特集

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塩田：双極Ⅱ型障害の薬物療法ガイドラインについて

627

双極Ⅱ型障害の診断・治療および臨床研究―Ⅰ型障害との比較も併せて―

双極Ⅱ型障害の薬物療法ガイドラインについて―抗うつ薬の位置づけと近年の知見を含めて―
塩田

勝利

双極性障害は過剰診断が争点になるほどありふれた診断になったが，双極Ⅱ型障害に関する薬物療法の臨床研究はいまだ乏しい．そのため今回紹介する 3 つの双極性障害治療ガイドラインでも CANMAT ガイドラインでは双極Ⅰ型とⅡ型を区別して記載しているが，JSMD（日本うつ病学会）および CINP ガイドラインでは区別して記載されていない．JSMD ガイドラインではリチ
ウム（Li）がいずれの病相でも 1st ライン（以下，ライン省略）に位置づけられ，クエチアピン（QTP），オランザピン（OLZ）が各病相で 1st または 2nd，ラモトリギン（LTG）がうつ病エピ
ソードで 1st，維持療法で 2nd とされ，これらの薬剤が上位で推奨されている．CANMAT ガイ
ドラインでは QTP がいずれの病相でも 1st に，Li がいずれの病相でも 1st または 2nd，LTG は
うつ病エピソードでは 2nd，維持療法では 1st とされている．しかし OLZ は躁病エピソードでは2nd だが，うつ病エピソードおよび維持療法では推奨されていない．CINP ガイドラインでは，
QTP がいずれの病相でも 1st に，Li がいずれの病相でも 1st または 2nd で推奨されているが，LTG 単剤ではいずれの病相でも 3rd まで推奨されなかった．また OLZ はうつ病エピソードでは3rd まで推奨されなかった．各ガイドラインで Li と QTP がいずれの病相でも上位に推奨されているのは共通しているが，OLZ と LTG の位置づけは異なっている．双極性障害，特に双極Ⅱ型に対する抗うつ薬の使用は臨床上意見が分かれている．JSMD ガイドラインでは抗うつ薬は推奨
されず，さらに抗うつ薬の単剤使用や三環系抗うつ薬の使用は推奨されない治療となっている．
しかし CANMAT のガイドラインでは新規抗うつ薬がうつ病エピソードや維持療法で 2nd や 3rdで推奨され，CINP ガイドラインでも新規抗うつ薬の追加使用が 2nd で推奨されている．また本邦の実臨床では双極Ⅱ型障害に対して抗うつ薬は少なからず使用され，近年の少数例であるがランダム化比較試験で新規抗うつ薬の有効性・安全性が示されつつある．これらの結果から，双極Ⅱ型障害に対して，新規抗うつ薬の使用が推奨されないまでも認容されるかもしれない．
＜索引用語：双極Ⅱ型障害，ガイドライン，抗うつ薬＞

は じ め に二元論が確立され，感情障害一元論を駆逐し主流

双極Ⅱ型障害の疾患概念は比較的近年に成立しとなった．しかし，この当時の双極性障害概念はたものである．約 100 年前に Kraepelin, E. が「躁

現在の双極Ⅰ型障害にあたるものであった．双極うつ病」概念を確立したが，これは現代の単極うⅡ型障害概念の始まりは 1970 年代の Dunner,つ病から双極性障害も含む感情障害一元論の概念

D. L. ら8）の研究である．Dunner らは，単極うつであった15）．1960 年頃に Leonhard, K.16）が先駆と病から，軽躁病を伴ううつ病を分離して，双極Ⅱなり単極うつ病と双極性障害の相違点が提出さ型と命名した．双極Ⅱ型は，従来の双極性障害（双れ，単極うつ病と双極性障害を区別する感情障害

極Ⅰ型）や単極うつ病と臨床経過や家族歴が異な

著者所属：自治医科大学精神科

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

628

ることが明らかになり，独立した疾患として認め奨薬との差異を紹介する．なお，紙幅の都合上，られ ，双極Ⅱ型は DSM Ⅳから採用された．し単剤使用を中心に取り上げる．

