精神経誌（2011）113 巻 6 号

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特集 認知症研究の最近の進歩 3 学会それぞれの立場から認知症を極める

TDP‑43分子による新たな認知症群
新井

哲明

，細川

雅人 ，長谷川成人 ，秋山治彦 ，朝田隆

前頭側頭葉変性症および筋萎縮性側索硬化症（ALS）をはじめ，アルツハイマー病，レビー
小体型認知症，ハンチントン病などの多くの神経変性疾患において，リン酸化，断片化，ユビキ
チン化した TAR DNA‑binding protein of 43 kDa（TDP‑43）の細胞内蓄積が生じている．家族性および孤発性 ALS における TDP‑43遺伝子変異の存在は，TDP‑43の異常と神経変性の直接的な関係を証明しており，TDP‑43の蓄積メカニズムを明らかにすることが種々の神経変性疾
患の病態解明に重要であると考えられる．
索引用語：封入体，リン酸化，神経変性疾患，前頭側頭葉変性症，筋萎縮性側索硬化症

は じ め にとして TAR DNA‑binding protein of 43 kDa

前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar de-（遺伝子名：TARDBP，蛋白名：TDP‑43）が同

generation：FTLD）は，前頭・側頭葉に限局し定されたことにより，両疾患が共通の病理基盤をて進行性の変性を呈し，初老期ではアルツハイマ

有することが明らかになったー病（Alzheimerʼs disease：AD）に次いで頻度

家族性および孤発性 ALS 例において TARDBPが高い変性性認知症である．FTLD は，臨床的，遺伝子の変異が相次いで発見され病理学的，遺伝学的に多様であり，欧米では，

TDP‑43の異常と神経変性の直接的な関係が証明

25〜40％ に 家 族 歴 が あ る と さ れ る．家 族 性され，TDP‑43 proteinopathyという概念も定着

FTLD の原因遺伝子として，タウ（microtubule‑

した ．その後の検討により，TDP‑43の蓄積は，プログラニュ
associated protein tau：M APT）

予想外に多くの神経変性疾患に生じていることが．そして 2008年，，

リン（progranulin：PGRN），バロシン含有蛋白

明らかとなってきている．本稿では，TDP‑43分（valosin‑containing protein：VCP），charged子の異常によって特徴づけられる疾患群について，

multivesicular body protein 2B（CHMP2B）な

遺伝子学的および病理生化学的側面から解説する．

どがこれまで報告されている．筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）は，

タウ陰性ユビキチン陽性封入体の運動ニューロンの変性により筋肉の萎縮と筋力低

主要構成成分としての TDP‑43

下をきたし，半数が発症後 3〜5年で呼吸筋麻痺

TDP‑43蛋白は全身の臓器に広汎に発現しておにより死亡する難病である．2006年，タウ陰性

り，2つのコンセンサス配列（RNP‑1，RNP‑2）

ユビキチン陽性封入体を伴う FTLD および ALS

か ら な る RNA 認 識 モ チ ー フ（RNA ‑recogni-に出現するユビキチン陽性封入体の主要構成成分

tion motif：RRM ）を 2個と 1個の glycine‑rich

著者所属：1）筑波大学大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻精神病態医学分野
2）財団法人東京都医学研究機構東京都精神医学総合研究所老年期精神疾患研究チーム
3）財団法人東京都医学研究機構東京都精神医学総合研究所分子神経生物学研究チーム

特集

新井･他：TDP‑43分子による新たな認知症群

ドメインを有する575．この構造は，不均一核内性がないものや，病原性が不明なものも含めてリボ核酸蛋白（heterogeneous nuclear ribonu-

147ヶ所に一塩基置換，挿入，欠失変異が同定さcleoprotein：hnRNP）を主とした RNA 結合蛋

れている ．ほとんどの変異では，中途終止コド

白に共通のものである．TDP‑43は，N 末側ン（premature termination codon）が発生しての RRM ‑1を介して mRNA の UG リピートに結翻訳が途中で終了し，ナンセンス変異依存分解機合する．また，glycine‑rich ド メ イ ン を 含 む C

構（nonsense‑mediated decay）によって変異型

末側領域を介して hnRNP A2 B1 や hnRNP A1mRNA が分解されるため，PGRN 蛋白の発現量などの他の RNA 結合蛋白と結合し，蛋白質複合が半減することが発症の原因と考えられており，体を形成することによってスプライシング抑制に

