解説
生体膜における不均一構造の物理
好村滋行
今井正幸

〈首都大学東京大学院理工学研究科〈東北大学大学院理学研究科

192‒0397 八王子市南大沢 1‒1e-mail: komura@tmu.ac.jp〉

980‒8578 仙台市青葉区荒巻字青葉 6‒3e-mail: imai@bio.phys.tohoku.ac.jp〉

生体膜のラフトモデルが提唱されて以来，従来の流動モザイクモデル的な描像が変わりつつある．ラフトモデルでは，多成分の脂質二重膜における動的な不均一構造が重要な役割を果たしている．本解説では生体膜やベシクルにおける側方相分離現象を主題として，最近 10 年程度の研究動向を概観する．ここでは主に物理化学的な立場の実験研究を中心にレビューし，さらにソフトマター物理学の観点から理論的な考察を行う．前半では多成分の脂質二重膜の相挙動や形態について説明をする．後半では生体膜と周囲の溶媒の流体力学効果を定式化して，ドメインサイズの成長則や濃度ゆらぎの減衰率について議論する．

はじめに

1.

質と脂質が一体になったヘテロな構造が海上の「いかだ」

細胞全体やそこに含まれる細胞小器官を包む生体膜は，を連想させるので，「ラフト」と呼ばれている．様々な実細胞機能の重要な役割を担っており，生命活動を支える場

験結果の蓄積をふまえて，2006 年のある国際会議では以として働いている． 例えば，代表的な細胞小器官である
ミトコンドリアや葉緑体は，その内膜を隔てたイオンの濃下のようなラフトの定義が示された．4）
Membrane rafts are small（10‒200 nm）, heterogeneous,

度勾配を利用して，生命活動に必要なエネルギーを取り出

highly dynamic, sterol and sphingolipid-enriched domains

している．このような生体膜の主な構成成分は，脂質と呼that compartmentalize cellular processes. Small rafts can

ばれる分子である．脂質分子は一分子内に親水性の頭部と疎水性の炭化水素鎖（通常二本）を併せもつため，水中に

sometimes be stabilized to form larger platforms throughprotein‒protein and protein‒lipid interactions.

分散すると自発的に親水頭部を外側に向けて二重膜構造をところが，生体膜におけるラフトの実像については，今形成する．さらに生体膜には多様な種類の膜タンパク質がでも研究者の間で議論が続いている．5） 論争が決着しない

貫入しており，生体膜を通じた物質のやり取りを仲介して最大の理由は，現実の生体膜でラフトを可視化することにいる．

成功していないからである．その一方で，ラフトモデルは1）

生体膜は流動性をもつため，脂質や膜タンパク質は膜面物理学や物理化学の研究者の興味も大いに刺激した．特に内を拡散する．脂質二重膜から成る生体膜に動的な描像を2000 年以降，モデル生体膜を用いた脂質二重膜における

与 え た 概 念 は 流 動 モ ザ イ ク モ デ ル と 呼 ば れ，Singer と不均一構造の研究が世界中で飛躍的に進展した．モデル生

2）
Nicolson によって 1972 年に提唱された．
その後，流動モ体膜で観察されるドメイン構造の形成は，本質的に図 1 にザイクモデルは生体膜の標準的なモデルとして広く受け入示すような脂質二重膜の側方（二次元的）相分離現象と見れられてきたが，1997 年に Simons と Ikonen がラフトモデ

なすことができる．6） 本解説では，多成分の脂質二重膜のルを提唱してから，生体膜の構造と機能に関して多くの議相分離がもたらす興味深い物理現象に焦点を当てて，実験論が巻き起こっている． 流動モザイクモデルでは種々のと理論の双方における過去 10 年程度の研究の発展につい脂質が膜面内で自由に移動し，均一に分布しているのに対て説明する．ただし，現時点では生体膜のラフト構造が実して，ラフトモデルでは特定の脂質（後述のスフィンゴ糖

際に存在するのかどうか，また存在するとしても相分離現脂質など）とコレステロールが凝集したナノスケールのド

象とどのように関係するのかは必ずしも明らかではない．

メインの存在を主張している．生体膜上のドメインは膜タ

しかし，純粋な物理現象である相分離によって説明できる

ンパク質とともにシグナル伝達因子の中継点として働き，事象の限界を探ることを通じて，逆にラフトの実体が明ら多くの生命現象の制御に関わっているとされる．タンパクかになるかもしれない．

3）2.

多成分膜の相分離2.1

脂質二重膜の構造相転移

生体膜を構成する脂質としてはリン脂質，スフィンゴ糖
脂質，コレステロールなどが挙げられる．主なリン脂質には，ホスファチジルコリン（PC），ホスファチジルセリン（PS），スフィンゴミエリン（SM）などがある．脂質は一図 1 脂質三成分から成る脂質二重膜の，粗視化分子シミュレーションによる側方相分離とラフト形成．灰色の分子が飽和脂質，赤い分子が不飽和
脂質，黒い分子がコレステロールである．全体として秩序液体相（L o 相）と無秩序液体相（L d 相）に相分離している．文献 6 より許可を得て転載．
解説

生体膜における不均一構造の物理

般的に二本の疎水的な炭化水素鎖をもち，それらの炭素数や不飽和度（二重結合の有無）も考慮すると，極めて多種多様である．以下では脂質を二種類に大別して，炭化水素
1

鎖に不飽和結合をもたない脂質を「飽和脂質」，一つ以上の不飽和結合を有する脂質を「不飽和脂質」と呼ぶ．
既知の事実として，一種類の脂質から成る脂質二重膜は，炭化水素鎖の秩序性を反映した構造相転移を示し，高温では炭化水素鎖が乱れた「液晶相」，低温では炭化水素鎖が配向した「ゲル相」と呼ばれる状態になることが知られて*1, 7） 相転移温度が異なる二種類の脂質から成る混合いる．
膜の相挙動は，ラフトモデルが提唱される以前からいくつかの方法で調べられてきた．8） 一般に飽和脂質は不飽和脂質よりも相転移温度が高いため，ある温度範囲において液晶相とゲル相の二相共存状態が観察される．
コレステロール *2 は脂質の一種であるが，分子内に剛直で疎水的なステロイド環を有するのが特徴である．実験から，液晶相のコレステロールは炭化水素鎖の充填を促進するが，ゲル相では配向秩序を乱すことが知られている．7）
これは，コレステロールが周囲の環境に応じて逆の効果をもたらすことを意味しており，コレステロールの二様性効果と呼ばれる．脂質とコレステロールの二成分系では，コ
レステロールの濃度が高くなると，「秩序液体相 *3」と呼元的な液体として振る舞う．コレステロールの濃度が中間

