精神経誌（2009 ）111 巻 6 号

692

第回日本精神神経学会総会

教 ⃞
育 ⃞
講 ⃞
演
⃞
気分障害の神経化学と臨床：最先端の状況

うつ病のアルゴリズム治療
吉 野

相 英（防衛医科大学校精神科学講座)

は じ め にを組み立てる際に必要となるエビデンスを渉猟しうつ病の多くは初期治療に充分反応しない．抗た上で実際の治療アルゴリズムについて検討した

うつ薬単剤による急性期治療に対する反応率（症い．

状 の 50％ 以 上 の 改 善）は 50％，寛 解 率 は20〜35％と見積もられている ．初期治療で効

治療目標の設定果が得られなかった患者に対して next step の治

大うつ病の治療転帰はかつては反応（症状の療をどのように組み立てていけば，最も高い治療

50％以上の改善）の有無で評価することが多か効果を発揮させることができるのであろうか．アった ．しかし，たとえ反応が得られても寛解しルゴリズム治療はそのような治療手順の合理的決ていない場合の再発リスクは寛解に比べて明らか定を支援する方法のひとつとして考案されたものに高くなるである．今回は非精神病性大うつ病の急性期治療

ると，復職の障害になったり，自殺企図のリスクのアルゴリズムについて考えてみたい．

を高めたりする．したがって，症状が閾値下であ治療アルゴリズムは 1）戦略（何を治療に用いるか．抗うつ薬の切り替え，強化療法，併用療．また，抑うつ症状が残遺していっても，あくまでも治療の目標は寛解に置くべきであると考えられている．

法），2）戦術（その治療をどのように実行するか．
投与量，投与方法，症状評価法，治療期間など），

アルゴリズム治療で用いる戦略3）治療ステップ（どの治療をどの順番で実行すアルゴリズム治療のオプションには抗うつ薬のるか）という 3つの指針を提供する ．そして，切り替え，強化療法，併用療法がある．しかし，治療効果を判定する意思決定点を適当な間隔で置どの治療戦略を用いるかを決定する際に利用でき

き，この評価を元に IF‑THEN ルールに従ってる比 研究データは非常に少ない．したがって，治療を修正していく．また，最良の戦術を作成す

現在の治療アルゴリズムには恣意的な部分が数多るためには，その治療効果を見極めるのに最適なく残されている．

治療期間も決定しなくてはならない．もちろん，すべてのエビデンスが揃っているわけではない．

抗うつ薬の切り替え

Next step に関する比 試験は限られているため切り替えについて議論する前に，現在利用可能に，現時点ではどの治療法が最適なのかはわから

な抗うつ薬の中で最も効果が高いと断言できるもない．それでも，アルゴリズム治療は従来型の経のはあるのかどうかを確認したい．これについて

験論的治療法よりも質の高い医療を提供できる可は SSRI と 三 環 系 抗 う つ 薬（TCA），SSRI と能性を秘めている ．小論では治療アルゴリズム

SNRI の無作為化比試験（RCT）のメタ解析

教育講演：気分障害の神経化学と臨床693

が参考になる．SSRI と TCA の RCT のメタ 解

逆の切り替えよりも有害作用による脱落が有意に析（102件，10706名) によると，全体では有効少なかったが，寛解率に差はなかった．

性 に 差 異 は な い が，amitriptyline だ け は SSRI
全体よりも有効であった．忍容性については，

強 化 療 法SSRI は TCA よりも有害作用による治療中断率

抗うつ薬以外の薬剤を抗うつ薬の効果を増強すが有意に低かった．しかし，その NNT は 33でるために用いるのが強化療法である．これには甲あり，TCA の有害作用による治療中断率が飛び状腺ホルモン，lithium（Li），非定型抗精神病薬

抜けて高い訳ではない．NNT とは治療効果発現がある．

必要症例数 number needed to treat のことであ

甲状腺ホルモン強化療法では triiodothyronine

り，この場合，TCA の代わりに SSRI で 33名を（T 3）が 用 い ら れ，1958年 に 最 初 に 報 告 さ れ治療したとき，1名の副作用による脱落を防ぐこたと が で き る こ と を 意 味 す る．M ilnacipran と対する T 3強化療法の比SSRI を比．治療抵抗性うつ病（甲状腺機能正常）に試験 8件，292名（一したメタ解析（6件，1082名）では部双極性障害のうつ病エピソードが含まれていそれぞれの反応率は 58.9％，58.3％であり，差る）のメタ解析が報告されている ．そのうち，がなかった．したがって，現在利用可能な TCA，

