教育講演：経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療と脳機能画像第601回日本精神神経学会学術総会

教 育 講 演経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療と脳機能画像
鬼 頭

伸 輔（杏林大学医学部精神神経科学教室)

経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation：TMS）は，非侵襲的に大脳皮質を刺激し皮質および皮質下の活動性を変化させる方法である．10〜20Hz の高頻度刺激が皮質興奮性を増強し 1Hz の低頻度刺激が皮質興奮性を抑制することが知られている．経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療では，左背外側前頭前野への高頻度刺激，および右背外側前頭前野への低頻度刺激のどちらの刺激方法でも，その抗うつ効果が示されている．著者らのグループは，左背外側前頭前野への高頻度刺激により，うつ症状の改善とともに左前頭前野，前頭葉眼窩野，前部帯状回，梁下野の脳血流が増加し，右背外側前頭前野への低頻度刺激により，うつ症状の改善とともに右前頭前野，前頭葉眼窩野，梁下野の脳血流が減少することを明らかにした．これらの知見は，左背外側前頭前野への高頻度刺激と右背外側前頭前野への低頻度刺激では，その抗うつ効果のメカニズムが異なる可能性を示唆する．脳機能画像を利用することで，より適切な刺激条件を選択することができる可能性があり，個々のうつ患者に病態に応じたテーラーメイド治療が行えると考えられる．
索引用語：経頭蓋磁気刺激，うつ病，脳機能画像，背外側前頭前野，脳血流Treatment of Depression using Transcranial Magnetic Stimulation（TMS）and Neuroimaging
Transcranial magnetic stimulation（TMS）is a non‑invasive technique for stimulating
the cerebral cortex and altering cortical and subcortical activities. High‑frequency stimulation（5‑20 Hz）has been shown to enhance cortical excitability,and low‑frequency stimulation（1Hz） to inhibit cortical excitability. High‑frequency stimulation over the left
dorsolateral prefrontal cortex （DLPFC） and low‑frequency stimulation over the right
DLPFC have both been shown to be antidepressant eﬀects in the treatment of depression.
Our previous studies have revealed that high‑frequency stimulation over the left DLPFC
increases cerebral blood ﬂow（CBF） in the left prefrontal cortex, orbitofrontal cortex,
anterior cingulate, and subcallosal area（subgenual cingulate cortex）with improvement ofdepression, and low‑frequency stimulatin over the right DLPFC decreases CBF in the rightprefrontal cortex, orbitofrontal cortex, and subcallosal area with improvement of depression. These ﬁndings suggest that there might be diﬀerences in the antidepressant eﬀects
between high‑frequency stimulation over the left DLPFC and low‑frequency stimulation
over the right DLPFC,raising a possibility that more appropriate approaches could be taken
for the treatment of depression by using neuroimaging,and tailor‑made medicine with TMS

第 107回日本精神神経学会学術総会＝会期：2011年 10月 26〜27日，会場：ホテルグランパシフィック LE DAIBA，ホテル日航東京
総会基本テーマ：山の向こうに山有り，山また山

精神科における一層の専門性の追求

教育講演：経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療と脳機能画像

座長：本橋伸高（山梨大学大学院医学工学総合研究部）

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could be provided depending on each patient with depression.
Key words: transcranial magnetic stimulation（TMS）, depression, neuroimaging,dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）, cerebral blood ﬂow（CBF）

は じ め にstimulation（TBS）によるうつ病の治療も試み

経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimu-ている．TBS は，その刺激方法により intermit-lation：TM S）は，非侵襲的に大脳皮質を刺激

tent TBS（iTBS），continuous TBS（cTBS）

し皮質および皮質下の活動性を変化させる方法でに大きく分けられ，iTBS は皮質興奮性を増強しある

cTBS は皮質興奮性を抑制することから．100〜200μs の瞬間的な電流をコイル，左に流し形成された磁場に伴う誘導電流が，おもに背外側前頭前野への iTBS，あるいは右背外側前大脳皮質の神経軸索を刺激する ．従来は，神経頭前野への cTBS が，うつ病の治療に応用でき生理学領域における検査方法として利用されてきる可能性が示唆されている ．経頭蓋磁気刺激のたが，10〜20Hz の高頻度刺激が皮質興奮性を増刺激条件は，刺激頻度（Hz），刺激強度（motor

