教育講演：認知機能と QOL を視野に入れた統合失調症の薬物療法

第111回日本精神神経学会総会

認知機能と QOL を視野に入れた統合失調症の薬物療法大森 哲郎(徳島大学ヘルスバイオサイエンス研究部精神医学分野)

統合失調症の治療に，症状レベルの改善だけでなく，QOL の向上や認知機能の改善という観点が導入された．本稿では，統合失調症の臨床症状を陽性症状，陰性症状，気分症状，認知症状の 4つに分けて，それぞれが QOL や生活技能に与える影響を検討した我々の研究を起点に，薬物療法について考察する．非増悪期外来通院例では，QOL や生活技能を規定しているのは陰性症状と抑うつ症状であり，陽性症状の影響は少なかった．陰性症状と錐体外路症状は認知機能に影響し，認知機能は QOL の規定因子となっていた．これらから示唆されるのは，非増悪期外来通院例の QOL と生活技能の向上のために臨床医が最低限心掛けるべきことは，薬物による過剰鎮静や錐体外路症状を避け，陰性症状と抑うつ症状にも十分に配慮するという治療原則である．
索引用語：統合失調症，QOL，生活技能，認知機能，薬物療法

は じ め に状を検討して，QOL や認知機能の最良化を目指

我国の統合失調症の薬物療法は，かつては多剤すための薬物療法の在り方について考察する．

併用大量療法が主流をなし，治療効果と引き換えにある程度の鎮静作用と錐体外路症状の出現はや

QOL や生活技能と関連する臨床症状むなしと考えられてきた．1990年代後半から，統合失調症の臨床症状を陽性症状，陰性症状，新規非定形抗精神病薬が導入されて，単剤適量療

気 分 症 状，認 知 症 状 の 4つ に 分 け，こ れ ら が

法 に 変 わ り，鎮 静 と 錐 体 外 路 症 状 の 最 小 化 とQOL にどのような影響を与えるかを考えてみた

QOL 向上が重視されるようになった．多剤大量い．これらの症状の QOL への影響は，おそらくから単剤適量への移行を促した要因としては，精病期によっても異なる．急性期では，幻覚妄想を神科診療施設の充実や地域医療の拡充も大きく関始めとする陽性症状の改善が QOL の改善に直結与していた．現在では，治療患者層や施設環境やしている．しかし，QOL が最も問題となるのは，医師裁量によってある程度の差異はあるものの，急性期症状が消退して，社会復帰を考えなければ単剤治療の割合が増加している．さらに統合失調ならなくなる安定期であり，維持療法を継続して症における認知機能障害の存在と，それが患者のいる慢性期である．

生活に及ぼす影響，さらにはその治療可能性へも注目が集まっている．
本稿では，QOL や認知機能に関連する臨床症

では，安定期や慢性期ではどのような症状がQOL を規定しているのだろうか．これまでの研究からは，陽性症状よりもむしろ陰性症状や抑う

第 106回日本精神神経学会総会＝会期：2010年 5月 20〜22日，会場：広島国際会議場・アステールプラザ
総会基本テーマ：求められる精神医学の将来ビジョン：多様な領域の連携と統合教育講演

認知機能と QOL を視野に入れた統合失調症の薬物療法

座長：中山和彦（東京慈恵会医科大学精神科）精神経誌（2011）113 巻 1 号

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表

家族評価生活技能，自己評価 QOL，観察者評価 QOL，陽性，陰性，抑うつ症状との関連
家族

観察者

自己評価LSPQLSSQLS＋＋家族
LSP
観察者
QLS
自己SQLS

陽性＋

陰性

抑うつ＋＋＋＋±＋

文献 2，22，24を基に作成

つ症状の関与が示唆されている．

る評価尺度で，簡便，非専門家でも使える，訓練

我々は，徳島大学病院精神科を通院中の安定期不要であることを特徴とし，日常生活を共にするまたは維持期の統合失調症患者 64名（男性 29名，家族は，おそらく最適の評価者である．この結果

女性 35名，妄想型 49名，平均年齢 42歳）を対は，陰性症状が強いほど，また抑うつ症状が強い象として，臨床症状と QOL の関連について調査ほど，家族の評価する日常生活技能が低いことをした ．QOL の評価は，患者自身が Schizophre-意味している．また LSP 得点は客観的 QOL とnia Quality of Life Scale（SQLS） を用いて主も主観的 QOL とも相関を認め，総合的な評価と観 的 QOL を 評 価 し，医 師 が Quality of Lifeなっていることが示唆された．