9）

かし，現在では考えられないが，当初は臨床現場

また双極Ⅱ型障害に対する抗うつ薬の使用に関ではあまり使用されなかった．そのため 2000 年代

しては意見が分かれるところであるが，本稿ではに双極性障害，特に双極Ⅱ型障害は過少診断されさらに本邦の実臨床での双極Ⅱ型障害に対する抗ていると相次いで報告されうつ薬の使用状況と，最近の双極Ⅱ型障害に対す，双極Ⅱ型障害の5,12）

過少診断が注目されるようになった．現在では双る新規抗うつ薬の臨床研究を紹介する．

極Ⅱ型障害は臨床の場で重要な位置を占め，診断

前述したように双極Ⅱ型障害に対する薬物療法される患者も爆発的に増加している．2010 年頃かに関する研究は少なく，ガイドラインでも双極Ⅰらはその過剰診断の問題も指摘されるようになっ型とⅡ型を区別しているものは少ないが，各種ガてきている．近年では本邦でも双極性障害のイドラインを参照することは日常臨床に有用であ

過剰診断についての議論や臨床報告がなされていり，本稿が読者諸賢の臨床に貢献できれば幸いでるある．

23,24）．

13,18,19）

現在においては過剰診断が問題になっているほど双極性障害は臨床上ありふれた診断となった

略語の説明

が，双極Ⅱ型障害は比較的近年に確立された概念

Li：リチウム，OLZ：オランザピン，QTP：ク

であり薬物療法の良質な臨床研究は乏しく，双極エチアピン，LTG：ラモトリギン，ARP：アリピ

Ⅱ型障害に対する薬物療法は精神科領域で最も必プラゾール，RIS：リスペリドン，PAL：パリペ

要とされる研究分野の 1 つである．そのため双極リドン，ASE：アセナピン，CAR：cariprazine

性障害のガイドラインでも双極性障害Ⅰ型とⅡ型（本邦未発売），ZIP：ziprasidone（本邦未発売），

を分けて記載されているものは少ない．双極Ⅱ型

LUR：lurasidone（本邦未発売），VEN：ベンラ障害の治療は軽躁病エピソード，うつ病エピソー

ファキシン，FLX：fluoxetine（本邦未発売），

ド，維持療法に分けられるが，特に軽躁状態に対SER：セルトラリン，ESC：エスシタロプラム，する研究は少なく，今回紹介するいずれのガイド

PAX：パロキセチン，OFC：OLZ と FLX の合剤ラインでも躁状態と軽躁状態を分けて記載してい（本邦未発売），TCA：三環系抗うつ薬，LAI：持ない．現在の双極Ⅱ型障害に対するガイドライン

効性注射薬，VPA：バルプロ酸，CBZ：カルバマ

は十分なエビデンスがあるとはいえないが，各ガ

ゼピン，CP：クロルプロマジン，STP：スルトプ

イドラインを参照することは日常臨床の大きな助

リド，HPD：ハロペリドール，LP：レボメプロマ

けになる．そこで今回は本邦の日本うつ病学会

ジ ン，TMP： チ ミ ペ ロ ン，ZTP： ゾ テ ピ ン，（Japanese Society of Mood Disorders：JSMD）のCZP：クロナゼパム，CLZ：クロザピン，OXC：

