シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

第639

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

悪性症候群は予測できるか
河 西千 秋，加 藤大 慈，岸 田郁 子，古 野拓(横浜市立大学医学部精神医学教室)

神経遮断薬悪性症候群（Neuroleptic M alignant Syndrome，以下，悪性症候群）は，主に抗精神病薬等の向精神薬服薬下での発熱，意識障害，錐体外路症状，自律神経症状を主徴とし，致死性を有する重篤副作用である．昨今，その診断率の向上や対処/治療法の改善などにより死亡率は著しく低減したが，病因・病態はまだ十分に解明されておらず，完全に発症を予防することはできない．外来治療の経過中に発症する事例では，発見が遅れ重篤化することもあり，後遺障害を認める事例もある．
近年，悪性症候群の周知と並行して症例研究，ないしは危険因子研究が盛んに行われ，これが発症予防や予後の改善に大きく貢献している．また近年は，薬理遺伝学的研究が行われるようになり，病態や危険因子について分子レベルでの研究も進められている．このうち，悪性症候群の発症とドパミン D 受容体遺伝子多型（‑141C Ins Del，Kishida ら，2004），および CYP2D6 遺伝子多型（＊ 5多型 ; Kato ら，2007）との関連が有力であり，他に D の TaqIA 多型（M ihara ら，2003）についても関連が報告されている．これらの多型は，いずれも薬物反応性の個体差との関連がすでに指摘されているものである．
一方で，悪性症候群の発症頻度の低さ，急性発症後の迅速対応の必要性等から多数例での詳細な研究実施が困難であること，多剤併用療法中の発症例では薬理学的解析が困難であることなどから，悪性症候群研究にはいまだ課題が多いのも事実である．

．は じ め に率は 10％を超えるとしているものもある ．な

神経遮断薬悪性症候群（Neuroleptic Malig-お，精神科以外の診療科やプライマリー・ケアでnant Syndrome，以 下，悪 性 症 候 群）は，主 に向精神薬が用いられる機会は少なくなく，またパ抗精神病薬により惹起される重篤な副作用であーキンソン病治療薬や制吐剤なども悪性症候群をる ．その症状は，1）発熱，2）意識状態の変化，惹起し得るので，時に精神科病棟以外で罹患者を3）錐体外路系症状，4）自律神経機能不全を主徴診る機会もある．とする（診断基準を表 1に示した ）．悪性症候

悪性症候群は抗精神病薬を服薬している患者の群は，1959年の Ayd による症例報告 を経て，0.07〜2.2％に発症する ．男女比，発症年齢にDelayらによって 1960年代に Neuroleptic Ma-関しては特に有意な特徴はないものと考えられる．

lignant Syndrome としての臨床的枠付けがな

人種・民族差に関して詳しく調べられたものはな

された．当初，悪性症候群は 70％以上の致死いので不明であるが，国・地域や施設毎に発症頻率を数えたというが，数多くの症例報告と臨床研度が異なるということは十分にあり得る．基礎疾究が為された結果，1980年代以降，次第に悪性患は統合失調症が多い．これはもちろん抗精神病症候群が周知のところとなり，またモニタリング薬の使用機会の多さによるものであろうが，統合や対症療法の技術も発展したことから致死率は大失調症に特異的な悪性症候群の発症準備状況がな幅に低下している．しかし文献的にみると，致死いとは必ずしも断言できない．

