資料

追悼特別寄稿「レビー小体型認知症」疾患概念確立の歴史、および小阪憲司の業績について－わが師「小阪憲司」の思い出と私見を含めた随筆的報告－
鵜飼克行

A history of the establishment of the disease concept “Lewy body disease” and the achievements of KOSAKA Kenji:
An essay including memories of my master ‘KOSAKA Kenji’ and my personal views
Katsuyuki Ukai，MD，PhD
要約 「レビー小体型認知症（Dementia with Lewy bodies: DLB）」，あるいは「レビー小体病（Lewy body disease: LBD）」と呼ばれている神経変性疾患は，我が国の精神神経科医・小阪憲司（横浜市立大学名誉教授）による 1976 年以降の一連の論文によって提言・確立されたと言っていい．その一方で，現在に至るまでに，小阪以外の多くの医師・研究者らの奮闘の連続が存在しており，それらの果実が現在の「DLB/LBD 概念」とも言える．この奮闘の歴史は古く，例えば，レビー小体が黒質に蓄積して，寡動・筋強剛・振戦などの運動症状を惹起する「パーキンソン病」の初の症例報告は 1817年である．また，後に「レビー小体」と呼ばれるようになった神経細胞内封入体が，医学史上初めてパーキンソン病患者の脳幹で発見され，それが発表されたのは 1912 年である．この封入体が「レビー小体」と命名されたのは 1919 年である．これらの奮闘から始まり，「DLB/LBD 概念」の確立に至る「歴史の流れ」を，小阪憲司の論文や著作，関連する
他の医師・研究者らの論文を基にして検討する．
Keywords : レビー小体型認知症，びまん性レビー小体病，パーキンソン病，レビー小体型認知症研究会，小阪憲司．

1. はじめに「レビー小体型認知症（Dementia with Lewy bodies: DLB）」，

（Parkinson disease: PD）」の初の症例報告は1817 年である．
また，後に「レビー小体」と呼ばれるようになった神経細あるいは「レビー小体病（Lewy body disease: LBD）」と呼胞内封入体が医学史上初めて PD 患者の脳幹で発見され，ばれている神経変性疾患は，我が国の精神神経科医・小阪

それが発表されたのは 1912 年である．この封入体が「レビ憲司（Kosaka Kenji, 横浜市立大学名誉教授）による 1976 年

ー小体」と命名されたのは 1919 年である．

以降の一連の論文によって提言・確立されたと言っていい．

これらの奮闘から始まり，「DLB/LBD 概念」の確立に至その一方で，現在に至るまでに，小阪以外の多くの医師・る「歴史の流れ」を，小阪憲司の論文や著作，関連する他研究者らの奮闘の連続が存在しており，それらの果実が現の医師・研究者らの論文を基にして検討する．

在の「DLB/LBD 概念」とも言える．
この奮闘の歴史は古く，例えば，レビー小体（Lewy body :alpha-synuclein を主とする凝集体）が黒質に蓄積して寡動・

なお，この「資料論文」は，小阪憲司・池田学（大阪大学大学院医学系研究科精神医学講座教授）の共著に多くを負っていることを明記しておきたい 31)．

筋固縮・振戦などの運動症状を惹起する「パーキンソン病

本論では，「注釈」として，注・補の二つを多用する．
「注：」とは「本文」に関する客観的な追加情報，「補：」2023 年 2 月 10 日受付，2023 年 4 月 27 日受理
総合上飯田第一病院 老年精神科
名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野
Department of Psychogeriatrics，Kamiiida Daiichi
General Hospital
Department of Psychiatry，Nagoya University Graduate
School of Medicine

は「本文」「注」の理解に有用な情報（筆者の個人的経験・記憶・私見を含む），である．
注 1：本論を執筆するにあたり，筆者と小阪憲司先生の関係について，簡単に触れておきたい．
小阪先生は 1966 年から 1975 年まで，筆者の大学医局である名古屋大学医学部精神科に所属していた．筆者が精神- 10 -

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科医になったのは 1995 年の春で，老年精神医学（認知症診（大成 潔）が「Picksche Krankheit」概念を提出したのは療）を自分の専門と決めて研修を始めたのは 1999 年の春

1923 年である 49)．

からである．
小阪先生は 2000 年頃，名古屋大学医学部精神科・神経病

この約 35 年後の 1953 年，Greenfield & Bosanquet が，理学研究室（第 4 研究室）で，同室研究員を対象に時々講PD 患者には黒質でのレビー小体の発現が必発であり，パ義を行っていた（研究室の指導者であった柴山漠人先生がーキンソニズムとの関連を指摘した 12)．

主宰した勉強会）．また，筆者は 2008 年頃から，小阪先生

また，1960 年に，Bethlem & Jager が，PD（「idiopathicに個人的にも教えを請うようになった（名古屋と横浜の間

paralysis agitans」とも記載）患者には，脳幹諸核と自律神を往復した）．12 年以上に及ぶメールでのやり取りも膨大

経系にレビー小体が多く分布することを明らかにした 2, 6)．

な量であり，そのほとんどは紙媒体にして記録・保存して

注1：1915年頃から1920年代にかけて，原因不明の脳炎ある．

が世界中で流行した．最初の論文は，1917年のConstantin
von Economoによる「Die Encephalitis lethargica」であり，このため「エコノモ脳炎（嗜眠性脳炎：不眠や昼夜逆転など

2．パーキンソン病の発見，
その臨床神経病理学的特徴の確立
PD の発見者である James Parkinson は，England の外科の睡眠調節障害が生じた）」とも呼ばれた7)．
その後遺症として，パーキンソニズムが生じた（脳炎後パーキンソニズム）．「idiopathic paralysis agitans」の医・家庭医であった．彼は自分の患者 3 名と他 3 名（合計「idiopathic」とは，「脳炎後パーキンソニズムではない」

6 名）を基に，PD の臨床所見を詳しく記載して，1817 年の意味である．

（今から 206 年前）に論文「An essay on the shaking palsy」を発表した 51)．

エコノモ脳炎（および後遺症）の原因は，現在でも不明
であるが，おそらく何らかのウイルス性感染症（からの自その約半世紀後（1868~80 年頃か，我が国では「明治維

