152精神経誌 (2007)10
9巻 2号

第102回 日本精神神経学会総会

回[∃回回匝]回

OCD

機能的脳画像 と認知機能評価 によるの病態解明‑ SSRIの効果 をめ ぐって‑中 尾

智 博 ,黒 木俊 秀 (九州大学大学院医学研究院精神病態医学)

現在,強迫性障害 (OCD)に対する薬物療法は,SSRIを中心に展開している.OCDの生物学的背景には脳における前頭葉一皮質下の神経回路障害 (OCD‑loop)が考えられてお り,SSRIはセロ トニン受容体への作用を介してこの回路の調節不全を修復すると考えられる.しかしながらSSRIに対する治療反応性は個体差が大きくOCD‑
1oopとセロトニンだけでOCDの病態を一元的に説明することは困難である.また,高次認知機能レベルでは遂行機能 ･記憶機能障害の存在が示唆されるちのの,報告による所見の蔀離があり認知機能障害単一ではOCDの病態を説明できない.
演者らはfunctionalMRIと神経心理テス トを用いて SSRI治療を含めたOCDの臨床研究を行っている.これまでに治療前患者の前頭眼馬面や視床の活動冗進,頭頂葉や小脳の活動減弱とfluvox‑amine(FLV),行動療法によるこれらの機能異常の改善を確認している.また FLV反応性に関与する因子を検討した結果,洗浄行為が主体ではなく重症度の軽い,後期発症 ･短期擢病のケースの方が良好であった.FLVの血中渋皮 と改善効果の関連についても臨床症状 と神経画像による検討を行ったが相関は得られなかった.
これまでの知見や我々の今回の研究結果から,症状内容や擢病期間,発症時期 といった素因によって OCDでは多様な脳病態が生 じていることが考えられた.今後,OCDの治療反応性 を検討する上では,神経画像レベルにおける前頭葉一皮質下各領域の役割や,神経化学レベルにおけるドーパ ミン系の関与 も視野に入れた異種性モデルを検討 していく必要があると考えられた.
<索引用語 :強迫性障害,SSRI,神経化学,神経画像,異種性>は じめ にloopとセ ロ ト治 療 反 応 の個 体 差 は大 き く OCD‑

強迫性 障害 (OCD) に対 す る薬 物 療 法 に関 しニ ンだ けで OCD の病 態 を一 元的 に説 明 す る こ と980年 代 の clomi
prami
neの 抗 強 迫 効 果て は,1は困難 で あ る.一 方,高 次認 知機 能 レベ ル で は遂の立 証 か ら現在第 一 選択 とな って い る選択 的 セ ロ

行 機 能 ･記憶 機 能 障害 が多 くの OCD患者 にみ らselective ser‑トニ ン再 取 り込 み 阻 害 薬 SSRI(れ る ものの,報 告 によって所 見 に蔀難 が あ りや はotoninre
uptakeinhibitor) に至 る まで, セ ロ ト
ニ ン を中心 に展 開 して い る.OCDの生物 学 的 背り認 知 機能 障 害単 一 で は OCDの病 態 を説 明 で きな い. 今 後 OCDの SSRIへ の治 療 反 応 性 に関 し景 に は, 眼嵩前頭 ･尾状核 ･視床 とい った前頭葉一て,脳 レベ ル と認 知機能 レベ ル に また が る病 態解皮 質 下 の各 部位 の相 互 の促進 ･抑 制 のバ ラ ンスが明 が不 可欠 で あ る と思 われ る.本 稿 で は機 能 画像

崩 れ強迫 症状 が出現 す る とい う, いわ ゆ る OCD‑と神経 心 理 に よ るア プ ロー チ を中心 に,OCDのloop仮 説 11)が 考 え られ て お り,SSRIは 5‑HT

病 態 と SSRI反応 性 の関連 につい て検 証 を行 う.

