わかみず会

202２.0２.09

エピゲノム
および生命における情報処理伏見光一郎

1. 生命における情報処理
２. エピゲノムとは３. エピゲノムとされていない生命の多元的情報処理
４. 真核生物における遺伝子発現機構
５. エピジェネティックス（分子生物学アプローチ）
６. エピジェネティックス（現象面から）
７. エピジェネティックスとはエピジェネティックスが解り難いのは、細胞が分裂して母細胞から娘細胞ができるということと、子孫を残すということが、多細胞生物においては異なる現象であるという前提が、常に意識して語られているわけではないということ。

１．生命における情報処理

生命は、情報をインプットし、処理し、アウトプットする仕組み（コンピューター同様）である• プロセッサをある決まった情報と命令に対し、規定されたアウトプットを返す仕組みだとすると、プロセッサより複雑な情報処理とアウトプットを実行する（コンピューターとプロセッサの違いは何？）。

紹介者にはプロセッサーとコンピューターの厳密な違いについて⼗分理解できていません。
仮に、メモリーを介することによって複雑な演算処理を実⾏するのがコンピューターであるとして説明します。

１．生命における情報処理• 我々が認知する生命は、情報をインプット、プロセシシング、結果をアウトプットするプロセスを持つ。
• 例えば、ヒトの情報処理はコンピューターの構成と比較することが可能。

• だが、これは生命のごく一部に過ぎない。

１．生命における情報処理••

生命の本体は細胞であり、細胞もインプットを受けてアウトプットを行う。
だが、コンピューターとは構造が異なり、その構造に沿った方法で複雑な情報処理を行う。

❓

https://img.atwikiimg.com/www30.atwiki.jp/ntbg/attach/13/36/5dai2.gif•

何故なら、細胞には情報処理を記録するシステム（RAM）が無い。

１．生命における情報処理

生命におけるセントラルドグマ
DNA⇓ transcription（転写）RNA⇓translation（翻訳）タンパク質＝機能（アウトプット）

１．生命における情報処理

生命におけるセントラルドグマ
DNA⇓ transcription（転写）RNA⇓translation（翻訳）タンパク質＝機能（アウトプット）細胞にはDNAにデータを書き込むシステムがない（例外：レトロウイルスのゲノムインテグレーション）

１．生命における情報処理
化学物質としてのDNAとRNA

https://lh3.googleusercontent.com/zJIcaDADI3YpasCaBaFiQGO3UrAN
W4naNyL2lFnNoP1BbUoidBZ1VnuWV6QJQlRqKLB_ISXxRfz0bFTu6gca
OICH9ynq3VUxch_UfoVAllqAFZzaIbNdY8o2cOfa2QfXzoZJPSI

https://minervaclinic.or.jp/wpcontent/uploads/2021/02/shutterstock_1696235896.jpg

ちなみにDNAとは、デオキシリボースという糖の１位に４種の塩基（アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)）が付き、それら糖­塩基をリン酸でつないだもの。
RNAは糖がデオキシリボースの代わりにリボースで、塩基はA、G、C、は同じでチミン(T)の代わりにウラシル(U)。
デオキシリボースとは２位にヒドロキシル基（-OH）が無いリボースという意味。ヒドロキシル基がなくなることによって、二重らせん構造が安定し、途中で切れても修復が容易で情報が保全されるようになった。

１．生命における情報処理
転写と翻訳のスキーム

CC 表⽰‐継承 3.0,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1830046
https://th.bing.com/th/id/R.71d3b067f6c1037dd66066812f4f4059?rik=gQ07cPkUjx9N5A&
riu=http%3a%2f%2fwww.ohnos.org%2flecture%2frna%2ffig‐
1_s.jpg&ehk=YiyBLlooKzuhQB6xKFrjxamK7JXjSRkjYBghSJuciUI%3d&risl=&pid=ImgRaw&r=0

DNAはクロマチン構造から離れた部分で二本鎖が乖離して一本鎖になり、RNAポリメラーゼによってmRNAに転写される。
転写されたmRNAはリボソームに行き、tRNA（転写RNA）を介して３塩基配列ごとにアミノ酸に翻訳されタンパク質の配列に翻訳される。
https://www.cusabio.com/manage/upload/201901/1548409497.png

２. エピゲノムとはエピゲノムとは「DNA塩基配列の変化を伴わない細胞分裂後も継承される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化」

エピジェネティックスとは上記について研究する学問。発生学の中で出てきた概念。

エピジェネティックスは、今まさに発展している学問であり、研究者によって捉え⽅も異なり、⼗分体系化されているとは⾔えない。
エピジェネティックスの解説は、その背景研究の概略と、断⽚的な事実の紹介になりがちで、ある⼀⾯を切り取った観は否めない。

