平成 30 年度研究助成報告書

慢性肝疾患患者における肝線維化およびサルコペニア改善のための理学療法プログラム構築を目的とした予備的研究

1

的研究として当院で運動療法の指導を目的に介入を行った慢性肝疾患患者を対象に，肝線維化の進展の有無と運動機能の関係を調査し，肝線維化とサルコペニアの関連性を検討したので報告する。

筆保健一（PT）1），木村浩彰（MD）2）

方法

1．対象
1）

対象は平成 26 年 4 月〜平成 30 月 9 月まで当院消化器・2）

代謝内科に入院し，理学療法士が介入を行った慢性肝疾

広島大学病院診療支援部リハビリテーション部門

広島大学病院リハビリテーション科

患患者 147 名とした。また，神経筋疾患や過度の疼痛をキーワード：慢性肝疾患，肝線維化，サルコペニア

訴える運動器疾患を有する患者，認知症と診断された者は除外した。対象者には研究の趣旨や目的，測定データはじめにの取り扱いなどを十分に説明し同意を得た。なお，本研

肝疾患には安静が第一という昔からの考え方が根強く，肝疾患に対する運動療法は未だ一般的といえない。

究は広島大学病院倫理審査委員会の承認（許可番号 第E-583 号）を得て実施した。

しかし，近年慢性肝疾患の病態進展に生活習慣が起因することが指摘されており，肝疾患に対する運動療法への2．調査項目需要は増加している。すでに世界消化器病学会は『非患者背景として年齢，性別，BMI（body mass index），

ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（non-alcoholic fatty liver

血液データ（PLT，AST，T-BIL，ALB，PT），APRI，disease：NAFLD）＆ 非アルコール性脂肪性肝炎（non-Child-Pugh score，合併症の有無を診療録より抽出した。

alcoholic statohepatitis： 以 下，NASH）』のガイドラ

運動機能の評価として筋量，握力，膝伸展筋力，片脚立インにおいて治療として運動療法について明記してい位時間，歩行速度を測定した。

る 1）。さらに肝臓癌の多くを占める HCV（hepatitis C1）Child-Pugh scorevirus）患者においても，インスリン抵抗性が発癌の一Child-Pugh score は肝機能を表現する際に用いられる因とされ，食事・運動療法により発癌リスクを減少させ指標である。T-BIL，ALB，PT および腹水ならびに脳る可能性が報告された

1‒3）。

症の有無の 5 項目をそれぞれ点数化し，5 〜 15 点の中慢性肝疾患は自覚症状に乏しく，肝硬変や肝臓癌に進展してから発見されることが少なくない。そのため肝から医師によって割り付けられた。
2）運動機能評価

線維化の程度を推測する指標は重要であり，その指標

筋量は BIA（Body Impedance Assessment）法によるのひとつである APRI（aspartate aminotransferase to

体成分測定装置（インボディジャパン社製，InBody720）

4）5）platelet ratio index）

は一般的な血液検査である血小板数と AST から算出できる。

を用いて測定し，四肢筋量を身長の 2 乗で除した Skeltal
Muscle Mass Index（SMI）を用いた

6‒8）。筋力の評価また，近年フレイルやサルコペニアといった疾患概念に関しては，握力と膝関節伸展筋力（knee extentionの普及に伴い肝疾患がサルコペニアの誘因疾患とされる

force：KEF）の測定を行った。握力は握力計（松宮医ようになったが，その報告の多くは肝機能障害の重症度

科精器製作所，握力計スメドレー式）を，膝伸展筋力はを表す基準である Child-Pugh 分類の A，B，C と大きベルト固定式ハンドヘルドダイナモメーター（Animaな括りでの検討である。本邦でのサルコペニアの診断社製，μ Tas F-1）を用いた。それぞれ左右各 2 回測定し，には AWGS（Asia Working Group for Sarcopenia）が左右それぞれの最大値を平均した値を採用した。片脚立策定した筋量，筋力および歩行速度の 3 つのパラメー

位時間に関しては，開眼で挙上した下肢が地面に触れる6），日本肝臓学会はそまでの時間を測定し，左右各 2 回実施した。時間は最大の基準に対して歩行速度を省略し対象を 65 歳未満も含60 秒間とし，左右それぞれの最大値を平均した値を採ターを用いた基準が一般的だが7）。また，EWGSOP2（European用した。歩行速度に関しては，歩行路 10 m に前後 3 m

Working Group on Sarcopenia in Older People 2）がサを加えた 16 m を快適速度にて歩行させ，10 m にかかルコペニアの定義および診断基準を見直し，筋力の低下る時間を速度に換算した値を採用した。