精神経誌（2008）110 巻 8 号

640
表 1 悪性症候群の診断基準
1）37.5℃を越える発熱
2）2つ以上の錐体外路症状
3）2つ以上の自律神経機能不全；血圧上昇，頻脈，頻呼吸，発汗過多，尿失禁
3項目がそろわなくても上記 2項目と次のうち 1項目があれば悪性症候群の可能性が高い
1）意識障害2）白血球増多3）血清 CPK の上昇（Pope, et al.: Am J Psychiatry, 1986 ）表 2 悪性症候群の病因/病態論
ドパミン神経系遮断仮説
筋原性仮説（←悪性高熱症との類似）
ドパミン系/セロトニン系の不均衡仮説
ドパミン系と Ach 系の不均衡仮説
交感神経系仮説
薬物代謝障害仮説(Kawanishi, et al.: Curr Pharmacogenomics, 2006 )すべての症候とその重篤度を説明できるわけでもなく，古くは筋原性仮説や，またドパミン セロトニン神経系不均衡仮説などさまざまな仮説が提なお，悪性症候群と症状を共有するさまざまな唱されている（表 2) ．著者らは，悪性症候群疾患，症候群があることから，著者らは，悪性症の一部では薬物代謝障害がその発症に関与する可候群が果たして均質な群として括られ得るのかと能性を考えており，また悪性症候群自体の異質性いう点も含めて悪性症候群の病因・病態を再検討も考慮している．一般に，薬物の副作用は薬物動する必要があると考えている．

態学的，あるいは薬力学的プロフィールから一義的に説明されることが多いが，悪性症候群に関し．悪性症候群の危険因子と病態
悪性症候群の発症危険因子としては，脱水，低ては，現状として発症論が未確定で，偶発的かつ病因・病態不詳の副作用とみなされている．

栄養状態といった患者の身体状況や，激しい精神運動興奮とそれに伴う疲弊，頻回かつ高用量の抗．悪性症候群の危険因子に関する精神病薬の筋肉内・静脈内投与などが知られてい薬理遺伝学的研究

る．水中毒に続発する例も複数報告されているこ

1. アプローチの方法とから，水中毒も危険因子と考えてよい．また，近年，向精神薬に対する治療応答性の個体差の必ずしも十分に検討されているとはいえないが，仕組みを解く鍵として薬理遺伝学が多くの知見を感染症や脳器質性疾患の合併が危険因子であると提供しているのは周知の通りである．薬物の吸収も指摘されている

過程，代謝，受容体を介した薬物応答性の個体差．

一方，悪性症候群の既往自体が危険因子であり，上記の危険因子が不存在であるのにについては，個体間の遺伝的多様性が一つの要因であることが知られている．

もかかわらず悪性症候群を繰り返す事例があった

向精神薬の効果はもちろんのこと，副作用のメり，また家族例，遺伝性疾患における家族性の発カニズムについても薬理遺伝学的観点に立つ研究症が認められるなどがさまざまに行われている．これには主に，薬物，遺伝学的に規定された危険因子の存在の可能性も示唆されている．
すべての抗精神病薬は悪性症候群を惹起し得るが，すべての抗精神病薬に共通する特性は脳内ド代謝を中心とした薬物動態学に焦点をあてたものと，神経伝達物質受容体を中心とした薬力学に焦点をあてたものとに分けられる．

パミン受容体の遮断作用であり，ドパミン受容体の遮断が悪性症候群の発症のいわば鍵であるとみなされる．一方で，抗精神病薬を服用している患

2. 悪性症候群とチトクローム P 450 2D 6遺伝子多型者のうち大多数は悪性症候群に罹患しない．また

チ ト ク ロ ー ム P 450（Cytochrome P 450；ドパミン受容体遮断そのものだけが悪性症候群のCYP）は，向精神薬を含む数多くの薬剤の代謝シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

641

表 3 悪性症候群における CYP2D6 遺伝子多型のスクリーニング
アレル対照，n＝112

悪性症候群，n＝50CYP2D6 基質薬物による悪性症候群，n＝28＊1＊4＊5＊ 10＊ 1XN

133 (59.4％)
0 (0％)
12 (5.4％)
78 (34.8％)
1 (0.4％)57 (57.0％)
1 (1.0％)9 (9.0％)32 (32.0％)
1 (1.0％)31 (55.4％)
0 (0％)
8 (14.3％)
17 (30.4％)
0 (0％)

p＜0.05(Kato, Kawanishi, et al.: Eur J Clin Pharmacol, 2007 )に関わることから，その構造や機能について多くいことなどから，遺伝子多型と薬物動態，悪性症の知見が集積されてきた．また CYP は，体内の候群発症との相互関連性は十分に明らかにはされ種々の生理活性物質や体内に取り込まれた食物・てはいないものの，薬物の低代謝能が悪性症候群

