精 神 経 誌（2013）115 巻 11 号

1142

特集

認知症（AD，DLB）およびパーキンソン病における認知障害と抑うつ症状

パーキンソン病の認知機能障害
立花久大

パーキンソン病では比較的病初期においても要素的認知機能障害が存在する．障害される主な認知機能は遂行機能（プランニング，セットの変換・保持，問題解決など），作動記憶，手続き記
憶などの記憶機能，視空間機能，注意などである．このような要素的認知機能障害はあるが，認知症とはいえない状態を軽度認知機能障害（MCI）と呼ぶことが提唱されている．パーキンソン病では認知症も横断的研究で 20〜30％に認められる．その認知機能障害の特徴は認知症を伴わないパーキンソン病と同様であるが範囲が広汎で，程度がより高度である．認知症の予知（危険）因子として高齢，高齢発症，運動症状が高度であること，罹病期間が長いこと，寡動優位型，姿勢保持障害・歩行障害型，うつの併存，幻覚の存在，高度の嗅覚障害，レム睡眠行動障害，語想起障害などが指摘されている．認知機能障害のメカニズムとしてドパミン投射系（黒質線条体系，
中脳辺縁系および皮質系）の障害のほか，ノルアドレナリン系，アセチルコリン系，セロトニン系の障害が関与しているものと考えられる．また遺伝的要因，アルツハイマー病との合併も指摘されている．
＜索引用語：パーキンソン病，認知機能，遂行機能，記憶，認知症＞

は じ め にMCI）という概念が提唱されている3）．

パーキンソン病（PD）は従来はドパミン作動性

本稿ではまず PD によくみられる認知機能障害

神経系の障害による運動障害疾患と認識されていを述べ，その後，MCI と認知症に分類して PD のた．しかし，近年ドパミン系のみでなくコリン系，

認知機能障害について述べていきたい．

ノルアドレナリン系，セロトニン系などの障害を認めることが明らかにされ多彩な非運動症状も明Ⅰ．主な要素的認知障害

らかとなり注目を集めている．その中でも認知機認知症に至らない比較的病初期にも認められる能障害は PD の病初期においても比較的高率にみ認知機能障害として遂行機能，作動記憶，手続き

られる．PD の認知機能障害で最も高度に障害さ記憶などの記憶機能のほか，視空間機能，注意，れるのは前頭葉機能に関連するいわゆる遂行機能

情報処理機能，社会的認知29）などの障害が報告さである．記憶も高頻度に障害されるが，アルツハ

れている．これらの障害は並列的かあるいはある

イマー病（AD）ほど著明ではなく，失語がみら機能を中心に考えるべきかについては議論のあるれることは稀である．他方，注意変換機能はよりところである．このような初期に認められる認知高度に障害され，視空間機能，情報処理速度も障

機能障害の多くは神経心理学的検査をしてはじめ害されるて確認される程度のものであり，一般の臨床観察．近年このような要素的認知機能

15,20,21）

障害は認めるが認知症とはいえない状態に対し軽度認知機能障害（mild cognitive impairment：
著者所属：兵庫医科大学内科学総合診療科

ではあまり目立たないと思われる．

特集

立花 ：パーキンソン病の認知機能障害
表1

遂行機能検査1 ．Wisconsin Card Sorting Test（WCST）：概念形成，
ルールの発見，セット変換
2 ．遅延反応課題：概念形成，ルールの発見
3 ．Trail Making Test：セットの変換
4 ．Odd Man Out Test：セットの変換
5 ．言語性流暢度課題（文字，動物・植物名）：反応発
生，セットの保持
6 ．Stroop Test：セットの保持
7 ．塔（ハノイ塔，ロンドン塔）パズル課題：問題解決能力
8 ．前頭葉機能評価バッテリー（FAB）（文献 21 より引用）

