精 神 経 誌（2013）115 巻 7 号

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第 108 回日本精神神経学会学術総会

教 育 講 演統合失調症の薬物療法―新規薬は本当に優れているのか―大森哲郎（徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部精神医学分野）

第二世代抗精神病薬の優越性は，第一世代抗精神病薬の不適切な使用に助けられて成立した側面がある．比較対照としてハロペリドール以外の薬物が選択されたり，用量が下げられたりすると，優越性は消失ないし逆転することもある．第二世代抗精神病薬を使用すれば，それだけで治療レベルの向上につながるとみるのは楽観的にすぎる．むしろ，その導入とともに単剤処方の原
則と適正用量の尊重が広まり，治療コンセプトとして quality of life（QOL）向上や社会復帰を視野に入れるようになったことの意義が大きい．現時点で治療抵抗性症例に対して効果の優越性が最も確実なのは，副作用リスクも高いクロザピンであり，その適切な使用は当面の臨床課題である．
＜索引用語：統合失調症，新規抗精神病薬，第二世代抗精神病薬，クロザピン，認知機能＞は じ め に有効性について再検討する．薬篭中の薬物を正確

新規の第二世代抗精神病薬（second generationに知ることは，今後の方向を考えるために，ぜひ

antipsychotics：SGA）の単剤かつ適量使用が標準とも必要な作業である．

治療となったのは，統合失調症の薬物治療の確実な進歩であるが，SGA 自体の優越性には検討の余Ⅰ．SGA の評価地が残る．薬物の有効性は，薬物自体の性質とそ

最近の大規模比較研究では SGA の旗色は必ずの使用法とが切り離せないが，SGA と従来の第一

しも良くない．

世代抗精神病薬（FGA）の比較では，ともすれば両要因が混合しがちであった．SGA の優越性は
FGA の使用方法の不備に助けられて成立した面

1．Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness（CATIE）

をなしとしない．無作為化二重盲検試験といえど米国の National Institute of Mental Health

も，対照薬の選択や用量の設定という試験デザイ（NIMH）による CATIE study では，統合失調症

ンには，当該薬の使用方法に関する考え方が反映

患者約 1,500 名を対象に，1 つの FGA（ペルフェする．本稿では，最近の文献を拾いながら SGA のナジン）と 4 つの SGA（オランザピン，クエチア

第 108 回日本精神神経学会学術総会＝会期：2012 年 5 月 24〜26 日，会場：札幌コンベンションセンター，札幌市産業振興センター
総会基本テーマ：新たなる連携と統合―多様な精神医学・医療の展開を求めて―
教育講演

統合失調症の薬物療法―新規薬は本当に優れているのか―

座長：岡五百理（医療法人啓生会病院）

教 育講 演：統合失調症の薬物療法

775

ピン，リスペリドン，ジプラシドン）とクロザピンを比較検討した大規模な臨床研究である．これ

4．European First Episode Schizophrenia
Trial（EUFEST）

までに 80 報を超える論文成果を産出し，多方面か

EUFEST は初発患者を対象として，ハロペリ

らの注目と活発な論議を巻き起こしている．特にドール少量（1〜4 mg）と SGA（オランザピン，

衝撃的だったのは，大方の予想と期待に反し，総クエチアピン，ジプラシドン，アミスルプリド）

じて SGA が FGA と有効性で差がなかったことでに無作為に振り分けて 1 年間治療を行った欧州である ．

行われた，大規模なオープン試験である11）．治療

22）

主任研究者の Lieberman は試験結果をきわめ

中断率でみると SGA の 4 剤はいずれもハロペリて控えめに総括し，SGA と FGA を問わず抗精神ドールと比べて有意に低いが，症状の改善度では病薬の治療効果は類似し，違いはむしろ錐体外路

