巻頭

温度感受性 TRP チャネル
温度感受性 Transient Receptor Potential（TRP）チャネルは，温度のみならず多くの化学的・物理的刺激を感受するセンサーとして多様な生体機能に関わっている．最近では TRP チャネルが遺伝子疾患や消化器疾患，大腸がん，肺疾患などに関与していることが報告され注目を集めている．また，TRPV1 チャネルは血管拡張や血流増加，腸管運動促進作用に関与することが明らかになってきた．ここでは TRPV1 チャネルの発見者で TRP チャネル研究の第一人者である富永真琴先生に，TRP チャネル研究の経緯と生体における機能について解説していただいた．

生体におけるTRP チャネルの機能
TRP チャネルは細胞膜に存在するイオンチャネル型受容体の1 つであり，ヒトでは 6 つのサブファミリー，27 チャネルで構成される膨大なチャネル群です（図 1） ．1997 年に温度感受性
1）

TRP チ ャ ネ ル が 発 見 さ れ て か2）
16 年の間に 9 つの TRP チャら ，ネルが温度感受性であることが3）

わかってきました ．
ヒトの身体は外部の環境温度に応じて意識的に，あるいは無意識的に体温調節を行いながら深部体温を維持しています．環
境温度の感知は，ヒトのみならず鳥類などの恒温動物をはじめ両生類，爬虫類，魚類などの変温動物，さらに無脊椎動物や単細胞生物など，多くの生物の生存にとって重要な機能の 1 つです．
164（4）Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

図 1 TRP スーパーファミリー

TRP スーパーファミリーは，そのアミノ酸配列や分子構造の類似性から，TRPV，TRPC，TRPM，TRPP，TRPML，TRPN，TRPA の 7 つのサブファミリーに分類される．TRPN は哺乳類には存在しない．
（富永 真琴）特集 知覚センサー TRP チャネル

生物ではそれぞれに適した生育環境を得るために，多様な温それが，1997 年に温度感知に関

わ る 主 要 分 子 で あ る TRPV1度感知機構と温度適応性が発達

チャネルがみつかったことにしています．また，著しい高温よって大きく進展しました．

や低温は生命を脅かすため，約TRP チャネルの多くは身体の43℃以上と約 15℃以下になるといたるところに存在し，たとえ知されて，その感覚は危険を避

サイシン（トウガラシ成分），痛けるために必須のシグナルとみ刺激で活性化するなど，多くなっています．の化学的・物理的刺激を感受す

温度感覚に加えて痛みとして感このように生命活動にとって温度感覚は非常に重要なものでありながら，ヒトの身体がどのば TRPV1 であれば熱や酸，カプる生体センサーとして重要な働きを担っています（図 2）．

TRP チャネルは温度だけでなようなしくみで温度を感じていく，視覚や味覚，あるいは痛みやるのかについては，実は最近ま酸などの外部からの複数の刺激でよくわかっていませんでしにより活性化されるほか，内臓た．温度受容が主として末梢感の動きを感知するセンサーとし覚神経もしくは中枢神経で行わても働くなど，生命活動のなかれているであろうことは容易にでも重要な機能に関わっている想像できますが，そのメカニズことがわかってきています．

ムについては長い間謎でした．とみながまこと

富永 真琴
自然科学研究機構
岡崎統合バイオサイエンスセンター
細胞生理研究部門 教授
1984 年愛媛大学医学部医学科卒業．同年京都大学医学部附属病院勤務（内科研修医）．85 年浜松労災病院循環器内科．92 年京都大学大学院医学研究科博士課程修了（医学博士号取得）．93 年岡崎 国 立 共 同 研 究 機 構 生 理 学 研 究 所 助 手．96 年
University of California, San Francisco 博士
研究員．99 年筑波大学講師（基礎医学系 分子神経生物学）．2000 年三重大学医学部教授（生理学第一講座）．2004 年より自然科学研究機構 岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）教授，総合研究大学院大学生命科学研究科生理科学専攻教授を兼任．現在に至る．

