新潟がんセンター病院医誌

32特集：分子標的治療の進歩と現状

乳癌における分子標的治療

医師の立場から

Molecular Targeting Therapy for HER2/neu Overexpressing Breast Cancer
佐藤信

昭神林智寿子金子耕司

Nobuaki SATO，Chizuko KANBAYASHI and Koji KANEKO
要旨

HER2過剰発現は乳癌の18~20%にみられる。HER2陽性乳癌は陰性乳癌に比べて悪性度が高く，予後不良である。HER2過剰発現は免疫染色法によるHER2蛋白測定で3+，あるいはinsitu hybridization法によるHER2遺伝子の過剰発現により判定され，抗HER2治療薬の対象として選定される。
HER2陽性の転移性乳癌の治療ではTrastuzumabが第一選択である。HER2陽性転移性乳癌 でTrastuzumab治 療 中 に 病 勢 が 増 悪 し た 場 合，capecitabine単 剤 に 比 べ てTrastuzumab＋capecitabine併用療法が臨床的有用性に優れていた。再発リスクが中〜高度のHER2陽性乳癌の術後補助療法ではTrastuzumab投与が推奨される。
Trastuzumab療法中には定期的な心機能のモニタリングが必要である。
多くの抗HER2治療薬が開発中であり，さらに個別化治療のための標的となるバイオマーカーに関する研究が精力的に進められている。

はじめに
現在，乳癌に対する治療法は，ホルモン受容体とHER2過剰発現状況などの治療効果予測因子や予後予測因子に基づいて決定され，さらに，腫瘍の生物学的特性が分子レベルで測定されるようになった（表1）。これらのバイオアッセイは，乳癌再発のリスクを明確にする際に従来の病期判定を補完する役割を果たし，治療決定因子として必須となりつつある。小さくても「再発高リスク」の特徴を有する腫瘍に対しては積極的にアジュバント療法を行うべき
表1

早期乳癌での予後、治療効果予測因子" >5# =E;1*$ %   82&  #82' <D( (-'( |{) G82 ttt    |{であり，一方，病期が進行していても生物学的特徴から予後良好な腫瘍にはアジュバント療法を施行しなくてもよい可能性がある。
分子標的治療はがん細胞増殖に関わる物質を阻害・抑制することによりがん細胞を抑える治療である。分子標的治療薬はがんのある受容体などの特徴的な標的を抑制して作用するが，このことは標的分子の有無により，治療前にその効果予測が可能であることを意味する。分子標的薬はがん細胞に選択的に作用するため，殺細胞性薬のような有害事象は少ない。
本稿では，HER2陽性乳癌に対する分子標的治療についてその進歩を解説し，当院の現状についても述べる。

Ⅰ

HER2とHER2 family

Human epidermal growth factor receptor family は
HER1，HER2，HER3，HER4の4つの膜型の受容体で構成される。これらは細胞膜に存在し，細胞外のリガンド結合ドメインと膜貫通型ドメインからなる。
HER1，HER3，HER4にはtransforming growth factor-a（TGFa），epidermal growth factor（EGF），heregulinな

新潟県立がんセンター新潟病院 外科
Key words：乳癌，分子標的治療，HER2 過剰発現，Trastuzumab，Lapatinib，臨床試験

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どの複数のリガンドが発見されているが，HER2のリガンドは発見されていない。HER3を除くHERは細胞内チロシンキナーゼドメインを有し，シグナル伝達カスケードが細胞の分化，成長，血管新生，融合，アポトーシスを誘導する。HER2陽性乳癌は乳癌全体の18 〜 20%である。HER2陽性乳癌はHER2陰性乳癌よりもより悪性度が高く，予後不良である
ことが報告されている1）。
HER2発現や受容体の機能の変異が乳癌の進展に関与することが明らかとなって以来，この受容体を標的として，リガンド結合や二量体形成を阻害し，抗体依存性細胞障害などによる抗体療法や，キナーゼを直接抑制し分子活性化機構とその下流のシグナル伝達を阻害するなどの抗癌治療が開発中である2）。
（図1）

