認知症の臨床病理学：
臨床病理学的表現型とその分子基盤
Clinicopathological phenotypes of dementia and their molecular basis
国家公務員共済組合連合会九段坂病院／院長 内科（脳神経内科）1）
東京医科歯科大学／特命教授 2）
金沢大学／名誉教授 3）山田 正仁*

あり、複数の病理が混在する混合病理が多い。非AD

1. はじめに
Alzheimer病（AD）を代表とする認知症疾患の多型神経変性の主な分子病態には非ADタウオパチーやくは病理学的に定義されている。ADの診断・治療のTDP-43タンパク異常症がある。非ADタウオパチーと最近の進歩は、かつては病理学的検査によってしかして原発性年齢関連タウオパチー［primary age-related

わからなかった脳の病理が新たに開発されたバイオ

tauopathy（PART）］と嗜銀顆粒病［argyrophilic grain

マーカーによって高い確実度で診断できるようにな

disease (AGD)］が、TDP-43タンパク異常症として辺ってきたこと、脳病理を修飾可能な治療法、すなわ

縁系優位型年齢関連TDP-43脳症［limbic predominant

ち、疾患修飾療法の臨床開発が進み臨床応用が間近

age-related TDP-43 encephalopathy（LATE）］が知られになってきたことである。診断治療法開発の基盤とている。PART病理による認知症が神経原線維変化型

なるのは、認知症疾患の臨床病理学の理解および臨

老年期認知症［senile dementia of the neurofibrillary］である。
床病理学的表現型をもたらす分子機構の解明である。 tangle type (SD-NFT）
本 稿では、 まず、 AD類似 の非AD病 態である

2) 神経原線維変化型老年期認知症（SD-NFT）：
PART 病理による認知症

suspected non-AD pathophysiology（SNAP）の臨床病
理学について述べる。次に、臨床病理学的表現型を概念：1996年、筆者らは AD と同様に海馬領域を中決定する分子基盤解明の例として、ヒトにおけるプ

心に多数の神経原線維変化［neurofibrillary tangles

リオン病及び類縁疾患の伝播に関わる研究を紹介し（NFT）］を有するが、ADとは異なり老人斑［アミロイドβ蛋白（Aβ）の沈着］をほとんど欠くというたい。

特徴を有する老年期認知症例を、臨床、病理、アポ
2．SNAP の臨床病理学

リポ蛋白E遺伝子（APOE）の遺伝子型等について同

1) SNAP

年代のADと比較し、それが ADとは異なる新しい疾臨床的に ADによる認知症あるいは軽度認知障害

患単位であることを示し、SD-NFT という名称を提（MCI）と診断される例の 2 割前後が SNAP に該当

唱した 2）。

する1）。SNAP はバイオマーカーによって定義される

疫学：SD-NFTは認知症高齢者剖検例の約 5〜10％をため、使用するバイオマーカーの種類、測定法、測定占める2-4）。

の精度、正常・異常の閾値の設定等により左右される。

SD-NFT と PART 病 理 ： 海 馬 領 域 に 大 量 の NFT が病理学的にもアミロイドを認めないpathology-basedneuropil threadsと共に分布し、大脳新皮質には稀で、SNAPの背景には、非 AD型神経変性、脳血管障害がBraak分類のステージIII-IV（limbic stage）に該当す* Masahito Yamada : 1）Director, Kudanzaka Hospital, Division of Neurology, Department of Internal Medicine,2）Specially Appointed Professor, Tokyo Medical and Dental University, 3）Professor Emeritus, Kanazawa University- 35 -

老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.3 2022ba

100 μm

100 nm

図 1 神経原線維変化型老年期認知症（SD-NFT）の海馬 CA1 病変。
(a) 多数の神経原線維変化（NFT）があるが、老人斑はみられない。細胞外 NFT（ghost tangles）がめだつ。
（メセナミン-ボディアン染色、bar = 100 µm）(b) 電子顕微鏡では Alzheimer 病と同様の paired helical filament（PHF）構造を示す。
（bar = 100 nm）

a

b

R
図2

神経原線維変化型老年期認知症（SD-NFT）（後に剖検で確定診断された例）の頭部 MRI（T1 強調画像）。

海馬領域の萎縮、側脳室下角の開大がみられる。本例では左被殻に陳旧性の小梗塞巣を認める。

る場合が多い（図1a）2,5）。NFTの超微構造（図1b）

PART病理と他の病理の混在：PART病理に AD病理や構成成分のタウ蛋白のアイソフォーム［3+4リピが合併した場合、病理学的に ADと診断されているート（R）］、Cryo電顕構造等はADと同様である

