精神神経学雑誌

第 113 巻 第 8 号（2011) 773‑781 頁

精神医学のフロンティア

アポリポ蛋白 E と精神神経疾患
武田雅俊 ，ラモン・カカベロス ，工藤 喬 ，田中稔久 ，
田上真次 ，大河内正康 ，森原剛史 ，橋本亮太
Masatoshi Takeda, Ramon Cacabelos, Takashi Kudo, Toshihisa Tanaka,
Shinji Tagami, M asayasu Okochi, Takashi Morihara, Ryota Hashimoto

アルツハイマー病の発症あるいは高齢者の認知機能障害に関わるリスク遺伝子は 150以上も報告されているが，その中でもアポリポ蛋白 E は最も強力なリスク遺伝子である．アポリポ蛋白は，血清中に存在する脂質・蛋白複合体の蛋白部分の総称であるが，アポリポ蛋白 E は，脂質代謝やコレス
テロール代謝の調節に重要な役割を果たしている．2003年にアポリポ蛋白 E 遺伝子が高齢発症アルツハイマー病のリスク遺伝子であることが明らかにされて以来，アポリポ蛋白 E は，アルツハイマ
ー病を含む多くの精神神経疾患のリスク遺伝子であり，高齢者の認知機能低下に関与する重要な遺伝子の 1つであることが明らかにされている．認知機能障害におけるアポリポ蛋白 E の生物学的メカ
ニズムは十分には解明されていないが，遺伝子と環境因子との相互作用を通して，認知症そのほかの精神神経疾患に共通する神経細胞の変性・脱落に関与している可能性がある．本稿では，精神神経疾
患とアポリポ蛋白 E の関係についてこれまでに報告されている臨床的知見を紹介し，細胞生物学的な知見をも含めて概説する．
索引用語：アポリポ蛋白 E，アルツハイマー病，神経変性，リスク遺伝子，認知機能障害．は じ め にたが，これらのアセチルコリンエステラーゼ阻害

社会の高齢化と共に世界の認知症患者は増加し剤や NMDA 拮抗剤は，認知症症状の進行を一定ている．高齢者の 6〜15％に認知症が推定されて期間遅延させる作用はあるものの，ある意味では

おり，これから急速な社会の高齢化を迎えるアジ

対症療法薬である．現時点での薬物療法の限界もア諸国では，欧米以上に高齢者の増加とそれに伴広く知られており，さらに有用なアルツハイマーう対策の重要性が叫ばれている ．これから増加

病の病理過程そのものを遅延させる薬物（dis-

していくであろう認知症患者への治療と予防を目

ease modifying drugs）の開発が急がれている．

指して努力が続けられているが，いまだ認知症克一方早期診断，早期介入の必要性も認識されてお服のためのロードマップは十分には描かれてはいり，こ の よ う な 試 み の 中 で，軽 度 認 知 障 害

ない．本年，ドネペジルに引き続いて，我が国に（mild cognitive impairment：MCI）や主観的認おいてもガランタミン，リバスチグミン，メマン

知機能障害（subjective cognitive impairment：

チンがアルツハイマー病の治療薬として上市されSCI）の段階における診断・治療的介入の重要性

著者所属：1）大阪大学医学系研究科精神医学教室，2）Euroespes Biomedical Research Center
本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文
意義と展望などにつき加筆したものである．

を編集委員会の依頼により，著者の 1人が日本語で書き改め，その精神経誌（2011）113 巻 8 号

774も指摘されている．

の頻度が高い．APOE‑2頻度も人種差は大きい

このような状況で最も注目されているのはアポが（0.145〜0.02），APOE‑4のような一定 の 傾

リポ蛋白 E である ．いまだアポ E の生物学的機向は認めていない．アメリカインディアンにはほ能については未解明なところも多いが，現時点でとんど見られず，南ヨーロッパ人種では極めて低報告されているアポ E と精神神経疾患との関連い（＜1％)．

についてこれまでの知見をまとめて概説する．
．ApoE 蛋白の生物学的機能．アポリポ蛋白 E 遺伝子（APOE)