薬剤間に違いはみられなかった．

症状や代謝作用などの副作用プロフィルにあり，また薬物効果は患者ごとに違いがあるので個別的

Ⅱ．SGA 対 FGA の効果比較研究の問題点な治療が大切であると述べている ．それまでの以上に紹介した最近の大規模試験では SGA の

SGA に対する期待と評価を，アンデルセン童話の

FGA に対する優越性が証明できていない．では，王様の着物への人々の賛辞にたとえ，CATIE

なぜこれまでの無作為化二重盲検試験では SGA

study はその着物の真実を明らかにしたとまで述の優越を示す結果が多かったのだろうか．

21）

べている．
1．対照薬がハロペリドールに集中
2．Cost Utility of the Latest Antipsychotic

SGA と FGA を比較した Leucht らのメタ解析

Drugs in Schizophrenia Study（CUtLASS）1

において，解析対象の FGA 対 SGA の比較試験

英国で行われた CUtLASS 1 では ，統合失調150 本のうち 95 本までが，FGA としてハロペリ症患者 227 人を対象に，FGA 群と SGA 群に無作ドールが選択されている18）．ハロペリドールは歴為化し 1 年後の quality of life（QOL）を比較した史的にも臨床的にも代表的な FGA であるが，錐ところ，予想に反して両群間で有意差がなく，む体外路症状が出やすいという点ではその弱点をも10）

しろ FGA が良好な傾向を示した．この試験では端的に代表している．ハロペリドールを対照薬とFGA 群と SGA 群内の薬物選択は主治医裁量であして得られた SGA の効果や副作用の特徴は，そり，FGA 群の約半数において，錐体外路症状と鎮れと比較して論じるべきであり，安易に FGA 全

静作用の少ないスルピリドが選択されている．

般にすりかえられるべきではない．ハロペリドー
ルと比較すれば，ほとんどの FGA は錐体外路症

3．Treatment of Early Onset Schizophrenia
Spectrum disorders（TEOSS）
米国で行われた TEOSS study では ，8〜19 歳
32）の統合失調症もしくは統合失調感情障害患者 119状の出現が少ないのである．実際，低力価 FGAと比較すると，錐体外路症状の少なさという非定型薬概念の根幹を満たす SGA は，実はわずかしか残らない．

人を対象に，FGA のモリンドン，SGA のリスペ
リドンまたはオランザピン群に無作為に割り付

2．高すぎる用量設定

け，8 週間治療したところ，3 群間で改善に有意差

対照薬が圧倒的にハロペリドールに偏るというはなかった．一方で，リスペリドンとオランザピ

問題は，その用量の過剰設定によって倍加していンでは体重増加が有意に多く，モリンドンではアる．Hugenholtz らによると，ほとんどの試験ではカシジアが多かった．

6 mg 以上，50％では 10 mg 以上，35％では 15 mg以上となっている8）．臨床試験の対象患者は，試精 神 経 誌（2013）115 巻 7 号

776

験の安全性と円滑な遂行を考慮し，また同意取得

する可能性を考察している30）．併用のない試験34）

患者を対象とするという原則も加わって，普通はではハロペリドール群は 47％しか 6 週目を完了で最重症例を除いている．この用量設定は異様に高きなかったのに対し，併用した試験31）では 71％に値といわざるをえない．

のぼったことに着目し，この完了率の差分には錐用量設定に対する警鐘はすでにあり，Geddes

体外路症状による脱落と効果不十分による脱落がらによると，比較対照のハロペリドールの投与量含まれているが，抗コリン薬併用の有無は前者だが 12 mg 以上の試験においては SGA に効果と副けでなく後者による脱落にも関与したと推定す

作用面での優越性が検出されるが，それ以下の試る．なぜなら錐体外路症状のアキネシア症状が陰験では差異はほとんどない4）．非定型のメリット

性症状や抑うつ症状と混同されやすいからであは，対照薬となる FGA が高用量に設定されたとる．脱落症例の最終症状評価点は，脱落時点の評

きのみ成立することを示唆する．

価点を代用する Last Observation Carried For-ではハロペリドールの適正用量はどのくらいな

ward（LOCF）法が適用されているので，脱落率のだろうか．臨床試験の再検討からみると治療効が高い群ほど実際の治療期間が短くなって症状改果が頭打ちになるのは数 mg 程度といわれてい善度では不利になる可能性がある．

る ．一方，近年の positron emission tomography

ここで取り上げられた抗コリン薬併用のない試（PET）の研究から，抗精神病作用が発現するた験に関しては，試験完了者だけでみてもオランザ

めには 60％程度の脳内 D2 受容体占拠率が必要でピンの優越性は保持されることが別に報告されてあり，80％以上となると錐体外路症状が出現する

いるが19），試験結果を左右する要因として念頭にことが明らかとなっている ．SGA に関しては，置くべき指摘である．

2）

27）

リスペリドンでは 2 mg/日程度で適切な占拠率に達し，6 mg では錐体外路症状発現域に届く28）．オ

Ⅲ．FGA の使い方を誤っていたのか

ランザピンでは 10〜20 mg/日の通常臨床用量で対照薬としてハロペリドールを選択し，用量をは 71〜80％の占拠率を示し，30 mg/日になると高め，抗コリン薬を併用しなければ，ほとんどの錐体外路症状発現域に至る14）．このように SGA薬が少なくとも錐体外路症状と脱薬率で優越する