Ⅱ

HER2陽性の判定法

HER2発現状況の正確な判定は，HER2陽性患者が抗HER2治 療 薬Trastuzumab，lapatinibか ら 受 け る 利益を考えると，臨床的，経済的に重要である。
米国臨床腫瘍学会と米国病理学会の推奨では，浸潤性乳癌患者はすべてHER2状況の判定を受ける

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図1

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べ き で あ り， そ の 際，HER2発 現 状 況 はpositive,equivocal, negativeの3段 階 と で あ る。HER2陽 性 は免疫組織染色法で3+（30％以上の染色），またはfluorescent in situ hybridization（FISH）による遺伝子増幅の基準を＞2.2倍としている3）。

Ⅲ

抗HER2治療薬

HER2陽性転移乳癌に対する治療の結果から術前・術後補助療法などのより早い段階からの抗HER2治療薬の使用が増加している。
抗HER2治療薬耐性の機序の解明と新しい抗HER2治療薬の開発がHER2陽性乳癌の治療成績を向上させることが期待される。
1 Trastuzumab
Trastuzumabは乳癌患者において最初に認可された抗HER2治療薬である。Trastuzumabはヒト化モノクロナール抗体でHER2受容体の細胞外ドメインに結合する。最初にSlamonらによりHER2陽性転移性乳癌における有用性が証明された4）。
大規模多施設共同臨床試験によりHER2陽性早期乳癌に対する術後1年間の補助療法の有用性が示された6, 7, 8）。

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Schematic representation of evaluation of HER2/neu amplification/overexpression and rationally designed, targeted therapeutic options.

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2 Lapatinib
LapatinibはHER1とHER2を標的とする経口のdual
tyrosine kinase阻害剤で，これらの受容体からの下流のシグナル伝達機構をブロックする薬剤である。
Lapatinib＋capecitabineはアンスラサイクリンとタキサンとTrastuzumab既治療のHER2陽性転移性乳癌に対して，capecitabine単剤に比較して有意に病勢増悪までの期間を延長することが第III相試験で示された9）。また，LapatinibはTrastuzumab前治療歴のある脳転移患者において腫瘍縮小をみたことが小規模臨床試験で報告されている10）。
転移性乳癌における有効性と低い心毒性から，lapatinibが術後補助療法の有力な候補となることが期待され，臨床試験が進行中である。
3 PertuzumabPertuzumabはHER2のドメインIIに対するモノクロナール抗体で，HER2とHER3の二量体化を阻害する。
PertuzumabはHER2/1，HER2/3のヘテロダイマーからのシグナルを抑制すると考えられる。Pertuzumab
はTrastuzumabとは別のHER2の細胞外ドメインの別のエピトープに結合すると考えられている11）。有害事象としては下痢，疲労感，悪心，嘔吐，皮疹が報告されているが，多くは軽症から中等度である。HER2陽 性 転 移 性 乳 癌 に 対 す るTrastuzumabとPertuzumabと化学療法の併用による一次治療の試験が Clinical Evaluation Of Pertuzumab and Trastuzumab（CLEOPATRA）trial として現在，進行中である12）。
4 Neratinib
経口の低分子化合物で不可逆的にHER1，2，4を抑制する。第1相試験で最も頻度の高い毒性は下痢であった。抗腫瘍効果はTrastuzumabとアンスラサ
イクリン，タキサンの前治療歴を有する患者でみられた。現在，HER2陽性の転移性乳癌，ならびに術後補助療法としての第3相試験が進行中である13, 14）。
5 Trastuzumab-DM1（T-DM1）
Trastuzumab-DM1（T-DM1）はHER2陽性乳癌細胞に抗微小管抗癌剤のDM-1を特異的に到達させるためにTrastuzumabを利用した抗体と抗がん剤の複合体である。これまでHER2陽性進行乳癌患者に使用され，安全性と薬物動態と抗腫瘍効果が評価されている。HER2陽性転移性乳癌で，4レジメン以上の治療歴のある患者さんで第1相試験が行われ，有害事
象として血小板減少症，トランスアミナーゼ値の上昇，疲労，嘔気，貧血を認めたが重篤なものはなく，さらに現在臨床試験が行われている15）。

Ⅳ Trastuzumabとlapatinibの有害事象
Trastuzumabの有害事象としては40％の患者でみられるinfusion reaction，熱発があるが，通常は初回投与時にみられるのみである。Trastuzumabの心毒2011.2がんセンター論文.indd 34

性の頻度は，メタナリシスによれば，重篤な心毒性は4.5％である。無症候性の左室駆出率の低下は3〜 14％の報告がある16, 17 ）。Trastuzumab投与中にみられるうっ血性心不全は治療前の左室駆出率が55％以上の患者に比較して50 〜 54％の患者で有意に多かった18）。Trastuzumab治療中には心機能の定期的な経過観察が必要である。いったん，心機能の低下が起こった場合でもTrastuzumabの中止と標準的な心不全の治療で通常は回復する。
Lapatinibの有害事象としては下痢（36％），皮疹（27％），嘔気（10％）があるが，ほとんどが中等度までである。Lapatinibによる心機能障害は1.7％で左室駆出率の低下が報告され，このうち，1.4％が無症候性，0.2％が症候性であった。一般的にlapatinibの有害事象はTrastuzumabに比較して軽微である19）。

ⅤHER2陽性転移性乳癌治療1Trastuzumab
HER2陽性転移性乳癌では，Trastuzumabと化学療法が治療の第一選択として推奨される。Trastuzumabと化学療法の併用療法とTrastuzumab単剤で治療を開始して，病勢増悪後に化学療法を追加するか否かについては，NCCNガイドライン（2011年1版）でも両者が推奨されている。
しかし，日本からのHER2陽性転移性乳癌に対する一次治療としてのTrastuzumab＋Docetaxel併用治療群とTrastuzumab単剤から病勢増悪後のDocetaxel
追加治療群の比較では併用治療群が病勢増悪までの期間はもちろん，生存期間overall survival: OSで明らかな延長が示されている20）。さらにHER2陽性局所進行・転移性乳癌の一次治療として，Trastuzumab＋ Docetaxel ＋ capecitabine が Trastuzumab ＋ Docetaxel
群よりも奏効率が高いと報告されている。しかし，Trastuzumab＋Docetaxel＋capecitabine群 は 発 熱 性 好中球減少症，Hand Foot Syndrome，下痢が多く，ステロイドの長期内服が不要でPSの良好な患者での投与がすすめられている21）。
2 Lapatinib
Lapatinibはcapecitabineとの併用で，日本と米国ではHER2陽性転移性乳癌で，Trastuzumabとアンスラ
サイクリン，タキサンの治療歴後に承認されている9）。
しかし，HER2陽性転移性乳癌に対する一次治療としての成績は不明である。
3 Trastuzumab投与中の病勢増悪後の治療方針
Trastuzumab投与中に病勢増悪をきたした症例に対する治療はcontrovertialである。Trastuzumab投与
中病勢増悪後に，Trastuzumab（継続）＋capecitabineとcapecitabine単剤治療を比較した第III相試験では，Trastuzumab継 続 ＋capecitabine群 が 優 れ て い た22）。
Trastuzumab治療中の病勢増悪に対してPertuzumab＋

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移に対する早期の治療開始できること，術前化学療法により病理学的完全奏効がえられた症例の予後は良好で薬剤の生体内感受性試験の性格を有すること，腫瘍縮小から乳房温存手術が可能になる，リンパ節転移の減少などの利点を有する。
科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン1薬物療法 2010年版 日本乳癌学会/編では，術後化学療法と同等の生存率が得られるため，術後化学療法が必要と考えられる患者に対して，術前化学療法は推奨グレードＢとして勧められる。
当科では，Stage II，IIIを対象に，術前化学療法・分子標的治療として，アンスラサイクリン（A）→タキサン（T）を，乳房温存療法（BCT）をめざして施行している。2004年6月から2010年6月の268例（24 〜74歳， 平 均51歳，ER陽 性/陰 性133/123例，HER2陽性/陰 性57/180例，Ki67 index；5 ％ 以 下1，6−30 ％25，31％以上40例）に対して，A→T;253，T+トラスツズマブ（Tras）;7，A→T+ Tras;8を施行した。
病理学的完全奏効pCR16.8%（45/268例）で，ER陽 性/陰 性6%/29.3%（p=0.000），HER2陽 性/陰 性
31.6%/13.3%（ p=0,003）で あ り（ 図2），HER2陽 性 例のpCRはA→T/ T+ Tras /A→T+ Tras 27.9%/28%/50%（p=0.051）であった（図3）。③BCTは治療前に36％と予測されたが，NAC後65.3％に施行された。NACにTrastuzumab投与する第II相試験の結果では奏効率は24.2％，7.6％で完全奏効もみられ，有害事象も軽微であった23）。

Ⅵ

HER2陽性早期乳癌に対する術前・術後補助療法

HER2陽性早期（手術可能）乳癌で，再発の中〜高危険群ではすべてに補助療法としてのTrastuzumabと化学療法の施行が強く推奨される。
代表的な4つの大規模臨床試験では試験デザインに違いがみられるものの，Trastuzumabの無再発生存率の改善，さらに，全生存率も有意に改善した5, 6, 7, 8）。
HER2陽性乳癌の術前から化学療法とTrastuzumabを併用することの有用性が報告されている24）。さらに予後不良とされている炎症性乳癌，局所進行のHER2陽性乳癌の場合においても，Trastuzumabを術前化学療法と併用し，術後も補助療法として1年間投与することで，術前療法での奏効率，術後の無再発生存率から全生存率の改善が認められている25）。

Ⅶ

当院のHER2陽性乳癌に対する術前薬物療法

術前薬物療法は乳房温存手術が 適応外 の手術可能早期乳癌に対する施行が増加している。微小転  

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図3

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HER2陽性例に対するハーセプチンとpCR

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新潟がんセンター病院医誌36よりBCS率は改善した（表2）。
乳癌の個別化治療のための術前薬物療法の意義を考えると，Trastuzumabによる術前分子標的療法の意義は極めて大きい。すなわち，治療の標的分子であるHER2蛋白測定（Hercep Test ），あるいはFISH法によりHER2過剰発現の評価法がほぼ確立している。そして，Trastuzumabなどの抗HER2治療薬と化学療法による術前薬物療法が行われた後，治療効果としては病理学的完全奏効率（pCR）がえられた症
例では，長期生存という治療の目的が達成されることから，予後の予測が可能となる。これらの方式により，治療の個別化が可能となる（表3）
。

表2

表3

BCT rate

個別化治療からみた術前薬物療法

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HER2陽性乳癌治療の今後の展望

現在，実地臨床で使用されているTrastuzumabとLapatinibは高い奏効率と低い有害事象から理想的な抗悪性腫瘍剤 のひとつ考えられる。しかし，これらの薬剤は当初は奏効しても，その後，概ね1年以内に抵抗性となり病勢増悪をきたす。PTENやPI3K，HER2受容体の細胞外ドメインの異常，他の受容体を介した細胞増殖シグナルなどがTrastuzumab抵抗性の原因と考えられ，新しい標的治療薬の開発と臨床試験が精力的に行われている。
乳癌治療成績の向上のためには，正確な情報，エビデンスに基づく治療をこころがけるともに，エビデンス創出のために積極的に臨床試験に参加することが重要と考えられる。

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