RCT は 4件である．T 3の投与量は 0.025からSSRI，SNRI の治療効果には顕著な差はないと0.05mg，観察期間は 7から 35日間である．何言うことができるだろう．

れも TCA の強化療法であり，SSRI についての抗うつ薬の切り替え療法は同種内と異種間に分試験はない．T 3強化療法を受けた患者の反応率けられる．同種内切り替えは基本的な作用メカニ（57％）はコントロール群（24％）に比べて有意ズムが同じであっても個々の抗うつ薬の薬理学的に高く，NNT は 3，オッズ比は 2.09であった．

「指紋」は異なるという根拠に基づいている．異しかし，4件の RCT に限るとオッズ比は有意で種間切り替えは基本的な作用メカニズムを変えるは な く な っ た．な お，T 3と thyroxine（T 4）

ことによって効果の発揮を期待するものである．

の強化療法の比

つい最近，切り替え療法のメタ解析が報告されかに優れていた．T 3の作用機序は不明であるが，た ．これは SSRI による初期治療に反応しなかJoﬀe らった患者を対象として，別の SSRI への切り替え態にあり，T 3は TSH の抑制を介して T 4の血と SSRI 以外の抗うつ薬（SNRI など）への切り

中濃度ひいては脳内濃度を低下させることによっ替えの治療効果を比て作用するという仮説を提唱している．

している 4件（1496名）

では T 3の抗うつ効果が明らは一部のうつ病では相対的 T 4過剰状の RCT をメタ解析したものである．同種内，異Li 強化療法が最初に報告されたのは 1981年で種間切り替えによる寛解率はそれぞれ 23.5％，

ある ．9件，269名の RCT のメタ解析によると，28.0％であり，NNT は 22，オッズ比は 1.29とLi 強化療法による治療反応率（45％）はプラセ

計算され，異種間切り替えの方が若干有効であっボ（18％）に 比 べ て 有 意 に 高 く，オ ッ ズ 比 はた．

3.11，NNT は 5で あ っ た．な お，Li の 有 効 投

TCA と SSRI の切り替え効果の比について

与量は 600から 800mg と見積もられている ．

はクロスオーバー試験が 1件報告されている ．

作用機序としては，Li 自体がセロトニン神経伝

Imipramine ま た sertraline で 12週 間 治 療 し て達を増強する作用を有していることから，セロトも反応が得られなかった患者を対象として，治療

ニン神経系における抗うつ薬との相乗作用による薬を入れ替えて 12週間治療した．その結果，切ものと考えられている ．また，Li 強化療法は再り替えによって 50％強の患者が反応を示した．

発予防効果が唯一実証されている強化療法でもあImipramine から sertraline への切り替えはそのる．Bauer ら は Li 強化療法に反応した患者 29

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名を対象として，抗うつ薬の投与量は変えずに，は有望と考えられるが，再発予防効果は実証されLi かプラセボのどちらかを 4ヵ月間継続投与してい な い．Rapaport らた．プラセボ群の 47％は再発したが，Li 継続群法によって寛解した患者の再発率を risperidone

ではひとりも再発しなかった．このようなデータとプラセボで比があるにもかかわらず，Li 強化療法を受けていrisperidone 継続群 53.3％，プラセボ群 54.6％

る患者は 0.5％未満であるという報告がある ．

であり，差はなかった．

は risperidone 強 化 療した．24週後の累積再発率はLi は治療用量と中毒用量が接近しているために定期的な血液検査によるモニタリングが必要であ併 用 療 法り，治療手順が煩雑である．Li 強化療法が日常

SSRI とそれ以外の抗うつ薬の併用療法につい診療で用いられない理由はその安全性，利便性にては 6件の RCT が報告されている ．そのうち対する懸念に由来するのかもしれない．

4件で SSRI 単剤よりも併用療法の方が有効であT 3強化療法と Li 強化療法の比試験が 1件った．Nelson ら

は治療抵抗性うつ病 患 者 39だけ報告されている ．寛解率に差はなかったが，名を ﬂuoxetine 単剤，desipramine（TCA）単剤，有害作用による脱落率は T 3の方が低かった．

