平成17−19年度
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究
論文集
主任研究者 川井 充

ClinicalResearchProvidingEvidence

inTreatmentofMuscularDystrophy

MitsuruKawaiM．D．
（HigashisaitamaNationalHospital）

2005−2007

平成20年3月

まえがき「筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究」班は筋ジストロフィー患者の診療にあたる臨床医が中心になって構成されている研究班です。現在可能な技術を用いて目の前にいる患者にすぐに役に立つような科学的倫理的な研究を行うことを理念として、3年間研究を進めてきました。
「心筋障害の治療」、「筋強直性ジストロフィー」、「遺伝子検査」、「摂食、嘆下、消化管、栄養」、「評価法の開発」の5つを研究班の柱となるテーマとして設定いたしました。はじめの3つは前身の「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」班のテーマをそのまま引き継ぎました。「摂食、陸下、消化管、栄養」は新しいテーマです。また「評価法の開発」は前の研究班でQOL評価尺度を開発したことの延長で、臨床試験などで効果判定のための評価尺度が求められることを念頭において設定したものです。3年間の研究成果を論文の形でみなさまにおとどけ致しますが、本当に目の前の患者に役に立つ内ようであるかは皆様の評価を待ちたいと思います。
3年前に前の研究班の論文集のまえがきで、「原因にもとづく筋ジストロフィーの治療はまだ大分先のことになると思われる」と書きました。最近の治療研究の進歩はめざましく、おそらく数年以内に筋ジストロフィーの分子機構にもとづく治療が患者に対して実施されることになるでしょう。しかしその治療法が標準的な治療として一般的になる前の段階で、有効性と安全性が科学的倫理的に試されなければなりません。そして、この役割は私たちが担わなければなりません。筋ジストロフィーの診療を担当する臨床医は発展途上の領域のパイオニアとして、いつでもこの役割を担うことができるよ
うに、最先端の臨床研究を行う専門家になるべく準備を進めております。この論文集をそのための一里塚としてご覧いただければ幸いです。
2008年3月

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究
主任研究者

川井 充

目

次

遺伝子検査

An improved method for Southern DNAand Northern RNAblotting using a Mupid(R)-2 Mini-Gel electrophoresis
Hirokazu Furuya,Takeshi

Yamada,Koji Ikezoe,Yasumasa Ohyagi,Yasuyuki

1

unit

Fukumaki,Naoki

Fujii

Multiplex ligation‑dependent probe amplification(MLPA)法により発端者が死亡していてもDuchenne型筋ジストロフィー保因者診断が可能だった女性例

4

高橋 俊明，田中 洋康，吉岡 勝，今野 秀彦，小野寺 宏
Multiplex半定量PCR/PCR−SSCP法によるジストロフィン遺伝子診断6

加藤るみ子，津久井伸枝，川井 充
Windowsプログラム「RISCALW」によるDuchenne型筋ジストロフィーcarrier riskの推測

長良医療センターにおける筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の同定

9石川 幸辰，青柳 智幸，石川 悠加
松山善次郎，安田 邦彦，水津 博

12

摂食嚥下消化管栄養
Duchenne型筋ジストロフィーにおけるPEG造設の適応とタイミング

14

高橋 俊明，田中 洋康，今野 秀彦，吉岡 勝，小野寺 宏
筋ジストロフィーにおいて，NPPV導入後にPEGをおこなう方法について

曾田 泉，中島 孝，伊藤 博明

Duchenne型筋ジストロフィー患者の嚥下機能の客観的評価−嚥下造影による検討−

16
18

野崎 園子，馬木 良文，杉下 周平，多田羅勝義，足立 克人，神野 進
筋ジストロフィー症の消化管合併症の研究−胃電図を脳波計で記録する方法論の検討

23

諏訪園修吾，末原 雅人
福山型筋ジストロフィー（FCMD）に合併する胃食道逆流（GER）について

26

大澤真木子，佐々木香織，世川 修，斎藤加代子，中山 尚子，塩田 陸記
土方 希，平野 嘉子，田上 孝治，伊藤 康，今井 薫，舟塚 真
デュシェンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）における外肛門括約筋の組織像−DMDの排便障害に対する外科的治療−

28

高橋 俊明，今野 秀彦，田中 洋康，吉岡 勝，小野寺 宏

筋強直性ジストロフィー

Myotonic dystrophy

type 2 in Japan:ancestral

origin distinct

30

from Caucasian families

Tsukasa Saito, Yoshinobu Amakusa, Takashi Kimura, OsamuYahara
筋強直性ジストロフィー患者における不整脈診療の経験

Hitoshi Aizawa, Yoshio Ikeda, John W.Day
LauraP.W.Ranum, Kinji Ohno, TOhru Matsumura
下山 良二

筋緊張性ジストロフィーを合併した心房中隔欠損症・僧帽弁閉鎖不全症の手術例

3336

岩崎 美佳，枡岡 歩，許 俊鋭，朝野 晴彦，加藤木利行

Peripheral Neuropathy in Myotonic Dystrophy: Electrophysiological39

and Pathological Study

T Makino, M Higaki,
塩酸メトホルミンによる筋強直性ジストロフィーのインスリン抵抗性に対する介入効果

C Watanabe
42

高田 博仁，小山 慶信，今 清覚，松村 剛，本吉 慶史，久留 聡，木村 隆，川井 充
正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者における塩酸メトホルミンの長期投与効果

斉田 和子，塩屋 敬一，岸 雅彦，隈本 健司，比嘉 利信

44

筋強直性ジストロフィー患者の唾液中免疫グロブリン量の検討

47

高橋 俊明，佐々木俊明
49

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化の新しい好発部位

高橋 俊明，今野 秀彦，吉岡 勝，田中 洋康，小野寺 宏
筋強直性ジストロフィーにおける摂食前後での胃電図および心拍揺らぎの同時計測

53

小林 顕，鎌形 博文，猪又 八郎，小林 道雄，阿部 エリカ，間宮 繁夫，井上 浩
58

筋強直性ジストロフィーにおける唾液腺の病理組織学的検討

高橋 俊明，今野 秀彦，佐々木俊明，大隅 悦子，吉岡 勝，大村 清
60

筋強直性ジストロフィーの低酸素血症と高炭酸ガス血症における呼吸困難感

鈴木 幹也，川井 充，大矢 寧

心筋障害
65

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する

松村 剛，吉尾 卓，山本 啓二，齋藤 利雄，藤村 晴俊，神野 進
71

心不全とβ受容体抗体−難治性心不全に対する免疫吸着療法−

池田 宇一，笠井 宏樹，伊澤 淳，小山 潤，高橋 将文，樋口 誠，高 昌星
Beta-Blocker

Therapy for Cardiac Dysfunctionin Patients with Muscular Dystrophy
74

Running title:Beta-Blocker

in Muscular Dystrophy
Hidemi Kajimoto,

Keiko Ishigaki,

KenichiOkumura, Hirofumi Tomimatsu

Makoto Nakazawa, Kayoko Saito, Makiko Oosawa, Toshio Nakanishi
松村 剛
Duchenne型筋ジストロフィー心筋障害に対するβ遮断薬多施設協同研究
安村 良男

慢性心不全患者に対するcarvedilolとbisoprololの併用療法の意義

Cardiac Involvement inFukuyama-type Congenital

79
84

Muscular Dystrophy
86

Running title:Fukuyama-type

CongenitalMuscular Dystrophy
Toshio Nakanishi, Masako Sakaiuchi,

Yoshio Kaneda, Hirofumi Tomimatsu

Kayoko Saito, Makoto Nakazawa, Makiko Oosawa

Cardiac troponin I for accurate evaluation of cardiac status in myopathic patients
Tsuyoshi MATSUMURA,ToshioSAITO,Harutoshi

91

FUJIMURA,Susumu SHINNO

Duchenne型／Becker型筋ジストロフィーにおける脳性ナトリウム利尿ペプチドの97

年齢による変化とジストロフィン遺伝子異常の関連

竹島泰弘，八木麻理子，西山敦史，親里嘉展，起塚庸，張竹君，Hoai Thu Thi Tran，松尾雅文
99Duchenne型筋ジストロフィーの心不全の予後

田村 拓久，重山 俊喜，鈴木 幹也，宮武 聡子，田邊 肇，葛目 大輔
望月 仁志，尾方 克久，川井 充
尾形 仁子
Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併する早期心筋障害の評価：組織ドプラ法による検討
細胞移植による心臓疾患への再生療法 骨髄間葉系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞

104

109

五條 理志，許 俊鋭
116Importance of Luxury Flow for Critically Ill Patients Receiving Left Ventricular Assist System
Motonobu Nishimura,

Takashi Nishimura,

Masayuki Ishikawa,Nobuyuki Okamura, Keiko Abe, Takahiro

Ayumu Masuoka

Matsuoka, Mika Iwazaki

Kazuhito Imanaka, Haruhiko Asano, Shunei Kyo

Cardiac Resurrection following Bone Marrow-derived Mononuclear Cell Transplantation

during Left Ventricular

Assist Device Support

Satoshi Gojo, Shunei Kyo, Shigeyuki Nishimura, Nobuyuki Komiyama, Nobutaka Kawai
Masami Bessho, Hiroshige Sato, Toshihisa Asakural , Motonobu Nishimura, Kenji Ikebuchi

121

123

Japanese multicenter clinical evaluation of the HeartMate(R) VEleft ventricular assist system
Ryozo Omoto, Shunei Kyo, Motonobu Nishimura,
Goro Matsumiya, Soichiro

Kitamura, Takeshi Nakatani,
KoichiTabayashi,

Hikaru Matsuda
ShinichiTakamoto

Ryohei Yozu, Minoru Ono

LVAS装着術周術期におけるPDEⅢ阻害薬の有効性に関する検討

130

西村 隆，今中 和人，朝倉 利久，石川 雅透，阿部 馨子，枡岡 歩
三浦 純男，岩崎 美佳，加藤木利行，許 俊鋭筋ジストロフィーに合併した心不全に対する外科手術のかかわり

132

磯村 正，星野 丈二，深田 靖久，古川 貢之，井上 有方
特発性拡張型心筋症の外科治療 補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適応

許 俊鋭

心筋線維の走行に沿った病理標本による筋ジストロフィー症心筋の病理学的検索

135

140

佐野 壽昭，市原 賢真，香川 典子，王 路，和田美智子，足立 克仁

評価法Duchenne型筋ジストロフィーの骨格筋CT所見の経年的変化

143

久留 聡，酒井 素子，田中 信彦，小長谷正明
筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定

146

中山 貴博，大倉 正嗣，塩川 隆，佐藤 等，久留 聡，本吉 慶史，川井 充
筋ジストロフィー症例の安静時代謝量151

後藤 公文，福留 隆泰，近藤 誉之，松尾 秀徳
筋ジストロフィー患者の筋力測定の方法について

大矢 寧

筋音図法（Mechanomyograophy）を用いた筋疾患の病態および評価に関する検討
園田

至人，内田

裕一，丸田

恭子，有里

敬代，福永

153
157

秀敏，有村

公良，Arlene Ng

筋ジストロフィー症患者における運動誘発電位の検討

160

杉本精一郎，斉田 和子，岸 雅彦，塩屋 敬一，比嘉 利信
持続高CK血症患者の血清ALT（GPT）高値，AST/ALT比低下

161

大矢 寧，青木 吉嗣，小牧 宏文，有馬 邦正
脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィーの末梢循環動態165

上山 秀嗣，今村 重洋，西田 泰斗，山口喜久雄，箕田 修治
生存関数のモデル比較

Scoliosis

Surgery for patients菊池 泰樹，野間口謙太郎，安楽 和夫

167
172

with Duchenne muscular dystrophy and Severe Pulmonary Dysfunction

Masashi Takaso,Toshiyuki Nakazawa,Takayuki Imura,Tetsuya Watanabe, Wataru Saitou,
Dai Iwase,Ryousuke Shintani, Noriko Hirakawa, Naonobu Takahira,Moritoshi Itoman,
Hideshige Moriya,Yoshinori Nakata, Masatoshi Inoue,Kazuhisa Takahashi,Masashi

Yamazaki,Tsutomu Akazawa,Sumio Hoka,Toshiyuki Okutomi,Ryou Osawa,Kousuke Mizuno
筋原性疾患に伴う脊柱変形に対しては下位腰椎までの後方インストゥルメンテーションと固定で十分である

高相 晶士，糸満 盛憲，中澤 俊之，井村 貴之，渡辺 哲哉，新谷りょう介
齋藤 亘，高平 尚伸，外 寿美男，奥富 俊之，守屋 秀繁，高橋 和久
山崎 正志，中田 好則，井上 雅俊，赤沢 努，南 昌平，小谷 俊明

177Surgical correction of coronal and sagittalalignment
182

for large spinal deformity secondary to Duchenne muscular dystrophy
Masashi Takaso,

Moritoshi

Itoman,Dai Iwase,

Wataru Saito, Mitsutoshi

HideshigeMoriya,Seiji

Tetsuya Watanabe,Toshiyuki

Moriya,Gennyo Miyajima,Kazuhisa Takahashi,

Yoshinori

Nakazawa, Takayuki Imura

Ryosuke Shintani,

Nakata,Maonobu Takahira,

Masashi Yamazaki,

Ohtori, Tsutomu Akazawa,Sumio Hoka,Toshiyuki

Masatoshi

Inoue,

Okutomi,Ryou Osawa,Kousuke Mizuno

中枢神経白石 一浩，名取千枝子

Duchenne型筋ジストロフィーの中枢神経症状についての研究

Becker型筋ジストロフィー患者（含剖検例）の症状発現−中枢神経系を中心として−

188

191

足立 克仁，斎藤 美穂，柏木 節子，川井 尚臣，乾 俊夫，橋口 修二
馬木 良文，野崎 園子，香川 典子，佐野 壽昭
松村 隆介，木村 隆二

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に合併した脳血管障害の2例

Duchenne型筋ジストロフィー高年齢者における脳萎縮について

194

197

本家 一也，大野 一郎，石山 千春，高筒 秀一

症例と臨床病態

A case of dysferlinopathy

200

presenting choreic movements
ToshiakiTakahashi,

Masashi Aoki, Takashi

SyuichiHigano, Yoshiaki

Onodera, Hiroshi

Imai, Masaru Yoshioka,

Hidehiko

Konno

Saito, Itaru Kimura, and Yasuto Itoyama

A Unique Case of Fibrodysplasia Ossificans Progressivea
With an ACRl Mutation,G356D,Other Than the CommonMutation(R206H)
Hirokazu Furuya , Koji Ikezoe , Lixiang

202

Wang , Yasumasa Ohyagi , Kyoko Motomura , Naoki Fujii

Jun-ichi Kira and Yasuyuki Fukumaki
足立 克仁
Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における症状発現一骨格筋，心筋と中枢神経系−

205

カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス(R) ）により貧血を来した2症例

210

土屋 一郎，石原 傅幸，横山 照夫，小濱るり子
212

高度の精神発達遅滞を呈したBecker型筋ジストロフィーの4兄弟例

二村直伸，河本邦彦，高橋桂一，舟川 格，陣内研二
216

人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患者で生じた急性呼吸不全の検討

後藤 勝政，石川 知子，佐藤紀美子，島崎 里恵
日本人のジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯型筋ジストロフィーの遺伝子変異の特徴と臨床経過および治療的介入の検証

219

高橋 俊明，青木 正志，小野寺好明，鈴木 直輝，竪山 真規．早坂 美保
佐藤 仁美，相場 瞳，阿部 恵美，伊藤真理子，松村 剛
久留 聡，吉岡 勝，今野 秀彦，小野寺 宏，糸山 泰人
福山型先天性筋ジストロフィーの小児・若年者における眼所見

223

篠崎 和美，大澤真木子，梶本美智子，白濱 久美，堀 貞夫，斎藤加代子，佐々木香織，柳澤 暁子

その他

筋ジストロフィー患者のためのインターフェース技術

井上 浩，猪又 八郎，小林 顕

在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ−当事者からの聞き取り調査を通して−

貝谷 久宣，貝谷 嘉洋，福沢 利夫，河端 静子，松繁 卓哉，斉藤 省

228
233

AnimprovedmethodfbrSouthemDNAandNorthemRNAblottlnguSlnga
Mupid⑳−2Mini−Gelelectrophoresisunit

HirokazuFuruya1），TakeshiYamada2），KojiIkezoel），YasumasaOhyagi3），

YasuyukiFukumaki4），NaokiFujiil）

Abstract
AnimprovedmethodfbrSouthemDNAandNorthemRNAblottingusingtheMupid⑳−2Mini−GelSystemisdescribed・WegetsharpandclearbandsinSouthemandNorthemblottingaReronly30minutes，Shortgelelectrophoresisinsteadof
theseveralhourslargegelelectrophoresisofconventionalmethods．rrhehighelectriCalvoltagewithapulse−likecurrentof
theMupid⑳−2Mini−GelSystemalsoallowsreductionoftheamountofformaldehyde，aharmfulreagent，fromthegelrun−

ningbufferinRNAblotting・rmisminormodincationofDNAandRNAblottingtechniqueenablesustoperformthecom−
Pleteexperimentalproceduremorequicklyeconomicallyinlessspace，thanconventionalSouthemandNorthemblotting，aS
WellasuslnganeXtremelysmallamOuntOffomaldehydeinRNAblotting・
KeyWords：Mupid⑧−2system，Northemblotting，Southemblottlng，formaldehyde，Pulse−likeelectriCalcurrent

Polymerasechainreaction（PCR）isthemostwidelyusedlabo−

infailureofPCRamplificationinUnverricht−Lundborgdisease

ratorytechniqueinmolecularbiology，andtherecentprogressin（MIM254800；ULD）［5］・Thus，forthemoleculardiagnosisof

directPCR−basedgenomesequenclngandquantitativeRT−PCR

theseneuromusculardisorders，COmmOnPCRtechnoIogylSuSe−

technology，haslargelyeliminatedtraditionalgeneanalysISmeth−

1ess・Ontheotherhand，NorthemblottlnglSStillapopularmethod

Ods，includingSouthemDNAandNorthemRNAblottlng・

foranalysisofgeneexpressionsinwhichthesplicingpatternis

Ontheotherhand，adifferenceinamplificationspeedhas

unclear・Insuchcases，COnVentionalDNAandRNAblottingmeth−becomeapparentbetweenthegenomicreglOnSOrgeneSthatare

Ods，Whicharetime−COnSumlngandcostly，areaPPliedforthediag−easytoamplifywithPCRandthosethatarehardtoamplify．The

nosisoranalysisofgeneexpression．

latterincludecandidateareasfbrtripletrepeatdiseaseswithexpan−

TheMupid㊨−2Mini−GelElectrophoresisUnit（AdvanceCo．，

SionsthatarelongerthanO・25to6・Okb，SuChassegmentswith

Ltd・）（13・0cm￥18・Ocm￥5．0cminheight）isamini−gelgene

Simpletripletrepeats（MIM160900；myOtOnicdystrophy

analysISSyStemCOmmOnlyl】Sedforprelimlnarygeneanalysisor

typel（DMl）【1】），decreasedrepeatswith10−kbEcoRIfragments

Smal1−SCaleDNAanalysis．Unlikeothergelanalysissystem，ituses（MIM158900；FSH−tyPemuSCulardystrophy）［2］，asemi−directpulse−1ikecurrentinsteadoftheusualpowerunit，and

CTG

ATTCT

repeatexpanSionsrangingfrom920to4，140repeats（MIM603516；

hasaverysmallgelsystem（6．0cm￥5．5cm，61aneS）Combined

SPinocerebellaratrophylO（SCAlO））【3］），andexpanded

Withthepowersupplyinoneunit【6，7］．

CCTG

repeatsrangingfrom75toapproximatelyll，000repeats（MIM

HerewedescribeaminormodificationofDNAandRNAgel

602668；myOtOnicdystrophytype2（DM2））【4］，allofwhichareelectrophoresisuslngtheMupid㊥−2Mini−GelSystemthatenables

beyondthecapacityofTaqpolymeraseinPCRreaction．

ustoimprovequantincationeveninasmal1gelformatandto

Furthermore，eXPanSionofatandemrepeatofadodecamer（

reduceanalysIStimewhiledecreaslngtheamountofharmful

CGCCCCGCG

CCC−）inthe5−PrimeuntranSlatedregionofthecystatin

formaldehydenecesaryinRNAgelelectrophoresis・

Bgene（MIM601145；CSTB）mayalterthecomplexsecondary
StruCtureOfasinglestrandofDNAingenetranscnptlOn，reSulting

gO〟班grJ沌わ鰯〝gGenomicDNAisobtainedfromhumanbloodsamples．

1）DepartmentofNeurology，Neuro−MuscularCenter，NationalOmuta
Hospital，Fukuoka837−0911，Japan2）DepartmentofNeurology，AsoIizukaHospital，Fukuoka820−8505，
Japan

GenomicDNA（10pg）isdigestedwiththerestrictionenzymeand
PreCipitatedwithethanol，andtheconcentrationisquantinedby
meansofaNanoDropspectrophotometer（NanODropTech）．Then

3）DepartmentofNeurology，NeurologicalInstitute，GraduateSchoolof

7・5pgoftheDNAiselectrophoresedinanagarOSegel，uSlngthe

MedicalSciences，KytlShuUmiversity，Fukuoka812−8582，Japan
4）DivisionofDiseaseGenes，ResearchCenterfbrGeneticInformation，

usualTAEbuffer（40mMTriS−aCetate，lmMEDTA（PH8．0））【8，MedicalInstituteofBioregulation，KyushuUniversityandCREST，9］，inthelargerlaneoftheMupid⑳−2Mini−GelSystemandrun−

JST，Fukuoka812−8582，JapanningthegelatlOOVfor30−40minutesuntilthebromphenolblue＊Addresscorrespondenceto：H・Furuya，MD＆PhD，Departmentof
Neurology，Neuro−MuscularCenter，NationalOmutaHospital，Fukuoka
837−0911，Japam
TEL：＋817944−58−1122・Fax：＋8lT942−53−7053．E一mai1：furuya＠00mu一也．hosp．goJp

dyehasmlgratedtotheappropnateposition．WechangetheTAE
bufferinthemiddleoftheelectrophoresisifthegelisrunmOre
than30minutestoavoidraisingthetemperatureofthebuffer．The

AnimprovedmethodforSouthemDNAandNorthernRNAblottlnguSlngaMupid＠−2Mini−Gelelectrophoresisunit

DNAfromthisgelistransferredtoaHybondN＋membrane

lowedbyvortexlng，microcentrifugingbriefly，andincubating5（AmershamInc・）bythedisposablegeltransfersystem（Fig．1）

minutesat650Cl8］・AlO％VolumeoftheformaldehydegelTload−usinganalkalinedenaturingsolution（0．5MNaOH，1．5MNaCl）asingbufferisadded，andthegelisrunatlOOVfor30−45minutes

atransferbuffer・ThesemembranesarehybridizedwithaDNA

untilthebromphenolbluedyehasmlgratedtotheappropnateposi−probeandlabeledbytheRandomPrimerlabelingsystemuslng

tionl8］．WechangetheTAEbufferinthemiddleoftheelec−l32P］dCTPastheradioactivenucleotide．Pre−hybridizationand

trophoresisifthegelisrunmOrethan30minutes．Then，theRNA

hybridizationareperformeduslngChurch

shybridizationbuffer

inthegelistransferredtoaHybondN十membranebythedispos−

Withoutbovineserumalbumin（BSA）［9］・Blotsareexposedon

ablegeltranSfersystem（Fig．1）with20￥SSCasatransferbuffer．

imaglngPlates，andtheradioactivltyOfthebandsisvisualizedwith

Pre−andhybridizationandvisualizationofthetargetbandareper−

theBAS2000System（FltjinlmInc．）（Fig．2）．

formedbythesamemethodusedforSouthemblottlnganalysISl8，9］（Fig・3）．TheradioactivityofthemRNAbandsdemonstrates
thegeneexpressionquantitativelyl10］．

．ミ≡≒至芸三（b）

28S（5，025nt）

㌢き‡三宅

18S

（SがUratdWith
廿an5俺rbu¶er）（1，86gnt）

FigurelDisposablegeltransfersetupforSouthemandNorthemblot−

Figure3tlngViacapillarytransfer．Papertowels saturatedwithtranSfer

Northemblotanalysisafterautoradiographywith（a）conven−bufferandcoveredbyplasticwraplSuSedinsteadofthereservoir

tionalRNAgelelectrophoresisand（b）theMupid◎一2systemofbath，Whichsavesspace．

totalRNAextractedfromPC12cellstablyexpressing theluciferasegenel10］・Inconventionalanalysis，30Vwasappliedto

l％agarosegelwithfomaldehydefor5hourselectrophoresis（a）．
（a）

IntheMupid◎一2system，100Vwasappliedtoamini−agarOSegel

Withoutformaldehydefor30minutes（b）・AftertransferringRNA
totheHybondN＋membrane，thesemembraneswerehybridized

5，022bp

Witha32P−labeledluciferasecDNAprobe・ThegelsizeistheSameaSthatofFigure2．

Figure2InbothSouthernandNorthernblottlng，Wegetabandthatisas

Southemblotanalysisafterautoradiographywith（a）conven−

Clearandsharpinashortgel（6・0cminlength）asina14．OcmgeltionalDNAgelelectrophoresis（gelsizeis5．5cm￥14cmwith6（Figs，2，3）．Thisisprobablyduetothecharacterofthesemi−direct

1anes）and（b）theMupid㊥L2system（5．5cm￥6．0cmwith61anes）．

electricalcurrentintheMupid＠−2system・Nucleotidefragments

GenomicDNAwasdigestedwithEcoRIandHindIIIfollowedby
gelelectrophoresis・In conventionalanalysIS，5hourselec−

formastrongsecondarystructure，eSPeCiallyinRNA，because

trophoresisisapplied（a）・IntheMupid㊥−2system，100Vwas

RNAsareslngle−StrandedandabletoformSeCOndarystruCtureSby

appliedtoamini−agarOSegelfor30minutes（b）．Aftertransferring

intramolecularbasepalring．RNAs mustthereforebeelec−

DNA，thesemembraneSWerehybridizedwitha32P−1abeledDNA

trophoresedunderdenatunngconditionsifgoodseparationsareto

PrObe（Subclonedexon2and3genomicDNAfragmentofhumanbeobtained．

CSTBgene）・Notethesharpnessandgoodisolationofbandsin
Thisisthereasonthatsame−Sizenucleotidesdonotnecessarily

theshortgeloftheMupid㊥−2system（b）．

mlgrateeXaCtlythesamedistance・Thisphenomenoniswidely
exploitedintheanalysISOfsinglestrandconformationpolymor−
phismstodetectRFLP・Toavoidthisproblem，eSPeCiallylnanalyL∧わ鵬grJZあわ絨〝gSisofchromosomeseparation，Pulse−fieldgelelectrophoresisis

TotalRNAisextractedfromtheculturedcellswithanRNeasy

usua11yapplied・BecausetheMupid◎−2systemgeneratesapulse−

Minikit（Qiagen），andtheconcentrationismeasuredbymeansofa

likeelectriCalcurrentandrunSthegelatahighvoltageinashort

NanoDropspectrophotometer（NanoDropTech）．ThenltolOLlgOf

runnlngtlme，WegetaSharPband．

thetotalRNAiselectrophoresedina1％agarosegeluslngthe

Denaturationisachievedeitherbyaddingformaldehydetothe

usualTAEbufferwithoutfomaldehydeinthelargewellofthegelandloadingbuffersorbytreatlngtheRNAwithglyoxalandMupid㊨−2Mini−GelSystem・TotalRNAsamplesarepreparedfor

DMSOprlOrtOloadingforconventionalNorthernblotting・loading withl￥formaldehydege1−runningbuffer（17．5％

However，OurprOtOCOluslngtheMupid㊥−2systemeliminatesthe

formaldehydeand50％brmamideinthennalconcentration）foIT

needforformaldehydeintherunnlnggelbuffer・SincetheMupid◎−2

AnimprovedmethodforSouthemDNAandNorthemRNAblottinguslngaMupid㊥−2Mini−Gelelectrophoresisunit

2systemgeneratesapulse−1ikeelectricalcurrentandrunSthegel

theATTCTpentanucleotiderepeatinsplnOCerebellarataxia

atahighvoltageinashorttime，WegetaSharpbandeveninthe

WpelO，肋J〃reGg〃比，26（2000）191−194．

formaldehyde−freeagarosegelandrunningbufftrl6，7］．

4・Liquori，C・L，Ricker，K．，Moseley，M．L．，Jacobsen，J．F．，Kress，Inconclusion，aminormodificationofSouthemandNorthem

W・，Naylor，S・L・，Day，J・W・，Ranum，L・P・W・，Myotonicdystro−

blottingusingtheMupid⑳−2systemallowsustoquantifygene

Phytype2causedbyaCCTGexpansioninintronlofZNF9，

expressionquickly，SaVeSPaCe，andreducecosts，Whileuslngan
extremelysmallamountofformaldehydeinRNAblotting．

∫Cね〃Cg，293（2001）864−867．
5．Lalioti，M．D．，Scott，H．S．，Buresi，C．，Rossier，C．，Bottani，A．，
MorriS，M．A．，Malafosse，A．，Antonarakis，S．E．，Dodecamer

Acknowledgements
ThisstudywassupportedinpartbyaResearchGrant（16A−1）
forNervOuSandMentalDisordersfromtheMinistryofHealth，LaborandWelfareOfJapan．

repeatexpansionincystatinBgeneinprogressivemyoclonus
epilepsy，肋拍re，386（1997）847−851．
6・Kadokami，Y・，Saigo，K・，Takao，K，Asimple，inexpensive
powersupplyr．formultipleelectrophoreses，Tbnpakushitsu

助た〟∫α乃＆，叩，27（1982）2108−2111．（Japanese）

Rerbrencesl・Fu，Y・H・，Pizzuti，A・，Fenwick，R・G．Jr．，King，J．，R可narayan，
S．，Dunne，P．W．，Dubel，J．，Nasser，G．A．，Ashizawa，T．，de

7・Kadokami，Y・，Takao，K・，Saigo，K，Aneconomic■lpower

SuPPlyuslngadiodeforagaroseandpolyacrylamidegelelec−

trophoresis，AnalBiochem．，137（1984）156−160．

Jong，P・，Wieringa，B・，Korneluk，R．，Perryman，M．B．，Epstein，

8・Sambrook，J・，Fritsch，E・F，Maniatis，T・，MolecularCloning：a

H・F・，Caskey，C・T・，Anunstabletripletrepeatinagenerelated

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Gruter，A．M．，Hewitt，J．E．，Padberg，G．W．，VanOmmen，G．J．，

9・Ausubel，F・M．，Brent，R．，Kingston，R．E．，Moore，D．D．，
Seidman，J．G．，Smith，J．A．，Struhl，K．，CurrentProtocoIsin
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Hofker，M・H・，Frants，R・R・，FSHDassociatedDNArearrange−

10・Furuya，H・，Shinnoh，N．，Ohyagi，Y．，Ikezoe，K．，Kikuchi，fI．，

mentsareduetodeletionsofintegralcopleSOfa3．2kbtandem−

Osoegawa，M・，Fukumaki，Y・，Nakabeppu，Y・，Hayashi，T．，

lyrepeatedunit，Hum．Molec．Genet．，2（1993）2037−2042．

Kira，J・，SomenavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectof

3・Matsuura，T・，Yamagata，T・，Burgess，D・L・，Rasmussen，A

expandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant，Grewal，R・P・，Watase，K．，Kh可avi，M．，McCa11，A．E．，Davis，
C．F．，Zu，L．，Achari，M．，Pulst，S．M．，Alonso，E．，Noebels，J．L．，
Nelson，D・L・，Zoghbi，H・Y・，Ashizawa・T・，Largeexpansionof

β加ゐgm．タカαmdC（）Jリ69（2005）503−516．

Multiplexligation−dependentprobeamplification（MLPA）法により発端者が死亡していてもDuchenne型筋ジストロフィー保因者診断が可能だった女性例
高橋 俊明，田中 洋康，吉岡 勝，今野 秀彦，小野寺 宏
要旨：症例は，臨床的にDuchenne型筋ジストロフィーと診断されすでに死亡している発端者の妹．家系図からは母が保因者かどうか判断できない．症例と母でmultiplexligation−dependentprobeamplificatjon（MLPA）
法によるdystrophin遺伝子診断を行い，症例が非保因者であることを確認できた・発端者が死亡している場合のDuchenne型筋ジストロフィーの保因者診断で，母が保因者かどうか判断できない場合でも，母と娘でMLPA法を試みてみる価値がある．本法の女性保因者の検出感度が重要である．
キーワード：Duchenne型筋ジストロフィー，multiplexligation−dependentprobeampli丘cation（MLPA）法，
保因者診断，dystrophin
Keywords：Duchennemusculardystrophy（DMD），multiplexligation−dependentprobeampli丘cation（MLPA），
Carriertesting，dystrophin

はじめに患者のdystrophin遺伝子変異の検索にmultiplex PCR法が行われてきた．しかし同遺伝子はⅩ染色体上に存在する
ため女性の保因者診断は難しく，特に発端者が死亡している
場合は困難であった．最近multiplexligation−dependent
probeamplification（MLPA）法によるdystrophin遺伝子変異の検索が行われるようになった1）2）3）．本法はPCRの部分が定量的PCRになっている41ため女性保因者でも同遺伝子の欠矢や重複を検出することができる．今回我々は発端者が死亡

18

図1．症例の家系図．四角は男性．丸は女性．矢印がクライアント 斜線は死亡．黒塗りは発症者．数字は年齢．死亡者の数字は死亡時の年齢している女性クライアントで母親と本人のジストロフィン遺伝子検索をMLPA法で行うことにより，保因者診断が可能だった症例を経験したため報告する．
症

例

考

察

クライアントは28歳女性（図1）．Duchenne型筋ジスト

MLPA法で母と娘の遺伝子検索を行うと結果は次の4通

ロフィーと臨床診断され死亡している発端者の兄と2人兄
妹．発端者の遺伝子診断はされていなかった．他の血縁者にりが考えられる．母と娘ともに変異が見つかる．この場合は母娘ともに保因者と考えられる．母には変異が見つかり娘に患者はいない．自分が保因者かどうか心配して受診した．遺伝カウンセリングを行い，MLPA法（三菱化学メデイエン

は見つからない．この場合は母は保因者であるが娘には遺伝しなかったと考えられる．母には変異が見つからず娘に見つス株式会社）で母と本人のdystrophin遺伝子検索を行った．
母ではエクソン50から55に重複を認めたが，本人には認め

かる．母が性腺モザイクで変異を持つとこのような場合もありうると思われる．母娘ともに変異が見つからない．母も保ず保因者ではないと診断した．

因者ではない場合と変異自体がMLPA法で検出できない場

国立病院椀構西多賀病院神経内科（連絡先）高橋俊明 国立病院機構西多賀病院神経内科〒982−8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−245−2111
FAX 022−243−2530
E一mailttoshi＠nishitaga−hp．gojp

4

Multiplexligation−dependentprobeamplincation（MLPA）法により発端者が死亡していてもDuchenne型筋ジストロフィー保因者診断が可能だった女性例

合があり結論は出せない．いずれにせよMLPA法が女性保因者の変異も高感度で検出できる1）2〉31ことが前提となっている．

rearrangementSin the dystrophin gene：pOtentialand
pitfalls．Neurogenetics2005；6：29−35

3）石川幸辰，青柳智幸，石川悠加：Multiplex Ligation−
文

献dependentProbeAmpli五cation（MLPA）法によるジスト
ロフィン遺伝子エクソンの欠失，重複診断．厚生労働省
精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィー治療のエdystrophin gene mutations using the multiplexliga−

ビデンス構築に関する臨床研究 平成18年度斑会議プ
ログラム・抄録集 2006：4849

tion−dependent probe amplification method．Genet

4）SchoultenJP，McElgunnCJ，WaaijerR，etal：Relative

1）SchwartzM，Dun＠M：Improvedmoleculardiagnosisof

Test；8：361−367
2）JanssenB，HartmannC，SchlzV，etal：MLPAanalysis
forthedetectionofdeletions，duplicationsandcomplex

quanti丘cation of40nucleic acid sequences by multi−
plexligation−dependent probe amplification．Nucleic
AcidsRes2002；30：e57

Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法によるジストロフィン遺伝子診断
加藤るみ子、津久井伸枝、川井充
要旨：ジストロフィン遺伝子の変異検出にDNAを用いたmuLtiplex半定量PCR／PCR−SSCP法を導入すること
で，エクソン単位での欠失・重複変異の検出のみならず，これまではmRNAの全塩基配列決定法に頼っていた微小変異の検出が可能になった。DNAによるDMD／BMDの遺伝子変異検出率は約95％にもなり，迅速・簡便な遺伝子診断能力はさらに向上した。また本システムは保因者診断にも応用でき，従来は診断困箆であった発端者遺伝子変異不明の症例についても変異検出の可能性が認められた。

出感度検討のため点変異部位既知のDMD41家系である．
はじめに
3．保因者診断
発端者死亡もしくは家族歴がなく遺伝子変異不明の7家系

当院ではmultiplex半定量PCR法によりジストロフィン
遺伝子のエクソン単位での欠失・重複変異の検出を行ってきた1闘．しかし変異が見つからなかった場合はmRNAを用い

13例の女性に対してmultiplex半定量PCR法およびPCR−
SSCP法を行った．また検出感度検討のため変異部位既知のてRT−neSted PCR法・全塩基配列決定法を行うが，これには大変な時間と労力を要する4）．本研究では半定量PCR法の保因者女性45例についても同様に解析した．
1−3のいずれの場合も，微小欠失／挿入や点変異が疑われた部
位はDNAの直接塩基配列決走法で変異を同定した．

解析方法を発展させ，微小欠失／挿入の検出を行った．さらにmultiplexPCR−SSCP（single−Strandconformationpoly−morphisms）法を導入することで点変異のスクリーニングも可能にした．また保因者診断を希望するDMD／BMD家系の結果半定量PCR法によるⅩ軸方向の解析ではDMD43家系中，女性が増えているが，multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法を行うことにより，従来は診断困難であった発端者遺伝子変異不明の症例についても診断可能になった．

1塩基欠失／挿入6例，2塩基欠失／挿入2例，4−9塩基欠失／挿

対象・方法

入6例の計15例の微小欠失／挿入を認めた（表1）．PCR−
SSCP法においては，変異未同定のDMD23家系において11
家系の点変異を同定した．内訳はナンセンス変異が6例，ス

1．半定量PCR法による微小変異検出

プライスサイト配列変異が5例である（表2）．点変異部位が既知のDMD41家系では，移動皮に変化があった症例は35ジストロフィン遺伝子DNAの全79エクソンおよび2プロ
モーター領域を十数個のエクソンずつの6つの反応系に分例で，6例では変化が見られなかった（図1）．なおエクソン
内あるいはイントロン内の26か所に塩基置換による多型をけ，それぞれのエクソンに対応するプライマーを組み合わせて作成した反応液に蛍光dUTPを加えてPCR反応を行った．

確認した．変異部位既知の保因者女性においては，1から数塩基の欠失／挿入を有する16例では全例に，またナンセンス

増幅がプラトーに達する前の段階で反応を停止させ，PCR
産物を精製濃縮し加熱変性によって一本鎖DNAとした後，
POP4ポリマーを用いてキヤピラリーシークエンサー（ABI

変異あるいはスプライスサイト配列変異を有する29例ではそのうち20例に泳動波形の変化が見られた．変異未同定例7
家系13例の解析では，欠失3例，重複1例，1塩基欠失2例（母娘），点変異2例（母娘）を同定した．3例の欠失例はみ

PRISM310Genetic Analyzer）で電気泳動し解析した．X
軸方向で表される泳動位置はPCR産物の大きさ（塩基数）を反映するため，泳動像を対照波形と重ね合わせた際に認められるずれから1塩基以上の微小欠失／挿入を検出した．対な発端者の母親であり，その娘たちは母親に検出された欠矢を認めず，非保因者と判断できた．残る1家系2例（母娘）は有意な泳動パターンのずれが認められず，変異を同定でき

象は以前の解析で変異未同定のDMD43家系である．

なかった（表3，図2）．
考

2．PCR−SSCP法による微小変異検出
上述の半定量PCR法と同様にPCR反応，精製を行ったの

察

ちにCAPポリマーを用いて電気泳動し，対照波形との泳動パターンのずれにより点変異をスクリーニングした．対象はジストロフィン遺伝子はサイズが大きく，DMD／BMDにおける遺伝子変異は多岐に渡る．そのため変異の解析には時半定量PCR法で変異未同定のDMD23家系および本法の検間と労力を要し，いかにして効率よく変異のスクリーニング

国立病院機構東埼玉病院
6

Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法によるジストロフィン遺伝子診断

図1．Multiplex半定量PCR−SSCP法による微小変異検出
左：エクソン21内の点変異および一塩基多型
右：エクソン16内の点変異および一塩基多型

図2，Multiplex半定量PCR−SSCP法による微小変異保因者検出
上：半定量PCR法で検出されたエクソン11内の一塩基欠失（表3 V1−1）
下：PCR−SSCP法で検出されたイントロン55内の点変異（表3 V−1）ができるかは当院で解析を始めて以来の課題であった．今回件を変えた泳動をくり返す必要もある．さらに遺伝子多型にのmultiplex半定量PCR／PCR−SSCP法による検査成績から，当院のDMD症例ではDNA解析のみで欠失59％，重複

よっても移動パターンに変化を生じるため，塩基配列を確認した結果，変異ではなく多型であったということも少なから

13％，微小欠失／挿入等10％，ナンセンス変異／スプライス
サイト配列変異13％が検出可能になり，これは変異全体のずおこる．しかし微小変異の検出をmRNA解析に頼っていた従来の解析システムに比較して，時間・労力の点で格段の約95％に及ぶ．この解析系で検出できなかった場合は従来通りmRNAによる直接塩基配列決定法に進むが，その症例進歩と言える．
保因者女性の遺伝子変異検出感度は微小欠失／挿入でほほ数は大幅に減らすことができた．PCR−SSCP法は半定量
PCR法と異なり，ひとつのエクソンに複数のピークが現れ，100％，点変異では70％程度あり，微小変異全体の約82％に当たる．さらに数エクソンの欠失／重複の診断を合わせると，またその泳動位置はfragmentの大きさに依存しない．CAP
ポリマー濃度や泳動温度も検出感度に影響を与えるため，条保因者である女性の約90％の遺伝子変異を検出できると考えられる．女性保因者の場合，正常アリルとのヘテロになるこ

7

Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法によるジストロフィン遺伝子診断

図3．ジストロフィン遺伝子変異検出システムの流れ＊ 保因者診断ではRNA解析はなしとが影響してSSCP泳動パターンの変化の虔合いは患者ほどストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究論文には明らかでなく，判定は若干困雉である．また発端者の母親以外の家系女性において変異が見つからない場合，保因者

2）RobertsRG，CoffeyAJ．BobrowM，etal：Exonstruc−でないのか，あるいは変異を検出できていないのかの判断ができない．家系女性の保因者診断には発端者もしくはその母親の遺伝子変異の同定が必要である．
Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法は簡便・迅速な検査手段であるのみならず，発端者の遺伝子変異が不明の場合の保因者診断にも応用できる有力な診断法と考える．

免17−20，2005
tureofthehuman dystrophingene．Genomics．16：536−
538，1993

3）YauSC，BobrowM，MathewCG，etal：Accuratediag−nosis of carriers of deletions and duplicationsin
Duchenne／Becker musCular dystrophy byfluorescentdosageanalysis．JMedGenet．33：550−558，1996
4）Roberts RG，Barby TFM，Manners E，et al：Direct

文献detection of dystrophin gene rearrangements byanalysisofdystrophinmRNAinperipheralbloodlym−

1）加藤るみ子，津久井伸枝，川村潤，川井充：半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析能の向上．平成14−16年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジ

phocytes．AmJHumGenet．49：298−310，1991

Windowsプログラム「RISCALWJによる
Duchenne型筋ジストロフィーCarrierriskの推測
石川 幸辰，青柳 智幸★，石川 悠加
要旨：Windowsプログラム「RLSCALW」は，Fischerらによって開発されたDuchenne型筋ジストロフィー
患児を有する家系におけるcarrierriskを推測するためのWindowsプログラムである，特徴として，単純な家系図によるcarrierrisk計算だけでなく，CK値（creatinekinase），FJSHによる遺伝子欠矢の有無や，遺伝子多型
マーカーによる連鎖情報を付加することができる．私共は，入手が容易な家系情報とCK値からcarrierriskを計算し，遺伝子解析による保因者診断結果との比較を行いRISCALWの有用性ついて検討したところ．過去に行った遺伝子診断による保因者診断結果とよく合致していた．
Keywords：Duchenne型筋ジストロフィー（Duchennemusculardystrophy），保因者（Carrier），リスク（risk）

はじめに

対象と方法

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の遺伝相談におWindowsプログラム「RISCALW」は8個の基本情報の入力が必要となる．1：家系番号（1家系に対し任意の番号をいて，Carrier riskを把握することは重要であり，このニーズに対応するため，ジストロフィン遺伝子内のCAリピート，

割り当てる），2：個人の番号（家系内での個人識別）、3：
父の個人番号，4：母の個人番号，5：性別（男＝1：女＝2），
6：DMD罷息の有無（無＝1：有＝2），7：遺伝子欠矢の有STR多型を用いた連鎖解析1）あるいはFISH法やMLPA法2）などが活用されている．DMDの原因であるジストロフィン
遺伝子異常には，欠失，重複，点変異，欠失／挿入の微少変

無（無＝1：有＝2：不明＝0），8：CKオッズ（Kellerら

異，フレームシフトなど知られているが，日常的には，muL10）：1996）またはlog（CK）．CK倍は，本邦と測定法の違いがあり，当科で測定した健常女性（n＝138）の平均
log（CK）を基にkellerのCKオッズ表を補正した（Normal

tiplex PCR，サザンプロットが行われている．Multiplex
PCR3）4）は，〜60％前後の症例のエクソン欠失を証明することが可能であり，さらに，サザンプロット解析5〉により，10％log（CK）：Kellerl．524±0．209，yakumol．952±0．151）（表1）．

の希な欠矢や重複が検出可能である．残り〜35％は，塩基置換によるナンセンス変異，フレームシフトを引き起こす微少欠失・挿入，スプライス部位の変異と考えられている6）刀．し表1．修正されたCK値のオッズ比

かし，遺伝子解析には，発端者死亡による息児DNAの入手
困雉，解析費用，他の家族同胞の協力，医療機関の検査体制などの側面もあり相談者個々の環境は一様ではなく，解析困
難な事例も存在する．Fischer らによって開発された

H ea ltlly fem a leis log（C X ）m ea nSD

1ねb m o1．
952（
n ＝13 8）0．
151

K elIe r

1．
524

0．
209

RISCALW8）は，DMD恩児を有する家系におけるcarrier
riskを推測するためのWindowsプログラムである．特徴とIU ／L

して，単純な家系図によるcarrierrisk計算だけでなく，CK

K e l le r倍（creatinekinase）、FISHによる遺伝子欠矢の有無や，遺伝子多型マーカーによる連鎖情報を付加することができる．
Emery9）は，CK値は妊娠，身体活動，アルコール摂取量などの変動要因はあるものの，DMD保因者のCK値の平均は正常女性よりも高く診断情報として有用であると指摘している．今回，私共は，入手が容易な家系情報とCK値からcar＿rierriskを計算し，過去に施行した遺伝子解析による保因者
診断結果との比較を行いRISCALWの有用性ついて検討した．

Y ak um 0

30・
50

＞5 0

221

611

0．
1

0．
2

0．
3

23 −
2，

62．
74

0．
2

0．
2

0．
3

30 −
35

7 5 −8 5

0．
3

0 ．
3

0．
3

3 6 ・4 5

8 6 ・1 0 4

0．
6

0 ．
4

0．
4

4 6 ・5 6

1 0 5 ・1 2 4

1．
2

0．
6

0 ．
5

5 7 ．7 1

1 2 5 ・1 5 2

3．
0

1．
2

1．
0

7 2 −8 ，

15 3 −
18

8．
9

2．
8

2 ．
0

9 0 ・1 1 2 †

186−
22町

（
31．
0）

7．
3

4．
8

国立病院横構八雲病院小児科，●研究検査科〔〒049−3198 北海道二海郡八雲町宮園町128〕
9

age
16 ・
29

Wind。WSプログラム「RISCALW」によるDuchenne型筋ジストロフィーCarrierriskの推測

母親のCK倍が正常であった2家系（図2）：

RISCALWには3通りの解析パラメーターの組み合わせがある．Simpleは，性別，mutationの型（deletionsとpoint
mutations）を区別せず，germlinemosaicismを考慮しない．
Ohnmosは性別，mutationの型を区別して変異率を表示する．MOS3は全てのパラメーターを用いる．今回は，Simple

家系1：家族構成（1：父，2：母，3：兄，4：息児，5，
息児：Exon44−48deletion）、CK値（2：90IU／L）、Carrier

での計算値を用い，連鎖解析やFISH法およびMLPA法を含む保因者診断結果と比較した．過去に遺伝子解析にて保因

5，恩児：遺伝子欠失なし）．CK値（2：94，3：71Ⅳ／L）．
carrierrisk：（2：母，26．5％，3：姉，4．4％）．

risk（2：母，99．9％）．
家系2：家族構成（1：父，2：母，3：姉，4：兄（健常）．

者と確定された13家系，非保因者の5家系を解析対象とし
た．

考

察

結 果

当科で調査したlog（CK）値の平均は，健診から得られた健常女群において1．952±0．151（n＝138）であり，過去の病

DMD保因者と遺伝子診断された13名のcarrier riskは理学的および遺伝子診断により確定された症例を含むDMD
carrierの値は，2．562±0．514（n＝41）と明らかな差が見られた．遺伝子解析に基づいた分類では，保因者群13名の97．5±3．08％，CK値は平均値（糾7最小90，最大3984IU／L）
に対し，非保因者と遺伝子診断された5名のcarrier riskはcarrierriskは90％以上と高い値を示した．その中で，家系1は母親のCK倍が正常であってもDMD息児が複数であり，carrierriskを99．9％に引き上げていた．家系2の母親は恩児

31．8±30．8％，CK値は平均値113（最小65，最大147IU／L）
であった（図1）。
mrrferrf∫たつもと同様のアレルを有するが弧発例でCK値の上昇を認めず，

100

保因者判定は不能であり，Carrier riskは26．5％であった．
非保因者と判定され息児姉のcarrier riskは4．4％であり，弧●80

発例においてCK値はcarrier riskを推測する上で重要な因子と思われた．また，非保因者群のcarrier riskは31．8±●

60

30．8％と分散していたが，保因者群のような高値はなかった．
今回のRISCALWの結果は，過去に行った遺伝子診断によ●40る保因者診断とよく合致していたと思われ今后も臨床での活用に向け症例を重ねたいと考えている．最後に，Windowsプログラム「RISCALW」は，freely scientific20●

programであり（http：／／W．W．W．riscalw．uni−hd．de），誰でもダウンロードが可能である．

●

0

Camer notcamier

文

図1．Duchenne型筋ジストロフィー保因者，非保因者の献

carrierrisk

1）Shwartz LS，TarletonJ，Popovich B，Seltzer WK，
HoffmanEP．

Casel：Exon44−48deletion

Fluorescent multiplexlinkage analysIS and carrier
detectionforDuchenne／Becker

Carrierprobabilitiesfor
Person2（F）
Mutation（PM＋Del）＝Deletion＝

Mosaicism（PM＋Del）＝
Del＿mOSaicism

musculardystrophy．AmJHumGenet51：721−9，1992

99．9334％59．9600％＝

2）SchwartzM，Du瑚M．Improvedmoleculardiagnosisof

0．0000％dystrophin gene mutations usingthe multiplexliga−

0．0000％tion−dependentprobeampli丘cationmethod．GenetTest
8：3617，2004

Case2：deletionnotfound3）ChamberlainJS，GibbsRA．Etal：Deletionscreeningof
Carrierprobabilitiesfor

theDuchennemusCulardystrophylocusviamultiplex

Person2（F）

DNAamplification．NucleicAcidsRes16：11141−56，1988

Mutation（PM＋Del）＝ 26．4766％
Deletion＝15．8860％

4）Beggs AH，Kunkel LM．：Improved diagnosis of

Carrierprobabilitiesfor

Duchenne／Becker muscular dystrophy．J ClinInvest

Person3（F）

85：613−619，1990

Mutation（PM＋Del）＝ 4．4168％
Deletion＝ 2．5601％

5）Den DunnenJT，Grootscholten PM．Bakker E．et al：
Topography ofthe Duchenne muscular dystrophy

図2．母親のCK値が正常であった2家系のcarrierrisk（DMD）gene：FIGE and cDNA analysis of194cases
revealsl15deletions and13duplications．AmJ Hum

10

Windowsプログラム「RISCALW」によるDuchenne型筋ジストロフィーCarrierriskの推測

Genet45：835−47，1989

9）Emery AEH．Duchenne muscular dystrophy．0Ⅹford

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tions．HumMutat4：1−11，1990

10）Keller A，Emery AEH．Spiegler AWJ，Apacik C，7）YanJ，FengJ，BuzinCH．Etal：Three−tierednoninva−

Muller CR，Grimm T．Age effects on serum creatinin

Sive diagnosisin96％ofpatientswith Duchennemus−

kinase（SCK）1evelsin obligate carriers of Duchenne

Culardystrophy（DMD）．HumMutat23：203−4，2004

musculardystrophy（DMD）andBeckermusculardys−
trophy（BMD）anditsimplication on genetic counsel−

8）FischerC，K沌gerJ，GrossW．RISCALW：aWindows

ing．ActaCardiomyologica8：27−34，1996

programforriskcalculationinfami1ieswithDuchenne
musculardystrophy．AnnHumGenet70：249753，200611長良医療センターにおける筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の同定
松山 善次郎1），安田 邦彦2），水津 博2）
要旨：筋ジストロフィー（特にDuchenne型：以下DMD）における将来の分子・遺伝子治療の基盤整備のために，東海北陸地方で有数の筋ジス病棟を持つ長良医療センターにて経過観察中の遺伝子解析の同意の得られた23名（FCMD2名，DMD21名）の患者において，PCR法・MLPA法による遺伝子解析を実施した．MLPA法を実施した21例中10例（47．6％）に欠矢が，6例（28．6％）に重複が認められ，4例（19．0％）に欠失および重複は認められなかった．1例（4．8％）は，判定不能であった．2例のFCMDの変異はretrotranspozon挿入のホモ接合体であった．
Keywords；Duchennemusculardystrophy，MLPA，dystrophin．
採取する．10mlにてゲノムDNAを抽出し4℃に保存する．

はじめにDMDの場合，MLPA（Multiplex Ligation−dependent
ProbeAmplification）用にDNAを検査会社に提出する．

Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）における将【対象】

来の分子・遺伝子治療の基盤整備のために，筋ジストロフィ
ー研究姓では，遺伝子診断を加盟施設に推奨しているが，平外 来

成14年度のアンケート調査によると旧国立療養所全27施設
中日施設で遺伝子診断を行っている施設は4施設のみである．平成18年度は，東海北陸地方で有数の筋ジス病棟を持

D M D

B M D

F C M D

M D

他

計

24

2

4

3

2

3 5

0

2

2

1

4 1

2

6

5

3

76

（別 家 系 ）入 院

36（3 3 家 系 ）つ長良医療センターにて，遺伝子診断・解析の体制を立ち上げる過程を経過観察中の患者を例に報告し，平成19年度は，

計

60（5 7 家 系 ）その経過報告と遺伝子解析の同意の得られた23名（FCMD2
名，DMD21名）の患者において，PCR法・MLPA法による遺伝子解析を実施した．

遺 伝 子

54

2

1

4

1

62

解 析

（帥 ％ ）（1 0 ％ ）（1 6 ．7 ％ ）（8 0 ％ ）（3 3 ．3 ％ ）（8 1 ．6 ％ ）TabJe．Ⅰ：国立病院機構長良医療センターにて経過観察中の筋ジストロフィー患者の頻度．

対象と方法
目的は，長良医療センター入院および外来にて経過観察中のDMDを中心とした筋ジストロフィー患者の遺伝子診断・解析体制を立ち上げ，将来行われる分子・遺伝子治療の基盤結を整備することである．

果（1）末梢血および筋組織などからのDNAの抽出・精製，対象は，長良医療センターにて経過観察中の筋ジストロフ
ィー患者76名（外来35名，入院41名）．疾患内訳は，DMD60名（57家系），BMD2名（2家系），FCMD6名（6家PCR反応，PCR産物を用いたdirectsequence反応お系），MD5名（5家系），他3名（3家系）（Table．I）．
方法は、（1）当施設にてどこまで行うか検討し，遺伝子るいは検査会社に委託する目的のため，サンプル調
整・PCR反応・電気泳動システム一式を申請し，一度解析器材の購入を病院に申請して設置場所の交渉を行う．
（2）当施設における筋ジストロフィー患者の遺伝子診断・解析の研究計画の審議について倫理委員会開催を申請する．

は平成18年度中の購入が認められるも，再認定で研究資材の購入は否決され購入されなかった．

よびそのサンプル精製を当施設にて行い，SequenCerを用いた泳動は，大学等の共同研究施設にて行うかあ（2）平成18年9月28日開催された倫理委員会にて，本研究が承認される．

（3）これまでの遺伝子診断情報を整理し，患者の両親（あるいは保護義務者）へアンケート調査を実施し，遺伝子解析
研究への参加同意の得られた対象者について，患者本人（あるいは保護義務者）より倫理委員会で承認された文章による（3）（a）これまでに実施された遺伝子解析の大半は，従来のmultiplex PCRl）2Jである．遺伝子解析が行われた
DMD＆BMD56名中31名（55．4％）において欠矢が認められた．

同意を取得する．（4）同意を得た患者から末梢血を約20ml

1）国立長寿医療センター 老年科
第国立病院桟構長良医療センター 小児外科
12

長良医療センターにおける筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の同定

20歳以上の筋ジストロフィー患者46名の保護者へア
ンケート調査を実施し，31名から回答を得た．アンケ

考察ートにて研究協力可能な症例につき，23名の患者および保護者から文書による同意を得た（Fig．Ⅰ）．アンケ
ート調査にて遺伝子解析への参加希望のあった

新規の患者やmultiplexPCRにて欠矢が認められなかった例に加え，multiplex PCRl〉2）にて欠失が認められた例においても見落とされた欠矢等の存在の可能性があるため，可能なDMD21名について，MLPA法を実施した（三菱化学
メデイエンス株式会社）．現時点で，21名の結果報告

限り全例において，MLPA法を実施した．その結果，新たに欠矢や重複を認めた例については，今後PCR＿directがあり，MLPA法を実施した21例中10例（47．6％）に欠矢が，6例（28．6％）に重複が認められ，4例（19．0％）に欠失および重複は認められなかった．1例（4．8％）
は，判定不能であった．（b）3例のFCMDの変異は

SequenCe法を実施し，欠矢や重複部位の両端近傍の塩基配列を決定する必要がある．今回の検討では，multiplexPCR
で検出された欠失exonは，MLPAですべて検出され，mul・
tiplexPCRでは，検出不能なexon42，46などがMLPAにより検出された．

retrotranspozon挿入のホモ接合体であった．1例は研究機関へ2例は本年度SRLへ解析依頼した．（C）遺伝
子解析された4例のMD全てにCTGrepeatの伸長を認めた．（d）他は，Rimmed Vacuole型遠位型ミオパチ
一，Thomsen病，先天性ミオパチー各1例である．

MLPAにて欠失・重複の異常を認めない残りの検体については，今後末梢血から抽出したtotalRNAを用いてnest＿
edRT−PCR産物のdirectsequenceを行い微小欠矢や点変異の検出を行う予定である3）．
Dystrophin以外の解析は，MDは検査会社に委託し，その他については，DNAあるいはRNAから全てのexonにつ【20歳以上の対象患者46名に同意書取得前に実施したアンケート結果】

いてPCR産物のdirectsequence等を行う予定である．
長鳥医療センターは，平成17年3月に開設され，臨床研（回答率：31／46＝67．4％）

究（遺伝子研究）の実績はなく，純粋な研究目的にての器材購入は困難で，PCRなどの基本的な遺伝子解析機器の購入（1）筋ジストロフィー症は，遺伝病であることを知っていましたか？

さえ，収益につながらないという理由で購入は否決され，自施設では保険診療内での検索のみしか出来ないことになっ「はい」84．6％、「いいえ」15．4％（2）以前に遺伝子診断を受けたことがありますか？

た．臨床研究部のない施設での遺伝子解析は不可能で，検体収集や臨床データの集積を行い，解析は外部業者へ委託ある「はい」53．8％、「いいえ」46．2％（3）遺伝子検査を受けた方は，その結果をご存知ですか？

いは外部研究税関との共同研究を行うしか方法はないように思われた．

「はい」58．3％、「いいえ」41．7％
文（4）患者様ご本人以外に同じ病気（筋ジストロフィー）の方は血縁者にいらっしゃいますか？
「はい」19．2％、「いいえ」80．8％

献1）ChamberlainJS．GibbsRA．Et．al：Deletionscreeningof
theDuchenemusculardystrophylocusvia multiplex
DNA ampli丘cation．Nucleotide Acids ResJ6；11141・11156，1988．

（5）将来の分子治療・遺伝子治療の実施には，単純な遺伝子診断ではなく正確な遺伝子変異の同定が重要であることをご存知ですか？
「はい」34．6％、「いいえ」65．4％

2）Beggs AII，KunkelLM．：Improved diagnosis of（6）将来の分子治療・遺伝子治療の実施における基盤

Duchenne／Becker muscular dystrophy．J ClinInvest整備のため，本プロジェクトにご協力頂けますか？

3）RobertsRG，BarbyTF，Et．al．Directdetectionofdys−「はい」73．1％、「いいえ」26．9％、「不明」0，04％

trophin gene rearrangements by analysis ofdys−

85；613−619，1990．

trophinmRNAinperipheralbloodlymphocytes．AmJ
HumGenet49：298−310，1991．

Fig．Ⅰ国立病院機構長良医療センター経過観察中の20歳以上の筋ジストロフィー患者46名の保護者へアンケート調査を実施した結果．

13

Duchenne型筋ジストロフィーにおけるPEG造設の適応とタイミング
高橋 俊明，田中 洋康，今野 秀彦，吉岡 勝，小野寺 宏
要旨：畷下障害が進行したDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者に対して，経皮内視鏡的胃凄造設術（PEG）を施行し，その効果や合併症について検討した．当院に入院中のDMD患者の13名にPEGを施行した・
平均年齢は29．6歳，全例が人工呼吸を行い，NPPVが9例，TPPV4例であった・PEG施行時，内視鏡挿入が困難で，NPPV例の多くで鎮静に伴い呼吸状態が増悪したが，造設は可能であった・PEG前後での体重に有意な変化はなかった．経口摂取が不可能となった進行したDMDでもPEGが可能であり．栄養管理法として第一選択となる可能性が示唆された．
キーワード：Duchenne型筋ジストロフィー，膝下障害，呼吸不全，経腸栄養，経皮内視鏡的胃癌造設術
Keywords：Duchennemusculardystrophy，dysphagia・reSpiratoryfailure・enteralnutrition・perCutaneOuS
endoscopicgastrostomy

によるNPPV下に施行したが，数十分程度NPPVを離脱できる例では，初め装着せずに操作を開始した．

はじめに

結

経口摂取不能な患者の栄養管理には経腸栄養が第一選択と考えられ，長期間に渡る場合，経皮内視鏡的胃痩造設術

果2006年10月の時点で，当院に入院中のDMD患者80名の（percutaneousendoscopicgastrostomy．PEG）による胃嬢が造設される例が多い．筋萎縮性側索硬化症（ALS）など
神経難病でも検討が進み，積極的に行われている．

うち，13名（16．3％）がPEGにより胃壕が追設されていた・
PEG時の平均年齢は29．6±6．53歳で，全例で寝たきり，全介助状態であった．施行理由は全例で嘆下困雉による経口摂Duchenne型筋ジストロフィー（Duchennemusculardys−

取困姓であり，食事時間延長，体重減少や，誤嵯性肺炎がきっかけである．6例ではPEG施行の3〜8ケ月前に経鼻胃管

trophy，DMD）患者でも，人工呼吸の発達により長期生存が可能になり，経口摂取困難になる時期を迎え，経腸栄養が必要になる例が多くなった．DMDに対するPEGの報告が散（nas0−gaStrictube，NGT）による栄養を開始された・ほかの7例はミキサー食などを経口摂取していた．PEG後は全例で見されるが1）2），その適応や施行時期の明確な基準はなく，各施設で試行錯誤している状況と思われる．当院でも，近隣施

経腸栄養に移行した．
呼吸不全のため全例が人工呼吸を受けており，TPPV4名，
NPPV9名であった．呼吸療法開始からPEGまでは平均で設の協力を得て，経口摂取が難しくなったDMD患者にPEGを行い，胃癌からの経腸栄養管理を行っている．今回その経8．07±3．60年であり，6例で10年以上であった．
開口制限は全例で認め，加えて巨舌などによって内視鏡の挿験を報告した．
対象と方法入が著しく困難であったが，バイトブロックの工夫などによ当院に入院中のDMD患者のうち，PEGにより胃癌を造設り可能であった．
NPPV例ではいずれもmidazolamによる鎮静後にSp02がした例について，造設時の呼吸状態（人工呼吸器の導入時期，低下し，酸素投与や，flumazenilの投与が必要となった．

方法など）や，その効果（前後での体重の推移，栄養指標の変化），PEG施行時の偶発症などにつき検討した．PEGの施行に当たって，本人及び家族に文書による説明を行い同意を

NPPVを装着せずに開始した3例のうち，2例では途中から装着が必要となった．TPPV例では呼吸状態が悪化することなく施行できた．
1例のみ腸管拡張のため通常の手技では穿刺が困雉で，腹えた．実際のPEGは，近隣の協力施設にて，主治医の立会
いのもと専門医によって施行された．PEGは通常のpull法

腔鏡の支援下に造設した．
PEG前後の体重変化を13例で検討した（図1）．施行12ヶ月前には平均26．5±4．79kgであった．6ケ月前は25．7±

により行われ，少量のmidazolamによる鎮静を行った．
Sp02を監視した．気管切開によるTPPVあるいは鼻マスク

国立病院機構西多賀病院神経内科（連絡先）高橋俊明 国立病院械構西多賀病院神経内科〒982−8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−245−2111FAX O22−243−2530
E−mai1ttoshi＠nishitaga−hp．gojp
14

Duchenne型筋ジストロフィーにおけるPEG造設の適応とタイミングに加え，呼吸管理の困難さ，高い危険性についても本人，家

4．96，直前26．3±4．51kgとなっており，6カ月後，12カ月後にはそれぞれ26．6±4．08，26．3±3．86kgであったが，有意な族への十分な説明が必要である．PEG施行時にラリンジア
ルマスクを使用した報告もあり3），NPPVで施行が難しい例

変動はなかった（Friedman，s x2r−teSt）．検討できた9例で，PEG直前と6カ月後で血清アルブミン（Alb），稔コレステでは検討に倍する．
私たちの検討と同様の危険性を指摘し，DMDでも早期のPEGを勧める意見もある3）．筋萎縮性側索硬化症（ALS）でロール（TC），リンパ球数（lym）．を比較した．Albは3．99±0．37から3．81±0．48g／dl，TCでは135±18．6から127±

は％FVC50以上がPEGを安全に施行できる指標とされ，そ14．7mg／dl，lymで1231±356．0から1410±365．7／〟lとなったが，いずれも有意差はなかった（Wilcoxont−teSt）．
施行後の本人家族からの感想では，PEGそのものは非常れを下回るAIS例でNPPV下にPEGを行った報告もあるが4㌧
DMDでは至適時期の検討はなされていない．一方DMDでに苦痛であったが，実際に安定して経腸栄養が可能となると「やってよかった」という声が多く聞かれた．状態が安定しは，経口摂取が比較的長く可能であり，嘆下障害の解析が進んだことやSl，栄養サポートチームの活動が盛んになったこ

た後は，水分や菓子など少量の経口摂取を並行して行っセいる．

となどから，今後も長く経口摂取するための取り組みが進められるものと思われる．
また，今のところPEGによるDMD患者の長期予後への効果は不明である．今回の検討では，体重や，各種栄養指標への効果はみられなかった．これには，PEG前にNGTから

（kg）
45

の栄養を開始され，改善した6例が含まれた影響があると思われるが，さらに長期間の観察を行う予定である．加えて，

4035

強い腹部膨満や高度の便秘など消化器症状に対する影響，そのほかの合併症などの検討も必要である．これらの課題について，今後経験を重ねて解決したいと考えている．

30
25
20

謝

辞

15

−12

−6

PEG

6

PEGを施行していただいた仙台オープン病院消化器内科

12（月の石田一彦先生に深謝いたします．

図1．PEG施行前後での体重の推移
PEGを行ったDMD13例について，実施前後の6ケ月ごとの体重の推移を示した．白丸太線は平均をあらわす．−12，−6，
PEG，6，12：それぞれ，施行12ケ月前，6ケ月前，直前，6カ月後，12カ月後．

文

献1）SeguyD，MichaudL，GuimberD．etal：Efficacyandto1−
erance of gastrostomy feedingin pediatric forms ofneuromusculardiseases．JPEN2002；26：298−304

考察2）PopeJF，Birnkrant DJ，MartinJE，et al：Noninvasive
Ventilation

duringpercutaneous

gastrostomy

place一DMDでも長期生存例で喋下障害が問題となり，食事時間

mentin Duchenne muscular dystrophy．Pediatrの延長，低栄養状態，体重減少，さらに誤嘆性肺炎などが出現した場合は，経口摂取を断念せざるを得ない．従来，
NGTによる経腸栄養や完全静脈栄養（TPN）が選択された

3）Birnkrant DJ，Ferguson RD，MartinJE，et al：

Pulmonol1997；23：468471
Noninvasive ventilation during gastrostomy tubeと思われるが，それらの問題点は明らかである．NGTでは
誤挿入や長期留置の困難さなど，TPNではカテーテル刺入

placementinpatientswithsevereDuchennemuscular
dystrophy：CaSe repOrtS and review of theliterature．

時の偶発症や長期留置に伴う感染などで，しかもDMDでは，これらの手技が困難であることが少なくない．このため，PediatrPulmono12006；41：188−193
4）BoitanoLJ，JordanT，BendittJO：Noninvasive ventila−

DMDにおいてもPEGが第一選択となる可能性があるが，今回の検討でさまざまな問題が判明した．

tionallows gastrostomy tube placementin patients

DMDに対するPEGの報告はいまだ少なく，少数の症例報

5）野崎園子：筋ジストロフィーの摂食・喋下降喜一

告にとどまる1）2）．PEGの施行には，高度の脊柱変形，開口制限や巨舌など疾患特有の問題があり，内視鏡の挿入自体が困難であった．またNPPV装着例では，内視鏡施行時は口Duchenne型筋ジストロフィーと筋強直性ジストロフィ

WithadvancedALS．Neurology2001；56：413−414

ー−．医療2007；61：381−388

からの漏れが必発で，呼吸状態が悪化する可能性が高い．特に鎮静を行った場合には危険性が高く，呼吸状態の管理に細心の注意を要した．施行に当たっては，通常のPEGの説明

15

筋ジストロフィーにおいて，NPPV導入後にPEGをおこなう方法について
合田 泉，中島 孝，伊藤 博明
要旨：筋ジストロフィーにおいて，NPPV導入後にPEGをおこなう方法を詳述する．また，このような方法が必要となる背景を考察した．

はじめにくおし込むようにして，胃粘膜面が内脛に突出するのを確認した上で，穿刺する部位を慎重に選ぶ．穿刺部位が決まった

筋ジストロフィーが進行すると、病型などで差はあるもの

ら局所麻酔を行い，鮒田式腹壁固定具を用いて腹壁と胃壁を縫合糸（吸収糸）で2ヶ所固定する．その中間に，intro−の，膝下障害と呼吸不全が進行することは共通している．経口摂取が困難になったときには経管栄養が選択されるが，生

ducer法を用いてバルーン式カテーテルを挿入する．胃壁固定の際の針・糸の状態や，シースが装着されたトロカール針

活の質（QOL）や誤喋のリスクを減らし長期管理が容易な点からは胃壕から経管栄養をおこなうのが良いと考えられている．胃癌を造設する方法として経皮内視鏡的胃痩造設術が挿入され，それをガイドとしてカテーテルが挿入される様子は内視鏡で直視して確認できる．バルーンに蒸留水を注入して留置する．

（PEG）が一般に普及しているが，呼吸不全が進行した状態で施行することは危険であり，呼吸不全が進行前におこなう

結こと推奨されている．
しかしデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどでは，呼吸不この方法では内視鏡の挿入は1回のみであり，患者負担が少なく肺炎のリスクが少ないと思われた．またカテーテルが口腔・咽頭を通過しないので，口腔内吸引を必要とする症例

全が喋下障害に先行するため，呼吸不全に対しての呼吸療法として非侵襲的陽庄換気療法（NPPV）が導入されたときには経口摂取が可能であり，後に経管栄養をおこなうことになりがちである．このとき経鼻胃管を用いることもできるが，NPPVのマスクと頬の隙間から呼吸器の送気がリークしたでも術後の胃癌部感染のリスクが少ないと考えられる．
なお味下障害が高度であっても，小児用や経鼻用の細い内視鏡を使用すれば安全な挿入が可能で，関節拘縮などのため側臥位を取れない場合にも仰臥位での挿入が安全に行えた．まり，経鼻胃管の皮膚圧迫により得創を生じたりする危険がある．また，胃管の交換に困杜が生じる．
このようにNPPVを導入した後の経鼻胃管には問題があり，できれば胃壕造設をおこないたい場合も少なくない．わた，小型のマウスピースを用いることにより，NPPVのリーク量を抑えることができた．

れわれはPEGの方法を工夫し，NPPV導入後でも安全にPEGを施行することができた．
方

果

考

察

疾患は異なるが，米国神経学会のALSガイドラインでは，％FVCが50％以下では術中・術後の低酸素血症（術前法

手術室にて，最低3名の医師（神経内科・内科）で行なう．

投薬，手術ストレス・呼吸筋疲労による呼吸機能悪化，内視鏡操作に関連した誤嗟・気管支炎などによると思われる）な

術中はNPPVを継続して使用し，意識は覚醒したままとする．（覚醒状態のほうが患者自身で異常を訴えることができ，

どのPEGのリスクが生じるとされている．一万％FVCが50％というのが，NPPV導入の一つの目安とされているので，危険性が少ない．）術前処置としては硫酸アトロピン，臭化
スコポラミンを筋注した．

NPPVを導入する前にPEGをおこなうことになる．
デュシェンヌ型など筋ジストロフィーの多くの型では，呼鼻マスクを装着したままの状態で，塩酸リドカイン（表面麻酔用）にて咽頭麻酔を行い，通常は左側臥位にて上部消化吸不全の進行が礁下障害に先行し，この期間も年単位のこともある．このため，膝下障害が限界に近くなるまでPEGを管内視鏡を挿入する．その後，仰臥位とし，十分に送気を行って胃を拡張させる．次に手術台の頭側を起こし（胃と腸がためらい，NPPVをおこないながら経口摂取をおこなう例が多いことも理解に難くない．われわれは，デュシェンヌ型筋

重なってしまうのを避ける），手術灯で上腹部を照らす．腸管を誤って穿刺するのを避けるため手術灯の光が胃の中まで透過する部位を内視鏡で確認する．さらに指を腹壁側から軽ジストロフィーにおける栄養摂取とPEGについて，ALSとは異なったガイドラインが必要であると考える．

国立病院棟構新潟病院
16

筋ジストロフィーにおいて、NPPV導入後にPEGをおこなう方法について

結2）樋口真也，中島孝：ALS患者さんの呼吸療法の誤解を解くために．難病と在宅ケア 7−11，2006
3）中島孝：ALSにおける呼吸療法一総論．神経内科 64

語

筋ジストロフィーにおいて，NPPV導入後にPEGをおこな（4）380−386，2006

う方法について述べた．また，このような方法を検討する必
4）会田泉：ALSと筋ジス患者さんのNPPV導入後のPEG
要性について考察した．
の実際例．難病と在宅ケア12（12）：21−24，2007
文

献1）島尾仁福：内視鏡的胃癌造設術（改定第2版）永井書店
大阪 200517

Duchenne型筋ジストロフィー患者の嘆下機能の客観的評価
一癖下造影による検討−
1）野崎 園子，2）馬木 良文，3）杉下 周平 4）多田羅 勝義，2）足立 克仁，4）神野 進
要旨
日的：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の囁下機能の特徴を明らかにする．
デザイン：観察研究のうち横断研究である．
方法：国立病院機構刀根山病院および国立病院横構徳島病院において囁下造影（VF）を施行した．
VF手技は日本摂食・囁下リハビリテーション学会の標準的検査法に準じておこない，画像はVHSまたはDVD
レコーダーへ記録した．検査食品としては2倍希釈血管造影剤（OYPAROM］N300）入り1．6％ゼリーおよび2倍希釈ジュースを使用した．
Patients：囁下田辻の訴えがあったか，または，臨床的に囁下障害を疑ったDMD患者102名（平均21．5歳（13−36歳））
測定：VFの所見を奥舌への移動障害，咽頭への送り込み障害，咽頭通過障害，気道侵入，喉頭蓋谷への残留，
梨状陥凹への残留について定性的に評価した．
さらに，姿勢，脊柱変形などの理由で正確に定量的評価が困連な43名を除く59名の口腔期および咽頭期について基づき時相解析を行った．
結果：定性的評価として10歳代半ばより口腔期の異常が存在し，さらに加齢とともに20歳頃より咽頭残留な
どの咽頭期障害が出現していた．咽頭残留率はジュースの方がゼリーより高かった．
定量的評価において口腔・咽頭全移送時間は加齢とともに延長し，舌骨の前上方への運動時間は，年齢とともに短縮していた．
結論：口腔・咽頭全移送時間は年齢と弱い正の相関がみられた．これは，囁下筋力低下による異常所見が10歳代から徐々に現れているためと考える．10歳代には，巨舌と岐合障害などの形態異常が出現するため，舌の運動制限がみられて，咽頭への送り込み障害が高率に出現する．この時期には囁下筋群の筋力低下が，機能的な障害を引き起こすにはいたっておらず，定性的評価では口腔期障害が咽頭期障害よりも重症である．20歳代になると囁下筋群の筋力低下が顕性化して，咽頭残留率や咽頭通過など咽頭期障害が高率に出現してくると考えられた．

はじめに

方

Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）に対する医法

研究デザイン
観察研究のうち横断研究

療では，進行期における呼吸不全，心不全の治療法が進歩して，平均寿命が延長した．その結果，長期療養における問題

対象点として，摂食・帳下障害や栄養管理の問題が注目されてき対象は1996年から2005年に国立病院機構刀根山病院，国立病院機構徳島病院に入院し，喋下困難の訴えがあったか，もしくは臨床的に喋下障害を疑ったDMD患者102名であている．自覚的には，20歳前後よりのみこみににくくなり，また，痕からみ・誤醸性肺炎などの合併症状の出現がみられて，はじめて問題になることが多いが，10歳代よりすでに
岐合障害や巨舌による礁下障害がみられる．

り，検査時の年齢は平均21．5（13−36歳）である．
評価

これまで，DMDの喋下障害を客観的評価した報告はきわ

VF手技は日本摂食・摸下リハビリテーション学会の標準的検査法に準じておこない，画像はVHSまたはDVDレコー
ダーへ記録した．

めて少なく，これらを明らかにすることは，摂食・嘆下障害対策や栄養管理において，きわめて重要である．
本研究では，DMDの礁下造影（VF）を横断的に解析す

検査時は平素用いている車椅子に患者をすわらせ，検査食ることにより，DMDの年齢変化による喋下障害の特徴を客観的に評価する．

品としては2倍希釈血管造影剤（OYPAROMIN300）入り
1．6％ゼリーおよび2倍希釈ジュースを使用した．
また，呼吸管理中の患者については，呼吸器装着下に検査を

1個立病院機構徳島病院 臨床研究部 2〉同神経内科 3）同 リハビリテーション科 4）同 小児科
4）国立病院機構刀根山病院 神経内科
18

Duchenne型筋ジストロフィー患者の喋下機能の客観的評価 一味下造影による検討Lおこなった．
＜定性的解析＞

結

VFの所見を，奥舌への移動障害，咽頭への送り込み障害，
咽頭通過障害，気道侵入，喉頭蓋谷への残留，梨状陥凹への残留について定性的に評価し，年齢との関係を検討した．
＜定量的解析＞

果＜定性的所見＞年齢層別に主な異常所見の出現率を示す．
13−19歳（n＝38），20−24歳（n＝41），25−36歳（n＝23）の姿勢や脊柱変形などの理由で定量的評価を行なえない43

順に，咽頭への送り込みの障害は，ゼリー：58％，70％，
70％，ジュース：29％，32％，35％で，ジュースよりゼリー

名を除き，59名の口腔期および咽頭期について，Robbinsら1）の方法に基づいて以下の項目について時相解析を行った．測定方法については表に示す．

の送り込み障害が多く見られた．咽頭通過の障害は，ゼリ
ー：8％，39％，39％， ジュース：13％，22％，22％で，ゼ測定項目は，

リー，ジュースともに20歳頃より異常出現率が高くなったが，ゼリーのほうがより高率であった．気道侵入では，ゼリ

Oraltransitduration（OTD），Stage transition duration（STD），Pharyngealtransitduration（PTD），pharyngeal

ー：5％，17％，17％， ジュース：10％，17％，17％であり，気道侵入はゼリー，ジュースとも出現率は比較的低かった．

response duration（PRD），Duration ofvelum excursion（DOVE），Duration of hyoid maximum elevation：

喉頭蓋谷への残留は，ゼリー：18％，39％，39％，ジュー
ス：26％，57％，57％で，梨状陥凹への残留は，ゼリー
26％，65％，65％， ジュース：45％，83％，83％であり，（DOHME），Duration of hyoid maximum anterior（DOHMA），Duration of open UES（DOOUES），
DurationtoopeningUES（DTOUES）である．

ともに20歳頃より高率となり，咽頭残留率はジュースの方がゼリーより高かった（図1）．

表1
D u ra tio n
A b brevi ation
OT D

ST D

PT D

PR D

D OV ED O H M E

m eaSure
O ral transit
d uratio n

E v en ts lISed for c alcu latio n s

S tag etran sltlOn
du ratio n
P ha ry ng eal
tran sit
du ratio n

食 塊 端 の 咽 頭 到 達 か ら舌 骨 挙 手 上 関 始 までph aryn g eal
re Sp O nSe
du ra tio n

舌骨挙上時 間D uratio n o f
Velu meX Cu rSlOn
D uratio n o f
h y oid m axim u m

食 塊 の 移 動 開 始 か ら食 塊 先 端 の 咽 頭 到 達まで

食 塊 先 端 の 咽 頭 到 達 か ら食 塊 後 端 の 食 道
入 口 通 過 まで

Ro血codton卯○lm画rodblus Doeroased B01uS鵬INory 80lu‡r●S‡血od Bolusr8Sl血oat
mOVOme【t trln叩両to帥叩叩畑 inIoth8山rway th00Pが0mC tho西川olm
かa叩nX
60ntraCt10n Ya他cula†OCO‡8舌 骨挙上維持時 間eleva tio n
臼13・19yearsotdfn＝37）□20・24yearsold（∩＝41）臼25−36yearsold（n＝23）

D O Ii M A

D O O U ES

D TO U ES

D l】
ratio n o f
h yo id m axim u m

舌骨前 後移動時間

100％

an terlO r
D u ratio n o f

80％

食道入 口関大時間

O pe n U E S
D u ratio n to
Op e nin g U E S

食 塊 の 移 動 開 始 か ら食 道 入 口 関 大 閑 始 ま
で

60％

40％

統計学的解析
20％

年齢と時相解析の関係について，SASSystem Ver．8のCORRプロシジャを用いたSpearmanの順位相関係数を算出した．

0％
Rodutldton卯0 1¶PIrOdh1uS P∝rla的d Edusdo伽叩 80hjSrO引飢帽818山もrOdduoitl¶OVOm引1t t柑nS画to ph叩∩卵al htothHrWay thMP》○用C thopH相打n
P如けnX C仇t帽忙tbn Yal10CU粗相Ce弘以下Spearman R倍，P値の順に年齢例との関連の強い
時相解析倍を示す．

813・19year＄Old（n＝37）口20・24yearsotd（∩；41）825・36yearsold（【＝23）

年齢と時相解析の関係について，Spearmanの順位相関係数を算出した．

図1V喋下造影における異常所見の出現率 年齢層別
F detection rates of dysphagia characteristicsin DMD
patients（n＝102）

本研究は院内の倫理委員会の承認を得た．またVFについて文書による同意を取得した．

13〜19歳（n＝38），20〜24歳（n＝41），25t〜36歳（n＝23）．
・ p＜0．01，●：p＜0．05．●●：p＜0．005．…●19

DucheIme型筋ジストロフィー患者の喋下機能の客観的評価 一味下造影による検討−

表3 嘆下造影における時相解析 健常人2）との比較
UES：食道上部括約筋＜定量的所見＞時相解析については，以下，ゼリー・ジュースの順に，
OTD：1．38±1．09sec，1．12±1．28sec STD：0．06±0．55sec，

M e a 5 11托 ⅡE n t 肋

肥 比べS e C ）−0．01±0．36sec，PTD：1．17±2．07sec，3．62±11．Osec，PRD：
1．81±0．94sec，2．10

O rd m±1．46sec，DOVE：0．94±1．04sec，1．10±1．32sec，DOHME：0．44±0．28sec．0．54±039sec，

k d u m tb n （O T D）

S ta g e tra n s放 ）n d tJ a tk ｝
n （
STD ）

DOHMA：0．25±0．17sec．0．33±0．45sec．DOOUES O．48±
P h 叩 野 山 m 血 d W a血 n （m0．40sec．0．41±0．13sec，DTOUES：1．70±1．49sec，2．76±

8．32secであった．

）

P In q 町野a l re sp o rB e d u m 血 n （PRD ）年齢と時相解析の関係について，SAS System Ver．8の

D u m tb n o f v e I皿 I e X C LF S b n （D O VE ）CORRプロシジヤを用いたSpearmanの順位相関係数を算出した．以下Spearman p倍，p値の順に年齢との関連の強い時相解析倍を示す．年齢との関係において，ゼリーでは

D Lm 血 n o f b yo 出 血（
D O mm e k v a血 n）

D u m 血 n o f h y o il 血

m an te rk ｝
r（
D O H M A ）OTD（p＝0．28，p＝0．07）DTOUES（p＝0．27，p＝0．08）が弱D lm tb n o f o p e n U E S （DO O U ES）

J e lb

J l血 e（c o n tm l＊）（
C O n tm lり

1．
3 8 ± 1．
09

1．
12 ± 1．
28（1 ．
1 1 ±0 ．
48）

0．
50 ± 0 ．
26

0．
0 6 ±0 ．
55

−0 ．
01±0．
36

−
0．
0 3 ± 0．
53
1．
1 7 ±2 ．
07−0 ．
22 ± 0 ．
25
3．
62 ± 11．
0

0．
6 6 ±0 ．
38

0．
51±0．
09

1．
8 1 ±0 ．
94

2．
10 ± 1．
46

1．
1 3 ±0 ．
4 1

1．
14± 0 ．
24

0．
94 ± 1．
ひ1

1．10 ± 1 ．
32

0．
5 8 ±0 ．
24

0．
5 3 ± 0 ，15

0，
4 4 ±0 ．
28

0．
54 ± 0 ．
39

0．
3 8 ±0 ．
24

0．
4 0± 0 ．
19

0，
2 5 ±0 ．
17

0．
33 ± 0 ．
45

0．
2 1 ±0 ．
08

0．
26 ± 0 ．
11

0．
4 8 ±0 ．
400．
4 1±0．
13

い正の相関，また，pが有意ではないがDOHMA（β＝−0．51，p＝0．16）では強い負の相関がみられた．ジュースでは0．
4 2 ±0 ．
09

0．
4 5± 0 ．
12

D u m 血 n to o p e l血 g U E S

1．
70 ± 1．
49

2．
76 ± 8 ．
32（
D TO U B

1．
4 7 ±0 ．
56

0．
66 ± 0 ．
25

STD（p＝0．33，p＝0．04）DTOUES（p＝0．27，p＝0．10）で弱UES：uPpereSOPhagealsphincter）

l te stO elly Yエj山oe）
0．
肘

0．
65

0．
16

0．
10

0．
08

0．
06

0．
60

0．
67

0．
50

＊Control（n＝16）43−67yo：Dysphagia1990；4：236−242

い正の相関が，PRD（p＝0．51，p＝0．0008），DOHME（p＝−0．47，p＝0．002），DOHMA（p＝−0．65，p＝0．06）で強い負の相関がみられた．DOOUESは著明に減少していた（図2）．

考DTOUES察

DMDにおける口腔期と咽頭期の摂食・嗟下障害を引き起こしている病態は膝下関連筋の変性による筋力低下，括抗筋

二・・￣三・・のアンバランス，口腔の諸器官の変形である．
10歳代にはまず，巨舌と歯列の変形が顕性化する．巨舌

父芯が引き起こされるメカニズムは十分に明らかではないが，内青筋の弛枝と変性による仮性肥大が考えられる．これが歯列の成長過程に影響を及ぼし，前後径が小さく左右径がやや大
きく，相対的に側方に広がった形となると考えられている．
10

15

Ⅹ1

2i l）

￡

15

40

力】

25

細

道

その結果，舌の左右運動量が多くなり移送効率が低下する．
さらに，外舌筋の変性や筋力低下が加わり，舌の運動制限が10

聯lyoy）
い山b Ai叫l

みられ，食塊が口腔内を行きつもどりつする．
このため10歳代から口腔内移動時間が延長して，奥舌への移動や咽頭への送り込みの障害が高率に出現している．

図2 VF時相解析と年令

さらに年齢が上がると，口筋群の筋力低下や岨囁筋群機能の不均衡により，開口障害と開暁を認める．咲合力の成長に
表2 嗟下造影における異常所見の出現率
ゼリー●p＜0．005，●

D ys亘
I
agn

ジュース

vs

明な機能的な障害を引き起こすにはいたっておらず，咽頭残留や咽頭通過障害などのVF上の咽頭期の定性的異常所見のp＜0．05

1｝−
19 YearSOu （
n＝
3刀

20−
24 YearS Ol
d（
n＝
41）

25 −
36 Yea∫
S Ou（
n＝
23）

C haracteI
芯t
に

JgJか

J〟
J
で
〜

Jg〃
y

′
〝
icg

J gJ
fy

J 山cg

舌運動障害

5 8％

29％■

70％

359も
＊

70％

35％■
■

5 8％

29％●

70％

32％＊

70％

35％■
■

咽頭通過の遅れ

8％

13 ％

39％

22 9も

39％

229も

咽頭進入・
誤陰

5％

10 ％

17％

17 ％

17％

17％

咽頭蓋谷残留

18％

26 ％

39％

57 ％

39％

57％

梨状陥凹残留

26 ％

45 ％

65％

83 ％

65％

83％

咽頭へ
の
の
障
送
害
り込み

伴う暖合力の増加は見られないことが多い2）．
この時期には，咽頭筋群の筋力低下は存在するものの，著出現は比較的少ない．
このため，口腔期障害が咽頭期障害よりも顕性化し，食形
態としては，ジュースよりもゼリーのような半固形の口腔内移送時間の方が延長し，臨床的にも水分味下の方が容易であると考えられる．
20歳代になるとVF上，咽頭残留率や咽頭通過障害が高率に出現してくるが，これはこのころより咽頭筋群の筋力低下が顕性化してくることを示している．ジュースの方がゼリーより咽頭残留率や咽頭通過障害が高いのは，ゼリーの性状の方が一般的に咽頭を通過しやすいためである．
13才から36才の年齢との関係において，ゼリーでは口腔通過時間を示すOTDと口腔・咽頭全移送時間を示す
DTOUESにおいて弱い正の相関，ジュースでは口腔・咽頭20

Duchenne型筋ジストロフィー患者の喋下機能の客観的評価 一喋下造影による検討−

全移送時間を示すDTOUESと弱い正の相関がみられた．咽頭通過時間を示すPTDについては10歳代からばらつきが大において，摂食時の負荷をパルスオキシメーターにより測定
すると，まず脈拍が上昇し，Sp02が低下する．Sp02の低下

きく，異常値を示す症例がみられた．以上のことは，定性的評価では認められない喋下筋力低下による移送異常が10歳は，喋下時の呼吸筋の動員や喋下による無呼吸などが，呼吸へ影響していることを反映している5）．Sp02の低下は必ずしも誤喋を意味しない．

代から潜在的に現れていることを示している．
一方，PRD，DOHME，DOHMAでは年齢との間に強い負

今回の検討では，VFの定量的評価についてはtest＆retestを行っていないため，個人のデータのばらつきがある．

の相関がみられた．舌骨の挙上には舌骨上筋群が十分に収縮することが必要であるが，挙上後は重力と挙上筋の弛緩により舌骨が下降する．このため，舌骨の移動については舌骨上筋の筋力低下の影響が大きく，舌骨の前上方移動時問である

このため統計学的に精度を高めることができなかった．
また，呼吸不全の重症度など，嘆下に影響をあたえる病状の差を解析において考慮に入れていない．今回は呼吸不全患

PRD，DOHME．DOHMAが年齢とともに短縮していくと考えられる．

者については，呼吸器装着のもとにおこなったため，呼吸不全の影響は最小限に抑えられたが，呼吸器からの換気リズム

食道入口は，輪状咽頭筋の弛緩によりおこるが，喉頭挙上により受動的に関大する要素が大きい．DOOUESは著明にによる影響は考慮すべきであった．
また，DMDの診断については臨床診断であり，すべての減少していたが，これは，この喉頭挙上不全と輪状咽頭筋弛
援不全により，食道入口関大不全がおこるためである．
その結果，食塊が通過し終わらないうちに食道入口は閉鎖症例で遺伝子検査を行っているわけではないなどの限界がある．
対象選択としては，臨床的に喋下障害を疑った患者というバイアスが存在する．

し，より内圧の低い口腔・咽頭への食塊の逆流が少なからず認められる3）．これによりPTDが著明に延長する症例がみられた．

今後，VF施行時には，teSt＆retestをおこなって，より精度の高いデータを得る必要がある．また，同一患者の経時的変化を評価することで，本研究の裏付けを行うことも必要

食道期については，定性的評価しかおこなっていないが，である．

今回のVFによる検討では明らかな異常はみられなかった．
臨床的には時に胃食道逆流がみられることがある．

Summarizebrieflythemainfindings

DMD患者のVF所見では，定性的評価として10歳代半ば
より口腔期の異常が存在し，さらに加齢とともに20歳頃よ

今回の検討では気道侵入が少なかった．これは検査上みられる帳下運動中の誤喋が少ないことを示している．しかし，
不顕性誤喋の原因となる咽頭残留物は多く，日常診療では嗟

り咽頭残留などの咽頭期障害が出現していた．
年齢との関係を検討した定量的評価では，口腔・咽頭全移下運動後の誤喋を十分に気をつける必要がある．
DMDではこれ以外にも，脊柱変形や上肢・体幹筋力低下

送時間は加齢とともに延長し，舌骨の前上方への運動時間は，
年齢とともに短縮していた．

による摂食時の疲労が必発である．
Comparewithotherrelevantstudies

謝DMDにおいて，摂食・隣下校能を評価した報告はきわめ
て少ない．

辞

統計学的検討について御指導頂きました東京大学医学系研
究科疫学・予防保健学／生物統計学大橋靖雄先生に深謝申Jaffeらは20歳代のDMDを問診し，dysphagiaやChoking
が多いことを示した4）．
われわれは咲合力が成長とともに増加しないことや，呼吸し上げます．

不全のある患者では摂食中にSp02が低下することを示しが．
一方，myOtOnic dystrophyについては，Ronnblomらが40人のMDについて，45％にdysphagia，33％にむせがあると述べている6）．咽頭・食道内圧については，重症度にか文

献1）LofGL，RobbinsJ：Test−reteSt Valiabilityin normal
SWallowing．Dysphagia1990；4：236−242
2）原 淳，上原美智也，名方俊介ほか：Duchenne型筋ジストロフィー患者における顎開閉筋機能の平衡性と顎顔かわらず 咽頭・食道内圧が著明に低下しているとの報告があるn朗．
治療については，慢性筋疾患において根拠の得られた方法はないといわれているが9㌧ DMDについては，パルン法10）

面骨格形態との関係について．Orthodontic Waves
2002；61：1−13，や口腔周囲筋のストレッチ効果について，われわれが少数例
ではあるが有効であるとの報告をした11）．

3）BarnesN，RobertsonN：LakhooK：Anti−refluxsurgery
fortheneonatalintensivecare−dependentinfant．Early

一方，nemaline myopathyにおいて，ボツリヌス毒素の有効性12や胃食道逆流に外科手術が有効13）という報告がある．

HumDev2003；75：71−78
4）Jaffe KM，McDonald CM，Ingman E，etal：HaasJ．

メロシン欠乏性筋ジストロフィーでは，誤喋や日食道逆流が多いことや，胃壕による栄養管理が予後を改善するとの報

Symptoms ofupper gastrointestinaldysfunctionin
Duchenne muscular dystrophy：CaSe−COntrOIstudy．

告もある14）．
呼吸との関係も忘れてはならない．筋ジストロフィーではArchPhysMedRehabil1990；71：742−744
5）野崎園子：筋ジストロフィーの礁下を測る．神経内科

呼吸不全と喋下障害は互いに悪化要因となる．呼吸不全患者

2006；65：17−22，21

Duchenne型筋ジストロフィー患者の味下機能の客観的評価 一嘆下造影による検討−

医療59：556−560，2005
11）野崎園子，杉下周平，多田羅勝義：Duchenne型筋ジス
トロフィーにおける嗟下訓練の試み．神経内科2006：

6）Ronnblom A，Forsberg H，Danielsson A，et al：
Gastrointestinalsymptomsin myotonic dystrophy．
ScandJGastroenterol1996；31：654−657

7）CostantiniM，Zaninotto G，Anselmino M，et al：

64：318，Esophagealmotor functionin patients with myotonic12）Restivo DA，Giuffrida S，Marchese RR，et al：dystrophy．DigDisSci1996；41：2032−2038

Successfulbotulinum toxin treatmentofdysphagiain8）ModolellI．Mearin F，BaudetJS，etal：Pharyngo−

a young child with nemaline myopathy．Dysphagia
2001；16：228−229

esophagealmotility disturbancesin patients with13）Berezin S，Newman LJ，Schwarz SM，et al：

myotonicdystrophy．ScandJ Gastroenterol1999；34：
87＆882

Gastroesophageal reflux associated with nemaline

9）HillM，Hughes T，Milford CC，etal：Treatmentfor

myopathyofinfancy．Pediatrics1988；81：111−115

SWallowing difficulties（dysphagia）in chronic muscle

14）PhilpotJ，BagnallA，KingC，etal：Feedingproblems

disease．DatabaseSystRev2004；CDOO4303

in merosin deficient congenitalmuscular dystrophy．

10）野崎国子，馬木良文，多田羅勝義ほか：筋ジストロフィーの食道入口関大不全に対するバルーン拡張法の試み．

ArchDisChild1999；80：542−547

22筋ジストロフィー症の消化管合併症の研究一胃電図を脳波計で記録する方法論の検討
諏訪園 秀吾，末原 雅人
要旨：筋ジストロフィー症においても消化管運動障害が問題となることがあり，消化管の運動機能を非侵襲的に評価する方法としての胃電図の普及が望まれる．なるべく多くの施設において胃電図の記録を可能とするため，既存の設備で胃雪国が記録できる方法論を確立することを目的とした．脳波計を用いて適切なアンプ設定で記録し適切なデータ処理を施すことにより，胃電図として特徴的な飲水負荷後に1分間に2−3回の周期の活動が増大することが全被験者において明瞭に示された．脳波計を用いて表面筋電図の記鋸と同様な簡便な記章方法により胃電図が記録できる．
キーワード：胃電図，消化管運動横能，筋ジストロフィー症，脳波計，離散フーリエ解析
Keywords：electrogastrogram，gaStric motility，muSCulardystrophy，electroencephalograph，digitalfast
fouriertransform

考えられていること，2）正常値がすぐ簡単には得られない，
ことであろう．

はじめに

本研究は，上記の問題点を解決して胃電図の臨床応用が広筋ジストロフィー症においても消化管合併症がしばしばおく行われることを目指し，既存の設備で胃電図の記録ができるようにすることと，この記録系における正常値を確立する

こり，急性胃拡張のように時に致命的であることは知られている．消化管運動を非侵襲的に記録し評価する方法には種々のものがあるが，そのひとつとして胃電図があげられる．胃ために必要な記録の諸条件を探ることを目的として，脳波計を用いて胃電図を記録・解析する方法論の確立を試みたものである．

電図はCajalの問質核にペースメーカーがあるとされる胃の電気的活動を体表面上から表面電極で記録したものであり，

対象と方法

Alvarezにより1922年に始めて報告されている1）．胃透視との同時記録を行うことにより，胃の運動と同期していることが示され2），胃切除術の直後にほほ消失することが報告されている3）．筋疾患における検討としては，筋強直性ジストロ

既往歴に消化器疾患と神経疾息の無い健常若年被験者8名（年齢21〜25歳，男性5名）がインフォームドコンセント

フィー症10例においてコントロール群に比較して活動が低下しており，洞部でのphaseIIIの活動と関連するとされるにサインした後paid volunteerとして実験に参加した．前日
23時以降は絶飲食としたうえで検査当日の朝食前に，ミネ

モチリンの分泌低下との関係を論じ，同病が筋肉のみならず多くのシステムに影響する病気であることを示唆した報告もラルウオーター500ml飲水前15分，飲水後30分程度，臥位で連続記録した．脳波記録で用いる銀電極をペーストを用いて腹部の5カ所にテープで固定した．脳波計を汎用アンプとある41．デュシャンヌ型筋ジストロフィー症においては，健常成人と差があるとする報告5）と差がないとする報告6）とがあって結果が一定していない．この不一致はおそらく対象として用いたが，2006年度においては日本光電製32チャンネ
ルアナログ脳波計を用いコンテック社製のPCMCIAタイプ

された患者群の背景因子の違いや記録方法などに原因があるものと考えられ，正確な結論を得るためには研究のさらなるの32チャンネルAD変換カードによりデジタル化した．
2007年においては日本光電製14チャンネルデジタル脳波計進展が必要であり，多くの施設で多数の患者において記録・分析がなされていくことが望ましい．しかし実際には胃電図を用いた．アンプの周波数設定は時定数5秒，ハイカット
15Hzとし，サンプリング周波数200Hz，ゲイン10〟Ⅴで記録した．

記録が筋ジストロフィーの臨床にかかわる施設において広く普及しているとはいいがたい．その理由として考えられるこ

解析は全てオフラインで行った．データにアーチフアクトとは，1）専用の機器を新たに購入する必要があると一般に混入がないことを確認した後，データポイント数32768点

独立行政法人国立病院機構 沖縄病院 神経内科
連絡先：諏訪園 秀吾
ZVblO512＠nifty．ne．jp
独立行政法人国立病院枝構 沖縄病院 神経内科
〒901−2214 沖縄県宜野湾市我如古3−20−14
TEL

098−898−2121

FAX

098−897−9838
23筋ジストロフィー症の消化管合併症の研究一胃電図を脳波計で記録する方法論の検討（163．84秒）の分析区間を飲水負荷前4区間，飲水負荷後10区間用意し，OCtaVe2．9．10を用いた離散フーリエ変換によりそれぞれの区間におけるパワースペクトラムを待て，負荷前考察と負荷後でパワー平均値／標準偏差，特に2−3cycle／min

本研究により，脳波計を汎用のアンプとして用いても胃電（cpm）の活動の変化を比較検討した．この記録を7日ないし20日おいて2回繰り返し，同一被験者内での変動性を検討図が記録でき，その周波数ごとの強度が，飲水負荷前後で変化し，これを検討できることが明瞭に示された．実際に，筋ジストロフィー症の患者から，シールドされた脳波室においした．統計学的解析は4要因の反復測定分散分析（実験日2てではなく，患者が実際に療養生活を送っている病室におい

Ⅹ記録部位3Ⅹ飲水負荷前後2Ⅹ記録ブロック4）で行った．
また，一般に筋ジス病棟で療養している患者では人工呼吸器や吸引器などの潜在的にノイズ源となりうる機器が多いのて，胃電図を記録することができた．これは人工呼吸器，吸引器やテレビなどの機器のすぐ傍でも記録できることを意味する．これは，フィルターの設定が方法に記したような狭いで，これらが記録に影響するかどうかを調べるため，ベッドサイドで記録が可能であるかどうかについても検討した．
結

ものであれば，ノイズとなりうる交流成分の多くは記録されないためであろうと考えられる．

果

今回の研究では脳波計を用いても通常の胃電図が記録できることを示すことに主眼を置いたため，これまでの文献で最

データが最も再現性よく記録できた第3チャンネルにおいもよく記録・解析されてきた2−3cpmの活動のみに焦点を絞ったが，フィルターの上限を広げれば，もう少し高周波の活動が分析できるようになる可能性はあるものと考えられる．

て主として検討を加えた．被験者全員で，2回日の実験日では2−3cycle／min（cpm）のパワーが飲水負荷後に増加した（Fig．1）．1回目の実験日においては7名の被験者において増加が見られた．この飲水負荷後の2−3cpmのパワー値

研究目的に掲げた正常値を作っていく際に最も問題となるのは，正常被験者においても日を変えると大きく変動するた
めに正常値が作りにくい可能性である．特に胃の運動は交感の増加は，だいたい飲水負荷後15分ないし20分程度で飲水
負荷前の倍に復していた．その増加率を実験日と記録部位別に検討したところ，第3チャンネルにおいては，1回目の実神経活動に大きく影響されることが容易に想像され，被験者の精神状態により大きく変動して，正常範囲を必要以上に広験日には0．73〜3．76倍，2回目の実験日には1．19〜2．69倍でくしてしまう危険性がある．そこで，正常人で日を変えて記録した際にどれくらいの変動があるかを検討しておくことはあり，2チャンネルにおいては1回目の実験日には0．71〜
2．56倍，2回目の実験日には1．02〜2．54倍であった．反復測
定分散分析を行ったところ，主効果としては飲水負荷の要因

意味があることである．このために複数の実験日に記録して比較検討してみたが，胃電図の飲水負荷による2−3cpmのみが有意（F＝19．63，p＝0．004）で実験日の要因は有意ではの活動は，統計学的に有意な変化をみせなかった．これは胃電図が実験日を変えてもほぼ同様に記録できる可能性を示なく（F＝2．86，p＝0．14），記録部位（F＝0．81，p＝0．47）や記録ブロック（F＝0．32，p＝0．81）も有意ではなかった．またいずれの組み合わせの交互作用も有意とはならなかった．

す．ただし，2回日の実験日で増加率が高い傾向にあったことは明記しておく必要があり，被験者が記録環境に慣れたた

また潜在的なノイズ源となる可能性が懸念される人工呼吸器や吸引器などの機許がすぐそばにある病室において，2名

めに，1回目よりも2回目において飲水負荷前の交感神経緊張状態が低いレベルにあった可能性が考えられる．これは記録の際に被験者の緊張状態によく留意すべきであることを意の患者で記録を試みたが，特に問題となるようなノイズは記録されず，胃電図の記録解析には影響を与えなかった．

味する．
飲水負荷前後での3cpm付近の活動増加の標準偏差がもっとも小さく記録できたのは，従来記録にもっとも用いられてきた心痛部近傍ではなく，むしろやや回盲部に近いところであった．このことは，至適記録部位の検討が必要である可能性を示す．特に，筋ジストロフィー症患者への応用を目指す際には，脊椎変形による消化管の走行変化がある可能性を念頭に置く必要があり，多部位での記録を検討しておくことが必要となるであろう．この目的においては多チャンネルの同時記録が必須であり，本研究で用いている脳波計を用いたシステムが絶大なる意味を持つ．さらに，検査室ではなくベッドサイドで記録する際には体動・呼吸・筋電図・心電図な
どの様々なアーチフアクトを検出していく必要性があるわけであるが，この点においても，多チャンネルで記録しておけ
ば呼吸に関連したアーチフアクトであるのか，それとも体動によるアーチフアクトであるのかなどといった鑑別に役立てられることが期待される．

Fig．1 electrogastrogramreCOrdedfromayoungnormal
volunteerusinganelectroencephalograph（A：beforewater
loadtest，B；afterwaterloadtest）
24

筋ジストロフィー症の消化管合併症の研究一胃電図を脳波計で記録する方法論の検討

4）R6nnblom A，Hellstr6m PM，HoIstJJ，et．al．Gastric文

献myoelectricalactivity and gut hormone secretionin
myotonic dystrophy．EurJ GastroenteroI Hepatol

1）Alvarez WC．The electrogastrogram and whatit

13：825−31，2001

5）BorrelliO，SalviaG，ManciniV．et．al．Evolutionofgas−

Shows．JAMA78：1116−9，1922
2）Koch KL，Stewart WR，Stem RM Effect ofbarium

tric electricalfeatures and gastric emptyingin chil・

meals on gastric electromechanicalactivityin man．A

drenwithDuchenneandBeckermusculardystrophy．
AmJGastroentero1100：695−702，2005

fluoroscopic−electrogastrographic study．Dig Dis Sci6）三谷美智子 服部成子 宮崎とし子 他 DMD患者における胃電図について 厚生労働省 福永斑班会議報告

32：1217−1222，1987

3）今井賢治 市川由美子 塩見真由美 ほか 消化器外科
領域における胃電図の臨床応用に関する検討 外科書108ページ

65：1219−1229，2003

25

2003

福山型筋ジストロフィー肝CMD）に合併する胃食道逆流（GER）について
大澤 真木子，佐々木 香織，世川 修★，斎藤 加代子★★，中山 尚子，塩田 睦記，
土方 希，平野 嘉子，田上 幸治，伊藤 康，今井 薫，舟塚 真
要旨＜目的＞福山型筋ジストロフィー（FCMD）での胃食道逆流（GER）の特徴と治療について報告する．
＜方法＞04年〜05年に入院加療をしたFCMD32名を対象とし．上部消化管造影，PHモニター結果からGERの有無，治療と経過を後方視的に検討した．
＜結果＞32名中，10名に上部消化管造影が実施され．8名にGERを認めた．GER診断の理由は，誤喋が8名で最多だった．全例内服治療が開始され，治療抵抗例では腹腔鏡下噴門形成術と胃凄形成術が1名ずつに施行された．
＜考察＞対象の25％にGERを認めた．多くは最大運動獲得が定頚のない重症例であった．治療への反応は良好であり，早期診断治療が有効である．
Keyword；福山型筋ジストロフィー（Fukuyamatypemuscular dystrophy），胃食道逆流症（Gastroesophageal
remlX），

日

かった．運動機能では，GER合併8例のうち定頚なしの最重症例が5例であった．

的5．治療：体位の工夫，食事頻度や内容の再検討，経管栄養の併用（特に十二指腸チューブなど）の基礎的治療に加福山型筋ジストロフィー（FCMD）ではしばしば胃食道え，全例クエン酸モサプリドとH2ブロッカー内服で加療した．内服治療では効果の不十分だった2名には手術治

逆流（GER）の合併を経験する．GERは嘔吐，腹痛，体重減少
だけでなく，貧血や誤嵯性肺炎の原因ともなり，患者のQOLを大きく損なう．FCMDにおけるGERは成長にともな療を行った．腹腔鏡下噴門形成術と，腹腔鏡補助下内視鏡的胃癌形成術が各1名に施行された．

い合併する例も多いが，幼少期から発症する例もある．今回
私たちはFCMDでのGERの特散と治療について報告する．
方6．治療開始後の経過：手術治療を行った2例では，手術後には誤喋による入院はなく，経過良好である．内服薬治療のみの6例のうち4例は今回の入院で診断治療を開始したため，効果判定はできない．1年以上の内服治療にて法

経過観察をした2例ではGERの程度の改善はないものの，誤喋による入院はなく経過良好であった．
7．食堂裂孔ヘルニアの合併：食道裂孔ヘルニアは5名に認

2004年から2005年に当院で入院加療を行ったFCMD患者
32名（年齢1−24歳，平均9．3歳）について，上部消化管造影，pHモニター結果からGER，食道裂孔ヘルニアの有無と程度，
治療とその後の経過について後方視的に検討した．なお，上められ，このうち1名はGERの合併のない例であった．
GERと食道裂孔ヘルニアを合併した4例は，診断年齢は1歳が2例，6歳と9歳が各1例であった．
なおGER合併8例のプロフィールを表2に示す．

部消化管造影は小児外科医が施行し判定した．
結果考

1．GERの頻度：対象32名のうち，上部消化管造影を施行したのは10名であり，このうち8名にGERの合併を認めた．
これは対象の25％に相当する

察

今回の検討では，対象の25％にGERを認めており，
FCMDの消化器合併症の頻度として高率である．GER合併
例の多くは最大運動獲得が定頚も認めない重症例であった．

2．GER診断の年齢：6カ月から15歳であり，1歳以下での診断が3例，5歳以上が5例であった．
3．GER診断のきっかけ：誤喋が最多で8名，嘔気と喋下困難が1名であった．

GERの診断のきっかけは，誤喋とそれにともなう肺炎などの呼吸器症状が最多であり，多疾患に合併するGERに比べ胃出血や血便などの消化管症状の頻度は少ない．

4．GER合併例の特徴（表1）：表1に示すとおり，人工呼吸管理や経口摂取が可能かどうかはGERの有無で差はな

診断年齢は幼児期から成長期まで幅広く分布する．このこと

東京女子医科大学小児科〒162−8666 東京都新宿区河田町＆1
26福山型筋ジストロフィー（FCMD）に合併する胃食道逆流（GER）についてではなかった．

表1：GERの有無による対象の背景
GERの有無によって対象の背景には有意な特徴は認めていない．
あ り （8 例 ）

G E R
男 ノ女
年 齢

（歳 ）

G E R 診 断年 齢（歳 ）な し （2 例 ）検 査 未 施 行

GERの治療として，内服薬治療の効果が認められた．内服治療抵抗性の場合は手術治療を行うが，当科では他疾患に合併したGER例に比べ手術を施行した頻度は少なかった．

（2 2 例

4ノ
4

0／
2

8 ／
14

7．
5 ±5．
2

2 0 ．5 士3 ．5

8．
9 ±4 ．
8

これには内服薬だけでも十分に効果があること，麻酔リスクを懸念することの両面が考えられた．

5．
9 ±5．
2

経 口摂取 可 能 例

6 （75 ％ ）0 （0 ％ ）

2 1 （9 5 ％）人 工 呼 吸使 用 例

2 （2 0 ％ ）1（5 0 ％）

4 （1 8 ．
2％）内服治療で経過が良好で誤嘆などの頻度が減少していることから，FCMDではGERを疑わせる症状が出現した場合，早期の診断・治療が息児のQOL改善につながる可能性が示
唆された．