強し 1Hz の低頻度刺激が皮質興奮性を抑制する

threshold：MT），刺 激 時 間（sec），刺 激 間 隔ことから，精神神経疾患における治療方（sec），刺激回数，刺激日数，刺激部位からなる．

法として応用されるようになった．刺激部位や刺刺激強度は，運動野の閾値（MT）が基準となる

激頻度などによって，大脳皮質への作用が異なることが多い．これらは経頭蓋磁気刺激の安全性にため，脳梗塞，パーキンソン病，うつ病，ジスト関するガイドラインの推奨する刺激条件に従うべ

ニア，耳鳴，神経原性疼痛，てんかん，筋萎縮性きである

側索硬化症，統合失調症，依存症，強迫性障害，経頭蓋磁気刺激装置を示す（図 1）．

Touretteʼ
s 症候群，記銘力障害などの疾患の治．次に杏林大学病院で使用している

Positron emission tomography（PET）や療に試されている ．さらに，近年では従来の刺single photon emission computed tomography

激 方 法 に 加 え，patterned TM S で あ る theta（SPECT）などの脳機能画像を利用した研究は，

burst stimulation（TBS） や quadripulse stim-

代謝や血流を評価することにより，背外側前頭前ulation（QPS） などが考案され，皮質興奮性を野，前部帯状回，前頭葉眼窩野，梁下野，扁桃体，より効果的に変化させるための刺激方法として報海馬などの領域がうつ病の病態生理に関与してい告されている．

ることを示した．現在までに集積した知見をまとめたものを示す（図 2）．必ずしもすべての経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療知見が一致するわけではないが，おおむね，背外杏林大学病院では，1999年より経頭蓋磁気刺側前頭前野（BA 9 46）の hypo‑activityは比激をうつ病の治療に応用し，現在までにおよそ的共通しており，前部帯状回（BA 24 32）の低120名の患者に実施してきた．当初，円形コイル下，前頭葉眼窩野（BA 11），梁下野（BA 25），を利用し前頭前野へ単発刺激を行っていたが，反扁桃体，海馬などの over‑activityなどが報告さ

復経頭蓋磁気刺激（repetitive transcranial mag-れている．特にうつ病では左背外側前頭前野の機netic stimulation：rTM S）が用いられるように能低下を示す知見から，左背外側前頭前野への高なってからは，左背外側前頭前野への高頻度刺激，頻度刺激が行われている．当初は，刺激日数，刺あるいは右背外側前頭前野への低頻度刺激，さら激強度，刺激回数などの条件が不十分であったたには高頻度および低頻度を組み合わせた両側前頭め ，sham 刺激と比前野刺激などが行われ，最近では theta burst

つ効果が実証されないこともあった．しかし，適し統計学的に有意な抗う教育講演：経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療と脳機能画像603

図 2 うつ病の病態生理に関与している主な脳領域
背外側前頭前野や前部帯状回では代謝や脳血流の減少を示し，前頭葉眼窩野，梁下野（膝下部帯状回），海馬，扁桃体では代謝や脳血流の増加を示す．
dFr：背外側前頭前野 dorsolateral prefrontal cortex（ BA 9 46）， aCg：前 部 帯 状 回 anterior cingulate（BA 24 32），sCg：梁 下 野 subcallosal area（膝 下 部 帯状回 subgenual cingulate, BA 25），oFr：前頭葉眼窩野
orbitofrontal cortex（BA 11），mT：側頭葉内側部（海馬，扁桃体など）

図 1 当施設で使用している経頭蓋磁気刺激装置（マグスティム
ラピッドシステム M RS 100050）と 70mm ダ ブ ル コ イ ル（8の字コイル)
付属のノート PC を使って詳細な刺激条件を決めることができる．本体
下部には 4つのブースターが収納されている．

