Long-range Research Initiative（長期自主研究）A n nu a lRepor t2 0 1 92019
一般社団法人 日本化学工業協会

Annual Report 2019日本 化 学 工業協会 研究支援自主活動

LRI は、社会のニーズにあった研究を支援しています。
化学物質管 理に関する国際的な課 題や動向、新しい化学物質の研 究開発等、私たちを取り巻く環 境は大きく動いています。LRI では、“ 社会のニーズに応える ”という観点で 安心・安全につながる研究を支 援し、課 題 解決に取り組 んでいきます。

社 会 のニーズ／ 不 安

ナノ
マテリアル

シック
ハウス

iPS
小児
エピジェネ
ティクス

ヒト健康
への影響
発ガン

ばく露
評価

実験動物
代替

新しい
リスク評価法AOP

in silico
高齢者

内分泌
かく乱

生態への影響ＰＭ2.5
海洋汚染

E-Waste研究テーマ募 集

情報発信

採

択

化学業界は
こんなこともしてるんだね！

研 究 支 援 に よる 課 題 解 決
ニッカちゃん成 果

社 会 へ の貢 献

科学的データに基づく正しい判断材料を提供

国際標準化

政 策決定の支援

化 学 物 質の 適 切 な 評 価 ・ 管 理 方 法

LRI とは、化学物質が人の 健 康 や環 境に及ぼす影 響に関する研 究を長 期的に支援する国際的な取り組みです。わが国では日化協が 推 進しています。
2

LRI Annual Report 2019
一般社団法人 日本化学工業協会

はじ め に

新たな社会における LRI
新型コロナウイルスへの対応をきっかけとして、私たちは従来の働き方や生活に対する価値観の見直しを迫られました。新型コロナウイルス感染症対策専門家会議の有識者が記者会見で、科学的な知見を専門的な言葉ではなく、一般の方にも伝わる表現を使って、市民の行動を変えて感染の広がりを抑える「行動変容」
を促し、社会の新たな形への対応につながる情報を発信されていたのは印象的でした。こういった姿勢は、
リスクコミュニケーションそのものです｡ 私たちは化学産業に関わる専門家として、化学品の安全性とリスクを科学的に正しく、公正に評価して、一般社会にわかりやすく発信することを求められており、このことは社会の変化の中にあっても変わらず、その重要性はさらに増しております。
日化協 LRI は社会が関心のあるテーマを研究し、科学的知識と安全管理能力の向上を図り、化学産業と社会の両方に貢献する役割を担っています。
そして、社会が抱える課題を解決し、科学的なエビデンスを示し、わかりやすい情報発信を実践することで、持続可能な社会の実現に向けて、役割を果たす必要があります。
さらに、日化協 LRI は国際連携活動として ICCA-LRI に参画し、世界の化学企業とともに研究課題の共有と連携を図り、相乗効果をめざした研究活動を実施しています。日本の化学産業は、SDGs の目標達成に向け、素材の開発力、環境やエネルギー等の問題解決力などの強みを活かした取り組みを進めており、今後 LRI の活動が、化学産業の取組みと連動してますます広がるものと期待しています。
私は、コロナ禍を経た新たな社会のニーズに応え、課題解決に取り組み、さらなる成果を発信し、今後より一層存在感のある LRI となるよう、運営委員会として力を尽くして取り組んで参りたいと思います。
LRI 運営委員会委員長（昭和電工株式会社

理事

レスポンシブルケア部長）

稗田 隆紀

Annual Report 2019 発刊に当たって－化学物質と地球の調和へ向けて－
日本化学工業協会は化学品の安全性や環境へのリスクに対応するため LRI 活動を行っています。小職がLRI の顧問会議に加えていただいてからほぼ 10 年が経過しました。この間、国際連携や研究委託方式等が大きく変化しました。国際連携では ICCA-LRI 国際ワークショップに毎年参加することはもちろん 2016
年にはワークショップを初めて日本で開催しました。2022 年には再度日本で開催されるとのことです。
国際社会の一員として日本が枢要な役割を果たしているのは喜ばしいことです。研究委託も様変わりしました。以前は研究者からの自由な研究提案を受けて助成が決定されていましたが、2012 年に課題解決型の活動に改められました。すなわち、テーマを定めて公募を行う方式、指定課題に対して研究者を指名する方
式、テーマの顕在化を検討する方式のいずれかで研究委託が行われることとなりました。2018 年度には研究委託方式がさらに見直され、国際連携を視野に入れつつ中期的な視点でテーマ設定を行うこととされました。研究成果の印刷公表や発表会開催、諸学会での日化協 LRI 賞の贈呈等、
LRI は活発に活動しております。
しかし、まだ多くの課題を抱えているように思います。例えば、研究テーマの設定が内向きにならないように留意しつつ、世界の動きを先導できる先見性を示すことが求められます。研究が長期にわたる事項、個別の企業ではなかなか対応できない事項を支援することも大事です。また、LRI 活動の「見える化」をさらに推進することも重要です。活動が会員企業にきちんと見えているか、活動の意義は浸透しているか、一般の方に LRI をご理解いただけているか等を常に自己評価する必要があります。LRI 活動を意義あるものにするため、さらに頑張っていただきたいと思います。
顧問会議議長（東京工業大学名誉教授、北海道大学名誉教授）

2

Annual Report 2019岩本 正和

1．Long-range Research Initiative（LRI）について

ＬＲＩについて

1．L o n g - r a n g e R e s e a r c h Ini t ia t i ve（L R I）につ いて（1）LRI とは
LRI とは1999 年当時、環境ホルモン（内分泌かく乱物質）問題が契機となり、ICCA がグローバルな自主活動としてスタート
した研究助成事業です。現在は日米欧三極の化学工業会（JCIA、ACC、Ceﬁc）の協力の下で進められ、年間の研究助成額は総額で１０億円以上になります。
ICCA 国際化学工業協会協議会 ／ International Council of Chemical Associations
JCIA 一般社団法人 日本化学工業協会 ／ Japan Chemical Industry Association
ACC 米国化学工業協会 ／ American Chemistry Council
Ceﬁc 欧州化学工業連盟 ／ European Chemical Industry Council（2）LRIの目的、使命及び原則
LRI では下記の３点を目的として掲げています。
①「化学物質」と「健康・環境」に関する科学知識を広げる② 新しい試験法やスクリーニング手段の開発により化学物質の安全管理能力向上を推進する③ 科学的根拠に基づいて公共政策の決定を支援する
つまり、化学品の安全性を科学的に評価し、ヒトの健康や環境への潜在的なリスクについての知識を向上させ、さらにはその研究結果を踏まえて業界として実践し、政策への橋渡しをする･････ということが、実施母体である JCIA、ACC、Ceﬁc の大きな使命ということになります。
実施に当たっての原則としては、●科学的に優れていること●検討された結果を公表し、透明性を保つこと●公正、かつ先入観にとらわれない運営をすること●取り上げる課題が化学産業との深い関わりを持つことが挙げられ、特色のある研究助成事業としての評価を受けています。

（3）LRIの成果
LRI では、上記の目的に沿って、社会のニーズにマッチし、課題の解決に貢献できる研究成果があげられるよう取り組んでいます。
■科学的知識を広げる
LRI による研究の成果は公表を原則としており、化学物質の安全性について新たに得られた科学的知見は関係学会での報告、専門雑誌への投稿を積極的に行っています。また、「研究報告会」を開催し、研究課題の成果や進捗状況を紹介するとともに、最先端技術や社会・産業界の最新動向 に関する話題を提供することにも力を入れています。
■安全管理能力の向上
事業者が化学物質の自主管理を効率的に推進できるよう、動物実験代替法や予測手法による簡便な安全性試験方法や精度の高いリスク評価手法の開発等を行います。また、OECD 試験ガイドラインなど国際標準となる試験方法への提案、登録を支援します。
■公共政策の決定を支援
化審法等の法制度の合理化に向け、実用的に利用できるような新規試験法や予測手法の開発を推進します。また、内分泌か
く乱やナノマテリアル、海洋プラスチック等のまだ科学的に未解明の課題について、行政機関が政策検討の際に参考とし得るような知見の取得を目指します。

Annual Report 20193

（4）LRI 運営方法
① 成果活用強化に向けた取組み「社会のニーズへのマッチ」と「課題の解決」に重点をおき 2012 年にスタートした新 LRI は 2019 年度で第 7 期目を迎えました。研究実績の調査や関係者への意見聴取を行い、その結果、学会や論文投稿数など外部発表件数が増加しているものの、より行政利用や自主管理での成果の活用を望む声が多かったことから、LRI 運営の強化として、成果活用強化に向けた仕組みの導入を行っています。まず、日化協 LRI の研究推進の基となる「中期研究戦略」を 3 年に1度策定しています。中期研
究戦略では、ICCA-LRI の Global Research Strategy の優先研究領域、調査・ヒアリング、環境分析ならびに実績評価から、課題を整理し、研究方針を定め、研究分野の設定を行っています。さらに単年単位の取り組みとして、a) よりニーズの反映と成果活用を織り込んだ提案依頼書 (RfP Request for proposal) の提示による公募や指定課題を主体とした研究課題の採択、b) あらかじめ定めた評価基準に基づく研究課題および研究成果の評価、c) テーマに応じた成果活用施策の検討、を行っています。

② LRI の特色
LRI の特色は次の３つのキーワードに集約されます。
（1）社会のニーズ
2012 年の新 LRI の開始にあたって、「社会のニーズ」に基づき③に示す 5 つの研究分野に見直しを行いました。さらに、日化
協とステークホルダーの観点から重要度分析を行い、「社会及び産業界が本当に必要としている課題」を的確にとらえるようにしています。
（2）課題解決型
研究モニタリングを充実させることで、日化協として進捗状況、研究の方向性等について常時モニターしております。また、諮問委員会として「学術諮問会議」を設置し、各分野での一流の研究者にいつでもヒアリングできる体制を組んでいます。さ
らに、研究成果を実践に移すための取り組みにも力を注いでおり、課題解決に向けた高い意識で取り組んでおります。
（3）情報発信LRI では、専門家だけを対象にするだけでなく、一般消費者の皆様にも分かりやすく伝えるということも重要なポイントと考え、色々な広報活動も行っています。LRI の研究成果や課題募集等の活動全般を専用のウェブサイトから発信すると共に、成果の公開として、研究報告会、Annual Report（本誌）の他、各種学会での講演、展示等も行っています。また、LRI の知名度向上と各学会との関係強化、若手研究者の育成を目的に、日本毒性学会及び日本動物実験代替法学会にLRI 賞を設置しています。

③ LRI で対象とする５つの研究分野
1

4

新規リスク評価手法の開発と評価
簡便なばく露評価手法、実験動物代替試験法、in vitro, in silico 研究等

2

ナノマテリアルを含む、新規化学物質の安全性研究

3

小児、高齢者、遺伝子疾患などにおける化学物質の影響に関する研究

4

生態・環境への影響評価

5

その他、緊急対応が必要とされる課題

Annual Report 2019

（5）LRIの組織■ 運営委員会は、日化協 LRI の運営上の一切の決裁権限、実行権限と責任を有する意思決定機関で、会員企業の研究開発、研究管理、化学物質管理に関する責任者からなります。

