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ゲノム創薬・創発フォーラム 第 11 回シンポジウム

Sympodium of Genome Drug Discovery and Emergence Forum「中枢神経疾患におけるマイクログリア／⾎管系の役割と創薬への応⽤」“The role of microglia and blood vessel in CNS-related diseases and its
application to drug discovery”
2022 年 11 ⽉ 22 ⽇ (⽕) 13:00 – 17:20
開催趣旨
ゲノム創薬・創発フォーラムはヒトゲノム解明が進みつつあった 1998 年に発⾜したゲノム創薬フォーラムに源流をもちます。2013 年には創薬だけでなく様々な医療分野への展開を⽬指したゲノム創薬・医療フォーラムとなり、2019 年より、異なる分野の専⾨家の議論によるイノベーションを誘発したいという思いが「創発」 という⾔葉に込められ、新たにゲノム創薬・創発フォーラムとして発⾜しました。
今回のメインテーマであるマイクログリアは中枢神経特異的なマクロファージ様の細胞としてその存在は古くから知られておりましたが、10 年ほど前から中枢の炎症状態を制御する細胞として注⽬を浴び始め、細胞系譜としてはマクロファージと全く異なる細胞として再同定されるとともに、創薬標的としてにわかに脚光を浴び始めました。⼀⽅で⾎管は、神経変性疾患、腫瘍などにおいてその進展を制御する極めて重要な役割を果たしています。マイクログリアが⾎管系の細胞とも相互作⽤し病態の発症や進展に関わることが近年明らかになりつつあり、この２つの制御機構の中枢神経疾患における役割とその制御が極めて重要になりました。
今回のシンポジウムでは、こうした観点でご研究を進められている第⼀線の研究者、さらに韓国 KAISTより新しいキメラ抗体によりアミロイドβを取り除くという（Nat Med, 2022 Sep）最新の知⾒についてお話をうかがいます。本シンポジウムの準備中に抗アミロイドβプロトフィブリル抗体 レカネマブの第３相試
験での主要評価項⽬達成がプレスリリースされました。この領域での画期的な新薬の創製が今後ますます望まれます。中枢神経疾患治療の創薬の本シンポジウムがタイムリーな企画となり皆様の創発議論に繋がることを願っております。
今回も会場とオンラインの併設開催となりますが、多くの皆様にご参加いただき、専⾨家との意⾒交換を通じて、 新たな気付き「創発」が得られる会になりますと幸いです。

オーガナイザー︓
東京⼤学医学系研究科／附属病院 特任教授 渡邉 すみ⼦
エーザイ株式会社 執⾏役 チーフポートフォリオオフィサー 中濱 明⼦

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ゲノム創薬・創発フォーラム 第 11 回シンポジウム

The 11th Symposium of Genome Drug Discovery & Emergence Forum
⽇時︓2022 年 11 ⽉ 22 ⽇ 13:00-17:20 / Time & Date: 13:00-17:20, November 22nd,2022

場所︓会場およびオンライン会議 / Venue: On-site and Web Meeting
第⼀三共株式会社品川研究開発センター/Shinagawa R&D Center, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
主要テーマ︓「中枢神経疾患におけるマイクログリア／⾎管系の役割と創薬への応⽤」
Main Theme: “The role of microglia and blood vessel in CNS-related diseases andits application to drug discovery”
座⻑︓東京⼤学 医学系研究科／附属病院 特任教授 渡邉 すみ⼦
エーザイ株式会社 執⾏役 チーフポートフォリオオフィサー 中濱 明⼦
Chairs: Sumiko, Watanabe, PhD, Professor, Graduate School of Medicine/ Universityof Tokyo Hospital
Akiko Nakahama, Corporate Officer, Chief Portfolio Officer, Eisai Co., Ltd.
13:00-13:05 「開会挨拶」 東京理科⼤学 ⽣命医科学研究所 教授 松島 綱治“Opening Remarks“
Kouji Matsushima, MD, PhD, Professor, Graduate School of Biological Sciences,
Tokyo University of Science
13:05-13:10 「開催趣旨」 東京⼤学 医学系研究科／附属病院 特任教授 渡邉 すみ⼦“Organizing Purposes”
Sumiko, Watanabe, PhD, Professor, Graduate School of Medicine/ University ofTokyo Hospital
13:10-13:55 1. 「ヒト進化と疾患」
東京⼤学 ⼤学院理学系研究科 ⽣物科学専攻 教授 太⽥ 博樹“Human evolution and disease”
Hiroki Oota, PhD, Professor, Department of Biological Sciences, Graduate Schoolof Science, The University of Tokyo
13:55-14:40 2．「認知症・神経変性疾患におけるミクログリア・神経炎症の役割」
名古屋⼤学 環境医学研究所 病態神経科学分野 教授 ⼭中 宏⼆“The role of microglia and neuroinflammation in dementia andneurodegenerative diseases”
Koji Yamanaka, MD, PhD, Professor, Department of Neuroscience andPathobiology, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University
Break
14:50-15:35 3. 「ミクログリア置換による細胞治療戦略」
⼭梨⼤学 ⼤学院総合研究部 医学域・⼭梨⼤学 医学部 薬理学講座 教授 ⼩泉 修⼀“Cellular therapy strategies with microglial replacement”
Schuichi Koizumi, PhD, Professor, Department of Neuropharmacology,
Interdisciplinary Graduate School of Medicine, University of Yamanashi
15:35-16:20 4. 「脳⼩⾎管の⽼化の理解と制御に向けて」
新潟⼤学 脳研究所 所⻑ 脳神経内科学 教授 ⼩野寺 理“Toward understanding and regulating aging of cerebral small vessel aging”
Osamu Onodera, MD, PhD, Professor, Department of Neurology, Brain ResearchInstitute, Niigata UniversityBreak2

