精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

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第 113 回日本精神神経学会学術総会

精神医学奨励賞受賞講演

クロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少症の薬理ゲノム学研究齋藤

竹生（藤田保健衛生大学医学部精神神経科学）

クロザピンは治療抵抗性統合失調症の治療において有用であるが，一方で重篤な副作用である無顆粒球症を引き起こす．そこでわれわれはクロザピン誘発性無顆粒球症に関連する遺伝的因子の同定を目的とし研究を行った．まず，日本人のクロザピン誘発性無顆粒球症患者と顆粒球減少症患者を合わせた無顆粒球症・顆粒球減少症患者群 50 人と日本人健常対照者群 2,905 人について全ゲノム SNP 解析を行った．その結果，有意水準を下回る P 値を示す SNP が 4 つ同定され，すべてが 6 番染色体の HLA 領域に位置していた（rs1800625，P＝3.46×10−9，オッズ比＝3.8）．そのため続いて，無顆粒球症・顆粒球減少症患者群 50 人と日本人健常対照者群 1,891 人を用いてHLA 関連解析を行った．HLA 関連解析では HLA B＊59：01 に有意な関連を認めた（P＝3.81×10−8，オッズ比＝10.7）．次に HLA B＊59：01 を予測因子として用いて，顆粒球減少症患者群へのクロザピン再投与の可能性を検討した．顆粒球減少症患者群はクロザピン投与を続けた場合に，無顆粒球症へ進展する「潜在的な無顆粒球症患者群」と，無顆粒球症へ進展しない可能性の高い「非無顆粒球症患者群」の 2 つの群からなる混合集団であるというモデルを想定し，顆粒球減少症患者群のなかの「非無顆粒球症患者群」の割合を推計した．その結果，顆粒球減少症患者群のなかでは，約 50％が「非無顆粒球症患者群」であった．さらに顆粒球減少症患者群における HLA
B＊59：01 を用いた検査での「非無顆粒球症患者群」の陽性的中率は約 60％であり，再投与した場合は約 60％が無顆粒球症に進展しないと推計できた．これらの結果より，顆粒球減少症患者群においても，一部の患者に対しては，クロザピンの再投与は絶対的な禁忌ではない可能性があることが示された．
＜索引用語：治療抵抗性統合失調症，クロザピン，無顆粒球症，顆粒球減少症，薬理ゲノム学＞

は じ め に球症という重篤な副作用が約 1％の頻度で起きて治療抵抗性統合失調症は「複数の抗精神病薬」しまうことがあると考えられる．無顆粒球症は血を「十分な量」「十分期間」服用しても「改善が認液中の好中球数が 500 個/mm3未満となり，感染められない」ことによって定義され，統合失調症症に対する抵抗力が下がる病態で，その死亡率は患者全体の 3 分の 1 にあたると報告されている．

2〜4％程度である6）．そのため副作用の早期発クロザピンはその治療抵抗性統合失調症において見・早期対処などを目的とし，定期的血液検査の適応が認められている唯一の薬剤であり，その反確実な実施と処方の判断を支援するしくみとして応率は 60〜70％とされる ．このように治療抵抗クロザリル患者モニタリングサービス（CPMS）

性統合失調症治療において，有用な薬剤であるのがあり，その運用手順に則りクロザピンの治療はにもかかわらず，世界的にも，また本邦でもクロ行われる．具体的には好中球数や白血球数の減少

ザピンは十分に普及しているとはいえない．普及を早期に発見するため，頻回の血液検査を行いモしない大きな理由には，クロザピン誘発性無顆粒ニタリング（白血球数・好中球数のモニタリング4）

精 神医学奨励賞：クロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少症の薬理ゲノム学研究

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頻度は，特に問題がなければ最初の 26 週間は 1 週クとなる遺伝的因子が同定され発症の危険性を推間に 1 回，その後は最大で 2 週間に 1 回まで間隔定できるようになれば，危険性が低い患者についを空けることができるが，モニタリングの継続はてはよりクロザピン治療が導入しやすくなり，よ必要である）を行うわけであるが，患者にとってり多くの治療抵抗性統合失調症患者が投与を受け大きくはないが侵襲的であり，ストレスフルであることができる可能性がある．また，一旦投与がり，そして医療者にとっても一定の手間がかか中止された患者でも，無顆粒球症に進展する危険る．また，治療開始時には入院が必要であり，血性の低い患者を見分けて再投与をすることができ液内科との連携が必要であるなど，そもそも使用るようになれば，その患者はクロザピンの投与をできる環境にある施設は限られる．加えて，心理続けることができる．一方で危険性の高い患者に的要因なのかもしれないが，「無顆粒球症に対すついては，慎重な投与やモニタリングを行うことる恐れ」を患者のみならず精神科医ももつことなで，無顆粒球症の発症を減らすことができる可能どが普及しにくい要因になっていると考えられる．