ApoE はコレステロール輸送やリポ蛋白代謝な

ApoE 蛋白は 299個のアミノ酸からなる分子量

ど脂質代謝に関わる分子であり，脂質代謝酵素

34,200Da の蛋白であり，その遺伝子は 19番染

（肝臓リパーゼ，リポ蛋白リパーゼ，レシチン・

色体上（19q13.2）の APOC1，APOC2 など GPI

コレステロールアシルトランスフェラーゼなど）遺伝子をコードするクラスター領域に位置するの活性化に関与するが，その他にも免疫調節，神ε2，ε3，ε4遺伝子によりコードされる 3種類の経再生など多くの生理的・病的過程への関与が推

主 要 な ア イ ソ フ ォ ー ム（ApoE ‑2，ApoE ‑3，

察されている．ApoE の分子病態として，いくつ

ApoE‑4）があり，これらは 112番目と 158番目

かの受容体リガンドとしての機能，神経系のホメの 2か 所 の ア ミ ノ 酸 置 換 に よ る 違 い で あ り，

オスターシス維持機構，組織修復過程などについ

ApoE ‑2は Cys Cys， ApoE ‑3は Cys Arg ，て検討がなされている ．

ApoE‑4は Arg Arg で あ る ．ApoE ‑3が 野 生

ApoE はトリグリセライド・リッチなリポ蛋白型で最も頻度が高く，ApoE‑4は 112番目の Cysの生成に必要な蛋白である．ApoE と低密度リポ

が Arg に置換されている．ApoE‑2には 158番

蛋白（LDL）受容体は，ApoE が豊富に含まれるアミノ酸 Arg が Cys に置換した主要アイソフォ

リポ蛋白（VLDL，カイロミクロンレムナント，ー ム E 2（ A rg 158 C ys ） に 加 え て ， E 2

中間密度リポ蛋白）の排出を調節しており，コレ（ L ys 146G ln ）， E 2（ A r g 145C ys ）， E 2

ステロールとトリグリセライドのホメオスターシ（Arg136Ser）のマイナーアイソフォームの存在スに関与する ．APOE 多型は血清コレステロが知られている ．

ールレベルの遺伝的変動の 14〜17％を説明する

アポ E 遺伝子（ε2，ε3，ε4）の配列からは，εという報告がある．

4が最も古い祖先型であり，20万年間に ε3型が3つの ApoE アイソフォームは LDL 受容体にε4型を凌駕して主要なアイソフォームになった

対する親和性が異なっている ．LDL 受容体にと推察されるが，現在でも，APOE アリルの頻対して ApoE‑3と ApoE‑4は同程度の親和性を度には人種差が知られている ．APOE‑3アリル

示すが，ApoE‑2は親和性が低い．ApoE はこの頻度が最も高く，古くから農耕社会を形成していLDL 受容体との結合を介して，血清脂質とリポた地方（地中海沿岸部など）では APOE‑3頻度

蛋白の代謝に関与している．ApoE‑2を含むレム

は 0.849〜0.898と高い．APOE‑4は前述したよナントと VLDL 粒子は血清から除去され難く，う に 進 化 初 期 の ア リ ル で あ る が，ピ グ ミ ー 族

肝臓 LDL 受容体の発現を増加することにより血（0.407），コ イ サ ン 族（0.370），パ プ ア 族

清コレステロールレベルを低下させる．これに対（0.368），ラップ族（0.310），アメリカのインデ

して ApoE‑4を含む VLDL 粒子は血清から速や

ィアン族（0.280），オーストラリアのアボリジー

かに除去され，LDL 受容体の発現を抑制するこニ 族（0.260），マ レ ー シ ア の ア ボ リ ジ ー ニ 族とにより，ApoE‑4キャリアでは血清中コレステ（0.240）など狩猟生活を中心にした食物の確保がロールレベルが上昇すると考えられる ．

一定していない地域の部族ではいまだ APOE‑4

脳脊髄液（CSF）中および血清中の ApoE レ

精神医学のフロンティア：アポリポ蛋白 E と精神神経疾患

775

ベルと脂質レベルは APOE 遺伝子型により調節

グリア細胞からの因子により活性化されると考えされている．APOE‑2アリルは高い ApoE レベられており，ApoE の発現には Erk キナーゼの

ルと，APOE‑4アリルは低い ApoE レベルと関関与が想定されている ．このような中枢神経系

連している ．また APOE‑2と APOE‑4は血清における ApoE の発現の調節は，ApoE と精神神中の高トリグリセライドと関連し，APOE‑3は経疾患の関係を強く示唆する知見の 1つである．

