または NM DA 受容体チャネル開い濃度を保ち，NMDA 受容体 R2B サブユニッ

放頻度の減少を反映している可能性があり，いずトと酷似した分布（成熟期では前脳部優位）を示

れも NM DA 受容体性伝達の低下につながる点がすことを見出し，精神機能に関与する内在性の興味深い．

NM DA 受容体制御因子であることを提唱した ．
前脳部組織の D‑セリンを選択的に分解すると，

3）D‑セリンシステムから見た統合失調症

グリシン調節部位に結合するもう一つの内在性物

D‑セリンは，グリシン，D‑アラニンと同様に，質のグリシンの濃度が変化しなくとも，NM DA

単独では NM DA 受容体を介する神経伝達を生じ受容体機能が低下することないが，Glu が十分に NM DA 受容体を活性化す

前脳部では D‑セリンが，NMDA 受容体の内在るためには不可欠な，NM DA 受容体のコアゴニ

性コアゴニストであると考えられる ．以上の所

スト（coagonist）として作用することが知られ見より，統合失調症では，D‑セリンのシグナルて い る（図 2）減少のために NMDA 受容体機能が低下している．さ ら に，筆 者 らが，抗 精神病作用をもつ可能性や，D‑アミノ酸としては
例外的に，脳を中心に哺乳類の組織に一生の間高から，少なくとも可能性が注目されている．
死後脳における D‑セリン濃度は，統合失調症

精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

862

図 2 D‑セリンの代謝過程と NR1 NR2 型 NM DA 受容体イオンチャネル
D‑セリンの代謝の分子機構は確立されていないため，現在推測されている過程と関連する候補分子を記載した（実線は直接の関係を示す実験データがあることを，両矢印は相互作用が示唆されることを表す）．NM DA 受容体は，細胞外から Na や Ca を流入させ，細胞内から K を透過させるイオンチャネルを構成しており，Glu 結合部位（GLU），
グリシン結合部位（GLY），マグネシウムイオン結合部位（Mg ），フェンサイクリジン
結合部位（PCP），ポリアミン結合部位（Poly）などの，種々の調節部位をもつ．NR1
サブユニット（多様なバリアントが存在）と 4種の NR2 サブユニット A〜D の少なくとも 1種が組み合わさったヘテロメリック集合体を形成することが示唆されており，GLY
は NR1 上 に，GLU は NR2 上 に あ る と 考 え ら れ て い る．NM DA 受 容 体 の 模 式 図 はPaoletti & Neyton の総説（Curr Opin Pharmacol, 7: 39 ‑47, 2007）の Figure 1を，また図全体は筆者の総説（生化学，80: 267‑276, 2008）の図 1を改変．
省略：ABDs，agonist binding domain（作動薬結合ドメイン）；CTDs，C‑terminal
domains（C 末端ドメイン）；GCS，glycine cleavage system（グリシン開裂酵素系）：；PDs，pore domains（膜開口部ドメ
NTDs，N‑terminal domains（N 末端ドメイン）
イン）；SRR，serine racemase（セリンラセマーゼ）；
作動薬；
遮断薬

と対照群との間で有意差がないことを，複数の研

セリン量は変化しないのに対し，細胞外液中への究グループが一致して報告している ．これに対遊離が減少したため，標的となる NM DA 受容体

して，D‑セリンが選択的に結合する NM DA 受の結合部位が代償的に増加したことが推測される．

容体グリシン調節部位の密度は，大脳新皮質の各上述した PET 研究

部位において統合失調症患者群の方が有意に高か体チャネル内への結合能低下は，死後脳の所見かった ．この増加が抗精神病薬の長期投与によるら推定される細胞外 D‑セリンシグナルの不足にことを除外できないが，統合失調症では，死後脳より，チャネルの開放頻度が低下し，PET リガ

ホモジネート中の濃度が主に反映する細胞内 D‑

ンドがチャネル内に入る確率が下がった結果と見で見出された NMDA 受容

教育講演：統合失調症とグルタミン酸伝達系

なすこともできる．

863

性症状が出現し，DA 以外の分子カスケードの異このような D‑セリンシグナル異常の可能性を

常により陰性症状が引き起こされる可能性がある

検討するため，D‑セリン代謝の分子機構の統合（図 1） ．この仮説は，katamine を健常ボラン

失調症における変化に関する研究が試みられていティアに投与すると，統合失調症様の精神変調がる．脳内では，内在性 D‑セリンの生合成，貯蔵，見られ，amphetamine 誘発性の DA 遊離の増加

細胞外遊離，取り込み，分解などの代謝過程が存が亢進することからも支持される ．

在することが明らかになっており，生理的な生合

一方，① NMDA 受容体遮断薬を投与した動物

成，取り込みおよび分解に関与する候補分子としでは，前頭葉皮質，側坐核，線条体などのセロトて，それぞれ，L 体のセリンを D 体に変換する

ニン遊離が増加し ，異常行動が S2 型セロトニ

セリンラセマーゼ（SRR），ASC1 中性アミノ酸ン受容体（S2 受容体）で部分的に抑制されるこ

トランスポーター（ASC1）および D‑アミノ酸と酸化酵素（DAO）が検討されている ．これら

調症様の感情および思考の障害が認められるこの mRNA または蛋白質の統合失調症死後脳におと ，などから，統合失調症では NMDA 受容体

ける発現変化が報告される機能低下による S2 受容体を介した伝達が亢進し，とともに，，② S2 受容体選択的作動薬により統合失SRR，DAO および霊長類のみに発現する DAO

