認知症の診療と研究における PET 検査
Current and future prospects of PET in dementia伊藤健吾※1)2)3), 竹中章倫 1), 木村泰之 1)2), 加藤隆司 1)2), 中村昭範 2)

ランニングタイトル：認知症の PET
キーワード：アルツハイマー病、PET、アミロイド、タウ
1．はじめに認知症の診断では、脳血流 SPECT、糖代謝 FDG-PET（以下、FDG-PET）などの核医学診断法は、補助診断法と位置付けられてきた。しかし、患者数が飛躍的に増加し、より精度の高い診断が求められる状況で、アミロイド PET など核医学診断の進歩は認知症の診断に大きな変革をもたらしている。
2011 年、27 年ぶりに AD の臨床診断基準 NINCDSADRDA が改訂されたが、これまでの AD の診断基準に加えて、軽度認知障害（MCI, mild cognitive impairment）の段階と発症前（preclinical）の段階での診断基準（preclinical の段階については臨床研究専用）が提案された。いずれの段階においても MRI、FDG-PET、アミロイド PET が髄液の Aβ、タウとともにバイオマーカーとして診断基準に組み入れられた 1−4）。
改訂された AD の診断基準においても、画像バイオマーカーの情報なしでの臨床診断は可能であるが、より確信度の高い診断を必要とする場合には、画像バイオマーカーとして FDG-PET、アミロイド PET を活用していくことになる。
2．アミロイド PET による診断
アミロイド PET に使用する放射性薬剤としては
11C-PiB が代表的であるが、半減期が 20 分の 11C 標識薬剤は院内製造のみで使用可能である。このため、半減期が 110 分の 18F 標識の薬剤が望まれ、18F-AV-45、F-AV-1、18F-PiB などの 18F 標識の薬剤の開発が行われた。これら 3 種類の薬剤は米国で医薬品として FDAの承認を得ており、日本でも 3 剤を院内製造するための自動合成装置が医療機器として承認を取得した。また、合成装置に続いて 18F-AV-45 と 18F-PiB が医薬品としての製造販売承認を取得している。現在アミロイド
PET の保険償還は EU の一部のみで認められているが、米国、日本においても今後の保険収載が期待され、臨床使用のガイドラインが関係学会によって公表されている。
18F 標識の薬剤の開発以前に事実上の標準となっていたのは PiB である。現在までに集積されたアミロイ
ド PET の知見の大半は、PiB-PET 検査によるものである。図 1 の左側に PiB 陽性と陰性の典型像を示す。
AD は、最初の症状が記憶障害であるとは限らずFTD を含む前頭側頭型変性症（FTLD）と紛らわしい場合がある。このように、非定型的な発症の認知症の鑑別診断に、病理特異性の高いアミロイド PET が期待される 5）。AD と FTLD の鑑別に関する FDG と PiB の診断成績の比較研究 6, 7）によると、両者はほぼ同等の高い鑑別診断能を持つが、AD を検出する感度は、PiBの方が高く、特異度に関しては、同等ないし、FDG の方が高い。これらの研究は、臨床診断を基準としているためにさらに検証が必要であるが、アミロイド PETの方が AD 病理を検出する感度の高いことは予想された結果である。PiB は有力な検査方法であるが、臨床症候と PiB 所見が対立する場合など、FDG が補完的役割を果たす可能性もある。
18

Kengo Ito※1)2)3)，Akinori Takenaka1)，Yasuyuki Kimura1)2)，Takashi Kato1)2)，Akinori Nakamura2)※ 責任著者：Corresponding Author
1) 国立長寿医療研究センター放射線診療部：Department of Clinical and Experimental Neuroimaging, National Center for Geriatrics andGerontology
2) 国立長寿医療研究センター脳機能画像診断開発部：Department of Radiology, National Center for Geriatrics and Gerontology
3) 国立長寿医療研究センター治験・臨床研究推進センター：Innovation Center for Clinical Research, National Center for Geriaitrics andGerontology- 65 -老年期認知症研究会誌

図1Vol.22

No.11

2018

Examples of brain surface projection images of amyloid PET and tau PET imaged at ourfacility. In an AD patient, a marked accumulation in amyloid PET was found in the frontallobe, cingulate gyrus, and anterior wedge. In tau PET, a high degree of accumulation in the
medial temporal lobes and lower frontal lobes, and a mild accumulation in the cingulate gyrus
and the anterior portion of the wedge were observed (upper row). In a normal subject,accumulation in amyloid PET was not observed, and in tau PET only a mild accumulation
was observed inside the temporal lobes (lower row).