低トリグリセライドと関連している ．
APOE‑4キャリアは，肥満とトリグリセライ．APOE とアルツハイマー病（AD)

ド高値を呈しやすいこと，さらに，APOE‑4キ

APOE がアルツハイマー病研究の領域でも注ャリアの肥満者は，高トリグセライド血症と動脈目 さ れ る よ う に な っ た の は，1993年 に Allen

硬化のリスクが高いことが報告されている．しかRoses のグループが高齢発症アルツハイマー病にしながら，アルツハイマー病患者についての最近

おいて APOE‑4 の頻度が有意に高いことを報告の報告は，健常者とやや異なる反応が報告されてした時からである ．その後多くの研究により高おり，APOE‑4 4を有するアルツハイマー病患

齢発症アルツハイマー病における APOE‑4 の頻者では，⑴コレステロールレベルが高いこと，⑵

度が高いことが確認され，さらに APOE‑2 の頻

トリグリセライドレベルが低いこと，⑶動脈硬化度が有意に低いことも報告された．

をきたしやすいことが報告されている．一般人口

APOE 遺伝子型の分布はアルツハイマー病をとアルツハイマー病患者 と の 間 に こ の よ う な

若齢発症型と高齢発症型とに区分してみるとそのAPOE 効果に差異が認められることは，アルツ分布に大きな差異が認められる．若齢発症アルツ

ハイマー病患者群において脂質代謝の変化が起こ

ハイマー病では，APOE‑3 4と APOE‑4 4とがっていることを示唆する知見とも考えられ

54.35％を占めるが，APOE‑4アリルの比率は男る性（35.47％）より女性（52.42％）に高 い．高．前述したように APOE‑2アリルは冠動脈硬化に保護的であるが，一方 APOE‑4

齢発症アルツハイマー病での APOE‑4アリルのアリルは動脈硬化促進と の 関 連 が 知 ら れ て お

頻度は 55.88％であり，男性（55.92％）と女性

り（55.87％）と で 差 異 を 示 さ な い．す な わ ち，

，APOE‑4 4と APOE‑3 4遺 伝 子 型 は 収

縮期血圧の上昇とも関連している ．

APOE‑4アリル頻度は若齢発症型と高齢発症型

ApoE 蛋白は中枢神経系内でも発現している．

とにおいて女性ではほぼ同じであるのに対して，その中枢神経系内での発現レベルは，ApoE‑2，

男性においては高齢発症型の方が若齢発症型より‑3，‑4の間に発現レベルの差異は認められず，

有意に APOE‑4の頻度が高い．若齢発症型と高血 清 中 で は ApoE ‑2 レ ベ ル が ApoE ‑3お よ び

齢発症型とをまとめて性差を比 すると，APOE‑

ApoE‑4より 16倍高いことと比すると，大き4アリルはアルツハイマー病の 51.38％にあり，な違いがある．脳部位ごとのレベルについては，

女性では 54.38％，男性では 45.43％ということ

小脳の ApoE 発現量は大脳における発現量よりになる ．

も高い ．ヒト脳において APOE‑4アリル数にAPOE‑4 4 はアルツハイマー病の発症年齢を応じて海馬の樹状突起スパインが減少しているこ

早めること ，APOE‑4は超高齢者には少ないことが報告されている ．ApoE は中枢神経系内でと，APOE‑2 はⅢ型およびⅣ型高脂血症と関連は主としてグリア細胞に発現しているが，少量のして超高齢者に多いことも明らかにされた ．

ApoE 発現は神経細胞内においても認められる．

APOE‑4 アリルの増加は，アルツハイマー病の

特に何らかのストレス状態あるいは病的条件下で発症リスクを 20％から 90％にまで上昇させ，まは神経細胞内の ApoE 発現が活性化されると考た発症年齢を 84歳から 68歳に低下させる．このえられている．神経細胞における ApoE 発現はような臨床的な知見は集積されているものの，い精神経誌（2011）113 巻 8 号