過剰な DA 伝達に関連する幻覚・妄想以外の症

活性化因子（DAOA）のゲノム遺伝子やその調状に関与することが示唆される．これは，第二世

節領域と統合失調症との 関 連 も 認 め ら れ て お

代抗精神病薬は後シナプスのセロトニン 2A 受容り（DAO・DAOA 遺伝子は双極性障害と体遮断作用（第一世代より相対的に強い）と前シの関連も報告されている），D‑セリンシグナル異ナプスのセロトニン 1A 受容体刺激作用により，常を引き起こす基盤として注目されている．なお，

セロトニン伝達に対して抑制的に作用し，第一世

血液中・脳脊髄液中 D‑セリン濃度も検討されて代薬より陰性症状スコアの改善度が有意に高いこいるが，研究者間で一致したデータが得られておとと矛盾しない（図 1）．

らず，食餌や抗精神病薬の影響の面からも検討する必要がある ．

新規抗精神病薬の標的としてのグルタミン酸伝達機構

4）NM DA 受容体機能低下による DA およびセロトニン伝達異常

1）NMDA 受容体―D‑セリン系
NMDA 受容体遮断薬が，統合失調症様の陽性

PCP，ketamins 等を急性投与した動物脳では，症状だけでなく抗精神病薬抵抗性の陰性症状や認

特に大脳皮質を中心に DA 伝達が亢進する ．

知機能障害も引き起こす点から，NMDA 受容体

NMDA 遮断薬を反復投与すると前頭葉皮質の機能の促進物質に，従来の D2 受容体遮断薬の陽DA 代謝が却って低下するという報告もあるが，性症状抑制作用に加えて，難治性統合失調症状をamphetamine をチャレンジした時の DA 遊離は，改善することを期待できる．

統合失調症患者に類似して，前頭葉皮質と線条体の双方で増強している

筆 者 ら は，① D ‑セ リ ン や D ‑ア ラ ニ ン は，．NM DAR1 サブユニ

PCP が誘発する異常行動や前頭葉皮質の DA 伝ットの発現低下マウスでは，DA 作動薬への感受達亢進あるいは DA 作動薬 MAP による移所運

性 が 上 昇 し て い る こ と も 考 え 合 わ せ る と，動量増加を軽減するが，これらのアミノ酸の L

NMDA 受容体機能が低下した状態では，DA 伝

体は無効なこと達が亢進し易いと推測される．従って，一群の統シン調節部位の選択的遮断薬により①の軽減効果

合失調症では，NMDA 受容体を介する Glu 伝達は阻害されることが減弱するため，DA 伝達が過剰になった結果陽時期に NM DA 受容体遮断薬誘発性異常行動に対，② NMDA 受容体グリなどを明らかにし，ほぼ同

精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

864

する D‑セリンの拮抗作用を報告した Contreras

いる．

とともに，グリシン調節部位の作動薬（NM DA
受容体コアゴニスト）が既存の薬物より優れた抗2）代謝型グルタミン酸受容体

精神病薬になる可能性を実験的に示した．その後，

NMDA 受容体遮断薬が精神病状態を引き起こ

実際にグリシン，D‑セリン，D‑アラニン，D‑サ

す機序については，フィードバック調節によってイクロセリン，Ⅰ型グリシントランスポーター阻

Glu 放出が高まる結果，後シナプス側の NMDA

害薬サルコシンなどのいずれかを，既存の抗精神受容体以外の Glu 受容体が過剰に刺激されるこ病薬を服用中の患者に投与する臨床試験が行われ，とを重視する仮説が提案されている．これを支持

risperidone，quetiapine，olannzapine，第 一 世

するデータとして，PCP を投与した動物におい

代抗精神病薬などと併用した場合は，陰性症状・て，前頭葉皮質の Glu 放出が増加し，これを抑認知機能障害のスコアの改善度が既存薬単独より制するグループⅡ代謝型 Glu 受容体（mGluR）

有意に高かった．メタ解析でも有効性が支持作動薬（mGluR 2 3作動薬）が異常行動も改善されているが ，効果は強いとは言えず，最近のするという報告がある ．また，過剰になった

長期投与試験では否定的な結果も報告された ．

Glu が細胞死を誘発し，その結果これら細胞膜のこうした問題の原因としては，現在用いられていNMDA 受容体が減少することも考えられ，急性るグリシン調節部位作動薬の脳への低移行性，作期の陽性症状を中心とする病像から慢性期の陰性用の非選択性，毒性などとの関連を分析する必要

