精神経誌（2010）112 巻 10 号

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特集 気分障害の生物学的理解の最前線

グリアに着目した新しいうつ病治療のメカニズム⎜⎜気分障害のグリア仮説から創薬へ向けて⎜⎜
竹林実

うつ病患者の死後脳において，特定の領域のグリア細胞の減少やグリア関連分子の発現低下が報告されており，神経だけではなく，グリアを含めたネットワークが病態・治療に重要であることが推測される．グリアとくにアストロサイトは脳の大多数を占め，以前は単なる神経細胞の支持組織としての認識しかなされていなかったが，グリア由来神経栄養因子（GDNF），BDNF など複数の神経栄養因子・成長因子の貯蔵庫であり，従来のモノアミン系と異なった様式で抗うつ薬により発現の調節を受けている．また，複数の神経栄養因子・成長因子がうつ病の病態・治療に複合的にかかわっており，中間表現型の一つとしてとらえることができる．三環系抗うつ薬（TCA）は古典的抗うつ薬であるが，臨床的経験から未だ見逃せない有効性を有しており，TCA のグリアへの作用点に着目した研究は，創薬につながる可能性があるであろう．
索引用語：気分障害，グリア，アストロサイト，GDNF，三環系抗うつ薬

グリア仮説について学物質を投与すると，うつ病様の行動を示すこと

グリアは脳において，神経細胞の 50倍以上存が報告され，前述の死後脳研究の報告を支持して在し，アストロサイト，オリゴデンドロサイト，いる．一方，神経栄養因子・成長因子は中枢神経ミクログリアなどから構成されており，アストロ系の発育期の細胞増殖・分化だけでなく成人脳のサイトが脳内の多数を占めている．グリアの機能高次機能の維持や可塑性に重要な役割を演じていは，以前は単なる神経細胞の支持組織としての認ることが確立してきている．近年，気分障害の病識しかなされていなかったが，近年，神経栄養因態・治療に神経栄養因子・成長因子の関与が指摘

子・成長因子の貯蔵・産生機能，イオン・神経伝されており，したがって，グリアの機能不全と神達物質の取り込み能など多様な機能を有すること

経栄養因子・成長因子の異常が密接にかかわってが明らかとなっている．そのような背景で，いくいる可能性（グリア仮説）が示唆される ．

つかのグループが，精神疾患の生物学的研究や向精神薬の作用に関して，グリアの役割の重要性に気分障害患者におけるグリアついて報告している．特に気分障害においては，由来神経栄養因子（GDNF）の関与

脳画像研究や死後脳研究において，前頭前野や前グリア特にアストロサイトは，神経栄養因子，部帯状回などの特定の領域では神経細胞よりもグ成長因子，サイトカインの合成と遊離を営んでいリアの密度や大きさがより有意に減少しているとる．具 体 的 に は，グ リ ア 由 来 神 経 栄 養 因 子

いう知見が集積している ．動物モデルにおいて（GDNF），神経栄養因子（NGF），脳由来神経栄も，前頭葉皮質へグリア特異的な障害を与える化

養因子（BDNF），線維芽細胞成長因子（FGF），

著者所属：国立病院機構呉医療センター精神科・臨床研究部

特集

竹林：グリアに着目した新しいうつ病治療のメカニズム999

図 1 気分障害患者の血中 GDNF 濃度が有意に低下している

血管内皮細胞成長因子（VEGF），毛様体神経栄は，気分障害の病態・治療において，複数の神経養因子（CNTF）などの多種の栄養因子・成長栄養因子・成長因子が一つのシステムとして，お因子の合成・遊離をオートクラインまたはパラクそらく中間表現型として関与することを意味してライン的に行っており，グリア自身や近傍の神経いるのであろう．

細胞に対して放出され作用を及ぼしていると考えられる ．

われわれは，気分障害患者の血液中の GDNF濃度を検討したところ，健常者と比 して有意にグリア由来の神経栄養因子である GDNF は，低下していることを報告した （図 1）．その後，ラットのグリア細胞株から発見され，ドーパミン他施設でも追試され，うつ状態では血中 GDNF

神経や他の神経系の保護作用を有し，TGF‑βスは低下し，治療により状態依存的に改善することーパーファミリーに属し，Ret，GFRα，NCAMが報告されている．うつ病患者死後脳においても，が受容体として知られている．脳全体に広く分布

一部の領域で GDNF 濃度が変化していることがし，脊髄，腎臓などの臓器にも存在する．ヘテロ報告されている．問題点としては血中の GDNFノ ッ ク ア ウ ト 動 物 を 用 い た 検 討 な ど か ら，は由来が，グリア，神経，腎臓，生殖器など候補GDNF が，神経新生促進，認知機能改善や薬物は挙げられるが，現在のことろ全く不明であるた

依存の抑制などの高次脳機能に関与することが知め，今後脳内と血中 GDNF の関連についての検ら れ て い る．GDNF や 同 じ フ ァ ミ リ ー で あ る討が必要な点である．

neurtrin においてパーキンソン病の患者を対象とした臨床試験が行われている．

アストロサイトにおける抗うつ薬のBDNF については今までに，気分障害におい神経栄養因子・成長因子の誘導作用て精力的に研究されており，抗うつ治療の効果にわれわれは，ヒトアストロサイト（NHA），少なくとも一部は関与していることが示されていラット C6 細胞（グリアのモデル細胞）において，る．最近は，BDNF だけでなく，神経新生の調抗うつ薬の処置が GDNF の合成・遊離を増加さ節に重要な役割を有する FGF2 や VEGF も気分せることを報告している障害に関連することが報告されており，このこと