３. エピゲノムとされていない生命の多元的情報処理
情報を書き換えることなくどうやって多様な情報を処理するか（一例）－ 免疫担当細胞による遺伝子再構成 －免疫グロブリン重鎖のV(D)J遺伝⼦再構成
B細胞、T細胞等の免疫担当細胞は抗体やT細胞受容体等の外部からの異物を認識結合する受容体を持っているが、それらは予め備わっている遺伝子群を再構成することによって3000億種類の抗体を作成することができる。
外来異物を認識した抗体を産生するB細胞は高い自己複製力を獲得する。
反対に、自己と反応する抗体
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%を産生するB細胞はたちまち
AB:VDJ_recombination.png
自死（アポトーシス）し自己傷害が起きるのを防ぐ。
なお、再構成の際には使わなかった遺伝子は脱落する。

4. 真核生物（ユーカリオート）における遺伝子制御機構

遺伝子と遺伝子産物が一対一対応であると思われていた頃、タンパク質は10万～15万あると思われていた。
HUGO計画＊）の結果、ヒトの遺伝子が意外と少ないことが判明した。10万以上であると推定された原因は？
→遺伝子産物の多様性。ではそれはどこから遺伝⼦数

ゲノムの⼤きさ
（塩基数）

遺伝⼦密度
（106塩基対あたりの個数）

ヒト

約21,000

30億7

マウス

約21,000

26億8

ショウジョウバエ

約14,000

1.7億83

出芽酵⺟

約6,3001200万525

⼤腸菌

約4,300460万950＊）Human Genome Project：1990年に⽶国のエネルギー省と厚⽣省によって30億ドルの予算が組まれて発⾜し、ヒトの全遺伝⼦配列を決定する計画。15年間での完了が計画されていた。2003年4⽉14⽇に完成版が公開された。

4. 真核生物（ユーカリオート）における遺伝子制御機構
動物の個体発生－１個の受精卵から生体が形成されるまで

https://skip.stemcellinformatics.org/knowledge/basic/01/images/fig_stemcell.jpg

ユーカリオートのうち、動物はたった１個の受精卵から様々な細胞に分化し、それが各組織を形成し、互いに矛盾のない１個体を発生させる。

4. 真核生物（ユーカリオート）における遺伝子制御機構
真核生物はどうやって遺伝子を複製（細胞分裂）するか

細胞周期

https://assets.st‐note.com/production/uploads/images/25670111/picture_pc_77b8c9b887dfc7b627e3fa2d8d3d261f.jpg

https://cdn‐ak.f.st‐hatena.com/images/fotolife/t/tamakoro1k/20170318/20170318150539.jpg

ユーカリオートは、増殖期において細胞周期を繰り返し増殖している（DNAを複製している）。
分裂の際には、遺伝子はクロモソーム（染色体）を形成し、複製された遺伝子が均等に娘細胞に分配されるよう有糸分裂を行う。

4. 真核生物（ユーカリオート）における遺伝子制御機構
クロモソーム（染色体）の構造（クロモソーム→DNA）

https://th.bing.com/th/id/R.9e9de96768117dc971d9054393387377?rik=56b15x2%2fU%2boYLg&riu=http%3a%2f%2fruo.mbl.co.jp%2fbio%2fproduct%2fepigenom
e%2fimages%2fhistone‐nuleosome.jpg&ehk=lpEzy8E9zzucFG2HyREv2EKNRtZYDy9TJNDOMPm%2fcOk%3d&risl=&pid=ImgRaw&r=0&sres=1&sresct=1

クロモソームとは、分裂の為に更にコンパクトにDNAをパッケージングした構造と言える。クロモソームはDNAがタンパク質に巻き付き、それが高次の繰返し構造をとって凝集しているクロマチン構造をとっている。
クロマチンはヒストンという４種（H2A、H2B、H3、H4）のタンパク質の８量体の周りを、約146bpのDNAが約1.65回左巻きに巻きついたヌクレオソーム構造を最低単位として、数珠繋がりになった構造である。

4. 真核生物（ユーカリオート）における遺伝子制御機構
ゲノムの構成ヒトゲノムの構成

1.5

タンパク質をコードする部分：1.5%
2033

イントロン：20%
⾮コードDNA：28%
反復配列や偽遺伝⼦：5%
レトロウイルス様配列やトランスポゾンの痕跡：12%

28

12

レトロトランスポゾン：33%

5

ヒトのゲノム配列のうち、タンパク質等機能をコードしている部分というのは全体の1.5%とされてきた。
しかし、イントロンや非コードDNA等の配列が遺伝子の発現制御に関わっていることが判ってきており、現在はヒトゲノムの80%が何らかの意味を持つ、と言われるようになってきている。

