厚生省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，
臨床および治療開発に関する研究

平成元年度研究報告書

班長

西 谷

平成2年3月裕目次（★：プロジェクト研究）

総括研究報告書
班

長

西

谷

裕

1

分担研究報告プロジェクトⅠ
Ⅰ‑A

疫

遺伝・疫学

学

★筋ジストロフィーの施設ケアの便益性
─国療筋ジス施設以外の患者の実態─

5北海道大学公衆衛生 近藤 喜代太郎
北海道における国療筋ジス施設以外の

Duchenne型患者の実態

9北海道大学公衆衛生 近藤 喜代太郎
進行性筋ジストロフィーの療養のあり方に関する研究（第3報）：国立療養所以外の施設に入所している事例について

国立療養所築後病院
Duchenne型筋ジストロフィーのADL障害の進展過程

10

岩 下

宏

─とくに施設入院患者と在宅療養患者の比較について─

13

名古屋大学神経内科 松 岡 幸 彦
沖縄県における

Duchenne型在宅療養患者の動向

16

国立療養所沖縄病院 大 城 盛 夫
Ⅰ−B 遺伝相談★筋ジストロフィー症患家向け教育冊子について

19

東京女子医大小児科 福 山 幸 夫
Duchenne型筋ジストロフィー症家系の遺伝子診断
─保因者診断と遺伝相談への応用─

22

東京女子医大小児科 福 山 幸 夫
Ⅰ‑C

遺伝子診断

★Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子変異に関する研究

29

田立療養所川棚病院 渋 谷 統 寿
筋緊張性ジストロフィー症の原因遺伝子に関する研究
京都大学医化学 本 庶
DNAプローブと絨毛採取法の組合わせによるDuchenne型

32

佑筋ジストロフィー症の出生前診断法の確立

35

東邦大学第1産婦人科 片 山

進Duchenne型筋ジストロフィー症患者の遺伝子診断

39

国立療養所原病院 亀 尾ⅰ等

Polymerase chain reaction法によるDuchenne muscular dystrophy

遺伝子部分欠失の診断

42

国立療養所兵庫中央病院
Becker型筋ジストロフィー症4男児例の分子生物学的考察
神戸市立中央市民病院小児科
Duchenne型筋ジストロフィー症における染色体脆弱性の研究
国立療養所西多賀病院
慢性進行性外眼筋麻痺における非侵襲的遺伝子診断の試み
─血小板ミトコンドリアDNA欠失のPCR法による分析─
名古屋大学神経内科
慢性進行性外眼筋麻痺と欠失ミトコンドリア DNA

高 橋 桂 一
45

吉

岡

三恵子
48

服 部

彰
53

松 岡 幸 彦59

愛知医科大学第4内科 佐 橋功

ミトコンドリアDNAの多重欠矢を認めた再発性ミオグロビン尿症の兄弟例63

愛知医科大学第4内科 佐 橋

功

筋ジストロフィー症のHLA検査

67

国立療養所箱根病院神経内科 村 上 慶 郎
プロジェクトⅡ
Ⅱ‑A

臨床病態

臨床･画像診断★DMDにおける心不全分類の試み

71

国立療養所鈴鹿病院 飯 田 光 男
Duchenne型進行性筋ジストロフィー症における経時的核医学的検討

74

国立療養所宮崎東病院内科 井 上 謙次郎
201Tl心筋SPECTによる進行性筋ジストロフィー症の心筋障害の検討

79

国立療養所川棚病院 渋 谷 統 寿
心エコー図による心不全の評価方法の検討

82

国立療養所長良病院 山 田 重 昭
重症呼吸不全を伴なうDuchenne型筋ジストロフィーにおける心筋障害の検討

87

国立療養所松江病院 笠 木 重 人
Becker型筋ジストロフィー症と心筋症

91

国立精神神経センター武蔵病院神経内科 春 原 経 彦筋ジストロフィーにおける心室遅延電位95

国立療養所松江病院小児科 笠 木 重 人
神経筋疾患におけるLate Potentialの検討

99

国立療養所西奈良病院小児科 岩 垣 克 己
Duchenne型進行性筋ジストロフィー症重症における下肢動脈造影検査所見101

国立療養所東埼玉病院内科

石

原

傳

幸

Becker型筋ジストロフィーにおける臨床症状とジストロフィンの関連

国立精神神経センター武蔵病院神経内科 春 原 経 彦

ⅱ

103

肢帯型筋ジストロフィー症における臨床像の多様性に関する研究
国立療養所徳島病院 松 家
低ゴナドトロピン血症，難聴などを伴った先天性顔面肩甲上腕型

106

豊筋萎縮症の1例

110

都立神経病院神経内科 廣 瀬 和 彦
デュシャンヌ型筋ジストロフィー症(DMD)における骨格筋CT所見の経時的変化の検討

114

国立療養所下志津病院神経内科

松

村

喜一郎

MRI (縦断画像)によるDuchenne型筋ジストロフィー症の単一筋における脂肪変性の進行についての検討

119

国立療養所下志津病院神経内科 松 村 喜一郎
Duchenne型進行性筋ジストロフィー症における各種骨格筋

X線CT所見と脊柱変形の程度との相関について

123

国立療養所宮崎東病院内科 井 上 謙次郎
筋ジストロフィー症(Duchenne型)の骨格筋病変と筋力との関連性について

─骨格筋CT,MRI所見と筋力─

127

愛媛大学整形外科
セントラルコア病姉弟例骨格筋の

首

藤

貴

CT所見と超音波断層所見

132

東京女子医科大学小児科 福 山 幸 夫
MELASの脳循環代謝病態について(第2報)─ポジトロンCT

による脳血管反応性の検討─

137

弘前大学脳研神経内科 松 永 宗 雄
Ⅱ‑B

生化学

★Myotonic dystrophyにおける内分泌異常

143

京都大学第二内科 葛 谷 英 嗣
筋緊張性ジストロフィー症におけるHigh Density Lipoproteinの異常について146

国立療養所医王病院 西 川 二 郎
ジストロフィン蛋白の機能に関する研究150

熊本大学第一内科 荒 木 淑 郎
In vitroにおけるdystrophinの分解について

154

国立療養所下志津病院神経内科

松

村

喜一郎

ジストロフィン抗体作製の試み

157

国立療養所宇多野病院 西 谷

裕

進行性筋ジストロフィー症患児における骨代謝についての検討（2）159

国立療養所宮崎東病院内科 井 上 謙次郎
Duchenne型筋ジストロフィー症における骨代謝の研究(第二報)─剖検例における骨組織および骨パラメーターの検討─

162

国立療養所南九州病院神経内科 福 永 秀 敏筋ジストロフィー症における含硫アミノ酸代謝の研究：

骨格筋におけるタウリンの細胞内分布

166

国立療養所東高知病院

ⅲ

谷

淳

吉

神経原性萎縮筋CA‑Ⅲについて
─ALS剖検筋より

169

CA‑Ⅲ精製の試み─

国立療養所札幌南病院

島

功

二
173

各 ⅡC 線維の生化学的特徴について

東邦大学第四内科 木 下 真 男
神経筋疾患における血清Mn‑Suoeroxide Dismutase (Mn‑SOD)について

国立療養所道北病院

坂

178

井

英

一
181

mdxマウスの坐骨神経内のNGFについて

宮崎医科大学第3内科 大 井 長 和筋ジストロフィーマウス(mdxマウス)顎下腺中のEGF
NGF

と
184

レベル

岐阜薬科大学
Ⅱ‑C

林

恭

三

生理機能

★筋ジストロフィーにおける求心性および遠心性筋収縮時の肘関節屈曲力の検討（第二報）筋ジストロフィーにおける検討187

奈良医科大学神経内科 高 柳 哲 也
進行性筋ジストロフィーの横隔膜誘発電位の検討
奈良医科大学神経内科 高 柳 哲 也

191

定量的筋電図法の研究(第一報) ─myopathy indexの応用─

200

東京都立神経病院神経内科

廣

瀬

和

彦

近位性脊髄性筋萎縮症における運動ニューロンの変性過程について
─F波を用いた最大伝導速度による検討─

205

国立療養所八雲病院

南良二

Rimmed vacuole型distal myopathyの筋電図学的検討
弘前大学脳研神経内科 松 永 宗 雄

209

進行性筋ジストロフィー症における自律神経機能の研究(アセチルコリンSweatspot testによる発汗機能の検討)

212

国立療養所沖縄病院 大 城 盛 夫
筋緊張性ジストロフィー症における筋交感神経活動216

名古屋大学環境医学研究所第6部門 間 野 忠 明
DMD患者における咀嚼筋機能と咬合形態との関連に関する累年的研究
国立療養所岩木病院 秋 元 義 巳
Ⅱ‑D

223

先天性筋ジストロフィーの臨床病態（特別プロジェクト）★先天性筋ジストロフィー症における先天異常要因に関する研究

第1報：身体小奇形について

227

東京女子医科大学小児科 福 山 幸 夫

当病院で経験された先天性筋ジストロフィー症（福山型）の臨床的・

疫学的検討

231

国立療養所西別府病院 三吉野 産 治
福山型筋ジストロフィー症の頭部MRl所見について(予報)東京女子医科大学小児科 福 山 幸 夫
ⅳ

235福山型先天性筋ジストロフィー症乳児の頭部MRI
神戸市立中央市民病院小児科 吉 岡 三恵子

239

福山型先天性筋ジストロフィーにおける中枢神経病変の三次元脳表MR立体画像による検討

243

国立療養所下志津病院神経内科 松 村 喜一郎
筋ジストロフィー症骨格筋病変のCTによる評価
─先天型を中心に─

247

東京女子医科大学小児科 福 山 幸 夫
プロジェクトⅢ
Ⅲ‑A

治療

評価法の開発★筋ジストロフィー症患者のデータ・ベースの活用（3）251

鹿児島大学 井 形 昭、弘Duchenne型筋ジストロフィーの障害進行度に対する環境の影響についての検討─データーベースを利用して─

266

国立療養所沖縄病院 大 城 盛 夫
平均加算心電図による進行性筋ジストロフィー症の心筋病変の評価
国立療養所鈴鹿病院 飯 田 光 男

270Duchenne型筋ジストロフィー患者の体格・CPKの推移

274

広島大学整形外科 畑 野 栄 治
Duchenne型筋ジストロフィー症における脊柱変形について

278

国立療養所岩木病院 秋 元 義 巳
Ⅲ‑B

治療法の開発★筋緊張性ジストロフィー症の臨床評価法の検討とタウリンの効果について283

国立療養所兵庫中央病院神経内科 高 橋 桂 一★Duchenne型筋ジストロフィー症患者におけるdigoxin至適投与設計のためのPopulation Pharmacokinetic Parametersの設計(まとめ)

国立療養所西別府病院

288

三吉野

産

治

治療開発のための評価法
─等尺性握力測定について─

293

国立療養所兵庫中央病院

高

橋

桂

一

デュシェンヌ型筋ジストロフィー症における低栄養状態の治療

296

国立療養所刀梶山病院神経内科 姜進
筋ジス患者への循環動態改善薬使用選択の基準（試案）
国立療養所岩木病院 秋 元 義 巳

300

筋ジストロフィー症に認めた心室性期外収縮に対するメキシレチン投与経験304

国立療養所八雲病院

南良二

重症呼吸不全を伴った筋ジストロフィー患者における器械的

人工呼吸療法開始後の臨床経過に関する研究
国立療養所松江病院小児科 笠 木 重 人
ⅴ311

プロジェクトⅣ病

理★筋ジストロフィー症剖検例の検討:
FSH筋ジストロフィー症と考えられる兄妹2剖検例

徳島大学第1病理

317

檜

澤

一

夫

筋ジストロフィー症と正常外眼筋のジストロフィンの免疫

組織化学的観察322

徳島大学第1病理

檜

澤

一

夫

筋緊張性ジストロフィーの中枢神経病変

329

国立療養所中部病院 向 山 昌 邦

Duchenne型筋ジストロフィー症保因者の生検筋における組織化学
および免疫組織（抗ジストロフィン抗体を用いた）的検討

330

札幌医科大学小児科 舘
抗ジストロフィン抗体で証明され心不全にて若年死したBecker型

延 忠

筋ジストロフィー症の一例

334

国立療養所新潟病院神経内科 山 崎 元 義Duchenne型筋ジストロフィー症家系内女性20名の針生検によるcarrier診断

337

国立療養所八雲病院

南

国立療養所東埼玉病院内科

石

良

二

傳

幸

筋ジストロフィー剖検例における肺梗塞について

心不全で死亡した

Duchenne340

原型筋ジストロフィー症の2剖検例343

国立療養所鈴鹿病院 飯 田 光 男

dystrophin :局在と推定される生理機能348

熊本大学発達小児科 三 池 輝 久
Mdx mouse及びcontrol mouseにおけるdystrophinの局在及び組織特異性について（第2報）

354

国立療養所再春荘病院 寺 本 仁 郎
mdx

マウスの筋所見

─特に血管所見との関連について─

357

東邦大学第四内科 木 下 真 男
mdxマウスにおける新組織所見
─変性像を中心として─

361

国立療養所宇多野病院神経内科 斎 田 恭 子
ジョイント・ワークショップ

運営の経過

365

班員名簿

367

ⅵ

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告吾

総

括

研

主任研究者

究
西

報

告

谷

書
裕

国立療養所宇多野病院

該断と保因者診断を行ってきた。ここ数年で1．3年間の研究目標とその成果

DMD遺伝子異常が解明され，Ⅹ染色体短腕の「筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研究」班（筋ジス第3班）
は昭和62年度から平成元年度までの3年間，筋ジス第2班（杉田班），及び第4班（青柳班）との協力下に新たな班を編成し，研究活動を行い，わが国における筋ジストロフィーに関する独創的な重層的研究を形成してきた。
筋ジス第2班が大学研究校閑の神経内科を中

Xp21にあるDMD遺伝子座と連鎖したプロー

心にして基礎的研究を行い，第4班が国立療養所のパラメディカルに重点をおいた実践的研究であるのに対して，第3班では国立療養所の神経内科，小児科，整形外科などが，全国の関連大学研究機閑と協力して多面的なフィールドで，プロジェクト制を中心にしてユニークな筋
ジストロフィー（以下，筋ジスと略す）研究をプローブと制限酵素の組み合わせを決定した。

発展させてきた。その結果，この班は国立療養所のみならず世界的にも前例のない，緊密な共同研究体制を確立することができた。
本斑では毎年，約50名の班員から約10題のプ
ロジェクト研究と70題を越える各個研究が報告されている。過去6年間の班会議における研究の発表演題数を課題別に集計してみると表1の如くになる。これらの多数の課題の全てに触れることはむずかしいので，ここでは10のプロジ
ェクトについて詳細を述べる。
2．当該研究の成績と未解決の問題および国外の研究状況

ブが数多く作成されたので，そのプローブの制限酵素断片長多型（RFLP）を用いた遺伝子診断を行った。しかし，DMD遺伝子内部のプローブでも5％の組み替えがあり，また日本人と欧米人ではRFLPの出現頻度の違いが考えられるため，本プロジェクトではまず日本人一般
集団でのAlleleの頻度を求め，日本人に有用な
このプロトコールに従ってDMD家族のRFLP
解析を行った結果，80〜99％の信頼性で遺伝子診断が可能であることが判明した。
次に，1987年Kunkelらにより骨格筋のジス
トロフィン蛋白のcDNAが単離され，DMD患者の約50％に遺伝子欠損のあることが報告された。本プロジェクトでも Kunkel らのcDNA
プローブを用いて日本人患者で欠失検索を行
い，44％の患者に遺伝子欠矢のあること，その出現部位も欧米人と差がなく，CDNA1−3 とCDNA8にホットスポットのあることが判った。女性の DMD 患者も遺伝子量解析により男性患者と同様の遺伝子欠矢があることが判明した。また，欠矢の有無により臨床像に差異があるかについて興味ある検討も行われた。文献
的にもベッカー型の方がデュシャンヌ型よりも欠失率も高く，同一兄弟における同一遺伝子欠矢の有無と発症とも無関係であることが報告されている。即ち，phenotypeの相違とジストロ1）遺伝子診断

フィーの発症とを欠失範囲の大きさや部位特性

デュシャンヌ型筋ジス（以下，DMD）の遺だけで説明することは困難である。今後は遺伝

伝子診断プロジェクト（渋谷ら）では，出生前子発現調節領域の検索が必要であろう。

−1−

筋緊張性ジストロフィー（本庶，三木ら）に間の有意差をもって死亡年令の延長を認め，ついては欧米人では原田遺伝子は第19染色体長

ADL についても下肢按能が在宅よりも良く保腕側19q13．2に存在することが認められていたれていることを示した。

る。本プロジェクトでは日本人でも同様である

今後は，在宅ケアと施設ケアとのより有機的ことが確認され，その原因遺伝子の単離の試みな結合のために必要な筋ジス病棟のあり方や，がなされた。

遺伝相談，ミオパチー外来，デイケアなどを含DMD

む継続医療室（仮称）の創設など社会的便益性の造伝子診断は欠失検索と RFLP解析によりをも考慮に入れた可能性が追求されなければな

DMD家系の約50％は100％の信頼性でもって，らない。

80％〜99％以上の家系が診断可能であることが3）遺伝相談本班では昭和60年に医師，および全国児童相談所などを対象にした筋ジストロフィーの遺伝

この3年間のプロジェクト研究により示された。
今後は，このような高度の遺伝子診断室を全相談の教育用パンフレットを発行した。その後，患者家族への遺伝相談サービスの冊子の発

国の数カ所に確立し各療養所の現場とネットワーク化して家族計画を進めることにより本症発行の要望が強いため，福山，大沢，石原，三吉野，近藤，吉岡らの共同作業により本年度，
B5版，44ページ，図31点の冊子が発行される運
びとなった。その試みの社会的影響の大きい点から日本筋ジストロフィー協会の全面的な理解と協力を得るために細心の注意が払われた。これは遺伝子対策における教育的試みとして高く評価される。

症患者の減少をはかることが要請される。
2）疫学
従来の筋ジストロフィーの疫学的研究は，頻度調査，地域での実態調査からスタートして，退伝学的研究へと進んできた。しかし，最近では，「第3世代の疫学」（近藤）といって，保健対策という「原因」の「結果」としての健康水
準の向上を集団レベルで疫学的に検討し，今後

4）画像診断CTによる四肢筋の障害度の解析および病期との関連性については，本研究班の各施設で検討され実用化されるに至った（松村，首藤，岩垣ら）。

の対策の立案に役立てることを目的とした新し
い疫学が注目されている。これは医療経済の観点から，その対策システムの社会的費用とそれが生み出す社会的便益とを対比し，その価値を評価しようとするものである。
本プロジェクトではまず，4つの国立療養所

とくに障害筋群の同定と筋萎縮の進展の動態が明確になり，これまで本班で蓄積されてきた運動機能の障害進展過程の研究との対応及び特において筋ジス病棟での施設ケアの一人あたりのコストの算出が試みられて，いずれの施設でも一人あたり年間約1000万円余りと算定され

殊病型（ベッカー型，福山型やセントラルコア
病など）における解析などにまで研究は広げられた。
さらに核磁気共鳴画像（MRI）の導入によって新しい知見が加えられた。とくに本年度は福た。筋ジス患者の入院希望のもっとも大きな理
由は自宅からの「通学困難」と在宅での「看護の困難さ」であり，入院しない場合に家族の費やすべき時間は1日5〜10時間と推定された。
北海道全域についての調査により筋ジス患者の山型の三次元MRl構築によって，．幼年で死亡する重症症例と成人に達する軽症症例とでは脳のMRI所見に差異が存在する可能性が示唆された。福山型については本年度より特別プロジ
ェクトが組織され，これらの研究にはずみをつけたことになり，来年度以降，さらに系統的な共同研究が期待される。

1／3が在宅であり，入院（所）患者の2／3が国療八雲病院に収容されている実態が判明した。
従って今後の筋ジス施設に望まれるものは，施設の充実に加えて遺伝対策の拡充と在宅ケアへの協力であることが明かとなった。
松岡らは過去10年間の筋ジスの経年的検診の結果から，入院患者の方が在宅患者よりも2年−2−5）心肺撥能

ソヌ型との比較解析などが試みられている。

飯田，石原らを中心として長時間血液ガス分
析，Holter心電図，心エコー，心筋SPECTから心表面心室遅延電位の測定に至る心肺機能の詳細な解析が行われ，デュシャンヌ型筋ジスの心肺機能病態はかなり明瞭になり，治療のためのステージ分類（飯田）も試みられつつある。とくに呼吸機能については最近数年間全施設で体外式レスピレーターが多用され，その生命予後に対する有効性（石原ら）が示された。ま

また抗ジストロフィン抗体の作成についても新たな試みも行われている（西谷，太田）。さらに，ジストロフィンの生理的機能やNGF（林，大井）など他の機能性蛋白の本症発症機序への関与が検討され 独創的な研究が生まれつつある。血清酵素についてもCA−Ⅲ測定の有用性
及び特異性の検討（島，太田）が行われている。
8）ネットワーク化とデータベースの確立

た，心機能に対してはジギクリス（digoxin）の適応使用のための血中濃度を指標にしたシュミ

ジス病棟に入院中のデュシャンヌ型筋ジス患

レーションソフト（三吉野）が完成された。

者を対象としてデータベースの構築が計画され

井形，福永らにより昭和59年度より全国の筋

6）運動機能・生理
本症の進行性の筋力低下，筋萎縮に対する板木的な治療法が兄いだされていない現在，筋の不用性萎縮，廃用を防ぎ，変形拘綿の発生を阻止するために運動撥能を評価し広義のリハビリた。その結果，昭和62年1月より約500人の患者につき年2回の臨床データが医療情報システ
ム開発センターに集計され各施設よりの要求により全体統計，施設別統計などがデータベース
として活用できるようになった。既に種々の年

テーションを行うことは極めて重要な課題である。そのため，過去約10年間にわたって高柳，

令別の諸機能の変化が出力され，各施設へ報告

松家らを中心として本研究班では運動機能の進展の段階を明確化し，各種筋力測定用具及び補助装置の開発のため研究が行われてきた。今後
は運動機能のより合理的で全面的な指標を設定することが治療評価の面からも必須となろう。

や「障害度に対する環境の影響」（中川）など

7）内分泌・生化学

れることが期待される。

され，さらに「服用薬剤別筋力の推移」（福永）が検討されている。
このシステムは，今後長期的な経年変化や治療予後などのために，世界的にみても現例のないデータベースとして，継続事業として運用さ
9）治療法の開発

本研究班においては筋緊張性ジストロフィーの内分泌生化学的研究が蕾谷らによって精力的

筋ジストロフィーの治療法は，現在のところに行われた。その結果，本症における高インシ

ある程度の仮説（予測）に基づく原因的治療法

ュリン血症がインシュリンに対する感受性の低と対症的治療法に大別される。前者としては，

下によることが明らかになった。その秩序とし低分子酵素阻害物質（ロキシスタチソ，BST）て，インシュリン受容体分子の遺伝的な異常よおよびNK421（べスタチン）の二重盲検法がりも，受容体をとりまく細胞膜の異常によるも

本班員の多くの参加により進行中である。しかのと推定された。

し，本症はジストロフィンという高分子の構造

さらに，筋緊張性ジストロフィーには白内障，

蛋白の欠損によることが明かとなり，それだけ基底核石灰化，後縦靭帯骨化症（村上，西谷）や骨代謝異常（井上，福永）などを伴いやすい
ことが報告されている。葛谷らは50名の本症患者の内分泌，生化学的共同研究の結果，二次性
副甲状腺機能低下症の存在を推定している。
生化学面では，Kunkel らのジストロフィンの発見以来，本研究班でもKunkelらの抗ジス
トロフィン抗体を用いたベッカー型とデュシャに原因的治療の困難性が浮き彫りになってきた−（高橋）。今後は，ジストロフィンの生理機能の解明と細胞膜への誘導の可能性の研究が当面の課題となってきた。
10）剖検症例の集積
筋ジスの剖検例の大規模な集計が本班の檜沢，向山等の努力により全国24の主要な筋ジス
施設からの登録数は1989年までに301例に達し
3−

が絶対的に必要である。
（2）本班の遺伝，疫学的研究は，大きな転換点にある世界の筋ジス研究に互して，国立慢性疾患専門病院における「政策医療としての筋ジス
トロフィー包括医療」の方向を見定めていく上で必要欠くべからざる資料を提供する。（3）国立療養所は約2000人の筋ジス患者の診断，治療からターミナルケアまでを担うための医師団ている。その死因分析によると感染症が減少し呼吸不全が増加し，デュシャンヌ型の死亡年令は10〜29才（平均18．28±3．55才），最近5年間の平均寿命（19．96±3．90才）は，10年前の5年間のそれ（17．81±3．68才）より有意に延長している。心肥大，拡張を示すことが少なくな
く，心筋の変性は95％にみられ，病理的には筋線維変性の他に心不全傾向と関連すると思われを維持しなければならない。そこに優秀な人材を育成し，高度の医療サービスを提供していく
ためには，その研究内容は自己満足的，閉鎖的であってはならず，絶えず関連する医育機関からの建設的な批判にさらされ，密接な連携を保っていく必要があり，このためにはほぼ同数のる筋核の多倍体化が兄いだされた。
福山型筋ジストロフィー（13例）の脳病理所見についても（1）小多脳回，皮質構造の欠如，（2）錐体路の走行異常および発育不良，（3）脳軟睦の肥厚，癒着，リンパ球浸潤，などが認められている。

これらの諸機関からの参加を得ることが必要不可欠である。
（4）援助を求める筋ジス患者の約1／3が在宅生活を送っている。従ってその間の生活の質（QOL）の保証と，それらの患者がより容易に

とくに国際的にみても前例のないこの登録リストには，ベッカー型（3例）や筋緊張性ジス
トロフィー型（12例）も含まれており今後も本疾患群の病理学的研究のために有効に利用されることが期待される。

高度のターミナルケアをも享受できるようにすることが今後の大きな課題であろう。このためには，筋ジス施設の高度化と外来部門の即応性，機動性など，専門病院としての質的変革が社会的要請となる。この重大な変革期に本班は，冒頭に述べた第1，2，4班との連携をより強化していくことによって始めて，他に類例をみない世界的にもユニークな筋ジスの包括医療政策を推進することができるものと信ずる。

3．研究のまとめ（1）多数の共同プロジェクトの推進により国際的にも類をみないユニークな大規模な筋ジスの研究，医療，福祉を包括する全国的なネットワークが27カ所の国立療養所をフィールドとして確立された。
しかし，今後もこのネットワークシステムを維持，発展させるためには一定の研究費の援助

表1『筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究』研究課題の経年的変遷

1
2
3

月
坐

能

16

運 動・生 理内分泌・生化学

18

心

肺

機

14

先天性筋ジストロフィー（特別プロジェクり
評価法・治療法の開発
6
病

合

理

lll

計

81
−

4

−

諾

0一室88136は一ほ一他

63年

塑5314513の62年

ほ一8117114一室81
117Z11一

一

そ

臨床・画像
臨床病態

61年

ほ一504319一軍71 11
47一11一9

デュシャンヌ型筋ジストロフィー
先天性筋ジストロフィー
筋緊張性ジストロフィー
早期発見法の開発6。年

10一31331〇一坐1514
72
1−はt

欝

11一242311一些1413134一9一

研究課鮎（プロジェクト別）
遺伝・疫学

Ⅰ．遺伝・疫学
A．疫学

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研究
平成元年度研究報告告プロジェクト研究Ⅰ遺伝・疫学▼

筋ジストロフィーの施設ケアの便益性
一国療筋ジス施設以外の患者の実態−

班

員 近

藤

喜代太郎

ゴ野

良 昌

山

福 山 幸 夫4），

南向

影野

幸慶

宏1），

岡上

共同研究者 岩 下松村

北海道大学医学部公衆衛生

大 城 盛 夫7）1〉国立療養所筑後病院 2）名舌星大学神経内科 3）国立療養所八雲病院 4）東京女子医科大学小児科
5）国立療養所箱根病院 6）国立療養所中部病院 7）国立療養所沖縄病院

要ⅠⅠ．従来の知見

旨

国療筋ジス施設に入院していないDuchenne

昨年度までは62年度報告書pp．1〜4でのべた方針に従って，主として国療筋ジス施設入院型患者の実情と保護者の意見を調査した。
1）初期・軽症患者を中心に在宅患者が1／3あり，のこりの患者は国療筋ジス施設と他の種々の施設の入所・院者がほゞ3：1である・と思われた。

中のDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）

について，入院経費と両親の意見を調査した。
その結果，63年度報告書 pp．5−6 でのべたように，2）嘩護者は非入院者をふくめて，現在の筋ジズ対策をつよく支持し，評価しているが，退伝対策への要望が入院・非入院を問わず1／2から寄せられた。
3）他施設入所患者の保護者は「ノーマライ
ゼーション」，種々の障害を混じた対策を肯定するものが多かった。

1）DMD患者1人当りの年間経費は調査した4院とも1千万円余りであった。
2）保護者の意見は DMD に対する専門的施設ケアをつよく支持した。
3）在宅患者に比べて入院患者の平均寿命が長かった。
以上は一定の経費的負担によって患者の生活・生命を支えるに当って施設ケアが有効であⅠ．はじめにり，しかも患者とその家族にもつよく支持されていることを示している。
しかし近年，患者とその家族の考え方，希望が多様化し，在宅者または国療筋ジス施設以外の在所者が増しつつあるといわれる。

昭和62年度の研究班発足に当って，「プロジェクトIA」（疫学）は，8名のメンバーが個有の研究を行うとともに，共通課題として表記の問題を分析することとなった。
本稿では共通課題に関する従来の知見を顧ⅠⅠⅠ．本年度の研究の日的・材料・方法

み，本年度の成績をのべ，考察を加える。
なお，本年度はメンバ一個有の研究報告はなかった。

−

国療筋ジス施設非入院者の概数を把握し，その保護者の意見を調査し，入院者と対比する。
1．国療筋ジス施設非入院者の検出
5−

非入院者でもごく早期の患者を除いて，つぎのような情報源から把握できる。
1）最寄りの国療筋ジス施設の外来，訪問指導などの記録。
2）都道府県の「中央児童相談所」の「筋萎縮症児」の記録。
3）養護学校（級），特殊学校（級）の記録。

4．ADL障害の進展過程
昨年度Ⅰ3）の研究を行った名古屋大学と鈴鹿病院は，本年度はADLについて，鈴鹿病院
入院患者と在宅患者を比較した。その方法の詳細は当該の分担研究報告にゆづる。
5．分析の手順
この共通課題は方法を統一しているが，結果そこで各分担研究者は地域の冥情に応じてこれらを活用し，該当者の把捉につとめる。

の分析，考察はメンバーの自由としているので，本年度もその方針に従うが，3は保護者数が少ないため，合せて集計する。

2．入院者と非入院者の比率の推定1が概数にとどまり，早期患者に偏る反面，入所者は中一後期患者に偏るなど，相当の歪みが予想されるので，表記の推定はつぎの手順に

ⅠⅤ．結

果

まずⅡ1〜3についてのべ，節を改めてⅡ4に触れる。
1．Duchenne型患者の実態
Ⅱ1−3を所定のかたちで調査できたのは，島を診療圏とする北海道と沖縄県のみであった（表1）。
在宅率は30〜40％で，DMD患者が経過の1／3で入院するとした既報（近藤ら，当班昭和よることとした。
a．地域の年間出生数。その国療筋ジス施設の診療圏となる都道府県の，昭和40年〜
同60年の出生数の算術平均。
b．地域のDMD患者数。DMDの発生率を21．7×10．5 男子（Yasuda と Kondo，
1981）とし，aを乗じて1／2で割り（男子のみが発病するため）年間発生数を求57年報告書p．4）とよく一致したが，他施設の入所状況とは大差があった。この点にはもともめる。平均15〜20年生存するとして，これに15，20を乗じ，患者数の上限，下限を得る。
C．なんらかの施設に入所・院中の患者数，
DMDは経過の1／3で入院するから（近藤ら，当班昭和57年報告書 p．4），b に2／3を乗じて求める。
d．実患者数への対比，種々の施設に入所・と地域差が予想されていたので，今後，資料を増す必要がある。
福岡県での状況は種々の筋ジストロフィーを混じた資料に関して報じられ，成人をふくめて在宅患者97，国立筑後病院入院者17であった（岩下ら，当班昭和62年報告書p．16）。
私見ではあるが，全国の平均的状況は北海道の曜恩期間15年の比に近いと思われる。すなわ
ち，在宅患者は1／3で，のこりが3：1で国療院中の患者数を実際に調べてCと対比する。

筋ジス施設と他施設に入所・院中であると推測される。

3．非入院者の保護者の意見
昨年度，入院者の保護者に配布したアンケー
トにつぎの1質問を加えて，同様の方法で意見義1北海道と沖縄県におけるDuehenne型
肪ジストロフィー患者と施設入所・院の状況に関する推測（％）

を求める。
質問Ⅷ「あなたは○○病院という筋ジスト
ロフィー症の専門病院があることを知って地いますか？」域

北海道

仮定罷病期間（年） 15（知っている場合）
関連質問「将来，患者さんをそこに入院さ

在宅
国療筋ジス施設1
その他の施設せることを考えていますか？」
なお○○は当該研究者が院内を記入すること

33
50
16

20

15

20

50
38
12

27

44

73

56

0

0

1国立八雲病院，国立沖縄病院

とした。
−

6

−

沖縄県

蓑2 国療肪ジス施設に関するDuchenne型筋ジストロフィー患者の保護者の意見，
質問：種々の考え方が順不同に述べてあります。全文を読み，御意見に近いものをいくつでも選んで下さい。

地

域

北海道

入院中・入院外1
保 護 者 数

入院中

沖縄県

入院外 入院中 入院外3入院中
49
16
31 12
16

計（％）2
入院外 入院中 入院外
7 96
35
4

27（28．1）20（57．1）

＝⁚ハ

14

9

11

7

3

1

0

6

30

8

21

1

16

7

67（69．8）16（45．7）

29

8

10

6

6

3

45（46．9）17（48．6）

11

24

1

10

5

76（79．2）17（48．6）

15

10

6

7

3

1

24（25．0）18（51．4）

33

4

18

6

16

5

67（69．8）15（42．9）

2

2

0

5（5．2）

7（20．0）

鳥

カ

ま堰

﹂ま

障

諾

5

断脚

1．患者がもっと長く家庭で生活できるような「在宅ケア」に力を入れて欲しい
2．筋ジスの患者だけでなく，種々の障害の患者を一緒にした施設の方がよい
3．筋ジス専門施設は専門スタ
ッフの手で筋ジスの特性を最大限に考えて医療・生活・勉学が一元的に行われていて，筋ジス独自の施設としては理想的である
4．発病後の対策だけでなく，予防，とくに遺伝対策を筋ジス専門施設で充実させて
欲しい

福岡県

合，最終的にはやはり専門施設が頼りになる
6．障害者も正常老とおなじよ
うに家庭・社会生活を送るのが良く，行政はそれを支援すべきで筋ジス患者を施設に閉じこめるのは好まし
くない
7．社会参加といっても筋ジスの場合，重い障害が進行し，合併症の恐れもあるので専門スタッフのもとで「施設ケア」を充実するのが正しい方針だと思う

1入院中の資料は当班昭和63年度報告書による。入院外は在宅患者と他施設入所者をふくむ
2その意見を持つ保護者の％3Duchenne型のほかWerdnig−Hoflman病など他疾患を若干ふくむえるべきである。

2．保護者の意見
国療筋ジス施設に関する意見を入院中と入院外に分け，3地域での成績を表2に掲げる。
1）国療筋ジス施設への評価，回答肢3，7が入院中・入院外とも高い評点を得ている
点から，現行の対策に対して患者側のつ

4）種々の障害を混じた施設，入院中の保護者には肯定はほとんどないが，入院外では1／5で，その息児のほゞ全てが現に国療筋ジス施設以外の入所者であった。
つぎに現在まで国療筋ジス施設に入院していない患者の保護者の施設利用に関する意見を表3に掲げる。

よい支援がある。
2）遺伝対策への要望，回答肢4に対して半数の保護者の要望がある。
3）「ノーマライゼーション」，入院外の保護者が回答肢1，6を高率に肯定し，また7を肯定する率が低いことから，入院外の患者側にはこの点への要望があると考−1）施設の知名度は1／4であった。
2）将来の利用は考えている，いない，未定が1／3づゝで，「考えていない」という積局的否定もかなりあった。
3．ADL障害の進展過程
7

−

表3

地

国療筋ジス施設に入院していない
Duchenne型筋ジストロフィー患者の保護者の施設利用に関する意
見域

北海道 福岡県 沖縄県合計（％）2

Ⅴ．考

35
3
2
︵
8

︶
5

6
7
︵
6
2

察

︶
5

初期・軽症患者を中心に在宅患者が1／3あり，施設入院・所患者は国療筋ジス施設と他の種々の施設の利用老がはゞ3：1であると思わ
れた。

1

2
14
0

7

0

○○病院を1
知らなかった
知っていた
不明・不回答

12

7

16

0

保護者数

︶
3

0
3
︵
9

︶
0

6
3
︵
1
5
1

7

患者側は非入院者もふくめて現在の筋ジス対策を概してつよく支持し，高く評価しているが，退伝対策に対する要望が1／2から寄せられ2た。
他施設入所患者の保護者の意見には「ノーマライゼーション」，種々の障害を混じた対策を，

︶

3
3
︵
0
1

5
0

0

将来，○○病院
入院を1
考えていない考えている
決めていない不明・不回答鈴鹿病院入院患者の下肢機能は同令の在宅患者よりよく保たれていた。詳細は発該の分担研究報告にゆする。

1．00病院は国立八雲，筑後，沖縄病院
2．有効回答の内訳

肯定するものもかなり多かった。

−

8

−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

北海道における国療筋ジス施設以外のDuchenne型患者の実態
班

員

近

藤

喜代太郎

北海道大学医学部公衆衛生
共同研究者

南
良 二
国立療養所八雲病院

以上を乗じて，平均15，20年生存と仮定して「プロジェクトIA」の共通課題の方法に従135人，180人が現存すると考えられる。

って，北海道に在宅し，国立八雲病院に入院したことのない Duchenne 型筋ジストロフィー

ⅠⅠⅠ．施設に入所・院中のDND患者

患者の実態などを調査した。

八雲病院68，その他の種々の施設22，計90でⅠ．学令期の「筋萎縮症」の把撞あった。
経過の1／3ですべて入所・院するならⅡで推本道では八雲病院への入院は原則として道立
中央児童相談所を経由し，他施設の入所患者，
在宅患者のほとんども同所に報告されている。
60年度の「筋萎縮症児」は同所の資料によるとつぎの通りであった。

定した患者数の下限の2／3がちょうど90で，実数とよく符合した。
ⅠY．八雲病院非入院患者の保護者の意見「プロジェクトIA」の報告にゆずる。

在宅患者
14
特殊学校（級）在籍者 2

Ⅴ．考察と要約（肢体不自由2，病弱0）
養護学校＊
70（肢体不自由20，病弱50）＊道内の看護学校中，「筋萎縮症児」の在籍するのは真駒内（札幌市）9，山の手（同）10，旭川市立12，八雲病院併設54，計85
以上は学令期で，「筋萎縮症」の実情をみたもので，診断が不明確なものを除くと約70％がDMDであった。

1）道内の DMD 患者の1／3は在宅，残りは八雲病院とその他の施設に3：1の割
合で入所・院していると推定された。
2）保護者の意見には八雲病院入院中・入院
外で若干の相異があったが，同院のよう共通課題の方法によると，な専門施設への支持には差がなかった。
今回の調査の際の見聞によると，広大な北海道では面会Lやすいなどの理由から身近かの施設に患児をまづ入所・院させ，DMDの進展にともなって結局は八雲病院へ入院するのが通例であって，同院のような専門的施設でのケアに

1）男子出生数 8．2×10＋4）／2
2）DMD発生率 21．7×10￣5／男子

対する積極的な反論には少くとも道内では接したことがない。

ⅠⅠ．道内のDMDの患者数の推定数

3）平均羅病期間15年または20年

−

9

−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研究
平成元年度研究報告む

進行性筋ジストロフィーの療養のあり方に関する研究（第3報）
国立療養所以外の施設に入所している事例について

班

員

岩

宏

下
国立療養所筑後病院

共同研究者 近藤喜代太郎
北海道大学医学部公衆衛生学講座

設に長期入所している事例の有無を各相談所担
要旨

福岡県と佐賀県において，国立療養所以外の施設に長期入所している進行性筋萎縮症（筋ジス）児15例中12例（男6，女6，年齢13〜25
歳，平均15．2歳，デュシェソヌ型筋ジス4，肢帯型筋ジス3，その他）の保護者から，「筋萎縮症の施設ケアと問題点」についてアンケート調査した。保護者（代理人含む）の多くは，国立療養所筋ジス病棟を評価していなかった。これは，国立療養所筋ジス病棟に息児を入院させている保護者が国立療養所筋ジス病棟の施設ケアを高く評価しているのと対称的であった。
日的進行性筋ジストロフィー（筋ジス）患者の長期療養形態として，1）在宅療養，2）国立療養所筋ジス病棟入院および3）他施設入所がある。
本年度は，最後の国立療養所以外の施設に長当官に直接問い合せた。
2．筋ジス児が入所している施設へ「筋萎縮症の施設ケアと問題点」アンケート用紙を送付
し，国立療養所筋ジス病棟以外の施設における施設ケアの実態を調査した。アンケート内容
は，第2報1）とほぼ同様である。
3．アンケート回答者は患児の保護者または施設における保護者の代理人とした。
結果

1．福岡県では3例，そのうち2例は社会福祉法人施設に，1例は療育センターに入所していた。佐賀県では，社会福祉法人に入所している15例中9例を調査した。
表1は各例の年齢，性，病名，入所施設などを示す。男6例，女6例の計12名で，年齢13〜25歳（平均15．2歳），デュシェソヌ型筋ジス4
例，肢帯型筋ジス3例，福山型先天性筋ジス2
例，ウェルドニヒ・ホフマン病2例およびシャ期入所している事例について調査したので報告する。
方表2 筑後病院についての意見
法

1．平成元年9月現在における福岡県児童相談所と福岡県内政令都市（福岡市，北九州市，大牟田市）ならびに佐賀県総合福祉センター児玉相談所管内における進行性筋萎縮症（筋ジス）児のうち，国立療養所筋ジス病棟以外の施一10−

在宅ケアに力を種々の障害を混じよ筋ジス施設理想的
退伝対策せよ
在宅ケアよいが最後は施設

7
6
1
5
2

ノーマリゼージョン

8

筋ジス施設充実が正しい

6

入所理由

ルコ・マリ・トゥース病1例である。

通学困難，介護困難

筋ジス病棟への入院事例1．Y．H．17歳 男
入所施設
社会福祉法人
重症心身障害児施設
病
名
1）DMD
2）精神薄弱現症
座位可能，言語不能
父
親
44歳，建築業母
親
病死S．61年11月
弟
16歳，正常，父親と同居
入所時期
S．61年11月
入所理由
在宅での看護困難
筋ジス病棟への入院
決めていない2．アンケート結果

1）入所理由：通学困難7例，在宅での看護困難4例，その他1例。
2）ノ国立療養所筑後病院知っていたか：知っていた5例，知らなかった6例。
3）国立療養所筑後病院への入院：考えていない4例，考えている0，決めていない6例。
4）国立療養所筑後病院についての意見：表
2。
考

父
母

症
親
親

入所時期

察

国立療養所入院中の筋ジス患者や在宅療養患者の実態ならびに筋ジスの施設ケアなどについ事例2．Y．K．20歳 女入所施設
社会福祉法人
重症心身障害児施設
病名Charcot−Marie−Tooth病
現

決めていないては多くの研究があり，私共も第1報2），第2報1）で若干の研究を行った。
今回は，国立療養所以外の施設に長期入所している12例について調査した。従来，このよう車椅子生活
知能はば正常な研究はほとんどなされていなかったようであ47歳，離婚，住所不定
3回目の夫と同居者数が少なく，人口の少ない佐賀県で患者数がパートタイマーする国立療養所筑後病院があるが，佐賀県には3歳

このような国立療養所がないからと考えられる。調査できた例数は，人口の多い福岡県で患多い。これは，福岡県には筋ジス専門病棟を有

表1 国療以外施設長期入所例
患

者

年齢

性

病

名

入所施設

〝
〝
〝

l

8

D

〝

〝

1

2
1

1

1

−11−

〝

1

1

〝

1

1

″

2

0

″ F ぺ ″
L

1

9

M：男
F：女
D：デュシェソヌ型筋ジス
CMT：シャルコ・マリ・トゥース病
F：福山型先天性筋ジス
W−H：ウェルドニヒ・ホフマン病
L−G：肢帯型筋ジス
社法：社会福祉法人

市市

l

7

lV−H

県

北佐

岡〝加賀〝

育
療

l

6

D

福

C

︿ ソ ︼

5

M F 〃 M 〃 〃 〃 〃 F 〃 〃 〃1

4

7 0 5 3．4− 4 6 5 3 3 5 7

3

H K M K I K W H T Y Y O

2Y Y TyL L U川凡K Y M T m

1

W−H

讐㍍讐

No．

る。
国立療養所以外の施設に入所した理由として多かったのは，通学困難，看護困難であり，これは国立療養所筋ジス病棟入院理由1）と同様である。筋ジス専門病棟を有する筑後病院の存在を約半分のものが知らなかった点は，筑後病院が所在する福岡県とは異なる佐賀県に調査した対象が多かったためであろう。この点も関連あるのか，筑後病院への入院は考えていない，決めていないが多かった。筑後病院への意見も，国立療養所での施設ケアを重視する意見は少なかった。
このように今回の調査で，国立療養所以外の施設に入所している筋ジスなど進行性筋萎縮症
児の保護者が，国立療養所を評価していない傾向がみられた。
これは，国立療養所筋ジス病棟に患児を入院させている保護者が，国立療養所における施設−12

ケアを高く評価している1）のと対称的で興味深い。調査例数も比較的少ないので，一概に言えないが，国立療養所筋ジス病棟以外の施設へ息児を入所させている保護者が，国立療養所筋ジス病棟の実際を経験していないことも関連あるかも知れない。今後さらに検討することが必要
であろう。
文

献

1）岩下 宏，安徳恭浜ら：進行性筋ジストロフィー症の療養のあり方に関する研究（第2報）施設ケ
アにおける保護者の実態，厚生省筋ジス研究第3班，昭和63年度研究報告書，平成元年3月，p．
17−19．

2）岩下 宏，安徳恭演ら：進行性筋ジストロフィー症の療養のあり方に関する研究（第1報）：長期在宅療養と長期施設入院の成人例について，厚生省筋ジス研究第3班，昭和62年度研究報告書，昭和63年3月，p．16−19．

−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne塾筋ジストロフィーのADL障害の進展過程−とくに施設入院患者と在宅療養患者の比較について−

班

員

松

共同研究者 高 橋

岡幸彦名古屋大学神経内相昭1），酒 井 素 子2）

飯 田 光 男2），祖父江 逸 郎3）1）名古屋大学神経内科 2）国立療養所鈴施病院 3）国立療養所中部病院

要遠を検討し，12〜16歳，18歳，19歳では，在宅旨患者の障害度が入院患者のそれより有意に高い

Duchenne型筋ジストロフィーのうち，施設ことを報告した1）。本年度は両患者群の間で日入院の56例と在宅療養の45例の問で，日常生活

常生活動作（ADL）の比較検討を行ったので，動作（ADL）を比較検討した。ADLの評価法

その成窮を報告する。

は12のADL項目を点数で評価する名市大・鈴

対象および方法

鹿式を用いた。
その結果，ADL の総評価点は10歳以降では在宅患者より入院患者の方でやや高かったが，対象としたのは，1978年以降に少なくとも年1回づつ，専門の理学療法士によってADLのいずれの年齢においても推計学的に有意の差は評価を受けている DMD で，かつ歩行不能のみられなかった。個々のADL項目について検病期まで観察しえた101症例である。このうち討すると，入院患者の評価点の方が有意に高か

56例は国立療養所鈴鹿病院に入院して治療，ケった（P＜0．05）のほ，12歳時の「立っている」，

アを受けているもので，残り45例は家庭で療養「しゃがむ」，「歩く」，「階段昇り」であった。在しているものである。

宅患者の評価点の方が有意に高かった項目は，ADL

評価は名市大・鈴鹿式の方法を用いいずれの年齢においてもみられなかった。このように，主として下肢の機能を反映する ADL

た。本法は表1に示した12のADL項目を，正で入院患者の評価点の方が高かったことは，施で評価するもので，したがって満点は48点であ設ケアにおいて下肢の機能訓練がとくに効果をる。

常を4，まったくできないものを0とする点数あげていることを示すと考えられた。
表1

はじめに
本研究班の「疫学」のプロジェクトチームでは，近藤喜代太郎幹事をリーダーに，「施設ケアの便益性」を共通のテーマとして選び，研究を進めてきた。その一環としてわれわれは昨年
度，Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の施設入院患者と在宅療養患者の間で障害度の差−13−評価したADL項目

首の坐り
坐位姿勢
寝返り
起き上がる
這う
上肢挙上

立ち上り
立っている
しゃがむ
歩く
階段昇り
階段降り

結

果

1 U−評価点

各年齢でのADL総評価点を施設入院患者と在宅療養患者との問で比較すると，図1のようになった。すなわち，10歳以降では，入院患者の点数の方が在宅患者のそれよりやや高かったが，いずれの年齢をとっても，推計学的に有意の差はみられなかった。
そこで次に，個々のADL項目について検討した。一例として，「歩く」について年齢とADL評価点の平均値との関連を，入院患者と在宅患者に分けて示したものが図2である。こ789101112131415161718歳

図3「這う」の評価点の年齢による推移

681012141618

20

22

24

年

齢

図1年齢によるADL総評価点の推移

歳

れをみると，8歳では両患者群の ADL評価点はほぼ同じであるが，9歳以降は入院患者の評
価点の方が高かった。在宅患者では12歳で平均評価点が0，すなわち全員が歩行不能に陥ったが，入院患者の平均評価点が0になるのは15歳であった。それぞれの年齢で，入院患者の評価点と在宅患者のそれとをStudent stestを用いて検定を行ってみると，12歳で入院患者の評価

32

lDl評価点点の方が有意（P＜0．05）に高かった。同様に「這う」について検討した結果が図3である。
これをみると，9〜11歳，16−18歳では，むしろ在宅患者の評価点の方がやや上回っていた。
しかし，いずれの年齢においても有意の差はみられなかった。
このようにして，12のADL項目のそれぞれについて，入院患者の評価点と在宅患者のそれとを推計学的に検討すると，入院患者の評価点の方が有意に高かった（P＜0．05）のは，12歳時の「立っている」，「しゃがむ」，「歩く」，「階段昇り」の4項目で，高い傾向を示した（P＜0．1）のは，10歳および12歳時の「立ち上り」と12歳時の「階段降り」であった。在宅患者の方が有意に高い，あるいは高い傾向を示したAD
L項目はいずれの年齢でもみられなかった。

図2「歩く」の評価点の年齢による推移
−14−

考

このような現象が生まれた要因がどこにある察のかは十分明らかではないが，あるいは専門施

今回の検討で，在宅患者よりも入院患者の方設においても，歩行訓練などの下肢の機能訓練で評価点が有意に高いあるいは高い傾向にあるに比べ，上肢や体幹の機能訓練はADL評価点

ADL 項目がいくつかみられたことは，入院患に反映されるほどには効果をあげにくいのかも者の障害度の方が概して低いとした昨年度の報しれない。

告とよく一致する。しかし，そのような差違のみられた項目は，すべて主として下肢の機能を反映する項目であり，上肢や体幹の楼能を反映する項目では，「這う」で示したように，両患者群の間でほとんど差がみられなかった。

−15−

文

献

1）松岡幸彦，他：Duchenne型筋ジストロフィーの機能障害の進行と予後−施設入院患者と在宅療養患者の比較−．臨床神経，29：1000，1989．

筋ジストロフィー症遇の伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

沖縄県におけるDuchenne型在宅療養患者の動向
班

員

大

域

盛

夫

国立療養所沖縄病院

共同研究者 中 川 正 法，竹 永智，久保田 龍国立療養所沖縄病院神経内科

要

方

旨

沖組県における Duchenne 型在宅療養患児の動向について調査を行なった。平成元年10月の時点で，当県におけるDMD患児は42名で，内24名が当院入院中であり，当院以外への施設入所はなく，残り18名は在宅療養であった。
DMD患児の推定数は，15年生存の場合33人，20年生存の場合43人となり，経過の1／3で入所するとして，予測施設入所者数は15年生存の場
合22人，20年生存の場合29人となった。したがって，DMD患児の押紙県における推定現状
は，20年生存の場合，在宅44％，他施設0％，
沖縄病院56％となり，20年生存の場合，疫学調査で得られ結果とほは一致した。保護者に対する筋萎縮症施設ケアについてのアンケートでは，7割が将来沖縄病院への入所を考えており，筋ジス専門施設に対する意見では，昨年度行なった沖耗病院入院患児の保護者に対するア
ンケート結果と同様に，筋ジス専門施設に対する期待が大きいことが示唆された。
目的法

1．在宅訪問検診による疫学調査，中央児童相談所，保健所，医療機関よりの情報をもとに沖縄病院以外の施設への DMD 患児の入所の有無および在宅療養患者の調査を行なった。
2．出生数とDMD発生率より予測DMD患児数を算出し，沖縄県の現状について検討を行なった。尚，昭和40年と60年の沖縄県の出生数
は，それぞれ20171人と20657人であった。
結果

1．平成元年10月の時点において，疫学調査にて確認された沖抱県における DMD 患児は42名で，内24名が当院入院中であり，当院以外への施設入所はなかった。
2．18名が在宅療養であり，その内訳は養護学校通学者4名，普通小学校6名，宿泊施設のある私立中学校1名，未就学児4名，中学卒業後
自宅療養中3名であった。障害度では，未就学児と普通小学校通学児の10名が歩行可能であり，他の8名は6度以上であった。
3．DMD患児の年発生数は，（出生数2．0×

一環として，昨年度は沖純病院入院患者家族に

104）×（発生率21．7×10￣5）2）÷2＝2．17人となり，推定患者数は15年生存の場合2．17×15＝33

対するアンケート調査を行い本班会議に報告し人，20年生存の場合2．17×20＝43人となった。

た1）。今年度は，沖縄県におけるDuchennC型
筋ジストロフィー症（以下DMD）の在宅療養経過の1／3で入所するとした場合3）の予測施設入所者数は，15年生存の場合22人，20年生存の患児の動向について調査を行なったので報告す場合29人となった。したがって，DMD患児る。

の沖縄県における推定現状は，15年生存で在宅筋ジストロフィー施設ケアの便益性の検討の

−16−

蓑

沖縄県におけるDMD血児の推定現状（％）
15年生存

・「在宅ケア」に力を入れて欲しい 4名
・「在宅ケア」が望ましいが，やはり専門施設が頼り

20年生存

7
2
0

充実させて欲しい

3名

37であった。筋ジス専門施設に対する意見では，
昨年度行なった沖縄病院入院患児の保護者に対27％，沖縄病院73％，20年生存で在宅44％，
沖縄病院56％となり，20年生存の場合，疫学調査で得られた在宅43％，沖縄病院入院57％とはぼ一致する結果となった（表）。
4．沖縄県では，沖縄病院以外の施設への入所

するアンケート結果と同様に，筋ジス専門施設
に対する期待が大きいことが示唆された。
文＊将来，沖縄病院に患者さんを入院させることを考えていますか？

献1）大城盛夫，中川正法ら：筋ジストロフィーの施設
ケアの便益性一国立療養所沖縄病院における検者はなかったが，参考のた鋸こ養護学校通学者を中心に筋萎縮症の施設ケアについてのアンケート調査を行なった。

・考えている
5名
・いまの所，決めていない 2名＊筋ジス専門施設に対する意見では，・筋ジス専門施設は，理想的である 7名
・「施設ケア」を充実してはしい
5名

4名

・遺伝対策を筋ジス専門施設で討−。筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究，昭和63年度研究報告書，p．14，1989．
2）Yoshida N．Kondo K：No sex di打erencein
mutation rates of Duchenne muscular dystrop−hy，J Med Genet17；106，1980．
3）椿 忠雄，中里興文ら：筋ジストロフィー症の疫学的研究，Duchenne型の疫学および遺伝学。見方
ジストロフィー症の疫学，臨床および治療に関する研究，昭和57年度研究報告書，p．4，1983．

−17−

Ⅰ．遺伝・疫学
B．遺伝相談筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅰ遺伝・疫学

筋ジストロフィー症患家向け教育冊子について
班

員

福

山

幸

夫

東京女子医大小児科

共同研究者 三吉野 産 治1），石 原 博 幸2），近藤喜代太郎3）
吉 岡 三恵子4），大 沢 真木子5）
1）国立療養所西別府病院：2）国立療養所東埼玉病院 3）北海道大学公衆衛生
4）神戸市立中央市民病院 5）東京女子医大小児科

要旨

患者家族への遺伝相談サービスのための教育材料としての小冊子作成を目的とし，質疑応答
欄の具体案の設定の為に班員を対象にアンケー
ト調査を実施し，質問選択，回答作成，小冊子
完成への具体的作業を進め，原案としてワード
プロセッサーによるものを昨年作成した。これ
に対し班員および筋ジストロフィー症協会より意見を得て，1．文章表現を素人にわかりやす
い平易なものにする。2．『遺伝は人間すべてに関係深いこと』を強調する。3．『日本筋ジストロフィー協会』等の紹介記事と専門病院（入所できる国立療養所等）の一覧表の掲載をする。などの点を改良した。冊子は，遺伝・病気の簡単な解説，遺伝関係の質疑応答を含む。ワ
ードプロセッサーによる，1頁35字×30行，B
5版の体裁で，組上がりは目次3頁，本文50頁，
図32点を含んだものとなった。班員および筋ジス協会の諒承を得たので現在印刷中である。
目

的患者家族への遺伝相談サービスのための教育材料としての小冊子作成。
方法

昭和62年度に，班員を対象にアンケート調査を実施し質疑応答欄の具体案の設定の為に質問
内容の検討を行った。63年度はその調査結果に基づき質問選択，回答作成，小冊子完成へ具体的作業を進め，原案としてワードプロセッサー
による，1頁35字×30行，B5版の体裁で組上がりは目次4頁，本文44頁，図31点を含んだものを作製した。その本文は石原が，質疑応答欄
は大沢が主に担当した。班会議当日班員全員に同冊子を配布した。今年度はそれに対する班員
および筋ジス協会からの意見を得て，それに基づき改良を加えた。
筋ジス協会からの要望
1．表題の表現を『遺伝の問題‥』から『遺伝子の問題‥』又は、『遺伝子のしくみ‥』にかえる。
2．文章表現を素人にわかりやすい平易なものにする。①専門用語には平易な解説や注釈を付ける。②図説等は記号だけでなく日本語を入れるなど。
3．病型別に分類した冊子についても作成を望む。
4．遺伝について①『遺伝は人間すべてに関係深いこと』を強調する。
（塾『人類の進化からみた筋ジス症』，『先天異常と遺伝のメカニズム』，『突然変異と筋ジス症』等について説明を加える。
5．その他（9筋萎縮をきたす疾患の例を可能な限りふやすことを望む。例えば神経原性のものを掲載−19−

するなど巾広い例示を望む。

知らない方からの御質問（9『日本筋ジストロフィー協会』等の紹介記

問1．私の子供が筋ジストロフィーと診断さ事と専門病院（入所できる国立療養所等）の一れましたが，この病気は遺伝なのでしょうか覧表の掲載をする。

2．息子さんがデュシェンヌ型筋ジストロフィ

結ーと診断されたお母さんからの質問
問2−a．私の息子はデュシェンヌ型筋ジス

果筋ジス協会からの要望1については内容的に合わない点があるので原案のままとし，3，4

トロフィーという診断を受けました。もう一人子供を持ちたいのですが，その子供に同じ病気（9，5①については今後の作業とし，他の点にが出る可能性がありますか？

ついて改良し，ワードプロセッサーによる，1

問2−b．私の息子はデュシェンヌ型筋ジス

頁35字×30行，B5版の体裁で，組上がりは日トロフィーという診断を受けました。もう一人

次3頁，本文50頁，図32点を含んだものの見本

子供を持ちたいのですが，子供を持った場合そを班会議当日班員の配布した。その内容目次はの子供が同じ病気がどうかはいつ分かります

以下の如くである。

か？

Ⅰ．はじめに

問2−C．私の息子はデュシェンヌ型筋ジス

Ⅱ．筋萎縮症と筋ジストロフィーの違い

トロフィーという診断を受けました。遺伝の病

Ⅲ．筋ジストロフィーについて

気では羊水検査が役に立つと聞いていますが，

A．分類
B．遺伝形式次の子供が生まれる前に，病気かどうかわかる
方法はありませんか。
間2−d．私の息子はデュシェンヌ型筋ジスア）遺伝のしくみイ）性染色体性劣性遺伝とはり）常染色体性退伝とはトロフィーという診断を受けました。娘がいますが，その娘の子供が病気になる可能性は？
問2−e．私の息子はデュシェンヌ型筋ジス

C．デュシェソヌ型筋ジストロフィー

トロフィーという診断を受けました。今はその（仮性肥大型，重症型）

子の他に健康な息子がいますが，その子がこれ

D．ベッカー型（良性デュシェソヌ型）

から病気になる可能性は？又その息子の子供が筋ジストロフィー

病気になる可能性は？

E．先天型筋ジストロフィー
F．肢帯型筋ジストロフィー

3．ご自分の兄弟が筋ジストロフィーと診断さ

G．顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー

れた患者さんの姉妹の方（成人）からの質問
問3−a．兄（弟）が筋ジストロフィーと診断

H．遠位型筋ジストロフィー
Ⅰ．眼筋ジストロフィー，眼筋咽頭ジストロ

されていましたが，最近その姉妹の子供には，同じ病気が出るということを本で読んだが本当

フィー

ですか。

J．筋緊張性ジストロフィー

問3−b．またもしそうなら何か調べる方法
は？

Ⅳ．先天性非進行性ミオパチー
A．セントラルコア病

問3−C．CPK

B．ネマリンミオパチー
C．筋管性ミオパチー（ミオチュブラルミオというのを調べると遺伝子をもっているかどうかわかると聞きましたが本パチー）

当ですか。その血液検査はいつでもできます

Ⅴ．筋萎縮症か。またいつしても同じですか。私は今妊娠しA．ウェルドニッヒ・ホフマン病ていますが，採血が妊娠に害になることはあり

B．クーゲルベルク・ウェランダー病

ませんか。

Ⅵ．質疑応答

問3−e．筋ジストロフィーは女性を通して

1．筋ジストロフィーのお子さんの病気の型を遺伝するといわれていますが，私には既に7歳−20−になる健康な息子がいますが，健康な息子がい問5−a．姉（妹）の息子（おい）が筋ジス

るということは，私が遺伝子をもっている可能

トロフィーと診断されていましたが，私の子供性が低いということにはならないのでしょう

が同じ病気になる可能性は？

か。

6．兄弟の息子が筋ジストロフィーと言われた

4．兄弟が筋ジストロフィーと診断された患者人（男女を問わない）からの質問
問6−a．兄（弟）の息子（おい）が筋ジス

さんの健康な兄弟からの質問
問4−a．兄（弟）が筋ジストロフィーと診断されていましたが，私の子供が同じ病気になトロフィーと言われましたが，私の子供が同じ病気になる可能性は？
班員および筋ジス協会の諒承を得たので現在る可能性は？
5．姉妹の息子が筋ジストロフィーと言われた女性からの質問ー21−

印刷中である。

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジストロフィー症家系の遺伝子診断−保因者診断と迫伝相談への応用−

班

員

福

山

幸

夫

東京女子医科大学小児科学教室

共同研究者 斎 藤 加代子，池 谷 紀代子，山 内 あけみ
佐久間
泉，原 田 隆 代，大 沢 真木子
鈴 木 場 子，宍 倉 啓 子，平 山 義 人
東京女子医科大学小児科学教室

引き続き，Duchenne型筋ジストロフィー症
要旨（DMD）のcDNAプローブを用いて，患児の遺伝相談に応用することを目的として，Du−chenne型（DMD）およびBecker型（BMD）
筋ジストロフィー症の患者とその家族について，CDNAプローブを用いた分析を行った。
その結果，患者で遺伝子欠矢を示した10家系において，保因者の同定や新突然変異の確認が可能であった。家系調査と，母親の CK 値から考えられる突然変異率と，DNA検査により判定した突然変異率を比較すると，前者は欠矢を示した家系の30％，後者は10％であった。
さらに，出生前診断の可能な条件やその具体的なプロトコールについて言及した。その実施にあたっては，医療側の立場としては，遺伝相談を通じて，対象者に十分な情報を与え，その意義と危険性を含んだ実際がよく理解された上で，対象者の強い希望に韮いて行うことを前提とする基本姿勢について述べた。
日

DNAの分析を行い，遺伝子欠矢を示す患児の家系の家族構成員について，保因者診断を行った。さらに，出生前診断について言及した。
対象・方法
対象は

DMD13家系に属する患者15例と，Becker型筋ジストロフィー症（BMD）2家系に属する患者2例である。そのうち，6種類のcDNAのいずれかの領域で欠矢を認めたDMD
9家系，BMDl家系の家族構成員45例について，欠矢田域に相当する

cDNAプローブを用いて保因者診断を行った。保因者診断を行った10家系の家系図を図1に示す。方法は既に述べた方法と同様である1）2）。また，保因者診断のために，Shimazu CS−930型のdensitometerを
使用した。
成

的

績

1）患者における欠矢の証明

退伝子診断は，phenotypeが類似でありながらgeneticには異質な状態を鑑別できる点で有力であると共に，臨床症状発現前のpreclinicalstageでの診断，さらに保因者診断，出生前診断など，遺伝相談に有用である。我々は昨年に患者のDNAにおいて，遺伝子欠矢は，DMD
9家系11例，BMDl家系1例で証明され，欠矢の検出率は67％であった。欠矢を示す10家系の各々の欠失琉域を図2に示す。CDNA5′末端の1−2a，中央の8に集中する傾向であった。

−22−

Family8（●yOmI

CK858

FamiIy D

CK38（18yOm〉

Family E

CK07（9y81巾CK310tOylll可（3yHMI fOy81可

Family G

Family H

i嗣
FamilylけylmI CK00

CK3402CK▼■HOY●MI（CK：mU／ml）

図1遺伝子欠矢を示し，保因者診断を行ったDMDlO家系の家系図。
口は男性，○は女性，詔は患児，㊥は保因者（CK値高値）を示す。Ⅰ，Ⅱ，Ⅲは世代，Ⅱ世代以下の1，2，3，4は年長順の兄弟姉妹を示した。

吉r
G

■

H

−

l

J

図2

ロ

1−DMD
⊂＝⊃BMD

遺伝子欠失領域はcDNAのmapに記入した。
A〜Iは DMD，Jは BMDである。

2）保因者診断下にその代表的な例を述べる。
A〜Jの10家系の家族構成員のDNAに閑し家系Bでは（図3），長男がDMD曜患者，て，数種類の制限酵素処理を行い，全家系につ母親と長女は高 CK 値より保因者と考えられいて，遺伝子レベルで保因者を決定し得た。以たが，遺伝子診断的には，このDMD 息児−23−

FOmilyF●FQmHyB

中元三ロ㌔郡
kb

︸；︑

鬱＝
拳

︸

警固容顔豪速嶺藤＿4．5−

一一一J t■一13￣㌃−8

叫ロ㌔盲一拍1毒芸才￣￣
し■＿＿

kb

て■

￣￣￣

）蟹

2暮二二叫

一l＆○

一▼コ▼一

｝■騙謂

＿j≡二

一瞥∈二三＿⁝川 uM∽

◆

ゴー

、

kne

戸ニ＝苛

○

漸騰綴坑が

〜

蜘

酬一3．5−t′一つ．〇一一d∴・J一〇

3声ここ二二二叫頭機綴痘換：一三：二：

t

予知。

イ■1．3

12

一一・。一り・3

45

8・Bglll

HindH

言＝ここ叫

8g川

CDNA probe8

巨一・

CDNA probe1−20㌔岩

図3 家系Bのパターン。HindⅢ（左），BglII（右）処理後，CDNA1−2aでハイプリダイゼーションを行った（説明は本文）。

5、二二。

十・い。

∴

■←￣￣−￣には，遺伝子欠矢と同時に，7．4kb HindⅢ
fragment，4．4kb BglII fragment

・−く

＿こ

′主

も

として

図4

junctional fragmentが認められた。母親と長女にもjunctionalfragmentがみられることに家系Fの家族構成員のDNAのBglⅡ
処理断片のパターン，および各シグナルのdensitometer scanningの結果。

より，保因者であることを確認し得た。このよ
うなjunctionalfragmentは3家系で証明できた。

シグナルも2コピーあるため，この母親と長女

家系Fでは（図4），患者の遺伝子欠矢は明らは保因者ではなく，患児はnewmutationであかである。母親と次女は高 CK 値より，保因ろうと判定した。

者と考えられたが，長女は CK 値は正常であり，保因者か否かの決定を遺伝子の面から試みた。それぞれのシグナルの densitometer sca−nningを行い，正常コントロールのシグナルの／くターンと比較した。長女（1ane3）は，全てのシグナルが2コピーあり，保困者でないと判考察

DMDの遺伝子研究のめざまい、進歩による臨床的応用の1つとして，遺伝子診断が挙げられる。従来の保因者診断法としては，血清CK
値（保因者の2／3で異常高値を示す）測定と筋力定できた。母親と次女は，患者の欠矢に相当す

テストがあるが，保因者全例で異常を示すわけ

るシグナルが1コピーとなっており，保因者でではなく，異常であれば保因者と診断ができるあると証明できた。このように，densitometerが，異常がない時は，家系図から推定し，確率SCanningによって，DMD的な解答しか得られなかった。我々は，CDNA

5家系，BMDl家

プローブを用いた遺伝子診断において，そのシ系で保因者診断が可能であった。
家系Cでは（図5），母親と長女は，CK値が高グナルの解析をすることにより，保因者か否か値を示していなかった。densitometerscanning
では，母親，長女ともに，コントロールと同じを判断し得た。そして，家族歴から考えられる突然変異率とDNA検査によって判定した突然パターンを示し，DMD患児の欠矢に相当する変異率とを比較した。

−24−

Fqmily C

二二：lt

二二二1

7二

鯨畿 ぎ写室二：
・ ¶■
−

1

2

守一

一 ●．〇 一一く
一

3

3．7

−d

義｝
泌

庸

一4．8

九一

4

一2．8

1

2

3

4

Hind＝1

CDNAprobeト2ロ

1

1二三＿d

1；−

l

∵一一9

JFh

√

L，
・・手￣ ￣●

2首三

2：−ニノ

一一d

rr

し

＼
「
1【

＝

￣＝＝＝＝二一一b

3、

二二∽▲・・・−一〇
膿
I

㍉声認可

＿汀d

1へ
一

4

図5

一

＝二二一＿【＿一＿b

ブ

4㌢−管

ヽ

／

ギ

家系Fの家族構成員のDNAの制限酵素切断断片のパターン（上段）とそのシグナルのdensitometer scanning の結果（下段）。

図6 対象家系の母親が保因者である率と患児が新突然変異である率を，家族歴調査とCK値分析の結果（Ⅰ）と，DNA検査の結果（H）について比較した。

図6に今回の検索の対象家系の母親が保因者である率と患児が新突然変異である率を，家族歴から得られた数値と，DNA検査から得られた数値に関して示して比較した。家族歴より
definiteかまたはprobable carrierは15家系中
5家系33％，欠矢を示した10家系中4家系40％であり，CK値高値は，15家系中9家系60％，

欠矢を示した10家系中6家系60％であった。家
族歴もない孤発例で，母親のCK値も高値でな
く，患児が新突然変異であると疑われるものは，
15家系中5家系33％，欠矢を示した10家系中3
家系30％であった。DNA検査からは保因者と判定されたものは9家系，新突然変異と判定されたものは，1家系，欠矢を有する家系の10

−25−

DHDl

の

CDHA probeを用いて￣

了′、＼＼、、．■

異常（十）

異常（−）
l

家族構成員のl
CDHA probeを

genomic DNA

probeを用いて（RFLP）

／1
解析不能
母が保因者

＼
母が非保試着

／

／ノア
母が保因者

壷遠壷

出生前診断

図7 出生前診断が可能な条件％であった。Davie＆Emery（1978）は従来の家系分析により DMD の1／3は新突然変異による孤先例であると述べている。しかし，DNA検査を行うことにより，孤発例と考えられ，母親の CK 値が正常であった3例中の2例で，母親に遺伝子欠矢が証明され，新突然変異ではないと判定されたため，息児における新突然変

遺伝相技外来における対象者の希望
1

抜毛生検

性別判定（Y染色体プローブを用いる方法か、
Il
男

−1

1

D

羊水穿刺（16遥）
1

羊水鱒胞培養1

性別由定 （I班18週）
1．」一一一一・l女／← ⁝ ・ − − 1

患者において，DNAの異常が証明された家系では，出生前診断が可能である。図7に示す
ように，非妊娠時にあらかじめ家族構成員に対して，遺伝子診断を行い，遺伝子異常の証明された患者家系で，保因者と診断された女性に関しては，出生前診断により，胎児の遺伝子の異常の有無を判定できる。具体的には，図8のよ又は染色体分析による）女
1

絨毛締飽培養異は欠矢を有する家系の10％であると判明した。しかも，症例数が少ないため，本結果は有意とはいえない。さらに DMD の遺伝子解析
例を増やして検討し，真の新突然変異率を求めていく必要があると考える。

1

調整

Il蝦継投

DNA分析
（サザンプロッテインタ）
ハイプリタイゼーション
1

結果判定
l

遺伝相托外来における対象者への総黒の報告

うなプロトコールで絨毛または，羊水細胞由来のDNA解析が可能である。我々の施設では，「絨毛細胞または羊水細胞を用いたDNA診断
による進行性筋ジストロフィー症の出生前診断」（申請者：福山幸夫，実施責任者：斎藤加代子）として倫理委員会により平成元年10月25
日認可をうけている。現在，適応となった1例は女児例であり，DNA診断に至っていない。
実施にあたっては医療側の立場としては，遺伝相談を通じて，対象者に十分な情報を与え，その意義と危険性を含んだ実際がよく理解された（I王蝦 9月）

1

図8

出生前診断のプロトコール

うえで，対象者の強い希望に基づいて行うことを前提としたい。さらに，今回の研究のように，対象者の保因者診断が可能であるので，非妊娠時にあらかじめDNA検査を家族構成員に対して行い，遺伝子異常の証明された患者の家系を対象として行うこととしたい。

−26−

文

361−8．

献l）斎藤加代子，田中あけみ，他．Dystrophin の
cDNAプローブを用いたDuchenne型進行性筋
ジストロフィー症家系の遺伝子診断一退伝相談への応用の可能性の検討．脳と発達1989；21：−27−2）福山幸夫，斎藤加代子他，遺伝子診断技術の遺伝
相談への応用の可能性．厚生省精神・神経疾患研
究委託費「筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究」（班長：西谷裕）昭和63年度研究報告書，1989：34−9．

Ⅰ．遺伝・疫学
C．遺伝子診断筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅰ遺伝・疫学

Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子変異に関する研究

班

員

渋

谷
統
寿
国立療養所川棚病院

共同研究者 藤 下
敏1），新 川 詔 夫2）1）国立療養所川棚病院 2）長崎大学医学部原研遺伝

要

家族に欠矢を認めなかった場合はRFLP解析4）
を行った。

旨

DMDの約1／3は遺伝歴の無い孤発例である。
結我々は遺伝子欠矢のある孤発例のDMD家系の遺伝子変異について検討した。患者と同じ遺伝子変異を認めたのは7家系中1家系（家族歴での possible carrier 9名中の2名）であった。残りの6家系では遺伝子欠矢はなく遺伝子
変異は胚細胞での突然変異か，胚細胞のmosaicによると考えた。

果

遺伝子量解析で7家系中1家系〔母と姉の2名（表1の家系Ⅲ；図1）〕で遺伝子量の半減があり，また DMD患者と同じ aberrant bandがみられ保因者と診断したが，他の6家系9名の遺伝子量は正常であり保因者ではなかった。
保因者と診断した家系Ⅲ（図1）では，RFLP

保因者診断は，欠失遺伝子が証明されれば保因者であるとの診断は容易であるが，保因者でないとの診断はmosaicの可能性があり困難である。

解析でも姉は恩者と同じハプロタイプを示した。
考察

遺伝子変異の検索で我々はまず遺伝子欠矢を目

的調べ，欠矢があれば更に遺伝子量解析を行ない，Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の欠矢のない場合には RFLP による家系解析を

約1／3は遺伝歴の無い孤発例である1）。遺伝子の突然変異の原因は不明であるが，変異を生じ行った。今回検索した7家系11名は家族歴からた胚細胞の性差は等しい2）か，男性に多い3）との報告がある。我々は遺伝子欠矢が存在する孤発例のDMD家系を対象にしてDNA解析により母親の卵細胞での突然変異を調べ，DMDの遺伝子変異率を検討した。

判断すると11名中9名はpossiblecarrierと診断されていたが（表1），このうち遺伝子欠矢を認めたのは9名中の2名のみであり他は保因者ではなかった。
CPK や ribosomal protein syntesis の測
定5）6）では，孤発例DMDの母親の2／3は保因者であると考えられており，今回の結果（保因対象・方法者は約1／5）と大きく異なっている。今回は症

プローブcDMD1−14で遺伝子欠矢を認めた
孤発例 DMD 患者の7家系11名について検索した。遺伝子変異は退伝子欠矢と densito・
metryによる遺伝子量測定で判定した。また，

例数が少ない事や遺伝子欠矢がある孤発例のみを対象とした事もあり従来の報告5）6）とは異なる結果であったかもしれない。

−29−

孤発例の家系の保因者診断では，患者に遺伝

汀

Ⅲ

ミP

r

O

be

jC＝J66／Pstl
D＝P20／EcoRV
N＝754−11／EcoRl

瀞 kb
20
；8
12
′

■

」∴
珊

‥媚

繊

11111日1
1

1

1

5ノ

髄47

欄

11113114
1

0

1

正常
女性

2

欠矢部でのX染色体
バンド数

図1 母親に欠矢を認める例

蓑1 欠失解析による保因者診断

家系

Subject CPK値

ⅣⅤ

一
8
6
一
7

Ⅵ

1
7
1

保因者診断

DNAによる保因者診断法は欠失遺伝子を証

家族歴 遺伝子診断

明出来れば保因者であるとの診断は可能であ

P．C．

N．C．

る6）9）10）。しかし，患者の約1／3ほ遺伝子変異が

P．C，

N．C．

証明されておらず11），患者に欠矢を証明出来な

P．C．
P．C．

C
C

P．C．

N．C．

N．C．

N．C．

P．C．

N．C．

因者と判定出来るが4），患者と同じハプロタイ

N．C．
P．C．

N．C．
N．C．

プと示すと保因者診断は不可能である。

P．C．

N．C．

P．C．

N．C．

い場合の保因者診断には

RFLP解析が必要である4）。RFLP解析では患者と異なるハブpタ
イプを認めれば80〜95％以上の信頼性で非保

文

献

7

母母母姉母鯛母鯛母母姉

ⅠⅡⅢ
Ⅶ

95

困難で保因者でないとは断定出来ない。

91）Antonella Russo，Guido Barbujaniet al．：Spo・radic casesin Duchenne muscular dystrophy．

P．C．＝Possible carrier，N．C．＝Not earrier，

Hum Genet76：230，1987

C＝Carrier2）HaldaneJBS：The rate of spontaneous muta・子変異があり，その家族に患者と同じ遺伝子変異を証明出来れば保因者と診断出来るが，同じ変異がない場合には胚細胞の mosaic の可能性7）8）が残り，体細胞のDNA解析では判定が−tion of a human gene．J Genet31：317，1935
3）A．L．Borresen，A．Heinberg et al：Evidence
for a sperm mutation resultingin Duchenne
muscular dystrophy．Clin Genet32：187，1987
30一4）渋谷統寿，藤下 敏等：Duchenne型筋ジストt］

strophy mutations．Nature329：554，1987

フィー症の遺伝子欠失ならびにRFLPを用いた

8）Stephen Wood，Barbara C．McGillivray：Ger−

保因者診断と出生前診断，筋ジストロフィー症のminal mosaieismin Duchenne muscular dy−

退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究。

strophy．Hum Genet78：282，1988
9）Viping Mao，Marion Cremer：Detection of

昭和63年度研究報告喜：41，1988

Duchenne muscular dystrophy carriers by do・

5）K．Bucher，V．Lonasescu etal．：Frequency of
new mutation amongl：OyS With Duchenne

sage analysis using the DMD cDNA clone8．

muscular dystrophy．AmJ Med Genet7：

Hum Genet81：193，1989
10）AllenD．Roses：MutantsinDuchennemuscular

27，1980

dystrophyLlmplications for prevention．Arch

6）S．V．llodgson，M．Bobrow：Carrier detcction

Neuro145：84，1988

andprenataldiagnosisinDuchenneandBecker
musculardystrophy．BritMedBu1145（3）：719，

11）ForrestS．M．，Cross G．S．etal：Further stu・
diesofgenedeletionthatcauseDuchenneand

19897）E．Bakker，Ch．Van Broeckhoven et al：Ger−
mline mosaicism and Duchenne muscular dy・−31−

Becker musculardystrophis．Genomics2：109，
1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋緊張性ジストロフィー症の原因遺伝子に関する研究

班

員

本

佑

庶

1

潤郎
2

新

倉井

名 高

■

西 川 公 己1），

優晃

本 野

武紙

共同研究者 三 木 哲 郎1），

紆〃

京都大学医化学教室

荻 原 俊 男1）1）阪大老年病医学 2）阪大バイオメディカル教育研究センター

ERCClの末梢側，D19S50より動原体側の10要旨

cM 以内に存在すると考えられている2）。この

筋緊張性ジストロフィー（DM）は常染色体優領域の物理的地図作製は，DM遺伝子の単離・性の遺伝性疾患で，その原因遺伝子は不明であ同定には必要である。さらにこの額域の遺伝子

るが，遺伝子座位は第19染色体長腕（19q13．2）の単雛を試みている。

に位置し，人種間による遺伝的異質性の存在し方ないことが確かめられている。DM退伝子は，DNA修復遺伝子である
D19S50

ERCClより末梢側，より動原体側の10cM

EB以内に座位す法
ウイルスにて形質転換したBリンパ芽ると考えられる。今回，パルス電場ゲル電気泳

球1×106個を100／jJのアガロースブロックに入れゲルブロックを作製した。次にプロテネ

動装置（PFGE）を用いてこの領域の物理的地

ースK，サルコシル処理を65℃，48時間，PM図を作成し，ERCClとCKMMが380kb

SF処理を650C2時間行った。10mMEDTAに近接することを確かめた。さらに第19染色体特異的ファージライブラリーより Notl切断部位

にて4℃30分3回洗浄後，制限酵素にて切断を含む退伝子断片をサブクローニング行なっした1）。これらをパルス電場ゲル電気泳動（PFGE）後，サザンハイブリダイゼイションを行た。そのひとつのクローソpKNB46はBglIった。プローブには，第19染色体長腕側に在位にてRFLPsが認められた。

する

apolipoprotein C2（APOC2），CKMM，

DNA修復遺伝子であるERCClなどのcDNA
且的や，D19S19，D19S22などの無名のDNA断片

筋緊張性ジストロフィー症（DM）は，常染
色体優性の遺伝性疾患である。昨年度，日本人の DM遺伝子も白人と同様第19染色体長腕を用いた。

（19q13．2）に存在し，人種間で遺伝的異質性の存在しないことを報告した4）。私たちは，DM遺伝子の単離・同定をめざしてこの領域の遺伝子地図作成，さらにはこの領域の新たな遺伝子

イブラリーのインサートをNotI，EcoRI

断片の単椎を行っている。現在，DM遺伝子はCKMM（creatine kinaese muscle type），

また，新たにこの鎖域の遺伝子地図を作成する目的で，ヒト第19染色体より成るファージラ
るいは

NotI，BamHI

あの二重切断を行い，

NotI切断部位をもつヒト遺伝子断片をpSP72にサブクローニングした8）5）。このようにしてNotIlinkinglibraryを作成し，得られたク
ローンをプローブとして DNA多型すなわち−32−

RFLPs（restrictionlength fragment ploly−

在する可能性が示唆された。この結果は，そのmorphisms）の検索をし，多型の見つかったも他の制限酵素切断や二重切断によっても確かめのについてはCEPH家系を使って連鎖分析をられた。図3には，PFGE行い，そのクローンの座位決定を行った。

ERCCI，CKMM近傍の物理的地図を示す。

結を用いて作成した

これら近傍にはNotI，NurI切断部位のようにGC配列を多く含むいわゆるHTFislandが果

図1にはPFGEを用いてERCClをプロー

存在することが予想された。図4には，NotI

ブとして，サザンハイブリダイゼーショソを行

リンキングライブラリーより単離したpKNB46

った結果を示す。図2には上記にて用いた同じフィルターを，CKMMをプローブとしてサザンハイプリダイゼーショソを行った結果を示す。NotI，NruI
時にERCCIさらにはこれらの二重切断

王墓のをプローブとして共に380kb

苫仏

の

＼＼＼

＼＼＼

皇室墓室≡

妄言主主竹

のバンドを検出した。また同じフィルターを野

CKMMをプローブとしてハイブリダイゼーシ
ョンを行うと，NotI，NruI−808kbさらにこれらの二重切断時に，同様の380kbのバンドを検出した。以上より

ERCCI，CKMMは以内のNotI，NruI

切断の同一断片中に存

380kb

恥：Notl Nr；Nrul M：仙H S：Sa日
動

図2

72h帽

図1にて用いたフィルターを0．1XSSC
にて ERCCl プローブを洗い落とし，
その後CKMMをプローブとしてサザンハイプリダイゼーショソを行った。
同じく NotI，NruI それぞれの単独
消化さらには二重切断にて 380kbのバンドを認めERCCl，CKMMが380
kb の同一断片に存在する可能性が示
唆された。

0
AV
2

320
C

●

●
︻
○
廿
仰
￠

図1サンプルを NotI，NruI，MluI，SalI切断を行い，電圧80V，パルス
時間300秒，泳動時間72時間にて高電圧電気泳動を行い，ERCClをプロ・一ブとしてサザンハイプリグイゼーショ
ソを行った。NotI，NruI のそれぞれ単独さらには，NotI，NruI の二重消化にて380kbのバンドを認めた。

3008

t10
E

210b

t●Iom●l●

No：NoH Nr：NnJl M：Mlul S：SaH
C：CKMM E：ERCCl

図3

No＝NotI，M＝MluI，Nr＝NruI，

ERCCl，CKMMを含む額域の物理的地図を示す。C：CKMM E：ERCCI
N：NotI Nr：Nrul M：MluI

S＝SalI

S：SalIー33−

色体の一部のみを残し，残り全ての染色体をレーザーを用いて焼き切り，目的の部分を6．4kb一4．8kbt3．9kb−議PCRを用いて増幅させるマイクロダイセクションの−Al方法，3）酵母の人工染色体由来のベクター（YAC vector）を用いて，100kbから600kb●−A2のヒト遺伝子断片をインサートとしてもつライ
ブラリーを作製し，目的のクローンを単離する方法等が考えられる。1），2）は実際に試みており3）についても現在検討中である。これら
図4の手法は第19染色体長腕の一部さらにはDM

pKNB46をプローブとして全ヒトDNAをBglⅡ切断後サザンハイ
プリダイゼーション行った結果を示す。6．4kb（Al）と3．9kb（A2）の多塑性バンドの出現を認める。

の原因遺伝子の単雛には有効であると考えら
れ これらの手法を用いてこの領域のすべての遺伝子地図作成に着手している。
参考文献

をプローブとしてサザンハイブリダイゼーションを行った結果を示す。pKNB46は，BglⅡ切1）Anand R，Honeycombe P et al：Clone from

断時にて多塑性が確認された。これをプローブ

an

DM

5

region丘eld2）Brunner HG，Korneluk RG et al：Myotonic
dvstrophyis closelylinked to the gene for

Genet81：308，1989
3）Buiting K，Passarge E et al：Construction of

遺伝子は，連鎖分析の結果第19染色体
ERCCl

the

muscle−type Creatine kinase（CKMM）．Hum，

察

長腕のcontainig

gel electrophoresis．Genomics3：177，1988

いと考えられた。
考

fragmentof the DMDlocus enriched by pulseとしたCEPH家系での連鎖分析の結果（データ示さず），pKNB46はAPOC2，CKMM と組み換えを認めDM遺伝子とは強い連鎖はな

840kb

より末梢側，D19S50

chromosome15−SPeCi丘clinkinglibrary andより動identi丘Cation of potential gene sequences．

Genomics3：143，1988

原体側に位置しており技術的には単離可能な範囲まで狭められている。この近辺の詳細な物理

4）TakemotoY，MikiTetal：TheloeusJapanese的地図の作成は原因遺伝子の単離に有用である

myotonic dystrophyis alsolinked to D19S19

ことはいうまでもない。今回は，ERCCl

0n theiong arm of chromosome19．Geno・とCKMMが近接していることを示したが，原因遺伝子の同定にはさらにERCClの遠位側の解mics6：195，1990．

5）Wallase MR，FountainJW etal：Direct con−析が必要である。これを実現する方法として，

struction of a chromosome−SpeCi丘c Notllink−iIlglibraryfromaow−SOrtedehromosome・NucI

1）この領域のみを含んだ雑種細胞よりのシャ
ロミドライブラリーの作成，2）目的とする染−34−

Acids．Res．17：1665，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

DNAプローブと絨毛採取法の組合せによる
Duchenne型筋ジストロフィ，症の出生前診断法の確立

班

員

片
山
進
東邦大学医学部第1産婦人科共同研究者 祖母井 庸 之1），久 保 春 海2），百 瀬 和 夫2）1）東邦大医学部微生物 2）東邦大医学部第1産婦人科

診断も行なわれたが1），隈患胎児でも正常値を要旨しめすことがあり，その手技の危険性もあるたDNA

プローブと妊娠初期絨毛採取法の組合め普及していない。

せによるDuchenne

近年DMDのintragenic genomic型筋ジストロフィー症の出生前診断を行なった。遺伝性症例4家系，
孤発性症例4家系合計8家系を対象とした。成人（50名）DNAは末梢白血球，胎児 DNA
は妊娠9遇に絨毛採取法により採取した絨毛組織より抽出した。7′唱DNAを制限酵素で切断
後，1％アガロースゲルで分離してナイロ：／メ
ソブレンにアルカリトランスファーした。
DNAプローブはintragenic genomic プロ
ーブpERT87を使用しオートラジオグラムを作製した。出生前診断にさきだちY染色体特異的DNA プローブを使い，Dot blot法で胎児性別診断を行なった。8家系8胎児のうち4胎

プローブ2）やcDNAプローブ3）が開発された。これ
らを利用した DNA 診断は信析性が非常に高い。またY染色体特異的DNA プローブ4）により胎児の性別診断も Dot blot法により可能となった。
一方産婦人科学の進歩により絨毛採取法，
Chorionic Villus Sampling（CVS）により妊娠初期に胎児側組織を採取することが可能になった5）。そこで本研究では DNA プローブとCVSの組合せにより妊娠初期におけるDMDの出生前診断法の確立を目的とした。
方

法

児が男性胎児，4胎児が女性胎児であった。男性胎児は全例正常と診断された。女性胎児の3例は正常（非保因者）と診断され，残り1例は母親（妊婦）の carrier status が不明のため

DMD患者が2名以上いる遺伝性DMD家系，

診断不能であった。

他の4名は孤発性 DMD 家系に属していた。

日

DMDの出生前診断を希望する妊娠初期妊婦
8名を対象とした。8名のうち4名は家系内にDNA

的は末梢静脈より採取した静脈血（EDTA添加）10mgよりフェノール／ク。ロホルム

Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）の診断は今まで患児の出生後に行なわれてきた。
しかし根本的治療法がない現在，その出生予防を前提とした出生前診断の意義は大きい。妊娠中期に胎児臍帯血中のCPK測定による出生前法により抽出した。胎児 DNA は妊娠初期9週にCVSにより10mgの絨毛を採取し7日から10日間培養して増殖させてから上記の方法で抽出した。7／Jg DNAを制限酵素（5単位／〃g）で切断後1％アガロースゲル上でサイズ別−35−

に分離した。使用した制限酵素と

DNA

プロ
結

，ブの組合わせはTablelにしめした。DNA果

胎児性別診断で8胎児のうち4胎児が男性胎児，残り4胎児が女性胎児であった。4例の男性胎児の母親（妊婦）は全員保因者であったはVacugene（ファルマシア製）を使用しHy−
bond N＋（アマシャム製）に1時間でアルカリトランスファーした。2時間プリハイブリダ−800C15時間Ⅹ線フィが，胎児はすべて正常と診断された。女性胎児4例のうち3例は正常（非保因者）と診断された。このうち2例は母親（妊婦）が非保因者，
1例は保因者であった。残り1例の女性胎児は母親（妊婦）の DNA多型が検出不能のため
carrier statusの決定はできなかった。したがって8例のうち7例87．5％でcarrier status

ルムに感光させオートラジオグラムを作製Lが診断可能，1例12．5％で不能であった（Table

RestrictionFragment Length Polymorphism

2）。

イズしたのち2×106cpm／mlの

DNA

プー

ロブでハイブリダイズした（42℃15時間）。
DNA

プローブはニックトランスレーションキット（BRL）を使い放射比活性0．7〜1．3×109
cpm／〃gまで標識し，G−50セファデックスカ
ラムクロマトグラフィーで分離して使用した。
フィルターを洗浄後症例1（Fig．1）は家系内に5名のDMDが（RFLP）分析を行なった。

発生している遺伝性症例で87−1と胎児性別診断はY染色体特異的反復DNAを

XmnIの

によ

組合わせでRFLPを検出できた。DMD男児り採取した絨毛の一部0．5mgをSTE300FLl
で洗浄後，0．1NNaOH と 2MNaClの混合液

Ⅲ−1のハプロタイプを母親Ⅱ−2よりうけつ

50J上7，10％SDS2，5／jJをくわえ溶解した。

927mU／mJ）。しかし男性胎児Ⅲ−3は別のハ1000C2分間加熱後遠沈して上清2J上Jをフィ
ルター上にスポットした。これを2枚つくりそ
れぞれYプローブと￣Alu プローブでハイブリ

プロタイプをしめしたので正常と診断され分娩ダイズした。

発生している例である。87−15 と XmnIの組使い

Dot blot法により行なった。CVS

いだ娘Ⅲ−2は保因者と診断された（CPK値にいたった。
症例2（Fig．2）は家系内に3名のDMDがTablel Probes and RFLPs usedin this study

Allele Size（kb）

Probes Frag芯tSize Enzyme
pERT87−8
pERT87−15

▼
⊥n
l浦
l河
T河
▲mn
S
tNm
BXBTTX

pERT87−1

1．25
1．4
1．5

Table2pq

3．1

2．45／0．65

8．7

7．5

4．4

2．2

2．7／1．1

3．8

3．1

3．3

1．6／1．2

2．8

RFLP analysis for prenataldiagnosis

sexoffetus Soi霊；還憲撃婆S意義憲。
MaleFemale448（100％）

0

4

0

0

3

1

0（0％）

7（87．5％）−36−

1（12．5％）

8・TI R・7llT・5 含
7．5lt

Figl A family with hereditary Duchenne muscular dystrophyin−formative for pERT87−1and XmnI．The X chromosorne withasteriskis demonstrated to cometothefetus fromitsmaternal
grandfather，and，therefore，the fetusis unaffected．Squares
represent males and circles represent females．

のハプロタイプがみられず正常男児と診断された。現在妊娠継続中である。
考察

DMDの保因者診断に使うDNAプロ，プはcDNA

プローブと今回我々が使用したintra・

genic genomicプローブがある。CDNAプロ
ーブはDMD患児のdeletionを直接検出できるので100％信頼性がある。しかしそのdele−tionの検出率は合計20（または7）のプローブをすべて使用して50−60％である。また最大の欠点はサザンプロット上のバンドの濃淡による
F三g．2

A

familywithhereditary

コピー数の違いの決定が難かしいことである。

Duchennemuscular dystrophyinformative for
pERT87−15

出生前診断を行なう際には極めて限られた時間

and XmnI．The X chr0−

mosome with asteriskis demonstrated

内に結果をだす必要がある。またCVSにより

to come to the fetus frornits maternal

えられた組織より抽出できる胎児 DNA はサ
ザンプロット1〜2回分である。したがって妊

grandfather，and，therefore，the fetus
is una打ected．Squares represent males

婦のcarrierstatusの決定に有効なプローブとand circles represent females．

制限酵素の組合せを見つけてから，胎児DNA

合わせでRFLPが検出できた。妊婦Ⅲ−2はのサザンプロットを作製する方法が一般的であすでに3才の男児がおり今回は2回目の妊娠でる。しばしはこの機会は一回のみである。

あった。まず妊婦はDMD隈息の弟Ⅲ−4と同じハプロタイプを母親Ⅱ−2よりうけついでLP分析は診断率（多型検出率）が90％以上いるので保因者と診断された（CPK値52mUと高く，家系内の DMD 患児が死亡している／mJ）。このハプロタイプは3才の長男にもうけ場合（実際はこのような症例が多い）でも正常つがれていた（CPK値17020mU／ml）。このX染色体の追跡によりcarrierstatusを決定で

事実は今回初めて判明した。しかし胎児にはこきるなどの利点がある。DMDの出生前診断は

一37

今回使用したpERT87プローブによるRF−

2％のintragenic recombination6）7）を考慮に入れたうえでRFLP分析を行なう方法が現時点では適当と考えられる。

gment．Nature316：842，1985
3）Koenig M，Hoflman EP et al：Complete clon−
1ng Of the Duchenne muscular dystrophy（DMD）cDNAandgeneinnormalandaffected

ま と め

妊娠初期9週でのindividuals．Cel150：509，1987

CVSとintragenic RF・

LP detecting DNA プローブとの組合せにより DMD の出生前診断法を確立することがで

4）Lau YF，HuagJC et al：A rapid screening
test for antenatal sex determination．Lancetl：
14，19845）Hogge W，Schonberg SA et al：Chorionic

きた。

Villus sampling：Experience of the丘rstlOOO

cases．AMJ ObstetGynecol154：1249，1986

文

献6）Davies K，Ba11S et al：The molecular ana−

1）Golbus MS，StephensJD et al：Failure of

1ysis of Duchenne muscular dystrophy．Bull
MoI BioI MeD10：334，1985

fetal creatine phosphokinase as a diagnostic
indicator of Duchenne muscular dystrophy．N

7）Hofker MH，Bergen AAB et al：Isolation ofa random cosmid clone，CX5，Which defines

EnglJ Med300：860，1979
2）Monaco AP，Bertelson CJ etal：Detection ofa new polymorphiclocus DXS148

near thedeletions spannlngtheDuchennemusculardy・

locusfor Duchenne muscular dystrophy．Hum

StrOPhylocus uslng a tightlylinked DNA se−

Genet74：275，1986−38−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジストロフィー症患者の遺伝子診断（第2報）
班

員

亀

等

尾
国立療養所原病院

共同研究者 唐 川 武 典，吉 田
国立療養所原病院

はじめに

方

清

法

デュシェン′ヌ型筋ジストロフィー症（DMD）

DMD患者39名及び，家族3名の末栴血より，は，Ⅹ染色体に連鎖した伴性劣性の遺伝病であEBウイルス感染法で細胞株を樹立し，DNAり，その頻度からも，重症度からも，注目されてきた疾患である。昨年我々は，DMD患者のを抽出，制限酵素HindⅢで切断し，得られた断片を，0．8％又は1．2％のアガロースゲルに

ジェノミック・プローブを用いたRFLP解析て電気泳動後，ニトロセルロースメソプレンにを第一報として報告したが，今年は，CDMDプ転写した。

ローブを用いて，遺伝子診断を行なったので，プローブは，ATCCより入手したcDMDプ

若干の考察を加えて報告する。
対

ローブ，ト2a，2tr3，4−5a，5b−7，8，9−14で，さらに5b−7 と 9▼14をHincIIにて，5b−6，

象

7，9−10，11，12−14にわけ，これらを用いて検討した。

国立療養所原病院へ入院又は，外来通院中のDMD患者39名，うち兄弟例7組と，二家族

結果及び考察（一家族は両親，一家族は母）の計42名を対象とした。

図1にcDMDプローブ1−2a，2tr3の結果の一部を示す。11，12は兄弟例であるが，1−2aの4．2kbのバンドに欠矢がみられ，約2．5kb
CDMD1−2a

CDMD

2b−3

5 360
2nU 766

12

3

4

5

6

7

8

910111213

C

12

3

4

5

6

7

8

（Cはコントロール）

tCはコントロールj

図

1

−39−

910111213C

のニューバンドがみられる。13は，ト2aの4．2kbから2b−3の12kbまでの欠矢がみられる。23は，8の7．Okbのバンドの欠矢がみられる。19と20は，双子であるが，8の1．6kbれる。5は，2b−3で4．2kbから12kbまでのから9−10の8．3kbまでの欠矢がみられる。19

欠矢がみられる。10は，2b−3の2．7kbからの左側の父と母は，この双子の両親であるが，5b−6の4．2kb までの欠矢がみられる。

母においては，双子の欠矢がみられる部位の濃図2にcDMD

プローブ4−5a，5b−6の結果

度が他の部分の約半分であり，保因者と考えらの一部を示す。10で，4−5a，5b−6の領域で全欠れた。

矢がみられる。

各cDMDプローブで検索した結果を表1に

図3にcDMD

プローブ7，8の結果の一部

示すが，39名中DNAの欠矢は，21名（うちを示す。15と24は，兄弟例であるが，8で1．25

兄弟例6組）にみられた。

kbから3．7kbまでの欠矢がみられる。22は，ト2aで，7名（うち兄弟例1組）の欠矢がみ

7の1．5kbから8の3．8kbまでの欠矢がみちられ，2b−3では，4名，4−5a及び5b−6で1

CDMD4−58

CDMD

5b−6

0000 30821．7
2111

l
ベ
ト
ー
感

27
54

12

3

4

5

6

7

8

910111213

C

12（Cはコントロトール）

4

5

6

7

8

910111213

C

tCはコントロール1

図

CDMD

3

2

CDMD

7

8

87．1 6．2
07333

1415161718母父母19202122232425

C

1415161718

母父母19202122232425

tCはコントロール）

rcはコントロール）

図

3

−40−

C

蓑1 欠矢の場所とサイズ
0

1

2

3

1＿28！2b−3；

4

5

4−58

；

6

7

5b−6

8

；7；8：

l

l

l

l

l

t

l

t

l

12

1

1

1

1

叫
．
〇

㌢山

一．〇

uゝ

血
．
ひ

Nゝ

一
．
り

血ご

り
．
一

一一∽

﹁
∵
巳
軋

N
．
▲

Pm

Pm

P∽

一ドO

P〇

r
UO

一．O

P

くl■】￣OlくpPm：一PP：JlニJ

N
．
い

一．Nひ

l

Pp

一
．
叩

I．一

Pu

−
．
N

二
．
O
PN
P〇

一．中
一．u

一．研

上中？

l

14

13

：11；12−14

9−10■一一一一1
l

P会

七∴且

l

一N．〇

l

bJJLぺト」と⊃ふんhINb㍉b㍉00？

〜PO−

UくJ・h OD tJl亡○■■ヽJ Oh■くれ・トJ■くわ一卜I P：｝

二
．
〇

＿1

1

−上中？−
ナ︸

■一一一一日−1111−−咋叩仰I■L−ヽ

10ll⊥P？ll

l

9

l

I

H
H

卜

；

H
；

；

！

l

！

こ

：

：

：

：

卜「］■→
H

名，7で4名（うち兄弟例1組）8で12名（うしたい。

ち兄弟例5組）の欠矢がみられた。又，9−10で又，追加検索で，欠矢がみられた症例のうち3名（うち兄弟例1組）の欠矢がみられた。

1例は，CDMD プローブの11内の欠矢であり，Gallatiら1）は，欠矢は，1−2a，7，8のプローブで90％にみられると言っているが，我々

通常この領域の欠矢は少ないが，やはり検索の必要性はあると考えられた。

の結果も欠矢がみられた21名中19名がこの3種
ま と めのプローブであり，同様の傾向がみられた。
又，Gallati らは，DMD 患者と，べッカ，

1．DMD

患者52名（兄弟例8組）につい型筋ジストロフィー症（BMD）患者を比較し，て，CDMD l〜14のプローブを用いて欠失部位の違いを指摘している。我々の欠失部

欠矢の有無を検索した結果，30名（兄弟例7

位が同定できた DMD 患者21名においても，組）に欠矢がみられた。
2．cDMD8

Ga11atiらの報告のDMD患者のパターンと同DNAのプローブ領域に15名（兄弟じ症例が，過半数の12名にみられ，BMDと同

例6組）

じパターンにより，DMD（兄弟例1組）の欠矢がみられ，従来の報告と

と

BMD

の症状の

違いが生じているという可能性が考えられた。

cDMD1−2aのプローブ領域に9名

同様の傾向がみられた。

現在までに，14名の DMD 患者を追加検討したところ，9名に欠矢がみられ，この中の1
名は，Gallatiらの報告のBMD患者と同じパターンであった。この患者は，現在14才であ終りに，この研究に際し，御協九 御指導いただい
た，広島放射線影響研究所の佐藤千代子先生，桧山佳
子先生，スタッフの方々に深謝致します。

り，DMDと診断されていたが，筋生検はしていない。機能障害度は，laであり臨床的には，BMDが考えられやすい。Gallatiらが，望言した欠失パターンにより，DMD と BMDが区文

献1）GallatiS．L，KoenigiM et al：Molecular dele−tion patternsin Duchenne and Becker typemuscular

別される可能性は，この症例の経過をもう少し観察すると同時に，他の症例も，ふやして検討
−41−

1989

dystrophy．Hum

Genet81＝343−348，

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Polymerasechain reaction法によるDuchennemusculardystrophy遺伝子部分欠矢の診断
班

員

高

橋

桂

一

l

博聾宏

敏

1
3

成

9−

島村村

1

西 尾 久 英2），

中中増

l

徹和保

利

宅高松

共同研究者 松 尾 雅 文1），
木 藤 嘉 彦1），

見橋尾

国立療養所兵庫中央病院

古 賀 淳 一3）1）神戸大学小児科 2）国立療養所兵庫中央病院 8）日本ケミカルリサーチ生物工学研究所

要

中央病院で血清CPKの異常高値などの臨床所

旨

見から

DMD

と診断された日本人男性患者48

私どもはpolymerase chainreaction（PCR）
法を用い DMD と診断された日本人男性患者

家系の54名である。

48家系の54名を対象として退伝子部分欠矢の診ァー400／jJと混じた後，フェノール抽出法に断を行なった結果を報告する。解析したうち遺より DNAを調整し，PCR法でのTemplate
DNA とした1）。

伝子部分欠矢が存在すると診断できたのは18家患者より血液100〃Jを採取し，BCLバッフ系の37．5％であったが，症例毎に欠失パター

PCR法によるDNAの増幅には，先に調製

ンを見ると，欠矢が6断片すべてに及ぶ症例かしたDNAをTemplateとして用い，2種類

ら1断片のみのものまで，9パターンが見られのプライマーとTaqpolymeraseなどのGene

た。

Ampのキットを混じ全量20JjJの反応液を作成した。そして，Perkin Elmer Cetus社製のはじめにDNAサーマルサイクラーを用い，94C1分間
55C

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者では 50％以上の例でDMD遺伝子に部分欠矢が見出され，部分欠矢の検出は DMD の非常に有力な遺伝子診断法である。最近，pOly・
merase chain reaction（PCR）法が多くの疾患で遺伝子診断法として応用されるようになってきている。今回，私どもは PCR 法を用い
DMD患者を対象として遺伝子部分欠矢の診断を行ない，多様な DMD 遺伝子の部分欠矢が存在することを見出したので報告する。

2分間72Cl．5分間を1サイクルとして計35サイクルの反応を行った。6種の目的とす
るDNA断片を個々の反応液で増幅し，増幅したDNA6種を混和後電気泳動し，ethidium

bromideにて染色検出した2）。
増幅に用いたプライマー6組（A，B，C，
D，E，F）12位（20−25mer）の塩基配列は
すでに報告されている3）。これらのプライマーの合成にはApplied Biosystems社製のDNA合成装置を利用した。各組のプライマーにより増幅されるDNAは最小268bpから最大547

対象および方法

bp までである。

対象は神戸大学小児科および国立療養所兵庫
−42

−

結

表

果

正常者では図中レーン1に示すように6種のPatternsand frequencies ofgenedeletionin
Japanese DMD patientsA m p Iitr
tiead9 mD e
N nAt
A