性がある．このことはクロザピンの代替薬がない治療を行ううえで最も回避したい病態である無現状において，治療抵抗性統合失調症患者にとっ顆粒球症の診断基準は，上述のように好中球数て大きなメリットになると考えられる．

500 個/mm 未満である．しかし実際の臨床では，
3

安全性に配慮して顆粒球減少症（好中球数 1,500Ⅰ．クロザピン誘発性無顆粒球症の個/mm 未満）もしくは白血球減少症（白血球数薬理ゲノム学研究

33,000 個/mm 未満）となった時点で CPMS の運用

薬理ゲノム学は，薬物の反応性や副作用に関連手順に則り，クロザピンの投与を中止しなければする遺伝子を同定することを目的とした研究であならない．そして，基準値をわずかに下回った場

る．同定した遺伝子が，大きな効果量をもつ場合合においても，投与を中止せねばならず，たとえはゲノムバイオマーカーとして，薬物の有効性の速やかに血球数が回復したとしても，またクロザ予測，副作用発症の予測と未然防止，用量の設定

ピンが著効していた症例でも再投与をすることはなどに役立ち，オーダーメード医療につながる可できない．一方で，白血球数・好中球数が比較的能性をもつ．そのため多くの薬物の副作用，治療容易に変動することを医師は経験している．クロ反応性に関して研究がなされてきた．クロザピン

ザピンを処方し，頻回に血球数をモニタリングす

誘発性無顆粒症に関連する遺伝的因子の探索の歴るようになると，ますますそれを実感することが史は，1990 年まで遡る．無顆粒球症発症の機序が多いであろう．

免疫を介したものであると予測されていたこと

3

現時点では，一旦顆粒球減少症や白血球減少症や，それまでに他の薬剤の重症な副作用においに陥った症例が，そのまま無顆粒球症まで進展すて，主要組織適合遺伝子複合体（major histocom-るのか，それとも速やかに回復するものなのかをpatibility complex：MHC）領域にあるヒト白血球見分けることができないため，安全に使用するた型抗原（human leukocyte antigen：HLA）遺伝めに，顆粒球減少症や白血球減少症に陥った時点子との関連が明らかになっていたことなどから，で投与を中止するという制約は，やむを得ないこ

HLA 遺伝子をターゲットとした研究が行われ，とである．そこには安全性の担保と，この制約の関連が複数報告された．しかし，それらの結果のために本来は無顆粒球症への進展の危険性が低い

多くは，追試による再現性は乏しいものであっ（と臨床的・直感的に考える）患者までもが有用なた2,6）．そのなかで，最も有望なものは 2011 年に薬剤を使用できなくなってしまうことのジレンマ

Athanasiou, M. C.らが報告した一塩基多型（singleが存在する．

nucleotide polymorphism：SNP）HLA DQB1

もし，クロザピン誘発性無顆粒球症発症のリス

6672G＞C である．この研究では，主に白人を対精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

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染色体番号
図 1 全ゲノム SNP 解析のマンハッタンプロット
横軸：位置情報 〔染色体番号順に並べてある（1 番染色体から 22 番染色体）〕，縦軸：SNPの−Log10（P 値），赤線はゲノムワイド有意水準を示す．

象として，2 つの独立したサンプルセットを用いⅡ．日本人のクロザピン誘発性無顆粒球症のて関連が確認され，オッズ比（OR）が 16.9（P＜薬理ゲノム学研究0.001）と大きな効果量をもつものであった ．

1．クロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少1）

近年ではゲノムワイドな解析を用いた遺伝子同症に関連する遺伝的因子の同定定が行われるようになり，2014 年 Goldstein, J.

われわれはクロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒

I.らは白人を対象とした研究で，クロザピン誘発球減少症の発症に関連する遺伝的因子を同定する性無顆粒球症・顆粒球減少症（無顆粒球症と顆粒ために，まず，日本人のクロザピン誘発性無顆粒球 減 少 症 を 合 わ せ た 群： 好 中 球 数 ＜1,000 個/球症患者と顆粒球減少症患者を合わせた無顆粒球mm ）と HLA DQB1（126Q）（OR＝0.19，P＝症・顆粒球減少症患者群 50 人と日本人健常対照3） と HLA B（158T）（OR＝3.3，P＝者群 2,905 人について全ゲノム SNP 解析を行っ6.4×10−10）の 2 つの SNP が関連することを明らた．その結果，有意水準を下回る P 値を示す SNP