776

まだアルツハイマー病理過程における APOE の

アルツハイマー病において報告されているロドッ役割については解明されていない ．以下に断片

クス電位の変化や神経免疫反応性とも一致する知的ではあるが，これまでの知見を述べる．

見である ．

APOE‑4はアミロイド前駆体蛋 白（amyloid

APOE‑4キャリアのアルツハイマー病患者でprecursor protein：APP）代謝あるいはアミロ

は，脳内のいくつかの領域でグルコース代謝率がイド β蛋白産生に関与している可能性が指摘さより低下している ．また，APOE‑4キャリアれている．ApoE 蛋白は老人斑に沈着しており，のアルツハイマー病患者のなかで APOE‑4 4遺沈着した ApoE 蛋白は C 端部分が切断された分伝子型を有する者は，認知機能低下がより促進さ子であり，その沈着の程度は ApoE の由来とアれているとの報告もある．APOE‑4 4を有する

イソフォームによって異なる．APOE‑4キャリ

アルツハイマー病患者はアルツハイマー病治療薬

アでは，脳内アミロイドアンギオパチーの出現頻に対する反応性が低く，糖代謝率も低いことが知度が高いこと，脳内 βアミロイドの沈着量が高られている

いことが知られている

応して，血清中 ApoE レベル．ApoE‑4酸化型はβアミロイドに対して ApoE‑3よりも高い親和

パ球アポトーシス性を示すことから，ApoE‑4は βアミロイド沈れている．

着により強く関係していると考えられている．

．さらに APOE 遺伝子型に対，血圧 ，リンに違いがあることも報告さ

APOE‑4キャリアのアルツハイマー病患者でApoE 蛋白はアルツハイマー病脳の神経原線維

はマイネルト核における糖代謝のより強い低下が変化（NFT）にも共存している．培養神経細胞示されている ．脳内代謝のパラメーターとしてを用いた実験では，ApoE の部分切断はタウ蛋白

細胞内のゴルジ器官サイズを検討した報告でも，のリン酸化とよく相関することが示されている ．

APOE‑4キャリアでは，ゴルジ器官のサイズが海馬における ApoE レベルは NFT 形成の程度と有意に小さいことが報告されている．このような関連しており，この傾向は APOE‑3 3遺伝子型

APOE 遺伝子型の影響は病初期には認められるの剖検脳では明瞭に認められるが，APOE‑4遺が，疾患の進行と共に（Braak 分類Ⅴ‑Ⅵ期）多伝子型の剖検脳ではさほど明瞭ではない ．アルくの神経細胞の代謝が低下しゴルジ器官のサイズ

ツハイマー病の NFT 形成に対する ApoE の関与が一様に小さくなると APOE 遺伝子型の影響はについていくつかの仮説が提唱されているが ，認められなくなるという ．

ApoE‑4や ApoE‑4関連蛋白はタウ蛋白とマイク

以上概説したように，アポリポ蛋白 E4 はアルロチュブルとの結合を阻害することにより，タウ

ツハイマー病のリスク，発症年齢，病態，病理過蛋白の糖鎖化（グリケイション）やリン酸化を高程などに多面的に関与している．現時点で明らかめている可能性がある ．酸化された ApoE‑4にされているアルツハイマー病とアポリポ蛋白 E

