精神医学のフロンティア：統合失調症の探索眼球運動異常

精 神 神 経 学 雑誌

第 115 巻 1 号（2013） 3 ₉ 頁
3

精神医学のフロンティア

統合失調症における探索眼球運動異常と症状の関係高橋 栄1），鈴木正泰1），松島英介2），太田克也2），倉知正佳3），
林 拓二4），森田喜一郎5），前田久雄6），片山征爾7），平安良雄8），
大久保善朗9），内山 真1），小島卓也10）

Sakae Takahashi, Masahiro Suzuki, Eisuke Matsushima, Katsuya Ohta, Masayoshi Kurachi,Takuji Hayashi, Kiichiro Morita, Hisao Maeda, Seiji Katayama, Yoshio Hirayasu, Yoshiro
Okubo, Makoto Uchiyama, Takuya Kojima【目的】Suzuki ら（2009）は，探索眼球運動（EEM）検査を用いた統合失調症と非統合失調症の判別分析を行った．その結果，251 人の統合失調症患者のうち 184 人を統合失調症と判別できた．本研究では，EEM で統合失調症と判別された統合失調症患者（SPDSE）と EEM で統合失調症と判別されなかった統合失調症患者（SPDNSE）の特徴を明らかにすることを目的とした．
【方法】判別分析研究の対象は，統合失調症患者 251 人であった（SPDSE：184 人，SPDNSE：67人）．本研究では，これら 251 人の再解析を行い，SPDSE と SPDNSE の患者背景および臨床症状の特徴を調べた．症状に関しては，BPRS スコアの因子分析を行った．【結果】因子分析において，5 因子：興奮/敵意，陰性症状，抑うつ/不安，陽性症状，統合障害が抽出された．SPDSE の興奮/敵意，陰性症状，統合障害得点は SPDNSE に比べ有意に高かった．さらに，SPDSE の BPRS総得点も SPDNSE に比べ有意に高かった．【結語】SPDSE が，症状的には興奮/敵意，陰性症状，統合障害が強く，重度の経過をとるような統合失調症のサブタイプである可能性が示唆された．
この亜型に着目することにより，統合失調症における異種性の単純化に貢献できると考えられた．
＜索引用語：統合失調症，探索眼球運動，臨床症状，異種性＞

は じ め に

上記の研究結果に基づき，我々は EEM 検査が統合失調症の病因・病態を解明するため，多く統合失調症の臨床診断に応用できる可能性を考えの生理学的検査が行われている2,21）．我々は，統合た．Suzuki ら（2009）は，EEM 検査を用いた統失調症に対して探索眼球運動（exploratory eye

合失調症と非統合失調症の判別分析を行った．そmovement：EEM）検査を施行してきた．過去のの結果，251 人の統合失調症患者のうち 184 人を研究において，EEM の異常は統合失調症のみに統合失調症と判別できた（感受性：73.3％）．さら認められ，他の精神疾患や健常者ではみられなに，389 人の非統合失調症（気分障害 111 人，神かった経症 28 人，健常者 250 人）のうち 308 人を非統合．

8〜11,16,19）

著者所属：1）日本大学医学部精神医学系，2）東京医科歯科大学心療・緩和医療学分野，3）富山大学医学部精神神経医学教室，4）豊郷病院，5）久留米大学高次脳疾患研究所，6）若久病院，7）安来第一病院，8）横浜市立大学
医学部精神医学教室，9）日本医科大学精神医学教室，10）大宮厚生病院
本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文20）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

4失調症と判別できた（特異性：79.2％）．この結果

表1から，EEM が統合失調症の臨床診断に活用でき統合失調症る可能性が示唆された．

対象（n）
年齢（歳，平均±SD）
性別（男/女）罹病期間（年，平均±SD）
ハロペリドール換算値（mg，平均±SD）
亜型［n（％）］
妄想型
破瓜型
緊張型
鑑別不能型
残遺型単純型
特定不能のもの

この判別分析研究において，我々は，EEM で統合失調症と判別された統合失調症患者（schizophrenic patients who were discriminated as having schizophrenia by EEM：SPDSE）と EEM で統合失調症と判別されなかった統合失調症患者（schizophrenic patients who were discriminatedas not having schizophrenia by EEM：SPDNSE）の特徴を明らかにしようと考えた．本研究では，判別分析研究のデータを再解析し，SPDSE とSPDNSE の患者背景および臨床症状の特徴を調