経頭蓋磁気刺激の副作用
経頭蓋磁気刺激の副作用では，頭痛，刺激部位の不快感などの頻度が比的多いが，これによって経頭蓋磁気刺激が中止に至ることは少ない．
切な刺激条件で行われた二重盲検，ランダム化，190名の大うつ病患者の左背外側前頭前野に高頻sham コントロール試験では，経頭蓋磁気刺激の度刺激を行った研究の副作用報告では，頭痛の頻抗うつ効果があらためて示されている．

度は，active 刺激群では 32％，sham 刺激群でOʼ
Reardon,et al. が行った 301名の大うつ病患は 23％であり，刺激部位の不快感は，active 刺者が参加した研究によって，米国では 2008年 10

激群では 18％，sham 刺激群では 10％であった．

月に治療抵抗性うつ病を対象に NeuroStar TM S

しかし，頭痛も刺激部位の不快感も，active 刺Therapy System（Neuronetics, Inc）が承認さ激群と sham 刺激群では，統計学的に有意な差はれた．2011年 9月までに，約 5,000名の大うつ認められなかった ．経頭蓋磁気刺激の重篤な副病患者が NeuroStar による治療を受けている．

作用としては，けいれん発作の誘発が報告されて一方，うつ病患者に見られる左背外側前頭前野のいる．経頭蓋磁気刺激によるけいれん発作は，理機能低下を右背外側前頭前野への低頻度刺激によ

論上は刺激中か刺激直後に起きると考えられていって，改善させようとする方法もある．これは右る ．高頻度刺激と低頻度刺激では，高頻度刺激背外側前頭前野への低頻度刺激により，半球間抑の 方 が，け い れ ん 発 作 を 起 こ し や す い と さ れ制を減じて，相対的に左背外側前頭前野の機能低る下を是正しようとするものである．この右背外側があり，てんかんに有効であるとする報告もあ

前頭前野への低頻度刺激もまた，二重盲検，ランる ．うつ病患者を対象とした高頻度刺激のけいダム化，sham コントロール試験で抗うつ効果がれん発作について述べる．米国では，2008年 10示されている

月から 2011年 9月までに，約 5,000名のうつ病．

．むしろ，低頻度刺激は，抗けいれん作用患者が，NeuroStar TMS Therapy System

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604（Neuronetics, Inc）による治療を受けた．けいに左背外側前頭前野への高頻度刺激と右背外側前れん発作については 5名，非けいれん性失神とし頭前野への低頻度刺激では，どちらの刺激方法でては 1名が報告されている．したがって，うつ病も，うつ病を改善させることが知られている．し

患者を対象としたけいれん発作の頻度は，0.1％たがって，経頭蓋磁気刺激の刺激方法に応じた脳未満と推定される．

領域の変化に関連した治療反応性の予測因子を探索することにより，うつ病患者がより適切な刺激経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療と方法を選択することができると考えられる．著者

脳機能画像

らのグループは，12名の大うつ病患者を対象に著者らのグループは，脳機能画像を利用し経頭

10Hz，100％ MT，5sec，20trains，10days，蓋磁気刺激によるうつ病治療によって，どこの脳10,000pulses の高頻度刺激を左背外側前頭前野領域が変化するかを調べてきた．先に述べたように行い，経 頭 蓋 磁 気 刺 激 の 前 後 にTc‑ECD

SPECT を撮像した ．ハミルトンうつ病評価尺度の総得点は，22.4から 8.3に減少した．経頭蓋磁気刺激の前後で刺激部位である左背外側前頭前野を含む前頭前野の脳血流の増加が認められた（図 3) ．さらにハミルトンうつ病評価尺度の総得点の減少率と左前頭前野，前頭葉眼窩野，前部帯状回，左梁下野，基底核の脳血流の増加に相関が認められた（図 4) ．これらの結果は，左背外側前頭前野への高頻度刺激の抗うつ機序には，刺激部位である左背外側前頭前野だけではなく，前頭葉眼窩野，前部帯状回，梁下野などの領域が関与していることを示唆する．一方，26名の大
図 3 脳血流の増加部位
左背外側前頭前野への高頻度刺激により，刺激部位を含む前頭前野の脳血流が増加している．一方，脳血流の減少部位はなかった．

うつ病患者を対象に 1Hz，100％ MT，60sec，5trains，12days，3,600pulses の低頻度刺激を右背外側前頭前野に行い，経頭蓋磁気刺激の前後