図 2 diPhyPC/DPPC/ コレステロールから成る巨大ベシクルの 43°C と 16°C
における蛍光顕微鏡画像と三角相図．画像中の黒い円形ドメインにはDPPC とコレステロールが相対的に多く含まれる．三角相図中の白丸は一相状態，黒丸では秩序液体相と無秩序液体相が共存する（液液相分離）．灰
色四角ではゲル相が観察される．スケールバーは 20 μm．文献 13 より許可を得て転載．

的な場合，この二成分系は「秩序液体相」と「無秩序液体
相 *4」（上述の液晶相と同一であり，炭化水素鎖は乱れて

DPPC/コレステロールの三成分ベシクルの 43°C（上）といる）の二種類の液体相に相分離する．炭化水素鎖の秩序16°C（下）における三角相図を示す．13） 三角相図の周囲に性が異なる二つの液体相は，側方相分離によってドメイン

は，いくつかの組成におけるベシクルの蛍光顕微鏡画像がばれる特徴的な相が現れる．秩序液体相では脂質の炭化水
素鎖の配向が揃っているが，分子は流動性をもつので二次構造を形成するので，これがラフトモデルの基本構造では示してある．画像中の白い領域には diPhyPC，黒い領域にないかと推察された．

は DPPC とコレステロールがそれぞれ相対的に多く含まれ2.2

る．三角相図中の白丸の組成は一相状態，黒丸の組成は秩

脂質三成分系

混合脂質二重膜における液体ドメイン構造を最初に可視序液体相と無秩序液体相の二相共存状態を表し，灰色四角

9）化したのは Dietrich らである．
彼らは一種類の不飽和脂ではゲル相が観察される．高温の 43°C では二相共存領域

質，一種類の飽和脂質，コレステロールの三成分から成るが閉じたループを形成する．低温の 16°C では，広い二相巨大ベシクル（袋状に閉じた脂質二重膜）を作製し，蛍光共存領域の下に，三相共存領域（三角形の領域）を挟んで，顕微鏡による相分離構造の観察を行った．その結果，飽和無秩序液体相とゲル相の二相共存領域が存在する．

脂質とコレステロールを多く含む相は円形状の二次元ドメ

2.3構造相転移と側方相分離の連動

インを形成するため，実際に液液相分離が起こっているこ

多成分脂質膜の相挙動を，理論的なモデルで再現や予測とが確かめられた．その後，様々な組み合わせの三成分系

しようとする試みもいくつか存在する．構造相転移温度が（不飽和脂質 / 飽和脂質 /コレステロール）について，温度や異なる二種類の脂質から成る生体膜のモデルは，Komura

組成に対する相挙動を調べる研究が精力的に押し進められ‒た．10 12） 代表的な組み合わせの一つは，DOPC *5/DPPC *6/

14, 15）らによって提案された．
脂質二重膜の構造相転移は一次転移であり，液晶のネマチック・等方相間の相転移と類コレステロールの三成分系である．

似している．Komura らのモデルでは，それぞれの脂質の*7

ここでは，後の議論との対応のために，図 2 に diPhyPC /

*1 ゲル相の脂質分子は側方拡散しない．高分子のゲルとは無関係である．
*2 化学式は C27H46O.
*3 liquid ordered（L o）phase.
*4 liquid disordered（L d）phase.
*5 DOPC：ジオレオイル-ホスファチジルコリン（不飽和脂質）．
*6 DPPC：ジパルミトイル-ホスファチジルコリン（飽和脂質）．
*7 diPhyPC：ジフィタノイル-ホスファチジルコリン．飽和脂質であるが，炭化水素鎖に枝分かれ構造が存在するため，構造相転移温度は非常に低い（−120°C 以下）．したがって，実質的に不飽和脂質と似た役割を果たす．

2構造相転移を Landau-de Gennes 型の自由エネルギーで記述
し，さらに混合系の相転移温度が二成分の組成に対して線形的に依存すると仮定した．このモデルによって，様々な組み合わせの脂質二成分系の相挙動が網羅的に説明できるようになった．一方，脂質とコレステロールの二成分系については，上で述べたコレステロールの二様性効果に着目
16）
したものとして，Ipsen らが微視的なモデルを，
また Ko-

mura らが現象論的なモデルを提案している．14） 二成分系
日本物理学会誌

Vol. 68, No. 11, 2013

多成分脂質二重膜のコンピュータ・シミュレーションによる研究も進められている．Risselada らは，脂質系に特化
した粗視化分子動力学法 20）を用いて三成分系のシミュレ
ーションを行い，ベシクルや平坦な膜で秩序液体相と無秩序液体相の相分離が起こることを確認している（図 1 参
照）．6）

図3 式
（1）の自由エネルギーから得られる三角相図．左図は高温，右図は低温に対応する．太い実線は共存曲線，細い直線はタイラインを表し，数値はその組成における飽和脂質の秩序度 δ を表す．文献 19 より許可を得て転載．

3.