かにした ．

が 4 つ同定され，すべてが 6 番染色体の HLA 領

4.7×10−143）

このように無顆粒球症の遺伝的リスクの同定は域に位置していた（rs1800625，P＝3.46×10−9，

白人を対象とした研究が先行していたが，HLA

OR＝3.8）（図 1）．そのため，HLA 遺伝子のどの遺伝子は人種によって多型の頻度が異なるため，多型がクロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少

白人での結果を日本人にそのままあてはめること症と関連しているかを同定するため，無顆粒球はできない．そのため日本人における独自の無顆症・顆粒球減少症患者群 50 人と日本人健常対照粒球症の遺伝的リスクの同定が望まれていた．そ者群 1,891 人を用いて，HLA 遺伝子の HLA A，

こでわれわれは，日本人のクロザピン誘発性無顆

HLA C，HLA B，HLA DRB1 のジェノタイピン

粒球症の遺伝的リスク同定をめざした薬理ゲノム

グと HLA 関連解析を行った．HLA 関連解析の結学研究を行った．

果，HLA B＊59：01 に有意な関連を認めた（P＝5）
3.81×10−8，OR＝10.7）（表 1）．

2．HLA B＊59：01 の臨床における有用性の検討
次に HLA B＊59：01 の無顆粒球症・顆粒球減少精 神医学奨励賞：クロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少症の薬理ゲノム学研究
表1

HLA B＊59：01 と無顆粒球症・顆粒球減少症の関連対照者群のアレル数a

症例群のアレル数a2 アレル＋1 アレル
無顆粒球症・顆粒球減少症患者群（n＝50）vs. 健常対照者群（n＝1,891）

P値

オッズ比

95％
信頼区間

1,837

3.81E 08

10.7

4.8〜22.4

54

1,8372.78E 06

15.8

5.2〜43.2

54

1,837

1.32E 037.42.1〜20.90 アレル

2 アレル＋
1 アレル

0 アレル

123854

無顆粒球症患者群（n＝22）vs. 健常対照者群（n＝1,891）715

顆粒球減少症患者群（n＝28）vs. 健常対照者群（n＝1,891）

523a419

2 アレル：HLA B＊59：01 アレルを 2 つもつサンプル数，1 アレル：HLA B＊59：01 アレルを 1 つもつサンプル数，0 ア
レル：HLA B＊59：01 アレルをもたないサンプル数表2

HLA B＊59：01 を用いた遺伝子検査の精度
感度

特異度

陽性的中率a

陰性的中率a

人口寄与
人口寄与
危険度割
危険度a
合a（％）

無顆粒球症・顆粒球減少症患者群（n＝50）vs. 健常対照者群（n＝1,891）

0.240

0.971

0.259

0.968

0.0084321.1

無顆粒球症患者群（n＝22）vs. 健常対照者群（n＝1,891）

0.318

0.971

0.101

0.993

0.0029629.6

顆粒球減少症患者群（n＝28）vs. 健常対照者群（n＝1,891）

0.179

0.971

0.162

0.975

0.0045115.0a

無顆粒球症，顆粒球減少症，無顆粒球症・顆粒球減少症の発症率をそれぞれ 1％，3％，4％として計算症の発症予測因子としての有用性を検討した．ま

無顆粒球症へ進展しない可能性の高い「非無顆粒ず，クロザピン導入前に発症を予測する事前の遺球症患者群」という互いに連続性のない 2 つの群＊伝子検査の有用性を検討した．HLA B 59：01 はからなる混合集団であるというモデルを想定した

事前の遺伝子検査においては，感度が低いことか（図 2）．このモデルのもとで，無顆粒球症患者群

ら陽性的中率も低く，そのままでは臨床に用いると対照者群の HLA B＊59：01 の保有率を用いるこことは難しいことがわかった（表 2）．そこで次とで，顆粒球減少症患者群のなかに「非無顆粒球＊に，HLA B 59：01 を予測因子として用いて，顆症患者群」がどの程度の割合で存在するのかを一粒球減少症患者群へのクロザピン再投与の可能性次方程式を用いて推計することができる．その結を検討した．顆粒球減少症患者群と無顆粒球症患

果，顆粒球減少症患者群のなかでは，約 50％が無＊者群を分けて HLA B 59：01 との関連を検討する

顆粒球症に進展しない可能性の高い「非無顆粒球と，無顆粒球症に対する効果量のほうが顆粒球減症患者群」であった．さらに，HLA B＊59：01 を少症に対する効果量よりも 2 倍程度大きいことが保有しない顆粒球減少症患者群のなかでは約わかった（表 1）．この結果より，顆粒球減少症患60％が「非無顆粒球症患者群」であることがわかっ