1143の心的活動を効率よく実行できるよう制御していると考えられている．作動記憶を検討する課題として Stroop test とランダム数字発生課題や追跡
課題と数唱課題の 2 重課題を用いて作動記憶の障害が明らかにされている20）．このような作動記憶障害に関し PD では作動記憶の中央制御システムに問題があり，処理資源の配分がうまくいかない
か，処理資源容量の減少している可能性が指摘されている．PD では視空間的作動記憶検査の成績
は言語性作動記憶検査の成績より不良である．すなわち眼前から一旦消えた刺激情報を保持して反応するような課題が困難となる．その機序として

1．遂行機能視覚性作動記憶の処理実行系に障害を生じている遂行機能とは抽象的思考や複雑な行動を計画

可能性が示唆されている．

し，開始し，順序立て，監視し，かつ中止する能

長期記憶（エピソード記憶）については，言語力である．PD の代表的な遂行機能障害として概学習課題では再生数は低下するものの学習曲線の念ないし セット （心の構え）の変換また セッ勾配は正常であり，遅延再認でも情報内容はあまトの保持，問題解決能力などの障害が報告され

19）
り損失しない（図 1）．これは側頭葉の機能は保ている．このような障害を評価する検査として表たれていることを示し，AD とは異なる．記憶の1 に示すものが用いられている ．PD ではこれら過程は符号化（登録，記銘），貯蔵（保持），検索の検査で程度の差はあれ障害を示すことが多い．

（想起）からなると考えられるが，PD では想起過WCST では PD 患者はカテゴリー達成が健常者に程すなわち，一度貯蔵庫に保存した情報を検索す

比し低下しているが，その障害としては直前のカる過程の障害が主と考えられる．これは前頭葉障

テゴリーからセットを変換するよりも，獲得した害における記憶障害に類似している．我々は語彙新しい次元でセットを保持する方が困難とされて判断やカテゴリー判断が要請される事態で単語処いる．PD 患者では遂行機能障害のため自発的に理に応じて発生する陰性電位である N400 を用い解決を要求される課題が特に困難で，思考の柔軟て PD の記憶機能を検討した．その結果，N400 が性が乏しくなる．

低電位であったことから，PD では想起過程のみ

21）

でなく語彙処理過程すなわち登録にも問題のある
2．記憶障害ことを示唆した22）．また PD では，日常記憶の記

PD では発症の比較的早期から，作動記憶，長憶内容は保たれているが，それらの時間的前後関期記憶，手続き記憶が障害される．作動記憶はあ係が障害されている．

る活動に必要な情報を外界または内的貯蔵機構

以上の記憶は，陳述記憶課題に関するものであ（長期記憶）からとりこみ，必要な期間能動的に保るが，PD では非陳述記憶課題についてもその障持するメカニズムとされる．作動記憶は言語情報害が示されている．非陳述記憶は陳述記憶とは異の一時的保持を行う音韻グループ，視空間情報のなり，学習した技能や認知的操作の変容に相当す

一時的保持を行うスケッチパッドという 2 つの被る手続き記憶（procedural memory）やプライミ

制御システムおよびそれらをコントロールする中ングがこれに含まれる．

央制御部という 3 つからなると仮定され，中央制

PD の手続き記憶については，トロント塔課題，

御部が注意の配分を行い，認知，記憶，言語など

追跡，回転盤課題，鏡映描写課題などを用いて障精 神 経 誌（2013）115 巻 11 号

1144

14

健常群
（n＝12）

12

20
再認数

再生数

10
8
PD群
（n＝24）

6

10

4
2
1

2

3 4 5 6
試行
（直後再生） （遅延再生）

PD群
健常群
再認

図1

Reyʼs Auditory Verbal Learning Test（RAVLT）（文献 19 より引用）
PD 群は健常群に比し再生数は低下しているが，健常群と同様に施行回数とともに再生数も増加し，遅延再生でも同様に低下しており，傾きに差はみられない．再認についても両群に差がみられない．