患者背景および亜型
251
37.9±11.3
157/9414.5±13.1
13.9±10.7
164（65.3）40（15.9）3（1.2）
13（5.2）24（9.6）4（1.6）
3（1.2）

べた．SPDSE と SPDNSE の特徴を明らかにできれば，統合失調症の病因・病態に対する理解へとナル図形，オリジナルと突起の位置が異なる図つながる可能性が考えられた．

形，オリジナから突起がなくなった図形，図 1a〜
Ⅰ．方1．対c）．眼球運動は自動解析され，4 つのパラメータ：

法

運動数（number of eye fixations：NEF），総移動

象

判別分析研究の対象は，統合失調症患者 251 人

距離（total eye scanning length：TESL），平均であった（SPDSE：184 人，SPDNSE：67 人） ．

移動距離（mean eye scanning length：MESL），本研究では，これら 251 人の再解析を行った．患

反応的探索スコア（responsive search score：

者は 8 大学と 3 関連病院で集められた外来およびRSS）が得られる．詳細な EEM 検査の手順は過入院患者であった．診断は ICD 10 に従った．対去の論文に記載されている10,11,19）．

19）

象の患者背景と亜型を表 1 に示す．
患者の症状は Brief Psychiatric Rating Scale

3．統計解析（BPRS）で評価した（平均総得点：41.5±13.3）．

SPDSE と SPDNSE における患者背景および臨

平均服薬量は，ハロペリドール換算で 13.9±10.7

床症状データは，t test もしくはχ2 test を用いてmg であった．この研究は 8 大学の倫理委員会で比較した．症状に関しては，全対象（251 人）のの承認を得ている．研究内容を十分に説明した

BPRS スコアを因子分析し，得られた因子の得点後，書面での informed consent が得られた者のみと BPRS 総得点を比較した．過去の研究に基づを対象とした．

き，因子分析には，軸を直交回転（バリマックス法）させた主成分分析を用いた7,12,15）．さらに，過2．方法

去の解析に基づき，1.0 以上の固有値を持った因EEM 検査・解析には，nac Image Technology子を有用なものと判断した7,15）．統計解析は SPSS社製 EMR NS を用いた．この装置には，刺激図

for Windows version 17.0 で行った．有意レベル（図 1）を提示するためのモニタと，刺激図を見ては P＜0.05（両側検定）とした．

いる際の眼球運動を同定するためのアイ・カメラとが装着されている．EEM 検査の手順に従い，3つの横 S 字図形がモニタ上に表示される（オリジ精神医学のフロンティア：統合失調症の探索眼球運動異常
a5bc

図 1 横 S 字図形
オリジナル図形（a），オリジナルと突起の位置が異なる図形（b），オリジナから突起がなくなった図形（c）

Ⅱ．結果の興奮/敵意（P＝0.005），陰性症状（P＝0.011），

1．患者背景（SPDSE vs. SPDNSE）

統合障害（P＝0.040）得点が SPDNSE に比べ有意SPDSE と SPDNSE の患者背景を表 2 に示す．に高かった．さらに，SPDSE の BPRS 総得点もSPDSE と SPDNSE の間で，年齢，性別，罹病期SPDNSE に比べ有意に高かった（P＝0.003）．興間，抗精神病薬の服薬量において有意な差はみら奮/敵意に関しては，グループ間で等分散が仮定れなかった．

