毒性関連ビッグデータを用いた人工知能による次世代型安全性予測手法開発にむけて

東京大学大学院工学系研究科
船津 公人

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化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律（化審法）とは目的○人の健康を損なうおそれ又は動植物の生息・生育に支障を及ぼすおそれがある 化学物質による環境の汚染を防止。
PCB及びそれに類似する化学物質による環境汚染の未然防止のため、昭和48年（1973年）に制定。
概要○新規化学物質の事前審査→新たに製造・輸入される化学物質に対する事前審査制度○上市後の化学物質の継続的な管理措置→製造・輸入数量の把握（事後届出）、有害性情報の報告等に基づくリスク評価○化学物質の性状等（分解性、蓄積性、毒性、環境中での残留状況）に応じた規制及び措置→性状に応じて「第一種特定化学物質」 等に指定→製造・輸入数量の把握、有害性調査指示、製造・輸入許可、使用制限等
2２８日間反復投与毒性試験における毒性評価対象物質
対象となるもの
 年間 製造・輸入量（将来：環境排出量）＞１０T/Y
 生分解性試験での分解物
対象外となるもの 生分解性試験で無機化されるもの（活性汚泥による易分解） 高分子物質（分子量1,000未満成分：1%以下は原則１）対象外）
 低懸念高分子物質（PCL 高分子物質で所定の条件を満たす）
 高蓄積性物質（BCF ５,０００倍以上２） logPow>3.5３）)
１）高分子物質で不安定、あるいは分解してモノマーになりやすいケースや重金属を含む場合等は除く
２）BCFが5,０００倍未満1000以上は総合的判断
３）log Pow＞3.5（上記相関でBCF数百倍）の場合、濃縮性が疑われる。 →濃縮度試験が求められる。

3正式名：省エネ型電子デバイス材料の評価技術開発事業（機能性材料の社会実装をさせる高速・効率的な安全性評価技術の開発・毒性関連ビッグデータを用いた人工頭脳による次世代型安全性予測手法の開発
経済産業省 製造産業局 化学物質管理課

背景 日本の素材産業の競争力強化
 競争環境の変化（欧州の巧みな戦略） 動物試験禁止に向けた流れ

4毒性関連ビッグデータを用いた人工知能による次世代型安全性予測手法開発にむけて

AI-based
Substances
Hazardous
IntegratedPrediction
Systemプロジェクト

経済産業省研究開発委託事業「次世代型安全性予測手法開発」
AI-SHIPS開発センター

2017 AI‐SHIPS All rights reserved

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何を予測するか？
• 企業での研究開発段階で一般に蓄積性のあるもの、ハロゲン系は最初から敬遠。（性能重視）• 刺激性は、pKa等からある程度推測可能• 急性毒性は、神経性であれば予測可能・・・動物実験コスト低• 実際の研究開発では、新規な物質を繰り返し少量で曝露し、中・長期で毒性が発現するもの（慢性毒性、発ガン、生殖毒性等）および感作性（アレルギー）の予測が最も求められる（それぞれの試験のコストは膨大）• 毒性は不可逆な生理(生物）学的変化を捉える。可逆性（回復性）のあるものは毒性と捉えない• 予測すべきは化審法スクリーニング評価手法としての・・・・28日反復投与毒性試験
本試験の目的は、工業用化学品の繰り返し曝露による事前リスクを評価（スクリーニング評価）することにあり、発がん性や生殖毒性の予備試験的要素もある• 研究開発で現実に知りたいのは新規化学物質の発現する可能性のある毒性の種類（End point)とその程度 （強度） 肝臓、血液および腎臓における障害(EP)の種類

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本予測システムの開発方針と特色• 従来のQSAR等システムとは異なり、化学物質の構造特性、物性からこれまで明らかとなっている毒性発現機構（Modeof Action)に基づいてAOPベースで科学的に毒性を予測するシステムの構築を目指す。
• 従来、予測手法に導入されていなかったADMEやPBPK予測手法を大幅に取りいれ、より予測精度の高いシステムを構築を目指す。
• 化学物質の毒性に関する研究調査のDBを一元化したプラットフォームを構築し、深層学習等の最先端の人工知能技術を基盤とした予測手法を構築する。

