精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

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第回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞

精神医学における薬理遺伝学の展開とオーダーメイド精神科薬物治療の展望
下 田和 孝（獨協医科大学精神神経医学講座)

は じ め にいて述べたい．

臨床薬理学（clinical pharmacology）は薬物の人体における作用と動態を研究し，合理的薬物薬理遺伝学の landmark 的研究治療を確立するための学問である．そのなかでも，薬理遺伝学（pharmacogenetics）は常用量で臨床薬理遺伝学（clinical pharmacogenetics）は特定の個体に起こる過度の臨床効果・副作用のメ

常用量で特定の個体に起こる副作用のメカニズム

カニズムや臨床効果の個体差を解明し，薬物治療を解明することから発展してきた分野である．の向上を目指してきた分野である．薬理遺伝学

1990年代初頭からわが国でも治療技術の改善（pharmacogenetics）と い う 用 語 は Vogel がや薬物治療に一定の指針を提供しようとする，い

1959年に用いたのが最初とされている ．1950

わゆる，臨床精神薬理遺伝学（ないしはゲノム薬年代には抗マラリア薬 primaquine によって溶血理学）的研究が盛んに行われるようになってきた．

が 起 こ る 個 体 は glucose‑6‑phosphate dehy-

現時点では，向精神薬の種類・投与量の決定といdrogenase の活性が欠損しているためであるこった薬物治療計画の立案は「やま勘的」「職人芸と や筋弛緩薬である succinylcholine の効果が的」であり，その理論的根拠ははなはだ希薄であ遷延する個体では butyrylcholinesterase への親ると言わざるを得ない．昨今のゲノム解析技術の和性が低く，dibucaine を用いた簡便な in vitro

発展を背景として，精神科薬物治療を行う場合の試験法によって筋弛緩効果が遷延する個体を判別「オーダーメイド化」「最大の臨床効果・最小の副する方法の開発作用」を得るためにゲノム情報を代表とする各個mark」といえるような研究がなされて い る．

体のもつ情報を包括的に解析することが必須であ

1960年代にはいわゆる双生児を用いた薬理遺伝るとする機運が高まってきたわけである．

学的研究が行われている．例えば，antipyrine，といった「薬理遺伝学の land-

本稿では薬理遺伝学の歴史および基礎知識につdicumarol の血漿中半減期や nortriptyline の血いて概説し，精神科臨床における薬理遺伝学的研中濃度が二卵性双生児では必ずしも一致しないの究の知見の例として，我々のパロキセチンによるに対して，一卵性双生児では殆どの例で一致する

パニック障害治療の薬理遺伝学的データを示すとことが報告されている

ともに，気分障害に関する薬理遺伝学的知見に触能の個体差には遺伝的要因が強く関与しているこ

れ，オーダーメイド精神科薬物治療の可能性につと が 示 唆 さ れ た わ け で あ る．後 述 す る よ う に

教育講演．つまり，薬物代謝精神医学における薬理遺伝学の展開とオーダーメイド精神科薬物治療の展望 座長：石田学部臨床神経科学講座精神医学分野）

康（宮崎大学医教育講演：精神医学における薬理遺伝学の展開とオーダーメイド精神科薬物治療の展望

1970年代には debrisoquine, sparteine のような，b）CYP1A21547

いわゆる probe drug を用いた cytochrome P450

CYP1A2 の代表的基質は表 1に示したように（CYP）を中心とした薬物代謝酵素活性の個体差

caﬀeine，teophylline で あ り，喫 煙 に よ っ てに関する研究が進み，1990年代にその分子生物

CYP1A2 活性が誘導されることも知られている．

学的背景が急速に解明されたわけである．

CYP1A2 によって代謝される向精神薬としては
clozapine

Cytochrome P450（CYP）system
CYP は，肝 細 胞 の 小 胞 体（ endoplasticが 知 ら れ て い る が imipramine，clomipramine などの 3級アミン TCA の脱メチル化に関与する．これは CYP1A2 の強力なreticulum）に存在する酵素で，約 500のアミノinhibitor で あ る ﬂuvoxamine酸からなる分子量 40000〜50000のヘム蛋白質でTCA に併用した場合の 3級アミン TCA の血中ある．現在，ヒトでは 20種類の CYP のサブフ濃度が上昇すること

ァミリーの存在が知られているを 3級 ア ミ ン

からもわかる．

が，薬物代謝に関連しているのは主に CYP1，CYP2， CYP3c）CYP2C19 （S‑mephenytoin hydroxylase）である．表 1では薬物代謝を考える上で重要な