図2

TRP チャネル（カプサイシン受容体 TRPV1）（富永 真琴）（5）165

Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

特集 知覚センサー TRP チャネル

図 3 消化管神経細胞における TRPV1 の作用メカニズム

消化管の感覚神経終末に発現する TRPV1 の活性化により活動電位が発生し，疼痛を惹起する．また，同時に CGRP やサブスタンス P の放出を介して胃酸分泌抑制や血流の増大を引き起こし，消化管の生理的機能に重要な役割を果たす．

（富永 真琴）さまざまな疾患に関与する TRP チャネル

現して多くの侵害性刺激で活性化しますが，TRPV1 の活性化は同時にカルシトニン遺伝子関連亢進や胃酸分泌抑制，血流の増す．外来性神経の TRPV4 は内きており，新たな創薬ターゲッ大を引き起こし，消化管の生理トとして世界中で精力的に研究的機能に重要な役割を果たしま

たとえば，TRP チャネルの 1

つ で あ る TRPV フ ァ ミ リ ー には，TRPV1 ～ TRPV6 の 6 種のチャネルがあります．それらはTRPV4 の変異は，神経・骨・筋肉に異常を示す遺伝性疾患をス P の放出を介して腸管運動のが進められています．

示されています．

ペプチド（CGRP）やサブスタン

また近年，TRP チャネルは疾患との関連性が多数報告されての発生に関わっている可能性がす（図 3）．TRPV1 の発現や機能引き起こすことが知られていま

臓機械刺激感受性に関与し，消化 管 上 皮 の TRPV4 は ATP やサイトカイン遊離を介して疼痛は炎症時に亢進することから，過敏を惹起すると考えられてい多彩なヒ卜消化器疾患に関与します．ていると考えられています．

また，TRPV2 は内在性神経なそのほかの TRP チャネルについても，表 1 に示すようにさますべて消化管に発現しており，どに分布し，活性化によって消ざまな疾患との関係が明らかにさまざまな消化管疾患に関わっ化管の弛緩が起こることから消なっています．ていることがわかってきました．

化管運動を調節しているものとTRPVl は主に外来性神経に発166（6）Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

みられ，TRPV3 は結腸直腸がん

巻頭

表1

温度感受性 TRP チャネルの性質と主な発現部位，関連疾患

受容体

活性化温度閾値

発現部位

ほかの活性化刺激関連疾患

TRPV143℃＜

感覚神経・脳カプサイシン・酸
カンフル・アリシン・脂質
2-APB・NO・バニロトキシン
レシニフェラトキシン

TRPV252℃＜

感覚神経・脳・脊髄・肺
肝臓・脾臓・大腸
膀胱上皮・筋肉・免疫細胞

機械刺激・成長因子・2-APB
プロペネシド・リゾリン脂質

消化管の弛緩異常に起因する疾患
筋萎縮
心筋症

TRPV3

32-39℃＜

皮膚・感覚神経・脳
脊髄・胃・大腸

2-APB・サイモール・メントール
オイゲノール・カンフル
カルバクロール・不飽和脂肪酸

結腸直腸がん，Olmsted 症候群
温度感覚異常発毛異常（マウス）

27-35℃＜

皮膚・脳・膀胱上皮
腎臓・肺・内耳血管内皮

低浸透圧刺激・GSK1016790・脂質
機械刺激・4α-PDD

短脊柱症，脊椎 , 骨幹端異形成症（SMD）Kozlowsk 型
変容性骨異形成症，肩甲腓骨脊髄性筋萎縮症
遺伝性運動感覚性ニューロパチータイプⅡC，膀胱機能異常
呼吸機能異常，皮膚乾燥症

TRPV4

心臓・肝臓など

TRPM4

カルシウムwarm
味細胞・膵臓TRPM5

直腸過敏症，炎症性腸疾患（IBD），過敏性腸症候群（IBS）
機能的ディスペプシア（FD），食道炎，胃食道逆流症（GERD）
炎症性膀胱痛，膀胱機能異常（過活動膀胱や神経因性膀胱）
肺疾患（咳発作や気管支喘息）