表2：GER例での個別特徴
GERの診断年齢は1歳程度の乳幼児期と，成長してからの学童期に2分された．
症 例 年齢G ER
診断年齢診断症状 栄養N IPP V

GE R
程度

手術

結

食 道 裂孔語

ヘ ル ニア

1

16

15

嘔気

M T

あ り

I O

なし

なし

FCMDに合併するGERは誤嘆で診断される事が多く，運

2

11

6

誤嘆

胃倭 E Dあ り

Ⅲ○

胃楼 増 設術

あ り

3

11

10

誤喋

経 口 ＋M T

なし

Ⅲ○

なし

なし

4

10

9

誤嘩

経 口 ＋M T

なし

Ⅲ○

なし

あり

動機能の重症例に多い．内服薬治療が効果的であり，QOL
改善には早期診断治療が有効と考えられた．

5

5

5

誤！
蕪

経 口 ＋M T

なし

Ⅲ○

なし

なし

6

3

6m

誤喋

経 口 ＋M Tなし

Ⅲ○

腹 腔 鏡 下噴 門 形 成術

なし

7

3

7m

誤喋

軽 口 ＋M T

なし

Ⅲ○

なし

あり

8

1

1

誤喋

軽口

なし

Ⅲ○

なし

あり

→

扁 桃 摘 徐術

hrT；経管栄養（胃），ED；十二指腸栄養からFCMDでのGERは成長による進行だけでなく，生来の筋力低下によるものも存在する可能性がある事が判明した．
しかし低年齢でのGERの原因は必ずしも食道裂孔ヘルニア

27

デュシェンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）における外肛門括約筋の組織俊一DMDの排便障害に対する外科的治療一
高橋 俊明，今野 秀彦，田中 洋康，吉岡 勝，小野寺 宏
要旨：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の進行例の多くは排便障害を伴い，しばしば腹部膨満をきた
しその管理に辻儀することがある．今回，DMDの剖検例6症例の外肛門括約克別こついて組織学的に検討した．
その結果，横紋筋線経の脱落と問質の線維化像が観察され，肛門の開口障害の存在が示唆された．このような観察結果から，高度な排便障害を来したDMD例に対し人工肛門造設術を施行し好結果を得た．積極的に考えてもよい一つの治療法として報告した．
キーワード：デュシェンヌ型筋ジストロフィー，外肛門括約筋，排便障害，人工肛門造設術
Keywords：Duchennemusculardystrophy，eXternalanalsphincter．ileus，COlostomyに類症あり．16才頃よりしばしば麻痺性イレウス様症状が出現していた．24才時よりNIPPVを行うようになったが，はじめに腹部膨満が増強することにより呼吸機能の弊害が顕現化した

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）における消化ことから，27才時に気管切開術が施行され人工呼吸器が装着された．一時改善したかに見えたが，イレウス棟症状は続き種々の薬剤にも抵抗したことから，腹部のマッサージが併管の管理は，呼吸器系や循環器系の治療とともに日常的に求められるものであるが，腹部膨満症状あるいは排便障害などへの対応に苦慮することも多い．今回，外肛門括約筋の組織用されるようになった．これも徐々にエスカレートし，過2学的な観察結果から，高度な排便障害をきたしたDMD症例に対し，人工肛門造設術を施行し好結果を得たので報告する．

回，排便の日が決められ30−40分の腹部マッサージで便を押し出すまでになり，このために便は柔らかい泥状にコントロールされなければならなかった．経口摂取は可能で摂取量対象と方法にも低下はなかったが体重減少が目立ってきたことから，本人及び家族の承諾を得た上で全身麻酔下でS状結腸に人工肛

外肛門括約筋の組織像

門造設術を施行した．術後のトラブルもなく12ケ月を経た
現在，腹部膨満感は消失し排便もスムースとなった．本人もDMDの6症例（いずれも男性，表1に臨床症状の概略を示した）について，剖検時に採取された肛門部のホルマリン

排便の苦痛から解放され，手術を歓迎しており，徐々に体重も回復してきている（図2，3）．

固定，パラフィンブロックから，H．E．およびMasson S
trichrome染色標本を作製し，そこに含まれる横紋筋組織について光学顕微鏡下に観察した．対照症例として，急性脳炎

結果で死亡しな50才男性例の同部位を用いた（図1）．
6例のDMD例で程度の差はみられたものの，いずれにも共通した組織像は，筋線経は疎になり，筋線維周囲の

表1
症例

年齢

死乱 死亡時体重栄養

排 便 障害

そ の他

1

18

窒息，刀k c

経口

緩 下剤

招 神発達 遅鼠2

23

術後腹膜炎、2 弛g

軽口

下札

浣腸

3

31

m ナルコーシス，側転 中心静漁業圭

下刻
軌

浣腸

4

32

心筋症，揖k g

軽 管 栄養下剤 ，浣腸冒 窪， 人工呼 吸器 使用

535

無酸薫脳免 罪kg

軽口

下剤 ，浣腸人 工呼 吸器 使用

636

急 性腹 症．2 1 k g

経口

下乱

上腸管膜静脈閉塞，人工呼吸器使用

臣腸

endomysiumおよびperimysiumには弾性線経を含む膠原線
経の増加が目立った．残存する筋線経には大小不同が顕著で，

人 工呼吸 器 使用

日焼造 設術 後，人 工呼吸 器 使用

中心核を有する線経やオパーク線経がみられ筋原性の変化を示すものであった．炎症性の細胞浸潤像や血管病変は見られなかった，年齢が若いほど変化の程度は軽微である傾向が見られたが，筋線経が比較的残存していた18歳の症例でも問質線経の増加傾向は明らかであり，筋線経には筋原性の変化も観察された（図4）．

人工肛門造設術の実施例
35才の男性で臨床的にDMDと診断された症例である．兄

国立病院機構西多賀病院神経内科（連絡先）高橋俊明 国立病院機構西多賀病院神経内科〒982−8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−2452111
FAX

022−243−2530

E一mailttoshi＠nishitaga−hp．go．jp

28

デュシェンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）における外肛門括約筋の組織像−DMDの排便障害に対する外科的治療L

体重推移
24．5
24
23．5
23
K22．5g
22
21．5
21
20．5

201816141210

8

6

4

2

0

2

4

6

81012

ケ月

図3：体重増加傾向も認められた．
前述した外肛門括約筋に見られた組織学的な変化から，肛

図1：正常対象例（50才，男性）平滑筋（内肛門括約筋）の直下にみられる横紋筋組織（外肛門括約筋）の筋線経は密に配列し，endmysiumの膠原線経は目立たない．枠内は強拡大像である．

図4：DMDの2症例の外肛門括約筋を示す．大小不同の目立つ筋線経が豊富な膠原線経によって取り巻かれている．
下段はそれぞれの強拡大像である．

術直前

7ケ月後

図2：人工肛門造設術前後の腹部Ⅹ線写真を示す．ガス像の減少が明らかである．

考門の開口障害が排便困難症の原因の一つになっているものと考えた．このような観察結果に基づきDMDの排便障害に対して人工肛門を造設した．術前に腹壁の支持力の弱きが懸念されたものの，その後に弊害もなく1年を経過しており，好結果を得たと判断される．この方法がDMDの排便困難症に察

対して治療を考えるときの一つの選択肢になり得るものと考える．

今回検索した筋組織は，肛門管の粘膜下に位置した横紋筋組織であることから，外肛門括約筋に相当すると判断される1）．
DMDにおける外肛門括約筋は，胸鎖乳突筋を除く他の頭部

文の筋肉と同様，障害されにくい横紋筋とされてきた2）．しかし，今回の観察結果では，程度の差はあれ早期より外肛門括献1）NRBorley．Analcanal．inGrayユanatomy．Theanatomi−

約筋に筋原性の変化のあることが示された．日常の診療中で，排便障害に対して施行される摘便の際，DMD患者において
しばしば肛門周囲の硬い圧迫感を感じることがある．これがCalbasisofclinicalpractice．ed．by S．Standring．39th
edEIsevier2005．pp1205−12112）AGEngel．Disease ofmuscle（myopathies）and neur0−

本研究のきっかけになったことでもあるが，横紋筋の障害に伴って生じた線維成分の増加が肛門開口部の柔軟性の低下を

muscular junction．in CecilTextbook ofmedicine．ed．

きたし，優の通過障害に影響し，DMDにみられる排便障害の一因になるものと考えた．

COmp．1988．pp2272−2275

byJB．Wyngaarden，LH．Smith．18thed．W．B．Saunders

29

Myotonicdystrophytype2inJapan：anCeStralorigindistinctfrom
Caucasianfamilies
TsukasaSaito，MD，1・3†YoshinobuAmakusa，BS，2†；TbkashiKimura，MD，PhD，10Samulねhara，MD，PhD，lHitoshiAizawa，MD，PhD，3YbshioIkeda，MD，PhD，4，5JohnWDay，MD，PhD，4，6LauraRWRanum，PhD，4・5
KirtjiOhno，MD，PhD，2andTbhruMatsuura，MD2

Abstract
Myotonicdystrophytype2（DM2）iscausedbyexpanSionofatetranucleotideCCTGrepeatinintronloftheZNF9gene
onchromosome3q21・AllstudiedDM2mutationshavebeenreportedinCaucasiansandshareanidenticalhapIotypeSug−
gestlngaCOmmOnfounder・WeidentifiedaJapaneSePatientwithDM2andshowedthattheaffectedhaplotypeisdistinct
fromthepreviouslyidentinedDM2haplotypesharedamongCaucasians・ThesedatastronglysuggestthatDM2expansion
mutationsonglnatefromseparatefbundersinEuropeandJapan，andaremorewidelydistributedthanpreviouslyrecognized・
Keywords‥Myotonicdystrophytype2，ccTGtetranuCleotiderepeatexpanSion，founderhaplotype

CaSerepOrt

ⅠntrOductiom

Myotonicdystrophytype2（DM2）isanautOSOmaldominant，A59−year−01dJapaneSeWOmanWaSadmittedtoourhospitalfor−

myotonicmultisystemicdisordercausedbytheexpansionofa

weaknessofallfourlimbsthathadprogressedslowlyformore

tetranucleotideCCTGrepeatinintronlofthezincnngerprotein9

than12−yearS・TherewasnocomplaintofmusclepalnOrStiffness・（ZⅣFp）geneonchromosome3q21ll］．Thesizeofexpandedalle−

Atage47，Shedevelopedtype2diabetesmellitus・Atage52，She

lesisextremelyvariable，rangingfrom75toll，000repeats，γitha

hadarightposteriOrsubcapsularcataractextracted・Therewasno

Verylargemeanof5，000ccTGrepeats・Becauseofthisunprece−

knownconsangulnltyOrgeneticadmixturewith0therethnicitiesin

dentedsizeandsomaticheterogenelty，mOleculardiagnosisof

herfami1y・Herfatherandmotherhadnohistoryofmuscleweak−DM2iscomplicated．DM2isalsoclinicallyvariable，describedas

nessbeforehavingdiedatages67and72years，reSPeCtively・TherePrOXimalmyotonicmyopathy（PROMM）［2］，prOXimalmyotonic

wasahistoryofundiagnosedmusclediseaseinherbrotherandsis−

dystrophy（PDM）［3］，Or

ter，buttheywereunavailableforexamination・Hertwochildren−

expansion

myOtOnicdystrophywithnoCTG

WereaSymPtOmatic．

【4】．Furtherstudiessuggestedthatallgeneticallycon−

fimedDM2patientsarosefromasingleanCeStraloriginl5，6］・No

NeurologlCally，thispatienthadnormallanguage，SPeeChand

DM2mutation，tOdate，hasbeenidentinedinsub−SaharanOrEast−

COgnltiononroutineclinicalevaluation・Sheshowedmildfacial

Asianpopulationsl7］・Herein，WerePOrtthefirstJapanesefamily

weaknessandtemporalwastlngaSWellasweaknessand−4−atrOPhy

withaDM2mutation．

ofsternocleidomastoidmuscles．Motorexaminationrevealedpre−
dominantlyproximalmuscleweaknessandatrophyinalllimbs・
Gripmyotoniawaspresent，butpercussionmyotoniawasnotelic−itable．Tendonreflexeswerepresentbuthypoactiveandsensation
wasintact．SerumCreatinekinasewas99IU／L（normalrange：45−

FromthelDepartmentofNeurology，NationalDohokuHospital・

163IU几），andserumIgGlevelwasslightlydecreasedto828

Asahikawa，Japan；2DivisionofNeurogeneticsandBioinformatics，CenterforNeurologicalDiseasesandCancer，NagoyaUniverslty
GraduateSchoolofMedicine，Nagoya，Japan；3DivisionofNeurology，

mg／dl（normalrange：870−1700mg／dl）・Electrocardiogram

revealedcompleterightbundlebranchblockandHoltermonitor，DepartmentofInternalMedicine，AsahikawaMedicalCollege，Asahikawa，Japan；41nstituteofHumanGenetics，Departmentsof

ingdetectedprematureventricularcontractions・Electromyography

5Genetics，CellBiology，andDevelopment，and6Neurology，Universlty

myotonicdischargesinallmusclesexamined・NerveconductionofMinnesota，Minneapolis，MN．†Bothauthorshavecontributedequal−

studieswerenormal．MuscleCTrevealeddiffusemuscleatrophy

showedsmallmotorunitpotentialswithearlyrecruitmentand

lytothework．

inthetrunkandproximallyinal11imbs，Whereasforeamanddistal

Address：COrreSPOndencetoDr．Matsuura，DivisionofNeurogeneticsand

legmuscleswerewellpreserved・T2−WeightedbrainMRIdemon−

Bioinformatics，CenterforNeurologlCalDiseasesandCancer，Nagoya

Strateddiffuseperiventricularwhitematterhyperintensitieswithout

UniversityGraduateSchoolofMedicine，Nagoya46678550，Japan

SignincantCerebralatrophy・NoCTGexpansionintheDMPKgene−

Tel：＋81−52−744−2447，Fax：＋81−52−744−2449

associatedwithmyotonicdystrophytypel（DMl）【8］wasdetected・

E−mai1：tOhrum＠med．nagoya−u．aCJp

30

Myotonicdystrophytype2inJapan：anCeStralongindistinctfromCaucasianfamiliesaC

Bloodsampleswereobtainedfromthepatientandherfamily

9．4

members withinformedconsentapprovedbytheinstitutional

6．6

reviewboardsoftheNationalDohokuHospltalandtheNagoya
4．4

University GraduateSchoolofMedicineforhumanresearch．
HighmolecularweightgenomicDNAwasextractedbyastandard⑳巴署乱しnO

23．1〟〟Jα如乃AJ7α恒Z∫

273CL3N83
241CL3N95
240CL3N96
119CL3N59

9邑言古学長膏望月kb

く些彗首−旨エ⊂句届き毒0

2左目望 芝讐蔓ぎ富草屋葛当月

Materialsandmethods

191
224
159
129

0DM2re岬t eXP

PrOCedure・PCRproductsacrosstheDM2repeat（markerCL3N58）

監 皇室 荘inthenrstintronoftheZNF9［1】wereanalyzedbycapillaryelec−

trophoresis using an automatedDNA sequencer（ABI310A

ll rS1871922
74CL3Nl16
103CL3Nl17
127CL3N118
216CL3N119

A
222
239
227
220 234

GeneticAnalyzer；AppliedBiosystems）．FordetectionoftheDM2
ccTGexpansion，SouthernblotanalysISandtherepeat−primed
PCRassayuslnganOligonucleotideprimedwithintheDM2ccTG
repeatwereperfomedas−5−describedelsewhere［1，9，10］．

Fig・laSouthernblotanalysISOfmyotonicdystrophytype2（DM2）・AclosedarrowheadpointstoexpandedallelesinDM2．

〃岬／（−叩＝川 巾別∫

M：入DNA／HindIIImarker；NC：nOrmalcontrol；Pt；OurPatient

ToinvestlgatetheancestralonglnOfJapaneseDM2，WePer−

Showingan18．1−kbexpandedalleleaswellasanormala11ele，PC：

fomedahaplotypeanalysisofourpatientユsfamily．WegenotyPed

aCaucasianPOSitivecontroIwithaDM2expansion（17．5kb）．

availablefamilymembers（thepatient，herspouseandtwochil−Fig・lbRepeat−PnmedPCRanalysis．ExpandedCCTGrepeatsaredren）forthepreviouslydescribedmicrosatellitemarkers：CL3N83；

detectedasacontinuouscharacteristicladderinthepatient（Pt）

CL3N95；CL3N96；CL3N59；C3Nl16；CL3Nl17；CL3Nl18；

andpositivecontrol（PC）lanes，the sizeofwhichexceedsthe
rangeinthenormalcontrol（NC）．．

CL3N119［6］andasinglenucleotidepolymorphism（SNP）：

Fig．lc Comparison ofDM2−affectedhaplotypes between

rs1871922，WhichisidenticaltoTSC873597inthereportby

Japaneseand Caucasian DM2families．Genotypes shared

Bachinskiandcolleaguesl5］．Wealsoanalyzedthreeunrelated

amongCaucasianhaplotypes are shaded．Thedistanceofeach

CaucasianDM2DNAsamplessharingtheidenticalcorehaplotype

markerfromtheDM2ccTGrepeatexpansion（

exp）isdenoted

onthele魚．

ascontroIsl6］．PCRproductsforallmicrosatellitemarkerswere

analyzedandtheSNPgenotyplngWaSPerformedbyPCRamplifi−
CationR）1lowedbyrestrictionenzymedigestion（HaeIII）．Thedata
WaSCOmparedtotheconsensusCaucasianhaplotypesreportedin

Discussion

thepreviousreportl6］．

ConsistentwiththetypicalDM2phenotypel7，10，11］，Our

Results

Patientclinicallyshowedacombinationofadult−OnSetPrOXimal
muscleweaknessandmyotonia．Toourknowledge，thisisthefirst仙〝（〃山一J川肋小■血DM2patientidentified from an East−Asian population

PCR−amPlificationoftheDM2repeatdetectedaslnglenormall7］・AlthoughDM2mutationswerereportedinnon−Europeanpopu−

alleleat228bp．Todetemineifthispatientalsohadadiseaseal1ele

1ationsincludingMorocco，Algeria，Lebanon，AfghanistanandSri

toolargetobeamplifiedbyPCR，SouthernanalysISWaSPer−

Lankal7，11］，allreportedDM2patientswereconsideredtoorigi−

formedandshowedanexpandedDM2−mutantalleleof18．lkb，natefromaslnglecommonfounderbecausetheysharedanidenti−

COrreSPOndingtoapproximately3400ccTGrepeats，aSWellasa

Calhaplotype［5，6］．Ourdatahaveimplicationsformolecular

normalalleleof4．5kb（Fig．la）．Therepeat−PrimedPCRassayalso

geneticdiagnosticsandcounselingofEast−Asianpatientswiththe

ShowedasmearPCRproduct，COnfirmlngthepresenceofDM2

DMclinicalphenotypeandtheirfamilies，aS We11as providing

ccTGexpansion（Fig．1b）．

insightintotheevolutionofthiscomplexdisease．Physiciansand
genetic counselors shouldbe awarethatDM2existsinnon−
Caucasianpopulations・FurtherepidemiologlCStudies，eSPeCially〃 J／，ん叩．l■J，t、 川（血1心AsShowninFig．1C，Wefoundthatthispatienthasanexpansion−

COllectionofadditionalnon−CaucasianDM2patients，Willbe of

associatedhaplotype distinctfromthatcommonly foundininterestJtwillalsobeofvaluetodeteminewhetherDM2patients

CaucasianDM2patientsl5，6］，indicatingadifferentancestralori−

Ofdifferentethnicbackgroundsonglnatedfromseparatefounders

gin．Although a shortcommonhaplotype，less than130kb，

andwhethertheyhaveunlqueClinicalfeaturesanddifferencesin

between CL3N59andrs1871922，is stillpossible，atelomeric

geneticinstability．

recombinationbetweenthemutationandtheSNP（11kbtelomeric
Ofthemutation）isunlikely．

31

Myotonicdystrophytype2inJapan：anCeStralorigindistinctfromCaucasianfamilies

Withproximalmyotonicmyopathy／proximalmyotonicdystro−

Acknowledgements

phyofdifferentEuropeanorigins：Asinglesharedhaplotype

indicatesanancestralfoundereffect．AmJHumGenet73：835−
848

We are grateful to our patient and her family forPartlClpatlng．This studywas supportedbyresearchGrants−in−

6．LiquoriCL，IkedaY，WeatherspoonM，RickerK，Schoser

AidfromtheMinistryofHealth，Labor，andWelfareofJapan

BGH，DaltonJC，DayJW，RanumLPW（2003）MyotonicdysT（17A−1，17A−8）（K・0・，T．K），TakedaScienceFoundation，Japan

trophytype2：Humanfounderhaplotypeandevolutionary（K．0．，T．M．），SankyoFoundationofLifeScience，KatoMemorial

COnSerVationoftherepeattract．AmJHumGenet73：849−862

TruStforNanbyoResearch，NagonoMedicalFoundation，Nitto

7．UddB，MeolaG，KraheR，ThomtOnC，RanumLPW，Bassez
G，KressW，SchoserB，−9−MoxleyR（2006）140thENMC

Foundation，JapanBrainFoundation，Japan（T．M．）．

InternationalWorkshop：MyotonicdystrophyDM2／PROMM

TheexperimentsperformedcomplywithcurrentlegislationinJapan

andothermyotonicdystrophieswithguidelinesonmanage−
ment．NeuromusculDisord16：403−413
References

8．BrookJD，McCurrachME，HarleyHG，BucklerAJ，ChurchD，l．LiquoriCL，RickerK，MoseleyML，JacobsenJF，KressW，

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type2CausedbyaCCTGexpansioninintronlofZNF9．

J，ShelboumeP，BuxtonJ，JonesC，JuvonenV，JohnsonK；Science293：864−867

HarperPS，ShawDJ，HousmanDE（1992）Molecularbasisof
myotonicdystrophy：eXPanSionofatrinucleotide（CTG）repeat

2．RickerK，KochMC，Lehmann−HomF，PongratzD，OttoM，HeineR，MoxleyRT3rd（1994）Proximalmyotonicmyopathy：

atthe3anewdominantdisorderwithmyotonia，muSCleweakness，and

member．Ce11168：799−808（errattlm69：385）

CataraCtS・Neurology44：1448−1452

endofatranscnptencodingaproteinkinasefami1y9・FuruyaH，YamadaT，IkezoeK，OhyagiY，FukumakiY，Fttjii

3．UddB，Kral1eR，Wallgren−PettersonC，FalckB，KalimoH

N（2006）Animprovedmethod forSouthern DNA and（1997）Proximalmyotonicdystrophy：afhmilywithautosomal

NorthernRNAblottlnguSingaMupid−2Mini−Gelelec−

dominantmusculardystrophy，CataraCtS，hearinglossand

trophoresisunit．JBiochemBiophysMethods68：139−143

hypogonadism：heterogeneltyOfproximalmyotonicsynT

10．DayJD，RickerK，JacobsenJF，RasmussenLJ，DickKA，

dromes？NeuromusculDisord7：217−228

KressW，SclmeiderC，KochMC，BeilmanGJ，HarrisonAR，

4・ThorntonCA，GriggsRC，MoxleyRT．（1994）Myotonicdystro−

DaltonJC，RanumLPW（2003）Myotonicdystrophytype2：

Phywith notrinucleotiderepeatexpansion．AnnNeuro1

molecular，diagnosticandclinicalspectrum．Neurology60：657−
664

35：269−272

5・BachinskiLL，UddB，MeolaG，SansoneV，BassezG，Eymard

11．UddB，MeolaG，KraheR，ThorntonC，RanumL，DayJ，

B，ThorntonCA，MoxleyRT，HarperPS，RogersMT，Jurkart−

Bassez G，RickerK（2003）Reportofthel15th ENMC

Rott K，Lehmann−HomF，WieserT，GamezJ，NavarroC，Workshop：DM2／PROMMandothermyotonicdystrophies：

BottaniA，KohlerA，ShriverMD，SallinenR，WessmanM，3rdworkshop．NeuromusculDisord13：589−596−10−2．

ZhangS，WrightFA，KraheR（2003）Confirmationoftype2
myotonicdystrophy（CCTG）nexpansionmutationinpatients32

筋強直性ジストロフィー患者における不整脈診療の経験
下山 良二

要旨：1995年から2005年の間に当院で経験した筋強直性ジストロフィー（MyD）症例における不整脈診療の経験について報告した．徐脆性不整脈に対してペースメーカーの植え込み同意が得られずに死亡した2症例を認めた．一方心房粗軌心室頻拍の症例についてはカテーテルアブレーションにより不整脈の根治が得られた．My
Dの不整脈管理においてはカテーテルアブレーションが可能な循環器専門施設との連携が必要であると思われた．

2．カテーテルアブレーションが有効であった頻拍性不整脈
の症例

はじめに

症例1：男性筋強直性ジストロフィーの多臓器障害の一つとして心病変がある．その中でも刺激伝導障害や致死性不整脈は突然死の原因と考えられているが，これらについての確立された治療

障害皮分類4

1998年（47歳）ホルター心電図にて心室頻拍4箇所，10
連発3ヶ所，9連発1ヶ所を認めた．
治療を要すると判断しメキシチレンを投与した．

基準は示されておらず，診療に難渋することも多い．
今回，当院でのMyDにおける不整脈の経験を報告し考察を行う．
方

1951年生

家族歴 父親が67歳で突然死，弟と妹もMyD
発症，30歳で把握ミオトこアを自覚．

2000年（48歳）ホルターにて2分間の心室頻拍が記録される．トイレにて気分不快を自覚した．

法

2003年（51歳）9月，当院への社会的入院時に心室頻拍発作を発症．約1時間30分持続し胸痛・冷汗を伴った（図1）．

1995年から当院で経験した重篤な不整脈症例について以下の観点で報告し検討する．
1．当院入院中の死亡原因からみた不整脈

11月他院の循環器科に転院し，電気生理学的検査及びカテーテルアブレーションが施行された心室頻拍誘発検査にて2．カテーテルアブレーションが有効であった頻拍性不整脈の症例

心室頻拍が誘発され，脚枝間リエントリー性心室頻拍と診断された．右脚に対してカテーテルアブレーションにより右脚結ブロックが作成され心，室頻拍誘発試験で心室頻拍は誘発不能となる．刺激伝導系の障害は進行性であることが予測されるためにペースメーカー植え込み術を施行された．その後患果者は心室頻柏によると思われる症状を示さない図2にカテー
テルアブレーション後の心電図所見を示す．

1．当院入院中の死亡原因からみた不整脆
1995年から2005年現在までのMyD患者の死亡例は12例であり男性8例，女性4例で年齢は38歳から62歳にわたる．
死亡原因をみると呼吸不全4例，呼吸器感染症4例，突然死

症例2：女性1966年生 障害度分類4
26歳で筋力低下を自覚した．

1例，悪性腫瘍（大腸癌・転移性肝癌）1例に加え，徐脆性
不整脈にてペースメーカーの適応と判断されたが実際に施行1997年（30歳）より一過性心房租動を認めた．僧帽弁閉鎖不全もありフロセミド，アスピリンを投与して経過観察．

されず，このことが死因に関与すると推定される例が2例見られた。完全房室ブロックの54歳女性例では夜間酸素飽和

2000年から2002年にかけてホルター心電図では心房租動を認めず投薬を中止した．

度の低下を伴い酸素投与を行っていた．嘆下障害，誤犠牲肺炎にてⅠVH管理であった．生下時より精神発達遅滞を伴い，家族よりペースメーカー植え込みの同意が得られなかった．

2003年（37歳）より持続性の心房租動を認め，労作時の息切れが生じた．ジソビラミドを投与するも2：1伝導は持

もう一例の高度徐脈をきたした57歳女性例では喋下障害，

続し，最大心拍数163／分で無効と判断しジソビラミド中止，アスピリン投与にて経過観察とした．

誤喋性肺炎によりⅠVH管理でありミニトラック使用，酸素投与を行っていた。知能低下も進行しており，家族より気切
人工呼吸及びペースメーカーの植え込みの同意が得られなか

2005年（38歳）7月，他院にて心房租動に対するカテーテ
ルアブレーションが施行された．
右房内に下大静脈一三尖弁輪間峡部を回路とする心房租動った．その他の死亡例においてペースメーカー植え込みが施行された例はなかった．

と判定され，租動回路を焼灼して租動停止する．根治と診断され無投薬にて退院となった．カテーテルアブレーション

国立病院機構松江病院 リハビリテーション科〔〒690−8556島根県松江市上乃木ゝ＆31〕
33

筋強直性ジストロフィー患者における不整脈診療の経験

後，患者は動作時の息切れを訴えない．図3，図4にそれぞれ症例に2のカテーテルアブレーション前・後の心電図を示

1−■■●▼＿〜●ヽ▼■日レrlhⅠニここここ皿⊥揮芋湖Vl

す．

V2

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Ⅱ⊥⊥」」⊥」伊avR L∵∵、「∴ ＼′㍉㌧へ∨㌧Vv

avL兢副胸棚
潮・・・．・、．‥・．・‥

avF 的汎Ⅵ

図4 症例2 カテーテルアブレーション後洞性脈
心拍数64／min．PR間隔188msec，QRS間隔108msec

VS

J肌へ∧♪ノノ）＼∧ノ＼バV6

図1 症例1心室性頻拍発作時
心拍数204／分，左脚ブロック型の心室頻拍

考察

当院での死亡例（高度房室ブロック，徐脆）のような全身状態の悪化した例でのペースメーカーの適応判定には病態・予後を考慮し有用性の検討を行う必要があると思われた．
症例1では心室頻拍の治療でメキシチレン投与を行っていⅠ宗二二二二六二万蒜」二元二転JVl

たが，クラス。に属する抗不整脈剤は催不整脈作用を持つとされ，メキシテレンもクラス。に属しており，心室頻柏の抑制に有効に作用していなかったとも思われる．

avR十トト」■中潮珊V4

Merinoら1）は，Wide QRS complexの心室頻拍は束枝リエ
ントリーが関与している疑いが強く，カテーテルアブレーシ
ョンで容易かつ有効に治療できると述べている．本例でも抗avL 二．′へ＿．ノ、⊥J．、＿J／、＿二二乱二」」」」」二」二㌦V5

avF十十斗斗斗牛十十日㌍V6

不整脈剤を使用することなく心室頻柏の症状を来すことなく経過しており，患者QOLの向上に有益であったと思われる．
MyDにおける心房租動のカテーテルアブレーションの報
告は，佐藤ら2）の発作性心房細動と非持続性心室頻柏を合併

図2 症例1 カテーテルアブレーション後
洞性腺，一皮房室ブロック，右脚ブロック
心拍数60／min，PR間隔240msec，QRS帽172msec

する例に両者に対するカテーテルアブレーションを行った報告があるが，その他の報告は少ない．心房租動における一般のカテーテルアブレーションの適応は租動発作時に血行動態の悪化，薬物治療抵抗性，長期の薬物療法によるQOLの低㈹Ⅰ三雲二二二二・」や雪十で隼「…1

下などがある．MyDは自覚症状の訴えが乏しいことが多いが，症例2では労作時の息切れがありかつ薬物治療が無効であることからカテーテルアブレーションの適切な症例である

亘亘亘亘畔廿粁押V2
Ⅱム⊥」」」」」Jjノ冊半円冊V3と思われた．
症例1の心室頻柏に対しカテーテルアブレーションを施行

avRTrT十「｛対／寸羽車杓ザV4された例では，高度の刺激伝導障害およびMyDの進行性の経過を考慮されペースメーカー植え込みとなった．症例2に

avLl■ェ二言十二＋ソ」」山LLJ」粛V5

ついても刺激伝導障害の発見のため，今後ともホルター心電図を定期的に施行する必要があると思われた．

avFJLJJ」」」1J⊥LLLL」」詔V6

今後のMyDの不整脈診療においてはカテーテルアブレー
ション等の高度な治療手技を持つ循環器専門家との連携が必図3症例2心房租劫（A）心拍数85／min
田）頻拍発作時2：1伝導，心拍数174／min

要であると思われた．
文

献1）MerinoJL．etal．Mechanismsofsustainedventriculartachycardiain myotonic dystrophy．Implication for

34

筋強直性ジストロフィー患者における不整脈診療の経験

Catheterablation．Circulation1998；98：54−46．

2）佐藤督息はか．頻脆性不整肱を主徴とした筋緊張性ジス
トロフィーの一兄妹例心臓1999；31：22−28．

35

筋緊張性ジストロフィーを合併した心房中隔欠損症・僧帽弁閉鎖不全症の手術例
Asurgicalcaseofatrialseptaldeftctand
MitralRegurgitationwithMyotonicDystrophy
岩崎 美佳，析岡 歩，許 俊鋭，朝野 晴彦，加藤 木利行
MikaIWAZAKI，MD AyumuMASUOKA，MD ShuneiKYO，MD
HaruhikoASANO，MD ToshiyukiKATOGI，MD
Keywords：myOtOnicdystrophy，atrialseptaldefect，mitralregurgitation

心エコ一国検査では径16mmの二次孔欠損型のASDを認め，はじめにまた前尖の逸脱を伴うMRIⅡO を認めた（図2）．左室駆出率は56％であった．心臓カテーテル検査では心房レベルでの筋緊張性ジストロフィー症（myotonic dystrophy：MyD）
は，まれな遺伝性筋変成疾患であり，手術適応のある心疾患を合併することがある．その心疾患に対する外科的治療は周術期における呼吸筋麻痺による呼吸障害や刺激伝導障害に伴

酸素飽和皮のstep upを認め，体肺血流比は2．85，肺動脈圧は36／12mmHgであった．呼吸機能検査では％VC：19．3％，
FEVl．0％一G：76．8％と重度の拘束性呼吸障害を認めた．術前より
咽喉頭筋群の筋力低下による味下機能の低下あり，誤喋性肺う不整脈，関心手術中の低体温に伴う筋硬直などの様々な問題により，その外科的治療の適応外と判断されることが多い．

炎を繰り返していた．生化学検査にて炎症反応の上昇認めていたため，抗生剤を投与した．呼吸筋・咽頭筋群の筋力低下

今回我々はMyDを合併した心房中隔欠損症（atrialseptalに関しては，術前より肺理学療法を導入し，誤喋の発症予防に備えた．

defect：ASD）・僧帽弁閉鎖不全症（mitralregurgitaion：MR）の手術例を経験したので報告する．
症

以上から，MyDに合併したASD・MRと診断し，手術適応と判断した．しかし重度の拘束性呼吸障害を合併しており，
開胸手術（胸骨正中切開）に伴う呼吸機能の低下を最小限に例とどめるために胸骨部分逆L字型切開によるMICS法（min−症例：40歳 男性

imal1yinvasive cardiac surgery）にて手術を行う方針とした．

現病歴：2004年心雑音・繰り返す呼吸器感染を主訴に近医受診．ASD（二次孔欠損）・MRIIO と診断されるが，全手術所見：麻酔導入はfentanylO．5mg，prOpOfal50mgにて導入し，筋弛枝葉はpancuronium4mgを投与した．麻酔導入・気管内挿管はスムースであった．維持麻酔薬として

身倦怠感，筋力低下，繰り返す呼吸器感染症の原因疾患が不明のため，手術適応外とされた．その後筋萎縮症状が著明となり，筋緊張性ジストロフィーと診断された．自宅でのほぼ寝たきりの生活となり，咽喉頭筋群の筋力低下による誤喋を繰り返し，胃痩造設・経管栄養管理され，全身の浮腫などのfentanyl，isofluraneを使用した．第二肋間での胸骨逆L字
切開にて開胸し，当初末梢動静脆からのカニユレーションに心不全症状が進行するため，当院紹介受診となった．

て人工心肺を確立する予定であったが，上行大動脈を含め術野からのカニュレーションが可能であった．低体温や高カリ

家族歴：MyD患者なし
入院時現症：身長168．3cm，体重28．4kg（体表面積1．22m2）．
胸骨左縁第2肋間にLevineIII／VIの収縮期雑音とII昔の固ウム血症が筋硬直や痙攣を惹起するとの報告があり，本症例では，中等皮低体温・心室細動下にて手術を施行した．右房切開を加えASDは二次口欠損型で径約20mmであることを定性分裂を聴取した．神経学的所見としてMyDの所見である胸鎖乳突筋の高度萎縮，上下肢遠位型筋萎縮，顔面筋萎縮，
nasalvoiceを認めた．

確認，左房へは心房中隔欠損孔を拡大するように経心房中隔にてアプローチし，僧帽弁前尖の広範囲な逸脱が僧帽弁逆流

入院時検査所見：胸部Ⅹ線上心胸郭比は50％で肺血管陰影

25mmSJM⑧弁にて人工弁置換をおこなった．拡大したASD
をDucron patchにて閉鎖，人工心肺からの離脱はスムースであった．

の主因と判断し，人工弁置換術の方針とした．後尖を温存しの増加を認めた（図1）．心電図は洞調律で，右軸偏位，完
全右脚ブロックが認められたが，PR間隔の延長は無かった．

所属：埼玉医科大学国際医療センター小児心臓外科
住所：埼玉県日高市山根1397−1
36筋緊張性ジストロフィーを合併した心房中隔欠損症・僧帽弁閉鎖不全症の手術例

念した．そのため創部治癒まで約9ケ月要したが，全身状態は良好に経過した（図3）．

図1 術前胸部レントゲン：両側肺野に鬱血像を認めた．
CTR60％

図3

術後のリハビリ：術後2ケ月目．歩行リハビリも可能となった．

考察

MyDは，犀患率が10万人に数人程度のまれな遺伝性系統性疾患である．遺伝形式は常染色体優性遺伝を示し，筋硬直および顔面や全身の筋萎縮，白内障，若禿，性腺萎縮，内分泌機能障害，精神異常などの多彩な症状を示す1）．好発年齢は青・思春期前後といわれている．本症の診断には筋緊張現

図2 術前心エコー：僧帽弁前尖の逸脱を認めた．

象，特異な筋萎縮分布，特に胸鎖乳突筋の選択的萎縮を含めた多系統病態を有する．このようなMyDを合併した症例に対し心臓手術を施行した報告は3例であった．症例は心房中隔欠損閉鎖術2例・心房中隔欠損閉鎖術と肺動脈弁交連切開術後経過：気管内挿管のまま集中治療室へ帰室．覚醒は順調であったが，自発呼吸が浅く，術後2日間の人工呼吸器による補助呼吸後，気管チューブを抜管した．しかし，術前よ術施行例1例であった．本症例のように複数の心疾患を有し，複数の術式を施行した報告例はなかった2）3柳．

り認めていた唾液による誤嘆が多く，また無気肺を合併したため，術後3日日に再挿管を施行した．その後抜管は困難と判断しセルジンガ一法による気管切開を行った．術前の心電MyD合併症例に開心術を施行する場合，周術期に，循環系・呼吸系の異常，筋弛緩剤に対する筋硬直などさまざまな問題が考えられ注意が必要である．循環系の異常としては刺図は洞調律であったが，術後，心房細動となった．血行動態
安定していたため，ワーフアリン・ジギタリス内服のみ行っ

激伝道系の異常が多いとされ，P波の増高・R−R間隔の延長・陰性で波・心房細動や心房租動が認められることもあた．また，皮下脂肪がほとんどないため，胸骨ワイヤーが突出してしまい，衣服との摩擦により容易に表皮剥離をきたし，

る1）．さらに，完全房室ブロックによるStokes−Adams発作を生じた例も報告されている5）．本症例では，術前は洞調律

胸部正中創の感染を認め，同部よりMRSA検出された．大胸筋を使用する筋皮弁も検討されたが，筋萎縮強いために断であったが，周術期より心房細動を認めた．尿量・血圧とも37

筋緊張性ジストロフィーを合併した心房中隔欠損症・僧帽弁閉鎖不全症の手術例に維持されていたため，薬剤誘発性の不整脈の発生を懸念し，
ワーフアリン・ジギタリスのみ使用した．
手術に際しては，体外循環中の低体温や高カリウム血症が5）Church SC：The heartin myotonia atrophica．Arch

全身の筋硬直や痙攣を惹起するとの報告があり3㌧ 本症例では，中等虔低体温管理を行い，高カリウム心筋保護液使用を回避するための心室細動下手術を施行することにより筋硬直

Surgeryin apatientwith myotonia dystrophica．BrJ

InternMed119：176，1967
6）CastanoJ，ParesN：Anesthesiaformajorabdominal
Anaesth59：1629．1987
7）AldridgeLM：Anaestheticproblemsinmyotonicdys−などの合併症を防ぐことができた．

trophy．BrJAnaesth57：1119，1985

術前より呼吸障害を認めている症例では，心臓手術後，しばしば呼吸機能が問題となる6）刀．術前の呼吸機能検査での異常は，肺活量の減少が多く，特に呼吸予備量の減少が著しいとされている8）9）．

8）CarrollJE，ZwillichCW，WeilJV：Ventilatoryresponse

術後には，麻酔薬・鎮痛薬による肺胞低換気，喉頭筋不全による気道閉塞，咳反射の減弱，無気肺，誤陸性肺炎などを生じやすい13）．したがって，これら合併症予防のため慎重な

10）奥村福一郎：心臓・血管麻酔ハンドブック，p29−54，

inmyotonicdystrophy．Neurology27：1125，1977

9）稲田 豊，藤田昌雄：筋緊張性症候群∴最新麻酔科学，下巻，克誠堂出版，1984
199211）池田一雄，森 秀麿，杉野式康：心筋症と換気障害を伴った筋緊張性ジストロフィー症の麻酔経験．臨床12：679．

呼吸管理が必要である．本症例では，術前より重度拘束性呼吸障害（呼吸機能検査では％VC：19．3％，FEVl．0％竜：76．8％）を認めており，開胸手術（胸骨正中切開）に伴う呼吸機能の低下を最小限にとどめるために胸骨部分逆L字型切開による

1982

12）西陰三郎，山口佳晴，井上荘三郎：筋緊張性ジストロフィー症の麻酔について．麻酔26：1648，197713）日浅友希．河野昌史．謝 宗安ほか：筋緊振性ジストロフ

MICS法にて手術を行った14）15I．術後，覚醒は順調であり，術後2日間の人工呼吸器による補助呼吸後，気管チューブをィー患者における周術期管理．神経内科60，p405−410，

抜去した．血中CO2濃度は維持できていたが，術前より咽喉頭筋萎縮に伴う礁下障害あり，術後も唾液の誤帳による無気肺を呈し，再挿管・気管切開を必要とした．その後，呼吸14）析岡 歩，許 俊鋭，朝野晴彦ほか：経皮的心肺補助装置を用いた埼玉医大式MICSシステムの臨床的有効性・訓練を行い，人工呼吸器からの離脱は可能であった．MICS
法により術前と同程度の肺機能は維持されていたが，術前よ安全性に関する研究一胸骨正中切開開心術およびHeart
Port法との比較一 日本外科系連合学会誌 第26巻，

り認めていた膜下障害による誤喋に対し，術後約7ケ月間
ミニトラック⑳を必要とした．

15）尾本良三許 俊鋭ほか：低侵襲心臓外科手術，第2版，

2004

1114−1120，2003

また，皮下脂肪が少ないため創感染部の治癒遅延を認めた．
全身に筋萎縮があるために筋皮弁が施行できず，保存的治療

診断と治療社，東京，p170−178，2002
おわりにしか行えなかった．創部治癒までにかなりの時間を要したが，全身状態は良好であり，現在は紹介病院にてリハビリ継続中である．
文

筋緊張性ジストロフィー症（myotonic dystrophy：MyD）
は，まれな遺伝性筋変成疾患であり，手術適応のある心疾患を合併することがある．その心疾患に対する外科的治療は周献術期における呼吸筋麻痔による呼吸障害や刺激伝導障害に伴う不整脈，関心手術中の低体温に伴う筋硬直などの様々な問

1）PruzanskiW：Myotonicdystrophy：amultisystemdis−

題により，その外科的治療の適応外と判断されることが多く，また，その手術報告も非常にまれである．

ease：repOrtOf67casesandreviewoftheliterature．
PsyshiatNeuralBasel149：302，1965
withmyotonicdystrophy．Anesthesia46：462，1991

今回我々はMyDを合併した心房中隔欠損症（atrialseptal
defect：ASD）・僧帽弁閉鎖不全症（mitralregurgitaion：MR）

3）SakaiT，MikiS，UedaYetal：Warmheartoperation

に対し，胸骨部分逆L字型切開によるMICS法（minimallyin a patient with myotonic dystrophy，Ann Thorac

invasive cardiac surgery）を用いることにより，術後の呼吸機能の低下を最低限に維持できた症例を経験したので報告

2）TanakaM，TanakaY：Cardiacanesthesiainapatient

Surg62：1203，1996

4）軸屋智昭，島田知則，平松祐司ほか：筋緊張性ジストロフ
ィー症を合併した心房中隔欠損症の手術例．胸部外科53する．

：496−499，2000

38

PERIPHERAL NEUROnギrHY IN MYOTONIC DYSTROPHY：
ELECTROPHYSIOLOGICALANDnギrHOLOGICALSTUDY

TMakino，MHigaki，CWatanabe

Abstract
ToinvestigatethecharacteristicsofperipheralneuropathyinMyotonicDystrophy（MyD），21patientswithMyDwere
studiedelectrophysiological1yand6patientswerestudiedpathologically・WealsocorrelatedelectrophysiologlCalparameters
withclinicalfindings・15patientsexhibitedabnormalitiesinnerveconductionstudy・rmeneurOPathywasnotcorrelatedwith
clinicalhdings．Pathologicalstudydisclosedfeaturesofbothaxonalregenerationandfocaldemyelination−remyelination・
WeconcludedthatperipheralneuropathymightbeanothermultisystemicmanifestationsofMyD・EeyWords：myOtOmicdystrophy，Peripheralneuropathy

reported・NormallimitsofDL，MCV，CMAP，SCVandSNAP
weresetat2SDfromthemeanvalueofthecontrolgroupl3）．

Introduction

PearsonscorrelatiOncoemcienttestwasusedtostudycorrelations

Myotonicdystrophy（MyD）isamultisystemdiseasewithmus−

betweentheelectrosiologicalparameterSandage，durationofill−

cular，endocrine，OCular，Cardiacandcognitiveimpalrment．The

ness，muSCleweaknessandglucoseintoleranceintheMyD

geneticdefectisamplifiedCTGtrinucleotiderepeatinthe3

patients．

−

II．Histlogicalprocedures：SuralnerveSfrom6autopsiedMyD

untranslatedreglOnOfaproteinkinasegeneonchromosome

cases（CaSeSA−ltoA−6inTablel）wereevaluated．Thespecimens

19q13．
PolyneuropathyinMyDhasbeenreportedseveraltimes1−12）・The

werefixedin2．5％phosphate−bufferdglutaraldehyde，POStnXedin

pnmarylnVOIvementofperipheralnerveSisstillcontroversialandasolutionof2％phosphate−bufferdosniumtetroxide，dehydrated

therelationshiptotheclinicalfeaturesisunknown・

ingradedalcohoIsolutions，andembeddedinepoxyresin・Semi−

TheaimofourstudyistoassesstheelectrophysiologiCalandthin sections were made and stained with toluidine blue．The

Path010gicalcharacteristicsofperipheralnerveinvoIvementin

myelinated丘berdensitiesandthedistributionofthenbrediame−

MyDandtoinvestlgatetherelationtoclinicalnndings・

terswerecaliculatedwithNIHimageversionl．62．Theautopsied
SuralnervefromALSpatient（56year−01d一male，Withnosensory

Su叫ecbdistubance）wasstudiedascontrol．

Tablel．ClinicalfeaturesofMyDpatients

Twenty−OnePatientswithMyD（11menandlOwomen；mean
age47．9years；meandurationofillness18・4years）werestudied
electrophysiologica11yand6patientswithMyDwerestudied
Pathologically．Tablelshowedtheirclinicalfeatures・
Methods

I．Electrophysiologicalstudy：Motorconductionstudywereper−
formedinmedian，ulnar，deepperonealandposteriortibialnerves

P血 ■

S償

人事

▲p ■血 廿1

H

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20

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1
l

F

I

H

■

ld

l

H

●
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l

H

●

F

10
11
12
11

SuralnerveS．Weevaluateddistallatency（DL），mOtOrCOnduction
Velocity（MCV），COmPOundmuscleactionpotential（CMAP），Sen−

書

鵬 d ●■血

鵬

ld

ADL

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3120

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12

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13

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12

10

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仙

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10

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17

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H

57
57

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11

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l

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21

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W 鵬

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21

F

50

F

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54

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57

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58

20

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畑

山 l

h l■Y 鵬SOryCOnductionvelocity（SCV），SenSOrynerVeaCtionpotential（SNAP）aselectrophysiologiCalparameters・Weusedstandardized
techniqueinourlaboratory13）．Allnerveconductionparameters
WereCOmparedwithage−matChedstandardvalueincontroIsin

ResultS

Department of Neurology，NationalHospitalOrganization
Hiroshima−NishiMedicalCenter，4−1−1，Kuba．Otake，Hiroshima

I．ElectrophysiologiCalstudy：Table2showstheresultsofnerve
COnductionstudy．Fifteenpatientsexhibitedelectrophysiological739−0696，Japan

39

PERIPHERALNEUROPATHYINMYOTONICDYSTROPHY：ELECTROPHYSIOLOGICALANDPATHOLOGICALSTUDY

abnormalitiesinmotornerveconductionstudy・Twelvepatients

mlmkormyclln【血色bres／mm2

ShowedreducedCMAPamPlitudeofmorethanonenerve・Among「1

themanincreaseinDLwasshowedin8casesandareductionin

招
銅 。
冊J h
酪樟畑雄鳥＿〝．
m

MCVinll・Nineoutof21patientsalsohadabnormalnndingsin

Table2．Resultsofnerveconductionstudies
DL＝distallatency，CV＝COnductionvelocity，CMAP＝COmPOundmuscleactionpotential，SNAP＝SenSOrynerveaCtionpotential

M yD

1

Control

n

M ean

SD

M ean

SD

DL

15

4．
08

0．
75

3．
49

0．
41

CV

15

50．
1

4．
77

58．
5

3．
48

CM AP am plitude

15

6．
35

1．
89

15．
4

3．
6

dulation

15

7．
44

1．
39

5．
12

0．
68

DL

14

3．
36

0．
44

2．
58

0．
3

3

5

7

9

1113

15

17

Eh祝1de鮎1【y：崩83丘br鮎／mml［コ亡0けd dd肌町＝5270flb一朗／m2

19

M otorFigurel・MyelinatednberhistgramofcaseA−1．Noteamild

M ediam N．

reductioninlargemyelinated丘ber■sdensity．

UlnarN．

仙mtだrOrmyellml臼】病br亡S／mm2

「
1

CV

14

48．
3

4．
29

60．
1

5．
4

CM AP am plitude

14

6．
05

1．
92

12．
3

2．
69

dulation

14

6．
76

1．
59

5．
17

0．
55

CV

9

42．
1

6．
54

47．
3

3．
91

CM AP am Plitude

9

1．
46

0，
89

5．
9

3．
41

dulation

9

6．
48

2．
4

5．
62

0．
95

CV

14

38

3．
29

49，
8

3．
56

CM AP am Plitude

14

4．
65

3．
07

22．
6

5．
45

dulation

14

5．
38

1．
36

5．
12

0．
94

CV

14

58．
3

6．
36

65．
5

4．
58

reductioninmyelinatednberTsdensityandthemoderatereduction

SNAP amplitude

14

56．
6

18．
86

41．
6

18．
5

dulation

14

1．
41

0．
22

inamplitudesofthesmall丘berpeak．

1．
24

0．
21

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．
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＿
＿
適 ・
「

PeronealN ．

÷
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塞
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1

3

5

7

昭 吾n r

Eヨca求2dcm吋・4151nbr臨／ml［コmnUp1血nsity：5270丘br彷／mmコ
9

1113

15

17

19

SensorY

Figure2．MyelinatedfiberhistgramofcaseA−2．Noteamild

M edian N．

UlnarN．
CV

12

56．
8

8．
52

65．
9

5．
43

SNAPa
m Plitude

12

42．
9

10．
13

39．
6

14

dulation

12

10．
4

0．
29

1．
1

0．
21

6．
18

mu皿krofm）℃11m【dnbeS／mm2「
1

SuralN．
CV

12

48．
8

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4

54

SNAPamplit
ude

12

17．
9

8．
09

19．
5

10．
3

dulation

12

1．
68

0．
34

1．
44

0．
35

】
「
「
EヨCa勇3

SenSOrynerveCOnductionstudy．SCVswereslightlyreducedinthe

血恥ity＝476gBbrB／mユ⊂］00nUd血鮎11y：5270flbr貰／m王

medianandulnarnerves．SNAPamplitudeofsuralnervewas

1

3

5

7

9

1113

15

17

19

Slightlyreducedin7patients．Thenervesoflowerlimbswere
morefrequentlyaffectedthanupperlimbseveninthewalkable

Figure3．MyelinatedfiberhistgramofcaseA−3．Noteamild

Patients．

reductioninlargemyelinatedfiber■sdensity．Thedensityofmyeli−

natedfiberissameaSthatofthecontrol．

AllpatientswithDMshowedabnormalitiesinbothmotorand
SenSOrynerVeCOnductionstudies．Onepatientwithpoorcontrolof

numlKrOtm〉℃11mtd広bres mm2

DMshowedsevereabnomalities・Buttherewasnosignincantdif−「「

ferencebetweenDMpatientsandnon−DMpatients・
TheeachparameterSOfelectrophysioIogiCalstudywerenotcor−
relatedwiththeclinicalfeaturessuchasthepatientIsage，duration
OfillnessandtheseventyofmuscleweaknessinMyD・
II・HistlogiCalprocedures：Figurelto6Showedmyelinatedfiber

妻

histgramineachpatients・Inallofthem，ami1dreductioninlarge
1myelinatednberdensitywasfound．Thesemithintransversesec−

3

5

7

書

≒
≒

9

1113

Bc混4
17

血鮎1ty：舶79仙柁S／mm2［コmbPl dcmlけこ5270月br鮎／mコ

〜
15

19

dlameterorm渾hatd病kr（〟m）

tionsofsuralnervesineachpatientsshowedamildlossofmyeli−
natedfibers・Regeneratingfiberswiththinmyelinsheathsandclus−

Figure4．MyelinatedfiberhistgramofcaseA−4．Noteamild

tersofsproutlngnerVefibersareindicated．

reductioninlargemyelinatednber−sdensity．Thedensityofmyeli−
natednberissameaSthatofthecontrol．

40

PERIPHERALNEUROPATHYINMYOTONTCDYSTROPHY：ELECTROPHYSIOLOGICALANDPATHOLOGICALSTUDY

tude．Consideringthepathologicalfindings，Wethoughtthatthis

numberolmyellnatdnbes／mmZ

MCVreductionmightbecausedsecondarilybyaxonaldegenera−∩tionofperipheralnerveS．
Thedegreeofperipheralneuropathywasnotcorrelatedwiththe
ClinicalfindingsofMyD．Certainly，allMyDpatientswithDM「「

Showedabnormalitiesinbothmotorandsensorynerveconduction

蔓

1

3

5

．
十虹
7

9

11

13

15

17

田cas5

Studiesandthepoor−COntrOlledpatient（case8）showedsevereneu−

血mlty＝3862月b閏／m2

ropathy．But60f13non−DMpatientshadabnormalfindingsin［コcm恥1de鮎iサ：5270馳代S／ml

19

SenSOrynerVeCOnductionstudyandtherewasnosignincantdiffer−encebetweenDMandnon−DMpatientsineachelectrophysiolog1−

Calparameters．

FigureS．Myelinatednberhistgramofcase5．Noteamoderate
reductioninmyelinatedfiberlsdensityandthemoderatereduction

ItsuggeststhatperipheralnervesareinvoIvedcommonlyin

inamPlitudesofthebothpeaks．

MyDandmightbeprimaryalteration．Peripheralneuropathymay
beincludedamongthevarioussystemicabnormalitiesseenin

numbrormyelmId丘bres／mmZ

MyD，thoughthemechanismremainsunclear．
Refbrences
董l）McComasAJ，CampbellMJ，SicaEP．：ElectrophysiologicalStudyofdystrophiamyotonica．JNeuroINeurosurgPsychiat
呈
1

3

5

7

【

〝
》
■
卜葛

EヨCa父6density＝3（泊6mrs／ml

34：132−139，1971［コCOn加1血鮎1ty＝5270肋m／mユ
9

11

13

15

17

2）CacciaMR，NegriS，Preto−ParVisV．：Myotonicdystrophywith

19neuralinvoIvement．JNeuroISci16：253−269，1772
3）PanayiotopoulosCP，ScarpalezosS．：Dystrophiamyotonica．J

Figure6．Myelinated丘berhistgranOfcaseA−6．Noteamoderate
reductioninmyelinatedfiber

NeuroISci27：1−16，1976

sdenslty，affectingpredominantly

thelargemyelinatednbrespopulationandtheshifltotherightof4）PollockM，DyckPJ．：Peripheralnervemorphometryinmyoton−

thesmallmyelinatedfiberpeak．

icdystrophy．ArchNeuro133：33−39，1976
5）BorensteinS，NoelP，JacquyJ．ETal：Myotonicdystrophywith

Discussion

nervenervehypertrophy．JNeuroISci34：87−99，1977

6）01sonND，JouMF，QuastJE．ETal：Peripheralneuropathyinmyotonicdystrophy．ArchNeuro135：741−745，1978

OurobservationssuggestthattheassociationofperiPheralneu−
ropathywithMyDisnotrare．Thepath010gicalstudyshoweda

7）CrosD，HamdenP，PougetJ．ETal：PeripheralneuropathyinmildreductioninlargemyelinatednberdensityandappearanCeOf

myotonicdystrophy：anerVebiopsystudy．AnnNeuro123：470−
476，1988

regeneratingnberswiththinmyelinsheathSandclustersofsprout−lngnerve丘bers．nesefindingsdisclosedfeaturesofbothaxonal

8）LogulloF，CensoriB，DamiM．ETal：Peripheralneuropathyindegenerationandfocaldemyelination−remyelination．Theresults

myotomicdystrophy：electrophysiologicalandclinicalfeatures・ElectromyogrClinNeurophysio132：515−520，1992

WereSimilarpatternstoprevioushistopath010giCalstudies4・7・9・10）

9）MondelliM，RossiA，MalandriniA．ETal：Axonalmotorand

andindicatedaslowlyprogressivechronicaxonopathyofmildto

SenSOryneurOPathyinmyotonicdystrophy．ActaNeuroIScand

moderateseventy．

88：141−148，1993

TheelectrophysiologicalstudyrevealedreductionofCMAP
amplitudes，MCVandSCV．Theresultsweresimi1arpatternsto10）WangJF，SchroderJM．：Comparativemorphometricevalua−thepreviouselectrophysiologicalstudies3・617・8，9・12）．Aboutthereduc−tionofperipheralnervesandmusclenbersinmyotonicdystro−
Phy．Actaaneuropatho199：39−47，2000

tionoftheamplitudes，12patientsshowedreducedCMAPampli−

11）CruZ−MartinesA，ArpaJ．：Reinnervationofdystrophicmus−

tudesofmorethanOnenerVe，andSNAPamplitudeofsuralnerve

Cles．ActaNeuroIScandlO4：236−238，2001

WaSSlightlyreducedin7patients．TYlereductionofCMAPampli−
tudemaybecausedbytheatrophyofthemuscletosomeextent．

12）PftilstickerBH，BertuzzoCS，NucciA．：Electrophysiological

Butthedegreeofperipheralneuropathywasnotcorrelatedwith

evaluationinmyotonicdystrophy：COITelationwithCTGlength
expanSion．ArqNeuropslquiatr59：186−191，2001

theseventyofmuscleweakness，andwethinkitunlikelythatthe
reductionofCMAPamplitudeiscausedbymuscularatrophyonly．

13）KurokawaK，TanakaE，YamashitaH．ETal：Ratiosofnerve

AboutthereductionofCV，thereductioninMCVwasshownin8

COnductionparametersinproximaltodistallimbsremaincon−

PatientsandSCVwasslightlyreducedin4patients．Thedegreeof

Stantthroughthesecondtotheeighthdecades．Elecromyogr

MCVreductionwasmilderthanthereductionofCMAPampli−

ClinNeurophysio138：169−176，1998

41

塩酸メトホルミンによる筋強直性ジストロフィーのインスリン抵抗性に対する介入効果
高田 博仁1），小山 慶信1），今 清覚1），松村 剛2），
本吉 慶史3），久留 聡4），木村 隆5），川井 充の
要旨：筋強直性ジストロフィー（MyD）におけるインスリン抵抗性に対する塩酸メトホルミンによる薬剤介入効果を検討した．経口糖負荷試験で糖代謝異常を呈したMyD13例を対象として，ビグアナイド500−750mg／日の内服を12週間行った．服薬前後で，総・空腹時・負荷120分後インスリン値は有意に低下，HOMA−lR（thehomeostasismode＝nsulinresistanceindex）も低下の傾向を示したが，血糖値そのものには有意差は認められなかった．一般採血結果を含めて有害事象は認められなかった．塩酸メトホルミンのMyDインスリン抵抗性に対する有効性が示唆された．
キーワード：筋強直性ジストロフィー，塩酸メトホルミン，インスリン抵抗性，耐糖能障害，介入試験
Keyword：Myotonic dystrophy，Metformin hydrochloride，Insulin resistance，Glucoseintolerance，Interventionstudy

リン（IRI）を採血，HOMA−IR・∑BS（血糖値総和）・∑
はじめに

IRI（インスリン値紀和）および75gOGTTに串けるArea−
BS（糖曲線下面積）・Area−IRI（インスリン曲線下面積）

筋強直性ジストロフィー（MyD）における耐糖能障害は，糖負荷に対するインスリン分泌の過剰反応・高インスリン血を算出した．また，HbAIcと乳酸を含むルーチン血液検査，
身体計測（身長・体重），血圧・脈拍数，有害事象のチェッ症および食後高血糖の遷延を特徴とする1）2）3）．糖尿病自体の合併率はそれ程高くはないが，インスリン抵抗性は高率に認クが行われた．統計学的検討はWilcoxonの符号付順位検定で行われた．尚，本研究は国立病院機構青森病院倫理委員会

められるlI213）．一方，近年における代謝病学的な立場は，2型糖尿病の発病前の段階からインスリン抵抗性などの危険因による審査を経，全例より書式による同意が得てから施行された．

子に対しては積極的介入を図るとするものである415）．とこ結ろが，MyD例では，一般の耐糖能障害例に比して，食事療
法や運動療法の徹底が困難である場合が多い．こうした観点

果

対象となったMyD症例は13例（女8例・男5例，55．0±
2．7歳；中央値±標準偏差，以下同様）であった．1例が糖尿病型75gOGTT，5例が境界型75gOGTT，7例が高インスリン血症を呈していた．塩酸メトホルミン投与前後における各から，MyDにおけるインスリン抵抗性に対する薬物療法の試みが報告されている6）．今回，我々は，厚生労働省精神神経研究委託費「筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究」研究班共同研究プロジェクトの一つとして，パラメーターの変化を表1．に示す．投与前後で，∑IRIは

MyDのインスリン抵抗性に対する塩酸メトホルミンの効果を明らかにする目的で，薬剤介入試験を試行した．
対象と方法有意に低下，空腹時IRIおよびIRI120分倍，さらにAre−IRIも有意に低下した．一方で，∑BS，空腹時BS，BS120分倍，
Area−BSには，投与前後で有意な変化は認められなかった．

対象は，経口糖負荷試験（75gOGTT）にて糖代謝異常（75gOGTT糖尿病型，境界型型あるいは高インスリン血症

また，HbAIcは有意な低下を示した．
HOMA−IRには有意な変化は認められなかったが，低下の傾向を示した．
ルーチン採血検査では，乳酸は若干上昇の傾向を認めたが例）を呈したMyD例とした（高インスリン血症；
75gOGTTで一回以上高値を呈した例）．対象例に対して，異常値を里した例はなく，脂質・肝機能等を含めて有意な変化は認められなかった．体重・BMIにも著変はみられなかった．

塩酸メトホルミン（ビグアナイド，500−750mg／日）の服薬を12週間行った．介入試験試行中は，全ての併用薬剤およ投与期間中，有害事象と考えられるエピソードは認められなかった．

び食事・運動はリハビリテーションを含めて一定の条件に保たれた．薬剤導入前と導入12週間後に75gOGTTを行い，15・30・60・90・120分後における血糖（BS）とインス

1】国立病院機構青森痛院神経内科，2）国立病院機構刀根山病院神経内科，3）国立病院機構下志津病院神経内科，4〉国立病院械構鈴鹿病院
神経内科，5）国立病院桟橋道北病院神経内科，6）国立病院機構東埼玉病院神経内科
42

塩酸メトホルミンによる筋強直性ジストロフィーのインスリン抵抗性に対する介入効果

表1．塩酸メトホルミン投与前後における変化あるものと考える．
今回の検討では，12週間という限定された期間ではある

投与前＊ 投与12週後＊ 有意差＊＊
総インスリン値 （〝U／ml）291．0±48．5195．7±44月 P＝0．0015
空腹時インスリン値（〃U／ml）63±1．1 45±0．7
P＝0．0464
負荷120分後インスリン値（〝U／ml）53．6±9．6 17．5±62
P＝0．0107

ものの，塩酸メトホルミンによって，MyDにおける高インスリン血症が改善することが示された．MyDにおけるインインスリン曲線下面積
総血糖値
空腹時血糖
負荷120分後血糖値
血糖曲線下面積2742±45．0（mg／dl）519．0±40．0（mg／dl）83．0±3．0（mg／dl）116．0±14．0
5115±35．0
1．142±023

HOMAJRI一助AIc乳酸（％） 4．9±0．1（mg／dl） 8．7±1．6

179．7±43．4

スリン抵抗性が，塩酸メトホルミンの介入により是正されることを示唆するものである．さらには，少ない例数ではある
ものの有害事象が認められなかったことは，治療手段として

P＝0．0015

501．0±32．0

m5．

83．0±2．O n．5．
99．0±14．0

m．S．

494．0±27．0

ms．

重要な要素である．MyDにおけるインスリン抵抗性が，2型糖尿病の場合と同様に心血管系合併症の併発に深く関わっ

0．965±0．15 n5．（P＝0．0546）
4．65±0．1

P＝0．0033

11．65±12n．S．

ているかどうかは，今後の検討を得たねばならないが，一般
代謝病学的立場がインスリン抵抗性には積極的に介入を図る＊各データは中央値±標準偏差＊＊n5．：有意差なし

考というものである以上，現時点においてはMyDにおいてもインスリン抵抗性の改善を試みるべきと考えられ 塩酸メト
ホルミンは，MyDの糖代謝異常に対する有力な介入手段となり得るものとして期待される．今後，長期的使用における検討やさらに例数を増やした検討が必要である．

察

MyDの耐糖能障害に関しては，一般的にはインスリン受
容体のスプライシング異常刀に基づくインスリン抵抗性が主文因であるとされているが，インスリン分泌そのものの異常も関与するとの報告8）もある．さらには，MyDのインスリン抵献1）Harper PS：Myotonic dystrophy3rd edition．WB
Saunders，London，2001，pp180−183．

抗性についても，主として筋に存在する9）とされているが，筋以外の要因の重要性を指摘する報告101もあり，未だ，詳細は明らかにされていないと云ってよい．このため，臨床的に

2）川井 充：筋強直性ジストロフィーの治療とケア．医学

も，自然経過やインスリン抵抗性自体による合併症の詳細等

書院，東京，2000，pp135−145．
3）河野茂夫：筋強直性ジストロフィーにおけるインスリンの不明な点が多く，積極的な介入を行う必要性があるのかど
うか，行うとしたらどのような方法を取るのがいいのかという対処方針も確立されていない．こうした疑問を解決すべく，抵抗性．日本臨床2002；60（S7）：734−738．
4）日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド2006−2007文光堂，東京，2006．

現在多くの研究が着手されており，そのうちの重要な課題の一つとして薬物療法の有効性に関する検討もあげられよう．

5）須田俊宏：臨床内分泌・代謝学．弘前大学出版会，弘前，MyDの耐糖能障害に対する薬物療法としては，上述の如く病因の詳細が未解明であるにしても，MyDにインスリン抵6）山本敏之，大矢 寧，磯部建夫ら：Pioglitazone長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病治療．臨床神経抗性が存在することは広く認知されており，先ずはインスリン抵抗性改善作用を有する薬剤を試みるのが理に適っている．インスリン抵抗性改善薬としては，チアゾリジンとビグ

7）SavkurRS，Philips AV，CooperTA：Aberrantregula・アナイド（塩酸メトホルミン）がよく知られており，チアゾ

edwithinsulinresistanceinmyotonic dystrophy．Nat

リジンについては，山本らにより6I，重篤な副作用なくMyD
における糖代謝異常・高インスリン血症を改善させたとの検討結果が報告されている．主として，チアゾリジンは脂肪組

Genet2001；29：40−47．

2007．

2005；45：287−292．

tionofinsulinreceptoralternativesplicingisassociat・8）PerseghinG，CaumoA，ArcelloniC，etal：Contribution
ofabnormalinsulinSecretion andinsulin resistance to

織や骨格筋におけるインスリン抵抗性に，塩酸メトホルミン
は肝臓におけるインスリン抵抗性に作用するとされており，

the pathogenesis oftype2diabetesinmyotonic dys−

両者の作用機序は異なる．MyDにおけるインスリン抵抗性の主因が筋に存在するのならば，チアゾリジンを用いるのが9）Moxley RT，Corbett AJ，Minaker KL，et al：

合理的であろう．しかしながら，先にも述べたようにMyDのインスリン抵抗性は複合要因に基づくとする説もあり，

pathogenesisoftype2diabetesinmyotonicdystrophy．

MyDが多臓器障害を呈する疾患であることを考慮すれば，
むしろ種々の要因が混在していると考える方が自然である．

10）後藤 尚，佐藤達郎，日向豪史ら：非糖尿病の筋緊張性ジストロフイ症患者におけるインスリン分泌へのインスリ

塩酸メトホルミンは，乳酸アシドーシスの危険性に注意を払えば安全性に大きな問題はないことがわかり，糖尿病初期におけるインスリン抵抗性改善作用と併用療法の有効性から，ン抵抗性の影響について−A CASE CONTROLSTUDYT．脳と神経1995；47：251−254．

trophy．DiabetesCare2003；26：211278．
Contribution of abnormalinsulin resistance to the

DiabetesCare2003；26：2112−2118．

11）河盛隆造：見直されたビグアナイドー塩酸メトホルミン．
フジメディカル出版，東京，2006．

近年見直されて来ている，各国で使用経験の豊富な薬剤であり川，MyDのインスリン抵抗性に対して試みてみる価値が43

正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者における塩酸メトホルミンの長期投与効果
斉田 和子1），塩屋 敬一1），岸 雅彦1），隈本 健司2），比嘉 利信2）
要旨：正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者3例に対して，52週にわたって塩酸メトホルミンを投与した．
3例中2例においては，長期的にはHOMA一旧はほとんど変化なかったものの，インスリン総分泌量は低下し，イ
ンスリンの過剰分泌は是正しえた．
しかし，塩酸メトホルミンを用いた筋強直性ジストロフィー患者の糖代謝への介入については，さらに検討が必要ではないかと考えられた．
今回，52過の長期にわたって，塩酸メトホルミンを正常
耐糖能筋強直性ジストロフィー患者に投与した結果を示す．

はじめに

方

以前より筋強直性ジストロフィー（MyD，DMl）において，高インスリン血症をきたすことが知られている．1）

法当院における倫理委員会での申請通過後，研究概要を説明

MyDはDMPK遺伝子の3，非翻訳領域にあるCTG3塩基配列の増大により発症し，疾患の病態メカニズムとして，増大しし文書で同意を得た正常耐糖能入院MyD患者3名（男性2名，女性1名，平均年齢52．0±3．0歳，BMI23．6±1．4

たCUG反復配列を有した転写産物（CUG−repeat RNA）
が核内に蓄積し，RNA結合蛋白（CUG−BP）の機能障害

kg／m2（Mean± SD））に対して塩酸メトホルミンを1日をきたす説が提示されている．そして，その結果として標的遺伝子の転写産物のスプライス異常を生じ，機能異常を生じるとされている2）．この機能異常をきたす標的遺伝子の一つ

500mg投与した．投与前と2週間後，52週後に通常の75g
糖負荷試験に加え，15分後の血糖，インスリンも合わせて検討した．52過の問には，摂取カロリー量の大きな変化はなかった．

としては，骨格筋インスリン受容体遺伝子がある．MyDにおいては，CUG−repeatRNAの核内蓄積により，CUG−BPの発現レベルが上昇し，インスリン受容体遺伝子のエクソン
11のスプライス異常により，IR−Bに比してIR−Aアイソフ

結果

塩酸メトホルミン52週間投与において，1例は体重減少，

ォームが増加する．このIR−Aアイソフォームの増加が，MyDにおいてはインスリン抵抗性を示し，糖代謝異常を来すと言われている3）．

1例はほほ変化なし，1例においては体重は増加した（図1）．
この結果，52週後には，体重の増加した1例については，
BMIが25を超えた．

以上のことから，MyDにおけるインスリン抵抗性はインスリン受容体からの刺激伝達能力の低下を伴うと考えられ，その加療においては，インスリン作用以外の系で糖の取り込みを促進する方法が合目的であると思われた．我々はAMP

糖負荷検査では，52過後のグルコースの値は投与前と比較

キナーゼを活性化することが証明された糖尿病治療薬である

IRIの糖負荷時の過剰分泌においては，52過後に，1例において大きくインスリン分泌は増加した．この1例は，体重の増加した症例であった．この結果，2週目では3例ともイしても大きな変化はなく，52週後にも糖代謝の異常は認めなかった（図2）．

塩酸メトホルミン4せMyD患者に用い，糖代謝が正常であるうちにインスリン抵抗性の改善薬としての効果を期待した．

ンスリン分泌の改善は認めていたものの，52週では，糖負荷60分後以降のインスリン分泌の改善は認めなかった（図一方，発症早期のMyDにおいてはインスリン抵抗性は認められず，糖負荷試験におけるインスリン過剰分泌の原因と3）．

して，膵臓β細胞の機能異常を示唆する報告もある5）．
我々は，塩酸メトホルミン投与の前段階として正常耐糖能∑IRI（30，60，120）の値は2例で減少しえた．しかし1例では増加した．特に体重の増加した1例においては，52週
後にIMは増加した（図4）．

MyDの早期インスリン分泌能をまず検討し，その後，承諾の得られたMyD患者に塩酸メトホルミンを2週間投与しインスリン過剰分泌の変化を検討し，その是正が可能であることを示した6）．

1）独立行政法人国立病院機構宮崎東病院神経内札
2）同内札
44

正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者における塩酸メトホルミンの長期投与効果∑lRlt30，60，120】

BWKg（拝し〝mO

一g一症例170

W▲一症例2

65−●一症例3

60
55
50
45
40

OW

12W

24W

52W

図1塩酸メトルホルミン投与におけるMyD3例の体重の
変化

0

2

52W

図4 塩酸メトルホルミン投与における∑Im（30，50，120）の変化

h＝3．mean±SE）

PG（mg／d）

180
160

Å＼

140

80

5

〆
麿 が巧くコ

120
100

HOMA−lR

‡

レ：
ニ ．
〆

ヽ

こ

王

・小一症例14r ≦肇 ′■●
r 主−▲r−町症例2＼

3●

一●一・■一症例3
＼．
＼．

60

ヽ
＼

2
40

0

15

30

60

90120

分

1

図2 塩酸メトルホルミン投与における75g糖負荷試験の結果（グルコース）

0

図5

塩酸メトルホルミン投与におけるHOMA−IRの結果

IM（〝U／ml）（∩＝3．mean±SE）

週後には2週目と比較してさらにインスリンの過剰分泌を認

1000l

め，今回の結果では塩酸メトホルミンでの効果は期待できな
かった．

I

l

800

l

l

l

400

このことから，長期のメトホルミン投与下でのインスリン分泌については，改善させうる可能性はあるものの，それ単

＋OW

l

600

ふ

r▲−2W

．′i▼＼

一〇一・52Ⅵ

独では限界があると思われ，体重の維持を含め，生活全般への介入が必要と思われた．今回52週の間の脂質代謝については検討をおこなってはおらず，高インスリン血症への介入′′i●＼ヽ

200

が，その後の糖代謝以外の代謝，特に脂質代謝にどう影響を及ぼすかは更なる検討が必要であると思われた．

0

0

15

30

60

90

120

分

また，MyDにおける糖負荷試験時の負荷後早期の高インスリン血症は，血糖によって規定されるインスリン抵抗性だ

図3 塩酸メトルホルミン投与における75g糖負荷試験の結果（インスリン）

けでは説明できない可能性があり，今後は消化管ホルモン，
インクレチンなどの解析も必要になると思われた．
考察

結
今回の3例の検討では，2例においては，長期的にはHOMA一IRはほとんど変化なかったものの，インスリン稔分

論

正常耐糖能3例のMyD患者においてメトホルミンを52週間授与した．正常耐糖能MyDにおける，長期のメトホルミ
ン投与下でのインスリン過剰分泌については，肝臓でのインスリン耐性以外の桟序で改善させうる可能性はあるものの，泌量は低下し，インスリンの過剰分泌は是正しえた．このことは，肝臓でのインスリン耐性の是正状況は大きくは変わらないものの，メトホ）t／ミンが筋肉でのglycaemic controlを改善した可能性が示唆される．

それ単独では限界があると思われた．

しかし1例では体重の増加を来し，また糖負荷では，5245正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者における塩酸メトホルミンの長期投与効果

4）MusiN，et al：Metforminincreases AMP−aCtivated文

protein kinase activityin skeletalmuscle ofsubjects

献Withtype2diabetes．Diabetes51：2074，2002
1）Moxley R T．et al：Decreasedinsulin sensitivity of5）Perseghin G，et al：Contribution ofabnormalinsulin

forearm muscleinmyotonic dystrophy．J ClinInvest

SeCretionandinsulinresistancetothe pathogenesisof

62：857，1978

type2diabetesin myotonic dystrophy．DiabetesCare2）Timchenko LT：Myotonic dystrophy：The role

26：2112，2003

6）斉田和子，塩屋敬一，米川忠人，院本健司：筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインスリン過剰分泌の検討，平成14−16年度 厚生労働省精神・神経疾患研
究委託費，筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究論文集，33−35，2005

RNA CUG triplet repeats．AmJ Hum Genet64：
360，19993）SavkurRS，etal：Aberrantregulationofinsulinrecep−
toralternativesplicingisassociatedwithinsulinresist−anceinmyotonicdystrophy．NatGenet29：40，2001

46

筋強直性ジストロフィー患者の唾液中免疫グロブリン量の検討
高橋 俊明1），佐々木 俊明2）
要旨：歯科臨床において，筋強直性ジストロフィー（MyotonicDystrophy；MyD）患者では，口腔ケアが不良にもかかわらず口内炎に羅患することが少ないことを経験する．そこで，著者らはMyD患者の唾液中の免疫グ
リブリン量を測定した．その結果，唾液中の分泌型rgA童は，対照群で107．1±49．3（pg／ml），MyD群では246・3±148・1（pg／ml）であり，危険率0．1％でMyD群は有意に高い値を示した．しかし，測定したMyD患者の分泌型lgA量は，すべて正常範囲内にあり，正常範EE内での高値であると考えられた．MyD患者は，唾液量の減少により1−2唱浄作用が低下し，また口腔ケア不良のため餌蝕が多発し，歯周病に羅患するものが多いが，口腔粘膜疾患が少ない傾向にある．このことと唾液中の分泌型tgA量が高値であることは興味深い知見であると考えられた．
Keywords：筋強直性ジストロフィー；MyotonicDystrophy，唾液；saliva，免疫グロブリン；Immunoglobulin
IgG量の測定はラテックス凝集免疫測定法にて行った．以上の測定はSRLに依頼し行った．

はじめに

統計学的検討はStudent，s t−teSt（統計ソフトStatView㊨）を用いた．

著者らは，平成16年度「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」において，筋強直性ジストロフィ

口内炎経験の有無を，MyD患者26名とDMD患者26名について，カルテと問診により調査した．

ー（Myotonic Dystrophy；MyD）患者の唾液分泌量が低下傾向にあることを報告した．今回は，臨床においてMyD患者
がDMD患者に比べて口内炎に雁息することが少ないことを結経験すること，またMyD患者では血清免疫グロブリン，特にIgG量が低下していると報告3〉されていることから，唾液

果1）唾液中の分泌型IgA量は，対照群で107．1±49．3（〟g／ml）であり，MyD群では246．3±148．1（FLg／ml）であった．両群の平均値は危険率0．1％で有意差を認めた（図1）．

中の免疫グロブリン（分泌型IgA）量を測定した．また同時に血清中IgG量を測定し，口内炎経験の有無をDMD患者との比較により調査した．

2）血清中IgG量は，対照群で1320．7±251．8（mg／dl），

対象と方法
対象は，独立行政法人国立病院機構西多賀病院歯科外来にMyD群で961．4±60．8（mg／dl）であり，危険率0．1％
で有意差を認めた（図2）．
3）口内炎経験の有無では，DMD患者が26名中14名，通院しているMyD患者（MyD群）男性14名，女性10名，合計24名，年齢分布は34〜64歳，平均50．4±8．4歳と健康

53．8％に対し，MyD患者では26名中3名，11．5％に口内炎の経験を認めた．

なボランティア（対照群）男性14名，女性10名，合計24名，
年齢分布は34〜64歳，平均50．4±8．4歳である．両群間で考の性別および年齢は一致している．検査にあたっては，事前に内容および方法について説明し，同意を得たものだけを対象者とした．

察

MyD患者の血清免疫グロブリン量は，特にIgGが低下していることが知られている．本研究結果においても，MyD群の血清中IgG量は，対照群に対し有意な低下を示した．この値は，これまでの報告3）とほとんど同様の結果であった．

唾液採取法は，SARSTEDT社製Salivette⑳を用いた．すなわち，付属のロールワッテを噛んで全唾液をしみ込ませ，専用の遠沈管にて3，000rpmで5分間遠心して試料とした．

今回用いた測定法での血清中IgG量の正常範囲は800〜1800

唾液中の分泌型IgA測定はELISA法にて，また血清中の（mg／dl）であり，この値より明らかな低値を示したものは，

1）国立病院機構西多賀病院神経内科
2）国立病院穫構西多賀病院歯科（連絡先）高橋俊明 国立病院機構西多賀病院神経内科〒982−8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−245−2111
FAX O22−243−2530
E・mailttoshi＠nishitagaThp．gojp
47

筋強直性ジストロフィー患者の唾液中免疫グロブリン量の検討

MyD群24名中2名であった．従って，MyD患者の血清中IgG量の低下は，異常な値ではなく正常範囲内での低値であ（〟g／ml）

800

ると考えられた．また，MyD患者の唾液中免疫グロブリン量の報告は，我々が調査した範囲では見当たらなかった．本

700
600

400

測定法での唾液中分泌型IgA量の正常範囲は51．6〜931（〃g／ml）であり，今回測定したMyD患者の分泌型IgA量は，すべてこの範囲内にあった．従って，MyD患者の唾液中分300

泌型IgA量の高値は異常な値ではなく，正常範囲内での高500値であると考えられた．MyD患者は，唾液量の減少1・21により自浄作用が低下すること，また口腔ケアが不十分であるため離蝕が多発し，歯周病に厚恩するものが多いが，本調査でも示されたように口内炎などの口腔粘膜疾患が少ない傾向に

200
100
0

対照群

MyD群

ある．このことは，唾液中の分泌型IgA量が高いことと関係があるかもしれない．

図1筋強直性ジストロフィーの唾液中分泌型IgA量文

献（mg／dト）

2000

1）佐々木俊明：筋強直性ジストロフィーにおける唾液分泌量の検討．障歯誌2003；24（3）；320
2）佐々木俊明：筋強直性ジストロフィー患者における唾液

1600

分泌量の研究1200

一第2報

安静時唾液量の検討一腰歯誌2006；27（3）；290
3）Suzumura A，Yamada H，Matsuokn

800

Y etal．

Immunoglobulin abnormalitiesin patients with400

myotonic dystrophy．Acta NeuroIScand1986；74：132−
139．

0

対照群

MyD群

図2 筋強直性ジストロフィーの血清中IgG量48

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化の新しい好発部位
高橋 俊明，今野 秀彦，吉岡 勝，田中 洋康，小野寺 宏
要旨：筋強直性ジストロフィー（MyD）の経過中に，性格変化，積極性の低下，嗜眠傾向などの精神機能障害を伴ってくるが，この責任病巣は未だ明らかではない．今回，4例のMyD剖検脳で前頭葉下面にtau蛋白抗原
陽性の神経原線維変化（NFT）の集族する領域を兄いだした．Anteriorolfactorynucleusを中心に，内側方には終回深部に高密度に分布し，疎ながら外側方の皮質内にも散布しており，Ghosttangleが目立った．このような所見はこれまでの報告にはなく，MyDにおけるNFTの新しい好発部位として報告した．
キーワード：筋強直性ジストロフィー，神経原線維変化，前頭葉眼南部，前嗅神経核，精神症状
Keywords：Myotonicdystrophy，Neuro五bri11arytangles，Orbitofrontalcortex，anteriorolfactorynucleus

表1
はじめに
筋強直性ジストロフィー（MyD）は，全身の筋脱力を主症状とする慢性進行性の遺伝性疾患であるが，経過中に性格

年 齢 ・性M yD l48

男性

十二 指腸痛M yD 256

女性

窒息

M yD 3

56

男性

突然 死

死因

目立 っ た 精 神 症 状時 限 傾 向 、 自発 性 の 低 下 、協 調性 の低 下変化，積極性の低下，時限傾向等の精神機能障害を伴ってくる1〉・2）．中枢神経組織にみられる特徴的な組織学的変化として，側頭葉の前内側領域に出現するtau蛋白陽性の神経原線

時 限 傾 向 、 自発 性 の 低 下 、協 調性 の低 下
嗜 眠 傾 向 ， 自発 性 の 低 下 、協 調性 の低 下

維変化（NFT）があげられている3）〜6）．今回，これまでに報告のない前頭葉下面に多数のNFTの出現する領域を兄いだ

M yD 463

女性

脱水

噂 眠 傾 向 ， 自発 性 の低 下 、記 名力 低下 、 同 じこ とをしたので，MyDにおけるNFTの新しい好発部位と考え報告する．

繰 り返 し叫 ぶ

対象と方法

正常例

50

男性

肺炎

A D例

60

男性

肺炎

AD：AIzheimer，sDisease

MyDの4症例（表1）で，ホルマリン固定脳から，外側膝状体レベルでの側頭葉内側部と嗅索の大脳への移行部を含む前頭葉の前額断組紙を切り出し（図1），パラフィン切片

EntorhinalcortexにおけるNFTは，第2，3，5屑に多発し，同時に高密度のtau陽性neuropilthreadsが観察された．
Amygdalaや脳幹被董部にもNFTはみられたが，出現頻度は軽度であった．
前頭葉の限南面に接する大脳皮質では，嗅索が皮質内に移からH．E．，K．B．，Bodian等の一般染色，Gallyas Braak（G−B）染色及び免疫染色標本を作製し光学顕微鏡下に観察した．
一次抗体には，tau蛋白，ubiquitin，GFAP，β−amyloid抗体を用いた．対照例として，非神経疾患（50歳，男性），
AIzheimer病（60歳，男性）例の同部位を観察した．
結症例行する皮質表層部で，その線維束の周囲に限局して多数のNFTが観察された．線維束を中心に，内側群，外側群および背側群の三つの群に分けられた．内側群では最も高密度で出現しており，いわゆるGhost tangleの割合が高く，neu−
ropilthreadsも多数混在した．後方へ移行するにつれ，終回
皮質の深層に広がりを示し皮質下自質にも観察された．外側果

側頭葉の海馬及び海馬傍回に多数のNFTが観察された．
NFTはBodian染色，G−B染色で噂銀性を示し，tau蛋白，群は比較的数が少なく狭い範囲であったが，後方へは外側嗅索の背側部に沿って皮質内に分布した．背側群は皮質深部かubiquitin抗体に陽性であった．中でも，tau蛋白抗体で高頻度に染色されたことから，NFTの分布についてはこの抗体を用いた免疫染色標本で観察した（図2）．

ら白質内に，疎に分布していた（図3，4）．β−amyloidについては，側頭葉の海馬や海馬傍回，前頭葉下面のこれらの領域，いずれにも陽性所見はなかった．

国立病院機構西多賀病院神経内科（連絡先）高橋俊明 国立病院機構西多賀病院神経内科〒982−8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−245−2111
FAX O22−243−2530
E一mailttoshi＠nishitagaThp．gojp

49

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化の新しい好発部位症例1

図1（左）大脳の矢状断の部位を示す．（右）前頭葉底部におけるt au陽性構造物の分布を示す．

図5 アルツハイマー病の前頭葉底部におけるt a u陽性
構造物は，限局性の集合像を示さず，他の皮質と同様散在性に分布する．

図2 海馬傍回のNFTと前頭葉底部にみられたNFTとの染色性には明らかな差はみられなかった．
bu

図3，4
る．

K．B．

MyD各症例の前頭葉底部におけるt au陽性構造物の分布を示す．喚索周囲から終回の深部への広がりがみられ大脳の広範囲にNFTや老人斑がみられたAIzheimer病の対照例との比較で，前頭葉下面におけるこの領域の神経細胞数は減少していたが，GFAP染色で見られたアストログリ症例では，この領域にもNFTは観察されたものの限局性ではなく，他の皮質所見との違いはなかった（図5）．

アの反応は，他の領域に比較しても限局性に明るく，細胞反応はむしろ乏しいものと判断された．

若年の48歳男性例では，海馬や海馬傍回でのNFTは軽度

50

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化の新しい好発部位であったが，前頭葉下面での出現密度は他の症例と同様に高度であった．
考菓極と共に前頭葉の眼商領域や内側領域でも局所血流量の減少の生じていることを指摘している．これらの領域の間には線維連絡が存在し感情的な行動をコントロールする重要なネットワークが構成されていると考えられることから，この領域の血流低下はこれらの患者に見られる行動障害の要因とな

察

MyDにおける中枢神経組織の病理学的変化については，
大脳皮質の神経細胞脱落4）・6），神経細胞の異所形成刀，大脳髄る可能性を考察している．この場合の行動と感情の障害とは，
抑鬱状態，無関心あるいは不安を含むものであり，MyD患者でしばしばみられる症状である．今回の対象症例4例とも質の線絶間間隙の関大8），祝床の神細胞体内封入体9）・10），脳幹部におけるセロトニンニューロンやカテコラミンニューロンに，詳細な検討はなされていないものの特に周囲に対する無の障害11）・12）等の様々な報告がある．一方，従来老人斑の形成を伴わない神経原線維変化（NFT）の出現にも気づかれて関心状態や協調性の低下が観察されていたことから，このような臨床症状が，今回tau陽性構造物が多数みられた前頭葉内下面領域の機能障害と開通するものではないかと考えた．

いた3ト6）．その分布は海馬，海馬傍回を好発部位とし，扁桃体，Meynert核，黒質475）r6），或いはanteriorolfactorynucle−us13）・14）などにも出現するとされているが，これらの報告の中文

献には，今回の前頭葉下面での記載は見当たらない．好発部位とされている海馬，海馬傍回でのNFTの出現密度には，症例間格差があり，年齢とともに増えてくると考えられている
6）．即ち，若年者には少なく高齢者に高密度で出現してくる

1）JS．Rubinsztein，DC．Rubinsztein．S．Goodburn，AJ．Holand．
Apathuand Hypersomnia are common featuresiof
Myotonic dystrophy．J NeuroINeurosurg Psychiatという．今回対象とした4症例のうち最も若年であった症例
1（48歳，男性）では，海馬にはみられず海馬傍回にもtau

64：510−515：1998

2）S．Windblad，C．Lindberg，S．Hansen．Temperamentand

陽性構造物は乏しかった．しかし，前頭葉下面領域での出現は著しく，領域はやや限定されていたものの他の症例との密度やこれらの構造物の種類に違いはみられなかった．NFT

3）更井啓介，石野博志，吉岡千尋，小椋の出現を特徴とするAIzheimer病の脳で同部位を比較検討

筋緊張異栄養症の剖検1例．臨床神経Characterin patients with classicalmyotonic dystro−
phytypel（DMl）．Neuromuscdis15：287−292；2005

した結果，これらの領域にもNFTやneuropilthreadsはみられたものの，散在性であり密度は低く，他の大脳皮質の所

力，五明田学．
9：1−7；19694）黒田重利，井原雄悦，難波玲子．筋緊張性ジストロフィー症兄，妹剖検例にみられた神経原線雄変化．神経病理

見と同程度のものであった．即ち，限局性に出現したMyDのものとは明らかに異なる結果であり，またこの領域が，AIzheimer脳における神経原線維変化の好発部位であるとい

学

9：4348；1988

5）三竹重久，稲垣俊明，新美達司ら．筋緊張性ジストロフ
ィーの2剖検例におけるアルツハイマー神経原線維変化

う記載は見当たらない15I．このようなことから，前頭葉下面
で嗅索の大脳皮質への移入部周囲から終回の深部に広がる領の出現．臨床神経

29：488492；1989

6）A．Kiuchi，N．Otsuka，Y．Namba，I．Nakano，M．Tomonaga．

域は，MyDにおけるtau陽性構造物のもう一つの好発部位であると思われた．

Presenile appearance ofabundant AIzheimer，s neu・ro丘brillarytangleswithoutsenileplaquesinthebrain

この好発部位のうち，嗅索の周囲に群をなして，あるいはinMyotonicdystrophy．ActaNeuropatho182：1−5；1991

これより外側領域に散在する細胞群はanterior olfactory
nucleusに該当する領域と同定されるが16）・17l，内側に広がる
終回の深層から皮質下自質に及ぶ領域についての解剖学的な名称は見当たらない．この近傍で鑑別されなければならない

7）NP．Rosman，BA．Kakulas．Mentaldenciencyassociated

8）K．Abe，H．Fujimura，K．Toyooka，S．Yorifuji，Y．Nishikawa．

核として，nuCleus ofDiagonalband ofBrocaやanterior

T．Hazama，T．Yanagihara．InvoIvement of the central

Septalnucleusなどがあるが，いずれもこの好発部位よりも後方に分布するものであり，特にdiagonalband内にみられる主な神経細胞は，この好発部位の中型の神経細胞に比較してやや大きいものであることから区別できると思われる．

nervous systemin myotonic dystrophy．J NeuroISci
127：179−185；1994

With muscular dystrophy：A neuropathologicalstudy．
Brain89：769−788；1996

9）A．Culebras，RG．Feldman，FB．Merk．CytoplasmiC
Inclusion bodies within neurons of the thalamusin

これらの領域を含むヒト脳でのカテコラミン神経支配につ

Myotonic dystrophy．Alightand electron microscope

いての検討がなされているが，結果としてanterior olfact0−

Study．JNeuroISci19：319−329：1973

rynucleusや終回深部領域を際だたせるものではなく，明らかな選択性は示されていない18）．

10）S．Ono，K．Inoue，T．Mannen，F．Kanda，K．Jinnai．

MyDの経過中に種々の精神症状が出現してくる．しばしin myotonic dystrophy−SOme neW Observations．J

K．Takahashi Neuropathologicalchanges ofthe brain

ば，積極性の低下，噂眠傾向，感情障害，性格変化，協調性の低下などの高次機能障害などがそれであるが，これらの責
任病巣については議論のあるところである．G．Meola et al

NeuroISci81：301−320：1987
11）S．Ono，T．Takahashi，KJinnai，F．Kanda，Y．Fukuoka，
H．Kurisakai，S．Mitake，T．Inagaki，T．Yamano，K．Nagao．

は19），PET studyによりproximalmyotonic myopathyとMyDについての脳血流量を検討している．その結果，側頭Losss ofserotininーCOntaining neuronsin the raphe ofpatients with Myotonic dystrophy：A quantitave51

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化の新しい好発部位

immunohistochemicalstudyandrelation tohypersom−16）AParent．inCarpenter

nia．Neuro150：535−538；1998

HumanNeuroanatomy9thed．

Williams＆Wilkinscomp．1996pp753−754

12）S．Ono，K．Takahashi，KJinnai，F．Kanda，Y．Fukuoka，

17）EC．Crosby，T．Humphrey．Studies ofthe vertebrate

H．Kurisaki，S．Mitake，T．Inagaki，T．Yamano，N．Shimizu

telencephalon．II．The nuclear pattern ofthe anterior

K．Nagao．Loss of catecholaminerglC neurOnSin theolfactory nucleus，tuberculum olfactorium and the

medu11ary reticular formationin myotonic systrophy．

amygdaloid complexin adult man．J Comp Neuro1
74：309−352；1941

Neuro151：1121−1124；1998

18）P．Gaspar，B．Berger，C．Alvarez，A．Gigny，JP．Henry．

13）N．Yoshimura，M．Otabe．K．Igarashi，M．Matsunaga，neuT

Catecholaminergicinnervation ofthe septalareain

ro五brillarychange distributioninmyotinic dystrophy．

man：imunocytochemiCalstudy using TH and DBH

ClinNeuropatho19：234−239；1990

antibodies．J．CompNeuro1241：12−33：1985

K．Takebe，H．Kudo．TopographyofAIzheimers14）N．Yoshimura．AIzheimer，s neurofibrillary changesin

19）G．Meola．Ⅴ．Sansone，D．Perami，A．Colleluori，et al．

the olfactory bulbin myotonic dystrophy．Clin

Reduced cerebralblood now andimpairedvisual−Spa−

Neupatho19：240−243；1990

tialfunctionin proximalMyotonic dystrophy．Neuro1

15）SS．Mirra，BT．Human．Ageing and dementia．in
Green五eld

53：1042−1050；1999

s Neuropathology Vol．27th ed．Ed by DI

Graham，PLLantosArnold，London2002pp203−20852

筋強直性ジストロフィーにおける摂食前後での胃電図および心拍揺らぎの同時計測
小林 顕，鎌形 博文＊，猪又 八郎，小林 道雄，阿部 エリカ，間宮 繁夫，井上 浩＊
要旨：囁下障害や便秘，腸閉塞などの消化管横能異常が治療上重要である筋強直性ジストロフィー（MyD）患者において，胃の電気活動を計測する胃電図と全身の自律神経横能の状態を反映する心拍揺らぎを摂食前後で同時計測を行い，健常者との比較をした．胃電図ではMyD患者で胃電図の周波数のばらつきが健常者よりも大きくなっており，MyD患者で胃の電気活動の周期に乱れがある可能性が示唆された．また心拍揺らぎの解析ではM
yD患者で全般的に自律神経系の活動性が減退していることを示唆する所見が得られた．また，健常者では食後に副交感神経の活動性の指標が増加するのに対し，MyD患者では食後に交感神経の活動性の指標が増加していた．
これによりMyD患者では，健常者のように食事負荷により副交感神経が刺激されず，逆に交感神経が刺激される可能性が示唆された．
Keywords：筋強直性ジストロフィーmyOtOnicdystrophy，胃電図 electrogastrography，心電図electrocardi0−
graphy，心拍揺らぎheartrateVariability，自律神経系autonomicnervoussystem

はじめに電計（周波数帯域0．035〜0．2【Hz】（2．1〜12【cpm】）により計測を行った（Fig．1A）．なお周波数表示については胃電図に筋ジストロフィーは，症状の進行とともに，便秘や腸閉塞，
急性胃拡張などの消化管障害を併発することが知られている

ついてはcpmで，心拍変動ではHzを用いた（1lHz】が60【cpm】に対応）．サンプリング周波数は1【Hz】で摂食前から摂食後（各30〜60分ずつ）の連続したデータを収集した．
また，心電図は標準誘導の第ⅠⅠ誘導により波形を記録し1）．著者らは，これまで筋ジストロフィー患者の消化管の平滑筋機能の障害に着日し，Duchenne型筋ジストロフィー（Fig．1B），R−R間隔（R−Rinterval：RRI）を解析した．サンプ（Duchenne musCular dystrophy：DMD）患者を対象に胃電図の計測を行い，DMD患者は，胃電図のピークの大きさとリング周波数は2lkHzlで胃電図と同時に記録した（Fig．2）．
摂食負荷はゼリータイプ食品180g（森永製菓ウイダーinゼ
リーエネルギーイン：180kcal）を用いた．また，取り込み

ピーク周波数の時間的変動が大きく，taChygastriaやbrady−
gastriaのような異常周期の波形の発生が多いことを明らかにした2且4）．筋ジストロフィーの一疾患に分類される筋強直後の波形は120秒を一区間としたSTFT（短時間フーリエ変換，120ポイント【データ】＋904ポイント【0付加】）を20秒おきに行ってデータとした（Fig．3）．被験者は健常者12名（22±0．6才），MyD患者6名（48±8才）である．比較する性ジストロフィー（myotonic dystrophy：MyD）はDMDとは全く異なる遺伝子異常と遺伝様式を示す疾患であるが，DMD と同様に消化管障害を合併することは明らかであるが，それに加えて，進行期における高度の嘆下障害や心拍異

項目は胃電図からはSTFTしたときの，①ピーク値（ドミナントパワーdominant power：DP），②ピーク値の周波数

常などには自律神経機能障害の存在を疑わせる病態も存在す
る．胃の運動は胃の平滑筋の収縮・弛媛により形作られる揺動運動であるが，これをもたらすのは胃の電気活動であると（ドミナント周波数dominantfrequency：DF），③区間内のDPのばらつき（ドミナントパワーの標準偏差dominant
power deviation：DPD），④区間内のDFのばらつき（ドミ

考えられている．胃の電気活動は自律神経の制御を受けているため，胃の電気活動に異常が見られる場合，自律神経機能

ナント周波数の標準偏差dominantfrequency deviation：
DFD）の4つの項目について検討し，心電図からはRRIを異常が関与していることも考えられる．本報告では，MyD患者において，摂食前後で，胃電図と全身の自律神経機能のSTFTした（Fig．4）ときの，①0．04〜0．15lHz］の周波数成分（lowfrequency：LF），②0．15〜0．5【Hz】の周波数成分（highfrequency：HF），③0．3〜0．8【Hz】の周波数成分（veryhighfrequency：VHF），④LF／HFの4つの指標についてそれぞれ比較・検討した．

状態を反映する心拍揺らぎの同時計測を行い，健常者との比較を行うことによりMyDで胃の電気活動や自律神経機能がどのようになっているのか，また摂食付加に伴って，何らかの特徴的な所見が生ずるか否か観測することを目的とした．

結

果

対象と方法
Fig．5に健常者（Fig．5A）とMyD患者（Fig．5B）の心電図
波形，胃電図波形（DP，DF），心拍揺らぎ解析結果（HF．

胃電図は，上腹部皮膚表面の5箇所に電極を貼り付け，胃国立病院械構あきた病院，秋田大学工学資源学部＊
53

筋強直性ジストロフィーにおける摂食前後での胃電図および心拍揺らぎの同時計測

鎖骨

t i

＝≡ 二二二二二二二二二
：；：；：

t

一

胸骨剣状突起基準電極「グランド」
●

「＋j電極
￣一一

一￣∴−．

￣▲

ll卜

￣

臍

臍：：

√J

−イゝ一一一一一

Fig．1電極の貼付位置（A）胃電計の電極貼付位置（B）心電計電極の貼付位置

Fig．2測定系

Tnoue

tJab●

測定開始

周」0分

凰60分
測定終了

測定系

測定の流れ

ユ摂食負荷：ウイダーinゼリー（180kcal，180g，森永製菓）
月被験者：健常者12名（22±0．6才），MyD患者6名（48±8才）
且サンプリング周波数：胃電図（ltHz】），心電図（2【kHZ】）

Fig．3胃電図の解析

Tn｛｝ueL王1b＿

20秒︻＞昌弘望○＞
0

5（旧

l∝氾

15（泊

2∝0

25（氾

3（X氾

Tmle【S】▲解析区間：120秒
・ずらし時間：20秒

00

1＞ヱ亀d︼一〇＞0000．周波数分解能を上げるため，原波形の左右に長さが1024ポ
イントになるように
0を付加

54

3500

4（旧0

45（M

5∝O

筋強直性ジストロフィーにおける摂食前後での胃電図および心拍揺らぎの同時計測

Fig．4心拍揺らぎの解析▲r■1t｝tte

●

Litb＿

LF：

＞ 0．04−0．15IiZの周波数成分●

HF：＞ 0．15功jI屯の周波数成分（副交感神経の指標）●

VHF：＞ 0．3−0．等肋の周波数成分●

LF／Hy：＞ LFとⅠ汀の比（交感神経の指凛）
002

0015

旨001
0005

2000
；こすり

∩▲

＝

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4000

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2500

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500

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1000（d）AutomOmicNervousSystm Tjme【S】

2000、、ノ・＿へ．ノ、・∴‥・二、．．イ「
3000

4000

（d）AutonomicNervousSystem

5（A）

0

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2

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一一一一LF／HF

十、．、、 ＼・．√㌧七・「

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5000

Tjme【S】

5（B）

Fig・5健常者（A）とMyD（B）の解析結果例（a）心電図波形（b）胃電図DPの経過（C）胃電図DFの経過（d）心拍揺らぎの解析結果

Fig．6胃電図の各指標 嬰鱒計時是u睦言と
加
仙

伽

40

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︻＞ユ︼ひ碧号＞

80

的︻＞ユ︼U碧玉ゥ＞

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冨肇を喜bとL

00呵霊慧訝血＝坤詣■遥謬Ⅷd−a】

叫悪霊gE等山一d P呵Ⅶ幾l豊山■d

DF

DFD

55

筋強直性ジストロフィーにおける摂食前後での胃電図および心拍揺らぎの同時計測

Fig．7心拍揺らぎ の各指標 の弼榔Jat，＿
5

3
J

＝J

≡2

2
1

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0

0

P−悪霊．悪評山一81P叩嘲淡監豊Ⅷdlal

PR偲紆仙 恥pr℃雪賃1（監晋r加は】Hr r副交感神経1

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lO■

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J

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Pr町盟．￡認血uI h叩嘲Bl 悪評Ⅷdid

P叩忠一紆d■a■ 鵬p駕Bl（盈㌍dlal

LW（交感神経）Ⅰ∬（副交感神経＋交感神経）がある．今回の我々の調査ではMyD患者において，自律神
経系の状態を反映する心拍揺らぎにおいて平常状態においても明らかな異常が認められ，また食事付加に際しても，健常

LF／HF）の例を示す．胃電図の解析結果（Fig．6）ではDFDの値がMyD患者で食前1．1±0．4【cpm］，食後1．3±0．7【cpm］，
健常者は食前0．6±0．2【cpm］，食後0．8±0．2【cpm］となり，者と逆の自律神経動態を示したことは注目に倍すると考える．VHFに関しては今回新たに提案する指標であるので，

MyD群の方が健常者よりも有意（p＜0．05）に大きくなった．
また，心電図の解析結果（Fig．7）では，HFの値はMyD患者で食前1．6±0．6【Hz】，食後1．6±0．7【Hzl，健常者は食前

今後その意味について被験者数を増やしながら確認していく必要があると考えられる．また今回の調査では被験者の2．8±0．8【Hz］，食後3．0±0．7【Hz］となりMyD患者よりも健常者の方が有意（p＜0．05）に大きく，また，LFとVHFも食前・

MyD患者と健常者の年齢と性別をマッチさせることができなかったので今後，両者をマッチさせるように健常者の計測

食後ともに，MyD患者よりも健常者の方が有意（LF：p＜0．05，
VHF：p＜0．01）に大きかった．しかし，LF／HFは健常者ではを追加していく必要がある．

食後の増加率は99．4±10．6【％】で増加は見られなかったが，MyD患者では食後の増加率は117．3±10．4【％】で有意文

献（p＜0．02）に増加した．
考1）祖父江逸郎，西谷裕： 筋ジストロフィー症の臨床 ，
医歯薬出版会社，（1985）察2）大石洋平，成瀬拓，井上浩，猪又八郎，小林顕： 胃電
周波数の統計処理による一検討 ，第44回日本生体医工

MyD患者では，DMD患者における結果と同様に胃電図のDFD（周波数のばらつき）が健常者よりも大きくなっていた．よって，MyD患者においても胃の電気活動の周期に乱れがある可能性が示唆された．また心拍揺らぎの解析で学会大会（旧日本エム・イー学会）抄録，PJ3−6−13，20053）猪又八郎，大石洋平，井上浩，小林顕： DMD患者の胃電図周波数の摂食前後における統計処理による検討 ，
第47回日本平滑筋学会総会プログラム・抄録，0−25，

LF，HF，VHFのいずれもが食事の摂取にかかわりなく，
MyD患者では健常者より低下していたことは，MyD患者では全般的に自律神経系の活動が減退していると考えられた．
また，健常者では食後にHFやVHF（ともに副交感神経のp．J−23，2005

4）鎌形博文，井上浩，小林顕，猪又八郎：

Duchenne型

筋ジストロフィー（DMD）患者の胃電図波形解析

活動性の指標）が増加するのに対し，MyD患者では食後に
LF／HF（交感神経の活動性の指標）が増加していたことは，第46回日本生体医工学会抄録，2007，p158

MyD患者では摂食に開通した自律神経機能になんらかの異常が存在する可能性が示唆された．すなわちMyD患者では，

5）Bird TD，Reenan AM and Pfeifer M：Autonomic

健常者のように食事負荷により副交感神経が刺激されず，道に交感神経が刺激される可能性が示唆された．MyDにおいて自律神経障害が存在するか否かに関する報告としては，対orders．Hereditary motor−SenSOry neurOpathy andnervoussystemfunctioningeneticneuromusculardis−
myotonicdystrophy．ArchNeurol．1984，41，43−46
6）den HeijerJC，Van DijkJG，Bollen WL，et al．：

光反射，心電図RRI間隔，起立に伴う心拍変動などで明らかに自律神経機能異常が認められるとする報告5・6）と，血菜のAssessmentofautonomicfunctioninmyotonic dystro−
phy．JNeurologyNeurosurgeryandPsychiatry，1991，

ノルアドレナリンとアドレナリンを測定する心循環機能検査
では明らかな自律神経機能異常が認められないとする報告7）

54，531−5347）PierangeliG，LugaresiA，Contin M，etal．Autonomic56

筋強直性ジストロフィーにおける摂食前後での胃電図および心拍揺らぎの同時計測

nervous systemfunctionin myotonic dystrophy．The
ItalianJournalofNeurologicalSciences1992，13，589−
592

57筋強直性ジストロフィーにおける唾液腺の病理組織学的検討
高橋 俊明1），今野 秀彦1），佐々木 俊明2），大隅 悦子3），吉岡 勝1），大村 清4）
要旨：筋強直性ジストロフィー（Myotonicdystrophy：MyD）患者における唾液分泌量の低下と腫大した耳下腺CT画像の所見から，今回MyDの3剖検例から得られた耳下腺の組織像について検討した・耳下腺組織は・著
しい脂肪織の浸潤像を示し，その中に散在する腺組織は疎になり，萎相性であった．時に，構造の乱れた介在管のみからなる細胞集合体がみられ，腺葉細胞の脱落過程のあることが示唆された．しかし，問質の線維化や細胞浸潤像はみられなかった．唾液分泌量の低下と関連する組織像と考えた・
キーワード：筋強直性ジストロフィー，耳下腺，朗歯，口渇
Keywords＝myotonicdystrophy・parOtidgland・drymouth

結

はじめに

果

MyDの耳下腺組織は，3症例に共通しており，高度な脂肪組織の浸潤で腺構造の密度は著しく低下していた（図1）．
脂肪組織内に島状に散在する腺組織は，比較的大きなクロマ

2004年の筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究証会議において筋強直性ジストロフィー（Myotonicdystrophy‥MyD）患者における唾液分泌量の低下と耳下腺のCT像，及び大唾液腺の組織像について報告した．今回，MyDにおける大唾液腺の組織学的変化の特徴像を明らかにする目的から，症例を加え検討した．

チンの乏しい核を持ち，明るく腫大したSerous ce11の集合したもので，周辺にはmyoepitheliarcell（筋上皮細胞）を伴い，中心部にintercalated duct（介在管）を含むものであった．多くは，このような腺菓単位で散在し，周囲を脂肪細対象と方法

胞によりとり囲まれ他の腺房との接触は稀であった．また，介在管を構成する細胞は小型化し核も濃縮しており，時に腺

今回対象としたMyD3例の臨床像の概略を示す．症例

管構造を失い細胞集合体（ductlike structure）として観察された（図2）．介在管の周辺に毛細血管の併走も観察され

1：56才男性，経口摂取可能で，車椅子は自操可能な状態．
心原性と思われる突然死．糖尿病（−）．症例2：48才男性，

たが，膠原線経の増加や細胞浸潤は認められなかった．腺房細胞には，胞体が濃染し比較的小型の核を有する細胞から，十二指腸癌で中心静脈栄養管理状態であった．血糖管理のためのインスリン治療（＋）．症例3：56才女性，経口摂取可

胞体が明るく時には空胞化を示す，相対的に大きな細胞まで種々観察された．しかし腺房細胞の萎縮は明らかではなかった．腺房細胞の胞体内に観察されたPAS染色陽性顆粒には，能で，車椅子は自操可能な状態．食事中に窒息死．糖尿病を合併し28単位／日のインシュリン治療を受けていた．比較

大小2種類が見られたがいずれも乏しいものであり，胞体の対照例は，31歳，男性（デュシェンヌ型筋ジストロフィ
ー：DMD），59歳，男性（多系統萎縮症：MSA），及び57歳，男性（重症心身障害児（者））である．剖検時に採取された淡明化とは無関係のように思われた．また部位によって，浪染細胞が多い部分と淡明化細胞の多い部位とがそれぞれ群をなして観察されることもあった．

耳下腺および顎下腹のホルマリン固定材料からパラフィン切

これらの所見に加えて，症例2の耳下腺組織では，腺房細胞が付随しない介在管のみの集萩巣（ductlikestructure）

片を作成し，H．E，PAS，AIcian blue，Elastica Massonユs
trichromの各染色および抗neuro丘lamentprotein（NFP）抗体による免疫染色を行い光学顕微鏡下に観察した．

