ORIGIN OF THE PEPTIDE-FORMING FUNCTION IN THE RIBOSOME
Koji Tamura1,2,3
1
Department of Biological Science and Technology, and 2Research Institute for Science andTechnology, Tokyo University of Science,
2641 Yamazaki, Noda, Chiba 278-8510, Japan
3
PRESTO, Japan Science and Technology Agency, 4-1-8 Honcho, Kawaguchi, Saitama
332-0012, Japan
E-mail: koji@rs.tus.ac.jp(Received July 12, 2011; Accepted September 13, 2011)(Abstract)
Peptide bond formation catalyzed on theribosome is a crucial event in the life on earth.
The ribosome is a supercomplex ofribonucleoprotein particles containing both RNAs
and proteins, and the peptide bond is produced on
the peptidyl transferase center (PTC) of the large
subunit of the ribosome. The high-resolution
structures of the ribosome showed that the PTC is
composed of only RNA. Although the ribosome
seems to be a ribozyme, the foundation of the
PTC and the evolutionary route of the ribosome
are not clear. In this study, a possible
evolutionary pathway for ribosome formation has
been presented by combining a model experimentand the structural analysis of the ribosome. The
current ribosome-catalyzed reaction could have
evolved from a primitive system in the RNA
world comprising proto-tRNA molecules like theminihelix. The missing link in the evolutionary
route of the modern ribosome can be solved byconsidering tRNAs as primordial molecules
comprising proto-ribosomes and proto-tRNAs,
which form a symmetrical RNA dimer toconstitute the PTC.

上のタンパク質と少なくとも３種類の RNAから構成される超複合体である [2]．タンパク質はアミノ酸がアミド結合（ペプチド結合）
を介して繋がっており，リボソーム上で合成される天然タンパク質は L-アミノ酸のみから構成されている．化学進化の過程でどのようにして L-アミノ酸が選択されたのかを解明す
る試みについては他の文献を参照されたい[3-10]．タンパク質は，通常，20 種類の側鎖から構成されており，その化学的・構造的多様性により生命活動に多岐の能力を付与している．アミノ酸個々の性質からは計り知れな
いような効果が，アミノ酸が繋がって様々な構造を構成することにより，生み出されているのである．従って，生命の起源と進化の観点から，タンパク質がどのように生成される
ようになったのかを解明することは，生命の本質にも迫ることになる．技術の発展により，ある程度の長さを持つペプチドですら化学的に合成できる時代になってはいるが，生命の本質と進化を理解する上では，原始地球上で生命体がどのようにタンパク質を合成し始め，
リボソームを用いる現在のタンパク質の合成機構がどのように生み出されてきたのかを明らかにすることが肝要である．
リボソームは大小２つのサブユニットから構成されており，大きく役割分担がされている．ぺプチド結合の生成はリボソームの大サ
ブユニットで行われる．大サブユニット中のペプチジルトランスフェラーゼ中心（Peptidyl
Transferase Center, PTC）という場所で，ぺプ
チド結合は生成される (Fig. 1) [11]．リボソー
ムにはアミノ酸を付加された tRNA（アミノア
シル tRNA）が運ばれて来るが，いわゆる L
字型の構造を持つ tRNA の片方の腕に相当す
るアミノ酸結合部位を含むヘリックス（ミニヘリックス）がリボソームの大サブユニットと相互作用することで，ぺプチド結合生成に寄与しているのに対し，L 字型のもう一方の腕に相当するアンチコドンを含むヘリックスの部分が mRNA 上のコドンと相互作用することで，遺伝暗号表に記された遺伝情報の正確な伝達に寄与している [12]．大サブユニット
で起こるぺプチド結合の生成は，コドン・ア
ンチコドン対合のようにアミノ酸特異的なものではなく，アミノ酸の種類に関わらず起こることであり，化学進化あるいは生物進化の過程で，大サブユニットは小サブユニットに先んじて出現したと考えられている [12-14]．