害が指摘されており，また Yamadori ら28）は鏡映

は注意力や遂行機能など視覚と直接関係のない認判読課題を用いて陳述記憶の障害を伴わない手続

知能力を要するものが多くそれらを払拭した課題

き記憶の障害を認めている．AD ではまずエピを作ることが困難である．

ソード記憶（陳述記憶）が障害され，進行期でも一部のプライミングや手続き記憶は障害されない

4．注という特徴があり，PD とは異なっている．手続

PD では注意障害も報告されているが，数唱，き記憶の障害を起こす機序として記憶処理のスト

覚醒レベル，注意持続などは比較的保たれていラテジーの異常，手続き学習の選択的障害あるいる．一方，スピードを要求される認知情報処理やは問題解決的アプローチにおける戦略的手続きの患者に注意資源の自己誘導を要求するような課題障害などが考えられている．この手続き学習（記は障害されている．また注意を変換する課題も障憶）には新線条体の尾状核が重要な役割を演じて害される．注意課題のいくつか（例えば変換や分いることが示唆されている．

別課題）の障害は主として抑制機能が障害されて意いることによるものと考えられている30）．
3．視空間機能
視空間機能障害は PD では高率にみられるとさ

5．情報処理速度れる．また視覚性認知についても様々な障害が指PD では動作の緩慢とともに思考も緩慢化する

摘されている．輝度や色などの要素的な知覚ではのではないかと指摘されている．反応時間を用いなく，これらの媒体をもとに形成される複雑な視た研究27）で，短期記憶内容の走査速度は高齢（65覚対象の認識についても種々の異常が報告されて歳以上）PD 患者で反応時間は延長していたこと

きた9）．しかし，PD 患者には高次の注意や問題解が報告されている．また Pillon ら16）は 15 object

決能力には障害はあるものの顔の認知14）以外の基

test という錯綜図を用いた視覚弁別課題の遂行速

本的な視覚認知機能に障害はないという意見もあ度を指標として用い重症度との相関を認めている．要素的な知覚の検査と異なり視覚認知課題にる．P300 潜時を指標とした情報処理速度の検討で

特集

立花 ：パーキンソン病の認知機能障害

1145

は認知症を有さない PD では延長するとするものはあまりみられず，Aarsland ら2）の検討では認知正常とするもの様々である．このことは情報処理症に至る期間の中央値は 10 年であったがばらつ

速度が課題の難易度にも影響され，課題が難しいいていたとしている．PD に認知症を伴う頻度はと延長する傾向がある ことを示している．

横 断 的 研 究 で は 2 0〜3 0％ と さ れ て い る4）．

22）

Aarsland ら1）の 縦 断 的 研 究 に お い て は 調 査 時
6．社会的認知機能26％（平均年齢 73.4 歳）であったが，8 年の追跡

他者の表情や行動からその意志や感情・行動を調査にて 78％にも認知症がみられたと報告され推測したりそれに対して自己の意思決定を行う社ている．しかし PD 患者の経年的認知症発症の割

会的認知機能が低下している．吉村ら29）は恐怖と合は 30〜100 人/1,000 人/年と大きくばらついて嫌悪の表情を識別する能力が低下しているとし扁報告されている26）．また PD 患者の認知症に対す

桃体機能不全が関与しているとしている．またまる相対リスクは非 PD 患者の 4〜6 倍とされている．

なざし感知や意思決定などヒトの社会活動に必要な機能の障害があるとされている．

2．臨床症状認知症の臨床症状は非認知症例でみられる認知Ⅱ．軽度認知機能障害（MCI）

機能障害と基本的に同じであるが，さらに高度でMCI の診断基準は必ずしも確立していないが，より広汎である．PD の認知症に典型的な認知機

PD における MCI の頻度は，8 施設の検討では能障害はしばしば動揺する注意障害を伴う著明な18.9〜38.4％と報告されている ．障害される認知遂行機能障害，視空間認知障害，さらに視空間構