が脂肪織内に散在性に目立ち，また軽度ながら単核細胞の浸潤像も観察された．症例3では，濃染細胞が比較的多い印象であった．

l）国立病院桟構西多賀病院神経内科
2）国立病院機構西多賀病院歯科叫国立病院機構宮城病院神経内科
4I国立病院機構西多賀病院小児科（連絡先）高橋俊明 国立病院桟構西多賀病院神経内科〒982＿8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−245−2111
FAX 022−243−2530
E一mailttoshi＠nishitaga−hp．go．jp

58

筋強直性ジストロフィーにおける唾液腺の病理組織学的検討

考察

今回観察し得たMyD3症例の耳下腺組織の変化で共通した所見は，著しい脂肪組織の浸潤により腺房構造を保ったま
ま脂肪組織内に遊離している像であった．耳下腺組織内への脂肪浸潤は，慢性アルコール中毒や肝疾患，糖尿病等からなる唾液腺症がその代表であり，脂肪艦の発生や加齢変化としても知られている1）．脂肪膿では，maSSとしての性格がみられ，加齢変化では脂肪浸潤の他に腺構造の萎縮や線維化が指摘されている2・3）．慢性アルコール中毒症での耳下腺腫大は脂肪織の浸潤と腺管の拡大や腺細胞の肥大からなるものとされており4・5・6㌧ いずれもMyDの像とは異なるものである．ヒト糖尿病における耳下腺組織の病理像は，報告が少なく詳細は

図1：耳下腺組織の弱拡大像である．左の対照2症例に比較して，MyDの3症例では脂肪組織の浸潤が著しく腺組織は疎に散在した．菓間結合織や問質の線維化像はなかった．
（H．E．染色）不明であるが，脂肪織の浸潤を主体とするものであり7・8）
MyDのそれに類似するもののようである．MyDでは糖尿病を合併しやすいことから，病変形成には類似した病態のあることが想定される．しかし症例1では耐糖能の異常が見られなかったことや，糖尿病ではMyDではみられなかった顎下腺にも変化の生じることが指摘されていることなどから，この二つの疾患では類似性はあるものの異なる機序のあることが予想される．また，症例2で目立った介在管の変化は腺細胞の変性脱落を示唆するものであり，唾液分泌量の低下との関連する所見と考えた．
文

献1）鈴木文夫．唾液腺症の臨床的及び病理組織学的検討．日
耳鼻．90：1048−1062：1987
2）MandelL．，Hamele−BenaD．AIcoholicparotidsialadeno−
Sis．JADA1997；128：1411−1415

図2：症例2の耳下腺の強拡大像である．脂肪組織の中に散在する腺菓構造であるが，薬液細胞は減少し介在管（矢印）が目立った．（H．E．染色）

3）Carda C．et al．AIcoholic parotid sialosis：a StruCtural
andultrastructuralstudy．Med．Oral．2004；9：24−32
4）ScottJ，BurnsJ，FlowerEA．Histologicalanalysis ofparotid and submandibular glandsin chronic alcoholic

耳下腺組織を分業化する隔壁の結合組織には，線経の増殖はなくむしろ脂肪細胞の浸潤により細く疎になり，そこに含まれる腺管や小動静脈などの血管系にも構造上の異常は認め

5）ScottJ，FlowerEA，BurnsJ．Aquantitative study ofられなかった．また末梢神経線経については，抗NFP抗体を用いた免疫染色法により検討したが，陽性線経は全体的に乏しいものであった．

6）AzevedoLR，DamanteJH，LaraVS，LaurisJR．Age−abuse；aneCrOpSyStudy．JClinPatho11988；44：837−40

histologiCalChangesinthehumanparotidglandoccur−
ringwithadultage．JOralPathol．1987；16：505−510

related changesin human sublingualglands：a pOSt

MyDの顎下腺組織は，耳下腺と同様に脂肪織の浸潤傾向

mortemstudy．ArchOralBiol．2005；50：565−74が見られたが，その程度は軽く腺房組織が解離する所見はな
かった．顎下腹は耳下腺とは異なり混合腺であるが，PAS

7）DavidsonD．，LeibelB．S．andBerrisB．Asymptomaticparotid gland enlargementin diabetes mellitus．Ann．

陽性の胞体を持つmucous ce11が，対照例に比してやや減少
している傾向が見られた．導管や血管系に異常はなく，炎症性細胞浸潤像も見られなかった．

Intern．Med．70；31−38：1969，
8）Russotto

S．B．Asymptomaticparotid

galnd

enlarge一

mentindiabetesmellitus．OralSurg．52；594−598：198

59

筋強直性ジストロフィーの低酸素血症と高炭酸ガス血症における呼吸困難
Perceptionofdyspneaduringhypoxemiaorhypercapniainmyotonicdystrophy

鈴木 幹也1），川井 充1），大矢 寧2）
MikiyaSuzukiM・D・1），MitsuruKawaiM・D・1），YasushiOyaM・D・2）

要旨：筋強直性ジストロフィー（MyD）13名と健常成人7名も動脈血二重制御法で低酸素負荷試験と高炭酸ガス負荷試験を行い，低酸素血症と高炭酸ガス血症における換気応答と呼吸困難感を検討した・両群とも，低酸素血症では換気応答は低く呼吸困難感は生じにくかった．高炭酸ガス負荷試験では，MyDは健常成人と比較し，有意に呼吸因迂感限界値が高かった．MyDにおいて，呼吸困難惑限界値と換気応答，夜間低酸素指数あるいは
動脈血炭酸ガス飽和度との間にそれぞれ有意な相関はみとめなかった．またMyDでは，換気応答や日中および睡眠時の換気が保たれていても，呼吸因証感限界値が高い例があった．MyDでは，呼吸困難感の低下は呼吸横能の低下とは別の現象である．多くの患者には呼吸中枢の異常が存在するが，これとは別のより高位の中枢での呼吸琵証感の異常を示す患者が存在する．
キーワード：呼吸困薙感，筋強直性ジストロフィー，低酸素血症，高炭酸ガス血症，換気応答
Keywords：dyspnea，myOtOnicdystrophy，hypoxemia，hypercapnla，reSPlratOryreSPOn

はじめに

Torr以下あるいはSp02が80％以下になるか，呼吸困難感のため我慢できなくなった時点で中止した．検査中のPEtC02
は40Torrで一定になるように設定した．換気応答はSp02

筋強直性ジストロフィー（MyD）において，肺炎になったり呼吸不全が進行しても，呼吸困難感を訴えないことをしに対する分時換気量（VE）あるいは呼吸筋力の影響を受けにくいとされる，吸気開始0，1秒後の口腔内閉鎖庄（Po．1）のばしば経験する．MyDは，呼吸困難感が乏しいために急性呼吸不全の治療が遅れたり，呼吸不全の進行に対してDMD

一次回帰式の傾きを指標とした．
高炭酸ガス負荷：呼気終末酸素分圧は150Torrで一定とでは第一選択になっている，非侵襲的人工呼吸療法の導入が困難であったりすることが多い．MyDで呼吸困難感が低下
している機序は十分にわかっていない．われわれは，MyD

し，PEtC02を9分かけて45Torrから75Torrまで上昇させて行った．呼吸困難感のため我慢できなくなった時点で検査を中止した．換気応答はPEtC02に対するVEおよびP0，1の一次回帰式の傾きを指標とした．

の低酸素血症と高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感について検討した．

MyD13名全員について検査前に，スパイロメトリーで肺活量（VC）を測定し％肺活量（％VC）を計算し，動脈ガス分析でPaC02の倍を測定した．また11名にパルスオキシメ

対象・方法ーターを用いて夜間動脈血酸素飽和皮を連続的に測定し，夜間最低Sp02と夜間低換気の指標として川井ら3昭よる夜間
低酸素指数（NHI）を記録した．

対象は健常成人7名（平均44．5±11．6歳，28−57歳）およびMyD13名（平均47．6±8．7歳，24−60歳）・
動脈血二重制御法1）（DuographKAY−100型，チェスト社
製）により，低酸素負荷試験および高炭酸ガス負荷試験を行い，それぞれ換気応答を測定した．安静座位でマウスピース
をくわえて呼吸をさせた．換気応答を測定し，経皮的に測定した動脈血酸素飽和皮（SpO2）または呼気終末二酸化炭素
分圧（PEtCO2）と呼吸困難感の有無との関係を検討した．
呼吸困雉感は，少し苦しいと感じ始めた時と，これ以上我慢が出来なくなった時に，それぞれ挙手で知らせることとした句．
低酸素負荷試験：呼気終末酸素分圧（PEtO2）を，6分かけて150Torrから50Torrまで低下させた．PEt02が50

MyDにおいて，高炭酸ガス負荷試験で我慢が出来なくなった時のPEtC02の倍を，呼吸困難感限界値として定義し，各検査値との関係を検討した．
健常成人とMyDとの比較はt検定を用いて行った．MyDの各検査値の相関は回帰分析にて検討した．
結

果

低酸素負荷試験では，健常成人とMyDでVEを指標とした換気応答は，それぞれ−0．03±0．871／min／％Sp02と0．06±

1）国立病院秩榛東埼玉病院神経内科 ［〒349−0196 埼玉県蓮田市黒浜4147］
2）国立精神・神経センター武蔵病院神経内科［〒187−8551東京都小平市小川東町4↓1］1）DepartmentofNeurology，NationalHospitalOrganization，HigashisaitamaHospital，Hasuda349−0196・Japan
刀DepartmentofNeurology，NationalCenterofNeurologyandPsychiatry，MusashiHospital，Kodaira187−8551・Japan60

筋強直性ジストロフィーの低酸素血症と高炭酸ガス血症における呼吸困雉』Ⅴ〟』SpO2（l／mi

n ／％ S p O

2）』PO．1／』SpO2：
cm H 20 ′％S p O 2）

n・
S・
l

l

l

n・
S・

．
1

l

l
l

0

l
ll

2．
5

l

l
l

l

1．
5

0．
1

0 ．
5

0．
2
l
■
l

▲
I 土

l
0 ．
5

l

0．
3

l
l

0．
4
0 ．0 3 ± 0 ．
87−0 ．
0 6 ± 0 ．0 5

MyD

健常成人

l
−0 ．
0 6 ±0 ．13−0 ．
00 5 ±0 ．0 6

MyD

健常成人

1 ．5

（n＝13）

0．
5

（n＝7）

（n＝13）（n＝7）

Fig．1低酸素換気応答
左図は・VEを指標に，右図はP0．1を指標にした低酸素換気応答を示す．MyD群と健常成人群で有意差はみとめない．また，
MyDは健常成人より症例ごとのばらつきが大きい．

PEtCO2（Torr）

開始

少し苦しい

呼吸困難感限界値

Fig．2 高炭酸ガス負荷試験で，検査開始（開始），少し苦しいと感じた時（少し苦しい），苦しくてこれ以上我慢が出来ないと感じた時（呼吸困難感限界値）のPEtC02を示す．MyDは健常成人と比較し，「開始」，「少し苦しい」時ではそれぞれ有意差をみとめないが，呼吸困難感限界値はMyDが有意に高値である．

61

筋強直性ジストロフィーの低酸素血症と高炭酸ガス血症における呼吸困杜∠1V〟∠］PEtCO2．dPO．1／』PEtCO2（l／min／％SpO2）（CmH20／％SpO2）

MyD（n＝13）

健常成人

MyD（n＝13）

（n＝7）

健常成人
（n＝7）

Fig．3 高炭酸ガス換気応答
左図はVEを指標に，右図はP。．1を指標にした高炭酸ガス換気応答を示す．いずれもMyD群は健常成人と比較し優位に低値である．

（l／min／％SpO2）

呼吸困難感限界値（To汀）Fig．4 呼吸困艶感限界値と換気応答の関係
健常成人（R2＝0．28，p＝0．22），MyD（R2＝0．09，p＝0．31）ともに有意な相関はないが，健常成人は，換気応答が高値で呼吸困難感
限界値が低く，MyDは換気応答が低値で呼吸困難感限界値が高い傾向にある．

62

筋強直性ジストロフィーの低酸素血症と高炭酸ガス血症における呼吸困雉70
PEtCO2（Torr）

Fig．5 高炭酸ガス負荷で換気応答に差がみられたMyD2名
高炭酸ガス負荷試験でPEtC02を上昇させていった際のVEの変化を示す．それぞれ一番右端の印のPEtC02が呼吸困難感限界値である．
いずれのMyDも炭酸ガス貯留は軽度で，●はPaCO246．8Torr，○はPaCO248．3Torr．しかし，VEを指標にした換気応答は●は1・12と保たれているが，○は0，003と低下している．呼吸困難感限界値は換気応答が保たれている●でも，健常成人の呼吸困雉感限界値の範囲を超える，灰色で塗りつぶし領域にまで達している．

0．051／min／％SpO2（p＝0．74）．p0．1を指標とした換気応答は，それぞれ−0．06±0．12mmH20／％Sp02と−0．005±0．06

56．0±38．8（5，3−119．9）だった．

呼吸困難感限界値と高炭酸ガス換気応答は，健常成人

cmH20／％SpO2（p＝0．37）（Fig．1）．健常成人全員とMyD6（R2＝0．28，p＝0．22），MyD（R2＝0．09，p＝0．31）ともに有意な相例はSp02が低下しても呼吸困難感はなかった．Sp02はそれ
ぞれMyD4例は少し苦しいと感じたがその後は最後まで検査を継続し，MyD3例は少し苦しいと感じたあとに呼吸困
難感のため検査を中止した．

関を認めなかった（Fig．4）．％VC（R2＝0．02，p＝0．63），
PaCO2（R2＝0．009．p＝0．76），夜間最低SpO2（R2＝0．0003，
p＝0．99），NHI（R2＝0．02，p＝0．68）との問にもそれぞれ同様に有意な相関はみとめなかった．換気応答がそれぞれ保たれ

高炭酸ガス負荷試験では，健常成人と同様にMyDも全例

ていでも呼吸困難感限界値が高い例があった（Fig．5）．

で呼吸困難感のため検査を中止し，検査開始時のPEtC02は，健常成人とMyDでそれぞれ43．3±1．5Torrと46．2±4．8Torr（p＝0．15），少し苦しいと感じ始めた時のPEtC02はそ考れぞれ56．5±6．7Torrと57．6±9．3Torr（p＝0．79），呼吸困察

呼吸困難感は呼吸に伴う不快な感覚の稔称である．呼吸困
難感が強いと不快な感じは増強し患者のQOLは低下する．
しかし，呼吸困難感が弱いと体内で生じている危機的な状況

難感限界値は62．7±4．5Torrと69．3±3．4Torr（p＝0．002）
だった（Fig．2）．検査開始時のPEtC02が健常成人と同程度
あるいは低い例でも，呼吸困難感限界値は高い傾向にあった．

を自覚しないために，対応が遅れてしまう可能性がある．

健常成人とMyDで・VEを指標とした換気応答は，それぞKikuchiら4）は，near−fatalattackを経験した気管支喘息患者は経験していない患者と比べて，低酸素換気応答が低下し，呼吸困難感が低下していることを報告している．つまり，呼れ1．08±0．481／min／Torrと0．30±0．351／min／Torr（p＝0．0006）．P0．1を指標とした換気応答は，それぞれ0．44±
0．17cmH20／Torrと0．11±0．12cmH20／Torr（p＜0．0001）

吸困難感は強すぎても弱すぎても問題があるということになる．Laniniら51は神経筋疾患患者で，再呼吸法での高炭酸ガ（Fig．3）．
MyDで，VCは2．62±1．01（1．08−4．53）L，％VCは76．2±
19．1（43．0−110．9）％，PaC02は49．5±4．8（38．9−56．3）

ス負荷による呼吸困難感の検討を行っているが，対象が肢帯型筋ジストロフィー7例，デュシェンヌ型筋ジストロフィー

Torr，夜間最低SpOZは77．1±8．8（60．9−91．5）％，NHIは2例，筋萎縮性側索硬化症2例で，疾患が様々であり筋強直63

筋強直性ジストロフィーの低酸素血症と高炭酸ガス血症における呼吸困薙

性ジストロフィーは含まれていない．村上ら2）は息こらえ試

比較的簡便に知ることが出来る情報の一つであり，血液ガス

験で，MyDは健常成人と同様に呼吸困難感があり，呼吸困難を感じる経路の一部と中枢は正常であるとしている．これの変化による呼吸困難感を検討することは，実際の診療の場面を考えても重要であると考える．

は，血液ガスの変化よりも，呼吸を止めているという行為にMyDでは，呼吸困難感の低下は呼吸機能の低下とは別の現象である．多くの患者には呼吸中枢の異常が存在するが，対する精神的負荷や胸郭における庄受容体による情報が，呼吸困難感に影響を与えた可能性が強いと考えられる．MyD
は呼吸筋の筋力低下だけでなく中枢性換気障害があり6），呼これとは別のより高位の中枢での呼吸困難感の異常を示す患者が存在する．

吸調節機能の異常が示唆刀されているが，血液ガスの変化に文よるMyDの呼吸困難感についての詳細な検討はこれまでに十分ではない．
低酸素負荷試験で，健常成人ではSp02が80％台になって

献1）KawakamiY，Yoshikawa T，Asanuma Y etal：A con−

も呼吸困艶感はなかったが，MyDでは呼吸困牲感の有無は一定ではなかった．また，過去の報告8）と異なり，低酸素負troIsystem for arterialblood gases．J ApplPhysiol

荷試験では健常成人とMyDでは有意差を認めなかった．

2）村上泰生，大矢 寧，小川雅文ら：筋強直性ジストロフ
ィーの息こらえによる息苦しさの検討．臨床神経1981；50：1362−1366「MyDは低酸素血症で呼吸困難感を感じやすい」ということは臨床で通常経験することと矛盾する．低酸素では呼吸困疑

2005；46：117−123）川井 充，新谷盟子，小宮 正ら：夜間低酸素指数一神
経筋疾患による夜間低換気に対する夜間動脈血酸素飽和惑は生じにくいことは古くから記載9）されており，今回の検討では，マウスピースを加えての口呼吸，検査の時に一定時
間，同じ姿勢を保持しなければならないことや検査環境など度モニターを用いた新しい指標−．臨床神経が，MyDの呼吸困難感に影響を与えた可能性が高いと考えられた．安全性を考えて実施しなかったが，さらにSp02を低下させたり，より長時間低酸素状態にさらしたりすれば，

1995；35：1003−10074）KikuchiY，OkabeS，TamuraGetal：Chemosensitivity
andperceptionofdyspneainpatientswithahistoryof

呼吸困難感感じた可能性がある．
高炭酸ガス負荷試験で，MyDは健常成人と比較し有意に

5）LaniniB，MisuriG，GigliottiFetal：Perceptionofdysp−

呼吸困難感限界値が高かった．また，過去の報告8）10）と同様

neain patients with neuromuscular disease．Chest

near−fatalasthma−NEnglJMed1994；330：1329−1334

2001；120：402−408に，MyDは健常成人と比較し有意に高炭酸ガス負荷に対する換気応答が低値だった．MyDは，日中だけでなく睡眠時の低換気がなくても呼吸困難感が低下しており，このことは，

6）尾方克久，河野 智，小宮 正ら：呼吸機能と夜間酸素飽和皮の対比からみたDuchenne型および筋強直性ジス
トロフィーにおける呼吸不全の相違．臨床神経

呼吸機能の低下や換気不全の進行に関係なく呼吸困難感に異常があることを示唆している．また，換気応答が保たれていても呼吸困雉感が低下している例もあった．これは，MyD

1996；36：850−853

7）中山貴博，山本敦子，内山剛ら：筋強直性ジストロフ

ィーの呼吸調節機能異常．臨床神経1999；39：1006−1009

では，化学受容体や呼吸中枢の異常の有無とは必ずしも関係なく，大脳皮質などのより高位の中枢での呼吸困雉感に異常

8）高杉知明，石原停幸，川村潤ら：呼吸不全一特に睡眠時無呼吸について．臨床神経1995；35：1486−1489

があると考えられる．
呼吸困薙感は，血液ガスの変化だけではなく，脳幹での呼9）HaldanJS，PriestleyJG：Theregulationofthelung−Ven−tilation．JPhysiol1905；32：225−266

吸出力の程度，気道，胸壁や呼吸筋などに存在する庄受容体などの情報が一つだけではなく，いくつかの情報の統合として大脳皮質で感知されるもの考える．また精神状態や不安感

10）久留 聡，若山忠志，木村正剛ら：筋強直性ジストロフ
ィー患者のCO2換気応答（会）．臨床神経2003；43：980

も呼吸困難感には大きな影響を与える11）．このように呼吸困
難を感じる機序は複雑であり，必ずしも血液ガスの変化だけ

11）SmollerJW，Po11ackMH，OttoMWetal：Panicanxiety，

で論じることはできない．今後，血液ガス以外の要因が

cal considerations．AmJ Respir Crit Care Med

MyDの呼吸困難感にどのようにかかわっているのかは検討する必要はある．しかし，血液ガスは日常臨床でわれわれが1996；154ふ1

dyspnea，andrespiratorydisease．Theoreticalandclini−64

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する
松村 剛1），吉尾 卓2），山本 啓二3），斉藤 利雄1），藤村 暗俊1），神野 進1）
要旨：当院受診中の筋ジストロフィー患者93名で，抗β1アドレナリン受容体抗体を測定した．抗体陽性率は31．5％で，心不全症状を有する患者では75．0％と高い陽性率を示した．抗体価は左室短縮率，BNP，ノルアドレ
ナリン，不整脈重症度などと弱い相関を認め，観察期間に心不全が出現した4例では症状発現に伴い抗体価が上昇した．β遮断薬を服用中の患者はACE阻害剤のみ服用中の患者に比べ，心横能は不良なものの抗体価は低い傾向を示した．心筋障害を有する筋ジストロフィーでも，一般の心筋症と同様に抗心筋抗体が認められることが明らかとなり，免疫轢序が心筋障害プロセスに関与している可能性が示唆され，病態解明や治療を考える上で重要と思われた．
キーワード：筋ジストロフィー、心筋症、心不全、自己抗体、抗β1アドレナリン受容体抗体は無く，われわれはこの点を検証するために共同研究を行った．

はじめに
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular

対象

dystrophy：DMD）をはじめとする進行性筋ジストロフィー（progressive muscular dystrophy：PMD）では，呼吸管理の普及・進歩、感染症治療技術の向上により生命予後の改善

本研究は当院倫理委員会の審査を受けて実施した．対象は，当院受診中で本研究に同意したPMD患者93名で，内訳はが得られてきた．この結果，死因に占める心不全の比率が増加しておりll，心筋障害の治療・管理が重要となってきてい

DMD83名，筋強直性−yストロフィー（myotonic dystro−
phy：MyD）4名，ベッカー型，肢帯型，顔面肩甲上腕型各2名である．対象者のプロフィールをTablelに示した．このる。PMDにおける心筋障害は、一義的には原疾患により生じると推測されるが、同じ遺伝子変異を有し成育環境を共有

うちDMD16名では投薬開始前後，心不全症状出現前後などで経時的測定を行ない，総計110検体で測定を行った．

する同胞例でも発現時期や重症度が異なることが多く，何らかの修飾因子が関与していると考えられる．一般の心筋症で対照群として健常者23名，自治医科大学循環器科を受診したDCM患者11名でもARAb測定を行った．対象者のプロフィールをTablelに示した．

は，遺伝子変異，免疫異常，感染症の3つが主要な病因とされており，様々な抗心筋抗体が高率に存在することが示されている2・3）．中でもβ1アドレナリン受容体の細胞外第2ルー
プを認識する抗β1アドレナリン受容体抗体（anti−betal方adrenoreceptor antibody：ARAb）は，ラットやヒトの心筋にアゴニスト作用を示し細胞障害性に作用すること乙4・5），ラ

法

対象者から採血を行い，ARAbを測定した．PMD患者でットやウサギに拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy：
DCM）を生じさせること…が証明されている．また，心不全患者において抗体価が心機能8）や不整脈・突然死9）と関連は，同時にbrain natriuretic peptide（BNP），Creatine
kinase（CK），nOradrenalin（NA）を測定した．抗体測定すること，免疫吸着が有効であること10・11）などが報告されており，臨床的意義が高いと考えられる．これまでに筋ジストた患者では，左室短縮率（fractionalshortening：FS），平均
心拍数および心室性期外収縮数（24時間給数），Lown
grade12）を生理学的指標として用いた．

の3ケ月以内に心エコー検査およびホルター心電図を施行しロフィーの心筋障害において，免疫機序の関与を調べた報告

1）独立行政法人国立病院横構刀根山病院神経内科の自治医科大学内科学講座アレルギー膠原病学部門
司自治医科大学内科学講座循環器内科学部門
著者連絡先：松村 剛〒560−8552

大阪府豊中市刀根山51−1
独立行政法人国立病院横構刀根山病院神経内科
松村 剛
TEL：0♭6853−2001
FAX：086853−3127
ETmai1：matumura＠toneyama．hosp．goJp

65

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する

Tablel．ProfilesofpartlCIPantS

DMD

Sex（M）

83／0

Age（y．0．）
FS（％）

BMD

LGMD

3／1

0／2

2／0

26．8±7．0

19．1±10．6

BNP（Pg／ml）

MyD

FSHD

0／2

43．5±20．5

46．0±12・2

38・5±7・8

21．6±20．4

24．3±14．5

34．0±3．2

60．1±124．4

231・3±319・1

1013±127・0

DCM

7／4

61・0±9・9

2／23

57・1±16・7

犯1±8・812・9±3・2NE

6・5±0・6

496・9±499・5

NE

1／1／0

0／5／6

NE

35．3±1・7

10・5±9・9NC

Cardiactreatments（none／ACEUBBT）
23／45／15

1／1／O

3／1／0

2／0／0

RespiratorymanagementS（none丑ⅢⅤ汀IV）
17／43／23

2／0／0

4／0／0

1／1／0

1／0／1

11／0／O NE

Abbreviations：DMD：Duchennemusculardystrophy，BMD：Beckermusculardystrophy，MyD：myOtOnicdystrophy，LGMD：limb−girdle
musculardystrophy，FSHD：facioscapulohumeralmusculardystrophy，DCM：dilatedcardiomyopathy，NC：nOrmalcontrol，M：male・F：
female，y．0．：yearSOld，FS：fractionalShortening，BNP：brainnatriureticpeptide，ACEI：angiotensinconvertingenzymeinllibitor（Without
betablocker），BBT：betablockertreatment（WithorwithoutAECI），NIV：nOn−invasiveventilation，TIV：traChealintemittentpositivepres−
SureVentilation，NE：nOteXamined

Table2．Pearsoncorrelationindexesamonganti−betaladrenore−
CePtOrantibodyandotherindexes
N

FS

lO8

ARAb（U／rnl）
r

140

p

ー0．261

0．006
120

BNP＊

110

0．286

0．002

NA＊

106

0．208

0．032

CK＊

110

−0．2890．002

MeanHR

94

0．088

0．400

PVCnumber

94

0．155

0．188

100

●
○

80
○

60

◆

◆
●

40

Abbreviation：FS：fractionalshortenlng，BNP：brainnatriuretic
PePtide，NA：nOradrenalin，CK：Creatinekinase，HR：heartrate，

◆

○

◆〟 ：
嘲

悪

童㌫

：
◆

＊：analyzedwithcommOnlogarithmvalue

ヽ
◆◆

●

20

PVC：PrematureVentricularcontractions

◆◆

0

●▲●

◆◆

感

謝

◆

DMD BMD MyD LGMD FSHD DCM NC
Figurel．Thetitersofanti−betaladrenoreceptorantibodyineach

ARAbは固相法13）を用いて作成したヒトβ1アドレナリン
受容体細胞外第2ループのアミノ酸残基197−222

disorderAbbreviations：ARAb：anti−betal adrenoreceptorantibody，
DMD：Duchennemusculardystrophy，BMD：Beckermuscular
dystrophy，MyD：myOtOnicdystrophy，LGMD：1imb−girdlemus−（IiWWRAESDEARRCYNDPKCCDFVTNR）14）に一致する合成ペプチドを抗原としたELISA法で測定した．ARAbの正Culardystrophy，FSHD：facioscapulohumeralmusculardystrophy，DCM：dilatedcardiomyopathy，NC：nOmalcontroI
ARAbwasexaminedin93patientswithmusculardystrophy，11常上限は，健常者23名で得られた抗体価6．01＋／−2．97U／mlから，平均＋3SDの14．9U／mlと設定した．

PatientsofDCMand23healthyindividualS，reSPeCtively・Upper
normallimit（14．9U／ml）wasdeterminedfromtheaverageplus

統計学的解析は，ARAbと各指標との相関はPearsonの相関検索で，DMDとDCMの心機能比較および不整脈重症例

threetimesofstandarddeviationofNCdata（6．01＋／−2．97U／mi）．

と軽症例のARAb比較はStudent，s t testで，治療群別によるARAbの差異はKruskal−Wallis rank testで，経時的観察

ARAbwasabnormallyelevatedin26DMDpatients（31．3％），One
MyD，OneFSHDand8DCM（72．7％），reSPeCtively・Among
twelvePMDpatientswithsymptomaticcardiacfailure（0pendia−

におけるARAb比較はpaired ttestで検索し，p＜0．05を有意と判断した．
結mond），ninepatients（75．0％）showedincreaseofARAb・

果

名（陽性率72．7％）が高値を示し，心不全PMD患者と同等の陽性率であった（Figurel）．
PMD患者（総数110検体）について抗体価と血液学的・生理学的指標との相関を検索したところ，FS，CKが負の，
BNP，NAが正の弱い相関を認め，平均心拍数や心室性期外収崩数は相関を認めなかった．不整脈重症度と抗体価の関連を検索したところ，1時間に30個以上の心室性期外収縮や多PMD93名中28名が高値を示し（陽性率30．1％），DMDがそのうちの26名（陽性率31．3％）を占めた．動博や全身倦怠
感などの心不全症状を認めた12名では9名（陽性率75．0％）が高値で，高い陽性率であった．DCM患者はDMDに比べBNPが高値で（p＜0．001），FSが低い傾向（p＝0．059）であるなど心機能指標が不良で（Tablel），ARAbは11名中866

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する（U／ml）on ：1 1 0
r ＝−0 ．2 8 6
P ＝0 ・0 0 2

n ：1 0 8
r＝−0 ．2 6 10

p ＝0 ■0 0 6

uSNJ1＋udXU⊂u

O

0
0

0

0

0
0
〇
一か1 ト 一一一一一一一一一日
一一一一〇
も〜 2 菌 と●￠畑
∩
：威

戯

魁

凝

×

郊

0

溜

祇

1

1

1

1

1

1

l

l

l

l

0

10

20

30

40

50

0

1

2

3

FS（明

q＜〝﹈＜

0
0
0
＿＿＿… J と… ＿●… ＿… ト ＿＿× 00
．良 品 P x O g

00−1

Log（BNP）（Pghll）

2・5

Lowngrade

Figure2．Correlationbetweenanti−betaladrenoreceptorantibodyandcardiacindexes
Abbreviations：ARAb：anti−betaladrenoreceptorantibody，FS：fractionalshortening，BNP：brainnatriureticpeptide
Eachmarkerpresentsapatientreceivingbetablockerandangiotensinconvertingenzymeinl1ibitor（Closedcircle），angiotensinconverting
enzymeinhibitoralone（Opencircle）andneitherofthem（cross）．
ARAbshowedmi1dcorrelationtoFSandBNP．ThetiterofARAbwasbelow40．OU／mlinallpatientshavingbetablockereveninadvanCed
StageOfcardiacdysfunction．WhenpatientsweredividedbyLowngrade，titerswassignincantlyhigherinseveregroup（Lown2−5）com−
Paredtomildgroup（LownOorl）．

u

30

0
2

6

5
1

4
0

none ACEI BBT
51

25

T⊥▼⊥

2

10

n：24

P＝0．057

52

8

SNく＋ud￠∈q＜∝＜0

15

uSqく＋ud￠∈︵dZm︶研0﹂

Tl▼1

01
．O
dT−⊥▼lP
20

uSNく＋ud￠⊂L SL

none ACEI BTT
n：24 51 25（U／ml）（Pg／ml）

none ACEl BBT
n：24

51

25

Figure3．Associationwithcardioprotectivetherapy
Abbreviation：FS：ffactionalshortenlng，BNPbminnatriureticpeptide，ARAb：anti−betaladrenoreceptorantibody，ACEI：ang10tenSincon−
VertlngenZymeinhibitor，BBT：betablockertherapy
WeexaminedassociationbetweenARAbandcardioprotectivetherapy．PatientsweredividedintothreegroupsbyreglmenOfcardioprotec−
tiveagents；BBT：PatientsreceivingbetablockerandanglOtenSinconvertlngenZymeinhibitor，ACEI：patientsrecelVlngangiotensincon−
Vertingenzymealone，nOne：PatientsrecelVlngneitherofthem．
BTrgroupshowedworstcardiacfunctiOninFSandBNPhoweverthetiterswereratherlowcomparedtoACEIgroup．

も非投与の群（非投与群：24件），2ケ月以上ACE阻害剤投与・β遮断薬非投与の群（ACEI群：51件），2ケ月以上ACE阻害剤投与・β遮断薬投与の群（BBT群：25件）に分形性心室性期外収縮，心室性期外収縮の連発，R on Tなどを認めるLown grade2度以上の群は，1時間に30個未満の群（Lown grade0−1度）に比べ抗体価が有意に高値であった（Table2，Figure2）．
DMD患者（総数100検体）での抗体価を，心筋障害に対けてKruskal−Wallis rank testにて解析したところ，BBT群
はFSやBNPが最も不良であったが，ARAbはACEI群よりする治療内容によりACE阻害剤・β遮断薬（Carvedilol）とも低い傾向を示した（Figure3）．また，BBT群の全例が67

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する性率はこの範囲に一致した．今回，疾患対象としたDCMll
例の陽性率は70％以上と高かったが，心不全PMD症例の陽（∪／ml）

性率と同等であった．サンプルバイアスを考慮する必要はあ
るが，PMDにおけるARAb陽性率はほぼDCMに匹敵すると思われた．また，PMD陽性例の抗体価がDCMと同程度であったこと，従来のDCMでの報告と同様8・9）に，抗体価と心機能指標や不整脈重症度に関連が認められたこと，観察期間中に心不全症状を発現した4例では抗体価が増加したことなどから，PMDの心筋障害においても免疫機序が一定の関与をしている可能性が示唆された．
PMDでは，これまでDMD16）や顔面肩甲上腕型17），dysfer−
linopathy18）などで骨格筋への炎症細胞浸潤が高頻度に見られること，骨格筋・平滑筋に対する自己抗体が存在すること19）などが報告されていたが，心筋に対する免疫応答は注目されてこなかった．PMDで心筋抗体が産生される原因として，

2nd 【慧託．官設訝ARAb

PMDの責任蛋白はほとんどが心筋にも発現しているため，PMDでは心筋も脆弱で心筋抗原が流血中に流出しやすい状

ARAb

態にあると考えられ，これが抗体産生を誘発する可能性が挙げられる．言いかえると，PMDでは原疾患による一次的心

Figure4．Comparativestudyoflongitudinalchangesandintrafa−
milialvariability
Abbreviations：ARAb：anti−betaladrenoreceptorantibody

筋障害が自己免疫応答を惹起し，産生された自己抗体によりさらに二次的心筋障害が加味される悪循環の形成が懸念され

A．Longitudinalchangesin16patientswithDuchennemuscularpatients

る．PMDの心筋障害における免疫横序の役割について，今後症例を蓄積して明らかにしていく必要があろう．他の原因

LongitudinalchangesofARAbwereobservedin16patients．
Amongthem，fourpatients（closedcircles）developedsympt0−

として，β1アドレナリン受容体は骨格筋にも微量ながら発現しているため，骨格筋障害が抗原流出の一因となる可能性

maticcardiacfailureand丘Vepatients（opensquares）wereintro−
ducedbetablocker．Allfourpatientspresentedcardiacfailure
ShowedincreaseofARAb（p＝0．033）andfourofnvepatientsini−も指摘できるが，β1受容体とβ2受容体の割合が心筋ではtiatedbetablockershoweddecreaseofARAb（p＝0．109）．

80％と20％であるのに比べ，骨格筋では95％以上がβ2受容体であること20），今回の検索でCK値とARAbが負の相関を示したことなどから否定的と思われる．
治療との関係では，BBT群は心機能が不良であるにもか

B．Comparisonbetweensiblingsofsevenpedigrees
SevenpalrS Ofsiblings wereparticIPatedinthisstudyand
intrafamilialvariabilitywasexamined．Eachmarkerpresenteda
Pedigree．Sigmificantdifferenceswereobservedintwofami1ies（triangleanddiamOnd）．

かわらず，ACEI群より抗体価が低い傾向を示した．また，

ARAb40．OU／ml以下で，心機能低下が著明なFSが10％未満

有意差は認めなかったものの，観察期間にβ遮断薬を導入した5名中4名で抗体価が減少した．これが，β遮断薬特有な効果によるものか，非特異的な心筋保護効果によるものかはの12名中8名，BNPが100pg／ml以上（log値2以上）の8名
中5名は正常範囲にとどまった（Figure2）．
経時的観測では，経過中に心不全症状が出現した4名では不明である．ただ，β遮断薬にはARAbのアゴニスト作用を阻害する効果2・4），ARAbによる心筋障害を予防する効呆れなどが報告されており，ARAb陽性例にβ遮断薬が有効である可能性が期待される．β遮断薬の免疫機序に対する治療効果についても，今後症例を重ねて検討する必要があろう．

全員抗体価が上昇し（p＝0．033），β遮断薬導入前後では5名中4名が減少した（p＝0．109）．また，DMD7家系のDMD兄
弟例において，ARAbの比較を行ったところ，2家系では兄弟間に抗体価の著しい差が見られた（Figure4）．
考

免疫機序がPMDの心筋障害に一定の役割を果たしているとすれば，免疫療法の有効性が期待される．現在，DMDなどでは骨格筋障害に対してステロイド治療が用いられているが，これが心筋障害にも有効であるのか否か評価する必要が察

DCMや心筋炎では，様々な抗心筋抗体が見られることが以前から知られていた2・31．なかでも，ARAbは免疫組織化

あろう．また，DCMでは免疫吸着療法の有効性も示されて
おりユ0・11㌧抗体陽性の難治心不全例では検討課題と思われる．

学で心筋の細胞膜を認識し15），生理学的活性を有し5），DCM
を引き起こしうることが証明され6・刀，ヒトでも心機能8や不整脈や突然死9）との関連が示されるなど重要性が認識されて

PMD心機能障害における免疫機序の解明は，病態解明だけ
でなく新たな治療の糸口を開く上でも重要と考える．
謝いる．さらに，病態解明だけでなく，免疫吸着10・11）など新たな治療戦略を考察する上でも重要と考えられる．

辞本研究は厚生労働省精神・研究委託費（17指−8）を受けて行った．

今回われわれは，PMDでも抗心筋抗体が存在することを初めて証明した．DCMでの抗体陽性率は報告例によって差があるものの，25−40％程度としたものが多く8・9），PMDの陽68

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する

adsorptlOninpatientswithidiopathicdilatedcardiomyopathy．

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69

筋ジストロフィー患者では高率に抗β1アドレナリン受容体抗体が存在する

Anti−betaladrenoreceptorantibodyisfrequentlyelevatedinpatientswith
musculardystrophy
TsuyoshiMatsumural），TbkuYbshio2），Ke匂iYamamoto3），TbshioSaitol），
HarutOShiFqjimural），SusumuShinnol）

Abstract

VariOusautoantibodieshadbeendetectedinpatientswithdilatedcardiomyopathy（DCM）．Amongthem，anti−betaladrenoreceptoranti−body（ARAb）hadbeenproventhatitactsasagomiStonbetaladrenoreceptorandcausesDCM．CardiomyopathyisalsoseriOusproblemin
PrOgreSSivemusculardystrophy（PMD）・Becausecardiacdysfunctionisquitevariableeveninsiblingssharingidenticalmutations，itishigh−lipossiblethattherearesomemodinerfactors．Thus，WemeaSuredARAbin93patientswithPMDandllpatientswithDCMtoclarify
immunefunctionfbrcardiacimPairmentofPMD．Thetiterwasabnormal1yelevatedin30．1％ofPMD，72．7％ofDCMand75．0％（9／12）of
PMDpatientswithsymptomaticcardiacfai1ure・ARAbwasweaklycorrelatedtofractionalShortening，brainnatriureticpeptide，nOradrenalin
andseverityofprematureventricularcontractions（Lowngrade）・Duringthestudyperiod，fourpatientsdevelopedcardiacfailureandARAb

WaSincreasedinallthesepatients・InDMD，althoughthepatientsreceivingbetablockerandanglOtenSinconvertlngenZymeinhibitor
Showedworstcardiacfunction，thetiterswereratherlowcomparedtopatientswithanglOtenSinconverhngenzymeinhibitoralone．Fourof
nvepatientsinitiatlngbetablockershoweddecreaseofARAb．AutoantibodiesfbrmyocardiumactuallyexistinPMDincertainratioasis
thecasewithDCM・ItishighlypossiblethatimmuneSyStemPlayssomeroleoncardiacimpalrmenteVeninPMD．WeshouldpayenoughattentiontoimmuneSyStemtOelucidatethemechanismofcardiacdysfunctionandrennestrategyofcardiactreatments・
Ⅸeywords：Musculardystrophy，Cardiomyopathy，Cardiacfailure，Autoantibody，Anti−betaladrenoreceptorantibody

70心不全とβ受容体抗体
一難治性心不全に対する免疫吸着療法一
池田 宇一1），笠井 宏樹1），伊澤 淳1），小山 潤1），高橋 将文1），樋口 誠2），高 昌星3）
要旨：拡張型心筋症の心筋障害の発症・進展には，心筋β1アドレナリン受容体に対する自己免疫横序の関与が推測されている．そこで拡張型心筋症による難治性心不全患者に対して，免疫吸着療法によりβ1受容体抗体を除去するという新たな治療法を開始した．本治療法により，拡張型心筋症や筋ジストロフィー患者の心機能及び心不全症状の改善，さらには心臓移植適応患者の減少に寄与できることが期待される．
Keyword：心筋症cardiomyopathy，免疫吸着immunoabsorption，β受容体抗体beta−reCeptOrantibody
く，心臓移植を受けることができない，あるいは可能性が
低い患者

はじめに
近年の心不全の病態解明の進歩により，拡張型心筋症患者の85％に何らかの抗心筋自己抗体が検出され，これら抗体の少なくとも一部は心不全の病態の増悪国子であることが明【吸着方法】
・頚静脈あるいは大腿静脈に免疫吸着回路用のダブルルーメ
ン・カテーテルを留置する．

らかにされてきている14）．我々はβ1アドレナリン受容体に対する自己抗体を測定するELISAキットを開発し，拡張型・血渠分誰器（プラズマフローOP，旭化成メディカル抹式会社）と選択的血渠成分吸着器（イムソーバTR，旭化成

心筋症息ではβ1アドレナリン受容体抗体が高頻度で陽性となり，拡張型心筋症の予後指標として用いられている123Ⅰ−

メディカル株式会社）を接続した回路を用いて，2−3時
間かけてIgGを吸着する（図1）．
・免疫吸着は，週1回，計3回（3週間）行う．

MIBG心筋シンチグラムの諸指標と有意な相関を示し，さらに抗体陽性患者の生命予後は不良であることを明らかにして
いる5）．

結

果

欧米では10年程前より拡張型心筋症患者に対する抗心筋

これまでに，免疫吸着療法を2名の難治性心不全患者に実施している．1例日は71歳の女性．約20年前に拡張型心筋

自己抗体の免疫吸着療法が開始され，難治性心不全に対する標準的治療法となりつつある．今回，日本人の難治性心不全患者を対象に，本治療法の有効性と安全性について明らかに症による心不全症状が出現．以後，ジギタリス，利尿薬，ACE阻害薬を始めとする薬物療法を行うも心不全増悪により入退院を繰り返している．免疫吸着療法前の心機能はし，併せて日本人の体格に見合ったカラムの選択や吸着回数などの吸着療法のプロトコールの最適化を図った．

NYHAIII皮で，LVDd＝67．8mm，LVDs＝59．5mm，

方法

LVEF＝25％，MR＝3／4，BNP＝1，244pg／ml．2007年に10月16日に免疫吸着療法を開始．1回の血渠処理量は約2リット【対象患者】

ルで実施した．3回の免疫吸着によりIgGの分画は，IgGl

拡張型心筋症による重症心不全患者で，以下のすべてを満たし，添付説明文書にて十分に免疫吸着療法で発生する効（856→358md／dl），IgG2（406−＋217mg／dl），IgG3（115→

25mg／dl），IgG4（56→29mg／dl）へと減少．抗β1受容体
抗体価，BNP，ノルアドレナリン濃度は減少し，EFが増加した（表1）．免疫吸着療法中，血圧低下等の血行動態の悪能・合併症・利益・不利益を患者および家族に説明し，イン
フォームド・コンセントの得られたものを対象とする．
・基礎疾患：心筋症，特に拡張型心筋症による慢性心不全患
者
・重症度：NYHAIⅡ〜ⅠⅤ度かつ左室駆出率が35％以下

化は認めなかった．
考

・年齢：観察期開始時の年齢が16歳以上80歳未満の患者
・入院・外来：原則として入院患者

察

我々は，世界で最も多くの免疫吸着療法症例を経験しているドイツGriefswald大学Felix教授の指導を受け，信州大学病院において本治療を開始している．Griefswald大学のプロ・β1受容体に対する自己抗体陽性あるいは抗体が陰性であっても，末期心不全患者で心臓移植以外に治療方法がな

1）信州大学大学院循環器病態学・循環器内科
第信州大学医学部附属病院腎臓内科
3僧州大学医学部保健学科
71心不全とβ受容体抗体一難治性心不全に対する免疫吸着療法−

表1．重症心不全に対する免疫吸着療法一検査dataの推移−
1回目

2
6
2
3
5
5
3

311

3
6
4

98

9
2

367

5
2

7
3

156

後

7
1
2

4
6

FNG（mg佃l）

1週後

8
5
3

4
0
3

1
9
5

1
3

3
2
4

8
6
3

lgG4（m9月l）

5
5

2
3

5
3
7

5
2
3

0
6
2

7
8
5

438

5
1
1

lgG3（mg仙）

前

4
4

後

0
8

前

7
3

後

6
5

前

6
0
4

lgG2（mgノdl）

3回目

6
5
8

lgGl（m9鳳）

2回目

104

BNP（Pg加l）

1909

1820

1582

1988

1560

NA

2．9

1．7

1．8

1．7

1．7

8．8 11．2

6．8

Beta1−AR抗体13．4

9．4

6．6

（∪／mt）

u／Dd（mm）

67・8

66・8

64・1

EF（％）

23．0

28．7

21．5

1．4

1．3

Cl（F／min／m2）

1．2

1．1

1．3

65．0

65．O

26．8

29．5

1．2

図1．重症心不全に対する免疫吸着療法で使用するカラム

トコールを参考に，血柴分離にはプラズマフローOP（旭化成メディカル），選択的血渠成分吸着にはイムソーバTR

実験的には，β1受容体に対する自己免疫機序により心筋病変が発症することが明らかになっている8）．しかし，臨床（旭化成メディカル）を使用し，2−3時間かけてIgGを吸着的には患者血清中のβ1受容体抗体が病態といかなるかかわりを持つかは明らかではない．於井らの報告によると，拡張した．1回の吸着によりIgGは約30％，抗心筋抗体が多く含まれるIgG3分画は約50％減少する．
欧米では既に10年前から心不全患者において免疫グロブ型心筋症におけるβ1受容体抗体陽性患者と陰性患者との間に，年齢，性別，駆出率，NYHA重症度の差異は認められていない9）．一方，Chialeらは，心室性不整脈や伝導障害を

リン吸着療法の臨床試験が開始されており，その有効性が報告されている．免疫グロブリン吸着療法が有効な機序の一つとして，一部の心不全患者ではβ1受容体自己抗体が存在し，有する患者でβ1受容体抗体を有する頻度が高いことを報告している10）．

その自己抗体の作用により常時心筋細胞のβ1受容体が刺激され，心筋障害をきたしている可能性が推測されている．しβ1受容体抗体の機能がβ遮断薬によって阻害されること，およびβ遮断薬が拡張型心筋症のQOLおよび予後改善

かし，免疫吸着療法の有効性とβ1受容体抗体価には関連が無いとする報告もある6）．さらに酸化ストレスの低下が本治に有効であることを考えあわせると川，臨床的に興味が持たれるのはβ1受容体自己抗体の有無によりβブロッカーの効果に差異があるか否かという点である．この点に関しての療法の効果に関連するとの報告もあり7），今後のさらなる検討が必要である．

Magnussonらの検討では，β1受容体抗体の有無によりβ72

心不全とβ受容体抗体一難治性心不全に対する免疫吸着療法−

ブロッカーの効果に差異は認められなかった12）．一方，

withiodine−123metaiodobenzylguanidine scintigraphy

Felixらは，β1受容体抗体陽性の重症心筋症患者を対象にin cases of chronic heart failure．IntJ Cardiol（in免疫グロブリン吸着療法を行い，β1受容体抗体価，IgG，press）．

6）MobiniR，StaudtA，Felix SB，et al：Hemodynamic

IgMの低下と共に血行動態の著しい改善を報告している13）．
今後さらに症例数を増やし，免疫吸着療法の治療効果およ

improvement and removal of autoantibodies against

びその作用機序について検討を続けていきたい．

beta1−adrengergicreceptorbyimmunoadsorptionther−apyin dilated cardiomyopathy．J Autoimmunity結

語2003；20：345．

7）SchimkeI，MiillerJ，Priem F，et al：Decreased oxida−
免疫吸着治療法の開発により，薬物治療抵抗性の拡張型心tivestressinpatientswithidiopathicdilatedcardiomy−

筋症や筋ジストロフィー患者の心機能及び心不全症状の改Opathy one year afterimmunoglobulin adsorption．J

善，さらには心臓移植適応患者の減少にも寄与できることがAmCollCardio12002；38：178．

期待される．

8）MatsuiS，FuMLX，KatsudaS，etal：Peptidesderived
from cardiovascular G−prOtein coupled receptors

文

献

induce morphologicalCardiomyopathic changesin
immunizedrabbits．JMoICe11Cardiol1997；29：641．

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9）MatsuiS，FuMLX，ShimizuM，etal：Dilatedcardiomy−

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2）Limas CJ，GoldenbergIF，Limas C：Autoantibodies10）Chiale PA，Rosenbaum MB，ElizariMV，et al：Highagainst beta−adrenoreceptorsin human dilated car−prevalence of antibodies against beta1−and beta2−

diomyopathy．CircRes1989；64：97．

adrenoceptorsin patients with primary electricalcar−3）Magnusson Y，Marullo S，Hoyer S，etal：Mappingof

diacabnormalities．JAmCollCardio11995；26：864．

functionalautoimmune epitope on the beta1−adrener−11）PackerM，BristowMR，CohnJN，etal：The effectof

giC receptorin patients withidiopathic dilated car−

Carvedilolonmorbidityandmortalityinpatientswith

diomyopathy．JClinInvest1990；86：1658．

Chronicheartfailure．NEnglJMed1996；334：1349．

4）Rosenbaum MB，Chiale P，Schejtman D，et al：12）Magnusson Y，Hjalmarson A，HoebekeJ：beta1−

Antibodies to beta−adrenergic receptor disclosingago−

adrenoreceptorautoimmunityincardiomyopathyJntJ
Cardiol1996；54：137．

nist−like propertiesinidiopathic cardiomyopathy and
Chagasheart

disease，J

Cardiovasc13）Felix SB，Dorffel WV，Wallukat G，et al：

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5）Aso S，YazakiY，KasaiH，etal．Association between

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anti−beta1−adrenergiC receptor autoantibodies andmyocardial sympathetic nervous activity assessed73

Beta−BlockerTherapyfbrCardiacDysfunctioninPatients
WithMuscularDystrophy
Runnlngtitle：Beta−BlockerinMuscularDystrophy

HidemiKqiimoto，MD，KeikoIshigaki，MD，KenichiOkumuraa，MD，HirofumiTbmimatsu，MD，Makoto
Nakazawa，MD，KayokoSaito，MD，
MakikoOosawa，MD，TbshioNakanishi，MD

Background：Inmusculardystrophy，Cardiacfunctiondeteriorateswithtimeandheartfailureisoneofthem句OrCauSeSOf

death．Althoughthecombinationofangiotensin−COnVertingenzyme（ACE）inhibitorsandbeta−blockersimprovescardiac
functioninadults，littleisknownabouttheefncacyofthosedrugSinpatientswithmusculardystrophy．
Methods：Westudiedtheefftctofbeta−blocker，CarVedilol，and／orACEinl1ibitorsonventricularfunctioninpatientswith
musculardystrophy．WegavecarvedilolandanACEinl1ibitorto13patients（ACEinl1ibitorgroup），meanage18years（ranging7to27years），andanACEinhibitoronlyto15patients（carvedilolgroup），meanage15years（ranging8to29
years）．DiagnosesincludedDuchennemusculardystrophy（n＝25），FukuyamamuSCulardystrophy（n＝2），andEmery−Dreifuss
musculardystrophy（n＝1）．EchocardiographicparameterSOftheleftventricleweremeasuredduringthe2−3yearsfollow−uP

period．
Results：Inthecarvedilolgroup，aftercombinationtherapyofcarvedilolandanACEinhibitorfor2years，therewasaslg−
nincantincreaseinleftventricularfractionalshortening（LVFS）．IntheACEinl1ibitorgroup，therewasnosignincantchange
inLVFS．Leftventricularend，diastolicdimensionincreasedintheACEinl1ibitorgroup，butnotinthecarvedilolgroup．
Conclusions：CarvedilolinadditiontoanACEinhibitorimprovesleftventricularsystolicfunctioninpatientswithmuscular
dystrophy．

EeyWords；Duchennemusculardystrophy，Heartfailure，Leftventricularfunction，CarVedilol，ACEinhibitor
Inmusculardystrophy，Cardiacfunctionmaydeterioratewithage

Methods

andheartfailureisoneofthemaJOrCauSeSOfdeathinpatients
withDuchennemusculardystrophy（DMD）（l）．Ⅰthasbeenshown

Patients

thatangiotensin−COnVertingenzyme（ACE）inhibitorsandbeta−
blockersareeffectiVetoimprovesymptomsandcardiacfunctiOn

BetweenAugust1999andDecember2002，28patients，age

andtodecreasemortalitylnadultpatientswithcongestiveheart

17＋／−5years（range7to29years），WereStartedoncilazaprilor

fai1ureduetoischemiCheartdiseaseortodilatedcardiomyopathy

enalaprilbecauseofventriculardysfunction．DiagnoseswereDMD（2，3，4，5）．However，WhetherthesedrugSareeffectiveintheman−in25patients；Fukuyama−typemuSCulardystrophyin2patients；

agementofpatientswithmusculardystrophyhasnotbeenwellandEmery−Dreifussmusculardystrophyinone．Thedecisionto

Studied．Weinvestlgatedwhetherabeta−blocker，CarVedilol，inStartACEinhibitorswasbasedonechocardiographicfindings；

additiontoanACEinhibitoriseffectivetoimprovecardiacfunc−

thesedrugSWereStartedwhenleftventricularfractionalShortenlng

tioninpatientswithmusculardystrophy．

（LVFS）was＜0．26．AfterthedosageofACEinhibitorsreachedto
thennalvalue，the28patientswererandomlyallocatedintotwo
groups．OnegroupwasglVenCarVedilolinadditiontoanACE
inhibitor（13patients；age18＋／−6years，ranging7−27years）

DepartmentofPediatriccardiologyandDepartmentofPediatrics，（CarVedilolgroup），andtheothergroupwasgivenanACEinl1ibitor

TokyoWomen

Only（15patients；age15＋／−4years，ranging8−29years）（ACE

sMedicalUniversity，Tokyo，Japan

inhibitorgroup）．

AddressforCorrespondence；

Sinceallpatientswerephysicallynotactive，itwasdifncultto

ToshioNakanishi，MDevaluatecardiacsymptoms．Inthepresentstudy，Cardiacsymptoms
Pediatriccardiology，HeartInstituteofJapan，TokyoWomens

MedicalUmiverslty，WereCOnSideredtobepresentifpatientscomplainedfatigue，Palpi−

8−1Kawada−Cho，Shirtjuku，Tokyo，162−8666，Japan
Tel：81−3−3353−8111

tations，SWeatlng，and／orchestdiscomfort．

nerewerenosignincantdifferencesinage，bodyweight，the

M：81−3−3356−MI

ratioofpatientswithcardiacsymptoms，theratioofpatientswith

E−Mai1：Pnakanis＠h注twmu．acJP

74

Beta−BlockerTherapyforCardiacDysfunctioninPatients withMuscularDystrophyRunningtitle：Beta−BlockerinMuscularDystrophy

Tablel．DemographicDataofTwoGroups
ACEinhibitorgroup Carvedilolgroup（n＝15）（n＝13）

Age（years）

15＋／−418＋／−6

BW（kg）

46＋／−1442＋／−16

Cardiacsymptoms（＋）（n）

2（13％）

3（23％）

Concomitantmedications（n）
Furosemide0（0％）

3（23％）

Spironolactone

11（73％）

8（62％）

Enalapdl

3（20％）

2（15％）

Cirazapri1

12（80％）

11（85％）

ACE：anglOtenSin−COnVertlngenZyme，BW：bodyweight．TTLereWerenO
Signincantdifferencebetweenthetwogroups．

Table2．ClinicalandEchocardiographic DataDuringTreatment
ACEinl1ibitorgroup（n＝15）

PreACEi After3yrsofACEi

Carvedilolgroup（n＝13）

PreACEi PreC After2yrsofC

HR（／min）

97＋／−992＋／−13100＋／−1095＋／−15

SystolicBP（mmHg）

112＋／−10

111＋／−8

115＋／−9104＋／−9102＋／−9

Cardiacsymptoms（＋）（n）

2（13％）

2（13％）

3（23％）

3（23％）

3（23％）

BNP（pg／ml）

9＋／−6

26＋／−35

10＋／−726＋／−31

20＋／一16

LVIDd（mm）

4．8＋／−0．6

5．3＋／−0．8＊＊

5．2＋／−0．7

5．2＋／−0．8

5．1＋／−0．8

LVIDd（ZTValue）

0．5＋／−0．8

0．8＋／←0．9＊＊

1．1＋／−0．9

1．2＋／−1．0

1．0＋／−0．9

LVFS

0．20＋／−0．05

0．19＋／−0．06

0．18＋／−0．06

0．16＋／−0．06

0．21＋／−0．05＊

LVPWTd（mm）

6．5＋／一1．3

6．3＋／−1．6

6．2＋ト1．5

6．5＋ん1．4

6．7＋／−1．4

LVPWTd（Z−Value）−0．0＋／−0．4−0．0＋／−0．4−0．1＋／−0．4−0．0＋／−0．3

0．0＋／−0．4

82＋／−8＊

ACE：anglOtenSin−COnVertlngenZyme，ACEi：beforeACEinhibitor，C：Carvedilol，HR：heartrate，BP：blood
PreSSure，（＋）：SymPtOmSPreSent，BNP：brainnatrinatriureticpeptide，LVIDd：leftventricularendTdiastolicdimension，LVFS：1eftventricularfractionalshortening，LVPWTd：1eftventricularposteriorwallthickness，Z−
Value：Standarddeviationunit．＊＝Signincantlydifferentfromthevaluebeforecarvediloltreatment．
＊＊＝SignincantlydifftrentfromthevaluebeforeACEitreatment．ThemeanintervalbetweenthestartofACEiand

thatofcarvediloIwas13monthsinthecarvedilolgroup．

COnCOmitantuseofdiuretics，heartrate，bloodpressure，andplasmaasaZ−Value（astandarddeviationunit）．TheZ−Valuewascalculat−

brainnatriureticpeptide（BNP）1evelsbetweenthetwogroups

edbycomparingpatientdatawithourownnormaldata（7）．Inthebefbredrugadministration（Tablel，2）．

ACEinhibitorgrol】P，Patientshadmeasurementsbeforestartingan

Drugs

ACEinhibitor，andevery6−12monthsafterhavingbeenmain−

nennaldosageofcilazaprilwasO．03mg／Kg／dayandthatof

tainedonanACEinhibitor．Inthecarvedilolgroup，PatientshadenalaprilwasO．3mg／Kg／day．Theratioofpatientstakingenalapril

measurementsbeforestartlnganACEinhibitor，beforestartlng

OrCilazapri1wasnotsignincantlydifftrentbetweenthetwogroups

Carvedilol，andevery6−12monthsaflerthemaintenancedosageof（Tablel）．CarvediloIwasinitiallystartedatO．01−0．02mg化gcarvedilolandanACEinhibitor．

（maxlmum；1mg）administeredtwicedailyandslowlyincreased

Statistics

OVeraPeriodofweeksto adoseofO．5−1mg／kg（maximum；

CompariSonsofdemographicdatabetweenthetwogroupswere20mg）．TheintervalbetweentheinitiationofACEinl1ibitorsand

madebyMann−WhitneyU−teSt．Changesofbloodpressure，heart

thatofcarvediloIwas13＋／−13monthS．

rate，．andBNPwithtimewithineachgroupwereanalyzedusing

Echocardiography

KruSkal−Wal1istest．Changesofechocardiographicparameters

Evaluationofleftventricular（LV）functionwasperfbrmedusing

Withtimewithineachgroupwereanalyzedusingone−WayrePeat−M−mOde and two−dimensional echocardiography．

ed一meaSureSanalysisofvariance．Differenceswereconsideredsig−

Echocardiogramswererecordedandanalyzedaccordingtoa

nincantforp＜0．05．Alldatawereexpressedasmean＋／−SD．

methodpreviouslydescribed（6）．Echocardiographicestimatesof

Results

LVdimensionsandfunctionincludedLVend−diastolicdimension

Thefollow−updurationwasatleast3yearsaftertheinductionof（LVIDd），fractionalshortening（FS），anddiastolicposteriorwall

ACEinhibitorsintheACEinhibitorgroupandatleast2years

thickness（LVPWTd）．Toadjustforage−andgrowth−related

aftertheinductionofcarvedilolinthecarvedilolgroup．Inthe

ChangesinLVdimensions，LVII）dandLVPWTdwereexpressed

ACEinhibitorgroup，heartrate，bloodpressure，theratioof

75

Beta−BlockerTherapyforCardiacDysfunctioninPatientswithMuscularDystrophyRunnlngtitle：Beta−BlockerinMuscularDystrophy

LVFSfromO．16＋／−0．06toO．21＋／−0．05（P＝0．02）（Fig．2）．In
boththeACEinhibitorgroupandthecarvedilolgroup，ChangeSin
theechocardiographicparametersinpatientsinwhomenalapri1
WaSuSedweresimilartothoseinpatientsinwhomcilazapri1wasused．Nopatientdevelopedadverseeffectsofcarvediloland／oran
ACEinhibitorduringthestudyperiod．

Discussiom

Withthedevelopmentofmanagementsystemforrespiratory
insufnciency，thelifeexpectancyofpatientswithmusculardystro−
Sbul of6Mlft■r lY■lt■r

2Y■lt■r

ACEi

ACEi

ACEi

ACEi

3Ylftor
ACEi

Phyhasbeenprolonged（8）．Asthelifespanofthepatientspr0−

longs，Cardiacdysfunctionhasbeenobservedmorefrequently，Figurel．Leftventricularfractionalshortening（LVFS）inthe

especiallyinadultpatientswithmusculardystrophyandnow

ACEinllibitorgroup．DataareshownasthemeanS＋／−SD（n＝15）．

Patientswithmusculardystrophyoftendieinchronicheartfailure

TherewerenosignificantchangeSinLVFSdmingfollow−uP・（1）．Althoughtheoptimaltherapyforcardiacdysfunctionin
Patientswithmusculardystrophyremainsundetermined，ACE
inhibitorsandbeta−blockersmaypotentiallybeeffective，basedon
thestudiesperformedinadultpatientswithcardiacdysfunctionduetoischemiCheartdiseasesordilatedcardiomyopathy（2−5）・
ReportsregardingtheuseofACEinl1ibitorsandbeta−blockersin
Pediatricpatientsarelimited（9，10）．However，theemcacyofACE
inl止bitorsandbetaTblockerssimilartothatinadultpatientsmaybe
expectedinpediatricpatients．
Inthepresentstudy，therewasnosignincantimprovementin
LVFSand LVPWTd and LVIDdincreasedinthe ACEinl1ibitorgroupduringthestudyperiodof3years．Becauseventricularfunc−

匁hrld
ACI：血1肋itOr

Sl▲r1

dC
三豊

tiondeterioratesinthenaturalhistoryofmusculardystrophy，

6M IY

血C

血C

WhetherACEinhibitorswereeffectivetoimproveventricularfunctioninmusculardystrophyremainsunclear．

ACEi】

SinceWaagsteinetal（11）nrstreportedtheuseofabeta−blocker

Figure2．Leftventricularfractionalshortening（LVFS）inthe

forthetreatmentofheartfailure，therehasbeenincreaslngeVi−

CarVedilolgroup．Dataareshownasthemeans＋／−SD（n＝13）・Tne

interval between theinitiation ofACEinhibitors and that ofdencethatbeta−blockersimprovecardiacfunctionandprolongsur−

CarVediloIwas13＋／−13monthS．Tberewasnosignincantchange

Vivalin adultpatients with chronic heartfailure（4，12）．

inLVFSbetweenthevaluesbeforeandafterACEinhibitorthera−

Mechanismsofthebeneficialeffectsofbeta−blockersonheartfai1−

Py，buttherewasasignificantincreaseinLVFSFaftercarvedilolureincludesuppressionofoxygenconsumption，uPregulationof

andACEinhbitortherapy．＊：Signincantdifferencebetweenthebeta−adrenerglCreCePtOrS，antiarrhythmiceffects，reductionofcar−

valuebeforecarvediloladministration．

diacnorepinephrineandimprovementofventriculardiastolicfunc−tion（13，14，15）．CarvedilolisapotentnonTSelectivebeta−blocker，Patientswithcardiacsymptoms，andplasmaBNPlevelsdidnot

possesslngadditionalvasodilatingefftctduetoalpha−1adrenerglC

Changeslgnificantlydmingthe3yearsfollow−upaflerthedrug

receptorblockade．Thedrugalsohasantioxidantefftcts（11）andadministration（Table2）．Inthecarvedilolgroup，thoseparameterS

hasrecentlybeenconsideredasapnmarydrugforthetreatmentof

didnotchangesignificantlyduringthe2yearsfollow−upafter

chronicheartfailure．
Ishikawaetal（16）andJefftriesetal（17）reportedthatthecom−

inductionofcarvedilol，eXCePtthatheartratedecreasedsignificant−binationtherapyofbeta−blockersandACEinhibitorsimprovedLV

lya丘erthecarvediloladministration（Table2）．

SyStOlicfunctioninpatientswithDMDJnthestudyofIshikawaet

IntheACEinhibitorgroup，LVIDdincreasedsignificantly（p＜0．05），butLVFS andLVPWTddidnotchangesignificantly？1（16）andJefferiesetal（17），however，theeffectofACE

duringthestudyperiod（Table2，Fig．1）．

inhibitorsalonewasnotstudiedand，therefore，theefficacyof

Inthecarvedilolgroup，therewerenoslgnincantchangesin

ACEinhibitorsinpatientswithDMDremainedunclear．Inthe

LVIDdandLVPWTdduringthestudyperiod（Table2）．LVFS

PreSentStudy，therewasasign摘CantimprovementinLVFSinthe

decreasedslightlyafterinductionofanACEinhibitorfromO．18＋／−

CarVedilolgroup，butnotintheACEinhibitorgroup．LVIDd

0．06toO．16＋／一0．06，butthedecreasewasnotstatisticallysignin−increasedsignincantlyintheACEinhibitorgroup，butnotinthe

Cant．Aflercarvediloltherapy，therewasasign拍Cantincreasein

CarVedilolgroup．Thissuggeststhatcarvedilolhasqpositive76

Beta−BlockerTherapyforCardiacDysfunctioninPatients withMuscularDystrophyRunningtitle：BetaTBlockerinMuscularDystrophy

impactonventricularfunctioninpatientswithmusculardystrophy

Thereareseveral1imitationsinthepresentstudy．First，thisisnot

WhenitisusedincombinationwithanACEinhibitor．Inagree−

aprospective，randomized，COntrOlledstudy．Second，thesamPle

mentwiththisconclusion，Haraetal（5）showedthatin adult

Sizewasrelativelysmall．Third，thestudyperiodwasrelatively

PatientswithChronichearlfailureduetodilatedcardiomyopathy，

Short．Whethercarvediloland／orACEinhibitorsprolongalife

thecombinationtherapyofbeta−blockersandACEinhibitorswas

SPanOfpatientswithmusculardystrophyremainsunclear．The

moreeffectivethanACEinhibitorsalonetoimproveleflventricu−

Studyoflong−temeffectofcarvedilolinpatientswithmuscular

larfunctionandplasmaBNPlevels．

dystrophyiswarranted．

Thereareseveralpossibilitiesfortheefncacyofthecombination

WeconcludethatcombinationofcarvedilolandanACEinhibitor

therapyofbeta−blockersandACEinhibitors．Althoughshort−termisasafeandeffectivetherapylnpatientswithmusculardystrophy．

therapywithACEinhibitorslowersplasmaconcentrationofaldos，Furtherstudyiswarrantedtodefinewhetherbeta−blockersare

terone，itsconcentrationmaylnCreaSedmingchronictherapywith

effectiveinimprovlngSurVivalofpatientswithmusculardystro−

ACEinhibitors（18，19）．Furthemore，angiotensinIIformationin

phy．

theheartmaynotbecompletelyblockedbyACEinhibitors
Re托rences（18，19）．Thesesubstancesmaydeterioratecardiacfunctionandthat
maybethereasonthatthecombinationofbeta−blockersandACE
inhibitorsismoreeffectivethanACEinhibitorsalone．

l．IshiharaT．ManagementofpatientswithDuchennemuscular

ItisunlikelythatthefinaldoseofACEinhibitorswasnot

dystrophy．NouToHattatsu2004；36：130−135．

enoughtoimproveLVfunctioninthepresentstudy，becauseMori

2．FoodyJM，FarrelMH，Krumi101zI恥Ⅰ．Beta−Blockertherapyln
heartfailure．JAMA2002；287：8837889．

etal（7）showedpreviouslythatthedoseofACEinhibitorsusedin

3．PackerM，CoatsAJS，FowlerMB，KatusHA，KrumH，Mohacsi

thepresentstudy waseffectiveinreducingLVvolumeinpatients
withLVvolumeoverload．

P，RouleauJL，TenderaM，CastaigneA，RoeckerEB，Schultz
MK，DeMetsDL．Effectofcarvedilolonsurvivalinsevere

Thepresentstudywithabeta−blockerinmusculardystrophyraises questionsregardingthetypes ofmusculardystrophy

Chronicheartfai1ure．NewEnglJMed2001；344：1651−1658．

amenabletobeta−blockersandtheoptlmaltimlngOfbeta−blocker

4．BristowMR，Beta−AdrenergicReceptorBlockadeinChronic
HeartFai1ure．Circulation2000；101：558−569．

therapy．ManytyPeSOfmusculardystrophyinvoIvecardiacmus−
Cle（20−28）．SincethenumberofpatientswithBeckermuscular5．HaraY，HamadaM，ShigematsuY，SuzukiM，KodamaK，

dystrophy，Fukuyamamusculardystrophy，andEmery−Dreifuss

KuwaharaT，HashidaH，IkedaS，OhtsukaT，HiasaG，Hiwada

musculardystrophywassmal1inthepresentstudy，WeCOuldnot

K．Efftctofbeta−blockeronleftventricularfunctionandnatri−concludeifthere was a differencein the effectiveness ofbeta−ureticpeptidesinpatientswithchronicheartfailuretreatedwith

blockersamOngthesetypesofmusculardystrophy．

anglOtenSinTCOnVertlngenZymeinhibitor．JpnCircJ2000；64：
365−369

Manypatientswereasymptomaticinthepresentstudyand
CarVediloland／orACEinhibitorsdidnotchangetheincidenceof

6．SchillerNB，ShahPM，CrawR）rdM，DeMariaA，DevereuxR，Patientswhoweresymptomatic（Table2）．PlasmaBNPlevelswere

FeigenbaumH，GutgesellH，ReichekN，SahnD，SchnittgerI，notelevatedinmostpatients．Itisknownthattheincreaseinplas一

SilvermanNH，TqjikAJ．Recommendationsforquantitationof

maBNPlevelsinpatientswithDMDisminimal，eVeninpatientstheleftventriclebytwo−dimensionalechocardiography．JAm

withevidentLVdysfunction（21）．Nevertheless，Demachietal

SocEchocardiogr1989；2：358−367．

（29）haveshownthatplasmaBNPlevelsincreaseinDMPpatients

7．MoriY，NakazawaM，TomimatsuH．MommaK．Long−tem

WhenLV functionis severely depressed．Thereasonsthat

effectofangiotensin−COnVertingenzymeinhibitorinvolume

CarVediloIwasnoteffectivetoimprovecardiacsymptomsmaybe

OVerloadedheartduringgrowth：aCOntrOlledpilotstudy．JAm

duetorelativelymilddegreeofLVdysfunctioninthepresent

CollCardio12000；36：270−275．
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asymptomaticpatientsorinpatientswithcardiacdysfunction（30）．

inhibitortherapyforventriculardysfunctionininfants，Children

Inthepresentstudy，ACEinhibitorswerestartedwhenLVFS

andadolescents．ProgPediatrCardio12000；12：91−111．

became＜0．26（LVEF＜0．58）andinmostpatientsLVFSwas＞0．1

10．ShaddyRE，TaniLY，GiddingSS，PahlE，OrsmondGS，（LVEF＞0．27），Thus，thedegreeofdepressionofsystolicfunction

GilbertEM，andLemesV．Beta−blockertreatmentofdilated

WaSmi1dtomoderateinthepresentstudy．Carvedilolmightbe

Cardiomyopathywithcongestiveheartfailureinchildren：A

effective toimprovecardiac symptomsifthedruglSuSedin

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77Beta−BlockerTherapyforCardiacDysfunctioninPatients withMusculaTDystrophyRunnlngtitle：Beta−BlockerinMuscularDystrophy

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NakazawaK，OsawaM．CardiacInvoIvementinFukuyamaT
typeCongenitalMuscularDystrophy．Peditarics2006（in18・StaesenJ，LijnenP，FagardR，VerschuerenLJ，AmeryA．Rise
inplasma concentrationofaldosteroneduringlong−termpress）・

29．DemachiJ，KagayaY，WatanabeJ，SaknraM，IkedaJ，Kakuta

anglOtenSinIIsuppression．JEndocrinol1981；91：457−465．

19．UrataH，HealyB，StewartRW，BumpusFM，HusainA．

Y，MotoyoshiI，KolmosoT，SakumaH，ShimazakiS，SakaiH，Angiotensin−H−formlngPathwaysinnormalandfai1inghuman

KimparaT，TakahashiT，OmuraK，OkadaM，SaitoH，Shirato

hearts．CircRes1990；66：883−890．

K．CharacteriSticsoftheincreaseinplasmabrainnatriuretic

20．Ruiz−CanOMJ，DelgadoJF，JimenezS，Cea−CalvoL，Sanchez

PePtidelevelinleftventricularsystolicdysfunction，aSSOCiatedV，EscribanoP，GomezMA，Gil−FraguasL，SaenZ．dela

Withmusculardystrophyincomparisonwithidiopathicdilated

CalzadaC．Successfulhearttransplantationinpatientswith

Cardiomyopathy．NeuromuscDis2004；14：732−739．

inheritedmyopathiesassociatedwithend−StageCardiomyopa一78Duchenne型筋ジストロフィー心筋障害に対するβ遮断薬多施設共同研究松村 剛

要旨：DMD心筋障害に対するβ遮断薬の有効性と安全な導入方法を検討する目的で多施設共同のprospective
studyを実施した．β遮断薬投与群で心事故が有意に少なく死亡率も低下する傾向を示した．LVEFやBNPなどの心横能には明らかな差を認めなかったが，β遮断薬投与群の中では登鐸時の平均心拍数が高く，治療後の低下が大きい症例でLVEFが改善する傾向があった．治療後の平均Jb拍数は心不全増悪とも関連し，β遮断薬による心拍数抑制が予後改善に重要と示唆された．心横能低下が高度な症例では導入時のリスクが高く，導入に時間を要するため，早期の導入が望ましい．心横能が良好な学童例では外来での導入も検討すべきと思われる．
キーワード：Duchenne型筋ジストロフィー，心筋障害，治療，β遮断薬，予後ヶ月以内に5mgに到達しない場合は脱落とした．
観察期間は5年間で，エンドポイントとして心事故（心不はじめに全増悪，心不全入院，稔死亡，抗不整脈剤新規投与・増量），
LVEF変化，BNPを挙げた．これ以外に，自覚症状や血液検査，ホルター心電図などを定期的に検索した．なお，脱落

Duchenne型筋ジストロフィー（Duchennemusculardys−
trophy：DMD）は，心筋障害が必発する疾患で，呼吸管理による生命予後の改善にともない，死因の半数を心不全が占めや心事故発生後も，可能な限りデータ収集を継続したが，臨床情報が得られた54名（投与群41名，非投与群13名）を解るようになっている1）．一般の慢性心不全では，数多くの大析対象とした．

規模試験によりACE阻害剤2−7）とβ遮断薬8A13）の有効性が確立している．ACE阻害剤は本邦の多施設研究でDMDでも有結効性が示唆されたこと14）や副作用が少ないため第一選択薬として広く使用されている．β遮断薬についてもDMDで有効性を示した報告15があるが，導入の困難さ16やエビデンス不果

登録時データは，投与群の平均年齢が19．3±4．7歳と非投与群の2ま2±8．5歳より若かったが，LVEFやBNP，平均心拍数に有意差を認めなかった（Tablel）．

足のため普及が進まなかった．このため，β遮断薬の有効性と安全な導入法を検討するため多施設共同研究を実施した．
症例数の問題から，ほぼ共通のプロトコルで実施された小児心事故は20件（非投与群9件，投与群11件）発生し，死心不全の内科的治療研究班（越後班）と筋ジストロフィー臨
床研究班（川井班）のデータを併せて解析した．

亡は8件（非投与群3件，投与群5件）であった（Table2）．
登録時年齢，LVEF，BNPを共変量とするCox回帰分析では心事故の発生率は投与群で有意に低く，BNPのハザード

対象と方法比も高かった．さらに，投与群は稔死亡率も低い傾向を示し

対象は越後班および川井班の班員施設で診療を受けている
DMD患者60名で，無作為割り付けに同意した5名は登録機

た（Figurel）．
検査値の経時的推移を治療群別に比較すると，LVEFは投与群がやや低めに，BNPは投与群がやや高めに推移したが，関でβ遮断薬投与の割り付けを行ったが，それ以外の患者は希望に従って治療を行った．左室駆出率（1eft ventricular

登録時年齢，LVEF，BNPを共変量とする共分散分析では，いずれの時点でも有意差を認めなかった．一方，平均心拍数

ejectionfraction：LVEF）が50％を超える患者ではβ遮断薬（Carvedilol）を単独で投与したが，50％以下の患者では全員

は登録時に差がなかったものの，投与群では治療開始後低下にACE阻害剤を投与し，投与群ではβ遮断薬を追加した．

し，6か月，18か月，24か月時点で有意差を認めた（Figure2）．平均心拍数の治療開始前後比はCarvedilol投与量にγLVEFが30％以下の患者では必要に応じpimobendanの先行投与を推奨した．Carvedilolの維持量は10mgを目標とし，3＝0．470，p＝0．002と相関し，心不全が増悪した患者の治療開始
後平均心拍数（91．1±18．0）は，それ以外の患者（81．0±8．6）

独立行政法人国立病院機構刀根山病院神経内科
著者連絡先：松村 剛〒56か8552 大阪府豊中市刀根山51−1
独立行政法人国立病院機構刀根山病院神経内科
松村 剛
TEL：06−6853・2001
FAX：06−6853−3127
ETmai1：matumura＠toneyama．hosp．gojp
79

Duchenne型筋ジストロフィー心筋障害に対するβ遮断薬多施設共同研究

Table2．Cardiacevents

Tablel．ComparisonofthedataatbaselineN
Age（y．0．）β−blocker（−）N1323．2±8．5

β−blocker（＋）p4119．3±4．7

β−blocker（−） β−blocker（＋）

0．041

Deteriorationofcardiacfailure4（Death2）1

1340．4±14．94138．1±14．7

0．624

Arrhythmicevents

BNP＊（pg／ml）12

1．02±0．5439

1．25±0．60

0．215

Inductionofanti−arrhythmiCagents

91．7±11．3

0．494

0山ers

LVEF（％）

meanHR（bpm）9Student94．8±11．9

38

6（Death5）02

42（Dea山1）

1

sttestAbreviations：y．0．：yearSOld，LVEF：1eftventricularqectionfraction（％），BNP：brainnatriureticpeptide（logvalue），HR：heartrate

莞dL一帽＞旧＞LコS

0．8

0．6

0．4

0．2

750

1000

1250

0

750

250

500

Baseline3Mo

9
31

10

30

9

26

9

25

6

21

6Mo12Mo18Mo

24Mo

6Mo12Mo18Mo

24Mo30Mo

5
16

7
5

5

l

37

7

hH M M H H H H 一・

E xD l βl D
T re atm e nt 3 ．
87 4 0 ．
1 32
A ge
O．
94 6 0 ．
4 80
LV E FO．
96 2 0 ．
2 77
10g（
BN P） 1．
34 8 l0 ．
7 23

9

¶川中■l

…・
・
・
β
一
b1
0 Cker（
−
）

n：12
40

■牌l

β
−
bl
o cker（
＋
）

I対日l

−

l

1一㌦け胡ul

l……
t

‡l

−
乙
……………．
「「1f

anceperjod（Days）

耕■11

Survai500

36Mo42Mo48Mo

Th軋汀r

250

30M0

b．Log（BNP）（Pg／ml）
086420864．20
2111110000

0

6Mo12M018M024Mo

lH川引HrBaseline3M0

0．0

30Mo36Mo42Mo48Mo

C．meanHR（bpm）
120
110

t

1000

l

1250
100

Survivaltime（Days）
90

Figurel．Coxregressionanalysisofcardiacevents
80

Abreviations：BNPbminnatriureticpeptide，LVEF：leftventricu−
larqectionfraction

70

SolidlineindicatessurvivalrateofpatientsreceivingB−blocker
60

anddashlineindicatesthatofpatientsnotreceiving広一blocker．

Coxregressionanalyseswereexaminedtoevaluateprognostic

Baseline3Mo

effectsofB−blockeruslngage，LVEFandlogvalueofBNPat
enrollmentascovariates．Cardiacevents（a）weredecreasedin

36Mo42Mo

Figure2．Lengitudinalcomparisonofcardiacfunctions

PatientsreceivingB−blocker．Althoughsignificantdifftrencewas
notdetected，BNPshowedstronglmPaCttOCardiacevents，It

Abreviations：LVEF：1eftventricularqectionfraction，BNP：brain

natriureticpeptide，HR：heartrate，bpm：beatperminute，Mo：
month

Seemedthatmortality（b）wasalsolowerinpatientsreceiving広一
blocker．

LVEF（a）andBNP（b）didnotshowedremarkablechangeSdur−
1ngSurVeillanceperiodandnoslgnificantdifferencescouldbe
detectedbyanalysisofcovarianceuslngage，LVEFandBNPat
baselineascovariates．Onthecontrary，meanHRofpatients
receivingJ3−blockerdecreasedsigni丘Cantlyafterinitiationofther−apyandkeptlowvalueduringstudyperiod．Thereweresignifi−
CantdifferencesbetweenpatientswithandwithoutJ3−blockerat6，
18and24monthsaftertreatment（C）．

80

Duchenne型筋ジストロフィー心筋障害に対するP遮断薬多施設共同研究

●

●
●
●

●

●

●

9

1

●●

●

●

0
0

●

8

●●●

●

0
9

●
●

●

0
8

●

●

7

Deteriorate Nochange lmprove
MildlydetehorateMildlyimprove0

正工udq∈−〇g巴uO葛⊃Pの∝0
1
1

盲dq︶聖二OSdqld∝工u認≡

70

P＝0．179

9Tlge．lmprove
MiIdlydeteriorateMildlyimprov色LVEFchange

LVEFchange
Figtlre3．CorrelationbetweenLVEFandHRchange

Abreviations：HR：heartrate，LVEF：leftventricularqectionfraction，bpm：beatperminute
LVEFchangebetweenbaselineand6−12monthswereassessedasfollows；improve：LVEFincreasedoverl0％，mildlyimprove‥LVEF
increasedbetween5and10％，nOChange：LVtIFdidnotchange5％，mildlydeteriorate：LVEFdecreasedbetween5and10％，deteriorate：
LVEFdecreasedoverl0％．
InpatientsreceivingLS−blocker，thosewhoshowedimproveofLVEFshowedhighHRatenrollmentanddecreasedgreatlyaftertreatment・より登録時年齢，LVEF，BNPを共変量とする共分散分析で区分にバイアスが存在する可能性は否定できない．実際，登録時データでは，投与群年齢に有意差が存在したが，こうし有意（p＝0．026）に高かった．
登録時と6−12か月時点のLVEFが，10％以上増加を改善，た点を補正するため，治療群別の比較は登録時年齢，LVEF，
BNPを共変量として行った．

5−10％増加をやや改善，5％以内の変化を不変，5−10％低下をやや増悪，10％以上低下を増悪とし，投与群・非投与群をその結果，心事故発生率は投与群で有意に低下し，稔死亡

Mann−WhitneyU検定で比較するとp＝0．872と差がなかったが，投与群では，平均心拍数が登録時に高く維持期に低下し率も低いなどβ遮断薬がDMD心筋障害の予後を改善する可能性が強く示唆された．一方，LVEFやBNPなどの心機能た症例でLVEFが改善する傾向がうかがえた（Figure3）．
導入時の問題では，LVEFl1％と高度心機能低下の1例がは両群問で有意な差を認めなかった．β遮断薬の効果は用量依存性があり，より大量のCarvedilolで心機能が改善した報

低血圧症状で中止，登録時の最低心拍数が52回／分の1例が夜間徐脈で維持量に到達できなかった．維持量に到達した39例でも10例で倦怠感や徐脈，低血圧症状，頭痛，喀疾増

告川があり，投与量が不十分だった可能性，進行例が多く不可逆的な心筋線維化を来していた可能性などが考えられた．
Carvedilol投与量は平均心拍数前後比と相関し，心不全増悪
群では治療期の平均心拍数が高かったこと，投与群でLVEF

加など何らかの訴えを認めたが，重篤なものはなかった．導入困難例では登録時の最低心拍数が低値で，LVEFやBNPが改善した症例は登録時平均心拍数が高く治療で低下したこなどの心機能も不良な傾向を示した．Carvedilolの維持量がとなどから，β遮断薬の心拍数抑制効果が予後改善に寄与することが示唆された．β遮断薬治療では，ホルター心電図による適応選択や維持量決定が重要と考えられた．一方，今回10mg／日未満の症例は5mg／日13名，7．5mg／E］4名と多かったが，有害事象によるものは4名のみで，進行例で増量を慎重に実施したために入院日数の長期化が問題となった症例がのプロジェクトでは，最低心拍数が50／min未満でCarvedilol増量を中止したため，登録時最低心拍数が低い症
例で維持量が少なくなったが，これらの症例に自覚症状の訴

多かった．
考

察

えはなかった．心機能改善に十分な投与量を要する可能性が高いことを考慮すると，自覚症状が無い症例では就寝中最低

DMDは心筋障害が必発し，生命予後の決定因子となる．
呼吸管理の普及・改善は著しい生命予後延長をもたらした

心拍数40／min代も許容すべきと思われた．
導入期の重篤な有害事象は稀だったが，愁訴は多く見られ，が，有効な代償手段に乏しい心機能障害は保存的治療技術の向上が喫緊の課題である．β遮断薬の慢性心不全への有効性は確立している813）ものの，徐肱や心不全増悪のリスクが懸進行例ではpimobendanの先行投与や慎重な増量のために，念され，普及の阻害要因となってきた．この状況を改善する

形や壁運動異常による心エコー定量評価の困難さや，運動横能低下・呼吸管理による心負荷減少などのため異常を検出し限られた入院期間内に10mg／日に到達しない場合が少なくなかった．LVEFやBNPを指標とする従来の治療では，変ため，われわれはDMDに対するβ遮断薬の有効性評価と安全な導入法検討を目的としたprospectivestudyを実施した．
倫理的な配慮から，治療法の自己選択を許容したため，治療にくいため181川，適切な治療開始時期を逸する危険がある．
実際，CTnIで心筋傷害を検索したところ10歳代に高僧を示
81Duchenne型筋ジストロフィー心筋障害に対するβ遮断菜多施設共同研究

す症例が多かったが，LVEFやBNPとは相関しなかった20）．

CarVedilolonmorbidityandmortalityinpatientswith

β遮断薬が心筋保護を日的とし，進行例で導入リスクが高い
ことを考慮すると，早期からの導入が望ましい．この場合，

Chronic heart failure．U．S．CarvediloI Heart Failure

対象例の多くは学童期に当たり，長期間入院による弊害も大きいため，心機能が良好な症例では，外来での導入も検討すべきと考える．

10）EffectofmetoproloICR／ⅩLinchronic heartfailure：

StudyGroup．NEnglJMed1996；334：1349−55．

MetoproloI CR／ⅩL RandomisedIntervention Trialin
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謝辞11）TheCardiacInsufGciencyBisoproloIStudyII（CIBIS一II）：arandomisedtrial．Lancet1999；353：9−13．

本研究は厚生労働省精神・研究委託費（17A−8），および 12）Packer M，Coats AJ，Fowler MB，et al．Effect of
厚生労働省循環器研究委託費（13C−2）を受けて実施した．
CarVedilol on surviValin severe chronic heart failure．
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20079）PackerM，BristowMR，CohnJN．etal．The effectof82

Duchenne型筋ジストロフィー心筋障害に対するβ遮断薬多施設共同研究

Aprospectivemulticentricstudyforbeta−blockertreatmentagalnStCardiacdysfunc−
tionofDuchennemusculardystrophy
TsuyoshiMatsumura

Abstract
Toevaluatetheeffectandsafetyofbeta−blockerforcardiacdysfunctionofDuchennemusculardystrophy（DMD），Wemadeaprospective
multicentricstudy・Clinicaldataweregatheredfrom54DMDpatients（41patientswithbeta−blockerand13patientswithoutbetablocker）
andstatisticalanalysesweredone・Coxregressionanalysisusingage，leftventricularqjectionfraction（LVEF）andbrainnatriureticpeptide（BNP）atbaselineascovariatesshowedsignincantimprovementincardiaceventandtendencytodecreasemortality．LVEFandBNPShowednodifferencesbetweenwithandwithoutbetablockerduringstudyperiod．Howevermeanheartrate（HR）ofpatientswithbeta−
blockerdecreasedafterinitiationoftreatmentandkeptlowvalue．TneratioofMeanHRbetweenbeforeandaftertreatmentwasassociatedtothedosageofbeta−blockerandmeanHRaftertreatmentwashigherinpatientsshowingdeteriorationofcardiacfailure・Inpatientsreceiv−
ingbeta−blocker，thosewhoshowedimprovementsinLVEFhadhighmeanHRatbaselineandgreatbradycardicefftctbythetreatment・Thesefactsstronglysuggestedthatbeta−blockercanimproveprognosisofcardiacdysfunctioneveninpatientswithDMD・Onthecontrary，
althoughseriouseventswererare，adverseeffectswere丘equentlyobservedduringlnltlationofbeta−blockerinpatientswithseverecardiac
dysfunction・Togainenoughcardioprotectiveeffectsandpreventadverseeffects，beta−blockershouldbeintroducedfromearlystageofcar−
diacdysfunction．

Keywords：
Duchennemusculardystrophy
Cardiacdysfunction
Treatment
Beta−blocker
Prognosis

DepartmentofNeurology．NationalHospitalOrganization
ToneyamaNationalHospital
Correspondingtoauthor：
Toneyama5−1−1，Toyonaka．Osaka56078552，Japan
DepartmentofNeurology．NationalHospitalorganization
ToneyamaNationalHospital
TsuyoshiMatsumura
TEL：＋81−66853−2001
FAX：＋81−66853−3127
E一mai1：matumura＠toneyama．hosp．gojp

83

慢性心不全患者に対するcarvedilolとbisoprololの併用療法の意義
安村 良男

要旨：憬性心不全患者においてcarvedi10Jの増量とbisoprololの追加の臨床効果を比較した．10mg／日のcarvediIol％4ケ月以上服用している慢性心不全患者においてCarvedilolを20mg／日に4ケ月間増量した後，carvedj］0110mg／日とbisoprolo12．5mg／日の併用療法を4ケ月間行った．carvedjl0］の増量とbisoprol0Ⅰの追加で
血中ノルエビネプリン濃度やBNPの変化はなかったがbisoprol0Ⅰの追加は心拍数を有意に低下させた．
Carvedilolとbisoprololの併用はcarvedil0）の増量に比し，より心拍数の低下をもたらすが，神経体液性因子の改善をもたらすことはないことが示唆された．
Keywords：Carvedilol，bisoprolol，慢性心不全（CAR20），979±563（併用））（図1），血中BNP濃度
はじめに（102±159pg／ml（CARlO），89±131（CAR20），123±

199（併用））（図2）のいずれも3期間で変化を認めなかった．

Carvedilolやbisoprololはそれぞれ慢性心不全患者の予後を改善する．これら二つのβ遮断薬はβ受容体遮断の薬理学的特性が異なるため，両者の併用はそれぞれの単独使用とは異なる臨床効果をもたらすかもしれない．本研究の目的は慢

NEfPg／mlI
2500

性心不全患者においてCarvedilol単独療法とCarvedilolとbisoprololの併用療法との神経体液性因子や心拍数に及ぼす影響を検討することである．

2000

1500

対象と方法

1000

10mg／日のCarvedilol（CAR）を4ケ月以上服用し，心不全症状が安定し，収縮不全を基礎心疾患としている慢性心不500

0

全患者14例（男／女＝11／3，平均年齢56才，NYHA
I／II＝6／8，左室拡張末期径（LVDd）＝61±8mm，左室駆出率（FS）＝0．16±0．06，虚血／非虚血性心疾患＝2／12）を対象

CARlO CAR20

併用

図1 血中ノルエビネフリン濃度の変化とした（CARlO）．CARを4ケ月間20／日に増量した後（CAR20），CarVedilo110mg／日に減量すると同時にbisopr0−101（BISO）2．5mg／日を4ケ月間併用した（併用）．3つの治療期において収縮期血圧（BP），ホルター心電図による一血圧，心拍数への影響：
Carvedilolの20mg／E］への増量やCarvedilolとbisoprololの

日稔心拍数（THB），最低心拍数（minHR），最大心拍数（maxHR），平均心拍数（meanHR）を測定した．同時に，併用によって血圧の有意な変化を認めなかった（117±

血中ノルエビネプリン濃度（NE），BNP濃度を測定した．

（併用））．

15mmHg（CARlO），117±13mmHg（CAR20），115±13

Carvedilolの10mg／日から20mg／日への増量によって，

結果

THB，minHR，maXHR，meanHRのいずれも変化しなかった．しかし，CarVedilo110mg／日にbisoprolo12．5mg／日を追carvedilollOmg／日から20mg／日への増量，CarVedilo1
20mg／日からcarvedilollOmgとbisoprolo12．5mg／日への変更は可能であった．いずれの場合もNYHAの変化は認められなかった．

加することによりminHRは変化しなかったが（49±6

神経体液性因子の比較：

p＜0．01），meanHR（71±9（CARlO）vs68±10／min（併（CARlO）vs48±7／min（併用），nS），THB（100761±
11867（CARlO）vs95038±14096（併用），p＜0．01），
maxHR（116±17（CARlO）vslO5±16／min（併用），用），p＜0．01）は有意に低下した．

血中NE濃度（753±387pg／ml（CARlO），613±291

独立行政法人 国立病院機構
大阪医療センター 循環器科
84

慢性心不全患者に対するCarvedilolとbisoprololの併用療法の意義

BNP濃度においてはCarvedilol単独とCarvedilolとbisoprolol
併用で統計学的に有意差がなかった．しかし，血中NE濃度

BNP（Pg／ml）
0 0

0
0

︐ ′

0
0

はCarvedilolの増量よりもbisoprololの併用のほうが増加する傾向にあった．そこで，神経体液性因子の改善の点からは，

0
06

carvedilo110mg／日で安定している慢性心不全患者にbiso−

005

prololを追加する効果は少ないものと考えられる．しかし，本研究は症例数が少なく，2つのβ遮断薬の神経体液性因子への影響は断定できないと思われる．

0
0
4

0
0
3
2

0
0

一 丁

0
0

本試験ではcarvedilolの増量によってHRの変化は認めら0れなかったが，bisoprololの追加によってはホ）レター心電図
によって記録された一日稔心拍数，平均心拍数，最大心拍数

CARlO CAR20
図2

併用の減少が認められた．この相違は両者のβ1受容体抑制様式が異なることを反映している可能性がある．しかし，いずれ

血中BNP濃度の変化のβ遮断薬も心拍数の減少の程度と左室のリモデリングの程度，症状の改善度，予後の改善などが相関しなことが報告されている3J6）．したがって，CarVedilo110mg／日から20mg／日

minHR（′分）
70

而
繭緬
60

へ増量するよりも心拍数をより減少させるためにbisoprololを追加すべきであるということにはならない．

50
40

董「i山

30

結

20
10

軽症の慢性心不全患者においてCARlOmg／日に0

maxHRが分）

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

図3

語

BIS2．5mg／日の追加は心拍数の減少をもたらすがcarvedilo1
20mg／日への増量に比し，神経体液性因子の改善をもたらすことはないことがわかった．

140
120
100
80
60

文

献

40
20

1）Kindermann M，Maack C，SchallerS etal：Carvedilol0

but not metoprololreduces β−adrenergic responsive−
ness after complete elimination from plasmain vivo．

心拍数の変化CirculationlO9：3182−3190，2004＊：p＜0．01（carvedilollOmg／日の時の心拍数と比較して）2）AnderssonB，Blomstrom−LundqvistC，HednerTetal：
Exercise hemodynamiC and myocardialmetabolism

考

duringlong−term beta−adrenergic blockadein severe察heartfailure．JAmCo11Cardiol18：1059−1066，1991

本研究においてcarvedilollOmg／日で安定している慢性心3）LechatP，HulotJ−S，EscolanoS etal：Heartrateand不全患者においてCarvedilolを20mg／日に増量しても，carvedilollOmg／日にbisoprolo12．5mg／日を併用しても，血中NE濃度やBNP濃度は変化しないことがわかった．しかし，心拍数はCarvedilolを増量しても変化しないが，biso−

Cardiac rhythm relationship with bisoprololbene五tin
chronic heart failurein CIBISII triaL Circulation
lO3：1428−1433，2001

4）Schleman KA，Lindenfeld A，Lowes BD et al．

prololの追加によって減少することがわかった．

Predicting response to heart failure：A multivariate

Bisoprololはβ．選択性が強いβ遮断薬である．一方，Carvedilolはβ．遮断のみならず，β2遮断作用，a．遮断作

retrospectiveanalysis．JCardiacFai17：4−12，2001

5）WikstrandJ，HjalmarsonA，WaagsteinFetal．Doseof
metoproloICR／ⅩL and clinicaloutcomesin patients用をもつ．また，bisoprololはβl受容体に対してNEに括抗的に作用するのに対し，CarVedilolはβ1受容体のアロステ
リックサイトに結合することが示唆されている1）．したがっ6）Arnold RH，Kotlyar E，KeoghAM et al．Relationて，CarVedilolとbisoprololの併用は各々単独使用とは異な

between heart rate，heart rhythm，and reverseleft

るβ．遮断作用をもち，臨床効果も異なる可能性があるかもしれないと考えた．Anderssonらは慢性心不全患者に平均

Ventricular remodelinginresponse to carvedilolin

14ケ月metoprololを投与すると血中NE濃度が低下することを示している2）．すなわち，心不全の軽快とともに血中NE濃度は低下するものと考えられる．本研究では血中NE濃度，

Observationalstudy：Heart89：293−298，2003

withheartfai1ure：JAmCo11Cardio140：491−498，2002

Patients with chronic heart failure：a Single center，85

CardiacInvoIvementinFukuyama−tyPeCongenitalMuscularDystrophy
Runnlngtitle；Fukuyama−tyPeCongenitalMuscularDystrophy
TbshioNakanishi，MD；MasakoSakauchi，MD；YoshioKaneda，MD；HirofumiTbmimatsu，MD；
Kayoko Saito，MD；MakotoNakazawa，MD；MakikoOsawa，MD
Abstract
Fukuyama−typeCOngenitalmusculardystrophy（FCMD）isanautosomalrecessivedisordercharacterizedbycongenital
musculardystrophywithfacialmuscleinvoIvementandcentralnervoussystemdysgenesis．Littleisknownaboutcardiac
invoIvementinFCMD．ThisstudyevaluatedifcardiacinvoIvementexistsinFCMD．Weevaluatedleflventricular（LV）
functionusingM−mOdeandDopplerechocardiographyin34FCMD．Theagerangedffom6monthsto30years（median6
years）．Atotalof64recordingswereanalyzed．LVdimensionsandparameterSOfsystolicfunctionmeasuredincludedend−
diastolicdimension（LVEDD），fractionalshortening（LVFS），LVwallthickness（LVWth），andthemeanvelocityofcircum−
ferentialnbershortening（mVcf）andend−SyStOlicwallstress（ESWS）relationship．LVEDDz−SCOre＞2wasobservedin2
Patients（6％）．LVFS＜0．28and／orreducedmVcfinthemVcf−ESWSrelationshipwereobservedin16patients（47％）．A
SlgnificantCOrrelationbetweenageandLVFSwasobservedandLVFSdecreasedwithage．Of12patients＞15yearsofage，
10（83％）showeddecreasedLVsystolicfunction．LVFSwasnormalinmostpatients＜10yearsofageanditwasreducedin
mostpatients＞15yearsofage．FivepatientsdiedofheartfailureorresplratOryPrOblemsandahistologiCalexaminationcon−
nrmedthepresenceofmyocardialnbrosis．NopatientsshowedincreasedLVWthoraconductionabnormalityonelectrocar−
diogramS．CardiacinvoIvementexistsinpatientswithFCMDandbecomesevidentintheseconddecade．Acardiacevalua−tionincludingechocardiogramSandsubsequentfollow−uPISimportant，eSPeCiallylnPatientsmorethan10yearsofage．
Abbreviations；
FCMD：Fukuyama−tyPeCOngenitalmusculardystrophy，ECG：electrocardiography，LV：1eftventricle，EDD：endTdiastolicdimension，FS：fractionalshortening，Wth：Wallthickness，mVcf：meanVelocityofcircumferentialfibershortening，ESWS：
end−SyStOlicwallstress，SD：Standarddeviation，ACE：anglOtenSin−COnVertlngenZyme．
KeyWords：Muscles，Heartfailure，Echocardiography，Cardiomyopathy

Recently，mutationofthefukutingeneonchromosome9q3lwas

Fukuyama−tyPeCOngenitalmusculardystrophy（FCMD），Which
WaSfirstreportedbyFukuyamaetal（1）in1960，isthesecond

foundtoberesponsibleforFCMD（4，5）．GenotypingwiththemostcommontypeofmusculardystrophyinJapan（2）．Thepreva−

POlymoIPhicmicrosatellitemarkersD9S2105−D9S2170−D9S2171−

1enceofFCMDinJapanis6．9−11．9per100，000birthS（1，2）．Itis

D9S2107，Whicharesituatedina〜200kbcritiCalregionofchr0−

anautosomalrecessivedisordercharacterizedbyweaknessof

mosome9q31，demonstratedafounderhaplotypeinmorethan

facialandlimbmusclesandgeneralhypotoniaininfancy（2）．The

80％ofFCMDchromosomes（4−7）．FurthermOre，a3−kbretro−maximallevelofmotorfunctionisusuallyunassistedsittingor

transposalinsertionintothe3

Slidingonthebuttocks．Mentalretardationisusuallyseverewith

geneonchromosome9q31isalwaysobservedinchromosomes

IQscoresbetween30and50（2，3）．

thatcarrythefbunderhaplotype．Itisestimatedthatloutof90

noncodingreglOnintheFCMD

normalJapaneseis acarrierofthefounderhaplotype（2）．In
DepartmentOfPediatriccardiology，HeartInstituteofJapan，

FCMD，about80％ofpatientsarehomozygousfortheancestral

DepartmentofPath0logy，DepartmentofPediatrics，andInstitutefounderhaplotypeand20％areheterozygous．Inpatientswith

OfMedicalGenetics，TokyoWomen

SMedicalUniverslty
anCeStralhomozygotes，theinsertionintothe3

Thisworkwassupportedbyaresearchgrant（14A−5）fornervous

untranslated

reglOnmayrenderfukutinmRNAunstableandresultinreduced

andmentaldisordersfromtheJapaneseMinistryofHealth，Labor，andWelfare．Noconnictofinterestexistsforallauthors．

productionoffukutin（5）．Inpatientswithancestralheterozygotes，
thefounderhaplotypeisassociatedwithanon−insertionmutation

Addressforcorrespondence；

SuChasapolntmutationofthefukutingene．Theprecisefunction

ToshioNakanishi，MD

Offukutinhasnotbeenclarined；however，itmayfunctionasa

DepartmentofPediatriccardiology，HeartInstituteofJapan，TokyoWomen

glycosyltransftrase，andanabnormalityinthisgenemayaltergly−sMedicalUniverslty

COSylationofalphaTdystroglycan，aneXtraCellularmembranepro−

8−1Kawada−Cho，Shirtjuku

tein，disruPtlngthebasementmembraneandtransmembranousTokyo，162−8666，Japan
Te181−3−3353−8111

molecularlinkageofmuscle丘bers（8−10）．

FAX81−3−3356−0441

Hayashietal（11）showedadenciencyofalpha−dystroglycanin

Email：pnakanis＠hij．twmu．acJp86

CardiacInvoIvementinFukuyama−tyPeCongenitalMuscularDystrophyRunningtitle；Fukuyama−typeCongenitalMuscularDystrophy

thecardiacmuscleaswellasintheskeletalmuscleinpatientswith

had morethantWO eChocardiographicexaminations．Agesatthe

FCMD．Tnerefore，itisconceivablethatcardiacmuscleaswellas

timeofthefollow−uPeChocardiographicexaminationrangedfrom

SkeletalmuscleisinvoIvedinFCMD．However，therehasbeenno

18monthsto31years（median：12years）．Theintervalbetween

SyStematicinvestlgationregardingcardiacinvoIvementinpatients

eachechocardiographicexaminationrangedfrom12monthStoll

WithFCMD．nepurposeofthepresentstudywastoevaluatecar−

years（median：4years）．Thepresentstudywasprimari1ydesigned

diacinvoIvementinpatientswithFCMD．

toevaluatethenaturalcourseofLVfunctioninpatientswith
FCMD．Tberefore，thedatausedinthepresentstudywerebasical−

Methodslythoseobtainedbeforestartingheart−failuretherapy．However，in
5patientswithreducedLVsystolicfunction，heartTfai1uretherapy

Patients．

usingbeta−blockersand／orinhibitorsofanglOtenSin−COnVertlng

Weretrospectivelyreviewedthemedicalrecordsof34patients

enzymewasstartedandtheresponsetotherapywasassessedby（19males and15females）withFCMD．Agesrangedfrom6analyzingserialechocardiographicchangesinLVsystolicfunc−

monthsto30years（median6years）atthetimeofthenrstcardi0−

tion．

1ogicevaluation．ThediagnosisofFCMDwasbasedon haplotype
analysisaswellasaneurologicalexaminationandmusclebiopsy

Statisticalanalysis．

（3）・Skeletalmusclewasusedforimmunohistochemicalanalysis．

Valueswereexpressedasmean＋／−SD．ANOVAwasperformed

Allpatientsexceptthreeweregenotypedwiththepolymorphic

toevaluatethreegroupsofpatientsandwheresignincancewas

microsatellitemarkers，D9S2105−（FCMD）−D9S2170−D9S2171−

found，theStudent−Newman−Keulsposthocprocedurewasapplied

D9S2107，aSdescribedpreviously（7）．ThehaplotypewasanCeStral

todeterminedifferencesbetweenthespecincmeanValues．Linear

homozygousin21patients，andancestralheterozygousinlO

regressionanalysiswasusedtoassessthecorrelationbetweenage

Patients．Allparentsofthesubjectsgavewritteninformedconsent．

Ofpatientsandleftventriculardimensionsorshorteningfraction．A

Thestudywasapprovedbyaninstitutionalreviewcomittee．

PValue＜0．05wasconsideredsignincant．

Result5

Skeletalmusclesystem．
SeventyoftheinvoIvementoftheskeletalmusclewasclassined
asfollows，aCCOrdingtothepatients

CardiacinvoIvement．

maximummotorabilities：

patientswhocouldstandwithorwithoutsupport（9Sinceallpatientswerephysicallyinactiveandmentalretardation

Patients）；mOderate＝Patientswhocouldsit（16patients）；SeVere＝WaSmOderatetosevereinmostpatients，itwasdifnculttoevaluate

Patientswhocouldnotsit（9patients）．

Cardiacsymptoms．However，nOPatientshadapparentcardiac

mild＝SymptOmSbasedonpatients

Cardiacevaluation．

complaints，ParentSユobservation

and／orphysicalexaminationuntilverylateinthecourseof heart

Cardiacevaluationincludedphysicalevaluation，Chestradi−

failure．Nopatients，eXCeptOneWhohadtetralogyofFallot，hada

Ograph，electrocardiography（ECG），andechocardiography．

Signincantmurmur．ECGabnormalitieswerenotedin20patients

Echocardiographicevaluationofleftventricular（LV）functionwas（59％）：atallRwave withaR／SratioexceedinglonleadVIwas

PerformedusingM−mOde，tWO−dimensional，andDopplerechocar−

notedin20patients，andadeepbutnarrowQwaveoverleadV6

diography．EchocardiogramSWerereCOrdedandanalyzedaccord−

WaSSeenin2patients．TnePQintervalwasnomlalandsignincant

ingtoamethodpreviouslydescribed（12）．TheLVdimensionsand

arrhythmiawasnotnotedinanypatient．Chestradiography

ParameterSOfsystolicfunctionanalyzedincludedleftventricularShowedacardiothoracicratiogreaterthanO．55inonly3patientsend−diastolicdimension（LVEDD），Shorteningfraction（LVFS），（9％）．

andseptalandposteriorwallthickness（LVWth）．LVEDDand

EchocardiographyrevealedthatLVEDDwas abnormally

LVWthwereexpressedasz−SCOreS．Normalvalueandstandard

increasedinlpatient（3％）andLVFSwasdecreasedin9patientsdeviation（SD）fortheLDEDDandLVWthrelativetobodysur−（18％）atthetimeofthefirstcardiacevaluation．ThemVcf−ESWS

face areawere derivedfromourinstitutionalnormaldatabase．Z−

relationshipwasanalyzedin2lpatientsandshoweddecreased

SCOreS＞2andLVFS＜0．28wereconsideredtobeabnormal．The

mVcfin2patients．LVseptalandposteriorwal1thicknesswas

relationshipbetween meanvelocityofcircumferentialnbershort−measuredin28patientsandnoneofthemshowedincreasedLV

ening（mVcf）andLVend−SyStOlicwallstress（ESWS）wasalso

Wallthickness．Nopatientsshowedregionalwallmotionabnor一

analyzedandamVcflessthan2SD wasconsideredtobereduced

malityoftheLVorabnormalityofthediastolicfunctionofthe（13）・RegionalwallmotionabnormalityoftheLVwasevaluated

LV．DuringfbllowTuP，Oneadditionalpatientshowedanincreaseusingtheshortaxisview．ParametersofLVdiastolicfunctionana−intheLVEDDz−SCOretO＞2，8showedadecreaseinLVFSto＜

1yzedincludedpeakearlyandlateinflOwvelocity（EandA，

0．28，and2showeda．reducedmVcfinthemVcfLESWSrelation−

respectively）andtheE／Aratio（14）．

Shipcurve．Thus，amOng34patients，abnormallyincreased

Atotalof64echocardiographicrecordingswereanalyzed．Of34

LVEDD wasobservedin2patients（6％）anddecreasedLVsys−

Patients，9patientshadonlyoneechocardiogram，and25patients

tolicfunction（decreasedLVFS and／ormVcf）in16patients87CardiacInvoIvementinFukuyama−typeCongenitalMuscularDystrophyRunnlngtitle；Fukuyama−tyPeCongenitalMuscularDystrophy（47％）・A significantcorrelationbetweenageandLVFS was
ObservedandLVFSdecreasedwithage（Fig．1）．LVFSwasnormal

Histology

inmostpatients＜10yearsofageanditwasreducedinmost
Patients＞15yearsofage・Z−SCOreSOfLVEDDdidnotchangeslg−

Fivepatientsdiedduringfo1low−up．Allofthemhaddecreased

nincantlywithage．TherewasatendencyformVcftobereduced

LVFS・ThreepatientsdiedofresplratOryPrOblemsat2，27，and31

inthemVcf−ESWSrelationshipcurveinpatientswithLVFS＜0．28．

yearSOfage・Thepatientwhodiedat2yearsofagehadtetralogy

Of12patientswhoweremorethan15yearsofageduringfollow−

OfFallot・LVFSinthesepatientswasO・23，0・16，andO・26，reSPeC−

up，10（83％）showeddecreasedLVsystolicfunction（decreased

tively・Twopatientsdiedofheart failureat16and17yearsofage

LVFSand／ormVcf）・Heartrate atthetimeofechocardiographic

andLVFSbeforedeathwasO・05andO・09，reSpeCtively・Autopsy

examinationwassimilarinthepatientswithandwithoutcardiac

WaSPerformedin4patients andinallpatientsamoderate−tO−

invoIvement．

SeVeredegreeofmulti−focalfibrosiswasobservedthroughoutthe
LVwal1，eSPeCiallyintheanterior，1ateral，andposteriorwall（Figs．
2，3）・Thedegreeof丘brosiswasmoresevereinpatientswhodied
OfheartfailurethaninthosewhodiedofresplratOryprOblems・

1【ⅠⅠS
A■elmlFigurel・Relationshipbetweenleftventricularshorteningfraction（LVSF）andage・AsignincantcorrelationbetweenLVSFandage
WaSObservedandLVSFdecreasedwithage（r＝0．68，P＜0．01）．