DNA断片ABCDEFが増幅検出された。6
種の DNA 断片長はそれぞれ目的とした大き

8 −1
8 −
20
8 −
3 1
8 −
42
B −6
8 −4
8 −3
B ・
2 3
B −
3 3
8 −
3 6

さの DNA 断片長と一致していた。さらに，増幅された6種のDNA

断片はそれぞれに対応する cDNA プローブとハイブリダイズすることから，6種の増幅されたDNA断片が目的

［

F

●
●

●
●

の症例では増幅されるべき6断片のうち少なく
とも1断片が増幅されてこず，各断片部位に遺

●
●

●
●

●
●
●

●
●
●

●

●

●
●

●

●

●
●

●
●

●
●

●

●

●

T o ta l n u m b o r

3

4

5

2

9

9

F re q u o n c y （％ ）●O u r re s u lt
C a u c a s ia n

6 ．
1
1 1．
3

4 ．
1
4 ．
0

18 ．
4
8 ．
4

18 ．
4
18 ．
2

取した DNA を増幅した結果である。これら

8 ．
2 1 0．
2
9 ．
4 10．
3

C‡osed cirCe reP柑S◎ntdeletjon roglOn．

レーン8に示す患者（B−24）では目的とする
DNA

D

●

図中レーン2からレーン10までが患者から採

6種の

C

●
●

8 −
4 3
D −1
D −2
B −
3 8
8 −
3 2
8 −
2 4

としたものであることを確認した。

伝子部分欠矢が存在すると診断した。

B

C aso N 0 ．

●cal餌rated as（CaSQSWilh de始tion／CaSeS al・∋扇8d xlOO．

断片すべてが検出されず，欠失範囲が極めて大きいことを示した。

考

DMD患者48家系54例を分析した結果遺伝子
部分欠矢が存在すると診断できたのは18家系の察

PCR 法はアイソトープを使用せず，極微量

37．5％である（表）。その内訳はABCDEFの各増幅断片でそれぞれ6．1％，8．2％，10．2

template DNA％，4．1％，18．4％，18．4％であった。

子診断法と比較すると多くの利点を有していを必要とするのみで，しかも極めて短時間で結果が得られるなど従来の遺伝る。しかし，PCR法では微量なDNA材料を百万倍にも増幅するため，増幅過程で塩基の置換が生じ診断を誤る可能性も指摘されている。
今回の検討では正常者で増幅された各DNAは

NそれぞれのcDNAと相補性がある事から，今王寸∽寸rNの鍔胃品盲

≡出血

出

血

Q d

心

回増幅されてきたDNAがDMD遺伝子の一血m U部であることが確認された。
DMD患者では高頻度にDMD遺伝子部分欠矢が検出されているが，わが国において多数のDMD患者を対象としたDMD遺伝子の部㍉卯託憎mU

分欠矢の頻度をPCR法により検討した報告は見られない。今回日本人DMD患者の約4割で部分欠矢を発見したが，これは Chamberla−inらの報告3）とほぼ一致しており，DMD患者における遺伝子異常には人種差は無いことが示唆された。しかし，各増幅断片毎の欠失頻度をみると白人のそれとはぼ一致していたが，断片Eのみで欠矢は日本人患者では18．4％に見られ，その頻度は白人の約2倍であった。この図 電気泳動／くターン

事は，日本人に固有の遺伝子部分欠失部位が存−43−

tion 法による Duchenne muscular dystrophy

在する可能性を示唆するものであった2）。

退伝子部分欠矢の診断。日本先天代謝異常学会雑一方，症例毎に欠矢のパターンを見ると，欠誌 5：145，1989

矢は6断片すべてに及ぶ症例から1断片のみのものまで，9パターンが見られた。臨床的に

2）Nakajima T，Matsuo M，et al：Screening oEgene deletionsinJaPaneSe patientswith the

DMDと診断された患者において多様な遺伝子

duchenne muscular dystrophy by polymeraseの部分欠失パターンがみられ，今後，遺伝子の異常形式から DMD が再分類できる可能性も指摘された。
文

chain reaction．J Neurologyin submission．
3）Chamberlain，JS et al：Deletion screening of
the Duchenne muscular dystrophylocus via
multiplexDNAampli丘cation．NucleicAcidsRes，

献

16：11141，1988

1）松尾雅文，宅見 徹ら：Polymerase chain reac・−44−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究儲悪妻

Becker型筋ジストロフィー症4男児例の分子生物学的考察
班

員 吉

岡

三恵子

神戸市立中央市民病院小児科
共同研究者 黒 木 茂 一1），仁 紙 宏 之1）
山 本 義 弘2），古 山 順 一2）1）神戸市立中央市民病院小児科 2）兵嘩医科大学遺伝学教室

要旨

臨床経過，血清CPK値及び筋生検所見等からBMDと診断された4男子例を免疫組織化学や分子生物学の手法を用いて検討した。初診時
年令は7歳5カ月から15歳1カ月で，主訴は1
例のみ歩行時下肢痛で，他の3例はたまたま行った血液検査で血清CPK高値を指摘されていた。従って，全例歩行可能であり，3例では走行も可能で，登はん性起立も認められていない。血清 CPK はいずれも正常の 30〜300倍の上昇を示し，下腿の仮性肥大は全例に認められた。また，家系内に神経筋疾患はなく，すべて孤発例であった。ジストロフィン免疫染色を行った3例中，1例は pathy な染色を示したが，他の2例は正常だった。DNA解析は4症例に行い，1例でジストロフィン退伝子の異常が認められた。今回の検討で異常のなかった2例については，今後ジストロフィンの分子量や蛋白量について更に検討していく必要があると考えられた。
目的

近年，Duchenne型およびBecker型筋ジス
トロフィー症（DMD／BMD）の遺伝子診断が臨床応用されるようになってきた1）。更にDM
Dで特異的に欠損している 膜

関連細胞骨格タンパク質 ジストロフィゾ に対する特異抗体を用いて，免疫組織化学法やウェスタンプロ

ット法により，その骨格筋における発現様式を検討し，より正確な臨床診断を行おうという試
みがなされている2）。我々は今回，臨床経過および筋生検所見から BMD と診断した4男子
例を，免疫組織化学や分子生物学の手法を用いて検討したので報告する。
対象および方法
対象は臨床経過，血清CPK高値および筋生検所見から BMD と診断された4男子例である（衰1）。初診時年令は7歳5カ月から15歳1カ月で，初診時の主訴は症例2のみが歩行時下肢痛を訴えているが，他の3例はいずれも術前検査やその他の血液検査で，血清CPKの上昇をたまたま発見され，精査を求めて来院している。従って，現在の年令は12歳から17歳3カ月に及ぶが，全例歩行可能であり，17歳3カ月の症例3を除き，走行も可能である。登はん性起立も症例3以外の症例には認めていない。即ち，症例3以外は3例共現在の所，日常生活では特に困難を感じるような運動障害はない。血
清CPK値は，これまで数回行った検査の平均値を表に示しているが，いずれも正常の30〜300倍の上昇を示している。俳腹筋の仮性肥大は全例は認められるが（写真1及び2），特に症例
3（写真2）において著明であった。筋電図では全例に筋原性変化を認め，筋生検所見では筋線経の大小不同が主な所見であり（写真3），
中に変性筋や再生筋を認める例があった。家族ー45−

表1 4症例の概要
Casel Case2

初診時年齢
主

訴

7歳5カ月
CPK高値

現在年齢：13歳6カ月

Case3

10歳10カ月
歩行障害
13歳1カ月

Case4

15歳1カ月CPK高値

11歳5カ月
CPK高値

17歳3カ月

12歳0カ月

歩

行

可

可

可

可

走

行

可

可

困難

可

13205

2047

11606

護＿1莞Ⅰ署琵）6943

写真3 症例4の大腿四頭筋の生検像。
筋線経の大小不同を認めるが，変性筋は特に認められない。
ATPase pH9．5，×100

く，すべて孤発例と考えられた。ただ，症例4

写真1症例4の全身像。11歳6カ月時
下腿の軽度の仮性肥大と近位筋の萎縮を認める。

の妹が4歳11カ月で心不全のため死亡しており，この妹に筋疾患も疑われることからこの例
につき少し述べる。この妹は4歳11カ月の時（昭和60年8月26日），嘔吐，腹痛を訴え，近医で治療を受けていたが軽快せず，4日後には顔色不良，チアノーゼを示し，心雑音を指摘され，急性心不全として本院に入院した。入院時，呼吸困難がつよく，意識レベルは昏迷状態，心惇克進L，ギャロップ・リズムを認めた。この時，血清GOT1400，GPT341，CPK

4，850

IU／Jで あったが，翌日には尿がポートワイン
色となり，血清CPK
写真2

症例3の下肢像．17歳2カ月時
下腿に著明な仮性肥大を認める。

も83，600まで上昇，尿ミオグロビンも著増し，2日後に死亡した。剖
検では骨格筋に筋線経の大小不同を中等度に認め，変性筋も散在。又，心筋には著明な空海変歴では，血族結婚は全例になく，家系にDMD
又はBMD と診断された症例を持つものもな性を認めた。この症例では発病初期，他院での血清CPKがすでに5，448IU／Jと上昇してお−46−

り，何らかの筋疾患が根底にあった上で，特発異常がみられず，ウェスタン・プロットによる性心筋症又は悪性高熱症を発症した可能性があ

ジストロフィンの分析で，低分子化したジストる。

ロフィンを認めた例や，逆にウエスタン・プロ

遺伝子分析には，患者及び家族の血液より
EB ウイルス感染法でリンパ芽球様細胞株を樹立し，患者における DMD 領域の欠矢の有無を，サザンプロット・ハイブリダイゼーショソ
により検討した。プローブとしては，CDMD
1−2a と cDMD 8をATCC より入手して使用した。各患者細胞株より DNAを抽出し，制限酵素HindⅢで切断し，0．8％アガロース・
ゲルにて電気泳動後，ナイロン膜に転写した。
次に，上記患老中3名の生検筋組織中のジスト
ロフィンの有無を，荒畑等の作成した抗体を用いて検討した。

ットでジストロフィンの発現がみられず，免疫結染色ではpathyな染色を認める例等が報告されており，ジストロフィン抗体を BMD の診断に用いる場合には，蛋白量分析と免疫染色を共に実施する必要性が指摘されている。我々の症例についても更に詳しい検討が必要と考えられる。
今回の4症例はいずれも家系内に血族結婚を認めず，又，明らかにBMD又はDMDと診断された症例もない，いわゆる孤発例と考えられる。Zatz等3）は最近，DMDと診断された男子例を有する家系を分析し，常染色体劣性退伝と考えられる症例がどの位存在するものかを

果

検討している。彼女等の計算によると，DMD

抗ジストロフィン抗体（荒畑等）による蛍光と診断された孤発例の男子の内，2．5〜4％は常抗体染色では，表2に示す如く，3例中1例で染色体劣性であり得るとされている。今回，我筋線椎表面が pathy に染色されたが，他の2々が検討した4症例の内，2症例はBMDと例はほは均一に染色された。DMD領域の欠矢確定されたが，他の2例については，常染色体は，4例中1例において認められた。この患者

劣性のジストロフィー症の可能性も含め，更にではの10kb／；ソドが欠失してお検討していく必要があると考えられた。特に未cDMD8り，その母親は欠失ヘテロ接合体であった。こ

確定病型の2例の内1例の妹に特発性心筋症又の遺伝子欠矢の認められた症例では蛍光抗体染は悪性高熱症を思わせる病型を認めたことは，色を行うことはできなかったが抗体染色で異常

今後この症例（症例4）を分析していく上でのの認められた症例では，DMD領域の欠矢を見

一つの手がかりとなると考えられる。

出すことはできなかった（症例3）。

文
考

察

献

1）KoenigM，Ho仔manEPetal‥Completecloning

臨床的に BMD と診断された4例のうち，

of the Duchenne muscular dystrophy（DMD）

ジストロフィン遺伝子や蛋白のレベルでBMD

cDNA and preliminary genomic organizationと実証されたのは2例のみであった。他の2例

of the DMD genein normaland affectedin−
dividuals．Cel150：509，1987

については今後，ジストロフィンの分子量（減少又は増加）や蛋白量（減少）について検討す2）ArahataK，Hoflman EPetal：Dystrophindia−
gnosis：Comparison of dystrophin abnormali−

る必要があると考えている。最近，免疫染色でties byimmunonuorescence andimmunoblot
analyses．Proc Natl Acad Sci USA86：7154，

蓑2 結果のまとめ

1989

Jcasel Case2Case3Case4

抗Dystrophin
抗体染色

DNA

未検

正常

patchy3）Zatz M，Passos−Bueno MR etal：Estimate of
the proportion of Duchenne muscular dystro・

正常

・Phywith autosomalrecessiveinheritance．Am

恒常あり異常なし異常なし異常なし−47−

J Med Genet32：407，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告封Duchenne型筋ジストロフィー症における染色体脆弱性の研究

班

員

服

彰

部
国立療養所西多賀病院

共同研究者 鴻 巣武，中川原 寛 一，酒 井 京 子
国立療養所西多賀病院

要

対象・方法

旨

Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）男子29例において種々の培養条件下で染色体脆弱性の定量的検討を行なった。その結果，29症例
中20例に染色分体ギャップ6q120r13を認めた。この部位はBrdUにより誘発され，葉酸欠乏下のBrdU添加でさらに増強されるBrdU
誘導性fragile siteと推定された。lQの分布では染色分体ギャップ6q120r13出現例が非出現例よりもlQは低い傾向を示したが，両者には統計学的に有意な差を認めなかった（t検定，p＜0．10）。6q120r13部位とDMDの知能障害とは明確な関連を見出すことが出来なかっ
たが，DMD において6q120r13部位に染色分体ギャップが高頻度に出現することから，この部位は本症と何らかの関連をもつBrdU誘導性部位と推定された。
日的

我々は染色体脆弱性試験からDMD には染色分体ギャップ6q120r13が高頻度に出現することを先に報告した1）。今回は，この部位における生物学的性質をより明確にするため，種々の培養条件下で染色体脆弱性の定量的検討を行なった。さらに，染色体脆弱性が DMD の病像に何らかの関与をもつのか否かを検索する
ため，知能障害との関連の有無を検討したので報告する。

対象は DMD 男子29例とした。年令は6−19才，平均12．3±3．7才，IQ（WISC法）分布は45−124，平均86．7±18．9である。
方法は末梢血0．2mgを，5％牛胎児血清と2％PHAを加えpH7．6，370Cに調整した培地で72時間培養した。培養の条件は，（1）葉酸を含まないMEM−FA培地を用いた，（2）Eagle s MEM培地を用いて培養終了24時間前にBromodeoxyuridine（BrdU）を加え，その終濃度を10．0壷／mlとした，（3）MEM−FA培
地を用いて培養終了24時間前に BrdU を加えてその終濃度をおのおの0．1，1．0，10．0／Jg／mJとした，の3方法で行なった。
作成した標本では50個の分裂中期細胞における染色体または分体ギャップや切断の有無を調べ，これらが2個以上存在するときを有意の出現頻度とした。また，染色体または分体ギャッ
プ出現例と非出現例においてIQ との関連の有無を検索した。
結

果方法（1）での葉酸不合の MEM−FA培地のみ
における染色体または分体ギャップが有意の出現頻度をしめした部位は1q25，1p31，3p14，4q
31，6q26，16q23，17q21の計7個所であった。
方法（2）において染色体または分体ギャップが有意の出現頻度をしめした部位は1p31，1p36，−48−

例であった。

3p14，5q31，6q22，6q26，7q31，8q24，9p21の計9個所に認めた。さらに，染色分体ギャップ
6q120r13を3症例に認めた。その出現頻度は

図1に12才DMD男子における6q12部位50細胞あたり2〜3個であった。
方法（3）でのBrdU添加終濃度0．1，1．0，10．0＿こ￣〃g／mJにおける染色体または分体ギャップが有意の出現頻度をしめした部位とその頻度，症濃例数，及びギャップの総数をそれぞれ表1，2，3に示した。これより，染色体または分体ギャップが有意の出現頻度を示した部位はおのおの
7，11，12個所であった。

さ、畔

このうち，BrdU終濃度に依存してギャップ、ヽ＼，、・薯・￣の出現頻度が著明に増加したのは6q120r13
部位であった。その出現頻度は，それぞれ2〜

図1 6q12部位の染色分体ギャップ（症例番号6）4，2〜13，2〜15個で，症例数は8，15，16

蓑1Analysisofchromosomalgapsat50metaphasesbyaddingO．1FLgBrdU／ml
prior to harvest tolymphocyte culturein MEMLFA
CaseNo・lp311q25

3p14

6q26

16q22

16q236q120r13

2

2

7

7
13

5

17

11

3

2

26

10
10
3

Gaps
6

20

3

16

25

44

10

10

15

24

11

19

20

42

11

2

10

9

13

7

11

13

29

8

14
0

5

7
9

3

12

2

2
2

6
0
5
0

2

6 1
1 1

1 2 3．4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2

6

0

2

3

2

0
−− 1

2
2
2

慧霊duals

2

3

25

3

−49−

1

3

8

謡a接迄）

hl

義2

CaseNo．lp32

Analysisofchromosomalgapsat50metaphases by addingl．OFLg BrdU／ml
prior to harvest tolymphocyte culturein MEM−FA
1q25

3p14

6q26

9p2116q236q120r13

9 4 5 0 5 1 1
1 2 2 1 1 2 2

2

2

7
00
9

0
1

5

0 1 2
1 1 1

6

4

5

2

5q31

7

2

4

2

4q34

2

2
2

3

4q34

5

6

2
6

1

3q26

5 3 4 5
1 2 1 1

3
1
4
1
5
1

6

6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

3
1

9

2

4

3

5

3

3

2

2
9
7
3
1
8
1
1

Total
individuals 32
272

Totalgaps
2
1
3
7
2
2
15 515（35．5％）の染色分体ギャップを示した（方法（3），BrdU

が，6q120r13

終濃度0．1JJg／mの。
方法（3）の成績から BrdU 終濃度 0．1，1．0，

fragile sitesであった2）。これらは一般健常人
集団にも認められることが既に多く報告されて10．0〃g／mJのいずれかに6q120r13部位の染色分体ギャップが出現した20症例のIQ分布は45−124，平均81．4±19．9であった。一方，そのいずれにも出現しなかった9症例では59〜
109，平均95．9±15．6であった。両者には統計学的に有意な差を認めなかったが（t検定，
p＜0．10），前者は後者に比べてIQは低い傾向を示した（図2）。
考おり3），DMDに関連する fragile sitesである
可能性は少ない。
方法（3）の結果から染色体または分体ギャップの出現頻度とその症例数を部位ごとにみると，
通常型 fragi1e site の 3p14部位に次いで，6q120r13部位が多かった。
この 6q120r13部位は，方法（2）のBrdU添加によってギャップが誘発され，方法（3）の葉酸欠乏と察部位を除いていずれも通常型

BrdU添加によってさらに誘発され易いことから，thymine飢餓のもとで増強される

今回の成続から有意の出現頻度を示した染色体または分体ギャップは計18部位であった

BrdU誘導性fragi1e site4）であると推定された。しかし，現在のところ，DMD

ー50−

を含めて

表3

Analysisofchromosomalgaps at50metaphases by addinglO．OFLgBrdU／ml
Prior to harvest to】ymphocyte culturein MEM−FA

Case No．lp311q25

3p14

3q26

4q315q316q26

7q319p2116q2216q236q120r13

Gaps

1
2

15

9

39

36

3

10

8

16

25

35

20

30

21

39

3

2

7

4
5

4

20

24

6
7

0
1

8

25

4

9

1

30

2

1
1

1

26

5
1

2
1

5

3
1

6

4
1

4

28

40
54
49
23
41

5
1
6
1

19

25

19

29

13

29

7
1

2

2
8
9

2

2

0
2

2

9
1

13

2

8
1

13

2

38

5

0
1

30

4

4

1
2

6

3

2

2
2

3

31
36
12
13
8

3
2
4

2

4
2

3

5
2

5

8
1

6
2

3

7
2

2

6

8
2

Total

1

2
1 1

3

9
2

5 5．4 3．4 9
1
2
3

4

Totalgaps

8

individuals

この部位は，一般的にはBrdU誘導性fragilesite として確認されていない。そこで，6q12
0r13部位をBrdU誘導性部位と判定するには，第一にこの部位がfragile siteとして既に確認されている他のBrdU誘導性部位と同じ
BrdU誘発性の性質5）を有するのか否かと，第二に検出の再現性が問題となる。
第一の点では6q120r13部位の出現頻度は他のBrdU誘導性部位と同様にBrdU終濃度に依存して著明に増加しながら飽和すること，さらに，検出するBrdU至適終濃度は10．0／′g／mJ付近と推定され，他のBrdU誘導性部位と同一の培養条件で検出できることから，この部
位はBrdU誘導性のfragile site とほぼ同じ性質をもつと考える。第二の点は，我々は以前

1

3

1

2

16

720（49．6％）に今回の方法（3）と同じ方法で，かつ同一の16症例で染色体脆弱性の検討を行なったことがある。即ち，前回は16症例中7例に，今回は8例に6q120r13部位の染色分体ギャップを認めた。さらに，前回はこの部位にギャップを認めなかった9症例のうち，今回も同様の結果が得られた例数は8例であった。例数が16例と少ないが，この結果からは比較的高い再現性が得られていた。以上の点から我々はこの部位がBrdU誘導性のfragile siteとなりうる条件をみたしていると考える。
lQ分布からはDMDにおける染色分体ギャ
ップ6q120r13の出現例は非出現例に比べてIQ が低い傾向を示したが，両者には有意な差を認めなかった。しかし，この部位と知能障害−51−

ま と めDMD男子29例において染色体脆弱性の定量的検討を行ない，以下の結果が得られた。
1）葉酸不合の培地にて，BrdU添加により29
症例中20例に染色分体ギャップ6q120r13を認めた。
2）この部位はBrdUにより誘発され，葉酸欠乏下のBrdU深加でさらに増強される，
BrdU誘導性fragile siseであると推定された。
3）6p120r13部位とDMD知能障害とには明確な関連を見出すことが出来なかったが，DMDにおいて染色分体ギャップが高頻度に出現することから，この部位は本症と何らかの関連をもつBrdU誘導性部位であろうと推定された。
6q120r13gap（十）▲（n＝20）文

6q120r13gapト）
（n＝9）

献

1）佐藤 元，名取徳象．鴻巣 武ら：進行性筋ジストロフィー症の染色体に関する研究。筋ジストロ

図2 染色分体ギャップ6q120r13出現例と非出現例のlQ分布とには明確な関連を見出すことが出来なかった
ものの，DMDでは染色分体ギャップが比較的低い BrdU 終濃度で高頻度に出現することから，この部位は本症と何らかの関連をもつ部位であろうと推定された。今後，6q120r13部位と，1）本症の病像修飾因子，2）他の遺伝的筋疾患と共通する因子，などとの関連の有無について詳細な検索を行なう予定である。

フィー症の疫学，病態，および治療開発に関する研究。昭和59年度研究報告書 68，19842）瀬野悍二，堀 雅明：染色体研究の新たな展開．
蛋白質核酸酵素，31：1286，1984
3）Akira Kuwanou et

al：Common fragile siteinduced by folate deprivation，BrdUand Aphi・
dicolin．JapJ Hum Genet33：355，1988
4）Sutherland GR，Hecht F：Fragile sites on
Human Chromosomes．

0Xford University

Press，New York，1985，p．89
5）Sutherland GR et al：Heritable Fragile Site
on Human chromosomes．AmJ Hum Genet
32：542，1980−52−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

慢性進行性外眼筋麻痺における非侵聾的遺伝子診断の試み−血小板ミトコソドリアDNA欠矢のPCR法による分析−

班

員

松

岡

幸

彦

名古屋大学神経内科
1

昭枝 嗣
3

由雅

ウ リ

3

橋 田中

2

高太 田

1

行之 子

知千智

山淵本

ウ リ

村馬山

ウ ︼

藤

l

佐

司 一 弥

斉 藤

欽浩

共同研究者 大 野

小 沢 高 将3）
1）名古屋大学神経内科 2）名古屋披済全病院神経内科 3）名古屋大学第2生化学

要

眼筋麻痺における骨格筋mtDNA欠矢の存在

約が明らかにされている1）。一方，短時間に目的

慢性進行性外限筋麻痔における非侵襲的遺伝
子診断を検討する目的で，pOlymerase chain
reaction（PCR）法を用い，本疾患5症例におとする遺伝子を10万倍に増幅する polymerase
chain reaction（PCR）法が開発され少量のDNA の分析が可能になった2）。今回我々は，DNA（mtDNA）

PCR 法を用いて慢性進行性外限筋麻痺におけ

欠矢の検索を行った。症例3，4では骨格筋
mtDNAのサザンプロット分析も行い，症例4における非侵藁的遺伝子診断の可能性を検討しける血小板ミトコンドリア

では，正常バンドに加え，9．5kb の異常バンドを認めた。mtDNAの塩基番号8，200から
13，650までの断片の増幅では，症例1から5の血小板にそれぞれ1．2，0．4，0．3，0．3，1．Okbの異常バンドを認めた。症例3に対して pri−
mer shift PCR 法を行い，異常バンドが mt
DNA欠矢に由来することを確認した。塩基番
号6，510から11，380までの断片の増幅では，症
例1，2，3，5の血小板に共通の0．3kb の異常バンドを認めた。他の3種類のブラィマ一対を用いたPCR増幅では，異常バンドは検出されなかった。今回の検討により，適当な複数のプライマー対を用いることにより，本疾患における非侵袋的退伝子診断が可能であることが
示された。
はじめに
近年，Kearns−Sayre症候群や慢性進行性外る血小板mtDNA欠矢の検索を行い，本疾患た。
対象

対象は，慢性進行性外限筋麻痺5症例で，全例に限瞼下垂・外眼筋麻痺を認めたが，網膜色素変性は認めなかった（表1）。心電図では，
症例1，2にIRBBBを認めた。症例3では，典型的な RRF を認めなかったが，ミトコン
ドリアの増加を認め，髄液・血清の乳酸・ピル
ピソ酸も高値を皇した。
方法

骨格筋10mg より，prOteinase K／SDS処理，phenol／chloroform処理，ethanol沈澱にてtotalDNAを単離した。Southern blot分
析は，骨格筋より単離したtotal DNA50ng
を制限酵素Pvullにて消化後，0．6％agarose
gelにて電気泳動を行い，membrane Glterに一53−

表l Symptoms and thelaboratory results ofthe patients
Case l（M．Y．）

2（K．N．）

▼−▲

ECG
RRF

十

misannealによるものでないことを確認するた

Primer pairs used for the PCR

めに，必要に応じて primer shift PCR 法3）

Primer palr Flanking reglOn Distance

L651−Hl136

nt．6510−11380

4．87kb

L820−H1363

nt．8200−13650

5．45kb

L

4−H

nt．

40−58205．78kb

L

61−H1534

nt．610−15360

14．75kb

L568−H1534

nt．5680−15360

9．68kb

580

B

RB＋

十
IRBBB

4 7 竺 ■ ＋ 二 十 ■ W ＋

十Hypoacusis

30M

B

十

Pig．retinopathy
Dysarthria

蓑2

＋＋■十■

十

Blepharoptosis
EOMlimit

5（R．Y．）

35
7＋
1■ ＋ 十 ＝ 十 W N 十

Familyhistory
Consangulnlty

4（F．S．）

5 一 十 十 十 ： 十 で

F

27

M

4419＝

42

Age，Sex
Onset

3（H．K．）を行なった。最初に増幅に用いたprimer pairをそれぞれ約300bpずつずらしてPCR増幅を行い，異常バンドがそのprimerのずれに一致して長さが変化することを確認した。
結果Southern blot分析の結果，症例3においてアルカリ・プロットした後，PCR 法にて増幅

ほ，16．6kb の正常バンドのみを認めたが，症したmtDNA断片をprobe

例4においては，正常バンドに加え，9．5kbのとして，ECL法

異常バンドを認め，7．1kb

により検出した。

の骨格筋mtDNA

欠矢が示された（図1）。

血小板mtDNA抽出は，10mlの全血より
遠心にて血小板分画を待，その半量を protei−

mtDNAの塩基番号8，200から13，650まで

naseK／SDS処理後，phenol／chloroform法にの 5．5kb を増幅するプライマー対 し820 とてDNA抽出を行い，その1／200量のDNA

H1363を用いたPCRの結果，正常の5．5kb

を1回のPCR反応に用いた。

のノミソドに加えて，症例1から5においてそれPCR反応に用いたプライマー対はD−loop
領域を除く

mtDNA

ぞれ1．2，0．4，0．3，0．3，1．Okbの異常バンド

全域にわたる5種類である（表2）。プライマー対は，コントロールの血小板 DNA では異常／ミンドが増幅されないことを確認できたものを用いた。PCR の条件
step45℃x15秒，eXtenSion step72OCx80秒とし，35サイクルの増幅を行なった。反応系

C

3

4

︸

は，denaturing step94℃ x15秒，annealing−16．6kb

は，TakaraのGeneampkitに従った。PCR
増幅を行なったサンプルは，1％agarose gel
にて電気泳動を行い，ethidium bromide にてー9．5kb

染色後，UVにて検出を行なった。
PCR

法により検出された異常バンドがー54−

囲l Southern blot analysis

壬l H lr）

11

口

rn：
i

−
1．日2（）

12

壬：う

椚
1
：
‡ Nl
月
日
．
／
巧

C12

3

4

招

＿
i
．

5

kb
5．5−

図2

ll l

10

PCR analysis

11

は

5▼2

け

kbliphさllOn

．
m
■
■
ル
洲

B
図3

Primer shift PCR analysis
−55−

14

hb

kb

を認めた（図2）。症例2においては0．4kbの

4．4kb の mtDNA 欠矢が示された。primer
pair L4−H580，L6トH1534，L568−H1534を用

他に教本の異常バンドが検出された。
これらの異常バンドがmtDNA欠矢に由来することを確認する目的で，症例3の異常バン

いたPCR法では異常バンドは検出されなかった。

ドに対して，primershiftPCR法を適用した。
PrimerpairL790とH1420を用いた増幅にて
1．1kbの異常バンドを認めた（図3A）。L鎖

考

察

PCR

増幅にて検出される異常バンドは，欠のprimerを0．6kb右側のL853に置換した

失mtDNAに由来するものの他に，DNA間のところ，0．5kbの異常バンドが検出された（図3B）。さらに，L鎖のprimerを0．3kb右側

COntamination によるものや，primer の mi−
Sannealによるものの可能性がある。DNA間のL820に置換し，H鎖のprimerを0．4kbのcontaminationは，異常バンドが症例間で異左側のH1393に置換したところ，0．4kbの異なることにより否定的である。また，症例3の常バンドが増幅された（図3C）。これらの結果

Primer pair L820

から，症例3において認められた異常バンドがた異常断片は，prlmer shift PCR法によりprimer の misanneal に由来するものではな

misannealでないことが確認された。他の異常断片に関しては，コントロールにおいて異常断く，5．2kbのmtDNA

欠矢によるものである

ことが確認された。

とH1363により増幅され片が検出されないことから

他の4種類のprimer pairによるPCR増

misannealの可能性は考え難い。

幅結果を含めて表3に示す。mtDNAの塩基番
号6，510から11，380までの4．9kbを増幅す

Poulton らは1枝折の primer pairを用いたPCR法にて患者16例中4例に同一の血小板るprimerpairL651と，Hl136を用いたPCR

mtDNA欠矢を検出したと報告している4）。今増幅の結果，症例1，2，3，5において0．3

回の我々の検討により，適当な複数の primer

kb の異常バンドを認め，4．6kb の mtDNA
欠矢が存在することが示された。さらに症例2

pair を用いることによって，慢性進行性外眼筋麻痺における血小板 mtDNA 欠矢の検出感においては，0．5kb の異常バンドが増幅され，度を上げることができ，本疾患におけるアイソ

表3

Platelet mtDNA deletions detected by the PCR

Primers（Distance）

4
．
L
4
．
一
一
一
一
一

fragment

一（9．7kb）．

L568−H1534

一

fragment
deletion

一

61−H1534（14．7kb）

0

deletion・fragment（5．8kb）

一L

deletion

4−H580

一

L

03 2
・5

fragment（5．5kb）

0 64
3
・3
0・
25
・二・ 一

deletion†

L820−H1363

●
5．
4
0■441
乱．6■﹁05
0．4．

fragment■（4．9kb）

3623ぺ
041▲4

L651−Hl136

deletion

UnderlinedisidentiGed by the primer shift PCR method．
Sizes of the abnormalfragments and the calculated deletions are expressedin kb．
＋Size of the abnormalEragments ampli丘ed by the PCR．
†Sizeofthe

mtDNAdeletions

calculatedbysubtractingthesize

ments from the prlmer distance．

−56一

ofthe

abnormalfrag一トープを用いない簡便で迅速な非侵襲的遺伝子

stable DNApolymerase．Science239：487−491，

診断が可能であることが示された。

19883）Sato W，TanaknM et al：Multiple populati・文

Ons of deleted mitochondrial DNA detected献byanovelgeneampliBcationmethod・Biochem

1）HoltlJ，Harding AE etal：Deletions of mus−Cle mitochondrial DNAin patientswith mito−
chondrialmyopathies．Nature331：717，1989

Biophys Res Commun162：664，1989
4）PoultonJ，GardinerRM：Non−invasivediagno−

2）Saiki RA，Gelfand DH et al：Primer−directed
enzymicamplification of DNA with a thermo−−57−

sis of mitochondrialmyopathy．Lancetl：961，
1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

慢性進行性外眼筋麻痺と欠失ミトコンドリアDNA
班

員

佐

功

橋

守ヂ

欽智

野本

大 山

冴紆

伯雅

弥3），

田

達1），

佐 藤

田

共同研究者 衣 斐代中愛知医科大学第四内科

小 澤 高 将3）
1）愛知医科大学第四内科1）名古屋大学神経内科 3）名古屋大学第二生化学侯と対比検討した1）。本年度は症例数を加え，
要旨

Kearns−Sayre症候群を含まない慢性進行性
外眼筋麻痺（CPEO）12症例及び無症候の一部
両親につき，臨床・病理所見の分析と生検骨格筋および一部血小板内ミトコンドリア DNA

さらにpolymerase chain reaction（PCR）法，
SlnuClease法と一部は欠失境界領域における直接塩基配列の確認と同定を実施し，mtDNA
欠失部位をより詳細に解析し，臨床所見との対比も行なった。

（mtDNA）解析〔Southernblot，PCR，PCR＋Sl
nuclease，Sanger法など〕を行なった。検索しえた範囲内において単一欠失（heteroplasmy）
を4例，多重欠失（pleioplasmy）を8例に証明した。前者はその発現に直接繰り返し塩基配列の関与と欠失領域の範囲を確認し，また臨床的に若年発症の傾向および外眼筋麻痔がより高度であった。また後者の結果では各組織間および同一組織内における欠矢のパターンの相違も確認した。mtDNAの欠矢はCPEOの多くに明らかであるが，これらがCPEO全体の一元的病因として疾患特異的意義を有するか否かに関してはcytogeneとの関連も含め，更に慎重な判断が必要と考えた。
はじめに我々は前年（1988）度，慢性進行性外眼筋麻痺症例（Chronic progressive external oph・
thalmoplegia，以下CPEO）の6症例につき，
骨格筋より抽出したミトコンドリア DNA（mtDNA）のSouthern blot解析を行ない3症例にmtDNAの単一欠矢を確認し，臨床散対象および方法（Tablel）
CPEOは12症例であり，症例①〜⑥は前年度と同一症例である。また症例①〜（勤の母親および①と③の父親に関して検査目的の意義を十分説明した後，了解が得られた検査項目を実施
し，以上の合計17例につき検索を行なった。骨格筋生検は上腕±頭筋・大腿四頭筋また症例⑥においては青筋についても行ない，組織化学的・電顕的検索およびmtDNA解析を行なった。
mtDNA解析は一部の症例において血小板についても検索を実施したが，生検筋に関しては全例に実施した。すなわちサンプルよりmtDNAを単離した後，Scuthern blot，PCR，PCR＋Sl
nuclease法2）による解析に加え，症例①〜③についてはSaIlgerらの方法を用い欠失境界領域の塩基配列の同定を行なった。
結果（Tablel）≪臨床所見≫
自験例には Kearns−Sayre 症候群の四主散（外眼筋麻痺，網膜色素変性，難聴，心プロッ−58−

Tablel Correlations between Deleted mtDNAsand ClinicalFindingsof12Patientswith
ChronicProgressiveExterna10phthalmoplegia（CPEO）＆3Mothers（Case①〜㊥）⑲l①M⑧M⑧M

9

9

？

44

47

51

一
一

一

一

一

−

ND

十

一

一

i

＋

十

一

一

ND

一

一

一

︸

＋

十

一

＋

HN︒H N︒ H♀391623一 5 9 5 2 ≠ 耕 一 一 一 一 一 一 一

一6 0 4 6 ≠ ＋ 一 一 一 ＋ 一 一 一

一

一

＋

＋

加した（p＜0．05）。以下に述べるmtDNA欠矢による臨床所見との対比ではheteroplasmyを呈する症例が発症年齢が早く外限筋麻痺が強い
幌向を認めたものの，四肢筋々力低下とは相関

−59−

一

は約半数に見られた。自転車ergometerによる運動負荷（15watts，15minリ）による乳酸（L）・ピルビン酸（P）値の推移は，安静時に既にL／P比が対照例に比し有意に増加し，負荷後も正常者より有意にL，P，L／P値ともに増一ク）を満たす例は無かった。また他の病因をほぼ完全に除外しえた思春期以降に発症した慢性
進行性外眼筋麻痔であり，12例中女性例が9例，発症年齢は平均25．8±12．8歳，筋生検までの平均羅病期間は10．8±6．3年であった。家族
発症は3例に見られた。難聴，顔面筋筋力低下を示す症例が比較的多く，平均身長／体重比では症例④のみるい疫を認めた。心電図・脳波・
頭部 CT 異常・髄液中の蛋白・乳酸上昇など

一

一

一

H：heteroplasmy，P：pleioplasmy，ND：underminate

一

一

土

± 一 一

≠

＋

±

≠

≠

一

♯

≠

＋一

＋

≠

＋

＋

＋ ＋ 十一±＋＋ ＋ ＋一

汁

＋

十 一 一

十

＋

土

十

廿

≠ 一 一

廿

几﹇

一 十

廿

＋ 十 十一

十一

Lipid Droplet↑≠↑

CCO（T）Fibers

＋

mt

一

一

RRF

十

十

↑

＋

一

S￣CK

＋

一

Lactate ↑S￣Lactate

＋

↑

一

一

CSF：Protein＋ 一

一

EMG Abnorm．

十 一 一 ＋

Brain CT Abnorm．

♀40328一

十 一 ： ↑ ：一

雲d口ご○︶eOqdJ

EEG Abnorm．

一

＋

＋

＋

Heart Block

一

一

十

≠

一

Dysautonomia⑪

T等：El二；：♀492821一 57 5 0 十 廿 一 一 一 十 ＋ 一 一

一

十

一

Endocrinopathy⑲

一＋ 一 一 一 一 一

十

一

＋

一

Decreased DTRs

十

6662十十一斗 十 ＋ ≠ ＋ ≠

＋

一

十

LimbInvolv．

5 2 5 7 ≠ ≠ ≠ 一 一 一 一 一 十一 一♀40373一5357≠十一一

Deafness
Dull Mentality
FacialInvoIv．

♀705
020＋

宇18108＋7334十日一十

一 ＋

EOM Paresis
Retinopathy
Ataxia一P♂301317一

m52廿日一十 一 十 一

Blepharoptosis

一Sぎ竃書h l月uO︻OJコUZ匂l月S丘dBH（cm）
BW（kg）

一＋ 十一十 十 ＋ ＋♀50446＋5 32 ≠5 ≠ 一 十 一 一 一 一 一l
D N＋ N D − 十 ︼ N D N D ■♀493217一 15243＋＋−︶ ニ ー ＋ ︶ N D♂26215一6874♯川一

Consangulnlty

㊥
一P

H P

一P

I P

♂21156一＋Duration（years）

5161≠≠一

Age at Onset（yo）♀16124一Age（yo）⑧④

蒜崇慧 …器herml ≡：：；
Sex

⑦

⑧㊥

⑥

①

CPEO＆CPEOMOTHERSI①

しなかった。なお両親の解析では症例②の母親③と症例⑦）においてに網膜色素変性を認め（症例②は網膜色素変性（heteroplasmy）を認めた。そして症例①〜③の欠失部位は正常ヒト胎盤より得られた mt・
DNA断片をブローべとした解析でその欠失領がない），その他の母親および父親には異常所見がなかった。
≪骨格筋病理所見≫域はD−loop起点〜L鎖複製開始点のいわゆる従来の報告8）4）に一致したhot spot間にあり
3．6〜5．9kbであった。昨年度欠矢を確認しえなかった症例④については制限酵素月α∽月Tで切断したところ16．6kbの正常バンドが見られたが，Pv〟〃での切断では16．Okbの短いバ
ンドのみ見られ，PV〟〃切断点塩基番号2，653の他に塩基番号2，016のT→Cへの置換があり，新たな切断点が生じたものと考えられた。しかCPEO症例においてはTtの増加，ragged
red丘bers〔RRF〕，CytOChrome c oxidase活性陰性〔CCOH〕線経，超徴形態学的に異常mtの有意な増加が観察された。なおRRFは
Gomoritrichrome変法染色より succinic de−hydrogenase活性染色にてより明らかであり，
またCCO（1線経はRRF以外の線経にも活性消失を認めた。mtDNA解析との対比では単一欠失症例ではより CCOH線経が増加していた

しこれは正常のcytogeneとも考えられ，異常所見と断定されなかった。
PCR 解析：実施しえた11例において3例

ものの，今回 Southern blot 法では欠失 mt
DNAを証明しなかった例にも症例差はあるものの明らかにCCO（1線経が確認され，この結果は正常及び他の神経筋疾患対象に比し有意に（症例①〜③）にheteroplasmy，8例（症例④〜⑪，なお症例⑦に関してはSouthernblotの結果と異なる）にmtDNAの多重欠失（pleio−
plasmy）を認めた。症例④においては骨格筋の他，血小板内 mtDNA においても多重欠矢を増加していた。また症例③では約20％の筋線維（RRF出現とほぼ同頻度）にcytoplasmicbody（CB）を認め，電顕にて CB は周囲に
mt の集積像が確認された。なお CB は他の
CPEO症例にも高頻度に観察され，CB形成における mt 異常の関与が考えられた。
なお一部母親例で mt の軽度増加が認めら

みたが，欠失 pattern は両者で異なっていた（Fig．1）。さらに症例⑥においては大腿四頭筋
では多重欠矢が証明されなかったが，生検しえた舌筋にてそれが確認された。母親の解析で一手症例（卦の母において骨格筋内 mtDNA の多重れたが，異常所見は明らかではなかった。
≪mtDNA 解析＞＞Southern blot解析：9例中4例（症例①〜
び〔O Patientめ

0

2

欠矢が見られたが，症例②とは欠失領域が異なっていた。父親の血小板内 mtDNA に異常は人Th5e8／8C13ⅣD3

1

6

L434
一
事
Ⅲ］
：
：
：
：
：
：
：
：
：

mtDNAの単一欠失

8

10

1902
■
■
−
：
：
：
ⅡⅢ

3．
5 kbp deleliOh

川6

Ⅰ2

14

LlO76
一
事
コ：
：
：
二
二

11150
・
t．
：
：
：
：
：
：
：
：
：
：
コ

Ⅱ ：
：
：
：
：

：
：
：
：
：
：
：
Ⅲ

16

3．
2 111d 2．
4 kbP deleti011

L434

PL▲TELET

902

ⅡⅡ：：：：：二：：：：：：：：：：：：：：：：：：：：：Ⅲ
3．5 仙P deleli011

Fig．l mtDNA analysis of Patients④．
Two populationsof deleted mtDNA（pleioplasmy）and one deleted
reglOnin platelet are shown，here．
−60−

仙CP【O Patient（辺□＿12S付16Sl仙山川co‖00Ⅱか‖l血。4け胡mS極冠二二］
u2

L288

L568

−◆

一■◆

■◆

◆■●

路0

●■

●一

甘318

耶80

L82D L962
「
一＞
●■

肌32

◆−

H982

LllO8
一

L1310
L1451L1619
一
→
→

◆−

m1136

◆−

◆−

一

H1338H1479月1619

AS霊㌢霊王霊等霊三S
8・005

9・020

14．95516，048

8・2019・621

14，81016．210

B‰
CP㌘慧脚川叫8．650±5015．660±60

DS耶打●8■出血山
8．624

Fig．2

15．662

mtDN Analysis of Paticnts垣）．

The boundaries of up−and down−StreamS Of singlelarge deleted
mtDNA（heteroplasmy）Weredeterminedby themethods of A〜Dat theleft side of corner
mtDNA size，Onelinear fragment of mtDNA and encoded mito・
Chondrialenzymes（abbreviatedletters）on theline are shown at
the topoffigure．L and H meanthe primer−pairs．

なかった。

でもPCR解析にて多重欠失（pleioplasmy）がPCR＋SlnuClease解析：症例①〜③にて実施し，欠失領域はさらに絞られ，欠失部位の上明らかにされ，CPEO例ではheteroplasmyとpleioplasmy の2病態が存在する可能性が示唆

流および下流領域にて±50〜60の範囲にまでのされた。そして2病態における臨床像の相違は確認がなされた。

明確には為しえないものの，heteroplasmy群
で外限筋麻痺がより顕著であり，発症年齢が若Sa準er法による欠失境界領域の直接塩基配列解析：症例①では13塩基配列（5′−ACCTCC

く，また病理学的解析でCCOH線経の出現頻

CTCACCCA−3′）の，症例（参では7塩基配列

度がより多いことが示唆され，本所見の一部は（5′−ATCCCCA−3′）の直接繰り返し塩基配列

既報告に一致する所見を含んでいた4）。また我々のSouthernblot法における欠失mtDNAの（direct repeat）が確認され，2症例の欠失部位はそれぞれ8−483〜13，459（ATPase8−ND5

結果は，組織内に占める比率がCCO（1線維あgeneに対応），8，624〜15，662（ATPase6〜

るいはRRFの量・臨床症状の多様性などと開cytoehrome b gene に対応）（Fig．2）であることが判明したが，症例（参は7，840±50〜

通する可能性が示唆された。Lや、しとくに単一および多重欠失 mtDNA 群において臨床的所

12，010±60の確認がなされたのみであった。

見は明らかに一疾患単位として線引き出来るほ考

ど夫々明瞭ではなく，欠矢と臨床との関連につ察

いてはさらに多症例での比較が必要と考えた。

Kearns−Sayre症候群を含む慢性進行性外眼なお症例④と⑥における骨格筋内または骨格筋筋麻痔（CPEO）において，mtDNAの単一欠と血小板での欠失パターン（pleioplasmy）の相失（heteroplasmy）がその病因と強い関連性が示唆されている3）4）。今回の検索では Kearns−

違は同一個体内において，単一組織内におけるSayre症候群はなかったが，多くの症例におい特異性が出現しうることが示唆された。

分布部位の相違また種々の組織間において各々てSouthernblot法にて欠矢が認められない例−61−

また今回の結果より PCR法におけるpleio−

精神・神経疾患研究委託費r筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研究ム

plasmyが，CPEOの病因として直接関連があるのかまた他の病態においても出現しうる非特異的所見であるのか否かに関しては，現時点では事実記載のみに留めておきたい。さて単一欠

平成元年度研究域果報告書1989，p・69
2）Tanaka−YamamotoT，Tanaka

失mtDNA の発現秩序として，症例（丑，（参にal：Speci一

leted regionwith SlnuClease．Biochimica Bio−在が証明された。この塩基配列は既報告の一

physica Acta．1009：151，1989
3）ZevianiM，Moares CT etal：Deletions ofmi−
tochondrail DNAin Kearns−Sayre syndrome・にその他の異常発現要因（核DNA＝CytOgeneの異常によるDNAの複製の障害あるいは異常
mtDNAの排除の障害など）の関与が推察され

etfrom a myopathic patient and analysis of de−て直接繰り返し塩基配列（direct repeat）の存部3）また wild type の mtDNA にも見られ5），直接繰り返し塩基配列の存在下に加え，更M

ficamplificationofdeletedmitochondrialDNA

Neurology38：1339，1988
4）HoltIJ，HardingAE et al：Mitochondrial my・
opathies：Clinicaland biochemical features ofた。

30patientswithrnajordeletionsofmusclemito−
ehondrial DNA．Ann Neuro126：699，1989

引用文献5）Anderson S，Bankier AT et al：Sequence

1）佐橋 功，衣斐 達ら：慢性進行性外眼筋麻痺におけるミトコンドリアDNAの部分欠失。厚生省−62−

and organization ofthe human mitochondrial

genome．Nature290：457，1981

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報菖書

ミトコンドリアDNA欠矢を認めた

労作性ミオグロビン尿症の兄弟例
班

員

佐

功

橋
愛知医科大学第四内科

共同研究者 衣 斐達1），田 代 伯 為1−，土 屋 一 郎1）
大 野 欽 司2），田 中 雅 嗣3），小 澤 高 将3）
1）愛知医科大学第四内科 2）名古屋大学神経内科 8）名古屋大学第二生化学

要2）に同様症状，1名の兄は健康。両親は新潟県出身であり，父に魚鱗癖を認める。血族結婚はない。現病歴としては小・中学校時より徒競旨

思春期発症で外眼筋麻痺のない急性再発性ミオグロビン尿症の兄弟例を報告した。本兄弟例の特徴として生検骨格筋の光顕像にて ragged
redfiber，CytOChrome r0Xidase部分欠損が多数観察され，電顕にて異常ミトコンドリア（mt）の存在も明らかであり，骨格筋のmtDNA
解析にて多重欠失mtDNAを認めた。本尿症を来す疾患の中にミトコンドリア遺伝子病の範疇に属する一病態が存在することが明かとなった。
はじめに再発性ミオグロビン尿症のうち病因が明らかにされたものとしては糖原病，CPT deficiencyを含む脂質代謝障害などが明かにされている1）。
我々は再発性ミオグロビン尿症の兄弟例の生検筋に ragged redfiber（RRF），CytOChromec oxidase（CCO）部分欠損，電顕にてミトコ
ンドリア（mt）異常を認め，mtDNA解析にて多重欠矢を確認したので報告する。
症

例

患者1：26歳，男，会社員（患者2の兄）。
主訴は四肢の筋力低下。生下時体重3．3kg．正常分娩。処女歩行1年3か月。3歳時検診にて魚鱗癖を指摘される。家族歴として弟（患者

争が苦手であり，18歳より過労後にしばしは褐
色尿に気づいたが筋痛は明かではなく放置していた。22歳時しゃがみ立ち・頭部挙上困難と労作時の呼吸困難に気づき，口唇は常にチアノーゼを望した。1987年11月2日入院となる。入院時現症では身長171cm，体重54kg。口唇チア
ノーゼ，体幹下肢に魚鱗癖，肝脾不触。知能正常（大学卒）。外限筋麻痺は全くない。眼底・聴力正常。び慢性の筋萎縮を四肢・体幹・頸部に中等度に認め，筋力は顔面・頸筋・上下肢の近位筋群にて軽度〜中等度の低下をみた。握力は右15kg，左16kg。Gowers徴供陽性。深部反射・感覚系は正常。主要な検査所見（アンダー・ラインは異常値）として検尿・末梢血正常。
血液生化学では GOT（n＜25）旦蔓1mU／ml，
GPT（n＜20）些mU／ml，CK（n＜170）旦些二些mU／ml。LDH（n＜299）堕型mU／ml（L1359，L2433，L3438，L4204，L587），Na・K・Cl正常，BUN12．7mg／dl，UA5．8mg／dl，TP
6．8g／dl。S−carnitinel．34mg／dl。髄液は細胞数・蛋白・糖正常であり，乳酸は12．1mg／dl，ビルビン酸は0．75mg／dl。自転車ergometer（15wattsX15min．）運動負荷試験では血清乳酸値が8．5→旦！Jmg／dl，ピルビン酸が0．64→
1．07mg／dlへと上昇した。前腕阻血下運動負−63−

荷試験では，血清乳酸ピルビン酸の増加反応がやや不良であった。動脈血ガス分析では pH
7．383，PCO234．3，PO293．8，HCO320．1，ABE−4．0，SBE −4．2，SBC2l．1であった。ECGは左宝肥大，EEG正常。筋電図は顔面・頸筋を再生線経，lobulatedfiber，筋線経の断裂，nu・
elearclumpなどの筋原性所見を認めた。RRF
を1．1％，CCO活性陰性線経を7．9％の頻度に認めた。電顕像も患者1に一致した所見を示した。なお病理変化は患者1の兄にてより顕著

中心に筋原性変化，NCV は正常であった。
大腿四頭筋生検では，肥大化筋線経を含む大小不同，変性線維3％，中心核86．4％，RRFであった。
骨格筋内ミトコンドリア電子伝達系の複合体
酵素活性（nmol／min／mg protein）は，複合体Ⅰ一Ⅲ121．2（正常対照平均値±S．D∴146±

4．7％，節線経の断裂，typelfiber predomi−nance，2Cfiberの出現，CCO活性陰性線維頻度は8．7％であった。電顕観察では各種のmt封入体を含む異常mtの集族像を認め，グリコーゲン顆粒および脂肪滴の比較的増加も認めた（図1）。
患者2：21歳，男，大学生。（患者1の弟，発端者）。主訴は全身倦怠感，体毛減少である。
既往歴に特記すべきことなし。現病雁：中学時
代より下肢近位筋筋力低下を自覚，1986年（18歳）大量飲酒後に筋逸脱酵素の増加を指摘された。体重減少（最近1年間で10kg）があり。
その後飲酒後や絶食後また過労後に褐色尿に気づいた。1987年8月1〜3日まで木曽駒登山
し，3日朝より褐色尿と大腿部筋痛（soreness）
を訴え，8月7日に当院受診し高 CK 血症を指摘され入院となった。入院時現症は身長172cm，体重57．5kg。下肢に魚鱗癖，肝・脾は不触。知能正常，外眼筋麻痺なし，眼底・聴力正常。筋萎縮を軽度びまん性に認め，筋力低下を
眼輪筋・ロ輪筋・上下肢近位筋に軽度認める。
深部反射正常。感覚系正常。検査所見：検尿・末稽血正常。血液生化学ではGOT些GPT
214，LDHl．295，CK166〜む室些Na・K正常，BUN18．1，TP6．5g／dl，Srcarnitinel．34
mg／ml。髄液は細胞数・蛋白・糖正常，乳酸7．2mg／dl，ピルビン酸 0．64mg／dl。自転車
ergometer運動負荷（15wattsx15min．）にて
血清乳酸値が14．8「些Jmg相，ピルビン酸値
が0．77→0．86mg／dlへと上昇した。前腕阻血
下運動負荷試験では正常反応を示した。ECG・
EEG正常。EMGでは眼輪筋にて筋原性変化を認めた。

図1患者1生検筋連続切片での（A）succinic
dehydrogenase染色，（B）cytochrome coxidase（CCO）染色標本ではragged red
丘ber（RRF），壊死線経が散在し，RRFは
CCO活性陰性である（×100）。（C）電顛
像では筋鞘下にミトコンドリア（mt）内封入体を持つ異常ミトコンドリアの集森を認めた（×27，000）。

左大腿四頭筋筋生検では筋線維径の大小不同，中心核の増加（27．6％），壊死線経はなく，
−64

−

C

1

異常に基づく各種の糖原病，脂質代謝異常症と2してのCPT deficiencyなどがよく知られてい㊥匝 6．6phoglyceromutase欠損症などが注目されているが，これらの疾患は自験例の臨床病像に比し

曇

嶋

kh

る1㌦最近ではphosphcglycerokinase，Phos−

︑
︑

巨−むl

贈呈3
㊥

筋痛がより高度であるなど異なった病像を皇する。またこれら疾患群では病理学的に自験例の9ように多量の mt 形態異常を示すものは殆ど

憲学見当らない。
自験例においてほミオグロビン尿症が長時間

図2

患者1，2のmtDNAのサザンプロット解析では16．6kbの正常長の mtDNAの他に多数の短い mtDNA のバンドが認められ，より重症の患者1では短いmtDNAが増加している。
（C：正常対照，1：患者1，2：愚老2）の労作および飲酒（おそらくisoeitrate dehy−
drogenaseの障害など）によるmt内のエネル

59），複合体Ⅱ▼Ⅲ254．1（149±59），複合体Ⅳ

DNAが報告されているが，それらの症例には1009．2（613±276）とほぼ正常範岡であった。

労作性ミオグロビン尿症の臨床徴侯はない。ま

ギー産生代謝系における障害を示唆している。
Kearns−Sayre症候群を始めとする進行性外眼筋麻痔を示す疾患では最近しばしば欠失

mt

た自験例においてPCR法にてmtDNAを増幅
mtDNA解析

せずに直接サザン解析にて多量欠矢を証明し得

生検筋より単離した

DNA

を

PV〟

Ⅱにて

たことは，欠失mtDNAがかなりの量存在し，とし，POlymerase chain re−

本患者での病因として密接に関わっていること

action（PCR）法にて増幅したヒトmtDNA断が示唆される。自験例の内，より重症である患片をブローべとし，Southern blot法にて解析

者1でRRF CCO活性陰性線維および電顕で

linear fragment

した。16．6kbの正常mtDNAのバンドのほかに多数の短いバンドが見られ，mtDNA多重の形態異常が増加しまたmtDNA

解析でのmtDNA多重欠矢においてより欠失サイズの大欠失（pleioplasmy）を示した（図2）。さらに

きな

PCR

mtDNAがそのサイズおよび量が経過とともに法にて，プライマー・ベラ

L4〜H580，

L288〜H832，L434〜H815，L651〜Hl，136，

L853〜Hl，338 を用いそれぞれの断片で増幅したところ，それぞれ正常長の断片より短いもの

mtDNAが増加していた。これは欠失増加し，mt形態異常も顕著になっていく可能性も推察された。
最後に

mt・サイトパチ一においては

mtが多数存在し，多重欠矢が確認された。2症例

DNAの単一欠失および多重欠矢が報告され2）3），において多重欠矢のパターンは異なり，重症な

mt 遺伝子病であることが明かとなっており，患者1でより長い欠失領域を持つ

再発性ミオグロビン尿症のなかにも自験例のよ

mtDNA

が

うなmt遺伝子病の範疇に属する一疾患概念の増加していた。

存在が確立された。

考

察
引用文献

自験兄弟例は思春期発症の急性再発性ミオグ1）Penn AS：Myoglobinuria．Myology ed．byEngelAG，BankerBQ，McGraw−HillCo，New
York．1986，p．1785−1806
2）HoltIJ，Harding AE et al：Deletions ofmuscle mitochondrial DNAin patients withmitochondrialmyopathies．Nature331：717r719，

ロビン尿症であり，外眼筋麻痺はない。骨格筋の病理所見は多量のRRF，CCO部分欠損線経とmt形態異常が見られ，臨床病理学的にmt・サイトパチ一に属する疾患と考えられる。
さて既知の労作性ミオグロビン尿症の代謝異常症に基づく病因としては嫌気性解糖系の酵素
−

1988

65→

3）Sato W，Tanaka M et al：Multiple populationof deleted mitochondrial DNA detected by a−66−

novelgeneampli丘cationmethod．BiochemBio−
phys Res Comm162：664−672，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフィー症のHLA検査

班

員

村

上

慶

郎

国立療養所箱根病院神経内科

共同研究者 野 口 隆 敏1），岡 崎
辻公 美3），佐 藤隆2），馬 場 繁 二2）
薫3）1）国立療養所箱根病院整形外科 2）国立療養所箱根病院神経内科
3）東海大学移植学教室

蓑l Materials

要旨Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）
13名，肢帯型筋ジストロフィー症（LG）11名，
筋緊張性ジストロフィー症（MD）39名を対象にHLA抗原検査を行い，得られた抗原型につき疾患特異性の有無をみるためにx2検定を行DMD＝Duchenneった。その結果，1）DMDは，コントロール

Muscular

Dystrophy

LG：Limb，Girdle Muscular Dystrophy

群（健常人），LG，MDに比べHLA−B51がMD‥Myotonic

Dystrophy

Cont．：Control

有意であり，2）LGとMDは，コントロール
群と比べ両者ともHLA−A26に有意差をみた。
HLA−B51，A26ともにHLAクラス1抗原

HLA抗原検査を行った。内訳はDMDでは，に相当し，クラス1抗原領域での何らかの関与

全例男で年令分布は5−27才平均14．3才，LGでは男8名，女3名で37−62才平均49．9才，が示唆された。
日的

今日，Duchenne型筋ジストロフィー症

MDでは男22名，声17名で，20−58才平均
45．8才であった。尚，コントロールとして健常人114名を使用した（表1）。

（DMD）の遺伝形式は確立されている。その他

方の筋ジストロフィー症については，解明されつつある。そこで今回私達は，更に免疫遺伝学的観点から個々の疾患に対し，humanleucocyte

法

HLA 抗原検査のうち今回 HLA−A，B，C，DR，DQ検査を行った1）2）3）。同法は，血清学的antigen（HLA）検査を行い，疾患特異性の有にリンパ球障害テストによりタイピングを行う

無につき検討した。

方法で，HLALA，B，Cは各々の抗血清とwho・

対

le

象

主として当院入院中，或は通院中のDuchen・
ne型筋ジストロフィー症13名，肢体型筋ジス

もしくはTリン㌧べ球を用い，HLA−DR，DQ

は各抗血清とBリンパ球を使用しcelllysisにより判定する方法である。このため，まずナイトロフィー症（LG）11名，筋緊張性ジストロ

ロンカラム法にて，．T，Bリンパ球を分離した（図1）。ついでHLA−A，B，C抗原検査には，フィー症（MD）39名を対象に血清学的方法で分離したTリンパ球を3×103コ／FLlをA，B，C

−67−

吊

P〝肋HU

一帯

誓耳目H晶

＿卜溝をほてM，Ml 上沼を拾てt汀≠11
16・1（IをlmJ加えて Ⅰ611）を nm川Itえて
1．1肌K；て1分逆心 ビベ、ソティンク司る

リンパ球をフ†りシ
l・一指心符にIH￣
＝

4．川mG

l分

∀一

／溝た

トLlンビンIl州Ultil／日日をl
クし

l月は．ビベり▲テrン
ほにけ丘−ト．鮫肌混

川して的1分掛トdいかん
まリがてきたのを挿認dる

l誹をとるⅠ甘≠1116佃で＿卜溝を捨てリンパ球艶を
1−5×1日†／0．51llJに595
IlHTCS加RPM116小に調恨事−る−＼十＼＋ヽ
ビベ・ソテーンゲ
八トIl・はれは7mtヽ；左叩けJJを加えてb折れないIl11で．1ときl：日用Tn−1†11：り一札を．t，くlAでL
l押Ml川tt帖：けよ．し く．31Ⅶ−Jり主さに‖」朕卜tHHiK−）のる
加熱しく先絹を哺●にシールdる

一二

丁
311n

⊥

JJラムを371：．罰l
分イン11ベーシ
ヨンする■︼−■l一JTハーHH

ンに
り・ル

L l
tL H
●．5

銅れ

l

言 閲膨r√目脂脚・ U

パ球を
座l入る

371：．卸分†ン寸．1ベー．＝ u闇相野■ llIilリストtJ−を川いてノlラム
作る

ノJラムの犯滝を少し切り37℃にあたたのた5％
11トFCS加RPM‖61りを加え．メデヤウムの変換をする

tの5％川−FCS加l汀≠1116小峰5日J加えナイ‖ンウールのけ邪抑l辻
ストlJ一を指でしごいてシ‥1ン寸■る371・の5％川・FCS加til，Mllliltlを15−211日l
加え．ナイlHンウールの押付欄粗相を1川りる

licII Bリンパ球
2帥た刑iRl，MlG仰ぐ
2XltP／nt‖こ調！銅る（llLA−DRタイピングに性川）

lidl Tリンパ球
21iil托iM篭．Ⅰ紆Nll6・ltrで3×川㌦／ mJに椚†封る
川t．八一八J．Cタイピングに附1日
図1T，Bリソパ球分離法（カラム法）（能勢義介也：日本臨床，42：1471〜1476，1984より引用）

カバーグラス（43×65価l

憲＿憲＿憲＿必 J⊥−
llLA・人，・玖・u慎重

弼エオジンか習禁髭三豊
3×lUソ／一J

HLA・UIt・・叫檎査8 け唯一鵠−
スト一分一
図2 HLA−A，−B，−C，−DR，−DR，−DQタイピングの方法（能勢義介他：日本臨脆，42：1471〜1479，1984より引用）−68−

celHYSis
8：81−11XI（％）
6：4トー帥
4：2トー41）
2：11−20
1：0−11）

1％以下の危険率で有意であった。
b）LGは，HLA−A26の出現率が72．7％，

検査プレートの各穴に1〝1分注し，DR，DQ
検査ではBリンパ球を2×103コ存1同様に1〝1分注した。HLA−A，B，C検査は室温に30分，DR，DQ検査は370Cで60分インキュベー

コントロール22．8％で100％，64．9％の出現率で R．R5．18と5％以下の危険率で有意であった。
C）MD は，．HLA−A26 の出現率が41％，
コントロール22．8％でR．R4．84と5％以下

ョン後5％ェオジン水溶液2／fl，中性ホルマリ
ン10−20／」1分江にて固定後，倒立位相差顕微鏡で鏡検した（図2）。判定は全細胞に対するエオ
ジンに染まり膨化した陽性細胞の割合で算出しの危険率で有意であった。
2．DMD と LG との関係
a）DMD は，LGのHLA−B51の出現率が0％のためR．R4．53と5％以下の危険率で有意であった。

た。50％以上を陽性とし，抗原の同定は，複数の抗血清の反応性より判定した。
以上の方法で得られた HLA抗原型につき，疾患特異性の有無をみるために，疾患別にコン
トロール群との関係，疾患相互の関係を知るたb）LGは，DMDのHLA−A26の出現率
が7．7％のためR．R8．16と0．5％以下の危険率で有意であった。

めにズ2検定を行った。

3．LG と MD との関係
a）両者に有意差はなかった。
4．DMD と MD との関係a）MD の HLA−B51の出現率が17．9％

果（表2）1．疾患別，コントロール群との関係a）DMDはHLA−B51の出現率が46．2％，
コントロール17．5％で相対危険率（R．R）5．87のためR．R4．14であった。

と5％以下の危険率で有意であった。Bw54はと5％以下の危険率で有意

各々 38．5％，10．5％の出現率で R．R7．85と
蓑2

0．5％

以下の危険率で有意であった。DQwl，は各々ションした後ウサギ補体を各穴に 5′ 1分注した。その後各々60分，120分間インキュベーシ

結R．RlO．23と疾患別に有意差を認めたHLA抗原

851 4．11女

CLl！Cl…■l■ntllOn☆！Fく0．05

CL2；Cl日工●ntl■●n☆☆：P（0．01
貴女食：Pく0．005−69−

HLAクラスⅠ抗見附i

IILA−DI月頃（ククスコ抗れ）＝沌10，8CM tI．2dH

0．6⊂MltLA抗畷遺伝子群は第6染色体上の短栴上．約2．6chtの韻域岡に存在する。補体の成分タン′け軍＝C2．UF．qA，C沌トはクラス‖l抗原と呼ばれている．D抗尉こ関しては遺伝子鹿位はいまだ末同定である．11GPK：常染色伴性脚OSphody⊂erale kinase．GLO：glyoxalasel．21：21
hydrox〉■lase．

図3

ヒト第6染色体短腕上のHLA抗原遺伝子群
HLA−B51，A26ともにクラス1抗原に相当し，

考察

クラス1抗原缶域での何らかの関与が示唆され

HLA抗原は，Dausset4）により1958年に発見た。

された抗原である。同抗原の遺伝子群は人の第結6染色体の短腕上にあり，クラス1抗原，クラス2抗原領域とに分類されている（図3）1）2）3）。
クラス1抗原はHLA−A，B，C抗原が，クラス

語

1．DMDは，コントロール群，LG，MDに対し HLArB51が有意であった。

2抗原はHLA−D，DR，DQ，DP抗原が知られ

2．LG

ている。
これらの抗原は，免疫応答に深く関与してい者とも HLA−A26 に有意差を認めた。

ることと高度な遺伝的多型性を示すことから，が示唆された。
文

ざまな疾患との相関が調べられている。今回のに対しHLA−B51が有意であったことは，既に同疾患がⅩ染色体短腕Xp21の遺伝子座に異常があると究明されていることと考え合わすと興味深い。更に，LG と MD という，あい異なる疾患間にコントロール群に比べHLA−A26

MDが，コン1トロール群と比べ両3．HLAクラス1抗原閉域での何らかの関与

HLA抗原のアロ特異性をマーカーとしてさま調査では，DMDが，コントロール群，LG，MDと献

1）能勢義介：HLA検査方法，日本臨床，秋季臨時増刊号，43：367，1985
2）辻 公美：移植学，分子レベルから臓器レベルまで，文光堂，19863）辻公美：HLAハンドブック，サイエンスフォ

ーラム，1987
4）DaussetJ：Acta Haemato120：156，1958に有意差を認めたことも興味深く考えられた。

−70−

Ⅱ．臨床病態
A．臨床・画像診断

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅰ 臨床病態
Ⅰ−Al臣床・画像診断

DMDにおける心不全分類の試み
班

員

飯

田

光

男

国立療養所鈴鹿病院
共同研究者

竹

中

晃

国立療養所鈴鹿病院

ーダーになり，数年の時間を費やすことにより，
要旨

今や心不全に関する臨床症状，ECG を初めと近年 DMD に対する介護技術が高まり，延命期間も少しづつ高くなっている。特にChest
respiratorの導入と共にその傾向は大となり，これに至る DMD 心不全についてもその分析する心機能検査の長年月のデークーが集積されがすすめられている。しかしその実態は近年各
種心機能検査の導入により明らかとなり，ここでは試みとして，この心不全分析を試みた。そのベースは臨床症状，各種機能検査（胸部Ⅹ線
上CTR，スパイログラム，心電図，心エコー，
心筋シソチなど）にとり，Ⅰ．正常期，Ⅱ．心不全潜伏期，Ⅲ．心不全期，Ⅳ，心不全末期と分類したが，実地では心エコーなど，1，2個のデーターより決定する方が望ましく，御批判て DMD 心不全をとらえることにより，各種て来た。当班グループにても心不全のstage分煩，診断基準，看護manualなどを作成する方向へ進んでいるが，ここでは特発性心筋症とし心機能デークーを分析し，DMD心不全分類を新しく試みる。
方法

DMDの心不全はいわゆる特発性心筋症が疾患の進行に伴なって合併してくる。従って，Cardiologyの立場より特発性心筋症のtriteria
を見直し，これに銘記してある臨床症状，心機

を仰ぐと共に，今後更に開明な分類にすすめた能検査の動きをここ数年の DMD に関する自い。

験及び文献上の諸デークーと対比する。さらに目

DMDのもつ特発性心筋症を細かく分類し，こ的れよりのアプローチをする。しかし，目的で述

従来は単にデシャンヌ型ジストロフィー症

べたように，ターミナルケアでは可能な限り，（DMD）では，心不全で死亡すると云われて釆

単純な呼吸不全介護にしぼりたいため，心不全

たが，DMDの呼吸撥能の分析およびターミナの治療をも加味して分析を行なう。

ルケアにおける chest respirator の導入により，死亡原因は呼吸不全であることが漸次理解

結果されて来た。事実剖検例においても心不全によDMDをはじめとする筋ジストロフィー症でる症例は極めて少なく，20％以下と考えられる

は，骨格筋と共に心筋にも障害を釆たすことがようになった。実際，当研究班においても，文知られている。その心筋障害は特発性心筋症

献上においても，DMDの心機能の業績は単発であり，原因不明の心筋疾患ともいい，以下の的なものが多く，Chronological なものは極め

疾患は特定心筋疾患（Specific heart muscle
disease：二次性心筋疾患）として別に扱う（班て少ない。当筋ジス第3班の心肺機能研究のリ−71−

会議決定）。この特定心筋疾患のグループには

吸困難，動惇，易疲労性，浮腫，不整脈，胸部a）産裾心，アルコール性心疾患，原発性心内膜線維弾性症，b）心筋炎（原因の明らかなもの，不明のものを含む），C）神経，筋疾患に圧迫感が重要であり，臨床検査では胸部Ⅹ線であり，特に心陰影の拡大即ち CRT＞50％であり，ついで心電図所見であり，DMD患者での有用性は低いとは言われるが，ST・T 異常，
心室性不整脈，QRS 延長，異常Q波，左房負荷，左室側高電位，左軸偏位などであるとしている。聴診上ではⅢ音，Ⅳ音，収縮性雑音が重要であり，更に重要な検査所見としては心エコ
ー図，左室造影術で，左室径・脛の拡大と駆出伴う心筋疾患，d）結合織病に伴う心筋疾患，e）栄養性心疾患（脚気など），f）代謝性疾患に伴う心筋疾患（Pompe，へモクロマトーシス，
Hurler，Hunter など），g）その他（アミロ
イドーシス，サルコイドーシスなど）が含まれており，C）グループには筋ジストロフィーのCardiomyopathyの定義・‥原因不明の心筋疾患率の低下を認める必要がある。この他，心筋シソチの経時的検査，また肺機能障害を除外する
ためのスパイログラムなども重要な検査項目である（表2）。
本報告でtentative にDMDの心不全分類

をcardiomyopathyとする。関連の不明なといを行うために，いわゆる心琉能分類としては，諸疾患，神経疾患としてフリードライヒ失調症などが組込まれている（1978年，London）。また，これに含まれる心筋疾患に関する WHO／ISFC委員提案には，定義とその分析として1．

う言葉の以前に付されていたが，これはとりさ

蓑2 DMD の心機能異常所見

ることとする，と述べられており，その分類
として1）拡張型，2）肥大型，3）拘束型，

1）臨床症状：呼吸困難，動悸

4）分類不能の心筋症とあり，DMD患者の心筋症は機能分類としては，1）拡張型心筋症に疲労， 浮腫，不整脈，胸部圧迫感
2）各種機能検査：近いと考えられる。この疾患はうっ血型心筋症

胸部Ⅹ線と同義語であり，心筋収縮不全が基本病態でスパイログラムあり，心筋量の増大，心室容積（収縮親）の増

心電図

加，軽度の心房拡大，しかしその他の心筋異常はなく，心収縮機能の低下，心室拡張終期圧の心エコー

不整脈，異常Q波，頻脈
EF低下

心筋シソチ

cold spotの出現および拡大

CTR＞50％％VC＞20％上昇，僧帽弁逆流，心艦内血栓がみられるという。従って，拡張型心筋症診断の参考事項とし
義3 DMDの心不全分類（試案）て表1のような事が考えられる。1）症状：呼Ⅰ．正常期イ）臨床症状P）各種機能検査：胸部Ⅹ線，スパイロ
グラム，心電図，心エコー，心筋シ
ソチ（体位変換負荷）

表1拡張型心筋症の基本病態および診断の参考事項

基本病態：心筋収縮不全
診断の参考事項
1）症状：呼吸困難，動悸，易疲労性，浮腫，不整脈，胸部圧迫感
2）胸部Ⅹ線：心陰影の拡大
3）心電図：ST・T異常，心室性不整脈，QRS幅の延長，左房負荷，左室側高電位，異常Q波，
左軸偏位，心房細動
4）聴診：Ⅲ音，Ⅳ音，収縮期雑音（房室弁閉鎖不全雑音を含む）5）心エコー図・左室造影：左窒径・脛の拡大と駆出率の低下（スズケン心不全）1）

一所見なし

三；慧芸芸芸検査：巨2の所見あり
ハ）ジギクリス剤，カテコラミン剤の短期使用
Ⅲ．心不全期。）各種椀能検査＿ト明らかな多数の所見あり
ハ）ジギクリス剤，カテコラミン刑の継続使用

Ⅳ．心不全末期Ⅲに比し，イ）p）ハ）共に増悪−72−

一時的にⅠ度：心疾患を有するが，身体活動に制限はなく，一般的な活動では何の症状も釆たさない。Ⅱ度：身体活動は軽度ないし中等度に制限され，一般的な活動でも臨床症状が出現する。Ⅲ度：身体活動は軽度に制限され，軽い運動でも心不全の臨床症状を望してくる。Ⅳ度：
絶対安静までの制限をうけ，少しでも身体を動
かすと，心不全症状を訴える，この様に分煩している。
このroutine的な心機能分析を参考として，
ここ2，3年来の経時的な心機能検査を加味して，表3のような DMD の心不全分類を試案として提出したい。すなわち，Ⅰ．正常期，イ）臨床症状，ロ）各種機能検査で所見なし，Ⅱ．心不全潜伏期，イ）臨床症状，ロ）各種機
能検査にて，1，2の所見あり，時に短期間のジギタリス剤，カテコラミソ剤の使用をする。
Ⅰ，Ⅱ期では体位変換などの負荷が必要であり，Ⅲ．心不全期ではイ）臨床症状，ロ）各種機能検査にて明らかな多数の所見があり，ジギ
クリス剤，カテコラミソ剤の長期継続使用中。
Ⅳ．心不全末期ではⅢに比し，イ）ロ）ハ）共に増悪してくる，とした。この際，その臨床症状，各種機能検査は表2に示すように，前述の表1の項目を若干減少させ，その規準も左側のコラムに示したように簡単に決定する。後章にて若干の考察を行う予定であるが，班員各位からの御批判をお願する次第である。
考されたと思われた呼吸不全対策を人工呼吸器を含めての manual の作成もいそがれている。
そしてそこへ至るまでには心不全への対策が極めて重要であることは論を待たない。実際，現在までに各施設に蓄積されたデークーからは心不全死亡例の数は極めて少ない。しかしながら
心機能検査の経時的データ一，国療川棚病院の熱心な研究3）により，1）若年心不全例，2）呼吸不全例，3）年長心不全例の三群に分析出来ることが，CTR，％VC，骨格筋機能，臨床
症状より明らかとなって来た。ここにわれわれの提唱した DMD 心不全分類の試みもよく相似しており，特に本年度国療原病院より発表されたものとほとんど同一であり，Ⅰ．正常期，Ⅱ．心不全潜伏期，Ⅲ．心不全期，Ⅳ．心不全
末期，としたわれわれの分所と若干異なり，Ⅲ，
Ⅳを一項目として内容を軽症期と増悪期に区分している。これも前述の如く臨床症状をはじめとする心機能検査の充実によるものと考えられる。しかし，このような分類はやはり理論的にすぎ，実際面では仲々対応が困難であり，臨床症状は呼吸不全とのcontaminationもあり，何か特定の心機能検査（例えは心エコー，心筋シンチなど）を基礎としての臨床的対応を考えるべきだとの意見もある。やはり大局的な見地か
ら DMD 心不全の分析を試み，各施設での心不全対策manualなどの経験をふまえて，治療現場での対応を考えていくべきである。
文察1）渡辺佳彦編集：心不全の診断と治療，185p スズ

現在，DMDにおける遺伝子欠損が明白とな

ケン㌧センター出版部，1987

り，骨格筋筋月莫下のジストロフィンの欠損が筋萎縮をおこしてくると考えられるに至ってい

2）杉田秀夫，荒畑善一ら：Duchenne型筋ジスト。
フィーの欠折蛋白質一免疫組織化学的検討−．厚る2）。しかし根本的治療の開発への途は遠く険

生省精神，神経疾患研究委託費筋ジス第2班昭和63年度研究報告書，1989

しい。従って DMD 患者の治療，延命に対しては，いろいろな方向からの介護の改善に向け献られなければならぬのは当然である。特にここ

3）渋谷統寿，田村拓久ら：DMD患者の心不全，心機能の評価について．厚生省精神・神経疾患研究

数年来人工呼吸器の債極的な導入は，飛躍的な委託費筋ジス第4班，昭和62年度研究報告書，延命効果をもたらして来た。しかし一旦は確立

1988年．

−73−

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型進行性筋ジストロフイr症における経時的核医学的検討−第6報

班

digitalis投与例の心機能の評価−

員 井

上

謙次郎

国立療養所宮崎東病院

共同研究者 松 木 和 彦1），仲 地

剛2），諸 富 康 行3）

1）国立療養所宮崎東病院放射線科 2）国立療養所宮崎東病院小児科
8）国立療養所宮崎東病院内科

学検査を行い，その変化について報告してきた
要旨

3年以上経時的に心臓核医学検査を施行し得た Duchenne 型進行性筋ジストロフィー症患

1）2）。昨年はdigitalis投与を開始した1例を併せて検討した2）が，本年度はこの症例を含めてさらに追跡した結果を報告する。

者に対し，心機能の推移を追跡した。特に，死対象と方法

亡の直前まで digitalis 投与を継続した1例を中心に評価した。また，心按能のパラメータと対象は当院に入院中の DMD 患者のうち，して 201Tl 肺摂取率を算出し検討に加えた。

3年以上経時的に201Tl心筋シンチグラフィー

これまでに報告したように，201Tl心筋シソ

並びに心プールシンチグラフィーを施行し得た

チグラブィー並びに心プールシンチグラフィ一にて，加齢と共に進行性の左室壁の血流低下と8例である。このうち2例は既に死亡している。digitalisを投与した1例は，17歳11カ月時

左心拍出能の減少を認めた。しかし，digitalis
投与例では左室壁の血流低下所見は進行したより心不全状態に対してdigoxin O．25mg，分2にて投与を開始し，19歳9カ月で死亡するまが，左心拍出能のパラメータである cardiacでの間投与を継続した。

index並びにstroke volumeindexは減少せ検査方法であるが，投影装置には回転型ガン

ず，匂ection fractionは20％以下の低値であったにもかかわらず約1年10カ月生存した。

マカメラZLC7500を，データ収集にはシソチ

201Tl肺摂取率は，加齢とは無関係に著明な

ィーは，安静時に 201Tl−Chlorideを148MBq

変化はなかった。しかし，死亡例においては心（4mCi）静注した10分後より投影を開始し，不全状態に伴い急激な増加を認め，予後推定にplanar像並びにSPECT像を再構成した。心

有用と思われた。

プールシンチグラフィーほ，99mTc−HSA740

パック70Aを用いた。201Tl心筋シンチグラフ

MBq（20mCi）を末梢静脈より急速静注した直日

的国立療養所宮崎東病院では，昭和59年以来
Duchenne型進行性筋ジストロフィー症（以下DMDと略す）患者に対して経時的に心臓核医後より，first pass法ついで平衡時法にてデータを収集した。
検討項目としてほ，201Tl 心筋シンチグラフ
ィーではSPECT像において血流低下部位を祝−74−

表1201Tl心筋シンチグラフィ一による定性的評価

Age Stage

Hypo−aCtivlty area

＋

＋

＋

≠

十

♯

1

1

十

＋

＋

≠
＋

＋

♯

♯

1

1

1

1

1

1

1

十

1

0 2 3．4 5

1

＋

1

≠

榊

≠

廿﹇

≠

＋

什

≠

＋

＋

＋

1

1

1

＋

≠

＋

＋

＋

十

Ⅲ

≠

＋

♯

皿T

⊥T

≠

＋

十

♯

＋

＋

ⅥⅦⅦⅧⅧ

1

1

1

1

1

3 5 6 7 8 ・4 6 7 8 9

ⅤⅥⅥⅦⅦ

＋

＋

♯

＋

＋

1

＋

1

＋

≠

≠

＋

1

≠

≠

≠

＋

1

≠

≠

♯

♯

1

4 6 7 8 9

ⅦⅦⅦⅧⅧ

＋

＋

＋

＋

1

＋

♯

＋

Ⅲ

≠

≠

≠

1

1

6 7 8

ⅦⅦⅦ

＋

＋

十 十 十 ≠ ＋ ≠⁚什 ﹈‖ 榊 ＋ 廿＝什 ﹈＝附 ＋ ≠＝什 山⁝帖 ＋ ♯ 榊

十

≠

♯

＋

＋

♯

＋

＋

＋

＋

＋

十

＋

十

＋

＋

＋

ⅡⅥⅥⅦⅦ

1

0 2 3．4 5
1

ⅤⅥⅥⅥⅥ

＋

＋

≠

♯

＋

1−

＋

≠

＋

1

＋

＋

1

＋

十

＋

＋

＋

ⅡⅥⅥⅥⅦ

1

0 2 3 4 5
1

−75−

＋

1

＋：血流低下部位が軽度♯：血流低下部位が心筋層の2分の1以下
耕：血流低下部位が心筋層の2分の1以上

＋

＋

ⅡⅣⅥⅥⅥ

1

．．9 1 2 3 4Apex Sept Ant Lat Inf

鞘覿∴

頑観

猟

遼寧；7月覇

！ヶ弓婆

こ0ケ月汲

ユ琴7李醤綾図1 digitalis投与例（症例7）の経時的な 2OITトSPECT像
左より digitalis投与開始1ケ月前， 1ケ月後，10ケ月後，1年7ケ月後の所見

覚的に評価するとともに，planar像において肺対心筋のcount比として201Tl肺摂取率を算出した。心プールシンチグラフィーではcardiacindex（以下CIと略す），StrOkevolumeindex（以下SVIと略す）並びに 亘ection fraction（以下EFと略す）を算出した。
結

払

30
20

果

201Tl心筋シンチグラフィ一による経時的な

4

O

0

6

O

O
■

0

U
▲
O

▲

O

3

U

O

O
O

▲
2

している。digitalis投与例においてもdigitalisの投与を開始した17歳以降，左室壁の血流低下

0O

下部位は加齢と共に程度が強くなり範囲も拡大

Oた。これまでに報告したように1）2），12歳頃より
後下壁を中心に血流低下を認め，その後血流低︵NEヽ亡叫E︑−E︶−0

7，8であり，症例7に digitalis が投与され8

定性的評価の結果を表1に示す。死亡例は症例

部位は心尖部と中隔側に拡大している（図1）。
EF，Cl，SVlの経年的変化について図2に示す。太線はdigitalis投与例で，矢印はdigitalis
投与開始時期を示す。EFは加齢と共に減少しているが，特に17歳以降は著しい。死亡例のうちdigitalis非投与例は，死亡の8カ月前の最終検査時のEFが22％であった。これに対し，

10

digitalis投与例はEFが20％の時点で投与を開始した。この後EFには著明な減少はみられず，
約1年10カ月生存した。CI，SVlのいずれも全
−76−

15

20

A9e
図2 EF，Cl，SVIの加齢による変化

●
0

d
a
e
d

10

非投与例（症例8）の16歳から18歳時における

15

20

Age

201Tl心筋シンチグラフィーplanar像を図4に示す。加齢と共に 201Tl の肺集積は漸増し，16y．0．

03

不全が主死因であった。死亡例のうちdigitalis

04の検査時より急激な増加を認めた。両例共に心05死亡した2例では，死亡の数カ月から約1年前

06値を示し，加齢とは無関係に推移した。しかし％○ dE中上・空d⊃功u⊃﹂︼ト

201Tl 肺摂取率の経年的変化を図3に示す。
201Tl 肺摂取率は各年齢を通じて30〜50％の

e
V
H
a

体的に加齢と共に減少しているが，digitalis投
与例では投与後ほとんど変化を認めなかった。

図3 201Tl肺摂取率の加齢による変化

17y．0．

18y．0．

図4 死亡例（症例8）の経時的な201TIpplanar所見

表2 201Tl肺摂取率
DMD群（n＝8）対象群（n＝8）

201Tl肺摂取率（％）40．1±9．2

らず1年10カ月生存した。今後，更に症例を重36．3±5．7

ねてdigitalis投与の効果について検討したい。
今回，心機能評価のパラメータとして 201Tl

18歳時の検査では著明である。

肺摂取率を測定した。201Tl はうっ血性心不全

DMD 患者における 201Tl 肺摂取率の平均
値並びに標準偏差を，同世代の心筋障害を有しない対象例8例と比較した（表2）。DMD 群の方が対象群に比べ高値であったが，両者間に有意差はなかった。
考は改善しなかったが，CI，SVIには減少を認めず，EFは20％以下の低値であったにもかかわのような肺の問質性浮陸を伴う疾患において，肺への集積が高率に増加する。その政序は，肺の問質が拡大し拡散スペースが増大することによって，201Tl が問質にしみ出すためと考えら
れている3，4）。山本らは筋ジストロフィー症患者において，心筋線維化率と 201Tl 肺摂取率

察との間に有意な正相関が得られたと報告してい以上，DMD患者に対し digitalis投与例を中心に心機能の核医学的評価を行うと共に，る5）。自験例では，心筋障害を有しない正常例

201Tl 肺摂取率について検討した。これまでに患者の加齢に伴う変化も著明ではなかった。し報告したような

DMDとの間に有意差は認めなかった。また

DMD

患者における進行性のかし，死亡した2例において死亡の数カ月から左窒壁の血流低下と左心拍出能の減少所見1，2）

1年前の検査にて，201Tl の肺集積の急激な増は，今回の検査でも明らかであった。digitalis
投与例では，201Tl心筋シンチグラフィー所見加を認めた。この両例が心不全を主死因としていたことから，201Tl肺摂取率はDMD患者にー77−

おいて心不全状態の把握と共に予後推定の指標

第4報

201Tl心筋SPECT，RI心angiographyの1つになる可能性が示唆された。

による定性的および定量的評価一筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する結論

研究．昭和62年度研究報告告，160−166，1988

1．3年以上経時的に心臓核医学検査を施行し得たDMD患者8例について，進行性の左窒

2）井上謙次郎，吉村 広ら：Duchenne型進行性筋
ジストロフィー症における経時的核医学的検討一
第5報 digoxin投与前後の心校能の核医学的評

壁の血流低下と左心拍出能の減少を認めた。

価一筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床およ2．心不全状態に対し digitalis を投与した1例は，左室壁の血流低下所見は進行した。しかし，CI，SVlには減少を認めず，EFは20％以下の低値であったにもかかわらず約1年10カ月生存した。
3．201Tl肺摂取率は心不全死例における死亡の数カ月から1年前より急激に増加し，心不全び治療開発に関する研究，昭和63年度研究報告書
79−84，1989

3）玉木長良，米倉義晴ら：201Tl心筋シンチグラフ
ィ一における肺集積の意義一肺の問質性浮腫の評
価−，核医学18：159−166，1981
4）藤井忠重，平山二郎ら：各種心肺疾患における201Tl肺摂取率の算定，核医学 20：159−170，
1983

状態の把捉と共に予後推定に有用と思われた。
文5）山本秀平，外畑 厳ら：201Tl心筋EmissionCTによる各種筋ジストロフィー症患者の心筋線維化

献1）井上謙次郎，長町茂樹ら：DuchennC型進行性筋
ジストロフィー症における経時的核医学的検討−−78−

病変の評価，核医学 23：773−782，1986

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

201Tl心筋SPECTによる進行性筋ジストロフィー症の心筋障害の検討
班

員

渋

谷

統

寿

国立療養所川棚病院
共同研究者

田

村

拓

久

国立療養所川棚病院

要

旨

心筋

SPECT

を用い

Duchenne型筋ジス

トロフィー症（DMD）の心筋障害とこれに関与する国子および病態について検討した。
DMDでは15才未満より高率に心筋障害を認めた。また，15才以上で潅流欠損大の症例の心筋障害は心筋のジストロフィー変化に加え慢性呼吸不全（低酸素血症，高炭酸ガス血症）の関与が示唆された。従って，年長

DMD

の心筋

障害の進展防止には呼吸管理が重要であると考た。心筋SPECTはBull s eye法により解析
し，心プールシソチでは multigate法を用い左室収縮および拡張機能を測定した1）2）。また，同時期に肺機能および動脈血ガス分析を行なった。さらに，対象例を年齢15才未満の小児期（年少群）と15才以上の青年期（年長群）に分け，濯流欠損率（％PD）（10％を境界とした）との組合せによりⅠ−Ⅳの4群に分類した。分
頬の基準とした年齢15才は若年心不全死を来す
予測年齢であり，％ PD の10％は今回対象とした症例の ％PD の平均値である。

えた。
目

年少群
年長群
（＜15才） （≧15才）
的％PD≧10％Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）で％PD＜10％は骨格筋のみならず心筋にも線維化を主体とす￣る心筋障害が認められる。
そこで心筋SPECTを用いDMDの心筋障

なお％PDはBull s eye法による危険率1％以下の領域を black out として表示し，全害とこれに関与する因子及び病態について検討

ピクセル数に対するblackoutのピクセル数でした。

以って表現した。

対象・方法

結

対象は男性DMD25例。年齢は6才−20才，
平均12．4才。骨格筋機能障害度別の症例数（平均年齢）はⅠ度1例（6．0才），Ⅱ度5例（8．4才），Ⅳ度1例（11．0才），Ⅴ度4例（12．0才），Ⅵ
度6例（13．2才），Ⅶ度5例（13．8才），1Ⅶ度3例（18．0才）であった。
方法は，GE社製Starcam400AC／Tを用い心筋SPECTおよび心プールシソチを行なっ果①心筋 SPECT
濯流欠損は25例中24例（96．0％）に認められた。15才未満の年少群では19例中10例（52．6％）が％PDlO％以上でありDMDの心筋障
害は年少期から高率であった。しかし，％PDと年齢，骨格筋機能障害度との間に一定の関係はなかった（図1）。
濯流欠損部位と年齢・骨格筋横能障害度の閑

ー79−

％25

％pD（％）

PD（％）

Ⅰ

Ⅰ

0

00

●

0 0
0
0
0

0

0

5

0

川

0
0 0 0

︵8

0 0 0 0 0

08

0
0
0

0

15

0 0

20

0

0

Ⅲ

0

10

Ⅳ

15

20

25

ⅠⅠ

年 齢（才）

皿

Ⅳ

Ⅴ

Ⅵ

Ⅶ

Ⅶ

骨格筋枝能障書度（度）

図1 濯流欠損率一年齢・骨格筋機能障害度

年齢（才）

骨格筋機能障害度（度）ⅤⅣ

1

Ⅲ一＋Ⅰ一Ⅰ

−
●

00000

1

貴重のみ ！董⁝・・？⊥千・？・9−0−・・・ム・・？・Ⅵl・・・＝0＝・⁝∞＝甲＝−・⁝・0＝・〜ⅦT−−−−−0−−0−−−−−−−−−−−−−−−0−−−−−−

・⁝・＝・品⁝∞・・〇・t⁝・H＝∞⁝・・・

Ⅶ

0

OT
司
0
．
．
1

丁 ● − 1︒︒Tl．血﹂醒のみ 消閑 胆†中馬 絹萱†前璧†帽

卓豊†絹 liは海流欠損部位

海流欠損部位

図2 潅流欠損部位一年齢・骨格筋隣能障害度

肺活量（mり％肺活量（％）
150
rPく0011rPくM惰l

O

「什S

「「苧蒜∃
rPく川廿Pく0皿1rPくはl

「

0

T

00

Or札Sr
T
−
●−1
0 ︵已︶nOO

0

群
Ⅳ

皿

−80−

暮

図3 肺 枚 能

Ⅱ

Ⅰ群

群

Ⅳ群

0

0㌍

Ⅱ詳

0

T ． 1 ・ ● l
︵H︶
0
︵8

0

0

・ − ● 108 000†●1000 00 000

−

0

王群Ⅰ群

PaCO2（Torr）

PaO2（To汀）120

rpく扁苛「rPく柑「rPく00応1「Pく○▲01

KS一石1「．￣1NS

「

T
00

−
0︵︾

0
4

T − ● 1
︵XUnHH−0 0

T−●1
0
八日

8

5
4

0T
0尉JO

T−●1

「

町叫乱00

0

●1
0 00

Ⅰ群 皿群 Ⅱ群 Ⅳ群
図4

Ⅰ辟 l詳 Ⅲ群 Ⅳ群

血液ガス所見

係をみると濯流欠損部位は全例左室側壁を含み，前壁や中壁に及ぶ症例も存在したが，欠損
部位と年齢や骨格筋機能障害度との関連はなかった（図2）。
（多心プールシソチ％PDの大小による左宝駆出率，最大駆出速度および拡張早期最大充満速度の差はなかった。
④肺機能
Ⅱ群の肺活量，％肺活量はⅠ，Ⅲ群より有意に低下していたが（図3），Ⅰ群とⅢ群の間では肺活量および％肺活量に有意差はなかった。
⑤血液ガス所見
酸素分圧（PaO2）と炭酸ガス分圧（PaCO2）
は15才未満のⅠ，Ⅲ群間で差はなかったが，15才以上で％PDが大のⅡ群は小のⅣ群に比べPa02は低値であり，PaC02は高値であった（図4）。
考

しかし，15才以上の年長期では，港流欠損が大きいⅡ群は港流欠損の小さいⅣ群より低酸素血症，高炭酸ガス血症が高度であった。従って，年長期 DMD の心筋障害はジストロフィン欠損による心筋変性のみならず呼吸筋萎縮に起因した肺胞低換気による呼吸不全（低酸素血症や高炭酸ガス血症）がその病態に関与していることが示唆される。従って，年長 DMD の
心筋障害進展防止に呼吸管理も重要である。
ま と め①心筋SPECTを用いDMDの心筋障害を解析した。
（∋心筋障害は15才未満の年少期より高率に存在する。
（915才以上で濯流欠損率大の患者では心筋障害の進展に慢性呼吸不全が関与していると考えら
れた。
参考文献

察

DMDは15才未満の若年より高率（52．6％）に心筋障害を有し，症例によっては港涜欠損率が極めて大であり若年で心不全を来す可能性が強く示唆された。DMD心筋障害は，肺活量，％肺活量および血液ガスが正常であるにもかかわらず存在するので心筋のジストロフィー変化
によるものと考えられた。

1）田村拓久，本村正勝ら：SPECT による Duche・
nne型筋ジストロフィー症患者の心機能の評価．
医療 43：647，1989
2）渋谷統寿，田村拓久ら：Duchenne型筋ジストロ
フィー症患者の左室楼能の評価．筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究 昭和63年度研究報告書，85，1989

一81−

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

心エコー図による心不全の評価方法の検討
班

員

山

田

重

昭

国立療養所長良病院
共同研究者

矢

嶋

茂

裕

国立療養所長良病院小児科

要いであった心不全状態を客観的に評価した。

旨

対象および方法

Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）の左心梯能について，断層心エコー国，ドプラ心

対象は当院入院中の DMD 38例で，年齢はエコー図を用いて，左室短縮率，左室流入血流計測した28例中，5例は左窒拡張末期径がか

8歳から31歳（平均20歳），機能障害別にはStage分類で2〜8である。方法は安静臥位にて左室短軸，左室長軸，心尖部四脛断面，胸骨なり拡大しており，左室収縮能は9例で低下し

傍四脛断面をビデオテープに録画し，左室短軸ていた。特に左室収縮の不良な2症例では左主でのMモード心エコー図をストリップチャート

流入血流パターンの異常がみられ，左室拡張能に記録した。左室流入血流は四腔断面での僧帽の異常も疑われた。これらの所見と年齢，日常弁位にドプラのサンプリングポイントを置き，を検討した。

の機能障害とはあまり関係がなく，臨床状態に

low丘lter でストリップチャートに記録した。

かかわらず，定期的に心エコー検査等で心枚能使用装置はアロカ社製SSD−730およびSSD−を評価することは重要と思われた。

870である。
左宝拡張末期径（LVEDd）と左室収縮末期

日

的

DMD

の患者では，時に心不全が早期から左室短縮率（SF）＝（LVEDd−LVESd）／LV

進行し，致命的になることがあるといわれていEDdを求めた。左室流入血流は拡張早期波をる。心横能の非侵嚢的評価はこれまで，心電図，心筋シンチグラフィーなどからも検討さ

E波，拡張期後半の心房収縮にともなう波をA
波とし，それぞれの流速比，面積比を求めた。

れ，心エコー検査を用いたものでの有用性も報明瞭な記録が得られなかった症例は分析から除告されている。渋谷らは心エコー図を詳細に分析し，左宝収縮能のみならず拡張能についても外した。

径（LVESd）より

結

検討している。しかし，ドプラ心エコー検査を用いての検討は，一般内科償域に比べあまり行
なわれていない。
今回，我々は左宝Mモードと，パルスドプラ
による左室流入血流を記録し，左室の収縮，拡果

明瞭な断層心エコー図が記録できたのは左室短軸像28例（74％），左宝長軸像32例（84％），
心尖部四脛断面像19例（50％），胸骨傍四脛断面張能について，臨床状態，年齢，体表面債等と像26例（68％）であった。左宝短縮率（SF）は28例（74％）に，左室流入血流は15例（39％）の関連を検討した。これにより臨床的にあいまに計測可能であった。

−82

−

ロ
臼

ロ

ロ

ロロ

ロ

ロ

□

臼

ロ。もど

【P

㌔。

ロ
ロ

ロ

□1

ロ2
15

25

年齢

図1 年齢と左室短縮率

ロ

年齢とS Fをみると低年齢でSFの低下している症例もあれば年長まで保たれている症例もあり，25歳以上の生存例でも良好な左宝収縮

・

ロ

〇

5
りー
l

▲ り

昌ロロロ

0

ウ ﹂
・
5

ー庄玉露軍

●

︐
1

入 り
n

◎

V

■ 〇
．

▲ 切

2

3

4

5

6

7

Stage

図2 Stage分類と左室短縮率

三三Z一Z01SZ山王60コ○トS＞S＞﹂

体表面杭と LVEDd をFeigenbaum らの正常値と比較すると95パーセンタイルから大きくはずれて左室径が拡大している症例は5例あり，これらの症例でのSFは0．16以下と左室収縮能が低下していた（図3）。特にLVEDdが大きかった2症例（図3，●1，2）はSFが0．1

0．2

0．5

1．0 1．5 2．0

BODYSURFACEAREArNM2図38

能を認めた（図1）。Stage分析とSFをみると，Stage6以上でSFの低下する症例が出現している。しかし，必ずしもstageが高くなる
につれて心機能が低下するとはいえなかった。
（図2）
SF が0．1未満を高度の収縮不全，SF O．1
以上0．2未満を中等度，0．2以上を軽度から正常とすると高度障害例は2例（7％），中等度は7例（25％）であった。

体表面積と左宝拡張末期径
実線は95パーセンタイルと5パーセ
ンタイルを示す

以下ときわめて左心機能が悪く，易疲労感やめまい，頭痛などの訴えが強く，低心拍出状態と思われた。この2症例については次に述べる左室流入血流の測定でも明らかに特異的な所見を望した。
ドプラによる左宝流入血流の測定では前述の2例を除き拡張早期波（E波）が心房収縮期流
入波（A波）より流速，面積ともに大きく，左室拡張能は比較的保たれていることが推測された（図4）。これに対し，SF O．1以下の2症例
ではE波がほとんど検出されず，A：Eの流速比，面積比は無限大となった（図5，6，●で
−83−

E
】
岨 肌 ●
．
廿 ．I
甘．
」
・
H▲
町 ・
冊 頼 †
冊 仲
卿い
I

叫〈897鶉へJ｛
…

…

．

▼

●

．．．

●

◆

●

．．

▼

．

．．．

−

…

．

▼

．

図4 正常左室流入血流パターン
拡張早期に大きなE波，心房収縮に一致してA波を認める。

0
▲ り
▲ U
▲ り
▲ u U

十二二∵三∴︒

0左︵毒仙人面楕比

ロ

ロロ

0

0ご2

左王妃拓宰

0
0
人

左要語入速度比U

巨 L O

図5 左室短縮率と左室流入血流両統比

□
田

臼

口

ロ

屯

巳

図6 左室短縮率と左室流入血流面机比示す）。この2症例についてみると症例1は11歳の男児で，呼吸不全はなくが悪く，僧帽弁の振幅が小さく，左室流入血流

ADLは35，Sta−geは6である。左室は中隔，後壁ともに動き

は心電図のP波に一致して1蜂性である（図7A）。症例2は22歳の男性で体外式呼吸器を使

−84−

⊥札門
．一

rJr

▲・鞠

㌦ 一㌦、ノ＼良三∴

A．．．．J■

華等重義喪﹂鮎欄

謹表毎妻塗垂へ人′．へJLl〜L
l

A．

−

．■」

一

一・＿「

＿

＿

￣二

一■一一一

◆

K T ll y

エコ；ここ

絵筆十≡二十車由＋

．

B・

YY

■

．

22y
図

用している。自覚症状は症例1ほど強くないが，
心エコー検査では著明に拡大した左宝，拡張期後半の僧帽弁開放，左室流入血流のE波欠如など同様の所見である（図7B）。
考察

DMDにおいて呼吸不全に比べ心不全がどの程度致命的になるかあまり明らかではないが，比較的若年から心不全が進行し，死亡することが報告されている。また，徐々に心不全が進行していても，運動障害のために心不全が明らかにならないこともあると思われる。今回の検討でも明らかであったように臨床症状は必ずしも心枚能を反映していない。年長になっても心機能が保たれている症例が少なからず見られた7が，それは心機能の良好なものほど長く生存している可能性があり，年齢と対比した心機能の評価を行なうためには若年からの長期的な観察が必要であろう。
パルスドプラにより左室拡張能を評価する試
みはすでに多くなされており，最近は肺静脈血流の検討や，経食道エコーを用いた報告がしばしばみられる。今回はきわめて左室機能が悪い
2症例について，特異的な左宝流入血流パターンが明らかになったが，左室拡張能が低下し，心房収縮により左房血流が左室に流入する血行動態では，心房性の不整脈により心不全が悪化することも考えられる。
ドプラ検査の方法とし七は経胸壁エコー検査
でしばしば記録が困難で誤差が大きくなると思−85−われた。経食道エコー検査は胸郭の影響を受けにくく試みる価値のある方法ではあるが，やや

文

献1）FeigenbaumH：Echocardiography，4thEd．Lea

侵襲が大きくなる欠点があろう。

＆ Febiger，Philadelphia，1986
ま と め

2）南

1．DMDの心機能を断層心エコー図とパルスドプラ法を用いて評価した。
2．左室収縮能の低下が1／3の症例でみられた。
3．左室収縮能と年齢，日常の扱能障害とには
特に関係は認められなかった。
4．左室収縮能がきわめて低下した2症例では左室流入血流パターンが異常で，拡張能の障害も示唆された。
5．心エコー検査により収縮能のみならず拡張能も検討することは重要と思われた。

良二，永岡正人ら：DuchennC型筋ジストロ

フィー症における心筋障害の検討，筋ジストロフ
ィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究
昭和61年度研究報告書127−130，1986
3）宮口和彦，岩瀬正嗣ら：左室流入血流様式とその測定部位の関係，日本超音波医学会講演論文集
581−582，1989

4）渋谷統寿，田村拓久ら：Duchenne型筋ジストロ
フィー症患者の左室琉能の評価，筋ジストロフィ−86−

ー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究，昭和63年度研究報告書 85−90，1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

重症呼吸不全を伴う

Duchenne型筋ジストロフィーにおける心筋障害の検討
班

員

笠

木

重

人

国立療養所松江病院
l

治 一 作

1
9−

昌純耕

木崎野

福山 大

之也人

共同研究恵 斎 藤
誠1），都 田 裕
縄 田 隆 浩1），土 井 哲
小 竹寛1），真 柴 裕
竹 下 研 三2），井 後 雅 之3）

1）鳥取大学医学部第1内科 2）鳥取大学脳神経小児科8）国立療養所松江病院

要

対象と方法

旨

右心負荷と左宝機能を評価する目的で，心エコー図を Duchenne 型筋ジストロフィー症忍対象は，国療松江病院入院加療中の DMDのうち人工呼吸器非装着群14名（平均16±5．5者（以下，DMD）19名を対象とし施行した。
19名中5名で人工呼吸器管理を受けていた。右心負荷を右心室の拡大と心室中隔奇異性運動の存在により定義した。人工呼吸器装着群の右心室径は非装着群に比して有意に大であったが，両群で有意の右宝拡大や心室中隔奇異性運動は認められなかった。左室機能に関しては，両群で左室壁運動異常の合併頻度に有意差を認めなかったが，左宝収縮性指標は人工呼吸器装着群

歳，全例男性）と人工呼吸器装着群5名（平均22±2．5歳，全例男性）である。装着群は全例で有意に低値であり，僧帽弁逆流の合併頻度は
人工呼吸器装着群で有意に高値であった。以上
より，右室機能は呼吸不全を伴う患者でも適切な呼吸管理により保持されると考えられる。しかし，人工呼吸器装着群では潜在性の左室障害があり，DMDにおける左宝障害の進行の予知と管理が重要であると考えられる。

fraetionalshortening（以下，FS）を計測し，心室中隔奇異性運動の有無を判定した。また，
断層心エコー図にて僧帽弁前尖または後尖のいづれかが収縮期に僧帽弁輪郭を越えて左房側に逸脱する僧帽弁逸脱（以下，MVPと略す）の有無を推定し，パルスドプラ一心エコー図にて
僧帽弁閉鎖不全症（以下，MRと略す）の有無を判定した。左室壁運動異常の評価を長軸および短軸断層図にて行ない，左宝乳頭筋部の短軸像より以下の3群に分類した。
normal（N）：左室壁運動正常。

日的重症の呼吸不全のため人工呼吸器を装着した
DMDと装着しないDMDの右心負荷および左室障害の程度を心エコー図を用いて比較検討すること。

気管切開を受けていた。DMDの厚生省研究班新分類による機能障害度は，装着群で全例でstage 8 であり，非装着群では平均6±1．5であった。
アロカ社製SSD−870を用い，Mモード心エコー図により左室拡張末期短軸径（以下，LV−
Dd）右窒拡張末期短軸径（以下，RVD）およびregional（R）：後壁中心の局所性壁運動異
常。

−87−

diffuse（D）‥ 左室の全周性壁運動異常。
RとDを合せて左室壁運動異常を有すると判定した。右心負荷の指標として，心室中隔奇異性運動の合併と異常な右室拡大を用いた。計測値
は，平均±標準偏差にて表示した。統計学的検
定にはt検定およびズ2乗検定を用いた。
結果

1．人工呼吸器非装着群（表1）
非装着群では，左室壁運動異常を14例中9名（64％）に認め，著明なFSの低下を示す症例も認めた。MVPの合併は3例（21％）に認めたが，MRは認めなかった。RVDは全例22mm以下の正常範囲内であり1），心室中隔奇異
性運動は認めなかった。
2．人工呼吸器装着群（表2）