己免疫性疾患）だったと推測される．エコノモ脳炎の病変新」の真っ最中），France/ Paris の Salpêtrière（サルペトリ

は，中脳だけでなく大脳基底核・視床下部にまで広く及ん

エール）病院で講義を行っていた精神神経病学者の Jean-

だため，パーキンソニズムや睡眠調節障害を惹起したと思Martin Charcot は，この疾患を再発見して「Maladie de

われる．また，その病理は alpha-synucleinopathy ではなくParkinson」と命名し，PD の症状は振戦や麻痺だけではなくtauopathy(neurofibrillary tangles)であった．

認知機能障害も起こることを指摘したという．
Parkinson の最初の発表から約 1 世紀後の 1912 年，Fritz
Heinrich Lewy（英語では Frederick Henry Lewey）
が，「Paralysis

注 2：小阪先生は実際の臨床で，エコノモ脳炎後パーキ
ンソニズムの患者を診たことがあるという．1980 年頃までは，我が国にも存命の患者がいたようである．

agitans」のタイトルで，詳細な「Pathologische Anatomie」の研究成果を論文化した 32)．Lewy は PD 患者の Meynert 基底

これとほぼ同じ頃，神経薬理学の分野では，dopamine

核と迷走神経背側核に Eosin 陽性の神経細胞内封入体を多は「単なる adrenaline の前駆物質」ではなく，神経伝達物数発見した．

質の一つであること，大脳基底核（尾状核・被殻）でのその 7 年後の 1919 年，ロシア帝国生まれ（現ウズベキス

dopamine 濃度が高いこと，PD 患者では尾状核・被殻でのタン）の神経病理学者 Constantin Trétiakoff（英名：Konstantin

dopamine 濃度が著しく低下していること，などの発見がNikolaevitch Tretiakoff）が，PD ではこの封入体が脳幹黒質相次いだ．

にも多数出現することを報告し，これを「レビー小体（corps
de Lewy）」と命名した 56)．

これらの発見により，PD 患者の脳幹のレビー小体の詳
しい分布，脳幹黒質と大脳基底核との関連などが明らかと

注 1：ロシア帝国は 1917 年のボルシェビキ革命で終焉なり，レボドパ（LDOPA）の臨床応用も始まった．そのしており，Paris に留学中だった Trétiakoff は，上記の論文

有効性は驚愕に値するものであった．Parkinson による最で博士号を取得した．

初の PD 症例の報告から，1 世紀半後のことである．

注 2：Alois Alzheimer が「アルツハイマー病」の最初の

注 1：1900 年に，高峰譲吉・上中啓三の二人が症例を発表したのは 1906 年 ，Alzheimer の師である

adrenaline の発見・抽出・結晶化に成功した．これは，人Emil Kaepelin が「Alzheimersche Krankheit」と命名したの類史上初のホルモンの抽出・結晶化であった．

1)

は 1910 年であり，この頃の Lewy と Alzheimer は Kaepelin
門下の colleagues（同僚）であった．「ピック小体（Pick3．パーキンソン病と認知症の関連についての論争

嗜銀球）」を発見したのも Alzheimer で 1911 年のことである．のちに満州医科大学の教授となった Onari Kiyoshi- 11 -

「レビー小体型認知症」疾患概念確立の歴史、および小阪憲司の業績について－わが師「小阪憲司」の思い出と私見を含めた随筆的報告－

LDOPA の臨床応用が始まったのとほぼ同じ頃の 1961

小阪先生は，この「one year rule」には全く反対で，取年，Commonwealth of Massachusetts/ Boston に留学していた

りやめを主張し続けているが，未だに「DLB 改訂臨床診

Okazaki Haruo（岡崎春雄）が，大脳皮質に多くのレビー

断基準 2017（後述）36)」に残っている．

小体（類似構造物）がある認知症の 2 症例を報告した

補 1：誤解があるといけないので補則するが，小阪先生

48)．Okazaki は論文中で，「レビー小体（類似構造物）」

は「PDD という用語を使うな」と主張しているわけではを「Intracytoplasmic ganglionic inclusions（Lewy type）」とない．臨床で便宜上 PDD という用語を使用するのはいい

記している．

が，「医学的に DLB とは独立した PDD という疾患が存補 1：おそらく，岡崎先生自身は「これはレビー小体だ
ろう」と，個人的には思っていたに違いないが，残念なが在する」という誤解の元になりかねない・その見解は間違っていると，危惧・主張しているのである．

ら，それを証明できていない．そのためもあって，この論文は左程の注目を集めることが無かったのではないか，と

4．「レビー小体病」「びまん性レビー小体病」概念の提出推測される．
注 1：1975 年に Ikeda Kenji（池田研二）らも大脳皮質に1975 年に名古屋大学医学部精神科から東京都精神医学総多くのレビー小体を認めた PD 症例を経験している（ただ合研究所に転籍した小阪は，1977 年に西ドイツ（現し，論文として正式に発表されたのは，Kosaka の「第一Deutschland）/ MünchenのMax-Plank（マックス・プランク

症例論文」の後の 1978 年である）16)．

）精神医学研究所に留学した．その研究所の教授であった
Mehraeinとの共著で，1979 年にKosakaは大脳皮質にレビ

1976 年，Kosaka Kenji（小阪憲司）らは，大脳皮質に多ー小体が多発する認知症のドイツ人 2 症例を英文（抄録はくのレビー小体を認める認知症の症例を英文で報告した

英・独両文）で報告し，ADの病理を合併してはいるが，．

「新しい認知症性疾患」である可能性を示唆した 24)．こさらに 2 年後の 1978 年，Kosaka は同様の 3 症例を報告の症例報告論文は，欧州で初めてとなるDLB報告であっ22)

し，その中で，(1) 脳幹型と大脳皮質型のレビー小体の比た．

較，(2) レビー小体と神経細胞死との関連，(3) レビー小

補 1：小阪先生が名古屋大学から東京都精神医学総合研

体が扁桃核や前障にも好発すること，などを主張した究所に移籍した理由については，「当時の名古屋大学は，（数々の証拠を挙げて「レビー小体」と断定して，国際的

まだまだ学生運動が盛んで，『研究は悪』という風潮だっに認められた） ．レビー小体と認知症との関連を医学史た．研究できる状況じゃなかった」と聞いている．この雰

上初めて提起した論文であった（Kosaka の博士論文）．

囲気は，筆者が名古屋大学医学部精神科に入局した 1995

23)