MCI は、AD 以外の様々な病因を含む可能性がある。
Zhang S らの meta analysis8）によると、AD 移行予測のプールされた感度と特異度は、それぞれ PiB-PET が93.5%, 56.2%, FDG -PET が 78.7%, 74.0%であった。
PiB-PET は、FDG-PET と比較して、感度は高いが特異度は低い。PiB 陽性であることが、短期での AD 発症に結びつくわけではないことを示している。
3．タウ PET による診断
アミロイドPET のみではAD の診断には不十分であり、もう一つの必須病理、神経原線維性変化の構成要素であるタウ蛋白のイメージングが、診断精度の向上に必要と考えられる。アミロイドとタウ蛋白は相互に影響をしながら神経細胞障害をきたすと考えられているが、凝集したβアミロイドの量に比較して、凝集したタウ蛋白の量は、より神経細胞障害や認知機能低下と関連し、AD の重症度を反映するバイオマーカーと考えられている。
初めての選択的タウイメージング用 PET 放射性薬剤として、放射線医学総合研究所より 11C-PBB3が報告された 9）。11C-PBB3はタウ蛋白への親和性が高く、βアミロイドに対して約50 倍の選択性を有する。
11C-PBB3 は幅広いアイソフォームおよび形状のタウ病変に結合することが明らかになっており、後述する他の PET リガンドに比べてより多くのタウオパチーで利用できる可能性がある。
現在臨床で最も用いられている PET 薬剤は 18F-AV1451である10）。18F-AV-1451は、βアミロイドに対して約 30倍の選択性を有し、その PETイメージは ADにおける既知のタウ蛋白病変の分布とよく一致し、疾患の重11） 18症度とよく相関する 。 F-THK5351は東北大学で開発された PET薬剤である（図1右側）。18F-THK5351は、ADに認められる 3リピートタウと 4リピートタウの混合病理だけでなく、4リピートタウ単独の病変にも結合することが報告されているが 12）、タウ以上に MAO-Bに結合していることが最近明らかになった。
タウイメージングによって、 ADおよび MCIの患者において、健常高齢者と比較して 18F-AV-1451の集積が高値であることが明らかになっている 11）。18F-AV-1451の集積は病期の進行とともに、Braakらが剖検脳で明らかにした神経原線維変化の分布パターンに近い分布の変化を示す事が報告されている13）。
4．認知症治療薬の開発と PET 検査
画像バイオマーカーとしての PET 検査は、AD の鑑別診断に加えて、薬物あるいは非薬物療法による ADへの早期介入を行う場合に、MCI あるいはそれ以前の段階での症例選択（早期診断）および介入による治療- 66 -

認知症の診療と研究における PET 検査

効果の判定のための代替指標（サロゲートマーカー）としての役割が期待される。現在行われている病態修飾薬の開発においては、被験者の組み入れにアミロイ
ド PET による脳内アミロイド沈着の確認が必須となっているし、薬剤の作用機序にもとづいてアミロイドPETやタウPETが治療効果判定のサロゲートマーカーとして使用されている。
5．今後の展開
PET を含むバイオマーカー研究の進展により、バイオマーカーをベースにしてアルツハイマー病の病態を精細に規定する提案が最近発表されている 14）。アミロ
イド、タウ、神経変性の 3 因子の組み合わせで、プレクリニカル AD から臨床的 AD、さらには non-AD まで病態別に分類しようとする試みである。
研究用の分類であり、ただちに実臨床に応用できる訳ではないが、病態修飾薬が現実のものとなれば臨床の現場でも求められるものである。
PET 検査は高額な検査であるため、実臨床では限られた条件下での使用が現実的と思われ、より安価で導入が容易な血液バイオマーカーとの組み合わせが望まれる。筆者らの所属するグループでは、現在脳内アミロイドの沈着を予測する高精度の血液バイオマーカーを開発中であり 15）、PET 検査との組み合わせにより、AD の実用的な評価体系の確立を目指している。
6．まとめ
現在導入されつつあるアミロイド PET は、アルツハイマー病（AD）の早期診断とともに鑑別診断にも極めて有用であるが、画像バイオマーカーとしては、FDG-PET と相補的な意味合いも持っている。また、開発中のタウ PET は AD のより高い精度の評価を実現するのみでなく、AD 以外の認知症における応用が期待されている。今後これらの画像バイオマーカーは薬物あるいは非薬物療法による AD への早期介入を行う場合に、症例選択および介入による治療効果の判定において欠かせないが、より安価な血液バイオマーカーと組み合わせて使用することが期待される。
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この論文は、平成 30 年 7 月 28 日（土）第 32 回老年期認知症研究会で発表された内容です。

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