こ の よ う な 機 序 を ハ プ ロ 不 全

働く．囊胞性線維症の原因遺伝子である cystic（haploinsuﬃciency）と呼ぶ．

ﬁbrosis transmembrane conductase regulator

PGRN は 593アミノ酸から構成される成長因（CFTR）のエクソン 9のスプライシングを抑制子の一種であり，12個のシステイン残基からなする因子であることはよく知られているるモチーフの 7回半の繰り返し構造と 17アミノ．

市販の抗 TDP‑43抗体を用いて患者剖検脳の酸からなるシグナルペプチドを持つ．細胞増殖，免疫組織化学染色を行うと，神経細胞質内封入体

腫瘍形成，創傷治癒，発達，炎症など多くの過程（neuronal cytoplasmic inclusions：NCIs），神に関わることが知られている．

経細胞核内封入体（neuronal intranuclear inclu-

PGRN の変異がなぜ TDP‑43の蓄積を生じる，変性神経突起（dystrophic neursions：NIIs）のかは不明である．培養細胞において PGRN の，ALS に出現する前角運動ニューロ
ites：DNs）

発現をノックダウンすると，カスパーゼの活性化

ン 内 の ス ケ イ ン 様 封 入 体（skein‑like inclu-

による TDP‑43の切断と TDP‑43断片の核から，円形封入体（round inclusions），グリア
sions）

細胞質への移行が生じるとの報告があるが ，否

細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusions：

定的な論文もあり ，一致した見解は得られていGCIs）などが陽性に染色される．TDP‑43は核ない．

蛋白であるため正常細胞の核が染まるが，これら

最近 PGRN は，FTLD の危険因子としても注の封入体が形成された細胞では核が染まらなくな

目されてい る．Rademakers ら は，FTLD 患 者る点が特徴である．患者剖検脳から調製した不溶に お け る PGRN 遺 伝 子 多 型 に つ い て 調 べ，

性画分のイムノブロット解析では，対照群ではみrs5848 が T アレル（TT）である場合，C アレルられない 45kDa のバンド，高分子量域のスメア，（CC）よりも 3倍 FTLD‑TDP を発症しやすく，

低分子量域断片が検出される．45kDa のバンド

また PGRN 蛋白レベルが 30％低いと報告した ．

は，脱リン酸化により移動度が変化することからその機序を明らかにするため，PGRN 遺伝子にリン酸化した TDP‑43（pTDP‑43）である

結合する 70個の microRNA について調べたと．

ころ，T アレルの方が miR‑659の結合能が高い
遺伝子変異と TDP‑43 蓄積

ことを見出した．培養細胞で検討すると，miR‑

1) progranulin（PGRN）遺伝子変異による659は用量依存性に T アレルの PGRN 蛋白量を

FTDU ‑17（frontotemporal dementia

低下させたが，C アレルの PGRN 蛋白では変化with ubiquitinated inclusions linked toはなかった．以上から，rs5848 の T アレルは，

chromosome 17）

PGRN 蛋白量低下により FTLD 発症のリスクを2006年 7月の最初の報告以降多くの報告があ高めると考えられた．ちなみに，FTLD‑TDP をり，現在までのところ，最初のエクソンを除くす

TDP‑43病理サブタイプ別に見ると，Type 1でべてのエクソンとほとんどのイントロンに，病原T アレルの頻度が高かった．

精神経誌（2011）113 巻 6 号

5762) TARDBP 遺伝子変異と FTLD

③ K263E 変異

TARDBP の遺伝子は 1p36.22 に位置し，6個変異が同定された症例は 35歳発症で，家族歴のエクソンから構成されているが，実際に蛋白とは明らかではない．臨床的には FTD，核上性眼して翻訳されるのはエクソン 2 の途中にあるスタ球運動障害，舞踏病様不随意運動などの症状を呈ートコドンからである．TARDBP 遺伝子変異はし，運動ニューロン症状は認められず，言語障害

これまでに FTLD，ALS を合わせ，79ヶ所の変もなかった．TDP‑43病理としては，大脳皮質に異が報告されており，翻訳領域に 46ヶ所，非翻変性神経突起，線条体に NII，下オリーブ核に訳領域に 33ヶ所の報告がある ．その内訳は 34

