シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

第1531

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

統合失調症と ω3 系不飽和脂肪酸
吉 川武 男（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター分子精神科学研究チーム)

は じ め にで，炭素数および不飽和結合（炭素原子間の二重統合失調症を含めた精神疾患は，原因の確固たや三重結合）の有無やその数によって以下のようる手がかりがないため，病因の仮定を必要としなに命名分類されている：

い遺伝解析学的アプローチ（いわゆる ポジショ・飽和脂肪酸―炭素鎖に二重結合あるいは三重結ナルアプローチ ）が必要であった．連鎖解析から始まって，最近では数千人単位のケースと対照合がない．
・不飽和脂肪酸―炭素鎖に二重結合，三重結合を群を用いて 50万〜100万個の SNP（single nu-持っている．

cleotide polymorphism：一塩基多型）を調べる

さらに不飽和脂肪酸は二重結合の数が 1つであ大規模研究（GWAS：genome‑wide association

るか，複数であるかによって以下のように区別さstudy）が欧米の複数のコンソーシアムから報告れている：

されるに至った・一価不飽和脂肪酸―二重結合の数が 1つ．

．しかし，統計学的にはゲノムワイドの多重比 を考慮して補正すると，有・多価不飽和脂肪酸―二重結合の数が 2つ以上．

意な SNP はないか数個以内にとどまる．また有脂肪酸の命名法として数値表現があり，18：0

意な SNP も，引き起こされる機能上の変化が不と表記されるステアリン酸は，炭素数が 18で二明であることが多く（これは市販されている解析重結合が 0ということである．さらに不飽和脂肪プラットフォームが採用している SNP しか調べ

酸に関しては，最初の二重結合が何番目の炭素原られないことに拠っている部分が大きいが），精子にあるかによって，大きく 3つに分かれる：神疾患の病因・病態像の全体を把握できる見通し

・ω3 または n3 系―最初の二重結合が左端のメは立っていない．精神疾患の医療および研究従事

チル基の炭素から数えて 3番目の炭素原子にあ者の悩みは尽きないが，これからも発表され続けり，代表的なものにリノレイン酸，エイコサペるであろう GWAS のデータを，単にバイオイン

ンタエ ン 酸 や ド コ サ ヘ キ サ エ ン 酸（docosa-フォーマティクスを駆使してみるだけではなく，hexaenoic acid：DHA）がある．DHA を数値生物学的なかすかな手がかりと組み合わせて考え表現すると 22：6となる（図 1）．

ることにより，展望が開けないか自問自答する．

・ω6 または n6 系―最初の二重結合が 6番目の本シンポジウムでは，「生物学的なかすかな手が炭素原子にあり，代表的なものにリノール酸，かり」として多価不飽和脂肪酸に焦点を当てて，アラキドン酸（arachidonic acid：ARA）やド統合失調症について考えてみたい．

コサペンタエン酸がある（図 1）．
・ω9 または n9 系―最初の 2重結合が 9番目の脂肪酸とは炭素原子にある．哺乳類は Δ9‑desaturase を脂肪酸とは，長鎖炭化水素の 1価のカルボン酸持っているので，9番目の炭素原子に二重結合

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1532

図 1 ω6 系と ω3 系不飽和脂肪酸の合成経路→：desaturase（二重結合を入れる)➡：elongase（炭素鎖を伸ばす)⇨：β‑oxidaseを入れることが可能である．
哺乳類は，n3 の位置，および n6 の位置に二重結合を入れる酵素を持っていないので，DHA やみられる（効果：非定型＞定型）．
（5）ω3 系の DHA には，治療薬として補強作用がある．

ARA は外から摂取するか，あるいは摂取したリところで，不飽和脂肪酸異常所見に性差がみら

ノレイン酸やリノール酸を出発点として炭素鎖をれるのは，ω3 系の不飽和脂肪酸の合成に関与す

elongase によって延長し desaturase によって二る酵素群をコードする遺伝子群が，エストラジオ

重結合を順次付加して合成するしかない．よってールやプロゲステロンなどの女性ホルモンによっこれらは必須脂肪酸といえる．ところでヒトの脳て転写が促進される可能性が示唆されている．