糖尿病，自己免疫性脳脊髄炎，多発性硬化症，脊髄障害
肥満細胞の関わる免疫異常
耐糖能異常
味覚異常

TRPM236℃＜脳・膵臓
免疫細胞などcyclic ADP-ribose・H2O2+
β-NAD ・ADP-ribose

耐糖能異常，免疫異常，双極性障害，筋萎縮性側索硬化症様パーキンソン病様神経疾患

TRPM8＜ 25-28℃

感覚神経・前立腺メントール・イシリン
膜リン脂質

温度感覚異常痛覚異常＜ 17℃（？）

感覚神経
腸管エンテロクロマフィン細胞

アリルイソチオシアネート・アリシン
シナモアルデヒド・機械刺激？
2-APB・カルバクロール・アリシン
カルシウム・細胞内アルカリ化・H2O2

冷刺激異痛症
家族性一過性疼痛症候群
炎症性疾患
呼吸器疾患

TRPA1

哺乳類（ ト哺乳類（ヒト，マウス，ラット）の場合を示す．リガンド応答性や活性化温度閾値は生物種によって異なることが報告されており，生理機能も多様であるとウト） 場合を示す リガ ド応答性や活性化温度閾値は生物種によ異なる とが報告され おり 生理機能も多様 あると予想される．
アリシン（ニンニクの辛味成分），アリルイソチオシアネート（ワサビの辛味成分），シナモアルデヒド（シナモンの辛味成分），カルバクロール（オレガノの主成分），サイモール（タイムの主成分）

初めてのTRP チャネルの発見

フォルニア大学の David Julius

クローニングに成功しました ．

プサイシン受容体の研究プロみつかったショウジョウバエの教授の研究室に留学し，そこでカジェクトにたずさわりました．

かつて私は，循環器内科医とし当時，シクロオキシゲナーゼて数年間の研修の後，大学院で心阻害薬に代わる新たな作用機序筋細胞について研究していましの鎮痛薬の開発を目指して，世た．そこで心筋の収縮を担うイ

界中の研究者が痛みの受容体遺オンチャネル活性に興味を抱く伝子をクローニングしようとようになったことをきっかけに競って研究していました．カプ

生理学の門を叩きました．1980

年代は，イオンチャネル遺伝子のクローニングが急速に進みつつある時期でした．私は米国カリ（富永 真琴）
2）

後に，その受容体は 1989 年にTRP チャネル群と同じ種類に属することがわかりました．TRP
チャネルはショウジョウバエの視覚（光受容）変異体の原因遺伝子 TRP（ transient receptorpotential）4）にコードされるタンパク質と相同性をもつイオンチャサイシン受容体が痛み刺激を受ネルの総称です．ショウジョウバ

容することはすでにわかっていエのイオンチャネルは，光に応答たのですが，1997 年に私たちがはじめてカプサイシン受容体のしてカルシウムイオンやナトリウムイオンの流入を引き起こすもの（7）167

Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

特集 知覚センサー TRP チャネル

で，光刺激に対する受容器電位（receptor potential）が一過性（transient）で持続しないことから，TRP と名付けられました．

なりました．トウガラシを食べが動物の体内で実際に熱受容体ると口の中がヒリヒリしますとしても機能していることは，が，「 辛 み 」 は「 痛 み 」 に 似 た

TRPV1 の遺伝子欠損マウスが感覚であり，味覚とは異なるも熱刺激に対して鈍い反応性しかのです．味覚のうち，甘味や苦示さないという現象によって確

味，うま味，塩味，酸味は水溶かめられました．熱刺激でイオ性の味物質が舌の味蕾にあるンチャネルが開くことを，世界味細胞に発現する受容体に作用ではじめて自身の目でとらえらはバニロイドの頭文字．カプサするのに対して，トウガラシのれたことは大きな感動でした．