LVSF＜0．28was consideredtobereduced．LVSF was normalin
mostpatients＜10yearsofageanditwasreducedinmost

patients＞15yearsofage．

Figure2・Histologicftaturesofthewholeventriclesinapatient
Whodiedofheartfai1ureat17yearsofage．Amoderate−tO−SeVere
RelationshipbetweenskeletalandcardiacmusdeinvoIve−

degreeofmultifocalfibrosiswasobservedthroughouttheLV

ment．

Wal1，eSpeCiallyintheanterior，lateral，andposteriorwal1．Masson

IthasbeenreportedthatskeletalmuscleinvoIvementismore

Staln，X．1．

SeVereinpatientswithancestralheterozygotes（7）．Therelation−
Shipbetweenhaplotypeandcardiacfunctionwasanalyzed．Since

therewasonlyonepatientwhowasmorethan15yearsofageduト
1ngfo1low−upinthegroupwithancestralheterozygotes，LVFSin
patientslessthan15yearsofagewascomparedbetweenthetwo
groups・LVFSinpatientswithancestralheterozygotes（0．30＋／T
O・06，n＝16）wasnotsignincantlydifferentfromthatinpatients
Withhomozygotes（0．32＋／−0．05，n＝9）．

Sincetherewasnopatientwhowasmorethan15yearsofageinthegroupwithsevereskeletalmuscleinvoIvement，LVFS was
COmParedbetweenthethreegroupswithmild，mOderate，and
SeVereSkeletalmuscleinvoIvementinpatientslessthan15yearsof
age・LVFSwasnotslgnificantlydifferentinthethreegroups（0．27＋／−0．07in4patientswithmildskeletalmuscleinvoIvement，
0．30＋／−0．07in15patientswithmoderateskeletalmuscleinvoIve−

Figure3．Histologicfeaturesoftheanteriorwalloftheleftven−ment，andO．30＋／70．07in9patientswithsevereskeletalmuscle

triCleinthesamepatientshowninFigure2・Highermagnincation

invoIvement）．

Showlng amOderate−tO−SeVeredegreeofmultifocalfibrosis．
Massonstain，X50．

88

CardiacInvoIvementinFukuyamaTtyPeCongenitalMuscularDystrophy Runningtitle；FukuyamartyPeCongenitalMuscularDystrophy

InpatientswithDuchenneandBeckermusculardystrophy，dis−tinctiveECGabnormalitiesconsIStlngOfatallRwaveonVland

Heart−failuretherapy

deepbutnarrowQwavesonleadsI，aVL，V5，andV6havebeen
Fivepatientswhodieddidnotreceiveheart−failuretherapy．

reported（15−18）．Inthepresentstudy，althoughdeepbutnarrowQ

OncewebegantorecognizethepresenceofcardiacinvoIvement

WaVeSOnleadsI，aVL，V5，andV6werenotfrequent，atallR
WaVe On VI with aR／S ratio＞l was observedin about60％of

inpatientswithFCMD，Wedecidedtotreatpatientsuslnganti一heartfailuredrugSWhenreducedLVfunctionwasrecognized．In

thosepatient．ThesenndingssuggestthatECGnndingsinFCMD

thepresentstudy，anACEinhibitoralonewasusedin3patients

aresomewhatsimilartothatinDucheneandBeckermusculardys−

andacombinationofACEinhibitorandcarvediloIwasusedin2

tmphy．

Patients．Inthese5patients，LVFSbeforetherapywasO．19＋／−0．06

AlthoughtheECGabnormalitywaSCOmmOninFCMD，Car−

anditincreasedsignificantly（p＜0．01）toO．28＋／−0．05afterthe

diomegalyonchestradiographywasrare．Intextbooksofpedi−

treatment．

atrics，itiswrittenthatcardiomegalyandheartfailurearepromi−
nentinFCMD（24）．Thisstatementisnotgenerallytrue．Inthe
Discussion

PreSentStudy，CardiomegalyonthechestX−rayWaSnOtedonlyin
9％ofpatients・Inthepresentstudy，hearlfai1urewasrareinyoung

CardiacinvoIvement．

Children・Heartfailureandcardiacdysfunctiondetectedby
echocardiography becameeVidentmostlyinolderchildreninthe

AlthoughcardiacinvoIvementiscommoninpatientswith

seconddecade．

DuchenneandBecker−tyPemuSCulardystrophy（15−18），littleis

InDuchennemusculardystrophy，multifocaldegenerative

knOwnaboutcardiacinvoIvementinpatientswithcongenitalmus−

ChangeSOfvaryingseverityhavebeenobserved（16）．Inthepres−Culardystrophy（19−22）．

Nagamachietal（23）reported2patientswithFCMDwhohad

entstudy，amOderate−tO−SeVeredegreeofmultifbcalnbrosiswas

decreasedLVqjectionfractionandsuggestedthepresenceofcar−

ObservedthroughouttheLVwall，eSPeCial1yintheanterior，lateral，diacinvoIvementinFCMD．Thepresentstudyisthe丘rstsystemat−

andposteriOrwallin patientswhohadshownseverelydepressed

icinvestlgationregardingcardiacinvoIvementinpatientswith

LVfunction（Figs2，3）．These histologicalstudiesconfirmedthat

FCMDandshowedthatitdoesexistinFCMD．

CardiacinvoIvementexistsinpatientswithFCMD．

Therelationshipbetweenageandcardiacdysfunctioninpatients

Theprecisefunctionoffukutinproteinhasnotyetbeenclarified，Withcongenitalmusculardystrophyhasnotbeenevaluated．The

butitmayfunctionasaglycosyltransferase．Anabnormalityof

PreSentStudyshowedthatLVsystolicdysfunctionbecamecom−

fukutinmayalterglycosylationofalpha−dystroglycan．AlphaTdys−

moninolderchildren＞15yearsofage（Fig．1）．InDuchenneand

troglycan，aneXtraCellularmembraneglycoprotein，is acentral

Becker musculardystrophy，aSimi1artendencyforcardiacdys−

COmPOrnentOfthedystrophin−glycoproteincomplexanditsabnor一functiontobecomeevidentintheseconddecadehasbeenreported

malitymayresultindisruPtionofthebasementmembrane（8）．

（15−17）．

DuchenneandBecker−typemuSCulardystrophyarecausedbydys−
trophingenemutation（25）．Thepresentstudyshowingthatcar−

RelationshipbetweencardiacandskeletalmllSCleinvoIve−

diacinvoIvementexistsinpatientswithFCMDisinagreement

ment．

Withthenotionthatabnormalitiesinanycomponentofthedys−

IthasbeenshownthatinFCMDthephenotypeofboththeskele−

trophin−eXtraCellularglycoproteincomplex canCauSebothCardiac

talmuscleandthecentralnervous systemismore severein

andskeletalmuscledegeneration（11，19−22，25）．

Patientswithancestralheterozygotes，Whocarrythefoundermuta−tionononealleleandanon−insertionmutationontheother，thanin

ClinicalimplicatioTIS

Patientswithancestralhomozygotes（7）．Inthepresentstudy，
amOngPatients＜15yearsofage，theseventyofcardiacdysfunc−

ThepresentstudysuggeststhatcardiacinvoIvementexistsin

tioninthosewithheterozygoteswassimilartothatinpatientswith

PatientswithFCMDandbecomesevidentinolderchildreninthe

homozygotes，indicatingthat，atleastinyoungchildren，LVfunc−

SeCOnddecade．Therefore，We SuggeStthatacardiacevaluation

tioninpatientswithheterozygotesissimi1artothatinpatientswith

includingechocardiogramsshouldbeperformedbyagesl0−12homozygotes．

yearsinallpatientswithFCMDwithsubsequentroutinefollow−

up・

Therewasnopatientmorethan15yearsofageinthegroupwith
SeVereSkeletalmuscleinvoIvement，andinpatients＜15yearsof

ThepresentstudyevaluatedLVfunctionobtainedprimarily

age，nOSignincantdifferenceinLVFSwasseenbetweenthethree

beforetheuseofanti−heartfailureagents．Oncewerecognizedthegroupswithmi1d，mOderate，andsevereskeletalmuscleinvoIve−

PreSenCeOfcardiacinvoIvementinpatientswithFCMD，Wedecid−

ment，indicatingthatthereisadiscrepancyintheinvoIvementof

edtotreatthepatients withACEinhibitorsoracombinationof

thecardiacandskeletalmusclesystems．ThediscrepanCybetween

ACEinhibitorsandbeta−blockers．Jefferiesetal（25）recently

Cardiacdysfunctionandskeletalmuscleabnormalityisalso

reportedthatsimilarpharmaCOlogiCalinterventionsledtoimprove−

ObservedinDuchenneandBeckermusculardystrophy（15−17）．

mentofLVfunctioninpatientswithDuchenneandBeckermuscu−

89

CardiacInvoIvementinFukuyama−typeCongenitalMuscularDystrophy Runningtitle；Fukuyama−tyPeCongenitalMuscularDystrophy

1ardystrophy．Theheart−failuretherapyusedinasmal1numberof

echocardiography．JAmSocEchocardiogr1989；2：358−367．

Patientsinthepresentstudywas effectiveinimprovlngCardiac

13．ColanSD，BorrowKM，NewmannA．Leflventricularend−SyS−

function．However，thelong−termeffect oncardiacfunctionand

tolicwal1stress−Velocityofnbershortenlngrelation：Aload

theefftctonlifeexpectancyremainunknownandshouldbedeter−

independentindexofmyocardialcontractility．JAmColl

minedinfuturestudies．

Cardiol1984；4：715−724
14．InaiK，NakanishiT，MoriY，TomimatsuH，NakazawaM．Left
Conclusion

VentriculardiastolicdysfunctioninEbsteinsanomaly．AmJ

Cardio12004；93：2557258．

CardiacinvoIvementexistsinpatientswithFCMDandbecomes
evidentin olderchildreninthe seconddecade．A cardiac evalua−

15．PerloffJK，HenzeE，SchelbertHR．AlterationsinreglOnaltionincludingechocardiogramsandsubsequentfollow−uPIS

myocardialmetabolism，Perfusion，andwallmotionin

important，eSPeCiallyinpatientsmorethanlOyearsofage．

Duchennemusculardystrophystudiedbyradionuclideimag−
1ng．Circulation1984；69：33−42．

Re鎚rences

16．SanyalS，JolmsonWW，rmaParMK，PitnerSE．AnultrastruC−
turalbasisforelectrocardiographicalterationsassociatedwith

l．FukuyamaY，KawazuraM，HarunaH．Apeculiarformofcon−

Duchenneユsprogressivemusculardystrophy．Circulation
1978；57：1122−1129．

genitalmusculardystrophy．Reportoffifteencases．Pediatr
UnivTokyo1960；4：5−8．

17．GoldbergSJ，FeldmanL，ReineckeC，StemLZ，SahnDJ，2．TodaT，KobayashiKFukuyama−tyPeCOngenitalmusculardys−

AllenHD．Echocardiographicdeteminationofcontractionand

trophy：thefirsthumandiseasetobe causedbyananCientrelaxationmeasurementsoftheleflventricularwallinnormal

retrotransposalintegration．JMoIMed1999；77：816−823．

Subjectsandpatientswithmusculardystrophy．Circulation
1980；62：106ト1069．

3．FukuyamaY，OsawaM，SuzukiH．Congenitalmusculardystro−

18．MelaciniF，FaninM，DanieliGA，etal．CardiacinvoIvementin

PhyoftheFukuyama−type．Clinical，geneticandpath010glCal
COnSiderations．BrainDev1981；3：1−29．

Beckermusculardystrophy．JAmCollCardiol1993；22：

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90

CardiactroponinIforaccurateevaluationofcardiacstatusinmyopathicpatients

CardiactroponinIfbraccurateevaluationofcardiacstatusinmyopathicpatients

Abstract
Background
Bminnatriureticpeptide（BNP）andleftventriculardectionfraction（LVEF）arestandardindexesforcardiacfunction・
HowevertheycannotrevealmyocardialdamagedirectlyandtheyoflenremainnormaleveninadvanCedcardiomyopathyin
immobilizedpatients．MyocardialmarkerssuchasMBtypeOfcreatinekinase（CK−MB），heart−tyPefattyacidbindingpro−
tein（H−FABP）andcardiactroponinsareexpectedtoevaluateactivemyocardialdegeneration・Howevertheiravai1abilitiesin
thesepatientshavenotbeenexaminedyet・Methods
Participantswere129patientswithdystrophinopathies；100Duchennemusculardystrophy（DMD），25Beckermuscular
dystrophy（BMD）and4DMDrBMDcarriers・
Variousserologicalcardiacindexes，includingCKTMB，H−FABP，CardiactroponinI（cTnI）・BNPandLVEFweremeasured
andstatisticalanalysiswasdone，Results
CK−MBandH−FABPwashighlyassociatedwithcreatinekinase（CK）・Onthecontrary，CTnI，BNPandLVEFwereinde−
pendentfromCK・InDMD，relativelyhighcTnIvalueswereobservedinpatientswithmotorabilityofrowlngWheelchair
andintheirseconddecade．BNPandLVEFwasstronglycorrelated・However，CTnIwasindependentfromLVEFandonly
weakcorrelationcouldbedetectedbetweencTnIandBNP．
Conclusion
cTnIhadbeenproventobeexpressedinmyocardiumexclusively・OurresultsalsocertinedthatcTnIcanassesscardiac
degenerationindependentlyfromskeletalmuscledegenerationandispracticalindexeveninmyopathicpatients・Ournnd−
lngSalsosuggestedthatcardiacdegenerationwasprecededtofunctionalimpalrmentinmanycases・ItindicatedthatcTnI
enableustodetectearlystageofcardiacdegenerationandinitiateinterventionatproperstage・
Keywords：Musculardystrophy，Cardiomyopathy・Myocardialmarker，CardiactroponinI

patientswithmyopathies・OneofthesetasksisthetimlngOfintro−
ducingtheseagents・BecausemainmedicinalvirtueofthesedrugS

Backgroundiscardioprotection，theyareconsideredtobeinitiatedinearly
ThetechnicalprogressinrespiratorymanagementSandinfection

stageofcardiacdegeneration・Howeveritisverydifficulttodetect

controIshasdramatica11yprolongedlifeexpectanciesofthesuchconditionespeciallyinthesepatients・Leftventriculardection

patientswithmusculardystrophy・Today，themostseriouscompli−

ffaction（LVEF）orfractionshortening（FS）measuredbyultrasonic

Cationinthesepatientsiscardiacfailure・Therehavebeenaccumu−

echocardiography（UCG）andneuroendocrinepeptidessuchas

latedevidencesofbeneficialeffectsofang10tenSinconvertlng

atrialnatriureticpeptide（ANP）andbrainnatriureticpeptide（BNP）

enzymeinhibitor（ACEI）andbeta−blockerforthecardiacfailurein

arestandardcardiacindexes，however，thereareseriousproblems

generalpopulation・AIso，inmyopathicpatients，ACEIhasbeen

forapplicationoftheseparametersinmyopathicpatients・Since

recognizedastheprimarydrugfortheircardiacdysfunctionandtheyarefunctionalandstressindexes・theycannotrevealdys−beta−blockerhasbeenbeingappliedgradual1y・However，therestill

trophicprocessofmyocardiumdirectly・Motordysfunctionandremainmanyproblemstobeelucidatedincardiacmanagementsof

respiratorymanagementgreatlyreducestheloadonheart，SOthat
theseparametersfrequentlykeepnormalleveleveninadvanced

DepartmentofNeurology，NationalHospitalOrganization

stageofcardiomyopathyl・2）・Stillmore，quantitativemeasurements

ToneyamaNationalHospital

byUCGarefrequentlydimcultduetosplnalandthoracicdefomi−

Toneyama5−1−1，Toyonaka，Osaka560−8552，Japan・

tyorasynerglCWallmotion・Thuswemaymisstheproperopportu−

CorrespondingtoTsuyoshiMATSUMURA

nlty tOinitiateinterventions based on these parameters・

Toneyama5−1−1，Toyonaka，Osaka560−8552，Japan・RadioisotopestudyandmagneticresonanceimaglngarePOWerful

E−mai1：matumura＠toneyama．hosp．goJp

tooIs3・4），howeverwecannotapplytheminal1facilities・Thus，itis

Telephone：＋81−6−6853−2001，Fax‥＋81−6−6853＋3127・

91

CardiactroponinIforaccurateevaluationofcardiacstatusinmyopathicpatients

qulteneCeSSarytOknOwwhichbatteryorcombinationofserologl−
Reslllb

Calindexescanrevealcardiacconditionaccurately・
ThereareseveralserologiCalmyocardialindexes，includingMB

Theoveral1rati00fpatientswithabnormalvalueineachparame−

isoformOfcreatinekinase（CK一MB），heart−tyPefattyacidbinding

PrOtein（HTFABP）andcardiactroponins．neyaLreuSuallyutilized

terswere59％inCK−MB，54％inH−FABP，71％incTnI，28％inasbiochemicalindicatorsofischemicheartdiseases．However

BNPand54％inLVEF，reSPeCtively（Table2）．

therehavebeenfewassessmentsofthesemarkersinpatientswith
Table2・Theratioofindividualswithextraordinaryvaluein

myopathies・Thusweplannedacross−SeCtionalstudytovalidate

eachindex

theavailabilityandclinicalusefu1nessoftheseindexesinpatientsCK−MB H−FABP cTnI（OPUS）

Withmyopathies．

BNP LVEF

NomalYalue ＜14IU几 く6・2咽旭 ＜0・lng血≦18・4pg舟山 ≧50％

Toは1

MaterialsandMethods

Pl山川J∫

59％（68／115）54劉70／129）71与叫7α99）28刹36／129）54％（43／80）

DMD

5陥（48／86）49劉49100）73％（53〃3）30判3肌00）55％（38／69）

BMD

72％（18／25）72％（18／25）70冤（16／23）2腸（5／25）40利4／10）

DMD／BMDc祈ier5（慌（肌） 75劉3／4）33％（1／3） 25冤（1月）100劉1／1）

TheprotocolofthisstudywasreviewedandapprovedbyethicalCOmitteeinNatiOnalHospltalOrganizationToneyamaNational

Abbreviations＝CK−MB：MBtypecreatinekinase，H−FABP：heart−

typefattyacidbindingprotein，CTnI：CardiactroponinI，BNP‥

Hospital・Bloodsampleswereobtainedfrom129dystrophinopath−brainnatriureticpeptide，LVEF：leftventricularqectionfraction

icpatientsaftergettlnginformedconsents・Thenumberofpatients
Ofeachdisorderwasasfollowlng；Duchennemusculardystrophy（DMD）100，Beckermusculardystrophy（BMD）25，DMD／BMD

CK−MBandH−FABPwerehighlyassociatedwithCK，WhilecTnI，

Carrier4・Allcarriersweresymptomatic・Allpatientswereassessed

BNPandLVEFpresentednocorrelation・InDMDpatients，CK−

motorimpairmentSintofivedegreesuchashavingabilityofwalk−MBandH−FABPpresentednegativecorrelationtoage，WhileBNP

1ng，rOWlngWheelchair，SittlngWithOutsupport，SittlngWithreclin−

andLVEFexhibitednosigni丘cantcorrelationtoage・CTnIpresent−

lngandbed−ridden・LVEFwereavailableinpatientsrecelVlng

eduniquepattem，inwhichmost・Ofpatientswithhighervaluewere

UCGwithin3months・Pron1esofallparticIPantSWereSumma−

foundintheirseconddecade（Figurel）．

rizedinTablel．

Concernlngaboutcorrelationamongcardiacindexes，BNPand
LVEFwaswellassociated・Onthecontrary，CTnIwasnotassociat−

Tablel・ThepronleofparticIPantS

edtoBNPalthoughweaknegativecorrelationwasdetected

Disorders NoofpatlentS Age Motor Respiratory（MのbetweencTnIandLVEF（Figure2）．NeitherCK−MBnorH−FABP

hncdons managementS

WaSCOrrelatedtoBNPandLVEF，tOO（datanotshown）．

G州JαSiLRec／Sup None／On

Correlationbetweeneachmarkersandmotorfunctionwasasfol＿

Totd

129（125／4）

DMD l00（100／0）

24．3＋／−12．0

21．4＋／−7．6

25／12／37／36／19

78／51

9／5／3〟36／18

50／50

BMD

25（25／0）

30．8＋／−15．9

DMD侶MDcaher4（0／4）

57．7＋／−9．7

1〟7／5／0／1

4／0／0／0／0

lows；1）BothCK−MBandH−FABPweredecreasedalongwith
motordeterioration（datanotshown）andBNPwasincreasedmi1d−

24日ly；2）patientswithabilityofrowingwheelchairpresentedhigher

4／0

ValueincTnIthanpatientswithothermotorfunction；3）therewas

Abbreviations：Mm：male／female，Gt：gait，WC：Wheelchair，Rec：
reclining，Sup：SuPlne，DMD：Duchennemusculardystrophy，
BMD：Beckermusculardystrophy

no slgnificantdifferencebetweenLVEFandmotorfunction
althoughambulantPatientsshowedhighervaluecomparedtootherStageS（Figure3）．

∧ん｝（川Jrt，JJJで〃J∫

Discussion

SerumlevelsofH−FABP，CTnIandBNPwasmeasuredby
CK−MBandH−FABParecytoplasmiccomponentsofmyocardi−

MARKIT−M⑧（DainipponSumitomoPharmaCeutical）kit5），bythe
Opus㊥（DadeBehring）assaysystemandbytheShionoria◎

um・CTnIisamemberoftroponincomplex，WhichisamaJOrCOm−（ShionogiPharmaceutical），reSPeCtively．Creatinekinase（CK）

POnentOfmyofibrils．TheyappearinserumWhendestruCtionof

isozymeandroutinebiochemicalanalysISWaSalsocarriedout

myocardiumoccurs・Ingeneralpopulation，theyareallutilizedas

Simultaneously．

Cardiacspecincmarkers，however，WemuStPayattentiontouse∫J 涌∫J血J（川（7恒J∫

theseindexesinmyopathicpatients・Actually，inourstudy，CK−

Sproductmomentmethodwasutilizedtoassesscorre−

MBandH−FABPshowedhighcorrelationtoCK，WhilecTnIwas

1ationamOngeaChmarker，andbetweenageandcardiacmarkers．

independent・ItisknownthatcrossreactioncanOCCuramOngCK

mskal−WallisranktestandMann−Whitney，SUtestwereapplied

isozymes．Smal1amOuntOfH−FABParealsoincludedinskeletal

toinvestlgateCOrrelationbetweenmyocardialmarkersandmotor

muscle6−7）．Onthecontrary，ithadbeencertifiedthatcTnIis

function・Sigmificantdifferencewasconsideredwhenpvaluewas

unlquelyexpressedincardiacmuscleandisnotexpressedinotherbelowO．05．

tissuesthroughalldevelopmentalstage8・9）．Ourresults（Figurel）

Pearson92

CardiactroponinIforaccurateevaluationofcardiacstatusinmyopathicpatients

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ざ⊇ 皿≡・ゞU︶ぎ一

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n：115，匝0．966，P＜0．001

0⊇ 山三・と0︶ぎ一

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n：73，r＝4．085，P＝0．473

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n：69，n＝4．166，P＝0．173
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︵一畳 dZ監四〇一︵一盲 dZ豊野一

m

1．0

●tt●

3．0

20

4．0

10g（CK）（lU／リ30

A9e（y．0．）

Figurel．CorrelationofeachcardiacindextocreatinekinaseandageofpatientswithDMD
ClosedcirclerepresentedDMDpatientsandopencircledisplayedBMDpatientsandcarriers・
Allgraphsintheleftside（A−E）ShowedcorrelationofeachmarkertoCK，andthoseintherightside（F−J）presentedcorrelationofeach
markertoageinDMDpatients．StrongcorrelationwasobservedbetweenCKandbothCK−MB（A）andH−FABP（B）・NocorrelationtoCK
couldbedetectedincTnI（C），BNP（D）norLVEF（E）．InDMDpatients，CK−MB（F）andH−FABP（G）werenegativelycorrelatedtotheirage，WhileBNP（I）andLVEF（J）werenot．MostpatientswithhighervalueofcTnIwereintheirseconddecade（H）・93

CardiactroponinIforaccurateevaluationofcardiacstatusinmyopathicpatientsA ︵一卓ぎ u↑0A．

n：80，r＝4．473，匹0．001
●

言3・0
−■ヽ

宣1・0

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●

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ヽ■■l

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盲0・0
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−1．0
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2．0

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︵一息u Uも臥︵一長監 dZ豊富

B・1．6

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2

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●●舶…●

12

雷︶Lu＞﹂8

宇島u ubn：25

u／EF（（狗Figure2．CorrelationofcTnItoBNPandLVEF
ClosedcirclesrepresentedDMDpatientsandopencircledis−
playedBMDpatientsandcamiers．
BNPandLVEFwaswellcorrelated（A）．Onthecontrary，there

∩：

30

27

11

WaSnOCOrrelationbetweencTnIandBNP（B），althoughweak
Figure3．Correlationbetweenmotorfunctionsandcardiac

negativecorrelationwasdetectedbetweencTnIandLVEF（C）．

indexes

TheinfluenceofmotorfunctiontocTnI（A），BNP（B）and
LVEF（C）wasestimated．
MostpatientswithhighercTnIwerewheelchairrollinglevel．
Ambulantpatientsshowedratherlowvalue（A）．BNPincreased
graduallyaccordingtodiseaseprocess（B）．Althoughambulant
PatientshadfairLVEF，nOSignifiCanCeWaSdetected（C）．

94CardiactroponinIforaccurateevaluationofcardiacstatusinmyopathicpatients

alsoelucidatedthatthespecincityOfcTnIascardiacmarkerwas

Disorders（14A−5）fromtheMinistryofHealth，Labourandenoughhigheveninmyopathicpatients．

WelfareandbytheResearchGrantforCardiovascularDisease

NextfindinginthisstudywasthatalthoughBNPandLVEF（13C−2）fromtheMinistryofHealth，LabourandWelfare．

Werehighlyassociatedeachother，theyshowedpoorcorrelationtoRe鎚remcesmyocardialindexes（Figure2）．Myocardialmarkersreflectcardiac
degeneration，WhileBNPandLVEFreflectcardiacstress．We
think ourresults reflected the characteristic difftrences ofthesel）．MoriK，ManabeT，NiiM，HayabuchiY，KurodaY，TataraK

indexes．Inmusculardystrophypatients，CKishigherinearlydis−

Plasmalevelsofnatriureticpeptideandechocardiographic

easestagewhenmotorfunctionisstillpreservedanddystrophic

ParameterSinpatientswithDuchenne

PrOCeSSisactive．Tnenitdecreasesinadvancedstagewhenmuscle

sprogressivemuscular

dystrophy．PediatrCardio12002；23：160−166．

atrophyandmotorimpalrmentPrOgreSSedseverely．Sameway，2）．DemachiJ，KagayaY，WatanabeJ，SakumaM，IkedaJ，Kakuta

myocardialdestruCtiOnissuspectedtoprecedecardiacdysfunction．

Y，etal．Characteristicsoftheincreaseinplasmabrainnatri−

Inaddition，Sincecardiacloadisreducedgreatlybymotorimpalr−

ureticpeptidelevelinleftventricularsystolicdysfunction，

mentand／orresplratOrymanagementSinthesepatients，thesensi−

associatedwithmusculardystrophyincomparisonwithidio−

tivityofstressmarkersdeclineI・2）．Thusitseemedthatcardiomy−

Pathicdilatedcardiomyopathy．NeuromusculDisord2004；
14：732−739．

OPathyfrequentlyprogressinsidiouslyinthemandpropermyocar−
dialmarkerisrequiredtodetectitinearlystage．

3）．TamuraT，ShibuyaN，HashibaK，OkuY，MoriH，YanOK

AnotherfindingwasthatcTnIshoweduniquepattemindisease

EvaluationofmyocardialdamageinDuchenne

smusculardys−

COurSe．PatientswithabilityOfrowingwheelchairshowedrelative−

trophywiththallium−201myocardialSPECT，JpnHeartJ

lyhighvalue（Figure3）．Moreover，inDMDpatients，mOStpatients

1993；34：51−61．

WithhighcTnIvaluewereintheirseconddecade（Figurel）．

4）・FriedrichMG．Magneticresonanceimagingincardiomy−
Opathies．JCardiovascMagnReson2000；2：67−82．

ThesefactswereinterestingbecauseapartofDMDpatientsdeve1−
0pCardiacfailureinthisstage．Thesefindingssuggestedcardiac

5）．OhkaruY，AsayamaK，IshiiH，NishimuraS，SunaharaN，

degenerationisactivatedfromcertainstageofthedisease．Hyper−

TanakaT，etal．Developmentofasandwichenzyme−linked

enduranceisunlikely，becauseambulantpatientsshowedrather

immunosorbentassayforthedeterminationofhumanheart

lowcTnI（Figure3）．Althoughwedonotknowthereason，SOme

typefattyacid−bindingproteininplasmaandurinebyuslng

explanationsmaybepossible．Alterationinhumoralfactors，Cal−

twodifferentmonoclonalantibodiesspeCincfbrhumanheart

PaStatinexpression，Whichisendogenousinactivatorofcalpain，

fattyacid−bindingprotein．JImmunoIMethods1995；178：99−

bodyweightgalnandsoon，arethecandidates．Heart−reaCtive

111．

autoantibodiesmayjointhecandidateslO，13）

6）・YoshimotoK，TanakaT，SomiyaK，TsujiR，OkamotoF，Anyway，WhenactivecardiacdestruCtionissuggestedbytheele−

KawamuraK，etal．Humanheart−tyPeCytOPlasmiCfattyacid−

VationofcTnI，Wehaveenoughreasonstostartcardioprotective

bindingproteinasanindicatorofacutemyocardialinfarction．
HeanVessels1995；10：304−309．

therapyandassesstheeffectoftherapy・Shouldweinitiatetherapy
beforetheelevationofcTnI？ItisnotclearwhetherinitiatlngCar−

7）．Heuckeroth RO，BirkenmeierEH，LevinMS，GordonJI．

dioprotectivetherapyfrominitialdiseasestagecanprolongthe

Analysisofthetissue−SPeCincexpression，developmentalregllT

OnSetOfcardiacdegeneration．Someproblemsshouldbeconsid−

lation，andlinkagerelationshipsofarodentgeneencoding

ered．HypotensiveactionbyACEIandbeta−blockercanbeserious

heartfattyacidbindingprotein．JBioIChem1987；262：9709−

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竹島 泰弘，八木 麻理子，西山 敦史，親里 嘉展，起塚 膚，
張 竹君，HoaiThu¶linan，松尾 雅文
要旨：Duchenne型／Becker型筋ジストロフイN（DMD／BMD）における心障害は拡張型心筋症の病態を呈し，指標として脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）が有用であると報告されている．今回，DMD／BMD症例の各年齢における血祭BNP値を検討し，ジストロフィン遺伝子変異との関連について解析した．BMD症例における血焚BNP値は，4−18歳で年齢による変動はみられなかった．一方，DMD症例における血焚BNP値の平均
は，7歳以降，年齢と伴に増加し，また，BNP高値を示した症例の割合も，年齢と伴に増加した．小児期早期にBNP高値を呈する症例のジストロフィン遺伝子変異に明らかな特徴はみられなかった．
キーワNド；Duchenne型／Becker型筋ジストロフィー（Duchenne／Beckermusculardystrophy），ジスト
ロフィン（dystrophin），拡張型心筋症（dilatedcardiomyopathy），脳性ナトリウム利尿ペプチド（Brainnatri−
ureticpeptide）

はじめに

結

果

心不全はDuchenne型／Becker型筋ジストロフィー

BMD症例における血祭BNP億の平均は，4−6歳9．8（Duchenne／Beckermuscular dystrophy：DMD／BMD）において生命予後を規定する重要な合併症である．その発症時pg／ml，7−9歳10．6pg／ml，10−12歳8．7pg／ml，13−15
歳8．9pg／ml，16−18歳7．3pg／mlであり，また，基準値上限の2倍以上のBNP値を示した症例はなかった．一方，期には幅があるが，中には小学生の時期より心不全を呈する症例もあるため，早期からの心不全に対する介入が臨床上重DMD症例における血祭BNP倍の平均は，4−6歳16．7

要である．本疾患における心障害は拡張型心筋症の病態を里し，血液学的な指標として脳性ナトリウム利尿ペプチド

pg／ml，7−9歳9．5pg／ml，10−12歳13．6pg／ml，13715
歳16．8pg／ml，16718歳31．Opg／mlであり，また，基準値
上限の2倍以上のBNP倍を示した症例は，4−6歳では20症（Brain natriuretic peptide：BNP）が有用であると報告されている1）．しかし，小児期のDMD／BMD症例におけるBNP

例中0例であったが，7−9歳では40症例中2例（5％），
10−12歳では28症例中3例（11％），13−15歳では23症例
中3例（13％），16−18歳では13症例中2例（15％）であった．

倍の年齢における変化についてまとまったものは無く，またジストロフィン遺伝子変異との関連は明らかではない．今回，
DMD／BMD症例の各年齢における血柴BNP倍を検討し，小児期にBNP高値を呈する症例におけるジストロフィン遺伝
子変異について検討した．

次に遺伝子変異との関連に関して検討を行なった．今回検討したDMD116症例でみられた変異は，欠失71例，重複11
例，ナンセンス変異20例，一ないし数塩基欠失9例，スプ対象と方法

ライシング変異5例であった．これらのDMD症例において，15歳以前にBNP高値を呈した症例は8例であり，それらの症例におけるジストロフィン遺伝子変異はエクソン5−7欠

当院においてフォロー中で，心機能の評価として4−18
歳の間に1回以上血渠BNP値を測定したDMDl16例，
BMD30例を対象とした．BNP値の当施設での基準値上限

失，48−50欠失（2例），52欠失，5−43重複，エクソン現内ナンセンス変異，エクソン59内ナンセンス変異，エクソ
ン39内1塩基欠矢であった．一万，16−18歳でBNPが正常（18．4pg／ml）の2倍以上（36．8pg／ml以上）をBNP高値例とした．心不全治療を施行されている症例に対しては，治療開始までを評価の対象とした．

であった7症例でみられた変異は，エクソン8−11欠失，
21−52欠失，45欠失，45−52欠失，51欠失，56重複，エクソン26内ナンセンス変異であった．

ジストロフィン遺伝子診断は，サザンプロット法，PCR
法および直接塩基配列解析法によって全症例の変異の同定を行なった．

神戸大学大学院医学系研究科小児科学

97Duchenn。型／Becker型筋ジストロフィーにおける脳性ナトリウム利尿ペプチドの年齢による変化とジストロフィン遺伝子異常の関連

文

考

献

察
1）MoriK，Manabe T，NiiM，HayabuchiY，Kuroda Y，

今回，DMD／BMD症例の年齢ごとの血渠BNP値と，BNP
高値例の遺伝子変異について検討を行なった．BMDでは，
4−18歳の間にBNP値が基準値上限の2倍を超える症例はTatara K．：Plasmalevels of natriuretic peptide and無く，また，この間は年齢によるBNP値の変化はみられな

Cardiol．2002；23：160−166．

echocardiographic parametersin patients with
Duchenne．s progressive muscular dystrophy．Pediatr

かった．一方，DMD症例では，BNP高値を呈した症例の割合が年齢とともに増加し，7歳以降平均BNP値は年齢とともに上昇した．今回の検討では，BNP値の推移について

2）Cohen N，MuntoniF．：Multiple pathogenetic mecha−
nismsinXlinkeddilatedcardiomyopathy．Heart．2004；
90：835−841．

個々の症例の観察期間が短く，最終診察時年齢に4歳から18歳までの幅があるため，縦断的な検討は行なえなかったが，7−9歳の時点でBNP値を測定した40症例中5％の症例で基準値の2倍以上の高値を呈しており，10−15歳では11−13％の症例がBNP高値であった．このことは小学校低学年
から，心機音別こ対するチェックを行うことが重要であることを示している．
次にジストロフィン遺伝子異常とBNP高値例との関連について検討した．従来よりⅩ連鎖性拡張型心筋症の原因としてジストロフィン遺伝子異常が知られており，図に示すようにエクソン1周辺を中心とした5 領域とエクソン48周辺の領域に変異が多くみられると報告されている2）．小児期早期にBNP高値を呈した症例においてみられた変異の一部はこれらの領域に合致するものであったが，変異の領域とBNP
高値例との間に有意な関連はみられなかった．小児期にBNP高値を呈する症例において，ジストロフィン遺伝子以外の要因も関与している可能性がある．
ミスセンス変異スアライシンク 変異
1

BexI

M

exl

Pexl ex2

3

4

5

6

7

1
8

9101112

｛
Ll挿入

十一十

ex29

ex35

ナンセンス変異

ミ地ンス変異欠失￣7．で

ex44454647484950515253545556

図 Ⅹ連鎖拡張型心筋症の原因として報告されているジス
トロフィン遺伝子異常．X連鎖拡張型心筋症の原因として報告されているジストロフィン遺伝子変異の場所を示す．
四角および実線はエクソンおよびイントロンを，四角の上の番号はエクソン番号を示す．B exl，M exl，P exlはそ
れぞれB−，M−，P−ジストロフィンプロモーターに引き続く
エクソン1を示す．

98

Duchenne型筋ジストロフィーの心不全の予後
PrognosisofHeartFailureinDuchenneMuscularDystrophy
田村 拓久，東山 俊喜★，鈴木 幹也，宮武 聡子，田追 撃，葛目 大輔，望月 仁志，尾方 克久，川井 充
要旨：顕性心不全の既往のあるDuchenne型筋ジストロフィー33例を対象として，心不全治療による症例の予後を検討した．対象例を1990年代に死亡した症例（A群）と2000年代の死亡および生存例（B群）の2つに分頬した．アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEりとβ遮断薬使用例数は，A群が11例と1例，B群は19例と14例であった．AB両群間で心不全症状出現時期の心機能，呼吸不全や心不全治療開始時期に差はなく，心不全症状出現年齢にも差はなかったが（p＝0．4706），B群の生存率は高く（p＝0．0018），心不全治療後の期間も延長していた（p：0．0005）．また，AB両群をACEl使用β遮断薬未使用の症例（ACEl群）とACElおよびβ遮断薬
両者使用の症例（β群）に再分類して比較したが，心不全症状出現時期の心横能，心不全治療開始時期，心不全
症状出現年齢に差はなく（p＝0．2233），β群の生存率（p＝0．0311）と心不全治療後の期間（p＝0・0058）に明らかな差を認めた．β遮断薬療法等によりDMDの心不全の予後が改善した・
キーワード：Duchenne型筋ジストロフィー，心不全，β遮断薬，治療，予後Duchennemusculardystrophy，heartfailure，beta−blocker，therapy，prOgnOSis
庄人工呼吸器（TIPPV）が4例に施行されていた．心不全治療はACEIが30例，β遮断薬は15例に使用されていた．

はじめに

ACEIとβ遮断薬の両者とも使用していない症例は3例存在した．

筋ジストロフィーは骨格筋の変性と壊死を主病変とし，臨床的に進行性の筋力低下を示す遺伝性の疾患と定義されてい方

る．筋ジストロフィーで最も患者数の多いDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）では，治療法の進歩により平均寿命法

対象例を1990年代に死亡した症例（A群）と2000年代には30歳に近づいている．DMDの予後を左右する国子は心肺合併症であり，当疾患の延命は人工呼吸療法や呼吸リハビリ
テーション法の開発に寄与するところが大きい．一方，筋ジ死亡した症例および生存例（B群）の2群に分類し，心不全症状出現からの予後等を比較した．さらに，ACEIは使用しストロフィーのほとんどの病型に心筋障害が合併することがているがβ遮断薬は使用していない症例（ACEI群）と知られており，DMDでは拡張型心筋症（DCM）に類似した心不全を来す．DMDの心不全の治療はDCMのそれに準じ

ACEIおよびβ遮断薬の両者を使用している症例（β群）の予後等についても比較した．統計処理は，死亡または調査時
現在までの年齢，症状出現年齢，症状出現から死亡または調て行われ，アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）とβ遮断薬が使用されているが，DMDの心不全に対するβ遮断

査時現在までの期間，呼吸不全治療時期，心不全治療時期および心機能等の各群の比較にはt一検定を用い，A群B群間お薬治療による予後を検討した報告はない．そこで，顕性の心不全を経験したDMDを対象に，ACEIやβ遮断薬による治療例の予後を1990年代と2000年代の症例について解析し，よびACEI群β群間の人工呼吸器使用症例数と，A群B群間の心不全治療症例数は分割表分析を用いた．また，予後の解析はKaplan−Meier法のlogrank（Mantel−Cox）を使用した・全ての統計処理でp＜0．05を有意とした．生存率および症状出現から死亡または調査時現在までの期間に関するKaplan−

DMDの心不全に対するβ遮断薬の効果を検討した．
対象

Meier法では，生存者の数値は打ち切りとして扱った．
顕性心不全の既往があり，1990年代に死亡した14例と2000年代の死亡10例および生存9例の計33例のDMDを対結象とした．年齢は12．840．6歳（平均＋／一標準偏差：22．6十／−6．6歳），死亡年齢は12．8−詔．1歳（21．2＋／−5．7歳），生存例は16．4−
40．6歳（26．5＋／一7．7歳）．体外式陰庄人工呼吸器（CR）が2例，

果

1．心不全症状症状出現年齢は19．3＋／−4．7歳．胸部症状としては，咳・瘍
9例，呼吸困雉感7例，胸部不快6例，起座呼吸2例，胸痛1

鼻マスクによる陽圧人工呼吸器（NIPPV）6例，気管切開陽

国立病院横構東埼玉病院 神経内科，●循環器科

99

Duchenne型筋ジストロフィーの心不全の予後

例，血疾1例の計26例．腹部その他の症状としては，嘔吐4
例，腹痛1例，食欲低下1例，浮腫1例の計7例であった．
各群の症状出現年齢（症例数）は，A群13．7＿30．0歳

両者を使用している症例（β群）を比較した．ACEI群とβ群の症例数はそれぞれ15例と15例．各群の症状出現年齢は，
ACEI群19．1＋／−5．2歳とβ群19．8＋／4．9歳で有意差はなかった（18．2＋／4．3歳）（14例），B群12．3−28．7歳（20．0＋／−5．0歳）（19例）で有意差はなかった（p＝0．2959）．
2．呼吸不全治療（p＝0．7106）．

ACEI群とβ群で心不全症状が出現した年代は，1996＋／−4
年と2001＋／−4年で差があり（p＝0．0022），ACEI治療開始時期の年代にも1996＋／一3年と2000＋／−5年と差を認めた

人工呼吸器装着年齢は，A群が18．0＋／−2．4歳，B群は22．3十／−5．8歳で有意差を認めなかった（p＝0．2605）．CRは3例に導入され，うち1例が経過中TIPPVに変更した．CR導（p＝0．0085）．また，死亡または調査時現在の年代も1999＋／＿
4年と2005十／−3年と有意差があった（p＜0．0001）．
人工呼吸器使用症例数は，ACEI群がCR2例，NIV2例，
TIV2例，β群はNIV4例，TIV2例であった．人工呼吸器装

入時年齢は16．9＋／−0．9歳．NIPPVは8例に導入され，うち2例が経過中TIPPVに変更．MPPV導入年齢は23．6＋／−5．1歳．
TIPPVは1例が導入時より開始され，最終的に4例でTIPPVが施行されていた．4例のTIPPV導入年齢は24．3＋／−

着年齢は，ACEI群18．0＋／−2．8歳，β群24．5＋／−5．7歳とβ群で遅かった（p＝0．0459）．心不全症状出現から人工呼吸器装着

7．8歳であった．最終の人工呼吸器治療は，A群がCR2例，
NIPPVl例，B群がNIPPV5例，TIPPV4例であった．

までの期間は，ACEI群−2．3＋／−6．6年，β群1．5＋／3．8年（p＝0．2617），心不全治療から人工呼吸器装着までの期間は，心不全症状出現から人工呼吸器装着までの期間は，A群

ACEI群2．2＋／−2．9年，P群3．3＋／−5．4年（p＝0．7041），呼吸器装着から死亡または調査時現在までの期間は，ACEI群

1．2＋／−2．1年，B群−0．7＋／−5．8年（p＝0．6039），心不全治療から
人工呼吸器装着までの期間は，A群1．2＋／−2．1年，B群3．2＋／＿
4．8年（p＝0．5168），呼吸器装着から死亡または調査時現在ま

7．7＋／−5．3年，β群5．8＋／−3．9年（p＝0．5078）と両群間に有意差はなかった．

での期間は，A群2．7＋／−2．4年，B群7．3＋／−4．7年（p＝0．1390）といずれも差はなかった．
3．心不全治療

心不全治療開始時期は，ACEI群が17．3＋／−4．1歳，β群は18．6＋／−4．3歳で差はなく（p＝0．4023），ACEI治療開始時期もACEI群19．1＋／−5．0歳，β群18．2＋／−3．9歳と差を認めなかった

強心薬や利尿薬を含む心不全治療は17．9＋／−4，0歳から開始されていた．A群は17．5＋／−3．8歳，B群は18．2＋／−4．2歳で差（p＝0．5908）．β遮断薬はβ群で20．8＋／−7．3歳から使用されていた．

はなかった（p＝0．6081）．

心不全症状出現時期の心機能の比較では，ACEI群のCTRは61．2＋／−3．1％，β群は2例のみで計測あり64．4％と65．7％

ACEIは，CaptOPrilが20例，CaptOprilから1isinoprilへの変更1例，lisinopri1からcaptoprilへの変更1例，CaptOpri1からenalarpilへの変更2例，enarapri15例の計30例で使用さ
れ，18．7＋／−4．4歳から開始されていた．各群のACEI開始年であった．LVEFは，ACEI群16．8＋／−8．4％，β群17．4＋／一
7．2％で差はなく（p＝0．8635），BNPもACEI群705．4＋／−393．3
pg／ml，β群842，9＋／−302．6pg／mlと差を認めなかった齢（症例数）は，A群18．5＋／−4．6歳（11例），B群18．8十／−4，5
歳（19例）で有意差はなかった（p＝0朗06）．

（p＝0．3925）．

6．心不全症例の予後

β遮断薬は，betaxololl例，metOprOlo14例，metOprOlol
からCarvedilolへの変更1例，bisoprololからCarvedilolへの変更1例，CarVedilo17例の計15例に使用，20．7＋／−7．3歳からA群B群間の心不全症状出現年齢には，Kaplan−Meier法（logrank）でもp＝0．4706と差はなかったが（図1），症状発症患者の年齢別生存率はp＝0．0018と有意差を認めた（図2）．
A群の死亡年齢は14．1−30．0歳（19．9＋／−4．8歳）で，B群の生開始されていた．A群では1例のみ17．4歳からβ遮断薬を使
用，B群は21．0＋／−7．5歳で14例に用いられていた．

存例を含む年齢は12．8−40．6歳（24．6＋／−7．2歳）であった（t一
検定p＝0．0421）．心不全症状が出現して死亡または調査時現

AB両群間でACEI使用症例数とβ遮断薬使用症例数に有意差を認めた（p＝0．0384）．
4．心不全症状出現時期の心機能在に至るまでの期間の解析では，p＝0．0005の有意差があり（図3），A群は1−106月（20．1＋／−27．8月），B群は0−163月

胸部Ⅹ線8；よる心胸郭比（症例数）は，55．2−66．1％（61．6＋／−3．6％）（16例）であり，A群61．3＋／−2．9％（12例），（55．1＋／−51．2月）であった（t一検定p＝0．0275）．
ACEI群とβ群の予後に関してみると，症状出現年齢に差はなかったが（p＝0．2233）（図4），症状発症患者の年齢別生

B群62．2＋／−3．7％（4例）で差はなかった（p＝0．6347）．左室
駆出率（LVEF）は17例が心エコーのPombo法で，7例が心プールシンチにより測定され，5．2−32．0％（17．4＋／−7．4％）

存率（p＝0．0311）（図5）と心不全症状出現後の死亡または調査時現在に至るまでの期間（p＝0．0058）（図6）に有意差を認めた．各評価指標とその解析結果のまとめを表に示した．

であった．A群のLVEFは18．7＋／−9．2％（8例），B群は16．7＋／−6．6％（16例）で差は認めなかった（p＝0．5406）．脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は20例で測定され，73．5−1360pg／ml（774．1＋／−395．5pg／ml）．A群のBNPは

考察

750．7＋／A25．3pg／ml（6例），B群は784．2＋／−328．4pg／ml（14例）で差はなかった（p＝0．8501）．
5．ACEI治療例とβ遮断薬治療例の比較

1984年よりCRとTIPPVがDMDに対しても開始され，1988年からはNIPPVが導入され全匡＝こ普及した．1980年代までの平均寿命はおよそ20歳と言われてきたが，種々の呼A群とB群において，ACEIは使用しているがβ遮断薬は吸管理により現在では約10年の延命が可能となった．1986
年から1990年の酒井らの統計によると，DMDの死因の第一使用していない症例（ACEI群）とACEIおよびβ遮断薬の100

Duchenne型筋ジストロフィーの心不全の予後

1

1

．8

．8

．6

．6

．4

．4

．2

．2

0

0

0

10

20

30（歳）

0
図2

図1 心不全未発症患者の割合
1

1

．8

．8

．6

．6

．4

．4

．2

．2

0

0

0

40

80

120

160（月）

10

20

30

40（歳）

心不全発症患者の年齢別生存率

0

10

20

図4 心不全未発症患者の割合

図3 心不全発症からの生存率

1

1

．8

．8

．6

．6

．4

．4

．2

．2

0

0

0

10

20

30

40（歳）

0

40

80

120

160（月）

図5 心不全発症患者の年齢別生存率

図6 心不全発症からの生存率

位は呼吸不全であり全死亡の51．7％を占めていた1）．ところが2000年および2001年の川井らの全国調査により，心不全不全に対する延命効果が明らかとなった．DMDの慢性心不全の病態はDCMに類似することより，心不全治療もDCM

死が全死亡の49．3％を占め死因の第一位であることが明らかとなった2）．1986年以降の心不全死亡例では人工呼吸器使用に準じて行っている．DMDの慢性心不全に対するACEIの治療効果については，CaptOpril，enalaprilおよびperindo−
prilの報告があり，これら全てのACEIがDMDの心機能を改善させている3ト7）．治療経過に関して，CaptOprilの報告では68例を36週間使用しLVEFが有意に改善した3）．

例が増加し高齢化を認め，特に近年では30歳以上の心不全
死亡例も多数存在した1）刀．呼吸不全例の心不全合併のほか心不全例に呼吸不全が合併したことも考えられるが，この現象を説明できる心不全予後を改善した報告はない．

Enalaprilでは，50例を中央値53月観察し，心機能の低下した23例中10例の心桟能が改善した4）．Dubocらは57例の心不全治療に関して，1987年のenalaprilによるCONSEN−
SUS trial以降，多くの大規模臨床試験によってACEIの心DMDに2重盲験法で10年間perindopril使用した結果，
101

Duchenne塑筋ジストロフィーの心不全の予後

表 評価指標と解析結果
項
症 例数

目

（
生 存者 数）症状 出現 年 齢
人工 呼 吸器 症例 数

199 0S

20 00s

p値

14

19 （
9）

18．
2

20 ．
0

0．
29 59

p値

A C EIA C E I＋ β

15 （
1）

15 （
8）

19．
1

19 ．
8

0．
7 106

（
％）※ 1

CR

2 （
14 ．
3）

0

0

1（
7．
1）

5 （
26．
3）

「
不能

1 （
6．
7）

N IP P V

2 （
13．
3）

4 （
2 6．
7）

「
不能

T IP P V

0

4 （
21．
2）

」

2 （
13．
3）

2 （
13 ．
3）

」

18．
0

22．
3

0，
260 5

18

24．
5

0．
045 9

1．
2

−
0．
7

0．
603 9

−
2．
3

1．
5

0．
2 6 17

（
年）

1．
2

3．
2

0．
5168

2．
2

3．
3

0．
704 1

呼 吸器 装着 一最終 評価 日 （
年）

2．
7

7．
3

0．
1390

7．
7

5．
8

0．
5078

0．
0 384

呼吸器 装 着年 齢
心 不全 症状 出現 一呼吸 器装 着
心 不全 治療 一呼吸 器装 着

心 不全 治療 症 例数（年）（％） ※ 2

ACEI

11 （
78．
6）

19 （
100）

β遮 断 薬

1（
7．
1）

14 （
73．
7）

全心 不全 治 療 開始年 齢

17 ．
5

18．
2

0．
6 08 1

17．
3

18 ．
6

0．
40 23

A CE I治療 開始年 齢

18．
5

18 ．
8

0．
84 06

19．
1 −

18 ．
2

0．
59 08

β遮 断 薬 治 療 開 始 年 齢

17．
4

2 1．
0

20．
8

心不 全症 状 出現 時期 の心 機能
61．
3

62．
2

0．
634 7

6 1．
2

64 ．
4 ，6 5 ．
7

LVEF

CT R

（
％）

18．
7

16．
7

0．
540 6

16 ．
8

17．
4

0．
863 5

BN P

（
p g ／m l）

7 50．
7

784 ．
2

0．
850 1

70 5．
4

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9

0．
392 5

心 不 全症状 出現年 代

1996

2 00 1

0．
002 2

A C E I治療 開始 年代

1996

20 00

0．
008 5

死 亡 また は調 査時現 在 の年 代

1999

20 05

＜ 0．
00 01

予後

（
％）

※3

未 治療 生存 率

0．
4 706

生存 率

0．
0 018

0．
0 31 1

心 不 全 発 症 か らの 生 存 率

0．
0 005

0．
00 58

0．
2233

※1 分割表分析※2 分割表分析：Fisherの直接確率法※3 Kaplan−Meier法：logrank（Mantel−Cox）

placeboと比較して死亡率を有意に改善したと報告している7）．

心不全症状出現時期，心不全症状出現時期の心機能，心不全

筋ジストロフィーの心不全に対するβ遮断薬治療について

治療開始時期は年代別の比較と同様に差はなく，β群の予後は改善していた．この研究はACEIとβ遮断薬のランダム化
比較対照試験ではなく，各群間の人工呼吸器治内容や各群内は，metOprOlol，bisoprololまたはCarvedilolを用いた心機能に関する検討は存在するが長期予後についての報告はない払の心不全治療内容が一定でないなどの制限はあるが，近年のDMDの慢性心不全に対する治療法は時代により変化してDMDの心不全治療法の一つであるβ遮断薬療法が，DMDの予後を大きく改善している根拠としての本報告の意義は大きい．

いる．一般の心不全治療から少し遅れ1990年代からACEIがDMDの心不全治療に登場し，β遮断薬は今世紀に入り徐々に普及してきている．これらの時代背景に基づき，顕性
心不全既往症例を1990年代と2000年代の2群に分類して各

文

献年代の症例の予後を比較した．心不全症状出現時期，心不全
症状出現時期の心機能，心不全治療開始時期，慢性呼吸不全
治療開始時期に2群間で差はなく，β遮断薬を多数例で使用していた2000年代の症例の予後が有意に改善していること

1）酒井素子，本田 仁，飯田光男：Duchenne型筋ジス
トロフィーにおける心不全死の検討．厚生省精神・神経が明らかとなった．症状出現時期や心不全治療時期など各症
例内の複数の因子を相殺した治療期間の比較でも，2000年
代の症例の心不全治療からの予後が明らかに延長していた．

び疫学に関する研究平成2年度研究報告書 p173−177
2）川井 充，福永秀敏：神経・筋政策医療ネットワークにおける筋ジストロフィー患者データベースの構築．厚生

さらに，各年代の症例をACEI群とβ群の2群に分けて検討してみると，人工呼吸器装着時期はβ群で遅延していたが，労働省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合研究平成11−13年度研疾患研究委託費筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及102Ducheme型筋ジストロフィーの心不全の予後

7）DubocD，MeuneC，PierreB，etal：Perindoprilpre−

究報告書 p263−273
3）田村拓久，滝谷統毒，飯田光男ら：Duchnne型筋ジス

Ventive treatmentonmortalityinDuchennemuscular

トロフィー患者の慢性心機能障害に対するカブトプリル

dystrophy：10

治療の臨床評価．臨床医薬1996；12：3635−3646

years

follow−up．Am

Heart

J

2007；154：596−602

4）RamaciottiC，HeisteinLC，CourseyM，etal：Leftven−

8）IshikawaY，BachJR，IshikawaY，etat：Amanage一

tricularfunctionandresponse to enalaprilin patients

menttrialforDuchennecardiomyopathy．AmJPhys
MedRehabil1995；74：345−350

WithDuchennemusCulardystrophyduringthesecond
decadeoflife．AmJCardio12006；98：825−827

9）Ishikawa Y，BachJR，MinamiR：Cardioprotection5）Duboc D，Meune C，Lerebours G，etal：Effect offor Duchenneユs muscular dystrophy．Am HeartJ

perindoprilon the onset and progression ofleft ven−

1999；137：895−902

triculardysfunctioninDuchennemusculardystrophy．

10）斉藤利雄，松村剛，宮井一郎ら：Duchenne型筋ジス

トロフィーの左心機能障害に対するcarvedilolの臨床効

JAmCollCardio12005；45：855−857

果．臨床神経 2001；41：691−6946）DubocD，MeuneC，PierreB，etal：Perindoprilpre−
servesleft ventricularfunctionin X−linked Duchenne11）KajimotoH，IshigakiK，OkumuraK，etal：Beta−block−muscular dystrophy．Eur Heart J supp1

er therapy for cardiac dysfunctionin patients with2007；9（supplE）：E20−E24

musculardystrophy．CircJ2006；70：991−994103Duchenne型進行性筋ジストロフイ」に合併する
早期心筋障害の評価：組織ドプラ法による検討
尾形 仁子

要旨：左室横能が正常で無症状の13例のDuchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）及び10例の健常対照群に通常の心エコー図検査及び組織ドプラ法を施行．更に心筋ストレインを計測．健常群では左室短軸像の収絹期の心筋ストレインは心筋の肥厚を反映し正の値を示した．DMDlO例で，左室短軸像の後側壁の外膜側で収縮期の心筋ストレインが対照群と異なる負のストレイン値を示した．この10例のうち5例で左室短軸像の後下壁の心筋運動速度のピークが後側壁に比して有意に遅延していた（80．0±17．5msec）．心筋ストレイン法は
DMDの潜在的な心筋障害を銃敏に検出しうる可能性がある．
織ドプラデータは，Vivid7のアプリケーションソフトウェ
アであるEcho PACを使って解析した．傍胸骨左窒短軸像

はじめにで関心領域（ROI）を後側壁及び後下壁の内膜側と外膜側に設定した．心尖部左室長軸像でROIを左室後壁と心室中隔Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では高率に心筋障害を合併し，重篤な心不全を発症することが知られている．

各々の基部及び中部の内膜側と外股側に設定した．組級ドプ
ラ法により心筋運動速度を計測した．さらに心電図上の病理所見より本症に合併する心筋障害の好発部位は左室基部
後壁及び隣接する側壁であることが報告されている1）．拡張

QRS波の始まりから収縮期の心筋運動速度のピークまでの時間（13−15）を計測した．組織ドプラ法によって得られる
速度データから短軸方向及び長軸方向の心筋ストレイン値を型心筋症（DCM）様の心筋障害の合併はよく知られており，10代の前半からみられるようになる．骨格筋障害により日
常労作に制限があるため大部分のDMDは心機能障害の進行

automatic ROItracking法9）により心筋の内膜側と外股側の各々で計側した．ストレインレングスは4−6mm，ROIはにもかかわらず長年症状がないままで経過する．従って，最4×2mmに設定した．またドプラビームと左重壁の間の角度を300 以内に保つように心がけた．この状況ではROIを初にわずかな心不全徽侯を経験する時点で，すでに重篤な心筋障害に至っている可能性がある．故にDMDにおいて潜在的な心筋障害の合併を検索することは大変重要である．無症

5−8cmの深さに設定した場合，lateralresolutionがほぼ2mmと考えられた．計測値は平均±標準偏差で示した．各々状のDMDの早期心筋障害を非侵襲的な方法により評価している報告は少ない2）．心筋ストレインは心筋局所の収縮と弛緩によって誘発される心筋組織変形と定義されており3㌧ 近の計測値の比較についてはStudentのt検定を用いて評価した．P＜0．05で統計学的に有意であると判定した．

年組織ドプラ法を用いて計測することが可能となった．いく
つかの研究は心筋ストレイン法が定量的な局所心筋機能の評

結価に有用であることを報告している岬．本法が様々な心疾患における局所壁運動の異常を評価しうる鋭敏な方法であるこ果表1にDMD13例のUCGデータを示す．左室拡張末期径と左室内径短縮率は13例全例で正常範囲内であった．通常とが報告されているル12）．本研究の目的は，通常の心エコ一
国検査（UCG）で正常の左室機能を示す無症状のDMDで心のUCGで左重壁運動の異常は認められなかった．DMDと対照群の間で検査結果に有意差は認められなかった．

筋ストレイン法により早期の心筋障害を検出することができるか否かを評価することである．

対照群の心筋ストレイン波形を示す（図1）．短軸方向のストレインは収縮期に心筋線経が収縮により圧縮されて横方

対象と方法向に広がり厚みが増すことを反映して正の値となり，内膜側の方の値が高い．ピークは一致している（図1−A）．長軸方

対象は国立病院機構八雲病院に入院中の72名のDMDの向のストレインは収縮期に心筋線経が縦方向に縮んで短くなることを反映して負の値となる．ピークは一致している（図うち通常のUCG上心機能が正常であり心不全に対する薬物治療を受けていないDMD13例（平均年齢15．5±3．0歳）及

1−B）．心筋の内膜側と外膜側は同じ心筋ストレインパターンを示した．

び健常対照者10例（平均年齢15．0±2．3歳，p＝NS）である．
すべての患者は日常生活で車椅子を使用していた．
UCG及び組織ドプラ法は，GE社製Vivid7で行った．組

KKR札幌医療センタ一斗南病院

一方，DMDは異なる心筋ストレインパターンを示した．
13例のDMDのうち10例で，左室短軸像の後側壁で負のス

循環器科

104

Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併する早期心筋障害の評価：組織ドプラ法による検討

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1

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1

Tablel・Clinicalandechocardiographicdatainpatientswith
Duchennemusculardystrophy・
LVDd：leftventricularend−diastolicdiameter

Fig・lRepresentativeexamPlesofchangesinmyocardialstrain％FS：％fractionalshortenlngA）Intheshort−aXisimage，regionsofinterest（ROIs）Weresetat

SWT：Septalwallthickness

theinnerandouterlayersoftheleftventricularposterolateral

WT：POSteriorleftventricularwallthickness
LAD：1eftatrialdimension

andinferoposteriorsegments．

imaglnglnaCardiaccycleinacontroIsubject．

B）lntheapicallong−aXisimage，ROIsweresetattheinnerandOuterlayersoftheleflventricularlateralwal1andinterventricular
SePtum．

Fig・2ExamplesofnegativestrainprofilesofthepatientswithDMDintheparastemalshort−aXisimage・
A）Strainvalueintheouterlayerattheposterolateralsegmentwasnegativeduringacardiaccycle．
B）Strainvalueswerenegativeinboththeouterandinnerlayersattheposterolateralsegment．
C）ThenegativestrainpronlepatternSbothintheinnerandouterlayersofthemyocardiumarefoundnotonlyintheposterolateralsegment
butalsointheinferoposteriOrsegment．

105

Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併する早期心筋障害の評価：組織ドプラ法による検討

トレイン値を示した．6例は後側壁（図2−A）の外膜側のみ
負のストレインパターンを示した．3例は外膜側及び内膜側薬またはβ受容体遮断薬のような薬物の早めの使用は，
DMDで心不全の進行を遅らせるために有用である18）．従っ

で負のストレイン値を示した（図2−B）．1例は後側壁のみならず後下壁（図2−C）でも負の値をとるパターンを示した．

て心不全発症の高リスクの患者を特定するために非侵嚢的な検査を行なうことは重要である．
心筋ストレイン法は組織ドプラ法を用いた新しい心エコー

心尖部左室長軸像では13例のDMD全員で心室中隔と後壁で対照群と同じ心筋ストレインパターンを示した．

技術で4−8・14），左室の局所壁運動の定量的評価に有用である．
本法が様々な心疾患における局所壁運動の異常を評価しうる
鋭敏な方法であることが報告されているル12）．本研究では通常のUCGでは明らかな異常を認めないDMDのなかで左室健常対照群では左室壁運動の同期性を反映して各部位での心筋運動速度のピークの時相は一致する（図3−A）．DMDでは，dyssynchronousな収縮を示す傾向がみられた．心筋ス
トレインパターンが負の値を示す10例のうち5例で左室短の後側壁の心筋ストレインに異常を呈する例がみられた．また心筋の内膜側よりも外膜側で心筋ストレインがより強く変軸像における後下壁の心筋運動速度のピークが後側壁に比して有意に遅延（60msec以上）（14，15）していた（65．8−105．4化している傾向があった．左室後壁基部及び後側壁の心筋萎
縮と線維化がDMDに特徴的であること，線維化は心筋の内msec，平均80．0±17．5msec）（図3−B）．

膜側よりも外膜側でより著しいことが病理学的検索により報告されている16・19・20）．今回の報告はそのような病理学的報
告と一致している．左室後側壁はDMDの心筋障害が始まる領域である可能性がある．
長軸方向の心筋ストレインが正常であるも，短軸方向の心筋ストレインが変化している例が認められた．この理由は明らかではないが，心筋症において長軸方向の収廟と短軸方向の収縮の東経が起こることが報告されている．WeidemannらはFabry病で短軸方向の心筋ストレインと長軸方向の心筋ストレインの間の障害の程度に乗離があることを報告している12）．肥大型心筋症において長軸方向の収縮速度は短軸方向の収縮速度に比して低下しており，長軸方向の収縮能の低下が示唆されるとされている21）．
本研究ではdyssynchronousな壁運動が通常のUCGです
べてのDMDには認められなかった．しかし，組織ドプラ法
により左室dyssynchronyを検出することが可能であった．
部位ごとの心筋収腐速度のピークの時相が一致しないことは左室dyssynchronyの指標とされている13−15）．負の値の心筋ストレインパターンを示した10例のうち5例で左室短軸像の後下壁の心筋運動速度のピークの時相は，左室短軸像の後側壁より60ms以上遅れていた．このように通常のUCGでFig・3RegionalmyocardialvelocltyCurVeSObtainedbytissue
Dopplerimaglngattheposterolateralandinferoposteriorseg−
ments．

明らかでない左室のdyssynchronyが潜在的に存在していた．

A）InacontroIsuqiect，therewasnodelayinthetimingofpeak
SyStOlicvelocitiesbothintheposterolateralandintheinferoposte，

theposterolateralSegmentwas73msecearlierthantheinferopos−

dyssynchronyを呈する患者と呈きない患者の臨床的な相違については，本研究では明白ではなかった．基礎疾患の病期によるものか，または心筋障害の程度によるものかもしれ

teriOrsegment．

ない．異常な心筋ストレインパターンを呈するすべての患者（Twofiguresareproducedinthesametimescale）・

が左室dyssynchronyを示すという訳ではなかった．負の値を呈する心筋ストレインパターンとdyssynchronyの関係も明らかではない．

riorsegments・

B）InapatientwithDMD，thetimingofpeaksystolicvelocityof

考察

本研究では心筋症が明らかになる前に，DMDの心筋障害の好発部位である左室後側壁から心筋ストレインの変化がすでに始まっていることが示された．本報告はDMDの潜在的DMDは，DCM及び心不全発症のハイリスク群と考えられる．心筋症の発病率は年齢と共に増加する．14歳までにな心筋障害の早期発見に対して心筋ストレインの計測が臨床的に有用であることを示唆している．TowbinらはACE阻

30％，18歳までに50％，それ以上の年齢ではほぼ全例で心電図異常も含めた何らかの心合併症を有するとされている16）．
心不全による症状は，約30％の症例に出現する17）．大部分のDMDは日常労作が制限されているため，心機能障害の進行にもかかわらず長期間自覚症状が出現しない．潜在的な心筋害薬とβ受容体遮断薬の早めの使用によりdystrophin defiT
ciencyを合併した子供達の多くで速やかな左室の大きさのreverseremodelingと収縮能の正常化が起こると報告している18）．したがって，心筋症合併の可能性の高いDMDに対す障害の早期発見とアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害

る早期からの治療は，心不全の予防に有用であると考えられ

106

Duchenne塑進行性筋ジストロフィーに合併する早期心筋障害の評価：組織ドプラ法による検討

る．心筋ストレインの障害が心筋症発症の予測因子であるか否かは明らかではない．また早期治療が心筋ストレインパタ

7）DHoogeJ，HeimdalA，JamalF，etal：Regionalstrainand

Strainratemeasurementsbycardiacultrasound：Principles，ーンの異常を改善する効果があるのかも明らかではない．
本研究では対象としたDMDは13例と限られていた．

implementationandlimitations．EurJEchocardiogr2000；1：

DMDの潜在的な心筋障害の評価に対する心筋ストレイン計
測の有用性について検討するにはより大きな患者集団によるさらなる研究の継続が必要と考える．

8）WeidemannF，EyskensB，JamalF，etal：Quantificationof

心筋は，内層，中層，外層の3層の心筋線経から成っており3層全体で長軸方向，短軸方向，円周方向という心臓の三Strainimaging．JAmSocEchocardiogr2002；15：20−28

154−170

reglOnalleftandrightventricularradialandlongitudinalfunc−
tioninhealthychildrenuslngultrasound−basedstminrateand9）HashimotoI，LiXiaokui，BhatAH，etal：Myocardialstminrate

次元的なパフォーマンスを構成している．しかし各々の層で心筋ストレインを評価することは臨床的に非常に困難であisasuperiormethodforevaluationofleftventricularsubendo−
CardialfunctioncomparedwithtissueDopplerimaglng・JAm
CollCardio12003；42：1574−1583

る．本研究でも左室短軸像で3つのROIを心筋内に設定する
ことは技術的に困雉なため，3層で心筋ストレインを評価しなかった．

10）KoyamaJ，Ray−SequinPA，FalkRH＝Longitudinalmyocardial

functionassessedbytissueveloclty，Strain，andstrainratetis−

通常の検査で心楼能及び左室壁運動に異常を認めない

SueDopplerechocardiographyinpatientswithAL（Primary）

DMDのなかで，左室後側壁の心筋ストレインパターンが変化している例がみられた．この矛盾の理由の1つには，心筋Cardiacamyloidosis．Circulation2003；107：2446−245611）WeidemannF，BreunigF，BeerM，etal：Improvementofcar−

ストレイン法が従来のUCGに比して心筋障害の検出に優れていることに関連している可能性がある．他の理由は通常のUCGでは軽微な壁運動異常を過小評価する可能性があると

diacfunctiondmingenzymereplacementtherapylnPatients
WithFabrydisease：aPrOSPeCtivestrainrateimaglngStudy・
Circulation2003；108：1299−1301

思われる．

12）WeidemannF，BreunigF，BeerM，etal：Thevariationofmor−
PhologicalandfunctionalcardiacmanifestationinFabrydis−結

語

ease：POtentialimplicationsforthetimecourseofthedisease・
EurHea止J2005；26：1221−1227

通常の左室機能が正常で明らかな心不全症状のないでDMDの心筋ストレインは，健常対照群と異なるパターンを

13）YuCM，ChauE，SandersonJE，etal：TissueDopplerechocar−

示していた．心筋ストレイン法は，従来のUCGに比してより敏感にDMDの潜在的心筋障害を評価しうる新しい方法でChronicitybysimultaneouslydelayingreglOnalcontraction

diographicevidenceofreverseremodelingandimprovedsyn−

afterbiventricularpacingtherapyinheartfailure・Circulation
2002；105：438−445あることが示唆された．

14）BaxJJ，MolhoekSG，MarwickTH，etal：Usefulnessof
文献myocardialtissueDopplerechocardiographytoevaluateleft
Ventriculardyssynchronybeforeandanerbiventricularpaclng

1）CoxGF，KunkelLM：Dystrophiesandheartdisease・Current
OpinioninCardiology1997；12：655−670

inpatientswithidiopathicdilatedcardiomyopathy・AmJ

2）GiglioV，PasceriV，MessanoL，etal：Ultrasoundtissuecharac−

15）BaxJJ，MarwickTH，MolhoekSG，etal：Le氏ventriculardys−

terizationdetectspreclinicalmyocardialstruCturalchangesin

SynChronypredictsbenentofcardiacresynchronizationthera−ChildrenafftctedbyDuchennemusculardystrophy．JAmColl

pylnPatientswithend−Stageheartfailurebeforepacemaker

Cardio12003；42：3097316

implantation．AmJCardio12003；92：1238−1240

Cardio12003；91：94−9716）MuntoniF：Cardiaccomplicationsofchildhoodmyopathies・J

3）MirskyI，ParmleyWW：AsSessmentofpassiveelasticstifhessChildNeuro12003；18：191−202

fbrisolatedheartmuscleandtheintactheart，CircRes1973；
33：233−243

17）NigroG，PolitanoL，NigroV，etal：Mutationofdystrophin
geneandCardiomyopathy．NeuromuscDisord1994；4：371−

4）UrheimS，EdvardsenT，TorpH，etal：Myocardialstrainby

379

Dopplerechocardiography．Validationofanewmethodto18）TowbinJA：Anoninvasivemeansofdetectingpreclinicalcar−

quantifyregionalmyocardialfunction・Circulation2000；102：
1158−1164

diomyopathyinDuchennemusculardystrophy？JAmColl
Cardio12003；42：317−318

5）KukulskiT，JamalF，HerbotsL，etal：Identincationofacutely19）GrohWJ，ZipesDP：Neurologicaldisordersandcardiovascularischemicmyocardiumuslngultrasonicstminmeasurements．J

disease．InHeartDisease，6thed，edbyBraunwaldE，Zipes

AmCollCardio12003；41：810−819

DP，LibbyP，Saunders，Philadelphia，2001，Pp2262−22796）WeidemannF，JamalF，KowalskiM，etal：CanStrainrateand
StrainquantifyChangesinreglOnalsystolicfunctionduring20）HotchiT：PathologyoftheheartinDuchennetypeprOgreSSive

dobutamineinfusion，B−blockade，and atrialpacing−musculardystrophy：Astudyon60autopsycases・Shikoku

Implicationsforquantitativestressechocardiography・JAm

Ishi1975；31：295−310（abstractinEnglish）
21）TabataT，OkiT，YamadaH，etal：Subendocardialmotionin

SocEchocardiogr2002；15：416−424107Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併する早期心筋障害の評価：姐践ドプラ法による検討

hypertrophiccardiomyopathy：aSSeSSmentfromlong−and

Short−aXisviewsbypulsedtissueDopplerimaglng．JAmSoc
Echocardiogr2000；13：108−115108

細胞移植による心臓疾患への再生療法
骨髄間葉系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞
五候理志1），許 俊鋭1・2）
要旨：再生医療が多くの治療分野で始められている．その中でも，心腹の再生には極めて大きな関心が寄せられており，心腹への細胞移植による再生療法はClinicalRandomizedTrialの結果が報告され始めているという状態に達しており，脳梗塞や脊椎損傷等の神経疾患とは対照的な状態にある．それら多くの臨床研究では，ドナー細胞として骨髄由来単核球もしくは骨格筋芽細胞が使用されている．我々も，骨髄単核球を用いて虚血性心疾患
にて左室補助人工心腹装着となった患者を対象とした臨床研究を進めており，良好な結果を確認している．もう一つの体性幹細胞を含むポピュレーションは間葉系細胞であるが，古くから多くの実験結果が報告されていたが，最近ようやく臨床研究の結果が明らかとなり始め，今後の進展が期待されている．
化することはなく，ホスト♭筋細胞とは構造的にも機能的にも独立した形で存在することが認められている．臨床で骨格はじめに筋芽細胞移植後に不整脈が生じることが問題となっているが，移植された細胞群が独立した存在であることが不整脈の骨髄移植から始まった細胞移植が，心臓病へ適応を広げる
形で研究が行われ始め10年以上が経過している．その間に，原因である可能性は否定することができていない．しかしながら，2000年までに40報以上の骨格筋芽細胞移植の研究が幹細胞生物学の著しい進歩があり，移植ドナー細胞として多くの候補が上げられるようになり，実験レベルでは細胞移植による急性心筋梗塞や不全心の機能改善が数多く発表されてきた．現在では，骨髄由来単核球と骨格筋芽細胞を用いた多極めて良好な結果を示したことを背景に，2000年6月に培養
自己骨格筋芽細胞移植の臨床第一例が施行された1）．その後，
8つのPhaseIClinicalTrialが虚血性心疾患に対して行われ，くの臨床試験が行われている．一方，骨髄由来間菜系細胞においては，動物への細胞移植の報告は数多く存在するにもか

そのSafetyとFeasibilityに関して多くの情報が提供された．
現在まで報告されている8つの中で6つが外科的手法を用いかわらず，臨床応用は極めて限られた報告しかない．本稿においては，心臓への骨格筋芽細胞及び骨髄単核球細胞移植のた心外膜側からの心筋内移植であり，残りの2つがカテーテ
ルを用いたアプローチで，1つは心内膜側から，もう1つは臨床試験を概観し，それらと骨髄問菓系細胞移植の実験報告とを比較し，今後の心臓再生医療を考えたい．なお，多くの冠状静脈からの心筋内移植である．
安全性に関しては，致死性不整脈の問題がクローズアップ

論文に閉業系幹細胞：MesenchymalStem Cell（MSC）と記載されている細胞は，明確なマーカーが見つかっておらず，されている．最初のPilotstudyであるClinicaltrialは，低心機能の冠状動脈バイパス術においてバイパス不可能な療痕領

骨髄から採取された付着系細胞のPrimary Cultureに近い状
態のものまでMSCと表現されているものもある．本稿では，域に筋芽細胞移植が行われた．10人中4人において持続性心室頻柏を術後3週間目までに認め，埋め込み式除細動器

MSCを含む付着系細胞を問葉系細胞と表現することとする．

（ICD）が必要となった21．細胞移植領域にも冠状動脈バイパスを行なったTrialでも，12例中1例の心室頻柏が術後40日目に認められた3）．移植細胞数を107オーダーに落とし，対骨格筋芽細胞移植

象群は最初の2つと同じとしたTrialでも，10例中2例が同心臓への細胞移植として最初に臨床応用されたのが骨格筋芽細胞である．臨床応用に至るまでに，動物実験において細胞の生着・筋管細胞への分化が確かめられ，不全心モデルに様の不整脈が術後1日日に認められた4）．同時手術が冠状動
脆バイパス術ではなく左室補助人工心腰装着術を対象とした
Trialでは，細胞移植は廃疾部に行われたが，それでも5例

おいては移植局所及びグローバルな心機能の改善が，複数の施設から報告された．一方，移植された細胞が心筋細胞へ分中2例が周術期に心室頻柏を起こした5）．一方，経カテーテ
ル的移植術でも同様の状況が起こっている．心内膜側よりのl埼玉医科大学総合医療センター
2埼玉医科大学 心臓血管外科

心臓血管外科連絡先
五條理志
埼玉医科大学稔合医療センター 心臓血管外科〒350−8550埼玉県川越市鴨田1981
TeレFax：049−228−3701
Emai1：SatOShi＠Saitama−med．acjp
109

細胞移植による心臓疾患への再生療法骨髄閉業系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞移植では，13例中3例に心室頻拍が起こり内2例が死亡している6）．冠状静脈よりのアプローチでも，9例中1例で心室が存在し，複数の臨床研究へと移行されているのは，∵単核球・有核球である．

頻拍が生じている刀．最も長い期間フォローアップを行った
Trialでも，30例中に2例の持続性心室頻柏を認めている8）．

急性心筋梗塞に細胞移植を行った報告は数多く存在し14−19），経冠状動脈にて有核球もしくは単核球移植が行われていこのように不整脈の発生が報告されている中，その原因はドナー細胞がホストと電気的にも独立に存在しているためなの

る．初期の報告では，EFの改善は5−10％程度で，移植領域
での局所壁運動も改善していると報告されてきたが，現在まで4報のRandomized，Controlled Trialの結果が明らかとなか，心筋内直接投与の局所へのダメージなのかは不明である．
他の可能性としては，選択された患者が心室頻柏を惹起するっているが1Ⅲ19），効果ありが2つ，効果無しが2つと結果は相半ばしている．この際立った違いの原因としては，骨髄素因を既に有している割合が高すぎたという可能性に関しても，コントロールのないTrialであるために結論は出せない．
もう一つの可能性として，一昨年に自己血清を使いて骨格筋

由来細胞が様々なポピュレーションを含んでおり，その割合がそれぞれのTrialで異なっている可能性が指摘されている芽細胞を培養し，20症例のTrialが行われた．このTrialでは，心室頻拍を含む致死性不整脈が1例も起こっていないと20）．しかし，骨格筋芽細胞移植に見られた不整脈の問題は，どのTrialにおいても報告されていない．また，実験レベル報告された9）．骨格筋芽細胞を培養する際の牛胎児血清の使用は，未知の感染源という観点からも一つの懸念材料である．

で有害事象として懸念されていた細胞移植に伴う梗塞や異所性分化（特に骨化）もなかった．多施設におけるTrialによ

血清がどのような働きによって不整脈惹起に関わるのかは推論の域を出ないが，今後の検証が待たれる．

り，この細胞群の移植に関するSafety／Feasibilityに関しては問題がないと考えられる．
慢性期の虚血性心不全に対する骨髄由来細胞移植に関して

Feasibilityに関しては，これらのTrialから，骨格筋バイ
オプシーより骨格筋芽細胞培養にて2から3週間で，
1Ⅹ107〜8オーダーの細胞を確保することが可能であることがは，急性心筋梗塞を対象とした研究と比べると数は限られて確認された．培養においては，Good Manufacturing
Practiceのガイドラインが厳しすぎる位の状況で運用されているが，3報21−23）でEnd pointとしてのEFの有意な改善が認められている．しかし，その内の1報はその後のLongtermの検討でEFの改善はなしとの報告を行っており21J，CD34

おり，交叉感染やウイルス感染は報告されていない．また，移植手技では外科的手法でも経カテーテル的手法において

enrichedcellsを用いた外科的細胞移植の一つの報告とTOP−
CARE−CHFの2報でEFの改善が認められた2223）．

も，手技関連の合併症は生じていない．

Efficacyに関しては，現在までのところNegative dataの報告も行われており，結論を出すには時期早晩であると考え

E臨cacyに関しては，Controlled randamized trialは存在せず結論を出せる状況ではない．しかしながら，いずれのる．このことは，骨格筋芽細胞移植ではSafetyに問題を抱

Trialにおいても指標としてはEjection Eraction：EFで10％前後の心機能改善を認めている．また，ドナー細胞の病理組
織学的な長期間の生着と分化が報告されている1鋸川．

えており，E臨cacyに関しては多施設でほぼ同じ程度の効果を認めているのとは対照的な結果である．骨髄由来細胞移植の作用メカニズムは，血管新生が主なものであると考えられPhaseItrialの全てで，Safetyに関しては不整脈惹起の可てきたが，ドナー細胞自身が新たな血管を構築している割合
は極めて少ないことが解ってきた．サイトカインを介したパ能性が警告され，Efficacyに関してはEFを指標として有望な結果が出された．Menascheらは，PhaseIで結論を出せ

ラクライン作用や心臓幹細胞・前駆細胞への活性化作用も示
唆されている．また，我々のClinicalTrialの経験からは，細胞の投与時期が心機能改善の程度を左右する重要なファクなかった問題に関して，移植部位の収縮性をPrimary end
pointにしたLarge−SCale，Multicenter，Double−blind，Placebo−
COntrOlled，Dose−ranging．Randomized Trialを始めている．
この臨床試験では，ICDはルーチンに移植されるプロトコー

ターであると考えている．まだまだ細胞移植という氷山の一角を見ているに過ぎないというのが，現在の状況ではないかと考えられる．

ルとしている．このTrialが虚血性心臓病への骨格筋芽細胞移植のSafety／Efncayに関して重要な情報を提供してくれると期待されている．メカニズムに関しては，収縮性において我々の施設における左室補助人工心腹装着患者への骨髄単核球移植24）よりも拡張相における作用が大きいと考えらているが，多くの細胞移植同様に不明な点が多い．

61歳の男性で，糖尿病性腎症にて血液透析導入を控えて
骨随由来細胞移植

いた時に，左前下行枝＃6閉塞を原因とする急性心筋梗塞にて当院に放送された．右冠状動脈領域は，陵旧性心筋梗塞で血液幹細胞や神経幹細胞の研究から体性幹細胞に関する多くの知見が蓄積され，幹細胞がその存在する臓器以外の機能あった．カテーテル治療を試みるもワイヤーが通過せず断念された．翌日，心室性頻脈を生じ血行動態が悪化し，経皮的細胞へ分化（可塑性）することが報告されるや12），体性幹細胞を用いた治療（細胞移植）が多くの臓器で研究され始めた

心肺補助装置が開始された．その後も，呼吸不全・肝不全が進行してくるために，左室補助人工心臓装着術・冠状動肱バ
イパス術Ⅹ2を行った．バイパスを施行した領域は，既に梗

13）．心臓病を治療する目的には，骨髄に存在する候補となる塞巣が完成された領域であったが，その後の細胞移植のアクセスルートとして確保するために行われた．

細胞群は，単模球・有核球，問菜系幹細胞，CD133（＋）Cells，MAPC（MultipotentAdultProgenitorCell），SPCells（SidePopulation Cells）等があるが，それぞれに利点・欠点・制約

術後経過は順調であったが，左室補助人工心臓サポートの110

細胞移植による心臓疾患への再生療法骨髄開業系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞

図2

状態での心臓超音波検査によるEFは13％しかなく，自己の心機能の改善は認められなかった．また，バイパスされた領周術期にCK，Troponinの変化もなかった．
術後一週間の左室補助人工心臓サポートの状態での心臓超音波検査によるEFは35％と著しい改善を認めた．細胞移植

域は核医学検査によって完全な梗塞巣であることが確認された．骨髄の検査が行われ，十分なValidationを行った．各種

一カ月後の核医学検査では，Perfusion及びWallthicknessが改善した．我々の左室補助人工心臓離脱の条件は，心臓超検査を行い，自己心臓再生検討会を開催し適応を確認した後，血液内科・輸血部・心臓内科と協力して細胞移植を行った．
全身麻酔下に，伏臥位にて両側腸骨より600mlの骨髄液を採音波検査にてDd＜65mm，EF＞20％，胸部レントゲン上CTR＜60％（肺うっ血（一）），BNP＜100ng／mlとしてきたが，BNPに関しては透析患者であり，明確な意義ずけが現時点では難しいため基準とすることはせず，Dd＜55，EF＞40％と取した．COBE Spectraを用いた遠心分離にて単核球分画50mlに濃縮した．細胞数は，1．79Ⅹ109個を回収することが出来た（図1）．この内，CD34陽性細胞は3．76Ⅹ107個であり，Methylcelluloseassayにて幹細胞・前駆細胞は5倍に濃縮されていた．この細胞浮遊液25mlをバイパスグラフトよいう欧米の多くの施設で使われている基準を用いることとした．この厳しい欧米の基準をも満たしたので，LVAS rate
を40／minにまで漸減して，細胞移植後40日目に左室補助人

り細胞移植を行った（図2）．この間に心電図の変化はなく，

工心臓離脱手術を行った．

111

細胞移植による心臓疾患への再生療法骨髄閉業系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞

鮭脱術後も，心機能は安定しており，細胞移植後56日日に退院することが出来た．術後の核医学検査では，
Perfusionは変化なく，Wallthicknessは心臓のDimension

外科手術において古くから使われていたことと比較すると，閉業系細胞のMultipotencyが心臓血管系にまで広げられたのは最近のことである．これらのことが影響し，実施症例数の違いとして現れていると考えられる．心臓への骨髄閉業系が拡大したことも反映して前壁中隔でやや減少していたが，下壁はPerfusion／Wallthickness／Motionが揃って改善していた．現在，離脱後1年にて心臓カテーテル検査を行った細胞移植のEfBcacyは，骨髄由来単核球や骨格筋芽細胞よりも優れた面を有しており，今後，臨床の場において大いに期

が，心機能は安定しており，グラフトは開存しており，右心機能も異常を示すものはなかった．

待されるアプローチであると考える．

現在のところ，3症例に対して細胞移植を行っており，移植直後より心機能の改善を認めている．この短時間での効果

間葉系細胞移植：実験

は，幹細胞の血管新生によるものではなく，サイトカインを介したメカニズムを想定しやすいデータである．

多くの実験はラットを用いた研究であるが，対象動物，細胞数，投与方法，疾患モデル，評価項目とその結果を軸に主また，報告されているカテーテル治療に細胞移植がAddonされている臨床研究よりも，我々の心機能改善の程度はな研究を表1に示す．Safetyに関しては，開業系細胞が骨・軟骨・脂肪組織を構成する細胞への分化能を有していること
より，異所性分化や細胞外マトリックスの過剰産生が危惧さ著しく良好である．これは，動物実験にて左室負荷軽減を行っている中での細胞移植は，細胞の生着率が向上するデータれてきた．また，それに伴う不整脈惹起の可能性が危惧されを得ており，そのことが心機能改善の遠いもたらしているのではないかと考えている．まだまだ，少数例であり多くを語ていたが，Dose Escalation Studyの結果は移植細胞数に依存する異所性分化が起こることが示され，適正な細胞数を設ることが出来るような段階ではないが，今後も症例を重ねる
ことで，重症心不全に対する人工心臓と細胞移植の定する必要性が示唆された25）．この投与細胞数の問題は，
SafetyだけでなくEfficacyにかかわる重要な問題であるが，Combination therapyの可能性を検証していきたいと考えている．

未だに十分な答えは得られていない．その理由の一つは，現在MSCと呼ばれている細胞群が色々な性質の細胞を含む雑多なものであることに起因する．間菓系幹細胞でも血液幹細間葉系細胞移植

胞の如き細胞表面マーカーを同定してPurityを高くしなければ，適正細胞数設定の問題に対しての確実な結論は導き得

中胚葉に由来する組織は，血球系細胞，血管，心臓，骨，軟骨，脂肪組織，骨格筋，腱，組織間充織（繊維芽細胞）なない．一方，骨髄単核球移植のClinicalTrialでは，細胞数と心機能改善は相関しないとの結果を報告しているものがいどがある．血球系は，幹細胞という概念をもたらしたシステ

くつかあるが，10倍以上のスケールでの検討ではなく，適正細胞数の検討は今後の課題の一つであると考える．投与方法としては，当初用いられていた冠状動脈アプローチは，微ムであるが，骨髄という場は浮遊系の血液以外に，付着系で様々な性質を有する細胞群（閉業系細胞）を抱えている．約130年前にCohnheimによって間棄系幹細胞の概念は提唱さ

小梗塞の危険性が指摘され26），それ以降は心筋内アプローチをとっている論文が多い．間彙系細胞は，付着系の細胞群でれていたが，血液系で発展した幹細胞生物学とでも呼べる数
多くのAssayや表面抗原の同定，増殖分化制御メカニズム

あることから考えると，冠状動脈アプローチはリスクを学んでいることは当然である．脆管経由の細胞移植では，移植細の解明といった華々しい足跡と比較すると，閉業系幹細胞の研究は非常に遅れをとってきた．現在では閉業系細胞は，骨芽細胞・軟骨細胞・脂肪細胞其々に，選択的にコミットメン

胞の生者は細静脈における血管内から問質への細胞の能動的な移動をもって起こることより，この細胞群を用いた経脆管トをかけることが可能であり，間葉系細胞から心筋細胞・血管内皮細胞にinvitro及びinvivoで分化することも明らかと的アプローチを考えた場合には，我々を含めていくつかのグループが行っている冠状静脈アプローチが有用であると考えている27渦．また，アプローチによる細胞の生着に違いがあなった．また，心筋細胞と同じ横紋筋である骨格筋でも，骨髄より骨格筋に分化する幹細胞もしくは前駆細胞が供給されるかに関しては，心筋内移植では11％，冠状動脈からの移植が2．6％，冠状静脈からの移植では3．2％であったとの報告ていることが示された．骨格筋は，衛星細胞という再生シス
テムを持つ臓器でありながら，バックアップのように臓器維持機構を骨髄中に持っていることが示唆されている．このよがあるが怨），心筋内移植では，24時間以内に移植された細胞の多くはアポプトーシスに陥り総投与細胞数の2．1％にまで

うに，骨髄に根を下ろすもう一つの幹細胞である閉業系幹細減少するとの報告もなされており卸），現在用いられている細胞移植の方法では，5％を超える生着をもたらす事は困雉で胞の大きなポテンシャルがクローズアップされ，それに関わる報告が著しく増加し，移植実験が行われてきたが，動物実
験の結果は良好であるにも拘らず，報告されている症例は少あると考える．この非常に少ない生着細胞によってGlobal
functionを改善することができるのかという批判は依然としない．間菜系細胞移植の場合，細胞培養という工程を含むために，Good manufacturing practice（GMP）に適合した
CellProcessing Center（CPC）が必要である．一方，In situて払拭されていないが，移植された細胞の分化以外にも他の細胞移植同様に様々な作用メカニズムが検討されているのが現状である．

preparationである骨髄由来単核球移植では，この工程が存在しないことにより，人的・経済的に研究規模を大幅に縮小

急性心筋梗塞以外の末期心不全のもう一つの病態は拡張型心筋症であるが，その心機能は単核球移植によっては改善すすることができる．一方，骨格筋がMyoplastyとして心臓ることがなく31），MSC移植によっては直接的な心機能改善

112

細胞移植による心臓疾患への再生療法骨髄閉業系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞

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H u m an cells）A m JP h y siol効果が多数の施設からの報告されている．現在の心臓移植登録の多くは拡張型心筋症の患者であり，この疾患に対する骨格筋芽細胞・骨髄単核球移植のClinicalTrialの明確な結果

Toleranceの状態にあることを実験的には示しているが，まは報告されておらず，閉業系細胞移植が非常に期待されている．

Autologous，Allogeneicともにドナー細胞の選択肢が増える

だまだ反対意見も数多く存在する．それでも，治療効果は自己由来細胞移植と遜色がないことだけは確かなようである．
ことは，多くの異なった病態が存在する臨床においては大きな価値がある．

間葉系細胞移植：臨床今後の展望と期待
現在までのところ，心臓病に自己骨髄由来間葉系細胞を用いたClinicalTrialとして論文の状態で報告されているのは1

どのような新しい治療法にも当てはまることであるが，閉業系細胞・骨格筋芽細胞・単核球細胞いずれも，その効果・長期成績が十分明らかでないことを患者に十分に説明した上報しかない32）．しかしながら，細胞培養の増殖スピードが異常に速く，方法論自体に何らかの問題を有している可能性がある．その報告では，心機能改善効果がありと述べられていでClinicalTrialを進めること，メカニズムを含めプロトコール上の問題を細部に至るまで慎重に検討を重ねること，そるが，Randomized Trialへ発展させた報告が期待される．
日本では，自己問菓系細胞移植は心臓領域以外では複数の施設で臨床応用が現実のものとなっている33）．それでものどちらもが重安である．新しい手法に過剰な期待を寄せ安易にそれを用いることも，それとは逆に，将来有用になり得

GMP／CPCの問題は大きく，ハードウエアである施設・ソフ
トウエアである運用規則・人的資源・ランニングコストといる新しい手法を，そのメカニズムが確実でないという理由で封印することも合理的な判断とは言い殊い．少しずつではあったものが，薬剤の場合と異なり培養過程を含む細胞療法のClinicalTrialに圧し掛かる．このため，間葉系細胞移植のるが，Randomized，ControlledTrialが行われ始めたことは，
心臓病への再生医療を進めて行く中で大きな前進であること

ClinicalTrialは限定された施設のみで行われている．一方，
アメリカでは，Osirisという会社がAllogeneic MSCをモoff−
the−Shelfモ既製品（商品名：Provacel）で販売を行うこと目には違いない．今後は，ES細胞も一つのターゲットとなってくるであろうが，脳死問題のような状況が生まれないことを期待したい．一方で，再生医療というブームに乗じ，基礎研究を十分に行わず一流雑誌に掲載されたClinicalTrialを標に，PhaseIClinicalTrialを進めている．基礎データを積ただ真似た治療を行うことは，TranSlationalResearchという名を借りた臨床実験であり行われてはならないことと考える．そのような事態を避けるためにも何らかの規制が必要でみ上げての臨床へのステップアップであり，細胞製剤という新しい概念の治療法を確立する可能性がある（http：／／www．osiristx．com）．彼らは，AllogeneicMSCに対してホストは，免疫学的にHyporesponsivenessもしくはあるが，9月1日に厚生労働省より発布された指針

113

細胞移植による心臓疾患への再生療法骨髄閉業系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞（http：／／www．mhlw．go．jp／shingi／2006／07／dl／sO727−41．pdf）が臨床研究者に過剰な負担にならないように柔軟に運用され，遺伝子治療が臨床研究に至り，多くの臨床研究者が実施申請の煩雑さゆえにその研究から離れたという轍を踏まないように行政側に期待をしたい．

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ischemia−damagedmyocardiuminhumans・Histologicalanaly−

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myoblasttranSplantationinpatientswithischemiccardiomy−

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1755．

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randomized study・J Thorac Cardiovasc Surg2005；
130（6）：1631−1638．

avoidstheimplantationofcardioverter−denbri11atorsincellular23）AssmusB，HonoldJ，SchachingerV，BrittenMB，Fischer−

Cardiomyoplasty・IntJCardio12004；95Suppll：S29−S33．
10）HagegeAA，CamionC，MenascheP，VilquinJT，DubocD，RasokatU，LelmannRetal・TranSCOrOnarytranSPlantationof

MarolleauJPetal・Viabilityanddifferentiationofautologous

PrOgenitorcellsaftermyocardialinfarction．NEnglJMed

Skeletalmyoblastgraflsinischaemiccardiomyopathy・Lancet

2006；355（12）：1222−1232．

114

細胞移植による心臓疾患への再生療法骨髄閉業系細胞移植・骨格筋芽細胞移植・骨髄単核球細胞24）GqjoS，KyoS，NishimuraS，KomiyamaN，KawaiN，Bessho

etaLRadiolabeledcelldistributionafterintramyocardial，

Metal．CardiacResurrectionfollowingBoneMarrow−derived

intracoronary，andinterstitialretrogradecoronaryvenous

MononuclearCellTransplantationduringLeftVentriculardelivery：implicationsforcurrentclinicaltrials．Circulation

AssistDeviceSupport．AmThoracSurg2006；99：999．

2005；112（9Suppl）：1150−1156．

25）GqjoS，GqjoN，TakedaY，MoriT，AbeH，KyoSetal．In30）MangiAA，NoiseuxN，KongD，HeH，RezvaniM，IngwallJS

vivocardiovasculogenesisbydirectlrUeCtionofisolatedadultetaLMesenchymalstemcellsmodifiedwithAktprevent

mesenchymalstemcells・Exp・CellRes・7−1−2003・RefType＝

remodelingandrestoreperformanCeOfinfarctedhearts．Nat

Joumal（Full）

Med2003；9（9）：1195−1201．

26）VullietPR，GreeleyM，HalloranSM，MacDonaldKA，31）IshidaM，TomitaS，NakataniT，FukuharaS，HamamOtOM，KittlesonMD・IntraTCOrOnaryarterial叫ectionofmesenchy−

NagayaNetal・BonemarrowmononuclearcelltranSPlantation

malstromalcellsandmicroinfarctionindogs．Lancet2004；

hadbenencialeffectsondoxorubicinTinducedcardiomyopa−363（9411）：783−784．

thy．JHeartLungTranSPlant2004；23（4）：436−445．

27）KupattC，HinkelR，LamparterM，VOnBruhlML，PohlT，32）ChenSL，FangWW，YeF，LiuYH，QianJ，ShanSJetal．

HorstkotteJetal・Retroinfusionofembryonicendothelialpr0−

EffectonleftventricularfunctionofintracoronarytranSPlanta−

genitorcellsattenuatesischemia−rePerfusionlnJurylnplgS：

tionofautologousbonemarrowmesenchymalstemcellinroleofphosphatidylinosito13−kinase／AKTkinase．Circulation

Patientswithacutemyocardialinfarction．AmJCardio12004；

2005；112（9Suppl）：1117−1122．

94（1）：92−95．

28）YokoyamaS，FukudaN，LiY，HagikuraK，TakayamaT，33）MorishitaT，HonokiK，OhgushiH，KotobukiN，Matsushima

KunimotoSetal・Astrategyofretrogradeirdectionofbone

A，TakakuraY．TissueenglneenngaPPrOaChtothetreatment
Ofbonetumors：threecasesofculturedbonegraftsderived

marrowmononuclearcellsintothemyocardiumforthetreat一

mentofischemicheartdisease．JMoICellCardio12006；

frompatientslmesenchymalstemcells．ArtifOrgans2006；

40（1）：24−34．

30（2）：115−118．

29）HouD，YoussefEA，BrintonTJ，ZhangP，RogersP，PriceET

115

ImportanceofLuxuryFlowfbrCriticallyIllPatientsRecelVlngLeftV血tricular
AssistSystem
MotonobuNishimura，M．D．，1もkashiNishimura，M．D．，MasayukiIshikawa，M．D．，AyumuMasuoka，M・D・，

NobuyukiOkamura，M・D・，KeikoAbe，M・D・，ThkahiroMatsuoka，M・D・，MikaIwazaki，M・D・，Kazuhito
Imanaka，M．D．，HaruhikoAsan0，M．D．，ShuneiKyo，M．D．

Abstract
Background・Thepresenceofasigmificantorgandysfunctiondoesnotimmediatelyexcludepatientsfromconsiderationfor
treatmentwiththeleflVentricularassistsystem（LVAS）．However，intreatingmorbidcirculatoryshockpatientswithmulti−
pleorganfailure，itisimportanttoknowthepreoperativeandpostoperativefactor（S）relatedtotherecoveryofthedamaged

organfunction・Inthisstudy，WeretrOSPeCtivelyanalyzedpatientsreceivlngLVASatourinstitutionandtriedtodetemine
theimportantfactorsrelatedtothesurvivalofpatientswithmultisystemfailure・Methods・Twenty−SeVenPatientswhounderwentLVASplacementatSaitamaMedicalSchooIHospitalbetween1993and2003wereincludedinthisstudy・Preoperativeriskfactorsanalyzedwererenaldysfunction，reSPlratOrydysfunction，hepatic
dysfunction，eXistenceofactiveinfection，andthecombinationofal1fourfactors・Asapostoperativefactor・pumPflowindex（meanLVASpumpnowduringtwoweeksafterLVASsurgerydividedbybodysurfacearea）wasanalyzed・
Results・NoanalyzedpreoperativefactorscouldpredictsurvivalafterLVASsurgery，butpumpflowindexlessthan2・5
Umin／m2hadasignificantrelationshipwithdeathafterLVASsurgery・Furtheranalysisrevealedthatal1thepatientswith
pumpflowindexof3．OUminhn20rmOreCOuldovercomepreoperativeorgandysfunction（S）・Conclusions．neCHFpatientswithmultisystemfailureneedluxurypumpflowforsuccessfu1LVASsurgery，Whichcould
beespecial1yimportantindeviceselectionandpostTOperativemanagement・
Keywords：Leflventricularassistdevice，Heartfailure，Cardiogenicshock，Postoperativecaretion．Aaronsonet．al．recentlyreportedthat70％ofthepatients
Imtroduction

withCVVHFcouldsurviveLVASimplantsurgeryand89％ofthe
SurVIVlngPatientscompletelyrecoveredfromrenalfailurewith

Theleftventricularassistsystem（LVAS）Offersasubstantial

LVAS【9］．TheoptionofLVAStherapyshouldbeofferedifthe

improvementinsurvivalforpatientswithrefractoryheartfailure

POtentialfororganrecoverylSPreSent・IntreatingLVAScandi−

OrCardiogenicshockandasabridgetotransplantationordestina−

dateswithmultipleorganfailure，Ormultisystemfailure，itis

tiontherapyl1−4］．Theprocessofevaluatingandselectingpatients

importanttoknowthepreoperativeandpostoperativefactor（S）

forLVASimplantsurgerydirectlyaffectsthesurvivaloutcome・

relatedtotherecoveryofthedamagedorganfunction・

IdentifyingapproprlatePatientsbeforetheonsetofsignificant

Inthisstudy，WefocusedonhowtouseLVAStosalvagetheorgandysfunctionimprovessurvivalandreducesthedegreeof

PrOfoundheartfailurepatientscomplicatedwithmultisystemdys−

postoperativemorbidityl5］．However，thepresenceofsignincant

functions．Weretrospectivelyanalyzedpatientswhounderwent

Organdysfunctiondoesnotimmediatelyexcludepatientsfrom

LVASplacementandtriedtodeteminetheimportantfactorsrelat−

considerationforLVAStreatment．Eventhepatientinprofoundedtoovercomlngmultisystemfailure．

cardiacfailuresupportedbyextracorporealmembraneOXygenation

MaterialandMethods（ECMO）【6，7］orthepatientwithcirculatoryshockoncontinuous
venovenoushemonltration（CVVHF）［8，9］haveachanCetOSur−

Between1993and2003，27patientsunderwentLVASimplant

ViveLVASimplantsurgeryandsubsequentcardiactransplanta−

surgeryforend−StageheartfailureatSaitamaMedicalSchooI
FromtheDepartmentofCardiovascularSurgery，SaitamaMedical

Hospital．Thesepatientswereretrospectivelyreviewed・Outcome

School，Saitama，Japan

ofthestudiedpatientsaresummarizedinFigurel・Outofthe27

Field：ArtincialHeart（clinical）

Patients，threereceivedhearttransplants，8recoveredcardiacfunc−

AddressLbrCorrespondence：tionandhadtheLVASextirpated，andlwasstillsupportedby

MotonobuNishimura，M．D．

LVASawaltlngahearttransplant．FortheanalysIS，these12

DepartmentofCardiovascularSurgery，SaitamaMedicalSchoo1
38Moro−hongo，Moroyama，Iruma−gun，Saitama350−0495，Japanpatientswereclassifiedassurvivors・Theremalnlng15patients

Tel．＋81−49−276−1562；Fax．＋81−49−276−2062；E−mai1：

eventuallydiedontheLVAS．However，amOngthese15patients，

nishimur＠Saitama−med．acjp

116ImportanceofLuxuryFlowforCriticallyIllPatientsReceivingLeftVentricularAssistSystem

Figurel．Outcomeofthe27LVASpatientsstudied

8patientssurvivedLVASsurgeryandwereambulatedforaperi−

elsweregreaterthan2mg／100mLand／orserumalaninetransami−Od，althoughtheyeventual1ydiedfromvariouscausesunrelatedto

naselevelsweregreaterthanlOOIU几．Elevatedwhitebloodcell

theinitialoperation．Therefore，these8patientswereincluded

COuntgreaterthan12，000／mm30ranaPParentClimicallyinfectious

amongstthesurvivors．Theother7patients，Whodiedearly，aRer

disease，likepneumonia，WaSdennedasanactiveinftction．These

LVASsurgerywithoutrecovennglmPairedorganfunctions，WeredefinitionsaredifferentfromthosecoInmOnlyusedfbrrespectiveclassinedasnon−SurVivors．

Organdysfunctions，butalloftheseconditionshavebeenreported
asriSkfactorsfbrLVASimplantsurgerybyseveralinvestlgatOrS

DeYicesusedl8，9］．Theconditionsde丘nedabovewereconsideredasthepoint
PnOrtOdeclininglntOirreversibleorganfai1uresforprofoundheart

ThedevicesusedweretheToyobo−NCVCpump（NIPRO，

failurepatients．

Osaka，Japan），aParaCOrPOrealpumpdevelopedinJapan，themmpnowindex

HeartMateIPandtheHeartMateVE（bothfromThoratec Co．，
Pleasanton，CA，USA）in21，5andlpatients，reSPeCtively．

LVASflowwasrecordedeveryhourfor2weeks．PumpflOw

Selectionofthedeviceswasessentiallybasedonavailability．

indexofeachpatientwasdennedasthemeanOfalltheserecorded

SincetheHeartMatepumpshavenotbeenapprovedinJapan，theflowsdividedbybodysurfacearea．

HeartMateIPpumpwasusedonlyforthosepatientswhocould
affordthepumpthemselves．Theonepatientwhoreceivedthe

Statisticalamalysis

HeartMateVEpumpwasoneofthesixcasesincludedinthe

Allresultsarepresentedasmean±Standarddeviation．Statistical

JapaneseHeartMateVEclinicaltrialbeingconductedbythe

analysiswasperfbrmedusingFisher

JapaneseMinistryofHealth，WelfareandLabor．

CanCeWaSaCCePtedatapvaluelessthanO．05．

Sexacttest．Statisticalsignifi−

TheToyobo−NCVCpumphastwotypesofcannuladrainage，LAResults

drainagecannulaandLVapICaldrainagecannula．Amongthe
Patientsstudied，8wereLAdrainageand13wereLVdrainage．
Since1999，WhenLVdminagebecameaVailable，WeSWitchedto

Preoperativeriskfactorsandrecoveryfromorganfailure

LVdminagetypepumps．

Theriskfactorsaffectingthepatient

SoutcomeafterLVAS

implantsurgeryaresummarizedinTablel．Interestingly，anySin−
Definitionoforgandysfunction

gleorganfailure，SuChasrenal，reSPiratory，Orhepaticfailure，didPatientsweredennedashavingresplratOryfailurewhenthey

thecombinationoftwoormoreorganfailures，namelyamultisys−requiredmechanicalventilationorthePaO2WaSbelow70mmHg

temfailure，Orthepresenceofinfection，didnotafftcttheoutcome

notaffectthepatient

ssurvivala氏erLVASimplantsurgery．Even

despitelOO％02inhalation．Whenurineoutputwaslessthan0．5

afterLVAS surgery．Preoperativeuseofanintra−aOrticballoon

ml／kg／minformorethan6hoursand／orserumCreatininelevel

PumP（IABP）orECMOalsodidnotaffecttheoutcome．Theonly

Weregreaterthan2mg／dl，thepatientwasregardedashavingrenal

SlgnificantfactoraffectingsurvivalafterLVAS surgerywasa

failure．HepaticfailurewasdennedwhenserumtOtalbilirubinlev−

PumPflowindexlessthan2．5L／min／m2．Patientswhosepump

117

ImportanceofLuxuryFlowforCriticallyIllPatientsReceivingLeftVentricularAssistSystem

m
Y Or書
（
N 三の

▲
▲
▼ ． ▼

−
▼

2 ．
O L 血 Ij血

▲ ▲▲
▼ ▼▼

▲ ▲ ■
L−−
▼ 1【■
r

2

▲ 」
】L
▼ 1「
▼

2 ．
5 U h in ／m ユ

N orl−
Lur d YO（N ≡4 ）

▲

▼

0．0

0．5

1．0

1＿5

2．0

▲

2．5

3．0

3．5

0．0

4．O

0．5

1．0

1．5

SurdYOrS

SurdYOrS

（脾句

（Y−5）

Non−
SurdYOrg

▼

2．0

2．5

3．0

3．5

4．O

3．5

4．O

PR（Umin／m2）

PR（Lノmin′m2）

2 ．8 L ／m i血▼

3 ．
O L 血 IiI血

2

2

Nom＿

Sul扇YOrS

▲ ▲

▲ ▲

騨＝4）

（N≒4）

0．0

0．5

1．0

1．5

2．0

2．5

3．0

3．5

4．O

0．0

0．5

1．0

1．5

PR（Uminノm2〉

2．0

2．5

3．0

P円くUmin／m2）

Figure2．Relationshipbetweenrecoveryfromrespectiveorganfailureandpumpflowindex．Panela：PatientswithresplratOryfailure；

Panelb：Patientswithhepaticfailure；Panelc：Patientswithrenalfailure；Paneld：Patientswithactiveinfection．Amowsaretheproposed
Cut−Offlinefortherecoveryofrespectiveorganfailure．PFI；pumpflowindex．

Tablel．Associationbetweenriskfactorsandmortality

notrecover，Whilethe5patientswithapumpindexgreaterthan

RiskFactor DeathifRisk DeathifRisk pvalue

2．8IJminhn2recovered（p＜0．01）．ForthepatientswithanaCtive

FactorPresent FactorAbsent

4／9（44％）

3／18（17％）

ResplratOryFailure

4／12（33％）

3／15（20％）

HepaticFailure

4／12（33％）

3／15（20％）

ActiveInftction

4／9（44％）

3／18（17％）

MultisystemFailure

2／5（40％）5／22（23％）OnIABPand／orECMO

1／11（9％）6／16（38％）

PumpFlowIndex＜2．5

4／6（67％）

3／21（14％）

LAdrainage

3／8（38％）

4／19（21％）

infectionpresent，itwasnotasclearaswiththeotherthreeorgan

06
06
′1
h1
U1
′0
b6
80000りん3．100000000

RenalFailu∫efailures．Outof6patientswithapumpflowindexlessthan3．O
IJmin／m2，4didnotrecover，Whileal1the3patientswithapump
flowindexof3．OL／min／m20rgreaterSurVived．However，thisPumpflOwindexleveldidnotprovetobestatisticallysigni丘Cant
Q，＝0．17）．Thetargetpumpflowindex，neCeSSarytOreCOVerPre−

OPerativeorgandysfunction，maydifferamongorganSimpaired；however，Withapumpflowindexof3．OIJmin／m2，al1thepatientsinourstudywereabletoovercomethepre−OPerativeorgandys−
function．Theseresultsindicatedthat，tOOVerCOmePreTOPerative
multisystemfailure，aPumPflowindexof3．OL／min／m20rgreater
isdesirable．

flowindexwaslessthan2．5L／min／m2hadasignincantlyworse
PrOgnOSisthanthosewithapumpflowindexequaltoormorethan
2」5I＾nin／m2．

CoIllment

PatientselectionforleftVentricularassistsystem（LVAS）thera−

Pumpflowindexandrecoveryoforganfunction
Tofurtherinvestlgatetherelationshipbetweenpumpflowindex