NCI および skein 様封入体が認められ，海馬歯ヶ所のミスセンス変異，1ヶ所のナンセンス変

状回に NCI はなかった．この症例は，ALS 症状

異： Y374X（ c.1121 ‑1122 insA），2ヶ 所 のを呈さない TARDBP 遺伝子変異例として初の，9ヶ 所 の synonybenign 変 異（D65E，A90V）報告である．

mous 変 異（ N12N ， S29 S， G40G， A66A，④ N267S 変異

Y214Y，P225P，A315A，N352N，A366A）で変異が同定された症例は 74歳発症の孤発例で，ある ．非翻訳領域では 5ʼ
‑untranslated region

臨床的には bvFTD であり，運動ニューロン症状（UTR）内に 7ヶ所，イントロン内に 21ヶ所，は示さなかった．

3ʼ
UTR 内に 5ヶ所の変異が報告されているが，

TARDBP 遺伝子変異の効果についてはいまだ

いずれも benign 変異であり，病的意義は明らか

不明な点が多い．Sreedharan らは変異型 TAR-

ではない ．翻訳領域内の 46ヶ所の変異のうち

DBP 遺伝子をニワトリ胚の脊髄に導入し，脚お35ヶ所は glycine‑rich domain のあるエクソン 6

よ び 尾 芽 の 形 成 阻 害 と，脊 髄 組 織 に 多 数 のに集中している．これまでの報告では，TARD-TUNEL 陽性アポトーシス細胞を認めたことか

BP 遺伝子変異例の表現型のほとんどは ALS でら，toxic gain‑of‑function あるいはドミナント

あるが，FTLD との関係を示唆する報告も少数

ネガティブ効果を提唱した ．Nonaka らは，変あるので以下に紹介する．

異を導入した TDP‑43の C 末側断片を培養細胞① A90V 変異に発現させると野生型の C 末側断片に比して凝2008年 Winton らにより，病歴上家族性が疑集体形成が増加することを見出した ．このこと

われる緩徐進行性 FTLD ALS 例に同定された ．

から，少なくとも C 末側断片においては，変異

ただし，この変異はコントロール脳でも見つかっは凝集を促進する効果があると言える．

ており，病原性については不明である．
② G295S 変異
2009年，Benajiba ら が 2例 の FTLD ‑M ND

3) VCP遺伝子変異による IBMPFDと TDP‑
43

患者の中から同定した ．発端者 F242 は，明ら

IBMPFD では，大脳皮質にユビキチン陽性のかな家族歴はなく，52歳時に行動障害で発症し，

NIIs と DNs が多発することが知られていたが ，診断は behavioral variant of FTD（bvFTD）で免疫組織化学染色によってこれらの構成成分もあったが，その後運動ニューロン症状が出現し，

TDP‑43であることが判明した ．

58歳で死亡した．もう 1人の発端者 F389 は，59

VCP は，小 胞 体 関 連 分 解（ER ‑associated

歳時に言語理解や顔貌認識の障害が現れ，意味性，転 写 因 子 の 活 性 化，アdegradation：ERAD）

認知症（semantic dementia：SD）と診断され，ポトーシス，細胞小器官形成時の膜融合，細胞周61歳時に運動ニューロン症状を認めた．F389 は，期調節，核膜再構築などの細胞機能に関与してい姉妹および父に運動ニューロン症状が認められ，る．これらの機能の多くは，直接的あるいは間接

家族性と考えられる．

的にユビキチン‑プロテアソーム系によって調節特集

新井･他：TDP‑43分子による新たな認知症群

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されており，また VCP はポリユビキチン化蛋白

れも，p150の cytoskeleton‑associated pro-や 26S プ ロ テ ア ソ ー ム に 結 合 す る こ と か ら，tein‑glycine‑rich（CAP‑Gly）と呼ばれるドメ