8）のみ該当するものを probable sarcopenia とした 。

3）サルコペニアの基準める基準を策定した

当院では以前より慢性肝疾患患者に対する多職種介入

6）7）
本研究では AWGS ，日本肝臓学会 および EWGSOP2
8）の 3 つの基準を用を行っており，理学療法士はおもに運動療法の指導をが 提 唱 し た probable sarcopenia

行っている。NASH をはじめとする慢性肝疾患に対しいた。なお本研究では握力が AWGS の基準を下回ればて，肝線維化およびサルコペニア改善のための理学療法

probable sarcopenia と定義した。

プログラムの構築は急務である。そこで，今回その予備2

平成 30 年度研究助成報告書

表 1 肝線維化進展群と非進展群における患者背景および運動機能の比較〜 64 歳Males
年齢（歳）2BMI（kg/m ）Child-Pugh score(5 / 6 / 7 / 8 / 9 / 10 / 11 /12 / 13 / 14 / 15)

65 〜 74 歳

75 〜歳

APRI > 1 (n = 14)

APRI < 1 (n = 17)

P値

APRI > 1 (n = 14)

APRI < 1 (n = 28)

P値

APRI > 1 (n = 5)

APRI < 1 (n = 8)P値

60 (52‒63)

59 (53‒62)

0.426

68 (67‒73)

70 (66‒72)

0.668

79 (77‒83)

78 (76.3‒84.3)

0.824

29.2 (25.4‒37.0)

26.1 (24.0‒31.1)

0.351

23.4 (21.3‒30.2)

23.3 (21.8‒25.0)

0.800

23.5 (20.7‒28.0)

22.5 (20.5‒25.7)

0.341

7/1/2/1/1/0/0/0/0/0/0

14 / 2 / 0 / 0 / 0 / 1/0/0/0/0/0

0.058

5 / 3 / 3 / 1 / 1 / 0 / 24 / 2 / 1 / 1 / 0 / 0
1/0/0/0/0/0/0/0/0/0

0.007

4/1/0/0/0/0/ 7/1/0/0/0/0/0/0/0/0/0
0/0/0/0/0

1.000

合併症
高血圧（あり / なし）

6/8

7 / 101.000

8/6

17 / 11

1.000

3/2

6/2

1.000

脂質異常症（あり / なし）

3 / 114 / 131.000

2 / 127 / 21

0.693

0/5

0/8

1.000
1.000

7/7

12 / 50.288

10 / 425 / 3

0.197

4/1

7/1

握力（kg）

糖尿病（あり / なし）

36.9 (33.4‒39.4)

37.8 (33.0‒43.6)

0.525

29.9 (22.3‒38.0)

31.5 (25.6‒34.6)

0.926

25.3 (17.8‒30.9)

27 (21.4‒28.9)

0.826

SMI（kg/m2）

8.53 (7.77‒9.65)

7.85 (7.48‒9.15)

0.258

7.38 (7.02‒8.55)

7.24 (6.54‒7.46)

0.081

7.17 (6.37‒8.17)

6.89 (6.21‒7.42)

0.714

膝伸展筋力（kgf）

47.1 (34.9‒53.8)

50.3 (38.2‒54.5)

0.890

35.2 (31.6‒46.2)

35.4 (31.0‒41.4)

0.584

28.1 (21.5‒32.7)

30.5 (19.9‒41.3)

0.608

膝伸展筋力体重比（%）

54.0 (40.8‒64.5)

61.0 (49.0‒68.5)

0.340

57.5 (53.3‒63.3)

59.0 (46.0‒64.8)

0.957

41.0 (40.0‒49.0)

56.0 (34.0‒63.0)

0.339

片脚立位時間（sec）

53.1 (27.8‒60.0)

37.8 (24.0‒60.0)

0.787

32.2 (13.6‒49.9)

41.3 (12.3‒60.0)

0.545

30.4 (17.8‒45.1)

6.1 (2.4‒18.3)

0.016

歩行速度（m/sec）

1.19 (1.05‒1.33)

1.15 (1.00‒1.35)

0.677

1.04 (0.81‒1.13)

1.14 (1.05‒1.39)

0.014

1.3 (0.96‒1.51)

1.09 (0.91‒1.28)

0.510

Females

APRI > 1 (n = 11)

APRI < 1 (n = 10)

P値

APRI > 1 (n = 6)

APRI < 1 (n = 19)

P値

APRI > 1 (n = 7)

APRI < 1 (n = 8)

P値

年齢（歳）

59 (52‒61)

57 (50‒63)

0.944

69 (68‒70)

70 (67‒73)

0.405

80 (75‒82)

78 (77‒81)

0.447

26.9 (24.6‒36.7)

28.6 (23.2‒34.6)

0.916

29.2 (24.5‒30.9)

27.7 (22.8‒29.2)

0.546

21.9 (21.6‒29.6)

25.3 (22.6‒28.7)