(Keywords)
ribosome; peptide bond formation; proto-tRNA;minihelix; RNA dimer; evolution
リボソー ム に お け る ペ プ チ ド 生 成 機 構 の起源
田村浩二 1,2,3
1
東京理科大学 基礎工学部 生物工学科
2
東京理科大学 総合研究機構〒278-8510 千葉県野田市山崎 2641
3
科学技術振興機構 さきがけ
〒332-0012 埼玉県川口市本町 4-1-8
E-mail: koji@rs.tus.ac.jp
１．はじめにタンパク質の存在抜きにして地球上の生命は語れない．DNA の塩基の配列に刻まれた情報の解読は，３つ組の塩基が１つのアミノ酸を指定し，そのアミノ酸が順次結合することで最終的にタンパク質が生成されることに
よって完遂される [1]．タンパク質の生成はリ
ボソーム上で行われる．リボソームは 50 種以Viva Origino 39 (2011) 31 - 37
© 2011 by SSOEL Japan- 31 -

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Figure 1. Structure of the large ribosomal subunit from Haloarcula
marismortui (PDB ID 1JJ2) together with that of yeast tRNAPhe (PDB ID
1EHZ) in the same scale (rendered using PyMOL). RNAs are shown inyellow, and proteins are shown in blue. The minihelix is composed of one armof the L in tRNA with the CCA end, and the anticodon is located on the otherarm of the L. The minihelix is thought to have evolved prior to the other partsof the tRNA.

２．リボソームでのぺプチド結合生成メカニ
ズム
リボソームの高分解能立体構造解析が，近年，急速に発展し，リボソームの大小サブユ
ニットそれぞれ，更には，大小サブユニット
双方から構成されるリボソームの全体構造
や，リボソームと他のタンパク質因子との複合体の構造まで明らかになってきた [15-21]．
2009 年 に は ， こ れ ら の 業 績 に 対 し ，Ramakrishnan，Steitz，Yonath の３氏にノーベル化学賞も授与されている．特に，ぺプチド
結合生成の場である大サブユニットの構造
は，生物のタンパク質合成機構の解明に大きな 視 点 を 与 え た ． 好 塩 菌 Haloarcula
marismortui のリボソームの大サブユニットの構造が Steitz らによって示され，PTC 付近の構造が明らかになったが，驚いたことに，PTC はすべて RNA のみから構成されており，
PTC から一番近い位置にあるタンパク質ですら，18Åも離れたところに配置されていることが明らかになった [15,16]．リボソームを構成する RNA のうち，23S rRNA のドメイン Vを中心として PTC が構成され，アミノ酸を運んできた tRNA の CCA 末端付近は，リボソー
ムのこの領域と相互作用することにより，ぺプチド結合を生成することが明らかになってきた．リボソームは RNA とタンパク質の複合体ではあるが，ぺプチド結合反応を触媒- 32 -する部位には，RNA しか存在していないという事実から，「リボソームはリボザイムである（The ribosome is a ribozyme.）」[22]ということが示唆されてきた．これは，かつて存在したであろう RNA ワールドの有力な証拠の１つであると考えられている．
PTC の構造が明らかになったものの，実際のぺプチド結合生成のメカニズムに関しては，今日に至るまで，まだ決着は得られていない．アミノアシル tRNA が有するカルボキ
シルエステル結合は，タンパク質の持つアミド結合（ぺプチド結合）よりも，自由エネル
ギー的な観点からは高エネルギーであり，加水分解によるアミノ酸の離脱を回避できれば，ぺプチド結合の生成は自発的に起こる反応である (Fig. 2a)．その意味で，リボソーム
は，単に，２つのアミノアシル tRNA のアミノ酸を近づけるための足場に過ぎないとい
う考えもあるが，しかし，それだけではリボソームが持つ触媒活性の高さを説明できないであろう．
立体構造を解析することで，2904 ヌクレオチドから構成される 23S rRNA（大腸菌の場
合）の 2451 番目のアデニン（A2451）が PTCに最も近い位置に存在する塩基であることが明らかになった．この事実から，A2451 のアデニン環の N1 か N3 がアミノ酸のアミノ基からプロトンを引き抜くことにより，このアミノ基の求核性を高めているのではないかViva Origino 39 (2011) 31 - 37