ＬＲＩについて

1．L o n g - r a n g e R e s e a r c h Ini t ia t i ve（L R I）につ いて■ 研究戦略企画部会は採択テーマの研究管理や、LRI 研究の企画提案を行うグループで、会員企業の学術的専門知識を有するエキスパート等からなります。また、LRI 運営上のアドバイスをいただく目的で 2 つの諮問委員会を組織しております。
■ 顧問会議は、専門分野のみならず、幅広い方面でご活躍の委員に委嘱し、大所高所からの提言、助言をいただいております。
■ 学術諮問会議は、各専門分野でご活躍の先生に委嘱をしており、LRI 研究を推進する上での、専門的な助言をいただいております。

日化 協 L R I 組 織
化学品管理委員会

事務局

L
R
I

諮問委員会

L RI 運 営 委 員 会

L RI 研 究 戦 略 企 画 部 会

LRI
顧問会議
LRI
学術諮問会議Annual Report 20195

現在の諮問委員会のメンバーは以下の通りです。
■ LRI 顧問会議
氏

委員（敬称略）名2020 年 7 月1日現在

所属

役職等

●議長

岩本

正和

東 京 工 業 大 学 名誉 教 授、北 海 道 大 学 名誉 教 授

●副議長

安井

至

一 般 財団 法 人 持 続 性 推 進 機 構 (IPSuS) 環 境 人材育成コンソーシアム（EcoLeaD）代 表幹 事

●委員

有田

芳子

主 婦 連合 会 会 長
秋 草学園短 期 大 学 学長

北野

大

小出

重幸

小島

肇

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 安 全 性予 測評 価 部 第二 室 室 長
日本化 学エネルギー産 業 労 働 組合連合 会 会 長

日本 科 学 技 術ジャーナリスト会 議 理 事

酒向

清

武居

綾子

有 限 会 社イカルス・ジャパン取 締役 社 長

堤康央

大 阪 大 学 大 学 院 薬 学 研究 科 教 授

野原恵子

国立 環 境 研究 所 環 境リスク・健 康 研究センターフェロー

林

真

福島

昭治

■ LRI 学術諮問会議
氏

青山

makoto international consulting 代 表
一 般 社団 法 人化 学 物 質安 全 性 評 価 研究 推 進 機 構 理 事 長

委員（敬称略）名2020 年 7 月1日現在

所属

博昭

役職等

一 般 財団 法 人 残 留農 薬 研究 所 業 務 執行 理 事 毒 性部 長

石塚 真由美北 海 道 大 学 大 学 院 獣 医学 研究 院 環 境獣 医 科 学 分 野 毒 性学 教 室 教 授

国末達也

愛 媛 大 学 沿岸 環 境 科 学 研究センター 化 学 汚染・毒 性 解 析 部門 教 授

關野祐子

東 京 大 学 大 学 院 薬 学 系 研究 科 ヒト細 胞 創薬 学 寄 附 講 座特 任 教 授

高橋祐次

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 毒 性部 第三 室 室 長武林亨

慶 応 義 塾 大 学 医学 部 衛 生学 公 衆 衛 生学 教 室 教 授

西川淳一

武 庫 川女子大 学 薬 学 部 衛 生化 学 研究 室 教 授

本間正充

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 副 所長

山田隆志

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 安 全 性予 測評 価 部 第四室 室 長山本裕史

国立 環 境 研究 所 環 境リスク・健 康 研究センター 副センター 長

吉岡靖雄

大 阪 大 学 先 導 的学 際 研究 機 構 特 任 教 授

吉成

浩一

静 岡 県 立 大 学 薬 学 部 衛 生 分 子毒 性学 分 野 教 授

善本隆之

東 京医 科大 学 医学 総合研究 所 免 疫 制 御 研究部門 教 授（6）国際的な協調
ICCA のもと、日米欧の 3 つの工業協会は共通の使命と原則に基づいて LRI 活動を円滑に実施できるよう調和したアプローチを築いてまいりました。下記 2 つの機関は、日米欧の三極で推進するために整備されたものです。一方
で、個々の具体的プロジェクトに関しては、地域による優先度や財源等の要因に応じ、独自性を持たせる運営となっています。

● Steering Committee :CEOレベルの代表委員と日米欧の 3 協会からの委員が参加し、LRI 活動を監督するとともに ICCA 理事会に報告を行います。化学産業全体に関わる新たな問題の出現を監視し、科学研究に及ぼす影響について Planning Groupに情報を提供しています。

6

Annual Report 2019

● Planning Group :主要企業と日米欧の地域 LRI の協会管理者が委員を務め、運営委員会を補佐するとともに、International Council of
Chemical Associations

それぞれの組織へのフィードバックを行います。

国際化学工業協会協議会

ＬＲＩについて

1．L o n g - r a n g e R e s e a r c h Ini t ia t i ve（L R I）につ いて（ICCA）

プログラムの管理や、内容の効率的な伝達、研究成果の普及も Planning Group の責務です。
ICCA LRI では、科学的根拠に基づく意思決定を行う上で、業界が直面している課題に取り組
む こ と を 目 的 に デ ザ イ ン さ れ た Global

Japan Chemical
Industry Association

American ChemistryCouncil

European Chemical
Industry Council

日本化学工業協会

米国化学工業協会

欧州化学工業連盟（JCIA）（ACC）（Ceﬁc）

Research Strategy（GRS）を策定しており、その時々のニーズを的確に反映するため、数年ごとに改 訂しています。最 新版は 2018 年に発行されました。

2018 年版

その中で、地域による独自性に関しては、研究ポートフォリオとして明示されています。

Cefic

ACC

JCIA

新規な化学物質試験方法

日常的なばく露の把握

研究成果の製品の安全性への活用●人 健康、環境への影響を評価するために分子レベルで情報を理解する。
●動 物試験の削減と代替に重点をおいて３R を支援する。

●実 際の生活シナリオにおける累積ばく露や合計ばく露の影響を評価する。
●環 境ストレス要因を組み入れた
予測ばく露モデルを構築する。

●リ スクアセスメントの生態学的関連性を高める新しいコンセプ
トを適用する。
●複 雑さを解消し、実用的なアプ
ローチを用いて健康影響の堅固な予測を行う。

●ば く露と用量に関する情報を統合することによって、ハイスルー
プットアッセイから得られたデータの解釈を高度化する。
●化 学物質安全性評価に対する細胞ベースの試験システムの適用を推進する。

●消 費者ばく露を見積もるための ●リ スクアセスメントの科学的根目的適合モデルのデータ収集と拠を強化するために作用機構を開発を容易にする。
評価する新しいアプローチを推●代 謝を予測する方法を改善し、進する。
この情報がリスクベースの意思 ●複 数のデータストリームを統合
決定を知らせるようにする。
し、規制のための化学物質安全性評価を容易にする、画期的で階層化された試験および評価フレームワークを開発する。

● A OP を考慮した代替試験法、予 ●化 学物質の環境ばく露評価法を測手法を開発する。
開発する。
●特定の脆弱集団（胎児や小児等） ●化 学物質に対する複合ばく露のに対する化学物質の影響を評価
影響を評価する。
する手法を推進する。

●将来の技術開発のために、ナノマ
テリアルなどの新しい特性を持
つ化学物質の安全性を評価する。
●化 学製品の生態系や環境に及ぼす影響を評価する。

このほか、LRI で支援された研究のグローバルな影響力を披露する場として、毎年 ICCA-LRI ワークショップが開催され、世界中から多くの参加者があります。日本からも、毎年スピーカーを派遣し、積極的に議論に参加しています。さらに、
Ceﬁc も独自にワークショップを開催し、最新研究動向に関する情報交換や討論が活発に行われています。

Annual Report 20197

● 各 LRI ウェブサイト
各協会の LRI ウェブサイトでは、それぞれの活動の成果を閲覧することができます。
日本

日化協 LRI

http://www.j-lri.org/

欧州

CEFIC LRI

http://www.ceﬁc-lri.org/

米国

ACC LRI

http://www.uslri.com/（7）LRI 第 8 期委託研究課題
LRI 第 8 期は、以下の研究分野において、新たに採択した 6
件の研究課題を含む、13 件の研究委託を実施しています。
（敬称略）
（敬称略）

研究分野
研究分野

課
題番号
課題番号

研 研究課題
究課題

氏氏
名 名

所 属属
所

18_S01-01
17̲PT01-01

横浜国立大学
再構築皮膚モデルを用いた in vitro 皮膚感作性試験
工学研究院
in EpiSensA（Epidermal
vivo 全身毒性試験チップデバイスの開発
宮澤淳二
正明
花王株式会社法
Sensitization Assay）福田細胞組織工学研究室のバリデーション研究

19_R01-01
17̲PT01-02

血中 cfDNA を用いた化学物質曝露影響を全身的
ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学
藤渕 航 航に予測するスクリーニング法の開発と胎児期曝露 宮崎
物質ハザード AI 評価法の開発
影響予測への応用

弘前大学大学院
京都大学
保健学研究科iPS 細胞研究所
生体検査科学領域

20-1-11
18̲S01-01

再構築皮膚モデルを用いた in vivo 皮膚感作性試験
学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化關野正明祐子
法 EpiSensA（E p i d e r m a l S e n si t i z a t i o n 宮澤
合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビト
Assay）のバリデーション研究
ロ試験法の構築

東京大学
花王株式会社大学院薬学系研究科

19_R03-01
19̲R01-01

ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を
ヒト幹 細胞試験による迅速・正確・低コストの化
善本 航隆之
指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する新規代 藤渕
学物質ハザード AI 評価法の開発
替法の開発

東京医科大学
京都大学
医学総合研究所
iPS 細胞研究所
免疫制御研究部門

2 新規化学物質の安全性研究

20-3-02
17̲PT02-01

名古屋市立大学
機序に基づくカーボンナノマテリアルの有害性と発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとして
山田洋幸
智也
住友化学株式会社
津田
津田特任教授研究室
発がんリスク評価法の確立の短期
in vivo 甲状腺ホルモン影響評価法の開発

小児、
高齢者、
遺伝子疾患などにおける小児、高齢者、遺伝子疾患などにおける
3 化学物質の影響に関する研究
化学物質の影響に関する研究

20-3-06
19̲R03-01

東京医科大学
ヒトT 細胞の活性化・分化誘導 (Key event 4) を広島大学
発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の医学総合研究所
指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する新規 善本
古武弥一郎
隆之
大学院医系科学研究科
確立
免疫制御研究部門
代替法の開発4 生態・環境への影響評価

20-3-08
18̲R04-01

三重大学
発達神経毒性のAOP 解明に資する神経炎症評価法
PNEC 導出における種の感
受性分布の役割とそ
西村将史
有平 産業技術総合研究所
加茂
大学院医学系研究科の確立の簡易推定方法の探索

20-3-10
17̲S05-01

化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評
ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の中西洋之 剛楠原
価に資するAdverse Outcome Pathway の構築
生物作用分析システムの開発