0.297

6/1/1/1/0/1/1/0/0/0/0

9/1/0/0/0/0/0/0/0/0/0

0.635

2BMI（kg/m ）Child-Pugh score(5 / 6 / 7 / 8 / 9 / 10 / 11 /12 / 13 / 14 / 15)

6 / 0 / 0 / 0 / 0 / 0 / 17 / 2 / 0 / 0 / 0 / 00/0/0/0/0/0/0/0/0/0

1.000

3/1/2/0/0/1/ 6/0/2/0/0/0/0/0/0/0/0
0/0/0/0/0

0.648

合併症
高血圧（あり / なし）

4/7

4/6

1.000

3/3

12 / 7

0.653

2/5

5/3

0.315

脂質異常症（あり / なし）

4/7

6/4

0.395

2/4

7 / 12

1.000

0/7

1/7

1.000
1.000

7/4

0/0

0.090

4/2

18 / 1

0.133

6/1

7/1

握力（kg）

糖尿病（あり / なし）

23.5 (21.5‒28.8)

23.4 (19.2‒29.3)

1.000

19 (15.8‒20.7)

20 (16.5‒23.3)

0.656

16 (14.5‒21.0)

19.3 (17.3‒21.8)

0.246

SMI（kg/m2）

7.19 (6.47‒7.89)

6.72 (6.10‒7.83)

0.504

6.23 (5.67‒6.55)

6.15 (5.46‒6.92)

0.680

6.04 (5.01‒6.73)

6.49 (5.83‒6.53)

0.772

膝伸展筋力（kgf）

31.2 (18.3‒39.7)

33.1 (23.4‒41.3)

0.805

32.3 (21.3‒34.6)

23.1 (18.4‒28.2)

0.252

26.1 (18.0‒27.3)

26.1 (25.2‒29.5)0.385

膝伸展筋力体重比（%）

44.0 (37.0‒65.0)

46.0 (36.8‒60.3)

0.944

50.5 (39.0‒56.5)

38.0 (32.0‒54.0)

0.265

44.0 (32.0-55.0)

47.0 (42.0‒55.8)

0.524

片脚立位時間（sec）

54.8 (14.9‒60.0)

15.1 (4.2‒22.3)

0.015

43.3 (26.0‒58.6)

25.3 (8.1‒47.4)

0.214

4.7 (1.8‒9.6)

6.7 (3.9‒22.9)

0.224

歩行速度（m/sec）

1.18 (0.75‒1.44)

0.28 (1.09‒1.36)

0.400

1.19 (1.09‒1.26)

1.02 (0.85‒1.18)

0.143

0.81 (0.64‒1.20)

1.05 (0.90‒1.16)

0.224

値は median（25 〜 75%）にて表示．
APRI : aspartate aminotransferase to platelet ratio index, BMI : body mass index, SMI : Skeltal Muscle Mass index

2び Child-Pugh score を説明変数として χ 検定による単3．データ処理解析
本研究では肝線維化の程度を推測するために APRI変量解析にてオッズ比を求めた。データ解析には JMPを用いた。AST および PLT の値から，APRI = 100 ×

Pro 14（SAS institute Inc 製）を使用し，有意水準は9(AST level/upper limit of normal)/PLT [10 /L]) の計算

5% とした。

式によって算出した。肝線維化の進展・非進展について，APRI 1.0 以上を肝線維化進展群，1.0 未満を肝線維結果5）化非進展群とした 。また本研究においては膝伸展筋力を体重で除すことで膝伸展筋力体重比を算出した。

肝線維化進展群および非進展群の 2 群における患者背景および運動機能に関する結果を表 1 に示す。また，

本研究では肝線維化の有無が運動機能およびサルコペ

AWGS と日本肝臓学会におけるサルコペニア，およびニアに影響を及ぼすか検討するため，性別および世代

probable sarcopenia の有無を目的変数，APRI および（勤労世代；65 歳未満，高齢世代；65 〜 74 歳，超高齢Child-Pugh score を説明変数とした単変量解析の結果を世代；75 歳以上）に分けたうえで検討した。

表 2 に示す。

4．統計解析
性別および世代で分類した 6 グループそれぞれを，肝考察

線維化進展群および肝線維化非進展群の 2 群に分け，患本研究では慢性肝疾患患者を対象に，肝線維化が運動者背景および運動機能について Mann-Whitney U 検定

機能およびサルコペニアに影響を及ぼすかどうか検討し2および χ 検定を行った。

た。日本肝臓学会はサルコペニアの診断に 65 歳未満もさらに，肝線維化がサルコペニアと関連するか否か，7）対象に含んでいることや ，日常診療において慢性肝疾各基準のサルコペニアの有無を目的変数，APRI およ