Figure 2. Chemical reactions on the ribosome in the process of peptide bond formation.
The peptidyl residue is shown in blue, and the aminoacyl residue, in red. (a) A generalreaction scheme of the peptide bond formation on the ribosome. The lone pair on thenitrogen atom of the amino group attacks the carbonyl carbon of peptidyl-tRNA and a
peptide bond is formed. (b) The possible role of N3 of A2451 from 23S rRNA as a
general base that abstracts a proton from the amino group, which increases thenucleophilicity of the nitrogen atom. Only positions 2′ and 3′ of the ribose ring of
peptidyl-tRNA are shown. (c) A possible “proton shuttle” mechanism occurring within
the hydrogen bond network around the 2′-OH of A2451 from 23S rRNA. Cleavage ofthe ester bond of the peptidyl-tRNA causes the transfer of a proton from the 2′-OH
group, which receives a proton from the α-amino group of the aminoacyl-tRNA.

ということが考えられたが (Fig. 2b) [16]，A2451 を他の塩基に置換した RNA を用いてもペプチド結合生成能が大きく変化しない
ことから，その可能性は低いことが明らかになってきた [23-25]．一方で，A2451 のリボー
スの 2′-OH を介した水素結合のネットワーク
がアミノ酸のアミノ基の求核性の向上に寄与しているモデルも提唱されている (Fig. 2c)[26,27]．また，中性子回折を用いた実験では，リボソームの全体（70S）においては，大サブユニットだけ（50S）の場合と比べて，リ
ボソームタンパク質の位置が 30Åも大きく動くことが示唆されており，ペプチド結合生成というイベントに，RNA のみならず，タン
パク質が寄与している可能性を示唆する報告もある [28]．リボソームの大サブユニット
を構成するタンパク質の１つである L2 タン
パク質中のヒスチジン残基は，古くからの生
化学的な実験でも，その重要性が示唆されてきており [29]，今後，このようなダイナミク
スをも考慮したメカニズムの解明が待たれる．

起これば，ペプチド結合の生成は可能であり，アミノ酸を活性化するために考えられる経
路はさまざま存在する．おそらく，原始地球においては，地球が持つエネルギー（地熱，圧力，熱水噴出孔など）や太陽の光エネル
ギーを利用してアミノ酸を活性化し，ペプチド結合が生成されていた可能性がある．また，現存する生物の中には，抗生物質などを生成する際に，リボソームによらないペプチド生
成（non-ribosomal peptide synthesis）の経路を利用するものが知られており，それらも化学
進化の経路を想像する参考になるだろう．そこでは，チオエステルという形でアミノ酸を活性化し，ぺプチドの生成を行っている．ち
なみに，これらのぺプチドの中には D-アミノ酸を含むものも含まれている．de Duve は，
このように，チオエステルが RNA ワールドに先立った可能性を指摘しており（「チオエステルワールド」） [30]，鉄や硫黄からなる世界が独立栄養性の代謝系を構成したであろうとする Wächtershäuser の「鉄・硫黄ワー
ルド」 [31] と共に，原始生命形態の在り方に独自の提言をしている．アミノ酸によるぺプチドの重合に関しては，高温や乾燥を利用した原田や Fox による取り組み [32] をはじめ，粘土を足場にして活性化したアミノ酸を