PyrequlreSidentifyingpatientswithrefractorycongestivefailure

andrecoveryofend−Organfunction，Weanalyzedtheflowrequired

OrCardiogenicshockwhoareathighriskofdeathandwhowould

torecoverrespectlVeOrganfunction任地．2a−d．FiE．2a：analvses

receiveasurvivalandsymptomaticbenefitwithLVAStherapy．

forrespiratorvfailure：FiE．2b：analvsesforhet）aticfailure：FiE2C：

Thisassessmentidentinesaveryillpatientgroupwithconsider−analvses n）rrenal failure：Fig．2d：analvses for activeinfection．

ablecomorbidities（i．erespectively）．The4patientswithrespiratoryfai1ureandapump

PatientswouldderivebenentfromLVAStherapyl5，8，9］．

Organdysfunction）；however，these

flowindexof2．OL／rnin／m20rless didnotrecover，Whilethe8

Numerousstudieshaveevaluatedtheimpactofspecificpreoper−

Patientswithrespiratoryfailureandapumpflowindexofgreater

ativecomorbidconditionsonLVASoutcomes．PennlngtOnet．al．

than2．OL／min／m2recoveredb＜0．01）（Rg．2a）．Forhepaticfail−reportedon44patientsundergolngCirculatorysupportasabridge

ure，the4patientswithapumpflowindexof2．5LJmin／m20rlesstoreceivingahearttransplantl101．0nlywhitebloodcellcount，

didnotrecover，While70utOf8patlentSwithapumpflowindex

Plateletcount，andinvestlgatOreXperienceprovedtobepreopera−

greaterthan2．5IJmin／m2recoveredQ，＜0．05）．Forrenalfailure，

tivevariablesthatinfluencedtheoutcome．Denget．al．reportedon

the4patientswithapumPflowindexof2．8L／min／m20rlessdid

theoutcomesof464patientsundergoingLVASimplantsusingthe

118

ImportanceofLuxuryFlowforCriticallyI11PatientsReceivingLenVentricularAssistSystem

NovacorLVASforadvanCedheartfailurel11］．Respiratoryfailure

PlratOryfailurerequlreStheleastandinfectiouscomplication

andsepticemia（feverandpositivebloodcultures；Oddsratio【OR］

requlreSthegreatestflowindex・Thismaybeinteresting，butit＝11・18），PreeXistingrightheartfailure（OR＝3．16），andage

dependsgreatlyontherespectiveorgandysfunctiondennition．For

greaterthan65years（OR＝3．01）weresignincantriskfactorsfor

Clinicalmanagement，Wethinkapumpnowindexof3．OIJmin／m2

deathinaCoxproportionalhazardsmodel．InaseriesoflOO

isthetargetfbrLVASpatientswithpre−eXistlngmultisystemhi1−

PatientsundergoingHeartMateLVASimplantation，McCarthyeL

ure，eVenWithoutinftctiouscomplications．

al・ObservedthatpreoperativecirculatorysupportwithECMOand

Thereareseverallimitationsinoursttldy．First，thenumberof

baselineserumCreatininewerecontributoryriskfactorsrelatedto

thepatientstudiedwassmall・Second，mOStOfourpatients

deathafterLVAStherapyl12］・SincetheriSkfactorspreviously

receivedToyobo−NCVCpumps，Whicharerelativelysmallsize

reportedwerevaried，therewasnodenmitiveriskfhctor（S），Whichpumps，COmParedwiththeHeartMatesorNovacorpumps．Ifwe

COuldpredictoperativedeathafterLVASsurgery．Ozet．al．deve1−

COuldusetheHeartMateorNovacorformostofourpatients，a0pedascalebasedonpreoperativeriskfactorstopredictoperative

Pumpflowindexof3．OL／min／m2couldeasilybeattained．

mortalityinacohortof56patientsundergoingLVASoperations

TYlerefore，Wemightnndthatthepumpflowindexisnotanimpor−l13］・Recently，theyreevaluatedtheirscaleusingrecordsof130

tantriskfactor・Third，dennitionsofrespectiveorgandysfunction

COneCutiveHeartMateVELVASpatients・Theyfoundthatpreop−

maydifferwithpreviousstudiesand，Ofcourse，ifdifferentdenni−

erativerenalinsufnciencywasnolongerariskfactorforoperative

tionsareapplied，Wemightobtaindifferenttargetpumpflow

mortalityaflerdeviceinsertionwiththecurrentmanagementpraC−

indexes・Despitealltheselimitations，Webelieveluxurypumpflow

ticesusedwithpatientspresentingformechanicalcirculatorysup−

istheminimumrequlrementtOOVerCOmePre−eXIStlngend−Organ

PいH・dysfunctionfbrLVASrecipients．

Basedontheseobservations，thereissignincantevidencetosup−

Inconclusion，luxurypumpflow，3．OL／min／m2，isconsidered

POrtthatsepsisandadvanceddegreesoforgandysfunction，Partic−

necessaryforsuccessfu1LVASsurgeryonpatientswithpre−OPera−ularlyrenalandhepaticdysfunction，COntributetopoorLVASsur−

tivemultisystemdysfunction．Whentreatlngthistypeofsick

viValoutcomes【14】．However，thereareaftwreasonsforthese

Patient，thetargetvenouspressureortheindicationforrightheart

dimcultiesasrelatedtodennitivepreoperativeriskfactorsorcon−

assistshouldbeadjustedtoattainapumpflowindexof3．O

traindicationsinmechanicalcirculatorysupport．Onereasonisthat

L／min／m20rgreater．

COngeStiveheartfailurepatientswhohavepresentedforLVAS

Ackn0wiedgements：WewouldliketothankSanFranciscoEdit

insertionalwayshaveawidevarietyofcomorbiditiesassociatedWiththeirprofoundheartfailure．Theotherreasonisthateventhe（WWW・Sfedit・net）fbrtheirassistanceineditingthismanuscript．

SickestgroupofpatientssometimescanreCOVerfromtheirmulti−

Refbrences

SyStemfailurewithLVASinsertion．Ourresultsshowedthatthe
mostimportantPOinttocontendwithregardingLVASpatientsl．FrazierOH，MacrisMP，MyersTJ，DuncanJM，Radovancevic

havingmultipleorgandysfunctionswouldbeluxurypumpflow
duringtheearlypostoperativeperiod．Acardiacindexof2．2

B，PamisS，CooleyDA．Improvedsurvivalafterextended

L／min／m2isawidelyusedstandardforlowcardiacoutput，butthis

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Standardislowforthissetting．Fromourresults，aPumpflow

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indexof3・OL／min／m2isdesirable．Oneshouldkeepthisvaluein

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mindwhenselectingdevicesorsettlngtargetSforpostoperative

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NCVChadsignincantlylesspumpnowindexthanHeartMatenB

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3・HuntSA，FrazierOH．Mechanicalcirculatorysupporlandcar−

Satilepumps，liketheHeartMateorNovacor，ratherthanToyob0−

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匹∈y∈，maybemoresuitableforthistypeofpatients．Ofcourse，

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leftventricularassistdeviceforend−Stageheartfailure．NEngl

Toyobo−NCVC

JMed2001；345：1435−1443．

likeBSAlessthan1．6m2．Tovobo−NCVCt）umt）SmightbeenouEh

toobtainapump岬OL／min／m2LDmingtheearly

5．NormanJC，CooleyDA，IgoSR，etal．Prognosticindicesfor

POStOPerativeperiod，thevenouspressureshouldbeadjustedto

methodsofsconngandclassincation，withimplicationsfor

achievethisvalue・Whenrightheartfai1ureexists，earlyapplica−

LVADutilization．JThoracCardiovascSurg．1977；74：709−

tionofatemporaryrightheartsupportmaybenecessary，rather

720．

thanthecombination

ofPDE

minhibitors

SurVivalduringpostcardiotomylntra−aOrlicballoonpumplng：

6・NishimuraM，OhtakeS，SawaY，MasaiT，ChangJC，Kagisaki

andvolumerecruit＿

menL

K．OhataT．YamaguchiT，MatsudaH．Percutaneouscar−

OurstudyalsoprovidesevidencethattheflOwindexrequuement

diopulmonarysupportsystemasabridgetoleflVentricularmaydifferaccordingtotherespeCtlVeOrgan．Fromourresults，reSTassistsystem（LVAS）implantation：analysisofitsroleinthe119lmportanceofLuxuryFlowforCriticallyIllPatientsReceivingLeftVentricularAssistSystem

11・DengMC，LoebeM，E1−BanayosyA，etal・Mechanicalcircula−treatmentofend−StageCardiacdisease．JArtifOrgans・

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120

CardiacResurrectionfbllowlngBoneMarrow−derived
MononuclearCellTransplantation
duringLeftV血tricularAssistDeviceSupport

SatoshiGqjol，ShuneiKyol・2，ShigeyukiNishimura3，NobuyukiKomiyama3，NobutakaKawai4，
MasamiBessho4，HiroshigeSatol，TbshihisaAsakural，MotonobuNishimura2，KertjiIkebuchi5

Abstract
Herewedescribeanoveltherapybythecombinationofmononuclearcelltransplantation（MNCTx）andaleftventricularassistdevice（LVAD）forsevereischemicheartfailure・SignincantmyocardialrecoverybytheLVADrarelyoccursin
SeVerelyfailingheart・WeundertookasuccessfulMNCTxtoapatientsufftredfromacutemyocardialinfarction，WhichhadresultedintheLVADtherapy・rmeheartregainedgoodfunctionaflercelltranSPlantation，andtheLVADwasexplanted6
Weekslater・Theseresultssuggestthatthisnoveltherapycouldbeanalternativetocardiactransplantationforsevere
ischemicheartfailure．

nediscoveryofpluriPotentstemcellsinanadultbodyhas％．60

Openedanovelclinicalresearchneld，regenerativemedicine（1）．
Manystudieshavedemonstratedthatbonemarrow−derivedpr0−．50

M N C8T帽【nSPla 他州On了genitorcellscandifftrentiateintocaridomyocytesandendothelial．10

Cells，andtheycanbeinvoIvedinrepairinginjuredhearts（2）．
Severalclinicaltrialsofautologousbonema汀OW−derivedmononu−．30

M lm pb ntatio〟
C AB G）丘

．20

＿／ へ

Clearcelltransplantation followlngaCutemyOCardialinfarCtion＿

打h v祀 E将血n地 n lrevealedthesteadyimprovementincardiacfunction（3）．WereportasuccessfulmyocardialrecoverywithMNCTxandLVADsup−．10／

POrtfollowlngCardiogenicshockduetoacutemyocardialinfarc−
．0

tion．

11019

28

37

46

55

A61−year−01dmanwhosufferedffomdiabetesmellituswas

64

73

82

91100】091181271361451541631721号1190

POD

transferredinshockstateduetoacutemyocardialinfarction．

Figurel．Leftventricularqectionfractionintransthoracic

Emergencycardiaccatheterizationdemonstratedthediagnosisof

echocardiography

AfterLVADimplantation，the丘rstevaluationshowed6．4％of

COmPleteocclusionofthe＃71eftanteriordescendingartery（LAD）

EF・InthetimecourseunderLVADsupport，EFgraduallyand90％Stenosisof＃2rightcoronaryartery（RCA）．meculprit

improved，butthevaluebegandecreasing2monthslater．

lesion，＃7LAD，WaSnOteligiblefbrpercutaneouscoronarylnter−
Vention，becausethewirecouldnotcrossit．Thereafter，theshock
StateWaSWOrSenedandpercutaneouscardiopulmonarysupport

LADandRCAwithsaphenousveins．

WaSinitiated・DespitemaximumpharmaCOloglCalsupports，theThestatusofmultipleorganfailurewasgraduallyimproved，but

Patientlapsedintomultipleorganfailure．Thedecisionwasmade

an可ectionfractionPF）byechocardiography wasl3％onday97

toperformimplantationofaToyoboLVAD（Toyobo，Inc．，Osaka，aflerLVADimplantation（Figurel）．Scintigraphywasdemonstrat−

Japan），andsimultaneouslycoronaryarterybypassgrafttothe

edcompleteinfarctionsinanteroseptalandinferiorwalls（Figure

lDepartmentofCardiovascularSurgery，SaitamaMedicalCenter，Japan；2）．nepatientwasbriefedindetailaboutMNCTx．nisclinicalStudyhadbeenapprovedbytheethicscomitteeoftheSaitama

2DepartmentofCardiovascularSurgery，MedicalSchool，Japan．

3DepartmentofCardiology，Bonemarrowof600mLwasasplratedundergeneralanesthesia

4DepartmentofHematology，

frombothposterioriliaandemichedtotheMNCfraction．MNC

5DepartmentofTranSfusionandCellTberapy，SaitamaMedicalSchool，Wereimplantedintheinfarctedzoneviathesaphenousgraftsto

Japan

Correspondingauthor：SatoshiGqio，M．D．，PhD．

theLADandRCAonday99afterLVADimplantation，Duringthe

DepartmentofCardiovascularSurgery，SaitamaMedicalCenter

PrOCedure，ECGwasmonitoredanddidnotdemonstrateanyslg−

1981Kamoda，Kawagoe，Saitama350−8550，Japannificantchangessuggestlngischemicevents．Thepossibilityof

TEL／FAX：＋81−49−228−3701

miCroembolismswasalsonegativebasedonthestablenormalva1−

E−mail：SatOShi＠Saitama−med．acjp

121

CardiacResurrectionfollowingBoneMarrOW−derivedMononuclearCellTransplantationduringLeflVentricularAssistDeviceSupport

uesforCK−MBandTropomin−Taftertheprocedure・

lItIeCtionintothemyocardium，WhlChcouldnotinduceneogenesis

Thecardiacfunctionbecamegradual1ybetterwithtimeafterthe

Ofeithercardiomyocytesorcoronarycapillarieseffectively・Last

Celltransplantation・TheLVADwasremovedonday43after

importantissueoftheprotocoIwasthetimlngOfthecelltransplan−

MNCTx．TheEFincreasedfrom6．4％to40％andremainedsta＿

tationafterLVADimplantation・AlthoughtheLVADimproves

bleuslngeChocardiography・AnalysISOfLVfunctionbyscintlgra−

Cardiacmi1ieuintemeinearlyphase，longLVADsupportinduces

phydemonstratedasustainedimprovementinbloodperfusionand

VentricularatrOPhysothattheLVADisadouble−edgedsword・We

reglOnalEFintheapICalandinferiorwalls，andgrowlngthickness

hadbeenexaminingEF，LVwallthickness，andmotionsby

Oftheseptalandinferiorwallsinthetimecourse（Figures2）．The

echocardiography・SincethedeclineofEFcommencedonday72

Patientwasdischarged58daysafterexplantationoftheLVAD．

followlngLVADimplantation，Wejudgedthatglobaleffectsof

AfterMNCTx，therewerenocomplications，includingacute

LVADforcardiacrecoveryturnedfrombenentstodrawbacksand

inflammatOryreSPOnSe，nOVelinfarCtion，malignantarrhythmias，Or

PerformedMNCTxonday99followingLVADimplantation・

ectopicdifferentiation．

ThestruCturalandfunctionalimprovementsinlastscintlgraPhy，
COmParedwiththatonemonthfollowlngMNCTx，SuggeStthat
MNCengrafted，SurVived，andfunctionedinrecIPlentheart・

RegionalEF Motion Thickening

GrafledMNCreleaseawidearrayofcytokinesrelatedtoregenera−
tionprocess・MNCTxmightstimulatenativeenvironmenttopr0−
moteanglOgeneSisandcardiomyogenesisviatheparacrinefashion
inadditiontovasculogenesisbyMNCthemselves・Manyreports
demonstratedthattheLVADsupportcouldinducereverseremod−
eling・InadditiontoreliefofmyocardiumfromthemechanicalStretChofLVAD，thereverseremodelingofdiseasedheartcould
facilitatetheengraftment，SurVival，anddifferentiationprocessof
grafledcells・Takentogether，WethinkthatMNCTxcouldfu11y
WOrktorepalrend−StagefailingheartundertherestlngStateby
LVAD・ThissynergyeffectofMNCTxandLVADcouldbean
explanationofthiscardiacressurection．

Inconclusion，MNCTxforthetreatmentofischemiccardiomy−
OPathywithLVADledtosuccessfulrecoveryofthefailingheartandtheLVADtobeunnecessary．Webelievethatthiscombina−
tiontherapymightbeanalternativetocardiactranSPlantationin
thetreatmentofischemicend−Stageheartfailure．

Figure2・99mTc−tetrOfosmingatedSPECT
Upperpanels：37daysafterLVADimplantationandCABGx2；

Acknowledgment

ThisworkwassupportedinpartbyaResearchGrantfor

middlepanels：29daysafterMNCtransplantation；lowerpanels‥

25daysafterLVADexplantation（57daysaflerMNCTx）．

CardiovascularDiseases（16CT6）fromtheMinistryofHealth，LabourandWelfare．

Commemts

References

OuraimwastoextendthetargetOfcelltranSPlantationfromthe（1）PittengerMF，MackayAM，BeckSC，JaiswalRK，DouglasR，

mildtotheseverefailingheart．Thebottomlineswere（I）adonor

MoscaJDetal．Multilineagepotentialofadulthumanmes−
enchymalstemcells．Science1999；284（5411）：143−147．

Celltype，（ⅠⅠ）animplantationprocedure，includingduration，rOute，

andtargetsforcelldelivery，and（III）atimingofcelltransplanta−（2）GqjoS，UmezawaA・Plasticityofmesenchymalstemcells一一

tionfollowingLVADimplantation．Wechosebonemarrow−regenerativemedicinefordiseasedhearts．HumCel12003；

derivedMNCtocontainallofthecellfractions，because（i）there

16（1）：23−30．

（3）WollertKC，MeyerGP，LotzJ，Ringes−LichtenbergS，Lippolt

isacontroversyaboutthecellsourcetobegrafted，（ii）nobodycan

denythepossibilitythattheemichmentprocedurewillcausethe

P，BreidenbachCetal．Intracoronaryautologousbone一marrOW

usefulcellpopulationtobelostbasedonthecurrentexperimental

Celltransferaftermyocardialinfarction：theBOOSTran−data，and（iii）puredensestemcellsinasitemightinducean

domisedcontrolledclinicaltrial．Lancet2004；364（9429）：141−

ectopicdifferentiation・Asagraftingroute，anantegradeintracoro−148．

naryinfusionviasaphenousveingraftswaschoseninorderto
avoidtheisolatedisleトlikefomationofgraftedcellsbydirect122

Japanesemulticenterclinicalevaluationof
theHeartMate◎VEleftventricularassistsystem

RyozoOmoto，MD，ShuneiKyo，MD，MotonobuNishlmura，MD，HikaruMatsuda，MD，GoroMatsumlya，MD，SoichiroKitamura，MD，
1もkeshiNakatani，MD，Shinichilもkamoto，MD，MinoruOno，MD，
KoichiThbayashi，MD，RyoheiYbzu，MD．

Abstract
Implantableleftventricularassistdevicesystems（LVAS）areincreasinglybeingusedto

bridgepatientstohearttrans−

Plantationduetothelimitednumberofavailabledonorhearts・Thisprospective，multicentertrialwasdesignedtoevaluate
theusefulnessoftheHeartMate⑳VentedElectriC（VE）LVASasabridgetotransplantinJapan．BetweenNovember2001

andJune2003，Sixpatientswithend−Stageheartfailure，NYHAclassIV，WereSuPpOrtedwiththeLVASandfivepatients
metal1studyprotocoIcriteriaandareincludedintheseresults・nefivemaleswithanaverageageof38・6yearsweresup−
POrtedfor2390cumulativedays（6・6years）．Averagepre−implantCardiacindeximprovedfroml．93L／min／m2toa3．79
L／minh2vADflowindexattheendofclinicaltrial・AllnvepatientswereNYHAIorII，SurVivedoveroneyear，andone
WaSdischargedfromthehospital・MeanLVASsupportdurationwas478days（range390−575days）andfourpatientsremainsupported・Onepatientexpifedfromcardiacfai1ureandsepsis．Device−relatedcomplicationsincluded：infections（4patients），thromboembolism（1patient），hemolysis（2patients）andreoperationforbleeding（2patients）．Therewereonecase
Ofinflowvalveincompetenceandtwopumpmotormalfunctions・WeconcludethattheLVAScaneffectivelysupport
PatientsastheyawaitcardiactranSplantationandoffersimprovementtothepatient，squalityoflife．
Xeywords；implantableleftventricularassistsystem，multicenterclinicalstudy，end−Stageheartfai1ure，bridgetotransplan−tation，PatientdischargePrOgTam

SyStem（LVAS）（n10rateCCorp・，PleasantOn，Califbmia）iswidely
Introductionusedforbridgetotransplantationandrecentlybecamethe丘rst
LVADtoreceiveFoodandDrugAdministration（FDA）approval

Implantableleftventricularassistdeviceshavebeenusedworld−

forpermanentuseinpatientswithend−Stageheartfailureineligible

Widetoassisttheend−Stageheartfailurepatients・l・3The

forhearttransplantation・2・3HeartMate㊥ventedelectriC（VE）implantable，leftventricularassist

nentusewaspnmarilybasedontheRandomizedEvaluationof

TherecentFDAapprovalforperma−

MechanicalAssistancefortheTreatmentofCongestiveHeart

H・Matsuda，G．Matsumlya

Failure（REMATCH）trialthatcomparedtheHeartMateVELVASDivisionofCardiovascularSurgery，DepartmentofSurgery，Osaka

andoptimalmedicaltherapyfbrpatientswithend−Stageheartfail−

UniversityGraduateSchoolofMedicine，Suita，Japan
S．Kitamura，T．Nakatani

urewhowereineligibleforhearttranSPlantation・Thetrialdemon−
StratedthatLVADtherapyprovidedaclearsurvivalbenentand

DepartmentofOrganTransplantation，NationalCardiovascularCenter，Suita，Japan
S．Takamoto，M．Ono

improvedqualityoflife・4−8 AccordingtoThoratec，svoluntaryreg−

DepartmentofCardiothoracicSurgery，UniversltyOfTokyo，

edworldwide．9

istrydata，mOrethan3，000HeartMatedeviceshavebeenimplant−

Tokyo，Japan

InJapan，aPPrOXimately152，000peoplediedfromheartfailure

K．Tabayashi

in2002・Moreover，therearemOrethan60patientscurrentlylisted

DepartmentofThoracicandCardiovascularSurgery，Tohoku
UniversitySchoolofMedicine，Miyagi，Japan
R，YozuOntheJapanOrganTranSplantNetworkawaitlngaSuitabledonor

DepartmentofCardiovascularSurgery，KeioUniversityHospital，

therewereonly17patientswhounderwentcardiactransplantation

heart・10Unfortunately，duetotheseveredonororganshortage，Tokyo，Japan

inJapanfrom1997to2003・Amongthem，11patientsrequired
implantableorparacorporealheartassistdevices．10Withoutsuch

R・Omoto（correspondingauthor），S．Kyo，M．Nishimura
DepartmentofSurgery，SaitamaMedicalSchoo1

devices，mOStPatientswoulddiepnortotranSplantation・Although

38Morohongo，Moroyama−maChiIruma−gun，Saitama，350−0495，

theHeartMateVELVAShasbeenwidelyusedaroundtheworld，Japan

itssafttyandeffectivenessinsideandoutsidethehospitalhavenot

Tel，＋81−49−276−1562；Fax．＋81−49−276−2062

beenevaluatedinJapan・Therefbre，Weimplementedasimilarpro−e−mai1‥eikyo501＠saitama−med．acjp

123

JapanesemulticenterclinlCalevaluationoftheHeartMate㊥VEleftventricularassistsystem

tocoltotheUnitedStatesbridgetotransplantStudy，uSedforFDA

distributorofHeartMate⑳

approval，tOdemonstratethattheHeartMateVEdevicealSoworks（listedinalphabeticalorder）includeKeioUniversityHospital，

fortheJapanesepatients．

NationalCardiovascularCenter，OsakaUniversityHospital，

VELVASinJapan．nesixcenters

SaitamaMedicalSchooIHospital，TohokuUniversityHospltal，MaterialsandMethods：

andTokyoUniversityHospital．Thisstudywascarriedoutunder
the Good ClinicalPractice Guidelines．Ⅰnformed consent was

obtainedpriortostudyparticIPationandeachstudysiteobtained上）gvfceitsowninstitutionalreviewboardapprovalpriortostudyinitiation・

TheHeartMateVELVAS（Fig．1）iselectricallypoweredandconsistsofanimplantedbloodpump，eXtemalsystemcontroller，∫頼みかdg〃andexternalpowersupplycomponents・Thesystemutilizesa
PuSher−Platebloodpumpthatiscapableofprovidingastrokevol−

TheUSFDAapprovedthesafetyandeffectivenessoftheumeof83miandgeneratlngPulsatilebloodflowuptolOIJmin・

HeartMateVELVASasabridgetocardiactransplantationin

Thepumpconsistsofrigidtitaniumhouslngdividedinhalfbya

1998・ThisJapaneSetrialalsoinvestlgateSthesafetyandeffective−

flexiblediaphragm・Onehalffunctionsasthebloodchamber，nessoftheHeartMatedeviceforinsideandoutsidethehospitalwhiletheoppositehalfcontainsamotorthatprovidestheforceto

uslngaSimi1arprotocoltotheUSstudy・However，Patientsinthis

movethediaphragmandtoqectbloodfromthepump・The

studywereexcludedfromevaluationiftheyrequiredsupportwith

blood−COntaCtlngSurfacesofthepumpchamberanditsconduits

an0thercifCulatorysupportdeviceafterHeartMateLVASimplan−

aretexturedtopromotetheformationofabiologicneointimalin−
ingthatmarkedlyreducesthethrombogenicltyOfthedevice・Asa

TheJapanesestudyisamulticenter，PrOSPeCtive，Clinicaltrial

resultofthissurfaceandtheuseoftissuevalves，anantiplatelet

Conductedaccordingtoacommonprotocol・Allsubjectswere

reglmenCOnSistlngOf81mgaspirinhasbeenusedformost

monitoredforVADflowandadverseevents，includinganydeaths，

patients・Apercutaneousleadconnectsthepumptothesystem

devicemalfunctions，Orfailures，throughoutthedurationofthe

controller，Whichpowersthepumpandcontinuouslymonitorsand

study・Studyintervalwasoneyearandallpatientswerefollowed

reportsonsystemfunction・Powerisprovidedtothesystemby

totranSPlantationoroneyear，Whicheveroccurredfirst・Thistrial

eitherapairofwearable，reChargeablebatteriesorbyconnectionto

requireddlatPatientsremainhospitalizedforthe丘rstsixmonthS

apowerbasedunit・（PhaseI）andthenpatientswereeligiblefordischargefromthe
hospital（phaseII）．Priortohospitaldischarge，thepatientandat
leastonecompanionwererequiredtoleaLmdeviceoperationandappropnateemergencyresponsefortheHeartMateLVAS・Oncepronciencywasdemonstrated，thepatientwasallowedtotake
threeexcursionsdailyandthenatleastthreeovemightstaysaway
fromthehospltal・TheinvestlgatOrWOuldthendetermineifthepatientcouldsafelybedischargedtoanOutpatientresidencewithin
One−hourdistancefromthehospital．

P（〟上川J∫ぐん、ぐJf（川TrialentrycriteriaincludedpatientseligibleforcardiactranS−
PlantationandbasicallylistedontheJapanOrganTransplant
Network・Eligiblepatientswereolderthan15yearswithabody
surfaceareagreaterthanl・5m2，andNewYorkHeartAssociation（NYHA）functionalclassIVsymptomswithnoresponsetomaxi−
malpharmacologicaltreatmentsuchasdigitalis，diuretics，COntrOller a汀VenHine skln輌eanglOtenSin−COnVertlngTenZymeinl1ibitors，mitrates・Orbeta−block−Fig．lTheHeartMateVentedElectriC（VE）leftventricularassist

ers．Moreover，theinclusioncriteriaincludedatleastoneofthe

SyStem・ThebloodpumpISSituatedintheleftupperquadrantOf

following：1）systolicpressurelessthan80mmHg，OraCardiac

theabdomenwithapercutaneOuSleadexitingfromtherightlater−

indexlessthan2．OIJmin／m2withpulmonarycapillarywedgepres−alside・nlePatientwearsasystemcontrolleronabeltandapalr

suregreaterthan20mmHg，2）dependenceoncathecholamines，

ofbatteriesinashoulderhameSS．

suchasDobutamine，Dopamine，Epinephrine，Norepinephrine，
and／orPDEIIIinhibitor，Or3）dependenceeitheronintra−aOrtic
balloonpumplng，PerCutaneOuSCardiopulmonarysupport，and／orJapaneSedomesticleftventricularassistdevice・Theexclusioncri−Pd〟fcpd血g升d Ce〃rer∫

teriaforthistrialareshownintablel．

SixJapaneSeleadingcardiovascularsurgerycentersparticIPatedinthisstudybycontractlngWithNiproCorporation，theexclusive

124

JapanesemulticenterclinicalevaluationoftheHeartMate⑧Vtileftventricularassistsystem

Tablel・ExclusioncriteriaforVELVASclinicaltrialinJapanysisafterthreedaysofdeviceimplantationisconsideredadevice

ExclusionCriteria

related adverseevent．Furthermore，devicemalfunction was

1．Severeinfection．

dennedasanylnStanCeinwhichanycomponentofthesystem

2．Irreversiblemulti−Organfhilure

fai1edtoperfbrmintheintendedmanner．Final1y，devicefai1ure

3．Pregnancy

WaSdefinedastheinabilityoftheVELVAS，includingitsbackup

4・SeverechronicobstruCtivepulmonarydisease

COmPOnentS，tOmaintainlifesupportofthepatient．

5・Pulmonaryembolismwithin30days
6．Severepulmonaryhypertension∫J J〟∫JJ。 JJ′l′れ巾∫f∫

ThestatisticalanalysiswasperfbrmedbytheSTATAsoftware

7．Cardiacoperationwithin2weeks
8．Severehepaticdiseases

PaCkage（StataCorporation，CollegeStation，TX）．Alldatais

9．Severecentralnervousdisturbances

expressedasmean＋／−SD．ThechangesbeforeandafterLVAS

lO・Non−treatableabdominalaneurysm

implantationwereevaluatedbypairedt−teSt．

ll．Severeperipheralvasculardiseases
Results

12・Malignantdiseases，SuChasseverbleeding，Chronicrenaldys−
function，and／orcanCer
βα∫eJ玩ecJ王dmCJerねJk∫

13．Signincantobesity

AtotalofsixpatientswereenrolledfromNovember2001to

14．AIcoholicordrugaddict
15．Psychoneuroticdisorderhistory，andunabletofollowor

June2003．0nepatientrequiredarightventricularassistdevicein

impossibletounderstandtheprotoco1

additiontotheHeartMateVELVAS，andcouldnotbeweaned

16・Anyothercontraindicationstocardiactransplantation

fromthedevice・rmispatientexpired25daysafterimplantationduetothemulti−Organfailureandisexcludedfromfurtheranaly−
Sis・TTleremainingnvepatientsrangedinagefrom21to50yearS，
hadanaVeragebodysurfaceareaofl．63±0．11m2．Allpatients

pdねAcヴ〃行ed
ToobservetheeffectivenessoftheHeartMate⑳vELVAS，

Werediagnosedwithdilatedcardiomyopathyandhadcompro−

PumPParameterSWerereCOrdeddai1yforthe丘rst30daysandthen

misedhemodynamicswithdependenceonintravenousinotropes

monthly．Patient

sclinicalparametersincludingNYHAclassinca−（Table2）・Twoofthe仁vepatientshadamulti−Organfailure（renal

tionwereevaluatedatthesametimeintervals．Hemodynamic

andresplratOryfailures，hepaticandresplratOryfailures，reSPeC−

ParameterSSuChascardiacoutput，Pulmonaryarterywedgepres−tively），andtwoadditionalpatientshadahepaticfailurepriorto

Sure（PCWP），Centralvenouspressure（CVP），andpulmonaryarte−

VADimplantation．

rialpressure（PAP）wererecordeddailyuntilextubation．Inaddi−
句 Cか血刀〃∫∫（q〃ゐ エVA∫∫叩POけtion，bloodgasesweremeasureddailyuntilextubation．
Bloodanalysislwhitebloodcellcount，redcellcount，Platelet

Allfivepatientssurvivedoveroneyearandweresupportedfor

COunt，hematocrit，hemoglobin，Creatinine，bloodureanitrogen2390cumulativedays（6・6years）．MeanLVASsupportduration（BUN），glutamiC−Pyruvictransaminase（GPT），1actatedehydroge−

WaS478days（range390−575days）andfourpatientsremainonnase（LDH），Creatinephosphokinase（CPK），1actatedehydrogenase

LVASsupportasofJune2003（Table3）．Onepatientexpired（LDH），tOtalbilirubin，AST（SGOT），ALT（SGPT），Partialthrom−

fromcardiacfailureandsepSisaflerLVASremovalonpostopera−

boplastintime（PTT），PrOthrombintime（PT）andplasmafree

tiveday390forafungalinftctiononthepump

soutflowgraftthat

resultedinacerebralinfarction．

hemoglobin］weremeasuredtomonitorend−Organfunctionand

hemolysispertheadverseeventdennitions．Allabnormallabva1−

Averagepumpindexforeachsubjectwasgreaterthan2．O

ueswerereviewedtodetermineiftheymetanyadverseeventden−

L／min／m2throughoutthestudy．Pumpindexwasconsistently

nltlOnS．

greaterthan2・OIJminh2infourofthefivepatients．Onepatient
initiallyexperienceddehydrationrelatedtopoorappetite，Which

AdveJTeEve〃鈷

decreasedthetotalcirculatingvolumeandresultedinacardiac

Safetywasevaluatedbycollectingdatafbral1adverseeventsindexlessthan2．OL／min／m2．0ncethispatientregainedan

thatoccurredwhilepatientswereenrolledinthestudy．Adverse

appetite，thepumpindexincreasedover2・OL／min／m2．Average

eventswerecollectedforbothin−hospitalandout−Of−hospitaluse

Pumpindex（3・79±0・79L／min／m2）attheendofthestudywas

andincludeddevicemalfunctionsandfailures・Thispaper

approximatelytwicethatofpre−implantcardiacindex（1．93±0．31

describesonlythoseadverseeventsconsideredtobedevice−relat−

L／min／m2）（P＝0・0043）・Therefore，thepumpwasjudgedtobe

ed．Inftctions were considereddevicerelatedwhen noinfection

ef托ctiveinrestonngcirculatorysupport．

WaSidentifiedpreoperatively．Bleedingfromtheconnectionsites

MqiorhematologlCalvaluesstabilizedaf（erdeviceimplantation

OrfromtheprostheticgraftofHeartMate⑬VELVASwasconsid−

andsupporteddeviceeffectiveness（Table4）．Inaddition，renal

eredadevicerelatedadverseevent．Thromboembolismisdevice

andhepaticvalueseitherstabilizedorimprovedafterLVAS

relatedwhentherewasathrombusinthebloodpump・Anyhemol−

implantation（Table5）．Onlytwopatientsexperiencedtransient125

JapaneSemulticenterclinicalevaluationoftheHeartMate㊥VEleftventricularassistsystem

Table2．Patientdemographicsatbaseline

慧誌，Gender Diagnosis Age BSA（m2）sysf慧t。．e（蕊2，芸慧蕊NYHAClass
Diameter（mm）
1

Male DCM

2

1．50

30

Male DCM，MR

1．61

21

85／55

1．6

80

ⅠV

78／64

1．7

72

ⅠV

3

Male DCM

48

1．56

78／56

1．9

84

ⅠV

4

Male DCM

44

1．70

96／64

2．4

78

ⅠV

72

ⅠⅤ

77．2±5．2

IV

5

50

1．77

38．6±12．6

1．63±0．11

Male DCM

Mean±

N／A N／A

2．03

80／34

83．4±7．6／

S．D．

1．93±0．31

54．6±12．3

DCM：DilatedCardiomyopathy，MR：MitralValveRegurgitation，BSA：BodySurfaceArea
SD：StandardDeviation

Table3．Supportdurationandoutcomeforeachpatient（asofJune2003）
SupportDuration（days）

PatientNumber

Outcome＊Electric

Pneumatic

Total

178

1

397

575

0m−gOlng

2

390

390

Explantedandexpired

3

550

550

0m−gOlng

4

445

445

0n−gOlng

5

388

430

0m一gOlng

Mean±S．D．434．0±68．9

42110．0±96．2

478．0±80．2＊attheendofPhaseIIstudy（12monthS）

Table4．Hematologicaldata
Baseline

Hemoglobin（g／dl）

Hematocrit

（％）

WBC

（103／mm3）

Plateletcount（103／mm3）
m

（sec）

PFHb

（mg／dl）

12・3±3・2

Finalvalue

11．0±2．2

Pvalue＊0．447836．2±9．O

34．6±6．4

0．73027．8±1．2

9．0±3．4

0．4447207±580．9112214±13784．9±86．7

43．7±7．3

0．31889・6±10・5

10．8±6．9

0．8043

Dataareexpressedbymean±Sd．
FinalValue；attheendofPhaseIIStudy

WBC，Whitebloodcell；Am；Activatedpartialthromboplastintime，PFHb，Plasmafreehemo−
globin＊pairedt−teSt

Table5．Hepaticandrenalfunctiondata
Baseline

FinalValue

0．74±0．35

Pvalue＊0．0844

Totalbilirubin（mg／dl）

1．76±0．87

GOT（IU／1）

22．6±10．6

24．8±12．3

0．7724GPT（IU／l）

16．6±7．2

13．4±5．7

0．3977

BUN（mg／dl）

20．6±7．8

21．6±18．3

0．9162（mg／dl）

0．94±0．30

1．02±0．23

0．6038Creatinine

Dataareexpressedbymean±Sd・
FinalValue；attheendofPhaseIIStudy
GOT，glutamicoxaloacetictransaminase；GPT；glutamicpyruvictransaminase，BUN，bloodurea
山甘Ogen＊pairedt−teSt126

JapanesemulticenterclinicalevaluationoftheHeartMate㊥VEleftventricularassistsystem

hemolysISPOStOPeratively．

deviceimplantation：5driveline，1systemicand2Woundinfec−

AllnvepatientsdemonstratedimprovementtoNYHAclassIor

tions・Atotalofsevenreoperationsafterthedeviceimplantation，IIfromabaselineNHYAclassIV・Onepatientwasdischarged

WererePOrted・Fiveofthesevenwereduetobleedinglmmediately

fromthehospitalafter376daysofLVASsupport・However，aafterLVASimplantation・Reoperationwasrequiredinonepatient

devicemalfunctionoccurred12daysafterdischargeandthe

tochangetheinflowvalveconduitduetotheinflowvalveregurgl−

Patientwasreadmittedwithoutanyadverseeffectsandsupported

tation203daysafterLVASimplantationandonepumpwas

Pneumaticallyuslngabackupcomponent．

explantedduetothefungusinfectionobservedintheoutflowgraft・Discussion∫q斥けげ如上VA∫町∫化m
A totalof24devicemalfunctions wereobservedinthe five
Patients，Ofwhich，2lwererelatedtoextemalcomponentsand

Leftventricularassistdeviceshavedramaticallyalteredthe

threewereimplantablecomponents（Table6）．Oneofthreemal−treatmentstrategyforheartfailurepatientsawaitinghearttranS−functionsofimplantablesystemcomponentswereinflowvalve

plantation．110urpnmarystudypurposewastodemonstratethe

incompetenceduetoaleafletdeteriorationand／oratomCuSPOf

usefulnessoftheHeartMate⑳VELVASasabridgetocardiac

thevalve，andothertwoweremotormalfunctions．

transplantation・However，duringthisstudy，nOLVASpatient

InthePhaseIstudy，fourpatientsexperiencedminorextemalunderwenthearttransplantationduetotheseveredonorshortagein

devicemalfunctionsthatincludedapowerbaseunit，SyStemCOn−

Japan・Therefbre，al1patientsweresupportedwiththeLVASfor

troller，SyStemmOnitor，y−COnneCtOrandbattery，buttheywere

morethanoneyear・Frazierandassociatesreportedthatthemean

resoIvedcompletelybythedeviceexchange．ThemoreseriOus

SuPPOrtdurationintheUSbridgetotransplantstudywaslO5．5

devicemalfunctionwasrelatedtoinflowvalveregurgltation，

days・12Ⅰnaddition，therandomizedREMATCHstudy，Which

Whichledtodevelopmentofseverecardiacfailure．Therebre，theassessedtheutilityoftheLVASasapermanentfbrmofcirculato−

inflowvalveconduitwaschangedandthecardiacfailuredisap−

rysupport，rePOrtedamedianLVASdurationof408days．4Asof

Pearedimmediately．

December2003，17patientshaveundergonehearttranSPlantation

InthePhaseIIstudy，therewerethreecasesofdevicemalfunc−

inJapan，OfwhichllrequiredmechanicalassistanCeforameantion・Onepatientexperiencedamotormalfunction397daysafter

SuPpOrtdurationof428daysbeforehearttransplantation．10

implantationbutsuccessfullysupportedwithapneumaticdevice．

FurthermOre，themeansupportdurationreportedattheconclusion

Additionally，devicemotortroubleoccurred388daysafterpump

Ofthisstudywas478days（lexpired，40ngOing）．Therefbrethese

implantationinotherpatientandthenpneumaticdriverwasused

SuPPOrtdurationswouldbesumcientforuseoftheHeartMate

asabackup・Approximatelythreeweekslaterofpneumaticsup−

deviceasabridgetotranSPlantOrthedestinationtherapyinJapan・

port，StrokeVolumeLimiter（SVL），Whichisonecomponentof

TheHeartMateVELVASalso demonstratedefftctivenessin

thedriver，WaSbroken，reSultinginthromboembolismepisode・

Stabilizlnghemodynamicsandmaintalnlngend−Organfunction

Thepatientexperiencedlefthemiplegia・However，PatientactlVlty

Withanaveragepumpindexforeachpatientgreaterthan2．O

improveddramaticallybytherehabilitation・Inanotherpatient，aL／min／m2・Allrenalandhepaticparameterswereconsistently

fungusinftctionlocatedintheoutflowgraflofthedeviceresulted

maintainedwithinnomallimitsfortheLVAS−SupPOrtedperiod

thecerebralinfarCtion・Tnedevicewasremovedonpostoperative

andthus，OureXPerienceindicatedthatLVADplacementismanda−

day390andthepatientultimatelyexpiredduetocardiacfailure

torytopreserveend−Organfunctionandtoavoidworsenlngrenal

mdsepsIS．

andhepaticfunctioninducedbytheseverecardiacfailure．

Overal1，therewereeightcasesofinfectioninfburpatientsafter

Infectiouscomplicationsweredimculttocomparetothelitera−

Table6・Summaryofdevicemalfunctionsobservedintheclimicalstudy
Malfunctions patients events Rangepriortomalfunction（days）
Externalcomponents
2

3

5SystemController

2PowerBaseUnitandCable

136−376
154−375

1

1

2

つ J

0

SystemMomitor
Battery61−69

5

133−4685

2StrokeVolumeLimiter

2

Y−COnneCtOr

23−168Intemalcomponents
Pumpmotor

388−399

Inflowvalve

178

127

JapanesemulticenterclinicalevaluationoftheHeartMate⑳VEleftventricularassistsystem

turebecausenouniformltyforreportingthesedataexists・Reported

PrOVidedadequatehemodynamicsupportandimprovedNYHA

infectionratesrangefromapproximately20％to75％，although

functionalclassofthepatientsforperiodsmorethanoneyearwith

notalloftheinfectionweredevicerelated．13−15Four（80％）ofthe

minordevicemalfunctionsobserved．However，furtherstudiesare

fivepatientsinthisstudyhaddevice−relatedinfections・Thisdata

neededinJapantoassesssafetyandeffectivenessofthisdevice

indicatedthattheincidenceofdeviceTrelatedinfectionwasrela−

Withalargerpatientpopulation・

tivelyhigh，andinftctioncontrolandmanagementduringLVAS
Conclusion

supportwasnoteasy・However，theVEunderwentmodification
thatincludesasmallermoreflexibledrivelineandstabilizationbelt
tosecurethedriveline．Theseimprovementsalongwithbettertim−

nemeansupportdurationofLVASsupportinourstudywas

lngOfdeviceimplantation，mightdecreaseinfectionratesinthe

longerthantheUSREMATCHstudyortheaveragedurationof

future．16・17

LVASsupportofllpatientsinJapanpnortoundergolngCardiac

Therewerenothromboemboliccomplicationsdmingelectricaltransplantation・Furthermore，COnSideringtheimprovementof

LVASsupportwithuseofonlyantiplateletagents・However，One

Patient■squalityoflifeandseveredonororganshortage・We

Patient，SwitchedtopneumaticsupportexperiencedathromboemT

believethattheHeartMate⑳VELVASiseffectivetherapyforthe

boliccomplicationduetothedevicemalfunctionrelatedtoSVL・

end−StageheartfailurepatientsinJapanaswellasworldwide

Consequently，amOredurableSVLhasbeendevelopedandintro−

COuntneS．

duced．
Re托rences

Otherdevicemalfunctionsoccurredinthisstudyincludingone
caseofinflowvalveincompetence・Subsequentdesignmodifica−l．PortnerPM，JanSenPG，OyerPE，WheeldonDR，RamasamyN・

tions havebeen made to the HeartMateVELVAS to enhance

Improvedoutcomeswithanimplantableleflventricularassist

devicereliabilityanddurability・AnewinflOwvalveassembly

SyStem：amulticenterstudy・AmThoracSurg2001；71（1）：205−

designedtoreducevalvefailuresandothermodificationswere

209

2．GoldsteinDJ，OzMC，RoseEA．Implantableleftventricular

recentlyapprovedbytheFDAandintroducedtothemarket・In

assistdevices．NEnglJMed1998；339：1522−1533

addition，Poirierrecommendsthattoavoidinflowvalvestress，

3．PoirierVL．LVADs−−aneWerainpatientcare．JCardiovasc

caremustbetakentomaintainlowarterialpressure．lS Webelieve

Manag．2000；11（2）：26−34

thattheincidenceofvalveregurgltationwoulddecreasebythe

4．RoseEA，GelijnsAC，MoskowitzAJ，HeitjanDF，Stevenson

Carefulpatientmanagementsandthenewinflowvalve・
Fortunately，devicesmalfunctionsinthisstudywerenotassoci−

LW，DembitskyW，LongJW，AsCheimDD，TierneyAR，

atedwithcatastrophicoutcomes・0thershavealsodemonstrated

LevitanRG，WatsonJT，MeierP，RonanNS，ShapiroPA，

thatdevicefailurescouldtypicallybecompensatedorresoIved

LazarRM，MillerLW，GuptaL，FrazierOH，Desvigne−Nickens

withdevicereplacementwithasatisfactorydegreeofsuccess・19

P，OzMC，PoirierVL．RandomizedEvaluationofMechanicalWeconsiderapatienteducationprogram，focusedonsystemoper−

AssistancefortheTreatmentofCongestiveHeartFailure

atlngtralnlngandemergencyresponseprocedure，aSeXtremely（REMATCH）Studygroup．Long−termuSeOfaleftventricularimportantinJapan．Thepatientdischargedfromthehospltalfaced

assistdeviceforend−Stageheartfailure．NEnglJMed
2001；345（20）：1435−1443

adevicemalfunctionandsuccessfullyreturnedtothehospitalowlngtOtheadequatetraining．FurthermOre，althoughdevicema1−

5．RichenbacherWE，NakaY，RainesEP，FrazierOH，CouperGS，

functionsmayoccur，thetargetedpatientsforthisdevicesuffer

PaganiFD，DammeL，VanMeterCH，MagovemGJJr，Gupta

fromtheadvancedend−Stageheartfhilure．Therefbre，thebenents

L，Seemuth SC，Weinberg AD，LongJW；REMATCH

associatedwiththisdeviceareconsideredtobefargreaterthanthe

InvestlgatOrS・SurglCalmanagementofpatientsinthe

POtentialrisks．

REMATCHtrial．AnnThoracSurg2003；75（6Suppl）‥S86−92

6．BoehmerJP・Devicetherapyforheartfailure・AmJCardio1

Despltethesecomplications，allpatientsdemonstratedimprove−

200320；91（6A）：53D−59D

mentinfunctionalcapacltytONYHAIorIldmingLVASsupporL

7．HuntSA．Comment−theREMATCHtrial：Long−termuSeOfa

Therefore，theLVASproducedasignificantimprovementinthe
functionalcapacltyandthequalityofthesepatientsleftventricularassistdeviceforend−Stageheartfailure．JCard

lives・Inour

Fai12002；8（2）：59−60

Studyprotocol，hospitaldischargewasprohibitedforthefirstsix
monthsdespitefairlygoodphysicalandmentalconditioninall

8．SLACKIncorporated．LVADsbecomedestinationtherapyon

Subjects．Itisgenerallybelievedthatpatientssupportedwith

theheelsofREMATCHresults．TodayinCardioIogy，5，2002

LVADscanbedischargedwithin18and77dayspost−implanta−

9．ThoratecCorp．HeartMate⑧LVASWorldwideRegistryOctobertion．20

2003

Thus，OnCePatientsinJapanarenolongerrestrictedby

StudyprotocoIs，theycanbedischargedfromthehospitalafter

http＝〟www・thoratec・COm／medicalーprOfessionals／clinicalJeSults・
htm

recoveryfromLVASimplantation，PrOVidingadditionalqualityof
lifebenents．

lO．JapanOrganTransplantNetwork・Newsletter・7，2003（inEmcacywasdemonstratedbyourstudy，inwhichthedevice

Japanese）

128

JapaneSemulticenterclinicalevaluationoftheHeartMate㊥VEleftventricularassistsystem

VaSCulardevices．ASAIO1989；35（1）：54−70

11．GradyKL，MeyerPM，DresslerD，White−WilliamSC，KaanA，MatteaA，0maZaS，ChillcottS，LooA，ToddB，CostanZO

16．ArgenzianoM，CataneseKA，MoazamiN，GardockiMT，MR，PiccioneW．Changeinqualityofliftfromafterleftven−

WeinbergAD，ClavennaMW，RoseEA，ScullyBE，LevintricularassistdeviceimplantationtoafterhearttranSPlantation．

HR，OzMC．Theinnuenceofinftctiononsurvivalandsuc−

JHeartLungTranSPlant2003；22（11）：1254−1267

CeSSfultransplantationinpatientswithleftventricularassist

12．FrazierOH，RoseEA，OzMC，DembitskyW，McCarthyP，

devices．JHeartLungTransplant1997；16（8）：822−831

LVAS

17．ArusogluL，KoerferR，TenderichG，AlexanderWA，El−

InvestlgatOrS．LeftVentricularAssistSystem．Multicenterclin−

BanayosyA．Anovelmethodtoreducedevice−relatedinfec−

icalevaluationoftheHeartMate⑧

tionsinpatientssupportedwiththeHeartMate⑳device．Ann

RadovancevicB，PoirierVL，DasseKA；HeartMate⑳

ventedelectricleftventricu＿

moracSurg1999；68（5）：1875−1877

larassistsysteminpatientsawaitinghearttransplantation．J
ThoracCardiovascSurg2001；122（6）：1186−1195

18．PoirierVL．Inflowvalveincompetence．JCongHeartFail＆
CircSupport2001；2（1）：23−25

13．PortnerPM，OyerPE，PenningtonDG，BaumgartnerWA，GrimthBP，FristWR，Magi11iganDJJr，NoonGP，RamaSamy

19．Morales DL，Catanese KA，HelmanDN，Williams MR，N，MillerPJ，JassawallaJS，ImplantableelectricalleftventriC−

WeinbergA，GoldsteinDJ，RoseEA，OzMC．Six−yeareXPeri−ularassistsystem：bridgetotranSPlantationandthefuture．Ann

enceofcaringforforty−fourpatientswithaleftventricularThoracSurg1989；47（1）：142−150

assistdeviceathome：Safe，eCOnOmical，neCeSSary．Jrmorac
CardiovascSurg2000；119（2）：251−259．

14．PenningtonDG，McBrideLR，KanterKR，MillerLW，Ruzevich SA，Naunheim K，Swartz MT，Termuhlen D．

20．GradyKL，MeyerPM，MatteaA，DresslerD，OrmazaS，

BridgingtohearttranSPlantationwithcirculatorysupport

White−Williams C，Chillcott S，KaanA，Loo A，ToddB，devices．JHeartTransplant1989；8（2）：1167123

KlemmeA，PiccioneW，CostanzoMR．Changeinqualityof

15．DidisheimP，01senDB，FarrarDJ，PortnerPM，Gri仔ithBP，

lifefrombeforetoafterdischargefollowlngleftventricularPenningtonDG，JoistJH，SchoenFJ，GristinaAG，Anderson

assist deviceimplantation．J Heart Lung Transplant

JM．Infectionsandthromboembolismwithimplantablecardio−

2003；22（3）：322−333129m装着術周術期におけるPDEIII阻害薬の有効性に関する検討
西村 隆，今中 和人，朝倉 利久，石川 雅透，阿部 響子，
研岡 歩，三浦 純男，岩崎 美佳，加藤 木利行，許 俊鋭

はじめに書薬を含む薬物療法により右心機能が改善し，RVASを維脱しえた．

近年，内科的治療抵抗性の末期的心不全に対して左室補助

PDEⅡ阻害薬が著効した症例

人工心臓（LVAS）の装着が良好な成績を上げつつある．しかしながら，このような疾患群のうちLVAS装着後約15〜

LVAS装着時に強度の右心不全が残存してもPDEⅢ阻害薬の投与を行いつつLVASのみで管理しえた症例も認めら30％に右心不全を併発し，心不全死を来たすか少なくとも
右心バイパス（RVAS）の装着を要することが報告されている．1）RVASやRVAS−ECMOはLVAS装着後右心不全に対すれた．症例は31歳女性で，生来健康であったが，38度の発熱および全身倦怠感が出現し近医受診したところ感冒と診断る非常に有効な治療法であり，当科においてもその有効性につき報告してきた．2〉しかしながら，血栓症や出血等の合併

され経過観察されていた．3日後に失神発作が出現し，救急病院に搬送され，心電図にて心室頻柏と診断され循環器内科症により失う症例も多く，その適応については慎重である必要がある．これに対し当科では1996年9月よりPDEⅢ阻害に入院となった．心臓カテーテル検査にて冠動脈病変なく，劇症型心筋炎と診断された．以後，血行動態悪化し，PCPS

薬をLVAS装着時から用いて右心不全の軽減に努めている．
今回，その成績および著効した症例につき報告する．

およびIABP装着となったが，6日の補助を行っても離脱不能であったためLVAS装着を行った．PCPS装着中より心室細動が持続しており，LVAS装着後の電気的除繍動，抗不整脈薬にても効果なく，右心の収縮は全く認めなかった．体外

LVAS装着術周術期にPDEⅡ阻害薬を用いた成績

循環離脱時よりPDEⅢ阻害薬を用い，肺動肱圧は24／18mmHg中心静脈圧は19mmHgでLVAS流量は3．6L／minを維持しえた．術後も心室細動は持続しているが，

1996年9月から2006年9月までの11年間に当院にて重症心不全に対してLVASを装着した66例を対象とした．対象

図1に示すごとく循環動態は安定しており，術後4日日に抜管しえた．5日目にPDEⅢ阻害薬を中止したが，以後右心患者の年齢は6歳から65歳で，基礎疾患は拡張型心筋症39
例，急性心筋梗塞及び虚血性心筋症13例，劇症型心筋炎7不全の出現なく，術後3週間目に電気的除細動によって洞調律に復した．現在は歩行等のリハビリテーションを行い，心例，その他7例であった．使用した補助人工心臓はTOY−
OBO型LVAS 57例（LA脱血3例，LV脱血54例），
HeartMate−IP 4例，HeartMate−VEl例，EVAHEART4

移植待機中である．

例であった．
LVAS装着症例全例において体外循環維脱時からPDEⅢ

PVR

阻害薬を用いており，用いたPDEⅢ阻害薬はmilrinone24例′

CardiacOutput

0

01prinone42例であった．体外循環離脱困難症例に対しては
PDEⅢ阻害薬の増量を含む最大限の薬物療法を行い，それでも右心不全が残存する症例にはRVAS装着することとした．体外循環離脱時における投与量はmilrinoneで0．53±

b

0
4

0
2

0．11〃g／ml／min，01prinoneで0．34±0．11J上g／ml／minであ1PODり，術後投与期間は平均22日間であった．
LVAS装着66例の手術死亡率（30日以内死亡）は15％（10例）で，その死亡原因のうち右心不全を含む心不全死は8％（5例），脳梗塞2例，出血1例，呼吸不全1例，感染1例であった．また，LVAS装着時に右心不全のためRVAS装着を要した症例は6例（9％）で，そのうち3例はPDEⅢ阻

2POD

3POD

4POD

5POD tiPOD

Olprinone0．4γ

図1．術後PDEⅢ阻害薬投与量および血行動態の推移

埼玉医科大学 心臓血管外科

130

LVAS装着術周術期におけるPDE」阻害薬の有効性に関する検討

おわりに

文

LVAS装着時の右心不全の発生機序としては（∋機械的補助にマスクされていた丙心不全，②長期左心不全による肺血管

献1）NicholasCet．al．：Rightheartfailureaflerleftventricularassist
deviceimplantationinpatientswithchroniccongestiveheart

抵抗の増大，③術中輸液による中心静脈圧の過度の増加，④
LVAS駆動による循環改善の結果としての静脈環流量の増加

failure．JHeartLungTransplant25：1−6，2006

等が考えられている．これらいずれの秩序に対しても，石室

2）GqjoSet．al．：Successfu1LVASandRVAS−ECMOsupportinに対するinotropic作用および肺血管抵抗の低下効果を併せ持つPDEⅢ阻害薬は極めて有効である．末期的心不全症例においては，PDEⅢ阻害薬をLVAS装着時より用いること

apatientwithfu1minantmyocarditiswhofailedtorecover
fromventricularfibri1lation withPCPS andIABP．J Thorac
CardiovascSurg126：885−6，2003

によって，右心不全を軽減させて成績を向上させうると考え
られる．

131

筋ジストロフィーに合併した心不全心に対する外科手術のかかわり
磯村 正，星野 丈二，深田 靖久，古川 貢之，井上 有方
なった．

はじめに
結

果

重症心不全で内科的にコントロールが困薙な疾患に拡張型
初診時の心エコーでの計測値は表1のとおりで，症例5は心筋症がある．多くの場合原因不明とされるが遺伝子の関与も原因の一つとして上げられる．また，筋ジストロフィーで内科的心不全コントロールがつかず緊急搬送された．手術はは骨格筋障害が進行するが，生命予後危険因子として拡張型心筋症が挙げられる．遺伝子の関与としてジストロフィン遺症例4，症例5に施行した．症例4の経過は表2に示すごと
くで，経過中に左室機能の低下，MRの増強を認め，内科的治療にもかかわらずBNPの増悪を認め手術適応とした．術伝子の異常が筋ジストロフィーを起こすことが示されており1・2㌧
ジストロフィンおよびその関連蛋白の異常に伴うの心筋疾患

前のカテーテル検査ではPA56／26／39mmHg，Pcw27mmHg，
EDVI197ml／m2，ESVI120ml／m2であった．手術は26mm

が筋ジストロフィーに発症することが示されている3・4・5）．また，心筋障害の大きな部位は左室後側壁に高頻度に発生するCarpentir−Edwards physio ringを用いての僧帽弁形成術，
左室後側壁切除，両側乳頭筋縫合の改良型Batista手術を施とされ61，拡張型心筋症を合併した筋ジストロフィーで左室形成術を含めた外科手術が効果的であることが考えられる．
これまでに経験した筋ジストロフィーに合併した心筋症で開行し，左室心外膜に心筋電極を植え込んだが，体外循環後のエコーでdysTSynChronyなくCRTは挿入しなかった．術後は順調に経過し，呼吸楼能や心不全の遷延もなく第17病日に術後のカテーテル検査を施行し退院とならた．術後検査で心術のかかわりについて報告する．
対象と方法

はPA36／20／28mmHg，pCW18mmHg．EDVI134ml／m2，
ESVIlOlml／m2と改善した．術後エコーでのフォローでは表

2003年から2007年に当センターで経験した6例の筋ジス
トロフィーを対象とした．全例男性で，初診時年齢は30〜

2のごとくで2年の経過で心不全の再発なくBNPの改善を認めている．

63歳で，Becker型5例，Duchenne型1例であった．外来時
心エコー検査を施行し，必要に応じて入院精査をおこなった．

表1初診時の心エコー所見

拡張型心筋症の手術適応として，内科的な心不全治療にもかかわらず左室径が75mm以上のものでは左室形成術を，MR2度以上で内科的治療が困難になりつつあるものでは僧m m ）E F （％） M rDd（m m） D s（

帽弁形成術としている．6例中2例が経過中あるいは入院時に手術適応として手術を施行した．
術前検査は心エコーのほかにシネMRI，心筋シンチ，カテーテル検査を施行した．心エコーでは通常のエコー以外に
左室の壁運動，収縮能を正確に見るためにspeckle tracking
echoを施行した．手術は筋ジストロフィーに合併する左室障害では後側壁の障害が強く左室部分切除の適応である．通常の体外循環下に障害部位の乳頭筋間の心筋を切除し，両側PA （rn m H g ）

1

54 M

B ecker

68

60

28

Ⅱ

39

2

30 M

D u chenn e

35

29

38

−

25

3

36 M

B ecker

55

43

45

−

17

4

42 M

B ecker

64

55

29

−

33

5

32 M

B ecker

70

63

16

Ⅱ

60

6

63 M

B ecker

50

42

19

−

表2 初診時の心エコー所見
D d（mm ） D s（m m ） E F （％）

乳頭筋をsideTby−Sideに縫合した後，左室切開部を2層に縫合閉鎖する．この際，maCrO−reentryによるVT予防に切関
税下端から僧帽弁後尖弁輪にかけcryoablationを施行する．
僧帽弁形成の場合には左室形成に先立ち，右側左房から僧帽

2003 ．
12 ．
29

65

55

33

2005 ．
2．
4

62

55

25

弁に到達し，計測値より2−undersized ringを用い弁輪形成を行う刀．
術後はICUで集中治療を行い，術後心エコー，カテーテ

2005．
7．
25手術

ル検査を施行し，退院後は六カ月ごとの外来フォローをおこ2005 ．
4．
11

葉山ハートセンター
心臓血管外科
132

66

57

22

M r

m
（
m m H 9）BN P（
n g ／m l）

−
Ⅱ〜
Ⅱ

33
53

71

Ⅱ●

38

281

−

2005．
9．
5

62

52

29

−

23

1 15

2006．
1．
16

53

44

36

−

31

10 1

2006．
9．
8

58

52

30

−

2007．
4．
20

59

52

31

−

−
22

71

筋ジストロフィーに合併した心不全心に対する外科手術のかかわり

組織所見は図1．a，bのごとくであり，後側壁の信金の脱落，

表3 症例5の術前、術後エコー
D d（m m ）
2 006 ．
9 ．2 1

70

D 亘m m ） E F （
明
63

16

M r
Ⅱ○

線維化を認めた．術後呼吸器合併症なく，第1病日にIABP抜去，第7病日にカテコールアミンを離脱し，第21病日日

PA
B N P
（m m H G ） （n g 〟†1り
60に術後カテーテル検査を施行し，退院となった．術後検査で

13 60

はPA58／25／38mmHg，pCW34mmHg，CI2．7L／m2で，退院後の経過は内科的な外来通院加療にて心不全の再発なく，経時的にBNPの改善を認めている．
他の4症例は外来観察中であるが手術適応はなく，内科的2 006 ．
9 ．2 9手術
2 007 ．
1．
9

61

55

35

−

37

4 17

2 007 ．
4 ．1 9

64

59

28

−

22

2 72

2 007 ．
10 ．
26

61

53

36

−

−

15 7

加療中である．
考案

拡張型心筋症に対する非移植手術は1990年代頃から報告され始め，種々の術式が報告され，改良され，手術成績，遠隔成績の向上を認めている．
左室形成術としてBatistaら8）やDorら91による種々の心臓移植に変りうる自己心温存術式が報告され，重症心不全心に対する左室形成術が世界的に注目されてきている．
Batista手術は拡大した心室の後側壁を切除し，左室径を縮小することにより，心室の収魔力を回復させることを期待した術式である．しかしながら早期死亡率，心不全の改善が心移植に比べ高率であるとする報告川もあり，いまだその長期予後は不明である．著者は非虚血性拡張型心筋症では左室壁の性状が症例により異なることに早期に注目し，Batista手術のみを行っていた初期例に比べ，後側壁の性状が前壁中隔側の性状に比べ不良なものをBatista手術の選択とすること

図1a症例5．の肉眼所見：左室後側壁，ことに両側乳頭筋間の自色調変化が強い．

により，有意に手術成績が好転することを報告し11），手術法を選択した54例で93％の生存退院が得られることを示し匡司た．一方，虚血性心筋症にたいし，Dor らはすでに8年での遠隔成績は心臓移植と遜色ないとし移植に変りうる治療法と報告している21．しかしながらこれらの虚血性，非虚血性心筋症の手術の中では筋ジストロフィーに合併した報告はな
い．筋ジストロフィーの予後を左右する因子として心筋が障害され，拡張型心筋症による内科的心不全のコントロールができなくなる心不全死がかなり存在することが心臓外科治療の中であまり知られていないことに起因するものと考えられる．また，心筋障害部位が多くの場合後側壁が重症であることも剖検例でわかり12），また，最近ではエコー所見で同定できるようになって来た．この障害部位は左室部分切除術（Batista手術）での適応部位と一致している．今回の検討でも2例とも後側壁の障害が強く，2例日では肉眼的にも白色

図1b 同症例の病理学的所見心筋細胞には書くの大小不同が目立ち，心筋細胞の脱落，高度の線維化を認める．

長の強い線維化の所見を術中に確認した．術後いづ九も1年以上経過し，著者らのおこなった改良型Batista手術が効果

症例5の経過は表3のごとくで，内科的心不全のコントロ的であったものと考えられる．
筋ジストロフィーおける重症心不全心にたいする左室縮小

ールが困難となり，IABP挿入下に緊急搬送された．緊急入院時肝障害が著明で，ALT1378，AST1350といづれも1000U

手術は非移植治療として治療選択肢となりうると考えられ，
筋ジストロフィーに伴う心不全に対する治療成績はは向上

をこえ，IABP挿入のまま内科的治療を続け，入院後1入院
後1週間目に準緊急手術を施行した．術前のカテーテル検査

し，長期に渡る内科的治療を可能にし，生命予後改善に期待できると考えている．

ではPA71／42／52mmHg，pCW37mmHg，CI2．08Lmin／m2であった．手術は26mmのCEPリングによる僧帽弁形成術，

文

32mmCE−MCリングによる三尖弁形成術を行い，改良型
Batista手術（後側壁切除術）を施行した．術中肉眼所見，

献1）Geisterfer−LowranceAA，kassS，TanigawaG，etal：A

133

筋ジストロフィーに合併した心不全心に対する外科手術のかかわり

molecularbasisforfamilialhypertrophiccardiomyopa−8）BatistaRJV，SantosJLV，TakeshitaN，etal：Partialleft

thy：aCardiacmyosinheavychaingenemissensemuta−

ventriculectomytoimproveleftventriculafunctionintion．1990；Ce1162：999−1006．

endstageheartdisease．JCardiacSurg1996；1：96−97．

2）RosenzweigA，WatkinsH．HwangDS，etal：Preclinical9）Dor，ⅤりDiDonato，M．，Sabatier，M et al．：Efficacy of

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endoventricularpatchplastyrepairinlargepostinfrac−genetic analysisofbloodlymphocytes．NEnglJ Med．

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3）Honnan EP，Broun RHJr，KunkelLM：Dystophin：thePresented at77th Annual Meeting of American

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6）杉浦 活、花ノ内基夫、福島昭二et al：進行性筋ジスト

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134特集・筋ジストロフィーの心筋障害
特発性拡張型心筋症の外科治療
補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適応
許 俊鋭
ShuneiKYO，MD

Keywords：Muscledystrophy，HeartFailure，Ventricularassistsystem，dilativecardiomyopathy，Hearttransplantation

ストロフィー症例においてはBecker型以外の心臓移植の報

はじめに告はなく，もし補助人工心臓を適応するにしても大部分の症

従来，「心筋症」は「原因不明の心筋疾患」とされ，「特発例は延命を目的としたDestination Therapyになる．心機能から見て心臓移植を必要とするが移植適応でない症例に対し性心筋症」 と呼ばれていた．しかし，近年は病因遺伝子の解明研究が進み，もはや「原因不明」という定義はふさわして，HeartMate LVAS治療が内科治療より有効であることを証明するためにREMATCH study2）が米国で実施された．
1年生存および2年生存においてLVAS治療は内科治療よりくなくなった．心筋変性疾患である心筋症の一部は，ミオシ
ン，アクチンやトロポニンなど収縮タンパク質関連の遺伝子

有意に延命効果が得られた．この結果より，一昨年秋に
FDAは心臓移植適応でない症例に対するDestinationの変異によって引き起こされる遺伝性心筋症であることが判明している．骨格筋では筋ジストロフィーを起こすジストロ

TherapyとしてのHeartMateLVAS治療を承認した．
筋ジストロフィー患者の心不全は呼吸不全の次に生命予後に大きく関与する問題である．呼吸不全に対して人工呼吸器

フィン遺伝子の変異の結果，ジストロフィンタンパクが欠損して，筋ジストロフィーを発症する．東大の豊岡らは心筋細胞のジストロフィンが二次的に脱落した結果，心筋細胞がジストロフィーと類似した変性・壊死を起こして，最終的に重症心不全を来すと考えている．また，最近の研究では拡張型を用いて最大限サポートした場合に，筋ジストロフィー患者の半数が心不全で死亡するとされている．それ故，筋ジスト
ロフィー患者の末期的心不全克服のためには，心臓移植の代替治療としての人工心臓治療に大きな可能性と期待が持たれ心筋症に限らず虚血性心筋症においてもジストロフィンの分解が生じていることが報告され，心不全の共通の病因としての役割が注目されている．

ている．おそらく今日の補助人工心臓テクノロジーの急速な進歩を鑑みた場合，その予測は正当な観測と言って間違いな

心筋症の病態が解明されつつある現時点でも，心筋症の原い．最近では体外設置式東洋紡LVASは体重15kg前後の小児症例に対しても装着可能なことが示され，体格においては筋ジストロフィー患者にも東洋紡LVASは十分装着可能で因治療を行うには程遠く，治療はACE阻害薬ならびにβ遮断薬を中心とした内科的薬物治療が中心である．更に内科的薬物治療に抵抗し，患者が高度心不全に陥った場合，心臓移植が究極の治療手段と考えられている．しかし，現在のある．但し，胸郭変形や既に存在する高度の呼吸不全など筋ジス患者特有の問題を今後検討し，解決していかなければな
らない．

ORGAN PROCUREMENTシステムでは心臓移植が最も普及している米国においても最大限年間2000例の心臓移植施行が限界であり，心臓移植を必要としている症例の10％程度

心腹移植におけるVAS治療

が移植医療を受けられるに過ぎない．それ故，心臓移植に替わる治療法が求められ，薬物治療抵抗性の難治性心不全に対UnitedNetworkforOrganSharing（UNOS）統計によれば，心臓移植後の1年生存率は80％〜90％であり，3年生存率は70％〜80％であった．ブリッジデバイスとして承認されして究極的には心臓移植を受け皿とした各種の外科治療が試みられてきた．これらの外科的治療の試みの中で確実に患者を末期的心不全から放出できる治療法は現時点では人工心臓以外にない．人工心臓には自己心を温存した形で心機能を補ている埋め込み型のHeartMate LVASやNovacor LVAS

助する補助人工心臓（VAS＝Ventricularassistsystem）と自己心を完全に取り除き人工心臓に置換する完全置換型人工（図1），体外設置式のThoratec VASのブリッジ症例に対する平均補助期間は45日〜148日であり，最長補助期間は566
日〜1869日である．中でもHeartMate LVASは比較的血栓心臓（TAH＝tOtalarti貢cialheart）がある．ともに心臓移植へのブリッジデバイスとして臨床使用されてきたり．筋ジ塞栓症の合併症が少ないため，ブリッジデバイスとして世界で最も普及した補助人工心臓である3）．Cleveland Clinicの埼玉医科大学心臓血管外科DepartmentofCardiovascularSurtgery，SaitamaMedicalSchoo1

135

特集・筋ジストロフィーの心筋障害 特発性拡張型心筋症の外科治療 補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適応

図1

図3

植込み型補助人工心臓

心筋症に対する補助人工心臓の適応（1992−2004／8）

HeartMateLVAS

NovacorLVAS

ポンプ

例数
161［30］⊥ト⊥レ勇∫

ゴーJ邦 ／ββ即

58（BVS−5000症例を除く）に脳梗塞の合併は，NovacorはHeartMateよりも有意に高率であった（p＝0．0001）．本邦では過去24年間（1980／5−
2002／）に697例のVAS治療が施行され5），東洋紡（国立循
環器病センタ〜型）VASが411例，日本ゼオン（東京大学型）VASが158例，Novacor LVASが22例，HeartMate
LVASが25例，BVS5000が61例に用いられた（図2）．心筋症219例にVAS治療が施行され，全症例の平均補助期間は228日であり，最長補助期間は1090日（Novacor LVAS）であった．219例中2004年8月までに心臓移植に至った症例は28例あり，離脱生存症例24例，補助継続中の症例が33例あった．国産塑体外設置式の東洋紡LVASも左室脱血では，平均補助期間は303日であり，最長補助期間は1245日であ血液恕 盈 欝例数った（図3）．心臓移植環境の違いがあるとはいえ米国でブ
リッジデバイスとしてFDA認可を待ている体外設置式⊃ra te C

Thoratec VAS（40−50日）の補助期間をはるかに凌駕する治療成績を上げている．

BVS5000）（
6 1）

HeartMat：e V E（7）：
e lP （
18 ）
O r（
2 2）

（日本臨床補助人工心腹研究会）

図3 本邦における心筋症に対する補助人工心臓使用状況（文献5）．219例の多くは心臓移植へのブリッジを目的として使用されたものと考えられる．東洋紡VASを左室脱血方式（LV−LVAS）で用いた場合の平均補助期間は303日であり，NovacorやHeartMateLVASと比較して遜色はない．

図1埋め込み型VAS：（左）HeartMateLVAS（Thoratec社
製）．TCI社で開発された世界で最も普及している〜体内設
置型VAS．血液と接触するポンプ内面がマイクロスフェア
により内面コ〜テイングされており極めて優れた抗血栓性を有する．空気駆動型（IP LVAS）と電気駆動型（VE
LVAS）の2種類があり，合わせて世界で3100例以上の重症心不全症例に使用されてきた．（右）Novacor LVAS
（World Heart社製）．HeartMate LVASとならんで世界で普及している体内設置型VAS．抗血栓性にはやや問題を有するが，耐久性には極めて優れており4年以上の長期生存例が得られている．この2つの体内設置型LVASは欧米人の体格に合わせてポンプ本体が作成されているため体表面積1．5m2の症例にしか使用できず，体格の小さな女性などの使用では問題がある．

讐軌

79

7
2

2

日：施行中

20

2

2

8

25−9931−12455

7［1］219［33］

8

計

109

1

2

2

HeartMate・VE

median移植数

4■2− 6895

6−1090

17

2

19［2］

HeartMate−lP

7

Novacor

2

1−178

■ ． つ

15

4−1245（226）
−

ゼオン

ガβ牧／

施行期間（日日平均）

膵 5 9 1 68
︒3
1615

東洋紡

岩
瀬

心臓移植の代替治療としてのVAS治療

芦品且
3

（
引 1：
59 ％）
東 洋 紡

心臓移植にVASがとってかわることができるか否かは，
遠隔期mortality・mOrbidityを含めた長期予後とQOLの比較検討が必要である．心臓移植非適応症例にするVAS治療と内科治療の前向き無作為割付試験REMATCH study（図4左）が現在米国で進行している2）．1年生存率はLVAS治療（n＝68）で52％，内科治療（n＝61）で25％，2年生存率

97例（月本臨床補助人工心腹研究会）

図2 本邦における補助人工心臓使用状況（文献5）．保険
償還が得られている体外設置型東洋紡VASとゼオンVAS
が大半を占めるが，これらのVASは心臓移植へのブリッジ使用は禁じられている．

はLVAS治療で23％，内科治療で8％であった．LVAS治療
は内科治療に対して1年生存率（P＝0．002），2年生存率（P＝0．09）ともに有意に高く，48％の死亡率の減少が得られた．生存期間の中間値はLVAS治療で長く（408日vs．150日），自宅滞在期間の中間値もLVAS治療で長かった（340
日vs．106日）．また，治療1年後のQOL ScoreもLVAS治

報告4）では，過去10年間の264例のブリッジ症例を分析し，移植までの生存率は69％で，遠隔期治療成績にとって感染が最も大きな問題であった．感染は HeartMateLVASで療で優れていたが，感染・出血・デバイスの機能不全などによる重大な合併症はLVAS治療で内科治療の2．35倍にのぼった．心臓手術非適応症例でLVAS治療は生存期間の延NovacorLVASよりも有意に高率であった（p＜0．0001）．逆136

特集・筋ジストロフィーの心筋障害 特発性拡張型心筋症の外科治療 補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適応

長・QOLの改善において心臓移植代替治療となり得るものと結論された．また，完全埋め込み型LVASであるLion

重症心不全症例に対する補助循環
左心補助人工心腹 （
1992−
2004）

Heartを用いたドイツの臨床研究（図4右）でもほぼ同様の成績を得ており，今日のLVAS治療で50％程度の1年生存および20％程度の2年生存が得られるものと考えられる．
過去7年間に本邦で実施された26例の心臓移植症例の中で19例がVASのブリッジ症例でありその平均補助期間は550日に昇る．現在わが国のブリッジ使用の主流となっている左室脱血型東洋紡LVAS（平均補助期間303日），Novacor
LVAS（平均補助期間257日），HeartMate VE〜LVAS（平均補助期間588日）の補助期間を考慮した場合，わが国おいては延命効果という一点だけでもVAS治療は心臓移植の代替治療となり得るものと考えられる．それ故体格の問題が解決されれば，心臓移植の適応除外と考えられる大部分の筋ジ

図5 埼玉医科大学における重症心不全症例に対する補助人

ストロフィー症例に対するVAS治療は承認されるべきものと考えられる．

工心臓治療成績（1992−2004年）．離脱生存例や移植症例・移植待機症例（VAS補助継続中）を含め35例中13例（37％）が現時点で生存している．

図4 非移植適応症例に対する補助人工心臓治療

小柄な体格に対するVAS装着可能性の検討（1）東洋紡VASの小児症例に対する装手術の検討
現在本邦で保険で使用できるVASは東洋紡VAS成人用（容量70ml）のみであり，どの程度小柄な症例まで装着手術が可能かについての見当はない．教室では10歳（23kg，BSA＝0．91m2）と6歳（16kg，BSA＝0．72m2）の小児症例に装着手術を実施した（図6）．東洋紡VASを10歳（23kg）と6歳（16kg）の小児症例に装着手術に成功した．
装着手術では脱血管トンネルを最適位置に設けるためには肋骨弓の角度が鈍角であることが重要と考えられた．但し，成図4 補助人工心臓のDestination therapyにおける治療成績（左）HeartMate LVAS（REMATCH）Studyの成績（2）．
REMATCH Studyの中間報告では，1年生存率はLVAS群
52％に対して内科治療群25％，2年生存率はLVAS群23％に対して，内科治療群8％であった．（右）LionHeartのHerzzentrum NRW（ドイツBad Oeynhausen）における成績6）

人用のポンプサイズに対して一心拍の駆出量（20ml程度）
が少なくポンプない血栓形成の防止に苦慮している．今後更に抗血栓療法や駆動条件に対して検討を加える必要がある．

図6

体外設置型補助人工心臓
藁
3戎
ノ
宍
；
笥

自己心回復へのVAS治療恕 〝1、‡ 牒

VAS装着症例でMOFを克服し安定期に入った症例に対し

簸 ′
ノ
．
．
′
．
蓋 等￣

黙澗■ 澄■艶野 際 ．
毒
約
当と
・
汚′
整齢
錮
…
瀾駁猷闇賑謝■駁撃攣誓
葦．
・
ミ
1．
、
冥￣
：
；・

蓑；′
■

てβ−blockerおよびACE阻害薬を含む内科治療を再開すると同時に，心電図上QRS幅が130msec以上の症例に対して

（≡。 腰
、
、ニ〉
〉
萱

積極的に両心室ペーシングを実施した．1992年〜2004年待つまでに35例の心臓移植適応症例にLVAS治療が実施されぶ㌢

小児症例（10y，23kg）のVAS治療
1カ月後ドイツへ渡航（補助11ケ月）

た．その中で8例（23％）が自己心機能が回復LVASから離脱しえた．最近の離脱4例に対して両心室ペーシング治療を実施し，3例で離脱に成功した．1例は離脱後MRSA縦隔

図6 小児例における東洋紡LVAS装着．体重15kg程度の小児例に対しても東洋紡LVAS（成人用：容量70ml）の装着は炎で失ったが，2例は6ケ月〜18ケ月の離脱後経過で良好な心機能を維持している（図5）．

可能であるが，術後の血圧管理・抗血栓療法は今後の課題
である．

137

特集・筋ジストロフィーの心筋障害 特発性拡張型心筋症の外科治療 補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適応（2）次世代小型植え込み型VAS（EVAHEART）の死体を用いた植え込み試験
サンメディカル社製植え込み型VAS（EVAHEART）は
サイズ58mmx76mm（420g）で，小柄な日本人にも容易に装着が可能と考えられる．今回，献体（BSA＝1．4m2）を用いてフイテイングテストを実施，筋ジス症例のような更に体格の小さな症例に対する装着可能性について検討した．
次世代小型植え込み型VAS（EVAHEART）の死体を用いた植え込み試験ではBSA＝1．4m2の小柄な体格でも良好なフイテイングテストが得られ，BAS＝1．3m2程度の小柄な体格
でも十分埋め込めることが明らかになった（図7）．
東洋紡VASは肋骨弓の角度が良好であれば，手術手技的には体重20kg程度の小柄な体格でも十分装着が可能である．しかし，ポンプサイズと一回駆出量のミスマッチは血栓防止の観点から大きな問題となる．

図8 Becker型筋ジストロフィー症例におけるVAS治療．
東洋紡LVAS治療を9ケ月実施したが渡航移植直前に脳出血のために失った．心不全と筋ジストロフィーのために全く寝たっきりの状態であったがLVAS装着後で数百メータ
ーの自力歩行が可能となった．

EVAHEART Cadaverlmplantation

ANewSma

LVAD

Jarvik2000

＿∵J

図7

サンメディカル社製植え込み型VAS（EVAHEART）の献体（BSA＝1．4m2）を用いてフイテイングテストでBAS＝1．3m2程度の小柄な体格でも十分埋め込めることが明らかになった．

図9Jarvik2000埋め込み型軸流ポンプと装着症例の胸部Ⅹ線写真．最近，英国から3年以上の生存例が報告された．
VASの将来展望
今後のVAS治療の検討課題としては，①高い医療コスト寄せられている．更に感染症を克服するために全てのシス
テムを体内に埋め込むアロウ社製VAS（LionHeart）（図10）や②埋め込み型VASのサイズが体格の小さな症例に使いづらい事であり，更に③ドライブライン感染に起因した感染症や④血栓症などの遠隔期管理技術の改善が必要となる．

のドイツNRW心臓センターのdestinationtherapyとしての臨床試験6）では，18ケ月生存は50％であった．Lion Heartは

低コストの遠心ポンプや軸流ポンプを用いた体内設置型
VASが開発され欧米で臨床試験も開始された．軸流ポンプ

デバイスの全てが体内に設置されているため水泳も可能となるなど，きわめて高いQOLが報告されている．心臓移植とのQOLの比較においてVAS装着症例の自宅復帰・社会にはDeBakeyポンプ，HeartMateII，Jarvik2000（図9）などがありヨ〜ロツパを中心に臨床試験が開始され既に500

復帰・職場復帰が大きなポイントとなる．ベルリンのHetzerのグループは，3ケ月以上の補助循環108症例を自宅例程度の植え込み実績が報告されている．遠心ポンプには我が国で開発されたTILVAS（テルモ社製），EVAHEART（サンメディカル社製）などがあり，前者はヨーロッパで15
例植え込まれ，EVAFEARTの本邦植え込み第一例が本年5復帰した38例と入院治療を継続した70例の2群に分けて分析した．自宅復帰群の平均補助期間は454 日（100〜1074日）であり自宅滞在期間は平均326日（20〜769日）で，この間の死亡率は16％（6／38）であった．一方，入院治療継

月7日に東京女子医大にて行われた．Jarvik2000では定常流ポンプとして3年以上の生存が最近報告され大きな期待が続群では平均補助期間は234 日（95〜795日）でこの間の138

特集・筋ジストロフィーの心筋障害 特発性拡張型心筋症の外科治療 補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適応

図10

完全埋め込み型MD

帰・社会復帰・職場復帰可能がとなり，諸外国からはゴル（uON HEART）

フ・スキー・水泳などを楽しむVAS装着患者さんの映像が放映されている．筆者は日本でこそ心臓移植の代替治療としてのVASの地位を確立すべきものと信じている．
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図10 アロウ社製完全埋め込み型VAS（LIONHEART）
経皮的エネルギ〜伝送装置を使用した完全埋め込み型VAS
で2001年に欧州で臨床治験が開始された．全てのシステム

2004」．中外医学社（東京）．2003，169−1744）NaviaJL，McCarthy PM，Hoercher KJ，SmediraNG，を体内に埋め込むことによって遠隔期のドライブライン感
染などの感染症に起因した合併症を回避できる可能性が高Banbury MK，Blackstone EH∴Doleft ventricularassist device（LVAD）bridge−tO−tranSplantation out−

い．臨床試験で，全く制限なく水泳などの従来のVASでは

COmeSpredicttheresultsofpermanentLVADimplan−

不可能であった活動が可能となり，極めて高い患者のQOLが得られることが証明された．

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臨床VAS研究会（2004．10．5，東京）
6）El−Banayosy A，Arusoglu L，Kizner L，Morshuis M，

死亡率は43％（30／70）であった刀．この結果より自宅復帰

TenderichG，PaeWEJr，KorferR．：Preliminary expe−

はリスクを増加しないと結論したが，感染が遠隔期死亡の大きな要因となるならば自宅復帰は治療成績の向上に有効と考えられる．

riencewiththeLionHeartleftventricularassistdevice

本邦のVAS治療は心臓移植が進まないからという理由

7）Drews TN，Loebe M，Jurmann MJ，Weng Y，で，「VASを装着しても仕方がない」という諦めムードか強い．しかしそれが故に，本邦では欧米先進国でも達成されていない長期のVAS補助効果が示されている．テクノロジ

Wendelmuth C，Hetzer R．：Outpatients on mechanicalin patientswithend−Stageheartfailure．AnnThorac
Surg2003；75：146975

Circulatorysupport．AnnThoracSurg2003；75：780−5

ーの進歩とともにVAS治療の延命効果のみならず，自宅復139

心筋線経の走行に沿った病理標本による筋ジストロフィー症心筋の病理学的検索佐野 割召，市原 賢異★，香川 典子★，王 路，和田 美智子，足立 克仁★★
要約：心筋線経は，壁の深さに応じて走行を異にするという特異な構造を呈する．筋ジストロフィー剖検心左心
壁について，線維束の走行に沿った切り出しにより心筋縦断面を広範に観察できる標本を作成し，病理組織学的検索を行った．DMD心において，微細な心筋細胞の変性，脱落，組織球の局所的な浸潤像が広い範囲に散見された．心筋細胞の脆弱性と関連する微細所見と考えられ，心腹全体に生じていることが推測された．心筋縦断面
標本は微小な変性所見や心筋特有の介在板の変化などの把握に有用と考えられる．
キーワード：筋ジストロフィー，心筋，縦断面，病理組織所見，変性
Keywords：dystrophy，myOCardium，tangentialsection，histopathologicfindings，degeneration
去した．残された薄い直方体状の筋層を心臓の湾曲に沿って切り出した後，型の如くパラフィン包捜し，病理標本を作成はじめにした．同様に，約1−1．5mm厚の，心筋線経の走行に沿った直方体の筋層として第2層から第5層まで切り出した（図1）．

心筋は，壁の深さに応じて走行を異にする心筋線維束が心室を取り囲みながら心尖部で心内膜方向へ入り込む構造をとる．左心室を水平に輪切りにするような通常の切り出し方法
で作成された標本では左心室壁厚のほぼ中央部のみに心筋線経に並行な縦断面がわずかに観察できるが，それ以外の部分
では線経の走行に沿っていないため，細長い心筋細胞が介在板を介して連鎖するという心筋特有の構築に現れる病的所見を的確に把握することが困難である．特に，筋ジストロフィー症では心筋病変が心外膜側に強く出現することから1・2），外膜側の心筋を線維束に並行する縦断面切片で観察する必要がある．我々はMasudaらの拡張型心筋症での報告3）に準拠
して，心筋線推束の走行に沿った切り出し方法を検討し，筋ジストロフィー剖検心の病理学的検索を行った．
対象と方法

図1心筋線雑の走行に沿った直方体の筋層として第2層から第5層まで切り出した．

対象は，筋疾患のない対照症例2例（69歳，88歳，男性），
Duchenne型筋ジストロフィー症（DMD）2例（22歳，32歳）およびBecker型筋ジストロフィー症（BMD）1例（58歳，男性）から剖検時に得られた心臓のホルマリン固定組織である．これらはすでに僧帽弁下約1cmで水平断されて組
織学的な検索が行われており，今回の検討は残余の左心室心

結果

対照心の最外層では，左室前面に向かって右上方から心尖

尖側の組織を中心に行った．左心室壁の心外膜と脂肪をピンセットで取り除き，最外層（第1層）の心筋を露出させた．

部へと，やや急峻な角度をもって心筋線維束が走行しているのが観察された．第2層ではこれよりやや水平に近い角度で続いて，心筋線経の走行が明瞭な部分を選び，線経の走行に沿って縦約15mm，幅約5mmの長方形状の切れ込みを入れ，走行していた．第1層，第2層の切り出し標本では，ともに切片のほぼ全体にわたって心筋線維束の縦断面が認められ，その箇所を残した状態で周囲の心筋をピンセットで心筋線維束を丁寧に剥離し，深さ1mm程度になるまで取り除いた．

介在板を介して連なる多数の心筋線経が平行して観察された（図2）．心臓の琴曲がやや強くなる第3層では縦走する心筋

心室壁に直交する小血管と周囲結合織はハサミで切離して除徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部人体病理学，■徳島大学医学部保健学科，●咽立病院機構徳島病院内科（連絡先：佐野寿昭，徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部人体病理学，〒770−8503 徳島市蔵本町3−18−15．電話088−633−7063，FAX088−633−9423）
140

心筋線経の走行に沿った病理標本による筋ジストロフィー症心筋の病理学的検索

図2 切片のほぼ全体にわたって心筋線維束の縦断面が認められ，介在板を介して連なる多数の心筋線経が平行して観察された．

図4 小範囲での心筋線錐の変性消失と組織球の局所的な浸潤像が標本全域に散見された．

図3 心筋細胞質の濃染と核の扁平化を標本全体にわたって
散在性に認めた．

図5 N−Cadherin免疫染色では，標本全域にわたって，介在板が階段状あるいは琴曲状に変形し，介在板間の間隔も不規則に認められた．

線維束の間隙に斜断面が現われ始め，第4層，第5層では斜断面の心筋線維面積が増えたが縦断面もかなり観察可能であみしか観察されず，大半は結合組織と脂肪組織であった．

った．DMD心，BMD心も対照心と同様の心筋線維走行を呈したが，BMDの1例では結合組織の増生が高度で観察範考察

囲のほぼ全域で白色化し，心筋線経の走行は把握できるものの線維束を剥離することは困難であった．

今回行った切り出し方法により，比較的広い範囲にわたり
心筋線維束を縦断面で観察できることが示された．このよう

DMD心2例の心筋線維束縦断面標本の観察により，以下の所見が得られた．1）心筋の高度な脱落や線維化は切り出
し範囲にはなかったが，心筋細胞質の濃染と核の扁平化を標な切り出し法による心筋観察は筋ジストロフィー症ではこれまで報告がないが，これにより骨格筋観察と同程度に，筋線経の走行に沿った所見を広範かつ詳細に把握することが可能である．とくに，筋ジストロフィー症での心筋線維単位での本全体にわたって散在性に認めた（図3）．2）小範囲での心筋線経の変性消失（図4）とCD34陽性の組織球の局所的な浸潤像が標本全域に散見された．3）N−Cadherin免疫染
色では，介在板が階段状あるいは琴曲状に変形している所見

微小な変性脱落所見と心筋特有の介在板の変化などの把握に有用と考えられる．ただし，病変の強い部位では心筋線経の走行が肉眼的に不明瞭な場合や剥離が困難な場合があることが認められた．また，介在板間の間隔は対照心筋と比較して不規則に認められた．こうした所見は標本全域にわたって同から，筋線経を剥離しない切り出し方法を検討する必要がある．

じように観察された（図5）．4）PAM染色では，心筋細胞を囲む弾性線経の像が対照心では認められるものの，DMD
心では陽性反応をほとんど認めなかった．

DMD心では，従来，左心室後壁，側壁に強い線維化巣のあることが知られている1・2）．また，これらの線維化は虚血性病変とは異なり，心外膜側に高度である．線維化巣の組織所見では，心筋線維束単位で強弱の差がある心筋の脱落が観BMD心の切り出し標本には心筋線維束の縦断面は少量の141

心筋線経の走行に沿った病理標本による筋ジストロフィー症心筋の病理学的検索察される．すなわち，ほぼ正常あるいはむしろ肥大した形で残存する心筋線維束，まだら状に脱落心筋が混在する線維束，

夜間の間隔が対照心筋と比較して不規則になっている所見はこれまでにも，水平断標本における少量の縦断面線維束の観ほぼ完全に心筋が脱落して結合線維集団に置換している線維束などが認められる．これらの所見は水平断された左心室壁察に基づいて報告した2）．今回，はるかに広範な領域において同様の所見が観察されたことは，介在坂の異常が心臓全体にわたって生じていることを強く示唆するものである．

標本においていくつかの斜走する線維束の輪切り面で観察されたもので，1本の長い線雄束の縦断面ではない．線維束単謝位でかつ分節状に生じている変化と推測されるが，十分量の線維束縦断面が観察できていないために，これまで確認する辞

心筋の切り出し方法をご指導頂き，病理所見についてご教示頂いた秋田大学医学部器官病態学増田弘毅教授に深謝しまことができなかった．今回の切り出し方法を線維化巣の観察に通用することで，線維束単位に生じる分節状の心筋変性を捉えることができると考えられる．

す．本研究は厚生労働省精神・神経疾患研究委託費筋ジスト
ロフィー臨床研究班（川井班）の補助金による．

肉眼で観察される線維化巣以外の所見では，心筋細胞質の文

濃染と核の扁平化が広く散在性に観察されたことから，微細な心筋細胞の変性が心臓全体に生じていることが推測された．以前，こうした所見は非特異的な所見とみなされていた

献

1）MoriuchiT，Kagawa N，Mukoyama M，Hizawa K：
Autopsy analysis of the muscular dystrophies．

が，DMDの心臓で広範に認められ，心筋細胞の脆弱性に伴う微細所見と考えるのが安当と考えられる．同様に，心筋単TokushimaJExpMed1993；40：83−93．
2）佐野寿昭，和田美智子，香川典子：筋ジストロフィーの心臓病理．神経内科2005；62：547−552．

位での変性消失部位におけるCD34陽性の組織球の局所的な浸潤像についても，縦断面標本に広く散見されることから，非特異的な所見というより心筋細胞の脆弱性と関連したものと推測される．心筋細胞を囲む弾性線経に染まるPAM染色を行ったのは心筋脱落の状態を把握するためであったが，対3）Masda H，Yamauchi M．Yoshida M，TakahashiM．

照例の標本に見られた陽性像がDMD心で非常に微弱であっ

Whole heart microscopic observation with tangential

たことは予想外の所見であった．その理由は明らかでないが，心筋細胞におけるジストロフィンの欠損と関連する可能性が示唆される．介在板が階段状あるいは琴曲状に変形し，介在

sections．PathoIInt2005；55：677−687．

Nanjo H，AsariY，Sugita A：Side−tO−Sidelinking of
myocardialcellsin hypertrophic cardiomyopathy：

142

Duchenne型筋ジストロフィーの骨格筋CT所見の経年的変化
久留 聡，酒井 素子，田中 信彦，小長谷 正明
要旨：Duchenne型筋ジストロフイL（DMD）の骨格筋CT所見の経時的変化を検討した．国立鈴鹿病院で撮影した骨格筋CT199セットを対象とした．各CTを川井らの病期分類に基づいてAl〜A5に分類した．さらに大腿筋群にROJ％設定しヒストグラムを作成し解析を行った．5〜6歳では全例がAl，17歳以上では全例A4〜A5であった．7〜16歳では同じ年齢でも3つの病期が混在した．同一症例の検討では病期の進行の速さは症例間で差がなかった．大腿筋群のヒストグラムをみると，加齢とともに平均CT億が低下し，ピークCT値が下方へシフトした．DMDの骨格筋病変の評価に平均CT億およびヒストグラム解析が有用であった．
Keywords：Duchenne型筋ジストロフィー，骨格筋CT，ヒストグラム

上でウインドーレベル0，ウインド一幅256でTIFF

はじめに画像に変換した．このTIFF画像をphotoshopTM上で解析した．大腿最大周囲径レベルのスライスを用いて，骨格筋CTが臨床で使用されるようになって約20年が経過している．デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は，

図1のごとく大腿骨骨膜より外側，筋膜より内側にROIを設定し，この部分のCT値ヒストグラムを作成

4〜5歳で発症し20代でほぼ病像が完成するので，一人の患者の筋病変の変遷を全経過にわたって画像上で把撞すること

しピークCTレベルおよび平均CT債を算出した．

が可能になっているはずである．また，近い将来遺伝子治療などの根本治療が臨床応用されるようになれば，骨格筋CT

ROlの設定は治療効果判定の重要な方法に成り得る．その場合従来の病期分類に加えてより定量的な指標の導入が必要となると考えられる．
目

ヒストグラム的

本研究の目的はDMDの筋病変の経年的変化をCTで追跡−128すること，および筋病変の定量的評価指標の作成することである．

−1

CT値（HU）

128

図1
対象と方法
1995年から2006年までに国立病院機構鈴鹿病院で撮影したDMD患者の骨格筋CTのうち，撮影時の年齢が20歳以下結のもの62名99セットを対象とし以下の検討を行った．CT果

年齢と病期の関係を図2に示す．5〜6歳では全例がAlであった．逆に17歳以上では全例A4〜A5であった．Alの上限の年齢は9歳，A5の下限の年齢は12歳であった．7〜

撮影は1995〜2003年はTCT700S（東芝）を，2004〜2006
年はROBUSTO（日立）を使用し，標準の撮影条件はスライス厚10mm，使用電流200mA，使用電圧120kVである．

16歳ではいずれの年齢においても，3つの病期が混在してスライスのレベルはBulckeらの方法1）に準じた7レベルに大腿遠位1／3部を加えた計8スライスである．

いた．歩行不能となるのはほぼA3の時期であり，一般的にDMDで歩行が不能となる10〜13歳でやはりA3の比率が高くなっている．

（1）川井らの病期分類2）に基づいてAl〜A5に分類し，年齢と病期と関係を調べた．

同一症例における病期の経年変化を図3に示す．8歳時と（2）ROBUSTOで撮影したCT画像については，画像解析
ソフトを用いて解析を行った．撮影したCT画像はま11歳時の両時点でCTが撮影されていた8例においては，8
歳時Alであった2例のうち1例がA2，1例がA3へと推移し，
8歳時A2であった4例はすべてA3へ，A3であった2例はすずDICOM形式のファイルに出力し，これをpop−netTM

143

Duchenne型筋ジストロフィーの骨格筋CT所見の経年的変化

100％
CTステージ

80％

舶

﹈

‖州
Al

﹇∪

＿
Z Z ＝乙〆− 〔
云≦〆∵了

彪

﹇‖﹈

40％

．■〆∠ ￣〝
∵ 二二

∽几

﹇u

﹇

60％

A5

田園

ヨ■

8歳11歳
A1−→A2

＼A31例

￣￣
￣￣
斗

A2→A3

4例

A3→A4

2例

20％
7

8

9

10

0％
5

6

7

8

9

10111213141516171819

11

12

1 3

14

1 5

年齢（歳）

20

年齢

図3 病期の経年変化

図2

5歳

6歳

8歳

7歳

亨皇・二三￣丁￣
10歳

」．L
11歳

14歳

図4

平均CT値

0
6

ピークレベル

0
4
0
2
0
4
0
6

8

0

7

0
2

︵⊃工︶些↑0

6

691011121314151617

7891011121314151617

年齢（歳）

年齢（歳）
図5

144

1例

Duchenne型筋ジストロフィーの骨格筋Cr所見の経年的変化

ピ ー ク C T レベ ル
（H U ）
48．
0 ±

平均的に検討した．年齢別に病期の割合を示した図2をみると，
Alは各筋の形態にほとんど変化のない時期であるので，早C T債

い症例で7歳，遅い例で10歳時に骨格筋のCT上に最初の変化がみられることを示す．また進行の早い重症例では12歳ですでにA5に至っている．また17歳以降は全例A4〜A5（H U ）

4．
3

22．
6 ±

8．
1

A l

n ＝4

A 2

n ＝6

1．
2 ± 45．
3−
15．
0 ± 27 ．
5

A 3

n ＝9

−
65 ．
8 ± 23．
1

−
5 0．
8 ：
± 19 ．
7

A 4

n ＝25

−
89 ．
4 ± 19．
0−
7 5．
6 ± 2 1．
7

A 5

∩＝1 5

−
97 ．
9 ±

−
8 2．
1 ±

6．
9

であり下肢はほとんど残存筋がなく脂肪組織へと置換していることになる．同一症例で病期の推移を見ると，症例間で病期の進行の速さにはあまり差がない．7〜16歳にみられる病期のばらつきは，進行速度の差から生ずるのではなく，筋変性の開始する時期の差によって生じていると考えられる．
また筋の変性過程をヒストグラムおよび平均CT値に反映

9．
3

させることを試みた．CTは組織の放射線吸収係数の違いを画像化したものであり，健常者では筋組織のCT値は

ベてA4へとそれぞれ推移した．

30￣120HU，脂肪組織は−200〜−60HUである．本研究では大腿最大径レベルの横断面の筋膜と骨膜の間の部分にROI

骨格筋CT画像とCT倍ヒストグラムの対応を図4に示す．
ほほ健常に近い時期ではおおよそ50HUをピークとする一峰を設定した．健常者ではこの部分の大部分が筋組織であり，残りの部分は結合織，脂肪，神経，血管，血液で構成されて性のヒストグラムを示す．病期が進むと筋組織から脂肪組織へ置換した部位が増加するが，この経過を反映して50HUのピークの高さが徐々に減ずるとともに脂肪値−100HUに峰いると考えられる．健常とかわらないAlの時期にはおおよ
そ50HUをピークとする一陣性のヒストグラムを示す．ほとんどすべて脂肪組織へ置換された末期においては−100HUが形成され二峰性のヒストグラムを示すようになる．さらにをピークとする一峰性のヒストグラムを示す．この間に残存筋組織と脂肪化の比率に対応して特徴的なヒストグラムの変進行すると，ヒストグラムは台形型を経て脂肪値の峰が大きい二峰性へと変化し，最終的にほとんど脂肪組織へ置換された時期には−100をピークとする一陣性のヒストグラムとなる．

化が見られた．平均CT倍は経過とともに低下するが，特に7￣11歳の時期に急激な変化がみられ，16歳以降でほぼ一定設定したROIのCT倍の平均，ヒストグラム上ピークとなるCT倍のレベルの推移を図5に，病期との関係を表1に示
す．加齢とともに平均CT値が低下し，ヒストグラムのピーとなる．このようにCT値ヒストグラムや平均CT借は筋変性の程度をよく反映しており，経過の観察や将来的には治療の効果判定に有用な指標になり得ると考える．

クCT倍が下方へシフトしている．
文

考

献

察
1）BukckeJAL，BaertAL：Clinicalandradiologicalaspect

骨格筋CTは，筋ジストロフィーを初めとする種々の筋疾患の診断や病期の判定に非常に有力の検査法であり日常の臨

Ofmyopathies．CT scanning．EMG．Radioisotopes．
SpringerVerlag，Berlin，1982
2）川井充ら：Duchenne型筋ジストロフィー症の骨格筋CT所見とこれにもとづく病期分類．臨床神経25：578−

床で繁用されている．DMDでは，病状が進行し骨格筋の変性が進むにつれて，CT画像では，骨格筋が正常に近い像から徐々に虫食い像を呈し，さらにほとんど脂肪租税へ置換し590，1985ていく．早くから侵される筋群と比較的遅くまで保たれる筋

3）LiuM，ChinoN，IshiharaT．Muscle damage progres−群とにわかれ，経過途中にはselectivity patternを示し非常に特徴的なCT像を呈することが報告されている2）・3）．DMDのCT画像による病期分類には川井らの報告したものがあ

SioninDuchenne muscular dystrophy evaluatedby anewquantitativecomputedtomographymethod．Arch
PhysMedRehabil．1993；74：507−14．

り，本研究ではこの分類を用いてDMDのCT画像を後方視145

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定
中山 貴博1），大倉 正嗣2），塩川 隆2），佐藤 等3），
久留 聡4），本吉 慶史5），川井 充6）
要旨：筋ジストロフィー（節ジス）患者の骨格筋肉量は臨床ステージ，進行度の指標であると同時に，治療の有効性を判定する的確な指標である．しかし，脊柱変形・筋変性の選択性・筋肉内の脂肪変性といった問題から，
筋ジス患者における骨格筋肉量測定には定まった方法がなかった．われわれは筋ジス患者の携能障害度に最も寄与する大腿の骨格筋肉量測定について開発を行った，CT，生体インピーダンスI，DXAについて報告する，
Themeasurementofmusclevolumeinthighofthepatientswithmusculardystrophy．
−−−uSingCT，bioelectriCalimpedanCeanalysISanddoubleenergyX−rayanalysis−

Themusclevolumeinthepatientswithmusculardystrophyareindexofprogressionofthediseaseandindexoftheefnca−

CyOfthetherapy．Butthemeasurementofthemusclevolumeinthepatientswerenotdetemined，forthespinalcurvature，
Selectivitypatternofthemuscledegeneration，andfattychangeinthediseasedmuscles．Wereportedthenewlymethodfor
themeasurementofthemusclevolumeuslngCT，bioelectriCalimpedanceandDXAinthepatientsthighmusclewhichmainlycontributedtothedailyfunction．

肪が混入している筋ジス患者にそのまま適応できるとは考え緒られなかった．

言

我々は，筋ジス患者の骨格筋肉量測定法の確立には，生活機能障害度を反映する骨格筋肉量の測定が最も重要であると考えた．筋ジス患者では体幹に近い近位筋の障害が早期に生

筋ジストロフィー（筋ジス）患者の骨格筋肉量は病期の進行に伴い減少し，それに伴い筋力も低下していく．骨格筋肉
量は筋力，臨床ステージ，進行度，また，遺伝子治療などのじ，近位筋の障害皮が機能障害の重症度に関与している．下

今後可能となる新しい治療の有効性を判定する的確な指標である1）．
健常者の骨格筋肉量測定において，体重計メーカー各社が肢では，大腿筋群の障害の進行が，立位不能から電動車椅子
移動に障害度の進行を示し，その反対に，骨格筋肉量の増加が治療による生活機能度の改善を示唆する．

生体インピーダンス法（BIA；bioelectricalimpedanceanaly−sis）を用いて全身の骨格筋肉量が推定できる装置を普及さ

そこで，CT，BIA，DXAを用いた大腿の骨格筋肉量測定法を開発し，ここに提示する．

せている．その推定法は，CTを最も信頼できる骨格筋肉量測定法として考え，二重エネルギーⅩ線吸収法（DXA；※平成18年度は，CTを用いた骨格筋肉量測定法の確立を主

dua1−energy X−ray analysis）による除脂肪量と参照を取りながら，全身のインピーダンスより全身の骨格筋肉量の推定

眼とし，BIAでは，貼付電極の大きさや貼付場所を検討するとともに，計測器の開発を行った．

を行っている2）．しかし筋ジス患者では，体幹が攣曲し関節が拘縮していることから，体幹が円柱であると仮定した
BIAでの骨格筋量推定法を当てはめることはできない．ま※平成19年度は，CT．BIA，DXAを用いて，簡便な大腿の骨格筋肉量測定法を開発した．
※なお，これらの研究には，BIAを用いた骨格筋肉量推定
法を体重計と組み合わせて開発し販売しているタニタ体重科学研究所に協力を仰いだ．

た，健常者のDXAでは3次元を2次元に投射する際の情報量が減少し，かつ骨に隠される部位の除脂肪量は他の部位の除脂肪量の割合と同様であると仮定するため3），筋萎縮の選択性がある筋ジス患者にそのまま適応できるとは考えにくか

対象った．加えて，DXA，BIAの測定法の基本となるCTを用いた骨格筋肉量測定法では，筋肉に相当すると考えられるCT

国立病院機構鈴鹿病院，束埼玉病院，下志津病院，横浜労値を想定して骨格筋肉量を計測しているため4），筋肉内に脂災病院に受診中の神経筋疾患患者19名（男性15名，女性41）横浜労災病院 神経内科
2）タニタ体重科学研究所
3）国立病院校構鈴鹿病院 神経内科
4）国立病院機構下志津病院 神経内科
5）国立病院機構束埼玉病院 神経内科
146

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定名），平均49±15歳．（鈴鹿5，東埼玉3，下志津4，横浜労
災7名）
国立病院機構の3病院からは比較的重症患者，労災病院からは，軽症患者を対象とした．
疾患別内訳は表1に示すように，
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSH）5名，肢帯型筋
ジストロフィー（LGMD）2名，ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）2名，マルチコア病2名，筋強直性ジストロフ
ィー（MyD）6名，筋萎縮性側索硬化症（ALS）1名であっ
た．

表1
所属

病名

年齢

横浜

FSHD

40

性別 機能障害度（上田）
M

横浜

FSHD

66

F

横浜

FSHD

42

M

横浜

MyD

33

F

東埼玉

FSHD

19

M

2

鈴鹿

IBM

65

M

2

横浜

CM

27

F

東埼玉

MyD

59

M

東埼玉

ALS

59

F

横浜

PMD

40

M

下志津

MyD

67

M

鈴鹿

MyD

59

M

横浜

CM

44

M

下志津

LGMD

56

M

下志津

MyD

58

M

鈴鹿

FSHD

64

M

鈴鹿

MyD

57

M

下志津

BMD

42

M

鈴鹿

BMD

29

M

＿6㌔

〇

品＿65

100

HU

175

図2

Matlab（R）上のスクリプトファイルを用いてDICOMファ
イルを筋組織の割合にデータ処理をしたTIFFファイルへ変
換．TIFFファイル上で明らかな血管組織や骨髄，皮膚組織

方法

CTは各病院の装置，東芝製CT（検出器4〜64列），日立
製（検出器4列）を使用した．BIAはタニタ製BCA−60を使用，
DXAはLunar（GE）製DPX−LIQを使用した．
CT

l．計測および解析方法
両大腿部を大腿大転子から膝蓋骨直上膝上まで，FOV
40cm前後，各装置でなるべく薄いスライス厚でヘリカルス
キヤンをおこなった．（図1）
得られた生データを10mmスライス厚で切り直し，
DICOM出力をした．このDICOMデータでは，骨格筋部は脂肪と筋組織の混合と考えられ，各画素での組成比は脂肪と骨格筋のCT値の単純な比例計算となることから，各画素値から脂肪と筋肉の組成比を算出した．その際に，HU値は，脂肪組織では−160〜−40，筋肉では50〜65となるという教科書的データ5）を元に，−40〜50の区間が単純な比例計算になるとした（図2）

図3

147

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定を手動で修正消去した．（図3）（cm3）

その修正ファイルをMatlabスクリプトファイルを用いて，体積（cm3）として全体を加算処理した．同様にして脂肪量

R2＝0．987，標準誤差122．1cm3を算出した．続いて手動で筋内脂肪を除去し，皮下脂肪量を算出した．CT上のアーチフアクトが多い患者を除き，14名

827（cm3））（Leam Body Mass（DXA）（g）＝1．27ⅩMuscle Mass（CT）＋となった．

で解析をおこなった．最後に以下に示す残存筋率を算出し，臨床ステージ（上田分類）との相関を見た．
＊残存筋率＝筋肉量／（筋肉量＋筋肉内脂肪（：＝脂肪量一皮下脂肪量））

なお，関節拘鮪が強い患者2名では，DXAでの測定が出来なかった．Lunar製DPX−LIQ装置の計測アルゴリズムの問題で，下肢が外反位をとったり，下肢が測定面より離れている場合，測定できないことが考えられた．また付属のソフ
トウェアを用いて至適な切り出しができない場合もあった．

2．スライス厚の検討
同一患者大腿の同部位105mmの区間を3mm．5mm，7mm，1−b）上記の14名とDXAが施行できなかった2名も併せ，10mmスライスで切り直し，骨格筋肉量を計測した．

CT，BIAで算出できた骨格筋肉量は（図5）となり，R2＝

BIA

大腿部に計測電極を恥骨結合付近と膝蓋骨上に測定電極を貼付し，電流電極をそれより遠方に配置して，5〜250Hzの電流を流し，測定電極間のインピーダンスを測定した．測定
電極間距離の2乗をインピーダンスで除算したものをインピーダンスインデックスとし，骨格筋肉量を反映することを検討した．最期に臨床ステージ（上田分類）と相関がよいパラメーターを探索した．
DXA
Lunar製DPX−LIQ付属のソフトウェアで，大腿部を切り出し，脂肪量（g）と除脂肪量（g）を算出した．なお除脂肪量が
骨格筋量を反映するパラメーターと考えた．
結

0

果

1000

ユ000

BIA

3000

4000（cmり

図5

1．骨格筋肉量測定

0．877と非常に相関関係がよかった．

1−a）CT，DXA，BIAを施行した14名において，CT，DXAで算出できた骨格筋肉量は，図4となり，R2＝0．987と非常にMuscleVolume（CT）＝214ⅩImpIndex−257（cm3）R2＝0．877，標準誤差375．2cm3と一次回帰式が算出できた．

