老化に伴う認知機能の動的神経病理
老化に伴う認知機能の動的神経病理（臨床・画像・病理連関）（臨床・画像・病理連関）
Dynamic Neuropathology of age- associated cognitive decline
東京都老人総合研究所・老人医療センター

村山繁雄

*

高齢者ブレインバンク

齊藤祐子

*

緒言

救急病院の連続開頭剖検例よりなり、運動・認知高齢者の認知障害は、個人においても集団にお機能障害の評価が看護サイドで入院毎に行われていても連続的である。これらの正確な解明には、おり、病歴と画像が全て保存されているため、後臨床的縦断研究と、神経病理学的後方視的研究と方視的に、死亡時MCIの決定、並びに死亡時認知組み合わせる以外ない。老化に伴う認知機能の動症発症例の、MCI期の症状の抽出とその後の経過的神経病理（臨床・画像・病理連関）を述べるにの解析の、後方視的検討が可能であり、この伝統あたり、高齢者ブレインバンク内に蓄積された、を活用した。さらに参加施設全例について、剖検

軽度認知障害（MCI）該当例の、臨床（治療経過例にはWebに公開したBBARプロトコールに準拠を含む）・画像・病理所見を比較検討することで、し、神経病理学的解析を行った。すなわち凍結半MCI期の病理学的背景と、予想される最適の診断・球より8箇所、固定側より27箇所を標本とし（図1）介入法を抽出し、物忘れ外来を基盤としたMCIのBBARプロトコール（表1）に従い検索を行った。

臨床前向き研究と組み合わせることで、認知症発症予防に貢献することを試みた、高齢者ブレイン

2.

バンクプロジェクトを紹介する。

2.1.

方法
1.

前方視的臨床研究

一次スクリーニング

前方視的には、一次スクリーニングとしてCTscanで粗大病変と、慢性硬膜下血腫を除外した。
後方視的病理研究

本人及び介護者のインタビュー、さらに国立精高齢者ブレインバンクは、在宅高齢者支援総合

神神経センター武蔵病院版、Mini－mental State

表 1 検索方法

一次スクリーニング
1. 全切片：H.E.、K.B.染色
2. 特染
前方海馬：Gallyas- Braak、Methanamine銀：後頭葉：コンゴー赤基底核：Elastica- Masson
3. 免疫染色
リン酸化タウ: 左右扁桃核・左前方海馬・右後方海馬
3R/ 4R タウ: 右扁桃核・黒質
Aβ: 右前頭・側頭・後頭極、右小脳、右後方海馬
リン酸化αシヌクレイン：左延髄・橋・青斑核・扁桃核・海馬
ユビキチン、TDP43：前方海馬

精査
必要部位

必要部位

* Shigeo Murayama, Yuko Saito: The Brain Bank for Aging Reseach, Tokyo Metropolitan Instiute of Gerontology and GeriatricHospital.
現）東京都健康長寿医療センター 高齢者ブレインバンク（老年病理研究チーム神経病理学研究）－ 61 －

老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010

図1

高齢者ブレインバンク切り出し部位 （www.mci.gr.jp/BrainBank/より引用）

Examination (MMSE)・改訂版長谷川式簡易知能査（RBMT）を記憶検査として採用し、必要に応スケール（HDSR）同時評価バーションを用いじ、Wecsler Memory Scale Revised（WMSR）を追た。明らかなもの忘れの自覚・他覚所見があるが、加した。前頭葉機能評価には、Frontal Assessment

MMSD・HDSRがカットオフ以上の症例を、MCIBattery（FAB）を採用した。うつスケールには候補者とした。

Geriatic Depression Scale（GDS）を用いた。さらに、Neuropsychiatry Inventory（NPI）の採用に向けた2.2.