東京大学大学院
岐阜薬科大学
薬学系研究科
衛生学研究室18_R04-01
18̲R05-01

PNEC
導出における種の感受性分布の役割とそのマイクロプラスチックの存
在下、非存 在下におけ
加茂典久
将史
鑪迫
簡易推定方法の探索る魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究

愛媛大学大学院
産業技術総合研究所
農学研究科

18_R05-01
19̲R05-01

マイクロプラスチックの存在下、非存在下における劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体
鑪迫雄治
典久
大嶋
魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究
内動態モデルの構築と影響評価

九州大学大学院
愛媛大学
農学研究院
大学院農学研究科

19_R05-01
19̲D08-01

劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内
大嶋真一
雄治
黒田
マイクロプラスチック生成機構の解明
動態モデルの構築と影響評価

九州大学
群馬大学大学院
理工学府
大学院農学研究院

19_D08-01

マイクロプラスチック生成機構の解明

黒田

真一

群馬大学
大学院理工学府

マイクロプラスチックの環境リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的リスク評価

内藤

航産業技術総合研究所

新規リスク評価手法の開発、評価
・簡便なばく露評価手法、評価
1 新規リスク評価手法の開発、
・実験動物代替試験法（含 in vitro, in silico ）1 ・簡便なばく露評価手法、
・実験動物代替試験法( 含 in vitro, in silico）

ナノマテリアルを含む、4 生態・環境への影響評価
5 その他、緊急対応が必要とされる課題

5 その他、緊急対応が必要とされる課題※

は、新規に採択した課題

20-6-04※8は、新規採択課題

Annual Report 2019

2．研 究 報 告 会

2. 研究報告会

2019 年

研究報告会

化学物質安全をとりまく喫緊の課題や社会のニーズに沿った LRI 活動の取り組みや研究の成果について、毎年研究報告会を開催しています。今回は、日本毒性学会及び日本動物実験代替法学会に設置した「日化協 LRI 賞」の受賞記念講演をはじめ、LRI 第 6期で完了した研究の報告、ICCA-LRI ワークショップの参加報告、LRI 第 7 期で採択している研究課題のポスターセッション、また、「令和におけるレギュラトリーサイエンス」をテーマとしたシンポジウムを企画しました。約 160 名の参加者があり、活発な議論が行われました。

日化協 LRI 研究報告会プログラム

日時：

2019 年 8 月 30 日（金） 10：00 〜 17：00（受付 9：30 〜）

会場：

東京証券会館

8 階ホール （東京都中央区日本橋茅場町1-5-8）

プログラム：
午前の部
9:30
10:00-10:05

受付開始
開会挨拶 渡辺 宏 （一般社団法人 日本化学工業協会 専務理事）
第6期

10:05-10:30
10:30-10:55

完了した研究課題の報告 座長：小川 良二 （昭和電工株式会社）

エストロゲン作動性化学物質に対する新規 in vivo スクリーニング試験系の構築と低用量影響評価
代表研究者

中西

剛 （岐阜薬科大学

衛生学研究室教授）

毒性発現経路および化学構造情報を指標とした薬物および化学物質に起因するヒト有害反応の予測法の開発
代表研究者

植沢

芳広 （明治薬科大学

医療分子解析学研究室教授）

セリンプロテアーゼインヒビター欠損細胞を用いた化学物質過敏症の高感度 in vitro 評価系の開発（副題：
10:55-11:20 呼吸器アレルギー検出のための細胞を用いた in vitro 系の検討）
代表研究者

11:20-11:45
11:45-12:10
12:10-12:15

中村晃 （東北医科薬科大学

医学部免疫学教室

教授）

化学物質の呼吸器感作性 in vitro 評価法の開発
代表研究者

善本

隆之 （東京医科大学

医学総合研究所免疫制御研究部門

教授）

環境中の化学物質のモニタリング情報を管理するプラットフォーム（ChemTHEATRE）の構築と活用
代表研究者

第7期

仲山

慶 （愛媛大学

沿岸環境科学研究センター

講師）

委託研究課題の紹介

ポスターセッション
12:15-14:00 13:00-13:30 奇数番号説明・質疑応答（コアタイム）
13:30-14:00 偶数番号説明・質疑応答（コアタイム）
午後の部

LRI 賞

受賞者講演 座長：篠原 基輝 （AGC 株式会社）

シリカファイバー三次元培養担体を用いたヒト肝臓細胞の機能発現に関する研究
14:00-14:30 【日本動物実験代替法学会 第 3 回 LRI 賞】
古水

14:30-15:00
15:00-15:05

雄志 （崇城大学

生物生命学部応用生命科学科准教授）

化学物質神経毒性の分子基盤解明と毒性評価指標の開発 【日本毒性学会
古武弥一郎 （広島大学大学院

医系科学研究科

ICCA-LRI ワークショップ参加報告

教授）

第 5 回 LRI 賞】

日化協 LRI 事務局

15:05-15:20 （休憩）

シンポジウム：テーマ 「令和におけるレギュラトリーサイエンス」
座
長：坂田 信以 （一般社団法人 日本化学工業協会 常務理事）【講演者】
飛騨 俊秀 （経産省 製造産業局 化学物質管理課 化学物質安全室 室長）
15:20-16:40 福嶋 慶三 （環境省 大臣官房環境保健部 環境安全課 課長補佐）
内田 真司 （厚生労働省 労働基準局 安全衛生部 化学物質対策課 化学物質評価室 室長）
小島 肇 （国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部
16:40-16:45
16:45-16:55
16:55-17:00

第二室

室長）

会場準備
パネルディスカッション（質疑応答含む）
ファシリテーター：坂田
パネラー（五十音順）：内田

信以
真司、小島

肇、飛騨

俊秀、福嶋

慶三

閉会挨拶 青山 博昭 （LRI 学術諮問会議委員：一般財団法人残留農薬研究所 業務執行理事 毒性部長）（所属、肩書きは当時のものです）

Annual Report 20199

● 午前の部
午前の部では、LRI 活動の成果を広く知っていただくための取組みとして、2018 年度（第 6 期）に完了した研究の報告をいただきました。岐阜薬科大学の中西剛教授より「エストロゲン作動性化学物質に対する新規 in vivo スクリーニング試験系の構築と低用量影響評価」、明治薬科大学の植沢芳広教授より「毒性発現経路および化学構造情報を指標とした薬物および化学物
質に起因するヒト有害反応の予測法の開発」、東北医科薬科大学の中村晃教授より「セリンプロテアーゼインヒビター欠損細胞を用いた化学物質過敏症の高感度 in vitro 評価系の開発（副題：呼吸器アレルギー検出のための細胞を用いた in vitro 系の検討）」、東京医科大学の善本隆之教授より「化学物質の呼吸器感作性 in vitro 評価法の開発」、愛媛大学の仲山慶講師より「環境中の化学物質のモニタリング情報を管理するプラットフォーム（ChemTHEATRE）の構築と活用」の 5 件の報告を頂き、各報告に対して活発な議論が行われました。

中西

先生

植沢

先生

中村

先生

善本

先生

仲山

先生

● ポスターセッション
昼休みには、ロビーにて現在採択中の LRI 研究 11 課題の進捗状
況を紹介する 「ポスターセッション」が行われ、 LRI の研究委託者と研究報告会参加者が熱心に直接意見を交わす光景がそこかしこで見られるなど、時間が足りなくなるほどの盛況でした。

● 午後の部
午後の部では、日化協 LRI 賞※受賞者講演として、2018 年度日本動物実
験代替法学会日化協 LRI 賞を受賞された崇城大学の古水雄志准教授より「シリカナノファイバー三次元培養担体を用いたヒト肝臓細胞の機能発現に関する研究」、続けて 2019 年度日本毒性学会日化協 LRI 賞を受賞された広島大学の古武弥一郎教授より「化学物質神経毒性の分子基盤解明と毒性評価指標の開発」と題し、それぞれ LRI 賞受賞に関連する研究内容について講演いた
だきました（※日化協 LRI 賞は化学物質の安全性に関する研究で優れた業績を上げた研究

古水

先生

古武

先生

者を表彰することを目的に 2015 年に日本毒性学会、2016 年に日本動物
実験代替法学会に、それぞれ賞を創設したものです。）
次に、日化協 LRI 事務局の稲若より、2019 年 6 月 19 日、20 日にイタリアのストレーザで開催された ICCA-LRI & JRC ワー
ク シ ョ ッ プ（WS） 参 加 報 告 が 行 わ れ ま し た。
「21st Century Approaches for Evaluating Biological Activity,
Exposures, and Risks of Complex Substances」をテーマにした本 WS には日米欧から約 50 名の研究者が参加し、insilico 、in chemico 、in vitro から得られた情報の活用に関する New Approach Methods（NAMs）を混合物の規制および製品管理に使用する際の、課題、不確実性、リスク評価を改善するための具体的な方法について議論されたことを紹介しました。

10

Annual Report 2019

２. 研 究 報 告 会 - ３. 日化 協ＬＲＩ賞「令和におけるレギュラトリーサイエンス」と題したシンポジウムでは、WSSD*2020 年目標の達成に向けた取り組みが終盤を迎えるなか、ポスト WSSD2020 における化学物質管理に対する政策の動向や方向性、海外における化学物質等の安全性評価に関する動向についてご講演をいただきました。

研究報告会*World Summit on Sustainable Development：持続可能な開発に関する世界首脳会議＜講演＞
・化審法の最近の動向と今後の方向性について－レギュラトリーサイエンスの観点からー

飛騨 俊秀（経済産業省 製造産業局 化学物質管理課 化学物質安全室 室長）
・主に化管法の観点から化学物質環境対策の動向と今後の方向性
福嶋 慶三（環境省 大臣官房 環境保健部 環境安全課 課長補佐）
・化学物質による労働者の健康被害に係るリスク評価制度について
内田 真司（厚生労働省 労働基準局 安全衛生部 化学物質対策課 化学物質評価室 室長）
・OECD における化学物質およびバイオセーフティー活動に対する日本の対応
小島 肇 （国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部 第二室 室長）

飛騨

室長

福嶋

課長補佐

内田

室長

小島

室長

＜パネルディスカッション＞
講演の後、日化協の坂田常務理事をファシリテーターとして、会場からの質問をお受けしてのパネルディスカッションを行いました。「動物実験代替法の今後」、「OECD 等での国際的議論・動向の国内へのフィードバック」などに関しての質問があり、今後の取組みや期待が議論されました。

3. 日化協 LRI 賞
2019 年度の日本毒性学会

日化協 LRI 賞が決定しました。受賞されたのは、広島大学大学院医系科学研究科の古武弥一郎教授で、「化学物質神経毒性の分子基盤解明と毒性評価指標の開発」での優れた業績が評価されました。
2019 年度の日本動物実験代替法学会

日化協 LRI 賞が決定しました。受賞されたのは東京理科大学工学部情報工学科の寒水孝司教授で、「Interval estimation of the
50% effective time in small sample assay data（小標本データにおける Effective Time 50（ET50）の区間推定法）」での優れた業績が評価されました。