VCP はユビキチン‑プロテアソーム系のシャペロ

イン内に生じている．p150

ンとして働くことによって，多彩な細胞機能の調を介して α‑チューブリンなどと結合することか節に関与すると考えられている ．

ら，変異によるこれらの結合の阻害と病態との関はこのドメインIBMPFD における VCP 遺伝子変異の多くは連が推測されている ．患者剖検脳の免疫組織化

VCP のアミノ末端側（N ドメイン）に集中して学検索では，TDP‑43陽性の封入体が最も多く，いる．VCP は，この N ドメインを介してユビキ

これらの一部が dynactin 複合体の p62 あるいはチンや種々のアダプター蛋白と結合することから，

p50 サブユニットに対する抗体でも陽性を示す．

変異によるこれらの結合の阻害が病態に関与するとの仮説がある．Gitcho らは，変異 VCP を

5) TMEM 106B の SNP と FTLD‑TDP

培養細胞に発現させたところ，TDP‑43の核から2010年，515人の FTLD‑TDP 患者と 2509人

細胞質への移行が認められるとともに，プロテアのコントロールサンプルを用いたゲノムワイド相

ソーム活性低下，ER ストレスの誘導，カスパー

関解析により，疾患感受性遺伝子として染色体ゼ活性化などが起こり，細胞死に至ることを報告

7p21.3 上 に 存 在 す る transmembrane protein

した ．Ritson らも，ショウジョウバエに変異

106B（TMEM106B）遺伝子中に 3ヶ所の SNP

VCP を導入すると，TDP‑43の核から細胞質へ（rs1990622，rs1020004，rs6966915）が同定されの移行と神経細胞死が生じることを確認していた ．TMEM106B は 274アミノ酸から構成される ．最近家族性 ALS 例において，VCP 遺伝子

る膜貫通型蛋白であるが，現時点ではその機能はのミスセンス変異がいくつか同定され，ALS と不明である．FTLD‑TDP 例では rs1990622 の T

FTLD との関連性の深さが改めて証明された ．

アレルの頻度が高く，死後脳の前頭皮質から精製した mRNA を用いた定量 PCR 解析により，こ4) DCTN1 遺伝子変 異 に よ る Perry症 候 群と TDP‑43
Perry症候群は，常染色体優性遺伝形式を示し，の T ア レ ル を 有 す る FTLD ‑TDP 患 者 脳 で はTMEM 106B の発現量が有意に多いことが判明した ． ま た ， PG R N 変 異 の 患 者 脳 で もパーキンソニズム，中枢性の低換気，抑うつ，高TMEM 106B の発現量が多かった．rs1020004 の

度の体重減少を特徴とするまれな家族性神経変性

アレルは，罹病期間と相関が認められた．以上か疾患である．Wider らは，TDP‑43陽性の NCIs

ら，TMEM106B のリスクアレルや PGRN 変異や DNs が，皮質下諸核から脳幹部に広汎に分布の下流に TMEM 106B の発現量増加があり，そすることを報告した ．次いで Farrer らは，計れにより FTLD‑TDP 発症に至る可能性が示唆

8家 系 に つ い て 全 ゲ ノ ム 連 鎖 解 析 を 行 い，された．

dynactin 複合体を構成する主要なサブユニット
である p150

をコードする dynactin 1 遺伝子（DCTN1）のエクソン 2内に 5種類のミスセン

TDP‑43 の病理生化学
1) 蓄積 TDP‑43のリン酸化と断片化

ス変異を同定した ．興味深いのは，ALS 類似

筆者らは，患者脳に蓄積した TDP‑43のリンの遺伝性運動ニューロン疾患を呈する家系におい酸化部位を明らかにするため，ヒト TDP‑43上て，p150に 56ヶ 所 存 在 す る Serine（ Ser）Threonineの G59S 変異がすでに同定されていることである ．

（Thr）部位から 36ヶ所を選び，各々のリン酸化

dynactin は dynein と複合体を形成し，微小管ペプチドを合成してウサギに免疫したところ，異を介した逆行性軸索輸送に関与する．変異はいず

常構造を認識する抗体がいくつか得られた．これ

精神経誌（2011）113 巻 6 号

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ら の う ち，403番 目 と 404番 目 の Ser（pS403