患患者が高齢者に限らないことから，今回勤労世代も対平成 30 年度研究助成報告書

表23

各基準のサルコペニアに対する APRI および Child-Pugh score のオッズ比
目的変数

説明変数

オッズ比

95% 信頼区間

P値

0.867

0.496‒1.517

0.593

0.829

0.457‒1.504

0.498

probable sarcopenia

0.887

0.613‒1.283

0.505

サルコペニア（日本肝臓学）

1.306

1.000‒1.706

0.065

1.330

1.021‒1.734

0.047

1.287

1.018‒1.627

0.034

サルコペニア（日本肝臓学会）
サルコペニア（AWGS）

サルコペニア（AWGS）

APRI

Child-Pugh scoreprobable sarcopenia
AWGS : Asia Working Group for Sarcopenia
APRI : aspartate aminotransferase to platelet ratio index

象に含めて検討した。当初，肝疾患とサルコペニアはとる前段階から重要であることが考えられるため，我々はfatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Clin
Gastroenterol. 2014; 48: 467‒473.
2）Nkontchou G, Bastard JP, et al.: Insulin resistance, serum
leptin, and adiponectin levels and outcomes of viralhepatitis C cirrhosis. J Hepatol. 2010; 53: 827‒833.
3）Kawaguchi Y, Mizuta T, et al.: Whole-body insulin
resistance is associated with elevated serum α -fetoprotein
levels in patients with chronic hepatitis C. Intern Med.
2013; 52: 2393‒2400.
4）Wai CT, Greenson JK, et al.: A simple noninvasive index
can predict both significant fibrosis and cirrhosis inpatients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003; 38:518‒526.
5）山内徳人，森川輝久，他：潜在的慢性肝疾患および肝硬変症例の拾い上げにおける非侵襲的肝線維化指標 FIB-4，APRI の有用性に関する検討．肝臓．2017; 58: 589‒591.
6）Chen LK, Liu LK, et al.: Sarcopenia in Asia: consensus
report of the Asian Working Group for Sarcopenia. J AmMed Dir Assoc. 2014; 15: 95‒101.
7）Nishikawa H, Shiraki M, et al.: Japan Society of Hepatology
guidelines for sarcopenia in liver disease (1st edition):
Recommendation from the working group for creationof sarcopenia assessment criteria. Hepatol Res. 2016; 46:951‒963.
8）Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, et al.: Sarcopenia: revised European
consensus on deﬁnition and diagnosis. Age Ageing. 2019; 48:16‒31.
9）Itoh S, Shirabe K, et al.: Skeletal muscle mass assessedby computed tomography correlates to muscle strengthand physical performance at a liver-related hospital
experience. Hepatol Res. 2016; 46: 292‒297.
10）Hanai T, Shiraki M, et al.: Rapid skeletal muscle wasting
predicts worse survival in patients with liver cirrhosis.
Hepatol Res. 2016; 46: 743‒751.

身体活動量計を用いた，肝線維化の改善とともにサルコ

発表実績

ペニアの予防および改善を図るための介入研究を進行中

学会発表
Fudeyasu K, Kawae T, Iwaki D, Nakashima Y, Nagao A,Hiramatsu A, Kimura H: Identification of Factors thatInﬂuence Weakness of Muscle Strength in Chronic Liver
Disease Patients. WCPT Congress 2019.（2019 年 5 月 11 日）
原著論文：執筆中

もに慢性炎症を病態の背景に有することなどから，肝線維化の進展の程度が運動機能に影響を及ぼすと考えていたが，本研究の結果においては肝線維化が進展しても筋量および筋力が減弱する結果とはならなかった。これについては今回対象となった理学療法介入を行った慢性肝疾患患者に肥満者が比較的多く身長で調整する筋量にバラつきがあったことや，肝疾患が進展すると浮腫を呈することから BIA 法で測定された筋量が過大評価された
9）可能性が考えられる 。

もしくは線維化が進展する程度では筋に対する影響は少なく，本研究の結果からは肝機能が低下するような病態に至ってはじめて筋への影響が現れる可能性が示唆された。ただし，肝硬変が進展し肝機能障害が重度化すると，サルコペニアの改善はきわめて難しいことが考えら
れるため

10）

，慢性肝疾患の診断がつき肝機能障害が出現する前，つまり肝線維化が疑われる頃から，減量やインスリン抵抗性の改善を目的とした運動療法とともに，サルコペニアの予防および改善を目的とした介入が重要であることが推察される。
以上より，慢性肝疾患患者における肝線維化およびサルコペニアの改善のための理学療法プログラムの構築は急務であるが，本研究はその予備的研究である。今回の結果から，慢性肝疾患において肝線維化進展よりも肝機能低下がサルコペニアと関連することが示唆された。慢
性肝疾患におけるサルコペニア対策は，肝機能低下に至である。
文献1）Review Team, LaBrecque DR, et al.: World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic