T. Magn. Soc. Jpn. (Special Issues)., 6, 116-120 (2022)<Paper>

緩衝溶液中の磁気ナノ粒子の磁気特性評価とイメージングへの応用
Evaluation of magnetic properties of magnetic nanoparticles
in buffer solution for Magnetic Particle Imaging
野村航大 D †・山内一輝 D ・鷲野将臣 D ・松田哲也 D ・岡田泰行 D ・進泰彰 D 
清野智史 E ・中川貴 E ・紀和利彦 F ・殿岡俊 D D

三菱電機株式会社先端技術総合研究所，兵庫県尼崎市塚口本町  〒 b)
大阪大学工学研究科，大阪府吹田市山田丘 （〒）
c)
岡山大学学術研究院ヘルスシステム統合科学学域，岡山県岡山市北区津島中  〒 K. Nomura a)†, K. Yamauchi a), M. Washino a), T. Matsuda a), Y. Okada a),Y. Susumu D , S. Seino E , T. Nakagawa E , T. Kiwa F , and S. Tonooka D

Mitsubishi Electric Corp., 8-1-1 Tsukaguchi-Honmachi, Amagasaki, Hyogo 661-8661, JapanD E F

Osaka University, 2-1 Yamadaoka, Suita, Osaka 565-0871, Japan

Okayama University, 1-1-1 Tsushimanaka, Okayama Kita-ku, Okayama 700-0082, Japan

Magnetic Particle Imaging (MPI) is an imaging modality that directly detects the nonlinear response ofmagnetic nanoparticles (MNPs). Spatial encoding is realized by saturating MNPs almost everywhere except in thevicinity of a special point called the field free point (FFP) using a static magnetic field. Recently, it has been shownthat the sensitivity of MPI can be significantly improved using a simultaneous encoding scheme by scanning with afield free line (FFL) instead of FFP. The MPI with FFL device was developed using a neodymium magnet and an ironyoke to image the object with small amount of magnetic nanoparticle such as in biological systems. The magnetization
response of magnetic nanoparticles in biological systems was studied using the developed MPI device. We developed
the imaging system that can evaluate the magnetic signal and relaxation time of magnetic moments which isreflected by core and hydrodynamic size of MNPs. We found that iron concentration changes the MNP size, and thenthe relaxation time is varied.
Key words: magnetic particle imaging, magnetic nano particles, Brownian relaxation, Neel relaxationはじめに 超常磁性を有する磁気ナノ粒子をトレーサーとして体内に注入し, 外部からから磁気ナノ粒子の交流磁化信号をすることで, がんなどの疾病領域をイメージングする磁気粒子イメージング（Magnetic particle imaging; MPI）が医療画像診断技術として注目されている1). MPI は機能的な画像を取得できる点でも注目されているが, 機能的画像診断の代表的なモダリティである陽電子放出断層撮影(Positron Emission Tomography; PET)とは異なり放射線被ばくがないため, PET に代わる非侵襲な機能画像診断装置として期待されている. 機能画像診断はがんや認知症などの診断だけでなく, 生体機能や薬剤動態の解明にも用いることが期待され, 近年では, MPIの実用化に向けて溶液中の磁性ナノ粒子の交流磁化特性などの動的特性についても精力的に研究されている 2). 例えば, 生体内のように塩濃度が異なる環境に磁気ナノ粒子が存在する場合,磁気ナノ粒子の凝集状態が変化し, 磁化応答における信号強度および緩和時間が変化することが報告されている 2).
我々の研究グループでは生体内の病態に特異的に結合する機能性磁気ナノ粒子と, 機能性磁気ナノ粒子を用いたイメージング装置の開発に取り組んでおり生体中の磁気粒子状態毎に信号弁別する手法についても検討している. 本稿では開発した生体イメージン
グ用の MPI 装置の概要, および開発した MPI 装置を用いて生体内 Corresponding author: K. Nomura(e-mail: Nomura.Kota@cw.MitsubishiElectric.co.jp).