生体膜の相分離と形態変化

3.1

ドメイン誘起のバディング

二次元の脂質二重膜は三次元空間内で様々な形態をとることができる．単一の脂質から成るベシクルでさえ，そのモデルのより詳細な解説としては，文献 17 を参照してい形状は多彩であるため，昔から多くの関心を集めてきた．

ただきたい．

脂質二重膜の形態を記述するモデルとして最もよく知られその後の理論研究の目的は，二種類の脂質にコレステロているのは，Helfrich の「自発曲率モデル」であり，二次元ールを加えた三成分系の相挙動を再現することであった．

曲面としての膜の形状は，以下に示す曲率弾性エネルギー

Elliot らは脂質やコレステロールの分子モデルを自己無撞に従うとする．21）

18）
着的に解いて，三成分系の相図を計算した．
脂質三成分

Fc =

系の現象論的なモデルもいくつか提案されており，ここでκ
2d A（C1 + C2 －2C0）+
κ ∫ d A C1C2
2 ∫

（2）

は Putzel らのモデルを簡単に紹介する．19） 不飽和脂質，飽

こ こ で C1 と C2 は 膜 面 の 二 つ の 主 曲 率 で あ り，C＝和脂質，コレステロールの濃度をそれぞれ ϕu ，ϕs ，ϕc とす（C1＋C2）/2 と G＝C1C2 はそれぞれ平均曲率とガウス曲率でる（ϕu＋ϕs＋ϕc＝1）．また，飽和脂質の炭化水素鎖の相対ある．係数の κ と κ̄ はそれぞれ曲げ剛性率とサドル・スプ

的な秩序度を表すパラメータをδ ≥ 0 とし，この値が大き*8 これいほど炭化水素鎖がより配向しているものとする．

レイ剛性率，C0 は自発曲率と呼ばれ，積分は膜面全体について行う．自発曲率 C0 は膜の表裏の非対称性を反映すらの変数を用いた液体相の自由エネルギー密度 f` は以下のるパラメータである．ベシクルのように閉じた膜の場合に19）ように表される．

は，膜の全面積と膜に包まれた全体積が一定という条件のf`＝kBT（ϕu ln ϕu＋ϕs ln ϕs＋ϕc ln ϕc）222＋Jss ϕ（δ−1）＋Jus ϕu ϕs δ−Jcs ϕc ϕ（δ−δ
）
s
s

（1）

もとで式（2）を最小化すると，様々な形態が平衡状態として得られる．*9
それでは，多成分膜で相分離が起こると，膜の形状にど全て正の相互作用パラメータである．最初の三項は混合ののような影響を及ぼすであろうか？ この場合，相分離で生じるドメインの縁に働く線張力 *10 が重要な役割を果た

エントロピーに起因する．Jss に比例する項は飽和脂質同す．実験研究に先行して，Lipowsky はドメイン誘起のバ士の相互作用を表し，その大きさは秩序度 δ に依存する．

ディング（膜の一部に突起が生じて小胞化する現象）を理

同様に，Jus に比例する項は不飽和脂質・飽和脂質間，Jcs

24）論的に提唱した．
このモデルは単純であるが，示唆的なに比例する項はコレステロール・飽和脂質間の相互作用をので簡単に紹介する．半径 R の円形状の平坦なドメインをそれぞれ表しており，これらも δ に依存する．Jus の項は，考える．ドメインの外側には平坦なマトリックスがあり，秩序度 δ が大きくなると不飽和脂質・飽和脂質間の斥力相ドメインの周辺には線張力 σ が働いているとする．このド

ここで kB はボルツマン定数，T は絶対温度，Jss ，Jus ，Jcs は互作用が大きくなることを意味している．一方，Jcs の最メインが半径 1/C の球面の一部としてバディングした状況

初の項は，コレステロールの存在によって飽和脂質の秩序を考える．バディングしたドメインの全エネルギーは，式度が増加することに対応している．これにより実効的に不（2）の曲率弾性エネルギーとドメインの周囲長に比例する

飽和脂質・飽和脂質間の斥力相互作用が増大するため，コ線エネルギーの和として以下のように表される．

レステロールの存在下で二種類の脂質は相分離する．適切22 
 RC － RC0）+
Fd = 2πκ（（R /`） 1－（RC/2）


なパラメータを用いて上の自由エネルギーを最小化すると（3）

図 3 左のような相図が求まり，図 2 上の閉じたループが定

ここで `＝κ/σ は陥入長 *11 と呼ばれる特徴的な長さである．

性的に再現される．さらに，低温のゲル相に対しても式（1）

変数 RC は無次元量であり，境界値の RC＝±2 は「完全バと類似した自由エネルギーを考えることにより，図 3 右のディング（球）」に，RC＝0 は「平坦ドメイン」にそれぞれような相図も得られており，これは図 2 下の低温の相挙動

をある程度再現している．
*8 δ は厳密な秩序パラメータではないので，値そのものに物理的な意味
はない．

解説

生体膜における不均一構造の物理*9 ベシクルの形状を記述するモデルには自発曲率モデル以外にも，「二重膜結合モデル」22）や「面積差弾性モデル」23）などがある．モデル間の相違点や関連性については文献 8 を参照していただきたい．
*10 三次元系の界面張力に対応する．
*11 invagination length.

3

図 4 二つのドメイン（実線部 A と点線部 B）から成るベシクルの安定形状の断面図．ここでは，すべて軸対称の形状を仮定している．下の数字 ϕA は
ベシクルの全面積に対する実線部のドメイン A の面積の割合である．文献
26 より許可を得て転載．

図 5 DOPC/SM/コレステロールから成る巨大ベシクルの二光子励起顕微鏡
画像．灰色のドメインが秩序液体相，赤色のドメインが無秩序液体相にそれぞれ対応する．左の二つの図では，異なる相のドメインが異なる曲率をもつ．右の二つの図では，有限サイズのドメインが比較的規則正しく配列している．スケールバーは 5 μm．文献 27 より許可を得て転載．

対応する．自発曲率がゼロでない場合（C0≠0）には二重膜

近では，四成分系で組成を制御することによって，ミクロの表裏の対称性が破れるため，R/` の値が小さければ，式

相分離が誘起されることも報告されている．31, 32）（3）のエネルギーは中間的な RC の値（0 < | RC | < 2）で最小

Yanagisawa らは相分離する多成分ベシクルに塩を添加し値をとる．この状態を「不完全バディング」といい，曲率てベシクル内外の浸透圧差を変化させると，時間の経過と弾性エネルギーと線エネルギーが拮抗した状況に対応する．

ともに複雑な形状変化を辿って，最終的にバディングが起

3.2

33）
こることを見出した．
詳細については，本誌の最近の記

多成分ベシクルの相分離形態

Lipowsky のモデルでは，無限に広がったマトリックス

事 34）を参照していただきたい．また，荷電脂質を含む多（ドメインの外）は平坦であると仮定しているが，全体が成分ベシクルの構造や相挙動も，近年，調べられつつあ閉じたベシクルにおけるドメイン誘起のバディングは Jüli-

35）
る．
荷電脂質が相分離によって集まると，静電エネルギ

cher と Lipowsky によって詳細に調べられた．25, 26） ベシク

ーが増大するため，相分離は大幅に抑制される．36）

ル上に二つのドメイン A とドメイン B が存在するとして，
各ドメインに対して式（2）の曲率弾性エネルギーを考慮する．また，前述のモデルと同様に，ドメインの境界では線4.