4. 真核生物（ユーカリオート）における遺伝子制御機構
ヒトを含む真核生物（大腸菌等は原核生物）におけるメッセン
ジャーRNA作製

https://sato‐ayumi.com/wp‐content/uploads/2019/07/1‐9.png

遺伝子がタンパク質をコードしている配列（Exon）と、コードしていない配列（Intron）が交互に存在し、RNAに転写された後、スプライシングされ、成熟したmRNAとなりタンパク質に翻訳される。
その為、遺伝子をコードしていない配列（ノンコーディングリージョン）が多い。だから塩基配列の割に遺伝子密度が低い。

5. エピジェネティックス（分子生物学アプローチ）遺伝子産物の多様性や発現量変化を制御（一部紹介）• 選択的スプライシング（Alternative Splicing）• DNAのメチル化• ヒストンの化学修飾• 非コードRNA（このうちエピゲノムに関連するもの）


miRNAsiRNAlncRNA

5. エピジェネティックス（分子生物学アプローチ）• 選択的スプライシング（Alternative Splicing）

National Human Genome Research Institute ‐ http://www.genome.gov/Images/EdKit/bio2j_large.gif, パブリック・ドメイン,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=2132737によるエピジェネティックな制御に入れない見解もある。一つの遺伝子からExonを切り出してmRNAを合成する際に、途中のExonをスキップしてmRNAを合成する。組織、細胞種ごとに異なるタンパク質を持たせる。GLUT（グルコーストランスポーター）が有名

5. エピジェネティックス（分子生物学アプローチ）• DNAのメチル化

Mariuswalter ‐ 投稿者⾃⾝による作品, CC 表⽰‐継承 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=54317915による真核生物DNAのうちシトシン・グアニンの出現頻度が高い
CpGアイランドと呼ばれる配列のシトシンの５位がメチル化される現象。発現制御する配列のCpGアイランドがメチル化されていると転写が抑制される。また、メチル化DNAはメチル化
CpG結合ドメインタンパク質 (methyl-CpG-bindingdomain protein, MBD) と結合することによって、クロマチン構造が不活性化され、物理的に遺伝子が読み出しにくくなる。
DNAメチル化の様式は一般的に高い忠実性を持って娘細胞に受け継がれ、発生において分化後の細胞機能を限定したものにする

5. エピジェネティックス（分子生物学アプローチ）• ヒストンの化学修飾

https://th.bing.com/th/id/R.06800a646a867f3cb6fcd4cb17098c0d?rik=JL7lIxExV%2fLf5w&riu=http%3a%2f%2fwww.respiration.jp%2ferep%2fdata%2f40450006%2ffig_0044.jpg&ehk=KAjNSgPqVl7XOQNGx%2fg8PAFzOsAvu88WSAzX6%2f%2bTwlo%3d&risl=&pid=ImgRaw&r=0

ヒストンはリジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸を多く含み通常陽性に荷電しており、陰性に荷電しているDNAとの結合が容易である。
このリジンにヒストンアセチル化転移酵素（HAT）によってアセチル基が導入されると、チャージが緩和され、DNAが離れやすくなり、遺伝子が読み出しやすくなる。逆にヒストン脱アセチル化酵素によって、アセチル基が外れると遺伝子が読み出しにくくなる。ヒストンは、他にもメチル化、リン酸化等がされ、これらによって特定配列の転写制御が行われていると考えられている。

5. エピジェネティックス（分子生物学アプローチ）•非コードRNA（このうちエピゲノムに関連するもの）
非コードRNA（Non Coding RNA）は文字通りタンパク質をコードしていないRNAを指し、リボソームRNAや転写RNAも含まれるが、最近エピゲノミックな機能を持つものが存在することが解ってきた。
 miRNA
microRNAはゲノム中に配列が存在しRNAに転写される20～25塩基長の微小RNAである。他の遺伝子の発現を調節するという役割を担っており、疾患との関連が認められ、現在盛んに研究されている。
 siRNA
small interfering RNAは21～23塩基対から成る二本鎖RNAでRNA干渉（RNAi）と呼ばれる現象に関与しており、mRNAの破壊によって遺伝子の発現を抑制する。この現象はウイルス感染などに対する生体防御機構の一環として進化してきたと考えられている。siRNAを用いたRNA干渉は遺伝子をノックダウンする方法として基礎研究に応用されていると共に、臨床への応用も期待されている。
 lncRNA
長鎖ncRNAは多様な機能を担っていることが明らかにされているが、核内構造体構築あるいはエピジェネティック制御に関与していると考えられている。まだ発見されてまもなく、その機能の全容は解っていない。