• シグナル伝達機構等が関与する複雑かつ特殊な毒性発現機構の解析についてはToxicogenomics的手法を用い、得られた結果についてエンドポイントとの比較解析を行う。これらの情報を予測システムに反映し精度の向上を目指す。

研究開発実施体制●プロジェクトリーダー(PL)
船津 公人（東京大学教授）
１．動態的アプローチPBPKを中心とした、体内動態予測と種差および代謝酵素による代謝物毒性評価
昭和薬科大、富士通九州、実中研、新日本科学
２．代謝的（分子生物反応的）アプ
ローチ
物質の体内動態および代謝、生体たんぱく質（CYP、核内受容体との反応性等）
静岡県立大、AIST、岡山大、住友化学等
３．AI（In Silico情報処理)的アプ
ローチ
既存DB（Tox21,HESS)の統合、PTDB構
築とAOP関連活性の人工知能による適正評価および毒性予測モデル構築
明治薬科大、富士通、インシリコ
データ

４．Toxicogenomics的アプローチ・マイクロアレイによるプロファイ
ル取得、指標探索 CERI
・細胞内シグナル伝達の動的変化と毒性データの関連性評価によるメカ
ニズム関連情報取得 AIST、鳥取大学、北大等

取得
情報の共有と相互協力●サブPL
・福西 快文（産総研創薬分子ﾌﾟﾛﾌｧｲﾘﾝｸﾞｾﾝﾀｰ）⇒毒性研究とＡＩ研究のコーディネート
・庄野 文章（東大特任研究員）⇒本研究開発と業界ニーズの調整・小島 肇（国立食品医薬品衛生研究所室長）⇒国際標準化に向けたロビー活動(1)ﾋﾄ幹細胞移植マウスによる体内動態試験の実施と種差の検証とあわせて構造特性との関係も解析、ヒトのPBPK予測モデルを構築(2)薬物代謝酵素の物質による誘導能、生成代謝物の毒性学的評価(3)薬物動態モデル用初期値産出予測手法開発(1)HESS 50物質の代謝安定性の検証実施（消失半減期、速度等を含む）代謝体同定。
(2)CYP450反応性評価(３)受容体核内活性化作用評価(4)肝細胞の化学物質応答性評価（細胞障害性、酸化ｽﾄﾚｽ、ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ障害等(1)化学構造AOP－肝毒性統合DB構築と活用(2)汎用GPUを用いた化学構造からか核内受容体およびストレス応答PW活性化、阻害能予測モデル（PRT) (3)ﾀﾝﾊﾟｸ⁻ﾘｶﾞﾝﾄﾞ（ﾄﾞｯｷﾝｸﾞｼｭﾐﾚｰｼｮ等の分子情報）相互作用解析(4)Non-AOP QSARモデル 物性・化学反応情報からの毒性予測モデル検討(1)ﾏｲｸﾛｱﾚｲによる評価系の変動性、細胞の選定を実施、HESS物質の網羅的遺伝子発現解析を実施、PRTを構築（２）網羅的遺伝子発現データを取得（３）遺伝子発現データやDNAへの直接的影響に基づく毒性発現メカニズム解析

統合的予測
シス
テムの構
築

(1)多色ﾘｱﾙﾀｲﾑ発光細胞試験系構築（細胞試験系の高度化、8種の応答配列を用いた測定）(2)発光細胞の高度化(３)発光計測、解析基盤技術の開発

５．システム構築・管理 システム計画研究所

プロタイプシステム仕様検討・調査・システム構築

8化学物質のリスク評価における要素解析 化学物質の曝露から毒性発現まで（AOPベース）
１st Step
生体へのＩｎ Ｔａｋｅ （吸収/曝露）＊

吸収後の変化（血漿タンパク結合→代謝（酸化・還元・加水分解、ラジカル）物質の基本物性・分子量・沸点・・・
経口 ｏｒ 吸入ｏｒ経皮・安定性
体内での分（加水分解等）
・ｐＫａ、イオン性
布・循環・・水溶性、胎盤移行
脂溶性（Log Pow)
・求電子性、 消化管未吸収
求核性・立体構造（異性体）
・その他：未変化体・活性体：不活性体

