アミロイド抗体療法と脳アミロイド血管症（CAA）
Anti-amyloid therapy and cerebral amyloid angiopathy(CAA)
三重大学大学院医学系研究科／特定教授
済生会明和病院／病院長

冨本秀和*

1. 脳アミロイド血管症
アミロイド β（Aβ）の脳内沈着が生じてから認知脳アミロイド血管症（Cerebral amyloid angiopathy：CAA）と呼ばれている。CAAは、近年、とくに疾患症を発症するまでには 20 年という長い時間がある。

修飾薬の開発状況と関連して注目されている。病理度認知障害（MCI）の発症などが時系列で生じてい経画像や検体を応用する疾患バイオマーカーの開発が生じるが、Aβの沈着を反映する老人斑、リン酸化タイムに描出することが可能となっている。図1右

その間には、リン酸化タウの沈着、神経細胞死、軽る。それを反映して中枢神経系では様々な病理変化
タウの沈着からなる神経原線維変化の 2 つが代表的病理マーカーである。一方、脳血管への Aβ沈着はアルツハイマー病患者の 8 割以上の高率に認められ、マーカーである Aβ とリン酸化タウに関しては、神が進んでいる。神経画像では、脳内の変化をリアル
はアミロイド PETで、Aβの沈着は大脳皮質に観察される。左はタウ PET であり、リン酸化タウの沈着は嗅内野・海馬から大脳皮質へと病期に従って進展する。

C11-PBB3

C11-PiB

Maruyama M et al., Neuron 2013

図 1 タウ、アミロイド・イメージング（PET）* Tomimoto Hidekazu: Specially-appointed Professor, Faculty of Medicine, Mie University
Director, Saiseikai Meiwa Hospital- 79 -老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.6 2023

A - T-（N）-A+T-（N）-

A+T+（N）-

A+T+（N）+

Jack JAMA 2019

図 2 タウ、アミロイド・イメージング（PET）、MRI による ATN の画像診断

左列最上段は正常だが、下３段はアミロイド陽性である。中列の下 2 段はタウ陽性である。
右列最下段は側頭葉の萎縮があり神経変性陽性である。A, amyloid；T, phosphorylated tau；N, neurodegeneration

Jack Alzheimer's dementia 2018

図 3 ATN バイオマーカーと認知機能ステージ

アミロイド陽性を AD continuum（連続体）と定義し、認知機能正常、MCI、認知症の 3 ステージに分類している。

アルツハイマー病は病理的な疾患名であり、アルツハイマー病による臨床病期はプレクリニカル期

なくタウ病理、あるいは神経変性がある場合はアルツハイマー病ではなく Non Alzheimer pathology に区（due to AD）、MCI due to AD、臨床的な概念である分される。これを分かりやすく示したのが、図2、図3

一方、アミロイド β（A）
、リン酸化タウ（T）、神経に分類されるが、全体はAD病理に起因する病態をATN分類である。アルツハイマー病はアミロイド病

CAAは微小出血（microbleeds：MBs）、皮質微小梗

アルツハイマー型認知症の 3 段階に分類されている。
変性（N）のそれぞれのステージを表記したものが理があるものを指しているので、アミロイド病理がである。A、T、Nの進行度合いにより3つの臨床病期AD continuumとしてとらえることができる。

塞のような微小病変の他、皮質下出血、皮質型脳表- 80 -

アミロイド抗体療法と脳アミロイド血管症（CAA）
 皮質下出血
 脳葉型 微小出血
Lobar microbleeds (MBs) 脳表ヘモジデリン沈着症
Cortical superficialsiderosis (cSS)

 皮質微小梗塞
Cortical microinfarct (CMI)SWISWI

冨本秀和、済生会明和病院／三重大学脳神経内科

図 4 脳アミロイド血管症による血管病変（MR 画像）
 小・細動脈(Arteriole/ small artery)における陽性率

Type 1 ; capCAA +Type 2; capCAA Control 毛細血管(Capillary)における陽性率

Matsuo A et al. Dementia Geriatr Cognitive Disord 2018

図 5 毛細血管の ApoE4、補体、マクロファージスカベンジャーレセプター（MSR）の小・細動脈（上段）、毛細血管（下段）における発現。毛細血管レベルでは ApoE4、補体、MSR が Aβ 陽性血管に限り観察される。
ヘ モジデ リン 沈着症 （cortical superficial siderosis:

脳内では Aβ の一部は内皮細胞から産生されていcSS）、脳葉型ラクナ（lobar lacuna）など比較的大きるが、大部分はニューロンが起源である。Aβの凝集

cSS、脳葉に限局した微小出血（strictly-lobar MBs）

は血管内腔、または血管中膜の内部を脳血流と反な病変の原因になる（図4）。とりわけ、皮質下出血、は CAAの診断根拠となる。臨床的にはtransient focal
neurological episode（TFNE；別名amyloid spell）が生じることがあり、一過性かつ再発性の異常感覚や筋力低下、視覚障害などで発症して、一過性脳虚血発作との鑑別が必要となる。死後脳の病理では、cSSは脳表や大脳皮質の1層から2層にかけてヘモジデリン陽性のマクロファージが集簇する像を呈し、しばし体は脳実質に老人斑として沈着するが、可溶性 Aβ対方向に移送され（intramural peri–arterial drainagepathway; IPAD）最終的に脳外に排出される。最初に、Aβは細胞間質から毛細血管の基底膜を経て小・細動脈の中膜の基底膜組織に移行する。この際、Aβ42 はAβ40と比較して凝集性が高いため、毛細血管レベルで沈着して Capillary CAA（CAA type 1）の原因となる。Capillary CAA は脳実質に染み出したようなば皮質微小梗塞を伴っている。MBsは血管周囲の出Dyshoric angiopathyを伴うこともある。これに対して、管周囲に浸潤する病理変化を反映する。

病変が進展すると中膜の内外で壁が離開し、血管壁血、あるいはヘモジデリン陽性マクロファージが血Aβ40は凝集性が低いため小・細動脈の中膜に沈着し、- 81 -

老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.6 2023

AD20M

4M

60M
Boche，Brain 2008

図 6 Aβ ワクチン（AN-1792）による自己免疫性脳炎；4 か月、20 か月では脳実質 Aβ の血管壁への移行が生じている。の二重化（double barrel vessel）を呈する。アミロイ現している。

告されているが、毛細血管に Aβ が沈着する CAAが生じることがあり、アミロイド関連画像異常

ド血管に補体が沈着することは 1990 年前後から報抗 Aβ抗体を投与後、CAA関連炎症と類似の病態

type 1では、補体や ApoE4 が特異的に沈着している（amyloid-related imaging abnormalities; ARIA）と呼ん

活性化補体が存在するとミクログリアが活性化されEは基本的には浮腫性の変化で、特に脳実質の皮質・いる。

境界を回避する通常の白質病変と異なっている。

（図5）。Aβと ApoE4 が血管の中膜内を上行する際、て、Aβの凝集、血管変性が起こることが示唆されてでいる。ARIAには ARIA-EとARIA-Hがある。ARIA-

皮質下白質を含んだ高信号領域で、その分布は非髄
CAAは脳表や皮質血管に集簇する変化であり、アミ2. 疾患修飾薬の主要な副作用としてのARIA
1999年、Schenk博士らはAβとフロイントアジュバントをマウスに投与し、能動免疫ワクチンによってAβの沈着量が劇的に減ることを見出した。この結果を受け、ヒトでの治験が実施されたが、相当数の患者では自己免疫性脳炎が生じ、治験は中止となっている。しかし、死後の剖検脳を調べてみると、Aβ陽ロイド血管に炎症を生じた場合には、脳溝内にも滲出物が生じ sulcal hyperintensity として観察される。
一方、ARIA-Hは出血性の変化であり、cSSあるいはMBsを反映している。これらの ARIAは無症状に留まることも多いが、4 分の 1 の症例では有症候になる。抗体を投与すると、ARIAが起こらなくてもAβの沈着は減るが、ARIA が起こったケースは特に減少性の老人班が著しく減少している一方で、同部位にが顕著である。一部の ARIA-HはARIA-Eから移行す定されるのは、老人斑の凝集 Aβ が低分子化して血スポット状のARIA-Eが生じた 4か月後、全く同じ部Aβ陽性血管が出現していた（図6）。この事実から推管に移行し沈着する機序であり、この現象からIPADの存在が裏付けられた。一方、自己免疫性脳炎
以外でも、Aβの自己抗体が自然に体内で産生されることがある。これは CAA 関連炎症（CAA-relatedinflammation）と呼ばれ、病理学的には血管壁、血管周囲に炎症細胞が浸潤しステロイドパルスなどの免ることが観察される。我々の治験でも、5mm程度の位に MBs が出現し、ARIA-E が 2 次的に出血性の変化を生じてARIA-Hに移行したと考えられた症例を経験している。

3. 抗体医薬投与の実際抗体治療における大きな副作用はARIAである。

疫療法が奏効する病態である。頭部 MRIでは広範囲

AducanumabではARIA-E、ARIA-H（微小出血）の発簇する。患者の末梢血には、急性期の抗 Aβ抗体が出との関連では、基本的には抗体医薬投与の比較的早に白質病変が生じ、同部位に strictly-lobar MBs が集生率が各々35％、19％と報告されている。投与時期- 82 -