ものと考えられる。PART病理の 29%が TDP-43病理

。

6,7）

一方、Aβ沈着については老人斑はほとんどみられず、 を、31%が AGD病理を、6%が Lewy小体病理を合併
脳アミロイドアンギオパチー（CAA）も軽微にとどすること、PART病理に共存する TDP-43病理は MRI

まる。SD-NFT を年齢に関連して出現する海馬 NFT

上の海馬や扁桃核の萎縮に関連していることなどが病理のスペクトラムの1つの極に位置づける考えか

報告されている11-17）。

た2,5,8）は、近年、多くの研究者によって支持される

臨床症候：主症状は記憶障害であり、PART 病理のようになり、2014年、筆者を含むグループは、加齢進展が認知機能の低下に関連している11,18,19）。海馬に伴い NFT が内側側頭葉を中心に分布し、老人斑領域の NFTが増加すると、記憶を中心に認知機能が（Aβ）はないか、あるいは少数に留まる病理を、広軽度障害され（健忘型 MCI ）、その後緩徐に進行しくPARTと呼ぶことを提案した 。すなわち、PART

SD-NFTとして記載される認知症の段階に至る20-22）。

は、年齢に関連して内側側頭葉に出現する極少数の共存するTDP-43（LATE）病理や脳血管病理が認知NFTの出現から SD-NFTでみられる多量の NFT病理

機能障害低下に影響する14,15,17）。

までを包含する病理用語であり、「PART病理による検査所見： CT/MRI では内側側頭葉の萎縮がみられ認知症」が SD-NFT に該当する。遺伝的因子についる（図2）11）。AGDでは左右非対称性に内側側頭葉て、ADとは異なりAPOE ε4とは関連せず 2）、一方 ε2

前方優位の萎縮が特徴である23）のに対し、SD-NFTが高率にみられる 。

では内側側頭葉萎縮は比較的左右対称性である。

9）

10）

- 36 -

認知症の臨床病理学：臨床病理学的表現型とその分子基盤

アミロイド PETは陰性であり、タウ PET（flortaucipir） している可能性が指摘されている 33）。
では Braak NFT ステージ III以下の PART 病理例では検査所見：CT/MRIでは、内側側頭葉萎縮がみられる

有意なシグナル上昇はみられなかったと報告されてが、萎縮が前方に優位であり、左右非対称の所見がおり24）、検出精度の向上が必要である。

約半数にみられる 23,30,31 ）。脳血流 SPECT や糖代謝

CSFマーカーでは Aβ1-42は正常で、リン酸化タウ

PETでは、側頭葉内側前方優位に左右非対称性の低（p-tau）は正常ないし軽度上昇にとどまるものと考下がみられる31）。アミロイドイメージングは陰性でえられている。PART脳のp-tau217のレベルは ADとある。脳脊髄液マーカーの Aβ42 と p-tauについては、比較して低く、脳 p-tau217 は血漿 p-tau217 濃度と相Aβ42 は正常で、p-tau も明らかな異常は報告されて関することから、血漿 p-tau217 測定が両者の鑑別にいない。嗜銀顆粒のタウイメージングは今後の課題

役立つ可能性がある 。

である。

25）

診断：筆者による SD-NFTの臨床診断ガイドラインは、

診断：①高齢発症、②記憶障害が主体で遂行機能が①老年期に記憶障害で発症、②初期は記憶障害を主体

比較的保たれ進行は緩徐、③易怒性，頑固，自発性とし他の認知機能や人格は比較的保たれ（MCI段階）、低下などの前頭側頭型認知症と類似の症状を示すが、非常に緩徐に進行し、見当識や他の認知機能も障害