Scale（QLS） で客観的 QOL を評価した．精神症 状 は Brief Psychiatric Rating

Scale

以上の結果を表にまとめた．この結果は我々のこれまでの QOL の検討と合致している．こ（BPRS）を用いて，抑うつ症状は Calgary De-

れらの結果から示唆されるのは，非増悪期外来通pression Scale for Schizophrenia（CDSS）

院例では，QOL や生活技能を規定しているのは，を用いて評価した．さらに，患者の家族に依頼して，一つは陰性症状であり，いま一つは抑うつ症状で日常 に お け る 生 活 技 能 を Life Skills Proﬁleあることである．一方，陽性症状はあまり影響が（LSP）ないことが示された．

を用いて評価した．

その結果，陰性症状の程度と客観的 QOL が強く相関し，抑うつ症状の程度と主観的 QOL が強QOL や生活技能を視野に入れた薬物治療く相関することが判明した．同じ QOL の評価尺このような調査研究結果を参考にして薬物療法

度でも，QLS は社会参加や日常活動が評価され，について考察してみたい．非増悪期の維持療法中SQLS は自覚的な満足度や安寧感が評価される．の患者において，QOL や生活技能の向上のためしたがって，これらの結果は，陰性症状が強いほに大切なのは，陰性症状と抑うつ症状を最小化す

ど社会参加や日常活動レベルから見た QOL が低ることであり，具体的な方針としては過剰な鎮静下し，抑うつ症状が強いほど患者自身の感じる満と錐体外路症状を避けることである．過剰鎮静や足度や好調感が低下していることを示唆している．

錐体外路症状は，それ自体有害であるだけでなく，さらに我々は陰性症状と抑うつ症状の両者とも

陰 性 症 状 や 抑 う つ 症 状 を 2次 的 に 増 幅 さ せ，が LSP 得点と関連することを見出した．LSP 日QOL の低下につながることが予想される．陰性

本語版は，身辺整理，規則遵守，交際，会話，責症状や抑うつ症状は患者のリハビリテーションの任の 5領域にわたる計 39項目を 4段階で評価す

導入を困難とし，社会復帰プログラムへの参加の教育講演：認知機能と QOL を視野に入れた統合失調症の薬物療法妨げともなる．

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ることをいくつかの大規模調査研究が示している．

そのための薬物療法としては，第 1に，適切なたとえばイスラエルにおける研究では，精神科入用量設定の心掛けが基本となる．維持療法の無作院登録から統合失調症，統合失調感情障害，双極為化臨床試験を集めたメタ解析では ，クロルプ性障害を抽出し，それらの患者の徴兵前検査成績

ロマジン換算で 25〜165mg 日，166〜375mg 日， （16〜17歳時に施行）を非発症対照群と比する

376〜830mg 日，830mg 日を超える群に分けてと，統合失調症患者では発症前から知的指標，言それぞれの 効 果 と 副 作 用 を 検 討 し た と こ ろ，語機能指標，行動指標などにおいて対照群よりも25〜165mg 日では効果が劣るが，166〜375mg

検査成績が不良であり，双極性障害ではそうでは日で効果はほぼ最大となり，それ以上の増量はむないことが示されている ．同様の結果はスウェ

しろ錐体外路症状の増加につながっていた．これーデンにおける同様の研究においても示されていらのことから，維持療法の至適用量は 166〜375

る ．米国の地域長期観察研究では，7歳時の認mg 日と結論づけている．定型抗精神病薬を主と知機能検査成績が，後になって統合失調症を発症した検討による至適用量を，そのまま非定型抗精した者では発症しなかった者に比べて有意に低い

神病薬に当てはめることは早計であるが，増量効ことが示されている ．これらの研究からみて，果に上限のあることは常に留意すべきことである．

認知機能障害は，少なからぬ割合の患者において第 2には，非定型抗精神病薬の使用である．非顕在発症のはるか前から存在しているものと考え定型抗精神病薬が陰性症状そのものを改善できるられる．それに加えて，発症後は病的過程そのものかは定かではないが，少なくとも 2次的な増悪のの作用や，知覚・思考・意欲・感情面の諸症状を避けやすい．薬物によっては抑うつ症状をあるの影響を受けて，さらに修飾されるものと思われ程度改善することが推測される．維持療法に必要る．認知機能は精神症状の基盤ともなるが，精神な再発予防と安定維持とを図りつつ，錐体外路症症状の影響下にもあることも考慮すべきである．