受容 体 へ の作用 を介 して この回路 の調 節不全 を修
復 す る こ とが考 え られ る. しか しなが ら SSRIにOC
Dの生物 学 的特徴

0‑50% の患 者 は反応 しな いな ど
よって もな お 3

SSRIは OCD以 外 の不 安 障 害 や うつ病 に も有153

シンポ ジ ウム :OCD関連障害 をめ ぐって

効 であ り,SSRIの OCDへの効 果 を論 じるにあ万,OCD は SSRIを もって して も,なお治療抵たっては OCDの生物学的特徴 を詳 らかにするこ

抗 性 を示 す とい う側 面 が あ る.治 療 抵 抗 性 のとが必要であろう.そこで まず,臨床,神経心理,OCD患者 には risperidoneや hal
operidolといっ

神 経 化学,神 経 画像 の各領 域 で示 され て い る

た抗精神病薬 による治療が有効であることが示唆

OCDの特徴の概略を示す.

されてお り, ドーパ ミン系の直接的関与,ない し臨床的に OCDの病態 を理解す る際,行動療法ドーパ ミン‑セロ トニ ン間の相互調整作用がある理論による不安の学習の概念が普遍性をもって受と考 えられる (ドーパ ミンーセロ トニ ン仮説).

け入れ られている.本理論 は,OCDの本質 は古さらに神経生物学の領域では,機能的脳画像研

典的条件付 けやオペ ラン ト条件付 けにもとづ く学

究 によるデータが集積 されている.前頭葉 と皮質習 された不安 にあることを説明 し,曝露反応妨害下領域,特に前頭眼筒面,前帯状回,尾状核,視法 を主体 とす る諸治療技法へ と応用 している.

床の機能異常が繰 り返 し指摘 されている. これ ら

OCDの もう一つの臨床的な特徴 は,症状 の多様の領域 は OCD において,概 ね hyperactiveで あ性であり,洗浄,確認,貯 めこみ といった臨床的り, さらに同 じ撮影条件で治療前後 に画像撮影 をな亜型に関する多因子モデルが提唱 されている.

繰 り返すデザインの研究によって,治療後 にそのさらに不安,不合理感の程度,病理水準 にも大 きような過活動の収束がみられた. このような知見な個体差 を認め, このような臨床的多様性が治療が集積 し,前述の OCD‑
loop仮説が提唱 された.

反応性の乗雛につながっている可能性がある.

この ような前頭葉一皮質下の機能冗進 は, うつ病

神経心理 の領域 で は,OCD に特徴的 な所見 とや他の不安障害でみ られる神経画像所見 とは異なして,遂行機能や注意機能,非言語的な記憶機能ってお り,OCDの脳 の生物学的特徴 を示 していの障害が示唆 されてお り,前頭前野や辺縁系,塞る. しか しなが ら臨床症状や発症時期,あるいは底核の機能障害に由来する認知機能ネットワーク合併する他の精神疾恩による脳活動の差異 も報告の部分的障害の存在が考 えられ る. しか しなが ら,されてお り,一元的に説明可能 な理論 には至って研究者によっては認知機能 自体 の障害 よりも, 自いない.

己の記憶 に対する不確かさや,情動的な要素の影
響 を重視する主張 も見 られ,現在 も議論が続いて
い る.

著者 らの研究グループが行 っている研究
この ような OCD の生物学的基盤 の解明 を目的

一方,薬物療法の領域で は,clomipramineのとして,著者 らは神経心理および神経画像の手法特異的な治療効果の発見 と証明 に始 ま り,SSRIを用いた臨床研究 を行っている.今 回は SSRIのの有効性が認 められ,現在行動療法 とな らぶ有効治療効果の観点か ら研究結果 を報告す る.なお本な治療法 として容認 されている.SSRIの高用量研究の対象患者 は九州大学病院精神科 を受診 した投与が有効であることや,作用発現 に遅れがある

患者 で協力 の得 られ た OCD患者 で あ る.OCD

ことは,OCDが他の神経症性障害や気分障害 との診断 は SCI
D による構造化面接で確定 し,大 うは異なる機序で薬物の効果 を得ている可能性 を示

つ病 を含 む他の DSM l軸診断 は除外 した.薬物

唆 している. このような臨床的知見に加 え,神経の既服用者に関 しては 2週間以上 の wash‑outを伝達物質 レベルで も動物や ヒ トへの実験 を通 して行 った.本研究 は学内の倫理委員会 の承認 を得てセロ トニ ン伝達系が強迫症状 に主要な役割 を担 う

い る.

