精 神 神 経 学 雑誌 第 115 巻 第精 12神経号（2013）
誌（2013）115
1178 巻1185
12 号頁

1178

精神医学のフロンティア
統合失調症の脳形態変化における閉経の影響について
福田 一1），伊藤逸生1），舘野 周1），野上 毅1），田井治康友2），
荒川亮介3），須原哲也3），浅井邦彦2），大久保善朗1）
Hajime Fukuta, Itsuo Ito, Amane Tateno, Tsuyoshi Nogami, Yasutomo Taiji,
Ryosuke Arakawa, Tetsuya Suhara, Kunihiko Asai, Yoshiro Okubo

MRI を用いて統合失調症患者の脳形態変化における閉経の影響について調べた．統合失調症女性患者 40 名（閉経患者群 20 名＋非閉経患者群 20 名）を対象とし，50 名の健常女性を対照群とした．得られた画像の処理，ならびに統計解析は，SPM5 上で行い，Optimized VBM の手法に従った．結果は，健常群と比較し，患者群では島回，上側頭回，前部帯状回，海馬傍回，視床において灰白質体積減少がみられた．また患者群間の直接比較においては，非閉経患者群に比べて閉経患者群において左中前頭回の灰白質体積減少を認め，非閉経患者群が閉経患者群と比較し有意に体積減少している部位は認められなかった．閉経患者群において，灰白質体積と閉経後経過期間との間に負の相関が認められた部位は右上前頭回であった．これらの結果は，統合失調症において閉経患者と非閉経患者の間で脳形態に違いがあることを示唆しており，女性ホルモンが統合失調症に対して保護作用を有するとする仮説を支持するものと考えられる．
＜索引用語：統合失調症，閉経，脳形態，女性，エストロゲン＞

はじめにピークが存在する7,13）．このことを性ホルモンの性ホルモン，特にエストロゲンが，統合失調症影響として考えると，思春期におけるエストロゲの病理過程に関与し，保護的に作用しているといンの分泌が女性の統合失調症の発症を遅らせ，閉う可能性がかねてより指摘されている ．この仮経前後にはエストロゲンが低下することにより女説が唱えられ始めた根拠として，統合失調症にお性患者にのみ第 2 のピークが起きると説明するこいて薬物反応性や予後，発症年齢などで性差が存とができる．

13）

在し，男性患者に病理的脆弱性がみられることから，女性ホルモンの影響が考えられてきた

統合失調症における性差は，臨床症状において．特のみ認められるわけではなく，先行する脳形態にに発症年齢については，男女とも 20 歳代前半について調べた死後脳研究および MRI 研究においピークがあるが，男性患者が 20〜24 歳にピークをては，統合失調症の男性患者の脆弱性が指摘されもつのに対し女性患者は 25〜29 歳とやや遅れ15），ている．こうした性差をホルモンレベルの影響に加えて女性患者にのみ 44 歳頃に 2 度目の発症年齢限定して説明しようとすることは適当でないと思

著者所属：1）日本医科大学精神医学教室

2,22）2）医療法人静和会浅井病院

3）放射線医学総合研究所分子神経イメージン

グ研究プログラム
本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文9）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精神医学のフロンティア：統合失調症の脳形態変化における閉経の影響について
表11179

患者群と健常群

人数
年齢±S.D.
閉経後経過期間（年）±S.D.
発症年齢±S.D.
罹病期間（年）±S.D.
エピソード数±S.D.
GAF score±S.D.
Total BPRS score±S.D.
BPRS（P）±S.D.
BPRS（N）±S.D.
教育（年）
抗精神病薬治療
非定型（人数）
定型（人数）
非定型と定型の混合（人数）
用量（mg/day，クロルプロマジン換算）±S.D.
累積用量（kg，クロルプロマジン換算）±S.D.