0

00
4

1−C）CTでの筋量および残存筋率，DXA除脂肪量，BIAにおけるインピーダンスインデックスの逆数は，臨床ステージと相関を持った．

︵MEU︶トU

1

0．8

掛0・6
壮
埴0．4

2000

4000

6000
0．2

DXA（岳）

図401

相関がよく，2

3

4

下肢機能ステージ（上田分類）

図6

Muscle Mass（DXA）（g）＝0．781ⅩMuscle Volume（CT）＋128

148

5

8

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定

0
∩︺
2
1

︵mE︒︶咽蛮璧・咽筐緯

●
●

人 u

2

●

●

●●

●

● ● ●●●●▲ u

怒pulOUSPau≡

2

3

4

5

下肢機能ステージ（上田分類）

0

2

4

6

8

10

スライス厚（mm）

2．CTでの撮像部分の中央すなわち，大転子と大腿膝上の中央のスライスと，大腿骨格筋肉量の一次回帰式が算定でき，

図9
考

察

が存在しており7），その計測CT値は組織の示すCT倍に必ずしも同一ではない．大腿では，大腿間の間際による扇形のアーチフアクト，骨からのアーチフアクトが存在する．そのため今回計測した数倍が完全に正確ではない．しかし健常者における骨格筋肉量測定や，脂肪量の計測でも非常に安定し5︵∈U︶轟出＼相賀

CTでは，寸法依存性，位置依存性といった測定上の問題た値が算出できる基準として用いられている81．その要因は

0

2−3次元的に内部構造の弁別が可能である点であり，他の2着では不可能である．DXAでは脂肪と骨以外の組織が弁別できず，3次元を2次元に投射し骨などで隠される部位が存
050

100

在し，BIAは抵抗値を計っているものであり，骨格筋肉量を単純に算出できるものではない．水中体重計測法など従来

150

中央スライス（。m3）

図8の測定法では，体の比重を測定するのみである．MRIでは測定コイル内の磁場の不均一性が問題となり，他の組織との相対値しか計測できず，CTと同様の手法を用いた解析は到底困難である．DXA−CTが一般化しない限り，現在のCTがMuscle Volume（Total）＝26．73ⅩMuscle Volume（Center）＋123．1（cm3）標準値として用いられることは明らかである．今回の研究では，単純な比例計算を用いて脂肪化している筋租税まで筋として算出できる工夫をした．

R2＝0．976
Fat Volume（Total）＝31．60ⅩFat Volume（Center）＋299．0（cm3）

BIAでは，インピーダンスインデックスは骨格筋肉量を示す指数であることが報告されており9），健常者同様に筋ジス患者でも骨格筋肉量を示す指数であることが示された．まR2＝0．898
SubcutaneusFatVolume（Total）＝33．21ⅩSubcutaneusFat
Volume（Center）＋120．4（cm3）

た，インピーダンスインデックスも進行度に相関したが，イR2＝0．976

ンピーダンスインデックスは骨格筋肉量自体を示す指数であり，筋のうちどの程度が脂肪に変性したかを示す指数ではな
い．今後は皮下脂肪量などの測定法の開発が待たれるところと算出でき，中央スライスのみでも大腿筋量の推定が可能であることが示唆された．

である．

3．CTにおけるスライス厚の検討．

DXAでは，比重（筋肉は1．06程度）などが係数となっているが，除脂肪量のうちどの程度を筋肉と計測しているかは
ソフトウェア内に隠されており，その係数などが妥当かは不骨格筋肉量1048±13．4
脂肪量584．7±7．47（cm3）

明である．また，骨に隠された部分を他の部分と同様の密度であるように補正しており，障害筋の選択制がある筋ジス患

どのスライス厚でも最大1％の誤差であるため，手作業の煩雑さを軽減するため，10mmスライスで処理したことについ者でもどれだけ正確に筋量を測定できているか不明である．

て，妥当であると考えられた．6〉
149

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定

種々の問題はあるが，これらCT，DXA，BIAの3法によって推定された骨格筋肉量・除脂肪量・インピーダンスインデ
ックスの相関はR2＞0．8と非常によく相関し，計測法の安当

なお，臨床ステージ分類は，名義変数であり，連続変数ではない．連続変数が用いられるステージ分類の工夫（ステー

性が保証された．そして標準誤差は，CT−DXA122cm3，必要であると思われる．

ジと，呼吸機能，側攣皮，年齢を組み合わせた指標など）もCT−BIA375cm3であり，精度の高いものであった．そして
臨床進行度にほぼ見合う骨格筋肉量がCT，BIA，DXAで算出できたことから，測定値の妥当性が保証された．

参考文献
1）川井 充：骨格筋量の測定，AnnualReview神経2006，

CTはほぼ各施設にあり被爆の問題があるが非常に簡便である．ただし，大腿下腿については測定可能であるものの，

中外医薬社，東京，2006，pp27−33
2）ChowdhuryB，SjostromLAlpstenM．etal．Amulti−

上肢は肺内の空気によるアーチフアクトや，体積が小さいため，正確な体積測定は困雉である．DXAは簡便であるが，COmpartment body composition technique based on

普及はされておらず，ソフトウェアの中に隠された項目が存在し，また装置によっては計測アルゴリズムの問題で関節拘焔がある患者では測定できなかったり，ソフトウェアによっ

COmputedtomographyJntJObesRelatMetabDisord．
18：219−234，1994．

3）Wang W，Wang Z，Faith MS，etal．Regionalskeletalては至適な切り出しができない場合もあった．BIAは，電極と簡単な装置があればどこの部位でも測定でき，今回開発

musclemeasurement：eValuationofnewdualenergyX−
ray absorptiometry model．J ApplPhysio187：1163−

された方法を用いた大腿筋肉量測定法のほか，今後は各版の
骨格筋肉量計測が可能となることが期待できる．また正確な

1171，1999
4）Saka K．；Biomechanicalanalysis ofscoliosis and back

骨格筋肉量が測定できなくとも，インピーダンスインデック
スを用いることで，骨格筋肉量の経時的変化を測定できる可

muscles using CT evaluation and the丘nite element
method．Nippon Seikeigeka GakkaiZasshi．61：299−310，

能性が示唆されており，筋ジス患者における計測法としては，
BIAは装置が安価に普及さえすれば，非常に有用なツール
である．

5）大澤 忠：コンピューター断層撮影，新臨床Ⅹ線診断学，
大澤 息 編，医学書院，東京，1990，ppl0−13

今後は，生体インピーダンスの四肢での測定，測定の妥当6）Pretorius ES，Fishman EK．Volume−rendered three−

1987

性を保証するために大腿部のCTでの骨格筋肉量測定が最も重要なものであり，それに付け加え，できればDXAが計測できる施設での検証が望まれるものであると考えた．

dimensionalspiralCT：muSCuloskeletalapplications．
Radiographics．19：1143−60，1999

7）辻岡勝美：CTの性能評価項目，CT撮影技術学，辻岡
勝美，花井耕造 編，オーム社，東京，2005，pp81

また，正常者における筋と脂肪のCT倍については，論文レベルで検証されたことはなく，CT自体がヘリカルCTになっていることからも，CT倍を検討することも必要であろう．

8）BoulierA，ThomassetAL，ApfelbaumM．Bioelectrical−
impedance measurement of body water．AmJ Clin
Nutr．55：761−2，1992

150

筋ジストロフィー症例の安静時代謝量
後藤 公文，福留 隆泰，近藤 誉之＊，松尾 秀徳
要旨：mixingchamber法とHerris−Benedict式を用いて筋ジストロフィー症例の安静時代謝量（REE）を測定し，両者を比較検討した．呼吸不全が軽度で非侵崇的陽圧呼吸療法（MPPV）依存度が低い症例では，mixing
chamber法で測定したREEはHerris−Benedict式で算出したREEよりも有意に低値であった．一方，NIPPV依存度が高い症例では両者に有意差を認めなかった．筋ジストロフィー症例では，栄養管理の基準となるREEは症
例毎の病態を考慮して推定すべきと考えた．
った．測定前の運動は控え，測定に対する慣れの影響を考慮
し2回目の計測値をREEとした．なお本研究は当院倫理委

はじめに員会で承認され，本人より文書による同意を得て実施した．

近年のnutrition supportteam活動の普及に見られるように，臨床における栄養管理の重要性が再認識されている．一
般に成人の1日稔必要エネルギー量は，Herris−Benedict式

結果から算出される安静時代謝量（resting energy expendi−
ture：REE；中間環境温皮下，安静，覚醒状態で消費され

1）対照群のHB−REEは1512．7±85．4，MC−REEは1368．8±
281．6であり，両者に有意差は認めなかった（P＝0．144，

るエネルギー）に，活動係数と損傷係数を乗じて求められる．
しかし，HerriS−Benedict式では，年齢，体重，身長を基にWilcoxon検定）．筋ジストロフィー症例のHB−REEは1203．6±143．9，MC−REEは908．5±270．0であり，MC−
REEはHB−REEよりも有意に低値であった（P＝0．025）．

REEが算出され，対象者の筋肉量や体脂肪量は考慮されな
い．

2）筋ジストロフィー症例を，日中もNIPPV装着が必要なA
群（3名）とそれ以外のB群（5名）に分けると，A群のわれわれは，mixingchamber法にて計測したREEと比較することで，筋委鮪が進行する筋ジストロフィー症例に対し

HB−REE（1239．3±122．2）とMC−REE（1216．0±159．2）

Herris−Benedict式を使用することの妥当性を検討し，興味深い結果を得たので報告する．

に有意差はなかったが（P＝0．59），B群のMC−REE（724．0±38．3）はHB−REE（1182．2±165．1）よりも有意に低値であった（P＝0．043）（図1）．

対象と方法

3）B群のMC−REEとHB−REEは，MC−REE＝472．479＋0．213
×HB−REE（R2＝0．84）と高い相関を示した．

対象は，当院入院中，あるいは外来通院中の筋ジストロフ
ィー症例8名（デュシャンヌ型／ベッカー型ジストロフィー

NIPPV（＋）

NlPPV（16名（男性5，女性1），筋強直性ジストロフィー2名（男性1，女性1）：年齢39．6±16．0歳（平均±SD））である．全

（Kcal／日）

1600

1600

例機能障害度はⅤⅡ皮で，気管切開は未施行である．デュシ
ャンヌ型ジストロフィーの3名は，睡眠中と必要に応じて日

1400

1400

1200

1200

中も非侵襲的陽庄呼吸療法（non−invasive positive pressure
ventilation：NIPPV）を施行している．対照は健常男性5名

1000（34．8±9．4歳）である．
はじめに，HerriS−Benedict式（男性；66．5＋13．74×体重

800（Kg）＋5．0×身長（cm）−6．75×年齢（歳），女性；655．1

600

N．S

若一、．

1216．0±159．2（KcaU日）P＜0・05
l

l

1000
800
600
724．0

＋9．56×体重（Kg）＋1．85×身長（cm）−4．68×年齢（歳））を用いてREE（Kcal／day）を算出した（HB−REE）．筋ジス
トロフィー症例の身長は，armSpan計測値を使用した．

±38．3
HB−REE MC−REE HB−REE MC−REE

図1筋ジストロフィー症例のHB−REEとMC−REEの比較
HB−REE；Herris−Benedict式より算出した安静時代謝量，
MC−REE；mixing chamber法にて計測した安静時代謝量，
NIPPV（＋）；日中NIPPV施行症例，mPPV（−）；日中
NIPPV非施行症例．

次に，JAEGER社製0ⅩyCOn Alphaを用いたmixing
chamber法による呼気ガス解析にてREE（Kcal／day）を計測した（MC−REE）．食後2時間以上経過した時点で，15分間の臥床安静の後に3分間の呼気ガス採気を連続して2回行

独立行政法人国立病院機構長崎神経医療センター神経内科，臨床研究部＊
151

筋ジストロフィー症例の安静時代謝量

考に低値であり，REE推定には，MC−REE＝472．479＋0．213Ⅹ
HB−REEの式が有用と思われる．一方，呼吸不全が進行L

察

NIPPV依存度が高い症例のREEは，Herris−Benedict式推定
今回の検討では，筋ジストロフィー症例のMC−REEは
HB−REEよりも有意に低値であった．骨格筋はREEを規定する重要な因子であることから1），筋ジストロフィー症例で値と同等である．筋ジストロフィー症例では，栄養管理の基準となるREEを推定する際には症例毎の重症度を考慮すべきである．

は筋委鮪が進行するにしたがいREEが低下すると思われた．
しかし，NIPPV依存度が高い症例に限定するとMC−REEと参考文献

HB−REEは同等であり，呼吸運動量の増大がREE上昇に関与していると推定した．栄養管理の際に筋ジストロフィー症

1）ZurloF，LarsonK，BogardusC，etal．Skeletalmuscle

例のREEを推定する時には，無条件にHerris−Benedict式を適用するのではなく，症例の重症度を考慮すべきと考えた．
ALS症例においてもHerris−Benedict式で推定したREEとmetabolismis amajor determinant ofrestlng energy
expenditure．JClinInvset1990；86：1423−14272）Sherman MS，PhillaiA，Jackson A，et aL Standard

実測したREEに解経を認めるとの報告がある2）．神経筋疾患
症例の栄養管理におけるREE推定には慎重を要すると思われる．
結equationsarenotaccurateinassesslngreStingenergy
expenditureinpatientswithamyotrophiclateralscle−rosis．JParenterEnteralNutr2004；28：442−446

論

呼吸不全が軽度でNIPPV依存度が低い筋ジストロフィー
症例のREEはHerris−Benedict式で推定される値よりも有意152

筋ジストロフィー患者の筋力測定の方法について
Tomeasuremusclestrengthinmusculardystrophy．
大矢 寧

要旨：筋ジストロフィーなどでの治療効果判定に手持ち筋力計での筋力測定の方法について経験をもとに考察した・測定の再現性の確保に，姿勢や角度の固定は必要であるが，筋躍息の選択性などから致しいことも多く，再現性良く評価しうる筋力は患者の病態ごとに検討する必要がある．

FSHD 50歳代 男性患者 平地独歩
膝関節伸展

はじめに
80

ふつう筋力は，関節運動を伴わない等尺性収縮での筋力を評価しているが，運動学の知識1−10）が大切になる．

70
60

筋ごとに力を測れるのが理想的であろうが，基本的に困難である．ある関節の一方向への運動は単一の筋で成り立つこ

富50とは少なく，共同筋（協働筋）が存在し，筋と運動はふつう

（N）

力40
30

1対1対応ではない．筋疾患，とくに筋ジストロフィーでは，
罷息筋の分布は重要であり，一般に近位筋でも遠位筋でも雁息筋の選択性がみられ，近位優位や遠位優位というような単

20
10
0

純な表現は不正確であることが多い．この選択性のために評価が難しいことは多い．

−25

0

2．5

5

7．51012．51517．5

2022．525

時間経過（月）図1

筋疾患での筋力低下の進行は一般に歳徐であり，治療効果の判定は，まず筋力低下の進行速度の低下を検出し，進行しなくなれば改善も緩徐にあることが考えられる．重力と抵抗，
関節可動域（ROM）による徒手筋力試験（MMT）での評
価的】1）では，まず効果判定はできないと考えられる．そこで慢性筋炎 60歳代 男性
合併症の存在や患者の希望などにより炎症だが未岩井

膝関節伸展・屈曲、肘関節伸展

80

定量化には，手持ち（携帯型）筋力計Hand＿held
dynamometer（HHD）11・127を使用した筋力測定が必要になる

4030

対象・方法

1卜RtKE．0−LtKEl「RtKFl｝LtKFrJ RtEE．1ゝ−uEE

706050収縮力㈱が，経過をみていくために，とくに再現性が重視される．

20100

主に外来で多数の筋ジストロフィーなどの筋疾患患者に関して，筋力測定をこころみてきたが，再現性が得られやすい部位，得られにくい部位や方法について経験的に検討した．
これまでの経験をもとに結果を示す．

0

1

2

3

4

5

6

7

8

時間経過（月）図2
結果

く計測困難な筋とがあり，計測できる部位は限られてしまう患者が多かった．瞬発力を一瞬出すが，疲労性が目立つ患者

筋ジストロフィー患者の厚恩部位では，ADLは不変でも，経時的観察で筋力は漸減傾向が観察された（図1）．
現状では，一時的には筋力が増すこともあるが（図2），
持続的な効果をもたらすことはできなかった．

では，代償運動もかなり利用していることが多く，評価は注意を要した．筋・腱・関節部の痔痛のためにROMや筋力の計測が困難なこともあった（図3）．過用overuseが原因であることが多い．

雁息筋の選択性が強く，定量的に計測しうる筋と極端に弱国立精神・神経センター武蔵病院

神経内科【〒187・8551小平市小川東町有1−1】

YasushiOya・DeptofNeurology・NationalCenterHospforNervous，Mental，andMuscularDisorders，NationalCenterofNeurology
andPsychiatry．
153

筋ジストロフィー患者の筋力測定の方法について行うのかで，異なるため，可能ならば，双方で測定する．なお，股関節内転と外転は，著しく弱い場合を除いて，体幹・傍脊柱筋荏息が目立つ
分類困辻な肢帯型筋ジストロフィー
50歳代女性 肘関節伸展
06

対側下肢の固定が難しく，困雉である．また，股関節伸展が著しく弱い場合は，屈曲位90度からの伸展が測定できるこ

0
5

収縮力㈱

とになるが，下腿以下の重さが入るので注意は必要である．
足関節外反，内反は，股関節などの近位部の固定が可能な

0
4
0
3

1卜mEE
l■−LtEE

02

ら，通常測定可能である．ただし内反に股関節内旋が加わりやすいので注意する必要がある．また，足関節背屈は，足址の伸展を伴うことも多く，当てる部位を一定にすることが雉
しく，再現性を良くするのが雉しいことが多い．足関節の底屈は，著しく弱い場合のみ，測定は可能になる（かなり弱く

＿2

0

2

4

6

8

10

12

時間経過（月）

14

16

18

ても，大抵はベッドの上で体幹全体が動いてしまう）．
3．腹臥位で可能な筋力測定
頚部後屈は測定が可能であるが，顔面がベッド面に当たる†

左優位に前腕に痔痛があった

図3

ため，スタートする位置を一定にするのが艶しい．
肩関節伸展は可能ではあるが，ふだん患者が行っていない動作のために，行いにくい．
股関節伸展は，膝関節の角度が問題になる．膝関節伸展位

筋短縮や関節拘絹のため，肢位に制限が生じる．筋短縮が少ない場合も姿勢の固定に問題が大きく，肩関節や股関節周囲の筋萎縮が著しいと，遠位の筋力の評価には，上腕や大腿と，屈曲位の双方で行うのが望ましい．膝関節屈曲位での股関節伸展は，患者によっては，どうしても膝伸展動作が排除の固定が必要である．しかし股関節周囲の筋萎縮が著しく，
しかも亜脱臼しやすい場合には，大腿・下腿の固定が姓しく，
下腿がよく残存している患者では足関節内反などの計測は，できないことがある．
膝関節屈曲は，約180弱の伸展位からの屈曲は測定しやす

股関節痛を生じて，正確にはできなかった．傍脊柱筋萎縮で，座位姿勢が不安定になることもあった．

い．ただし，これは俳腹筋の関与が大きいことを考えておく必要がある．多くの場合は腹臥位で足関節は底屈になること

再現性には患者の理解と協力も欠かせないが，外来診察室で可能なのはおおよそ次の部位・方法であった．

が多いが，念のために足関節の条件は一定にしたい．膝関節
90度屈曲位からの屈曲などは，ハムストリングがつりやす
いために測定が十分にできないことも多い．屈曲位からの伸

1．端座位で可能な筋力測定
膝関節伸展，屈曲は比較的に行いやすい．ただし，可能な展は測定可能なことがある．

限り，体幹，足関節の角度は一定に保つことが必要である．
端座位での股関節屈曲は，体幹の後屈を伴いやすいこと，
また大腿筋の選択性がある病態では，股関節外旋などの影響

4．側臥位で可能な筋力測定
股関節外転，内転の測定は本来，可能であるが，股関節屈曲位になりやすいことが多く，この条件を一定にするのが雉を排除するのが難しい．

しいことがある．

なお，筋力がかなり弱い車椅子使用患者では，肘関節を車
椅子の肘かけに固定すれば，肘関節90度屈曲位での肘関節考察屈曲，また屈曲位からの肘関節伸展の筋力は測定できうる．
手関節背屈と掌屈も，手指の肢位で伸展位，屈曲位，あるいは脱力させられるかで異なるため，条件を一定にする必要が（1）筋力評価のt般的側面
関節角度により筋力は変化しうる14I．肘関節屈曲，膝関節あるが，前腕を肘掛けで固定して測定できることがある．
2．仰臥位で可能な筋力測定

屈曲などでは，完全伸展位では中間位などよりも筋力は低い
ので，検査者が抵抗できやすい．検査者が抵抗できなければ，頚部前屈は，枕を置かずに行うのを原則としたい．枕が入った位置からでは，通常，筋力は大きくなる．

計測はできず，検査者が抵抗しやすい肢位で筋力を調べないと，筋力低下の感度が下がる．二関節筋や多関節筋があるた

肩関節屈曲や内転は多くの場合に可能だが，外転は力が強い場合は体幹の固定が雉しくなる．

め，ある関節運動の筋力は，隣接した他の関節での肢位にも依存する．たとえば上腕二頭筋，上腕三頭筋長頭，槙側・尺側手板屈筋などの多くの前腕筋群，大腰筋，大腿直筋，

肘関節伸展，屈曲で，伸展も屈曲も，教科書的な90度屈曲位からの等尺性運動が標準である．屈曲の筋力が強い場合

hamstring（大腿二頭筋短頭以外），排腹筋は単関節筋ではないため，二〜多関節筋のない関節はない．通常は関節の近位部を固定し，遠位部の運動をみて，近位部の筋力評価としている．しかし，たとえば排腹筋による膝関節屈曲，上腕骨には，180度弱からの筋力測定も追加した方が良いと考えている．また肘関節屈曲では，肩関節の固定が難しいことも少なくない．前腕の回内・回外の影響もあり，また手指屈曲か伸展かの影響も大きくはないが，できれば条件は一定にしたい．

に起始する前腕筋群による肘関節屈曲など，遠位の二関節〜多関節筋の関与もある．近位部の固定が難しく，遠位部の筋がよく残存している場合は遠位部の評価は困雉である．
MMT3がもっとも客観的に評価しうるが，肘関節屈曲で

手関節背屈，掌屈は，手指の伸展や屈曲の影響が大きいので，この条件を一定にすることが不可欠である．
股関節屈曲も膝関節伸展で行うのか，膝関節伸展させずにのMMT3は本来の筋力の4％に相当する】3・14Iというように，

154

筋ジストロフィー患者の筋力測定の方法についてを追うには筋力（N）で十分である．患者間の比較には，こ筋力が3〜4付近で，定量的評価の必要性が出てくる．肩関節の屈曲や外転などで，可動域全体まで重力に抗して運動での力に，関節の中心から抵抗部位までの距離を掛けた数倍，
トルク（N・m）で行われるが刀，測定値の掛け算になり，測定誤差は大きくなる．

きないのにもかかわらず，MMTが4という記載をみることが稀ではない．ROM評価も関節痛や筋痛などにより正確には難しいこともある．MMTは抵抗する検者の筋力，抵抗を加える部位にも依存しうる．下腿三頭筋は本来強力であるた（2）部位ごとによる評価
上肢の評価には体幹の固定が必要なので，座位での計測は患者によっては雉しい．肩関節は単純ではない．外転では0め，著しく低下しない限り，足関節底屈は検者の上肢の力では抵抗できない．足関節底屈のみは片足爪先立ちがROM全度から最初は辣上筋，ついで三角筋の寄与が大きくなる．肩体にわたり，休憩なく疲労なく何回可能かを問題にしている（Daniels6）では，MMT3：1〜9回まで，4：10〜19回，5：20回以上）．患者の体重に依存する方法は，患者にとっ甲骨の固定が不良の場合は前鋸筋萎縮と僧帽筋萎縮でも異なるが，肩甲骨の固定は用手では部分的にしかできず，仰臥位である程度は可能になる．顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーて臨床的な意味を考えるには有用である．膝関節伸展や股関節伸展でも体重を利用した方法が必要であろう．

では三角筋は残存していることが多く，肩関節外転・屈曲の評価は仰臥位では行える．ただし仰臥位でも異状肩甲の抑制

手持ち筋力計での測定では，再現性の確認のために，ふつう一度に同じ筋力を3〜5秒程度の等尺性収縮を3〜4回測が完全にできるとは限らない点が問題である．
回内・回外は計測が困難である．回外は上腕二頭筋も関与定する．大概は3〜4回反復してもほぼ同様の数倍であるが，とくに疲労しやすいと1回日が最高値になり，反復で漸減す

し，その関与は肘90度屈曲位で大きく肘関節角度にも依存する．一部の肢帯型筋ジストロフィー患者などでは，肘屈曲る．ときに初回に実力が出ず，ウオーミングアップで2〜3回目が最高値となることもある．関節角度により筋力は変化

位と伸展位で回外力がかなり異なる．手関節背屈は，手指屈
曲位か伸展位かで異なることも多い．ふつう握った方が強くしうることもあり，測定体位・肢位，固定方法，抵抗部位などを一定にすることが必要である．抵抗を加える部位に痔痛なるが，手指伸展筋力がよく残存していると，手指伸展位の方が，屈曲位よりも背屈力が大きくなることが多い．手関節が生じて計測できないことがある．時間経過を追う際には，患者の疲労や痺痛による変動に注意する必要がある．とくに，腰痛などの筋痛，関節痛，捻挫や腱鞘炎などのために，筋力

背屈と肘屈曲，また手関節掌屈と肘伸展は共同的に働くことが多い．
下肢は座位，仰臥位，腹臥位，側臥位で計測できることがの評価が不十分になることは少なくない．
検査者の押す力を測定するのでは意味がない．角度で100 運動させたところで計測する立場もある．一般的に多い．股関節屈曲は，仰臥位は座位より抗重力位として不十分になり，また大腿直筋の関与が大きくなる．大腿直筋の萎縮の程度によっては，姿勢により股関節屈曲力と膝関節伸展力は異なる．股関節伸展は，座位や仰臥位では大腿直筋を利make testが望ましいとされ，関節可動域を確認し，被検者用し，膝関節を伸展していることも多い．腹臥位では腰方形筋や広背筋で大腿を挙上する代償運動や，股関節外旋・股関の運動を押し返すbreaktestにならないようにしなければならない．測定値上昇は代償運動や，このbreaktestになっていないかに注意する必要がある．make testより break test

節外転させていることもある．縫工筋の残存では，股関節外旋・外転してしまい，股関節屈曲や膝関節伸展に影響しやす

では筋力はふつう約2〜3割程度には大きくなる12・13）．徒手

く，腹臥位での膝屈曲でも縫工筋が働きうる．また股関節内転・外転は抗重力位での評価には側臥位で行う必要があるではbreak testの要素を完全に排除するのは難しく，make／breakの差は平均して数％という報告15）もあるが，脳卒中患者の麻痔側で7割にもなるという報告もある．

が，膝関節伸展制限があると評価は正確には出来なくなる．
膝関節屈曲に膝伸展位で俳腹筋の関与は大きい．ハムストリ

掛け声をかけたりすると，筋力は上がる傾向もある．これも平均しては数％だが，数十％増しになることもある15）．経時的観察では掛け声なしにするか，掛け声の有無で違いが生じるかを見ておく必要もある．

ングが著しく弱いときに，足関節底屈や股関節屈曲を行うと膝が屈曲傾向になる．縫工筋が働くと，股関節屈曲・外旋位
で，膝が屈曲する．薄筋では股関節は内転してわずかに膝が筋ジストロフィー患者では，筋力を正確に記載しようとすると，単純ではないことが多いが，筋萎縮進行につれて抗重力位屈曲する．足関節背屈が弱く，尖足位になっている患者での背屈力の評価は，肢位にもより評価が妊しい．とくに足址伸

での判定は困難になり，評価基準を変えざるを得なくなる9）．
計測は抗重力位ではない肢位で行うことが，弱い力でも直線関展筋が残存している場合には，足址伸展の影響を排除できず，困難である．

係が保持できることでも，望ましいとされている＝1）．しかし
抗重力位でない，中間的な肢位は固定がやや難しく，とくに体幹では頚部前屈は比較的評価しやすい．胸鎖乳突筋は，頸部前屈にもっとも重要であるが，後屈位，とくに腹臥位で筋力がある程度以上に強いと，抗重力位の方が安定して計測が可能である．たとえば，筋力がMMT4前後では，端座位の頭頸部後屈にも寄与しうる．頚部傍脊柱筋が弱くても胸鎖乳突筋が残存している患者もいるので注意したい．筋強直性での股関節屈曲，膝関節伸展，膝関節屈曲，仰臥位での肩関
節屈曲，肘関節屈曲などは安定して測定が可能なことが多い．

ジストロフィー患者のように胸鎖乳突筋が消失していても，座位で前屈は舌骨筋群や頭部の重さも利用し可能であり，頚筋萎縮とともに，正常では無祝しうる「代償運動」が無視できなくなる．患者は生活の中で様々な工夫を自然と行っていることが多い．ただ「代償運動」の筋力も重要であるだろう．

部回旋も他の筋で可能である．腹直筋が残存していても，下肢筋が弱いと，体幹前屈は必ずしも容易ではない．
問題点を考慮して，評価する症例ごとに計測部位・測定法

力の単位はN（Newton）ないしkgfであり，個人の経過を検討する必要がある．計測自体が過大な負担にならないよ155

筋ジストロフィー患者の筋力測定の方法について

うにしなければならない．

COnSiderations，limitations，andalternatives．PhysTher
Pract1992；2：11−21

文9）大竹進・監修，筋ジストロフィーのリハビリテーショ
ン．医歯薬出版，2002

献（厚生省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的・社会学的研究班リハビリ

1）SmithLK，WeissEL，LehmkuhlLD：Brumstrom，sclini−
Calkinesiology，USA：F．A．DavisCompany；5thedition，

テーション分科会柘（班長：岩下宏，会長：松家豊）：
筋ジストロフィーのリハビリテーションー理学療法・作

1996

2）SoderbergGL：Kinesiology：ApplicationtopathologiCal

業療法一道動機能評価（改訂），1994の内容が加筆されて収載されている．）

motion，USA：Lippincott Williams＆WilkinS；2nd edi−
don，1997

10）竹内孝仁，細田多穂，高橋輝雄，五味敏昭・霜：体表解剖と代償運動，医歯薬出版．2001

3）NeumannDA：Kinesiologyofthemusculoskeletalsys−
tem，USA：C．Ⅴ．Mosby；lstedition，2002（嶋田智明，平田稔一郎：監訳：筋骨格系のキネジオロジー．医歯薬出11）Amundsen LR（ed），高橋正明，乗安整而・監訳，田中敏明，伊藤俊一・訳：筋力検査マニュアルー機器検査か

版，2005）

ら徒手検査まで−．医歯薬出版，1996（原著は1990）
12）内田靖，小林武，間瀬教史・編：計測法入門 計り方，計る意味．協同医書出版社，2001

4）Williams M．StutzmanL：Strength variation throughtherangeofjointmotion．PhysTherRev．1959；39：145−
1525）McCreary EK，Provance PG，Rodgers MM，et al：13）van der Ploeg RJ，00Sterhuis HJ，ReuvekampJ：

Muscles：Testing andfunctionwith posture and pain．

Measuringmusclestrength．JNeurol．1984；231：200−203．
14）MacAvoy MC，Green DP：Criticalreappraisalof

USA：LippincottWilliams＆Wilkins，5thedition，2005

6）HislopHJ，MontgomeryJ：DanielsandWorthingham．s

Medical Research Councilmuscle testing for elbow
flexion．JHandSurg【Am12007；32（2）：149−153．
15）Bohannon RW：Make tests and break tests of elbow

muscle testing：teChniques of manual examination．

USA：WBSaundersCo；7thedition，2002（津山直一・
訳：新・徒手筋力検査法，協同医書出版社，2003）

flexormusclestrength．Phy占Ther1988；68：193−1947）Reese NB：Muscle and sensory testing．USA：WB

16）vanSaunders，1999

test8）Bohannon RW：Manualmuscle testingofthelimbs：

derPloegRJ，00SterhuisHJ：The

1991；54：248−251

156

make／breakasadiagnostictoolinfunctionalweakness．JNNP

筋音図法（Mechanomyograophy）を用いた筋疾患の病態および評価に関する検討
園田 至人1），内田 裕一1），丸田 恭子1），有里 敬代1），
福永 秀敏1），有村 公良2），ArleneNg2）
論文要旨：筋音図（MMG）は筋肉の携械的活動と関連した体表面微細振動を記録するもので筋の収綿を反映する．今回PAPPostactivationpotentiation：PAP（最大随意収縮後に筋収柏力が増大する現象）にて障害される筋線稚タイプの同定，及び筋ジスでの筋収縮定量化をMMGに検討した．PAPはコントEj−ルに比し筋疾患群
全体で有意な低下を示したが，筋ジストロフィー患者に限ると正常であった．顕著に障害された筋収縮の定量は可能であったが一部再現性不良の筋肉も見られた．MMGは筋疾患での筋線稚タイプの同定，及び顕著に低下した筋力評価のパラメーターとしても有用であると考えられた．
Keywords：筋音図（mechanomyography）．筋ジストロフィー（musculardystrophy），筋線維タイプ（mus−Culefibertype），

トランスデューサーとして小型（9mmx9mm x5mm．

はじめに筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生理学
的検討はこれまで，筋電図を中心に行われてきた．一方，新

0．75g）の加速度計（modelMPlO1−10MedisesJapan）を両面テープで測定筋のmotorpointに設置し，筋電計（model
MEB−9104，Nohon Koden，Japan）からの電気刺激をmotor
pointより5cm近位部および遠位部の2ヶ所に貼付した電気

たな筋収縮特性の記録として筋音図（MMG）が注目されている．これは筋肉上の体表面上に振動センサ（加速度計）を刺激用パッド（HV−PAD OMRONJapan）を介して筋を収縮させ，トランスデューサーからの信号を筋音計（model

置き，筋肉の桟械的活動と関連した体表面微細振動（筋音）を記録するものであり筋の収縮を反映する信号として非侵襲的に記録可能である1）2）3）．

MPSlOl，Medisens，Japan）にて周波数幅1Hz〜250Hzで増幅，波形を得た．上記方法を用い以下の2点について検討した．

この筋音図発生のメカニズムは筋収縮の際の側方（短軸方

1．PAPを用いた障害される筋線維タイプの同定の試み刀筋疾患24例，疾患コントロールとして神経疾患（非筋疾向）への拡大変形に伴った庄波（pressurewave）に起源を持つとされている．本研究は筋音図（MMG）を用いて筋ジストロフィーを中心とした筋疾患の評価及び臨床症状との関連を検討することが目的である．

患）18例，正常コントロール16例を対象とした（表1）．肘関節を90度に屈曲，ベルトで固定し上腕二頭筋筋腹上に加速度計を置き，皮膚上より電気刺激を行いMMGを記録する．

筋音図は健常者において筋線椎のタイプの同定が可能であ
表1対象（PAPを用いた障害される筋線維タイプ同定の試み）るとされているが1）2）3），今回はさらに様々な筋疾患でも応用可能か否か（障害される筋線維タイプの同定）をPost acti−
vation potentiation：PAP4）（最大随意収縮：Maximam volun−tary contractionの後に筋収縮力が増大する現象であり筋疾患

疾患コントロール

筋ジストロフィーtype2丘berで顕著である5糊とされる）をMMGを用いる事で検討した．
更に進行した筋ジストロフィー患者に見られる様な筋力低下が顕著であり，一般的な筋力測定法では筋収縮の測定が困雉な場合での筋収絹を筋昔図を利用することでの定量化を試みた．

Duchenne型

例数2

Becker型
肝帯型

3
4

POlyneuropathy（Berトbe呵
DMpoりneuropathy2

1

DMaTnyOtrOPhyOOWereXt）

1

取咽頭型

3

Kennedy−AkeトSungdiseas0

2

Polymyosi侮

2

SMA

2

0vertap8yndrome lSpinocerebelIardegeneration l

Hypokalemicmyopathyl

HAM／TSP飢erotdmyopathy lPainfulmusclospasm

2

metabolicabnormaliW1

nemalinomyopathy l
M托OChondhdmyopathyl

157

Amyotrophi￠laterd＄ClemStS
2

HypOthyroidmyopathy ll）国立病院横構南九州病院 神経内科
〒899−5293 鹿児島県姶良郡加治木町木田1882
勿鹿児島大学大学院神経病学講座神経内科・老年病学

1

DemlatOmyOSiti＄

HyperlhyTOidmyopathy l

筋音図記録法lPrimaけIateralsclerosis I

筋ジス以外

対象及び方法例数
HyperCKnomia

PaltinSOnrSdiseaseIlCerebraJtoxopIasmosis I
Mildtmncalataxiaw／hypen【exia l

筋音図法（MechanOmyOgraOPhy）を用いた筋疾患の病態および評価に関する検討

5回の最大上刺激で誘発されたMMGのpeak topeak ampli−
tude（単位：G）を平均し，前借とし，2分間の安静後，102．微細な筋収縮定量化の試み

秒の最大随意収縮を行い，その後の5回の刺激で誘発される
MMGの最初のamplitudeを測定，PAPを算出（post−MMGール1．38±3．53．BicepsではDMS6．35±1．88，コントロール
2．40±0．79．ATでDMD6．56±0．51，コントロール2．03±0．87，

p−pamplitude／pre−MMGp−pamplitude）−1）×100（％）

RFにてDMD6．37±1．88，コントロール1．60±1．22（いずれした．統計学的検討はMann−Whitney検定を用いた．
2．微細な筋収縮定量化の試み

も単位はG）とコントロールに比LDMDでは有意に低下を各測定筋でのMMGはAPBではDMD：6．5±1．4，コントロ

示した（図3）．また再現性の検討でもほほ良好な再現性を示したが，APBでデータのばらつき見られ再現性も不良で

上記筋昔図記録法でDuchenne型筋ジストロフィー患者（DMD）6例（25．5±5．2歳：mean±SD）及び正常コント
ロール6例（28．5±3．4歳）にて短拇指外転筋（APB），上腕あった（図4）．
APB

Biceps二頭筋（Biceps），大腿直筋（RF），前脛骨筋（AT）にて
MMG測定を行った．

（G）
12

10

●

結

●

果

4
2

1．PAPを用いた障害される筋線維タイプの同定の試み乃

0

コントロール

図1に波形の例を示す．正常コントロールと比較し，疾患
コントロールであるKennedy−Alter−Sungの症例ではPAPにコントロール

患者

患者

Rectusfemoris

AT

（G）

▼−−・〇・−1ロール群は129±36％と差は見られなかったが，筋疾患群全体
では67±54％と統計学的に有意に低下を示した．しかし，コントロール筋ジストロフィー患者に限ると149±25％とコントロールと患者

コントロールl⊥リー▲

口∪□ R︼

差は見られないが，多発性筋炎では顕著に低下が認められる．
図2に全体の結果を示す．MMGを用いたPAPは正常コン
トロールの120±34％（mean±SD）に比較し，疾患コント

0 00 000（G）

患者

図3 DMD患者での微細な筋収縮定量の試み
APB，Biceps，AT，RFいずれも筋でもコントロールに比較しMMGamplitudeの低下が認められる．

比し低下は見られなかった．

BicepstO●∵二を

図1正常コントロール（A），多発性筋炎（B），Kennedy−Alter−
Sung病：KAS）C）でのPAPの実際．波線：最大筋収縮前，
実線：最大筋収縮後．
正常コントロール，KASでは顕著なPAPが認められるが，多発性筋炎ではほとんど見られない．

8

4

2

0

0noday Theotherday
Rectusfemoris

（G）

AT

L監守塁＿

250

卸

Oneday Theotherday Oneday lrheotherday

図4 微細な筋収縮定量の試み一再現性一Biceps，AT，RGでは良好な再現性が認められるがAPBでは再現性は不良である．

1三治

100

50

考

0

■…∝血（ぬ岬●仙血叩叫Iy●岬叩hbmyq粒my蜘αlnbOb▲椒11卯musde坤y（＋）▲帆l呼r庇mdeaむ坤lyH

察

小型で高感度の加速度計の開発により筋の機械的活動と関連した体表面微細振動をMMGとして測定することが可能と

図2 PAPの結果
正常コントロール，疾患コントロールでは顕著なPAPが認められるが，筋疾患ではPAPは有意に小さい．しかし筋ジストロフィーに限ると正常と同様のPAPが認められる．

なっている1）2）3）．MMGの利点として以下が揚げられ，今後臨床応用が期待されている．

158

筋音図法（Mechanomyograophy）を用いた筋疾患の病態および評価に関する検討

1）非侵襲的である．
2）筋収縮特性を測定できる．

MMGは有用であると考えられた．
3．今後更にMMGによる筋力，及び筋疾患での評価法の検討が必要と考えられた．

3）recruitment patternと収縮速度の差を利用してtypel丘berとtype2丘berを区別できる8）．
今回の検討で用いたPAPは最大随意収縮Maximam vol−文

献

untary contraction：MVCの後に筋収縮力が増大する現象でtype2fiberで顕著であり，その機序はmyosin regulatory

1）Orizo，C：Musclesoumd：basisoftheintroductionofa

light chainのリン酸化がtype2fiberでより大きいためと説明されている9）．これまでは筋力測定でのみPAPは評価されmechanomyographic slgnalin muscle studies．

ておりMMGを用いたPAPの測定は検索し得た限り報告は見られない．今回のMMGでPAPを測定することにより筋

2）赤滝久美，三田勝己：筋昔による筋収縮過程の推定．

疾患での障害されるfiberの異常が推定されるか否かの検討で．筋疾患では正常コントロール，疾患コントロール群に比3）CritRev．Biomed．Eng．1993；21：201−243

日本ME学会雑誌BME．1994；8：30−38，
Akataki K．Mita，K，Wakatabe M，et al：

Mechanomyogramandforcerelationshipduringvolun−

較し，有意にPAPの低下が認められた．この現象は筋力測定によるPAPで報告されている10）が，その病態生理は明ら

taryisometriCrampcontractionsofthebicepsbrachii
muscle．Eur．J．Ap．Phisiol．2001；84：19−25

かではない．一方今回，筋ジストロフィー患者に限定するとMMG−PAPはコントロール群と差が見られなかった点は，

4）

Hamada T，Sale DG，MacDougallJD，et al：
Postactivationpotentiation，fibertype，andtwitchcon−

筋ジストロフィーではtypel．2共に障害され，fiber間の障害の程度に差がないためと推定される．また過去の報告では

tractiontimeinhumankneeextensormuscles．JAppl

single twitch forceが低下していても正常のforce−PAPを示すとされている11）．これらより，筋力は顕著に低下していて

5）HamadaT，SaleDG．MacDougallJD，etal：Interaction

Physio12000；88：2131−2137

Of丘bre type，pOtentiation andfatiguein human knee

も丘bertypeの分布に差が見られないため，PAPは正常値を示したと考えられる．今後更に検討を進めることで，障害

extensormuscles．ActaPhysioIScand

2003；178：165−

1737

された五ber typeを同定することが可能となり，新たな筋疾患の評価法として有用であると考えられる．
2．微細な筋収縮定量化の試み

6）vandervoort AA，QuinlanJ，McComas AJ，et al：

今回，更に筋力低下が顕著であり，一般的な筋力測定法では筋収縮の測定が困難な場合での筋収縮をMMGを利用する
ことでの定量化を試みた．健常コントロールと比較してMMG

7）

Twitch potentiation after voluntary contraction．Exp
Neurol1983；81：141−152
Ng AR，Arimura K，Akataki K，et al：

Mechanomyographic determination ofpost−aCtivation
potentiationin myopathies：Clin Neurophysio12006；

amplitudeの有意な低下がDMD患者では認められ，また肉
眼的に筋収縮が確認困雉な筋からもMMGの記録が可能であ

117：232−239

8）MarchettiM，FeliciF．BernardiM，etal：Canevokedった．これらより，今後筋力低下が顕著であり，その筋力の評価が困雉である場合にMMGを用いての評価ができる可能

phonomyography be used to recognize fast and slow
muscleinman？IntJSportsMed1996；13：65−68

性が考えられた．APBで再現性に問題があったが，過去の健常者を用いた報告ではMMGの再現性は良好と言われてい9）Moore RI，StullJT：Myosinlightchainphosphoryla−
tionin fast and slow skeletalmusclesin situ．AmJる12）13）．今回の再現性不良の原因として，DMD患者では関節拘縮，変形が強くAPBでは今回検査された他の筋に比べ10）Krarup C：Evokedresponsesin normaland disease

トランスデューサーの設置を忠実に再現することが困難であmusclewithparticularreferencetotwotchpotentiatio．

ることが一因と考えられた．今後samplingmuscle，測定法の更なる検討が必要であると思われる．

ActaNeuroIScand1983；68：269−315

Physiol1984；247：C462−C4711984

11）BelangerAY．McComasAJ：Neuromuscularfunction
inlimb girdle dystrophy．J NeuroI Neurosurg

結論

Psychiatry1985；48：1253−1258

12）AkatakiK，MitaK，ItohY：Repeatability studyof

1．MMGを用いたPAPは，筋疾患，特に障害され得る筋

mechanomyographyin submaximalisometric contrac−

線維タイプの同定には非常に有用と考えられ，今後，症例の累積，解析方法の工夫により筋疾患に於いて，tionsusingcoe伍Cientofvariationandintraclasscorre−
lation coe班cient．EWlectromyogr Clin Neurophysiol．

MMGは多くの情報を得る方法に成り得ると考えられた．

1999；39：161−166913）Barry DT．Muscle soundsfrom evoked twitchesin

2．顕著に低下した筋力評価のパラメーターの一つとして

thehand．ArchPhysMedRehabil．1991；72：573−575

159

筋ジストロフィー症患者における運動誘発電位の検討
杉本 精一郎，斉田 和子，岸 雅彦，塩屋 敬一，比嘉 利信★
要旨：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症患者と筋強直性ジストロフィー症患者で運動誘発電位検査（MEP）をおこない，筋ジストロフィー症以外の神経疾患患者と比較した．筋ジストロフィー症患者群では神経疾患患者群に比して下肢MEPの中枢伝導時間（CMCT）が有意に延長していた，

はじめに

考

察

筋ジストロフィー症では体性感覚誘発電位検査により中枢

Duchenne型進行性筋ジストロフィー症患者や筋強直性ジストロフィー症患者では，体性感覚誘発電位の測定により中伝導の異常が指摘されており12），感党系の伝導路の異常の存在が疑われている．今回の検討により筋ジストロフィー症で枢伝導の異常が指摘されている1月．体性感党誘発電位は感覚神経系の機能を評価するものであり，運動神経とくに中枢性はその他の神経疾患に比して下肢の中枢伝導時間の延長傾向が見られたことから，運動系の伝導路すなわち錐体路の異常の運動神経（錐体路）の評価は少ない．そこで磁気刺激装置
を用いて運動神経の中枢伝導（錐体路）の評価を行った．

が存在する可能性が考えられた．筋ジストロフィー症に対しては種々の遺伝子治療の有効性が明らかになってきており，

対象と方法

筋障害の克服は間近と思われる．われわれの今回の結果は筋ジストロフィー症で筋障害が克服された後の次の検討課題と考えられる．

当院入院中の進行性筋ジストロフィー症患者（Duchenne型および筋強直性）で磁気刺激装置を用いて，腰部刺激，頚文

部刺激，頭部刺激を行い，運動性中枢伝導時間を測定した．
また当院入院中の筋ジストロフィー症以外の神経疾患患者で同様の検査を施行し，比較対照を行った．統計処理は

献1）Bartel，PR，Lotz，BPandVanderMeyden，CH：Short−latencysomatosensoryevokedpotnetialsindystrophia

Mann−WhitneyのU検定を用い，p＜0．05を有意とした．
誘発電位測定装置は日本光電社製のニューロパック・シグ
マを用い，磁気刺激装置は同社製のSMN−1100を用いた．
対象：筋ジストロフィー群：筋強直性ジストロフィー症4

myotonica．J NeuroINeurosurg Psychiat47：524−
529；1984．

2）SugimotoS，TsurutaK，KuriharaT．OnoS，Morotomi

名，Duchenne型筋ジストロフィー症1名．神経疾患群：パY，Ⅰnoue K and Matsukura S：Posterior tibial

ーキンソン症候群4名，筋萎縮性側索硬化症1名，脊髄炎1
名．

somatosensory evoked potentialsin Duchenne−tyPe
progressive muscular dystrophy．Electroenceph clin
Neurophysio164；525−527；1986

対象

身長は筋ジストロフィー群が150．2±9．8cm，神経疾患群
が155．3±8．5cmで両群間に有意差はみられなかった．平均
中枢伝導時間は筋ジストロフィー群で上肢が8．44±2．41
msec，下肢が20．5±4．28msec，神経疾患群で上肢が8．00±
5．27msec，下肢が15．5±2．75msecであり，下肢の中枢伝導時間は筋ジストロフィー群と神経疾患群で有意差（p＝0．018）がみられた．

独立行政法人国立病院桟橋宮崎東病院神経内科
●同内科
160

持続高CK血症患者の血清AIX（GPT）高値，ASIYALr比低下
大矢 寧1），青木 吉嗣1），小牧 宏文2），有馬 邦正3）
要旨：高CK血症患者が肝横能障害と言われてしまう背景にALT高値の重視があるように思われた．1997〜2006年の血清CK＞1000（lU／L）の当院患者の検査値を検討した．LGMD2Bの10例，Duchenne型（DMD）
44例，Becker型22例，他の筋疾患27例，球脊髄性筋萎縮症9例の114例，のベ352回の測定のうち，261回ではALT優位であり，反復測定でCKに伴い上下する傾向がみられた．ASTJALT比＜0．87も220／352，0．5以下も42／352．DMDは1〜12歳でAST400台，ALT600台まで，成人はLGMD2Bが多いが．ALT300前後までの高値がみられた．医学書28冊（内科15，臨床検査13）は筋疾患でのALT優位の記載はなかった．持続高CK血症
ではALT＞ASTのALT高値例が多い．肝障害と診断されないよう，教科書の記載の訂正が望まれる．
Keywords：高CK血症，肝機能障害，アミノトランスフェラーゼ，筋ジストロフィー
Keywords：hyperCKemia，liverdysfunction，aminotranferase，muSCulardysyrophy

はじめに

1997年〜2006年5月にJSCC法によるAST，ALT当院測定結果がある 神経内科ないし小児神経科の患者114例（括弧内は神内：小児の人数）測定回数はのベ352回．患者内

持続高CK血症の患者は肝機能障害と言われてしまうこと

訳は，LGMD2B・三好型筋ジストロフィー10例（10：0）が多く，中には筋生検の前に肝生検を受ける患者もいる1・2）．
三好型ないし肢帯型筋ジストロフィーを初めとして，肝機能58回，Duchenne型筋ジストロフィー44例（2：42）126回，
Becker型筋ジストロフィー22例（12：10）80回，dys−
trophinopathyの女性発症保因者6例（3：3）11回，その他の肢帯型筋ジストロフィー14例（4：10）37回，DMRV
2例（2：0）11回，先天性筋ジストロフィー7例（0：7）

障害とされていた神経筋疾患の患者は希ではない．下記に呈示した事例のように，あらかじめわかっていても，不要な安静が強いられるなどの不利益がもたらされることもある．
「高CK血症はAST＞ALTであり，ALT＞ASTならば筋由来

12回，他にKennedy−Alter−Sung病（KAS：球脊髄性筋萎縮症：BSMA）9例（9：0）22回．
参照した医学書で，AST，ALTについての記載を認めたもではない」という考えが背景にあるように思われたため，
ALT，AST倍を検討した．
事例紹介：20歳代男性．

のは，28冊（内科15，臨床検査13）．内科は（1）Harrison s
PrinciplesofInternalMedicine．DennisL．Kasper，他16／e

16歳，疲労しやすいため 某大学病院受診，CK16000で入院したが，多発筋炎とされステロイド加療を受けたものの（2004／08）McGraw−HillMedicalPublishing；ハリソン内秤
学Eugene Braunwald（2003／05）メディカル・サイエン
ス・インターナショナル，（2）CecilTextbook ofMedicine．

症状は不変であった．17歳，ジャンプカなどは弱くなった．
その後に当院受診，前医の筋生検のdysferlin染色で，その欠損を診断した．28歳 体調不良から近医受診したところ，

Russell L．Cecil他（2003／12），W B Saunders Co，（3）InternalMedicine．Jay H．Stein，他5／e（1998／01）
Mosby−Year Book．（4）内科診断学書利和編改訂9版（2004／05）金芳堂，（5）ダイナミック・メディシン下条文武，
他（2003／08）西村書店，（6）内科学杉本恒明，他第8版（2003／03）朝倉書風（7）内科学書島田馨編集（2002／10）
中山書店，（8）新臨床内科学 高久史麿，その他 第8版（2002／07）医学書院，（9）わかりやすい内科学井村裕夫編（2002／02）文光弘（10）内科診断学福井次夫，奈良倍雄編（2000／09）医学書院，（11）EBM現代内科学−Evidence based
medicine黒川清福（1997／11）金芳堂，（12）yearnote内科・外科等編2006岡庭豊，医療情報科学研究所（2005／04）
MEDICMEDIA．（13）専門医のための消化器病学 小俣政男，他，（2005／4）医学書院，（14）肝疾患レジデントマニュアル
柴田兎他（2004／06）医学書院，（15）消化器内科レジテント

急性肝炎と言われ，安静を指示された．患者はAST141，
ALT226，CKlO756のように常にCK＞＞ALT＞ASTであり，以前からの血液検査データを伝えたが，近医は肝炎との考えにこだわった．
家族歴：妹も同症で，小児期から高CK血症は判っていたが，職場の健診でALT＞ASTであり，肝臓の精査が要求さ
れた．

方法・対象
CK＞1000IU／Lの高CK血症のあった神経筋疾患患者の
AST／ALTを調べた．また書店や大学図書館で参照可能な，
最近の内科や臨床検査の医学書の記載を検討した．とくに血液生化学，肝機能障害，筋疾患検査などの項目を調べた．

国立精神・神経センター武蔵病院神経内科い，小児神経科の，臨床検査部3）【〒187−8551小平市小川東町4−1−1】161

持続高CK血症患者の血清ALT（GPT）高値，AST／ALT比低下

マニュアル東京大学消化器内科編集（2003／03）医学書院．

（12）実践臨床検査医学大久保昭行編（1998／08）文光監（13）
標準臨床検査医学猪狩淳，中原一彦編（1997）第2版 医

臨床検査は，（1）検査結果の読み方，考え九基礎臨床技能シ

学書院．

リーズ3北村聖（2006／02）メジカルビュ一社，（2）臨床検査
法提要金井正光改訂第32版（2005／02）金原出版，（3）わかる！検査値とケアのポイント 大久保昭行，井上智子編

結（2005／05）医学書院，（4）臨床検査ガイドーこれだけは必要な検査のすすめかた・データのよみかた（2005−2006）和田攻

果（1）患者の検査値
CK高値の程度にかかわらず，AST＜ALT，さらに他（2005／03）文光堂．（5）臨床検査データブック（2005−2006）
高久史暦 他（2005／03）医学書院，（6）今日の臨床検査

AST／ALT＜0．87，すなわちALT／AST＞1．15のことはむしろ多く，AST／ALT比＜0．87も220／352，0．5以下も42／352の（2005−2006）河合忠 他（2005／01）南江堂，（7）臨床検査診断マニュアル古沢新平編（2005／01）永井書店，（8）臨床に役立
つ検査値の読み方・考え方河野均也西崎統（2001／03）総測定でみられた．（Figurel）．Figure2に疾患別に示す．
DMDは1〜12歳でAST400台，ALT600台まで，成人はLGMD2Bが多いが，ALT300前後までの高値がみられた．
BMDでは小児例でALT＜ASTのことも多いが，成人例では

合医学社，（9）コンパクト検査値診断マニュアルJacques
Wallach（2001／02）医歯薬出版，（10）異常値の出るメカニズ
ム河合息屋形稔（初版＝1985／01）（第3版＝2000年）医学

ALT＞ASTのことが多かった．DMDではALT優位になるのは3〜12歳の時期が多かった（Figure3）．Dystrophin異書院，（11）基準値ハンドブック巽典之（1998／09）南江堂，

田
臼
臼

ロ巳支

′

圭二幸＝＝
韓を註三日㌃こ

DMD

lコ

ロ

n U

BMD
DMD
DMDcarljer

●

DMRV

▲

KAS

●

LG

●

LG？

●

LGMD2AO LGMD2B
X LGMD2B」〇・・DMDl
一●−

．0−

D■lP2

DMDPO1−−

一●−

D DDP8一●−

DHDPC6

一●−

DlJDP04

一一

DMDP00D■tDP08
DMDPlOD■1DP12DMOPOT一●一一ト．OHDP【〇一■一一●−【lMDPl1−●一D■lOPl●DHDPl●【▲lD■1■
DMDP20

一●−

DHDP13−●一一●−DMDP15−・一一●−DHDPl7−●一一●一〇uDPll一−

一■一〇●貞DP21−●−−−

D●貞DPカー●−lMDP24

一■l DMDP25−●−
一●−
一−

才芸

DMDP02

一■一

0

DMDPか
DMDPまlJ因b

ロロ

500010000150002000025000300003500040000

DHDP2〇

DHDPZr一ト．DuD闇Figurel：AST／ALTratioandCK．
ManypatientsshowedlowAST／ALTratio・Oneadult

一●−【lMDP80−●−

J一・PldDP35・一一ⅦCK

DMDP22−●・− DヽlDPJ一 一●−【汁IIDP32
一−

】も

DHDPM

DMDlり8−●−【≠旧P訂一●−DMDP38−●−

DlJDP：■一■−

D▲lD叫

一−

D■lDP41−■・．DHDP12

PatientwithLGMD2BshowedALT仏STratiohigherthan
3，Whohadbeentreatedwithpredomisolone．

100200300400500600700

AST

BMD

Dystrophinopathycarrier

4

3

⊇2

1

…；、了∴
享子ノ二一十0

100

200

Figure2：ALTandASTinpatients．

」」−岬■（●Connecteddotsaresamplesofthesamepatients・Indys−

300

400

3

100

200

300

400

AST

DysferIinopathy（LGMD28）

KAS（BSMA）

trophinopathies，OPenCircles（○） representadultpatients，andnlleddiamOnds（◆）representpediatricpatients．
InDuchennetypemusculardystrophy（DMD），manyPediatricPatients（611edcircles）showedhigherALTlevelsthanASTlevels．InBeckertypemusculardystrophy（BMD），adult
Patients（opencircles）tendedtoshowlowerAST／ALTratio
thanpediatricpatients（filleddiamonds）・OneftmalepediatricPatientwithdystrophinopathyexperiencedatranSientmarked
ASTelevationinrhabdomyolysIS．

OneadultpatientshowedmarkedhighALTlevelsindysfer−
linopathyandKennedy−Alter−Sungdisease（KAS，bulbospinal
100

100

200

300

AST

400

200

500

AST
162

muscularatrophy），reSPeCtively（filleddiamonds）・

持続高CK血症患者の血清ALT（GFr）高値，AST／ALT比低下

00
0

︵
8
︵
H
︶

12

00 0

9

QRUO

6

0 0
00 台

8

00
0 0︵臼︶
︵出目汽冒

○

3

∩ 0

八日︶

︵＝XU

凸︶

自Y
0
00白日0
0 0︵︼U︵白U〇〇

0

AST＜ALT．」，「AST＞ALTは病態診断に有用．1．肝以外の筋肉，赤血球からの酵素逸脱．2．アルコール性肝障害．

00。8。88。0喜。闘。

O

0 0 000 0

7
8

ト﹂さS＜

る．」，「AST，ALTいずれも上昇している場合，肝細胞障害があると診断してよい．」，「上昇の際，通常のパターンは

1518

3．急性肝炎の右上がり上昇期．4．慢性肝炎の進展例（肝硬変・肝癌）．」（5．ショック，急性循環不全．），「AST＞ALTパターンでの軽度の上昇に注意し，鑑別のためCKを項目に加える．」，「なお，ASTは 心筋梗塞，溶血性貧血，骨格筋疾患でも上昇する．」，「心筋梗塞，筋疾患，溶血性貧血では組織中の酵素分布を反映してASTの上昇が主で，ALTの上昇は軽度である．」などの文章が代表的であっ
た．

21

age

中には「進行性筋ジストロフィー，皮膚筋炎は AST上

Figure3：AST／ALTratioinDuchennemusculardystrophy．

昇（250以下），ALT正常」，（筋ジストロフィーでは）「筋逸脱酵素であるCK．AST，LDH，aldolaseなどが高値とな

ASTyALTratiotendedtodecreaseinpatientsof3−12yearsold．

る．」と，わざわざALTの記載を省いている教科書もあっ
た．
60000

考

と40000

成人での文献記載は少ないが，小児科領域では
ALT＞ASTであることも多く1−4），当院での結果もこれらの

0

20000
0

察

報告と同様であった．当院では五gure4に示すような横紋筋融解で受診する頻度が少なく，診断などのために紹介される
0

1

2

3

4

5

患者が多いため，AST優位の高値の時点の検査自体は少な
かった．figure4のように一過性のCKの著しい上昇では当

6

初はAST優位であるが，その後低下とともにALT優位に変わることが多い．これは半減期の違いによるとされている．
ALT優位の高値になる機序は，一般にASTよりもALT
は半減期が長いため，逸脱する量自体はAST＞ALTであっても，持続的に血中に逸脱していればALT＞ASTとなるのだろうと考えられる5I．少なくとも，筋組織自体での酵素活
0

1

2

3

4

5

性の比率は筋ジストロフィーで正常と異なるという記載はな
く6），再生筋線経でALT含有量が多くなるという記載も兄いだせない．

6

hospitalday

一時的に逸脱が増加するとAST＞ALTの傾向がみられる
が，とくに2歳程度までのDuchenne型筋ジストロフィー患

Figure4：DifftrenceinhalflifebetweentheenzymesASTand
ALT．

者ではAST＞ALTのことが多いのはなぜか，常に上昇傾向であるためなのかどうかは不明である．

Rhabdomyolysisina2−year−01dpatientwithFukuyamatyPeCOn一

genitalmusculardystrophywhosufferedfromdehydration．

days，becauseASTdecreasedmorerapidlythanALT．

測定方法の問題については触れなければならない．
AST／ALT比の正常が1は1960年代のReitman−Frankel法

常の女性発症者の1例では，横紋筋融解を起こした時の検査によりKarmen単位で測定していた時代の値である．分析機器の向上に伴い，測定方法は変わったが，試薬や測定法は統一されず，世界的にも日本国内でも混乱した時期があった．

ASTwashigherthanALT．butAST／ALTratiodecreasedafler2

ではAST優位が目立った．Dysferlinopathy，KAS（BSMA）の各1例で，ALT優位が目立った．Dysferlinopathyで
ALT高値が目立った症例は，前医で多発筋炎が疑われ，ス

日本では，日本臨床化学会（JSCC）常用基準法が1989年に提唱され，1996〜97年頃まで国内にほぼ100％近く普及しテロイド投与を受け，減量中であったが，その時の検査値でALT優位が目立った．
（2）医学書の記載

法ではAST／ALT比のカットオフ値は1でなく，国際単位（IU／L）で0．87である7）．そのために，本来15％増しでALT＞ASTになりやすい．しかし高CK血症では，それ以

AST，ALT，AST／ALT比の教科書の記載は，筋ジストロ

上にALTは上昇することは多い．文献的には，単位系の異なる時代でも同様で，1960年代にも筋ジストロフィー患者

た．現在国内で一般的な日本臨床化学会（JSCC）常用基準

フィーなど筋疾患でALT＞ASTになるという記載は全くみ
つからなかった．「ALTはASTより肝細胞に特異的であの血清で「SGPT＞SGOT」の記載がある6）．

163

持続高CK血症患者の血清ALT（GPT）高値，ASlTALT比低下

3）松岡太郎，柳原格，塚本浩子ら：進行性筋ジストロフィ

成人では，とくにLGMD2Bで，小児では DMD，BMD，
LGMDなどでCK血症に伴い AST，ALTが高値になるが，ーにおける血清アミノトランスフェラーゼの上昇について．日本小児科学会雑誌1996；100（11）：1765−1769

持続的に高CK血症がある場合にALT＞ASTになりやすく，
AST／ALT比は0．87以下になることが多い．

4）池中晴美：進行性筋ジストロフィーにおける血中筋菜酵

筋ジストロフィーのような高CK血症では定常状態でAS
T＜ALTのことが多いため，患者が不利益を被らないよう

素活性に関する研究（第1霜）Duchenne型筋ジストロフに，教科書の執筆には従来の引き写しではなく，記載の訂正が必要である．逆に，筋ジストロフィー患者での肝細胞障害の診断は血液検査では困姓であり，現在の一般検査項目ではよびGOT・GPT相互間の相関に関する研究．東京女子

ィーにおけるGOT，GPT，LDH，CK活性値の経年的推移お医科大学雑誌1992；62（11）：1175−17115）NathwaniRA，Pais S，Reynolds TB，Kaplowitz N：
Serumalanineaminotransferaseinskeletalmuscle dis−

不十分である．

eases．Hepatology．2005；41（2）：380−382

文献6）DreyfusJC．Schapira G：Biochemistry ofHereditary
Myopathies．ChralesCThomas，USA，1962
7）小谷一夫，前川真人菅野剛史：日本臨床化学会USCC）常1）Morse RP，Rosman NP：Diagnosis ofoccult muscularfindingofele−

用基準法に基づいたaspartateaminotransferase（AST）／

Vated serum aminotransferase activities．J Pediatr．

alanineaminotransferase（ALT）比の再設定Karmen法

1993；122（2）：254−256．

からJSCC常用基準法への変更に伴う肝疾患評価基準のdystrophy：importanceofthechance変化．日本消化器学会雑誌1994：91（2）：154−161

2）地中晴美，大沢真木子，炭田沢子ら：前臨床段階で肝機能障害と診断されていたDuchenne型筋ジストロフィー．
東京女子医科大学雑誌1997；63（臨増）：70−73164脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィーの末梢循環動態
上山 秀嗣★，今村 東洋★，西田 泰斗★，山口 喜久雄★★，巽田 修治★

要旨：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）を始めとした筋ジストロフィーの末梢循環動態を非侵襲的に評価する目的で，脈波伝播速度検査を用いて検討した．その結果，DMDでは年齢をマッチした健常男児に比較して有意な脈波伝播速度（PWV）の上昇と上下肢血圧比（AB］）の低下を認めた．各疾患群別の検討ではPWVは有意差を認めなかったが，ABlはDMDで有意に低値を示し，年齢とともに低下する傾向を認めた．これらの結果より，DMDの末梢循環動態の把握に脈波伝播速度の経時的な測定が重要であると考えられた．
KeyWords：筋ジストロフィー，Duchenne型，脈波伝播速度，上下肢血圧比，末梢循環動態
KeyWords：muSCulardystrophy，Duchennetype，Pulsewavevelocity，ankle−brachialindex，Peripheralcirculation
進展時および最大屈曲時のPWV，ABI借を測定した．
次に，当院入院あるいは外来通院中の筋ジストロフィー患

はじめに者53名［DMD22名，Becker型筋ジストロフィー（BMD）
10名，筋強直性ジストロフィー（MD）16名，肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）5名］についてもPWVおよびABI

脈波伝播速度（pulse wave velocity◆：PWV）および上下
肢血圧比（ankle−brachialindex：ABI）は非侵襲的な動脈硬化の迅速評価法として日常診療上頻用されている1）．我々を測定し，各種臨床所見（年齢，性別，血圧，肥満度，心機能，呼吸機能，投与薬剤など）との相関について検討した．

は2002年よりDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）を始めとした神経筋難病患者の脈波伝播速度について検討している．しかし，本検査は年齢，血圧，性別を始めとした種々の因子の影響を受けやすく，特に小児の正常値に関する知見に結乏しいといった，データ解釈上の問題点も多い2）．また，筋ジス患者では関節の屈曲拘鮪の影響も考えられる．そこで，

果

DMD患児のPWV，ABIは各々1，168±161cm／S，1．01±
0．17，健常小児のPWV，ABIは各々985±123cm／S，1．24±
0．15であり，PWVは健常小児に比LDMDにおいて有意にDMD患者において真に本検査で異常が認められるか否かを明らかにし，本検査測定の意義について検討する目的で，高値であり（p＜0．05），ABIは有意に低値を示した（p＜0．01）（Fig．1）．健常小児を用いた関節拘桁による影響についての

age−matChした健常小児を対照としてDMD息児のPWV，
ABIを検査し統計学的に解析した．次に，本検査の異常がDMDに特異的か否かを検討する目的で他の筋ジス患者につ検討では，両膝関節の最大屈曲によりPWVは1，187±
273cm／Sから1，168±214cm／S，ABIは1．09±0．09から

いても検査を行い，本検査と各種臨床所見との相関について検討した．

1．05±0．06へ変化したが，屈曲前後での有意差はなく，関節拘絹の影響は少ないものと考えた．
次に，各病型別に比較検討した．当院入院あるいは外来通対象と方法

院中の筋ジストロフィー患者53名の臨床的特徴を表1に示す．PWVについては各群において有意差を認めなかったが，DMD息児10名（男性，年齢11A±2．8歳），およびage−matchした健常小児10名（男性，年齢10．9±2．6歳）について，文書による十分なinformed consentを得た上で，日本

Tablel．ClinicalpronleandPWV，ABIvalueofeachmuscular
dystrophygroup

コーリン社製form PWV／ABI（BP−203RPEII）を用いて安静臥位にて上腕動脈一足首動脈問脈波伝播速度（PWV），

Ca≡S Age M：F BP（SyStOric／diast01ic）

ABIの測定を行った．2群問では年齢，身長，BMI，収縮期および拡張期血圧の有意差を認めない．データは平均±SDで表示し，統計学的解析は統計ソフトDr．SPSSII（SPSS

DMD

22

20±10

BMD

10

50±12

PWV ABJ

22：0

102±13／60±81179±153

0．90±0．09

10：0100±20／65±111459±3tB

1．04±0．09

11：5

103±14／64±10

1336±3カ

1．03±0．08

3：2

105±14／68±101422±2：5

1．17±0．22（7〜22）（36−70）MD

JapanInc．）を用いて行った．また，膝関節屈曲の測定への影響について検討する目的で，健常者8名において両膝関節

16

50±10
（21〜63）

LG

5

56±11
（40〜711●国立病院機構熊本再春荘病院神経内科［〒861−1102 熊本県合志市須屋2659］●●国立病院機構菊池病院神経内科［〒861−1116 熊本県合志市福原208］
165

脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィーの末梢循環動態

ABIはDMDのみで他の群に比較し有意に低下していたMD16名中4名（25．0％），LGMD5名中3名（60．0％）であ（p＜0．01）（Fig．2）．PWVは年齢により測定値が大きく変動するため，年齢層の異なる測定値の比較は意味を成さない．

り，BMDやLGMDで高率であった．DMDにおいては測定
時年齢とPWVは相関を認めなかったが，ABIとは有意な逆

そこで，年齢別正常値より＋1SDを超える異常値の割合について検討した．その結果，PWV異常値を呈したものはDMD22名中3名（13．6％），BMDlO名中5名（50．0％），

相関を認めた（r＝−0．44，p＜0．05）（Fig．3）．PWVおよびABI
値と各種臨床所見との相関に関しては，血圧，脈拍，肥満度，ABl

PWV（cm／S）
1600

1．8

1400

1．6

1200

1000
800

600

ejectionfraction，血中BNP濃度，心不全や呼吸不全の有無，
投与薬剤を含む臨床所見とは何ら有意な相関を示さなかっ
た．

≡

考

察

これまでDMDを始めとした神経筋疾患患者の脆波伝播速

1．4度について検討してきたが，本検査は年齢，性別，血圧などにより大きな影響を受けることが知られており，その評価は1．2

慎重に行う必要があるリ．今回これらを十分マッチさせた健常小児例との比較を行った結果，DMD息児においては統計

1．0
0．8

学的に有意なPWVの上昇，およびABIの低下が認められた．
PWVは動脈壁硬化皮の指標として確立された検査法であ

08

HV

DMD

り，主に中膜の変化を反映する．一方，dystrophinは動脈では中膜に存在するため，DMD患者においてはdystrophin

Figllrel：Pulsewavevelocity（PWV）andankle−brachialindexの欠損に伴い動脈壁の構造異常を来たし，その結果として血管弾性が障害されることが考えられた．今回DMD患者において確認された脆波伝播速度検査の異常は，上記病態を反映

betweenmalehealthyvolunteers（HV，n＝10）andDMDpatients（n＝10）．DMDpatientsdemonstratesignificantlyhigherPWVandlowerABIvaluethanthehealthyvolunteers（PWV，P＜0．05；ABI，
p＜0．01）．

している可能性が示唆された．また，ABIは下肢動脈の狭窄・閉塞の指標とされ，閉塞性動脈硬化症のスクリーニング
のみならず，最近では全身の動脈硬化の指標としても有用と言われている3）．今回，ABIがDMDにおいて比較的特異的PWV（cm／S）
2500に低下し年齢と逆相関する傾向が認められたことは興味深い知見であると考えられた．DMDでは腎動脈分岐部より動脈

2000

1500

の狭小化を認めるとの報告があり41，今回のABIの低下は
DMDにおける下肢動脈の狭窄を反映している可能性が考え1000られ，更なる検討が必要と思われた．また，ABIは心機能や呼吸機能とは相関を示さないことから，DMDの末梢循環動態の把握には脈波伝播速度の経時的な測定が重要であると

500

0DMD BMD MD LG DMD BMD MD LG

考えられた．
Figure2：PWVandABIvalueamOngeaChmusculardystrophy
group．AlthoughPWVshowsnosignincantdifferencesamong

文

献eachgroups，ABIshowssigmificantlylowervalueinDMDgroupthantheothergroups（P＜0．01）．

1）小澤利男，増田善昭編：脈波速度．メジカルビュ一社．
東京，2002，p26−34．
2）Niboshi A，Hamaoka K．et aL Characteristics of

柑1．︒
1u
・日用︒・
9︒
8・
︒
7・

R〃V m噌

10

20

30

40

Ago（ye叫brachial−ankle pulse wave velocityinJapanese chil−dren．EurJPediatr165：625−629，2006．
3）Zheng ZJ，SharrettAR，et al．Associations ofankle−
brachialindex with clinicalcoronary heart disease，
strokeandpreclinicalcarotidandpoplitealatheroscle−rosis：the atherosclerosis riskin communities（ARIC）
10

20

38

40

Study．Atherosclerosis131：115−125，1997．

Age（yead4）篠江 隆，川井 充：成長期に長期歩行不能状態にあったDuchenne型筋ジストロフィー患者における腹部大動
脈径の減少．臨床神経36：1172−1174，1996

Fgiure3：CorrelationbetweenPWVandtheageofDMDpatients（year），OrABIandtheage（year）．Notesignincantlynegativecor−
relationbetweenABIvalueandtheageofDMDpatients（n＝22，

r＝‥0．37，p＜0．05）．

166

生存関数のモデル比較
菊池 泰樹★，野間口 謙太郎†，安楽 和夫‡
要旨：ワイプル分布，ガンマ分布，一般ガンマ分布を仮定した生存関数の推定問題を考える，実際の生存データの解析において，情報量規準規準によるモデル比較を行い，非単調なハザード関数をもつ一般ガンマ分布から発生させた乱数データの解析において，情報量規準，カルバック・ライブラー情報量によるモデル比較を行う．
Keywords：一般ガンマ分布generalizedgammadistribution，EMalgorithm，情報量基準informationcri＿
terion，カルバック・ライブラー情報量Kullback−Leiblerinformation

はじめに
パラメトリックな生存時間解析においては通常，生存時間丁の分布としてワイプル分布が仮定される．本

伸両＝；（‡）C￣lexp（−（吉）C）

稿では，ワイプル分布，ガンマ分布，この2つの分布を組み合わせた形の一般ガンマ分布を取り扱う．実際のg（柚，C）＝eXp

臨床データと一般ガンマ乱数を解析し，2つの情報量

ガンマ分布 G（叩，α）

規準AIC（Akaike，1973），BIC（Schwarz，1978）とカ
ルバック・ライブラー情報量を使って，3つの分布の腑榊）＝両石 （吉）α￣1exp（一芸）

モデル比較を行った．upside−donwnbathtubtypeの5（柚，α）＝

ハザード関数をもつデータの解析に，一般ガンマ分布が有用であることが分かった．

餌α￣1e−W血
ミ」￣：￣
r（α）

一般ガンマ分布 GG（叩，C，α）

データ構造′（輌α）＝志；（吉）Cα￣1exp（−（吉）C）

ここでは，丹後（2000）にならって臨床試験によって得られるデータが以下のようにまとめられているとする．

g（如，C，α）＝

志蔦。

〃・−1．・￣■td

生存時間解析では，観測打ち切りデータは生存関数として尤度関数に組み込まれる．Ⅳ（叩，C）については
通常のNewton−Raphson法によってパラメ￣一夕の最●イベントが確認された相異なる生存時間
fo（〒0）＜fl＜f2＜…＜ち＜…＜fm尤推定値が得られるが，G（叩，α）とGG（叩，C，α）では生存関数が積分を含む形で与えられるので，Newton−
Raphson法によるパラメータの最尤推定は行えない．

・句：同じ生存時間ちを記録した症例数，do＝0
・左閉右半開区間勘，f汁1）に叫例が何らかの理由で追跡不能となり，打ち切られた時間

この場合は，毎で観測打ち切りとなった症例の生存時
間勾七を欠損データとみなしてモデルを構築し，EM（毎，ち2，…，ちびブ）

algorithm（McLachlanandKrishnan，1997）による推定を行う．

・仝症例数：乃0＝∑芸1句＋∑芸。ぴj
確率モデル

EMalgorithm

本稿で考察する確率モデルは密度関数J（打），生存関数坤；・）をもつ次の3分布である．

一般ガンマ分布G（叩，C，α）を仮定した場合のEMaト
gorithmによる推定法は，既に報告している（菊池・野＊長崎大学大学院医歯薬学総合研究科【〒852−8520長崎市坂本1−7−1］†高知大学理学部［〒・780−8520高知市曙町2−5−1］‡西南学院大学人間科学部［〒814−8511福岡市早良区西新6−2＿92］167

生存関数のモデル比較

G（叩，α）とlV（叩，C）はほぼ互角であり，GG（叩，C，α）はやや劣る．密度関数，生存関数については3分布とも非常に似かよっている．

間口・安楽，2005）．EMalgorithmのe回の反復後の推定値∂（e）＝（＊（e），a（e），a（L））が得られたとき，E−StepにおけるQLfunctionは次で与えられる．ガンマ分布
G（叩，α）に対しては，次式においてC＝1とおけばよい・

DensityFunctionofThreeModelsQ（β僻））＝陀0（−logJ「（α）＋logc−Cαlogり）

一志［∑弼＋∑∑亀（C）
メ＝1

j＝0た＝1＋（Cα−堰抽＋薫珂
ここで，e三豊），瑠んは毎で観測打ち切りとなった欠損データ勾七についての次の条件付き期待値である・

e鮎C）＝可筍世）；ろた＞司，

0

20

40

60

80

100

Sun／ivalFunctiopofThreeModels

e黒点＝可logろた脛；ろた＞司M−Stepにおいては，α＞0を保証するために，α＝eβ
とおくことにより，EMalgorithmは収束し，最尤推定値が得られた．
数値例
白血病寛解時間の臨床データ（宮原・丹後，1995）の処理群について，ly（仇C），C（叩，α），GG（叩，C，α）を仮定
して解析した結果を紹介する．
0

データ

20

40

60

80

100

t

Tr e a tm en t d ru g 6 −M P
6

6

6

6＋

7

9＋

10

10＋

11＋

13

16

17 ＋

19＋

20＋

22

23

25＋

3 2＋

32 ＋

34＋

3 5＋

乱数データの解析におけるモデル比較
非単調な危険度関数をもつ一般ガンマ分布の乱数

解析結果
モ デ ル

Ⅳ （
叩，C ）

G （
叩，α）

G G （
叩，C ，α）

吟

33 ．
765

18．
541

26 ．
058

C

1．
3537

α

を発生させ，そのデータを解析して情報量規準とカル
バック・ライブラー情報量によるモデル比較を行う．

1．
1978

カルバック・ライブラー情報量

1．
6770

1．
2814

真の分布（乱数を発生させる分布）を次の密度関数をもつGG托，d，β）とする．

A IC

8 7．
32

86．
88

89．
11

B IC

8 9．
50

89．
06

92．
25

g帆綱）＝テ所盲（喜）桝exp（骨）（1）

情報量規準（AIC，BIC）はデータへのモデルの当てはまりを評価する量であり，値が小さいほど当てはまり真の確率密度関数をβ（￡；（），モデルが定める密度関数が良い．このデータに関しては，AIC，BICいずれも，を。柏；β）とするとき，カルバック・ライブラー情報量168

生存関数のモデル比較は次で定義される．

ly（叩，C）加）＝上∞log［岩］榊

十

C＝1

C＜1

C＞1

一定

単調減少

単調増加

α＝1

α＜1

α＞1

一定

単調減少

［log上帝；0］g（f；（）df

G（叩，α）

一十 ［logJ（f；瑚！再；（）df （2）Jb；J）は真の密度関数王府；（）とモデルの密度関数

cc（叩，C，α）

C＝1（拘，α）
C＜1α＜1／C

J（f；β）の近さを評価する量で次の性質をもつ．
∫（g；J）≧07（g；J）＝0⇔

単調増加

単調減少

α＞1／C Upside−downBathtubtype

ほとんどいたるところで

C＞1

α＜1／c Bathtubtype

α＞1／C 単調増加

王府；（）＝J（舌，β）

この性質から，カルバック・ライブラー情報量が0に近いほど真の分布とモデルの分布が近いことになる．

表からわかるように，ly（叩，C），G（叩，α）では，非単調なハザード関数をモデル化できない．

真の密度関数が（1）であるとき，（2）の第1項は次で与えられる．

一般ガンマ乱数データの解析

十 【log上申；古，d，β）］g（f；そ，d，β）df

ド関数をもつ一般ガンマ分布GG任，d，β）から50個

bathtubtype，upSide−downbathtubtypeのハザーの乱数を発生させ，ly（叩，C），G（叩，α），GG（叩，C，α）を仮定して解析を行った．

＝−logT（β）＋logd−logE・壁詩（β）−β

Bathtubtype

ここで，桝β）はプシー関数桝β）＝dlogr（β）／即で真の分布ある・また，モデルがⅣ（叩，C），C（叩，α），GG（仇C，α）のとき，（2）の第2項はそれぞれ次で与えられる．

モデル．J、l 【logJ拘り，C）】g（帰，d，β）df＝logc−Clogり＋（C−1）

−（…）C
上∞
＝

GG（
100，
1・
25，
0・
7）
（
d ＞1，
β＜1／
d）

危険度関数

（log打撃）B athtub typely （叩，C） G （
叩
，
α
）

吟

75．
939

C

0．
9833

r（β＋C／d）

r（β）

B IC
K−
L

113．
19
1．
2499

0．
9815

0．
6978

537．
7

537．
7

540．
2

541．
5

541．
5

545．
9

0．
0088

0．
0085

0．
0076

（
文
A IC

77．
940

【logJ（柚，α）】g（f；そ，d，β）df−logr（α）−αlogり＋（α−1）

GG（
叩
，
C，
可

HazardFLJnCtjonofTrueDistributjon（loか讐）er（β＋1／d）
り r（β）【log理廟，C，α）】g（f；吉，d，β）df
．（、二、

＝

−logr（α）＋logc−Cαlogり＋（Cα−1）（log打撃）−（吾）Cr（β＋C／d）
r（β）

ハザード関数の形状
0

各分布のハザード関数の形状は次のようになる

50

100
t

（Murthy，ⅩieandJiang，2004）．

169

150

200

生存関数のモデル比較

HazardFunctionofTrueDistributjon

HazardFunctionofThreeModeIs

0

50

100

150

0

200

50

100

150

200

1

t

日azardFunctionofThreeModeIs

GG（吟，∂，＆）は真の分布がもつbathtubtypeのハザード関数を再現しているが，情報規準（AIC，BIC）
で見るとⅣ（恒），G（吟，a）よりも当てはまりは良くない，
DensjtyFunctionofThreeModels

0

50

100

150

200

DensityFunctionofThreeModels
0
3
0
0
5
2
0
0

0

50

100

150

200
0
2
0
0
5
1
0
0

推定された密度関数はわずかに異なっている．
Upside−downBathtubtype
真の分布

GG （
1，
0．
4，
4 ）（
d ＜ 1，
β＞1／
d）

危険度関数

U p side−
dow n B athtu b typ e

モデル

叩，
C，
α）
ly （
叩，
C） G （叩，α） G G （

再

42 ．
73 1

C

0．
8407

58 ．
252

0

50

100

150

200

1．
0019
0．
4054

0．
8 158

4．
0410

4 87．
0

488．
7

485．
0

B IC

4 90．
8

492．
5

490．
7

情報量規準（AIC，BIC）を見ると，GG（鋸，a）はly（恒）とG摘，a）よりも当てはまりが良い・K−L（カルバック・ライブラー情報量）を見ると，GG摘，8，品）

K−
L

0．
0202

0．
03 14

0．
000 5

はly摘，∂）とG（再，a）よりも，真の分布GG任，d，β）に

什
A IC

170

生存関数のモデル比較

3）宮原秀夫，丹後俊郎：医学統計学ハンドブック，
朝倉書店，東京，1995，p211

近い．upside−downbathtubtypeのハザード関数も，
GG（吟，8，品）で再現されており，密度関数もこの分布だ
けが他の2つとは形状が大きく異なっている．以上

4）Akaike，H：Inbrmationtheoryandextensionof

から，GG（77，C，α）はupside−downbathtubtypeのハザード関数をもつようなデータの解析に有用であることが分かる．

themaximumlikelihoodprinciple．In2ndIn−
ternationalSymposium onInformation The−
Ory，ed by Petrov BN，CsakiF，Academiai
Kiad，Budapest，1973，pp267−281

文献5）McIJaChlan，GJ，Krishnan，T：TheEM Algo−rithm and extensions，John Wiley＆Sons，

1）菊池泰樹，野間口謙太郎，安楽和夫：EMalgo−rithmによる生存関数の推定，平成14−16年度
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジス
トロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研

NewYork，1997
6）Murthy，DNP，Ⅹie，M，Jiang，R：WeibullMod−
els，JohnWiley＆Sons，NewJersey，2004，p

究 研究報告書（主任研究者 川井 充），2005，

144

p181

7）Schwarz，G：Estimating the dimension of a2）丹後俊郎：統計モデル入門，朝倉書店，東京，2000，

model，TheAnnalsofStatistics，1978；6，pp461−464

ppl18−119

171

ScoliosisSurgeryforpatientswithDuchennemusculardystrophy
andSeverePulmonaryDysfunction
MasashiThkaso，TbshiyukiNakazawa，1もkayukiImura，TbtsuyaWatanabe，
WataruSaitou，DaiIwase，RyousukeShintani，NorikoHirakawa，Naonobu二mkahira，MoritoshiItoman
HideshigeMoriya＊YbshinoriNakata＊，MasatoshiInoue＊，
KazuhisaThkahashi＊，MasashiYamazaki＊，TsutomuAkazawa＊
SumioHoka＊＊，TbshiyukiOkutomi＊＊，RyouOsawa＊＊，
KousukeMizuno＊＊＊Keywords：Duchennemusculardystrophy（DMD），Spinaldefomity，Surgicalcorrection，Pulmonarydysfunction
incentivepulmonarytrainer．
Introduction

Fourpatientswhohadscolioticcurvaturegreaterthan900witha
poorvitalcapacityoflessthan25％atthethetimeofadmission

Duchennemusculardystrophy（DMD）isthemostcommonform

hadspineoperations・Generally，thelimitsfbrtheoperationarea

ofmusculardystrophyanditisoftenaccompaniedbydeterioration

mimimumvitalcapacltyOfabout30％ofnorrnal・Thefirsttimea

ofcardiacandpulmonaryfunctionandspinaldefomity・Patients

SurgeOnmeetSthepatientwhohasseverespinaldeformltywitha

withDMDusuallyhavefasterprogresslngCurVeSthanpeoplewith

poorvitalcapacltylSuSuallythelastchanCetOPerformSurgiCal

usualtypesofscoliosis orotherkindsofneuromuscularscoliosis・

correction．Withsufncientinformed−COnSentandmultidisciplinary

So，earlysurgiCalcorrectionofspineisrecommended，but，We

approachwiththepatientandfamily，Wetriedtoperformsurgicaloftenmeetpatientwhenthedefomityhasprogressed・However，

correctionforthem．Thepurposeofthisstudywastoretrospective−

SurgeonsareSOmetimesreluctanttOPerformelectivesurgeryon

lyreviewoutcomesofaselectgroupofpatientwithveryhigh−risk

PatientswhohaveahistoryofresplratOryfailure・arereSPlratOr

pulmonarydysfunctionandDuchennemusculardystrophywho

dependent，OrWhoseforced vitalcapacitiesorvitalcapacitiesdo

underwentspinalinstrumentationandfusion，afteruslngpreOPera−

notexceed40％ofpredictednormal・So，mOStSurgeOnSare

tiveresplratOrytrainlngmethods・

declinedtoavoidsurgeryforthosepatients becauseofthefearof

MaterialsandMethods：

resplratOryCOmplications・
Therefore，manySuChpatientswithSevereresplratOrymuSCle
weaknenn associated with neur0−muSCulardisease such as

Fourpatientswithadiagnosisofseverescoliosissecondaryto

Duchennemusculardystrophywhocouldbenefitfromspinal

Duchennemusculardystrophy（DMD）whohadscoioticcurvaturefusionwithinstrumentationforscoliosis

greaterthan900hadspineoperations・Ageatoperationwas14・5

andpelvicobliqultyare（12．4−17．0）．Allpatientspresentedconsiderabledifnculties，POOr

notbeingofftredsurgicalcorrectionoftheirspinaldeformities・
Althoughearlyintervemionpnortodevelopmentofverylarge

resplratOryfunctionandgeneralphysicalcondition・Forcedvitalspinaldefomitiesandsigni丘Cantdeteriorationofpulmonaryfunc−

CaPaCityexpressedaspercentagepredicted（％FVC）wasmeas−

tionisrecommended，attimespatientspresentlateorsurgeryis

ured．The mean％FVC atthetimeofadmissionwas22．5％

delayedbecauseofatrialofbracing・（21％−24％）．Onepatient（％FVCwas22％）neededassistance

WethinkpatientswithverypoorvitalCapacltyCOnVentionallywithbreathingthroughafacemask，uSedduringsleep，PreOpera−

consideredtoolowtopemitreasonablesurgicalriskcanundergo

tively・Allthepatientshadbeenorweretrainedwithpreoperative

SurgeryWithgeneralaneSthesiaafterresplratOrytrainlnguSlng

resplratOrytrainlnguSlnglnCentivepulmonarytminerfor4weeks
prlOrtOOPeration・Respiratoryphysicaltherapywasalsoper−
fbmledforallpatientspreoperatively・

DepartmentofOrthopaedicSurgery，Kitasatouniversity，SChool
ofmedicine

Themeanscolioticcurvaturewas950（930−1010）．Thorac0−1um−
barkyphosiswaspresentinallcases・Inallcases，theCotre1−●DepartmentofOrthopaedicSurgery，Chibauniversity，graduate

schoolofmedicine

Duboussetand／orTSRHposteriorinstrumentationtechniquewas．．DepartmentofAnesthesiology，Kitasatouniversity，SChoolof

usedandspinefusionwasperformedfromtheupperthoracicsplne

medicine（T4）tothelowerlumberspine（L5）usingiliacbone・DepartmentofRehabilitationMedicine．Kitasatouniversity，

EastHospital

172

ScoliosisSurgeryforpatientswithDuchennemusculardystrophyandSeverePulmonaryDysfunction

Results：

AfterpreoperativepulmonarytrainlnguSlnglnCentivepu1−
monarytrainerandresplratOryPhysicaltherapyfor4weeks，％FVCwasincreasedto29％（27％−33％）andsurgicalcorrection
OfsplnaldeformltyWaSPerfomedsuccessfullyforallpatients．All
PatientswereextubatedontheoperativedaylnSplteOfpreopera−
tivepoorresplratOryfunction．Frequentexpulsionofdebriswas
performedbythenurses．Noneof patientsdevelopedanypu1−
monarycomplicationsincluding postoperativepneumoniaor
requlrereincubationortracheotomy．Thepostoperativescoliotic
CurVatureWaS350（300−440）・ThescolioticcurvatureatlyearafterFig・1・Thispatientneededassistancewithbreathingthrougha

theoperationswas360（310−440）（Table−1）．Aftertheoperation，
thefacemask，uSedduringsleep．

％FVCwasmaintainedforsixmonthsinallpatientsand

Slightlydecreasedinpatientl，3and4and，increasedto29％in
Only patient2at6monthsaftertheoperation．Atlyearafterthe
OPeration，itdecreasedinpatient1，3and4andincreasedto29％in
Patient2・Atfinalfollow，uP（1．5yearsaftertheoperation），it
decreasedinallpatientsandfinallyinpatient

2，itdecreasedto

24％（Table−2）．
Complicationsincludingpostoperativepneumonia，prOlonged
resplratOrydependence，anddeathdidnotoccurred．
Uptothepresent，Allpatientssti111ive2．5（1−4．5）yearsafterthe
OPerations・Allpatientsandtheirparentshaveevaluatedpositively
thesittlngPOSition，thecosmeticimprovementandthequalityof
lifeafterthesurglCalcorrectionofthesplne．
％FVC
34

Fig・2．PreoperativescolioticcurvatureWaSlOIO．surgiCalcorrecL
32

tionundewentsuccessfu1ly，andpostoperativescolioticcurvature
was440．

30

KyphoticdeformltyWaSCOrreCtedverywell．

28

26

24

22

20

Preo【治．

A托廿aining

6mo．postope．
1．5y．postope．
1y．postope．

Table．l Changesin％FVC

Representativepatient
Fig・3．Preoperatively，hehaddifncultiesofbackpainandinability

Patiemtl

tosit（1eft）．

Postoperatively，hebecamefreefrombackpainandsatisnedwith

Patientlisshown・Thepatientcomplainedofinabilitytosit

thesittlngPOSition．

beforetheoperation．Thispatient（％FVCatthetimeofadmission

Heevaluatedtheimprovementofcosmesis andquality oflife

WaS22％）neededassistancewithbreathingthroughafacemask，（dght）．

usedonlyduringsleep（FigTl）．Afterpreoperativepulmonarytrain−
1nguSlnglnCentivepulmonarytrainerandresplratOryPhysical173

ScoliosisSurgeryforpatientswithDuchennemusculardystrophyandSeverePulmonaryDysfunction

therapyfor4weeks，％FVCwasincreasedto28％andsurglCal

areresplratOrdependent，OrWhoseforced vitalcapacitiesorvital

COrreCtionofspinaldefomityunderwentsuccessfu11y（Fig−2）and

CaPaCitiesdonotexceed40％ofpredictednormal．Forthese

WaSeXtubatedontheoperativeday．Heevaluatedpositivelythe

Patients，preOPerativeelectivetracheotomyhavebeenrecommend−

SittlngpOSitionverywellandwas satisfiedwiththecosmetic

edtofacilitatepostoperativeairwaysecretionclearanceandrespl−

improvementandthequalityoflife（Fig−3）．

ratorysupport・
In1977，Sakaietalrecommendedpreoperativetracheotomyif
theFVCwaslessthan40％predictedinpatientswithDMDunder−
golngSCOliosissurgeryll）．
Recentry，in2005，Johnetalreferedtotheroleofnoninvasive
Ventilationandsaidallpatientswithneur0−muSCularscoliosiswere

extubatedbythethirdpostoperativedaytononinvasiveintemit−
tentpositive−preSSureVentilation（IPPV）despitecontinuousventi−
latordependenceandnopatientdevelopedanyPOStOPerativepu1−
monarycomplicationsorrequiredatracheotomyl）．

Ofallcasesinourstudy，afterpreoperativepulmonarytrainlng
uslnglnCentivepulmonarytrainerandresplratOryPhysicaltherapy
for4weeks，％FVCwasincreasedandsurglCalcorrectionofsplnal
deformltyunderwentsuccessfu11yandwasextubatedontheopera−
tiveday．Vitalcapacltyinthepatient2wasincreasedaftercorrec−
tionofsplnaldeformlty・Manyauthorshavesaidthatsplnalinstru−

FiglJre4・Patientl・Preoperativeand postoperativeprofilephot0−

mentationsurgeryforDMDallowstokeepsittlngPOSitionandto

graphofthepatient．

PreSerVequalityoflife，however，instrumentationsurgerydoesnot
resultinresplratOrylmPrOVementnOrinlitbdurationlengthening・Discussion：
SurglCalcorrectionofscoliosissecondarytoDuchenne

Thereiscontroversyregardingtheeffectofsplnalfusiononthe
smuscu−rateofdeclineofpulmonaryfunction．However，thereisover−lardystrophy（DMD）isthemethodofchoicewhenthespinecur−

WhelmlngSuPPOrtintheliteratureregardingthepositiveeffectof

VaturereaChes200to300andprogressesfurther12，14）．Patientswith

Well−timedposteriorsplnalfusiononthegeneralwell−beingof

DMDusuallyhavefasterprogresslngCurVeSthanpeoplewith

SuChchildren．

usualtypesofscoliosis orotherkindsofneuromuscularscolio−

SuccessfulcorrectionofsplnaldeformitydefinitelylmprOVeS

sis7，13）thequalityofremainlnglife，andpreventsprogressionofthesplnal

Bracingwithcorsetsisnoteffectiveforretardingtheprogres−deformlty2）．

Sionofsplnaldeformlty・SurglCalcorrectionandfusionimproves

Thelimitsfortheoperationarenottheextentofthecurvature

Sittlngbalance，allowlngthearmStObefreedfrombalanClngthe

butaminimumvitalcapacltyOfabout30％ofnormal・Thetimlng

Patient．Preventiveoperationsbeforetheonsetofscoliosisisnot

OfsurglCaltreatmentiscriticalbecausetheabilityofapatientwith

recommended，butsomereportrecommendsearlyoperationon

DMDtoundergosuchmaJOrSurgeryWithsafetylSCOnStantly

thesepatientsinordertoavoidaneSthetic，Peri−andpostoperative

diminishing withage．Pulmonaryfunctiondeteriorationmakes

COmPlications5，9）・AdecisionaboutsurgerylSOftentakenbeforethe

postoperativeresplratOrymanagementmOredifncult．Ⅰnourstudy，

SPinaldefomityhasbecomesevere，inantiClpationthatitwilldo

allpatientshadapoorvitalcapacltyOflessthan25％atthetimeof

SOifuntreated，however，WeSOmetimesmeetseverescoliosiswith

admission，andpreoperativepulmonarytrainlngandresplratOry

DMD，andtheypresentconsiderabledifncultiesbeyondthoseseen

physicaltherapyunderwentfora11patientsandresultinresplratOry

inusualtypesofscoliosis・，pOOrreSplratOryfunctionandgeneral

improvement，PreOperativelyandalloperationsunderwentsuc−

Physicalcondition・Thenaturalhistoryofthediseaseandapr0−

CeSSfu11ywithnosignincantcomplications．

gresslngSCOliosisreducethevitalcapaclty．Manystudieshave

PosteriorsplnalfusionisamaJOrPrOCedurewithmanyslgnin−reportedthatthesurglCalcorrectionofscoliosisdoesnotincrease

CantCOmplications．Thesecomplicationsincludesuperficialandthevitalcapaclty・SomestudiessuggestthatlongevltylSnOt

deepwoundinfection，pSeudoarthrosisofthefusion，Whichmay

increasedbyposteriorsplnalfusion】2）andspinalfusioninDMD

resultinpaln，prOgreSSionofthedeformlty，andimplantfailure．

doesnotalterthedeclineinpulmonaryfunction，nOrdoesit

FurthermOre，becauseofthecardiopulmonarycompromiseofthese

improve Suvival6・8）．

Patients，theyaremoresusceptibletopostoperativepneumonia，Ontheotherhand，Othersappeartoindicatethattherateofpu1−

prolongedresplratOrdependence，anddeath・Signincantcomplica−

monaryfunctiondeteriorationisamelioratedbycorrectionof

tionratesofashighas30％havebeenreportedinsomestudies．

Spinaldefomity4）．

Fortunately，nOSignincantcomplicationsoccurredinourstudies

However，anyWay，SurgeOnSareOftenreluctanttOPerbmelec−

desplteOfverymuchpoorvitalcapaclty・Inourstudy，despitealltivesurgeryonpatientswhohaveahistoryofresplratOryfailure，

thesedauntlngCOnSiderations，allpatientshavegotteneffective174

ScoliosisSurgeryforpatientswithDuchennemusculardystrophyandSeverePulmonaryDysfunction

fusionofthespinetopreventprogressionofthespinaldefomity

5・InthemanagementofspinaldeformltylnPatientswithDMD，and attendantdimcultiesofbackpainandinabilitytosit．So，Our

SumCientinformed−COnSentandmultidisciplinaryapproach

Studydemonstratedthat，afterpreoperativepulmonarytraining

Withthepatientandfamilyisqulteimportant．．

uslnglnCentivepulmonarytrainerandresplratOryphysicaltherapy，Rerbrences：

Withcarefulpreoperativeevaluationincludingpulmonaryfunction
testsandcardiologyconsultations，insplteOfthehighriskofaneST1）BachJR・，etal：Highpulmonaryriskscoliosissurgery．J

thesiaduetopoorresplratOryfunctionandgeneralphysicalcondi−

SpinalDisordTech2005；18：527−530

tion，Surgicalcorrectionofthespinaldeformltyisindicatedand2）ConnollyP・，etal・：OrthopaedicmanagementOfpatientswith

POSSible，butaspecialistteamofanesthetists，nurSeSandphysioT
therapIStSisessentialinordertodealwithcomplications．

Duchenne

Surgeryforspinaldefomityshouldbediscussedthoroughly
Withthemedicalteamandwiththefami1y・nePatientandfami1ysmusculardystrophy・J

Paediatr

Orthop1993；13：478−488．

3）CambridgeW．，etal．：ScoliosisassociatedwithDuchenne

Should havemanyopportunitiestoaskanyquestionsorconcemS

musculardystrophyJ．PaediatrOrthop．1987；7：436．

aboutthesurgery・rmerefore，inthemanagementofspinaldefor−4）GalaskoCBS．，etal∴SpinalstabilisationinDuchennemuscu−

mltylnPatientswithDMD，SumCientinformed−COnSentandmulti−

1ardystrophy．JBoneJointSurg（Br）．1992；74：210．

disciplinaryapproachwiththepatientandfami1yisqulteneCeS−5）GayetLE．：SurgicaltreatmentofscoliosisduetoDuchenne

Sary・musculardystrophy（inFrench）．Chirurgie1999；124：423−31

Astheseconditionsareinfrequentandseenbyftwphysicians，
itisimportanttoknowofpatients

6）KennedyJD・，etal・：Effectofspinalsurgeryonlungfunctionin
Duchennemusculardystrophy．Thorax1995；50：1173−8

potentialsothathigh−riskscol−

iosissurgerydoesnothavetobeavoided．

7）KurzLT・，etal・：Correlationofscoliosisandpulmonaryfunc−
tionin Duchenne muscular dystrophy．J paediatr

ConcltlSions

O血op．1983；3：347．
8）MillerRG・，etal・：Theeffectsofspinefusiononrespiratory
function in duchenne muscular dystrophy・l・Fourpatientspresentedconsiderabledimculties，POOrreSPlra−

Neurology；1991：41；38．

toryfunctionlessthan25％andgeneralphysicalcondition，Whohadscoioticcurvaturegreaterthan900hadspinesurgery9）MubarakSJ・，etal・：SpinalfusioninDuchennemusculardys−

afterpreoperativeresplratOrytrainlnguSlnglnCentivepu1−

trophyandfusiontothesacro−Pelvis？JPaediatrOrthop・

monarytrainerandresplratOryPhysicaltherapy．

1993；13：752．

2・AfterpreoperativepulmonarytralnlnguSlnglnCentivepu1−
monarytrainerandresplratOryPhysicaltherapyfbr4weeks，10）OdaT・，etal・：Longitudinalstudyofspinaldeformityin％FVCwasincreasedto29％（28％−33％）andsurgiCalcorrec−

Duchenne muscular dystrophy・J Paediatr Orthop
1993；13：478−488．

tionofspinaldeformltyWaSPerformedsuccessfu11yforall

11）SakaiDN・，etal・：Stabilizationnofthecollapsingspinein

Patients・Allpatientswereextubatedontheoperativedayin
SPiteofpreoperativepoorrespiratoryfunction．

Duchennemusculardystrophy．Clin．Orthop．1977；128：256−260．

3．Scoliosis was wellcorrectedandmaintainedwithnoremark−12）ShapiroF・，etal・：Thediagnosisandorthopaedictreatmentof

ablecomplicatiOnsincludingpostoperativepneumonia，Pr0−

inheritedmusculardiseasesofchildhood．JBJS（Am）

10ngedresplratOrdependence，anddeath．

1993；75：439．

13）SmithAD．，etal．：ProgressionofscoliosisinDuchennemus−

4・Withcarefu1preoperativeevaluationincludingpulmonary
functiontestsandcardiologyconsultations，inspiteofthehigh

Culardystrophy．JBoneJointSurg1989；71A：1066−1074．

riskofgeneralanesthesiabecauseofpoorresplratOryfunction14）SussmanMD．：Advantageofearlyspinalstabilizationand

andgeneralphysicalcondition，Surgicalcorrectionof spinal

fusioninpatientswithDuchennemusculardystrophy・J

deformltySeCOndarytoDMDisindicatedandpossiblefor

PaediatrOrthop；1984：4；532．

thosewithapoorvitalcapacltyOflessthan30％

175

ScoliosisSurgeryforpatientswithDuchennemusculardystrophyandSeverePulmonaryDysfunction

Duchenne型筋ジストロフィーによって重篤な呼吸能力の低下を伴った症例に対する脊柱側攣症手術
高相 晶士 他に対する手術的治療法は，呼吸能力の改善や余命の延長に筆者らは，呼吸能がvitalcapacityにおいて25％以下という，従来は手術適応がないとさえ言われてきた，著しい呼吸能力の低下を伴い，Cobb角において側攣度が900以上とは貢献できないとされており，また，この手術は周術期合併症は多いとされ，麻酔を含めたリスクも高いものの，
ADLとQOLの向上に大きな貢献をはたすものであった．通常，今回の筆者らの検討の対象となったような症例に遭遇いった極めて重篤な脊柱変形を有するDuchenne型筋ジス
トロフィー4例に対し，手術的治療を行い良好な結果を得した場合，遭遇したその時が，手術を行う最初で最後の決断の機会となるといって過言ではないが，今回の筆者らのた．手術方法は上位胸椎から骨盤もしくは仙椎に至らない
第5腰椎までの後方からのインストウルメンテーションによる固定と骨移植を行った．側攣の矯正は1例は1010が440

経験により，側哲が重篤でありながら，従来は手術適応外とされてきた，著しく呼吸能力が低下した症例に対しても，に，もう1例は1000が370と良好に矯正された．骨盤傾斜は十分なインフォームドコンセントのもとに，慎重な術前指導と術後管理をもってすれば，脊柱変形の矯正手術といっ残存するものの，座位バランスや腰痛は，日常生活においてはなんら問題のない程度まで，十分に改善され，外観の改善も著しく，患者およびその家族の満足度もきわめて高た大きな手術も可能であることが示唆された．

いものであった．
従来より，Duchenne型筋ジストロフィーに伴う脊柱変形

176

筋原性疾患に伴う脊柱変形に対しては下位腰椎までの後方インストウルメ
ンテーションと固定で十分である
高相 晶士1），糸満 盛憲1），中澤 俊之1），井村 貴之1），渡辺 哲哉1），
新谷 りょう介1），斉藤 亘1），高平 尚伸1），外 寿美男2），奥富 俊之2），
守屋 秀繁3），高橋 和久3），山崎 正志3），中田 好則3），井上 雅俊3），
赤沢 努3），南 昌平4），小谷 俊明4）

Keywords；Musculardisease（筋原性疾患），Spinaldeformity（脊柱変形），Scoliosissurgery（側攣症手術）

はじめに

対象と方法

筋ジストロフィーやミオパチーといった筋原性疾患は，筋力の進行性の低下とともに，心機能の低下や呼吸機能の低下も進行性である．また，症例によっては，極めて高度な脊柱2004年から2006年までに筋原性疾患に伴う脊柱変形に対し後方インストウルメンテーション手術を行ったのは23症
例のうち，後方インストウルメンテーションによる固定範囲

変形に至ることが知られている．自力歩行が困難となり，車椅子の生活が中心になると，脊柱変形の速い進行が認められ，が骨盤まで至るべきとされる，①側攣度が40度以上，②骨
盤傾斜が10度以上，③仙椎が側轡に含まれる，G）頚椎が第1腰椎以下，のいずれの条件をも満たす症例は10症例であ骨盤傾斜も強くなり，90％が進行性であるとも言われている5・8）．脊柱変形が高度になると，呼吸機能の低下も著明とった．これらの症例をretrospectiveに検討した．側攣皮おなり，さらに，骨盤傾斜も強くなり，座位バランスが増悪する．結果として，何よりも日常生活に大きな支障が生じる．

よび骨盤傾斜の計測方法はFig．1のように行った．疾患の内訳はDuchenne型筋ジストロフィー8例，先天性ミオパチー
2例であった．手術時年齢は14．2歳（11．0〜20．2歳），経過観

装具による治療は効果的ではなく，早期の手術的治療法が推奨されているが7−8・21），その適応や方法は確立されていない．
筋原性疾患に伴う脊柱変形に対する後方インストウルメンテ

察期間は6年10カ月（2年8カ月〜3年2カ月）であった．
手術方法は全例脊椎後方矯正固定術であり，使用インプランーションによる固定範囲は骨盤に至るべきとの意見が海外のトは，Paragon Spinal System，Cortrel−dubousset M8，

文献では散見され，一般に，第5鱒椎までの固定の適応は側攣度が40度以下，骨盤傾斜が10度以下，仙椎が佃野に含まれない，頂椎が第1腰椎以上，などの条件を満たすごく選択された症例のみに行われるべきであるとされている．さらに，
側攣皮または骨盤傾斜が大きい場合には，特に，骨盤までの固定が必須であるとも言われている．こうしたなかで，筆者らは，筋原性疾患に伴う脊柱変形に対して，後方インストウ
ルメンテーションによる固定範囲を骨盤までとせずに，敢えて第5腰椎（L5）までの固定とし，L5／Slのmotion seg−mentを残し，腰椎のmobilityを温存する方法を継続してきた．筆者らは脊柱変形の良好な矯正と骨盤傾斜の十分な改善のみならず，ADLとQOLにおいでも良好な結果を得ることができたので，その手術的治療方法の効果について検討し考察を加えた．
Figurel．側攣皮と骨盤傾斜の坐位での計測方法

1）北里大学 整形外科の北里大学 麻酔科
罰千葉大学大学院医学研究院 整形外科
4〉聖隷佐倉市民病院 整形外科
177

筋原性疾患に伴う脊柱変形に対しては下位腰椎までの後方インストウルメンテーションと国定で十分である

もしくはTSRHのいわゆる第三世代のインプラントである．
固定する範囲はカーブを含み，上位は上位胸椎（T3もしく

PelvicObliquity
70▼はT4）とし，下位は骨盤までの固定を行わず，第5腰椎までの固定とし，下位胸椎と腰椎はできるだけ多くの椎弓根ス

600
500

クリューを設置することとした．それらの症例について，脊柱変形の矯正，骨盤傾斜の改善，手術時間，術中出血量，座位バランスの変化，腰痛の変化について検討した．

400
300
200

結

果
100

側攣度は術前790（580〜1140）が術後270（170〜440）にPreop．

矯正された．術後最終経過観察時に290（190〜470）であっ

Postop．

Fo

ow−uP FinaI

Figure3．骨盤傾斜の変化

た（Fig．2）．骨盤傾斜は術前380（208〜630）であったが，術後120（40〜200）にまで改善された．術後最終経過観察時に150（40〜21つ であった（Fig．3）．手術時間は，平均5時間55分（4時間22分〜7時間00分）であり，術中出血量は平均920ml（550〜1350ml）であったが，輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバー回収血で対処し，同種血輸血は全例において回避することができた．全例が手術前のADLは車椅子中心の生活であり，骨盤傾斜が大きく，座位バランスも悪く，体幹の自力保持が困難であったが，術後，廃位バランスの大幅な改善が認められた．うち7例は，術前に，座位での強い腰痛を訴えていたが，術後早期に改善した．術後早期の時点で，新たに腰痛を訴えた症例が3例あったが，術後2−3週後に痛みは消失した．最終経過観察時に，腰痛を訴える症例は存在しなかった．死亡や感染などの大きな合併症は生じなかった．
症例供覧
症例1

Figure4．症例1．術前Ⅹ線写真

4歳でDuchenne型筋ジストロフィーと診断され，9歳より車椅子生活となった．
10歳にて脊柱変形を指摘され，徐々に増悪し，12歳で受診した・この時点ですでに著しい脊柱変形を呈しており，座位バランスも不良であった．倒攣度がT7−L5でCobb角1000に達し，骨盤傾斜が63度であった．同時に著しい後攣変形も呈していた（Fig．4）．手術は後方法により行い，術後，側攣度はT5−L5でCobb角370，骨盤傾斜は13Oに矯正された（Fig．5）．術後，座位バランスの改善が認められ，外観上も後攣変形が著しく改善した．術後の経過観察時においても，

Figure5．症例1．術後Ⅹ線写真

良好な座位バランスが確認され，若干の骨盤傾斜の残存による，座位バランスや腰痛に関する本人の訴えや問題点などは認められていない（Fig．6）．
症例2
Preop・

Postop・Fo

ow−uP FinaJ

4歳でDuchenne型筋ジストロフィーと診断され，9歳より車椅子生活となった．11歳にて脊柱変形を指摘され，徐々に増悪し，13歳で受診した．側攣度がT5−L5でCobb角Figure2．側琴度の変化

178

筋原性疾患に伴う脊柱変形に対しては下位腰椎までの後方インストウルメンテーションと固定で十分である800，骨盤傾斜が260であり，後轡も認められた（Fig．7）．
手術は後方法により行い，術後，側攣度はT5−L5でCobb角190，骨盤傾斜は40に改善され，後轡も改善が認められた（Fig．8）．経過観察時，座位バランスも，著しい改善が認められた．手術後，腰痛や座位バランス不良などについての本
人の訴えや問題点などは認められていない（Fig．9）．
考察