CYP2C19 は遺伝的多型を示す代表的 isozyme

CYP とそれぞれの CYP の分子種によって代謝のひとつであるが，代表的な基質として，抗てんされる薬物等を列挙した．表 1をみてもわかるよかん薬である mephenytoin や proton pump in-うに，1つの CYP の分子種によって代謝される

hibitor で あ る omeprazole が 知 ら れ て い る．

薬物は多種多様である．

CYP2C19 によって代謝される向精神薬としては
imipramine な ど の 3級 ア ミ ン TCA や diaze-a）CYP2D6（Debrisoquine Sparteinehydroxylase）

pam などがあげられる．CYP2C19 の活性欠損者（poor metabolizer: PM ）の頻度には人種差がCYP2D6 は代表的な基質である debrisoquine,みとめられる．つまり，アジア人種では PM のsparteine を用いてその遺伝的多型性が 1970年代

頻度は約 13〜23％に既に報告

種では約 3％されていることもあり，CYP のであるが，コーカサス人と低い．その遺伝子変異として，なかで最も研究がすすんでいる isozyme である

CYP2C19 m1（CYP2C19 2 ) ， CYP2C19 m2といえる．向精神薬のなかで CYP2D6 がその代（CYP2C19 3 ) が同定されている．

謝に関連しているとされるものと し て は desipramine,nortriptyline のような 2級アミン TCAd）CYP3A4や ﬂuoxetine や paroxetine のような選択的セロ

CYP3A4 は CYP の 総 活 性 の 約 30％ を 占 め

トニン取り込み阻害薬，haloperidol のような抗るとされており，薬物代謝における重要な位精神病薬がある．Paroxetine は CYP2D6 の強力置を占めるとして注目されてきた．また CYP3な阻害作用を持つことが知られている．コーカサ

A4 は肝だけでなく小腸にも高い活性がみとめらス人種とアジア人種では CYP2D6 の活性の分布れることが報告に差があることも報告されている ．CYP 2D 6的基質としては erythromycin があげられるが，の 遺 伝 子 変 異 の 研 究 が す す み，CYP2D6 3

CYP3A4 によって代謝される向精神薬としては，（ A2637 deletion に よ る frameshift)，midazolam などのベンゾジアゼピン系誘導体，

CYP2D6 4 （ G19 34 → A に よ る splicing

imipramine などの 3級アミン TCA および car-defect)，CYP2D6 5 （CYP2D6されている．CYP3A4 の代表

gene の dele-bamazepine のような抗てんかん薬が含まれる．

tion)，CYP2D6 10 （C188 → T に よ る unsta-

また，carbamazepine は CYP3A4 活性を誘導すble enzyme）が報告

ることが知られている．

されている．

% of total CYP

Inducers

Inhibitors

Substrate

Rifampin

Omeprazole

Fluoroquinolines

CigarettesOmeprazole

Ketoconazole

S‑mephenytoin

Tertiary amineTCAs(N‑demethylation)
Omeprazol(5‑hydroxylation)

Fluvoxamine

Theophylline

Moclobemide

Diazepam(N‑demethylation)
Hexobarbital
Mephobarbital

CaﬀeineTacrine
Tertiary amine TCA(N‑demethylation)
Propranolol

20%
Citalopram

Clozapine

13%

CYP2C19

Sertraline(weak)Thioridazine
Quinidine

Haloperidol
Moclobemide
Norﬂuoxetine
Paroxetine
Perphenazine

Fluoxetine

β‑blockers

Venlafaxine(o‑demethylation)

Secondary and tertiaryamine TCAs
(2‑, 8‑, 8‑hydroxylation)

Codein(hydroxylation,o‑demethylation)
Fluoxetine
Haloperidol(reduction)Paroxetine

2%

CYP2D6
7%

Ethanol
Isoniazid

Diethyldithiocarbamate(metabolite of disulﬁram)

Sevoﬂurane

Methoxyﬂurane

Isoﬂurane

Acetaminophen
Chlorzoxazone
Halothane

Ethanol

CYP2E1

Carbamazepin
PhenobarbitalFluoxetine
Fluvoxamine
Nefazodone
Norﬂuoxetine
Verapamil

Diltiazem

Nimodipine
Sertraline
Triazolam
Tertiary amine TCA(N‑demethylation)
Verapamil

Midazolam

Dexamethasone
Phenytoin
Rifampin

Erythromycin
Gestodene
Itraconazole
Ketoconazole
Naringenin(Grapefruit)Dexamethasone

Loratadine
Lovastatin
Propafenone
Quindine
Terfenadine

Erhythromycin
Estrogens
EthosuximideLidocaine

Disopyramide

Dexamethasone

Cyclosporine

Diazepam(hydroxylationand N‑demethylation)
Diltiazem

Alfentanil
Amiodarone
Androgens
Astemizole

30%

CYP3A3 4

Carbamazepaine
Clonazepam
Codein(demethylation)