ことが示 され (セロ トニ ン仮説)
,なかで も前頭眼帯面における前 シナプス 5‑HT.
D自己受容体,後 シナプス 5‑HT2 受容体が OCDの症状発現 に関与 している可能性が指摘 されている1).その‑1. 神経画像研究
OCD患者 の脳活動 を測定す るた め,機能的脳画像検査 として f
unc
tionalMRI(fMRI) を用い

154

柄 神経 誌 (2007)109巻 2号

治療前

治療 後

p<0.
00I,ucI叫 l 拝感 前後の耐 簡比校 ■Stroop課題 (N‑10)

的嫉後, lm･HL54RE"J,琉rfil
腰, JJl
よび小脳 の所 動 が 脚強 している (文献 6) よ り改変 引Ill)

た.仮像 には 1.
5テスラの臨床)l]MRI装置 を用て,治療後前頭眼帯面 の賦活が減少 した (図2)6).

い, スキャン中に心PJi
課題 による脳 の賦活 を試 み9を用 いた.神 経
た.デー タの解析 に は SPM 9roop課題 を実施 し,選択 的注
心理課題 として SL

2. 薬物療法の効果 と背景因子の関連 についての検討

意 に関連す る脳部位 を調べた.症状誘発課題では,次 に,FLV の治療効果 と背景 因子 の関連 につ症状 とfit‑J
適 した語句の想起 を行 った.以上の よういて,FLV に よる 1
2週 間の治療 を受 けた 10名な方法に基づ き研究 を実施 したグループ解析の結を対象 として検 討 を行 った.Y‑BOCSの改善率果 (健常満 との比佼および治療前後比較) を呈示

0名 中改善基準 とされ る 35は個人差が大 き く,1す る.

% 以上 の総得点減少 を満た した の は 3名 で あ っa.健常者 との比較た.今 回,改善群 (35% 以上減 少,∩‑3) と非SLroop課題施行 時 の賦活部位 を OCD 患者 24

改善群 (35% 未満 ,∩‑7)にわ けて検討 した.

名 と健常対 照者 14名 にて比佼 した結果,健 常群

まず,症状の内容 についてであるが,改善群 は確は前帯状 I
TTIや尾状核 において OCD群 よ り強 い賦

認 に関す る症状が主体 である.対 して,非改善群

活 を認 めた5).

は汚染 に関す る観念 と洗浄行為が主体であった.

b.治療前後での比較

重症度 との関連 で は,改善群 の方 が,初 診 時 の治療前後 の画像 について は 12週 間の行動療 法

Y‑BOCSスコアは低 く,比較 的軽症 で あ る印象(N‑6) ない し F
Iuvoxami ne (FLV) による薬物があった.発症年齢 と躍病期間 に関 して,非改善療法 (N‑4) が割 り付 け られた 10名 を対象 とし群 には,10‑ 20年 の長 い雁病期 間 を有 す る もの

5mg/dayにててデー タ解析 を行 った.FLV は 2が半数 いた.改善群 は発症が早期 の者 はお らず,開始後漸増 し 200mg/dayを 8週 間以上持続投与

3人中 2人 は発症前 の一過性 エ ピソー ドを有 してした.臨 床 所 見 で は,Y‑BOCSの ス コ ア がいた.個別 のデータを調査 した結果か らは,洗浄29.
0±3.
6か ら 14.
6±9.
2に減少 し,十分 な改善行為が主体で はない,重症度の比較的軽 い,比較roop課題 にが確認 された.画像解析 の結果 ,St的発症が遅 く経過の短 いケースの方が,薬物が有おいて,治療後,頭頂葉や小脳の賦活が治療前 よ効である印象があった8).