さらに今後の解析が必要である．

，および 409番目と 410番目の Ser（pS409404）410）をリン酸化したペプチドに対する抗体の反

3) 他の神経変性疾患における TDP‑43病理

応性が最も強かった ．市販の抗 TDP‑43抗体

筆者らは pTDP‑43特異抗体を用いた検討の中が，異常構造以外に正常の核も染色するのに対し，

で，いくつかの疾患における pTDP‑43の蓄積を

pTDP‑43特異抗体は異常構造のみを染色するこ明らかにしたので紹介する．

とから，リン酸化は疾患特異的な変化であることが示唆された．また，患者剖検脳から調整した不3‑1. アルツハイマー病（AD）およびレビー
小体型認知症（DLB）

溶性画分について，pTDP‑43特異抗体を用いてVancouver General Hospital（VGH）と共同

イ ム ノ ブ ロ ッ ト を 行 う と，45kDa の バ ン ド，研究を行い，東京都精神医学総合研究所所蔵の〜25kDa のバンド，スメアのみが検出された．

AD 53例 お よ び DLB 15例 と， VGH 所 蔵 の特に，〜25kDa のバンドの反応性は 45kDa のバ

AD 25例および DLB 10例について，免疫組織化

ンドより強いことから，リン酸化して蓄積してい学検索を行った ．その結果，AD の 36〜56％，

る TDP‑43は，全長よりもその C 末側断片の方DLB の 53〜60％に pTDP‑43の蓄積を認めた．

が多いことが判明した ．

これらの症例の 70〜80％では，pTDP‑43陽性
構造は扁桃核〜海馬領域の辺縁系に限局していた

2) FTLD‑TDP の病理サブタイプの生化学的背景が，残りの 20〜30％では大脳新皮質にまで広がっており，その病理像は，NCIs と DNs が混在

FTLD‑TDP の病理像は一様ではなく，大脳皮

しかつ NII が散見される FTLD‑TDP，Type 3質における TDP‑43陽性構造の出現パターンにに類似のパターンを示した．さらに，これらの大よって 4型に分類されている．すなわち，

脳新皮質から調整した不溶性画分のイムノブロッ

DNs 主体の Type 1，NCIs 主体の Type 2，両者

トにおいても，pTDP‑43の C 末側断片のパターが混在しかつ NII が出現する Type 3，NIIs 主体

ンは，FTLD‑TDP，Type 3 のそれと一致した．

の Type 4 で あ る．こ れ ら の 病 理 パ タ ー ン と蛍光免疫二重染色により各蓄積蛋白の局在につい

FTLD‑TDP の臨床病型との対応を調べると，て調べると，AD でタウ陽性 neuropil threads とSD は Type 1，FTLD‑M ND は Type 2，PA は

pTDP‑43陽性 DNs はほとんど独立して存在す

Type 3 を示す例が多く，また 9番染色体に連鎖るが，神経細胞質内封入体の一部においてタウとする FTLD‑MND は Type 2，PGRN 変異例は

pTDP‑43の共局在が観察された．DLB においてType 3，VCP 変 異 に よ る IBMPFD は Type 4も，神経細胞質内封入体の一部において α‑シヌを必ず示す

．不溶性画分のイムノブロットにクレインと pTDP‑43の共局在が観察された．こおいて，pTDP‑43陽性 C 末側断片について詳し

れらの所見の意義については不明であるが，少なく調べると，断片のバンドパターンと FTLD ‑くとも蓄積メカニズムにおけるタウと TDP‑43

TDP の病理サブタイプとの間に関連性が認めら

あるいは α‑シヌクレインと TDP‑43の直接的相れる ．似たような所見として，以前筆者らは同互作用の関与は考えにくいと思われた．

じ 4リピートタウが蓄積する皮質基底核変性症と広汎な pTDP‑43蓄積が AD あるいは DLB の

進行性核上性麻痺において蓄積したタウの C 末

臨床像にどのような影響を与えるかは重要な問題

側断片の切断部位が異なることを報告した ．こであるが，いまだ詳細な解析はなされていない．

のような蓄積蛋白の断片と病理像の対応関係が生

筆者らは，AD において pTDP‑43陽性例は陰性

じる原因は不明だが，蛋白質あるいは線維の立体例よりも死亡時年齢およ び 神 経 原 線 維 変 化 の構造の違いを反映している可能性なども考えられ，

Braak stage が高い傾向があることを見出したが，

特集

新井･他：TDP‑43分子による新たな認知症群

579

表 TDP‑43 proteinopathyの分類（文献 2より改変引用)
1. pure TDP‑43 proteinopathy
疾患名

遺伝子

A. 家族性FTDU‑17 (FTLD‑TDP, Type 3)
IBM PFD (FTLD‑TDP, Type 4)
Perry syndrome
ALS
FTLD‑MND (FTLD‑TDP,Type 2)
B. 孤発性FTLD‑TDP (Types 1‑3)

