精神医学のフロンティア

全脳線維追跡法を用いた年齢に関連した白質構造
変化の双極性障害，うつ病，健常対照群間での比較
増田慶一1），岡田

剛1），高村真広1），柴崎千代1），吉野敦雄1），横山仁史1），

Yoshikazu Masuda, Go Okada, Masahiro Takamura, Chiyo Shibasaki, Atsuo Yoshino, Satoshi Yokoyama,市川奈穂1），奥畑志帆2），小林哲生2），山脇成人1），岡本泰昌1）
Naho Ichikawa, Shiho Okuhata, Tetsuo Kobayashi, Shigeto Yamawaki, Yasumasa Okamoto

近年の拡散テンソル画像（DTI）研究によって，気分障害の白質統合性低下が比較的一致した所見として示されているが，うつ病と双極性障害間では統合性低下を生じる白質領域の多くは共通し，変化する領域の疾患特異性は乏しいことが指摘されている．また，白質統合性は，健常者では 30 歳代後半まで増加しその後加齢とともに低下することが知られているが，うつ病と双極性障害を直接比較した報告はなく，両疾患間の白質統合性低下と年齢の関係性に疾患特異性があるか否かは明らかではない．そこで，われわれは両疾患の白質統合性を年齢効果を調整したうえで直接比較した．本稿ではその研究成果について紹介した．双極性障害 58 名，うつ病 101 名，ならびに健常対照者 98 名を対象に DTI 撮像を実施し，全脳線維追跡法によって画像解析し，算出した各領域の FA 値を応答変数，年齢，群を説明変数に一般化線形モデルを用いて群主効果を有する白質線維領域を求め，年齢—群交互作用の検定を行った．主要な白質線維領域で FA 値に対する年齢の主効果を示し，いずれも年齢とともに FA 値は低下していた．これらの領域のうち，左側脳梁体部，左側脳弓体部／柱部において群の主効果を示し，事後検定によって双極性障害ではうつ病，健常対照群に比較し有意な FA 値の低下を示した．一方で年齢—群交互作用はいずれの白質線維領域にも認められなかった．これらの結果から，双極性障害では早期段階からすでに左側脳梁体部，左側脳弓体部／柱部において白質統合性低下が生じている可能性が示唆された．

索引用語

拡散テンソル画像，大脳白質，経年的変化，うつ病，双極性障害して示されている．一方，統合性低下の多くは共通した白は じ め に質線維領域で認められ，両疾患間における疾患特異性は十分明らかになっていない．また，健常者の白質統合性は 30

拡散テンソル画像（diffusion tensor imaging：DTI）は歳代後半まで増加し，その後二次関数的に低下する加齢性

生体内の水分子の拡散情報を定量化することにより，微細変化が知られている13）．統合失調症では4,14,31），この白質な白質構造を非侵襲的に評価可能とする MRI 画像法であ統合性の経年的変化が健常者とは異なることが明らかにる

15）

7,20,22）

なってきているが，ENIGMA MDD ワーキンググループの白質統合性低下が一致した所見とによる大規模コホート研究で，うつ病患者においても，脳．近年の大規模 DTI 研究によって，双極性障害およびうつ病

2,3,11,17,30）

著者所属：1）広島大学大学院医歯薬保健学研究科精神神経医科学 2）京都大学大学院工学研究科
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文19）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
精神神経学雑誌

第 124 巻 第 2 号（2022） 79—83 頁

79

梁膝部，脳梁体部，脳弓/分界条，矢状層（下前頭後頭束，image matrix＝96×96 とした．脳画像解析は Okuhata, S.

下縦束）で，健常者に比較し加齢に伴う統合性の低下が加ら21）の全脳線維追跡法の方法に従い行った．Johns Hopkins

速することが報告されている27）．一方，双極性障害患者に大学の提供する脳白質アトラスをもとに主要な白質線維領関しては，鉤状束，帯状束の海馬領域，脳梁膝部および脳域を左右 54 ヵ所に区分し，その全領域を対象に線維追跡梁膨大部において加齢に伴う統合性の低下が加速することを行い，白質統合性を示す指標として，拡散異方性を示すが報告されているが5,26），加えて 20～30 歳代の若い年齢層FA（fractional anisotropy）値を算出した．各領域の FA 値