双極性障害ガイドライン （双極Ⅰ型とⅡ型を区

オクスカルバマゼピン，EPA：エイコサペンタエ

別せず）を中心に紹介し，近年発表された国際的ン酸，ECT：電気けいれん療法，rTMS：反復経

なガイドラインである Canadian Network for

頭蓋磁気刺激療法

17）

Mood and Anxiety Treatments（CANMAT）のガイドライン22）（双極Ⅰ型とⅡ型は区別している

Ⅰ．ガイドラインの紹介が躁状態と軽躁状態の区別なし）および Interna-

1．日本うつ病学会（JSMD）治療ガイドライン

tional College of Neuropsychopharmacology

双極性障害（表 1）（CINP）のガイドライン （双極Ⅰ型とⅡ型を区別

まずは本邦で発表され，臨床で参照されているせず）を取り上げ，それぞれの特徴および抗うつJSMD の治療ガイドライン双極性障害 2017 年版

薬の位置づけも紹介し，JSMD ガイドラインの推を紹介する．双極Ⅱ型障害における薬物療法の研

11）

特集

塩田：双極Ⅱ型障害の薬物療法ガイドラインについて
表1629

日本うつ病学会治療ガイドライン双極性障害 2017 年，第 3 回改訂版
（双極Ⅰ型とⅡ型を区別せず記載）

躁病エピソード
最も推奨躁状態が中等度以上の場合
Li と非定型抗精神病薬（OLZ，ARP，QTP，RIS）の併用
躁状態が軽度の場合 Li

次に推奨

VPA
非定型抗精神病薬（OLZ，ARP，
QTP，RIS，PAL，ASE）
CBZ
VPA と非定型抗精神病薬の併用

うつ病エピソード
QTP，Li，OLZ，LTG

Li

LTG，OLZ，QTP，ARP，PAL，
VPA
Li または VPA と QTP の併用
Li と LTG の併用
Li と ARP 併用
LI と VPA 併用

Li と LTG 併用推奨され 気分安定薬#2 剤以上の併用
気 分 安 定 薬と 定 型 抗 精 神 病 薬 ECTうる（CP，STP，HPD，LP，TMP，ZTP）の併用
ECT

#

維持療法

CBZ
RIS LAI（内服不順守の患者）
上記以外の気分安定薬同士，あるいは気分安定薬と非定型抗精神病薬の組み合わせLi と甲状腺ホルモンの組み合わせ（甲状腺機能低下あるいは急速交代型などの場合）
上記の治療にラメルテオンの付加投与（不眠を伴う場合）

JSMD ガイドラインにおける気分安定薬：Li，VPA，CBZ，LTG

究は少ないため，JSMD ガイドラインは双極Ⅰ型のため躁病エピソードの治療において，躁状態がとⅡ型の薬物療法を区別していない．そのため双中等度以上の場合は非定型抗精神病薬との併用が極Ⅱ型障害の薬物療法はいずれの病相でも双極Ⅰ推奨されている．さらに Li は古くから標準治療薬型障害に準じることになる．また JSMD ガイドラとして使用されてきた歴史があるが，現在の基準

インは本邦で作成されたものであるが，保険適用にあてはめると，双極Ⅱ型障害に対する良質な臨は考慮されておらず，JSMD ガイドラインで推奨

床研究に乏しいことにも留意しておきたい．

されているからといって保険適用されているとは限らないため注意が必要である．

続いては QTP と OLZ がうつ病エピソードで
1st，躁病エピソードと維持療法では 2nd で推奨さ

JSMD ガイドラインの特徴としては，躁病エピれている．LTG もうつ病エピソードで 1st，維持

ソードでは軽度の場合のみであるが，Li 単剤がい療法において 2nd で推奨されている．そのためずれの病相でも 1st ライン（以下，ライン省略）に

JSMD ガイドラインは Li，QTP，OLZ そして LTG

推奨され，Li を最も推奨していることである．双を中心に据えたガイドラインであると理解でき

極性障害は躁病エピソード，うつ病エピソードのる．古典的な気分安定薬である VPA と CBZ は躁

急性期治療から再発予防の維持療法まで視野にい病エピソードの 2nd，維持療法ではそれぞれ 2nd

れる必要性があるため，いずれの病相でも 1st でと 3rd に推奨されているが，うつ病エピソードである Li は臨床上有用な薬剤と考えられている．Liは推奨されていない．またこれらの薬剤も Li と同の問題点としては，治療域と中毒域が接近してい様に双極Ⅱ型障害に対する良質な臨床試験は少なること，躁病エピソード治療やうつ病エピソード

い．非定型抗精神病薬の ARP，RIS，PAL，ASE

治療で効果発現まで時間を要することがある．そが躁病エピソードで 2nd，維持療法で ARP，PAL精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

630
表2

CANMAT 双極Ⅱ型障害治療ガイドライン（双極Ⅰ型とⅡ型を区別して記載しているが，躁と軽躁状態は区別せず記載）

躁病エピソード

うつ病エピソード

維持療法

1st
ライン

単剤

Li，QTP，VPA，ASE， QTP
A R P，P A L（ ＞6 m g），
RIS，CAR
併用 Li ま た は VPA に QTP，
ARP，RIS，ASE のいずれ
か併用

QTP，Li，LTG

2nd
ライン

単剤

VEN

3rd
ライン

単剤

OLZ，CBZ，VPA，ZIP， Li，LTG，ECT
HPD
SER#
併用 OLZ と Li または VPA 併用 VEN#
Li と VPA 併用
ECTCP，CZP，CLZ，タモキシ 単剤 VPA，FLX#，tranylcypro- CBZ，VPA，ESC，FLX，othermine##，ZIP##フェン
antidepressant，RIS
併用 CBZ または OXC と Li また 付加 a g o m e l a t i n e # #，b u p r o pion##，EPA，ケタミン，
は VPA 併用
プ ラ ミ ペ キ ソ ー ル，N ア
HPD と Li または VPA 併用
セチルシステイン，T3/T4
タモキシフェンと Li または VPA 併用
rTMS

純粋なうつ状態のみに使用，## 本邦未発売
なお，VPA は原文では DVP（divalproex）#

が 2nd で推奨されている．しかし定型抗精神病薬

用，および新規抗うつ薬を含む抗うつ薬の単剤使はいずれの病相でも単剤で推奨されてはいない．

用は推奨されない治療とされ，抗うつ薬の使用に維持療法の 3rd で RIS LAI が推奨されており，内は 非 常 に 慎 重 な ガ イ ド ラ イ ン と な っ て い る．

服コンプライアンスの不良な患者には適応にな

JSMD ガイドラインは双極Ⅰ型障害も対象にしてる．また薬物療法では，甲状腺ホルモン以外の非いることもあり，抗うつ薬の使用には慎重になら向精神薬は推奨されていないのも他のガイドライ

ざるを得なかったと思われる．

ンとの違いである．双極Ⅱ型障害に対するコメン
トは，うつ病エピソードおよび維持療法でなされ

2．CANMAT のガイドライン（表 2）ている．うつ病エピソードでは，SSRI である

CANMAT ガイドラインと他の 2 つのガイドラ

FLX や SNRI の VEN の有用性を紹介しているが，インの相違点としては，双極Ⅰ型とⅡ型を区別し抗うつ薬の使用は慎重に行うべきと記載されていて記載していることである．ただし軽躁に関してる．維持療法については Li，LTG，CBZ の有効性

は躁と区別せず記載されている．薬物療法の特徴が示唆されていると紹介し，FLX の有用性の論文

としてはいずれの病相でも QTP が 1st に推奨さが紹介されているがその反対意見もあると記載され，薬物療法の中心に据えられていることであれているのみである．そのため特定の薬剤を双極る．続いて Li がうつ病エピソードで 2nd，他ではⅡ型障害に推奨していない．

1st に，LTG がうつ病エピソードでは 2nd，維持

抗うつ薬の位置づけとしては，いずれの病相で療法では 1st に位置づけられている．この 3 剤のも推奨はされていない．それどころか，TCA の使

位置づけは JSMD ガイドラインと類似している．

特集

塩田：双極Ⅱ型障害の薬物療法ガイドラインについて
表3631

CINP 双極性障害治療ガイドライン（双極Ⅰ型とⅡ型を区別せず記載）

躁病エピソード

うつ病エピソード維持療法

1st step

抗うつ薬の中止
ARP，QTP，CAR，PAL，RIS，
VPA，ASE

QTP，LUR，OFC（OLZ と FLX
合剤）

優勢な極性を考慮にいれることとし Li，ARP，OLZ，PAL，QTP
RIS（LAI 含む）

2nd step

OLZ，Li，CBZ，HPD
Li または VPA と ARP，HPD
OLZ，QTP，RIS いずれかの併用
Li とアロプリノールまたは OXCの併用
VPA と定型抗精神病薬併用
気分安定薬#とメドロキシプロゲ
ステロン併用VPA とセレコキシブ併用

VPA，Li
気分安定薬と LUR，モダフィニ
ル，プラミペキソールのいずれかと併用
Li とピオグリタゾン
CBZ と加味逍遙散併用
現在の治療に ESC または FLX の追加
合 併 す る 不 安 の た め に PAX，
QTP，VPA，LUR の追加

