特集高橋･他：脳血管性病変を持つ難治性気分障害に対するシロスタゾール投与

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特集 うつ病と認知症の間脳血管性病変を持つ難治・遷延性気分障害に対するシロスタゾール投与の経験から
高橋啓介，三國雅彦

高齢者のうつ病の病態には脳血管性病変が深く関与していると言われている．しかし，高齢うつ病患者の脳血管性病変は，うつ病の罹病期間自体が増悪のリスクとなっているのではないかという議論がある．そこで我々は，同年代の気分障害患者を 50歳以上発症の中高年初発群と 49歳以下発症の若年初発群に分け，MRI T2 強調画像における皮質下高信号を部位別に比する検討を行ったところ，中高年初発群では若年初発群よりも前頭領域などの深部白質高信号がより重症であった．すなわち，前頭領域などの所見が中高齢者の気分障害の発症に関与していることが示唆された．しかしこうした脳血管性病変を持つうつ病の治療は難渋することも多く，血管性病変に着目した新たなアプローチが求められている．その 1つのアプローチとして，我々は脳血管性病変を有する難治・遷延性気分障害患者に対し，現在の抗うつ治療に抗血小板薬のシロスタゾールを追加したオーギュメンテーション療法を実施した．その結果，症状が改善した例を認め，シロスタゾールの追加投与が脳血管性病変を有する気分障害患者に対し有効である可能性が示唆された．血管性病変がうつ病と認知症を根底でつないでいるという報告もあり，こうした症例の経過の追跡も含めた更なる検討が必要と考えられる．
索引用語：うつ病，脳血管性障害，M RI，深部白質高信号，シロスタゾール

気分障害における発症年齢と MRI T2
強調画像における皮質下高信号との関連病：post‑stroke depression）患者が多い

気分障害において若年初発と高齢初発では臨床症状 や，治療経過 ，自殺の危険前から脳卒中後にうつ病を呈する（脳卒中後うつと言われており，また認知症との関連でみると，アルなど様々なツハイマー型認知症の 10〜20％に軽度の抑うつ次元で異なると報告されている．同様に発症に関状態がみられるのに対して，脳血管性認知症では与するリスクファクターにおいても特徴が異なる

40〜50％以上に高度の抑うつ状態がみられたとと言われており ，以前より遺伝的要因の関与はいう報告もある ．こうした背景から高齢者のう若年初発が高齢初発に比べて大きいと考えられてつ病の病態に脳血管性障害が深く関与しているといる ．一方で高齢初発気分障害では，リスクフ考えられるようになり，1997年に Alexopoulus

ァクターの中でも身体要因，特に脳器質的要因のら や Krishnan ら関与が大きいことが指摘されている ．1980年

cular depression）の概念が提唱された．こうし代後半から磁気共鳴画像（magnetic resonanceたことから，高齢者の気分障害の病態を考える上imaging；MRI）がうつ病の脳画像研究に導入さで特に脳血管性病変の重要性が指摘されている．

れると，うつ病の高齢者では非うつ病群より有意

ところが一方でうつ病自体も血管性病変のリスクに無症候性脳梗塞を含む脳血管性障害の合併が多ファクターとなるという報告もあり，そのためういことが報告されるようになったつ病自体が加齢に伴い脳血管性病変を増悪するの．以

著者所属：群馬大学大学院医学系研究科神経精神医学

により血管性うつ病（vas-精神経誌（2012）114 巻 3 号

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図 1 M RI T2 強調画像での白質高信号の画像例と比 結果
白質高信号の Fazekas grade を比 すると，健常対照群や若年初発群と比 して中高年初発群では 深 部 白 質 高 信 号 が 有 意 に 増 加 し て お り，そ の 差 は 前 頭 領 域 白 質 な ど で 有 意 で あ っ た．
DWMH：深 部 白 質 高 信 号，PVH：脳 室 周 囲 高 信 号，FR：右 前 頭 領 域，FL：左 前 頭 領 域，
POR：右頭頂後頭領域，POL：左頭頂後頭領域，＊ P＜0.05 post hoc test

か，脳血管性病変がうつ病発症のリスクとなるの分障害の病相を経験したことによるものでなく，か議論がある ．

中高年の気分障害における発症脆弱性と関連してそこで，我々は，年齢，性別に差のない中高年いる可能性が示唆された．

初発気分障害群（平均年齢 62歳，50歳以上初発，初発年齢平均 59歳）
，若年初発気分障害群（平均脳血管性病変を持つ難治・遷延性気分障害に

年齢 59歳，49歳以下初発，初発年齢平均 37歳）

対するシロスタゾールを用いた新たなおよび健常対照群（平均年齢 63歳）において，オーギュメンテーション療法の検討

Fazekas の評価尺度 を用い，深部白質高信号無症候性を含む脳血管性病変を有するうつ病患（DWM H）および脳室周囲高信号（PVH）を部者では，抗うつ薬への反応性が乏しい，治療薬の位別に比した．若年初発群と中高年初発群にお副作用の出現が多い，遷延化または再発しやす