統合失調症
非閉経群

統合失調症
閉経群

健常群

20
44.4±8.0/22.7±10.6
21.0±11.65±3.9
46±11.049±15.7
11.7±3.99.8±2.911.2±1.92046.8±8.2
5.0±5.1
24.9±8.4
25.0±13.0
7±6.2
42±10.447±18.2
10.7±3.910.2±4.0
11.6±2.15045.0±8.7/////////

758
959.5±618.5
7.4±7.3

1046746.8±463.5
6.3±4.5/////

S.D., Standard Deviation；GAF, Global Assessment for Functioning；BPRS, Brief Psychiatric Rating
Scale；BPRS（P）, BPRS Positive Symptoms；BPRS（N）, BPRS Negative Symptoms

われるが，統合失調症の脳形態変化がその作用によって部分的に保護されるという仮説をたてるこ

Ⅰ．方1．対法象

最終月経から MRI 撮像までの期間が 12 ヵ月以とは可能ではないかと考えた．
一方，統合失調症に限らず，脳形態変化にエス上である統合失調症女性患者 20 名を抽出し，閉経トロゲンが影響するかどうかということについて患者群とした．次に，同期間が 12 ヵ月未満でありは，閉経後の健常女性を対象とした研究におい閉経患者群と年齢を一致させた統合失調症女性患て，エストロゲン療法が加齢性の脳体積減少を軽者 20 名を抽出し，非閉経患者群とした．全ての患減するという報告が多くみられている．しか者の月経の状態は面接により聴取し，閉経の定義し統合失調症におけるエストロゲンと脳形態変化については「12 ヵ月持続する無月経」という Tre-の関係性を調べた先行研究はみられない．もし統loar らによる疫学的判断に従った27）．全ての患者

合失調症の女性患者が，この疾患に特異的な脳形は DSM IV に基づく統合失調症の診断基準を満態変化からホルモンによって保護されているならたし，浅井病院の入院患者および外来患者より抽ば，閉経していない患者（非閉経患者）はその保出した．サブタイプとしては，20 名の非閉経患者護作用のもとにあると考えられる．さらにこのこ群において妄想型 12 名，解体型 1 名，緊張型 1とが証明されれば，女性患者にのみ閉経期に 2 回名，未分化型 1 名，残遺型 5 名であり，閉経患者目の発症ピークが存在することへの 1 つの説明に群において妄想型 13 名，解体型 0 名，緊張型 2なると考えられる．今回の研究では，統合失調症名，未分化型 2 名，残遺型 3 名であった．

3,17,21）の脳形態変化における閉経の影響について，患者各臨床データを表 1 に示す．健常対照群 50 名

群を閉経患者と非閉経患者の 2 群に分け，MRI をは，患者群と年齢を一致し，DSM IV のⅠ軸，Ⅱ用いて調べた．

軸疾患をもたない．また，患者群と健常群はともに，頭部外傷，神経疾患，物質乱用・依存の既往精 神 経 誌（2013）115 巻 12 号

1180をもたない．全ての対象の年齢は，30〜59 歳の範ment，UCL，UK）上で行い，Optimized Voxel

囲である．平均年齢は，非閉経患者群 44.4±8.0

Based Morphometry（Optimized VBM）の手法

歳，閉経患者群 46.8±8.2 歳，健常対照群 45.0±8.7に従った12）．

歳である．群間における有意差はみられなかった（analysis of variance；P＝0.63）．
全ての患者は抗精神病薬による薬物療法を受けていた．1 日薬物用量は，非閉経患者において，まず初めに，統合失調症女性患者 40 名と健常女性 50 名の灰白質体積の違いを調べた（P＜0.05corrected）．なお，年齢を共変量として用いた共分散分析として行った．

959.5±618.5 mg（クロルプロマジン換算：非定型次に，閉経患者群と非閉経患者群の灰白質体積

薬 7 名，定型薬 5 名，非定型薬と定型薬との混合の違いを，共変量として年齢，抗精神病薬治療，8 名），閉経患者において，746.8±463.5 mg（クロ罹病期間，BPRS 陰性症状の 4 項目を用いた多変

ルプロマジン換算：非定型薬 10 名，定型薬 4 名，量共分散分析を行った（P＜0.001 uncorrected）．

非定型薬と定型薬との混合 6 名）であった．

抗精神病薬治療の数値は，各患者の治療歴におけ患者の症状は，Global Assessment of Function-

る各 1 年間における代表する用量（その 1 年で最ing（GAF）ならびに the Brief Psychiatric Ratingも長く使用した用量）を治療日数で積算し，治療Scale（BPRS）を用いて評価した ．BPRS は，年数分を合計することで表した．非閉経患者群に総合値，陽性症状（連合弛緩，妄想症状，幻覚症