装着群では，LVDdの拡大は認めなかったが，左茎壁運動異常は5例中4名80％に認め
FSは低下していた。MRを2例（40％）に，MVPを3例（60％）に認めた。RVDは全例
22mm以下の正常範囲内であり1），心室中隔奇異性運動は認めなかった。
3．人工呼吸器非装着群と人工呼吸器装着群の比較（表3）
年齢と機能障害度は装着群で有意に高値であった。LVDd は両群で有意差を認めなかったが，FSは装着群で有意に低値であった。MVP
の合併率は両群間に有意差を認めなかったが，MRは装着群でのみ2名認めた。左室局所壁
運動異常の合併は両群間に有意差を認めなかった。RVDは装着群で有意に高値であったが，全例で 22mm 以下の正常範囲内であった1）。

蓑1人工呼吸器非装着群

case age sex stage慧1。。笠慧 慧 FS MR MVPpara霊芸慧1芸禁ular
0

9
3

8

0

6
3

9

一

1
1

3

6

N

4

R

6

N

5

0

2
3

7

0

8
3

7

0

1
2

8

0

1
3

2

0

7
2

9

0

8
3

0
1

0

5
3

8

0

0
3

9
1

0

4
4

5
1

0

6
2

7

0

3
2

8

0

7
2

一
一
一
一
一
一

一

一十

一
一

3

＋

一

5
3

＋

3

1

一

0

R

8

00

3

R

1

4

一

R

7

00

1

4

R

6

2

3

R

5

N

7

1

4

3

N

5

7

1

0

4

R

4

7

2

7

7

6

2

6

5

2

5

N

6

1

5

0

D

5

9

9

9

4

5

1

I

8

00

1

R

5

2

I

7

14．F．H．

1

I

13．T．N．

1

6

I

12．M．Z．

5

1

5

I

11．M．E．

C
2

N

10．1．T．

1

9

4

H K K M T K

3．N．M．

M M M M M M M M M M M M M M

8

2．Ⅰ．T．

7
1

1．Y．M．

表2 人工呼吸器装着群
e
g
a
t
S

X
e
S

e
g
a

霊．。n設認 諾 FS MR MVPparadoxicalverpicular
Septal motlOn

l

0

0
2

一

0
1

一

0

一 十 一 十

0

9
1

十

0

00 2
1
3

5
1

一

1
3

2
1

一

0

2
1

一

2
2

0

．

2

3

．4

3

9

4
4

＋

十

■

R

5
2

2

D

2
2

4

5．Ⅰ．H．

N

2
2

4．S．K．

R

1
2

3．M．K．

R

8
1

2．K．S．

M M M M M

1．G．M．

表3 人工呼吸器非装着群と人工呼吸器装着群の比較
respirator（」
tn＝41）

respirator（＋）
（n＝5）

age

16±5．522±2．5

Stage

6±1．5

8

40±7．29±3．1

39±3．3N．S．

16±4．4

P＜0．01

LVDd（mm）
RVD（nlm）

P＜0．01（7−18）（12一一22）FS

0．32±0．07

0．22±0．09

P＜0．05

入tR

0／14

2／5

P＜0．01

（0％）

（40％）

3／14

3／5
（60％）

N．S．

0／14

0／5

N．S．

MVP

（21％）

5

1
5︶

両群でともに心室中隔寄異性運動は認めなかっ
た。

3

極

9／14

（64％）

〃％

8
1

D

R
−D

R

R and D−N

1

LVWallmotion

NparadoxicalYentricular
Septal motlOn

考P＜0．05

DMDを対象としたものであり，呼吸管理の違いによる右心負荷の発生率や程度の違いは今後解決されるべき重要な問題である。

案

一方，FSの低下やMR

DMDの死因としては大半が呼吸不全であるが，20％は心不全である2）。近年，DMD患者の寿命が延長しているという報告があり，この要因として人工呼吸器等による呼吸管理の進歩が考えられている8）4，5）。石原らは，呼吸不全を伴う DMD は低酸素血症による肺高血圧症を示すが，人工呼吸器の使用により改善すると報告した6）7）。したがって，DMD で左心障害による左心不全とは別個に，呼吸不全による肺高血圧症から右心負荷を生ずる可能性がある。今
回我々は，気管切開法により人工呼吸器を装着
DMD群と非装着DMD＿群の左右心障害の程度を比較し検討を加えた。
右心負荷の指標として心エコー図での右室径の拡大や心室中隔奇異性運動の有無を用いた8〉
右心負荷は重症の左心不全でも認められるが，本研究では両群で明らかな右心負荷の所見は認めなかった。これを呼吸不全の観点から考えると，DMDの右心機能は呼吸不全を伴う場合でも適切な呼吸管理により保持されると考えられる。今回の検討は，気管切開を行なっているの合併など左宝障

害は人工呼吸器装着群に強い傾向にあり，人工呼吸器装着群において潜在性の心不全に注意する必要があると考えられた。身体活動が障害されている DMD で心不全の重症度を決定する
ことは極めて困難であり，心筋病変と骨格筋病
変は必ずしも平行しない9）。本研究でも，心筋病変と骨格筋病変が食違う症例が散見された。
今後の課題として，DMDの心機能の経時的観察に加え，心機能障害の進行を予知するような指標を見出すことが重要であると考えられる。
文献1）町井 潔：断層心エコー図．初版，中外医学社，
東京，1984，p．524
2）松尾宗柘，松原克哉ら：Duchenne型筋ジストロ
フィー症死亡例の臨床的検討．筋ジストロフィー症の疫学，臨床および治療に関する研究．昭和58
年度研究報告書1984，p．113
3）升田慶三：進行性筋ジストロフィー症成人Duch・ー89−

enne型の末期について．広島医学 39：1569，
1986

4）向山昌邦，槍澤一夫：Duchenne型筋ジスト。フストロフィー症における右心カテーテル所見につィー症の寿命，死因，病理解剖所見に関する研究

いて．筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究．昭和59年度研究報告書−15施設124剖検例−，神経内科 20：377，1984
5）向山昌邦，近藤喜太郎：Duchenne型筋ジストロ
フィー患者の寿命に関する研究．神経内科 25：

1985，p．96

8）藤井淳一：心エコー図法．断層・Mモード・ドプ
ラ心エコー図．第2版，南江堂，東京，1986，p．

593，1986

6）青柳昭雄，四倉正之ら：DMD末期にみられた肺高血圧症について．筋ジストロフィー症の疫学，
臨床および治掛こ関する研究．昭和58年度研究報
告書，1984，p．295
7）石原樽幸，津谷恒夫ら：DuchennC型進行性筋ジ2439）本多瑞枝：Duchenne型進行性筋ジストロフィー−90−症の心機能の経年的観察，死亡例と生存例の比較
千葉医学 61：187，1985

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報菖書

Becker型筋ジストロフィー症と心筋症

班

員

春
原
経
彦
国立精神・神経センター武蔵病院

共同研究者 阪 田 千 種1），山 田 人 志1）
荒 畑 喜 一2），埜 中 征 哉3）
1）国立精神・神経センター武蔵病院神経内科 2）国立精神・神経センター神経研究所
3）国立精神・神経センター神経研究所

要

た。文献例と合わせ，BMD における心筋障害の特徴について考案した。

旨

6例のBecker型筋ジストロフィー症（BM対象及び方法D）において，心筋障害の有無について検索を行なった。6例中3例で拡張型心筋症（DCM）（DCM・群）と，認めなかった3例（非DCM

昭和54年から昭和64年までに当院神経内科にてBMDと診断した6例を対象とした。16歳までに歩行不能となった例はなかった。EMG，筋群）とでは，発症年令，罷病期間・骨格筋の障

生検，ジストロフィン染色及びジストロフィン

害の程度において，差はなかった。DCM群に

蛋白量・分子量測定を施行し，BMD と診断した。年齢は23歳〜42歳（平均33．2歳）で，糖尿病，高血圧，高尿酸血症などの合併症のあるものはなかった。

と診断された。拡張型心筋症を認めた3例

心不全症状を呈した BMD の報告例を加えた12例について，発症年令・曜病期間・骨格筋の障害の程度について検討した。BMDにおける心筋障害は，予想外に多く，発症年令・羅病期
間・骨格筋の障害の程度とは相関しないと思われた。骨格筋の障害が軽度でも，重篤な心筋障害が存在し，BMD の日常生活動作を考えるう
えで慎重でなければならないと思われた。
はじめに
BMDに心筋障害が合併することは稀とされてきた。しかし，実際 BMD にどの程度の心筋障害が存在しているのか調査した報告は非常に少ない。その理由の一つとして，BMDの診断の困難さがあげられる。最近，ジストロフィン染色や，ジストロフィン分子量・蛋白量測定
により，BMD

の診断はかなり容易なものとなった。そこで，ジストロフィン分析により，BMDと診断した6例について，心筋障害の有

1）ECG，心エコー，さらに心筋シソチ，心臓カテーテル検査，心筋生検を必要に応じ施行した。その結果，明らかな心筋症の存在した群（DCM群）と存在しない群（非DCM群）とに分けられた。2群間で発症年齢・羅病期間・骨格筋の筋力低下の程度について比較検討した。
2）DCM 群と心不全症状を呈した BMDの報告例の合計12例について，発症年齢・曜病
期間・骨格筋の筋力低下の程度について検討した。
なお，骨格筋の筋力低下の程度は，独歩不能のものを高度，独歩可能だがGower ssign陽性ものを中等度，歩行に軽度の障害があり，階段の昇降に手すりを要するものを軽度，徒手筋力テストで，筋力低下を認めたとしても臨床症状はないものをごく軽度とした。

無を検索し，臨床症状との比較検討を行なっ
ー91−

結

低下の程度において差はなかった。
2）心不全症状を呈し，BMD と確信した報告例と DCM 群との合計12例についても同様

果

1）6例のうち，症例1−3の3例（50％）
が，左室腔の拡大，左宝の hypokinesis，Ejec・tionFractionの低下を認め，DCMと診断された（表1）。非DCM群（症例4−6）の3例
でも軽度の心電図異常（不完全右脚ブロック，
左室肥大，心室内伝導障害）が認められた。発症年齢は，DCM群で19−23歳（平均20．6歳），
非DCM群で18−24歳（平均20．6歳）であり，
羅病期間はDCM群で0〜22年（平均12年），
非DCM群で7〜19年（平均13年）であり，に検討を行なった（表2）。心エコーなどの心機能検査を行なった8例では全例 DCM と一致した所見であった。心電図異常はほとんどの例で見られた。
発症年齢は，4〜41歳（平均18．5歳）で，Kuhn らの4歳発症例と，Yazawa らの41歳発症が1例ずつ見られたが，ほとんどが10代から20代前半であり，BMD として発症年齢が早いとは思われなかった（図1）。
曜病期間は0〜22年（平均7．1年）で，5年未満が4例，5−9年が4例，10年〜14年が3例であった（図2）。心不全症状で発症した例が4例あり，また，筋力低下が出現し，20年後にともに差はなかった。骨格筋の筋力低下の程度
は，DCM群では，ごく軽度1例，軽度1例，中等度1例であり，非DCM群では，軽度1
例，中等度2例であり，2群間で骨格筋の筋力
表l BMD

6例の臨床像

DCM：dilated cardiomyopathy N：normal

表2

心不全を呈したBMD

と

DCM群

＋
？
■

0
1
8
1
1

C
M
C
M

D

C

＋

D

M

．4

D

＋

6

＋

6

C

＋

6

1

M

D

︼

1

1

十

3

D

C
M
C

十

1

D

3

M

9

C

D

＋

2

4
2
〜
1

2

十

0

M

0

2

−92−

転帰（歳）
心不全で死亡（27）

＋

2

7

DCM：dilated cardiomyopathy

＋

7

1

3

1

例

l

2

症

4

1

例

一

例

症

2

症

4

Donofrio PD et al（1989）．

Casazza F et al（1988）0

al（1985）

1

et

4

RC

Yazawa et al（1987）

．

Rey

2

Kuhn E et al（1979）

0Bradley WG et al（1978）

27・M
26・M
20・M
15・M
21・M
47・M
20・M
17・M
16・M
23・M
33・M
42・M

2

Ueda K et al（1970）
Katiyar BC et al（1977）

度度
度等等
度度度
度
度軽中中度度度等等軽度等
軽極 〜 〜 軽軽軽中中極軽中矧発雷令l間鴨訝慄拍蒜

心不全で死亡（23）心不全で死亡（16）心不全・肺梗塞で死亡（21）心不全で死亡（47）
心臓移植（23）
心臓移植（17）
心不全で死亡（16）発症年齢clinical course

患者数

0〜5〜10〜15−20〜25〜38−35〜40〜45

年齢

図1

羅病期間

図4

一十二＿
0−

5−

中6例が心不全のため死亡，2例が心臓移植を

10〜15〜20−

施行されている。

年数

図2

考

察

BMDにおける心筋障害については，ECG異筋力低下の程度

常が47％〜54％出現するとの報告はあるが，どの程度の心筋障害が出現するのかについては，

患者数

ほとんど知られていない。我々はジストロフィン分析を含め，BMDと診断した6例について検索を行なった。症例数は少ないものの，6例
中3例で

DCM

を合併しており，残り3例にも軽度ながら心電図異常があり，BMDに心筋障害が合併する頻度は予想以上に高いと思われ

極軽度 軽度 中等度 高度る。

図3

心不全症状が出現した例も1例あった。全体として，羅病期間が長い例に心筋障害が合併しているという傾向はなかった。
骨格筋の筋力低下の程度は，ごく軽度2例，軽度5例，中等度3例で，高度のものはなかった（図3）。骨格筋の筋力低下の程度は，むし
ろ軽度のものが多く見られた。
臨床経過を見ると（図4），心不全症状が出現してからの予後は不良であり，6年以内に12例

DCM 群と非 DCM 群とを比較し，発症年
齢・羅病期間・骨格筋障害の程度において差はなかった。心不全症状を望した報告例においても，心筋障害の程度と，発症年齢・羅病期間・
骨格筋障害の程度とは相関しないと思われた。
骨格筋障害は軽度であっても重篤な心筋障害の存在する例が多く見られた。心不全症状を呈した例では，予後は極めて不良であり，12例中6例が死亡，2例が心臓移植となっている。
骨格筋と心筋の間で障害の程度に不一致が生じる理由として，骨格筋の障害が軽度であり

−93−

ADL

muscular dystrophy．Muscle Nervel：111．

上不自由がない場合は，運動など日常生

活で負荷をかけすぎてしまい，心筋障害だけが増悪してしまうことが考えられる。

4）K。hn

BMDにおける心筋障害の頻度は想像以上に特に注意しなければならず，BMDの日常生活

etal‥Early

myocardial5）ReyRC，CorbellaFetal：Markedheartinvol・
vementin文

W

29：1144，1979

動作を考える上で慎重でなければならないと思
われた。

Fi。hn

muscular dystrophy：A kindred．Neurology

高いと思われ，たとえ骨格筋の障害が軽度でも，重篤な心筋障害が存在することは，臨床上E．

disease and cramping myalgiain Becker．type

Beckers

type

musculardystrophy．

Medicina（Buenos Aires）45：171，1985
6）Casazza F．Brambilla G et al：Cardiac trans・
plantationin Becker muscular dystrophy．J

献

Neuro1235：496，1988

1）Ueda K．Okada R et al：MyocardialinvoIve−
mentin benign Duchenne type of progressive
muscular dystrophy．Jap HeartJll：26，1970
2）Katiyar BC，MisraSetal：Congestive cardio・
myopathyinafamilyof

Beckers7）YazawaM，IkedaSetal：AfamilyofBeckers

progressive museu】ar dystrophywith severe
cardiomyopathy．Eur Neuro127：13，1987
8）DonofrioPD，VenkataRCetal：Cardiactrans・X−linkedplantationinapatientwithmusculardystrophy

musculardystrophy．Postgrad MedJ53：12，

and cardiomyopathy．Arch Neuro146：705，

1977

1989

3）Bradley WG，Jones MZ et al：Becker，type−94−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告喜筋ジストロフィー症患者における心室遅延電位
班

員

笠

木

重

人

国立療養所松江病院
l

治 一 作
1

昌純耕

谷

木川野

2

福長大

共同研究者 斉 藤誠1），都 田 裕 之1），
縄 田 隆 浩1），土 井 哲 也1），
小 竹寛1），真 柴 裕 人1），
竹 下 研 三2），井 後 雅 之3）

1）鳥取大学医学部第1内科 2）鳥取大学医学部脳神経小児科 3）国立療養所松江病院

要

心合併症は刺激伝導系が障害されることが中心

旨で2），不整脈による突然死の報告もある3）。本研

DuchennC型進行性筋ジストロフィー症（以究の目的は，UCGとLP4）5）6）の検出を試み両疾下，DMD）と筋緊張性ジストロフィー症（以下，MyD）を対象とし，陳旧性心筋梗塞患者などの心室頻拍（以下，VT）の発生および突然死（以下，SD）に関連のあるといわれる心室遅延電位（以下，LP）の検出を試み，さらに心エ
コ一国（以下，UCG）により両疾患の左宝障害の相違点を検討した。対象は DMD19名（17患の心障害の相違点について検討することである。
対象と方法
対象は国立療養所松江病院入院中のDMD患者19名（17．2±5．6歳，全例男性）と MyD12
名（44±19．2歳，男性6名女性6名）で，厚±5．6歳）とMyD12名（44±9．2歳）で，機能障害は有意差を認めなかった。UCGでは，左生省研究班新分析による機能障害度（以下，

宝収縮指標はMyDに比L DMDで低い憤向にあり，左宝壁運動異常は DMD で有意に高stage5．7±2．1であり両群で有意差を認めなか頻度であった。DMDではLPを全く検出せず，MyDでは5／12（42％）にLPを認め有意に高率であった。UCGの結果は一般にDM
Dに心不全が高頻度である事実と対応していたが，MyDでのみLPが検出された原因は不明である。MyDではVTやSDの報告がある。
LP陽性MyDのl部では，LPがVTの発生に関連する可能性があり今後の検討が必要で
ある。
目

的

DMDの心合併症は心筋のポンプ障害による心不全が中心である1）。これに対してMyDのgrade）は，DMDでstage6．4±1．6，MyDでった。標準12誘導で右脚ブロックないしは左脚ブロックを示す症例は対象から除外した。
LPの記録装置は，Arrhythmia ResearchTechnology社LVP−101EPXを用いた。Sim−sonらによるVectormagnitude法4）により，高感度増幅した双極X，Y，Z誘導電位をフィ
ルター（highpassfilterは40Hz，low pass

別ter は250Hz）に通し，250心拍以上平均
加算して得られたQRS波の空間 magnitude（／X2十Y2＋Z2）を求め，終末部からST部分
にかけて微小な高周波電位について検討した。
LP 陽性の判定はDenes らの基準5）に従い，
filtered QRS終末部40msecの電位の債分平均（root mean square，以下，RMS と略す）

−95−

心エコ一因検査には，アロカ社製 SSD−870
を用い，Mモード心エコー図により左室拡張末期短軸径（以下，LVDd と略す）と fractional

regional（R）：後壁中心の局所性壁運動異常。
diffuse（D）：左室の全局性壁運動異常。R
shortening（以下，FS）を計測した。断層心エ
コー図にて僧帽弁前尖または後尖のいづれかが収縮期に僧帽弁輪部を越えて左房側に逸脱する

定し，パルスドプラ一心エコー図にて僧帽弁閉とDを合せて壁運動異常を有すると判定した。
計測値は，平均±標準偏差で表示し，統計学
鎖不全（以下，MR

的検定にはt検定およびズ2乗検定を用いた。

僧帽弁逸脱（以下，MVP と略す）の有無を推と略す）の有無を推定し表l DMD

p▲

十

一 一

一

l

一

3
1

＋ 十 十 一 十 一 十 一 一

一

6
3

P−
V
M

一

0
5

V
M

一

6
3

105．2

F

d︶

m

n

mh

霊

0

4

0

．

4

4

3

．

8

▲

7

5

0

4

7

4

4

2

8

3
2

9

3 9 0 2 5 3 8
1 5 1 1 4 2 1

3

十

6

一

7

十

1

十

3

一

2

一

6

＋

一

1

一

5
3

一

2

1234567891

3

7

十

8

4

8

一

0
3

6

4

01112

MKTKKLRKMCNK
LKMLmOMO．LTMM

53
0．
94
65
05
6▲
54
86
6．
24
7．
4447
1

FMMMMFFMFFMF

babbb
2．4．444−66788008

1
6

N N N D N N N N N N N D

3

4

一

0

70．6

一

8
3

199．6

一

0

104．7

一

0
4

MMMMMMMMMMMMMMMMMMM

MTMKHKMTmTLZNMHLK軋m
YININLLLLIMMTLLKMLL

71
81
91
11
12
22
91
51
71
41
51
61
72
R2
U2
82
1225
1

198．9

一

0

156．1

一

一一一一一一一一一一一一一一一一一十十

6
4

211．6

R
M

R
M

0

114．4

0

2
3

36．3

0

0

201

0

6
1

34．2

8

0

340．7

3

0

72．5

4

5 0 0
39363221383127383530442623引27183
S 210
3 2
50
4

157．5

．

S
F

4636414850392
53
54
33
28
43
05
4準甲3930
4424

135．9

d︶
D m
Vm
L︵

91．9

n

N R N D R N R N N R R R R R R R N D R

116．8

0112
113141516171819

ease age・SeX Stagel慧訳霊 LPmCase age・SeX Stagel慧4冒。（霊 LP

霊

154．5

C
2555556667777888888

119．2

1234567891

MyD表2た。左室壁運動異常の評価を長軸および短軸断層図にて行ない，左室乳頭筋部短軸像により以下の3群に分析した。
normal（N）：左窒壁運動正常。
が20〃Ⅴ◆以下の場合をLP陽性とした。

蓑3

DMDとMyDの比較

DMD

MyD

（n＝19）（n＝12）

Stage

17．2±5．6
6．4±1．644±19．2
5．7± 2．1

LVDd（mm）

40 ±6．342 ± 7．1

N．S．

FS

0．29±0．08

0．36±0．12（p＜0．10）

age

MR

2／19

1／12

（11％）
MVP
LV wall motion

（8％）

6／19

−N

5／12

（32％）

（42％）

6

−N lO

R ll
−D
R and D

R

2

−D

13／19

（68％）
LP

結

O
2

2／12

p＜0．01

5／12

p＜0．01

（17％）

0／19

（0％）
RMS（〝Ⅴ）】ast40msec

p＜0．01
N．S．

（42％）

138．0±72．5

28．5±18．5

p＜0．01果

DMDでは，LPは全例陰性であった。UCG
では，左室壁運動異常を13例（68％）に認め，多数例で FS の低値を示した。1例でLVDdの異常な拡大を認め，重症例ではMRやMV
Pを合併していた（表1）。
MyDでは，5名（12％）でLPは陽性であった。2例（17％）で著明な壁運動の異常を認め，同時にFSは著明な低値であった。LVDd
は全例で正常範囲内であった。MRは心機能障害の強い例で1例に認められたが，MVPは比較的横能障害度の軽い症例を中心に5例（42％）に認められた（表2）。
DMD と MyDの比較を示す（表3）。年齢

M．R．65FMyDstage6
1．K．11MDMDstage5
LNnormaFmotion u／diffusehypokinetic
FS＝0．40

FS＝0．21図

歳男性stage5のDMDで，左毒障害が著明ではMyDで有意に高値であった。gradeおよび
MR，MVP の合併は両群で有意差を認めなかった。FSはDMDで低値の傾向を示し，左宝
壁運動異常の合併は DMD で有意に高率であった。LP は DMD で全例で陰性であり，あったが，RMSは13．59fLVでLPは陰性であった。

MyDで有意に高率であった。RMSはMyDで有意に低値であった。
図にMyD と DMD の LPの実記録を示全が中心であり1），MyDでは心不全の合併は比す（図）。図左は，65歳女性stage6の MyD
で左室壁運動およびFSは正常であるが，RMS中心とされている2）。MyD

は12．1／ VでLPは陽性であった。図右は11

みならずVTによるSDの報告もある3）。

ー97

考

察

DMDの心合併症は心筋収縮障害による心不較的稀で，His−Purkinje系を中心とする心臓刺激伝導系の障害による心ブロック等の不整脈がの心臓死ではSDが特徴的で，その原因として近年心ブロックの−本研究では，grade が同等である MyD とDMDの2群を比較した。DMDで安静時により強い左心障害を認めたことは従来の報告から予想し得たことであるが，現在までgrade をマッチさせ両疾患の心障害を比較した報告はない。

文1）本多瑞枝：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症の心校能の経年的観察：死亡例と生存例の比較。千乗医学 61：187，1985
2）PerloffJK，StevensonWG，etal：Cardiacinv0−
lvementinmyotoIlicmusculardystrophy（Stei−

LP の検出は，主に陳旧性心筋梗塞患者のリ

nertェソトリー性のVTおよびSDの予知に有用であるとし近年臨床応用されている4）5）6）。特発

Yotsukurasdisease）：Aprospective

studyof25pa−

tients．AmJ Cardio154：1074，1984
3）HiromasaS，lkedaT，etal：Ventriculartachy・性心筋症では，肥厚型（12．5％）に比較して，拡張型（46．7％）に高率であった6）。二次性心筋症では

献

Cardiaandsuddendeathinmyotonicdystrophy．

Am HeartJl15：914，1988

らがDMDで66例中4）SimsonMB：UseofsignalsintheterminalQRS

21例でLPが陽性であり重症の左室障害と関連

eomplex toidentify patients with ventricular

していると報告し7），本研究の結果とは著しく

tachycardiaaftermyoeardialinfarction．Circula−

異なっていた。この原因は不明である。本研究tion

64：235，1981

でgradeをマッチさせた両疾患群間でUCGによる左室障害の判定とLPの陽性率が対照的

5）Denes P，SantarelliP：Quantitativeanalysisof

であったことは，DMDとMyDの心障害の質

nal portion of the body surface QRSin nor・

the high−frequency comFOnentS Of the termi−

mal subjects andin patients with ventricu】ar

的な違いを示唆するのではないかと推察した。
結tachycardia．Circulation

67：1129，1983

6）小沢友紀堆：Latepotentia】。心臓ペーシング5：

語

285，1989．

LP陽性MyDの1部では，LPがVTの発生に関連する可能性があり今後の検討が必要

7）YotsukuraM，MiyagawaM，etal：Latepoten−である。

tialsinpatients

withDuchennes

progressive

musuculardystrophy．Circulation（Supp】C．II）
78：11−52，1988−98−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成年度元研究報告書

神経筋疾患におけるLate Potentialの検討
班

員

岩
垣
克
己
国立療養所西奈良病院小児科

共同研究者 舟 川
格1），高 柳 哲 也2）
1）国立療養所西奈良病院神経内科 2）奈良県立医科大学神経内科

要Vectormagnitude法により行なった。40〜300

旨

最近循環器内科領域において体表面心室遅延電位（LP）が悪性心室性不整脈の予知や，特発性心筋症の予後判定に有用であることが注目されてきている。一方Duchenne型筋ジストロフ
ィー症（DMD）は左心室後壁から変性が始まり，徐々に心不全を望してくる予後不良の疾患

HzのBand passfilterを用い，安静臥床位で測定した。加算回数は全例100心拍である。
nltered QRS duration（f−QRS）およびQRS
末尾

40msecの平均

voltage（root meansquare，RMS）を計測した。
尚，f−QRS＞130msec，RMS≦15F
陽性と判定した。

である。そこで今回我々はDMD，他の筋疾患，
神経原性筋萎縮症を対象にして，神経筋疾患における LP の臨床的意義について検討した。

体表面心室遅延電位（Late potential 以下LP）は心室筋の遅延した電位を反映すると考
えられており，重症心室性不整脈の発生や，特

MyoD

2
1

いる。一方 Duchenne 型筋ジストロフィー症

MELAS
FCMD

8

発性心筋症の予後との関連性が注目されてきてFSH
LG

2 7 3 7 1 2 4

DMD

的（DMD）は左室後壁より心筋変性が始まり，徐々に心不全を皇してくる予後不良の疾患である。今回我々は DMD や他の神経筋疾患の予後推定や重症度判定に LP が有用となりうるか検討する目的で研究を行なった。
1
5

対象と方法

1
3
9
3

ントロールは15例である。DMDのステージ分

5

類は表−2の通りである。

0

対象は表−1に示すように DMD 27例，他の筋ジストロフィー症，神経原性筋萎縮症で，コ使用機種はVCM3000で，Simsonらによる
一99−

例 例 例 例 例 例 例例例

日

VをLP

結

増高，V4＿6でのT波平低化を認めた。ホルター

果

心電図では多源性心室性期外収縮を認めた。

表−3はDMD，神経原性筋萎縮症，コントロ

StageIIのLP陽性のDMDでは胸部レ線，ールのf−QRS，RMSのまとめであるが，RMS
が DMD 群でコントロール群に比して低値を示していた。
表−4に示すように DMD 27例中3例，顔面肩甲上腕型（FSH）3例中1例，肢帯型（LG）
7例中1例にLPを認めた。DMD，FSH，LG以外の筋疾患，神経原性筋萎縮症，コントロー
ル群では LP は陰性であった。
表−5はLP陽性症例のDMD，FSH，LGの心電図共に特記事項は認めなかった。
LP陽性のLGでは胸部レ線，心電図共に著
変は認めなかった。
LP陽性のFSHでは，以前Lown分野亘1度の心室性期外収縮を認めたが，現在おちついて
いる。
考

案

陳旧性心筋梗塞や心筋症など心筋に何らかの

胸部レ線，心電図所見のまとめである。
StageⅥのDMDの心胸比は59．2％と心拡大を認め，心電図ではVlのR波増高，Qwave

障害がある場合，LP が形成されると考えられの出現を認めた。
StagelⅦのDMDでは，心胸部比は65％と著明に拡大し，心電図では洞性頻脈，V2のR波

ろ，筋ジストロフィー症のみLPが陽性であっている。
今回神経筋疾患を対象に検索を行なったとこた。その中でもDMDの2例では心拡大を認

め，1例は臨床的にも心不全徴供を示している。しかしながらLP陰性のDMDにも突然

蓑3

死を釆たした症例も経験しており，今回の検討

f，QRS（msec）

では必ずしも予後とLPの存在とは関連していRMS（FLV）

なかった。

DMD（n＝27）112．8±13．6

18．4±9．2＊

NMA（n＝11）105．9±13．8

16．9±10．5

FSHl例でLown分類1度の心室性期外収Cont．（n＝15）110．7±12．9

12．6±8．2

縮を認めた。これは器質的病変のない期外収縮と考えられる。小沢らは器質的心疾患の明らか■：（P＜0．05vs control）

でない心室性期外収縮とLPは関連がみられな

NMA：neurogenic muscular atrophy
Cont，：control

いと報告しており，今回の FSH 症例も LPの存在が予後に重大な影響を与えるとは考えに

蓑4くい。又，LP陽性のLGでは臨床上，検査上
共に心筋障害は存在しておらず，false positive

RESULT

DMD

3／27（stageII，Ⅵ，Ⅷ）の可能性があると考える。

FSH l／3
LG l／7以上より今回の検討ではLPの存在とDMDの重症度とは必ずしも一致していなかったが，Werdnig−Hoffmann病をはじめ，他の神経原性筋萎縮症，コントロール群にはLPが認めら

LP（＋）症例のまとめれなかったとは注目すべき点と考えられた。

Ⅰ．DMD

これまでLPは心筋梗塞や心筋症について精CASEl．特記事項なし
CASE2．CTR＝59．2％
CASE3．CTR＝65．0％，多源性心室性期外収縮
m FSH 心室性期外収縮
Ⅲ．LG 特記部項なし

力的に研究されてきたが，ミオパチ一に対しての報告は極めて乏しく，今後更に症例を種み重ねて検討していきたいと考えている。

−100−

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型進行性筋ジストロフィー症重症における下肢静脈造彫検査所見
班

員

石
原
博
幸
国立療養所東埼玉病院・内科

共同研究者 横 田 名 意，寺 山 靖 夫，浦野 崎 博 之，儀 式 三 郎，青国立療養所東埼玉病院・内科

目

8例は体外式陰圧式人工呼吸器（CR）を使用
症例であった。

的

我々は呼吸不全を合併した筋ジストロフィー
患者の剖検時に肺梗塞が多く認められ，直接死因となっている例にもしばしは遭遇する事を発表してきた。肺梗塞の原因としては下腿部を中心とした下肢の静脈血栓の存在がその危険因子として知られている。DMD患者は骨格筋および心筋の線維化を中心とした変性萎縮が進行するため肺梗塞を併発するリスクが高いものと推察される・。また，DMD症例のうち骨格筋障害
度の進行が高度な症例は，下肢の運動能力は極端に低下しており，このような場合には肺梗塞の原因としての下肢静脈血栓が存在している可能性がさらに高いことが示唆される。そして，もし血栓が確認されるならは，予防的な意味か
らも抗凝固療法を治療に積極的に導入する必要がある。このような観点から，今回 DMD で障害皮の高い症例23例に下肢静脈造影を施行し血栓の存在について検討した。
対方法

造影剤テストを行なったのち両側下肢静脈を足背静脈あるいは足背中足静脈から造影検査した。レントゲンモニター下で下肢足背静脈から造影剤を静注し，前脛骨静脈から大腿静脈へ，
さらに鼠径靭帯を越え外腸骨静脈領域まで造影した。その後，血栓を中心とした静脈系の血管病変につき検討致した。
結果

検査対象となった DMD 23例では下腿静脈から大腿静脈にかけては，明かな静脈血栓を示す陰影欠損像は1例も認められなかった。大腿動脈による静脈圧排所見は右下肢静脈に5例（21％），左下股静脈に7例（30％）に認められた。（また，腸骨静脈領域で明かな側副血行が兄いだされた症例が右腸骨静脈に2例，左腸骨象

Tablel

対象は当院に入院中の DMD 患者93例のう下肢静脈造影検査結果

ちSwinyard−Deaver（SD）分類で6度以上を示す23例で．ある。年齢は18−35歳（平均21．9
歳）であった。下肢静脈造影検査についてその臨床上の必要性を十分に説明した上で，同意の得られた症例のみに施行した。対象症例のうち

右下肢静脈

ー101−

左下肢静脈

静脈血栓
0例（0％） 0例（0％）
側副血行路
ノ2例（8％） 3例（13％）
圧排像（大髄動脈） 5例（21％） 7例（30％）

Fig．3外腸骨静脈系に対し，内陽骨静脈系が側副血行路として造影されているのが観察されている（Figure3）
考察

一般に肺梗塞の原因としての下肢静脈血栓は下腿の静脈に多く発生するとされている。
今回の結果は骨格筋の障害度の高いDMDで下肢の運動能力が極端に制限されているような場合においても，下腿静脈も含めて下肢静脈血栓は認められないことを明らかにした。臨床上，下肢静脈血栓を生じる時期的なタイミングを正確に把握することは困難である。その意味で今回の検討の結果はDMDの肺梗塞の原困として
下肢静脈血栓の存在を完全に否定するものではない。しかし，今回の検討の結果はDMD患

Fig．2

者を診察していく上で，高度骨格筋障害を呈す

静脈に3例ほど認められた。症例を提示します

る症例にすぐに下肢静脈血栓の存在を想定し，（Tablel）

即座に抗凝固療法を開始する必要はないことを大腿静脈が大腿動脈により圧排されている異示すものである。今後，症例の臨床経過を追うとともに，凝固線番系についても検討を進めて常像を示している。（Figurel）
大腿静脈に見られた異常な極小化像を示していきたいと考えている。

いる。（Figure2）−102−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Becker型筋ジストロフィーにおける臨床症状とジストロフィンの関連

班

員

春
原
経
彦
国立精神・神経センター武蔵病院

共同研究者 山 田 人 志，阪 田 千 種
荒 畑 喜 一，埜 中 征 哉
国立精神・神経センター武蔵病院

いて検討した。
要旨

対

臨床経過及び臨床症状の異なったBecker型
筋ジストロフィー（BMD）の兄弟例を経験し，その臨床症状とジストロフィンの関連について

象

臨床症状の軽重が認められたBMDの兄弟例（表1）。

検討した。兄（32歳）は，5歳発症で近位筋
方優位の筋力低下と Gowers 徴侯を認めた。弟法

筋力低下を示した。ジストロフィンの免疫組織

以下の検査について，2症例の比較・検討を行なった。

化学では，両例とも同様に patchy なBMD
タイプの染色パターンを示した。またジストロ

1）血液生化学：S−CK，S−aldolase。
2）筋電図検査。

フィン分子量は共に380kd（n＝400）であった

3）筋肉（30歳）は，25歳発症で軽度の下肢近位筋のみの

CT

スキャン。

が，ジストロフィン蛋白量は，症例1で正常の

4）筋病理学的検査：症例1の右上腕二頭筋，20％，症例2で50％と差異を認めた。発病が症例2の右上腕二頭筋と右大腿四頭筋にて筋生

早く，臨床症状の重い兄例でジストロフィン蛋

検を施行。

白量の低下がより顕著に認められたことは，ジ5）ジストロフィンの免疫組織化学：症例1のストロフィンと臨床的重症度の関連を考えてゆ

上腕二頭筋と症例2の上腕二頭筋と大腿四頭筋

く上で重要と思われた。

にて凍結切片を用い，蛍光抗体間接法にて施行した。免疫染色法の詳細はすでにArahataら2）目的が報告したとおりである。

Becker型筋ジストロフィー（BMD）では，

6）ジストロフィンの分子量及びジストロフィ

同一家系内でも臨床症状の軽重の差が著明な同ン蛋白量の測定：測定はウェスタンプロット法

胞例があることが知られている1）。我々は，最にて行ない，その詳細はHofrmanらの論文3）4）

近臨床経過並びに重症度の明らかな差異を示しに記載されているとおりである。

たBMDの兄弟例を経験した。これらの症例

結に対し，電気生理学的検索，筋病理学的検索さ

果らに種々のジストロフィン分析を行ない，臨床

1）血液生化学：症例1は，S−CK．1373U／1

的重症度とこれらのパラメーターとの関連につ（50−280），S−aldolase．11．3U／1（2．2〜4．7），

−103−

表1

訴l

症例1・32歳l

症例2・30歳

近位筋段位の筋力低下と筋萎縮l

軽度の下肢筋力低下

一般理学所見異常なし

異常なし

神経学的所見
知能低下
脳神経領域
筋萎縮
筋力低下
仮性肥大
Gowers徴侠
動揺性歩行あり（lQ61）
胸鎖乳突筋の筋力低下・筋萎縮
近位筋優位
近位筋優位（MMT：4〜4＋）誹腹筋（＋）
あり
あり

なし
異常なし
下肢近位筋のみ・軽度
下肢近位筋のみ（MMT：4＋）
餅肌筋（＋）あり
なし

症例2は，S−CK．4420，S−aldolase．18．7と2例あった。大腿四頭筋では，上腕二頭筋よりも筋
線経の大小不同，中心核の増加は著明で，再生ともCK及びアルドラーゼに明らかな上昇を認めた。
2）筋電図所見：伝導速度は2例とも正常。針筋電図は，症例1で近位筋優位に中等度，症例

線経が認められた。
5）ジストロフィンの免疫組織化学：症例1の上腕二頭筋では， patchy，で faint，な，いわゆ

2で下肢近位筋に軽度の筋原性変化を認めた。
3）筋肉 CT スキャン：症例1では上肢近位筋・傍脊柱筋・腰帯筋・大腿筋に筋萎縮と低吸

るBMDタイプのジストロフィン染色パターンを示した。症例2では，上腕二頭筋・大腿四頭筋ともpatchyでfaint

な染色パターンを収域を認めた。症例2では大腿四頭筋と大腿屈筋のみ軽度の萎縮を認めた。

示し，その程度は症例1と同程度であった。

4）筋病理学的検索：症例1の上腕二頭筋では，筋線維径の大小不同，中心核の増加，壊死及び再生線経が認められた。症例2の上腕二頭筋では，筋線維径の大小不同，再生線経が認められたが，症例1と比して，その変化は軽度で蛋白量の測定‥正常者ではジストロフィン分子

6）ジストロフィン分子量及びジストロフィン
量は400kdであるが，症例1ではジストロフ
ィン分子量は380kdでジストロフィン蛋白量は正常の20％であった。また症例2ではジスト
ロフィン分子量は380kdでジストロフィン蛋

表2
症

例

1

ー104−

ジ朴のイン蛋白塁
0
3

10

20

50

DMD sev訂・e聞

100（％I

mild／ⅨXlerate釧l】
ll

CaLSel Case2

図1（unkelら，1989）（本症例）

臨床症状とジストロフィン蛋白量との関連

日量は50％であった。すなわち，この兄弟例

られ，同一家系内では，ジストロフィン蛋白量のDMD遺伝子欠矢は，同じサイズのinternalが20％以上の症例でも，臨床的重症度とジスト

deletion と確認されたが5）6），ジストロフィン

ロフィン蛋白量とが相関する可能性を考える必

蛋白量に差異を認めた（表2）。

要があると思われる。今後さらに多数の同一家

考系内での検索が必要であると考えられた。

察

Hoffmanらは3）4），BMDの臨床的重症度は，

文

献

ジストロフィン分子量とではなく，その蛋白量との間に関係を兄いだしている。彼等は4），BM
D

1）ErnerylAEIJ，Skinner R：Clinical studiesin
benign（Beckertype）X−linkedmusculardyst・
rophy．Clin GenetlO：189，1976、の臨床症状とジストロフィン分析の検討か

ら，車椅子年令が12〜20歳で，ジストロフィン
蛋白量が3％〜10％のSevereBMD と，車椅子年令が20歳以上で，ジストロフィン蛋白量が2）ArahataK，IshiuraSetal：lmmunostainingof
skeletal andeardiac muscle stlrface membrane
WithantibodyagainstDuchennemuscu】ardyst−

20％以上のmoderate／mildBMDに分類してrophy peptide．Nature333：466，1989

いる。我々の兄弟例も，ジストロフィン蛋白量3）HoffmanEP，Fischbeck KH et al：Characteri・は共に20％以上であり，mOderate／mild BMD

Zationofdystrofhininmuscle−biopsyspecimens

分類されたが，発症年令が早く，障害筋の程度

rrom

patients

withDuchennesorBeckers

musculardystrophy．N EnglJ Med318：1363，

や分布も重く，また筋病理的にも重症度のより1988

高い症例1において，ジストロフィン蛋白量が20％であったのに対し，より軽症の症例2では4）HoffmanEP，KunkelLMetal：1mproveddia・

ジストロフィン蛋白量が50％と相違を認めた

gnosis of Becker muscular dystrophy by dy−（図1）。Hofrmanら4）はジストロフィン分子量が20％以上の症例については，臨床症状の重strophin testing．Neurology39：1011，1989
5）MonacoAP，BertelsonCetal：Anexplanation
forthephenotypicdifferencesbetweenpatients

症度とジストロフィン蛋白量との間には相関性

bearing partial deletions of the DMDlocus．

はないと述べている。従って，ジストロフィン

蛋白量との差異（20％と50％）を，本兄弟例の臨床的重症度の違いに結びつけることはできな
いかもしれない。しかしながら，本症例では同胞例の検索である点を重視すべきであると考え

Genomics2：90，1988
6）BaumachLL，ChamberlainJSetal：Molecular−105−

andclinicalcorrelationsofdeletionsleadingto
Duchenne and Becker muscular dystrophies．
Neurology

39：465，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

肢帯型筋ジストロフィー症における臨床像の多様性に関する研究
班

員

松

J吐

家

．ゝ上．

国立療養所徳島病院

共同研究者 木 村 千代美1），足 立 克 仁1），米 田 賢 治1）
上 田 由利子1），斎 藤 美 穂1），十 枝 紀巳代1）乾俊 夫2），斎 藤 博 史3），川 井 尚 臣4）1）国立療養所徳島病院内科 2）国立療養所徳島病院神経内科 3）徳島大放射線科 4）徳島大第一内科

要

対象と方法

旨

肢帯型筋ジストロフィー症（LG）の臨床像

対象は，現在当院に入院あるいは通院中の肢の多様性について調査を続けているが，今回はえ，さらに DuchennC 型筋ジストロフィー症

帯型筋ジストロフィー症7例，男性4例，女性
3例，年齢40−57歳（平均49．6歳），厚生省日常生活機能障害度分類のstageⅣ1例，Ⅵ6例，（DMD）のCT像とも比較検討した。対象は，

ならびに

LG

例，全例男性，年齢10〜16歳（平均12．0歳），

下肢筋の病態について CT 像からの検討を加

7例（男4例，女3例，年齢40〜57歳，

sageⅣ〜VI）とDMDlO例（全例男児，年
齢10〜16歳，Stage V〜Ⅶ）である。これらの症例で，大腿中央部および下腿最大径部のCTスキャンを行い，主な筋においてそれぞれトラ
ックボール操作によって関心田城の CT 値お
よび断面積を測定した。LG症例では，症例問では明らかな差異はなく，ほぼ同様のパターンであったが，DMDとの相違点として以下のよ
うな結果が得られた。①大腿四頭筋よりも薄筋の CT 値の低下が強い。②内側ハムストリン
グスの CT 値は大腿二頭筋と同程度かあるい
はより低下していた。③ヒラメ筋の CT 値の結について調査を続けているが，今回は，下肢筋の病態について CT 像からの検討を加え，さらにDuchenne型筋ジストロフィー症のCT像とも比較検討した。

型筋ジストロフィー症10stage Vl例，Ⅵ8例，Ⅶ1例である。
これらの症例で，HitachiCT−W400を用い，スライス幅10mm，スキャン時間4．5秒，Ⅹ線
120kVp，200mAの撮影条件にて，大腿中央部
および下腿最大径部の CT スキャンを行なった。大腿部では，大腿四頭筋，縫工筋，薄筋，
大内転筋，大腿二頭筋，内側ハムストリングス（半焼様筋，半腔様筋）について，下腿では，内側排腹筋，外側誹腹筋，ヒラメ筋，前脛骨筋，
後脛骨筋について，それぞれトラックボール挽
作によって関心餅域の平均 CT 値および断面杭を測定した。

低下が強くみられた。
肢帯型筋ジストロフィー症の臨床像の多様性

Duchenne果

図1はDuchenne型症例，12歳男性，Stage
Ⅵの CT 像で，上段が大腿中央部，下段が下腿最大径部である。大腿中央部では，ほは全体に CT 値の低下がみられるが，薄筋および縫工筋は大腿四頭筋に比べ CT 値の低下が軽度であり，また内側ハムストリングスは大腿二頭筋に比べ CT 値の低下が軽度であった。下腿ー106−

図3 LG，48歳，StageⅥ
図1DMD，12嵐

stage＼・1

CT像である。各筋ともにかなりよく保たれているが，大腿部では，内側ハムストリングスのCT値の低下が強くみられる。薄筋は，四頭筋とほぼ同程度にみえるが，CT値はやや低下していた。下腿では，内側誹腹筋およびヒラメ筋
で，かなりの CT 値の低下がみられる。ヒラ
メ筋，排腹筋の断面積の増大はみられない。
図3ぼ肢帯型症例，48歳男性，Stage

ⅥのCT像である。大腿部では，ほぼ全体にCT値の低下がみられるが，薄筋，縫工筋の CT 値の低下が四頭筋に比べ強く，また，内側ハムス
トリングスの CT 値の低下が二頭筋に比べ強くみられる。下腿ではヒラメ筋の CT 値の低下が強くみられる。ヒラメ筋，排腹筋の断面積の増大はみられない。残り5例でもほぼ同様の所見がみられた。
Duchenne型および肢帯型症例の大腿各筋のCT値を図4に示した。Duchenne型では，ス

図2 LG，40歳，StageⅣ

テージの進行に伴って CT 値の低下が著明となっているが，薄筋は，StageⅦの1例を除き，では，やはりほぼ全体に CT 値の低下がみら

いずれの例も他筋に比して CT 値の低下が少れるが，ヒラメ筋の CT 値は排腹筋に比べ高なく，比較的保たれていることがわかる。肢帯

く，ヒラメ筋，排腹筋それぞれに断面積の増加

型では，やはりステージの進行に伴ってが認められた。他の Duchenne 型症例でも，値の低下が著明となっており，StageIVの例をのぞき，多少のバラツキはあるものの各症例間

ほぼ同様の所見がみられた。
図2は肢帯型症例，40歳男性，Stage

ⅣのCT

でほぼ同様のパターンを示していた。Duchen−−107−

LG（∩＝7）〇一｛），l■lt■−−

ヽt■l●l

●一一●・l■l●■●一一●〜lageⅦ

図4

CT number of each thighmusc】e

DMD（n＝10）

図5

CT number of eachlowerleg muscle

ne 型と異なり，大腿四頭筋よりも薄筋の CT

ラツキはあるものの，各症例間ではぼ同様のパ伯の低下が強く，また，内側ハムストリングス

ターンを示していた。後脛骨筋がやはり点もよの CT 値は，大腿二頭筋と同程度か，それよ

く保たれていたが，Ducher）ne型と異なり，外りやや低下していた。

側俳腹筋や前脛骨筋に比してヒラメ筋のDuchenne型および肢帯型症例の下腿各筋の伯の低下が強くみられた。

CT値を図5に示した。Duchenne型では，後考

脛骨筋が最もよく保たれており，外側排腹筋，
ヒラメ筋および前脛骨筋はほは同程度のCT

値の低下を示していた。肢帯型では，多少のバCT

察CTスキャンは，骨格筋の障害度を評価する一手段として，筋ジストロフィー症における病−108−

態の把握や経過観察に広く利用されるようになはないと思われ，Duchenne型に比べ薄筋の障ってきている。なかでも Duchenne 型の骨格筋 CT 所見についてはこれまでいくつかの報

害が強くみられることが，肢帯型に共通した一つの特徴であるかもしれない。今後の症例の積告があり，下肢筋群においては，薄筋，後脛骨

み重ねが必要と思われる。

筋の CT 値が他筋に比して高く，薄筋，後脛
ま と め

骨筋が比較的よく保たれるのが特徴である。自験の DuchennC 型症例でも，ほぼ同様の所見

1）肢帯型筋ジストロフィー症下肢筋のが認められた。

像について，各症例問ならびに Duchenne 型

CTと比較検討した。

自験の肢帯型6例の下肢筋の CT 所見は，様のパターンを示しており，その特徴として，

2）肢帯塑筋ジストロフィー症の各症例問では明らかな差異はなく，はは同様のパターンであDuchenneった。Duchenne型とは相違点として以下のよ

多少のバラツキはあるものの各症例間でほほ同型とは①大腿四頭筋よりも薄筋のCT値の低下が強い。（参内側ハムストリングス

うな所見がみられた。①大腿四頭筋よりも薄筋の CT 値は，大腿二頭筋と同程度か，それよりやや低下している。③ヒラメ筋の CT 値のの CT 値の低下が強い。②内側ハムストリン
グスの CT 値は，大腿二頭筋と同程度か，そ低下が強くみられるなどの相違点がみられた。

れよりやや低下している。③ヒラメ筋のstageⅣの症例ではパターンがかなり違っていたが，他の6例に比べ病状が軽いことによるの値の低下が強くみられる。
文

か，あるいはこの例に特有なものか，今後の今回の調査でほは同様のCTパターンを示し

ハ10：525，1982

た6症例は10歳代で発症し，歩行不能にいたる

2）山田重昭，西村正明：進行性筋ジストロフィー症

期間も20年から30年と，臨床経過が似通っておにおける下肢骨格筋 CT所見の検討．筋ジスト

り，今回の結果のみから肢帯型における下肢筋

ロフィー症の疫学，病態および治療開発に関するのCT所見の多様性の有無を論ずることはでで，やはり薄筋の障害が同年齢の Duchenne型より強いと思われる症例を報告しており，病献1）立野勝彦，西村 敦ら：進行性筋ジストロフィー症の下肢筋群の CT パターンについて．総合リ

CT所見の推移をみてゆきたい。

きないが，山田らは悪性肢帯型が疑われる症例CT

研究，昭和60年度報告書 26，1985
3）里芋明元：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症（DMD）における筋障害の進行過程−CTス

状の進行の速さと薄筋の障害度とは直接の関係−109−

キャンによる定量的評価．リハビリテーション医学 26：159，1989

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

感音性難聴，舌萎縮などを伴った先天性
顔面肩甲上腕型筋萎縮症の1例
班

員

庶

瀬

和

彦

東京都立神経病院神経内科

共同研究者 清 水 俊 夫，官 本 和 人，林長 嶋 淑 子，田 達等秀明

東京都立神経病院神経内科

要

旨

症

感音性難聴，舌萎縮などを伴った先天性顔面肩甲上腕型筋萎縮症の18歳男性を報告した。先天性顔面筋麻痺にて発症し，以後舌，頸部，肩甲上腕部，及び腰帯下肢の筋萎縮が進行，餅腹筋は肥大しており，血清CPKは軽度上昇していた。筋電図では筋原性変化を里し，聴力検査
にて中等度の感音性難聴を認めた。左誹腹筋生
検では，円形肥大線経と群集する極度の萎縮線経よりなる著明な大小不同，壊死再生，単核球浸潤，typeIpredominancyなどを認めた。父親にも顔面肩甲上腕部の筋萎縮を認め，常染色体優性遺伝と思われた。本例は，先天性顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（古川）に合致する

例

18歳男性。家族歴，父に中学時発症の顔面肩甲上腕部の筋萎縮を認める。
現病歴，満期産，前置胎盤による帝王切開にて出生。乳児期，目や口の閉じが悪く，幼児期
はパ行の発音が不明瞭であり，走るのが遅く，6歳時，両耳高音域の難聴を指摘された。10歳頃より足を投げ出して歩くようになり，この頃大腿部の筋萎縮，舌の萎縮に気づいた。12歳頃
より階段昇降困難，中学進学後は，口唇音の尭
声は不能，両足関節の背屈もできなくなり，肩甲骨の挙上も出現。本年7月25日精査のため入院した。

フィーは，1885年，LandouzyとDderineによってその疾患概念が確立された。しかし1862
年Duchenne の発行した小冊子の中に既にその記載はみられ，しかも彼の症例は生下時より現症，図1に患者像を示す。166cm，60kg。
高口蓋，校合不全，翼状肩甲，外反肘，Ⅹ脚，膝関節過伸展，両第5址内反変形，軽度の側前攣症を認める。知能，眼球運動は正常。顔面は，
ミオパチ一様顔貌で，額のしわ寄せはできず，
閉限時両側5mm程度の眼裂の関大を見る。両側鼻唇溝は消失，口笛を吹くことはできない。
咽頭筋反射は低下。青筋及び胸鎖乳突筋，僧帽筋，肩甲骨周囲，大胸筋，上腕筋群，腰帯筋，顔面筋麻痺を伴っていた。我々は，常染色体優性遺伝と思われる遺伝歴を有する先天性 FSH

大腿筋群，前脛骨筋に萎縮を認めるが，餅腹筋は肥大。筋力低下は萎縮筋で2−3／5程度で，型筋萎縮症の1例を経験したので報告する。

深部筋反射はアキレス腫反射を除いて消失。登攣性起立，鶏歩及び動揺性歩行を認めた。なお外陰部，腋毛・恥毛の発育は良好だった。血清

が，筋生検上いわゆる神経原性変化の混在を認め，顔面肩甲上腕型脊髄性筋萎縮症との異同が論じられた。
顔面肩甲上腕型（以下FSH型）筋ジストロ−110−

・図2 頭部MRl陵．（0．5tesla，左TR540，TE26，
右TR2000，TElOO）

図1 患者全身像

CPKは4241U／′（正常35−200），染色体は正常だった。脳波及び神経伝導速度は正常。筋電図は，安静時には異常放電は認めず，随意収縮では，舌筋を含め四肢にlowamplitude，Shortdurationのmotor unit potentialを認めた。
骨格筋CTでは，排腹筋は肥大，それ以外の筋には著明な萎縮と脂肪化を認めた。頭部MRl（図2）では，左頭頂後頭葉に Tl強調画像で
low，T2強調画像でhighintensity の小病巣を検出。聴力検査では，両側約45dBの高音漸図8 左緋腹筋生検像．
HE；hernatoxylin−eOSin染色（40倍）
NADH：NADA−TR活性（40倍）
ATPlO．3；myosin ATPase活性phlO．3（25倍）
ATP4．6；myOSin ATPase活性ph4．6（25倍）−111−

傾型感音性難聴を認めた。午前6時における血中下垂体前菜ホルモン値は，LH O．8mIU／ml（Immunoradiometric assay，正常1．8−5．2），
FSH2．OmIU／J（同，正常2．9−8．2）と低下しており，LH−RHご100／唱静江による反応は低反応であったが，血中testosterone値は正常だった。
左排腹筋生検（図3）では，HE染色にて120−180J の円形肥大線経と，10／J以下の極度の萎縮線経よりなる著明な大小不同が認められ，萎
縮線経は群集傾向にあった。Splitting，内部核の増加，筋鞘核の増加が認められ，壊死再生線
経が散見された。又問質には血管再生と単核球の浸潤が認められた。NADH−TR 活性では，subsarcolemmalhyperactivity，mOtheaten現
象，濃縮現象を認めた。Myosin ATP，aSe活性では，typel predominancyを示した。

や Duchenne 型筋ジストロフィーでも同様の事が起こることが知られている。前者においては母体内の因子による可能性が示唆されているが，本例は父親由来であり合致しない。本例における頭頂後頭葉の小病掛こついては，疾患の性質上から何等かの先天性奇形であると考えるのが妥当かと思われる。なお，本例の血中ゴナ
ドトロピンは，正常下限以下であるが，LH−R
Hに対する反応は不十分ながら認められ，又血中 testosterone値と外性器は正常であることから，正常範囲である可能性もあり，今後の経過を追いたい。
この症例においては，筋生検上，筋線経の極
端な大小不同，極度の萎縮線経など，神経原性変化の混在が認められた。今までもFSH型筋
ジストロフィーの筋病理にはいわゆる神経原性変化がみられることは知られているが，その原因は不明である。一方神経原性変化主体の FS

考察

本例は，筋萎縮の分布，遺伝形式，筋電図及び筋生検所見から，いわゆるFSH型筋ジスト
ロフィーに合致する症例である。本例には先天性顔面筋麻痔がみられたが，Tylerらによる検索ではFSH型筋ジストロフィーの発症は7歳以前にはみられず，先天性顔面筋麻痺として発症しているのは非常に稀である。Duchenneが最初に報告した症例はこの先天性顔面筋麻痺を呈していたが，以後Hanson らの報告1），Car・
rollらの報告2），Korfらの報告3），宮崎らの報告4）を見るに過ぎない。古川5）は，これらの症例を先天性FSH型筋ジストロフィーとしてまとめている。Carroll らの報告では，11例中6
例に盛者性難聴を認めており，Korf らは更に乳幼児期に顔面筋麻痺を認め，その後両耳感音性難聴と肩甲上腕及び腰帯下肢にまで萎縮の及んだ6例を報告した。彼らの症例は舌の萎縮や咽頭筋反射の低下を伴い，又進行も比較的速く10代になって歩行不能になるなど，FSH 型筋
ジストロフィーの中でも特殊な型であろうと推察している。本例も下肢の障害は強く，又感音
性難聴や舌の萎縮など，Korf らの症例に類似

H型脊髄性筋萎縮症が報告されているが，まだ確立された疾患概念とは言えない。ただそのような症例の中には筋生検上神経原性変化と筋原性変化が混在する例がよく認められ6），又本例のように先天性顔面筋麻痺を望し，その後神経
原性近位筋萎縮と感音性難聴を伴った例も報告されている7）。FSH 型筋萎縮症の中には同じ
pathogenesis を有しながら，筋生検上あるものは筋原性変化主体に，あるものは神経原性変化主体になっている可能性は十分にあると考え
られた。
文

献

1）Hanson PA，Row】and LP：Mobius syndrome
and facioscapulohumeral muscular dystrophy・Arch Neuro124：31，1971
2）CarrollJE，BrookeMH：Infantile facioscapulo−
humeraldystrophy．In Peronealatrophies andre】ateddisorders，ed．bySerratice G，Roux H，Masson，New York，1976，p305
3）Korf BR，Bresnam MJ et al：Facioscapulo・
humeraldystrophy presentingininfancywith
facialdiplegiaandsensorineuraldeatness．Ann
Neurol17：513，1985

する。なぜ生下時より発症する症例があるのか

4）宮崎英佐男，俵暫ら：幼児期より congenital fa・は現在不明であるが，筋緊張性ジストロフィー

cialdiplegiaを塁した非定型性顔面肩甲上腕型筋−112−

ジストロフィーの1例．臨床神経16：32，1976
5）古川哲雄：Duchenne（1862）の記載した先天を望した神経原性筋萎縮症の1家系．臨床神経性顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー．神経内科

7）岩本奈津，高昌星ら：双生児に認められた先天性顔面筋麻痔を伴った顔面肩甲上腕型脊髄性筋萎縮症．臨床神経19：301，1979

18：409，1983

6）細川晋−，長木淳一郎ら：瀕両肩甲上腕型分布−113−

14：660，1974

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

デュシャンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）における骨格筋CT所見の経時的変化の検討
班

員

松

村

喜一郎

国立療養所下志津病院神経内科
共同研究者 清 水
川 井潤1），国 本 雅 也2）充2），中 野 今 治3）

1）国立原義所下志津病院神経内科 2）栗大脳研神経内科 3）東大脳研病理

要旨DMD33例を対象とし，各症例ごとの骨格筋
CT所見の経時的変化を検討した。筋障害度を
肉眼的に5段階に分類し，各筋の障害度を評価しその経過を追った。① 全身23筋の筋障害の進行パターンを比較し，筋障害度の順を明らかにした。② ①に基づいて筋障害度の異なる代表筋として，大腎筋，大腿四頭筋，薄筋，板状筋（この順に筋障害がより高度である）を選び，4筋について経時的変化を検討した。
結果 ① 4筋は，筋障害の進行時期，及び障害のスピードが異なった。しかし，全般的には，筋障害は，5歳−10歳の問に急速に進行し（急速進行期），11歳頃を境に緩徐進行期へ移行する傾向を有した。このように各筋の障害の経過は，それぞれ固有の進行パターンを有した。
② 各筋障害は，個人差に相当する数年の幅を持ちながら，固有のパターンに沿い進行した。
機能のよい例ほど CT 画像上も遅く進行する傾向を有した。
はじめに
DMDの骨格筋CT像の病勢に伴う変化に

表1対象：デュシャンヌ塾筋ジストロフィー33例

5

10

15
−114−

20

25

年齢

ついては，これまで主に臨床ステージ別患者群

蓑さのCT画像を用い，間接的に推定されてきた。

CTの回数

9

3
4

00

．

検討した。

症例数
2
1

2

跡し，DMD骨格筋CT所見の経時的変化を

l

一

4

回回回回

今回我々は，同一症例の経過を年余にわたり追同一症例で撮ったCTの回数

5

対

象

1983年より1989年までの7年間に，最低2年
表4 CT画像上の筋の肉眼的障害度分類

蓑2 症例のCT所見追跡年数
追跡年数

症例数

障害度Ⅰ

正常

障害度 Ⅱ

軽度虫食い状に低吸収域（筋相当部の5′−10％以下）が認められるもの

障害度 Ⅲ

中等度低吸収域（筋相当部の10〜50％）が認められるもの

障害度 Ⅳ

高度低吸収域（筋相当部の50％以上）

障害度 Ⅴ

完全に脂肪化したものが認められるもの

図1代表症例の筋障害の経時的変化−115−

グラフ1全身23筋の筋障害度の比較
筋陣背反
（平均）

I

頚部傍脊椎筋

板状筋

今回の検討に用いた症例のうち，1症例の骨格筋 CT の経時的変化を図1に示す。
DMDの筋障害の進行には筋により差異が存在することが知られている。そこで，代表となる筋を選び，各症例ごとにDMDの骨格筋CT

後脛青筋

果

指伸筋

結

薄痴

全身の23筋について評価した。

前腰骨筋

5段階に分類した。この障害度分類に基づき，多裂筋ように，画像上の筋の脂肪化の割合に注目し，

縫工筋

CTはTCT604Toshibaを用い，WLOⅥW300の条件で，肉眼的障害の程度を表4に示す

麟骨箭

法

腹斜鮪
肩甲下箭

方

半農捜筋

回数を示す。

緋鷹島二内︶

年数を示す。表3に同一症例で撮った CT のヒラメ筋

3歳−28歳までで，年齢別の例数は表1に示すとうりである。表2に症例の CT 所見の追跡最長筍を行なった DMD 33例を対象とした。症例は

腐腰筋

大腿二頭應

大腿四頭筋

緋正恵二外︶

半農概鰹
膿肋箭

大農内転箭

大青筋

以上臨床経過を追跡し，この間2回以上筋CTの経時的変化を検討するため，まず全身23筋の障害の進行パターンを比較した。今回の症例を用い，各筋について年齢ごとの筋障害度数の平均値を求め，全身の筋障害度が比較できるようにグラフ1に示した。縦軸は筋障害度数の平均を示し，横軸は筋障害度の重い順になるように筋肉をならべている。障害進行度の異なる代表筋として，大腎筋，大腿四頭筋，薄筋，頸部板板筋の4筋を選び，検討することにした。
グラフ2に代表筋4筋の各症例ごとの筋障害の経時的変化を示す。縦軸に筋障害度を取り，析軸に年齢を取り，個人の経過を直線で結んだ。グラフ上，太線は12歳以上まで歩行可能であった比較的機能のよい DMD 例を示す。
大腎筋の筋障害の進行は，5歳の時点ではす
でに障害度Ⅱ度又はⅢ度に達しており，急速に進行し11歳頃には障害度Ⅴ度に達している。大腿四頭筋は，5歳の時点では障害度Ⅰ度又はⅡ度であり，やはり急速に進行し11歳頃には障害
皮Ⅳ度又はⅤ度に達し，その後援徐進行とな−116−

グラフ2 代表筋4筋の筋障雪者の経時的変化

Ⅱ

Ⅱ

Ⅳ

Ⅳ

Ⅴ

Ⅴ

10

15

20

25

30年齢

5

10

15

20

25

30年齢

▼ ▲

5

Ⅱ
Ⅱ

Ⅳ
V

5

10

15

20

25

30年餉

る。薄筋は，障害の開始は前2筋と比べるとやや遅く8歳以降であり，進行スピードも遅く，
やはり11歳に障害度m度又はⅣ度に達し緩徐進行となる。頸部板状筋においては，さらに障害の開始及び進行が遅くなる。
このように，いずれの筋も年齢の進行と共に固有の進行パターンを取る。

筋障害も進行している。しかし，筋によりその障害進行の時期，障害のスピードに差異が存在する。
次に個々の筋における個人の経時的変化に注目する。いずれの筋においても，筋障害は5歳から10歳の間に急速に進行するが，11歳頃からは，数年間同じ障害度にとどまり，その後徐々に進行する傾向を有す。このように経過が急速進行期と緩徐進行期にわけられる傾向は，代表向がある。このことより，筋障害は個人差に相筋以外の他の筋においても，緩徐進行となる障
害度は筋により異なるが11歳頃を境として存在した。歩行不能となる年齢が，ちょうどこの時期であり，筋障害の進行と臨床像との対応を考える上で，興味深い。
以上のように，各筋の障害経過は，それぞれ一方，グラフからわかるように，各筋障害度に達する年齢及び次の筋障害度に移る年齢には数年の個人差が存在する。又，2段階以上の筋障害の進行を追跡できた症例では，経過を結んだ線が交叉せず，幅を保ちつつ進行していく傾
当する数年の幅を持ちながら固有の進行パター
ンに沿い進行していることがわかる。又，グラフ上機能の比較的よい DMD 例が全体の中で遅い方にシフトし，しかも障害度が進行するほど，そのずれが目立っている。擬能のよい例の方が，画像上も遅く進行することを示すものと考えられる。
考

察

DMD

の

CT画像上の筋障害について，川井ら1）は，臨床ステージごとの患者群の検討より，DMDの個々の筋はそれぞれ固有の障害進行をたどることを明らかとし，それに基づいて筋障害進行のパターン分頬をおこなっている。

ー117−

今回我々は，同一症例を用い，個々の筋の経時的変化を実際に追うことで，DMD各筋の固有の障害進行パターンを明らかにした。CT画像上の筋障害度の評価のしかたとしては，筋CT値2），筋CT−indexa），筋％断面積4），などを用いた報告がある。筋 CT 値を障害の指標として用いる場合，特に末期の障害の強い筋や，痩せの強い例の筋では，筋の輪郭を明瞭に同定できなかったり，筋膜や血管のCT値に影響され，正確な値が得られにくい場合がある。また，筋断面積を用いる筋 CT−index は，さらに個人差の要素がはいってくる。今回我々が用いた筋
CT像の肉眼的評価法は，筋CT値に比べれば，栄養状態に影響されにくく，末期の像でも適用しやすい。そして，筋内の筋線経と脂肪化の割合に注目すれば，比較的たやすい。実際の臨床の場で，CT画像上筋障害度を評価するのに，有用な方法と考えられた。今回，本評価法を用いて，DMDの各筋の固有の障害進行パターンを明らかにした。今後，症例数を増やし精度の高いパターンが得られれば，画像からのDMD進行度の評価や，筋障害の分布パターン

ま と め

1．DMD

の骨格筋CT像を肉眼的に評価し経時的に追跡した。
2．個々の筋はそれぞれ固有のパターンで進行していることが明らかとなった。
3．筋障害の進行は，個人差に相当する幅を持ちつつ各筋固有のパターンに沿い進行した。
引用文献
1）川井 充，国本雅也ら：DuchennC型筋ジストロ
フィー症の骨格筋 CT 所見とこれにもとづく病期分類．臨床神経 25：578，1985
2）立野勝彦，西村 敦ら：進行性筋ジストロフィー症の下肢筋群の CT パターンについて．総合リ
ハ10：525，1982

3）堀川博誠，小長谷正明ら：Duchenne塾筋ジスト
ロフィー下肢筋 CT 像の定量的解析．臨床神経25：1277，1985

4）石原博幸，里芋明元ら：CTスキャンによる筋障から他疾患の鑑別などに応用が可能と考えられ
る。

ー118−

害の定量的評価法．第2報 Duchenne型筋ジス
トロフィー症における下腿筋の障害の進展過程．
厚生省精神・神経疾患研究委託費，筋ジストロフ
ィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究．昭和62年度研究報告書，p．114，1987

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告召MRI（縦断画像）によるDuchenne型筋ジストロフィ，症の単一筋における脂肪変性の進行についての検討
班

員

松

村

喜一郎

国立療養所下志津病院神経内科

共同研究者 長谷川
福 田

毅1），橋 本 隆 裕2），地 平 博 夫2）寛2），舘 野 之 男2）1）国立療養所下志津病院神経内科 2）放射線医学総合研究所

要変性が進行し，一方，薄筋などは比較的末期ま旨Duchenne塑筋ジストロフィー症（DMD）の単一筋内の脂肪変性を，MRI（主として縦断画像）を用いて検討した。症例は4〜19歳の10例でGyros甲nS15（Philips社製，1・5Tesla，60
MHz）を用い，繰り返し時間215〜505ms，エ
コー時間19〜20ms

で原則として右側大腿部の Tl 強調画像の投像を行った。その結果，脂肪変性の進行は一様でなく，大きく分けて2で保たれる。しかし，単一筋内でいかに筋変性が進行するかという問題は，先天的な dystro・
phin の欠損から最終的な筋変性にいたる過程を明らかにする上で，重要な手がかりを与えるものと考えられるにもかかわらず，これについての報告は見られない。そこで今回我々はDMDの単一筋内でいかに筋変性が進行するのかを明らかにするために，MRI（主として縦断
画像）による検討を行った。

種類のパターンが認められた。①筋線経の走行対象・方法に沿ったスジ上のもので，比較的びまん性に存在し，かつ腱に移行する部位でより強い憤向があるもの（スジ状変性），（∋比較的限局的な斑

対象は年齢4歳から19歳までの DMD 患者
10例の原則として右大腿部で，Gyroscan S15状の変性（斑状変性）である。前者が圧倒的に多量に存在し，基本的な変性ノミターンと思われ蓑1た。スジ状変性が脛に近い部分でより著明であることは，正常筋で筋腫移行部に dystrophinの畳が多いこととの関連において興味深い所見

症例のプロフィール

年齢回精神遅画楼能障害可cK値と考えられた。また，筋肉の脂肪変性の進行は
経時的に一様でなく，7歳〜10歳の問が急速で
あった。
日

的

Duchenne塑筋ジストロフィー症（以下DMD）の原因は，dystrophinの欠損であるが，実際の筋変性の進行を見ると各筋によって様々であり一様ではない。例えは，大野筋では早期に＊厚生省研究班・新分類に従う−119−

（Philips社製，1．5Tesla，60MHz）を用いてスピンエコー法で，繰り返し時間215ms〜505
ms，エコー時間19ms〜20msの条件で矢状断のTl強調画像の撮像を行った。
症例の簡単なプロフィールを表1に示す。
結果

各症例の画像を示す。
①正常コントロール（7歳7カ月，男児）。各筋のintensityほほは一様である（写真1，2）C．
以下DMD患者の画像を示す。②症例1（4歳9カ月）。大腿二頭筋に筋線経の走行に沿った
スジ状の変性がみられる。これは特に腱に移行する部分に強く認められる（写真3）。③症例2（4歳10カ月）。内側広筋に前例同様スジ状の変性があり，中央に固まった斑状の変性も認められる（写真4）。④症例2の横断像。矢印の部
分が③の固まった変性と同一部位である（写真5）。⑤症例6（6歳10カ月）。大内転筋，羊膜様筋にスジ様の変性を認める（写真6）。⑥症
例8（10歳6カ月）。⑦症例10（19歳5カ月）

写真4

一筋内における筋変性の本質的なものと考えられる。一方，斑状変性は量的にもはるかに少なく，随伴的なものと思われる。これより，
DMDの筋変性について，以下のような過程が考えられよう。初めびまん性に個々の筋線経がランダムに崩壊し，MRI で捉えられるスジ状の脂肪変性に発展する。更に一様に高度の脂肪変性にいたり，末期にはスジ状の所見がかえって目だたなくなる。一方，斑状変性は何らかの局所的な要因も関与している可能性があろう。

写真7

また，スジ状変性が筋腹中央より，陸に近い部
分にやや強く，もしくは早期より出現する理由
として，正常筋においてはdystrophinが筋腫移行部により多く存在することより2），この部
分の筋線経がdystrophinの欠損の影響をより強く受ける可能性が考えられる。7歳から10歳にかけて筋肉の脂肪変性が急速に進行したことは，清水らの骨格筋 CT 所見の経時的変化の検討結果とも一致し3），筋肉の脂肪変性は経時的に一様に進行するのではなく，何らかの要因
で，ある時期に急速に進行することがDMDの1つの特徴であることを示唆している。また，松村らは筋肉内の弾性線経である connec−
tinは5〜6歳以上のDMDで急速に分解し，（写真7，8）。⑥・⑦とも変性が強く，断定は難しいが，スジ状の変性が発展した終末像を示唆する像である。

このことが更に筋変性を助長するという悪循環の可能性を指摘しているが，本結果はそれと矛盾しないものと考えられた。

以上より脂肪変性のパターンには大きく分け

ま と めて2種類あると考えられる。第一は，筋線経の走行に沿ったスジ状のもので，筋内に比較的び
まん性に存在するが，筋腹より筋腫移行部に強い，もしくは早期に出現する傾向がある。これをスジ状変性と呼ぶ。第二は，比較的限局的で，程度の強いものである。これを斑状変性と呼ぶ。量的にはスジ状変性が斑状変性を大きく上回っている。また，これらは年齢が進むにつれ強くなる傾向があったが，特に7歳から10歳にかけて脂肪変性の進行が速く，10歳以上では，脂肪変性及び筋萎縮が著しく，上記のパタ

3．脂肪変性（特にスジ状変性）は7歳〜10歳にかけて急速に進行した。

ーン分類は困難であった。
考1．単一筋内の脂肪変性の進行の仕方は一様ではなかった。
2．脂肪変性の進行パターンには大きく分けて2種類あった。
①筋線経の走行に沿ったスジ状で，比較的び
まん性に存在し，かつ腱に移行する部位でより強い傾向があるもの（スジ状変性）。
②比較的限局的な，斑状の変性（斑状変性）。
スジ状変性が圧倒的に多く，これに対して斑状変性はわずかであった。

案

今回の研究より，スジ状変性は DMD の単−121−

療開発に関する研究．平成元年度研究報告書1989
文献4）松村喜一郎，清水輝夫ら：Duchenne型ならびに

1）川井 充，国本雅也ら：Duchenne型筋ジストロ

Becker型筋ジストロフィー症における connec−

フィー症の骨格筋 CT 所見と，これにもとづく

tin の分解過程について．厚生省精神・神経疾患

病期分類．臨床神経 25：578−590，1985

研究委託費，筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，
臨床および治療開発に関する研究．昭和63年度研2）Shimizu T，Matsumura K etal：Denseimmu−

究報告書1988，p．220−4

nostainings on both neuromuscular and myo−
tendonJunCtionswithananti−dystrophinmono−5）Matsumura K，Shimizu T et al：Immunoche・clonalantibody．Biomed ReslO（5）：405−409，

micalstudy of connectin（titin）in neuromus・

1989

cular diseases using a monoclonal antibody：3）松村喜一郎，清水 潤ら：デュシャンヌ型筋ジス

connectinisdegradedextensivelyinDuchenne

トロフィー症における骨格筋 CT所見の経時的

musculardystrophy．J NeuroISci93：147−156，

変化の検討．厚生省精神・神経疾患研究委託費，

1989

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治−122−

肪ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型進行性筋ジストロフィー症における各種骨格筋
Ⅹ線CT所見と脊柱変形の程度との相関について
班

員 井

上

謙次郎

国立療養所宮崎東病院

共同研究者 武 田 和 子，仲 地剛，比 嘉 利 信
松 木 和 彦，諸 富 康 行
国立療養所宮崎東病院

要

方

旨

Duchenne型筋ジストロフィー症（以下DMD）において，脊柱変形と，各種骨格筋CT値についての検討を行なった。脊柱変形の重症度のレベルが上がるにつれて，傍脊柱筋，及び大腰筋のそれぞれのCT値の平均は低下してい
く傾向にあった。一方，大腿の筋群についても同様な結果を得たが，その程度については，筋群により差異が存在した。上腕，及び肩甲部の筋群では，CT値にばらつきのみられる筋も存在した。以上のことから，このような各種骨格筋の CT 値の変化は，それぞれの機能的負荷の程度によっているのではないかと思われた。
今後は筋力との関係，経時的な変化についても

法

DMD男性9名（7〜19歳）を対象とした。
脊柱変形（側攣）の程度の分析として，Gibsonの分類を使用した。GroupIは2名，Group
Ⅱは4名，GroupⅣは3名であった。また，各々の機能障害度は，2−al名，6，1名，7，
5名，8，2名であった（表1）。CT スキャ
ナーは，HITACHI CT−W400−20Aを用い，脊柱変形に関与する筋群の存在する腰部，その他，それぞれの機能をもつ骨格筋が存在する肩甲部，上腕，大腿の合計4断面を記録した。
CT値は，装置に内臓された画像解析プログラ
ムを用いて，各筋の外周をトレースして平均値を求めた。

検討する予定である。
表1 対象

はじめに
近年，Duchenne型進行性筋ジストロフィー症（以下DMD）において，各種骨格筋のⅩ線CT所見による筋障害の定量的評価が報告されるようになった1），2）。しかし，筋障害の程度については筋群により差を認め，その理由についてはまだ明らかにはされていない3），宮崎東病院においても，各種骨格筋についてⅩ線

CTによる客観的評価を試みるとともに，筋障害の進行度と脊柱変形の程度の相関について検討を
行なった。
−123−

casel age E Gibson分間

F

按能障害度

兼吉

果

CT値

●

M．Psoas major

0
4
0
3
0
2

傍脊柱筋の CT 値と脊柱変形との関連をみたものが，図1である。GroupI，Ⅱ，Ⅳと，脊柱変形の程度が進むにつれて，傍脊柱筋のCT値の低下を認めた。
図2は，大腰筋のCT値と脊柱変形との関連をみたものである。大腰筋についても同様に，脊柱変形につれてCT値の低下を認めた。
次は大腿の各筋群と脊柱変形との関連である。図3は大腿四頭筋のCT値と脊柱変形の程度との関係をみたものである。脊柱変形の重症度のレベルが上がるにつれて，CT値の低下を認められた。また，私達が測定できた大腿の筋のなかでは，脊柱変形の重症度のレベルに関係なく，薄筋のCT値は1番高かった。

認めた。また，GroupIVのCT値の平均は−67とかなり低下していた。一方大腿二頭筋につ02いても同様に，脊柱変形の重症度のレベルが上がるにつれて，CT値の低下を認めた。
図4は薄筋のCT値と脊柱変形の程度との関係をみたものである。脊柱変形の程度が進むに

0
3
0
4

つれて CT 値は低下傾向にはあるが，Group
IIとGroupⅣでは，CT値の差があまりはっ
きりとはしない。同様な傾向は，半膜様筋にもGibson分類
CT値（HU）●

M．paravertebrale

図2

大腰筋のCT位と脊柱変形との関係
・⊥

0
4
0
3

●
●

0
2
0
3

●

0
4
0
5

図1傍脊柱筋のCT値と脊柱変形との関係

図3
−124−

聯 ・ − − − ⁝ − − − 1 − ⁝ − ⁝ − − − I I 1 − − − −

か

肌

両

●

‖∩

∪

似

0
5

Gibson分類†moris●

Gi如7分顆
大腿四頭筋のCT値と脊柱変形との関係

CT値（HU）

CT値（HU） ● M．gracilis

Gi血†分類
図4

‖U

‖H‖

値

M．triceps brachii

deltoideus▲Gibsonの分類

薄筋のCT値と脊柱変形との関係

●

●

図6

三角筋のCT値と脊柱変形との関係

●

7

0

次に上腕のCT値と脊柱変形との関連では，
図5は上腕三頭筋についてであるが，上腕三頭筋についても，脊柱変形の程度が進むにつれて

06

CT値の低下を認めた。しかし前述の大腿四頭■．

0筋と比較すると，低下の程度は軽度であった。

ヽ︼0

一方，図6に示す様に，三角筋のCT値につ4

いては，かなりのばらつきがあり一定の憤向を認めなかった。
20

考

察

川
0

側撃などの脊柱変形は，ADL の低下，心肺01

機能障害の増悪など，大きな影響を及ぼす。
Gibson4）は，DMDにみられる脊柱変形を5型に分類している。さらにその進展過程を，変形がⅠ〜Ⅳへと順番に急速に進む不安定な過程と，ⅠからⅤへいきなり進む安定な過程との2つに分けた。Gibsonによると，前者の進行群
より，後者の非進行群の方が，歩行停止になる

0
2
0
3
0
4
0
5

Gibsonの分類
図5

上腕三頭筋のCT値と脊柱変形との関係時期が遅く，生存期間が長いと言う。私達の結果では，傍脊柱筋，及び大腰筋のCT値が高い症例ほど脊柱変形は少なく，一方大腿の筋群においても，筋群による差異はあるものの，CT−125−

値は高い傾向にあった。また，GroupI の1名は，歩行停止時期も遅く，それよりも機能障害度の軽いGroupⅡの1名と比較すると，
傍脊柱筋，大腰筋，大腿の各筋群のCT値も高かった。おそらくこの1症例は，Gibsonの分類でいう安定型，非進行群と思われた。
また，同じ症例でも筋群によりCT値が異なることについてであるが，機能的負荷の程度の強い大腿四頭筋と薄筋とを比較すると，前者の方がCT値が低い。このことは，このような各種骨格筋のCT値の変化は，それぞれの筋群の機能的負荷の程度によっているのではないかとた。

4．上腕，及び肩甲部の筋群は，三角筋のCT値にかなりのばらつきが認められた。
5．以上のことから，このような各種骨格筋のCT値の変化は，それぞれの機能的負荷の程度によっているのではないかと思われた。
6．今後は筋力との関係，経時的な変化についても検討する予定である。
一文

献1）立野勝彦，西村 敦ら：進行性筋ジストロフィー症の下肢筋群の CT パターンについて．総合リ
ハ10：525，1982

思われた。

2）川井 充，国本雅也：Duchenne型筋ジストロフ
ィー症の骨格筋CT所見とこれにもとづく病期

ま と め

1．DMDにおける，脊柱変形と各種骨格筋
CT値についての検討を行なった。
2．脊柱変形の重症度のレベルが上がるにつれて，傍脊柱筋，及び大腰筋のそれぞれのCT
値の平均は低下していく傾向にあった。
3．大腿の筋群についても，同様に，脊柱変形の重症度が増すにつれて，CT値は減少傾向にあったが，その程度には筋群により興ってい分類．臨床神経 25：578，1985
3）石原博幸，里芋明元ら：CTスキャンによる戯障害の定量的評価．筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究．昭和63年
度研究報告雷，p．107
4）D．A．Gibson，Kaye E．Wilkins：The Mana・−126−

gementofSpinalDeformitiesinDuchenneMu−
scular Dystrophy，Clinical Orthopaedics andRelated Research，108，1975

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフイP症（Duchenne型）の骨格筋病変と筋力との関連性について−骨格筋CT，MRI所見と筋力−

班

員

首

藤

貴

愛媛大学医学部整形外科

共同研究者 長 尾 秀 夫1），松 田
博2），赤 松上 田 幸 介4），野 島 元 雄5），仁井田
三 木均6），貞 本 和 彦7）

満3）
明6）

1）愛媛大学教育学部障害児病理 2）愛媛大学医学部小児科
3）愛媛大学医学部理学療法部 4）愛媛大学医学部中央放射線部
5）愛媛県医療技術短期大学 6）贋の子病院放射線科 7）麿の子病院脳外科

要旨Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）の筋病変を明らかにする目的で，MRI 検査を施を既に報告した1）2）。今回は骨格筋のmagnetic
resonanceimaging（MRI）を軸断面と矢状断面について連続的に検査し，骨格筋 CT 所見との比較，筋力との関連性につき検討した。

行し，筋力，CT検査と比較検討した。
対象は階分析でstagelから7までに分布していた。
検査部位は右下腿で，MRI 検査は軸断面と矢状断面を1から2cm毎に連続的に6から7断面記録した。その結果，CT値とTl値の間にはr＝0．80の高い相関があった。またTl値は筋力ともよく相関していた。連続断面により，
誹腹筋とヒラメ筋は互いに接する部位でかつ遠位，前・後脛骨筋では近位に早期から病変が出現した。従って，CT検査では筋によって早く病変が出現するものが明らかとなったが，MRI検査ではさらに筋内部のどの部位から病変が出現するかも明らかにできた。
目

対

DMD13例で，運動機能障害は8段

的DuchennC型筋ジストロフィー症（DMD）の象

症例は3歳5カ月から18歳までの DMD の男児13例である。正常対象は7歳から14歳までの男児6例である。運動機能障害度は厚生省筋ジス班の8段階分類を用い，Stagelが2例，stage2が3例，Stage5が3例，Stage7が5例であった。筋力は徒手筋力テスト（Danie・ls）で足底屈曲と足背屈曲の筋力を測定した。
CT装置は東芝 TCT−70Aを用いて下腿最大径部の断面で誹腹筋，ヒラメ筋，前・後脛骨筋の4筋につきCT値を測定した。MRI装置は
目立G−50，磁場0．5tesla，スライス厚1cmでSE法とIR法を行ってTl値を求めた。
投影部位は右下腿の最大径部を中心にして，軸断面と矢状断面を1から2cm間隔で6から8断面記録した。

病態を評価するために骨格筋CTが有用であり，CT値も比較的安定していることから筋病変の経過を客観的にみる有用な指標となりうること
−127−

結

果

全症例の4筋についてのCT値とTl値を

CT vilue

図1

DMDのCT値とTl偵

TI Value（msec）

17

2stage Ofdjsab川ty
図2 下腿筋の運動揆能障害度と Tl値

図1に示したが，両者の間には r＝0．80 の有意な相関があった。
運動機能障害度と各筋のTl値との関係を図2に示した。Stagelではすべての筋でほぼ正常範囲であったが，Stage2では逆三角形の排腹筋や小さい四角形のヒラメ筋ではTl値が低
下幌向を示し，逆に三角形の後脛骨筋や四角形の長指屈筋ではTl値が上昇の傾向を示した。

stage5ではこれらの傾向がさらに顕著となり，
誹腹筋やヒラメ筋に加えて排骨筋もTl値が低
下し，後脛骨筋や長指屈筋のTl値はさらに上昇した。Stage7ではすべての筋のTl値は低下したが，後脛骨筋や長指屈筋ではTl値の低下が軽度であった。
足底屈曲に関する筋の筋力とTl値との関係を図3に示した。筋力5ではすべての筋で Tl−128−

Dorsi5

1

32fle】くionofankleJOint1

musC1e str帥9th

図4 足背屈曲筋の筋力と Tl値

図3 足底屈曲筋の筋力とTl値

図5．運動機能障害度stage2のMRlー129−図6 運動棟能障害度stage5のMRl．

図7 運動機能障害度stage7のMRl．

値は正常範国であったが，筋力4になると排腹筋では低下傾向，後脛骨筋と長指屈筋では上昇傾向を示した。筋力3になると誹腹筋，ヒラメ筋，誹骨筋ではTl値が明らかに低下していたが，後脛骨筋，長指屈筋ではまだ低下していな

い症例もあった。しかし，筋力2になるとすべての筋で低下する傾向があった。
足背屈曲に関する筋の筋力とTl値との関係を図4に示した。筋力5，4ではTl値は正常であったが，筋力3になると低下傾向を示し，−130−

筋力2，1では明らかに2筋ともTl値が低下

結した。

運動機能障害度stage2の5歳児のMRl写真を図5に示した。左側に矢状断面，右側に軸断面を星示し，矢状断面の欠印の部位の軸断面を上からJl剛こ並べた。
矢状断面において排胸筋では下部が高信号となり，ヒラメ筋では排腹筋に接した部分，その下部では後部が高信号になり病変の存在を示した。軸断面でみると，餅腹筋では上より中の写
真でより高信号となり，ヒラメ筋でも上より中，さらに下の写真でより高信号となり，なかでも後部がより高信号であった。

論

骨格筋のMRIは骨の影響がなく，細い筋の判別もCTより容易であった。またTl値はCT値や筋力ともよく相関していた。MRIは被爆の心配がないので連続断面を記録でき，矢状断面がとれる断層面設定の自由さからCTでは不可能であった筋全体についての新たな情報が得られた。その結果，筋腫移行部から病変が出現する傾向がみられたが，この部位はDMDで欠損しているDystrophinが多く存在する部位であり3），この傾向は病因との関連で運動機能障害度stage5の13歳9カ月のMRI
写真を図6に示した。馴腹筋，ヒラメ筋の変化
は前の症例より高度であったが，同様の傾向を示した。さらに本例では前脛骨筋において，上の写真では高信号であるが，中・下の写真では
高信号の程度が軽く，筋周囲に較べて中心部では病変が軽度であった。
運動機能障害皮stage7 の13歳9カ月児のMRI 写真を図7に示した。誹腹筋，ヒラメ筋の病変は高度で，病変の進展方向は定かでなく，前脛骨筋では上部がより高信号で，後脛骨筋でも上部が少し高信号であった。しかし，矢状断面で明らかなように後脛骨の変化はまだ軽度であった。

も興味ある所見と思われた。
文献1）長尾秀夫，高橋 貢ら：神経筋疾患の骨格筋
eomputedtomography（CT）．日児誌

2）首藤貴，長尾秀夫ら：筋ジストロフィー症（Duehenne型）における筋病態に関する画像診断の有用性−骨格筋CTの客観的評価と筋力との関連において−．「筋ジストロフィー症の退伝，
疫学，臨床および治療開発に関する研究」昭和63
年度研究報告書 p．112，1989
3）Shimizu T，Matsumura K et al：Denseim・munostainings on both neuromuscular andmyotendon junctions with an anti．dystrophin
monoclonalantibody．BiomedicalResearchlO：
405，1989−131−

90‥140，1986

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

セントラルコア病姉弟例骨格筋のCT所見と超音波断層所見
班

員

福

山

幸

夫

東京女子医科大学小児科学教室

共同研究者 新 井 ゆ み，平 沢 恭 子，大 沢 真木子
炭 田 沢 子，岡 田 典 子，鈴 木 陽 子
宍 倉 啓 子，平 山 義 人，池 中 晴 美
東京女子医科大学小児科学教室

CT及び超音波断層を施行し，以下の結果を得と診断された（コア病変90％）。又，同時に筋力低下を認める父も筋生検にて同疾患と診断された。その後，本児は徐々に運動機能を獲得
し，10歳時には両足跳躍，片足跳躍可能であっ

た。

た。

要

旨

10歳と5歳のセントラルコア病姉弟の骨格筋

1）第3腰椎，大腿中央，下腿最大周径の各ス
ライスに著明な筋肉の低吸収域変化を認めた。
2）変化は腰椎，大腿が下腿より強く，特に傍脊柱筋，広筋，縫工筋，薄筋，大内転筋，半膜様・半腱様筋，大腿二頭筋に強い傾向があった。下腿筋は全体によく保たれていたが，ひらめ筋に最も変化を認めた。
3）大腿部超音波画像では，CT上よく保たれ

症例2：5歳男児（症例1の弟）
骨盤位分娩，生下時仮死を認めた。1カ月検診で低筋緊張を指摘され，4カ月時全く定頸を認めず，開放筋生検（大腿直筋）にて同疾患と診断された（コア病変10％未満）。その後，定頸6カ月，処女歩行2歳6カ月と運動機能を獲得
したが，5歳時でも両足跳躍は不能であった。
方てみえた大腿直筋を含め，全般的に筋エコーが増強し，筋膜・骨像の不鮮明化が認められてい法

CTは日立CT600を用い，120kv，300mA，た。

スライス幅10mm，スキャン時間4．5秒にて第セントラルコア病姉弟例に筋 CT スキャン
及び超音波診断法を施行し，興味ある所見を得

3腰椎（以下L3），大腿中央及び下腿最大周径

たので若干の考察とともに報告する。

を用い，トラックボールで各筋の周囲を囲むこ

対

レベルをスライスし，CT内臓コンピューターとにより平均象

CT値を求めた。超音波断層は

HitachiEUB410を用い，7．5MHトランスジ

症例1：10歳女児

ューサーを使用して，大腿中央部の大腿四頭筋

生下時より吸畷力弱く体重増加不良あり。乳
児期の運動発達の遅れは明確ではなかったが，側より横断面を検査した。又，ボランティアの個々の運動は緩徐で瞬発力の必要な運動は苦手であった。生後1カ月より低筋緊張を指摘されており，また後述弟の問題もあり，5歳児，開放筋生検（大腿直筋）によりセントラルコア病した。

9歳女児，5歳男児を超音波検査の正常対照と

−132−

結

果

筋CT上（Fig．1），肉眼的に低吸収域（LD）

Fig・l Muscular CT scans at thelevels of L3vertebra（top），midthigh（middle），and the thickest part of thelegs（bottom）in the cases
Withcentra】coredisease．left（casel）right（case2）

7

0

6

0

■

0

ヽ

0

V

，

0

4
3

0
2

0
■
■
1

0
0

一

﹂0月∈コZトU U冨≡

A

J

一

A ノ
JH r V

一

1

0

￣ 1喪

、′
溝

わ■
￣
i

一

2

0

3

C的モ1口
Case2 ×のっ由一Ou∈

山コ三と血UUE一のqu．∈

Sニ句−召︼ ∈JO■Lp一肌On

一のつむuOLむd E

O

S■一聖上一︼ EU▼でU〇一−u

JOこ01∪勺⊃

8月と望⊆Euの∈∽やし壬とむーのdgj．∈のnuWp亡﹂〇一〇コPPq E

S三〇空叫∈

LO−U⊃pP吋 ∈Fig・2のつ一山q＞﹂巨∈

10W denSllyのコこOlLqS．E

E⊃し○♪E⊃一

Sこ0∈むI の⊃︼UOL E

山二q一山OUOニ■∈

一℃■−三つ∈∈∈∈功一U巾LOエ︸
S﹁2一S山一叫uO一∈S巾Oのn∈コし0タ亡つ一明⊃︼︻こP勺⊃b E

JRタと＞lSUal aPPearanCe01（⊂⊃norlTはl【＝nn〉th一々8tl∋∩（low denslty： 10％）ll■deImIlelow denSlly（loM′donslty：10−50％）−W85hout（towdons圧y：≧50％）
t■reStく山al figure ot hSCl■

Mean CT number and the appearance oflow densityineach muselein two cases with centralcore disease．

−133−

Fig．3Comparisonof ultrasound imaglng Of the midthigh between
the sibling patients（A； casel，C；caSe2）and two healthy

children（B，D）．
RF；m．reCtuS femoris Vl；m．vaStuSintermedius
VM；m．VaStuS medalis F；fascia

はし3の傍脊柱筋及び大腿筋に目立つが，症例た，これらCT値の変化は，ひらめ筋を除きほ2のほうが著明で，下腿ではひらめ筋にも LDが認められた。
次に，各筋の平均 CT 値を2例で比較する

ぼ肉眼的所見と一致していた。

と（Fig．2），L3では腋方形筋はCT値が良く保たれていたが，傍脊柱筋，大腰筋でCT値が低下していた。大腿中央レベルでは，2例間の変化の差が顕著で，全般的にCT値は症例2よりも症例1で良く保たれていたが，縫工筋，薄筋では症例1の方が低下していた。大腿直筋は2例ともCT値低下は軽度であったが，広筋で性に増強して，筋膜が見えにくくなり，大腿骨は著明であった。大内転筋，大腿二頭筋，半睦様半睡様筋は症例2で著明な低下を認めた。更に下腿最大周径レベルでは，症例2のひらめ筋
を除き2例ともCT値は良く保たれていた。ま

超音波断層所見（Fig．3）では，2症例とも明らかに大腿直筋及び広筋の筋エコーがびまん
陰影は認識不能になっていた。
考察セントラルコア病姉弟例の筋 CT スキャンで，躯幹（特に傍脊柱筋）及び大腿筋に著明なCT値低下を認めた。CT値低下傾向は機能障
害の強い症例2の方に強く，臨床症状の差を反映していると考えられた。
さらに，程度の差はあれこれら若年例でも強いLDが認められたことは，PMDのような杭−134−Tab）el A review ofliterature about the丘ndings of fatty orconnective replacementin each biopsied muscle

8iopsi細則SCle

H．
deltoid別S

Autho「Age． COre Fatty or
（
‡
）COn川
Sex
冗
tive
tissuePrOl汗eration
AM StrOr
肌．
et al
5F
100
−

【
．
biceps feW ris

5【
28F
19H
34F
2洲

40
60
100
45
7

H．
r∝tuS al山
川inis

40F

■
any

−
十

H．
quadrf
ie
c■
e0r
psis

9F

liddle
thiN

ilに
reaSe

H．
「
∝tuS f㈱ rjs

29F
珊

98
2．
5

H．
vastus lateraH s

65日
a血 t
3州
100
20F
4F
洲
100
63F
75
37F
50
100
18F

H．
gastr∝Ⅶ ius

34F

論陣「
．et al−十【叩el．et al
恥叩an−
Hugk S．et al
Po叩rat乙et al
餌血 itZ．et al
Afini，et al
仙血 itz，et al
Shy，et al

≠
廿

【
叩e，
．et at随thte■．et al廿

95

Gonatas．
et aI

十
十

3F 50−
60
mOther 7

Afini．et al

十：Slightirx：reaSe 廿：mOderateincreasc

極的筋崩壊のない本症でも早期より脂肪浸潤がする病変の場合は，みかけ上 CT 値が正常にあることを示している。本症のCT変化についてはまだ報告がないので，従来の報告例1）〜11）の近づく可能性があるが，超音波画像では，各組織間の固有音響インピーダンスの差異にもとづ

結合織及び月旨肪組織の増加に関する記載を各生検筋毎にみると（Tablel），生検時年齢に幅があるのにもかかわらず，結合織，脂肪組織は外側広筋では中等度増加，大腿二頭筋，誹腹筋では軽度増加，大腿直筋ではほとんどなく，本報告例の所見と一致する。本症でも変化のでや
すい筋の分布パターンがある可能性が示唆されくので特徴的所見を生じうる為としている。このことは，筋の変化によってはCT scan より
超音波画像が敏感な場合があることを示している。今後，症例をかさね比較検討を行いたい。
文1）Armstrong RM，Koenigsberger R et al：Cen−た。
又，本症の超音波画像所見については，Hec−
kmatt ら12）が8歳男児と32歳の母親の大腿中央部検査で，内側広筋を主体とした筋エコーの増強と骨像の消失を認めている。我々の例においても，全般に筋エコーの増強と筋膜，骨像の減弱を認めたが，CT scan 上よく保たれてみえる大腿直筋においてさえ，超音波画像上明ら
かな異常所見を望したことは極めて興味深い。
田代ら13）はこのCT像と超音波画像の解離について，CTは一ピクセル内のⅩ線吸収度の平均を示すため，吸収度の異なる組織が細かく混在

献

tral core disease with congenital hip disloca・
tion；Studyoftwofamilies．Neurology21：369，
19712）SaperJR，ltabashiHH：Centraleore disease−acongenitalmyopathy．DisNervSyst37：649，
19763）EngelWK，FosterJB et al：Centralcore di−sease，aninvestigation a rare muscle cellabno・rmality．Brain84：167，1961

4）Morgan−HughesJA，Brett EM etal：Central−135−

core disease ornot？−Observation on a familywith a nonprogressive myopathy．Brain76：
527，1973

5）Pongratz D，Henser M et al：Central C。reDiseasemit

structured

cores

in

10）BethlemJ，Van GooIJ et al：Familial non−
PrOgreSSive myopathy with musde cramps

TypII−Fa・Serm Klin Wochenschr54：117，1976

after exercise．A new disease associated with

6）Dubowitz V，P】atts M：Central core disease
Ofmusclewithfocalwasting．JNeuroINeuro・

COreSinthemuscleJibers．Brain89：569，1966
11）Gonatas

Surg Psychiatry28：432，1965

NK，PerezMCetal：Central

core

disease of skeletal muscle．Ultrastuctural and

7）A丘丘AK，SmithJWetal：Congenitalnonpro・

cytochemical observationin two cases．AmJ

gressivemyopathy．Neurology15：371，1965

Patho147：503，1965

8）Dubowitz R，Roy S：Central core disease of12）HeckmattJZ，Leeman S et al：Ultrasoundmuscle：clinical histochemical and electron

imagingin the diagnosis of muscle disease．J

microscopic studies ofanaffected mother andChild．Brain93：113，1970
9）ShyGM，MageeKR etal：Anewcongenital

PediatrlOl：656，1982

13）田代邦雄，松浦 亨ら：筋疾患と超音波診断法．
内科 58：120，1986

non−prOgreSSivemyopathy．Brain79：610，1956−136−

肪ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

MELASの脳循環代謝病態について（続報）−ポジトロンCTによる脳血管反応性の検討−

班

員

松

永

宗

雄

弘前大学医学部脳研神経内科

共同研究者 渡 引 康 公2），富 山 誠 彦1）2），長 田
平 田温2），宍 戸 文 男3）乾2）1）弘前大学医学部脳研神経内科 2）秋田県立脳研センター・神経内科
3）秋田県立脳研センター・放射線科

要約Mitochondrial myopathy，enCePhalopathy，
lactic acidosis and strokelike episodes（MELAS）に見られる脳卒中様発作のメカニ
ズムは末だ不明な点が多い。前年度，著者らはPETによる検討から，MELASでは脳酸素代謝障害が病態の中心をなすことを報告した2）。
今年度はさらにPETを用いて動脈血炭酸ガス
分圧変化正対する脳血管反応性を定量的に測定
し，MELASの中枢神経症状の発生機序につし全身の多系統にわたるミトコンドリア異常
が，なぜ脳卒中様発作と言う形で症状を発現す
るのかは未だ解明されていない点が多い。
前年度，著者らはpositron emission tomo・
graphy（PET）による検討から，MELASでは脳酸素代謝の障害が病態の中心をなすことを報告した2）。本報告では更にPETを用いて動脈血炭酸ガス分圧（PaCO2）変化にたいする脳
血管反応性を定量的に測定し，MELASの中枢神経症状の発生機序について先の報告を支持する知見を得たので報告する。

いて検討した。MELASの3例における炭酸ガ

対象・方法

ス負荷時の脳血管反応性は健常者の1／2以下に低下しており，その程度は重症度と平行していた。一方，過呼吸に対する脳血管反応性は保たれていた。このことは炭酸ガス分圧変化に対する脳血管の拡張性が障害され，収縮性は保持されていることを示し，本症の脳卒中様発作は慢性的脳血管拡張をもたらす一連の脳酸素代謝障
害を反映しているもので，脳循環障害はさほど重要でないと考えられた。
緒言

1984年，Pavlakis ら1）が繰り返し起こる脳卒中様症状を特徴とするミトコンドリア脳筋症の1型をMELASとして報告し，その後多くの症例で復合体Ⅰ欠損が証明されている。しか臨床症状および経過，血液・髄液中の乳酸値
ならびに筋病理・生化学的所見などから複合体
I欠損のMELAS と診断された小児3例に対して PET を用いて Kanno ら3）のI12150
瞬時静注法により脳血管反応性を測定した。すなわち，体重1kg当り 0．4mCiのH2150を肘静脈より急速静注し，その15−20秒後から60秒間データ収集を行い，同時に動脈血中H2150
濃度の測定を行いオートラジオグラフ法の原理に基づいて脳血流量（CBF）を算定した。測定には，PET装置HEADTOME−IIIを使用した。その画像分解能は半値幅10mmであった。各負荷につき，Orbitomeatalplaneに平行に15mm間隔で5断面の測定を行った。負荷−137−

表l MELASの3症例の概略症

例l l l

年

齢

発

症

初発症状
身長・体重
主要症状

CTスキャン

2

1

3

13歳3カ月，男
5歳頃
発育遅延

9歳11カ月，女
3歳頃
発育遅延

151cm，44kg

138．5cm，26kg

119cm，18．5kg

閃輝暗点，同名半音を伴
う頭痛発作
左上肢脱力

知能低下
両眼瞼下垂，視神経萎縮，網膜変性，痙攣発作
骨格筋萎縮

閃輝暗点，同名半音を伴
う頭痛発作
骨格筋萎縮
両バピソスキー陽性

12歳7カ月（図1上段）
12歳9カ月（ 中段）
13歳1カ月（ 下段）
13歳1カ月（図4）

13歳3カ月（図2上段）

9歳11カ月（図3上段）

13歳6カ月（ 下段）
13歳6カ月（図5）

10歳1カ月（ 下段）
10歳1カ月（図6）

12歳9カ月，男
12歳2カ月頭痛発作

図1症例1の頭部CT。上から順に12歳7カ凡12歳9カ月，13歳
1カ月のCTを示す．

ほ7％CO2吸入・過呼吸を用いた。CO2吸入・過呼吸負荷は測定1分前より測定終了まで約3分間行い，安静時，CO2吸入負荷，過呼吸
負荷の順に15分間隔でCBFを測定した。

同時期に施行したⅩ線CTを解剖学的指標にして，各々測定断面上で，左右の前頭葉，側頭葉，頭頂葉，後頭葉，祝床，小脳半球の12箇所と橋，中脳の2箇所の計14箇所に関心鶴城

−138−

図2

症例2の頭部CT。上から順に13歳3カ月，13歳6カ月わCTを示す．

図3

症例3の頭雅CT。上から順に9歳11カ月，10歳1カ月のCTを示す．

を設定し，得られた局所の値から全脳平均の結CBFを算出した。対照として健常男了・7名の果値を用いた。脳血管反応性は安静時に対しての症例1〜3のPET所見を図4〜6に，またPaCO21mmHg当りの全脳平均のCBF変動

安静時CBFに対する各負荷時CBFの変化を

率を対照群と

図7に示した。

MELASで比較した。

対象としたMELASの3症例は，12歳9カ

CO2負荷では，対照群7例でPaC02の平均

月男児（症例1），その妹の9歳11カ月女児（症例3），および13歳3カ月男児（症例2）であ4．3mmHg上昇に対し，CBFは6．8±5．0％／mmHgPaC02の増加を示した。一万，MELASる。それぞれの臨床要約を表1に，またの3例では，PaC02のそれぞれ4．5，7．7，7．6

所見を図1〜3に示した。

CT

mmIigの上昇に対し，CBFはそれぞれ3．77，
2．50，1．67％／mmHg PaCO2，平均で2．65％／
−139−

図4

症例1のPET所は

図5

図6

上から順に安静時，CO2吸入時，過呼吸時のCBFを示す．

症例2のPET所比上から臓に安静時，CO2吸入時のCBFを示す．

症例3のPET所ii．上から順に安静時，CO2吸入時，過呼吸時のCBFを示す．
−140−

CergbropdSC一山rJくど爪C抽ffy fo PnCO2CJ−

Ige

7
6

≒
≡
￣ H ype rcap ia
∩

5．4
3
2
1
0

2

0

3

が障害され，収縮性は保持されていた。
高炭酸血負荷反応性の低下には，脳血管の最大拡張状態や脳血管自体の変性による運動性の低下，C02に対する感受性の低下などが関与していると考えられている。木症では低炭酸血
負荷反応性が保持されていたことから，血管自体の運動性やC02に対する感受性は保たれて

M【LAS

tI
一
＝
○
1⊃
⊃
⊂

1

︵NOUqも ∈∈︑竺NOUE＞

Case1

2
3
4
5
6

H y p o c a p n ia

7
8

図7

mmHgPaC02の増加を示した。過呼吸負荷では，対照群6例でPaC02の平均10．4mmHg
低下に対しCBFは2．5±1．4％／mmHgPaC02の低下であった。他方，MELAS の2例の測定では，PaC02が各13．7，5．8mmHg低下したのに対して，CBFは各2．84，7．42％／mmHg
PaCO2，平均で5．13％／mmHg PaCO2低下
した。
以上からMELASではCO2負荷に対する脳血管反応性は対照群の1／2以下に低下していたが，その程度は症例3で最も低く，症例1が最も軽度で，症例の重症度と一致していた。一方，過呼吸に対する脳血管反応性は症例1では保たれており，症例2では対照群を大きく上回っていた。
考者における局所的なin vivo でのPaCO2血管反応性の測定を行った。
今回の検索結果から明らかなように，MEL
ASでは高炭酸血負荷反応性は著しく障害されていたが，低炭酸血反応性は良好であった。すなわち，PaCO2変化に対する脳血管の拡張性

