アルツハイマー病：疾患修飾療法の現状と展望
Alzheimer’s Disease:
Current Status and Prospects for Disease-Modifying Therapies
金沢大学大学院医薬保健研究域脳神経内科学／教授

小野 賢二郎*AD の病理学的特徴としては、アミロイド β 蛋白

はじめに認知症疾患で最も頻度の高いアルツハイマー病（Aβ）から成る老人斑、タウ蛋白（tau）から成る神（Alzheimer’s disease：AD）の研究・治療の方向性は、経原線維変化、さらに神経変性・細胞死があげられ神経伝達物質からのアプローチと病理学、生化学（蓄る。なかでも病態生理においては、Aβが tauに先行し積蛋白）からのアプローチに大別される。今まではて異常凝集し、神経細胞を傷害する過程が重要な役割

前者のアプローチが中心であり、現在、本邦では ADを果たすと考えられている（アミロイド仮説）1-3）。ま

治療薬として、コリンエステラーゼ阻害薬であるドた、Aβ凝集過程の中で特に早期・中間凝集体である、

ネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、そして可溶性オリゴマーやプロトフィブリルの毒性に注目

NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの 4剤が使用が集まっている（オリゴマー仮説）（図1）1-3）。

されている。しかしながら、これらの薬剤は投与を続けても対症療法にとどまるため、後者のアプロー① DMT を見据えた AD 診断

チである認知機能低下の速度を低下させる薬剤、す

我々は、金沢大学のもの忘れ外来を受診された軽なわち、投与によって ADの進行を修正できる疾患

度認知障害および AD 患者 207 名における検査陽性修飾療法（disease-modifying therapy：DMT）の開発が率を検討したところ、頭部 MRI と脳血流 SPECT 検期待されている 。

査はそれぞれ、77.4％、81.6％であった 4）。この報告

1）v

無構造モノマー

構造型モノマー

オリゴマー

プロトフィブリル

成熟線維

図 1 アミロイド β 蛋白（Aβ）凝集機序
Aβ 凝集過程は、無構造のモノマーから始まり、最終段階のアミロイド線維が形成される。早期・中間段階には、可溶性オリゴマーやプロトフィブリルが含まれる（Ono K & Watanabae-Nakayama T, 2021）3）。
* Kenjiro Ono: Professor, Department of Neurology, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences- 62 -アルツハイマー病：疾患修飾療法の現状と展望から、臨床的に ADと診断された患者の約 20％は病に第3相試験まで開発が進んでいるものとして、ドナ態学的に ADではない可能性が示唆され、この要因

ネマブ、ガンテネルマブなどがある 9）。レカネマブの一つは、tauが主に神経突起内に蓄積し、Aβ病理はとドナネマブは FDA より画期的治療薬の指定を受認めない嗜銀顆粒性認知症 5）、同じく海馬領域を中けており、臨床的に意義のある評価項目を大幅に改心とする多量の神経原線維変化の存在と Aβ 病理の善する可能性が臨床的エビデンスによって示された欠除によって特徴づけられ神経原線維変化型老年期

場合には迅速な審査がなされる可能性がある。
さらには、Aβ蓄積に遅れて蓄積し、神経変性によ認知症 といった高齢者タウオパチーなどの存在が6）

り直接的な関わりが考えられている tau の凝集体に考えられる。
よって、より正確に ADと診断して DMTを介入していくには、Aβ、tau、神経変性・細胞死といった病対する抗体療法も現在第 2相試験まで進められている薬剤もいくつかある10）。

態に基づいた診断の確実度が重要になる。つまり、
Aβ（A）は、脳脊髄液中の Aβ1-42 の低下やアミロイドおわりにPET陽性、tau（T）は脳脊髄液中のリン酸化 tauの低AD の DMT に関して、抗 Aβ 抗体の臨床試験の一下や tau PET 陽性、そして、神経変性・細胞死（N）部で効果が報告されており、アデュカヌマブが FDA