イシンはバニリル基をもつ化合主成分である脂溶性のカプサイ

温度を感じる受容体の分子実体物）．電気生理学的な解析から，

シンは，上皮を通り抜けて感覚がはじめて明らかになった瞬間神経終末に発現する受容体に作でした．

カプサイシン受容体と構造を比較した結果，この TRP チャネルとよく似ていることがわかり，

TRPV1 と 命 名 さ れ ま し た （VTRPV1 はカルシウムイオン透過性チャネルとして機能することが確認されています．TRPV1用します（カプサイシンは脂溶性であるためリガンドの結合部は温度により活性化する受容体

位は細胞膜の内側にありまであることが明らかになり，そす ）． そのためトウガラシを食の発見を発端に，TRP チャネル

べると少し時間が経ってから辛

43 ℃は生体に痛みを引き起こす温度閾値と考えられています．
この温度と TRPV1 の活性化温度閾値が同じであることから，

TRPV1 は単なる温度受容体での一群が哺乳類を中心に次々といと感じるのです．ちなみに，はなく侵害性熱刺激で活性化す同定され，ヒトの身体の温度をトウガラシを食べた後に水を飲る受容体でもあるのです．さら感じるしくみが分子レベルで解んでも辛みがなくならないの明されてきました．

は，上皮細胞を通り抜けたカプ化します．カプサイシンや熱，サイシン分子は洗い流されない

酸は，いずれも痛みを引き起こ

TRPV1（カプサイシン受容体）は多刺激の感覚センサー
TRPV1 の発見は，生体の感覚センサーの謎を解くきっかけに表2ためです．
また，トウガラシを食べると口のなかに灼けつくような熱さを 感 じ ま す が，TRPV1 は カ プ
サイシンが存在しなくても 43℃を超える熱刺激で活性化される
こ と が わ か り ま し た．TRPV1

侵害刺激に反応することをよく説明します．ほかにも黒胡椒の辛み成分であるピペリンや，生姜の辛み成分のジンゲロン，ジンゲロールなどもカプサイシン

受 容 体 TRPV1 に 作 用 し ま す．

も引き起こすことから，寒い地• 電位作働性チャネル域では，暖をとる意味でトウガ• リガンド作働性チャネル• 機械的刺激作働性チャネル• G タンパク質共役型受容体• 酵素共役型受容体

ラシを靴下や下着の中に入れたり，生姜風呂に入って体を温めたりするのです．
「辛い」のも「熱い」のも英語では hot といいますが，この 2 つ● 細胞内受容体の刺激を感知する共通の分子メ（富永 真琴）

168（8）Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

痛み刺激を伝える神経が複数のらし，交感神経系を介して産熱● 細胞膜受容体

代謝型受容体すことから，TRPV1 の反応性はTRPV 1 活性化は灼熱感をもた身体に存在する受容体の種類

イオンチャネル型受容体に，TRPV1 は酸の刺激でも活性カニズムがわかったことは，と巻頭ても大きな発見でした．

細胞に存在するさまざまな受容体
私たちの身体は外環境の変化に対応しながら恒常性を維持しています．外からの刺激を受け取った細胞は信号として物質（アゴニストあるいはリガンド）を分泌し，それぞれのアゴニスト（受容体に作用して活動を強図 4 TRP チャネルの立体構造（想定される TRPV4 チャネルの構造モデル）

低温電子顕微鏡を用いた単粒子解析による TRPV4 チャネルの構造．
Shigematsu H, et al. J Biol Chem. 2010, 285(15), p.11210-11218 から改変引用

める物質）に特異的な受容体に結合することで身体に情報を伝達し，生命維持に必要な生体反応を引き起こします．つまり，受容体はいわばセンサーやインタフェースのような働きをしています．
細胞が外から受ける刺激には，化学物質であるイオンやアミノ酸，タンパク質，脂質，フェロモン，味物質，一酸化窒素など，あるいは物理刺激である電位変化，容積変化，光，浸透圧，機械刺激，温度刺激など，さまざまなものがあります．
各種の刺激を受け取る受容体には細胞膜上にあるもの（細胞膜受容体）と細胞内にあるもの