化学物質などの代謝にも関わることから，疾患やの発症にも関連している可能性が示唆される興味寿命との関連についての研究も数多くある ．

深い知見である ．

CYP に は 多 く の 分 子 種 が あ り，CYP 1，CYP 2，CYP 3ファミリーは特に精神科臨床に

3. 悪性症候群と神経伝達物質受容体，その他関わりが深い．中でも CYP2D6 は，多くの向精の分子神薬の代謝に関与すること，そしてその遺伝子多薬力学的観点の研究は，抗精神病薬の作用点を型アレルの種類と組み合わせ（遺伝子型）により考慮し，特にドパミン D 受容体に焦点が当てら薬物代謝能が規定されることなどから，向精神薬れてきた．の体内動態とその個体差に関して多く研究があ

D 受容体遺伝子には多くの多型があるが，下る ．日本人では，CYP2D6 の基質薬物の代謝が流・非翻訳領域の TaqIA 多型と，統合失調症に欠損している人（poor metabolizer）は，1％以おけるネモナプリドの治療効果，またネモナプリ下と少なく，その多くは CYP2D6 遺伝子の欠失ドやブロムペリドール投与後の血中プロラクチンアレル（＊ 5アレル）に拠るものである．また，値の上昇との関連が報告されている日本人には，CYP2D6 の基質薬物代謝能が欠損

Schafer ら

し な い ま で も 低 下 し て い る 人（intermediateる TaqIA 多型とハロペリドールの治療効果の相metabolizer）が少なくないが，これは日本人に関を調べ，A 1アレルをもつものでは陽性症状のおける＊ 10多型アレルの頻度が 40％前後もある改善度が高いことを示している．

ことに起因する ．

．

は，統合失調症の急性期治療におけ

悪 性 症 候 群 と の 関 連 性 に つ い て は，Suzuki

PM では代謝が遷延して向精神薬が長く体内にらが下流・非翻訳領域の TaqIA 多型と悪性症滞留したり，血中濃度が高値となり，そのことが候群の関連を報告した．著者らは，49例という副作用の原因となり得るが，CYP2D6 遺伝子多比型と抗精神病薬の副作用に関して，すでに遅発性体遺伝子多型を検討したが，その結果，上流のジスキネジアとの関連が指摘されている的多数の悪性症候群について 3つの D 受容．著

‑141C Ins Del多型と悪性症候群との間に有意な者らは，悪性症候群多数例において CYP2D6 遺関連を認めた（表 4）．なお，TaqIA 多型との関伝子多型のスクリーニングを行った結果，＊ 5ア連は認めなかった．著者らは，さらに TaqIA，レルが悪性症候群の既往のある個体に有意に多い‑141C Ins Del，Ser311Cysの3多型についてハことを見出した（表 3）．悪性症候群の発症時のプロタイプ解析を行い，悪性症候群群とコントロ

薬物血中濃度は，当時ほとんどが計測されていなール群とではハプロタイプの頻度に有意差がある

精神経誌（2008）110 巻 8 号642

表 4 ドパミン D 受容体‑141C Ins/Del 多型と悪性症候群の相関
アレル

悪性症候群（n＝32)
対照（n＝132)

遺伝子型
Ins/Ins Ins/Del＋Del/Del(Del carrier)

Ins

Del

49(76.6％)
233(88.3％)

15(23.4％)
31(11.7％)

19(59.4％)
105(79.5％)

13(40.6％)
27(20.5％)

Allelic diﬀerence: p＝0.026
Genotypic diﬀerence (Del carrier): p＝0.022(Kishida, Kawanishi, et al.: Mol Psychiatry, 2003)

表 5 悪性症候群の遺伝子関連研究
遺伝子RYR1

多型/変異Population

対象者数(n)結果

文献

Arg163Cys，
Gly248Arg，
Gly341Arg，Ile403Met，Arg614Cys，

Japanese

10noneM iyatake, et al., 1996

JapaneseJapaneseJapaneseJapanese
Caucasian, BlackJapaneseJapaneseJapaneseJapanese

2483650
12n.d.
n.d.
n.d.
s.d.
n.d.