FLX，Li のいずれかを 1st step の薬剤に追加する
Li と CBZ 併用
QTP と Li または VPA 併用
OLZ または ARP と気分安定薬併用

3rd step

ECT（薬物療法に加えて）
OXC

ARP，イミプラミン
phenelzine## Li と OXC またはL sulpride##併用

RIS LAI，VPA，CBZ，LTG，
N アセチルシステインいずれかを 2nd step の薬剤に追加（使用していなければ）#CINP ガイドラインにおける気分安定薬：Li，VPA，CBZ，LTG，## 本邦未発売

しかし OLZ は躁病エピソードでは 2nd で推奨さ障害では単極性うつ病と双極Ⅰ型障害の中間でれているが，うつ病エピソードと維持療法では十あったとの報告から推奨されているが，臨床で参分なエビデンスがないと推奨されていない．この照するには注意が必要である．

OLZ の位置づけが JSMD ガイドラインとの大きな違いの 1 つである．VPA は躁病エピソードで3．CINP ガイドライン（表 3）

2nd，うつ病エピソードおよび維持療法で 3rd に，CINP ガイドラインも JSMD ガイドラインと同

CBZ は躁病エピソードで 2nd，維持療法で 3rd に様に双極Ⅰ型とⅡ型の区別をしていない．CINP

推奨されている．他の非定型抗精神病薬としては

ガイドラインでは，いずれの相でも QTP が 1st に

ASE，ARP，PAL（＞6 mg），RIS，CAR も躁病挙げられている．Li も維持療法で 1st，躁病エピ

エピソードでは 1st で推奨されているが，維持療

ソードおよびうつ病エピソードで 2nd に位置づけ

法では RIS が 3rd に推奨されているのみである．

られており，QTP と Li を上位で推奨しているガまた CANAMT ガイドラインでの抗うつ薬のイドラインである．しかし JSMD ガイドラインで位置づけであるが，近年の双極Ⅱ型障害への新規

上位に推奨されていた LTG 単剤ではうつ病エピ

抗うつ薬の有効性の研究から，SSRI である SER

ソードおよび維持療法で 3rd までに推奨されながうつ病エピソードで 2nd，ESC が維持療法でかった．その背景としては，LTG はうつ病エピ

3rd，本邦未発売の FLX がうつ病エピソード，維ソードを対象とした 5 つのランダム化比較試験

持療法で 3rd，SNRI である VEN がうつ病エピ（RCT）のうち 4 つはプラセボとの有意差を認め

ソード，維持療法で 2nd に挙げられている．維持なかった．これらを重要視して CINP ガイドライ

療法の 3rd でその他の抗うつが推奨されている．

ンでは 3rd までに推奨されなかった（4th に採用）．

Bond, D. J. ら の抗うつ薬（三環系などさまざま

しかしこれらを含むメタアナリシスでは有意差をな抗うつ薬が含まれる）による躁転率が双極Ⅱ型認めたとの報告10）などから JSMD ガイドラインで6）

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

632

は上位で推奨されている．維持療法についても関係で詳細には紹介できないが，本邦での保険適

LTG 単剤では躁状態およびうつ状態の急性期に用を考慮しても使用可能なものがあり，場合には効果なく，躁病エピソードは予防しないこと，

よっては使用を検討する価値があると思われる．

さらに各研究も偏りが大きいと推奨されなかっ以上，JSMD ガイドラインを中心に 3 つのガイ

た．OLZ は躁病エピソードでは 2nd，維持療法でドラインを簡単に紹介し比較した．JSMD ガイド

は 1st で推奨されている．しかしうつ病相では 3rdラインと他のガイドラインとの共通項としてはまでに推奨されなかった．その理由としては，

Li および QTP がいずれの病相でも上位に推奨さ

OLZ に よ る う つ 病 の 評 価 尺 度 で あ る MADRS

れていることある．相違点としては JSMD ガイド（Montgomery Åsberg Depression Rating Scale）

ラインでは上位で推奨されている LTG およびの改善度を詳細に検討すると，不眠，食欲不振，

OLZ が他のガイドラインでは病相によっては 3rd

集中困難，自殺念慮の非 core スコアは改善するまで推奨されていないことである．同じ臨床研究が，表出された悲しみ，記録された悲しみ，内的を参照していてもガイドラインにより評価が異な