ﬂuoxetine＋desipramine 併用の 3群に割り付け，

非定型抗精神病薬を用いた強化療法が最初に報6週間治療した．併用療法の寛解率（53.8％）は告されたのは 2001年である．その試験結果は劇単剤療法（7.1％，0％）よりも有意に高かった．

的であった．この Shelton らによる最初の研

セロトニン系抗うつ薬とノルアドレナリン系抗う

究では ﬂuoxetine（SSRI）に反応しなかった患

つ薬の併用はそれぞれの単剤療法よりも治療効果者 28名 を ﬂuoxetine 単 剤，olanzapine 単 剤，が高くなることを示唆する 結 果 で あ る．Fava

ﬂuoxetine＋olanzapine の 3群に無作為に割り付

らけ，8週間治療した．反応率は ﬂuoxetine 10％，か っ た 患 者 386名 を 高 用 量 ﬂuoxetine，ﬂuox-

olanzapine 0％，強化療法 60％であり，強化療

etine＋desipramine，ﬂuoxetine＋Li の 3群 に 無

法 の 反 応 率 が 群 を 抜 い て 高 か っ た．た だ し，作為に割り付け，反応率を比 した．反応率は高olanzapine 服用群では体重増加が顕著であった．

用 量 ﬂuoxetine 群 42.4％，併 用 群 29.4％，Li

歴史的には，phenothiazine 系抗精神病薬に抗う強化群 23.5％であったが，その差は有意ではな

つ効果が期待された時期もあったが，錐体外路系

く，この 3つの治療法の効果は同等と考えられた．

の有害作用のために強化薬として利用されること

抗うつ薬併用療法では相互作用に注意が必要であはなかった．Shelton らの報告が契機となり，非る．たとえば，TCA は CYP2D6 で代謝されるが，定型抗精神病薬強化療法は俄然注目を浴び，最近

paroxetine などの一部の SSRI は CYP2D6 を阻

数年の間に 10件以上の RCT が実施されるに至害するので，この併用によって TCA の血中濃度

っ て い る．そ の う ち 10件，1500名 の RCTが上昇することがある ．

は ﬂuoxetine で 8週間治療しても反応しな（olanzapine, quetiapine, risperidone）に関するメタ解析によると，非定型抗精神病薬による寛解率（47.4％）はプラセボ（22.3％）よりも

治 療 期 間SSRI の投与期間と治療効果の関係については有意に高く，NNT は 4，オッズ 比 は 1.75と 見Trivedi ら積もられている．また，Aripiprazole 強化療法

る と citalopram（SSRI）に よ る 寛 解 患 者 の 50の報告が参考になる．この研究によも有効であることが最近報告されている ．非定％は 6週以内に寛解していた．したがって，抗う型抗精神病薬は 5‑HT2A 受容体拮抗作用などをつ薬の有効性を判断するには 8週間は経過観察す

介して抗うつ効果を増強すると考えられている．

ることが望ましい．Li 強化療法では投与後 1週

このように，非定型抗精神病薬を用いた強化療法

間で反応率がプラセボを有意に上回るようになり，

教育講演：気分障害の神経化学と臨床695

うつ薬を切り替えるのが合理的だし，一般的であろう．切り替えの場合，異種間で切り替えた方が同種内切り替えよりも効果が若干高いが，同種内切り替えの治療成績が極端に劣る訳ではない．別の抗うつ薬に切り替えること自体に治療的な意義があると考えられる．問題は無反応ではないものの 50％未満の反応しか得られなかった場合の．切 り 替 え，強next step の 選 択 で あ る（図 1）
化・併用療法のどれを選択すべきかを決定するための合理的 根 拠 は 今 の と こ ろ 見 当 た ら な い．
Next step によっても寛解が得られなかった場合の治療法選択については指針となるようなエビデ
ンスはほとんどない．この場合，殆どのアルゴリ
ズムでは別の抗うつ薬に切り替え，それでも寛解
図 1 アルゴリズムの組み立てが得られなければ再度強化・併用療法を行なう治療ステップを繰り返すようになっている．