３．ぺプチド結合生成の起源と RNA ワール
ド
化学的には，活性化したアミノ酸の縮合が- 33 -

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つなげるさまざまな試みも見逃せないだろう [33]．
しかしながら，生命系の進化の連続性を考えれば，現在のペプチド生成系に類似したプロトタイプのペプチド生成系から現在の系
が化学進化，あるいは生物進化したと考えるのが自然であり，その意味で，現在のリボソームをベースとしたペプチド結合生成系の起源は，間違いなく，原始 tRNA を基盤としたぺプチド生成系の存在であろう．tRNA
は L 字型の構造を有するが，先述の通り，ミニへリックス部分にアンチコドンを含むヘリックスの部分が進化的に付け加わること
により現在の tRNA が生成されたものと考えられる．
ぺプチド生成の進化過程において，まずはアミノ酸が繋がるのが先決であり，コドンの情報に基づいた厳密なアミノ酸特異性の獲得は後で起こったものと考えられる．20 種類のアミノ酸がすべて，原始地球において初めから存在していたとは考えられず，タンパク質合成系は，厳密な情報に基づかないミニヘリックスのアミノアシル化とリボソームの大サブユニット上でのペプチド結合の生成から進化し，アンチコドンを有する tRNA と，
アミノアシル tRNA 合成酵素や（小サブユ
ニットの付加も伴った）リボソームとの相互作用の精密化によって，遺伝暗号の厳密な解読という機能を獲得していったものと考えられる．実際，アミノ酸が付加したミニヘリックスは，リボソームの大サブユニットの基質になり，ペプチド結合を生成することが知られている [34]．このように，さまざまな証拠から，ミニへリックスが原始の tRNA の形態であると考えられている [13,14]．Cechと Altman によるリボザイムの発見により[35,36]，「RNA ワールド」の存在が示唆され[37]，それはリボソームの立体構造の解明で，更に確からしいものとなった．そこで，ミニへリックスをもとにした原始ペプチド生成系を想定すると，RNA ワールドからペプチド合成系の化学進化のシナリオを描くことができる．RNA ワールドからタンパク質合成系
へといかにして発展したかという問題は，このようなシナリオを描けば解決可能であると思われる．一方，RNA ワールド以前の世界から，いかにして RNA ワールドが生まれたのかという問題は，非常に難問であり，Orgelがその晩年をこの問題の解明に捧げたにもかかわらず，未だに謎のままである [38]．本
論文では，ミニヘリックスをもとにしたペプ
チド結合生成系の出現とリボソームへの進化のみに言及し，RNA ワールド以前の世界については，今後の研究に期待したい．
４．ミニヘリックスをベースとしたぺプチド
結合生成モデルRNA ワールド仮説の提唱以来，人工的に活性を持った RNA を試験管内で選択して来- 34 -

ようという試みが行われ，さまざまな人工RNA が得られてきた [39,40]．これらの方法
は SELEX（Systematic Evolution of Ligands
by EXponential enrichment）法と呼ばれ，今後の RNA 創薬の可能性も含め，数々のアプタマーと呼ばれる，特定の分子と特異的に結合する RNA の創成が行われている．アプ
タマーという名はラテン語の aptus（英語のfit に相当）に由来している．ぺプチド結合生成を触媒するリボザイムも SELEX 法を用いて取られてはいるが，196 ヌクレオチドもの長さを持つ RNA である [41]．SELEX 法を用いれば，原理的には，特定の機能と長さを持つ RNA の創成が可能である．しかし，この方法にはタンパク質合成系の産物である
耐熱性の DNA ポリメラーゼが用いられており，原理はともかく，タンパク質合成系がいかにして成立できるかを考える原始的な段階で，このような方法が出現できたかについては大きな疑問が残る．そういった意味で，
ぺプチド結合生成を触媒するリボザイムが創成されたとは言っても，196 ヌクレオチドの長さの RNA が生命の初期に，その順番の配列を持って生み出されたとは非常に考えにくい．
SELEX 法のような RNA の化学進化モデル
が実際に存在できれば，確率的な困難さに関する矛盾は解消できるが，単に原始環境でのランダムな過程を考えれば，75 程度の長さのヌクレオチドから構成される現在の tRNA[42]でも，伸長の過程ですべての可能性（475）を網羅するとすれば，全地球の 1/100 ほどの質量が必要になる．しかし，ミニヘリックス
は tRNA の半分程度の長さであり，伸長の過程ですべての可能性を網羅できる可能性は低くない．このようなことを念頭におき，tRNA と同様にミニヘリックスにも存在する
一本鎖の CCA 配列とリボソームとの相互作用も考慮したモデルが考案されている．
リボソーム上では，tRNA の CCA 配列が23S rRNA と相互作用をすることによって，
ぺプチド結合生成を確かなものにしている[16,43,44]．特に，CCA 中の CC と 23S rRNA
中の GG とは，明確なワトソン・クリック結合を介して相互作用することが，X 線によるリボソームと基質アナログ（CCdA-p-Puro）との複合体の構造からも明らかにされている [16]．従って，この tRNA の CCA 配列と
23S rRNA との相互作用のエッセンスだけを残し，他のリボソームの成分（RNA のみならずタンパク質もすべて）を取り除いた概念的モデル系が構築された [45]．
23S rRNA の特徴とアミノアシル tRNA の特徴の双方を兼ね備えた分子として，UGGUの 5′末端にピューロマイシン（Pm）を，5′-5′
ホスホジエステル結合を介して繋げた（Pm-UGGU）．Pm は，その構造が 3′-L-チロ
シル-アデノシンに類似しており，このモデル分子を用いることで，リボソーム上の 23S

