多系統萎縮症の認知機能障害
Cognitive impairment in multiple system atrophy
弘前大学大学院医学研究科脳神経病理学講座

三木 康生*

害である 3-7）。これらの認知機能障害は MSA-Pに起はじめに多系統萎縮症［multiple system atrophy（MSA）］は、こりやすいとする報告がある一方で、むしろ MSA-C

線条体黒質系、オリーブ橋小脳系、自律神経系を種々に多いとする報告もあり一定の結論は出されていなの程度と組み合わせで障害する成人発症の孤発性神い 9,10）。また、MSAにおける認知機能障害の病態に経変性疾患で、オリゴデンドログリア内に αシヌクついて臨床病理学的な検討がなされてきたが、レイン陽性封入体［Glial cytoplasmic inclusion（GCI）］

Cykowskiらは認知機能障害を有する MSA 患者ではを認める。封入体に蓄積する異常タンパク質に基づ有さない MSA 患者に比して大脳皮質における α シ

き、MSAは αシヌクレイン陽性のレヴィ小体の出現

ヌ ク レ イ ン 陽 性 神 経 細 胞 質 内 封 入 体 ［ neuronalを病理学的特徴とするレヴィ小体病（パーキンソン

cytoplasmic inclusion（NCI）］の数が有意に多いと報病やレヴィ小体型認知症）とともにシヌクレイノパ

告した 3）。一方、Kogaらは認知機能障害の出現は海チーと包括される 1）。臨床的にはパーキンソニズム、馬歯状回における NCI の数と相関することを報告

小脳失調、自律神経障害を呈するが、パーキンソニし、Cykowskiらの結果とは異なっていた 5）。そこでズムが主たる臨床症状である場合は MSA-P（MSA

我々は MSA連続 148 剖検例を用い MSAの認知機能with predominant parkinsonism features）と臨床的に分障害と NCI の関係を認知機能のドメイン別に評価類する一方で、小脳失調が主たる臨床症状である場したところ、認知機能障害の出現と臨床分類合は MSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）（MSA-P と MSA-C）に関連はないこと、記憶障害と分類する 2）。しかしながら、MSAでは上述の主要の出現と海馬における NCI の数との間に相関を認三症候に加え認知機能が障害されうることが分かっめた一方で、前頭葉機能低下にはそのような相関はてきた。そこで本稿では、MSAの認知機能障害につなかったこと、を見出した 7）。海馬における GCI のいて最新の知見を踏まえ概説する。

数や神経細胞脱落の程度は MSA 患者の認知機能に影響しないことから11）、記憶障害の出現は海馬における NCI の数と関連があると結論付けた（図1）7）。

MSA の認知機能障害とその病態認知症を高率に伴うレヴィ小体病とは異なり、また、認知機能が正常な MSA 患者では海馬におけMSA における認知機能障害は比較的稀な症状と考る NCIの数は罹病期間とともに増えたが、記憶障害えられてきた。しかし、最大で 37％の MSA患者がを有する MSA患者ではそのような傾向はなく、むし何らかの認知機能障害を呈することが報告されていろ病早期より NCI が海馬で増えていたことが明らることを受けかとなり、罹病期間以外の因子が海馬における NCI、約 14年ぶりに改定された MSAの3-7）

臨床診断基準において MSA は認知機能障害を起この形成に影響している可能性が示唆された 7）。

しうることが明記された 8）。この認知機能障害は２MSA における記憶障害のメカニズムについて多つのドメインに大別され、一つは遂行機能障害を主くのことが未だ分かっていない。ヒトでは αシヌク体とする前頭葉機能低下であり、もう一つは記憶障

レインは生理的な状態では可溶性のモノマーの状態* Miki Yasuo: Department of Neuropathology, Hirosaki University Graduate School of Medicine- 8 -多系統萎縮症の認知機能障害

図 1 多系統萎縮症（MSA）の海馬における α シヌクレイン陽性神経細胞質内封入体（NCI）
記憶障害を有する MSA 患者の海馬では多数の NCI（矢頭）を歯状回顆粒細胞に認める（a）。
一方で、認知機能が正常な MSA 患者の海馬では NCI（矢印）は少ない（b）。Bars = 20 μmで軸索末端に多く局在しているが、病的な状態ではレヴィ小体病モデルで知られていることから 18）、オオリゴマー、プロトフィブリルを経て、フィブリルリゴマーを標的とした治療法の確立は MSA の記憶に構造を変化させながら不溶化していく障害の改善にとどまらず、MSAにみられるその他の。レヴ

12,13）

ィ小体病では軸索末端にある αシヌクレインは胞体に向け逆行性に輸送される臨床症状を改善するかもしれない。

。神経細胞の胞体で形14）成されるレヴィ小体は異常 α シヌクレインを無毒化

引用文献する過程で形成された最終段階を見ている可能性が

1） Wakabayashi K, Yoshimoto M, Tsuji S, Takahashi

指摘されており 15）、MSAにおける NCIもレヴィ小体

H. Alpha-synuclein immunoreactivity in glialと同様の役割があると推測される。そこで、記憶障

cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy.