緊張，倦怠感，気分の感じとりにくさ，悲観的思るのは興味深い．このようにガイドラインを比較

考の core スコアが改善しないこと が挙げられすると，治療薬の利点や欠点が浮き彫りになり，ている（4th に採用）
．JSMD ガイドラインと同様

臨床での薬剤選択の参考となる．

21）に双極Ⅰ型とⅡ型を分けておらず，かつ参考研究も類似しているが LTG と OLZ の位置づけが異Ⅱ．双極Ⅱ型障害に対する抗うつ薬，なっていることは興味深い．VPA は躁病エピ

特に新規抗うつ薬の使用についてソードで 1st，うつ病エピソードで 2nd，CBZ は

双極性障害，特に双極Ⅱ型障害に対しての抗う躁病エピソードで 2nd にそれぞれ単剤で推奨されつ薬使用については意見が分かれるところであている．他の非定型抗精神病薬は躁病エピソードる．本稿ではこれまでに各ガイドライン上での抗では ARP，PAL，RIS，ASE，CAR が 1st で，ううつ薬の位置づけを紹介したが，ここでは本邦でつ病エピソードで ARP が 3rd，維持療法で ARP，

は実際にどの程度双極Ⅱ型障害に対して抗うつ薬

PAL，RIS が 1st で RIS LAI が 3rd で推奨されてが使用されているのかを紹介し，次に近年の双極いる．定型抗精神病薬の HPD も躁病エピソード

Ⅱ型障害に対する新規抗うつ薬の研究を紹介する．

で 2nd に位置づけられている．

古関ら14）による調査では，双極Ⅱ型障害患者

新規抗うつ薬の位置づけとしては，本邦未発売

149 名中 34 名（23％）に，双極Ⅰ型障害患者にもである OLZ と FLX の合剤がうつ病エピソードの62 名中 8 名に（13％）に抗うつ薬が使用されてい1st に，SSRI である ESC または FLX の付加療法た．Terao, T. ら20）の報告ではさらに使用率は高がうつ病エピソード，維持療法での 2nd に挙げらく，双極Ⅱ型障害患者 399 名中 195 名（48.9％），

れ SSRI の使用も推奨されている．また CINP ガ

双極Ⅰ型障害患者ですら 191 名中 55 名（28.8％）

イドラインは繰り返すように双極Ⅰ型も対象にしに使用されていた．使用薬剤はほとんどが新規抗ているが，うつ病エピソードの 3rd で三環系抗ううつ薬であった．これらの結果から，本邦では双つ 薬 で あ る イ ミ プ ラ ミ ン が 推 奨 さ れ て い る．

極Ⅱ型障害に対し新規抗うつ薬が比較的多く使用

Cohn, J. B. ら の少数かつ短期間の研究から推奨されている現状が明らかになった．

7）

されているようであるが，三環系抗うつ薬は躁転

双極Ⅱ型障害に対する，新規抗うつ薬の有効の危険性から使用は避けるべきであろう．また性・安全性に関する近年の RCT 研究を紹介する．

CINP ガイドラインで興味深いのはアロプリノー

うつ病相に関しては，Altshuler, L. L. ら1）は 142

ルやセレコキシブなどの向精神薬以外の薬剤が比名の双極Ⅱ型うつ病患者を Li 単剤，SER 単剤，

較的多く取り上げられていることである．紙幅のLi＋SER に割り付け，反応率・躁転率を 16 週間

特集

塩田：双極Ⅱ型障害の薬物療法ガイドラインについて

633

追跡し，反応率はそれぞれ Li 67.4％，SER 73.3％，

でも QTP，Li の推奨度が高く，この 2 剤が臨床でLi＋SER 47.9％ で， 躁 転 率 は Li 14.3％，SER

推奨される．しかし JSMD ガイドラインで上位に17.8％，Li＋SER 10.4％であり，それぞれ有意差

推奨されている OLZ および LTG は他のガイドラは認めず Li と SER は同等であると報告した．

インでは評価が異なっている．また JSMD と他のAmsterdam, J. D. ら4）の試験では，双極Ⅱ型うつガイドラインの最大の違いが，抗うつ薬の位置づ病患者を Li 単剤（64 名），VEN 単剤（65 名）にけである．他のガイドラインでは抗うつ薬，主に割り付けて 12 週間追跡した．その結果，躁転率は新規抗うつ薬の使用は認められているが，JSMD