図 5 TRP チャネルの分子構造

TRP チャネルは細胞膜 6 回貫通型のイオンチャネルタンパク（①）が 4 量体となって（②）
イオンチャネルを構成すると考えられている．
（富永 真琴）（細胞内受容体）とがあり，細胞膜受容体はイオンチャネル型受容体に特異的に結合する物質）

高い分解能での原子レベルの立容体と代謝型受容体に大別されとする受容体であるとともに，体構造が解明されていません．

．イオンチャネル型ます（表 2）

熱や酸，痛みなどの多様な刺激

解像度は低いですが電子顕微受容体は特定のイオンを透過さにより活性化される多刺激感受鏡による単粒子解析の結果得ら

せ る 働 き を も っ て お り，TRP
チャネルはこのタイプの受容体の 1 つです．

TRP チャネルは，植物由来成分を特異的リガンド（特定の受性のイオンチャネルであることれた TRPV4 のおおよその構造5）がわかっています．

は， 図 4 のとおりです ．構造

い膜タンパクであるため，アミ通領域を持つことと，カルボキTRP チ ャ ネ ル は 分 子 が 大 きノ酸レベルの構造はわかっても上の特徴としては，6 回の膜貫シル末端の 25 アミノ酸残基か（9）169

Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

特集 知覚センサー TRP チャネル

図6

3 種類のイオンチャネルの開閉の模式図（電位作働性，リガンド作働性，機械的刺激作働性）（富永 真琴）らなる TRP ドメインの存在がや神経筋接合部にあるニコチン伝達します．光やにおい，味の性アセチルコリン受容体や脳内アミノ，カルボキシル末端のにある GABA 受容体などがこれ受容体であると同時に，ホルモあげられます．

両方ともに大きいため，細胞内にある水溶性部分がはるかに大きいという特徴があり，4 量体をに属します．なお，イオンチャネ
ルは，活動電位を感じて開く電位

ンや神経伝達物質の受容体でもあります．α1，α2，β アドレナ
リン受容体やムスカリン性アセ

作働性チャネル，リガンドの結合

チルコリン受容体，アンジオテ

構成してイオンが透過するポアによって開くリガンド作働性

ンシン受容体，ドパミン受容体，（孔）を形成していると考えられチャネル，機械刺激を感じて開ヒスタミン受容体，オピオイド．ています（図 5）

電位やイオン濃度の変化を情報として伝達

く機械的刺激作働性チャネルの3 つのタイプがあります（図 6）．
もう一方の代謝型受容体には，G タンパク質共役型受容体受容体，セロトニン受容体（3型を除く）など，多くの受容体がこれに該当します．

G タンパク質共役型受容体は，と酵素共役型受容体があります

心拍や消化，呼吸，脳活動など生（ 図 7）．これらの受容体は，リ命維持にかかわる身体機能のほイオンチャネル型受容体は細ガンドが結合することによりセぼすべてに関与しており，臨床胞膜にある膜貫通タンパク質で，カンドメッセンジャーを介して，1 つのタンパク分子上にリガンあるいはより直接的にリン酸化ドが結合する部位とイオンを通カスケードに沿って細胞内の複過させる細孔が存在しています．

数のプロテインキナーゼを活性ゲート部分の開閉によって特定のイオンの流れを制御して，膜内外における電位やイオン濃度を変化させることで迅速に情報を伝達します．たとえば神経節170（10）Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

化します．G タンパク質共役型受容体は，膜 7 回貫通タンパク質であり，細胞外の多様な情報を受け取ると 3 量体 G タンパク質を介して細胞内にシグナルを薬の約 50％がこの受容体を標的としています．それに対して酵

素共役型受容体は，膜 1 回貫通タンパク質で細胞内に酵素ドメインが結合しており，リガンドが結合すると細胞内の酵素ドメインが活性化あるいは不活性化されて細胞内にシグナルを伝達します．インスリン受容体やエ巻頭