おり，高炭酸血負荷反応性の低下は脳血管が安静時，組織酸性症のために既に最大拡張状態にあり，物理的に拡張する余地を残していないためと考えられた。
前回の報告で，著者らはPETによる検討か
ら，MELAS では健常人に比べて CBFが脳全般にわたり高値を示すのに対して，脳酸素消費晶は著明に低下しており，脳ブドウ糖消費量
は比較的保たれていることから，MELAS では脳酸素代謝の障害が病態の中心をなすことを報告した。これを今回の検索結果と併せて考えてみると，MELASの脳卒中様発作は，ミトコ
ンドリア機能低下，嫌気性解糖克進，乳酸アシ
ドーシス，慢性的な脳血管拡張という一連の脳
酸素代謝障害の連鎖を反映していると考えられ，循環障害に重きを置く従来の考え方は否定的であると結論されよう。

案

文

脳循環の重要な調節因子の1つであるPaC02のCBFへの影響については，Kety以来多くの研究が行われ，今日ではPaCO2変化に対する脳血管反応性は脳の酸素供給に対する循環予備能の指標と考えられている。一方，最近では
PETの発展に伴って，脳循環代謝に関わる多くの生理学的・生化学的な諸量の測定が可能になったが，Frackowiak らによる150標識ガス
定常吸入法では測定時間が長く，繰り返しCBF

献1）Pavlakis SG，PhillipsPC，etal：Mitochondrial
myopathy，enCephalopathy，lactic acidosis，and
StrOkelike episodes：a distinctive dinicalsyn−
drome．Ann Neurol16：481−488，1984

2）松永宗雄，渡引康公ら：MELASの脳循環代謝病掛こついて−Positron emission tomography（PET）による検討−．筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究，昭和63年度研究報告書1989，138−142
3）KnnoJ，Iida H，etal：A system for cerebral測定を必要とする脳血管反応性の測定が困難であった。そこで著者らは短時間CBF測定法であるH2150瞬時静注法を用いて，MELAS患−141−

blood80wmeasurementusinganHH2150auto−
radiographic method and positron emission
tomography．J Cereb Blood F】ow Metab7：
143−153，1987

Ⅰ．臨床病態
B．生化学

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告か
プロジェクト研究Ⅱ 圧床病態

Myotonicdystrophyにおける内分泌異常−副甲状腺ホルモン系の異常の実態調査−

班

員

葛

嗣
恭

田 下

斎岩

共同研究者 西 谷
裕1），高 橋 桂 一2），
姜進4），笠 木 重 人5），大 城 盛 夫7），大 井 長 和8）ヂ訝谷英
京都大学第2内科

1）国立療養所宇多野病院 2）国立療養所兵庫中央病院 3）国立療養所宇多野病院
4）国立療養所刀根山病院：5）国立療養所松江病院
6）国立療養所筑後病院
7）国立療養所押紙病院 8）宮崎医科大学第3内科

昨年度に引き続き，myOtOnicdystrophyに伴う副甲状腺ホルモン系の異常の実態調査を行った。調査票を送付し，61名の患者（男性31名，
年齢21〜62歳，女性30名，年齢14−67歳）の臨
床データをうることができた。協力を得た病院
は国立療養所兵庫中央病院，国立療養所宇多野病院，国立療養所筑後病院，浜松労災病院，京都第2岡本病院，滋賀医科大学第3内科，国立療養所沖縄病院，宮崎医科大学第3内科，北野
表1
頭蓋骨肥厚

52．0％（26／50）

前頭洞拡大

36．2

（17／47）

トルコ鞍狭小化

21．7（10／46）

骨陰影の淡影化

28．9（13／45）骨の限局性透亮像

9．0（4／44）

骨膜下骨吸収像21．4（9／42）

病的骨折

0（0／56）

骨7．2（4／55）

9．6（5／52）

痛

低身長
白内障

66．0

（35／53）基底核石灰化25．0（12／48）

後縦靭帯骨化12．8（6／47）

知能低下

38．9（21／54）

脳波異常

42．2

（19／45）

病院，京都リハビリテーションセンター，京都市立病院，国立療養所刀根山病院，国立療養所
松江病院，天理よろず相談所病院，県立尼崎病院，鹿児島大学第3内科である。
表1にこれらの症例について，副甲状腺系との関連が疑われる症状や合併症の頻度をまとめて示した。レントゲン写真による骨の変化としては，従来からいわれているように，頭蓋骨肥厚，前頭洞拡大，トルコ鞍狭小化が比較的高頻度に認められた。骨陰影の沃影化も約30％にあった。原発性副甲状腺機能克進症では骨の限局性透亮像（cysticlesion），骨膜下骨吸収像（sub−

gO

90

10．0

11．0

20

30

10

50

10

20

30

40

Serum Mg
（mg／dl）

図1Myotonic Dystrophy：血清Ca，P，Mg濃度
ー143−

U−Ca／U，Crea

O，1

●

図2

0．2

●●●●●・●●
●

●●

03

●●● ●
●
●

0．4

●

●●●
●

0．5

●
●

0．6

07

0．8

0．9

●

Myotonic Dystrophy‥尿中Caとクレアチニソの比AGE＜60y

図3

Myotonic Dystrophy：血清PTH濃度，斜線部は正常人における mean±2SDをあらわす

二∈＼g︶ トd Eコしぶ

早朝空腹時に採血を行い，血清Ca，P，Mgを測定した（図1）。血清Ca，Pは大部分の症
例で正常範囲内であった。軽度の低Ca血症は12％（7／58）にあった。一方，血清Mgは高値の憤向を示し，約28％（15／53）が2．5mg／dg
以上であった。次に尿中Ca排泄をみるため，
早朝空腹時，起床後2度めに排泄された尿のCa とクレアチニンの比を求めた。図2に示す

8＿0

90

100

如く，多数の症例で増加（0．3以上）を認めた。
このように，myOtOnicdystrophyでは尿中へのCa排泄が増加していることが示された。ただ筋萎縮のため血中クレアチニソの低下があり，この為，両者の比が高くなっている可能性も考慮しておく必要がある。
血中副甲状腺ホルモン（PTH）濃度は早朝空腹時の検体を用いて，SRLにてヤマサの高感度
アッセイ1）により測定した。血中PTHの正常

11．O

Serum Ca（mg／dり．Corrected

図4

MyotonicDystrophy：血清CaとPTH濃度

periostealresorption）などが特徴的であるが，これらの変化を認めるとするものが，それぞれ

値は経年的変化を示し，60歳以降では高くなる
ことが知られているので，患者は2群（60歳までとそれ以降）に分けた。図3に示すように，

myotonic dystrophyではそれぞれ66％，25％

myotonic dystrophyでは両群とも血中PTHが高値を示すものが多く，全体としてみると46％が正常のmean十2SDをこえて分布した。血中PTHは腎機能障害があると上昇してくる。

の症例に認めた。

従って，これらの症例で腎機能がどのような状

約9％，21％あった。一方，白内障や基底核石
灰化は副甲状腺：按能低下症に認められるが，−144−

態であったかが問題になってくるが，1例（血腺ホルモンの作用障害があり，この為代償性に中クレアチニン1．7mg／dl，BUN43mg／dl，PTH分泌が克進している場合である。一般にPTH2400pg／ml）を除いて全例で血中クレア副甲状腺ホルモン不応症である偽性副甲状腺機

チニン，BUN は正常であった。このように，
myotonicdystrophyにみられる高PTH血症が能低下症では血中Ca濃度が低下するが，myO−
tonic dystrophyでは副甲状腺ホルモンの作用

腎機能障害に塞いている可能性は低い。図4は障害の程度が軽い為，血中Ca濃度は多くの個々の症例において血清Ca（アルブミン濃度症例で正常範囲に維持されているのかもしれな

で補正）と

い。

PTH濃度の関係をみたものである。多数の症例でPTHが高値を示すのに，Ca濃度の上昇はなく正常域にとどまっている。

以上，今回の実態調査により，myOtOnicdys−
trophyに伴う副甲状腺ホルモン系の異常につ高PTH血症を示す疾患としては，（∋原発性

いてその概観を明らかにすることができた。高副甲状腺機能先進症，（∋二次性副甲状腺機能先PTH進症，（参偽性副甲状腺機能低下症，④偽性特発症例における詳細な検討が必要である。あわ性副甲状腺機能低下症などがある。myOtOnic

せて，副甲状腺ホルモン系の異常が myotonic

dystrophyでは血中Ca濃度が高くないので，原発性副甲状腺機能克進症があるとは考えにく

dystrophyにみられる骨異常や白内障，基底核石灰化，後縦靭帯骨化症の発症とどのように関い。むしろ，二次性副甲状腺機能克進症，ある

連しているかを明らかにし，これらの合併症をいは偽性副甲状腺機能低下症に近い病態が考え予防する為の方策を兄い出すことが望まれる。

られるのではないかと思われる。すなわち，何らかの原因で体内のCaのバランスが負になっており，血中 Ca濃度が低下の傾向にある。
これを代位するため PTH分泌が克進している場合である。もうひとつは標的組織に副甲状

−145−

文

血症の成因を解明する為，今後，個々の献

1）深瀬正晃，藤田拓男ら：高感度PTH測定法による健常者の血中PTH動態と各種疾患の病態解析。日本内分泌会誌 65：807，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋緊張性ジストロフィ，症におけるHighdensity
lipoproteinの異常について

班

員

西

川

二

郎

国立療養所医王病院
共同研究者 本 家 一 也1），高 井

弘2）

1）国立療養所医王病院・小児科 2）国立療養所医王病院・検査料

る2）ことなどから，何等かの脂質代謝異常が病要

旨因に関係している可能性も考えられる。昨年，

筋緊張性ジストロフィー症（MD）の脂質代

MD患者の血清でアポ蛋白A−2の低値，A−1／

謝について，昨年MDの血活ではアポ蛋白A−

A−2比の高値を認め，TG正常例でこの傾向が2が低値，A−1／A−2比が高値を示し，triglyce・

強いことを報告3）したが，アポ蛋白A−1，A−2ride（TG）正常例でこの傾向が強いことや，はhighdensitylipoprotein（HDL）の構造成

lecithincholesterolacyltranseferase（LCAT）

分であることから，MDにおけるHDLの特異活性が TG 正常例で低いことを報告したが，性，及びHDLを反応の場とする1ecithin−Ch0−

highdensitylipoprotein（HDL）一LCAT系に

1esterolacyltransferase（LCAT）について検ついて，さらに検討した。MD患者12名，肢帯型筋ジストロフィー症6名で血清中のアポ蛋白
A−1，A−2，HDL−2，3分画，LCAT活性，TG，cholesterol−eSter比を測定し，比較および相関の有無を検討した。その結果，MDでアポ蛋白
A−1／A−2比と HDL分画のHDL−2／HDL−3
比に正の相関（P＜0．05）を認め，LCAT活性討した。

については，TGと正の相関（P＜0．001），A−1／
A−2比と負の相関（P＜0．05），HPL二2／HDL
3比とは負の相関傾向を認めた。CholesteroトrNキット）．により LCAT活性をそれぞれ測定し1相関を検討した。また，Cholesterolester

ester比はMDで低値を示した。
日方法

国立療養所医王病院に入院中のMD患者12名の血清について TG 伯，超遠心法によりHDL−2，3分画，免疫比濁法によりアポ蛋白
A−1，A−2値，長崎一赤沼法（日本商事，LCAT

比を肢帯型筋ジストロフィー症（以下LG）患者6名の血清を対照として比較検討した。
結果および考察

的

筋緊張性ジストロフィー症（以下MD）では
高cholesterol血症，高triglyceride（TG）血症を認めることが多いが，Cholesterol合成阻
害剤の投与によりミオトニアが発生するとの報告1）や，本症が筋障害以外にも白内障，ホルモ
ンレセプター異常，赤血球異常等を合併するた
めに，細胞膜異常に基づく病態と考えられていHDL分画はそれぞれcholesterol値を測定しているが，HDL−2／HDL−3比と7ポ蛋白A−
1／A−2比に正の相関（P＜0．05）を認めた（図1）。HDLの構造成分であるアポ蛋白A−1，A−2について，MDでは，特にTG正常例でA−2の低値，A−1／A−2比の高値を認め3）るが，HDLのアポ蛋白組成は通常，HDL−2でA−1が85％，−146−mL−2／HDL−3

図1nmol／ml／hr

400
TG

図2
nl川1／Ⅲ1／hr

APO A−1／APO A−2

図3
−147−

mg／dl

nmol／ml／br

mL2／HDL3

図4

Pくけ．Olが，TG高値例でも正常範囲にあった（図2）。
また，LCAT活性はA−1／AT2比と逆相関（P●＜0．05）を示し，A−1／A−2比の高い例で活性

●

● ● ●

●

70

は低下していた（図3）。HDL−2／HDLL3比との関係においても同様の低向を認めた（図4）。

●

LCATはHDLを反応の場としてlecithinの● ●● ● ● ● ●2位の脂肪酸を遊離型cholesterolの3β水酸基に転移させる酵素で，反応の結果，lisolecithin● ●●とcholesterolesterが生成される4）が，HDLr2
より未熟型のHDL−3をはるかに良い基質としている5）ことや，LCAT活性とHDL−2には負の相関，HDL−3 には正の相関があるこ、とから，MDのTG正常例で認められるLCAT活
MD
図5

LG

性の低下はHDL分画の異常に基づいている可

コレステロールエステル比能性がある。
血清中cholesteroIcster比はMDでは正常

A−2が5％，HDL−3ではA−1が70％，A−2が20％とHDL−2にA−1が多く含まれており，
今回の成績と考え合わせると，MDのTG正常
例のHDLはHDL−2が主体になっていると考えられる。
血清中LCAT活性は肝炎，肝硬変などで低下し，肥満，脂肪肝等，脂質合成が盛んな時に上昇するとされている。昨年，MDのTG正常値を示すLGに比べて有意（P＜0．01）に低下

例ではLCAT活性が低いことを報告3）したが，今回の測定においても TG 正常例では活性は低く，TG値と正の相関（P＜0．001）を示した

ると考えられており，MDにおける細胞且莫異常していた（図5）。血清中の cholesterol ester
は大部分

LCAT

の反応により生成されること4）から，MD

の生体ではTG高値例においてもLCATの働きは低下していると考えられる。
HDL−LCAT系は組織細胞膜から過剰の遊離cholesterolを除去し細胞障害を防止していにHDL−LCAT系が関与しているかを明らかにすることは重要と思われる。今後，MDの赤−148−

血球膜のcholesterol含量や，HDLの代謝などについて検討していく必要がある。

andmyotonia followingadministrationofahy・pocholesterolemicagent．Neurology16：761，
1966

ま と め

1）MD

2）AppelSH＆RosesAD：Membranesandmyo・のTG正常例において認められる血清中のアポ蛋白A−2の低値，A−1／A−2比の高値はHDL分画でHDL−2／HDL−3比が高いことに基づくと考えられる。
2）MDの血清でLCAT活性とtonia．in Pathogenesis of Human Muscular
Dystrophies，ed．RowlandLP，ExcerptaMedica，
Amsterdam，1977，p．747
3）本家一也，西川二郎ら：筋緊張性ジストロフィー症における脂質代謝について。筋ジストロフィー

TG値に正の相関を認め，TG正常例では活性は低値を示し，高値例でも正常範関であった。

症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究。昭和63年度研究報告書p．196
4）GlomsetJA：The p】asma Lecithin−Cholesterol3）MDの血清でLCAT活性とアポ蛋白A−1／A−2 比に負の相関を認め，HDL 分画のHDL−2／HDL−3比とも同様の傾向を認めた。
4）MDの血清でcholesterol ester比は低下

acyltransferase reaction．J Lipid Res5）ChungJ et al：In vitro mass；Activity distri・
bution oflecithiIICholesterol acyltransferase
arnang human plasmalipoproteinS．Atheros・していた。

clerosis

文

9：155，

1968

献1）SommersJE＆WinerN‥Reversiblemyopathy−149−

45：33，1982

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

ジストロフィン蛋白の機能に関する研究

班

員

荒

木

淑

郎

熊本大学医学部第一内科

共同研究者 佐 藤宏1），池 川 眞 一1），官 本 英 七2）1）熊本大学医学部第一内科 2）熊本大学医学部第一薬理

粒子を用いた免疫電顕による検索の結果では2）
要

旨

Dystrophin蛋白の機能を解明する目的で，
Dystrophinに富む筋細胞膜分画（SL分画）を調整し，Dystrophin蛋白のcAMP依存性リン酸化，カルシウム・カルモデュリン依存性リン酸化，カルシウム結合能，カルモデュリン結合能を検討した。その結果は，1）Dystrophin
蛋白には，CAMP依存性，カルシウム・カル
モデュリン依存性の内因性リン酸化はみられない。2）Dystrophin蛋白は，カルシウム結合能は有きない。3）Dystrophin蛋白のカルモ
デュリン結合能は証明できなかった。以上の結Dystrophin蛋白は細胞膜内側に局在することが報告され，その構造上の特徴とあわせ，細胞膜裏打ち蛋白として考えられるに至っている。
しかしながら，Dystrophin蛋白の生化学的性
質，その鵜能に関する研究は，緒についたはかりである。
今回我々は，骨格筋よりDystrophinに富んだ筋細胞膜分画（SL分画）を調整し，SL分画におけるDystrophin蛋白の生化学的性質を明らかにする目的で，そのリン酸化能，カルシウ
ム，カルモデュリン結合能を検討したので報告する。

果は，細胞膜裏打ち蛋白あるいはアクチン結合
蛋白質としてのDystrophin蛋白の機能を考える上で重要であると考える。

PREPARAT10NOFSKELETALMUSCLESARCOLEMMA（Se▲krandFl亡i狂her）

SKELETALMUSCLE（400g）

はじめに

mincedさndhomogeniZOdwith0．75MKCLbufterDystrophin蛋白は，そのcDNAの塩基配列から，4つの餌域に区分されると考えられている。Kunkelらの提唱したDystrophin蛋白の構造モデルによると1），N末端は非筋α一アクチ

12，000gtor20min

SUP…−いりhomo9eniZedwithO．3MbuIter
12．000gtor20mln（2）
repeatedtwice
SUP鵬・…（3）

ニンのアクチン結合部位に類似し，2番目のドメインはスべクトリンと相同性のある25回の繰
り返しがみられ，スペクトリンや α−アクチニソと同様の3重らせん構造をとり，3番目のド70．000gtor2hours

MICROSOMALPELLET（4）

凱呵叩ndodwithO・6MKCLbulter
diSCOntinuou88uCrOSegradient（17％．23％，50％）
88．000gtor15hours

メインはシステイソに富んだEFハンド構造を17％／23％SUCROSElNTERFACE

とっている。最後はDystrophin蛋白特有のC

95．000gtor2hours

末端ドメインをもち，この部分が細胞膜蛋白と結合していると考えられる。また，金コロイド−150−

PELLET−M−・・・一一一一（SL）

図1

八三ヽ71jNOBLOT ANALYS！S OF DYSTROPHlNlN EACrl P詫OTE、，吾AND SLIN SKELETAL明USCLE♪ROTEIN STAINtNG
OH号一，龍一−

n柄UNOBLOT
1

SL

2

i

ち

SL
増′

−

号t・U㌧

■

：

＼

・

＼

図2

日的及び方法Dystrophin蛋白の生化学的性質を明らかにする目的で，以下の実験を行った。まず，ウサギ骨格筋より，SL分画を調整し（図1）3），Dr．

ENDOGENOUS PHOSPHRYLATJON OF SL PROTELNS

lloffmanより提供された抗Dystrophin抗体を

AUTORADけOGRAPHY

用いイムノブロシト法によりDystrophin蛋白

CAMP CALMOOUUNの同定を行い，次にSL分画におけるDystrc−
phin

蛋白の

cAMP依存性リン酸化，カルシ

「「

「「

￣

〜

十

十

OR暮CIN−

ウム・カルモデュリン依存性リン酸化を検討し一・DYSTROPHINた3）。また，45ca，125トカルモデュリンを用いたゲルオーバーレイ法にてSL分画における
200K−

Dystrophin蛋白のカルシウム結合能，カルモ

妙顔≠

解鴇勤欒静

デュリン結合能の検討を行った∃）4）。
鋸朕−

結

果
68K−

図1にSeilerらの方法を用いたSL分画調

整法を示す。各分画毎（1〜4，SL）に上宿をス

亡RONT−

トックし各上清毎に抗Dystrophin抗体を用いたイムノブロシト法にて，Dystrophin蛋白の局在を検討すると（図2），SL分画におけるDystrophin蛋白の局在が示される。わずかな

図3

がらマイクロゾーム分画（Lane34）にもDys−
trophin蛋白のバンドがみられる。以下，この酸化蛋白の検討を行った。（図3）Autoradio・

SL分画を用いて実験を行った。

graphy の結果，いくつかのリン酸化蛋白がみ

次にSL分画に32pでラベルしたATPをられるが3），Dystrophin蛋白のリン酸化はみら

加え，更にcAMP（±），カルモデュリン（±）

れていない。なお，これはあくまで内因性のリ

にて内因性にSL蛋白をリン酸化させ，リンン酸化反応をみたものであり，外因性リン酸化−151−

10ENTIF＝CAT10NOF

CALC蔓UM∵81NDING

PROTE‡N STAlNING

PROTElNS

fN

SL

AUTORADlQGRAP持YSLSLORIGIN−−

一■ORIGIN

Dヽ′STROPHtN一・■

一一DYSTROPltまN

海鋲瞬

二佃一己＝

・一q FRO視て

図4

すなわち各種リン酸化酵素の基質になるか否か

これらの裏打ち蛋白は，カルシウム結合能，或いはカルシウム・カルモデェリンによる制御をは今後の検討課題である。
図4は，SL分画を4〜12％のgradientSDS

受けていることが知られている。

電気泳動後，ニトロセルロース膜にトランスプ

今回，Dystrophin蛋白のリン酸化能，カルシ

ロシト後，ゲルオーバーレイ法にて45caの結ウム結合能，カルモデュリン結合能をDystro−

合をみたものである。70Kd近くの蛋白にCa

phin蛋白に富むSL分画を用いて検討したが，結合はみられるが，Dystrophin蛋白には45ca

いずれも証明されなかった。カルシウム結合能の結合はみられていない。同様に，Ba125トカル

に関しては，同じEFハンド構造でも置換の程モデュリンの結合も検討しましたが，今回はカ度が大きいためとも考えられる。リン酸化に関

ルモデュリン結合能は証明されなかった5）。

しては，内因性のリン酸化のみを今回は検討し考たが，今後は，外因性のリン酸化，すなわち，

案

リン酸化酵素の基質になるか否かについても検Dystrophin蛋白がDuchenne型筋ジストP
フィー症或いは Becker型筋ジストロフィー

討して行きたい。

症で欠損或いは減少していることは既に報告さ最後に，抗Dystrophin抗体の御提供を頂いた熊本大学医学部発達小児科学教授三池輝久先生に感謝致しれているが1）6），Dystrophin蛋白の欠損或は減少が筋細胞壊死とどのような因果関係を持つかについては解明されていない。そのためには

ます。
文

献

dystrophin蛋白の生化学的性質，その磯能の解明が必要であると考えられる。現在，Dystro−
phin蛋白は細胞膜裏打ち蛋白と考えられている。今までに報告されている裏打ち蛋白の横能は，睦受容体，イオン，チャンネルの可動性の1）Hoffman EP，Kunkel LM：Dystrophin abnor・
malitiesin Duchenne／Becker muscular dystro−
phy．Neuron 2：1019−1029，1989
2）Watkins SL，Ho紆man EP et al：Immunoelec−
tronmicroscopiclocalization of dystrophinin

維持，細胞の形態および極性の決定，エクソサ
イトーシス，細胞接着と移動などが知られていmyo丘bers．Nature

333；30：863−866，1988

3）SatoIJ，Fukunaga K et al：ldenti丘Cation ofる。Dystrophin蛋白は，その一次構造から，

the multifunctional ealmodulin−dependent pro・

カルスペクチン（フォドリン），スペクトリン，

tein kinasein the cytosol，SarCOplasmic reticu−

α−アクチニンとの類似性が指摘されているが，lum and sarcolemma of rabbit skeletalmuscle．

−152−

Arch．Biochem．Biophys．260：443−451，1988
4）Maruyama K，Mikawa T et al：Detection of
calcium binding proteins by

45ca autoradio・

skeletal muscle．FEBS Letter

234，2：267−

271，1988

6）Arahata K，Ishiura T et al：lmmunostaining

graphyonnitroeellulosemembraneaftersodiumofdodecylsulfategelelectrophoresis．J．Bioehem．

branewithantibcdyagainstDuchennemuscular

95：511−519，1984

dystrophy peptide．Nature5）PatelK，StrongPNetal：Calmodulin−binding
profiles for nebulin and dystrophinin humanー153−

skeletal

1988

and

cardiacmusclesurfacemem●

333：861−863，

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

In vitroにおけるdystrophinの分解について

班

員

松
村
喜一郎
国立療養所下志津・神経内科

共同研究者 清 水 輝 夫，萬 年

徴

東大脳研神経内科

ローン抗体。
要旨抗dystrophin（2）赤血球膜spectrin に対して非常に弱いcrossTreaCtivityあり。

モノクローン抗体を用いたWesternblot法にてdystrophinの安定性について検討した。（1）dystrophinはconnectin，

表1

nebulinよりはるかに分解されやすい。（2）dys−
trophin分子にはN末端より〜210kdと〜370
kd近辺に特異的に切断されやすい部位が存在

Cryosections of rabbit skeletalmuscle
Jhomogenizein either（1）SDS−SOIutionI（80mM Tris／HCl，pH6．8，
or lO％SDS，0．1M DTT）

する。（3）生検筋を用いたdystrophinの免疫化学的研究ならびにその解釈においては慎重を要
する。
目

的

（2）SDS−SOlutionII（SDS−SOlution I ＋5mM
I EDTA，l mM PMSF，l mM
iodoacetamide，lmM DIFP）
incubate at50Oc for15min．
1

生検筋を使用したdystrophinの免疫化学的研究を行うに先立ち，本蛋白質の安定性につき1eft standingat R．T．for0−8hr．
l

SDS−PAGE

モノクローン抗体を用いて検討する1）。

I

Western blot with AIC

方法（1）概略は表1に示した。すなわち兎の骨格筋のクリオスタット切片を2種類のSDS溶液，

結果すなわち各種のproteaseinhibitorを加えていないSDS−SOlutionlと加えたSDS−SOlutionlI（1）SDSTSOlutionl（1）dystrophin（〜400kd）は室温放置1時間にホモジナイズ後，室温に0−8時間放置したまでは明瞭なバンドとして認めたが2時間以降

後SDS−PAGE，Western blot

した。dystro−では消失した。また〜400kdのバンドに加えphinの検出にはモノクローン抗体AICを使用て200−220kdのバンド（D−210）を室温放置0した。COnneCtin，nebulin，myOSinheavychain

時間ですでに認めたが，これは放置時間の延長の検出にはゲルを直接クマジー染色した。

とともに減少した（図1A）。

（2）抗dystrophinモノクローン抗体AIC2）（2）connectin は室温放置3時間までは良く保（1）N末端より第215−264番アミノ酸配列

たれており5時間以降やや減少した。nebulinに相当する合成ペプチドに対するモノクとmyosinheavychainは室温放置8時間まで

−154−

鴻

dystrophin
dYStrOPhin−ト一瀾一二≠D−370／r

D−210−

D−210 −1

0

1

2

3

5

8

hr．

0

Fig・2

器n＿L

▲ン▲

血∴▲

▲

1

2

3

5

8

hr．

Rabbit skelelal muscle homogenatesin
SDS−SOlutionII（80mMTris／HCl，pH6．8，
10％ SDS，0．1M dithiothreitol，5mM
EDTA，1mMphenylmetllylsulfonyliluoride，lmMiodoacetamideandlmM diisopropyl−
fluorophosphate）wereleft at roomtempe・Chain

rature for varying times asindicated，run、一・一・・・・・ヽ−．．

▲

．

＿

一〇

■

￣一

on 2−12％ SDS−PAGE，tranSferred to一nitrocellulosememtraneandimmunoblottedwith AIC．See the text for details．Dys・

忘≡≒云蓋志違trophin band could deidenti丘ed up to8h．
D−210

い∵ ノ．．七・∵．∴十王昔
B
O

1

2

3

5

8

fragment（refer to thelegend forFig．lA）was otserved at Oh and became
moredistinctwith time．Athird bandwith

hr．

a molecular weight of350−380K（D−370）

Fig．l A：Rabbit skeletalmuscle homogenatesin
SDS−LSOlutionI（80mMTriS／HCLpH6．8，
10％ SDS and O．1M dithiothreitol）wereappeared just below the dystrophiJlband
afterlh and beeame more distinct withtime．

left atroomtemperatureforvaryingtimes
a岳indicated，run On 2r12％SDSLPAGE，
transferredto nitrocellulosemembrane andimmunOblottedwithAIC．Seethe text for
details・Dystrophin bandwas clearlyiden−ti丘ed up tolhanddisappeared completely
after2h．Asubfragmentwithamolecular
Weightof200−220K（D−210）wasobserved

ともにより明瞭になった。さらに室温放置1時間位より 350−380kdのバンド（D−370）を認め，これは放置時間の延長とともにより明瞭になった（図2）。

COnSistently from Ot05h and becameless（2）conneetin，nebulin，myOSin heavy chain

distrinctat8h．B：ThesamesampJesasin

はSDS−SOlutionIの場合とほぼ同様であった。

A were diluted30rfoldjust beforeapplying

to2−12％SDS−PAGE．Thegelwasstainedwith Coomassie brillimt b】ue．Although

結論ならびに考察

eonnectin became partially degraded after

以上より以下のことが明らかとなった。

5h the bands ofα→andβ−LeOnneCtin wereClearlyobservedevenat8h．Asfornebulin，
no appreciable degradation was observed
up t08h．

（1）eonnectir），nebulinは非常にfragileな
高分子量細胞骨格蛋白であるが，dystrophinはそれらよりはるかにfragileである。
（2）AICはdystrophinのN末端近辺を認識良く保たれていた（図1B）。
（2）SDSLSOlutionlIする抗体であり，従ってdystrophin分子はN（1）dystrophinは室温放置8時間まで保たれ断されやすい部位が存在すると考えられる。

ていた。またD−210は室温放置時間の延長と（3）SDS溶液中においてdystrophinの分解末端より〜210kd，〜370kd近辺に特異的に切ー155−

は各種proteaseinhibitorの添加によりある程度抑制される。

は，現時点では（もしくは彼らの用いた抗体で最近各種の抗dystrophin抗体を用いた免疫

trophin ではなくて何らかの分解産物である可能性も完全には否定しきれないことを示唆して化学的研究が行われているが，本蛋白質のinは）問題のバンドが本来の異常低分子量 dys・vivo，in vitroでの安定性は充分に検討されている。BMDにおいて見られる異常低分子量のいない。従って免疫組織化学，Western blott・

バンドが本来の異常dystrophinそのものであingなどによって異常が兄い出される場合，それが本来の先天的な異常なのか，それとも何らることを確認するには（1）dystrophinの極め

またin vitroでの変化（蛋白分てN末端近辺を特異的に認識する抗体と，極めてC末端近辺を特異的に認識する抗体の2種類解など）なのか必ずしも明確ではない。また特を用意し，両者ともそのバンドと反応すること

かのin vivoにWestern blottingの場合には，dystrophinを示す必要があろう。さらに（2）遺伝子欠失部

が緻量蛋白であるため通常よりも高濃度の筋位に相当するアミノ酸配列と特異的に反応する

肉ホモジネートを調整し，大量をSDS−PAGE

抗体がこのバンドと反応しないことを示すこにアプライする必要があり，その過程におけるとができれば確実であろう。いずれにしてもin vitroの変化を考慮する必要もある。

dystrophinは非常にfragileな微量高分子量蛋

最近Hofrman らはベッカー型筋ジストロフ
ィー症（BMD）患者の生検筋を用いたWest−白質であり，免疫化学的研究の際には充分な配慮が必要である。

ernblottingによって，本症の多くで異常分子文

量の dystrophin が検出されるとしている3）。
多くの場合異常に低分子量の dystrophin が献l）Matsumura

K，Shimizu

T

et

al：In

vitro

de一

指摘されているが，これらのバンドの分子量はgradationoftheDuchennemusculardystrophy

350−380kdのことが多く，我々のD−370の近gene product（dystrophin）．Biomed ReslO：辺である。またBMDでは特異的に〜220kdの分解産物を認めるとしており，このバンドも我々の D−210 の近辺である。さらにこの〜

325，1989

2）ShimizuT，MatsumuraKetal：Amonoclonal
antibody against a synthetic polypeptide frag−mentofdystrophin（aminoaeid sequence from220kdバンドについては，BMDでは遺伝子

position215to264）．ProcJapan Acad

欠失部位に相当する分 dystrophin のサイズ

64B：

205，1988

が小さくなるとの彼らの主張が正しいとした

3）Hoflman EP，Kunkel LM−et al：Improved

場合，何故その分解産物の分子量は常に〜220

diagnosis of Beeker muscular dystrophy by

kd と一定なのかという疑問も残る。以上の点

dystrophintestlng．Neurology−156−

39：1011，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

ジストロフィン抗体作製の試み

班

員

西

裕

谷

田村

潔 信

田藤

林

太伊

市 村 俊 子1），

宏泰

垣

原板

共同研究者 太 田 光 照1），那ヂ

国立療養所宇多野病院

恭 三2）1）国立療養所宇多野病院臨床研究部 2）岐阜薬科大学薬剤学
3）国立療養所宇多野病院小児科
4）京都大学薬学部生化学

要旨破砕した。ホモジネートを 950C，3分間処理
後，20000g，1hr遠心した上清を筋肉タンパク

DMD遺伝子産物であるジストロフィンの推定アミノ酸配列に基づいて，5種のジストロフ

抗原として以下の実験を行った。

ィン部分ペプチドを合成した。これらを抗原

2．Immunostalnlr）g

ミニゲルを用い，ゲル濃度3−12％のSDS電として家兎に免疫し，ペプチド抗体を作製し，により検定した。その結果リピ

気泳動を約1hr行った後，ニトロセルロースート8に相当するペプチド抗体が，正常マウス

膜にタンパクを転写した。膜をBlockaceにてやヒト骨格筋ジストロフィンを認識し，一方，室温5時間ブロッキング処理後，77ィニティ

mdx筋やDMD筋では相当するバンドが検出されなかったことから，本抗体の特異性が確認

精製抗体と室温2h反応させた後，ビオチソ
ーストレプトアピジンを用いるABC法によりされた。

発色基質4−タロロー1−ナフトールを用いてWestern blot

目

ジストロフィンタンパクを染色した。
3．合成ペプチドと合成ペプチド抗体の作製

的Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）は
Ⅹ染色体短腕部分に連鎖した遺伝子疾患である。最近，KunkelらはDMD遺伝子のクロー
ニソグに成功した。今回，ジストロフィンタン
パクの局在やその生理的機能を解明する目的
で，すでに発表されているペプチド以外の部分
ペプチド5種類を合成し，ウサギに免疫することにより，ジストロフィンを明瞭に認識する合Koenigl）らのリピート部分のR2相当部分2
種，R4，R7，R8相当部分3種の計5種の合成ペプチド（①〜⑤）をペプチド自動合成機ABI
430型にてt−Boc法により合成した。ペプチド（9及び⑤はBHA樹脂を用いてC末端をアミドとした。また，ペプチド①−④のN末端にCys残基を付加し，二価架橋試薬EMCSによりチ
ログロブリンとペプチドとの複合体を作製し，成ペプチド抗体の作製を試みた。
方

これを免疫源とした。ペプチド⑤のみはそれ自法

体を免疫源とした。以上5種の抗原を日本産家

1．筋肉ホモジネートの作製

兎に完全フロインドアジュ／ミントを用いて1週

mdxマウスの下腿筋（ヒトは肋間筋）を採取
後，直ちに0．5mM EDTA，0．5mM PMSF

間から10日の間隔で計6回感作した。このうち，今回Westernblotに使用した抗ペプチドを含む2％SDS溶液（pH7．0）中，氷冷下で抗体（参はペプチドをリガソドとしたアフィニテ

Waring blenderを用いて1分間，最大速度でィカラムを作製して精製抗体とした。

−157−

結果および考察

1

2

3

4

今回作製した5種類の抗ジストロフィン抗体のうち，予備的検討の結果，R7，8に相当す
る配列を持つ抗体⑤（5種のペプチドのうち最もC末端に位置する）が最も優れた染色性を示したことから，以下の実験には本抗体を使用した。図1にマウス骨格筋を用いたImmunosta−
iningの結果を示す。lanelは分子量マーカー，
lane2ほ転写物のCBB染色パターンを示し，
lane3〜5はペプチド抗体によるImmunostain−
ingパターンを示す。コントロールマウス（C57BL／10，ScSn）の筋肉抗原を用いた1ane3では，約400Kd付近にジストロフィンタンパクと考えられる明瞭な1本のバンドを認めた。また，このバンドと近接した低分子側にきわめてうすいマイナーバンドがみられた。lane4ほペ
プチド⑤の存在下にlmmunostainingを行ったパターンを示す。その結果ジストロフィンタン
パクに相当するバンドは完全に消失したが，以下の低分子量のバンドは全く変化を受けていないことから，ペプチド抗体（参の特異性を示している。lane5ほmdxマウス（C57BL／10mdx）の下腿飯を用いたパターンであるが，ジストロフィンタンパクに相当するバンドは検出されなかった。図2はヒト骨格筋よりのlmmunosta−
iningパターンを示す。lane1，2はそれぞれ
分子量マーカーおよびCBB染色パターンを示

図2 ヒト骨格筋におけるImmunostaining
lanel：分子量マーカー，lane2：CBB染色，
lane3：ヒト正常筋，lane4：ヒト正常筋十ペ
プチド・f），lane5：DMD筋す。lane3ほヒト正常筋由来のもので，正常マ
ウス骨格筋と同様の位置（約400kd）に濃い1本のバンドと，その下にきわめてうすいバンドが染色された。lane4はペプチド⑤の存在下にImmunostainingした結果で，分子量約400Kdと推定されるジストロフィンのバンドが消失していた。一方，lane5はDMD由来の骨格筋の結果で，全くジストロフィンのバンドは検出されなかった。なお，200Kd以下の数本のバンドは上記の吸収実験でも消失せず，mdxマウス
骨格筋においても同様に染色されることより，
非特異的なものと考えられた。
以上の実験結果より，ペプチド⑤抗体は特異的にジストロフィンタンパクを認識していると

1

2

3

考えられた。本抗体を用いて，生検筋における発端

免疫組織化学的検討を行ったところ，マウスやヒトの正常筋では筋表面睦が染色されるのに対し，mdx筋やDMD筋では染色されないことが判った。
170文一・▲

今後，本抗体を用いて，Becker

型をはじめとしたその他の筋ジストロフィー症におけるジストロフィンタンパクの局在や生化学的特徴，
生理的機能について検討していきたいと考えて
いる。
文
図1

マウス骨格筋におけるImmunostaining
lanel：分子量マーカー，lane2：CBB染色，
1ane3：C57BL／10，lane4：C57BL／10＋ペプ
チド・3），lane5：C57BL／10mdx

献1）M．Koenig，et，al．：The complete sequence of−158−

dystrophin predicts a rod−Shaped cytoskeletal
protein ee11．53：219−228，1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

進行性筋ジストロフィー症患児における骨代謝についての検討一第二報
班

員 井

上

謙次郎

国立療養所宮崎東病院

共同研究者 仲 地剛，市 来
緑，松 木 和 彦
鬼 塚 黎 子，話 冨 康 行
国立療養所宮崎東病院

要

15．3歳）である。機能障害度は厚生省班会議の旨Duchenne型筋ジスト1］フィー症男児6名の骨代謝を1年間追跡調査した。1年で腰椎骨塩量，血清カルシウム濃度は有意に低下した。活性型ピタミーソD8，副甲状腺ホルモン濃度および
尿中カルシウム，リン排泄量には有意な変化がみられなかった。以上の結果から腰椎骨塩量の低下の原田は，血清カルシウム濃度が低下しているにも拘らず副甲状腺ホルモン活性型ビタミ
ンDに有意な応答が伴わなかったためと推察された。

StageⅥ−1Ⅶに相当する。カルシウムおよび骨代謝に影響するような薬物は授与されていな
い。骨代謝に関する検査を昭和63年9月（1988）と平成1年10月（1989）の2回施行し比較検討した。骨塩量推定を第三腰椎，右手第二中手骨から行った。同時にカルシウム，リン，副甲状腺ホルモン，ビタミンD33分画の血清値，および尿中カルシウム，リンの1日排泄量を測定した。
第三腰椎の骨塩量は骨量ファントムB−MAS
を用いて

Quantitative CT

法（以下QCT法）3）で判定した。右手第二中手骨の骨塩量の日的推定には，アルミニウムステップと手を同時に筋ジストロフィー症の患者では脊柱変形，易骨折等の骨病変を来す頻度が高い。
そこで Duchenne 型進行性筋ジストロフィー症（以下DMD）患者のカルシウムおよび骨代謝について検討し，DMD患者では正常対照者群に比し腸管からのカルシウム吸収が低下していること1），腰椎の骨塩量が有意に低下していること2）を報告してきた。今回はDMD患者の骨代謝について1年余り追跡した経時的変化を検討した。

X線撮影しコンピューターで解析する Digitallmage Processing法（以下DIP法）を用いた。さらに第二中手骨平均骨密度∑GS／D，骨皮質密度MCIを求めた。
副甲状腺ホルモン測定にはヤマサのRIA−

kitを用いた。
ビタミンD2（以下VD）3分画4）は25一（OH）−VDおよび24，25−（OH）2−VDをcompe・
titiveproteinbindingassay法，1，25（GH）2−
VDをcytosol radioreceptor assay法で測定
した。

対象と方法

血清・尿中カルシウムはオルトクレゾール・

対象は，宮崎東病院筋ジス病棟に入院中のDMD男児6名である。年齢は12〜19歳（平均

フタレイン・コンプレクソソ法，無機リンはモ−159−

リブデン酸直接法で測定した。

三二■

25−（OH）−VD

1

して1988は153．5±21．0mg／cma（平均±標準1＼偏差），1989は130．2±23．5mg／cm3と1年間でp＜0．051

5

第三腰椎の骨塩量は炭酸カルシウム相当量と24，257（OH）2−VD l，25−（OH）2−VD

m

果

9

結

0

有意な減少（危険率P＜0．01）を認めた（図1）。
右手第二中手骨の平均骨密度∑GS／Dの変

05

P＜0．01︵乞ヒ0︑四∈ Uむ OU の00巾0

1988

1989

1988

1989

図4
150
140
130
120
110
100
90

1988

1989

1989

9
8
9

1988

8
8
9

図1

図5
Z：GS／D MCl化は有意ではないものの危険率0．1以下で増加する傾向にあった。骨皮質密度MClに差は見られなかった（図2）。
血清カルシウム，リンの1年間の変化は，血清カルシウムで有意な低下（P＜0．001），リンでは有意な上昇（P＜0．01）を示した。副甲状腺
ホルモンの値に有意の変化はみられなかったが
1988

1989

1988

1989

6名中4名で増加していた（図3）。

図2

ビタミン

D3

3分画では前駆物質の25−（OH）−および24，25−（OH）2−VDには有意P
P＜0．01l

な低下（P＜0．05）がみられたが，活性型の1，

pTH
NS

Pg／ml

l

l

l

25−（OH）2−VDは6名中5名に上昇，とくに′5名中1名は著明な上昇を示していたが1年間

この変化としては有意ではなかった（図4）。

．
／

尿中へのカルシウムおよびリンの1日排泄量．

●■●に差は見られなかった（図5）。

′
■

1989

1988

図3

1989

1988

﹁

一

■二■

l

1988

考

1989

察

QCT法で測定した腰椎骨塩量は1年の経過で有意に低下した。その間に血清カルシウムは−160−

低下，リンは上昇，副甲状腺ホルモンに有意の促進する副甲状腺ホルモンに有意な応答がみら

変化はみられなかった。尿中カルシウムリン排れないなどのことが推定される。
また，副甲状腺ホルモンの有意な増加がみら

泄量に有意な変化は認められなかった。
ビタミンD33分画では前駆物質が有意な低下を示したが，活性型ビタミンD3は増加する

れない原田としてほ慢性のカルシウム低下に対する副甲状腺の感受性低下と推定される。

傾向にあるものの有意な変化は得られなかっ
た。

文

献

高いものは 25−（OH）一VD で，その濃度は

1）井上謙次郎，井上 忍ら：筋ジストロフィー症のカルシウム代謝に関する研究。筋ジストロフィー

生体内のビタミンD保有状態をよく反映してい症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研

ビタミンD33分画4）のうち血中濃度の最もる。一方，活性型である1，25−（OH）2−VDの濃度は 25−（OH）−VD の1／1000程度で，究。西谷班，昭和62年度研究報告書1988，p．209
2）井上謙次郎，北村久美子ら：進行性筋ジストロフ
ィー症恩児における骨代謝についての検討。筋ジ

ビタミンDの保有状態よりは，生体のカルシウ

ストロフィー症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発

ムやリン代謝の変化を反映して変動することがに関する研究。西谷班，昭和63年度報告書1989，

多い。

p．178

ビタミンD代謝に影響する因子としては，摂3）Firooznia H，Golimbu C et al：Quantitative

取や皮膚による産生のはか，腸管吸収，活性化

computedtomographyassessmentofspinaltra−とその調節，不活性化あるいは排泄，活性型ビbecularbone．LAgerelatedregressioninnor−

タミンDに対する標的器官の感受性などが考え

malmenandwomen．JComputedTomography

られる。
DMD患者での腰椎骨塩量の経時的な有意な4）De Leenheer AP，Bauwens RM：Comparison

8：91，1984

減少の原因は以上のことよりカルシウムの腸管

of a cytosolradioreceptor assay with a radio・からの吸収障害など種々の原因が考えられるが，血清カルシウムが低下しているにも拘ら

immunoassPyforl・25−dihydroxyvltaminDinず，副甲状腺ホルモン，活性型ビタミンDに増加が見られないためとも考えられる。

serumorplasma．ClinChimActa152，p．143，
19855）福永秀敏，北島 勲ら：DuchennC型筋ジスト。
フィー症における骨代謝の研究一活性型ビタミン

活性型ビタミンDが増加しない原因としてD投与による骨代謝改善作用について一。筋ジス

は，胃腸機能低下による脂溶性ビタミンの機能

トロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発

障害5），運動障害により紫外線による皮膚でのに関する研究。西谷証，昭和63年度報告書1989，

前駆物質合成が減少5），ビタミンDの活性化を

p．180

−161−

肪ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジストロフィー症における骨代謝の研究（第二報）−剖検例における骨組織および骨パラメーターの検討−

班

員

福

永

秀

敏

国立療養所南九州病院

共同研究者 北 島

勲1），庶 梓 泰 寛2），仙 波 伊知郎3）

1）国立療養所南九州病院神経内科 現：東京女子医大リウマチ痛風センター
2）国立療養所南九州病院病理 8）鹿児島大歯学部口腔病理

要多数の症例はビタミンD欠乏状態に陥っている

旨こと3）や二次性副甲状腺機能克進症を合併してDuchenne型筋ジストロフィー症（DMD）

いることを認め，これらの因子が複雑に関与しは骨代謝が低下し，著明な骨組髭症を合併することが知られている。今回，われわれは3年半
体外式人工呼吸器により24時間ベット上寝たきりの状況にあった24才DMD例の剖検の骨組織を検討した。椎体骨のみならず長管骨，骨盤
肋骨に著明な骨梁減少を認めた。骨形態計測を行なうと分画形成面，相対析骨量，単位骨組鉄骨梁面が低下，分画吸収面が高値を示し，骨形成が低下し逆に骨吸収が増加しているタイプて骨粗餐化を進行させていることを推定している1）。しかし，骨粗髪症や骨代謝を論ずるうえで，骨組織所見や骨動態を形態的に観察することは不可欠であるが，DMDにおいてこの方面の研究はほとんどなされていないようである。
今回，著明な骨粗餐化をともなった DMD の剖検が得られたので，骨組織所見と骨形態計測を行ない検討を加え報告する。
方の骨粗髭症を示していた。さらに骨組織は二次osteonの減少，骨細管周辺における低石灰化法

症例は24歳男。4歳時登はん性起立，この時所見と骨形成不全所見が認められた。以上より
本例の骨組織は，骨形成不全が基礎にあり，それに不動性の因子やホルモン異常などの二次的DMDの診断をうけた。10歳頃歩行不能となり要因が複雑に骨組織に影響を与えている可能性が推定できた。

した。24歳時心不全，呼吸不全が悪化して死亡

日

申イスに移行，18歳頃より呼吸障害が出現，20
歳時よりエマーソン式体外式人工呼吸器を装着した。生前の血清Ca，P値は正常，血中副甲状腺ホルモン値は625Pg／mJ（正常値160〜520）

的

われわれは，Duchenne型筋ジストロフィー

で上昇，1α25（OH）ビタミンD3値は21Pg／
mJ（正常値25−65）と低下，オステオカルシソ症（以下DMDと略す）は，筋萎縮の進行とと値も12ng／mJ（正常値21−38）と低下していもに骨萎縮も進行し，歩行不能となる時期を境た。

に急激に腰椎推体骨骨量が減少してゆくことを

骨組織学的検査：剖検時に第3腰椎，右腸報告した1）。さらに，DMD患者は骨代謝のパ

骨，左第6肋骨を採取，10％ホルマリン固定

ラメーターとして最近注目されているオステオ

後，メチレンプルーフクシソ染色を行ない，カルシソ値が低下していること2），DMDの大Jung K type microtomeにて10−7．5FLmに

−162−

図2

【跡故紙の一・一1即日

DMD患者（左），27歳男子例（右）における陽骨骨組織像の比較（メチレンプルーフクシ∵／
染色×40）DMD患者の海綿骨はわずかに骨梁が残るのみで著明な骨粗老化が認められる。

図1骨形態計測法
一次ノミラメーター測定部位を示す。

薄切し非脱灰標本として観察した。
骨形態計測：右腸骨から得られた標本は，描画装置付き落射型蛍光鹿徴鏡下に観察され ミ
ニコンピュータと連動した画像解析装置により（図1）に示す一次パラメーターを測定した。
さらに高橋の方法4）により，単位骨董，単位頬
骨量，相対頬骨量，平均骨量幅，分画形成面，活性形成面率，分画吸収面，活性吸収面率，
平均破骨細胞数，相対破骨細胞数，平均頼骨層
幅，単鹿骨量骨梁面，単位骨組織骨梁面を算出した。なお，各測定値の正常値は今野5）のデー
タを参考値とした。

図3 第3腰椎骨組織（メチレンプルーフクシン×85）
椎体の縦方向にわずかに骨梁の残存が認めら
れる。

′

結

▲■一一

果

J

′

ヽ

本症例は，肉眼的にも筋萎縮とともに骨萎縮が全身的に著明であった。腸骨骨組織を骨病変を有しない27歳男子剖検例の同部位にて比較したのが（図2）である。海綿骨の著明な骨梁減少に加え骨皮質も減少し薄くなっている。第3腰椎は，老人の骨粗餐症の診断のとき腰部Ⅹ線像として解析され，われわれもCTスキャンを用いた骨量解析をDMDで行った1）部位であるが，実際の骨組織所見も縦方向にわずかに骨梁を残すのみの重度の骨粗案症の状態を示していた（図3）。さらに，第6肋骨も同様に皮質骨が薄くなり骨梁が海綿骨において著明に減少していた（図4）。

図4

第6肋骨骨組織像（メチレンプルーフクシソ染
色×8）
骨皮質が薄くなり，海綿骨も縦方向に骨梁の残存を認めるのみである。

陽骨皮質骨部を詳しく検討すると，骨軟化症の様な類骨の増加は認められないが，骨細胞や骨細管周囲に低石灰化状態を示す所見が認めら
れ 2次osteon も低下していた（図5）。

−163−

骨形態計測値（表1）：分画形成面が 0．066
mm2／mm2，相対頬骨量1．20％，単位骨組織骨染面2．019mm2／mm3でいずれも低下し骨形成が低下していることが推定された。一万，分画吸収面は0．290mm2／mm2で高値を示し骨吸収の増加していることも推定された。
考察およびまとめ
本症例は，エマーソン型体外式人工呼吸器の導入により長期延命が可能となったが，24時間

図5 腸骨皮質骨骨組織像（メチレンプルーフクシソ
染色×140）
骨細胞や骨細管周囲に低石灰化状態を示す所見が認められる（矢印）。

不動の状態となり，全身の筋萎縮とともに骨萎縮も著明になってきた例であった。骨組織学的にも，椎体骨のみならず長管骨，骨盤，肋骨に

表l TRABECULAR BONE PARAMETERS
Secondaryparameters
tVsp
単位骨量
0Vsp 単位頬骨量
ROV 相対類骨量MTT 平均骨量幅
FrFS 分画形成面％AFS 活性形成面率
FrRS 分画吸収面％ARS 活性吸収面率
MCN 平均破骨細胞数
RNC 相対破骨細胞数
MST 平均頬骨層幅vSsp 単位骨量骨梁面tSsp
単位骨組織骨染面（単位）（mm8／mm3）0．126

0．159±0．061（mm3／mmB）

1．52E−0．31

2．10±0．4E−0．3

（％）

1．20

1

3．50±0．30

0．125（mm2／mm2） 0．066

1

0．14 ±0．42
0．15±0．04

（％）

0．00

1

28．2 ±20．9（mm2／mm2）

0．290

†

0．09 ±0．05

（％）

2．045

（nノ／mm）（n／mm）

2．80 ± 0．80
0．05 ± 0．04

0．086

0．295

0．46 ± 0．25

0．011

J o．11±0．05
22．0 ± 8．15（mm2／mm2）16．00（mm2／mm8）

いたるまで全身骨に著明な骨租棄化が認められ．
た。
われわれは，本症例の骨粗餐症をより詳細に分析するために形態計測を行った。この計測はリモデリング（再造形）の考え方にもとづいて分析する必要がある。リモデリングとは形態学的に，破骨細胞による古い骨の吸収とそれにつづく骨芽細胞による新しい骨形成により層板骨が一定に維持されることをいう4）が，このリモ
デリングの骨吸収率と形成率のバランスが負になると骨減少が生ずると考えられている6）。本症例では骨吸収率が増加し逆に骨形成率が低下
しており負のバランスに傾いているための骨減少の状態であるといえる。

DMDcase normalrarlgeS

2．019

1

3．89±0．98

さらに，本症例は骨組織所見において，二次
osteon の減少，骨細胞や骨細管周辺における低石灰化所見など骨形成不全所見が認められた。われわれは DMD の骨萎縮は不動性が主体であると報告した1）2）が，本症例のこの所見は不動性骨粗餐症のみでは説明がつかない。以上，本症例の骨組織所見，骨形態計測値，血液生化学所見をまとめてみると，骨組織自体にももともと障害があり骨形成不全が基礎にある可能性が考えられる。それに不動性の因子が大きく関与し，さらに二次性副甲状腺機能克進症の合併，ビタミンD欠乏などの二次的要因が複雑に骨組織に影響を与えているものと考えられ
た。

−164−

DMDの呼吸管理等のケアが発達し長期延命が可能となってきている。本症例は長期延命時に生ずる問題点として易骨折性を中心とした骨

calsinin patients withimmobilization osteo−
Porosis due to Duchenne muscular dystrophy．
J．Bone and Mineral Metab3）北島

代謝の検討を論ずる上で多くの問題点を残した
貴重な症例と考えられる。今後の更なる検討が必要と思われる。
文

7：80，1989

熱，福永秀散ら：Duchenne型筋ジスト

ロフィーにおけるビタミンD欠乏状態。神経内科
31：205，1989

4）高橋栄明：骨のリモデリング。骨の科学。須田文雄，小澤英浩，高橋栄明編。医歯薬出版，東京，

献

1985，p．180

1）福永秀敏，北島 勲ら：Duchenne型筋ジストロ
フィー症における骨代謝の研究。−活性型ビタミ5）今野俊幸：人腸骨の組織形態計測学的研究 日整

ンD投与における骨代謝改善作用について−。筋6）Frost HM：The origin and nature of trans−

会誌 61：1081，1987

ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療

ientsin human tone remodeling dynamics．

開発に関する研究。昭和63年度研究報告書1989，

Clinieal aspects of metabolic bone disease．ed

p．180

by Prame B．Excepta Medica，Amsterdam2）Kitajimal，Fukunaga H et al：Serum OSteO・

一165−

1973，p．124

筋ジストロフィー症の迫伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフィー症における含硫アミノ酸代謝の研究−骨格筋におけるタウリンの細胞内分布−−

班

員

淳

谷

・∃二
仁コ

国立療養所東高知病院

共同研究老 妻進1），岩 田 平太郎2）
馬 場 明 道2），小 山
豊2）1）国立療養所刀根山病院三 三）大阪大学・薬学・薬理

である
要

旨

SL筋に比べて高いこと，また，EDL筋のtaurine動態は神経活動によって変化する

ラット骨格筋におけるtaurineの細胞内ことを認めている5￣7）。一方，taurineは骨格筋分布について検討した。Extensor digitorum
longus（EDL）筋では全taurine量の6％，においてCa2＋の取り込みを増加させること，
earbacholによる収縮に影響するなどの報告がSoleus（SL）筋では4％が膜分画に認められた。

あるが8一g），その作用部位についてはまったく

β−Alanine投与による taurine欠乏ラットでは，骨格筋の膜分画中のtaurine含量は，投与7不明である。そこで本研究ではラット骨格筋におけるtaurineの細胞内局在について明らかに

日目より著明な減少を示したが，可溶性分画中すると共に，taurine 欠乏および除神経処置にのtaurine7日日では変化はなく，14日目より

よる膜，可溶性各分画中のtaurine含量の変化

減少を認めた。EDL筋の可溶性分画のtaurineを検討した。

含量は，除神経処置により約2倍に増加した

方が，膜分画の taurineは変化しなかった。SL法

実験は，SD系雄性ラットを用いた。組織を筋においては，両分画ともに除神経の効果は認められなかった。以上の結果は，骨格筋におい5mM Tris−HCl緩衝液中でホモジナイズし，て少なくとも2つの異なったtaurineの存在形

200，000g，15min の遠心分離を行なった。得られた上清を可溶性分画（soluble fraction），

式があることを示すものである。

沈漆を膜分画（particulate fraction）として5目

的％過塩素酸による除蛋白後各分画中のアミノ酸

Taurineは哺乳炉の骨格筋及び心臓に高濃度量をHPLCで測定した。

存在するアミノ酸である。筋ジストロフィー症

骨格筋の除神経は，ether麻酔下に左肢総排においては筋中あるいは尿中のtaurineが増加

骨神経を筋の直前で切除し，脊椎側の切断端をすることが知られており，筋萎縮の病理にtau・

皮膚に結致し行なった。Taurine欠乏動物は，rineが関与することが示唆されているト4）。我

3％β−alanine水溶液を飲料水として与え作製した。

々は骨格筋におけるtaurineの役割を明らかにする目的で，ラット骨格筋でのtaurine動態について検討している。そして，taurine 含量及
びその取り込み能が速筋であるEDL筋は遅筋

−166−

結

果

ラット EDL，SL筋共に膜分画中にも tau・Tab］el Amino acid distributionin rat muscles，heart and brain

amino acid（n mole／mg protein）
Tau
EDL

Glu

Gly

Ser

Ala

sol．

93．0± 6．944．2±6．5

65．1±9．3

5．3±0．4

0．6±0．1

83．9±3．1
1．6±0．650．3±17．8

part．

3．5± 0．6

2．7±0．2

210．9±18．0

58．8±7．7

53．7±8．764．2±16．1

80．7±9．9

8．5±0．9

1．3±0．2

2．4±0．4

3．9± 0．5

3．7±0．5

159．0±22．8

56．8±0．2

24．8±8．2

5．9±0．4

5．1±0．5
0．7±0．244．4± 3．2

part． 17．5±4．8

6．4±1．0

4．8±1．728．5±5．7

7．4±1．819．4± 3．88．1±1．78．7±2．1

5．4±1．1

7．6± 0．4

2．6±0．5

Soleus sol．
part．
Heart sol．

Brain sol．

29．4±4．6

part．

4．9±0．9

Values are means±S．E．M．．

︵一〇JlUO0−0㌔︶

S≡むlUOU Ouこ⊃㍍ト

100

100

50

50

二三・・＿二O SotubIe

7

14

21

28

Days

●

Particulate

Fig．1β−Alanine投与による骨格筋taurine含量の経日変化

SoleusEDL
Soluble
＊

P＜

0．01

∞
0

︵U芯lOLdロ∈＼む一〇EU︶

S︸UgUOU P叫Ud OU盲＜Tau Glu Gly Ser Ala

Tau GIu Gly Ser Ala

Particulate

Particulate

0
Tau Glu Gly Ser Ala

Tau Glu Gly Sel Ala［：コ Control

匹ヨ

DenervatedFig．2 骨格筋のtaurine含量に対する除神経の影響−167−

rineは認められ，その組織全taurine量に対すのものと膜結合型の少なくとも2つの異なる存る割合は，EDL筋では4％，SL筋では6％であった。（Tablel）Serine，alanineはtaurine

在型のあることが明らかとなった。また，β−alanine投与及び除神経処置に対して各々の分と同様の細胞内分布を示したが，glutamate，

画中のtaurine含量が異なった変化を示したこ

glycine の膜分画中の割合は低かった。ラット
心臓においては，組織全taurine量の10％，脳有することを示すものかもしれない。Taurineとは，2つの分画のtaurineが各々の役割をにおいては，17％が膜分画中に存在し taurineの細胞内分布については今後更に細かい膜分画の細胞内分布は組織により異なることが示され方等が必要であるが，本研究は骨格筋におけるた。β−Alanine投与による骨格筋taurine含量

taurine の作用部位について考える上で興味あの変化をFig．1に示す。β一Alanine投与後7日においてEDL，SL筋共に可溶性分画中のtau−rine量に大きな変化は認められなかったが，そる知見であると思われる。

の後減りβralanine投与21日後で約50％に減少した。一方，膜分画のtaurine含量は，投与71）Wilson BW，Peterson DW et al：Free amino

日目より両筋共にβ−alanine投与7日目より著しい減少が認められ，その後28日目まで一定でnormal and genetieally dystrophic chickens，文献

acids of developing skeletal musculature ofProc．Soc．Exp．Biol．Med．119：104，1965
2）Baskin SI，Dagirmanjian R：PossibleinvoIve・あった。

ment of taurinein the genesis of muscular

既に我々は，骨格筋を除神経処置することに
よりEDL筋のtaurine含量が，特異的に増加することを報告している6）。そこで除神経処置の両分画中のtaurine含量への影響を調べた。

dystrophy．Nature

246：464，1973

3）吉野佳一，茂在敏司：進行性筋ジストロフィー症のアミノ酸尿について，臨床薬理12：197，1972
4）吉野仕一，茂在敏司：進行性筋ジストロフィー症

除神経処置後4日のEDL筋では可溶性分画中のアミノ酸尿について，臨床薬理13：759，1973のtaurine含量に著しい増加を認めたが，glu−

5）Iwata H，Baba A：Specificincreaseoftaurine

tamate，alanine，Serine，glycine量は増加しな

indenervatedskeletalmuscle．inTaurine：Bi0−

かった。（Fig．2）また，膜分画においては測定した全てのアミノ酸量に変化は認められなかっ1igicalactions and clinical perspectives，ed．by
Oja SS，Ahtee L，Kontro P，Paasonen MK，
Alan R．Liss，Inc，New York1985，P．397

た。SL筋では両分画共にtaurine含量は変化

6）IwataH，ObaraTetal：Regulationoftaurine

しなかった。

transportin ratskeletalmuscleJ．Neurochem．

考

47：158，1986

察

Taurineは骨格筋に対してCa2十の取り込み

7）Kim BK，Baba A et al：Taurine transportin
chronically stimulated fast−

能を増大させること，あるいは，Carbachol にand slow−tWitch

muscles of the rat．JapanJ．Pharmacol．42：

よる収縮に影響を与えるなどの報告がされてお441，1986

り8￣9），これが骨格筋の生理機能に関与するこ8）Huxtable R，Bressler R：Effect of taurine onとが考えられている。しかし，筋においてこれ

a muscleintracellular membrane．．Biochim．

らtaurineの作用を生じさせる部位についてはBiophys．Acta

323：573，1973

明かでない。本研究の結果骨格筋中のtaurine9）Lehman A，Hamberger A：Inhibition of ch0−は可溶性分画のみならずその膜分画中にも存在

1inergic response by taurinein frogisolatedが認められた。そしてその分布は他のアミノ酸

skeletal muscle．J．Pharm．Pharmaeol．36：59，の分布とは異なったものであった（Tablel）。
このように，骨格筋中の taurineには遊離型

−168−

1984

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

神経原性萎縮筋CA−Ⅲ について
−ALS剖検筋より

班

員

CA−Ⅱ精製の試み一

島功
二
国立療養所札幌両病院・神経内科

共同研究者 日 比
望1），田 代 邦 雄2），松 本 昭 久3）1）財団法人基礎腫瘍学研究会腫癌研究所 2）北大医学部神経内科
3）国立療養所札幌両病院・神経内科

患筋内のCA−Ⅲが，正常筋のそれと比較して要旨

量的に，また生化学的性状に関し差異がありそ

神経原性筋萎縮を示す代表的疾患である筋萎
縮性側索硬化症（ALS）患者骨格筋（剖検筋）
より CA−Ⅲ精製を試み，その量的な面，また生化学的性状に関し正常筋および筋強直性ジス

れが病因と一次的或いは二次的にせよ関連する

トロフィー（MyD）筋のそれと比較検討した。
精製されたALS筋CA−m は，分子量，比活性，等電点，抗原性に関し，正常筋および
MyD筋CA−Ⅲのそれと変らなかった。
しかし，精製CA−Ⅲの収量は正常嫡およびとは，意味があると考え筋強直性ジストロフィ

可能性は，否定できない。しかし，このことに関し検討した報告は，まだみられない。原因不明の神経筋疾患に，これを想定して検索するこー（MyD）2）にひき続いて今回は，神経原性筋萎縮を示す代表的疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者骨格筋のCA−III精製を試み，その量的な面，また生化学的性状に閃し正常筋

MyD筋CA−Ⅲのそれと比べ著しく低かった（正常筋5．1％，MyD筋3．9％，ALS筋0．4％，
各々の粗ホモジネートの総蛋白量に対し得られおよびMyD筋と比較検討した。

たCA−III蛋白量を百分率で示した）。正常CA−Ⅲ として残存している一部分のみが精製されたものなのか，ALSの発症からその経過中に，
CA−Ⅲの産生を抑制する何等かの因子が出現するのか，または細胞外逸脱機転が克進してくるのか興味深く ALSに特異的なものかどうか検討を要すると思われた。

ALS 患者剖検筋（腸腰筋）100gm より，
Nishita＆Deutschらの方法を，一部改変した
CA−Ⅲ精製法によった3）。剖検例は，54歳，男性。既往歴，家族歴：特記すべきものなし。臨
床経過の要約：手の脱力が初発の上肢型。4年の経過で仮借なく進行。四肢麻痺についで呼吸目

的

骨格筋特異の炭酸脱水素酵素アイソザイムⅢ型（CA−Ⅲ）は，新しい筋疾患マーカーとして注目されているが1），この酵素が何故，骨格筋，特にタイプⅠ線経に多く局在するのか，その生理的役割については不明な点が多い。各種の疾方法

不全をおこし死亡。経過中の筋生検所見：非特異エステラーゼ陽性小角化線経が散在性に多数みられ一部に群集萎縮も認められる定型的神経
原性筋萎縮の像を示し結合純増生は少なかった。剖検所見：全身の骨格筋萎縮と中枢神経系（錐体路変性）の所見以外には，肺炎と胆嚢周囲癒着が，認められたのみであった。
CA−Ⅲ精製の各ステップの条件設定は，正ー169−

常剖検筋，MyD筋からのCA−Ⅲ精製と全て同一にして比較検討した。CA−Ⅲの酵素活性は，Wilbur−Anderson変法にて測定し，蛋白量はLowry法にて測定した。等電点は，薄層等電点電気泳動法（Phast System，Phast gellEF5−8）により，また抗原性の異同は，オクタロ
ニー法にて検定した。免疫学的検索に使用した
抗ヒト CA−Ⅱ抗体（ヤギ）は，大阪大学医学部生化学教室谷口教授より提供された。

結果CM−SephadexよりNaClgradientをかけての溶出パターン中，CA−IIIとCA−II活性ピー
クの分離が正常筋のそれに比して悪かった（図1）。SephadexG−75によるゲル濾過終了の時点
で（図2），CA活性ピークは，SDS−PAGEにて単一バンドとなり分子量28000であった（図3）。

このCA活性ピークは，抗ヒトCA−Ⅲ抗体

加．

図1CM−Sephadex Column ChromatographyforALSmuscle︵圭︑盲︶言三U芸U

Fractjon No（2ml／each）
図2

Sephadex G−75Column Chromatography for ALSmuscle−170−︵吉の＼−川∪ヱきち竜dくじ

Fraction＿No．（5mr／eachlニ

Albl川川（67いCaLalaseく60K〉／CA一日＝川く36王）rel￣t■Itln（t8．5K）

Crude
Muscle

CM

G75

G75

††

誓⁚■⁚■LALS
図3

MyD normal

SDS−PAGE

一一一一「Lde

mltSCle鳥目Pernata1111

一一一一m−Sephade＼，〔A−Ⅲ活性分画

一一一一Sephadex G−75．〔八一Ⅲ活性ピーク（anl．ィ．4−m affH1日せ（Ⅶ日用11で吸収後）
一一一一CM−Sephadex．（二1巨活性ピーク

図4 Single RadiaHmmunodiffusion（5％antiCA−II antibody）
図5 CA−Ⅲの比活性の比較

比活性は，正常筋およびMyD筋CA−IIIのそ

正常筋CA一Ⅲ巨27±36unit／mgprotein（n＝4）
MyD筋CA■Ⅲ！223±51unit／mg protein（n＝4）

れより有意に高く，精製CA−Ⅲに分子量が等しく比活性の高い，極く少量のCA−Ⅱ の混在が疑われた。5％の抗ヒト

ALS筋CApⅢI206±33unit／mgprotein（n＝4）

図6 精製CA−Ⅲの収量の比較

CA→Ⅱ抗体を含む

アガロースゲルを使用したマンシ二法（Single
RadialImmunodiffusion）にてこれが確認された。そこでこれを除くため，抗ヒト CA−Ⅱ抗E霊畠cM−SephadexIsephadexG−75

体（ヤギ）を吸着したアフィニテイカラムを作製し，これにSephadexG−75によるゲル濾過

正常筋3474m可246mg

MyD筋 2700 l 148
ALS筋l2801l

17≠178mg（5・1％）
llO7（3．9％）

10 （0．4％）

終了時点での CA 活性ピーク分画をかけた。
これにより，前述のマンシ二法にても CA−Ⅱは同定できなくなり除去されたものと考えられた（図4）。このステップ後に検索した比活性（家兎）とオクタロニー法にて一本の沈降線をは，図5のごとくであり正常筋およびMyD筋

つくるが，抗ヒト CA−Ⅱ抗体（ヤギ）とは，

CA−Ⅲのそれとほぼ同じであった。なおCAL

沈降線をつくらなかった。しかし，この時点でⅢの収量は正常筋およびMyD筋CA−Ⅲのそ−171−しく低かった理由は不明であるが単にテクニカ
ルなものでは説明が困難である。何故なら，マンシ二法にて CM−Sephadex の溶出／ミターン
中に想定されたCA一Ⅲ活性ピーク以外のどの分画を調べてもCA−Ⅲを同定出来なかったからである。CA−Ⅲ の多くが異常もしくは，変性し生化学的パラメーターに変化を生じ抗原性にも変化を来したために，正常CA−Ⅲ として残存している一部分のみが精製されたものなの
か，ALSの発症からその経過中に，CA−Ⅲの産生を抑制する何等かの機序が出現するのかまたは細胞外逸脱横転が克進しているのか興味深い
ところである。ALS生検筋でTypelatrophic
factorが高値を示すと予後が悪い6）と言われて

図7 薄層等電点電気泳動いる。一方，著者の印象では，ALS患者血清中

れより大幅に少なかった（図6）。精製CA−Ⅲ

CA−Ⅲ高値を示す例ほど予後が悪い7）。この面の抗原性に関するオクタロニー法にての検討でからみてもALS筋に正常CA−Ⅲが量的に非は，正常筋およびMyD筋CA−IIIと一本の沈常に少ないという結果は，何等かの意味がある

降線をつくりスパー形成はなく異動を認めなかかもしれず今後，例数を重ねて検討していきたった。等電点は，薄層等電点電気泳動法によりい。

検討したが，正常筋およびMyD筋CA−Ⅲと同じレベル（pH7．3）に泳動され差は見られなかった（図7）。
考文献1）島 功二，日比 望ら：CarbonicanhydraseⅢ（CA−Ⅲ）．神経内科 28：464，1988．
2）島 功二，日比 望ら：筋強硬性ジストロフィー

察

筋CA−Ⅲの精製とその生化学的分析。厚生省神今回のALS筋よりのCA−Ⅲ精製の過程で経疾患研究委託費。筋ジストロフィー症の疫学，問題になったことは，CM−SephadexよりNaCl
gradientをかけての溶侶バク，ン中，CA，Ⅲと病態および治療開発に関する研究・昭和61年度研CA−Ⅱ活性ピークの分離が正常筋のそれに比し究報告書1987，p．228
3）島 功二，田代邦雄ら：ヒト筋型 carbonic an．

て悪かったことである。この原因として考えら

hydrase アイソザイムⅢ（CA−Ⅲ）の radioim−

れることとして塩濃度勾配がうまくかからなかった，溶出液のpH値が不適当であった，CA−munoassay．臨床神経 23：892，1983
4）Wistrand PJ，Carter ND et al：lnduction of

Ⅱ の等電点が，蛋白変性などにより CA一Ⅲ

ratmusclecarbonicanhydraseby denervation．

のそれに近い値をとっていたなどの可能性があComp Biochem Physio186A：177，1987

る。いずれにせよALS筋より精製しえたCA−

5）Carter ND，Wistrand PJ et al：Induetion of

Ⅲの分子量，比活性，等電点，抗原性は，正常

Carbonic anhydraseⅢmRNA and protein by

筋およびMyD筋CA−Ⅲのそれ，と変らなかったことからALS筋にも少量ではあれ正常CA−Ⅲが存在することが証明された。最近，除神経

denervation of rat musele．BiochemJ

256：

147，1988

6）Patten BM，Zito G et al：HistologiCfindings
in motor neuron disease．Arch Neuro136：

により筋内 CA−Ⅲ が増量するという報告4柑）

560，1979がなされているが，ALS筋CA−Ⅲの量は，逆7）Shima K：Human muscle carbonicanhydraseにかなり低下していた。精製CA−Ⅲの収量がⅢ（CA−Ⅲ）．北海道医学雑誌 59：98，1984

正常筋およびMyD筋CA−Ⅲのそれと比べ著−172−

肪ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

各種typeIC緑椎の生化学的特徴
班

員

木

下

寅

男

東邦大学第四内科

共同研究者 君 田 宣 雄，河 村 裕 子，小 林 雅 子
東邦大学第四内科時，坐骨神経を大転子付近で切断した後10日目
要旨のものと，さらに成熟ラットの各筋にマーカイ

成熟過程の骨格筋で幼君筋線経と考えられて

ン 0．5cc を注入し，5日目のものについて検いる type ⅡC 線経は，先天性神経筋疾患，

討した。採取筋は，赤筋としてヒラメ筋（以下Duchenne 型筋ジストロフィー症，Werdnig−
Ho仔mann病などに認められることが知られてSoleus），自筋として長祉伸筋（以下EDL），中いる。ラットの生下時筋，生下時脱神経筋なLowry法にて，総蛋白を定量し，FoIchらの方

ど，同一な染色性を示すtypeIIC線経におい法にて脂質を抽出した後，総脂質を乾燥重量と間筋として誹腹筋（以下Gastro）であった。

て，生化学的に異なる性質を示すものが存在す

して定量した。総燐脂質は，Bartlett法にて測ることを明らかにした。そこで今回は，さらに定し，トリグリセライド（以下TG）は，薄層

マーカイン（塩酸ブビバカイン）を投与し，実クロマトグラフィーにて分離後，ガスクロマト

験的にtypeIIC線経を作成し，生化学的に検討した。マーカイン処理後，5−7日目までほ，グラフィーにて定量し，さらにその脂酸構成も算出した。グリコーゲンは，Anthrone法にてtypeIIC線経が100％を示すことが知られてい定量した。各筋線維分布については，NADH，る為，我々は，マーカイン処理後5日目の筋をMyosin ATPase（pH9．4，4．6，4．2）の染色を採取し，脂質を検討した。マーカイン処理筋

おこなって比較検討した。

は，生下時筋に比しトリグリセライド以外は，結ほぼ減少し，その脂酸構成では長鎖脂肪酸が多かった。また，赤筋，自筋の違いが，あまり認められず，マーカイン処理筋の両筋の差異は，以後，神経のtro8icinfluenceが大きく関与しているものと考えられた。
目

的

ラットの生下時筋，生下時脱神経筋及び，マーカイン処理筋より得た各種typeIIC線経の生化学的特徴を明らかにする。
材料及び方法ウィスク一系ラットの生下時のものと，生下果生下時筋，脱神経筋は，筋重量が少なく，水分量に富むため，実測値が少なく算出される可能性があり，比較検討するには，蛋白量あたりに換算する必要があると思われた。（表1：上段は，実測値で，下段は蛋白量あたりに換算した数値を示した。）総蛋白量は，いずれも生下時筋に，最も少なく，脱神経筋，マーカイン処
理筋で増加した。総脂質は，Soleus，Gastroにおいて，脱神経筋に多く，マーカイン処理筋で減少した。EDL では，脱神経筋，マーカイン
処理筋で減少した。総燐脂質は，EDL以外で脱神経筋で増加し，マーカイン処理筋では，3筋

−173−

蓑1
悦神経10日目

生下喝

マーカイン

柑目

SOL川S
TP ll．65±0．65

19，39±4．56

21．01±1．61㌢●

TL

29．23±4．91…●

21．61±3．50ご●

13．95±3．72

1．51

0．95

0．15±0．04●●i

O．032

0．028

0．019

9．54±2．54…●

TG O．56±0．20
0．038
GLl●

0．90

0．63±0．07日●

TPL O．‖±0．04

0．192

3．48±1．27

0．075

1．用土0．37●●

1．71±0．32●

0．095

0．238

1．81土山19：ご

0．071

GISIR∝lHtlUS
TP ll．別±1．4618．33土1．12…●

23．99±1．88ミニ●

TL ll．81±2．82

2i．64±6．64…●

15．02土2．53ニ；

1．40

0．99

0．日±0．06；ご

0．032

0．028

0．017

5．09±0．74＝●

TG O．65土0．22

6．49±1．02

0．∬±0．17●−

0．277

0．023

1．82土0．38…

2．20±0．44…●

0．099

0．092

0．054
GLY

0．63

0．58土0．08…暮TPL O．34±0．07

0．541

lXI川SOR m引10R〕H LOHGUS
TP

13．61王1．53

24．80±2．41…●

21．82±1．59t●‥

TL

16．48f2．75

17．28土2．25

16．75土3．10

0．70

1．22

0．68

0．54土0．06…

TPL O．31土0．09

0．46±0．04ir●

0．025

0．022

TG

0．35±0．07

2．72±0．36

0．026

0．110

0．035

GLY

2．18±LOl

2．03土0．27

2．22土0．35

O．160

0．082

0．090

0．019
●一

日6±0．2銘品

TP：tOtaI prolein．TL：tOtaHip札 TPL：tOtal phospholipid．
TG：triリIycerjde．GLY：VIycogen．

生下時との比較・：Pく0．05．…：Pく仇02．●・t：Pく0．01．−●●・：Pく0．糾1．
脱神経10日目とマーカイン5日目との比較●：Pく0．02．●●：Pく0．01、●●●：P＜0．001．（単位三mg．／′g we t ti ssue）

表2 脂酸構成SOL【US4c

生下噂

脱神綬10【1日マーカイン 5日【11．11±0．49

10．13±1．70…1

1．32上0．57●●●

33．86±1．74

27．41±4．47；こ●c

0．41土0．20
6

封

C

6 00

±0．72
2．62

±0．48

2．38±1．17

2．50

±0．16

21．14±3．げ●‥2．68土0．53
23．77±4．39日

一義

2

26．56

±2．76

22．00±0．63

28．76工4．10●●

3

0．55

土0．10

1．31±0．10

1．39土0．45

0．61±0．10

0．80 ±0．14

0．93±0．36：4 0．89 ±0．25

0．89 ±0．13

1．22±0．54±0．11

0．25 ±0．04

0．53±0．16●●：2 1．64 ±0．封

0．99 ±0．46

2．50土1．90：40．22±0．04…

4，50±2．24●●：2 8．04 ±2．98

0．61±0．52…

1．52±0．81…●：4

0．55 ±0，170．26±0．01

：2

e22

1．05

4．38 ±1．05

C24

3．97

±0．20

0．85 ±0．10：G0．74土0．73±0．78

0．45±0．05日

0．42±0．17：2

7．46 ±2．86

0．66±0．23…

3．74土2．66；：42．01±0．81

C26

1．38

生下峰との比較

0．63土0．61●●：Pく0．05．日：Pく0．02．−日：Pく0．01．暮…：Pく0．001．

枚神経10日目とマーカイン5日日との比較●：Pく0．05．●●：Pく0．01，●●●：Pく0．001．

−174−

表3 脂酸構成
GASIROCHIH川S

生下時

脱神経10［＝1

1．22 ±0．r6

9．25±1．52▼…

1．08±0．59●●

34．23±1．71日

33＿20＝3．77＝●：1 0．80 ±0．28
日．91±6．88
2．87 ±1．16

マーカイン51日目

1．20 ±0．44

3．51±0．64

2．86土1．10：1 d．64 ±2．11

23．67±2．23…

13．39±3．51ii：217．53

22．93±1．58…

31．52＝4．28；；●●

：3

±4．75

0．47 ±0．17

C20：2

0．70 土0．27：4 1．35 ±0．82
C22

0．72

±0．01

暮

1．03±0．12●…

0．70±0，29；

0．57

1．00

±0．18

0．76土0．09●±0．69

2．68±2．80

0．27 ±0．05：22．38 ±1．39

0．70±0．36…

：4d．88 ±1．53

0．22±0．14…霊1．02±0．56；…

2．45±1．68‥●

5．21±1．38；●

1．20±0，73●：6 2．09 ±0．84
C24

4．35
：2

±1．96

8．83 ±4．57：41．04±0．41：61．67±0．83…

0．36±0．09…

0．92±0．33●

0．40 ±0．06

1．34 ±0．69●

1．01土0．30

C26

2．04 ±2．60：28．21±3．64

0．79

0．37±0．13…●：4 1．88±0．72±0．23

3．91±1．61註‥
0．＄6 ±0．55

生下時との比較・：Pく0．05．…：Pく0．02．‥書：Pく0．01．暮…：Pく0．001．
税神経10日目とマーカイン5日日との比較●：Pく0．01．●●：Pく0．001．

表4 脂酸構成lXI川SOR DIGI10剛川LOHGUS
生下時
ぐ14

0．91±0．18：11．83

王0．62

30．63

±2．84

e16
C18

2．16 ±0．92

脱神経10日日

マーカイン 5日目

10．90±1．25111竃

1．00±0．61●●●

37．42±2．96日

39．29±6．49事

2．24±0．34

10．33＝4．36ii

0．93±0．70：1 3．43 土1．81

17．51±2．90日1■8．91±3，42；00：2 30．73 ±2，9019．39±1．69tlいlt

17．89±5．33…

1．14±0．20

2．07±3．19（：20：2 0．88 ±0．40

0．90±0．18

2．24±0．71●●

3．38±2．00●

4

1．43

±0．61

1．81±0．14

C22：2

2．74

±1．20

1．67±0．50

3．52±1．09●●

1．02±0．65書

4．31工1，73●−

1．∽±0．77日＝：4 3．46 ±1．80：6 1．05 ±0．19
C24

6．63

±2．09

0
0
▼

1

0．99±0．07

−
1

⁝
ヽ
J

0

一

1

4

3

3．03±1．29■暮2

8．10 ±2．19

6

2

工1．01

0

1．02

9

：6

±
±
6
5
へ J

0．77±0．21●±
66

4．65 ±2．5412．22±1．67●＝

：4

±
2
4

7，48 三1．72

1

：2

■
1

6

生下時との比較・：Pく0．05．日：Pく0．02．一日：Pく0．01．1日暮：Pく0．001．
堰神経108日とマーカイン5日目との比較●：Pく0．05．●●：P＜0．01．

●●●：Pく0．001．

共に低下した。TGは，脱神経筋で著増し，マーカイン処理筋では，Gastro以外で増加した。
グリコーゲンは，いずれも生下時筋で多く含有され，脱神経筋，マーカイン処理筋では，低下していた。次にTGの脂酸構成については，

Soleusでは，主要構成成分は，生下時筋で，
C16，C18：2，C24：2，C26：2であり，脱神経筋では，
C14，C16，ClB：1，C18：2，マーカイン処理筋では，
C16，C18：1，C18：2で，C22，C22：2，C28：12も数％ずつ認められた。生下時筋では，極長鎖脂肪酸が−175−

姦5 各筋の筋線維分布（％）
考臼−

5

プビバカイン案

幼若筋線経と考えられている

5日臼

4．5 ±0．6

﹂

n口 0．
0
±
0

A

typeIIC線

経は，ヒトでは胎生期にみられるのみで，生下4，8±1．2

時には筋分化が終了し消失している。しかし，5．3 ±0．9

0．
±

8

nV

C

2 ．1J

0
±

B

経2． 3．91．
神脱下生

時0 0 0 0

SoleusDuchenne型筋ジストロフィー症やWerdnigq

89．6 ±1．3

Hoffmann病などの先天性神経筋疾患や先天GastrOCnellius
10性甲状腺機能低下症，またはある種二の motor
1．3±0，08．4±1．6

IIA O

3．2士0．7

3．7±0．6

日B O

52．8±3．2

26．5±3．7

れることはよく知られている。typeIIC線経

42．1士4．3

61．4±7．8

は，これらの疾患の重要な要素の1つと考えら

11C lOO

neurondiseaseなどにtypeIIC線経が認められ，病因を考える上でtypeIIC線経につい【x【ensoH桐山OrU封l馴IgUS
1

0

4．5土1．7て検討することは大変意義のあることと思われ

6．1士0．G

日B O

38．1±2．2

4．0±0．9

る。しかしながら，typeIIC線経については，
組織学的検討がなされているのみで，生化学的11C lOO

57．1±3．572．6±8．3

検討は，末だみられていない。我々は，家兎のIIA O O．4士0．3

17．3±6．1

赤筋，自筋を検討し，各筋線経の生化学的特徴に興味をもち，さらにラットの成熟過程及び生

多く，マーカイン処理筋では，長銀脂肪酸が多く含有されていた。（表2）Gastroでは，3筋共に，Soleusと同じ様な変化を認めた。（表3）
EDLにおいても，Soleus と同様な変化を認め

下時筋，生下時脱神経筋などについて検討し，同一な染色性を示すtypeIIC線経でも生化学的には異なるものがあることを明らかにした。今回は，さらに別のタイプの実験的type

た。（表4）筋線維分布は，マーカイン処理筋において，筋壊死の程度，染色性にかなりのバ
ラツキがあったが，従来の報告と，ほぼ同じ様な結果を得た。（表5）

ⅡC線経のモデルとしてマーカインを投与してtypeⅡC線経を得て，生化学的に検討した。
マーカインは，筋小胞体や細胞膜を障害し，

0

5

0

4．

0

3

0

2
1

0

0
0

A I

7

■ ． コ ▼

0

▲

〇
〇

3

〇
〇

3

0

2

〇
〇
〇．〇・▲

2

■

N8．加m M〟，

Soleus GastTO．

1

一

0

■

N且加㈹肌訂．

N．B，加．Mar．

軋B．加押，Mar

N．B．hw，M訂．

Soleus GastTO．

E．D．L．

TP：tOtalpTOtein TL：tOta川pid TPL：tOtalphospholipid
TG：TTiglyceride GLY：glycogen N．B：neWborn
Denerv．：10daysafterneonataldenervation
Mar∴5daysafterrnarcaintreatment

図1
−176−

NB 加V．Mar

E：．D．L．

Caイオンを介した筋線維壊死をおこし，急性障害の程度が均一でないことと，組織学的にも筋融解，筋再生がみられるもの1）で，マーカ

バラツキがみられたことに関連していると考え

イン局所投与後，5日から7日において type
ⅡC緑経が100％認められることが知られていらわた。TGの脂酸構成では，マーカイン処理
筋は，長鎖脂肪酸が多く認められており，好る2）。また福原らは，1週間目では，typeIIC

気的燐酸化が主に障害されていることが推測さ

線経は，Soleusで70％，EDLで40％認められ，れるが，成熟ラットとマーカイン処理筋におい3週間目頃には消失し正常に復することを報告て，単純なTG，グリコーゲン含有量の比較でしている。これは，先に述べた様にマーカイン

は，先のことは，証明できず，この矛盾が何にの障害程度の差や，染色性のバラツキに原因し関連しているかは，現在のところ不明である。

たものと考えられ，我々は，これらの報告と，また，生下時筋や生下時脱神経筋において，赤我々の結果より typeIIC線経が最も多く認められると考えられる投与後5日目の筋について

筋，自筋，中間筋には，各々差がみられたが，検討した。

ーカイン処理筋は，脂質，グリコーゲンの点でマーカイン処理筋においては差がみられず，マ

次に，各筋の蛋白あたりに換算した脂質とグは，同一な性質をもつと考えられた。マーカイ

リコーゲンを棒グラフに示した。（図1）生下時筋では，すべての筋において，グリコーゲン

ン処理筋は，EDLに比して，Soleusにおいて反応が遅いことが知られているが，今回の結果かが著明に多く，生下時筋は，グリコーゲンを主

らは，マーカイン処理後5日目の筋は，各筋に体とする嫌気的解糖系を主なェネルギー代謝としていることが考えられた。また生下時脱神経

生化学的には，あまり差がないtypeIIC線経で占められており，各筋の反応の差は，これ以筋では，すべての筋でTGが著増しており，こ後に変化のでるものと考えられ，神経のtro8ic

れは，脱神経筋がTGを主体とした好気的燐酸

in8uenceによるものと思われた。

化を主なェネルギー代謝としていることが考え文られた。これらの結果は，TGの脂酸構成においても，C18：8までの脂肪酸が，好気的燐酸化が主体の赤筋に多いという従来の報告と合致していると思われた。マーカイン処理筋では，総脂質，総燐脂質，グリコーゲンが減少しており，
TGは，Gastro以外で増加傾向にあった。このことは，Gastroは，筋容量も多く，マーカイン

献1）埜中征故，小林繁一，岡田理美；骨格筋の再生に関する組織化学的研究。厚生省神経疾患研究委託費（三好班）S56，15−19，1982
2）小林繁一，鴨下垂彦，埜中征哉：ブビバカイン筋
注による実験的筋再生現象の組織化学的研究 第23回日本神経学会（抄録）。

−177−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告告神経・筋疾患における血清MnTSuperoxide
Dismutase（Mn−SOD）について

班

員

坂

井

英

一

国立療養所道北病院

共同研究者 橋 本 和 季1），黒 田 健 司1），箭 原
修2）
小野寺 壮 吉2），松 村 喜一郎3）
1）国立療養所道北病院神経内科 2）旭川医大第一内科 3）国立療養所下志津病院神経内科

細胞成分の非特異的酸化を引き起こすことから
要

旨

近年活性酸素の関与が炎症，発ガン，加齢をはじめ各種疾患で注目されている。そこで活性酸素の除去系の一つであるマンガン・スーパ
ーオキサイドディスムターゼ（以下 Mn−SODと略）に注目し各種神経・筋疾患における血清
MnTSODの測定を行った。
対象は，筋萎縮性側索硬化症（ALS），Ken−nedy−Alter−Surg症候群（KAS），パーキンソン病（P病），脊髄小脳変性症（SCD），肢帯型

酸素障害の成因とみなされている8）。近年この活性酸素が炎症4），発ガン5），加齢6），虚血による組織障害7）などに関与しているとされ，臨床的にも各種疾患で注目されている8）。そこで我
我は活性酸素の除去系の一つであり，ミトコン
ドリアに局在するマンガン・スーパーオキサイ
ドディスムターゼ（以下Mn−SODと略）に着眼し，各種神経・筋疾患で血清Mn−SODの測定を行いその意義について検討を行った。
対象及び方法筋ジストロフィー（LGD），筋緊張性ジストロ
フィー（MYD），デュシェンヌ型筋ジストロフ

対象は，筋萎縮性側索酸化症（ALS）5例，

ィー（DMD），多発筋炎である。Mn−SODの測定は，宇部興産のキットを用い酵素を蛋白量として測定した。
結果は，ALS，KAS，P病，SCD，LGD，
MYD，DMDでは正常コントロールと差がな
く治療前の PM患者でのみ高値を示した。血
清CPK値とは相関がなく筋肉の炎症やミトコ
ンドリアの障害を反映している可能性があり，PMの治療効果の判定や筋生検で診断のむずかしい例の診断にも役立つものと思われた。

Kennedy−Alter−Sung症候群（KAS）7例，パーキンソン病（P病）16例，脊髄小脳変性症（SCD）18例，肢帯型筋ジストロフィー（LGD）
10例，筋緊張性ジストロフィー（MYD）14例，
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）14
例，多発筋炎（PM）5例である。
Mn−SODの測定は，宇部興産の開発したヒト
Mn−SOD測定キットを用いた。これは，Mn−
SOD に特異的なモノクローナル抗体を用いた
サンドイッチ法による酵素免疫測定法（ELISA）
であり，酵素を蛋白量として測定した。

はじめに

結

活性酸素は，生体内で食細胞の殺菌過程やス
テロイド合成などの酸素添加反応などに不可欠な反面1）2），細胞膜脂質過酸化反応の促進など

果

表1に示すように正常コントロールは94±24
ng／mLであり，神経・筋疾患では−178−

ALS84±

蓑1 各種神経・筋疾患における血清Mn−SOD値

18，KAS86±23，P病88±22，SCD95±31，
LGD76±37，MYD96±42，DMD82±34，PM

血清Mn−SOD値（ng／ml）

582±246ng／mJで，多発筋炎でのみ異常高値を筋萎縮性側索硬化症

84±18

Kennedy−Alter−Sung症候群

86± 23とった。正常コントロールで男性と女性の平均

パーキンソン病

88± 22

値が異なっているため，男性及び女性のカット

脊髄小脳変性症

95± 31

オフ値をそれぞれ150，130として，個々の疾患

肢帯型ジストロフィー

76± 37

筋緊張性ジストロフィー

96± 42における異常率を検討した。図に示すように，多発筋炎以外の神経筋疾患では異常値を示す頻デュシェンヌ型筋ジストロフィー

82± 34度は非常に少なかった。ALS，KAS，P病では多発筋炎

582±246

異常値を示すものはなく，SCDで男女それぞれ

正常コントロール

94± 24

1名ずつ，LGDで女性l名，MYDで女性2名，（男性

100±25）（女性

89± 21）

DMDで1名異常値を示したが，上昇の程度は
いずれも200以下と軽度にとどまっていた。多図 神経・筋疾患症例の血清Mn−SOD債と陽性率
M n −S O D
疾患（ng 川 ）： ≡芸 ￣1∝1 130 知筋萎 指性 側 索硬化 症
K e n【edy −〟te「−S 】ng症候群
パ

ー キ

ン ソ

脊 髄 小 脳

ン 病

変 性 症

腰 帯型 筋 ジ ス トロ フ ィ ー筋 緊張 性 ジ ス トロ フ ィー
デュシェンヌ型筋ジストロフィー
多

一
発

疇性串％

名

筋

炎

2∞

600

1M

．J

素性 女性
0／4

0／1

0〝

0／0

○

●
−●

■

●●
●●● ●
000
○
● ●
●●● ●
0
0 0
0エ
0 ∫
0＞
○ ●
0 0

0／
8 0／8
●
叩

川0

0／
6 冊

●
● ●●●●；●
q0
0
O t⊃ 0●●●● ●● ● t
●
●●●
●●
●

0／
8 2／6
川 4 0／0
●

●

○ 2／3

2／2

○

表2

多発筋炎症例の治療前後の血清Mn−SOD及びCPK値の変化多発筋炎

治療前Casel Mn−SOD
CPK
Case2

Mn−SOD
CPK

Case3

Case

Mn−SOD

4

Case5

治療後

561

274

8756

2297

905

75

2560

64

647

511

CPK

4540

1056

Mn−SOD

216

CPK

926

MnLSOD
CPK

124
1191

152

発筋炎の正常値の1例は治療後のものであり，治療前では皆200以上と高値をとっていた。
次に，多発筋炎5例につき臨床症状，治療前後での血清Mn−SOD及びCPK値の動向を検討した。表2に示すように，CaSe1−4の治療前の症例ではいずれも高値を示した。また，CaSelおよびcase3は治療に抵抗性でステロイドや免疫抑制剤などの治療にもかかわらず，筋萎
縮，筋力低下が進行した症例であり，これらは治療後でも軽度低下はしているものの異常高値を示した。これに対しcase2およびcase5は治療によく反応し臨床症状も改善した症例で，治療後のMn−SOD値も正常範囲に改善が認め−179−られた。血清CPK値は多発筋炎では

Mn−

筋の崩壊，再生があり血清CPK値が異常高値

SOD と同じように動く傾向が認められたが，を示すにも関わらずMn−SOD値は正常範囲に症例数が少なくさらに検討を要すると思われとどまっており，単純に筋崩壊に伴う逸脱による。しかし，今回検討した他の神経・筋疾患では，CPK値とMn−SOD値の間に有意の相聞関る上昇ではないと思われる。Mn−SOD はミトコンドリアのマトリックスに局在している特徴

係を兄いだすことはできず，DMDにおいてもがあるので，ミトコンドリアの障害を反映して

血清CPK値が異常高値を示すにもかかわらず，いる可能性も考えられ，さらに免疫組織化学的

Mn−SOD値は正常範囲にとどまっておりMn−

手法やイムノブロッテソグなどを用いて検討す

SOD値の上昇する横序とることにより病態の把捉にも応用できるものとCPK伯が上昇する思われる。

梯序は異なっている可能性が高いと思われる。
考察

Mn−SOD結はCu，Zn−SODや細胞外SOD

1）各種神経・筋疾患における血清

Mn−SODの測定を行った。

（EC−SOD）とともに活性酸素の除去系酵素の一つである。これは分子量20000−25000のサブ語2）多発筋炎でのみ治療前で高値を示し診断及ユニット構造を有し，この二塁体あるいは四益

び治療効果の判定に役立つ可能性がある。

体であるとされミトコンドリアのマトリックス

3）血清Mn−SOD値とCPK値の間には明かに存在することがわかっているが，生体内での機能については十分には解明されておらず，疾患での動態についても不明のことが多い。
いままで血清Mn−SOD値が高値を示す疾患として原発性胆汁性肝硬変，肝細胞癌，肝硬変，脳内出血，クモ股下出血，卵巣癌などが知られているが，原発性胆汁性肝硬変の異常率が100％であるのを除けはいずれも50％前後となっている9）。今回検討した治療前の多発筋炎4例は全例異常高値を示しており，治療に反応して低下することから治療効果の判定に役立つ可能性があると思われる。また，他の神経筋疾患
での異常率は非常に低く，臨床症状や筋生検所
見からは診断が困難な例に対してもその診断に役立つものと思われる。さらに症例数を増やしての検討を要する。
血清Mn−SOD伯が上昇する秩序は明らかにされておらず，特に今回用いた方法は酵素を蛋
白量として測定しているため高値イコール酵素
活性の上昇とはいえないことに注意する必要がある。多発筋炎では血清CPK伯とある程度平行して動く傾向があるので，筋肉の崩壊との関係が示唆されるが，他の筋ジストロフィーではな相関は認められず，Mn−SOD

と

CPKが

上昇する校序は異なっていると考えられた。
文献1）平田扶桑夫：02￣と酸素添加酵素。蛋白質・核酸・酵素 23：214，1978
2）Halliwell B：Biochemical mechanismsaccount−ing for the toxic action of oxygen onlivingorganisms：thekeyroleofsuperoxidedisrnut−
ase．Cell Biol．Int．Rep．，2：113，1978

3）Kellogg．EW and FridovichI：Superoxide・hydrogenperoxide，andsingletoxygeninlipid
peroxidation by a xanthine oxidase system．J．
Biol．Chem．，250：8812，1975
4）McCordJM：Science，185：529，1974
5）Egner PA and Kensler TW：Carcinogenesis
6：1167，1985

6）加藤邦彦：代謝 25：33，1988
7）西田俊郎，川島康夫ら：代謝 24：379，1987
8）稲垣孝雄，沢木春二：血清 Superoxide dismut−
ase（SOD）の各種疾患に対する診断的意義。医
薬ジャーナル 20：71，1984
9）第三回Mn−SOD研究会資料：1989．1．28．（東
京）

−180−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

mdxマウスの坐骨神経内のNGFについて
班

員

大

井

長

和

宮崎医科大学第3内科
共同研究者 塩 屋 敬 一1），古 川 昭 栄2），林

恭 三3）1）宮崎医科大学第3内科 2）国立精神・神経センター・神経研究所
3）岐阜薬科大学薬剤学教室

要を測定して，NGF 軸索輸送量が筋肉病変とど旨の様に対応しているかについて検討した。

mdxマウス（C57BL／10ScSn−mdx）のオスの生後23日齢51匹，49日齢5匹と123日齢4匹の右坐骨神経中の神経成長因子（NGF）と日齢と性別の同じ正常対照のそれを酵素免疫測定
法で測定するとともに，餅腹筋を組織学的に調べた。23日齢から，筋線経の変性壊死と再生を認めた。mdx群のNGFは，23日齢で2．76±0．52pg／mg・湿重量を示し，対照で1．50±
0．55pg／mg・湿重量で両群間に有意差を認めた（P＜0．01）。49日齢では，mdx群：2．91±
0．87pg／mg・湿重量で対照群：3．69±1．05pg／
mg・湿重量を示し，123日齢では mdx 群：
2．81±1．01pg／mg・湿重量，対照群：2．86±
0．62pg／mg湿重量で，共に両群間に有意差はなかった。変性初期である23日齢におけるmdx
マウスの坐骨神経中のNGFが，対照群に比較して増加している事は，筋ジストロフィー病変を抑制する代位的現象の可能性も想定された。
目

材料と方法
mdxマウスとしてC57BL／10ScSn−mdxの生後23〜24日目のオス5匹（平均体重：7．7±0．7g（m±SE）），49日目のオス5匹（平均体重：22．2±1．4g），123日目のオス4匹（平均体重：33．7±1．6g）の右坐骨神経を麻酔下にて右坐骨結節から後脛骨神経分岐郡までを切除し，−100Cにて近位部から遠位部にそれを2mm毎の長さにて細切し，重量測定後にNGF 測定まで−70Dcに凍結保存した。正常対照として，
C57BL／10ScSnの生後23日目のオス4匹（体重：6．0±2．0g（m±SE）），49日目のオス4匹（体重：30．3±1．0g）123日目のオス4匹（体重：30．9±3．3g）から，同様の方法にて右坐骨神経を採取し，処理をした。各2mm細片に0．1Mトリス塩酸緩衝液（2％BSA，2％gela・
tin，lMNaCl，2mMEDTA，0．02％NaN3を含む）を加えて，5％weight／volumeとし，凍的結融解法にてNGFを抽出した。このNGFを

神経成長因子（Nerve Growth Factor，以下NGF）は交感神経と感覚神経ニューロンの既に報告した酵素免疫測定法2）にて測定した。
また，mdxマウスおよび対照マウスの各日齢のneurotrophic factor として知られている。最マウスにて，坐骨神経採取時に同側の誹腹筋を近では，鶏初期胚にてNGFが筋肉から脊髄前採取して，凍結切片に HE 染色を行って観察

角の運動ニューロンに逆行性軸索輸送で運ばれをした。

ることが示され1），交感と感覚神経のみならず運動神経にも関与していると考えられる。そこ
で，私達はmdxマウスの坐骨神経内のNGF
−181−

結

果

組織学的には，mdxマウスの生後23日目の俳腹筋にて，筋線経の崩壊と壊死を認め，再生像に高値を示した（P＜0．01）（図1）。生後49日目も存在した。同日齢の対照マウスのそれには異では，mdxマウスの坐骨神経のNGF量は，常を認めなかった。生後23−24日目のmdxマ2．91±0．87pg／mg・WetWeightで対照群ではウスの坐骨神経のNGF品は，2．76±0．52pg／

3．69±1．05pg／mg・WetWeightを示し，両群

mg・WetWeightを示し，対照群のそれは1．50

問に有意差はなかった。また，生後123日目で±0．55pg／mg・WetWeightで，mdx群で有意はmdxマウス坐骨神経中のNGF量は，2．81±1．01pg／mg・WetWeightで，対照群のそれは2．86±0．62pg／mg・WetWeightで両群間に有意差を認めなかった。体重は，生後23日目と123日目ではmdx群と対照群に有意差がなく，生後49日目にのみ対照群の体重が有意に増加していた（P＜0．01）（図2）。
考察

mdxマウスは，人のDuchenne型筋ジスト
ロフィー症と同様に筋細胞や神経細胞に dys−
trophinの発現をみないことが報告されている8）。そこで，dystrophinが神経細胞にて発現のないことが末梢神経の軸索流にどの様な影響を与えているかが問題となる。この点について
mdx坐骨神経内のacetylcholinesteraseの順行性軸索流である乃

図1

1，

Gl＋G2form

び逆行性軸索流のA12123 叫由y・dm

mdx群（C57BL／10ScSn一mdx）の右坐骨神経中のNGF量は，対照群（C57BL／ScSn）に比較して，23日齢のみで有意に高値を示した（P＜0．01）。

と順行性およとG4formが，生後41−43週齢で克進しているとの報告がある4）。
一方，形態学的には，mdx群と対照群の間では坐骨神経の有髄および無髄神経線経の直径分布や総数に有意な変化がなく5），腰髄の前角細胞，
前根，後根感覚神経節と坐骨神経幹でも両者間に差がない6）と報告されている。私達の得た結果は，23日齢のmdx群にのみNGF量の増加を認めた。この説明として，①坐骨神経支配筋
肉でのNGFの産生の増加として逆行性軸索流が増加，②坐骨神経の構成要素であるSchwann
細胞や線維芽細胞におけるNGFの産生の克進，③非特異的又は特典的な逆行性軸索流の克進が想定される。しかし，また今回の実験群の排腹筋内のNGF含量を測定していないので，
上記のどの可能性が大かは決定が困難である。
従来，NGF は中枢神経のコリン作動性ニューロンと末梢神経系の交感と感覚神経ニューロ

か

図2

49

123

呼td叶○旭ンの分化成長と機能維持に重要な蛋白質として

mdx群（C57BL／10ScSn−mdx）の体重は，対照群（C57BL／ScSn）に比較して49日齢のみで低値を示した。

知られている。加えて，最近では初期胚の運動神経細胞に対して培養下で神経突起の形成を促−182−

進する7）ことや，鶏初期胚の末梢支配筋肉から逆行性にNGFが前角の運動神経ニューロンに輸送1）されることが知られてきた。これらから，NGF

は運動ニューロンの機能に関与して文献l）WayneDBandHeatonMB：Retrogradetrans−
PortofNGF by early chick embryosplnalmo−
tor neurons．Dev Biol127：220−223，1988

いると考えられる。この点からも，mdxマウス

2）FuruknwaS，Kanol，etal：Ahighlysensitiveの筋肉の変性壊死の初期である22日齢期で坐骨

enzymeimmunoassayformouseβnervegrow−

神経のNGF量が増加していることは，筋肉内

th faetor．J ofNeurochem

40：734−744，1983で始まった変性への代償過程として幼君な再生

3）Hoffman EP，Hudecki MS，et al：Cell and

筋線維またはsatellite細胞などによりNGFの丘ber−type distribution oE dystrophin．Neuron

産生増加が発現している可能性も想定される。
この点に関しては，今後より幼若なmdxマウ

l：411−420，1988

スの坐骨神経とその支配筋肉のNGF量を測定することにより検討したい。

4）Yamashita S，Takenaka H，et al：Axonaltransportinmdxmouse sciaticnerve．JNeuroI
Sci92：267−279，1989

5）Torres LFB and Duchen LW：The mutant
mdx：inherited myopathyin the mouse：mor−

ま と め
オスmdxマウスの23日齢，49日齢と123日
齢の右坐骨神経中のNGFと日齢の同じ正常対照マウスのそれを酵素免疫測定法で測定した。
mdxマウスの23日齢でのみ，対照に比較して有意に増加を示し，組織学的には筋線経の変性
壊死と再生が始まっていた。変性初期の23日齢におけるNGFの増加は，筋ジストロフィー病
変に対する代償性現象の可能性も想定された。

phologicalstudies ofnerves，muSelesand end−
plates．Brain llO：269−299，1987
6）中村暗臣，田中順一他：mdxマウスの坐骨神経所見厚生省「見方ジスヤロフィー症の臨凪病態と成因に関する研究」（杉田班），昭和59年度班会
議報告者，pp．39−41，1985
7）HeatonMB：Influeneeofnervegrowthfactor
on chick trigeminal motor nucleus explants．
J Com Neuro1265：362−366，1987−183−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフィーマウス（mdxマウス）

顎下腺中のEGFとNGFレベ）t／
班

員

林

恭
岐阜薬科大学薬剤共同研究者 篠 田 一 三，古 川 昭 栄，埜 中 征 哉
国立精神・神経センター，神経研究所

ことが示され2），この欠損が疾患に直接関係す
要旨ると推定されている。同じことがmdxマウス

筋ジストロフィーマウス（mdxマウス）と正においても認められたことから3），モデル動物

常マウスの顎下腹のEGFとNGFレベルを酵としてのmdxマウスの重要性がますます高ま

素免疫測定法にて調べた。雄4遇齢では，正常ってきた。

マウスの方が両国子とも高値を示したが，8週

通常，マウス顎下腺中には，種々の細胞に対になると，mdx・マウスでは顕著なレベルの上昇して増殖と分化を促進する上皮細胞増殖因子が見られ，逆に，両田子とも正常マウスの約5（epidermalgrowth factor，EGF）および知覚・交感神経系の発達や機能維持に必須な栄養因倍となった。11週齢では，両群とも8週とほぼ同じ値を示した。これらのことから，顎下腹の発育にともなうEGFとNGFのレベルの上昇は両群とも8週で完了するが，mdxマウス顎下子である神経成長因子（nerve growth factor，NGF）が多量に含まれている4）5）。顎下腺中のこれら因子の生理的意義は未だ不明であるが，腹での両因子の生合成は，正常マウスより優位

マウスに特異的なこの現象がmdxマウスではに促進されていると考えられた。一万，雌mdx

どうなのか，すなわち，mdx マウスの顎下腺

マウス顎下腺の両因子のレベルは，4週および中のEGFおよびNGFの含量に疾患にともな

8遇では，正常マウスより低値であったが，11

う異常が認められるかどうか，両因子の酵素免

遇齢で両因子とも正常の約2倍になった。この

疫測定法（EIA）を確立して検討した。

ように，mdxマウス顎下腹中には，EGF
NGF

と

法

① 材料：C57BL／10・ScSn−mdx（mdx マウス）と正常対照コントロールとしてC57BL／10

疾患に開通する現象かどうか興味が持たれた。
日

方が正常より高濃度に含まれ，このことが的ScSn（BlOマウス）を用い，雌雄4週，8週，ヒトのDuchenne型およびBecker型筋ジおよび11週齢について比較した。

ストロフィー症患者と同様，Ⅹ染色体劣性遺伝（∋の形式をとるmdxマウスは上記疾病研究の有用なモデル動物である1）。近年，Ⅹ染色体遺伝

gelatin，lM NaCl，2mM EDTA，80units／l
aprotinin，0．02％NaN3を含む0．1M TriS・子の解析が進められ，その結果，筋ジストロフ

HClbuffer（pH7．6）中で超音波摩砕し（W／V，

ィー症患者では，細胞骨格蛋白質であるジスト5％），100，000×gで超遠心し上清を試料とした。

ロフィンをコードしている田城が欠損している

ー184−

検体試料の調製：顎下腹を2％BSA，2％

③

EGFおよびNGFのEIA：ウサギ抗マウ

スEGF

①

およびNGF抗血清は，以前報告し雄mdxマウス顎下腺中のEGFとNGFたものを用いた6）7）。イムノプレート上で抗体レベル（Fig．1）：4週齢のEGFおよびNGF
レベルは，それぞれ BlO マウスの約4分の1

IgGとビオチソ化した同抗体IgGで抗原をサ

および約2分の1であった。これは，体重差にンドイッチした後，ストレプトアピジン・β−
D一ガラクトシダーゼ複合体を作用させるビオも表われているように，BlOマウスの方が4週

チン・ストレプトアピジン法S）によるまでは発育が早いためと考えられる。8週になると，体重差はなくなったが，mdxマウスの両

EIA系

田子のレベルは顕著に上昇し，EGFは4週齢のを作成した。

約36倍，NGF
結果および考察は約20倍になった。一方，この間，BlOマウスでのレベルの上昇は，EGF，下にあり，思春期以後著しく高まり，さらに雄NGF とも約2倍であり，8週齢では，逆に，EGF レベルおよびNGF レベルとも mdxマの方が雌より高レベルであることが知られておウスの方がBlOマウスより約5倍高くなった。

り4）5），これを踏まえ，Fig．1，2に示した結果に8遇を過ぎると，両因子とも増加することはな

ついて述べる。

く，11遇齢では，8週齢とほぼ同じ結果が待ち

マウス顎下腺の発達はテストステロンの支配

EGFLevelShSubmaxMaryGbndoIMaleMIceβNGFLevelShSubmaxMaryGlandoIMaloMIco

2．0

23．4三1．4

15

25

20
My

23．2！2．4

王159

宣

ECF

」g！S・E・）（UE／gte【！セSUe！S・【・！
ル山In−11）14．7王1．2810（n■い17．4王

2560！10】O
5】8

11U一山（¶巧）28．0±1．】810（¶−4I

112

odylJe圧h【2BlO（¶−5）

つJ

810（n−i）17．4三

日U一山（肘9）2日土1．8

NCF

128！107︵当山St＝む主ひ︑ひコ︶﹂ウリ2︵彗SS■ 聖ここでこk2U（四・）hかt HSSu・！S・E・）

tody、・亡Igh【小卜山（¶一日14．日1．2

2．0

179！l
727王46】

8リー血（n−9）23．3王1．8 も528！】 60
810（nt5）2】．4！1．4 1150王858

301

25！・〜0

11V一山（n−4日8．0王1．3

570！：rH810（∩・4）2】．2！2．4

10

30

15

25

20

〜030：67
も10！24130

bdywelghtrg）

vノelght（g）

Fig．l EGF and NGFlevelsin the submaxillarygland of malemice．

βNGFLeVelshSubmaxmaryGlandoIFemaleMco

EGFLevetShSubmaXlmaryGlandotFemaloMIco

BPdylJelか【〔j●Wl：Oの相（息！S・L）
ndx（∩−11〉13．8！1．2

0．08！0．02810（nエリ

0．21±

14．9±

0．8

）．17！1．07

110（∩−4）

川．ち！2．4

4．7ユ

三■dx（n−4）

24．〜！2．3

8．58

±

2．48

）18．6！2．0

】．78

±

2．7

bdy welght（g）
EGF and NGFlevelsin the submaxillarygland of female mice．

−185−

0．04

bdx（∩−7）19．も！1．8

B10（n−

F五g．2

ECr（vg／g W【tlsSut！S・EJ

2．】3

わた。mdxマウスでは，この間，さらに体重が膏にともなう上昇は，正常マウスより増加したが，EGFとNGFの結果から見れば，ウスの方が顕著であり，さらに，成熟mdxマ

顎下腺は8週で成熟したと考えられた。以上のウスの両因子のレベルは，雌雄とも正常マウス

ことから，発育にともなう顎下腹EGFおよびmdxマの増加は，両群とも8週で完了するが，より高いことが分かった。mdxマウス顎下腹にEGF とNGFが正常より高濃度に含まれるこ

顎下腹中での両田子の生合成はmdxマウスにとと疾患との関連性は現在のところ不明であおいて著しく促進されていると考えられた。

り，今後の検討が待たれる。

NGF②

雌mdxマウス顎下腹中のEGF

とNGF

文

献

レベル（Fig．2）：雄マウス同様，4適齢では，mdx マウスの方がEGF レベルおよびNGF

1）Bul丘eld G．Siller WG et al：X chromosome

レベルともBlOマウスより低く，EGFはBlO

linkedmusculardystrophy（mdx）inthemouse．

マウスの約3分の1，NGFは約5分の1であっProc NatlAcad Sci USA

8l：1189，1984

た。しかし，8週齢になると，顕著な差は認め

2）Monaco AP，Berte】son CJ et al：Detection ofられなくなり，さらに，mdxマウスにおいてdeletionsspannlngtheDuchennemusculardys・

trophyloeus using a tightlylinked DNA seg・は，加齢とともにEGF，NGFともさらに増加
し，11適齢の■レベルは，両田子とも対照マウス

ment．Nature

316：842，1985

3）Ryder−CookAS．SicniskiPetal：Localizationの約2倍となった。すなわち，mdxマウス顎下腺中でのEGFとNGFの生合成は，雌においofthe mdxmutation within the mouse dystro−ても高まっていると考えられる。また，mdxマ4）TaylorJM，Mitchell WM et al：Epidermal

ウスは，BlOマウスと異なり，雌雄とも8週以

growth factor：Physicalandchemicalpropert・

phin gene．EMBOJ

降でも体重が著しく増加しており，このことが特に，雌mdxマウス顎下腺の
NGF

EGF

および

ies．J BioI Chem

247：5928，1972

5）Levi−Montaleini R，Angeletti PU：Nerve
growth factor．PhysioIRev

レベルの上昇に関係している可能性が考

48：534，1968

6）KurobeM，TokidaNetal：Ahighlysensitive

えられる。

enzymeimmunoassay（EIA）formouseepider−

雌雄問で比較すると，8週齢で両群に顕著な

mal growth factor．BiochemIntll：825，

差が認められ，雄mdxマウスでは，EGFは雌の約2100倍，NGF

7：3017，1988

は約4600倍であったが，一19857）FurukawaS，KamoIetal：Ahighlysensitive

方，BlOマウスでは，それらの約10分の1の約240倍，約470倍であり，このことからも，雄enzymeimmunoassayformouseβnervegrowth

mdxマウスの8週までのレベルの上昇が特異8）Larkfors L，Ebendal T：Highly sensitive en・

factor．J Neurochem的であることが分かる。

40：734，1983

zymeimmunoassayforβ一nerVegrOWthfactor・

JlmmunoI Methods

ま と め

マウス顎下腺中のEGFおよびNGF量の発−186−

97：41，1987

Ⅰ．臨床病態
C．生理機能筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅰ 臨床病質筋ジストロフィーにおける求心性および遠心性筋収縮時の肘関節屈曲力の検討（第二報）筋ジストロフィーにおける検討

班

員

高

柳

哲

也

奈良県立医科大学神経内科
共同研究者 小 西 敏 彦1），眞 野 行 生1）
森 本茂2），舟 川格3）1）奈良県立医科大学神経内科 2）奈良県心身障害者リハビリセンター神経内科
3）国立療養所西奈良病院神経内科

要筋トルクを測定する事が可能となり，等運動性
筋収縮時の筋トルクについての検討1）2）が行な

旨

等運動性筋収縮時の求心性筋収縮（CMC）および遠心性筋収縮（EMC）時の筋トルク発現様

われつつある。今回我々は筋ジストロフィーにおける等運動性筋収縮下での筋トルク発現様式

式の差異を健常正常者9例と肢帯型筋ジストロ
フィー（LG）3例で検討した。筋トルク測定は
右肘関節屈曲力を角速度10，30，60，120deg／
secで行なった。角速度変化に伴うEMC最大
トルク値は，健常正常者では角速度増加により増加するが，LGでは角速度変化による影響がを比較検討する目的で，前年度検討を行なった
健常正常者における求心性および遠心性筋収縮時の肘関節屈曲力の検討3）をもとに，今年度は筋ジストロフィーにおける肘関節屈曲力を測定した。

認められなかった。CMC最大トルク値は健常正常者では，角速度変化による筋トルク値の変化は乏しかったが，LGでは角速度増加により低下した。EMC／CMC は健常正常者では角速度増加により増大し，LGではこの傾向がより強く認められた。最大筋トルク発現角度はCMC
120deg／sec下で健常正常者，LG間で有意な差異が認められた。最大筋トルク発現時間についても同様の傾向が認められた。
日

対象と方法
対象は LG 3例で平均年齢29．7±10．8歳，全例男性（表1），対照には前年度報告した健常正常男子9例（平均年齢29．3±8．7才）を用いた。方法はGGT3000上に仰臥位となりGGT3000のプレースに右前腕を固定し肘関節屈曲，伸展時にプレースとずれの生じないようにした。測定は角速度10，30，60，120度／秒での等

表1 対 象

的

羅病期間
9
4
1

型型型
帯帯帯
肢肢肢

4
1

午年年

男男男

5
2
2 ．4

−187−

症例 年齢（歳） 性22筋収縮には等尺性，等張力性とともに等運動性筋収縮があり，さらに等運動性筋収縮は求心性と遠心性筋収縮に分けられる。近年人為的に関節の角速度を一定にして筋収縮を行なわせて

運動性筋収縮を行わせ，得られた筋トルクー肘関節角度曲線より10度毎に筋トルク値を計測し，各角速度下での求心性筋収縮，遠心性筋収縮時の筋トルク値および求心性筋収縮時の筋ト
ルク値に対する遠心性筋収縮時の筋トルク値の比を算出した。また最大筋トルク発現時の肘関節角度，最大筋トルク発現に要する時間につき検討を行なった。測定範囲は肘関節角度10度から110度とし，測定にあたっては各試行の毎に掛け声をかけ全力をだすように努めさせた。
・結果

角速度変化に伴うEMC最大トルク値は，健常正常者では10〜60deg／secまでほ角速度増
加により増加するが，120deg／secでは60deg／sec 時のものより低値であった。LG ではこの様な変化が乏しく，角速度変化による影響が認められなかった。CMC最大トルク値は健常正常者では，角速度変化による筋トルク値の変化は乏しかった。LGでは角速度増加によりCMC最大トルク値は低下し，3例とも120
deg／sec下でのCMC最大トルク値が最小値をとっていた（図1）。
EMC／CMCは健常正常者では1．0〜2．5の値を示し，角速度増加によりEMC／CMCは増大した。LGではこの様な傾向がより強く認められ，EMC／CMCは0．8〜14．8の値であった（図2）。最大筋トルク発現角度はCMCでは健常正常者，LG両者で角速度増加に伴い減少
し，EMCでは健常正常者では角速度増加によは軽度減少したが，LGでは角速度増加に伴い増加が認められた（表2）。最大筋トルク発現
時間は健常正常者，および LG両者でCMC，
EMC時とも角速度増加に伴い減少が認められた（表3）。
最大筋トルク発現角度，時間とも健常正常者とLG間で有意な差異は認められたのはCMC
120deg／sec の値であった。

饅常正常者

肢帯型

TorqlIe t NnI

Toque【Ih1

1

120

】0

0

10

120

120

山吋Jlar Speedl deっ／SeCI

〕0

0

10

ん1gular SFeed t d甲／se⊂I
EMC：Eccentric MusculaI・ContraCtion
CMC：ConcentrlC Muscular Contraction☆：P＜0．01
図1位常正常者および肢帯型筋ジストロフィーにおける最大筋トルクの変化
−188−

120

肢

鍵常正常者
EMC／CMC＊Rati。、

等

型

EMC／CMC＊Rati。

100

100

Angk（deg．）●一−

A叩Ie（虎甘）＊EMC：Eceentric MusC山ar Cont柑etion
CMC：CorLCentric MuscLJlar CorltraCtiort

1t】deg．／see．

〇一一一一

30degノsee．

一一一一▲

68degノsee．

一・．−．一・一一三120deg．／see．

図2

健常正常者および肢帯型筋ジストロフィーにおけるEMC／CMCの変化
肢帯型では高角速度下でのEMC／CMCの著明な増加が認められる。

蓑3 最大筋力発現時間

表2 最大筋力発現角度

角速度（deg／sec）
0
1

CMC＊

健常正常者

肢帯型

角速度
健常正常者
（deg／sec）
（秒）

肢帯型
（秒）

0
3
0
6
0
2
1

（deg）

90±10

93±12

80±11

83±15

30

2．7±0．4

2．8±0．5

79±

53±38

60

1．3±0．1

0．9±0．673±530＋81）

120

0．6十0．1

0．3十0．11）

94±10

87± 6

8

CMC＊

10

9．0±1．0＊cMC：concentric muscular eontraction

EMC：eecentric muscular contraction

EMC：eccentric muscular contractionl）：p＜0．01

考

察

．4

＊cMC：concentric muscular contraction

2

3

．4

3

6

2

0
0
0
± ± ±
8
1
2

4

0
±
7

8

3

2

4

3

0

3

0
0
0
± ± ±
0
0
8

97±12

9．3±1．2

1
±
4

83±12

0
2
1

0
2
1

93± 6

0
6

0
6

83±12

91± 9

0
3

0
3

90±11

9

＊

0
︵

C
M
E

＊

0
1

C
M
E

（deg）

l）‥p＜0．01

するとLGでは角速度変化に伴うEMC最大

トルク値変化が乏しく，CMC最大トルク値変

今回我々が検討を行なった LG の等運動性化が著明で角速度増加により CMC 最大トル筋収縮下での EMC，CMC時筋トルクと，既ク値は低下することが認められた。またEMCに我々が報告3）した健常正常者の結果とを比較／CMCは健常正常者に比してLGでは著明に−189−

増加しており，角速度増加により EMC／CMC
は増加していた。最大筋トルク発現角度，時間とも健常正常者と LG 間で有意な差異を認められたのはCMC120deg／secの値であった。
健常正常者に比較してLGではEMC時筋
トルク増大が認められなかった事は，健常正常者では筋伸張により筋収縮に参加する運動単位の増加が起こるが，LGでは早期に運動単位の漸増が起こるため筋伸張により筋収縮に参加す
る運動単位の増加が起こらなかった可能性が考えられた。またCMC時LGでは健常正常者に比較して筋トルクの低下が認められた事は，
LGでは随意的肘屈曲を行なう際の肘関節角速
度が低値なため高角速度での筋トルク測定時，筋力が増大しなかったものと考えられた。
その結果LGでは健常正常者に比して EM
C／CMCが著明に増大したものと考えられた。

最大筋トルク発現角度，時間とも健常正常者とLG間で有意な差異の認められたのはCMC
120deg／secの値であった事も，LGでは肘関節屈曲角速度が低値なため高角速度での差異が認められたものと考えられた。
文献1）高柳哲也，森本 茂ら：Becker 型筋ジストロフ
ィー症の等速虔運動における膝関節伸展屈曲の筋
力測定．筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究，昭和60年度研究報告書，
1986，p．184

2）Hislop HJ，PerrineJJ：Theisokinetic concept
ofexercise．Phys Ther47：114，19673）小西敏彦，眞野行生ら：健常正常人における求心−190−性筋収縮，遠心性筋収縮時の肘関節屈曲力の検討。リハ医学 26：399，1989

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

進行性筋ジストロフィーの横隔膜誘発電位の検討
班

員

高

柳

哲

也

奈良県立医科大学神経内科

共同研究者 柳 本 真 市1），真 野 行 生1），飯 田 光 男2）1）奈良県立医科大学神経内科 2）国立療養所鈴鹿病院

ガス，血清creatine kinase（CK）および機能要旨筋ジストロフィ

障害度との関係を検討した。
ー78例（Duchenne

型（DMD）55例，Becker型（BMD）8例，筋緊対張性ジストロフィー（MyD）9例，顔面肩甲上腕型（FSH）2例，肢帯型（LG）2例，福山型（FCMD）2例）について横隔膜誘発電位を記録し，その振幅と潜時を対照63例と比較し，さらにスパイログラム（％肺活量，1秒率），動脈Duchenne型（DMD）55例，Becker

血ガス（酸素分圧，二酸化炭素分圧），血清CK
および機能障害度との関連を検討した。
正常対照より振幅の低下，潜時の延長を示す
例があり，振幅と潜時は DMD，BMD，MyD
においてスパイログラムと動脈血ガスの諸値，
血清 CK および機能障害度と相関を認めた。
横隔膜誘発電位の振幅と潜時は，主呼吸筋である横隔膜の機能を直接評価することができ，
筋ジストロフィーにおける慢性呼吸障害および筋障害の定量的指標として有用であると考えら
れた。
日

象

型

（BMD）8例，筋緊張性ジストロフィー（MyD）

9例，顔面肩甲上腕型（FSH）2例，肢帯型（LG）2例，福山型（FCMD）2例であり，対照は男性，42例，女性，21例である。
方法

横隔膜誘発電位は，被験者を臥床，安静呼吸とし，呼気時に胸鎖乳突筋後緑にて経皮的に持続時間0．2msec，電圧supramaximumの矩形
パルスにより刺激し，同側の中鎖骨線上の第6肋間から第8肋間の各々に設置した電極間距離3cmの表面電極により記録し，最大振幅および最短潜時を測定した（図1）。同時に，スパ
イPグラム，安静時の動脈血ガス分折，機能障

的進行性筋ジストロフィーは予後不良のものが多く，これらの患者は四肢筋力の低下とともに呼吸筋の障害をきたすため，正確な呼吸楼能の評価が必要である。横隔膜誘発電位（DEP）
は，横隔膜の機能を直接評価することができる
ため，横隔膜障害の指標として有用であると言われている1）。今回，我々は各種の進行性筋ジストロフィーにおいてDEPの振幅と潜時を正常対照と比較検討し，スパイPグラム，動脈血A。よil。。e 巨0UV
．∵＿ノ
ー

I

t

l

LatenCy−191−

Fig．l Amplitudeandlatencyofdiaphragmatic
evokedpotentials（DEP）．

害度および CK を評価した。
結が，いずれも有意差はなかった（表1）。また，
男性は女性より振幅が大きく，潜時は長かった
が，統計的に有意ではなかった。振幅と潜時の果

正常対照例における振幅の平均±SDは右側

左右の値はともに高い相関を示した（図2）。
潜時は身長と正の相関を示し（図3），振幅は体重と負の相関を示したが相関係数は小さく，身長を考慮した肥満の指標である Rolller指数（体重／身長3）との相関も低かった（図4）。

813±210／jV，左側872±208〃Vであり，左側の振幅が右に比べて高く，潜時の平均±SDは右側6．83±0．36msec，左側6．73±0．41msec
であり，右側の潜時が左側に比べて長かった

CoNTROL（N＝63）0002
Y＝0．67X◆330

Rst0．67；三UPコ﹈コdE4 ﹈uUJ

pく0．001

●
●

nY
0

1000

R19h亡

Å叩1itude（uVI︵UむSEVhUUq﹈勺J
JuむJ
5

7

6

8

R19ht LaとencytmsecI

Fig．2 Relation between rightandleft ofamplitude andlatencyln nOrmal controIs．
−192−

9

Tablel Age，height，Weight，amPlitude andlatency of diaphragmatic evoked
potentialin63normalcontroIs（42males and21females）．

⊥・︵UuS三＞UZ山−VJ
Yt0．0237X◆3．01
Rs＝0．51
pく0．001200
HEIGHT（CM）

Fig．3 Latency（right）and height show signihcant correlationin normal controIs．

研隔膜誘発電位の振幅は，DMDの30例，BMDの3例，MyDの4例，LGの1例にて対照の振幅−2SDの右393′上V，左456／jVより両側ともに低下していた（図5）。
潜時については，正常例において，身長と潜時は有意の相関を示すため，その相関式によって補正した正常平均値 ＋2SD より潜時が左右ともに延長していたのは，DMD の4例，BMD の4例，MyD の5例，LG各1例であった（図6）。

ー193−

と

FCMD

の

CoNTROL（N＝63）00；ユ芯pコ﹈コd亡く

50
Wei9httk9I

1．0

1．5

2．0

Rohler index

Fig．4 Relationbetweenweightandamplitude（right）andrelation
between Rohrerindex（weight／height3）and amplitude（right）innormalcontroIs．

Table2 Correlation coeL7icients of amplitude with spirogram（％VC，FEVl％），arterial blood gas（Po2，Pco2），grade of disability（stage）and serum
Creatinekinase（CK）in55Duchennemusculardystrophy（DMD），8Becker
uscular dystrophy（BMD），9myotonic dystrophy（MyD）．

1）p＜0．0012）p＜0．013）p＜0．02

4）p＜0．05−194−5）p＜0，10

Table3 Corre】ation coefhcients oflatency with spirogram（％VC，FEVl％），arterial blood gas（Po2，Pco2），grade ofdisability（stage）and serum
creatine kinase（CK）in55Duchenne muscular dystrophy（DMD），
8Becker muscular dystrophy（BMD），9myotonicdystrophy（MyD）．

％VCIFEVl％J．Po2

1）p＜0．012）p＜0．05

l Pco2l stage l CK3）p＜0．10

1；コ︸Uでココ一dEV EUJ
500

Ri9ht Amplltude（uV）

Right andleft amplitude of

工洞D；ユVUpコ﹈コdEd J葛J
1000

500

Right AmplitudetuVI

Fig．5 RightandleftamplitudeofDEPinDMD，BMD，MyD，
FSH，LG and FCMD．
−195−

1500

u0︺景一旦pu■きじ山霊H・〇∑Uh pGd UJ■HShべ；言■2羞二百萱︼書中宍二石打票竜二竜 pEW占旬還l 出．如叫hea

Oの﹁言UIU上ごりH

だ3

雲小岩

−196−

OEUh でGq UJ．ロSh︑DhE︑白雲−−0岩ヱ呈PUq hUUu﹈コ とuJ．Omr26︼0︺三一〇上pE鴫訂忘﹈三O
Sr

言と空音一心E（〇aSUり人〇ua】曾・11Jal（つ∂SUり人〇ua叩11qb川言U； か叫山王

0日h雲︒3．琵h言古︑凸喜ち﹈怠一月puq古志霊丁雲ひT代〇Ⅵ︻言U︼︺上か一〇二

t〇aSuりよっU●1℡1り01
t〇aSuりbU81−11qbTd

；コVOp37Td∈■

ttI〇人t．丘dOJl鼠p hdHnUSコE hぷUU餌p岩倉dOhJS合hdlコUSコ∈岩岳七n凸
S品p001q ldて3hd hO∂U責pGd ∈巴ぎー菅山O UA頓01︵一名 −︶葛コl毛Eq lO已j七七虚＝ト．如岩

00の；コ︶中PコJTTdEY

197；ユ︸OPnJコdqY︵冒≡主旨ES呂∝ココUS⊃∑琵岩岩；コ﹀OpnJコd点︵い甘N︶主旨∝トS左∝5⊃USコ工望孟 U⊃白tJJ01）▼0°曾dtユユ01I【〇〇でd振幅は，DMDでは％VC，Po2，Pco2，機能障害度およびCKと，潜時は％VC，Pco2，機いては，ⅠからⅣでは障害度と振幅の関係は明確ではないが，ⅤからⅧは障害の進展とともに振幅の低下が認められ（r＝0．62），またrMyD
では DMD と同じ障害度でも振幅がより低かった（図8）。

能障害度およびCKと有意の相関を認めた（表2）。BMDについては，振幅は％VCおよびPc02 と有意の相関を認めた（表2）。MyDでは，振幅は機能障害皮と，潜時は Po2 およびCKと有意の相関を示した（表2，3）。
DMD と BMD における振幅と ％VC，振幅とPc02との関係はともに同様な回帰直線式を示した（図7）。
DMDにおける機能障害度と振幅の関係につDucHENNE

考

察

DMD

と

BMD

の振幅は，特に換気不全の指標であるPc02と相関が高く，振幅の低下

が，DMD

と

BMD

における慢性的換気不全を反映しているものと思われた。BMDは良MUSCULAR

DYSTROPHY（N＝55）

0
0
0

0
0

；ユ︶Upコ﹈コdEd

I n

Ⅳ

皿

V
Stage

MYOTONlC

DYSTROPHY（N＝9）

0
0
0

0
0

；ユ︶qPコ﹈コd∈Y

Ⅰ

Ⅱ

皿

Ⅳ

V

Ⅵ

ll lt

Sとa9e

Fig．8

Relation betweengradeofdisability（stage）andamplitude（right）
in Duchenne muscular．dystrophy and myotonic dystrophy．
−198−

性の進行性筋ジストロフィーとされており2），DMDとBMDの振幅と％VC，Pc02との関係はともに同様な回帰直線式を示し，これらの疾患においては，横隔膜の校能低下は肺活量の減

DMDと同じ障害度でも振幅がより低く，MyD

少に同程度に大きく関与していることが示された。このことより，呼吸校能障害の進展についても BMD が DMD と同様な経過をたどる

今回の検討でも14歳および63歳の例において振ものと考えられた。MyD においては，振幅と％VCは相関がなく，個々の症例により横隔院時は正常であり，横隔膜の機能は保たれていた障害の肺活量に与える影響が異なり，また，他の呼吸筋の障害や肺および胸廓のコンプライア
ンスの変化が一様でないと推測された。

示し，横隔膜に障害がおよんでいると思われ

DMD において，潜時は ％VC と相関を示
し，横隔膜の障害を反映しているものと考えられたが，その相関係数は振幅と ％VC の相関係数より小さかった。
DMDにおける機能障害度と振幅の関係について，歩行可能な障害虔ⅠからⅣでは振幅とれており5），われわれの例でも，四肢の機能障の関係は明確ではないが，坐位あるいは臥床状態となるⅤからⅧでは障害の進展とともに振幅の低下が認められ，両者に有意の相関がみられた。このことは，立位歩行可能状態では，横隔膜の機能低下は少なく，歩行不能となることに
より横隔膜の機能が徐々に低下することを示唆している。これは，申椅子をはじめとする座位での生活が，運動量の低下をきたし，横隔E実が運動負荷の減少に伴って廃用性萎縮をきたすためと推定された。また，座位にともなう胸廓変形の進行が呼吸機能障害を助長するものと思われた。
振幅は筋障害の指標と考えられているCK
および機能障害度と関連を示し，特にDMDとMyDで高い相関が得られた。MyD

におけるTYPElatropy3）の反映であると推測された。
FSH は生命予後が良い疾患と言われており，
幅と潜時は正常であった。LGについては，22歳の例で，％VCの低下を認めたが，振幅と潜が，24歳の例では，振幅の低下と潜時の延長をた。FCMD については，四肢の筋が高度に変性した例でも横隔膜はよく保たれていると言わ害が高度に進行し，％VCが異常値を示しているにもかかわらず，動脈血ガスおよびDEPの振幅と潜時は正常を示すものがあり，FCMD
においては末期まで杭隔膜機能はよく保たれていると推測された。
文献l）DavisJN：Phrenic nerve conductionin man．
J．Neurol．Neurosurg．Psychiat．30：420，1967
2）祖父江逸即，西谷 裕：筋ジストロフィー症の臨床，医歯薬出版，東京，1985，p．10．p．241
3）田辺 等：筋ジストロフィーにおける筋生検．神経内科 3：209，1975
4）KeensTG，BryanAC，LevisonH，lanuzzoCD：
Developmental pattern of musclefiber types
in human ventilatory muscles．J．Appl．Phy−
siol．44：909，1978

5）Kamoshita S．，KonishiY．，Segawa M．，Fuku−

では

−199−

yama Y．：Congenital muscular dytrophy as adisease of the contral nervous system．Arch．
Neurol．33：513，1976

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

定量的筋電図法の研究−myOpathyindexの応用−

班

員

庶

瀬

和

彦

東京都立神経病院神経内科

共同研究者 大 竹 敏 之，横 田 隆 徳，平 島 富美子
小 森 哲 夫，田 遠等
東京都立神経病院神経内科

今回は，この MI が各種ミオパチーで，ど要旨のような傾向を示し，どのような病態を反映し最大随意収縮時筋電図波形に閑し，12項目，
10点満点の定量的筋電図法的myopathyindex（Ml）を設定し，Duchenne型PMD（DMD）
11例，FSH 型 PMD（FSH）12例，LG 型
PMD（LG）14例，多発性筋炎（PM）13例，正常6例の上腕二頭筋から記録した，それぞれ，
35，41，51，53，36筋電図に応用した。各項目ているかを検討した。

での異常出現率に関して，1秒間のスパイク数（NS）では，PM で最高，以下，FSH，LG，

13例および正常対照6例の上腕二頭筋から記録

DMD の膜で，その他の項目では DMD では
全般に，LG，PMでは実数値に，FSHでは対NS比（％）に高い憤向をみた。この傾向は障害度に関係し，筋原性変化はまず，NSの増加として現われ，次いで低振幅・短持続のスパイ
ク数の増加を示すPM，LGパターンとなり，
その後，NSの減少に伴う対NS比（％）の増加を示すFSHパターンをとり，最後に典型的
筋原性変化として DMD パターンを示すに至ると推測された。またMI高値は障害の強さを示唆した。

正常36筋電図である。性，年齢，曜病期間，上対象と方法
対象は表1に示した DuchennC 型筋ジスト
ロフィー症（DMD）11例，顔面肩甲上腕型筋
ジストロフィー症（FSH）12例，肢帯型筋ジス
トロフィー症（LG）14例，多発性筋炎（PM）
した，DMD35，FSH41，LG51，PM53，
腕二頭筋の徒手筋力テスト（MMT）の成績（0〜5評価）は表1のようである。
筋電図は，一芯同心針電極で，肘関節を90度に屈曲した肢位での最大随意収縮時の上腕二頭筋筋腹から導出した。各筋電図は，正常例では1筋の少なくとも5mm以上離れた6ポイント
から得たもので，ミオパチ一例でも同様2−6
ポイントから記録した。
分析方法は，これまでと同じである2）3）。1
秒間の最大随意収縮時筋電図波形を 250JJSeC

これまで進めて来た定量的筋電図法に関する研究の一環1）2）として，Duchenne型筋ジスト
ロフィー症を対象に，最大随意収縮時筋電図波の時間間隔でAD変換し，nOiselevellOOFLV

形の筋原性変化の特徴を検討し，myOpathyin−dex（Ml）を設定し報告した3）。

トグラムと標本特性値，さらに振幅と持続の相

または50／JV以上の修正波形から，1秒間のスパイク数（NS）と，その振幅と持続のヒス
関表を作成し，これらのデータの中から，筋原

−200−

表1 対

象

年齢（歳）
平均（範囲）

羅病期間（年月）
平均（範囲）

Duehenne型筋ジストロフィー症（DMD）

12（8−15）

顔面肩甲上腕型筋
ジストロフィー症（FSH）

43（22−70）

肢帯型筋ジストロフィー症（LG）

34（18−48）

多発性筋炎（PM）

42（9−70）

正

常

！

6

6

0】21（20−23）l蓑236Frequency beyond Limit
Normal DMD MIscore

＞306＊

0

＜120＊＊

05（25）＋
1（5）

＞92
＞37．7

0

13（65）（5）lncreaseNS（INS）

＞71

1（3）

13（65）（6）％to NS（％）

＞29．8

0

15（75）（7）ClassAI NS（AI）＞30

016（80）（8）％toNS（％）

＞12．9

0

15（75）（9）Class Al，2NS（Al・2）
鋸aJ％to NS（％）81）Class Al，D2NS（Al・D2）
8う ％to NS（％）

＞119
＞50．6
＞13
＞ 4．9

1（3）

12（60）

1（3）＋10（50）

015（75）

0

り（55）

0

12（60）

5111甘（3）Maximum Frequency（MxF）（4）％toNS（％）

1︒
5．
︒5・1㍗11︒・（2）Mean Amplitude，fLV（MA）

妻

MyopathyIndex（MI）

Normal Limit（1）No．of Spikes（NS）l

Normal：6cases，36EMGs，DMD：6cases，20EMGs■：mOre than Mean＋3SDs，：less than Mean−3SDs，＋：（％）

Class：Classintervalof frequency distribution，
A：Amplitude，D：Duration

性変化の特徴として，表2に示す12項目を抽出し，正常の限界（mean±3SDs）を超える場合，診断上の重みづけを加味した得点0．5または1を与え，10点満点のMlを求めるものである。
結果

1．疾患別の異常出現率
各項目での異常出現率を疾患別に示したのが図1である。
MA（平均振幅）の異常出現率は，各疾患で低率であった。NS（1秒間のスパイク数）では，PMで最も高く，以下FSH，LG，DMDの順であった。その他の項目では DMD は全般に，LG，PMでは実数値に，FSHでは対NS比（％）に高い傾向がみられた。
2．NS と他の項目との関係
NS と他の項目との相関関係をみると表3に示すように，NSが増えれば，各項目の実数値も増え，％は逆に NS の増加につれ減少する傾向がみられた。このことは，筋原性変化は，

ー201−

％
湖
細
一

抑

開

止

一

閉
伯

矧

異常 現率

7 8
■

MA m♂

≒

Ⅰト6

之

Ml項
図1

Rl

と

nl．2

㌔

Al陀

m

6

之

目

MI各項目の疾患別異常出現率

表3 NS と他項日との相関3．疾患別MIMIは，平均値でDMD6．80，FSH3．70，
LG2．72，PM3．92 で，正常対照では1．5を示す1筋電図以外はすべて0であった。従って
MI 2以上を筋原性変化とみなすのが妥当と考えた。
MIとNS，MA，MMTの成績との関連を示したのが表4である。NS と MAの積は筋力＋：正の相関，−：負の相関（危険率1％）／：相関なし

まずNSに，低振幅，短持続を示唆する項目の実数値の増加として現われ，前項の PM，LG
でみたパターンとなり，NSの減少に伴い，対NS比（％）の増加を示すFSHのノミターンをとると解釈され，典型的な筋原性パターンでは，DMD型をとると推測された。
表4MIの一面を示す4）と想定され，DMDでみるようにMI高値は，障害の強さを反映し，逆にLG，PMでは，軽症例が多かったことを示していると推測された。
Mlが2以下の症例は6例（表5）で，MI
Oが2例，1が3例，1．5が1例であった。
得点項目はNSのみが3例で，NS とlNS
（noiselevelの100FEVから50FLVへの低下

MIとNS，MA，MMTとの関連

NS

MA（FLV）

MMT

DMD

6．80±2．47（1．0−9．5）

250．1± 69．2

210± 603．0±0．8FSH

3．70±2．60（0−9．0）253．9±129．6

300±1703．1±0．7LG

2．72±2．63

296．4± 88．8

350±1403．5±1．0PM

3．92±3．53

328．0±92．8

310±1304．2±0．8

（2−4）

（2−4）

（0−9．5）（2−5）（0−9．5）正常

0．04±0．25（（ト1．5）（3−5）

222．0±28．0

数値：Mean±lSD，（）：範囲−202−

430±260蓑5

MI2以下の症例
得点項目
NS NS＆INS

Ml
O O．5

1

1．5

計
0

3

1

1

3

1

に伴う NS の増加分）が1例であった。軽症減少に伴い対NS比（％）の増加を示し（FSH

例では NS のみ異常を示し，他の項目は異常のパターン），最後に典型的な筋原性パターンとを示しにくいことを示唆していると考えられみなされる DMD 型をとるに至ると解釈された。

た。この異常出現率の傾向とその解釈は，ミオ

考

パチーの病態生理を考える上で，大変興味深い察

従来の筋電図診断における筋原性変化の特異知見と考えている。なお，この点については，個々の症例での経過に伴う障害進行度の評価による検証が必要と考えている。

的特徴は，弱収縮時の個々のmotor unit po−
tential（MUP）の持続の減少と最大随意収縮時

もう一つは，MI高値が障害の強さを反映し干渉波（interferencepattern，IP）の振幅低下ていることが示唆された点である。これまでのであるとされ，非特異的特徴としてMUP￣の

障害度の定量筋電図学的評価1）が1秒間のスパ多相化と振幅低下が挙げられている5）。

イク数（NS）とその平均振幅（MA）を指標に一方，IPとMUPの関係に関しては，IPにはMUPパラメータが反映されていることが示していたのに比べ，精度的にかなり前進したと推察される。

唆されている2）。ここに提示したMIは，経験
ま と め

的に病的筋においてもその関係の存在が推測されることに基づき，上記MUP とIPの筋原性変化の特徴をより正確に定量化したものとみなされる。この、MIを各種ミオパチ一に応用した今回の成績に閑し，次の点が注目されると考えている。

定量的筋電図法的に設定したMI（12項目，
10点満点）を各種ミオパチ一に応用し，MI各
項目の異常出現率から障害の進行過程が推測され，また MI 値が障害度を反映することを示し，MIの診断上の有用性を指摘した。

一つは MI 各項目の異常出現率の傾向に関してである。まず，MAの参考文献

異常出現率は，各疾患で低率であったが，NSはPMで最も高

1）IiirosF K，Uono M et al：Quantitative elec・の順であり，そtromyography−its application to progressiveの他の項目では3つのパターン，すなわち（1）muscu】ardystrophy，ElectromyogrClinNeur0−

く，以下

FSH，LG，DMD

physiol14：355，1974

DMD は全般に，（2）LG，PMでは実数値に，

2）Hirose K：Computer analysis of EMG at ma−（3）FSHでは対NS比（％）に高い傾向がみらⅩimal volitional effort−its method and cinical

れた。そして，この傾向は筋原性変化の進行度

Significance，in Recent Adveneesin EEG andに関連しており，筋原性変化は，まず NS のEMG Data Proeessing．ed．by Yamaguehi N，増加として現われ，次に低振幅，短持続のスパ

Fujisawa K，EIsevier，North−Ilolland，1981，p．

イクに関連する項目の実数値の増加を釆たし

343（PM，LGのパターン），さらに進むと NS の3）原瀬和象 椿 忠雄：定量的筋電図法の研究一筋

ー203−5）Buchthal F，Kamieniecka Z：The diagnostic

原性変化の特徴−，臨床神経 25：1417，1985
4）Lippold OCJ：The relation betweenintegra−

yield of quanti丘ed electromyography and qua−

ted action potentialsin a human muscle andnti丘ed muscle biopsyin neuromuscular disor・

itsisometric tension．J Physiol（Lond．）117：

ders．Muscle Nerve

492，1952−204−

5：265，1982

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

近位性脊髄性筋萎縮症における運動ここL一一一ロンの変性過程について−F波を用いた最大伝導速度による検討−

班

員

良

南

国立療養所八雲病院

共同研究者 今 井 富 裕，亀 田 桂 司，石 川 幸 辰
岡 部稔，永 岡 正 人
国立療養所八雲病院

要

中間型PSMA患者14例を対象とし，正中および尺骨神経における末梢側と中枢側のMCVの比較を行なった。

旨

中間型近位性脊髄性筋萎縮症（PSMA）の14
例と正常対照者20例について，正中および尺骨神経をそれぞれ手根部，肘部で刺激し，F波，M渡を記録し，その潜時を用いて末梢側（手取部一肘部問）と中枢側（肘部一脊髄間）？運動
神経伝導速度（MCV）を測定した。中間型
PSMAの末梢側，中枢側MCVはいずれ も正常対照群に比べて有意に低下していた。しかしながら，中枢側 MCV 低下の頻度は末梢側のそれに比して有意に高率であり（正中神経
p＜0．05，尺骨神経p＜0．02），これらの結果はPSMAの運動ニューロこ／の変性が遠位部よりも近位部あるいは細胞体に強いことを示唆していると考えられた。
目

的F波およびM波の潜時から，通常の方法では測定できない中枢側の運動神経伝導速度（以下，MCV）を計測することは可能であり，運動ニューロン疾患においてこの方法を用いて末梢側と中枢側の MCV を比較検討する試みはすでに行なわれている1）2）。しかしながら，近位性脊髄性筋萎縮症（以下，PSMA）を対象として行なわれた研究は少ない。今回，われわれは対象と方法
対象は発症年令，臨床症状などから中間型
PSMAa）と診断された患者14例と健常者20例である。
M波およびF波導出には日本光電製MEM
4104を用いた。正中および尺骨神経を手根部，肘部で電気刺激し，それぞれ短拇指外転筋と小指外転筋の筋腹上からbelly−tendon法により，表面電極を用いてM波F波を導出した。最短潜時のF波を決定するため，各刺激点においてそれぞれ100回の反応を記録した。手根部から肘部の MCV は通常の方法で算出し，肘部から脊髄の MCV は第7頸椎諌突起から肘部刺激
点までの距離の2倍を肘部F波最短潜時一肘部M波潜時一1で除して算出した4）。
推計学的有意差の検定にはStudent s t−teSt，
Yates X2test，Fisher s test（数値が5以下の時）を用いた。
結果

正常対照群では正中，尺骨各40神経すべてにおいてF波が導出されたが，PSMA患者では−205−

各28神経のうち，正中1，尺骨8神経において
F波の導出が不能であった。正中，尺骨の両神経とも末梢側すなわち手根部一肘部間，および中枢側すなわち肘部一脊髄間のいずれの区間においても正常対照群に比較してPSMA患者群の MCV は推計学的に有意に低下していた（表1）。

図1の縦軸に中枢側，杭軸に末梢側のMCVをとり，正中神経の MCV の分布を示した。
末稽側において MCV の有意な低下を認めたのは，3神経（10．7％）であったのに対して，中枢側に有意な低下を認めたのは9神経（32．0％）であった。同様に，図2に尺骨神経のMCVの分布を示した。末梢側に有意な低下を

表l MNCVsin theintermediate form of PSMA・

Paだt sexa誉t誉fl 慧慧1：窯／Sニal
38．2

＊

39．7

＊

＊

＊

＊

＊

8

9

3

7

4

7

4

1

8

4
▲
5

5

5
5

0

5

5

5

5

3

6

6

5

1

0

6

6

0

5

6

5

1

5

6

6

5

5

L

6

0

6

5

7

R

4

0

5
5

5

．

︒

4

4

5

4

6

3

0

L

6 9 1 35 乙 ＊ ＊

9

0

7．2

9

6

R

6

4

3

L

5

4

7

R

0

．

8

L

7

4

0

R

00

＊

8

2

L

5
5

7

7

L

L

6．2

1

9

0

R

5

5
6

9

6

1
5

5

2

6

5

6
4

5

6

0

1
6

8 1
9

2

7

＊

1

4

R

1

8

9

58．8

2

10．7

51．0

56．0

5．8

7．3

57．2

66．2

56．7

62．3

3．6

3．7

5．0

4．0

＜0．001＜0．01＊Unmeasurable because ofno evoked M and／or F response．
Abbreviations：SD＝standard deviation NS＝nOt Signi丘cant
−206−

4

4

R

NS

3 8 5 1 9 4 5 3 6 9
0 3 8 9 6 0 3 4 1 4．＊

▲

5

L

5．1

p

・

5

1

R

51．8

8．7

8
8

4

6

L

16．5

SD

Normalsubjects（40nerves）
Mean
15．5
SD l．2

▲

7

0

7

R

Mean

8
0

2

4

6

6

10

0

35

4

M

6

14

2

10

0

28

4

F

3

13

7

＜3

7

24

l 1 7 1 4 0 8 0 2 0 6 7 6 1 3 3 3 7 6 5 3 7 1 8．4

M

6 5 3 3 5 5 5 6 6 6 6 6 7 6 6 7 5 7 5 5．4 5 7 7 5

12

2

11

9

21

0

F

9

11

2

6

1

21

8

F

7

10

8

＜18

9

18

7

F

5

9

3

12

1

16

9

M

3

7

8

15

4

M

4

7

8

17

5

12

8

F

2

6

4

17

L

12

R

M

3

L

5

9

14

R

4

4

F ll

L

6

R

9

3

L

q M

9

＜12

3

5

R

M

1

L

2

7
1
2
8
3
0
4
1
3
3
8
5
2
3
1
7
8
4
3
6
4
6
7
5 5 4 4 5 4 5 5 6 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 4 5 4 4 5 4．4 4 5

＜10

R

4

L

l M

＜0．001＜0．01

0

■）00

●00CP

o

二済＼主＞UZ王●■⁝貰Oと．・−∴∵．一㌦0！．ヽ000くわ
●

0

●

㌔

0
●
●

ULNARlJERVE
ON01m■l暮Ubj●Ct暮MOn●●●I●hti●ntt128n●N●tI

40

50

60

TO

10

50

60

DiSt●l MNCVtm／鷺I

図1MNCVin the proximal（cord−tO−elbow）

図2 MNCVin the proxirnal（cord−tO−elbow）

and the distal（elbow−tO−Wrist）segments

and the distal（elbow−tO−Wrist）segmentsof the median nervein14of the ulnar nervein14

nerves）and20

patients（28nerves）andnormal subjects（4020patients（28normal subjects（40nerves）．Left and right sides are shownnerves）．Left and right sides are shown
together．The dashedlinesindicate the】owerlimits of normal ranges（mean−
3SD）．The hatched areas E35 and 田，
denote no evoked M nor F response，

together．The dashedlinesin d！cate thelowerlimits of normal ranges（mean−

3SD）．The hatched areaa，E3 and翌，
denote noevoked M nor F re戸pOnSe，respectively．

respectively．

認めたのは4神経（14．0％）であったのに対して，中枢側に有意な低下を認めたのは12神経（42．9％）であった。
正中7，尺骨8神経において，末梢側のMCVが正常範囲内でありながら，中枢側のMCV に有意な低下を認めたのに対して，逆に，末梢側のみの有意な低下は1正中神経に認の遅延を示す所見は上肢近位部の entrapment
neuropathy5）あるいはradiculopathy6）などの疾患において数多く報告されている。
F波を用いたMCVの検討は運動ニューロン疾患の中では，筋萎縮性側索硬化症（以下，ALS）において最も多くの報告がなされている。ALS においても末梢，中枢の両区間で認めたのみであり，正中，尺骨神経のいずれにおいても，中枢側の MCV 低下の頻度は末稽側のそれに比して有意に高率であった（正中神経

められる有意な MCV の低下については報告

p＜0．05，尺骨神経p＜0．02）。

ついては意見の一致をみていない1）2）。

考者の間で差はないが，神経症状の進行に伴って，どちらの区間から MCV が低下するかに最近，脊髄空洞症に関する報告の中で，今回われわれが示したような中枢側のみのMCV低察

従来，正常な末梢のMCVを示しながらF波下の所見が記載されており，その要因として，

−207−

70

前角細胞あるいは脊髄内運動ニューロンの機能異常が推定されている7）8）。

disease．inDisorders of voluntary muscle，5th

今回，PSMA患老では正中，尺骨神経のいずれにおいても，中枢側のMCV低下の頻度は末梢側のそれに比して有意に高率であることを示したが，中相側のみの

MCV

低下は検索

した運動ニューロンすべてに共通する普遍的な傾向ではなく，また，今回の結果からは中枢側のMCV

3）EmeryAEH：Geneticaspectsofneuromuscular

ed，ed．by WaltonJ，Churchill Livingstone，
Edinburgh，1988，p．869
4）KimuraJ：F−WaVe Velocityin the central
segment of the median and ulnar nerves．A
Studyin normalsubjects andin patients with
Charcot−Marie−Toothdisease．Neurology（Min−neap）24：539，1974

低下が細胞体，あるいは近位部神経

5）EisenA，Schomer Detal：Theapplicationofのどこに起因するのかまでは言及できない。しF−WaVe meaSurementSin thedifferentiation of

かしながら，少なくともPSMAにおける運動

PrOXimal and distal upperlimb entrapments．

ニューロ：／の変性は遠位部から進行するのではNeurology（Minneap）27：662，1977
6）KimuraJ：Electrodiagnosisin diseases of

ないと推定された。

nerve and muscle：principles and practice．F．

文一

献

A．Davis，Philade】phia，1983，p．372

1）AlbizzatiMG，BassiS etal：F−WaVe Velocity
in motor neuron disease．Acta NeuroI Scand
54：269，1976
2）Argyropoulos CJ，Panayiotopoulos CP etal：
FTand M−WaVe COnduction velocityin amy−
OtrOPhiclateralsclerosis．MuscleNervel：479，
1978

−208−

7）Dyro FM，Rossier AB：F−WaVe meaSure・
mentsin posttraumatic syrlngOmyelia．Muscle
Nerve6：526，1986
8）Peiolou−Harmoussi S，Fawcett PRW：F十reS・ponsesin syringomyeria．J NeuroISci75：293，
1986

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

RimmedVacuole型DistalMyopathyの筋電図学的検討
班

員

松

永

宗

雄

弘前大学医学部脳研臨床神経部門

共同研究者 石 丸 浩 平1），馬 場 正 之2），倉 橋 幸 造1）
上 條 美樹子1），高 田 博 仁1），自 戸輔1）
武 部 和 夫1）
1）弘前大学医学部第三内科 2）弘前大学医学部脳研臨床神経部門

要旨Distal myopathywith rimmed vacuolefor−

mationの兄妹例を含む3例の筋電図検査所見を検討した。3例に共通した所見は筋原性変化
で，小振幅多相性運動単位を主体とし，随意収縮時の運動単位参入は非常に豊富で，干渉パターンが増強していた。兄妹例の兄では，安静時筋電図記録上positive sharp wave等の de−nervation potentialが散見され，神経原性変化の混入が認められた。また，注目すべき所見
として，3例に共通して針刺入時にmyotonic
dischargeが経験された。その発現は臨床的に脱力や萎縮の強い筋肉を主体とし，再現性が高く認められた。しかし臨床的にはミオトニア現象は観察されなかった。
はじめにDistal myopathy with rimmed vacuole

formation（RVDM）1）の兄妹例を含む3例を経験し，筋電図検査上これまで記載のなかった
myotonic dischargeを全例に共通して認めた。
筋電図所見を星示し，考察を加え報告する。
症例〔症例1〕32歳，男性。
〔主 訴〕歩行障害〔家族歴〕両親はいとこ婿。妹が症例2。

〔現病歴〕26歳時に歩行障害で発症，上下肢遠位側の脱力と萎縮が徐々に進行した。
〔現 症〕両側の感音性難聴を認めた。その他には脳神経系，感覚系，小脳系に異常なし。四肢遠位側の筋萎縮と筋力低下を認め，つま先立
ち，かかと立ち不能。歩行は鶏歩。胸鎖乳突筋，大腿の内旋，内転及び屈曲も中程度障害あり。深部反射は全体に減弱。肉眼ではミオトニ
7，線維性攣綿は認めず。
〔検査成績〕血液CK値 397U／L（正常150以下）。好気的，嫌気的運動負荷試験は正常反応。
〔筋生検所見〕筋線経の大小不同が著しく，問質の増生と脂肪による置換を認めたが，再生線経は殆ど見られなかった。筋線稚内に多数のrimmed vacuoleを認めた。
〔筋電図検査〕低振幅の多相性電位が主体。随意収縮時の運動単位参入は非常に豊富で，干渉パターンが増強し，神経原性変化の要素は見られず。しかし，安静時には positive sharp
wave等のdenervation potentialが散見された。遠位筋を中心に，針刺入時には myotonic
dischargeが認められた（図1）。持続は約3〜4秒。周波数変化を伴いながら徐々に減衰する，
急降下爆撃音を認める典型的な myotonic dis・
charge が観察された。
〔症例2〕症例1の妹，24歳，女性
23歳時に左足の脱力で発症。約1年目の時点−209−K．T32YO M

了叫坪甑岬打直、ザ扉サ叫㌦「輿、／√トメ「バrγ41†竹ヤrrJ′〜′イ咋冊
。二1。Vkse。

図1症例1の筋電図記録（針電極刺入時）

で脱力と筋萎縮はほは両側前脛骨筋に限局している。CK値は643U／L。
〔筋電図検査〕左前脛骨筋での検査上症例1

tS．27YOMと同様に筋原性変化を認めた他に myotonic
dischargeが散見された。
〔症例3〕27歳，男性〔家族歴〕神経筋疾患の家族歴なし。
〔現病歴〕25歳時両手背筋の脱力と萎縮に気付く。約1年半の経過で徐々に上下肢の遠位部より近位部に至る脱力と萎縮が進行した。
〔現症〕全身筋の脱力と筋萎縮を認めたが，その程度は，下肢遠位では前脛骨筋が誹腹筋より強く侵され，歩行は鶏歩かつ動揺性。下肢近位筋では大腿四頭筋より屈筋群が強く侵されていた。上肢は遠位近位ほぼ diffuse に侵されていた。頸部，体幹筋も中程度侵されていた。ミオトニアや線維性攣縮なし。CK値1210U／L。
〔筋生検所見〕筋線経の大小不同が著明で，中心核線経の増加，fiber sprittingも見られた。
Rimmedvacuoleを伴う空胞を有する線経が散在。炎症性細胞浸潤なし。

Y．S．27YO M

50msec

図3 症例3の筋電図記録（針電極刺入時）−210−

〔筋電図所見〕前脛骨筋における随意収縮時の筋電図所見（図2）は，小振幅多相性運動単位が主体で，干渉パターンの増強が認められた。
神経原性所見の混在は皆無だった。針刺入時には（図3），myOtOnicdischargeが記録された。
Myotonic discharge は前脛骨筋以外にも遠位筋を中心に多くの筋のサンプリングにて記録された。
考の克進は多くの症例で認められるという。また，Markesberyら6）は，40歳台に発症し常染色体
優性の遺伝形式をとる，本邦例とは臨床像の多
少異なる

RVDM

を報告したが，やはり針刺入時電位の克進が認められるという。これらがBHFDとMDの何れに属するのかは明らかではないが，筋崩壊の過程における膜電位異常を反映しているものと解釈できる。MDの成田
は，筋細胞膜のCl￣コソダクタンス異常に基づ
く静止膜電位変化と関連づけられている7）が，察

症例1及び2は，RVDM として既報告の臨床，病理像と矛盾ないものと考えた1）。症例3については，孤発例で進行が速く CK 値も高

その検索から，骨格筋の崩壊過程に起こる何等く，いわゆる封入体筋炎との鑑別が問題と思われたが，筋生検所見及び下肢における骨格筋障
害の特有の分布様式から2），RVDM と診断し査上注意して観察すべき所見と考えられ，同様た。以上3例に共通して，筋電図検査上，臨床的なミオトニア現象を伴わないmyotonic dis・
charge（MD）が経験された。その発現は臨床
的に脱力や萎縮のない筋肉を主体として再現性が高く認められた。
まず，筋電図学的に，これらの針刺入時放電について，bizzare high frequency discharge（BHFD）との異同が問題となる3）。特有の周波数変動と振幅変動を伴い，BHFDとは鑑別可能と考えた。BHFDは様々な神経筋疾患に疾患特異性なく認められる。中野ら4）は，筋ジストロフィー例では高頻度に認められ，RVDMの1例では，3筋中2筋の検査上BHFDと考えられる針刺入時放電が認められたとした。

かの細胞膜電位異常が捉えられる可能性がある。今後，本邦RVDM例においても筋電図検の症例の蓄積が望まれる。
文1）水澤英洋，豊倉康夫：遠位型ミオパチ一．神経内科 20：555−572，1984
2）水澤英洋，井上聖啓ら：Rimmedvacuole型遠位型ミオパチ一における骨格筋障害様式：臨床的ならびにCTによる検討．臨床神経 26：1174−
1181，1986
3）SimpsonJA：Terminology of electromyogra・
phy．EleetroencephClinNeurophysio126：224−
226，1969

4）中野今治，園生雅弘ら：筋疾患における bizzare
highfrequencypotentialについての検討．筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究，昭和61年度研究報告喜 283−288，1987
5）Borg

本邦のRVDMにおける筋電図所見は，これまで，「筋原性変化が主体で一部神経原性変化を混入する」と記載されてきた1）。今回検索し得た本邦例において，筋電図検査上MDの発
現は我々が初めて記載したものと思われるが，その有無について全く注目されていない事が殆どであった。一方，Welander型（SwedishtypeDM）の最近の報告5）を見ると，針刺入時電位

献K，SoldersGetal：NeurogenicinvoIve一

mentindistalmyopathy（Welander）．Histoche・
miealandmorphologicalobservationsonmuscle
andnervebiopsies．JNeuroISci91：53−70，1989
6）Markesbery WR，Griggs RC et al：Late on−
set hereditary distal myopathy．Neurology
24：127−134，1974
7）AdrianRIl，Bryant SH：Ontherepetitivedis・−211−

ehargein myotonic musclefibers．J Physio1
240：505−515，1974

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

進行性筋ジストロフィー症における自律神経機能の研究（アセチルコリンSweatspot testによる発汗機能の検討）

班

員

大

域

盛

夫

国立療養所沖純病院
共同研究若 竹 永智1），中 川 正 法1）

久保田 詑 二1），中 村 昭 範2）
1）国立療養所沖縄病院・神経内科 2）鹿児島大学第三内科

要

旨

表1 対

象

筋ジストロフィー症患者

25名

定量的自律神経機能検査である Acetilch0−01者の末梢交感神経節後線経の機能を検討した。

63

デュシエソヌ型およびベッカー型筋ジストロ

6フィー症では一部症例で末梢交感神経機能異常が示唆された。

名名名名

1inesweatspottestを用いて進行性筋萎縮症患

男／女

年齢（平均）

10／0

17L30（21．3）

6／0

24−47（32．2）

1／2

26−56（36．3）

3／3

48−64（54，8）

神経原性筋萎縮症患者10名

また筋緊張性ジストロフィー症では進行度に応じた末梢交感神経横能異常が示唆され，末梢神経障害との関連が考えられた。
日

的昨年度われわれは Sympathetic skin re・sponse（SSR）を進行性筋萎縮症患者に施行し筋緊張性ジストロフィー症の自律神経障害を報
告した1）。今回，アセチルコリン皮下注による軸索反射を介した局所発汗の定量的な評価法（Acetilcholine sweatspot test）を用いて進行性筋ジストロフィー症患者の末梢交感神経節後線経の機能を検討したので報告する。
対象および方法
検査に同志のえられた当院入院中の筋ジスト
ロフィー症患者25名と神経原性筋萎縮症患者10名を対象とした。その内訳は表1にしめす。
Ryderらの方法2）に従い，左足背に2％ヨー

ALS
HMSN

4名
6名

2／2
1／5

48−78（61．0）
3ト74（60．3）

ドを塗布乾燥後でんぷんと植物油の混合物を重ねて塗布し，その中央に1％ アセチルコリン
を0．1mgを皮下注し6分後に写真撮影を行い判定した。図1に実例を供覧する。障害点数の算出も Ryder らの方法に従った。皮下注部位
を中心とする 2cm四方の範囲を 2．5mm四方のマスメでくぎり，皮下注部位周囲の4マスをのぞいた計60マスの中の発色点の個数をかぞえる。なお，実寸の写真では細かい作業になる
ため拡大写真を用いた。以上の結果，1マス中5個以下の発色点しか認めなかったマスの個数
を障害点数とした。
なお正常値に関しては，Ryder らの報告を参考にした。Ryder らは18歳から69歳までの健常成人の問では，性および年齢に関係なく障−212−−

疾患群での比較では，神経原性筋萎縮症群が筋原性筋萎縮症群に比べ障害点数が高い傾向にあった。
筋原性筋萎縮症群に注目すると，デュシェン
ヌ型，Limb→Girdle 型，筋緊張性ジストPフィーでは障害点数の高い例もみられ，またベッカー型でも中等度の障害をしめす例が見られた。
これらの障害と関連する因子の検討のため筋原性筋萎縮症群について障害進行度（ADL），
年令，擢病期間，下肢SSR平均振幅との関係を検討した。Limb−Girdle 型は症例が少ない
ため検討は行なわなかった。
表2に障害点数と各因子間の相関係数をしめす。

図1DMD，19歳男，障害点数5点

デュシェン′ヌ型では各因子と障害点数の間に関係は兄いだせなかった。
ベッカー型では ADL との相関係数が高く，害点数は5点以下であったと報告している2）。

筋緊張性ジストロフィーでは年齢，躍病期間，
結果

ADL，SSR 振幅との相関係数が高かった。

疾患群毎の結果を散布図でしめす（図2）。
各疾患群の平均は

蓑2

デュシェソヌ型

27．4点

ベッカー塑

11．5点

Limb−Girdle 型

35．5点

筋緊張性ジストロフィー

42．6点

遺伝性運動感覚ニューロパチー 56．1点
筋萎縮性側索硬化症

52．4点

年齢，罷病期間，ADLスコア，下肢SSR
平均振幅とSweatrspot test点数（障害点数）との関係（相関係数）
DMD

BMD

MyD

年
齢
羅病期間

−0．036−0．052

0．496
0．396

0．723
0．772

ADL

ー0．127−0．784−0．848

スコア

SSR下肢平均振幅 −0．176であった。

DMD BMD L−G MyD ALS HMSN
No「mal「a咽e

Mean

◎

S．D．■一・一

図2

Sweatspot test：疾患群毎の比較−213−

0．052 −0．611

0

10

20

38

ADL

4B

スコア

霜冨髄と岩丁字畠…69×＋26・51
図3

BMD：ADLスコアとSweatpot test

印

時空呂岬奴

咽
認
葺

隋空﹇岩飯

班
▲0

58

88

78

88

ADLスコア

図4

MyDにおけるSweatspottest：各因子との関係

また，回帰直線の憤きからは，ベッカー型のないと思われ，デュシェソヌ型やベッカー型のADL スコアと障害点数の問には，負の相関が一部症例になんらかの交感神経節後線経の障害認められた（図3）。

の存在が示唆された。

筋緊張性ジストロフィーの場合，障害点数と一方，筋緊張性ジストロフィーにおいては，各因子との関係は年齢とは正の相関が，曜病期間とは正の相関が，ADL スコアとは負の相関

microneurogram による検討4）や，head−up

が，SSR 振幅とは負の相関が，それぞれ認め

ベルの機能異常の存在が示唆されており，我々られた。（図4）の検討でも障害度，年齢，羅病期間に応じた交

tilting負荷による検討5）で交感神経節後線維レ

感神経節後線経の障害が示唆された。また昨年

考察

我々は，SSR 異常の強い例で伝導速度遅延を

これまでデュシェンヌ型の自律神経障害の報認め，ニューロパテーとの関連を報告した1）が，告はいくつかあるが，田中式日紳神経槙能検査

今回の検討でもSSR振幅との相関も認めらによる検討で交感神経節後線経の障害が報告され，交感神経節後線経の障害とニューロパチー

れている3）。今回の結果は進行度や年齢との関との閏連が示唆された。ただし今回の検討では係は明かではなかったがそれらの報告と矛盾しいずれも症例数が少ないため今後症例を増やしー214−

査法による−。筋ジストロフィー症の臨床病態おての検討が必要と思われる。

よび疫学的研究。昭和53年度研究報告書160，

文

献

1979

1）大域盛夫，中村昭範ら：進行性筋ジストロフィー

4）関野忠明，岩瀬 散ら：筋緊張性ジストロフィー症における sympathetic skin response（SSR）の検討．筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床症における交感神経活動一微小神経電図法による解析一。筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，病態および治療開発に関する研究。昭和63年度研究報

および治療開発に関する研究。昭和61年度研究報

告書，246，1989

告毘 302，1987

2）Ryder REJ，Marshall R et al：Acetylcholine5）姜 進，階堂三秒子ら：筋緊張性ジストロフィ

sweatspottestforautonomicdenervation．Lan−ー症における交感神経活動一傾斜負荷による検Cet：1303，1988

討−。筋ジストロフィー症の退伝，疫学，病態お3）兼松克政，中島洋明他：進行性筋ジストロフィー症における自律神経機能一定誼的自律神経機能検−215−

よび治療開発に関する研究．昭和62年度研究報告
召 267，1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋緊張性ジストロフィー症における筋交感神経活動
班

員

間

野

忠

明

名古屋大学環境医学研究所第6部門

共同研究者 岩 瀬
敏1），杉 山 由 樹1），斉 藤
山 本 活 人1），美 和 千 尋1），佐 橋
衣 斐達2），田 代 伯 為2）

満1）
功2）

1）名古屋大学環境医学研究所約6部門 2）愛知医科大学第4内科

要旨

筋緊張性ジストロフィー症（MyD）における交感神経異常を明確にすることを目的として，5例のMyD（34−50歳の男性3名，女性2名）
における骨格筋支配の交感神経活動（筋交感神経活動，MSA）を記録，その基礎活動と各種負荷に対する筋交感神経活動の反応性を解析した。安静仰臥位での基礎活動に続いて，Valsal・
va 試験，掌握運動，局所寒冷，head−up tilt−
ingの負荷を行い，MSAの反応性を測定した。
筋交感神経の基礎活動は，MyD全例で同年代の正常対照値と比較して上昇を示した。一方，掌握運動，局所寒冷，head−up tilting の負荷に対する筋交感神経活動の反応性が低下した。
Valsalva 試験に対する筋交感神経活動の統括
化反応は正常であったが，それに伴う血圧の上昇反応には低下が観察された。MyD におけるMSAには，基礎活動の冗進と刺激負荷に対する反応性の低下が認められ，その低下と MyDの重症度との間には，関連が認められた。
目

的

筋緊張性ジストロフィー症（MyD）における自律神経異常としては，嘩下異常1），睡眠時無呼吸2）3）などが指摘され，我々も，これまでに，
微小神経電図法を用いて交感神経節後遠心線経のレベルにおける機能異常を報告した4）。さらに姜らは傾斜負荷に対する血圧，血菓カテコー
ルアミンの反応から末梢血管受容体レベルでの異常を指摘した5）。最近では，対光反応の低下6）や瞳孔異常7）も報告されている。今回，MyDにおける交感神経異常をより明確にすることを目的として，骨格筋支配の交感神経活動（筋交感神経活動）を記録，その基礎活動と各種負荷に対する筋交換神経活動の反応性を解析した。
対象と方法
5例のMyD（34〜50歳の男性3名，女性2名）を対象とした。
各症例のプロフィールを表1に示す。イニシ
ャルの後に年齢と性を略号で示してある。なお
KH44Mは，昭和61年度に報告したMyD例の弟である。
被検者をtilting bed上に仰臥位にさせ，膝窟部において，先端直径lPm，軸直径100／jm，
インピーダンス3〜5Qのタングステン微小電極を脛骨神経に刺入し，下腿三頭筋支配の交感

神経活動（筋交感神経活動，MSA）を導出，記録した。20分間の安静仰臥位の基礎活動の測定の後，以下の負荷を行って，MSAの反応性を測定した。MSAの定量的評価にはburstrate（1分間のバースト数）を用いた。同時に
心電図，非観血的連続動脈圧測定装置（Fina・pres）による動脈圧波の測定を行った（図1）。
①Valsalva試験：胸睦内圧をValsalva法にて−216−

表1症例のプロフィール

頭

知能低下
嘩

75g OGTTIRI
LHRH：FSH

雑音

IO AV−b

厚血K

骨
貧
C

2＋
IQ75
2＋

9

心

5／5

●

脈

3＋

S

全

整

︒−

不

不

巴
月

心

S

NL慧■WNL一＝＋58

月経異常
子供の数

16年
2＋

⁝︒WNLm竺W NL讐十十＝
2

誤

11／13

26歳

⁝︒WNL慧十で＋±±26

二十︒W

禿

垣

縮

歩行異常

服M瑚咋HH研け■

萎

握力右／左

一眉

筋

憫叫鍼術HH机㌘ ＝4WNLm竺m讐■読＋

ミオトニア

歩

筋

初発症状
検査年月日
発病年齢
羅病期間

KT34F WK39F MT50M KT42M KH44M

泄1＝附け1∴■ ＝＋︒WNLWNL竺苧■H慧■

前

用昭臓昨日打叫−名

色素 沈着
WNL：正常範囲内，HI：高インスリン血症，DHI：遅延性高インスリン血症
LHRH：FSH：LHRHテストに対するFSHの反応，DR：反応遅延＊：多発，＝：心房細動あり，IOAV−b：第1度の房室ブロック
CK：Creatinin Kinase

上昇させ，MSA と血圧の反応性を第m相，第Ⅳ相で解析した。
②掌握運動負荷：最大握力の30％で2分，最大握力の10％で5分の静的掌握運動を負荷し，MSAの増加反応を解析した。
③局所寒冷負荷：2分間4℃の冷水に一側の手を手根部まで水浸させ，その際のMSAの反応性と，平均血圧の変化を解析した。

検査のプロトコール
1．息こらえ（Valsalva法）
安静仰臥位にて息を止めて，腹圧をかける
2．掌握運動負荷
30別VC2分

10畑VC5分

3．局所寒冷負荷 ①
∴‖

②
一丁

−

④Head−up tilting：100，200，300，400，600，
800，900において，各角度4分間ずつの静的・受動的なhead−up tiltingを負荷し，体位傾斜角度の正弦値と各角度のburst rate との間に成立する回帰直線の方程式の傾きを反応性として解析した。

、

4℃冷水2分 4℃冷水2分

4二rL
仰臥位 各4分10 ・20°・30●・机60●・机90●
図1検査のプロトコール

対照値は，同年齢の健康成人において，これまでに行った実験から得られた結果とした。

−217−

MSABasicActiv汁yinMyotonicDystrophy㌻01qU盲︑SISしっq︶S空墓小じくじ領巾凸
0

10

20

30

40

50

60

70

80

Age
図2 筋交感神経の基礎活動の年齢に伴う変化（正常対照偵）と本研究でのMyD5症例での値

各症例の重症度と，MSA の基礎活動および上記の各種刺激負荷に対する反応性との関係について検討した。重症度は錫村のADL分類8）（1十：普通に仕事（家事）ができる．2十：仕事（家事）はしているが，他人と同様にはでき

では血圧のオーバーシュートが起きるが，この反応もMyDではMT50Mを除き低下していた（図4）。
（3）掌握運動負荷に対する反応：対照値と比較ない，3＋：身のまわりのことはできるが仕事してMyD全例でMSAの反応は低下していたが，特にWK39F，KT42Mで30％ 2分の（家事）はできない，4＋：身のまわりのこと掌握運動に対する反応低下が顕著であった（図も介助を要する）によった。
結

5）。

果

（1）筋交感神経の基礎活動：女性症例ではKT
34Fは正常，WK39Fでは上宝性期外収縮のため低下を示した。男性症例では，全例で同年代の正常値と比較して上昇を示した（図2）。
（2）Valsalva試験に対する反応：経皮的非観血的血圧計（フィナプレス）を利用した Val・salva法に対する血圧上昇を検討した。第Ⅱ相の血圧低下に対し，MSAの統括化が起き，それに対応して第Ⅲ相の血圧上昇が惹起される（図3上）が，この上昇がMyDではMT50Mを除き低下していた（図3中，下，図4）。第Ⅳ相（4）局所寒冷負荷に対する反応：水浸の際のMSAの反応とそれによる血圧の上昇について検討した。1回日の心理的影響を避けるため，
2回目の水浸時の反応を解析した。MyD でも
KT34FのようにMSAと血圧の反応が比較的良好な症例もあった（図6上）が，KH44MのようにMSAの増加があまりみられず，血圧の上昇も不十分な症例もあった（図6下）。5例のうち2分間の水浸を完遂できたのは，KT34Fと KH44Mの2例のみで，あとの症例はWK
39F（17秒），MT50M（10秒），KT42M（1分）と耐えられた時間は1分以下であった。全体としてはWK39Fを除きMSAの反応は低下し−218−ていた（図7）。さらに，平均血圧の上昇はそれ
ぞれ14mmHg（KT34F），6mmHg（WK39（5）Head−up tiltingによる体位変換に対する反応：MyD全例においてMSAは体位傾斜角度の正弦値との間に正の相関を形成して増加した（図8）。MT50M，KT42M では 800，900
において電極位置がずれたため，正確なburst
rate の算定は不能であった。この回帰直線の傾きを反応性として，正常人の年齢分布と比較

WT35M BreathHolding
150rnmHg

Con廿OlF），14mmHg（MT50M），22mmHg（KT42
M），7mmHg（KH44M）と対照値の29±0．78
mmHg に比較して全例で低値を示した。

ABP岨刷如 湖畔
lnte訂細edMSA

すると，MyD 全例で反応性の低下がみられた（図9）。

M芯AB棚 購mmHg（6）重症度と，筋交感神経活動の基礎活動および反応性との関係：各症例の重症度と，MSAの基礎活動および各種刺激負荷に対する反応性を・nte酬S山山肌」

表2に示す。重症度の高い症例におけるほど，
MSA の反応性の低下が顕著に認められた。

KT34F

蒜 ABPl岨山刷刷］二：mm g

考察

昭和61年度の本研究班において，1例の筋緊
l■111lntegratedMSA

図3

刷皿勅 一世藩．至望

張性ジストロフィー症（MyD）で，筋ならびに皮膚支配の交感神経基礎活動の上昇が，節後遠心線経のレベルでおこっていることを報告した4）。その後，5例のMyDにおいて筋交感神経活動（MSA）を記録し得たので，その基礎活動，およびValsalva試験，掌握運動，局所
寒冷負荷，体位変換に対する反応について解析lValsalva試験時の動脈血圧と交感神経活動．正常例（WT35M，上）では明瞭な筋
交感神経活動の反応と，それに伴う第Ⅲ相の血圧の上昇と，第Ⅳ相のオーバーシュー
トが観察される。筋緊張性ジストロフィー症のMT50M（中）では両者とも観察されるが，KT34Fでは両者とも減弱している。

（mmHg】

巴つのSだd
P〇〇一皿U二〇︼SトSこ帽霊宝LUU一KT訓F WK39F MT50hI KTq2M KHl川M Contro】

∫3

匡］4

ResponSetOValsalva

sManeuver

図4 17alsalva試験時の収縮期血圧の変化．各症例における第Ⅲ相（closed column）と第Ⅳ相（hatched column）の血圧上昇反応を表す．MT50M を除きMyD症例での血圧上昇反応が低下している。
−219−

か∪一ddてひpu帽
望■て⊃P三和∝lSin＜S≡

三山嵐u呈U

KT3QF

WK39F

NiT50M

KTl12MlくHl川M

ControI

ResponsetoHandgripping
Eヨ30帥G！ヨ10紺G

図5 掌握運動に対する筋交感神経活動の反応．左の column
が30％2分の掌塩運動，右の columnが10％ 5分の掌握運動に対する筋交感神経活動の最大反応で表す．
MyD全症例で反応の低下が認められる。

した。基礎活動は，女性例では正常範囲内であったが，男性例では克進しており，MSA の性
差9）を示唆する結果であった。
各種負荷に対する反応性においては，1）Vaト
salva試験での血圧低下に対するMSAのバー
スト発射に対する血圧上昇が，男性1症例を除いて低下，2）掌提運動に対する MSA の賦

Dipinlce Water
KT34F MyD
HR

ABP
mmHg

生越畔適越
す1

活化が低下，3）5症例中3例で1分間未満で
水温4℃ 2分間の水浸に耐え切れず，中断，5症例中4例で寒冷負荷に対するMSAの反応

聖＿聖○聖書tOr KH44MMyD
一一一m一ノーノ一・一一・・一1・￣￣、／1−Jが低下，血圧上昇も低下，4）head−up tiltingによる体位変換に対するMSAの反応は，すべての症例で同年齢対照値と比較して低下，という結果が得られ，基礎活動の克進と反応性の低下という以前の報告4）と同様な結果が観察された（表2）。
MyD における自律神経障害に関する小松本らの総説10）で，MyD における自律神経症状，心筋障害，限症状（瞳孔異常）に加えて，血行

￣

mmHg

軸尋廃藩1適し親心廃

MSA O品硯血漉誹出血山鳥丸山抽

ABPlOO1min

図6 局所寒冷負荷中の心拍，血圧，筋交感神経
活動。KT34F（上段）のように比較的良好な反応を示す症例もあったが，KH44M（下段）のように反応が不良な症例もあった。

表2 症例の重症度と筋交感神経活動の基礎活動と反応性症

KT34F WK39F MT50M KT42M KH44M
一一

一一一

1
2

一
〇

汁H T122

一
〇

1
1
1
一
一
一

十〇一2311
3一一一

一

1

2
一

h H O T21

1

＋

〇

れ

動圧換
運昇変
握冷位
掌寒体

重症度
基礎活動
Valsalva例力学的検査についての検討がなされている。その結果，MyD では副交感神経系の機能克進が

ま と め

みられ，その原因としてefferent vagalpath−

1．筋緊張性ジストロフィー症における筋交感

wayの障害を挙げている。

神経活動の変化としては，基礎活動の克進と刺この点についての検討も今後の課題の1つと思われる。

激負荷に対する反応性の低下が認められた。
2．筋交感神経活動の反応低下と筋緊張性ジス
トロフィー症の重症度との間に関連が認められた。

空言由一ごつ色くS≡∪二邑ぎ空U︻20；U巴﹂T（T34F WK39F MT50M KTllZM KH44M ControI
ResponsetoC01dPressor Test

図7 5症例における局所寒冷負荷に対する筋交感神経活動の反応。
lVK39Fを除きMyD全例で反応が低下している。

？盲︑Sl巴⊃q︶のl吋正−巴つ血VS≡

図8 Head−up tiltingに対する筋交感神経活動の変化 男性症例における基礎活動の上昇と反応性の低下が原著に認められる。
−221−

10

20

30

40

50

60

70

80

Age
図9 Head−up tiltingに対する筋交感神経活動の反応性の年齢に伴う変化（正常対照値）と本研究の5症例での値。
ー症における交感神経梯能一便斜負荷による検文

献討−。厚生省神経疾患研究依託費筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究。

1）栗原和男，北 耕平ら‥筋緊張性ジストロフィー症における嘩下降善一造影剤透視および食道内圧

昭和62年度研究報告書：267，1988
6）中里良彦，島津邦男ら：MyotonicDystrophyのによる検討−。自律神経24：150，1987

対光反応。第42回日本自律神経学会総会プログラ

2）鹿嶋嗣一，横山誠文ら：筋緊張性ジストロフィー

ム／抄録：93，1989

症の睡眠時無呼吸の周期性について。自律神経

7）筋緊張性ジストロフィー症における瞳孔異常：フ23；162，1986

ェニトイン内服の効果とその秩序。第42回日本自

3）鹿嶋嗣一，平田幸一ら：筋緊張性ジストロフィー

律神経学会総会プログラム／抄録：93，1989症（hlD）における睡眠時の心拍変動。日経神経8）錫村明生：筋緊張性ジストロフィーにおける免疫

24：150，1987

4）問野忠明，岩瀬 敏ら：筋緊張性ジストロフィー症における交感神経活動一散小神経電図法による解析−。厚生省神経疾患研究依託費筋ジストロフ

異常。神経内科 29＝489，1988
9）岩瀬 敏，渡辺丈眞ら：加齢が筋交感神経活動の性差に与える影響。第42回日本自律神経学会総会
プログラム／抄録：84，1989

ィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究
昭和61年度研究報告書 302，1987

10）小松本悟，後藤文男：筋緊張性ジストロフィーにおける自律神経障害。神経内科 29‥589，1988

5）姜 進，階堂三砂子ら：筋緊張性ジストロフィ−222−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

DMD患者における阻囁筋機能と下顎運動との関連に関する累年的観察
班

員

秋

元

義

巳

国立療養所岩木病院子，森 岡尚，樹，小 山 浩 平

行 男 子 一 充
実

晃，
吾，

庶幸恵祐

I

浦野股藤葉

也，

清猪斉千

野

三

一，中

哲定吉錦

富士郎，亀 谷賓，中 野英，金 野
尚 勤 以 一川 木木藤 田 野

石 八 鈴佐川添

共同研究者

岩手医科大学歯学部歯科矯正学講座

はじめに
これまでの研究から，DMD患者の歯列校合に現われる変化は，阻囁筋群の病的変化に起因するものであることが明らかになっているト12）。

3）下顎運動と阻噴筋活動の分析
下顎運動様相と阻囁筋活動の分析は，図1に示す，1：下顎の開閉運動サイクル，2：最大開口位までの時間，3：筋放電の持続時間，4：下

また，DMD患者では下顎開閉運動時の運動速度が一定しないことから，下顎運動に関与する「・l S E Cr／
6

各筋の協同運動に不均衡のあることが推察された13）。
本研究ではこの点に着目して，下顎運動と阻

jポ

l
′！

5

囁筋活動との関連性について検討した。
4

J

方

叫 し

法
積 分 筋電 図

対象は，国立療養所岩木病院に入所中のDMD患者13名（12〜22歳）である。
1）下顎運動の記銀と解析
下顎運動はサホンビジトレーナー mOde13を用いて記録し，蝶番運動範囲内での毎秒1回のタッビング運動時の下顎切歯点における運動軌跡の解析を行った。
2）阻咽筋筋電図の記録
阻囁筋筋電図は，唆筋ならびに側頭筋について表面電極で誘導し，下顎運動記録と同時記録
した。
−223−

顎運動
2
1

図1 計測項目を示す。
1：下顎の開閉運動サイクル，2：最大
開口位までの時間，3：筋放電の持続時
間，4：下顎運動開始から最大筋放電までの時間，5：最大開口位から最大筋放電までの時間，6：最大開口位から筋放電開始までの時間

最大開口に至るまでの時間は，DMDでは健常者￣

356．0±25．3msec（max：420．6min：329．2）

lで，健常者の104．2±12．2msec（max：130．O
min：88．0）に比べて著しく延長していた（表1）。

I・一・一肌図ル■一一一一一一・一一一ル

筋放電持続時間は，DMD患者では，吹筋
448．9±40．Omsec（max：502．9min：385．4），
側頭筋 533．7±62．3msec（max：645．5min：
441．2）と，健常者の吹筋259．8±65．8msee（max：446．Omin：212．0），側頭筋299．2±
42．8msec（max：416．Omin：246．0）に比較
して延長しており，下顎の閉口運動時に主導的に活動する側頭筋でこの傾向が強く認められた（表2，3）。
顎運動開始から最大筋放電までの時間は，DMD 患者では，曖筋668．3±21．3msec（max：715．Omin：636．6），側頭筋663．3±21．8msec（max：709．2min：636．6）と，健常者の唆筋229．0±16．3msec（max：258．Omin：
210．0），側頭筋 269．4±25．5msec（max：314．Omin：230．0）に比べて著しく延長していた（表2，3）。
最大開口位から最大筋放電までの時間は，DMD 患者では，岐筋 302．8±18．9msec（max：326．O min：253．0），側頭筋 307．3±
18．4msec（max：341．5min：274．4）と，健常者の吹筋124．8±18．9msec（max：166．O
min：94．0），側頭筋165．2±28．9msec（max：
216．Omin：128．0）に比べて延長していた。
最大開口位から筋放電開始までの時間は，DMD 患者では，吹筋151．6±123．1msec（max：280．O min：−80．0），側頭筋110．0±
101．8（max：263．6mim：一19．2）と，健常者の曖筋32．4±16．O msec（max：64．O min：16．0），側頭筋11．8±28．9msec（max：50．O
min：−50．0）に比較して個体差はあるものの延長している傾向にあった。

ル

一

珊瑚叫甑｝
筋電図

恥一へ〆＼♪〝八、「＼、J、「＼〜「＼）ノー
図2 位常老ならびに DMD 患者における下顎運動軌跡と阻噛筋筋電図を示す

顎運動開始から最大筋放電までの時間，5：最
大開口位から最大筋放電までの時間，6：最大
開口位から筋放電開始までの時間，以上の6項目について毎秒1回のタッビング運動10ストロークを計測して行った。
結果

下顎運動と阻囁筋活動との時系列上の関係
は，図2に示すように DMD 患者では健常者に比較して延長している傾向が認められた。
下顎の開閉運動サイクルは，DMD患者では1109．1±20．3msec（max：1149．2min：1088．6）
で健常者の 434．8±19．Omsec（max：480．O
min：412．0）に比べて延長していた（表1）。

表1 下顎運動の分析（msec）

下顎の開閉運動サイクル
最大開口位までの時間

健常者

D M D

mean S．D．

mean S．D．

434．8
104．2
−224−

19．0
12．2

1109．1
356．0

20．3
25．3

蓑2 下顎運動と咳筋活動との関係（msec）

健常者

D M D

mean S．D．

mean S．D．

151．6

123．1

6
1

18．9

0

21．3

302．8

9

668．3

8
1

448．9

3

6
1

00

5
6

筋放電の持続時間
259．8
下顎運動開始から最大筋放電までの時間 229．0
最大開口位から最大筋放電までの時間
124．8
最大開口位から筋放電開始までの時間
32．4

40．0

表3 下顎運動と側頭筋活動との関係（msec）

健常者

D M D

mean S．D．

mean S．D．

5
2

5

8
2

9

8
2

9

ADLを指標としてみた
阻噂筋活動の機能減退

8

表4

2
4

筋放電の持続時間
299．2
下顎運動開始から最大筋放電までの時間 269．4
最大開口位から最大筋放電までの時間
165．2
最大開口位から筋放電開始までの時間
11．8

533．7

62．3

663．3

21．8

307．3

18．4

110．0

101．8

状の進行に伴う阻囁筋群の病的変化による神経筋機構の乱れが各筋の協同運動の不均衡をきた
した結果と推察される。
6

2

0

9

文

3

0

献

5

1）森山武雄，石川富士郎ら：進行性筋ジストロフィー症患者の唆筋機能についての研究．厚生省神経疾患研究委託費，筋ジストロフィー症の臨床病態および疫学的研究，昭和53年度研究報告書：88→

2

0
一

．4

2

0

3

一

一

0

4

8

l

0
1

顎の開閉運動サイクル
最大開口位までの時間
筋放電の持続時間
下顎運動開始から最大筋放電までの時間
最大開口位から最大筋放電までの時間
最大開口位から筋放電開始までの時間

91．19792）木村 要，石川富士郎ら：進行性筋ジストロフィ

以上の計測項目について，ADL（Activity
ofdailylife）との相関関係をみてみると，全身の指標である ADL の変化が直ちに顎顔面での変化として捉えることはできないが，ADLの低い症例で，開口時の運動時問と閉口運動に移行する反応に延長傾向があることが伺われたー症患者における唆合両形態と口腔機能との関連に関する累年的研究，厚生省神経疾患研究委託費，筋ジストロフィー症の疫学，臨床および治療に関する研究，昭和55年度研究報告書：208−211，1981
3）木村 要，石川富士郎ら：進行性筋ジストロフィー症患者における吹合而形態と口腔機能との閑適に関する累年的研究，厚生省神経疾患研究委託費，（表4）。

筋ジストロフィー症の疫学，臨床および治療に関考察とまとめする研究。昭和56年度研究報告書：152−155，1982

下顎運動は，顎口腔系の神経筋機構により微細に調節される運動のため，本症患者のように運動機構に直接関わる筋組織の病的変化が不可
逆的に進行する場合，下顎運動および阻囁筋放電活動に影響が現われることになる。
そのため本症患者でみられた随意的な繰り返
し下顎運動における時間要素の異常は，主に症

4）三浦宏行，中野廣一ら：進行性筋ジストロフィー
症患者における吹筋筋電図に関する研究．岩手医大歯誌，7：194−202，1982
5）秋元義巳，石川富士郎ら：DMD患者の歯，顎，一225−

顔面形態と阻囁筋横能との関連に関する累年的研究．厚生省神経疾患研究委託費，筋ジストロフィー症の疫学，臨床および治療に関する研究，昭和58年度研究報告書：347−352，1984

6）三浦廣行．亀谷哲也ら：Duchenne型筋ジストロ能に関する研究一誘発筋電図でみた筋収縮機構のフィー症患者における阻囁筋に関する研究．脳波と筋電図13：81，1985

枚能低下について−．厚生省神経疾患研究委託費，筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発

7）秋元義巳，石川富士郎ら：Duchenne型筋ジストに関する研究，昭和61年度研究報告書：210−213，

ロフィー症患者の阻囁筋筋電図にみられる silent

1986

periodの変化に関する累年的研究．厚生省神経11）秋元義巳，石川富士郎ら：長期観察を行った疾患研究委託費，肪ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究，昭和59年度研究

DMD患者の喫合変化について．厚生省神経疾患
研究委託費，筋ジストロフィー症の疫学，病態お報告書：190−193，1985

よび治療開発に関する研究，昭和62年度研究報告

8）三浦蛮行，亀谷哲也ら：DuchennC型進行性筋ジストロフィー症患者の岨囁筋践能に関する検討．

書：271−275，1988
12）三浦廣行：Duchenne型進行性筋ジスト1］フィー

臨床脳波 28：182−186，1986

症患者における阻噂筋機能，並びにその累年変化

9）秋元義巳，石川富士郎ら：DMD患者の筋収縮機に関する研究．岩手医誌 40：619−635，1988

構の検討一誘発筋電図法による考察−．厚生省神13）秋元義巳，石川富士郎ら：DMD患者における阻経疾患研究委託費，筋ジストロフィー症の疫学，

囁筋按能と唆合形態との関連に関する累年的研病態および治療開発に関する研究，昭和60年度研究．厚生省神経疾患研究委託費，筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究，究報告書：202−203，1985
9）秋元義巳，石川富士郎ら：DMD患者の阻囁筋践−226−

昭和63年度研究報告書：239−241，1989

Ⅰ．臨床病態
D．先天性筋ジストロフィーの臨床病態（特別プロジェクト）

筋ジストロフィー症の遺臣．疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告ヨプロジェクト研究Ⅰ 臨床病慧Ⅰ−D 先天性筋ジストロフィーの臨床病態（特別プロジェクト）

先天型筋ジストロフィー症における先天異常要因に関する研究−身体小奇形について

班

員

福

山

幸

第1報−

夫

義

美 み 子
代
暗 ゆ 加

山

池新斉

平

子子 子

場

沢恭啓

木

田 沢倉

信

鈴

段平宍

須加原

子子

共同研究者 大 沢 真木子，

中井藤

東京女子医科大学小児科

人
東京女子医科大学小児科

要

旨

CMDの先天異常要因を探る一助として，女子医大小児科を受診したCMDI型72例（男35，女37），Ⅱ型3例，Ⅲ・Ⅳ型12例（男4，女8）におけ卑外表奇形を検討した。いずれの奇形もⅢ・Ⅳ型よりⅠ型により高頻度であった。中頭症がⅠ型3／57，Ⅲ・Ⅳ型1／12，小顎症が順に2／50，1／9，鼻孔前向き36／48，4／8，耳介低位6／50，0／8，合指症1／57例，0／12，食道裂孔ヘルニ
アがⅢ型で1／12例認められた。その他の奇形は認めなかった。外表中奇形では，短頭，円形で扁平な顔貌，南限隔離，高口蓋，耳介聾立，
多毛をⅠ型の40％以上の例に認めた。生後の二次的変形も伴なうものとして斜頭，下顎突出・大顎症を伴う長い顔，顔面非対称，下口唇外反，上口唇逆Ⅴ字型，巨舌，歯列不正，脊椎前攣・側撃を高率に認めた。皮膚紋理を10名で分析し，異常はなかった。さらに例数を増し，本症の成因解明の一助として検討を進める。
日的

CMDは常染色体性劣性遺伝によると考えら
れる1）が，その遺伝子座，遺伝子の構造などは不明で，また胎児期の児の状態についても検討されていない。CMD児にしばしは小奇形を認めるが，その頻度・特徴などの系統的検討はなされておらず，本症の成因との関係などは未検討である。一方abnormal morphogenesisの研究者の問では，児の示す奇形・小奇形の状態
から胎児期の児の状態を推測しようとする動向がある2￣4）。今回我々はCMD児の主として外
表奇形・小奇形の実態を明らかにし，先天異常
要因との関連を検討したので報告する。
対象ならびに方法
女子医大小児科を受診した CMDI型72例（男35，女37），Ⅱ型3例，Ⅲ・Ⅳ型12例（男4，女8）である。判定は主に視診と写真により，死亡例や遠方在住来院困難例は，カルテ記録と写真によった。小奇形の判定基準は成書に従い，可及的に計測を用いた。視診のみで判定する項は，写真を用い数人で協議した。また資料
によっては判定困難な項目もあり，それらは頻度を算出する際分母より除いた。小奇形数項目についての判定基準は次を用いた。限裂斜上：
両内限角を結ぶ線に対し内外角線が5度以上のもの。内限角質皮：白人種に似た上限腺を持−227−

ち，贅皮が上下共に存在するもの。両眼隔離：
内限角間距離．／外眼角間距離 ×100≧38（木田），高口蓋：仰臥位で開口させ電灯照射時，水平から30度以上の照射では口蓋の一部が陰影となるもの。耳介低位：耳介付着部上端が，限窟下縁と後頭結節を結ぶ線より下にあるもの。乳囁間隔離：乳喝間距離／乳喝の高さでの胸郭の幅 ×100＞72。胸骨短小：胸骨長（剣状突起を除く）／胴長（胸骨柄上線から恥骨結合上線）＞
3．83。第5指短小：第5指先端が第4指の遠位

図211カ月女児
短頭，多毛を認める．

屈曲線に達しないもの。第5指内攣：第5指が末節で20度以上の角度で内攣しているもの。対照に有馬ら5），黒木ら6）の資料を用い，疾病による明らかな後天的変形は別に扱った。

2

0

2

0

5

1
1

2

0／12
0

0

0

0

0

0／57
0

0

0

1／12

0
5

4

0

0
1

1

0／57

8

1

口 蓋裂
小眼球症

2

ヘルニア

2
1

食道裂孔

5
7

症，虹彩・角膜異常，尿道下裂，鎖肛，副耳などはなかった。2）小奇形：後天的影響が比較的少ないと推測される小奇形は表2の如くで，

3／57
2／50
36／48
6／50
1／57

4

図1，2に児の特徴の一部を示した。1）奇形：外表的に判断可能なものに限るが，表1の如くであった。その他，口唇・口蓋裂，小眼球

中頭症
小顎症
鼻孔前向
耳介低位
合指症

1 つ 8 月 1

果

Ⅰ型
Ⅲ型
対照
例数 頻度％ 例数 頻度％ 頻度％
5結表1 先天性筋ジストロフィー症で観察された
春型の頻度

0
0．2

短頭，前頭部披髪部低下，扁平な円い顔，両眼隔離，長い睦毛，高口蓋，耳介後方回転，耳介
対耳輪低形成，耳介聾立，後頭部披髪部低下，
eafe aulait斑，多毛，匝骨突出などは比較的高率に認めた。これに対し脳の奇形を強く示唆する両眼近接7）はMRI上lissencephalyを呈した1例で認めたのみであった。3）生後二次的変形を伴なうもの：斜頭，下顎突出・大顎症を伴う長い顔，顔面非対称，下口唇外反，上口
唇逆Ⅴ字型，巨舌，歯列不正，脊椎前攣・側攣，股関節脱臼，内反足を高率に認めた。
5）皮膚紋理：10名で分析し，異常なかった。
考
図1 6カ月男児．扁平で丸い顔．
多毛，両眼隔解離はないが内限角贅皮を認める．鼻孔が前向きである．この他，従来いわれている丸
く張った項部，外反気味の下口唇
を認める．

察

CMDは筋ジストロフィー症に脳の奇形性病
変を伴うことが特徴であるが，成因は末だ不明
な点が多い。常染色体性劣性遺伝と考えられるが，その遺伝子座，遺伝子の構造などは不明である。またしばしばCMD息児に小奇形を認め
一228−

蓑2 先天性筋ジストロフィー症で観察された小寄型の頻度sis と分類される低形成の中頭症，発生初期の位置に留まっている耳介低位，分離異常の合指

一
4

4

3

1

4

9

4

6

郭変形，耳介聾立が挙げられ，後者は後耳介筋の機能異常によると考えられる。生後の二次的変形が関与しているとした斜頭，内反足，股関

5

7

3

2

3 3 0 0
1 1

4

l

0

0

8
／
0

0

2

9

2
1

8
／
1

3

2

7

6

8 8 8 8 8
／ ／ ／ ／ ／0 0 0 0 3

0

節脱臼などは出生前に生じていればこの群にはいる。3は，1例もなかった。

5

0

4

3

．

0

4

9

0

5

0

や先天奇形症候群発見の手掛りになることであ

0

9

4

4

8
3

1
7

り，特徴によっては100％の率で名疾患に出現43する。本検討では100％に認められる小奇形と

2

5

0

0
2

6

いうのはなく，また対象例数が少なく問題が残

0

0 0
1

0

7

4

7

4

8

るが，短頭，円形で扁平な顔貌，両眼隔離，前9向き鼻孔，高口蓋，耳介聾立，多毛はⅠ型の407％以上の例に認めた。de Grouchy らの syn−dromefinder（福嶋による改訂版8））を用い，本05症に高率に認めた小奇形をもつ染色体異常を求

0

2

0
2

8
3

3
1

1
1

4

0

0

4

3

2 5
．4

5

0
1

0

0

5

8
／
1

7
3

0

8 8 6 6／／／／0 1 0 0508

めると（表3），18p−，＋6pなどが挙げられる。
本症の遺伝子異常の位置をこれのみから推測することは不能であるが，将来的には何か関連を

5
2

2

7

8
／
2

3 4．4 2 2 4 2 3／ ／ ／ ／ ／ ／ ／／3 0 9 1 0 5 9 2

7
1

7

3

0 0
2

2

0 6
7 1

1

0 0 0
6
1 1 1 5 8 1
／ ／ ／
／ ／ ／
2 1 0 1 0 1

0
2

4

耳介聾立

小奇形の臨床的意義の一つは，染色体異常症

0

9

．

蓋

耳介後方回転耳介対耳輪低形成
袋
耳

0

4

鼻

きい鼻

指摘可能となることを期待する。

0

／

0

8

1

1

6

′

0
0

8

0

0

ノ

4

も可能となってきた。Smithによれば，胎生

4

6

0

／

1

8

小奇形の種類から胎児の状態を推測すること

′

一

1

8

0

1

1

5

0
3
3
0
8 0
3 5

5

7

2

0

6

／
／

3
／

髪が立っている』状態が生ずるという。胎生18
週には顔面全体，次で全身に義毛がおよぶが，

／

3

−

6

8

4

4

2

8

1

8

▲

6

2

7

／

2

2

7

3

8

0

／

1

6

6

で，それ以前に脳の発育異常があると『前の頭

7

1

1

1

10−16Wは頭皮の毛嚢が結合織へ下降する時期

22

4 4 3 4 2 8 7 0 00
5 5 2 4 1 1 2・4 3／ ／ ／ ／ ／ ／ ／ ／ ／踵骨突出とされる副耳，多指症はなかった。2には，胸

0

3

8

．

出

頭髪が立っ
多
毛

めなかった。また redundant morphogenesis

0

1

4

l

1

ノゝ
ロ

Cafe aulait斑症などを一部に認めた。Walker−Warburg 症
候群で高頻度に認められる小眼球症は1例も認

1 3
7 3

2

▲

4

少

耳 療 孔
副
耳
短
頸
後頭部按髪部低下
乳拷問隔離
胸郭変形
漏 斗 胸
鳩
胸
腹直筋離閑
臍ヘルニア
皮 膚 洞

6 8 2 8 8 8 8／ ／ ／ ／ ／ ／ ／2 0 0 1 1 00

4

一

垂

毛
昇

7
／
5

6

一

3

6．4 8 9 3 4 2

5

3

ワ︼

下粗融実捷
ロ
瞼毛毛問い
限眉眉眉長鞍鈎大高

短
頭
狭い前額部
前額部突出
前頭部披髪部低下
扁平な円い顔
両眼隔離
両限近接
限裂斜上
反蒙古様眼裂内限角質皮

射鋸㌫∴㌧町〃言∴㌧町訂射∴㌣町〃鋸㌫∴町町鋸㌫

Ⅰ型
Ⅲ型
対照
例数頻度％例数頻度％頻度％

正常ではその後発毛の抑制がおこる。この抑制が不十分だと多毛になるといわれるがその機序るが，その頻度・特徴などの系統的検討がされたことはない。
いわゆるabnormal morphogenesisは，形は不明である。
さらに例数を増し，各小奇形につき検討を重ね，本症の成因解明の一助としたい。

成秩序により，1．malformation：各臓器の発生過程の異常によるもの， 2．deformation：
子宮内の圧迫情況，胎児の胎動の少なさなど物理的要因にもとづくもの，3．disruption：本来正常に発生した臓器が何等かの影響により欠損したり破壊されたりするものに大別される。

文

献1）Fukuyama Y，Osawa M，et al：Congenital
progressive museular dystrophy of Fukuyama

type−Clinica】，genetical and pathologicalconsi−
derations．Brain Dev3：1−29，1981

今回の検討では1のincomplete morphogene−−229−2）CohenMM，Jr．TheChild withmultiplebirth

表3

先天性筋ジストロフィー症で40％以上陽性率を示した7種の小奇形を発現することが知られている
既知の染色体異常症一覧

染色体番号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1011131416171819

p＋

q＋

20

2122

小奇形の種類
短

頭

q＋

q＋

q十

T

q■

届平で円形な顔I q p＋

p＋

p−

q＋

前向きの鼻孔

p−

p▼

p

十

q

十

p

√

ql＋

T

毛

p￣：短腕欠失T

1

TKL，Smithsq＋：長腕トリソミー

p＋‥短腕トリソミー

defects．New York：Raven Press．1982．1，26．
3）Jonespq＋

q￣‥長腕欠失

T T

qterT

耳介聾立
多

pT q＋

＋

蓋

p＋

q＋

一

一

一

p

口

q＋

p

高

q−

recognizable

patternsofhuman malformation，4thed．PhiIadelphia：W．
B．Saunders C0，1988，630−705．
4）Smith D，Recognizable patterns of human de−formation．Philadelphia‥W．B．Saunders

C0，

T：トリソミー

上氏広，ら（編集）第2版 p．477，医学書院，東京，19766）黒木良和，姫野国祐：新生児にみられる外表奇形の観察。医療1972：26：1094−10997）WarkanyJ．Congenital Malformations．Year
Book Medical PublishersInc，1971
8）福島義光：外表奇形と染色体異常。周産期医学

19815）有馬正高：小奇形，変質散侯，出生前の医学，村−230−

1988：18：1677−1685

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

当病院で経験された先天性筋ジストロフィー症（福山型）の臨床的・疫学的検討
班

員

三吉野

産

治

国立療養所西別府病院
共同研究者

江

田

伊勢松，古 閑博，山 田
国立療養所西別府病院小児科

みどり

表1 研 究 対 象

先天性筋ジストロフィー症は小児期に発症する筋ジストロフィー症の中では Duchenne 型
筋ジストロフィー症についで多く認められる。
その中でも，我が国に特異的に多く，重篤な知能障害を合併する福山型筋ジストロフィー症（以下FCMDと略す）が注目される。しかしながら，Duchenne型筋ジストロフィー症に比して原因検索等の研究も遅れ，学会等においてもその演題は極めて少ない。

A．福山型筋ジストロフィー症（FCMD）
男8名（40％）女12名（60％）総計20名
B．うちわけ①外来適所児3名（大分県）㊥過去5年間に入院を経放した児12名（大分，他県）③5年以前の入院児，外来適所児5名（大分県）
C．患者出生年度分布
昭和31年4月10日（33才）−昭和62年3月12日（2才）（ただし大分県出生は昭和35年3月以降となる）

今回，我々は当病院で経験したFCMD患者の臨床症状，および大分県下における地域性，検査所見のまとめなどにおいて若干の知見を得たので報告した。

今回，我々が用いた先天性筋ジストロフィー

対象および方法症，福山型筋ジストロフィー症の診断は全て，今回の研究の対象はFCMD児20名である。
この20名の内わけは表1に示すように，外来に

福山ら，大沢らの分掛こ従った1）2）。

て現在フォロー中の児3名，過去5年間に当病院に入所している児12名，過去5年以前に当病院で死亡，あるいは他県へ移った児5名であ回我々がFCMDとして発表するのは大半がタる。今回の検討では過去5年以前に他県出身で当病院より転所したFCMDが数名いたが，今回それらの児は省いた。
それゆえ，外来および過去5年以前の症例は
全て大分県の出生であり，過去5年以内の症例が大分県と他県の出生となる。これらの症例のうち，最も年長児は昭和31年生れであるが，大分県出生の年長児は昭和35年生れであった。

福山らはFCMDを5型に分けているが，今イプⅠであり，他がタイプⅢ，Ⅳである。タイプⅢ，ⅣはいわゆるatypicalFukuyamaと呼ばれている症例である。
結果

表2に過去5年間に経験した，外来，入所児の概要を示した。1例を除き，14例は運動発達の遅れで病院を訪れている。精神発達はいずれも重度であり，最も発達の良い症例で自分の年令が言える程度であった。又，けいれんが15名−231−

蓑2 過去5年間に西別府病院にて経験された先天性筋ジストロフィー症児
症例
外来

1

年令
8才

女
2才

3

18才

主訴

精神発達

運動発達遅滞女〝

重度発達遅澤
〝

女

〝

5

2
2

6

1
1
4
1
4
2

8

その他
けいれん，仮性肥大
けいれん

〝

けいれん

〝
〝
〝
〝
〝

歩行あり
同胞発症あり難治てんかん，網膜形成不良
けいれん，近親婿（＋），剖検
けいれん，近親婚（＋）

／′

股閃排制限
運動発達遅滞
〝
〃

3
2

9
0

〃

7
1

〃

3
1

2 3
1
1

〝
〝名前が言える

〃

1

8
1

1

●●▲▲

7

2
2
3
3

4 5
1
1

1
1

女女女男男男女女女女女男

2
2

4

枚
病

才才才才才才才才才才才才

2

性

けいれん
歩行あり，けいれん
けいれん，近親婚（＋），仮性肥大′′〝〝年令がわかる

近親婿（＋）

1〝有意語なし●，▲：（●）症例7，8および（▲）症例9，10は兄弟例

表3 各症例の運動発達の過程（過去5年以内に経験された症例）

一

y

︶

2

坐位不能

一
1
y

5

7

1

1

●

y

0

一

一

1

V

︶

m

3．6y

6

り

y

︶

24不

4

y

2

一

l
一
一
一
旬
一
一
一
一

l y y 明 y y 一 y y 一
1 3 1 16
不1 6 1 161

一る。本研究は本年になり気管切開をなされてい一

わずかながら歩行が認められ，症例6は逆に一度も頸定のないままに，11才の現在に至ってい一には＊印をしている。つまり症例4は一時期に明に示した。注目すべき症例（症例4，6，11）yyこれら15名の運動発達のプロフィールを表3るのが現状である。