生体膜の流体力学

4.1

生体膜の易動度テンソル

張力 σ が働くとして，面積一定と体積一定の拘束条件のも

これまでは，多成分の生体膜やベシクルの平衡状態につとで全エネルギーを最小化する．図 4 はドメイン A（実線

いて説明してきた．生体膜の不均一構造のダイナミクスを部）の全面積に対する割合を ϕA として，ϕA を変化させた

議論するためには，その流体力学的性質を理解することがときのバディングの様子を示している． このパラメータ重要である．Singer と Nicolson の流動モザイクモデルに基では，ϕA＝0.1 で不完全バディングから完全バディングへづいて，生体膜の流体力学モデルを最初に考察したのはの不連続な転移が起こる．また ϕA＝0.16 では，二つのド

Saffman と Delbrück である．37, 38） 彼らの目的は，生体膜中

メインが球面状に完全バディングして，それらをつなぐネに埋め込まれた膜タンパク質の拡散係数を求めることであック部分が消失する．

った．生体膜の面としての広がりはその厚さに比べて十分

26）

ベシクルの相分離と形態が密接に関連していることを実大きいので，近似的に二次元流体と見なすことができる．

験 的 に 示 し た の は Baumgart ら で あ る． 彼 ら は DOPC/
SM*12/コレステロールから成るベシクルで液液相分離が起

ただし，無限に広い二次元流体中での物体の定常運動を解

こると，図 5 の左の二つの図に示すように，それぞれのド

存 在 し な い と い う Stokes の パ ラ ド ッ ク ス が 生じ て し ま

メインが特有の曲率をもち，複雑で多彩な形状が自発的にう．39） Stokes のパラドックスは，二次元流体における運動

現れることを示した．得られたベシクルの形状を解析する

量の保存則に起因している．ところが，生体膜は孤立したことによって，ドメイン誘起のバディングは Jülicher と純粋な二次元系ではなく，必ず周囲に三次元的な溶媒が存

Lipowsky の理論で説明できることがわかった． さらに在する．そのため，周囲の溶媒への運動量の散逸を含む生興味深いことに，図 5 の右の二つの図のように，ベシクル

体膜のモデルを考えれば，Stokes のパラドックスは解消さ

全体が巨視的には相分離せず，有限サイズのドメインが二次元的に配列したパターンが形成される場合も観察されれる．Saffman と Delbrück が導出した膜タンパク質の拡散係数の表式は，*13 その後の実験解析で頻繁に使われていた．27, 29） これはドメインが不完全バディングすることによる．8） ここでは，彼らの流体モデルを一般化した状況を考り，ドメイン間に弾性的な斥力が働き，巨視的な相分離（マえて，後の議論で必要となる易動度テンソルの導出についクロ相分離）が抑制されると解釈される．このような相分て簡単に説明する．

27）

28）

析するために Stokes 近似を適用すると，流体方程式の解が

図 6 に示すように，無限に広い二次元の平坦な流体膜

離構造は，一般にブロック共重合体や界面活性剤系などで30）見られる，ミクロ相分離の可能性を示すものである． 最4*12 SM：スフィンゴミエリン（飽和脂質）．スフィンゴ脂質の一種．

40, 41）（二次元粘性率 η）を考える．
この膜は三次元的な溶媒
*13 後述の式（6）に対応する．
日本物理学会誌

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る（t は時間）．*16 易動度テンソルを逆フーリエ変換してEinstein の関係式を用いると，結合拡散係数は以下で与えられる．42, 43）

（r）=
D

（
kBT  πH（2 1 νr） πY
1 νr）
－
－
2 
4πη  νr
νr
（νr）


（5）

と Y（x）
はそれぞれ Struve 関数および第 2 種
ここで H（x）
1
1
Bessel 関数である．この結合拡散係数には二つの漸近形が存在し，νr ¿ 1 と νr À 1 の場合にそれぞれ

図 6 一般化された Saffman と Delbrück の流体力学モデル．平坦な二次元流
体膜（粘性率 η）が，三次元的な溶媒（粘性率 ηs）に挟まれている．さらに，膜から距離 h に二つの固体壁が存在する．一般には溶媒が粘弾性体である
場合を扱うため，ηs は周波数 ω の関数としている．

（r）≈
D

kBT   2 1ln－γ + 
4πη   νr 
2

（6）

D
（r）≈

kBT
kBT
=
2πηνr 4πηs r（7）のように振る舞う．ただし，式（6）の γ＝0.5772…は Eulerの定数である．なお，二点間の距離が r の結合拡散係数は，大きさが r の単一物体の自己拡散係数とほぼ対応している（三次元粘性率 ηs）に挟まれており，さらに膜から距離 h にことを指摘しておく．

二つの固体壁を置く．このような固体壁を考える理由は，上の結果は，生体膜の流体力学の特徴を端的に表現して固体基板上に展開した脂質二重膜が実験的によく用いられるからである．*14 流体膜の二次元速度ベクトルを v（r）といる．すなわち，二点間の距離 r が流体力学的遮蔽長 ν−1よりも十分に小さければ，式（6）のように拡散係数は r にする．流体膜の非圧縮性を仮定すると，その流体力学方程ほとんど依存しない．37, 38） 一方，r が ν−1 よりも十分に大式は ∇・v＝0 および η∇ v−∇p＋fs＋F＝0 で与えられる．後