116における磁気ナノ粒子の磁化応答の挙動について, 緩衝溶液中の磁気ナノ粒子を用いて検証した結果, および磁気ナノ粒子の緩和時間差を用いたイメージング手法について開発した結果を詳述する.
磁気粒子イメージング（03,）
 )LHOGIUHHOLQH03,
 MPI装置は, ゼロ磁場を有する静磁場領域を生成する勾配磁場源（永久磁石やコイル）, 交流磁場を印加する励磁コイルから構成される. 勾配磁場中のゼロ磁場近傍に磁気ナノ粒子が存在する場
合は, 印加した交流磁場により磁気ナノ粒子の磁化が変動するため受信コイルに誘導起電力が生じるため信号が検出される 1). 磁気ナノ粒子が勾配磁場中の有磁場領域に存在する場合は, 磁気ナノ粒子の磁化が静磁場により飽和するため磁気ナノ粒子からの信号は検出されなくなる 1). この現象を利用し, ゼロ磁場を有する静磁場領域を走査すれば, 磁気ナノ粒子の 3 次元分布を画像化できることになる 1). 磁性ナノ粒子からの信号は, 印加する交流磁場の基本波だけでなく, 磁化率曲線の非線形性に伴い, 奇数次の高調波信号が得られる 4). 印加する交流磁場の大きさが数十 mT であるのに対して, 検出する磁化信号は, pT レベルの磁場強度である. 磁気
ナノ粒子からの磁化信号と励磁場の分離を容易にするため, ロッ
クインアンプを用いて同期検波によって高調波信号を検出する手法が用いられる 5).

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本研究で用いる MPI 装置の概観図とシステムダイアグラムを磁気粒子特性と 03, 信号の比較
磁Fig. 1に示す. 本装置はコの字型の鉄心と永久磁石を組み合わせた

磁気ナノ粒子に交流磁場を印加した時の磁化応答は, 粒子内でマグネットを対向配置することによりライン上のゼロ磁場領域をの磁気モーメントの回転によるネール磁気緩和（τN）と溶液中での形成する Field free Line（FFL）方式を採用している. FFL 方式は粒子自身の回転によるブラウン磁気緩和 τB で決定される   磁気点状のゼロ磁場領域を形成する Field free point(FFP)方式と比較

緩和時間 τE は 前述の 種類の緩和時間より以下の式で表すことして, 信号取得領域が広く, 検出される信号強度が高い. 我々の研ができる   究グループは, 磁気ナノ粒子量が少ない対象物（例えば脳などの磁気粒子の移行が困難なターゲット）のイメージングを目的とするため, FFL 方式を選定した. 励磁コイルと受信コイルを一体としたコイルシステムとサンプル（マウス等）を同時に並進, サンプル(1)

τN = τ0 exp(πK dc3 / 6kB T ).
τB = πηdH3 / 2kB T .
τE = τNτB/ (τN +τB) .

(2)(3)のみを回転走査することで投影データを取得し横断像を再構成する. 勾配磁場強度は対向するマグネット間距離を変えることによ

ここで, dc, dH はそれぞれ磁気ナノ粒子のコア粒径および流体力り１～4 T/m に連続的に可変できる. 励磁コイルにより励磁され学的粒径, η は溶媒の粘度, K は磁気異方性エネルギー定数, kB はボる交流磁場は周波数が500 Hz 時に振幅は約 30 mTp-p である. ま

ルツマン定数, T は絶対温度を表す. MPI 装置が検出する高調波

た, 開発した MPI 装置はロックインアンプを用いて, 励磁コイル

信号は, 粒子状態の同じ, すなわち dc, dH が同じ場合, 緩和時間がの通電電流を参照して, 計測される MPI 信号の位相差を算出する等しいことから開発したMPI装置が算出する信号位相に変化は生ことができる. 位相差情報は計測機器の時定数や磁気ナノ粒子のじない. 一方, MPI 装置が検出する高調波信号強度は, 磁気粒子の緩和時間によって決まるため, 位相差を用いることで磁気ナノ粒磁化総量に比例することが報告されている 5).