二次スクリーニング検討を行った。

早期アルツハイマー病診断手法として、MRIを 用 い たVoxel Based Specific Regional Analysis

髄液検査に関しては、Innogeneticsのkitを使い、tau、phosphorylated tau、Aβ 1-42を測した。

System for Alzheimer’s disease（VSRAD、2005 松

以上の検討の上、RBMTがcut offを切っている田作成）のもとに、神経放射線専門医が読影す

か、MMSEの三語再生が1点以下の症例で、記憶るかたちをとった。Sequenceとして、T1強調画障害の明らかなエビデンスを持つ症例を、MCIと像矢状断、T2強調画像、拡散強調画像水平断、、して分離した。

FLAIR 冠状断に、適宜T2 star（出血強調シークエンス）、プロトン密度画像を加えることとした。

2.3.

三次スクリーニング

脳 血 流 シ ン チ グ ラ フ ィ ー と し て、ECD-

MCI例で、髄液を含む全検査を受け、かつ前方SPECTを 用 い、 松 田 の 開 発 し たeZis 3.0 Specific視的追求に同意した例について、文書同意の元に、Volumetric Analysis（SVA） に よ るExtent、Ratio、FDG（F11- fluor deoxy glucose）・PIB（PittsburghSeverityの三つのパラメーターを用い、ファントCompound B）PETを試行した

ム補正を加えることで、検査機種間・施設間・検査者間誤差の是正を試みた。
神 経 心 理 検 査 と し て、Rivermead行 動 記 憶 検－ 62 －

老化に伴う認知機能の動的神経病理（臨床・画像・病理連関）図 2 高齢者ブレインバンク例のプロフィール
MCIにほぼ相当するCDR 0.5例は10%、CDR 1以上の認知症例が43% であった。

図3.a

CDR 0.5例の内訳

図3.b CDR 0.5群中変性型の内訳
AD: アルツハイマー病、DLB: レビー招待型認知症、DG:嗜銀顆粒性認知症、PSP: 進行性格状性麻痺、NFTD: 神経原線維変化優位型認知症、ALS: 筋萎縮性側索硬化症

図4.a

認知症例の内訳

結果

1. 後方視的神経病理学的研究

2001年7月から2006年3月の545例を再検討した。
変性型の内訳では、嗜銀顆粒性認知症36%、早期アルツハイマー病31%、神経原線維変化優位型認知症（NFTD）25%、レヴィー小体型認知症（DLB）
18%の順であった（Saito et al 2007）。
一方CDR 1以上の認知症レベルの症例では、変性 型 と 血 管 障 害 型 の 比 率 はCDR0.5例 と 差 は なかったが（図4.a）、CDR 0.5例中変性型64%、血管障害性が22%であった。
変性型の内訳においては、AD、DLB、DGの順であった。また、変性型においても、重複病理を

図4.b 変性型認知症例の内訳
AD: アルツハイマー病、DLB: レビー招待型認知症、DG:嗜銀顆粒性認知症、PSP: 進行性格状性麻痺、NFTD: 神経原線維変化優位型認知症、ALS: 筋萎縮性側索硬化症
Pick: Pick病、Huntington: Huntington病、DNTC: 石灰化を伴うびまん性神経原線維変化症－ 63 －

老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010

図5.a

アルツハイマー型変化による老年性変化の分類持つ症例が多数認められた。

図5.b より細かい内訳。より厳密なアルツハイマー病理を呈する症例は10%程度。

ンソン症状を呈する場合は、五泊六日のパーキン

このことを確認するため、鍍銀染色と免疫染色で、変性型老化性変化の半定量評価が終了していソン病パスの中に、一次スクリーニング、二次スクリーニングを含めるかたちとした。

る1,628例について、老人斑と神経原線維変化の2006.10から2007.7までに89例の症例がパス入院ステージを組み合わせ、微少変化群、神経原線維した。男女比は32:57で、平均76.6歳であった。う変化優位群、老人斑優位群（PSC）、アルツハイマー

ちMMSEが24点 以 上 でRBMTのStandard Profile点型変化群（ADC）に分類した（図5.a）。ADCは、が16点未満か、MMSEの三語再生が1点以下の症