きければ，式（7）のように拡散係数は r に逆比例し，三次者は流体膜に対する二次元 Stokes 方程式であり，p は面内元球の Stokes-Einstein の関係式と類似した振る舞いを示

圧力，fs は周囲の溶媒が膜に及ぼす力，F は膜に働く任意

す．44） 前者は流体膜の二次元的性質を，後者は溶媒の三次の力である．一方，流体膜の上下の領域を＋と−の記号で元的性質をそれぞれ反映している．流体力学的遮蔽長 ν−1

2

±

±

表すと，溶媒の速度 v （r, z）と圧力 p （r, z）が従う流体力
˜・v±＝0 および ηs∇
˜ 2v±−∇
˜ p±＝0 である．*15 な
学方程式は ∇の大きさはサブミクロン程度であり，通常の膜タンパク質

お，溶媒の速度は z＝0 で流体膜の速度と一致し，z＝±hドメインの拡散係数がその大きさに逆比例することは，実では νr ¿ 1 が成り立つ．それに対して，ミクロンサイズので ゼ ロ に な る と 仮 定 す る．溶 媒 の 応 力 テ ン ソ ル σ±＝±˜ v±）T］を用いると，fs は（σ＋−σ−）z＝0・êz−p±I＋η［∇（∇s ˜v ＋

験でも確かめられている．45）の xy 平面への射影で与えられる（êz は z 方向の単位ベクト（4）で kh ¿ 1 の極限を考える必要がある．この状況を最初

ル）．上の流体力学方程式をフーリエ空間で解くと，v（k）＝

一方，固体基板に支持された脂質二重膜を扱うには，式46）に 考 察 し た の は Evans と Sackmann で あ り，Seki と Ko-

G（k）
・F（k）で定義される二次元の易動度テンソル G（k）はmura らも運動量が特徴的な緩和時間で散逸する生体膜の以下のように求まる（k は波数ベクトルで k＝| k |）．

モデルとして様々な問題に適用してきた．47 49） この極限の

=
G（
ij k）

ki k j 1δij － 2 
［
（kh）
］
η k + νk coth
k 
2

‒

（4）

ここで ν−1＝η/（2ηs）は流体力学的遮蔽長である．この流体
膜の易動度テンソルは，三次元の流体力学で Oseen テンソ
ルと呼ばれるものの拡張になっており， 周囲の溶媒や固39）

体壁の存在が分母の第二項に反映されている．
4.2

生体膜中の結合拡散係数

流体力学的遮蔽長は χ−1＝ ν－1h で与えられ，式（4）の分母は（
η k2＋χ2）と近似できる．50） 式（5）に対応する結合拡散係数を求めて χr ¿ 1 の極限をとると，再び対数的な依存性が見られる．χr À 1 の場合には D（r）〜h/r2 となり，結合拡散係数は 1/r2 で減衰する．
4.3

溶媒の粘弾性効果

細胞膜の内側には多くのタンパク質や細胞小器官，アクSaffman と Delbrück が 考 察 し た の は，式（4）に お い てチンフィラメントから成る細胞骨格が含まれている．1） まkh À 1 の極限をとった状況である．このとき，式（4）の分た，細胞の外側は細胞外マトリックスやヒアルロン酸のゲ

母は （η k ＋νk）と近似できる．ここでは膜面上で距離 r 離れ

ルで満たされている．そのため，周囲の溶媒は粘弾性的な2た二点（点 1 と点 2）の変位の相関関数を用いて，〈Δ x1Δ x2〉r

性質をもつ高分子溶液とみなすことができる．Komura ら＝2D（r）
t で定義される結合拡散係数 D（r）について議論すは周囲の溶媒が粘弾性体である場合の生体膜のダイナミク

スを議論し た．51, 52） 具体的に は，周囲の 溶媒が σ±（t）＝*14 固体壁が一つでも本質的な違いはない．
˜ はそれぞれ二次元と三次元の微分演算子を表す．
*15 ∇ と ∇*16 二点を結ぶ直線を x 軸とし，Δ x1 と Δ x2 はそれぞれ点 1 と点 2 の x 方向の変位である．x 軸に垂直な y 軸方向の相関関数〈Δy1Δy2〉r と，対応する結合拡散係数を考えることもできる．

解説

生体膜における不均一構造の物理t

2 ∫−∞ dt′ η（t−t′）D±（t′）という構成方程式に従うとする．こs
こ で，η（t）
は 時 間 に 依 存 す る 溶 媒 の 粘 性 率，D±＝s
˜ v±＋（∇˜ v±）T］/2 はひずみ速度テンソルである．前と同様［∇
5

の 計 算 に よ り，周 波 数 ω に も 依 存 す る 易 動 度 テ ン ソ ル
G（k,ω）が求まる．簡単のために，溶媒の粘性率の周波数ij
β−1
依存性は η（ω）＝G（iω）（ β < 1）のように冪関数で表さs0

れると仮定しよう．揺動散逸定理を用いると，得られたG（k,ω）から，膜面上の二点の相関関数〈Δ x1Δ x2〉r の時間
ij
依存性を求めることができる．すると，r が十分に大きい極限で，〈Δ x1Δ x2〉r 〜（kBT/G0 r）t β となるため，異常拡散が51, 52）
起こることが導かれる．
複雑な環境下の生体膜では，
53）
膜タンパク質の異常拡散が観測される場合もあるが，その物理的要因については今後の検討が必要である．

5.