6. エピジェネティックス（現象面から）• ゲノムインプリンティング（ゲノム刷り込み）
性染色体においては、雄はXY、雌はXXと、雌はX染色体を２つ持っている。雌においては、エピジェネティック制御として、どちらか一方のX染色体の遺伝子が不活化される。
これをゲノムインプリンティング（ゲノムの刷り込み）と言う。代表的なものは三毛猫の体毛色パターンである。
猫の体毛色遺伝子のうち、白色（A遺伝子）と黒色（S遺伝子）は常染色体（性染色体以外の染色体）に乗っているが、茶色（O遺伝子）はX染色体に乗っている。
さらにW遺伝子という体毛を白くする遺伝子と、S遺伝子というぶちを作る遺伝子が関与し、遺伝子型がaa,ww,Oo, SsまたはSSの時、雌の三毛猫が生まれる（小文
字は変異型）。

6. エピジェネティックス（現象面から）• 環境によるエピジェネティックな変化
環境的な影響による個体の発生や分化への影響で重要なものとして、社会性昆虫の表現の可塑性があげられる。
ミツバチは働きバチと女王バチでは遺伝的には同一と言ってよいが、幼虫時のエサで女王バチになるか、働きバチで終わるかが決まる。
幼虫期に「ロイヤルゼリー」を食べさせられた幼虫のみが女王バチへと変態する。
幼虫期に、ロイヤルゼリーを食べさせなくても、DNAメチル化酵素の一種の働きを抑制すると多くの女王バチが生まれてくることがわかった。

７. エピジェネティックスとはエピゲノムについては、発生の中で分化における遺伝子制御の担い手として注目を集めてきた。
すなわち、何故一度分化した細胞は元に戻らないのか。
何故心筋細胞になった細胞は、その形質が母細胞から娘細胞に受け継がれるのか。
また、個体が環境から受けたストレスがどうやって形質の変化をもたらし、それは個体の生存に寄与するのか。
しかし、遺伝子が書き換えられることはなく、元の情報を保っている。
エピジェネティックスはそういった問いに解答を提供する学問分野である。
動物においては世代を超えて獲得した形質が受け継がれることはない（獲得形質は遺伝しない）ということは担保されている。
獲得形質の遺伝＝ラマルキズム

７. エピジェネティックスとはエピジェネティックスの視点から見たiPS細胞（人工多能性幹細胞： induced pluripotent stem cells）
今までの話から、山中４因子（Oct3/4・Sox2・Klf4・c-Myc）を分化細胞に導入して幹細胞に戻すiPS細胞の作製方法が、いかに画期的は発見であるかお判り頂けただろう。
最終分化した細胞を元の幹細胞に戻すということは、元の遺伝子は原則的に担保されているということだ。
ちなみに、リンパ球から作製されたiPS細胞について、遺伝子再構成があったか調べたところ、遺伝子再構成の痕跡が残っていて、遺伝子が脱落していたと報告されている。

このことは、今後お話しする「STAP細胞事件」で重要な意味を持つ

７. エピジェネティックスとは
ただ、植物においては後成的な変化によって生じた形質がメンデルの法則に従わない形で子孫に受け継がれる現象（トウモロコシにおけるパラミューテーション）があり、今後の研究成果が待たれる。

エピジェネティックスが解り難いのは、細胞が分裂して母細胞から娘細胞ができるということと、子孫を残すということが、多細胞生物においては異なる現象であるという前提が、常に意識して語られているわけではないということ。

参考文献
エピゲノムと生命太田邦史

講談社ブルーバックス
2013年8月20日発行

補足資料

閑話休題：分子生物学のセントラルドグマ

レトロウイルス

Users Antilived, Fabiolib, Turnstep, Westcairo on en.wikipedia ‐http://www.accessexcellence.org/RC/VL/GG/rna2.html, CC 表⽰‐継承 3.0,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=921859による
brian0918&amp;#153; ‐ 投稿者⾃⾝による作品, パブリック・ドメイン,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=404735による

Dhorspool at en.wikipedia, CC 表⽰‐継承 3.0,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=15183788によるBoumphreyfr ‐ 投稿者⾃⾝による作品, CC 表⽰‐継承3.0,https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7200200による

２．生命はどのように多様な情報を処理するか
典型的な外部からの多様情報に対する細胞レベルでの対応－ 多段階発がん説 －https://stat.ameba.jp/user_images/20130824/17/kurosukehazama/95/15/g/o0454020812659757986.gif

https://www.daichou‐naisikyou.jp/wp/wp‐
content/uploads/2018/02/polyp_06.jpg

例えば腸管上皮細胞は通常の細胞より複製回数が多い。そうすると、遺伝子のコピー回数が多くなり、ミスコピーが増える。細胞には自己修復システムがあり、かつ幾重もの異常細胞攻撃システムが免疫系に備わっており、そうすると、よりコピー数が多く、より生き残りやすい遺伝子の変異が何段階も蓄積していき、細胞が癌化した時は、複数の遺伝子変異、しかも同じ配列の同じ位置に変異が起きることになる。
癌細胞とは、宿主からの攻撃から生き残る為の能力を獲得した細胞。