乾燥重量中の 15％が DHA で，10％が ARA といわれている ．

多価不飽和脂肪酸と統合失調症をつなぐ分子病態研究をより深めるためには，多価不飽和脂多価不飽和脂肪酸と統合失調症

肪酸と統合失調症をつなぐ分子に着目する必要が多価不飽和脂肪酸と統合失調症について，今まあると思われる（図 2）．DHA や ARA は，グリでの臨床知見を大雑把にまとめると以下の 5点にセロールの sn‑2 の位置にエステル結合している

集約されると思われることが多いが，この位置のエステル結合を加水分．

（1）赤血球膜で不飽和脂肪酸，特に ω 3系の解してフリーの DHA や ARA を産生するのがホDHA やエイコサペンタエン酸が投薬前かスホリパーゼ A （PLA2）という酵素群である．

ら減少している．

よって，これまでの多価不飽和脂肪酸に関連する（2）上記所見は，死後脳（眼窩前頭皮質，背外側前頭前野）でも見られる．

分子の研究は，PLA2 に関するものが大半であったが，結果はまちまちであった ．我々は，介在（3）不飽和脂肪酸異常所見は男性で顕著である．

分子として以下の経緯から FABP7（Fatty Acid（4）末梢所見は，抗精神病薬投与で一部改善がBinding Protein 7）に着目するようになった．

シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

1533

図 2 多価不飽和脂肪酸と統合失調症をつなぐ分子
上段：多価不飽和脂肪酸の利用率や摂取状況を環境因子の 1つと考えると，介在分子が体質要因と考えられる．
下段：DHA や ARA はグリセロールの sn‑2 の位置に結合していることが多く，これを切断するのが PLA2 という酵素である．

遺伝子と統合失調症

我々は，マウスを用いて PPI を制御している遺統合失調症には特異的な バイオマーカー や伝子を同定できれば，それらはヒト統合失調症の客観的な検査方法があるわけでなく，今でも患者有力な感受性遺伝子として解析するに値するのでの内的体験の陳述や周囲の人の観察情報に頼ってはないかと考え研究を行った．量的形質に関与すいるのが現状である．そこで，2000年代に入っる遺伝子のある場所を探す方法として，量的形質てからエンドフェノタイプ（中間表現型とも言わ遺伝子座解析（Quantitative Trait Loci Analy-れる）という概念が脚光を浴びるようになった ．

sis：QTL 解析）がある．これをマウスに適応しこれは，統合失調症に 100％特異的ではないが，た結果，PPI を制御しているメジャーな遺伝子

健常人と比べると統合失調症に多く観察される生は少なくとも 6個あることが判明した ．その中理学的あるいは生化学的所見を指し，薬や症状にでも，染色体 10番のピークが一番高くシャープ影響されない一種の理想的なパラメーターを想定であった．染色体 10番のピークの 95％信頼区間している．統合失調症の遺伝子解析が難航する中， （95％の確率で責任遺伝子が存在する領域）にはエンドフェノタイプを対象に遺伝学的研究を進め

約 30個の遺伝子があったが，その中でも我々はた方が，対象の均一性が上がり，より明確な結果

以下の理由で Fabp7 に注目した：が出やすいのではないかという発想から再発掘さ・脳に発現が多く見られ，多価不飽和脂肪酸結合れてきた概念である．
統合失調症のエンドフェノタイプの 1つにプレパルス抑制（prepulse inhibition：PPI）があり，タンパク質をコードしており，多価不飽和脂肪酸のうちでも DHA に親和性が高いと in vitro
で報告されている ．

統合失調症の患者やその家族では PPI が低下し・統合失調症の発症脆弱性として，脳の発達期のていると報告されている ．また PPI は，実験動微細な異常が基底にあるのではないかと種々の物でもヒトでも同じように測定できる利点がある．

知見から言われている（統合失調症の神経発達

PPI の程度は，原則的に 0％から 100％ま で障害仮説）．Fabp7 は，特に脳の発達期に発現の連続した値をとりうる．このような量的形質は，通常は複数の遺伝子によって制御されている．のピークがある．
・統合失調症と多価不飽和脂肪酸結合の関連は繰

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1534

図 3 統合失調症死後脳における FABP7 mRNA の発現部位は背側前頭前野で，3種類の内部コントロールを用いて比 してある．文献 19）より引用．

り返し報告されてきた（上述）．の PPI を制御している遺伝子の 1つが Fabp7 でFabp7 がマウス染色体 10番上の PPI 責任 遺あるというこれまでの結果から，ヒト FABP7伝子（の 1つ）であることは，complementation