前頭側頭型認知症より軽度、④画像上，左右差を示されてくる（認知症段階）、③ CT/MRIでは海馬領域

す，迂回回を含む側頭葉内側前方の萎縮，代謝・血の萎縮と側脳室下角の拡大、④ADおよび他の非 AD

流低下、⑤脳脊髄液バイオマーカー，アミロイド PET型認知症の鑑別除外を骨子としている 。アミロイは原則として正常、などの特徴に注目して診断する。

ド PETや CSFアミロイドマーカー（保険未収載）を治療・予後：根本的治療法はなく、AD 症状改善薬

26）

用いて ADを除外する。AGDや LATEといった非 ADの有効性のエビデンスはない。AD と較べて進行は型変性疾患との鑑別は今後の課題である。

緩徐である。

治療と予後：AD ほかのタウオパチーを対象にタウ

4) 辺縁系優位型年齢関連 TDP-43 脳症（LATE）
TDP-43 が主に辺縁系に蓄積する LATE 神経病理の凝集蓄積過程を標的とするタウ標的療法が開発中、しば

変化（LATE-NC）は、TDP-43 蓄積を伴う前頭側頭しば合併する脳血管障害等により病状や経過が修飾

葉変性症（FTLD-TDP）とは病変分布が異なり、高される

齢者の記憶障害と関連する34,35）。LATE-NCはしばしである。経過は ADと比較して緩徐であり

20,22）。

14,15,17）3) 嗜銀顆粒性認知症（argyrophilic grain dementia/

ば海馬硬化（HS）を伴い、80 歳以上の剖検脳の20%

dementia with grains）：嗜銀顆粒病（argyrophilic

以上にみられる 34 ）。LATE-NC はAD 神経病理変化

grain disease: AGD）による認知症（AD-NC）や Lewy 小体病理や細動脈硬化を合併し概念：AGDあるいは嗜銀顆粒性認知症（argyrophilic

やすい36-38）。LATE-NC 例は AD-NC 例よりも進行がgrain dementia/dementia with grains）は、主に側頭葉緩徐であること、LATE-NC で HS を有する例は HS

内側部における嗜銀顆粒（4Rタウ）の蓄積を特色とがない例に較べて健忘や失見当識が高度であること

し、高齢者の認知症の原因となる27,28）。

などが報告されている 39-41）。

頻度：AGDが主な原因と考えられる認知症は、全認知症患者の 5-10%前後を占めると推定される 29）。

3. ヒトにおけるプリオン病及び類縁疾患の伝播：

病理・病態：嗜銀顆粒の分布が迂回回（ambient gyrus）

異常タンパク質の伝播において臨床病理学的表から側頭葉内側、辺縁系へ拡大していく様式はステ

現型はどのように決定されるのか？

ージ I〜IIIに分類されている。迂回回に強調され

29）

1) プリオン及びプリオン様タンパク質の伝播

る側頭葉内側部前方における萎縮、側脳室下角の近年、AD、Parkinson病（PD）/Lewy小体型認知症

拡大がみられ、病変はしばしば左右非対称性であ（DLB）、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、脊髄小る 30,31）。嗜銀顆粒は過剰リン酸化されたタウの 4Rア

脳変性症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患

イソフォームが主に神経突起内に蓄積している。

にみられるAβ、タウ、αシヌクレイン、ポリグルタ

AD、PART病理、Lewy 病理の合併もみられる。

ミン、TDP-43など蓄積タンパク質は、プリオン病に臨床症候：多くは健忘症状で高齢発症し易怒性や性おける異常プリオンタンパク質（PrPSc）と同様のメ格変化などの精神症状を伴い緩徐進行性の臨床経過カニズムで伝播すると考えられるようになった。

を示す。記憶以外の認知機能は比較的保たれる。

それらのミスフォールドしたタンパク質よりなる

高齢発症の統合失調症や妄想性障害に AGD が関連

凝集体は、試験管内でシーズ（seeds）として作用し32）- 37 -

老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.3 2022

正常型タンパク質を異常型に変換し凝集させることない。
わが国の dCJD 患者で使用された硬膜は、製品名（seeding）、さらには、実験動物の脳に接種すると脳内に伝播し拡がっていくこと が報告されるなど、 が判明している例では全例が Lyodura®（B. Braun,42）

実験的には、分子レベルから個体間に至るまで伝播

Germany）であり、硬膜移植を受けた暦年は1975〜

が起こることが確立している 。ヒトにおいても、

1993年に分布し、1980年代半ばにピークがあり、AD や PD でみられる神経系内における病変の進展

Lyodura®の消毒法が変わった1987年以降は急減して

43）

過程は、Aβ、タウ、αシヌクレインなどの個体内でいる。移植時は1〜70（平均42）歳で、移植の原因との伝播に合致していると考えられている43）。さらに、なった疾患は脳腫瘍、脳出血、片側顔面けいれん、