古武弥一郎先生（中央）寒水孝司先生（左）Annual Report 201911

4. 出資会員企業
2020 年 6 月 1 日現在

LRI 活動のための資金は以下の企業から出資されています。

12

アース製薬株式会社

ＫＨネオケム株式会社

株式会社アクティ

ケマーズ株式会社

旭化成株式会社

広栄化学工業株式会社

株式会社 ADEKA

コクヨ株式会社

荒川化学工業株式会社

コニカミノルタ株式会社

イーストマン ケミカル ジャパン株式会社

コニシ株式会社

石原産業株式会社

コネル・ブラザーズ・ジャパン株式会社

出光興産株式会社

コベストロジャパン株式会社

伊藤忠商事株式会社

堺化学工業株式会社

インフィニアムジャパン株式会社

サソールケミカルズジャパン株式会社

上野製薬株式会社

三光株式会社

宇部興産株式会社

三洋化成工業株式会社

エア・ウォーター株式会社

JSR 株式会社

SCC Scientific Consulting Company Japan 株式会社株式会社 JSP

エーザイ株式会社

JXTG エネルギー株式会社

ＡＧＣ株式会社

JNC 株式会社

エクソンモービル・ジャパン合同会社

JFE ケミカル株式会社

エヌ・イー

シェブロンジャパン株式会社

ケムキャット株式会社

エボニック ジャパン株式会社

四国化成工業株式会社

株式会社江守情報

株式会社資生堂

LSI メディエンス株式会社

昭光通商株式会社

大内新興化学工業株式会社

昭和電工株式会社

大倉工業株式会社

信越化学工業株式会社

大阪ガスケミカル株式会社

新日本理化株式会社

株式会社大阪ソーダ

株式会社住化分析センター

大阪有機化学工業株式会社

住友化学株式会社

大塚化学株式会社

住友商事株式会社

オクサリスケミカルズ株式会社

住友精化株式会社

カーリットホールディングス株式会社

住友ベークライト株式会社

花王株式会社

スリーエムジャパン株式会社

株式会社

株式会社スリーボンド

カネカ

川崎化成工業株式会社

セイコーエプソン株式会社

関西熱化学株式会社

積水化学工業株式会社

関西ペイント株式会社

積水化成品工業株式会社

関東化学株式会社

セラニーズジャパン株式会社

関東電化工業株式会社

セントラル硝子株式会社

株式会社岐阜セラツク製造所

綜研化学株式会社

キヤノン株式会社

双日株式会社

クミアイ化学工業株式会社

ソルベイ

クラリアント ジャパン株式会社

第一工業製薬株式会社

株式会社クラレ

第一三共株式会社

栗田工業株式会社

ダイキン工業株式会社

株式会社クレハ

株式会社ダイセル

クローダジャパン株式会社

大日精化工業株式会社

ケイ・アイ化成株式会社

大日本塗料株式会社

Annual Report 2019

ジャパン株式会社

4．出資 会員 企業

日本ケミカルデータベース株式会社

大陽日酸株式会社

日本シーカ株式会社

ダウ ･ ケミカル日本株式会社

日本農薬株式会社

田岡化学工業株式会社

日本パーカライジング株式会社

高砂香料工業株式会社

日本ルーブリゾール株式会社

多木化学株式会社

パイロットインキ株式会社

中国化薬株式会社

白元アース株式会社

ＤＩＣ株式会社

長谷川香料株式会社

DSM 株式会社

ハニカム ･ テクノリサーチ株式会社

テイカ株式会社

BASF ジャパン株式会社

帝人株式会社BP ジャパン株式会社

デュポン株式会社

日立化成株式会社

デンカ株式会社

富士フイルムホールディングス株式会社

東亞合成株式会社

富士フイルム和光純薬株式会社

東海カーボン株式会社

株式会社フジミインコーポレーテッド

東京応化工業株式会社

株式会社ベルポリエステル

東京化成工業株式会社

北海道曹達株式会社

東ソー株式会社

北興化学工業株式会社

ＴＯＴＯ株式会社

保土谷化学工業株式会社

東邦化学工業株式会社

ポリプラスチックス株式会社

東洋インキＳＣホールディングス株式会社

本州化学工業株式会社

東洋合成工業株式会社

マナック株式会社

東レ株式会社

丸善石油化学株式会社

株式会社東レリサーチセンター

丸紅株式会社

株式会社トクヤマ

三井・ケマーズ

戸田工業株式会社

三井 ･ ダウ豊田通商株式会社

三井化学株式会社

長瀬産業株式会社

三井物産株式会社

南海化学株式会社

三菱ガス化学株式会社

日油株式会社

株式会社三菱ケミカルホールディングス

日産化学株式会社

三菱商事株式会社

日鉄ケミカル＆マテリアル株式会社

三菱マテリアル株式会社

日東電工株式会社

ミヤコ化学株式会社

日本カーバイド工業株式会社

メタネックス・ジャパン株式会社

日本化学工業株式会社

株式会社メディアサービス

日本化薬株式会社

メルクパフォーマンスマテリアルズ株式会社

株式会社日本触媒

株式会社ＵＬ Ｊａｐａｎ

日本精化株式会社

有機合成薬品工業株式会社

日本ゼオン株式会社

ユニマテック株式会社

日本曹達株式会社

ライオン株式会社

日本乳化剤株式会社

ラサ工業株式会社

日本ペイントホールディングス株式会社

ローム・アンド・ハース電子材料株式会社

出資会員企業大八化学工業株式会社

プロダクツ

フロロプロダクツ株式会社

ポリケミカル株式会社

日本エア ･ リキード合同会社
日本化学キューエイ株式会社
日本化学産業株式会社（177 社）

Annual Report 201913

5.LRI について
LRI（Long-range Research Initiative）は、環境ホルモン（内分泌かく乱物質）問題が契機となり、1999 年に国際化学工業協会協議会（ICCA）が主導してスタートした、化学物質が人の健康や環境に及ぼす影響に関する研究を長期的に支援する国際的な取り組みです。日本では、当協会が 2000 年より開始し、その取り組みは本年で 20 年となりました。化学物質を取り巻く安全性評価の環境はめまぐるしく変化し、常に新しい問題が提起されています。人や環境に及ぼす化学物質の影響に対する懸念や新たな規制の導入に対し、確かな科学的根拠を提供し、化学産業界に求められる社会的なニーズに応えるべく、活動を行っています。
2002 年の持続可能な開発に関する世界首脳会議（WSSD： World Summit on Sustainable Development）で、「2020年までに化学物質が人の健康・環境に与える著しい悪影響を最小化するような方法で生産・使用されるようにする」との目標（WSSD2020 年目標）が設定されました。この目標の達成に向けて、各国における化学物質管理体制の整備、途上国に対する技術協力の推進等の分野での戦略と行動計画として、SAICM（国際的化学物質管理に関する戦略的アプローチ）が 2006
年に定められました。化学産業界も、その達成に向けて積極的に活動を進めており、SAICM の目標について成果を上げてきました。日化協の取り組みは、報告書「SAICM 国内実施計画の進捗結果について（業界団体・労働団体編）」の中に掲載され、環境省の第 16 回「化学物質と環境に関する政策対話」（令和 2 年 1 月 30 日開催）で紹介されております。そのひとつとして
LRI による健康環境問題に対する取り組みがあげられます。本年はこの SAICM の最終年にあたりますが、目標達成を目指し、より一層の LRI の推進を行っていきたいと考えております。
2019 年度の LRI の取り組みにおいては、研究内容がより世の中のニーズを反映し、その成果の社会への貢献をめざして、
LRI で取り組む 6 つの研究テーマに対する募集を行い、応募のあった中から 3 件の研究課題を採択しました。1 件目は「ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザード AI 評価法の開発」（藤渕教授・京都大）で、ヒト ES 細胞に化学物質を作用させ、得られた毒性反応に関する遺伝子ネットワークを機械学習させることで、人における毒性予測評価システムの開発を行っていきます。2 件目は「ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を指標に感作性・アレルギー誘発性を評
価する新規代替法の開発」（善本教授・東京医科大）で、生体内でのアレルギー発症により近い、T 細胞の活性化（感作性）や分化誘導（アレルギー誘発性）を指標とした新規 3 次元 DC 細胞 /T 細胞共培養系を用いた感作性試験代替法の開発を行っていきます。3 件目は「劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価」（大嶋教授・九州大）で、紫外線照射により劣化させたポリエチレン、ポリスチレン等のマイクロプラスチックを作成し、これに化学物質を吸着させ、分配平衡、脱着 / 吸着速度を解析するとともに、生物の体内濃度を解析しモデル化についての研究を行っていきます。また、
緊急な対応が必要な問題として１件の研究課題を採択しました。この研究は「マイクロプラスチック生成機構の解明」（黒田教授・群馬大）で、回収したプラスチックごみ、ならびに人為的に紫外線劣化もしくは力学劣化させた試料を用いて、高分子科学・
高分子工学の観点から、マイクロプラスチックがどのようなプラスチック製品から、どのようなメカニズムで生成するのかを明らかにすることを目的に研究を行っていきます。
LRI は科学的な研究に焦点を当て、科学的知見とエビデンスを積み重ねて、化学産業の発展から持続可能な社会の構築に向けて貢献していくことを目指して活動を続けて参ります。「社会のニーズ」にマッチし、「課題の解決」に重点を置いた取り組
みを継続し、得られた成果を着実に活用して参りますので、今後ともご支援ご指導のほどよろしくお願い申し上げます。

日本化学工業協会
常務理事 坂田

14

Annual Report 2019

信以

2019 年LRI 成果報告書概要（第 7 期）
一般社団法人 日本化学工業協会

■ LRI の公募・採択状況
LRI 第 7 期は、11 の研究課題の研究委託を実施しました。
そのうち 7 件を継続の研究課題として第 8 期に引き継いでおります。
第 8 期に向けた公募は 2019 年 11 月 11 日～ 12 月 16 日の間に実施され、全部で 35 件の応募を受けました。
組織内の各委員会による厳正なる審査により、合計 6 件を新規の研究課題として採択いたしました。
その結果、2020 年 3 月 1 日時点で、13 件の委託研究を実施しております。

●採択研究課題
分

16

野

第7期
（2019.3〜2020.2）

第 8 期（継続）

第 8 期（新規）

第8期（2020.3〜2021.2）

1. 新規リスク評価手法の開発と評価

4

▶

2

1

▶

3

2. ナノマテリアルを含む、新規化学物質の安全性研究

1

▶

ー

ー

▶

ー

3. 小児、高齢者、遺伝子疾患などにおける化学物質の影響に関する研究

1

▶

1

4

▶

5

4. 生態・環境への影響評価

1

▶

1

ー

▶

1

5. その他、緊急対応が必要とされる
課題

4

▶

3

1

▶

4

計

11

▶

7

6

▶

13

Annual Report 2019

成果報告書概要目次
新規リスク評価手法の開発と評価‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 18
ナノマテリアルを含む、新規化学物質の安全性研究‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 22
小児、高齢者、遺伝子疾患などにおける化学物質の影響に関する研究‥‥ 23
生態・環境への影響評価‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 24
その他、緊急対応が必要とされる課題‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 25
成果報告書概要