PGRN
VCP
DCTN 1TARDBP (TDP‑43)
Chromosome 9

ALS
2. combined TDP‑43 proteinopathy
疾患名

蓄積蛋白

A. 家族性
Guam ALS PDC
Kii ALS PDC
FBD
HDM JD (SCA 3)
B. 孤発性tau, alpha‑syn, TDP‑43
tau, alpha‑syn, TDP‑43
ABri, tau, TDP‑43
huntingtin, TDP‑43
ataxin‑3, TDP‑43

AD
DLB
CBD
AGD
DNTC
PSP
dementia pugilistica

これらの結果は Josephsら
Yasuda ら

および Nakashima‑Ab, tau, TDP‑43
Ab, tau, alpha‑syn, TDP‑43
tau, TDP‑43
tau, TDP‑43
tau, alpha‑syn, TDP‑43
tau, TDP‑43
Aß, tau, TDP‑43

grain 病理と pTDP‑43病理の程度に相関が認めの報告と一致している．

られた．タウと pTDP‑43の蛍光免疫二重染色で3‑2. 嗜銀顆粒病（argyrophilic grain dis-

は，NCIs と grain 様構造の一部に両蛋白質の共ease：AGD）
東京都精神医学総合研究所および横浜市立大学
医学部精神科所蔵の AGD 15例について，免疫存が認められた．
3‑3. ハンチントン病（Huntington disease：HD）

組織化学的検討を行ったところ，9例（60％）にBritish Columbia 大 学 と 共 同 研 究 を 行 い，陽性構造が認められた ．陽性構造の形態は，HD 10例について免疫組織化学的検討を行った

NCIs，DNs，GCIs とこれまで報告されたもののところ，全例の大脳皮質深層の neuropil あるい

他 に，ド ッ ト 状 あ る い は grain 様 の 小 構 造 がは 大 脳 白 質 に，円 形，楕 円 形，卵 形，coiled

neuropil に多数認められる点が特徴的であった．

body様の陽性構造や DN 様構造が認められた ．

これらの出現分布は，タウ陽性 grain とほぼ一致

抗ハンチンチン抗体と pTDP‑43抗体との蛍光二していた．pTDP‑43陽性例と陰性例間で発症年

重染色では，pTDP‑43陽性構造のほとんどはハ

齢，経過年数，Braak stage などに違いはなかっ

ンチンチンとの共存が認められた．一方，HD のたが，陽性例の方が AGD stage が高く，また特徴的病理構造物であるハンチンチン陽性の神経精神経誌（2011）113 巻 6 号580

細胞核内封入体は pTDP‑43陰性であった．異常other neurodegenerative disorders and in cellular mod-構造におけるハンチンチンと pTDP‑43の高い共

els of TDP‑43 proteinopathy.Neuropahology,30; 170‑

存率や転写調節という両蛋白の類似の機能を考え

181, 2010

合わせると，両者の相互作用と病態との関連性についてさらに詳細な検討が必要と考えられる．
現時点で TDP‑43の蓄積が報告されている疾患を表にまとめた．原則として TDP‑43のみが3）Arai, T., Ikeda, K., Akiyama, H., et al.:Identiﬁcation of amino‑terminally cleaved tau fragments that distinguish progressive supranuclear palsy
from corticobasal degeneration.Ann Neurol,55; 72‑79,
2004

蓄積する疾患を pure TDP‑43 proteinopathy，

4）Arai,T.,M ackenzie,I.R.,Hasegawa,M .,et al.:

他の蛋白質の蓄積もみられる疾患を combined

Phosphorylated TDP‑43 in Alzheimerʼs disease and

TDP‑43 proteinopathyとして分けて記載した ．

dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol, 117;
125‑136, 20095）Ayala, Y., Pantano, S., Dʼ
Ambrogio,A.,et al.:

お わ り にTDP‑43の蓄積が生じる疾患について，遺伝子学的および病理生化学的側面からの解説を試みた．
TDP‑43の異常は，当初予想されていたよりも広く神経変性に関わっている可能性が高く，そのメ

Human,drosophila,and C.elegans TDP43: nucleic acidbinding properties and splicing regulatory function. J
M ol Biol, 348; 575‑588, 2005
6）Baker, M ., M ackenzie, I.R., Pickering‑Brown,
S.M., et al.: M utations in progranulin cause tau‑nega-

カニズムの解明は FTLD および ALS を含めたtive frontotemporal dementia linked to chromosome 17.