16:30-17:15 5. “Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6fusion protein”
Won-Suk Chung, PhD, Associate Professor, Department of Biological Sciences,
Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Republic of Korea
17:15-17:20 「閉会挨拶」 エーザイ株式会社 執⾏役 チーフポートフォリオオフィサー 中濱 明⼦“Closing Remarks”
Akiko Nakahama, Corporate Officer, Chief Portfolio Officer, Eisai Co., Ltd.

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ヒト進化と疾患
東京⼤学 ⼤学院理学系研究科 ⽣物科学専攻 教授
太⽥ 博樹
遺伝的多型（polymorphism）のアレル（allele）頻度を指標とした場合、東アジア⼤陸の⼈々のゲノム多様性の約 7 割はアフリカ⼤陸の⼈々と共有しており、⽇本列島に住んでいる⼈々のゲノム多様性の 8〜9 割は東アジア⼤陸と共有している。前者
はホモ・サピエンスがアフリカ⼤陸で誕⽣した新種であること、後者は⽇本列島⼈が古くから列島に住んでいた縄⽂⼈と約 3 千年前に⼤陸から移住してきた渡来⼈との交雑で誕⽣したことに起因し、どちらも時間的に連続した集団史と強く関連する。このように、ゲノム多様性の理解には時間軸を含めた視点が不可⽋である。
私達の研究グループでは、疾患リスクと関連する⼀塩基多型（singlenucleotide polymorphism: SNP）が、どのような経緯で現在の頻度を⽰しているか分析する研究に取り組んできた。例えば「もやもや病」のリスク変異と知られる
RNF213 遺伝⼦ R4810K（rs112735431）の東アジア集団における数万年にわたる時間軸に沿った動態を明らかにした。すなわち、もやもや病患者（n=24）のRNF213 遺伝⼦領域（約 200kb）のシークエンスを⾏い、データベースに収められた世界ヒト集団のゲノム配列と合わせて集団遺伝学解析をおこなった結果、RNF213 遺伝⼦の多様性はアフリカ集団でもっとも⾼く、サピエンスの出アフリカ後のユーラシア⼤陸への拡散で説明できるパターンであった。集団遺伝学の理論にもとづくシミュレーションの結果、このリスク変異 R4810K の誕⽣した時期は、14,500~5,000 年前と推定された。
集団遺伝学において、アレル頻度の変動は変異（mutation）、⾃然選択（natural selection）、遺伝的浮動（genetic drift）、移住（migration）の 4 つの要因で説明される。私達の解析結果は、もやもや病リスク変異が（1）上記の時期に東アジア⼤陸で誕⽣し、（2）約 3 千年前に起こった⼤陸から列島への移住により⽇本に持ち込まれ、（3）⾃然選択ではなく遺伝的浮動により⽇本⼈集団で⼀定の頻度を保持してきたことを⽰した。各患者の症状の多様性が⾼いという臨床データに対し、リスク変異をもつ配列は全てほぼ同⼀であったことは、症状の多様性が患者個々⼈がもつ希少変異（rare variants）にもとづくというより、環境要因（environmental factors）の影響が⼤きいことを⽰した。このように、本講演では疾患リスク変異を進化の視点からみることで、疾患の“素性”を明らかにする私たちの試みについてお話する。