Kawanishi, et al., 1997
Iwahashi, et al., 1999
Kawanishi, et al., 2000
Kato, et al., 2007
Ram, et al., 1995

154932s.d.
n.d.
s.d.

Suzuki, et al, 2001
Kishida, et al., 2002
Kishida, et al., 2003

JapaneseJapaneseJapaneseJapanese36172929n.d.
n.d.
n.d.
n.d.

Kishida, et al., 2004
M ihara, et al., 2003
Kawanishi, et al., 1998
Kawanishi, et al., 1998

Arg2434His＊ 3，＊ 4

CYP2D6

Arg296Cys＊ 10＊5Dopamin D receptor

Pro310Ser

Taq IA
Taq IA‑141C Ins/Del,
Ser311Cys,
Taq IAD receptor
Ser9Gly
Serotonin 1A receptor
2A receptor

Arg219Leu
Thr25Asn
His 452Tyr

p＜0.05(Kawanishi, et al.: Curr Pharmacogenomics, 2006 より改編引用)

こと，悪性症候群では A2‑Del‑Ser の頻度が高い出されていない ．また，他にセロトニン 1A 受ことを明らかにした ．他には，Ram らが，容体遺伝子多型，セロトニン 2A 受容体遺伝子12人の悪性症候群罹患例で D 受容体遺伝子・多型，そして悪性高熱症と悪性症候群との類似性

Pro 310Ser 多型を調べ 1例にこの多型を見出しに着目した RYR 1遺伝子多型解析なども行われたが，対照との比 はなされていない．ているが，いずれも悪性症候群との有意な関連は

D 受容体以外には，D 受容体遺伝子の Ser 9Gly多型について検討がなされているが関連は見見出されなかった ．
表 5に，薬物動態学的アプローチも含め，これシンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

6434）Caroﬀ, S.N., M ann, S. C.: Neuroleptic malig-

までに行われた悪性症候群の関連研究を示した ．

nant syndrome. Psychopharmacol Bull, 24; 25‑29, 19885）Caroﬀ, S.N., Mann, S.C.: Neuroleptic malig-．悪性症候群研究の課題と今後の見通し
主に，悪性症候群と遺伝子関連研究について概説した．関連研究やハプロタイプ解析において有意な所見が報告されるようになり，悪性症候群の病因・病態解明への端緒が開かれたように思われnant syndrome. M ed Clin North Am, 77; 185‑202, 1993
6）Caroﬀ, S.N., M ann, S.C., M cCarthy, M ., et al.:Acute infectious encephalitis complicated by neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychopharmacol, 18;349 ‑51, 1998

る．しかし，研究成果を臨床に援用するためには，

7）Delay, J., Pichot, P., Lempiere, T., et al.: Un

さらに大規模かつ精緻な研究が必要となる．しかneuroleptique majeur non phenothiazinique et non reser-

しながら，悪性症候群研究にはそもそも困難があ

pinique,lʼ
haloperidol,dans le traitement des psychoses.