筋ジストロフィーやミオパチーといった筋原性疾患に伴う脊柱変形と骨盤傾斜は，自力歩行が困難となり，車椅子を中心とした生活が中心となり始めると急速に進行し，早期の手術的治療が必要とされている3・7▼12・2ユ・飢）
特発性側攣症については，保存的治療法と手術的治療法の適応と方法が，ほぼ確立した感があるが，筋原性疾患に伴う脊柱変形の治療方法は，いまだ確立されてはおらず，加えて，わが国における報告症例数も極めて少ない．筋原性疾患に伴う脊柱変形は，特発性側攣症において思春期が終了するのとほほ時を同じくして脊柱変形の進行が終了するという自然経
過と異なり，思春期以後もなお進行することが多い．このよ

Figure6．症例1．術前・術後の状態

うな脊柱変形に，装具療法は無効であるとされるが，手術的治療法については，従来の通常の脊柱変形に対する手術とほぼ同様の方法が応用可能であると考えられ，全身状態が良好であれば，脊柱変形の矯正固定手術も考慮されるべきとされる．しかし，筋原性疾患は，筋力の進行性の低下とともに，心機能の低下や呼吸機能の低下も進行性であるため孔lL13，ユ6），
手術適応を考える時には全身状態を十分に考慮し，手術を行うことが重要である．
最近では，筋原性疾患に伴う脊柱変形の手術的治療における固定範囲は骨盤や仙骨に至るべきとの意見が一般的であり，第5腰椎までの固定でよいとする条件は，①倒攣度が40度以下，②骨盤傾斜が10度以下，③仙椎が側轡に含まれない，④頂椎が第1腰椎以上，などが挙げられている14・18・20−
また，脊柱変形が高度であったり，骨盤傾斜も大きい場合には，骨盤までの固定が必須であるとの意見が一般的ではある
1・3・14・18・20・23）．その根拠については，脊柱変形の矯正が即時に

Figure7．症例2．術前Ⅹ線写真

得られることや，骨盤傾斜の改善が確実に得ることができ，その維持も確実であるから，との意見が多い1・乙7・14・ユ8・20・21）
しかし，L5まででは結果が不良であるという確実な根拠を述べた報告はない．筋原性疾患に伴う脊柱変形は進行も速く，初診時にすでに，高度な脊柱変形に至っていることもしばしば経験し，このような基準で手術方法を決定することになると，ほとんどの症例が骨盤までの固定が必要になるであろう．
このような状況のなかで，筆者らは，L5／Slでの偽関節の懸念，インプラントのトラブル，また手術時間の短縮や手技の簡略化，出血量を減らすこと，さらに，骨盤までの固定は行わずに，あえて，L5／Slのmotionsegmentを残し，腰椎のmobilityを温存することによるADLの利点をも考慮に入れ，第5腰椎（L5）までの固定範囲とする手術方法を行ってきた．その結果，十分な脊柱変形の矯正と骨盤傾斜の改善をも得ることができた．同時に，患者の座位バランスも

Figure8．症例2．術後Ⅹ線写真

著明に改善し，腰痛に関する問題点に関しても良好な結果を得ることができた．

179

筋原性疾患に伴う脊柱変形に対しては下位腰椎までの後方インストウルメンテーションと固定で十分である手術の方法に関しては，インプラントの設置は，将来の脊柱変形の進行も考慮し，胸椎は第3もしくは第4胸椎から，
インプラントを設置し，下位胸椎から腰椎は，できるだけ複文

献数の椎弓根スクリューを設置することが，カーブの矯正と維1）Allen B．LJr，et al．：The Galveston technique ofpelvic

持，脊柱の回旋変形の改善と維持，その結果としての骨盤傾斜の改善，そして，椎弓根スクリューのback outの問題の丘ⅩationwithL−rOdinstrumentationofthespine．Spine回避，instrumentationfailureの予防にも有効である．と考えている．

2）Alman B．A．，etal．：Pelvic obliquity afterfusion ofthe

1984；9：388−94．

SpineinDuchenne muscular dystrophy．J BoneJoint

この手術的治療法による十分な脊柱変形の改善と座位バラ

SurgBr1999；81：821−4．

ンスの改善，腰痛の改善などの他，日常生活の中で得られた改善点は多岐に及び，手術の恩恵は多大である．脊柱変形に3）BroomM．：SpinalfusionaugmentedbyLuque−rOdseg−
mentalinstrumentationfor neuromuscular scoliosis．J

対する手術的治療の最大の効用は，自然経過に任せてしまえ
ば，悪化の一途をたどる患者のQualityofLifeやActivityof

BoneJointSurg．，71−A：32−44，1989

4）BachJ．R．，etal．：Highpulmonaryriskscoliosissurgery−

DailyLifeの向上を図ることである．しかしながら，筋原性疾患の患者の手術においては，悪性高熱症や多量出血など麻酔や手術中のリスクも高く，心臓や肺の重篤な合併症，感染，

Roleofnoninvasiveventilationandrelatedtechniques−．JSpinalDisorderandTechniques．18−6：527−530，2005
5）Duport G．，et al．：Spinaldeformities and wheel−Chair

インプラントのトラブルなどの周術期の問題が極めて多いとされており，その率は32−61％にも及ぶとも言われている

seatinginDuchennemusculardystrophy．Seminarsin

1・2・6・15・19・20）．このため，慎重な手術適応の決定と，適切な周術期管理が必要であり，手術にあたっては治療にかかわる医

6）Galasko C．S．B．，et al：SpinalStabilizationin muscular

師と患者，そして，その家族との十分なインフォームドコン
セントが不可欠である．

7）Gayet L．E．，et al．Flexible and semi−early vertebral

上位胸椎から第5腰椎までの後方インストウルメンテーシ
ョン手術は手技的に比較的容易である．手術時間の短縮，多muscular dystrohy scoliosis．EurJ Orthop Surg

量出血の回遊の観点，また，合併症や問題点も少なかったという事実，さらに，L5／Slのmotion segmentを残すこ

8）GibsonD．，etal．：Themanagementofspinaldeformity

Neurology．15：29−57，1995

dystrophy．JBoneJointSurg．，74−B：210−214，1992

instrumentationin surgiCaltreatment of Duchenne

Traumatol1999；9：223−31．

inDuchenne−smusculardystrophy．OrthopClinNorth
Am1978：9：437−50．

とにより，脊柱と骨盤の問のmobilityを温存できることができ，患者のADLの維持にも利点があることを考慮すると，推奨できる方法である．この方法は筋ジストロフィーやミオ

9）HayesM．A．，etal：ClinicalandradiologiCalevaluation
oflumbosacral motiun below thefusedlevelinidio−

パチーといった筋原性疾患に伴う脊柱変形に対する手術的治
療法のひとつの選択枝となりうるものと考えられた．

pathicscoliosis．Spine；13：1161−1167，1988

10）HeddenD．M．：Pelvicobliquityafterfusionofthespine
to the L5in Duchenne muscular dystrophy．Thirty−
third Anual Meeting．Scoliosis Reserch Sosiety

ま と め

Meeting，1998

筋原性疾患に伴う進行性の脊柱変形症例のうち，後方イン
ストウルメンテーションによる固定範囲が骨盤に至るべきで

11）KennedyJ．D．．etal．：Effectofspinalsurgeryonlung
functionin Duchenne muscular dystrophy．Thoraxあるとされている16症例に対して，あえて，上位胸椎から50：1173−1178，1995

第5腰椎までのインストウルメンテーションと固定を行い，検討を行ったところ以下の知見を得た．
1．後方インストウルメンテーションによる固定範囲が骨盤

12）MarchesiD．M．：ModiRcationoftheoriginalLuquetech−niqueinthetreatmentofDuchennels neuromuscular
SCOliosis．JPediatrOrthop17：743−749，1997
13）松村に至らなくとも，術後，脊柱変形の矯正および骨盤傾斜の改善は良好であり，最終経過観察時における維持も良

剛：Duchenne型筋ジストロフィーにおける脊柱変形矯正手術の呼吸機能とQOLに及ぼす影響の検札
臨床神経学 37：87−92，1997

好であった．
2．座位バランスは著しく改善し，腰痛の問題点に関しても14）McCarthyR．E．：Managementofneuromuscularscolio−

良好な結果を得ることができた．
2．この手術方法は骨盤に至る固定を行う方法に比較し，手15）Mehdian H．，etal．Spinalstabilization forscoliosisin

Sis．OrthopClinNorth Am1999；30：435−49．

技的に容易で，また，手術時間の短縮，多量出血の回避の観点からも利点があると考えられた．

Duchennemusculardystrohy．：eXperiencewithvarious
sublaminar instrumentation system．Neur0−

3．L5／Sl椎間板を残すことにより，脊柱と骨盤の間の0rthopedics1989；7：74−82．
16）Miller F．，et al．：Pulmonary function and scoliosisin

mobilityを温存することができ，ADLの維持にも有効であると考えられた．

Duchennedystrohy．JPediatrOrthop1988；8：133−8．
17）MubarakS．J．，etal：SpinalfusioninDuchennemuscu−
lar dystrophy−fixation andfusion to the sacropelvis．J180

筋原性疾患に伴う脊柱変形に対しては下位腰椎までの後方インストウルメンテーションと固定で十分である

PediatrOrthop13：752−757，1993

andfusioninpatientswithDuchennemusculardystro−18）MubarakS．J．，etal．：Spinalfusionin DuchennemuscuT

phy．JPediatrOrthop1984；4：532−7．
22）Swank S．，etal∴Spinalfusionin Duchenne．s muscularlar dystrophyiixation andfusion to the sacropelvis？J

dystrophy．Spine1982：5：484−91．

PediatrOrthop1993；13：752−7．

23）TeliM．，etal：Neuromuscular scoliosis treated byseg−

19）RamirezN．，etal．：Complicationsafterposteriorspinal
fusionin

Duchenne■smusculardystrophy．J

mentalthird−generationinstrumented spinalfusion．J

PediatrSpinalDisorderandTechniques．18−5：430−438，2005

Ortnop1997；17：109−14．

24）Weimann RL．，etal．：SurgicalStabilization ofthe spine20）SenguputaD．K．，etal．：Pelvicorlumbar丘Ⅹationforthe

inDuchennemusculardystrophy．Spine1983；8：776−80．

Surgicalmanagementofscoliosisin Duchenne muscu−
lardystrophy．Spine2002；27：2072−9．

21）SussmanM．D．：Advantageofearlyspinalstabilization

181Surgicalcorrectionofcoronalandsagittalalignment

fbrlargeSPinaldeformltySeCOndarytoDuchennemusculardystrophy

Masashi′mkaso，MoritoshiItoman，1ttsuyaWatanabe，TbshiyukiNakazawa，TbkayukiImura，DaiIwase，WataruSaito，MitsutoshiMoriya，GennyoMiyqiima，RyosukeShintani，Maonobulもkahira
HideshigeMoriya＊，KazuhisaThkahashi＊，YbshinoriNakata＊，
MasashiYamazaki＊，MasatoshiInoue＊，SeijiOhtori＊，TsutomuAkazawa＊
SumioHoka＊＊，TbshiyukiOkutomi＊＊，RyouOsawa＊＊
KousukeMizuno＊＊＊AbstruCt
Surgeryforidiopathicscoliosisusingthird−generationinstrumentation（Cotrel−DoboussetandrelatedimplantS）techniques

PrOVidessigmincantCOrreCtionofspinaldefomity．However，therearenopublishedresultsofposterior−0nlycorrectionand
fusiontoL5，uSingthird−generationinstrumentationwithoutanteriorreleaseinlargespinaldefomityandpelvicobliquity
SeCOndarytoDuchennemusculardystrophy（DMD）．
Tenpatientswithscoliosismorethan700secondarytoDMD，Whohadundergonetreatmentbyposterior−OnlylnStrumenta−
tionandspinalfusionwiththird−generationinstrumentationwithoutanteriorreleasewerereviewed．Allpatientshadamini−
mumoftwo−yearfollow−upeValuation．PelvicobliqultyWaSmOrethan200inal1patients．Allwereinstrumentedfromupper
thoracicsplnetOL5usingpediclescrewsintomulti−levelsinthelumbarsplne，andhooksandsublaminarwiresinthetho−
racicspine．Scoliosis，lumbarkyphosisandpelvicobliqultyWereeValuated．Operationtime，bloodlossandcomplications
werealsoevaluated．
Theageatoperationaveraged14years（rangel1−17），andthemeanobservationperiodwas52months（range24−118）．
Themeanpreoperativescoliosiswas920，meanPreOperativelumbarkyphosis＋53。，andmeanPreOperativepelvicobliqulty

380．Meanpostoperativescoliosisandlumbarkyphosiswas290and−110．Meanscoliosisandlumbarkyphosisatfinalfollow−
upwas310and−110，reSPeCtively．MeanpostoperativepelvicobliqultyWaSlOOandatfinalfollow−upWaS120．Scoliosis，
1umbarkyphosisandpelvicobliqultyWereWe11correctedimmediatelyafteroperationandtheyweremaintainedatnnalfo1−
1ow−uP．Meanbloodlosswas998ml．Meanoperationtimewas333minutes．rmerewerenomqorcomplicationsafterthe
OPerationsandatnnalfollow−uP．
Inconclusion，1argespinaldefbrmltyandpelvicobliqultySeCOndarytoDMDwerewellcorrectedandmaintainedwith
Pediclescrewnxationintomulti−levelsinthelumbarsplneStOL5uslngthird−generationinstrumentation．Therewereno
mqorcomplications．
Keywords；Duchennemusculardystrophy，Spinaldefomity，Pelvicobliquity，Pediclescrew丘Xation

WhichmakesitdifncultforpatientswithDMDtokeepthespinein
Introduction

anupright，Straightposition．Spinalinstrumentationsurgeryfor
DMDallowspatientstomaintainaslttlngPOSitionandpreserves

Duchennemusculardystrophy（DMD）isoftenaccompaniedby

qualityoflife．Manyauthorsreportthatinstrumentationsurgery

Spinaldefomity，duetomuscleweaknessinthebackandchest，

Shouldbeconsideredassoonasfrontalorsagittalcollapseofthe
SPlneisobserved，andrecentreportssuggestearlyspinalinstru−

DepartmentofOrthopaedicSurgery，KitasatoUniversity，Schoolof
Medicine

mentationandfusiontopreventspinaldeformltyandpe1vicobliq−
ulty．However，WeSOmetimesmeetseverespinaldeformltySeC−＊DepartmentofOrthopaedicSurgery，ChibaUniverslty，Graduate

SchoolofMedicine

OndarytoDMD．PrevioustreatmentmethOdsforspinaldeforrmty＊＊DepartmentofAnesthesioligy，KitasatoUniversity，Schoolof

SeCOndarytoDMDincludeHarringtonrodswithsacralnxation

Medicineuslngeitherhooksorbars，Luquesegmentalspinalinstrumentation＊＊＊DepartmentofRehabilitationMedicine，KitasatoUniverslty，SchoolofMedicine

andmostrecently，theunitrodwithsegmentalsublaminarwires．

Adress：〒228−8555Kitasato1−15−1，Sagamiharacity，KanagaWa

LuquerodinstrumentationusingtheGalvestontechniqueorLuque

Prefecture，JapaJl．
Tel：042−778−8111
Fax：042−778−5850

rodsaloneoftenfailstoprovideoptimalcorrectionofthespinal

182

SurglCalcorrectionofcoronalandsagittalalignmentfbrlargesplnaldeformltySeCOndarytoDuchennemusculardystrophy

defbmityorpelvicobliquitybecauseofrodtranSlationduringcor−

WeretreatedwithrigidpediclescrewfoundationsuslngPedicle

rectionandaftersurgery，reSultinglnalossoffixation6）．Onthe

SCreWSintomulti−levelsinthelumbarspine（L3，L4，L50rmOre），

Otherhand，SPinalinstrumentationandfusiontoL5，ratherthanto

andhooksandsublaminarwiresinthethoracicspine．Spinal

thesacrumOrPelvis，isrecommendedforpatientswithslightscol−

fusionwasperformedfromtheupperthoracicspine（T30rT4）toiosissecondarytoDMD，andsomereportssuggestanteriorrelease

thelowerlumbarspine（L5）usingiliacbone graft．Operative

followedbyposteriorinstrumentationwhentreatlngStiffOrlarge

goalsincludedpreventionofcurveprogression，COrreCtionof

CurveSOfneuromuscularscoliosis5・7・9・14・1乳20）．However，theindica−

Pelvicobliquity andachievementofasolidlyfusedbalancedspine

tionsforextendingtheinstrumentationandfusiontothesacrumor

inbothcoronalandsaglttalplanes．Preoperativemeasurements

Pelvishaveremainedcontroversial．Additionally，itisdifficultto

Weretakenofscolioticcurvature（SCOliosis），Pelvicobliquity

PrOvidestablestrongfixationinthelumbarsplneWithhookand（Fig・1−a）andlumbarkyphoticcurvature（kyphosis），thecoronal

wireanchors．

andsagittalcomponentsofspinaldeformltyWeremeaSuredbythe

Thewidespreaduseofthird−generationinstrumentation（Cotrel−

Cobbmethod・Radiographsweremeasuredtodeteminethesaglt−

Duboussetandrelatedimplants）haschangedourapproachtothe

talCobbanglefromLltoL5（lumbarkyphosis）．Kyphosiswas

Surgicaltreatmentofbothadolescentandadultidiopathic

givenapositivevalueandlordosisanegativevalue（Fig．1−b）．The

SCOliosisl・10〉・Surgeryforidiopathicscoliosisusingthird−generation

PatientswerefollowedupandmeasurementstakenoftheCobb

instrumentationtechniquesprovidessignincantcorrectionofspinal

angle（Scoliosisandlumbarkyphosis）andpelvicobliquity，from

defomityandpatientsatisfaction，Withalowincidenceofcompli−

thedateofinitialreferraltothemostrecentfollow−uP・Pelvic

Cations such asinstrumentation failure．However，almosttwo

ObliqultyWaSdeterminedfromasittinganteroposteriornlmby

decadesaftertheintroductionofthesedevices，rePOrtSarelacking

measmingtheanglebetweenalinejoiningtheupperlevelofthe

Ontheresultsofthird−generationinstrumentationforthetreatment

iliaccrestandalinehorizontaltothenlm（Fig．1−a）．Scoliosis，1um−

Ofneuromuscularscoliosis，includingspinaldeformltySeCOndary

barkyphosisandpelvicobliquitywereevaluatedoveraminimum

toDMD・Toourknowledge，therearenopublishedresultsofpos−

periodof2yearsfollowingtheoperation・Operationtime，blood

terior−OnlycorrectionandfusiontoL5withtheuseofthird−gener−

lossandcomplicationswerealsorecorded．

ationinstrumentation，Withoutanteriorreleaseandwithoutinclu−
Sionofthesacruminlargespinaldefbrm1tyandpelvicobliquity

SeCOndarytoDMD・rmePurPOSeOfthisstudywastodeteminethe
Safttyandemcacyofstoppingthird−generationinstrumentationin
thelumbarSPlneWithmultiplepediclescrewsintomultiplelevels

forthetreatmentoflargespinaldefomitysecondarytoDMD The〆ノ

authorshaveperformedspinesurgeryuslngthird−generation
instrumentation，eSpeCiallyuslngPediclescrewsintomulti−levels』 府inthelumbarsplne，andfusionfromupperthoracicsplnetOL5for

ヽ
警 ■ノ
●
こ
◆（
P elvic O briquity）

Patientswithlargespinaldefomity（SCOliosismorethan700）sec−l

OndarytoDMD・Wehaveevaluatedtheclinicalresultsincluding
COrreCtionofspinaldefomityandpelvicobliquity．TTlePurPOSeOf＼ ＼thisstudyistoexaminethehypothesisthattreatmentoflarge
SPinaldeformltySeCOndarytoDMD

Figurel・a．Measurementstakenofthescolioticcurvature（Cobb
angle）andpelvicobliquity．Pelvicobliquitywasdeteminedfrom

withthirdTgenerationinstru一mentation，withoutanteriorrelease，mayPrOVidegoodresults

asittlnganterOPOSteriorfilmbymeasuringtheanglebetweena

includingcorrectionoffrontalplane，Sagittalplaneandpelvic

linejoiningtheupperleveloftheiliaccrestandalinehorizontal
tothe丘1m．

Obliquitywithfewcomplications．
Materialsandmett10ds

TenpatientswhosespinaldefbmitywascorrectedarereViewed．
Allpatientshadscoliosismorethan700secondarytoDMD，With
Pelvicobliquitymorethan200andallpatientshadlumbarkypho−
Sis・nleinclusioncriteriaforthestudywereadiagnosisofprogres−

SivespinaldefomitysecondarytoDMD，treatmentbyposterior−
Onlyinstrumentationandspinalfusionwiththird−generationinstru−
mentation（TexasScotishRiteHospitalandCotrel−Dubousset
implant），WithoutanteriOrrelease，andaminimumfbllow−uPOf2
yearsfromoperation・Allpatientswereinstrumentedfromupper

Figurel−b・Radigraophsweremeasuredtodeteminethesagittal

thoracicspine（T30rT4）toL5（nottosacrumOrPelviS）andal1

CobbanglefromLltoL5（1umbarkyphosis）．Kyphosis was
glVenapOSitivevalueandlordosisanegativevalue．
183

SurgicalcorrectionofcoronalandsagittalalignmentforlargespinaldefomitysecondarytoDuchennemusculardystrophy

lumbarKyphosis

Tablel．RadiographicDataofCurrentStudy

ScoliodS

Patient．Ageatope帽tJOnbq2yS）

Pelvicobliquity

十53●

−11●

Preop・Postop・

5720844038
111111
■3
●8
●6
●8
●3
●6
●8
●3
●9
●
0
2
23
25
42
46
4

●9
●8
●2
●2
●9
●0
●8
●8
●2
●
3
1−■llll■ll■一■■■■■

29〇

霊慧

Preop・Postop・

2338325827
4＋
．十
4十
5＋
4＋
4＋
4＋
5＋
6＋
66
＋

1
92●

2 0 2 5 2 7 29
24
34
53
5
17
94
1

●2
●3
●7
●4
●3
●0
●1
●0
●0
●
2
7788198002
1111

4 5 3 4 4 2 5 7 1 4
1 1 1 1 1 1 1 1 11234567891 0

Pr00P．Postop．

Preop・Postop・

Follow−uP FinaI

Figure4・Improvementofpelvicobliqulty・PelvicobliqultyWaS

Scoliosis

wellcorrectedimmediatelyafteroperationandthiswasmain−tainedatfinalfollow−uP（aminimumfollow−uPOf2years）・

meanlumbarkyphosis＋530（＋420−＋680）andmeanPelvicobliqui−
ty380（2000−630）．Postoperatively，themeanscoliosisandmean
postoperativelumbarkyphosiswere290（190−450）and−110（−180−−80）respectively．ThemeanpOStOPerativecorrectionrateofscolio−
Siswas68％andofthoracolumbarkyphosiswas121％．Themean
POStOPerativepelvicobliquitywaslOO（40−180）andameanPOStOPT
erativecorrectionrateof73％．TheseventyofpreoperativescolioT
Preop．

Postop．Fo

ow−uP Fjnal

Sis，lumbarkyphosisandpelvicobliquityhadnoinfluenceonpost−

Figure2．Improvernentofscoliosis・Scoliosiswaswellcorrected

OPerativecorrection・Meanscoliosisandlumbarkyphosisatnnal

immediatelyafteroperationandthiswasmaintainedatnnalfo1−

follow−uPWaS

low−up．

310（200−470）and−110（−198−−70）respectivelyand

meanpelvicobliquitywas120（60−19B）・Scoliosis，lumbarkyphosis
andpelvicobliqultyWereWellcorrectedimmediatelyafteropera−
tionandthiswasmaintainedatfinalfollowTuP．Adequatelumbar

PelvicObliquity

lordosiswasmadepostoperativelylnallpatientsandwasmain−

700

tained．（Fig−2）（Fig−3）（Fig−4）．Meanbloodlosswas998ml（786−600

1250ml）andmeanoperationtimewas333minutes（225min・−

500

435min．）．Therehadbeennodeathsatthetimeofnnalfollow−up．
Therewasnoinstrumentationfailure．Onepatienthaddeepinfec−

400

tionfollowlngOnlyone wireprominencetwoyearsaftertheoper−

300

ation，WhichresoIvedafterremovalofthewire．Inthispatient，nO

200

lossofcorrectionwasfound．Otherwise，therewerenom句OrCOm−
Plicationsafteroperationandatfinalfollow−up・Difficulty1nSit−

100

tingduetoscoliosisandlumbarkyphosiswasimprovedfollowlng

Preop・
FigurePostop．Foll0W−uP FinaI

thecorrectionofspinaldeformltylnallpatientsshortlyafteropera−tion．Therepresentativepatientisshown・

3．Improvement of thoracolumbar kyphosis・Thoracolumbarkyphosis waswellcorrectedimmediatelyafter
OPerationandthiswasmaintainedatfinalfollow−uP・Adequate

Patient3

lumbarlordosiswasmadepostoperativelyinallcases，andwas
maintained．
Preoperativescoliosisandlumbarkyphosiswere830and＋530
andpelvicobliquitywas380（Fig−5）・Pediclescrewfixationinto

Results

multi−levelsinthelumbarsplneWaSPerformed．Postoperatively，
Scoliosisandlumbarkyphosiswerecorrectedto270and−80and

Theageatoperationaveraged14years（rangel1−17）andthe

pelvicobliquitywascorrectedto120（Fig−6）・Nodeteriorationof

mean observationperiodwas52months（range24−118）・

scoliosis，lumbarkyphosisandpelvicobliquitywasobservedat

Preoperative andpostoperativeradiographic dataareshownin

nnalfollow−up（38monthsaftertheoperation）（Fig−7）・

Tablel．Themeanpreoperativescoliosiswas920（720−1200），the

184

SurglCalcorrectionofcoronalandsaglttalalignmentforlargesplnaldeform1tySeCOndarytoDuchennemusculardystrophy

DiSCuSSion

ThegoalofsurglCaltreatmentinDMDshouldbeastable，COm−
PenSatedspinewiththetorsobalancedoveralevelpelvis，pemit−
tlngCOmfortableandbalancedsittlng，thusencouraglnglmPrOVed
healthandfunctionalgalnS．
Recentreportshavesuggestedearly，preVentative，SPlnalinstru−
mentationandfusionforsplnaldeformltyandpelvicobliqultySeC−
OndarytoDMD．
Posteriorsplnalfusionandposteriorinstrumentationwiththeuseofsecond一generationinstrumentationsuchastheLuque−GalvestontechniquehasbeenconsideredthestandardsurglCal
Figure5・Patient3・Preoperativescoliosisandthoracolumbar

techniqueforsurglCaltreatmentofneuromuscularscoliosis．Thesekyphosiswere830and＋530，andpelvicobliquitywas380．

techniquesgenerallyleadtoanimprovedqualityoflifewithcor−
rectionofcoronaldeformltyandofpelvicobliqultyintherangeof
50−75％ofpreoperativevalues5・7r9・14・17I20）．M年iorcomplications
includingdeepinfection，instrumentationfailureandpseudarthro−
Sisarefoundin7745％oftreatedpatients5・6・7）
Thewidespreaduseofthird−generationinstrumentation has
ChangedourapproachtothesurglCaltreatmentofidiopathicsco1−
iosis23・24），Withsignificantcorrectionofsplnaldeformltyand
Patientsatisfaction，Withalowincidenceofcomplicationssuchas
instrumentationfailure22・23）．Inourpractice，Withoutanteriorrelease
andinstrumentationorfusion oflumbardeformities，theuseof
third一generationimplantsglVeSthesplneeXCellentcorrectionand

Satisfactorysolidity，addingtothestrengthofposteriorLOnlylnStru−
mentation，Withannalresultofnoinstrumentationfailuresanda
lowlossofcorrectionofbothspinaldefom1tyandpelvicobliqul−
ty・Pediclescrewsofthird一generationinstrumentationprovide

Figure6．Patient3．Pediclescrewfixationintomulti−1evelsinthe

bilateralsegmentalfixationofthesplneandtheapplicationof

lumbarsplneWaSperformed・Postoperatively，SCOliosisandthora−

Selectivepowerfuldistraction，COmPreSSionandthreedimensional

COlumbarkyphosiswerecorrectedto270and−180，andpelvic
ObliqultyWaSCOrreCtedto120．

forcesforthesplnemakeorpreservelumbarlordosis・ThemaJOr
advantageSOfpediclescrewsofthird−generationinstrumentation
arethestable丘Xationthatisachievedandthepreservationofseg−
mentallumbarlordosis・Inadditiontotheseadvantages，thecurrent
authOrsusedmultiplepediclescrews（5−8screws）intomulti−levels
inthelumbarSPlne，Whichprovidedpowerfulforcesfortheeach
Splne，COrreCtlngSCOliosisandconvertedlargelumbarkyphosis
intolumbarlordosis．Mostpreviousauthorsusedhooksandsub−
laminarwiresinthelumbarsplne，Whichdonotproviderigidsta−
bility，Particularlywithregardtocontrollingrotationofthesplne・Theauthorsdonotbelievethathooksandsublaminarwiresinthe
lumbarsplneSareenOughtoproviderigidstabilityandcontrol
rotationofthesplne．Multiplepediclescrewsintomulti−levelsin
thelumbarsplnePrOVidegreaterrigiditycomparedwithhooksor
Sublaminarwires．Strong anchors are neededbecause oftheincreasedlossofmuscularstabilityinDMDthatcauseasymmetri−Figure7．Patient3．Nodeteriorationofscoliosis，thoracolumabar

CalmusclebalanceleadingtosplnedeformltyprOgreSSion・The

kyphosisandpelvicobliquitywereobservedatnnalfollow−uP（25authorsbelievethatpediclescrewnxationintomulti−levelsinthe

monthsaftertheoperation）．

lumbarsplneSPrOVidesasolidfoundation，OnWhichtherestofthe
SPlnemaybehelduprightandwe11balancedwithoutrotation，
1eadingtosplnaldeformltyandpelvicobliquitybeingwellcorrect−

185

SurgiCalcorrectionofcoronalandsagittalalignmentforlargespinaldeformtysecondarytoDuchennemusculardystrophy

edandmaintained．

tiontolowerlumbarspine（L5），andthereare manyproblems

Theauthorssuggestanotherexplanationforthisexcellentcor−

associatedwithit2r3・11・15・16）．ThedisadvantageSOfinstrumentation

rectioninthatpatientswithDMDhavecurveflexibility・Inour

tothesacropelvisincludealongeroperatlngtime，greaterblood

study，allpatientshadnexiblescolioticcurveSPreOPeratively・The

loss，ariskofnonunion，andpelvicpain．Forthesereasons，SOmeauthorsareoftheoplnionthataposterior−Onlyapproachwithout

reportshavesuggestedinstrumentationandfusiontothelower

anteriorreleaseisindicated，eSPeCiallyforthosewithflexible

lumbarspine（L5），unlessthepelvicobliquityismorethanlOOand

curveswithDMD，andconsequently，eXCellentcorrectionofscol−

thescolioticcurvemorethan40013）．Comparlngfusiontothe

iosisandlumbarkyphosiscanbeachieved・

PelvisusingLuque／Galvestonimplantswithfixationbypedicle

Someauthorsreportedthatanteroposteriorspinalfusionincreas−

screwstoL5，Senguptaetal15）foundthatsatisfactorycontrolof

esdeformltyCOrreCtionandpelvicobliquity，anddecreasestherisk

PelvicobliquityandCobbanglewasachievedwithfixationatL5，

Ofpseudarthrosisinneuromuscularscoliosisincludingscoliosis

PrOVidedthatthescoliosiswasrelativelysmal1andpatientswere

secondarytoDMD，incomparisonwithanteriororposterior鮎a−

OPeratedonearly・Inourstudy，despiteal1patientspresentlngwith

tionalone5・7・9・14・17・20）．Basobas eta14）demonstratedthat selective

largescoliosis（Cobbangle＞720），largethoracolumbarlumbar

anteriorsplnalfusionandanteriorinstrumentationaloneisavai1−

kyphosis（Cobbangle＞＋420）andlargepelvicobliquity（＞204），

ablealtemativetostandardposteriorspinalfusionandposterior

theyunderwentinstrumentationandfusiontoL5andachieved，nOt

instrumentationwithorwithoutadditionalarLteriorsplnalfusionin

Onlygoodcorrectionofscoliosisandtoracolumbarkyphosis，butthemanagementOf neuromusculardefomities・Theyalsoshowed

alSoexcellentcontrolofpelvicobliqulty，WithoutmqOrCOmPlica−

anteriorspinalfusionandanteriorinstrumentationalOneiscompa−

tions．

rabletothecombinedapproach，withcurvecorrectionrateof

Inconclusion，eVenlargescoliosisandpelvicobliqultyseCOnd−

68％．However，theanteriorsurgicalprocedureofthesplneistech−arytoDMDwerewellcorrectedandmaintainedwithpedicle

nicallydifficultandisrelativelylnVaSiveforthispopulation・

SCreWfixationintomulti−levelsinthelumbarsplneStOL5uslng

Therefore，theposteriOrapproachinmanywaysislessdifficult

third−generationinstrumentation・Largethoracolumbarkyphosis

andisfami1iarrouteformostsurgeons．Inourstudy，theprimary

WaSalSoimproved，andadequatelumbarlordosiswasmadeand

CurVeCOrreCtionof68％wasobtainedwithaslightdeteriorationat

maintained．

nnalfollow−uPandwascomparabletoBasobas

sresult・・

Conclusions

SpinalinstrumentationandfusiontoL5ratherthantothesacrum，isrecommendedforselectedpatientswithscoliosissec−
OndarytoDMD．RecentreportssuggestfusiontoL5Shouldbe

Theauthorshaveperformedsurgery，uSlngPediclescrews，and

Performedinearlycaseswithoutsignincantpelvicobliquity，and

fusiontoL5intenpatientswithscoliosismorethan700secondary

thatspinalinstrumentationandfusiontosacrumOrPelvisshould

toDMD．Largespinaldeform1tyandpelvicobliquitywerewellbeperfbrmedinlatecaseswithmorethan400Scoliosisandpelvic

correctedandmaintainedwithpediclescrewnxationintomulti−

obliqultymOrethanlO

18・15・19）・However，thereisnotyetagree−levelsinthelumbarsplne，uSingthird一generationinstrumentation・

mentastotheleveltowhichthesplneneedstobefused21・22）・Inthe

PreoperativethOracolumbarkyphosiswasparticularlyimproved

nonambulatorypatient，ithasbeenwelldocumentedthatan

andadequatelumbarlordosiswasmadepostoperatively，andwas

increaseinthesedeformitiesisdirectlyrelatedtoadecreaseinmaintained．

functionbecauseoftheinabilitytohaveastableseatingbasethatRe鎚remces

requirestheuseoftheupperextremitiestostabilizetheseatlng

POSture．Addressingthespinaldefomityhasbeenshowntoeffec−
tivelycofreCtPelvic tilt．Pelvic obliqultyWaS duetothel）Ali，R．M．，etal．：Functionalandradiographicoutcomesafter

SuPraPelviceffectsofthescoliosis・Frischut8）etalfoundthat

Surgeryforadultscoliosisuslngthird−generationinstrumenta−

SuPraPelvicti1twaseffectivelycorrectedbycorrectingthespinal

tiontechniques．Spine．，28：1163−1169，2003・

deformltywhereascorrectionofdisplacedhipsdidnotcorrectsuch2）Allen，B．L．，etal．：TheGalvestontechniqueofpelvicnxation

adefomity．Wild22etalnotedaspontaneouscorrectionofpelvic

withL−rOdinstrumentationofthesplne．Spine．，9：388−

ObliqultyafterthescolioticdeformltyWaSadequatelyaddressed・In

394，1984．

theirseries，a11weretreatedwithacombinedanteriorandposterior3）Alman，B．A．，etal．：Pelvicobliquityafterfusionofthespineincorrectionandfusionwithoutinclusionofthesacrum．Basobaset

Duchennemusculardystrophy．JBoneJointSurg・Br・，81：821−a14）reportedexcellentcorrectionofpelvicobliquitywithselective

824，1999．

anterior fusion andinstrumentation withoutinclusion ofthe4）Basobas，L．，etal．：Selectiveanteriorfusionandinstrumentation

SaCrum．ThecurrentauthorsareofopinionthatpelvicobliquitylS

forthetreatmentofneuromuscularscoliosis．Spine．，28S：245−
248，2003．

effectivelycorrectedafterthescolioticdeformltyWaSadequately
addressedevenifsplnalinstrumentationandfusiontoL5・

5）Benson，E．R．，etal．：Resultsandmorbidityinaconsecutive

FurthermOre，POSteriorinstrumentationandfusiontothesacrumOr

seriesofpatientsundergolngSPinalfusionforneuromuscular

Pelvisistechnicallydifficultcomparedwithposteriorinstrumenta−

SCOliosis．Spine，23：2308−2318，1998．

186

SurgicalcorrectionofcoronalandsagittalalignmentforlargespinaldefomitySeCOndarytoDuchennemusculardystrophy6）Bridwell，K・H・，etal・：ProcessmeasuresandpatienVparenteval−

Spine．，27：2072−2079．2002．

uationofsurgicalmanagementOfspinaldeformitiesinpatients

16）Sink，E・L・，etal・＝Maintenanceofsagittalplanealignmentafter

Withprogressiveflaccidneuromuscularscoliosis（Duchennels

Surgitalcorrectionofspinaldefomityinpatientswithcerebral

muscular dystrophy and spinal muscular atrophy）．

Palsy．Spine．，28：1396−1403．2003．

Spine，24：1300−1309，1999．

17）Shufnebarger，H・L・，etal・：Anteriorandposteriorspinalfusion：7）DruInmOnd，D・S・：Neuromuscularscoliosis：Recentconcepts．J

Stagedversussame−day．Spine．，16：9307933．1991．

Pediatr．Orthop．，16：281−283，1996．

18）Sussman，M．D

eyal．：Instrumentationandfusionofthethora−

COlumbarspinefortreatmentofneuromuscularscoliosis．

8）Frischut，B・，etal・‥Pelvictiltinneuromusculardisorder．Jpedi−

atr．0血op．B．，9：221−228．2000．

JournalofPediatricOrthopaedics．，16：304−313．1996．

9）Hopf，C・G・，etal・：One−StageVerSuStWO−StageSPinalfusionin19）Sussman，M・D・：Advantageofearlyspinalstabilizationandneuromuscularscolioses・JPediatr．Orthop．，9：234−243．2000．

fusioninpatientswithDuchennemusculardystrophy・JPediatr

10）Lenke，L．G．，etal．：Cotrel−Doboussetinstrumentationforad0−

O血op．，4：532−537．1984．

1escentidiopathicscoliosis．JBoneJointSurg．Am．，74：1056−

20）Tsirikos，A・Ⅰ・，etal・：Comparisonofone−StageVerSuStWO−Stage

1072．1992．

anterOPOSteriorspinalfusioninpediatricpatientswithcerebral11）Mehdian，H．etal．，：Spinalstabilizationfor scoliosisin

Palsyandneuromuscularscoliosis．Spine．，28：1300−1305．2003．

Duchennemusculardystrohy．：eXPeriencewithvarioussublam−21）Whitaker，C．，etal．：TfeatmentOfselectedneuromuscularinarinstrumentationsystem．Neur0−0rthopedics．，7：74−

Patientswithposteriorinstrumentationandarthrodesisending

82．1989．

Withlumbarpediclescrewanchorage・Spine・，25：2313−
2318．2000．

12）Miladi，LTりetal・：Iliosacralscrewfixationforpelvicobliqui−22）Wild，A・，etal・：Issacralinstrumentationmandatorytoaddress

tylnneurOmuSCularscoliosis．Spine．，22：1722−1729．1997．

PelvicobliquityinneuromuscularthOracolumbarscoliosisdue13）MubarakS・J・，etal・：SpinalfusioninDuchennemusculardys−
trophy：fixationandfusiontothesacropelvis？JPediatr

myelomenlngOCele？Spine．，26：E325−9．2001．

O止hop．，13：752−757．1993．

23）Yal1iro，M・A・：Comprehensiveliteraturereview：pediclescrew
fixationdevices．Spine．，19：S2274−2278．1994．

14）SarWahi，V・，etal・＝Standardsinanteriorspinesurgeryinpedi−

atric patientswithneuromuscularscoliosis．JPediatr．

24）Yuan，H・A・，etal・＝AhistoriCalcohortstudyofpediclescrew

0止hop．，21：756−760．2001．

fixationinthoracic，lumbar，andsacralsplnalfusion・
Spine．，19：S2279−2296．1994．

15）Senguputa，D・K・，etal・‥Pelvicorlumbarnxationforthesurgi−

CalmanagementofscoliosisinDuchennemusculardystrophy・

187

Duchenne型筋ジストロフィーの中枢神経症状についての研究白石 一浩，名取 千枝子
要旨：Duchenne型筋ジストロフィーでは，精神遅滞，自閉症，てんかんといった，中枢神経症状を合併する事が多いと報告されている．当院での状況は，約33％に精神発達遅滞がみられ，27％に自閉症がみられ，22％にてんかんがみられた．今後筋力のみならず，精神発達面をもふくめたフォローのあり方が求められる．

結

はじめに

果（表）

1：＜精神発達遅滞の程度＞

Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）はdys−（グループ1）コミュニケーションがとれないものは2症例で，いずれも自閉症を合併しており，乳児期から言葉

trophinの機能異常によっておこる筋疾患である1）。最近
dystrophinとそのisoformsの中枢神経での局在が報告されるようになり，また発達遅滞の重症度，てんかん，自閉症，
統合失調症の合併といった，神経精神疾患のプロファイルとの遅れ，コミュニケーションの困雉を指摘されていた．
（グループ2）カルテ記載に発達の遅れが記載されていgenotypeとの関連も報告されるようになった．また，dys−
trophinが中枢神経シナプスに存在することが報告され，
DMD児における，知能障害が単に合併したというものではるものは5症例で，発達，知能指数は60−70であった．
（グループ3）カルテ上発達の遅れがないものは，15症例であった．

なく，現疾患特有のものであると考えられるようになってき
2：＜知的phenotypeとgenotypeの関連＞（グループ1）の2症例は，1例がexon47−52のdele一tion，もう1例はexon12のdeletionであった．

た臼・4）．

そうなってくると，今後，DMD児のフォローは行政機関においても，医療機関においても，筋力低下に伴う問題のみ（グループ2）5症例中遺伝子変異が明らかなものは1

ならず，DMD特有の神経精神疾患にも対応してゆく事が求められる．そのためには，最初に相談を受ける，小児保健，医療担当者がDMDの問題として，神経精神疾患もありうる

例で，eXOn48のdeletionであった．
（グループ3）の15症例中，遺伝子変異が明らかなのは，6症例で，その内訳はexon45のdeletionが2症例，ことを知ることが大切であり，支援の場も，運動発達の遅れ

48−52，47−52，43，49−50のdeletionが1症例ずつであった．

ている子供，精神発達の遅れている子供と，別けるのではな
く，柔軟に対応する窓口が必要なのではないか．
今臥 当院DMD患者の神経精神疾患のプロファイルをしらべ，genOtypeとの関連を調べた．また，自閉症合併症例の外来経過を報告し，今後のフォローのあり方について考察
した．

表（グループ1）コミュニケーションがとらないものは2症例
遺伝子変異：exon47−52，12のdeletion
自閉症合併：〟2
てんかん合併：2佗
統合失調症合併：0／2

対象と方法
当院入院中でカルテ記載から，精神発達遅滞（MR）の程（グループ2）発達の遅れがあるものは5症例
遺伝子変異：exon48のdeletion
自閉症合併：0／5
てんかん合併：〟5統合失調症合併：〟5度，自閉症，てんかん，統合失調症の合併の有無が判断できる22例．平均年齢22歳（12−謂歳）．精神発達遅滞の程度は（グループ1）言葉でコミュニケーションがとれない症例，（グループ2）カルテ記載に発達の遅れが記載されている症例，（グループ3）カルテ上精神発達遅滞の記載がなく，日常生活の観察，養護学校教師からの意見としても，遅れの指（グループ3）発達の遅れがないものは、15症例
遺伝子変異：exon45，48・52，47・52，43，4，・50のdeletion
自閉症合併：0／15
てんかん合併：〟15
統合失調症合併：0／15

摘がない症例の3グループに分けた．
自閉症，統合失調症の診断には，DSM−Ⅳを使用した．
自閉症合併症例については，養育者から，症例報告の許可を得た．

宇多野病院小児神経科
188

DuchemC型筋ジストロフィーの中枢神経症状についての研究

3：＜自閉症の合併＞

我々の検討では22例中3例（27％）とかなり多かった．入（グループ1）2症例と（グループ2）の1症例が自閉症診断基準を満たしており，現在，言語でのコミュニケー
ションは可能であった．

所している症例を対象にしており，母集団自体が，在宅が難しい症例であるため，偏った母集団であるためと考えられる．
100症例以上での検討による報告では，158例中6例，200例中15例であった3・8）．

4：＜てんかんの合併＞

DMDと統合失調症との合併は，我々の検索した範囲では（グループ1）の2症例は2症例とも，てんかんを合併していた．

ハツキリと合併率を出している報告は見られなかった91．これも，DMDの成人をフォローする医者が神経内科，小児科等で，統合失調症に馴染みが薄いためではないだろうか．
Becker型では症例報告がある．統合失調症状と関連がある（グループ2）の5症例中2症例，（グループ3）の15
症例中1症例がてんかんを合併していた．
5例中4例が局在関連てんかん，1例は全般てんかんであった．

蛋白dysbindinがmdxマウスで異常があると言う報告もある10・川．

5：＜統合失調症の合併＞

これらの中枢神経症状の原因としては，dystrophinの異常が考えられるが，同胞症例でも知的に正常なものと，重度（グループ2）の2症例が幻覚，幻聴を訴え，抗精神薬内服中であった．1例は自閉症合併症例であった．

の遅れを伴うものとがいるように，dystrophinだけでは，
説明つかない．仮説として次のようなモデルを考▲えている（図参照）．dystrophinの代わりをするタンパクが存在し，6：＜自閉症合併症例＞

そのタンパクはC端末がdystrophinと似ており，本来dys−
trophinと結合するタンパクとも結合することができる．そ2歳時，言葉の遅れを保健所に相談．DQ73．CK高値のため，3歳時筋生検にてDMDと診断．現在12歳．学校でのため，dystrophin複合体（DC）とほぼ同じものを形成し，シナプスにて正常な知的活動を支えている．このかわりをし友達ができない．教科書は読めるが，内容がわかっていないと言う事を主訴に当院受診．

ているタンパクと結合するタンパクにも異常がみられると，中枢神経症状が現れる，というモデルである．今後この仮説

現在はほとんど車椅子．WISC−3ではtotalIQl18，
ⅤIQllO，PIQ124と精神遅滞は認めないが，対話は一方的で，関心に偏りがあり，自閉症，言語性学習障害と診断．学校とをmdxマウス用いて，検証したいと考えている．具体的には，DCを既知のたとえば，dystroglycanやdystrobrevinの抗体で，抽出し，dystrophinのC端末の抗体で，免疫沈降の連携をおこない，授業形態内容について，保護者をふくめて，意見交換をおこなった．母親は「なんとなく，自閉症かする実験を考えている．正常マウスであれば，dystrophinのバンドが検出されるはずであるし，もし，代わりのタンパ
クがあれば，mdxにて分子量の異なるバンドが検出されるはずである．

なと思っていたが，今まではっきりさせるのがいやだった」と話された．
考察
NomalmouSe

mdxmouse

DMDでは約3分の1の症例がMRを伴うと報告されている5）．DystrophinのC端側を共通に持つ，いくつかの短い
isoforms（Dp71，116，140など）が中枢で発現が認められており，それらと知能低下の程度の関連が注目されている．
Exon44より，3，側に欠失部位を含んでいる症例に，重度のMRが多く，それより，上流に欠失部位を含んでいる症例

今回の我々の検討でも，MRの合併は22例中7症例と今までの報告と同様の比率であった．genotypeとの関連では，全例で遺伝子変異が判明しておらず，症例数も少ないので，
統計的にはものは言えないが，報告されているような，

□△○

□△○

には，知的に問題のない症例が多いと報告されている．しかし，いずれの報告でも，例外が存在する6刀．

図；免疫沈降Exon44より，3，側に欠失部位を含んでいる症例のなかには，
知的に問題ない症例が6例あり，C端側のisoformsの欠矢があれば，必ずMRを伴う訳ではない事がわかる．

以上のことから，DMDには一般人口より，高い比率で精DMDと自閉症との合併の報告は，最近になって増えてき神発達に問題を持つ可能性が示唆された．それに対応してゆくことが，これからの保健，医療現場には求められてくる．

ている．おそらくは，筋疾患自体が数も少なく，専門病院でフォローされるため，自閉症という，別の専門分野の対象疾患に関心のある医者が少なかっためではないか．昨今の自閉今まで対応が進まなかった理由として，提示症例からわかることとして，医療側も親側も，DMDという診断がついた上症への関心の高まりのため，診断される症例が増えてきているのではないだろうか．

にさらに，知的障害，自閉症という診断をすることへの，た
めらいのようなものがあるのではないだろうか．現状では，

189

Duchenne型筋ジストロフィーの中枢神経症状についての研究

小児期に診断をうけず，適切な学習援助がないために，持っている力を十分に発揮できないでいるDMD自閉症合併児がBeckermusculardystrophy．NeuroIRes2004；26：83−7．

いるかもしれず，今後は小児保健医療に携わる側として相談しやすい窓口をつくっておく必要があると思う．

3）中村有里，宮崎良樹，熊谷俊幸，ら．ジストロフイノバ
チーの多様な中枢神経症状．について 脳と発達

deletions and cognitiveimpalrmentin Duchenne／

当院では，つぎのような形でDMD児をフォローしてゆこうと考えている．

2008；40；10−14．

4）LidovHG，ByersTJ，WatkinsSC，etal．Localizationof
dystrophintopostsynapticregiOnsofcentralnervous

就学前には，親もまだ，DMDと診断されたショックから，まだ抜けられてない場合もあり，MR，自閉症の症状が軽微なものであれば，精査を先にのばしてもよいかと考えている．

systemcorticalneurons．Nature1990；348（6303）725−8．
5）EmeryAEH．GeneralnervOuSSyStem．In：Motulsky

経験上，この時期に，知的な問題の事を説明すると，「筋力が低下するだけでも大変なのに，知的にも問題があるなんて

AG，ed．Duchennemusculardystrophy2．NewYork．：

思いたくない」と言う親もいる．親が知的な遅れに気づき，就学後，学習面，対人関係面で親が問題と感じた時には，担6）BardoniA，FelisariG，SironiM，etal．Loss of Dp140

当医に気軽に相談できるようにしている．そのためにも日々の診察で，友達と遊んでいるか，学校での勉強はどうかとい

impalrment dystrophinopathies．NeuromosuculDisord

った，筋力以外のことも関心を持って話を聞くように心掛けている．

7）FelisariG，MrtinelliBoneschiF．BardoniA，etal．Loss

自閉症が疑われる症例に対しては，WISC−3を実施し，必要ならITPAも行っている．結果を親に説明し，希望があれ

mentin Duchenne dystrophy．Neurology2000；55：559−

ば，学校へも連絡し，今の学校で可能な，授業形態等について，話し合いをもっている．

8）WuJY，Kuban KC，AllredE，et al．Association of

結論9）Melo M，Vieira AH，Passos−Bueno MR，et al．

0ⅩfordUniversityPress，1987：99−106．

regulatory sequencesis associated with cognitive

200；10：194−9．

ofDp140dystrophinisoform andintellectualimpalr−

64．

Duchenne muscular dystrophy with autism spectrum
disorder．JChildNeurol．2005；10：790−5．

AssociationofschizophreniaandDuchennemusucular
dystrophy．BrJPsychiatry．1993；162：711−2．

当院においでも，従来の報告とおなじように，DMDの自10）Abe M，AraiM，Maehara k，etal．A case ofBecker

閉症合併症例は22症例中3例と，一般人口に比べて多かっmusculardystrophywithschizophrenicsymptoms．No

た．今後，小児保健，医療において，DMD児のフォローは，

ToShinkei．1990；42（11）：1061−6，

筋力低下のみならず，精神発達，対人関係面の発達にも，関11）Roy V．Sillitoe，Matthew A．Benson，DerekJ．Blake，

心を向けてゆく必要があると考える．

Richard Hawkes．AbnormalDysbindin expressionin
cerebellar mossy fiber synapsesin the mdx mouse文献

modelofDuchenne muscular dystrophy．J Neurosci．
2003；23（16）：6576−85，

1）HoffmanEP，BrownRHJr，KunkelLM．Dystrophin
theproteinproductoftheDuchennemusculardystro−
phylocus．Ce111987；51：919−38．
2）GilibertF，FerreiroV，DalamonV，SzijanI．Dystrophin

190

Becker型筋ジストロフィー患者（含剖検例）の症状発現
一中枢神経系を中心として−足立 克仁1），斎藤 美穂1），相木 節子1），川井 尚臣1），乾 俊夫2），
橋口 修二2），馬木 良文2），野崎 園子3），香川 典子4），佐野 寿昭4）
要旨：徳島病院外来・入院のBecker型筋ジストロフィー8例（24〜77歳）と1986〜2002年に当院で死亡し剖検したBecker型6例（39〜58歳）について中枢神経系を中′いこして検討し，さらに骨格筋横能，心横能との関連も調べた．Becker型の診断は，遺伝型，臨床所見・経過に加え，筋のジストロフィン免疫組織化学，またはジストロフィン遺伝子の検索により行った．
中枢神経系についての合併症状は，幻覚のある症例が2例あった．頭部MRl，CTでは前頭頭頂葉に軽度の萎縮がみられ，剖検では，脳溝の開雛がみられ，脳萎柏が示唆された．前頭葉で調べた神経細胞には著変はなかった・これら症例の骨格筋機能は下肢横能障害度4〜8で，年齢を考慮するといづれも高度に障害されていたが，心横能の障害は軽度であった．
Becker型患者には軽度ながら骨格筋．心筋にDuchenne型患者と同様な異常がみられることが知られているが，中枢神経系にも軽微な異常があることが示唆された．

プチド（BNP）値幻などを調べた．
はじめに結
我々はDuchenne型筋ジストロフィー女性保因者には骨格筋，心筋あるいは中枢神経系の障害がときに認められ，本保果

1．Becker型の外来4例（24〜46歳）と入院4例（57〜
77歳，入院期間は17〜30年）：

因者には軽微ながらDuchenne型患者と同様な病態が存在することを報告した1）．

1）中枢神経系では，合併症として幻覚，陳旧性脳出血，
無症候性梅毒などがみられた（表1）．明かな精神遅滞を示す症例はなかった．外来4例の頭部皿では，

本論文ではDuchenne型女性保因者と同じdystrophinopa−
thyであるBecker型患者について剖検例も合わせ，中枢神経系を中心に検討し，骨格筋，心筋についても調べた．

3例に前頭頭頂葉で軽度な萎縮像がみられ（図1），
1例で右後頭葉皮質に限局性にヘモジデリン沈着像が認められた．入院4例の頭部CTでは70歳代の3例に

対象と方法

前頭葉の萎縮がみられた（図2）．
対象は，徳島病院外来・入院のBecker型8例（24〜77歳）

表1対象患者（Becker型）の一覧表と1986〜2002年に当院で死亡し剖検したBecker型6例（39輌血〜58歳）である．死因は4例の呼吸不全と2例の心肺不全で
あった．

症例 年齢
診断根拠
発現量 入院期間 神経系合併症
外来1 24
exo
の欠失
（−）
（−）
外来2 37
patc叫こ染色ト）
陳旧性脳出血外来3 42exon45−52の欠失 23％ （−）
無症候性梅毒Becker型の診断は，遺伝型，臨床所見・経過に加え，筋のジストロフィン免疫組織化学，またはジストロフィン遺伝
子の検索により行った．遺伝子診断がなされた10例の同遺外来4 46exon4547の欠失
入院1 57exon4549の欠失
入院2 71exon4547の欠失
入院3 75exon4547の欠失
入院4 77exon4547の欠失
剖検1 50●
剖検6の兄
剖検2 52●
母がde丘niteca∫der剖検3 39■ patcbyに染色
剖検4 47■ exon12−19の欠失
剖検5 53● exon3Jの欠失
剖検6 58■ exon3，4の欠失 12％

伝子欠失部位はexon3，4，3−6，12−19，45−47，45−49，45−52であり，いづれもhotspotであった（表1）．
これら症例について，中枢神経系は頭部CT，頭部MRI所
見を検討した．さらに，剖検例については脳重量，脳病理組織を調べた．
また，骨格筋機能として下肢機能障害度，血清CK活性値，筋試料のwesternblotによるジストロフィンの発現量2）など

（−）

（−）

27年
17年

精神症状（幻覚）
（一）

27年
30年

（−）
（−）

4年

（一）

14年
12年
6年
26年
20年

失外套症候群（−）（−）（−）
精神症状（幻覚）●：死亡時年齢を検索し，心機能として症状，心胸郭比，血祭心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド（ANP）倍3㌧ 血渠脳性ナトリウム利尿ペ2）骨格筋機能として，下肢桟能障害皮は4〜8で，筋障害としての血清CK活性倍は131〜3052IU／L（正常咽立病院概括徳島病院内科〒776−8585 徳島県吉野川市鴨島町敷地13541の同 神経内科，胡同 臨床研究部，4億島大学人体病理
191

Becker塑筋ジストロフィー患者（含剖検例）の症状発現一中枢神経系を中心として−

表2 前頭葉を中心とした中枢神経系所見
神軽系合併症剖検t識y 剖検と52y
剖検3：39y 剖検4・47y 書瞼5＝5恥 剖検6：鰭y（−）
失外套症候群 （−）
（−〉
（−）
精神症状

剖検死因
脳重量

呼吸不全 呼吸不全
1200g
970g

心肺不全 心肺不全
1400g
1250g

呼吸不全

呼吸不全

1250g

12∝Ig

張マクロ所見 」記載無し 薄い灰白質
小脳萎縮

記載無し 記載無し

記毅無し

脳萎縮
（ルーペ像）

未検索

（＋）

（＋）

（＋）

未検索

未検索

小脳萎縮

虚血性変化

（−）

（＋）

（＋）

（−）

（−）

（W）

（−）

（W）

（−）

（−）

（−）

（−）

（−）

（−）

（−）

（−）

（−）

（−）

CTR：46％
ANP；5．2

CTR：50％A脾：7．5

CTR：50％
ANP：25．8

CTR：52％
ANP：乳3アミロイド様球状体

8NP：仇4

8NP：2．0

8ⅣP：32．1

1主NP：4．9

白質内異所性
神経細胞

歩行不能
Sb喝e5

歩行可能
Stage4

歩行可能
St喝e4

歩行可能
St喝e4

匡＝ 頭部MRI心機能と骨格筋機能．各症例毎に障害の程度は異なっていた．

CTR：46％

CTR：3S％

ANP：15．＄

ANP：8．，

m：84．1％
AⅣP：2軋0

魅NP：9．1

Ⅰ主Np：8．＄

8W：19．4

CTR：49．5％
Aがア：12．9
BNp：13．4

歩行不能
歩行不能
Sbgeg Stage8

歩行不能
st喝e8

歩行不能
Stage6

図3 前頭葉のルーペ像．いずれも脳溝の明かな開離がみられ，大脳萎縮が考えられた．
剖検5については脳清閑離がみられる前頭断も示した．

図2 頭部CT，心機能と骨格筋機能．各症例毎に障害の程度は異なっていた．

＜200）であった．筋試料のwesternblotによるジスト
ロフィン発現量は2例で調べたが，それぞれ23％，12％

考察（剖検例）でありいづれも高度に低下していた（表1）．
3）心機能として，心胸郭比は37．5〜64．1％で，血祭ANP

Becker型筋ジストロフィー患者について骨格筋障害と心値は5．2〜25．8pg／ml（正常＜43），血渠BNP値は0．4〜32．1pg／ml（正常＜18．4）であった．

筋障害5）はよく知られているが，中枢神経系についての病理所見も合わせた詳細な報告はみられない．しかし，中枢神経4）骨格筋障害，心筋障害と中枢神経系の関係では，明かな骨格筋症状に対し，心症状と中枢神経系の症状はみられないか軽度であった．

系にもジストロフィンは発現6）していること，また，本症患者には時に精神症状7）を伴い療養に支障がみられることか
ら，本論文では中枢神経系を中心に臨床・病理学的に検討した．

2．剖検例の呼吸不全死群4例と心肺不全死群2例：

本文に記載したように幻覚などの精神症状をもつ症例が目

1）発症年齢は5〜16歳で歩行不能年齢は15〜35歳であり幅がみられた．入院期間は4〜26年と長期に及ぶ例もあった．

立った．頭部MRI，CTにても大脳の萎縮がみられた．先に我々8）は同じdystrophinopathyであるDuchenne型での中枢神経障害について高度知能障害例を中心に検討し，Duchenne型では一次的な中枢神経障害の存在を述べた．そ

2）心胸郭比は心肺不全死群で52，54％と拡大していたが，呼吸不全死群では正常範囲内であった．
3）脳重量は心肺不全死群で12弧1400gであり，呼吸不の中で脳病理所見として，アミロイド様球状体と白質内異所性神経細胞が目立つ傾向にあることを示した．本論文では

全死群では970〜1250gであった（表2）．ルーペ像で検索できた3例で脳溝の開離がみられた（図3）．
このうち1例では前頭断も示し，脳溝の開離を確認しBecker型患者において頭部MRI，CTにて前頭葉を中心に脳萎縮がみられたことから，本病型においても主に前頭葉について脳病理組織を検索した．その結果，明かな異常所見はなた．前頭葉の神経細胞に著変は認めなかった．脳組織で2例に虚血性変化がみられた．

かったが，今後もより詳細な検索が必要と思われた．
一方，ジストロフィン遺伝子の欠失部位と中枢神経系，とくに精神遅滞との関連について報告9があり，より3，側に変異を有する症例に精神遅滞がみられると述べている．検索症

192

Becker型筋ジストロフィー患者（含剖検例）の症状発現一中枢神経系を中心として−

例には精神遅滞はなかったが，幻覚がみられた症例があり，
この症例のジストロフィン遺伝子の欠失部位はexon3，4と3）KawaiH，AdachiK．Kimura C et al：Secretion and45−49であった．いづれもhot spotであり，これらの変異がpatients with muscular dystrophy．Arch Neuro1

本例の精神異常を惹起したとは考えがたい．
筋試料で検索したジストロフィン発現量については

4）相木節子，赤池雅史，川井尚臣ほか：Duchenne型筋ジClinicalsignificance of atrial natriuretic peptidein

47：900−904．1990

23％，12％といづれも高度に低下していた．23％の例はMRIにて前頭頭頂菓萎縮があり，とくに12％の例は幻覚があり剖検

ストロフィーにおける心機能の血祭脳性ナトリウム利尿で高度な脳萎縮を認めた．Becker型患者の脳におけるジス
トロフィンの発現量と中枢神経系の所見との関係は今後もさ5）Saito M，KawaiH，AdachiK etal：Cardiac dysfunc−

ペプチド濃度による評価．臨床神経 36：7−11，1996
tion with Becker muscular dystrophy．Am HeartJ

らに検討を要す．
Becker型患者には軽度ながら骨格筋，心筋にDuchenne

132：642−647，1996

6）MehlerMF：Braindystrophin，neurOgeneticsandmen−型患者と同様な異常がみられることが知られているが，中枢神経系にも軽微な異常があることが示唆された．

talretardation．BrainResRev32：

なお，本研究は厚生労働省精神・神経疾患研究委託費（17指−8）によった．
文

277−307，2000

7）二村直伸，河本邦彦，高橋桂一ら：高度の精神発達遅滞を呈したBecker型筋ジストロ フィーの4兄弟例．臨
床神経 46：62−65，2006
8）坂東智子，川井尚臣，足立克仁ら：Duchenne型筋ジス
トロフィー症における知能障害の臨床的ならびに病理学的研究一高虔知能障害例を中心として−．臨床神経献

27：692−701，1987

1）足立克仁：Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の症状発現一骨格筋，心筋と中枢

9）FelisariG，BoneschiFM，BardoniAetal：LossofDp

神経系一．医療

140dystrophinisoformandintellectualimpalrmentin

60：603−609，2006

Duchennedystrophy．Neurology55：559−564，2000

2）小沢英二郎：ジストロフィン．学会出版センター．東京，1992193

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に合併した脳血管障害の2例
松村 隆介1），木村 隆二2）

キーワード：デュシェンヌ型筋ジストロフィーDuchennemusculardystrophy，脳梗塞cerebralinfarction，
心原性脳塞栓症cardioembolicinfarction，アテローム性動脈硬化症atherosclerosis）
認めた（Fig．3）．

緒言Duchennne型筋ジストロフィー（DMD）の合併症として，血液凝固能異常，血栓準備状態による肺梗塞，脳梗塞は予後を左右すると考えられる．
今回，DMDに脳梗塞を合併した，異なる2タイプの症例を経験した．
対象及び方法当院筋ジス病棟入院中患者で，脳梗塞を合併した2例について報告した．
結果

2症例ともDMD重症度stage8の患者で，拡張型心筋症が心エコーで確認されており，それぞれ心原性脳塞栓症と陳旧性梗塞巣を伴ったアテローム性脳梗塞の異なった病態が考えられた．DMD患者の合併症では，脳塞栓症，脳血栓症のいずれも生じる可能性があり，陳旧性脳梗塞を認めたがこれまで脳梗塞を疑わせる病歴は無かった症例では，DMDによる四肢筋力低下の為，脳血管障害が不顕性に生じている可能性が示唆された．
症

Fig．1．症例1．発症1時間半後のMRI拡散強調像で左小脳前葉に高信号領域を認めた．（diffusion−WeightedMRimageTR
7000／TE130）

例

症例1
29才，男性．食事は経口摂取で，電動車椅子使用しており，NIPPV等の人工呼吸器は使用していなかった．DMDの重症度ではstage8に相当し，以前から心エコーで拡張型心筋症様所見を指摘されていたが，心艦内血栓を認めた事はな
かった．2006年1月7日15時頃，急に右上肢の痔れと呂律困難を訴えた．
発症後約1時間半後に施行したMRIで左小脳前葉に拡散
強調画像のみに梗塞巣の急性期病変と考えられる高信号を認めた（Fig．1）．
血小板，凝固機能検査では，TAT，D−ダイマーが高値であった．心電図でAfは無く，心エコーで拡張型心筋症様所見を認め，EFは高度に低下しており（19％），左心房内に血栓形成を認めた（Fig・2）・脳MRAでは脳底動脈の閉塞像を

Fig．2．症例1．心エコーで心脛内血栓を認めた．

1）奈良医療センター神経内科
2I奈良医療センター
194Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に合併した脳血管障害の2例

Fig．3．症例1．MRAで脳底動脈に閉塞像を認めた．（MRA

Fig．5．症例2．脳MRAで左MCAに狭窄像を認めた．
（MRATR32／TE6．8）

TR32／TE6．8）

症例2
34歳男性．DMD重症度stage8，経鼻経管栄養で常時
NIPPVを行っていた．2006年2月9日午前9時ごろ急に呂律困難と耳嶋を訴えた．しかし，30分後には呂律困難は消DMD患者に合併した脳梗塞の報告は少なく，1982年，失した．MRIで脳幹，小脳には明らかな梗塞巣は見られな

Matsuishiら‖（Basilar artery occulusionin a case of考

かったが，左被殻内に陳旧性の梗塞巣を認め（Fig．4），脳MRAで左MCAに狭窄像を認めた（Fig．5）．心電図でAfは認められず，心エコーにて心腔内血栓は無く，頚動脈エコーも異常なかった．

察

Duchennne muscular dystrophy），2004年Diazら2）（RepeatedcerebralinfarctioninapatientwithDuchenne

muscular dystrophy），第110回日本神経学会東海北陸地方会での池庭らによる報告3）（心原性脳梗塞を来たした
Duchenne型筋ジストロフィー）があったが，心腔内血栓を認めた塞栓症は報告がなかった．1996年Hanajimaらの報告4）では，DMD患者の年間での脳梗塞の合併率は0．75％で，頻度的には低いものである．
DMDでは，拡張型心筋症により血栓準備状態が報告されている．Fusterら5）によると拡張型心筋症患者では年間3．5％に血栓形成が生じると報告されており，Katzら6）は拡張型心筋症患者の前向き調査で脳梗塞の発症率は年間1．7％で，心エコーでEF28％未満の患者では血栓形成のリスクがEF28％以上の症例の2倍になり，心房細動の合併でリスクが更に高まると報告している．症例1では心房細動は認めなかったが，EFが高度に低下しており，心腔内血栓形成のリス
クは高い状態であったと考えられた．
また，症例2では臨床症状に合致した梗塞巣の同定には至らなかったが，左MCAの狭窄像と左被殻の陳旧性脳梗塞が確認され，アテローム性血栓症と考えられた．川井らが報告した1例に剖検で発見された脳梗塞で，四肢筋力低下のため不顕性であったと考えられた症例4）があり，症例2はこれに合致していると考えられた．
Duchenne型筋ジストロフィーの合併症で脳塞栓症，脳血栓症のいずれも生じうることが示唆された2症例であった．
文

Fig．4．症例2．脳MRIで左被殻に陳旧性脳梗塞を認めた．

献1）MatsuishiT，YanoE，TerasawaKetal：Basilarartery
OCCulusionin a case of Duchennne muscular dystro−
phy．Brain Dev1982；4：379−384，（MRIT2−WeightedimageTR4200／TElO8）2）Diaz Buschmann C，Ruiz Falco ML，Tamariz Martel
Moreno A et al：Repeated cerebralinfarctionin a

195

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に合併した脳血管障害の2例

patient

with

Duchennesmuscular5）FusterV，GershBJ，GiulianiERetal：Thenaturalhis−

dystrophy．Rev

tory ofidiopathic dilated cardiomyopathy．AmJ

Nuero12004；38：533−536

Cardiol1981；47：525−31

3）池庭千鶴，安間文彦．酒井素子ら：心原性脳梗塞を来たした
Duchenne型筋ジストロフィー（会）．臨床神経学

6）KatzSD，MaranzPR，BiasucciLetal：Lowincidenceof
strokein patients with heart failure：a prOSpeCtive

2005；45：161

Study．AmHeartJ1993；126：14176

4）HanajimaR，KawaiM：Incidenceofcerebralinfarction
inDuchenne Muscular Dystrophy．MUSCLE NERVE
1996；19：928

196

Duchenne型筋ジストロフィー高年齢者における脳萎縮について
本家 一也，大野 一郎，石山 千春，高筒 秀一

要旨：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では高年齢者において精神症状を認める患者が多くなってきているが，ジストロフィン異常による中枢神経障害が関係している可能性もある．本研究ではDMD高年齢者における脳萎縮の頻度や遺伝子異常型，lQとの関連，さらに脳形態やIQの経時的変化について検討した．2005年現在で30歳以上となっているDMD患者7名において頭部CT検査を2001年と2005年，tQ検査を2000年と2005年に行ない，検討した結果，全例に脳萎縮を認め，それは進行性であった．また，中等度の脳萎縮を認めた2例
でVIQの低下を認めた．脳萎縮の程度と遺伝子異常型との関連はなかった．
KeyWords：Duchenne型筋ジストロフィー，高年齢，脳萎縮，進行性，IQ
WAIS−Rを用いて行なった．

はじめに
表1
Duchenne型ジストロフィー（DMD）はジストロフィン遺伝子の変異に基づくジストロフィン蛋白の発現異常によ

対象患者

Case Deletion Age（2005）

mentalretardation

ExonNo．
0
0
0

一

3

2

0

3

■

0

2

︶

3

ヽ

0

3

3

′
0

0

0

7

3

′

4

N N N N N N N

3

3

4

年齢者における精神症状が長期入院や人工呼吸管理などの環境因子によるものか，あるいはDMDの中枢神経障害による0

3が多い1）が，一方で人工呼吸管理を受けているような高年齢者において精神症状を認める患者が多くなってきている．高

3

4

2

ジストロフィン異常が関連している可能性がある．DMD若年患者では精神発達障害，言語発達障害の合併を認める患者

Ⅶ55︒■41・25214︒
5︒●

1

り発症する．ジストロフィン蛋白は骨格筋だけではなく，中枢神経系にも存在するため，DMDにおける中枢神経障害にものかは不明であるが，深刻な問題となってきており，その病態を明らかにし，的確に対応することが求められている．
DMD患者で脳萎縮を認める例は以前より報告2）されている
00

が，人工呼吸管理を受けている高年齢者での報告は見当たらず，また，脳萎縮がDMDの病態の一部なのかについても不明のままである．本研究ではDMD高年齢者における脳萎縮の頻度や遺伝子異常，知能指数（IQ）との関連，さらには果

1．脳萎縮と遺伝子異常部位の関連
2005年の検査で脳・頭蓋面積比率が80％台と中等度の脳

脳形態やIQの経時的変化についても検討した．
方

結萎縮を認めた症例2，4のジストロフィン遺伝子欠失部位はそれぞれExon45−50，52であった．一方，脳・頭蓋面積比法率が90％台と高年齢にもかかわらず比較的軽度の脳萎縮であった症例3，5，6，7の欠失部位はそれぞれ4−12，1，44，
48−50であり，Exon44以後に遺伝子異常を認める症例で脳当院で入院療養中のDMD患者のうち，2005年現在で30歳以上となっている7名（表1）において患者，家族の了解のもとでIQ検査を2000年と2005年に，頭部CT検査を2001

萎縮が強いということはなかった（表2）．
2．脳・頭蓋面積比率およびその変化

年と2005年に行ない，脳萎縮の有無，脳萎縮の経時的変化

2001年および2005年の頭部CT検査における7名の脳・頭ならびにIQ値，IQ値の経時的変化について調べた．また，脳萎縮と遺伝子異常部位，IQ検査値との関連についても検蓋面積比率の平均（範囲）はそれぞれ92．27（90．30−96．43），
90．12（85．80−94．76）であり，2001年に比べ2005年で有意に低下討した．頭部CTにおける脳萎縮についてはPopnetの面積計算ソフトを用いて脳・頭蓋面積比率を計算し，数値化した（図1）．なお，患者ごとに同様のスライス面での脳・頭蓋面していた（p＝0．018）（Wilcoxonの符号順位検定）．各患者における脳・頭蓋面積比率は症例1で91．91から88．29％（図2），
症例2で91．51から85．8％（図2），症例3で91．34から

積比率を計算し，経時的変化を検討した．またIQの測定は

国立病院機構医王病院
197Ducheme型筋ジストロフィー高年齢者における脳萎縮について

Popnet面積計算ソフトを使用
脳実質＋脳室の面積
頭蓋面積

×100％

図4

図1 脳・頭蓋面積比（B−Cratio）率の測定

2005

2001
92．96％

91．87％

図5
2005年において頭蓋面積比率が最も減少した症例2で妄想などの精神症状が出現し，IQ検査が拒否されたため，IQの変化については6名での検討となった．WAIS−Rを用いて検査したが，全例で動作性IQ（PIQ）は測定不能であった．
2000年および2005年における6名の言語性IQ（VIQ）値の平均（範囲）はそれぞれ87．2（71−96），83．3（54−105）で全

図2

体としては有意な変化はなかった（Wilcoxonの符号順位検定）．各症例での変化については，症例1でⅤIQが91から54へとかなり低下していたが，その他の症例では大きな変化はなく，2回のⅤIQ値は症例3で71，71，症例4で85，80，
症例5で93，98，症例6で96，105，症例7で87，92であった（表2）．
表2 検査値の変化
Case DeletioJI Age B・CRatio％
ExonNo．（2005） （2001）

0 ノ

0
7

▲ ‖ 0
爪 y

1

′ 0
文 U

爪 y

4

3
7

0 ノ

1

q ′
0 ノ
4

87．2

83．3

7

54NT71紬9805︐2

5︐11027185肘︐6卵

0 0

0

8

爪 7
0
2
8
7

（図4），症例7で92．96から91．87％（図5）と各症例とも
2001年に比べ2005年で減少していた（表2）．
3．IQ値とその変化＃92．278

90．7％（図3），症例4で90．3から87．99％（図3），症例5で91．44から91．43％（図4），症例6で96．43から94．76％

朗513430劇舶邦
lノ
l0
lノ
爪q
U′
lq
′ノ
0爪
270ノ凸70

Mean（range）

03
33
23
233
一t
3J
／0
3

︼345′07

図3

N5
D■
0
．
1Z
2l
5朋胡
54
400
4

1

2005
87．99％

B・CRatio％（2005）＃90．12（90．30−96．43）（85．80・，4．7 ）（71・96）（54・105）＃P＝0．018（Wilcoxon）

4．脳萎縮とIQとの関連
2000年，2001年の検査では頭蓋面積比率とVIQ値には，とくに相関関係は認められなかったが，2005年では頭蓋面
198

Duchenne型筋ジストロフィー高年齢者における脳萎縮について

積比率が88．29％と3．62％低下した症例1でⅤIQが91から54に低下し，頭蓋面積比率が85．80％と5．71％低下した症例2との関連についてはさらに検討していく必要がある．ただ，では精神症状が出現し，IQ検査もできなかった．頭蓋面積

脳萎縮が重力による形態上の変化や栄養障害，呼吸障害などによる二次的なものである可能性もあり，また，左右差があ

比率が87．99％と2．31％低下した症例4でⅤIQが85から80にわずかながら低下した．なお，頭蓋面積比率の低下が0．01％
から1．67％で2005年の頭蓋面積比率が90％台であった症例

る場合は無症候性の脳梗塞が関係している可能性もある．今後，脳萎縮がジストロフィン異常による細胞障害や脳血流障
害などのDMDの本質的な中枢神経障害であるのかについて

3，5，6，7ではⅤIQの低下は認められなかった（表2）．

高機能MRIなどを用いたDMD高齢者での詳細な検討が必
要である．

考

察
論

ジストロフィンには数種類の中枢神経系のアイソフォーム
がある3）が，それらの生理的機能は分かっていない．今まで

DMD高年齢者において脳萎縮の頻度，遺伝子型，IQとの関連について調べ，さらに脳萎縮，IQの経時的変化について検討した結果，脳萎縮は30歳以上のDMD患者全員に認若年DMD患者における遺伝子欠失型と知能障害や自閉症などの中枢神経障害との関連が議論されてきており4刷，Exon44前後で中枢神経障害の合併に違いがあるのではとのめられ，しかも，進行性であった．また，中等度以上の脳萎縮患者ではIQ低下や精神症状が認められ，脳萎縮がジスト
ロフィン異常による中枢神経障害の一つであり，精神症状に

報告6）もあるが，結論は出ていない．一方，DMDでは人工呼吸管理により高年齢となっている例も多くなっており，これらの患者でジストロフィン欠損による中枢神経障害が出現してきている可能性もある．

も関連している可能性が考えられた．なお，脳萎縮とDMD
遺伝子異常型との関連は特に認められなかった．

DMD患者における脳萎縮については1990年代までには
CTやMRIによる検討がすでにおこなわれ，大脳皮質の萎縮についても報告2）されている．しかし，脳萎縮の経時的な変化についての報告は見当たらず，また，人工呼吸管理下の文

献1）DubowitzV．Intellectualimpairmentinmusculardys−
trophy．ArchDisChildh1965；40：296−301．
2）YosiokaM，OkunoT，HondaYetal．Centralnervous

DMD高年齢者についての報告もないようである．そこで，
本研究ではDMD高年齢患者における脳萎縮について経時的変化を含め，検討した．

SySteminvoIvementin progressive muscular dystro−

脳病変の把握にはCTよりMRIの方が有用であるが，phy．ArchDisChildh1980；55：589−594．

2001年時点で当院にはMRIは設置されておらず，また，対象患者が鼻マスクか気管切開による人工呼吸管理下であり，MRIでの検査が困難なため，CTでの検査をおこなった．

3）GoreckiDC，BarnardEA．Expressionofthedystrophin
COmplexinthebrain．Dystrophin（editedbyBrownSC，
LucyLA）CambrigeUnivPress，Cambrige，1997，plO5−

脳萎縮については頭蓋面積比率で数値化を行ったが，放射138．

線科医によるCTの読影では頭蓋面積比率95％前後は正常，
91％前後は軽度，80％台は中等度の脳萎縮との判定であった．今回の検討では，30歳以上のDMD患者全員に軽度から中等度の脳萎縮を認め，しかも進行性であるといったショッ

4）denDunnenJT，CasulaL，MakoverAetal．Mapping

キングな結果であった．また，DMDに認められる脳萎縮は

5）LenkU．HankeR，ThieleH．SpeerA．Pointmutationat

前頭葉萎縮であり，頭蓋面積比率が80％台となった中等虔
以上の脳萎縮症例でIQの低下や妄想，不眠などの精神症状

the carboxyterminusofthehuman dystrophin gene：

Ofdystrophinbrainpromoter：adeletionofthisregion

is compatiblewith normalintellect．Neuromuscul
Disord1991；1：327−331．

implicationsforanassociationwithmentalretardationを認め，脳萎縮がDMD高年齢患者の精神障害に関連している可能性が高いと思われた．一方，遺伝子異常型と脳萎縮のinDMDpatients．HumMoIGenet1993；2：1877−1881．
6）FelisariG．BoneschiFM，BordoniA，et al．Loss of

程度やIQついては特に関連は認められなかったが，症例数が少なく中枢神経系のジストロフィンアイソザイムと脳萎縮

Dp140dystrophinisoformandintellectualimpairment
inDuchennedystrophy．Neurology2000；55：559−564．

199

AcaseofdyskrlinopathypresentlngChoreicmovements
TbshiakiTbkahashi，MDl，MasashiAoki，MD2，TbkashiImai，MDl，MaSaruYYbshioka，MDl，HidehikoKonno，MDl，SyuichiHigano，MD3，YoshiakiOnodera，PhD2，HiroshiSaito，MDl，
ItaruKimura，MDl，andYasutoItoyama，MD2
Abstract
Mutationsinthedysferlingenecauselimb−girdlemusculardystrophytype2B（LGMD2B）．TheinvoIvementofthecentral
nervoussystemindysferlinopathyhasnotbeendescribed・WedescribetheclimiCalfeaturesofapatientwithLGMD2Basso−
Ciatedwithdysferlinmutations（homozygousG3370T）whopresentedprogressivechoreicmovements．Thepatienthadno
evidenceofothercausesofchorea・Itissuggestedthatthechoreamaybeassociatedwiththealteredexpressionofthebraln
isoformOfdysferlin．
Keywords：dysferlin；1imb−girdlemusculardystrophytype2B；Chorea

Mutationsinthedysferlingenecausemusculardystrophy，SuChaslimb一girdlemusculardystrophytype2B（LGMD2B）and

Miyoshimyopathy（MM）．1，2TheinvoIvementofthecentralnerv−
OuS SyStemindysferlinopathyhasnotbeendescribed．WeherereportapatientwithLGMD2Bassociatedwithdysferlinmutations
Whopresentedinvoluntarymovements．

CasereportA53−year−01dman，Whohadprogressivemuscleweaknessand
atrophy，COmplainedofinvoluntarymovements・Hisparentswere
COnSangulneOuS．Hehadnofamilyhistoryofneuromusculardis−
easesnormovementdisorders．He丘rstnoticedweaknessinstand−lngupatage31・Hewasdiagnosedashavinglimb−girdlemuscular
dystrophyat37yearsofage．Hiswifbnrstnoticedthathishands
movedcontinuouslyinthesameyear・Theweaknessprogressed
Slowlyandtheinvoluntarymovementsdevelopedslowlylnall
fourlimbs・Hebegantobeannoyedbythemovementsattheage
Of50・AlthoughhebecameawareOfpollakisuriaandstartedto
takepropIVerinehydrochlorideatage49，SuSPendingthedrugfor
OnemOnthdidnotimprovethemovements．Hehadnotreceived
Othertreatmentsforthemovements．

Figl・T2−WeightedMRIofthebrainshowedhyperintensltyinthe

OnneurologlCalexaminationhedidnotrevealanycognltive

basispontis（A），bilateralthalami，andbytherightheadofthe

decline・Hespokeratherquickly．Motorexaminationrevealed

Caudatenucleus（B）・Tl−Weightedimageshowedisointensity（CandD）・Anaraclmoidcystexistedinthedorsocerebellum（AandC）．

1・DepartmentofNeurologyandDivisionofClinicalResearch，
NishitagaNationalHospital，Sendai，
2・DepartmentofNeurology，TohokuUniversltySchoolof

markedmuscularweaknessandatrophyinthelimb一girdle・Only

Medicine，Sendai，

minimalstrengthandmovementcouldbedetectedintheshoulder

3・DepartmentofRadiology，TohokuUniversltySChoolof

girdle・Theneck，humeralflexors，PrOXimallowerextremities，and

Medicine，Sendai，Japan

gastrocnemiuswerelessseverelylmpaired．Theiliopsoas andCorrespondencetoToshiakiTakal1aShi，MDDepartmentofNeurologyandDivisionofClinicalResearch，

quadricepsfemoriswereweakerontheleftside．Thehumeral

NishitagaNationalHospltal，extensors，distalextremities，andtibialisanteriorremainedstronger

11−11Kagitorihontyo，Taihaku−ku，Sendai982−8555

thantheothergroups・Tendonreflexeswereabsentexceptthoseof

PhO22−24572111FxO22−243−2530e−mailttoshi＠nishitaga−

thetricepsandtheulnae・PlantarreflexeswereextensorwithposiT

hp．goJp
tiveRossolimo

Charactercount：Paper6，062

200

sreflexonthelefl・Althoughslightorofacialdyski−

Acaseofdysferlinopathypresentingchoreicmovements

nesiawasobserved，therewerechoreiformmOVementSOftheneck，

theputamenorotherareaofthebrain．Furtherstudywi11deteminetheshoulders，andallfourlimbs，andweremoremarkedinthelefl

thesignincanceofthebrainisoformofdysferlinandtheinvoIve−

footthanintheright・CalculatingandspeakinglnCreaSedthe

mentofthecentralnervOuSSyStemindysferlinopathy．

movements．

His Mini−MentalStateExamination score was280f30andAcknowledgment

WechslerAdultIntelligenceScale−RevisedIQwas86．MRIofthebrainshowedsomeleglOnSinthethalamiandneartheheadoftheneauthorsthankthepatientfbrpartlCIPatlnginthestudy，Ms・

Caudatenucleus（Fig・1）・MRIofthespinalCordwasnormal．

EmiKondoforgeneticanalysisfordysferlingene，Mr．Toshihiko

SerumCreatinekinasewasl，837IU几・CSF，Peripheralblood

KikuchiandMs・NaokoShimanukifbreditingthevideo，andMr．

Smear，erythrocytesedimentationrate，C−reaCtiveprotein，Serum

BrentBellbrreadingthemanuscript・rmisworkwassupportedby

COPPer，Ceruloplasmin，antinuclearantibody，anticardiolipinanti−a Research GrantforNervous and MentalDisorders fromthe

body，antistreptolysin，antistreptokinase，thyroidstimulatinghor−

MinistryofHealth，LabourandWelfare（Tr，MA）andaGrant−in−mone，freetriiodothyronine，andfreethyroxinewereallnormal．

AidfbrScientincResearch（C：15590876andC：17590857）from

Thesequenclnganalysisofthedysferlingene3showedahomozy−

theJapanSocietyforthePromotionofScience（MA）．

gousGtoTmutationatposition3370（G3370T），CauSinganamino

Rerbrences

acidchange，atranSitionoftrypslntOCySteineatcodon999．
GeneticanalysisforHuntington

sdisease（HD）anddentatorubra1−

Pallidoluysianatrophy（DRPLA）wasnormal．

l・LiuJ，AokiM，IllaI，etal．Dysferlin，anOVelskeletalmuscle
gene，ismutatedinMiyoshimyopathyandlimbgirdlemuscu−

Discussiom

1ardystrophy．NatGenet1998；20：31−36．
2・BashirR，BrittonS，StrachanT，etal・Agenerelatedto

WedescribeapatientwithLGMDcausedbyadysftrlinmuta−

CaenorhabditiseleganSSpermatOgeneSisfactorfer−lismutatedtion（G3370T）．WereporledthatpatientswiththeG3370Tmuta−

inlimb一girdlemusculardystrophytype2B．NatGenet1998；

20：37−42．

tionhadalateronsetofMM，anallelicvariantofdysferlin，at32・3±4・8yearsold・3Interestlngly，thepresentpatientdemonstrated

3・Takal1aShiT，AokiM，TateyamaM，etal・Dysferlinmutations

SlowlyprogressivechoreifommOVementSaStheproximaldomi−

inJapaneseMiyoshimyopathy：Relationshiptophenotype・

nantmuSCleweaknessprogressed・Weruledoutcholea−aCanthocy−

Neurology2003；60：1799−1804．

tosis，HD，DRPLA，Wilson，sdisease，SyStemiclupuserythemato−

4・Ghika−SchmidF，GhikaJ，RegliF，BogousslavskyJ・

SuS，hyperthyroidism，andsoon・AlthoughhehadtakenpropIVer−

Hyperkineticmovementdisordersduringandafteracuteinehydrochloride，hestartedtotakethedrugaflerthemovements

StrOke：neLausanneStrokeRegistry．JNeuroISci1997；146：

WerenOticed・Inaddition，SuSpendingthedrugdidnotimprovethe

109−116．

movements．AlthoughthelocationofthelesionsshownintheMRI

5．ChungSJ，ImJ−H，LeeMC，KimJS．Hemichoreaafterstroke：isfrequentlythesiteofinfarctsinsmallvesseldiseases，0thereti0−

ClimiCalーradiologiCalcorrelation．JNeuro12004；251：725−729．

1ogicalcausescannOtbeexcluded．Inrecentstudiesofchoreaafter

6．Alarc6nF，Z可lmansJCM，DueaasG，CevallosN．Post−StrOke

StrOke，theinvoluntarymovementsdidnotprogress．4・5・6¶lerefore，

movementdisorders‥rePOrtOf56patients・JNeuroINeurosurg

WethinkthathischoreiR）rmmOVementSmightbeassociatedwith

Psychiatry2004；75：1568−1574．

dysferlinopathy．

7・IllarioshkinSN，Ivanova−SmolenskayaIA，TanakaH，etal．

Asmal1erbmin−SPeCinctranscnptofdysferlinthanthemuscle−

Clinicalandmolecularanalysisofalargefamilywiththree

SpeCinconehasbeenreported・12Theanalysisofamulti−braintis−

distinctphenotypesofprogressivemusculardystrophy・Brain

SuenOrthemblotshowedthehighestexpressionofthebminiso−

1996；119：1895−1909．

formofdysftrlinintheputamen．2However，thefunctionofthis

8・KatoS，KawakamiM，SusukiK，SaitoK．AokiM．Distaltype

brainisoformissti11unknown・Therehavebeenfewreportsof

Ofdysferlinopathy（Miyoshimyopathy）diagnosedbysplicebrainimaglng7・80rSymPtOmSOfthecentralnervoussystemin

Sitemutationofthedysferlingene：G1310＋lA・Acasereport

Patientswithdysferlinopathy・Segawaetal・repOrteda22−year−01d

linJapaneSe］．NeuroIMed2001；55：4857488．

manwithdysferlinmutationswhohadahistoryofgeneralized

9・SegawaM，MorookaK，HoshinoK，etal．Acaseofdysfer−tonic−Clonicseizuresatagefburteen・9Therewasoneneuropath0−

linopathydevelopedbyhyperCKemialinJapanese］．Noto

10giCalreportofanautOPSiedcasewithMiyoshimyopathywhich

Hattatsu2000；32：S271．

describednospecincabnormalitiesinthebrain．10Althoughwe

10．MiyoshiK，KawaiH，IwaseM，KusakaK，NishinoH．

CannOtfindtheresponsiblelesionrelatedtothechoreicmovements

Autosomalrecessivedistalmusculardystrophyasanewtype

inthepresentpatient，WeSPeCulatethatthechoreamaybeassoci−Ofprogressivemusculardystrophy．Brain1986；109：31−54．

atedwiththealteredexpressionofthebrainisofbrmofdysferlinin

201

AUniqueCaseofFibrodysplasiaOssincansProgressivaWithanACVRIMutation，
G356D，OtherThantheCommonMutation（R206H）

HirokazuFuruyal・2書，KqiiIkezoe3・1，LixiangWang4，YasumasaOhyagi2，KyokoMotomura2，

NaokiFltjiil，Jun−ichiKira2andYasuyukiFukumaki4

Abstract
Fibrodysplasiaossincansprogressiva（FOP）isarareautosomaldominantCOngenitaldiseasecharacteriZedbyprogressive
heterotopicendochondralosteogenesiswithgreat−tOemalfbrmations・A617G＞A（R206H）mutationoftheactivinAtypel
receptorgeneG4CVKl）hasbeenfoundinallpreviouslyreportedpatientswithFOP・Thus，thisisoneofthemostspecincof
alldisease−aSSOCiatedmutations・Wereportherea62−year−01dmanwithslowlyprogressiveFOPandanovelmutationin
ACl購1．HedevelopeddifncultylnmOVlnghisshouldersinceagelOyearsduetocontractionoftheshoulderjolnt・The
symptomsprogressedslowly，andhecouldnotwalkatage36yearsandwasbedriddenat55years・Healsoshowedrigid
splne，baldness，SenSOryhearingloss，SnaggletoothandhypodactylismaccompaniedbyabnormalectoplCOSSification・
AnalysisofACVRlanditscDNArevealedthatthepatientisheterozygousforamutation，1067G＞A（G356D）・Typingof
SNPslocatedinthe−0・5−MbreglOnSPanningACIRlanditsneighborgenessuggestedthat1067G＞Aisadenovomutation・
TheseresultsglVeaCluetobetterunderstandingofFOPaswellasofthemi1dclinicalsymptomsinthepatient・
KeyWords；nbro−dysplasiaossi丘CanSPrOgreSSiva（FOP）；raremutation；aCtivinAtypeIreceptorgene（ACVRl）；bonemorphogeneticprotein（BMP）；bonemoIphogeneticproteinreceptor（BMPR）；Single−nuCleotidepolymorphism（SNP）

mutation，617G＞A（R206H），intheactivinAtypeIreceptorgene
伍CVRl），Ofallaffectedmembersffomsevenunrelatedfamilies

Introduction

andofal132sporadiccasesinvariousethnicgroups【Shoreetal・，
FibrodysplasiaossificanSPrOgreSSiva（FOP，MIM＃135100）is2006；Lineta1．，2006；Nakajimaeta1．，2007］．Itisofgreatinterest

anrareautosomaldominantdisorder，Characterizedbymalfbrmed

thatboththereportedsporadicandfhmilialcasessharedthesame

toesandextra−Skeletal（heterotopic）ossificationthatbeginsin

mutation，R206H，becausethenndingssuggestacertaingenetic

childhoodlConnor，1996；Kaplanetal．，2006；Timmerman，2006］・

pressuretopreventtheoccurrenceofanothermutation・andthe

Ectopicbonefbrmationmayoccurafteralocalminortraumabut

mutationisoneofthemostspecificofalldisease−aSSOCiatedmuta−

moreoftenspontaneOuSly・Theaverageageattheonsetofossifica−

tionsinthehumangenomelShoreetal・，2006；Linetal・，2006；

tionisfiveyears，and95％ofcasesaresporadiclCohenetal・，

Nakajimaetal．，2007］．

WeherepresentacaseofFOPwithslowlyprogressiverespITa−

1993；Connor，1996］．Recently，Shoreelal・［2006］reporteda

torydysfunctionandanovelmutationinACVRI・Signincanceof
themutationinFOPpathogenesiswillbediscussed・l）DepartmentofNeurology，Neuro−MuscularCenter，National00muta
HospitれFukuoka837−0911，Japan

MATERIALSANDMETHODS

2）Dep血mentofNeurology，Neurologicallnstitute，GraduateSchoolof
MedicalSciences，KyushuUniversity，Fukuoka812−8582，JapanC〃〃kJβ〃成〃gg3）DivisionofNeuroIogy，DepartmentofIntemalMedicine，Kawasaki
MedicalSchool，577Matsushima，Kurashiki，Okayama701−0192，Japan

Thepatient（II−2，Fig．la）isa62−year−01dJapanesemanwitha

4）DivisionofHumanMolecularGenetics，ResearchCenterforGenetic

historyofnormalbirthandchildhooddevelopment・Bothhispar−

Information，MedicalInstituteofBioregulation，KyushuUniverslty，entshaddiedatadvanCedageswithoutanysymptomsreminiscent

Fukuoka812−8582，JapanofFOP，andtwohissiblings（ⅠⅠ−1andI1−3，Fig・la）arealso

healthy・ThepatientnoticeddifncultylnmOVinghisshoulderat
Contractsponsors：ResearchGrant（16A−1）fbrNervousandMental

agelOyearsduetocontractionofbilateralshoulderjoints・The

Disorders andResearchGrand（H18−Pharmac0−002）fortheResearch
onAdvancedMedicalTechnologyfromtheMinistryofHealth，Labour

JOintcontractionprogressedslowlyinhisextremities，andhewas

andWelfareofJapan

unabletowalkatage36yearsandbedriddenat55yearswithrigid
SPlne，baldness，SenSOryhearing−loss，andsnaggletoothaccompa−＊Correspondenceto：H・Furuya，M・D・＆Ph・D・，Departmentof

niedbyabnormalossincation，butwithoutarespiratoryfailure・He

Neurology，NationalOmutaHospital，Fukuoka837−0911，Japam

alsoshowedseverehypodactylismwithshortfirstthumbinboth

TEL：＋81−944−58−1122；Fax：＋81−942−53−7053；E一mai1furuya＠00mu−

handsandcompletedefectofbothbigtoes・Neurologicalexamina−

ta．hosp．gojp，furuya＠neuro・med・kyushu−u・aCjp

202

AUniqueCaseofFibrodysplasiaOssificansProgressivaWithanACVRIMutation，G356D，OtherThantheCommonMutation（R206H）

tionrevealednoabnormalityexceptbrthejointcontractureand

PrOtein（Fig・3C）・Theaminoacidencodedbycodon356iscon−

abnormalossification．SerumbiochemicalexaminationshowedServedamOngVariousspeciesofvertebrates（Fig．3f）．

normallevelsofCK，PhosphoruS，Calcium，andparathormone．

DISCUSSION

Extensiveheterotopicbonefbrmation，rigidspine，VeryShortboth
nrstmetacarpalbones，tOemalformations，anddeftctofossadigi−
toruminbothbigtoeswereseenbyroentgenography（Fig．2）andWehavereportedacaseofFOPwithaslowclinicalcourse

three−dimensionalreconstruCtedcomputedtomography・Hisrespl−

associatedwithamutation，G356D，OfACVRl．FOPisoneofthe

ratoryfunctionwaspreservedandbloodgasanalysiswasnormal．

mostunusualdisorders，becauseonlyonemissensemutation

HewasthusdiagnosedtohaveFOPbyhisclimicalcourseandhet−（R206H）ofACVLuhasbeenobservedamongvariousethnic

erotopicossificationlCohenetal．，1993］．

groupslShoreetal・，2006；Lineta1．，2006；Nakqjimaetal．，2007］．

AstheG356Dobservedinourpatientisthe丘rstmutationotherGg〃g血AJ王ゆ∫kthanR206H，itmeritscomments・Sincehisparentsremained

GenomicDNAandtotalRNAwereobtainedfromperipheral

healthyevenattheiradvancedages，hisbrotherandsisterdonot

bloodlymphocytesofthepatientandtwohissiblings・DNAsam−

havethismutation，andthepatientandhissistersharethesame

Pleswerealsocollectedftom150normalJapaneSeafterobtaiming

SNPhaplotypeinthehomozygousstate，itismostlikelythat

informedconsent・Al1theseprotocoIswereapprovedbyIRB・The

G356DisadenovomutationandresponsibleforFOPinthe

Patient

scompleteACl俵JcDNAsequence，Whichwassubdivided

Patient・Clinicalpicturesofthepatientareun1que：hisresplratOry

intothreepartial1yoverlappedfragments（Fig．3b），WaSanalyzed

PrOblemwasslowlyprogressive，butanomaliesinthegreattoeand

bydirectsequenclngafterRT−PCR，andthesequencesobtained

thumbareunusuallysevere・Heisunusuallylongalive．These

WereCOmParedwithnormalsequencesfromthehumangenome

unlquemanifestationsaswellastherantyOfthemutationmaybe

database（BCO36748，GenBank，http：／／www．ncbi．nlm．nih．gov／

relatedtoitsoccurrenceinthenonCpGregioninACt4u，i．e．，inentrez／viewer．ftgi）．Inaddition，nineexonsofACl償Jweredirect−

theproteinkinasedomainofACVRl・Usually，thecommonmuta−

lysequencedafterPCRusingreportedprimersets【Shoreetal．，

tion，617G＞A（R206H），islocatedinthefunctionallyimportant

2006】．

glycine−Serinerichdomain（GS），aCpGmutationhot−SpOt，leading

Single−nuCleotidepolymorphism（SNP）analysiswasperfbrmed

toearlyonsetrespiratorydysfunctionlShoreeta1．，2006；Nakajima
eta1．，2007】．

bydirectsequencing・TagSNPsofACVRl，itsintergenicreglOnS，
neighboringgenes，UPP2andACⅥUC，WereSelect−

Orth01ogcomparisonrevealedthatsevenspeciesofvertebrates

edfromtheHapMapdatabase（http：／／www．hapmap．org／）．All

andtwoinsectsshowedthesamecodon（glycine），Whichissubsti−

PnmerSuSedforSNPanalysisweredesignedbythePrimer3pr0−

tutedbyasparticacidinourpatient（Fig．3f）．Theglycineresidue

gram（http：〟frodo・Wi・mit・edu／cgi−bin4｝rimer3／primer3TWWW．Cgi）

attherelevantpositionisconservedinallorganisms，andthis

andtheallelefrequencieswerereferredfromtheSNPdatabase

reglOn・WhichislocatedintheN−terminaloftheproteinkinase

mttp：〟www・nCbi・nlm・nih・gOV／SNP／）（Tablel，Fig．3e）．

domain，isalsoconservedinallvertebrates・Thesefindingsmay

and5

and3

SuPPOrtthattheG356Dmutationobservedinthepatientispathog−

RESULTS
BMPsactaspotentosteogenicmorphogenscapableofinducing

PCRproductsandsubsequentelectrophoresisforthethreeover−ectopicboneformationinmimalmodelsandinteractwithspecinc

1applngSegmentSOfACVRIcDNAofthepatientshowedbands

BMPreceptors（BMPRs）・BMPRsmediatetheBMPsignaling

withexpectedsizewithoutanyextra−bandsduetoabnormalor

Pathway，theG356Dmutationmayaltertheexpressionlevelsof

altemativesplicing（Fig・3d）．Sequencingofthesegmentsrevealed

BMP，aSdoestheR206H【Connor，1996；Fiorietal．，2006；Kanet

anucleotidesubstitution，1097G＞A，inexon7，1eadingtoamiS−

a1．，2004；Kaplanetalリ2006】．

SenSemutation（G356D）岬ig．1b．Fig．3d）．Tbismutationwasnot

Inconclusion，WehavereportedanovelACVRlmutation

Observedintwohissiblingsorin150normalcontroIs（Fig．lb）．

（G356D）thatmayberesponsibleforextra−Skeletalossincationand

Quantitativereal−timePCRusingtotalcDNArevealednosignifi−

typicalbutseveremalformationofthetoewithslightlydelayed

CantdifferenceintheleveloftheACtRIgeneexpressionamong

resplratOrydysfunction．ThisisthefirstmutationofACVRIin

thepatient，hissiblingsandnormalcontrol（datanotshown）．

FOPotherthanthecommOnmutation，R206H．

GenotyplngOfSNPsIocatedinanaboutO・5−Mbregionspannlng

ACKNOVVI，EDGEMENTS

ACVLu，UPP2andACVRIC（Fig・3e，Tablel）inthisfamily
revealedfourhaplotypeS，andthepatientarehiseldersisterare
bothhomozygotesfbroneofthehaplotypes（Tablel）．Although

ThisstudywassupportedinpartbyaResearChGrant（16A−1）

thenndingmayhaveindicatedthattheywouldsharebothmutatedforNervousandMentalDisorders，andaResearchGrant（H18−

alleles，aSthesisterhasnomutationineitherallele，theG356D

Pharmac0−002）for the Research on Advanced Medical

Observedinthepatientisprobablyadenovomutation．Codon356

TechnologyffomtheMinistryofHealth，LabourandWelfareof

islocatedatthecenteroftheproteinkinasedomainofACVRl

Japan．

203

AUniqueCaseofFibrodysplasiaOssincanSProgressivaWithanACVRIMutation，G356D，0thernlantheCommonMutation（R206H）

SplawskiI，TimothyKW，DecherN，KumarP，SachseFB，Beggs

R￠rg〟Cg∫
AviezerD，GolemboMYayonA・2003・Fibroblastgrowthfactor

AH，SangulnettiMC，KeatingMT・2005・Severearrhythmia

receptor−3asatherapeutictargetfbrAchondroplasia−−genetic

disordercausedbycardiacL−tyPeCalciumchannelmutations・
ProcNatlAcadSciUSAlO2：8089−8096．

shortlimbeddwarnsm．CurrDrugTargets4：353−365・

Timmerman MK．2006．When bone becomes yourenemy：

ConnorJM．1996．Fibrodysplasiaossificansprogressiva−Lessons

fibrodysplasiaossificansprogressiva・ClinicalGenetics70：

fromraremaladies．NEnglJMed335：591−593・

193−195．

CohenRB，HallnGV，TabasJA，PeeperJ，LevitzCL，SandoA，SandoN，ZasloffM，KaplanFS．1993．Thenaturalhistoryof
heterotopICOSSificationinpatientswhohavefibrodysplasia

LEGENDOFFIGURE

ossincanSPrOgreSSiva・Astudyofforty−fourpatients・JBone

Figurel：Pedigreeofthepresentfami1y（a）andaheterozygous

JointSurgAm75：215−219・

ACIRlmutation（1067G＞A）inthepatient（b）．Amowindicatesthe

FioriJLBillingsPC，delaPenaLS，KaplanFS，ShoreEM・2006・

patient．Ageofeachfami1ymemberispresentedontheright（a）・DysregulatiOnoftheBMP−P38MAPKsignalingpathwayln
cellsfrompatientswithnbrodysplasiaossificansprogressiva

Figure2：Abnormalossincationoftheforearm（a，arrOW），Short（FOP）．JBoneMinerRes21：902−909．

thumbandnrstmetacarpalbone（b，arrOW），andmalformationsand
hypodactylisminthetoe（C，arrOW）ofthepatient・

KanL，HuM，GomesWA，KesslerJA．2004．TransgenicmiceoverexpressingBMP4developafibrodysplasiaossi丘canspr0−

gressiva（FOP）−likephenotype・AmJPath01165：1107−1115・

Figure3：StructuresoftheACVRlgene（a），itscDNA（b），

KaplanFS，FioriJ，DeLaPenaLS，AhnJ，BillingsPC，ShoreEM・

ACVRIprotein（C）andamPli缶edregionsafterRT−PCRofACl偶J

2006・DysregulationoftheBMP−4signalingpathwaylncDNA（1eft）anddirectsequenceofmutatedregion（right）（d），

丘brodysplasiaossifiCanSPrOgreSSiva・AnnNYAcadScilO68：

localizationofknownSNPs（e），andcomparisonofACVRIpro−

54−65．

teinsequencesamongspecies（f）．ACl収1encodes509aminoacid

LinGT，ChangHW，LiuCS，HuangPJ，WangHC，ChengYM・2006．De novo617G−Anucleotide mutationintheACVRl

PrOteinthatcontainsaligandbindingregion（Ligand），atranSmem−

geneinaTaiwanesepatientwithfibrodysplasiaossificansproT

teinkinasedomain（C）．Thegenomicorganizationofthegeneandgressiva・JHumGenet51：1083−1086・

20SNPswerederivedfromtheNCBIENTREZSNPdatabase．

branedomain（TM），aglycine−Serinerichdomain（GS），andapro−

NakajimaM，HagaN，TakikawaK，ManabeN，NishimuraG，Whitearrowheadindicatesthepreviouslyreportedmutation

IkegawaS・2007・TheACVR1617G＞Amutationisalsorecur−（R206H）andanovelmutation（G356D）inthepresentpatient（b，rentinthreeJapanesepatientswithfibrodysplasiaossincanSC），andtonedarrowheadthelocationoftheSNPswiththeirIDprogressiva．JHumGenet52：473−475・

numbers（e）．ACl偶1codon356isconservedamongspecies，andtheneighborhoodoftheG356Dmutationsiteishighlyconserved

ShoreEM，XuM，FeldmanGJ，FenstermaCherDA，BrownMA，

betweenvertebrates（f）．

KaplanFS・2006・ArecurrentmutationintheBMPtypeI
receptorACVRIcausesinl1eritedandsporadicnbrodysplasia
ossincanSPrOgreSSiva．NatGenet38：525−527・204

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における症状発現
一骨格筋，心筋と中枢神経系−
足立 克仁
要旨：Duchenne型筋ジストロフィーの確実な女性保因者において骨格筋と心筋の横能さらに中枢神経系の検討も行った．骨格筋のCT像は左右差がみられ中でも大腿二頭筋に最もよく病変がみられた．心筋障害は拡張型心筋症様を呈し，好発部位は，心エコーのwarTmotionindex，心筋SPECTなどの検索から，Duchenne型病者と同様に左室基部の後下壁に認められた．保因者（母）と患児の心障害の部位は両者ほぼ同じであったが，機能面では数値的には明らかな相関はなかった．
中枢神経系では，保因者12名のlQ（WAIS）値は62〜122（94．8±18．0，mean±SD）であり，80台以下の例が5名にみられた．この12名のうち骨格筋機能と心機能を調べたのは5名（43〜61歳）であり，このうち2名では骨格乱心筋，中枢神経系のすべてに症状がみられた．
すなわち，Duchenne型筋ジストロフィーの女性保因者にはときに骨格乱心筋あるいは中枢神経系の障害が認められるものがあり，軽微ながらDuchenne型病者と同様の病態が存在することが示唆された．

はじめに当院入院中のDuchenne型患者の母43名（初回検診年齢34〜61歳）のうち，上記の基準に当てはまる確実な保因者はDuchenne型筋ジストロフィー患者の母には，しばしば骨28名（65．1％）で年齢は34〜61歳（48．2±7．3，mean±SD）であった．

格筋症状1）・2や心症状3）・4がみられ，これらは従来より症候性保因者manifestingcarrierと呼ばれている5）．
これら保因者の中には心不全により死亡した例の報告6）もみ骨格筋障害られることから，我々は平成6年より当院の「筋ジス親の会」

骨格筋機能として筋力，血清CK活性倍，骨格筋CT像，筋病理像などについて検討した．
1．筋力の協力のもと，毎年一回Duchenne型患者の母親検診を，とくに骨格筋機能と心機能について行ってきた．その結果は個々の被検者に通知すると共に「筋ジス親の会」総会にても初回検診での28名の保因者の握力は，右が15〜30kg（22．1±5．3），左が11〜30kg（21．8±5．0）で，女性健常対照

検診のまとめを毎年報告してきた．そしてその成果はその都
度発表してきた汀9）．

者（14名）の握力の右24〜32．5kg（29．5±2．6），左22〜31kg（26．7±2．5）に比べ有意（p＜0．01）に低下していた．
しかし日常生活において筋力低下により支障をきたすと訴え

今回，本症の女性保因者にみられる骨格筋症状や心症状の特徴を述べるとともに，中枢神経系についても検討を加え，本症保因者の症状発現について言及する．

る保因者はいなかったが，10年の問で1名に登はん性起立が出現した（52歳）．
2．血清CK活性値

確実な保因者の診断基準

28名の値は83〜2，925IU／L（916．1±886．2）（正常＜200Duchenne型患者の母で，1）骨格筋のジストロフィン染

IU／L）であり，正常範囲を示したのは5名だけであった．
この倍は初回検診時のものであるが複数回測定した例では最色で筋線経がモザイク様あるいはpatchyな染色像を里する，
2）サザンプロット法による保因者診断でジストロフィン遺伝子の片側欠矢が認められる，3）遺伝的にde丘nitecarrier

高値を選んだ．10年の経過では，低値例でほぼ横這いであったが，高値例では変動が著しかった．444IU／Lから2，925
IU／Lまで変動した例もみられた11）．
3．骨格筋CT像

である（母の同胞に Duchenne型患者をもつ），4）子にジストロフィン遺伝子の欠矢が確認された母で，血清クレア

13名の保因者で調べたところ，筋萎縮，脂肪置換像は左チンキナーゼ（CK）活性値が上昇を示す，5）子にジスト
ロフィン遺伝子の欠矢はPCR法では検出されないが，血清CK値の正常の5倍以上の上昇が認められる，などの5項目右差がみられた（図1）．下肢筋CT値について調べると，薄筋，大腿四頭筋，大腿二頭筋，羊膜・腱様筋，排腹筋内側頭で，女性健常対照者（6名）の各筋（すべての筋でCT倍はのうち，少なくとも1項目以上を満たしている例を確実な保因者とした（4）と5）についてはいづれもCK値の上昇がみられ従来より生化学的保因者biochemicalcarrierlO）といわれている）．

40以上）に比べCT値の有意（p＜0月1）な低下がみられ，中でも大腿二頭筋が最低値（10．9）を示した12）．経過ではCT
値は緩徐に低下した．

国立病院機構徳島病院 院長・内科［〒776−8585 徳島県吉野川市鴨島町敷地1354］
205

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における症状発現一骨格筋、心筋と中枢神経系−

図1 Duchenne型保因者（56歳）の下肢筋CT像で大腿中央部（上）と下腿最大径部（下）． 筋萎縮と虫喰い像に左右差がみられた．保因者13名の検索では筋萎縮像は大腿二頭筋（矢印）に強い．
図2 女性保因者（51歳）の生検心筋（上）と骨格筋（下）の染色像7）．
左上：筋線経の軽度の大小不同がみられた．HE染色，340倍．右上：ジストロフィン（Dys）正常陽性細胞，Dys−
patchy陽性細胞（細胞膜のDysが部分的に染色された細胞），Dys陰性細胞が認められた．ジストロフィン免疫組織
化学，340倍．左下：筋線経の円形化が認められた．HE染色，230倍．右下：Dys正常陽性細胞，Dys−patChy陽性細胞，Dys陰性細胞が認められた．ジストロフィン免疫組織
化学，230倍．