ヒトにおいて、これらの異常タンパク質蓄積病変や三叉神経痛などであった。
dCJD 発症年は1985〜2020

それに伴う AD や PD などの神経変性疾患がプリオ

年（ピークは1995年）で、発症年齢は15〜81（平均ン病と同様に個体間を伝播しているかどうかが問題

56）歳に分布していた。硬膜移植から dCJD 発症まになっている。

での潜伏期間は1〜33（平均13.5）年であった。
dCJD には古典型 CJD の病像を示す非プラーク型

2) ヒトにおけるプリオン病の個体間伝播
わが国におけるプリオン病サーベイランス委員会と、失調症状等で発症し比較的緩徐な進行を示すプ

による調査（1999 年 4 月～2022 年 2 月）では、プリラーク型があり、非プラーク型が約 2/3, プラーク型

オン病と判定された4,321例中、孤発性（特発性）

が約 1/3を占める（図3）45）。非プラーク型は古典的

Creutzfeldt-Jakob 病（CJD）が 76.1%、遺伝性が 21.3%、

な CJD 典型例と同一の臨床病理像を呈する。一方、獲得性が 2.2%を占めていた。獲得性プリオン病 94

プラーク型は非典型的な臨床病理像を呈し、比較的例は、1例の変異型 CJD

44）を除き全例が硬膜移植後緩徐に進行する神経症状（多くは運動失調）を示し、CJD（dCJD）であった。dCJD は以前の調査で判明

発症 1 年以内には脳波上周期性同期性放電を認めず、した例を合計すると 156例で、全世界の dCJD の2/3

脳には PrP 斑を認める。その後の研究により、プラ近くを日本の例が占める。一方、ヒト下垂体由来成ーク型は V2 プリオン株に汚染された硬膜が、PrP遺長ホルモンの筋注による医原性 CJD は、フランス、

伝子コドン129 多型がメチオニンのホモ接合体のヒ

英国、米国から多く報告され、わが国からの報告は

トへ伝播したことにより生じたことが明らかにされ

a

b

c

d

R

図3

硬膜移植後 Creutzfeld-Jakob 病（CJD）の非プラーク型（a,b）とプラーク型（c,d）の典型例。

非プラーク型は MRI 拡散強調画像で大脳皮質及び基底核に広範囲な高信号を示し（a）、大脳皮質にシナプス型の顆粒状プリオンタンパク質（PrP）沈着を認める（b）（前頭葉皮質、PrP 免疫染色、原倍率 x40）
。プラーク型は MRI 拡散
強調画像で両側視床に高信号を示し（c）、大脳皮質に PrP 斑を認め第 5 及び 6 層にシナプス型の顆粒状 PrP 沈着を伴う（d）
（前頭葉皮質、PrP 免疫染色、原倍率 x40）
（Yamada M, et al. Neuropathology 29:609-618, 2009 45)より引用改変）- 38 -

認知症の臨床病理学：臨床病理学的表現型とその分子基盤

た 46）。このことは外来性の異常タンパク質の特性と深いことには、55 歳未満発症の 24 例中 22 例におい宿主のもつタンパク質の特性の相互作用により臨床て幼小児期に脳疾患（主に外傷性脳損傷）/脳神経外

病理学的表現型が決定されていることを示している。 科手術/屍体由来硬膜使用の病歴があり、手術からさらに、こうした臨床的表現型の特徴の解析から、

CAA関連脳出血までの期間は 25-47（平均 34）年で従来“孤発性”CJD とされていた症例の中に dCJDあった（図4B）。Aβシーズで汚染された硬膜あるい

プラーク型と同様に伝播が推定される例があること

は手術器具によりAβ 病理が伝播してCAAを生じが筆者らにより報告された

CAA関連脳出血が起こった可能性がある。

。

47,48）

3) ヒトにおけるプリオン様タンパク質の個体間伝播

これらのデータをまとめると、おそらく、Aβシー

ヒト屍体由来の硬膜移植例および下垂体製剤使用

ズで汚染された硬膜の移植等により、約10年以上の例においてプリオンばかりでなくAβ も伝播してい潜伏期間を経てCAAを中心とするAβ 病理が生じ、約る可能性が示された。筆者らが、わが国の dCJD

25年以上の潜伏期間を経てCAA関連脳出血などの例の脳 Aβ 沈着について年齢をマッチさせた孤発性臨床症状を発症することが推測される（獲得性CJD群と比較したところ、dCJDでは血管への Aβ 沈