遺伝子は果たして統合失調症に関連があるのかどtest という遺伝学的方法を用いて最終的に証明しうか興味があるところである．FABP7 遺伝子でたが，方法の詳細は文献知られている SNP を用いて，統合失調症患者とを参照されたい．

対照群例で各 SNP の対立遺伝子頻度を比遺伝子ノックアウトマウスしてみ た．そ の 結 果，ア ミ ノ 酸 置 換 を 伴 う SNP

実際 Fabp7 ノックアウトマウスを作成し PPI

rs2279381 が両群間で有意な頻度差があり，統合を測定したところ，PPI の減弱が確認された．

失調症の発症に関連があると考えられた ．また，

なお，このマウスは PPI の異常の他に以下の特統合失調症の死後脳（背側前頭前野）を用いて徴が認められた：

FABP7 遺伝子の発現を調べたところ，対照群に・外観および臓器は肉眼解剖的には正常で，成長比も正常である．

して発現レベルが上昇していた（図 3） ．

この結果は一見すると動物実験のデータと合わな・統合失調症 の 薬 物 モ デ ル と し て 使 用 さ れ る

い．我々は，統合失調症の死後脳で FABP7 遺MK‑801（NMDA 受容体の非競合的阻害薬）

伝子発現が上昇しているのは，一部の患者では脳の反復投与に対する過感受性が認められた ．の発達期に不飽和脂肪酸の利用率や供給に障害が統合失調症の病因・病態仮説として NM DA 神あり，その代償機構として FABP7 発現上昇が経伝達の低下も提唱されているが，この仮説にプログラミングされているのではないかと考えた．

も適合する．なお電気生理学的解析では，このこの作業仮説にアプローチするために，マウスのノックアウトマウスは DHA による NM DA 電

妊娠 2週間前から生後 3週間（離乳期に相当す流の促進効果が障害されると報告されている ．

る）まで母親マウスに DHA，ARA 欠乏餌を与このデータは，Fabp7 と NM DA 受 容 体 の 関え，生まれてきた仔マウスが 6ヶ月経った時点で連をさらに補強するものである．

Fabp7 の 発 現 を 調 べ て み た．結 果 は，DHA，ARA 含有餌を与えた群に比ヒト統合失調症と遺伝子統合失調症では PPI が減弱している，マウス

して，欠乏餌を与えた群では発現が上昇していた（図 4）．

シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

1535

図 4 脳の発達期における不飽和脂肪酸の影響
マウスの脳の発達期に ARA DHA 欠乏餌を与えると，ARA DHA 含有餌を投与した群と比 して，成体脳（前頭葉）で Fabp7 遺伝子の発現が上昇する．

お わ り に症基盤形成」という図式が考えられるが，栄養素

統合失調症の原因にはいろいろなものがあるとといっても非常に多数あり，またそのバランスも考えるのが自然であるが，その中でも脳の発達期重要なことは論を待たない．しかし，今回のデー（特に胎児期）に何らかの障害を受け，それによタから FABP7 という分子を介して多価不飽和脂る微細な神経回路の障害が疾患の脆弱性に関係し肪酸が一部の統合失調症の発症に寄与している可ているという仮説（神経発達障害仮説）は注目さ能性が示唆された．統合失調症は一旦発症するとれている．これを支持するエビデンスとしては，根治するのが難しい疾患であり，予防法の確立が統合失調症の発症率を上昇させる以下のような疫重要である．今後は，母体，あるいは生後早期の学的データがある：

時期の適正な多価不飽和脂肪酸の摂取が，将来の（1）妊婦の栄養不良統合失調症の発症に予防効果をもたらすかどうか，（2）妊婦のウィルス感染詳細に検討していくことが大切であると考えられ（3）産科合併症，周産期障害

る．

（4）母子間の Rh 血液型不適合
特に（1）に関しては，第二次世界大戦末期に

文

献

オ ラ ン ダ の ア ム ス テ ル ダ ム で 起 こ っ た Dutch

1）Arvindakshan, M ., Sitasawad, S., Debsikdar,

Hunger Winter が有名である．アムステルダム

V.,et al.: Essential polyunsaturated fattyacid and lipid

はこの時期，ナチスドイツに陸路を封鎖され極端

peroxide levels in never‑medicated and medicated

な食糧不足に陥った．食糧配給は最悪の時期，約1,000kcal であったと言われている．それも殆ど炭水化物だけの支給であった．この飢饉の時期に

schizophrenia patients.Biol Psychiatry,53; 56‑64,2003
2）Cadenhead, K.S., Swerdlow, N.R., Shafer, K.
M ., et al.: M odulation of the startle response and startle laterality in relatives of schizophrenic patients and妊娠していた子供が思春期に達したとき，統合失in subjects with schizotypal personality disorder: evi-調症の発症率は約 2倍になったという ．その後，dence of inhibitory deﬁcits. Am J Psychiatry, 157;