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rRNA に近接しているアミノアシル tRNA を模擬していることになる．一方，もう１つのアミノ酸の供給源であるペプチジル tRNA の
アナログとしては，ミニへリックスを L-アラ
ニンでアミノアシル化した後，アミノ基をアセチル化することにより調製した（N-Ac-L-Ala-ミニヘリックス）．ミニヘリッ
クスが持つ ACCA と Pm-UGGU 中の UGGUが相互作用することにより，両分子が近接し，Pm の O-メチル-L-チロシン部分のアミノ基のローンペアが，N-Ac-L-Ala-ミニヘリックスのカルボニル炭素を求核攻撃することにより，目的のペプチド結合が生成されるかどうかを調べた (Fig. 3) [45]．
驚いたことに，リボソームのような超複合体の存在なしで，このような単純なモデル系
において，ぺプチド結合が生成されることが明らかになった．また，この実験で ACCA とUGGU の相互作用による近接効果が重要であることが改めて示された．さらに，反応溶
液中にイミダゾールを加えるとぺプチド結合生成が促進されることを示唆する結果が得られた．イミダゾールの共役酸の pKa は6.99 であり，中性付近の反応系においてイミ
ダゾールの N 原子がアミノ基のプロトン引き抜きを促進した可能性が考えられる．
上述の 23S rRNA（A2451）のリボースの2′-OH を介した水素結合のネットワークモデ
ルが提唱する触媒効果や中性子回折像が示すリボソームタンパク質のダイナミックな動きを，このセクションで取り上げた
Pm-UGGU とミニへリックスを用いたモデル
実験の結果と，合わせて捉えると，リボソー
ムの起源を考える上で，近接効果と触媒効果をどのように実現するかが，今後の課題である．
５．おわりに~リボソームへの道
前のセクションで示したモデル実験では，リボソームやタンパク質を一切使用していな
いが，モデル作成の概念として，単純化した
中にも，現在のリボソームと tRNA との相互作用に見られるエッセンスだけを抽出することを含めた．それらが，アセチルアラニル化されたミニヘリックス（ペプチジル tRNA に相当）であり，Pm-UGGU（rRNA の重要配列とアミノアシル tRNA の特徴を併有）であった．ミニヘリックスのような RNA が，タンパ
ク質の存在なしでぺプチド結合生成を促進した可能性は示せたが，これがいかにして，現在の成熟したリボソームにつながったのかについては，依然として不明である．
この点に迫るために，改めて，リボソームの PTC の構造に注目する必要があろう．さま
ざまな種類の生物のリボソームの構造が明らかにされてきたが，強い放射線耐性を示す細菌である Deinococcus radiodurans の大サブユ
ニットの構造を詳細に調べることによって，PTC がいかにして単純な RNA から生成されてきたのかについて考えるための重要なパースペクティブが得られた [46,47]．この構造において，L 字型をした RNA の二量体が対称的に配置されて PTC を構成していることが明らかになった．しかも，対称的に配置されている RNA のサイズ（ヌクレオチド長）は tRNAと同じ程度であり，現在の厳密に組織化された L 字型の tRNA の前駆体とも言える初期の
L 字型 tRNA（Proto-tRNA）が二量体を形成することで，初期の PTC を形成したシナリオが考えられる．つまり，現在の仕組みへの化学
進化の連続性の立場から，例えば，まずは L
字型を有する tRNA 様分子の一対が，原始のリボソームの PTC を構成した可能性が示唆されよう．
tRNA は２つのヘアピン状 RNA が繋がったような形状をしているので，可能性の１つとして，ミニへリックスのような半 tRNA 状分