子の緩和時間変化を評価することやノイズとの弁別を行うことが磁気分離により収集された磁化応答性の高い成分は, 鉄量あたりできる.の磁化が高くなることが報告されている 7). 開発した MPI 装置の性能評価を行うために Fig. 2 に示す永久磁石を用いた簡易な磁気分離手法にて Ferucarbotoran(名糖産業)を磁気的に分離し, 永久磁石に集まった磁場応答性の高い成分を抽出した磁気ナノ粒子をFerucarbotran_Magnetic （ FcM ） ,上 澄 み 成 分 をFerucarbotran_Negative fraction (FcN)と示す. 磁気分離よって得られたFcM, FcNの直流磁化率測定結果をFig. 3示す. 比較対象として, 磁気特性が Ferucarbotoran とほぼ同等である Resovist®の直流磁化率測定結果も Fig. 3 に併記した. 開発した MPI 装置を用いて, FcM, FcN, Resovist®の MPI 信号を取得し, 信号強度と位相について評価を行った. 3 次高調波の信号強度を Fig. 4, 位相をFig. 5 に示す. FcM のMPI シグナル値はResovist®の約1.9 倍を示し, 磁化応答性の向上により MPI 信号強度も増加することを確認できた. MPI信号取得時に励磁した交流磁場強度における磁化と3次高調波信号の関係を Fig. 6 に示す. 鉄量あたりの磁化量に対して MPI 信号も線形に増大していることが確認された. 一方で, 位相は各サンプルに有意な差は見られなかったことから磁気分離によって弁別される粒子の粒径にも有意な差が見られないと考えられる.

g. 1 Picturea and Illustration of developed system.
FigFig. 2 Schematic figure of the preparation of magneticallyfractionated MNPs from Ferucarbotran.

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Fig. 3 Static M–H curves of Resovist® and magneticallyfractionated MNPs from Ferucarbotran (FcM, FcN).

Fig. 6 Relationship between MPI signal and magnetization.
生体内磁気ナノ粒子の 03, 信号生

生体内に存在する磁気ナノ粒子を対象とした磁気ナノ粒子イメージングを行うため, 系内の塩濃度が磁気ナノ粒子の磁化応答に及ぼす影響を評価することとした.
生体内の塩濃度状態を模擬するため, ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Merck 製 PBS Bufer 溶液)を用いて FcM を希釈したサンプルを作成し MPI 信号を取得した. 生体内の塩濃度と同程度を模擬した条件として 10 倍濃度の PBS Buffer 溶液と FcM との体積比を 1:9 で混合したサンプル（BUFFER 1）と, 塩濃度が過剰な場合を模擬した条件として体積比を 5:5 で混合したサンプル（BUFFER 5）を作成した. 作成した磁気ナノ粒子サンプルの外観写真を Fig. 7 に示す. FcM は磁気ナノ粒子が分散しており沈殿等は見られないが, PBS Buffer 容器にて希釈したサンプルは磁気ナノ粒子の凝集が生じ沈殿している様子が確認できた. MPI 信号
Fig. 4 Measurement results of the 3rd harmonic signalintensity.と信号位相を計測して信号強度と緩和時間の評価を行う. 開発した MPI 装置が算出する信号の位相差は, 計測機器の時定数による影響を含むため緩和時間の絶対値を評価することは困難であるが,磁気ナノ粒子サンプルごとの位相差を評価することで緩和時間の変動を評価することができる.

Fig. 5 Measurement result of the phase of the 3rd
harmonic signal.

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Magnetic particle sample. (a)FerucarbotoranFig. 7
Magnetic (FcM) is a magnetic nanoparticle obtained bymagnetically separating Ferucarbotoran and extracting
components with high magnetic field response collected in apermanent magnet. (b) Sample (BUFFER 1) in which thevolume ratio of FcM to 10 times the concentration of PBS
Buffer solution was mixed at 1: 9 under conditions
simulating the same level of salt concentration biologicalsystems. (c) Sample (BUFFER 5) was mixed at a volume
ratio of 5: 5 under simulated conditions for salt concentration
excessive.