ですでに脳梁や下縦束などの白質統合性低下が認められ，を応答変数，年齢，群を説明変数に一般化線形モデルを用

白質構造の形成不全の可能性についても指摘されていいて群主効果を有する白質領域を求め，年齢‒群交互作用る28）．このように精神疾患における白質統合性低下を年齢の検定も行った．群の主効果を有する白質領域についてはとの関連性の観点からみると，若年の段階からすでに統合多重比較検定を行った．さらに疾患群を対象にして罹患期性低下が生じている場合と，一旦は健常者と同様に白質形間を説明変数とし，同様のモデルを用いて罹患期間‒群交成が進むものの，発症以降に急速に低下が進行していく場互作用の検定を行った．Bonferroni 補正で多重比較補正を合の，2 通りの機序が推測される．白質統合性への年齢の行い，有意水準は P＝0.05/54＝0.00093 に設定した．また要因を検討することは，白質構造変化の理解を深めるうえ性別，病期，薬物負荷指数を共変量として設定した．

で重要と考えられるが，双極性障害とうつ病で白質統合性の経年的変化を直接比較した報告はなく，両疾患間の白質2．結果統合性変化と年齢の関係性に疾患特異性があるか否かは明FA 値に対する年齢と群の効果については，全群においらかではない．そこでわれわれは，両疾患の白質構造につて脳梁をはじめとした複数の白質線維領域で FA 値に対すいて年齢効果を調整したうえで直接比較し，その差異を明る年齢の主効果を示し，いずれも年齢とともに FA 値は低らかにするとともに，白質統合性と年齢との関連について下していた．左側脳梁体部（P＜0.001），左側脳弓体部/柱検討を行った19）．本稿では，その研究成果について紹介する．

部（P＜0.001）において群の主効果を示し，事後検定によって双極性障害ではうつ病，健常対照群に比較し有意なFA 値の低下を示した．一方で年齢‒群交互作用はいずれのⅠ．研究の方法および結果白質線維領域にも認められなかった（図 1，219））．また，

FA 値に対する罹患期間と群の効果については，罹患期間，1．対象と研究方法

DSM‒5 診断基準に基づき診断された，双極性障害患者群の主効果，罹患期間‒群交互作用ともにいずれの白質線維領域にも認められなかった．

（58 名，年齢範囲 22～76 歳，平均年齢 52.0±12.5 歳，罹患期間範囲 1～51 年，平均罹患期間 17.4±11.1 年）とうつⅡ．考察病患者（101 名，年齢範囲 25～78 歳，平均年齢 50.5±13.2歳，罹患期間範囲 1～37 年，平均罹患期間 7.6±7.3 年），

本研究の結果，双極性障害はうつ病，健常対照群に比較および健常対照者（98 名，年齢範囲 20～77 歳，平均年齢し左側脳弓体部/柱部と左側脳梁体部で白質統合性が有意53.7±13.2 歳）を対象とした．すべての患者はうつ病期もに低下しており，同領域では年齢の主効果がみられる一方しくは寛解期であり，画像撮像時に薬物治療を受けていで交互作用は認められなかった．また罹病期間についてはた．本研究は，広島大学倫理委員会に承認されたプロト主効果や交互作用は認められなかった．以上の結果は，双コールに従い，十分なインフォームド・コンセントを得て極性障害の左側脳弓体部/柱部と左側脳梁体部における白守秘義務を遵守し匿名性の保持に配慮して行った．

質統合性の早期段階での低下を示しているものと考えられ

DTI は Siemens 社製 3 テスラの MAGNETOM Verio をた．精神疾患に生じる白質統合性低下の発生機序は依然明用いて撮像を行った．撮像パラメーターは TR（repetition

らかではないが，その仮説として神経発達に関連する遺伝time）/ TE（echo time）：8,100/ 94 ms，b 値：1,000 s/的な脆弱性が存在し，発症前や発症初期の白質構造に形成

mm ，MPG（motion probing gradient）：30 軸，field of不全が生じているとする脆弱性モデルと，発症後のコルチ

view：240×240 mm2，voxel size：2.5×2.5×2.5 mm3，

ゾール高値，神経炎症活性などの生化学的変化がグリア細280

精神経誌（2022）第 124 巻 第 2 号

ab

図1c

双極性障害群，うつ病群，健常対照群で群間差のみられた白質線維領域

青色の箇所は全脳線維追跡法を行った全体の白質線維領域を示し，赤色の箇所は双極性障害でうつ病と健常対照群と比べて FA 値の低下していた左側脳梁体部，左側脳弓体部／柱部を示す．
（文献 19 より和訳して引用）