1 年後の 1979 年，Hakim & Mathieson が，PD に認知症

年でも色濃く残っていた．

が高率に起こることを 34 例の剖検例を基に主張した（認補 2：小阪先生の留学先は独国であったので，筆者との知機能の低下があり得ることは，既に 1 世紀前に Charcot

共著論文での校正の時に，「英語はそんなに得意じゃないが指摘している） ．しかし，認知症の原因は，PD に合んだよ，ドイツ語の方がましだ」と謙遜していた．

13)

併する「アルツハイマー病（Alzheimer disease：AD）」のためと考えられた．また，翌 1980 年には，Boller らも同

独国から帰国した小阪は，1980 年に自験 20 剖検例に基様の論文を発表した ．このため，米国では，「PD 患者

づいて「レビー小体病（LBD）」の概念を提唱した（邦の認知症は AD が合併するため」という考え方が定着し文）25)．Hakim & Mathieson や Boller らが，米国で「PD 患た．この頃の我が国では，PD に認知症が高率に起こると者の認知症は，AD が合併するため」と主張していたのという見解に反対する神経内科医が多かったようである．例

並行して，Kosaka は「新しい認知症性疾患の発見」を確えば，PD 診療・研究の大家であった楢林博太郎先生もそ信していたわけである．この論文の中で，小阪は LBD をの一人であったらしい．

3 つの型に分類した．すなわち，（1）びまん型，（2）移3)

注 1：PD から認知障害が発症した場合，発症から 1 年

行型，（3）脳幹型，である．

未満に認知障害が発症した場合は「DLB」，1 年以上経ってから認知障害が発症した場合は「パーキンソン病認知症

注 1：「脳幹型」LBD が PD に該当する．後述の DLBDには「びまん型」が該当する．

（Parkinson disease dementia: PDD）」とすることになっている（いわゆる「one year rule」）．しかし，病理学的に1996 年に，Kosaka は LBD の 4 つ目の型として「大脳型」を追加している（後述）29)．

は，DLB と PDD は同じ（極めて類似）疾患である．
1984年，Kosakaらは自験剖検12例を基に，新しい認知症性疾患として「びまん性レビー小体病（DLBD）」の名- 12 -

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称を提唱した26)．この頃は，Yoshimura Masahiro（吉村正がEngland/ Newcastle upon Tyne で開催された．
この会議で，

博）やIkeda Kenjiら（小阪と親交の深いcolleagues）日本人

議論の末，「レビー小体型認知症（DLB）」という名称が決医師からのDLBD症例の報告が相次いでいたが，欧米の医定された．

師からは1例が報告されたのみであった．しかし，Kosakaの上記「DLBD論文」が発表されて，1985年以降には欧米
でも同様の報告が多く発表されるようになった．
1988年，Kosakaらは脳幹型LBDに認知症を伴う症例と伴わない症例があることを報告した27)．脳幹型LBDは，病理学的にはPDに相当するが，大脳皮質にレビー小体がな
い段階でも認知症を発症し得るわけである．この場合の1996 年に，その成果が，「Consensus guidelines for the clinicaland pathological diagnosis of DLB（Consortium on DLB ガイド
ライン：CDLB ガイドライン，DLB 臨床病理診断基準）」として発表された 34)．この論文で DLB は，Kosaka の LBD
分類に基づいて，（1）新皮質型，（2）移行型（辺縁型），（3）
脳幹型，の 3 型に分類された．
補 1：筆者の意見だが，「新皮質型」は良い名称とは思え認知症の発症機序は二通りがあり，一つは（大脳の）AD病理が影響している場合（25％），もう一つは（大脳にない．
「びまん型」がいいと思う（後述）．

）AD病理もないが，主にMeynert基底核の障害による（皮小阪先生は「DLB」という名称にも不満を持っていたが，

質下性の）認知症である（いわゆる「純粋型の脳幹型「決まってしまったものはしょうがない」と苦笑していた．

LBD」で，75％が相当した）．

筆者も同感であって，これも決して良い名称とは言えない

1990 年，Kosaka は日本で報告された 37 剖検例をまとめと思う．

て，英語論文「DLBD in Japan」を発表した 28)．この論文
では，DLBD は二つの型に分類された．すなわち，「通常型（28 例）」と「純粋型（9 例）」である．「通常型」の DLBD は，いろいろな程度の AD 病理を合併したタイ
プであり，「純粋型」の DLBD とは，AD 病理がほとんど認められないタイプである．一般的に（我が国では）小阪先生がどういう名称を望ましく思っているかについては，今も聞きそびれたままだが，筆者が想像するに，「LBD スペクトラム」という広い概念で把握すべき，という考え方ではないかと思う（「DSM-5th」風に言えば，「Lewy
pathology spectrum disorders」であろうか）．

「純粋型」は「通常型」に比べると若年発症でパーキンソ
1997 年の第 2 回 DLB 国際ワークショップは Netherlands/

ニズムが目立つ（初発症状）傾向がある．
補 1：筆者は，小阪先生から直接に，「純粋型の DLB

Amsterdam で開催され，Kosaka は「びまん型」「移行型」

は少なく，多くは通常型だ．DLB と AD は『兄弟』疾患「脳幹型」に続く「第 4 の型」である「大脳型 LBD」を提だと思っている」と，教えられた．筆者が「AD に DLB

唱し，DLB 分類に採用された．
「大脳型」とは，大脳皮質の病理が被ってくるのか，DLB に AD 病理が被ってくるの

みにレビー小体が多く分布していて，脳幹にはほとんどな

か，どっちですか？」と聞いたときに，「どっちもあるとい型である 29)．
「大脳型」LBD の発見により，LBD におけ思う」との答えだった．
1993 年，Deutschland/ Köln で開催されたドイツ精神医学会 150 周年記念シンポジウムに招待された Kosaka は，「純粋型の DLBD」の日本人例と欧米人例の比較を検討

るレビー小体の進展様式の仮説に重大な影響があった．これは章を別にして後述する．他にも，DLB は「うつ病と誤診されやすい」「REM 睡眠行動障害（RBD）が高率で認められる」などの重要な臨床所見が確認された．