Transaction of the Magnetics Society of Japan (Special Issues) Vol.6, No.2, 2022信信号強度と緩和時間の評価
各サンプルの高次高調波信号計測結果を Fig. 8, 3 次高調波の位相算出結果を Fig. 9 に示す. PBS Buffer の添加により生じた磁気ナノ粒子の凝集状態変化とともにMPI 信号強度が減衰していることが Fig.8 より確認できる. 一方で, FcM の位相を基準として,BUFFER 1 は早くなり, BUFFER 5 は遅延していることが Fig. 9より確認できる. ロックインアンプを用いた位相計測は, 磁気粒子からの信号応答以外にも計測系の信号伝搬特性の影響も重畳する。
そのため磁気粒子の緩和時間に起因する位相変化のみを絶対値として評価することは難しい 8)。一方で, 計測系の構成を変えることなく異なる磁気粒子の信号を比較する場合, 位相の変化は磁気粒子の緩和時間に起因する位相差のみを抽出することができるため位相差と検出周波数から相対評価することが可能となる。FcM をFig. 8 Strength of harmonic MPI signal intensity underan ac excitation field with frequency f = 461 Hz.

基準とした場合, FcM と測定サンプルの緩和時間差Δτe は以下の式を用いて算出できる.

ΔτE = (θsample-θFcM )/( 360 f i )(4)θsample,θFcM は各サンプルの信号位相, f i は高調波の周波数を示す.ここで測定される位相差は 360°の周期条件にて表現されるため 1 周期以上の緩和時間差が生じた場合は適切に評価することができない。MPI で一般的に用いられる
周波数 25kHz の 3 次高調波を用いる場合, 1 周期は 13μsecと磁気粒子緩和時間と漸近しており評価が難しい。一方で本装置は約 500Hz の励磁場を用いることから, 3 次高調波の1 周期が 600μsec 以上と磁気粒子の緩和時間より十分長いため位相差による緩和時間差の評価が可能となる.
緩和時間差Δτe と磁気粒子径の関係性を評価するため, 各サンプルの dH をDLS (Dynamic Light Scattering)により測定した. BUFFER 5 は磁気粒子の沈降が生じたためdH を測定できなかった. FcM は Fig.3 に示す M-H curves から dc の粒径分布を算出

Fig. 9 Relationship between aggregation state of MNPs
and phase of 3rd harmonic signal under an ac excitation
field with frequency f = 461 Hz.

Table 1 Result of particle size estimated fromrelaxation time difference estimated from phasedifference.

し, ピークとなる粒径を表記する 3). BUFFER 1 と FcM の位相差から得られた緩和時間差からBUFFER 1のdc 算出した. 各サンプ
ルの dc, dH、Δτe を Table 1 に示す. サンプルの目視結果から磁気ナノ粒子の凝集が生じていることは明らかであり, dH が大きくなることと合致する. BUFFER 1 と BUFFER 5 において緩和時間
BUFFER 1 は早く、BUFFER 5 は緩和時間が遅い. BUFFER 1
一方でBUFFER和が支配的となりτE も短くなったと考えられる。
5 は磁気粒子の沈降が激しくなったことから dH が大きくなっていることは明らかであることと, 緩和時間が長くなることから dc はBUFFER 1 よりも大きくなりブラウン緩和が支配的になることが想定される。溶媒のイオン状態によって dc, dH の状態が変化し緩和時間の変化が生じてMPI 信号強度と位相に変化が生じることを確認した.

dH(nm)dc(nm)Δτe (μsec)

24-

BUFFER 1
BUFFER 595
N. A.