り有意 に強 まった (図 1).症状誘 発課題 に関 し155

シ ンポ ジ ウム :OCD関連 際富 をめ ぐって治療前

治療後

P<0.
00J.
ucl
対2 治嫉 前後 の 仰 懲比較 :症状 誘発秋成 (N 1())
治U,i後,症状 誘発 に よって賦旅 され る左脳'& 前軌

両側前帯状 rDJ, お よび小 脳 の析劫 が鉢花弘 して い る (文献 6)よ り

政 変 引用 )改 善率(%)

N‑ 15 rI)

10090807060

5040

3020100050100150

200

250

300

血小波便(ng/mI)(対3 YBOCS政蒋 率 と FLV血中淡度の倣イr
J
川
Y BOCS改甫率 と FLV血1日泌度 にヰ
目性=J認 めなか った.
61!
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洲娃 したが l乍卜
血 申泌 度 50Ong/m/以 l･̲とな り良欲 不江) 1
振 , 倦怠 感 で投 主酔 いr
mrした.

3. FLV血中浪度 と治療効果

た FLV池 度 (8∠1.
4十 53.
7ng/m/)とY

さらに今回,SSRlの治療効果 と関連す る生物

改善 率 (38.
8±27.
300)の相 快は 散 イ
ド図 に してBOCS

BOCS改善 度 と FLV
学 的因子 の解 明 のた め YIEg13).ほ とん どの 症 例 は 50‑120ng/示 した (血中濃度 ,rMRI画像 デー タ との関連 を調 べ るこm/の矧 )如こ収 まっていたが,血 llliJl
3度 と改善率と とした.対 象 は FLV に よ る治療 を受 けた 16との倒日割は,有意ではなかった.ただ し,濃度が名の患者であ る.FLV は 25111gか ら段 階的 に増15ng/
111/と低値 だ った 1名 は全 く治療反応が な

00mg到達後 1週 間経過時点 での血液 サ丑 し,2く,逆 に 500ng/m/以 上 の高値 を里 した 1名 はンプル を用いて測定 した. このように して測定 し倦怠感,食欲不振等の副作用でIi
J
断 と,血 中濃度

156

精 神経誌 (2007)109巻 2号と薬物 の作用 に一定の関連性 はある印象を受 けた.

ある.

加 えて今 回,上記 16名 中治療前後 の画像撮影 を施行 した 9名 を対 象 として,前頭葉領域の f
MRI

セ ロ トニン仮説の限界 と今後の脳病態一治療モデルにお ける治療前後 での voxel数変化 と,改善率,これ まで示 した よ うに OCDの治療 にお いて血中濃度 の関連 を調べた.結果,9名 中 6名 は治SSRIは確 か に有効 に作 用 す るが, その一 方 で療後 に症状誘発課題 で賦活 され る前頭葉領域 のOCDの脳病態 には多様性が存在 し,今後 の治療voxel数 は減少 していた もの,濃度,改善率 とのモデル はその点 をふ まえて構築 されてい く必要が

相関 は認 めなかった.

あると考 え られる.

我 々の今 回の研究 の結果 をま とめ る と, 1) 有神経伝達物質 レベルでは,セロ トニ ン系に加 え

効 な治療 によって認知機能 に関連す る後方脳 の機ドーパ ミン系等の OCDへの関与 について,今後能 は回復 し,症状発現 に関連す る前頭葉領域 の過よ り詳 しい研究が必要 となる.最近の画像研究で

活 動 は収 束 す る こ とが示 唆 され た. 2)一 方,CIT とい うセ ロ トニ ン, ドーパ ミンに特は,β‑FLV の治療効果 は個体差 が大 き く,洗浄強迫,異的な リガ ン ドを用 いた SPECT研究が行われ,重症者,長期羅病者 において,治療効果は低 まる

OCDでは線条体や中脳 にお ける各 トラ ンス ポー

可能性が示唆 された.3)FLV による治療後,強ターの利用率が変化 してお りドーパ ミン とセ ロ ト

迫症状 に関連する前頭葉の活性 は収束する可能性

ニ ンの不均衡が生 じていることが示 され てい る3).

