平成8−10年度

厚生省精神・神経疾患研究妻託費

筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究班

研究報告書（班長：石原 博幸）

ReportsoftheClinicafResearch，Tttam
for

TheGeneticCouseHingandtheCTinicalResearchofthePathophyslOTogyand．n・eatmentinMuscularDystrophyPatients．
1996−1998

平成11年3月

序

班長 石臆 博幸

筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身病態の把握と対策に関する研究班の報告書が、予定通り完成し配布できることは班員、班員協力者の皆さんのご協力のたまものと深く感謝申し上げる。
この3年間には筋ジストロフィーをとりまく環境も大きく変わり、昨年には日本産婦人科学会から着床前診断についてのゴーサインも出されて、社会的に大きな反響を巻き起こして、議論が続けられている。この班では医学者だけではなく倫理、法学者を含み出生前診断、着床前診断についての議論が重ねられてきた。これらの診断法については、一律の結論が出せるような問題ではなく、各家族で決定する問題というのが、現在の大まかな現状であろう。3年間の結論としては遺伝子診断パンフレッ
トの作成にこぎつけたところであり、今後このパンフレットが広く利用されることを希望している。
班のもう一つのバックボーンである血栓症の問題については、血栓症の頻度が多いという認識を共通に持つ所からスタートし「た。この3年間で、ようやく脱水との関連について全国レベルで研究が行われる運びとなったことは喜ばしい。ほかのプロジェクトでも優れた研究もたくさんあり、力強く思う次第である。以上3年問に少しは進歩したかと自負してはいるが、相変わらず多数の患者が年若くして永眠される状態が続いており、臨床医師として無力を感じている。一日も早く治療法が見つかることを心より祈りながら、筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身病態の把握と対策に関する研究斑の総括を書いた。この班で積み残した課題は社会的にも学問的にもたくさんあり、続く研究班で一つづつの解決をお願いして、筆を置く。

平成11年3月

目次

班長の総括

1

班長の英文総括

3

班長の班全体のまとめ

4

各班員の3年間のまとめ

7

松岡幸彦先生のプロジェクト研究のまとめ

99

各班員のfullpaper

101

各班員の平成8年度の報告書

275

各班員の平成9年度の報告書・

351

各班員の平成10年度の報告書

433

遺伝子相談パンフレット

507

筋ジストロフィー研究第3班・分担研究者一覧表

555

筋ジストロフィー研究第3班・班構成

559

筋ジストロフィー研究第3班・顧問名簿561

平成9年度夏の勉強会

563

筋ジストロフィー研究第3班・主催の会議一覧表567

筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究石原 博幸
当斑は「遺伝子相談等により家系分析を含めたニーズの増大する遺伝相談の的確な実施を図るとともに、呼吸不全、心不全など末期の病状や死因を十分に解明し延命を含む治療の向上に役立てる研究」を目的として行われた。
研究成果：
1．遺伝子診断：従来のDuchenne塑筋ジストロフィーの遺伝子の直接の異常診断率は70％であった。今回の研究班では遺伝子点変異の症例の診断が可能となった。川村（東埼玉）のmRNAから得られたcDNAの直接シークエンス法や、石川（八雲）のPTT（Protein Truncation Test）などにより症例が積み重ねられるようになり直接の異常診断率は90％と向上した。
2．遺伝相談：遺伝子診断の診断率の向上に基づいて正確な遺伝相談が可能となった。前身の研究斑の研究
では保因者診断は欠失・重複家系のみで可能であったが、当斑では点変異家系でも保因者診断が可能である
ことを明らかとした。産婦人科班月2名による着床前診断の基礎的検討も行われ、一着床前診断の技術的検討も行われている。
3．倫理的検討：法学者の丸山（神戸大）、白井（国立精神・神経センター）などの倫理学者による法的・倫理的側面から出生前診断と着床前診断の検討を行った。着床前診断の是非については未だ班員相互でもコンセン
サスは形成できない状態である。この問題はコンセンサスを形成する種類の問題ではなく、各家族で決定すべき問題であると暫定的に結論しているのが現状である。プロジェクトリーダーの大澤（東京女子医大）を中
心に遺伝子診断説明書／同意書を発行したので全国的に配布する予定である。
4．凝固異常：徳島大の佐野により筋ジストロフィーの諸臓器で梗塞発生率が他疾患剖検例よりも高率であ、．ることが明らかとされた。梗塞は肺・腎臓・脳等で認められた。凝周・線溶系マーカー異常も高率に存在し、筋強直型では歩行可能例よりも歩行不能例で異常が著明であることが明らかにされ、不動化が大きな役割を果たす可能性が確認された。これまでは血小板機能については正常と考えられていたが、南（八雲）により血小板蛋白のglycoprotein4の低下がDuchenne型で認められることが発表された。血栓形成には脱水も大きな役割を果たすと臨床的に考えられ、今後摂取水分量を増量することが梗塞形成予防に効果があるかどうかを全国的に検討することが計画された。ワーフアリン治療の実際についても報告されたが、一部の研究者からは出血性梗塞が増悪する懸念が表明され、今後の検討課題として残された。
5．筋強直性ジストロフィー：本症では臨床的には左心不全と診断されるが、検査上左心機能は正常であるという解離が認められることから、偽性心不全という新しい概念が提唱され注目された（田村・東埼玉）。これは交感神経系異常による心不全という、全く新しい病態生理の提唱であり、今後治療への応用も期待される。
6心肺不全：呼吸不全の新しい治療法としてminitracheostomytubeによる呼吸法が報告された。この方法
は気管切開法と鼻マスク法の中問に位置する治療法である。心不全については石川（八雲）のβブロッカー治療により5年生存率が語られるようになり、長期延命が可能となった。
7．薬物治療：プレドニン治療が有効であることが明らかとなった、2年間程度病気の進行を遅らせたとされるが、その作用機序は不明である。プレドニンは3割の患者では無効であることも報告された。
8．画像診断：下志津病院を中心として画像診断による至通運動量の決定が行われ、同院と徳島病院で筋ジストロフィー各疾患の画像的特徴が報告された。
未解決の問題点とその解決
1．遺伝子診断を全国的に広め、この体制を長期的に確保・維持すること。
2．遺伝相談を地域的な偏りなく全国的に広めること。
3．凝固能完進への対策、血栓形成予防の確立。
4．呼吸不全対策として気管変形を予防するための脊柱固定手術の導入。
5．その他各種筋ジストロフィーの病態に即した治療法の確立。

−1−6．日本における筋ジストロフィー実態の把握。
今後の研究の進め方について
遺伝相談の具体的方法を確立し広める。全国を数ブロックに分け遺伝子診断実施施設を作る必要がある。
脊柱手術の専門家を班月に加える必要がある。疫学的観点からの検討を行い、諸外国との相違点について検討する。
当確該分野に関する国外の研究状況の概要
遺伝子診断についてはようやく外国に追いついた。遺伝相談については文化的な独自性があることから、我が国独自の方法を確立する必要があり、外国とは比べられない面もある。しかし、カウンセラーが日本ではいないことは、今後反省すべきであろう。凝固能異常については外国での研究報告はなく、我が国で検討することは十分な価値がある。脊柱固定に関しては我が国ではヨーロッパに比べ全く遅れているので早急に導入する必要がある。

−2−

Proceedings，OfthestudiesoftPeclinicalresearchteam（ResearchteamforthegeneticcounsemngandthecHnicalresearchofthepathophysiorogyandtreatmentinmusculardystrophypatients）
Researchteamreader：TadayukHshiharaMD（NationalHigashisaitamaHospjtal）
Purpose：
Thepurposeofthisresearchteamistheestablishmentofthegeneticcounsellingofthemuscu−ardystrophiesinour
COuntryandclinicaImanagementofpatientswithmuscuIardystrophies・
Members：lshiharaTKyo S，MatsuokaY；AdachiK，OsawaM，MiikeTHashimoto K，lshikawaY，OtakeS，KimuraY，SaitohH，
KawaiM，ShiraiY・SunoharaN・KinoshitaM，KatayamaS，SueokaK，ShinboT，Kishibayash−J，KondohH，HonkeK．
YamadaS・SaidaK・MituyoshH，MikiT，rnuiK，AndoN，TakeshimaY，YoshiokaM，SugioT，KawaharaH，FukudaK，SanoT，AntokuY，GotohK，FujishitaS，TeramotoH，KumamotoK，FukunagaH，SueharaM，KaiyaH．
Results：
1・Establishmentofthegeneticcounselring
DuringthisyearforthecorrectdiagnosisofthepatientswithDuchenne／Beckermusculardystrophies，e付ortsto
diagnoseminute／smarTchangeinthedystrophingene．Kawamura（HigasisaitamaHosp）succeededin carrierdetection
infamirieswithpointmutationofdytrophingene・This successprovidesaconcreteevidenceforgeneticcounseHing
bothforfamily membersandalsoattendingdoctors・Atpresent，about90％ofDuchenne／Beckerdystrophypatients
CanbediagnosedatdirectDNAleverinourcountry・About10％ofthepatientsfamirysti‖needsindirectdiagnosis・
TheprojectleadersforgeneticcouseHng（00SaWa：TokyoWomensMedicalCo‖egeandShirai：NationarCenterfor

NeurologyindPsychiatry）madetheformsoHnformedconsentforDNAdiagnosisandgeneticcounse＝ngfor
muscuTardystrophies．
2．PathophysiologlCalstudies
MainthemeofthisstudyistocTarifythemechanismsoftheabnormaritiesoftheb100dcoagulationinmuscu，ardystrophies・Sano（TokushimaUniversity）StudiedbothdystrophicpatientsandotherdiseasecontroIpatients．He
Crarifiedthatthrombo−embolicphenomenawerefoundmorefrequentryinmusculardystrophythandiseasecontroT
Patients・Andthrombo−embolicphenomenawerefoundnotontylungsandbrainbutalsokidney，SP−eenandtestis．
Clinical，aboratoryexaminationsforbToodcoagulation／fibrinolysISSySteminthesepatientsexhibitedfrequentabnormalhighvaluesofTAT，FPAandd−imers・Myotonicmuscurardystrophypatientshavearsosameabnomlal
findingsasDuchenne／Beckerpatients・ThisyearonestudyindicatedthatfrequencyofabnormaHindingsinb−00d
COagulation／fibrinolyslSSyStemismuchmoreinwheeI−hairboundpatientsthanwa■kingpatients・Sothe

immobHizationduetomuscleweaknessmaybethecommoncauseofthrombo−embolicphenomena・Anyway，the
PreVentionofthethrombo−embolicphenomenonwirlmaketheirrivesmuchl0ngerinverynearfuture，ifwecan
SUCCeedtocorrectabnormaImechanisms．
OthercTinicalstudiesaJmJngformyotonicmusculardystrophy，andarsocongenita−muscuTardystrophy，aSWelI，Weredone．

−3−

筋ジストロフィーの遺伝相談と全身的病態の把握と対策に関する研究主任研究者 石原 博幸（国立療養所東埼玉病院内科）
本研究妊もはや最終年皮に入り、まとめの年度に入ったにもかかわらず、3年間の総括となるような研究発表が少なかったことは残念であった。本研究班の主目的は2つあり、その一つは遺伝子診断・遺伝相談法の確立であり、もう一つは筋ジストロフィーにおける血栓症の予防であった。以下には各プロジェクトにわけで説明する。
1．遺伝子診断
遺伝子診断は本研究班の前身である高橋班より継続して行われているプロジェクトで、正確な遺伝相談のためには正確な遺伝子診断に基づかなければならないことは自明の理である。本研究班となってジストロフ
ィン遺伝子点変異を含む複数の微小変異例の発見がなされるようになった。微小変異例の母親の多くが保因者であることが判明した。90％の症例で遺伝子変異が発見可能であり、保因者診断もこれらの家系では可能となった。今後の問題点は現在研究として行われている遺伝子検査を、このままのレベルで、将来にわたって維持してゆくシステムを構築することであろう。全国を数ブロックに分けて遺伝子検索センターの役割を
国立療養所に持たせることが最も現実的な解決策に思える。
2．遺伝相談＿東京女子医科大の大洋、精神神経センターの白井らにより遺伝相談に関するインフォームドコンセントの書式が作成され、印刷された。出生前診断・着床前診断についても討議された。これらの問題については立場によりさまざまな意見があり、コンセンサスは得られないことも当然であるが、議論を継続して行くことが大切であるという立場で班運営を行ってきた。本研究班の研究期間に特定の結論を出すことを目的としてはいない。
着床生前診断についての基礎的研究が行われているが受精後の同一胚の制球閉め性別診断の不一致率が未だ高い現在の技術では着床前診断の実施については早急であると考えたい。
3．先天性筋ジストロフィー
FCMDゐ遺伝子が本年解明されたが、未だ遺伝子診断が普及していず、臨床的視点からの発表がめだった。
今後DMDと同様の遺伝子診断が可能となれば、WWSやMEBとの異同も簡単に診断可能となり、診断の精度も向上し、現在未分類の先天性筋ジストロフィーが発見可能となるであろう。今後の問題点としては診断未決定のCMDについて全国調査を行う必要があるであろう。
4．筋強直性ジストロフィー
筋強直性ジストロフィーの偽性心不全という新しい概念が発表された。臨床的には左心不全のように見えるが呼吸不全、脂肪沈着、交感神経異常の3つを伴った状態であり、今後の研究の進展が望まれる05．画像診断室適運動量をMRI画像で決定しようという試みがなされて注目された。
6．心肺不全minitracheostomy tube挿入による人工呼吸法と言う新しい治療法が発表された。NIPPVと気管切開法の中間に位置する方法であり、普及することが予想される。
7．凝固異常このプロジェクトは本研究斑の重点研究項目である。本年はまとめの年であり、プロジェクトリーダーか−4−

ら脱水についてのprospective studyが提案されて議論された。Warfarin治療の実際についても報告された。
肺では出血性梗塞が起こっておりwarhrinを投与すると出血が増大するのではないかと危惧されており、当斑として積極的に使用するまでには踏み切れなかった。
8．疫学・データベース
この次の斑にはこのプロジェクトの発展が是非必要である。
9．薬物療法
薬物治療の中心はステロイド投与である。施設により投薬量が微妙に異なっており、今後の施設間での治療成績比較が必要であろう。また、投与開始または中止時期の検討、他型でも効果あるのかどうかなどの研究が今後望まれる。

−

5−3年問のまとめ（平成8年度丁平成10年度）

実 績 報

出
EI

書

3年間の研究のまとめ石原 博幸（国立療養所束埼玉病院内科）
本研究斑の主目的は2つあり、その一つは遺伝子診断・遺伝相談法の確立であり、もう一つは筋ジストロ
フィーにおける血栓症の予防であった。この目的に沿った研究を3年間を行ってきた。3年間の発表演題を
次に記す。
平成8年度
1．直接シークエンス法によるDuchenne型筋ジストロフィーの点変異の検出（川村）2．筋強直性ジストロフィーの刺激伝導障害に対するペースメーカー治療（田村）
3億下透視検査による筋緊張性ジストロフィー患者の喋下障害の検討（花山）4．Duchenne型進行性筋ジストロフィーにて入院療養中に気胸を発症し、横隔膜直上付近に無血管野の出現した一例（西村）
5．複数回起こったことを証明できたDuchennC型筋ジストロフィーにおける出血性肺梗塞（石原）平成9年度
1．直接シークエンス法によるI）uchenne型筋ジストロフィーの微小変異の検出と保因者診断（川村）2．Duchenne型筋ジストロフィーの慢性心機能障害の予後（田村）平成10年度1．Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断と保因者診断（川村）2．筋強直性ジストロフィーの心臓交感神経機能（田村）3．呼吸不全を有する筋ジストロフィー患者に対するminitracheostomytubeを介した人工呼吸管理（野守）1．遺伝子診断
当班のqualitycontrolerの加藤と、当院の川村はRT−PCRにより得られたcDNAから直接sequence法により、ジストロフィン遺伝子点変異を含む複数の微小変異例の発見に成功した。大きな欠失家系とは異なり、微小変異例の母親の多くが保因者であることを明かとした。この方法では90％のDMD／BMD症例・家系で遺伝子変異が同定可能であり、保因者診断もこれらの家系でも可能とした。今後の問題点としては、これまでに蓄積されてきた診断技術をどう将来に生かしてゆくかと言うことである。研究者は新しい研究にむかうであろうから、今後の遺伝子診断はサービスということになり、永続性はない。わが国でのDMD家系は有限数しか存在せず、すべての家系を当療養所の検査室に集めて検討することも可能であると川村は述べているが、全国を数ブロックに分けて遺伝子検索センターの役割を国立療養所に持たせることが最も現実的な解決策に思える。今後厚生省に働きかけを続けて実現を図ることが必要である。
2．心肺不全
DMDの心不全の予後はACE阻害剤の出現により改善されたが、まだ不十分である。当院ではβブロッカ
ーのtrialは行えなかった。
筋強直性ジストロフィーの偽性心不全という新しい概念を当院の田村が発表した。この疾患ではDMDとは異なり、臨床的には左心不全のように見えるが実際に心臓機能を評価してみると左心不全の状態ではなく、DMDを見慣れてきた我々にとっては了解不能の病態であった。田村は呼吸不全をベースとしながらも、胸水貯留（しかしCVPは正常範囲）、脂肪沈着、交感神経異常の3つを伴った状態を偽性心不全と命名した、今後の研究の進展で治療法の開発が期待される。
西村はDMDにおける気胸の差異に漏れた空気が腹腔側に拡大するのを観察し、これは横隔膜の変性と胸膜癒着に原因すると発表した。一般の気胸には認められない所見であり、横隔膜萎縮の強い筋ジストロフ

ー9−イ一にしかみられない画像所見である。
共同研究者の済生会中央病院の野守はminitracheostomy tube挿入による人工呼吸法と言う新しい治療法
をDMDの呼吸不全治療に導入した。NIPPVと気管切開法の中間に位置する方法であり、発声可能であるという利点があり今後神経筋疾患の呼吸不全治療の有力な一方法として普及することが予想される。この方法
は救急時の救命にも有用であり、習熟すれば10分程度で手術が終了し気管切開に比べ格段に侵襲が少ないという利点がある。現在までに10例の治療を行い、うち2例が死亡した。挿入するチューブの内径が4．5mmで狭いために喀痍吸引が困難ではあるが、徐々に太い気管切開チューブを入れられるようになる。カフがつかな
いために低圧アラームが鳴りっぱなしとなり、一般の人工呼吸器では対応できず、一部の従庄式呼吸器のみが使用可能である。
3．凝固異常このプロジェクトは本研究班の重点研究項目である。
呼吸不全で死亡したDuchenne型筋ジストロフィーの1例の剖検により2回以上肺梗塞が起こった事を動脈の連続切片作成により証明した。この事実は筋ジストロフィー末期では肺高血圧症から肺梗塞が発生し、さらに肺高血圧症が増悪するという悪循環が成立しているという仮説が正しいことを示唆している。また、DMDにおける血液凝固線溶系マーカー異常は高率に見られるが、この異常は筋強直性ジストロフィーや筋
萎縮性側索硬化症にも共通して見られることをワークショップにおいて発表した．出血性肺梗塞の予防は延命につながる可能性が強く示唆されるので、研究の迅速な対応が急務である。また脱水と梗塞の関係が問題となっているが、典型的な症例の報告がなく、現在論文作成中である。これからしなければならない仕事しては臥床と血液マーカーの関係を非神経筋疾患患者で行うことであろう。
4．そめ他
約20年間にわたる論文をメドラインから抜き出しデータベース化した。
DMD
11305件（1963−1997）
2601件（1965−1997）
MyD
SMA
1330件（1965−1997）
ALS
・4338件（1965−1997）
著者名、論文名、雑誌名から検索可能であり、しかもこのソフトはWindows，Macに共通のものを使っているので、今後の利用には便利となっている。（なお当斑の班月には中央費によって光磁気ディスクに記録して全員に配布した。）−10−

3年問の研究のまとめ

2．心肝不全
DMDの心不全の予後はACE阻害剤の出現により改善

石原 博幸（国立療養所束埼玉病院内科）されたが、まだ不十分である。当院ではβブロッカーのtri山は行えなかった。

本研究班の主目的は2つあり、その一つは遺伝子診断・

筋強直性ジストロフィーの偽性心不全という新しい概遺伝相談法の確立であり、もう一つは筋ジストロフィー

念を当院の田村が発表した。この疾患ではDMDとは異における血栓症の予防であった。この日的に沿った研究

なり、臨床的には左心不全のように見えるが実際に心臓を3年間行ってきた。3年間の発表演題を次に記す。
平成8年度
1．直接シークエンス法によるDuchenne型筋ジストロフ
ィーの点変異の検出（川村）2．筋強直性ジストロフィーの刺激伝導障害に対するペースメーカー治療（田村）3．囁下透視検査による筋緊張性ジストロフィー患者の囁下障害の検討（花山）4．Duchenne型進行性筋ジストロフィーにて入院療養中に気胸を発症し、横隔膜直上付近に無血菅野の出現した一例（西村）
5．複数回起こったことを証明できたDuchenne型筋ジス
トロフィーにおける出血性肺梗塞（石原）平成9年度
1．直接シークエンス法によるDuchenne型筋ジストロフ
ィー甲微小変異の検出と保因者診断（川村）2．Duchenne型筋ジストロフィーの慢性心機能障害の予後（田村）機能を評価してみると左心不全の状態ではなく、DMDを見慣れてきた我々にとっては了解不能の病態であった。
田村は呼吸不全をベースとしながらも、胎水貯留（しかしCVPは正常範囲）、脂肪沈着、交感神経異常の3つを伴った状態を偽性心不全と命名した、今後の研究の進展
で治療法の開発が期待される．
西村はDMDにおける気胸の差異に漏れた空気が腹腔榊に拡大するのを観察し、これは横隔膜の変性と胸膜癒着に原因すると発表した。一般の気胸には認められない所見であり、横隔膜萎縮の強い筋ジストロフィーにしかみられない画像所見である。
共同研究者の済生会中央病院の野守は
minitracheostomy tube挿入による人＝呼吸法と言う新しい治療法をDMDの呼吸不全治療に導入した．MPPV

平成10年度と気管切開法の中間に位置する方法であり、発声可能で1．Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断と保因者診断（川村）
2．筋強直性ジストロフィーの心臓交感神経機能（田村）3．呼吸不全を有する筋ジストロフィー患者に対するminitracheostomytubeを介した人工呼吸管理（野守）あるという利点があり今後神経筋疾患の呼吸不全治療の有力な一方法として普及することが予想される。この方法は救急時の究明にも有用であり、習熟すれば10分程 一度で手術が終了し気管切開に比べ招段に侵桑が少ないという利点がある。現在までに10例の治療を行い、うち21．遺伝子診断
当班の叩血ityCOlltrOleの加藤と、当院の川村はRT−PCR

例が死亡した．挿入するチューブの内径が4．5m皿で挟により得られたcDNAから直接se甲enCe法により、ジス開チューブを入れられるようになる。カフがつかないた

トロフィン退伝子点変異を含む複数の微小変異例の発見

めに低圧アラームが鳴りっぱなしとなり、一般の人工呼に成功した．大きな欠失家系とは異なり、微小変異例の吸器では対応できず、一部の従圧式呼吸器のみが使用可

母親の多くが保因者であることを明かとした．この方法能である。

では90％のDMD／BMD症例・家系で遺伝子変異が同定可

3．凝固異常いために咤痍吸引が困難ではなるが、徐々に太い気管切能であり、保因者診断もこれらの家系でも可能とした．

このプロジェクトは本研究班の重点研究項目である．

今後の問題点としては、これまでに蓄積されてきた診断

呼吸不全で死亡したDⅦdenne型筋ジストロフィーのl技術をどう将乗に生かしてゆくかと言うことである。研例の剖検により2回以上肺梗塞が起こった事を動脈の連究者は新しい研究にむかうであろうから、今後の遠伝子

続切片作成により証明した。この事実は筋ジストロフィ

診断はサービスということになり、永続性はない。わがー末期では肺高血圧症から肺梗塞が発生し、さらに肝高国でのDMD家系は有限放しか存在せず、すべての家系

血圧症が増悪するという悪循環が成立しているという仮を当療養所の検査室に集めて検討することも可能である

説が正しいことを示唆している。また、DMDにおけると川村は述べているが、全国を数ブロックに分けて遺伝

血液凝固繚潜系マーカー異常は高率に見られるが、湖の子検索センターの役割を国立療養所に持たせることが最異常は筋強直性ジストロフィーや筋萎縮性榊索硬化症にも現実的な解決策に思える。今後厚生省に働きかけを続けて実現を図ることが必要である．

も共通して見られることをワークショップにおいて発表
した．出血性肺梗塞の予防は延命につながる可能性が強ー11−

く示唆されるので、研究の迅速な対応が急務である。また脱水と梗塞の関係が問題となっているが、典型的な症例の報告がなく、現在論文作成中である。これからしなければならない仕事しては臥床と血液マーカーの関係を
非神経筋疾患患者で行うことであろう。
4．その他
約20年間にわたる論文をメドラインから抜き出しデー
タベース化した。
DMD l1305件（1963−1997）
MyD

2601件（1965−1997）

SMA

1330件（1965−1997）

ALS・

4338件（1965−1997）

著者名、論文名、雑誌名から検索可能であり、しかもこのソフトはWin血ws，MaCに共通のものを使っているので、今後の利用には便利となっている．（なお当班の班貞には中央費によって光磁気ディスクに記録して仝貞に配布した。）−12−

筋ジストロフィーにおける血液凝固線溶異常

採血時の痛み刺激が影響している可能性がある．他マーカーの異常値出現率は10〜20％程度であるが採血手技の

分担研究者

姜 進

影響の点から再現性検討が必要である． 2）凝固線溶系マ（国立療養所刀根山病院）

ーカーは動脈静脈間で有意に相関しており，末梢での凝固線溶系活性化はないと考えられる． 3）呼吸状態は凝固緒

言系活性化に影響している可能性がある． 4）肥満は凝固線

筋ジストロフィーには脳梗塞，肺梗塞などの血栓症が溶系に関連する可能性がある． 5）Ⅰし6の肝細胞刺激は合併する1−5）．96年度は慢性呼吸不全，心不全合併例を含

茄brinogen産生を促し血栓形成傾向に寄与する可能性があむ筋ジストロフィーに常に血小板披能異常，凝固線溶異る刀が，BMIとの関連は不明である．

常が存在するかi97年度は安静時と感染症など合併症時

97年度に凝固線溶系マーカーがどう変動するか6），98年度はpreclinicalstageを含む呼吸不全，心不全非合併若年患者

対象，方法に潜在的に凝固線溶異常が存在するか検討した．

1）DMD／BMD38例（18〜34歳，平均24歳，自発呼吸7例，
NPPV18例，TⅡPV13例）の安静時凝固線溶系マーカーを測

96年度

定し，UCGの可ection丘action（EF）との関連を検討した．

対象，方法

2）14例（自発呼吸5例，NⅡPV6例，TⅡPV3例）の合併症時（感対象はDMD56例（13〜37歳，平均24歳，自発呼吸11例，染症11例，急性胃拡張1例，心不全急性増悪2例）のマーカー，

MPPV23例，TⅣPV22例）．検討した血小板機能・凝固線溶

CRPを測定し安静時と比較した．検討したマーカーは系マーカーはPF4，βTG，茄brinogen，Fl＋2，ALl叫

fibrinogen，Fl＋2，AT，TAT，FDP，D−dimer，PIC，採血Ⅶfhctor，PrOteinC，FDP，D−dimer，VWE PIC，tPA−は大腿動脈で行った．

PAIIcomplex．採血は大腿動脈とtwosyringemethodにて結静脈で行い，1）異常値出現率，2）動脈静脈間での相関，3）1）38例の安静時のマーカーの平均値±SD，異常値出現

呼吸状態，4）BMI／標準BMI，5）Ⅰし6との関連を検討した．
結果率は以下の通り．Fibrinogenは331．5±75．8mg／dl，7．9％，
Fl＋20．5土0．2mmol／1，0％，AT25．8±2．4mg／dl，5．3％，

果1）各マーカーの動脈での異常値出現率は，PF478％，

m2．4±0．8m釘ml，13．2％，ⅠⅦP2．7±1．2′上かml，0％，β−TG80％，茄brinogen5％，Fl＋211％，Arl0％，mD・dimer79．8±47・2ng／ml，5．3％，PICO．7±0．2FLg／ml，44％，Ⅶfactor11％，prOteinC5％，FDP0％，D−dimer20％，

13．2％であった．EFは38．5±20．8％であった．マーカー

VWF5％，PIC51％，tPA−PAl1compIcx11％であった．

とEFの間に関連を認めなかった． 2）14例の合併症発症

2）Fibrinogen，AIlⅦfactor，prOteinC，FDP，ⅥⅥ1PIC，時のマーカーの変動は以下の通り．Fibrinogenの平均値

げA一肌Icomplexは動脈静脈間で有意に相関していた￠＝±SDは安静時336．3±73．5m少dl，発症後486．7±

0．677−0．868，m＝40−45，pく0．00ト＝0．004）． 3）ATは自発

156．1mかdl，Fl＋20．7±0．5nmol／1，0．9±1．3nmol／1，Ar

呼吸群（平均値28．6mがdl）に比LNⅡPV群（25・6m釘dl）で有25・2士3・Omg／dl，22．3土3．4m釘dl，耶汀3．6土3．6m釘ml，

意に低値であった（pく0．05）．TPPV群（26・4mかdl）は他群と13・5±22・28mg／ml，Ⅰ℃P3．3±1．4′上釘ml，9．7±1．9〝釘ml，

有意差はなかった．Fibrinogenは自発呼吸群（296・2mg／dl）

D−dimer129，8±78．8ng／ml，378．3±297．8ng／ml，PICO．8に比LNIPPV群（361．3mg／dl），TTPPV群（358．1mg／dl）で有意

士0．4J上かml，2．0±3．1〝釘mlであった．CR刑ま安静時0．4に高値であった（p＜0．05）．FDIIはNⅡPV群（2．8〟釘dり，±0．2mg／dl，発症後9．2士1．0mかdlであった．

T℡PV群（2．1′上針山）に比し自発呼吸群（4・6〝釘劇）で有意に考

察

高値であった（pく0．05）． 4）BMV標準BMIはⅦねctor，

1）安静時のマーカーの異常値の出現率は低く，心披能とPrOteinC，FDP，tPA−PAIIcomplexと弱い正の相関を示しの関連は指摘できない． 勾CRPの上昇するような合併症，た（pく0．05）．5）Ⅰし6は4例で9・5pg／ml以上の高値であった．

では一般的な急性反応として瓜brinogenは増加し血栓形成

4例のⅡ′6とマーカー間には関連を認めなかったが，BMVのリスクは上がる8）．今回の検討ではfDP変動は正常で標準BMIが1以下であった．

nbrinogen，D−dmerは上昇した2次線溶冗進を疑う所見を考察得た．長期臥床，心不全，呼吸不全は合併症時の血栓形

1）動脈での血小板機能マーカーの高い異常値出現率は，成を助長する可能性があり，筋ジストロフィー患者は安−13−

静時の凝固線番系検査で異常が認められなくても，誘因

参考文献

があれは血栓症を発症しやすい状態にあると考えられる．

1）MatsuishiT，YanOE，TerasawaK，NonakaI，IshiharaO，
YamaguchiY，OkuderaT：Basilararteryocclusioninacaseof

98年度

Duchennemusculardystrophy．伽血DcY1982；4：379−384．

対象，方法2）BillerJ，IonasescuV，Ze11wegerH，AdamsHP，SchultzDT：

国立療養所刀根山病院叩通院・入院中DMD42例PSL

Frequencyofccrebralinfarctioninpatientswithinherited

投与例9例），BMDlO例，FCMD8例，計60例（2〜19歳，平neuromusculardiseases．gm止61987；18：805−807．

均10．1歳）のCK（MM分画），血小板数，fibrinogen，FDP，

3）GaffneyJF，KingstonWJ，MetlayLA，GramiakR：Left

36例のAT，D−dmerを測定した．人工換気療法症例，ジギ

Ventricularthrombusandsystemicembolicomplicatingthe

タリス，．A仕組害剤，利尿剤いずれかの投与症例は除外しCardiomyopathyofDuchennelsmusculardystrophy．Amb

た．対照として淀川キリスト教病院げq叫小児科に通院・A七山dl989；46：1249−1252．

入院中の非神経筋疾患患児12例（男児8例，女児4例，1歳〜

4）RiggsT：CardiomyopathyandpulmonaryPmboliin

13歳，平均5．8歳）の点brinogen，Ⅰ℃Pを測定した．

tcrminalDuchcnne−smusculardystrophy．An7騰aTtJ1990；

結

3：690−693．

果C呵MM分画）は609〜26，930U／1（平均値±SD6，220±5）llanajimaR，KawaiM：Incidenceofccrebralinfarctionin

6，066），血」、枚数は15．7万〜39．0万／mm3（28．7万±5．1万），

Duchennemusculardystrophy．Masck伽1996；19：928．

fibrinogenは159．6〜426．1mg／dl（260．4±60．0），lnPは1．0

6）GrauAJ，BuggleF，HeindlS，etal：RecentInfectionasa〜73・5〟〆ml（19・7±17・7），ATは22・7〜39・2mg／dl（27・8

RiskFactorforCerebrovascularIschemia．Sttvke1995；±3．0），D−dmerは21．4〜741．0mg／ml（175・0±157・3）であ

26：373−379．

った．若年ほどCK（MM分画），FDP，D−dimerは高値であっ

7）小倉

た．対漁のfibrinogenは222．0〜558．0mg／dl（327．4土87．7），の異常．上江0仏叩〝1996；10：1051．

Ⅰ℃Pは全例10．0′上かml以下であった．FDI），D一山m叫ま血清8）WilhelmsenL，SvardsuddK，Korsan−DengtsenK，I．arsson

CK（MM分画）と有意に相関していた（FDP：r＝0．855，m＝60，

B，WclinL，TibblinG：FibrinogenasaRiskFactorfor

pく0．0001，D−dmer：r＝0．731，m＝36，pく0．0001）．

StrokeandMyocardialInfarction．Na拶JJ肋d1984；

考剛他：疾患者の病態と治療からみた凝固・線溶系

311：501−505．

察筋ジストロフィーの原因に関係なく，筋の崩壊が凝固

9）MiikeT，SuginoS，OhtaniY，TakuK，YoshiokaK：

線溶異常と関連すると考えられる．臓器異常がなく臨床

Vascularendothelialcellinjuryandplateletembolismin

症状に乏しい若年者にも凝固線溶異常は認められる．こDuchennemusculardystrophyatprcclinicalstage．JNtuTd

れが血栓症の危険因子となりうるのか，また筋ジストロ

gcJ1987；82：67−80．

フィーの臨床症状進行に関連するのかは今後の検討を要10）SuginoS，MiyatakeM，OhtaniY，YoshiokaK，MiikeT，する9・10）．

UchinoM：VascularalteratidninFuknyamatypeCOngenital

musculardystrophy．BAnDcv1991；13：77−81．
結論

心不全，呼吸不全合併症例に，常に血栓形成傾向があるわけではない．しかし合併症時に血栓症が発症しやすい可能性はある．

共同研究者

血栓症との関連は不明だが，preClinicalstageを含む若

斉藤利雄1・2，松村 剛1，3，官井一郎1，野崎園子1

年症例には潜在的に血液凝固線溶異常が存在する．

竹中まりな2，国富厚宏1，小倉 剛4（1国立療養所刀根山病院・神経内科）
P淀川キリスト教病院・小児科）
P国立精神・神経センター神経研究所・疾病研究第1郡）
ぐ国立療養所刀根山病院・内科）

ー14−

筋ジストロフィーの藁物療法
分担研究者

姜

緒を得た．

進

結 果

国立療養所刀根山病院神経内科

1）アンケート調査について

納 言

進行抑制を企図して投与された薫物では．（；Iycyr川tかHl）ySlr叩Ilれ遺伝子の発見に媚を発する過信千草の飛用的施設で伍多で．1，rcdnist）hneは6施設であった．川ycyrt）n

進歩は．摘潤朗明のみならず根治療法の道を閃くものとは郁々の病型の患者に．PrcdnisnI冊Cは三l三としてⅠ）MI）患者

期待されている．今臥動物モデルでの突放治療は措力に鮫川されていた．Ⅰ）anlrl血neは4通説．■lbllrincやCt）Uは3的になされているか．肪ジストロフィー瓜者への臨床応
用への退矧ま長いようである．したがって．根治療法か

劇査殻．Deslatin．〟11I，Vl．1三は2施設で使川されていた．

椛立されるまで薫物療法の研究も並行して突通されねばならない．

∧CE阻寒剤（19）の旦薬剤か主に使用されていた．Cl）0（6）．

われわれは筋ジストロフィーの薫物療法を研究テーマ

α−bl【）Cker（1）か小数彪殻で投与されていた．呼吸不全に対

心不全に対しては．利尿剤（22施設）．1）igilal刷艶刑（20）．
冠拡張剤（6）．β一blockcr（4）．1）cnopaminc（3）．1）opaminc（1）．

に取り上げ．96年度は本邦における薬物治療の実態調査しては．サフラジン（1施設）．レフメリン（1）か投与されての成績を．97年−98年の2年については．われわれか1991

いた．血栓や血栓準備状態にはワーファリン．アスピリ

咋lu月から乗施しているmdnisl）l【）ne（以下．PSLと略）治験の成績を報告した．

ン．ヘパリンなどが少数施設で授与されていた．
2）1 rednisolone治療成熟こついて
①短期効果

方 法

∧DLテストの総点数の推移を剛に示した．IISL投与

1）アンケート調査について哺週時に∧I）Lか維持されている患者は川名・い7名（70％）で筋ジストロフィーの進行抑制のための薬物療法．心不あり，この割合は同様のプロトコールで実施されたl∬rFfi

全の弟物療軋呼吸不全の薬物療法．その他の病態に対験の治験開始咋齢7歳代の偽薬郡の25％に比し有蕊に高かする基物療粗などについて尋ねた．アンケート調査票

ったくPく0・05）．ISLは明らかにⅠ）Ml）患者の郡動鋸能膵を筋ジストロフィーの診療経験を有する木班班且34割こ
郵送し全月から回答を得た．

解の進展を．矧澗胴ではあるか．抑制する効果を有しているといえる．

2）PSL治験について
対象はDuchcnncmusculardystrophy（以下，DMDと略）患者1咽である・l）MIjの珍断は鮪床症状．臨床経過などにより行った・4名は家族歴を有し．6名はdyslropM鷹遺伝子欠欠を示した．

40
Il
l0

21
20

門L投与開始咋齢は7歳0ヶ月〜7歳11ヶ月で，投与開始前は全例か歩行可能であった．指しは当初．体重1kgあたり1mgを悶日朝に投与されたれ歩行能を失った時点から

1●

lO
■

○

は投与長を漸減し．また患者や家族の希望で中止した．

lWI川MW】●W4lW▼tWMWII01…

川●…1211士一〇才●●針目lItt：HH日用はⅠ，S助治療効果は・∧札テスト（立っている．椅子に坐る．
椅子から立ち上がる・しゃがむ，這う．床から立ち上が

図1人DI凰克数の推移（満点は38点）

る・階段を昇る・階段を降りる．歩く．の9動作の遂行の様子を観察い〜7段階評価・総点数38点）と運動機能テス（卦長期効果ト（仰臥位から立ち上がり・●仰臥位から起き上かり，椅子

1998年9月30日現在．Ⅰ，SLの服藁を継続しているのは6からの鷹ち上がり・階段4段昇り●10m獅子．3退行の6動

名で．服薬刑問は5．2〜軋9叩．平均5．叫乙である．lSL川i

作の完遂時間を測乱徒手筋力テスト（肩関節外在．股関川風ま体重1kgあたり0．15〜仇88mg（隅l￣日に減じてい節酬い仙風膝関節別い仰凰足関節底屈・背屈の7

る・視る4名は開始から4．1〜5．8咋，平均5咋後に研減し筋郡の筋力を左右で合計）の成親から評価した．

なから1，SIJ服用を中止した．

木治験に先立ち・親権者に治験内容を充分に説明し承−15−半数の患者（実線の患者）では∧1）りま投与後3咋頃まで良好に維持されていた．2名は現在．12歳5ヶ月，13歳9ヶ月限される郡と絞徐に制限される郡に分かれる傾向かみらを数える机 平坦での自力歩行や椅子からの起立か可能

れた（図4）．扱徐に制限される郎（架線で示す患者）では∧l）Lであり．1，SL効果か長期にわたり維持されている．うち1

総点数の低下か瞳皮で．運動機能か良好に保持されてい名（12歳5ヶ月）は．階段4段昇りや背臥位からの立ち上がりる机 下肢関節可動域の制限か進行性に．著明に（20皮以も可能であり．216週時のADL点数も32点で投与前の34点上）増強していく郡（破線で示す患者）では．運動機能は急と比べても遜色なく．また血清CKも高値で推移している

激に低下し，∧DUま矩期間のうちに悪化した．

（投与前40，300→48週17，380→144週29，370→216週
15，3401U／l）．
■○◎1｝SL治療効果に影響する因子

暮0．（1）筋力▼ゝ 。 ＝一／ ＼

つ．
．
−＿

0

●暮○

を図3に示す．上下肢の筋力は級徐に低下したか．握力は

・
・
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・
＼

●▲○

若干増強した．48週時に∧DIカく良好に維持されていた患●l0者でも．長期になると下肢筋力の低下によりADlか恋化す−10

る傾向かみられた．

去さとこ：

徒手筋力テストによる筋力の推移を図2に，握力の推移

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IlZ m●暮■2
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図4 右足関節可動域の推移
Tl．0

現時点において正鵠な石膏郎象を是した患者はみられ

●0．0

ない．

ll．0

40．l

壁攣二圏

I0．0

20．0

tl．1

●．1

●Wl〜WtlWllw●■WI書W●lWl量0

結 論鱒ジストロフィーの運動機能陀宵の進行抑制にはGlycyronやrrc血isolPnCを投与する施設か多いようである．
PSIJまDMl）の運動機能陣審進展を抑制する短期効果を明

日● lH tllll● t■OIll 量目1日t的●ll】
W W W W W W W W W W W

らかに有する．PSl．効果に筋力や関節可動域か影轡するこ
図2 筋力の推移（満点70点）

とも判明した．下肢の関節可動域の制限が進行性に増強する患者では．PSlの服用にかかわらず．Al）Lは・隕期に悪化した．薬物療法と理学療法の併用か望ましいと考える．
他方，下肢の関節可動域が級徐に進行する患者では．∧1）Lは長期にわたり良好に維持されたが，筋力低下か∧Ⅰ）1．を規

lpl
l2．0

定する因子であると考えられた．副作用をもたらすこと
10．0

なく筋力増強させる炎物の開発か待たれる．
■．0

●．0

4．0

量．0

0．0

共同研先者 野崎園子．7；りト・伽．井藤利址．

匡『監茎室員

OwltWt●W●■W4■Wltw●lW t書O t●●l●1111暮1●
W

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量●○tl●
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量●lIl1−1■

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W

国都悍宏（開蛭刀根Ll＿け郁己・神経内科）
ノ松村 剛（国立精神・押紙センター
神経研究所疾病研究第・・郎）▲ltW

図3 右握力の推移

文 献1）デュシェンヌ型筋ジストロフィーの弟物療払特に副腎（2）関節可動域

皮質ホルモンについて・臨抹神経学．36：133ムー】340．

関節可動域については，．早偶に関節可動域か著明に制

1996

−16−

3年間の研究総括

斑は、アルツハイマー病では広汎に認められたのに対し、MyDではみられなかった。

松 岡 幸 彦国立療養所鈴鹿病院

以上まとめると、アルツハイマー病で特徴的に認められるNFTが、MyDでも認められることが明らかにされたが、その分布は異なっていたし、老人斑はみられな

1・筋強直性ジストロフィーに関する研究
1）筋強直性ジストロフィーの中枢神経の病理組織学的研究
筋強直性ジストロフィー（MyD）では・知能低下、精神症状など、中枢神経系の症候がみられ、画像上も脳萎縮などの所見が認められる。われわれはその病理学的背景を検索することを目的に、研究を行った。
対象は、MyD9症例（男8例、女1
例、年齢41〜65歳）で、剖検脳をB。dian
染色、Gallyas−Braak染色および抗Ta。抗体を用いた免疫染色により染色し、光学顕微鏡により観察した。
その結果、まず、神経原線維変化（NFT）は全例で認められた。最も多数認められた部位は、海馬傍回および海馬であり、そのほか、帯状臥島皮質、扁桃核、マイネルト核、異質、上丘、青斑核、中心灰白質などに認められた。小脳、オリーブ核、赤核では、NFTはみられなかった。このような分布を、NFTが出現する代表疾患であるアルツハイマー病と対比すると、アルツハイマー病では、大脳皮質、とくに前頭葉、側頭葉で広汎にみられるのに対し、MyDでは、海馬傍回、海馬、帯状回に限局していたという差違があった。また、いずれの症例でも、NFTのある部位に一致
して、Gallyas染色陽性の糸くず様構造物がみられ、一部では集合して存在していた。
さらに、NFTが存在する部の白質では、Oligodendrog］ialcoiledbody様の構造物も認められた。これらの構造物は、近年進行性
核上性麻痔などで指摘されているglial茄brillary tangleであると考えられた。老人

かった。Glia‖飢rillarytangleが認められた。
MyDの中枢神経病変は、かなり特異なものであることが示唆された。

2）筋強直性ジストロフィーにおける睡眠時呼吸障害とそれに伴う不整脈
MyDでしばしば認められる突然死の原因を究明することを目的として、MyD
8症例（男4例、女4例、年齢42〜56歳）を対象に、夜間睡眠時動脈血酸素飽和度と、心電図の連続モニタリングを行った。睡眠時ポリグラフも施行した。
その結果、1例で閉塞型睡眠時無呼吸が、6例で中枢型睡眠時無呼吸が認められた。他の1例では、REM期に一致してかなりの時間遷延する呼吸抑制がみられた。
Sa02が90％以下となる不飽和は、一晩のうちに19〜188回もみられた。−不飽和の時間が全睡眠時間に占める割合は、0．8〜
83．9％と、症例によりばらつきがあり、な
かでも閉塞性無呼吸を示した例で24．6％、遷延する呼吸抑制を認めた例で83．9％と、とくに大きかった。Sa02が50％以下にな
るような著しい不飽和も、この2例で認められた。そして、遷延する呼吸抑制がみられた1症例では、著しい不飽和の時期と一致して、ST−T変化を伴づた心室性期外収縮の頻発が認められた。
今回認められたような心室性期外収縮の頻発は、心室租動、心室細動に移行し、突然死につながりうるものと考えられた。
MyDでみられる突然死の少なくとも一部
は、このような病態による可能性が示唆さ
れた。

−17−

3）筋強直性ジストロフィーにみられる中枢神経障害の経時的臨床的検討
My D患者12例（男9例、女3例、
年齢46〜61歳）を対象に、知能検査、頭部CT所見、脳波所見を7年間にわたり追跡した。また、これらの程度と、原因遺伝
子のCTGリピートの増大の程度との関連についても検討した。
WAIS−Rによる知能検査結果では、1991年の時点では、11例中8例がIq75以下の明らかな知能低下を示した。7年間の観察で、5点以上の低下を示したのは、1例のみであった。脳波で、基礎波の徐波化
は、1991年に21例中5例で認められた。7年間の経過中、7例で増悪を認めた。頭部
CTでの側脳室の拡大は、4例で進行した。
すなわち、知能検査上の知能低下の進行がなくとも、脳波やCTなどの検査上で進行を示す症例があることが明らかとなった。
このような臨床的な進行の程度と、遺伝子におけるCTGリピートの増大の程度との間には、相関関係はみられなかった。
2．Duchenne型筋ジストロフィーにおける血清心筋トロポ二ンⅠの検討
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）
においては、■近年死因として心不全が大きな位置を占めるようになっている。今回、心筋障害マーカーとされる血清心筋卜ロボ
二ン1（TnI）を測定して、その臨床的有用性を検討した。
対象は、DMD64例で、TnIと同時に血清心筋卜ロボ二ンT（TnT）、心筋型ク
レアチンキナーゼ（CK一MB）、血鞍心房性利尿ペプチド（ANP）、脳性利尿ペプチド（BNP）も測定した。血清CK値、心胸郭比、心エコー上の左室駆出率との関連も検討した。
その結果、異常高値を示した症例の割合
は、TnIで6．3％、TnTで33．3％、CK二MBで98．4％であった。TnI値は年齢との相関はなく、10歳以下および20歳以上では全例正常範囲内であり、高値を示した4例はいずれも10歳代であった。また、TnI値
は、CK値、ANp値、BNP値、心胸郭比、
左室駆出率のいずれもと相関を認めなかった。
従来、ThTやCK−MBが心筋障害マーカ
ーとして用いられてきたが、これらは骨格筋障害の影響も受けやすいといわれている。今回TnIで、異常高値を示す症例の割合が最も小さかったこと、およびCK値との間に相関がみられなかったことは、これが骨格筋障害の影響を受けにくく、活動性の心筋障害を正確にあらわすマーカーとな
りうる可能性があることを示唆した。
3．筋ジストロフィー患者における脳血管障害の検討
筋ジストロフィー患者における脳血管障
害の合併頻度を知る目的で、当院で経験した患者の頭部CTをretrospectiveに検討した。
対象は、Duchenne型57例、ベッカー型10例、肢帯型13例、先天型6例、顔面肩甲上腕型10例、筋強直性35例の計124例である。
■その結果、明らかな脳血管障害の痕跡が認められたのは、筋強直性1例と肢帯型l例の計2例のみであった。小梗塞巣は、筋
強直性の6例をはじめ、計10例でみられた。自質の低吸収域が筋強直性の10例でみられたのが日をひいた。なお、Duchenne型の1例で、17歳時に尾状核出血の既往があったが、現在のCTでは、痕跡は認められなかった。
Retrospectiveな頭部CTの検討でみる限り、筋ジストロフィーに脳血管障害が合併する率は高くはなかった。他の研究方法を用いて、さらに検討する必要がある。

−18−

してきた。

筋ジストロフィーにおける心障害に関する研究−とくにDuchenne型筋ジストロフィー、Duchenne型女性保EfI者、筋強直性ジストロフィーの心障害について−

本研究はANP倍とBNP借を経過を追って検討したものである。生存例では、3年間でBNp債は＄pg血11程度
有意に上昇しており、本症では左心室負荷が年々増加し足立寛仁ていると推定された。心不全を呈した症例はANp債や国立療養所徳島病院内科

BNP借がいづれもl00pが山以上で、3年以内にすべて心不全死したことは、ANP借やBNP債は本症の心不全

はじめに例の予後の推定に有用であることを示唆するものであ筋ジストロブイーは骨格筋のみならず、心筋にも病変る。

がみられ、これによる心障害がしばしば死因になってい

心不全のない例でもいづれ心障害が出現するので、心る。本研究は、筋ジ云トロフィーの各病型（保因者も含不全の有無にかかわらず、ANP倍やBNp値の定期的なむ）について各々の心障害について、その病態や特徴を測定を行い、心不全状態を早期に把握し、丙倍が調べたものである。

10旬がhl以上の高度上昇前に心不全の治療を開始する
ことが望まれる。

1．Duchenne型筋ジストロフィーの心障害
我々は平成7年度の当研究報告書で血祭脳性ナトリウ

2．Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心障害

ム利尿ペプチド（BNP）借はDu血m旭型の心不全の早期

我々は平成6年度より本症の女性保因者の心障害につ発見に有用であることを報告したが、本研究（平成9年

いての研究を行い、心障害は高頻度にみられ、さらに一度）ではその後3年間の血祭BNp借を経過を追って調部の保因者は拡張型心筋症様所見を呈することを明らか

べ、その借が心不全を呈した本症患者の予後の推定に役にしたり。本研究（平成＄年度）では心エコー・ドプラ

立つか否かを検討した1㌔法を用いてその特徴を検討した。

対象は、3年間経過を追えたDuch併me型33例（12

対象は遺伝子診断等で確診したmdmne型女性保因〜32歳）とその経過中に死亡した13例（17〜31歳）

者19例（平均年齢47．1歳）である。心機能は心エコー

であり、心エコーにて心機能を評価するとともに、血簗・ドプラ法を用いて評価し、Mモード法により左室およ

ANP債と血凍BNP借の3年間の経過を検討した。

び右室の拡張末期径、左房径を測定し、左童収縮機能と3年間経過を追えた33例にはいずれも心不全症状はして左室短縮率を算出した。またBモード法を用いてなかった。血祭ANp借は5〜46p帥11（14．4±9．6）で、3

Scbillerらの方法によるwall modon hdexを算出した。

年後は5〜62pかIll（18．6±14．4）であり、3年後に有意

さらに、左室拡張機能としてパルスドプラ法を用いて左な上昇はみられなかった。これに対し血祭附債は4室流入血流の拡張早期波最大速度と心房収縮期波最大速〜5qpg血1（11．S±10・5）で、3年後には4〜93pg血1（19・4度の比（E仏）とE波減速時間を計測した。
Mモード法では、右童径の拡大は1例にみられたが、±21．4）と有意な上昇が認められた。
3年間で死亡した13例のうち、心不全を呈した4例のANp借と脚値はいずれも10坤が山以上で3年以左童拡張末期径は‡例（42％）、左房径は4例（21％）で拡張が認められた。

内にすべて心不全死した。死亡前ANp借、BNp値はそ

Wa11modonindexは、左室の全領域で平均値が1点以

れぞれ160〜490pか山、230〜1600pg血1と高値を示し、上であったが、僧坊弁・腱索レベルの後側壁が最もスコ剖検した2例での心重量も増加がみられた（340g、35qg）。

アが高く（平均1．7点）、ついで同レベルの下壁／後壁

突然死の1例も死亡前それぞれ230搾血1、2‡伽か111とや乳頭筋レベルの下側壁および下壁が高値であった。

高値を示した。その他に呼吸不全死3例、気管出血死2

左室収縮機能は、左童短縮率は8例（42％）で低下し、例、敗血症死2例、肺炎死1例があるが、経過中ANP

wallmotionindexは9例（47％）で上昇していた。また、4借、BNP倍はいづれも100pか111以下で上昇は軽度であ

例では左童全周性に壁運動が低下し、短縮率は20％未った。

満、Wallmotionindexは30点以上であった。
左室拡張機能は、打Aは4例（21％）で低下し、E波

我々はDudenne型患者の心障害の指標として血渠ANp倍が有用である2）ことや、さらに血凍BNP値は血

減速時間は10例（53％）で延長していた。

祭ANP借より鋭敏に左心障害をあらわすいことを報告−19−以上、本症保因者では左室収縮機能や拡張機能の低下

が高頻度に存在することを示した。左室壁運動の低下は全例と考えられた。

左室基部の後下壁に高頻度であり、この部位は、女性保叫Dでの心不全症状は、末期になっても症例の10％

因者の心筋障害の好発部位と考えられるが、Ducbenne

以下にしか出現しないと報告8）されている。我々の成績型患者においても障害の強い部位である。

でも、Ducbeme型に比べ、MyDでの心不全死の頻度は一部の女性保因者では拡張型心筋症様所見を呈し、心低かった。心不全の程度は、心重量が軽く、軽い成漬が機能が極度に低下していることから、本症保因者では心得られた。このことは文献報告丁）と一致した。

障害の早期発見と心不全の予防の必要があると考えられまた、MyDの呼吸不全死例に比べ、心不全死例におた。

ける心筋細胞は萎縮が目立った。これはDucbmle型とは逆の関係であった。このことより心不全の機序は両病

3．筋強直性ジストロフィーの心障青型で異なることが示唆された。すなわち、骨格筋細胞の筋強直性ジストロフィー（叫D）に稀にみられる顕性

膜関連蛋白の異常疾患と細胞質の蛋白の異常疾患とでの心不全の病因として、先ず徐脈などの刺激伝導系の異は、筋細胞の障害様式が異なることが考えれた。

常が考えられるが、心筋障害自体も存在する。平成10坤Dの不顕性の心不全例は、将来心不全死する可能年度の研究では本症にみられる心不全とmchenne型に性が存在する。心不全を早期に発見し、治療するため定みられる心不全5）とを比較検討することにより、MyD

期的な心機能の評価が必要である。

の心不全の特徴について述べた。

まとめ

対象は、叫の剖検MyD剖検6例（40〜61歳）で、死因別の内訳は心不全死例1例、呼吸不全死例5例であ本研究は、筋ジストロフィーの各病型（保因者も含む）る。そして、Ducbenne型剖検29例（13−27歳）で、について心障書の病態を明らかにし、これを心障害の早その内訳は心不全死例8例、呼吸不全死例21例である。

期発見、早期治療に役立て、本症の生命予後の延長に資するものである。

これらにおいて、心重量と心筋線維径を比較検討した。
心筋線推径については、叫D 2例（心不全死例1例、呼吸不全死例1例）とmcb6m￠型7例（心不全死例4

参考文献

例、呼吸不全死例3例）の剖検心のHE染色した組織標

1）足立克仁ら：Ducheme型筋ジストロフィーにおける本の心筋細胞をコンピューター画面上に投影し、心筋細血祭ナトリウム利尿ペプチド値による心不全の予後の胞の横断面の短径を500個測定した。さらに、入院中の推定．神経内科，49：532，199＄

叫Dll例（封〜59歳）について心機能、とくに血簸2）KawaiH，Clal‥SccrctiotlandclinicalsignincaJICCOfatTial

ANP値と血凍BNP値の3年間の経過を調べた。

n如iu血6匹pddehpa鮎ntSW地m伽lardys的p吋．
A血Neuml，47：900，1990

心不全死の頻度については叫Dでは1例（16．7％）のみであり、mC血C型では8例（27．6％）にみられた。

3）柏木飾子ら：D血kmト型筋ジストロフィーにおける心重量の比較では叫Dでは心不全準例の心重量は心機能の血簸脳性ナトリウム利尿ペプチド濃度による

亜Ogと呼吸不全死例（2餌〜340g）に比べ増加していたが、D心血enne型の心不全死例のそれは平均526．3gとさ評価．臨床神経，36：7，1996
4）A血血K・etal：pla皿alevdsofbr血na血托dc匹pdde