し講演した．面白いことに，欧米人の純粋型の発症年齢

補 1：DLB 分類に「大脳型」が加わったことにより，「新は，日本人とは異なり若年発症ではなく（日本人の純粋型

皮質型（neocortical type）」と「大脳型（cerebral type）」が並

は平均 39 歳発症），通常型（平均 69 歳発症）と変わりが立することになった．
これは初心者にとっては分かり難く，なかった．この原因は不明のままであるが，近年では我が混乱の元であると思う．前述した通り，「新皮質型」を「び国でも純粋型の高齢化がみられるようである．

まん型（diffuse type）」にした方が良いと思う（「びまん型」

注 1：この研究は，原稿化されたにもかかわらず，残念の方が，レビー小体の分布上も正確な表現である）．

ながら発刊（論文化）されなかった．ドイツ語での講演抄録は残っている．小阪先生自身による「レビー小体病」のドイツ語訳は，「Lewy-Körperchen Krankheit」である．

同年（1997 年），Iseki Eizo（井関栄三）& Kosaka は，DLBに特徴的な神経病理学的所見として，「trans-entorhinal cortexに限局する海綿状変化」について報告した 19)．

5．DLBD に関する国際ワークショップの開催
1995 年，DLBD に関する第 1 回目の国際ワークショップ

また同年，Polymeropoulos らが alpha-synuclein 遺伝子異常を発見し，さらに同年 Spillantini らがレビー小体の主成分- 13 -

「レビー小体型認知症」疾患概念確立の歴史、および小阪憲司の業績について－わが師「小阪憲司」の思い出と私見を含めた随筆的報告－

が alpha-synuclein であることを発表した 52, 54) ．Alpha-2006 年には，Kosaka の根拠地である Yokohama（横浜）synuclein に対する抗体で免疫染色を行うことにより，20 年

で，第 4 回国際ワークショップが開催された．
この時でも，

前（1978 年）の Kosaka の見解である「脳幹のレビー小体「DLBD を LBD スペクトラムとして把握する」ことは受と大脳皮質のレビー小体は同じもの」という主張が完全にけ入れられなかった．
「PD を LBD に含めるのは駄目」「DLB

正しかったと証明された．免疫染色によって，Lewy やは AD の亜型」との欧米の主張を崩しきれなかったという．

Kosaka が Hematoxylin-Eosin 染 色 で 記 載 し て い た

小阪は，この第 4 回国際ワークショップ 2006 Yokohama「intraneuritic Lewy body」や「ghost Lewy body」，さらに微の主宰を契機に，「レビー小体型認知症研究会（The Japan

小構造である「Lewy neurite」までもが，誰でも明瞭に認識

DLB Research Association, DLB 研究会）」を創設した（詳細できるようになった．これらを一括して「レビー病理（Lewy後述）．

pathology）」と呼んでいる．

同年（2006 年）， Kosaka らは小規模な臨床研究を実施し1999 年に Iseki・Kosaka らは，alpha-synuclein と tau の免て，donepezil の DLB に対する有効性を報告した 40)．また，

疫二重染色を使い，一つの神経細胞内にレビー小体と神経

同じ年（2006 年）に Ikeda Manabu（池田学）も donepezil の原線維変化が併存することを報告した 20)．

認知障害と BPSD（認知症の行動心理症状）に対する有効2010 年に Kosaka & Manabe Yuta（眞鍋雄太）は，Kosaka

性について報告した 17)． Ikeda は認知障害と BPSD が改善

が 1976 年に報告した DLBD 第一症例を，alpha-synuclein

することによって介護負担も軽減されることを強調した．

免疫染色を使って，改めて組織病理の詳細を報告している

さらに翌 2007 年から，Kosaka を中心として donepezil の30)．1976 年の Hematoxylin-Eosin 染色主体の論文と四半世

国内臨床治験が開始された．その後は紆余曲折を経ながら紀経った後の免疫染色のこの論文とを併読してみると興味も，Mori Etsuro（森悦朗）
・Ikeda・Kosaka が主導した国内臨

深い

22, 30)．

2003 年に第 3 回の国際ワークショップが Newcastle upon
Tyne で開催され，その成果が「DLB 臨床診断基準・改訂

床治験において，DLB に対する donepezil の有効性が証明されて，2014 年に donepezil は世界初の「DLB 治療薬」として承認されるに至った 18, 39)．

版」として 2005 年に発表された 35)．この頃の米国では，

注 1：コリンエステラーゼ阻害薬が AD（のちに剖検で，まだ「DLB は AD の亜型（Lewy body variant）である」と

AD ではなく DLB だったことが分かった）に有効なことがいう考え方が支配的であったという．しかし，小阪が提唱広く知られたのは，
1987 年の Summers らの報告による 55)．

した「LBD」という用語は，alpha-synucleinopathy と共に

注 2：世界初の「認知症治療薬」である donepezil は，我（同義に），「改訂版」に公式に（「汎用用語」として，だが国の製薬会社である「エーザイ株式会社」の杉本八郎らが）記載された．

が開発した．Donepezil は，我が国では 1999 年に「AD 治療

注 1：「LBD」と「alpha-synucleinopathy」は同義ではない．

薬」として承認・発売された．米国では 1996 年に承認され

LBD ではないalpha-synucleinopathy の代表的疾患として「多ており，杉本博士は 1998 年に「英国ガリアン賞」を受賞し

系統萎縮症：MSA」がある．

た．
エーザイ株式会社と杉本博士が率いた研究員らは，2002

補 1：残念なことに，我が国の研究者が主張していた

年に「恩賜発明賞」を受賞した．
「ガリアン賞」の「ガリア「MIBG 心筋シンチグラフィ」の重要性は軽視された（「示ン」とは，古代ローマ帝国時代の Greece の偉大な医学者で唆的特徴」ではなく，「支持的特徴」に分類された）．

あるガレノス（Galenus, AD129-200）に因んでおり，画期的

筆者は，小阪先生が「欧米人は日本人の研究業績を認めな医薬品の開発者に贈られる賞である．

たがらない」と言うのを，何回か聞いた記憶がある．1970

補 1：Meynert 基底核（acetylcholine 系の起始核・大脳皮年代に欧州に留学した実体験からかどうかは知らないが，質への投射源）が，AD よりも DLB でよりシビアに障害さ筆者も「第 1 回（1901 年）ノーベル医学賞をベーリングだ

