特集

馬場：うつ病から認知症への移行に関わる機序の一考察

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特集 気分障害の生物学的理解の最前線

うつ病から認知症への移行に関わる機序の一考察
馬場元

多くの疫学調査でうつ病がアルツハイマー病（AD）をはじめとする認知症の危険因子であることが報告されている．これまでは高齢うつ病における脳血管性病変が認知症移行の生物学的基盤として指摘されていたが，最近の大規模な疫学的調査では若年発症のうつ病も認知症移行の危険因子であることが示され，血管病変以外の要因の関与も示唆されている．近年複数の大規模前向き研究で，末梢血中のアミロイド βタンパク（Aβ）40 Aβ42 比の高値が将来の AD 発症の予測因子となることが報告された．さらに最近一部の高齢うつ病患者でも同様の血中 Aβの変化が示され，こうした患者群が高齢うつ病の一つのサブタイプとして提唱された．我々はさらにうつ病と AD の生物学的な関連性を調査することを目的に，より幅広い年齢層におけるうつ病患者と健常者の血清 Aβを測定し，年齢群別に比検討した．その結果，高齢群のみならず若年群でも健常者に比べてうつ病で有意に Aβ40 Aβ42 比が高かった．この結果は若年うつ病でも一部では AD に類似するアミロイド代謝系の異常が起こっていることを示唆し，若年でのうつ病の既往も AD 発症のリスクを高めるという疫学的調査を裏付けるものかもしれない．
索引用語：うつ病，認知症，認知機能，アミロイドは じ め にKrishnan らが高齢者のうつ病では健常者と比臨床的にうつ病から認知症に移行する症例をしして M RI の T2 強調画像で白質高信号が多い

ばしば経験するが，多くの疫学調査でもうつ病がことを報告した．そして Fujikawa ら は高齢発アルツハイマー病（AD）の危険因子であること症のうつ病の 93.7％に M RI 上無症候性脳梗塞が報告されており，うつ病と AD との関連を認めることを見出した．こうした画像所見のみ性が指摘されている．これまでは高齢うつ病，特で明らかな臨床症状がない脳血管障害を伴ううつに高齢発症のうつ病が認知症へ移行しやすいと考病を Krishnan らは MRI‑deﬁned vascular de-えられていたが ，近年若年発症のうつ病でも将pression と呼び ，PSD と合わせて血管性うつ来の AD 発症のリスクが高くなることが報告さ病（vascular depression：VD）という概念が提れるようになった．ここではこうした一部の唱された ．その後うつ病から認知症移行のリスうつ病が認知症に移行するという疫学的所見の背クファクターに関する疫学的調査がなされ，その景にある生物学的機序について，我々の研究結果多くが発症年齢および脳血管性病変の存在がそのと合わせて考察する．

リスクファクターであると示唆された．さらに高齢の，特に高齢発症のうつ病の多くに脳血管高齢うつ病と脳血管性病変
1982年 に Robinson らが卒中後のうつ病（post‑stroke depression：PSD）を報告した後，性病変があり，これが認知機能の低下と関連していることも報告された．

我々は寛解したうつ病患者を対象に年齢群別の

著者所属：順天堂大学医学部精神医学講座，順天堂大学医学部附属順天堂越谷病院メンタルクリニック

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図 1 年齢群別にみた遂行機能（文献 15より作成)
Stroop Test では若年群および高齢群において寛解したうつ病で performance の低下が認められた．Verbal Fluency Test では高齢うつ病群でのみ performanceの低下がみられた．

表 1 遂行機能に影響を与える因子の重回帰分析（文献 15より改変）
WCST
独立変数

CA
βAge
Sex
Education
Vascular lesions

−0.27
0.13
0.180.04

StroopPE
pβ0.1290.05
0.347 −0.21
0.229 −0.15
0.845 −0.02pβVFT
p0.7800.54
0.153
0.110.335 −0.050.923 −0.14

β0.001 −0.17
0.370
0.09
0.735
0.340.324 −0.33p0.225
0.398
0.0050.015

WCST : Wisconsin Card Sorting Test,CA : Categories Achieved,PE : PerseverativeErrors, Stroop : Stroop Test, VFT : Verbal Fluency Test
高齢うつ病で performance が低下していた VFT は脳血管性病変の影響を受けていた．

遂行機能と脳血管性病変との関連を調査した．そ若年発症のうつ病も認知症のの結果うつ病患者では寛解後も遂行機能の一部がリスクファクター障害されているが，高齢うつ病ではその障害に脳上述したように，これまでは高齢発症のうつ病血管性病変が関係していることが示された（図 1，が認知症へ移行しやすいものと考えられていた．

表 1） ．こうしたことから高齢うつ病，特に高しかし近年若年発症のうつ病や発症後長期間経過

齢発症のうつ病の認知機能障害には脳血管性病変したうつ病の既往も認知症発症のリスクファクタが関与しており，これが認知症への移行の生物学ーになるという報告がみられるようになってき的基盤の一つとして考えられる．

