日腎会誌 2013；55（7）：1280−1286.

特集：腎と脂質

糖尿病と臓器合併症に及ぼす脂質異常の影響
Impact of dyslipidemia on the onset and progression of diabetic complications
北 島 信 治＊1

古 市 賢 吾＊2

和 田 隆 志＊3

Shinji KITAJIMA, Kengo FURUICHI, and Takashi WADA

はじめにリグリセリド（TG），アポ蛋白およびリポ蛋白リパーゼ（LPL）の合成促進，および LPL の活性増加，低比重リポ蛋

糖尿病ではインスリン作用不足や内臓脂肪によるサイト白（LDL）受容体発現増加などが知られている。糖尿病状態

カインなどの影響を受ける脂質代謝異常を高率に合併すでは，相対的にインスリン作用が不足した病態であり，脂る。糖尿病で問題となる合併症として，冠動脈疾患や脳血質代謝へ影響を与える。インスリン作用不足における脂質管障害などの大血管障害と，神経障害，網膜症，腎症といっ

代謝異常の特徴としては，血中の TG 増加と低高比重リポ

た細小血管障害がある。これらの血管障害の発症，進展に蛋白（HDL）の低下などの量的変化と，レムナントリポ蛋白は，高血糖のみならず，複数の危険因子が複合的に関与しや small dense LDL などの動脈硬化を引き起こしやすい脂ている。そのなかでも脂質異常症は動脈硬化の強い危険因質への質的変化があげられる。

1）子として知られている 。また，糖尿病性腎症を含む細小インスリン作用が減弱した状態では，脂肪細胞でのホル血管症にも脂質異常症が関与することが明らかになってき

モン感受性リパーゼ（HPL）が活性され，細胞内に蓄積されている。

た TG が分解され，血中に遊離脂肪酸（FFA）として放出さ本稿では，糖尿病における脂質代謝異常の特徴や大血管れる。血中 FFA の増加は肝臓での FFA 取り込み増加につ障害，糖尿病性腎症にかかわる脂質異常症についてまとめ，ながり，TG の合成が促進され，超低比重リポ蛋白（VLDL）

脂質異常症の是正，管理による治療および臓器障害の発症の産生および分泌も促進される。また，分泌される VLDL阻止の展望について考察する。

は TG を多く含む大型の VLDL となる（TG-rich VLDL）。一方でインスリン作用の減弱により肝臓での LPL 活性が低糖尿病における脂質代謝異常

下し，カイロミクロン，VLDL やそれらのレムナントの異化が遅延し，さらに TG-rich リポ蛋白が増加する。これら

糖尿病における脂質代謝異常には複数の因子が関与しての TG-rich リポ蛋白が血中に増加すると，コレステロールいる。インスリン抵抗性（作用不足）が主病態であると考えエステル転送蛋白（CETP）によって HDL が小粒子化し，表られているが，内臓脂肪によるサイトカインの影響やグリ面のアポ A−Ⅰが HDL から離れ，低 HDL 血症が生じるとケーションなどの関与も明らかとなってきている。これら考えられている2）。また，TG-rich VLDL の増加は，中間型の要因により，肝臓や脂肪細胞での脂質・リポ蛋白代謝のリポ蛋白（IDL）の増加を引き起こし，肝性トリグリセリド変化や腸管での脂質吸収，リポ蛋白合成の変化が引き起こ

リパーゼ（HTGL）の作用により LDL に代謝され，さらにはされると考えられている。

余剰の LDL が水解・小型化されると密度の高い small

脂質代謝におけるインスリンの生理学的な作用は，腸管dense LDL が形成される。2 型糖尿病患者では small denseにおいてはコレステロール吸収の増加，肝臓においてはトLDL が作られやすくなっているとされており3），2 型糖尿病における LDL コレステロール増加がほとんど small＊1dense LDL コレステロールの増加に起因しているとの報

保健研究域医学系血液情報統御学告4）もある。small dense LDL は受容体との親和性が悪く，金沢大学附属病院腎臓内科，＊2同 血液浄化療法部，＊3金沢大学医薬

北島信治

他2名

1281

小型で血管内皮下に容易に侵入し，易酸化性でもあること

スク因子であることは複数のコホート研究で証明されていから泡沫細胞を形成しやすく，動脈硬化惹起性が高いと考る。古くは 1948 年より約 6,500 例を追跡したコホート研究えられている。また，インスリン作用不足の過程で形成さである Framingama study14）では，心筋梗塞発症の 3 大危険れるレムナントリポ蛋白に関しても，酸化修飾を受けるこ