れることは，
神経病理学的には当初から明白だったらしい．

けが受賞して，北里柴三郎が受賞できなかったのも同じ理

小阪先生は，「donepezil は AD よりも DLB で著効するはず

由ですか」と尋ねたことを思い出す．

だ」と予言していたが，「当時は誰にも相手にしてもらえな

注 2：LBD 診断での MIBG 心筋シンチグラフィの有用性かった」と苦笑していた．
注 3：2006 年に，コリン作動系神経核として Meynert 基について，世界で最初に言及したのは，山田正仁（Yamada
Masahito）先生らの研究と思われる．

底核とともに代表的な中隔核（海馬領域への投射）でも，
AD より DLB での神経細胞脱落がより激しいことを- 14 -

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Fujishiro Hiroshige（藤城弘樹）らが報告した 8)．

著者全員（5 名）の自筆署名が記されている．すなわち，

補 2：Donepezil の有効性は用量依存的である．基本的にOrimo Satoshi, Yamada Masahito, Mori Etsuro, Fujishiro

は 10 ㎎/日の使用が推奨されている．筆者の意見だが，5 ㎎

Hiroshige, そして Last Author である Kosaka Kenji である（筆/日で ADL の改善が得られて・不満の無い生活が得られる

者私有物）
．

場合に，敢えて 10 ㎎に増量する必要はないと思う．5 ㎎/日
で認知機能や幻視などの BPSD が悪化・再燃した場合，その時点で 10 ㎎/日に増やせば，さらに効果が出ることを，筆者らは 2015 年に臨床報告した 60)．
Donepezil の最高用量は，我が国では 10 ㎎/日である（10㎎/日以上は使用不可能）．一方，米国では，（AD に対して）
23 ㎎/日まで使用可能である．筆者は日々の DLB 臨床で，「もしも 23 ㎎/日まで使用できたら・・・」という気持ちになる．
Donepezil は「パーキンソニズムを悪化させる」「易怒を生じやすい」と言われることがあるが，DLB の臨床で問題となることはほとんどない．
「Pisa 症候群を惹起した」などの症例報告は散見するが，実際はさほど気にしなくていいと思う．もしも何らかのパーキンソニズムが生じたら，その時点で減量か，LDOPA の増量をすればいいと思う（Sulpiride などの副作用である oral dyskinesia のように，長期に亘る薬剤性後遺症にはならない）．また筆者は「易怒を生じやすい」とも思わない．DLB 以外の時には易怒が生じ
図１.「改訂臨床診断基準 2017」論文の表紙る場合は確かにあるので，もしも易怒が生じたら「DLB・
AD 以外の疾患を誤診しているのでは？」と疑うべきと思

補 2：小阪先生は，署名/サイン（signature/autograph）を頼

う．

まれても，
書くことはあまり好まなかった．
理由を聞くと，2015 年に Florida で国際 DLB カンファレンスが開催さ「字が下手だから」とのことであった．筆者は日本語・英れ，その成果が 2017 年に新たな「改訂臨床診断基準 2017」

語の両方のサインを何回も貰って，どれも大切に保管して36)として発表された（図１） ．この国際会議は，現在のとこある．

ろ，Kosaka が参加した最後の国際会議である．
2019 年に State of Nevada/ Las Vegas で開催された国際

現在（2022 年），少なくとも我が国では，小阪憲司が提唱

DLB カンファレンスには，小阪先生は健康上の理由で参加した「DLBD を LBD スペクトラムとして把握する」「LBDを見送った．2022 年 6 月に Newcastle で開催された国際には，PD と PDD も含まれる」という考え方は，ほぼ常識

DLB カンファレンスにも，小阪先生は参加しなかった．

となった．また，欧米でも，「DLB は AD の亜型である」

注 1：2009 年の Deutschland/ Kassel での国際会議で，Orimoという考えの人は，ほとんど姿を消したようである．

Satoshi（織茂智之）が剖検症例を基にして MIBG 心筋シン

1980 年の LBD 概念，1984 年の DLBD 概念の発表から，チグラフィの有用性を論理的に主張し，欧米人にもその認四半世紀以上の時間が必要だったわけだが，その長い間の識が広がったという．このため，「改訂臨床診断基準 2017」

研究の継続の結果が，この偉業に結実したと言えよう．

では 36)，MIBG 心筋シンチグラフィは「指標的バイオマー
カー」に「格上げ」された（織茂先生は，上記に関する功

これらの功績により，小阪は 2013 年度の「朝日賞」を受賞した．

績で 2007 年度の日本神経学会・「楢林賞」を受賞した）．
補 1：図 1 は「改訂臨床診断基準 2017」論文の表紙 36)．

6．大脳型レビー小体病，およびレビー小体の進展経路仮説

この表紙には，First Author の McKeith IG の他，我が国の共- 15 -

「レビー小体型認知症」疾患概念確立の歴史、および小阪憲司の業績について－わが師「小阪憲司」の思い出と私見を含めた随筆的報告－「大脳型」の LBD の臨床病理学的症例報告は，1996 年に Kosaka らによって論文発表された ．その症例のレビ
29)

る LBD の亜型が，PAF with Lewy bodies の臨床像を呈するのかもしれない．

ー小体は，脳幹諸核にはほとんど存在しないにもかかわら上記を纏めると，Lewy 病理は現在のところ，少なくとず，大脳皮質と扁桃核には多数認められた．この「大脳も三つの経路から発生・進展する可能性が考えられること型」LBD の発見により，LBD におけるレビー小体の進展になる．すなわち，①腸管末梢神経・迷走神経系・迷走神様式の仮説に大きな影響を及ぼすこととなった．

経背側核・脳幹諸核，②鼻腔末梢嗅覚神経・嗅球・扁桃

2008 年に Braak & Tredici は，「PD においての Lewy 病

核・辺縁系・大脳および脳幹，③心臓交感神経節後線維・理は，脳幹に始まり徐々に上行して大脳皮質に至る」とい

星状神経節・脳幹諸核，であろう．ただし，これらはあくう仮説（いわゆる「上向説」「Braak 説」）を発表した

まで仮説（想像）の段階である．

4, 5,．しかし，「大脳型」LBD の存在は，「Lewy 病理は，

15)

大脳皮質に始まり徐々に下降して脳幹に至ることもある」
る．1988 年に Wakabayashi（若林孝一）らは，PD 患者の7．我が国での「レビー小体型認知症研究会」と「レビー小体型認知症家族を支える会」の創設