できなかった．よって，興奮/敵意の上記 P 値は不等分散 t 値に基づいたものであった．興奮/敵意

2．亜型，臨床症状（SPDSE vs. SPDNSE）の結果を確認するため，我々はノンパラメトリッ

SPDSE と SPDNSE の 亜 型 を 表 3 に 示 す．

クの Mann Whitney U 検定も行った．その結果，

SPDSE と SPDNSE の間で亜型における有意な差

ノンパラメトリック解析でも SPDSE の興奮/敵意はなかった．

得点は SPDNSE よりも高かった（P＝0.031）．

表 4 に BPRS の主成分分析によって得られた因子と因子負荷量を示す．累積寄与率 70％をもってⅢ．考察

5 個の因子が抽出された．過去の研究に基づき，

本研究では，統合失調症 251 人の BPRS スコア

0.5 以上の因子負荷量をもった BPRS 項目を有用を因子分析した．その結果，5 因子（興奮/敵意，7,15）なものと判断した（表 4 の下線部）．その結果，陰性症状，抑うつ/不安，陽性症状，統合障害）が各因子は以下の項目と強い関連があることがわ抽出された．SPDSE（184 人）の興奮/敵意，陰性かった．第 1 因子：誇大性，敵意，非協調性，興症状，統合障害が SPDNSE に比べ有意に強かっ奮，第 2 因子：情緒的ひきこもり，運動減退，感た．さらに，SPDSE の BPRS 総得点も SPDNSE

情鈍麻，第 3 因子：心気的訴え，不安，罪業感，に比べ有意に高かった．これらから，SPDSE は，緊張，抑うつ気分，第 4 因子：心気的訴え，猜疑

重症な統合失調症により構成され，その重篤な症

心，幻覚，思考内容の異常，第 5 因子：概念の統状は興奮/敵意，陰性症状，統合障害によるものと合障害，失見当識．これにより，これら 5 個のディ考えられた．

メンションを，第 1 因子：興奮/敵意（寄与率：

我々は，統合失調症の症状に 5 個のディメン17.5％，表 4），第 2 因子：陰性症状（17.5％），第ションがある可能性を見出した．多くの研究が同3 因子：抑うつ/不安（14.1％），第 4 因子：陽性症様の 5 因子構造を報告している3,7,12〜15,29）．これら状（12.6％），第 5 因子：統合障害（8.4％）と解釈の研究では，症状のスケールとして Positive andした．

Negative Syndrome Scale（PANSS）が用いられ

表 5 に，SPDSE と SPDNSE における 5 因子のている．我々の研究では BPRS を使用した．しか平均因子得点と平均 BPRS 総得点を示す．SPDSE

し，BPRS の全項目は PANSS に含まれている5,17）．

精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

6
表2

患者背景（SPDSE vs. SPDNSE）
SPDSE（n＝184）

SPDNSE（n＝67）

38.0±12.6
112/7214.6±13.9
14.4±11.1

37.7±12.045/22
14.3±10.8
12.5±9.7

年齢（歳，平均±SD）
性別（男/女）罹病期間（年，mean±SD）
ハロペリドール換算値（mg，平均±SD）

表3

亜型（SPDSE vs. SPDNSE）
SPDSE（n＝184）

SPDNSE（n＝67）

120（65.3）30（16.3）
3（1.6）
9（4.9）
18（9.8）3（1.6）
1（0.5）

44（65.6）
10（14.9）0（0）4（6.0）
6（9.0）
1（1.5）
2（3.0）

亜型［n（％）］
妄想型
破瓜型
緊張型
鑑別不能型
残遺型単純型
特定不能のもの

表4
No.

BPRS 項目

1
心気的訴え
2
不安
3
情動的ひきこもり
4
概念の統合障害
5
罪業感
6
緊張
7
衒奇的な行動や姿勢
8
誇大性
9
抑うつ気分
10
敵意
11
猜疑心12
幻覚
13
運動減退
14
非協調性
15
思考内容の異常
16
感情鈍麻
17
興奮
18
失見当識
寄与率（累積寄与率：70.0％）aa

因子と因子負荷量
因子
1

2

3

4

5

0.033
0.184
0.070
0.401
0.091
0.416
0.383
0.736
0.192
0.783
0.477
0.246
0.004
0.677
0.276
0.021
0.778
−0.034
17.5

0.080
0.123
0.879
0.298
−0.0850.404
0.457−0.115
0.287
0.077
0.126
0.171
0.850
0.4320.170
0.857−0.023
0.241
17.5

0.615
0.727
0.139
0.113
0.670
0.543
0.178
0.133
0.722
0.213
0.273
0.045
0.179
−0.057
0.133
0.083
0.195
−0.241
14.1

0.505
0.272
0.043
0.356
−0.157
0.106
0.339
0.124
0.041
0.210
0.546
0.805
0.159
0.122
0.734
0.168
0.218
0.056
12.6