因子は高血圧，喫煙そして高コレステロール血症であった。となくマクロファージに取り込まれる特徴を有し，動脈硬その後も複数のコホート研究にて冠動脈疾患のリスク因子化惹起性が高いと考えられている。

が高コレステロール血症であることが示され，さらには介インスリン抵抗性による脂質代謝異常に加え，近年の脂入研究でも追加報告がなされている。生活習慣への介入に

肪細胞生物学の進歩により，糖尿病を含む代謝性疾患にお関して，脂質異常症の是正により予後の改善が得られるこける肥大化した脂肪細胞からのサイトカイン分泌亢進などとを Multiple Risk Factor Intervention Trial（MRFIT）においが脂質代謝異常に関連することが報告されてきている。脂て証明された15）。わが国の検討では，疫学調査として施行

肪細胞は単にエネルギー貯蔵臓器であるだけでなく，多種された 1980 年から 1 年間のコホート研究である NIPPONのホルモン，サイトカイン，成長因子やそのほかの生物活DATA8016）がある。それでは，虚血性心疾患による死亡率は性物質（アディポサイトカイン）などを分泌することも明ら

総コレステロール 160 mg／dL 未満を対照として，200〜239かである。特に肥満状態に伴い，肥大化した内臓脂肪ではmg／dL の群で約 2 倍，240 mg／dL 以上で約 5 倍の結果で炎症性マクロファージの浸潤が起こり，腫瘍壊死因子あった。介入試験としては薬物治療（スタチン）の観察研究（tumor necrosis factor：TNF）−αや，IL−6，IL−1βなどの炎症である Japan Lipid Intervention Trial（J-LIT）試験17）がある。

性サイトカインが産生される。これらのサイトカインは

約 5 万人の高コレステロール患者での約 6 年間の追跡調

Jun N-terminal kinase（JNK）や nuclear factor−κB（NF−κB）の査において，治療中の LDL コレステロール値が高いほど，活性化を介してインスリン標的細胞での炎症性シグナルをそして HDL コレステロール値が低いほど冠動脈イベント活性化するとともに，インスリンシグナルを阻害し，インが有意に増加していた。

スリン抵抗性を惹起する5,6）。また，肥大化した脂肪細胞で糖尿病における脂質異常症に関しての検討では，1996

は，アディポネクチンの分泌低下が認められるが，低アディ

年 か ら 行 わ れ て い る Japan Diabetes Complication Study

ポネクチン状態では，肝臓におけるリポ蛋白代謝異常を引（JDCS）18）がある。日本人 2 型糖尿病患者 2,205 例を対象とき起こすことや7），骨格筋での糖取り込みや脂肪酸燃焼のした生活指導の効果を検討する前向き研究であり，冠動脈8）変化をきたす可能性が報告されている 。また，脂肪組織疾患や脳血管障害の発症率や危険因子を検討している。

においてはアディポネクチンと TNF−αが互いに発現・転JDCS において，冠動脈疾患の危険因子の第 1 位は LDL コ

写レベルでの調整により相互の産生を抑制し合っているこ

レステロール高値，第 2 位は TG 高値であり，第 3 位のとが明らかになってきており，分泌異常によるインスリンHbA1c 高値を上回る結果であった。英国において初発の 2感受性の変化をきたすことが考えられている9）。これまで型糖尿病患者約 5,000 例を 15 年間観察した United King-に，2 型糖尿病患者での血中アディポネクチン濃度が健常

dom Prospective Diabetes Study（UKPDS）19）においても，冠動者に比べ低値を示した報告10）や，血中アディポネクチン濃脈危険因子の第 1 位は LDL コレステロール高値で，第 2度が高いヒトでは 2 型糖尿病の発症頻度が低いとの報位は HDL コレステロール低値が HbA1c 高値を上回る結11）果であった。これらより，糖尿病患者における脂質異常症

告 がなされている。

が冠動脈疾患発症に密接に関与していることが示唆された。わが国での検討として，J-LIT 研究でのサブ解析では，大血管障害と脂質異常糖尿病患者における心血管イベントの発症率と LDL コレ

糖尿病は高血糖に起因するさまざまな血管障害を合併

ステロールおよび HDL コレステロールとの関係が示されし，特に生命予後を不良にする冠動脈疾患や脳血管障害なて い る20）。 2 型 糖 尿 病 群（6,554 例）お よ び 非 糖 尿 病 群