Figure 3. A simplified model that reflects the essenceof peptide bond formation on the ribosomal process.
Puromycin possesses a structure similar to that of
L-tyrosyl-tRNA and UGGU contains the essential
sequence found in the PTC of 23S rRNA. By
combining these two parts via the 5′-5′ phosphodiester
bond, the puromycin-containing oligonucleotides(Pm-UGGU) have the characteristics both ofaminoacyl-tRNA and 23S rRNA. Acetylation of theamino group of the L-alanyl-minihelix produces
N-acetyl-L-alanyl-minihelix,
which
has
the
characteristics of peptidyl-tRNA. dmA denotes
N,N-dimethyladenosine, which is contained inpuromycin.

- 35 -

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子が重複して，初期の L 字型 tRNA 様分子を生成したことが考えられる [48]．このようなRNA ダイマーは原始リボソームの PTC を構成すると同時に，２つのアミノアシル tRNAとしても作用したのかもしれない．同一起源である tRNA 様の L 字型 RNA のうち，或るものは，PTC を形成し，２つのアミノアシル
tRNA をぺプチド結合が生成するのにふさわ
しい空間配置を可能にするように進化し，また或るものは，現在の tRNA に進化して行ったと考えると，現在の系とミニへリックスに基づく化学進化系が矛盾なく繋がるように見える (Fig. 4)．
これはまったく新しい見方であり，今後，

タンパク質の機能は生命現象の根幹であるのみならず，タンパク質の生成機構の進化の解明は，生命そのものの理解のために避けては通れないものである．様々な分野の研究を総合することにより，本質的な解明が待たれる．人間の想像力に期待したい．
謝辞
東京大学の伊藤耕一博士には，本論文の内容について，多くのディスカッションをしていただいた．また，科学技術振興機構・さきがけ（RNA と生体機能），日本学術振興会・科学研究費助成事業（科学研究費補助金），および，文部科学省・私立大学戦略的研究基盤
形成支援事業による助成をいただいた．ここに感謝の意を表したい．

Figure 4. A possible representation of thesymmmetrical proto-PTC that could have existed in
the first stage of the evolution of life. The symmetricalstructure is actually found in the PTC of the ribosomeof Deinococcus radiodurans [46,47]. Each region iscomposed of RNA that is similar in size to moderntRNA. tRNA can be formed in the duplication of ahalf-sized hairpin RNA like a minihelix [48].
L-shaped proto-tRNA dimer could have constituted ascaffold for the peptide bond formation between the
two aminoacyl-tRNAs.

この可能性を検証する実験が行われると期待している．このような原始リボソームは，RNA
ワールドで出現し，現在のリボソームへ進化
したかもしれない．現在のリボソームには，
多くのタンパク質因子が関与しており，特に，
ぺプチド鎖解離因子はタンパク質でありながら，tRNA と同様に mRNA のコドン（終止コドン）をしっかりと認識する．興味深いことに，ぺプチド鎖解離因子は tRNA と非常に良く似た立体構造をしていることが明らかになっており，過去に tRNA がこのような役割をしていたのかについて，また，似た構造を持つタンパク質が進化の過程で RNA に置き
換わって機能し始めたのかについて，さまざ
まな可能性も含め，分子擬態という概念はリ
ボソームの進化を語る上で非常に重要になるであろう [49,50]．

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