らに増加していた。

asindcxforcvaJuatjonofcaTdiac瓜mctioninLbmaJcgcnc

心筋線維径の比較は、叫Dでは心重量の重い心不全

C祈i耶OrDWhememu矧血‖桓加p吋．htMed，36：

死例が、心重量（2紺g）の軽い呼吸不全死例に比べ、心筋細胞の萎縮が目立った。これに対し、Du血e皿6型では497，1997

5）足立克仁ら；Du血6m6型筋ジストロフィー患者にお心重量の軽い呼吸不全死例が、心重量の重い心不全死例

ける心肥大に関する研究一臨床所見ならびに剖検所見に比べ、心筋細胞の萎縮が目立った。

による検討一．神経内科，39：616，1993

入院MyD例の心機能については、血紫ANp値の上

6）N即yenHH，￠t▲止Pa血010訂Or也ec∬diaccon血ction

昇例はみられなかったが、BNP借は11例中4例に上昇

町StCminmyotonicdystrqphy：Astudyof12cases．JAmがみられ、中でも、レスピレーターやペースメーカー例

CollC訂dio1，11：662，19gもを除いた2例は心症状はなく、BNP値の上昇の程度は

7）槍澤一夫：筋緊張性ジストロフィーの心筋病理を中心

軽く（23，39pか山）（正常18．4pg血1以下）、不顕性の心不−20−に．臨床神経，23：1082，1983

筋ジストロフィー（PMD）の遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究：遺伝相談の実際に有用な資料作り、先天性筋ジストロフィーの疫学、臨床病態と全身合併症の解明、およびステロ
イド療法の検討を中心に，3年間の研究のまとめ
班員 東京女子医大小児科 大澤真木子
1．遺伝子診断・遺伝相談の実施に際し、患者の理解を深め、研究者の倫理的配慮を促進するのに有用な資料作りと、2．先天性筋ジストロフィーの疫学、臨床病態と全身合併症の解明、3．ステロイド療法の検討を中心に研究した。項目別に報告する。
1．遺伝相談1）遺伝子診断・遺伝相談の実施に際し、患者の理解を深め、研究者の倫理的配慮を促進するのに有用な資料作り石原班員、白井班員他と共同で、平成7年3月に、PMDにおける遺伝子診断・遺伝相談ガイドブ
ックを作成した。これにより、PMDに対しよりよい遺伝相談可能な施設が増したと考えられる。しかしながら、遺伝子診断・遺伝相談の実施に降し、患者／家族からインフォームド・コンセントを得るための文書がガイドブックにはなく、一般に難解であったリ、必ずしも充分なことが述べられていないという指摘があった。また結果や病気の説明に役に立つ文書が必要との意見もあった。
そこで、平成8、9、10年度の3年間で、r状況A．初
めて筋肉の病気が疑われ、ジストロフィン検査を実施する場合」を想定し、筋ジスト田フィーの遺伝子検査についての5部一組からなるインフォー

ムド・コンセント文書（1998年版）を作成←た。
この文書は、ィ．説明書一担当医師のみなさまへ（この5部の文書の使い方に関する説明書）、
口．筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方
へ−お子さんの検査のための説明書−（これまでの診察でわかったことの説明と、遺伝子検査について説明書／同意書）、ハ．筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ、二．−遺伝子検査後の病気の説明書−（検査の結果、結果の説明の補
足，病気の説明、別添紙でその後予測される症状）、ホ．遺伝子検査を受けられたみなさまへ一
検査結果の取扱などに関する意思確認書−（検査結果の保管様式，検査結果や、残りの血液の使用について，子ども本人への結果の開示についての意思確認と、気持ちの変容への対応）、よりなる。同意書と意思確認書は、複写式で、患者家族と医師の双方で記録保持可能な様に作成されているd本文書を使用することにより、患者側は、より確実な情報を得、医師側はより倫理的配慮をすることが期待される。
この他に、r状況B 小児期発症筋ジストロフ

ィー（過去に筋生検を受けており、その情報が不十分なために病型が不明。遺伝子診断が必要な場
合Jについてのコンセントフォームも作成予定であったが、その場合には、本人の診断確定というよりも、姉妹の遺伝相談に際しての必要性というニュアンスが強く、必ずしも保護者が本人の代理人にはなり得ないという点が作成者の間で問題となり、平成9年度にその案は提出したが最終案作
成までには至らなかった。今後、状況Bの最終案
作成及び、ジストロフィン以外の個々の遺伝子に関する文書も作成する必要がある。
2）遺伝相談に際し留意すべき特殊例の存在
遺伝相談に際しては、特殊な例が存在することを知らなければ、誤った相談結果になりうる。そこで特殊例の事実を積み重ねる事は重要と考え、Emery−Dreifuss型筋ジストロフィーの症候性保因者と考えられた女児例を平成10年度報告した。
また、良性福山型先天性筋ジストロフィーの臨床像についても後述の様に報告した。
2．先天性筋ジストロフィー（CMD）の疫学、臨床
病態と全身合併症の解明
1）CMDの疫学、実態調査
平成7年3月までに、CMDの疫学調査を実施し報告してきた。平成8年度は、非福山型CMDと回答された128例の中から、知能障害を認め、歩行を獲得した12例と希な奇形を有する例にっいて検討した。前者の中には、後述の良性福山型と一致する
例の他に、10歳を越えてなお歩行可能な一群があった。後者では短指症、塾、心奇形、口唇・口蓋裂が認められたが奇形が指標になって診断が決定される例はなかった。また、メロシンの免疫組織
化学染色が実施されているのは5例のみで、同欠損症は一例もなかった。
2）良性福山型CMD（FCMD）に関する研究一歩行獲得例の臨床的検討一
FCMDは歩行獲得困難であるが、原著にも歩行獲得例が含まれている。この様な例をFCMD川／Ⅳ（良性福山型）として報告して来た。歩行可能であり、剖検で多小脳回を認めた良性FCMDの1例を平成8年度に報告した。これらの例では、1例を除き
戸円らが報告した創始者ハブ田タイプをホモで有し、FCMDである事が確認された。当院小児科の
FCMDは、1970−97年の間に129名、歩行獲得例は15例、典型例は101例、定頸も獲得しない例は13例であった。これらFCMDの創始者染色体を有する事を確認された歩行を獲得したことのある良性
FCMD例（初診時年齢は2．5か月−5歳8か月，最終診
察時年齢は7−27歳6か月）を臨床的に再検討し以下のことを明らかにし平成9年度に報告した。
1．最高運動機能は、床からの立ち上がり、階段昇−21−

降であり、2歳から10歳4か月の間に認めた。2．膝蓋腱反射消失は4歳9か月−13歳5か月、アキレス
腱反射消失は7歳4か月−10歳9か月であった。
3．妊娠・分娩経過では、帝王切開は良性例の1例のみに認め、典型例との差はなかった。4．2詩文獲得例が多く、痙攣は7割に認めた。5．知的障害を伴ったDuchenne型との鑑別が困難であり、鑑別
上は早期に認められる浅指屈筋短縮が重要である。6．頭部画像診断例では、透明中隋腔、小脳のCySteを認めた。脳病理では、3例共に小多脳回
のみで無脳回様所見はなく、gIio一meSenChymal
dysplasiaを認めた。Iamininへの免疫組織化学染色で、脳表の基底膜は一例で染色された。以上、創始者ハプロタイプをホモで有する例では経過良好な可能性が示唆された。このように、FCMD甲臨
床像が幅広い事を認識する事は、出生前診断を含
め遺伝相談上も重要である。今後、遺伝子異常との関係が、より明確にされる事が期待される。
3）福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）児の眼病変に関する病理学的薪知見．（平成9年度）
本症の眼所見は、Walker−Wa］burg症候群との関連で注目され、網膜異形成、硝子体遺残や剥離、網膜周辺部の円形病変に一致した線推膜形成の報告もある。しかし、病変の組織学的確認はない。剖検時6歳10か月のFCMD女児で眼球の病理学的検索を行った。初診時（5か月）主訴は体重増加不良とpendular型の眼坂であった。最高運動機
能はいざり這いで、上肢挙上可能であった。3語文が話せ、IQは51（6歳7か月時，TKビネー）であった。眼底では視神経乳頭の色は良好で、境界鮮明、黄斑の輪状反射は認めていたが、中心嵩反射陰性で、眼底は全体に粗造でムラムラしていたが血管の異常はない。眼病理所見では、左は小眼球で、硝子体後極に硝子体遺残物を含む血管線推性組織が塊状に認められ、網膜細嚢と異形成を伴う。部分的に網膜は剥離し、後部型、一側性一次硝子体過形成遺残と診断した。前房には異常なし。免疫組織化学的には、網膜表層にはグリア細胞増殖が認められ、抗ラミニン抗体では、免疫活性が低下していた。網膜全体を貫くミュラー細胞
同定のため抗OAT抗体で観察すると全層に亘り活性はなかった。本症の病変形成の機序として、網膜と硝子体を分けるミュラー細胞の基底膜が形成する内境界膿の異常が想定された。ミュラー細胞は胎生6過から10週にかけて出現し、網膜全体を貫き、網膜層の構築と形態維持に関与している。本症例の眼の病理所見から、硝子休腔に接し内境界膿を形成するミュラー細胞の機能不全を基盤に基底膜の脆弱性を来し網膜形成異常を生する可能性を、世界で初めて示唆したこととなる。

4）FCl−D児の合併症対策に関する研究
8．ケトン性低血糖症を示したFC】D4例の検討
FCMDでは、しばしば尿ケトン陽性となる。ケト
ン性低血糖を呈したFCMDを経験したので、肝の予備能、筋からの塘新生、耐塘能を検討し、さらに過去10年間感染症で入院したPMD40例の年齢，血糖、CK，体格との関係を検言寸した。血中インスリンの値が異常の症例はなかった。筋量低下により、アラ二ンからの糖新生と、グリコーゲンからの解塘系が働かずケトン代謝が促進されたと推測された例と、肝内での糖新生の異常が推測された例があった。年齢，血糖、CK，体格との関係の検討では、尿ケトン強陽性は、痩せの群と正常体格の群に認められた。尿ケトン、年齢、CKとの明らかな関係は認められなかった。今回の検討結果か
ら、入院例の夕から翌日早朝にかけての絶食時間は、短縮すべきであると考えられた。FCMDではケ
トーシスを起こしやすい事、インスリンは一般にケトーシスを防ぐ事、フクテンは膵臓に存在する事を考え合わせ、今後プロジェクトを組んでの全国調査を含め、さらに検討を進める必要がある。
b．平成9年度に、気道狭窄を呈した例に気管内ステント留置術を施行し一時的に在宅管理を可能とした例を報告し、その応用の可能性を紹介した。
3．ステ ロイド療法の検討
1）筋ジ■ストロフィーのステロイド療法
平成8、9、10年度と、Duchenne型14例（5−14歳）、Becker型2例（17，22歳）、顔面肩甲上腕型（3脂）、肩甲下腿型（28歳）各1例に対するプレド
ニン0．24−1．01mg／kg／2dの短期効果と効果の持続、機能障害度の進展への長期効果を検討した。
プレドニン開始10日から2週間で主観的、客観的改善が得られ、短期効果は明らかであった。効果の最長持続に関・しては、起坐所要時間に関しては33カ月以上、起立所要時間は12−18カ月であった。歩行能力喪失年齢への効果判定にはもう少し長期の観察を要する。今後至適投与量、投与方法、投与開始時期の検討が必要である。また、本剤投与による効果が認められなくなった以降に、無投与の場合に比し、筋力をより悪化させる可能性の有無の確認が必要である。全国レベルの治験が必要と思われる。
2）PMDなどの連動障害児における骨代謝の検討
本症では従来，運動減少に伴う骨租髭症の問題がいわれているが、その背景の詳細は未検討である。ステロイド療法に際しては、副作用として骨租髭症の促進が問題となる。そこで平成10年度には、ステロイド療法の骨粗餐症の副作用軽減のための基礎デターを求めるため、PICP，1CTPなどのマーカーを用い検討開始した。
−22−

DMD臨床症状の多様性とジストロウィン異常分担研究者 三池輝久
熊本大学医学部小児発達学「始めに」
1987年mlnkdらがDMD原因遺伝子（ジストロフィン＝dy）をクローニングして以来、拡張型心筋症や様々な臨床型を示すミオパチーがdy異常で起こることが報告されdy異常を示す病態を総称してジストロフイノバチーと呼ぶようになった。 私達はdyがどのような生理機能を持っているのかについて注目しその疑問を解明しようと研究を続けている。 まずその局在について詳細な検討を行いヒトの組織のシナプスを中心にdyが存在していることを確認
しdyが刺激伝導系に関わる生理機能を持つ蛋白である可能性が強いことを報告してきた。
そこで更にdyの生理機能を明確にするためにdyの発現とその制御機構を知りたいと考えdyプロモータ一缶域の解析を試みる研究を計画した。 これまでにトランスジェニックマウス￠rmous句を用いて筋型dyエクソンの上流プロ
モーター領域の解析を行い、上流900bpが
右心のみのdy発現に関わる領域であることを確認し報告した。 一方Muntoniらはdyプロ
モーター領域の異常により筋力低下はないが拡張型心筋症を示す家系を報告している。 そこで私達はDMD筋型プロモーター領域の解析を続けdy発現制御機構について検討を進めると同時にDMD症例におけるdyの異常を的確に診断する方法についても検討することにした。
「対象と方法」
1）症例におけるdy筋型プロモーター領域の検討：
まずDMD症例における筋型dyプロモーター
領域の解析を行うためにマルチプレックス（m）
PCRでdy遺伝子翻訳領域に異常を認めなかった6例を対象に、PCR法、シークエンス等を用いて肪型プロモーター領域の検討をすることにした。
2）生検筋を用いたdy遺伝子の検討：
筋生検を行った生後2カ月から16歳までの男児で免疫組織化学あるいはウェスターンプロット
でDMDと診断された130例を対象とした。

−23−

筋生検以前に遺伝子診断がなされていない症例について筋生検検体からDNAを抽出し、mPCR
で遺伝子異常のスクリーニングを行った。次にこのスクリーニングで異常が認められなかった症例について、筋生検検体よりtotdRNAを抽出し、nestedRT−PCRにてdy全odiJlg領域を最終的に10ヶ所に分けて増幅し、そのPCR産物のサイズを鹿討した。neStedPCRでサイズの異常が見られたものについては制限酵素を用いてその異常が見られる位置を確認し、全霊でどのエクソンに異常が見られるかを同定した。そして最終的には異常部位のシークエンスを確認した。
3）dy発現制御機柄に関する研究：
trmouseを用いてdy筋型エクソン1のプロモー
ター領域を上流に向かって解析を続けている。
筋型エクソン1を含むhumangenomicdoneを
YACライブラリーからPCR法によって選びだ
し、そのクローンをプラスミドにサブクローニン
グしてエクソン1上流7008bpのシークエンスを解析した。その中から骨格筋および心筋での発現に関わる既知のDNAモチーフを決定した。
dyプロモーターのdeletionmutantとイントロ
ン1をレポーター遺伝子である】acZを用いて11種類のコンストラクトを作成し、マウス骨格筋細胞由来のC2／4myobl融こリボフェクション法
によって導入し、myOtubeに分化させた後、化学発光反応により発現解析を行った。11種類のコンストラクトの中で7kbのプロモーター領域を使ったものと、エンハンサーとして7kbのイ
ントロン1を加えた2つのコンストラクトをマウスの受精卵にマイクロインジェクションしてrmouSeを作成した。 trmOuSeの発現解析にはembryo（10・54｝C＞neWbom）とadult（4週齢：脳、心、小腸、膀胱、大腿四頭筋、排腹筋）に分けてⅩ一
gal染色を用いて行った。
「結果Jl）症例におけるdy筋型プロモーター領域の検討：
mPCRで異常を認めなかったDMD6症例についての検討で、1例にプロモーター領域内の欠損、1例に広元tintron領域内の欠損、1例に丘応ti血On
内のEbox内点変異を認めた。
2）生検筋を用いたdy遺伝子の検討：
mPCRにて130例中67例（51．5％）に

欠矢を、9例（6．9％）に重複を認め、合わせて全体の58．5％に異常を認めた。
mPCRで遺伝子異常が見られなかった54例のうち、保存検体量が十分な16例を選び、tOtd
RNAを抽出してne；tdRTLPCRを行なった。1
6例中5例（31．25％）においてd）NAサイズに異常が認められた。 鱒PCRに含まれないエ
クソンの欠矢や重複は3例のみであった。 その他にはスプライシング異常によるものが2例あった。 その内の1例はi甘血n中央部に見られた変異による朗draexonであった。
3）dy発現制御機構に関する研究：
筋型エクソン1の上流7008bpの飯域には心筋・骨格筋・平滑筋に関するds−adi喝d印l孤tSとしてE−box が32ヶ所、MEF−2とTREが2ヶ所ずつ、M−CATとMboxが夫々1ヶ所ずつ見つかった。その他suencerbindingsiteが2ヶ所見つかった。
今回使用した7kbプロモーター（7p】acZ）と7kbイントロン1を繋いだトランスジーン（和一ladLⅥ）の発現が一番強く見られた。
7p−】acZtraJISgenicmiceは14ラインで3ラインに
全心室およびmbⅣ0に限っては全身の骨格筋に発現が見られた。 更に3系統のa血ltに血管平滑筋での発現を認め2ラインに小腸、膀胱平滑筋での発現を認めた。 embryoで認められた骨格筋での発現がa血11では消失するのに対し心筋での発現率はむしろ高いのが興味ある所見である。
7p−lacZ−7I transgenicmiceは8ラインで全体としては心筋全体に発現するライン（3ライン）の割
合が高くなっている。 7p−lacZマウスでは骨格筋での発現がaddtでは消失するが7placZ−7Ⅰマウスでは若干残存しているのが認められる。 またa血】tにおける血管平滑筋での発現の割合もフトlacZマウスよりも高い。
「考案」
まず症例におけるdy遺伝子の検討では将来における遺伝子治療への対応として確実な迫伝子診断を目指した研究であったが、mPCRではこれまでの報告とほぼ同様であり特に新しい知見はな
かったが、生検筋からのRNA抽出による検討ではd）NAサイズの検索でマルチプレックスPCRにて検索しえなかっ￣た遺伝子異常の約3分の1をスクリーニングすることができた。 このうち2例はスプライシングの異常であり、RNA検索の有用性を示した。 しかしながらこれらの方法を用いても確定した診断率は67％程度に留まったことになる。 更にこのCDNAを用いたPTT法やdr∝丈S叩lenSe等の技法を追加する必要があることには変わりない。 この研究の中で臼dmexonの症例はスプライシングとエクソン認識の機構を考えるうえで貴重な症例と言える。
次にdy発現機構を解析する研究では、trmOuSeの作成による筋型エクソン1上流のプロモーター
領域の解析が興味ある所見を示した。 この一連の研究ではdy筋型エクソン1上流のプロモータ一飯域の900bpで右の心筋にのみdyの発現が、見られ更に上流7kbでは全体の心筋におけるdy発現を制御しているだけでなく全身の血管や消化管平滑筋におけるdy発現をも制御していることが明らかになった。つまりdy筋型エクソン1の上流へ向かって、右心、更に左心そして平滑筋でのdy発現を制御していることが分かってきた。
恐らく骨格筋でのdy発現は更にこの上流で制御されていると思われるが、embryoにおいては骨格筋にもdy発現が認められており成熟すると消失するという経過はエンハンサーの問題であるか
あるいは別の場所に骨格筋のプロモーターが存在する可能性を残すことになった。 しかしこの領域において心筋及びそれに続く血管平滑筋でのdy発現は7kbまでのプロモーターが制御していると考えられ心筋及び平滑筋におけるdyの存在意義との関連が益々重要な問題となってきた。
さてMuntoniらはdy筋型プロモータ一飯域の異常が骨格筋の筋力低下を伴わず拡張性心筋症を引き起こした家系を報告した。 私達は6症例についてこの部位を検討し1例にプロモーター領域の欠失、1例丘応ti血Pn領域の欠失、 さらにもう1
例にirstintron内Eboxの点変異を認めたのである
が、Munloniらの報告に加え私達のhmouseの所見はdy筋型エクソン1およびイントロンの異常によりdy発現に異常がもたらされる可能性を示しておりこれら3例の退伝子所見がそのままジスト
ロフイノバチーをもたらす可能性を残している。
今後プロモータ一飯域の検討はルーチンに行われなければならないかも知れない。
夫々の研究結果は心筋や平滑筋におけるdyの欠損が重大な臨床症状をもたらす可能性があることを示していることは注目すべきであると考える。

−24−

最近DMDにおける血管内梗塞巣が話題になっているがdyとの関連はまだまだ注目されていない。
dyの生理学的機能は間だ解明されていないが平滑筋機能と血管内の梗塞巣との関連はどのように考えるのかこの点に集中した検討が為されなけ
ればならないのではないか。
「結語」
1）DMD症例の遺伝子異常を的確に診断する試
みとして生検肪組織よりtotalRNAを抽出し瓜田t。d
RT−PCR法を用いて検討したがmpcRに加えてトータルで診断率は67％に留まった。この有用性は確認できたものの従来から指摘されている
七おり残りの症例についてはPTTあるいはシー
クエンスが追加使用されなければならないであろう。
2）dyの発現制御機構についてdy筋型エクソ
ン1の上流プロモーター領域は重要な部位であることが確認された。その900bp上流では右心、7kb上流では全心筋および平滑筋のdy発現を制御している。dy遺伝子翻訳部位の異常が見られない症例においてdy筋型エクソン1上流のプロモーター領域及びイントロン領域の解析は重要な意味があると考えられる。
研究協力者
木村重美・池澤 誠、吉岡 毅、後藤雄一、埜中
征哉、山村研一
参考文献
M血鵬RNB唱JM出刃無辺1喝1邦R∝痩P〟止NmD血3劇1劉1邦」
施mmS・，dd・n画蝕刑血馳凱罰昭喝1軌
鮎刑場d血B血lDⅣ：独1各1喝1朔
伽叫dd・Nlmm∝Ⅰ漉α帥m触》−25−

筋強直性ジストロフィーにおける突然死に関する研究
分担研究者 橋本和季 （国立療養所道北病院）
緒言
筋強直性ジストロフィー（以下的心と略）の死亡
原因は松岡ら1）の報告によると呼吸器感染症・呼吸不全が6割近くを占め、不整脈・心不全、突然死がそれぞれ1割となっている。突然死の中には不整脈、伝導障害のほかにもいろいろなものが含まれているものと考えられ、その病態を明らかにすることで延命が図られQOLの向上に寄与すると思われる。
そこで、呼吸、循環系に注目しその異常を明らかにすることを目的に研究を行った。
方法
呼吸器系に関しては呼吸中枢から横隔膜にいたるまでの経路につきどこに異常があるかを明らかにするため、生理学的に横隔膜誘発電位の測定を、病理学的に
00n叩頭止chdu由mbody（以下EIBと略）の脳内分布、脳幹神経核の神経細胞数の検討を行った。
循環器系に関しては、MyDにおける血液凝固線溶系異常が存在するかどうか、存在するとすれI萬幾能レへ寸ルが低下することにより異常が生じてくるのかを明らかにするため凝固系と線溶系のマーカーを、肢休型筋
ジストロフィーおよび脊髄′川脳変性症と比較するとともに恥Dを歩行可能群と車椅子群にわけて比較検討した。さらに、この異常が臨床症状とどう結びつくのか脳梗塞を発症した症例につきその特徴を検討した。
．また、最終年度では心不全の病態を把握する目的で拡張型心不全ハムスターを用いて、介在板の変化につき経時的に超微細構造を観察した。
結果
呼吸器系の検討
1．横隔膜誘発電位
横隔膜神経伝導速度の測定では、M河）患者で平均潜時は右6．76±0．8血、左6．90±0．86msecであり、平均振幅は右189．9±94．7〃Ⅴ、左145．6±65．1〃Ⅴだった。正常コントロールと比較してむく0．05）明らかに
平均振幅が低下していた。動脈血採血では平均PC02は48．5±3．OmmHg、平均P02は67．3±10．3mmHgと高炭酸ガ欠血症と低酸素血症を認めた。胸部Ⅹpでは吸気と呼気時で半肋間から一肋間程の樹糊臭の動きをしめした。
スパイロメトリーでは平均％VCは64．1±13．9％、
平均mEVl．0％は86．5±11．9％と拘束性換気障害を呈していた。
呼吸機能検査の各パラメーターと横隔神経電気生

理検査パラメーターでの相関の検討では％VC とPCO2（F−0．73、P＜0．01），PC02と潜時（l旬．65、
p＜0．01），左横隔神経潜時と振幅（F−0．49、p＜0．05）で有意な相関を示した。
EⅡさ・の脳内分布
対象となったm例全例について脳病理標本を検討した結果、祝床核の神経細胞質内に、卵円形でeosin
好性のEIBが認められた。この封入体は、通常1個の中枢神経細胞質内に1個存在していた。ハローを伴ったEIBも少数ながら散見された。EIBの分布は、祝床
核によって差異が認められた。特に祝床Ⅲ核に出現板
度が高く、かつ全例に常に存在した。EIBは少数ながら他の核にも存在した。しかし、症例1と症例2の前核群には認められなかった。
祝床核 hypersomnia
前核群 ml核症例1（48歳） −＋＋症例2（60歳） −＋＋症例3（50歳） ＋＋＋＋
症例4（70歳） ＋＋＋＋＋（表1）視床核内EIB分布とhypersomniaとの関連性
一方、祝床核内EIB分布とhypersonniaとの関連性について表1に示九前核群、DM核について、十および＋＋は、それぞれ、5視野以上にEIBが1個以上、1から4視野に1個以上とし、hypersonniaの程度は、刺激に対して覚醒しある程度活動的な場合を＋、非活動的な場合を＋＋とした。4症例全例とも、EIBはDM核に存在し、その出現数が多い症例4でhypersonmiaの程度が強い傾向を認めた。
2．脳幹神経核の検討
一対象となった叫D患者5例全例について脳病理標本を検討した結果を表2に示す。
疑核 孤束核 背側核 も沖 e指Om 血a
症例 1 （48 歳） 930
26＋
症例 2 （6 0 歳） 53128＋
症例 3 （50 歳） 51626＋
症例 4 （70 歳） 52443＋＋
症例 5 （62 歳） 229
35＋＋
症例 6 （76 歳） 1116
33
￠on 血 1）
表 2 脳幹神経核の細胞数 とh yp e指0mi a の関係
疑核において、00n吐血である症例6と比較し、症例
5では2個と低下しており、かっも沖e指Omdaが強い症例だった。しかし、孤束核および迷走神経背側核内の神経細胞数は、00nhdと比較して明らかな減少を認めず、蜘ersom血aとも相関しなかった。また、症例5の疑核と孤束核内に軽度が0品が認められた−26−

循環器系の検討
1．血液凝固線溶系の検討

神経細胞の減少を報告しているが、脳幹の神経核は比較的縦に長く存在する核群なので、その数については慎重に検討を加えなければならず、連続切片での同定が必要と思われる。

各項目について異常出現率を叫心群と疾患コントロール群で比較してみるとT斑Fは叫D群とLGD群
で、D−dimerはMP群で高い傾向にあった。PICは異常出現率に差がなかったが、平均値の差で比較してみるとMyD群とLGD群でSCD群より有意に高値を示した。

凝固線溶系の検討では他の疾患群と比較し叫Dの方がHC，TArが高い傾向にあり、叫D群の中で独歩群と車椅子群を比較すると車椅子群の方がD一曲mer
有意に高く、1悲rも高い傾向が認められたことから、病期の進展に伴い凝固線溶系の異常が強くなることが示唆される。このことは車椅子群で血管系アクシデン

叫Dで独歩群と車椅子群を比較すると、D一心mer
のみ車椅子群で有意に異常出現率が高かった。mrも有意差は出ないものの車椅子群で高い傾向（67％、独歩群25％）にあった。LGD群は5名すべて車椅子レ
ベ／レだがD一曲merが異常高値になる例はないことから、叫心では機能レベルの低下に伴って血液凝固線
溶系の異常が出てくることが示唆される。
2．叫Dにおける脳梗塞

トが起こりやすくなることが予想され、注意を要すると考えられた。
しかし、脳梗塞を発症した患者をreb℃印eCdveに検討してみると、4例中3例で独歩可能な時期に発症しており、凝固線溶系の異常と相反する結果だった。この原4症例をまとめると、発症年齢が比較的若く、4例中3例が独歩可能だった。心電図所見では、2例が1度AVブロックで2例が心房細動だった。他の危険因子としては2例に糖尿病を認めた。発症時に全例意識障害を伴っている点が特徴的である。2例は画像上中大脳動脈の広範な梗塞巣があり塞栓と考えられたが、他はbdmne領域の梗塞だった。
3．拡張型心筋症ハムスターにおける介在板の検討
肥大前期では、介在板は心筋症群、対照群とも
hbr血如donの形成はまだ十分には認められなかった。朋巴大期になると、対照群でhbr血由は血nの凹凸が発達してくるが、心筋症群では介在板の走行は、
直線的でhbr血かdonの発達はほとんど認められなかった。心不全期では、対照群ではさらにhbr血由bdonが深く発達しているが、心筋症群では、血br血かdonは浅く、形成が十分には認められなかった。心不全末期では、心筋症群は対照群と比較してやはり出血鴨池血nの発達が不良だった。さらに、心筋症群ではhbr血由b血nの凸部分の電子密度が低く、介在板直下で、介在板と心筋繊維が断裂している所見を認めた。

因としては、MyDにおいて独歩可能な時期から凝固線
溶系の異常が認められるほかに、MyDでは血圧が低く4）、
日内変動は独歩群のほうが大きい5）ことから、動脈硬化を基盤にbdmne肋ionが起こりやすい背景が歩行可能群に存在するものと推察される。今後予防をどうするかが問題と思われる。
心筋症ハムスターでは介在板が負荷に対する適応不全を生じ心不全に進行すると考えられた。筋ジストロフィ
ーにおける心不全という観点から、病態の把握、治療の効果など実験動物として有用と思われる。
文献1）松岡幸彦：わが国の筋緊張性ジストロフィーの予後、死因．平成6・7年度厚生省精神・神経疾患研究委託
費筋ジストロフィーの臨床・疫学および遺伝相談に関する研究研究報告書，1996，plO52）井後雅之：筋緊張性ジストロフィー進行例における呼吸機能障害の経年的検討．臨床神経 33：845−糾9，19933）OnoS，etal．：Myotonicdystrqphywithdvedar
hypoven也ationand hypersomia：a

血C叩a血do由血shdyJNeWdSd，128：225−231，
考察

1995

呼吸器系の検討では、％VCが減少するとPC02が上昇するという以前2）の報告を確認できた。また、横の坂井英一ら：筋緊張性ジストロフィーにおける血圧の日内変動．筋ジストロフィーの臨床病鰻と遺伝及び疫学に関する研究 平成2、年度研究報告書120−

隔膜誘発電位で潜時が延長するほどPC02が高く、潜一時が延長するほどする振幅も低下する結果が得られた
ことから、横隔膜自体の変性のばかに横隔神経の障害が起こっていることが推察された。
Hype指0miaと神経病理との検討では、祝床ⅡM
核にEIBが多い症例ほども沖emm血aが強い傾向が

122，1991

5）坂井英一ら：筋緊張性ジストロフィーにおける血圧の日内変動一第2報一筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成3年度研究報告書
199−200，1992

あり、脳幹神経核では疑核の神経細胞数が少ない症例
ほども沖耶Om血が強い傾向が認められた脳幹神経核についてはOnoら3）が背側経線核、上中心核の−27−

筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究（筋ジス研究第3班）−3年間のまとめ−
分担研究者 石川幸辰
国立療養所八雲病院小児科
はじめに
当研究班における私共のプロジェクト研究は、「Duchanne筋ジストロフィーの迅速な遺伝子変異解析法及び遺伝相談を含む包括医療システム」であるが、過去3年間の演題数は、遺伝子診断
・出生前診断（3）、心肺不全（2）、疫学・デー
タベース（2）、画像診断（1）、筋強直性ジスト
ロフイ丁（1）、凝固異常（1）の計10題であり、遺伝子診断を中心に多岐にわたっている。以下、各プロジェクトおける研究成果について報告し、合わせて今後の課題についても述べる。

【遺伝子診断・出生南診断】
DuchennC型筋ジストロフィー（DMD）におけるジス
トロフィン遺伝子変異は、本邦では40〜50％に欠失、5〜10％に重複によることが確認されている。
残り30〜45％が点変異、微少変異と考えられる。しかし、ジストロフィン遺伝子は、ゲノムDNAで
2．5Mb、CDNAで14kb、79個のexonより成る巨大遺伝子であるため、点変異、微少変異の同定は容易ではない。Robertsらのグループは、DMD点変異の多くがpremature translationalterminationである点に着日し、invitrotranscription，invitrotranslationによ り容易にこの変異を同定可能な Protein
TruncationTest（PTT） を報告した。私共は、ジスト
ロフィン遺伝子のnon−radioactive PTr法を確立 し た。過去 3 年 間 で、RT−PCR／non−radioactivePTTにて、3例のnovel mutation（exon20単独欠失、de13，443G、de16．132A）を同定した。網膜の外網状層には、427kDaのful1−
1ength dystrophinの他に、isoformとしてDp71、Dp260が存在しており、eXOn 23にnonsense
mutationのあるmdxmouseではElectro−Retinogram（ERG）のb波振幅は正常に対し、intron65に点変異のあるmdxC▼3mouseではnegative ERGを呈し、Dp260のfirstexonはexon30の上流より13アミノ酸残基の新たなN末端を有しているム この事実と私共が行ったERG所見の結果より、ヒトでもexon30近辺にDp260のfirstexonが存在すると推定され、ERG
所見より、dystrophin遺伝子変異部位が前半1／3
か後半2／3か推測可能であり、これにより、PTT
およびシークエンスがより迅速、効率よくなると考えられた。最後に問題点として、末梢リンパ球では、ジストロフィン遺伝子の発現が極めて少なく、このため、RT−PCRが困姓であった症例が多数存在した。また、Splicingパターンが骨格筋、心筋で異なる症例も経験した。このため、確実に遺伝子解析するためには、生検骨格筋で行なう必要がある。生検筋は有限であるため、私共は、筋細胞の初代培養系を確立した。PTTは、煩雑ではあるが確実にpremature translationalterminationは検出可能であるが、missensemutationの検出は困難である。現在、1．5kbのcDNA断片での点変異をより容易に検出可能な系を確立中である。
【心肺不全】
当院では、Duchenne型筋ジストロフィーの拡張型心筋症に対し、従来のジギタリス製剤、利尿剤に加え、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、βブロッカー療法を行ってきた。また、肺胞低換気に伴う呼吸不全に対し、マウスピース／鼻マ
スクによる問欠的陽庄人工呼吸（M／NIPPV）
が、従来の気管切開によるTIPPV療法や、体外式陰庄人工呼吸（CR）に変わって行われている。その長期成続について報告した。
（心不全）拡張型心筋症に伴う慢性心不全12例（
1997年10月1日現在の年令16才5カ月〜28才2カ
月、平均19才0カ月）のうち、死亡は3例であった。
死亡例の治療期間は23、30、44カ月であった．。1例
は呼吸不全合併例であったが、2例は呼吸不全を合併していなかった。また、心エコーでの左室拡張末期径の安定、心房性Na利尿ペプチド（HANP）、脳性Na利尿ペプチド（BNP）、血祭ノルエビネプリン（PNE）が生存例で維持されている傾向があった。
心不全に対するACE阻害剤とβブロッカー療法におけるKaplAn−Meier生存曲線では、最長治療期間62カ
月、中間値31カ月、1年生存率100％、3年生存率
77．8％、5年生存率66．2％であった。
（呼吸不全）M／NIPPV療法30例で、死亡は1例
で、28才2カ月で、DCM合併し、CRを1年5カ月間−28−

行った後、NIPPVを38カ月間行った例であった。気管切開に移行した例はゼロであった。呼吸不全に対するM／NIPPV療法（1997年10月1日現在の年令16
才5カ月〜28才2カ月、平均19才0カ月）におけるKaplan−Meier生存曲線では、最長治療期間70カ月、中間値37カ月、1年生存率100％、3年生存率100％、5年生存率92．9％であった。従来のTIPPV療法
29例のKaplan−Meier生存曲線における5年生存率
55．2％に比べても、改善していた。心肺不全の管理は、直接生命予後に関わり、その適切な維持は、患者のQOLのために重要な課題であると考えられた。
【疫学・データベース】
平成4年度に引き続き平成8年度に北海道におけるDMDの疫学調査を行ない比較検討した。その結果、発生率の低下（18．18→18．08）、有病率の上昇（2・73→3．05）が今回明らかになった。遺伝子解析による保因者診断が未だ息児姉妹の11．8％、出生前診断が全家系の数％である現実を考慮すると、この結果は、男児出生数の減少、近年の積極的な心肺不全管理の効果が影響している思われた。今後、保因者の可能性のあるDMD息児の姉妹の年齢構成より、入院息児の姉妹では、保因者診断さらに、出生前診断が、外来患児の母では出生前診断のニーズが高まることが推測された。
当院のおけるDMD患者の脊柱変形と呼吸機能の関係について調査した。側等変形を認めた32例を小田らの分類でを用いて分類すると、typelは6例（19％）、type2は19例（59％）、type3は7例（22％）
であり、typel及び2は早期にVC−plateauに達し、その値も低値である傾向が見られた。1台歳時のC。bb
角、後攣角、肺活量及び歩行不能年齢の4項目の多変量解析にて側琴の進行が75％の確率で予測可能であった。
【画像診断】DMD患者6例に対し1）心エコー、2）心プールシ
ンチグラム、）99皿Tc−Tetrofosmin（心筋血流イメー
ジング、以下T）、123Ⅰ−BMIPP（心筋脂肪酸代謝イ
メージング，以下B）及び123Ⅰ−MIBG（交感神経イ
メージング、以下M）による心筋SPECT法を施行した。結論として、（1）LVEFの低下や99mTc−
Tetrofosminの集積低下がなくとも123Ⅰ−BMIPPの集積に異常がみられる例がある。これより本症における心筋障害は心筋血流障害よりも心筋脂肪酸代謝が先行する可能性がある。（2）Mの集積低下はT、Bよりも広範囲でより強く認められる傾向があった。また、TやBの集積に異常のない時にわずかではあるがMの集積低下がみられた。これより本症では心筋血流障害や心筋脂肪酸代謝障害に先行して交感神経機能の障害が存在している可能性がある。（3）心臓核医学的検査は本症の心筋障害の早期発見や病態の解明に有用であった。
【筋強直牲ジストロフィー（DM）】
DMでは時に突然死する症例が報告されている。
私共も平成9年度にその1例を経験した。体表面加算平均心電図によって記録される心室遅延電位（
latepotential：LP）は虚血性心疾患の心室性不整脱による突然死の予知に有用である可能性が報告されている。当院での先天性DM患者8名で体表面加算平均心電図にてf−QRSduration、RMS40、LAS40の3つのパラメーターを検討し、遅延電位の有無を判定した。遅延電位陽性2例、偽陽性5例、陰性1
例と高率に心室遅延電位の陽性及び偽陽性を認めた。LP陽性例では、心エコー、心筋シンチグラムに反映されるような器質的痺息は認めなかった。LP
の異常が、突然死の予知などに有用であるか否かな
どその臨床的意義については経時的に検討する必要がある。
【凝周異常】
GlycoproteinIV（CD36）は、血小板、単球、血管
内皮、乳腺上皮に発現している88kDaの膜糖蛋白である。DMD84例（8−43才）、筋強直性ジストロフ
ィー（MyD）7例（14−54才）、福山型先天性筋ジス
トロフィー（FCMD）6例（15−24才）、脊髄性筋萎縮症（SMA）5例（13−44才）において、末梢血の血小板と単球のCD36活性を測定した。病態で変動が見られ易い単球のCD36活性はこ DMD、MyD、
FCMD、SMAで有意差は無いが、むしろ病態による変動が少ない血小坂のCD36活性が、DMD、MyDにおいて、SMAに比べて有意に低下していた（p＜0・02）oDMDの拡張型心筋症にタイプⅠⅠ欠損症が争いかどうかは、症例数を増やして検討していきたい。CD36活性低下が多い日本人DMDでは、脊柱側攣手術時などに問題となる筋ジストロフィーの凝固障害について診断・治療を行う上で、日本人に多いCD36活性低下を考慮する必要がある。

−29−

DucbennC型筋ジストロフィーの外科的治療に関する研究
国立療養所岩木病院整形外科
岩谷 道生 大竹 進 山田 史朗
当施設においては平成8−10年度において主に筋ジス
トロフィー患者に対する外科的治療に関して報告した。
内容は「DudennC型筋ジストロフィーの脊柱変形に対する外科的治療に関する研究」、「神経筋疾患に対する気管切開術一問題点と対策−」、「DuchennC型筋ジス卜占フィーの下肢手術の経験」の3題である。整形外科の立場として筋ジストロフィーにおける脊柱変形た。1年間で100度以上も進行した例があった。死亡例は8例であったが、1985年以前に死亡した死亡時年齢は平均15．5歳であった。一方、呼吸管理が行われるようになった1986年以降は刀．3歳と7．3年も生存期間がのびていた。1985年以前には、側智の進行中に若年で死亡した例もあった。
次に、急激な進行が止まりプラトーになるまで観察でき、そのプラトーが60度を越えた例は14例あった。
最終Cobb角と40から60度までの進行度（20度／期間）、
さらに60度を越えた年齢についての相関を求めた。
最終Cobb角と進行度には、有意の相関がみられ（F心．69，p＜0．01）、60度に達した年齢と進行度にも負の相関が見られたくFO．75，p＜0．01）。40度からめに関する増琴因子と運動機能温存手術の可能性について検討した。また、従来より多く行われてきた気管切 度までの進行の早い例ほど、また60度に連した年齢が若いほど高度の側郡こなることが予想された。14例の開について見直し、脊柱変形がその障害になることも40度から60度への進行は2．4カ月から5年であった。2年示唆した。以下、各論を述べる。
＜Ehdmne型筋ジストロフィーの脊柱変形に対する 以内に進行したものは10例ありそのうち8例は90度以上に進行していた。60度に連した推定年齢は、平均12．9
外科的治療＞
mcbemC型筋ジストロフィー（以下DMDと略）では 歳（10．6歳から15．3歳）で、％vcは平均51％であった
多くの例で脊柱変形を合併し、末期になると生命予後 ことから10歳からは頻回に側琴をチェックし、40度かにも影響するため、古くから外科的治療法が検討され ら60度へ2年以内に進行したものは手術適応と考えられた。
てきた。特発性側智症に対する治療の手術手技、考察
hstnlmentの進歩により、欧米においてはDMDの脊柱
DMDの脊柱変形の問題点として坐位バランス、肋変形に対し、早期から手術が行われるようになってき
骨弓と腸骨の接触・坐圧の問題、呼吸機能・生命予後ている。しかし、手術の以dsionm止ingに際しては、いくつかの問題があり脊柱変形の自然経過を明らかに への影響など多岐にわたる。1992年Gdぉkoは手術により肺活量の低下を防ぎ、生存率も改善したと報告し早し進行予測を試み、さらに高度進行群では、呼吸機能期手術を勧めている。
も調査した。
1995年mpodGとRi血餌Yは神経筋疾患に対する方法
1980−1996年まで岩木病院を受診したDMD65例の h甲法でのmdの切損が30％に見られていることから、
うち40度以上の側智を合併した27例を対象にした。65 独自にmcbemeinstmmentalionを開発し17例に使用し良例中死亡例は22例で、このうちの8例で40度以上の側智 好な結果であったと報告している。これまでの報告は30度から40度での早期手術を勧めているが、今回の調が見られた。生存例は43例で19例で側管が見られた。
27例の経過観察期間は、3年から17年、平均10．6年、最 査で明らかになったように40度でも進行しない例があ終観察時年齢は12歳から29歳、平均20歳で全例歩行不 ることから、60度前後で手術を選択することが望まし能であった。坐位にて全脊柱のⅩ線撮影を行い側琴は いと考えられた。
＜神経筋疾患に対する気管切開術＞
Cobb法、前後琴はmod丘dkypbotici血Xで評価し、側気管切開術は救急の医療現場で行われることが多く、度を超えた年齢を推定したほか、50度、60度と各琴曲を超えた年齢も推定した。呼吸機能は肺活量と身長の 神経、筋疾患に対しても、マイナスのイメージが強かった。しかし、最近は、dS血ilityに対する一方法として代りにam甲anからもとめた朝市活畳を調査した○
気管切開が位置付けられ、QOLの向上に役立つように
結果
側管は40度から最高152度であった。側琴の進行は40 なってきている。
方法
度を越えてもあまり進行しない例と、短期間に急激に1980年から19卯年の間に岩木病院で神経筋疾患に対進行する例があった。40度を越えた推定年齢は平均して行われた気管切開50例について検討した。対象は13．8歳、60度を越えた年齢は平均14．1歳で、多くはgmⅥ几hSpudに一致して進行していた。mOdi丘dkypbotic 筋疾患32例、Au3例、SMA2例、脳性マヒ10例、その他3例で、筋疾患の内訳は、DMD15例，MyD8例，in血xは●18．2から＋38、平均＋4．1で、いままで報告されたような側智と後考との関係は認められなかった。
CMD3例，その他6例であった。合併症の種類と数、合併症対策と効果などについて調査し、疾患別、年代別
100度を越えたのは6例で、全例SingleαⅣ亡であった。
にも検討した。
越えたときの年齢は13．5から20歳、平均15．5歳であっ−30−

気管切開の方法は病棟にて意識下に経口的、あるいは繹鼻的に気管内挿管したあと、人工呼吸器を装着し、呼吸不全状態の改善につとめる。その後手術室にて局所麻酔下に、バイポーラ丁コアグレークーを用い、気管切開術をおこなった。1983年ま■では、金属製の気管切開チューブや、カフ無しのチューブを用いたり、気管切開後人工呼吸器を用いない例もあった。最近は、カフ付のチューブを用い、術後は従量式の人工呼吸器を用い、1回換気量を多めにしたhigb volume
ventilationをおこなっている。
結果
気管切開後の経過期間は、死亡例32例では1日から最長7年11カ月であった。生存例は18例で、192日から最長SMAの14年であった。DMDの最長は12年、MyDの最長は10年5カ月、10年以上生存していているのは5例であった。
生存率について、脳性マヒ群と神経筋疾患群に分けて検討した。さらに神経筋疾患群は1983年までは、従圧式人工呼吸器が使用していたが、1984年以後は従量式に変更したので、年代別に、馳p血−Mcierの生存曲線をもとめた。いずれの群間においても有意差はなかったが、19糾年以後気管切開した群が長期生存できるよ
うになってきている。
気管切開後の合併症は、気管無名動脈癖が2例あり、2例ともこれが原因で死亡した。気管切開孔周囲の肉芽形成による狭窄が5例に見られ、再手術が行われた。胸
椎の前習変形による気管狭窄が2例に見られ、1例は手術により改善し、1例は経過観察中である。
肉芽形成による狭窄については5例で再手術が行われた。再手術は全身麻酔で行い、気管切開孔の形成を頭側に広げて行うが、肉芽からの出血が多いため、止血操作を十分に行い、気管内に落ちないようにすることが重要である。初回の気管切開を第2−3気管軟骨間でH型に切開し、頭側、尾側に気管壁を翻転し、側方も含めて気管壁と皮膚を縫合することで、狭窄は予防できる。再手術を要したのは、これらの手術手技を行っていない年代の例であった。
考察
気管切開チュ」ブの選択については、カフの形および容量、内筒の有無、チューブの長さ、声が出せるか、口腔内からの唾液を吸引するためラインがあるかないかなど、いろいろな状況に合わせて選択する必要がある。気管切開での長期生存例が増えるにともない、インフォームドコンセントも変化してきた。以前は病状が悪化した時に気管切開について説明されたが、最近．
では病状の安定している時から説明するようになった。
呼吸管理の進歩こともなってmdeme型筋ジストロフィー
では長期生存例が増え、脊柱変形も高度になってきている。脊柱変形に伴う気管狭窄を予防するためには変形の矯正治療も重要となる。

＜Ehcbenne型筋ジストロフィーの下肢手術の経験
一Glorion一閃deau変法の3例−＞
歩行可能であったmcbenne型筋ジストロフィー3例
に対し、患者の歩行能力の維持、立位バランス・拘綿の改善を目的にRi血Ⅲが報告した下肢の筋膜切除手術を3例に行った。渉猟された範囲では本邦では初めて報告する。短期ではあるが良好な結果が得られた。
DudemC型筋ジストロフィー男児3例を対象にした。
手術時年齢は6歳5カ月、7歳11カ月、9歳3カ月で、術後経過観察期間は12カ月が1例、9カ月が2例であった。術前の機能障害度はStageⅡが1例、StageⅣが2例であった○また拘緒の評価としてDandingIjglestとした。
原法をMod均し早期立位歩行訓練開始を確実にする
ためmp

鮎裏0皿

00ntmdu托托Ieぉらし如eml

仙igb

ODntmdu托托Iea56のみを行った。後療法はギプス固定や特別な装具を使わず、翌日から全荷重での立位訓練、2日目から歩行訓練を開始した。
術中所見では年齢が高くなり、症状が進行している
ほど四頭筋、特に外側広筋と大殿筋の変性が筋肉の色調でも明らかであった。またmの外側広筋への圧迫を強く認めた。
術後股関節の外転拘緒、立位での腰椎の前智と骨盤の前傾、足関節の拘給が改善した。最初の家族に感想を尋ねたところ、気になる点もあるがやって良かったと話してくれており、他の患者に手術について肯定的な情報を提供してくれている考察
本法はヨーロッパ各国では長期の報告もなされている。Mamrは否定的な結果を、Gmnata3は拘緒の改善には効果的だが、歩行能力については著明な改善は望めないと報告している。しかし多くは有効であると報告している。我々もStageⅣからStageVへの期間が平均8か月であることを考えると、この期間を延長してもStageの進行を認めなかったことから下肢機能の維持には有効と考えている。
問題点として、Ri血u の推奨する適応は症例3の様な初期の症例である。そのため同意が得られにくいことがある。我々は家族に論文の和訳を渡し、手術、麻酔の危険性、日本では初めてであることを説明し手術を行った。さらに患者の家族に手術の感想を家族間で話し合ってもらうことも行った。手術の劇が大きく、3例ともケロイド状になることは皮下トンネルを作るな
ど改善を要する。また歩行時期が延長する事による心筋への影響と生命予後についての報告は今のところない。
以上が概要であるが、脊柱変形については実隙の手術治療例の評価、検討、また気管狭窄例の調査と対策の確立、下肢手術例についてはさらなる経過観察での有用性の評価を行っていく必要があると考える。

−31−

した。誤喋の有無は、透視下に水溶性造影剤を囁下させ、筋ジス研究第3班（石原班）分担研究
平成8〜10年度実績報告書∵烏

造影剤が声門を越え気管に流入するか否かで判定した。
【結果および結論】
1．各音響八〇ラメーターを、町Dと①健常者、②ミオにアのない他

木村 康徳
国立療養所道川病院の神経筋疾患との間でそれぞれ比較（平均値の差の検定）
したが、Fo以外の全ての八〇ラメーターで有意差を認めなかった。
2．町D患者において各音響八〇ラメづ−と誤喋の有無などのt初年度は「筋緊張性ジストロフィー患者の音声解析」

各臨床データとの相関を検定したが、Foと性（Pく0．05）身長（Pく0．1）、NNEaと肺活量（Pく0．1）の問に相関を認めた以外を、、2・3年度は「筋ジストロフィーにおける血栓形成機序」・に関する研究をおこなった。
後者では「川ンビyup−regulation仮説」を提唱し、それは全く相関を認めなかった。誤喋の有無と各音響八〇ラメータ
ー問にも相関を認めなかった。

から導き出される問題点の検討をおこなったが、最も大3．同疾患での構音障害は、共鳴腔としての声道の動き

きな成果は、Ducheme型筋シ●スト田イ一息者の血液中で、平の障害により生じていると考えられ、喉頭音レベルでは

滑筋の増殖を促進する物質が増加していることを証明し関与していないか、その関与が軽微である可能性が高い。

得たことである。

【考案】

音声解析では、筋緊張性シ○ストⅣイーでは喉頭音の異常は軽微で、共鳴腔すなわち声道（咽頭・口腔・舌・口唇）の声の3要素は、①エネ肪〇一＝呼気、②音源＝喉頭（声帯）＝リード、③共鳴腔＝声道（咽頭・口腔・舌・口唇）＝共鳴

運動障害の方に構音障害の原因があると推定された。

管、である（リード・共鳴管は発声をクラリネッ‖こ例えた場合）。

1．筋緊張性ジストロフィー患者の音声解析
筋緊張性シ○スト田イー（町D）での囁下障害・構音障害などの咽喉頭筋の障害に由来する症状は、その原因として筋力低下のみならずミ才にアも関与している可能性がある。
今回音声の音響解析おこなった目的は、①得られた音

HyDの場合、上記3要素の全てに、筋力低下・ミかこアが障害の原因として関わってくる。声の音響解析で定量評価できるのは②喉頭音のみであり、③はフォルマントとして八〇ターン解析ができるのみで定量的な評価はできない。
当初の予想に反し、HyD患者の喉頭音の八〇ラメーターは健常人と差がなかった。日常会話で構音障害が著しく、不明

響八〇ラメづLを健常人や他のミかこアのない神経筋疾患患者と瞭で、子音の誤り・脱落を頻回に認める患者でも、持続母音の発声では聴盛上健常人と同様のきれいな発声で聞比較することにより、瞞爛引こおけるミオトニアの関与を推定すること、②臨床デづ（特に誤喋の有無）と邸閑・連動している音響八〇ラメサを見つけだし、囁下障害
些早期発見や重症度判定の指標にすること、であった。
【方法】・〔対象〕恥D12例。・−対照として、肢帯型・DIの・B抑・F

き取れることがほとんどで、このことは、HyDの構音障害
は、咽頭・口腔・舌・口唇などの運動障害（原因は筋力低下だがミオにアも関与している可能性がある）がその主たる原因であり、喉頭音レベルでの異常は無いか、軽微であることを示していると考えられる。（クラリネットに例えるな

SH・遠位型・Charcot−Harie−Tooth病・健常者。〔音響解析〕持続単母音2種（／a／・／e／）を、小野測器社製「音声評
価リ邦WS−5170」を用い、草本周波数（Fd、基本周波数のゆらぎの指標として基本周期変動指数（PP姐・jitter
Darameter（JP）、tOTg振幅のゆらぎの指標として最大振幅

ら、上手に吹けないのは共鳴管の穴をふさそ指使いに問題があるのであって、リ十〇から出る音の異常は軽微である、ということになる。）
2．筋ジストロフィーにおける血栓形成機序

変動指数（APQ）・Shimerparameter（SP）、喉頭雑音の指−トロンビンup−regulation仮説一標として規格化雉音頭腑0−（NNE缶N陀b）、声に含まれる倍音成分（hmonics）の高調波成分の減衰の程度の指標としてスへ○クトル傾斜八〇ラメづ−（訂P）などの音響八〇ラメーターを求め、標的臓器に萎縮がある場合、一般的には、その臓器に対する増殖因子はnegative feedbackにより増加する可能性がある。筋シ○ストロフィーの場合には、筋萎緒が存在するた

さらにsound spectrographyおよび塑坦址を観察した。

〔臨床データ〕年齢・性・身長・体重・劇帰旨数・肺機能（肺活量・一秒率）・吸気筋力（HIP）・呼気筋力（肥P）・握力・動脈血ガス分析（PO2・PCO2）・誤喋の有無、を指標にめ、筋に対する増殖因子がup−regulateされている可能性がある。
近年、筋シ小ス川7イ一に血栓症が合併すること、凝固元進状態が存在することなどの知見が報告されている。

−32−

Thrombin−antithroTnbin complex（TAT）が増加しているこ

3）抗増殖因子抗体添加による、患者血清の平滑筋増殖とは血中でのトロンビン生成が増加していることを示してお促進効果の抑制：上記2）の系に抗PDGF，抗FGF，抗IL−6り、筋シ￠ストロ7イーではトロンビン生成が何らかの理由によりの3種の抗体を加え、患者血清の平滑筋への増殖促進効
果が抑制を受けるか否かを検討した。

up−re即lationを受けているのではないかと疑った。

【結果および結論】

川ンビンは強力な凝固惹起物質であるが、同時に平滑筋の増殖因子でもあることが知られている。このことから、

1．1）DIの患者1例で血栓症関連の検査を広範囲に行った

筋シやス川ブイ」こおける血栓形成機序について「トロンビンup−

が、異常データを兄いだせなかった。2）筋シ○スロけイー患

re即lation仮説」を提唱し、この仮説から導き出される問題点の検討をおこなった。

者でトロンビン生成が先進しているという証拠は兄いだせな
かった。TAT，Fll2の異常高値を示す例があったが、全例とも再検にて正常化しており、不適切な採血方法による【川ンt：ンup−regu lation 仮 説 】

アーチブァクトと考えられた。

筋 デ ス川アイーで は、 筋萎 縮 が 存在 す るた め、 平滑 筋
増 殖 因 子 と して の 川ンビ ンがn egative feedb ack に よ2．1）PDGF−ABおよびFGF−basicの血中濃度は、DMI），AL
S，健常人の比較で差がなかった。2）DIm患者の血液中

如 F r e卯 lation を受 けて い る。 この 際増加 した川ンには、平滑筋増殖を促進する物質が健常人より多く存在した。3）患者血清およびPDSの平滑筋増殖促進効果は、
抗PDGF抗体や抗FGF抗体添加により消失した。

ヒ○ンに よ り、血 栓 症 が高頻 度 に合 併 す る。
主たる問題点は、①筋シ●朴ロフィーで川ンビン生成は増加しているか？②筋デス川7イーの血中に、平滑筋の増殖を促進する物質が存在するか？③筋シ●ス川7イーで、川ンビンは筋増3．筋ジストロフィーにおける血栓形成機序

殖因子として重要な意味を持っているか？の3点である。

一第2報−

2年度は、上記（泊に関しての検討をおこなった。
【検討事項および方法】

Gas6は血管平滑筋で合成・放出される物質で、単独では平滑筋の増殖作用はないが、川ンビンによる平滑筋増殖

1．筋シ○ス柑7イーでは、血栓症関連の検査で異常が認めら作用を促進する作用がある。Gas6の増加は、川ンビンが平れるか？

滑筋増殖に関与していることを示唆していると考えられる。

1）血栓症の病因別スクリ一二げ：凝固先進マーか（TAT，Fl＋2，
凝固阻止因子（ⅩⅠⅠ因子，70レカリクレイン，高分子キニノザン，70

3年度は、前述問題点（諺の検討のため、以下の実験をおこなった。

ロテインC活性，70肝インS活性，炬70スアンチコアク○テント，肝Cレシやスタン【検討事項および方法】ス）、内皮細胞障害7−か（トロンホすモシ￠ユル，tOtal TFPI，free

1．患者血中の川ンビン・マーかと患者血清の平滑筋増殖作用との相関についての検討：I）−dimer，Ⅶ因子，組織因子）、線溶能（t−PA，PAI−1）、

TFPI）、接着因子（可溶性ICAM−1）、血管収縮因子（エンドセリンー1）の測定

Duchenne型筋シやストロ7イー（DMI））患者をTATが高値の群と正2）川ンビン生成は増加しているか？：TAT、Fl＋2の測定

常の群の2群に分け、それぞれの患者血清が培養平滑筋細胞に与える増殖効果に違いがあるか否かを検討した。

2．平滑筋に対する増殖因子が、患者の血液中で増加しているか？

〔対象〕D抑患者13例。〔平滑筋細胞培養〕前述。
2．Gas6の測定：

1）PDGF−ABおよびFGF−basicの血中濃度の測定

DHD患者、正常人、他の神経筋疾患患者の血凍中のGas2）正常人平滑筋培養細胞への添加患者血清の増殖促進
効果：正常人大動脈平滑筋培養細胞（Smoothcell托ASHC

6の値をELISAにて測定した。

（クラホ○ウ））の無血清・無増殖因子の培養液中に筋シ中ス川7十患者の血清を加え、筋の増殖を促進する物質が患者の血【結果および結論】
1．培養平滑筋細胞へのDHD患者血清添加による増殖試験中に存在するか否かを脚で法（吸光度）にて検討した。加えでは、mT高値群と正常群の間で平滑筋増殖の程度に有意る血液が血清の場合、血液が試験管中で凝固する際に血差を認めなかった。