側方相分離のダイナミクス

5.1

図 7 DOPC/DPPC/コレステロールの三成分ベシクルで見られる相分離の時間発展．（a）衝突・合体で進行するドメイン成長．秩序液体相と無秩序液体相の割合が非対称な場合．（b）スピノーダル分解．二相の割合がほぼ対称な場合．（c）ビスカス・フィンガリング．二相の割合が極端に非対称な場合．文献 11 より許可を得て転載．

ドメインの成長則

多成分脂質二重膜における相分離の研究は，当初はその相図を決定するなど，主に平衡状態の性質に関心が集まったが，その後は相分離のダイナミクスにも興味がもたれるようになった．Veatch らは DOPC/DPPC/コレステロールの三成分ベシクルにおいて，組成の違いでいくつかの成長パ
ターンが観察されることを報告している．11） 図 7（a）に示
すように，秩序液体相と無秩序液体相の割合が非対称な場
合にはドメインの成長が起こる．このとき，ドメインの粗大化は蒸発・凝集の機構ではなく，衝突・合体の機構によって進行する．二相の割合がほぼ対称な場合には，図 7（b）のようにスピノーダル分解が起こる．
ベシクル上のドメイン成長に関して最初に定量的な実験54）を行ったのは Saeki らである．
動的スケーリング則が成

図 8 散逸粒子動力学法を用いた生体膜の粒子シミュレーションのモデル．
系全体は，A 粒子（灰色）と B 粒子（赤色）の二成分から成る平坦な二次元流体膜と，周囲の三次元的な溶媒粒子（黒色）で構成される．流体膜を見やすくするために，溶媒粒子の密度を小さくして表示している（本号表紙参照）．

り立つ場合，平均のドメインサイズ R は時間 t に対して
R〜t α のように冪的に増大する．Saeki らは DOPC/DPPC/コをもたれ，まず計算機シミュレーションによって調べられレステロールから成るベシクルで，α ≈ 0.15 であることをた．Laradji らは散逸粒子動力学法 57）という手法を用いて，蛍光顕微鏡の観察から求めた．引き続き Yanagisawa らも二成分の粗視化された脂質分子から成るベシクルの粒子シ同様な実験を行い，ドメイン成長には二つのタイプがある

ミュレーションを行った．58） 二つの脂質の組成が大きく異55）ことを発見した．
一つ目は通常の衝突・合体によるドメ*17
イン成長であり，得られた成長指数は α ≈ 2/3 であった．

なり非対称な場合，ドメインは衝突・合体によって成長し，二つ目はドメインの粗大化が長時間にわたってほとんど進

剰面積が大きいとドメインがバディングすることも報告し行せず，最終段階でドメインサイズが急激に増大する場合ている．

成長の指数は α ≈ 0.3 であった．また，彼らはベシクルの余である．これらの相分離の違いを決める条件は必ずしも明Ramachandran らは，二次元流体膜の相分離ダイナミク

確ではないが，ベシクルの余剰面積が小さいときに前者の衝突・合体の機構が支配的になるようである．*18 余剰面

スに対する溶媒の流体力学的効果を調べるために，以下の積が大きいとドメインのバディングが起こり，膜の弾性をに示すように，平坦な流体膜は A 粒子（灰色）および B 粒媒介とする相互作用がドメインのダイナミクスに影響を及ぼす．最近，Stanich らは成長指数についての系統的な実子（赤色）から成り，この膜は三次元的な溶媒粒子（黒色）*19 Ramachandran らは流体膜の周に挟まれているとする．

験を行い，衝突・合体の機構が支配的な時間領域において，

囲に溶媒が存在しない「純」二次元系と，溶媒が存在する

組成が非対称な場合には α＝0.29±0.05，対称な場合には「準」二次元系での相分離の時間発展を比較した．その結

α＝0.31±0.05 という値を報告している．

果，準二次元系のドメインサイズは，同時刻における純二

ブラウン運動による衝突と合体

次元系のそれよりも小さく，前者の相分離は抑制されてい

56）

5.2

脂質膜における相分離のダイナミクスは理論的にも興味*17 Saeki らが得た値よりも大きい．
*18 余剰面積は RA /RV−1 によって特徴付けられる．ここで RA と RV は，対象とするベシクルと等しい面積と体積をもつ球の半径である．

659）
ような散逸粒子動力学シミュレーションを行った．
図8

ることがわかった．詳細な解析の結果，成長指数が純二次元系では α＝1/2，準二次元系では α＝1/3 であった．
*19 このシミュレーションでは，膜が二重膜であることを無視している．
日本物理学会誌

Vol. 68, No. 11, 2013

Ramachandran らが得た成長指数は以下のように解釈すのスケーリング則は拡張モデル H の数値シミュレーショ

ることができる．ドメインはブラウン運動による衝突およンにおいて確認された．ただし，平均組成が 1 : 1 に近いび合体の機構で成長している．その場合，ドメインサイズ

対称な場合には事情がやや複雑である．数値シミュレーシ

R が唯一の長さのスケールであると仮定すると，拡散係数

ョンによると，等方的なドメインの粗大化が異方的なドメ

D を用いて R2〜Dt というスケーリング関係が成り立つ．

インのそれよりも遅い．これは異なる時間の相分離パター

前節の議論から，周囲に溶媒が存在しない純二次元系ではンが単一の長さでは特徴付けられないことを意味しており，−1

流体力学的遮蔽長 νが無限大と見なせるため，ドメイン−1

サイズは常に ν より小さく，式（6）より D はほぼ一定と*20 すると R〜t1/2 より α＝1/2 を得る．一方，周囲に
なる．
−1

62）
動的スケーリング則の破れが示唆されている．

5.4

生体膜の非平衡性

生体膜におけるラフト形成が，外界との物質のやり取りは有限なので，相分離のを含めた，生体膜の非平衡性に起因するという考え方もあ後期過程で R は ν−1 よりも大きくなる．すると溶媒の三次

る．65, 66） 例えば，Foret は脂質分子の外界との交換率を Ω と元的な流体力学的相互作用が支配的になり，拡散係数は式

して，濃度場 ϕ について以下のような時間発展方程式を提（7）より D〜1/R のように振る舞う．よって R〜t

唱した．67）溶媒が存在する準二次元系の ν

1/3

となり，

準二次元系の成長指数は α＝1/3 であることが説明できる．

∂φδFGL= L∇ 2－Ω（φ －φ ）∂tδφ

これは，前述の Stanich らの実験結果 56）と一致している．
5.3

（10）

ここで ϕ̄ は ϕ の平均値であり，FGL は式（8）で与えられる．

濃度場の時間発展

連続的な濃度場を用いて多成分生体膜の相分離のダイナ

興味深いことに，式（10）はブロック共重合体の時間発展方

ミクスを記述するには，時間に依存する Ginzburg-Landau

程式と形式的に一致しているため，ドメインは最終的にミ方程式を用いる．ここでは二成分系を考えて，脂質 A と

30）
クロ相分離する．
同様な立場で，コレステロールの外界

脂質 B の局所的濃度をそれぞれ ϕ（t）とA r, t）および ϕ（r,B

68）とのやり取りを考慮したモデルも提唱されている．
脂質の非平衡輸送を含めて，膜タンパク質や膜の分画効果 *22

する．一般に非圧縮条件 ϕA＋ϕB＝1 が成り立つので，濃度差 ϕ＝ϕA−ϕB を導入する．すると二成分系の相分離は，以下の Ginzburg-Landau 自由エネルギーで記述できる．*21