機能には記憶，視空間機能，注意/遂行機能が多い

成障害，再認は比較的保たれるが，自由再生が障と報告されているが，Aarsland ら は MCI の認知害されるという記憶障害である．また流暢度課題

機能プロフィールは異質性が高く，様々な表現型は障害されるが言語機能は比較的保たれている．

3）3）が存在するとしている．新規診断 PD 患者のコ

PD では視空間機能の低下が AD よりも高度にみ

ホート研究では MCI 患者を 2 群すなわちドパミンられる．なお本症とレビー小体型認知症の障害プ治療や前頭葉前野皮質ドパミン活性と関係する主ロフィールは類似しており区別し難いとされる．

として前頭葉線条体系遂行機能の障害を有する群と，視空間および記憶機能のような，より後方皮3．認知症の予知（危険）因子

質機能の障害を有する群に分類すると，後者では認知症を予知する因子としては表 2 のようなも認知症への転換の危険が増大することが示唆されのが報告されている．我々24）も認知機能の指標とるとしている25）．その他，MCI 患者の認知症転換して事象関連電位 P300 を用い年齢との関連を調への危険因子3）としては高齢，高齢発症，男性，

べ，PD では加齢につれ認知機能障害が加速してうつ，より高度な運動機能障害，進行した病期ないくことを示した．Williams Gray ら26）も MMSE

どが挙げられている．Janvin ら10）は MCI 患者のの低下は 70 歳を越えると急激になることを報告

62％が 4 年後に認知症を発症したのに対し MCI のしている．Alves ら5）は 171 例の認知症を有さないない PD 患者では 20％であったと報告している．

PD を振戦優位型（TD），中間型（2D），姿勢保持
障害・歩行障害型（postural instability・gait dis-

Ⅲ．認
1．頻

知

症

度

turbance：PIGD）に分けて 4.8 年フォローし，TD
か ら PIGD に 転 化 し た 場 合，TD に 比 し 3 倍

MCI と認知症との関係は直線的ではないが，病MMSE スコアが低下することを報告した．疾患期の進行につれ，認知機能障害の段階から認知症の過程で PIGD 型になる PD の多くでは認知機能という状態に至る．一般に発症後 1〜5 年は認知症障害が加速し認知症になる危険が高いとしてい精 神 経 誌（2013）115 巻 11 号

1146
表2

パーキンソン病における認知症の予知（危険）因子

1．高齢
2．高齢発症
3．運動症状が高度であること
4．罹病期間が長いこと
5．寡動優位型
6．姿勢保持障害・歩行障害型
7．RBD（REM 睡眠行動障害）の存在
8．高度の嗅覚障害
9．うつの併存10．語想起（言語性流暢度課題）障害
11．ドパミン作動薬の効果が乏しい
12．脳波上基礎律動の徐波化
13．脳波上側頭葉の徐波化
14．MRI 上海馬の萎縮

3
7

1

8

4
6

2

5

Acetylcholine
Dopamine
Noradrenaline
Parkinsonʼsdisease dementia

Mild cognitive impairment
in Parkinsonʼs disease

る．また Williams Gray ら26）は認知症に最も重要な予知因子として語想起（動物名），交叉する五角形のコピーなどの後部皮質に由来する神経心理課
題を挙げている．Santangelo ら18）は幻覚を伴う，
または伴わない PD 患者を対象とした神経心理学
的縦断研究を行った結果，PD 患者の幻覚の発現は言語性流暢度スコアの低下によって予測でき，認知症の発現は幻覚と音声的言語性流暢度の低下
によって予測できるとした．最近の Voxel based
morphometry（VBM）を用いた研究では MCI 患
者では海馬萎縮を認め，この領域の萎縮が認知症に転換するバイオマーカーになるのではないかとしている17）．
Ⅳ．認知機能障害の機序
前頭葉線条体回路には 5 つの閉鎖回路があり，そのうち複雑ループを構成する 3 部位（背外側前頭前野皮質，眼窩前頭皮質，前帯状回皮質）の前頭葉皮質が認知機能に関与するとされている30）．
PD では病初期においても主にドパミン系神経伝
達物質の枯渇により上記回路が断絶するため，前Early cognitive deﬁcits
Rule shifting（WCST）
Planning（TOL）
Attentional set shifting（EDS）
Working memory
Feedback−based learning
Delayed response inhibition