Alprazolam

表 1 チトクローム P450 の isozyme および substrate, inhibitor, inducer（Ketter, et al. より転載)

CYP1A21548
精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

教育講演：精神医学における薬理遺伝学の展開とオーダーメイド精神科薬物治療の展望

精神科領域における薬理遺伝学・ゲノム

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ing は paroxetine によるパニック障害の初期治

薬理学の展開療反応性の予測に有用である．また，本研究ではCYP が薬物代謝に重要な役割を果たしている

全症例が 10mg の paroxetine で治療されていたということから，CYP の薬理遺伝学的解析に伴ことから，paroxetine 血中濃度が高い症例に対って行われた臨床精神薬理遺伝学的研究は CYP

しては，より少量の paroxetine（5mg）を用いの活性に影響を与える遺伝子変異と各種向精神薬て濃度調節を行う必要性があることも示唆される．の薬物動態（pharmacokinetics）との関連の解気分障害においても薬理遺伝学・ゲノム薬理学析がほとんどであった．もちろん，こういった研的研究の知見の蓄積がなされている．Serretti ら

究はその次の段階として薬物動態の個体差が臨床は種々の選択的セロトニン再取り込み阻害薬で治効果・副作用の個体差を説明できるということを療した気分障害（大うつ病性障害，双極性障害，期待して行っていたわけであるが，ここ数年の研双極 II 型障害，気分変調性障害）の研究結果の究は CYP だけでなく臨床効果・副作用発現に関メタ解析を行ったところ，5HTTLPR 遺伝子型与すると想定される遺伝子の変異と臨床効果・副の L L 型ないしは L S 型と病相の寛解に有意な作 用 発 現 と の 関 連 の 解 析，つ ま り，薬 力 学関連があるという結果を報告している ．また（pharmacodynamics）的研究にシフトしてきてKato らは同様のメタ解析を行い，5HTTLPR 遺いるのは当然の流れである．

伝子型の S S 型，5HT2A 受容体遺伝子型の‑1483

そのひとつの例として，我々の paroxetine にG G 型，102C C 型が副作用の発現と有意な関係よるパニック障害患者の薬物治療に関する薬理遺があり，Tryptophan hydroxylase（TPH）遺伝伝学的研究を紹介したい．未治療のパニック障害

子型の C C 型，Brain derived neurotrophic fac-

患者に 1日 10mg の paroxetine を投与した場合，tor（BDNF）遺伝子型の Val M et 型が良好な治

Panic and Agoraphobia Scale（PAS）で評価し療反応性と有意な関係にあることを報告していた投与開始 2週後の臨床改善度と paroxetine 血る ．

中濃度は有意な逆相関を示し，paroxetine 血中濃度が 25ng mL を超えた場合には臨床改善度

結語（PAS 得点の減少率）20％以上を見込めないこ

精神科領域以外の分野では，臨床応用という点とが判明した ．また，paroxetine の作用部位でかなり有望な薬理遺伝学的研究もみられる．たであるセロトニントラン ス ポ ー タ ー 遺 伝 子 型

とえば，proton pump inhibitor＋抗生剤による（Serotonin transporter gene‑linked polymor-

H. pylori の除菌率が CYP2C19 の遺伝子型で予phic region：5HTTLPR）の S S 型が臨床改善

測 で き，CYP2C19 遺 伝 子 型 に よ っ て，proton度に有意な影響を与えることがわかった ．また，

pump inhibitor の投与量を調節することによっparoxetine 血中濃度，性 別，年 齢，体 重，身 体て除菌率を向上させることができるというもので合併症・大うつ病性障害・広場恐怖の合併の有無，ある．

喫煙，アルコール飲用の習慣，初診時の PAS 得

我が国の 1990年代以降の臨床精神薬理遺伝学

点，パニック発作の頻度，5HTTLPR 遺伝子型，的研究は多くの有用かつ有望な知見をもたらした

benzodiazepine の使用，paroxetine の副作用をが，現 時 点 で は，上 記 の H. pylori 除 菌 率 と独立変数として多重回帰分析を行ったところ，CYP2C19 遺伝子型の関係のような臨床現場に今paroxetine 血中濃度，5HTTLPR 遺伝子型，身すぐ役立つ可能性が高い研究はまだ少なく，今後体合併症の 3 つが臨床改善度に有意な影響を与えのこの分野での知見の蓄積に期待したい．

る因子として抽出された ．つまり，paroxetineの TDM および 5HTTLPR 遺伝子型の genotyp-

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