最も甘いメルボルン大学ブレインバンクのADの例が35例、MMSEが24点未満でRBMTが16点未満

病理診断基準に該当するが、およそ20%であった。の症例が残りであった。

より厳密な我々の施設の病理診断基準ではADはこの35例中、髄液バイオマーカーの異常（タウ10%（図5.b）で、認知症全体が約40%である点高値、あるいはAβ1-42低値）、画像上の異常（eZisからは、やはり1/4程度という結論となった。

3.0 SVAのいずれかの値、あるいはVSRAD Z scoreがcut off 1.3以上）の両方を満たす症 例を、AD-2. 前方視的臨床研究

一次スクリーニング、二次スクリーニングを一泊二日の認知症パス入院で行った。また、パーキ

MCIとして分離したところ、12例が該当した。
（表2）
こ れ ら の 症 例 に、FDG/ PIB PETを 施 行 し た。

髄液Aβ値が高値の症例7, 10はPIB PETは陰性で、表 2 アルツハイマー病背景病理が疑われる軽度認知障害（MCI）群#123456789101112age727676797364787773867777GFFFFMMFFFM
FF

MMS
24242426
2727
28
29
2930
25
25

32
22
1
10
12
3
302SP
195
112
18
7
8
14
21
111212

tau
513.7
483.5
614.0
468.2
530.1
574
392.9
332.4
574.2
468.1
27.9
418.5

－ 64 －

Abeta
511.1
88.9
524.8
325.6
209.3
311
1155.4
288.9
222.2
903.6
395.3
46.5

Sever
1.4
1.04
1.17
0.91
0.97
2.32
0.83
1.71
0.77
1.13
1.7
1.12

Exte
23.94
8.37
11.36
3.32
5.68
66.01
3.16
30
1.14
9.34
9.8
9.34Rati
3.98
1.81
1.53
0.31
1.27
5.6
0.56
4.12
0.18
2.74
1.59
1.17

VSRAD
2.67
<1.31.87
3.22.08
5.15
pending2.18>1.3
1.06
1.98

老化に伴う認知機能の動的神経病理（臨床・画像・病理連関）

FDGで側頭葉内側面の低下が認められ、高齢者タ社会活動を維持させていくかが、高齢化社会におウオパチーが疑われる結果であった。

ける大きな課題であろう。

これらの症例には、塩酸ドネペジルの投与に加髄 液 バ イ オ マ ー カ ー、MRI VSRAD、eZis 3.0

え、メモを取り、日記を書かせる記憶強化療法をSVFを駆使しても、高齢者タウオパチーを完全に行った。症例7については、AGDを、症例10につ除外できず、PIBによる確認が必要である点は、いては、NFTDを疑い、フォロー中である。残り今後留意すべきである。
一方、PIBのAD正診率は、神経病理学的検討か10例についてはPIB陽性で、AD-MCIとしてフォロー中である。

らは、およそ50%と考えられる。FDG等と慎重に対応させながら、やはり総合評価が重要であろう。

考察

本研究で得られた最も重要な知見は、認知症例中ADがしめる比率は、神経病理学的にいかに高結語老化に伴う認知機能の動的神経病理について、く見積もっても半数を超えることはなく、厳密に軽度認知障害に関する高齢者ブレインバンクプロみれば1/4程度であるという事実である。変性型

ジェクトを中心に述べた。

認知症を全てADとし、剖検を得なければ、ADはあらゆる型の症状を出すので、非常に多彩であるというこれまでの議論となる。しかし、背景病理

参考文献

1） Saito Y, Murayama S: Neuropathology of mildを正確に評価する立場をとらない限りは、根治療

cognitive impairment. Neuropathology 2007; 27:

法にはつながらない。

578- 584

CDR 0.5例で高齢者タウオパチーの頻度が著しく高くなるのは、Mayo Studyとほぼ一致しており、これらタウオパチーは経過が長いため、CDR 0.5

この論文は、平成20年6月14日（土）第17回九州老に長くとどまるという、我々の臨床観察とよく一年期痴呆研究会で発表された内容です。

致する。これらの症例をADと誤診せず、いかに－ 65 －