すなわち，保因者の骨格筋CT像は保因者の筋の病態をよく反映しており，病態の把握に有用である13）．
4．筋病理組織像
51歳の女性保因者の三角筋の所見を示した（図2下）．へ
マトキシリン・エオジン（HE）染色で筋線経の軽度の大小
不同や円形化が認められたが，壊死，変性，再生は少なかった．ジストロフィン（Dys）の免疫組織化学染色では，Dys
正常陽性細胞が18．2％，Dys−patChy陽性細胞（細胞膜のDysが部分的に染色された細胞）が79．3％，Dys陰性細胞が2．5％に認められた．この所見は本症保因者の骨格筋障害を裏付けるものである刀．
5．発現頻度（正常値＜50）であり，11名が拡張していた．22名のFSは39．9〜9．4％（25．6±8．6）（正常値＞27）であり，14名（64％）が低値であった11）．すなわち，Duchenne型患者19）と同様に拡張型心筋症様の所見を示す例が多かった．

28名の保因者のうち，筋力，血清CK活性値，骨格筋CT
像と筋病理組織像のどれかに異常がみられる骨格筋障害例は23名（82．1％）であった．

16名の血渠心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）値は心筋障害

8〜110pg／ml（37．8±31．8）（正常値＜43）であり，3名（19％）が高値であった．18名の血祭脳性ナトリウム利尿ペ

心機能として，心エコーによる左室拡張末期径（LVDd），
左室短縮率（FS），血寮ナトリウム利尿ペプチド億14卜1刀などを調べ，さらにBモード法を用いてSchillerら18）の方法によ

プチド（BNP）値は4〜210pg／ml（42．9±48．3）（正常値＜18．4）であり，12名（67％）が高値であった．経過では変動がみられ，利尿剤，ACE阻害剤などの治療3名では治療初期に改善がみられた川．

りwallmotionindexを算出した．タリウム201心筋SPECTも行った．1例では心筋生検を行った刀．加えて，Duchenne

2．好発部位
1）28名の女性保因者の心電図にて，左室後下壁の障害が推測されたものが5名にみられた．具体的にはVl誘導型患者（保因者の子）の剖検13例の死亡直前の心胸郭比，心重量，心筋組織などを検討した．
1．心機能にて高電位R波が2名に，1，aVL V5−6の深いQ波が3名に，そしてII．Ⅲ，aVFのST低下が3名に認められた．
2）20名の保因者で調べた左室の各部位におけるwall

心エコー値では，22名のLVDdは38〜62mm（50．1±6．0）206Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における症状発現L骨格筋、心筋と中枢神経系−

motion scoreの平均値は，左室の全領域で平均値が1点以上であったが，心基部レベルの後壁が最もスコアが高く（平均1．7点），次いで中央部レベルの後壁（平均1．5点），下壁（平均1．4点）であった（図3）．
3）2名の保因者（51歳，36歳）のタリウム201心筋
SPECTで左室後下壁に血流低下像が両例ともみられた（図4）．
すなわち，保因者の心筋障害の好発部位はDuchenne型患者訓）と同様に左室後下壁であった21）．
3．心筋生検組織像
心不全症状が強い51歳の保因者に心筋症との鑑別診断の心基部レベル中央部レベル

ため心筋生検を行った7㌧ HE染色像で筋線経の軽度の大小

心尖部レベル

不同がみられ，問質もやや増加し，ジストロフィン（Dys）
染色像では，Dys正常陽性細胞が23．3％，DysTpatChy陽性細胞が1．3％，Dys陰性細胞が74．4％に認められた（図2上）．

図3 保因者の左室の各部位におけるWallmotion scoreの平均値．
左室の全領域で平均値が1点以上であったが，心基部レ
ベルの後壁が最もスコアが高かった．n＝20．

この所見は本症保因者の心筋障害がジストロフィン異常によることを裏付けるものである．
4．子の障害との関係
子と母12組について子（病者）の死亡直前の心胸郭比と母の心胸郭比との関係，さらに13組について子の剖検時の心重量22）と母の心胸郭比との関係について検討したが明らかな関連はみられなかった．すなわち，母と子の心障害は必ずしも同じ傾向を示さなかった．このことは，保因者の心筋細胞のジストロフィン遺伝子の発現にはLyon theory23）r24）が関与していることが示唆された21）．
5．発現頻度
28名の確実な保因者のうち，心エコーの計測値の異常と血費ANP，血奨BNPの高値のどれかがみられた心筋障害例
は18名（64．3％）であった．骨格筋障害との関係では，骨格筋障害と心筋障害が共にある例は15名（53．6％）であり，骨格筋障害はあるが，心筋障害のない例は8名（28．6％），骨格筋障害はないが，心筋障害のある例は3名（10．7％），そして骨格筋障害と心筋障害が共にない例は2名（7．1％）みられた．
6．治療の必要性

図4 女性保因者（51歳）のタリウム201心筋SPECT7）
左室後下壁に血流低下像がみられた．

心筋障害がみられる18名のうち，5名は心惇克進などの自覚症状があり，心不全の治療として利尿剤，ACE阻害剤，
アンギオテンシン受容体括抗剤，抗不整脈剤などを投与した．

6

5

1名は自宅で突然死した．彼女は50歳の確実な保因者で拡張型心筋症様所見が確認され，利尿剤，ACE阻害剤などの心4症

不全治療を開始していたが，その後服薬を自ら中止していた．
本来，本症保因者は一般に病者でないとされているが，

芸3

我々は本症保因者を軽症だが病者の要素があると考え，自覚症状はなくとも，定期的に検診を行い，必要があれば心不全の治療を行うことが重要であると考えた．

2

1

0

40

50

60

70

80
90100110120130140
1q（WAIS）値

中枢神経系の障害

図5 Duchenne型病者の母の中枢神経系の検討．
IQ80台以下の保因者が5名みられた．n＝21，■：確実な保因者．

この障害については昭和46年から昭和61年に測定したIQ
値（WAIS）で調べた．
1．IQ借

IQ（WAIS）を測定したDuchenne型児の母21名（31−60歳）を検討した．母21名のIQ値は62〜125（97．9±16．8）であり，確実な保因者12名のIQ値は62〜122（94．8±18．0）207Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における症状発現一骨格筋、心筋と中枢神経系−であった．
2．発現頻度指−3），（11指−1），（14指−5）そして（17指−8）によった．また共同研究者としてお世話になった川井尚臣先生，木村千代

このうち80台以下の保因者は5名みられた（図5）．
我々はDuchenne型患者の17．1％に正常人にはほとんど認められない高度知能障害例

美・斎藤美穂・相木節子・上田由利子・坂東智子・馬木良
文・橋口修二・乾 俊夫・野崎園子先生（当院内科・神経内科・臨床研究部），赤池雅史先生（徳島大学生体情報内科学）に深謝します．

（IQ＜50）がみられることを報告した25）．このことはその後の研究から脳に発現するジストロフィンの欠損26）に関連が文あると説明される．従って本症保因者の軽度の知能低下もDuchenne型患者26）と同じ機序によることが考えられる．実献1）EmeryAEH：Clinicalmanifestationsintwocarriersof

際に，母（保因者）と子（病者）のIQの関係では，明らかな相関はみられなかったが，2組で明らかに低下していた盗）．

Duchenne muscular dystrophy．Lanceti：1126−1128，

それぞれ母が62で子が40（WISC）と母が75で子が27（鈴木ビネー）であった．

19632）Moser H，Emery AEH：The manifesting carrierin
Duchenne muscular dystrophy．Clin Genet5：271−284，

障害の相互関係

19743）Mirabella M，Servidei S，Manfredi G et al：

1．骨格筋障害と心筋障害との関係
血清CK値とLVDdとの関係を20名で調べた結果，正のCardiomyopathymaybetheonlyclinicalmanifestation

相関（r＝0．51，P＜0．05）がみられ，また血清CK値とFSとは負の相関（r＝一0．53，p＜0．05）がみられた．すなわち，骨格筋障
害が強いほど心筋障害が強い傾向がみられた刀．骨格筋の機能障害がみられる保因者は心臓の病態を把握しておくことがNeurology43：2342−2345，1993

in female carriers ofDuchenne muscular dystrophy．

4）KamakuraK，KawaiM，ArahataKetal：Amanifesting
carrierofDuchenne muscular dystrophy with severe
myocardialsymptoms．JNeuro1237：483−485，1990

重要と考えた．
2．骨格筋，心筋と中枢神経系の関係

5）BarkhausPE，GilchristJM：Duchennemusculardys−
trophy manifesting carriers．Arch Neuro146：6737675，

IQ（WAIS）を測定した確実な保因者12名のうち，後に骨格筋機能と心機能を調べたのは5名で，その各々について

1989

6）倉橋昌也，宮本美也子，大野正雄ほか：心筋病変を合併したDuchenne型筋ジストロフィー症の女性保因者の1

3者の相互関係を検討した．
保因者1，43歳：血清CK倍1，480U／ml，LVDd49mm，

例．日内会誌 78：27−32，1989
7）上田由利子，川井尚臣，足立克仁ほか：Duchenne型筋
ジストロフィーの女性保因者における心機能障害．臨床神経 35：1191−1198，1995

FS40％と正常．IQ75．
保因者2，54歳：血清CK値198U／mi，下肢筋CTで脂肪置換像を確認，血柴BNP値59pg／ml，LVDd60mm，FS17％と心機能低下．IQ83．

8）AdachiK，KawaiH，Saito M etal：Plasmalevels ofbrainnatriureticpeptideasindexforevaluationofcar−
diac functionin female gene carriers of Duchenne

保因者3，61歳：血清CK倍140U／ml，血柴BNP値
43pg／ml，LVDd46mm，FS17％と心機能低下．IQ86．
保因者4，50歳：血清CK値2，290U／ml，血柴BNP倍musculardystrophy．IntMed36：497−500，1997
9）足立克仁，川井尚臣，蔚藤美穂ほか：Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における不顕性の心障邑 神

31pg／ml，LVDd54mm，FS25％と心機能低下．IQ90．
保因者5，51歳：血清CK値886U／ml，LVDd58mm，
FS23％と心機能低下．IQ102．
以上のように5名中3名で骨格筋と心筋両方とも障害され

経内科 46：253−258，1997
10）三好和夫，多田嘉明，中野益弘，川井尚臣：進行性筋ジストロフィー症の悪性肢帯型malignantlimb−girdleており，2名では骨格筋，心筋と中枢神経系のすべてに障害が疑われた．

type．この型の存在と本症分類上における意義．厚生省
進行性筋ジストロフィー症研究班業績集（Ⅱ）：39−

おわりに49，197411）足立克仁，斎藤美穂，阿部多賀子ほか：Duchenne型筋
ジストロフィー患者の母親の検診結果−8年間のまとめ−．厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストDuchenne型保因者にはときに骨格筋，心筋あるいは中枢神経系の障害が認められた．このことよりDuchennC型保因者には軽微ながらDuchenne型病者と同様な病態が存在する
ことが示唆された．

ロフィーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法の開発に関する研究」平成11−13年度研究報告書：345−346，2002

Duchenne型筋ジストロフィー患者の治療や療育・療養に当たっては，両親，特に母の長期にわたる協力が不可欠であ12）足立克仁，木村千代美，赤池雅史ほか：Duchenne型筋
ジストロフィーの女性保因者における骨格筋障害の検る．母（保因者）の病像を理解して協力を願うのが重要と考える．

討．厚生省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究班」平成＆10年度研究報告書：289，1999

なお，本研究は厚生労働省精神・神経疾患研究委託費（8208Duchenne塑筋ジストロフィー女性保因者における症状発現一骨格筋、心筋と中枢神経系−

13）川井 充，国本雅也，鎌倉恵子ほか：Duchenne型筋ジストロフィー症のmanifesting carrier−2症例の骨格筋CTと筋性検所見−．臨床神経 29：23−29，1989
14）木村千代美，川井尚臣，足立克仁ほか：筋ジストロフイー症における心房性ナトリウム利尿ペプチドの分泌動態とその臨床的意義．臨床神経 29：290−295，1989
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patientswithmusculardystrophy．ArchNeuro1
47：900−904，1990

16）柏木節子，赤池雅史，川井尚臣ほか：Duchenne型筋ジストロフィーにおける心機能の血渠脳性ナトリウム利尿20）佐野寿昭，和田美智子，香川典子：特集 筋ジストロフ
ィーの心筋障害 筋ジストロフィーの心臓病理．神経内科 62：547−552，2005
21）足立克仁，斎藤美穂，木村千代美ほか：Duchenne型筋
ジストロフィー女性保因者の心障害の特徴−その子（病者）の心障害との関係−．厚生労働省精神・神経疾患研
究委託費「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」平成14−16年度研究報告書：220，2005
22） 足立克仁，川井尚臣，松家 豊はか：Duchenne型筋ジストロフィー患者における心月巴大に関する研究一臨床所
見ならびに剖検所見による検討一．神経内科 39：616−
622，1993

ペプチド濃度による評価．臨床神経 36：7−11，1996
17）足立克仁，川井尚臣，木村千代美ほか：Duchenne型筋
ジストロフィーにおける血菜ナトリウム利尿ペプチド値

23）Lyon M F：Gene actionin the XTChromosome ofthemouse（MusmusculusL．）．Nature190：372−373，1961
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25）坂東智子，川井尚臣，足立克仁ほか：Duchenne型筋ジストロフィー症における知能 障害の臨床的ならびに病理学的研究一高度知能障害例を中心として−．臨床神経199818）Schiller NB，Shah PM，Crrawford M et al：
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学会出版センター，東京，1992

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19）田村拓久：特集 筋ジストロフィーの心筋障害 筋ジス
トロフィーの心筋障害の診断と治療．神経内科 62：530−538，2005

209

カンデサルタンシレキセチル（プロプレス◎）により貧血を来した2症例
土屋 一郎，石原 博幸，横山 照夫，小済 るり子
要旨：アンギオテンシンⅡ受容体桔抗薬であるカンデサルタンシレキセチル（プロプレス⑳）投与後貧血を来し，その中止後に回復した2症例を報告した．症例1は56歳，女性，筋強直性ジストロフィー，症例2は41歳，
男性，デュシェンヌ型筋ジストロフィーである．両例とも本薬投与開始複数ヶ月以上経過してから箕血が出現した．貫血は正球性正色素性貧血で，血清カリウム値の上昇を伴い，そして両病態は本薬中止後早やかに改善した．
本薬の副作用としての貧血および高カリウム血症は5％以上の頻度で出現すると記載され，心筋保護目的で本薬の投与頻度が高い筋ジストロフィー療養施設ではとくにこれらの副作用に留意する必要がある．
キーワード：カンデサルタンシレキセチル，アンギオテンシン受容体括抗薬，アンギオテンシン変換酵素阻害薬，貧血，高カリウム血症
KeyWords：Candesartancilexetil，angiotensinreceptorantagonist，angiotensin−COnVertingenzymeinhibitor．
anemia，hypekalemia

はじめにを来たし抗生物質投与でこれらが改善したエピソードがあった．ついで本症例は約1年後の2006年10月1日から左側胸

アンギオテンシン変換酵素阻害薬やアンギオテンシン受容水貯留が始まり，そして血清BNP値が23．3pg／mlと軽度ではあるが上昇した．そこで心臓保護目的で同年10月6日か

体括抗薬は臓器保護作用を有することが知られているが，ア
ンギオテンシンⅡ受容体括抗薬であるカンデサルタンシレキ

らプロプレス◎2mg／日，ラシックス◎10mg／日の投与を開始した．尚，その時点でガスモテン㊤15mg／日，ラック
B⑳3．0g／日を併用していた．その後，同年10月10日から発

セテル（以下，カンデサルタンと略；プロプレス㊥）は心不
全に対する有効性が報告されており1），かつ我が国でも慢性熱，血清CRP値の上昇を認めたためPIPC2g／日の投与を開始したところ，同年10月13日以後は解熱し，血清CRP値も低下した．次いで胸水も同年11月1日以後減少し，やがて心不全の適応が認められているため，当院では筋ジストロフ
ィーの心筋保護目的において本葉の投与を行うことが比較的多い．我々は本葉の投与中に貧血を来たし，その中止後に回復した2症例を経験した．このような事例は本葉や上記類似薬の使用例が比較的多い筋ジストロフィー病棟ならびに外来消失した．末梢血ヘモグロビン値（Hb；g／dl）および血清において注意を払うに倍すると考えられたので報告する．

昇に気づかれた．その後Hb値は同年3月29日に6．6まで低カリウム（K；mEq／1）値は2006年10月10日には各々11ふ
4．1であったが，2007年3月12日にHb値の低下とK値の上

例

下し，K値は同年4月2日に5．9まで上昇した．貧血時の末梢血所見は，外観上溶血はなく，赤血球の平均赤血球容積（MCV），平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）は正常範囲で症例1：56歳，女性．
診断名：筋強直性ジストロフィー．

正球性正色素性貧血であった．白血球数，血小板数は正常範囲であった．血液生化学検査では，血清総および間接ビリル

病歴：30歳時両下肢脱力を自覚し，35歳時起立困難，40歳時歩行困難が生じた．同年本症の診断を受けた．44歳以後

ビンは正常で肝機能は異常なく，血清BUN，クレアチニンも正常であった．また便潜血は陰性で，血清鉄（n：40−180〟

は臥床状態となった．48歳時当院に入院し，同年に経鼻経管栄養が開始された．また同年に後述する胸水貯留とともにg／dl）は50，捻鉄結合能（n：190−565FLg／dl）は329ととも症に正常であった．血清フェリチン，ビタミンB12，葉酸，β2
ミクログロブリン，そしてエリスロポエチンは未測定であった．また2回の胸水貯留時の血清CEA，NSEは正常，a−フェトプロテインは陰性であった．胸水所見は，外観は淡黄色

高度の喀疾貯留を来たしミニトラックが挿入され，後に気管カニユーレに変更された．49歳時から呼吸不全が高度とな
りTIPPVが施行された．
現症：身長149cm，体重39kg，TIPPV下で意識清明で反応性良好である．臥床状態で顔面筋を含む全身の筋萎縮，脱力を認め，経鼻胃管および持続尿道カテーテルが留置されている．裾瘡，四肢浮腫はない．

で，複数回施行した細胞診では炎症性細胞のみ観察されclass Ⅱであった．一般細菌・真菌培養は陰性で結核菌も鏡臨床経過および検査所見：本症例は，まず2005年10月31日（48歳）から発熱，血清CRP値上昇とともに右側の胸水貯留による胸膜炎と診断した．
そして本症例の貧血の原因として慢性出血，肝機能障害，検・培養陰性であった．胸水中アデノシンデアミナーゼ値は正常であった．以上から本症例の胸水貯留の原因は一般細菌

独立行政法人国立病院機構箱根病院神経内科
210

カンデサルタンシレキセチル（プロプレス㊥）により貧血を来した2症例腎不全などは積極的に疑う状況でなく，また悪性腫瘍は否定的であった．さらにいわゆる慢性炎症に伴う貧血は，本症例あるものの，記載されていた．
では，副作用の貧血の面からは心筋保護薬の第一選択としてはアンギオテンシン受容体括抗薬よりアンギオテンシン変の胸膜炎は繰り返したとは言え慢性炎症ではなく，また血清鉄，総鉄結合能の所見が合致しないことから否定的であった．
そこで投与薬物の影響を考え，各投与薬物の副作用を見直したところカンデサルタンとフロセミドに貧血の記載があり，さらにカンデサルタンには高カリウム血症の記載もあった．

換酵素阻害薬の方が望ましいのかという点から各々の添付文

そこで本薬を中止したところ，その後末梢血Hb値は上昇，プリル（レニベース㊥など），塩酸デラプリル（アデカット㊤），
ペリンドプリルエルプミン（コバシル⑳）では0．1〜5％未満書を見たところ，代表的薬剤であるカブトプリル（カブトリ
ル⑧など），シラザプリル（インヒベース㊥），塩酸イミダブ
リル（タナトリル⑳など）では0．1％未満，マレイン酸エナラ

血清K値は低下に転じ，各々の倍は投与中止の1ケ月後にはそれぞれ10．6と4．0，3ケ月後には12．6と3．8に改善した．

の頻度で貧血の記載があった．従ってどちらの薬剤がより望
ましいとは言えなかった．

症例2．41歳，男性．
診断名：デュシェンヌ型筋ジストロフィー．

しかし，ここに挙げた各薬剤の中で貧血の出現頻度が副作
用が5％以上と記載されているものはカンデサルタンだけで

病歴：3歳時転びやすさに気づかれ，本症の診断を受けた．
12歳時独歩不能になった．30歳時にmPPVを開始し，32歳
時から終日これを施行した．35歳時某院に入院し，同年気あり，この頻度は意外に高いとも考えられ，本葉投与時にはこの点を注意する必要はあると思われた．

管切開を受けTIPPVが開始された．38歳時からβ遮断薬が開始された．40歳時当院に転入院した．

尚，カンデサルタンを含むアンギオテンシンⅡ受容体括抗薬により貧血を来す械序は明らかではないが，当該薬投与後

その後の臨床経過：当院に入院時，血清BNP値がに血圧降下，腎糸球体内圧低下を来し，間接的にエリスロポ
エチン産生が低下するためではという推測もある2）．一方，高カリウム血症を来す横序はこれらの薬剤が副腎皮質からの166pg／mlと上昇していたためカンデサルタン4mg／日の投与を開始した．2006年7月20日には末梢血Hb値は15．6，血清K値は4．3であったが，本葉を投与開始して11ケ月後のアルドステロンの分泌を抑制するためとされている3）．

2007年6月11日にはHb値は11．9に低下し，同時にK値が5．5に上昇した．この時末梢血赤血球のMCV，MCHは正常範囲であった．これらの所見は症例1と同様であったためカ

また，自験2症例では貧血はカンデサルタン投与開始後数ヶ月以上経過してから出現したが，同様の現象は本葉の臨床
第Ⅱ相後期試験報告2で既に指摘されており，本薬や類似薬

ンデサルタンを中止したところ，その後Hb値は上昇，K値を投与する際は長期的に副作用チェックを行う必要がある．
最後に，自験例ではカンデサルタン投与後に出現した貧血は低下に転じ，2007年7月13日にはそれぞれ14．5と4．4と正常化した．本例ではカンデサルタン中止後マレイン酸エナラ

は正球性正色素性貧血であったので本薬による貧血は正球性
正色素性貧血を示すことが多い可能性がある．さらに自験例
では末梢血ヘモグロビン倍の低下と血清カリウム値の上昇はプリル2．5mg／日を投与したが，その後Hb値の低下やK倍の上昇はなかった．
考

同時に出現した．そのため本薬の副作用としての貧血の出現
時には血清カリウムの上昇を伴う可能性があり，同時に出現

察する高カリウム血症が貧血が本葉の副作用であることを疑う指標になるかもしれない．

白験2症例は，カンデサルタン投与開始後数ヶ月以上経過した後貧血が出現し，正球性正色素性貧血で，その際血清カ

文

献リウムの上昇を伴い，本葉中止後これらが比較的早やかに正常化したことが共通していた．
カンデサルタンの添付文書および臨床第Ⅱ相後期試験2）で1）Barrios V，EscobarC，Calderon A：Candesartan：from

は，慢性心不全に対し投与した場合の副作用として貧血，血left ventricular hypertrophy to heartfailure，a global

清カリウム上昇は5％以上の頻度で見られると記載されている．従って本葉投与中に貧血を来し，その原因が明らかでな

approach．ExpertRevCardiovascTher2007Sep；5（5）：い場合は，本葉の副作用の可能性を考える必要がある．
尚，アンギオテンシン受容体括抗薬の副作用としての貧血

2）荒川規矩男，飯村 功，阿部圭志ら：本態性高血圧症には，各々の添付文書において，他剤すなわち本剤と同様なア
ンギオテンシンⅡ受容体括抗薬であるロサルタンカリウム（ニューロタン⑧），同。およびⅡ受容体双方の括抗薬である

desartancilexetil）単独投与時の有効性および安全性の検討一臨床第Ⅱ相後期試験−．臨床医薬1998：2765−2800

825−834

対するアンジオテンシンⅡ受容体括抗薬TCV−116（can−3）BauerJH，ReamsGP：TheangiotensinⅡtypelrecep−

パルサルタン（デイオバン㊤），同Ⅰ受容体措抗薬のテルミ
サルタン（ミカルデイス⑧）およびオルメサルタンメドキソ

torantagonists．Anewclassofantihypertensivedrugs．
ArchInternMed1995JulylO；155（13）：1361−1368

ミル（オルメテック⑳）でも，頻度は5％未満ないし不明で211

高度の精神発達遅滞を呈したBecker型筋ジストロフィーの4兄弟例
二村 直伸，河本 邦彦，高橋 桂一，舟川 格，陣内 研二
要旨：発端者は33歳の男性である。3歳時に精神発達遅滞を指摘され、16歳時にてんかんを発症した。23歳時に高CK血症を指摘されたが、筋力は正常であった。知能は、対人関係、言語能力が4か月程度と高度の遅滞を呈した。弟3人も筋力が正常であるにもかかわらず高度の精神発達遅滞と高CK血症があり、うち2人にはてんかんがあった。発端者の下腿に偽性肥大があり、ジストロフィン遺伝子検査で4兄弟全員にエクソン4の欠矢を認めた。Becker型筋ジストロフィーで、筋症状が臨床的にも病理学的にも軽症であるのもかかわらず、高度の精神発達遅滞を呈した稀な1家系と考えられた。
Keywords：ベッカー型筋ジストロフィー，精神発達遅滞，自閉症，エクソン4，ジストロフィン

はじめにDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）では精神遅滞等の中枢神経症状を伴うことが知られており1）〜7），最近ではDp71等のC端側のアイソフォームとの関連も報告されている3卜7）．一方Becker型筋ジストロフィー（BMD）では精神発達遅滞の合併は比較的稀で，その程度も軽度とされている
1）〜3）．今回我々は高度の精神発達遅滞を呈したBMDの1家
系4兄弟例を経験したので報告する．
症

／12

3

MR

例

Epi

4
MR

5

6

7

MR

Epi

8

9

MR

Epi

発端者：33歳，男性．

FigurelA

主訴：精神発達遅滞，高CK血症の精査．
既往歴：特記事項なし．
現病歴：正常分娩にて出生した．3歳時検診にて，自閉症，

理解はいずれも4か月程度の能力しかなかった．
脳神経，感党系は異常なく，四肢腱反射は正常で病的反射はみられなかった．四肢筋力は正常であった．連続しゃがみ

精神発達遅滞を指摘された．16歳時，てんかん発作を発症した．発作は約1分間落ちつきなくそわそわした行動をとった後，20〜30秒間の強直間代発作を起こすものであった．

立ちは可能で，閉脚起立可能，階段昇降可能，走ることも可能であった．大腿部に軽度の筋萎縮を認め，両下腿に偽性肥大を認めた．筋トーヌスは正常で不随意運動や運動失調は認以後カルバマゼピンを1日200mg内服している．23歳時に約2000IU／Lの高CK血症を指摘された．経過を通じ運動発
達遅滞はなかった．

めなかった．自律神経障害はなかった．
検査所見：AST41IU／L ALT52IU／L，CK2215IU／L，

家族歴（Fig．1A）：3人の弟全員に精神発達遅滞と高CK血症があり，2人にてんかんがある．両親を含む血縁者に神CK−MblO8ng／ml，ALD18．2IU／Lと高値を認めた．トリグ
リセリドは正常範囲内であった（95mg／dl）．心電図，心エコーは正常であった．脳波では左F3，C3に焦点のある間欠性の鋭波が認められた．頭部MRIでは脳回異常，海馬萎

経筋疾患の類症や知能障害はなく，血族結婚もなかった．母
親には高CK血症はなかったが，遺伝子解析で保因者である可能性が示された．

縮などの異常はなかった．G分染法による染色体検査では形状に異常なく，脆弱Ⅹ染色体も認めなかった．家族より承諾

一般理学所見：顔貌には特徴なく，葦丸の大きさは正常でその他の奇形や異常はなかった．

を待て行った19プライマーによるmultiplex PCR，Southern blot解析（Exonlから76を対象）で，発端者及神経学的所見：知能はWISC−RやWAIS−Rは実施不能で，遠城寺式乳幼児発達検査では基本的習慣の社会性の発達は比較

び弟にジストロフィン遺伝子Exon4の欠尖を認め，母親で的良好（1歳9ケ月程度）であったが対人関係，発語，言語は対立遺伝子の片側での欠矢が疑われた．（Fig．1B）．骨格

独立行政法人国立病院横構
兵庫中央病院 神経内科（〒669−1592 兵庫県三田市大原1314）212高度の精神発達遅滞を呈したBecker型筋ジストロフィーの4兄弟例

1

2

3

4

も認めた．ragged red fiberは認めなかった．ジストロフィン染色（Fig．2−B，C，D）では，N端，Rod domain，C端いずれにおいても，膜の染色の不連続性をわずかに認めた．

5

本家系をまとめると，4兄弟全貞に対人関係と言語の発達遅滞，自閉傾向を主とする重度の精神発達遅滞，高CK血症（1735〜3641IU／L）を認めたが筋力低下はなく，4兄弟中3人にてんかんの類症を認めた．4兄弟全員にExon4の欠矢を認め，母親でも対立遺伝子の片側の欠矢が疑われた．
考察

本4兄弟は原因不明の精神発達遅滞として療養してきたが，20歳を過ぎても独歩可能な点，高CK血症，下腿の偽性肥大，遺伝子解析，生検筋のジストロフィン染色の結果からBMDと診断した．本兄弟の精神発達遅滞の原因として，①BMD自体による可能性と，②Ⅹ染色体連鎖性精神遅滞8）

FigurelBの合併の可能性，③常染色体劣性遺伝疾患による精神遅滞の合併の可能性を考える必要がある．X染色体連鎖性精神遅滞には，多数の疾患が存在するが，頻度の高いものとして，脆

Figure2A

弱Ⅹ症候群，グリセロールキナーゼ欠損症9）があげられる．
本例では染色体検査，顔貌，葦丸の大きさに異常なく，前者は否定的である．血清トリグリセリドが正常で，痙鮪や骨租軽症も認めないことより，後者も否定的である．また常染色体劣性遺伝疾患については，両親に近親婚はなく臨床的にもアミノ酸，糖，脂質，ムコ多糖体などの代謝異常症は否定的であった．以上より本例ではジストロフィン遺伝子Exon4の欠尖と精神遅滞の関連が示唆された．
本家系の特徴は筋症状が臨床的にも病理学的にも軽微であったにもかかわらず，重度の精神発達遅滞を呈したことであった．精神発達遅滞の頻度については，IQ70以下はDMD
で30〜40％，BMDで10％前後という報告3）がある．またBMDの場合合併した精神発達遅滞の程度は軽いとの報告がFigure2B多い1）〜2）．本家系のように，筋症状が極めて軽症であったにもかかわらず，重度の精神発達遅滞を呈した家系は稀である．

Figure2C

また本兄弟の精神発達遅滞は程度，性質とも共通で，自閉症3）的な精神発達遅滞を呈しておりDMDにみられる特徴を有していた．
DMDにおける中枢神経症状については，中枢神経系でのジストロフィンの欠損・崩壊，脳の構造異常，樹状突起の異常，神経細胞の減少，脳波異常，低IQ，認知障害などの報告がある7）．一方，ジストロフィン遺伝子の欠失部位と知能低下の関連についてはまだ議論のあるところである3〜6）．本症例はBMDであるが，Exon4の欠矢を認め高度の精神発達遅滞を呈した稀な症例で，ジストロフイノバチーの中枢神経症状発生機序を考える上で重要でな家系と考える．
本論文の要旨は第74回日本神経学会近畿地方会（2001年
6月16日，大阪）において発表した．
Figure2D

本研究は厚生労働省精神・研究委託費（11指−1，14指−5）を受けておこなった．

Figure2E

文

筋CTでは，下腿の偽性肥大と大腿の軽度の筋萎縮を認めた．
上腕二頭筋生検のHE染色（Fig．2A）とゴモリトリクロ
ーム染色では，筋線経の大小不同と中心核を認め，再生線維献1）Karagan NJ，SorensenJP：Intellectualfunctioningin213

高度の精神発達遅滞を呈したBecker型筋ジストロフィーの4兄弟例

non−Duchenne muscular dystrophy．Neurology1981；

ストロフィーの知能指数と遺伝子異常．平成11−13年度

31：448−1522）MeloM，LaurianoV，GentilV，etal：Beckerandlimb−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法の開発に関するgirdle muscular dystropleS：apSyChiatric andintellec−

研究報告，石原博幸 編，筋ジストロフィー研究石原斑・事務局，東京，2002，p147

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3）熊谷俊幸，三浦活邦，大木隆史ら：Duchenne型およびBecker型筋ジストロフィーの中枢神経症状．脳と発達Duchennemusculardystrophy．Brain2002；125：4−13
8）黒澤健司：Ⅹ−linked mentalretardation．別冊 日本臨

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ストロフィー児の知能．平成11−13年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの遺伝相談

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9）中村昭則，武田伸一：ジストロフイノバチーを伴うグリ
セロールキナーゼ欠損症．別冊 日本臨床，領域別症候法及び病態に基づく治療法の開発に関する研究報告，石原博幸 編，筋ジストロフィー研究石原斑・事務局，東群シリーズNo．35，骨格筋症候群（上巻），諏訪庸夫
編，日本臨床社大阪．2001，pp28−30
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Dp140dystrophinisoformandintellectualimpairment
inDuchennedystrophy．Neurology2000；55；559−564
6）多田和雄，高橋桂一，中西 孝ら：デュシャンヌ型筋ジ214

FoursiblingswithBeckermusculardystrophy（BMD）manifestingseverementalretardation

FoursiblingswithBeckermusculardystrophy（BMD）
manifestingseverementalretardation
NaonobuFutamura，M．D．，
KunihikoKawamOtO，M．D．，
KeiichiTakahashi，M．D．，
ItaruFunakawa，M．D．and
KenjiJinnaiM．D．
Thisresultshowsadeletionoftheexon4inthiscaseandhissib−

Abstract

1ing．
Themother

A33−year−01dmanWithBMDmanifestingseverementalretar−sbandofexon4ishintcomparedwiththatofnorT

malftmalecontrol．Therefore，Shewassuspectedtohaveadele−dationisreported．Thispatienthasmi1dpseudohypertrophyinhis

tionofexon4inoneallele．

Calfmusclesandshowedanelevationofcreatinekinase（CK）levelFig．2（A，B，C，D）Biopsyoftheleflbicepsbrachiimuscle．

intheserum（2215IU几）．Hewasdiagnosedasautisticattheage

Fig．2（A）Hematoxylinandeosin（H＆E）stain（×200）．

Ofthree．Hisintellectual1evelwasestimatedtobetwoyearsoldin

Fig．2（召，C，I））Immunohistochemicalstainingwithanantibodyfor

SOCialintelligenceandfburmonthsoldinspeechabilityattheage

aminoterminaldomainofdystrophin（B，×200），formidrod

Of33．Howeverhismusclestrengthremainswithinthenormal

domainofdystrophin（C，×200），forcarboxyteminaldomainof

range．Allofhisthreesiblingshavesimilarsymptoms，SuChas

dystrophin（D，×400）．

SeVerementalretardationandelevatedCKlevelintheserum（1735

Fig．2（E）Biopsyofnormalcontrol．ImmunohistochemiCalstaining〜3641IU／L）andlackapparentmuscularweakness．Geneanaly−

Withanantibodyfbrcarboxyterminaldomainofdystrophin（×SeSbymultiplexPCRandSouthemblottingshowedallofthesib−400）．AbarshowsthelengthoflOOpm．

1ings had the deletion ofexon4in the dystrophin gene．

Thereis avariationinmusclenbersizes．Tbereareincreased

Path010gicalnndingsofamusclebiopsyspecimenshowedamild

numbersofcentronuclearfibers andregeneratingfibers（A）．

irregulardystrophinstainofthemusclesurfacemembrane．Thisis

Immunohistochemicalanalysisofthepatientshowsamildirregu−

ararefamilialcaseofBeckermusculardystrophymanifesting

1arityofthemusclesurfacemembraneindystrophinstain（B，C，D）．

SeVerementalretardationwithscarCemuSCularweakness．

Inthestalnlngwithanantibodyagainstcarboxyteminaldomain
Ofdystrophin，COmParedwiththenormalcontrol（E），muSClesur−

Fig．1A Familytree．→：PrObandII−3：mOtherIII−2，7，8：Siblings

facemembraneofthepatientappearsdiscontinuous（D）．These◇：electiveabortionMR：mentalretardationEpi：Epilepsy

nndingsarethoughttobecompatiblewiththepattemofBMD．

Fig．lB GeneanalysisbySouthemblouing

Keywords：Beckermusculardystrophy，mentalretardation，（lanel：mOther，1ane2：PrOband，lane3：Sibling（III−8），lane4：nOr−

autism，eXOn4，dystrophin

malmalecontrol，lane5：nOrmalftmalecontrol）

DepartmentOfNeurology，NHOHyogo−ChuoNationalHospital
13140hara，Sandacity，Hyogo．669−1592215

人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患者で生じた急性呼吸不全の検討
後藤 勝政，石川 知子，佐藤 紀美子，島崎 里恵
要旨：人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患者において時に急激な呼吸不全をきたすことがある．呼吸器の作動状況，気道内圧の値，聴診，レントゲン撮影などを迅速に行い，原因を突き止めることが重要で，適切な対処を行うことで呼吸状態は回復する．症例1では，意識障害，低換気があり，呼吸器回路の異常（ウォータート
ラップからの漏れ）が原因であった．症例2では，気道内圧の上昇が認められ胸部レントゲンをとることで気胸が原因と判明した．胸腔ドレナージによる持続吸引をおこなうことで，症状は改善した．症例3は，酸素濃度を上げてもなかなかSp02が改善しないことが特徴的であり原因として肺梗塞が疑われた．
が十分できなかったためと判明した．
はじめに

症例2
筋ジストロフィー患者では，呼吸筋の筋力低下が進むため，
鼻マスクによる人工呼吸器や，気管切開をして人工呼吸器を患者：20歳，男性，デュシャンヌ型筋ジストロフィー．
現病歴：3歳頃から同年代の子供より運動が苦手であっ使用するようになることが多い．人工呼吸器を使用すること
で呼吸状態は安定し，全身状態も安定した状態となっている

た．10歳頃から歩行不能となった．その後脊柱の変形が徐々に進行し，高度となった．2002年11月から鼻マスクに患者が，突発的に急激な呼吸不全の症状を里する場合があり，常に注意が必要である．

よる非侵裏的人工呼吸器を夜間使用するようになり，2003
年8月頃からは24時間行うようになった．在宅療養してい最近，このような，人工呼吸器を使用中で呼吸状態の安定していた患者が，急激な呼吸不全をきたした症例を3例経験たが，急速に生じた腹部膨満による呼吸不全のため2005年6月11日，救急車で近くの病院に運ばれ，緊急で気管切開術した．病態とその対策を考える上で重要であり，検討を加えて報告する．

が行われた．当院に転院後，人工呼吸器を装着した．
その後は，気管切開による人工呼吸器を常時使用しており，呼吸状態は安定していた．ほぼ寝たきりであるが，食事は介助による経口摂取で，会話も可能であった．2006年8月24

症例1
患者：27歳，男性．デュシャンヌ型筋ジストロフィー．
現病歴：歩き始めが2才頃と遅かった．3才頃，筋ジスト
ロフィーの診断を受けた．小学校4年生の終わり頃から車椅

日，朝6時頃から，急に呼吸困雉を訴えるようになった（図2）．呼吸器の酸素濃度を上げても呼吸困姓は持続した．呼吸器を点検すると気道内圧を示す値が通常よりもやや高い値

子生活となった．知能低下もあり，小中学校は近くの特殊学級へ通った．

を示していた．
胸部レントゲン撮影を行ったところ，左肺の気胸と判明し1995年4月（高校1年）から当院に入院し，併設の養護学校の高等部に通った．1998年1月より，心不全の内服治療をた（図3）．胸腔ドレナージを挿入し，持続吸引を行うこと
で呼吸困難の症状は軽快した．ドレナージをやめると気胸が始めた．呼吸不全も認められるようになり，1998年4月より，
鼻マスクによる人工呼吸器の使用を開始した．この頃から，再発し，難治性であったが，ピシバニール投与による胸腔癒着術を行うことで治癒した．

ほぼ雇た切りとなった．2002年1月から鼻マスクによる人工呼吸器を24時間使用するようになった．

症例3りに過ごしていた．その後，朝食をたべてしばらくして，患者：50歳，男性，筋強直性ジストロフィー．
現病歴：1983年（27歳）頃から下肢の筋力低下が出現し，よく転ぶようになった．36歳頃から階段の昇降に手すりがSp02のアラームがなるので看護師が行ってみると顔面に強度のチアノーゼがみられ，呼びかけに反応しない状態となっ必要になった．39歳頃から，平地での歩き方が悪くなった．
1998年4月1日，当科に初診した．1999年12月4日，肺炎をていた（図1）．すぐにアンビューバッグで強制換気を行い，意識状態は改善した．その後呼吸器の点検を行った．トラブ

併発し，緊急入院した．経鼻挿管を行い，人工呼吸器を装着した．一時中心静脈栄養を行った．2000年1月12日，気管ルの原因は，呼吸器回路のウオータートラップの水を抜いた
あとにきちんと閉めてなかったため，少し空気がもれて換気切開を行った．同時期から経鼻胃管による経管栄養を開始した．その後，ベッドにほぼ寝たきりとなり，人工呼吸器を常その後は，ときどき，腹部膨満をきたすことがあるが，全身状態は安定していた．2006年8月18日，起床後普段どお

国立病院機構西別府病院神経内科〔〒874−0840 大分県別府市鶴見4548〕
216人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患者で生じた急性呼吸不全の検討

図1症例1のSp02と脈拍数の変化。矢印でSp02の急激な低下がみられる。

図4 症例3のSp02と脈拍数の変化。矢印でSp02の急激な低下がみられる。

脈拍数S〆）2

単純CT

造影CT
図2 症例2のSp02と脈拍数の変化。矢印でSp02の急激な低下がみられる。

図4 症例3の胸部CT所見。造影CTにて肺動脈内に血栓と思われる陰影がみられる（矢印）。

表1 人工呼吸器使用中の患者に急激に生じた呼吸不全

病態

図3 左肺の気胸を認める。

原因

対策

症例 1

意識 障害 。
低換気

呼吸器回路の
回路の点検
異常

症例 2

気道 内圧の上昇

気胸

胸 腔 ドレナージによ る吸引症例 3酸素濃度 を上 げても改
善 しない

肺梗塞

輸液。（
ヘ パ リンが第一選択）

時使用するようになった．
2004年10月始めより，上腹部痛，CRPの上昇がみられ，胆のう炎が疑われた．脈拍数は徐脈であった．10月17日昼，

考察

急激にSp02の低下，血圧低下が生じ，ショック状態となっ筋ジストロフィー患者では，人工呼吸器を使用することにた（図4）．酸素濃度を上げても，Sp02の改善は不良であった．点滴，昇圧剤投与などで次第に回復した．凝固系の検査では，D−Dダイマ，FDP，TATの上昇がみられた．胸部より，呼吸状態は安定し，全身状態も安定することが多い．
しかしながら，時に急激な呼吸不全をきたすことがある．
表1に今回報告した人工呼吸器使用中の呼吸不全の病態をまとめた．症例1では，意識障害，低換気があり，呼吸器回路の異常（ウオータートラップからの漏れ）が原因であった．

CT（図5）では肺動脈に血栓と思われる所見が認められ，肺梗塞が疑われた．

症例2では，呼吸困難を訴えるときに気道内圧の上昇が認め
217

人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患者で生じた急性呼吸不全の検討

られ，胸部レントゲンをとることで気胸が原因と判明した．
胸腔ドレナージによる持続吸引をおこなうことで，症状は改④深部静脈血栓症と密接に関連し，9割以上は骨盤腔，下肢静脈の血栓に由来する．

善した．症例3は，酸素濃度を上げてもなかなかSp02が改
善しないことが特徴的であった．原因として肺梗塞が疑われた．

（9肺血栓塞栓症を疑う場合は，積極的に造影CTを撮影する．

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける気胸に関して，床状態であるため，深部静脈血栓が出来やすい病態であり，注意が必要である．

人工呼吸器を使用している筋ジストロフィー患者は長期臥

山本ら1），安東ら2）の報告がある．山本らの報告では，頻度は50例中9例で，部位は右5，左右2であり，呼吸器の使用状況に関しては体外式陰庄式人工呼吸器が5例で自発呼吸

人工呼吸器使用中の患者が急に呼吸不全の症状を来したときには，呼吸器の作動状況，気道内圧の値，聴診，レントゲが4例である．自覚症状に乏しいのが特徴であり，経過は良ン撮影などを迅速に行い，原因を突き止めることが重要で，適切な対処を行うことで呼吸状態は回復する．

好だが，再発もあるとしている．20歳以上，低体重（30kg以下）での発症が多い，胸郭・脊柱の変形には相関しないとしている．安東らの報告では，18例中5例に起こっており，

今後も同様なことが起こりうる可能性があるが，急激な呼吸不全が生じたときに適切に対応ができるよう注意する必要がある．

部位は右3，左2で，人工呼吸器はNIPPV使用中が4例である．症状は胸部痛や背部痛で，すべての例で再発している．
今回の症例2は気管切開し陽圧式人工呼吸器使用中にみら文れた左肺の気胸で，呼吸困難を訴えるときに気道内圧の上昇が認められ，胸部レントゲン撮影を行うことで確定診断がつ献1）山本知孝，川井 充：Duchenne型筋ジストロフィーにおける自然気胸．臨床神経1994；34：552−556

いた．胸腔ドレナージで症状は軽快したが，ドレナージをやめると再発を起こし，難治性であることが特徴であった．

2）安東範明，井ノ上博也：Duchenne型筋ジストロフィー
における気胸の検討．筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究 平成17年度班会議抄録集

症例3は肺血栓塞栓症が疑われたが，そのチェックポイン
トは以下である3）．
①突然に息切れ，Sp02の低下，多呼吸（＞20回／分），
急性の胸膜痛では，急性肺血栓塞栓症を疑う．

2005；p17−19

3）杉浦弘明：症例から学ぶ読影技術．入門編④．Medical②原因不明の呼吸困難の鑑別診断には，肺血栓塞栓症を含める．

ASAHI 2006；11：40−41（参血清Dダイマー高値は重要な手がかりとなる．

218

日本人のジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯型筋ジストロフィーの遺伝子変異の特徴と臨床経過および治療的介入の検証
高橋 俊明1），青木 正志2），小野寺好明2・3），鈴木直輝2），竪山莫規2），
早坂美保4），佐藤仁美4），相場瞳4），阿部恵美4・。，伊藤真理子朋，松村剛刀，
久留聡8），吉岡勝1），今野秀彦1），小野寺宏1），糸山泰人2）
要旨：日本人の肢帯型筋ジストロフィー2B型の遺伝子変異の特徴と臨床経過および治療的介入の効果について検討した．遺伝子変異の特徴はC1939G，G3370Tおよび4870delT変異は多く三好型遠位型筋ジストロフィーと共通の傾向を示したが3746delG変異は1アレルしか認められず三好型遠位型筋ジストロフィーと異なってい
た．いろいろな動作のできなくなる期間で肢帯型筋ジストロフィーの経過を数億化した．本症は呼吸不全をきた
すことがある．G3370T変異を保有すると発症年齢は遅いがその後の進行速度は変わりない．多発筋炎の治療は経過に変化を与えないと思われる．
キーワード：ジスフェルリン，肢帯型筋ジストロフィー2B型，多発筋炎，三好型遠位型筋ジストロフィー
Keywords：dysferlin，limb−girdlemusculardystrophy2B，POlymiositis，Miyoshimyopathy

はじめにーの表現型を呈するジスフェルリン異常症の臨床経過を明らかにすることを目的とする．

ジスフェルリンは三好型遠位型筋ジストロフィーや肢帯型

対象と方法

筋ジストロフィー2B型の原因遺伝子であることが明らかに

ジスフェルリン遺伝子解析はインフォームドコンセントを得た後に，ゲノムDNAから55個のエクソンごとにPCR−

されたlI．我々はジスフェルリン遺伝子解析を通じて，日本
人三好型遠位型筋ジストロフィーでの遺伝子変異の特徴としてC1939G，G3370T，3746delGおよび4870delTの4種の変SSCP法にて遺伝子変異をスクリーニングし，直接塩基配列決定法にて確認した．C1939G変異の検出はエクソン18の異が多く認められることを報告してきた．さらには，
G3370T変異を伴う症例は発症年齢が遅いことも明らかにした刀．

PCR産物の制限酵素MboIによる切断を見て直接塩基配列を確認した．

ジスフェルリン異常症の筋病理はジストロフィー様である

ジスフェルリン遺伝子変異が確定した肢帯型筋ジストロフ
ィーの表現型を呈する40人を対象とした．そのうち16人にが細胞浸潤を認めることもある3）．我々は長期間にわたり多発筋炎として免疫学的治療が継続されていたジスフェルリン

はG3370T変異が存在した．また7人が多発筋炎としてステ
ロイド治療を受けていた．各症例について発症年齢と現時点

異常症の症例を経験した．この症例は治療初期にCK倍が低下することもあるが，筋力低下は徐々に進行した4）．ジスフ

での擢病期間，いろいろな動作のできなくなるまでの期間，
骨格筋CT，血清CK値，心機能，呼吸機能についての検討ェルリン異常症の自然経過が明確になっていなければ本例での免疫学的治療が進行を遅らせていたのかを判定できない．
このように肢帯型筋ジストロフィー2B型の自然経過を明らを行った．G3370T変異を保有するものとしないもの，多発筋炎として治療を受けたものと受けないものでMann＿

かにすることは疾患の理解を深めるとともに治療のエビデンス構築に重要な意義がある．そのため肢帯型筋ジストロフイ

Whitney検定を行った．

lI国立病院桟構西多賀病院神経内科
勿東北大学医学部神経内科
刃現，東北大学病院病理部
4）国立病院機構西多賀病院臨床検査科
5〉現，さがみリハビリテーション病院の現，国立病院概構仙台医療センター臨床検査科
れ国立病院桟構刀根山病院神経内科
8）国立病院機構鈴鹿病院神経内科（連絡先）高橋俊明 国立病院横構西多賀病院神経内科〒982−8555 仙台市太白区鈎取本町2丁目11番11号
電話 022−245−2111
FAX O22−243−2530
E一mai1ttoshi＠nishitagaThp．go．jp219

日本人のジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯塑筋ジストロフィーの遺伝子変異の特徴と臨床経過および治療的介入の検証

結認められたものはなかった（表2）．
多発筋炎として治療を受けたものと受けないものでは，い果

ろいろな動作のできなくなるまでの期間について有意差の認められたものはなかった（表3）．

遺伝子変異はジスフェルリン遺伝子上に幅広く存在していた．三好型遠位型と肢帯型で9種類の変異が共通して見られた．三好型遠位型ではC1939G変異，G3370T変異と

表2：G3370T変異の有無による発症後の経過走り

3746delG変異がそれぞれ12．8％，4870delT変異が9．6％と多く見られた．一方肢帯型ではG3370T変異が38．6％，C1939G
変異が14．3％，4870delT変異が8．6％と多かったが3746delG
変異は1アレルしか存在しなかった（図1）．

G3370T
変異 あ りG3370T

肢帯型

変異 なし
全平均

C983T
C3485丁866ddC C1694T G3016◆1A
4333insA G5167◆1A
G715＋1AG131〇十1A
2331delG T3347C G4144A C5069Tlllll l l＝l H ll

階段昇 り つまずき しゃがみ 上肢近位 杖使用
立ち困薙 脱力自覚

車椅子

困薙

困注

使用

2 ±4

2 ±3

8 ±6

9 ±5

7 ±8

13 ±6

22 ±4

1 ±3

4 ±4

3 ±5

6 ±6

11 ±11

12 ±6

22 ±7

2 ±4

3 ±4

5 ±6

7 ±6

10 ±10

12 ±6

22 ±6

p＝0．
62

p＝02 6

p＝0．
16

p ＝0．
45

p＝0．
37

p＝0．
66

p＝0．
78

Cli9G G追70il374餌dG 487篭e汀
14．3％
38．6％17レ瓜1．4％ 8．6％

N

12．8％

12．8％12．8％
G3370Tl川‖げ3iG
G462＿1C

T1657◆2C

866ddC
1837ddTGlO36■1C G2090T
C1084T C2131A
G1310＋1A
G1377All
3746do旧

表3：多発筋炎の治療の有無による発症後の経過

9．6％

l

走り 階段昇 り しゃがみ 上肢近位 杖使用 車椅子

4870derT＝l ll l！川＝川II
C2867T c3485T
4333insA c4968TC5675T
G3016＋1A G3510A G4376T G5093T G5882A

困薙

困難

立ち困経 脱力自覚

使用

0 ±0

4 ±4

5 ±6

12 ±13

14 ±9

21 ±7

2 ±4

3 ±4

8 ±6

9 ±9

12 ±5

22 ±6

多発筋炎の治療

51228ddCA G5898A
C5129T
6小はddTあり

由由A T6138C

多発筋炎の治療

三好型遠位型なし

図1我々の見出したジスフェルリン遺伝子変異のジスフェ
ルリンタンパク質上の位置を示す．タンパク質より上が肢帯型，下が三好型遠位型で見つかった変異．太線で示した
変異は多く見られるものでアレルでの割合．

全平均

3 ±4

3 ±4

7 ±6

10 ±10

12 ±6

22 ±6

p＝0．
46

p＝02 6

p＝0．
57

p＝0．
76

p＝0．
60

p＝1

対象患者は現在22歳から75歳であり，平均年齢は50±14歳だった．平均発症年齢は27±10歳，平均雁病期間は24±13年だった．G3370T変異を保有する患者の平均発症
年齢は34±11歳，保有しない患者は22±6歳だった．
発症後平均2±4年で走るのが，3±4年で階段の昇りが，7±6年でしゃがみ立ちが，7±2年でつま先立ちが困雉（発症17年でもつま先立ち可能が2人いた），8±11年でつまず
きやすく，9±10年で上肢近位の筋力低下による困難，
12±6年で杖歩行に，20±9年で手の筋力低下による困難，．1022±6年で車椅子の使用，31±11年で電動車椅子の使用という経過だった．
G3370T変異を保有するものとしないものでは，発症年齢

年齢

発症 年 齢

雁病期間

（
歳）

（
歳）

（
年）

50 ± 1134 ± 11

17 ±8

（
22・
66）

（
14−
58）

（
3−
29）

G 3370T 変異 な し 29 家系 34 人

50 ± 1522 ± 1629 ± 14

（
27−
75）

（
144 1）

（
2−
52）

全

50 ± 1427 ± 1024 ± 13

16 家系 16 人

35 家系 40 人

（
22−
75）

20

30

40

50

60

骨格筋CTでは，発症後数年で大腿屈筋，ひらめ筋，排腹表1：G3370T変異の有無による発症年齢

G 3370T 変異 有10

図3 初診時と現時点の脛病期間と血清CK値．白丸はG3370T変異を持つもの．た変異．太線で示した変異は多く見られるものでアレルでの割合．

と現在までの握病期間のみで有意差が認められた（表1）が，いろいろな動作のできなくなるまでの期間について有意差の

n

0

（
14−
58）

（
2−
52）

p ＝0．
000 3

p ＝0．
0 68

筋内側頭および傍脊柱筋外側が脂肪化していた．約10年で腎筋と大腿伸筋（大腿直筋は比較的保たれる）が，少し遅れて前脛骨筋が脂肪化してきた．縫工筋と薄筋は20数年でも比較的保たれていた．経過30年以降で全身の筋が脂肪化していた（図2）．
血清CK値は，病初期は非常に高値であったが罷病期間とともに低下していったものの，病初期はG3370T変異を有する患者は他の患者より低い傾向があった（図3）．
心エコーによる左室駆出率ははっきりした変化はない．しかし拡張型心筋症を呈した患者（1例）5）も存在し左室駆出率220

日本人のジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯型筋ジストロフィーの遺伝子変異の特徴と臨床経過および治療的介入の検証

脅威
ゝb

d

「二・■：二Dys58−1

Dys48−1

Dys145−1

Dys120−1

発症前

6年

10年

22年

図2 代表的な骨格筋CTを罷病期間で示す．

は32．7％に低下していた（図4）．

80．0
●

●

●

70．0
●

●●

60．0

●

％肺活量は雁病期間とともに低下し4人が非侵嚢的人工呼

●

′

●

盲50・0

吸を行い，そのうち1人は呼吸不全のため死亡した（図5）．
●

」40．0

考

1⊥」

30．0

察

20．0

日本人三好型遠位型筋ジストロフィーでの遺伝子変異の特10．0

徴としてC1939G，G3370T，3746delGおよび4870delTの4種の変異が多く認められる2）．肢帯型筋ジストロフィーでも

0．0

0

10

20

30

40

50

60

羅病期間（年）

C1939G，G3370Tおよび4870delT変異は多く認められ共通の傾向を示した．しかし三好型遠位型筋ジストロフィーで多く認められた3746delG変異は肢帯型筋ジストロフィーでは

図4 現時点の罷病期間と心エコーの左室区出率（EF）．
白丸は拡張型心筋症を呈した例．

1アレルしかみとめられないため3746delG変異は三好型遠位型に特徴的な変異であると思われる．
G3370T変異を保有すると発症年齢は遅い．しかしその後
●

●●●

●
● ●
●

●

●

のいろいろな動作のできなくなるまでの期間について，
G3370T変異を持たないものと有意差の認められたものはな
かったことより発症後の進行速度は変わりないと思われる．

8
●

●

●

0㌔吸不全で死亡
0

0

10

20

30

40

肢帯型筋ジストロフィー2B型は％肺活量は徐々に低下し，非侵聾的人工呼吸を行い呼吸不全のため死亡した例もあった●

50

ことから呼吸不全をきたすことがあり注意する必要がある．
多発筋炎の治療を受けたものと受けないものでいろいろな動作のできなくなるまでの期間について有意差がみられなかっ60

確病期間（年）

たことは，多発筋炎の治療は経過に変化を与えないと思われ

図5 現時点の雁病期間と％肺活量（％VC）．白丸は非侵襲的人工呼吸．

る．しかし症例も少なく治療内容についての検討も充分ではないため，今後多発筋炎の治療効果については多数例での詳221

日本人のジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯型筋ジストロフィーの遺伝子変異の特徴と臨床経過および治療的介入の検証

細な検討を要する．またこのような症例も散見されていることから難治性多発筋炎についてもジスフェルリン異常症の観mutationsinJapaneseMiyoshimyopathy：Relationshiptophenotype．Neurology60：1799−1804，2003

点からの再検討が必要と思われる．

3）Gallardo E，Rojas−Garcfa R．de Luna N．et al．
Inflammation in dysferlin myopathy：

文

献Immunohistochemicalcharacterization of13patients．
Neurology57：2136−2138，2001

1）LiuJ，AokiM，IllaI，etal．Dysferlin，anOVelskeletal
muscle gene，is mutatedin Miyoshimyopathy and4）高橋俊明，青木正志竪山具現他．Dysferlinopathy例に対

limbgirdle muscular dystrophy．Nat Genet20：31−

5）久留聡，安間文彦，若山息士他．心筋障害をきたした肢する免疫学的治療の効果．神経治療学22：363，2005
帯型筋ジストロフィー（LGMD）2Bの1例．臨床神経36，1998

2）TakahashiT，AokiM，Tateyama M，et al．Dysfelin

44：375−378，2004

222

福山型先天性筋ジストロフィーの小児・若年者における眼所見
篠崎和美1），大澤真木子2），梶本美智子1），白濱久美1），堀 貞夫1）
斎藤加代子2）3），佐々木香織2），柳澤暁子2）
要旨：福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の小児・若年者の限所見を観察した．対象はFCMD9例18
限，平均年齢14歳，ホモ接合7例，ヘテロ接合2例．眼所見の観察と，遺伝子型による差をみた．強度近視3例
5限，中等度近視2例3眼，弱度近視5例10眼だった．閉瞼不全が全例，内斜視・眼振，内斜視術後，睦毛内反が各1例2眼，後妻下白内障は2例4眼だった．6例10眼に網脈絡膜萎掃・変性，1眼に網膜剥離を認めた．視神経乳頭の蒼白化は，6例12眼だった．網膜電位図の振幅は減弱し，強度近視の症例は長限軸だった．複合ヘテ
ロ接合の症例の方が，ホモ接合の症例より，限病変についても重症化する傾向が示唆された．
キーワード：福山型先天性筋ジストロフィー Fukuyamatypecongenitalmusculardystrophy
小児infant，若年者young，近視 myopia，網膜 retina

緒

対象と方法

言

することが報告された5）．1998年には，原因遺伝子が同定され，第9番染色体長腕31領域のレトロトランスポゾン変異

対象は，2004年1月一2007年8月（44カ月間）に東京女子
医科大学眼科を受診したFCMDの小児・若年者の9例18眼で，男性2例，女性7例，平均年齢：14．4±4．8歳（8−25歳）
であり，対象の遺伝子型は，ホモ凝合型7例，ヘテロ接合型
2例であった．
観察項目は，眼所見として，自覚的視力検査（矯正視力），
調節麻痔剤点眼下での他覚的屈折検査，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，網膜電位図，限軸長をみた．さらに，遺伝子型による限所見の差をみた．

が，創始者ハプロタイプであり，この疾患の原因蛋白質が，fukutinであることが報告された6）．fukutin蛋白の機能が，結果（表1）

福山型先天性筋ジストロフィー（以下FCMD）は，福山らにより1960年にはじめて報告をされた11．常染色体劣性遺伝性疾患で2㌧ 先天性筋ジストロフィーに，多小脳回を呈す
る脳奇形，限症状を伴う疾患である．日本では，小児期発症の進行性筋ジストロフィーでは，Duchenne型筋ジストロフ
ィーに次いで多く，日本での発症頻度が高い疾患である3・41．
1993年，福山型遺伝子は，第9番染色体長腕31領域に存在

a−dystroglycan（以下a−DG）の糖鎖付加であることも明らかにされた刀．また，創始者ハプロタイプのホモ接合（以下ホ1）視力
自覚的視力検査ができた症例は，症例2・4・9の3例で，9例中33．3％だった．矯正視力は，（0．5）から（1．2）だった．
他の症例は，検査に協力が得られず，自覚的視力検査はできなかった．
2）他党的屈折検査
全例乱視を伴った．−6．OD以上の強度近視は，症例2と6の両眼，症例1の右眼に認め，計5眼，18眼中27．8％だった．−3．OD〜−6．OD未満の中等皮近視は，症例1と4の左限，
症例5の右眼にみられ，計3限，18眼中16．7％に観察された．−3．OD未満の弱虔近視は，症例2・7・8・9の両眼と症例5の左眼の計10眼で，18眼中55．5％だった．
3）前限部・中間透光体所見
閉瞼不全は，全例の両眼9例18眼に認めた．内斜視・限板を症例1に認め，症例9は，内斜視術後であった．陵毛内反を症例2に認めた．各1例2眼，18眼中11．1％だった．まモ接合）の症例では，軽症または典型例が多く，創始者ハプロタイプとの複合ヘテロ接合（以下ヘテロ接合）の症例では，重症になるといわれている8）．
FCMDでは，3−4歳時のいざりが最高到達運動能力のため，臥床を余儀なくされる状況がある．したがって，
QOLの向上のためには，視機能を良好に維持することが重要となる．FCMDの生命予後は，約15歳といわれていたが3），以前より延命が可能となっている．強度近視，眼振，斜視，白内障，円形の網膜変性巣，網膜前膜様所見，黄斑偏位，
視神経乳頭蒼白などの眼所見が報告されているが9￣13），いず
れも対象の平均年齢が低く，小児や若年者の限所見について
詳細な報告はない．今回，FCMDにおける小児・若年者の限所見を観察した．

1）東京女子医科大学眼科の東京女子医科大学小児科
3）東京女子医科大学遺伝子医療センター223

福山型先天性筋ジストロフィーの小児・若年者における眼所見

表1 症例と眼所見
遺伝子

自覚的 他覚的型

矯正視力 屈折

1 8 F ホモ不可

前眼部・中間透光体

強−7．OD
不可

2

12

F

ホモ

1．2

3

12

F

ヘテロ

不可

4

13

F

ホモ

0．8

5

13

M

ホモ

1．2

蒼白

−

閉瞼不全・内斜視・眼坂 網脈絡膜萎縮

蒼白一閉瞼不全・捷毛内反

弱−1．OD強−10．OD

不可

強−7．OD

0．6

閉瞼不全t陳毛内反閉瞼不全弱−2．5D閉瞼不全強−10．OD

閉瞼不全・PSC

13

F

ヘテロ

不可

7

17

F

ホモ

不可

8

17

M

ホモ

不可 弱−1．OD
閉瞼不全不可 弱−0．5D 閉瞼不全不可

925 F ホモ

異常なし

網膜格子状変性・網膜血管形成不全

閉瞼不全

22mm
25mm

やや減弱

25mm

蒼白

一

蒼白

−

21mm

蒼白

網膜格子状変性・網膜血管形成不全

21mm

蒼白

やや滅弱

24mm

蒼白

やや減弱

24mm

網膜格子状変性

正常

異常なし

正常

網膜格子状変性
網膜格子状変性

25mm

やや減弱

蒼白

網脈絡膜萎縮閉瞼不全弱−1．5D蒼白

異常なし

漁−10．OD 閉瞼不全・PSC

弱−1．5D

正常

異常なし

25mm
22mm

蒼白

網膜格子状変性

閉瞼不全

6

不可

異常なし

閉瞼不全・PSC

中一3．OD

正常

網膜格子状変性・網膜剥離

閉瞼不全中一3．OD

不可

異常なし

閉瞼不全・PSC

弱−1．5D不可

視神経 網膜電位図 限軸長

閉瞼不全・内斜視・眼振 網膜格子状変性

中一5．OD
弱Ll．OD

眼底

蒼白
蒼白

0．5

弱−1．5D閉瞼不全・内斜視術後

異常なし

正常

0．8

弱−1．5D閉瞼不全・内斜視術後

異常なし

正常

やや減弱
やや減弱

ホモ：創始者ハプロタイプのホモ接合、ヘテロ：創始者ハプロタイプとの複合へテロ接合
強：強度近視、中：中等皮近視、弱：弱度近視

5）網膜電位図検査が可能であった症例3・6・8では，全例，振幅の減弱を認めた．
6）限軸長検査が可能だった5症例に施行した．強度近視を呈している症例1・3・6は，眼軸長も長かった．
7）遺伝子型と眼所見
複合へテロ接合の2例4眼は，強度近視であり，眼底変化
後嚢下白内障が著明だった．自覚的視力検査が可能だった3
例は，眼底も問題なく，ホモ接合の症例だった．
考案

今回の対象全例に何らかの眼所見を認めた．以前の報告10−13）
よりも，異常所見の発症頻度が高いが，今回は，8〜25歳の図2 症例3の右眼底写真

平均14．4歳の小児や若年者を対象としたため，年齢とともに変化を生じ，異常所見をみる頻度が高くなったことが推察された．

矢印の部位に，分界線を伴う網膜剥離を認める．

た，後嚢下白内障は，症例3と6の両眼の計4眼にみられ，
18眼中22．2％であった．

自覚的視力検査は，検査への理解と本人の返答が必要とされる．自覚的視力検査が可能であった症例は，知能障害が軽度と思われた．矯正視力は，（0．5）〜（1．2）だった．（1．0）
未満の矯正視力の眼には，前眼部・中間透光体，眼底には視後嚢下白内障を認めた2例4眼は，強度近視で，眼底変化が著明な症例だった．内斜視，限振，睡毛内反については，
特に特徴は認めなかった．
4）眼底所見

力障害をきたすような所見は認められず，検査の理解や協力が十分得られなかったためと考えられた．

症例1・3・6・8の両眼，症例5の左眼，症例7の右眼の計10眼，18眼中55．5％に，網膜格子状変性様変化・網脈

他覚的屈折検査結果では，−6．OD以上の強度近視が，27．8％，−3．OD〜−6．OD未満の中等度近視が16．7％に認めら

絡膜萎縮を認めた．症例3の右限，18眼中1眼5．6％に網膜れ，−3．OD未満の弱度近視は，55．5％だった．5歳以下で−4．OD以上，6−8歳では，−6．OD以上，9歳以上−8．OD以上の近視が，病的近視といわれている14）．FCMDで強度近視の症例

剥離がみられた（図1）．また，視神経乳頭の蒼白化は，症
例2・7・9以外の6例12眼，18眼中66．7％に認めた．
網膜硝子体病変のある10眼中5眼は，強度近視の症例だは，以前より報告されている9￣13）．今回も，病的近視を示すった．また，網膜病変のある10眼中3眼は，17歳以上だった．両眼とも眼底に異常所見をみなかった症例2・4・9は，自覚的視力検査が可能な症例だった．

症例が多く，各年齢の平均的な屈折よりも，FCMDでは近視化の進行が早いことが示唆された．また，強度近視の症例
では，眼軸長が長いことから，軸性近視と考えた．
224

福山型先天性筋ジストロフィーの小児・若年者における眼所見

眼球運動・限除の異常は，重篤な合併症ではないが，閉瞼
不全は，9例全例の両眼に認め，眼輪筋などFCMDの顔面底変化が出現し，これらの変化の平均的な発症時期よりも早期に出現する可能性がある．乳幼児の時期に問題がない場合

筋の梶息に関連すると考えた3−4）．内斜視，眼振，随毛内反は，約1割に認め，従来の報告9￣13）と類似していた．

も，定期検査は重要と思われた．また，限所見においても，
ヘテロ接合の症例の方が，ホモ接合の症例よりも重症化する
傾向が示唆された．

前限部・中間透光体では，後嚢下白内障が，近視と眼底変化が著明な症例に認められたことから，眼底の変化に伴い進行したものと思われた．

文

FCMDに特徴的と報告されている丸い円形の網膜硝子体
病変は，重症の乳幼児で報告されているが9￣13），今回の対象

献1）Fukuyama Y，Kawazura M．Haruna H：A peculiar

では，この病変は認めなかった．重症の乳幼児は対象とせず，小児や若年者を対象としたため観察されなかったと考えられ

form ofcongenitalprogressive muscular dystrophy．
Reportof丘fteencases．PaediatorUnivTokyo1960；4：5−

た．今回，網膜格子状変性様の変化をはじめ網脈絡膜萎縮を55．5％に認め，網膜剥離を，1例1眼に認めた．また，視神経乳頭の蒼白化は，66．7％にみられた．網膜病変のある10

82）大澤真木子：先天性筋ジストロフィー症（福山型）遺伝的ならびに疫学研究．東京女子医大誌1978；48：

眼中6眼は，13歳以下では，病的な近視化をしている症例で，204−241弱虔近視の3眼は，17歳以上だった．したがって，網膜病
変には，病的近視の影響が主体の症例と，年齢による硝子体の変化の関連が主体の症例があると考えられた．10〜15歳

3）OsawaM，SumidaS，SuzukiN，etal：Fukuyamatype

ごろに軸性近視が進むといわれている15）．さらに，限軸長が24mm以上の軸性近視の症例では，敷石状変性27．1％，色素Neurology43．Congenital Muscular Dystrophies．

変性16．9％，格子状変性13．2％，網膜裂孔12．1％，網膜剥離が，5．6％と報告されている16）．今後症例数を増やしてさら

4）FukuyamaY，OsawaM，SuzukiH：Congenitalprogres−に検討する必要があるが，FCMDでは，軸性近視への移行が早期より生じ，網膜硝子体変化の頻度が高い可能性が示唆

Cal，geneticandpathologicalconsiderations．BrainDev

された．また，今回の対象では，観察されなかったが，FCMDに特徴的とされる網膜の円形病巣には，網膜上膜様5）TodaT，SegawaM，NomuraY，etal：Localizationofa

変化を伴う網膜硝子体癒着がみられたと報告されており，眼底においても基底膜異常から，グリア細胞の増殖による変化

phytochromosome9q31−33．NatGenet1993：5：283−286

COngenital progressive muscular dystrophy．In：
FukuyamaY，OsawaM，SaitoK，eds．DevelopmentsIn

Amsterdam：EIsevier，1997：31−68

Sive muscular dystrophy of the Fukuyama type−Clini−
1981；3：1−29

geneforFukuyama type congenitalmusculardystro−
6）KobayashiK，NakahoriY，MiyakeM，etal：Anancientが生じていることが推定されてきた1。．網膜格子状変性では，網膜より硝子体中へのグリア組織が増殖し，網膜硝子体癒着が形成されており，神経細胞が変性壊死を起こすと，眼底でretrotransposalinsertion

causesFukuyama−type

COn一

genitalmusculardystrophy．Nature1998；23：388−392
7）MicheleDE，BarresiR．KanagawaM，etal：Post−tranS−のグリア細胞であるミュラー細胞が増殖することが知られている．FCMDの症例で，強度近視や網膜格子状様変化がみ

1ationaldisruption ofdystroglycanTligandinteractions
incongenitalmuscular dystrophies．Nature2002；418：

られたが，近視眼による網膜格子状変性と同様の秩序が主体で生じているか，fukutinの異常によるa−DGの糖鎖修飾異8）SaitoK，OsawaM，Wang ZP，etal：Haplotype−pheno−

常による基底膜異常が主体で生じた変化であるか8），興味深

type correlationin Fukuyama congenitalmuscular417−422い．

dystrophy．AmJMedGenet2000；92：184−190

限底に異常所見を認めない症例の知能障害は軽度と思われ，自覚的視力検査が可能で，他覚的屈折検査結果も年齢相9）ChijiwaT，NishimuraM，InomataH，etal：Ocularmani−
festations of congenital muscular dystrophy

応の症例だった．これらの結果から，中枢系の変化と眼所見の重症度とには，相関があると推測される．FCMD息児の（Fukuyamatype）．AnnOphthalmo11983；15：921−928

10）福山幸夫大澤真木子，岡田典子，他．福山型先天性筋ジ限病理所見では，脳の病理と同様に，fukutinの異常，網膜の異形成，基底膜構成要素の異常，およびグリア細胞増殖を示唆させる所見が報告されている叩．また，遺伝子型と眼所

ストロフィー症の眼所見について．厚生省神経疾患研究
60年度研究報告書筋ジストロフィー症の疫学，病態およ見について，複合へテロ接合の症例の方が，眼底の変化や病的近視が重症化する傾向があった．これらは，限所見の異常も，脳や筋と同様の機序で生じている可能性を示唆する．

11）TsutsumiA，UchidaY，OsawaM，etal：Ocular五mdings

また，網膜電位図の施行が可能だった3例では，全例とも

12）伊藤景子，桐淵和子，中川ひとみ，他．福山型先天性筋

振幅の減弱がみられた．検眼鏡的には，網膜電位図が低下するほどの所見がない症例6・8においても，網膜電位図の振幅の低下がみられ，FCMDの限病理所見を反映したものとジストロフィー症にみられた網膜硝子体異常．眼科臨床び治療開発に関する研究1986；74−79
in Fukuyama type congenitalmuscular dystrophy．
BrainDev．1989；11：413−419

医報1990；84：52か529
13）YoshiokaM，KurokiS．KondoT：Ocularmanifestations

考えられた．

in Fukuyama type congenitalmuscular dystrophy．

今回の検討から，FCMDの小児や若年者では，近視や眼BrainDev．1990；12：423−426

225

福山型先天性筋ジストロフィーの小児・若年者における限所見

14）所 敬，丸尾敏夫，金井 淳，他．病的近視診断の手引
き．厚生省特定疾患綱脈絡膜萎縮症調査研究班報告書

1992；12：12−1717）HinoN，KobayashiM，ShibataN，etal：

1987；1−14

ClinicopathologlCal study on eyes from cases of15）所 敬，加部精一．屈折度と眼屈折要素の推移よりみたFukuyamatypecongenitalmusculardystrophy．Brain

近視の発生について．日限会誌1964；68：1240−

Dev．2001；23：97−107125316）Pierro L，Camesasca FI，Mischi M．Brancato R：
Peripheralretinalchanges and axialmyopia．Retina．

226

割側と制御Vol．45

No．■5

2006

筋ジストロフィー患者のためのインターフェース技術

井上
浩
猪又 八郎
小林
顕

暫
駅計測自動制御学会
227

ためのインターフェース技術郎 ＊＊・小 林＊秋田大学工学資源学部∵秋田県秋田市手形学園町1−＊＊独立行政法人国立病院機構あきた病院 秋田県由利本荘市岩城内道川
字井戸ノ訳84−10＊＊＊医療法人轄腰会外旭川病院 秋田県秋田市外旭川宇三後田142

顕＊＊＊キーワード：進行性筋ジストロフィー（pro9reSSivemuscぬrdyslrophy），
インターフェース技術（inteぬ00lechno10gy），完売電位（myoeIedricvoは−age）．指の動き（fingermovement）．
JL∝￠5騨1兄瑚H厩〉ヱ∝ 封C玉■Faculty of EngineeTingand Resource Science．AkiLa University．1−1

職9atagakuen−Cho，Akぬ，Japan＊＊NalionalAkib Hospital．84−10tdonosawa，Iwが血ai−Michikawa．Ⅵ〉rトhonzyo．Ak触．Japan＊＊＊MedicaICorpomtionZyunkeikaiSotoaSahikawaHospital．142AzaM短・
0bSotoasahikawa．Ak托a．Japan＊E・maiHnoueh◎9匝・akぬ・U・aCjp

スは，アイコンを画面上で選択するグラフィカルユーザー

1．まえがきインターフ千一ス（GraphicalUserInterface：GUI）が主流であり，マウスによるポイント操作が必須となっている．

社会活動をバリアフリー化していくことは社会のノーマ、ライゼーションの理念の実現であり，障害をもつ方々の社一

マウスはもともと手で持って操作する装置であるので，手の筋力の弱い方には操作が困難である．筋ジストロフィー

会参加が進むことを示しているこ降等をもつ方の社会活動を支える大切な機器，すなわち福祉機器の開発は積極的に病やは，病状が進行するにつれ筋萎縮が進行するので，力を必要としない入力装置が必要とされる．現在でも，さま進めるべきものであるが，まだ十分にすべての障害に対応できるものではない．障害わ度合いも病状により進行してざまな入力装置が提案され，開発されているが，必ずしも使いやすいとは限らないようである2）〜5）

いく筋ジス十ロフィー（以下筋ジス）患者においても，通常使用されている福祉機器で利用者が満足しているという

現在普及している入力装置を筋ジス患者が使用できるもわけではなく，まだ改善の余地がある．
特に，パーソナルコンピュータ（以下パソコン）に代表さのを，日本筋ジストロフィー協会が貸し出し，その使用経験が公開されており，大変参考にな る6）．その中には，インテリマウス，マーブルマウス，ハンディマウス，ミニタブ
レット，超薄型マウス，スライドポイント，パッドフリーマ

れる情報通信の普及によりインターネットが広く親しまれるようになり，筋ジス患者の方々にとっては，外部との接続方法として大きな楽しみとなっている．また，音声対話による意思の疎通なども有用な手段と考えられ七おり，社会との接点や自立した生活を送るなどの生活の質の向上には

ウス，トラックボールマウス，ジョイステックマウスなどがあり，マウス機能の強化や使いやすいものが提案されている．他には，ミニキーボード，スライドポイント，ポイン
トパッドなどの他の種類のポイシタも提供されている7）・8）
それらの入力装置には，ハードウエアの使いやすさばかりかかせないと思われる．しかし，筆者らが病院内での生活を拝見し，その中で問題点を何う機会があったが，患者さんの方々から電子工学の応用に通した提案は出てらなかった．研究者は想像力を働かせて，患者さんの立場に立った開発が必要であることを痛感している．

でなく，魔み込まれたソフトウエアの問題もあり，利用者の条例；より完全なものではない場合が多い．マウス型のポインタ機器には，以下のような特徴が考えられる．
1．手指がある程度動かせる人なら使いやすい

本論文では，筋ジス患者さんのためのポインタの入力装置の開発につながる基礎的データの獲得の例を示したいと考えている．本論文で扱う筋ジス患者のために限定した筋

2∴さまざまな形状のものがあるので，自分に合うものを見つけやすい3．軽くて使いやすいこと

電位の鱒用は，一般的なインターフェース技術とはいうことができないが，一手指機能の低下した筋ジス患者さんに対して簡単で容易に利用していただけるものがないかを研究

4．ベッドサイドで使用するには向いている．
5．両手をひざの上に置いた状態でも操作できる

しているものである1）．まだ，著者らの研究はその始まりにあり，解説できる段階にないが，多くの関係の方々への

6．クリックの操作には弱い力ですむ
また，′問題点としては，
1．筋力が低下するためトラックボールやマウスそのもの

参考になればと考え，ご報告する．

などの重いものを動かすことができなくなる

2．現在使用されているコンピュータとのインターフェース

2・手を広範囲に動かすことが困難となったときは使用が難しい

現在普及しているパソコンにおける操作インターフェー

3．ポインタを動作させる際，微小な動作が必要で，正確

計測と制御 第45巷 第5号 2006年5月胃228

筋ジストロフィー患者のためのインターフェース技術

読み取り，動作位置とした．
3．2 筋電位計測
短母指外転筋は母指を小指につけた際（対立動作）に堅くなる部分（母指球）であり，第1背倒骨間筋は母指を示指にらけた際に，第Ⅰ，第ⅠⅠ中辛骨の間の≠背側で膨らむに自分の希望どおりの位置にするのが艶しいなどのように，筋力とその動作範囲の低下をどのように補うかが，最大の問題である．
一方，音声による入力装置は，声を明確に出せる者にとっては有力な補助機器である．筋ジスでは病型によっては梼
音障害をきたし，発声が明瞭ではなくなる場合があること
や，重症な場合には気管切開をするために声が出なくなってしまい，使用が難しいことがある．

部分にあたる・図1（a）お声び（b）に，部位の図を示す．電極は脳波測定用の円盤電極を用い，約10mmの間隔の2点間の体表面筋電位を差動高感度増幅器により増幅後，測定する．少し乾れた位置に基準電極を貼りノ付けて電位の基準とした．動きによって生じるアーチフアクトと，誘導商用
周波数の成分はディジタル的にフィルタ除去する．
3．3 動きの実測例
図2は，平面内に8方向になぞって母指を動かしたときの結果例である．左側への動きは母指が外向きた動き，右側への動きは内向きに動くことに対応する．上側は母指が伸び，下側へが屈曲する方向である．（a）は健常者，（b），（C）はDMD患者2例の動きである．（b）ではほとんど動いていない．（C）では方向をうまく定められない．このような不安定な動きでも指示のできるポインタが望ましい．

視線や瞬きなどの眼球運動，呼吸または脳波による入力装置が提案されているが，身体が固定して安定していない場合には使用が羅しいこと，訓練が必要なこと，撮像カメ
ラ入力は周囲の明るさなどの状況による影響を受けやすく
日常的臨床場面では導入できないこともあること，険の不随意運動がある場合に誤作動を起こすこと，などの問題点もある9）−12）
このように，すべての病状に対応できる補助機器を開発することは現状では困難であり，いろいろな提案をして，利用する者の状況により検討することになる．また，情報機
器の入力用ポインタばかりでなく，機能障害のための電動
車椅子のような補助器具用の入力装置や指示装置にも利用できそうである．

3．指の動き動作と筋電位の基礎データ
計測
進行性筋ジストロフィー（Progressivemusculardys−
trophy）にもその疾患によりいくつかの病形が知られており，病状や四肢の動作にも特徴がある13）・14）．本論文では，
Duchenne筋ジストロフィー（Duchennemusculardystro−phy，DMD型）と筋強直性（筋緊張性）ジストロフィー（Myotonicdystrophy，MyD型）を取り上げた．
母指（親指），示指（人差し指）を動き動作の対象とした．
この理由は，普段から電動車椅子や生活で使用していること，病気が進行しても機能が残る場合が多いこと，患者さんからも一番動かしやすいと拇揃があったこと，などである．母指を動かして，その動きと手の構造から推定できる
最も浅い筋で母指の外転・屈曲に関係する短母指外転筋および内転・屈曲に関係する第一背側骨間筋の表面筋電位計測を行った15）．
3．1指の動き動作計測方法
固定したビデオカメラにより，利き手（おもに右手）の母指の動きを，腕や手はほぼ無拘束にし，被験者にとって最も動作しやすい状態にして測定を行った．母指動作を立体的に解析するには正面方向および其上方向の2方向より撮影を行うことを検討した．

仏）第1背側骨間筋（カ短母指外転筋

図1表面筋電位の計測位置

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Ⅹヰ恵与rmm】（め健常者仕Ⅰ−1）

仏）DMD患者（D一少

1盲︼眉宇h2

動画は3〔崎椙で，測定開始点はLEDの発光を同期信号として，パソコンに取り込んだ．動画をソフト（Adobe社
Premiere6．0）により，3bsでbmp形式の静止画に出力し，母指の先端位置を720×480Pixel画像内のPixe1倍で

−40

−20

0

20

40

Ⅹ鴫裏S【m】（dDMD患者（D一分

図2 平面上の指の動き例（平面内の8方向を動く場合）

E監

計測と制御 第45巻 第5号 2006年5月胃229

筋ジストロフィー患者のためのインターフェース技術

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（b）母指の動いた位置と時間I叩 ∵ 【 「
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（b）母指の動いた位置と時間

二 二 二 」二呈慧 甑．
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（a）母指の動い五位置側︻む再録㌦叫︻むが弘㌔

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筋

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T

50

t血8【S】（C）表面筋電図

l

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l

l

20 血ぎ【S】40（C）表面筋電図

図3 健常者（H−5）の母指の動いた位置と時間波形と筋
電図

I

刃

00

図4 DMD患者（D−2）の母指の動いた位置と時間波形、 と筋電図3．4 筋電位との関係
ごとy方向に指定された4方向の十字線の上をなぞる動作を行い，体表面筋電位と指の動きを同時計測した例を以下に示す．この動作は，外転・内転・屈曲・伸展の4つを基本に母指が動作するものである．8方向の計測と同様に，それほど安定しているわけではなかった．図3は健常者の，図4はDMDの，図5はMyDの例である．わかりやすくするために，波形そのものを示した．（a）は㌃瑠平面上の動き，（b）は昔とyの動きの時間波形，（C）は短母指外転筋（上）および第一背側骨問筋の表面筋電波形である．
健常者（H−5）では外転運動や屈伸運動をしていないときには，短母指外転筋の筋電位はほとんど検出されない．運動による電位が明らかに検出されている．DMD患者（D−2）
では，健常者と同様に外転運動の時に短母指外転筋の筋電位が検出されるが，外転運動が終わり，内転運動をして母指が元の位置に戻ろうとするときに検出される．動きの大きさによる筋電位の振幅の違いは現れなかった．これは，母指の動きが同程度の動作範囲で動いていたことや，被験者の動きの速さとも関連すると考えられる．MyD患者（M−1）
車も外転運動のときに短母指外転筋の筋電位が検出された．
また，母指の動作が308の付近で外転運動の途中でいった
ん停止し，その後外転運動をする動作があり，母指が停止したときには短母指外転筋の筋電位は検出されていない．ほとんどの被験者については短母指外転筋と母指の左右（内外転）の運動に関連が見られた．健常者および，母指を指示通りになぞる動作が正確に出来る被験者では，母指の動作範囲が広くなれば，筋電位の振幅も大きくなる傾向がみられた．

4．今後の進展に対する期待前後（y方向）・左右（ご方向卜斜めと前後（y方向）・左

計測と制御 第45巻一第5号 2∞6年5月弓

闘い鱒如き
230

筋ジストロフィー点者のためのインターフェース技術

02

筋ジス患者がパソコンなどの入力装置翠使用する上で，患者本人が一番望むのは自分の手で動作できるということであり，多機能ではなくとも使いやすいかどうかであると思われる．測定した被験者の意見では，スライドポイント

0

7ヨヒ︼S叫岩・h．・・・〜●

b iも ㌦ こじ ・一・

0
2

竿鵬
軍

＿40

＿20

0

が今までの入力装置の中で一番使いやすいとは言うものの，ポインタを動作させる部分に不満を感じていた．その理由

20

は，ポインタの操作が微小な動作すぎて，自分のもっていきたい位置に正確にポインタを動かすことができないため

40

Ⅹ一8衰S【mm】

咄︻か⁝‰㌦4︒︻む⁝も㌔（a）母指の動いた位置ということであった．このことを考慮すると，モニタの中央を中心に上下・左右の4方向にポインタを正確に動作できる程度でも基本的な入力支援は可能と考えられる．しかし，筋電位測定の電極装着は，筋ジス患者さんにとって邪魔なものでもあり，筋電位計測やポインタの方法および信頼性などを今後詳細に検討す皐必要がある．

5．まとめ

0

10

が

血ぎ【S14050筋ジストロフィー患者の生活向上のために，情報機器や日常に利用する装置の指示装置は重要なインターフェースである．本論文は，筆者らが共同研究をおこなった実験を紹介し，指の動きと筋電位を利用したポインタ開発の基碇
的な実験を紹介した．まだ，研究は始まったばかりであり，
微小な動き検出に関するアイディアの導入が，必要な段階である．また，ハードウエアの部分と情報機器を作動させるソフトウエアの部分も大切な開発課題である．
一方，この研究を進ゆるなかで，、筋電位は筋ジス病の進行の皮合し、を筋萎縮との対応で示すものではないかという，医師側からの臨床応用に関する新しい提案もあり，今後いろいろな面から研究の展開を図る必要がある．
謝辞：本研究を進めるにあたり，多大なご協力をいただい
た，独立行政法人国立病院機構あきた病院間宮繁夫院長はじめ患者の皆様，また実験を担った秋田大学修了・卒業生
沼とう子，松本知大，森島大静君に感謝いたします．
（2006年2月8日受付）

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F且嘉蒜芳養二旨且劇扇石衣（b）母指の動いた位置と時間

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図5

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30

dne【S】（C）表面筋電図

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40

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50

60

MyD患者（M−1）の母指の動いた位置と時間波野と筋電図■

右（ご方向）の2種類の動作を指示したが，筋ジス患者では斜め方向の正確な動作は難しかぅた．また，ご方向より

参もy方向の方で動作距社が，被験者全員狭かった．DMD患者では，諾方向が約30mmに対してy方向が約7mmと，他の被験者と比較して極端に狭い患者も存在した．DMDの病態の進行により近位筋優位の筋障害を示すこと−と，母

考

文

献

1）森島大静，小林顕，沼とう子，松本知大，猪又八郎∴井上浩：
筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指の動作に関連した宇内筋の表面筋電図に関する研究，平成14−16年度厚生労働省楕神・神経疾患研究委託費，筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究論文集，ゝ190／200，平成17年3月（2005）2）大賀殊，倉本丈久，小池明，門藤至宏，廣川勝久，古川昇：
筋電信号を用いた福祉機器の実用化に関する研究（東2報）一筋電スイッチボックスの設計試作−，広島県東部工業技術セン
ター研究報告，14，5／8（2001）
3ト寺尾宗免伊藤哲也，永田洋次，青田正樹：筋電図を利用したポインティングデバイスの開発，医用電子と生体工学特別号，39，

指の屈伸運動は肝までの長い筋（長母指屈筋・長母指伸筋など）により動作するため，母指の指節問関節を曲げる動作が国雄になっていた，これらの検討から，母指の動作によるポインタ動作はご方向であれば，病態が進行しても検出が可能であろうと考えられる．
また，母指のェ方向の動き動作では，外転運動動作のとき，短母指外転筋からの電位が検出される．個人間の電位差のばらつきは大きいが，動作の大きさやその継続時間な

p・635（2001）

4）原良昭，青田正樹，松村雅史，市橋則明：積分筋電図による筋活動の評価，電学誌C，124−2，431／435（2004）
5）泉 隆，佐久間尚也，森秀一郎，前原斉明，石垣雅英，宮本裕隆，山本武，田中栄一，井野秀一，伊福部達：筋ジストもフィー者の上肢動作の補助方式の提案，医用電子と生体工学特どで電位分類ができれば，筋電位による入力装置の開発も可能と思われる．

計測と制御ノ第45巻 第5号 2006年5月弓231

筋ジストロフィー患者のためのインターフェース技術

別号，37，p．389（1999）6）日本筋ジストロフィー協会ホームページ：http‥／／www．jmda．or．
jp／

猪

又∴八

郎

ミ

1961年来北大学医学部卒業，69年同大学薬学部助教授，74年同大学医学部助教授．91年秋田大学医療技術短期大学教授，99年同大学名誉教授，医学博土専門は筋肉生理学．日本生理学会，
日本自律神経学会，日本平滑筋学会などの会員．

7）厚生労働省精神・神経疾患研究班：筋ジストロフィーのケアシス
テムとQOL向上に関する稔合研究，筋ジストロフィー患者の生
きがいについて〜研究報告と事例集〜，平成17年3月（2005）
8）畠山卓朗，轟本数秀，政木憲司，伊東正：重度障害者のための1入力方式マウス・エミュレータの開発，第9恒はユーマン・
インターフェース・シンポジウム前刷集，279／282（1993）
9）大矢哲也，川澄正史：眼電園によるALSコミュニケーション
ツールの入力動作の研免生体医工学，43−1，172／178（2005）
10）塊潤一，徳武篤史，斉藤義明，宮川道夫：脳波のアルファ波帯域に着目したBrainComputerInteぬce，生体医工学，43，

小

林

顕 君

1985年秋田大学医学部卒業，90年同大大学院
医学研究科修了．92年秋田大学医学部助手，92〜94年スウェーデン王国ルンド大学医学生理化学教室に留学，2000年国立療養所道川病院，04年
独立行政法人国立あきた病院療育指導科長，05年より医療法人惇慧会外旭川病院リハビリテーショ
ン科医臥博士（医学）．専門は骨関節疾患や筋ジストロフィーの治療．日本整形外科学会，日本
リウマチ学会，日本骨代謝学会の会員．

p・207（2005）11）八木透，古賀一男，富永敦子，沼田洋志，船瀬新王，向井利春：
視線インターフェースの研究開発：基礎研究から商品化への道
のり，生体医工学，48，p・208（2005）
12）井上軌伸：重度障害者の福祉標語インターフェース：生体医工学，43，p・210（2005）13）埜中征哉：臨床のための筋病理，日本医事新報社（1999）
14）AndrewG・EngelandClaraFtanziniTArmStrOng：Myology，
3rded・（2004）15）森於菟，小川鼎三大内弘，森 富：解剖学第1巻，金原出
版，平成12年（2000）

1日日日日日日日日日日日＝‡日日州＝lけMl川川mHllH川日日川川l川lHH日日日日＝日日−…輔関目■椚MMl川州相川川日日川川日日日日相聞川＝l

ml＝Mll日日日日川mM川川Hl＝日日川lM川Ⅲ＝mll日日日日日日l細川日日lH＝日日lMlMMMl‖llmHMIl‖川日日川Il川1川川l郷関l［著 者 紹 介］
井 上

浩 君（正会員）
1969年東北大学工学部電子工学科卒業，75年
同大学院博士課程単位取得退学．同年東北大学工学部助手，80年秋田大学鉱山学部講師，助教授を経て現在同大工学資源学部電気電子工学科教授．
超音波，医用電子，EMC，電気接点などの研究に従事．工学博士．電子情報通僧学会フェロー
日本音響学会，日本生体医工学会，日本超音波医学会，IEE払ASAなどの会員．

計測と制御 第45巻 第5号 2006年5月号

転十4翁
232

在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ
ー当事者からの聞き取り調査を通して一
貝谷 久宣1），貝谷 嘉洋1），福沢 利夫1），河端 静子1），松繁 卓哉2），斉藤 省3）目

よびその知人関係からはじめ，その後，多様性を最大限にするようスノーポールサンプリングの手法をとった．

的

ノーマライゼーションが推し進められる今日の社会環境の中で、重度の神経・筋疾患をもつ者が将来の目標・人生設計（2）面接方法
研究者が調査対象者の自宅を訪れて，1対1の対面調査を行う．

に向けて自己実現を図っていくことが，あるべき地域社会での姿として求められている．本研究はそのための足がかりと①年齢や性別など基本的事項は，予め用紙を作成し，最初に訊ねて記入するものとする．

して，筋ジストロフィー患者の地域生活の現状を明らかにし，
医療・福祉に対するニーズを明らかにすることを目的とし②その他，自己実現，ニーズに関するものについては，半構造化インタビューとし，インタビュー・ガイドをもとた．また，それらニーズを満たすためのサポート体制はどうあるべきかを明らかにすることを目指した．

に行い，順番や内容の広さ，深さについては状況に応じて決める．インタビュー中の会話は録音する．
分析の際に，聞き足りない事項については調査対象者にまた，平成19年度は，筋ジストロフィー患者の日常生活において使用される支援機器に関する調査にも着手した．平
成19年に開発された「自在ボード」は，体幹が不安定で，車いす上で上体を動かすことが困難な者に，スイッチ一つで座面の角度を変化させ座位（脊柱に対する骨盤の角度）をあ

電話で補足してもらう．
（3）面接調査の時間
2時間程度

らゆる方向に変換させる器具である．（プログラミングモー
ドを使用すれば，他動的に座位変換をすることも可能である．）本研究では，この装置の利用により神経・筋疾患をもつ者のQOLが向上する可能性について，またリハビリ医療への応用の可能性について明らかにすることを目指した．

（4）面接調査で明らかにしたいこと①調査対象者がどのような将来の目標，人生設計をもっているのか

以下，サポート体制に関する当事者面接調査・支援機器に関ノーマライゼーション理論の中でも，人生設計を普通の人のように行える環境が最も重要であり，毎日の生活のする調査，の順で，それぞれ「方法」「結果」「考察」「結論」
を記す．

ニーズは，将来の目標，人生設計に向かって自己実現する過程から生まれてくるという研究者らの考えから，この質問事項を患者のニーズを解き明かすための前提とし

1．サポート体制に関する当事者面接調査て設問とした．将来の目標，人生設計には，生活形態，

方法

リクリエーション（趣味・旅行），仕事・ボランティア
ワーク，家族・結婚観などの側面がある．

地域で暮らす在宅の神経・筋疾患をもつ者22名の自宅を筋
ジストロフィーを持つ研究者（貝谷嘉洋）が訪問し，面接調査を実施した．

②将来の目標，人生設計に向かって自己実現を図っていく
上でのニーズは何なのか
この調査で明らかにしたいニーズの種類は，概念としては基本的に次の2つである．

（1）サンプリングの方法
理論的サンプリングに基づいて，属性の多様性を最大限に第一は，自己実現を図っていく上で主に物理的かつ直接的なニーズであり，医療，介助，支援機器などに対するニーズがこれに含まれる．

するように段階的に調査対象者を選択する．具体的には，性別，年齢，配偶関係，障害の程度の当初は4つの要素が最大限満たされるようにサンプリングを行う．要素の増減，要素内の区分変更は適時行う．

第二は，自己実現を図っていく上で，間接的なまたは側面的なニーズであり，権利擁護，精神的なサポート，セーフティーネットに対するニーズがこれに含まれる．

サンプリングは，（社）日本筋ジストロフィー協会の会員お

1）社団法人日本筋ジストロフィー協会
乃立教大学大学院社会学研究科
3）有限会社さいとう工房
233

在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ ー当事者からの聞き取り調査を通して−

通院・訪問の頻度
介助について主な担い手（両親，両親以外の家族，無償介助，有償③社会の（市区町村，コミュニティー）のサポート体制について市区町村の補助金についての情報を調査協力者に確認

介助）
支援費で受けている支給量
支援機器の利用について

し，その他のコミュニティーのサポート体制について聞き取る．

事いす（手動・電動，リクライニング，チルト，エレベーション）（5）面接調査のコーディング①将来の目標・人生設計については，その種類によってコー
ディングする必要がある．単なる願望や，全く基づけの電話（携帯，コードレス，ハンズフリー）
パソコン（種類，入力支援装置，設置状況，インターネない夢と，工程がはっきりした目標・人生設計とは区別する．また，どのくらい先の目標・人生設計なのかということも区別する．

ット）

環境制御（リモコン装置など）
精神的サポートについて
家族，介助者，医療関係者，友人，ピアカウンセリング
専門の心理カウンセラー
筋ジストロフィーの受容（病気に対する知識，意識③ニーズについては，比較的細かくコーディングする必要がある．医療，介助，支援機器，権利擁護，精神的サポー
ト，セーフティーネットのうちどれに関するニーズかもレベル）
セーフティーネットについて区別する．これらのニーズについては特に，自己実現をするためにどの程度必要なものなのか，またコミュニテ

権利擁護について社会参加についてィーの現状からみて充足するための社会的コストはどのくらい困難なのかコーディングを行う．

種類（レクリエーション，ボランティア，有給の仕事）
移動手段（福祉タクシー・自家用車（運転は？），公共交通校閲（バリアフリー？））（6）質問内容①基本的な事項
インタビューの場所
開始時間・終了時間（2）（1）の中で足りない，不満と感じていること（3）そのことが自己実現を図っていく上でどのような障害になっているのか

氏名
住所（市区町村）
生年月日
性別（4）どのようなサービスが存在すればよいと思うか結発症年齢（診断の経緯）
筋疾患の種類果

面接対象者属性一覧

教育
生活形態

年齢

居住地

病型

教育

配偶

A

男性 4 0代

B

男性 4 0代

東京都

ベ ッカー型

養中等

無

東京都

顔面肩甲上腕型

普高等

C

女性

30代

有

埼玉県

ウェルニ ッヒホフマン 大学卒

無

D

男性

E

男性

40代

北海道

K W 神経原性筋萎柘症 養高等

有

60代

北海道

ベ ッカー型

葦高等

有

F

男性

30代

埼玉県

デュシャンヌ型

養高等

無

G

女性

30代

埼玉県

ウェル二 ヒホフマン

養高等

無

H

男性

40代

沖縄県

K W 神経原性筋萎縮症

普高等

有

養高等

無
有

性別

同居家族
日常生活動作②インタビューガイド
1．どのような将来の目標，人生設計をもっているのか．
（1）生活形態（2）リクリエーション（趣味・旅行）（3）仕事・ボランティアワーク

l

男性

20代

沖縄県

デュシャンヌ型（4）家族・結婚観

J

男性

40代

沖縄県

肢帯型

普高等

K

女性

30代

東京都

不明

大学在学 無

L

女性

30代

埼玉県

肢帯型

普高等

M

男性

30代

広島県

デュシャンヌ型

養高等

無

N

女性

40代

広島県

不明

養中等

有

0

男性

60代

大分県

ベッカー型

大学卒

有

P

男性

60代

大分県

不明

普中卒

有

Q

男性

50代

兵庫県

肢帯型

大院卒

無

R

男性

50代

長野県

顔面両腕肩甲型

普高等

有

S

男性

70代

長野県

肢帯型

普中卒

有

T

男性

30 代

長野県

ベッカー型

普高等

無

2．目標，人生設計に向かって自己実現を図っていく上でのニーズは何なのか（1）現在の状況，受けているサービス（メインの調査
項目）
生活費について医療について種類（国立療養所，診療所，訪問看護婦，専門医とのつながり）治療の内容（人工呼吸器，薬物，PT，その他）

234

有在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ ー当事者からの聞き取り調査を通して一

U

男性

20代

デ ュシャンヌ型

大学卒

無

し．親が年取ったら，面倒見ることはできなV

男性

30代 神奈川 県 ，デ ュシャンヌ型

大学卒

無

W

男性

20代

大学在学

無

くなるわけだし．‥・そう考えたときに，このまま生きとってもたのしないな，と．自分でいろいろ決めて，やっていくことを経験

現在（平成20年1月）のところ，23ケースの調査を終えた．性別分布は，男性18，女性5ケース．年代分布は調査時しないまま死んでいってええのかな，と．・・・・・・・

兵庫県
岩手県

ベ ッカー型で，20代（3，以下カッコ内ケース数），30代（8），40代（6），質問：親御さんとは時々会っているのですか？

50代（2），60代（3），70代（1）．配偶関係では既婚者11，
独身者12ケースである．地域分布は関東8，信越・沖縄各3，
北海道・中国・九州各2，東北1，近畿2ケースである．

対象者U：時々．いろいろやかましいこと言って帰っていきます．・・・・・兄弟3人筋ジスやから・・・

障害の等級は22ケースが1種1級で，残り1名は1種2級であった．病型は，デュシャンヌ型（6），以下カッコ内ケー

質問：福祉や医療で，こんなサービスが存在すればいいな，というのはありますか？

ス数），ベッカー型（5），肢帯型（4），顔面肩甲上腕型（2），KW神経原性筋萎縮症（2），ウェルニヒホフマン（2），不明

対象者U：なんやろなあ．ほかの人がどんな工夫してるのか，人づてに闘いた りするこ とはあるけど，そういう情報がもっとあったら（2）である．寝たきりが2，車いす使用者が19，歩行可能が2ケースである．寝たきりの2ケースは，人工呼吸器を常時ええなあ．・・ばらばらの情報だった
らわかりにくくて，ある程度選べる形で欲しい．

使用．革いす使用者のうち，人工呼吸器の常時使用は2，睡眠時のみの使用は2ケースである．
考

地域で自立生活をしているので，上記モデルにおいては生察

活スタイルからⅢ．社会活動型に属する．とはいえ，必ずしも自己実現について明確ではなかった．例えば，自立生活を

これまでの調査で，神経・筋疾患をもつ在宅者には，生活スタイルには大きく3つのタイプモデルがあることが判明ししている理由を訊ねると，「・・・弟が同じ筋ジスで，親が弟の世話せなあかんから，（自分が）家にいたら手がかかる

た．Ⅰ．家族依存型，Ⅱ．自己完結型，Ⅲ．社会活動型．Ⅰ．家族
依存型は，両親や兄弟といった家族と過ごす時間が1日のう
ちほとんどなのが特徴で，自己実現の内容はあいまいである．

し．で，一人で住むっていうことを．‥・親が年取ったら，面倒見ることはできなくなるわけだし．・‥」という答え

医療サービスは利用が多く，専門医が強く関わることが特徴があった．家庭の事情により自立生活を始め，娯楽を継続すること以外に明確な目標，自己実現は表出されなかった．医である．7ケースが該当．Ⅱ．自己完結型は，職を持ち行政にはできるだけ負担をかけないのが特徴で，自己実現は現在の療サービスの利用は，大学病院に年1，2回の通院のみで，訪問医療については全く受けていない．この点については，
Ⅲ．社会活動型に著しく合敦する．

在宅生活を維持することである．医療サービスは利用が多く，通院，訪問を含めて地域医療の利用が特徴的である．6ケー
スが該当．Ⅲ．社会活動型は，積極的に社会と関わることが特徴で，自己実現は，社会啓発活動に関わることが多い．医療サービスの利用は極めて限定的．10ケースが該当．
（ダイアログ分析）

ケースⅤでは，30代男性，，DMDで常時人工呼吸器を使用していた．
ケースⅤ（面接2006年1月）

ケースUでは，20代男性，DMDで夜間のみ人工呼吸器を使用していた．

神奈川県在住，30代男性
デュシャンヌ型，人工呼吸器使用

ケースU （面接2006年4月）
兵庫県在住，20代男性

両親と同居，コンピューター・エンジニアとして民間企業に勤務

デュシャンヌ型，人工呼吸器使用（夜間のみ）
地域の自立生活センターのボランティアスタッフとして母親と一体となり文筆活動・音楽活動などに取り組む
地域の訪問医が月に2回来診，国立療養所で年1回入院して定期健診

週5回の勤務．
生活保護を受けている．

支援費支給量：身体介護21時間，家事5時間， 移動0時間．（平日のみ） それ以外はほぼ母親

訪問看護・リハビリ等の利用一切無し
近くの大学病院で診察を受けている．
支援費支給量：日常生活支援535時間．

質問：介助の大部分をお母さんがしていらっしゃいますが，長い間一緒にいてけんかとかしませんか？
対象者Ⅴ： ほとんどないですね．・・・相性はいいみた

質問：大学に入ってすぐ自立したのですか？

い．

対象者U：そうです．弟が同じ筋ジスで，親が弟の世話
せなあかんから，（自分が）家にいたら手がかかるし．で，一人で住むっていうこと

対象者母：私が台所とかにいて，本当は何かして欲しいみ
たいなんだけど，待ってるのよねえ．
対象者Ⅴ：待ちますね．やっぱり．・・・・・・・・・・を．・・・まあ，かねてから「このまま親と住んでいても，しゃあないな」と思っていた

質問：遺伝子治療や，筋ジス研究の発展についてどのよ

235在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ ー当事者からの聞き取り調査を通して−

2．支援機器に関する調査

うな考え・期待がありますか？
対象者Ⅴ：（画期的な治療法が）あればいいなとは思うけ
ど．・・・・・・自分が生きているうちは無員

的

理かなと思う．・・・・・・まあ，寿命が来本年（平成19年），「自在ボード」※という電動座位変換

たら，それまで．それで燃え尽きつることが出来ればいいかな，と思う．‥・・・・

装置が開発されたが，この装置の利用により神経・筋疾患をもつ者のQOLが向上する可能性について，またリハビリ医療への応用の可能性を模索する．
※「自在ボード」は体幹の不安定な，或いは事いす上で上体を動かすことが困難な方に，スイッチ一つで座面の角度を

質問：今後何かやりたいこととか？
対象者Ⅴ：・‥やっぱり今まで取り組んできたこと（音楽・文筆活動）を続けていって，いろんな人に伝えていけたらな，と思います．・・・（会社での）仕事の方は出来るうちは，やって変化させ座位（脊柱に対する骨盤の角度）をあらゆる方向に変換させるボード．なお，プログラミングモードを使用すれば，他動的に座位変換をすることができる．

いって．出来なくなっても，そういうメッセージの発信は続けて生きたい．・・・・何処まで出来るか分かんないですけど．

方
母親と過ごす時間が1日のうちほとんどなので，Ⅰ．家族依存型に属するが，自己実現はかなり明確であった．例えば，

次の3つの方法によりQOL向上とリハビリ医療の観点か
ら有用性を検証する．1．この電動座位変換装置についてそれ

今後何かやりたいことがあるかという質問に対し，「・・・やっぱり今まで取り組んできたこと（音楽・文筆活動）を続

ぞれ理学療法的，また作業療法的見地から研究をしている研究者への聞き取り調査．聞き取り調査は面接で行い，1名当

けていって，いろんな人に伝えていけたらな，と思います．・‥（会社での）仕事の方は出来るうちは，やっていって．出来なくなっても，そういうメッセージの発信は続けたりの時間は1時間程度とする．2．本演題の研究者・発表者でもある筋ジストロフィー者が2週間ほど日常生活で試用し，その有用性について検証する．

ていきたい．・・・・何処まで出来るか分かんないですけ
ど．」という答えがあり，母親と二人三脚で明確に自己実現

結をもっていた．医療サービスの利用は，月2回の地域の訪問医による往診，国立療養所で年1回入院して定期健診を受け

果

理学療法的見地から大津慶子氏（首都大学東京健康福祉学ていたのみで，きわめて限定的である．この点については，
Ⅰ．家族依存型に著しく合致する．
結法

部理学療法学科准教授）より，また作業療法的見地から木之瀬隆氏（首都大学東京健康福祉学部作業療法学科准教授）約よりそれぞれ一時間にわたり，面接調査にご協力いただいた．
神経・筋疾患をもつ本人については，筋ジストロフィー者，論

これらのケースから生活スタイルと自己実現についての関連性を結論づけることはできないが，育ってきた家庭環境の月谷嘉洋（37歳・男性）が2週間ほど日常生活で試用し，その有用性について検証した．

影響が大きい可能性が，これまでの分析で大きくなってきた．
今後の調査の中で，その点にフォーカスしていく．

考

Ⅲ．社会活動型については，医療からの隔絶は著しい．機
能維持のためのリハビリを中心とした当事者本位の専門医療

察

まず，理学療法的見地から推定される効果は次のようなものである．

を提案していく必要性があると言えよう．
Ⅰ．家族依存型，およびⅡ．自己完結型の場合，訪問医療の● 一定の姿勢に固定されて変形や拘鮪が進行して行く歯止めになる

利用が限られている．家庭に他人が入ることを望まないことが大きな理由であると言える．特にⅠ．の場合，吸引やリハ● プログラミングモード（座面が他動的に動く）を利用しビリなど家族が行う医療行為に対してある程度の手当の給付，またショートステイの確保が必要である．

骨盤，腰椎，脊椎等の拘縮・変形を予防● ADLの拡大により，普段使わない筋力を使うため，筋力が維持相対的に，医療・福祉サービスの情報が有機的に繋がっていないため，セットとしてどのようなサービスを受けられる

また，今後の課題としてどの程度動かせば無理がこないかの評価が必要である

か総合的な情報がない．これについては，専門のソーシャル
ワーカーの育成・整備が急務である．

次に作業療法的見地から推定される効果は次のようなものであり，社会参加，就労の支援的な役割となることが推測される．
● 作業活動の拡大 姿勢がより安定（例：手で体を支える必要性が減る）することによる．
● 介護が容易化 例：座面の前傾により移乗が用意に
今後の課題として，障害の程度による評価やリスク評価を236

在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ ー当事者からの聞き取り調査を通して−行う必要性がある．なお，クッションとの相性については十分に留意する必要がある．

結論

最後に，3週間にわたり1日平均1時間試用した筋ジスト
ロフィー者の意見である．当人の属性については，病型：不今後の展望について．まず，座っていられる時間が長くな

明（肢帯型，あるいはベッカー型），健康状態：良好 姿
勢：前湾，および多少の側湾，医療：年2度の専門医によるの機会が広がる．次に運動による筋力維持効果がある可能性

る可能性があり，それにより社会参加，QOLの拡大，就労検診，服薬（強心剤，心代謝促進），理学療法（ストレッチ，訪問），ADL：食事，いざり這い等（要一部介助），介助：
24時間体制，7人の公的ヘルパーによる，支援機器：高機能
電動車いすである．

があり，ADLの維持，QOLの拡大につながる．最後に姿勢の維持（前湾や側湾の予防）効果がある可能性があり，美容の維持，QOLの拡大につながる．
なお，課題については長期間，継続的に使用した時の効果

今回3週間にわたり1日平均1時間試用した．良くなった

測定，リスク評価を行う必要性ある．

点・活用できると感じた点は，通常モードについては，「足の痺れをとることができた」，「腰椎の痛みを緩和できた」，「左右の手のリーチが延びた」ということであった．プログ

文

ラミングモードについては，「動きに合わせて体が立ち上がNatterlundB，AhlstromG．

るのでトレーニングをしている感じ」ということであった．
無理に感じたことは，通常モードでは「気づいてみると行き過ぎていることがあり，バランスを崩しそうになる」といActivitiesofdai1ylivingandqualityofliLeinpersonswith

献musculardystrophy．

JRehabilMed．2001Sep；33（5）：206−11．等

うことであった．プログラミングモードについては「他動的に動くため，落ち着かない」，「テーブルなど近くにある物に思いがけず足を当ててしまうことがあった」ということであ
った．

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平成17−19年度
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究 論文集
2008年3月発行
編集発行者 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究主任研究者 川井 充
印 刷 所
有限会社新星社