つかの抗精神病薬，抗不安薬，抗コリン薬，抗ヒ．この作用は，いく精神経誌（2010）112 巻 10 号

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図 2 グリア細胞における抗うつ薬の作用メカニズム

スタミン薬などではみられないため，抗うつ薬にれらのことは前述の気分障害の病態・治療におい選択的であると考えられる．また，この抗うつ薬て，複数の神経栄養因子・成長因子が中間表現型による GDNF 誘導作用は，詳細な検討を行ったとして関与する可能性を支持しているのかもしれところ，意外なことにモノアミン系（トランスポない．

ーター・受容体）を介していなかった．一方で，抗うつ薬による GDNF 誘導作用は，主要な細胞三環系抗うつ薬（TCA）には内情報伝達系の酵素である ERK の急性の活性化

モノアミン系を介さない未知の作用点がとそれに続く転写因子 CREB の活性化を介してグリアに存在するのではないか

いた．抗うつ薬による GDNF 遊離量と ERK のグリアにおける抗うつ薬による GDNF や他の急性の活性化の大きさはお互い有意な正の相関を

神経栄養因子・成長因子の誘導作用は新規抗うつ示すことから，抗うつ薬はアストロサイトへ直接薬（SSRI や SNRI など）よりも TCA などの従作用し，ERK‑CREB 経路を活性化して，GDNF

来型抗うつ薬のほうが強い傾向を有していたが合成される可能性が推測された

．さらに，

（図 3）
．一方，臨床的にも入院を必要とする重症検討したところ抗うつ薬による ERK の活性化はうつ病やメランコリー型うつ病では TCA のほう何段階もステップがあり，その中の一つとしてチが SSRI よりも効果が上回るとする報告があり，ロシンリン酸化酵素の一つである FGFR キナー

SSRI SNRI から TCA への変更が効果的である

ゼを介することが判明した症例を臨床現場でもしばしば経験する．さらに

（図 2）
．

ラット初代大脳皮質アストロサイトにおいて，GDNF 以外の神経栄養因子・成長因子についてTCA のほうが SSRI SNRI よりも躁転のリスクが高いことが一般的に知られている．

も検討を行った．抗うつ薬処置は GDNF だけでイミプラミンに抗うつ作用があることが偶然発

な く ， F G F 2， V E G F ， B D N F の 合 成見された経緯からもわかるように，TCA はいわ（mRNA）も有意に増加させた．したがって，こゆる多機能薬剤（M ulti‑functional drug, dirty

特集

竹林：グリアに着目した新しいうつ病治療のメカニズム1001

図 3 グリアにおいて，第一世代抗うつ薬が新規抗うつ薬より神経栄養因子発現・情報伝達作用が強い傾向があるdrug）であり，その後モノアミン仮説が導かれ，グリアへの作用点に着目した研究は，創薬につな

選択性の高い SSRI SNRI が開発され，現在汎用がる可能性があるであろう．いずれにしても神経されるに至っている．従って，SSRI SNRI が開だけではなく，グリアを含めたネットワークを気発される途中で，TCA の有するパンチの利いた分障害の病態・治癒過程の場として認識する必要作用が失われかけている可能性があるのではないがある．

だろうか

その作用は，グリアを介している可能性はないだろうか

そのような可能性を想定

謝して，現在，抗うつ薬のグリアにおけるモノアミン系を介さない作用点・標的分子をアフィニティ

辞共同研究者である久岡一恵先生，土岡麻美先生，仲田義啓先生，梶谷直人君，矢野遼也君に深く感謝いたします．

クロマトグラフィとプロテオミクスの手法を用い文て探索中である．このようなグリアの情報伝達経路および分子に着目した創薬は，うつ病治療の新しいストラテジーとなる可能性があるであろう．

献1）久岡一恵，竹林 実 : グリア細胞における抗うつ薬の薬理作用―グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）の観点から―．日本神経精神薬理学雑誌，27;
173‑179, 2007

結語

気分障害におけるグリア仮説について概説した．

2）Hisaoka, K., Takebayashi, M ., Tsuchioka, M .,et al.: Antidepressants increase glial cell line‑derived

グリアは GDNF，BDNF など複数の神経栄養因

neurotrophic factor production through monoamine

子・成長因子の貯蔵庫であり，従来のモノアミン

independent activation of protein tyrosine kinase and系と異なった様式で抗うつ薬により発現の調節を

extracellular signal‑regulated kinase in glial cells. Jうけている．また，複数の神経栄養因子・成長因子が病態・治療に複合的にかかわっており，中間表現型の一 つ と し て と ら え る こ と が で き る．
TCA は古典的抗うつ薬であるが，臨床的経験から未だ見逃せない有効性を有しており，TCA のPharmacol Exp Ther, 321; 148‑157, 20073）池田研二 : 気分障害に組織病理学的異常はあるか

精神医学，52; 353‑364, 20104）竹林実，久岡一恵，土岡麻美 : 気分障害と神経栄養因子・成長因子について

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