が高 いが,fMRIの賦 活量 変化,FLV血 中濃 度

SSRIはその不均衡 を調整す ることで症状改善 をとY‑BOCS改善率 には相関 を認 めなかった.

もた らす可能性が指摘 されている10).
また,不安 を媒介 とした神経症的な疾患メカニOC
Dの多様性 と治療効果の関連

ズムが OCD とい う疾患の主幹 をなす ことは確か

この ように OCD治療 にお ける SSRIの有効 性であるが,hoardingや slownessといった特殊 なを生物学 的 に調べ て きた結果,OCDの薬物反応

病 態の OCDや,チ ックや トウ‑ レッ ト,抜 毛癖性 には個体差が大 き く,そ こには OCDの疾患 内の合併例な どは,必ず しも不安 による媒介メカニ異種性 の問題がある と思われ る.f
MRIによってズムの説明が適合せず,概 して SSRIに対す る治

強迫症状 の病態に応 じて異 なるニ ューロン回路 の療反応性 も不良である.前述 した亜型の研究結果

機能異常が関与 している可能性 を示 した報告があや,前頭眼嵩面の外傷,あるいは基底核変性疾患

る4). また,OCD の発症時期や羅病期間による異におけるOCD様病態の出現 な どの知見 は,OCD

種性 の検討 も重要 な課題 であ り,Busattoら2) はにおいて器質的素因 を無視で きない ことを示 してSPECT を用 いた研 究 で 1
0歳 未満 の早期発症者

い る.つ ま り,OCD には神経症性 の不安 を動因

は視床や前帯状回の血流が有意 に低下 していることして症状 が形成 され脳 内 にお ける OCD‑loopとを報告 している.筆者 らも現在,羅病期間 と認と連動するタイプ と,尾状核や前頭眼嵩面 といっ知機能障害の観点か らOCDの異種性 の問題 を調た特定部位 の器質的,あるいは機能的な異常 に由

べてお り,OCDの長期罷病者 は注意機能 と記憶来 する非不安介在型のタイプの対極的なタイプが機能 に低下 を認 めた7). さ らに Stroop課題 や N‑

存在 し,その軸上 で症候群 としての OCD を形成

back課題 を用いた画像解析 の結果,基底核 や前してい る可 能性 が あ る9).局所脳 部位 の OCD神頭前野 の活動パター ンも羅病期間によって異な り,

経 ネ ッ トワークにおける役割,セロ トニ ンや ドー

OCD の認知機能異常 に羅病期 間の長 さが影響 すパ ミンが果たす役割, さらにそれ らの脳 内メカニる可能性 が考 えられた. この ような OCD の脳病

ズム と臨床 的に観察 され る OCD の多様性 との関態の多様性が SSRIに対す る治療反応性 に も影響

連 について,今後 さらなる検証が望 まれ る.

を与 えている可能性があ り,今後の検討が必要で

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シ ンポジ ウム :OCD関連障害 をめ ぐって

157お わ り にandhoar
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compul‑OCD に対 す る S
SRIの有用性 について,神経64‑576,2004si
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画像 と神経心理研究の立場か らの報告を行 った.

5)Nakao,T.
,Nakagawa,A.
,Yoshiura,
T"etal.
:SSRIは OCD に有効 であ る一方,治療 抵抗性 をAf
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ompa
risono
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tient
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thobses‑示す一群が存在 し,その背景 に OCD 特有の疾患内多様性があることが示唆 された.

SSRI抵抗性 の OCD で は,セ ロ トニ ン系 に加

sive‑Compulsivedi
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maging,16)Nakao,T.
,Nakagawa,A"Yoshi
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え, ドーパ ミン系 を含めた脳 内神経ネッ トワーク

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essive‑Compulsiveの統合的調節の必要性が考 えられている.今後のdisor
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治療の発展には,脳病態 も含 めた異種性 モデルの

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検討が必要であると思われた.

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精神経誌,107;1286‑
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gnvolvedinobses‑8) 中尾智博,神庭重信 :強迫性障害の薬物療法.強ry,45;164‑174,sive
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9) 中尾智博 :強迫性障害の生物学‑臨床理論 と神経l.
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37,1998