腸管（食道を含む）の Auerbach 神経叢や Meissner 神経叢

2006 年に Kosaka が主宰した「第 4 回 DLB 国際ワークシに多数のレビー小体が存在することを発表している ．

ョップ in Yokohama」の後，小阪は「レビー小体型認知症

Braak 仮説とこの事実により，現在では，①「Lewy 病理研究会（DLB 研究会）」を創設して，2007 年から毎年 11は，腸管の神経叢に始まり，迷走神経系（副交感神経系，

月に横浜で学術総会を開催するようになった（レビー小体

あるいは自律神経系）を上行して延髄の迷走神経背側核に型認知症研究会：日本で発見された認知症とは-TOP- (d-至り，さらに縫線核から橋の青斑核や中脳の黒質へ上行す

lewy.com)）．DLB に興味を持つ日本全国の少数精鋭の臨る」という仮説が認知されつつある．

床医・研究者（精神科医・脳神経内科医・神経病理研究者（いわゆる「下向説」「Kosaka 説」）ことを示唆してい69)2008 年に Sengoku らは，②「Lewy 病理は嗅球に始ま等）が集まり，活発な議論を重ねる研究会となっている．

り，扁桃核・大脳辺縁系に至り，さらに大脳皮質に広がさらに，小阪は 2008 年に「レビー小体型認知症家族をる」という仮説を提唱し，これも認知されつつある ．

支える会」を発足させた．これは，DLB 研究会の中核医両仮説（①②）とも，何らかの外的刺激（口腔・腸管内や師だけでなく，DLB に携わる看護・介護・福祉・行政の鼻腔内）が，Lewy 病理の発現の重要な因子となっている

関係者，さらに DLB 患者とその家族が自由に入会できることを示唆しているように思われる．では，「大脳型」の「支える会」であり，午前中に「レビー小体型認知症家族

LBD（DLB）は，どのような過程で形成されたのであろを支える会・全国交流会」，午後からは「DLB 研究会・うか？「Lewy 病理の発現に外的刺激が必要」という前提

学術総会」が開かれる，というスタイルである．

53)に立つならば，筆者が想像するに，Lewy 病理は嗅球に始その後，「レビー小体型認知症家族を支える会」は，

まり，扁桃核・Meynert 基底核に至り，さらに大脳辺縁2014 年に「レビー小体型認知症サポートネットワーク

系・大脳皮質に広がるとともに，そこから「下向して」，（DLBSN）」へ発展的組織改編を実施した（レビー小体

徐々に黒質に至る，という経路になると思われる．

型認知症 サポートネットワーク -HOME-(dlbsn.org)）．

その一方で，「何らかの外的刺激が Lewy 病理の発現の現在（2023 年 1 月）では，全国 19 か所に拠点があり，重要な因子となっている」とは思い難い症例も存在する．

それらを「エリア」と呼んでいる．各エリアには，代表「Pure autonomic failure（PAF：純粋自律神経不全症）」で1 名，顧問医 1 名が必須で，それに協力する協力医やス初発する DLB 症例の Lewy 病理の進展過程はどうなってタッフがおり，それぞれのエリアが独立して活動していいるのであろうか？ PAF の原因は交感神経節後線維のる（「本部」は存在しないが，小阪が総顧問医を務めて障害との関連が大きいとされている．Orimo らは，心外膜いる）の心臓交感神経節後線維の Lewy 病理は，心臓交感神経節

注 1：「レビー小体型認知症研究会」の役員として，小（星状神経節）や迷走神経背側核よりも早期に障害される

阪先生が 2018 年まで 12 年間，「代表世話人」を務めた．

ことを指摘している 50)．最初に（心臓交感神経節や迷走

その後，小阪先生の希望・指名で，代表世話人は池田学先神経背側核よりも早くに）心外膜内の心臓交感神経節後線生に引き継がれている（事務局長：内門大丈先生，世話

維に Lewy 病理が生じ得るのであれば，ここでの Lewy 病

人：40 名（名誉代表・代表・事務局長を含む），2023 年

理の発生とその進展は，Lewy 病理進展の「第３の経路」

1 月現在）．

ということになろう（外界とは直接には接していない．血2019 年秋に China の Wuhan（武漢）にて発生した新型液・組織液を媒介している） ．この経路が最初に侵されコロナウイルス感染症（COVID-19）によるパンデミック61)- 16 -

日本認知症予防学会誌
Vol.13 No.1, 2023のため，2020 年からの学術総会は Web での開催となって国の製薬企業：住友製薬株式会社（現・住友ファーマ株式いる．

会社）である．「DLB 治療薬（パーキンソニズム）」と

注 2：「レビー小体型認知症サポートネットワーク（

しての zonisamide の有効性を村田先生・小田原先生らと共DLBSN）」の会費は，エリアによって異なると思われるに研究して，国から承認を得たのは「大日本住友製薬株式が（筆者が顧問医を務める愛知エリアの会費は無料），会社（現・住友ファーマ株式会社）」である．

年 1 回開催される「全国交流会」への参加には毎年 5000円程度（原則）が必要．しかし，COVID-19 パンデミック(2) DLB の早期発見への挑戦（REM 睡眠行動障害・自のため，現在は従来通りの開催が不可能となっている．

律神経障害・嗅覚障害・パレイドリア・MIBG 心筋シン

また，各エリアでの活動も大きな影響を受けている．

チグラフィー・ポリソムノグラフィー，および「てんかん」との関連）DLB には donepezil という有効な薬があり，認知機能や8．日本発の研究を中心とした，
ここ十数年間の DLB 診療の進歩

BPSD の改善だけでなく介護負担も軽減できる 17)．DLB

この最終章は，小阪の業績とは直接には関係ない事柄もする視覚認知障害や BPSD が先行することが多いので，含めて，いわば「小阪の弟子」とも言える人々を中心に，介護者にとっても早期発見が望ましい．「早期発見」によ

DLB診療に関する近年の報告について記す．

る「早期からの『非薬物療法の実践』」が，認知機能やは記憶障害よりも，ADL（日常生活動作・活動）に影響

ただし，筆者は純粋な臨床医なので，基礎的な研究（神BPSD の改善に重要であることは言うまでもない．「DLB

経病理学・解剖生理学・画像診断学・神経薬理学・遺伝子の非薬物療法」の一つの実践モデル・具体的実践例につい解析学・衛生統計学など）については専門外（素人）であては，筆者の別稿をご参照願いたい 66)．また，Hashimoto