（図4）。さらに長期の潜伏期間を経て AD発
CAA54））

着である CAA と脳軟膜下 Aβ 沈着が有意に高度で症にも関与するかは今後の課題である。

あり、それらは潜伏期間（硬膜移植から死亡まで）

4) 外因性の Aβ シーズは CAA として伝播しやすい

49,50）と相関していた50）。 CAAなどの Aβ 沈着は高齢者でのか？

はしばしばみられるため、年齢 55歳未満で Aβ 沈着

異なったAβ 病理［①AD 群、②CAA 群、③AD＋を認めた dCJD 例について硬膜移植から死亡までのCAA群、④Aβ沈着に乏しい（less Aβ）群］を有す

潜伏期間をみると11〜25年に分布しており、10年以るヒト脳のホモジネートをADマウスモデルへ脳内下の例はなかった（図4A）。

接種する実験を行った55）。病理学的には Aβ 沈着に

CAAは高齢者やAD患者でみられる疾患であり、極めて乏しいless Aβ 群においても、他の 3群に匹敵

脳葉型脳出血などの脳血管障害の原因となり認知症する量のAβオリゴマーが含まれていた。興味深いこにも寄与する。稀な遺伝性 CAA を除けば 55 歳未満とには、ヒト脳ホモジネートを接種されたマウスのでCAA関連脳出血を発症することはほとんどない

全群において主な病理学的特徴としてCAΑ を呈しと考えられてきた。しかし、最近、55歳未満で非遺た。本実験の結果は、たとえAβ病理に乏しい脳サン

伝性 CAA 関連脳出血を発症した例が筆者らを含む

プルでもオリゴマーが seeding効果を有し Aβ伝播を

複数のグループによって報告されている

引き起こすこと、ヒト脳のAβ 病理の違いに関わらず、。興味

51-53）A

Dura matergrafting

B

Dura matergrafting /neurosurgery

11 〜25years

Incidental CAA andother Aβ pathologies

AβAge ≦ 55 Onset of CAA-related ICH

25 〜 47 years

Aβ
Age ≦ 55

図4

ヒト屍体由来硬膜移植/脳外科手術後、アミロイド β タンパク質（Aβ）病理の出現（A）および脳アミロイドアンギオパチー（CAA）関連脳内出血（CAA-related ICH）の発症（B）に要する期間。

A： 55 歳以下で死亡し剖検にて Aβ 病理（CAA、軟膜下 Aβ 沈着ほか）が証明された硬膜移植後 Creutzfeld-Jacob病（CJD）例（n = 11）における硬膜移植から死亡までの期間：11 から 25 年に分布。
（Frontzek K, et al. Swiss Med
Wkly 2016; Hamaguchi T, et al. Acta Neuropathol 2016; Cali I, et al. Acta Neuropathol Commun 2018）
B： 幼小児期に硬膜移植/脳外科手術を受け 55 歳以下で非遺伝性 CAA-related ICH を発症した例（n = 20）における硬膜移植/脳外科手術から CAA-related ICH までの期間：25 年から 47 年に分布。
（Purrucker JC, et al. Amyloid
2013; Nakayama Y, et al. Acta Neurochir 2017; Hervé D, et al. Acta Neuropathol 2018; Jaunmuktane Z, et al. Acta
Neuropathol 2018; Banerjee G, et al. Ann Neurol 2019; Hamaguchi T, et al. J Neurol Sci 2019; Giaccone G, et al. Acta
Neuropathol Commun 2019; Yoshiki K, et al. Acta Neurochirurgica 2021; Michael s L, et al. Cerebrovasc Dis 2021
Raposo N, et al. JNNP 2020; Tachiyama K, et al. Interdiscipl Neurosurg 2020; Caroppo P, et al. Amyloid 2021; YamadaM, unpublished data）- 39 -

老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.3 2022

接種されると脳実質よりも脳血管に沈着を起こしやof the Hisayama study. Neuropathology 36:383-387,

すいことを示している。この実験結果は、ヒトにお2016ける医原性伝播はCAAという表現型をとりやすい

5） Yamada M, Itoh Y, Sodeyama N, et al.: Senileという観察結果と合致している。

dementia of the neurofibrillary tangle type: a

脳外科手術器具等による Aβ の医原性伝播を防ぐ

comparison with Alzheimer's disease. Dement

ために、Aβシーズの不活性化法を確立することが急

Geriatr Cogn Disord 12:117-126, 2001.