Annual Report 201917

応募研究領域
17_PT01-01：新規リスク評価手法の開発と評価

研究表題

In vitro 全身毒性評価チップデバイスの開発
代表研究者

福田

淳二（横浜国立大学・工・細胞組織工学研究室）〒 240-8501 横浜市保土ヶ谷区常盤台 79-5 tel：045-339-4008

e-mail：fukuda@ynu.ac.jp

共同研究者

飯島 一智（横浜国立大学・工・医工学研究室）
諫田 泰成（国立医薬品食品衛生研究所・薬理部・第 2 室）
大久保佑亮（国立医薬品食品衛生研究所・毒性部・第 3 室）
大森 清美（横浜国立大学・産学連携・寄付講座）
研究内容要旨近年、従来の動物実験代替法では困難であった化学物質による全身毒性評価が可能な Body on a chip の開発が注目されている。我々は、マイクロ流路で接続された領域内に、３次元の小腸や肝臓、心筋モデルなどを構築し、生体における暴露・吸収・
代謝モードなどを踏まえた上で、毒性を発現する臓器を評価できるチップデバイスの開発に取り組んだ。様々な化合物が心臓の不整脈や心機能低下に影響を及ぼし生命の危機につながる。本研究では酸素供給の改善された当該チップデバイス上でヒト
iPS 心筋細胞をスフェロイド培養し成熟化が誘導されることを示した。さらに、セルモーションイメージングシステムと組み合わせることで、外部刺激に対する拍動応答を評価できることを示した。また腸モデルについては、ゲルビーズに腸内細菌を包埋することで共培養を実現し、生体に近い物質透過性が得られることを示した。また、肝とがんのスフェロイドを共培養し、生体内と同様のプロドラックの抗ガン活性上昇をチップデバイス上で再現した。皮膚表皮細胞と共培養する改良型 h-CLAT では、従来の h-CLAT において偽陰性となってしまう化合物について、偽陰性を改善可能であることが示唆された。最後に、ゲノム編集を利用してヒト iPS 細胞からシグナルレポーター細胞を作り、各種シグナル物質の添加によって、発光強度が上昇し、その阻害剤によって応答が消失することを示した。シグナル伝達の撹乱を指標とした化学物質の催奇形性活性の評価モデルとして確立したいと考えている。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「In vitro 全身毒性試験チップデバイスの開発」（東京、2019 年 8 月 30 日）

成果発表
1. 澤田結花、三浦結美、小林英恵、飯島一智、福田淳二、板垣宏、「THP-1 及び未分化 / 角化 NHEK の共培養系における免疫毒性評価の試み」、第 46 回日本毒性学会学術年会、徳島市、2019 年 6 月
2. 品川雄俊、福田淳二、遠山周吾、藤田淳、福田恵一、諫田泰成、佐塚文乃、「酸素透過性スフェロイド培養器を用いた iPS 細胞由来心筋細胞の成熟化」、化学工学会横浜大会、横浜市、2019 年 8 月
3. T. Usui, D. Qin, J. Fukuda,“Co-culture of CACO-2 cell sheets and E. coli-encapsulated microbeads for in vitro intestine
model”, APCChE2019, Sapporo, September, 20194. 山村友梨恵、福田淳二、「複数の３次元組織モデルを搭載した薬剤評価チップデバイス」、第 32 回日本動物実験代替法学会、つくば市、2019 年 11 月
、第 32 回日本動物実
5. 秦 東音、臼井俊博、福田淳二、「腸管上皮および細菌包埋ビーズの共培養によるin vitro 腸管上皮モデル」
験代替法学会、つくば市、2019 年 11 月

18

Annual Report 2019

■新 規リスク 評 価 手 法 の 開 発と評 価

応募研究領域
17_PT01-02：新規リスク評価手法の開発と評価

研究表題

血中 cfDNA を用いた化学物質曝露影響を全身的に予測するスクリーニング法の開発と胎児期曝露影響予測への
応用
代表研究者

宮崎

航（弘前大学大学院保健学研究科・生体検査科学領域）〒 036-8564 青森県弘前市本町 66-1 tel：0172-39-5955 e-mail：miya@hirosaki-u.ac.jp

共同研究者

典之（群馬大学大学院医学系研究科・応用生理学）
出月（群馬大学大学院医学系研究科・応用生理学）
貴彦（熊本大学大学院生命科学研究部・公衆衛生学）

研究内容要旨
新規に開発される化学物質は我々の生活の質の向上に寄与しうる一方、ヒトの健康に影響を及ぼす可能性もある。そのため、毒性影響を未然に防ぐための予測・評価法の確立が急務である。我々は化学物質曝露による臓器への毒性を予測・評価する、

成果報告書概要鯉淵
天野加藤

血液中の cell-free circulating DNA（cfDNA）および cell free fetal DNA（cffDNA）に着目した新規スクリーニング法の開発を進めている。今期は「臓器障害モデルマウスならびに化学物質曝露マウスの cfDNA/ cffDNA を用いたマーカーの評価並びにス
クリーニング法のプロトタイプの開発」「妊娠期化学物質等曝露動物の cffDNA を用いた母体及び胎児への臓器傷害予測法の開発」、「化学物質の毒性評価や臨床試験に耐えうるより簡便かつ迅速な検出法の開発」を中心におこなった。
まず、化学物質曝露マウス cfDNA を用いたスクリーニング法のプロトタイプの開発のため、ニコチン、アルコール、高脂肪
食曝露を行ったマウスを用いた解析を進め、アルコールおよび高脂肪食曝露による肝臓、小脳での傷害を検出した。次に、妊娠期化学物質等曝露動物の cffDNA を用いた母体及び胎児への臓器傷害予測法の開発は、四塩化炭素を母体に曝露し、母体血を用いて胎児臓器の傷害の検出を進めたが、胎児臓器における傷害を検出することができなかった。さらに、化学物質の毒性評
価や臨床試験に耐えうるより簡便かつ迅速な検出法の開発のため、Oligoribonucleotide Interference-PCR（ORNi-PCR）に着目した改良型手法について検証を行い、迅速・簡便・安価化に近づく結果が得られた。
以上から、化学物質曝露により傷害を受ける臓器の特定と毒性の程度について、血液を用いて迅速に予測・評価する手法の開発に大きく前進した。一方、胎児臓器への化学物質影響の評価法ならびにスクリーニング法の迅速・簡便・安価化についてはさらなる検証が必要である。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「血中 cfDNA を用いた化学物質曝露影響を全身的に予測するスクリーニング法の開発と胎児期曝露影響予測への応用」（東京、2019 年 8 月 30 日）

成果発表
第 9 回 ア ジ ア・ オ セ ア ニ ア 生 理 学 会 連 合 2019 年 大 会（The 9th Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies
Congress: FAOPS2019）にてポスター発表「A novel screening system to predict injured organs using cell-free DNA in serum」

Annual Report 201919

応募研究領域
18_S01-01：新規リスク評価手法の開発と評価

研究表題

再構築皮膚モデルを用いたin vitro 皮膚感作性試験法 EpiSensA（Epidermal Sensitization Assay）のバリ
デーション研究代表研究者

宮澤正明（花王株式会社 安全性科学研究所 主任研究員）〒 321-3497 栃木県芳賀郡市貝町赤羽 2606 番地 tel：080-8466-6147

e-mail：miyazawa.masaaki@kao.com

共同研究者

水町

秀之 （花王株式会社 安全性科学研究所 研究員）

研究内容要旨
既存の動物実験代替法において、難水溶性物質（例：log Kow›3.5）は試験への適用や判定が困難であるという共通の課題が存在する。そこで我々は、被験物質の溶解性に関わらず、動物試験同様の広い適用性を有するツールとして再構築ヒト表皮モデルに着目し、角化細胞応答に関わる 4 つの遺伝子発現変化を指標にした試験法 EpiSensA を開発した。動物試験に対する予測性を検証した結果、EpiSensA は水溶性物質で既存代替法と同等、難水溶性物質ではより高い予測性を有することを明らかにした。そこで
本研究では、EpiSensA の OECD テストガイドライン収載を目的に、EpiSensA の施設内および施設間再現性を検証するため、2018 年 7 月より JaCVAM（日本動物実験代替法評価センター）の下で国際バリデーション研究を開始した。昨年度はコーセー、
食品薬品安全センター、ライオンの非熟練者 4 名に技術移譲性検証を実施し、無事達成条件を満たしたことから、VMT（validation
management team）メンバー内で技術移譲の完了が合意された。これを受け、2018 年 11 月より15 物質を用いた Phase I（施設内
再現性検証）が開始された。Phase I は Phase I-A, Phase I-B, Phase I-C の 3 パートに分けられ、それぞれのパートではブラインドにて 5 物質を用いた 3 回の繰り返し試験を実施することが決定した。Phase I-A を実施した結果、3 施設中 2 施設は VMT で定められた施設内再現性の目標値（＞ 85%）を達成できなかったが、その後下記の 3 点に関してプロトコルの修正が行われ、VMT の合意を得られた；i）溶媒対照の成立基準に関する統計学的な見直し、ii）試験濃度の公比を狭めて追加試験を行う判断基準の明確化、iii）内在性コントロール遺伝子が成立基準を満たさない場合の追加試験要件の明確化。その後、改訂後のプロトコルに従い、必要に応じて追加試験もしくは再解析を行った結果、すべての施設で目標値を満たすことが確認された。続くPhase I-B においても、
改訂プロトコルに従い試験が行われ、全施設で施設内再現性が 100%となった。結果として、これまで実施した 10 物質での施設内再現性は、3 施設の平均として 93%となることが確認された。以上の結果を受け、現在 Phase I-C を実施中である。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日 化 協 LRI 研 究 報 告 会 に て ポ ス タ ー 発 表「 再 構 築 皮 膚 モ デ ル を 用 い た in vitro 皮 膚 感 作 性 試 験 法 EpiSensA（Epidermal
Sensitization Assay）のバリデーション研究」（東京、2019 年 8 月 30 日）

20

Annual Report 2019

■新 規リスク 評 価 手 法 の 開 発と評 価

応募研究領域
19_R01-01：新規リスク評価手法の開発と評価

研究表題

ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザード AI 評価法の開発
代表研究者

藤渕

航（京都大学 iPS 細胞研究所・未来生命科学開拓部門）〒 606-8507 京都市左京区川原町 53 tel：075-366-7012 e-mail：fujibuchi-g@cira.kyoto-u.ac.jp

研究内容要旨本研究は、化学物質のヒトへの悪影響を、ヒト ES 細胞・iPS 細胞を用い、より外挿性の高い、かつ短期間及び低コストで予測可能な動物実験代替法を開発する。我々は、未分化なヒト ES 細胞に化学物質を作用させ、得られた毒性反応遺伝子ネットワー「hEST」法を開発した。ES 細胞は他の分化細胞と比較して発現している転写因子数が最大であることを確認しており、ES 細胞を用いることで広範な化学物質反応性が期待される。本研究では、hEST 法をさらに発展させ、心臓・神経・肝臓・血液など様々な化学物質による毒性作用に対応できるヒト毒性予測評価システムの開発を目指す。さらに、倫理問題が少なく、多様性に富み、企業においても利用しやすいヒト iPS 細胞を用いて化学物質の評価を行う。
研究初年度として今年度は、１）肝毒性物質 10 種及び試験に用いる細胞株として日本人 ES・iPS 細胞の男女計 4 株を選定し、成果報告書概要