寛解患者の 50％は 4週以内に寛解している ．

アルゴリズム治療の実際したがって，Li 強化療法の有効性を判断するに

TM AP は大うつ病のアルゴリズム治療を検証

は 6週間は経過観察すべきである．

した最初の大規模研究である ．TMAP のアル
ゴリズムは 5段階のステージで構成されている．

治療アルゴリズムの組み立てステージ 1から 3は抗うつ薬の単剤治療であり，以上で治療アルゴリズムを組み立てるために必各ステージで部分反応が得られた場合には Li，

要な戦略，戦術の吟味をようやく終えたことにな

T 3などの強化療法を選択することもできる．ス

る．治療転帰はあくまでも寛解とすべきであり，テージ 4は Li 強化療法，ステージ 5は抗うつ薬

各治療法の有効性を判断するには抗うつ薬単剤のの併用療法となっている．この研究ではアルゴリ

場合は 8週間，強化療法の場合は 6週間が目安とズム治療と従来型治療の治療効果が比な る．抗 う つ 薬 の 選 択 に つ い て は，SSRI，

その結果，アルゴリズム治療群は従来治療群に比SNRI，TCA ともに効果はほぼ同等であり，有べて治療反応性，副作用の両方において有意に優害作用による治療脱落率も TCA で極端に高い訳れていた．両群とも 1年間の治療期間を通じて症ではない．50％以上の治療反応が得られたもの

状は改善し続けたが，アルゴリズム群の優位性はの寛解に至らない場合には強化療法か併用療法が変わらなかった．

された．

望ましい．この場合，患者自身も切り替えよりもSM AP は防衛医大病院で実施された治療アル強化・併用療法を希望することが多い ．すでにゴリズムである（図 2）．この治療アルゴリズム反応が得られているのであるから，それを増強すは ス テ ー ジ 1：SSRI ま た は SNRI，ス テ ー ジ

るのは理に適っている．どの強化・併用療法が最

2：SSRI と SNRI の 切 り 替 え，ス テ ー ジ 3：も優れているのかは不明である．強化・併用療法

TCA への切り替え，ステージ 4：SNRI と TCA

ではセロトニン症候群に充分注意しなくてはならの併用の 4段階で構成されている．各治療ステー

ないし，強化療法については適応外処方であるこジで抗うつ薬の最大投与量で寛解が得られなかっとを患者に伝える必要がある．無反応の場合は抗た場合にはその都度 Li 強化療法を行う点がこの

精神経誌（2009 ）111 巻 6 号

696

図 2 SM AP の治療アルゴリズム

アルゴリズムの特徴である．アルゴリズム治療群（83名），従来治療群（127名）の寛解率はそれぞれ 60.2％，49.7％，寛解に至るまでの治療期間の中央値はそれぞれ 93日，181日であり，アルゴリズム群の治療転帰が明らかに優れていた（図3）．このアルゴリズム治療の優位性は二つに分けて説明できる．まず第一に従来型の経験論的治療
では意思決定点があいまいな点である．アルゴリ
ズム群では 2週間毎に設定した意思決定点によって治療期間が短縮したと考えられた．第二に，強化療法の積極的導入である．興味深いことに，Li強化療法を追加しない場合の寛解率はアルゴリズ
図 3 アルゴリズム治療（SM AP）と従来型治療の累積寛解率の比ム治療群（45.8％）と従来治療群（45.7％）で同じであった．Li 強化療法の実施率はアルゴリ
ズム治療群 20.5％，従来治療群 4.7％であり，両群の寛解率の差は Li 強化療法実施率の差に由来していた．
初期治療に反応しなかった大うつ病患者にとっ教育講演：気分障害の神経化学と臨床

697て最も好ましい次の治療法は何か．この疑問に答

お わ り にえ る た め に，米 国 精 神 保 健 研 究 所 に よ っ てBest next step と呼べるような治療法は存在しSTAR ＊ D 計画が実施された．治療アルゴリズ

ない．だからこそ治療アルゴリズムのようなアプムを用いたこの研究には 4041名が参加し，丸 6

ローチが重要になるとも考えられる．充分量の抗年，3500万 ド ル が 費 や さ れ た．STAR ＊ D はうつ薬で充分な期間観察し，効果が得られなけれ「現実世界」の臨床現場に適用できるように無作ば抗うつ薬の切り替えや強化・併用療法を行う．