務である。筆者らは、高速原子間力顕微鏡を併用し6） Shi Y, Murzin AG, Falcon B, et al.: Cryo-EM

たin vitro Aβ 凝集系を用い Aβ 凝集体の seeding効果

structures of tau filaments from Alzheimer's disease

を不活化するオートクレーブ処理の条件を明らかにwith PET ligand APN-1607. Acta Neuropathol

した 。今後、in vivoの実験系を用いてAβ凝集体の141:697-708, 2021

56）

不活化法を確立していく必要がある。

7） Shi Y, Zhang W, Yang Y, et al.: Structure-basedclassification of tauopathies. Nature 598:359-363,
2021

4. 結語
1) SNAP の臨床病理学

8） Yamada M, Itoh Y, Sodeyama N, et al.: Aging of the① SNAPの背景病理（原因疾患）にはPART病理

human limbic system: observations of the（SD-NFT）, AGD病理（嗜銀顆粒性認知症）、加centenarian brains and analyses of genetic risk

齢に伴うTDP-43タンパク異常症（LATE）などがfactors for the senile changes. Neuropathologyある。高齢者では認知症疾患の共存がしばしば

18:228-234, 1998みられる。

9） Crary JF, Trojanowski JQ, Schneider JA, et al:② SNAPの背景病理（原因疾患）の確実度が高い臨

Primary age-related tauopathy (PART): a common

床診断法は確立しておらず、画像検査や体液マ

pathology associated with human aging. Acta

ーカー検査の発展が期待される。

Neuropathol 128:755-766, 20142) ヒトにおけるプリオン病及び類縁疾患の伝播

10） Robinson AC, Davidson YS, Roncaroli F, et al.:① ヒトプリオン病の臨床病理学的表現型は宿主のInfluence of APOE genotype in primary age-related

PrP遺伝子型と伝播するプリオン株の交互作用に

tauopathy. Acta Neuropathol Commun, 8:215, 2020

よって決定される。

11） Josephs KA, Murray ME, Tosakulwong N, et al.:② 硬膜移植/脳外科手術等の医原性原因により、プ

Tau aggregation influences cognition andリオンばかりでなくAβの個体間伝播が生じ、長hippocampal atrophy in the absence of

期間経過後、CAA関連脳出血を発症することがbeta-amyloid: a clinico-imaging-pathological study示唆される。

of primary age-related tauopathy (PART). Acta
Neuropathol 133:705-715, 201712） Josephs KA, Murray ME, Tosakulwong N, et al.:

文献
1） 山田正仁：アルツハイマー病診断におけるBrain atrophy in primary age-related tauopathy is

SNAP とその背景疾患。BRAIN and NERVE,

linked to transactive response DNA-binding protein

70:59-71, 2018of 43 kDa. Alzheimers Dement 15:799-806, 20192） Yamada M, Itoh Y, Otomo E, et al.: Dementia of the13） Josephs KA, Martin PR, Weigand SD, et al.:Alzheimer type (DAT) and related dementias in theProtein contributions to brain atrophy accelerationelderly: DAT subgroups and "senile dementia of thein Alzheimer's disease and primary age-related

neurofibrillary tangle (NFT) type". Neuropathology
16:89-98, 1996

tauopathy. Brain 143:3463-3476, 202014） Iida MA, Farrell K, Walker JM, et al.: Predictors of

3） Matsui Y, Tanizaki Y, Arima H, et al.: Incidence andcognitive impairment in primary age-related

survival of dementia in a general population oftauopathy: an autopsy study. Acta Neuropathol

Japanese elderly: the Hisayama study. J Neurol

Commun 9:134, 2021

Neurosurg Psychiatry 80:366-370, 2009.