小板やマクロ77−シやから放出される増殖因子の影響を大きく

2．Gas6の値は、DIのと正常人で有意差を認めなかった。

受ける。この影響を取り除くため、乏血小板血莱（PPP）に
CaC12を加えて得られる血清（plasma derivedserum（PDS））

3．上記1・2の結果は、トロンビンがDIのでは平滑筋増殖の重要なドライ70要素ではないことを示しているのかもしれも血清に代え使用し、同様に検討した。

ない。

−33−

筋強直性ジストロフィーの自律神経機能に関する研究．

結果
定性的にTSは4名（20％）ではぼ正常，1名（75％）で兵常であった．その主な内容は下肢優斎藤 博，鴻巣 武，佐久間博明，嶋崎

位の発汗低下・消失：8，明らかな左右差：8で茂，江島晃子あった．残る1名では36．7℃の時点で強く熱さを

国立療養所西多賀病院訴えたため中止した．その時点で無汗であったが，体温上昇が不十分なためTSの評価からは除

緒言

外した．

肪強直性ジストロフィー（以下，MyDと略）は骨定量的には，体温36．9℃での下腿発汗量

格筋をはじめ心臓・刺激伝導系，内分泌系，骨，（mg／cm2／min）はMyD男性：0．037±0．049（対中枢神経系などが陣容される多臓器疾患である．

照男性：0・125±0．107；p＜0．05），ACHSもMyDMyDにおける自律神経系機能については不整脈

男性0・205±0．077（対照男性：0．377±0．145；などの関する研究を除くと，報告はきわめて少な

p＜0・01）と，ともにMyD群で低値であった．女く，一定の見解もまだ得られていない．

性の′指では対照群との有意差はみられず，下腿我々は本症の自律神経機能，とくに交感神経系

ACHSがMyD：0．072±0．056（対照：0．184±

果常の有無を明らかにする目的で発汗機能と瞳孔0・056；p＜0・05）と有意に低値であった．男女と機能を検索した．

もに対照群の平均値に対する比率で比較すると，
TS，ACHSのいずれもMyD群で有意に低値で対象と方法あった・発汗量は羅病期間と逆相関傾向を示した

MyD患者20名（男性12．女性8，平均年齢：45が（p＜0．01〜0．1），糖尿病の有無や移動能力と歳，歩行可能9，歩行不能11）を対象とした．合の相関は兄いだせなかった．

併症として，4名が糖尿病を有した．温熱性発汗

MyD群の瞳孔径（mm）は明所で3．0±0．6（対（TS）は仰臥位にて電気毛布で加温・誘発し，

照：3・5±0・9），暗所では4．7±0．8（対照：5．4±0．7）

ラップ・フイルム法で定性的に評価するとともにと有意に小さかった（いずれもp＜0．05）．しか

前膵と下腿の発汗量を測定した．さらに室温下でし，0・5mm以上の明らかな不同や虹彩癒着はみ

同部位にacetylchounecloride2．5mgを皮内注られなかった．瞳孔反応は5例で正常，4例では射し，薬物性発汗を測定した．

やや遅鈍，3例では明らかに遅延していた．他

瞳孔は12名で検索した．3名が糖尿病を有九瞳孔薬物反応（点眼後瞳孔径の点眼前値に対し，4名・7眼に白内障の手術がなされていた．

する比率：％）は，C反応は明所でMyD：136±

明・暗所で肉眼的に瞳孔の形態や反応を観察した

21（対照：147±22），暗所でMyD：117±9（対のち，0．125％p山ocarplne（P），5％cocalne（C），

照：123±48）とMyDで低値傾向であったが，有意1．25％eplnephrine（E）に対する反応を赤外線差はなかった．E反応は明所でMyD：112±16

フイルムに撮影，後日，現像して計測・評価し（対照：141±50；P＜0．05），暗所でMyD：108

た．年齢を一致させた正常対照群との比較にはStudentlsまたはWelch±20（対照：128±32；P＜0．05），P反応は明所

sunpalredF−teStおよ

でMyD：91±13（対照：71±16；P＜0．01），暗所

びェ2検定を用いた．なお発汗は性差を示すた

でMyd：73±16（対照：60±12；pく0．01）といず

め男女別にも評価した．

れもMyDで低反応であった．

ー34−

考察

結語

今回の発汗機能に関する検索結果でTS，ACHS

MyDの自得神足機能を発汗機能（20例）と瞳ともに低値であった点は，汗腺自体の機能真常，孔機能（12例）の面から検索した．温熱性，薬または交感神経節後性陣容の存在を示唆した．市

物性発汗ともに下肢優位に低下し，機序として発川ら1）も今回の結果とほぼ同様の所見を報告し，

汗性交感神潅系節後系または汗腺自体の異常が推さらに皮膚生検上，一部の症例に汗腺萎縮を認め定された．8例では体幹を主とする発汗左右差をたと報告している．また，MyDでは有髄線推密認め、中枢障書も示唆された．瞳孔径は正常に比度は低下しているが，無髄線維密度は正常とする

較して有意に小さく、瞳孔反応遅延、薬物低反応例が多かった．その病態として虹彩筋自体の異常報告もあり2），本症の発汗低下に汗腺自体の異常が推定された．

が関与している可能性は高いと思われる．
他方，8名が体幹優位の発汗左右差を示した．

文献

ただし，顔面発汗の左右差は目立たなかった．神1）市川桂二，他：筋緊張性ジスロトフィーにお経学的所見ならびに画像上，明らかな脳幹梗塞，ける発汗障書．臨床神経 29：707，1989．

上部頚髄障害さらにHomer症候群は認められな

2）CrosDetal：Peripheralneuropathyh

かったことから，温熱性発汗中枢またはその下行

myotonicdystrophy；anerveblopsystudy．

路の選択的障害の可能性も示唆された．MyDでAnnNeuro123：470，1988．

は低体温の傾向も窺われ，今後，視床下部機能と3）nlOmpSOnHSetal：nlepuplllnmyotonlcの関係で検索を続ける必要がある．

dystrophy．InvestOphthalmo13：325−338，

MyDでは瞳孔径が正常人に比較して小さく，

1964．

対光・近見反射が遅延・消失している例が多いと

4）BirdDTetal：AutonomicnervOuSSyStem

され3・4），我々の結果もこれを支持するものでhnctlonlngeneticpeuromusculardlsorders：

あった．他九中脳機能異常3）や交感神経またはHereditarymotorっensoryneurqpathyand

副交感神経の機能低下4）などを示唆する報告もあmyotonicdystrophy．ArchNeuro141：43−46，

る．今回の検索ではC反応には有意差はなかった

1984．

が，P反応とE反応は対照群より有意に小さかっ5）MeyerEetal：Myotonlcdystrophy：

た．本症の虹彩では瞳孔散大肪・括約筋ともに薄pathologicalstudyoftheeye．

く，また空胞化，萎縮なども認められるとの報告

Ophthtalmologica（Basel）181：215−220，がなされている5）．以上より，MyDにおける瞳孔1980．

機異常の病旗として，神経系障害の関与は否定できないが、むしろ虹彩を形成する平滑筋自体の異常が主体であろうと推定される．
なお、今回の結果からは、自律神経機能異常と糖尿病の有無の関係は検出されなかったが、糖尿病はMyDに高率に合併し、かつ多彩な自律神経
機能障害の原因となるうるため、今後より多数例
での比較検討が必要である．

−35−

筋ジストロフィーの遭伝子診断と随伴症状の新しい評傭・治療法の礫立

康な男児を生んだ。来談者は次の孫の心配をしている。患児の母は来談者の次の孫の出生前診断より、赤子の育児が先でないかと患児の遺伝子検査を今、承諾する気にはなれないで居る。患児の母は来談者から直接この話をされていなかった．
考察

分担研究者：中井博史 国立療養所西多賀病院
陸床研究郡長・小児科
研究協力者：岡田美稜、大村 清
同 病院
・小児科
斎藤

博

同 病院
緒

・神経内科

言

筋ジストロフィーの遺伝子検査を行ない、患者の診断と病態の理解を深めることが必要と考え、準備を進めている。この間にいくつかのiE伝相談を経験た。また根本的治療は困難で、現段階では心肺不全など随伴症状にする医療の向上が重要課題である。
肪ジスの心不全に対するACE阻害剤やβ遮断剤の新しい評価法や治療方針を症例を通じて作る必要がある。その一つの試みとして、脈波・コロトコフ音
記録計を使用した。
課罵1：遺伝相談と遺伝子診断について
対象及び方法ケース（1）
図 相談事例の家系図

ブヨ＝≒
日

HI

01

十12

一
！
一
01 02 巨】3日−3：来談者

Il1−2：娘1

03

日Ⅰ−4：娘2項
0．

：患児【召：健常男性

rl r−h rl
IVl02【召『8回4回5 う。
本ケースの来談者（矢印7）は姉の娘1（‖Ⅰ−
2）の子供くlV−3）がDMDで、頚疾患の兄（11−2）を持つ女性である。自分の娘2日日−4）の妊娠を知り、急拠出生前診断が出来ないかと思い悩んで来談した。すでに妊娠12過日であった。かって、娘2は遺伝相談に訪れていたが、DMD患者の選伝子検査はしていなかったし、娘2の保因者診断は出来ず、娘2は子供を持たないっもりで、出生前診断もしないと言っていた。息児の一人を担当しているが、その子は仰琴が強く、肋骨に痛みを訴える。訓練しても薬を飲んでも病気は治らないと嘆く。
来談者の要請のとうり出生前診断のために検査を呼びかければ、患児は孤独を深めると思われる。そこ
で母や来談者の意見を聴取した。
結果
この道伝相談では1998年8月、来談者の娘2は健出生前診断を直接の動機にした遺伝子診断には限界がある事を本例は示している。この場合、来談者の兄が同疾患であれば理論的には来談者の母や姉、そして患児の母である娘1も保因者となる。保因者である確率は来談者が50％で娘2が25％。従って来談者の孫は男なら12．5％が患者と推定される。道伝子を直接検査するには来談者や娘2がもっと患児やその家族への意志疎通と理解が必要である。
評遼2：心不全治最の新しい馨縦町評礪法の検討
対象及び方法Q）若年性心不全により死亡した1例，ケース（2）1997年12月に心室中隔欠損症（以下VSD）を伴なった仇〔bemne型筋ジストロフィー（以下DMD）の一例として心不全の経過の特徴とそれに伴う治療の経過の検討を行い、剖検結果と共に報告した例である。
症 例： H．S．1980年3月3日生17歳男子
主 訴：心雑音、下肢痛
家族歴：特記事項なく、筋疾患も認めない。
現病歴：生下時より心経書聴取され、心エコー図にて心室中隔欠損症と診断された。1歳6カ月歩行始
まったが転び易かった。4歳9か月る時、心カテー
テルにて左→右シャント30％で右室肪束の肥厚、心拡大ありジゴキシンを開始。幼稚園の時動揺性歩行、7歳時下肢痛あり当科紹介され、DMDと診断。経過良くジゴキシン一時中止、8歳通学困難で当科に入院した。14歳4か月で僧帽弁逆流認め、左室短縮率0．16にてジゴキシン再開。16歳抽月の時、易疲労感、発熱、乏尿、浮腫、心拡大と肘水を認め、ジゴキシンを増量、フロセミドとスピロノラクトンの内服を開始した。心室性軌外収縮が多発し、二峰
性P波、耐性徐脈、不完全右室ブロックも現れた。
17歳0か月駆出率は0．16、2カ月後カブトプリルを開始、血圧低下と乏尿あり塩酸ドパミンを5日間使用。その後左室短縮率＝0・07に低下。LA／Ao比＝39．8／12．7＝3．1，短縮率が0．10を切って死亡まで2か月であった。ご両親から剖検のご承諾を戴いた。
Q）新しい評価法を実施出来た例，ケース（3）
本症例は1981年2月9日生まれ17歳男児。
家族歴にDICbeMe型筋ジストロフィーの従兄弟があ−36−った。1997年の始め、％VC15左心駆出率7．2％、CTR53・7％で、うっ血性心不全を認め、日常、電動車椅子を使用していた。P．CO256．4，P．0294．8であった。同年8月易疲労感、発熱、喀疾、心拡大と頻脈が始まり、9月HANP200．BNP435に上昇。
憩心剤と利尿剤を開始。10月発熱で脈拍140になり、心室任期外収栃が毎分1〜2回から35回と特に夜間多発し、メキシレチンが効いた。その後一時血圧低下あり、塩酸ドパミンを点滴。血圧回復後カブトプリルを少量から開始した。この頃、ノル・ア
ドレナリン1．581に達しβ遮断剤プロプラノロール
にて頻脈は改善し、メキシレチンも漸減出来た。翌年3月からβ1選択性のアテノロールに変更した。
この間、治療経過の客観的評価を得る為、脈波・コ
ロトコフ音記録計（バラマ社GP303S）を使用
し、血圧、脈拍、コロトコフ（以下K）音図、体表面
穏当たりの一回拍出量（SVI）、これに脈拍数を掛けた一分間の心拍出量率（COI）、総末梢血管
抵抗（TPRI）などを記録した。
結果

ケース2の剖検の結果は拡張型心筋症、心雲液貯留、左室拡張、心室中隔欠損（報掛ヒ閉鎖傾向、2〜3皿開存）肺水腫、肺拡張不全、肘水貯留、腎うっ血を認めた。大動脈・腹腔動脈の狭小化、骨格筋は萎
縮し脂肪変性著明、横隔膜は比較的保たれていた。
直接の死因はうっ血性心不全と考えられた。

一方、ケース3ではβ遮断剤を使い、頻脈の抑制と不整脈の軽減促進があり、心拍出量の改善が確認された。その後β1選択性β遮断剤に変更し、現在はベット臥床ではあるが平穏が保たれている。
結 笹
1）退伝相談と退伝子診断について
遺伝子診断は患者の病因と病盟を知る上で不可欠であり、今後の遺伝子治療やより合理的な対症療法を見つけだすことにつながる。遺伝情報の利用には当事者への十分な配慮と説明が必要である。検査同意書の整備が急がれる。
2）剖検例の動脈の狭小化が著しくACE阻害剤や同系の薬剤が意味を持つと思われた。低体重の筋ジストロフィー患者で心不全へのACE阻害剤使用に際し、量の調整のため、散又は顆粒で1日2〜3分
服のものが必要である。しかし現在、医療保険には一日一回の錠剤しか適用とされていないため検討が必要であるこ3）心不全治療の際、経過の評価に脈波・コロト
コフ音記録計を用い、ベッドサイドで簡単に託でも心機能を知れるメリットがあった。心エコー図の補佐として、ACE阻害剤やβ遮断剤による治療にも参考となった。
参考文献
1川ヽ野正志、朝本明弘、新井一夫、月野隆一、中井
博史、松井 晶、宮川公子：一般病院における遺伝

ケース3では症状と ANP、BNP、N−8d、心胸郭比、心エコー図などで薬剤の種頚や量を調整したところ、
脈波・コロトフ音記録計にて①K音図がうっ血性心相談施設の規模と機能及びネットワークに関する研究・厚生省心身障害研究：退伝相談に関する研究，
平成9年度研究報告書．65．平成101199＄）年3月発行

不全のバターンを示し、⑳一回拍出量の低下と頻脈による代償③一回拍出量の改善と④総末梢血管抵抗の低下を確認できた。
考察2）中井博史、中村義孝：遠隔地域に捌ける筋ジスト
ロフィーなどの遺伝相談と療育指導の展開．平成9年度国立療養所東北地区研究業績報告書，1・，平成10年t199＄）3月報告．

ケース2で当初の左→右シャントによる石室肥厚とDMDに基づく両室肥大から、さらに左室肥大の顕著な進展が見られ、呼吸器感染をもって急性増悪

3）中井博史、岡田美穂、大村 清、斎藤 博：先天性心疾患をともなった机ChMe型筋ジストロフィー
患者における慢性心不全の治療経過．国立精神・神経センター編：厚生省精神・神径疾患研究報告集（をきたした．アンギオテンシンIIが心不全での心肥大の誘因とされ、ACE阻育剤を開始、一時的にも駆出率が改善した。ジゴキシンの量も思い切って増やし約2ケ月小康を得た．この例でもカテコラミンの上昇で頻脈があったが既に心不全が進み、変化が急でβ遮断剤は使用できず、評価も不可能であった。結局、心不全と3年2カ月問った．剖検で動脈狭小が明瞭で、血管拡張の為にもACE阻害剤は有用と思われた。

平成9年度，120．平成1011998）年8月発行．
4）中井博史、岡田美穂、大村 府、斎藤 博：心不全の経過を脈波・コロトコフ音記録計にて観察し、ACE阻害剤とβ1選択性β遮断剤の有効性を確認しえた
筋ジストロフィーの一例．厚生省精神・神経疾患研究肪ジス第3班報告．平成10日998）年12月1日．

−37−

3年間の実績報告書
国立療養所下志津病院神経内科
分担研究者 96、97年度 川井 充
98年度
清水 潤
画像
96年度に、運動負荷前後で筋MRlを施行し信号値の変化を検討した。健常人でも筋内T2値の上昇がみられるが（100W5分の負荷後1．1倍、100W17分負荷後1．5倍）、筋ジス患者では同様または軽度の運動負荷
で、より高値にT2が上昇する（100W5分後1．3倍 2例、100W3分後1．3倍1例）ことが示され、筋MRt信L
号値の変化が至適運動量の評価の指標として用いれる可能性を示した。（96年度 MRlを用いた筋ジストロ
フィー患者の至適運動量の評価）98年度には、健常者の運動負荷後の筋T2値，Ms／MO値の変化を経時的に検討し、信号値変化の機序に関して考察した．運動負荷直後にT2倍，Ms／MO値は上昇したが3〜4時間以内に前借に戻り、変化は負荷が大きいほど高値だった。また、過度の運動負荷後8〜10時間後にT2倍，
Ms／Mo値の再上昇が認められ同時に筋痛が出現した。信号値の変化は過度の運動後の筋崩壊に伴う炎症や浮腫を反映していると考えた。また、筋痛が出現する関値である 運動負荷直後のT2倍42ms を健常者の運動制限の一つのめやすと考えた。（98年度MRIを用いた至適運動量の検討第2報）＿＿＿ 98年度にはBMD2
名、LGl名において、筋痛が生じない程度の運動制限を2年間行ない筋MRlで経過を観察した。2年間の運動制限後、同部位のMR＝こおいて筋内T2値は減少または不変であり，明らかな筋萎柏および症状の進行も認めなかった。運動後の筋MRl値の変化を指標として運動制限をすることで、個々の筋ジス患者にあった運動量を定めていくことができると考えた。・＿（98年度 筋ジストロフィー患者における至適運動量の検討）
98年度には、筋ジス患者での筋MRlを観察し、各撮影条件の像より病理像との対応を推定した．
Tl，T2，PD画像で高信号値の部分は脂肪組織、STlR画像で高信号値の部分は炎症または浮腫、またTl，T2，PD，STIR画像で低信号値の部分は線維化の影響を考えた。筋MRl像はこれらの変化の和して観察され、信号値の変化を定量的にとらえる必要性を考えた。（98年度 骨格筋MRl像の検討） また同年、DMDの進行に伴う骨格筋MRlのTl，T2，STIR値の変化が定量的に評価可能であるか検討した。病状の進行とともにTl値は漸減し，T2値は漸増する傾向を認め定性的な評価を支持した．今後特に病初期の症例を蓄積することで，骨格筋MRlの定量的評価によりDMDのステージングが可能となる可能性が示唆された。（98年度」訟臨池旺脂E＝盾こ Duchenne刑 ÷●ス ロ
ー監童公証凪）97年度には神経原性筋のMRl像を用い筋内部構築の変化を観察した。脊髄性筋萎縮症や遺伝性ニューロパ
チーでは帯状網目状の結合拓の増加が筋萎縮を補い、ALSでは結合織の編目はより細く密であるが軽度であり筋萎確がめだった。MR忙よる筋内部構築の観察は、筋の変性過程を考える上で有用であった。（97年度
神経原性筋萎縮のMRl像）
その他、97年度には、FSH7例で心拍同期MRlを用い心機能と胸郭変形の同時評価をした。FSHでは胸郭の前後径が左右径に比して減少しており、胸郭変形に伴う外からの心への圧迫が心楼能へ影響する可能性を考えた。（97年度 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの胸郭変形と心機能異常 心拍同期MRlによる研究）MD96年度に、MD患者4名でPOTysomnographyを測定し、全例で睡眠深度の異常、睡眠時無呼吸増加、無呼吸時のSa02の低下を認め、MDにおいて呼吸や睡眠深度を制御する中枢神経の障害の関連を考えた。」塑
年度 筋強直性ジストロフィーにおける夜間低酸素血症と睡眠異常の検討）
また同年、MDの中枢神経病変を分布に注目しMR）で観察した。病変は1）側頭葉前端、島皮質下、前頭葉、深部の白質病変 2）側頭葉、前頭葉に強調される脳萎縮 3）脳質拡大、尾状核萎縮、脳梁非薄化 に認められ、障害のされ方より1）白質病変主体 2）脳質拡大が目立つ 3）脳萎縮が目立つ、の3つのタイプに分けられた。また、白質病変は脳萎柏や脳質拡大の目立たない例でも認められた。観察された病変分布はMDに特徴的なものと考えた。（96年度 筋強直性ジストロフィーの中枢神経系病変分布 −MRlによる検討一）
97年度には、耳下腺腫瘍を合併したMDl例を報告し、腫瘍組織のみならず正常耳下腺組織も他の臓器よりCTG反復配列が増大していることを報告した。CTG反復配列の増大が耳下腺腫瘍の発生に関与している可能性を考えた。（97年度 耳下腺腫瘍を合併した筋強直性ジストロフィー症例におけるCTG反復配列のsomaticinstabHty）

凝固

−38−

96年度は、全国27の筋ジス施設にアンケート調査をおこなった。1年間の47人の死亡中、血栓症による死亡は第3位であった。血栓症発症患者は17人で1病院に10人が集中。部位は脳2人、肺9人、心筋2人、心室内4人。血栓症の危険性については、r凝固障害、脱水、心不全」「拡張型心筋症」「呼吸不全心不全、利尿薬J r高度心不全」という回答があった。予防的治療は7施設でなされ、アスピリン、ワーフアリン、
ベルサンテン、トレンタール、パナルジンの使用の他、脱水予防の重要性の指摘もあった。予防治療のされない理由は、発症率が少なく重大でない、有効性が不確実、副作用が問題などであった。（96年度 筋ジストロフィーにおける凝固先進状態） また同年、凝固元進状態重症度分類を提唱した。Stagel：凝固線溶系検査データのみの異常。StagelI：発熱や発症時期を特定できる不定愁訴があるが自他覚障害なし。
StageM：臓器障害による自他覚症状あり、快復する状態。StageLV：死亡（含む、原田不明の突然死）。
筋ジスにおける凝固元進状態を重症度にわけてとらえることが有用かつ必要で、診断基準の統一が重要であると考えた。（96年度 筋ジストロフィーにおける凝固元進状態重症度分類）97年度には、平常時と肺梗塞経過中の血清CK、LDHの値の推移を検討した。肺梗塞発症時にaPTT値が前借より延長し、CKが以前より増加し4〜5日後にLDH値がゆっくりと増加し、この変化は平常時のlog（LDH）＝0．41Xlog（CK）1．545（R＝0．85）（tU／L）という相関関係から軽度外れていた。肺梗塞の初期機序に筋線経の崩壊が関与していることが示唆された。（97年度 筋ジストロフィーにおける肺梗塞経過中の血清CK、LDHの推移）
心不全
98年度にT−Bil値の心機能の指標としての有用性について検討した。Tr馴値は、対照群と心不全群安定時の比較で後者、心不全群安定時と増悪時の比較で後者で有意に高値であり、心不全例の症状軽快時にはT−
BilEi正常化したがhANP・BNPは改善せず、T−Bilの上昇動態はhANP・BNPのそれと異なりT−Bit値は慢性心不全患者の増悪時管理の上で実践的な指標になると考えた。（98年度 心筋障書の強いDuchenne型・Becker型筋ジストロフィー患者における心機能の指標としての血清総ビリルビン値の有用性）
呼吸不全
97年度に、当院でのCR47例、N］PPV16例、T］PPV16例の予後を比較した。生存日数平均値はTrPPVが2301．1±423．7日、NrPPVが967．2±173．6日、CRが928．7日±170．7日。死因は、CR35名中27名が呼吸不全、NlPPV6名のうち呼吸不全2名、肺梗塞2名、呼吸器事故1名、誤礁1名。生存日数でNIPPVとCRに有意差は認めなかった理由として、症例数が少ないこと、両者の療養形態や死因の違いを考えた。（97年度
Duchenne型筋ジストロフィー患者の呼吸管理 NIPPVとCRの比較） 98年度には、個人の生活上の必要運動量にあった呼吸管理をする上でのEl内SpaO2変動度の有用性について報告した。SpaO2変動度は年
令・動脈血pC02値との間にはよい相関が見られたが、肺活量、夜間低酸素指数の悪化とは比例しな、い症例も観察され、変動度と安静度との関連が示唆され、変動度は患者の換気予備能力を反映していると考えた。

（98年度御2）の月内変動の観察）

その他
96年度にDMD患者で気管力ニューレと周辺臓器の位置関係をCTで調べ、気管の偏位、扁平化、腕頭動脈がカニュレ先端と胸骨に挟まれて圧迫変形される可能性、気管皮膚間距離が短い、などの特徴が明らかになった。気管力ニューレは短くカフが柔らかいものが望ましく、気管の太さや周辺臓器との位置関係は症例ごとに確める必要性が示唆された。（96年度 筋ジストロフィー患者のために試作された気管力ニューレ）
98年度にはスピーキングJてルプの使用により連続発声時問が長く、語句も明確になったTIPPV使用DMD患者の1例を報告した。（98年度 長期発声不能の気管切開人工呼吸器装着Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者に対するスピーキングパルプの使用経験）
96年度にプレクチン欠損症（筋ジストロフィーと単純型先天性表皮水痘症）の1例（96年度）を報告し、症状、検査所見、筋生検所見を提示した。
代謝
98年度に、MDとBMDともに内臓脂肪が増加しており〔（V／S値）；MDO．77±0．12，BMDl．06±0．25（正常＜0．4），（A．F．1倍）；MD1．4±0．2，BMD1．8±0．7（正常＜0．7））、インスリン抵抗性が存在（75g−
OGTTで負荷後の血糖高値と高インスリン血症を認め、血中の坑インスリン抗体は陰性。）することを明らかにし、成人筋ジス患者の耐梧能異常に内臓脂肪の蓄積が関与している可能性があると考え報告した。
（98年度 成人筋ジストロフィー患者における内臓脂肪とインスリン抵抗性の検討）−39−

筋ジストロフィーの遺伝子診断および遺伝相談に関する法的．倫理的、社会的諸問題の検討
分担研究者
白井 泰 子 （国立精神・神経センター
精神保健研究所）
研究協力者
丸山 英 二 （神戸大学法学部）
斎藤 有紀子 （明治大学法学部）
玉井 真理子 （信州大学医療技術短期大学部）
土屋 貴 志 （大阪市立大学文学部）
大澤 真木子 （東京女子医科大学小児科）

研究の目的
筋ジストロフィーに関する遺伝相談は、いまや遺伝子診断を抜きにしては語ることの出来ないところまできている．しかし診断と治療との間に存在する依然として埋めることの出来ないギャップに加えて、新たに登場した受精卵の着床前診
断の存在は、患者や関係者の遺伝子診断が安易に行われることにより種々の問題が惹起することを示唆している．
こうした認識の下に本研究グループは、アメリ
カ人類遺伝学会カウンセリング特別委員会による定義（1975）に準拠した筋ジストロフィー遺伝
相談の提供および、インフォームド・コンセント
原則に基づく遺伝子診断の実施のために考慮すべき諸問題について、倫理的、法的ならびに心理・社会的視点から検討し、問題解決の方途を示唆しようと試みた．
研究計画・方法および成果
平成8年度（1）筋ジストロフィーの遺伝子診断・遺伝相談の提供に関する倫理的・法的問題点の明示
WHOの「遺伝医学の倫理的諸問題および遺伝サービスの提供に関するガイドライン（案）」（1995）に示された基本的諸原則に検討を加え、非指示的な遺伝相談および患者・当事者の自己決定権を尊重した遺伝子診断を行うために前提とすべき諸原則および留意すべき問題点を明らかにした．
遺伝サービスの提供に際しては．特にサービスにアクセスする側の自主性・自発性（Voluntariness）を尊重することが重視されねばならない．このことを医療提供者側の行動準則に換言すれば、 インフォームド・コンセント原則の徹底
本人への検査結果の開示
医師の守

−40−

秘義務と血縁者への情報開示への兼ね合い などと表現することができる．出生前診断や保因者診断に関しても当事者のVoIuntariness を尊重し、その意志に基づくものでなければならない
ことは明らかである．
以上の検討結果から、遺伝子診断のための説明書・同意書の共通フォーム作成が重要課題となることを再確認した．
（2）受精卵の着床前診断に関する倫理的検討
当該診断に内包される倫理的ならびに心理・
社会的問題について検討を行い．専門家と市民の間で討議を重ねるべき問題点としてa）受精卵を人為的に操作することの是非、b）特定の疾患の産み分けが惹起する問題、C）対象者の女性への心身の負担に関する情報公開の不備．などの諸点を指摘した．これと平行して、当該問題に関心をもつ市民グループ等700名を対象とした意
識調査を行い、平成7年度の専門家調査の結果との比較を行った．両調査の比較検討を通じて、着床前診断に対する専門家グループの有意に受容的な態度が浮かび上がった．また、専門家と市民グループとの間の見解の相違に加えて、回答者の性別が当該問題に対する考え方に影響を及ぼしていることが示唆された（受容度：男＞女）．
こうした調査結果は、専門家と一般の人々との間の双方向的な議論の必要性を示すだけでなく、問題検討のための委員会の設立などに際しては、
男女の比率を考慮した構成メンバーの選択が必要であることを示唆している．
平成9年度（1）筋ジス＿トロフィーの遺伝子診断に関する実
態調査の実施筋ジストロフィー研究第3班の班員および関係者を対象とした「遺伝子診断に関する実態調査」を行い、夏期勉強会で調査結果を報告した．調査結果の検討を通じて、筋ジストロフィーの遺伝
子検査についての説明事項や説明方法．同意のとり方．未成年者の遺伝子検査の対応等に関して、インフォームド・コンセント手続きの必要十分
条件を満たしているとは言い難い状況にあることが示唆された．こうした状況に対処するために、遺伝相談プロジェクトの課題として遺伝子検
査の説明書・同意書の共通フォームの作成に着手
し、試案を提示した．
（2）未成年者に対する遺伝子検査の実施に関する法的検討アメリカでの詩論などを参考にしつつ未成年者への遺伝子検査の実施に関するインフォー
ムド・コンセント手続きについて検討し、以下の諸点の重要性を指摘した．
a）未成年者であっても、同意能力が認められる者については成人の場合と同様に、同意は本人からとるべきものとされ、本人の同意がなければ遺伝子検査を行うことは許されない．
b）年少の未成年者に対する医療についての親のように、本人に代わってインフォームド・コ
ンセントを与える権限を認められる者（代諾権者）が決定を行う場合は、一般に．（か本人が自ら決定を下すことが出来たならば本人がなしたであろう判断を推測、してそれに基づいて同意するか否かを決定するよう（substituted judgement
standard）、それが不可能な場合には、②本人の最善の利益となるような決定を下すよう（bestinterest standard）要求されている．Duchenne型筋ジストロフィーの確定診断を行うために遺伝子検査の実施を考える場合、親のインフォーム
ド・コンセントによって実施することは可能である．しかしその場合、遺伝子検査を行うことによって子が受ける利害損失を十分に考慮した上での決定であるという認識を親と医師の双方がもっていることが重要である．
（3）受精卵の着床前遺伝子診断の実施根拠についての検討
平成9年度に行った「遺伝子診断に関する実態調査」の中の当該問題についての自由記述および前年度の関連報告の結果からすると、着床前診断に賛成する者の主たる論拠は、①女性自身の心身の負担の軽減、②当事者の希望・自己決定の尊重 の2点にまとめることができる．しかしこの論拠は、（》生命の質による選択の是非、（診選択的
中絶と選択的出産との意味の比較、③女性に対する体外授精技術の負荷という観点からの議論の不足および当事者（患者．保因者の女性）に及ぼす心理・社会的影響についての検討の不足という理由により、再検討する必要のあることを指摘した．

平成10年度（1）筋ジストロフィーの遺伝子診断についての説明書・同意書の作成
遺伝相談プロジェクトとして平成9年度に作成を試みた「筋ジストロフィーの遺伝子診断の説明書・同意書（案）」のうち、小児期発症の筋ジストロフィーが疑われる小児の確定診断のために−41−行うジストロフィン遺伝子検査用のコンセント
フォームについて6回の検討会を行い検討・改良を加え．添付資料に示す 1998年版コンセント
フォーム を作成した．当該コンセント・フォー
ムは次のような特徴を持つ：（Dコンセントフォームの構成が「担当医師の皆様へ」（医師向けの使用説明）、「筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ」（親に対する説明書／同意書）、「遺伝子検査を受けられた皆様へ」（検査結果の取り扱いなどに関する意志確認書）、「筋ジストロフィーについて」（病気の説明）の4部構成となっている．
（診患者の現（保護者）が遺伝子検査の同意書および検査結果の取り扱いなどに関する意志確認書の写しだけでなく各々についての説明書をワンセットとして保管できるような形式をとっている．
（参遺伝子検査の特殊性について明示すると共に、実施によって患児・家族の側に予想される心
理・社会的影響（メリット・デメリット）についての説明を明示的に行った．
④筋ジストロフィーに関するパンフレットを添付し、病気に対する親の理解を深めると共に社会的支援関連情報（筋ジストロフィー協会の紹介等）の提供に努めた．
今後の課題
本研究グループが今後の課題として取り組むべき問題は次の通りである．
1．種々の目的で行われる筋ジストロフィーの遺伝子診断のためのコンセント・フォームの作成
Duchenne型以外の病型診断、出生前診断、保因者診断あるいは研究目的等のために行われる遺伝子診断のために、個別にコンセント・フォー
ムを作成する必要がある．
2．筋ジストロフィーの遺伝相談のあり方に関する倫理的、心理・社会的検討a）遺伝子検査を抜きにして筋ジストロフィーの遺伝相談を語ることが出来なくなっている状
況において、家族や血縁者を視野に入れたカウン
セリングのあり方とこれまでの医療倫理の原点である 患者の自律と自己決定権の尊重 との桔抗対立をどのような原理・原則で調整しうるかを検討する必要がある．
b）遺伝カウンセラーの養成に関する方策
平成9年度に発足した厚生省心身障害研究「遺伝相談に関する研究」班（主任研究者 青木菊麿）の活動をフォローし、関連情報の収集を行い当該問題検討の一助とする．

1996−98年のまとめ

国立精神・神経センター武蔵病院

川井 充（1）筋強直性ジストロフイTでは海馬神経細胞に神経原線推変化が出現する。ラットでは海馬神経紳胞がそこに投射するニューロンに対する神経栄養因子を産生している可能性が示されている。そこで肪強直性ジストロフィーの海馬における神経栄養因子（NGF、BDNF、NT3、t沌rA、trk−B、trk−C）の分布を免疫組織化学的に検討した。海馬錐体細胞、顆粒細胞は神経栄養因子様免疫反応が陽性であった。特にNT3の反応が強かった。一方神経原線維変化はBDNF免疫反応強陽性であった。またnetmpilthredsはtrk−B免疫反応陽性であった。
さらに、筋強直性ジストロフィーの大脳皮質と白質のNGFをEIAで測定した。対照疾患用置血管陣容）と比較して筋強直性ジストロフィーでは皮質白質ともにNGFは増加していた。大脳皮質のNGFの低下
により大脳皮質に投射するニューロンの変性がおこるという仮説は支持されなかった。また大脳白質のNGF増加は、反応性アストロサイトの増加に起因するものと考えられた。

（2）slnglephotonemissloncomputedton¶〇graPhY（SPECT）を用いて、筋ジストロフィー患者の心機能の評価を試みた。触ker型筋ジストロフィー（BMD）では5例中5例に心筋血流、心筋脂肪酸代謝の異常、5例中2例に心交感神経終末の軽度低下を認めた。心電図で不整脈なく、5例中3例に心エコー
で壁運動の低下、2例にWPとBMPの上昇がみられた。肢帯型筋ジストロフィー（Ⅰ＿G）では6例中2例に心筋血流の低下、6例中3例に脂肪酸代謝の低下、6例中3例に心交感神経終末の低下を認めた。
心エコーで6例中3例に壁運動の低下を認めた。心電図で不整脈なく、HANPとBNPは1例のみで上昇していた。筋強直性ジストロフィー（Myd）では心筋血流は14例中5例で低下、心筋脂肪酸代謝は7例で低下、心交感神経終末は5例で軽度低下を認めた。心電図では心房細動が1例、心房粗動が2例、発作性心房性頻拍が3例にみられ、fLANPとBNPは2例で上昇していた。心筋の血流代謝はBMDやUG
では高率に低下しているが、症状が出現しにくいのは日常生活能力が制限されているためであると考えられた。一方砂dでは心筋障害より不整脈の方がより重要な因子であると考えられた。

（3）肪ジストロフィーの血栓症の予防を目的とレて飲水強化の治験を開始するにあたり、デュシェンヌ
型筋ジストロフィー（DMD）患者の尿量を調査した。国立療養所下志津病院、国立療養所末埼玉病院、
国立療養所刀根山病院との共同研究で、47名のDMD患者の3回の尿量を尿浸透圧、体重、身長とともに測定した。心不全患者、利尿剤服用者、非経口的に水分を摂取している者は除外した。DMD患者の平均尿量は900mlであった。900ml以下の患者を2群に分けて一群に飲水強化を行い、血栓症の発生率を−42−

比較するのが妥当デあると思われた。

（4）47歳男性の顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSH）患者が呼吸不全で入院した。ホルター心電図で右心負荷の所見に加えて最長2．4秒の洞停止あるいは洞房ブロックがみられ、またP波の形が変化していた。同様の所見のためにペースメーカー植え込みに至った症例の報告もこれまでにみられ、あまり注目されていないがfSH患者では洞機能あるいは洞房伝導の異常に注意を払うことが大切である。

（5）筋強直性ジストロフィー患者6名のECDdlmerによる脳血流SPECrを検討した。2例に大脳皮質の血流低下を認めた。うち1例にはMRIで大脳皮質に信号異常はみられなかかった。また1例では両側線条体に血流の低下を認めた。血流の低下していた症例でも、その血流分布のパターンは正常者と違いは少なく、MRIと比較して異常の検出頻度は必ずしも高くなかった。・

ー43−

ジストロフィー筋線経の脆弱性に関する研究

ンを確認するため免疫的組織学的染色法（ABC法）にてジストロフィン染色を施行した。また、次に対象の前班員 木下 貞男

脛骨筋への0．25％塩酸プビバカインの筋肉内注入2週間

東邦大学医学部第四内科
共同研究者

杉本

英樹

岸

後に同筋肉組織を採取して再生筋とした。同様に筋線経

雅彦

藤岡

俊樹

の脆弱性につき比較検討した。また、対象の無処理の前

東邦大学医学部第四内科

脛骨筋をDantrOleneSdiunを5ngAiter3）、Glycerolを5％含む溶液に20分間浸して自動収縮を抑制した状態

緒言

で筋細胞膜を保存した単一筋線経として筋線経の機械的

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に対する対症

張力（等張牲）に対する耐性として伸展率、張力を測定的治療を見出だす目的の下にジストロフィー筋線経の脆した。

弱仕に関する研究を続けてきた。初年度はスキンドファ

3年度は対象にmdx／Tskdouble一皿utantマウネ：

イバー法を用いて肪線経の機械的張力に対する耐性を甜

younger（3−5Y），01der（12−20Y）

定して、ジストロフィンを除去した後の筋線経においてを加えて同様にSRの機能と筋線経の収縮力（等尺性）

もmdxマウス筋線経では対照より脆弱性が存在しているを比較検討した。さら‡ご生後4甘，7†，1叩の前脛骨筋を採ことを鱒認した。また、mdxマウスの壊死、再生が落ち取してHE染色にて筋病理組織像の検討を行った。同筋

着く12−20Wの群では脆弱性か軽快している傾向を認めのジストロフィン染色も行いジストロフィンの欠損を確た。このことから次年度は人工的に再生筋を作成して、認した。

筋線経の機械的張力に対する耐性を比較検討した。さら結果には無処理の筋肉をDantrOlene Sdiun、Glycerolを含化学的スキンドファイバーにした筋線経の機械的張力

む溶液に浸し、筋弛緩状態で膿を保存した単一筋線経と（等張性）に対する耐性では表1に示すように叩unger

して同様に機械的張力に対する耐性を比較検討した。そmdxマウスではyoungerBlOマウス及び01dermdxマウの結果からはmdxマウス再生筋では脆弱性が軽快してる

スに比べて耐性が紋計的に5．％以下の危険率で有意に低という結果は得られなかったが、BlOマウスでは再生と下していた。最大収縮力（等尺性）は表2に示すようにいう過程が筋線経の機械的張力に対する耐性を強くしてyoungerZndxマウスではyoungerBlOマウスに比べて低いる可能性が考えられた。また、ジストロフィンは物理下していた。SRの払摂取能は皿血マウスとBlOマウス

的に筋線経の構造上の強度に関連していないのではない

間で差がなかった。BlOマウスの化学的スキンドファイ

かということが示唆された。3年度はmdx／Tsk（Tight−

バーにした状態のABC法にてのジストロフィン染色でskin）double−mutaritマウスがDMDのよりよきモデル

は、ジストロフィンは部分的に壊された状態となっていマウスになるという報告l）をもとに、その筋線経の組織た。

像と脆弱性について検討した。その結果、mdxマウスに

再生筋線経では筋線経の機械的張力（等張性）に対す比べてmdx／Tsk double一mutantマウスでは壊死像が遷延る耐性では伸展率に関しては01derm血マウスで有意にしている傾向が認められ、脆弱性に関してもm血マウス

上昇していた他は差が認められなかった。切断時の張力より低下している可能性が考えられた。

の上昇といった傾向は■youngerBlOマウスで認められた方法

か皿血マウスにみられる再生筋線経ではこのような傾向

初年度と次年度ははみられなかった（表3）。最大収縮力（等尺性）は

Md■Ⅹ

別0マウス及びm血マウスともに再生による上昇はなか

mice：yOunger（3−5Y），01der（12−20Y）った。SRの払摂取能も差はなかった。

BlO mice：yOunger（3−5Y），Older（12720Y）を対象としてその前脛骨筋を採取して高木の方法2）にて筋細胞膜を保存した単一肪線経での機械的張力（等張化学的スキンドファイバーとし、筋線経の機械的張力性）に対する耐性では切断時の張力は、yOunger群では（等張性）に対する耐性、筋線経の収縮力（等尺性）、

BlOマウスとm血マウスとの間に有意差がなかったが、

筋小胞体（SR）の払摂取能を測定して比較検討した。

01der群ではジストロフィンの欠損しているm血マウス

化学的スキンドファイバーいした状態でのジストロフイ−44−の方が有意に上昇していた（表4）。

mdx／Tskdouble，mutantマウスでの筋線経の最大収縮
力（等尺性）は特にyolmger群でBlOマウス＞皿血マウ
ス＞ndx／Tskdouble−mutantマウスの脂で強くなる傾向がみられた（表5）。mdx／Tskdouble一皿utantマウスで

表1†琵設訂孟宗詣還＝蒜慧禦勘

平均伸張率（め 平均張力血d
yomg血 369・3±166・20 22・03±9．78「・「

00ntrOl（810）373．7±156．78 48．13±さ．91−＊＊
01dⅢdx240．8±68．62 55．85±17．24 J
COntrOl（BlO）310．8±121．94 46．28±23．d4
伽脚±Sの ＊pく0．05

はyounger群では筋組織の壊死像が強くみられ、問質組織への細胞浸潤も認められた。一万、01der群では云dx

表2

躍動枚抽倶ケ〃，Lにお〝舶方舟脚細威力等尺鱈侃窃カと皿のnI原敬鎗

マウスにおいては中心核線経がほとんどとなり壊死俊もみられなくなるが、mdx／Tskdouble−mutantマウスでは
中心核線経に混じりなお、部分的に壊死像が散見され遷・延している傾向が認められた。ジストロフィン染色では全ての筋線経でジストロフィンの欠損が認められた。
考案
仲最中
lt I

DMD及びmdxマウスにおいて筋細胞膜の裏打ち蛋白

IH H you nkt巾l l川 td d tり竺生 地であるジストロフィンが欠損していることは周知の事実

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であるがジストロフィン欠損に伴う筋細胞障害の機序が単純に膜の脆弱性によるものなのか、特異的な筋細胞壊（6〉tn 亡帽 tt ll

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表3塩敬プビ′くカインによる再生に伴う各パラメー

死に至る機序があるのかはいまだ不明である。今回の一タの変化連の研究よりジストロフィンを除去した後の肪線経たお

一化学的スキンドファイ′もーの状窓にて−いてもm血マウス筋線経ではBlOマウスより脆弱性が存一
伸展中（笛）

在していることがわかった。また、筋細胞膜を保存した
別けか叩Ⅶモカ
も川（d血O

脆弱性の検討ではジストロフィンの欠損しているm血マ

l価沌間叩可Itdt（ohkけ

ウスの方が耐性が上昇していた。これらのことからはジストロフィンは物理的に構造上の強度に関連していない

l軋丁重45j（q l暮．7量ti（qIクリ量目J（勺14，2tl．71 的三郎，〇三如．8（句15J生り

公〇・l±75・嘗（可311士 ユJ帥叩什！3JlⅥ
01d汀r iHはJOW

閏例

単一筋線維（BlOマウスではジストロフィン存在）での切断崎張力（md（MEAN±SP〉

表4筋細胞膜を保存した単一筋線級での根城的張力のではないかということが考えられた。
また、再生という過程が脆弱性にどのように影響して

表5詰認諾某墓誌孟㌫諾警官孟雲詣孟忘

くるかを検討したところ塩酸ブビバカインによって作ら（younger：3−5W）

れる人工的な再生筋線経ではBlOマウスで機械的張力（等張性）の上昇が認められたが、m血マウスでは上昇が認められなかった。このことからはBlOマウスでは再最大収拾力 （m g）

S R の Ca 摂取能（P ／R ）

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7 9r

生という過程が張力を上昇させたのではないかということが考えられた。

【Mean】

mdx／Tskdouble−nutantマウスではmdxマウスに比べて壊死像が長期間にわたり続いており、最大収縮力も軒■＿い傾向が認められた。ndx／Tskdouble−mutantマウスで．．＿はmdxマウスに比べてCK値が上昇することも報告1）さ参考文献
1）JosephA・Granchelli・CatherinePollina，

XichaelS・hdecki：J・NetJrOl．Sci．，131：1−7

れており今回の組織像と合致すると考えられた。血／Ts
kdouble一mutantマウスでは、その筋線経に構造上の脆
2）TakagiA・‥Ital・J・Neurol・Sci・，Suppl．357−62

弱性が生じており今後DMDのモデルとして本症の治療法開発に重要であると考えられた。

3）Ⅹ肝油mT‥おmksJ・軋：血血Ⅳeum13292−97
1975
−45−

mlプローブの検出感度は正常女性の末梢リンパ球で検Duchenne型筋ジストロフィーの発症予防の討した。

ための着床前診断法の基礎的研究

2．NestedPCR法による着床前性別診断の検討

班員

片山進

共同研究者

中野由起子、 三宅勝、青野佳子

インフォームドコンセントのとれた体外受持希望者より採取した3−9分割期のヒト体外受精余剰胚20個を0．5％
proteaseにより120割球の単一割球に分離して単一細胞

東邦大学医学部産婦人科

での性別判定が可能かどうかを検討した。割球は凍結後94℃で20分間加熟し、至適条件下でnestedPCR法によ緒言
重篤で治療法の無いⅩ連鎖劣性遺伝病であるり増幅した。Y染色体特異的配列SRY（innertarget226

Duchenne型肪ジストロフィー（DMD）では発生予防をbp）とⅩ染色体特異的配列ZFX（innertarget150bp）を前提とした出生前診断が特に重要である。そのDMDの出同時に増幅した。

生前診断法は現在は妊娠初期11週の絨毛組織や中期163．蛍光標識プライマーを利用したCArepeat解析法

週の羊水細胞を利用して行われている．その診断結果が出

最初に蛍光標識プライマーを利用したCArepeat解析

るまでの妊婦の不安や精神的苦痛は大きい．また不幸にし法によりDMDの遺伝子内のマイクロサテライト8敵城をて胎児が羅息と診断されたときは一般に胎児が大きくな検索した。正常日本人女性（44名）を対象にaⅡdeった時期での妊娠中絶となる。この時の妊婦の精神的，肉frequencyを求め、これよりpdb，mOrPhicinforTnation

体的負担は大きい．着床前診断による女児胚や正常男児胚contents（P．I．C．）を算出した。検索領域は蛍光色素で標のみの子宮内移植による妊娠の成立はこの不利益を回避識したprimerを用いf℃R法で増幅し解析した。次にすることができる。

DMD21家系（出生前診断16名、保因者診断3名、今後近年体外受精技術が進歩し疏微鏡操作下で着床前の胚出生前診断を希望する女性の多型診断8名）を対象に連鎖に障害を与えずに単一制球を採取する技術が可能になっ解析を行った。DNAは末梢血白血球（90名）、胎児絨た．また単一割球が持つ微量なDNAを短時間で増幅する毛（14名）または羊水細胞（2名）から抽出した。出生前

PCR法や目的遣伝子を検出するFISH法を利用して、単診断例の胎児の性別はY染色体特異的配列ml（149tp）

一割球レベルでの遣伝性疾患の診断が可能になった。そこ

およびSRY（266ね）、Ⅹ染色体特異的配列ZFX（150玩））でこれらの技術を利用してヒトのDuchenne型肪ジスト

をPCR法で決定した。

ロフィー（DMD）の着床前診断法の確立を目的として基4．蛍光標識プライマーを利用した着床前多形診断法の検礎的研究をおこなった。

討
primerextensionpreamplification（PEP）法にsingle

方法

PCR法を併用して、genOmicDNAを希釈したtemplate

1．FISH法による着床前性別診断法の倹討DNAを至適条件下で増幅し、増幅感度の検定を行った。
プライマーを蛍光標識し、増幅目標はまずdiagnostic

当科で不妊症の治療としておこなった顕微授精によりえられた胚を患者の同意を得て分析に使用した。Daylで

applicabilityが高いDYSII．Sm9、32pronucleus（PN）の確認のできた胚のみ分析に使用した。

とし、DNAsequencerで解析した。つぎに増幅目標を

2−8細胞期胚より分離した割球を検体として使用しFISH

DYSI、STR49，3

法による着床前性別診断を行なった。胚は0．5％protease

飯域とした。 さらに蛍光プライマーを利用して直接を含むHTFmodifiedmediumに3−5分ひたし、透明帯

SinglePCR法で微量DNAを増幅する方法も試みた。

cA、SRY、

ZFX、cAの3領域

駄on47の6を除去したのちphosphatebufferedsallnも内でピペッティングにより単一制球にし、スライドグラスにのせ、

結果

0．1％Tween20／0．01NHCLで割球の固定をおこなっ

1．FISH法による着床前性別診断法

た。Ⅹ、Y染色体特異的プローブであるDXZlおよびヒト末梢リンパ球間期核におけるシグナル検出率は男mlを用いdualcolorFISHで分析した。DXZlと性92．0％（460／50），女性89．4％（車17／500）であった。FISH

ー46−

による単一制球の固定率は88．7％（86／97）であった。同一はいずれも複数の多型が検出された。

胚内の制球の分析結果がすべて一致した胚は20／25

4．蛍光標識プライマーを利用した着床前診断法

倍0％）で、男児胚が11個、女児胚が9個であった。残り従来のSinglePCR法では蛍光標識プライマーを利用すの胚5個20％に性染色体モザイクを認めた。割球レベルでるとDYS L STR49ではtemphteDNAlOngまで、3は86個のうち正常ⅩⅩまたはⅩYの核型を示したのは75

CAでは10pgまで増幅可能であった。蛍光標識プライマ個（87．2％）で、ⅩYが41個、ⅩⅩが34個であった。

ーを利用したPEP法にsinglePCR法連鎖解析ではDYS

異常核塾は11個（12．8％）にみられた。同一胚内で2個m STR49、3以上の制球が異常であった胚は12％（3／25）であった。

での増幅は可能であったがそれ以下でのターゲットバン

したがって1個の制球を分析して胚全体の性別を診断す

ドの増幅は困難であった。しかしSRY、ZFX、B沿n47でるより2個の制球を分析すれば88％の信頼性でモザイシ

はいずれの領域でも100pgからlpgまで増幅が可能であズムも否定でき、より正確な判定が可能であることが示唆った。Sing】e PCR法で直接微量DNAを増幅する方法で

された。

は5

2．NestedPCR法による着床前性別診断

それ以下での増幅は困難であった。しかし3cAの傲域でtemphteDNAlO ng

endではtemphteDNAlO ng

ままでの増幅可能で，endでは120割球の中で117制球（97．5％）の性別診断が可能であ

100pgまでの増幅は可能であり、単一細胞レベルでのった。58割球根8．3％）はSRYとZFXが同時に増幅され男DNAの増幅の可能性が示唆された。以上より増幅領域に児細胞、59制球（49．2％）はmのみが増幅され女児細胞

よって増幅検出感度が異なることが明らかになった。

と診断された。残り3割球（2．5％）はSRYとZFXのいずれもが増幅されず性別診断不能であった。受精卵を構成する

考察

割球の性別がすべて一致したのは受精卵20個のうちで12

DMDの出生前診断では欠矢の検出は限られた症例（患個60％のみであった。受精卵を構成する制球の性別が一致児生存例の50％）にのみ適用が可能で、実酎こは性別診断しなかった受精卵8個40％では1個の割球のみがモザイクや連鎖解析が極めて有用である。その性別診断ではFISHを示した。男児胚と診断された5個の受精卵では3個の法やnestedPCR法により着床前診断が可能であったが、受精卵で1個の制球でSRYバンドが増幅されず、残り2いずれの方法でも誤診を防ぐために最低2個の制球を分個の受精卵では1個の制球でSRYおよびZFXバンドが増析する必要があると判明した。連鎖解析では蛍光プライ

幅されなかった。女児胚と診断された3個の受精卵では1マーを使用したCArepeat解析法が最も診断率が高いの個の受精卵で1個の制球でSRYバンドが増幅され、残り2でこの方法を着床前診断に応用可能であれば着床前診断

個の受精卵では1個の制球でSRYおよびZFXバンドが増の対象が広がると考えたが十分な検出感度が得られなか幅されなかった。

った。今後は従来のbiallelicpoIymorphismや

3．蛍光標識プライマーを利用したCArepeat解析法

tetranuCleotiderepeatpoIymorphlsmが微量DNAの検各領域での検出allele 数は、DYSIが最も少なく3本で、出に有用との報告があるのでこの点の研究を進めたい。着mが最も多く21本であった。8領域のP．Ⅰ．C．は床前診断の臨床応用には3つの問題が内在する。第1に微m9が一番高く、以下伽、m5、m50、DYS

量DNAを確実に増幅可能か、また帯果の信頼性はどのく

Ⅲ、DYSⅡ、DYSI、3cAの順であった。8領域の組

らいかという技術的問題である。第2に生命の選別を着床

み合わせによるdiagnostic applicabilityは0．999に遺前に行なってよいのかという生命倫理的問題である。さらした。5 側、eXOn、3 側で最も高いP．Ⅰ．C．を選んで3に第3として上記の1，2がクリアできたとしてもこのよ

領域を組み合わせた時のdiagnosticapplicabilityは

うな生命の根源にかかわる先端技術を医師の判断のみで0．988（DYSⅢ、SrrR49、3 CA）で8領域すべてを検索しおこなって良いのか、国民的合意は不必要かなどの問題でた時とほぼ同じ診断率を示した。胎児16例の内、男児はある。技術的問題とともに、倫理社会的問題も並行して考7名で1名が正常、6名が羅息で、女児は9名で5名が保慮することが重要である。

因者、4名が非保因者で、保因者診断では3名が非保因者であった。今後出生前診断を希望する女性8名の多型診断−47−

失例に限られ，疾患遺伝子診断法を開発すると同時に，

筋シ●ス匝フィー家系の妊娠に対する精神的側面の分析と，各病型別の系統的診断法を考案し，診断精度算定，臨床

着床前診断の臨床研究に関する検討

応用の可否につき検討することを目的とした。また，臨床研究の実施に降し，クライ乃トへの情報伝達の文書が重要な役割を担うため，適確な説明・同意書の作製を試みた。

未岡 浩，土屋慎一，松田紀子，
吉山礼子，篠原雅美．小林紀子，
黒鳥正子，橋場剛士，吉村泰典

方法（慶應大学産婦人科），
斉藤直子，三谷美津江，とt突癖従名著の意識調香

未岡留美子，水島広子，

羊水検査を施行した妻が保因者と診断，又は可能性を有大野 裕（同精神神経科）

しているDu血enne型ないしはBed【er型筋シナストロフィー家系

加藤真吾，平石佳之（同微生物苧教皇）の夫婦（D群）を対象とし，特に出生前診断を希望して羊水検査を受けた妊婦（A群）及び遺伝的背景を有きな

IJ●TLnlJ＿

い妊娠15〜22週の正常妊婦（N群）の2群をコントロールとし緒

言てインフォームドコンセントの下にインタビュTと心理テストを行った。心理

妊娠・出産を基点とする疾患家系のスルスとそれに対す

テス ま3種頬からなり，不安と抑欝を評価するHospital

る心理的サホ○小を検討するために客観的評価が極めて重要

AnxietyandDcpressionScale（HADS），心の健康度とストレな意義を有する。また医学的な対策として，出生前診断

ス度を評価するS呵∝血eWeu−Bei喝Imventory（SUBI），
そして夫婦の関係を㌣care（相手からの愛情）と
00ntl01 （相手からの管理感）の2つの因子で評価すが実施されてきたが，母体に与える身体的・精神的苦痛は極めて大きい。そこで非侵袋的な着床前診断（PGD）の概念が生まれ1㌧同時に倫理面，社会面からこのPGDに対する議論が各方面で行われてきた2）。筋シ●ストロフィー，

るIntimateBondMea5ure（柑M）を用いた4）。インタrrでは既往妊娠歴やPGDに対する意見などを聴取した。一方，

特にDuchenne型筋シ○ストロブイirDMD）はPGDの適応の1つとして諸外国で実施が報告されているが，性別診断を超産婦人科医師及び助産婦に対する意識調査は乃ケートによりえて，シ●ストロフィン遺伝子の診断技術の確立が必要である。
また実施側として，日本産科婦人科学会ではがイドラインをする医療従事者として人工妊娠中絶に対して有する意識調査を行った。

平成10年10月に公表したが−，PGDの説明及び同意書の11

21pGDの臨床研究に関する槍討①単一細胞（羊水・割球・極体）の増幅効率の算定：シ●

具体的な検討が必要である。
日行い，出生前診断及びPGDに対する考え方，さらに施行

スト町イン遺伝子塩基配列より，DMDホッはホ○ット（8・44・45・

的色と〜一●1日uT1ノ＿曳玄爪比．と院療従事者の意註調査

51）の，Ne；tedPCR用pdmerを作製，各XOm診断に対する至適条件を決定した。男女別に，正常コントロⅧ群DNA畳妊娠初期に出生前診断を希望した先天性筋シ○ストロフィー保
因者家系の夫婦における不安と抑欝，夫婦関係及び精神希釈倍率系（DNA且100・10・1・10●1，10jng）のケリム
DNAの必要最小且を算定した。次にDMDキャリア妊婦・正的健康度を評価し，心理的サポートの他に生殖医学面の琳〇一トとしてPGDの意義を検討することを目的とした。又，常コント世ル妊婦の羊水から得た羊水細胞及び正常女性より現実的に出生前診断の帰結として息児出産を回避することを妊婦夫婦が決断した際に，人工妊娠中絶を実際に実し串。増幅効率を算定し，さらに増幅産物の塩基配列を分析して確認した。

施する産婦人科医師及び助産婦に対し，これに関わる精②単一細胞からの性別診断法の検討：単一羊水細胞を得た体外受精余剰卵をイガかムドコンりトを得た上で検討に供採取，DXZ−1，DYZ・1を用いたMultiplexPCRによる性別診断を施行した。また，Ⅹ・Y・18番各染色体を対象とし神的訃レスと希望についての乃ケートを実施した。
21pGDの臨床研密に関する始討
Ⅹ連鎖・劣性遺伝性疾患であるDMDは，約55％がシ◆スト

たFISH法による異数体検索を行った。培養した大量の羊

ロフィン遺伝子のdel￠tionであり，eXOn8・44・45・50・51の水細胞由来DNAから，PCR分析，Southernblolによる結ホットスホ○ヅトが全de1etbnの約78％を占めている。診断の困難
性から性別診断が代用されているが，本来PGDは疾患遺果をもとに診断精度を算定した。③説明・同意書：試案を作製し，これに対する有識者からの意見をまとめて改伝子の診断を原則とすべきである。診断可能な病型は欠訂し，「着床前診断臨床研究に関する説明と同意書（案）」−48−

を作製した。
結考

果

察

筋シ●ストロフィーの保因者家系では，保因者である女性のストレ

1）筋シナストロフィー家系の妊娠に対する精神的側面の全壁と医療従事者の意識調香
対象として211名にアンケ小を配布し，88名（D群19，A群
38，N群31）から回収を得た。HADSでは，夫の各群間にスが増し，結果として夫婦間の感じる愛情に差を生じ，家族関係の影響が示唆された。カウンセリンク○は重要な役割をなすことが強く示唆されるが，出生前診断はクライ打卜医療従事者に精神的負担が多いことが示されPGDの意義はよ

差を認めなかったものの，妻の側にはD群で不安感が有意に高く，その程度はD群＞A群＞N群の順に強い結果をり高いと考えられた。

示した。SUBIの結果では夫側には各群間で差を認めなか出率は約80％であり，また疾患単一細胞の各検出率も約ったが，妻側では心の健康度判定でD群で有意な低下を80％であった。非疾患胚に正常と診断する精度は，割球示した○同時にスけス度では低くなる程nega的ea脆ctが低いことを示し，すなわちストレスの高い度合を示すが，D群のみでは約80％，偽陽性率は10％（判定不能例10％），でストレス度の上昇を認めた。IBM c㍍￠では，妻側で特にN性率は5％（判定不能例15％）であった。また，割球と極群に比較してA群及びD群共に低下傾向を示し，夫から愛されているという感が低い傾向を示した。これに対し，体診断を併用することにより診断精度は64％と低下する

IBM00ntrOlには，各群間で夫婦共に明瞭な差を認めなかった。面接調査PGDに対する回答では，知識として有し

正常単一細胞からのexon8・44・45・51に対する各検

疾患卵を異常と診断する精度は割球のみでは80％，偽陰が，偽陽性率・偽陰性率は0．5％まで減少しえた。また，
判定不能例35．5％に対しては性別判定を施行することにていた割合がD群に特に高く，PGDを肯定的にとらえた
回答は各群で60〜78％と多数を示し，特にA群，D群はN

より約17％をサポーけることができた。しかし，pre−embryo gIading4以下の変性胚は異数体率か40％であり，FISH法の有用性が示唆された。

群に比較して高い傾向を示した。一方，否定的な意見の説明書・同意書の試案に対する総括的意見の骨子は以

回答は各群で9〜19％と少数ではあったが存在し，D群でわずかに他群より高い傾向を示した。総数124名の医療下の通りである。1）pGDは臨床研究として実施される従事者に対する中絶とPGDに関するアントト調査では，医ものであり，研究フ○ロトコールに準じることを前提として説明と同意の上で実施する。2）対象疾患や手続き上の規約

師の76」3％，助産婦の71．2％が中絶の実施者として精神的は日本産科婦人科学会の見解に従い，参加の意思決定はク

負担を感じると回答し，さらに実施したくない，又は仕ライアントの自己決定による。3）体外受精を前提とするため，事として仕方がないが望んでいないとの回答の合計は，体外受精に関する説明と同意を得られる条件であること

医師で糾．6％，助産婦で8＆1％の大多数に及んだ。その回を基本とする。4）費用負担， クライ乃トの不利益，診断の避方法として，PGDを容認又は推進すべきとの意見が特に医師側では高く，98．2％を示した。

長短所，周辺技術について専門的用語をなるべく避け，
簡潔で判りやすく解説する。これらに留意し，詳細な修21pGDの臨床研究に関する検討
NestedPCRの諸条件及び各exonのprimerを設定し，ケ●

正部分を加えて新たな修正案を本報告の添付書類とした。
結論

JLDNAの必要最少量は，first PCRでは1ng，SeCOnd

DMD保因者に対するPGDの意義は深い。クライアントへのP（Rでは10pgであった。単T細胞（羊水・割球・極休）

説明・同意を含めたカウンセリンク●は実施の上で重要な役割をの本Nested PCR分析系における診断成功率は㍑On8もち，その内容も医学の進歩と社会の変化にルキシフ○ルに対（岬20：80％）・eXOn44（18β掴09り，eXOn45（16βα80％），e】Dm51（1付2α80％）の診断成功率を得た。単一細胞からの応する必要がある。
参考文献

DXZ−1，DYZ−1を用いたMultiplexPCRによる性別診断は

1）Handyside，A・H・etal．：Pregnanciesfrombiopsied

男女ともに98％に診断可能であり，FISH法による性，及び異数体診断は闘％に診断可能であった。

humanpreimplantationembryossexedbyY−SPeCi丘cDNAampli茄Caiton．Nature344：768−770，1990

説明書の原案は（A）PGD臨床研究フ○ロトコール，（B）PGDと2）末岡 浩，他：筋デストロフィー出生前診断の現状と問題代わりうる診断法，（qPGDの方法，（D）世界と日本の現状，匹）同意書の各部分から構成されている。この原案の点診断と治療85（8）：1283−12さ7，1997

根幹となる理念は日本産科婦人科学会における会告に報告された見解に基づいている。

4）K．Wilhelm，etal．：Thedevelopmentofameasureof−49−3）会告．日産婦誌 50（10）：21−27，1998
intimatebonds．PsychologiCalMcdicine18：225−234，1988

進行性筋ジストロフィー症における血栓塞栓症の播患率についての検討
新保卓郎
京都大学附属病院総合診療部
進行性筋ジストロフィー症では血栓塞栓症を合併することが知られている．これを予防するため積極的な治療を行うべきかが問題になる。班会鼓では肺血栓症と病理学的に確認された症例や凝固異常を検査上示す症例が多数に及ぶことが報告されている。しかし一方では脳血栓塞栓症などは多くないという報告や、肺梗塞によらない肺出血があることも報告されている。
検査上で凝固異常を示す症例が多数としても臨床的に問題となる血栓塞栓症は多いのか？最も重要な情報はどの程度、血栓症が発生しているかその擢患率である。これが大きければ予防効果を検討するための無作為化比較試験（RCT）が考慮される。しかし現実には各施設において血栓塞栓症の診断には困難が存在する．
3年間に渡りこれらの問題を検討するため、特に以下の点につき考察した。
1）血栓塞栓症の擢息率がどのぐらいのなら、予防的治療が鯨床的に意味のある余命の延長を認めるか？この問題について決断分析を行い、予防的治療による余命の延長効果を検射した。
2）羅患率を検討する時の診断能を向上できないか？この間題に対し、belicalCTscanついての報
告をreViewL、メタ分析により検査特性を求めた。
3）血栓塞栓症の確定診断がつけられない時、問題の大きさを測る方法ないか？血栓塞栓症の疑診例を含めてprospectiveに観察し、予後を枚射して診療指針策定の根拠とすることを提案した。
検討1（方法）
マルコフモデルを用いた決断分析的方法によりDuchcnne型筋ジストロフィー症（DMD）における抗凝固療法の寿命延長効果を評価した。即ち20才の患者1000人のコホートを仮定し、このコホートが翌年には一定の確率で生存、あるいは死亡、または塞栓症を発症後、生存や死亡すると考えた。定めた確率に従い生死の人数を計算し、これを30才まで反復した。そしてWarfarin使用時と未使用時での期待される生存期間を比較した．
モデルに使用した仮説は次の通り。1）DMDでは特発性心筋症と同程度に血栓塞栓症を発症しやすいと考えた。血栓塞栓症罷患率のデータとして特発性心筋症のデータを利用したⅠ）。2）20才の患者は30才まで直線的に生存数が減少すると考えた。
死亡のうち一部のみが肺塞栓、その他の塞栓（これは脳塞栓など）を原因とし、他の大部分は心不全などの他病死によると考えた。3）30才で全点死亡することを仮定した．4）Warfarin服用群では服用を続行し、非服用群ではずっと服用しないとした。5）一度塞栓症を発症した患者でも次に塞栓症を発症するリスクは同様とした。6）生死のみを問題にし、塞栓症後の後遺症、抗凝固療法の負担などのQOLの問題は考慮しなかった。

使用したデータの多くはTsevatら1）によった。1）
非服用群での肺塞栓の年間発症率は5％、その他の塞栓は4％とした。2）warfarin服用群では肺塞栓の年間発症率は1％、その他の塞栓は0・7％とした。
warfafinの効果としてほぼ80％の血栓塞栓症を予防できることになる。3）肺塞栓の発症時死亡率は38％、その他の塞栓の発症時死亡率は30％とした。
4）患者の毎年の全体死亡率は、30才まで直線的に生存数が減少すると仮定し求めた。肺塞栓その他の塞栓によらない他病死はこの全体死亡率より、肺塞栓死亡率、その他の塞栓死亡率を減じて求めた。5）warfarinによる年間出血率は4．5％、出血時の死亡率は20％とした。
（結果）
warfarin使用により平均余命は3．9カ月延長した。
感度分析では肺塞栓、その他の塞栓の年間発症率が最初の仮定の80％、60％、40％である時、平均余命はそれぞれ2．6カ月、1．4カ月、0・2カ月延長した。
DMDで肺塞栓の年間発症率が5％、その他の塞栓が4％を仮定した時、抗凝固療法により平均余命にして3．9カ月延長と予想され、臨床的に意味のある効果が期待できる。この報告では発症時死亡率はそれぞれ30−40％を仮定しているので、塞栓症による死亡率が年3％以上なら抗凝固療法を考慮す
る価値がある．班研究のアンケートでは、入院患者の年間の死亡率は約5％、このうち肺梗塞あるいは突然死による死亡は1％と考えられる1）。しかし肺血栓塞栓症を多数報告した施設もあり、診断法の改善により増加する可能性はある。このような研究方法の弱点は、1）単純化されたモデルの使用、
2）疫学データの妥当性に依存しており、今回使用した欧米での心筋症のデータがDMDにあてはまる
か不確実、3）QOLを考慮していない、4）多人数に対する平均的効果の予測であり、個々人の好みは考慮していない。またこのようなモデルは治療の有効性を直接証明するものではない．抗凝固療法の有効性の証拠はモデルではなくRCTによるべき
である。
検討2
（方法）
HelicalCTの検査特性につきメタ分析を行った。
既報の文献をMEDLINEから枚索し、引用文献も確認して補足した。Weiglltedleastsquare
methodによりSummaryROCcurvcを描く方法を用い、検査特性を求めた。
（結果）
HelicalCTについては5文献り￣7）が基準を満たした。すべての文献で、造影剤を使用し3Dではなく断面像を観察し陰影欠損を肺動脈内に認めるものを肺塞栓症と診断していた。肺塞栓症の有病率は31％から57％であった。これらの文献では肺区域までの太い肺動脈に限れば感度は75−91％、特典度は89・100％だが、肺区域の動脈より末梢の細い肺動脈も含めれば感度は64％まで低下した。一部の報告では読影者による診断能力の相違−50−

が大きかった。Summary ROCcurveにより、特異度90％に対して感度83％と推測され検査特性は良好であった。区域肺動脈など中枢側に限定す
ればこれより良い結果がでることが予想された。
表：報告された肺塞栓症診断のためのhelicalCTの検査特性
書はSubsegmentalの肺動脈も含めた場合

突然死、その他の死亡が相当する。
4．凝固マーカーなど検査所見も定期的に経過観察する。
5．治療の有無は問わない。
6．結果の評価として全症例の中で肺血栓塞栓症確定診断例、疑診例の擢患率を検討する。その後の再発悪化事故の発症率を検討する。再発悪化を予測させる因子を検討する。
もし再発悪化事故が多い場合予防的治療の有効性を検討するRCTが必要と考えられる。既に述べたごとく、死亡率が3％前後から有意な予防効果が得られると予想され、これを証明するRCTが考慮される。
このようなRCTの必要症例数を検討した。以下の式により、仮に年間の再発悪化事故の発症率が20％、抗凝固療法の効果として80％の血栓症が予防可能、αerrOr＜0．05、βerror＜0．2とした時、

u tem turea ses

R e鮎ren ce
釦an dard

S en sitiv ity（％）

S p dcificity
（
％）

3

20

A n g io

86（
6 4）●

92（
8 9 ）■

475

A n g io

91

10 0

5

28

A n g ioV P sc in ti

75

89

6

14 9

A n g ioV P sc inti

88

94

＊zl一β】2′△2

766

A ng io

9 0（86 ）■96（
9 2 ）■

効果の確認に必要な症例数は治療群、対照群それぞれで63例、全体で126例となる。

n＝日√（2pq）1■zl−α／2＋t√（plql＋p2q2）I

一都の報告ではElectron・beamCTscanあるいはMRangiographyで良好な検査特性を示すことが報告されていたJ これらの検査に期待できるが簡便性、娩桟の費用などからhelicalCTが有望と考えられる。
HeilicalCTでは従来以上に肺塞栓症を診断できる可能性が考えられる。長所は、高速短時間で撮影可能であり、呼吸停止も短時間でよく、造影剤注入とタイミングを合わせて肺動脈を撮影できる。呼吸停止のできない状況での診断能、DMDという基礎疾患のある状況での撮影手技についての今後検討が必要と考えられた。
検討3以上の検討1．2をふまえ、肺血栓塞栓症の確定診
断例や疑診例の予後を牧村するprospectiveな観察が有用と考えられ、調査方法を検討した。またこのような症例を対象として予防的治療の効果を検討するRCTの可能性についても検討した。
（デザインされた調査方法）
1．肺血栓塞栓症疑診例を定義して登録する。判定基準としては急性の呼吸困難の発症、酸素飽和度の低下、AaD02の関大、肺炎の否定、凝固マーカ
ーの変動などがあり、これらを組み合わせて判定
基準を作成する．基準に基づき疑診例を登録する。
妥当な肺血栓塞栓症疑診例の判定基準が作れるかが問題である。呼吸困難発作を経験せず突然死亡する症例では経過を検討できず、このような症例が多ければ問題を過少評価してしまう．
2．確定診断できれば別個に登録する。
3・登録症例について再発悪化事故の有無を
prospectiveに観察する。再発悪化事故としては同様の呼吸困難発作、確定診断された肺血栓塞栓症、
−51−

まとめ
1．DMDでの血栓症予防の診療指針策定を考慮した
時、そのevidenceが必要である。
2．そのためには病態生理学的考察と共に、問題点の大きさを把握する調査が必要である。
3．そのような調査では臨床的に重要なeVentの発症を評価するprospectiveな検討が必要である。必ず
しも確定診断がつかなくても疑診例でも予後を検討し臨床的重要性を検討できる。このようなeventの発症率は現在未知だが必ずしも軽視できず、予防的治療により余命の延長が期待できるかも知れない。また今後helicalCTなどの新しい技術が有用である。
文献
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SWallow？MedDecis Making9：162−169．
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5．Sostman HD，et al．JMRI6：275−281，1996
6．van RossumAB，et al．Radiology201：467−
470，1996

7．Christiansen FActaRadiol（Suppl）410：1−
33，1997

筋ジストロフィー進行例における臨床病態に関する研究岸 林
潤
国立療養所箱根病院神経内科
緒
言筋ジストロフィーにおいては現在根治的治療が確立されてなく、対症療法を主体とした治療が唯一のものである。患者の生活の質を向上させるためには、筋病
変、呼吸・循環機能、内分泌学的異常、血液学的異常の各種病態を検討し、有効な対症療法へ結び付ける事は重要である。よって、筋ジストロフィー進行例における中枢神経病変、筋病変、呼吸・循環機能、内分泌
学的異常、血液学的兵常の各種病態を検討し、病態解明へのアプローチを試みた。尚、初年度は鈴木が顔面
肩甲上腕型筋ジストロフィー（汚HD）における脳血管障害危険因子に関する検討（（∋）を、2年度・3年度は岸林が筋強直性ジストロフィー（MyD）に関する各種病態の検討（②③④）を行った。
方法①FSHDにおける脳血管障害危険因子に関する検討進行したFSHD7名の血圧の変動、糖尿病の有無、
血清総コレステロール値、HDL値、24時間心電図による不整脈の検索、心エコー、ヘマトクリット（Ht）
値、各種凝固機能検査を検査し、頭部MRIと比較検討した。
②MyDにおける膀胱内圧異常に関する研究
MyD患者21例に対し排尿後の残尿量及び初期尿意時容量（FDV）、最大膀胱内圧（MaxPressure）、最大膀胱容量（Max Capacity）を測定し、また末梢血細胞のCrG反復配列の増加値を測定、これら測定値と年齢・
発症年齢・確病期間と比較検討した。
③MyDにおける中枢神経病変
MyD患者25例に対し1）知能検査、2）DNA解析（末梢血細胞）、3）頭部CT（脳萎緒率、基底核石灰化（BGC）、
頭蓋骨肥厚）、4）頭部MRI（大脳白質病変（WMD、側頭葉白質病変）を施行し、年齢・発症年齢・躍病期間と比較検討した。
④MyDの予後・死因
当院において1995年4月〜1998年5月の約3年間に死亡した非先天型MyD患者14例の発症年齢、一死亡
年齢、確病期間、直接死因、生前に存在した合併症、死亡1年以内の末梢血細胞のCTG反復長について検
討した。

−52−

結
果
（》高血圧は1例で経過中に認められたがその後薬物療法や食事療法せずに改善、糖尿病は1例にのみ認めら
れ経口糖尿病薬でコントロールされていた。血清コレ
ステロール値、HDLコレステロール値は全例正常範囲であった。不整脈は24時間心電図でのPVCは1日
0−100で多原性や多発性のものはなかった。心エコー
では3例に軽度の弁の閉鎖不全が認められた。Ht値も
全例正常範囲であった。各種凝固機能検査は結核の診断にて化学療法を受けていた症例及び気管切開・人工呼吸器を使用している症例で一部異常値が認められた以外は全症例で正常であった。頭部MRIは1例にのみ多発性脳梗塞の所見が認められたが神経学的には無症候であった。
②MyD患者では正常人に比べ勝胱内圧が低い傾向が見られ、FDVの正常値150−250mlに対し患者の平均値は120ml、MaxRessure正常値40〜60mmH20以上に対し36．OmmH20、MaxCapacityは正常値300〜500mlに対し213Idであった。これらのパラメー
ターと擢病期間の間で相関関係を嗣べたが明かな相関は認められなかった。CTG反復配列の増大は3．7kb〜
11．7kb、平均6．5kbであった。膀胱内圧測定での各パラメーターとCTG反復長との間では、FDVとMax
Capacityにおいては有意な相関は認められなかった。
しかし、MaxPressureとCTG反復配列の関係においては軽い逆相関が認められた。
③知能検査では総IQは平均73．2（46〜115）で、8／19
例が70以下の知能低下を示した。DNA解析では
CrG反復配列の増大は平均5．9kb（0．4〜11．7kb）で、Tsilfidisらの分51）では17／25例がE4（4．5kb以上）という非常に長い繰返しをもった群に分類された．
CrG反復の増大と年齢・発症年齢・羅病期間の間には有意な相関関係はなかった．頭部CTでは脳萎砧率は平均16．3％で正常対照群（平均8．9％）と比較すると大半の症例が萎縮傾向にあると思われた。また、BGC
は9例で．頭蓋骨肥厚は15例で認められた。頭部MRI
ではWMLが23例で、側頭葉自質病変は14例で認められた。これら画像上の各病態と年齢・発症年齢・罷病期
間・CTG反復の増大・知能障象あるいは各病態間で関連・有意差はなかった。
④平均発症年齢は28．5歳、平均死亡年齢は55．9歳、平均躍病期間は27．4歳、CrG反復配列の増大は6．16kbであった。性別による発症年齢、死亡年齢、擢
病期間、CTG反復長各平均値には有意差は認められなかったが、発症年齢と躍病期間との間にかなり強い有意な負の相関関係（r＝欄．855，p＜0．0001）を認めた。直接死因に関しては、呼吸不全・肺炎が7例；50％、心不全・不整脈が5例で、呼吸不全・肺炎で死亡した症例の方が、死亡時年齢が有意に高かった（各59．3±4．3
歳、52．6±5．7歳、p＜0．0284）。合併症に関しては、
心電図異常は全例で認められ、特に房室ブロックは9例と高率で、内完全房室ブロックゆえペースメーカーを装着していた症例が3例あった。その他、糖尿病・胆石症・白内障が各7例、子宮筋腫・脳梗塞が各3例、悪性腰癌は2例のみであった。
考察・結論①FSHDにおける脳血管障害リスクファクターの合併率は低かった。MRIで脳血管障害を示唆する頻度
は7例中1例（14％）であり患者の年齢構成を考えれば一般的な無症候性脳梗塞の発見率よりも低く2）FSHDにおける脳血管障啓の発生率の低さが示唆された。脳血管障育リスクファクターの合併が少ないことが疾患特異的であるのか他の要因（例えば病院食の摂取によって高血圧、糖尿病、高脂血症といった食事に左右されやすい因子の合併率が少ないなど）が関与しているかの結論は慎重を要すると思われる。
②MyD患者のMaxPressureは正常人に比べ低く、この原因として以前報告された頚膀胱における平滑節線
経の萎締、筋形質の好酸性変化等の平滑筋障啓が原因の一つであると考えられる。MyD患者の重症度はCrG反復長の鱒大と関係すると報告されている功が。
勝胱平滑筋の変性により低下するMax Pressu把とCTG反復長との関係を調べたが明かな有意差は認められず軽い相関関係を示すのみであった。MyD患者では勝胱内圧が低下しているにも関わらず排尿異常を訴えるものは少なく、これにはMyDの知的機能低下や、．
無頓着などの精神症状も原因の一つであると考えられる。しかし、残尿も少なく、膀胱結石やくり返す尿路感染症等の合併を見ないことなどから尿道抵抗の減弱など他の原因も考えられ今後の課題となると思われた。
（診既報告5）〜10）では、CTG反復の増大と中枢神経病変との間に関連ありとしているものが散見され、また知能障啓との間にはいずれも関連ありとされているが、本研究ではいずれも関連は認められず、多系統疾患である本疾患の他の病態に関しても検討する必要があると思われた。一方、WML及び辺線系と知能障書との関連を指摘する報告カが散見されるが、本研究では関連性を認めず、より多くの症例集積及び患者背景を含めたより詳細な神経心理学的検討も必要と思われた。
④平均死亡年齢は50歳半ばで既報告11）〜14）とほぼ二致しており、この歳が現段階でのMyD（非先天型）の−53−

life spanであることが示唆される。尚、CrG反復長との関連では死亡年齢との間に負の相関関係を認めたという報告14）があるが、本研究では認められず、m
反復長により予後を推測することは困難と思われる。
MyDでは合併症の多様性から呼吸不全・心不全の原因
は実際には多因子であることが推測され、平均死亡年
齢の上昇のためには、死因に関して生前のより詳細な検査・検討が必要と思われた。
最後にこの3年間の研究での問題点を2点述べる。
まず第−に、①・④のような疫学的研究では対象が全例長期入院療養患者であったため、合併症が発症しにくい或いは合併症の早期診断・治療が可能であることにより、対象が外来通院患者中心の既報告例と純粋に比較検討することが難しいのではないかと思われる。
よって、外来通院している患者に関しても同様の研究を行い、その上で比較検討する必要があると考えた。
第二に、（診・（診・④の研究において、既報告例では一部認められていたMyDの各種病旗とm反復長との間に関連が見出せなかったことである。このことは本研究では既報告例に比べ非常に長い繰返しをもった
CTG反復長の母集団であったため（CTG反復が非常に長くなった場合表現型にばらつきが生じる？）なのか、或いは真に関連がないのか、更により多くの症例の集積が必要と考えた。
参考文献
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19946）DamianMS，etal：Nervenarzt：66438−444，1995
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199610）MlauxY，etal：Neurorad王010gy39：166−170，1997

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199614）deDie−SmuldersCEM，etal：Brain121：1557−
1563，1998

Duchenne型筋ジストロフィーにおける中枢神経障害

用い、刺激時間間隔を2秒、標的刺激の呈示確率が15％の事象関連電位による検討となるよう、ランダムに刺激を呈示した。分析は刺激前
200ms、刺激後8∝hsとし、標的刺激の加算回数が40回

近藤となるよう標準・標的の各刺激での脳電位変化を記録・

浩

加算し、PzにおけるP300の潜時および刺激前の平均電

国立療養所新潟病院神経内科

位を基準とした振幅を測定した。

緒言Duchenne型筋ジストロフィー（Dh瓜）では、骨格筋や心結筋のみならず、中枢神経系をはじめとしてさまざまな全

1．0、Ⅳ

果

身性病変を伴うことが知られており、その解明が進んで10例中、早期αⅣの形成不良が2例、早期0Ⅳは良好いる。これまでわれわれは、馳瓜に存在する高次脳機能であるが後期αⅣの形成不良が4例あった。粗の群と正障害を客観的に検討するため、事象関連電位のうちP300

常対照群を比較すると、早期αVでは、Fz、Czでの振幅

及びミスマッチ陰性電位血ismatchnegativity：脚）は差がなかったが、Pzでの振幅は仇の群で有意に低下しを検討した1）カ。その結果、mOでは円00の異常で示さていた。また後期ひⅣでは、いずれの部位でもmm群のれる高次脳機能障害は高頻度に存在することが明らか

振幅は正常対照群に比し低下傾向にあり、特にPzでのにされ、その異常は、随意的、能動的処理過程の異常が振幅は有意に低下していた。この異常は、IQやP300の主体であり、早期の自動的処理過程の異常は少ないもの

異常の有無、ジストロフィンm欠失部位との関連は明と推察した。今回はさらに、認知、期待、準備など、よらかではなかった。

り高度な精神機能を反映するとされる随伴陰性変動

2．P3（氾全32例の年次別検査結果（84施行）を総合すると、潜（C。ntingentnegdtivevariation：CNV）について検討し、時は加齢とともに延長し振幅は低下した。3年以上経過

さらにP300の経時的変化につき追跡・検討した鋼。

観察した22例では、初年度潜時3吸．9±33．加sec、振幅
方21．1±8．61川、終年度潜時350．2±43．7msec、振幅16．1

法±6．7〃Vと潜時は変化がなかったが、振幅は有意

1．0Ⅳ

対象は、検査の目的、方法を良く理解し、課題の遂行（P〈0．05）に低下した。正常対照と比較し芸D以上の異常可能であった当院入院仇の患者10例（年齢17〜30歳、な振幅低下を示した例は、初年度5例（22．7％）から終年

平均22．1歳）及び正常対照17例（年齢18〜31歳、平度8例（36．4射こ増加した。各個人での推移をみると、

均23．5歳）。記録は国際1い20法のFz、Cz、Pzより両潜時は延長12例、短縮10例と一定の傾向はなかったが、耳粟連結基準で行った。警告刺激61）を70dBm、1肋

振幅は1例で増加、3例で不変であった他はすべて低下のtonepip、命令刺激（S2）をブザー音、S1−S2間を2秒とし、S2提示後できるだけ素早くボタン押しする反応課した。各個人での振幅低下率は平均−1．4J川／年であり、最大−5．5J川／年の例もあった。20歳前／後で比較すると、題を用いた各施行間は10±1秒でranda・nとし、記録はSl前1秒−S2後2秒の5秒間、増幅器の周波数応答

それぞれ−1．6／−1．1〆〝年であり、若牢での低下が大きは0．1〜50Hzとし、40施行を1クーソレとして加算平均しそれぞれ−1．7／−1．OJJW年と有意ではないが呼吸不全

たSl提示前1000msの平均電位を基準として、Sl提示

群での振幅低下が大きい傾向を示した。また振幅低下は後500〜1000msを早期0Ⅳ、S2前500ms〜S2を後期CNVとしてその振幅を検討した。

臨床的な知能障害の有無とは関連がなかった。

い傾向にあった。呼吸不全群と非呼吸不全群の比較では、

考

2．P3∝l察

対象は、検査の目的・方法を良く理解し課題の遂行可事象関連電位は、感覚に対する脳内の処理過程を反映能であった当院入院Ⅸ）患者32例、年齢14〜31歳（平する電位であり、脳の高次機能を反映するとされる。

均21．3歳）。このうち22例は3〜5年に渡り経時的に経P300を中心に研究が進み、その他Ⅷ研、ひⅣなど種々の過観察した記録は国際10づ0法のFz、Cz、Pzより両耳莱連結基準で行った音刺激計数課題とし、標準刺激パラダイムによる検討がなされ、知的機能の客観的指標

lklk、標的刺激2kHz、刺激音圧80d肌のtonepipを

αⅣ及びP300の経時的変化について検討した。

として臨床応用されている。今回は事象関連電位のうち、−54−

しては異常がなくても、個人の経時的変化を追跡するこ

まず、αVの結果につき検討する。mVは、警告61）−命令（S2）の1対の刺激を一定の間隔で与え、S2に対しとで潜在的に異常が進行していることが確認された。

て反応を求めたとき、S卜S2間にみられる陰性の電位変このように、ⅠⅧ）では加齢とともにP300の潜時は延長、動をいい、認知、期待、準備など高度な精神活動を反映

振幅は低下し、特に短期間での振幅低下が特異的であっし、注意度、覚醒変に影響される。これまでmVは主にた。加齢とともに例外なく病状が進行する仇のにあって精神科領域で検討され、神経内科領域では、アルツハイ

は、加齢によるP300の変化は、病気の進行とともに潜在マー型痴呆やパーキンソン病、ジストニアなどでの低下

的・普遍的に進展するⅠ過瓜の中枢神経障害を反映するもが報告されているが、Ⅰ北）での検討はこれまでになし㌔のと考えられる。

0Ⅳは単一ではなく、前頭部優位の早期成分と中心部

以上3年間の研究により、Ⅰ過心では皮質下を含めた広優位の後期成分からなり、前者は注意、期待、覚醒など

汎な脳機能障害が存在し、さらにその障害は、臨床症状に関係し、後者は主に運動準備に関係すると考えられての有無に関わらず潜在的に進行することが明らかにさいる。今回の検討では、10例中6例に異常がみられ、早れた。今後の課題としては、症例を蓄積するとともに、

期αⅣ、後期ひⅣともにⅠⅡ）群でPzでの振幅低下があり、他のパラダイムでの検討も加え、その特徴を明らかにす

脳表の電位分布上の異常が示され、脳機能の異常を反映ることで、中枢神経系におけるジストロフィンの機能的するものと思批役割について考察する必要がある。また、SPEmやα、

また、今回の検討では早期0Ⅳ、後期0Ⅳともに異常

肥Ⅰ所見等との比較検討により、電気生理学的異常と脳がみられたが、特に後期αVの異常が特徴的であった。

代謝、脳血流、画像所見との関連、さらには病理所見、後期0Ⅳは、一次運動野、補足運動野由来の運動準備電

遺伝子異常との関連について今後さらに検討を進めな

位と、前頭連合野由来の狭義の即の総和と考えられてければならない。

おり、その発生には大脳皮質の他、基底核や小脳などの結皮質下機能が密接に関わっている。

論

以上より、仇のでは、感覚情報の認知・注意という異Ⅰ】船においては、感覚情報に対する処理過程の異常や常だけでなく、感覚情報と随意運動を結びつける、感覚感覚運動連関の異常など、皮質下を含めた脳機能異常が運動連関、運動準備の異常が存在し、皮質下を含めた脳存在する。また、臨床的に明らかな知能障害がなくても、機能異常が存在することが示唆された。

P300の振幅低下に代表される認知機能障害は存在し、そ次にP300について検討する。P300は、被験者に特定のの異常は加齢とともに潜在的に進行する。

感覚刺激を与え、それを認知・識別させ、一定の課題を実行させる場合に、刺激後約30伽Sの潜時で出現する陽参考文献

性成分である。頭瞑部中心に出現し、刺激に対する注意、

1）近藤浩他ざmcheme型筋ジストロフィーにお認知等に関係し、その発生源としては、前頭葉、頭項葉、ける事象関連電位（P300）の検討．神経内科

側頭葉、海馬・扁桃、視床など種々の説があり、加齢や47：278−284，1997

注意度、課題などににより潜時、振幅は変化することが知られている。
今回の検討では、観察期間は3〜5年間と短期間でありながら、同一個人において、加齢とともに確実に振幅低下が進行することが示された。下河内ら封は、正常人において、加齢とともに1年あたり1．1msの潜時の延長、

2）近藤 浩他：mCheme型筋ジストロフィーにおける事象関連電位の検討−P300とミスマッチ
陰性電位佃）一．医療51：309−313，1997
3）近藤 浩他：Ducherule型筋ジストロフィーにおける随伴陰性変動（αⅣ）の検討．平成8年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報

幅低下の度合いは、加齢に伴う生理的変化の範囲をはる

告集（2年度班・初年度班），1997，p．273
4）近藤 浩他：Ducheme型筋ジストロフィーにおかに越えるものと考えられる。また、この変化は臨床的ける事象関連電位の経時的変化．平成9年度厚な知能障害の有無とは関係なく、たとえ明らかな知能障

生省精神・神経疾患研究委託費による研究報

害がなくとも、P300に示される認知機能障害は潜在的に告集（2年度班・初年度班），1998，p．138

進行し、P300の異常は、普遍的に進行するⅠⅡ）の中枢神

5）下河内稔他：長潜時内因性肝の加齢による変動．臨床脳波28：386−391，1986

0．13〝Ⅴの振幅低下を示すと報告しているが、今回の振経病変を反映するものと考えられる。単回の検査結果と−55−

Duchenne型筋ジストロフィー患者の筋障害に対する薬物併用療法について

本家一也、崎田朝保
国立療養所医王病院
緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者の筋障害に対する薬物療法としてはステロイドの有効性が検討されているが、その作用機序は不明で、効果も一時的との意見が多い。慢性腎炎やAIDSな
どの疾患では多剤併用療法が有効であり、筋ジス
トロフィーにおいても単剤での有効性が明かではなくとも、それぞれ治療目的の違った薬物を併用し、その効果を検討することが必要と思われる。
一昨年より、DMD患者において、それら患者に認められる脂肪酸、ケトン体代謝異常の改善に有効などオチン、および末梢血液循環の改善に有効な経口プロスタサイクリン誘導体製剤であるベ
ラプロストナトリウムを併用投与し、筋障害に対する影響を検討してきた。また、本年は代謝改善を目的としたビタミンB類をさらに加え、有効性を検討した。

対象および方法 一
当院入院中のDMD患者5名（研究開始時の運動
機能障害度、5、2名、6、2名、7、1名）を対象とした。ビオチンを2mg／日、ベラプロストナト
リウムを60J上g／日、分3で10カ月間経口投与し、その後、ベラプロストナトリウムをfulldoseの120J上g／日に増量し12ケ月間、さらに、複合ビタ
ミンB製剤であるワッサーVを2．0g／日、6ケ月間併用し、その間の運動機能障害度、ADLscore、
運動機能テスト、握力、努力肺活量（FVC）、血清CK値、および体重の変化ついて検討した。また、副作用についても調査した。
結果移行したが、2名では変化はなかった。ADLscoreは1名で32から33に増加、2名でそれぞれ、14から12、13から12に低下した。10m車椅子走行
時間は1名でやや短縮、2名でやや延長した。右手の握力は平均2．36kg範囲（1．06−4．87）から1．
99（0．86−3．98）に低下した。FVCも1597ml（1Ⅹ）0−2110）から1277（890−1810）に低下した。
血清CK値、体重にはとくに変化はなかった。
2）ベラプロストナトリウム12011g／目に増量
後12ケ月間の結果
この時点から、全身状態良好な機能障害度7の患者を対象に加えた。機能障害度は4名とも変化なかった。ADLscoreは4名で1から5低下した。
10m車椅子走行時間は1名でやや延長、3名で著明に延長した。右手の握力は3名で低下し、1名で2．
81kgから3．00にやや増加した。FVCは1350ml（890−1810）から1248（670−1790）に低下した。血清CK値、体重にはとくに大きな変動はな
かったが、2名で顔面のほてりを訴えた。
3）ワッサーⅤ併用6ケ月間の結果
機能障害度は3名で変化はなかったが1名で6から7に移行した。ADLscoreは2名で変化なかったが、2名で1から2低下した。10m車椅子走行時間
は機能障害度5の1名で変化なかったが、その他3
名ではさらに延長した。右手の握力は3名で0．05k
gから0．34kg増加し、1名で0．06kg低下した。FV
Cは4名すべてで60mlから240ml低下した。血清C
K値、体重については、とくに大きな変化はなかった。
考察
筋ジストロフィーの根本的な治療として遺伝子治療の研究がなされているが、臨床応用にはまだほど違いのが現状である。一方、薬物治療については、以前からさまざまな薬剤の有効性が検討されてきたが、現在、DMDの若年者に対してステロイドが短期的ではあるが病状の進行をおさえるとの報告が出されている。しかし、副作用や病状の進行した高年令者への有効性、適応など問題も機能障害度5の1名で、ベラプロストナトリウム多い。これまで筋ジストロフィーの筋障害に対しては単剤による検討しか行われてこなかったが、他の難病においては数種類の薬剤左併用し、効果

併用6ケ月目、消化器症状のため投与を中止した。
その他の3名では、機能障害度は1名で6から7にをあげている例もある。
本研究では、パイロットスタディーとして、入

1）ビオチン、ベラプロストナトリウム60′上g／
日併用10ケ月間の結果−56−

院中の少人数の患者に対して副作用に注意しながら、それぞれ目的を持った薬剤を併用投与し、その有効性を検討してきた。今回の対象患者は歩行不能となった高年令のDMD患者であり、廃用性萎縮や関節拘縮、変形の問題から、筋障害に対する薬物療法の有効性の評価は若年者に比べ難しいと思われる。しかし、四肢体幹の機能に比べ、握力と呼吸機能はこれらの影響は受けにくいと考えられ、重要な評価項目とした。
当初、ビオテンにベラプロストナトリウムを10ケ
月間成人投与量の半量で併用し、検討したが、運動機能、呼吸機能ともやや低下した。副作用は認
められず、その後、ベラプロストナトリウムをhl
ldoseに増量し、さらに検討を行った。しかし、呼吸機能も他の入院患者と同様のカーブで低下し、ビオチン、ベラプロストナトリウム併用療法は無効と思われた。ただ、ワッサーⅤ併用後、3名で握力がやや増加しており、今後、もうしばらく三剤併用投与を続行し、検討する予定にしている。
結論
高年令のDMD患者の筋障害に対するビオチン、
ベラプロストナトリウム、ワッサーⅤ併用療法の効果を検討したが、運動機能、呼吸機能の維持は困難であった。

参考文献
1）本家一也他：脳と発達、29：13−18、1997
2）本家一也他：筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究報
告書、329−333、1991−57−

筋ジストロフィー症の遺伝相談および心機能に関する臨床的検討山田重昭
個立療養所長良病院小鱒科）
その1：筋ジストロフィーの岐阜市周辺地域における疫学と先天性筋強直性ジストロフィーの予後悪化阻止に向けての取り組み
緒言
本研究においては、第1年度および2年度において、岐阜市およびその周辺地域の筋ジストロフィーの学齢期における疫学調査を行い、第3年度においては先天性筋強直性ジストロフィーの新生児期呼吸障害による中枢神経障害予防のための啓蒙活動をおこなった。
方法
第1年度においては、岐阜市の学齢児を1996年5月1日に調査し、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）、福山型筋ジストロフィー（FCMD）、筋強直性ジストロフィー（MyD）の学齢児の有病率を算出した。第2年度においては同日における各務原市、閑市のDMDの学齢児を調査した。第3年度においては、妊婦検診において、MyDの妊産婦に注意してほしい旨の文書を岐阜県下の産科に送付した。
結果
第1年度においては、岐阜市における学齢児の筋ジストロフィー症の有病率は10万に対して、DMD
18．9、FCMD2．7、MyD2．7であった。なお、DMDの男児10万出生にたいする発生率は、36．8と推定された。 第2年度においては、岐阜市、各務原市、関市地域に在住する学齢児のDMDは9例で、有病率は、学齢児10万人に対し、15ユ0人であった。男児10万人出生に対しての発生率は29．58人と推定された。

たが、今回の推定発生率の倍は、金森らの値1）に近く、商らの調査値2）よりは高い倍であった。なお、岐阜県において筋ジス医療を担当する国立療養所
は、国立療養所長良病院のみであり、このような状
況の下で岐阜市に患者が集中している可能性も考えられた。
次にFCMDでは、今回の学齢児での有病率2．7は、1992年の平山らの束京都学齢児における有病率2．15）と近似し、これは1977年の竹下らの5．64）より低下しており、大沢らの1989−1992年出生の全国調査による1．92−3．68／10万出生qにより近い。平山らは、このような発生率の低下について、．少なくとも東京近郊では、近親結婚率の急敵な低下がその主因であろうと述べている5）。
MyDの有病率については、本邦でも欧米と■同様に
5−10前後であろうと考えられる8）。また、本症の新生児発症例では、呼吸障害も重度で、中枢神軽障害も重度化する可能性があるため、今後は出産可能年
齢の女性患者における遺伝相談および周産期管理が重要と考え、第3年度において産科との連携をはかるための文書を送付した。この文書の送付のみでは改著されることは少ないと考えられるため、今後も筋ジストロフィーの予後改善のための方法を検討し
てゆきたい
参考文献
1）金森雅夫 我が国のDuchenne型筋ジストロフィーの遺伝疫学 北海道医誌 63：851、1988
2）南良二ら、北海道におけるDuchenn型筋ジストロ
フィーの疫学 厚生省「筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝相談及び疫学に関する研究平成4年度報告書7，1993
3）山田重昭、西村正明岐阜市およびその周辺地域におけるDucbenne型筋ジストロフィーの学齢児疫学調査に関する研究 平成9年度厚生省精神神潅疾患研究委託費による研究報告集1998
4）TakeshitaetaLSurveyofDuchennetypeandcongenitaltypeofmusculardystrophyin

Shimane，Japan．人類遺伝学会雑誌22：43、

表1筋ジストロフィー疫学調査
タイプ有病率く人口10万対）発生率（出生10万対り地域

短告

DMD
3．55
292
北海道、北陸、九州 1988．金森●
DMD
2．73
18．18
北海道
1993，南ら】
DMD15．10く学齢）29．！迫岐阜市、閑市、各務原市1997，西村らl
FCMD
5．6（5−19歳）5．6
島根
1977Jake如itaetar
FCMD
2」1く学蛤）東京
1992，平山ら9
FCMD
1．92−3．68 日本
1994，大沢ら●
FCMD
2．7（学齢）岐阜
1996．西村らI
MyD
55
鹿児島、沖縄1983，納らaMyD
2．7（学齢）岐阜
1996，西村ら暮＊DMDでは男児出生10万対■考察および今後の課題
DMDにおける各地の有病率、発生率を表1に示し

1977

5）平山義人ら 束京都における学齢期の福山型先天性筋ジストロフィーの実態￣ 脳と発達24：27，
19926）大沢真木子ら 先天型進行性筋ジストロフィー
厚生省「筋ジストロフィ．−の臨床、疫学及び追伝相談に関する研究平成5年度報告書179，1
9947）西村正明、山田重昭 岐阜市学齢児における筋
ジストロフィーの疫学調査 脳と発達 29：
411；1997

8）約光弘ら 筋緊張性ジストロフィー症と遺伝−−58−

庫児島、沖鈍地区遺伝疫学調査結果の分析一

臨床榊経23：1067，1983
その2：心エコー・■ドプラ一法による新しい心機
能評価法のmche皿肥型筋ジストロフィー（DMD）
臨床への応用の検討をおこなた。
緒言
心不全の際、収縮および拡張機能の障害は同時に存在することが多く、個●々の機能を単独にではなくまとめて評価するのが望ましいとの考えのもとに、TdC・りらは左室流入血流と流出血流のドプラシグナ
ルを組み合わせて新しい指標（Newhdex）を提唱した。これは左茎拡張と収縮を区別せずに一つの指標として表わすもので、拡張型心筋症の重症度判定に有用と報告された。非常に単純化された方法でDMDでも測定可能例の増加や測定誤差の減少が期待
出来ると考え検討した。■第1および2年度は左心系、第3年度は右心系についても検討した。
方法
心機能に関しては正常者とDMD患者について左室（または右室）流入血流と流出血流のドプラシグナ
ルを記録し、僧帽弁（または三尖弁）閉鎖から開放までの時間（a）と大動脈（または肺動脈）の躯出
時間（b）を測定し恥ihdex＝（8−b）／bにより求めた。測定は3回行い平均を使用した。
結果および考察
正常者（皿＝20、平均年齢24．6±12．8歳）の左（以下しと記す）TdIndexは0．32±0．06でTdらの0．39±
0・05に近い個であった。一方、DMD群では（n＝39、封・3±8ユ7歳）では0．糾±0ユ1（0．30−1．11）と高情であった。Tdらによれば、中等度の拡張性心筋症で0・59±0・10、重度の例で1．06±0ユ4であったので、DMD群ではその中間に入っている。LTdhdexと他の指標との関係をr表ljに示す。
F表lJLJ托ihdexと他の指標との相関

症様に進展のおそれのある症例は見られなかった。
Ll切hdexの若年者での該当年齢の平均倍以上か上昇傾向のあるものは心由来のトラブルの存在または進展が予想され、憤重な経過観察が必要と考えられた。
右心系では、正常対照者20例（1〜46歳）での右（以下R一と記す）TdInd既は0．27±0．08であり、年齢との有意の相関は認められなかった。石井ら2）による正常小児（0〜20歳）のRl嶺bldexは0．26±0．10との報告があり、ほほ同様の値であった。DMD群では0・51±0．23と高情であった。RJ托ihdexと他の指標との関係をr表2Jに示す。
r表21 R−TdImdexと他の指標との相関r（皿＝39）HANP O．50

＜0．01

BNP

＜0．01

EF

O．45
−0．06

Age O．62
L−TeiIndex O．39

pⅥ血e

NS
＜0．001＜0．02

人工呼吸器使用 と Rlldhdexとの関係をみたとこ
ろ、持続的使用者で0．77±0．19（皿＝10）、間欠的使用者で0．49±0．15（皿＝11）、使用せずで0．49±0，11（皿＝18）と各群間に有意差（p＜0．05）を認め、人工呼吸器にたいする依存度が高いほどR−Tbihdexは高情を示した。

結論
TdC．らの提唱した心エコードプラ法を使ったNew
hdex（Teihdexと記した）はDMDの心機能の評価にも有用な指標と考えられた。
参考文献
1）TeiC．他：NewhdexofCombinedSystolicand
DyastolicMyocardialPerformance：ASi皿PleandReprodt］CibleMeastIreOfCardiacFtLnCdon−AStudyin

NormalsandDilatedCardiomyopaLhy：J．Cardiol．；
26；357−366，1995

HANP O．54＜0．001

2）石井正浩他：複合的右心室心機能の評価：心収縮能と拡張能を統合させた新しい下プラ心エコー図法の指標による検討：日本小児循環器学会雑誌；

BNP O．45＜0．01

13；334、1997

pⅦ山e

EF

−0．27

郎e O．42

＜0．10

＜0．01

EFとの相関は特に高齢者で悪かっ た。脊柱変形などによる測定誤差が無視出釆ないとも考えられ今後も検討が必要と思われた。心的廓比との相関は見られなかった。年齢との軽度相関から、加齢とともに心療能の低下していることがうかがわれた。DMDで呼吸不全に次いで問題となっている若年心不全の対策対象例をLTdIndexが万歳以下で平均より明らかに高値を示した者とすると5例が該当した。その内訳は2例が僧帽弁逆流のある者、1例は拡張性心筋症様症状がそろった者であり、のこり2例が拡張性心筋症様の初期段階と考えられ■る症例であった。高齢者の高値例では、他の指標を参照しても拡張性心筋共同研究者
西村正明、山田信二、桑原尚志、中村こすえ（国立療養所長良病院 小児科）
荒谷 繁、西村悟子（岐阜県立希望が丘学園）
矢嶋茂裕（高山赤十字病院 小児科）

−59−

DucheIlne型筋ジストロフィー中枢神経障害についての研究
光音 乱 白坂宰義
国立療養所宇多野病院小児科

脊髄性筋萎縮症中間型の患者には，鈴木ビネ一式知能壌査または新版K式発達検査を施行した．異なっ
た時期に2回以上同一検査を施行し軽時的にDQの変化を検討できたのはそのうち6名であり、1名は新版K式発達検査を，他はすべて鈴木ビネ一式知能検査で評価をした・なお野木ビネ一式知能検査では結果がIQとして得られるが．IQはDQと同じ概念と判断して今回の検討を行った．
［2］明らかな中枢神経症状を有する症例の検討
フォロー中のDMD患者のうち重度の精神遅滞またはてんかんを有する3症例について，頭部M町，脳波を全例に施行した．さらに症例1と2は脳血流を検討するためにECDrSPECrを行った．症例1
は19歳で，家族歴としてすでに死亡したDMDの
兄は重度精神遅滞だった．18歳の時の本患者のDQは9で重度精神遅滞に属していた．てんかんは認めていない．症例2は23才で，家族歴として精神遅滞を合併しないDMDの弟がいた．18歳の時のDQは36で中等度精神遅滞に属した．この患者は13才より複雑部分発作を認め，当初フエニトイ

緒言
デュシャンヌ型進行性肪ジストロフィー（Duchermmusculardystropbr，DMD）には精神遅滞が合併しやすい事が知られている．DMD患者の精神遅滞は幼少時より存在し進行性でなく，身体障害度と関係がなく音詩発達の障書が強い傾向にある事などが報告されてきた†近年脳にジストロフィーが発現していることが分かりD，また対症療法の進
歩により患者の延命が可能となってきたため，脳障書の評価にあたっては従来よりもダイナミックな視点が必要となってきた．このような状況を踏まえ，
今回我々はDMD患者の発達指数（Developmental
quotient，DQ）を経時的に観察し，DMDの脳障音と加齢の関係についての検討を行った．さらに対象者のなかで重度の精神遅滞またはてんかんという明 ンとカルバマゼピンが投与されていた．当初はコン
白な中枢神経症状を有する患者について、脳の形態 トロール不良であったが，その後カルバマゼビンとと機能について諸検査を行い，DMDにおける中枢 パルプロ酸の併用療法により発作はほぼ消失した．
神経異常の病態の解明を試みた．
症例3は14才で，家族歴はない．14歳の時のDQは72で軽度精神遅滞に属していた．この患者は12方法
才より全身性強直間代発作と複雑部分発作が出現し［1〕加齢にともなう発達指数の変化
たがバルブロ酸で発作鱒全く消失した．
国立療養所宇多野病院でフォロー中のDMD患者
23名に対し，患者おのおのについて，異なった時
結果
期に新版K式発達検査を施行した．新版K式発達検【1］加齢にともなう発達指数の変化（1）DMD
査は全部で321の検査項目があり，認知・適応（cognitivedtive，C−A），言語・社会
DMD23名の中で経時的にDQの変化を検討でき（1卿Odd，L朝，姿 勢・運 動 た由は19名で，若年時の検査時年齢は平均11．3（post血rmtor，P⊥M）の3額域別に，各項目に該 歳，DQは平均75．9だった．フォロー期間は平均
当する年令水準に沿って配列されている．言語・社 5．0年で，加齢によりDQが不変または増加したの
会領域は音詩を使って行う検査であり，認知・適応 は8名，低下したのが11名だった．加齢後の検査
領域は主として用具を使って行う検査で言語理解を 時年齢は平均16．3歳、DQは平均69．9で，加齢に必要としない課題が含まれる．これらの中で認知・ よりDQは有意に低下した（f検定，危険率5％）．
適応と言語・社会の額域別得点から発達年令を求め 新版K式発達検査の領域別に検討では，認知適応領
た．全額域のDQの算出においては運動障書による 域でDQの変化を検討できたのは20名で，若年時影響を除く為に，姿勢・運動項馴こは全例に最高点 のDQは平均77．0だった．フォロー期間は平均を与えた．DQは発達年令の生活年令に対する官分 4．9年で，加齢後のDQは平均72．2だったがDQ率で示される．新版K式発達検査の適用範囲は14 の低下は有意ではなかった．言語社会領域ではDQ
歳以下であるため，適用外の場合は検討から除外し の変化を検討できたのは22名で，若年時のDQはた．調査期間に対象者は全員入院し，併設の養護学 平均79．8だった．フォロー期間は平均4．8年で，校に通った．同時にDMDと障害度が似ている脊髄 加齢後のDQは平均71．8であり，加齢によりDQ
性筋萎縮症中間型患者9名にも同様の検討を行った．
は有意に低下した（亡検定，危険率1％）．

−60−

（2）脊髄性筋萎縮症中間型て考えると，DMDの中枢神経異常の少なくとも一脊髄性筋萎緒症中間型9名の中で経時的にDQの 部は脳の先天性形成異常や強い萎縮といった脳の形変化を検討できたのは6名だった．6名のうち1名 態異常が関与していることが推定される．
は新版K式発達検査で，他はすべて鈴木ビネ一式知一方DMD患者では精神症状を認める事が知られ能検査で評価した．若年時の検査時年齢は平均 ており10代のDMD患者に頻度が高く，また心不10．5歳，DQは平均106だった．フォロー期間は 全時に出現しやすいと報告されているDQ．
平均5．9年で加齢により6名中4名でIQは増加し脳にジストロフィーが発現していることが分かっ
2名で低下した．加齢後の検査時年齢は平均16．4 た現在カ，これら精神遅滞，てんかん，精神症状な鼠DQは平均110であった．平均昭は加齢によ どの中枢神経異常は，基本的には脳におけるジスト
り増加したが有為差は認めなかった．
ロフィンの機能陣容を反映したものと推定される．
［2】明らかな中枢神経症状を有する症例の検討 しかし筋肉障啓と違って中枢神経障害はDMD患者
症例1の脳波はlowvolt碍eで，右後頭部に不 の全員に認めるとは限らない．この理由としてジス
規則∂リズムを認めた．頭部MRIでは広範囲な大 トロフィン遺伝子の異常部位の違いが中枢神経症状
脳厚脳回を認め，また左側頭葉が右よりやや低形成 の発症様式と関係があるのではないかとの報告がいだった．ECD−SPECrでは脳血流はほぼ正常に保 くつかあり7），今後の検討が必要と考えられる．
たれていた．症例2は脳波で右半球の同期性疎波を認めた．頭部MRIでは大脳萎紺を認めた．
参考文献
ECD−SPECrでは脳血流に異常を認めなかった．
1）Leibowitz D，DubowitzV：htdlectand
症例3は脳波で左前頭部から頭頂部露こ萩波を認めた．
befdourin Duchenne muscular dystrophy．
頭部MRIで大脳全体の萎緒を認めた．
DevMedCh丑dNeuro123：577−590，1981￣考察2）ChamberlainJS，地mJA，Mu広nyDM，
GebbsRA，RanIerJE，ReevesAA，CaskeyCr：

一般にDMD患者における精神遅滞は進行性でな Expresslonof the murine Duchenne rmlSn止arいとされてきたか．ところがDMD患者では加齢に dystrophy genein muscle and brain．Sdence
よりDQが有意に低下することが今回の研究で明ら 239：1416−1418，1988
かになった・同じような環境に生活する脊髄性筋萎3）SarTntHB：DuchenrxeandBeckermusctdar
緒症中間型患者で吼加齢によりDQは低下しなかっ dystrophies．Nelsontextbookofpediatrics15th
た．一般にDMDは脊髄性肪萎祐症中間型と比べる edition：1746，1996と病状の変化が大きく，特に今回の検討時期に重な
4）Rosmm NP，K血llas BA：Mental
る10代前半は歩行不能に陥った直後であった．そ deficiencyassociatedwithmusn ardystrophy．
のため将来に対する不安を患者自身が強く感じる頃 Bmln89：769−788，1966と考えられ，このような精神的ストレスが発達検査
5）升田慶三，岩崎 畢：進行性筋ジストロフィーの結果に影響を与えた可能性は否定できない．しか 症者における精神医学的諸問題について（その2）．
し今回の結果はDMDで認めた精神発達の伸び率の 厚生省神経疾患研究委託費・筋ジストロフィー症の低下は少なくとも教育や日常生活における特殊な環 療掛こ関する臨床および心理学的研究・昭和60年
境では説明しにくい事を示していた．
度研究成果報告書：ト4，1985
てんかんを有するDMD患者の検討では，2例い6）斎田恭子，光書 出，■白坂孝義，川崎 浮：
ずれもが症候性局所関連てんかんに分類され発作 精神症状を随伴したドゥシャ，ンヌ型筋ジストロフィー
抑制にはバルブロ酸が効果的と思われた．DMDで の2例．厚生省精神・神経疾患研究委託費・筋ジス
はてんかんの頻度が高いようだとされている功．し トロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究・
かし我々の調べた範囲ではてんかんを有するDMD 平成6・7年度研究報告書：．266−267，1995
患者の報告を兄いだせなかった．
7）ぬpaportD，蝕sos−BuenoMR，BrandaoL，
今回頭部MRIを検討した3例全例で脳の形態異 LⅣe D，VainォDf M，Zatz M：Appamt
常を認めた・すなわち2例では明らかな大脳の香箱 association of n肥ntal retardation and spedficを認め，他の1例は広範囲な大脳厚脳回を認めた．
pattems of deletions s加配ned with prbtxs
DMD患者の一部に脳の形態異常を認めることはこ Cf56a and cf23a in Ducherme muscdar
れまでに報告されているが尋，我々の結果も合わせ dystrophy．AmJMedGenet39：437−441，1991
ー61−

トが伸長する機構は、リピート近傍の塩基置換ではなく別の機構が働いている可能性がある。

筋ジス研究第3班
3年間のまとめ報告書
3年間の研究成果と残された課題について
班員［筋強直性ジストロフィーの一家系の臨床像］
2年度は遺伝子型と表現型について興味ある一家系を追跡できたのでそれについて研究した。
DMについては、重症先天型の予後、古典型の心筋障害の予後（不整脈による突然死や原因不明の心不全など）、軽微型の早期老化症状の実態（白内障以外の症状）など、不明な点が多い。
今回われわれは、この内、古典型と軽微型に関して、（CTG）リピート数と臨床症状を経過観察中、心不全死になりかけたが適切に対応してペー
スメーカーを装着し、事なきを得た古典型DMと白内障以外に多彩な老化症状を呈した軽微型DMの親子例を経験した。まず父は間軟性はこうを主訴とし、子（長男）は麻痺性イレウスと心不全のため入院となり、精査加療を行った。
軽微型DM：65歳時、白血球由来の遺伝子診断
にて（CrG）リピート数が約70回と軽度伸長していたが、白内障以外にDMの症状を認めていない。
70歳時、間軟性はこうを主訴に入院し、精査の結果、右内腸骨動脈の閉塞、大腿動脈の狭窄を示す閉塞性動脈硬化症および混合型痴呆（MMS；20／30点、皿S−R；15／30点、WAIS−R；1082）を認めた。これは（CTG）リピートの異常伸長が老化促進に関与している事を示唆している。
古典型のM：31歳時、典型症状からDMと診断。
32−39歳まで徐々に症状の増悪を認め、遺伝子レベルでも白血球由来DNAの（CTG）リピート数は670回から930回に伸長は進行していた。39
歳時に麻痺性イレウス（偽性腸閉塞症）を発症し、その後、脱水、血圧低下などが出現し、睦脚寺、心拍数が亜以下の徐脈となった。心エコー
では全体的に壁運動の低下がみられたが、冠動
脈造影、左室造影から心筋梗塞は否定された。
心筋生検、ヒス束心電図、心筋シンチグラムなども行い、総合的に判断してペースメーカー埋め込み術を施行し、体力が戻った後退院となった。その後の経過は順調である。
DMの病因が不明な現在、（CrG）リピート数と表現型が相関するかどうかチェックしつつ、経過観察していく地道な作業が今後とも重要である事など、示唆に富む一家系であった。

三木哲郎

愛媛大学医学部老年医学
共同研究者 山騒英久，名倉潤
愛媛大学医学部老年医学近藤郁子
愛媛大学医学部衛生学［緒言】
筋強直性ジストロフィーPM）の遺伝子異常
は第19染色体長腕上に位置するDMPK遺伝子の3 非翻訳嶺域にある（CTG）リピートが異常に伸長している事である。その（CTG）リピート数は正常人では5−37であり、50を超えると疾病が発症する。トリプレットリピートがいかなる機構で伸長するのか、さらに伸長したリピートが遺伝子の発現・和訳にいかに影響を与え、疾病として発症するのか、その機序はまったく不明である。われわれはこれらの疑問を解決するために3年間に行ってきた研究成果と残された課題について、以下に述べる。
［リ■ピートの伸長機構］
まず初年度は、リピートの伸長機構を解明するために、リピート数が40−50の範囲にある
前変異bremutatioIり家系を詳しく遺伝子レベルで解析した。この家系はわれわれが以前報告した家系で、祖母→父→発端者（男性）の版に（CrG）リピート数が44→46→約500へと伝幡している。これまで一部のトリプレットリピー
ト病においてリピート近傍のDNA配列に通常と異なる変化が見出されており、今回われわれもクローニングしてリピート近傍の塩基配列を詳細に調べた。祖母は5リピートと44リピートをヘテロに持っており、5リピートアレルと44リ
ピートアレルをそれぞれプラスミドにクローニ
ングし、ABIの自動塩基配列決定装置を利用してリピート周辺の配列を調べた。その結果、正常アレル、異常アレルともリピート周辺の配列は同一であり、またこれまで報告されている正常白人の塩基配列とも一致していた。
従って、Madlado−Joseph病の（鎚）リピート
近傍で見出されたようなシスエレメントとして働くような、塩基置換などとは関係がなかった。
DMPK遺伝子の3 非翻訳領域の（鎚）リピー［DM座位におけるmeioticdriveの検討】
3年度は（CTG）リピートがどんどん次世代で−62−伸びていくのに、DMが消滅せず、むしろ集団において羅病率が維持されているパラドックスに事が重要となる。臨床面では先天型と古典型で対する解答としてマイオティツクドライブを調べた。マイオティツクドライブは古くからあるを遺伝子レベルのみならず、mレベル、蛋白概念で、ショウジョウバエやマウスなど広く生物界に認められている。DM座位においては、英国のC訂eyらが1994年に初めて提唱して以来、世界中で追試され、否定的結果や父系遺伝のみ
あるいは母系遺伝のみ認められたりと、一定の見解がない。そこでわれわれは今回日本人64
DM家系および他疾患9家系を使って（CrG）リ
ピート数の次世代への伝わりやすさに関して統
計学的に検討した。
まずリピート数が50以上のDMアレルが50％

れは先天型DMの剖検組織を収集しており、上記の確率で伝わるかどうかを調べたところ、父系遺伝で有意に59％と分離比の歪みを認めた。母系遺伝でも56％と50％以上であったが有意差はなかった（下表）。

3）YamagataH，etal：AssociationofCmrepeats

筋肉症状の病態が異なるため、双方の筋肉組織レベルで比較検討する事が重要である。われわ
解析を進めている段階にある。
［参考文献］
1）YamagataH，etal：Detectionofapremutationin
Japanesemyotonicdystrophy．HtmMoIGenet
3：819−820，1994．
2）CareyN，JohllSOnK，etal：Meioticdriveatthe
myotonicdystrophylbcus？NatGenet6：117−
118，1994．

andlkbAluinsertion／deletionpolymorphism
atthemyotoninproteinkinasegeneinthe
JapaneSepOPulationsuggestsacommonEurasian
Originofthemyotonicdystrophymutation．

DM座位における異常アレルの分離比
meio＄eS No．

No．

Total xp

【男：女】【男：女】【男：女】
75
52
127
【43：32】【22：3q 【65：621
61

109

48

【34：271【24：241

136

％No．

fbramaJOranCientmutationunderlyingmyotonic

affected

lffected unaffected

父

HumGenet97：145−147，1996．
4）YamagataH，NakagawaM，etal：Furthercvidence

4．17

0．041

59

dystrophy血omlinkagedisequilibriumstudi6sin

1．55

0．213

56

theJapanesepopulation．JHumGenet43：246−

5．49

0．019

57．6

【58：51】

100

236

249，1998．

【77：59】【48：5可 【123：1131

5）YamagataH，etal：Molecularanalysisoftwo

次に19リピート以上と19リピート未満の2つのアレルを持つ人から、どのアレルが伝わりやすいか検討したところ、父、母とも19リピー
ト以上の長いアレルが65％以上と有意に伝幡されていた（次表）。

pre−mutationsinmyotonicdystrophy．
ClinGenet54：354−357，1998．

CTGリピート数のアレルの伝達
meioses nく19
n≧19
Totll p n≧19
【男：女】【男：女】【男：女】
（％）

父

24
hい1−1145
175・ク0169

0．011 65．2

hは・耳轟1

什【誌＝佃【認ご1【篭才一】く。．。。1￣68．。
【22：31】【54：49】【70：80】

今回の結論として、日本人DMにおいてもmeioticdriveは存在している事が示唆された。
［残された琴題】（CTG）リピート伸長機構の解明のためにはさらに詳しい、ハプロタイプ解析が必要である。
そこで日本人DM変異アレルでリピート部分と連鎖不平衡を示す領域を決め、リピートの伸長と関連しているシス効果を持つ塩基配列を見出す−63−

筋ジストロフィーの遺伝子診断・病態解明と遺伝相談に関する研究
乾 幸治l）
西垣 敏紀1）、付 凌l）、赤木 幹弘1）、
倉橋 浩樹2）
大阪大学医学部 小児科l）、臨床迫伝2）
緒言
肪ジストロフィーの診断、保因者診断は、PCR法による遺伝子欠矢の同定による診断、欠矢がないときは多型分析による診断が行われている。診断法はほぼ確立しているがより簡便で、正確な方法がのぞまれる。よく行われている、
pERl唱7座の多型分析ではPCR法と制限酵素処理により行われているが、酵素処理が不完全であると間違った結果となる。このため、より簡便な退伝子診断法として、pEm7座のSSCP法、蛍光ラベルのプライマーと自動シ「クエンサーを用いより正確にPCR産物、その大きさを測定する方法、ジストロフィン浪伝子に欠矢のある家系でのFISH法を用いた保因者診断を検討したので報告する。

方法
DERn7座のSSCP法：DMD／BMD7家系を対象とし、pERTB7−額域をPCR法にて増幅し、6％ポリアクリルアミドゲル（10％グリセリン）を用い、200Vにて室温で20時間泳動後、
SVBRTMGreenにて染色し、FluorImager
にて解析した。また、多型のバンドをゲルより直接切りだし、抽出したDNAを用いてダイレ
クトシークエンスを行った。2家系においてこの方法にて多型分析が可能かを検討したふ遺伝
子欠矢のない10名のDMDにおいて9箇所のエクソン（4、8、12、17、19、44、45、48、51）を増幅し、同様にSCP
解析を行った。
蛍光ラベルのプライマーとジースキャンを用いた診断：欠矢が多く報告されている、エクソ
ン4、8、12、17、19、44、45、4
8、51と肪プロモーター領域のセンスプライ
マーを蛍光プライマー（M）とした。また

CAリピート多型が報告されている、5 cA（3種類）、イントロン49多型もアンチセン
スを蛍光プライマーとした。PCRは1度に5種のプライマーを混合し、Ready To Go（Pharmacia）を用い95℃3分でスタート
し94℃1分、60℃1分、70℃3分20サ
イクル、70℃5分で行った。この反応液1Jtlにサイズマーカー0。5′11、12J上1のホルムアミドを鱒え・ABI310にて解析した。
FISH法による診断：保因者診断を希望した
プロモータ一飯域に欠矢のある2家系（1家系は家族歴あり、他の家系は弧発例）のリンパ球を用い、メタフェーズの染色体標本を作製した。
プローブは、ゲノムコスミドライブラリーを作製し、PCRにてプロモーター領域を増幅したPCR産物を用い、ライブラリーをスクリーニ
ングした。FISH法は、DMDのプローブは
nick−tranSlationキットを用いdigoxigenh
標識をおこない、Ⅹ染色体の中心部プローブはビオチン標識のOncor社のものを用いた。

結果
DERT87座のSSCP法：用いた方法では、
p紆柑7−15／BamHIにのみ多型バンドが認められ、p椚7−8／1bq−1、pm37−15／Xm山には移動度の違うバンドは認められなかった。
pRT87−15／BamHIでは移動度の違いにより4種の多型パターン（A、B、C、D）に分けられた。シークエンスの結果より、A、B、DはBamHI（＋）で、C、はBamHI（うで、互いに3箇所の塩基の相違いが認められた。A、B、C、Dの頻度はそれぞれ約27，27，25，21％であった。25名の女性でのヘテロ率は52％でありさほど多型としては有用でなかった。この部位における遺伝子欠矢の認められる家系において、この部位がヘテロのパターンを示す家型において保因者診断を行い、母親が2種のパターンを示し非保因者であると診断でき、胎児診断は不要であると判明した。この方法は感度良く簡便に多型を検出でき有用であると考えられた。遺伝子欠矢のない10名のDMDにおいて9箇所のエクソン（4、8、12、17、1
9、44、45、48、51）の解析では、バ−朗−

ンドの移動度の違いを兄いだすことは出来なっかた。
蛍光ラベルのプライマーとジースキャンを用りた蓼断：エクソン45欠失家系において母、父、妹のエクソン45の比と欠矢のないエクソ
ン12の比を求めた。母：0．85、父：1．3、妹：
0．79であり、母、妹で保因者であることが推定された。プロモタ一領域に欠矢を示す家系においては、プロモター街域のPCR産物が535bpと大きく、増幅が他の産物と比較して少なく定量性をもって保因者であると断定することは出来なかった。このことから、PCR産
物は300bp前後に設定することが重要である
ことが示唆された。エクソン47−49の欠失家系においては、イントロン47の多型を用い保因者診断を行った。母では、2AAbpと250bpの産物、父では233bpの産物、娘では233bpと250bpの産物が認められ、母、娘が2つのピークが認められることから保因者でないと診断され、この家系は新生突然変異の家系であると推定された。
FISH法による診断：＿＿ DMDのプロモータ一億域のプローブとして約30kbのコスミドクローンを得た。まず、発端者が当該プローブシグ
ナルが陰性である、家族歴のある家系の母ではシグナルが1つであることを確認した。その後、発端者で認められなっかたシグナルが保因者で認められるかどうかを、判定し、保因者であるかを判定した。FISHでの結果は、家族歴のある家系では多型分析にて行った結果と一致した。弧発例の家系では、母は保因者であったが、ることが可能であると報告され、我々も確認した1）。しかし、PCR増幅条件、鋳型となるD
NAの正確な定量、PCR産物が分子量が大きい時など、正常と比較し50％であると診断す
るのは国劇なときがある。
FISHを用いた保因者診断は、DMD／B
MDの欠失例において有用であることが、Voskova−Goldmanらにより報告されている
2）。我々もFISH法を用い、プロモータ一缶
域の欠矢のある2家系においてFISH法を行
いその有効性を確認した。FISH法は可視的に明確に診断でき、今後欠失好発部のプローブをそろえることによりより多くの症例に応用出来ると考えられる。また、盛者の診断においても欠央例、重複例の診断も可能となり、簡便さの点からはPCR法と変わらないといえる。
文献
1）YauSC，BobrowM，MathewCG，etal．：
Accurate diagnosIsofcarrlersofdeletlons
and duplicationsln Duchenne／Becker
musculardystrophyby fluorecent dosage
analysIs．JMedGenet1996；33：550−82）Voskova−Goldman

A，

P

e王er

A，

Caskey CT et al．：DMD−SpeCini FISH
probes are diagnostically use山1in
detectionofftmalecarr王ers

ofDMDgenedeletions．Neurology1997；48：1633−38

姉は保因者でないことが判明し、FISH法が有用であることを確認した。
考察
遺伝子診断を比較すると、SSCPは比較的簡便に行い得る点、また制限酵素処理の不充分による切れ残りのバンドによる判定の間違いをなくす上でも、さらに点突然変異を見つける上でも有用であると考えられる。
蛍光ラベルのプライマーと自動シークエンサ
ーを用いる方法は、PCR産物量を正確に、かつそのサイズを正確に測定し、保因者診断をす

−65−

the

脚期初期から大きな底屈モーメントを生じることで床反力ベクトルの角度を上方へ起こし、ベクトルが膝関節と股関節を通るようにしている。すなわち、
DMDでは、保たれている足関節の底屈筋群を最大限に作動させることで、近位筋群の筋力低下を代償
し、歩行を可能にしていることがわかった。

3年間のまとめ
班員
国立療養所西奈良病院神経内科医長 安東範明
共同研究者
国立療養所西奈良病院神経内科
平田車蔵

きの

2．足跡記録型分析装置による歩行分析
次に我々は、計測や解釈が容易な足跡記録型の分析装置を用い、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の歩行分析を試みた。
対象と方法
対象は、3歳3カ月から8歳9カ月のDMD7例
で、下肢の機能障害度はstagelが2例、Stage2−Cが3例、Stage3が2例である。健常対象として、3歳9カ月から10歳3カ月の男児5例の計測も行った。
歩行分析装置はGaitScan（ニッタ株式会社）を用いた。この装置は、2，640×520mmの長方形の圧計測
センサシートとパーソナルコンピューターで構成されている。2回の練習後5回の計軌を行い、センサシ
ート上の3、4歩目、合計10歩分のデータをサンプ
リング、各々の分析パラメーターの平均値と標準偏■差を検討した。
結果
まず足跡パターンの検討では、健常者は、全例で足跡パターンは同一で、身長の増加により、歩幅は
年齢と伴に増加したが、爪先開き角は、左右ともほぼ0度だった。
DMDでは、Stagelの足跡パターンは健常者類似で、多少の左右差は認めたもの爪先開き角はほぼ0度だった。Stage2−Cの症例では爪先開き角は左右とも増加傾向を示していた。Stage3の症例では爪先開き角は減少し、逆にマイナスに転じていた。
距離因子の検討で、正規化ストライド長は齢で健常者に比べ短縮し、そのばらつきは大た。一方正規化歩隔は健常者とDMDで一定はなく、ともにばらつきが大きく、DMDで特l

年つ向歩 8
各か債に ︑隅が拡大する傾向は認められなかった。
歩行速度の検討で、7歳8カ月、Stage2−C
歳5カ月及び8歳9カ月のstage3の症例で、歩行速度は健常者レベルにあり、そのばらつきは大きいことが注目された。
時間因子の検討で、両脚接地時間の1歩時間に占める割合はstage2−Cの3症例で増加していたが、Stage3では逆に減少していた。 遊脚時間割る立脚時
間では、Stage2−Cの3例で減少、Stage3の2例で増加しており、Stage3で立脚期に対して遊脚期の割合が増加した。
左立脚時間割る右立脚時間では、グラフ上の点線、すなわち1．0に近いほど左右対称の歩行と考えられたが、Stagelの1症例では、すでに1．0から離れ、その程度はstage2−C及びstage3で大きいことが観察された。
考察
stage2−Cの1例とstage3の2例で歩行速度が健常者レベルにあった理由としては、これらの症例は普通学校に通っており、動揺性歩行をし、減少したス
トライド長ながら、歩調を上げることで、歩行速度
を無意識のうちに周囲の健常者に合わせている結果だと考えられた。ただし、歩行速度のばらつきは大きく、不安定であることが示唆された。このことは時間因子の検討でも認められ、動揺性歩行で歩行速度を保って歩行することで、片脚起立時間の割合が増加し、両脚接地時間の割合が短縮したものと考えられた。歩行の安定性は著しく減少していた。歩行
速度の維持のため歩行の安定性が犠牲にされたものと考えられ、Stage3における転倒対策の重要性が示
唆されたこ

−66−

と

こ

︑曲
が屈
群と
︑ら筋展
でみ伸伸
しがに︑
映ク期て
反︼初L
をピ脚応
との立対

1．筋ジストロフィーの歩行時下肢関節モーメントの検討
様々な治療法の開発が成されるときに常に問題となるのは、それを評価するための方法が、客観的かつ正確で症状の変化を定量的に評価可能かどうかである。特に筋ジストロフィーの場合、筋力の変化の評価は最も重要であり、その筋力は実際に生活の場面で使っている機能的な筋力であることが望ましい。
我々は、まず、従来、直接的な計測によっては観察不可能だった歩行時の身体内部の力学的情報である下肢関節モーメントを数学的手段で求め、歩行時の下肢筋力を定量的に評価する事を試みた。
対象と方法
対象は、ステージ3のDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）の9歳から11歳の男子5例と、対照として9歳から11歳の健常男子10例である。
床反力の計測には、60×60cmの4点支持型のフォースプレートを用た。フォースプレートは500×120c
mの歩行路の中央右半に設置した。
関節位置と角度変化は、被験者の右股関節、右膝関節、右足関節、右第5中足骨頭に反射マーカーを取り付け、被験者の右方向から、2台の赤外線カメ
ラで、それぞれの撮影角45度で、3次元動作解析装
置に、床反力と完全に同期して取り込んだ。
各被験者に、歩行路の上を自由歩行させ、右足の立脚期を計軌した。5回の計測について検討し、関節モーメント計算のための力学及び数学モデルを用いて、各関節のモーメントを出力した。
結果
健常者では、立脚期後半の足関節の底屈モーメン
トが大きく、歩行時の推進力を得ていることが観察された。膝関節伸筋群が立脚初期の膝が軽度屈曲する時期と、 立脚後期に足部の蹴りを上体に伝えるために活動する
膝関節モーメントにた。股関節には、上は伸展側に2つ
後期に屈筋群体の制御のためにひとつずつが活動するのにのピークが認められた。
DMDでは、膝関節と股関節のモーメントは極めて減少し、0に近づいていた。一方、足関節には、立脚期の初期から、比較的大きな底屈モーメントが認められた。これは、膝関節及び股関節まわりの筋群の筋力低下を補うため、膝関節と股関節を伸展口
一ックの状態に保とうとする代償的筋力をとらえたものと考えられた。
矢状面で、足関節底屈のピーク値は健常者では74％立脚期に認められ、この時期のモーメント値は健常者とDMDで差は小さく、DMDの値は健常者の約89％だった。それに対し、膝関節と股関節のモーメント借は、DMDでは極めて小さいことがわかった。
考察
健常者では、立脚初期の踵接地による床反力ベク
トルは後上方へ向かい、膝関節の後方、股関節の前方を通る。膝折れを防ぎ、上体を制御するために、膝関節には伸展モーメントが生じる必要がある。また、股関節にも伸展モーメントが生じる。DMDでは、膝関節と股関節まわりの筋群の筋力低下があり、おのおの充分な伸展モーメントを生じることができない。そのため、尖足位で歩行し、つま先接地を行うことで床反力の作用点を前方に移動し、また、立3．Ducbenne型筋ジストロフィーにおける血液凝固の検討のまとめ栓の発見は非常に困難な場合が多い。今回の抗凝固療法施行例も心エコー上心腔内血栓は認めなかったが、心エコー上拡張型心筋Ducbenne型肪ジストロフィー（以下DMD）において、死亡尻

症棟、恒常的な凝固克進状態にあり血液検査上慢性的なうっ血性因の第3位に肺梗塞及び脳梗塞などの、血管閉塞病変が占めるよ心不全の状態にあったため、内科的な適応に従いワルプアリンにうになっている。我々はDMDに労し凝眉線溶系、血小板機能系およる抗凝固療法3）4）を施行、凝固先進状態は解消した。DMDにおよび血管内皮系の分子マーカの測定を好い、また長期臥床の血液

いても心機能の低下が凝固先進状憑先進を起こすと考えられ、抗凝固に対する影響を検討するため、同年代で運動槻能がほほ同等

凝固療法の施行が必要性が考えられた。

の歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症似下DRPLA）と比軟を行なっ結論た。また経時的な検査で恒常的な凝固先進状態にあった1例に対DMDでは長期臥床以外の疾患特異的な凝固促進因子の存在が示唆して、抗凝固療法を施行した。

され、ワーフアリンによる抗凝固療法の有効性が、心械能低下と対象はDMDの男性17例（20．8士4．8才）。長期臥床の対照として

凝固先進状態を合併したDMD患者に対して示唆された．

DRPLA4例。測定項目として凝周系分子マーカfibrinopeptideA

表1
I
D M げ 叩 ＝1 7 ）（FPA）、thrommbin・antithrombitlⅢ（TAT）、prOthrombim・fragment
l＋2（PTFl＋2）、線路系分子マーカとしてD・dimer・（DD）、plasmin・q，・plasmininhibitorcomplex（PIC）、血小板機能の分子マーカ
としてβ・也rombod血lim（βてG）、血小板第4因子（PF・4）の測定を行なった。抗凝固療法は17歳のDMD例に施行。心エコー

D R P L A rN ＝4 ）F P A h g ／m t）

6．
52 士9 ．
71

T A T （n g ／m l）

8 A 3土 8 3 6半 文

P T F l ＋2

04 27 士0、
14 6

0 4 4 0 土0．
150

D ・
d im er （8 g ／m I）

59 ．
5 士2 3．
052．
5 士13．
2

P ic

0．
77 士0 ．
36＿．
0．
57 士0．
222．
4 士 1．
29
2．
4 3 土 1．
33 ・及び血液検査上心機能低下高度。ワル77リン2mg／日の投与量

PF ・
4 （n g ／m l）

22 7 2 土27．
5※5．
7 5士2 ．
5より開軌PT・INRを1．8−2．2程度になるように投与量を調整した0

β・
T G （
n g ／m l）

61▲
4± 46．
8 繁繁

23 ．
7 5土 5．
19

検討項目としてはTAT．PTFl＋2を用いた。
※

結果
FPAが17例中11例で高値を示し、TATで12例、PTFl＋2でP＜0．05versllSDRPLA※※P＜0．0l versusDRPLA

図1

11例で高値を認め、D・dimerで全例正常範囲内、PICで6例で高値を認めた。PF・4では6例、β・TGにおいては、7例で高値を示した。DRPLAを対照として各々のマーカで、統計的比較検討をおこなった（表1）。抗凝固療法施行した1例ではTATは計11回の採血で全て正常範眉内（基準値3．0mg血1以下），PTFl＋2は全て正常下限以下（基準値0．4〜1．4J 〆ml）であり投与前と比牧すると凝固
先進状態は故事されていた。この間ワーフアリンの畳はPT−INRを参考とし、1mg／日から3mg／日の問でコントロールした。（図1）

参考文献

考察
最近になりDMDにて、血液凝固機能の異常に起因すると考えら

1）松家 豊，足立 克仁ら：Duchenne型筋ジストロフィー患者にれる肺梗塞等の報告1）が散見される。拡張型心筋症の場合正常人とおける心不全と血栓準備段階．筋ジストロフィーの臨床病態と遺此奴してFPA、TAT及びD−ditnerが有意に高値を示すという報告

伝相談及び疫学に関する研究，平成4年度研究報告書，1992，p2）もあり、拡張型心筋症を併発しやすいDMDで、心エコー等によ148る検討が行われてでいるが、心検能低下と血液凝固異常との明確

2）KenjiY，KaヱuyukiSetal：TheCoagtlrationsystemisactivated

な関連は認められていない。長期臥床状忍になると血流停滞が起inidiopathiccardioⅡlyOpathy・AmCoCardio125‥1634・1995

こり血液凍眉系特に凝固系の克進傾向が認められる。今回の検討

3）Creder LL：AntithroⅡlbotic

ではDMD群で凝周系の克進が認められたが、疾患対象のDRPLA

throrombosis and systemic embolism・AnnInternalMedlO4：群との検討から、長期臥床以外の誘因がDMDでは存在が示唆され

689・698，1986

た。拡張型心筋症の剖検における心腔内血栓の出現率は20〜70％

4）Meltzer RS．VisserCA．FusterV：Intracardiacthrombiand

程度とかなり高頻度でありかつ経胸壁的心エコーでは心室内の血

systemicembolization・AnnInternMedlO4：689・698−67−

therapyinleft ventricular以下をDCMとした。これらの症例のゲノムDNAを用いて、筋型プロモーター、筋型エクソン1、およびイ
ントロン1の50塩基を含む759塩基をPCR法によって増幅し、塩基配列を決定した。
その結果、今回検討した特発性DCM92症例においては、ジストロフィン遺伝子筋型エクソン1周辺には遺伝子異常が認められなかった。
特発性DCMにおける筋型エクソン1周辺の異常として、ジストロフィン遺伝子筋型エクソン1に続くイントロン1の5一スプライスサイトの点変異、筋型プロ拡張型心筋症とジストロフィン遺伝子異常に関する研究（3年間のまとめ）竹島泰弘
神戸大学医学部小児科【緒言】
Duchenne型／Becker型筋ジストロフィー（DMD／
BMD）の管理の上で、心不全の管理は呼吸不全の管理とあわせて重要である。特に近年、呼吸不全に対する管理が急速に進歩してきているため、死亡原因として心不全の占める位置づけがさらに大きくなってきている。さらに、骨格筋の症状がほとんどみられず拡張型心筋症（以下DCM）として発症するジストロフィン異常症も報告されており、ジストロフィン異常症における心不全発症機構は骨格筋とは異なる機構である可能性がある。
ジストロフィン遺伝子異常と心不全の間の関係にはいくつかの報告はみられるものの、心不全が前面にでる症例において、遺伝子異常が心筋特異的に障害を及ぼす機構は十分には解明されていない。DCMとジスト
ロフィン遺伝子異常の関係を明かにすることによっ

モーターから筋型エクソン1周辺の欠失、筋型エクソ
ン1の3一側からイントロン1にかけての欠失、筋型
エクソン1へのレトロトランスポゾンLlの挿入が今までに報告されている。その機構として骨格筋ではC−およびP−プロモーターから転写されたジストロフィンが関係を兄い出すとともに、DMDにおけるもうーつの大発現しているが、心筋ではそのような代償機構が働かないということが示されている。
今回の結果から、日本人特発性DCMでは、ジストロ
フィン遺伝子筋型エクソン1周辺の異常によって生じるケースは少ないと考えられる。しかし、エクソン2−7の重複、Alu配列様の配列のイントロン11への挿入、エクソン9内のミスセンス変異、エクソン48−4
9、あるいは49−51というイントロン48から49にかかる欠矢など、この領域以外のジストロフィン遺伝子異常による特発性DCMの症例も報告されている。今回
我々が解析した症例に関しても、ジストロフィン遺伝
子の他の領域も含めて検討する必要がある。心筋特異きな合併症である精神発達遅滞と遺伝子異常申関連、およびジストロフィン遺伝子異常の診断におけるいく
つかの問題点にも検討を加えた。

的なジストロフィンアイソフォームの存在なども念頭において、さらに心筋特異的に障害が生じる機構を検討する必要がある。

【特発性拡張型心筋症におけるジストロフィン遺伝子【精神発達遅滞を伴うDMDにおけるジストロフィン遺伝子異常の解析−9・10年度に発表】
心不全と並んでDMDにおける重大な合併症のtつに精神発達遅滞がある。
DMDでは30％の症例において精神発達遅滞を合併することが知られているが、精神発達遅滞と遺伝子異常の関連は明らかにされていない。一方、ジストロフ
ィン遺伝子には種々のアイソフォームが存在し組織特異的に発現しているが、その機能は明らかではない。
このようなジストロフィンアイソフォームは中枢神
経・末梢神経系においても発現することが確認されており、このことから、一部のアイソフォームが精神発達遅滞と関連している可能性が考えられる。
10年度に報告した2症例はともに重篤な精神発達遅滞を伴うDMDであり、一例は頭部MRlにおいて
PaChygyriaがみられ、他の一例においては筋生検組織て、心筋におけるジストロフィンの発現機構を明らかにし、さらに心不全に対する治療を兄い出せる可能性がある。
今研究においてDCMとジストロフィン遺伝子異常の筋型エクソン1周辺の遺伝子異常の検討−10年度に発表】
ジストロフィン蛋白は骨格筋のみならず心筋においても発現がみられるが、近年、骨格筋の障害がほとん
どみられず拡張型心筋症（DCM）の形で発症するジス
トロフィン異常症が報告されており、家族性×染色体連
鎖性DCM（XLDCM）の原因となっている。さらに興味深いことに、XLDCMで発見されるジストE＝フィン遺伝
子の異常は筋型プロモーターから筋型エクソン1、イン
トロン1の領域に集中している。
今回我々は、日本人の特発性DCM92症例において、ジストロフィン遺伝子筋型エクソン1周辺の遺伝子解析を施行した。
DCMの診断は心エコーによる心機能評価によって行
ない、左室拡張末期径55mm以上、左室短縮率25％−68−法においてエクソン54が認められなかった原因を明において末梢神経の髄鞘化の障害がみられた。これら
形態学上明らかな神経系の異常を伴う2症例のジスト
ロフィン遺伝子解析を行なった。
ゲノムDNAにおいて欠矢などの大きな遺伝子変異がみられなかったため、リンパ球あるいは筋組織から抽かにするためにエクソン53・54に特異的なプローブを用いてサザンプロット法を施行したところ、欠矢の断端がエクソン54に近かったため、エクソン54を含む断片がjunctionfragmentとして本来の位置ではなく偶然他のエクソンの断片と同じ位置に泳動されてしまい、そのためにエクソン54が欠失しているよ
うに判断されたことが明らかとなった。
欠失領域の診断の誤りは症例の診断のみではな

出したmRNAを用いてジストロフィンCDNAの解析を行なった。その結果興味深いことに2例ともエクソン66がmRNA上から消失していた。その原因を明かにするためにゲノムDNAをさらに解析したところ、一例はイントロン66のスプライス・ドナーサイトの2番目の塩基がTからCへ変異しており、他の一例では5番目の塩基がGからTへ変異していた。すなわち異なった点
変異によるエクソン66のスキッビングがこれらの症例

く、保因者診断や、出生前診断にもかかわってくる問題であり、慎重に行なう必要がある。
また、8年度にはマイクロサテライト多型を用いて、非保因者であることを直接診断し得た2家系を報告した。欠矢を有する家系の保因者診断の場合、サザンプロット法における欠失領域のバンドの濃さでは明確に判断できないことがある。欠失領域に存在するマイクロサテライト多型が2種類同定できた
場合、その領域の欠矢の保因者ではないことを直接診断することが可能である。

の原因であった。これら2症例は精神発達遅滞をとも・なっているのみならず、PaChygyriaあるいは末梢神経の髄鞘化の障害といった形態学的な異常を有しており、ジストロフィン遺伝子異常がこれらの表現型にどのようにかかわっているのか、さらに検討する必要がある。
同じ10年度にジストロフィン遺伝子のS−プロモータ
ーの解析を行なった。S−プロモーターより転写される
S−ジストロフィンは末梢神経のみではなく、中枢神経においても発現がみられることから、精神発達遅滞と何らかの関連を有する可能性が考えられる。精神発達遅滞を伴うDMD24例を解析したところ1家系3例においてS一プロモーター／エクソンSlおよびエクソン56の欠矢が認められた。
ジストロフィン遺伝子のC端領域の異常が精神発達遅滞に関与しているという報告もあり、このようなア【今後の課題】
以上述べたように、DMDの重大な合併症である
DCMおよび精神発達遅滞と遺伝子異常の関連については、ほとんど明かにされていない。この点を明かにすることは、ジストロフィンの機能を解明し、さらに治療を考えていく上において不可欠である。しかし、今までの多くの報告からわかるように、多数の症例をまとめて、ゲノムレベルでの異常と、これらの症状をただ単に比較していくだけでは、これらの点を明かにすることはできない。
心筋あるいは中枢神経型に特異的に発現している
新たなアイソフォームの存在を念頭におきながら、個々の症例における種々のアイソフォームの発現パ
ターンや他の遺伝子との関わりなどを検討していく
ことによって初めて、心筋特異的な障害や精神発達遅滞を引き起こす機序が明らかにできると思われる。

イソフォームの異常が精神発達遅滞を引き起こす機序の一つである可能性がある。さらに検討を続ける必要がある。
【遺伝子診断における問題点】
このように、ジス・トロフィン異常症の様々な病態を検討していくには、個々の症例の正確な遺伝子異常の同定が不可欠である。我々は、以前に経験したサザン
プロット法の落とし穴について解析を行ない、−報告した。
症例は2歳男児で通常のサザンプロット法ではエク
ソン46から54の欠矢が認められこinframeの欠矢であさらに類似症例の細かな検討が必要である。

った。しかし筋生検組織におけるジストロフィン染色の結果はDMDであり、フレームシフト説に合致しない結果であった。
そこでmRNAを解析したところエクソン54が存在す
ることが確認され、実際の欠矢はエクソン46から53
で、OutOfframeの欠矢であった。サザンブE＝ット−69−

3年間の実績報告書
吉岡三恵子
神戸市立中央市民病院 小児科l） Duchenne型筋ジストロフィー保因者における症状発現とX染色体不活化の偏りについて
緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の保因者における臨床症状の発現は、正常遺伝子を持つ一方のX染色体が特異的に不活化される事によって説明されている。我々は平成7年度の班会議以来、この間題の検討を続け、平成9年度に実験条件を更に検討すると共に、
年齢によるX不活化の偏りについても検討し、症候性保因者の発症を定量的に評価した。
対象及び方法
症候性保因者としては4症例を用い、その家族及びその他の無症候性保因者と共に血液よりDNAを抽出。
コントロールとして健康女性32名を用いた。方法はDNAを二分し、一方にのみmethylation−SenSitiveな
制限酵素HpaHを加えた。この酵素はメチル化された、即ち、不活化Xのみを消化する。AHenら1）方法に従って、人アンドロゲン受容体遺伝子（HUMARA）の第一エクソン内のtripIet−rePeatをはさむ二種のプライ
マーを用いてPCRを行うのであるが、この際一方のプライマーを32pで標識した。得られた反応物を6％の変性ボリアクリラマイドゲルで泳動した。更に、
HpaHで切断後のバンドの濃度をデンシトメーターで測定し、％skewingとして全バンド濃度に対する濃い方のバンドの濃度を計算し、X不活化を定量的に表現した。最近、PCRの回数によっては短い方のアリルが増幅されやすいという報告2）がみられたため、9年度
はPCRの回数についても検討した。更に、X不活化の偏りは年齢による影響を受け、年齢が進むと共に偏りが強くなるとの報告3）もあるので、コントロールの年齢を考慮し、これとの比較において症候性保因者のX
不活化の偏りを検討した。

は、母娘が共に症候性保因者である1家系の32歳の娘は93％、62歳の母親は70％であった。この家系の無症候性保因者2名の年齢はそれぞれ38歳、8歳であり、偏りはそれぞれ54％、56％であった。他の家系の症
候性保因者は32歳で、偏りは81％であった。別のDMD家系の無症候性保因者の母娘はそれぞれ51％及び50％の偏りを示した。一方、コントロール32名の年齢は20−30歳にわたり、平均25歳であった。そのX
不活化の偏りは広く分布していたが、大部分が50−60％の範囲に入り、70％を超えるものは2例（6％）のみであった。
考察
保因者の年齢及びPCR回数を考慮した検討によっても、32歳の2名の症候性保因者ではX不活化の偏りが強く、年齢のほぼ合致したコントロールとの差は明らかであった。一万、62歳の保因者の70％という偏り
は、年齢を考慮すると評価がややむずかしかった。しかし、無症候性保因者ではいずれも50−60％以内であり、偏りは見られなかった。
結論
未棉血DNAによるX不活化の偏りは保因者の臨床症状にほぼ一致し、予後をみるのに有用と考えられた。
又、一家系では3世代にわたってX不活化を検討することが出来たが、この家系では母一娘のベアが2組あった。1組は共に症候性保因者であり、二人共X不活化の偏りを示したが、もう一組では共に無症候性保因者
である母一娘がX不活化の偏りをしめさなかった。このことはX不活化に家系的な傾向が見られるという報告とは一致しないものであった。
参考文献
1）AllenRCetaI：MethyIationofHpallandHhaI
Sitesnearthepolymorphicび応repeatinthe
humanandrogen−reCePtOrgeneCOrrelateswithX
Chromosomeinactivation．AmJ HumGenet
51：1229−1239，1992

2）GaleRE，MeinCA，LinchDC：Quantificationof

結果
PCRの回数についての検討では、定量的な検討が出来、且つバンドの濃度も十分である25サイクルを選んだ。この条件の元で再検討した所、症候性保因者4名
中3名、一無症候性保因者5名中4名、コントロール女
性32名中31名がHUMARAのCAG repeatに関して
ヘテロであり、分析が可能であった。X不活化の偏り

X−ChromosomeinactivationpattersinhaematologicalsamplesusingtheDNAPCR−based
HUMARAassay．Leukemia10：362−367，1996
3）BusqueL，MioR，MattiolietaJ：Nonrandom
X−inactivationpatterninnormaLfemaZes：
Lyonizationratiosvarywithage・BIood88：59−
65，1996−70−ll）ハプロタイプ分析による福山型先天性筋ジス・トロフィーの臨床スペクトラムの検討
緒言
福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は先天性筋ジストロフィー（CMD）に丸石様滑脳症と眼奇形を伴うものであるが、この3つの合併はWaJker−
Warburg症候群（WWS）やMuscle−eye−brain
disease（MEB）にも認められる。これらの疾患の分類にはまだ議論が多く、水頭症や網膜剥灘のような高度の脳や眼の障害を持つ症例で、これまでFCMDとして報告されてきたものの中には、むしろWWSやMEBに分類されるべきものもあると言われていた。最近、
小林等1）は患者ゲノムのほとんどに3kbの挿入が認められ、この挿入はハプロタイプによる創始者染色体に一致する事を明らかにした。又、3kb挿入以外にも
FCMD遺伝子にはいくつかの変異のあることが判明した。今回、我々は高度の網膜病変や水頭症を持つCMDの症例を、戸田等が最近単離したGへリピート多形性マーカーを用いて分析し、これらの症例がFCMDに分類できるかどうかを検討した。
対象及び方法生下時より高度の筋緊張低下を示し、筋生検でジストロフィーの所見が明らかな4家系5症例。この内2家系はFCMDとして既に報告されている2・3）。血族結婚はみられず、兄弟発症は2家系に認められ、5症例
中、症例1と2は兄弟例である。最高運動能力は症例
1で座位保持まで可能であるが、他の4例は頸定も見られていない。精神発達の面でも有意語は全例に見られず、又、けいれんは2例に認められた。検査所見としては全例、mはMRtで脳室拡大、厚脳臥自質病
変を示し、眼科所見として網膜剥離か網膜変性を持つ。
5例中2例は高度の水頭症のため、生後間もなくV−
P shuntを施行されている。
患者及びその家族の血液よりDNAを抽出し、CAリピ
ート多形性マーカーD9S2105−E6−J7−D9S2107
でアレルタイプした。これらのマーカーでFCMDの祖
先のハプロタイプは、それぞれ138−6−8−8であり、このハプロタイプを持つ染色体は3kbの挿入を示す事が明らかにされている。
結琴
今回検討した5名の患者はすべてこの祖先由来のハ
プロタイプをヘテロで持っていた。一方、創始者の染色体とは別の染色体のハプロタイプは3症例では同一で、エクソン3のnon−SenSemutationを示し、FCMDのCOmPOundheterozygoteと考えられた。他の2例の3kbの挿入以外の変異については現在検討中である。
考察
これまでFCMDの典型例の臨床症状には高度の網膜病変や水頭症、脳癌などは含まれておらず、これらの症状を持つCMDの症例はむしろWWSやMEBに分類するべきであるといわれていた。今回、これらの症状を持つ5症例がいずれもFCMDの祖先のハプロタイプ
をヘテロで持っていた事は、これらの症例がいずれもFCMDに分類されるべきであることを示している。とりわけ創始者の染色体とは別の染色体のハプロタイプ
が3症例では同一で・エクソン3のnon−SenS9
mutationを示したことは、3症例に見られる臨床症状の重症度とも関連させて興味深く思われた。
結論
FCMDにも網膜剥離や網膜変性のような高度の眼科所見や水頭症の合併がみられること、FCMDの臨床ス
ペクトラムは従来考えられていたよりも広く、一部
WWSやMEBと重なる事が明らかになった。
今後の課題
これまでの検討によってFCMDの臨床スペクトラムは明らかになったが、今後はこれまでにWWSやMEBとして報告されている症例やFCMDとは臨床的に異なるCMDの症例の分析を行い、この3者の関係を更に検討してみたい。
参考文献
1）KobayashiK，NakahoriY，MiyakeMetal：Anancientretrotransposalinsertioncauses
Fukuyama−tyPeCOngenitaImusculardystrophy．
Nature394：388−392，1998
2）YoshiokaM，KurokiS，NigamiHetal：
CHnicaIvariationwithinsibshipsinFukuyama−
typecongenitalmusculardystrophy．BrainDev
14：334−337，1992

3）森本 哲、古谷 功、越智 雅晴他：水頭症と眼病変を伴った福山型先天性筋ジストロフィー症の1
例．日児誌93：1881−1885，1989−71−

筋強直性ジストロフィーの限局性肝萎給について

インスリノーマを合併した筋強直性ジストロフィーにおけるso皿ticinstd）ility

班
員：杉尾斗志子
共同研究者：高橋桂一，福岡佳宏，陣内研二，（国立療養所兵庫中央病院・神経内科）
大原毅，（同内科），西田義記（同放射線科）
佐竹信祐（同外科）【緒 言】
筋強直性ジストロフィー仰）は，成人の筋ジスト
ロフィーのなかでは最も頻度の高い疾患である。
また，腫瘍を伴うことも多いのではないかといわれているが，統計学的には明らかではない。今回
我々は，長年食後の低血糖症状を繰り返し，イン
スリノーマと判明，切除手術後軽快したMDの症例を経験し，文献的考察も含め、報告する。
【症 例】
症例は51才男性。主辞は食後の気分不良と四肢の筋力低下。25才頃から肥満傾向，稀に食後の低血糖症状があったが，放置されていた。以後徐々に頻度を増し，四肢の筋力低下も徐々に増悪するため，44才時入院となった。現症では，身長167cm，
体重84kgと肥満し，筋強直などMDに特徴的な所見を皇していた。検査所見では，空腹時血糖は53mg／dlと若干低値を示していたが，特に自覚症状はなかった。インスリン抗体，抗インスリン受容体抗体共陰性。テストステロンは3．6／ g／dlと軽度低下していた。75gOGm負荷15分後血中インスリン億は900〃U血l以上と急峻な上昇，血糖は28mg〟1まで低下し，遷延した。平成7年頃より低血糖発
作頻回，遷延傾向にあったため，再度腹部CTを施行，膵頭部に一部cysticな構造をもった腫瘍像がみられ造影された。さらに，腹部血管造影の結果，
直径約3cmのhypervascularlesionが認めた。そこで、外科にて全胃幽門輪温存膵頸十二指腸切除術を施行。組織学的にも良性のインスリノーマと確認された。摘出した腫瘍，健常膵，筋肉，白血球についてサザン解析を施行。EcoRI処理後の筋肉，膵臓，腫瘍部，BglI処理後の腫瘍部においてCTGリ
ピートの拡大しているアリルが20kb以上かつスメ
アー状となっているためバンドの長さを決定することが不可能であった。そこで，パルスフィール
ドゲル電気泳動を行い，リピート数を解析した。
正常コントロールに比べて，各組織共有意なCTGリ
ピートの拡大を認めた。バンドの長さから算出したリピート数は，血液約1000，筋肉4100，健常な膵臓4500，腫瘍6800と組粒でのsomatic
instabilityが確認され，健常膵のCTGリピートよりインスリノーマのmGリピートがより増大していることが示された。

杉尾斗志子、高橋桂一、三谷其紀
陣内研二
国立療養所兵庫中央病院・神経内科
西田義紀（同・放射線）八隅秀二郎書く同・内科）■現 京都大学消化器病態学講座【緒 言】
筋強直性ジストロフィー（以下MDと略）は筋病変だけでなく，さまざまな臨床症状を皇し，全身疾患としてとらえることが必要である。今回我々は肝臓の限局性萎縮に注目し，形態学的特徴，病理学的評価，遺伝子検索を行い，若干の文献的考察をくわえ報告する。
【方 法】
対象は本院入院中の50才から60才台の筋強直性ジストロフィー13名。肝萎縮の評価として、各症例について腹部CTを施行、画像解析、生化学的デー
タについて比較検討した。さらに、そのうちの1名において、病理学的評価、および遺伝子異常について検索をおこなった。
【結 果】
13名のうち、5名に肝臓S4区域，つまり胆嚢床を中心に著明な萎縮を認めた。正常肝と比較して、61
才時呼吸不全にて死亡したMD患者の肝は54区域を中心として著明な萎縮を示し、腸管がはいりこんだいわゆるChilaiditi症候群を皇していた。他4例についても同様な所見であり、萎縮をおこさせる
ような肝内病変は認めなかった。さらに、CT画像解析ソフトを用い、S4区域の体積を測定した結果でもMDや正常者の値と比較して5症例すべて有意に萎縮していることが示された。また、生化学検
査データの比較を行った結果、MDでは非萎縮群、萎縮詳ともに胆道系酵素の上昇を示し、萎縮との直接関連性は明らかでなかった。

−72−

伴性劣性球脊髄性筋萎縮症（SBMA）と筋強直性ジストロフィー（DM）を合併した症例とその家族の遺伝子異常の検索班員：多田和雄
共同研究者：西本啓介、杉尾斗志子
陣内研二、高橋桂一（国療兵庫中央病院）【緒 言】

は5．4kb／3．4kbと延長していた。妻はSBMA遺伝
子のCAGリピート数が21と24と正常でありDM遺伝子も3．4kb／3．4kbと正常であった。患者のいく
つかの組織におけるDMおよびSBMAの原因遺伝子のリピート数は以下の通りであった。SBMAに関しては腸腰筋および心筋にて47・49（モザイク）リピー
トであり、その他の頭頂葉、小脳、脊髄、精巣、肝臓では47リピートと白血球におけるリピート数と同数であった。DMに関しては、頭頂葉、小脳、脊髄、腸腰筋、精巣では白血球と同様3．6kb／3．4kbのバンドが検出された。心臓においては24kbと3．6kb／3．4kbのバンドが、肝臓においては18．Okbと3．6kb／3．4kbのバンドが検出された。

DMとSBMAを合併した男性例を経験した。検索し得た範囲では3塩基反復伸長型遺伝性疾患を2種類以上合併した症例は報告がなく貴重な症例と思われたので、患者及びその妻子に関してそれぞれの原因遺伝子異常を検索し、両疾患の父子間浸透を調べた。また患者本人のいくつかの組織に関し【結 論】て、Somaticinstabilityを検索した。
本症例は2種類の3塩基反復伸長型遺伝性疾患が合併した家系であり、DMに関しては子供に発現促【方 法】
進がみられた。SBMAは保因者として女児に伝えら患者は66才の男性。両親は死亡しているが神経筋 れたが、父以上の明らかな反復伸張の増加はなかっ
症状なし。姉と弟に四肢の筋力低下があったが既 た。SOmaticinstabilityに関してはSBMAについてはに死亡している。経過は55才時、運動時の右下肢 今までの報告と同様、組織間で大きなリピート数の易疲労性で発症。舌、四肢近位部優位の筋萎縮・ の差はなかった。DMに関しては心臓と肝臓におい筋力低下と頸部の線維束性攣縮を認めた。腱反射 て著しいリピート数の増大を認めた。
は四肢全て消失し病的反射は認めなかった。その後四肢の筋力低下が進行し61才時寝たきりとなった。以後、構音喋下障害が出現し、肺炎により66才時死亡。女性化乳房・精巣萎縮は認めなかったが、臨床的にはSBMAと思われた。長女は34才、長男は28才、次女は26才。いずれも撞力低下、筋強直現象、筋病棟顔貌、四肢遠位部筋萎縮があり臨床的にはDMと思われた。患者及びその妻子の白血球よりDNAを抽出した。SBMAに関しては
PCR法、DMに関してはBglI及びEcoRI処理のサザン
プロット法を用いて原因遺伝子の3塩基反復伸張を調べた。また患者本人の頭頂葉、小脳、心筋、肝臓、腸腰筋よりDNAを抽出しDM，SBMAの両疾患について原因遺伝子の3塩基反復伸長を調べた。
【結 果】
患者はSBMA遺伝子のCAGリピート数が47、DM
遺伝子は3．7kb／3．4kbと両遺伝子とも延長していた。長女はSBMA遺伝子のCAGリピート数は24と48で保因者であり、DM遺伝子は5．Okb／3．4kbと延長していた。長男はSBMA遺伝子のCAGl）ビー
ト数は21と正常であり、DM遺伝子は5．2kb／3．
4kbと延長していた。次女はSBMA遺伝子のCAGリ
ピート数は21と47で保因者であり、DM遺伝子−73−

筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把糧と対策に関する研究（平成8、9、10年度）
まとめ

分担研究員 河原仁志（国立療養所松江病院）共同研究員 伊藤雅之
（国立精神・神経センター）
矢野修一（国立療養所松江病院）
平成8、9、10年度は以前より研究を続けてきた福山型先天性筋ジストDフィー（FCMD）の脳幹病変の検索と鼻マスクによる間欠的陽圧
人工呼吸（NJPPV）下の循環動態の変化の2つのテーマについて研究を行った。
R：MDは臨床的に突然死を起こすことが知られている。そこで平成5年度には心臓の病理学的検索を行い、ジストロフィー変化とともに心刺激伝導路の異常を示唆する病変を明らかにした。平成6、7年度は呼吸と循環に関与する神経核の存在する脳幹の病理的検索を行いその特徴を明らかにすることを行い報告した1）。
そこで平成8年度は、以前の研究で明らかになっていた脳幹神経核の病変形成過程を知る目
的で組織化学的な検索を加えた。その結果、背側縫線核と上中心核、舌下神経核、迷走神経背側核、網様体などで神経細胞の異常興奮を意味
するC−fos陽性細胞が散見された。これらの諸核では、GFAP陽性細胞も認められた。胎児例
では、蛋白変性をともなう細胞障害時に誘導されるhsp72が背側縫線核などで陽性を呈し、同部位ではひ06とGFAPも陽性であった。したがってR：MDの脳幹では胎生期より神経核の変生過程にあることが示唆された。
平成9年度は、さらに抗tyrosine hydroxylase

抗体（TH）、抗substance P抗体（SP）、

抗tryptophanhydroxyIase抗体（TRH）による免疫組織化学的検索を加えて検討した。その結果、FCMDではTHの発現が低い一方、GFAPが強く発現され、SPの発現も強い傾向にあった。
特にTHの発現性の低下は突然死をきたした症
例で強い傾向があった。これらの結果は、延髄の呼吸・循環に関わる神経核を中心にカテコー
ルアミン合成能の低下があることを示唆する。
また、TRHはセロトニン合成に重要な酵素で、睡眠・覚醒に影響を及ぼすと考えられる。
R）MDの突然死が睡眠中に多いことと合わせ、脳内カテコールアミン、−セロトニン不足などによる機能異常が深く関わっていると思われた。
睡眠時ポリグラフなどの生理的検査の蓄積によ
りFCMDの突然死のメカニズムの解明が進むと考えられる。

筋ジストロフィー患者の呼吸不全に対する治療は、肺高血圧ひいては右心不全を予防することより積極的に取り入れられてきた。特に鼻マスクによる間欠的陽圧呼吸（以下NI PPVと略す）は、その侵襲性の少なさと簡便さにより多施設で適応されてきている。しかしその実施にあたり開始時期や患者の順応の問題の他にこの方法による人工呼吸療法の循環動態に対する影響に対する配慮など今後の課題も多い。特に心機能の低下した患者では、陽圧人工呼吸による循環動態への影響は無視できないと考えられる。そこで平成8年度はNI PPV療法の筋ジストロフィー患者の循環動態への影響を心臓超音波法により検討した。
当院入院中のNI P PV療法を施行されているミオパテー患者4例に、検査の必要性・内容を説明し承諾を得た後、NI PPV施行前後に心臓超音波検査を行った。患者は分類不能の先天性ミオパチーの兄、妹例とDucrenne型筋ジストロフィー2例で、年齢は21〜＝お歳、平均23歳であった。機能障害度はいずれも で左室駆出率は、41〜71％で1例のみが7日セミドが授与されていたがその他の心不全治療は行われていなかった。NI PPVは、従量式のポータブ
ル人工呼吸器を使用した。施行前後の血圧、心拍数を測定し、超音波検査では、M、Bモード
にて心房径∴心室中隔および左室後壁厚、左室
拡張末期径および収縮末期径、さらに駆出率および一回抽出量をもとめ、パルスドップラー法
にて左主流入血流（拡張早期血流：巨浪、心房収縮期血流：A波）および上大静脈血流のパターン（収縮期血流：S波、拡張期血流：D波）を検討した。
その結果施行後心拍数は全例減少し（83−＞78、93−＞88、96→84、51−＞49beatS／mjn．）、

左室拡張末期径および収縮末期径に変化は認めなかった。血圧は収縮期圧は全例低下し、拡張期圧は上昇2例、低下2例であった。駆出率は1
例が増加（41−＞53％）したが他の3例は変化なかった。左室流入血流パターンにおいては、拡張早期流速及び心房収縮期流速が共に減少した。
上大静脈血流パターンにおい七も、収縮期流速および拡張期流速の減少を認めた。
一般に陽圧呼吸の循環動態への影響は、胸腔内圧の上昇より静脈環流が減少して一回拍出量の減少が起り、そのため心抽出量（L／分） が低
下するといわれている。この場合心拍数は、代償機転により増加することが多い。これは心不全に見られる反応に類似する。今回の検討では
NI PPV施行前後で一回拍出量は変化しない
が、心拍数が減少することよりNI P PV施行
下では心抽出量は低下していることが示唆され−74−た。NI PPVで一回抽出量の減少をあまりきたさない理由は、他の陽圧呼吸法に比べ胸腔内圧の上昇が軽度であるためと考えられた。しかし心臓超音波法による心抽出量の測定値の不確実性の問題を残した。
平成9年度は、プレチスモグラフィーを用いてNIPPV下の末梢循環動態の変化を検討した。
あわせて近年鼻マスクを用いた人工呼吸療法に頻用されるようになったBi印炉装置との循環動態への影響の差を比較検討した。
対象は鼻マスクによる人工呼吸療法を行っている筋ジストロフィー患者3例（DMD2例18歳と22歳，LGDl例 39歳）である。全患者とも日常生活上でNIFPVからの離脱が行われている例である。LGD例はBNPの上昇（91．9 pg／ml）がみられていた。検査の内容・必要性を説明し同意を得た後、NlPPV前と施行後15分後の前腕の血流量の変化をプレチスモグラフィ ー（D．E．Hokanson社 EC5R）を用いて測定した。検査室温を五℃に保ち、ベッド臥床にてもっとも楽な姿勢で測定した。人工呼吸器の設定は、現在患者に行われている設定と同様とした。前腕血流量は5回の平均値を採用した。コントロールとして健康成人3例とCOPDによる慢性呼吸不全患者2例も測定した。健康成人10例に対する呼吸器はBiPAPを使用し、設定はS／Tモード、
IPAP12−14cmH20、EPAP3cmH20で行った。
このうちDMDl例はポータブル従量式人工呼吸
器とBiPAP によるNlPPV下の前腕血流量測定を行い、同一人での使用機器による変化の比較を行った。
その結果DMDの1例（BiPAP使用）では、53→4．8ml／minJdIと血流量は低下し、LGDの1例（従量式使用）も1．2−＞1．04と低下した。
BiWと従量式の両方を使用したDMD例では、それぞれ6．伊ケ10．6、6．6−＞a9と上昇した。コントロールでは、施行前平均4．2で施行後3．9であり有意な低下はみられなかった。
コントロールでは、前腕血流量は変化せず、筋ジストロフィー患者では、前腕血流量が変化している可能性があった。しかし症例数が少な
く明らかな結論はでなかった。
そこで平成10年度には、筋ジストロフィー患
者では前腕血流量が変化する可能性があることに注目・し、症例を増やしまたその意味を探るた
めより正確な心抽出量測定を同時に行うことを目的として検討した。一定の色素を静脈内に投与し、その希釈曲線を描出することにより、心抽出量を測定する色素希釈法はR虎法と並んで心抽出量測定の基準となってきた。以前より非観血的方法であるイヤーピースによる色素濃度測定が行われてきたが、測定値自体の信頼性に疑問が残っていた。この弱点を克服するため現在、呼吸管矧こもっとも広く応用されているパルスオキシメトリーの原理を色素濃度測定に応用したのがパルス式色素希釈法である。測定は、末梢静脈より10m9のインドシア二ングリーン
を急速に授与し、鼻マスク装着時にも安定して色素希釈曲線が得られる頬粘膜にプローブを装着して測定した。このパルス式色素希釈法を用いて心抽出量とプレチスモグラフィーによる末梢循環血流量を同時に測定して循環動態の変化を検討した。
対象はDMD2例と原因不明のミオパテー1例
である。どの症例も呼吸不全のためNIPPVが行われており、日常的に離脱可能であり検査の同意を得られた患者である。測定はベッド臥床で本人が一番楽な姿勢をとらせ行った。前年度と同じ方法でプレチスモグラフィーによる前腕血流量測定を行い、同時にインドシア二ングリー
ンを指示薬とした色素希釈法（DDGアナライ
ザーDDG−2001：日本光電）により心抽出量を測定した。プローブは脈波を安定して感知できる頬粘膜に装着した。
3例とも前腕血流量が25ml／mh／d卜1．6，16．5
十＞15，54＋＞4．3と減少した。同時に測定した心抽出量はDMDl例が4．22L／min−＞5．38と増加したが他の2例は変化なかった。心拍数は今までの報告どおり減少する傾向にあった。
症例数が少ないが、前年度の結果と合わせて
筋ジストロフィー患者はNIPn／により前腕血流量が変化していると思われる。これは健常成人とは異なる反応と考えられる。これらの変化は、自律神経の関与が考えられるが明かではない。
またインドシア二ングリーンを指示薬としたパルス式色素希釈法は、比較的簡便に心拍出量を測定できた。今後症例を増やし検討するとともに、心不全が明らかな症例への応用と脳血流量などの重要臓器への血流量測定を行っていく予定である。
文献
1）MasayukH，et al：MorphoIogicalstudy ofthe brainstemin Fukuyama type congenital
muscuTardystrophy．Pediatr Neurol15；327−
331，1996−75−

筋ジストロフィー患者における心肺障害に関す
る研究
福

田

清

CTRもHAMPも正常値であったが、心電図上4：1AVブロックを伴う心房細動を量していた。心貴電図上ブロックを呈していなかった症例が1例

国立療養所原病院あった。DMDではBNPの異常値を示したのは7
例で最高値は141．5p釘mfだった。MyDとDMDを緒言比較するために平均値をとってみると、MyDで筋強直性ジストロフィー（MyD）の死因の約10％は15．3釘血ゼでありDMDでは20．7p釘mgであった。

は心原性と報告されている1）。MyDの刺激伝導系の障害はよく知られているが、死因には不整

DMDにおけるBNPの異常率は24．1％であった。

脈が次第にコントロール不能となり死亡した症

一方NIPPVに関するアンケートの回収率は

例以外に心不全が悪化して死亡．した例がある。

76％であった。入院筋ジス患者の21．3％にmPPVが実施されており、気管切開患者は14．5％であっ

そこでMyDの患者のBNPを測定し心不全状態をた。その229名の気管切開患者のうち25名が把撞するとともに、CTRや心電図所見を加味してMyD患者の心臓障害の現状を評価した。まNIPPVからの移行例であった。移行のきっかけ

た、DMDの患者の検査所見と比較検討した。

は大部分がNIPPVでは換気不十分ということであったが、感染のための移行がその他の理由で一方筋ジストロフィーの呼吸不全に対しあった。NIPPVから気管切開への移行について

NIPPVが施行されるようになり延命効果やQOLの向上に効果をあげているが、呼吸不全が進行の意見をまとめると、（DNIPPVから気管切開へするに従い実施時間が次第に長くなり、24時間の移行の経験がまだない施設が約半数ある。（診近く行っている患者も出はじめている。今後気施設によってNIPPVから気管切開への承諾の得

管切開による人工呼吸が必要となるが、その移やすい所と得にくい施設とがある。③移行時期

行時期について検討した。

をひさのばすとかえって延命効果がない。①24
時間NIPPVが必要なら気管切開した方がQOLがまた、筋ジストロフィーの死因の1つである心向上する。⑤24時間mPPVの必要な患者では気不全に対し、最近診断方法及び治療面の進歩がみられ延命効果が上がっているが、まだ十分で管切開しても必ずしもQOLの向上はない。⑥感はない。そこで心不全の診断法、治療開始時

染などのエピソードが無いかぎり計画的な気管期、治療内容等について検討した。

切開への移行は予定しない。⑦感染合併例でも

方法

換気が保たれていればNIPPVでがんばる。

BNPの測定にはRIA固相法を用い、連続する

また、心不全に関するアンケートの回収率は2カ月2回の測定の平均値を用いた。対象は当院93％と非常によかった。入院筋ジス稔患者数
1，476名のうち心不全患者は361名（24．5％）で治療

入院中のMyD患者8例で年齢は34歳から59歳、男女比は3：1である。DMDの患者は当院入院中の29を受けていたのは338名（22．9％）であった。心不例である。

全の診断に通常行っている倹査は、従来の胸部レントゲン、、心エコー、心電図に加え、一方筋ジス第3班の班員に対しNIPPVから気管

BNP・HANPが用いられていた。心不全の治療を切開への移行時期についてアンケート調査を開始する時期については「総合的に判断して開行った。

始する」の回答が大部分であったが、左重駆出

また、筋ジス第3班の班員に対し心不全の診断、治療に関する種々のアンケートを行った。

率とか、BNP・HANP・CTRを用いた独自のクライ結果

テリアを決めている施設も4ヶ所あった。心不全の治療に使用している薬剤は、利尿剤、ACE阻

BNPの正常値を20p釘mg以下とすると異常を示

害剤、ジキタリ不製剤、瓜ブロッカーの順に多したのは1例け8．1p釘mf）のみであった。しかし、かった。「これらの薬剤をどのような順序で使−76−

用しますか」という問いに対しては、①利尿

また、心不全患者は筋ジス入院患者全体の1／4剤＋ジキタリス製剤→ACE阻害剤→鳥ブロッ

を占めていた。BNP・HANPは血祭診断法で簡便

カー、②利尿剤→ACE阻害剤→8ブロッカー、で非常に有効な方法と思われるが、まだ使用し③ACE阻害剤→利尿剤→ジキタリス製剤、④利ていない施設がかなりあった。心不全の治療に尿剤＋ACE阻害剤→ジキタリス製剤→8ブロッ

使用されている薬剤はまとめると、利尿剤からカー、と答えた施設が多かった。心不全治療薬治療を開始するグループ、ACE阻害剤から開始

として8施設で8ブロッカーが使用されていた。

するグループ、利尿剤とACE阻害剤の両者を同適応としては、拡張型心筋症様症例で、血祭ノ時に始めるグループの3つに分けられた。今後、ルアドレナリン異常高僧、不整脈を伴っている治療成東を集積してより良い薬剤の使い方を検例、頻脈例、他の葉で改善がみられない例が考討する必要があると思われる。心不全の治療薬えられた。無効の例もみられたが、頻脈軽快、として8ブロッカーを使用する施設が少しずつ増

心室性期外収縮の著減、心機能の改善など有効

加傾向にある。これも症例を積み重ねることにとの印象が多かった。但し、少量から慎重に投与する必要が指摘されている。外来筋ジス心不よって評価を検討する必要があると考え．られる。

全例は60例あり大部分治療を受けていた。顕性

今回の調査で筋ジス心不全例の最低年齢が9歳

心不全になったり、感染の合併があれば入院治と判明したので、この年齢になれば常に心不全

療に切り変えられていたが施設により多少の差の存在を念頭に入れて筋ジス患者を診る必要ががあった。今までの筋ジス心不全例の最低年齢あると思われる。

は9歳であった。
考察

参考文献

検討したMyD8例ではBNPの異常を示した症例

1）松岡幸彦：IRYO 50（8）547−5501996

は1例のみであった。DMDではBNPの異常率が24％もあり、やはりDMDに比LMyDでは心不全を呈する頻度は高くないと考えられる。MyD患者の胸部レントゲンを調べてみると、大部分が氷嚢型の心陰影をしており、CTRの測定に苦慮する。MyI）症例6例でBNP、HANPが正常なのにCTRが60％だったのは横隔膜の上に心臓が氷嚢のように べたっ とつぶれたような心陰影だったためとも考えられる。心電図所見では従来から指摘されているように1例を除きブロックを呈していた。
一方NIPPVから気管切開への移行時期に関しても施設間でかなりの差がみられた。気管切開への移行を望まない患者の多い施設もあり、医師自体においても考え方に差が認められた。藩論としては、NIPPVから気管切開屈への移行についても、また、移行するにしてもその時期に関して一般的な指針を出すにはもう少し姪験と研究の蓄積が必要と思われた。

−77−

筋ジストロフィー剖検例登録の現況ならびに筋
ジストロフィー剖検例における全身臓器の病理
組織学的検討佐野喜昭1、香川典子2、
和田美智子1（1徳島大学
医学部第一病理、2徳島大学医療技術短期大学部）
1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況
H．8年度は26例（Duchenne9，Becker2，FSH
l，FCMD8，MyD5，Unclassifiedl）、H．9年度は15例（Duchenne7，FCMD5，MyD2，
Unclassifjedlト H．10年度は15例が登録され（Duchenne5，FCMD2，Myotonic6，FSH
l，Unclassifiedlト総数422例となった。病
型別登銀数は以下の通りである。
Duchenne295

Becker

6

L−G
FSH

16
5

U‖richDista1
Unclassified

Female DMD

2Emery−Dreifuss

2

MalignantL−G
FCMD

3
38

2

2
7

CMD．nos lO

Myotonic34

2．筋ジストロフィー剖検例における全身臓器の病理組織学的検討（1）筋ジストロフィー剖検例における下垂体の病理組織学的、免疫組織化学的検討【目的】筋ジストロフィー剖検例では骨格筋のみならず各臓器に病因と直接的、間接的に関連する病変がみられる。下垂体の変化について病理組織学的、免疫組織学的に検討した。
【対象と方法】国立療養所徳島病院または徳島
大学で剖検された筋ジストロフィー症例のうち下垂体が検索されている14例（DMD7例、
Becker2例、L−G3例、Ma‖gnantL−Gl例、Myotonicl例）について、パラフィン切片にHE
染色、PAS染色、さらにABC法による下垂体ホルモン染色（GH，ACTH，Prolactin（PRL）．TSH，
LH，FSH）を施した。年齢は0歳から52歳、男性
12例、女性2例。なおPRL陽性細胞数が少ないと思われた5例については、約2000個の前葉細胞中に占めるPRL陽性細胞の割合を求めた。
【結果】結節性病変は3例に見られ、2例（Becker、MalignantL−G）はGH陽性細胞と少数のPRL陽性細胞からなる結節で、もう1例（L−G）はホルモンを同定できなかった。いずれも年齢は50歳以上の症例であった。またDMDの2例に後葉にリンパ球浸潤をみる下垂体炎を認めた。下垂体の線維化は年齢の高い症例に軽度認められたがいずれも年齢相当と考えられた。
壊死は2例にあり、小範囲の限局したものだった。下垂体ホルモンではPRL細胞が少ない症例が5例あり（DMD4、L−Gl）、PRL陽性細胞の割合は0．4〜4．1％（対照約20％）と著しく減少していた。なおLH、FSH細胞はどの症例にも数的異常を認めなかった。
【考察］結節性病変はこれまでの報告と同じく高齢者例にみられ、加齢による変化と考えられた。対象例には高齢者例が多くないが、50歳以上の症例4例中3例に結節性病変が見られた。
腺腫の頻度は約10％と言われており、さらに症例を増やして検討する必要が＿ある。リンパ球性
下垂体炎はふつう妊娠時に見られる病変で、DMDの若年男性に認められたことは注目される。
PRL細胞の減少は、機能低下を反映しているものと推測される。LH細胞が保たれていたことより、本症における性腺機能低下は視床下部下垂体系によるものではないと考えられた。
（2）デュシャンヌ型筋ジストロフィー剖検
例における梗塞病変の病理組織学的検討【目的】DMD剖検例における梗塞病変について
病理組絨学的に検討し、一般剖検例との比較を行った。
【対象と方法】国立療養所徳島病院で剖検されたDMD例で、剖検記録と剖検材料の保存されている15例、剖検記録の保存されてる26例の合計41
例における梗塞病変について肉眼所見・組紙学的所見について調べた。さらに筋ジストロ
フィー剖検登銀票からDMD例を選び出し、登録票に記載された梗塞病変について調べた。また
徳島大学医学部病理学教室で行われた筋ジスト
ロフィー以外の剖検500例について剖検記貪引こ記
載された梗塞病変について調べ比較した。なお一般剖検500例中、心筋梗塞は動脈硬化を基盤として起こるため除いた。
【結果】DMD41例中9例（22．0％）に梗塞があり、うち2例は複数臓器に認められた。臓器別では脳1例、牌2例、腎5例、肺（出血性梗塞）4例であった。梗塞例の平均年齢20．6歳で動脈硬化はなかった。なお非梗塞例の平均年齢は21．8歳であった。5例で組織学的に梗塞部に血栓を確認し、うち1例で梗塞のない複数臓器に血管内血栓を認めた。梗塞例の心臓は重量増加をきた

ー78−

した例が多く、平均重量407g（非梗塞例の平均
重量255g）で、心室内に血栓または血栓様凝血塊が5例にあった（表1）。筋ジストロフィー剖
検登録票のDMD288例中に梗塞の記載がある症
例は31例（10．8％）で、うち10例に複数臓器に梗塞があった。臓器別では脳6例、牌4例、腎13例、肺19例であった。一般の剖検500例中（平均年齢65．3歳）では54例（10．8％）に梗塞があり、臓器別では脳14例、牌21例、腎21例、肺14例であった。

高度な症例ではセルトリ細胞のみとなっていた。
精細管の基底膜も肥厚ないし硝子化し、成熟障害というよりは萎縮と考えられる像を呈していた。これらの精細管の萎縮像は精巣の一部に集族して見られることが多かった。また長期にわたり変性萎縮を示唆する精細管内や精細管壁への石灰沈着を3例に認めた。特徴的に、好酸性物質沈着による血管内腔狭窄が16例に認められた。さらに問質には線純化や浮腫が10例に見られた。ライディヒ細胞の過形成はなかった。な
お、1例にセルトリ細胞の増殖性病変が見られた。
【考察】進行性筋ジストロフィーのうち筋緊張性
ジストロフィーでは内分泌異常が知られており、精巣の組織学的研究も報告されているが、DMD症例の精巣変化についてはこれまで朝告がみられない。一昨年、我々は筋ジストロフィー剖検
例の下垂体について報告したが、LH細胞の数に特に変化はなかった。しかし本研究からDMD剖
模例は若年にもかかわらず、精子形成能の低下のあることが明らかとなった。
我々はすでにDMD剖検例では動脈硬化は認めないが、一般剖模例に比較して梗塞病変の頻度が低くないことを報告している。本研究で血管内腔狭窄や問質の変化が見られたことから、血管の変化に伴う循環障害や悪液質が精細管の萎縮に関与していることが示唆された。

表1 梗塞の認められた9例のまとめ
No．年齢
梗塞臓器 血栓のあった臓器 心重量
1 17
2 18
3
18
4 18
5
6
7
8
9

左右腎
380＊
肺
肺、牌、副腎、精巣590＊
肺
肺
420＊
脳、牌、左右腎
560＊
左右腎
19
牌
275
20
肺、
肺、左右腎
490＊
左右腎
21
左腎
肺
400
24
肺
210
31
左腎
左腎、肺
340
＊心室内 に血栓または凝血塊の認めら れた症例

【考察】 DMD剖検例は若年であり動脈硬化を認めないにもかかわらず、一般剖積例に比して梗塞病変の頻度が低くないことが明らかとなり、また血栓性塞栓によることが示唆された。我々はこれまでにDMD剖検35例の肺病変を検討し、3例の出血性梗塞と、4例の血管内に血栓の認められることを報告したが、今回の検索で梗塞
臓器は小循環のみならず、大循環にもあり、血栓形成は静脈系ないし右心系と、左心系の両方に生じると考えられた。DMDの梗塞例の多くに心肥大がみられ、長期臥床に加えて、拡張型心筋症による心不全状態で血栓ができやすいと思われた。
（3）デュシャンヌ型筋ジストロフィー剖検
例における精巣の病理組織学的検討【目的】DMD剖検例における精巣について病理
組織学的に模討した。
【対象と方法】国立療養所徳島病院または徳島大学で剖検されたDMD症例から、精巣の標本作製されている28例（17歳〜31歳、平均22．5歳）を選び出し、組織学的所見について調べた。
【結果】 精子形成は3例でほぼ保たれていたが、他は程度の差はあるものの造精細胞が減少し、（4）全身臓器に関しての3年間のまとめ
内分泌系（下垂体と精巣）ならびに血管系（主に肺）を中心に、筋ジストロフィーにおける全身臓器の病理組織学的検討を行った。その結果、少なくとも性腺内分泌系の障害は上位中枢の障害に起因するものではなく、末梢臓器自体に起こる、恐らく、血管障害を介しての変性萎縮に起因するものと考えられた。一方、肺などを中心に全身諸臓器を巻き込んで血栓、梗塞病変を生じやすい傾向が筋ジストロフィーに認められた。性腺内分泌系の障害もこうした傾向と関連した現象とみることができる。すなわち筋ジス
トロフィーにおいては血管系の障害が全身諸臓
器の病態を修飾している可能性が高いと考えられる。今後、さらに臓器別の血管系変化を把握し、その原因について解析する必要がある。

−79−

年半後も改善は維持されていた。
時間機能試験（Tシャツ着衣）；2例で実施
し、24周では1例改善、1例不変であった。1
年半後では1例のみ実施し、不変であった。
時間機能試験（3×3インチ四角紙切り）‥
3例とも実施し、24週では2例改善、1例不変であったが、1年半後には3例とも改善となった。
いずれの評価項目でも悪化した例はなく、特に副作用は認めなかった。

筋ジストロフィーの病態と治療に関する研究
安徳 恭演
小池 文彦
酒井 徹雄
田中 薫
国立療養所筑後病院 神経内科
宰成8年度
緒言
平成7年度に顔面肩甲上腕型筋ジストロフ
ィー患者において短期的にはグリチルリチンの効果を認めたため、さらにその後の経過をを検討した。
方法
対象；常染色体優性遺伝の顔面肩甲上腕型筋
ジストロフィー患者3名（34歳女、28歳男、
5n歳男）。
投与方法：グリチルリチンを1日量として225mg、または3nOmgを3回に分け経口授与した。
評価方法：Brnokeらの評価基準1）・2）の18筋群での平均筋力スコア、時間機能試験（6種
類・：仰臥位からの起立、4段の階段上り、30フィート歩行、椅子からの起立、Tシャツ着衣、3×3インチ四角紙切り）を使った。グリチル
リチン投与開始前、投与後4週、8過、12過、
24週、1年、1年半で評価した。
改善したかどうかの評価は、平均筋力スコアの増加率（5％以上、改善；一5％以下、悪化；
その間、不変）と時間機能試験の時間短縮率（20％以上、改善；−20％以下、悪化；その間、不変）で行なった。

考察
グリチルリチンは甘草からの抽出物で、長年肝疾患あるいはアレルギー疾患の治療薬として使われている。副作用として、低K血症などが知られているが、比較的安全性の高い薬剤である。
グリチルリチンの作用としては、ライソゾー
ム膜を中心とした細胞膜の安定化、筋小胞体からのCa遊離の抑制3）、内因性および外因性のステロイドホルモン活性増強作用4）などが報告されている。これらの作用はグリチルリチンの進行性筋ジストロフィーに対する効果を期待させるものである。
今回の結果は、劇的ではないが、グリチルリ
チンの進行性筋ジストロフィーに対する有効性を示唆するものである。

結果
平均筋力スコア：投与24週後で、3例中2例が改善を示し、1例のみ不変、1年半後では1例のみ改善、残り2例は不変となった。
時間機能試験（仰臥位からの起立）‥3例中2例実施可能であった。24週では2例とも改善し1年半後も改善は保たれていた。
時間機能試験（4段階段上り）：3例中1例のみで実施可能であった。実施した1例では24
週目では改善を示していたが、1年半後では不変となった。
時間機能試験（30フィート歩行）；3例とも実施し、24周では改善1例、不変2例。1年半後も同様であった。
時間機能試験（椅子からの起立）：3例とも実施し、3例とも24周後には改善を示し、1

−80−

結論
グリチルリチンは進行性筋ジストロフィーの進行を緩やかにする可能性がある。
平成9年度
緒言
未発表のデータではあるが、我々は健常人において加齢とともに赤血球膜に飽和極長鎖脂肪酸ヘキサコサン酸（C26：0）が増加していくことを認めていた。この現象を早期老化現象のみられる筋強直性ジス．トロフィーにおいて検討した。
方法
対象は、当院入院中の筋強直性ジストロフィー患者11名（31〜6n歳、男5名、女6名）。
静脈血（ヘパリン加血）からMawatariらの方法6）により白色の赤血球膜を作製、FoIch
らの方法○）で総脂質を抽出した。総脂質から、
Antokuらの方法7〉により総脂肪酸を抽出、高速液クロマトグラフィーにより極長鎖脂肪酸を分析した。さらにC26：0／C22：0（比）を過去の

ずれの型でも赤血球膜ヘキサコサン酸の加齢に同年代の健常対照者データと比較検討した。
結果
赤血球膜のC26：0／C22：0は健常者と比べ、31〜40歳の筋強直性ジストロフィーでは有意の高値を示した。41〜60歳では、有意の差はみられなかった。
考察
今回の研究の結果は筋強直性ジストロフィーの赤血球膜において細胞膜レベルでの老化の促進がおきている可能性を示唆している。しかしながら、これがこの疾患に特異的なものかどうか、さらに検討の必要がある と思われる。
結論
筋強直性ジストロフィーでは、細胞膜レベル
で老化の促進がおこっている可能性がある。
平成10年度
緒言
平成9年度、筋強直性ジストロフィーにおいて、加齢に伴う赤血球膜ヘキサコサン酸の蓄積の促進が認められることを報告しており、この現象の特異性を検討した。
方法
対象は、当院入院中のデュシャンヌ型筋ジス
トロフィー患者11名、先天性筋ジストロフィー患者4名、ベッカー型筋ジストロフィー患者6名、肢帯型筋ジストロフィー患者6名である。
前年度と同じ方法で机軋7）総脂肪酸を抽出し、高速液クロマトグラフィーにより極長鎖脂肪酸を分析した。さらにC26：0／C22：0をデュシャンヌ型、先天性、ベッカー型・肢帯型筋ジストロフィー患者群と健常対照群で比較検討した。

よる蓄積の促進がおきていることを示唆している。
ヘキサコサン酸の蓄積は細胞膜の受容体の機能などにも大きな影響を与えると思われ、筋ジ
ストロフィーにみられるさまざまな合併症の発症に関与している可能性がある。
赤血球膜においてヘキサコサン酸がなぜ加齢とともに増加していくのか、またなぜ筋ジスト
ロフィー患者でその促進がみられるのか、今後の研究の課題であると思われる。
結論
加齢でみられる赤血球膜におけるヘキサコサ
ン酸蓄積の促進現象は、いずれの型の筋ジスト
ロフィーでも認められる。
加齢によるヘキサコサン酸の蓄積、筋ジスト
ロフィーでのその促進現象、これらがなぜおきるのかについては今後さらに検討が必要である。
参考文献
1）BrookeMHetal（1981）Clinicaltrialin
DuchennedystrophylI．Thedesignofthe
protocol．MuscleNerve4：185−197・2）Brookeetal（1983）Clinicalinvestigation
inDuchennedystrophy：2．Determination
ofthe〝powePoftherapeutictrialsbased

onthenaturalhistory．Muscle6：91・103．
3）木村郁子ほか（1987）Glycyrrhizinと筋細胞膜Ca2＋動態．MinophagenMedical
Review（supI）））17：96．
4）矢野三郎（1992）甘草に関する最近の研究・
医療46：241−245．
5）MawatariSetal（1982）Erythrocyte
membranecation・StimulatedATPase
activitiesinmyotonicmuscular
dystrophylJNellrOISci53：23・28・
6）FoIchJetal（1957）Asimplemethodfor
theiso）ationandpurincationoftotal

結果
赤血球膜のC26：0／C22：0は健常者と比べ、20歳以下のデュシャンヌ型、先天性筋ジストロフ
ィー患者、31歳から40歳の成人筋ジストロフ
ィー患者（ベッカー型、肢帯型）いずれも有意の高値を示した。41歳から60歳の成人筋ジス
トロフィー患者では健常者と比べ有意の差はなかった。
考察
今回の研究の結果は、筋ジストロフィーのい−81−

lipidesfromanimaltissues．JBioIChem
226：497−509．

7）AntoknYetal（1989）Acomparisonof
erythrocytes，ly7nphocytesandbloodplasmaassamplesinhttyacidanalysis
forthediagnosisof
adrenoleukodystrophy．JNeuroISci
94：193・200．

筋ジストロフィー患者での血策ノルアドレナリンの変動
後藤勝政1）、佐藤紀美子1）、幸重啓子1）
黒川 徹2）
国立療養所西別府病院神経内科1）
小児科2）
緒言
進行性筋萎縮症あるいは筋ジストロフィーの患者では呼吸不全、心不全などの進行により、坐位をとることがかなりの負担となることがある。平
成7年度の班会議で進行性筋萎縮症患者に10分間の坐位負荷を行い、コントロールの健常人に比べ、安静臥位の状態ですでに脈拍数、血蒙ノルアドレ
ナリンが高値で、交感神経の冗進状態にあり、坐位負荷によりさらに進むことを報告した。
そこでこの交感神経機能元進（血祭ノルアドレ
ナリンの高値）がどのような患者でまた、どのよ
うな病態で生じているのかを明らかにするためにいくつかの検討を行った。
初年度の検討初年度はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）
患者において、より長時間（1時間）の坐位負荷がどのような影響を与えるか検討した。
対象：DMD20名（9−25歳、平均17歳）を対象として、呼吸不全や心不全が次第に明らかとなる18歳以上（高年群9名）と17歳以下（若年群11名）に分けて検討した。
方法：30分以上の安静臥位ののち、坐位負荷を60分以上行った。安静臥位と坐位負荷時で血圧、脈拍数、血液ガス、血疑カテコラミンを測定した。
結果：脈拍数は若年群で臥位87±17bpm→坐位93±7、高年群で臥位96±23→坐位110±19と、臥位時すでに高年群で高く、坐位による変動も大きかった。血祭ノルアドレナリンも同様に若年群で臥位232±82pg／mト坐位258±78、高年群で臥位502±183→坐位608±246と、臥位時すでに高年群で高く、坐位による変動も大きかった。
POZは若年群で臥位97±6mmHg→坐位92±6、高年群で臥位85±10→坐位81土日と高年群は臥位時すでにPOZは低値であったが、坐位負荷による変化は若年群、高年群とも同程度であった。
PCOZは若年群で臥位42±ZmmHg→坐位40±3、高年群で臥位54±11→坐位54±10で、高年群が有意に高値であったが、坐位負荷による変動は両群ともほとんど認めなかった。
考察：高年群は臥位時すでに、脈拍数、血策ノルアドレナリン、血衆アドレナリンが若年群より高値であり、さらに坐位負荷による増加も若年群より大きい傾向を認めた。血液ガスでは臥位時、すでに高年群がPOZの低下、PCOZの上昇を認めた。坐位負荷ではPCOZは高年群、若年群ともほとんど変動を認めなかったが、P02は高年群、若年群ともに坐位負荷により低下し、若年群でもす
でに坐位負荷による呼吸障害が生じているものと考えられた。坐位負荷によりPCOZの変動はほとんどなく、POZの低下が明らかであったが、これは換気障害だけでは説明困難で、坐位負荷による
心拍出量の低下も関係しているものと思われた。
2年目の検討初年度の坐位負荷試験での血液ガスの検討では、
PCOZの変化はほとんどなく、POZの低下が明らかであった。このことは、換気障害だけでは、説明困難で、坐位負荷による心抽出量の低下が関係しているものと考えられたため、2年目はDMD患者において、坐位負荷が、血圧、脈拍数、血液ガ
ス、血祭カテコラミンに加え、循環機能にどのような影響を与えるか検討した。
対象：DMD19名（10−27歳、平均18歳）を
18歳以上（高年群目名）と17歳以下（若年群8名）の2群にわけて検討した。方法は前年度と同様であるが、循環系の指標として、ヒト脳性ナト
リウム利尿ペプチド（BNP）、ヒト心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド（HANP）、心エコーによる
qiectionfraction（EF）の測定を加えた。
結果：脈拍数は若年群で臥位81±9bpm→坐位
86±8、高年群で臥位95±13→坐位96土日で、高年群が臥位時すでに高く、坐位でも高値を示した。しかし、坐位による変動はほとんど認めなかった。血渠ノルアドレナリンは若年群で臥位162±
47pg／ml→坐位194±53、高年群で臥位271±
102→坐位432±173と高年群が高値で変動も大であった。
POZは若年群で臥位99±10mmHg→坐位93±
5、高年群で臥位88±9→坐位88±7で、高年群で臥位時すでに若年群より低値であったが、坐位時は若年群のPOZの低下がみられた。PCOZは高年群が高値であるが坐位による変動は2群ともほ−82−

とんど認めなかった。（若年群で臥位41±3mmHg→坐位42±2、高年群で臥位48±7→坐位
46±7）。
HANPは高年群で高値で、坐位により若干上昇
したが、ばらつきが大きく、有意差はなかった。
（若年群で臥位33±24pg／ml、坐位31±23、高年群で臥位59±92、坐位82±152）。BNPも同様に高年群で高値であったが坐位による変動は認めなかった。（若年群で臥位17．7±
24．8p9／ml、坐位17．6±25．2、高年群で臥位77．3±130．7、坐位66．2±129．8）。EFは若年群で臥位48±9％、坐位46±10、高年群で臥位
42±13、坐位43±12と高年群が低値で心機能の障害を認めたが、坐位による変動はなかった。
考察：今回、循環機能の指標として、HANP、
BNP、EFを測定した。HANP、BNPは高年群で臥位時、高値の症例がみられたが、坐位負荷による変動はほとんど認めなかった。EFは臥位時すでに、高年群で若年群より低値であったが、坐位負荷による変動は高年群、若年群ともほとんど認めなかった。高年群では安静臥位時からすでに、循環・呼吸機能の悪い症例が多く、おそらく、坐位をとる
ことにより、循環機能はさらに悪化するものと推定されたが、今回の指標による検討では坐位負荷による変動はほとんど認められなかった。
3年目の検討筋ジス患者では安静臥位の状態ですでに血渠ノルアドレナリンや脈拍数が高値で交感神経の機能冗進がおこっており、坐位をとるとこれらの値はさらに元進する。この血祭ノルアドレナリンの増加は、呼吸不全、心不全などの進行した患者に強く認められる。しかし、その原因として呼吸障害が主体であるのか、あるいは心機能障害が主体であるのか、十分には明らかではない。そこで今回、筋ジストロフィー患者において、鼻マスクによる人工呼吸（NIPPV）による呼吸の改善が血渡ノル
アドレナリンの動態にどのような影響を与えるか検討した。
対象：対象は当院入院中のNIPPV施行中の患者6名（DMDS名とmyotonicdystrophyl名）。
DMDの2名は低濃度の酸素（0．2L）を併用している。
方法：安静仰臥位での自発呼吸下とNIPPV施行
中（NIPPVを始めて約60分後）において、血圧、
脈拍数、血液ガス、血策ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド（HANP）を測定した。
結果：血祭ノルアドレナリンは平均値で自発呼吸時が564pg／ml、NlPPV施行中が508pg／mlt低下を認めた。アドレナリンに関しては、ほとん
ど変化を認めなかった。呼吸機能をみた動脈血の
血液ガスの結果では、当然のことながら、POZの上昇が認めlられた（83mmHg→96）。PCOZの低下は軽度認めた（59mmHg→56）。ノル7ドレ
ナリンの値とPOZの間には自発呼吸時、NlPPV施行中ともに明らかな相関関係は認められなかった。
一方、ノルアドレナリンとPCOZの間には、自発呼吸時、NrPPV施行中ともに、PCOZの値が高い
ほど、ノルアドレナリンの値も高くなる傾向を認めた。血圧と脈拍数に関しては、自発呼吸時に比べ、NlPPV施行中は低下した。血圧（104mmHg→97）、脈拍数（97bpm→89）。
HANPとBNPに関しては、HANPが自発呼吸時に比べ、NIPPV施行中で軽度低下したが、BNPは変化なかった。
考察：NlPPVを行うことにより、ノルアドレナ
リンの値は減少し、血圧、脈拍数も低下した。
NIPPVによる呼吸の改善がこれらの変化に関係していると考えられた。POZあるいは、PCOZとノルアドレナリンの相関関係をみると、POZとノル
アドレナリンの間には明らかな傾向はみられなかっ
たが、PCOZとは明らかな関係がみられ、PC02が高いほど、ノルアドレナリンも高値を示し、
NIPPV施行による換気の改善がノルアドレナリンの値を低下させることが、証明された。
まとめ筋ジストロフィー患者では呼吸機能の低下により、交感神経系の機能冗進が生じ、血渡ノルアド
レナリンの上昇がおこっている。
NIPPV施行により、血祭ノルアドレナリンの低下が認められたが、これはMPPVによる呼吸機能の改善（主体はPCOZの改善）が関係しているものと考えられた。
坐位になると呼吸障害に加えて、循環動態も増悪し、ノルアドレナリンの分泌増加が生じることが予想されるが、EF、HANP、BNPによる検討では確認できなかった。

−83−

筋ジストロフィーの遺伝子診断について（3年間まとめ）藤下敏

国立療養所川棚病院

当院での、筋シ●ストロフィーの遺伝子診断に関する3年間の仕事は、第一に全国の遺伝子診断の現況調査、第二にRIや蛍光色素を使わないmicorsatellite多型検出方法の開発、多型部のmutationの検定を行った0第三にSpinal muscular atrophyの遺伝子診断法の確立である。
1．遺伝子診断現況調査
日的：国立療養所のDuchenne型筋ゾストロフィー遺伝子診断の現況を調査し、遺伝子診断の依頼先、保存方法を把握した。
方法：DMDのDNA診断、Dystrophin診断、保因者診断の有無や、その診断施設、費用、その他の意見を、筋シナストロフィー病棟をもつ27施設にアンケート調査を行った（回答23施設）。
結果：各施設で遺伝子診断を経験した件数は、1施設が行っておらず、他は約2〜300件で平均74件0日施設で実施しているのは7施設で、他は各病院の関連大学等での実施が6
施設076％の施設ではコマーシャルラホ●（SRL、三菱化学BCL等）が併用されている。診断に関する費用は研究費が約半数で、患者負担、病院負担がそれぞれ約1／4、その他にメサ負担があったO筋肉のDystrophin染色は自施設で行われているのは9施設であり、他は熊本大学発達小児科、神経センターなどの関連大学に依頼している場合や、行っていない施設もあった0保因者、出生前診断は20施設で行われているが、6施設が自施設で行われ、他は神経セント・東邦大学、女子医大などの研究所やコマーシャ砺ホ◆に依頼されていた。
その他の問題としては、費用・保健適応などが8例、システム・管理運営方法などが3例、インフォームドコンセント、カウンセルク寸、倫理などが3例であった。
DNAのコマーシャルラホ●での保存状況は、SRLは現在の所保存期間は設定されていないが、今後検体が増えると破棄する可能性があり・BCLは保存の依頼がなければ1年で破棄している0いずれも株化は行われていない。検体は家族からではなく、依頼者からの要求があれば返却可能となっている状況であった。
考案：国立療養所ではDMDに関しては患者の遺伝子診断はほぼ普及し、コマーシャル好の使用率も高いが負担費用は様々であった0しかし保因者診断や出生前診断は一部の施設に依頼している状況で、DNAの保存や研究への流用は各施設によって対応は様々である。出
生前診断は、倫理問題があり、コマーシャルラホ寸では絨毛からのDNA抽出はできず、絨毛採取可能な病院、胎児絨毛分離技術の有無なども不明なままで解決すべき問題が多い。一方
dystrophin以外のadaline等も含めた筋肉の染色も、各大学やセンターに各個で依頼している状
況でネットワークは十分でない。生検筋の保存も一病院で安定して行うのは困難であるが、筋肉の染色・保存を全て精神・神経センターの筋組織ハ◆ンクに依存してよいのかも疑問が残る。コマーシャルラホ◆がまだ行っていないDNAや免疫染色による診断は、新しい知見を得ることは少な
く、また研究開発以外の仕事を経費負担なしで、いっまでも大学等が行ってくれるとは限らず、今後の診断技術の継続性、DNAの利用についての倫理、保存法などの問題が残っている。
追記：平成10年度SRLから、現在まで保存していたDNAを各施設に返す事が決まり、今後の保存も行われなくなった0班研究や国立療養所のネットワーク内での管理・保存を行わな
いと、DNAの紛失が危惧される。
2．Microsatellite多型診断法の開発
目的；保因者診断、出生前診断では、Microsatellite多型を用いた多型解析が有効で、この解析がMや蛍光デロブも用いずに簡易に診断できる方法を検討した。
方法；pyStrOPhin内部の8つのrepeatpolymorphismをし申すprimerを蛍光物質をつけずに合成し、PCR増幅後、産物を濃縮した0透過率が高いシークエンスがラス（テンハ。ックス5）を用いて、Bind
Silaneを用いて6〜8％のacrylamidegelを固定、電気泳動後、SYBRGrennIを用いて染色、がラス板のまま365mmのトランスイルミネサで励起し、ポラロイドで写真撮影を行い判定した。
結果：既知のサげマーカや5 領域と、hotspot領域の増幅結果より、多型を示すハ・げが検出できる。
考案：この方法で2bp程度の差も判別でき・microsatellite多型は十分に検出できた。問題点としては、PCR産物の量によってハ●げが不鮮明となることもあった。また電気泳動途中で確認できず、記録媒体がポラロイドフイルムのため、イメゾスキヤトを用いる蛍光イメーシ・ァナラげ−−84−

より感度が低下する0遺伝子診断の際には、4つのRFLPをしめすprimerを用いた法が簡単であり、追加判定や、組み替えを疑うときの診断などに有用である。
3．マイクロサテライト多型の変異
目的‥マイク吋テライトの多型マーカーはヘテロ接合率が高く、保因者診断、出生前診断に有用である。
しかし、配偶子形成時に反復配列が増加することがあり、もし親子間で反復数が異なると、
遺伝子診断を誤る可能性がある。そこで、DMD家系内でのマイクロサテラ小多型マーカーを用いた多型解析を行い、親子間での塩基数の変化を調べ、遺伝子診断での危険性を検討した。
方法：対象は、DMD・BMD家系の保因者診断、出生前診断を依頼された45家系で、検索した多型マーカーは・5，DYS−I、5，DYS−Ⅲ、5，DYS−MSAの3種類である。PrimerはRodaminで標識し、PCRで増幅後ホルムアげヒド尿素変性ホ○リア卵ルアミト・ゲルで電気泳動後蛍光イメゾアナライ
サ●−で測定、解析ソフトFraglysで′、㌧ドの塩基数を測定した。
結果‥両親と子供間で塩基数の変化を認めたのは、5・DYS−Ⅰで、判定できた全滅数分裂数
は139回で、そのうち塩基数が変化した例は認めなかった。5−DYS−Ⅲでは137回の減数分
裂中1回、5．DYS−MSAでは105回のうち2回が塩基数の増加を認めた。今回認められた変化は全て母親からの遺伝であった0この5・側から得られた結果と、dystrophin内部のとの組み替え率は、9．5％に認められた。
考案：反復配列が増加する機序として、両親いずれかの配偶子形成時に桝へ。ヤ・を起こして反復数の増加を認めて伝わるdenovoの遺伝子変位が生じると考えられる。今回塩基数の変化で子供が親が持たないサイス●のハ●げを示した例が3例で、親のげロタげとして矛盾しない塩基数へ変化した場合にはmutationとは認識されない。またPCR増幅の際にもハ・ンドのサげが変化する。ハ◆ンドの数が変化する確率は1〜2％程度あることが判明したが、遺伝子組み替えの可能性が10％もあるため、多くの多型マーカーを用いて遺伝子診断を行っているので、￣カ所の反復配列の増加による遺伝子診断の誤りが生じる可能性は少ないと考えられる。

4・SpinalMuscularAtrophy（SMA）患者における遺伝子解析
目的‥脊髄性筋萎縮症（SMA）は脊髄運動ニュー吋の変性を特徴とする常染色体劣性の遺伝
性神経変性疾患であり、筋シ●ス病棟にも入院している。今回我々はSMA患者のケ・ノムmA
及びRNAを用いてSurviValMotorNeuron（SMN）gene、NeuronalApoptosisInhibitoryProtein（NAIP）gene、及びtranscriptionrepairgeneであるBTF2p44geneの解析を行った。
方法‥SMAI型2名・ⅠⅠ型9名、およびⅠⅠⅠ型3名の計14名のSMA患者の末梢血より抽出したケ◆JムDNAおよびRNAを用いた0方法としてはSMAgeneのexon7とexon8、NAIP
geneのexon 5，BTF2p44geneのexon12に相当する部分をPCRにて増幅した後single
Strandconfbrmationpolymorphism（SSCP）解析するか、7−ライマーを細工してPCRを行った後、制限酵素で消化する方法を用いた。また、一部は、灯−PCR，げクローニげ、シークエンスの解析も行った。
結果：SMNgeneexon7、eXOn8をPCR増幅したところ、患者3のexon8でサげの大きい断片を認め、シー舛ンスを行うと、セントロメア側SMN（csMN）gene由来で後半の部分が反復していた0テロ77側SMN（tsMN）geneに関してはexon7、8ともに欠失ハ○ターンであった。
SMN geneのexon7、eXOn8をSSCP解析すると、コントロールでは4本のハ●げを認めるが、患者の大部分は2本のハ◆ンドのみを認め、PCR断片を制限酵素Dral，DdeIで消化してホ。リアクル
アミドケ●ルに電気泳動すると・患者5はセントロメア側の欠失、他の患者はかメア側の欠矢を認めた。
コントロールの5％にセントロガ側の欠失を認めるため、患者5の病因がテロメア側SMN geneに本当に起因しないのか、患者及びその家族の末梢血より瀾出したmAからRT−PCRをげクローニン
ク●怨シーカシスを行なった。結果はexon6内のCがTに換わる点突然変異があり、プロルがセリンに換わっていたo NAIPgeneexon5のPCRでは、上述の患者5を含む計4名で欠失ハ。ターンを示した。BTI72p44geneの解析では全員異常を認めなかった。
考察‥SMNgeneは2つ存在し、セントロメア側とテロメア側のSMNgeneの違いはex。n7と。X。nSに1塩基づつの2ヶ所のみである0実際に疾患と関係するのはテロメア側のSMN geneとされている0今回の検討では14名中日名が何らかの変異を伴っていたが、3名は異常を見つけることはできなかった。現在のところ臨床的な加eと遺伝子異常の種類との相関は特に認めていない。

−85−

1．DMD患者の脳血流量について測定した。

2．筋ジストロフィー患者の凝固繰溶系

2．PMD患者67例、平均年齢37．4歳、内訳はDMD13、

3．PMD患者のレプチン値と脂肪について

BMD12、MyDllLG6、先天性5、その他20例についてAT−日，mT，PrOteinC（PC），D−dimer
prothrombinfragmentFl＋2Fl＋2），

分担研究者

寺本仁郎

plasmin−α2−plasmininhibitorcomplexPIC）

国立療養所再春荘病院

thrombomodulinn（TM）の各マーカーについて測定し、41例については心エコー検査を行い左心躯出率四F）等

緒言

について測定した。

三年間同一のテーマでの研究は行えず、各年度毎に異3．血中レプチン値は54例のPMD患者、内訳はDMD14、なったものとなってしまったので、各々について報告

BMD12、MyD12、LG7、その他9例についてRIA法する。

で行った。その内28例についてCTで腹部及び大腿脂1．DMD患者の中には知能低下を示すものの頻度が高肪面積の測定を行った。

いが、その正確な理由は判っていない。知能と遺伝子
欠失部位との関連性やP−300、頭部MRIとの関連等

結果検討した結果DMD患者では頭部MRIで海馬の1．DMD患者の全脳血流量は39．2±2．3ml／100g／min、

intensityが有意に高い事に気付き、その意味するとこ

健常者40．5±0．1ml／100がmhと有意な差はなかった。

ろを探る目的で脳血流量を定量化して測定した。

全脳血流量と知能とのあいだには相関はなかった。局

2．DMD患者で血液凝固線溶系の異常が潜在的に高率

所脳血流量の検討では右側頭葉を含む部位でDMDがであることが報告され、特に呼吸不全の進行例に多い

41．0 ± 4．5ml／100g／min、健 常 者 46．3 土とされていたが、心機能との関連性についての検討は2．2ml／100g／minで5％以下の危険率で有意な差があっ少なかったのでこの点に着目して心機能検査を施行した。左もDMDで低い傾向があったが統計上有意では凝固線溶系の各指標の測定をした。

なかった。しかしこの部位の血流量と知能やMRI上で3．PMD患者では呼吸不全、心不全等明らかな所見がなの海馬intansityとの間には有意な相関は認められな

いにかかわらず食欲の低下があり痩せてくることがあかった。その他の局所脳血流量には健常者と差はなかるがその理由ははっきりしない。最近食欲抑制作用のった。

あるホルモンであるレプチンが肥満との関係で注目さ

2．血液凝周緑溶系マーカーで異常頻度が最も高かったれている。しかも脂肪から分泌される事が判っている。

のはPICで全症例の59．7％、DMDでは53．8％であっ

PMD患者では筋の変性にともなって筋内脂肪細胞のた。TATは全症例の36．4％、DMDでは46．2％であっ増加があり、何らかの関連性がありはしないかと考えた。動脈血液ガスとの相関をみると、TMがPa02とレプチン値の測定と筋肉内脂肪量の測定を試みた。

正の相関をPaC02と負の相関を示した（P＜0．05）。
DMDについてその他の型との比較では特に一定した

対象、方法

マーカーの異常高値は認めなかった。心エコーの結果

1．DMD7例、平均年齢17．3歳、対照として3例の健常ではEFの異常率は全症例の58．8％、DMDで84．6％

者平均年齢18．3歳について、脳血流シンチをPatlakであった。EFやその他の心エコ十結果と血液凝固緑溶

Plot法で行った。Tc−99mEthylCysteinateDimer

系マーカーとの間には有意な相関は認められなかった。

四CD）を使用した。OMlmeに平行な面で各関心領域

3．血中レプチン値は全症例で1．3〜67n釘由、平均9．1

但0Ⅰ）を設定し全脳血流量とROIの血流量を定量的に±12．2ng仙とばらつきがあった。疾患別ではDMD6．2−86−

±6・9，BMD5・2±3・8，叩yD21．2±20．2，肢体型4．5や腹部脂肪面積等と良く相関していた。従ってこの点±5．Ong／dlで基準値より高い値であった。特にMyDでを明らかにするには体型のほぼ同じ対照との比較が必著明であった。CTによる全腹部脂肪面積と全大腿脂肪要と考える。また今回の結果では大腿筋肉内脂肪面積

面積は良く相関し、腹部内臓脂肪と筋肉内脂肪、腹部とレプチン値とは相関がなかったが、筋肉内脂肪の評

皮下脂肪と大腿皮下脂肪も各々有意な相関関係にあっ価方法などを更に検討して見る必要もあると考える。

た。血中レプチン値は筋肉内脂肪面積を除く各部の脂肪面積と有意な相関を示した。

結論
1．DMD患者脳血流量は対照と比較して有意な差はな

考察

かった。

1．DMD患者の知能低下の原因がジストロフィンの脳2．DMD患者が他のPMDと比較して有意に血液凝固繰への発現と関連している可能性が考えられている。し溶系の異常を示しているとは言えなかった。心機能とかし今までの検討では機能的な異常は報告があるが、血液凝固緑溶系マーカーとは相関はなかった。

明らかな器質的異常として指摘はされていない。今回

3．PMD患者では血中レプチン値が基準値に比べて高の結果も脳血流には明らかな異常はないものと考えらい傾向にあった。血中レプチン値と大腿筋肉内脂肪面れる。今後この点を更に検討するには、PETやMRS

積とのあいだには明らかな相関はなかった。

など脳の機能を直接反映する検査でなくてはnegative
detaばかりになるように思われる。また神経病理学的

参考文献に剖検脳の詳細な再検討も必要ではないかと考えられ

ZhongminMa，RonaldL．Gingerich，et．al

る。

Radioimmunoassayofleptininhumanplasma

2．DMDの血液凝固繰溶系の異常は確かに多いがこのClinicalChemistry42：6，942−946，1996

ことがDMDの一次的な異常であるのかどうかは今ま

蒲原聖可著での検討でも明らかにされたとは言えないと考える。

肥満遺伝子

死因としてその異常に伴う血栓や塞栓が第3位を占めることが言われているが、その診断も簡単ではない。
呼吸不全、心不全、長期臥症などの色々な要素が関与しているため困難であるように思われる。今回の検討
ではDMDのみに特異的な異常マーカーはなかった。
また心機能と凝固緑溶系には関連性が認められなかった。しかし異常値を示す例が多いのは確かな事であり、血栓症の予防が検討されることは有意義な事と考える。
3．レプチンについては最近肥満との関連で注目されている。今回の測定動機は脂肪より分泌されると言うところにあった。筋肉内脂肪が多いPMD患者では高いのではないかと考えた。結果は基準値より高い傾向を示した。しかしレプチン値については明らかな正常値というものがなく、体型等が関連するため今回の結果
からPMD患者では有意に高いと考えるのには慎重を要すると考えた。今回の結果からもレプチン値は体重

−87−

一

肥満のナゾが解けた！

講談社1998筋強直性ジストロフィーにおける心臓核医学検査およびナトリウム利尿ペプチド、アドレノメ
デュリンに関する検討
院本健司
国立療養所宮崎東病院
共同研究者

斉郎和子1）、榎木誠一2）、下窪徹2）、
比嘉利信2）、松木和彦3）、
1）同神経内科、2）同内科、3）同放射線科
北村和雄（宮崎医科大学第1内科）
緒言
筋強直性ジストロフィー（MyD）における心疾患の合併は知られており、主に刺激伝導系の障害とされている。
一方、最近では心不全、高血圧などの疾患でナトリウム利尿ペプチド、アドレノメデュリン（AM）などの循環調節因子についての検討がなされてきている。
特にAMは、52残基のアミノ酸から出来ており、ひとつの分子内ジスルフイド（S−S結合）を持つ生理活性ペプチドである。副腎髄
質、心、肺、腎、血管壁など広範な組織に分布しており、主な生理作用は、血管拡張作用や降圧件用、利尿作用などで、循環調節因子のひとつとして最近注目されている。
近年筋ジストロフィーにおいても心筋病変および心不全の検討など、さまざまな循環調節機
構の検討がされてきているが、MyDについての
それらの検討は少ない。
今回我々は平成8年度、9年度ではMyDにおける心臓核医学検査、心臓超音波検査を用いた心機能の検討とともに、血鰹心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）および血簗脳性ナトリウ
ム利尿ペプチド（BNP）を測定し、心機能とこれらナトリウム利尿ペプチドとの関係について検討した。
また、平成10年度にはMyDにおけるAM濃度を測定し、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の場合と比較した。またAMの病態生
理学的意義についても検討した。
対象
対象は国立療養所宮崎東病院に入院歴のある

山yD患者11例（男性8例、女性3例）で、年齢は51．0±3．2歳（平均±標準誤差）であっ
た。

−88−

方法
1、心臓核医学検査では123卜MIBGを用いた早期像（15分後）と後期像（4時間後）の心筋
SPECTを行い、併せて心臓超音波検査を施行した。同時期に採血を施行し、ANP、BNPを
R］Aにて測定し、結果はMean±SDにて処理した。そして、MIBGを用いた心筋SPECT、心臓超音波検査での左室駆出率（EF）との関係について比較検討した。
2、 健常対照者（n＝19）、対照DMD患者（n＝12）、MyD患者より採血後に血妹分離し、Sep−PakC18にて処理後ラジオイムノアツセイを用いて血摸AM濃度を測定した。またDMD患者、MyD患者では同時期に心臓超音波検査でのEF、血掟BNPを測定した。DMD患者、MyD患者にはEFにより2群に分け、健常対照者とともに血疑AM濃度を統計学的に検討した。
結果

方法1
1、123トMIBGを用いた心筋SPECT七は早期像、後期像における集積異常像を①、集積低下拡大（4例）、②、固定（1例）、③、無集積（2例）、④、再分布（1例）の4つに分類できた。ただし1例において、集積低下拡大像と再分布像の混在を認めた。
2、MyDにおけるANPの平均値は13．1±8．1
pg／ml（正常43．0以下）で正常範囲内であったが、BNP値では、9例中4例が正常上限を越えており、平均は23．5±14．2pg／mt（正常18．4以下）と正常より高値を示した。
3、MyDの心臓超音波検査におけるEF値は平均59．1±9．3％であった。
4、ANP値とEF値との間には明らかな相関
傾向は認めなかった。
5、BNP値とEF値は負の相関傾向を示した
が、P＝0．0659と有意水準には達しなかった。
6、MJBG心筋SPECT6例において、平成8
年と、9年の2年間における比較を行った。2
年間に集積像の低下拡大を認めたものは2例で、4例では集積像に変化はなかった。約4年前にMlBG心筋SPECTが施行された1例については、約4年前と比較すると、集積像の低下の拡大を認めた。
7、M旧G心筋SPECTの経年結果とBNP値の比較では、経年的に集積像の低下拡大を認めた3例のBNP値はそれぞれ25．5、41．4、49．6pg／ml で、2年間とも再分布像を示した症例のBNP値は33．2pg／mlといずれも高値を示した。

方法2
8、健常対照群、DMD各群、即ち、DMD−
EF保持群（EF40％以上の群、n＝7）およびDMD−EF低下群（EF40％未満の群、n＝5）、MyD各群、即ち、MyD−EF保持群（EF50％以上の群、n＝8）およびMyD−EF低下群（EF50％未帝の群、n＝3）における血按AM濃度について検討したところ、血按AM濃度は、健常対照群は3．82±0．17、DMD−EF保持群は・
4．17±0．58、DMD−EF低下群群では、5．30±
0．59fmol／mlであった。
一方、MyD−EF保持群は3．77±0．42、MyD−EF低下群では、5．42±0．95fmoVmIであった。
DMDと同様にMyDにおいても、EFのより低下している群では、健常対照群と比してAM濃度は有意なくp＜0．05）高値を示した。
9、AMとBNPとの相関については、
r＝0．45、P＝0．16であり、AMとBNPとの相関は認められなかった。
10、AMとEFとの相関は、r＝0．24、P＝0．47であり、相関を認めなかった。

考察
MyDにおいて、今回我々は心機能の評価としてまずANP、BNPを測定した。ANP値とEF値との間には明らかな相関傾向は認めなかったが、BNP値とEF値は負の相関関係が示唆された。特に経年的に心筋SPECTで集積像の低下
拡大や再分布を認めた症例においてBNP値の高値を認めたことは、臨床的にはDMDほど心不全をきたしていないMyDにおいても常時BNPが高い症例が存在しており、MyDの心不全、心機能を把握する上で有用と考えられた。ただ現段階では、SPECTでの異常所見が心機能の予後とどう関連があるかはまだ明らかにはなっておらず、これらについて今後更に検討を加える必要がある。
また、平成10年度にはMyDにおいて血疑AMを測定した。血管拡張作用や降圧作用、利尿作用などで、循環調節因子のひとつとして最近注目されているAMは、心不全や高血圧の進行によって上昇することが知られている。筋ジ
ストロフィーにおけるAMについては、少なくとも心不全の進行例ではAMの上昇は今回確かめられたが、今後症例数を増やしてAMが心不全の進行の指標となるかどうか検討していくことが必要と思われる。
しかしながら、筋ジストロフィーでのANPおよびBNPでの心不全時の上昇ほどは血凍AMの−89−

上昇は認めず、AMの心臓自体からの産生、分泌がこれに関与している可能性があると思われ、またMyDでは血管壁からのAMの産生、分布もあり、これらについても今後の検討が必要である。
結論
1、MyDにMIBG心筋SPECT、心臓超音波検査を用いた心機能の検討とともにANPおよびBNPを測定し、それらの関係について検討した。
2 、心臓超音波検査でのEF値とBNP値は負の相関関係が示唆された。
3．、MIBG心筋SPECTにて、経年的に集積低下の拡大を認める症例や再分布像を認める症例においてはBNP値は高値を示した。
4、BNP値とMtBG心筋SPECT、心臓超音波検査を用いた心機能の検討を併用することは、MyD患者の心機能を把握する上で有用と考えられた。
5、MyDにおいて、AM濃度を測定した。
6、MyDにおける心不全でも、DMDと同様にAMの関与は示唆されると思われた。

参考文献
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トロフィー患者（MyD患者）における心臓核医
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3）隈本健司、斉田和子ら：筋強直性筋ジス
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4）加藤丈司：高血圧とアドレノメデュリン．
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Patientswithheartfajlure．・J．Am．ColL
Cardiology；26：1423−31．1997

関係か有意であった（p＝0．0391，鰐・0．384）。その他病期
ステージ、呼吸機能（％VC）、年齢、BMI、体重との相筋ジストロフィー患者における一酸化窒素動態
福永 秀敏
国立療養所南九州病院・神経内科
緒言
近年、E心血ennemlBC血r中StrOphy（DM叫において二酸化窒素合成酵素の異常が報告されており、また、複数の施設から肺梗塞の原因としての血液凝固能の異常か報告されている。われわれは循環系での重要なガス状メディ
エークーであり、血液凝周に関する重要な血ctorでもある
一酸化窒素（Nq）の定量を行い、こうしたDMDの肺梗塞に関連する凝固能異常の検討を行い、組織学的アプローチ
として、筋生検組織と剖検例での中枢神経組織、．油化管組織を標本として神経型一酸化窒素合成酵素の免疫組織
化学的検討を加えた。
方法
対象；当施設での筋ジストロフィー入院患者56例（うち、DMD31例、疾患コントロールとしてBMDl例、
MyD5例、FSH2例、Ⅰぷ4例、KWll例、Au2例）、および成人健常者11例で、いずれも抗凝固按法、抗血小板療法、亜硝酸製剤の内服を行っておらず、炎症のない者に限定して行った。測定法：NO測定は患者血荻中のNO酸化生成物NO2イNO3−をayman社のNtra吋Ntdte血sey
Xkを用いて定量した。血液凝固線溶系では疾患群で以下のマーカーを測定した。（PT、APTT、TTt Fibrinogen、
Ⅲ且、Ⅵ汀、AnH、PTFl＋2、D一山mer、PIC、t一肌PALl

OOmp・）筋生検組織は鹿児島大学第三内科で保管されている当院療養中の患者筋組紙を中心に検討し、中枢神経

2系、消化管組紙については当院療養中であったDMD患者の剖検組織を用いた。抗nNOS（神経型一酸化窒素合成酵素）抗体はAI二王氾S杜のものを用い定法に従い検討を行った。
結果
1）1btalNO低まDMr群、弗）MD群、健常者コントロー
ル群間に一元配置分散分析法にて有意差を認め、多重比
較検定を行ったところDMD群、非DMD群間およびDMD
群、健常者コントロール群間における有意差か認められた。（図1）
08
Total N0
両trItQ／nitrate

6

（■M）

4
2
0

Control non−DMD DMD

2）DMD群においてTblalNO値と心横紙（伊）は相関

関は認められなかった。
3）凝固線港系マーカーにおいて異常値を示したもの
はPIC、W、恥であったか、いずれもDMD群、非DMD群間で有意差は認めず、NO値と有意な相関も認められなかった。しかしDMD群では比較的NO値の高いものに1HI異常を示すものか多い傾向があった。DMD群ではt−PAPA1−100mp．はBMIと正の相関を示した（p＜0．01，r』．699）。また、非DMD群でも1−PA・PA1−1
00叩．はBMIと正の相関を示した（p＜0・01，r胡・520）。
4）組織学的検討ではDMD生検筋組鰍こおいて従来の報告通り筋膜でのnNOSの欠損か確認された。また、DMD剖検消化管では骨格筋組織でみられるジストロフィンの欠損と関連したnNOSの欠損は無いようであったか、
胃幽門筋層では著しいnNOS陽性細胞の減少かみられた。
中枢神経系では大鱒皮質、小脳とも州OS陽性細胞の減少か観察された。
考察
循現系における一酸化窒素押切の作用は血管平滑筋の弛緩、増殖抑制に加え、血小板の凝集抑制、白血球及び血小板の接着抑制、心筋収縮抑制等があげられている。
当初、DMDにおける血液凝固線溶異常に関してNOの関与を考え、生体内での総生産量として血謀中NO酸化生成物を定量した。基本的に恥tdNO値はDMDでは低く、これは文献上報告されている神経型一酸化筆素合成酵素（nNOS）の骨格筋筋膜での欠損を反映しているものと考
えられ1）2）、今回の組絨学的検討にても確認した。また今回取り上げたパラメーターのうち、恥tdNO値と心機能（王貯）はDMDにおいて負の相関関係を示したか、重症心不全患者は血中恥talNO値は商いという報告かされており3）、心横能低下、心室リモデリングを促進している可能性かある。今回の結果からは血液凝固線溶異常とNOの関連は定かではなかったか、DMD群では比較的Nq直の高いものに凝固能異常を示すものか多い傾向かあった。NOの基礎値が低いことは血小板凝集の方向に傾くことになるか、心不全に伴い、心筋組織での誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）かNO産生を高め一時的には抗血栓性を有すると考えられる。また、心機能の低下に伴い血流停滞を招くことや、末梢血管床でのNq産生低下か報
告されていることなどから、NOの基礎値か低く血小板機能に影響を与える事に加えて、心機能の低下に伴いこうした誘導型酵素であるiNOSかNO産生を高め、心筋収縮抑制作用によって血流停滞を招くことや、末梢血管床でのNO産生低下か関与している可能性がある。また、DMD群、非DMD群いずれにおいてもtJ）A・PA1−1comp・
はBMIと正の相関関係か有意であったか、PAト1について
は血液の線溶活性を低下させ血栓形成に関与すると考えられ、内臓脂肪量と相関している事か報告されている4）。
四肢筋か萎縮し、運動量の低下、相対的カロリー過剰と−90−なる神経筋疾患での共通の傾向はこうした潜在的血栓形
成傾向を助長する可能性かあり、肥満患者の適正カロリーも考慮すべきと思われる。今回加えた組織学的検討では、
DMDで従来報告されている骨格筋筋膜での正NOSの欠損か確認されたか、胃幽門部でも著しいnNOS陽性細胞の減少かみられている。大腸筋屑では減少はみられず、ジス
トロフィン欠損に関連したものではないようである。大脳皮質、小脳においても正常コントロールに比較しnNOS
陽性細胞は減少していたが、脳型ジストロフィン抗体との関連の検討は行っていない。また、中枢神経系では死戦期の脳血流の低下があり、条件に関しては抗原性の低下か関与しているかも知れない。しかし、こうした全身的なnNOSの減少（特に骨格筋での）は血簗中NO基礎値の低下に関与しているものと考える。また、DMDに付随する病態（急性胃拡張、精神発達遅滞）を考えた場合非常に興味深い。
研究協力者
笠井 武史・字都 正・新山 尚仁（国立療養所南九州病院・神経内科）
脇本 譲二（同・病理）
樋口 逸郎、納 光弘（鹿児島大学医学部第三内科）
阿辺山 和浩・丸山 征郎（鹿児島大学医学部臨床検査医学）
参考文献
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2）Chang，W・J・，etd・Neuronalnitricoxidesynmおeanddystrophin−deficientmusculardystrophy・ProcNatlAad
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3）Winlaw，D．S．，et al．Imcreased nitdc oxi血
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4）Sbimomura，Ⅰ・，etal．hbmCede叩reSSionofPAトlinvisceralLht：Possiblecontributorto vasculardiseasein
Obesity．NalureMed7，800−803，1996−91−

進行性筋ジストロフィー患者の廃用性骨萎緒に対する予防的治療の検討

骨吸収マーカーのうち、lCTPは正常人と同様に若年で高値、加齢と供に徐々に低下を示した（図6）。尿中吋r、D−Pyrは全例で高値であったが（図7）、そのなかでも成長期を過ぎていったん低下した後、再び上昇して27−28歳で異常高値となる、という2嘩性
の経過を示していた（図8）。

末原雅人（国立療養所沖縄病院神経内科）
斉藤峰輝＊、斉藤明子本、神里尚美、
松崎敏男＊（＊鹿児島大学第3内科）
緒言I）uchenne型筋ジストロフィー（以下DMDと略）患者の進行例において、日常の僅かな外力で骨折をきたした例を経験してきた。本症の易骨折性は廃用性の骨萎給と考えられるが、骨折予防は患者のADL上も重要であり、（Ⅰ）本症の骨萎縮の経年的評価、鋭敏な
骨代謝指標を検討し、さらに（ⅠⅠ）有効な予防法（薬剤治療）のひとつとしてビタミンK2（塩酸メナチト
レンの投与による変化を検討した。
対象・方法（Ⅰ）当院入院中のDMD患者26例（検討開始時、96年の年齢：11−37歳、平均 20．5 歳）を対象に、96年から98年まで、2年間の検討を行った。経過中2名が死亡脱落し、2年間経過がおえた症
例は24名である。検討項目は、早朝空腹時の血清Ca，
P，ALP，intact−PTH，1α25（OH）ZD3，オステオカルシン、
骨型瓜p，PICP，lCTP及び尿中ピリジノリン（Pyr）、尿中
デオキシピリジノリン（D−Pyr），DIP法による長管骨（第2中手骨）の骨密度、QCT法による海綿骨（第3腰椎）の骨塩濃度である。

（ⅠⅠ）塩酸メナチトレンの効果
5例のなか、3例ではQCT法で第3腰椎骨塩量の増加、2例が横這い〜微減を示した。平均では84．22
から109．15mg／cm3CaCO3COntentと増加を示した。非投与群は、年齢構成がより若年であるにもかかわらず、同じ1年で143．51から135．59mg／cm3CaCO3COntentと骨塩は低下しており、5例と投与例数は少ないものの
メナテトレンによる骨萎緒の改善ないしは萎縮過程の抑制がうかがわれた。またオステオカルシン値はメナ
チトレン投与5症例で、平均2．92から18．3mg／mlに上昇したが、一方非投与群では、同値は13．84から13．60
ng／mlと有意の変化は示さなかった。尿中Pyr，D−Pyrは症例により、上昇例も減少例もあったが、平均では両者ともに増加しており（Pyr：255．8−＞375．4pmol／ml，D−Pyr：30．4−＞64．O pmol／ml，骨塩量の変化と一定の関係は認められなかった。

（ⅠⅠ）骨塩量低下の高度であった5症例（平均年齢27．6歳、平均QCT：84．22皿g／cm3CaCo2COntent）に塩酸メナチトレン30−45mg／day（1．5−2mg／Eg．day）を1年間投与し、（Ⅰ）と同様の指標を追跡した。
結果（Ⅰ）骨萎緒の評価
図1は97年の第2中手骨の骨密度（手指変形の軽度な17例の評価）であるが、密度は年齢に相関して順調に増加していた。図2は第3腰椎の骨塩濃度（CT評価が可能であった23名）を示すが、年齢と逆相関して低下を示した。
血清Ca，Pには明らかな異常は認めず、瓜P，骨型瓜P
値は若年者で高く、加齢と供に減少を示し、小児期から青年期の一般的変動と変わりはなかった（図3）。
骨形成マーカーであるlCTP及びオステオカルシンは若年で高値、その後急速に減少する経過を示した（図
4、5）。

ー92−

考察
（Ⅰ）DMDの骨萎締とその指標
DMD患者においても、比較的末期まで運動可能な
手指の骨は順調に成熟Ll）、DIP法で評価した第2中手骨骨密度の値は健常小児一成人の年齢別骨密度基準値と比較しても、正常下限内にとどまっていた2㌦
一方、海綿骨である第3腰椎のQCT法による骨塩の評価では、骨量は早期から年齢に逆相関して減少を示した。腰帯筋など近位筋を支える長管骨の評価は行っていないが、運動機能低下による廃用性骨萎縮が海綿
骨には鋭敏に反映される可能性が示唆された。
骨代謝マーカーの中では、Ca／P，ALP，intact−PTH，活性型ビタミンD等には特記すべき異常は認めず、骨形成に対する骨吸収の優位性による2次性副甲状腺先進の存在は明らかでなかった。
骨形成マーカー、PICP及びオステオカルシンは若年で高値、その後急速に減少する経過を示した。低下の開始年齢、低下の程度が健常児よりも急峻である印象はあったが、各年齢の症例数が少なく、既報の数値2）と単純な比較はできないと思われる。
一方、骨吸収マーカーのなかでlCTPは歩行が不能となる頃から急速に低下し、健常成人の正常値内に入った。基本的には、加齢による減少という正常のパターンではあるが、やはり低下の開始年齢、低下の程度が健常児きりも急峻である印象はあった。

尿中Pyr、D−Pyrは骨吸収マーカーの指標として近年注目されているが）、共に成熟したコラーゲンの構成物質であり、コラーゲンの崩壊に伴って放出される。
前者は骨以外の軟骨、腱、血管壁などにも含まれ、後者がより骨特異性が高いとされる。一般に、両者ともに小児期、活発な骨モデリングに伴う骨吸収先進を反映して高値を示し、20歳頃までには低下することが知られている4）。しかし、今回の検討ではDMD患者
では20歳前後に最低値を示した後、再び27−28
歳でピークを示すという特異なパターンを量していた。
ちょうどこの時期は、電動車椅子の操作や座位保持も困難となり、終日の臥床及び人工呼吸器に依存する時期であり、われわれの経験でも思わぬ骨折事故が生じる時期である。この時期に認められたPyr、D−Pyrの再
上昇は、廃用性膏萎縮による骨吸収克進を示す指標となると考えられ、骨萎縮が問題となる時期の薬物治療の開始時期の選択や、治療効果の判定の補助検査に有用ともなる可能性が示唆された。
（ⅠⅠ）骨萎縮に対する塩酸メナテトレンの効果
メナチトレン投与5症例で、この時期では予想外の骨塩増加を示した例があり、平均値でも骨塩量は増加した。非投与例では、より若年であるにもかかわらず骨塩低下を示しており、その効果は明らかであった。
一般の高齢者の骨粗紫症では、メナテトレン投与により、異常に上昇していた血中の非力ルポキシル化（Glu）
オステオカルシンの低下、すなわち骨組織のカルシウ
ムと（Gla）オステオカルシンの結合が促進されると報告されているSI。しかし今回の検討では、投与群全例
で血清総オステオカルシン値（非力ルポシル化の分画
のみではない）は上昇していた。骨塩回復の程度とオ
ステオカルシンの増加には並行する傾向はあったが、厳密には今回の投与群と同様の骨塩低下患者のオステ
オカルシンの動向と比較する必要があると思われる。
また、メナチトレンによってγ−カルポキシル化されたGlaオステオカルシンが増加したのか、否かの検討も今後必要であろう。また尿中Pyr、D−Pyrは、メナチ
トレンの投与中も、患者群が本来2時性分布の頂点に近くの年齢であったためか、両者はこの間も増加する傾向にあり、骨萎縮の改善との一定の関係は認められなかった。
QCT法で骨塩量の改善が認められたことが、何よりも明確なメナテトレンの効果であるが、骨代謝マー
カーとの相関では、何らかの骨形成の促進作用がオス
テオカルシンの増加として表現される一方で、Pyr，D−
Pyrに反映される骨吸収元進はあまり抑制を受けていない可能性が示唆された。すなわち、臨床上問題となる骨萎縮の発見、薬物治療開始時期の判定には成長後のPyr、D−Pyrの再上昇時期が重要ではあるが、治療による骨塩増加判定の補助検査としては骨形成マーカーであるオステオカルシンがより有用である可能性があると思われた。
結論（1）DMD患者においては、長管骨は順調に成長す
るが、腰椎海綿骨の骨塩は早期に減少する。
（2）尿中Pyr、D−Pyrの成人後の再上昇が、廃用性骨萎縮を鋭敏に反映する骨吸収マーカーとして有用であると考えられた。
（3）ビタミンK2（塩酸メナチトレン）は、成人後臥床状態になった患者の海綿骨骨塩を増加させた。
（4）ビタミンK2投与中、オステオカルシンは有意な上昇を示し、骨形成の回復の指標となる可能性が示唆された。
文献
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5）白木正孝：骨粗餐症の臨床医学研究の進歩 治療
学一薬物療法 ビタミンK日本臨床56：1525−1530，
1998

−93−

図3：骨型AIpの年齢別推移

図1‥第2中辛骨骨密度と年齢との相関

B−Alp
（U／L）

∑GS／D
（mmAl）

111214151617181921222425262728293537

Age（y．0・）Age（y．0．）
y＝0・68489＋8・0689e−2x相関係数＝0．766
p＜0・01

図2：第3腰椎骨密度と年齢との相関

y＝192．37−3．381x

相関係数＝−0．392
P＜0．0530

Age（y．0．）

図4：PICPの年齢別推移
700

6（X）

500

PICP
（ng／ml）

400
3洲

200

100

若

0

11121415161718192122242526272R293537−94−−

Age（y．0．）

NomalRange（＜160）図5：オステオカルシンの年齢別推移

図7：尿中ピ1）ジノリン（Pyr）、デオキシピ7）ジノリン（D−pyr）値
ビリジノリン（Py−）

00

lE＼lOEdOC

デオキシビリジノリン（D−Pyr）（ng／ml）
NomaIRange（10−25）∧
111214151617181921222425262728293537

NomalRange（＜6）

Age（y．0．）
Cr換算値

図6：lCTPの年齢別推移

Rawdala Cr換算値

Rawdaは

図8：尿中ピリジノリン・デオキシピリジノリンの年齢別推移

′
猫 はj
ノ
▲ ＿辟
．

駆

111214151617181921222425262728293537

的

1
㌔望 ・
・

㈹細ml

（n釘ml）︵tE︑lOEd︶銘トdni出トdlCTP1112】314151617181921222425262728293537

Age（y．0．）Age（y．0．）−95−

日本筋ジストロフィー協会における遺伝相談と遺伝子診断に対する患者・家族の態度
貝谷久宣

性7名で、続柄は、患者本人2、配偶者1，
親11、同胞4、子1名であった。病型の内訳は、デュシャンヌ型7、顔面肩甲上腕型3、筋緊張性3、先天性1，不明2名であった。遺伝相談の内容は表に示す。
遺伝相談の内容（社）日本筋ジストロフィー協会
緒言
日本筋ジストロフィー協会は患者・家族会員に対して平成5年から遺伝相談と遺伝子検査に対する意識調査を行ってきた。本
報告七は過去3年間の遺伝相談の内容と平成10年に行われたアンケート調李の結果を報告する。
方法
遺伝相談は本部へ直接来所するか、協会の全国大会や各支部での遺伝講演会後に1人約40〜50分かけて個室で行った。
平成9年度に着床前診断を実施しようとする動きがあったので、このテーマに関する講演会を数カ所で開催した後、討論会を開いた。
遺伝子検査に関するアンケート調査は、会員である患者・家族それぞれ500名に対して平成10年11月に施行した。アンケ
ート用紙は患者と家族とそれぞれ異なったものが用意され、質問を始める前に遺伝
子病、遺伝子診断、および着床前診断についての説明がなされた。その後、回答者の特性、病気についての知識、挙児行動、遺伝子診断に対する態度、信教の有無、一般
意見についての質問がなされた

結果（遺伝相談）
平成8年から3年間に遺伝相談件数は19件であった。その内容を表に示す。メイ
ンクライエントの内訳は、男性12名、女−96−

患者自身の問題
診断の問題
病気の経過・予後
血族の問題
現存する血族の問題
DNA検査実施
未来の血族の問題
遺伝形式の説明
保因者診断実施済

4
3
7
8
4
1

10
4
1

（着床前診断に関する討論会）
軽症から中等症の患者の多くは、出生前の医学的介入には反対の意見だった。 彼らの考えは、 自然のままで生み、遺伝子治療が可能にしてほしい 、 障害者が苦労な
く暮らしていける社会を作ってほしい と大きく2つの流れが見られる。重症患者の家族では着床前診断や出生前診断、及びそれに引き続く処置には大きな反対を示す
ものは少ない。その理由は、患者の苦しい状態をみることが耐えられないというものと、重症患者の看護に心身共−こ疲れ果てたためである。
（遺伝子診断に対するアンケート調査結果）患者338名（回答率67．6％、内訳：
男性224名・女性104名・不明10
名・平均年齢35．79±14．08歳）、
家族332名（回答率66．4％、内訳：
男性121名・女性209名・不明2名・
平均年齢50．98±9．76歳）から回答を得た。

病名知っている患者、家族はそれぞれ88．
5％、94．9％であった。病気が遺伝子病であることを知っていた患者、家族はそれぞれ74．0％、77．5％であった。
遺伝子診断ができることを知っていた患者、家族はそれぞれ66．3％、71た。．
5％であった。遺伝子診断の希望または承認する患者・家族はそれぞれ59．4％、69．6％であった。遺伝子診断を受けた
くない患者、家族はそれぞれ4．4％、5．
7％であった。遺伝子検査を受けたまたは多分受けたことのある患者、家族はそれぞれ21％、33．3％であった。遺伝子検査を受けた患者、家族でインフォームドコ
ンセントをはっきりと受けていないと答えたのはそれぞれ13．0％、11．0％であった。仮定の問題として、子供ができたとしたら胎児診断を受けるかの質問に対して、受ける と答えたのは患者、家族それぞれ51．8％、61．9％で、 受
けないと答えたのがそれぞれ25．7％、21．6％であった。胎児診断で発病することがわかったとき、 人工妊娠中絶をすると答えたのは患者、家族それぞれ3
5．8％、51．1％であった。着床前診
断に前向きな態度を示した患者、家族はそれぞれ35．8％、53．5％であった。
否定的な人たちはそれぞれ20．4％、19．2％であった。近親者に着床前診断を希望する人がいる と答えたの患者、
家族それぞれ2．7％、6．0％であった。
遺伝子診断には適当な法的な規制が必要であると考える患者、家族はそれぞれ56．
5％、58．9％であった。信教を持つ患者、家族はそれぞれ16．9％、23．1％
であった。
考察
日本筋ジストロフィー協会における遺伝相談は開設当初よりは相談件数は減少し−97−てきてはいるが、相談希望は毎年一定数はあり継続的に広い視野から向後も行っていく必要があるものと考えられる。
着床前診断や出生前診断などの出生前の医学的介入が避けられる手だては2つある。ひとつは先進的な福祉国家となって、障害者が苦労なく生活できる社会が作られることである。残るひとつは、遺伝子治療をはじめとする医学が発達し、自然のままで生まれ、先天的の病気であれ治療が可能となることである。我々は現在医学の進歩、すなわち「反自然淘汰」のよりよい発展を求め、「反人工淘汰」の道を探る努力を続けるべきであると考えられる。
日本筋ジストロフィー協会の患者、家族の遺伝子診断に対する知識は年々向上してきている。たとえば、筋ジストロフィーが遺伝病であることを知っていた割合は5年前の結果（1）と比べると、患者では51．5％から74％に、家族では60％か
ら77．5％に両者とも統計的有意に上昇している。
患者と家族と比較すると、家族のほうがどの項目においても遺伝子診断に対して前向きな態度であることが伺われた。たとえば、遺伝子診断を希望するものは患者が59．5％であるのに対して家族では69．
7％と統計的有意に多い。
結論
遺伝相談は広い視野から継続的に行う必要がある。
着床前診断や出生前診断に際する生命の選別、すなわち人工淘汰は避けることが望
ましいが、事情が許さないケースもある。
治療医学の進歩と福祉の充実がこれに対処する。
遺伝子診断に関する知識はこの5年間で急速に向上した。また、遺伝子診断に対して患者より家族のほうが前向きな態度であることが明らかになった。

【プロジェクト研究のまとめ］
筋強直性ジストロフィー
松岡 幸彦（国立療養所鈴鹿病院）
筋強直性ジストロフィー（MyD）は、近年、国立療養所の筋ジス病棟においても、その占める割合が急速に大きくなっている。全身の臓器・組織にわたる多彩な症候を示すため、多方面からの研究が進められている。この3年間に得られた主な研究成果について述べる。
1心循環器系

MyDでは心伝導障害が問題で、心不全を里するものは多くないという従来の見解が再確認され（原）、組
織学的に心筋細胞はDMDとは逆に萎縮していた（徳島）。MIBGを用いた心筋SPECTで、心交感神経機能は低下しており（東埼玉）、また、全例で集積低下部位がみられたことから、この検査は早期の心筋障害を見出すのに有用である（宮崎東）。体表面加算平均心電図によって記録される心室遅延電位は、高率に陽性または偽陽性であった（八雲）。治療上、ペースメーカーを植え込んだが、鮎lureをきたした症例があり、ペー
スメーカーの植え込み基準を設定するに当たっては、検討が必要である（東埼玉）。
2 中枢神経系
MRIでは全例に異常が見出され、主なものは側頭葉前端、島皮質下、前頭葉深部の自質病変、側頭葉、前頭葉に強調される脳萎縮、脳室拡大、尾状核萎縮、脳梁非薄化であった（下志津）。ECDによる脳血流
SPECTでは、ほぼ正常範囲内であった例が多く、皮質の血流は保たれやすいと考えられた（精神神経センター）。病理学的に、神経原線維変化が海馬傍回、海馬、帯状回、島皮質、扁桃核、マイネルト核、異質、上丘、青斑模、中心灰自質などにみられ、その分布はアルツハイマー病とは異なっていた。老人斑はみられな
かったが、glial飢ri11arytangleが認められた（鈴鹿）。Eosinophilicinclusionbodyが祝床、とくにDM核の神経細胞内にみられ、臨床的な過眠との関連が示唆された（道北）。脳幹の疑核、孤束核、迷走神経管側核
では神経細胞脱落は明らかではなかった（道北）。
3 呼吸障害全例で睡眠時無呼吸がみられ、その過半数は中枢型あるいは混合型であった（下志津）。呼吸抑制が遷延する特異な呼吸異常に心室性期外収縮の頻発を伴う症例が観察された（鈴鹿）。横隔膜誘発電位で、撮幅が低下していた（道北）。
4 遺伝子異常
原因遺伝子のCTGリピートが拡大する機構には、近傍の塩基置換以外のものが働いている（大阪大）。日
本人家系で、meioticdriveカチ存在していた（愛媛大）。インスリノーマ（兵庫中央）や耳下腺腫瘍（精神神経センター）において、腫瘍組織のCTGリピートは、もとの組織より増大していた（somaticinstability）。イ
ンスリン抵抗性の程度とCTGリピート長とは相関したが（南九州）、知能検査や脳の画像診断上の所見の程度とリピート長との間には、必ずしも相関は見出されなかった（鈴鹿、箱根）。
5 その他
予後・死因に関する詳細な分析結果が報告され、呼吸不全・肺炎が直接死因の半数を占めた（箱根）。発汗機能の異常が高率に見出された。末梢性の要素に加え、温熱発汗中枢の障害も示唆された（西多賀）。膀
脱内圧は低い傾向にあった（箱根）。喋下造影検査の結果、ほぼ全例で咽頭相の異常が見られた（東埼玉）。
S状結腸捻転（徳島）、限局性肝萎縮（兵庫中央）、虚血性腸炎（南九州）、脳梗塞（道北）を里した症例、球脊髄性筋萎縮症を合併した家系（兵庫中央）、後縦靭帯骨化症を伴った剖検例が報告された（岩木）。

−99−

論

文

集

（平成8年度〜平成10年度）

複数回起こったことを証明できたDuchenne型筋ジストロフィーにおける出血性肺梗塞
分担研究者 石原 俸幸（国立療養所東埼玉病院内科）
共同研究者 川村 潤、田村 拓久、西村 徹、
長谷川 敏雄（国立療養所東埼玉病院）
福田 組也（川崎市立川崎病院病理）
我々は1987年頃からDuchennC型筋ジストロフィーの一過性の呼吸困難や最終死因として出血性肺梗塞が重要であることを強調してきた1，。特にDuchenne型筋ジストロフィーの最終段階では肺高血圧症が肺梗塞の引き金となり、出血性肺梗塞がさらに肺高血圧症の原因となるという悪循環が成立し、呼吸不全が進行して行くと考えてきた㌔今回当院で死亡したDuchenne型筋

図1切片番号1番のHaE染色（×84倍）
新鮮な血栓が認められる。

ジストロフィーの一例で、これまでに掟唱してきた最末期の病態をサポートする所見が得られたので報告する。
症例
21歳男性。9歳で歩行不能、20歳で体外式陰庄人工呼吸治療開始、21歳で死亡した。本症例ではExon45から50の欠矢が証明されておりDuchenne型筋ジストロフィーとして典型的な経過を示した。剖検所見では左肺に広範な出血性肺梗塞が見られたことから出血性肺梗塞が死因と考えた。

図2 切片番号2番のvanGieson染色。
この血管は動脈であると確認できる1

研究方法
本例では左肺の肺梗塞部分の肺動脈内に血栓が認められたために、この部分から末梢側に厚さ3ミクロンの連続切片を約1000枚作成し、HE染色、VanGieson染色、PTAH染色を交互に全ての切片で染色し鏡検した。
結果
切片番号1のH＆E染色結果では、比較的新しい血栓が認められた。切片番号4のPTAH染色により血栓であることが証明された。切片番号2のvanGieson染色で、図3 切片番号4番のPTAH染色。
この血栓が新鮮な血栓であることが確認された

この血管は動脈であることを確認した（図1、2、3）。
この血管を、ここから末梢側に1000枚の切片で追跡した。切片番号190。324では、この動脈には血管内腔が認められ（図4、5）、この部分でこの血管は開通していたと考えられた。ここに至るまでにこの動脈が分岐を繰り返していることから、これらの切片は徐々に中枢から末梢に向かっていることが確認された。切片番
号762のH＆E染色では、再び基質化した血栓が認められた（図6）。Van Gieson染色やPTAH染色結果を考え合わせると、この血栓は最初の血栓と比べ、末梢に認められ、しかも明らかに古い事が判明した。
図4 切片番号190番のH＆E染色
この部分の内腔は閲存している。

−103−

ていることが病理学的にはじめて確認されたことは、きわめて重要であると考える。我々が提唱してきたDuchenne型筋ジストロフィー最末期の悪循環の病理学的証明と考えられるからである（図7）。今回の結果を臨床にあてはめてみると、1980年代半ばに人工呼吸治療導入後呼吸不全患者は経過良好群と予後不良群に分かれると観察されてきたが、この2群を分けるのは頻回に起こる出血性肺梗塞であると考えると日常臨床で頻回に起こる突発性呼吸困難を理解する上で有用である。
突発性呼吸鵜困難の原因として通常考えられるのは
喀嬢による窒息や無気肺であろう。しかし、出血性肺梗塞もその原因の一つであろうことは今回の結果からも十分考えられる。梗塞巣が小さければ一過性呼吸困

図5 切片番号324番のH＆E染色
この部分の内腔も開存している。

難で終わるのであろうが、大きな出血性肺梗塞がおきればショックから突然死とつながるに違いないと考えているJI。先に述べたように肺梗塞は肺高血圧を招来
氏、呼吸不全増悪の要因となる。図7に示した悪循環を断ち切ることが、呼吸不全悪化の予防となる。肺梗塞が予防出来れば呼吸不全増悪を阻止でき、延命にもつながると考えられる。
田中らはDMDに血液凝固・線洛系マーカーの高率な異常が存在する事を既に報告しているが、我々の報告では血小板関係のマーカーの異常が低率であった㌔このことから脳血栓症の予防に使われる血小板凝集抑

図6 切片番号760番のHaE染色
この部分は古い血栓で閉塞されていた。

制剤の効果はなく、Warfarinやheparinの投与が必要となろうが、多数例の治療が必要な療養所の環境を考えると実施困難かもしれない。

考察
肺梗塞の原因としては長期臥床による肺塞栓が原因と考えるのが一般的であると思われるが、我々は以前に呼吸不全合併ミオパチーで歩行可能であった患者が出血性肺梗塞により死亡した症例を経験し、単純に臥床による肺塞栓だけが出血性肺梗塞の原因ではないと考えるようになった。また脳梗塞もしばしば見られるが、我々の経験した肺梗塞・脳梗塞を合併した一例でPathophysiologyinLastStageinDMD
AIveolar Left−SidedHeartFailure

HypoVenti

は卵円孔の開存はなく塞栓ではないことが明らかな症例存在した。他の原因としてはUsukiらにより報告されたDMDにおける高estrogen血症、赤血凝集能完進、脱水などが挙げられてきた㌔ このうち脱水が肺梗塞発生に関与することは臨床的に明かであり、国立療養所筋ジストロフィー病棟の多くの主治医にも認められ
ている。

〆／

PulmonaryHypertension

iciousCycle
Pulmonary
Hemorrhagjc
lnfarction

結論
1．呼吸不全で死亡したDuchenne型筋ジストロフィーの1例の剖検により2回以上肺梗塞が起こった事を証明した。
2．筋ジストロフィー末期では肺高血圧症から肺梗塞が発生し、さらに肺高血圧症が増悪するという悪循環が従来出血性肺梗塞と発表してはきたが血管閉塞の病理学的証明が困難であったことから、出血性肺梗塞ではなくただの肺出血ではないかとの指摘もあったのは事実である。詳細に肺動脈を検索しなかったことが一因であろうが、解剖時に肺の一部が黒変していてもしばらくホルマリン中で固定するとこの変化が軽微とな
り目立たなくなることも肺動脈の検索がなされなかっ成立しているという仮説が正しいことを示唆している。
3．出血性肺梗塞の予防は延命につながる可能性が強く示唆されるので、研究の迅速な対応が急務である。

た原因である。今回の症例により肺動脈閉塞（血栓であるか、塞栓であるかは不明ではあるが）が複数回起こっ

ー104−

参考文献
1）石原博幸、宮川雅仁、五味慎太郎、他：DMD呼吸不全末期における肺梗塞の重要性。厚生省精神・神経疾
患研究委託費 筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究班（班長 西谷 裕）
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2）IshiharaT，KawamuraJ，SasakiAetal：Relationshipbetweencardiacandpulmonaryfunctioninlatestage
Of Duchenne muscular dystrophy patients．Acta
Caediomiologica3：357−367，1991
3）Usuki F，Nakazato O，Osame M，A

：Hyperestrogenemiain neuromuscular diseases．J
NeuroISci89：189−197，1989

4）野崎博之、川村潤、石原博幸他：肺梗塞により死亡したと思われるDuchenne型筋ジストロフィーの一例、運動障害 3：69−73，1993．
5）田中美江、田谷真、田村拓久他：Duchenne型筋ジス
トロフィー患者の肺梗塞について、運動障害 5：87−91，
1995

−105−

ジストロフィン遺伝子に微小変異を認めたデュ
シャンヌ型筋ジストロフィー家系の保因者診断

Carrier diagnosis，Duchenne muscular dystrophy，CarrierdiagnosisDuchenne musculardystrophywjth

Smaunutation，directsequenclng，dystrophingene

KeyWords：

Smallmutationsindystrophingene．

緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は予後不良な性
染色体劣性遺伝子疾患で、ジストロフィン遺伝子異常により筋朕蛋白のジストロフィンが欠損することにより筋の変性が生じる。DMDには有効な治療法がなく、

川村 潤1）、石原 侍幸1）、加藤 真吾2）、平石 任之2）、
川城 丈夫1）
1）国立療養所束埼玉病院 内科
2）慶應義塾大学医学部微生物学教室

患者の約1／3が突然変異による発症と考えられることか
ら1・2）、遺伝子診断に基づいた保因者診断が臨床的に重要である。正常と異常ジストロフィン遺伝子をヘテロ接合体でもつ保因者の診断には発端者のジストロフ
ィン遺伝子異常の検出が不可欠である。現在DMDの約60％にはジストロフィン遺伝子の部分欠矢が、また10％には部分重複が検出されている3￣5）。しかし残り

要旨
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の1／3はジス
トロフィン遺伝子の微小変異が原因となっている。
DMD家系においては保因者診断に基づく遺伝相談は臨床上重要な意義を持つが、微小変異が原因となった
DMDの家系の保因者診断に関する報告は少なくその診の30％のDMD家系ではmultiplexPCR法などの通常のスクリーニングではジストロフィン遺伝子異常が検出できないため、より精度の劣る連鎖解析を用いて保因者診断を行わなけらばならない。この30％のDMD家系での保因者診断の精度の向上がDMDに関連する遺伝子診断の課題となっている。

断方法も確立していない。本研究ではジストロフィン
逝伝子に微小変異を認めたDMD7家系の12名の女性について、genOmic DNAをt直哉塩基配列決定し保因者診断を行った。対象者のうち7家系のすべての母親は発端者と同じ変異と正常の塩基配列をもつヘテロ接合体であり保因者と診断できた。その他の対象となった女

われわれは通常のスクリーニングで異常を検出できないDMD患者のジストロフィン遺伝子のcodingregion
を直接塩基配列決定法を用いて検討し、微小変異が68％と高い頻度で存在することを報告した。本研究では直接塩基配列決定を用いて、ジストロフィン遺伝子の微小変異によるDMDの家系の保因者診断を行いその有用性と問題点を報告する。

性5名のうち2名も同様に保因者と診断できた。本研究の結果より、微小変異が原因となったDMD家系の保因者診断には直接塩基配列決定法も有用な手段のひとつと考えられた。
キーワード
Duchenne型筋ジストロフィー、保因者診断、ジストロ
フィン遺伝子、微小変異、直凄塩基配列決定法

対象および方法

Abstract

対象は国立療養所東埼玉病院に入院中のDMD患者の7家系で、母親7名、姉妹4名、姪1名である。これらのAbout one third of Duchenne muscular
dystrophy（DMD）resultfromsmallmutation占in thedystrophin gene，Which could not be detectable bymultiplex PCR or Southern blot analysis．In thefamilies of DMD with small mutations，Carrier
diagnosis cannot be performed with conventional

家系の発端者に関しては、既に末梢血リンパ球のRNAからジストロフィン遺伝子のcodingregionの直凝塩基配列決定を行い微小変異を同定している6）。対象となった女性には発端者のジストロフィン遺伝子異常と保因者診断について説明し承諾を得た。対象とした女性には筋力低下や筋萎縮の症状は認めなかった。7家系のgeneticstrategies．WereportherecarrierdiagTLOSisof
7 DMD families with small mutationsin the

崇昔震．‡慧l三三三雲言霊霊宝

dystrophin gene using direct sequencing ofPCRのいるde丘nite carrierであったが、残りの母親4名にはproducts from genomicI）NA．Allmothers of the

DMDの家族歴挿なかった。

proband were diagnosed as heterozygous carrier，

対象者のDMDは末梢血リンパ球からSDS、RNase処

although40fthem had no family history ofDMD．

理の後にphenol／chloroformで抽出しエタノール沈澱でThe direct sequencingis an effective method for

鵜製した。genOmic DNAの直接塩基配列決定には新た

Carrier diagnosiswith small mutationsin theに設計したプライマーを用いた。PCRは約500mgのdystrophingene．

genomic DNAをテンプレートとして反応液の組成はlJLMづつのforwardおよびreverseprimer、10mMTriS・HCl（pH8．3）、50mM KCl，200FLM dNTP、そしてTbq−106−SummaヮorC血訂Dia卯OSis

下血ly F血Iy Mo也αNo． 沌銘0け

0仙訂M血of也eF描Iili怨C訂rier＋

Carder lCaTder，lNonlコuTicT
C訂ri訂

■

Cmiα
CむTier

＋■C引Tier lNo工卜血er＋

物はPCRPurificationKitR（QIAGEN）にて精製し、Dye
PrimerCycleSequencingReadyReactionKitR（Perkinー
Elmer）とABI373またはABI310自動シークエンサー（Applied Biosystems）を用いて直音塩基配列決定を行った。

Table2●

DNA polymerase2．5unitsで、反応液量は100FElとした。PCRは以下の条件で行った：94℃5分間、94℃15秒
間、65℃30秒間そして72℃1分間を5サイクル、94℃15
秒間、72℃1．5分間を25サイクル、72℃5分間。PCR産

C痛打

tCmiqlNoか血訂▲G▲▲▲℡▲TTC▲℡▲C▲GTC℡C▲

靂吉果
図1にジストロフィン遺伝子のエクソン58にナンセン
ス点変異を認めたDMDとその母親のgenomic DNAのアンチセンス銀の実際のエレクトロフェログラムを示す。発端者では8816番目の塩基のシトシンがチミンに変異しており（図はエレクトロフェログラムはアンチ
センス鎖なのでグアニンからアデニンに変異している）、これによりアルギニンのコドンがストップコドンに変化するため翻訳時にprematureterminationが起ったと予測された。その母親では8816番目の塩基はグア
ニンとアデニンの両方が存在し、ヘテロ接合体の保因者であると診断できた。図2はエクソン74に1塩基挿入のある家系（家系7）のエレクトロフェログラムを示す。
母親、妹、姪はいずれも一方のジストロフィン遺伝子に1塩基挿入があるヘテロ接合体であり保因者と診断できた。対象の7家系12人のgenomic DNAを直接塩基配列決定することによって行った保因者診断の結果を表2に示す。7家系の母親は全員保因者であることが確認できた。発端者の姉妹4名については2名が保因者と判断された。7家系のうちDMDの遺伝歴のない家系は4家系であった。今回の保因者診断によりすべての母親が保因者と診断できたことから、これらの4家系の突然変異
は発端者のジストロフィン遺伝子に生じたのではなく、
母親あるいはそれ以前の祖先のジストロフィン遺伝子に生じることが判明した。

ModlerPadent
Fi9日relETectropherogramsofantisenseStrand享ndirectseqLJenCJng

Of the dystropMn gene aroLJnd the mutationin thedystrophingeneofproband（a）andthemother（b）offamily5
fromgenomicDNA．AtransitionfromCtoTatnucleotide
8816inthepatient（a）resultsinaprematurestopcodonin
exon58．Hismother（b）waSShownto bea heterozygouS
Carrler．

CAGGGGGGGAGでcc℡GGT

TC

l
（1）
＿

I＿

●

丁

＿

CAGGGGGGGAGTCCTGGTTC
AGでccでGG℡TCA（2）Tablel二±云二二SummむyOrSmdHuut慮onSh也eDys仕OphnGene

CAGGGGGGGAGTCCでGGrTC

F血吋Nucleotide TrmsI適ond Exon〇

No・

Cb皿ge■AG℡CCTGG℡℡CA

motehE飴ctt Dom血dl ddA701rA7015

￡S．

47

2

ddA椚

【5．

57

R23

3

6か15→T

αy→STOP

21

R5

4

AれTr一事T

A喝→STOII

5q…→T

A曙→STOp

6

C机1→TA喝→STOp

7

imClMl

￡S．

54
58

Rlg

（3）

R21
R3瓜24

59

R24

74

C

CAGGGGGGGAGTCCTGGTTCAGでCCTGG℡℡CAFigure2

変異のある場合は直接塩基配列決定法による保因者診

DirectsequenclngOfthedystrophingeneobtainedfromthe

断はできない。この問題点に関しては今後inverse
PCR法やvectrettePCR法を用いてエクソン構造の詳細な解析を進める必要がある。
ジストロフィン遺伝子における突然変異の発生には男性と女性生殖細胞の問に差異はないとされていた。
しかし近年の変異のタイプによっては突然変異発生に性差があるとする報告がなされている。Grimmらはジ
ストロフィン遺伝子の欠矢の突然変異発生は女性生殖

membersoffamiJy7．Proband（a）ofthefamjlyshoweda

Singte−baseinsertionandhismother（b），SisterOandnjece
foundtobeheterozygoLJSCarrjers・

考察
DMDにおけるジストロフィン遺伝子変異の60％は部
分欠失、10％は部分重複であるが、残り30％について
はmultiplexPCR法などの現在のスクリーニング技術では異常が検出できない。これらは点変異やスプライジ
ング異常などの微小変異であると推定されている3￣5）。
DMD家系の発端者でジストロフィン遺伝子の欠矢や重複が検出できた場合、定量的PCR法や定量的サザンプ細胞に頻度が高く、欠失以外の変異は男性生殖細胞に頻度が高いと報告している12）。またわれわれは部分重複が男性生殖細胞に頻度が高いことを報告している1㌔Priorらは微小変異をもつDMD家系のうち遺伝歴のない弧発例の母親18名中15名が保因者であったことを報告しGrimmの説を支持している14）。今回の研究で遺伝ロット法によってdosageanalysisを行うことで保因者診断が可能である。しかしジストロフィン遺伝子の変異が検出できない場合はヘテロ接合体か否かの判定はできず、種々のマーカーを使った連鎖解析が行われている。しかし信頼できる連鎖解析に必要な家系内の人数の検査ができない場合がある。またジストロフィン
遺伝子において遺伝子組み換えが10％もの頻度で起る

歴がなく突然変異による発症と考えられるDMDの母親
4名すべてが保因者であったことはGrimmの主張と一敦しているが、Priorの研究と同様の症例数が少ないた
め今後更に検討を重ねる必要がある。
今回の研究から従来のスクリーニングでジストロフ
ィン遺伝子に変異を検出できないDMD家系の保因者診ため連鎖解析の信頼度は必ずしも高くない7）。そこでわれわれはスクリーニングで欠矢や重複が検出できな

断には直接塩基配列決定法により微小変異を検出する
ことが連鎖解析よりも信頼性の高い有力な方法であると考えられた。

DMD家系について、直接塩基配列決定法でジストロフ
ィン遺伝子の微小変異を検出し、その結果に基づいて保因者診断を行った。
今回DMD7家系の女性12名全員で正常と異常の塩基配列を持つヘテロ接合体であるか否かを判定して保因謝辞
本研究の一部は平成9年度厚生省精神・神経疾患研究

者診断を行うことができた。現在までDMD家系において直甚塩基配列決定法でヘテロ接合体を鑑別して保因者診断を行った報告は少なく、Lenkらの4家系8）、
Tsukamotoらの1家系9）およびWiltonらの1家系10）があ
るのみである。直接塩基配列決定法による微小変異の保因者診断は他の方法と比較して信頼度が高く、時間や費用のかかる過程が少ない利点がある。実際に委託費（8指−3）および喫蛭科学研究財団の助成により行われた。

Wiltonらは連鎖解析で保因者と判定した女性が直接塩基配列決定法では非保因者と診断できたと報告している10）。またLenkらもsingle strand conformation

newmutantsamongcasesofDuchennemuscularpolymorphismでの保因者診断の問題点を指摘し、直接塩基配列決定法による保因者診断の必要性を強調している8）。

TopographyoftheDuchennemusculardystrophy

今回対象としたDMD家系は発端者の微小変異がRNAのみでなく、genOmic DNAでも直接塩基配列決定法で確認できた家系のみである。発端者のRNAに微Genet45：835−847，1989：

小変異が検出できてもgenomic DNAで変異ができない
ため保因者診断が不能な場合がある。エクソン5 または3 端付近に微小変異がある場合、直音塩基配列決定のためのプライマーの結合プ位はイントロンプになければならない。ジストロフィン退伝子の79個のエクソ

itsfrequency，distribution，0rigin，and

ンのうち両端が同定されているエクソンは45個にすぎない11）。それ以外のエクソンの5 または3 端付近にJapanesepatientswithDuchenneorBeckermuscular

文献1）HaldaneJBS：Therateofspontaneousmutationofa
gene．JGenet31：317−326，1935．
2）DavieAM，EmeryAEH：Estimationofproportionof

dystrophy．JMedGenet15：339−345，1978．
3）DenI）unneJT，GrootscholtenPM，BakkerE，etal＝（DMD）gene：FIGEandcDNAanalysisof194cases
revealsl15delectionsand13duplications．AmJHum
4）HuX，RayPN，MurphyEG，etal．：Duplicational
mutationattheDuchennemusculardystrophylocus：

Phenotypegenotypecorrelation．AmJHumGenet46：682−695，1990．
5）HiraishiY，KatoS，IshiharaT，etal二Quantitative

Southernblotanalysisinthedystrophingeneof

dystrophy：ahighfrequencyofduplications．JMed−108−

Gene29：897−901，1992．
6）KawamuraJ，KatoS，IshiharaTetal：Small
mutationsandpolymorphismsintheDystrophin
COdingregioninJapanesepatientswithDuchenne
musculardystrophy．投稿中
7）AbbsS，YauSC，ClarkSetal：Aconvenient
multiplexPCRsystemforthedetectionofdystrophin
genedeletions：aCOmparativeanalysiswithCDNA
hybridisationshowsmistypingsbybothmethods．J
MedGenet28：304・311，1991．
8）LenkU，HankeR，SpeerA．：Carrierdetectionin
DMDfamilieswithpointmutations，uSingPCR・SSCP
anddirectsequencing．NeuromuscDisord4：411−418，
1994．

9）TsukamotoH，InuiK，KatsuoknTetallOnebase
deletioninthecysteine−riChdomainofthedystrophin
geneinDuchennemusculardystrophypatients．Hum
MoIGenet6：995−996，1994．
10）WiltonSD，ChandlerDC，KakulasBAetal二IdentiGcationofapointmutationandgerminal
mosaicisminaDuchennemusCulardystrophyfhmily．
HumMutat3：133−140，1994．
11）RobertsRG，Co鮎yAJ，BobrowMet

al：Exon

StruCtureOfthehumandystrophingene．Genomics
16：536−538，1993．
12）GrimmT，MengG，Liechti−Ga11atiSetal＝Onthe

OriginofdeletionsandpointmutationsinDuchenne
musculardystrophy：mOStdeletionsariseinoogenesis
andmostpointmutationsresultfromeventsin
SpematOgeneSis．JMedGenet31：183−186，1994．
13）川村 潤、加藤真吾、石原 停専ら：
Duchenne／Becker型筋ジストロフィーの保因者に関する研究−ジストロフィン遺伝子の欠矢と重複における変異発生機序の相違について一臨床神経37：212−
217，1997．

14）PriorTW，BartoloC，PearlDKetal：Spectrumof
Smallmutationsinthedystrophincodingregion．Am
JIIumGenet57：22−33，1995．
15）KoeningM，MonacoAP，KunkelLM：ThecompleteSequenCeOfdystrophinpredictsarod−Shaped
CytOSkeletalprotein＞Cel153：219−228，1998．

−109−−

筋強直性ジストロフィーの心臓交感神経機能

班

員

共同研究者

方法は、心筋SPECTを用い、Ⅰ−123metaiodobenzy1−
guanidine（MIBG）静注15分後（早期像）および3時間後（遅延像）のplanar像による心臓／縦隔（H／M）比とBull，seye法による洗い出し率（WR）を測定した。また、同日

石原 博幸（国立療養所束埼玉病院 内科）
剛す 高久、川村 潤、西村 徹、
谷田部 可奈に安静仰臥位の血祭ノルエビネフリン値（NOR）の測定とホルター心電図も施行した。ホルター心電図による
心拍数（HR）の解析では、安静臥位40分間に5回、座位
6分間に3回、心筋SPECTの早期および遅延像撮像時に各々3回測定し、各条件時の平均を計算した。また、
心プールシンチにより左室駆出率を謝定し、心機能を評価した。そして、心筋SPECTの所見とNOR、HRお（国立療養所東埼玉病院 内科）
要旨
筋強直性ジストロフィー（MyD）における偽性心不全
例の心臓交感神経機能について検討を行った。対象14
例中2例に偽性心不全の既往があった。Ⅰ＿123

よびbody massindex（BMI）やローレル指数による肥満度との関連を検討した。

metaiodobenzylguanidine心筋SPECTによる遅延像の心臓／縦隔（H／M）比と洗い出し率（WR）、血祭ノルエビ
ネフリン値、ホルター心電図を用いた心拍数および肥満度を指標として、各指標間の関係を解析した。H／M
比とWRは、血渠ノルエビネフリン値と相関した。さ結果①患者背景：年齢は、偽性心不全既往例が51．1歳と66．3歳、非偽性心不全例はdAl〜61．4歳（平均52．8歳）。非偽性心不全例には心不全、ペースメーカー植え込み例
が各々1例存在した。

らに、肥満度も血渠ノルエビネフリン値や心臓交感神経機能と関連があった。また、偽性心不全既往例のSPECT所見は、心不全例と類似した。

②ホルター心電図：洞房ブロック3例、Ⅰ度房室ブロック7例、Wenckebach塑Ⅱ度虜室ブロック1例、完全房室ブロックによるペースメーカー植え込み1例、心房租動1例、心房細動1例。

MyDの偽性心不全発症には、交感神経機能障害が重要な役割を果たしていると考えられた。

③MIBG心筋SPECT：遅延像でのH／M比は、心不全例で最低値（1．22）を示した。また、偽性心不全既往の2症例のH／M比は、心不全例とペースメーカー植え込
み例（1．27）を除く全ての非偽性心不全例より低値であった（1．54，1．86vsl．97−2．86）。遅延像のH／M比は臥位のはじめに筋強直性ジストロフィー（MyD）の中には、胸部Ⅹ線
やCTで心拡大と胸水を認めるが、心機能は正常である症例が存在する（仮名「偽性心不全」）（図1）。この原因として、呼吸不全、肥満、心拍数／血祭ノルエビネフ

NORと負相関を示し（rE−0．737，p＝0．0040）、臥位のHR／NOR比とは正相関した（r＝0．841，p＝0．0006）（図2）。
WRは、NORと正相関を（r＝0．771，p＝0．0054）、臥位のHR／NOR比と負相関を認めた（r＝−0．701，p＝0．0240）（図3）。さらに、WRは、BMIやローレル指数とも正相関を示した田MI：r＝0．759，p＝0．0068；ローレル指数：r＝0．820，pニ0．0020）（図4）。偽性心不全既往の1例は、リン比の低下等が考えられている日。そこで、今臥 この病態と心臓交感神経機能の関連について検討したので報告する。

BMIが26．4kg／m2、ローレル指数が176kg／m3と肥満度が最も高く、WRも最高値の40％を示した。
④肥満度：ローレル指数はNORと正相関を示した（r＝0．651．p＝0．0160）（図5）。

⑤心プールシンチ：偽性心不全既往例の左室駆出率は76．3％と72．8％であったが、心不全例は9．8％であった。
考察
Ⅰ−123MIBGが交感神経末端でNORと同様の動態を示すことを利用して心不全、不整脈、その他の心疾患、

図1偽性心不全で死亡した筋強直性ジストロフィーの胸部X緑とCT像

自律神経障害を来す疾患等と心臓交感神経機能の関連を検討している。偽性心不全を里した症例の心拍数／
NOR比は低値を示していたことよりlI、偽性心不全例の
心臓交感神経機能をI−123MIBG心筋SPECTを用いて
評価した。

対象・方法
当院入院中のMyD14例（偽性心不全の既往2例、非偽性心不全12例）を対象とした。

110−

一般に心不全例ではⅠ−123MIBGを用いた心筋シンチ
においてH／M比は低下し、WRは増大することが知ら

4）LargeV，etaL：HumanBeta−2AdrenoceptorGene

れているが、偽性心不全例でも心不全例と同様の所見を認めた。従って、当病態の形成にも心臓交感神経機能障害が関与していることが疑われる。

AssociatewithAlterdAdipocyteBeta−2

PolymorphismsAreHighlyFrequentinObesityand
AdrenoceptorFunction．JClinInvestlOO：3005−3013，
1997．

一方、MyDの脂質代謝に関連して、島らは縦隋の異常脂肪増生を示した2症例を里示し、腹部内臓脂肪の異常蓄積も合併していたと報告したり。近年、交感神経
β受容体と肥満の関係が遺伝子レベルで注目されている3川。β受容体の刺激は、脂肪細胞において脂肪分解に働くが、β受容体異常により肥満が生じる。本研究の偽性心不全既往例の1例では、BMIやローレル指数が最も高く、NORも高値を里していた。さらにまた、肥満度とNORの間にも正相関を認めており、偽性心不全例の肥満も交感神経機能との関連が疑われた。以上の所見よりMyDの偽性心不全発症に交感神経機能障害の存在が重要な要因であると考えられた。
この研究では、偽性心不全の特徴である胸水貯留と心拡大の桟序に関しては証明できない。今後、呼吸不全における交感神経と肺血管の反応性、体液貯留を来す神経体液性因子の関与、肥満による肺循環への影響
等と胸水貯留や心拡大の関連を解析することが必要である。

図3

WashoutRatio（MTBG）

（％）

（％I

40

30

20

10

0

400

800

1200

Noropinephrn8

0．1

仲g／叫

0．2

0．3

川1／Norepinophrino●：偽性心不全既往例

図4

MTBGvsBodyMasslndex
H／Mratio（％I WaShoutratio

rt0．26240

P−0．3650

文献1）川城丈夫ら：厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告書（平成8年度）。p413．
2）島 功二ら：筋緊張性ジストロフィーと縦隔の異常
脂肪増生の合併について。筋ジストロフィーの臨床・

0

30

80㌔
20

●

10

疫学及び遺伝相談に関する研究 平成7年度研究報告書。338−340，1995．

O CHF

O FM
0

16

3）YoshidaT，etal．：Mutationofβ3−adrenergiC−

20

24

BodyMasslndox

28

−16

伊仙り

24

28

●：偽性心不全既往例、CHF：心不全例、PMl：人工ペースメー
カー植え込み例

receptorgeneandresponsetotreatmentofobesity．
Lancet346（25）：1433・1434，1995．

図5

RohrersrndexandBodyMasslndex

BodyMasStndex

Rohrer●SIndex（kがm●xlOI

図2

20

BodyMasslndox（kg／mり（ko／爪り＿Heart／Mediastinumratio（MTBG：delay）

●
0

24
0
0
0

0
0

0

0
0

0CHF
●

r−0．511

18

0

400

800

1200

0

0

■一〇・07■1

400

00

＿1200

Noropinephrlno fpo／mlI Norepinophr加（po／叫●：偽性心不全既往例、CHF：心不全例
0

400

800

1200

0．1

0．2

0．3

Norepinephrino（Pg／ml）
I罰INorepinephrino●：偽性心不全既往例、CHF：心不全例−111−

呼吸不全を有する筋ジストロフィー患者に対するminitracheostomytubeを介した人＝呼吸管理

野守 裕明1、 石原 倖幸2
東京都済生会中央病院呼吸器外科1
国立療養所東埼玉病院神経科2

1 はじめに筋ジス患者のnon・invasiveな人工呼吸器として従来、
bodyventilatorやnasalBiPAPが用いられてきました。
しかしそれでも換気不全が進行する場合には、気管切開を施行し人工呼吸器管理をすることとなり、患者の会話や食事に支障をきたしていました。
今回、その様な筋ジス患者に対し、会話と食事を障害せず人工呼吸管理を行う目的で、minitracheostomy
tubeを介したpressure controIventilationを行いました。カフのついていない細かいチューブより人工呼吸を行うので会話と食事に支障をきたしません。同方法を具体的に紹介します。
臨床応用する前にモデル肺を用いた基礎実験を行いました。吸気時間を1秒に設定し、内径7mmの通常の気管切開チューブと内径4mmのminitracheostomy
tubeのairleakのないものとあるものの3条件の間で、圧を15から30cmH2。に変えました。臨床応用する場合にはventilatorより送り込まれた空気がminitracheos・
tomytubeの周りから口を介して漏れますので、モデル肺の回路にairleakを設けたものが臨床応用の際の参考値となります。庄20cmH20のところで見てみますと通常の気管切開チューブでは1．1Lの1回換気量が得られますが、minitracheostomytubeでairleakのない条
件ではチューブの抵抗により1回換気量が0．5Lとなります。Airleakを設けた条件では1回換気量が0．42Lとairleakなしの状態とほぼ同じ量に保たれます。これはairleakの条件下ではventilatorが圧を保つため、より多くの0．7Lという空気を送り込んでいるためです。すなわちこの実験よりminitracheostomy tubeを介してニトラックを挿入します。
その後オニキスプラスの人工呼吸器に繋げ庄20−
25cmH20、吸気時間1秒、呼吸回数15回ほどに設定します。カフがないので会話と食事に支障を来たしません。
同方法施行前後のPaC02の推移を検討しました。（施行前のデータは陰圧式人工呼吸器あるいはBiPAP装着
中のデータです。）ミニトラックを介した人工呼吸を行うとPaC02は全例低下し、その平均値は施行前が59で施行
後は38torrであり危険率0．01以下で有意差がありました。このデータからミニトラックを介したpressurecontroI
ventilationはbodyventilationやnasalBiPAPより患者に充分な換気していることが解ります。
症例は現在までに30−247日、平均148日間ミニトラッ
クからの人工呼吸管理を行っています。その間症例1は施行後80日日に原因不明の突然死をしました。症例7の肺炎症例では呼吸状態が徐々に悪化し施行後30日日に通常の気管切開を介した人工呼吸管理に移行しその後死亡しました。その他の5例は健在であり全例が同方法により呼吸が楽になったと言っており、食事と会話が制限されず快適な病院生活を送っています。合併症は2例においてチューブの屈曲と疾つまりを生じ、換気量低下による呼吸状態の悪化を生じました。そのため
現在では1−2週間に1回のチューブ交換を行っています。
その他3例に夜間、開口により大量のairleakを生じ
Sa02の低下が生じました。それに対しスライドの様な
clin−Strapの装着とventilatorの圧を5cmH20程あげることによりSa02を90以上に保つことができています。その他感染、出血、気胸等の合併症は1例もありません
でした。
重吉語

1）呼吸不全を有した筋ジストロフィー
患者に対しminitracheostomy tubeを介したpressure
controIventilationは会話と食事を障害せず充分な換気量を提供するので患者のQOLを向上します。
2）同方法は陰庄式人工呼吸やnasalBiPAPに比べ血液ガスを有意に改善します。
3）肺炎等、肺実質の傷害を有する患者には有効ではありませんでした。

pressure controIventilationした際、口からairleakがあっても充分な換気量を得られることが解ります。
同方法で人工呼吸管理を行った筋ジス患者の7例は年
齢は16・32歳でした。1症例は肺炎の併発により呼吸不全を生じた症例でしたが、その他の6例は筋ジスの悪化

4）合併症としてチューブの屈曲や疾つまりによる換気量低下があるので同方法は原則として入院患者に行うことが望ましいと思われますにより換気不全が進行した症例です。4例がbody
ventilatorを、1例がnasalBiPAPをそれまで装着されておりその平均装着期間は4年間でした。
MinitracheostomytubeはPortex社製のミニトラック
ⅠⅠを用いました。その挿入方法は輪状甲状開腹より穿
刺しガイドワイヤーを通してdilatorで切開孔を拡げミ−112−

筋ジストロフィーにおける血液凝固緑溶異常

1歳〜13歳、平均5．8歳）の丘brinogen，FDPを測定した。
FDPの測定には、TNHはエルピアFDP（ラテックス凝集、ダイアヤトロン、定量）を、YCHはFDP−Eキット（ラテ分担研究者 姜 進1ックス凝集、MBL、半定量）を用いた。いずれも正常範

共同研究者 斎藤利雄12、竹中まりな2、宮井一郎1、野崎園子1、松村 剛lj、国富厚宏1

囲は10．0〟g／ml以下である。
結果

1国立療養所刀根山病院・神経内科

CK−MMの平均値±SDは6，220±6，066U／1（609〜

2淀川キリスト教病院・小児科
3国立精神・神経センター神経研究所・疾病研究第1部

26，930）、血小板数は28．7万±5．1万／mm3（15．7万〜39．0万），丘brinogenは260．4±60．0mg／dl（159．6−426．1），FDPは19．7±17．7FLg／ml（1．0−73．5），D−dimerは175．0±157．3ng／

要旨

ml（21．4〜741．0），ATは27．8±3．0mg／dl（22．7−39．2）であっ筋ジストロフィーに血液凝固線溶異常が存在するか検討した、Duchenne型筋ジストロフィー42例、Becker型筋ジストロフィー10例、福山型先天性筋ジス

た。若年ほどCK・MM，FDP，D−dimerは高値であった（Fig．1）。FDP，D−dimerはCK−MMと有意に相関していたトロフィー8例の計60例（2歳〜19歳、平均10．1歳）のCreatine kinase−MM（CK−MM）、凝固線溶系マーカーを

p＜0．0001）（Fig2）。

測定した。CK−MMの平均値±SDは6，220±6，066U／1（609−26，930）、fibrin degradation product（FDP）は19．7±17．7JLg／ml（1．0〜73．5）、D−dimerは175．0±
157．3ng／ml（21．4〜741．0）であった。若年ほどCK−MM，
FDP，D・dimerは高値であった。FDP，D−dimerはCK−