図 4 うつ症状の改善と相関のあった脳血流の増加部位
左背外側前頭前野への高頻度刺激では，左前頭前野，前頭葉眼窩野，前部帯状回，左梁下野，基底核の脳血流の増加に相関が認められた．

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図 5 脳血流の減少部位
右背外側前頭前野への低頻度刺激により，刺激部位だけではなく皮質下の脳血流が減少している．一方，脳血流の増加部位はなかった．

図 6 うつ症状の改善と相関のあった脳血流の減少部位
右背外側前頭前野への低頻度刺激では，右前頭前野，前頭葉眼窩野，右梁下野の脳血流の減少に相関が認められた．

Tc‑ECD SPECT を撮像した．ハミルトン

皮質の脳血流の減少が認められた（図 5) ．さ

うつ病評価尺度の総得点は 22.7から 12.0に減少

らにハミルトンうつ病評価尺度の総得点の減少率した ．経頭蓋磁気刺激の前後で，刺激部位であと右前頭前野，前頭葉眼窩野，右梁下野の脳血流る右背外側前頭前野，前頭葉眼窩野，梁下野，島の減少に相関が認められた（図 6) ．これらのに

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結果は，右背外側前頭前野への低頻度刺激の抗う

al.: Safety, tolerability and preliminary evidence for

つ機序には，右前頭前野を介した梁下野と前頭葉

antidepressant eﬃcacy of theta‑burst transcranial mag-

眼窩野の脳血流の減少が関与していることを示唆

netic stimulation in patients with major depression.Intする．M ayberg ら

は，治療抵抗性うつ病患者の梁下野（BA 25）を持続的に刺激し（深部脳刺激 deep brain stimulation：DBS），うつ症

J Neuropsychopharmacol, 13; 387‑393, 20104）Chouinard,P.A.,Van Der Werf,Y.D.,Leonard,G., et al.: Modulating neural networks with transcranial magnetic stimulation applied over the dorsal

状の改善と梁下野，前頭葉眼窩野の脳血流の減少，

premotor and primary motor cortices. J Neurophysiol,

背外側前頭前野の脳血流の増加を報告している．

90; 1071‑1083, 2003

したがって，右背外側前頭前野への低頻度刺激の5）Di Lazzaro, V., Pilato, F., Dileone, M., et al.:

抗うつ機序は，深部脳刺激に見られる前頭葉眼窩The physiological basis of the eﬀects of intermittent

野と梁下野の脳血流の減少と類似している可能性

theta burst stimulation of the human motor cortex. Jがある．これらの知見をまとめると，背外側前頭Physiol, 586; 3871‑3879, 20086）Drevets, W.C., Price, J.L., Furey, M.L.: Brain

前野の hypo‑activityを呈するうつ病患者には左背外側前頭前野への高頻度刺激が有効であり，前頭葉眼窩野，梁下野の over‑activityを呈するうつ病患者には右背外側前頭前野への低頻度刺激が有効であることが示唆される．

structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct, 213; 93‑118, 2008
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経頭蓋磁気刺激によるうつ病治療では，左背外8）Fitzgerald,P.B.,Fountain,S.,Daskalakis,Z.J.:

側前頭前野への高頻度刺激，および右背外側前頭A comprehensive review of the eﬀects of rTMS on

前野への低頻度刺激のどちらの刺激方法でも，そmotor cortical excitability and inhibition. Clin Neuro-の抗うつ効果が示されている．著者らの研究は，それらの刺激方法による抗うつ効果のメカニズムが異なる可能性を示唆する．脳機能画像を利用することで，より適切な刺激条件を選択することができる可能性があり，個々のうつ患者に病態に応

physiol, 117; 2584‑2596, 2006
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じたテーラーメイド治療が行えると考えられる．

10）Fitzgerald, P.B., Huntsman, S., Gunewardene,

今後，本邦においても有効性や安全性の検証を行R., et al.: A randomized trial of low‑frequency right‑

い臨床診療への速やかな導入を期待したい．

prefrontal‑cortex transcranial magnetic stimulation asaugmentation in treatment‑resistant major depression.

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