Li 7.8％，VEN 3.1％で Li が高率であったが有意ガイドラインでは使用は推奨されず，単剤での使差を認めず，反応率は Li 34.4％，VEN 67.7％（P

用は推奨されない治療になっている．しかし実際＝0.0002），寛解率は Li 28.1％，VEN 58.5％（P＝の臨床では双極Ⅱ型障害には抗うつ薬が使用され0.0007）と反応率および寛解率は VEN 群が有意にることは珍しくなく，近年の少数例の RCT 研究

優れていた．

ではあるが SSRI や SNRI 単剤の有効性が示され維持療法の研究としては，双極Ⅱ型うつ病患者つつある．そのため双極Ⅰ型はともかく，Ⅱ型にでそれぞれ反応した Li 単剤（15 名），VEN 単剤

関しては新規抗うつ薬の使用が認容されるかもし（40 名）症例を 6 ヵ月追跡した．その結果うつ再れない．しかし双極Ⅱ型障害には過少・過剰診断

燃率は Li 26.7％，VEN 7.5％と Li が高かったが有の問題，特に最近では過剰診断の問題があり，薬意差は認めず（P＝0.079），両群とも躁転を認めな

物療法の前に適切な診断をするよう心がけるべき

かった ．さらに Amsterdam ら は FLX により

である．

3）

2）

寛解した双極Ⅱ型うつ病患者を対象とし，Li 単剤（26 名），FLX 単剤（28 例），プラセボ（PLB）（27

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

名）に割り付け 50 週追跡した．うつ再燃再発率はLi 57.7％，FLX 32.1％，PLB 51.9％であり有意差は認めなかった（P＝0.14）．しかし，FLX 群は Li
群に比べうつ再発までの日数が有意に延長することが示された（hazard ratio＝0.4，95％CI 0.2〜
0.9，P＝0.04）．ただし，もともと FLX が有効であった患者が対象であったことに留意して評価する必要がある．

文

献1）Altshuler, L. L., Sugar, C. A., McElroy, S. L., etal.：Switch rates during acute treatment for bipolar Ⅱ
depression with lithium, sertraline, or the two combined：a randomized double blind comparison. Am J
Psychiatry, 174（3）；266 276, 20172）Amsterdam, J. D., Shults, J.：Efficacy and safetyof long term fluoxetine versus lithium monotherapy of
bipolar Ⅱ disorder：a randomized, double blind, pla-

お わ り にJSMD ガイドラインの薬物療法を中心に紹介
し，近年発表された CANAMT および CINP ガイ
ドラインと比較した．双極Ⅱ型障害の臨床での広がりに反し，薬物療法のエビデンスに乏しい．そのため JSMD および CINP のガイドラインは双極Ⅰ型とⅡ型を区別しておらず，CANMAT でも躁

cebo substitution study. Am J Psychiatry, 167（7）；792
800, 2010
3）Amsterdam, J. D., Lorenzo Luaces, L., Soeller, I.,et al.：Safety and effectiveness of continuation antidepressant versus mood stabilizer monotherapy forrelapse prevention of bipolar Ⅱ depression：A randomized, double blind, parallel group, prospective study.
J Affect Disord, 185；31 37, 2015と軽躁病エピソードは区別されていない．このこ4）Amsterdam, J. D., Lorenzo Luaces, L., Soeller, I.,とはガイドラインを参照するときに留意すべきで

et al.：Short term venlafaxine v. lithium monotherapy forある．
3 つのガイドラインとも，いずれのエピソード

bipolar typeⅡ major depressive episodes：effectivenessand mood conversion rate. Br J Psychiatry, 208（4）；359

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

634
14）古関麻衣子，橋本

365, 2016

佐，金原信久ほか：双極性障5）Benazzi, F.：High frequency of bipolar spectrum

害における治療薬調査および世界的ガイドラインと実臨床

in outpatients with depression. Can J Psychiatry, 49（4）；の比較研究．Bipolar Disorder 13（Bipolar Disorder 研究会