蛋白分子はマイクロチュブル付随蛋白との関係については以下のような項目にまとめる

2（MAP2）に対して ApoE‑3よりも高い親和性ことができよう ．⑴アルツハイマー病患者群でを示すことから，ApoE‑4はマイクロチュブル機

は APOE‑4の比率が一般人口より有意に高い．

能に障害を与えやすいこと，より強く NFT 形成⑵ APOE‑4はアルツハイマー病の発症年齢を早に作用しやすいことが考えられる

める．⑶アルツハイマー病患者の APOE の分布．

APOE‑4キャリアのアルツハイマー病患者は，には性差がある．⑷ APOE‑4は認知機能をより

マクロファージの一酸化窒素（NO）産生量が有低下させる．⑸ ApoE 蛋白はタウ蛋白やアミロ

意に高いことが知られており，このようなマクロイド β蛋白と相互作用する，⑹ APOE はアルツ

ファージの高い反応性と高い NO 産生は，ニト

ハイマー病患者の行動異常に影響を及ぼしうる，

ロ化やニトロソ化をきたしやすい状態と考えられ，⑺ APOE は脳萎縮の進行速度に影響を及ぼす，

精神医学のフロンティア：アポリポ蛋白 E と精神神経疾患

777⑻他のアルツハイマー病リスク遺伝子と APOE‑と考えている ．APOE‑4自体は脳アミロイドア

4との間に相互作用がある

ンギオパチーのリスクではなく，むしろ高齢者の．

生存自体のリスクとなっている可能性 ，APOE‑．血管性認知症と脳血管障害

2アリルが急性脳虚血に対する tPA（tissue plas-

血管性認知症（VD）における APOE‑4アリル

minogen activator）静注などによる治療効果をの頻度は 37.60％であり，女性（39.08％）と男高めている可能性などが議論されている ．

性（35.57％）で差異はない．混合型認知症では
APOE ‑4の 頻 度（53.01％）が 高 く，女 性．その他の認知症（58.76％）と男性（45.10％）における APOE‑

レビー小体病では複数の報告で APOE‑4アリ

4頻度はアルツハイマー病に類似しているが，混ルの頻度が高いことが示されている

合型認知症では APOE‑4 4の比率が女性（12.55

ントン病では APOE‑2 3と発症年齢の低さとの％）でも男性（13.41％）でも高いことが特徴で関連が報告されている ．前頭側頭型認知症とある

APOE‑2 2との関連が報告されているが，数少．

血管性認知症（VD）において APOE‑4の頻度が有意に高いことから．ハンチない症例の報告であることから，その解釈には慎，以前は，APOE‑4

重でなければならない ．チャモロ族の ALS 認に関連した血清中コレステロール高値が動脈硬化

知 症 複 合 症 で は APOE ‑4は 関 連 し て お ら ずを来すことにより血管性認知症が増加するのでは

APOE‑3アリルも神経原線維変化（NFT）の保ないかと考えられていた．しかしながら，Wier-

護作用を呈していない．ダウン症においては，

inga らの研究によると多発梗塞性認知症患者

APOE‑4を有するダウン症患者では老人斑のサ

では APOE‑4頻度は高いものの，必ずしも血清

イズが大きいこと ，APOE‑2アリルを有する中の脂質レベルは上昇しておらず，APOE‑4にダウン症では寿命が長いこと

より血清中コレステロールが上昇することによりているが，ダウン症における APOE‑4アリル頻

血管性認知症が起こりやすいとの考えは支持され度は一般人口と比 して差異を認めない ．

などが報告されなかった ．また，アルツハイマー病と血管性認

頭部外傷における APOE‑4の関与については知症との間には APOE‑4の頻度に大差はないとかなり一致した報告が相次いでいる．APOE‑4する報告もある

アリルは頭部外傷からの回復が遅いことと関連し．

一方，脳アミロイドアンギオパチーによる脳出ており ，同程度の頭部外傷であっても APOE‑血患者で は APOE‑2の 頻 度 が 高 い こ と か ら，

4を有するものでは認知機能がより低下している

APOE‑2はアルツハイマー型の病理からは保護ことなどが報告されている．

するもののアミロイドが蓄積した血管の破綻のリスクとなることが示唆される．Lin らはこの．その他の精神神経疾患

ような見地から，65歳以下の台湾人について検報告によってばらつきはあるものの，多くの精討し APOE‑4は血管性認知症や脳血管障害の虚神神経疾患において APOE‑4アリル頻度が一般

血性変化に 対 す る リ ス ク と は な っ て お ら ず，

人口よりも高いことが報告されている．われわれ

APOE‑2は虚血性病変の保護因子となると報告の検討においても，パーキンソン病，統合失調症，

し て い る ．Greenberg ら も APOE‑2と 脳 ア ミ

う つ 病，不 安 障 害，て ん か ん に お い て 高 いロイドアンギオパチーの血管障害との関連を認め

APOE‑4のアリル頻度が示されている．そしてており，APOE‑4と APOE‑2とは独立した機序

これらの疾患において APOE‑4の頻度に男女ので作用しており，APOE‑4はアミロイド沈着の性差は認められなかった．これに対して認知機能リスクであり，APOE‑2は血管の破綻のリスク