15） Smirnov DS, Salmon DP, Galasko D, et al.: TDP-43

4） Honda H, Sasaki K, Hamasaki H, et al.: Trends inpathology exacerbates cognitive decline in primary

autopsy-verified dementia prevalence over 29 years- 40 -

age-related tauopathy. Ann Neurol, 2022 Jun 13,

認知症の臨床病理学：臨床病理学的表現型とその分子基盤

doi: 10.1002/ana.26438. Online ahead of print,of p-tau217 in brain and its association with2022

p-tau217 plasma levels. Acta Neuropathol Commun
10:3, 2022

16） Nelson PT, Brayne C, Flanagan ME, et al.:Frequency of LATE neuropathologic change across26） Yamada M: Senile dementia of the neurofibrillary

the spectrum of Alzheimer's diseasetangle type (tangle-only dementia):

neuropathology: combined data from 13

neuropathological criteria and clinical guidelines
for diagnosis. Neuropathology 23:311-317, 2003

community-based or population-based autopsy27） Braak H, Braak E: Argyrophilic grains:cohorts. Acta Neuropathol 144:27-44, 2022
17） Montine TJ, Corrada MM, Kawas C, et al.:characteristic pathology of cerebral cortex in cases

Association of cognition and dementia withof adult onset dementia without Alzheimer changes.
Neurosci Lett 76: 124-127, 1987

neuropathologic changes of Alzheimer disease andother conditions in the oldest-old. Neurology, 2022

28） Braak H, Braak E: Cortical and subcorticalJun 15, doi: 10.1212/WNL.0000000000200832.

argyrophilic grains characterize a disease associatedOnline ahead of print, 2022with adult onset dementia. Neuropathol Appl
Neurobiol 15: 13-26, 1989

18） Besser LM, Crary JF, Mock C, et al.: Comparison29） Saito Y, Ruberu NN, Sawabe M, et al.: Staging ofof symptomatic and asymptomatic persons withprimary age-related tauopathy. Neurology

argyrophilic grains: an age-associated tauopathy. J

89:1707-1715, 2017

Neuropathol Exp Neurol 63: 911-918, 2004
30） Saito Y, Nakahara K, Yamanouchi H, et al.: Severe19） Jefferson-George KS, Wolk DA, Lee EB, et al.:Cognitive decline associated with pathologicalinvolvement of ambient gyrus in dementia withburden in primary age-related tauopathy.

grains. J Neuropathol Exp Neurol 61: 789-796,

Alzheimers Dement 13:1048-1053, 2017

200231） Adachi T, Saito Y, Hatsuta H, et al.:

20） Bell WR, An Y, Kageyama Y, et al.:Neuropathologic, genetic, and longitudinal

Neuropathological asymmetry in argyrophilic grain

cognitive profiles in primary age-related tauopathy

disease. J Neuropathol Exp Neurol 69: 737-744,(PART) and Alzheimer's disease. Alzheimers

201032） Jicha GA, Petersen RC, Knopman DS, et al.:Dement 15:8-16, 201921） Besser LM, Mock C, Teylan MA, et al.: Differences

Argyrophilic grain disease in demented subjects

in cognitive impairment in primary age-relatedpresenting initially with amnestic mild cognitive

tauopathy versus Alzheimer disease. J Neuropathol

impairment. J Neuropathol Exp Neurol 65: 602-609,
2006

Exp Neurol, 78:219-228, 201922） Teylan M, Mock C, Gauthreaux K, et al.: Cognitive33） Nagao S, Yokota O, Ikeda C, et al.: Argyrophilic

trajectory in mild cognitive impairment due tograin disease as a neurodegenerative substrate inprimary age-related tauopathy. Brain, 143:611-621,

late-onset schizophrenia and delusional disorders.

2020

Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 264: 317-331,
201423） Sakurai K, Tokumaru AM, Ikeda T, et al.:Characteristic asymmetric limbic and anterior34） Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, et al.:temporal atrophy in demented patients with

Limbic-predominant age-related TDP-43

pathologically confirmed argyrophilic grain disease.

encephalopathy (LATE): consensus working group

Neuroradiology 61:1239-1249, 2019.

report. Brain 142: 1503-1527, 201924） Lowe VJ, Lundt ES, Albertson SM, et al.:35） Robinson JL, Porta S, Garrett FG, et al.:Tau-positron emission tomography correlates with

Limbic-predominant age-related TDP-43

neuropathology findings. Alzheimers Dement

encephalopathy differs from frontotemporal lobar

16:561-571, 2020

degeneration. Brain 143:2844-2857, 2020

25） Wennström M, Janelidze S, Nilsson KPR,36） Katsumata Y, Abner EL, Karanth S, et al.: Distinct

Netherlands Brain Bank, et al.: Cellular localization- 41 -

clinicopathologic clusters of persons with TDP-43

老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.3 2022

proteinopathy. Acta Neuropathol 140:659-674,

Transmission properties of atypical2020

Creutzfeldt-Jakob disease: a clue to disease
etiology? J Virol 89:3939-3346, 201537） Besser LM , Teylan MA , Nelson PT, et al.: Limbic48） Hamaguchi T, Sakai K, Kobayashi A, et al.:predominant age-related TDP-43 encephalopathy(LATE): clinical and neuropathological associations.