る．すなわち悪性症候群の発症率は極めて低く，

Ann Med Psychol, 18; 145‑452, 1960

また分子遺伝学的要因の存在は示唆されるものの

8）Delay, J., Deniker, P., eds: Drug‑induced

家族性の悪性症候群を経験することは極めて稀な

extrapyramidal syndrome. Handbook of Clinical Neu-ことである．症例・対照研究を行う場合の対照の設定も容易ではない．また迅速な治療的介入が必要なことから，生理学的検査，神経画像をはじめ

rology: Diseases of the Basal Ganglia（ed. by Vinken,P.J., Bruyn, G.W.）. North‑Holland Publishing Company, Amsterdam, p.248‑266, 1968
9）Deuschl, G., Oepen, G., Hermle, L.: Neurole-とする他のパラメーターを活用することも難しい．

ptic malignant syndrome: Observations on altered con-

薬理遺伝学的観点から検討を行う際には，多剤併sciousness. Pharmacopsychiatry, 20; 168‑170, 1987

用療法がしばしば障壁となり，悪性症候群の起因

10）井上雄一，松崎太志，西川真理子ほか : 水中毒と薬剤すら特定できない場合も少なくない．今後の悪性症候群の関係について．精神医学，37; 1063‑1070,

課題としては，まず第 1になるべく大きな枠組み

1995

で可能な限り多数のサンプル数で解析を行うことが必要であると思われる．詳細な臨床情報，使用薬物の詳しい履歴，その薬物のプロフィールとゲノム情報を照らし合わせて解析を行い，解析から11）Itoh, H., Ohtsuka, N., Ogita, K., et al.: M alignant neuroleptic syndrome: its present status in Japanand clinical problems. Folia Psychiatr Neurol Jpn, 31;
565‑576, 1977
12）Kapitany, T., M eszaros, K., Lenzinger, E., et

得られた結果から，あるいは個々の特殊な症例かal.: Genetic polymorphisms for drug

ら逆に悪性症候群の entityを見直すといった作（CYP2D6） and tardive dyskinesia in shizophrenia.

業も必要であるように思われる．

Schizophrenia Res, 32; 101‑106, 1998

metabolism13）Kato, D., Kawanishi, C., Kishida, I., et al.:文献

Eﬀects of CYP2D6 polymorohisms on neuroleptic malig-1）Ayd, F.J.,: Fatal hyperpyrexia during chlor-nant syndrome.Eur J Clin Pharmacol,63; 991‑996,2007

promazine therapy. J Clin Exp Psychopath, 17; 189,

14）河西千秋 : チトクローム P 450の疾患への関与．
臨床精神薬理，4; 1543‑1547, 2001

19562）Berardi, D., Amore, M ., Keck, P.E. Jr, et al.:15）Kawanishi, C., Onishi, H., Kato, D., et al.:Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic

Neuroleptic malignant syndrome in cancer treatment.

malignant syndrome: a case‑control study. Biol Psy-Palliative Support Care, 3; 51‑53, 2005

chiatry, 44; 748‑754, 1998
3）Bertilsson, L., Dahl, M.‑L., Dalen, P., et al.:
Molecular genetics of CYP2D6: Clinical relevance withfocus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol, 53;
111‑122, 2002

16）Kawanishi, C., Kishida, I., Furuno, T., et al.:Pharmacogenetic aspects of neuroleptic malignant syndrome. Curr Pharmacogenomics, 4; 113‑119, 200617）Keck, P.E. Jr., Pope, H.G. Jr., Cohen, B.M ., etal.: Risk factors for neuroleptic malignant syndrome:Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2008）110 巻 8 号

644
A case‑control study. Arch Gen Psychiatry, 46; 914‑row transplantation. Bone M arrow Transplant, 29 ;918, 1989

803‑804, 200218）Kishida, I., Kawanishi, C., Furuno, T., et al.:28）Otani, K., Horiuchi, M ., Kondo, T., et al.: Is

Association in Japanese patients between neuroleptic

the predisposition to neuroleptic malignant syndrome

malignant syndrome and functional polymorphisms ofgenetically transmitted ?Br J Psychiatry,158; 850‑853,

the dopamine D2 receptor gene. Mol Psychiatry, 9 ;1991

293‑298, 2004

29）Pope, G.H., Keck, P.E., M cElroy, S.L.: Fre-19）Lazarus, A.L., M oore, K.E., Spinner, N.B.:

quency and presentation of neuroleptic malignant syn-Recurrent neuroleptic malignant syndrome associateddrome in a large psychiatric hospital.Am J Psychiatry,with inv dup（15）and mental retardation. Clin Genet,143; 1227‑1233, 1986