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認知症・神経変性疾患におけるミクログリア・神経炎症の役割
名古屋⼤学・環境医学研究所・病態神経科学分野 教授
⼭中 宏⼆
認知症や神経変性疾患の病態におけるグリア細胞の関与が注⽬されている。近年、神経疾患病態における活性化ミクログリアの考え⽅は、従来の M1/M2 仮説に代わり、加齢や神経変性疾患において共通する遺伝⼦変化で規定される疾患随伴ミクログリア（Disease-associated microglia: DAM）が注⽬されている。しかし、その病態における役割は不明であった。我々は、神経変性の相違によるミクログリアの反応性を⽐較検討するため、認知症モデルとして知られ、アミロイド病理を呈する AppNL-G-F, タウ病理を呈する
rTg4510 マウスの⼤脳⽪質から単離したミクログリア、⽐較対照として遺伝性 ALS のモデルである SOD1G93A マウス脊髄から単離したミクログリアにおける遺伝⼦発現を RNA シーケンスにより⽐較解析した。その結果、神経細胞死を伴う SOD1G93A, rTg4510 マウス由来のミクログリアは神経細胞死を伴わない AppNL-G-F マウスと⽐べてミクログリアの⽣理機能に関わる遺伝⼦群の発現が有意に低下し、神経変性の程度と相関することを⾒出した。さらに、早期 AD 病理を呈する死後脳（楔前部）においてもミクログリア関連の遺伝⼦発現が低下しており、軽度認知症を呈した脳においてもミクログリアの機能低下が⽰唆された。⼀⽅、モデルマウスにおける DAM 遺伝⼦の発現上昇はみられるものの神経変性の程度とは相関せず、ヒト死後脳においても DAM 遺伝⼦の上昇は明らかでなかったことから、神経変性における DAM の意義について再考することが求められる。

5ミクログリア置換による細胞治療戦略
⼭梨⼤学・院医・1 薬理 教授、2GLIA センター センター⻑
⼩泉 修⼀ 1,2
ミクログリアは中枢神経系の⾃然免疫細胞であるが、免疫細胞としての役割以上に、情報処理・発信といった脳の中核機能の制御で多くの重要な役割を果たしている。特に、シナプスの監視や再編で中⼼的な役割を有しているため、その機能変容により脳機能は⼤きく変化する。ミクログリアは、脳内外の環境変化に敏感で、それらを感知すると素早く、⼤きく変化し、多くは恒常性回復型の表現型に変化する。しかし、環境変化の強度、種類、持続時間によっては、ミクログリア⾃⾝が、恒常性維持機能の低下や異常な機能の獲得を通じて、神経機能障害や神経変性を引き起こす。ミクログリアの⽣存には colony stimulating factor1 受容体（CSF1R）シグナルが必須であるため、CSF1R の ON/OFF により、可逆的にミクログリアを ON/OFF することが可能である。このミクログリアの（１）枯渇、（２）枯渇/⾃⼰増殖、さらに（３）外来性ミクログリアの移植を⾏う等により、ミクログリアを操作することが可能となってきた。特にミクログリアの置換が、脳疾患の治療戦略として有⽤であるか否かについて議論する。また完全⾮侵襲的な最新のミクログリア移植法についても紹介する。