5 不︶3家系中4名に認めている。

一′中9名に，仮性肥大が女児の2名に，近親婚が

一

︶

6

V

1

7m

y 一 y 一

y

︶

y

1

︶

1

4y

一

y

︶

●

1

6m

不明

4 不2

y

︶

y

︶

1

6m

y 一 y 明

y

1

8
7
3
2
3
1
り ︼
l
l
1
2
3
1
︵
︵
︵
︵
︵
︵
︵

6m

不明

不5

︶

y

︶

9m

一 明

y

8m

一m m 明 明 m 明 m y一
30 36 不不8不36 6

●

︶

4
2
1
4
4
3
2
2
1
1
2
︵
︵
︵
︵
︵

︶

8
1
︵

不

m m
8
6
1 3

】

明

m
9

m

3

y

︵

一

m
7

m

歩行

一

m
2
1

m

介助歩行

明 一

m

這い
一 m

坐位

︶

8

︵

1 2 3．4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 ．4 5

頸定

表4にこれらの症例の現在までの頭部CT，
MRトCT の結果を示す。結論的には FCMDの自質の低吸収域はMRトCTの方がわかりやすいという結果を得た。
図1に，今回報告した20例全ての出身地を示す。大分県出生は14名で，患者は大分県全域で認められた。ただし，図より判断できるが，県境の地域，つまり中津市，日田市，佐伯市という地域には患者の発生は認められない。これは

ー232−

蓑4

Ⅹ線およびMRトCT所見のまとめ（N＝10）
2

l

名名名名

【1】自質の低吸収域について広汎に渡り認めるⅩ線CT，MRI共に軽度に認める5／10（50％）
MRlで軽度に認める
低吸収域を認めない【2】側脳室の拡大について拡大を高度に認める
拡大を中等度認める
8／10（80％）三‡‡￣￣
拡大を軽度に認める
拡大を認めないもの
2名【3】脳裏の脳清異常について
X線CT，MRトCT ともに断定できず
1
5

大分県内におけるFCMD児の発生状況

38

39

36

37

人数 1
昭和 51

0
52

0
0 1 1 1 0
253 54 55 56 57 58 59 60

人数

0

0

1

一

2

表5
（1）年度別発生
昭和 35

0

0

40

1

41

0

42

0

43

0

44

45
0
61

0

46

47

0

1 1
総計

1

14名

62
0

48

（2）患者発生率
昭和35年一昭和62年までの県内出生人口 464963名

F C M D患者出生地男り分布

5家
系
7名
に
み
と
める
高
畠
適警
菅
笠
錆 怒る

図

1

−233−

1

49

50

0

1

中津，日田が福岡県の，佐伯が宮崎県の医療圏に入るためと思われた。その他，20例全体では近親婚を5家系7名に認めた。
表5は昭和35年より昭和62年度までの患者発
生を継年的にみたものである。特に突出した年
度は認めないが，昭和50年台より患者数がやや少ないのが目立つ。
表の下に人口10万人あたり，当病院において経験したFCMDの発生率を示した。発生率は
人口10万人あたり約3．01人であった。

以上より考えると，我々が今回報告した3．01
人はFCMDがDMDにかなり近い発生率をもつものと推測させるものである4）。今後は地域の保健所，病院，児童相談所と密に連絡をとり，より正確な発生率を検討する予定である。
参考文献
1）FukuyamaY，Osawa M，Suzuki H：Congeni−
tal progressive muscular dystrophy of the
Fukuyamatype−Clinica1．geneticand pathologi・
cal consideration．Brain Dev（Tokyo）3：1−

考案

29，1981

西別府病院で経験したFCMD児20名について報告をした。発生率は人口10万人あたり3．01
人と少ないように思われるが，全県的には調べておらず，この値は大分県での最低値と考えられる。
DMD児の発生率は男児出生10万人あたり近藤3）によれば21．7名とのことであるが，南九州病院の福永らによれば，最近は数値が落ちてお2）大沢真木子，鈴木陽子，福山幸夫：先天性筋ジス
トロフィー症（福山型）の遺伝，臨床，病理，神り，男子出生10万人あたり12．7人となっている。これを男女出生に直すと約6．35人となる。

in Simane．Japan．Jap．T．Human Gement．，

経進歩，24：702−717，1980
3）近藤喜代太郎：Duchenne型筋ジストロフィー症の退伝と日本における実態。神経進歩 24：693−
701，1980

4）Takeshita K，Yoshino K，Kitahara T，Naka・ー234−shima T，Kato N：Survey of Duchenne typeand congenital type of muscular dystrophy

22：43−47，1977

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

福山型筋ジストロフィー症の頭部MRI所見について（予報）

班

員

福

山

幸

夫

東京女子医科大学小児科
子 子 一

沢恭 洋

田 沢 石

子1），大 沢 真木子1），み1），池 中 晴 美1），子1），宍 倉 啓 子1），敦2），小 林 直 紀3）

炭平 三

共同研究者 村 杉 寛
新 井 ゆ
鈴 木 暢
河 野

1）東京女子医科大学小児科 2）東京女子医科大学放射線科 8）東京女子医科大学神経放射線科

要

旨福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）9
例の，脳の奇形性病変，脳室周囲の低吸収域（LDA）を，CT（5カ月〜5歳），MRI（5カ月〜7歳）により検討した。9例中4例はCTを2回以上，うち1例は，CT，MRIをそれぞれ2回施行し，経時的変化を追った。読影に際しては，Dobyns らの滑脳症判定基準（1985）
を参考とし，厚脳回は，その病変の分布範囲により，1側の大脳半球で1／3までをⅠ度，1／3〜2／3をⅡ度，2／3以上をⅢ度の3段階にわけ，さらに両側か片側かで分類した。9例中1例に滑脳症，6例に厚脳回（1例：両側性Ⅲ度＋脂肪踵を伴う脳梁欠損，3例：両側性Ⅱ度，1
例：両側性Ⅰ度，1例：片側性Ⅰ度）を認めた。LDA は全例に認められ，両検査ともに2回施行例では，CT では加齢に伴い LDAの度合いが減少する傾向がみられ，同病変は
MRIのT2強調像でhighintensity として描出され，CT同様，加齢に伴い減少する傾向がみられた。
日的における遊走障害が示唆されている1）2）8）。今回
我々は，FCMD の脳の奇形性病変，脳室周囲の低吸収域（LDA）などを，神経放射線学的に検討したので報告する。
対象と方法
対象は当院通院中の FCMD で，頭部X線
CT，MRI をともに施行した9例である。CT
施行時年齢（5カ月〜5歳），MRI施行時年齢（5カ月〜7歳）。9例中4例では，CTを2回以上（4回施行2例，2回施行2例）そのうち
1例では，CT，MRIをそれぞれ2回施行し，経時的変化を追った。CTは，日立W600（10mmスライス）を，MRIは日立GlO（10mmスライス）を使用した。FCMD は，剖検上多小脳回が認められるといわれているが，生前のCT，MRI所見より，多小脳回，厚脳回を判別することは難しく，今回画像診断上では厚脳回と表現した。読影に際しては，Dobyns らの滑脳症判定基準を参考とし4），厚脳回は，その病変がおよぶ範囲により3段階に分類した。すなわ
ち1側の大脳半球において1／3以下：Ⅰ度，1／3〜2／3：Ⅱ度，2／3以上：Ⅲ度とし，さらに両側か片側かで分類した。

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は
中枢神経症状を塁し，剖検上，多小脳回，厚脳回，髄質内の異所形成等が認められ，胎生早期
−235−

結

果

FCMD

9例中1例に滑脳症，6例に厚脳回蓑1 中枢神経系異常に関する所見

ぐaSe（検品齢）l（題誤認）

眼

座位保持

Ⅳ，Ⅴ，Ⅵの（8YIM）

著明な遅延

科

発熱に誘発
される痙攣
（初発時年齢）低吸収画奇 形

遠視性乱視

座位保持
（3Y3M）

両−PI
くも股下褒胞

いざり這い（6YOM）

座位保持（3YIM）

歩

rt：月atIt：分離不良行（2YIM）

P：厚脳回を認め，LDAは全例に認められた（表1）。滑脳症を示した症例1は（図1），MRIで皮質の著明な肥厚，脳回，脳溝の減少，脳室の拡大，脳室周囲のintensityの減少を認k）た。Dobyns
らは，滑脳症を1）皮質表層の形態，2）灰自質と自質境界部の層構造，3）脳室系，4）石
灰化像，5）テント上の正中構造，6）後頭蓋嵩の異常の6項目に注目し，0〜2ないし3点までの段階に分類（段階を追うごとに重度）しているが，この分類を参考にすると，本例の滑脳症の程度は，比較的軽度であった。
次に厚脳回を塁した6例の MRI（Tl強調像）を示した（図2）。Ⅲ度の症例2は両側性全体に厚脳回を認め，脂肪踵を伴った脳梁欠損の合併を認めた。症例3〜5では，ともに両側性，前頭葉に厚脳回を認めた。また，Ⅰ度を望した症例6では両側性前頭葉，症例7では片側性で左前頭葉に厚脳回が認められた。
CT上，LDAは，全例に認められ，このう
ち2回以上施行した4例は，加齢に伴い，LDAの度合いが減少する傾向が認められた。CT，
MRIともに2回施行した症例5（図3）では，同病変はMRIのT2強調像では，highinten−
sityとして描出されたが，加齢に伴い程度が減少する傾向がみられた。
また，今回検討した9例に関して，異所形成は認められなかった。
FCMDの9例の臨床所見（表1）を比較す−236−

図3 症例5のCT，MRl（T2）の経時的変化

図1症例1のCT．MRl（T】強調像）
Dobyns らの判定基準との比較

図4 症例6，CT，MRl（Tl，T2）の比較
枚能も6歳7カ月現在で未だ定頸なく，また，
限科的にも屈折異常に加え，巣

網膜の丸い病を認め5），白内障を伴っており，臨床的にも垂症例であった。また，厚脳回を塁した両側性Ⅲ度の2症例に，発熱に誘発される痙攣と，複雑部分発作の合併を認め，Ⅰ度の例に比L，中枢神経症状がより強いと思われた。また，LDAの他に奇形性病変を示さなかった症例8，9の2例については，DQも比較的良く，痙攣発作などの合併も認めなかった。
今回脳回の異常を検討する上で図4のごと
く，CTに比L MRlは，特にshort SE，IR像にて，自質，灰自質の分解能が高く，自質の形状がより明確であった。
図2 厚脳回を呈した6例のMRI（Tl強調像）

考ると，滑脳症を認めた症例1は，他に比し，発症は生下時と早期であり，DQは4，最高運動

察

FCMD は，脳の奇形性病変と，生後進行する筋ジストロフィー症をあわせもつ特異な疾患−237−

として注目されてきた。我々は過去に，患児は乳児期発症後6歳までは運動機能を狂得してい
くこと1）2），一方新機能を狂得しつつある年齢の回の検討では，異所形成を認めなかったが，Ⅹ患児でも筋 CT 所見から筋の脂肪変性が進行しているであろうことを明らかにし6），剖検例と思われた。

線CTに比し，MRIでは，自質，灰白票の分解能が高く，生前に詳細な検討を行う上で有用の検討で3），脳の奇形性病変の広がりと中枢神経系障害，最高運動機能との関係が深いことを示してきた。今回患児の生前の神経放射線学的検討結果でも，全体の傾向として，中枢神経系
症状，および最高運動機能のレベルと奇形性病
変の強さ，広がりの関連が示唆された。
FCMD と同様に，脳の奇形性病変，眼の異常に加え，筋ジストロフィー症を示す疾患として，Walker−Warburg症候群（WWS）がある。FCMD と類似点があることからその異同が検討されてきた7）8）。我々は，眼の病変の度合や部位が異なることから両者は異なる疾患であろうとしてきたが，総説でも，Dobyns らもWWSに非常に似ているが異なる疾患として
FCMD を位置づけている。
今回，滑脳症を認めた症例1の程度は，以前の報告9）と同様，WWSに比し軽度であり，また，今回検討した9例に関しては閉塞性水頭症を認めなかった。
結文献1）FukuyamaY，OsawaMetal：Congenitalpr0−
gressivemusculardystrophyoftheFukuyama
type−Clinical，genetic and pathologicalconside−
rations．Brain Dev3：1，1981
2）大沢真木子，鈴木鳴子ら：先天性進行性筋ジスト
ロフィー症（福山型）の遺伝・臨床・病理。神経研究の進歩 24：702，1980
3）宍倉啓子，大沢真木子ら：福山型先天性筋ジスト
ロフィー症の臨床病理学的研究。日児誌92：215，
1988

4）Dobyns WB，McCluggage CW et al：Compu−
ted tomographic appearance oflissencephaly

syndromes．AmJ Neuroradio16：544，1985
5）大沢真木子，岡田典子ら：福山型先天性筋ジスト
ロフィー症の限所見について。筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究（班長，西谷 裕）昭和60年度研究報告書1986，74pp
6）炭田沢子，大沢真木子ら：福山型先天性筋ジスト
ロフィー症における骨格筋 CT 所見。日児誌
92：2389−2397，1988

7）高田邦安，高鳴幸男ら：Walker，Warburg 症候

語群は福山型先天性筋ジストロフィー症（FCMD）

FCMD9例のCT，MRIによる放射線学的検討を行なった。1例に滑脳症，6例に厚脳回など，脳回の異常を高率に認めた。またCT
上，LDAは全例に認めた。CT，MRIともに2回施行し，経時的変化を追った例では，CT
同様，MRlにてもintensityの減少する傾向がみられた。LDAのみで脳回の異常を示さなかった例の臨床像は比較的良好な傾向にあり，患児の脳回異常の強さ，広がりと，中枢神経系の重症型か？脳と発達17：269，1985
8）DobynsWB，PagonRAetal：Diagnostic Cri・
teriaforWalker−WarburgSyndrome．AmJ oE
MedicalGenetics32：195−210，1989
9）吉岡三恵子，幸茂男ら：福山型先天性筋ジストロ

症状，最高運動機との関連が示唆された。今−238−

フィー症の頭部 CT の再検討．筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究，（班長 西谷 裕），昭和61年度研究報告書1986：
14

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

福山塾先天性筋ジストロフィー症乳児の頭部MRI
班

員

吉

岡

三恵子

神戸市立中央市民病院小児科

共同研究者 黒 木 茂 一1），仁 紙 宏 之1），幸茂 男2）1）神戸市立中央市民病院小児科 2）神戸市立中央市民病院放射線科

要を出なかった。最近，磁気共鳴画像法（MRl）の臨床応用により，小児脳の髄鞘形成過程が描旨

福山型先天性筋ジストロフィー症（FCMD）の頭部CTで認められる白雲低吸収域の本態を検索するために，前方祝的に本症のMRI検査を行った。FCMD の乳児3例について，
MRI及びCTは1才までに第1回目を，1才半以降に第2回目を撮影し，病変の変化を検討した。使用したMR装置は，静磁場強度1．5Tの超伝導型で，投像法はスピンエコー（SE）法
と反転回復（IR）法である。第1回目のMRIは8，9，11カ月目にそれぞれ撮影しているが，IR 法で髄鞘化はほぼ6カ月相当の発達段階であった。同時期にとった CT ではびまん性に目貫低吸収域を認めた。2回目のMRIでは髄鞘化の進展を，又，CTでは自質低吸収域の改善を認めた。以上より，FCMDのCT上の目貫低吸収域は，MRI により髄鞘化遅延であることが証明された。

出可能となり，年令別の正常脳と比較すれば異常脳の発達年令が評価できるようになった3）。
又，MRI では奇形性病変の解剖学的形態異常の描出も更に詳細になっている。我々は今回，
MRI のこうした利点を生かして，FCMD 乳
児の頭部MRlをCTとの対比において検討した。
対象及び方法福山型の診断基準により，FCMD と診断された3症例で，内2例は姉妹である。MRI 及
び CT は1才までに第1回目を，1才6カ月以降に第2回目を撮影し，病変の変化を検討した。使用したMR装置は，静磁場強度1・5
Teslaの超伝導型（Magnetom：Siemens）であり，投像法はスピンエコー（SE）法と反転回復（IR）法である。Tl強調像はIR法（TR＝3000msec，TI＝400msec）とSE法（TR目

的＝400，500msec，TE＝15−22msec），T2強調

福山型先天性筋ジストロフィー症（以下，FCMD と略）は，筋肉のジストロフィー様病
変に加え，中枢神経系及び眼球の発達障害に基く形成異常を伴っている1）。これまで，この疾患の頭部CT所見としては，大脳萎縮及び滑沢脳症候群の所見と共に，大脳自質にみられる
低吸収域が注目されてきた。後者については髄鞘化遅延がその成田と考えられてきたが2），CT
では髄鞘化を直接見ることはできず，推測の域

像はSE法（TR＝2000−3000msec，TE＝90msec）で撮影した。使用したCT装置はGE
CT／T8800及び9800である。
結果

症例1．妊娠及び分娩には著変なく，在胎39
週，生下時体重2，782gで出生した。両親には血族結婚はみられないが，姉（症例2）がFC
MD である。生下時の血清クレアチン・カイ−239−

図1症例1のMRI．生後11カ月
lR像で髄鞘化は内包（前脚及び後脚），脳梁，後頭葉及び中心回周辺に認められる。T2強調像
では，自質にびまん性の高信号域が示されている．Tl強調像（冠状断）では，脳回肥厚は特に側頭葉や頭頂薬で明らかである．

図2

症例1のCT．生後12カ月
深部自質にびまん性の低吸収域が認められる．又，中等度の脳室拡大があり，特に後角に著明である．

ネース値（CK）は，86，3601U／J，生後5日目
でも11，500IU／J と著増していた。息児は生後5カ月までは著変なかったが，以後筋緊張低
下及び膝の屈曲拘稀が出現してきた。頸定は生後6カ月でみられたが，生後1年半たっても寝返りや坐位はできず，有意語もみられていない。1才過ぎより，有熱時に痙攣をくり返すよ
うになってきたが，脳波では発作波を認めていない。
生後11カ月の時，第1回目の MR検査を施行した（図1）。IR法で髄鞘化は内包，脳梁，

後頭及び中心回周辺の自質に認められているのみで，ほは正常の6カ月相当の発達段階と考えられた。T2 強調像では，自質にびまん性の高信号域が認められた。Tl 強調冠状断では，脳回肥厚が特に側頭葉で著明であった。ほぼ同時期にとった CT では，大脳白質にびまん性の低吸収域が認められた（図2）。第2回目のM
RIは生後18カ月目に撮影した（図3）。髄革酎ヒは進展して，前頭部及び頭頂部にも認められるが，ほぼ正常の10カ月相当の発達段階と考えられた。CTでは，自質低吸収域が後頭部から消

−240−

図3

症例1の第2回目のMRI．生後18カ月。
lR像で髄鞘化は前頭部及び頭頂部に進展しているが，側頭部には及んでいない。ほぼ10カ月相当と考えられる像である。T2強調像では，高信号域は前頭部に主として認められ 後頭部では消失している．

図4

症例1の第2回目のCT．生後18カ月。
大脳自質の低吸収域は，とくに後頭一頭頂部において消失している．

失してきている（図4）。
症例2．症例1の姉で，妹より2年10カ月前に生まれている。この症例は61年度の班会議で報告しているため，今回は簡単に述べる。
MR検査は第1回目を生後9カ月で行い，症例1と同様，髄鞘化はほぼ6カ月相当であった。脳回肥厚もやはり側頭葉で著明であった。
2回目のMRIは3才7カ月で施行し，前頭葉を除き，ほぼ成人型の髄鞘形成を認めている。
CTでは，年令と共にびまん性自質低吸収域の改善が認められた。
症例3．健康な，血族結婚でない両親から生まれた第2子で，兄は健康である。満期安産で出生し，生下時体重は2，500gであった。生後5カ月に，寝返りができないことを主訴に来院し，全身の筋緊張低下と腱反射低下を示唆された。このとき，膝及び股関節の拘緬があり，血清CK は 3，478−5，790IU／Jであった。筋生
検では著明な結合織の増生と共に，変性筋を多数認めた。頸定は生後3カ月でみられたが，1
才でも寝返りや坐位はできないでいる。
MRI は生後8カ月で施行され，髄鞘化はほほ6カ月相当であった。脳回肥厚は前2症例に比し，軽度であったが，やはり認められた。
CTでは自質にびまん性低吸収域を認めたが，症例1，2に比し，程度はやはり軽かった。

ー241−

考

察

ま と め

髄鞘形成は胎内からはじまり，生後も続く動的な過程であり，脳の発達の指標として使うことができる4）。特に胎生の約30週から生後8カ月末までは急速な発達をとげる。MRIはCT
及び超音波検査に比べて，濃度分解能にすぐれており，新生児及び乳児の発達と病的変化の検FCMDの3乳児例のMRlを検討し，CTで認められる自質低吸収域が髄鞘化遅延である
ことを証明した。更に，脳回肥厚はMRIによって，その程度や範囲がより明確に示された。
MRIはFCMDの中枢神経系障害の検索には有用であることが示された。

索に優れた検査法である。特に CT では観察困難である灰自質と目貫の区別や髄鞘形成が容易に把捉できる利点がある。
我々が今回行ったFCMDのMR検査では髄鞘化は3例共に遅延していたが，年令と共に順序正しい形で進行していることがわかった。
CTにおいても，目貫低吸収域は髄鞘化の進行に従い，後頭部から前頭部へと前向性に消失していった。以上より，FCMDのCTにおいて認められる自質低吸収域は，髄鞘化遅延である
ことが証明された。更に，今回のMR検査により明らかになった点は，脳回肥厚である。これは3症例共，程度の差はあったが認められ，CTに比してその範囲や程度が明らかに示された。今後，症例を増して，更に検討を続けた

文

献1）FukuyamaY，OsawaM etal：Congenitalmu−
scular dystrophy of the Fukuyama type：Cli−nical，genetic and pathological considerations・Brain Dev3：1，1981
2）Yoshioka

M，Saiwai

S‥Congenital

musculardystrophy（Fukuyamatype）−Changesinthe
white matterlow density on CT．Brain Dev
lO：41，1988

3）Barkovich AJ，Kjos BO et al：Normalmatu・
ration of the neonatal andinfant brain：MR
imaglng atl．5T．Radiology166：173，1988
4）YakovlevPl，Lecours AR：The myelogenetic
CyCles of regional maturation of the brain．
in Regionaldevelopment ofthe brainin early
life，ed．byMankowskiA，DaviS，Philadelphia，い。

1967，p．3．

−242−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

福山型先天性筋ジストロフィーにおける中枢神経病変の三次元脳表MR画像による検討
班

員

松

村

喜一郎

国立療養所下志搾病院神経内科
共同研究者 戸 田 達 史1），渡 辺 俊 明2）1）国立療養所下志津病院神経内科 2）東大放射線科

要

旨福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）3
例の中枢神経病変を，三次元脳表MR画像にて検討した。2例では，前頭葉，側頭葉，特に上中前頭回に厚回様小多脳回を認め，後頭葉では本来の小多脳回を認めた。うち1例では脳回の走行異常も認めた。残る1例では，前頭葉と後頭葉に厚回様小多脳回を認めた。さらに1例に左右大脳半球の癒合を認め，全例で小脳foliaの低形成が疑われた。本法により FCMDの小多脳回が描出され，その分布，タイプ分類も推定でき，FCMD の確定診断に重要な中枢神経病変の検出には，きわめて有用であった。
目

的福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の中枢神経病変に関しては，従来，剖検上，小多脳回，厚脳回，左右半球の癒合等の脳奇形が報告されているが1），画像上，はっきりとした脳回異常の報告はなく，未だ生前にこれらを検討することは困難な状態である。今回我々は，
FCMD の中枢神経病変，特に脳回異常を，三次元脳表MR画像にて描出し，検討を加えたのでここに報告する。
対象と方法
FCMD 3例の中枢神経系を共同研究者である渡辺の開発した三次元脳表MR画像2）にて描出した。本法は1．5teslaの超伝導MR装置（Siemens社製Magnetom）を用い，TR52
msec，Te13msecで，dipangle400のFLA
SH 法にて，128枚の矢状断連続画像を撮影した後，脳表の，ある信号強度の部分を関値として，日動輪郭描出により脳以外の構造物（骨，髄液等）を除去して再合成したものである。図1にnormal controlの画像を示すが各脳回の同定も鮮やかで，しかも任意の軸に対して自由に回転することができる。なお一回の撮影時間は約30分である。
対象としたFCMD3例（表1）は，当院入院中の患者である。全例20歳代で症例3に家族歴を認めた。最高運動能は全例で四つ這いま
で，IQ は田中ビネ一法で30前後であった。全例に痙攣・脳波異常を認め，典型的な FCMDと考えられた。なお症例1と2で CT 上，自質の低吸収域を認めた。
結果

症例1の前後軸回転像（図2−1）では，前頭葉，側頭葉は脳回が厚く厚回様であり，特に上中前頭回で著明である。よく見ると上中前頭回には，厚い脳回の中に小さな黒い点状の陰影が存在し，しばしば剖検で見られるように非常に浅い脳溝が形成されていることが推定される。垂直軸回転像（図2−2）では，側頭・頭頂・後頭葉境界部までは厚回様であるが，対照的に後頭葉においては，脳溝は深く形成されて

−243−

症例1

年 齢，性
家 族 歴
最高運動能
IQ
痙攣・脳波異常
CT

2

26y，F

3

22y・M；憲㌔。芸。

四つ這い28（8y）

39（？）・

大脳萎縮
自質LDA

自質LDA

四つ這い

四つ這い
36（10y）

大帽縮・大志締

いるが，不規則な形をした小さな胴囲が多数認められた。一方小脳は，folia の形成が乏しく，
特に上面で厚回様であったが，現在の解像力でで明らかな厚回様脳回異常を認めた。さらに右は明言できなかった。同症例を脳底部から見ると（図2−3），左右大脳半球が前頭葉で癒合しが認められた。垂直軸回転像（図3−2）でも症例1と同様，後頭葉に小さな脳回が多数認めているのが認められた。さらに脳回の内部構造観察のために，各矢状断画像を水平断に合成してみると（図2−4），前述の後頭葉の小さな脳回はその深部まで不規則であり，自質の中に皮られた。また小脳も foliaの形成が乏しいよう質が島状に存在しているのが認められた。一方
厚回様の上中前頭回でも，自質の皮質内への噴水状の吹き出しがみられ，これらの脳回異常は，小多脳回と考えられた。
症例2の前後軸回転像（図3−1）では，症

例1と同様に前頭葉，側頭葉，特に上中前頭回の側頭頭頂後頭葉移行部では，脳回の走行異常である。
症例3は残念ながらartifactが多く，特に右半球で著明であった（図4−1）。それでも前頭葉を中心に，厚回様だが一つ一つは溝の浅い小さな脳回が集合したような異常な脳回が認められた。一方，後頭葉は症例1・2と異なり（図4−2），のっぺりとした大きな厚回様であり，特に右側ではっきりしている。小脳も同様に−244−

爵≠寺一番

覿車重
同円同
図3−1

図3−2

roliaの形成が乏い、ようである。
なお症例2・3の内部構造は，症例1と同様の所見を呈していた。

剖検上 中多脳回，厚脳回，左右半球の癒合，水頭症，自質の変化等1）の奇形性病変が報告されているが，特に特徴的な脳回異常に関しては，生前に検討することは困難な状態である。
堀川ら3）はFCMD 6例をCTとMRIで検まとめと考察FCMD の中枢神経病変に関しては，従来，討し，白票のlong SE法によるhighinten−−245−

＿愈上＿＿＿

図4−2

図4−1

sity，くも膜嚢胞，側頭葉の発達不全等を報告しているが，明らかな脳回異常を指摘し得なかったとしている。そこで今回我々は，特に脳回異常の描出に重点を置き，FCMD 3例の中枢

ら九，今後方法論の改善が待たれる。
近年，Duchenne型筋ジストロフィーに関しては，dystrophinの免疫組織染色による診断5）が確立されたが，特に高度の知能障害を伴う神経系を，三次元脳表MR画像にて描出した。
その結果，症例1・2では，前頭葉，側頭葉，
特に上中前頭回を中心に厚回様小多脳回を認め例など，FCMD

る一方，後頭葉では本来の小多脳回を認めた。
しかし症例3では，後頭葉はむしろ厚回様であり，症例1・2と異なっていた。また症例2では脳回の走行異常も認めた。いずれもその内都では皮質自質の乱れを認め，FCMD に伴う小多脳回と考えられた。Takada ら4）は FCMDの小多脳回を3型に分類し，層構造は認めるがその検出にきわめて有効な方法と考えられる。

の確定診断には，中枢神経系の奇形の有無が非常に重要であり，本法は今回は成人例のみの検討であるが，小児例やより重症例の検討も必要である。また多数例において小多脳回の分布・程度と知能・運動能の相関をみたり，一例において脳回異常の経過による変化を調べることも重要と思われた。
文

表面にcellular nodulesを認めるものをtypel，層構造を認めない典型的なものをtype2，表面が平滑なものをtype3としたが，本法によっても，その分布，type分類もある程度可能
で，わかる範囲でいえば，症例1・2の前頭葉はtypel，後頭葉はtype2，症例3の後頭葉はtype3と思われる。さらに症状1では，左右半球の癒合を認め，全例に小脳 folia の低形成が疑われた。FCMD では髄膜の癒着が報告されているが1），3症例とも normalと比較すれば脳表は汚く，このようなことも関与してとの鑑別が問題となることもある。故に，FCMD

献1）大鰐真木子，鈴木暢子ら：先天性進行性筋ジスト
ロフィー症（福山塑）の遺伝・臨床・病理。神経
進歩 24：702，1980
2）Watarlabe T，Ohtake T et al：Three−dimen・
sionalbrain surfaeeimage uslng MRimage
data．J NucI Med30：902，1989
3）堀川博誠，小西敏彦ら：先天性筋ジストロフィーの中枢神経病変のⅩ線CTとMRlによる検討．
臨床神経 28：102，1988

いるかもしれない。なお小多脳回の分布やtypeと知能・運動能との関係は，この症例数ではわからなかった。
また症例3でartifactが著明であった原因として，本例では拘綿のためかなり体軸が傾いており，場所によって脳表の信号強度の差が大きく，至適な条件が設定困難であったことが考えー246−

4）Takada K，Nakamura H et al：Cortical dy・splasiain congenitalmuscular dystrophywith
centralnervous systeminvoivement（Fukuya−ma type）．J NeuropathoIExp Neuro143：395，
19845）Arahata K，Ishiura S et al：Immunostainingof skeletal and cardiac muscle surface mem−branewith antibody against Duchenne mus−cular dystrophypeptide．Nature333：861．1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフィー症骨格筋病変のCTによる評価−先天型を中心に−

班

員

福

山

幸

夫

東京女子医科大学小児科学教室
子 子

沢 場

田 木

炭∵鈴

共同研究者 新 井 ゆ み，大 沢 真木子，
岡 田 典 子，平 沢 恭 子，
宍 倉 啓 子，地 中 晴 美

東京女子医科大学小児科学教室

要対象及び方法旨年少の FCMD（5カ月〜12歳の17例，検査回数18回）及びDMD（6カ月〜12歳の21例，
検査回数24回）を対象に骨格筋CTを施行し，第3腰椎部，大腿中央及び下腿最大周径レベル
各筋の平均 CT 値を比較検討した。
1．FCMD，DMDともに各筋CT値は，運動機能レベル上昇期にあっても加齢とともに低下
し，一部の筋を除き年齢と負の有意相関を示した。

対象の年齢と上田分類による機能は図1に示すとおりである。FCMD

は年齢5カ月から12歳の17例，検査回数18回，DMDは6カ月から
12歳21例，検査回数24回を対象にした。このう
ち最高運動横能獲得後，機能退行を示している
症例は

FCMD

で3例，DMD

で4例のみであった。
CTは日立CT600を用い，120kv，300mA，スライス幅10mm，スキャン時間4．5秒にて，

2．FCMDとCT値は，0歳時からすでに各筋でDMDより低値を示し，DMDのCT値との差は下腿三頭筋，排骨筋，大腿四頭筋，傍脊柱筋で加齢に伴いより著明となった。
一方，大腰筋，腰方形筋，縫工筋，薄筋，前及び後脛骨筋では CT 値低下が比較的軽く，
筋が良く保たれる傾向を示したが，これはFC第3腰椎の高さ（以下L3），大腿中央及び下腿MD，DMD係を図2，3，4に示した。FCMDのCT値とも同様であった。

最大周径部をスライスし，CT内臨コンピューターを用い，トラックボールにて各筋周辺を囲うことにより平均 CT 値を求めた。
結果

各レベルにおける各筋 CT 値と年齢との関は0歳時からすでにほとんどの筋で我々は62年度本会議より，筋ジストロフィー症，特に先天型を中心に骨格筋病変の CT による評価を行ってきたが，今回，年少の福山型
先天性筋ジストロフィー症（以下FCMD）及びDuchenne型筋ジストロフィー症（以下DMD）につき比較検討したので報告する。

DMD

より低値を示していた。又，FCMD，DMDともに各筋 CT 値は，運動機能を獲得する時期を通じて加齢とともに低下しており，これほどのレベルでも同様であった。更に，年齢・CT値
間に統計上有意相関を認めた筋に関しては，相関直線をFCMDでは実線で，DMDでは破線−247−

一㌻d∴、、 ＼／①（：X：〉一一・〇
0

∴
○

〇

〇〇

▲

●

●

▲

0
▲

0

0 1 2

3

4

5

6

7

8

9 10

日＋12 13

25㍊D：）卸脱の退行した症例
図1

l t

！

I

1

5

1

対象症例の年齢と運動接能レベルI1111111！■ほ

l l

年お

！11

5

1

7

1

年齢

■方形筋
■仰山細目血血■

CT鐘
●

l

2

11

5

1

7

11

川Itl！lほ年l墓CT鐘

仙 川明 和一細 川二開 山■旭日町筋■．旧C侶bll日加仙川川

1

図2で示したが，FCMD

2：l Jl Si ti T
年齢

1

−

川IIlほ11

L8レベルにおけるFCMr）とDMDの加齢に伴う各筋CT伯の変化

では腰方形筋，薄筋，前及び後脛骨筋を除く筋に，DMDでは後脛骨筋を除くすべての筋に統計上負の有意相関を認めた。
次に，各レベル毎に両者の CT 値変化の特徴を比較した。
1）L3

レベル

FCMD の腰方形を除く全ての筋に，年齢・CT値問の負の有意相関を認めた。特に，傍育柱筋は両者とも腰腸肋筋，胸最長筋，多裂筋の順に，即ち解剖学的に外側に位置する筋よりCT値低下が著しかったが，この僚向はFCMD
でより著明であった。一方，大腰筋，腰方形筋
は両者とも比較的CT値は良く保たれていた。
2）大腿中央レベル
FCMDの薄筋を除き，全ての筋に年齢・CT
値間の有意相関を認めた。両者間の差は，特に大腿四頭筋で著明で，次いで羊膜様半脛様筋，−248−

叫川叩m●代用叩仙CT鎗

羊■捜筋．半貴様筋
H鎗■l■川l．▲畑■祀帥l．

l

l

l

】l

S

l

J

l

年齢

大鰻二頭筋
H．如叩血■αnl

l l

！11

5

1

11

7

王

】1

5

年I‡

1I l l
年齢

川It

はll

Or：rCllD●D：DMD図3

大腿レベルにおけるFCMDとDMDの加齢に伴う各筋TC値の変化

CT鑓
5

l l I

】l

‡

1 7
年齢

1I

川

6

11

川Il t213

7

日1213

l I

2

年齢

3

1

5

6

T l l lO tll！ll

年齢

後鰹や筋
H t沌l捕り肌tl佃r

O f：FCMD
●D：川8

l I I

図4

】1

5

1

7

111111Hz：】

下腿レベルにおけるFCMDとPMDの加齢に伴う各筋CT値の変化

−249−

表1

大腿二頭筋，大内転筋に認めた。縫工筋，薄筋
とも他筋に比べ，CT値低下が緩徐で，比較的筋が保たれる傾向を示していた。
3）下腿最大周径レベル

部可筋

IFCMD匡MD

m・pSOaS maJOr

後脛骨筋及びFCMDの前脛骨筋を除く全ての筋に，年齢・CT値間の有意相関を認めた。
FCMDではこのレベルが最もCT値低下の進展が著しく，DMDとの間に早期より差を認めるレベルであるが，特に下腿三頭筋であるひらめ筋，麟腹筋の加齢に伴う筋CTの変化
FCMD と DMDの比較

m．quadratuslumborum

L3

mm．multi丘dim．longissimus thoracis
m．iliocostalislumborurnm．puadricepsfemoris
m．sartorluS

CT値低下は顕著で，4歳すぎの例ではすでに脂肪の吸収度である−60度以下を示していた。一方，前及び後脛骨筋のCT
値低下は両者とも極めて軽く，筋が良く保たれる傾向を示した。

m．qracilis

大腿m．adductor magnus
m．semimemb．＆semitend．

m．biceps femoris

ま と め

以上の結果より，対象のほとんどがまだ運動機能の退行を示さないレベルにあったが，FCM
D，DMDともに各筋CT値はこれら較能レベル上昇期にあっても加齢とともに低下し，一部の筋を除いて年齢・CT値問に統計上負の有意相関を示した。また，FCMDのCT値は0歳よりすでに各筋で DMD より低値を示してい

しやすい筋や，傍脊柱筋の外側から変化をきた
しやすい傾向など，DMDと共通した所見もあることが極めて興味深い。近年，dystrophin欠損が注目されているDMDl）とdystrophinがた。
更に，FCMDとDMDで，加齢によりCT値が低下してゆく進展の程度を各筋で比較する

存在しながら同様の筋崩壊が起こってくる FC
MDと，成田は異なりながらも，残存する筋（表1）と，研腹筋，ひらめ筋，排骨筋で最も差があり，次いで傍脊柱筋，大腿四頭筋，羊膜

tivitypatternを考える上において，単に疾患毎による相異のみでなく，運動発達過程におけ様半腱様筋，大腿二頭筋に認めた。傍脊柱筋では FCMD，DMD ともに解剖学的に外側に位置する筋より変化が強かったが，FCMD では
特に加齢に伴いこの傾向は著しく，即ち，膜腸肋筋，胸最長筋，多裂筋の順に加齢によりFDMD と DMDのCT値差が開いてくる傾る筋肉毎の使われ方や代位作用など後天的要素が共通しているというこの病態は，筋の selec・も関与している可能性が考えられた。今後更に検討が必要と思われた。
文

献1）ArahataK，IshiuraSetal：Negativeimmuno・向があった。
以上，FCMD におけるこれら筋の病変進展の差は，DMDとの最高運動機能狂得レベルの差を反映していると考えられるが，一方で残存

ー250−

staining of skeletaland cardiac muscle surface
membranewithantibodyagainstDuchennemu・
scular dystrophy peptide．Nature
1988

333：861，

Ⅲ．治療
A．評価法の開発

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅱ 治 療

筋ジストロフィー症患者のデータベースの活用（3）
班

員

井

形

昭

弘

鹿児島大学

共同研究者 福 永 秀 敏1），松 家
豊2），福 山 幸 夫8）佐 藤意4），石 塚 隆 男4）1）国立療養所南九州病院 2）国立療養所徳島病院 3）東京女子医科大学
4）医療情報システム開発センター

い ということであった。本年度は，現況と問要旨題点そして出力の一部を報告する。

昭和62年度より入力の始まった

Duchenne

現況と問題点型を対象とした全国的なデータベースの研究も1，診断基準について。対象患者を全国の筋次第に軌道に乗りつつある。そして今年度はこのデータベースを利用した研究も報告されていジストロフィー病棟（27施設）に入院中のDu・る。

chenne 型筋ジストロフィー症患者とし特に診

現在（平成元年度11月）登録施設は16施設，基礎調査票登録件数519件，経過調査票登録件

断基準は設けなかった。ところが最近抗dys・数1026件である。今年度も例年と同じく集計された項目別の全体統計とモデル出力を行った。
モデル出力としては，歩行開始時期，歩行不能
時期，機能障害度別筋力テスト，服用薬剤別筋力の推移について検討した。なお服用薬剤としては最も使用頻度の高かったCoenzyme QlO，ATP，カルシウム桔抗剤，べスタチソを選び2年間の筋力（5段階）の推移について調べた。

型との鑑別の重要性が再認識されてきており，

日的

データベースの構築は昭和59年に本班のプロ
ジェクトの一つとして企画された。そして昭和62年1月よりデータの入力が行われ，6年を経た現在データベースを基にした出力という有効利用の点でも軌道に乗りつつある。当初この様な企画をおこなった趣旨は全国のDuchenne

trophin抗体を利用した免疫染色によりBecker
将来的には必要になるものと思われる。事実集計されたデータの中にも典型的な

Duchenne型の経過と異なり，Becker型を始め他疾患との鑑別の必要な症例も含まれているようである。

2，現況。平成元年11月現在の登録は16施設
で，基礎調査票登録件数519件，経過調査票登録件数1026件と少しずつ増加してきている。今後登録参加施設の増加に努力し，また既に登録された患者についてはその継続が最も重要である。
全体統計
1．生活様式別年齢階級別患者数（表1）2．機能獲得時年齢階級別患者数（表2）3．撥能喪失時年齢階級別患者数（表3）

型息児の登録を行い，各施設のカルテ即ち調査票の統一化を図り，そのことにより障害進展過4．脊柱側攣，仮性肥大，症状別年齢階級別患者数（表4）

程の経時的な統一評価を可能とする。そしてひいては新しい治療薬の効果判定にも対応した

5．外傷別患者数（表5）6．上肢機能別患者数（表6）一251−

7．起立動作，披行動作区分別患者数（表7）8．ADL別年齢階級別患者数（表8）9．校能障害度別患者数（表9）10．ADL別機能障害度別患者数（表10）11．機能障害度別筋力テスト平均ス占ア（表11）12．撥能障害度別関節拘紹変形平均スコア（表12−1，2）13．治療内容別年齢階級別患者数（表13−1，2）
モデル出力
1．歩行開始時期（表14）
歩行開始時期は，多くは1才から2才であり，正常児の開始年齢より遅れている。ただ25才以上の Duchenne 型との間には歩行開始時期に関しては大きな差異は認めない。
2．歩行不能時期（表15）
歩行不能時期は，・6才に始まり多くは8才よ
り14才までの間である。また最頻値は10才より11才である。これは以前清原らの報告と比較す
ると，歩行可能年齢が若干延長している。一方，Duchenne型としては経過の良好な25才以上の群の歩行不能年齢は，10才以上が90％以上を占め，約半数が15才以上となっており，かな
り長くまで歩行可能なことが判る。ただこれらの症例がすべて Duchenne 型かどうかは今後検討を要する。
3．機能障害度別筋力テスト（表16）南九州病院入院患者90件の機能障害度別筋力テストの結果である。縦軸に筋力テスト（ダニエル法，5段階評価），横軸に障害度（研究班
ステージ分校）を示してある。頸後屈筋，手の中筋群，足底屈筋は全経過を通して筋力は比較的よく保たれているが，頸前屈筋，股伸展筋，

膝伸展筋は病初期より著明に低下している郭が判る。この様にデータベースは異なった項目の解析が極めて容易に分析可能である。
4．服用薬剤別筋力の推移
現在各施設で最もよく使用されている薬剤の
うち，薬剤服用中の筋力の変化を最高2年にわたって調べた。薬剤としてCoenzymeQ，ATP，
Ca括抗剤，べスタチンである。対象者数やまた患児の年齢，そしておそらく薬の服用期間も異なるが，それらの点を考慮にいれながら約2年間の筋力変化を検討した。白抜きの円がCo−
enzymeQ，×印がATP，三角がCa括抗剤，黒塗の円がべスタテンです。頸部の筋力は比較的よく保たれており，特に進展力はよく保持されていることが判る（表17−1）。股関節では特に進展力の低下が顕著である（表17−2）。膝では屈曲が，足では底屈の筋力が保持されている（表17−3）。以上の結果を総合すると，1）頸部，手足の筋力は強く，特に手の場合は背屈，
掌屈とも長い間保持されている。2）逆に股関
節の屈曲進展は最も強く障害されている。3）
各種薬剤問に於ける薬効の相違に関しては，母集団の検討が不十分であるため困難であり現在検定中である。
ま と め

全国規模での調査票（カルテ）の統一とコンピ
ューターによるデータベース化はまだ始まったばかりで不備な点も多い。ただこのシステムは単一疾患の全国レベルでの初めてのデータベー
ス作成であり，21世紀へ向けての一つのステッ
プとして大きな役割を果たすものと確信してい
る。

−252−

Nq

等H

トり

ト潟

潟

苫

C

巴

t

0

の

0
t

寸−−O H

の

ト

誘

0

の一IのT

0

0

の

0

寸N−O N

0

0

0

0

0

0

0

0
0

のN−のN

0

0

0

0

の

ヨ

の

寸N

嶽串裏芸是整墓止 曽︽嵩群奉 的腑

巌や肇忘蔑整毒止 普記母型睾 N瀬

嘩

！と

致

望

拉：鳴．甥l 珪l

企凶状戒疫病巾†翰型蟹漏 ︵こ胡ヨ十べ曇翻 ︵N︶

q⊃

tr Uつ

くつ

0
0
0

寸の−0の

0

0
0
0

O

NH

円

0

0
0
0

0

m

NN一

g2

壁

唄 ︵こ

鞄．の

虫凶変盤謹感史恕翰忠と∵這巾竹輪峨構．トト二村夢．り三河na．∀

ト二や頑恥．のkh・Y．N

三河コト．n

屯吏吏 ﹂金凶相麺由顔

253

0

0

︼

0

Hの

山C

￥3
0

嘱：ミ
〇
〇
〇
〇
＜＞
0
0

VN−O N

0

卜り

Cり

●￣
等
0

0

0

り一

サ

議

N
0
0
0

0
0

0
噌

のNIのN

︻

NN

寸

ト一

N
一

0

0

C

寸T−O T

の

の
〇

ゼ ∩！巳

0
〇
O

〇
領
＜＞
0

瞭

＜＞
〇

〇
堰
与
0
0
○

＜＞
￣

せ：憎■ 堅

0
0

0

讐
くつ

0

拉

騒 墜 二 要0望○
0志岩男≡巨………
t−
N
OD Cb

−
嘱
嘱

0

■− くよっ
▼・イ
仙 −
く」⊃

〇
の

寸
0

堰

のt−のT

0

tの

のT−の︼

u一

等一

NC

寸N−O N

ト

咄

4Ⅰ

〇
雷‡記

N
0
￣

〇

寸

寸−
D

〇
噌

一
〇

堰

ト
の の め
の ■・．■▼・・q・・トー ⊂け＝〉 lr〉 ぐつ●心：＋1才 l′⊃ Ul q■ く＞
q■
N

0
一
01乃

〇

■・一
N

0
0
噌

0

一

l

慮串肇r重患謹毒せコ取常澄班亜 t梱

〇

〇

謁：彗
一
一

∪つ

N
〇

0

22

O
gト2
一
l

等

0

0

等t

のN−∽N

O

O

詔

0
〇

○

尋

0
〇q
＜＞
やつ

一
領

月誌姻叫のC

寸の−Oの↓表s c 寸のIOM

Tヨ増山の

l

環 だ 票 q〇 〇 く＞ ○

領

督

■■

の
く＞
・一1
一
＜＞
の

の
N
門
【
○
の
寸
○
欝
の
四
l

く＞

○
く＞
寸

0

0

0

t

0

0

N

O

t

S

O

q

b

O

S

q

N︻

O

円一

t

の

の

的

︻

N O

0

N

0

1

0

0t

︼

S

N

0

b

寸

H

立

l

O

0

0

一

C

t

りー

寸

O

一t

H

0

C

Nt

の

0

0

O

0

t

t

り

寸

0

0

1

0

0

寸

0

○

0

0

0

0

0

Ot

t

の

O

ー

の

0

T

Sの

0

ト

一

トり

0

の

Nt

∽

登

寸S

010

0

N

のt

冶

り

寸N

0

0

︼

の

のN

0

0

−

す

0

0

0

巾

0

の

0

讐

b

弐

〇一

∀マ

登

芯

N

虞

智

の

l寸

0

N

O

の

ト

の寸

V

の巾

N

tの

N

寸N

t
C
H

0

tq

SS

寸

Sq

O寸

コ

ON

C

のt

り

S

N

︻

∞

の

0

一

〇

島

∀

H

0

0

｛

0

0

0

−

00

0

〇

〇

〇

0

0

0

0

0

〇

〇

〇

〇

〇

〇

T

のヨ

寸一−O

雅こ

の−−の一

S

∀N−O N

只

のN−のN

0︼

寸の−O MN↓表S C

嶽種肇r一芸歪等彗岩頭∴蓋覇垂こ警扇面・忘

田

【

N

0

0

つ

0

l

頓

寸

0

0

頓

【

0

0

領

0

0

0

頓

■一

礪

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

【

￣

○

￣

0

0

0

0

0

0

0

0

∀

サ

0

0

0

0

0

0

0

〇

■一

一

〇

〇

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

〇

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

く

0

0

0

0

0

0

0

0

0

00

0

0

0

0

0

く＞

〇

〇

0

0

く

0

0

0

〇

〇

〇

〇

〇

〇

0

㌫ 寸2 ■つ2 誘
巴一■ 誘 拐 双笥崇
票 H 岩 O td P の 只 の 讐 ヨ 巴 q）等 黒 ○ 讐
▼・一
▼一
一一
N
くユ

凶

辛

＃

凋 レ賦つ当量経

瞥

虫
嶺

坐 障

鳩目 Ub ごコ伝訣

垂
餐量

艶

観

戦

騨
権

甘

J

米

朝

K

朝

K

劉

沓

宅
皆

々

凝

餐

《

台
K

譲

ギ

展
増

観

経
略

と
争

舶

劣

鮭

瑚

量

比

線

婁
〟

ぷ

駐

ト

n k e

留

堰 昏 々 や 臨 騨 撃 卜 嶺 獣J 蓼 緯 咄 喝 壇 村 中

ー254−

切

N
u

t

mt

︻
門一

0
の

宗

コ

志

岩
N

の

讐

0
0
0
0
0
0
0
8
0
0

e

彗堰量E

型

○

寸
︼
0

0
0

0
1
0

頭

ヨ彗長氏

O

0

0

u

t

の

O

0

り
讐

海 中

式 場礪

代謝↓益．Oの勺嶺ふレb由や ↓個PP出

凶

璧

漏

彗

宅嘩垣畠遮PO召義ヰ甘煮e≠・喝章宅胡

頑強e≠唱彗宅編喝紘せ頑強・督糟e≠裔喝祉せ漏絶択慈e≠・有精Q≠

垂−＋屯卜望鞍点′只∩劇≠

外信≠東レべた劇餞P≠−十キトゴP闇P増刷≠

二月

望 漏 忘 太 宰ミe式
中 ミた 蜜巴 空！疋

の

寸

の

叫

ト

中

∽

逼

出1 法W ︼辱 ▲ま垂凶撃環当T右ペ瘍コJ票コ頸叫00ふ館︻． O の 〜 ○ ト ト 叫 ○ ○ のN

↓漁山．薗PO﹃縄．Oの〜○卜PO蠣増

の

Nl

〇

0

∬

逮

璧1qlq

〇

0

↓N

〇

R
n

〇

の

NN
の

喝

N
HN

のS
∀

一

0
∞
Sり

u

2

一

q）甥

−

〇

8
︼寸
0

冒

票

0

〇

一

の
0

賃

に

〇

一

の

0

芯

〇
〇
〇

〇

一

0

ヨ

〇

寸日の

でつ

〇

日

S

2

ト

お

†

0

N

0

0

N

0

0

嘱

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

〇

0

〇

0

t

0

O

0

−

0

1

嶺

0

〇

0

〇

〇

のーの

雲

〇

訂甘

∀TlO︻

田

堰

禿

の一−の一

賀
〇

のめ

寸N−O N

巳
〇

0の

のNIのN

OC

の
〇

の

寸のー0の

寸N

の︻

0

〇

寸

C

0

一

N

OT

0

寸

0

〇

勺■

q玉潔のC

NT

0

0
〇

当

恕碑肇忘蚕血豆畠痘由・監毒割増

q

一寸

のN

笥

3

の

∽l

寸

ト

uH

一

N

〇

0

啓

寸

寸一

〇

〇

ト

の

一

0

〇

N

l

t

0

0

0
〇

〇
〇
〇

〇

0

0

〇

ト

の

0

N

寸T−O T

の寸丁
の一−の一

のりt

0
〇

−
N

0

寸N−O N

亡■
一

亡、

Zの

0
噌

N

〇

のNノーのN

0

〇

く＞

0C

0

〇

亡I

255

0
〇
M

N

0

〇

聖

−

。

嘱

▼・ぺ

0

寸ClOの

偶

〇

噌0000000000

■■

〇一

渾

くD

○

0

肇

酵

○

0
0

増

〇

く＞

CO q〇

喩

知日楢1日⊥

虔日銭

持巨額

受

＜＞

〇

詔

〇
〇

＜＞

0
寸

〇

0
寸

串

N

￣

ト
■■ゴl

N

q毒のC

苦仲⁝．博．順．：憎憎憎佃：周．憎！．闇摺用：妻睦

房

〇

0
0
￣
〇

￣
一

1

0
の〔つ

〇

0
Ei

〇
〇
〇
一

0
の

褒

撞

く＞

確

■．＿
●■

恵 最 遠 猿 島 岳 志 望 竪 封○

trlr O O
○

0
0
0

0
一

N
の

噌

一
稽

餐

寸

忘

上
祁

㊥

偶

寸

tr O tr
噌

く＞

慮

O
N
N

O

一
句
の
O

〇一
卜一
SN
一

のN
CS
uq
トl

認
∽由
一の
トS

巴一
望
のN
の
0
1

NN
O
のT

ON

∀

N

巴一

H

C寸t

l

Nの

∞

CN

k

巴

0

の

巴

扇一

N

トC

巾

寸N

ON

寸OH

コ

コ

CN

廿N

C

t

の

りN

C寸

O

†

三

の

O

t

†

O

〇

N

寸コ
O

uN

0

Ct

SN

のト

寸の

音

qq
B

の

H寸

寸

り

〇

†N

讐

の∽

C

謁

の

Ot

一

の

一
〇

Nt
−

O

寸N

︻

藍

のN

寸り

りV

の∽

のー

のt

NN

の

り

ト

の

︼

ー

一

〇

ON−

一N

サト

トOt

扇

N

O

潟

の∽

のト

のt

のt

のN

の

寸

の

0

N

N

0

N

一

0

MS

0

0

0
0

0

0

0

0

0
N

0

NN

0

トN

0

St

0

S

0

O

0

0

0

0

0

寸

0

のS

▼一
Nト

〇

のt

〇

寸Nl

〇

C

一

Oの

〇

O

一

のN

〇

0

Nり

巴

0

〇

の

寸Nt

寸

0
一■

0

のト

0

N

0

0
〇

N

のN

0

ON

0

0
〇

q

一N

t

〇
＜＞
○
○

の

0

叩

0

0
一

0

N

0
〇

の甘

G

0
〇

藍

ト一

0
0
く＞
0
0
く＞

トl

∀

一

0
藩で

t

〇

0

C

0

〇

0

0

0

一

＜⊃

Oの

†

一

〇

O

トt
のN

R−

Nn一

〇

〇

のN

の
Mt
空コ

の

一

〇

0

C
N
寸の

竺コ

〇
〇

の

O
O

G

一

〇
〇

0

0
0
の

品

一

0

N

0
0

0

〇
｛

慮醇房︑忘遷整蛋掛コ的J白く

竺楯

0

N

憂

の

〇
〇

登

∽

0

ー

N

一
〇

▼一

N

の

O

マ

0
一

額

〇

O

0

H

のコ

〇・10
〇

〇

0

N

0

0

の一−S一

の巴

〇

〇

く＞

0

0

0

寸N−O N

Nの

〇

一

堰

O

0

のN−∽N

0m

マ一−〇一
岬のーO M

01

〇

〇

くつ

N

〇

〇

く

T諒噌Sの

〇

0

ー

電堪

侮

小二鞄窮P C一V 付 則 掛∞の〇 一

巾W翰輔弼損ト T一

軍塾 虫蒜芯三轡寧什 N T

個

筐堪

陣

甘K

鮫

F

FK

鼓

Vレ只屯劇智ト翠鱒FPてい寸の﹁一摺雄 り〜呈忘嘉戸や三日F吋か払償い∩堪劇脾

FK

鮫

F

FK

故

障

甘K

F

鼓

琶鞘e八第K

挫鞘ed′三唱 の変丁﹁一↓胡ed′食怯 N

蛍

C周P叫壮

額凶 Jqく

256

〇

tr

0（う

厳 F
K

〇

0

一

鼓 甘 冒 鼓 F F
K
K

〇

0

一

厳 F F
K

〇

0

一

寸

堰

何 首
K

〇

0

〇
〇

0
寸

鼓

冒

〇

〇

一
〇・■
〇

く＞

く＞

〇
〇
〇
〇・一

0

一

一

0

〇・一
〇
〇

〇・一
一

0

〇

〇

0
†

0
〇

〇

0
くつ
0
〇

＜＞
〇

〇

0
0
tr O

寸
0
亡，寸
○
一

〇
〇
〇

N O N O N

〇

0
t

l

一

の

0
寸
堀

tr
0つ
0
00
の．b h

姦∈巴讐ヨ謁33忍㌫買高説害§呂芸当等岩岳芸当呂曇≡呂当に害宗荒等琵琶等三雲■寸
tr寸
くつ 一一 N ■■ N

くロ

〇

C

りl

0
〇

〇

寸

〇

0
〇

寸

〇

0

一

〇

〇

〇

〇

〇

〇

0

0

0

0

0

〇
〇
〇

〇
〇

の

0
0

Nの

︻

空

の

の

り一

○

t

のN

○

SI

〇

H

卜

円

〇

の一

のり

0

〇

O寸

〇
0

〇

N︻

一
0

0
t
l

N

O

u

寸

一

O
t
0
1

り

N

寸

〇

〇

〇

0
一

0

0

0

0

0
0

0

〇

0

0

0

0

0

0

0

0

の

t

t

O

〇

0

0

q

0

一

0

〇

〇

0

0

の

0

㌫

N

0

0

聖二

0

0

6巴

0

〇

0

Nの

N N

0

〇

0C

▼1

く＞

〇

〇

0t

慮舘ヨコ碑堅饉監撃睾

ローの

N

寸T−〇一

Fq

堰

〇

T

の一−S

くり l つ
t0
−1
ト
−
N
N
00
の

〇

の

N

⊂○

■寸

∪つ

−￣疇

⊂＞

印：旨

0

0
0
く＞
0

0
0

の

〇
〇

0

の

〇
〇

0

＿ト＿

〇
〇
一

0

寸N−O N

0
〇
〇
督

0

のN−のN

0
〇
0
0

望K蚊墜母機の碧甘受瞳由廟卜
官主誓こ姦再三窄2日⁝
撃冒ェ憎い巴．
h攣ーK鴇lの叩b≠・の−β−寸
チエWN−β−寸輩巾−翰T−q−寸巾トー翰M−扁購漫りー蜜q−寸↓卒EPだ翌選一−寸碧甘ヒ払⁚寸
撃官制唱道二項小安C
コケ≠≠怪0−N≠加台．干す≠≠止1上IN
干す≠≠並1dr∴
豊野泣瞭虚由一N
水村絹地e≠qI一
J月産とお正岬一−一
塁甘珪瞭壁挺丁
志愛
東凶喝紳塾

257

0
〇
0

0
く＞
〇

〇

く，0
〇
0
0

0

寸門−Oの

↓古座ぶM

く＞

〇
〇
〇

0

0
0

0
0

￣
〇

〇
〇

〇
〇
〇
〇
0
0
0
0
頚

00く＞000＜＞000＜＞
増一〇〇〇一一〇〇

0

0
0
0
0
0
0
0
0
〇

く＞
〇
01【一
瑠・寸

くⅡ

00

巴

0

0

3

0

0

卜

3

0

0

岩

〇

3

0

0；］○

〇

三呂

0

￣

三

〇

〇

雲

O N

巴

の

宗

㌍

＝

宗

芯

忘

等

雪

呂

￣

N

竃

￣

N

辺

の†忘

告

白

＝

B

巴

コ

B Rト

0

白

等
等

宗
2

一
円

警
−

○）読
B E

等

書2

玩

品

ヨ

∽ ヒ ○ く＞ 巴 0 0 巴 の ＝ 拐 黒 宍 道 岩 男 崇 弐 只 豊 に 究 ＝ 墨 芯 コ 謡 只 N 苦 り の 巴 宗 旨 コ 巳 冨

く＞

〇

〇

〇

〇

〇

〇

0

−

0

0

N

〇

Oq

〇

〇

〇

0

〇

0

〇

｛

の

〇

＜＞

N

0

●一

〇

〇

■一
の

N

一

〇

一

0

〇

〇

Oq
・・一の

t

〇

〇

ト

0

一

〇

寸
・・・一
N Oつ

t

く＞

〇

∽

1

く＞

く＞

寸
・一 の

0

〇

の

0

〇

〇

tr

ト

∪つ
・一

N

■｝

〇・〇

￣

l

N

く＞

一一
0
0

t

0

0 N N0

一

0

0

O

の
＼

0

1

H

0

Uつ

の ■一
N

一

〇

■一
N

〇

〇

一

∪つ

寸
．一

〇
N

一

一

り

〇

＼

︼

0

り

0
0

コ

円

0

ト

の
〇

0

S

N

か
の

0

t

の

○

0

0

一

○

0

0

0

0

の

の

N

tr O

0

○

〇

0

○

〇

0

〇

S一

寸

0

の

〇

0

〇

〇

一

0

くつ

0

0

St

t

0

ヨ

0

0

ト
∀

〇

0

0
○

廿一

N

■イ

〇

0

0

N

つ

0

1

t

〇

t

0

0

t

C−

N

0

ト

一

一
一

N

0

0

くつ

t

0

0

NH

t

り

l

N

0

＜＞

︻

○

N

■■

H

寸

巴

○つ

u

C

○

0

N

■

？

t

寸

O

N

t

〇一

N

u

O

の

の

C一

0

的

t

C

0

N

S一

ト

N

一

〇

0

の

d

N

0

O N q N⊂q eq O nI Oq Oつ

0

くつ

喝
の

0

トt

0

N

屯

0

0

の

一

〇

0

〇

の

〇

0

0

8

t

の

0

0

N

0

宜

0

0

の

0

0

の

0

0

0

0

0

のー

N

0

N

○

0

0

0

○

n

0

0

の

N

q

可

0

0

0

−

︻

0

0

1

トt

○

N

︻

0

0

N

0

の

0

の

0

0

0

ト

∞

0

0

0

O

C

0

0

の

O

H

t

ト

0

0

の

t

C

一

ト

N

○

り

V

0

N

N

S

N

の

1

的

一」

く＞

＜＞

〇

○

＜＞

○つ

く＞

〇

0

く＞

ト︻

■■

N

〇

トt

り一

〇

O

〇

の一

〇

〇

0

N

〇

︼

〇

〇

N

〇

〇

巴

の

N

＜＞

O N

0

くつ

くつ

トH

N O O N

N

N

○

N

0

0

S l

○

N

N

讐

ト

の

Q

○

O
t
榔
くq

N

0

0

N

O

O

N

O

N

讐

墨

N

慮串肇r一芸晶謹壁撃示貞岩

t

N

d V．寸

tr O

β寸

門

．dllN

お

−■

d N

−l

▼1

の

一

り

一

〇

〇

N O O N

でq O uつ

○

○

くつ

O N

○

0

の

0ln

0

0

Uつ

0

0

0

0

N

〇

〇

〇］

0

0

0

−月

0

0

N

〇

〇

一

〇

○

○

N

＜＞

O N

〇

〇

−の

○

○

の

○

○

でつ

○

一

●一

〇

一

〇

一10

｛

fつ

く＞

くり

2巴讐ヨ篭ヨ巴等㌫昌芸試買§宗芸当等岩呂芸当員§≡竃警に害宗票等琵琶弐雲■◆呂
tr
寸
tr

郎

甘 電 侮

K・婁

小ェや漏岬 のl史翰峨罰出トー一＞や劇掛 〇一の電堅 超絶小二静寂≠ N T

電影

陣

FK

鮭

FK

F

厳

卜

︶量庵則包．の

串苓豊吉もin三豊騨 ∽寸彗碑ehゝふ⁚の琶碑e∧策叛母喝ed′東壁 C

丁虫

コ山．ded長嘆 N

銀

∩胡P叫蜜

垂凶 J口くF巾↑捧︽レい堪劇榊

甘K

F

鮭

FK

鮭

阿

世K

鮭

臣

甘K

F

■厳

FK

＃

F

FK

せ

F

FK

F
lぐ

厳

厳

F

F

〇
．
t

〇
．
t

〇
．
t

﹁t
寸．1

の
．
t

瓦∵こ

SJ

﹁N rN

OJ

O﹂

N．N N．N

〇
．
t

蹴∵ニ

OJ

lJ

〇
．
t

O﹂

t．t

寸
．
︻

O
．
O

〇．t

〇．〇

O
．
N

O
．
C

〇J

0
．
N

0
．
6

〇
．
︻

OJ

rt

OJ

OJ

0﹂

C
．
︻

〇．N

O．︻ OJ

O
．
H

寸
．
t

rt

0
．
の

C
．
1

C
．
︻

〇．N

S
．
N

∞﹂

ト﹂

O
．
巾

の﹂

門
．
Z

の
．
︻

SJ
〇．N

C
．
N

廿．N S．N甲﹂の．N の．N〇．Nの．N の．NO．一の．N 〇．の

〇
．
I

？﹂

N
．
︼

CJ

U
．
︻

一J

N
．
−
の
．
︻

叩
．
t
﹁︻

O
．
t

OJ

一．一

〇．N

の
．
N

〇．t

〇．の

tJ

0
．
N

め
．
N

廿．Ⅰ

0．0 0．0

o
．
C

の
．
︻

0．の 0．8

の
．
N

寸．︻

O．0 0．0

0．の 0．円のJ

T．
N？C O．の〇．の 〇．巾

の﹂

〇．N

0．〇

0．の 0．の

の﹂

謂∴二

〇．N

〇．の 0．のの．N C．N

ト
．
t
の
．
N

の．N

≠∴温

の．N

N．C H．C

0
．
0

o
．
N

門
．
t

寸．q C．C

C
．
t

∞
．
1

り
．
N
の﹂

u
．
N

0
．
N

o
．
Z

寸．一

〇．〇

0
．
−

寸．一

〇．N

の
．
H

寸
．
N
〇．〇

o
．
H

C
．
N

〇．N

の
．
t

∽．N り．N

o．〇

O
．
t

〇．〇

o．〇
〇．N

の
．
J

o．〇

〇．〇

〇．N
o
．
の

o
．
〇

〇．〇

〇．C

の．N

o．〇

O．〇 〇．〇
〇．C

0
．
の

o．〇

o．〇 〇．〇〇．N o．N

S
．
N

0
．
0

〇．N o．N
〇．N

o
．
の

寸
．
N

寸．N

の
．
N

ト
．
N

廿．N

N
．
N

O
．
N

の．︼
寸．N 廿．NmJ

ト．t ト．H

の
．
N

O
．
C

M∴茸

の
．
N

o．C 〇．の

o
．
m

の
．
N

の．N

∽．N S．N

ト
．
N

〇．N

ト
．
N

∽．N り．N寸．N 寸．N

W
．
n

u
．
門

凹．N Q．N

0
．
の

C
．
巾

の．N

甲の ∽．印の．
N

り．の ℃門uJ ∽﹂の．n M．寸

N
．
C

u
．
N

N
．
m

也．N でN ℃Nの．N の．N

り．C

c．n C．の寸．C 寸．cの．N o．Cの．N t．Co．Nの．N の．N？N の．N

の．一

噌J

モ∵こ

寸．門 寸．nの．
1〇．N O．N
寸．t

のJ

CJ

N
．
t

滅∵ニ

N
．
t

り
．
N
寸．t ト﹂

の
．
N

U
．
N
ト．N

W
∵
温

〇．N の．t

ト．N

∽．︼

の．︻
ト．t ト．一句．t

寸．N 廿．Nの﹂﹁のの．N の．Nの．N 寸．N寸．N 寸．Nt．
の止．n

撃K改嘩卓樋卜の￠撃呵堵軍事増闊こ憎コト望K二憎い臼舶b≠ 8−〟Iや

望甘三河nB．賀博覧 のPh≠・N−．β−寸

発生熟 ︼−q−寸

時小一翰¶一名朋要り︼容 q−寸

撃甘佃竹輪 寸↓琶日のP熱感 d−寸⊃ト≠≠筐 UIN

撃打切増小′只中堅 C≠加わ．ユ小林仙女 q−N

撃首位瞭由痴一N

三品鴎屯 d−N

ペ刑場嘩e≠ 月IT父丁↓萱学禁足叩 dII岳

蟹甘立味壁鞋

垂．凶 増 帥 洩

259の．N の．Nの．N の．Nの﹂

N．q C．Cの﹂の．N の．NT．
N

C．巾 の．のど．寸 C．寸ー．
N

C．M N．門の．∀ 門．∀

の
．
N

の
・
打

t．N の
．
N
．

∽
．
の

一．N

S．巾 の．の
C
．
の

買
∵
a

門
．
巾

O．廿
﹁の

の．門 の．仁一．門の．寸 S．廿
寸．門 寸．巾の．寸 の．寸の．の り．巾

の．
門
寸．N

0．円 0．の の．門N．N N．N 寸．N

O
．
寸
N
．
C

O
．
寸
N
．
C

の．巾 の．n
C．N M．N

O．∀ O．寸C．門 門．

〇．∀ O．寸ト．の ト．巾

〇
．
寸
O
．
寸

O．† O．† O．寸
0．円 0．の O．寸

O．寸
O
．
寸

O．∀ O．寸 O．寸O．∀ O．寸 〇．寸S．の ∽．のO．廿 〇．寸の．C S．のO．寸 〇．寸o．
V
O．寸〇．の O．C O．寸〇．廿 O．寸 〇．寸

O．寸
〇．寸

O．寸
O．寸

〇．寸 〇．寸S．寸 の．寸〇．寸 O．寸〇．∀ 〇．廿

S．マ S．寸0．9 0．5の．C丑∴ニの．門 の．門
的﹂

の．C

寸﹂

の．C

d

寸﹂

の．巾 の．門 の．門JrNト．の ト．C出

増長㌔帽憎．糧 牒峰．糧㌔はt楼﹂の．︻ の．︻ 〇．Nト．n ト．C

u．N 也．Nの．
のト．N ト．Nト．C ト．C の．C

田

寸﹂

の
．
の

J

寸．t

の
．
の

d

NJ

t．寸

N．t

t．寸

り﹂

の．C の．のCJ C．t q．︻ト．サ ト．寸J圃皇 軍空 電嘩 宅嘩
順闇．憎闇帰順欄．溜−−−−−肇−−−−−コ賭N

ト の In
一 ∽ −

等

一

一

一

N N N O N

N

＜＞

●」

●一

0q

00

tr l．q

｛

｛

N

｛

N

00

ぐq Fつ

亡q Oつ

Oq

寸

N N N N

−

1嘩

eb Uつ

■−
●ゝ

㌔ 「 ミ ミ 竺 つ つ 1 円 ？ ㌧ ミ ミ ミ ミ ？ 雪 で ？
l喝N．N N．N の．一 甲﹂椙．椅㌔佃．牒欄 順は．糧㌔順．相場

トロぺ密計エペ小只韓宗製罰監望睾

l萱 N 寸 寸 † の サ 寸 n N N N M の の ○ くつ N N N蜃l宅 ？・「 ヤ ミ ヤ ？ ℃ ？ 雪 巧 で モ ミ ？ ？ ？ 甲 で 1

表12−1機能障害度別関節の拘縮変形平均スコア（1／2）
障害度区分

合計孟高潔扁義孟高一忘姦扁蒜義￣高志孟高￣忘姦肘高志￣高志忘品￣謡甑￣忘束壷孟￣壷義手壷孟￣壷忘
R

総

計

L

R

L

R

L

3．5

R

L

R

L

R

L

R

L

R

L

．2．7

2．7

3．1

3．2

2．8

2．8

3．1

3．1

2．9

2．9

479

2．5

3．7

3．2

3．2

3．6

3．6

3．5

1 倍段昇降可能

5

3．7

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．7

3．7

3．7

3．7

3．9

3．9

3．7

3．7

1−a 手の介助なし

2

3．5

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0
3．5

1−b 手の膝おさえ

2

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

3．5

3，5

3．5

3．5

4．0

4．0

3．5

2 階段昇降可能

18

3．7

3．9

3．8

3．7

3．9

3．9

3．8

3．9

3．9

3．9

3．7

3．8

3．8

3．8

3．9

3．9

3．8

3．7

2−a 片手手すり

2

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4，0

4．0

4．0

4．0

2−b．片手手すり，ひざ手

3

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．9

2−6 両手手すり

8

3．4

3．8

3．7

3．6

3．9

3．9

3．7

3．8

3．9

3．8

3．4

3．7

3．8

3．8

3．8

3．8

3．6

3．6

3 椅子から起立可舌E

4

3．7

3．9

3．4

3．4

3．4

3．4

3．9

3．7

2．9

2．9

3．5

3．5

3．5

3．5

3．7

3．7

3．4

2．9

4 歩行可能

15

3．6

3．7

3．5

3．6

3．9

3．9

3．7

3．8

3．5

3．5

3．7

3．7

3．4

3．6

3．8

3．8

3．5

3．5

4−8

8

3．8

3．8

3．7

3．8

3．9

3．9

3．8

3．8

3．9

3．6

3．8

3．8

3．3

3．4

3．9

3．9

3．6

3．6

4−b 物に捉まれば歩ける

2

3．0

4．0

3．0

3．0

4．0

4．0

3．5

3．5

2．5

4．0

3．0

3．0

3．0

3．5

3．5

3．5

3．5

3．0

4−b−1歩行器

1

4．0

4．0

3．0

3．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

3．0

3．0

3．0

4．0

4．0

4．0

4．0

3．0

独歩で5m以上

4−b−2

手すリ

1

2．0

4．0

3．0

3．0

4．0

4．0

3．0

3．0

1．0

4．0

3．0

3．0

3．0

3．0

3．0

3．0

3．0

3．0

4−b−3

手びき

0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

5 歩行不鼠．四つ這い可能

22

3．2

3．9

3．7

3．7

3．8

3．9

3．8

3．8

3．4

3．5

3．6

3．7

3．7

3．6

3．9

3．9

3．6

3．5

6 四つ這い不能ずり這い可

117

2．9

3．9

3．4

3．4

3．7

3．7

3．6

3．6

2．8

2．7

3．4

3．6

3．1

3．0

3．4

3．5

3．3

3．3

7 座位保持可能

69

2，2

3．8

3．2

3．2

3．5

3．6

3．5

3．5

2．3

2．3

3．1

3．3

2．4

2．4

3．0

3．1

2．7

2．7

8 座位保持不能

115

1．4

3．5

2．7

2．7

3．3

3．2

3．3

3．3

2．0

2．0

2．6

2．7

2．1

2．1

2．2

2．2

2．3

2．3

表12−2 機能障害度別関節の拘縮変形平均スコア（2／2）
障害度区分

合計孟高￣孟姦腰高義￣扁義TFL短諸忘姦￣孟姦臆扁表￣高良姦忘￣壷屋背鮎一志扁
R

総計

1階段昇降可能

479

3．5

L

3．5

R

L

R

L

R

L

R

L

R

L

R

L

1．9

1．9

2．5

2．5

3．5

3．5

2．2

2．3

1．5

1．5

1．4

1．4

：5

3．9

3．9

2．5

2．5

2．9

2．9

3．9

3．9

3．9

3．9

3．7

3．7

2．9

2．9

1−a 手の介助なし

2

4．0

4．0

2．5

2．5

2．5

2．5

4．0

4．0

4．0

4．0

3．5

3．5

2．0

2．0

1−b 手の膝おさえ

2

4．0

4．0

2．5

2．5

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

4．0

3．5

3．5

2 階段昇降可能

18

3．9

3．9

3．1

3．1

2．7

2．7

3．9

3．9

3．6

3．7

2．5

2．5

2．4

2．3

2−8 片手手すリ

2

4．0

4．0

4．0

4．0

3．5

3．5

4．0

4．0

4．0

4．0

3．5

3．5

3．5

3．5

2−b 片手手すり，ひざ手

3

3．9

3．g・2．9

2．9

2．9

2．9

3．9

3．9

3．9

3．9

2．9

2．6

2．3

2．3

2−C 両手手すリ

8

3．8

3．8

2．7

2．7

2．2

2．2

3．8

3．8

3．4

3．5

1．9

2．2

1．9

1．7

3 椅子から起立可能

4

3．4

3．4

1．9

1．6

4．0

4．0

3．4

3．7

2．2

2．7

3．0

3．5

1．4

1．7

4 歩行可能

15

3．8

3．9

3．2

3．2

2．5

2．3

3．8

3．8

3．2

3．3

2．8

2．9

2．4

2．7

4−8

2．8

独歩で5m以上

8

3．8

3．8

3．4

3．4

2．9

2．7

3．7

3．7

3．4

3．4

3．2

2．9

2．8

4−b 物に捉まれば歩ける

2

4．0

4．0

2．0

2．0

1．0

1．0

4．0

4．0

2．0

2．0

2．0

2．5

1．5

2．0

4−b−1歩行器

1

4．0

4．0

3．0

3．0

0．0

0．0

4．0

4．0

3．0

3．0

3．0

4．0

2．0

3．0

4−b一字 手すリ

1

4．0

4．0

1．0

1．0

1．0

1．0

4．0

4．0

1．0

1．0

1．0

1．0

1．0

1．0

4−b−3

手びき

0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

0．0

5 歩行不t臥 四つ這い可能

だ

3．8

3．8

1．8

1．8

2．6

2．6

3．9

3．9

2．2

2．2

1．7

1．8

1．7

1．8

6 四つ這い不能ずり這い可

117

3．6

3．6

1．7

1．7

1．6

1．5

3．6

3．6

2．3

2．3

1．5

1．5

1．2

1．2

1．11．11．0

1．0

7 座位保持可能

69

3．4

3．4

1．7

1．7

8 座位保持不能

115

3．2

3．2

1．4

1．3

1．5
1．8

−260−

1．7
1．8

3．4
3．4

3．3

3．4

2．0

1，7

2．0

1．7

1．0

1．0

1．0

1．1

0
0
0
0

〇

〇
〇
〇

〇
一
N
0
0

O
t
N
0
0
N

O
C
01
0
0
トt

0

︻

0

0

謁

0

○

一

巾

〇
〇

0
0

0

t

0

○

り

m

N寸

O

Ct

∞

豊

0

01

寸

〇

0

ト一

NM

O

の︼

N

藍

0

qt

0

重

0

ト

0
コ

0

︻

の

N

｛

0

0

0

0
￣

尾懐古虫垂．N卜T︻

翌e中．〇卜一一

罷啓瑚叫的啓嶺 ﹂卜l T

最悪登朴山−．〇∽T T

罵洪柾昏朝雲．OのT T

尾坑岩封召饗朕．〇寸二一荘嘩露．ON︻T八〃トミーn小食．O C T T

KつnWn．O T T一

モーヽコトロト．OのO T

入吋か柵七つくべ恥．OO T T

毒入りエロ脚虫．〇∞0︻的．N卜O T

環八〃nM側房．の卜〇一

T m．一卜O H

最∧〝nM．〇卜O T

罵憬建jdふさぷn OSO T

q0日hHd000．0り〇一八≠熱KY．N寸〇一

上へヽふ‖Hトミ庵．Cや〇一

八ふトて†ロ．T寸0−∧ふっも．N C〇一

馬等最中1ト小ロト．OやO T

八ふヽロ．Jの〇一霞試磋ヽ〃ト．OqO T∧肘Jへ眉匿話．門NO T∧〃ミ竃蛸登．NNO T

六甲Jへ個と匡匂聞．一NO T

hトつ．∽一〇︼毎六甲考量．ON01

hトく．m T O Tハムヽヽ．寸l O︻入日≠ト．N一〇一

馳

宅

蛍

戦

史

斐

ポ要樵．OOO T

八人ヒてユ．−T O T

0

0

0

0

扇
0

k︑ふご下Jも伏．O T O T

側

0
芯
寸

O

〇

O

0

〇

0

0

〇

0

0

t

〇

0

0

O

〇

0t

〇

︼

0

〇

O

〇

︻

0

く＞

t

0

的

0

0

0

O

0

0

0

0

0

t

t

0

︼

0

0

〇

〇

O

0

0

ト

0

0

一

0

0

0

0

嘩

0

〇

0

0

∀

0

く＞

0

0

〇

0

0

0

ト

0

0

0

〇

0

の

0

0

0

0

〇

0

0

寸

0

0

0

〇

N

0

0

Nt

0

〇

0

の

0
0
0
0

t

0

〇

0

巴
0

一

0

〇

N

0
0

0

0

〇

0
0

0

0

〇

等
巴
ミ9
0

0

0

○
岩
○
警
○

巴
○‡弓
｛

0；弓
嗜

0

巴

0

0

〇

詔

0

0

〇

0

0

0

0

0

0
0

0

0

0
0
0

O

0
0
〇
0

O

0
0
〇
0
0

0

0
0
〇

〇
〇
0

〇

0
〇
〇
0

0

0
〇
〇
0

の

〇

0

01

〇

0

N

〇

噌

Nt

〇
0

〇

0

亡＞
〇
くさ

〇

0

〇
〇
0
〇

0

0

一
寸
t
の
寸
t

l讐
C巴

冨
責

∀︻−〇一

のN
吊

〇
〇
0
〇

嶽韓肇忘革壁等壁覇笹雲等栗一エー榔

のT lの−

的

寸門−OM

01

〇
亡，〇
0

0
0
0
〇

恵2 寸8

0
N

q毒のC

やN−ON

＜＞

〇

S

○

0

〇

寸

の

0

〇

〇

0

0

〇

︻

0

0

0

0
〇

0

〇

0
0

0
0
0

0
0

0
0

0
0

0
0
＜＞
0
一

0

〇

0
｛

0

〇

0
嶺

0

〇

0
0

0

〇

〇

0

0

0
〇
一

〇

0

0
〇
〇
〇

〇
〇・｝

〇
〇
〇

0

0

0q

〇
〇
〇

0

0

0

〇
0
〇

0

0
〇

0

0

〇
巾
〇

0

0
○
〇

0

0
の
〇

0

0
○
〇
0
〇

0

く＞
く＞
〇
0

〇
0

〇
04
N￣

0

0

くさ

0
0

0
0
0
∽

0

0
0

寸

0

0
0

領

0

0
0
0
0

261

0
寸
0
0
O N O

0
り
0

N N
0

0
0

0
0
のN−のN

l

0
N O O N
5

日
の

0

0

0

0
0

〇
〇

0

0
0

0

0
0

〇

0
0

一

0

0

0

0

0
0
0

0

0

0

l

0

0
0
0

t

〇

0
0
0

0

0

0
0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0

0

0

0

〇

0

0

〇

0

0
0

⊂＞

0

0
0

0

0
0
0

0

t

0
0

0

0

〇

l
0

0

0
0

0

0
0

0

0
0
0

0
0

0

0

00

〇
〇
〇

0

0

0

〇
〇

0

N

0

く＞ く＞ ＜＞ −1 −1 ＜＞ ＜＞ く＞ eq ＜＞ fq ＜＞ ▼￣く く＞ く＞ く＞
く＞ く＞ く） でq 亡q ▼一 N
一寸 ∪つ ぐつ

ト

0

く

ト

0

0

t

0

0

0

N

0

0

O

〇

0

○

0

〇

0

O

0

三
雲

tt
ON

†
lt

N
の

〇

0

〇
〇
〇
〇

卜l

0

0

のー

0

Ot
0

〇
〇

0

N

0

0

〇
〇

〇

〇

0

〇

〇
〇

0

〇

0

一

0
0

0

0
0
0

0
0

0

〇
〇

0

0

〇

〇

〇
〇

0

寸

0

0

0t

0

0

N

00

＜＞

1

0

〇

0

〇

0￣0

〇

0

t

0

〇

〇

ト

＜＞

〇

O

†

︼寸

00
0

0

0

N
O
t

0

0
0
0
0

0

0

〇

1N

E一

0

0

0
0

〇

寸の

0

0

0

一

0

1

り

Nの

0
0

0

t

0

0

廿

詔

0
0

0

0

0
0

0
0
0

0

0

t

の門

0

0
0
0

0

0

コ

寸T lO H

0
0
0

0
0
｛

0

︵N︶慮醇肇rl取思謹墓繚r一取随三態史 甲的t雅

望コ

0
0

○

の

の一Iの一

C巴

0
0

領

†

寸N−O N

Nの

0
0

0

0
0

一

の

のN−のN

完

0
0

＜）0

堰

0

寸の10円

Ot

0
0

0

顎0

0
N

0
0
0
0
0

0

く
0

0
0
0

0
0
00

0

0

0
0
00
0

0

O

0
0
0
0
00

0

0

〇

0

〇

0

0

〇
0

0

t

〇
〇
〇
0

0

0

〇
〇
0

0

0

0
0
0
0

0

0
＜）0
0
く＞

0

0
0
0
0
0

0
0
○

〇

0

0

0
ー

堰

ポ喋肘や．〇〇〇の城壁鳴瀬．〇〇〇卜
翌Q中．OCOり媚状嘩浸．NNO￠
H＞H二二NO∽史賢樹状．ONOq︽伍賊悼．OTOU
瑠戦跡個．〇〇〇∽
望e中．OVO山
1諷hヽhlヰ望陶東．Oの0のポ髄礁屯田悼．ONOのY宙樵鯉．〇一∵ロの幻聴Y聾．〇〇〇の翌e中．Oの○寸
範鞘駐召．〇寸OV
海相Hく．OnO寸−只1≠ ∵⊥て．ONO∀
匡宗戒．CTO寸
的hL二﹇．N︻︹こ堪苓尊⁚﹁ こ把聾甘HY．OTO寸
柴増HY．〇〇〇廿
里e中．OmO印
鑑嶺忘栓騒抑噂．ONOの装哨封鎖Kユ柵ト．OTOm
ポ髄在瞳染脳．OOOC
対語据藍．〇寸ON
翠e中．OMON讃頓朴世竜．ONON
噂蛸釜蛙．CTON
生乳喋蛸．N一〇N
ポ登載糟JtON
萬髄朴財．OTON
肇髄鞘藍・ポ髄朴財．OOON
蛍璽
静電登要

262

O

■攣「【サ

ト く
▼・■

く＞
0
0
0

○

0
0
く＞
〇

噂

〇

．．ト． の Ir〉
8 く＞ 00 U7 0q く
●t
ト
ト 1才
くり
寸
N N

0
0
0
0
〇
〇
く＞
＜＞
0

叫持コ昭のC

l

〇
0

〇
0
0
0

0
0
0
0

0
り

0
ヒ
白

雲
の

く江

蓑14 歩行開始時期（）内は25歳以上
月 齢

D型患者

蓑15 歩行不能時期（）内は25歳以上不能時期

比 率（％）

比 率（％）

0．0（0．0）
5歳以上6歳未満
0（0）
6歳以上7歳未満
4（0）2．0（0．0）
7歳以上8歳未満
8（1）4．1（6．7）
8歳以上9歳未満 16（0）8．1（0．0）
19．8（0．0）
9歳以上10歳未満
39（0）10歳以上11歳未満
45（2）22．8（13．3）
11歳以上12歳未満
35（2）17．8（13．3）
12歳以上13歳未満
20（1）10．2（6．7）
7．1（13．3）
13歳以上14歳未満 14（2）14歳以上15歳未満
2（0）1．0（0．0）
15歳以上
14（7）
7．1（46．7）
合計
197（15） 100．0（100．0）

6M−llM l（1）0．3（2．5）
12M−17M
211（19）56．4（47．5）
18M−23M
127（14）33．9（35．0）
24M−
35（6）
9．4（13．0）
合 計
374（40） 100．0（100．0）

蓑16

D型患者

械能障害度別筋力テスト

筋力

筋力

頚屈曲ム
頚伸展■

肘屈曲ム
肘伸展■

●
ム

■

1

■

ム
●

A

l Il

A

Ⅲ

A

Ⅳ

Ⅴ

A

A

Ⅵ

Ⅶ

ム
●

Ⅷ

障害度

I

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

V

Ⅵll

手管屈A
手掌屈■
▲

▲

仝

ム

A
ム
A

●

■

Ⅶ

Ⅷ

1

障害虔

Ⅱ

皿

Ⅳ

V

Ⅵ

●山

Ⅵ

▲●

V

■

Ⅳ

人T

●

Ⅲ

障書虔

股屈曲ム
股伸展●

■

Ⅱ

Ⅷ

且
▲

Ⅰ

ム

Ⅵlt

■障害度

足背屈ム
足庇屈●

隈屈曲ム
膝伸展■
▲
A

A

ム

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

V

Ⅵ

●

▲

Ⅶ

Ⅷ

Ⅰ

障害度

−263−

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

V

Ⅵ

ⅦlT

障害度

表17−1各種薬剤服用中の筋力の推移
冊T

MMT

開始

6M

12M lBM

24M

開始

6n

12M l餌24M

12H lBM24M

義17−2 各種薬剤服用中の筋力の推移
冊T

冊T

4．0

3．5

3．0

2．5

2．0

1．5

1．0

0．5

0

開始

6日

12M

18M

開始

2甜

ー264−

6M

表17−3 各種薬剤服用中の筋力の推移
mT

M月T

4．0

4．0
Coenzyhe q；O

3．5

荘屈曲一

A T P；×

際伸展一一一…・

Ca括抗荊：▲
ベスタチン：●

3．5

3．0

3．0

2．5

2．5

2．0

2．0

1．5

1．5

1．0

1．0

0．5

0．5

0

0

開始

6M

12M

18M

24m

開始

ー265−

6M

12M

18M

24M

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報菖書

Duchenne型筋ジストロフィーの障害進行度に対する環境の影響についての検討−デークーベースを利用して−

班

員

大

城
盛
夫
国立療養所沖縄病院

共同研究者 中 川 正 法1），竹 永

智1）

久保田 龍 二1），佐 藤

恵2）1）国立療養所沖縄病院神経内科 2）医療情報システム開発センター

温度差も少なく，また冬でも摂氏10度を下回る
要

旨

筋ジス・デークーベースを活用し，沖純，東日本および押紙を除く全国の DMD 息児の臨床症状について比較検討した。3群間の歩行不能年齢に差はないが，2才以降の歩行開始例が
沖耗DMD で低率であった。機能喪失年齢は，
沖縄 DMD で若干若い憤向が見られた。身長に有意差を認めないが，15才以上の体重では，
沖縄DMDが平均で8．5kg東日本DMDより軽量であった。障害度とADLでは，東日本
DMDに障害進行群がやや多い傾向が見られた
が，年齢による変化や心・肺機能との関連については今後のデークーの蓄抗が必要と考えられことは稀である。このような地理的環境因子がDuchenne 型筋ジストロフィー（以下 DMD）の障害進行になんらかの影響を及ぼすか香かを検討するために，筋ジス・デークーベース1）を利用し，沖縄県と他都道府県の DMD 息児の臨床所見の比較検討をおこなったので報告する。
方

平成元年11月15日までに筋ジス・デークーベースに登録された沖梶を除く全国378名（東日本72名），押紙31名の基礎調査表と経過表より，各項目について出力し比較検討した。

た。呼吸不全・心不全を示す症例は沖組DMDに高率に見られ，人工呼吸器の使用も約3割に及んでいた。また，沖孤 DMD では便秘，腹部膨満，発汗異常，高口蓋，皮膚症状が東日本
DMD，全国DMD よりも高率であった。呼吸器感染症の頻度や死亡年齢については経過表に記載がないため今回は検討できなかった。今後
とも，データーベースへの登録の充実が望まれる。
目的

沖縄県は年平均気温が22．4度と高く，一日の法

結果および考察
表1に対象とした沖縄，東日本，沖縄を除く
全国の DMD 患児の年齢歩行不能年齢，15歳以上の体重と身長の比較を示す。押紙のDMD
患児（以下沖縄DMD）の平均年齢が2歳ほど低いが，これは他府県での10歳以下のDMD患児の登録数が少ないことと関連していると思われた。歩行不能年齢に差は認められないが，2
歳以降の歩行開始例が沖抱 DMD で低率であった。15歳以上の平均身長には差を認めない
が，体重では7−8kg−266−

ほど押紙DMDが軽蓑1沖孤，充日本，沖縄を除く
全国のDMDの比較（1）項

目

量であった。機能喪失年齢の比較では，沖縄
DMD では横能喪失年齢がやや若年である傾向が見られた（図1）。障害皮と年齢との関係では，東日本の DMD 患児（以下東日本
DMD）および沖縄を除く全国の DMD（以下全国DMD）では，障害度7，8度の患児が多日中純l東日本l沖聖を旨く

31
72
378
対象患者数
15．5±5．9 18．1±7．5 17．0±5．6
年
齢
10．4±1．6 10．5±2．2 10．4±2．1
歩行不能年齢2才以降の歩行開始例（％）
1（3．2）
11（15．3）
51（12．8）
体重kg
27．4±8．8 35．9±12．1 34．1±11．1（15才以上）身長cm（15才以上）157±9．8
156±8．9 156＋8．5

いため年齢との相関関係が弱く，今回は比較困難であった（図2）。ADL の比較でも，沖縄
DMDでは障害度と同様の傾向を認めたが，これは登録された東日本DMDおよび全国DMDにADLが低い症例が多く，ADLの分布に偏沖絶mD機能喪失年齢

座位保持
追 行
歩 行

階 段

嘉豊ん性

棋性 8

5

柑

15

28

25

38

25

38

東日本mD機能喪失年齢

庄位保持
退 行
歩 行
階 段

羞豊ん性

折性

8

5

18

15

28

B

5

1lI

15

28

座位保持
追 行
歩 行
階 段

蓋豊ん性

竪群
年齢
図1

校能喪失年令の比較
−267−

25

三伯

8

5

18

15

28

25

：氾

35

5

18

15

28

25

刃

詭

8

7

6

5

4

3

2

1

8

年齢
図2

校能障害度と年令との相関関係の比較りがあるためと推定された。呼吸梯能，心機能の比較では，押紙DMDにpCO250torr以
上の例が多く，またジギタリス剤を必要とする
ような心不全症状を示す例も高率であった。それと関連して，体外式人工呼吸器の使用患者数も高率であった。また，側攣度も高度・中等度

齢については経過表に記載がないため今回は検が他の2群より高率であった（表2）。つぎに，種々の合併症についてみると，沖縄DMD
では便秘，腹部膨満，発汗異常，高口蓋，皮膚症状が東日本DMD，全国DMDよりも高率であった（表3）。呼吸器感染症の頻度や死亡年思われる。今後とも，全国の全ての筋ジス施設

討できなかった。
以上の比較検討は，筋ジス・デークーベースに登録された症例とその情報に基づいたものであり，実状とは異なる点もあるかと考えられる
が，DMD患児のケア上ひとつの参考になるとよりの筋ジス・デークーベースへの定期的かつ正確な基礎調査表および経過表の登録を行い，デークーベースの充実を図っていくことが望ま
れる。

ー268−

表3 沖絡．東日本，沖縄を除く
全国のDMDの比較（3）表2 沖縄，東日本，沖縄を除く
全国のDMDの比較（2）

項

目

l

沖

縄l

東日本

項

目

沖 純l 東日本

患者数に対する％を示す
文

献1）井形昭弘，福永秀敏：全国共通カルテによるデー
クーベース作成の試み。筋ジストロフィー症の疫学，病態および治療開発に関する研究，昭和59年
度研究報告書，p．293，1985．

ー269−

患者数に対する％を示す

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

平均加算心電図による進行性筋ジストロフィー症の
心筋病変の評価
班

員

飯

田

光

男

国立療養所鈴鹿病院

共同研究者 竹 中
晃1），寺 沢 哲 郎2），鈴 木 正 之2）
横 田 充 弘2），林
博 史2）1）国立療養所鈴鹿病院 2）名古屋大学医学部第一内科

要旨

進行性筋ジストロフィー症各病型「Becker型（B群），Duchenne型（D群），顔面肩甲上腕型（F群），肢体型（L群），筋緊張性（M群）］の平均加算心電図の特徴と心室遅延電位（LP）の有無を検討し，これらとホルター心電図の心室性不整脈所見とを対比した。D群は正常群（N群）に比してfilteredQRS持続時間（QR・SD）が短く，丘ltered QRSの終末40msecの平均電位（V40）が大で，別tered QRS終末部
低電位波（＜40／上Ⅴ）持続時間（D40）が短かった。またD群ではホルター心電図にて，Lown
分類の3−5群は0−2群に比してQRSDが延長していた。M群はN群に比してQRSDが長
くV40が小でD40が長かったが，ホルター心電図所見と平均加算心電図所見との間に相関はみられなかった。他の群ではB群の D40がN群のそれに比して短かった以外に有意差はなかった。M群の5例にLP陽性であった。平均加算心電図は，D群において重症心室性不整脈の予知に，M群において局所の伝導障害を検出するのに有用である可能性が考えられた。
緒誘導心電図1），ベクトル心電図1），心音心機
図，心エコー図2），201Tl心筋Emission CT3）などが用いられてきた。
本研究の目的は，筋ジストロフィー症各病型の平均加算心電図所見の特徴および心室遅延電位の有無を検討し，これらと心室性不整脈との関連を検討し，更に心筋病変の評価を試みることである。
対象および方法
対象は15歳から58歳（平均29．4±12．8歳）の筋ジストロフィー症患者51名（全員男性）で，病型別では，B群（平均28．3±4．5歳）8人，D群（平均19．0±3．3歳）25人，F群（41歳）
2人，L群（平均43．3±10．0歳）9人，M群（平均46．7±5．3歳）7人であった。明らかな脚ブロックおよび心室内伝導障害をもつものは対象から除外した。なお健常成人男子（N群）28人（平均41．4±13．1歳）をControlとした。
中日電子社製HMlOOOを用い，Simson4）らの方法に準じて X，Y，Z 3軸双極誘導の256
心拍を平均加算し，／Ⅹ2＋Y2十Z2 にて計算されたベクトルマグニチュードを，40−300Hz のband−PaSSnlterにて処理したhlteredQRSを言求めた。平均加算心電図所見として，QRSD，V

進行性筋ジストロフィー症，特にDuchenne型筋ジストロフィー症には心筋線維化が高率に生じる。その心筋病変の評価には従来，標準1240，D40を測定し各群で比較した。またLPの有無を検討した（図1）。同時に，ホルター心電図（フクダ電子社製SM29により記録，Pass−ー270−折を用いp＜0．05を有意とした。
結果（1）各群の平均加算心電図所見
図2に各群のQRSDを示す。
N群は99．0±6．7msec，B群は99．4±8．3
msec，D群は90．1±8．5msec，F群は99．0±
10．Omsec，L群は 95．9±5．8msec，M群は113．1±8．1msecで，D群はN群に比して有無にQRSDが短く，M群は有意にQRSDが延長していた。
図3に各群の V40を示す。
N群は40．6±20．9／上V，B群は74．7±52．9〃V，D群は80．3±49．6／上V，F群は77・2±3・5〃V，L群は53．5±28．5〃V，M群は18・1±11・3〝Vで，D群はN群に比して有意にV40が大きく，M群は有意にV40が小さかった。
図4に各群のD40を示す。
N群は28．8±7．8msec，B群は22．1±7．1
msec，D群は18．5±7．7msec，F群は20．5±
3．5msec，L群は 24．3±10．2msec，M群は41．0±9．1msec で，B群とD群はN群に比して有意にD40が短く，M群は有意にD40が長
かった。

l
；こけ

●∨

1

（2）ホルター心電図所見と平均加算心電図所見
l
l
￣l￣◆
｛■

t
矩

テ

l

図1筋緊張性ジストロフィー症患者の平均加算心電図。上段はX，Y，Z3軸双極誘導を増幅，平均加算後の心電図（AVERAGED X，Y，Z）．
下段の上部（上向き波形）は逆方向フィルター（B．F．M．）による61tered QRS（FILTEIミEDM），下段の下部（下向き波形）は順方向フィルター（F．F．M．）によるfiltered QRSを示す。QRSD，V40，D40を図に示すように計測した。この症例ではLP陽性であった。

丘nder3にて解析）を施行し，24時間心室性期外収縮（VPC）数およびLown分類による重症度を求め，平均加算心電図所見と対比した。
計測値は平均±標準偏差にて表示した。各群と正常群との間の値の比較は，対応のないt−teStを用い，また2着の相関の検討には直線回帰分との比較
QRSD，V40，D40のいづれにおいても，D群とM群がN群と有意差を示したため，この2群の平均加算心電図所見とホルター心電図所見とを比較した。
D群においては，QRSDと24時間VPC数との相関はみられなかったが，Lown分類での0−2群を呈した例と3−5群を望した例のQRSD
は，それぞれ85．6±6．6msec，93．5±7．2msec
であり，後者で有意に延長していた（図5）。
しかしV40，D40とホルター心電図所見との相関は認められなかった。
またM群においても同様の検討を行なったが，いづれも有意差または有意な相関は認められなかった。
（3）LPの有無とホルター心電図所見
LPはM群の5例のみに陽性であった。それらのホルター心電図所見は，Lown分類の 4aー271−

群，3群，1群各1例，0群2例であった。
考★▲：P＜0・01

案

Yotsukuraらの報告5）によれは，Duchenne
群，66人中21人でLPが陽性とされたが，我々のD群では，N群に比してQRSDが短く，

V40が大で，D40が短かく，LPは一例も認められなかった。このことから今回対象としたD群でD

F

Lは，比較的軽症者が多く，局所の伝導障害をお

N

B

M

図2

N群と各病型別のQRSD

こすような心筋の線維化は軽度で，心筋萎縮2）6）によりこれらの心電図所見が生じていることが★

考えられたが，D群ではN群に比して若年であ★★
l

ること，心拍数が速い7）こともこれらの心電図

l

20
的

の垂症例はQRSDが延長していたことから，

00

重症心室性不整脈を予知できる可能性が示唆された。

60︵＞三〇寸＞

所見の原因として考えられた。またLown分類40

次にM群は，N群に比してQRSDが長く，
V40が小で，D40が長かった。M群では脚ブロックを合併することが多いことから，これら
N

B

図3

N群と各病型別のV40

D

F

L

M

の所見が初期のHis−Purkinje系の伝導障害を意味することも考えられた。しかしV40が小で，D40が長いこと，LPが5例に陽性であっ★★

たことから，心筋の線維化による局所の伝導障害の存在を反映していることも十分考えられ★★：Pく0．01

た。ただし重症心室性不整脈との関連について★：P＜0．05

0︵0￠S∈︶○寸凸

はさらに多数例での検討が必要と思われた。
今回は，平均加算心電図とホルター心電図で0

心筋病変の評価を試みたが，今後はさらに心エ0

コー等および心筋病理所見をも加えた評価の必要性が考えられた。

0

N

図4

B

D

F

L

文

M

N群と各病型別のD40

0

2

l

献

1）上松治義，祖父江逸郎ら：Duchenne型進行性筋
ジストロフィー症における心電図，ベクトル心電図所見と心筋線維化病変との対比。日内会誌，

l

︶

0

0

9

0詳0

∩

71：35，1982

巨an±SD2）SuguruMatuoka，MasuhideMiyaoetal：Clini−
CalFeaturesandCardiopulmonary Functionof
PatientswithAtrophicHeartinDuchenneMu−

0

8︵UOS∈︶凸SにD

0 針乱打⊥00

0・1

・：P＜0．05

人

7

scularDystrophy．Jpn．HeartJ．，28：687，1987

U3）Shuhei Yamamoto，Yukihiko Matsuoka et al：O

AComparativeStudy ofThallium−201Single−（Lown0−2）（Lown3・5）

図5D群におけるLown分析重症度別のQRSD

Photon Emission Computed Tomography and−272−

Electrocardiographyin Duchenne and Other

Late

Potentialsin

Patients

withDuchennes

Progressive Muscular Dystrophy．Supplement
IICirculation 78：52，1988

Types ofMuscular Dystrophy．AmJ Cardiol，
61：836，1988

QRS complex toidentify patients with ventri・

6）祖父江逸即，西谷 裕：筋ジストロフィー症の臨
床 医歯薬出版株式会社，p．67，1985

cular tachycardiaaftermyocardialinfarction．

7）伊藤 誠，美妓 巌ら：体表面加算平均心電図の4）Simson MB：Use of signalsin the terminal

Circulation

諸指標に及ぼす心拍数の影響（abstr）心電図，

64：235，1981

5）MasayukiYotsukura，KyozoIshikawa et al：

19：681，1989

ー273−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジストロフィー患者の体格・CPKの推移

班

員

畑
野
栄
治
広島大学整形外科学教室

共同研究者 大 瀧

慈1），升 田 慶 三2）

長 谷 好 記3），亀 尾

等4）1）広島原爆医学放射能研究所 2）国立療養所原病院
3）広島大学整形外科学教室
4）国立療養所原病院

要たが1），今回は死亡前数年間におけるこれらの計測値の経年的推移を推計学的に解析した。

旨

DMD患者55人の誕生月毎に計測された身長，体重，血清CPK値を対象にして，死亡前
数年間におけるこれらの計測値の動向を下記の要街で解析した。体重よりもCPKがより時間の経過と共に減少した。CPK 伯の動きを単位
体重当りの相対値に変換したところ，その値は時間経過と共に単調に減少し，死亡時では5．0
以下のレベルに達していた。単位体重当りのCPK 値は身長が最大となった後で減少するという事実は，患者体内における筋肉量の体重に対する相対値の減少に符合しているものと思われる。しかし，CPK値と体重の変化量とのプロットからうかがえるように，体重の減少は
CPKの変化に比べてかなり小さい。このこと
は，破壊された筋肉組織が脂肪などの組織に一部置換されていることによるものと考えられる。死亡前数年間の体重はッ＝0．364（Hmax−
150．0）＋22．7（Hmax（cm）は身長の最大値）
で予測可能であり，生存するためには（身長で規定される）ある一定の体重を保持する必要があることを示した。
はじめに
著者らは，昨年度の班会議で Duchenne 型
筋ジストロフィー（以下 DMD と略）の死亡
1年以内のCPK・体格についての報告を行っ

症例の概要
過去，国立原病院で死亡した DMD 患者55
人の誕生月毎に計測された身長，体重，血清CPK値を対象にして，死亡前数年問におけるこれらの計測値の動向を下記の要衝で解析した。なお，死亡年齢は最低13歳，最高25歳，平均18．8±3．1（M±S．D．）歳で，15歳までの死
亡は14．6％と少なく，19歳までの死亡が50％，
そして22歳までの死亡が86％をしめていた。
①各個人別に身長が最大値を示した年齢以降のデータを抽出し，死亡時までの時間を横軸として，CPK値と体重を縦軸にプロットする。
②各個人別に身長が最大値を示した年齢以降のCPK／体重に経過について検討した。
③年齢，体重とCPKの対数値との関係について検討した。
④体重とCPK値の変化の関係についてみる
ために，患者の死亡直前での体重を基準として体重の変化量を求め横軸として，対応するCPK
値を縦軸にプロットする。
なお，CPK の測定法として江橋，杉田らの
cystein添加無機燐酸法の改良法を用いた（正常値25u／mJ以下）。身長の測定法には原病院
理学療法士の考案した背臥位身長測定器を使用
した2）。

ー274−

結

2．死亡前数年問における CPK／体重の推移（図2）

果1．死亡前数年問におけるCPK値の推移（図1）

図が混雑するので，ここでは一部の症例のみ供覧する。CPK値の低下は，症例により様々であるが，ほとんどの患者において死亡直前で30u／mJから100u／mJのレベルに集束してい
た。
CPK
600．0

一部の症例のみ供覧。単位体重当りの相対値に変換してみたところ，その値は時間経過と共に単調に減少し，死亡時では5．0以下のレベルに達している。図1のCPK値だけのものよりバラツキが大きい。
3．身長が最高になった年齢とlog CPKの関係（図3）
身長が最大になった年齢が遅ければ遅いほど，すなわち順調に成長した症例では，CPKの対数値の減少率が小さかった。

500．0

logCPK−100．0

O．16

0．14

300．0
0．12

200．0
0．1

100．0

0．08

0．06

0．0

0．0
図1

1

2

3

4

5

6 咋

0．04

死亡前数年間におけるCPK値の推移
横軸は，死亡時より死亡前にさかのぼる
年数。すなわち，ここでは死亡6年前から死亡直前までの推移を示す。縦軸は，血清CPK活性値。

0．02

0．0

10

12

11

16

18

20咋令

図3 身長が最高になった年齢とlog CPKの関係

CPK／作重14．0

logCPK
O．16

12．0

0．14
10．0

0．12
8．0

0．1
6．0

0，08
4．0

0．06

2．0

0．01

0．02

0．0

0．0

ウ

4

6

年

図2 死亡前数年問におけるCPK／体重の推移
横軸は，死亡前の年数。縦軸は，CPK／
体重を示す。一部の症例のみ供覧。図1のCPK債だけのものよりバラツキが大きい。

0．0

10

図4

−275−

15

20

25

30

35

40

45

50

55作重

身長が最高になった時の体重とlogCPKの関係

4．身長が最高になったときの体重とlogCPKの関係（図4）規定される特性）との間には，特に注目される関係を兄いだすことは出来なかった。高柳ら3）

身長が最大になったときの体重が大きいもの
ほど，CPKの対数値の減少率が小さかった。
5．体重およびCPK値は，共に身長が最大には，血清CPK値の年齢にともなう推移を指数達した後では，時間の経過と共に減少するが，その傾向はCPKの方がより著しかった。
考