害を呈する MSA 患者では異常 α シヌクレインのう

Neurosci Lett. 1998; 249: 180-182.

ち毒性の特に強いオリゴマーが海馬に多く蓄積し神

2） Wenning GK, Geser F, Krismer F, Seppi K, Duerr S,経細胞の機能を障害し、結果として NCIを形成する

Boesch S, et al. The natural history of multipleとの仮説を立て、任意の時期にヒト型 αシヌクレイ

system atrophy: a prospective European cohort

ンをオリゴデンドログリアに発現する MSA モデル

study. Lancet Neurol. 2013; 12: 264-274.

マウスを用い検証した。このモデルマウスでは、

16,17）

3） Cykowski MD, Coon EA, Powell SZ, Jenkins SM,

ヒト型 αシヌクレインはオリゴデンドログリアにまBenarroch EE, Low PA, et al. Expanding theず発現し、発現 4 週後には記憶障害を呈した。それ

spectrum of neuronal pathology in multiple systemに伴い、海馬にオリゴマーと NCI様構造物を形成し、atrophy. Brain. 2015; 138: 2293-2309.

ヒト MSAの海馬でも同様の所見を認めた。つまり、

4） Koga S, Aoki N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire

これらの所見は MSA の記憶障害は海馬にオリゴマ

WP, Josephs KA, et al. When DLB, PD, and PSPーが蓄積・分布することが関与していることを意味

masquerade as MSA: an autopsy study of 134

する 。

patients. Neurology. 2015; 85: 404-412.

17）5） Koga S, Parks A, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire
WP, Wszolek ZK, et al. Profile of cognitive

おわりに
現在我々は、オリゴマーの形成を抑制しモノマーimpairment and underlying pathology in multipleの状態にとどめておくこと、あるいはむしろオリゴsystem atrophy. Mov Disord. 2017; 32: 405-413.

マーからフィブリルへの形成を促進することでオリ

6） Miki Y, Foti SC, Asi YT, Tsushima E, Quinn N,

ゴマーへの暴露時間を減らすことが神経保護につな

Ling H, et al. Improving diagnostic accuracy ofがると考え、いくつかの治療法を計画・検討していmultiple system atrophy: a clinico- pathologicalる。オリゴマーはシナプスの機能を障害することがstudy. Brain. 2019; 142: 2813–2827.

- 9 -老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.2 2022

7） Miki Y, Foti SC, Hansen D, Strand KM, Asi YT,

neurodegeneration: mechanism and therapeutic

Tsushima E, et al. Hippocampal α-synuclein

strategies. Nat Med. 2017; 23: 1-13.

pathology correlates with memory impairment in14） Uchihara T, Giasson BI. Propagation ofmultiple system atrophy. Brain. 2020; 143:

alpha-synuclein pathology: hypotheses, discoveries,1798-1810.

and yet unresolved questions from experimental

8） Wenning GK, Stankovic I, Vignatelli L, Fanciulli A,

and human brain studies. Acta Neuropathol. 2016;

Calandra-Buonaura G, et al. The Movement

131: 49-73.

Disorder Society Criteria for the Diagnosis of15） Wakabayashi K, Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Mori F,Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022 AprTakahashi H. The Lewy body in Parkinson’s disease

21. Online ahead of print.

and related neurodegenerative disorders. Mol9） Gatto E, Demey I, Sanguinetti A, Parisi V,Neurobiol. 2013; 47: 495-508.

Etcheverry JL, Rojas G, et al. Cognition in a16） Tanji K, Miki Y, Mori F, Nikaido Y, Narita H,

multiple system atrophy series of cases fromKakita A, et al. A mouse model of adult-onset

Argentina. Arq Neuropsiquiatr. 2014; 72: 773-776.

multiple system atrophy. Neurobiol Dis. 2019; 127:10） Santangelo G, Cuoco S, Picillo M, Erro R,

339-349.

Squillante M, Volpe G, et al. Evolution of17） Miki Y, Tanji K, Shinnai K,Tanaka M, Altay F,

neuropsychological profile in motor subtypes ofFoti SC, et al. Pathological substrate of memory

multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord.

impairment in multiple system atrophy.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 in press

2020; 70: 67-73.
11） Asi YT, Ling H, Ahmed Z, Lees AJ, Revesz T,18） Diógenes MJ, Dias RB, Rombo DM, Vicente

Holton JL. Neuropathological features of multiple

Miranda H, Maiolino F, Guerreiro P, et al.

system atrophy with cognitive impairment. Mov

Extracellular alpha-synuclein oligomers modulateDisord. 2014; 29: 884-888.

synaptic transmission and impair LTP via

12） Weinreb PH, Zhen W, Poon AW, Conway KA,NMDA-receptor activation. J Neurosci. 2012; 32:

Lansbury PT Jr. NACP, a protein implicated in

11750-11762.

Alzheimer’s disease and learning, is natively
この論文は、2022 年 5 月 28 日（土）第 24 回東北

unfolded. Biochemistry. 1996; 35: 13709-13715.
13） Wong YC, Krainc D. α-synuclein toxicity in

老年期認知症研究会で発表された内容です。

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