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脳⼩⾎管の⽼化の理解と制御に向けて
新潟⼤学 脳研究所⻑ 教授
⼩野寺 理
ヒトの脳疾患の多くは、⽼いを背景として発症する。ヒトの脳疾患を制御することは、ヒトの⽼いを制御する術を模索することに他ならない。⽼いは昔から、我々の飽くなき探求の対象であった。医学では、4 世紀前から Thomas Sydenham (1624–1689)
によって、“Man Is as Old as His Arteries”と提唱され、⽼いは⾎管から始まるとされてきた。この考えは、動脈硬化という概念と、脂質を含んだマクロファージの⾎管壁への蓄積による⾎管病態学を発展させ、閉塞性臓器障害の治療、予防医学による寿命の伸展を達成した。
しかし、これは真の⽼いの制御ではなかった。これは、あくまでも⾎管の閉塞性機転による、その虚⾎性臓器障害という概念であった。さらにこの背景に動脈硬化という、今では、誰もが知っているありふれた概念が、その背景を明確に認識することもなく、そのままの形として漠然と受け⼊れられてきた。その傍らで、⾎管の⽼化とは何かという、そして、何故、⾎管の⽼化が、臓器の⽼化に繋がるのかという、根本的な命題は残されたままであった。
⼀⽅、ヒトの個体としての⽼いはより複雑である。これは、様々な臓器の⽼いの集合と定義できる。それ故に、個体としての⽼化は、臓器毎の⽼いの総和となる。しかし、⽼いは臓器間で、⼤きく異なる。特に脳の神経細胞のように、⻑寿である細胞と、世代交代を繰り返す細胞では、⽼いの根本が異なると考える。体細胞の⽼化とは、分裂しなくなることを意味する。この定義からすれば、神経細胞はすでに⽼化した細胞となる。構成細胞を交代させながら、その⽼いを伸ばす、諸臓器に対し、脳は、⽼いに対する、その最も効果的な⼿法を封じられている。それ故に⽼いに対する特殊な防御システムが想定される。
しかし、その仕組みは全く解っていない。
脳の⽼化への防御機構として、当然細胞内の特殊性はあるが、その微⼩環境の特殊性も、⼤きな寄与をしている事は想像に難くない。⽼化が、⽼廃物の蓄積を背景にすると考えれば、⾎管や、⾎管周囲腔は、脳内の⽼廃物の排泄機構として、極めて重要な役割を果たしていると想定されている。実際、近年、脳⼩⾎管の、排泄機構への関与が、他臓器の⼩⾎管に⽐して、際だった特徴として、注⽬を浴びている。我々が、脳⼩⾎管の⽼化を理解し、それを制御することが可能となれば、まさしく、“Man Is as Oldas His Arteries”を解明する事に繋がると考える。
本講演では、アクセスが容易な、脳⼩⾎管からの抗⽼化という、我々が考えている脳⽼化制御戦略について、遺伝性脳⼩⾎管病での知⾒を紐解き、皆さんと議論したい。
1: Kato T, et al. Candesartan prevents arteriopathy progression in7

cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts
and leukoencephalopathy model. J Clin Invest. 2021 Nov15;131(22):e140555.
2: Uemura M, et al. HTRA1 Related Cerebral Small Vessel Disease: AReview of the Literature. Front Neurol. 2020 Jul 3;11:545.

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Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6 fusion protein
Hyuncheol Jung1,§, Se Young Lee1,§, Sungjoon Lim1, Hyeong Ryeol Choi1, Yeseong Choi1, Minjin
Kim1, Segi Kim1, Yujean Lee1 , Kyung Ho Han1, Won-Suk Chung1,*, Chan Hyuk Kim1,*

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Department of Biological Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology(KAIST), Daejeon 34141, Republic of Korea§These authors contributed equally to this work.

* Correspondence: wonsuk.chung@kaist.ac.kr, kimchanhyuk@kaist.ac.kr
Abstract
Clearing amyloid-beta (Aβ) through immunotherapy is one of the most promising therapeutic
approaches to Alzheimer’s disease (AD). Although several monoclonal antibodies against Aβ havebeen shown to substantially reduce Aβ burden in AD patients, their effects on improving cognitive
function remain marginal. In addition, a significant portion of patients treated with Aβ-targeting
antibodies experience brain edema and microhemorrhage associated with antibody-mediated Fc
receptor activation in the brain. Here, we develop a novel phagocytosis inducer for Aβ consisting of asingle chain variable fragment (scFv) of an Aβ-targeting monoclonal antibody fused with a truncatedreceptor binding domain of Gas6, a bridging molecule for the clearance of dead cells via TAM(TYRO3, AXL, and MERTK) receptors. This chimeric fusion protein (αAβ-Gas6) selectively
eliminates Aβ plaques through TAM receptor-dependent phagocytosis without inducing NF-kBmediated inflammatory responses or reactive gliosis. Furthermore, αAβ-Gas6 can induce synergistic
clearance of Aβ by activating both microglial and astrocytic phagocytosis, resulting in better
behavioral outcomes with substantially reduced synapse elimination and microhemorrhage in AD andcerebral amyloid angiopathy model mice compared to Aβ antibody treatment. Our results suggest that
αAβ-Gas6 can be a novel immunotherapeutic agent for AD that overcomes the side effects of
conventional antibody therapy.

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