39 ; 65‑67, 1991
20）Mahendran, R., Winslow, M., Lim, D.: Recurrent neuroleptic malignant syndrome.Aust NZ J Psychiatry, 34; 699 ‑700, 200030）Sachdev, P., M ason, C., Hadzi‑Pavlovic, D.:
Case‑control study of neuroleptic malignant syndrome.
Am J Psychiatry, 154; 1156‑1158, 199731）Ram, A., Cao, Q., Keck, P.E. Jr., et al.: Struc-21）Manor, I., Hermesh, H., Munitz, H., et al.:tural change in dopamine D receptor gene in a patient

Neuroleptic malignant syndrome with gangliosidosis

with neuroleptic malignant syndrome.Am J M ed Genet,

type II. Biol Psychiatry, 41; 1222‑1224, 1997

60; 228‑230, 199522）Mihara, K., Kondo, T., Suzuki, A., et al.:32）Schafer, M ., Rujescu, D., Giegling, I., et al.:Prolactin response to nemonapride, a selective antago-

Association of short‑term response to haloperidol treat-

nist for D2 like dopamine receptors, in schizophrenic

ment with a polymorphism in the dopamine D2 receptor

patients in relation to Taq1A polymorphism of DRD2

gene. Am J Psychiatry, 158; 802‑804, 2001

gene. Psychopharmacology, 149 ; 246‑250, 2000
23）Mihara, K., Suzuki, A., Kondo, T., et al.:Relationship between Taq1A dopamine D2 receptor（DRD2） polymorphism and prolactin response tobromperidol. Am J Med Genet, 105; 271‑274, 200124）Miyatake, R., Iwahashi, K., M atsushita, M ., et33）Shalev,A.,M unitz,H.: The neuroleptic malignant syndrome: agent and host interaction. Acta
Psychiatr Scand, 73; 337‑347, 198634）Shalev, A., Hermesh, H., M unitz, H.: M ortality from neuroleptic malignant syndrome.J Clin Psychiatry, 50; 18‑25, 1989

al.: No association between the neuroleptic malignant35）Suzuki,A.,M ihara,K.,Kondo,T.,et al.: Thesyndrome and mutations in the RYR 1 gene associatedrelationship between dopamine D receptor polymor-malignant hyperthermia. J Neurol Sci, 143; 161‑165,

phism at the Taq1 A locus and therapeutic response to1996

nemonapride, a selective dopamine antagonist, in25）Nishida, Y., Fukuda, T., Yamamoto, I., et al.:CYP2D6 genotype in a Japanese population : low fre-schizophrenic patients. Pharmacogenet, 10; 335‑341,
2000

quencies of CYP2D6 gene duplication but high frequen-36）Suzuki, A., Kondo, T., Otani, K., et al.: Asso-cy of CYP2D6 ＊ 10. Pharmacogenet, 10; 567‑570, 2000

ciation of the TaqI A polymorphism of the dopamine D226）Ohmori, O., Suzuki, T., Kojima, H., et al:

receptor gene with predisposition to neuroleptic malig-

Tardive dyskinesia and debrisoquine 4‑hydroxylasenant syndrome.Am J Psychiatry,158; 1714‑1716,2001（CYP2D6）genotype in Japanese schizophrenics. Schiz-37）Wells, A.J., Sommi, R.W., Crismon, L.: Neur-ophrenia Res, 32; 107‑113, 199827）Onose, M ., Kawanishi, C., Onishi, H., et al.:Neuroleptic malignant syndrome following bone mar-oleptic malignant syndrome: case report and literaturereview. Drug Intell Clin Pharm, 22; 475‑480, 1988