0.8

F 0.4A0.7FA

値 左側脳梁体部

値 左側脳弓体部／柱部0.50.30.20.60.50.10.40.00.302040
年齢60800うつ病

図22040
年齢

双極性障害

6080

健常対照者

左側脳梁体部，左側脳弓体部／柱部の FA 値と年齢との関係

両白質線維領域とも双極性障害（赤色）はうつ病（青色），健常対照群（黒色）と比べて FA 値が有意に低く，年齢との間に二次曲線的な関係性がみられたが，年齢—群交互作用はみられなかった．
（文献 19 より和訳して引用）

胞やミエリン鞘に神経毒性として作用し，疾患の進行とと半球を連絡する交連線維であるが，交連線維は連合線維やもに統合性低下が生じるとする神経毒性モデルの提唱がな投射線維に比較し早期に成熟することが知られている．特23）．双極性障害の早期段階での白質統合性低下に脳弓は乳幼児期や幼児期から形成が始まり，20 歳になるを示した本結果は，双極性障害の白質統合性低下が脆弱性前には FA 値がピークに達する，白質線維領域のなかで最モデルによって説明できる可能性を示唆するものと考えらも成熟の早い白質領域である9,16）．本研究は，双極性障害れた．遺伝子研究では，ミエリン鞘形成過程に重要なの白質統合性低下が早期に成熟する白質線維領域で優先的DISC1，ニューレグリン 1（NRG1）の遺伝子変異が双極に生じる可能性を示唆しているかもしれない．脳梁は左右されている

12），白質大脳半球の相同な皮質間を連絡し半球間の情報を転送，統統合性低下の発生機序に対する遺伝的関与について，より合する，最大の白質構造である8,16）．また，脳弓は大脳半一層の研究の進展が期待される．脳弓，脳梁はともに左右球の内側部に位置する交連および投射線維であり海馬の主性障害の病態にかかわる可能性が指摘されており精神医学のフロンティア：全脳線維追跡法を用いた年齢に関連した白質構造変化の双極性障害，うつ病，健常対照群間での比較

81要な遠心性神経を構成している6,25）．これら交連線維の統合性低下は半球間の情報伝達の効率性を低下させると考えられる．Shobe, E. R.24）は彼の情動処理モデルのなかで交連線維を介した大脳半球の協調的活動の重要性について述べており，そこでは右半球において快・不快情動刺激の識別と理解を直接的に仲介し，その情動に関する情報は脳梁を介して左半球に共有されると提唱している．双極性障害に生じる半球間の情報伝達の非効率化が，情動に関する情報交換を妨げ，情動調整不全をまねく可能性が考えられる33）．さらに脳梁と脳弓は作動記憶，問題解決能力，記憶力などの認知機能にかかわると考えられている1,25,34）．うつ病と双極性障害はともに広範な領域での認知機能障害を有することが知られているが，両疾患を対象にしたメタ解
析では，注意や記憶力などの領域は双極性障害でより重度に障害されると報告されている10,29,32）．われわれが行ったうつ病と双極性障害を対象にした白質統合性と認知機能についての検討では18），双極性障害の脳梁体部の白質統合性低下と注意維持障害との関連が示唆された．双極性障害の脳梁体部の白質統合性がうつ病に比較し早期段階で低下していること，またその低下の程度が注意機能障害と関連していることは，両疾患の病因・病態を理解していくうえで重要な知見と考えられ，さらなる検証を重ねていきたい．

お わ り に
本研究では双極性障害とうつ病の白質統合性の経年的変化の評価方法に各年齢群と白質統合性の関連性を比較した横断研究を用いたが，この知見を検証するためには同一対象者を継続的に追跡する縦断研究の実施が必要と考えられる．また全脳線維追跡法を用いることで主要な白質線維領域を網羅的に評価できたが，統計的に標本数が十分とはいえず，病期，薬剤，重症度，エピソード回数などの臨床的背景因子の影響については十分には検討できなかった．さらに，白質統合性の経年的変化の機能的意義についても検討が必要である．すでにわれわれの施設では縦断データの収集を進めており，今後は縦断研究を進めるなかで，背景因子の影響や臨床的意義についての検討も行っていきたいと考えている．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

82

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