症状や認知機能障害主体の病像に移行するメカニがある．また，clozapine との併用では相加効果ズムを探る上でも注目されている．

は認められないため，clozapine と NM DA

以上の所見にもとづき，急性期統合失調症の治

受容体機能との相互作用の検討も重要と考えられ療に mGluR 2 3作動薬を応用する開発研究が進る．

められている．最近行われた mGluR 2 3作動薬

そこで，内在性 D‑セリンシグナルを増強するの臨床試験では有意な抗精神病作用が認められことにより NMDA 受容体機能を促進する抗精神た ．ただし，治療効果は同時に比した olan-病薬開発の標的として D‑セリン代謝系が注目を

zapine をやや下回った ．DA 系を標的としない集めている．従来の向精神薬の特徴から見ると，抗精神病薬の可能性を示したもので，副作用低減

D‑セリンの取り込み阻害薬，分解抑制薬などがの点からも今後の発展が期待されている．ここで，考えられ，Asc‑1トランスポーターや D アミノ

代謝型 Glu 受容体への直接作用を欠く既存の抗酸酸化酵素を対象とした研究が始まっている．し精神病薬が，mGluR 2 3拮抗薬が誘発する慣れかし，D‑セリンの代謝，機能の分子細胞機構にの障害（新規環境における時間依存的な行動量減

ついては未だ不明な点が多く，基礎的な研究によ少の阻害）を共通して改善する点 に留意する必って，種々の D‑セリン関連候補細胞・分子を探要 が あ る．す な わ ち，既 存 薬 が 間 接 的 な索し，それらの生理的役割の解明を通じて創薬のmGluR 2 3刺 激 作 用 を も つ た め に，mGluR 2 3

標的としての意義が明らかになることが望まれる．

作動薬の抗精神病効果が既存薬を上回らない可能

この観点から，筆者らがクローニングした dsr‑

性がある．

2（D‑serine responsive transcript‑2） や dsm‑

こ の 他 に も，グ ル ー プ Ⅰ mGluR に 属 す る

1（D‑serine modulator‑1） は，D‑セリンと類

mGluR5 の作動薬が，NMDA 受容体機能を促進

似した脳内分布を示すことからも興味深い．すな

することより，陽性・陰性双方の症状を改善する

わち，dsr‑2は D‑セリン選択的応答性を示し，

抗精神病薬開発の NMDA 受容体― D‑セリン系

dsm‑1は細胞内 D‑セリン濃度を変調させる上，以外の標的候補と考えられている ．

両者の脳内分布パターンが D‑セリンと類似して

教育講演：統合失調症とグルタミン酸伝達系

865

お わ り にin the prefrontal cortex and cerebellum in schizo-

本稿で述べてきたように，NM DA 受容体を介phrenia. Schizophr Res, 102; 283‑294, 20086）Chumakov,I.,Blumenfeld,M.,Guerassimenko,

する Glu 伝達障害と統合失調症状との関連を検討する研究から，DA 伝達過剰仮説と矛盾せずに，統合失調症の分子病態についてのより包括的な理解を深めることができるようになった．この理解

O., et al.: Genetic and physiological data implicating
the new human gene G72 and the gene for D‑amino acidoxidase in schizophrenia.Proc Natl Acad Sci USA,99 ;
13675‑13680, 2002

をもとに，患者の社会復帰を拒む難治性統合失調7）Conn,P.J.,Lindsley,C.W.,Jones,C.K.: Activa-症状にも効果を及ぼすことが期待される治療法のtion of metabotropic glutamate receptors as a novel

研究が進み，臨床試験も始まっている．関連する

approach for the treatment of schizophrenia. Trends

領域の基礎的・臨床的研究の成果は，さらなる発Pharmacol Sci, 30（1）; 25‑31, 2009

展のため，NMDA 受容体と D‑セリンシステム

8）Contreras, P.C.: D‑serine antagonized phency-

および代謝型 Glu 受容体との相互作用の分子細

clidine‑and M K‑801‑induced stereotyped behavior and

胞機構を解明し，統合失調症の病態における意義

ataxia. Neuropharmacology, 29 ; 291‑293, 1990を検討することが重要なことを示唆している．
謝9）Gainetdinov, R.R., M ohn, A.R., Caron, M.G.:
Genetic animal models: focus on schizophrenia.Trends
Neurosci, 24; 527‑533, 2001

辞

本稿で紹介した筆者らの研究は，国立精神・神経センタ
ー神経研究所ならびに東京医科歯科大学大学院精神行動医

10）Gouzoulis‑M ayfrank,E.,Heekeren,K.,Neukirch, A., et al.: Psychological eﬀects of（S）‑ketamine

科学分野において，各引用文献の共著者にあげた多くの共

and N,N‑dimethyltryptamine（DM T）: a double‑blind,

同研究者と行ったものです．

cross‑over study in healthy volunteers. Pharmacopsychiatry, 38; 301‑311, 2005

文11）Goltsov, A.Y., Loseva, J.G., Andreeva, T.V.,et

献1）Bendikov,I.,Nadri,C.,Amar,S.,et al.: A CSF
and postmortem brain study of D‑serine metabolic
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