どの大血管障害を合併しやすい。これまでの研究で，糖尿（35,247 例），どちらの群においても，脂質値と発症率に関病患者では冠動脈疾患の発症頻度が非糖尿病患者に比べ，しては直線的な関係があり，さらに 2 型糖尿病群では同じ12）2〜4 倍程度に上昇することが報告されている 。また，心コレステロール値でも発症のリスクが増大しているという血管疾患による死亡率に関しても糖尿病患者では約 4 倍結果であった。Management of Elevated cholesterol in the pri-13）との報告もある 。一方で，脂質異常症が冠動脈疾患のリmary prevention Group of Adult Japanese（MEGA）study の血糖尿病と臓器合併症に及ぼす脂質異常の影響1282糖高値群でのサブ解析21）においても，スタチンの介入によ血清クレアチニン倍化と相関していた。リポ蛋白異常の観る心血管イベントのリスク低下が認められた。血糖高値群点からは，アポリポ蛋白 E（アポ E）の異常と腎障害との関（2,210 例：糖尿病 1,746 例，空腹時血糖高値（110〜125 mg／連が報告されてきている。アポ E は VLDL やレムナントのdL）464 例）において，正常空腹時血糖群（5,622 例）に比べ主要構成蛋白の一種であるが，糖尿病性腎症との関連に関約 3 倍の心血管イベントの発症があった。食事療法＋スタして，アポ E の遺伝子多型（E2, E3, E4）のうち，糖尿病性チン群では，食事療法単独群に比べ 32 %の有意なリスク低腎症の患者では E2 の遺伝子多型を有する頻度が高いこと下が認められた。欧米でも，糖尿病患者における脂質異常が報告されている27）。その他のアポリポ蛋白の検討につい症に関しての介入研究は複数報告されている。Collabora-て，糖尿病性腎症の患者ではアポ A−Ⅰ，アポ A−Ⅱの低値22）

tive Atorvastatin Diabetes Study（CARDS） は，心血管疾患のおよびアポ C−Ⅱ，アポ C−Ⅲの高値を合併することが報告

既往のない軽度の高 LDL コレステロール血症（160 mg／dLされている28）。1 型糖尿病患者を対象とした横断研究では，未満）を伴う糖尿病患者 2,838 例を対象とした研究である。

中性脂肪，総コレステロールの高値，LDL コレステロール

スタチン投与群では LDL コレステロール値を 80 mg／dL

高値，およびアポ B がアルブミン尿と関連していた29）。に低下（対照群の平均 LDL コレステロール値 120 mg／dL）

以上のように，糖尿病性腎症と脂質異常との関連についさせることで，心血管イベントを 4 年間で 37 %低下させて複数の報告があるが，その病態を考えるうえで，lipidた。また，CARDS を含む 14 件の大規模臨床試験を対象とnephrotoxicity という概念が提唱されている30）。この概念したメタ解析23）が報告されている。18,686 例，平均観察期は，脂質異常症による腎糸球体への影響において，粥状動間 4.3 年の検討において，糖尿病群および非糖尿病群どち脈硬化病変と類似した病態を提唱したものであり，近年でらも，LDL コレステロールが 1 mmol／L（38 mg／dL）低下す

は炎症性サイトカインの関与なども含めた考察がなされてるごとに，全死亡，冠動脈疾患による死亡，血管疾患によいる31）。メサンギウム領域に浸潤した LDL が酸化変性をる死亡が確認された。

受け，酸化 LDL へと変化し，それをマクロファージが取糖尿病の脂質異常症では高 TG 血症もその特徴であるこり込むことによって泡沫細胞が形成される。その一方で，とから，フィブラート系薬剤による介入試験もこれまでにLDL や酸化 LDL はメサンギウム細胞やマクロファージか報告されている。2 型糖尿病患者 9,795 例を対象とした

らの炎症性サイトカイン分泌を促進し，その結果，糸球体Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

内へのマクロファージ浸潤が促進され，更なる泡沫細胞を24）（FIELD）試験 において，一次エンドポイント（冠動脈疾患形成することで糸球体硬化や間質線維化が進行していくと死と非致死的心筋梗塞）について有意差が得られなかった考えられている。前述のごとく，糖尿病における脂質異常ものの，二次エンドポイント（心血管死，心筋梗塞，脳卒の特徴として，small dense LDL やレムナントリポ蛋白の増中，血行再建術）を有意（11 %）に抑制した。

加があるが，どちらも泡沫細胞を形成しやすく，lipid neph-以上のように，糖尿病患者における大血管障害に関連して，脂質異常症の関与は大きく，その治療効果に関してもrotoxicity の概念においても，より病態の悪化を促進しやすいと考えられる。