いては，罹病期間以外の患者背景，使用薬物のイ

い ，電気けいれん療法（ECT）に対して反応

ミプラミン換算の 1日投与量，糖尿病などの合併性に乏しい ，ECT にてせん妄を引き起こしや症の割合などの因子では有意差のない 2群であっすいた．しかし，中高年初発群のほうが若年初発群や療に難渋するケースが多く，脳血管性病変に着目健常対照群よりも DWM H の程度は有意に増加した新たな治療法が求められている．血管拡張作しており，特に前頭葉白質などで有意差が認めら用を有し，脳血流の改善効果れた （図 1）．したがって中高年初発群における抗血小板薬にシロスタゾールがある．シロスタるこうした部位での DWM H の有意な増加は気ゾールはホスホジエステラーゼ（PDE）3活性をなどと報告されている．したがって，治も期待されてい特集

高橋･他：脳血管性病変を持つ難治性気分障害に対するシロスタゾール投与299

図2
2例ともに多数の白質高信号が M RI T2 強調画像で認められた．シロスタゾール投与後，ハミルトンうつ病評価尺度（HAM ‑D：21項目版，半構造化面接 SIGH‑D を使用）得点は改善し Tc‑ECD SPECT を用いた脳血流の評価においても脳血流量の増加がみられた．

阻害する作用があり，主に慢性動脈閉塞症に

点 で 使 用 し て い た 薬 剤 を 固 定 し，頭 部 MRI，用いられていたが，脳梗塞の再発予防に有効であTc‑ECD SPECT 施行した．頭部 M RI，シロることが示され，現在臨床場面で広く用いられてスタゾール投与前後の頭部いる．そこで我々は無症候性脳血管障害を有し，画像，ハミルトンうつ病評価尺度（HAM ‑D）得T2＊強調画像において微小出血の所見がない難点の変化を図 2に示す．頭部 MRI では深部白質治・遷延性大うつ病性障害の患者に対し，シロスに T2 強調画像にて高信号を示す病変が多発してタゾールを通常の抗うつ療法と併用投与することおり，T2＊強調画像において微小出血の所見はによって，症状の改善につながった症例なかった．SPECT では脳血流量低下所見がみらを経験したため以下に示す（図 2）．

Tc‑ECD SPECTれた．シロスタゾール投与 2週間前の HAM ‑D
得点は 21点であった．シロスタ ゾ ー ル 50mg

症例 1：79歳女性 大うつ病性障害，単一エピソード
抑うつ気分，不安，焦燥，心気的な訴え，意欲day投与直後より心気的な訴えの減少，活動性の改善などみられ HAM ‑D 得点では 21点（開始時）→ 15点（1週間後）→ 6点（5週間後）と改低下，希死念慮などに対し薬物療法を施行するも，善し退院に至った．

Tc‑ECD SPECT による

副 作 用 の 出 現 が 多 く（後 に 肝 代 謝 酵 素

投与前後での平均脳血流量（mCBF：mL 100g（CYP2D6）の異常が判明），治療に難渋し寛解にmin）は 36.52（シロスタゾール投与 2週間前）

至らず軽快と増悪を繰り返していた．入院後も薬→ 40.14（投与 5週間後）と脳血流量の増加がみ物療法奏効せず，ECT 施行し，うつ状態は軽減られた．

したものの，せん妄の出現・増悪を認め寛解まで継続困難であった．せん妄改善後も心気症状，不症例 2：79歳女性

大うつ病性障害，反復性安焦燥，活動性の低下を中心とした症状が遷延し抑うつ気分，不安焦燥，意欲低下，心気的な訴ていた．シロスタゾール投与 2週間前よりその時

えなどに対し，入院にて抗うつ薬を中心とした薬精神経誌（2012）114 巻 3 号

300

物療法を施行した．抗うつ薬にて症状の軽快はみいるのであれば，シロスタゾールなど脳血管因子られたものの，薬物増量に伴い，薬剤性の尿閉なに着目したアプローチが，中高齢気分障害・認知ど副作用の出現も多く，不安感や心気症状が残症に対する新たな治療・予防戦略となる可能性も存・遷延し，退院することができずに経過していあり，その後の認知症発症など経過の追跡も含めた．シロスタゾール投与 2週間前よりその時点で今後のさらなる検討が必要と思われる．