279 280, 2004

編）．アルタ出版，東京，p.29 35，2015

6）Bond, D. J., Noronha, M. M., Kauer SantʼAnna,

15）Kraepelin, E.：Psychiatrie. Achte Auflage. Ver-M., et al.：Antidepressant associated mood elevations inlag von Johann Ambrosius Barth, Leipzig, 1913（西丸四bipolar Ⅱ disorder compared with bipolar Ⅰ disorder方，西丸甫夫訳：躁うつ病とてんかん．みすず書房，東京，1986）

and major depressive disorder：a systematic review andmeta analysis. J Clin Psychiatry, 69（10）；1589 1601, 200816）Leonhard, K.：Aufteilung der endogenen Psychosen. 1. Auf. Akademie Verlag, Berlin, 1957

7）Cohn, J. B., Collins, G., Ashbrook, E., et al.：A17）日本うつ病学会．気分障害の治療ガイドライン作

comparison of fluoxetine imipramine and placebo in

成委員会：日本うつ病学会治療ガイドラインⅠ．双極性障patients with bipolar depressive disorder. Int Clin Psy-

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特集

塩田：双極Ⅱ型障害の薬物療法ガイドラインについて

635

Is There Consensus Across Bipolar Ⅱ Disorder Guidelines?

Katsutoshi SHIODA
Department of Psychiatry, Jichi Medical University

Although bipolar disorder has become such a common diagnosis so that overdiagnosis is
an issue, clinical research on drug treatment related to bipolar Ⅱ disorder is still insufficient.
The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment（CANMAT）guidelines distinguish between bipolar Ⅰ and Ⅱ, but the Japanese Society of Mood Disorders（JSMD）and theInternational College of Neuropsychopharmacology（CINP）guidelines do not. Despite thesedifferences, understanding various guidelines greatly aids psychiatrists in treating bipolar Ⅱdisorders.
According to the JSMD guideline, Lithium（Li）is recommended as the first line in any
bipolar Ⅱ phases, quetiapine（QTP）and olanzapine（OLZ）are recommended as first or secondline in any phase, and lamotrigine（LTG）is recommended as the first line in the depressive
phase and the second line in the maintenance therapy. These drugs are recommended as main
medication by JSMD guidelines. According to the CANMAT guidelines, QTP is regarded as
the first line in any bipolar Ⅱ phases, Li is the first or second line in any phase, LTG isregarded as the second line in the depressive phase and the first line in the maintenance therapy, and OLZ is regarded as second line in the manic phase. However, OLZ is not recommended in the depressive phase and maintenance therapy because of insufficient evidence that
it is effective in these phases. According to CINP guidelines, QTP is recommended as the firstline in any of the bipolar Ⅱ phases, Li as the first or second line in any phase, but LTG monotherapy is not recommended for up to the third line in all phases. Also, OLZ is recommended
for the second line in the manic phase and first line for maintenance therapy, but it is not recommended for up to the third line in the depressive phase. In these three guidelines, Li and
QTP are commonly recommended at the upper level in any bipolar Ⅱ phases, but the positionof OLZ and LTG is different in each guideline.
The use of antidepressants in treating bipolar disorder, especially bipolar Ⅱ, is a point ofcontroversy among psychiatrists. Therefore, there are differences in opinion among guidelines.
JSMD guidelines do not recommend antidepressants. In CANMAT guidelines, new generation
antidepressants are recommended for the depressive phase and maintenance therapy as thesecond and third line. CINP guidelines also recommend additional use of new generation antidepressants as the second line. In recent years, the efficacy and safety of new generation antidepressants have been reported by a number of randomized trials of the bipolar Ⅱ depressive
phase and maintenance therapy. Observing these studies, the use of new generation antide-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

636

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

pressants may be effective in treating bipolar Ⅱ disorder, although the use of antidepressantsincluding new generation antidepressants is not yet recommended in JSMD guidelines.
＜Authorʼs abstract＞＜Keyword：bipolar Ⅱ disorder, guideline, antidepressant＞