一定の効果があると考えられる。

糖尿病性腎症における脂質管理
糖尿病性腎症と脂質異常

糖尿病患者における脂質管理目標としては，日本動脈硬糖尿病における末W神経障害，網膜症，腎症といった細化学会および日本糖尿病学会ともに LDL コレステロール

小血管症に関しても脂質異常症が関与することが明らかに

120 mg／dL 未満，TG150mg／dL 未満，HDL コレステロールなってきている。糖尿病性腎症と脂質異常との関連では，

40 mg 以上，non-HDL コレステロール 150 mg／dL 未満を達1 型糖尿病患者を対象としたコホート研究で，脂質異常症成目標としている。冠動脈疾患合併例では LDL コレステが微量アルブミン尿と顕性蛋白尿の発症に関係していロールに関してはより低値の 100 mg／dL 未満を目標とす

25）た 。また，2 型糖尿病患者を対象としたコホート研究にる。さらに，冠動脈疾患の既往のある糖尿病患者では LDL

おいても，総コレステロール値が微量アルブミン尿の発症

コレステロール 70 mg／dL 未満という積極的脂質低下療法26）と関係していた 。UKPDS においては，TG 高値がアルブが提唱されている。
「CKD 診療ガイド」
においては，脂質管ミン尿出現の危険因子であり，HDL コレステロール低値は

理による CKD 進行抑制および血管イベント発症抑制効果

北島信治

表他2名

1283

糖尿病患者の脂質管理目標値
脂質管理目標値（mg／dL）

冠動脈疾患

＊なし
あり

LDL−C

HDL-C

TG

Non-HDL−C＊＊＜120＊＊＊＜100＊＊＊＊≧40≧40＜150＜150＜150＜130

LDL-C：LDL コレステロール，HDL-C：HDL コレステロール，TG：トリグリ
セリド＊：LDL-C は空腹時 TC 値，TG 値および HDL-C 値を測定し，Friedewald のより算出する。
式（LCL-C＝TCHDL-C−TG／5）
この計算式は TG＜400 mg／dL の場合に有効である。
＊＊：Non-HDL-C は Non-HDL-C＝TC−HDL-C で算出する。TG≧400 mg／dLの場合にも有効で，その基準値は LDL-C の基準値＋30 mg／dL が妥当とされている。
＊＊＊：CKD ガイドラインでは可能であれば＜100 mg／dL を目標とする。
＊＊＊＊：LDL-C＜70 mg／dL を目標とする積極的脂質低下療法も推奨されている。
（文献 1，32，33 から引用，改変）を期待して，LDL-C＜120 mg／dL 未満を管理目標とし，可ミン尿の発症や，正常アルブミン尿への改善効果は認めら能であれば LDL-C＜100 mg／mL 未満を目指すとしている

れなかった。2006 年に行われたメタ解析36）においては，尿（表）。

中アルブミン排泄量が 30 mg／日以上の群において GFR の治療としては，食事療法や運動療法が基本となる。2 型改善やアルブミン尿の減少が認められた。しかしながら，糖尿病患者における脂質異常症はインスリン抵抗性が一因

CKD 全体を対象とした報告に比べると，糖尿病性腎症に対となっている可能性が高く，生活習慣の改善により脂質異する改善効果は明らかになっているとは言い難く，腎保護常症の改善が期待できる。特に過量のアルコールはカイロ効果を認めなかった報告もなされている37,38）。

ミクロンの増加を伴う高 TG 血症の原因として重要であ

フィブラートに関しての報告としては，約 10,000 例の 2る。また，糖尿病に対する治療そのものが脂質異常症の改型糖尿病患者を対象とした FIELD 試験24）において，フェノ善に結びつくことも多く，2 型糖尿病患者においてインスフィブラート投与群でアルブミン尿の進行抑制や減少効果

リン治療による small dense LDL などの改善効果などが報が認められている。また同試験での追加解析にて，フェノ34）

告されている 。その他，インスリン抵抗性を改善させるフィブラート群において eGFR 低下の進行抑制効果が認め

ピオグリタゾン，メトホルミンや，最近では DPP4 阻害薬られた39）（図 2）。同じく 2 型糖尿病患者を対象とした Dia-にも脂質改善効果が報告されている。生活習慣の改善や糖

betes Atherosclerosis Intervention Study（DAIS）40）に お い て

尿病のコントロールで脂質異常症の十分な改善が得られなも，フェノフィブラート投与群が対照群に比し，アルブミい場合には，薬物療法の併用が選択される。

ン尿の進展抑制に有用であったとの報告がなされている。

現在使用されている薬剤のなかでは，スタチンが第一選

その一方で，両者を含めたメタ解析41）では，アルブミン尿択薬と考えられる。スタチンには強力な LDL コレステに対する効果は認めていないこともあり，スタチンと同様，ロール低下作用があり，これまでに動脈硬化性疾患に対す糖尿病性腎症をエンドポイントとした前向き研究での更なる一次予防および二次予防に関して複数の大規模臨床試験る検討が望まれる。