状，抑うつ症状，陰性症状を最小化することがでわれわれは，Brief Assessment of Cognition

きる．非定型抗精神病薬の特徴を活かした薬物療in Schizophrenia（BACS） の日本語版を用法が，生活技能や QOL の向上にもつながる可能いて，統合失調症患者の認知機能の評価を行って性を持っている．

いる．BACS は，言語性記憶と学習，ワーキングメモリ，運動機能，注意と情報処理速度，言語認知機能障害と臨床症状と QOL の関連流暢性，遂行機能の 6領域を 30分間ほどで評価

統合失調症における認知機能障害の存在は，正できる簡便な検査セットであり，原則として総合面切って論じられることが少なかった．我国の教点で評価するが，下位項目ごとの評価も可能であ

科書のなかでいち早く認知機能障害に明確に言及る．

し た の は，1997年 に 出 版 さ れ た 大 熊 輝 雄 氏 の「現代臨床精神医学」の改訂第 7版

予備的に行った入院と外来を含む多様な患者群である．統では，陽性症状が強い患者ほど認知機能障害が強合失調症患者における WAIS などの知能検査のかった．幻覚妄想の存在は認知機能検査遂行の妨成績は，感情障害や健常者よりおとり，その値はげになるのであり，急性期においては陽性症状の境界領域あるいは軽度の知能障害の程度であると適切なコントロールが認知機能検査成績の向上に報告されていることが紹介されている．同時に，も結び付いていることが示唆される．

知覚や思考の質的・量的な障害や意欲の障害など

次に，62名の非増悪期の外来維持療法患者のを伴う場合には，検査成績の意味づけはきわめて認知機能を評価し，認知機能と臨床症状や QOL困難であることも留保されている．との関連を検討した．臨床症状は Positive and認知機能障害は顕在発症に先立って存在していNegative Syndrome Scale（PANSS） を用い，

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は陽性症状の最小化が，そして維持期においては陰性症状の最小化と錐体外路症状の回避が，認知機能の維持と向上のために必要であることである．
それがまた客観的 QOL の向上へとつながると推論される．
認知機能向上を視野にいれた薬物療法
非定型抗精神病薬の導入初期には，認知機能をも改善することを示唆する報告が続いた．しかし，初期の研究をまとめた報告によれば，切り替え研究における切り替え前の定型薬の平均用量はクロ図

非増悪期外来通院例において QOL と生活技能を規定する症状

ルプロマジン換算で 900mg 以上であり，比研

究では対照となる定型薬の用量は同換算 700mg以上である ．すなわち，初期の検討は定型薬の抑うつ症状は CDSS を使用し，錐体外路症状は高用量から非定型薬の適量への変更，あるいは定Drug ‑Induced Extrapyramidal Symptoms型薬の高用量と非定型薬の適量との比 であって，Scale（DIEPSS） で評価した．QOL の評価は，明らかに後者に有利なデザインであり，これらの前回調査同様に，患者自身が SQLS を用いて主結果をもって安易に非定型行精神病薬が認知機能観的 QOL を評価し，医師が QLS を用いて客観改善効果に優れるという結論は導けない．実際，的 QOL を評価した．

少量の定型薬を用いた場合には，非定型薬の認知そ の 結 果，BACS 総 合 点 で み る 認 知 機 能 とQLS で評価する客観的 QOL の間に相関を認め

機能改善における優越性は不明瞭となることが報告されている ．

た．領域別でみると，注意と情報処理速度の領域

米国の大規模無作為化臨床試験 CATIE 研究でが特に QOL と関連が強かった ．これらの結果

は，比 的少量で使用された定型抗精神病薬ペルは，認知機能の低下が強いほど QOL の低下が強フェナジンが，ほとんどの新規非定型抗精神病薬いことを示唆している．一方で，患者自身が評価とほぼ互角の臨床効果をあげることが判明したが，する主観的 QOL と認知機能には有意な関連を認

そのなかでも特に認知機能改善においては，新規めなかった．

非定型抗精神病薬より優越する傾向を示すという

また，BACS 得点は PANSS の陰性症状評価予想外の結果となった ．新規の非定型抗精神病点と DIEPSS 錐体外路症状得点と関連を認めた．

薬の認知機能への作用はまだ明確な結論を導く段

すなわち，陰性症状が著しいほど認知機能は低下階ではない．今後，適切な研究デザインのもとにし，錐体外路症状が強いほど認知機能成績が低下検討され，それぞれの薬物の特性がいっそう明確し て い る こ と が 判 明 し た（Tanaka, et al., inになることを待たねばならない．