た．MIRAGE Study では 1953人の AD と2093人のその家族を対象にうつ病と AD 発症の特集

馬場：うつ病から認知症への移行に関わる機序の一考察

1005impairment）や AD 発症のリスクを高めると報告された．これらのことから AD では発症以前に血中に反映されるアミロイド代謝の変化が起こっていることが示唆される．なお末梢血でみられる Aβの変化が脳内の変化を直接反映しているかは不明だが，動物実験では末梢血における Aβは脳脊髄液中のそれとパラレルに推移することが示されている ．
うつ病における血中 Aβ
図 2 年齢群別にみた血清 Aβ40 Aβ42 比
高齢群のみならず若年群でもうつ病で血清 Aβ40 Aβ42 比の高値が認められた．

こうした中，2006年に Pomara らが，高齢うつ病において血漿 Aβ42 が高値であるという
pilot studyを報告した．しかしその後 Sun，Quiらが 995人の高齢者（そのうち 348人がうつ病）を対象に血漿 Aβを測定し，心血管障害を持危険性を調査し，うつ症状の出現が AD 発症のたない高齢うつ病では血漿 Aβ42 の濃度はむしろ25年以上以前であってもうつ病が AD 発症のリ低下しており，Aβ40 Aβ42 比は健常者と比べてス ク に な る こ と を 示 し た．Rotterdam Scan高値であることを示した．さらにこの血漿 AβがStudy では 55歳以上の高齢者 503人を対象に約うつ症状や認知機能障害と関連していたことから，6年間前向き調査したところ，従来の報告通り高こうした Aβ40 Aβ42 比の高い高齢うつ病群を齢発症のうつ病の既往は AD 発症のリスクを高AD の前駆症状と考えた．そしてこれらを VD にめるが（危険率 2.34），さらに若年発症のうつ病対してまた別の高齢うつ病のサブタイプと位置付の既往も将来の AD 発症のリスクが高くなるこけ，amyloid‑associated depression と呼んだ．とが示された（危険率 3.76）．これらの疫学的研

我々はさらにうつ病と AD の生物学的な関連究からは老年発症のみならず，若年発症のうつ病性を調査することを目的に，より幅広い年齢層にも将来の AD 発症のリスクファクターであるこおけるうつ病患者と健常者の血中 Aβを測定し，とが示唆される．

年齢群別に比検討した ．対象は DSM ‑Ⅳの診断基準を満たす大うつ病性障害 60人および健血中アミロイド βタンパク（Aβ）と常者 60人で，60歳で若年群と高齢群に分けた．

認知症発症のリスク

これら対象より得られた血清中の Aβ40 および一方で，最近血中の Aβ40 と Aβ42 の比が AD

Aβ42 濃 度 を ELISA 法 に よ り 測 定 し，Aβ40発症のリスクファクターとして注目されている．

Aβ42 比を年齢群別にうつ病と健常者で比検討

Rotterdam Study では 55歳以上の高齢者 1756

した．その結果高齢群においては先行研究に一致人を対象に血漿 Aβを測定し，認知症発症を平均して血清中の Aβ40 Aβ42 比がうつ病群で健常群8.6年追跡調査した．その結果血漿 Aβ42 Aβ40

よ り 高 値 で あ っ た．そ し て う つ 病 に お け る

比が高いと将来の認知症発症のリスクが低減する

Aβ40 Aβ42 比の高値は高齢群のみならず，若年ことが示された．M ayo Cohort Study では同様群においても観察された（図 2）．この結果からに 55歳以上の高齢者 563人を対象に平均 3.7年

はうつ病の一部には若年であってもアミロイド代追跡調査し，やはり血漿 Aβ42 Aβ40 比が低いこ謝の変化をきたしている一群が存在する可能性がと が 将 来 軽 度 認 知 機 能 障 害（mild cognitive示唆され，これは若年発症のうつ病も AD のリ

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スクファクターであるという疫学的調査の生物学

ease in the elderly living in the community. Arch Gen的裏付けになるかもしれない．

Psychiatry, 53; 175‑182, 1996
4）Fujikawa, T., Yamawaki, S., Touhouda, Y.:

さらに AD の遺伝的リスクファクターである
アポリポタンパク E の ε4 アリル（ApoE4）はうつ病においてそのキャリアの率が多くなく ，うつ病は ApoE4 に独立した AD の危険因子であることが示されていること

や，AD の神経病理学的所見で，うつ病の既往のある AD ではうつIncidence of silent cerebral infarction in patients withmajor depression. Stroke, 24; 1631‑1634, 1993
5）Geerlings, M .I., den Heijer,T.,Koudstaal,P.J.,
et al.: History of depression,depressive symptoms,andmedial temporal lobe atrophy and the risk of Alzheimer
disease. Neurology, 70; 1258‑1264, 2008