おけるその計算合計は，7.4±7.3 kg，閉経患者群状），陰性症状（情意鈍麻，活動の低下，意欲低における同合計は，6.3±4.5 kg であった（ともに下）の点数をつけた

クロルプロマジン換算）．患者群間における有意19）

．

8,26）

患者群間において，発症年齢，罹病期間，薬物差は認められなかった（P＝0.57）．

用量，GAF スコア，BPRS 総合値，BPRS 陽性症

さらに，閉経患者群における脳形態と閉経後経状，BPRS 陰性症状，教育年数に有意差は認めら

過年数の関係について，年齢を共変量として用いれなかった．また，病歴中のエピソード数（病歴調べた（P＜0.001 uncorrected）．そして，有意な中の病状悪化により入院した回数を用いた）は，相関を認めた部位を対象として region of interest

非閉経患者群で 5 回，閉経患者群で 7 回であり，（ROI）解析を行い，各患者において同部位におけ有意差はみられなかった．よって閉経に関する項

る閉経後期間と体積の相関を Marsbar toolbox を目以外では，患者群間で有意差はなかった．

用いて調べた6）．

なお，本研究は日本医科大学と浅井病院の倫理委員会の承認を得て，対象者に本研究の目的と内容について説明を行い，文書による同意を得た上で行った．
2．MRI 撮像，画像解析
本研究で使用した T1 強調画像は，GE 社製 1.5T

Ⅱ．結果

有意な灰白質体積の変化を認めた脳部位を，表2〜4 ならびに図 1〜4 に示す．
1．統合失調症女性患者群と健常対照群との比較Signa MRI System に よ っ て 撮 影 さ れ た（3D

健常対照群と比較し，統合失調症患者群で灰白SPGR 法：TE＝9 ms，TR＝22 ms，flip angle＝質の有意な体積減少がみられた部位は，左上側頭

30 ，slice thickness＝1.5 mm，field of view＝25回，両側島回，左海馬傍回，両側前部帯状回，左cm，matrix＝256 x 192，voxel dimensions＝0.98

視床であった（P＜0.05 corrected）．一方で，健常x 0.98 x 1.5 mm）．

対照群が統合失調症患者群と比較し有意に体積減

画像処理，統計解析は，Statistical Parametric
Mapping software 5（SPM5，Wellcome Depart-

少している部位は認められなかった（図 1，表 2）．

精神医学のフロンティア：統合失調症の脳形態変化における閉経の影響について

z＝−20−51181

5L

R654321010
LRsagittal
図1

coronaltransverse

統合失調症患者における健常対照群と比較した灰白質体積減少（P＜0.05，corrected）

表2

健常対照群（N＝50）＞統合失調症患者群（N＝40）
Coordinate

anatomical region［area］†Txyz

Cluster Volume（cc）

上側頭回
島回

［41］Lt.
［13］Rt.
［13］Lt.
［34］Lt.
［25］Rt.
［25］Lt.
Lt.

5.04
5.15
6.02
4.98
6.27
6.39
5.2

−46
36
−36
−18
2−4−2−24
16
22
4
2
2−88
4
0−18−6−4
0

0.39
0.42
1.88
0.13
2.38
2.38
2.38

海馬傍回
前部帯状回
視床
†corresponding to the area of Brodmann
Rt., Right hemispheric；Lt., left hemispheric；SPM, Statistical Parametric Mapping

2．非閉経患者群と閉経患者群との比較

経後の経過期間が長いほど，右上前頭回の体積が非閉経患者群と比較し，閉経患者群において左減少していた）（P＜0.001 uncorrected）．一方で，中前頭回の灰白質に有意な体積減少を認めた（P正の相関（閉経後経過年数が短いほど脳体積が減＜0.001 uncorrected）．一方で，非閉経患者群が閉少している）部位は認められなかった（図 3，表経患者群と比べて有意に体積減少している部位は4）．