．錐体外路症状と認知機能障害の関preparation）

抗精神病薬に付加して認知機能向上を目指す薬連は，きわめて重要な臨床的な問題であるにもか物としては，これまでにもコリン系の薬物 やセかわらず，これまで研究報告がわずかしかないのロトニン系の薬物が現状である．

たな作用機序の薬物としては，すでに臨床治験がなどが注目されている．新以上の結果を図にまとめた．我々の行った調査開始されているグルタミン酸系に作用点をもつ薬方法では因果関係を決めることはできないが，こ物などが候補として期待もされている．これらにれらの結果から示唆されるのは，急性期においてついても今後の検討を待ちたい．

教育講演：認知機能と QOL を視野に入れた統合失調症の薬物療法

クロザピン治療と QOL 向上
治療抵抗性統合失調症を適応としてクロザピン

the Calgary Depression Scale. Br J Psychiatry Suppl,22; 39 ‑44, 1993
2）Aki, H., Tomotake, M ., Kaneda, Y., et al.:が 2009年に臨床導入された．いくつかの抗精神病薬を使用しても幻覚妄想症状が軽減しない反応性不良症例や，錐体外路症状のために十分量の抗精神病薬が使用できない耐容性不良症例に対して

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Subjective and objective quality of life, levels of life
skills, and their clinical determinants in outpatientswith schizophrenia. Psychiatry Res, 158; 19 ‑25, 20083）Bollini, P., Pampallona, S., Orza, M .J., et al.:

使用できる．クロザピンはこのような患者の相当

Antipsychotic drugs: is more worse?A meta‑analysis

数に対して大きな福音となる．治療抵抗性例の症

of the published randomized control trials. Psychol状レベルの改善をもたらすだけでなく，認知機能M ed, 24（2）; 307‑316, 1994

や QOL の改善をももたらすことが報告されてい4）Ferreri, F., Agbokou, C., Gauthier, S.:
Cognitive dysfunctions in schizophrenia : potentialる ．
また，従来は，いくつかの抗精神病薬単剤治療に反応がないとき，多剤併用という手段を取らざるを得なかった．多剤併用が有効であるというエ
ビデンスは乏しいが，その他に手段がなかったことも事実である．しかし，それが幻覚妄想の軽減

beneﬁts of cholinesterase inhibitor adjunctive therapy.JPsychiatry Neurosci, 31（6）; 369 ‑376, 2006
5）Green, M .F., M arder, S.R., Glynn, S.M ., et al.:The neurocognitive eﬀects of low‑dose haloperidol: atwo‑year comparison with risperidone.Biol Psychiatry,51（12）; 972‑978, 2002にある程度有効な場合にも過剰鎮静と錐体外路症

6）Harvey,P.D.,Keefe,R.S.: Studies of cognitive状の出現という代償を払わねばならなかった．症

change in patients with schizophrenia following novel

状軽減と引き換えに，QOL や生活技能は二の次

antipsychotic treatment. Am J Psychiatry, 158（2）;とせざるを得なかったのである．多剤併用という176‑184, 2001
7）長谷川憲一，小川一夫，近藤智恵子ほか : Life

手段をとるのではなく，クロザピン治療への導入という選択肢が生まれた意義は大きい．

Skills Proﬁle（LSP）日本版の作成とその信頼性・妥当性の検討．精神医学，39（5）; 547‑555, 1997

お わ り に統合失調症の治療に，症状レベルの改善だけでなく，QOL の向上や認知機能の改善という観点

8）Heinrichs, D.W., Halton, T.E., Carpenter, W.
T.: The Quality of Life Scale: An instrument for rating the schizophrenic deﬁcit syndrome. Schizophr Bull,
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9）Inada, T.: Evaluation and Diagnosis of Drug‑

しかし，認知機能や生活技能を改善する薬物としInduced Extrapyramidal Symptoms: Commentary onて決定的なものがない現時点において，臨床医がthe DIEPSS and Guide to Its Usage.Seiwa Pub,Tokyo,

最低限心掛けるべきことは，薬物による過剰鎮静

1996（in Japanese）や錐体外路症状を避け，急性期には陽性症状の適10） Kaneda, Y., Fujii, A., Ohmori, T. :切な治療を行い，維持期では陰性症状と抑うつ症

Psychometric properties of the Japanese version of the状にも十分に配慮するという治療原則であると思われる．クロザピン治療は，QOL や認知機能の向上という観点からみても，一部の患者の福音となる可能性を持っている．

Calgary Depression Scale for Schizophrenics. J Nerv
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