察

関数Y＝Ae￣rIに回帰させ，多変量解析により得られた係数値と経過進行との間には有意な相関がみられたとしている。深搾ら4）は，
CPK値は経過の遅速にかかわらず年齢と共に指数曲線状をなして同様に低下するが，その減少の程度は経過が緩徐で比較的に良好な予後の江橋，杉田ら（1959，1960）によりCPKが本症で著明に増加していることが発見され，以後本酵素は本症の診断，保因者の発見などに広く利用されている。DMDの欠損タンパク質であるDystrophinが発見された今後は，新薬などの研究が進むと思われ，その治療効果の判定の指標としてCPK値の測定がますます重要になると思われる。そのためには，症例によって異なるCPK値の自然の推移の予測式が出れば群はど少ない傾向にあると述べている。升田5I
は血清CPK値の変動について，最高値から極めて急峻な傾斜で低下する第1段階，ついでそれよりもやや緩徐な低下を示す第2段階，最後に100単位以下に安定して極めて緩徐な低下を示して正常値に近すく3つの段階がみられたと述べている。このようにCPK値の推移をパターン化する努力はみられるものの，影響を与える因子が多いだけにまだ確固としたものはな

望ましい。しかし，CPK値の患者個体の筋量との関係が明かでないだけでなく，運動の程度や筋肉に対する外傷の有無など多くの因子によっても影響を受ける。個体の筋肉量の指標として体重をとることは必ずしも妥当性があるとは言えないが，本論では体重とCPK値および身長と CPK値などとの関係について検討した。CPK値は体重と同様に時間の経過と共に減少する傾向がみられたが，減少の程度は体重よりもCPKがより顕著であった。また，死亡い。

前数年間におけるCPK値の動きについて，単位体重当りの相対値に変換してみたところ，その値は時間経過と共に単調に減少し，死亡時では5．0以下のレベルに達していた。単位体重当るためには（身長で規定される）ある一定の体

さて，最後に本研究で行った死亡前数年間の体虫について検討してみると，CPK値ほどの強い集束傾向は見られなかったものの，身長の最大値により調整を行ってみると，次式で示されるようなレベルでのかなり明確な集積傾向が観察された。
y＝0．364（Hmax−150．0）十22．7

ここで，yは死亡直前での体重（kg），Hmax（cm）は身長の最大値を示す。これは，生存す
重を保持する必要があることを示している。木村6）は死亡年齢と身長および体重のそれぞれの間に有意の正の相関関係が存在し，22歳以上生

りのCPK値は身長が最大となった後（この時期では成長の効果は無視できるものと考えられ存している患者は平均20歳で死亡した患者に比る）で減少するという事実は，患者体内における筋肉量の体重に対する相対値の減少に符合しているものと思われる。しかし，CPK値と体重の変化量とのプロットからうかがえるようしている。体重が重い方が長命になるといってに，体重の減少はCPKの変化に比べてかなり
小さい。このことは，破壊された筋肉組織が脂肪などの組織に一部置換されていることによるものと考えられる。なお，CPK値の経時的変化に関する減少率と身体的特散（身長や体重でべて，身長，体重が明らかに優れていたと報告
も，過度の肥満は呼吸機能だけでなく運動機能も低下させるので，寿命の延長のためにも食事療法による減量を推奨する意見もある7）。生存のためにはある一定の体重の保持が必要ではあるが，過度であってもよくないということであ
る。

−276−

文

4）探津

献

要ら：Duchenne型PMD長期生存例の血清酵素活性。筋ジストロフィー症の退伝，疫学，

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治臨床および治療開発に関する研究。昭和54年度研究成果報告書：65，1968

療開発に関する研究。昭和63年度研究報告書：

5）升田慶三：進行性筋ジストロフィー症Duchenne

1）畑野栄治ら：体格と死亡年齢との関係について。

型55例の臨床的観察および剖検13例の心臓の病理

293，19872）有藤孝治ら：背臥位身長測定器。医療 31：525，

学的所見，広島大学医学雑誌 34（6）：621，1986
6）木村 恒：PMD重症患者の体格，体力。筋ジス

19773）高柳哲也ら：Duchenne型筋ジストロフィー症の
血清 CK 値からみた筋崩壊一指数方程式回帰にトロフィー症の療護に関する総合的研究成果報告書。昭和59年度報告書：435，1973
7）EdwardsRH，etal．：WeightReductioninBoys

よる検討−，筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，
臨床および治療開発に関する研究。昭和58年度研究成果報告書：247，1982−277−

With Muscular Dystrophy．Develop Me Child
Neuro126：384，1984

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジス．トロフィー症における脊柱変形について
班

秋

虞信

進1），高 橋 真一郎1），窪五十嵐 勝 朗3），黒 沼 忠由樹8），」、

群貯

元
義
巳
国立療養所岩木病院
田 出

共同研究者 大 竹▲員

蝦 名 理 加3）
1）国立療養所岩木病院整形外科 2）国立療養所岩木病院内科
3）国立療養所岩木病院小児科

はじめに
Duchenne 型筋ジストロフィー症（以下DMDと略）では多くの例で脊柱変形を合併し，末期になるに従い日常生活動作，坐位バランス，心肺機能にも悪影響をおよはすようになる。今回は脊柱側攣の程度と頻度，さらに高度
側攣例について検討したので報告する。

30度以上の側攣は，46％と高率に認められた（表1）。体幹装具は生存群では，33例中14例，死亡例では17例中10例で装具を使用していた。
装具は，進行予防には無効と思われたが，日常の坐位保持には有効であった。
60度以上に進行したのは全部で9例，18％で，いずれも腰椎部を中心に側攣が存在し，右
凸5例，左凸4例であった。

対象および方法
表l DucheIlne型筋ジストロフィー症（50例）
における側攣度

1980−1989年までの当院の DMD 50例を対象にした。50例中死亡例，17例（死亡時年齢15才−34才平均21才3カ月），生存例33例（6才−33才平均15才8カ月）であった。
経年的に立位あるいは坐位にて全脊柱のレ線撮影を行いCobb法にて側攣を評価した。さらに，経過中に60度以上に進行した症例を対象に60度を越えた年齢，進行の程度についても検討した。体幹装具使用者については装具装着時の矯正効果についても検討し，さらに，投影方法についても検討した。
結

120

側100
攣 80

果

すでに死亡した17例では，29度以下11例，30−39度1例，40−49度2例，60度以上3例であった。現在生存中の33例では，29度以下16例，
30−39度3例，40−49度5例，50−59度3例，60度以上6例であった。

度 60

ー278−

40
20
0

0

5

10

15

20（才）

図1 高度側攣群（9例）の経年的変化

症例11974年生まれ，8才で歩行不能となり，10才から当院に入院，11才から坐位保持装具を使用していた。装具をつけない場合13才で側攣は20度であったが，14才では128度と進行した。装具をつけた時の側攣は13才で12度，1460度を越えた年齢は，9才−16才平均13．2才であった。これらの症例の年間の進行度は，全例60度を越えた年の進行が最も大きく 20−108
度で一年で平均36．5度と急速に進行していた（図1）。

才で90度と，つけない128度に比較して，30％

次に代表例を供覧する。

B

C

図2 症例l A：13才坐位装具なし（20度）
C：13才坐位装具あり（12度）

B：14才坐位装具なし（128度）
D：14才坐位装具あり（90度）

症例l Duchenne型筋ジストロフィー症
A：9才
B：12才
C：14才
−279−

司り︑一﹂

B

図3

D

▼

A

叶㍉訂

︹㍉迄

A

矯正されていた（図2）。
腰椎部の側攣の進行とともに，骨盤傾斜も進行し現在は，坐骨ではなく，大転子で体重を支える形となっている。矢状面では，前攣型であった（図3）。
この間arm span で評価した身長は，13才
から14才で131cm から144cm と急激に伸び，筋ジストロフィー症の進行の指標となる
ADL の点数は，17点から13点に低下していた（図4）。
症例2 12才で歩行不能となり，17才で133
度と進行し，19才で呼吸不全にて死亡した例
で，先の症例と同様に，腰椎部を中心とした右凸の側攣と前攣が認められた（図5）。

考察

松家は，20度以上の側攣を52％に認め，60度以上に進行したのほ18％と報告している。当院の症例も30度以上の側攣ほ46％に認められ60度以上の側攣ほ9例，18％に認められた。これは現在生存中の症例も含まれており，今後さらに増えると思われた。
側攣は，60度を越えると，心肺機能，日常生
活動作，QOLにも影響する。DMDにおける側攣の問題点としてほ，胸郭の変形，筋力の低下による拘束性障害，気管支の変形による無気
肺，上腸間膜動脈症候群，胸郭と腸骨が接することによる痛み，骨盤の傾斜が強くなり，大転子で体重を支えるようになると，同部の発赤，疹痛の問題，さらに体外式陰圧人工呼吸器使用
時のコルセットの問題など生命予後にとっても重要となってくる（表2）。
表2 DMDにおける側攣の問題点

ll

い

H l二三

日

1．脚部の変形・肺胞低換気（拘束性障害）
2．気管支の変形・無気肺
3．上腸間膜動脈症候群
4．疹痛（腸骨・大転子部）
5．体外式人工呼吸器使用時の問題
6．日常生活動作・坐位バランスの問題

Il【れ

図4 症例1の経年的変化 身長ののびと側攣度
の進行が平行している。

図5

症例217才Duchenne塾筋ジストPフィー症
T6−L5133度の側轡がみられる。

−280−

轡鴨

A

B

C

図6 撮影方法のちがいによる側攣度のちがい（症例1）

B：坐位装具あり（90度）
D：側臥位右側屈（36度）

A：坐位装具なし（128度）
C：仰臥位
（70度）

図7

FCRにより鮮明な脊柱像が得られる

今回検討した高度側攣群9例の進行は，が，障害が進行すると坐位保持が困難になるた

growth spurt の9−16才にみられ，一年で108度も進行した例もあり，これらの患者に対しては，今までより頻回にレ線撮影によるチェックが必要と思われた。
DMDの脊柱のⅩ線投影法としては，立位，坐位，装具装着時，仰臥位，仰臥位での側屈，め，ステージ別にも撮影方法を検討する必要がある（図6）。

牽引時などの方法がある。経時的に経過観察す
る場合，その撮影方法を一定にする必要がある

さらに，高度側攣群の場合，撮影条件がむずかしく，なかなか鮮明な像が得にくいが，FCR（Fuji Ccmputed Radiography）を使用すると，被爆線量の軽減と同時に，鮮明な画像が得
られ 筋ジストロフィー症の脊柱変形の撮影には有用と思われた（図7）。

ー281−

ー症の脊柱変形の経過観察について。脊柱変形．・∴ま、とめ1

2：111，1987て1． DMD50例の脊柱側撃について検討した。
2．30度以上の側攣は，46％に認められ震3t、60度以上に進行しだの匹，9例で，■・1年で平均36．5度進行していた。
・、4．側攣進行群については頻回の評価が必要と
思われた。
＼

参考文献

5）金■田 清：、Neuroriu；cularScoliosisあ手術療法。
整形外科MOOK18：256，1981
6）太田和夫，加藤幹夫ほか：側攣症の肺機能。臨整外12：1034，1977
7）GibsonDA・etal：ThemanagemeでtOfspinal
deformities，in Duchenne musculdrAystrophy・
Clin．Orthop．，108：41，1975
8）Wilkins−KE，etal‥Thepatt占rns￣ofspinalde−formityinスDuchenne muscular dystrophy・J・￣Ll）大仰進，増岡卵生は卑‥iDuchenne型筋ジスト
ロフィー症における脊柱変形について。東北整災紀要 26：179，1983
2）松家 豊，河野郡一ほか‥筋ジストロフィー症に伴う側攣の経時的変化とその対策。脊柱変形1：

BoneJoint・Surg．58−A：24，1976
9）RobinGCetal：StLOliosisinchildhoodmuscular
dystrophy．J．BoneJoint Surg．53−A：466，
197110）Leatherman KD，Dickson RA：Neuromus−
cular deformities．in The Management of Spi・

69，19863）坪井 純，森山明夫吟か：進行性筋ジス．トロフィ

nalDeformities．ed．by Leatherman KD，Diek・ー症の脊柱変形につ廿、て。整・災外 28：439，

son RA，Butterworth Pub CO，London，1988，
p．221

1985

4）本田 忠∴林 焉ほか：進行性筋ジそトロフィ
1

Ⅲ．治療
B．治療法の開発

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，．臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告雷プロジェクト研究Ⅱ 治 療

筋緊張性ジストロフィー症の臨床評価法の検討とタウリンの効果について

班

員

高

橋

桂

一

国立療養所兵庫中央病院神経内科
共同研究老

妻

進

国立療養所刀根山病院神経内科

緊張症状の客観的評価法を検討しタウリンの要

旨効果を検討した結果を報告する。タウリンは筋緊張性ジストロフィー症は症候的に治療し得る部分が少なくない。ここでは筋緊張症状の客観的評価法を検討しタウリンの効果を検討した結果を報告する。1）浅指屈筋および短拇
指屈筋または総指伸筋の表面筋電図とその積分値および握力の経時変化をポリグラフに同時記
録し，タウリン6gの経口投与後2，4，6，
8週に評価した。2）右正中神経を手関節にて表面電極で超極大で反復刺激し，拇指球筋から導出された筋活動電位（M波）の振幅および面積の経時変化をタウリン投与前，2g静注後および6g，4週間経口投与後に観察した。反復
刺激は1，2，5，10，20Hzの各頻度で行い，初発M波振幅および面積に対する20発日M波振幅および面積の変化率を算出した。1）の方法では6例全例に弛緩時間の短縮をみとめ6週で最も低下し偽薬で元にもどる傾向がみられた。
2）の方法では振幅，面積の変化率の改善がみられる例があり，握力の増加する例があった。
目

的

筋緊張性ジストロフィー症（MyD）は症候的に治療し得る部分が少なくない。即ち薬物による筋緊張症状の軽減や筋力増強，運動療法および食餌療法，心臓にたいする薬物療法およびペースメーカ，腰痛にたいする薬物療法，腸管運動にたいする薬物療法などである。ここでは筋GABAに類似した構造をも．つ含硫アミノ酸で抗てんかん作用，抗不整脈作用などが知られている。ここでは2種類の方法によりMyDの病態を評価し，それに対するタウリンの効果を判定した。1）の方法は高橋により，2）の方法
は妾によりなされた。
方法

1）浅指屈筋および短拇指屈筋または総指伸筋の表面筋電図とその積分値およびディジタル
握力計による握力の経時変化をポリグラフに同時記録し，タウリン6g／日（分3後）の経口投
与後2，4，6，8週に，午前10〜11時に評価した。
2）右正中神経を手関節にて表面電極で超極
大で反復刺激し，拇指球筋から導出された筋活動電位（M波）の振幅（peaktopeak）および両債（M波と基線より作られる面椚）の経時変化をタウリン投与前，2g静注後および6g，4週間経口投与後に観察した。反復刺激は1，2，
5，10，20Hzの各頻度で行い，M波面債の経時変化の指標として初発M波振幅および面積に対する20発目M波振幅および面積の変化率を算出した。検査室の室内温度は一定にした（25度）。

−283−

結果および結論
1）の方法の結果を示す。

に筋電図放電が消えるのに比し，握りを緩めた

図1に症例1，32歳女性のMyDでの測定結果を示す。上段より浅指屈筋，短拇指屈筋の表面筋電図，握力，浅指屈筋の筋電図の積分値の時間経過を示す。正常では握力を緩めると蔽ち後の放電が続き，その精分値により弛緩時間を読み取ることが出来る。節分時間の遅延がある
ので，ディスプレイ画面上でカーソルを用いた

FLEXOR DIGITORUM
SupERFZCIALISADDUCTOR PoLLlCIS

GRIP Po−ほR

INTEGRATED EMG（Flexor Dj9．Superf．）

図1症例1：32歳女性MyDにおける拉力と表面筋電図およびその積分値による筋弛緩時間の測定

RelaXation Time blJInteヨ「ation of Su「face ErGin Mゝ心CaSel

Before du

6日

乱J

2臥l

乱

図2 症例1におけるタウリン内服の筋弛緩時間におよはす影響

mSeウ
4旺旧

Reはゝation Til鳩in Mゝ心C8Se2

6逗ヨ15t

Eコ2rd
3【Ⅹ支】

匹ヨGrip Po小だ「

四伽d
2qaa

l脚
D

28Fore aJ

図3

加

dU

餌

知

久Pt8Ceヒ0

症例2：51歳男性MyDでのタウリンとPlaceboの効果−284−

㌔00二部湖¶皿閲印刷亜甜二部柑∩

荊

2週

4遇

6週

8遇

Ptaceb〇‥：P（乱射∨ち前
nS nOt Sfgn汗icant

図4 MyD 6症例の筋弛緩時間の変動率（％）におよはすタウリンおよびPlaceboの効果

−

−
−

−
一
−

−
−
一
一
一
一
J

−

一一
」

「

−

−

ー

10sEC／cM

図5 等尺性握力計による反復握力測定46歳男性MyD症例

時間測定を併用して正確を期した。その値は国中にmsecで表示した。
図2にこの症例のタウリンを内服した結果を示す。弛緩時間は握力の繰り返しで短くなるので繰り返しのすべての値を記録し，最長の値で判定致しました。握力は最大値をとり，国中に示す。タウリン内服による弛緩時間の短縮が明らかである。この症例はタウリンにより毎日の洗濯バサミの操作が容易になり，中止と減量で困難さが増し，再開始で容易になった。
図3に51歳男性のMyD症例での結果を示す。2週目では効果が明らかでなく，4週目より明らかな弛緩時間の短縮がみられ，plaeebo
でもとに戻る傾向がみられた。握力の変化は明らかでなかった。
症例3は52歳男性で2遇より効果がみられ，8週まで漸次短縮し，placebo で4週の値に戻った。症例4は43歳女性で弛緩時間短縮の程度は少ないが同様の憤向がみられた。この例はタウリン丹こより眠気を訴えた。症例5は44歳男性
で6週後から弛緩時間短縮がみられた。症例6は33歳男性で4週より効果がみられた（症例3−285−

Amp軌ude

Amplitude
％

Area
％
120
1．10
100
90
80
70
60
50
40
30

1Hz

図6

2Hz

5Hz

10Hz

1Hz

20Hz

2Hz

5Hz

10Hz

20Hz

図7 Taurine内服（6g／日，4週間）前後におけるM波の変化（12例）

Taurine2g静注前後におけるM波の変化（12例）

蓑1各頻度におけるM波の変化率（20発目／1先日）
M波振幅

夕忘品2g

M波面折

雛

治療前

言忘晶岩月戻姦

治療前

夕嵩姦2g

詣晶巌

lIiz

％
95．8± 6．2％
98．7± 5．5％98．9± 6．5％
94．3± 9．9％94．3± 7．2％
92．2± 9．62Hz

96．7± 5．3

98．1± 6．599．2± 6．1

91．2± 8．1

92．7± 8．3

91．3± 9．75Hz92．8± 9．3

97．0±10．6

97．9± 7．2

79．3±12．2

82．2±12．983．1± 9．2

10Hz

93．1±12．8

99．5±21．5

95．5土18．5

68．9±12．575．2±19．5

71．6±14．9

20Hz

97．9±20．2

101．6±20．4

97．6±20．2

62．9±15．164．8±12．3

68．4±17．6

変動率の平均と標準偏差を図4に示す。6週で弛緩時間は最も短くなり，p】aceboで戻ることが明らかである。
握力に関しては一定傾向がみられなかった。
その理由については握力の測定方法に問題があ

表2 Taurine 4週間服用の効果

M波の変化（5Hz，20先日／1発日）
Amplitude

善

悪

化

改

善

悪

化

強変弱

増不滅

〜6の図は省略）。

ると思われた。図5にMyD症例の早朝の等尺性握力計による連続握力の変化を示す。握りの繰り返しで筋力増加とそれに続く減少が観察され，翌朝でも同様の現象がみられた。握力の評∫′ これらの6例の筋弛緩時間の投与前に対する価法の重要さと，難しさを示唆しており，MyDー286−

の握力におよはすタウ．リンの評価にも方法の検討が重要である。

力の変化と5Hz反復刺激時のM波振幅および面積の変化の相関を示す。握力の増強を認めた

2）の方法によりMyD男性12名について検討した。年齢は22−59歳（平均43歳）。羅病期のは8名であるが，このうち振幅や改善を示したのは6名，面積の改善を示したのlキ5名であった。握力の減弱を皇した2名は振幅変化率，面積変化率ともに改善しており，握力の増強と振幅および面積の変化率改善との問には正の相関はみられなかっ′た。
握力の増強を示した8名を含め，タウリン投
与により筋緊張症状など自覚症状の改善を表明

間は1〜31年（平均13年）で，8名は家族歴を有していた。
タウリン2g静江効果に関する成績を図6に示す。上段に振幅変化率を，下段に面積変化率を，左側にタウリン投与前，右側に投与後の変化を各患者について示した。振幅変化が改善した（減衰が軽減あるいは増高）のは1Hzから順に12名中8，7，9，7，8名であり，面椚変化率が改善したのは1Hzから順に4，8，
8，7，6名であった。
タウリン6g4週間経口投与の成績を図7に示す。振幅では1Hzから順に8，8，9，6，
7名，面積では5，7，8，6，6名で変化率、が改善していた。
各刺激頻度におけるM波の振幅および面積の変化率の平均値と1標準偏差を表1に示す。振幅，面積ともに2Hz以上の反復刺激ではタウ
リン投与時に変化率の改善がみられたが，統計的に有意ではなかった。
表2にタウりン6g経口投与前後における提した患者はなかった。
タウリン血中濃度は投与前が 51−127mM／
mJで，2g静注後には8〜23倍に，6g 4週間
内服後には1．3〜6．5倍に上昇したが，M波振幅および面積の変化率との関連はみられなかった。．
今回の検索では，タウリンの投与により握力が増強し，反復刺激時のM波変化が改善する傾向がみられたが，タウリンの効果は明瞭ではなかった。1）の方法による検討において示されたようにタウリンの効果は長期間の投与で生じるとの印象がもたれるので，更に服薬期間を延長して検討する予定である。

一287−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅱ 治 療

Duchenne型筋ジストロフィー症患者におけるdigoxin
至通投与設計のためのPOpulationpharmacokinetic
parametersの設定（まとめ）
班

員 三吉野

産

治
正 亘

村下

小 池 勇 一3），海老原 昭 夫さ），
朝 野 芳 郎4）

下森

共同研究者 立 石 正 登1），江 田 伊勢松2），

訝封

国立療養所西別府病院

1）国立療養所西別府病院薬剤科 2）国立療養所西別府病院小児科
8）大分医科大臨床薬理 4）ェーザイ㈱臨床薬理

要方法としてdigoxinは主に腎より排泄されるので，腎機能の評価に用いられるクレアチニソク

旨DMD患者33名から集めた定常状態時の血中リアランスが用いられる。しかし，Duchenne

digoxin濃度データ107サンプルをNONMEM
77を用いて解析し，DMD患者の母集団薬物型筋ジストロフィー症（DMD）患者では，ク

動態値およびそれに影響を及ぼす因子を設定しとが困難であるため，digoxin投与設計にクレアチニソクリアランスを用いることができなた。その結果digoxinクリアランスは143g／
day，個体間変動はCVで25％，個体内変動はSDで0．0828ng／mlであった。またdigoxin
クリアランスに対する因子の影響率は，年齢20
歳以上で0．608倍，利尿薬併用時で0．562倍それぞれ小となる結果を得た。体重とdigoxinク
リアランスの関係は指数項が0．304という指数回帰式により表されるという結果を得た。これ
らの値を組み入れたペイジアンプログラムを用いて個別投与設計を行なった。その結果，血中digoxin濃度の予測の偏りを表わすMEは小さ
く，予測精度を表わすMAE，RMSEはともに小であった。
これらの結果から，本方法は頻回採血が困難
なDMD患者においてdigoxinの適正な投与法の一助となると思われる。
目

的

Digoxinの投与設計を行なう場合，ひとつのレアチニソクリアランスで腎機能を評価するこい。そこで，DMD患者では経時的に血集中
digoxin濃度を測定し薬物動態学的に投与設計を行なわなければならない。しかしながら，経時的に行なう多数回採血は臨床の場においてほ困難なことが多い。
投与設計をより簡便に行なうには，pOpula・tion pharmacokinetics概論1）2）を用いて母集団における薬物動態値を設定し，それを事前確率としてペイジアン法の適用が考えられる。
今回の研究目的は3年間の研究のまとめとして，digoxinについてDMD患者の母集団における薬物動態値を設定し，その結果を用いてDMD患者におけるペイジアン法を用いた個別投与設計法の有用性を検討することである。
1．1対象および方法
母集団における薬物動態値の設定には，国立療養所12施設（Tab．1）に入院中のDMD血−288−

T8b．1共同研究施設および研究者

Tab．3

Patientcharacteristicsindigoxinstudy forthe effect of sampling time on predictive

国立療養所
国立療養所
国立療養所
国立療養所
国立療養所
国立療養所
国立療養所
国立療養所
国立療養所

沖縄病院
長 良病 院
原 病 院
鈴 鹿病院
南九州病院
兵辟中央病院
岩木病院
川 棚病院
西多賀病院

国立療養所
国立療養所
国立療養所

西奈良病院
宇多野病院
西別府病院

中川、正法
矢嶋 茂裕
徐

performanee of the Bayesian method（BAYESMTl）

海源

Number of patients

酒井 素子
福永 秀敏
西尾 久英

五十嵐勝朗
渋谷 統寿
名取 徳彦

4

Age（years）

16．8±3．2●1（14〜20）■2

Bodyweight（kg）

41．0±7．2＊1（31．8−49．5）＊2

Dose（mg／day）（Sampletime）

0．305±0．099●1

Digoxinconcentration（Ohr）

0．55±0．14■1（ng／mJ）（5hr）

小西 敏彦（0．20〜0．42）■2（0．35〜0．66）■2

0．64±0．13■1（0．31−0．69）＊2

板垣 泰子
古閑

＋1：M±SD，■2：Range

博

山田みどり

者33名〔年齢20．8±5．0歳（M±SD），体重36．7±18．8kg〕を対象とし（Tab．2），digoxinの推持是を授与されており，すでに定常状態

T8b．2 患者母集団の背景
DMD患者■1：33症例
年齢（才）：20．8±5．0書2（11．0−33．0）■3
体重（kg）：36．7±18．8■2（17．0〜90．0）■3

クレアチニ宝器誌：58・5±53・5◆2（16・5−1即3
β2￣ミクログ完罷）：1・17±0・22・2（0・7〜1・9）■3
投与量（mg／day）：0．174±0．086◆2（0．031−0．35）■3

血中ジゴキシソ濃度：107データ■1：Duchenne型筋ジストロフィー症患者●2：M±SDにあると思われる服薬後4時間以降の血莱中
digoxin濃度データ（107サンプル）を用いた（Fig．1）。また，DMD患者におけるペイジアン法を用いた個別投与設計法の有用性の検討
は，国立療養所西別府病院に入院中の DMD患者で血奨中digoxin濃度が治療域以下（服薬直前0．55±0．14mg／mJ，服薬5時間後0．64±
0．13ng／mJ）のため増量を必要とする4名〔年
齢16．8±3．2歳（M±SD），体重41．0±7．2kg〕
を対象とし（Tab．3），投与量変更前の血中濃度1点を用いてペイジアン法により，希望する血■3：Range

菜中digoxin濃度に到達するのに必要な投与量を算出し，そのときの血簗中digoxin濃度の実測値と計算値を比較してペイジアン法の予測精1．2

1．2 解析方法
80a）母集団薬物動態値の設定

0

pharmaeokineticmodelは下記のモデル式を用いた。

4︵−∈＼P︶uO焉上UむUUB Uj品占度を検討する。なお，血菓中digoxin濃度の測定は，蛍光偏光イムノアッセイ法（TDX⑧，
ダイナポット）により行なった。

Dose／丁

Cpss＝
0■

2

4

6

81012141618

2022

24

Time（hr）

Fig．1Population parameter 算出に用いた血中digoxin濃度の全データ

ここでCpssは定常状態時の平均血粟中digo・
Ⅹin濃度（ng／ml），Dose／Tは1日あたりの投与速度（mg／day），CLはクリアランス（l／day）−289−

を表わす。●

度を評価する指標として，予測の偏りをmean■統計吏テル亘個藤間変動カ！下貢己甲比例誤差モ
デルを用いた。

predictionerror〔ME，式（1）〕，予測の正確さを
meanabsolutepredictionerror〔MAE，式（2）〕と root mean squared error〔RMSE，式（3）〕CLj＝CL（1＋りCL）

ここで瓦は母集団平均クリアランス，りCLはクリアランスの個体問変動に基づく誤差を表

ME＝罷（予測値一畑値）

わす（平均0，分散ひ2）。
また，個体内変動は下記の等誤差モデルを用いた。

MAE＝i盈予測値一実捌引

CO弓＝C毎＋∈RMSE＝誼 ∑（予測値一実測値）2（3）1、空V ni＝1、▼

ここでCO再は実測値，Eは個体内変動に基結づく誤差を表わす（平均0，分散02）。
Digoxinクリアランスに対する影響因子の検討のため下記の回帰モデルを用いた。
CLj＝（eE・BWjの・β1・β2・β。・β4・β5y▼■【／、yt▼■￣′果

2．1母集団薬物動態値および影響因子の設定

ここでBWjは患者jの体重（kg），Or（r＝Tab．4に本研究により得られたdigoxinの母集団平均値，個体間変動，個体内変動および1．2．3．4．5．6．）は固定効果を表わすパラメー

影響因子と影響率を示した。クリアランスの母

タで，それぞれβ1年齢，β2剤型，β3利尿薬併集団平均値として143J／day，個体間変動は25％用，β4クレアチニンクリアランス，♂5β2−ミク
ログロブリン，♂6体重のpowerである。このモデルの適合性を検討するために仮説に対する
尤虔比を算出し，X2検定を行なった。
以上の解析にコンピュータ・プログラム，
NONMEM77を用いた。
b）ペイジアン法による個別パラメータの推定
個別パラメータ

CI」の推定は，目的関数に下記の式を用いてペイジアンプログラム，
BAYESMTl〔山岡らのMULT12（BA・YESa））を修正〕により行なった。

目的関数＝ （CL−CLj）2．（COii− C弓）2

Tab・4 Digoxin の population parameterrおよび
CLに対する田子の影響率

瓦（平均値）

143〝day

個体問変動（り）

0．0626（CV＝25．0％）

個体内変動（∈）
0．00685（SD＝0．0828ng／mJ）
β1：年齢（20歳才以上）0．608■
β2：利尿薬併用（有）0．562●
仇：体重のPower O．304＊：年齢20才未満，利尿薬併用なしを基準の1．0としている例）年齢20才以上で利尿薬の併用があり，体盃BWのDMD患者の平均瓦は右瓦（誘′十二二苛誘

CL＝143×0．608×0．562×BWO・304

ここで，りCL（ぴ2）はクリアランスにおける個

で8b．5 影響因子の検定

体間変動の分散を表わし，E（￠2）は個体内変動の分散を表わす。江は母集団平均クリアラン
ス，COiiは患者jのi番目の実測値，CLjは求める個別パラメータをそれぞれ表わす。計日的関数
Full Model−347．408

β1：年齢
♂2：剤型

−326．772

P＜0．01−350．039

No efrect（NEC）を使用した。

β3：利尿薬−320．198

P＜0．01

1．3 ペイジ7ン法の予測精度評価

仇：クレアチニン・
クリアランス−350．923

No effect

β5：β2−ミクログロブリン−346．003

No effect

β6：体重のPower−316．127

P＜0．01算にはパーソナルコンピュータ

PC9801RX

評価に用いたデータは，定常状態時のdigd一
Xin服薬直前と5時間後の2点である。予測精ー290−

Tab．6

ソスが小となる理由については，スピロノラク

Effect of Sarnpling Time on Predictive
Performance of the Bayesian Method（BAYESMT）

トンによるdigoxinの尿細管分泌抑制が報告されている6）が今後の検討が必要と思われる。今

Sampling Time ME MAE RMSE
（hr）（ng／ml）（ng／rnL）（ng／ml）

回の研究から，DMD患者においてクレアチニ
ソクリアランスはdigoxinクリアランスの関数

0．0

0．140

0．140

0．167

5．0

0．125

0．125

0．146

としては用いられないという結果を得た。これはDMD患者ではクレアチニソクリアランスが腎機能（digoxinの腎排泄）の指標にならな
いことをうらづけている7）。そこでわれわれは（CV），個体内変動は0．00685ng／mJ（け2）という結果を得た。個体間変動および個体内変動ともに小さい値を示した。また，クリアランスに対する影響因子としてdigoxinの剤型，クレア
チニソクリアランスおよびβ2−ミクログロブリ

ンは認められなかった（Tab．5）。しかし，利尿

クレアチニソクリアランスにかわる関数として
β2−ミクログロブリンを検討したが，今回の研究で用いた値が正常値だけで数値的に幅が狭く関数としては利用できなかった。DMD患者における腎機能を評価できる指標の検討が必要であると思われる。
本研究により得られた DMD 患者における薬併用時および患者の年齢が20才以上でそれぞれ0．562倍，0．608倍小となる結果を得た（P＜0．01）。また体重とクリアランスの関係は CLj＝e亡・BWO・304 という指数回帰式により表わされるという結果を得た（P＜0．01）。
2．2

計をDMD患者に適用した結果，ME，MAE，RMSEの予測精度の結果から推定濃度は実測値とほぼよく一致した。しかし適用した症例数

DMD患者の個別投与設計への適用が4名と少なく今後さらに臨床の場での本方法（ペイジアン法の予測精度）
採血時問として服薬直前と5時間後それぞれ1点を用いてペイジアン法により血菓中digo・
Xin濃度を予測した。その予測精度結果をTab．
6に示す。ペイジアン推定に用いた2点の採血
時間とも，偏りも小さく（ME O．140ng／ml，
ME O．125ng／ml）また，MAEとRMSE

digoxinの母集団薬物動態値および影響因子の影響率を用いたペイジアン法による個別投与設もに対する検討が必要と思われる。
今回の研究から，個々の DMD 患者の1点の採血データから患者個別の投与設計を可能にする本方法は，頻回採血が困難な DMD 患者
においてdigoxinの適正な投与法の一助となると思われる。

ともに小であった。
考

ま と め

DMD患者33名から集めた定常状態時の血中察

DMD患者におけるdigoxinの母集団薬物動態値を算出した結果，体重とクリアランスの間に指数回帰モデルの有用性が示唆された。小児科領域では息児の体表面積を用いて投与量を算出することもあるが，DMD患者では体表面積の算出が困難なため，本法による体重を指標にした投与量の設定は有用であると思われる。ク
リアランスに対する年齢の影響として20才以上で小となったが，その理由として病状の進行にともなう骨格筋の減少により分布容量が減少

digoxin濃度データ107を解析し次の結果を得た。
（1）Digoxinの平均クリアランス（l／day）と個体間変動（CV％）は，それぞれ1431／dayと25．0％であった。また，個体内変動は0．0828
ng／mJであった。
（2）利尿薬併用，年齢20才以上，体重がそれぞれ平均クリアランスに影響をおよはした。また，上記の母集団薬物動態値を組み入れたペイジアン法による個別投与設計の結果，推定し5），クリアランスの低下を生じたものと思われる。また，利尿薬併用時において，クリアラ
ー291−

濃度と実測値はほぼ一致した。

4）Sheiner LB and Beal SL：Some suggestions

文

献for measuringpredictiue performance．J．Pha・

1）SheinerLBandBealS：EvaluationofMethods
for Estimating Population Pharmacokinetic
Parameter．

rmacokin．Biopharm

9：503，1981

5）立石正登，友枝新一，三吉野産治ら：Duchenne型筋ジストロフィー症患者における Digoxin のⅢ．Monoexponential Model：

体内動態。臨床薬理18：673，1987

Routine Clinical Pharmacokinetic Data．Jour−nalofPharmacokineticsandBiopharmaceutics，

6）Steiness E etal：Renal tubular secretion ofdigoximcirculation，50：103，1974

11：303，1983

2）WhitingB，KelmanAWandGrevelJ：Popula−

7）三吉野産治，立石正登，江田伊勢松ら：Duchenne

tion Theory and ClinicalApplication．Clinical型筋ジストロフィー症患者におけるdigoxin至適Pharamacokinetics，11：387，1986

投与設計のための population pharmacokinetic

multiple regression program，MULT12（BA・parametersの設定。筋ジスト。フィー症の遺伝，．
疫学，臨床および治療開発に関する研究 昭和63

YES），based on Bayesianalgorithmformicro−

年度研究報告書

3）Yamaoka K，NakagawaT et al．：A nonlinear

COmputerS．J．Pharmacobiodyn，8：246，1985

ー292−

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

治療開発のための評価法
一等尺性握力測定について−

班

員

高

橋

桂

一

国立療養所兵蹄中央病院

共同研究者 堀 川 博 誠1），吉 仲 弘 充1），西 尾 久 英2）
1）国立療養所兵庫中央病院神経内科 2）国立療養所兵庫中央病院小児科

簡便で，動機付けの容易さ，携帯可能であるな
要

旨

筋疾患の治療の評価手段として筋力の測定は最も直接的であるが，精度，再現性，疲労などに関して，機器や測定条件など解決すべき問題が残されている。動機付けの容易さ，携帯可能であるなどの利点を有する握力計による筋力測定を等尺性に行う方法を開発した。歪ゲージと市販の増幅器を利用したホイートストンブリッ
ジ回路による握力計を自作した。把握部分はス
メドレー型とし，握り幅は可変型とした。移動
距離は0．4mm以下であり等尺性の測定が可能である。歪ゲージは高張鋼に歪ゲージが貼られた構造で非直線性0．05％R．0の規格をもつ
定格荷重50kgを用いた。正常女性42名およびDMD患者28名（11〜19歳）について測定を行った。通常5cm幅で測定した。正常人で連続3回の握力測定を行い，7日後再度施行し再現性を確認した。DMDでは障害度5以上で握力と障害度の間にr＝−0．67の相関が得られた。
この握力計は機能評価に有用であり，治療判定にも用い得ると考えられた。
日

どの利点を有する握力計による筋力測定を等尺性に行う方法を検討した。
方

歪ゲージと市販の増幅器を利用したホイート
ストンブリッジ回路による握力計を自作した。
把握部分はスメドレー型とし，握り幅は可変型とした。移動距離は0．4mm以下であり等尺性の測定が可能である。この歪ゲージは高張鋼に歪ゲージが貼られた構造で非直線性0．05％rat・
ed output（R．0）ヒステリシス0．05％R．0．，

繰り返し性0．03％R．0．，定格出力3mV／v±
0．5％の規格をもつ小型引張精密級型で，ここでは定格荷重50kg（許容過負荷75kgまで）を用いた。記録計も接続可能で時間経過や疲労現象も記録が可能である。機器の重量，手指や腕の重量の影響を受けないように，水平位での測定を行った。正常女性42名（20．6±0．6歳）
および Duchenne 型筋ジストロフィー症患者（DMD）28名（11〜19歳）について測定を行った。有意差検定はpaired t一検定によった。
結的筋疾患の治療の評価手段として筋力の測定は最も直接的であるが，精度，再現性，疲労などに関して，機器や測定条件など解決すべき問題が残されている。筋力の評価には，等尺性，等張性，等運動性収縮における張力測定がある。

法果

図1に握力計の荷重と読みの関係を示す。極
めてよい直線性が得られ，繰り返し測定でも再現性が確認された。表1に握り幅と握力の関係を示す。このことより通常5cmとし，小児では症例により 4cmで測定した。表2には連続ー293−表1等尺性握力計における振り幅と蛙力の関係

等尺は権力…1
58

4〔1

：￠

三吉み
；8

g
k

位
単

18

ロ

E．10

15

ニ8

…5

二兎

弟

劇

荷重（Ⅰ；二g）

図1開発した等尺性握力計の荷重と読み（calibration）

表2 正常女性（20．6±0．6歳）42名の等尺性握力測定

初回

最

大l

7日後

30．88±4．31

ns

相関係数

31・31±4・09

0・81p＜0・01

平均±標準偏差（Kg） ns：notsigni丘cant
表3

3回の握力測定を行い，7日後再度施行した結D。Chenne型28名（11〜19歳）の3回連続握力測定

平均果を示す。正常群では最初の第1回と2回の平均の間，2回と3回の平均の問および1回と3回の平均の間に p＜0．01で有意差がみられ，繰り返しで握力が低下した。
最初の測定の節1回，と7日後の第1回の問には有意差はなく，最初の第2回，第3回の値と7日後の第2回，第3回の値との問も同様であった。最初の第1回と7日後の第1回の値，

標準偏差（Kg）

第1回＞第2回：16名（57．1％）
第2回＞第1回：8名（28．6％）
第1回＝第2回：4名（14．3％）
hh−⁚二■・
P1
S
G7▼★＋鷺雷霊雷象t＊暮●カイ事ヲ

Y＝15．5822−1．81986

×、、．二一、㌧−■￣一一一、−−−●5♪

￣一一一一一一●−●

55

●

6♪

中

10

7．5

申

三tage

図2

DMDの障害圧（5以上26名）と握力との関係−294−

11日■書■▲暮★▲t

カ

イ

キ

Y＝

二三

￣

0

−

1CL0

1つき

す

さ

つ

占．de956

150t

ン

霊暮霊霊霊霊薫▲▲−．190788

X

ユニS

図3 DMDにおける握力と年齢の関係（28症例）

初回の最大値と7日後の最大値の相関係数それ
ぞれ0．74，0．81（各p＜0．01）で再現性が認められた。
表3にDMDの測定結果を示す。
最初の第1回と第2回，第2回と第3回の各平均間には有意差はなく，第1回と第3回の間には5％の危険率で有意差があった。DMD群では第1回目のほうが第2回目より高い例は16名（57．1％），第2回目のほうが高い例は8名（28．6％），第1回と第2回が同じ値が4名（14．3％）であった。
28症例の第1回の握力Yと障害度（8段階）
Xの関係は Y＝9．63−0．93Ⅹ 相関係数r＝−0．48p＜0．01で有意な相関がみられた。
障害度5以上の26症例ではr＝−0．67のより強い相関が得られた（図2）。
以上のことから握力測定は概ね2回の連続測定で最大値をとることが実際的と考えられた。
また DMD 群では年齢と握力との相関は得られなかった（図3）。
結論

ここに用いた歪ゲージは荷重変換器（ロードセル）として各分野で用いられ，荷重によるたわみが少なく，精度，再現性に優れたもので等尺性筋力測定の目的にかなうものである。等尺性の握力測定は再現性がよく，横能評価に有用であり，特に障害度5以上症例で機能障害度と相関し，治療判定にも用い得ると考えられた。

−295−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

デュシェンヌ型筋ジストロフィー症における低栄養状態の治療

班

員

姜

進

国立療養所刀根山病院神経内科
共同研究者

棋

永

剛

一，野

崎

園

子

国立療養所刀根山病院神経内科

要

目

旨

的

筋崩壊が著しいデュシェンヌ型筋ジストロフ

常食の摂取量不足から低栄養状態に陥いった
DMD患者に濃厚流動食サンニットL400ml

ィー症（DMD）忍者では，低栄養状態は体力を（400kcal）を35週間以上にわたって経口摂取さ

一層低下させ，重篤な合併症である呼吸不全のせた。摂取後，体重および血清蛋白量は有意に進展を促進する要因になる。DMD患者は偏食上昇した。また血中半減期が短かく栄養障害の傾向や，身体疲労による食事時間の制限などの早期把握や栄養療法の効果判定に有用な rapid

ために喫食量が不足し，低栄養状態に陥いるこ

turnover protein（レチノール結合蛋白，プレアルブミン，トランスフェリン）を測定し，レ患者に，常食における熱量不足分を液状濃厚流

チノール結合蛋白およびトランスフェリンの上動食で補い，栄養状態が改善するか否かを検討

昇を認めた。サンエットLした。

とがある。本研究では低栄養状態にあるDMD

400mgの摂取により低栄養状態の改善がもたらされたと考える。

対象および方法

DMDにおいてほ低栄養状態は重篤な合併症である呼吸不全の進展を促進する要因になるもの

対象は常食の摂取不足により体重が25kgであり，栄養療法を積極的に講じることは重要以下になったDMD入院患者12名である（表である。

1）。現年令は13才7カ月から25才4ケ月，平蓑1

No・悸ニシャ引

年

令l

症例一覧表

合

併

−296−

症l牽引羅病期間l家族歴

均18才10ケ月で，罷病期間は7年8ケ月から20
年4ケ月，平均14年1ケ月であった。呼吸不全を合併する6名は閉鎖式人工呼吸器による呼吸管理を受けている。呼吸不全の6名を含め7名のDMD患者は何らかの心不全症状を有してお

投与熱量

lW

2W

3W

4W

り，利尿剤や強心剤の投与を受けている。
常食からの摂取カロリーは 800kcal程度で8W

図1 サンニットL摂取最と総投与総最（12名の平均）

蓑2 体重・血清蛋白・血液一般検査の経時変化
正常域
体重開始時（n＝12）2週後（n二12）4週後（n＝12）8遇後（n＝12）35遇後（n＝12）kg

22．8±1．622．9±1．01

22．9±1．56

23．2±1・75

24・0±1．65…

（n＝5）

血清総蛋白

6．2〜7．7g／dJ

6．38±0．36

6．46±0．44

6．39±0．39

6．54±0．41■

アルプミソ
A／G比

4．0〜5．1g／dJ

4．24±0．15
4．33±0．18
4．33±0．20
2．00±0．21 2．28±0．44■◆ 2．08±0．28

4．23±0．19
1．98±0．22

4．33±0．21
1．98±0．18

白血球数4000〜8000／mm3

赤血球数 410−530×10りmm86．29±0．475980±1362

6775±3798

464．0±38．2 468．7±34．2

5833±1010

465．3±35．7

6053±1448
480．4±33．3

6003±1556
466．4±30．6

血色素量14．0−18．0g／dJ 13．8±1．16 13．6±0．93 13．8±1．10 14．0±0．87 14．0±0．84
ヘマトクリット
39．0−51．0％
40．4±2．94
43．0±2．76… 42．4±3．01■
43．9±2．86H＊ 43．6±2．89■
血小板数12．0−40．0×10ソmm3＊＋‥p＜0．1■：p＜0．05

26．6±5．72

25．9±7．772−1

27．2±7．33

30．1±6．71
mean±SD■■：p＜0．01＊＋＋：p＜0．001

kgあった。用いた液状濃厚流動食はサンエットL

体重28

30．5±6．08…

であり，lmJにつき1kcalに調製されたもの「］［三一十」を少量から摂取させてサンニットLに慣れさせ

20

た後，4日目からは1日量16を3回に分けて35週間以上にわたって経口的に

閉脚時

2週後

g／dt

4週後

8週後

35週後

n≡12

摂取させた（図1）。常食およびサンエットLから摂取した総カロリーは約1200kcalであっTP

8400mg（400kcal）

た。
7

栄養状態の改善の指標としては，体重，血清6

総蛋白量，血清アルブミン量を採用し，サンエ
ットL摂取開始時，4遇後，8週後，35週後に

5

開始時

2週後

4週後

8週後

35週後

n＝12

測定した。またrapid turnover proteinである血清プレアルブミン，レチノール結合蛋白，

g／d1
5．5

トランスフェリンも摂取開始時，2遇後，4遇

5後，8週後に測定した。

4．5
4

結

果

3．5

開始時

2週後

4週後

8週後

35週後

∩312

平均±SI），●：p＜0．05， ：p＜0．01

図2 体重・血清蛋白・アルブミンの経時的変化

体重，血清蛋白および血液一般検査の成績を
表2，図2に示す。サンニットL摂取開始時における12名の平均体重は22．8±1．61kgであったが，2遇後，4週後には22．9±1．01kg；22．9−297−

蓑3 RTP・血清金属の経時変化
正常域

投与開始時（n＝12）

2週後（n＝12）

4遇後（n＝12）

8週後（n＝12）

26．12±4．06＊

25．80±4．03◆

PA

lO〜40mg／dl

29．17±7．07

25．73±4．31■

RBP

2．9−7．9mg／dl

2．50± 0．77

2．86± 0．64■

Tf

273〜357mg／郎

245．59±35．07

Zn

70〜140／唱／dJ

Cu

77〜136′唱／dJ＋：p＜0．1＊：p＜0．05

2．78±0．67

2．61± 0．66

267．78±33．16＊■

272．47±30．78●＊

296．93±35．67日■93．8±16．7

107．2±28．4

114．3±38．5＋

103．4±28．3

94．8±25．7

95．1±21．8

100．1±23．9102．7±22．3十mean±SD…‥p＜0．01…：p＜0．001±1．56kg，8週後には23．2±1．75kgと増量
し，35週後には24．0±1．65kgと有意に増量しmg／dl

た（p＜0．01）。血清総蛋白量については，摂取開始時における平均値6．38±0．36g／dJに対し，
開始時

mg／dl

2週後

4過後

2週後は6．29±0．47g／朗でやゝ減少したが，その後は上昇し35週後には6．54±0．41g／dJと有意に上昇した（p＜0．05）。血清アルブミン量はサンニットL摂取後やゝ上昇する憤向がみら

8週後n＝12

RBPれたが，有意の変動ではなかった。
Rapidturnoverprotien，血清金属に関する成績を表3，図3に示す。サンニットL開始時
における12名の平均血清プレアルブミン値は

開始時 2週後 4週後 8週後n：≡12

29．17±7．07mg／dJであり，全例が正常値を示したが，2週後からは正常範囲内の変動である

mg／d1
400

が，有意の低下を示した（p＜0．05）。レチノー
ル結合蛋白はサンエットL開始時正常値を示したのは2名のみで，12名の平均値も2．50±0．77

300

200

開脚寺

2週後

4週後

mg／dJであったが，2週後には5名が正常値を示し，平均値も2．86±0．64mg／dJで有意に上8週後n＝12

昇した（p＜0．05）。血清トランスフェリン値については，開始時においては2名のみが正常値

平均±SD，●：p＜0．05，■●：p＜0．01

図3 Rapid turnover proteinの経時的変化

表4 腎機能・血清脂質・血清電解質の経時変化
正常域
BUN

開始時（n＝12）2週後（n＝12）4週後（n＝12）8遇後（n＝12）35遇後（n＝12）

6．0−21．0mg／dl11．1±3．8911．6±3．90

11．8±4．63

7・9±2・75＊＊11・9±3・50
1．45±0．16
1．69±0．25…

0．5−1．0mg／dJ

1．42±0．20

131−267mg／dL

146．9 ±33．1

146．4±35．6

149．1±34．4144．8 ±33．1

153．3±31．0◆

TG42−198mg／dl

60．2±15．869．2±13．6＋

63．4±12．6

67．1±16．5

Na

127−144mEq／J

139．2± 2．2

139．2±1．3

67．1±16．5
139．2± 0．9

K3．2〜4．8mEq／J

139．3± 2．3 137．9±1．7●
3．71±0．24
3．77± 0．30

3．79± 0．44

4．01±

0．36■

4．06±0．46●

C192−106mEq／J

100．1± 2．7

99．3±3．8書

98．8±2．7■■

98．7±3．0日

クレアチニンTC

1．54土0．12●

100．1± 2．6

1．48± 0．15

42−196J唱／dJ

92．2±19．8

77．0±26．3◆

87．3±20．7

69．1±24．2■

90．9 ±31．6

UIBC

141−341FLg／dl

208．2±40．1

236．6±47．0●■＊

224．3±37．8＊

247．6±42．3＊＊

242．8±52．9日

TIBC

274−431FLg／dl

303．3±27．1

313．0±32．9●

311．6±35．2＋

317．4±31．6＊

333．7±35．3

Fe＋：p＜0．1●：p＜0．05

日‥p＜0．01…■：p＜0．001−298−

mean±SD●

を示し，12名の平均値も245．59±35．07mg／dJで低かったが，2遇後には267．78±33．16mg／dJ，
4週後には272．47±30．78mg／朋 となり p＜
0．01で有意に上昇した。8遇後には8名が正常値を示し，平均値も296．93±35．67mg／朗で有意に高かった（p＜0．001）。血清中のZnおよびCuの濃度については有意の変化はみられなかった。
血清電解質はいずれも正常範囲で変動した
が，Kは8週後から有意に上昇し（p＜0．05），
Clは4週後から有意に下降した（p＜0．05あ
るいはp＜0．01）。血清Feは表4に示すように，サンニットL開始時には全例が正常値を示

栄養状態になり，体重が25kg以下になった
DMD入院患者に対しサンエットL400mg

し，12名の平均値は92．2±19．8′jg／dJであった。開始2週後および8週後における平均血清

ール結合蛋白，プレアルブミン，トランスフェ

Fe値はそれぞれ77．0±26．3／jg／dJ，69．1±24．2〃g／dJで開始時に比し有意の低値であったが，個々の症例についてみると全例が正常範囲内で変動していた。
CK，GOT，LDH など血清酵素はサンニッ
トL摂取前後において有意の変動を示さなかった。

の測定が行われるようになった。今回のわれわ（400Kcal）を35週間以上にわたって経口摂取させた。サンエットL摂取後，体重および血清総蛋白量は有意に上昇した。血清アルブミンも有意ではないが，上昇する慣向を示した。サンニットL400mヱの摂取は常食の不足量を補い，低栄養状態の改善をもたらしたと考えられる。
最近，血清半減期が17〜23日と他の血梁蛋白に比して長いアルブミンは栄養障害を早期に把握し，栄養療法の効果を判定する上で適確な指標になりにくいと指摘されている。短期間における栄養状態の変化を観察する目的で，レチノ
リンなど，いわゆる rapid turnover protein
れの成績では，サンニットL摂取後，異常低値であったトランスフェリンやレチノール結合蛋
白が正常域に上昇する患者が多数がみられ，サンニットLの補充により栄養状態が改善されたことを強く印象づけた。プレアルブミンは他の二者と同様の態度を示さず，正常範囲内で下降したが，この差異については今後さらに検討を考察・まとめ加えていく予定である。

種々の理由により常食の摂取量不足から低−299−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジス患者への循環動態改善薬使用選択の基準（試案）

班

員

秋

元

義

巳

雄郎

信真
■

竹

出橋

沼

小高

由
忠

黒

大

朗加治

勝理栗

十

鼠名 田

五蝦窪

共同研究者

乱乱

国立療養所岩木病院

国立療養所岩木病院

あり，また循環機能の低下を止めることも困難
要

旨である。これをできるだけ低下させないように

筋ジス患者への循環動態改善薬使用選択の基と努力している。その際，循環株能低下の改善

準の作成を試みた。
循環機能低下の程度を臨床症状を中心に次の5段階に分類した。Ⅰ）無症状期：在宅から入院療養を考慮し始めた時期。Ⅱ）不定愁訴期：
看護記録から倦怠感等が観察される時期。Ⅲ）（停止）目標をどこに定めるかは未だ一定して拡張期血圧70mmHg以上期。Ⅳ）拡張期血圧
上昇期：拡張期血圧がさらに上昇し，細動脈の仲展性の低下が推察される時期。Ⅴ）心不全
期：臨床症状が揃った時期。
薬剤使用はⅠ）は運動訓練を続け末梢組織の血流障害を改善する。Ⅱ）は心筋のエネルギー
代謝を直接的に改善する薬剤を服用させる。
Ⅲ）は血管拡張剤，抗動脈硬化用剤，循環器官用剤を服用させる。Ⅳ）はアンギオテンシン変換酵素阻害薬を服用させる。Ⅴ）利尿剤，ジキ
クリス剤を服用させる。
非観血的なパラメータを用い効果判定を行い継続的に検討していく。

いない。そこで一応の目標を定め循環動態改善薬の使用選択基準作りを試みた。
改善の目標（図1）
循環動態改善の目標項目を羅列した。すなわ
ち，心筋機敵 血行動態，自覚症状，運動耐容能，Qualityoflifeそれに生命の予後が挙げられる。筋ジチ患者をこれらの改善日掛こ近づけようとした。

はじめに筋ジストロフィー症（筋ジス）患者の大部分に呼吸機能低下があり，二次的に循環機能低下が生じる。そこで循環機能低下だけをとりあげ
治療の対象とすることは片手落ちである。しかし呼吸機能の低下を止めることは非常に困難で−300−

図1筋ジス患者の循環動態改善の目標
心筋扱能，血行動態，自覚症状，運動耐容能，生活の質（Qualityoflife），生命の予後をどこにおくか？

図2 循環践能低下A）臨床症状
安静時無症状，易疲労感，労作時動悸，息切れ 頻脈，運動能力低下
B）理学所見新脈，Ⅱ音の克進
C）一般検査1）尿検査：尿量減少，高比重2）血液，生化学検査：赤血球増多煩向3）胸部XP：心拡大，肺うっ血予防から始めるか，治療から始めるか患者を循環機能低下の症状と所見

前にした時悩むものである。著者らは予防から循環機能低下のターミナルは循環不全である。この時期は臨床症状がはっきりし，また理
学所見や一般検査でも異常を示すので診断を誤ることはないが，初期の段階では正常との違いがはっきりしないため，その診断に苦慮する。
循環横能低下の程度にもよるが，その日安となるべく所見として図2の項目が挙げられる。臨床症状では初期には安静時無症状が殆どである
が，次第に易疲労感，労作時動悼，息切れ，運動能力低下などがでてくる。これらの自覚症状と循環枚能低下の程度が平行しないことが診断を難しくしている原因でもある。従ってどの時
点で循環機能不全と診断し，治療を始めるかが問題である。さらに循環動態改善をどこに設定するかという問題もある。極端には予防から始めるか，症状がでてその上理学所見がはっきりした時点から始めるかで大きく異なる。
著者らは臨床症状を中心に便宜的に5段階に分頬し，改善薬使用の基準を検討した。

始めようと考えている。即ち筋肉運動の低下をできるだけ遅らそうと考えた。錆び付くよりもすり減った方が良いという考えに立ち，運動訓
練を続けることを第一とした。運動することで末梢組織の血流障害を改善する。
Ⅱ）不定愁訴期（図3）
心筋のエネルギー代謝を直接的に改善する薬
剤を服用させる。内容としてほビタミンB群，ATP，ユビデカレノン1），アミノエチルスルホン酸などがある。
Ⅲ）拡張期血圧70mmHg以上期2）（図4）
拡張期血圧が70mmHg以上になったら血管拡張剤としてジピリダモール，抗動脈硬化用剤
図3Ⅱ）心筋代謝改善薬（心筋のエネルギー代謝を直接的に改善する）
ビタミンB群（例：アリナミンF50mg／day）

ATP（例：ATP錠20−40mg／day）
ユビデカレノン（例：ノイキノン30mg／day）

分類

アミノエチルスルホン酸（例：タウリン3．0mg／

Ⅰ）無症状期：day）

ADL がまだ高い時期で在宅から入院療養を考慮し始めた頃に相当する時期である。
Ⅱ）不意愁訴期：
殆どがベッド生活であるため息切れ，動侍などを正確に把握することが困難である。
その中で看護記鋸の中から何等かの愁訴が観察される時期である。
Ⅲ）拡張期血圧70mmHg以上期：
拡張期血圧（Diastolic pressure，DP）が持続的に70mmHg以上ある時期である。
Ⅳ）拡張期血圧上昇期：
さらに総末梢抵抗（Total peripheral re・
sistance，TPR）が増大し細動脈壁の肥厚が進行し，細動脈の仲展性の低下が推察される時期である。
Ⅴ）心不全期：
臨床症状が揃い心不全状態の時期である。

図4Ⅲ）細動脈伸展性の低下に対して
血管拡張剤
ジピリダモール（例：ベルサンチソ50mg／day）
動脈硬化用剤
エラスターゼ（例‥エラスチーム5400U／day）
その他の循環器官用薬
ニコチン酸トコフェロール（例：ユベラN

300

mg／day）

図5
Ⅳ）拡張期血圧の上昇に対してACE阻害剤（例：カブトリル12．5−25mg／day）
図6
V）循環按能低下に対して
1）利尿剤
フPセマイド（例：ラシックス20mg／day）

薬剤使用基準2）陽性変力作用Ⅰ）無症状期

ジキクリス剤−301−

としてエラスターゼ，その他の循環器官用剤としてニコチン酸トコフェロールなどを使用する。
︵ヤ∈0︑0むS＼ぎ舌︶監↑Ⅵ）拡張期血圧上昇期（図5）
これまで述べた薬剤でDPのコントロールが出来なくなったら，angiotensin−COnVerting
enzymeinhibitor（アンギオテンシン変換酵素阻害薬）の使用を考える。
Ⅴ）心不全期（図6）
頻脈や心拡大などの明らかに循環機能低下と思われる症状が出現した場合は，利尿剤やジキクリス剤の単独あるいは併用を行うべきと考える。
考察と結論
筋ジス患者の循環株能低下を臨床症状やパラメータで把握しようという試みはこれまで多くの研究がなされてきたが3），いまだ確立されたものはなく暗中模索の段階である。この時期に

40

循環動態改善薬を検討することは順序が逆のよ80

DP（mmHg）

図8

うであるが患者を前にしては治療が優先である。そこで大雑把な分類の元に改善方法（薬）の場合は特に呼吸との関わりが大きい。そこで筋ジス患者の呼吸機能低下による循環株能低下の成因について非常に大胆な仮説を立てた（図7）4）。即ち筋ジスの病状の進行で筋肉運動低下や胸郭運動低下となる。そのため換気量が低
下し，さらに低酸素血症になる。この状態が長く続くと細動脈血管壁の肥厚が生じ そのため細動脈の伸展性の低下が生じることが推察され

図7
循環株能低下の成因
胸郭運動低下，筋肉運動低下る。その結果，末梢抵抗増大となり，それが後負荷の増大をもたらし循環機能の低下となる。
DPが上昇するとTPRも上昇する。TPRの正使用基準を検討した。
その前に循環機能を規定する因子について検討すると前負荷，後負荷，心筋収縮九 心拍数から成り立っている。このうちいずれかが破綻を釆しても循環機能は低下する。筋ジス患者の1

換気量の低下1位酸素血症
1細動脈血管壁の肥厚
1

細動脈仲展性の低下
1

拡張期血圧上昇1

末梢抵抗増大J

後負荷の増大J

循環楼能低下常の上限が1300dyne／sec・cm．5とされているので，図8から類推するとDPが約70mmHg
位である。これからDPが70mmHg以上であれば循環機能低下とした2）。
以上のような考えでそれぞれの時期を分類し薬剤の使用を考えると，一見非常に理にかなっているように思われる。しかし使用期間が長期に及ぶため次のような問題点が挙げられる。一つは作用効果や耐性の問題である。軽症の時から使用するため薬剤が効いているのか，自然経
過なのか，これらの薬剤を使用する前は循環機
能のパラメータでは変化がでない状態なので，ー302−

使用後パラメータに変化がでれば効果判定が可能であるがその区別が難しい点である。次にいずれも経口投与を原則とするため吸収度に変化がでることが考えられる。またジキクリス剤な
どは心筋の病変を悪化させないかどうかが疑問である。そして長期投与となる可能性があるので副作用が懸念される。
このように薬剤使用選択には色々な要素が加味されるので今後も継続して検討していく。

文献1）五十嵐勝朗他：筋ジストロフィー症患者へのCoQ
lOの効果。臨床と研究 65：3701，1988
2）五十嵐膵朗：筋ジストロフィー症患者の心不全の早期発見。第92回日本小児科学会総会1989，5
新潟3）中島洋明他：Duchenne muscular dystrophyにおける呼吸不全の管理について，筋ジストロフィー症の疫学，臨床および治療に関する研究。昭和56年度研究報告書1982
4）五十嵐勝朗：呼吸不全の病態。平成元年度ジョイント・ワークショップ1989．8

−303−

東京

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告日

筋ジストロフイ十症に認めた心室性期外収縮に対するメキシレチン投与経験
班

員

良

南

二

国立療養所八雲病院

共同研究者 亀 田 桂 司，今 井 富 裕，石 川 幸 辰
永 岡 正 人，岡 部
稔
国立療養所八雲病院

要脈剤であるmexiletine（以下MX）を投与する践会を得たので報告する。

旨

筋ジストロフィー症に認めたVPCに対し対象及び方法mexiletine（MX）を投与する扱会を得たので報告する。
対象は24時間ホルター心電図記録でLown
分類3度以上のVPCを認めたDMD

9例と

FCMDl例で，MXを経口投与しホルター心電図記録，MXの血中濃度を測定した。
MX投与を漸次増量することにより，9例でVPCは75％以上減少し有効と判断され，他の1例でVPCの減少は50％以下であり無効と判断された。MXの有効性は血中濃度においては0．5〃g／mJ程度より認め，2．0／上g／mJ前後まで上昇を認める症例もあった。MXの副作用は4例において制酸剤併用にてコントロール可能な胃腸障害を認めたが，循環動態においては著名な変動を認めなかった。

ホルター心電図記録にてLown分類3度以上のVPCを認めた筋ジストロフィー症10例（DMD
9例，FCMDl例）で，年齢は16歳より25歳までである。
1）心エコー図にてPombo法により左室駆出率（LVEF）の測定を行なった。
2）動脈血ガス分析より Pa02 とPaC02の測定を行った。
3）MX投与前後でホルター心電図記録をNASA及びcc5誘導により行なった。
4）MX 経口投与を200mg／日より開始し漸次増量した。
5）MX 服用2時間後採血し，血渠中 MX
濃度をSRL（Tokyo）に測定を依頼した。
6）MXのVPCに対する効果判定は以下のはじめに昨年度著者らは筋ジストロフィー症におけるヒトb房性ナトリウム利尿ペプチドと心機能との関係について報告し，その中で筋ジストロ
フィー症74例において60％に心室性期外収縮（VPC）を認め，さらに39％の患者にLownの分類上3度以上である

対象は国立療養所八雲病院入院中で，24時間

ように行なった。著効：VPCが100％消失，有効：VPCが75％以上消失，軽度有効：VPCが50％以上消失無効：VPCが50％未満で減少もしくは増加，悪化：VPCが50％以上増加
結comlex VPCを認めると述べた1）。今回著者らは細胞膜ナトリウムチ
ャンネルblockerで分類上Ibに属する抗不整果

表1に各症例の体重，障害度，LVEF，動脈
血ガス分析伯，VPC の Lown分析，1日総ー304−

表1各症例の年齢，体重，障害鼠 LVEF，動脈血ガス分析値，ホルター心電図所見
およびVPCの自覚症状の有無

前

5

10

15

20

25【一g／k9

メキシレチン投与＿琶

図1MX投与量と1日総VPC数の関係
VPC数，およびVPCの自覚症状の有無をあ

8度の高度障害群であった。LVEFは0．27一

げた。体重は20．2−59．0kgの間である。障害0．46と全例中等皮以下の低下を示した。動脈血度はFCMDを除く DMD 9例全てが7度，ガス分析にて呼吸不全状態を示す症例は無かっ
−305−

甘
さ＼
1莞
U
n
＞

40

10

15

20

25

喝／k9

2・0

2・5

メキシレチン投与量

図2

前

0．5

図3

MX投与量とVPC減少率の関係

1．0
メキシじナン血中濃度

1・5

MX血中濃度と1日総PC数の関係
−306−

〃9／mg

％

陣令攣Ud＞
0・5

t．O l．5

2．0

2．5JJ9／mβ

メキシレナン血中沼厚

図4

MX血中濃度とVPC減少率の関係

5

10

15

メキシレチン投与量

図5

MXの投与量と血中濃度の関係
−307−

20

251m9／kg

蓑2

Pre
Syslol■C

Posl
brood

pressurc

MX投与前後における重症度の変動

Pre
DLaSLo−IC

Posl

bIood

pressurc

メキシレテン投与前後の血圧の変動／

Pre

メキシレチン投与前後の平均心拍数の変動

図6 MX投与前後における血圧および平均心持数の変動
−308−

Post

Mean heat rale

た。VPCのLown分析では3度が1例で，他の9例は4度であった。1日総VPC数は246−2120であった。VPC の自覚症状は10例中7例で認めた。

動に関しては一定の傾向を認めず，収縮期及び拡張期の最大血圧変動はそれぞれ28mmHgと16mmHgであった。MX投与前後の平均心持の変動に関しては，8例で上昇し1例は変動なく1例で下降したが最大変動は12持／分であった（図6）。

MX投与量（mg／kg）と1日総VPC数の関係は，MX投与量が増加するにつれてVPCがVPCの自覚症状は MX投与後，自覚症状を認めた7例全例で改善を認めた。MX の副作用としては胃腸障害を4例で認めたが，制酸剤併用にて MX の継続投与は可能であった。
MX投与後のVPC減少率は40．2−99．4％で，75％以上の減少率は10例中9例で認め，最終的MX の効果判定は9例で有効，1例で無効と判断された（表3）。

減少する傾向を認めた（図1）。MX 投与量とVPC減少率の関係において，VPCが50％まで減少するためにはMX投与量は10例中8例で9mg／kgまでで足り，またVPCが75％まで減少するためには10例中8例で13mg／kgまでの投与量で足りた（図2）。
MX血中濃度（〃g／mJ）と1日総VPC数の関係は，MX血中濃度が増加するにつれてVPCが減少する傾向を認めた（図3）。

考MX血中濃度とVPC減少率の関係において，VPCが50％まで減少するためにはMX血中濃DMDでは心障害による臨床症状が出現以前にすでに病理学的に心筋に変性を認め2），また度は10例中9例で 9／Jg／mJまでで足り，またVPC が75％まで減少するためには10例中8例
で15′g／mJまでの血中濃度で足りた（図4）。
MX投与量とMX血中濃度の関係は，投与量が増加するにつれて血中濃度も直線的に増加する傾向を認めたが，その傾きは症例間によっては4倍程度も差があると判断された（図5）。
表2にMX投与前後におけるVPCのLown
分頬笹よる重症度の変動を示した。10例中6例
で重症度の軽減を認めたが，重症度が3度以下に軽減したのは2例のみであった。
MX投与前後の収縮期及び拡張期の血圧の変察

DMD患者の60％にVPCを認めると著老らは報告している1）3）。DMDの心障害においては，
ホルター心電図や心エコーなどを用いた多面的な検索や治療が必要である。
MX

はクラスIbに属し，心筋収縮力や刺激伝導系に対する抑制作用は弱く4）5）今回の対象のようにLVEFが低下している症例に対して比較的安全に投与できると思われる。実際，
今回血圧や心持数などの循環状態が著名に変動した症例はなかった。
MXの有効性はDMDにおいても，他の報告6）同様に血中濃度0．5′上g／mJ程度より認め，

表3 各症例の自覚症状改善の有無，副作用の有無，
VPC減少率およびMXの効果判定

2．0／jg／mJ程度までは重大な副作用を認めず投与可能であった。DMDは病状の違いにより全身の筋肉量も違い，また今回各症例間において体重あたりの MX の投与量が同程度であっても血中濃度に違いを認め，MXの血中濃度を測定することは重要と思われた。
文献1）南 良二，亀田桂司ら：DuchennC型筋ジストPフィー症におけるヒトb房性ナトリウム利尿べプ
トドの血柴濃度について。筋ジストロフィー症の退伝，臨床，病態および治療に関する研究。昭和63年度研究報告書，190，1989
2）WakaiS，MinamiRetal：Electronmicroscopic
ー309−

52：14C，1983

studyofthebiopsiedcardiacmuscleinDuchen・
ne musculardysrophy．JNeuroI Sci

5）会川 茂，秋山 大ら：ヒトむにおける mexile−

84：167，tine（K6−1173）の電気生理学的作用。心肢14：19883）東館義仁，沢田陽子ら：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症のホルター心電図所見。日児誌
93：956，1989

30，19826）加藤林也，稲垣春夫ら：K61173（mexiletinehy・drochloride）の1回投与後の生体内動態と臨床効

4）Block PJ，Winkle RA et al：Hemodynamic ef・fects of antiarrhythmic drugs．AmJ Cardiol−310−

果。臨床薬理11：363，1980

筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

重症呼吸不全を伴った筋ジストロフィー患者における器械的人工呼吸療法開始後の臨床経過に関する研究
班

員

笠

木

重

人

国立療養所松江病院

共同研究者 井 後 雅 之1），安 藤 雅 史2），赤 星 進二郎2）
1）国立療養所松江病院内科 2）国立療養所松江病院小児科

要旨筋ジストロフィー末期の死に至る呼吸不全に対し器械的人工呼吸療法（MV）が導入されて来た。MV による延命期間の海床経過を調べ考察することを目的とする。対象。当院入院中の DMD 5例，ウーリッチ型1例。呼吸筋萎縮の進行による呼吸不全で延命目的にMV を開始した。方法。次の臨床的指標につき調べた。血液ガス分析値，体重，体温，食事摂取状
況，合併症，血液学・血液生化学的検査結果，呼吸機能，運動擬能。結果。MV開始後の臨床経過の中で呼吸機能を除くと安定した状態で推移した。DMDでは呼吸撥能が開始後改善しその後悪化する経過を示した。合併症は呼吸器疾患が少なく，急性胃拡張を主とした消化器疾
患が目立った。まとめ。呼吸機能に代表される
ようにMV開始後筋再生は一時活発になるものの筋萎縮は確実に進行する。しかしMV により全身状態は安定して経過することが可能であった。

とや心筋変性の進行による心機能の悪化が予想され，MV開始時の身体的状態の維持は困難と予想される。従って，MVを治療として筋ジス
トロフィーに適応することの是非について議論する必要がある。そのためMV を開始している症例について，臨床経過を詳細に検討していくことが重要である。本研究はMV開始後の臨床経過をまとめ，考察することを目的とする。
対象と方法
対象は，Duchenne type Muscu］ar Dystrophy（DMD）5名，Ullrich type CongenitalMuscular Dystrophy（UL）1名の計6名である。年齢は18才から25才，治療経過年数は1
年2か月から3年9か月。全例，呼吸筋萎縮による呼吸機能低下，呼吸不全，そして CO2ナ
ルコーシスを生じ 延命を目的として MVを開始した。方法。次の臨床的パラメーターについて診療録から調べた。①血液ガス分析値，（診体重，（9体温，④食事摂取状況，（9合併症，⑥血液学・血液生化学的検査値，⑦呼吸撥能，（紗運動撥能。

日

的

結筋ジストロフィー末期の死に至る呼吸不全に対し，器械的人工呼吸療法（MechanicalVenti・
ration；MV と略）が導入されてきた。しかし
筋ジストロフィーでは一度MVを適応すると完全に離脱出来ることは無く，延命のみが治療の日的となる。また全身の筋萎縮が更に進むこ果（∋血液ガス分析値（図la，b）。MV開始前は
全例PaC02の漸増，Pa02の漸減があり，開始直前にはPaC02は70mmHg以上を示した。
開始後は雨情とも正常範囲で推移した。経過に伴う悪化は認めなかった。②体重（図2）。

−311−

0
●
〇
一
▲

m

ト ト 8 − ト ．

lntl

123456
例症

PaCq之の冥途

PaCOl

PaOユの鑑遇

●

l｝

′

●・一／

●一一●

2

ロ＝−8

3

一一

4

・・＝・・

・・

印
刷

〇一叫症例l

∴…斗了：
l＼

GM

直前

GM的

IY荊

∩リり▲

…症例1
−日・

2

・ト‥1・

3

−一

4

トー

5

・・

6

境遇年月

表1 人工呼吸治療前後での体温（37．50C）の経過（単位；日数／6カ月間）

症例1 症例2 症例3 症例4 症例5 症例6
1年
6月

〜1年半
〜1年
〜6月 前
（開始月は除く）〜6月 按
6月 〜1年
1年 〜1年半
1年半〜2年
2年 〜2年半
2年半〜3年

診療録にて確認した。
対象となる6か月間に，37．50C 以上上昇した日数を調べた。

−312−

5

6

表2 人工呼吸治療前後での食事摂取状況（単位；日数／6か月間）

0

症例6

0
．4
1

〜1年
〜6月 前

症例5

7

〜1年半

6月

症例4
2

1年

症例3

2

症例1症例2（開始月は除く）
り ︺
1
l

3
2

9 0
6 6
1

1
1

0

l

0

3

l

1

0

q︶

l

1年 〜1年半
1年半〜2年
2年〜2年半
2年半〜3年

0

2

後

3
4

7 1 7 4 6
8 5 5 4．4 7

7〜6月
6月 一一1年

1l

2†悪霊警芸言警票去誌8。％。上摂取した。数を調べた。
蓑3 人工呼吸開始後の合併症

症例1

症例2

症例3

12d．気胸2m．急性胃拡張

2m．いらいら，不定愁訴
11m．便秘→腹部膨満
lylm．大腿骨々折
2y．〜慢性湿疹 ly5m．鼓腸（輸液）他，輸液1回
3yOm．急性胃拡張
3m．〜慢性湿疹
他，輸液1回lylm．鼓腸（輸液）

症例4

症例6

症例5

4d．無気肺（切開前）6d．急性胃拡張
2m．無気肺〜3m．時に呼吸困難あり（気管チューブの位置
疾の多い時ありを変え，改善）

一症例1
2
3
−▼−

4

5

一過性の発熱（1回／半年）

開始前2年前から開始時にかけて漸減してきているが，開始後は不変ないしは増加，あるいは減少程度の改善を認めた。③体温（表1）。6
か月毎に37．50C 以上の体温を示した日数を調べた。開始前に比べ，開始後は37．50C以上の高体温になる日数が増加した。特に開始後半年間に多いようだ。その後は比較的安定している。37．5℃ 以上の日が3日以上続くことはな

昌票霞β‖′

弓

苧

荊

図3

CK値の経過拓昨月

かった。④食事摂取状況（表2）。半年毎に，一日当たり供与食事量の80％以上を経口的に摂取出来た日数について調べた。全例，開始直後にはよく食べるようになった。開始前と比較して，その後も摂取量は多いようだ。⑤合併症
一313−

呼吸機能の経過（努力鵬活星 山）
症例4

6

症例3

例
症

症例2

潮
症

症例1
治墟
開始

一

0
0
0
00
一つ

息

つり

a
■b

47 1

ユ・200

0
3
2

1
川・270

一三

ユ・220

ユ

4

36 1 39

O l・150

2・340

3・180

ま・Ⅰ80

1

1

8・1ノ107・250

図14（表3）。DMDの5症例中4症例において消化器症状が開始後1年頃までに目立った。重症の呼吸器感染症（肺炎等）はなかった。⑥血液学・血液生化学検査値。全例，開始後の経過の中で異常値を示さなかった。CKについてCMDの5症例のみ図3に示したが，開始後一時的にCKが増加しその後漸減するという悌向だった。⑦呼吸按能（図4）。努力肺活量について経過を調べた。UL型の症例6を除き，開始後増加（改善）し，その後減少（悪化）するという傾向を示した。⑧運動機能。症例2，3，4，
5は開始後もそれまで維持してきた電動車椅子の利用が可能だった。短時間の離脱時に自分で操作しての移動が行えた。症例6は普通型車椅
子を下肢で駆動し移動する撥能が保たれた。症
例1は開始前に電動申椅子での座位保持が不可
能となっており，開始後に再度座位を試みたが不可能だった。可搬型寝台で介助にて移動して
いる。
考

察

MV 開始後，血液ガス分析値は正常であり，体重と体温は比較的安定し，経口的摂食楼能と摂取量は保持された。血液学・血液生化学的検

査結果では新たな異常の出現はなかった。電動
車椅子やUL（症例6）の普通塾車椅子の移動
撥能も維持された。以上から，かなり安定した
臨床経過をたどっていると考える。合併症について当初，肺炎に代表される呼吸器疾患が多いと予想していたが，症例4の開始初期の無気肺以外，重篤なものはなく，軽度の上気遺炎程度であった。DMDでは消化器疾患が目立った。
多くは上部消化管の器械的狭窄による急性胃拡張であった。治療によりその都度治癒した。体温において，37．5℃以上を示す日数が増えた
憤向はあるが，合併症は少ない状態で経過したと考える。
心筋変性による心不全発症は，MV開始後の生命予後上大きな問題であると考える。我々の心エコー図による検討1）では，左心障害は症例により正常から心不全の発症を懸念する例まで
多様な結果を示した。しかし，現在まで臨床的に心不全症状は認めず，またMV症例の日常生活での運動量の少なさを考えると酸素消費量は少ないと予想され，直ちに心不全の発症はないと考える。
次に，DMDにおいて呼吸機能と CKはい
ずれも MV開始後一過性に増加し以後漸減し−314−

ていくという経過を示した。DMDにおけるえる。またULはDMDに比べより安定しCPKが骨格筋量の指標になるとすると，MV
開始後筋再生が活発になってくると思われる。
また我々は人工呼吸器からの短時間離脱の状況を同一対象症例において報告したが2），呼吸機能の経過と同様に，改善その後悪化という経過であった。これらのことより DMDではMV
開始後1〜2年以上は，筋再生に裏付けされて呼吸機能の改善があり，安全に短時間離脱が可能になると考える。一方 UL では呼吸機能とた臨床経過を取るようであり，MVについて

短期離脱時間は改善後悪化せず，DMD と大きく異なった経過を示し興味深い。
以上，MV開始後の臨床経過を見ると，呼吸機能に代表されるように筋萎縮は一時的に改善するものの，確実に進行して行く。当面心不全は発症しないとしても，長期予後について楽観は出来ないと考える。しかし本研究の対象症例の現時点までの経過年数では，重篤な合併症も少なく，安定した身体状況で延命していると考−315−

DMDより析極的な適応を有するかも知れない。いずれにしても筋ジストロフィー末期の呼吸不全に対する治療を考えて行くためには，今後とも詳細な臨床経過と予後の検討を行いたい
と考える。
文

献

1）笠木蛮人，斎藤 誠ら：重症呼吸不全を伴うDu・
chenne 型筋ジストロフィーにおける心筋障害の検討。厚生省，筋ジストロフィー症の迫伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究。平成元年
度研究成果報告書1990
2）武田 弘，笠木重人ら：筋ジストロフィー症における人工呼吸器装着下でのQOLの研究一離脱可
能時間について−。厚生省，筋ジストロフィー症の療養と看護に関する臨床的，心理学的研究。平
成元年度研究成果報告書1990

Ⅳ．病理肪ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書
プロジェクト研究Ⅳ
病
理筋ジストロフィー症剖検例の検討
FSH型筋ジストロフィー症と考えられる兄弟2剖検例

班

員

檜

澤

一

夫

徳島大学医学部第一病理学教室

共同研究者 藤 井 義 幸1），森 内
幹1），香 川 典 子1）
足 立 克 仁2），木 村 千代美2），松 家
豊2）
向 山 昌 邦3），石 原 博 幸4）1）徳島大学第一病理 2）国立療養所徳島病院
3）国立療養所中部病院 4）国立療養所東埼玉病院

FSH型筋ジストロフィーの剖検例は少なく，
当研究班登録301例中3例のみである（表1）。
報告する兄妹2例は両親が従兄婚で，患者兄は20歳頃発病，45歳には顔面肩甲上腕腰帯部の筋萎縮，脱力が著しく，かろうじて坐位が保持できる状態となり，50歳にて死亡。上記部位の筋はほぼ完全に脂肪化，所々線維化，前斜筋頒匿筋などは筋線経の大小不同をなし，筋線経のよく残っていた餅腹筋には壊死再生もみられた。
本例では所々にリンパ球浸潤，頸髄前角，後索

行不能，40歳bed patient，53歳死亡。筋萎縮は第1例と同じ分布であったが，腸腰筋，誹腹筋にtype2よりなる小径角状線経の混在を認めた。両例とも心筋に異常を認めなかった。今回の2症例は神経原性萎縮の混在するnecrotic
myopathy（筋ジストロフィー）に属し，分類上などの神経髄鞘の軽度の脱落を認めた。第2例（妹）は20歳頃手指のしびれ，35歳上肢挙上，歩からはLG型との鑑別が必要と考えられる。
FSH型筋ジストロフィー症の剖検例は少な
く，当研究班登録301例（1989年迄）（表1）中FSH型と診断されている症例は3例のみである。今回剖検所見を検索し得た兄妹の2例について報告する。

蓑1筋ジストロフィー症剖検登録（1989年迄）症例150歳 男性（兄）
両親が従兄婚（図1）。20歳頃より上肢近位Duchenne type233

Female Duchenne

2

Becker type

3

Emery−Dreifuss type
Limb Girdle type1

13

Malignant Limb−Girdletype lFacioscapulohumeraltype
Fukuyama type CMDU】】rich type CMD
Distaltype
Myotonic MD
Unclassified

筋の筋力低下，30歳頃より動揺性歩行・登撃性起立となり，転倒しやすくなった。48歳入院時，顔面・肩甲・上腕部および腰帯部の筋萎縮・筋力低下が著しく，座位保持がやっとの状態であった（図2）。また，肝硬変を認めている。
CPK24U／mL。HBs抗原（−）。Babinski反射（＋）。EMG 検査は行なわれていない。50歳，消化管出血にて死亡した。
剖検所見：骨格筋の筋萎縮は全身におよんでいたが，筋肉の変性の程度は部位によりさまざまであった。胸部・肩甲・上腕・大腿部の筋肉
ははば完全に脂肪織・結合織に置換されていた
ー317−

二 三三

口も′
症例⊥

10ロ● 症例2

古

図3 右三角筋 40倍

○□
図

1

図4 前斜筋110倍

一・一■■■■■一一＿∴

−

篭覿

図

2

（図3）。筋線経の比較的残存する前斜筋・腹直筋・縫工筋などの筋肉では，筋線経の大小不同・問質の結合織の増加・中心核の増加・横断面の円形化など斉別副生の変化が認められた（図4）。横隔膜・朕腹筋は筋線経がよく残っていたが，壊死・貪食・再生像を散見した（図5）。
尺側手根屈筋では小円形萎縮筋を多数認めた（図6）。縫工筋のごく一部に血管周囲性にリンパ球を認めたが（図7），このような筋肉は少数であった。脊髄では後索の薄束内側郭に変性が認められた（図8）。側索には異常は認められなかった。頸髄前角の神経細胞の脱落を認めたが（図9）。腰髄には見られなかった。心筋−318−

図5 横隔瞑 200倍●‥、

図6 尺側手根屈筋 340倍、
L

図7 縫工筋 200陪

図8 頚髄15倍 Kldver−Barrera染色

図11上腕二頭筋 60倍（＋），抗体（−）。EMG検査では筋原性のパターンを示した。53歳胃からの出血にて死亡し

図9 頚髄前角 Bodian染色 65倍た。

は虚血によると思われる内膜側の軽い線維化を認めるの泉であった。肝臓は甲型肝硬変を認めた。

症例2 53歳 女性（妹）幼小児期に著変ない。20歳頃より手指のしび
れ，手足の動きがわるくなった。27歳頃バンザイが出来なくなり，階段の昇降がしにくくなった。38歳頃より上肢挙上不可・歩行不能となり，40歳入院時寝たきり状態であった。筋萎縮の分布は症例1と同様に顔面・肩甲・上腕および腰帯部に強かった（図10）。また，肝硬変を指摘されている。CPK13．6U／ml。HBs抗原

剖検所見：筋肉は症例1とほほ同様の変性の分布・程度を示していた。すなわち，肩甲・上腕筋群および大腿筋群は残存筋線経がほとんどなく，脂肪化が強かった（図11）。筋線経が比較的残っていた腕境骨筋・拇指球筋・肋間筋・横隔膜筋などほ，問質の結合織の増加・筋線経の大小不同，中心核の増加・壊死筋線経を認めた（図12）。腸腰筋・誹腹筋では小径角状線経を認めた。抗タイプ2ミオシン抗体による免疫
組織化学反応では，これらの萎縮筋線経は2型
筋線経であった（図13）。リンパ球浸潤は見られなかった。脊髄では後索の変性は認めなかっ−319−

た（図14）。頸髄前角細胞には脱落はほとんどないと考えられた（図15）。心筋には著変を認めなかった。肝臓は乙塑肝硬変を認めた。
考察

FSH 型筋ジストロフィー症は1884年Land−
ouzyとDderineによって最初に疾患概念として報告されて以来，Duchenne型・Limbgirdle型とともに筋ジストロフィー症の代表的な1型

図12 横隔膜 200倍とされている。しかし，臨床的には異種性が高いと考えられている。Fenichel，Furukawa ら
ほ顔面・肩甲・上腕型の筋萎縮を示す脊髄性筋

■ゝ

亀むル

萎縮症（K−W病）を報告し，さらにDuchenne

・■、，J■

パ㌣・∴曙

型・Becker 型以外の筋ジストロフィー症は脊髄性筋萎縮症の可能性のある事を示唆してい
針烏㌢烏で

一軒嘉了
ぎ攣∴∴十二、．・ノる。今回提示した2症例も脊髄性筋萎縮症との
ノタ

iこ・

■

鑑別を要する所見を有している。しかし前角細▲胞の脱落は症例1で左右差があり，頸髄で強く

√

′■

ー＿．

ゝ

腰髄で軽度であったこと，症例2では前角の変

ご

▼

r．ヽ・ノ

′

図13 抗2型筋線維ミオシン抗体による免疫染色 腹膜筋140倍㌢

化がほとんどなく筋電図所見が筋原性であったこと，筋病理組織像も筋原性変化が主体であったことなどより

FSH型筋ジストロフィー症の範ちゅうに入るものと考えた。また上腕部とともに早期より大腿筋萎縮・筋力低下が強く，臨
床的には顔面筋萎縮を除けばLimbgirdle型との鑑別が必要な症例と考えている。今後さらに症例を増やし検討が必要と考えられる。
文

献1）LandouzyL．and DejerineJ．：Delamyopathie
atrophique progressive，C．R．Seances Acad．
Sci 98：53，1884

図14 頚髄 KldVer−Barrera染色15倍2）AbeJりFujiiY．etal．：Fiber

type

differentia−

tionandmyosinexpressioninregenerating rat
muscles．ActaPathol．Jpn

37（10）‥1537−1547，

1987

3）FenichelG．M．，EmeryE．S．etal．：Neurogenic
atrophysimulatingfaeioscapulohumeraldystro−phy，Arch．Neurol17：257−260，1967
4）FurukawaT．，TsukagosiH．etal：Neurogenic
muscularatrophysimulatingfacioscapulohume−
ralmusculardystrophy，J．Neurol．Sci

9：389−

397，1969
5）FurukawaT．andToyokuraY．：Chronicspinal

図15 頚髄前角 Bodian染色 80倍

muscular atrophy of facioscapulohumeraltype，ー320−

CaPulohumeral type andlimbgirdle type of

J．Med．Genetics13‥285−289，1976

6）KazakovV．M．，KovalenkoT．M．etal．：Chron・ic spinal muscular atrophy simulating facios−−321−

muscular dystrophy，Eur．Neurol16：90−98，
1977

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフィー症と正常外眼筋のジストロフィンの免疫組織化学的観察

：虹

員

槍

澤

一

夫

徳島大学医学部第一病理学教室

諷一．

義潤

井部

藤阿

共同研究者

森 内
伊

井

幹，香 川 典 子
邦雄

徳島大学第一病理

筋ジストロフィーおよび非筋疾患対照例の外眼筋について組織学的・組織化学的およびジスト

歳男，75歳男），手術材料4例（3歳女，6歳女，16歳女，17歳女），Duchennc型は2例（18歳男，20歳男），LG型は1例（35歳男）について検索した。免疫組織化学反応は，
約8fLm厚の凍結切片を用いABC法によっ

外眼筋線経は構造，代謝が特有なため，各種の全身性筋疾患に際して一般骨格筋とは vul・
nerabilityが臭っている。Duchenne型，LG型

ロフィンの免疫組織化学的検索を行った。そのた。抗ジストロフィン抗体（Dr．Hoffmanよ結果Duchenne，LG型筋ジストロフィーではり，60kd，pOlyclonal）は500倍希釈，4℃，

外眼筋にも少数の筋線維壊死，脱落を認め，かつtwitch型筋線経の方がslowtoniC型筋線経

overnightこご反応させた。同時に，H−E染色，Gomori−Trichrome染色，NADH反応，myO・より侵されやすいと考えられた。ジストロフィ

sin ATPase反応も行った。

ンは対照例ではすべての筋線稚内細胞膜に一致結して存在し，Duchenne型では全筋線経に欠損していた。
筋ジストロフィー症では，眼筋を侵す特殊なタイプを除いて眼球運動は末期までほとんど障害されないが，Duchenne型の剖検例で外眼筋に変化が認められることは，前回までに我々が報告してきた。今回我々は，抗60kdのジスト
ロフィン抗体を用い，Duchenne型，LG型の筋
ジストロフィー症と，対照例の外眼筋におけるジストロフィンの局在を中心に，免疫組織化学
的検索ならびに組織化学的検索を行なったので報告する。
研究材料および方法

果1）外眼筋の一般組織像
対照剖検例の16歳，男性の内側直筋のH−E
染色を図1に示した。外眼筋の筋線経は，一般
骨格筋に比べ丸みを帯び細く，筋東間に結合織が入っている。
Duchenne型の20歳，男性の上直筋の H−E
染色を図2に示した。この症例では，末期まで
限球運動の障害は認められなかった。しかし，組織学的にはかなりの変化があり，個々の細胞間にまで線維化がおよんでいる。図1に示した
対照例に比べ，筋線経の大小不同が強い。また，図2の中央部に示すように，数個の太く濃上斜筋，内側直筋）と斜視の外科手術時に採取染するopaquefiberに相当する筋線経を認め，それに接して，focalな筋線経の強い萎縮と脱落を認める。図3は，同一症例の内側直筋である

した内側直筋を用いた。対照例は剖検2例（16が，phagocytosisを伴った筋線経の壊死と考え研究材料は，剖検時採取した外眼筋（上直筋，−322−図1対照（16歳，男）内側直筋
HE染色150倍

図5 Limb−girdle型 上直筋
HE染色 300倍られる像が認められた。
Limb−girdle型の上直筋のHrE染色像を図4，5に示した。多くは，図4に示すように正常と変わらない所見であるが，まれに図5に示す
ような，線維化と壊死が認められた。図5の中央部には壊死筋の貪食と考えられる所見を示してある。
2）外眼筋の組織化学
図6は対照，図7は

国軍 Duchenne型上直筋（20歳，男）
HE染色150倍Duchenne型，図8はLimb−girdle型の外眼筋のpH4．4のmyosin
ATPase反応所見である。Duchenne型では，
辺綾部，中央部とも陽性の筋線経の比率が正常例に比べて増加している。辺綾部における pH
4，4のmyosin ATPase陽性筋線経は，布村，F甲． ラ′∴・j欝一膚幹
事ヰ′も

●。●

′

！一二一阜●てこ与
図3 Duchenne型（20歳，男）内側直筋
HE染色 300倍

∴・
■、￣ム

ー′・）で

図6 対照（16歳，男）
myosin ATPase反応（pH4．4）60倍

図4 Limb−girdle型 上直筋
HE染色150倍−323−

図9に示すごとく，対照剖検例上直筋におけ

●●．■
●
ヽ

l

く，すべての筋線経の全周にわたって陽性であった。
図10は17歳，女性の手術摘出した内側直筋のジストロフィン染色を示した。剖検例同様，す

−

■●

︐J

●．

ヽ

ぺ気息∵1

ー︐︑∴二

一法王

●

．1・

・

中粗．′れ

︳

●書・．ヽ．

■

一■．ヽ

1

＼．∵t．

．●∴ ∵∵
九・●h J．tや︑ ∈

・一．竣．︑■．ハ・い一●︑∵t●∫I

ハ一再けるジストロフィンは，筋線経のタイプに関係な・べての筋線経に全周に，陽性反応を認めた。

︑

．●

■

、

一

1

−い子Jv

●

㌦笹
t

●

図11は，Duchenne型筋ジストロフィー患
▼

r
■l

ヽ〇一

者の内側直筋におけるジストロフィン「染色であ

もが

●●

t

・●●叫・■、∴リ

ノ∴l

ll

l〜

●

l

針1サ

ヽ−，ヽ．ヽ

・ ・■卓．・哀8㌔

図7 DuChenne型（20歳，男）
myosin ATPase反応（pH4．4）60倍

顧 態ヂ

㌣才∴

ジストロフィン染色

300倍

ゥ⁚む．︷

q
●

■﹁

ヽ 一 ■ ・ ：一−一㌧・﹁て⁚

打裳

昔々

●

・．㌧⁝︑

・
亘
・
八
八
︑

・∵一㌦．

：▼●◆′・町∴轟予十・㌔・h

図畑 対照（75歳，男）上直筋

■一●
︳

′l・
ゝ

●
■ ■

．一●′

●

J●●

・鼻
■．ツ●
○￣●●

●■●′●

●

●

●・■

図10 対照（17歳，女）内側直筋＿．・エー1

ジストロフィン染色・′、 ● ●′． 、亀 ▲・●●240倍

図8 Limb−girdle型（35歳，男）
myOSin ATPase反応（pH4．4）60倍
藤井らによると，Slowtonic丘berを含むと考えられており，Duchenne型ではこの筋線経が侵されないで残っていることを示唆しており，興味ある所見である。
Limb−girdle型では，PH4．4のmyosinATP
ase陽性筋線経は，Duchenne型と同様の態度を示した。

図11Duchenne型（18歳，男）内側直筋

3）外眼筋のジストロフィン染色

ジストロフィン染色150倍−324−

る。Duchenne型でも一般骨格筋と同様，すべソほ骨格筋と同様，証明されなかった。

ての筋線経でジストロフィンの反応は陰性であった。

文

Limb−girdle型では少数の筋線経を除いて良好な染色結果を得られなかった。これは，死後変化が加わっているためと考えられ，なお検索
中である。
結

献

l）T．U．Hoogenraad，F．G．Ⅰ．Jennekens et al：

HistochemiealGbretypesinhumanextraocular
muscle，aninvestigation ofinferior obliquemuscle．Aeta Neuropathologica

45：p．73−78

19792）S Nunomura，K Hizawa et al：A histochemi−

論

Calstudy on Gber typesin human extraocular1）Duchenne型およびLimbrgirdle型筋ジス
トロフィー症の外眼筋では，程度の差はあれ
筋線経の散在性の壊死，小巣状の脱落およびmuseles．Biomedieal

Research

5‥p．295−302

19843）藤井義幸，拾沢一夫ら：Duchenne型筋ジスト
ロフィー症における外眼筋病変。日本病理学会誌

線維化を認めた。
2）Duchenne型およびLimb−girdle型筋ジス
トロフィー症の外眼筋では，辺緑部，中央部
ともに酸性myosinATPase活性を持つ筋線
経の密度が高かった。これはtwitch型筋線
経に比し，Slow toniC型筋線経がよく残存しているためと考えられた。

74：p．479，1985

4）拾沢一夫，藤井義幸ら：抗ミオシン抗体による人
外眼筋の免疫組織化学的分類，筋ジストロフィー症の遺伝疫学臨床および治療開発に関する研究，
昭和61年度研究報告書 p．356−359，1986
5）Hoflman EP，Knudson CM et al：Subcellular
fractionation of dystrophin to the friads of3）正常の外限筋では，骨格筋と同様すべての

Skeletalmuscle，Nature 330：p．754−758，1987

筋繰経にジストロフィンが，細胞膜に一致し6）BonillaE，SamiffCEefal：Duchennemuscularて認められた。

dystrophy，De丘eiencyofdystrophinatthemus−4）Duchenne型筋ジストロフィー症の外限筋では，すべての筋線経においてジストロフィ−325−

cle eellsurface．Ce1154：p．447−452，1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋緊張性ジストロフィーの中枢神経病変
班

員

向

山

昌

邦

国立療養所中部病院
共同研究者 白 井 康 臣1），富英 明2）

春 原 経 彦2），祖父江 逸 郎3）2）市立岡崎病院1）国立精神・神経センター武蔵病院 3）国立療養所中部病院

要才時神経内科受診。frontal baldness，hatchet
face，時下障害，四肢の筋萎縮，筋力低下，腱旨

筋緊張性筋ジストロフィーの2男性例の中枢神経病変を病理組織学的に検索した。両例の脳幹神経核や脊髄前角では神経細胞の萎縮，脱落を認めたが，これらは末期に認めた唆声，時下障害，呼吸障害に対応した病変と考えられた。
その他両例で脳室の拡大を認め，祝床神経細胞
内にエオジン好性封入体を認めた。症例2では大脳皮質神経細胞の配列異常を局所的に認めた。本症で臨床的に認める知能障害，自発性欠如，性格異常などの精神症状の原因について
は，上記の中枢神経病変のはか，髄液の循環動
態や栄養障害，呼吸循環障害，内分泌障害など
多臓器障害との関連をも含めて今後検討してゆく課題と考える。

反射消失，perCuSSion myotoniaを認めた。45
才時睨声，嘩下困難，歩行不能にて入院。4カ
月後に呼吸不全，気管支肺炎で死亡。
臨床検査成績：血清T80．98mg／dJ（正常1．10〜1．74），総コレステロール124mg／dH140−250），尿中17−KS3．1mg／日（3．5〜11．8）。
末梢血，尿，血清GOT，GPT，LDH，CK，心電図などは正常。脳波はα波の基礎波に散発
的に7Hzの徐波を混入。頭部CTスキャンでは側脳室の拡大と大脳，脳幹の中等艇萎縮を革めた。
症例2。39才男。無職。母はmyopathicfaceであったが40才時に急性心不全で突然死している。本人は出生時仮死状態。乳児期より精神運動発達遅延，myOpathicfaceあり。5−17才肺結核の療養。20才時IQ32。四肢筋力は低下しはじめに筋緊張性ジストロフィーでは，骨格筋，心筋のほか，感覚器（限，耳），循環器，呼吸器，消化器，内分泌器など，多系統臓器の障害が報告されている。中枢神経系では，臨床的に知能ていたが歩行は可能。39才時原因不明の下痢をくり返し，四肢筋力低下進行。神経内科入院。

障害，自発性欠如，無関心，性格異常などが知られている。

臨床検査成緋：75g OGTTで平坦型。心電図では左脚ブロック，心室性期外収縮。脳波は基礎波が7−8Hzの低電位徐波。頭部CTス
キャンでは脳室拡大と透明中隔欠損を認めた。

本研究では自験2例の脳，脊髄を病理組織学的に検索した結果について報告する。
症

myotonia，frontalbaldness白内障を認めた。
呼吸障害のため3カ月後に死亡。

例

神経病理所見症例1。45才男。職業電気部品管理。家族歴

両例とも骨格筋には典型的な筋緊張性ジストなし。31才時より寒冷時のmyotoniaあり。36

ロフィーの病変を認めた。ここでは脳，脊髄の−326−

経細胞の配列異常を軽度に認めた（図5）。
なお両例とも老人斑やAIzheimer神経原線
維変化は認めなかった。
脊髄後限神経節では，両例とも神経細胞の中等度脱落と随伴細胞の増生を認めた（図6）。
考察

両例に認めた中枢神経病変は，各症例の臨床像に対応した所見と思われる。迷走神経背側核，疑核，舌下神経核や脊髄前角に認めた神経細胞の萎縮，脱落は末期に認めた嘆声，時下障
害，呼吸障害と関連した病理像と思われる。

図1症例1の視床神経細胞の胞体内に見られたエオジン好性封入体（矢印）。
HE染色 3，000×
病理所見を中心に述べる。
脳垂は症例1が1，420g，症例2が1，210g。
両例の視床神経細胞の胞体内にエオジン好性封入体（図1）を認めた。また脳幹神経核や脊髄前角の神経細胞の萎縮，脱落（図2〜4）を認めた。神経細胞の脱落の程度は，筋萎縮性側索硬化症の場合と比べるとそれほど強いとはいえないが，症例1の頸髄（図3上）では前角全体
で神経細胞の数が減っていた。また症例1の腰髄（図4上）や症例2の脊髄前角（図3下，4下）では内側神経細胞群の神経細胞数の減少が目立った。
症例2では透明中隔欠損があり，大脳皮質神筋緊張性ジストロフィーの剖検例において，両例で認めたような脳幹神経核や脊髄前角の神経細胞の変性を指摘した研究報告はこれまでにもいくつかあるが，その変性の程度は筋萎縮性側索硬化症のような典型的な変性疾患と比較す
ると，それほど高度とはいえず，本症でしばしば見られる栄養障害，循環障害，内分泌障害に伴って発現した二次性病変の可能性も否定できな
い。しかしこれらの中枢神経病変が，筋緊張性ジストロフィーの筋電図検査で認める神経原性
変化や筋生検検査で認める小径筋線維群の出現の直接の原因となっていることは確かであり，本症に特徴的な多臓器病変の一つとして今後検討してゆく必要があろう。

図2 症例1（左囲，Bodian染色）および症例2（右図，HE染色）の迷走神経背側核と舌下神経核における神経細胞の萎縮と脱落。60×−327−

図5 症例2の前頭葉皮質に認めた神経細胞の局所的な配列異常。Eodian染色
300×

図3 症例1（上図）および症例2（下図）の頸髄前角の神経細胞の萎縮と脱落。
KB染色 60×

図6 症例1（上図）および症例2（下図）の隈髄後板神経節の神経細胞脱落と随伴細胞の増生。HE染色 300×

両例の視床で認めた神経細胞内エオジン好性
封入体はCulebras ら（1972）が本症で高頻度に出現することを報告して以来注目されている。その後の研究でこの封入体は本症以外の剖
検脳の視床でも低頻度ながら出現することが判明している。しかもこの封入体は新生児には認図4 症例1（上図）および症例2（下図）の隈髄前角の神経細胞の萎縮と脱落。
KB染色 60×

められず，成人になってはじめて出現し，中高令者になるほど多発することが知られており，
加令現象の一つとも考えられている。しかし，−328−

本研究でも認めたことであるが，封入体をもった神経細胞数の全視床神経細胞数に対する割合

文

献は，せいぜい10％程度であるので，この病変1）BertholdH：Zur pathologischen AnatoIrie derがいかなる臨床症状と対比しているかはまだわ

Dystrophia myotonica（CurschmannLSteinert）．
Dtsch Z Nervenheilkd178：394，1958

かっていない。
症例2の大脳皮質では神経細胞の配列異常を局所的に認めたが，この例はいわゆる先天性筋
緊張性ジストロフィーの症例であり，臨床的にみられた高度の知能障害と何らかの関連が示唆される。

2）Culebras A，SegarraJM，et al：Eosinophilic
inclusion bodies within neuronsin humanthalamus，J NeuroISci16：177，1972
3）Hitzenberger K：Ueber myotonisehe Dystro・
phie．Monatssehr Psyehiart Neuro147：249，
1920

最近三竹ら，大塚らは本症の辺緑系に Al−
zheimer神経原線維変化を認めた剖検例を報告しており，本症の脳における早発老化病変の可能性を論じている。本研究でもこの点に注目して検索したが，両例のいずれにも老人斑や A1−zheimer神経原線維変化は認めなかった。本症
でしばしは認める知能障害の原因については，
脳室拡大に伴う髄液の循環動態との関連や，内分泌障害など多臓器障害との関連をも含めて，

4）三竹重久，稲垣俊明ら：筋緊張性ジストロフィーの2剖検例におけるアルツハイマー神経原線維変化の出現。臨床神経 29：488，1989
5）大塚成人，中野今治ら：海馬傍図に多数の神経原線維変化を認めたmyotonic dystrophy（54才男性）の1例。第111回日本神経学会関東地方会。
1989，12．2．東京
6）Pe自aCE：Intracytoplasmicneuronalinclusions

inthehumanthalamus．ActaNeuropatho152：
157，1980

今後ひきつづき検討してゆく課題と考える。

7）WaltonJN，Irving D，et al：Spinalcordlimb
motorneuronsindystrophiamyotonica．J neu−roI Sci

ー329−

34：199，1977

肪ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジストロフィー症保因者の生検筋における組織化学
および免疫組織学的（抗ジストロフィン抗体を用いた）検討
班

員

舘

延
忠
札幌医科大学小児科

共同研究者 佐々木 公 男，若 井 周 治
札幌医科大学小児科

要

著者らは，DMD保因者と思われる4例に関して，従来からの組織化学的所見に加えて，抗旨Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）4
保因者からの生検筋を組織化学および免疫組織

ジストロフィン抗体を用いた免疫組織学的所見に関して報告する。

学的（抗ジストロフィン抗体を用いた）に検討対した。保因者は，家系図より de丘nitel，prOba・
ble2，pOSSiblel であった。全ての保因者は，神経学的に異常を認めなかった。
血清CK値は，正常から3倍まで上昇していた。抗ジストロフィン抗体を用いての免疫染色では，prObablel名にのみジストロフィン欠損
線経が0．3％に認められた。他の3名には，ジストロフィン欠損線経は認められなかった。組
織化学的所見は，3名に軽度の異常（中心核の増加，大小不同，intermyofibrillarnetworkの乱れ，fiber typeの異常）を認めた。ジストロ
フィン欠損線経の割合が非常に低かったのは，対象とした保因者が，神経学的に異常なく，CK
値も正常から軽度上昇を示したためかも知れな
い。今後の症例の集積が必要である。
はじめにDuchenne型筋ジストロフィー症（DMD）の保因者の検索は，治療法がない現在，重要な問題である。従来CK伯が保因者のマーカーとして用いられてきた。近年，DNA分析が可能になり保因者診断に用いられる様になってきたが，DMDのDNA欠矢が認められるのは60％程度でありまだ完全とは言えない。

象（図1）

家系1：発端者は，3歳男児で歩行開始より
Gowerの症候を示していた。高CK血症およ
び筋生検より定型的 DMD と診断された。家
系図より母の弟2人は，DMDであって，16歳と30歳に死亡していた。以上より母（症例1）は definite，母の祖母（症例2）は probablecarrier と思われた。CK値は，症例1は103
1U／L，症例2は7401U／L（N：30〜210）と正常範囲および正常の3倍程度の上昇を示していた。2症例とも神経学的には異常を認めなかった。
家系2：発端者は，14歳の DMD 男児であり2人の兄は，DMDにてそれぞれ16歳と19歳に死亡している。母（症例3）は，prObable car−rier と思われる。CK値は298IU／Lであり，神経学的に異常を認めなかった。
家系3：発端者は，7歳女児，独立歩行の遅延を示し，歩行開始時より Gowers 散院は陽性で下肢近偵筋群の萎縮と排腹筋の仮性肥大を認めた。CK値は8590と高値を示した。高精度染色体分析を含めた染色体分析には異常を認めた
く，DNA分析でも本児および母のDMDDNAの欠矢は認めなかった。筋生検所見は，定型的ー330−