1959〜1961年にかけて中国全土を大飢饉が襲っ

1660‑1668, 2000

たが，この時期に胎内にいた子供が成人に達した

3）Childs,C.E.,Romeu‑Nadal,M .,Burdge,G.C.,et

ときも，統合失調症の発症率はくしくも約 2倍にal.: Gender diﬀerences in the n‑3 fatty acid content ofなったという報告がある ．このように，疫学デ

tissues. Proc Nutr Soc, 67; 19 ‑27, 2008ータからは「胎児期の栄養不良‑統合失調症の発4）Evans, D.R., Parikh, V.V., Khan, M .M ., et al.:Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1536

Red blood cell membrane essential fatty acid metabo-al.: Abnormalities in the fatty acid composition of thelism in early psychotic patients following antipsychotic

postmortem orbitofrontal cortex of schizophrenic pa-drug treatment. Prostaglandins Leukot Essent Fattytients: gender diﬀerences and partial normalization

Acids, 69 ; 393‑399, 2003

with antipsychotic medications.Schizophr Res,91; 37‑5）Freeman, M .P., Hibbeln, J.R., Wisner, K.L., et50, 2007

al.: Omega‑3 fatty acids: evidence basis for treatment

13）Owada,Y.,Abdelwahab,S.A.,Kitanaka,N.,etand future research in psychiatry.J Clin Psychiatry,67;al.: Altered emotional behavioral responses in mice

1954‑1967, 2006

lacking brain‑type fatty acid binding protein gene.Eur6）Gottesman, I.I., Gould, T.D.: The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry, 160; 636‑645, 2003
7）International Schizophrenia Consortium :J Neurosci, 24; 175‑187, 200614）Shi, J., Levinson, D.F., Duan, J., et al.: Common variants on chromosome 6p22.1 are associated withschizophrenia. Nature, 460; 753‑757, 2009

Common polygenic variation contributes to risk of15）Soderberg, M ., Edlund, C., Kristensson, K., etschizophrenia and bipolar disorder. Nature, 460; 748‑al.: Fatty acid composition of brain phospholipids in752, 2009aging and in Alzheimerʼs disease. Lipids, 26; 421‑425,8）Kale, A., Joshi, S., Naphade, N., et al.: Oppo-1991

site changes in predominantly docosahexaenoic acid16）St Clair, D., Xu, M ., Wang, P.,et al.: Rates of（DHA）in cerebrospinal ﬂuid and red blood cells fromadult schizophrenia following prenatal exposure to thenever ‑medicated ﬁrst ‑episode psychotic patients.

Chinese famine of 1959 ‑1961.JAM A,294; 557‑562,2005

Schizophr Res, 98; 295‑301, 2008
9）Law, M .H., Cotton, R.G., Berger, G.E.: The
role of phospholipases A2 in schizophrenia.Mol Psychiatry, 11; 547‑556, 2006
10）Mackay, T.F.C.: Complementing complexity.
Nat Genet, 36; 1145‑1147, 200417）Stefansson, H., Ophoﬀ, R.A., Steinberg, S., etal.: Common variants conferring risk of schizophrenia.
Nature, 460; 744‑747, 200918）Susser, E.S., Lin, S.P.: Schizophrenia after
prenatal exposure to the Dutch Hunger Winter of 1944‑1945. Arch Gen Psychiatry, 49 ; 983‑988, 1992

11）McNamara, R.K., Able, J.A., Jandacek, R., et19）Watanabe, A., Toyota, T., Owada, Y., et al.:al.: Chronic risperidone treatment preferentially in-Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizo-creases rat erythrocyte and prefrontal cortex omega‑3

phrenia endophenotype. PLoS Biology, 5; e297, 2007

fatty acid composition : evidence for augmented
biosynthesis. Schizophr Res, 107; 150‑157, 200912）McNamara, R.K., Jandacek, R., Rider, T., et20）Xu, L.Z., Sanchez, R., Sali A., et al.: Ligand
speciﬁcity of brain lipid‑binding protein. J Biol Chem,271; 24711‑24719, 1996