Characterization of sporadic Creutzfeldt-Jakob

J Neuropathol Exp Neurol 79:305-313, 2020

disease and history of neurosurgery to identify

38） Uemura MT, Robinson JL, Cousins KAQ, et al.:potential iatrogenic cases. Emerg Infect Dis
1140-1146, 2020

Distinct characteristics of limbic-predominant49） Jaunmuktane Z, Mead S, Ellis M, et al.: Evidence

age-related TDP-43 encephalopathy in Lewy bodyfor human transmission of amyloid-β pathology anddisease. Acta Neuropathol 143:15-31, 2022.

cerebral amyloid angiopathy. Nature 525:247-250,

39） Bejanin A, Murray ME, Martin P, et al.:2015

Antemortem volume loss mirrors TDP-43 staging50） Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al.:in older adults with non-frontotemporal lobar

Significant association of cadaveric dura materdegeneration. Brain 142:3621-3635, 2019grafting with subpial Aβ deposition and meningeal40） Kapasi A, Yu L, Boyle PA, et al.:Limbic-predominant age-related TDP-43

amyloid angiopathy. Acta Neuropathol 132:313-315,

encephalopathy, ADNC pathology, and cognitive

2016

decline in aging. Neurology 95:e1951-e1962, 2020

51） Jaunmuktane Z, Quaegebeur A, Taipa R, et al.:Evidence of amyloid-β cerebral amyloid angiopathy41） Gauthreaux KM, Teylan MA, Katsumata Y, et al.:Limbic-predominant age-related TDP-43

transmission through neurosurgery. Acta

encephalopathy: medical and pathologic factors

Neuropathol 135:671-679, 2018

associated with comorbid hippocampal sclerosis.

52） Hamaguchi T, Komatsu J, Sakai K, et al.: Cerebral

Neurology 2022 (published online, Feb 4, 2022)

hemorrhagic stroke associated with cerebral(DOI;10.1212/WNL.0000000000200001)

amyloid angiopathy in young adults about 342） Hamaguchi T, Eisele YS, Varvel NH, et al.: The

decades after neurosurgeries in their infancy. J
Neurol Sci 399:3-5, 2019presence of Aβ seeds, and not age per se, is critical

53） Banerjee G, Adams ME, Jaunmuktane Z, et al.:to the initiation of Aβ deposition in the brain. Acta

Early onset cerebral amyloid angiopathy following

Neuropathol 123:31-37, 2012

childhood exposure to cadaveric dura. Ann Neurol43） Jucker M, Walker LC: Propagation and spread of

85:284-290, 2019

pathogenic protein assemblies in neurodegenerative54） Yamada M, Hamaguchi T, Sakai K: Acquired

diseases. Nat Neurosci 21:1341-1349, 2018

cerebral amyloid angiopathy: An emerging concept.

44） Yamada M, vCJD Working Group: The first

Prog Mol Biol Transl Sci 168:85-95, 2019Japanese case of variant Creutzfeldt-Jakob disease55） Hamaguchi T, Kim JH, Hasegawa A, et al.:showing periodic electroencephalogram. Lancet

Exogenous Aβ seeds induce Aβ depositions in the

367:874, 2006

blood vessels rather than the brain parenchyma,45） Yamada M, Noguchi-Shinohara M, Hamaguchi T,
et al.: Dura mater graft-associatedindependently of Aβ strain-specific information.

Creutzfeldt-Jakob disease in Japan:

Acta Neuropathol Commun 9:151, 2021

clinicopathological and molecular characterization

56） Nakano H, Hamaguchi T, Ikeda T, et al.:of the two distinct subtypes. Neuropathology

Inactivation of seeding activity of amyloid

29:609-618, 2009

β-protein aggregates in vitro. J Neurochem46） Kobayashi A, Asano M, Mohri S, et al.:160:499-516, 2022

Cross-sequence transmission of sporadic
この論文は、2022 年 7 月 23 日（土）第 35 回老年Creutzfeldt-Jakob disease creates a new prion strain.
J Biol Chem 282:30022-30028, 2007

期認知症研究会で発表された内容です。

47） Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, et al.:- 42 -