については頭部 MRI での萎縮、FDG-PETでの低下、認可に至っている。今後は ATNに基づいた診断の必脳脊髄液中の総 tau の上昇で判断することで ATNの要性が高くなり、簡便な診断のため脳脊髄液だけで組み合わせによる認知症のステージングが行えるよ

なく、血液のバイオマーカー開発も進んでくると思うになった 。

われる。薬価や点滴投与に必要なスペースなど解決② Aβ 免疫療法待ち望まれるものであることに変わりはない。

7）

すべき課題は多いものの、AD 根本治療薬の登場は2000年代に期待された Aβ ワクチンの臨床試験は脳炎の併発により開発は中止されたが、一部の患者

文献に抗体価の上昇が見られ、それら患者の脳組織で老1） 小野賢二郎．将来の認知症医療を見据えて 認知症領域におけるプロテイノパチーの病因解人斑の減少を認めた 8）。

明 up to date．老年精神医学．2020；31（増刊号

その後、抗 Aβ 抗体薬は多数が開発されているも-Ｉ）：39-45.のの、既に開発が中止・中断されているものも少なくない。最も開発が進んだのがヒトモノクローナル

2） Ono K. Alzheimer’s disease as oligomeropathy.

抗 Aβ 抗体であるアデュカヌマブであり早期患者にNeurochem Int. 2018; 119: 57-70.

おける臨床試験の結果では、認知機能低下の進行を

3） Ono K, Watanabe-Nakayama T. Aggregation and抑制させるだけでなく、アミロイド PET画像においstructure of amyloid β-protein. Neurochem Int.てアミロイド斑の減少も確認された 。第 3 相試験
9）2021; 151: 105208.

は一時中止されたが、追加解析にて高用量投与群が4） Morinaga A, Ono K, Ikeda T, et al. A comparison of

プラセボと比較して有意な臨床症状の悪化抑制を示

the diagnostic sensitivity of MRI, CBF-SPECT,し、主要評価項目を達成したことが発表され、2021

FDG-PET and cerebrospinal fluid biomarkers for

年 6 月にアメリカ食品医薬品局（FDA）から条件付detecting Alzheimer’s disease in a memory clinic.

きではあるが迅速承認された 9）。本邦では同年 12月

Dement Geriatr Cogn Disord. 2010; 30: 285-292．の薬事・食品衛生審議会で審議されたが、1．2つの

5） Saito Y, Ruberu NN, Sawabe M, et al. Staging of

国際共同第 3相試験の結果に一貫性がない、2．アミ

argyrophilic grains: an age-associated tauopathy.

ロイド斑減少の臨床的意義が確立していない、3．アJ Neuropathol Exp Neurol. 2004; 63: 911-918.

ミ ロ イ ド 関 連 画 像 異 常 （ amyloid-related imaging

6） Yamada M. Senile dementia of the neurofibrillary

abnormalities: ARIA）の存在などが議論となり、継続

tangle type (tangle-only dementia):審議となっている 。

neuropathological criteria and clinical guidelines for9）

抗プロトフィブリル抗体であるレカネマブは、第diagnosis. Neuropathology. 2003; 23: 311-317.

2 相試験において脳内アミロイド蓄積の減少と共に

7） Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA

認知機能の一部に改善が認められたことが報告され、まもなく、第 3相試験の結果が公表予定である 。他
9）- 63 -Research Framework: Toward a biological老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.4 2023

10） 栗原正典，岩田 淳．次世代の抗認知症薬の開definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers

発状況Dement. 2018; 14: 535-562.

タウを標的としたアルツハイマー病治療薬開発の現状．老年精神医学．2019；30：

8） Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al. Long-term
effects of Aβ42 immunisation in Alzheimer’s663-668.

disease: follow-up of a randomised, placeboこの論文は、2022 年 10 月 8 日（土）第 24 回九州

controlled phase I trial. Lancet. 2008; 372: 216-223.
9） https://www.alzforum.org/therapeutics

老年期認知症研究会で発表された内容です。

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