−0.074−0.126
0.140
0.629
0.487
−0.1260.393
0.158−0.058−0.118−0.111
0.067
0.083
0.086
0.322
0.160
0.153
0.659
8.4

：寄与率と累積寄与率は四捨五入して表示されている．よって，累積寄与率と各寄与率の合計は一致していない．0.5 以上の因子負荷量をもった BPRS 項目を下線表示した．

精神医学のフロンティア：統合失調症の探索眼球運動異常
表57

因子得点と BPRS 総得点（SPDSE vs. SPDNSE）

因子（平均±SD）
1 興奮/敵意＊
2 陰性症状＊3 抑うつ/不安4 陽性症状5 統合障害＊＊BPRS 総得点（平均±SD）

SPDSE（n＝184）

SPDNSE（n＝67）

0.09±1.07
0.10±1.01−0.03±1.03
0.03±1.03
0.08±1.03
43.08±13.48−0.25±0.74−0.27±0.93
0.07±0.92−0.07±0.92−0.21±0.89
37.51±12.10＊

P＜0.05

したがって，我々の結果は，PANSS を使った過に特異的である可能性」を見出した．この所見を去の因子分析と比較できると考えられる．個々の確かなものにするため，小島，鈴木らは大規模な項目が完全に一致するわけではないが，今回の因サンプルでの研究を計画した．それが，本研究と子分析の結果は過去の結果とほとんど一致してい判別分析研究を含んだ 8 大学・共同研究である．

た．よって，今回の 5 因子構造は，統合失調症の小島らは，この組織をオーガナイズするため，共症候学において意味をなすものと思われる．

同研究者と密に連絡を取り多大な労力を費やし

SPDSE では，5 個のディメンションのうち，興た．また，この研究を実行するにあたっては，検奮/敵意，陰性症状，統合障害と関連していた．

査方法の改良が要求された．それまで，探索眼球よって，SPDSE は，これら 3 個のディメンション運動の検査は人為面に頼るところが多く，検査結をもっていることが示唆される．しかし，視点を果の解析も手動で行われていた．そのため，検査変えれば，SPDSE が 3 個のディメンションによっや解析に多大な労力と時間を必要とした．この問て特徴づけられる統合失調症のサブタイプとも考

題の解決に向けて，検査法の改良や眼球運動計測えられる．今回の結果は，「症状的には興奮/敵意，機器の開発が行われた．これらには多くの試行錯陰性症状，統合障害が強く，重度の経過をとるよ誤が必要であった．その結果，本研究で用いた探うな統合失調症・サブタイプの存在」を示唆して

索眼球運動検査・解析装置（統合失調症診断装置，いるともとれる．

特許第 4357200 号，平成 21 年 8 月 14 日）が使用

また，これまでの研究で，EEM 異常が陰性症できるようになった．これにより，すべての検査状と関係していることがわかっている ．よっおよび解析がコンピュータ上で行えるようになて，上記のサブタイプが存在すれば，3 ディメン

り，解析結果もデジタルデータで扱えるようにションのうち陰性症状が最も特徴的である可能性なった．検査から解析まで全自動で行えるようにが考えられる．

なり，検査・解析における時間の短縮や手技の簡10）便化につながった．その結果，大きな対象での検Ⅳ．本研究における苦労・工夫
小島，松島らは，40 年以上にわたり探索眼球運査が可能となり，今回のような大規模サンプルでの研究を実施することができた．

動の研究を続けている．その間，「探索眼球運動が統合失調症の脆弱性素因を反映するか」，「人種やⅤ．今後の展望文化の影響を受けないか」，「薬物の影響を受けな統合失調症の両親や同胞にも EEM 異常がみらいか」，「統合失調症の基本障害とどのように関係れる22,25）．したがって，EEM 異常が統合失調症のするか」，「探索眼球運動異常と分子遺伝学の関中間表現型（endophenotype）となり，統合失調係」などの研究を積み重ねてきた．これらの研究症・感受性遺伝子の検索に有効な可能性がある．

により，我々は「探索眼球運動異常が統合失調症

実際，我々は EEM と 22q11.2 12.1 との連鎖を報精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