図7

細胞膜に存在するさまざまな受容体（富永 真琴）リスロポエチン受容体などがこてその電位差が小さくなります．に神経原性の炎症反応を引き起れに含まれます．

脱分極が起こると，膜の電位変こします．その理由として，生化を感知して電位作動性のナト体防御反応の一環として免疫細リウムチャネルが開き，細胞の胞を集めたり，痛みをもたらす

外から中に大量のナトリウムイ

組織損傷を修復したりするためオンが入って神経細胞に活動電に，各種の伝達物質を放出して位が生じます．これがすなわち血管透過性亢進，血流増加や血神経の興奮であり，それによっ管拡張を起こしたりしているのであろうと考えられます．

感覚神経終末における刺激の受容，伝達のしくみ
温度感覚であれ，視覚あるいて情報が脳まで伝えられます．

は聴覚であれ，私たちの感覚はたとえば，視覚の場合は網膜受けた刺激が電気信号に変換さにある光を受容する細胞に光がれ，神経細胞を通して脳に伝わ当たることで，細胞の中のさまることで起こります（図 8）．こざまな分子が次々に反応して電こで，感覚神経における刺激の気信号が発生し，視覚情報とし受容と伝達がどのように行われて脳へと伝えられます．それにているのか，分子レベルで考えて対して温度感覚の場合は，末梢みましょう．
感覚神経の末端では細胞膜の外側と内側には 60 ～ 70 mV のの感覚神経細胞で TRP チャネル

温度を感受する 9 つのチャネルの特徴
TRP チャネルのうちのカプサ
イ シ ン 受 容 体 TRPV1 は，43 ℃
以上の高い温度を感じる受容体が直接刺激を受け取り，陽イオです．それに対し清涼感をもたンを細胞の外から中に入れて脱らすミント成分，メントールの受容体である TRPM8 は 28℃以電位差があり（静止膜電位），細分極を引き起こします．そして胞内がマイナスに荷電していま生じた活動電位が信号として脳下の温度を感じる受容体です．

すが，イオンチャネルが開口しへと伝えられるのです．

そして，これよりさらに低い温て陽イオンが神経細胞内に流入すると，脱分極が引き起こされまた，TRPV1 チャネルは痛みの信号を脳に伝える際に，同時度の受容体がワサビ成分のアリルイソチオシアネート受容体で（11）171

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特集 知覚センサー TRP チャネル

姜や山椒，桂皮，薄荷など TRP
チャネルを活性化する成分を含む生薬が多く使われており，薬効の発現に TRP チャネルが関与している可能性があるでしょう．

皮膚感覚を感知する
2 つのメカニズム
高い温 度と低い温 度を感じる

TRPM8，TRPA1
受容体（TRPV1，など）は感覚神経の細胞に多く発現しています．それに対して，体温に近い 30℃台の温かい温度の受容体である TRPV3，TRPV4は皮膚の上皮細胞に多くみられ

図8

感覚神経終末における刺激の受容，伝達のしくみある TRPA1 です．TRPA1 は約（富永 真琴）いることは明らかです．TRPA1ます．ここから私たちは TRPV3や TRPV4 は，表皮で細胞外環境を感知するセンサーとして機能しているのではないかと考え，17℃以下の温度によって活性化の活性は，TRPV3 の刺激物質カンフル（ヒノキの樹精で防虫剤が感覚神経に伝達されるメカニすニンニク，シナモンの主成分にとして使用される）によって抑制ズムを調べてみました．

よ っ て 活 性 化 さ れ ま す（図 9）．

されることがわかっていますが，ワサビを食べても「冷たい」とは

カンフルは多くの経皮的鎮痛薬され，このほかにも辛みをもたら感じませんが，冷たい状態で食に含まれており TRPA1 活性を表皮細胞で感知された温度情報

その結果，上皮細胞は TRPV3などの TRP チャネル活性化を介して感覚組織として機能していべるとワサビの辛さをよく感じ抑制することによって鎮痛作用ることから，なにかしら温度とを現していると考えられます．