クを機械学習させることで神経毒性、遺伝・非遺伝発がん性物質のカテゴリーを 95% 以上の予測率で予測可能な新たな手法

ES 細胞における IC10 を決定した。驚いたことに 8 種の肝毒性物質に対して ES 細胞では細胞死が起こり、IC10 を測定することができた。しかし、iPS 細胞の化学物質感受性は予想通り低かった。そこで、iPS 細胞の感受性向上と標準化のため、既存のナイー
ブ細胞化技術に着目し、２）4 通りの手法を 2 種の培地及び 3 種のプレートコーティング法で計 24 通りの手法を検証し、３）独自の培養法を開発した。その結果、独自開発した培地を用いた手法で iPS 細胞の化学物質感受性が高まることを確認したが、この感受性は細胞継代につれて弱まることもわかった。この不安定さの解消のため、今後はさらなる iPS 細胞の安定な高感受性細胞の作製法の開発を継続し、また、ES 細胞を用いた遺伝子発現データの取得へと向かう予定である。

研究期間
2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザード A I 評価法の開発」（東京、2019 年 8 月 30 日）

成果発表
1. 藤渕航「代替法としてのヒト幹細胞への大きな期待 - その驚くべき潜在能力」 日本動物実験代替法学会第 32 回大会、つくば、
2019 年 11 月
2. Panina Yulia、山根順子、小林健太、藤渕航“Development of a fast, reliable and low-cost toxicity prediction system using
AI and reset iPS cells.”京都大学卓越大学院プログラム医学系研究交流サロン、ポスター発表、京都、2020 年 1 月

Annual Report 201921■

ナノマテリアルを含 む、新 規 化 学 物 質の 安 全 性 研 究

応募研究領域
17_PT02-01：ナノマテリアルを含む、新規化学物質の安全性研究

研究表題

機序に基づくカーボンナノマテリアルの有害性と発がんリスク評価法の確立
代表研究者

津田

洋幸（公立大学法人名古屋市立大学津田特任教授研究室）〒 467-8601 愛知県名古屋市瑞穂区田辺通 3-1 tel：052-836-3496 e-mail：htsuda@phar.nagoya-cu.ac.jp

研究期間
カーボンナノチユーブの毒性・発がん性評価において、従来の高額な吸入曝露試験法に比べて安価な経気管肺内噴霧投与（TIPS）法の確立と障害機序の解析を行うことを目的とした。多層カーボンナノチューブ（MWCNT）のうち、針状凝集体を作る MWCNT-7（M-H 社、壁層数 40 層）および MWCNT-N（N 社、約 30-50 層）、および最近当研究室にて MWCNT-A（C 社、150 層）およびそれより層数が少ない MWCNT-B（C 社、15 層）も肺発がん性のあることを明らかにしてきた。本研究では２層カーボンナノチユーブ（DWCNT）（直径 1-3nm）（A 社）を選び、発がん性のある MWCNT-7 と対比しつつ、急性・亜慢性・慢
性毒性 / 発がん性について TIPS 法を用いて解析検証した。
方法：10 週齢雄ラットに短期試験では１匹あたり投与総量が DWCNTとMWCNT-7 がそれぞれ 0.25および 0.5mg、長期試験では
DWCNTは0.125、０.25、0.5mg MWCN-7は0.5mgをそれぞれ溶媒（生食＋0.5％ 分散剤PF68PFコポリマー）に懸濁して15日間隔
日（合計８回TIPS）投与した。対照群は無処置・溶媒群、陽性対照として肺・胸膜中皮に発がん性の分かっているMWCNT-7を用いた。
短期試験：投与開始３および８週（投与終了後１および６週）：肺組織の病理と生化学的材料、気管肺洗浄液、胸腔洗浄液上
清と細胞ペレットの炎症性マーカーについて検体の分布、形状・炎症の程度と炎症性サイトカイン、DNA 障害、酸化ストレスマー
カーの解析において、DWCNT は MWCNT-7 より弱いことが分かった。
亜慢性試験（52W）：検体被包肉芽と肺胞 Mφの数は DWCNT ＞ MWCNT-7、PCNA 陽性肺胞上皮の数は DWCNT<MWCNT-7であった。多くの MWCNT-7 は肉芽被包不十分で肺胞内に沈着するものが多く見られた。両群 2 に腫瘍性病変は観察されなかった。
慢性毒性。発がん試験（104w）：肺腫瘍（腺腫＋腺癌）は、溶媒群 1/25 に対して 0.5％ DWCNT 群 7/24（29.2％）で有意の増加（P<0.048）、胸膜悪性中皮腫は MWCNT 群は溶媒群 0/25 に対して 16/25（64%）で有意の増加であった（P<0.0001）。急性
毒性が軽く、肉芽による被包化がより顕著な DWCNT に肺発がん性が MWCNT-7 より大きかったことは、MWCNT 群では悪性
胸膜中皮腫の発生が 104w より早く発生したために肺腫瘍の発生するまで生存しなかったためと考えられるが、今後の検討課題である。同様の方法にて SWCNT 構造を含むカーボンナノホーン、ナノブラシについても検討をしている（現在 46w 経過中）。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「機序に基づくカーボンナノマテリアルの有害性と発がんリスク評価法の確立」（東京、
2019 年 8 月 30 日）

成果発表
1. Abdelgied M., Elgazzar AM., Alexander D., Alexander W., Numano T., Iigo M., Naiki-Ito A., Takase H., Abdou KB., Hirose A.,
Taquahashi Y., Kanno J., Abdelhamid M., Tsuda H., Takahashi S. Pulmonary and pleural toxicity of potassium octatitanate
fibers, rutile titanium dioxide nanoparticles, and MWCNT-7 in male Fischer 344 rats, Arch. Toxicol., 93（4）: 909-920, 2019
2. Abdelgied M., Elgazzar AM., Alexander TW., Numano T., Iigou M., Naiki-Ito A., Takase H., Hirose A., Taquahashi Y.,
Kanno J., Abdelhamid, M., Khaled AA., Takahashi S., Alexander BD, Tsuda H. Carcinogenic effect of potassium octatitnate（POT）fibers in the lung and pleura of male Fischer 344 rats after intrapulmonary administration, Particle and Fibre
Toxicology, https://doi.org/10.1186/s12989-019-0316-2

22Annual Report 2019■

小児 、高 齢 者、 遺 伝 子 疾 患 などにおける化 学 物 質の 影 響に関 する研 究

応募研究領域
19_R03-01：小児、高齢者、遺伝子疾患などにおける化学物質の影響に関する研究

研究表題

ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する新規代替法の開発
代表研究者

善本

隆之（東京医科大学・医学総合研究所・免疫制御研究部門）〒 160-8402 東京都新宿区新宿 6-1-1 tel：03-3351-6141 内線 431 e-mail：yoshimot@tokyo-med.ac.jp

共同研究者

溝口

出（東京医科大学・医学総合研究所・免疫制御研究部門）〒 160-8402 東京都新宿区新宿 6-1-1 tel：03-3351-6141 内線 448 e-mail：imizo@tokyo-med.ac.jp

感作性化学物質には、呼吸器と皮膚感作性の 2 種類あり、両者の化学物質に対して講ずるべき危機管理対策のレベルが全く異なるにも関わらず、既知のin vitro 感作性評価法では、両者を見分けることができない。我々は、呼吸器と皮膚アレルギー反応の作用機序の違いに基づき、呼吸器アレルギーの発症に重要なヘルパー T（Th）2 分化誘導に特異的に関与する分子を指標に、両者を識別可能な汎用性の高い in vitro 評価法を開発することを目指している。最近、我々は、ヒト気道上皮細胞株と末梢血成果報告書概要

研究内容要旨CD14+ 単球由来未成熟樹状細胞（DC）、繊維芽細胞株の３種類の細胞を用いて、生体内の気道上皮組織をより忠実に模倣した
新しい３次元 DC 共培養系を構築し、DC での Th2 分化誘導に特異的に関与する副刺激分子 OX40 ligand（OX40L）の発現を指標に、呼吸器と皮膚感作性化学物質の識別が可能であることを見出した。そこで、本研究では、そこへ、さらにナイーブ
CD4+T 細胞を加えて、感作性の有害性発現経路の Key event 4 である T 細胞を指標にした新しい２ステップの３次元 DC/T 共培養系の開発と、さらに汎用性を高めるため iPS 由来 DC 前駆細胞株や T 細胞株を作製しその系に用いる試みを行っている。
この第７期では、３次元 DC/T 共培養系を用いて６種類の代表的な感作性化学物質で刺激した末梢血 CD14+ 単球由来 DC を、
さらに、２ステップ３次元 DC/T 共培養系でアロジェニックなナイーブ CD4+T 細胞と反応させて検討を行った。その結果、呼吸器感作性化学物質では、刺激５日後に Th2 分化のマーカーサイトカインである IL-4 の発現増強が見られた。さらに、複数の方法により IPS 細胞から DC 前駆細胞へ分化誘導し、その途中で、細胞生存や細胞周期などに関与する遺伝子を導入し、複数の細胞株を得た。その中には、末梢血単球と同様に DC への成熟化を示し、３次元 DC 共培養系で、呼吸器感作性化学物質刺激より、より強い OX40L 発現増強の傾向を示す細胞も見られ、さらに検討を続けている。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「化学物質の呼吸器感作性in vitro 評価法の開発」とポスター発表「ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する新規代替法の開発」（東京、2019 年 8 月 30 日）

成果発表
1. 溝口出、善本隆之他：化学物質のアレルギー感作性・誘発性を評価する新規動物実験代替法の開発、第 32 回日本動物実験代
替法学会（つくば、2019 年 11 月 20-22 日）
2. Mizoguchi I, Yoshimoto T, et al. Development of a novel alternative method for evaluation of sensitizing potential andallergenicity by measuring human T cell activation and differentiation in vitro . 第 48 回日本免疫学会総会・学術集会（浜松、2019 年 12 月 11-13 日）

Annual Report 201923■

生 態・環 境 へ の 影 響 評 価

応募研究領域
18_S04-01：生態・環境への影響評価

研究表題

PNEC 導出における種の感受性分布の役割とその簡易推定方法の探索
代表研究者

加茂

将史（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 主任研究員）
e-mail：masashi-kamo@aist.go.jp

共同研究者

岩崎
内藤

雄一（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 主任研究員）
航（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 主任研究員）