では臨床用量と D2 占拠率の適正範囲が完全に一ことは当然である．なぜこのようなデザインが一致している．ハロペリドールに関する検討は後手般的であったのだろうか．一部は試験立案者の責にまわっていたが，最近の研究によると 2〜3 mg

任であるが，すべてをそこに帰することはできな程度で治療用量に達するのでい．

，個人差を考慮

3,13）

しても数 mg 以下が理論的には本来の用量とな

米国における抗精神病薬使用量の推移をみる

る．これまでの臨床試験の用量は明らかに高すぎと，1970 年代から 80 年代にかけて総合病院，州

たことがわかる．

立病院，地域精神保健センターのいずれにおいても 1 日平均用量はクロルプロマジン換算で約 2 倍

3．抗コリン薬併用の有無の影響に増加し，総合病院，州立病院では 2,000 mg/日

ハロペリドールを対照薬として用いるときに，前後にものぼっている29）．2004 年の American

通常は抗コリン薬の予防的併用は行わない．2 つ

Psychiatric Association（APA）ガイドライン17）の薬物を同一条件下で科学的に比較するためにはでの推奨用量が，FGA については，クロルプロマ

理にかなうが，実際の臨床現場とは乖離する．

ジンは 300〜1,000 mg/日，ハロペリドールは 5〜Rosenheck は，オランザピンがハロペリドール

20 mg/日と，依然として高いのはその名残であろに優越した試験としなかった試験を取り上げ，結う．この調査からは次第に高力価薬使用の比率が果の違いが抗コリン薬の予防的併用の有無に起因増加する傾向もうかがえる．一方，日本では 1 つ

教 育講 演：統合失調症の薬物療法

777

ずつの薬剤の用量は米国ほどには増加しなかった

ン群とオランザピン群とに無作為に割り付け 2 年

が，多剤併用が常態化した．2000 年の調査では，間にわたり経過観察を行ったところ，クロザピン

日本での統合失調症入院患者には約 5 割で 3 剤以群では自殺傾向の発現リスクが有意に低いことが上が投与されている ．

示された25）．フィンランドの長期経過観察でもク9）

高力価薬を選択し，用量を高め，多剤併用に頼ロザピン群において自殺が最も少ない33）．さらる治療方法を，現時点で批判するのは容易だが，に，攻撃性を和らげる効果も知られている．暴力

ある時期には標準的だったのである．SGA との比を伴う患者を，クロザピン群，オランザピン群，

較試験における FGA の選択と用量設定は，われハロペリドール群に割り付け，12 週間治療を行っ

われの使い方の反映でもあった．使用する FGA

たところ，クロザピン群では攻撃性の評価においとその用量が適切であれば，治療効果の差異は縮て他の 2 群に比し優れた改善が認められた16）．3

小ないしは逆転することさえある点は留意してお群間の PANSS 総スコアでは差がないため，攻撃きたい．

性に対する改善作用は全般的症状改善とは独立した作用とみられる．
Ⅳ．クロザピンの導入と評価

しかし，一方では，初発入院患者を対象に，ククロザピンは錐体外路症状が少ないために非定ロザピンとクロルプロマジンを比較すると，クロ型抗精神病薬と呼ばれた最初の薬物である．このザピン群において早期寛解が多く，錐体外路症状

SGA の原型ともいうべき薬物は，SGA の優越性が少ないが，52 週後の症状では差がなかった20）．

が上述のように不明確である中で，治療抵抗性例

また，寛解率を 400 週まで継続観察した研究では，に対する効果が最も確実な薬物でもある．

クロザピン群において治療からの脱落は少なかっ

それを証明したのが，Kane らの臨床試験であたものの，症状では差がなかったと報告されている ．この試験では，過去 5 年間に最低 3 回のクる5）．さらに，治療抵抗性ではない患者を対象に，