Famllyl

Fam⊥1yFamエ1y2

二二［ユーT一〇
1

■

雷

died

d土ed

3

二二

1
dled

dエed

prOband

Probandproband■● DKDI Defin⊥te carr土er
2′3

4

Probable

carrierposs土ble carrier

図1に準じて行なった。H−E 染色で，中心核の頻度，NADH−TR

ではintermyo丘brillar net−

workの乱れ，ATPaseでは且bertypeの異常を検討した。抗ジストロフィン抗体を用いた免疫染色で300本以上の筋線維中におけるジスト
ロフィン陰性線経を算定した。
結果

症例1：HトE，NADH−TR，ATP染色において異常所見は認められなかった。
図2・ジストロフィン陽性線経とジストロフィン
陰性線経はモザイク状になっている。

症例2：H−E染色では，軽度の筋線経の大小不同および中心核の増加（図3−A），NADH−TR×200

染色では，intermyo丘brillar network の乱れ
DMDの組織所見を呈し，抗ジストロフィン抗（図3−B），を，ATPase pH4．6染色ではtype
1品berのpredominanceを示した。

体染色では，ジストロフィン陰性線経が71％，
ジストロフィン陽性線経が，モザイクに存在

症例3：H−E染色では，番線経の大小不同お（図2）することより，女性DMDと診断しよび中心核の増加，NADH−TR

た。母（症例4）は神経学的に異常なく，CK

intermyo丘brillarnetworkの乱れ，ATPasepH

値は450IU／L

4．6でのtypel丘ber predominance（図3−C）
を示した。

でpossible carrier

と思われ

た。

染色における

症例4：H−E染色では，中等慶の筋線経の大方法

小不同および中心核の増加，NADH−TR

染色

筋生検は上腕2頭筋より行ない，組織学およにおけるintermyo丘brillar networkの乱れ，び組織化学的染色は，Ii−E，mOdified Gomori−
Trichrome，NADH−TR，ATPase pIi4．25，

ATPase pH4．6におけるtype2A丘berの減少（図3−D）を示した。

4．6，10．7を行ない検討した。抗ジストロフィ

抗ジストロフィン抗体を用いての免疫染色でン抗体を用いた免疫染色は，Mirandaらの方法

は，症例1，2，4では，ジストロフィソ陰性線−331−

図は A：症例2（H−E）．
C：症例3（ATPasepH4．6）．

B：症例2（NADHLTR）．
D：症例4（ATPase pH4．6）．×100

図4 抗ジストロフィン抗体による免疫染色
A：症例1 B：症例2
C：症例3（ジストロフィン陰性線維†を示す。）
D：症例3
×100
−332−

経は認めなかったが，症例3のみに0．3％にジ

文

ストロフィン陰性線経を認めた（図4）。

献1）MoserH：Duchenne muscular dystrophy：pa・考

按

thogeneticaspectsandgeneticprevention．Ilum
Genet

一般にDMD earrierは，臨床症状を示さな
いが，稀に筋力低下，俳腹筋の仮性肥大等を認

Geneticaspects，Carrierdetectionandantenatal

めることがある1）。definite earrierの70％がdiagnosis．Br Med Bu1136：117，1980

血清CK債の上昇を認めると言われている2）。
Maunder−Seweryと66：17，1984

2）Emery AEH：Duchenne muscular dystrophy・

3）Maunder−Sewry CA＆Dubowitz V：Needle

Dubowitz3）は，definite

musclebiopsyforcarrierdetectioninDuchenne

carrierの71％に筋線経の大小不同，中心核のmuscular dystrophy．Partl．lightmicroscopy−

増加，intermyofibrillarnetworkの乱れ等を認

histology，histochemistry and quantilation．J

めたとしている。近年，DMDにおいて欠損している蛋白が遺伝子より同定され，ジストロ

NeuroISci

フィゾ

49：305，1981

4）Hoffman EP，Brown RH et al：Dystrophin：と呼ばれた4）。DMD筋において，免TheproteinproductoftheDuchennemuscular
dystrophylocus．Ce1151：919，1987

疫組織学的5）6）およびWesternblotting法7）に5）MirandaAF，Bonilla Eetal：Immunocytoche・よりジストロフィンの欠損が明らかになった。

miealstudy of dystrophinin muscle cuitures

Arahataら8）は，症候性DMDearrierの筋をfrom patientswithDuchenne musculardystro−

抗ジストロフィン抗体染色により検索し，モザ

phy and unaffected control patients・AmJ

イク状になることを報告した。さらにArahata

Pathol132：410，1988

ら9）は，4人の無症候性で，血清CK値の4倍

6）Arahata K，lshiura S et al：lmmunostaining

まで上昇を示すdefinite carrierを検討し，全of skeletal and cardiac muscle surface mem・

例モザイク状の組織所見を呈し，DMD

branewithantibodyaganistDuchennemuscularの

carrier検索には，抗ジストロフィン抗体染色

dystrophy peptide．Nature

333：861，1988

が一番有用であると報告した。Bonillaら10）は，

7）Hoffman EP，Fischbeck KH et al：Character−

ジストロフィン陰性線経は，無症候性earrier

isticsofdystrophininmuscIc−biopsyspecimens

では，0〜4．3％，症候性carrierでは18〜32

frompatients

withDuchennes％と報告している。著者らの症例において，ジmuscular dystrophy．N EIlgJ Med

ストロフィン陰性線経が非常に少なかったの

1988

or

Beckers

318：315，8）Arahata K，Ishihara T et al：Mosaic expres・は，1）：無症候性でしかもCK値が正常から高sion or dystrophinin symptomatic carriers of

くて正常の3倍までのDMDcarrierを対象にDuchenne

したためかも知れないこと。2）：著者らが使用

smusculardystrophy．NEngJ

Med

320：138，1989

した抗ジストロフィン抗体（HofrmanとKun−

9）Arahata K，Iloflman EP et al：Dystrophinkelの開発した抗体）とArahataらが使用した
diagnosis‥Comparison

抗体の違いによるものかも知れない。今後，無症候性でCK値が正常範囲内のdeLinitecarrierofdystrophin

abnorm−alities byimmuno80reSCenCe andimmunoblot
analyses．Proc NatlAcad SciUSAの検討の集抗が必要であろう。

86：7154，

198910）Bonilla E，Schmidt B et al：Normal anddystrophin−delicient muscle丘bersin earriers
ofthe genefor Duchennemusculardystrophy．
AmJ Pathol133：440，1988

一333−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

抗dystrophin抗体で証明され心不全にて若年死した
Becker塑筋ジストロフィ．症の一例

班

員

山
崎
元
義
国立療養所新潟病院神経内科

共同研究者 石 黒 英 明1），小 池 亮 子2）
中 野 亮 一2），松 原 奈 絵1）
1）新潟大脳研神経内科 2）国立療養所新潟病院神経内科

その蛋白の存在様式の違いとなって明確にされ要旨るようになってきた1）2）3）。今回我々は，重症の今回我々は，15歳で死亡したBecker型進行心不全症状で15歳5カ月の若年で死亡し，剖検

性筋ジストロフィ症を経験した。6歳頃より歩容異常で発症し，徐々に筋力低下が進行したため臨床経過より Duchenne型進行性筋ジスト
ロフィ症が疑われていた。12歳頃より心機能異常が目だつようになり，最終的に心不全で死亡

後の筋肉の組織化学染色をDr．Ho抒man′よした。同胞には，高CK血症のみを示す弟と，
重症型進行性筋ジストロフィ症を発症している弟がいる。本症例の剖検より得た筋を，Dr．
Hoffman より供与された抗 dystrophin 60K抗体を用いた免疫染色を施したところ，いわゆるpatchyな染色態度を示し，Becker型進行性筋ジストロフィ症と診断した。検索した範囲
では，筋変性像の程度とdystrophinの染色性には明かな相関等は認められなかった。重症の心機能障害を伴い，若年で死に至った Becker型筋ジストロフィ症は稀で，同胞も含め，dy−

り供与された抗dystrphin抗体を用いて行い
Becker 型と診断しえた一例を経験したので報
告する。
症

例

15歳6カ月 男性
家族歴 母方の叔父は，死因不明で14歳で死亡。母親は高CK血症を指摘されている。同胞に運動機能正常で高CK血症を指摘されている
弟と，重症型の筋ジストロフィ症が発症している弟がいる。（図1）strophin蛋白，遺伝子異常に関しても更に詳細な検討が必要と考えられた。
日的Kunkell，Hoffmanのdystrophin蛋白の発

イA，幕8

＊4

診断が可能となっている。また，DuchennC型＊114歳で死亡（死因不明）＊2 高CK血症＊3 高CK血症＊4 進行性筋ジストロフィ症（DMD），Becker型（BMD）の分掛こ関しては

図

見以来，進行性筋ジストロフィ症の診断は従来の臨床診断に加えて，遺伝子，蛋白レベルでの

−334−

1

蓑1

既往歴 出生時，乳幼児期に異常は認められな
い。

検索

した筋

外眼筋（上直筋，下直筋），青筋，咽頭筋，側頭筋，上腕二頭筋，腹直筋，腸陳筋，大腿二頭筋，ひらめ筋，肋間筋，横隔膜，心筋

現病歴 6歳で，歩行障害出現。某病院にて，
DMDの診断を受ける。10歳 動揺性歩行が目だつようになる。11歳 Gower s sign著明となる。12歳 国療新潟病院入院。StageⅢ8，四肢近位筋優位の筋力低下および萎縮を認め，深部腱反射はすべて消失していた。心機能は FS
O．146，PEP／ET O．444 と中等度の低下を認めた。13歳，下肢筋力低下は更に進行。心拡大も進行した（CTRO．56）。このためこれ以降は安静を強いられ，以後歩行は不可能となっている。14歳，多源性心室性期外収縮，肺血管影増強，心拡大進行など心機能障害は更に進行。15歳 起坐呼吸，夜間呼吸困難など出現。15歳5月心不全にて死亡す。死亡前，StageV。経過を通じて明かな呼吸不全症状は認められなかった。死亡後約5時間後に全身解剖を施行された。
方

図2
筋では筋ごとの差は認められず筋変性の程度とdystrophinの反応性に相関はないと考えられた。外眼筋，青筋に関しては，HEその他の染色でみる限り筋変性は比較的軽いと考えられた法

表1に示す諸筋に関して検索を行った。対照が，dystrophin陽性線経は他の筋に比し少なかとしてDuchenne型，Becker型，Limb−Gird】e型の筋ジストロフィ症，正常筋，筋炎，Nemalinった。心筋においては筋変性像が強く dystro−
phinの局在を確認し得なかった。

myopathyの10症例の筋生検より得た標本を染考色した。染色は，HE，Gomori−TR，NADHに加察え，Dr．Hoffmanより提供さiJlたdystrophin

本症例の臨床経過の特徴は，早期に筋力低下

60kdに対するポリクローナル抗体を500倍に希釈しオーバーナイトで反応させた後，間接蛍で発症しているにもかかわらずその進行は比較

光抗体法による染色を行なった。

ずStageV

結的穏やかで，死の直前でも呼吸不全症状は伴わにとどまっている。一方，心梯能低下は急速に進行し死因となっている。しかし，これよりは従来では DMD の範中に属す

果

抗dystrophin抗体を用いた染色では，DMD，ると考えられるであろう。また，家族歴で同胞BMDを除く対照では，全ての症例で筋線維膜に DMD と考えられる経過をとる弟がいる一に沿って全周性にdystrophinの反応をみた。

方，BMD と考えられる経過をとる弟がいる。

一方DMDではdystrophinはまったく認めら

この3症例が同じ遺伝子で規定されると考えれれず，BMDではいわゆる

ば，BMDとDMDの混在する家系とするより，重症度の異なるBMDの家系と考えるのが合理

patchyな反応を認めた。これらの結果を元に本症例のdystrophinの反応をみるとBMDにみられたのと同様に一的である。本症例は抗dystrophin抗体を用い部の筋線経にdystrophinの反応を認めた。この染色性は他のBMDに比して特徴的な変化はた今回の所見より BMD と診断し得た。

認められなかった。（図2）

ることは注目されている4）。本症例のように早各筋ごとの染色性では，外眼筋，青筋を除く

BMDにもDMDと同様の心筋障害が発現す
期より心不全症状が先行し，若年で死の転帰を−335−

取った症例は我々にとって初めてであり今後臨床病理的にも重要な症例と考えられた。同胞の今後の経過を更に慎重にみる必要性があると考える。
筋変性像と dystrophinの存在にも明かな相文献1）Hoflman EP，Brown RH et al：Dystrophin：
the protein product oftheDuchennemuscular
dystrophylocus．Cel151：919，1987

関は得られず，dystrophinの局在，働きおよ2）ArahataK，lshiuraSetal：Immunostainingof

び筋変性に対する作用に関しては更に研究が求

skeletal and cardiac muscle surface membrane

められると思われる。現在本症例のdystrophin
蛋白の分子量及び遺伝子の欠損に関して解析中である。

WithantibodyagainstDuchennemusclardystro−
phy peptide．Naturezationofdystrophininmuscle−biopsyspecimens
from

ま と め

333：861，1988

3）Hoffman EP，Fischbeck KH et al：Characteri・

patients

withDuchennesormusculardystrophy．NEngJ Med

早期に重症の心不全を呈したBecker型筋ジストロフィ症を経験したので報告した。筋変性

王Becker

19884）YazawaM，IkedaSetal：AfamilyofBecker

像とdystrophlnの存在に明らかな相関は認め

progressive muscular dystrophy

られなかった。

Cardiomyopathy．Eur Neuro127：13，1987

−336−

s

318：1363，swith sever筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

Duchenne型筋ジストロフィー症家系内女性20名の針生検による

班

員

Carrier診断

良南二

国立療養所八雲病院

共同研究者 永 岡 正 人，石 川 幸 辰，亀 田 桂 司
岡 部稔，今 井 富 裕
国立培養所八雲病院

要旨

DMD家系の女性，13家系20人中のCKの測定，および針生検を行ない，HE，NADH，ATPの染色による組織像の検索と抗dystrophin抗体による蛍光染色を行なった。

系図，症状の有無，CKの値を調べ，さらにBergstrbm針による上腕二頭筋の生検を施行し，凍結切片とした。染色はHE，NADH，
ATPの各染色，および抗dystrophin抗体による蛍光染色を行なった。
結CKに異常の見られないものでも組織像にお果いて，大小不同，中心核の増加，Opaque丘ber，

遺伝的には，de丘nite 3名，prObable 2名，

typeI呂ber の増加，壊死再生が見られたり，

possible15名であり，pOSSibleのうち母親が6

dystrophinの欠損した筋線経が認められる例があった。

名，姉妹が9名であった。

遺伝，CK，組織像，dystrophin蛋白の欠損をまた，症状を有するmanifesting carrierは，
de丘niteに1名，pOSSibleに2名いた。

総合して20例中19例がcarrierであると思われ

CKの上昇が見られたのは，de丘nite3名のうた。

ち1名のみであり，prObableでは2名のうち1

DMD carrierの診断には，dystrophin染色を含めた針生検による組織学的検索が必要であ名，pOSSible15名のうち11名であった。

ると思われた。
はじめに
Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）の家系内女性はcarrierである可能性があり，遺伝相談の上でその診断が重要である。そこで今回著者らは，針生検による組織像およびdystro−phin 染色を中心に Carrier診断を行ない，その有用性について検討した。
図1

対象および方法 ▲DMD家系内の女性13家系20名について，家−337−

症例11のHE染色 ×200
大小不同，問質の結合織，脂肪織の増加，壊死線経，中心核などが見られる。

●

「l b

▼
■

d『■

′

′

、 ●・
図2 症例5のルーチン ATPase染色Y200
typeI Liberの増加が見られる．。
HE，NADH，ATP

図3 症例6の抗dystrophin抗体による蛍光染色
×200

dyStrOphiIlの欠損と思われる線維（☆）が見られる。

による組織所見では，

de丘nite3名すべてに，prObableも2名すべてに
大小不同，中心核の増加，壊死再生，typelが認められ（図3），欠損線経が認められなか

丘berの増加などの異常が見られ，pOSSible15
名の中では13名に異常が見られた（図1，2）。

ったのは，POSSibleの2名のみであった。
遺伝，症状，CK，dystrophin染色を含めた組織像でcarrierと思われたのは20名中19名であdystrophin染色では，20名中18名に欠損線維

表l DMD家系内女性の造伝，CK，組織所見

遠心・琵懐宗l遺伝形式90l−lll％】＋lIAl母IDEFINITE137

十十

3l Cl母：30i．767l斗13％

PROBAB叫 41」4201十12％

possible

6I El母Ipossible l361

358l±

rier

67％19％16％114 ／292●

十回十l80％17％3％】3／870】●
69％20％11％
71％22％ 7％‡鳥芸二に

possible

Car−

欠損線維 の疑し

ll、＼lllt＋164％22％14％14／711】●

十2】Bl母Ipossible

dystro−phin

丘ber typel

6％：十l＋

158％34％8％ll／8361●

7l Fl母Ipossible l35

62一％25％13％12／／2661●

10：Hl母IDEFINITEl39I

176％12％12％■4／′13895％5％
46％17％36％

DEFINITE
possible…；l＋；2；；芸

■

6401十

11％．一

21＋！22631十112％：−

−338−

÷

丁

÷

＋

75％12％13％
82％11％

7％

0ノ′356
3／713

●

46

÷■＋．」44％26％30％

9母」possible
姉 possible

208トl8％00
3
4

18lLl姉ipossiblel6

った（表1）。
考鏡的検索を含めて，数多くある3）4）5）。今回著者
らは，dystrophin染色を含めたcarrierの組織察学的検索を行ない，dystrophin欠損線経の検索

今回著者らは20名のDMD家系内の女性のがcarrier診断に有意義であると感じた。しか針生検を行ない，Carrierの可能性を調べた。
CK値では，Carrier

し，欠損線経がCarrierに存在すると言ってもの70−75％が高値を数％以下である例がほとんどで，明らかなモザ

示すといわれているが1），今回の結果では，de−finite，prObableの5名中2名（40％）しか上イク像を示したのは，manifestingcarrierの1

昇を見なかった。しかし，最終的にcarrierで極一部の生検組織の中に，必ずしもdystrophin

あると思われた19名では，13名（68％）にCK

欠損線経が認められるとは限らない。そこで筋の上昇が見られた。

線経のタイプ分けを含めた組織像，CK，遺伝な例のみであった。つまり，Carrierにおいてそのまた組織所見では，大小不同が見られたのはどを加えることにより，Carrierの診断が可能に63％であり，中心核は74％，Opaquefiberは58なるのではないかと考える。

％，壊死線経は89％，再生線経は58％，typel
謝丘berの増加は84％，dystrophinの欠損は95％に見られた（表2）。
dystrophin以外の組織所見では，earrierに辞

抗dystrophin抗体を御提供下さいました熊本大学
小児発達学教室三池輝久教授に深謝致します。

特有なものがあるわけではなく2），artifactの可能性も考えにいれたうえで，総合的に異常を判

文献1）HodgsonSV，BobrowM：Carrierdetectionand

断すべきであると考える。
またdystrophin染色においてもartifactの可能性は否定出来ない。
筋生検によるcarrier診断の報告は電子頗教

prenatal diagnosisin Duchenne and Becker
musculardystroBhy．BrMedJ 45：722，1989
2）荒畑喜一，石酒章一ら：DMD／BMDとmdxマウス。神経進歩 33：644，1989
3）Emery AEH：Muscle histologyin earriers of

表2 最終的にcarrierと思われた19例のt異常所見の出現率
CK
大小不同
中心核
Opaque負ber

壊死線維
再生線維
typeI丘berの増加

dystrophin欠損

Duchenne muscular dystrophy．J Med Genet
2：1，1965

4）A餌AK，BergmanRAetal：A possible role

13／19（68％）
12／19（63％）
14／19（74％）
11／19（58％）
17／19（89％）
11／19（58％）
16／19（84％）
18／19（95％）

forelectronmicroscopyindetectionofcarriers
OfDuchenne type muscular dystrophy．J Neu−roINeurosurg Psychiatry

36：643，1973

5）ArahataK，IshiharaTetal：Mosaicexpression
Of dystrophinin symptomatic carriers of Du・
Chennes

muscular

320：138，1989−339−

dystrophy．N

EngIJ

Med

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

筋ジストロフィー剖検例における肺硬墓について
班

員

石

原

博

幸

国立療養所東埼玉病院

共同研究者 寺 山 靖 夫，横 田
儀 武 三 郎，青 柳
国立療養所東埼玉病院

要旨

1．呼吸不全で死亡した性染色体劣性遺伝型
筋ジストロフィー15例（DMD14例，1例はBecker型）の剖検肺を肉眼的な観察を行った。
2．全症例で出血性肺梗塞が認められた。
3．好発部位は両側の上薬であり，左右差は認められなかった。
4．生前の人工呼吸治療の有無にかかわらず肺梗塞は発生していた。
5．最末期の直接死因として重要であり，病因が解明できればさらに生命の延長が期待できよう。

体外式陰圧人工呼吸器（以下CR と略す。）
により治療中のDMD患者の中に急死する症例がしばしは見られることに気づいていたが当初は原因が不明であった。その後，出血性肺梗塞が急死する原因の大部分を占めているのではな
いかと考え当研究班班会議で発表してきた1）。
今回は15例の筋ジストロフィー患者の剖検肺を肉眼的に観察し出血性肺梗塞の有無や好発部
位について調査したので報告する。
対象と方法
表1に今回の研究の対照患者を示す。Becker型の患者一例とDMD14例の計15例の患者を

表1兼埼玉病院筋ジストロフィー解剖例における肺梗塞の発生頻度
解剖番号

507

年齢

16

死因

l

右上菓

右中葉

右下菓

左上薬

対象として選んだ。Becker型の一例は36歳，DMD患者は14歳から27歳で平均年齢は20．9歳である。この15例の呼吸障害度はいずれも呼吸不全中期以上であった。Becker 型の1例とDMD患者5例では生前CRを使用せず，人工呼吸治療を施行せず死亡した。表1の最下段に示す

DMDの1例は左心不全で死亡した症例であるが，生前に右心カテーテル留置中にカテーテルの先端が肺動脈中に入り込み医原性肺梗塞を引き起こした症例である。肺梗塞の肉眼

図2 右下葉の黒く変化した部分が梗塞巣である。

的所見が確実に得られる症例と考えコントロー
ルとして選んだ。
結果

図1は左心不全で死亡した症例16の生前の胸部レントゲン写真である。右下肺野の異常陰影は右心カテーテルが末梢肺動脈に入り込み医原性梗塞が起きたことを示す。カテーテルの位置を変更したがレントゲン所見は改善せず，約3週間後に左心不全が増悪し死亡した。病理学的には，触れると硬化しており，肉眼的には出血
図3 右上下葉，左上下妻の黒い部分が梗塞部である。

性梗塞であった（図2）。図2のように胸膜面を底辺とした楔型となっているのが梗塞巣の特徴である。図3はBecker型の1例の肉眼所見を示す。この症例では，以前よりPaC02が満たない小さな梗塞巣もしばしば遭遇した。小さな梗塞巣をも含めて調査したところ呼吸不全

50torr台で呼吸不全中期症例と考えていた。
人工呼吸器治療せずに経過を観察していたが，で死亡した症例では全例で出血性肺梗塞と思わ

突然呼吸困難が出現し右の上肺野に異常陰影がれる部分が認められた。表1ほ今回の15名の対認められたので肺炎として対処したが，続いて象患者における肺梗塞巣所見のまとめである。
大梗塞巣でも一つと数え十から十十＋に分類し左肺に大きな出血性梗塞が出現し突然死した。

た。15例をまとめると左右差なく両側上薬に多右上薬の梗塞巣はやはり底辺を胸膜面に向けた楔型をしていた。

発することが判明した。
考大きな梗塞巣だけではなく，直径1cmにも案

表2ほ筋ジストロフィーに合併した肺梗塞についての報告のまとめである2）3）。表に示すように当班で発表されたもののみであった。いずれの報告も私達が出血性肺梗塞と考えた所見を肺出血と診断している。今回のシリーズでははっきりした肺動脈の血栓は認められなかったが，槍沢らの報告では動脈の血栓を望した症例の組織所見が記載されている。肺梗塞の好発部
位は一般には下葉であるとされているが，今回
図1右下肺野の異常陰影は医原性肺硬墓である。

のシリーズでは両側上薬に好発することが観察ー341−

DMDで下肢静脈造影を施行しても異常が認め

表2 これまでに報告された肺病変のまとめ

1．進行性筋ジストロフィーにおける肺の組織学的検索（林，杉浦，花之内昭和53年度報告書）
DMDの13例（14から20歳，平均16．4歳）で全例に肺うっ血を認めた。うっ血による肺出血は全例で認められ，出血が高度のものは2例，内1例
は出血性梗塞を伴っていた。
2．進行性筋ジストロフィー症における肺病変，および消化管平滑筋の変化（拾沢，伊井，森住昭和55年度報告書）
DMD18例（13から29歳，平均19．8歳）で肺出血が55％，出血性梗塞が25％で認められた。

られないからである。
肺血管壁の異常については肺高血圧症から肺動脈の攣綿が起きているであろうから，肺動脈
壁の肥厚は存在することは想像出来，実際花田は当院解剖例の肺動脈壁が年齢が同じ男子の肺動脈壁よりも厚かったと報告している5）。しかし，肺動脈内壁の異常については現在のところ
報告は見られない。
血液凝固性克進の問題については，一般に血液が血管内膜以外の物質に触れたり，組織液が血液に混ずると血液凝固系が活性化される。血であるのかどうかについてはまだ結論は下せな液凝固を制御している機構としては，第一にプ
ロテアーゼ・インヒビターがあげられ特にATい，というのは臓器のスライス幅が限られるたIIIと略されるantithrombinⅢが最も重要でめ小さな梗塞巣をすべてみいだすことは不可能であったからである。

あり，第2には，プロテインCがあげられる。

19世紀末Virchowは犬の右肺動脈板幹を結ているといわれる。このような血液凝固系につ染しても肺梗塞が起こらないことを観察した。

いての研究は筋ジストロフィー領域では未だ研

肺を通過する動脈系は2つあり，肺の栄養は気究されておらず今後の成果が期待される所であ管支動脈によりなされている。2つの動脈系る。

された。これが筋ジストロフィーに特有な現象

これはV，1・Ⅶ凝固田子を失活させ凝固を抑制しは，毛細管前部で吻合しており，肺動脈本幹で
参考文献の閉塞では気管支動脈系より血液が流入し梗塞はおこらないと言われている。これに対し肺動

1）石原博幸，宮川雅仁ら：DMD呼吸不全末期にお脈末梢部での閉塞では流入する血液量に肺血管ける肺梗塞の重要性。筋ジストロフィー症の準伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究，昭和62年度研究報告書，p．252，1988
2）林 活次，杉浦 浩ら：進行性筋ジストロフィーにおける肺の組織学的検索。筋ジストロフィー症の臨床病態および疫学的研究，昭和53年度研究報

床が耐えられずに肺胞壁より赤血球が漏出し，ついで肺胞が壊死に陥り肺梗塞が完成するとされる。従って，肺梗塞と言えは，すべて出血性
梗塞の形態をとることになる4）。筋ジストロフ
ィーにおける出血性梗塞が肺塞栓から起こった梗塞なのか，それとも気管支動脈をも含んだ広範な全身動脈系に出現する血栓の一部なのかは結論するには時期尚早である，今後の研究結果を待ちたい。
次に肺梗塞の発生原因を考察すると，肺梗塞を引き起こし易い因子としては従来より静脈流の欝澤，血管壁の損傷，血液凝固性の克進の3条件があげられている。筋ジストロフィーでは，静脈流の欝澤を起こす長期臥床や静脈炎などの原因は除外できると考えられる。というのは呼吸不全を合併した歩行可能なミオパチー

告書，p．298，1979
3）檜沢一夫，伊井邦雄ら：進行性筋ジストロフィー症における肺病変，および消化管平滑筋の変化。
−20剖検例の病理組織学適検索−。筋ジストロフ
ィー症の臨床病態および疫学的研究，昭和55年度
研究報告雷．p．313，1981
4）花田徹野：Duchenne型筋ジストロフィー症の病理学的研究。一とくに心肺病変の意義について−。北里医学14：248，1984
5）DalenJE，Haffajee Cl et al：Pulmonary em−bo】ism，Pulmonaryhemorrhageand pulmonary
infarction∴N EengJ Med 296：1431，1977

で，肺梗塞により死亡した例を経験しているし，ー342−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

心不全で死亡したDuchenne型筋ジストロフィー症の2剖検例
駅

員

飯

田

光

男

国立療養所鈴鹿病院

共同研究者 酒 井 素 子1），藤 岡 博 文2），牧 野 克 俊2）
曽 我 俊 彦a），橋 詰 良 夫4）1）国立療養所鈴鹿病院神経内科 2）中勢総合病院内科
8）中勢総合病院病理 4）名古屋大学医学部第1病理2例を経験し，臨床ならびに剖検所見を検討し
要旨

心不全により死亡した

たので報告する。

DMDの2剖検例を症報告した。2例の死亡年齢はそれぞれ16歳4ケ
月，14歳6ケ月と，DMD平均死亡年齢より若年であり，心不全死する DMD は若年であるという従来よりの報告に一致していた。いずれ

例

症例1K．T．男性，死亡時年齢16歳4ケ月。
発育歴には特に異常なく，2歳より動揺性歩筋症様であり，左窒後側壁が薄く，組織学的に行を認め，14歳4ケ月で歩行不能となった。15
歳5ケ月の時，食欲不振・咳・嘔吐・全身倦怠感・下腿の浮腫が出現し，国立療養所鈴鹿病院に入院した。下腿の著明な浮腫と短期間でのは特に同部に強い線維化と脂肪変性を認めた。

10kgの体重増加がみられ，胸部レ線で心胸郭も心症状発現後急速に進行し，死亡に至った。
病理学的には，2例とも心臓の外観は拡張型心骨格筋は広範な変性萎縮像を認めるものの，なお比較的残存していた。1例ではうっ血性肝線碓症が認められ 長期にわたる右心不全の存在を示していた。
DMDの中には心筋の変性が急速に進行し，心不全により死亡する例があり，特異な一群として捉えられる可能性があり，今後，多面的な検討が必要である。
はじめに
Duchenne型筋ジストロフィー症（以下DMDと略）の多くは呼吸不全ないしは呼吸器感染症により死亡する1）2）。一方，DMDに心筋障害を合併することは周知の通りであり，病理学的にも，ほとんどの症例で心筋の変性が報告されているが，心不全により死亡するものは20％以下
である2）8）4）。今回私共は，心検能障害が急速に進行し，心不全により若年で死亡したDMD−343−

図1症例1の胸部レ線像。
著明な心胸郭比の増大を認めるが，胸郭の変形はごく軽度である。

比59％であノ〕た。心電図では低電位・Vlで陰性部の大きい2相性P，V4＿6でQRSnotchがみられた。methyldigoxin，furosemideで臨床
表1 入院時所見（昭和63年9月）
臨床所見：筋ジス機能障再度6血圧90／60，脈拍100ノ′′分

胸部聴診上，心尖部で汁L収縮期雑音Ⅲ廿I，Ⅱ音増
強，肺野に水泡性ラ芹
頸静脈怒張（二）下腿の浮腫（−）
検査所見：
胸部レ線；CTR60％，肺血管陰影増強
心電図：洞性頻脈100′′仇
smallQ wavein11，m．八＼F，＼丁5−6心室内伝導障害
VPC（mollOrOCaI）

図3 症例1の心臓横断面。
特に左室後側壁に高度に非薄化と変性を認める。

心エコT：LV dilatation
diffuse hypokinesis EF O．34

MRmO
mildLmOderate perieardialeffusion
B G A；pH7．524，PaCO222．5Torr，
PaO286．1Torr
HCO818．5rnEq／L，BE−1．0

表2 病理所見K．T剖検番号12847
Ⅰ．Duchenne型進行性筋ジストロフィー症

1）骨格筋萎縮2）二次性心筋症（360g）
心筋の変性と線維化
Ⅱ．肺うっ血水腫，出血（右360g，左815g）
ⅡL うっ血性肝線維症（1200g）
Ⅳ．慢性障胱炎
V．メッケル憩室
直接死因：心不全

図2 症例1の心臓外観′＿、
球状の拡大を認める．：

症状は軽快し，心胸郭比も49％となった。約10ケ月後，腰痛・咳・食欲不振に続き，胸骨下痛・起坐呼吸・心臓があおる感じが出現し，中勢総合病院に入院した。下腿の浮腫はなかったが，胸部レ線で心胸郭比60％（図1），心電図では洞性頻脈・異常Q波・心室内伝導障害・
VPC を認め，心エコーでは拡張型心筋症様の所見を示し，動脈血ガス分析は異常なかった（表1）。心不全は内科的治療によっても改善せず，次第に低心拍出量状態が悪化し，入院後16R目に死亡した。病理所見（表2）では，骨格筋は全身性に萎縮を示し，組織学的には筋線経の大小不同・中心核・脂肪化を認めた（図4a）。
心臓は重量360g，外観は全体が球状で（図2）
両室ともに拡大し，特に左室の後・側壁が薄く（図3），また特に同部に高度に，両室性に心筋の線維化および脂肪変性が認められた（図4b，4C）。また，うっ血性肝線維症が認められた。
症例2 Y．U．男性，死亡時年齢14歳6ケ月。
発育歴では歩行開始が1歳5ケ月と若干の遅れを示した以外は異常なし。歩行開始時より登はん性起立，誹腹筋の腫大に気づかれていた。
6歳より心電図で頻脈・異常Q波を認めた。11
歳より胸部レ線で心肥大傾向，11歳5ケ月で歩行不能となった。14歳3ケ月の時，発熱・咳・−344−

図5 症例2の胸部レ線像。
著明な心胸部比の増大と高度の胸郭変形を認める。

表3 入院時所見（平成元年5月）
臨床所見：意識清明。胸部で奔馬性調律聴取。
脱水を認める。
検査所見：
血清生化学；CPK483（20−135），GOT36，GPT92
胸部レ線；心肥大，胸郭の高度の変形
脊椎レ線；右側凸のscoliosis（Cobb角200胸腰部）

図4 症例1の組織像。
a：陽腰筋。筋線経の大小不同・中心核・脂肪変性を認めるが，筋線経は比較的残存している（H−E染色，×125）。
b：右心室。脂肪変性および線維化を認める（H−E染色，×125）。
C：左心室。ほとんどの心筋細胞が脂肪および線維性組織に置換されている（H−E染色，

心 電 図；肺性Pの傾向，Vlで2相性P，175■6
でST下降
心エコー；びまん性の高度のhypokinesis，EF
O．09左右心房・心室，特に左室の拡大
MRⅢ0，TRⅢO，mild pericardial
e仔usionさく50）。

左側胸水を認めたが，約1ケ月で軽快。その1ケ月後より全身倦怠感・食欲不振・腹部不快・乏尿が出現，内科的治療で一時軽快したが，再び同様の症状が出現し，右側腹水，多発性VPCを認めた。この時点では動脈血ガス分析は異常なかった。その後，時に short run，Sinus
arrestを示すことがあったが，2週間後，食事中に心停止を来し，蘇生後もVPC多発のため気管内挿管下で中勢総合病院へ転院した。この時，胸部レ線で心肥大を認め（図5），心エコ

表4 病理所見（開腹のみ）Y．U．剖検番号13415
Ⅰ．Duchenne型筋ジストロフィー症

1）全身性骨格筋萎縮2）二次性心筋症（270g）
心筋の変性と高度の線維化
Ⅱ．十二指腸潰瘍穿孔
血性腹水1400mg
Ⅲ．脂肪肝（880g）
Ⅳ．無気肺（両側胸膜直下）（右245g，左235g）
直接死因：心不全−345−

■−−＿−■−

図6 症例2の心臓外観。
球状の拡大を認める（心房は取り除いてある）。

■■ttiii

図7 症例2の心臓横断面。
左宅の拡大と，特iこ後側壁に高度の非蒋化と変性を認める二

一では，症例1と同様に拡張型心筋症様の所見を認めた（表3）。多源性VPC に対し内科的治療を行な′）ていたが，入院後7日目にうっ血性心不全によると思われる両側胸水出現，続いて右上腹部圧痛と下血が出現し，内視鏡で十二指腸潰瘍穿孔を確認，手術を予定していたが，突然頻脈となり，Pa02 の低下を来して死亡した。病理所見では（表4）症例1と同様，全身性に骨格筋が著明に萎縮し，筋線経は変性していた（図8a）。心臓は垂一局：270g，外観は症例
1と同様に球状で（図6），左室の拡大を認め（図7），特に左室後壁優位に両側心室の心筋の線維化および脂肪変性を認めた（図8b，8C）や

図8 症例2の組織像。
a：陽腰筋。筋線経の大小不同・中心核・脂肪変性を認める（H−E染色，×125）。
b：左心室。心筋細胞のほとんどが線維性組織に置換されている（H−E染色，×50）。
C：右心室。ほとんどが線維性組織に置換されている（H−E染色，×50）。

ぞれ16歳4ケ月，14歳6ケ月と，DMD平均死
亡年齢より若年で心不全により死亡した。
症例1は，最初に右心不全散侯がかなり強く出現したが，ジギタリスにより臨床症状，心胸部比ともに改善を認め，その有用性5）が確認さここに皇示した2例は，いずかも DMD にれた。しかし，改善の期間は10ケ月程度であり，その後再び出現した心不全はどのような内科的治療によっても改善をはかることが不可能

よる運動機能喪失歴は平均的ないしは平均よりもやや良好であり，また，呼吸機能は良く保たれていたが，心機能障害が急速に進行し，それな程，心筋障害は高度であった。
症例2ほ，症例1とは異なり，全身倦怠感・乏尿と，短期間で急速に頻度が増加した VPC

結果および考察−346−

が心症状の始まりであり，それは約2ケ月の間にshortrun，Sinus arrestを来す程まで急速に進行した。

あれる。

病理学的には，2例ともに骨格筋の高度の変性が認められたが，20歳前後で呼吸不全により死亡する患者では骨格筋のほとんどが脂肪組織により置換されているのに比較すると，筋線経はかなり残存していると思われた。心臓は，左室の拡大・左宅後側壁の非薄化が認められ，線
維化は心外膜側優位に，特に左室後側壁に強く認められた。症例1では，うっ血性肝線維症が認められ，右心不全が長期にわたり存在していたことが推測された。
DMDのうち心不全により死亡するものは，
比較的若年であると言われているが6）7），本2例においても同様であった。このような心不全死
亡例では，呼吸不全による死亡例とは異なり，呼吸筋を含めての骨格筋の変性よりも心筋の変性が急速に進行すると思われるが，これらの症例は DMD の中でも，特異な一群として捉えうる可能性がある。急速な心筋の変性の機序に関しては，骨格筋変性と心筋病変との対比検討
を含め，今後，多面的な検索が必要であると思

−347−

文

献

l）MattioliLandMelhorn

M：Duchenne

s

mus・

cular dystrophy．The diagnosis and manage・
ment of cardiacinvoIvement．J Kans med soc
83：115，1982

2）FarahMG，EvansEBetal：Echocardiographic
evaluation ofleft ventricular functionin Duch・ennesmusculardystrophy．AmJ

Med

69：

248，1980

3）PerloffJK，LeonACJRetal：The cardiomyo・
pathyofprogressive musculardystrophy．Cir−culation

33：625，1966

4）松尾宗祐：死因。筋ジストロフィー症の臨床，祖父江逸即，西谷 裕編，医歯薬出版株式会社，東京，1985，p．246
5）石原博幸，浮谷恒夫ら：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症におけるジギタリス効果について。筋ジス第3班昭和59年度研究成果報告書，
1985，p．144

6）渋谷統寿，小川政史ら：Duchenne型筋ジストロ
フィー症（DMD）の肺機能の経年推移一多変量
解析によるDMD予後の判定−。筋ジス第3班

昭和60年度研究成果報告書，1985，p．125

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

ジストロフィン：局在と推定される機能について

班

員

三
池
輝
久
熊本大学医学部発達小児科

共同研究若 宮 竹 聖 彦1），吉 岡

毅1）

ZhaoJienl），
内 野
誠2）1）熊本大学医学部発達小児科 2）国立療養所再春荘病院神経内科

要膜に強く認められること［図2−a，b］から神経旨

ジストロフィンN−末端側の抗ジストロフィ系の関与をも否定できないことを述べた3）。dyの生理機能を推定するにはその存在部位を詳細

ン（dy）抗体を用いてマウスとラットの全身のに知ることが必要と思われる。そこで今回はさ組織における免疫組織化学的なdyの局在を検らに動物の全身の様々な組織を用いてdyの存討した。dy は大別するとつぎの二つのグループに存在した。一つは骨格筋，心筋，平滑筋お在部位を免疫組織化学的に検討した。
対象と方法

よび筋上皮細胞層などの収縮機能を持つ組織群の細胞表面膜，他の一つは神経筋接合部，網膜

コントロールマウス（BlO−Scn），ラットおよシナプス，知覚神経終末部などの神経組織であびmdxマウス（Bl0−mdx）のほは全身の組織る。dyのcDNAの構造ドメインおよびこのを得，凍結切片（6−8／jm）を作成し，アセト

存在部位より dyの生理琉能は膜とアクチンをン固定後，1％ウシアルブミンを含むphos−

結ぶ神経伝導の一部を担っていると考えられ

phatebufferedsaline（PBS）でpreincubate後，る。

0．1％抗dy抗体（60kdpolyclonals）1）で370
C2時間反応させ，PBSで3回洗浄後，50％

はじめに

グリセリンPBS封入しオリンパス蛍光顕微鏡

Duchenne型進行性筋ジストロフィー症（以にて観察した。コントロール血清として正常羊下DMD）の筋組織においてジストロフィン

血清を用いた。尚crossreactの有無を検討す（以下dy）が欠損していることが報告されて1）
DMDの診断レベルは保因者診断や胎児診断を含めて著しく進歩した。しかしdy本来の生理るためにα−aCtininおよびspectrinの免疫組
織化学もそれぞれの組織における連続切片を用いて同時に行い比較検討した。

機能はまだ十分には解明されておらずDMD

結の発症横構もまた十分に明らかにされたとは言果

dyはこれまでに報告された部位以外にコンえない。昨年私達はdyが骨格筋や心筋の表面膜だけではなく血管中膜を含めた全身の平滑筋

トロール動物の次のような組織で免疫組織化学層にも存在する［図1−C］ことを観察し血管撥能障害が本症の成因に関わっている可能性を報的反応を示した。（訂網膜の光受容器細胞と双極細胞とのシナプス部位［図3−C］，②唾液腺や汗

告した2）。またdyが筋線維表面膜よりもむし腺の筋上皮細胞層，③皮膚知覚神経終末，（彰皮ろ神経筋接合部や筋紡錘内筋線経の赤道部表面

膚乳頭層の神経終末部，⑤角膜［図4−a］，⑤舌−348−

TablelImmunohistochemiStry Histochemistry
dystrophin

rat

BlO

controlmdx

BlO

α−aCtinin

mdx

BlO

spectrin

mdx

NSE

B10

mdx

Surface rnembrane

一 十

十 一 一 十

十 一

十

一

丁
十
十

十一

t

十 LU ＋

＋一十

丁

十

＋

＋

T

十

﹂

一

十

一

十

一

一

L

十 一 十

十

＋

十十

／ 十

一

一

＋十

÷ 一 十

一

一

十十

／ 十

一

一

一

十

／

／

／

一

＋ほ

＋

／

／

／

一

一

血

／

一

一

／

／

一

＋

＋十

十

⊥

epithelial cell十cornea／T．

／ T 十 十follicle

taste budelastic丘ber

十

一

一

／

／／

／／

brain（neuron）
11air

十

十

一

一

﹂

papi】lary ayer of skineustaehian tube（new born）十十

一

一

十⊥」−

十

tactile nerve ending T

一

十

＋−ト十

一

十

myoepithelialcell

＋

一

十十

一

十

﹂

十一

retina（OPL）

一

一

﹂

十

T

十

Spindle

一十

一

十

一

十

T

smooth muscle
NMJ＋

skeletal muscle
cardiae muscle

一

BlO：controlmouse（BlO−Scn），mdx：BlO←mdx，COntrOl：controIstainwithnonimmuneserum

for

all

animals，NSE：nonspecihc esterase，OPL：outer plexiformlayer，／；notobserved．−：notdeteetable，＋：faint，＋十：moderate，＋十十：intensive．

Fig・1ジストロフィンはコントロー′レマウス肺（C）の気管支平滑筋（矢印），および血管の中帳平滑筋層（鍛）に明らかに認められる。コントP一一ル染色（b）およびmdxマウス（d）の組織では全く反応が認められない。（a）は連続切片のH＆E染色。
−349−

F王g．2 コントロールマウスにおいて，（a）：骨格筋表面膜よりむしろ強い反応が神経節接合部（矢印）で見られる。（b）：中央の筋紡錘内務線維膜にも同様にむしろ強い反応が認
められる。

Fig．3

コソトロールマウス（e），ラット共に網膜のouterplexiformlayer（OPL：矢印）に点状のジストロフィン反応が認められる。（a），（b）：はそれぞれ連続切片でのH＆E染色，
コントロール染色であり矢印はOPLを差す。（d）mdxマウスの網膜のOPLは反応を示さない。

一一3501−

Fig．4 コントロールマウスおよびラットでは，（a）：角膜，（b）：舌の味菅（矢印）と上皮細胞層（鋲），（C）：皮膚毛嚢のrootsheath（矢印）と上皮細胞層（鎖），（d）大脳神経細胞（矢印）もそれぞれジストロフィンに反応を示す。

二⊆■

Fig．5 明確なジストロフィン反応が新生児ラットの耳管の上皮細胞層の膜に沿って認められる（b）。（a）（C）：それぞれ連続切片でのH＆E染色，とコントロ・一ル染色。

昧菅［図4−b］，（釘舌・皮膚の上皮層L図4−b，C］，

い。コントロール動物およびmdxマウスにお⑦皮膚毛膜のroot sheath［図4−CIi，⑧大脳神ける免疫組織化学的なdyの反応部位と経細胞（膜？）［図4−d］，⑨ラット新生児耳管actininおよびspectrinの結果を表1に示す。

細胞表面膜［図5−b］。mdxマウスにおいてほ考上記した組織のうち①②においてほdyは全く

α−

察認められなかった。しかし角膜，舌の味菅，毛dyの局在部位としてこれまで①骨格筋およ嚢，神経細胞においてほコントロールと若干のび心筋線維表面膜4），特に神経筋接合部や筋紡差があるもののdy反応が認められており，こ錘内筋線維3），②全身の平滑筋層が報告されての部位にdyが存在するか香かは確定できないる2）。今回の研究でさらに網膜のシナプスお−351−

よび筋上皮細胞層をdy局在部位として加えて生現象が説明し難い。つまりあちこちで筋線経よいと考えられる。なぜならコントロール動物

がバラバラと崩壊してもよいはずであるが実際では明らかにdy反応が認められるにもかかわらずmdxマウスでは全く反応が見られないか

はそうではない。また保因者においてdy欠損
線経が壊れやすいという所見は得られていならである。図．4に示した様な組織ではコントロい。ii）心筋はなぜ壊れ難いのか。iii）知能障害

ール，mdx両方でdy反応が見られるためdyなどの合併症をどう説明するか。iv）dyがなぜを染色しているのか他の物質を染色しているのシナプス部位に存在しなければならないのか説

か結論できなし？。一般にmdx組織で反応が認明困難である，などがあげられる。②と考えた

められることはdy以外のものが染色されてい場合自律神経症状や知能障害の説明はしやすいることを意味すると考えるべきであろう。しかかもしれないが筋崩壊の説明が困難である。しし昨年の報告書で述べたように①mdx筋組織

かしたとえはdy欠損による血管機能障害と結（0・5〜1・2夢）および平滑筋組織においてもdy

び付けると次の推論ができないであろうか。平

陽性線経は例外的に存在する5）。②大脳ではdyのmRNAが存在する6）ことが報告されていて滑筋において刺激伝導は心筋と同様に膜から膜

しかもTeSternblot法でdy存在が確認されているにもかかわらず，免疫組織化学では脳のさらに血管平滑筋は骨格筋のように神経終末
は筋線経に直接シナプスを形成しておらず数ミ

血管を除いて神経細胞以外に反応が見られな

クロン離れて存在する18）。つまり血管系はもっへ伝わることが知られている12）。

い。このことから「mdx組織においてdy免疫

ともdy欠損の影響を受けやすい場所と考えら染色に反応する物質はdy以外のものである」とは断言できない。

れる。もしこのような機構で血管機能不全が引ともあれコントロール組織には認められるがき起こされるとすればDMDの筋病理像14）の説明も比較的容易となる。

て総合すると大きく次の二つのグループに分け

いずれにしろdyはその欠損により筋組織が崩壊したり，視機能が障害されたりするほど重mdx組織では欠損しているdy局在部位についられる7）。一つは骨格筋，心筋，平滑筋，筋上大な働きをもってはいないと言ってよいであろ

皮細胞層などの収縮機能を持つ細胞の表面膜，

う。しかしそれでもdyが欠損すれば筋崩壊が他の一つは神経筋接合部，網膜のシナプス，皮起こるのである。微妙な働きを持ちながらしか

膚の知覚神経終末などの神経シナプス組織であも筋崩壊の原因となるのである。このことを踏る。特に網膜のシナプスにdyが存在するといまえた上で今後の研究が成されなければならな

う事実はdyの生理機能を考える上できわめてい。今回の研究でdyのN一末端の抗体を用い興味深い。CDNAシークエンスから推定されるた免疫組織化学的な局在部位の検討は一応終了

dyの構造は4つのドメインからなっていて細胞膜とアクチンとを繋いでいると考えられていしたと考えるが，C一末端抗体を用いた検討が終了すればなお一層その局在が明らかになるであ

る8）。

ろう。

先に述べたdy陽性組織ではいずれも一般的な組織特性としてアクチンフィラメントが存在することが知られている9）10）11）。このことを考

結①

膜の補強を行っている。②膜からアクチンフィ

dyは大きく分けると，収縮横能を持った細胞群の表面膜および神経組織特にシナプス

え合わせるとdyの生理機能としてとりあえず次の二つが考えられる：（》膜の裏打蛋白として論部位に存在する。
②

ラメントへ刺激伝導の橋渡しをしている7）。①dyは膜とアクチン間の刺政伝導の橋渡し的役割を担っていると考えられる。

と考えた場合の疑問点は，i）dy欠損による膜の脆弱性で筋崩壊が起こるとするとmdxやl）Hoflman EP，BroWnRHJretal：Theprotein

DMD初期の筋組織におけるグループ壊死・再product of the Duchenne muscular dystrophy

−352−

文

献

locus．Cel151：919，1987

sequenee of dystrophin predicts a rod−Shaped2）MiyatakeM，Miike T etal：Possible systemic

cytoskeletalprotein．Cel153：219，1988

smooth muscle】ayer dysfunction due to a de−9）DardickI，Parks WR et al：Characterization

Liciency of dystrophinin Duchenne muscularofcytoskeletalproteinsinbasalcellsofhumandystrophy．J NeuroISciparotidsalivaryglandducts．VirchowsArch（A）

93：11，1989

3）Miike T，Miyatake M et al：Immunohistoche−
mieal dystrophin reactionin synaptic reglOnS．

412：525，1988

10）Soong HK，FairleyJA：Actinin human cor・neal epithelium．Arch OphthalmollO3：565，

Brain Dev ll：344，1989

19854）ArahataK，IshiuraSetal：lmmunostainingof

skeletal and cardiac muscle surfaee membrane11）Vaughan DK，FisherSK：The distribution of

withantibodyagainstDuchenne muscular dys−

F，aCtinincellsisolatedfromvertebrateretinas．

trophy peptide．Nature

333：861，1988

Exp Eye Res44：393，1987

5）三池輝久，官竹聖彦ら：ジストロフィンの局在。

12）PickJ，De Lemos C et al．Fine structure of筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治

nerve terminalsin the human gut．Anat Res

療開発に関する研究。（厚生省・昭和63年度研究報告書）pp．327−333，1989

159：131，1967
13）Devine CE，Simpson FO‥The丘ne structure6）ChellyJ，KaplanJCetal．Transcriptionoftheof vascular sympathetic neuromuscular con−dystrophin genein human muscle and non−tactsin the rat．AmJ Anat121：153，1967

muscle tissues．Nature14）Miike T：Maturationaldefect of regenerating

333：858，1988

7）Miyatake M，Miike T et al：Dystrophin：lo・

muscle丘bersin cases with Duchenne and con−Calizationandpresumedfunction．MuscleNerve

genital muscular dystrophyies．Muscle Nerve（in press）

6：545，1983

8）Koenig M，Monaco AP et al：The eomplete−353−

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告召Mdxmouse及びCOntrOlmouseにおけるdystrophinの局在及び組織特異性について（第2報）
班員

寺

共同研究者 内 野本
仁郎
国立療養所再春荘病院
誠1），中 村 政 明1）

安 武 敏 明2），三 池 輝 久る）
1）国立療養所再春荘病院神経内科 2）国立療養所再春荘病院
3）熊本大学医学部発達小児科

要旨対象並びに方法

1）dystrophinの細胞内局在及び組織特異性

mdx mouse（C57BL／10ScSn−mdx）及びを明らかにするため，抗dystrophin抗体を用いて，mdx及びcontrolmouseの各組織について，免疫組織化学染色並びにWestern
blotによる検索を行った。
2）controlmouseの骨格筋，心筋においては

control mouse（C57BL／6CrSIc）の2ケ月〜筋表面膜に全周性にdystrophinが局在し，胃，膀胱，肺（細気管支壁・血管壁）の平沿

化学染色（ABC法）による検索を行った。なおwestern blotによるdystrophinの検索は各組織標本を秤量後，10倍量の蛋白溶解液（2％筋，及び神経細胞にも存在が示唆された。
mdx mouseにおいては殆んどの組織で欠如していた。
3）今後はこれらの細胞機能維持に果すdys−
trophinの生理的役割を明らかにすることが重要と考えられた。
はじめにDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）及びそのモデル動物mdxmouseの原因蛋白として注目されているdystrophinの細胞内局在及び組織特異性を明らかにするため，前報にひき続き，抗 dystrophin 抗体を用いて，mdx 及びcontrolmouseの各組織について，WeSternblot
及び免疫組織化学染色による検索を行ったので，その結果について報告する。

4ケ月齢（各6匹）の骨格筋，心筋，大脳，小脳，胃，腎臓，勝胱，肺，肝臓について，Hoff・man より供与された抗dystrophin抗体（60
kd，30kd）によるwestern blot及び免疫組織

SDS，5％β−merCaptOethanol，4Mm EDTA，40mM tris，0．24M glycine，0．1mM PMSF，40％glycerine，0．03％bromphenolblue，pH8．5）を加え，homogenize後，蛋白濃度を測定して，蛋白濃度が10mg／mJになるように調整し，各レーンに100fLgの蛋白を添加してSDS
ゲル電気泳動を行った。electro−blotting はHoffman らの方法に従って，−20OCの冷凍室
内で100V，3時間の通電を行った。immunoT
stainingは羊抗dystrophin抗血清（30kdと60kdの二種頴の抗原に対する抗血清）を一次抗体に用い，biotinylatedrabbitantisheeplgGを二次抗体として，Avidin Biotin peroxidase
complex（ABC）法で行った。
免疫組織化学染色は10−15／ mの凍結切片を作成し，アセトン固定後抗dystrophin抗体−354−

lmmunoblotanaIysISOfvarioustissuespecimensof
COntrOlmice
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

dYStrOPhin

hC M Br Br St K L H M

抄

Fig・1lmmunoJ）lotanalysis ofdystrophinin various specimens ofcontrolmiee．
Lanel：control human skeletalmuscle，M：skeletal muscle，Br：brain，
St：stomach，K：kidney，L：】ung，H：heart，Bl：bladder

Fmmunoblotanalysisofvarioustissuespecimens
Of mdx and controlmice
1

2

3

hC

cM

M

4

5

6

7

8

910

dYStrOPhln・

M

Br

Br

St

K

ト1．1」

Fig・21mmuno−blot analysisofvarioustissue speeimensofmdxand corltrOlmiee．
Lanel：Control human skeletal muscle，CM：cOntrOI skeletal muscle，
M：Skeletal

muscleofmdx

mouse，Br：brain，St‥stomach，K：kidney，

H：heart，CH：control heart−355−

を一次抗体に用いて，ABC法による染色後，へphinの分布をめぐって，光顕レベルでも意見

マトキシリンで後染色を行って鏡検に供した。

の一致をみておらず，活発な論議が続けられて

結

いる。

果

dystrophinのmRNAは骨格筋，心筋のみな

controlmouseの骨格筋及び心筋においてはらず，平滑筋や脳組織にも含まれることが明ら

westernblotで明瞭なdystrophin bandの発現がみられ，大脳，胃，膀胱，肺においても痕かにされている3）が，我々は骨格筋・心筋以外

跡的なbandの存在が認められた（Fig．1）。腎の組織でもdystrophinが蛋白として発現しているとの想定のもとに研究を進め，前報におい臓や肝臓ではdystrophinは確認できなかった。
mdxmouseにおいては全組織でdystrophinて，COntrOl mouse の脳組織にも dystrophinが局在する可能性を指摘した。今回の検索ではの発現はみられなかった（Fig．2）。

western blotにおいて骨格筋，心筋，脳，胃，一方免疫組織化学染色ではcontrolmouseの

膀胱，肺にもdystrophinが発現するという結骨格筋及び心筋では筋表面膜に一致し，全周性果が得られ，Hoffmanらの報告4）とほぼ近似しに抗体の局在がみられ，膀胱，胃，肺（細気管た成績と考えられた。ただHoffman らの論文

壁や血管壁）の平滑筋にも抗体の局在がみられでは腎臓でも痕跡的なdystrophinbandの発現で認めているが，我々の分析では腎臓におけるた。また小脳Purkinje細胞の胞体，大脳神経細胞の胞体も淡く染色される傾向がみられた。

bandは確認できなかった。腎臓や肝臓におけmdxmouseでは骨格筋の極一部（2％以下）

るmRNA量は極めて微量であることが知られで表面膜にdystrophinの局在を示す筋線経がているが，恐らく dystrophinの含有量が極めて数量で検出が容易ではないことに起因していみられたが，大部分の筋線経はdystrophinを欠いており，心筋，田，膀胱，肺，腎臓，肝臓及び脳の各組織でも明らかな抗体の局在は認めるものと思われた。
免疫組織化学所見については，骨格筋や心筋なかった。

の表面膜が全周性に均一に染色されるのに対して，胃・膀胱・肺（細気管支壁・血管壁）の平考察

滑筋や神経細胞においては表面膜のみならず細DMD及びmdxmouseの遺伝子産物すなわ

胞胞体が全体的に染色され，光顕レベルでの詳

ちdystrophinが健常人や正常対照動物の骨格筋・心筋の筋表面膜に局在することは既に多くの研究者により明らかにされており1）2），異論をさしはさむ余地のないところであるが，形質睦細な局在についての分析は困難と思われた。

との関係については，両者の具体的な微細構造上の位置関係が明らかではなく，推察の域をでていない。すなわち dystrophin のN末端はactin丘lament と結合し，C末端は筋形質睦の蛋白と結合して，形質膜直下でネットワークを形成し，膜の裏打ち蛋白としての役割を果しているとする意見や，N末端はactinfilamentと結合するが，C末端は形質膜を貫通して基底院と結合しているとする意見などいくつかの異なを明らかにすることが並要と思われる。

った意見があり，意見の一致をみるまでにはいたっていない。
また骨格筋や心筋以外の組織（大脳，小脳，

今後免疫電顕的検索に加え，ヒトの各組織についての検索も併せて実施することにより dy−
strophin がこれらの細胞機能維持に果す役割

文献1）Arahata K，Ishiura S，et al：lmmunostainingof skeletal and cardiac muscle surface mem．
brane with antibody against Duchenne mus・
Culardystrophypeptide．Nature

333：861L863，

19882）BonillaE，SamittCE，etal：Duchennemuscular
dystrophy：de丘ciencyofdystrophinatthemus−
Cle cellsurface．Cel154：447，452，1988
3）ChellyJ，KaplanJC，et al：Transcription of
thedystrophingeneinhumanmuscleandnon一muscle tissues．Nature 333：858−860，1988
4）Hoflman EP，Hudecki MS，et al：Cell and丘ber，tyPe distribution of dystrophin．Neuron

胃，肺，膀胱，腎臓，肝臓など）ではdystro−−356−

l：41ト420，1988

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

m血マウその筋所見−特に血管所見との関連について−

班

員

木

下

美

男

東邦大学医学部第4内科

子樹

共同研究者 栗 原 照 幸，吉 村 牧
日 高 隆 信，杉 本 英
東邦大学医学部第4内科

り，その点から我々は両者を同一の疾患とは考要旨えなかった。しかし周知のごとく最近両者にジmdxマウスはその遺伝型式からDuehenne

ストロフィンの欠損が確かめられ2），改めて型筋ジストロフィー症のよいモデルと考えられ

mdxマウスの所見を重視する理由が生じてきてはいるが，その筋病理所見からはむしろ循環た。mdxマウスではDMD同様すべての筋線障害の可能性を考えさせる所見であり，両者を経でジストロフィンが欠落しているにもかかわ同一疾患とは考えなかったが，最近両者にジスらず，筋病理像では集族性の壊死，再生線経がトロフィンの欠損が確かめられ改めてmdxマ

みられ，この特徴的な壊死，再生機序に筋線維ウスの所見を重視する必要がでてきた。そこで膜のジストロフィンの他に何らかの筋外因子が今回は特徴的な集族性の壊死，再生機序におけ関与している可能性が考えられ，今回はその中る筋内血管の異常の関与の有無について検討しで筋内血管の異常の有無について検討を加えたた。対象はmdxマウスと対照マウスの1ケ月ので報告する。

齢及び1年齢各3匹で，筋病理学的検討とmodi・

対象および方法

fiedpyridinesilver stainを用いて筋内血管の分枝，壁の性状，筋層の走行や厚さについて検C57BL／10Sc−mdx（mdx）とその対照マウス，討した。またIndiaink注入による筋内毛細血

C57BL／10SC（Bl。）の1ケ月齢，1年齢の各3

管分布についても検討した。その結果，mdxマ
ウスでは内脛の一部狭細，筋層の走行の乱れを匹にぐいて検討した。
1．筋組織学的検討認めた。毛細血管は中心核線経で多く，壊死線

各年齢のmdx，Bl。各3匹にpentobarbital

経では少ない傾向にあった。この様にmdxマを過量投与し死亡後速やかに両側排腹筋を採取

ウスの筋崩壊機序に血管の機能不全が関与してし，その一方の筋について，Hematoxylin−Eosin

いる可能性も考えられた。

染色，Gomori−Trichrome染色，ATPase染色を施行し光厩にて観察した。

目

的

2．筋内の小，細血管の観察

mdxマウスは，その道伝型式からDuchenne

片側の筋について，mOdiGed pyridine silver型筋ジストロフィー症（DMD）のよいモデル

染色を施行し，実体顕微鏡下で筋線経をときほと考えられてはいる1）が，一方筋病理からはむ

ぐし筋内小，細血管を露出し，血管壁の性状，

しろ循環障害の可能性を考えさせる所見であ内陸の狭窄所見の有無，輪状筋層の厚さ，走行ー357−

は認められなかった。

について形態学的観察を行い，対照と比較検討した。

2．筋内小，細血管
マウスの俳腹筋の筋肉血管は，Centralartery

3．筋内毛細血管分布について
pentobarbitalから徐々に分枝していて，tranSVerSearteriole，

麻酔下にて，体重あたり 0．3ml／g のlndia

arteriole，arteriole branchを経て，ここで筋各年齢のmdx，BIO各3匹をinkpzelatine液を左心室より注入し，その後排層が消失してcapillaryとなりnetを形成し筋腹筋を採取し，各線維毎の毛細血管数，一平方

線経を包みこんでいるのが観察された。このよ
うな一連の分枝の状況に，mdxとBl。に差は認

ミリメートルあたりの毛細血管数を検討した。
結められなかった。

果筋層については，輪状筋層がやや斜めに規則

1．筋組織学的検討
H−E染色で，mdxlケ月齢では筋線経の大小不同著明で集族性に壊死線経がみられ，他の部位ではやはり集族性に再生線経が出現してい正しくとり囲んでいるのが見られた。mdxではた。さらに中心核線経の増加，肥大線経の存在も認めたが，問質結合織の変化は軽度であっteriole branch も散見された（写真4）。これその内鰹がsegmentalconstrictionを呈している部位が散見され（写真3），また軽度の筋層の走行の乱れを認めた。さらに縮れた形のar−

た。mdxl年齢ではほはすべての筋線経が中心核を有しており，小さな群性の壊死線経も散見された。それに対し年齢相当のBlOには特に異常なかった。（写真1，2）
他のGomori，ATPase染色でも有意な所見

らの所見はBlOでは認められなかった。
内径毎の筋層の厚さの平均は，1ケ月齢のmdxでは対照に比し全体的に低値を示す傾向があった。1年齢のmdxでは各血管毎のバラ㌻琴京学

写真3 mdx（lM）の筋肉細血管
segmentalconstriction（arrow）
modi丘ed pyridine silver stain

写真l mdx（lM）の筋組織像

HE x40

写真2

HE X40

写真4

mdx（1Y）の筋組織像

mdxのarteriole branch
modi丘edpyridine silver methodー358−

ツキが大きく，一部では対照よりも高値を示していた。しかし各年齢とも統計学的有意差は認められなかった（表1，2）。
3．毛細血管分布
lndiaink法による毛細血管分布の観察では，
BlOでは一様な分布を示すが，mdxlケ月齢では中心核線維群で密で，壊死部ではやや粗の傾向があり，また一方でその周囲にはやや拡張した血管も見られた（写真5）。1年齢のmdxも写真5 mdx（lM）の筋内毛細血管分布
Indiaink−Zelatin method

蓑l mdx（1M）の筋内血管の筋層の厚さ

ほぼ同様の傾向であった。つまり，筋線維毎の毛細血管数は中心核線経では対照よりも多く，
変性線経では少数であったが，ほぼ正常と思われる線維群との間に有意差は認められなかっ− mdx（川）工二二］ contrOl

た。1平方ミリメートルあたりでは変性部位では減少しているが，中心核線経ではやや高値であり，これには筋線維径の影響が多いと思われた。（表3）
考察

1987年Hoffmann
スの筋肉に

DMD

らがDMD

と

mdxマウ

遺伝子産物であるジストロ

フィンが存在しないことを明らかにし2），その後その局在についての検討がなされ，骨格筋，心筋の他に各種組織平滑筋線維表面膜，全身の血管中膜にもその存在が観察されている8〉4）。また一方，mdxマウスでは血管壁にもジストロフ
ィンは存在しないとの報告がある4）。ところで
〜柑10

〜20

20

−38

30

−4040

−5050

−川8100−ジストロフィンがすべての筋線経で欠落していdlamt8！（ド）表3 二筋内毛細血管分布
capillaries／muscle丘berl capillaries／mm2

Bl。（1M）
mdx（1Y）

1．44±0，33

11073．33±325．82

享：二：二

二二二二‥二二二二二muscle fiber with central nuclei
degeneratedmuscle負ber

Bl。（lY）】

l l．52±0．16＊p＜0．01＊＊P＜0．05

ー359−

11050・00±325・62

るにもかかわらず，mdxマウスでは比較的急速性は否定できない。
今後血管系の平滑筋の微細構造について検討

な群性の壊死と速やかな再生で発症することが組織学的に観察されており5）ジストロフィンのをする必要がある。

他に何らかの筋外田子が筋線経の壊死発現機序に関与している可能性がある。
今回の結果では，mdxでは軽度ではあるが文

1）Bul丘eld G，Siller WG et al：X chromosome−linkedmusculardystrophy（mdx）inthemouse．

輪状筋層の走行の乱れや厚さのパラツキが認められ，1ケ月齢では筋層がやや薄い傾向があっ

Proc．Natl．Acad．Sci．USA，8l：1189，1984．
2）Hoffmann EP，Kundson CM et al：Subcellular

た。前述のごとく血管壁でジストロフィンが欠

fractionofdystrophinto the triads of skeletal

落していることを考え合わせると血管の平滑筋でも何らかの変化が生じ，それを反映している

献

muscle．Nature，330：754，1987．
3）Sugita H，Arahata K etal：Negativeimmuno−

可能性も考えられた。

staining of Duchenne muscular dystrophy

毛細血管については，対照と比べ再生線経で（DMD）and mdx muscle surface membrane

密で変性線経で粗の傾向があったが，正常部位

with antibody against synthetic peptide frag・との有意差はなくこの憤向は二次的な変化と思

mentpredictedfromDMD cDNA．Proc．Japan

われた。

Acad，64：37，1988．
4）三池輝久，官竹聖彦ら：ジストロフィンの局在。
筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究 昭和63年度報告書1987

ま と め

以上より，はっきりとした群性壊死をもたらすだけの明らかな血管系の異常は今回検索した

p．327

5）Tanabe Y，EsakiK et al：Skeletalmuscle pa・

範囲では認められなかった。しかし軽微な変化は観察され，特に平滑筋層が存在する小〜細血管において何らかの機能不全が生じている可能−360−

thologyin X chromosome−linked muscular
dystrophy（mdx）mouse．Acta．Neuropathol．
（Berl．），69：91，1986．

筋ジストロフィー症の迫伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究
平成元年度研究報告書

mdxマウスにおける筋組織所見−変性像を中心として−

班

員

斉
田
恭
子
国立療養所宇多野病院神経内科

共同研究者 板 垣 泰 子1），岩 村 京 子2）
吉 田 康 子2），徐軍2）

1）国立療養所宇多野病院小児科 2）国立療養所宇多野病院臨床研究部

えられている
要旨

opaque織維（darkfiber）とdeltalesionを中心に比較検討した。

Mdxマウスの筋組織において筋繊維の変性
像，特にopaque対繊維（hypercontruCtion

象Gber）を中心に観察し，デュシャンヌ型筋ジス

Mdxマウスは18日目，1ケ月目，3ケ月目，トロフィー症（DMD）と比較検討した。Mdx

5ケ月目のものを使用した。また同数のコント

マウスではDMDに比L opaque織維数は少なく，形態的にも DMD のように円形で大型

ロールマウスにおいても検討した。3ケ月目とのものは少なかった。またこれらの綾経のCa

15分程度の運動負荷を行った群と行わない群と染色性も弱かった。しかしperoxidaseの細胞に分けた。DMDは4歳，7歳，8歳の男児3

内への浸透性はDMDにおける名である（表1）。

opaque繊維

5ケ月目のマウスでは，トレッドミルにて毎日と同様であった。従ってmdxマウスのopaque
繊維では DMD と同じく膜の透過性は克進し方法ていると考えられたが，細胞内のCa濃度は低DMD患者およびマウスの生検筋は上肢ある

いと考えられ，その結果過収縮の程度も弱くな

いは下肢より国定して採取し，凍結切片にてるのではないかと推察された。Mdx マウスでHE染色，Gomori−trichrome染色と，Ca染色は DMD に比し流入してきた細胞外液を緩衝としてalizalinred染色とglyoxalro−hydroxy一

できうる横柄が強力である可能性が示唆された。

表l BiopsyMaterials

はじめに

age

同じdystrophin蛋白の欠損を有するデュシャンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）と mdx

mdx mouse（C57BL／10Sc−mdx）

1M

マウスとでは臨床像が相違する事は興味ある問

cont mouse

題であるが，筋組織像においても幾つかの異な（C57BL／10Sc−Sn）

3M exercise（＋）
exercise（T）
5M exercise（＋）

る点が指摘されている。今回我々はmdxマexercise（−）

ウスの筋組織における筋織経の変性像，特にDMDにおいて多く認められ壊死の前段階と考

CaSeS

18D

Duchenne PMD−361−

4Y，7Y，8Y

anil染色（GBHA）を行J7た。DeLltalesionの検索には，エホン包埋切片をtoluidineblue染
色したものを用いた。また一部は採取後per−oxidase を浸透させた後，電麒包哩を行い観察
した。
結

果

DMD患者のGomori−triehrome染色では染色性が濃く，大型で円形のいわゆるopaque繊
維が散在性に認められた。これらの繊維は ali−

GomoriT Alizaline red GBHA x50
trichrome X50
×50

図1zalin red染色，GBHA染色にて陽性に染色され，細胞内のCa濃度が高いことを示唆してい0paque丘bersin DMD patient

た（図1）。Mdxマウスの組織像でも濃染繊維は認められたが，DMDのように大型で円形のものは少なかった。これらの繊維でのCa染色性は弱く，また必ずしもalizalin red染色での陽性繊維とは一致せず，GBHA染色では染色されなかった（図2）。これらGomori−trichrome
染色での陽性繊維をopaque繊維としてカウントした。カウントはfocalに壊死，再生をしている部分は除き，hypercontructionfiber としてほぼ細胞内構造が保たれているものをとり，Gomori−trichrome x25

Alizaline red X25

図2 Darkfibersin rndxmouse（5M）

壊死繊維と区別した（表2）。
Mdxマウスでは，分析した繊維数に比しその割合は0．6％でDMDの1．9％に比べると低値を示Lていた。Bodensteiner

ェボン包埋切片によるトルイジンブルー染色

らが報告した DMD で．4．3％という値に比べるとかなり低値であったが恐らく focalに壊死を起こしている箇所を省いたためではないかと思われた。
蓑2では，DMDでは明瞭に円形の濃染繊維が識別でき，これらの繊維では筋膜下に組織欠損部分を示す，いわゆる deltalesionが認められた。
Mdxマウスでは，濃染していても円形の繊維

Frequency of Opaque Fibers
丘bers analyzed opaque丘ber

0
1

4一

1

4
5

2 5

3

6

4

1
9
1

6

8
9
1

▲

0

4

1

4

9

1

ー362−

▲

4
3

3

6

−

︑

2

case

4
1

一

Duchenne PMD casel
case

6

＼ 一

E

■

6
2

＋

′

8
2

l

︵

5

E
M

4
0
2
2
4
6
6
6
8
1
5 5 1 7 9︼
9︼
ウ︼
2
1

一

ヽ − ノ

＋

︵

E

︵

3

E
M

7
2
1
4

18D
mdx mouse lM％

哀3FrequencyofFiberswithdeltalesion
丘bers analyzed dark round丘ber deltalesion

︶
︶

2

．

1

ー

2

％％％

一 − ＼

0

︶

1

％

′ ■ ＼

0

1

0

0

︶

′ 一 l ヽ

2

︶

︵

2

︶

0

9

︶

5・4 ．4 6 1 3

︶

1

0

︶

ー

5

％％％％％％

6

＼ ノ

︵

0
0
0
0
︵
︵
︵
︵

−

■

3

−

8

︶

1

％％％

0
︵

4

0
︵

0
1

1
︵

3
1

3

5

l

E

case

0
︵

▼

5

E

M

case2

9

一 十 一
︵
︵

ー

十
︵

E

3

E

M

Duchenne PMD casel

0
︵

lM

1
2

mouse

46
82
34
339025997537

42111

18D
mdx

︶

total

は少なく，染色性の程度にも差が認められた。

認められた。またmdxマウスの月齢による比これら濃染織経のカウントでは（表3），DMD

較では，特に大差は認められなかったが，どちで3．2％と，かなりBodensteinerらの値に近らかと言えば月齢の小さいほど多い傾向が認めい値を示したが，mdxマウスでは0．4％と低値られた。運動負荷の有無では特に差は認められであり，deltalesionはそのうち約1／4の繊維でなかった。ベルオキシダーゼを浸透させた組織
では，DMDでopaque繊維と思われるものに細胞外液の流入が認められた。Mdx マウスでもopaque繊維と考えられる繊維には細胞外液の流入が認れらわた（図3）。
電顕による観察では，deltalesionの部分で，DMDでは今まで多く報告されているように，その部分に膜の欠矢を認めた。Mdxマウスでは観察し得た繊維数は少ないが膜成分は全く消失していると言うことはなく，小さな断裂が在り不規則に蛇行したりしてはいるものの大きな

図3

A peroxidase penetrated丘berin
mdx mouse（lM）

欠損部分は観察されなかった（図4）。
考察

DMD における筋変性の過程は，dystrophin
蛋白の欠損により細胞膜が脆弱となるため細胞外液が流入し，細胞外液中のCaが筋繊維の過収縮を引き起こし，これがopaque繊維として観察される。また流入したCaにより，Ca依

存性中性プロテアーゼを中心とした蛋白分解酵素が活性化され，筋の自己消化から崩壊につながるものとして理解されている。Mdx
図4 Electron micrograph of a deltalesion
in

mdx

mouse

x3000

マウス

においてほベルオキシダーゼの結果より，細胞外液の細胞内への流入はあるものの細胞内の一363−

Ca濃度はDMDに比して低く，従って過収縮

cle丘bersinl14biopsies．Neurologyの程度も少ないため円形になるまでに至ら無い

1978

28‥439，2）Cu】len MJ，Mastaglia FL：MorphologiCalのではないかと考えられた。

changesin dystrophic muscle．Bri Med Bu1

Deltalesionにおける不完全ながらも膜部分

36：145，1980の存在は過収縮の程度が弱いため二次的な膜欠3）Hoflman EP，Brown RH et al：Dystrophin：

損部の拡大にまで及ばないというメカニカルな

TheproteinproductoftheDuchennemuscular

要因の可能性もあるかと思われた。これらはmdxマウスではミトコンドリアや，筋小胞体

dystrophylocus．Cel151：919，1987
4）Arahata K，Ichiura S et al：Immunostaining

等のCaの緩衝機能がDMDに比し高い事をof skeletal and cardiac muscle surface mem・

示唆しているのではないかと推察された。

brane with antibody agalnSt Duchenne mus−
Cular dystrophy peptide．Nature

ま と め

333：861，

1988

Mdxマウスでは，DMDと同様膜の透過性は5）TanabeY，EsakiK et al：Skeletalmusclepa・

克進していると考えられたが，細胞内のCa濃

thologyin X chromosome−linked muscular

度は低いと考えられ，これらは流入してきた細dystrophy（mdx）mouse．Acta Neuropatho1

胞外液を緩衝できうる機構が69：91，1986

DMD

に比し強

6）BakerMS，AustinL：Thepathologicaldamage

力である可能性が考えられた。

in Duchenne muscular dystrophy may be due

文献toincreasedintracellular OXY−radicalgenera・

1）BodensteinerJB，EngelAG：Intracellular cal−
CiumaccumulationinDuchennedystrophyand
other myopathies：A study of567，OUO mus・−364−

tioncaused bytheabscence ofdystrophinand
SubsequentalterationsinCa汁metabolism．Med

Hypothesis

29：187，1989

ジ■ヨイント・ワークショップ

精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究（第3班）

筋ジストロフィー症の療養と看護に関する
臨床的，心理学的研究（第4班）

平成元年度
ジョイント・ワークショップと き：平成元年8月31日（木）午前10時より
ところ：東京，日本海運倶楽部

2Fホール

第3班

班長 西谷 裕第4班

班長 青柳昭雄

ジョイント・ワークショップ≪第1部 遺伝子診断の進歩を踏まえて≫1．遺伝子診断の進歩
東京大学第1薬理学 野々村禎昭
2．国癌における遺伝子診断の現況
班 員
国立療養所川棚病院神経内科 藤下敏
共同研究者
国立療養所川棚病院神経内科 渋谷 統寿
DMDの遺伝子診断は，遺伝子量解析とプローブの制限酵素多塑性（RFLP）による家系分
析によって行う。遺伝子量診断はcDMDプロ
ーブト14を用いてDMD患者の遺伝子の欠失検索を行い，女性の遺伝子欠矢は遺伝子量測定により保因者診断を行う。保因者は DMD 息児と同様の遺伝子欠矢を示すが，一方孤発例
DMDの母親の多くは遺伝子欠矢がなく DMDの遺伝子変異は母親の卵細胞の突然変異によることが多いと考えられた．RFLPによるDNA
多型の解析では8種類のプローブ（ERT87−1，
87−8，87−15，J66−HI，Ll．28，754−11，99−6，782）
を用いて家系分析を行なっているが，その結果特殊型として，女性における Duchenne 型
筋ジストロフィー症（DMD）について検討した．DMDは本来，男性にみられるのが普通であるが，この疾患の女性例の報告は，まず性染色体異常を持った例−Turner症候群等にみられる。又，Ⅹ−常染色体転座を示す女性例の報
告は，世界で既に20例を越えている。一方，EmeryはDMDの女性例とは，manifestingheterozygotesであると考えた．これには家系に DMD 男子患者があり，当然保因者であると考えられる女性例があげられる。この場合，正常の退伝子をのせたⅩ染色体が過度の不活化を受けた，即ち，unequalinactivation が病因の説明として考えられる。一方，家系内にDMD男子患者のない，孤発の女性例ではXp
21に欠矢のある場合にのみ，DMDとの診断が可能になる。我々はこれまで DMD と類似の臨床症状を示すが確定診断のできずにいた7
例の女性孤先例のDNA分析を行い，1例にDMD領域の欠矢をみつけ，女性DMDとの診断を行った。

5〜10％の組み替えの危険性があるものの，DMD家系の全体の95％が診断可能であった（99％以上の信頼性では23％の家系の診断が可

4．筋ジストロフィー症の成因とジストロフィ．／能である）。残りの5％の家系は他のプローブを加えることでRFLPによる検索が可能とな

班 員
熊本大学医学部小児発達学教室る。現在まで現在以上の方法に基づき約70家系

三池輝久

官竹 聖彦，ZhaoJi，en，吉岡

毅

共同研究者

で遺伝子診断を行なっている。

熊本大学医学部小児発達学教室

3．特殊型の問題点

Kunkel グループにより筋ジストロフィー症

班 員
神戸市立中央市民病院小児科

吉岡三恵子の欠損蛋白として dystrophin（dy）が発見され，免疫組織化学的検討により正常筋線経の表

共同研究者

面膜には存在するが Duchenne 型筋ジストロ

神戸市立中央市民病院小児科

黒木 茂一，仁紙 宏之

フィー症（DMD）やmdxマウスの筋線経の表面膜には存在しないことが報告され膜異常説

兵庫医科大学遺伝学教室
山本 義弘，古山 順一を分子レベルで裏付けるものとされた。しかし−1−

Dr・Hoflmanより譲り受けたヒツジ抗マウス

だ誤解や無知による不幸が生じている。遺伝相
談では，正確な診断に基づく医学情報，退伝情報を与え患者および家族の悩みを可及的にとり除き，与えられた情報をクライアントが正当に解釈し行動しうるよう補助する。先天型筋ジス
トロフィー症は，常染色体性劣性退伝により，患児の両親が次子を持つ場合同児が羅患する確率は1／4となる。患児の健康な同胞が親になる
場合は配偶者が非保因者uなら問題ない。Du・dy抗体を用いた私達の検討ではむしろ神経筋
接合部や筋紡錘内筋線経に強く存在することや全身の血管の中膜，消化管，気管支など様々な組織の平滑筋にも存在する部が明らかになった。
さらにdyが正常マウスmyoepithelialcellや網膜の光受容器細胞と双極細胞のシナプスにも存在しているがmdxでは欠損している事が観察された．この事はdyがDMDにおいて筋線
維表面膜の他に血管や神経シナプスでも欠損しchenne 型筋ジストロフィー症はⅩ染色体性劣性遺伝であり，突然変異もあり，確実な保因者ている事を示しており，本症の成因を考えるにあたり血管や神経の楼能障害を併せて考慮する判定法がないことが問題で，家系の状況により，Bayes の理論を応用した確率計算が用いられる。CDNAによる患者の証明が50〜70％で可能となり，一部の家系で出生前診断が可能となった。倫理的，法的問題が残っている。DNA

必要があると思われる。

5．遺伝相談−Duchenne型および先天型について分析で，時にjunctionalfragmentが出る場合があり，母・姉妹が非保因者と断定する可能性も生じてきた。

東京女子医大小児科 大沢真木子
遺伝医学の進歩にもかかわらず，一般にはま・・、、第2部 呼吸不全≫
6．呼吸不全の病態 一分類を含む−分類についてはPaCO2値が参考となることには異論はないが，呼吸と循環動態面の両面から解明するためには，夜間の動脈血酸素飽和度も考慮していく必要がある。

国立療養所岩木病院 五十嵐勝朗
共同研究者
国立掠式所岩木病院 大竹進

筋ジストロフィー症（筋ジス）の呼吸不全の7．人工呼吸器使用時における合併症
国立療養所徳島病院 松家 ■豊

病態については，これまで大方論じられ，その程度については中島，石原，渋谷らによりまと1980年来，PMDへの人工呼吸が普及し，その合併症にも関心がもたれるようになる。体外式人工呼吸（CR）の合併症について自験例を中心に述べる。1．重罵な感染症は剖検例からみても急性増悪の要因であり陽圧人工呼吸を必要められた。しかし呼吸不全を論じる場合は循環機能不全をも一緒に論じるのが妥当と考え，仮説をたてそれに手持ちのデータを中心に解明を試みた。
まず筋ジスでは胸郭運動低下や筋肉運動低下とした。2．気胸が26例中4例にみられ脱気療法を行った。3．無気肺は気管支狭窄，分泌液
貯溜などによる脊柱変形（前，側攣）と関連すが進行し，次第に換気量が低下していく。その低下により低酸素血症となる。その程度がわず
かでも，長期間続くことにより細動脈血管壁がるのでⅩ線CT，気管支鏡などでの予知と陽圧人工呼吸を必要とした。4．急性胃拡張，イレ
ウス様症状などに注意する。5．右心不全の症状は CR で改善されることがある。6．その他，電解質バランスとして K，Cl値の低下，肥厚し，そのため細動脈の仲展性が低下する。
従って拡張期血圧の上昇がおこり，末梢抵抗の増大となる。いわゆる後負荷の増大となり心按能が低下する。この心扱能の低下が呼吸機能の低下を促進させることになる。
−

2−

初期でのファイティング現象，心理的障害，尿路結石など多臓器障害について全身的管理が必要である。定期的検査として胸部Ⅹ線，細菌検
査，血液ガスおよび電解質検査などを行い，対症的治療を早目に行うことが合併症防止につな

亡例の平均死亡年令20歳1カ月よりも2年5カ月延命していた。気管切開から死亡までの期間
は11日〜4年9カ月，平均2年3カ月であった。生存17名の現年令の平均は22歳7カ月で，気管切開死亡例の平均死亡年令を既に上回っており，気管切開から現在までの期間も11カ月〜
4年11カ月，平均2年9カ月で生存期間が一層がる。気胸，無気肺の症例を提示した。

延長する傾向を示している。
閉鎖式人工呼吸器による呼吸管理が著明な換気効果を示し，筋ジス患者に延命をもたらすことは明白である。しかし，長期にわたる呼吸管

8．呼吸管理（1）体外式人工呼吸器の使用実績

一院内・存宅等を含めて一

国立療養所東埼玉病院内科 石原 博幸
共同研究者

理中には気道の形態的異常（変形狭窄）が著明になるので，その対策も急務である。

国立療養所東埼玉病院内科

寺山 靖夫，横田 名慈，青柳 昭雄
体外式陰圧人工呼吸器の一種である Chest

10．体外式人工呼吸器使用上の問題点
国立療養所東埼玉病院 小谷美恵子

Respirator（以下CR）は近年筋ジストロフィーの呼吸不全（RF）治療に応用されるようになったが，未だその長期延命効果の検討や在宅治〔はじめに〕DMD患者の呼吸不全末期に体外人工呼吸器（以下CRと略）の効果が認められ，生存率は有為に改善し5年を経過したが，CR治療に伴う看護上の問題をまとめ検討した。

療の成績は報告がない。我々は入院患者37名，在宅患者10名の計47名をCRにより治療し得たので結果を報告する。入院患者中24名が，在宅患老中5名がすでに死亡した。入院患者の死亡
年令は平均20．9歳，生存者は25．2歳，全体で22・4歳であった。在宅患者の平均年令（開始時）
18．6歳である。RF末期経過日数は入院患者全〔対象と方法〕1984．1．23〜1989．8．31までに入院37名，在宅9名のDMD者を対象にCR
治療受容過程での看護上の問題，在宅看護の問題について検討した。

体で558日，死亡群で327日，生存群で944日であった。CR末治療患者の自然歴は179日であり，これらの値はいずれも有意な延長と判定できた。また在宅患者でもCR治療期間は374
日と，自然歴より延長しておりCRの治療による延命効果は入院，在宅患者共に明らかであっ〔結果〕導入時は病気の進行をいやでも認めざるを得ず，生活規制，器械の安全性等に不安が強い。夜間CR治療の必要性と現状とを正直に患者に伝え，装着訓練は日中15分から開始し反応を見ながら時間の延長と夜間への移行を促す。装着中の皮膚温低下には保温をしコルセッ
トの圧迫痛や祷別は装着時間に比例して発生し易くマッサージ，レストン等で疹痛の軽減を図っている。用手呼吸下での入浴燕下し易い食事た。今後は在宅患者のCR治療を拡大すべきであると考えている。
9．閉鎖式人工呼吸器の使用実績 一気管切開等を含めて一
国立療養所刀根山病院神経内科 妻の工夫も必要である。器械のフィルターは24時間使用では週1回，1日10時間未満では2週に進1回交換し，故障時に備え予備の器械は常に点検している。在宅治療者には訓練入院により患者と家族を教育しながら装着をし，夜間連続3

昭和59年8月から現在までに国立療養所刀根山病院において，気管切開を施行し閉鎖式人工呼吸器による呼吸管理を行ったデュシェソヌ型

時間装着が可能となるのははは1週間を要す。
器械操作，症状の観察ができるよう呼吸管理表を用い指導している。緊急時の対応は地域との・連携が不充分で受診途上の車中や夜間の死亡等

筋ジス患者は23名を数える。そのうち6名は死亡したが，死亡年令は17歳7カ月〜29歳2カ月，平均死亡年令22歳6カ月で，入院患者全死−

3−

家族のとまどいは大きい。
〔考察〕受容過程は導入時の不安，装着中の閉鎖式人工呼吸器装着患者の看謹上の問題点として以下の4点についてあげてみた。

寒さ疹痛栃創対策，器械の安全等が保障され仕方なく装着するという気拝から装着すると呼吸が楽になると感じていくことが多い。そして一日でも長く生きたいと願うようになり時間を大Ⅰ．精神的不安に闘する宕謹上の問題点事にする姿に触れる。呼吸管理表は情報交換，
異常の発見，患者と家族の生きる励み等となっている。緊急時は当面事情のいかんを問わず当院での対応を整える必要がある。地域との連携は目的の共有化にとって急いで実施しなければならない課題と考える。

Ⅱ．症状の進行に関する〝

Ⅲ．ADLの低下に伴う〝

Ⅳ．消化器症状に関する〝4点に対して行う看護行為はそれぞれあると思うが，共通して行なわなければならないのは，患者が自分の気拝を表現できる様に人的環境づくりをし，知識・技術を身につけそれに対応できる様にしておく事，ケア計画を立てる時は患者の要求に見合う計画・方法を患者と共に立てる事，患者が何を要求しているのか，それをひき出せる様な，患者と職員との人間関係づ

11．体外式陰人工呼吸器装着患者の問題
導入より4年の経過を通してくりをする事等だと思う。

国立療養所南九州病院 行田 典子
共同研究所

れが生きる事の楽しさの一つであると患者が感気管切開をしても病棟内・外で活動でき，そじる事ができる様な援助をしていきたいと考え

国立療養所南九州病院る。

福永 秀敏，稲元 昭子
体外式陰圧人工呼吸器（CR）は，確実にドゥシャンヌ型呼吸不全患者の延命に役立っている。このことは，CRの管理及び末期ケアの適13．閉鎖式人工呼吸器を使用している患者の看護上の問題点
国立療養所宇多野病院 森 真奈美
共同研究者
国立療養所字多野病院
川辺 明子，広瀬 千枝

切さが評価される。
CR装着の問題点として，①本人並びに家族のCR受入れ ②梯器が停止するのではと言う
不安 ③騒音 ④低体温 ⑤家族の負担 ⑥食事，清潔，排泄等の生活援助 ⑦装着 ⑧コル
セットからポンチョへの移行⑨ 機器の点検管

当院では，DMD患者の呼吸不全末期患者に対してS49年に初めて気管切開が施行されS63
年には体外式人工呼吸器も導入された。今回，今までの経過と気管切開患者の看護上の問題点
及び体外式人工呼吸器の管理をも合わせて検討した。看護面からは，1．生活空間が限られ

理 ⑬余暇の活用があげられる。
まとめ
1．CR装着患者の導入期，症状悪化親，CRの限界期に対して，それぞれの対応が必要である。2．経過中の合併症，3．コミニケーショ
ンと適正換気，4．人工呼吸器のトラブル，5．
長期化に伴う諸問題の5点が考えられた。

る。

2．CRを安全に使用するには，日頃の機器管理が重要である。
3．CR使用中の患者の生きがいに対する配慮

開設当時は予想しえなかった重症化や気管切開患者の延命等，それに伴う諸問題は，当院だ
けでなく各施設がかかえているものであり，患者，家族を初め医療者もその対応策を模索している状況である。「ねたきりの生活を送りたくない」という患者や家族にとって体外式呼吸器も重要である。特にCR装着してのターミナル
期の援助は，生活の質を高めるかかわりが大切である。
12．閉鎖式人工呼吸器装着患者の看護上の問題
国立療養所刀根山病院 山内眞知子
共同研究者の導入は，新たな別の選択肢を持つことができるようになった意義は，大きいと思われる。

わかは病棟 スタッフ一同−4−

平成元年度筋ジス第3班◇申請書類提出

運営の経過

平成元年4月27日（木）◇分担研究費配分

10月2日◇ジョイントワークショップ開催

8月31日（木）於：東京，日本海運倶楽部会館（第1回班員会議，第1回幹事会 同時開催）◇班会議演題及び抄録の提出

10月20日（金）◇研究班会議開催

11月30日（木）12月1日（金）於：東京，日本都市センター（第2回班員会議，第2回幹事会 同時開催）◇総合班会議開催

平成2年1月20日（土）於：東京，日本都市センター◇研究報告書提出

1月31日（水）◇決算報告書提出

2月28日（水）−365−平成元年度厚生省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究班（筋ジス第3班）迎接図（案）
プロジェクト・リーダー
顧

A．疫学

問

Ⅰ．遺伝・疫学

監

宏．松岡幸彦B．遺伝相談

福山幸夫 ，三吉野産治，吉岡三恵子、

C．遺伝子診断渋谷統寿○，本庶 佑，三池輝久，爬誰＿ 彰

A．臨床・画像診断

Ⅱ．塩床病態−近藤喜代太郎○，岩下一飯且光男○，石原情事，井ヒ謙次郎

B．生化学

富谷英嗣○，高橋桂一，林 恭三，島▲ 功二

C．生理機能高柳哲也○，荒木淑邸，廣瀬和彦，

A．評価法の開発 −井形昭弘○，福永秀敏，松家 豊，福山幸夫−データ・ベースー

Ⅲ．治

療．治療法の開発Ⅳ．病￣

斉田恭子（運営幹事〉

亭埼桂二〇，木下真男，嘉田恭子，孝＿＿進

持澤一夫○，向山昌邦，石原愕幸

理

事務局
西岡康址
橋本悦子

●印：
アンダーライン：−367〜368−

プロジェクト責任者
国立療養所所属

噂建苗

噌建

聖お

悪蕾

聖焉

︵三N︶
卜一N〇・卜で冨∞○︵g
N︶
一Nlのエロ丁の卜○︵NON︶
一N一N・M・∽∽の卜○︵N︶
tMMt品卜・MのSO︵〇〇〇〇︼寸一卜・寸S・Nのの○︵ONN︶
一NNTdN・トトの○︵OMMN︶
ニーの二の・∽∞∞○︵り 品︶
tSOC・N・N写卜0︵∞OSM︶
一∞・Mの？MO一巴S⊥∽了の卜○

︵00N︶

蛸建

叶伸鵡押

王室

g智や七
第り︼嘩経

サーC一堅︽粧由吊唆せ雌 MT雷り肝∞旨∃軋仰要望凶偶神位転展望口肝Sり 望忙足幅 岩‖︻∞卜肝

ば喋増悪芯雄健増田

建塔︽甘世峨芯確傑胡回定圧悪党建慢恥鳴仙芯雅登朝凪

び堰最腫朕芯洒登個図

感皆 染墳

昧岩 田肇

1聖 磐腫

≠嶋 田極

佃地 神

樽
見

公

脾

悪

紳

樽
見

虫

屯

駐

虫

鈷

虫

格鉱卸増
且
虫

側お朴討喋t推論朴国朴︽増裏

事釦 蔓帽

状1 枚空

樽
見

陣
見

虫

虫

滋

Sl・∞TM 旨椅渥忙亜整○トト肝

定定理支払水音幽明嗅増補

史

川

誓

虫

鉱

鉱

3由 ﹂草亜紅桧扇−−璧亜種廿盃正

鉱

世

虫凶

止押切．噂

出

寸
〇
・

M？

N
O
・

岩・？だMや町陣掃出
据古史虫開放煤さ ヨ川．．q 叶櫓摺出

呼

幾日

婦

芯

雅称 ヨ狸

召JJnJ﹈l蝶蕊蜜与朴︽荘園巾載膀胱

出︻・の富田定律小粒凶煙還諒居眠M讐肝

芯建堰駁鳴伸芯経世増田ヨ∞巨∃m胆柑蒜F凶眠沌忙撮朕巴￠lト

史∞S∽巨嘲鯉口只忙増悪喋朝川の岩肝朴︽胡壁由望闇 取細目柵

岩⊥N⊥恨簑忙亜安堵〇品肝建慢笹忘恕薩疲振忘品

鈷のS・∞宗寸巨吹田掛七位荘コ沢壁虫双岩∞肝昼餐雲咄廿眠ぜ陣

369

哨建塔噴蛸芯併催割田

罫叫 臼ヨ

ミ

も

満．

り？

ニーの・MN・MN寸〇

︵一票〇

噂誌
二卜M二で．MMg︵︻
M︶tのNl 咄嗟に叫暫NOS肛

三位

︵
M
t
〇

量目

≒

MM・

寸卜S卜・N？NのSO

他定 驚嘆

≒

NM・

蛸遅霜

延性H凶芯椎瞳豆腐

地理 蟹的

≒

ーN・

定圧既定建塔等振拓楳懸周回

植唱 暫∃

≒

OM・

丁？N郎渥電位甘笹等朕群Cのt肛M卜tM巨蹄抑忙竪側壁三岬OMのlト

は性悪定朝等犠朕諾E悪党建怪確局
Ih∧中頭た・た壁個団

駅軟 卜鵬

も

Oの ・qS・Mり卜○TT甘．⊆紙≡与忙陣与踪朕状卜巴臣

定圧寸渥覧掛由森永痘遠

温血叩 ﹂↓定

噂建？卜TN蟹玉凶糀皿諒朕朕のSl肝退塔黒蜜経椛華個凪

Nの・M 富野低位雪空吐認振Sg肝

の丁

肇捕 虜霊

恥 星空

も

も

も

∽丁

卜丁

のT

山艦 眠さ

も

も

MT

寸丁

ST

噴 振

囲お朴亜紀麗引篇掛国朴美堀覚ギ＋笥瀬と油日 應痘

叶抑摺艶
緑5史虫

虫 tT？だ諾

NT

虫凶

も

出

再 雌

切

定圧盟食悪性艦彗﹂≠芯確璧増田

芯1は川⁚顧慮

畔

悪性崇埋芯緒健胡回建旺抽V経楳髄個回

も

も

日†

柵埜 壁岬

星−抽＝定望悪性鮎喰駐芯経世朝凪

定Ee露建慢日野朕芯雅腱倒回

定圧州綿縁建匹整調卜芯粘璧倒固駐

卜 巨寄搾忙≡望増資崇○卜○肝≡∞二二皿凶櫨忙撃﹂★増悪﹈︹NN⊥呂肝

皿卜串駐機桐＋器凶崇に彗﹂檜○冨lト

宍t 富国加古陣＜品増王城史山下一？慧○肝の ト 聖 等 鱒 貯 庄 感 ∴ 交 正瑠＝堂堪5甘掛退嘩荘誌朴凶朴︽嘔讃SS−中計朴竪堪載朴元
首匿望転磁聖握璧稜糎 MT∞MO肝
建塔鵬抑芯経世由由

tT ・N富強鼻息忙祁ヨNのの肝卜 寸部椛伸米粒田捜嘆田野 l？の寸の肝の・宗の饗増位牌近日亜鮎卜gN肝寸N・

一SNT冨TMO

巴寸桜喧忙堅田′て璧三種たOSN臣︵寸S〇
四N︻M・NN・卜のMOのN・NNふC寸○︵芸〇︵一S〇
一￠一丁∞？卜∞dO

一N・の寸N・NNO

︵〇〇〇

︵∞MN〇
l S・MM・N卜tO︵00N︶
SSOTM？ハトtO︵一〇N︶
りN一M・M・∽卜のlO︵卜OのS︶
lm T竜一卜⊥HO︵一cc︶

MN・竺崇∵ ○︵OuM︶l讐C⊥S・り讐○

叶的盟柑

史

父 ？ふ︻ふ由実

蛸幽
滋養
略述
蛸国
蛸凹
哨凶
堵出
藍武
略建
蛸建
聖克
噂幽
蛸建
望営岬︷u
第りこ翠芯

370

咄凶
噂遽
略述
聖粛密
噌建

︵；N︶
000TN寸M品の○︵；N︶−N一？N甲のSの○︵岩
N︶
Sの−N・Nの・Mdの0一m・寸？のの∞○

人003

︵岩〇
tり一円・寸N・巴だ岩二二丁の？のNqO

︵00M︶

噂述
tMt川Y一円・Nのの○露草寧鱒範朴凶相︽悪制

建性悪暗転柵傑増田建悠苛三振楳登増団

建噂は伸肛芯確登個由

一郎 駆望

叫 聴紳

朋 卜押

腋＄ 仲室

負目†⁚惰神

も

モ

モ

もー

もー

モ

卜？

飴の・

のC・

宴T

一丁

NT

二二冨肝

建堰噛整芯椛華個由

沖 世ゼ

鱒鱒叫声車型讐聖慧急設芸蒜

岩父君蚕巨雌望転撃墜嘆哺聖だ卜肛

建堰堅芯確登胡固三世鳩首空欄簑哨叫心境悪制 gこの卜肝巴S 蚕確伸べに璽措嘆匿聖MMの肝

TngN等預卜巨苛l喜顆生鮮朕嘆雪噂 買・のS∞肝∽Nの 蟹豆粒色事蒜望題喋噌憧∞M卜世

ま蜜′r︑建慢H仰望芯雅登増回

山据 脚抑

く明 昔日

モ

モ

慧∵

S
C
・

望∵

義正

悪性増補粒芯維華個回

モの等富美RT忙H還蒜遺品

霊卜 皿ト 礁中に増澱OMり肝杵柄川 匿神

モ

モ

も︑

票∵

O
的
・

l
C
・

N
M
・

．慧∵

記祀 ヨ圧

も︑

モ

諾蜜′r︑建堰︽甘個に軋た拓拭 紳輔

詰襟琴鱒鱒些琴覧甘芯確健司囲

他称 区望

琳

TTの ヨ聾R陪甘削荘監︽冨S肝露EN鱒覧払出朴東等朕

．定圧盟牢記朴国朴七曜巾耶

M・冥柵璧巨匠横位荘東壁景嘲g寸肛Sり 富根等凶定聖忙雌や叩冨寸肝

∞
N
・

叶植田疫
牒忘恩虫

虫 卜？？空Mり≒

城；OM・MS？りO

宗旨堅三建離別凶朕凋位等購買∽肛

建 型特？寸富甘雌豊凶︽廿に1乱発03麻

史

罫羽 虫匡

出

士

巴量り絆芯据琴朴凹型膵朴︽咄殖岬

川場

呼

虫凶

古村件凶蟹卜忙噂巾岬冨寸肝叫†芯

榊お朴李朝朴米語裾叶彗芯畔丁？S 瀦瞑田川忙叫彗NOS肛

ま寧鱒翠鱒慣早璧R芯確登増田

N巴の・tS卜・S卜○

闇霊t沌坤彗凶荒外国朴七等振叶的班岬

tMのM・卜？NのSO︵のS〇

一S⊥∞卜・NnO︵ONのS︶

二lNこ寸卜・NSO︵卜宍〇

1岩？QTNりSO

一N⊥S卜・S卜0︵t卜等︶

富海慢正伸凶眠柑掟等喘ぎり肝

︵
g
N
︶

一NMTNO？のト○︵∞SN︶

tのSTSTN寸卜○

︵00N︶

蛸国
昭建
噂凶
噌凹
型お密
聖盃
噂範
型蚕密
璧蚕
聖蚕
9着呼土
鳩り︼嘩芯

371

噂潜患朝

堵退
咄朴
哨建獅呼
称密
告霊
悪法
聖茶壷
朴会
蛸退
岐凶
噂退
聖お
悪封
建費岬︷小
箱り︶踵芯

︵望e
tNtSエロTS卜○∞巨∃軋紬要望凶咲細粒等撰巴￠肝

丁一の卜lト

建性駄略称芯雅華増田

建匹三城芯経世増血朴︽琵盟装廼瞳由扁正義蒜巴⊥？S駐機︽凶H七等振朕の廿t肝証壁与朴︽露幽望⊇

定く蜜柑紀朴凶朴ゼ紀保

建性乾せ芯雑駁由画

皿卜刃⊥⊥鱒雌−握凶︽各位撃磨冨○肝

当世 匿紅

粧竹 田ヨ

ので

紳那史撚檜

叫慧玉望

︵臣障︶

も

彗眠 噛由

城 ヨ立

ミ

︵臣題︶

揺

塗烈 H仰墨安

田盟≒も是正︻⁚罵宣命 磐建

定圧の淋朴東証凶暫匝
荘E寸淋朴東証凶日水根tN珂壁掛建碑巨冊︽噂話景咄嗟京融 ・O等肝︵叫貸株由︶
史
虫∞T

卜丁

菓眠 駄皇

lミ

∽寸・

定式逆拙論朴凶掛女鹿扁

SST

甲ふ∵t担凶檻給血由二芦に轟釈 稲柚〜

も

サー7

常観 聾︽

定定理先述塔若く握経経世割田

モ

6寸・？ふ繋岩出1枚

d由繋⁝黒目モ堺

竃永遠陶

泣虫≠⁚惰朕

肘的招監
群臣且虫

建性燻景芯確健由繭

詔巴 日米巨美嚢長旨咽望喋雌蜜嘩 NS・の雷肝

建性状暫柾伝搬螢朝田
榊裔掛倒疲塵′r︑覧朴凶朴︽帖疲Tg等和田外米に暫佃Oの∽肝
一二二 は衿に衿茸冨∞肝芯定E︻露竃朴幽朴玉東駐蜃

虫凶

卜冨中点ギ朴忙班取回嘆諾意 N？一〇の肝00NS蟹莱朴宣旨尾整転富加讐・の∞∞肝？買 柵璧巨匠燕に荘東壁景削岩寸肝C岩田世帽巨量諺竃か塾喋悪制

M00Nふ∵卜冨−○ ○寸・g監ヽ肛轍掛三城EE貸抑簑コ檜個岐臼志MT巴○肝︻M・∞S・のの∞0︵t︶

MN・∽TNりSO
一S一丁Mり卜・MO︵冨S〇

t N⊥一也ユーロ︵00円〇〇lnTの∞・S∞の○ご∵由・￠一りSO︵gtC⊥SN・Nの0︵︻nN︶
一N一円・∞・の∞∞のO

tN︻N⁚N？Sのの○

MN・∽S・の∞の○︵00N︶

JN・寸寸？ロの○

︵一gS︶

出

一・N・N は楷忙棺宣○冨肝提lM・寸寸？ロの○

肝油蛇田

372

編

集

後

記

★「筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床及び治療開発に関する研究」班は，本年度をもって，第2期3年目を終りました。
この間，班員及び共同研究者の皆様の絶大な御努力と御協力により，初期の目的をほぼ達成し得たのではないかと考えております。
共同研究者の御協力と精神・神経センターおよび日本筋ジストロフィー協会の御指導と御援助に対して感謝の意を表します。6年間この斑の事務局の裏方を切り回してもらった橋本悦子さん
も，これを区切りに新しい福祉関係の仕事に移られることになりました。御苦労様でした。
★

平成2年2月に開かれました精神・神経疾患研究委託費運営委員会評価部会におきましても，当班は他の関連研究班とともに「優れた成果をあげている」との評価を得ることができました。来年度からほ，また新しい班長の下で，新しい構想をもって発足することが予定されています。
★ 平成元年10月27日，日本筋ジストロフィー協会の川端二男理事長が死去されました。また，当班の前身である「進行性筋ジストロフィー症の成因と治療に関する臨床的研究」（昭和48年〜52年）の班長をされていた山田憲吾先生が平成2年1月19日に他界されました。
筋ジストロフィー症研究の進掛こ多大のご功抗のあったお二人のご冥福をお祈りします。
〔西谷 記〕

厚生省精神・神経疾患研究
筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究

平成元年度研究報告書

発行日 平成2年3月31日
発行所 厚生省精神・神経疾患研究
筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究班
京都市右京区鳴滝音戸山町8
国立療養所字多野病院
班長 西 谷裕
印刷所 進行印刷出版株式会社