21--19.0+5.4354

差の符号が反転している. すなわち FcM よりも緩和時間がの磁気粒子はdc が小さくなりτN が短くなることによってネール緩Sample
FcM

緩緩和時間差を用いたイメージング手法の検討

FcM と BUFFER1 の MPI 信号検出時のリサージュ曲線と 2 つのサンプルをイメージングした結果を Fig.10 に示す.
磁気ナノ粒子を生体等に投与した場合, 塩濃度の変化に伴う粒子径変化によって緩和時間の差が生じることが確認できた. また生体イメージングにおいては, 目標となる病態に磁気ナノ粒子を結合もしくは集積させるため, 生体組織内に浮遊している磁気ナノ粒子とは緩和時間の変化が生じることが想定される. 磁気ナノ粒子の緩和時間変化を位相差として検出することによって目的とする磁気ナノ粒子をTransaction of the Magnetics Society of Japan (Special Issues) Vol.6, No.2, 2022

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弁別する手法について検証した. FcM と BUFFER1 の MPI



信号検出時のリサージュ曲線を Fig.10 に示す. MPI 信号検結結論

出時のリサージュ曲線から抽出目標となる磁気ナノ粒子の信号のみが実部信号に残るよう回転角を算出する. イメー

本研究では, 生体内の病態に結合する磁気ナノ粒子のイジングに用いる測定データにリサージュ曲線から求めた回メージングを目指し, 生体内の磁気ナノ粒子状態変化に伴転角を用いて rotation を行い, 実部信号のみを用いて画像

う交流磁化応答の挙動について評価した. 粒子状態変化を再構成を行うことで磁気ナノ粒子の弁別を実施した. －交流磁化の信号強度だけでなく緩和時間変化を位相差とし66°, －58°の回転角で rotation を行い画像再構成した結て評価を行った. 今回用いた磁気ナノ粒子は, PBS Buffer

果を Fig. 11, Fig. 12 に示す. 目標とする磁気ナノ粒子のの添加によりイオン濃度が変化した場合, 流体力学的粒径MPI 信号の位相差, すなわち緩和時間を取得することによおよびコア粒径の変化を生じることにより磁気信号と信号って状態のことなる磁気ナノ粒子を弁別してイメージング位相差が変化することを確認した. さらにその条件下で,することができることが Fig. 11, Fig. 12 より確認できる.

位相差を信号処理に用いることにより磁気ナノ粒子の粒子状態毎にイメージング結果を画像再構成し弁別する手法に関して検討した. 磁気ナノ粒子ごとの測定結果から PBS
Buffer の添加前後の信号の位相差を算出し, 取得したイメージング用の 2 次元データに位相差を用いた rotation 処理を行うことによりサンプル毎にイメージング結果を弁別表示できることを確認できた.
生体イメージングを目的とした場合, 目標とした病態に結合するプローブを有する磁気ナノ粒子の病態への結合状態によって緩和時間に変化が生じると考えられ, 位相差にFig. 10 Lissajous curves and imaging results using
absolute value of 3rd harmonic signal.

よる信号処理を用いることで, 検出すべき病態結合している磁気ナノ粒子のみの信号を抽出可能であると考えられる.
謝辞

本研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構医療分野研究成果展開事業 先端計測分析技術・機器開発プログラム（課題番号 KP）の支援を受けて行われた
付記して謝意を表す
5HIHUHQFHVFig. 11

Lissajous curves and imaging results using realpart signal after rotation processing (rotation angle = －66°).

1) Gleich.B, Weizenecker J: Nature, 435, 1214-1217(2005).
2) K.Jinno, T.Kiwa et.al: AIP Advances, 9, 125317 (2019).
3) T.Yoshida, S.Bai, A.Hirokawa, K.Tanabe, K.Enpuku: J. Magn.
Magn. Mat., 380, 105(2015).
4) R. M. Ferguson, K. R. Minard, and K. M. Krishnan,R: J.
Magn. Magn. Mater, 321, 10 (2009).
5) K.Murase, S.Hiratsuka, R.Song, and Y.Takeuchi: Jpn. J. Appl.
Phys., 53, 067001(2014).
6) W.F. Brown, Jr.: Phys. Rev., 130, 1677 (1963).
7) T.Yoshida, T.Nakamura, O.Higashi, and K.Enpuku: Jpn. J.
Appl. Phys., 57, 080302(2018).
8) Kazunori Umeo: Rev. High Press. Sci. Technol., 25, 4, 283-291(2015).
年月日受理，年月日採録

Fig. 12 Lissajous curves and imaging results using real partsignal after rotation processing (rotation angle = －58°).



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