Cognitive deﬁcits in
Pakinsonʼs disease dementia
Semantic ﬂuency
Auditory verbal learning
Visuospatial skills
Verbal and visual memory
Hallucinations

図 2 パーキンソン病の認知機能障害（文献 13 より引用改変）
アセチルコリン系： ①脚橋被蓋核 → 視床
②Meynert 基底核 → 新皮質ドパミン系：③黒質 → 線条体
④中脳辺縁系；腹側被蓋野→ 側坐核⑤中脳皮質系；腹側被蓋野→ 前頭葉皮質⑥隆起漏斗系；視床下部→ 下垂体
ノルアドレナリン系：⑦外側被蓋野 → 扁桃，海馬⑧青斑核 → 視床下部，視床，
扁桃，大脳皮質，小脳

頭前野の機能低下が起こり，遂行機能障害が出現

より認知機能障害が必ずしも改善しないことは非するとされている．

ドパミン神経系の障害による関与を示唆するもの

PD の認知機能障害にドパミン伝達障害（黒質である．実際 PD の剖検例ではコリン系，ノルア

線条体系のみでなく中脳皮質系経路の障害）が関

ドレナリン系，セロトニン系の変性が証明されて与していることに異論はないが，レボドパ治療にいる．すなわち Braak ら7）は PD 症例の病理所見

特集

立花 ：パーキンソン病の認知機能障害1147を検討し，臨床症状の発症する前の stage 3 でもから認知症を伴う PD では AD と同様に大脳皮質

黒質緻密層のほか延髄縫線核，青斑核，Meynertの老人斑，神経原線維変化，脳アミロイドアンギ

基底核の大型神経細胞核の障害が起こっているこ

オパチー，Meynert 基底核の変性が報告されていとを指摘している．このような神経系の障害による．Jellinger ら11）は PD の認知症が併存する AD

り認知機能障害が生じると考えられる（図 2） ．

病変と相関していたとし，認知症における AD 病

すなわち PD 患者への抗コリン剤投与により記憶変の重要性を指摘している．Apaydin ら6）はレ障害や前頭葉機能障害が，ノルアドレナリン系のビー小体病と AD 病変の出現が相関していたこと

起始核である青斑核の破壊により選択的注意や学から，一方が他の病変のトリガーになるか，共通

習障害が惹き起こされるとされている．

の病因を有しているのではないかと推察してい13）

神経画像からみた PD と認知機能との関連につる．現在ではα synuclein と amyloid β（Aβ）のいての報告では明らかな知的機能低下を有さない相互作用が考えられ8），PD でも前頭葉脳血流の低下が報告されている．

synuclein と tau の相互作用により両者の線維化

また［18F］FDG PET を用いた研究では遂行機能が進行することも示されている．

においてはα

障害と記憶障害を有する患者では前頭葉および頭頂葉連合野の代謝低下と小脳の相対的代謝増大をお わ り に認めている17）．さらに前向き研究では全般的な認近年 PD では非運動障害が注目されるように知機能スコアが正常範囲でも MCI から認知症になってきている．特に認知機能障害，認知症，あ転換した患者では視覚連合皮質野や帯状回後部のるいは精神障害は患者の ADL，QOL を低下させ

FDG 代謝低下が認められている17）．我々も認知症るばかりでなく，介護者の負担を増大させるきわを有さない PD 30 例を経時的に 12 ヵ月観察し，めて深刻な問題である．PD 患者の診療の際には前後で脳血流測定と MMSE 検査を行い，頭頂葉