8

告している23）．22q11 は，統合失調症の連鎖領域異種性を考慮した最新技術の研究により，さらなのなかで最も注目されている場所の 1 つである．

る統合失調症への理解が深まると期待される．

22q11.2 欠失症候群患者は高い確率で統合失調症と診断されている1,6）．また，copy number variants（CNVs）を使った genome wide associationstudy（GWAS）でも，22q11 領域と統合失調症の強い相関が報告されている4）．さらに，この領域には，いくつかの有望な候補遺伝子，COMT，PRODH，ZDHHC8 などが存在する1,6）．
現在，統合失調症との連鎖や相関が数多く報告

謝本研究の実施に当たって多大なご協力をいただいた富山大学医学部精神神経医学教室の角田雅彦先生，京都大学医学部精神神経科の岡田俊先生，久留米大学高次脳疾患研究所の石井洋平先生，横浜市立大学医学部精神医学教室の大塚達以先生，日本医科大学精神医学教室の関根瑞保先生，東京医科歯科大学心療・緩和医療学分野の本下真衣博士，浅井病院理事長・院長の浅井邦彦先生に深謝申し上げます．

されている．しかし，多くの研究で追試が成功できていない6）．これらの原因の 1 つとして，統合失調症における異種性が考えられている．多くの研究者が，統合失調症は 1 つの疾患単位ではなく，異なる遺伝的原因をもった集団と考えている18,24,26〜28）．EEM 障害は 22q11 と連鎖していた．
さらに，本研究において，EEM 異常をもつ統合失調症が，陰性症状を中心とした重症な経過をとるサブタイプである可能性が示唆された．これらの結果を踏まえると，上記のサブタイプが 22q11領域と関係していることが考えられる．今後は，この亜型を 1 つのグループとしてとらえることにより，統合失調症における異種性を考慮した研究が行えると思われる．すなわち，このサブタイプのみの統合失調症において 22q11 上の遺伝子を解析すれば，より均一で追試可能な結果が得られる

辞文献1）Arinami, T.：Analyses of the associations between the genes of 22q11 deletion syndrome and schizophrenia. J Hum Genet, 51；1037 1045, 20062）Braff, D. L.：Information processing and attention
dysfunctions in schizophrenia. Schizophr Bull, 19；233
259, 1993
3）Emsley, R., Rabinowitz, J., Torreman, M., GroupR I EPGW：The factor structure for the Positive andNegative Syndrome Scale（PANSS）in recent onset psychosis. Schizophr Res, 61；47 57, 2003
4）International Schizophrenia Consortium：Rarechromosomal deletions and duplications increase risk ofschizophrenia. Nature, 455；237 241, 20085）Kay, S. R., Opler, L. A., Fiszbein, A.：Positive andNegative Syndrome Scale（PANSS）Rating Manual. Multi
Health Systems Inc., Toronto, 1991

ことが予想される．これにより，統合失調症の病

6）Kirov, G., OʼDonovan, M. C., Owen, M. J.：Finding

因および病態の解明に寄与できるのではないかとschizophrenia genes. J Clin Invest, 115；1440 1448, 2005

考えている．

7）Klingberg, S., Wittorf, A., Wiedemann, G.：Disorganization and cognitive impairment in schizophrenia：

お わ り に
今回，症状と眼球運動異常をもとに，統合失調症の新たなサブタイプの検討を行った．本研究で提唱したサブタイプの確実性に関しては，さらなる検証が必要と思われる．しかし，統合失調症のindependent symptom dimensions? Eur Arch Psychiatry
Clin Neurosci, 256；532 540, 20068）Kojima, T., Matsushima, E., Iwama, H., et al.：Visual perception process in amphetamine psychosis andschizophrenia. Psychopharmacol Bull, 22；768 773, 19869）Kojima, T., Matsushima, E., Nakajima, K., et al.：

異種性については多くの研究者が合意している．

Eye movements in acute, chronic, and remitted schizo-

よって，今回のような異種性を考慮したアプロー

phrenics. Biol Psychiatry, 27；975 989, 1990

チは，今後の統合失調症研究において必要になってくると考えられる．CNV を用いた最新の研究では，すでに，この方向性が示されている．今後は，

10）Kojima, T., Matsushima, E., Ando, K., et al.：
Exploratory eye movements and neuropsychological tests
in schizophrenic patients. Schizophr Bull, 18；85 94, 1992