認められなかった（図 2，表 3）．

図 4 は，閉経患者群 20 名について，閉経後経過年数を横軸に，相関のあった右上前頭回の体積を3．閉経患者群における脳体積と閉経後経過年数との相関縦軸にとって表している．閉経後の期間が長いほど，同部位の体積が減少していた．

閉経患者群 20 名において，閉経後経過年数と脳体積の相関を調べた結果，右上前頭回の灰白質体積と閉経後経過年数に負の相関が認められた（閉Ⅲ．考察

まず患者群全体と健常対照群とを比較して灰白精 神 経 誌（2013）115 巻 12 号

1182432
10（X＝−36, Y＝40, Z＝10）
RLsagittal
図2LR

coronaltransverse

閉経患者群における非閉経患者群と比較した灰白質体積減少（P＜0.001，uncorrected）

表3

非閉経患者群（N＝20）＞閉経患者群（N＝20）
Coordinate

anatomical region［area］†Txyz

Cluster Volume（cc）

中前頭回［10］Lt.

4.24−3640100.12†

corresponding to the area of Brodmann
Lt., left hemispheric；SPM, Statistical Parametric Mapping

質の変化を調べたが，有意な変化が認められたの有意差がみられた．加えて，脳形態と閉経後期間は，上側頭回，島回，海馬傍回，前部帯状回，視との間で，右上前頭回に有意な相関がみられた．

床であり，左優位の変化であった．先行する統合

この 2 つの領域は一致していないが，双方とも前失調症の灰白質体積を VBM によって調べた 31 研頭前野に位置する．

究についてのメタ解析研究では，統合失調症患者

統合失調症患者における前頭前野の体積減少

群は健常群と比較し，両側島回，前部帯状回，左は，先行研究において多く報告されており，同部中心後回，左海馬傍回，左中前頭回，視床におい位の形態変化は陰性症状や認知機能障害との相関て灰白質の体積減少がみられている ．また別のが指摘されている11）．また，右中前頭回の体積減

メタ解析研究では，15 の研究のうち半数以上で両少と統合失調症の罹病期間が相関しているとする

側上側頭回，左中前頭回，左上前頭回，左海馬傍先行研究もみられる20）．こうした報告からは，今回の灰白質体積減少がみられている16）．これらの回の研究の結果が，閉経患者群が非閉経患者群にVBM 手法による統合失調症の脳形態の特徴と今比べて，より病態的に進行している状態にあるこ回の我々の結果と比較すると，部位や左右差におとを示唆しているといえる．

10）

いておおむね一致しているといえる．

加えて，統合失調症の脳形態における性差を調

次に，閉経患者群と非閉経患者群の灰白質の体べた先行研究の 1 つでは，前頭前野の灰白質体積積の違いを患者群間で直接比較し，左中前頭回の減少が男性でより強く認められたとする報告もみ精神医学のフロンティア：統合失調症の脳形態変化における閉経の影響について

1183

4
3
2
10（X＝20, Y＝38, Z＝38）
LR

LR
sagittal
図3

coronaltransverse

閉経患者群における灰白質体積と閉経後経過年数との負の相関（P＜0.001，uncorrected）

表4

閉経患者群における灰白質体積と閉経後経過年数との負の相関
Coordinate†

anatomical region［area］Txyz

Cluster Volume（cc）

上前頭回［8］Rt.

4.83

2038380.34†

Volume of the right superior frontal gyrus

corresponding to the area of Brodmann
Rt., Right hemispheric；SPM, Statistical Parametric Mapping

0.5られ24），この部位に低エストロゲン状態が続くこ

0.45とによる影響が現れやすいという可能性が考えら
れる．

0.4

健常女性においては，閉経後の女性を対象とし0.35てエストロゲン療法が加齢による灰白質体積減少

0.3へ与える影響を調べた研究が報告されており，体0.25積減少を促進するという報告もいくつかはみられ

0.2

るが，その他の多くは体積減少を遅らせると報告

0.15

しており，部位としては前頭回3,21），側頭・頭頂・後頭回3），小脳3,21），海馬領域3,17）などであり，今回0.1の我々の研究結果と部分的に一致するものであ0.05
0