a
1
c
2
FGL
［φ］= ∫ dr  φ 2 + φ 4 + （∇φ）
4
2
2


（8）

など，ラフト形成のより複雑な要因を考察した研究につい69）ては，Fan らの論文を参照していただきたい．

最近では化学反応が介在する生体膜のダイナミクスの研究も行われつつある．Hamada らは第四成分としてアゾベ

ただし，a は換算温度，c は線張力 σ に関係する係数である．

ンゼン脂質を加え，その光照射による分子異性化反応を利濃度 ϕ は保存量であり，その時間発展は以下の方程式で与用して，ドメインの生成と消滅を可逆的に制御できることえられる．60）

70）
を示した．

∂φ
δFGL
+ ∇・
（vφ）= L∇ 2
∂t
δφ

（9）

ここで L は輸送係数，第二項の v は流体膜の速度であり，6.

濃度ゆらぎのダイナミクス

6.1

生体膜の臨界現象

4 節で説明した流体力学方程式に従う．その際，膜の速度

前節までは相分離温度以下で起こるドメイン形成と，そ場と濃度場は F＝−ϕ∇（δFGL /δϕ）という外力項を通じて結れにともなうベシクルの形態変化について見てきた．一方，合する．以上のモデルは，三次元の臨界流体で用いられる

臨界温度以上の濃度ゆらぎの振る舞いも実験的に観測され「モデル H」を，準二次元系の流体膜に拡張したものになている．Veatch らは核磁気共鳴を用いて，DOPC/DPPC/コっている．

レステロールの三成分系における濃度ゆらぎを定量的に測61）

Camley らや Fan らは上の拡張モデル H を数値的に定し，相関長などの評価を行った．71） その後 Honerkamp-

解いて，相分離のダイナミクスを調べた．ノイズを含むシSmith らは，図 2 の diPhyPC/DPPC/コレステロールから成ミュレーションの場合，ドメインの粗大化のメカニズムにる ベ シ ク ル を 用 い て，臨 界 現 象 の 詳 細 な 研 究 を 行 っはこれまで述べてきた衝突・合体の他に，蒸発・凝集の機た．72, 73） この系の濃度ゆらぎの顕微鏡画像を図 9 に示す．

構も含まれる．蒸発・凝集による粗大化はドメイン間の線

この組成での臨界温度は Tc＝30.9°C であり，T > Tc では臨

張力 σ によって駆動され，ドメイン成長のスケーリング則

界濃度ゆらぎ，T < Tc ではドメイン形成がそれぞれ観察さは R〜（Lσt） で与えられる．

この場合の指数 α＝1/3れる（図 9（a））．彼らは相関長や線張力の臨界指数を測定

は空間次元に依存しないが，衝突・合体の成長指数は，上して，この三成分系の臨界現象が二次元 Ising モデルのユで議論したように，R と ν−1 の大小関係によって異なる．

ニヴァーサリティ・クラスに属することを主張した．さら二つの脂質の平均組成が大きく異なる場合，これらの複数に驚くべきこととして，生きたラットの好塩基性白血病細胞から抽出した細胞膜においても，二次元 Ising モデル的

62）

1/3

63）

62, 64）*20 二点間の距離 r がドメインサイズ R に対応する．
*21 4 節と同様に，以下の式で ∇ は二次元の微分演算子であり，積分は二次元積分である．

解説

生体膜における不均一構造の物理*22 partitioning effect.

7

図 9 diPhyPC/DPPC/コレステロールから成る巨大ベシクルの蛍光顕微鏡画
像．この組成における臨界温度は Tc＝30.9°C である．（a）の T > Tc では濃度
ゆらぎ（一相状態），T < Tc ではドメイン形成（二相共存状態）が観察される．
（b）は T > Tc での濃度ゆらぎの時間発展を示している．スケールバーは 20
μm．文献 73 より許可を得て転載．

74）
な臨界現象が観察されている．
これらの一連の実験は，生理条件下の生体膜における不均一構造が，臨界濃度ゆら

図 10 濃度ゆらぎにおける実効的拡散係数 Deff の無次元化された波数 K＝k/ν 依存性．X＝ξ ν は無次元化された相関長，H＝hν は無次元化された流体
膜と固体壁間の距離である．記号は数値的な評価で，実線は文献 75 で導出された解析的表式のプロットである．

ぎに起因する可能性を示唆している．
最近では，Honerkamp-Smith らが濃度ゆらぎのダイナミ

近的な振る舞いを数値的に確認した（ただし，kξ ¿ 1）．流クスについても研究を進めている． 図 9（b）は濃度ゆら

体力学相互作用が働くときの動的臨界指数 z は，τ 〜ξ 2/Deff

ぎの時間発展を示しており，白矢印で示した大きなスケーの関係から見積もることができる．Inaura らの結果は，臨ルの濃度ゆらぎの構造は数秒間持続するのに対して，黒矢界指数が z＝2 から z＝3 へクロスオーバーすることに対応

印の小さなスケールの濃度ゆらぎは瞬間的に消失してしまう．彼女らは濃度ゆらぎの緩和時間を測定して，それが臨しており，Honerkamp-Smith らの実験結果と一致している．*24

界点への接近とともにどのように増大するかを調べた（臨Ramachandran らは，式（4）の一般化された易動度テンソ

界スローイングダウン）．その結果，濃度ゆらぎの緩和時

77）
ルを用いて，実効的拡散係数を数値的に計算した．
この間 τ と相関長 ξ の間には動的スケーリング則 τ〜ξ z が成り立量は相関長 ξ，流体力学的遮蔽長 ν−1，流体膜と固体壁間