12）

ロルプロマジン換算 1,000 mg/日以上の治療を 6クロザピンもしくは FGA を投与して 24 週まで観週間行い，いずれの期間においても症状の改善が察した研究では，クロザピン群の再発率と脱落率

みられなかった治療抵抗性統合失調症患者のうが低かったものの，症状改善においては FGA とち，Brief Psychiatric Rating Scale（BPRS）スコ

差がなかった26）．

アが 45 以上で，Clinical Global Impression（CGI）

これらから考察すると，治療抵抗性症例への有スケールが 4 以上，かつ陽性症状がみられるとい

効性が繰り返し報告され，自殺リスクや攻撃性のう厳密な治療抵抗性の定義を満たす患者を対象と軽減も示唆されているこの薬物でさえ，すべてのして，クロザピン群，クロルプロマジン＋ベンズ

患者に優れた効果を示すのではなく，むしろ他剤

トロピン群に無作為に割り付けた．6 週間の治療に反応しない患者の中にこそ著効例を有することの結果，CGI，BPRS 陽性スコア，BPRS 陰性スコが推察される．この薬物には無顆粒球症という早ア，看護師評価のいずれにおいてもクロザピン群

期発見されなければ致命的となりうる副作用があが有意に優れていた．

るが，この薬物で著明に改善する患者が存在する

この薬物が，FGA に対して優越することはそことは間違いない．国内導入が欧米に 20 年遅れの後の試験でも繰り返し示されているし，またた，この薬物の治療抵抗性例における活用は，こCATIE study では新規 SGA で効果がみられな

れからの重要な臨床課題である．

かった患者に対しても有効であることが示されている24）．この薬物は，ほかにも自殺リスクの減少

Ⅴ．認知機能への効果というユニークな性質がある．統合失調症もしく

SGA 登場初期には FGA に比較して認知機能障は統合失調感情障害患者を対象として，クロザピ

害の改善に優れているといわれた．しかし，ここ精 神 経 誌（2013）115 巻 7 号

778にも薬効自体とその使用方法の混合がみられる．

のガイドラインも SGA を第一選択薬として推奨

初期の研究をまとめた総説によれば，切り替え研している．米国でも，CATIE 研究において SGA

究における FGA の平均用量はクロルプロマジンの優越性が証明できないという結果が出た後も，換算で 900 mg 以上であり，比較研究では対照と従来型抗精神病薬の使用が増加したわけではない．

なる FGA の用量は同換算 700 mg 以上である7）．

SGA は，セロトニン 2 A 型受容体阻害作用ある

明らかに FGA の過剰用量と SGA の適量との比較

いはドパミン 2 型受容体の作用様式において，錐であって，安易に SGA が認知機能改善効果に優

体外路症状の出現を少なくするための薬理学的性れるという結論は導けない．実際，少量の FGA

質を持っている．しかし，本稿で考察したように，との比較では SGA の優越性は不明瞭となること

SGA の優越性は不適切な FGA の使用方法に助けが報告されている ．前述の CATIE 研究でも，認られて成立する面があり，適切に選択されて，適6）

知機能改善においては FGA のペルフェナジンが切に使用された場合の FGA と比べればあったと

SGA に優越する傾向を示すという予想外の結果しても顕著とはいえない．その導入自体によってとなった15）．

治療が容易となったとみるのは楽観的にすぎる．

われわれは外来通院統合失調症患者を対象に，むしろ治療コンセプトとして QOL 向上や社会復Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia

帰を視野に入れるようになったこと自体が大きな（BACS）で認知機能を評価し，臨床諸指標との関進歩である．単剤処方の原則と適正用量の尊重と連を検討した．その結果，認知機能は陰性症状おいう使用習慣は，今後とも基本としなければならよび錐体外路症状と関連が強く（論文投稿中），観

ない．

察者評価の QOL と関連がみられた35）．これに続クロザピン導入は福音となるが，統合失調症のく検討で，生活技能プロフィール（Life Skills

治療がその導入後にも必ずしも容易ではないこと

Profile：LSP）を家族に評価してもらい，認知機

は，2011 年の『Nature』誌のDemocratizing

能検査との関連をみたところ，LSP 得点は Trailclinical research という論文 に，統合失調症臨Making Test と符号課題成績との間に有意な相関

床研究の未解決課題の 10 項目の 1 番目として「治があった（未発表データ）．これらからも認知機能

療抵抗性の統合失調症患者に対する最も良い方法

23）

が QOL や生活技能の規定要因であることが示唆は何か？」が挙げられていることからも示唆されされる．なお，われわれのこれまでの検討では，る．個々の薬物の特性をよく評価し，患者ごとに認知機能のほかに，陰性症状が観察者評価 QOL

最良の治療を心掛けなくてはならない．

の，抑うつ症状が自己評価 QOL の，そして両症状は家族評価の生活技能の規定要因であることが示唆される1,36）．

お わ り に統合失調症の病態はドパミン系だけでなくグル

現段階では認知機能改善作用が確実な薬物は存

タミン酸系や GABA 系を含む広い神経回路にま在しないので，われわれの最低限の心掛けは，そたがっていると考えられている．将来的にはドパの 2 次的な増悪を回避することである．そのためミン系を超えて治療選択肢が広がる可能性も生じには精神病症状の適切なコントロールだけでなている．それまでの間はドパミン系に基本作用をく，鎮静や錐体外路症状を最小化し，陰性症状や持つ抗精神病薬を，FGA と SGA という区別を超抑うつ症状に配慮した治療が求められる．

えて，最適に使用することが薬物療法の課題である．

Ⅵ．ガイドラインの動向と実臨床
錐体外路症状が出現しにくい SGA の使用しやすさは臨床家に共通する実感と思われるし，各国

謝

辞

本講演で紹介した研究の一部は，文部科学省科学研究費基盤研究（C）「認知機能障害と QOL に着目した

教 育講 演：統合失調症の薬物療法

779

統合失調症の臨床的および脳科学的研究」および厚生労働

al.：Haloperidole dose when used as active comparator in

省厚生科学研究費「治療抵抗性統合失調症に対する治療戦

randomized controlled trials with atypical antipsychotics

略のためのデータベース構築に関する研究」おなじく厚生
科学研究費「統合失調症における社会生活機能障害の評
価・支援」の支援を受けた．

in schizophrenia：comparison with officially recommended doses. J Clin Psychiatry, 67；897 903, 20069）稲垣中，冨田真幸：日本における新規抗精神病

薬と多剤大量処方．臨床精神薬理，6（4）；391 401，2003

利益相反
アステラス製薬，中外製薬，第一三共，大日本住友製薬，
エーザイ，日本イーライリリー，グラクソ・スミスクライ
ン，ヤンセンファーマ，Meiji Seika ファルマ，持田製薬，
MSD，ノバルティスファーマ，小野薬品工業，大塚製薬，

10）Jones, P. B.：Randomized controlled trial of theeffect on Quality of Life of second vs first generation
antipsychotic drugs in schizophrenia：Cost Utility of theLatest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study（CUt-

塩野義製薬，武田薬品工業，吉富薬品の各株式会社から，

LASS 1）. Arch Gen Psychiatry, 63（10）；1079 1087, 2006

研究費，講演料または相談料を額の多少にかかわらず平成11）Kahn, R. S., Fleischhacker, W. W., Boter, H., et al.,

24 年に受け取った．

EUFEST study group：Effectiveness of antipsychotic
文献1）Aki, H., Tomotake, M., Kaneda, Y., et al.：Subjective and objective quality of life, levels of life skills, andtheir clinical determinants in outpatients with schizophrenia. Psychiatry Res, 158；19 25, 2008
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double blind study. Am J Psychiatry, 160；303 309, 2003
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精 神 経 誌（2013）115 巻 7 号

780
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教 育講 演：統合失調症の薬物療法

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Pharmacotherapy for Schizophrenia：Are Newer Drugs Truly Superior?

Tetsuro OHMORIThere is an argument that the superiority of second generation antipsychotics（SGA）over
first generation antipsychotics（FGA）was established in part by the inappropriate use of FGA.
When comparison was made with a proper FGA other than haloperidol or a low dose of FGA,
the superiority of SGA disappeared in some studies. It would be too optimistic to regard theuse of SGA itself as providing substantial progress in the level of treatment. However, with theintroduction of SGA, the more effective and proper use of antipsychotics has prevailed. It is ofclinical significance to pay more attention to the quality of life and rehabilitation of patients. At
present, evidence indicates that clozapine is the most efficacious in treatment resistantpatients, despite its high risk profile. The proper use of the drug is an important clinical issue.
＜Authorʼs abstract＞＜Key words：schizophrenia, newer antipsychotics, second generation antipsychotics,
clozapine, cognitive function＞