為化非盲検試験を採用し，治療者はガイドライン

アルゴリズムではこの常識的な治療手順を繰り返を用いて薬剤の用量と投与期間を自己決定するこ

しているにすぎない．しかし，アルゴリズム治療とができるようになっている．参加者は全員，レ

は従来型の経験論的治療よりも効果が高いことがベル 1で citalopram（SSRI）の単剤治療を受け示唆されている．これは従来型治療ではあいまい

る ．Citalopram で寛解しなかった患者はレベであった意思決定点，治療変更手順などがアルゴ

ル 2に進み，7つの異なる治療法のどれかに割りリズム治療によって明確化された結果なのであろ

付けられる

う．

．これには 4つの切り替え治療オ

プ シ ョ ン〔bupropion（新 世 代 抗 う つ 薬），ser-

もちろん，アルゴリズム治療は完全無欠な訳でtraline，venlafaxine（SNRI）何 れ か の 単 剤 治はないし，治療抵抗性うつ病の治療には数々の難療または認知療法〕と 3つの強化療法オプション

問が残されている．まず，たとえアルゴリズム治〔bupropion，buspirone（5HT1A 作動薬）
，認知

療を用いても 2つの治療ステップの後では症状改療法何れかと citalopram の併用〕がある．抗う善の見込みは非常に低くなる．ステップ 3以降につ薬の切り替えを選ぶか，強化療法を選ぶかは患参加する患者も極めて少なくなり，エビデンスの者自身が決めることができる．レベル 2でも寛解蓄積はなかなか進まない．SMAP ではステップしなかった患者はレベル 3に進む

．これには3に移行した患者は僅か数名にすぎず，ステップ

2つの切り替えオプション〔nortriptyline または4にはひとりも進まなかった（図 2）．治療の恩恵mirtazapine（新世代抗うつ薬）の単剤治療〕とに浴せない患者のためにアルゴリズムに更なる2つの強化療法オプション（Li または T 3）があnext step を積み増しても，そこまで到達する患る．それでも反応しなかった患者はレベル 4に進者がどれだけいるのかという疑問が生じる．そのみ，tranylcypromine（M AOI）の 単 剤 治 療，

前にほとんどの患者は受診を中断し，脱落してし

venlafaxine と mirtazapine の併用のどちらかにまうのである．また，SM AP では軽症と中等症

割り付けられる ．レベル 1から 4までの累積寛の大うつ病を対象としているので，アルゴリズム

解率はそれぞれ，33％，57％，63％，67％であ治療のような画一的な治療は症状の軽い患者にしった．しかし，どの治療法が最も優れているかはか適用できないと批判されるかもしれない．

わからなかった．各レベルでは切り替えよりも強アルゴリズム治療は効率性，計算可能性，予測化・併用療法の方が寛解率が高かったが，どちら可能性，制御といった現代合理主義的発想に基づの治療法を選択するかは患者が決定しているためいているが，これには画一化による醜悪化というに両者の寛解率を比 することはできないのであ批判があることを忘れてはならないだろう．たしる．実際，割り付け時点における症状改善率は強かに構造化面接，評価尺度，治療アルゴリズムは化・併用療法を選択した患者の方が高かった．

精神医学をより科学的にはしたが，一方で医療のSTAR ＊ D は寛解に時間を要した患者ほど再発

ファーストフードチェーン化を招くという批判もしやすいという厳しい現実も改めて明らかにしある．しかしながら，現実にはうつ病治療を現代た ．治療抵抗性うつ病の治療には数多くの難問

合理主義的パラダイムに乗せるには不明な点が多が残されたままである．

すぎる．医療において全てのエビデンスが揃うこ

精神経誌（2009 ）111 巻 6 号

698となどあり得ず，実地臨床の現場では各自が困難

89 ; 1‑11, 2005

な治療を手探りで進めていかなくてはならない．

10）Fava, M ., Alpert, J., Nierenberg, A., et al.:

しかし，各自の経験に基づく従来型の治療が陥り

Double‑blind study of high‑dose ﬂuoxetine versus lith-

やすい落し穴をアルゴリズムは埋めてくれるもの

ium or desipramine augmentation of ﬂuoxetine in partial responders and nonresponders to ﬂuoxetine. J Clinと信じている．

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