り，ここに言及できない．また，英文の文献は，基本的に（橋本衛）らの嫉妬妄想への非薬物療法的介入の報告も興

必要時以外には読まないので，ここに記述できない．この味深い 14）．

章は筆者の興味と知識を基にした偏った記述にならざるを得ないので，予めお詫びしておきたい．

DLB の早期発見のために，多くの研究が実施・報告されている．日本人を対象とした DLB 早期発見に関する論文として，Fujishiro・Iseki らによる論文が有名である 9)．

(1) Zonisamide の抗 PD 作用の発見

その後も Fujishiro らは DLB 早期発見に関する論文を幾つ

2001 年，Murata Miho（村田美穂）は，我が国で開発さも発表して DLB 診療の進歩に貢献している 10, 11)．また，

れた「抗てんかん薬」の zonisamide が，PD にも著効した

Uchiyama らは DLB に伴う錯視の一つであるパレイドリア症例を報告した 41)．その後，Murata らは国内臨床治験を現象に着目した早期発見の手段（パレイドリアテスト）を実施して，その有効性を証明し，2009 年に zonisamide は開発した 58)．

新しい「PD 治療薬」としても承認された 42)．この功績

ほとんど注目されていないが，筆者は「痛み」や「一過で，村田は 2009 年度の日本神経学会・「楢林賞」を受賞

性てんかん性健忘（TEA）」が，LBD の超早期（「前駆した．

期（prodromal stage）」，あるいは「プレ臨床期（pre-さらに Murata・Odawara Toshinari（小田原俊成）らは，

clinical stage）」）に生じ得る症状・合併疾患だと思って

zonisamide の「DLB に伴うパーキンソニズム」への改善

いる．興味のある方は，筆者の別稿をご参照願いたい 63-

効果に関する国内臨床治験も実施して，その有効性を証明

65)

した ．その結果，2018 年に「DLB 治療薬（パーキンソを起源とする焦点てんかん）の特殊型である．内側側頭葉ニズム）」としても承認された．また Murata・Odawara ら

は LBD では最も早期に侵される部位の一つである（「焦は，更なる治験の成果をまとめて，2020 年に報告した

点てんかん」とは，以前の「部分てんかん」と同意）．

43)．TEA とは，内側側頭葉てんかん（扁桃体・海馬周辺．さらに 2022 年に，Odawara らは zonisamide の DLB へ

44)の長期に亘る有効性と安全性について報告した 47)．

(3) DLB のパーキンソニズム治療に関しての進歩

注 1：村田先生は楢林博太郎先生の指導を受けたことの最近の Manabe & Odawara の調査論文で，DLB に伴うパある「弟子」とのこと（楢林先生は「droxidopa の生みのーキンソニズムの治療で，多くの精神科医が未だに「抗コ親」でもある）．一方、小田原先生は小阪先生の弟子の一リン薬」（trihexyphenidyl，biperiden など）を使用してい人である．

ることが明らかとなった 33, 46)．俄かには信じ難いが，残念

注 2：抗てんかん薬として zonisamide を開発したのは，な事実と言うしかない．早期の PD に対しては有効かもし

我が国の製薬企業である大日本製薬株式会社（現・住友フ

れないが，それ以外の LBD に対しては「抗コリン薬」

ァーマ株式会社）である．Droxidopa を開発したのも我が（だけではなく，抗コリン作用のある薬はすべて）は禁忌- 17 -

「レビー小体型認知症」疾患概念確立の歴史、および小阪憲司の業績について－わが師「小阪憲司」の思い出と私見を含めた随筆的報告－とするべきである．その理由は詳細に前述したとおりであか統合失調症にはなれないのではないかと思う）．35 歳

る．

以上の高齢？で，統合失調症に類似した症状を初発した患「DLB に伴うパーキンソニズム」への第一選択薬は，者を診察する場合，（「精神科診療の原則」ではあるが）

LDOPA であり，さらに zonisamide 25~50 ㎎/日（50 ㎎の適いつも以上の慎重さでもって，脳器質性・症状性の疾患を応・承認は「wearing-off 現象」に対して）である．

疑うべきであろう．

補 1：筆者は幻視の悪化に注意しながら，ドパミンアゴ
ニスト（rotigotine など）・COMT 阻害薬（opicapone な(5) DLB における幻視以外の幻覚についての研究ど）・droxidopa・istradefylline も併用することがある．脳DLB の幻覚のほとんどは，言うまでもなく幻視であ

神経内科医がよく使用する MAO-B 阻害薬は，BPSD 治療

る．幻視と他の精神症状との関連等を分析した Nagahamaに（場合によっては，PD 治療や疼痛治療にも）必要な（長濱康弘）らの論文は興味深い 45)．

「抗うつ薬」の使用に大きな制限がかかるため（併用禁忌

その次に幻聴が多いが，統合失調症の幻聴の様に，その薬が多いだけでなく，Washout 期間が異様に長い），筆者

患者を苦しめ・悩ませるような内容であることは，ほとん

は原則的に使用しないようにしている．

どない（と思う）．例えば，子供の泣き声・笑い声・童謡の歌声，虫の音，笛の音，エンジンの音，などの「日常的(4) DLB と老年期発症精神病の関係についてな音」の幻聴であることが多い．DLB の幻聴の特徴につ以前は，PD 患者に「PD 治療薬」（LDOPA・ドパミン
アゴニスト・amantadine など）を投与すると，しばしば幻

いては，Tsunoda（津野田尚子）らによる論文に詳しい
57）．

覚妄想状態を呈したことから，「PD 治療薬の副作用に幻

幻聴の次に多いのは幻触である．DLB の幻触について

覚妄想がある」と理解されてきた．しかし，現在ではの詳細な報告は，2019 年の筆者の報告が世界初である 62)「PD 治療薬の副作用と言うより，DLB/LBD の症状であ（と思う．DLB の幻触の特徴について興味のある方は，る幻覚妄想が，PD 治療薬によって顕在化しただけ」といこの別稿を御参照頂きたい）．