多くの神経変性疾患の診断法および治療法の開発

Nature, 442; 916‑919, 2006に寄与すると考えられる．PGRN，VCP，TAR-

7）Benajiba, L., Le Ber, I., Camuzat, A., et al.:

DBP，DCTN1 の遺伝子変異から TDP‑43蓄積

TARDBP mutations in motoneuron disease withを経て神経細胞死に至る経路を明らかにすること

frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol, 65;は，疾患の病態解明のために重要な課題であり，470‑473, 20098）Borroni, B., Bonvicini, C., Alberici, A., et al.:細胞モデルや動物モデルを用いた解析によりこれ
らの変異の効果に関する解析がさらに進み，疾患の病態がより明らかになることが期待される．臨M utation within TARDBP leads to frontotemporaldementia without motor neuron disease. Hum M utat,
30; E974‑983, 2009

床病理学的にも，FTLD の臨床サブタイプと病

9）Buratti, E., Baralle, F.E.: Characterization

理生化学的サブタイプのより正確な対応関係や，

and functional implications of the RNA binding proper-A D や D LB な ど の combined

T D P ‑43

ties of nuclear factor TDP‑43,a novel splicing regulator

proteinopathyに属する疾患群において TDP‑43

of CFTR exon 9. J Biol Chem, 276; 36337‑36343, 2001

蓄積が症状に与える影響など，今後取り組むべき10）Buratti, E., Brindisi, A., Giombi, M ., et al.:TDP‑43 binds heterogeneous nuclear ribonucleoprotein

課題は多いと思われる．

A B through its C‑terminal tail. J Biol Chem, 280;
文

献1）Arai, T., Hasegawa, M ., Akiyama, H., et al.:TDP‑43 is a component of ubiquitin‑positive tan‑negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration
and amyotrophic lateral sclerosis.Biochem Biophys Res
Commun, 351; 602‑611, 20062）Arai, T., Hasegawa, M ., Nonaka, T., et al.:Phosphorylated and cleaved TDP‑43 in ALS,FTLD and

37572‑37584, 200511）Buratti,E.,Dork,T.,Zuccato,E.,et al.: Nuclear factor TDP‑43 and SR proteins promote in vitro andin vivo CFTR exon 9 skipping.EM BO J,20; 1774‑1784,
2001
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特集

新井･他：TDP‑43分子による新たな認知症群

583

A New Dementia Group Caused by TDP‑43 Abnormality

Tetsuaki ARAI , Masato HOSOKAWA , Masato HASEGAWA ,Haruhiko AKIYAMA , Takashi ASADA
1) Department of Pcychiatry, Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba2) Department of Neuropathology and Cell Biology, Graduate School of Comprehensive Human Sciences,
University of Tsukuba3) Dementia Research Project, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science

The TAR DNA‑binding protein Mr 43 kDa（TDP‑43）is a major component of the tau‑
negative and ubiquitin‑positive inclusions that characterize amyotrophic lateral sclerosis（ALS）and frontotemporal lobar degeneration, which is now referred to as FTLD‑TDP.
Concurrent TDP‑43 pathology has been reported in a variety of other neurodegenerative
disorders such as Alzheimerʼs disease, forming a group of TDP‑43 proteinopathies. Accumulated TDP‑43 is characterized by phosphorylation and fragmentation. There is a close
relationship between the pathological subtypes of FTLD‑TDP and the immunoblot pattern of
the C‑terminal fragments of phosphorylated TDP‑43. These results suggest that proteolytic
processing of accumulated TDP‑43 may play an important role in the pathological process.
Understanding the mechanism of phosphorylation and truncation of TDP‑43,and aggregate
formation, may be crucial to clarifying the pathogenesis of TDP‑43 proteinopathy and fordeveloping useful therapies.
Authorsʼabstract