者群はクロザピン投与を続けた場合に，無顆粒球た． す な わ ち， 顆 粒 球 減 少 症 患 者 群 に お い て症へ進展する「潜在的な無顆粒球症患者群」と，HLA B＊59：01 を用いた，「非無顆粒球症患者群」

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顆粒球減少症患者群
図2

潜在的な非無顆粒球症
無顆粒球症患者群
患者群

顆粒球減少症患者群の混合集団モデル

利益をもたらすと考えられる．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝辞

本稿で報告した受賞論文の研究は藤田保健衛生

大学，大阪大学，理化学研究所をはじめ，全国の精神科病の陽性的中率は約 60％であり，再投与した場合は約 60％が無顆粒球症に進展しないと推計できた ．この結果は，臨床医が経験上直感で感じ
5）とっていた，好中球減少を起こし顆粒球減少症には至ったが，無顆粒球症には陥らない「偽物」（非無顆粒球症患者群）が存在するということを，科学的にデータを用いて示したものである．そしてこのことから，顆粒球減少症患者群においても，院や大学が参加する日本クロザピン薬理ゲノム学コンソーシアム（Clozapine Pharmacogenomics Consortium ofJapan：CPC J）と共同で行ったものです．CPC J に参画された先生方はもちろん，CPC J をオーガナイズしていただき，責任著者になっていただいた大阪大学の橋本亮太先生，タイピングや統計解析などにご指導いただいた理化学研究所の筵田泰誠先生，モデル化にご指導いただいた藤田保健衛生大学衛生学の橋本修二先生，そして上司の岩田仲生先生に感謝申し上げます．
なお，受賞対象となった論文は 2 報である．今回は，特一部の患者に対してはクロザピンの再投与は，理に「クロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少症の薬理ゲ論上絶対的な禁忌ではないことが示唆されたのでノ ム 学 研 究（Pharmacogenomic Study of Clozapineある．しかし，実際の臨床判断に用いるには，再投与時の成功率はさらに高いものが求められるでInduced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a JapanesePopulation）」について報告した．

あろう．

文

お わ り に
本研究により日本人のクロザピン誘発性無顆粒球症・顆粒球減少症の遺伝的リスクとして HLA＊献1）Athanasiou, M. C., Dettling, M., Cascorbi, I., etal.：Candidate gene analysis identifies a polymorphism in
HLA DQB1 associated with clozapine induced agranulocytosis. J Clin Psychiatry, 72（4）；458 463, 20112）de With, S. A. J., Pulit, S. L., Staal, W. G., et al.：＊

B 59：01 が同定された．HLA B 59：01 はクロザ
ピン導入前の事前の発症予測においては，感度が低いことから陽性的中率も低く，すぐに臨床応用することはできない．しかし顆粒球減少症患者における再投与での臨床判断に用いることができる可能性や，クロザピンの投与基準を科学的に定める 1 つの判断材料になる可能性があると考える．
今後クロザピン誘発性無顆粒球症の薬理ゲノム学

More than 25 years of genetic studies of clozapine
induced agranulocytosis. Pharmacogenomics J, 17（4）；304 311, 20173）Goldstein, J. I., Jarskog, L. F., Hilliard, C., et al.：Clozapine induced agranulocytosis is associated with rare
HLA DQB1 and HLA B alleles. Nat Commun, 5；4757,
20144）Lally, J., Gaughran, F., Timms, P., et al.：Treat-研究が進み，今まで同定されてきた遺伝的リスク

ment resistant schizophrenia：current insights on theの追試がなされるとともに，新たな遺伝的リスクpharmacogenomics of antipsychotics. Pharmgenomicsが同定され，それらの遺伝的リスクを組み合わせた精度の高い検査法が構築されれば，臨床に用いることができる可能性がある．そのことによりクロザピンがより使用しやすいものになれば，今現在症状の改善を得られないばかりか，薬剤が多剤大量となり，それに伴う副作用を被る危険性にさらされている治療抵抗性統合失調症患者に大きなPers Med, 9；117 129, 20165）Saito, T., Ikeda, M., Mushiroda, T., et al.：Pharmacogenomic Study of Clozapine Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a Japanese Population. Biol Psychiatry, 80（8）；636 642, 20166）Verbelen, M., Lewis, C. M.：How close are we toa pharmacogenomic test for clozapine induced agranulocytosis? Pharmacogenomics, 16（9）；915 917, 2015