運動障害のみでなく，認知機能障害や精神障害に皮質における血流減少率と MMSE の得点減少とついても注意深く観察評価し，薬物療法とともが相関していることを報告した23）．また 3D SSPに，介護を含めて非薬物療法をも考慮し，対処し（three dimensional stereotactic surface projec-ていく必要があると考えられる．

tion）を用いて PD の脳血流を測定し，非認知症
例に比し認知症例では頭頂葉血流の低下している

なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．

ことを確かめている12）．したがって PD の初期に文みられる認知機能障害は主として前頭葉機能低下と関係しているが，MMSE でも明らかとなる知的機能低下には頭頂葉の機能障害が関係しているものと考えられる．さらに認知症を伴う PD では
頭頂葉，側頭葉，後頭葉にも血流低下が及んでお献

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387 392, 2003
2）Aarsland, D., Andersen, K., Larsen, J. P., et al.：

り様々な認知機能障害の原因になると考えられ

The rate of cognitive decline in Parkinsonʼs disease. Arch

た．PET を用いた研究でも認知機能障害が進行しNeurol, 61；1906 1911, 2004

た状態では皮質・皮質下の広汎な代謝低下がみられている．遺伝学的検討からα synuclein gene の三重化のみでなく二重化が認知症の原因となり，また catechol O methyltransferase（COMT）geneの機能的多形型（Val158Met）が前頭機能に影響を与えるとの報告がある13）．また神経病理学的見地

3）Aarsland, D., Bronnick, K., Williams Gray, C., etal.：Mild cognitive impairment in Parkinson disease：A
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review of prevalence studies of dementia in Parkinsonʼs精 神 経 誌（2013）115 巻 11 号

1148
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特集

立花 ：パーキンソン病の認知機能障害

1149

Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease
Hisao TACHIBANA

Cognitive impairment is a common finding in Parkinsonʼs disease（PD）, even in the earlystages. The concept of mild cognitive impairment（MCI）in PD was recently formalized withdiagnosis being reached after impairments in neuropsychological tasks become significant in atleast one domain.
The brain profile of cognitive deficits involves executive functions（e. g., planning, set shifting, set maintenance, problem solving）, attention and memory function. Memory deficits arecharacterized by impairments in delayed recall, temporal ordering and conditional associatelearning. PD patients demonstrate relatively preserved recognition. Visuospatial dysfunctions
have also been reported, while language is largely preserved. The existence of two distinct
mild cognitive syndromes has also been suggested. One of these affects mainly the frontostriatal executive deficits that are modulated by dopaminergic medications and by a geneticallydetermined level of prefrontal cortex dopamine release. The other affects the more posteriorcortical abilities, such as visuospatial and memory functions, and is suggested to be associatedwith an increased risk for conversion to dementia. Cross sectional studies have commonly
reported dementia in 20 30％ of PD patients, although the 8 year cumulative incidence of
dementia may be as high as 78％. Factors associated with dementia in PD are age at onset, age
at the time of examination, akinetic rigid form PD, depression, hallucination, rapid eye movement sleep behavioral disorder and severe olfactory deficits. Clinical features generally involvethe same type of deficits as those found in MCI patients, which are more severe and more
extensive. The phenomenology of the dementia syndrome is similar to that seen in dementia
with Lewy bodies, and clinicopathological correlation studies have revealed varying resultswith regard to neurochemical deficits and the pathological substrate underlying cognitive
impairment and dementia. Early cognitive impairment, particularly in the form of executive
dysfunction, is indicative of mainly fronto striatal pathologic changes and might originate during nigrostriatal and subsequent mesocortical dopamine denervation. A potential parallel noradrenergic deficit and cholinergic deficit disturbance in patients without dementia might also
contribute to MCI. Extensive pathological changes in Lewy bodies lead to widespread corticaland subcortical degeneration and profound cholinergic deficits, and might lead to the development of dementia. Several studies have revealed a significant correlation between dementia
and Alzheimer type pathology.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：Parkinsonʼs disease, cognitive function, executive function, memory, dementia＞