図4る．こうしたことからは，統合失調症患者の脳形
02

4 6 8 10 12 14 16 18 20
Period after menopause（years）

閉経患者群における右上前頭回の灰白質体積と閉経後経過年数の相関

態変化における閉経の影響が，統合失調症の病理過程に対するエストロゲンの保護作用の消失に起因するということが示唆される．
また，血中エストロゲン濃度の劇的な低下は最精 神 経 誌（2013）115 巻 12 号

1184

終月経時に起こるものだが，卵巣におけるエストと考えられる．

ロゲンの生成減少は実際の閉経から数年先行して今後の展望としては，第一には患者群において徐々に始まる ．統合失調症の発症年齢においてエストロゲンの血中濃度を測定し，閉経群と非閉女性患者にのみ存在する 2 回目のピークが起きる

経群のそれぞれの脳体積とどのような相関関係がのが 45〜54 歳と閉経年齢よりやや若年であるこあるかについて検討したい．また，今回の研究でとも，先行するエストロゲン減少により統合失調は横断的な評価にとどまったが，縦断的な経時変症に対する病理的脆弱性が生じるためであるとす化をみていくことも必要と考える．そのことによ

1）る仮説がある ．よって，脳形態変化に対するエり，閉経群と非閉経群の脳体積の違いがどの段階

ストロゲンの保護作用もまた閉経に先行して徐々で生じるのかを知ることができると思われる．まに失われていくことが考えられる．

た，初潮年齢や，その後の月経周期の規則性など

14）の影響についても検討したい．
Ⅳ．問

題

点

健常者が閉経する平均年齢は 50〜52 歳の間にあるとされている

なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．

．日本人女性における閉経

4,5,18）に関する調査では，その平均年齢は 50.54 歳と文

献1）Al Azzawi, F., Palacios, S.：Hormonal changes

なっている ．
25）

今回の研究の閉経患者群においては，41.8±9.0
歳と，明らかに若年時に最終月経が起きている．
最も考えられる理由は，抗精神病薬の副作用である．このことは，今回の研究の問題点の 1 つといえる．
統合失調症患者において抗精神病薬が引き起こす高プロラクチン血症の影響について調べた研究

during menopause. Maturitas, 63；135 137, 20092）Bardenstein, K. K., McGlashan, T. H.：Gender differences in affective, schizoaffective, and schizophrenic
disorders. A review. Schizophr Res, 3；159 172, 1990
3）Boccardi, M., Ghidoni, R., Govoni, S., et al.：Effects
of hormone therapy on brain morphology of healthy postmenopausal women：a Voxel based morphometry study.
Menopause, 13；584 591, 2006

では，プロラクチンレベルとエストラジオールレ4）Boldsen, J. L., Jeune, B.：Distribution of age at

ベルが有意な負の相関関係にあり，比較するとエmenopause in two Danish samples. Hum Biol, 62；291

ストラジオール以外のホルモンレベル（テストス
テロン，プロゲステロン，黄体形成ホルモン，卵胞刺激ホルモン，甲状腺刺激ホルモン）には有意な影響がなかったと報告している23）．よって，今回の研究における閉経患者群の若年の患者は，おそらくは抗精神病薬の影響により高プロラクチン血症を呈しており，同時に低エストロゲンレベルにあると推定することができる．

300, 1990
5）Brambilla, D. J., McKinlay, S. M.：A prospective
study of factors affecting age at menopause. J Clin Epidemiol, 42；1031 1039, 1989
6）Brett, M., Johnsrude, I. S., Owen, A. M.：Theproblem of functional localization in the human brain. Nat
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1993

お わ り に―今後の展望―
今回の研究では，統合失調症患者において閉経によって脳形態に違いが生じることが判明した．
この結果は，統合失調症に対してエストロゲンが保護作用をもつとする仮説を支持するものである

8）Faustmann, P. M., Ganz, R. E.：Central cardio
autonomic disorganization in interictal states of epilepsy
detected by phase space analysis. Int J Neurosci, 78；4347, 1994
9）Fukuta, H., Ito, I., Tateno, A., et al.：Effects ofmenopause on brain structural changes in schizophrenia.Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神医学のフロンティア：統合失調症の脳形態変化における閉経の影響について
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118518）McKinlay, S. M., Bifano, N. L., McKinlay, J. B.：
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