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神医学のフロンティア：統合失調症の探索眼球運動異常11）Kojima, T., Matsushima, E., Ohta, K., et al.：Stabil-9
Relationships between exploratory eye movement dys-

ity of exploratory eye movements as a marker of schizo-

function and clinical symptoms in schizophrenia. Psychia-phrenia a WHO multi center study. Schizophr Res, 52；

try Clin Neurosci, 66；187 194, 2012

203 213, 2001
12）Lancon, C., Auquier, P., Nayt, G., et al.：Stabilityof the five factor structure of the Positive and Negative
Syndrome Scale（PANSS）. Schizophr Res, 42；231 239,200021）Szymanski, S., Kane, J. M., Lieberman, J. A.：A
selective review of biological markers in schizophrenia.
Schizophr Bull, 17；99 111, 199122）Takahashi, S., Matsushima, E., Kojima, T., et al.：Study of the families and twins of schizophrenics. Eyes

13）Lindenmayer, J. P., Grochowski, S., Hyman, R. B.：
Five factor model of schizophrenia：replication acrosssamples. Schizophr Res, 14；229 234, 1995

and the Mind（ed. by Kojima, T., Matsushima, E., et al.）.
Karger, Basel, p.75 79, 200023）Takahashi, S., Ohtsuki, T., Yu, S. Y., et al.：Sig-14）Marder, S. R., Davis, J. M., Chouinard, G.：Thenificant linkage to chromosome 22q for exploratory eyeeffects of risperidone on the five dimensions of schizo-movement dysfunction in schizophrenia. Am J Medphrenia derived by factor analysis：combined results ofGenet B Neuropsychiatr Genet, 123；27 32, 2003

the North American trials. J Clin Psychiatry, 58；538 546,
199724）Takahashi, S., Faraone, S. V., Lasky Su, J., et al.：Genome wide scan of homogeneous subtypes of NIMH15）Mass, R., Schoemig, T., Hitschfeld, K., et al.：Psychopathological syndromes of schizophrenia：evaluationof the dimensional structure of the positive and negative
syndrome scale. Schizophr Bull, 26；167 177, 2000
16）Matsushima, E., Kojima, T., Ohbayashi, S., et al.：
Exploratory eye movements in schizophrenic patientsand patients with frontal lobe lesions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 241；210 214, 199217）Overall, J. E., Gorham, D. R.：The brief psychiatric rating scale. Psychol Rep, 10；799 812, 196218）Sawa, A., Snyder, S. H.：Schizophrenia：diverseapproaches to a complex disease. Science, 296；692 695,genetics initiative schizophrenia families. Psychiatry Res,133；111 122, 2005
25）Takahashi, S., Tanabe, E., Yara, K., et al.：Impairment of exploratory eye movement in schizophrenia
patients and their siblings. Psychiatry Clin Neurosci, 62；487 493, 2008
26）Tsuang, M. T., Lyons, M. J., Faraone, S. V.：Heterogeneity of schizophrenia. Conceptual models and analytic strategies. Br J Psychiatry, 156；17 26, 1990
27）Tsuang, M. T., Faraone, S. V.：The case for heterogeneity in the etiology of schizophrenia. SchizophrRes, 17；161 175, 1995
28）Tsuang M.：Schizophrenia：genes and environ-

200219）Suzuki, M., Takahashi, S., Matsushima, E., et al.：
Exploratory eye movement dysfunction as a discrimina-ment. Biol Psychiatry, 47；210 220, 2000
29）Wolthaus, J. E., Dingemans, P. M., Schene, A. H.,

tor for schizophrenia：A large sample study using aet al.：Component structure of the positive and negative

newly developed digital computerized system. Eur Archsyndrome scale（PANSS）in patients with recent onset

Psychiatry Clin Neurosci, 259；186 194, 2009

schizophrenia and spectrum disorders. Psychopharmacol-20）Suzuki, M., Takahashi, S., Matsushima, E., et al.：ogy（Berl.）, 150；399 403, 2000