使用していた薬剤を固定し，頭部 M RI，Tc‑

なお本発表に含まれる我々が行った研究は，群ECD SPECT 施行した．頭部 MRI，シロスタゾ

馬大学医学部附属病院臨床試験審査委員会の承認ール投与前後の頭部Tc‑ECD SPECT 画像，を得て，群馬大学医学部附属病院精神科・神経科

HAM ‑D 得点の変化を図 2に示す．頭部 MRI でで行われ，対象者には文章および口頭による説明

は深部白質に T2 強調画像にて高信号を示す病変の後，書面による同意を得た．また本発表に関連が多発しており，T2＊強調画像において微小出し，開示すべき利益相反関係にある企業などはな血の所見はなかった．SPECT では脳血流量低下

い．

が み ら れ た．シ ロ ス タ ゾ ー ル 投 与 2週 間 前 のHAM ‑D 得点は 8点であった．シロスタゾール

文

献

50mg day投与直後より不安感や心気的な訴えの1）Alexopoulos, G.S., M eyers, B.S., Young, R.C.,

減少，活動性の改善などみられ，HAM ‑D 得点

et al.: Recovery in geriatric depression. Arch Gen

で は 8点（開 始 時）→ 4点（1週 間 後）→ 1点

Psychiatry, 53; 305‑312, 1996

（5週間後）と改善し退院に至った．

Tc‑ECD

SPECT に よ る 投 与 前 後 で の 平 均 脳 血 流 量（mCBF：mL 100g min）は 41.99（シロスタ ゾ2）Alexopoulus, G.S., M eyers, B.S., Young, R.C.,
et al.: Vascular depression hypothesis. Arch Gen Psychiatry, 54; 915‑922, 19973）Alexopoulos, G.S.: The vascular depressionール投与 2週間前）→ 45.89（投与 5週間後）とhypothesis: 10 years later. Biol Psychiatry, 60; 1304‑脳血流量の増加がみられた．

1305, 2006
4）Baldwin, R.C.: Late life depression and struc-

まとめと考察tural brain changes: a review of recent magnetic reso-

我々の研究では，中高年初発気分障害群のほう

nance imaging research. Int J Geriatr Psychiatry, 8;

が若年初発群や健常対照群よりも DWMH の程度は有意に増加しており，特に前頭部白質などで有意差が認められた．また我々は，こうした虚血性変化をもつ難治・遷延気分障害患者に，シロスタゾールを用いたオーギュメンテーション療法を行い，奏功した症例を経験した．
高齢者のうつ病に共通してみられる，実行機能

115‑123, 1993
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障害，精神運動抑制，治療抵抗性は，前頭葉‑線7）Byers, A.L., Yaﬀe, K.: Depression and risk of

条体の虚血性病変により，説明できる可能性があdeveloping dementia.Nat Rev Neurol,7; 323‑331,2011

る ．と同時に，脳血管性病変は認知症症状の発8）Butters, M.A., Young, J.B., Lopez, O., et al.:

現に寄与しており ，前頭葉‑線条体の虚血性病

Pathways linking late‑life depression to persistent

変は認知機能障害を引き起こすといわれている ．
こうした血管性病変がうつ病と認知症を根底で繫いでいると考えられ ，前頭‑線条体の虚血性病
変が，中高齢気分障害・認知症の発症に関与してcognitive impairment and dementia. Dialogues Clin
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Augmentation Therapy with Cilostazol for the Intractable Geriatric
Major Depressive Disorder Patients with Deep White Matter
Hyperintensities on T2‑weighted Brain M RI

Keisuke TAKAHASHI, M asahiko M IKUNIDepartment of Psychiatry and Neuroscience, Gunma University Graduate School of Medicine

Several studies report that vascular lesions contribute to depression in late life, butwhether vascular lesions contribute to depression or indeed result from depression is debatable. To address this question, we segregated mood disorder patients into late‑ and early‑
onset mood disorder groups（LOM and EOM, respectively）and compared the areas of highintensity on the subcortical MRI scans of the 2 groups. We found that the LOM groupexhibited higher ratings than the EOM group ; signiﬁcant between‑group diﬀerences weredetected in the bilateral frontal areas and in the left parieto‑occipital area. Our results
suggest that vascular lesions in these areas are crucial for the development of late‑onset
mood disorders. Furthermore, treatment is often diﬃcult in depressed patients with cerebrovascular lesions. Therefore, a new therapeutic approach that takes into account cerebrovascular factors is necessary. We concomitantly administered cilostazol with conventional antidepressants to patients with intractable geriatric major depressive disorder; of thesepatients, 2 showed improvements of their depressive symptoms. These ﬁndings suggest apotential eﬃcacy of cilostazol as a novel drug for use in augmentation therapy for depressed
patients with silent cerebrovascular disorder. Evidence that vascular disease is the underlying link between depression and dementia is strong. Therefore, further studies that include
follow‑up of such cases are necessary.
Authorsʼabstract