がなされてきている。いずれの研究でもスタチンによる動糖尿病性腎症における脂質管理としての注意点として，脈硬化性疾患のイベントが有意に低下したことが報告されスタチンに関しては腎機能障害時やフィブラートとの併用ている。

時には横紋筋融解症の危険が高まるため注意を要する。ま糖尿病性腎症に関してのエビデンスとしては，スタチンた，フィブラートに関しても腎排泄のため血清クレアチニとフィブラートによる介入研究が複数報告されている。スンが 1.5 mg／dL 以上では減量を，2.5 mg／dL 以上では投与35）

タチンに関しては，前述の CARDS においては，アトルを中止する必要がある，また，スタチンの負の側面に関すバスタチンによる介入の結果，eGFR の軽度の改善効果

る最近の報告として，糖尿病発症リスクとの関連がある。

2（0.18 mL／min／1.73 m ）を認めた（図 1）。その一方，アルブ非糖尿病患者における 13 試験 91,140 例でのメタ解析に

糖尿病と臓器合併症に及ぼす脂質異常の影響1284

アトルバスタチン 10 mg（アルブミン尿なし）
アトルバスタチン（アルブミン尿あり）（mL/min/1.73 m2）
43プラセボ（アルブミン尿なし）
プラセボ（アルブミン尿あり）

eGFR

21の0平均変 −1化
量 −2p＝0.03−3−4

試験開始

1234年

試験期間
図 1 スタチン投与による eGFR 変化量
対象：4 つのリスク因子（高血圧歴，網膜症，微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿，喫煙）のうち最低でも 1 つを有しており，心血管疾患（CVD）の既往歴を持たない，
CARDS 試験参加の 2 型糖尿病患者 2,838 例（平均年齢 62 歳，追跡期間中央値 3.9 年）
試験デザイン：アトルバスタチンのアルブミン尿と推定糸球体濾過率（eGFR）に対する効果を検討，およびアトルバスタチンの CVD に及ぼす効果をベースラインの腎状態別に検討（無作為，プラセボ対照，二重盲検）（文献 35 から引用，改変）

アルブミン尿に及ぼす影響（％）

プラセボ群（n＝4,900）（mL/min/1.73 m2）
フェノフィブラート群2（n＝4,895）
p＜0.002
01111.0％

eGFR

進
行 10
または
改 9
善の割
合 8

eGFR に及ぼす影響

9.5％

9.4％

8.2％の平均変化量−1.19 mL/min/1.73 m2−2−4−2.03 mL/min/1.73 m2−6−8

フェノフィブラート群（n＝4,895）
プラセボ群（n＝4,900）−10−120

アルブミン尿の悪化

アルブミン尿の改善

p＜0.001
61224364860

期間（月）図 2 フェノフィブラート投与の腎機能に及ぼす影響
対象：血漿総コレステロール値 54〜117 mg／dL，および総コレステロール／HDL コレステロール比 4.0 以上，または血漿トリグリセリド値 18〜90 mg／dL で，試験参加時に脂質改善療法を必要としていない，2 型糖尿病患者
9,795 例
（文献 24,39 から引用）
除外基準：血清クレアチニン 1.47 mg／dL 以上（追跡期間中央値 5 年）て，スタチン投与群で糖尿病発症のリスクが 9 %上昇する42）が報告されており，米国 FDA ではスタチン内服に伴う血糖ことが報告された 。各スタチン間においての差は認めら上昇のリスクに関して注意を喚起している。薬剤の選択やれなかったものの，高齢者や高用量使用例でリスクの増大

使用量に関しては個々の症例に応じた調整が必要である。

北島信治

おわりに糖尿病とその腎症，大血管障害に代表される臓器合併症における脂質代謝異常症およびその治療法について概説した。糖尿病における脂質異常症が合併症の発症や進展に影響を与える一方で，治療介入によりその病態の改善が得られることが期待された。しかしながら，糖尿病性腎症に関しての脂質管理に関しては，いまだ十分なエビデンスがあるとは言い難く，今後も追加検討が待たれるところである。
日常臨床においては，個々の症例の病態を十分に理解し，きめ細やかな治療を行うことが重要と考えられる。
利益相反自己申告：申告すべきものなし

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