う理解が，脳神経内科医の中でも主流となっている（と思幻味と幻嗅の報告はほとんどない．

う）．「『双極性障害』の患者に『抗うつ薬』を投与した

注 1： 筆者は 2011 年に，五感覚すべての幻覚が出現し時の『躁転』と同じ論理」と考えれば，分かりやすいであた DLB 症例を報告しているが，このような症例は他に無ろう．

い 59)（小阪先生も，「そんな症例は経験したことも聞いまた，「『難治性うつ病』『精神病性うつ病』と診断されていた患者が，実は DLB であった」，「『統合失調たことも無い」とのことである．ご興味のある方は参照されたい）．

症』と診断されていた患者が DLB であった」などの事例報告が多く見られるようになり，「昔から『遅発性パラフ

9．おわりにレニア・遅発性統合失調症・非定型精神病』とされてきた症例の多くは，実は DLB だったのではないか？」という「Kosaka Kenji（小阪憲司）の DLB 疾患概念確立への疑いを，多くの精神科医が抱くようになってきた 21)．

道」に関する主な業績について，以下に箇条書きに並べ

2021 年の Utsumi Kumiko（内海久美子）らの論文は，その見解を示唆する有力なエビデンスの一つになっているて，本稿を終わりとしたい．

67,．また，2020 年の McKeith らの「前駆期 DLB」の包括

68)

1.

的な論文では psychiatric-onset DLB として纏められている

1976 年，自験 DLB 患者 1 名の臨床症状および剖検
所見を含む臨床神経病理学的症例報告を英文で発表

．

した．

37)

補 1： Utsumi 論文 （2021 年）の結果/内容を，2019
68)

2.

1978 年，同様の自験 DLB 患者 3 名の臨床神経病理

年以前（武漢コロナ・パンデミックの前）に知った筆者

学的症例報告を英文で発表．この論文で，「Eosin 陽は，某学会場で内海先生と直接に個人的な討議をして，性神経細胞内封入体が『レビー小体』であることの「いわゆる『Mitsuda Hisatoshi（満田久敏）の非定型精神証明」「レビー小体と神経細胞死の関連」「レビー

病 』の症例の多くは DLB だったのだろう」との見解で小体と認知症の関連」などの重要な発見が紹介され一致した（「個人的な討議」から 4 年ほど経っているの

た．

38)

で，内海先生の現在の見解は分からない）．

3.

補 2：個人的な意見だが，35 歳以上で（いわゆる「内因1979 年，留学先のドイツで，欧州初の DLB 症例（ドイツ人 2 名）の剖検報告をし，DLB が新しい性」の）「統合失調症」を発症することは，まず無いので「認知症」であることを示唆した．

はないかと思う（つまり，脳の可塑性が大きい若い時にし- 18 -

日本認知症予防学会誌
Vol.13 No.1, 2023

4.

1980 年，自験 20 剖検例に基づき，「レビー小体病

19.

（LBD）」概念を提出．この論文で，LBD を三つの催．新たな「DLB 臨床診断基準・2017 版（現在の最亜型に分類し，そのうちの一つが「パーキンソン病（PD）」に該当することを示した．

5.

2015 年，国際 DLB カンファレンス（Florida）開新版）」が作成された（Kosaka 共著者）．

20.

2018 年，Murata・Odawara らと共に，zonisamide の1984 年，自験 12 剖検例に基づき，「びまん性レビ「DLB に伴うパーキンソニズム」への有効性を証明

ー小体病（DLBD）」概念を英論文にて提出．欧米

して，「DLB 治療薬（パーキンソニズム）」としての常識であった「PD に生じる認知症はアルツハイマ

承認を得た．

ー（AD）病理が併発するため」という見解に反対して，DLB が新しい認知症性新患であることを主張し

謝辞

た．

6.
7.

1988 年，脳幹型 LBD で，かつ AD 病理が無くてこの寄稿論文を，令和 5 年 3 月 16 日午前 9 時 40 分にも，認知症が発症し得ることを英論文で発表した．

永眠された，我が師，小阪憲司先生に捧げます．

1990 年，我が国で報告された 37 例の DLBD 剖検例

本資料論文の執筆に際し，情報の提供を頂いた「エーをまとめて，英論文「DLBD in Japan」を発表．このザイ株式会社」「住友ファーマ株式会社」に感謝しま

論文で，DLBD には「通常型」と「純粋型」がある

す．

ことを明らかにした．
8.

1993 年，ドイツ精神医学会 150 周年記念シンポジウ
ムで，「純粋型の DLBD」の日本人例と欧米人例の

DISCLOSURE

比較を検討し講演した．
9.

開示すべき利益相反は無い.

1995 年，第 1 回 DLB 国際ワークショップが開催．
初めての「DLB 臨床診断基準」が作成された
文献（Kosaka 共著者）．
10.

1997 年，第 2 回 DLB 国際ワークショップにて，
LBD の 3 型に加え，第 4 の型である「大脳型」があることを発表（英論文として，前年の 1996 年に発

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された．
11.

2003 年，第 3 回 DLB 国際ワークショップが開催．
「DLB 臨床診断基準・改訂版」が作成された（Kosaka 共著者）．

12.

2006 年，DLB に対する donepezil の有効性を証明・
報告した．

13.

同 2006 年，小阪主宰の第 4 回 DLB 国際ワークショ
ップを Yokohama（横浜）で開催した．

14.

2007 年，「レビー小体型認知症研究会」を創設し，最初の学術集会を開催した（以後，毎年開催中）．

15.

同 2007 年，DLB に対する donepezil の国内臨床治験を開始した．

16.

2008 年，「レビー小体型認知症家族を支える会（現・レビー小体型認知症サポートネットワー
ク）」を設立した（以後，毎年「全国交流会」を開
催中）．

17.

2014 年正月，「レビー小体型認知症の発見」の功績で，「2013 年度・朝日賞」を受賞した．

18.

同 2014 年，DLB に対する donepezil の有効性を証明して，世界初の「DLB 治療薬」として承認を受け

10. Fujishiro H., Nakamura S., Sato K., Iseki E. (2015) Prodromal
dementia with Lewy bodies. Geriatr Gerontol Int 15; 817-826.

た．

- 19 -

「レビー小体型認知症」疾患概念確立の歴史、および小阪憲司の業績について－わが師「小阪憲司」の思い出と私見を含めた随筆的報告－

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