ち，指数の値が相関長の増大とともに z＝2 から z＝3 へク
ロスオーバーすることを報告している．*23の距離 h をパラメータとして含む．一例として，図 10 に6.2したものを示す．ここでは X＝ξ ν＝1 に固定して H＝hν の73）

濃度ゆらぎの減衰率

実効的拡散係数 Deff を無次元波数 K＝k/ν に対してプロット

生体膜の濃度ゆらぎのダイナミクスを理論的に考察した

値を変えている．記号は全て数値的な評価で，実線は文献のは Seki らである． 彼らは運動量の散逸を含む二次元75 で導出された解析的表式である．どの H の値でも Deff はの流体力学モデルを用いて，濃度ゆらぎ δϕ の時間相関関数

K ¿ 1 でほぼ一定であるが，K ≈ 1 あたりで増加し，K À 1

75）

S（r, t）＝〈δϕ
（r, t）δϕ
（0, 0）〉を空間的にフーリエ変換した中では対数的に増大する．77）

間相関関数 S（k, t）を計算した．濃度場と速度場の連立方程式を解くと，中間相関関数は S（k, t）＝S（k, 0）exp［−Γ（k）t］のように指数関数的に減衰することが導かれる．Γ（k）は

7.

おわりに
本解説では，多成分脂質二重膜における側方相分離の静波数に依存した減衰率（緩和時間の逆数）であり，Γ（k）＝的および動的性質について，最近 10 年程度の研究動向を

k2Deff（k）で定義される Deff を実効的拡散係数という．Seki

まとめてきた．ここでは，主に物理化学的な立場の実験研らは Deff を解析的に導出し，相関長をξ＝（c/a） （式（8）参究を中心にレビューし，さらにソフトマター物理学の観点

照），流体力学的遮蔽長を χ−1 とすると（4.2 節の後半で議から理論的な説明を行った．そのため，生物学的な視点に論 し た 状 況），そ の 漸 近 形 が χξ ¿ 1 で は Deff 〜ln（1/ξ），

基づいた研究の大部分はもとより，その他の多数の関連す

そ の 後 Inaura ら は Saffman と Delbrück の 流 体 力 学 モ デ ル

しかし，わずか三成分から成る脂質二重膜でさえ，その内（4.2 節の前半で議論した状況）を用いて，Seki らと同様な

部自由度としての濃度が空間的な不均一性をもつと，外部

1/2χξ À 1 では Deff 〜1/ξ であることを示した（ただし，kξ ¿ 1）．
2−1

計算を行った． その結果，流体力学的遮蔽長を νる研究も，紙面の都合で取り上げることができなかった．

とし

自由度である膜の形態と連動して，多様で興味深い現象がて，νξ ¿ 1 では Deff 〜ln（1/ξ），νξ À 1 では Deff 〜1/ξ という漸生み出される．本解説では脂質のみの系に焦点を当てて議*23 z が ξ の関数であるというのはやや違和感があるが，ここでの指数の*24 Seki らが考えた状況では，z＝2 から z＝4 へのクロスオーバーが予想

76）



値は見かけの動的臨界指数と解釈される．

8



される．75）

日本物理学会誌

Vol. 68, No. 11, 2013

論したが，今後は生体膜に多く含まれる糖脂質やタンパク質を含む混合膜での相分離現象も解明されるべきであろ78）
う．

一般に生体は膨大なソフトマターで構築されており，究極のソフトマター複合系とみなすことができる．実際にいくつかの基本的なソフトマターを組み合わせて，細胞を模した系を人工的に構築しようとする野心的な試みもある．79, 80） ソフトマター物理学の大きな目標の一つは，生物における物理現象を解明することである．本解説で説明した生体膜中の拡散や相分離のダイナミクスは純粋に物理的現象であるが，生命現象の一部を担っているはずである．
生体膜のラフトモデルはあくまでも定性的な描像に過ぎないが，物理モデルを考えることによって定量的な比較検討ができるようになる．物質（ソフトマター）と生物の境界を明確にすることが，本解説で述べた一連の研究の究極の目標かもしれない．
この解説で紹介した研究のいくつかは筆者らが関わったものであり，それらは多くの研究者との長年にわたる共同
研究や情報交換の成果です．その中でも特に以下の方々に
深 く 感 謝 し ま す．Sanoop Ramachandran 氏，関和 彦 氏，

廣 瀬 雄 一 氏，下 川 直 史 氏，David Andelman 氏，Gerhard
Gompper 氏，藤谷洋平氏，濱田
澤実穂氏，加藤勉氏，佐久間由香氏，柳直氏，兼森優一氏，C.-Y. David Lu 氏，

Haim Diamant 氏，Naomi Oppenheimer 氏，Erich Sackmann 氏．
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Physics of Heterogeneous Structures in Biomembranes
Shigeyuki Komura and Masayuki Imai
abstract: Since the notion of lipid rafts has been proposed, the traditional view of biomembranes based on the ﬂuid mosaic model has beenrenewed. In the raft model, dynamical heterogeneity occurring in multicomponent lipid membranes plays an essential role. In this review article, we mainly discuss lateral phase separation in biomembranes andvesicles, and provide with an overview of the research trend during thepast decade. We shall mainly review the experimental works from theviewpoint of physical chemistry, and interpret these phenomena using

著者紹介

soft matter physics. We ﬁrst explain phase behavior and conformationof multi-component lipid bilayer membranes. By formulating the hydrodynamics of a ﬂuid membrane including the surrounding solvent,
we discuss the domain growth-law and concentration ﬂuctuations inmembranes.

好村滋行氏：

専門はソフトマ

今井正幸氏：

専門はソフトマ

ター物理．特に非平衡・複合・

ター物理．特に生命の素過程を両親媒性ソフトマター．研究の単純な物質で再現することによ

目標はソフトマターを通じた生る物質から生命への進化の解明．

命現象の理解．

（2013 年 5 月 7 日原稿受付）

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日本物理学会誌

Vol. 68, No. 11, 2013