関連はあるものと考えられていヒトだけではなく進化的に古います．

生物からこの受容体をもっていの経路があったのです（図 10）．て，昆虫なども痛み刺激や温度さらに私たちは，膀胱でも上また，ワサビを食べると鼻がツーンとしますが，これはワサビの主成分のアリルイソチオシの受容に使っています．

このように，TRP チャネルのることがわかりました．温度の感じ方には，TRP チャネルが関与する皮膚と感覚神経の 2 種類

皮細胞が感覚組織として機能することを報告しています．尿がアネートが揮発性であり，鼻腔多くは植物由来の物質によって溜まり膀胱壁が伸展されて機械の感覚神経に作用するためです．

活性化されたり抑制されたりす刺激が生じると，膀胱上皮細胞T R PA1 が 種々の痛み刺激で活性化することは明らかで，TRPA1が TRPV1 と同じ細胞にあることと考え合わせると，TRPA1 が侵害刺激受容体として機能して172（12）Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

るという特異な性質を持っています．多くの植物由来物質が温度感覚をもたらしたり痛み感覚に発現する TRPV 4 は体温下でそれを感知し，ATP を介して感覚神経にその情報を伝達しまに関わったりするのは非常に興す．このほか，肺胞や気管上皮味深いことです．漢方薬にも生などについても研究がなされ，

巻頭

図 9 ① 温度感受性 TRP チャネル電流の温度依存曲線

保持電位－ 60 mV での全細胞電流．下向きが活性化して細胞内に流入する内向き電流を示す．点線は活性化温度閾値を示す．

② 温度感受性 TRP チャネルが感知する温度領域

9 つの温度受容体の活性化温度閾値．TRPV1 の低温側，TRPM8 高温側の点線部分は，活性化温度の閾値が変化しうることを示す．
右端イラストは各受容体を活性化するリガンドとなる成分を含む植物．約 43℃以上と約 15℃以下の温度は，痛みをもたらすといわれる．
（富永 真琴）さまざまな臓器における上皮細変化するという事実をみつけ出ジ ン な ど）が 産 生，放 出 さ れ ま胞での細胞外環境感知機構のしました．

す． そ れ ら の 炎 症 関 連 メ デ ィ

異 常 が TRPV チ ャ ネ ル 異 常 で

1 つ目は複数の刺激が存在す説明できる可能性が示唆されてる場合に，相乗効果により閾値います．

が変動するというものです．たエーターがそれぞれの受容体に作用すると，タンパク質リン酸化酵素（PKC や PKA）が活性化

とえば，TRPV1 はリガンドとなし，TRPV 1 がリン酸化されま効果によって 43℃から温度閾値の活性化温度閾値が大幅に低下が下がり，温度が高いとより辛します（図 12）．これによって，く，カプサイシンがあるとより本来は痛みを惹起しない程度の熱いと感じます．熱いチゲ鍋は痛み刺激で，痛みが起こる痛覚

ルは非常に高い精度で温度を感

辛く感じ，冷蔵庫に入っていた過敏や，異痛症（アロディニア）じていることがわかってきまし

カレーは辛く感じないのはこのが現れると説明できるのです．

痛みを感じる温度領域が変化する要因
多くの研究から，TRP チャネ

た． し か し，9 つ の セ ン サ ー だ

けで，ほんの 1 ℃の温度変化もるカプサイシンがあると，相乗ためです．

す（図 11）． そ の 結 果，TRPV 1

加えて，TRPM8 は膜由来のリ

もう 1 つは，タンパクがリン酸

ン 脂 質 PIP2 に よ っ て，TRPM26）

はメチオニンの酸化によって，感知することができるのは，実化することによって，温度閾値に不思議なことです．それが発が変化するというものです ．

その活性化温度閾値がダイナ想となって研究を続けるなか炎症があると，炎症関連メディミックに変化することが明らかで，私たちはある条件下で TRP
チャネルの感知する温度閾値がエーター（ATP，プロテアーゼ，ブラジキニン，プロスタグランになっています．