研究内容要旨本研究課題では、生態リスク評価に用いられる予測無影響濃度（PNEC）を導出するための新たな方法論として種の感受性分布（SSD）に着目し、（1）限られたデータから SSD を推定する方法論の開発、（2）SSD を用いた評価手法による不確実性の定量化について研究を行った。研究（1）では、SSD（対数正規分布を仮定）の平均と標準偏差を簡易的に予測できるモデルを構築するために、急性毒性データに着目し、既存のデータの収集整理を行い、64 物質において急性毒性データに基づくSSD を推定した。次
いで、化学物質の特性値（logKow などの記述子や藻類，甲殻類，魚類からランダムに 1 種ずつ抽出した生物 3 種の急性毒性デー
タの平均や標準偏差）を説明変数とした予測モデルを構築した。予測モデルは赤池情報量規準（AIC）によるモデル選択を行い、AIC 最小のモデルをベストモデルとして選出した。SSD の平均の予測には生物 3 種の毒性値の平均のほかに、分子量や農薬かどうかの変数、SSD の標準偏差の予測には生物 3 種の標準偏差に加えて、分子量、農薬かどうかの変数、蒸気圧が選択された。いずれのモデルでも実測値と予測値の誤差は小さく、急性毒性データに基づくSSD の平均と標準偏差を精度良く予測できるモデルが構築できた。また、15 物質について慢性毒性データに基づくSSD の平均及び標準偏差を推定し、予備的な検討を始めた。研究（2）においては、前期に得られた成果について、学会や学術誌において公表し成果の普及に努めた。また、急性毒性データから推定した SSD の標準偏差を用いて、精度良く生態系が保護できる PNEC を設定するのに必要な安全係数を推定した。

研究期間
2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「PNEC 導出における種の感受性分布の役割とその簡易推定方法の探索」（東京、2019
年 8 月 30 日）

成果発表
1. Kiyan Sorgog and Masashi Kamo. Quantifying the precision of ecological risk: Conventional assessment factor method VS.
species sensitivity distribution method. Ecotoxicology and Environmental Safety. Volume 183, 15, November 2019. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2019.109494
2. 第 29 回（2019 年）SETAC Europe Annual Meeting 2019 年 5 月 27 日 , フィンランド・ヘルシンキ ,「 Assessment factor and
SSD methods: which one provides more protective threshold for the ecosystem against adverse effects of toxicants?」．
Kiyan Sorgog, Masashi Kamo, Yuichi Iwasaki, Wataru Naito
3. 第 25 回（2019 年）日本環境毒性学会研究発表会「限られたデータから種の感受性分布を推定する方法の開発」Sorgog
Kiyan、岩崎雄一、2019 年 9 月 25 日、国立研究開発法人国立環境研究所
4. 国立研究開発法人 産業技術総合研究所エネルギー・環境領域第 13 回 E&E フォーラム、「限られたデータから種の感受性分布を推定する方法の開発」茨城県つくば市、2019 年 12 月 4 日 Sorgog Kiyan、岩崎雄一
5. 令和元年度（2020）エネルギー・環境シンポジウムシリーズ 安全科学研究部門講演会、「限られたデータから種の感受性分布を推定する方法の開発」東京都江東区、2020 年 1 月 29 日 Sorgog Kiyan、岩崎雄一、加茂将史、内藤航
6. 第 54 回（2020 年）日本水環境学会年会「急性毒性値に基づく種の感受性分布を限られたデータから推定する」Sorgog
Kiyan、岩崎雄一、2020 年 3 月 17 日、岩手大学上田キャンパス

24

Annual Report 2019■

そ の 他 、 緊 急 対 応 が 必 要とされる課 題

応募研究領域
17_S05-01：その他、緊急対応が必要とされる課題

研究表題

ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の生物作用分析システムの開発
代表研究者

楠原

洋之（東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室・教授）〒 113-0033 東京都文京区本郷 7-3-1 tel：03-5841-4770 e-mail：kusuhara@mol.f.u-tokyo.ac.jp

共同研究者

水野 忠快（東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室・助教）
木之下節夫（東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室・受託研究生）

現在、あらゆる環境において生物は常々化学物質に曝露している。このとき化学物質は多種多様であり、必ずしも単一の化学物質に曝露している訳ではなく、複合的に曝露している事例も考えられる。その結果、単一の化学物質曝露では生じ得なかった生体応答・細胞応答が生じるのではないかと懸念されている。複合曝露を適切に予測、評価するには、各化学物質が本来有している隠れた生物作用を把握する必要がある。それを可能にするのが、オミクス解析である。本研究では、プロファイルデー
タの取得方法、データ解析技術の両面において革新的な技術を導入してオミクス解析を行うことで、化学物質複合曝露の予測・評価という課題解決に取り組む。
本研究は、①二次元電気泳動（２DE）を用いたプロテオームプロファイルデータの新規取得方法と、②プロファイルデータの新規解析手法を二柱据えている。第 7 期では、第 6 期までの成果を元に、我々が提唱する「研究者が必ずしも定義していない（できていない）表現型をも利用して、生体応答を体系的に捉える」という概念、ディープフェノタイピングの検証を行うことを目的とした。
第 6 期までに、再現性の高い２DE によるプロテオームプロファイルデータを取得可能な実験系を構築することに成功し、抗がん剤である bortezomib のプロテオームプロファイルがコントロールと大きく異なることを示した。本成果は、Biol Pharm Bull 誌に掲載されている［1］。そこで今期は、複数の抗がん剤のプロテオームプロファイルを取得し、各薬物の特性をシグネチャーとして抽出可能か否かを評価した。さらに薬物を併用した際のプロテオームプロファイルも取得し、複合曝露を検出可能か否かについても評価した。結果、6 種類の抗がん剤のうち、4 種類の作用を明確に区別可能な指標を取得可能であることが明らかとなった。
作用が認められなかった 2 剤に関しては、そもそもの処理濃度が低かった可能性が考えられる。現在これらの成果について論文投稿準備中である。
データ解析（作用分離解析）に関しては、第６期までに樹立した Orthogonal Linear Separation Analysis（OLSA）に、複合的な作用の分離度合をノンバイアスに決定する方法論を導入した。これまでどの程度の粒度で分離するかについては経験的に決定してきていたものの、これにより、OLSA を用いることで既存知見に依らない作用分離を一貫して行うことが可能となった。
上記の成果は現在投稿準備中である。本手法も含めた一連の OLSA を用いたプラットフォームにて、天然物 Rescinnamine の作
用解析を実施した。天然物は薬物に比べるとより複合的な作用を持っていると考えられ、最終的なアウトプットとして化学物質を想定した際の活用可能性を計る試金石になると期待される。分離したところ、特に強い作用として 4 つの作用を持つことが推定された。このうち 2 つに関しては既存の生物学的知見から生物学的意義の解釈が容易であったため、in vitro 試験により評価したところ、確かに Rescinnamine は推定された 2 つの作用をいずれも持つことが明らかとなった。以上の結果は、OLSA を用いた分離解析により、複合的で作用が未知の化学物質に関しても作用理解が深まることを示唆している。

成果報告書概要

研究内容要旨研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の生物作用分析システムの開発」（東京、2019 年 8 月 30 日）

成果発表学会）ICCA-LRI workshop, June 19-20, 2019, Stresa, Italy
論文）Kinoshita S, Biol Pharm Bull, 2019

Annual Report 201925

応募研究領域
18_R05-01：その他、緊急対応が必要とされる課題

研究表題

マイクロプラスチックの存在下、非存在下における魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究
代表研究者

鑪迫

典久（愛媛大学大学院農学研究科・生物環境学専攻環境保全学コース）〒 790-8566 愛媛県松山市樽味 3 丁目 5 番 7 号

共同研究者

新野
高橋
堀江

竜大（株式会社ＬＳＩメディエンス）真（愛媛大学大学院農学研究科・生物環境学専攻環境保全学コース）
好文（秋田県立大学）

研究内容要旨
汚水処理設備や海域など実際の環境中でマイクロプラスチック（MP）を仲介することにより、MP に吸着している化学物質が効率的に生物に取り込まれて、生物濃縮または生物間濃縮が促進されることが懸念されている。そこで、我々の研究は MP に吸着している化学物質が生物体内で溶出されて、吸収 / 移行 / 蓄積するかどうかを明らかにすることを目的とする。
本年度は、MP への PAHs の展着に用いる溶媒および定量分析スキームのブラッシュアップを行い、新しい条件で展着量の再測定を行ったところ、PE>PP>TF となった。PAHs の吸着量とオクタノール水分配係数は有意な正の相関が確認された。さらに、純水よりも海水のほうが MP への PAHs 吸着量が多かった。生物濃縮度試験の設定濃度を決めるためメダカおよびミジンコについて MPB 自体の急性毒性を確認する必要がある。メダカは全てのサイズの MPB で死ななかったが、ミジンコは直径 0.2 及び 0.5
μ m の MPB で急性毒性を示した。メダカではベンゾ［a］ピレン、ピレンで延長急性毒性試験により毒性値が得られた。メダカ仔魚およびミジンコに直径 5 μ m の蛍光 MPB を摂食させ顕微鏡下で観察したところ、両者ともに腸管に溜まることが確認されたが、他の内臓および筋肉組織への移行は観察されなかった。また、生物間濃縮の検討を行うために蛍光 MP がミジンコを介してメダカ稚魚移行するかどうかを観察した。ミジンコがメダカに食されて MPB は移ったが、MPB の蓄積は検出できなかった。
次年度は、PAHs を展着させた MP を摂食させて魚体中に蓄積した化学物質濃度を定量する。総摂食量と魚体内への化学物質量からその移行効率を求める。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「マイクロプラスチックを介した化学物質の魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究」（東京、2019 年 8 月 30 日）

26

Annual Report 2019■

そ の 他 、 緊 急 対 応 が 必 要とされる課 題

成果発表
1. 鑪迫典久、笠原晴海、Hoang Quoc Anh、高橋真、岡﨑友紀代、新野竜大、マイクロプラスチックの魚類へのベクター効果に関する研究（１）、2019 第 28 回環境化学討論会プログラム
2. 鑪迫典久、マイクロプラスチックの生態影響、2019、環境ホルモン学会第 22 回研究発表会、東京、12 月、要旨集
3. Norihisa Tatarazako, Kazufumi Misawa, Yukiyo Okazaki、DAPHNIA ACUTE TOXICITY OF MICROPLASTICS AND
THE MICROCAPSULES、SETAC Europe 29th Annual Meeting 26 − 30 May 2019 | Helsinki, Finland, poster
4. Yukiyo Okazaki, Takahiro Ishizaka, Norihisa Tatarazako, Verification of vector effect by comparing the PAH intake fromonly water and water with microplastics in Daphnia acute test , SETAC Europe 29th Annual Meeting 26 − 30 May 2019 |Helsinki, Finland, poster
5. Norihisa Tatarazako, Yukiyo Okazaki, DAPHNIA ACUTE TOXICITY OF MICROPLASTICS DEPENDING ON THE
SIZES SETAC North America 40th Annual Meeting 3–7 November 2019, Metro Toronto Convention Centre, Toronto,
Canada
6. Yukiyo Okazaki, Norihisa Tatarazako, Shin Takahashi, Harumi Kasahara , Yaeko Sera, Tatsuhiro Niino, Study on theContribution of Microplastics to Bioaccumulation and Biological Magnification Towards Fish SETAC North America 40th
Annual Meeting 3–7 November 2019, Metro Toronto Convention Centre, Toronto, Canada