肝臓2nd Step

各臓器・組織での作用（DNA、たんぱく質等への化学反応: 共有結合・非共有、酵素反応脱水素反応等）→
組織破壊、タンパ
ク変成

3rd Step

4th Step

細胞内（遺伝子、核内受容体等）への影響（シグナル伝達の調節障害、細胞活動調節障害）→
臓器壊死・損傷による機能不全等

細胞の修復
OR
修復障害
不可逆的

恒常系のかく乱

標的臓器・組織における総曝露量・時間・・・単回あるいは繰り返し投
与によるAUC、Cmax等
排泄・胆肝循環系・腎・尿細管経由

可逆的

毒性発現
なし

毒性発現

＊：In Takeの段階
で、消化管吸収しないもの（固体、高分子等）は除外
M.W＞1000は基本的に除外可能
28日間反復投与では繰り返し曝露9１stStep
生体へのＩｎ Ｔａｋｅ （吸収/曝露）＊

吸収後の変化（血漿タンパク結合→代謝（酸化・還元・加水分解、ラジカル）物質の基本物性・分子量・沸点・・・
経口 ｏｒ 吸入ｏｒ経皮・安定性
体内での分（加水分解等）
・ｐＫａ、イオン性
布・循環・・水溶性、胎盤移行
脂溶性（Log Pow)
・求電子性、 消化管未吸収
求核性・立体構造（異性体）
・その他：未変化体・活性体
：不活性体
山崎先生
PBPK,HepaRg/種差 ｷﾒﾗﾏｳｽ

肝臓

2nd
Step
各臓器・組織での作用（DNA、たんぱく質等への化学反応: 共有結合・非共有、酵素反応 脱水素反応等）→組織破壊、タンパク変成

標的臓器・組織における総曝露量・時間・・・単回あるいは繰り返し投与によるAUC、Cmax等

3rd
Step
細胞内（遺伝子、核内受容体等）への影響（シグナル伝達の調節障害、細胞活動調節障害）→
臓器壊死・損傷による機能不全等

4th
Step
細胞の修復 OR
修復障害
不可逆的恒常系のかく乱

可逆的排泄・胆肝循環系・腎・尿細管経由

毒性発現なし吉成先生
P450,NR/HP
Cell/HCA

植沢先生
Tox21+JADER+FAREs＋
HESS
Protein-Rigand

毒性発現＊：In Takeの段階で、消化管吸収しないもの（固体、高分子等）は除外
M.W＞1000は基本的に除外可能
28日間反復投与では繰
り返し曝露

研究開発の進め方
１年目

ＡＩによる予測モデル開発

開発段階で
活用

毒性発現メカニズムの解明

予測モデルⅠ
精度向上

２年目～
５年目

コンソーシアム形成

AI技術とメカニズム解明の最適な組み合わせ

ＡＩによる予測モデル開発

ＰＪ終了後

開発段階
将来的には化審法
で活用

毒性発現メカニズムの解明

予測モデルⅡ

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ＰＪ終了後の運用イメージ

企業保有データ

研究機関保有データ

NITE等データベース

細胞内応答評価モデル

体内薬物動態モデル

化学物質安全性予測システム（プラットホーム）
インプット

構造式
ユーザー企業

アウトプット

毒性の有無
有害性発現経路12

将来の姿◆化学物質の研究開発費の２０％を占めるとされる安全性評価に係るコストを大幅に削減。
◆また、毒性試験に要する期間を実質的にゼロとし、開発期間の大幅な短縮を可能とする。
◆このように安全性評価の効率化を図ることにより、機能性化学物質の開発を促進し、我が国の機能性材料やこれらを使った製品の開発力、提案力の向上を図る。

新規化学物質の開発の流れ■電気・電子材料用機能性物質の開発例

・ 開発期間：３年
・ 開発費：数10億円
・ 候補物質数：数10物質の候補の中から、最終的に1物質を上市
・ 試験数：10件程度の安全性試験を実施

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