障害を呈さない脳卒中患者では APOE‑4アリル

精神経誌（2011）113 巻 8 号

778

頻度は 24.99％であり，認知機能障害を示さない
脳血管障害患者や一般人口（24.7％）と比APOE‑4 4では認知機能の低下速度が他の遺し伝子型より促進されている． 一部のアルツハイても差異を認められていない．このような知見を

マー病患者では APOE‑4キャリアにおいて認知総合して考えると，APOE‑4アリルは様々な病機能に関連した代謝異常が認められる． 認知症態における認知機能障害のリスクとなっている可の行動異常は APOE‑4キャリアに幾分多く認め能性が考えられる

られる． 動脈硬化は APOE‑4キャリアに多い．

．

肝機能異常は APOE‑4 4で異なるパタンを示．アポリポ蛋白 E 遺伝子と環境因子とのす． 血圧変化や循環器系異常は APOE‑4 4で相互作用は異なる表現型をしめす． アルツハイマー病治

アルツハイマー病においては異なる APOE 遺療薬や脳代謝改善剤に対する薬剤反応は APOE‑

伝子型は異なる表現型を示すが，これらを理解す

4 4が最も反応が悪い．

るためには，APOE 遺伝子型と脂質代謝コレス

このような多岐にわたる APOE‑4が関与する

テロール代謝に影響を及ぼしうる種々の環境因子

表現型を見ると，APOE‑4 4を有する者では明との相互作用を考慮しなければならない．APOE

らかに生物学的に不利な条件におかれていると推は環境因子との相互作用により様々な表現型をも測され，認知機能の改善を目的とした薬物療法あたらすと考えられるが，これまでに明らかにされるいは環境因子の改善を考える場合にも，このよている APOE 遺伝子型と表現型との関係をまとうな APOE 遺伝型の違いを考慮しながら検討す

めて記載しておく．

べきことが示唆される．

⑴ APOE‑4 4を有するアルツハイマー病患者
ではその発症年齢が 5〜10歳若齢化している．⑵文

献

血 清 ApoE レ ベ ル は， APOE ‑4 4で 最 低，

1）Al‑Chalabi, A., Enayat, Z.E., Bakker, M .C., et

APOE‑3 3と APOE‑3 4とで中間値，APOE‑2

al.: Association of apolipoprotein E e4 allele with

3と APOE‑2 4で最高値を示す

bulbar‑onset motor neuron disease. Lancet, 347; 159 ‑．⑶血清コレステロール値はAPOE‑4 4で最も高い．⑷ HDL‑
コ レ ス テ ロ ー ル 値 は APOE ‑4キ ャ リ ア よ り
APOE‑3 3で低値を示す．⑸ LDL‑コレステロー
ル値は APOE‑4 4で高い値を示す．⑹トリグリ

160, 19962）Arai, H., Higuchi, S., M uramatsu, T., et al.:Apolipoprotein E gene in diﬀuse Lewy body disease
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セライド値は APOE‑4 4で他の遺伝子型より有3）Boerwinkle, E., Visvikis, S., Welsh, D., et al.:

意に低い．⑺血清中 NO レベルは APOE‑4 4でThe use of measured genotype information in the analy-

低 下 し て い る．⑻ 血 清 βア ミ ロ イ ド レ ベ ル は

sis of quantitative phenotypes in man. II. The role of

APOE‑4 4と他の遺伝子型との間で差異を認め

apolipoprotein E polymorphism in determining levels,

ない．⑼血清ヒスタミン値は APOE‑4 4では有variability, and covariability of cholesterol, beta‑lipo-

意 に 低 下 し て い る．⑽ 脳 萎 縮 は APOE ‑4 4，
APOE‑3 4，APOE‑3 3の順に進行しやすい．
APOE‑4 4ではアルツハイマー病初期に既に他

protein and triglycerides in a sample of unrelated individuals. Am J Hum Genet, 27; 567‑582, 1987
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sociated with increased tau phosphorylation in brains of

していることが多い． APOE‑4 4は脳血流のtransgenic mice. J Neurosci, 24; 2527‑2534, 2004

パラメーターでみると他の遺伝子型より明らかに脳血量が低下している．

APOE‑4キャリアではリンパ球アポトーシスが著しく促進されている．

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