アミロイド抗体療法と脳アミロイド血管症（CAA）症状あり症状なし

軽症

治療中止
中等症以上

治療継続

Cummings, JPAD 2021

図 7 ARIA の管理指針（Expert Panel recommendation）

Amir Abbas Tahami Monfared, Neurol Ther 2022

図 8 レカネマブを導入後の AD 患者の動態予測。MCI（黒矢印）の比率が増えて、中等症以上の AD（白矢印）の比率が減少する。
期、とくに数週間までが頻度が高い。
治験では1カ月、お り 、 Aducanumab 42 ％ 、 Lecanemab で は 12.6 ％となっているが、特に投与早期のMRチェックが重スク因子をまとめると、抗体医薬の投与量、ApoE ε4

3カ月、5カ月にMRIをチェックする投与プロトコル要である。ARIAの高リスク群を予測して、リスクが（Clarity AD：第 3相臨床試験）であった。ARIAのリ保因者、ベースラインの CAA重症度、抗血栓薬の使高い場合にはより慎重を期することが求められる。

用などが挙げられる。

ApoEε4 遺 伝 子 保 因 者 は ARIA を 起 こ し や す い 。

髄液中で減少していた。また、認知機能は老人班がその観点からみると、薬剤投与量が多い場合やAducanumabの治験では、ApoEε4のホモ接合体は64％、ApoEε4非保因者で 20％と ARIA-Eの発生に 3倍の差が示されている。Sperlingらは、ベースラインの CAA 重症度も ARIA のリスク因子に挙げている。

薬剤の種類によっても ARIA の発現頻度は異なってリン酸化タウは Aducanumab、Lecanemab投与後に減っているほうが良好な結果であった。従来、老人斑は老廃物の集積所と考えられてきたが、老人班の意義を見直す必要が生じている。

ARIA の管理指針としては、症状が少しでも出てきた場合には投与を中止する。画像上で ARIA が軽- 83 -

老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.6 2023症であれば治療続行してよいが、中等度以上の場合症以上の AD 患者の比率が減少し AD 全体としてはは中止する（図7）。Lecanemab による Clarity ADでは、減少する結果が予測されている（図8）。早期の専門群では CDR-SBの増加が 27％ 減少し、アミロイドは保が律速段階と考えられるが、専門医の診断の段階症もしくは早期 ADであるが、有用性の観点からはされている。精密な AD病理の診断ができる認知症いないことが望ましい。超高齢者は αシヌクレインり、絶対数が不足している。ARIAの診断には恐らく1,795例を実薬とコントロール群に分けている。実薬顕著に減少する。治療対象となりうるのは軽度認知Aβ 沈着していることに加えてタウ病理が進行して病理、TDP-43病理、血管病理などアミロイド病理以外のものが併存しやすい点で不利が予測されるが、Clarity ADでは意外なことに若年より高齢者、ApoEε4 ホモ接合体キャリア、MCI より軽度 ADの方が良好な成績であった。これらの理由については今後さらなる検討が望まれる。脳内での Aβ 沈着の証明法

医診断、次がバイオマーカー、最後に治療施設の確で 10 カ月以上の待機期間が出てしまうことが推測

専門医は、わが国では令和 5年時点で 3,000人強であ神経放射線科医の読影技術も重要になると考えられる。わが国でどれぐらいの患者が対象になりうるかを推計したデータでは、700万人のうち 120万人という数字が想定されている。しかし、複合病理の併存などによる適用外症例の存在を考えると、数万人レベルになる可能性もある。検査体制については、わとしては、アミロイド PET、髄液バイオマーカーのが国の MRI 保有台数は人口当たりで世界第 1 位、として、わが国では flutemetamol、florbetapir は保険の総数は十分である。課題は地域偏在であり、検査髄液、末梢血のリン酸化タウについては pT181が代ぞれの地域の実情にあった治療体制の構築が喫緊のいずれかになる。アミロイド PETに用いるリガンド承認されているが、検査法としての保険承認はない。
表的バイオマーカーであるが、近年、pT217のほうが高感度である可能性が指摘されている。

Lecanemab が導入された場合のわが国の治療状況を予測した研究では、MCIの患者比重が増え、中等PETスキャナーについても第 2 位であり、検査器材器材や専門医が都市部に集中している。今後、それ課題となっている。

この論文は、2022 年 12 月 10 日（土）第 24 回近畿老年期認知症研究会で発表された内容です。

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