病の既往のない AD に比べて，海馬におけるアミロイドプラークが多いという報告

6）Graﬀ‑Radford, N.R., Crook, J.E., Lucas, J., etを合わせal.: Association of low plasma Abeta42 Abeta40 ratiosて考えると，うつ病がアミロイドの代謝異常に影with increased imminent risk for mild cognitive impair-響を与えているという可能性も示唆される．

ment and Alzheimer disease.Arch Neurol,64; 354‑362,
2007

ま と め
うつ病が認知症に移行するという疫学的な報告を裏付ける生物学的機序について考察した．高齢

7）Green, R.C., Cupples, L.A., Kurz, A., et al.:Depression as a risk factor for Alzheimer disease: theM IRAGE Study. Arch Neurol, 60; 753‑759, 20038）Irie, F., M asaki, K.H., Petrovitch, H., et al.:

うつ病においては，特に高齢発症のうつ病の一部

Apolipoprotein E epsilon4 allele genotype and the eﬀectには脳血管性病変が存在し，これが持続的な認知of depressive symptoms on the risk of dementia in men :機能障害，そして認知症への移行の機序に関係しthe Honolulu‑Asia Aging Study. Arch Gen Psychiatry,ている可能性が考えられる．またアミロイド代謝

65; 906‑912, 2008の異常が高齢うつ病のみならず若年うつ病でも認9）Kawarabayashi,T.,Younkin,L.H.,Saido,T.C.,

められることから，近年示されている若年発症のet al.: Age‑dependent changes in brain,CSF,and plas-

うつ病でも認知症発症のリスクファクターであるという疫学的所見の背景には，若年うつ病でもアミロイド代謝の異常が引き起こされており，これma amyloid（beta） protein in the Tg2576 transgenic
mouse model of Alzheimerʼs disease. J Neurosci, 21;
372‑381, 200110）Kessing,L.V.,Andersen,P.K.: Does the risk ofも生物学的機序として関与している可能性も考え

developing dementia increase with the number of epi-

られる．これを確かめるためには縦断的追跡調査

sodes in patients with depressive disorder and in pa-や脳脊髄液の Aβ測定，アミロイド PET などに

tients with bipolar disorder?J Neurol Neurosurg Psy-よるさらなる調査が必要であろう．

chiatry, 75; 1662‑1666, 2004
11）Kita, Y., Baba, H., Maeshima, H., et al.:

文献1）Alexopoulos, G.S., M eyers, B.S., Young, R.C.,
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Leukoencephalopathy in patients diagnosed as majordepressive. Biol Psychiatry, 23; 519 ‑522, 1988
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Geriatr Psychiatry, 17; 997‑1005, 200216）Ownby, R.L., Crocco, E., Acevedo, A., et al.:22）Sun,X.,Steﬀens,D.C.,Au,R.,et al.: Amyloid‑Depression and risk for Alzheimer disease: systematicassociated depression : a prodromal depression of Alz-review, meta‑analysis, and metaregression analysis.

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Arch Gen Psychiatry, 63; 530‑538, 200623）Surtees, P.G., Wainwright, N.W., Bowman, R.,17）Pomara,N.,Doraiswamy,P.M.,Willoughby,L.

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200618）Rapp,M .A.,Schnaider‑Beeri,M.,Grossman,H.

24）寺田倫，本橋伸高 : 高齢うつ病における認知症化の危険因子．精神科治療学，20; 911‑916, 2005

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subcortical hyperintensities in old and very old de-2002

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A Consideration for the M echanism of the Transition from Depression to Dementia

Hajime BABA
Department of Psychiatry, School of Medicine, Juntendo University

Epidemiological studies have demonstrated that a historyof depression increases the riskof developing dementia, in particular Alzheimerʼs disease（AD）. It has been suggested that
cerebral vascular changes in elderly depression may be a biological basis for developing
dementia. However, the recent large cohort study showed that a history of early‑onset
depression also increases the risk of developing dementia. On the other hand,recent studies
have suggested that an amyloid protein 40（A40）to A42 ratio may be associated with thefuture onset of AD. Higher plasma A40 A42 ratio have been reported in elderly depression
suggesting as a subtype of elderly depression representing a prodromal manifestation of AD.
To reveal further relationship between depression and AD, we compared serum A between
patients with major depressive disorder（M DD）and healthy controls by age. The result
demonstrated that the serum A40 A42 ratio was signiﬁcantly higher in M DD patients than incontrols,and this diﬀerence was seen for both elderly and young subjects. This ﬁnding may
suggests that even young subjects with M DD undergo pathological changes similar to the very
early stage of AD,and possibly answer the question of why even early‑onset depression is arisk factor for developing AD.
Authorʼs abstract

Key words: amyloid, Aβ, depression, dementia, Alzheimerʼs disease