成果報告書概要

Annual Report 201927

応募研究領域
19_R05-01：その他、緊急対応が必要とされる課題

研究表題

劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価
代表研究者

大嶋

雄治（九州大学大学院・農学研究院・水産生物環境学 教授）〒 819-0395 福岡県福岡市西区元岡７４４West 5 号館 570 tel and Fax：092-802-4607

e-mail: yoshima@agr.kyushu-u.ac.jp

共同研究者

島崎
姜

洋平（九州大学大学院・農学研究院・水産生物環境学 准教授）
益俊（九州大学・九州大学共創学部・准教授）

研究内容要旨
我々の身の回りではプラスチックが至る所に使われているが、プラスチックの一部は水環境中に流れ込み、その総量は魚の資源量の２割に匹敵すると推測されている。水圏に流れ込んだプラスチックは、劣化・分解されながら浮遊している。特に、小さなマイクロプラスチックプラスチック粒子（5mm 以下；MP）が世界中の水環境から検出され、その生物への影響および
MP のベクター効果（吸着したが有害化学物質の蓄積を促進する）による影響が危惧される。
よって本研究では、劣化させた粒状 PE を作成し、アントラセンの脱着 / 吸着速度を測定した。その結果、劣化粒状 PE は土壌の 3 ～ 4 倍吸着しやすいが、本 PE で劣化による吸着の影響は観察されなかった。
次に、劣化粒状 PE とアントラセンをメダカに共暴露して、その体内動態を調べた。その結果、劣化によるメダカ体内濃度の差はなかった。また劣化 PE―アントラセンのメダカ体内動態モデルを作成して解析を行った。その結果、劣化による濃縮係数、吸収、排泄速度計数の差は 2 倍内であり、劣化による顕著な影響は認められなかった。一方シミュレーションの結果、PE 粒子
によるアントラセンのベクター効果が推測された。本年度は劣化 PE について試験を行ったが、劣化による吸着・脱着・蓄積への影響は観察されなかった。その原因として劣化度が弱く、また使用した PE の平均分子量が約 1000 と低いことが影響した可能性が残っている。より確実な結論を得るためには、劣化の度合い、素材の問題等をさらに検討する必要がある。

研究期間2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価」（東京、2019 年 8 月 30 日）

28

Annual Report 2019■

そ の 他 、 緊 急 対 応 が 必 要とされる課 題

応募研究領域
19_D08-01：その他、緊急対応が必要とされる課題

研究表題

マイクロプラスチック生成機構の解明
代表研究者

黒田

真一（群馬大学大学院理工学府環境創生部門）〒 373-0057 群馬県太田市本町 29-1 tel：0276-50-2434

e-mail：skuroda@gunma-u.ac.jp

共同研究者

成果報告書概要

香西 博明（関東学院大学理工学部理工学科）
栗山
卓（山形大学大学院有機材料システム研究科）
大谷肇（名古屋工業大学大学院工学研究科）
五十嵐敏郎（金沢大学理工研究域）
比江嶋祐介（金沢大学理工研究域）
徳満 勝久（滋賀県立大学工学部材料科学科）
中谷 久之（長崎大学工学部化学・物質工学コース）
研究内容要旨２次マイクロプラスチックが、どのようなプラスチック製品からどのようなメカニズムで生成するのかを、高分子科学・高分子工学の観点から明らかにすることを目的として、種々の手法で取り組んだ結果、次の結論が得られた。
熱分解分析法を用いた解析では、Py-APGC-MS 測定により観測されるそれぞれの熱分解物に特徴的なイオンを高質量精度で抽出してイオンクロマトグラムを記録することにより、プラスチック混合物試料から個別の成分情報を引き出すことに成功した。
２次マイクロプラスチックの形態分析については、河川回収マイクロプラスチックと海岸回収物は、光誘起酸化が優先する
屋外暴露品に近い崩壊であるのに対し、海洋回収物には亀裂群が観察されなかった。
微生物腐食を考慮した検討では、光酸化劣化（Abiotic）および微生物腐食（Biotic）による PP の親水化、それに伴う水の侵入による親水化部の解離により、弱い力学的な刺激で容易に微細片の剥離（Cutting）が生じるという複合的な劣化機構“ABC
degradation”が明らかになった。
化学発光分析結果からは、HDPE および PP といったポリオレフィンは疎水性ポリマーであるため、海水の存在によって、試料温度の上昇や酸素拡散が抑制されたため劣化が抑制される傾向が認められた。
力学的作用に着目した結果からは、疲労によってプラスチックの微細化が進行する可能性が見いだされた。また、ジェット
ミルによってプラスチックの微細化が効率的に行えることが確認できた。
今後は、マイクロプラスチックの生成機構に関する文献および研究成果のデータベース構築を進めるとともに、プラスチックの
長期屋外暴露によるマイクロプラスチック生成挙動の確認およびマイクロプラスチック促進生成試験法の開発を行う予定である。

研究期間
2019 年 3 月－ 2020 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にてポスター発表「マイクロプラスチック生成機構の解明」（東京、2019 年 8 月 30 日）

成果発表：（投稿論文のみ）
1. 黒田真一、「マイクロプラスチックに関する研究の動向」、マテリアルライフ学会誌、31（1）: 13-18, 20192. 黒田真一、「マイクロプラスチック－その問題と研究動向」、次世代ポリオレフィン総合研究、13: 10-14、2019
3. 五十嵐敏郎、「マイクロプラスチックから考える PE の資源循環」、次世代ポリオレフィン総合研究、13: 23-30、2019

Annual Report 201929

■ 外部発表
日化協 LRI では、研究成果を公開することを前提としており、特にピアレビュー（掲載のための審査過程）がある
科学雑誌への掲載を目指しています。また、積極的に学会発表も推奨しています。
新 LRI 第 7 期の研究に関連した外部発表については、各研究者の成果報告書概要に掲載しました。ここでは、それ以前の研究に関する外部発表について紹介いたします。

研究分野

1. 新規リスク評価手法の開発と評価

研 究 表 題：iPS 細胞を利用する化学物質のがん幹細胞誘導性評価技術の開発
代表研究者：妹尾昌治（岡山大学 大学院 自然科学研究科）

投 稿 論 文：1. Seno A., Seno M. Commonly expressed genes among cancer stem cells induced from hiPSCs and Obtained fromcancer tissues or cell lines. Tumor and Microenvironment, April-June;1（2）:45-54, 2018
2. Seno A., Mizutani A., Aizawa K., Onoue R., Masuda J,, Ochi N,, Taniguchi S., Sota T., Hiramoto Y., Michiue T.,
Nair N., Seno M. Daunorubicin can eliminate iPS-derived Cancer Stem Cells via ICAD/CAD-Independent DNA
Fragmentation. Cancer Drug Resist, 2:335-350, DOI: 10.20517/cdr.2019.01.
3. Du J., Seno A., Sasada S., Xu Y., Oo A. K. K., Hassan G., Ueno S., Afify S. M., Zahra M. H., Okada N., Chen L., Fu X.,
Tokutaka H., Yan T., Seno M. Upregulated Ccl20 and Ccr6 in cancer stem cells converted from mouse iPS cells.
Journal of Research in Medical and Dental Science, 8（1）:200-207, 2020
4. Du J., Xu Y., Sasada S., Oo A. K. K., Hassan G., Mahmud H., Khayrani A. C., Md Jahangir A., Afify S. M., Kumon
K., Mansour H. M., Nair N., Uesaki R., Zahra M., Seno A., Okada N., Chen L., Yan T., Seno M. Signaling Inhibitors
Amplifying PI3K-AKT Pathway Convert iPS Cells into Cancer Stem Cells in Tumor Microenvironment. Sci
Rep, accepted 2020

研 究 表 題：ゼブラフィッシュの神経分化を指標とする化学物質の発達神経毒性評価手法の開発
代表研究者：西村有平（三重大学大学院医学系研究科薬理ゲノミクス）

投 稿 論 文：1. Yuhei Nishimura, Soichiro Murakami, Yoshifumi Ashikawa, Shota Sasagawa, Noriko Umemoto, Yasuhito
Shimada, Toshio Tanaka, Zebrafish as a systems toxicology model for developmental neurotoxicity testing.
Congenital Anomalies, 55（1）:1-16, 2015
2. Y uhei Nishimura, Atsuto Inoue, Shota Sasagawa, Junko Koiwa, Koki Kawaguchi, Reiko Kawase, Toru
Maruyama, Soonih Kim, Toshio Tanaka, Using zebrafish in systems toxicology for developmental toxicity
testing. Congenital Anomalies, 56（1）:18-27, 2016
3. Shota Sasagawa, Yuhei Nishimura, Tetsuo Kon, Yukiko Yamanaka, Soichiro Murakami, Yoshifumi Ashikawa,
Mizuki Yuge, Shiko Okabe, Koki Kawaguchi, Reiko Kawase, Toshio Tanaka, DNA damage response is involvedin the developmental toxicity of mebendazole in zebrafish retina. Frontiers in Pharmacology, 7:57, 2016
4. Junko Koiwa, Takashi Shiromizu, Yuka Adachi, Makoto Ikejiri, Kaname Nakatani, Toshio Tanaka T, Yuhei
Nishimura, Generation of a triple-transgenic zebrafish line for assessment of developmental neurotoxicity during
neuronal differentiation. Pharmaceuticals（Basel）, 12（4）, 145, 201930

Annual Report 2019

研 究 表 題：化学物質の変異原性とその毒性メカニズムも理解できる、ヒト遺伝子破壊細胞ライブラリーを利用したバイオアッセ
イの開発
代表研究者：武田俊一（京都大学大学院 医学研究科 放射線遺伝学）

投 稿 論 文：1. Ibrahim M. A., Yasui M., Saha L. K., Sasanuma H., Honma M., Takeda S., Enhancing the sensitivity of thethymidine kinase assay by using DNA repair-deficient human TK6 cells. Environ Mol Mutagen, Apr 3. doi:
10.1002/em.22371. 2020

研 究 表 題：毒性発現経路および化学構造情報を指標とした薬物および化学物質に起因するヒト有害反応の予測法の開発
代表研究者：植沢芳広（明治薬科大学 臨床薬剤学研究室）

投 稿 論 文：1. Yasunari Matsuzaka, Yoshihiro Uesawa, Prediction Model with High-Performance Constitutive Androstane
Receptor（CAR）Using DeepSnap-Deep Learning Approach from the Tox21 10K Compound Library. Int J Mol
Sci, 20, 4855; doi:10.3390/ijms20194855. 2019
2. Yasunari Matsuzaka, Yoshihiro Uesawa, Optimization of a Deep-Learning Method Based on the Classificationof Images Generated by Parameterized Deep Snap, a Novel Molecular-Image-Input Technique for Quantitative
Structure-Activity Relationship（QSAR）Analysis. Front Bioeng Biotechnol., 7:65, 20193. 植 沢芳広 , 大規模副作用データベースと計算毒性学に基づく副作用予測（Adverse Effect Predictions Based on
Computational Toxicology Techniques and Large-scale Databases）, 薬学雑誌 , 138（2）:185-190, 2018
4. 植 沢芳広 , 化学構造からの有害性発現予測：人工知能技術の適用（AI-based QSAR Modeling for Prediction of
Active Compounds in MIE/AOP）,薬学雑誌 , 140（4）:499-505, 2020

外部発表

Annual Report 201931

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A n n u a l R e p o r t 2 019

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2020 年 7 月発行
2020.07.800