TRP チャネルは外界の温度変（13）173

Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

特集 知覚センサー TRP チャネル

腺，TRPA1 は感覚神経および腸管エンテロクロマフィン細胞で．
多くなっています（表 1）

TRP チャネルの機能異常が疾患と深く関わっていることが次々に報告されており，今後の研究によって TRP チャネルの働きや制御の分子機構が解明されることにより，疾患治療への応用が期待されます．
事実，最近，大建中湯がラット小腸上皮細胞の TRPA1 受容体活性化からアドレノメデュリン放出を介して血流増加をもた
図 10 温度を感じる 2 つのメカニズム（富永 真琴）

7）

らすことが報告されました ．

TRPA1 活性化物質のアリルイソチオシアネートや大建中湯が小腸血流の増加をもたらし，それがTRPA1 の特異的阻害薬で抑制されました．漢方薬の TRPA1 の消化管機能制御機構への新たな関与を示す結果として注目をあびています．

おわりに数百万年の歴史の中で自然環境は大きく変化し，温度変化に適応した生物だけがいま生き残っています．生物は，それぞ図 11 TRPV1 機能の制御機構

Gq タンパク質共役型受容体（GPCR）にリガンドが結合すると，ホスホリパーゼ Cβ（PLC β）が活性化される．PLC βはホスファチジルイノシトール -4,5 - ビスホスフェート（PIP2）をジアシルグリセロール（DAG）とイノシトール -1,4,5 - トリホス+フェート（IP3）に分解する．DAG は PKC を活性化する．PKC，酸（H ）は TRPV1 活性を増大させる．

化にさらされる感覚神経や皮膚に加えて，深部体温にさらされる細胞にも存在します．TRPV1は感覚神経，TRPV2 は感覚神経および免疫細胞などの広汎な部

174（14）Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013

れの生育環境に適応するために，進化の過程でうまく TRP チャネ

ルのレパートリーと活性化温度（富永 真琴）閾値を変化させてきたと思われ

位，TRPV3 は皮膚および感覚神を探るために，いろいろな生物経，TRPV4 は皮膚（感覚神経には多くない），TRPM5 は味細胞，

TRPM2 は免疫細胞および膵臓，
TRPM8 は感覚神経および前立ます．私たちはそのメカニズム種の遺伝子クローニングを進めています．
温度によって左右される自然現象は驚くほどたくさんありま巻頭

す．ごく一部を例にあげれば，自然界にはたとえばフロリダワニのように，オスとメスが卵が孵化するときの温度で決まる生物がいます．また，ヘビやコウ
モリは，敵や獲物を感知するために温度を感じるピットという器官をもっていますが，赤外線によって発生した熱をそれぞれTRPA 1 と TRPV 1 で感じていることが最近明らかになりました．そのほか，変温動物である
トカゲは，けがをすると日光浴をして体温を上げて免疫力を高めます．ヒトでは，体温の低い人はかぜを引きやすく免疫力低下していることが一般に知られていますが，おそらく私たちの身体でも免疫細胞の中にある種の TRP チャネルが発現し，体温を感知してサイトカインを出したり，菌を貪食したりする機能を促進しているのではないかと考えられます．

温度感受性 TRP チャネルが，感覚センサーとして私たちの生命活動にとって非常に重要な働きを担っていることがわかった

ことは，大きな進歩です．しかし，温度と生体活動の関係につ

図 12 炎症関連メディエイターによる TRPV1 の感作① TRPV1 の活性化温度閾値はプロスタグランジン E（に2 プロスタグランジンの一種）
よって 1 0 ℃以上も低下する．
② 炎症時には TRPV1 のリン酸化（ⓟ で示す）によってチャネル活性が増強される．活性化温度閾値も大きく低下して，痛みの増強をもたらす．
（富永 真琴）いては，まだ基本的なことさえわからないことだらけです．それらを，すべてとはいえなくても TRP チャネルに関係づけて解いていくことで，なにか臨床に役立つことがみつかるのではな
い か と，私 は 期 待 し て い ま す．
今後，このチャネルがいかに病気と関わっているのか．さらに明らかにしていきたいと考えています．

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00356. 2012.
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Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013