FDPは全例10．0〟g／ml以下であった。

MMと有意に相関していた（FDP：r＝0．855，n＝60，p＜0．0001，

活発な若年例ほど凝固線溶異常は強く認められた。交D−dimer：r＝0．731，n＝36，p＜0．0001）、凝固線溶異常は筋感神経性神経血管運動説8 12はDystrophinの発見により崩壊に開通し筋ジストロフィーの臨床症状進行に関与する可能性がある。

一旦は否定されたが、われわれの結果は凝固線溶異常（FDP：r＝0．855，n＝60，p＜0．0001，D−dimer：r＝0．731，n＝36，

対照の茄brinogenは327．4±87．7mg／dl（222．0−558．0），

考察
FDP、D・dimerの上昇は二次線洛克進所見であり、生体内にfibrin血栓が存在したことを示す63。筋崩壊のによる血管障害が筋ジストロフィーの症状進行に関与する可能性があることを疑わせる。また、この若年例

Key・WOrds：
筋ジストロフィー、Creatinekinase・MM（CK−MM），

での凝固線溶異常とterminalstageの血管障害との関係は不明であるが、潜在的に何らかの影響を及ぼしてい丘brindegradationproduct（FDP），I）−dimer

る可能性は否定できない。

諸言摘されておらず、われわれの報告は筋ジストロフィー筋ジストロフィーには脳梗塞、肺梗塞などの血管障害が合併するIj、呼吸不全、心不全症例の報告が主であるが病態は十分解明されていない、今回われわれは
preclinicalstageを含む筋ジストロフィーに潜在的に血液凝固線溶異常が存在するか検討した。

の臨床症状進行の解明に新たな視点を加えるものである。

これまで凝固線溶異常と筋崩壊の関連はほとんど指参考文献
1）MatsuishiT，YanoE，TerasawaK，NonakaI，
IshiharaO，YamaguchiY，OkuderaT：Basilarartery

対象、方法
国立療養所刀根山病院（TNH）に通院・入院中のDuchenne型筋ジストロフィー42例、DuBecker塑筋ジ
ストロフィー10例、福山型先天性筋ジストロフィー8

OCClusioninacaseofDuchennemusculardystrophy．
BrainDev1982；4：379−384．
2）BillerJ，IonasescuV，ZellwegerH，AdamsHP，SchultzDT：Frequencyofcerebralinfarctionin

例の計60例（男児・男性、2歳〜19歳、平均10．1歳）のCreatine kinase−MM（CK−MM）、血小板数、fibrinogen，
fibrin degradation product（FDP）、36例のD−dimer，
antithrombin（AT）を測定した。人工換気療法を受けている症例、ジギタリス、ACE阻害剤、利尿剤いずれかの投与を受けている症例は除外した。

patientswithinheritedneuromusculardiseases．

対象として淀川キリスト教病院（YCH）小児科に通院・入院中の非神経筋疾患息児12例（男児8例、女児4例、4）RiggsT：Cardiomyopathyandpulmonaryemboliin−113−

Stroke1987；18：805T807．

3）GamleyJF，KingstonWJ，MetlayLA，Gramiak
R：Leftventricularthrombusandsystemicemboli
COmplicatingthecardiomyopathyofDuchennesmusculardystrophy．ArchNeurol1989；46：1249−1252．

terminalDuchenne

smusculardystrophy．AmHeart

J1990；3：690−693．

5）HanajimaR，KawaiMJncidenceofcerebral

FDP（〟g／m＝80

in血rctioninDuchennemusculardystrophy．Muscle−

70

Nerve1996；19：928．

606）河合陽子：FDP．臨床検査1996；11：147−149．
7）河合陽子：FDP−Dダイマ一、臨床検査1996；11：152−

50
40

154．
30

8）MiikeT，SuginoS，OhtaniY，TakuI（，YoshiokaK：
Vascularendothelialcellinjuryandplateletembolism

20inI）uchennemusculardystrophyatpreclinicalstage．

10

JNeuroISci1987；82：67−80．
9）SuginoS，MiyatakeM，OhtaniY，YoshiokaK，Miike
T，UchinoM，VascularalterationinFukuyamatype

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

ageけOarSOld）
Fjg．1年齢vsFDP．若年はどFDPタ高値である。

congenitalmusculardystrophy．BrainDev1991；13：77−
81．

10）JeruSalemF，EngelAG，GomezMR，Duchenne

Fi9．2

FDPt〃g／m＝
80

dystrophyI．MorphometriCstudyofthemuscle
microvasculature．Brain197497：115−122．

7011）KoehlerJBloodvesselstructureinDuchenne

60

musculardystrophy．I．Lightandelectronmicroscopic

50

observationsinrestingmuscle．Neurology1977；27：861−
868．

12）LeinonenH，JuntunenJ，SomerH，RapolaJ：
CapillarycirculationandmorphologyinDuchenne

40

30

20

musculardystrophy．EurNeurol1979；18：249−255．
10

0

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

CK・MMtU／lI

Fig．2 CK−MMvsFDP．有意な相関を認めた（r＝0．855，n＝60，Pく0．0001）−114−

筋強直性ジストロフィーの睡眠時呼吸障害とそれに伴う不整脈

山花5胤【】札00D GIS▲月▲lTStS EIEmOC▲tDIOGll†ntC ECt10C▲lDIOGllPEIC
用

rC02

m2

r川p川GS q−▼▲Yt EJECT10Il rllCTIO讃（Torr）（Torr）

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7．38

2開

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7．36

71．6

49．5

51．8

80．7

■

￠591

諸言

742

筋強直性ジストロフィー（MyD）は、常染色体優性遺伝形式をとる遺伝性疾患で、成人型筋ジストロフィーのなかや最も頻度が高いものである。近年、第19染色

847I

61．1

■YL

78．8
59．11

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く51

85．l SLEEr ErFOmE▲

表2 睡眠時ポリグラフおよび動脈血酸素飽和度連続モニタリ
ングの結果
AGE SEX El．11ェuR．⊥川nR．1mN Y柑

SY門

ST−CItlNGt【（／■1山（＜1m）（／tln）（／nlgbt）（／nlgbt）

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▲

そこで今回われわれは、これらの点を解明することを目的に、MyD患者において夜間睡眠寺動脈血酸素飽
和皮と心電図の両者を連続モニタリングして検討し、興味ある所見を得たので報告する。

50．1

7

るか否かについても、種々議論があり、結論は得られ
ていない。

71．1
75．9

表1対象症例の動脈血ガス分析結果、心電図所見および左室駆出率

れているので、その原因をつきとめ、防止策を講ずる
ことは、対症治療のなかでも重要な位置を占めていると考えられる。このような突然死の原因としては、心伝導障害、不整脈、睡眠時呼吸障害などが推定されているが、まだ充分には明らかにされていない。また、
一般に睡眠時呼吸障害と不整脈との間に、関連性があ

7．33

48．7
51．8

7．35

ShⅦ事br■dyc■rdl■．I．lYl．

3症状をもたらすかについては、まだまったく不明であり、根本治療は確立されていない。このような現状では、対症療法、ケアに関して検討を重ね、少しでも患者の延命を図るとともに、QLOの高い生活を送らせるようにすることが、われわれに課せられた課題である。
さて、MyDでは、しばしば突然死が起こることが知ら

T

75．4

1YL．36．1

90．7l

体上にある原因遺伝子がつきとめられ、その3，側非翻訳領域にあるCTG3塩基配列の繰り返し構造（リピート）が、本症患者では異常に増大していることが明らかにされた。しかし、このような遺伝子異常が、どのような機序で筋萎縮、ミオトニアをはじめとする臨床

7．41
7．37

none

3

549

HoCl．

▲ 1
7
6 ． 6

（国立療養所鈴鹿病院）

lT

1●▲▼Hocl．118m．

3−

l州 1 7．41 購．9

1

79．0

0

351⊥

55．7

7．34

一 〇

於岡 幸彦、安問 文彦、青木 真一郎、久留 聴、
酒井 素子、小長谷正明（約（●plCelller rbyth）

方法

表3 心電図連続モニタリングの結果対象としたのは、MyD患者8例（男4例、女4例）で、年齢は42〜59歳である（表1）。昼間覚醒時の動脈血ガス分
析では、全例でPC02が48Torr以上と、高炭酸ガス血症を里していた。P02も8例中6例で80Torr未満であった。標準12誘導心電図では、Ⅰ度房室ブロックが3例、右脚ブロックが2例、洞性徐脈が1例、異常Q波が6例にみられた。1例はペースメーカーを装着していた。心エコー上の左室駆出率は、40％以下のものが2例あった。
これらの患者に、夜間睡眠時、パルスキシメーターによる動脈血酸素飽和皮の連続モニタリングを行い、同時にホルター心電図による心電図連続記録も行った。
別の日に睡眠時ポリグラフ検査を施行した。
結果

睡眠時ポリグラフによる解析では、1例（症例1、51歳、女）では閉塞型睡眠時無呼吸が認められた。1例（症例8、47歳、女）は、無呼吸にはならないが、かなりの時間遷延する中枢性の呼吸抑制が、REM期にとくに顕著にみられる特異な呼吸異常パターンを示した。その他の6例では、中枢型睡眠時無呼吸がみられた（表2）。
ホルター心電図では、最小脈拍数が50／分以下になる
ような洞性徐脈が6例で、上毒性期外収縮が 7例で、心室期外収縮が1例でみられた（表3）。
動脈血酸素飽和皮の連続モニタリングでは、Sa02が90％いかになるのを不飽和と定義すると、一晩のうちにみられる不飽和の回数は、19〜188回であった（表2）。

−115−

100回以上に及んだものも、8例中4例あった。全睡眠時考察

問に占める不飽和の時間の割合は、0．8〜83．9％と、症例によりかなりのばらつきがみられた。なかでも閉塞型無呼吸を示した症例1で24．6％、特異な呼吸抑制パターンを示した症例8で83．9％と、とくに大きかった（表MyDは、骨格筋症候のほか、白内障、頭髪脱毛、心伝導障害、内分泌症候、骨格異常、血清IgG低下など
多彩な全身症候を伴う疾患である。本症で突然死がしばしばみられることは、以前から注目されてきた。わ2）。Sa02が50％以下になるような著しい不飽和も、この2例で認められた。
そこで、この2例を詳しく比較してみると、閉塞型無れわれ1）2）が行った全国死亡例調査の結果では、80例中8例（10％）が突然死と考えられた。まだ障害皮の軽い患者、若い患者にもしばしばみられるので、この突然死の原因を究明し、予防策を講ずることができれば、呼吸を示した症例1では、一晩のうちに130回も不飽和がみられたが、図1に示すように、一回の持続時間は30秒程度であり、心電図では不整脈などはまったく示さなかった。これに対し症例8では、主としてREM期に一致して、最長30分近くも遷延する呼吸抑制がみられ、不飽和の時間の占める割合は83．9％にも達した（図2）。そして、そのSa02が再低値から上昇に移る時期に一致して、ST−T変化を伴った心室性期外収縮の頻発を認めた（図3）。

0：00

2：00

4：00

6：∞

図1症例1における動脈血酸素飽和度連続モニタリング結果

ゼ
巨
竜
曇
巨
等
琴
1 ：0 02 3 001 00

気が夜間睡眠中にはさらに増強することによるもの、
呼吸調節系の不安定性によるものなどが示唆されている4）。しかし、これが本症でしばしばみられる突然死と結びつきがあるかどうかについては、これまでにまったく検討はなされていない。
一方、肥満者がアルコールを摂取して眠った場合にみられるような閉塞塑睡眠時無呼吸（いわゆる睡眠時無呼吸症侯群）については、近年研究が進歩し、社会的な関心も集めている。昼間の居眠りをきたしやすいとこ
ろから、交通事故をはじめとする各種事故、また高血圧症や狭心症などとの関連も指摘されている。しかし、不整脈との直接の関連については、最近では否定的な

S▲0王
≦t）
0レ 8mh O事○￠
≦65
0h13mh ZS〜○￠
く70
0k lmh108○○≦75
0k gmh刃■○￠≦釦
Okll爪h20も●C≦飴Ol■17mhlS●●6≦箕I lhr 21nh Oi○○
≦95
5山16mh万■○○fl00
0レ柑mnlSか鵬

孤：∞かなりの延命効果につながるものと考えられる。
本症では睡眠時呼吸障害が頻繁にみられることが近年注目されており3）、昼間の頃眠傾向との関連も示唆されている。この睡眠時呼吸障害は主として中枢型であり、その発現機序としては、慢性に存在する肺胞低換

見解が多い。古池ら5）も、Shy−Drager症候群で起こる
突然死には睡眠時呼吸異常が関与しているが、一般人口にみられるいわゆる睡眠時無呼吸症候群と突然死との関連はまだ不明であると述べている。
今回検討したMyDのうち症例8では、睡眠時に遷延する呼吸抑制がみられ、その著しい不飽和の時期と一致して、心室性期外収縮の頻発を認めた。このような心室性期外収縮は、心室租動、心室細動につながりや

00

5

00

7 ；0 0図2 症例8における動脈血酸素飽和度連続モニタリング結果

すく、突然死の原因となりうると考える。したがって、
本例でみられるような病態が、MyD患者の突然死の一つの原因となっている可能性が示唆された。しかし、このような異常呼吸パターンは今回1例に認めたのみであり、MyDの睡眠時呼吸障害には多様なものがあるこ
とも今回の研究で明らかとなった。したがって、本症でみられる突然死をすべて症例8のような病態だけで説明することはできないと考える。今後とも突然死の原因解明のため、本症患者のとくに循環呼吸動態に関して、さらに多面的な検討が必要である。

図3 症例8における睡眠時ポリグラフ結果（手書き数字で書いたSaO2値が最低値から再上昇する時期に一致して、最下段の心電図に心室性期外収縮の頻発がみられる）。

総轄
MyDにみられる突然死の原因を究明する目的で、8症例を対象として、夜間睡眠時動脈血酸素飽和皮と心電図の連続モニタリングを行った。陸眠時ポリグラフも施行した。

−116−

1例で閉塞塑睡眠時無呼吸が、6例で中枢型睡眠時
無呼吸がみられた。他の1例では、REM期に一致して、かなりの時間遷延する呼吸抑制がみられた。
全睡眠時間に占める不飽和の時間の割合は、閉塞型陸眠時無呼吸を示した症例で24．6％、遷延する呼吸抑制を示した症例で83．9％と、とくに大きかった。
遷延する呼吸抑制を示した症例では、著しい不飽和の時期と一致して、心室性期外収縮の頻発を認めた。このような病態は、MyDでみられる突然死の原因の一つとなることが考えられた。
文献1）松岡幸彦，他：わが国の筋緊張性ジストロフィーの予後，死因，厚生省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロ
フィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究班平成
6・7年度研究報告書，1996，plO5．
2）松岡幸彦・他：筋強直性ジストロフイ丁の予後と死因，
医療 50：547，1996．
3）安問文彦，他：筋緊張性ジストロフィー患者の夜間低酸素血症とその治療としての経鼻的持続気道内陽庄呼吸の効果，神経内科 36：395，1992．
4）安問文彦：神経疾患の呼吸異常，医薬ジャーナル社，
大阪，1998，p133．
5）古池保雄，他：睡眠時呼吸異常の多様性−Shy−Drager症候群と睡眠時無呼吸症候群との差異，自律神経35‥
461，1998．

−117−

方法

筋強直性ジストロフィーにおける中枢神経病理学的検討

大脳から脊髄までのパラフィン切片において、
hematoxylin・eOSin染色およびKluver−Barrera染色を施

酒井 素子、松岡 幸彦、小長谷正明、青木 真一郎、
白鳥 政之、久留 聡、加藤 陸士（国立療養所鈴鹿病院）
橋詰 良夫（愛知医科大学加齢医科学研究所）

し、神経病理所見を検討した。また、Bodian染色、GallyasBraak（G−B）染色、抗tau抗体による免疫染色により、NFTの検索を行った。NFTの数は、Braak7）らの論文に基づき、なし・数個・小数・中等致・多数の5段階で評価した。また、抗6−PrOtein抗体による免疫染色により、老人斑の存在の有無を確認した。

要旨
筋強直性ジストロフィー（DM）9剖検例において、中結果

枢神経系内の神経原線変化（NFT）と老人斑を検索し、その分布をアルツハイマー病（AD）と比較した。その結果、大脳皮質以外では、NFTの分布の部位や量は概ね一致していたが、大脳皮質では、DMでは海馬傍回・外側側頭後頭回・前頭葉にほぼ限局していたのに対し、ADではDMでの分布部位を含め、前頭葉・側頭葉を主により広範囲に多量に認められた。老人斑は、ADにおいては全例で広範囲に多数認められたが、DMでは認められなかった。また、DMにおけるNFTの検索の過程で、上丘や扁桃体などにthorn・Shaped astrocyte、海馬傍回自質などにoligodendroglialcoiledbodyといった
glialfibri11ary tangleに類似した噂鋭性構造物が認められ、DMの中枢神経系におけるグリア病変の関与が示唆された。
諸言
筋強直性ジストロフィー（DM）では、骨格筋症状をはじめとして、全身の多彩な症状を呈し、中枢神経症状
としては、知能障害や性格変化などの精神症状、中枢性無呼吸や過剰睡眠などを示す。DMの神経病理所見に関する報告はさほど多くはなく、特に知能障害や精神症状の責任病巣は明らかではない。その中で、DMの中枢神経系内における神経原線維変化（neuro
fibrillarytangle：NFT）の存在1）￣6）は、それらの中枢神経症状と結びつく所見の一つである可能性がある。私共は、DM9剖検例における中枢神経系を検索し、全例においてNFTが存在するかを検索した。それに基づき、DMにおけるNFTの分布を、痴呆性変性疾患の代表であるアルツハイマー病（AD）と比較検討した。また、検索の過程で、進行性核上性麻痺やcorticobasaldegenerationなどで観察されるglialfibri11arytangle（GFT）の存在が疑われる所見が得られたので報告する。

対象
臨床・病理学的に診断されたDM9症例（男性8名、女性1名、死亡年齢41−65歳、平均年齢55．0±7．6歳）とAD3症例（女性3名、死亡年齢59−65歳、平均年齢
62．0±2．4歳）を対象とした。

DM9症例ともに、明らかな脳の萎縮や神経細胞脱落は認められなかった。NFTは、DM・ADともに全例に認められた。NFTの分布は、DMにおいては多数認められたのは海馬傍回および海馬であり、扇桃核・マイ
ネトル核・中心灰自質・黒質・青斑核には小数から数個、前頭葉皮質・側頭葉皮質・帯状回・島皮質・祝床・上丘・経線核・延髄網様体・脊髄には数個認められた（図1、表2・3）。NFTの数は、多数認められる例から非常に少ない例まであり、症例により差が認められたが、必ずしも高齢ほどNFTが多いということはなかった。ADでは、大脳皮質ではDMにおいてNFTがみられた部位には必ず認められ、その数も非常に多く、また前頭葉・側頭葉を主により広範囲に認められた。
大脳皮質以外の部位ではNFTの数は少なく、その分布はDMに認められた部位と枕ね一致していた（表4・5）。小脳、オリーブ核、橋核、赤核においては、DM・ADともにNFTは認められなかった。老人斑は、ADにおいてはNFTとやや分布を異にして全例において広範に多数認められたが、DMでは認められなかった。また、DM各症例ともNFTの存在部位においては、神経細胞の胞体には関係なく、neurOpilにGallyas陽性の糸クズ様の構造物が存在し、argyrOphilicthreadと思われた（図2a）。また、上丘や扇桃体などにthorn−Shaped astrocyte
様の（図2b）、海馬傍回自質などに01igodendroglialcoiled
body類似の（図2C）、GFTを疑わせる構造物が認められた。
考察
DMにおける痴呆や精神症状に対する責任病巣は、中枢神経系にその存在が疑われているものの、中枢神経病理所見としてはこれまで大脳の異所性神経細胞8）9）や祝床10ト13）・崇質13）14）などの神経細胞体内の好酸性封入体、延髄網様核15や縫線核16）の神経細胞減少などの報告があるのみで、未だに不明である。DMにおけるNFTの存在は、特に痴呆との関連が示唆される可能性がある。今回、DMにおけるNFTの分布をAI）と比較検討した結果、大脳皮質以外での分布はADとほぼ一敦していたが、大脳皮質での分布は、ADでは広範に多数認められるのた対し、DMでは、海馬傍臥海馬、帯状臥島−118−

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図2 a：MDの海馬傍回におけるNFTとargyrophilicthread（症例MD2、G−B染色、×66）
b＝MDの上丘におけるthorn−Shapedastricyte類似の構造（症例MD6、tua染色、×200）
C＝MDの海馬傍回白鷺における0］igodendroglialinclusion
body類似の構造（症例MD2、G−B染色、×200）

MD1

扁桃核

膠

図1

●

中脳

NFT

5

8

■

8

5

1

M ＝ M

4 6 8
D D D

4

4

AD2

I l l

海馬傍回

i

海馬支脚
アンモン角i

MD5

MD6

MD7

MD8

MD9

脊髄

0

0

11

0

1

表3

＋

I l

＋十十十十＋i〜＋
1

0

i
O i

＋＋＋

ト＋

＋

i O l

＋

0

0

＋

＋＋

＋

十十十i i i〜＋＋〜十十

帯状回

I l

1

0 0
l l l

l n．e．
＋ l

0

11

0

0

■i

O n．e． 0 0
i i〜＋ ＋

＋

＋i i

0

l

0

＋
0

0

0

表2 MDの大脳皮質におけるNFTの分布
0：なし、i：数個、＋：小数、＋＋：中等数、＋＋＋：多数
n．e．：nOteXamined

表4

−119−

0i

＋i

＋

＋ト＋i l
0

0

0

0

0

＋n．e．i n．e．＋i l

0

0

0

0

0

0

0

0

経線核

O i i O O i l O i

網様体

O n．e．∩．e．i O l l l l

皮質

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0∩．e．n．e．i O O ll−

MDの大脳皮質以外のブ位におけるNFTの分布

ADI AD2

￡
n

後頸葉皮質
島皮質

9

＋i l

I l n．e．1111

0

前頭葉皮質
側頭葉皮質
海馬傍回
海馬支脚
アンモン角
後頭葉皮質
島皮質
帯状回

O i

8

＋n．e．O i＋〜＋＋i l

赤核

小脳

1
1

＋

＋i i O

青斑核

MD4

＋

l

上丘

歯状核

側頭葉皮質

＋

下オリーブ核表1対象
MD3

i n．e，＋∩．e．0

橋核

65歳女性

5

i

5

H M

性性性性
女男男男
歳歳歳歳

M

2
D

橋

4

黒質

延髄

AlzheimerTs Disease 3症例
AD1 59歳女性
AD3 62歳女性

l7

中心灰自質i i

Myotonic Dystrophy 9症例
MD1 51歳男性
MD3 61歳男性
MD5 45歳男性
MD7 62歳男性
MD9 65歳男性

MDI MD2

3

0 1i Oi n，e．n．e．i n．e．

マイネルト核MDにおけるNFTの分布のシューマ

前頭葉皮質

6

視床

2

AD3

＋

＋〜＋＋

＋＋

＋＋

＋＋

＋

＋

＋＋＋

＋＋〜＋＋＋

＋〜＋＋

＋＋＋

＋＋

＋

十十

＋＋

十〜＋＋

＋〜＋＋

＋

＋

＋＋

＋〜＋＋

＋＋

∩．e．

＋〜＋＋

ADの大脳皮質におけるNFTの分布

ADI AD2

AD3

＋〜＋＋

n．e．

∩．e．

5）KikuchiAetalPresenileappearanceofabundantAIzheimer

扁桃核

plaquesinthebraininmyotonicdystrophy．Acta
Neuropathol，82：1，1991．

視床

n．e．

＋

l

マイネルト核

l〜＋

n．e．

l

6）VermerschPetal：Specifictauvariantsinthebrains
Ofpatientswithmyotonicdystrophy．Neurology，47：

中脳 上丘

l

l

中心灰日貨

l

＋

＋

黒貨

l

＋

ト＋

赤核

0

1

0

l

711，1996．

7）BraakHandBraakE：Neuropathologicalstagingof
AIzheimer・relatedchanges．ActaNeuropathol，82：239，
1999．

橋 青斑核

＋

8）RosmanNPetal：Mentalde丘ciencyassociatedwith

n．e． n．e．

musculardystrophyTAneuropathologicalstudy−−．
Brain，89：769，1966．

橋核

】

0

接線核

＋

＋〜＋＋

延髄

網様体

下オリーブ核小脳

sneurofibri11arytangleswithoutsenile

皮質9）尾野精一：筋緊張性ジストロフィーの中枢神経の病理。神経内科、29：469，1988．

I l t10）CulebrasAetal：Cytoplasmicinclusionbodies
withinneuronsofthethalamusinmyotonic

0

0

0

0

0

0

0

0

0

thalamusandthesubstantianigra，andMarinesco

n．e．

1

bodiesinmyotonicdystrophy：aquantitative

dystrophy．JNeuroISci，19：319，1973．
11）OnoSetal二mtracytoplasmicinclusionbodiesofthe

歯状核
脊髄
表5

∩．e．

morphologicalstudy．ActaNeuropathol，77：350，1989．
12）橋本和季ら：筋強直性ジストロフィーにおける
eosinophilicinclusionbodyの脳内分布について。平成8年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報

ADの大脳皮質以外の部位におけるNFTの分皮質、側頭葉（外側後頭側頭回）にほぼ限局しており、それらの部位での明らかな神経細胞変性は認められなかったことがAI）とは異なっていた。また、ADや正常加

告集、p247，1996．
13）OnoSetalNeuropathologiCalchangesofthebrain

齢においてNFTとともに必発する老人斑が、既報告のごとくDMでは認められなかったことが大きな相違点であった。今回の結果より、DMにおける椚の分布は、少なくともADにおける分布域に含まれていることが判ったが、痴呆や精神症涙との関連に関しては、さらに、加齢による中枢神経病変との比較や、tau蛋白のアイソ
フォームによるDMとADでのNFTの分布の相違の有無

inmyotonicdystrophy−SOmeneWObservations．J
NeuroISci，81：301，1987．
14）OnoSetalJntracytoplasmicinclusionbodiesofthe
Substantianigrainmyotonic
dystrophyjmmunohistochemicalobservations．J
NeuroISci，148：193，1997．

の検討などが必要と思われる。また、GFT類似の構造物の存在は、DMの中枢神経系においてグリアの病変が関与している可能性が示唆されると思われる。
尚、本研究の一部は日本神経病理学会総会（1996年倉敷
1刀、1997年東京18り で発表した。

15）OnoSetalがeuronallossinthemedullaryreticularformationinmyotonicdystrophy：AclinicopathologiCal
Study．Neurology，46：228，1996．
16）OnoSetalNeuronalcelllossinthedorsalraphe
nucleusandthesuperiorcentralnucleusinmyotonic
dystrophy：aClinicopathologiCalcorrelation．Acta

参考文献
1）更井啓介ら：筋緊張性異栄養症の剖検1例。1臨床神経、9：1，1969．

Neuropathol，89：122，1995．

2）黒田重利ら：筋緊張性ジストロフィー症兄、妹剖検
例にみられた神経原線維変化。神経病理学、9：43，1988．

て−（会）。Neuropathology，16（supple），43，1996．

17）酒井素子ら：筋強直性ジストロフィーにおける神経病理学的検討一時にglial丘bri11ary tangle（GFT）につい

3）三竹重久ら：筋緊張性ジストロフィーの2剖検例におけるアルツハイマー神経原線維変化の出現。臨床神経、29：488，1989．
4）YoshimuraNetal：TopographyofAIzheimersneurofibri11arychangedistributioninmyotonic
dystrophy．CllinicalNeuropathology，9ニ234，1990．

−120−18）酒井素子ら：筋強直性ジストロフィーにおける神経原線妊変化の分布の検討−アルツハイマー病との比較−（会）。Neuropathology，17（Supple）24，1997．

筋ジストロフイ1患者頭部CTにおける脳血管障害の検討

明らかな脳血管障害の痕跡を示したのは、DMDl例、
BMDM2例、MyD2例のみであり、小梗塞巣はMyD6例、
LG3例、DMI）とFCMD各1例でみられた（表3）。自質
低吸収像はMyD8例とFCMDl例でのみにみられた。頭

分担研究者 松岡 幸彦（国立療養所鈴鹿病院）
共同研究者 小長谷 正明、加藤 陸士、久留 聡、
酒井 素子、青木 真一郎、白鳥 政之（国立療養所鈴鹿病院）

蓋内石灰化はfalx（MyD5，LGl，DMDl）と淡蒼球（MyD2例）にみられた。占拠性病変としては、MyDの1例に髄膜腺がみられた。
なお、当院における治療期間において、脳血管障害をきたしたのは、拡張性心筋症を来した22歳BMD例、心房細動がある左中大脳動脈梗塞の62歳BMD例、および、つぎに記載する脳出血の17歳DMD例であった。

諸言I）uchennedystrophy（DMD）では脳梗塞が15〜20歳で2〜3％であると川井らは報告しており日、重要な合併症の可能性がある。しかしながら、日常の筋ジストロフ
ィー（PMD）臨床で脳血管障害の発作に遭遇することは多くはない。そこで、今回、筋ジストロフィーの脳血症例
DMD、17歳、機能障害度7度。
1992年10月11日、運動会の最中に拍動性頭痛出現。つづいて嘔吐し、意識は傾眠となる。軽度項部硬直をみとめた。10月12日、意識は改善し、軽度の拍動性頭痛

管障害痕跡などの頭蓋内病変を検討する目的で、筋ジストロフィー患者の頭部CTを検索した。また、DMDの1例で、画像上で特異な経過をとった脳血管障害例がみられたので、あわせて記載する。

以外に症状はない。CTにて尾状核出血、脳室穿破を確認した（図1左）。心電図には異常がない。出血時間2分30秒、凝固時間10分00秒。プロトロンビン時間14秒

対象と方法（対照13．7秒）、フイブリノーゲン203mg／dl。10月16日。
他院での脳血管撮影にて異常なし。
10月27日。CTにて異常所見はみとめられなかった（図1右）。

対象は当院入院中、ないしは外来通院中のDMD58例、Becker型（BMD）13例、いわゆる肢帯型（LG）15例、福山型先天性PMD（FCMD）5例、顔面肩甲上腕塑（FSH）4例、筋強直性ジストロフィー（MyD）43例の計138例である（表1）。
頭部CTは萎縮と、腰痛、脳血管障害痕跡、小梗塞巣、
自質低吸収域、石灰化などの異常像とを検索し、2名の神経内科医が判定した。脳の萎縮程度は、なしから、
軽度、中等度、高度までの4段階とした。
結果
脳萎縮の検討結果を表2に示す。各病型とも脳萎縮を里する症例がみられたが、著明に高度の萎縮例はみられなっかた。DMでは18例31％に萎縮がみられ、3例で中等度萎縮であった。FCMDでは全例に脳萎縮がみ

10月12日考察られ、2例が中等度、2例が高度であった。MyDでは31例72％に萎縮がみられ、12例％で中等度以上に萎縮していた。
症

今回のPMDの頭部CT検索では、MyDにおいでは萎
縮や自質低吸収などがみられ、既報告とほぼ一致していた㌦DMDでは脳萎縮以外には明らかな脳血管障害の痕跡のある症例は2例のみであり、高頻度に虚血性脳疾患を合併するとは言えなかった。BMDでは2例で虚血性の脳血管障害をみとめたが、いずれも心臓の障害があり、心原性の塞栓によるものと考えられる。筋疾患は心障害をしばしばきたす点より、筋障害と虚血性脳血管障害との関連性が考えられる。

例

病

名

略

N M F

年齢／畿
（M土SD）

h油8ntl書聖筋ジストロフィ

mD

58

58

馳￠kor型筋ジストロフィ

叩

13

13

度等型筋ジストロフィ

u

15

9

先天性苗ジストロフイ

FQD

顔面肩甲上腕ジストロフィ

F訓

筋強直牲ジストロフイ

岬

5

43

45．6±11．0

34

19．8±5．9656．3±6．5

2

21．2土9．0

3
2913

1

他のtypeのPMDでは脳血管障害の痕跡や小梗塞巣を呈する症例が、LGなどで比較的高年齢で散見される程度であった。これらの症例では、DMDで撞唱されているような血栓準備状態も考えられるが、やはり心合併症にともなう塞栓の可能性も否定できない。

札6±19．5

49．6土7．9

121−

CT ／ 脳萎縮

まとめ

8
5

D
D G M HMCS
B L F F

3 5
1 1

軽度

中等虔

40

15

3

8

4

1

7

3

5

1

2

5

D
M
D

なし

4
3
4

D
Y
M

2

12

高度

2

2

19

11

1

質

石灰化

CT ／ 所見
N Stroko

小梗塞

白

痕 跡

美

佐吸収

1

1

1

DMD

58

1

BMD

13

2

L G

15

3

FCMD

5

1

1

FSH

4

MYD

43

6

8

2

各種筋疾患138例のCTを検討した。
DMDl例、BMD2例、MyD2例において、少数例なが
ら脳血管障害が確認された。また、小梗塞巣は、MyD
やLG、BMDでみられた。
DMDでは、CT上の脳血管障害の痕跡は確認できず、高頻度に虚血性脳疾患を合併するとは考えられなかったが、aSympOtOmatic梗塞巣についてさらに検討が必要と考えられた。
文献1）川井 充、花鳥律子、篠江 隆ら：Duchenne型筋ジストロフィーにおける脳梗塞。厚生省精神神経研究委
託費筋ジストロフィーの臨床・疫学および遺伝相談に関する研究・平成5年度報告書 p95−97，1994．
2）米山 栄、本田 仁、小長谷正明ら：Myotonic
dystrophyにおける中枢神経病変一頭部CTとMRIによる検討。臨床神経 32：969−972，1992．

7

Billerら3）は131例の遺伝性神経筋疾患の脳梗塞について検討し、I）MD52例では1例も認めず、MyDにて61例
中1例の心原性塞栓がみとめられたのみとしており、今回のわれわれの結果よりさらに低い頻度を報告している。
しかしながら、若年者患者であるDMDでは脳梗塞例の報告はあり1・4）、また心肥大例では、非肥大例より脳を含む様々な臓器に血栓をきたしやすいことが報告さ

3）Bi11erJ，IonasescuV，ZellwegerIIetal：Frequency
Ofcerebralin血rctioninpatientswithinherited
neuromusculardisease．Stroke18：805−807，1987．

4）松家 豊、足立克仁、木村千代美ら：Duchenne型筋
ジストロフィーにおける心不全と血栓準備状態。厚生省精神神経研究委託費筋ジストロフィーの臨床・疫学
および遺伝相談に関する研究・平成4年度報告書
p14＆151，1994．

5）大沢多美子、於原悦朗、東海林幹夫ら：無症候性脳凍塞のMRIによる検討。神経内科40：176−180，1994．

れており、aSymptOmaticな梗塞が出現している可能性
は、完全に否定できない。今回はCTでの検索であらた
が、aSymptOmatic梗塞巣5）の検出にすぐれたいるMRI
による多数例の継続的な検索が必要である。
また、DMDの1例では痕跡をとどめなかった脳出血のもあり、さらに症例の蓄積は必要である。

−122−平成10年度筋ジス研究第3班研究報告書

筋強直性ジストロフィーにおける心不全の特徴
一主にDuchenne型における心不全との比較一
斑貝・足立克仁（国立療養所徳島病院内科）
共同研究者 木村千代美1）、斎藤美穂1）、於本和也 、
上田由利子1）、川尻真和顎、乾 俊夫の、

さらに、入院中のMyDll例（24〜59歳）について心機能、とくに血菜ANP値と血菜BNP倍を3年間経過を迫って調べた。
結果
1心不全死したMyD症例：40歳男性で、主赤は歩行不能であった。伯母に四肢の筋力低下があり、50歳で死亡した。幼少時より駆走は遅かった。26歳頃より階段の昇り方が健常人とは異なっているのを指摘された。

川井尚臣3）、佐野寿昭4）、香川典子4）1）国立療養所徳島病院内科
2周立療養所徳島病院神経内科
3）高於市民病院内科
4）徳島大学第一病理

28歳時、物を持ち上げるカが弱いことに気付いた。34
歳、交通事故で下肢を骨折後、急速に筋力低下が進行した。37歳で歩行不能となり、38歳時、寝たきりの状態になったため国立療養所徳島病院に入院した。

要旨
筋強直性ジストロフィー（MyD）にみられる心不全とDuchenne型にみられる心不全とを比較検討した。
Duchenne型の心不全死に比べ、MyDの心不全死の頻度は低く、その心重量は軽く、心不全の程度は軽いと理学的所見では、身長170cm、体重66kg、血圧
140／80mmHg、脈拍104／分、登。前頭脱毛がみられた。
下腿に軽度の浮腫が認められた（図1）。
神経学的所見では、知能はやや低下し、自発性の低下も認めれらた。筋萎縮と筋力低下が全身にみられの成績が得られた。また、MyDの心不全死例は呼吸不全死例に比べ、心筋細胞の萎縮が目立った。この所見はDuchenne型の所見とは逆の関係であり、丙病型の心不全の機序は異なることが示唆された。すなわち、骨格筋細胞の膜関連蛋白の異常疾患と細胞質の蛋白の異常疾患とでは、筋細胞の障害様式が異なることが考えれた。

（図1）、grip myotonia、perCuSSionmyotoniaが認められた。深部腱反射は低下し、病的反射はなかった。知覚障害もみられなかった。
検査成横では、一般血液、尿検査に異常はなかった。

MyDでは本症特有の自発性の低下や病識の欠如など

心胸郭比は64．4％と著明に拡大していた（図1）。心電図では洞性頻脈（104／分）とPR間隔0．24秒の延長がみられ、1度房室ブロックが認められた（図1）。
入院後、心不全に対し減塩食を与え、利尿剤、ジギ
タリス剤を投与開始し、また四肢の運動（リハビリテーション）も行い、経過をみたところ、一時、下腿の浮腰は消失し、独力で車椅子を動かせる状態にまで改善したが、入院2年後、早朝、急にチアノーゼ、努力呼吸、さらに意識障害をきたし、気管挿管を施行したが、10日後に死亡した。

のため、顕性の心不全を里しても心の自覚症状は訴えないことがある。一方、不顕性の心不全例でも、将来は心不全死する可能性があるため、定期的な心機能の評価が必要である。
はじめに
MyDにまれにみられる顕性の心不全 の病因として、先ず徐脈などの刺激伝導系の異常が考えられるが、心筋障害自体によるものも存在する。本研究では本症にみられる心不全とDuchenne型の心不全とを比較検討す
ることにより、MyDの心不全の特徴について検討した。
対象と方法
対象は、MyD剖検6例（40−61歳）で、死因別の内訳は心不全死例1例、呼吸不全死例5例である。加えてDuchenne型剖検29例（13〜27歳）で、その内訳は心不全
死例8例、呼吸不全死例21例である。これらの剖検例の
心重量と心筋線維径を両病型で比較検討した。
心筋線維径については、MyD2例（心不全死例1例、呼吸不全死例1例）とDuchenne型7例（心不全死例4例、呼吸不全死例3例）の剖検心あHE染色心筋組織標本の心筋細胞をコンピューター画面（01ympus Video
Micrometer）上に投影し、心筋細胞の横断面の短径を500個測定した。

−123−

血液化学では、血清IgG998mg／dlと軽度の低下を認める以外は正常であり、血清CK活性値も正常範囲内であった。胸部Ⅹ線では、肺野に軽度のうっ血像がみられ、剖検では、心重量は460gと増加していた。心の肉眼的所見では心室、心房の遠心性の拡張がみられた。心以外の病変では、肺のうっ血や水腫がみられ、左肺550g、右肺470gと増加していた。肝にも同様な所見がみられ、重量は1400gであった。心のう液は微量で、左胸水は400m1、右胸水は100mlの貯留が認められた。
2心不全死の頻度：MyDでは1例（16．7％）のみであり、Duchenne型では8例（27．6％）にみられた（図2）。
3．心重量の比較：MyDでは心不全死例の心重量は460gと呼吸不全死例（280−340g）に比べ増加していたが、Duchenne型の心不全死例のそれは平均526．3gとさらに増加していた。また両病型の心不全死例の心重量はその年齢での心重量の正常値わと比べ増加していた（図
2）。

、

l

J，

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1＼

「i

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十一†・．二、．
8−ヽ・

図3 筋強直性ジストロフィーの心筋組織像（HE染色）

図1心不全症状がみられた筋強直性ジストロフィー患者（38歳、男性）の全身像と臨床所見

80
70
60
50

個40
数30
20
10
0

5

10

15

20

25

30

短 径（pm）
筋強直性

Duchenne型

ジストロフィー

筋ジストロフィー（n＝6）

図4 心筋線維径の分布の比較（∩＝29）

図2 筋強直性ジストロフィーとDuchenne型筋ジストロフィー
における心重量の比較

4心筋線維径の平均値の比較：心重量460gの心不全死例が9．1JJmで、心重量280gの呼吸不全死例が16．2〟mであった。これに対し、Duchenne型では心重量の重昇がみられ、レスピレーターやペースメーカー例を除いた2例には心症状はなく、BNP値の上昇も軽く（23．39pg／ml）（正常値18．4pg／ml以下）、不顕性の心不全例と考えれらた。
考察
MyDにおける心病変はとくに刺激伝導系の異常が頻度が高く、主として心筋障害がもたらす心不全症状については、末期になっても出現する症例は少ない。
Nguyenらl）は心不全症状は本症患者の10％以下にしかい心不全死例が16．0〟mで、心重量の軽い呼吸不全死例が8．7〟mであった（図3，4）。
5．入院MyD例の心機能：血渠ANP値の上昇例はみられなかったが、BNP値は11例中4例に23〜99pg／mlの上−124−

出現しないと報告している。桧岡ら3）は本症の死因は不整脈と心不全を併せ10．1％と報告している。

文献

我々の成績でも、Duchenne型に比べ、MyDでの心不全死の頻度は16．7％と低かった。心筋障害の程度については、Duchenne型の心不全死では年齢が若く、MyDの心不全死例より死重量が重い例が多いことから、心筋障害の程度はDuchenne型のものより軽度であCOnductionsysteminmyotonicdystrophy：Astudyof

ることが推定される。このことは檜浮4）も心筋病理の検討から同様の意見を述べている。
また、MyDの呼吸不全死例に比べ、心不全死例における心筋細胞は萎縮が強かったことはDuchenne型における心筋細胞の太さの関係とは逆の関係であった。著者らはDuchenne型では心筋の筋力低下に応じ代償的に心筋細胞の肥大が生じたものと既に報告5）してきたところである。すなわち、本研究より心不全の発生原因は両病型で異なることが示唆された。このことにより骨格筋細胞の膜関連蛋白の異常と細胞質の蛋白の異常とでは、心筋細胞の障害様式がことなることが考えれた。
本文に示した症例は高度な心不全に陥った患者であるが、本症患者特有の自発性の低下や病諭の欠如などのため、心棒先進や呼吸困難などの心の自覚症状はほとんど訴えなかった。このことは本症患者にみられる心症状の特徴と思われる。MyDの不顕性の心不全例は、将来心不全死するかも知れない。このため本症患者では心の自覚症状の有無にかかわらず、心不全を早期に発見し、治療するため血祭ANP値と血渠BNP値を含めた心機能の評価を定期的に行うことが必要と思われた。

−125−1）NguyenHH，etal：Pathologyofthecardiac
12cases．JAmCollCardiol，11：662，1988．

2）AimiS，etal：Studiesontheweightandsizeof
internalorgansofnormalJapanese．ActaPathoIJpn，2：173，1952．

3）於岡幸彦ら：研究の現状．筋強直性ジストロフィー．
診断治療，85：1235，1997．
4）檜渾∵夫：筋緊張性ジストロフィーの心筋病理を中心に．臨床神経，23：1082，1983．
5）足立克仁ら：Duchenne塑筋ジストロフィー患者における心肥大に関する研究一臨床所見ならびに剖検所見による検討−「神経内科，39：616，1993．

平成10年度筋ジス研究第8班研究報告
Dystrophinopathy．sarcogIycanopathy，Calpainopathyおよびmyotonic dystrophyの骨格筋の障害様式についてのCT像による検討

鉱員 足立克仁（国立療養所徳島病院内科）
共同研究者 川尻真和1）、乾 俊夫l）、木村千代美2）、
斎藤美穂2）、於本和也2）、上田由利子2）、
川井尚臣3）、
l）国立療養所徳島病院神経内科
2）国立療養所徳島病院内科
3）高松市民病院内科

保因者10例（34−61歳）であり、併せてmyotonic
dystrophy5例（42−60歳、男性2例、女性3例）についても調べた。いづれも遺伝子診断あるいは筋細胞膜関連
蛋白質（dystrophin）の免疫組織化学で診断された症例である．。
上記の症例の大腿中央部と下腿最大径部のCTスキャンを行い、各筋のCT値を測定し、各病型の筋障害の分布を調べた。さらに、各病型の各筋のCT値の平均値を求め、筋障害をCT値の減少率で表し、パターン化し、それぞれの筋を比較した。すなわち、一肢の断面上、最も高値を示す平均値を100％とし、残りを減少率として、91％以上、90−61％、60−31％そして30％以下の4段階に分けて表した。

要旨

結果
1．各病型のCT像の特徴（図1）遺伝子診断等で確診された筋ジストロフィーの各病型について骨格筋CT像を検討したところ、同一病型ではほぼ同じ障害パターンを示すことが示唆された。そして、障害パターンは筋細胞膜関連蛋白の異常による

1）Duchenne型：障害は全体にみられる。大腿中央部では大内転筋と屈筋である大腿二頭筋の障害が強いが、薄筋は比較的残っていた。下腿最大径部では屈筋である排腹筋の障害が強かった。

dystrophinopathyとsarcoglycanopathyについては、大2）sarcoglycanopathy：a−とγ−SarCOglycanopathy

腿部では内転筋・屈筋群の障害が強く、下腿部では屈筋群、特に排腹筋の障害が強かった。一方、筋細胞質の蛋白（酵素）異常によるcalpainopathyとmyotonic

はともに同じパターンを示した。Duchenne型同様、大腿中央部では内転筋・屈筋群の障害が強いが、薄筋が比較的残存しており、下腿最大径部では排腹筋の障害

dystrophyについては、大腿部では内転筋・屈筋群が比較的残存しており、下腿部では屈筋群特にヒラメ筋の障害が強かった。本研究では、骨格筋のCT検査は筋ジストロフィーの病型の補助診断法として有用であるが強かった。
3）Becker型：大腿中央部では内転筋・屈筋群の障害が強く、下腿最大径部ではDuchenne型と同様に排腹筋の障害が強かった。

ことを示し、さらに、骨格筋細胞の朕関連蛋白質の異常筋ジストロフィーと細胞質の蛋白質の異常によるも

4）Calpainopathy：大腿中央部ではBecker型に比べ、内転筋・屈筋群が比較的残存していた。下腿最大径部とでは、骨格筋の障害様式が異なることが示唆された。

では屈筋のヒラメ筋がまわりの筋に比べ障害が強く認
められた。

はじめに

5）Duchenne型女性保因者：大腿中央部では大腿二頭筋が障害され、下腿最大径部では排腹筋の障害が強かった。障害はしばしば左右差がみられた。
6）筋強直性ジストロフィー：大腿中央部では薄筋を除く内転筋・屈筋群が残り、下腿最大径部では排腹筋とヒラメ筋の障害が弘い。症例間で障害にバラツキがみられた。

筋疾患のCT像については既に詳細な報告がみられるl）が、本研究では病因遺伝子の解明により最近診断が可能になったsarcoglycanopathy2）やcalpainopathy3）などの筋ジストロフィーの各病型について骨格筋の障害様式の違いをCT像を用いて検討した。
対象と方法
対象は、SarCOglycanopathyは4例で、その内訳はprimary a−SarCOglycanOpathyが3例（11歳女児で点変異
C229T、15歳男性で点変異C229T、31歳女性で15bpの挿入【408−409】）とprimary y−SarCOglycanopathyが1例（11歳女児で630−720の欠失）である。そして、Calpainopathyの4例（54歳男性で点変異GlO80C、58歳男性男性で点変異GlO80C、60歳女性で−35exon12にてGの欠失、64歳男

2．大腿中央部のCT像の障害部位のパターン化
Duchenne型、Becker型、Duchenne型保因者とsarcoglycanopathyでは、内転筋・屈筋群の障害が強く、
calpainopathy、myOtOnicdystrophyでは内転筋・屈筋
群が比較的残存していた（図2）。
3．下腿最大径部CT像の障害部位のパターン化
Duchenne型、Becker型、DuchennC型女性保因者とsarcoglycanopathyでは、屈筋群特に排腹筋の障害が強く、Calpainopathy、myOtOnicdystrophyでは屈筋群特にヒラメ筋の障害が強かった（図3）。

性で点変異GlO80C）である。さらに、dystrophinopathy
25例も調べた。症例の内訳はDuchenne塑10例（10〜16
歳男性）、Becker5例（41−64歳男性）、Duchenne型女性−126−

サルコダリカノバチー

0
1

︵
O

0

U
●

5
・

O
1

後腰骨筋
前腰骨筋

0

−

0
5

●

後腰骨筋
前脛骨筋
ひらめ筋

鞄

内側頸
排腹筋
虎

㌔諾
二頭筋
大腿
大内転筋

筋

四頸筋
大腿
青

0

縫工筋
0

−

∴了

CT値︵HU︶

00

遜﹁

下屈最大径部（n…5）

大腿中央部（∩＝5）

ひらめ筋
外側頸
排便筋
内側頭
腰腹筋
虎

㌔諾

0

0

後脛骨筋

前脛骨筋

ひらめ筋

外側頭
排腹筋
内側頸
排腹筋

品横筋

二頭筋
大脳

大内転筋

筋

四頒訂
大脳

簿

縫工筋

図1筋ジストロフィー各病型のCT値の分布

二頭筋
大腿

0

C T 値 ︵ H U ︶

5

＼一ll＼

b

筋強直性ジストロフィー

Duehenno型女性保因者

大内転筋

筋

四頭筋
大腿
薄

2

柱工筋
O
0

後屈骨筋
前脛骨筋
ひらめ筋
外側頭
排腹筋
内側頭
俳腹筋

0
■

−127−

0

0

0

200

0

0

CT値︵HU︶50●

下腿最大径部（n；5）

大腿中央部（n；5）
100

様
筋
頸
筋
転
筋
預
筋
筋
筋

ノ″め了

下腿最大径部（n；10）1005CT値︵HU︶璧薄志四．高志二品

下屈最大径部（n；4）

大腿中央部（n‡4）
100Duch8nnO型

Becker型

ー100

（CT伍の液少率−91， 1．90〜61％囲．60〜31，石田．30〜％□）

DuGhonno型（CT伍の減少率−91叫■．90〜61，石田．60−31， 乱30−％□）Duchonno型

サルコダリカノバチー

サルコダリカノバチー

膝腹筋内側頚BoGkor塑

カルパイノバチー

Duchonno型女性保因者

筋強直性ジストロフィー

二
Duchonno型女性保因者

筋雀在位ジストロフィー

図3 下腿最大径部CT像の障害部位のパターン化

考察
筋ジストロフィーの各病型について骨格筋、とくに下肢筋のCT像は遺伝子診断等により確認された同一病

異なることが示唆された。

型では、年齢が異なっても、ほぼ類似の障害パターンを示すことを示した。このことは骨格筋CT検査が筋ジストロフィーの病型の補助診断法として有用であることを示すものである。
とくに、成人の男性例のCalpainopathyとBecker型では、臨床症状・経過が類似している3）ため両者の鑑別づけができると思われた。

が困妊であるが、・下腿筋のCT検査を行いヒラメ筋と排腹筋のどちらがより障害されているかを調べることによりある程度鑑別できると思われる4）。
小児期発症のprimary a−、γ−SarCOglycanopathyでは、Duchenne型と同じ臨床経過6）と、薄筋が代償的に残存するCT像4）を示すため、CT像による両者の鑑別はできないが、これらの疾患以外のものとの鑑別にはtype2Awithnewcalpain3genemutationsinseven

役立つと思われる。
各病型の障害パターンをまとめると、筋細胞膜関連蛋白の異常に起因するdystrophinopathyと4）足立克仁、川尻真和ら：サルコグリカノバチーならびにカルパイン3遺伝子異常症における骨格筋障害−

SarCOglycanopathyについては、大腿部では内転筋・屈筋群の障害が強く、下腿部では屈筋群、とくに排腹筋の障害が強く認められた。そして、筋細胞質の蛋白

成9年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究成（酵素）異常に起因するcalpainopathyとmyotonic
dystrophyについては、大腿邸では内転筋・屈筋群が比較的残り、下腿部では屈筋群特にヒラメ筋の障害が強かった。すなわち、病因により骨格筋の障害様式が（MLGMD三好）のadhalin（a−SarCOglycan）遺伝子異常・
日本臨床 55：3159，1997，

下肢のCT像の所見を利用すると、遺伝子異鹿が明らかでない症例についても、ある程度異常遺伝子の見当

文献1）松村喜一郎：筋疾患のCT像、神経内科、33：103，1990・
2）KawaiH，AkaikeM，etal：ClinicalpathologiCal，and
geneticfeaturesoflimb−girdlemusculardystrophy
patientsfromthreeJapanesefhmilies．MuscleNerve
21て1493，1998．

3）KawaiH，AkaikeM，etal：Adhalingenemutationsin
patientswithautosomalrecessivechildhoodonset
musculardystrophywithadhalindeficiency．JClinhvest96：1200，1995．

CT像によるDuchenne型、Becker型との比較検討、平果報告集（2年度・初年度斑）1983，plOO
5）遠藤武徳、川井尚臣：悪性肢帝型筋ジストロフィー−128−

筋ジストロフィーのプレドニン療法の症例を選択した。投与開始時投薬量は0．24−
1．01mg／Kgの隔日投与である。SPの1例ではにきびの副作用軽減のため、途中月初めの10日間投与、その後3日

炭田 渾子、大澤 真木子、池谷 紀代子、宍倉 啓子、鈴木 陽子、平山 義人、斎藤 加代子（東京女子医大小児科）＼毎の投与に変更した。投薬期間は、治療中止期間を除き4ケ月から最長3年となった。DMD14例中DNA欠矢は5例に認めた。欠矢の無い症例および未検例は、免疫組純染色で一部陽性であった症例9を除いてジストロフ
ィンの欠矢が認められた。

要旨
DMD14例，Becker2例，FSH，SP各1例にプレドニン投与
した。投与量は0．24−1．01mg／Kg／2d，投与期間はみ36ケ月であった。プレドニン開始10日から2週で客観的、主観的改善が出現した。投与量による改善度の顕著な差はなかった。起坐時間に関しては効果の最長持続は33ケ
月、起立時間では約12−18ケ月であった。一時中止による所要時間の延長および再開による同短縮を認めた。
DMDではステージⅡ階段昇降可能に開始した症例中4例が、平均歩行喪失年齢を超えて歩行可能で、うち1例
は11歳6ケ月で歩行不能となった。ステージⅣ以降開始
例では、運動機能所要時間の短縮が認められるも歩行可能期間の延長は得られなかった。重篤な副作用はなかった。CKは開始後1−5ケ月は減少し、以降前借に戻る例、減少した値が持続する例など様々であった。投与量によるCK減少の程度は一定しなかった。CK変動と改善度の関連は明らかでなかった。プレドニン投与による短期効果は明らかであるが、長期予後への影響はなお不明である。今後至適投与量、方法、投与期間、開始年齢につきさらに検討を要すると思われた。

治療効果は運動機能所要時間（背臥位から腹臥位、腹臥位から背臥位、起坐、起立、階段9段昇降）、握力、機能障害皮の変化の客観的評価と主観的評価として自覚症状の改善につき検討した。

3
6
9
12
15
18
図1腹臥位背臥位変換時間の変化
横軸：プレドニン開始後月数
縦軸：プレドニン開始時所要時間を0とする
マイナスの方向に時間の短縮を示す

筋ジストロフィーのステロイド療法
緒言
5一
01
0舅
0一
0
0
00
一
〝5
一当

筋ジストロフィーに対する原因療法としての遺伝子治療の臨床応用はほど遠く、また臨床応用もされている筋芽細胞移植もいまだ現実味をおびていない。現時
点での筋ジストロフィーに対する治療は薬物療法や関節拘縮、心不全、呼吸不全の合併症予防などの対症療法による運動機能の保持、進行の抑制であろう。薬物療法についてはアミノ酸、ビタミン剤、アロブリノ＿ル、
カルシウム括抗剤、ノイキノン、ベスタチンなど様々に試みられてきたが、′その中で筋痛に対してはダント
ロレンがやや有効の他は、プレドニンが唯一運動機能進展に抑制効果が報告されている。今回我々は、同意の得られたDMDおよび他の型の筋ジストロフィー18例にプレドニンを投与し、その効果について検討した。

＋5

0

品0
−5

対象および方法
対象（表1）はDuchenne型（DMD）14例、Becker型2例、
顔面肩甲下腿型（FSH）、肩甲下腿型（SP）各1例で、投与開始時年齢は前者より順に5・10歳、17−22歳、39歳、28歳である。DMDの1例（症例14）を除き、投与開始時は全月歩行可能例で、治療効果判定のため運動機能下降期

−129−

3

6

9

121518

2124

27

30

図2 起坐時間の変化
横軸：プレドニン開始後月数
縦軸：プレドニン開始時所要時間を0とする
マイナスの方向に時間の短縮を示す

33

36

M

結果
1．運動機能所要時間の変化

投与量0．5mg／kg／2d未満DMD．Becker例

1）背臥位腹臥位（S→P）、腹臥位背臥位変換時間（P→S）
DMD例ではプレドニン開始時機能障害度の進んだ症
例13、14で改善が見られた。またSP例で改善が認められた（表2）。図1に改善例のプレドニン開始後の所要時間の短縮すなわち改善を示した。特に歩行不能後に投与開始した例では顕著な改善が見られ、投与後12ケ月にも維持していた。
2）起坐時間投与量0．5mg／Kg／2d未満DMD例（図2上段）と0．5m／Kg／2d以上DMD例（図2下段）の2群に分けて検討した。いずれの投与群でも開始後所要時間の短縮が見られた。特に治療開始時下肢機能低下のすすんだステージ

＋30
＋20
＋10

Ⅳの症例13（図2上段Ⅳ→Ⅴ→27ケ月で起坐不能と進展）
では起座時間の顕著な改善が見られた。症例12は治療開始時機能障害皮Ⅳで経過中Ⅳ→Ⅴ→Ⅵ（図2上段）と進展したが、プレドニン開始後33ケ月時点でも改善した起座時間を維持した。
3）起立時間投与量0．5mg／Kg／2d未満DMD、Becker例（図3上段）と0．5m／Kg／2d以上DMD例（図3下段）の2群に分けて検討した。起立時間についても両群共に、投与後所要時間の短縮が見られた。投与量による改善度の差は認められなかった。効果の持続については、ほぼ12ケ月は改善したタイムを維持しており、その後は徐々に延長していく

0

品 0
−10

−20

3

6

9

12

1518

21

24

27

30

33M

21

24

21

24

図3 起立時間の変化
横軸：プレドニン開始後月数
縦軸：プレドニン開始時所要時間を0とする
マイナスの方向に時間の短縮を示すようだった。
4）プレドニン一時中止、増量による変化（図4）−
プレドニン一時中止、増量、運動負荷などの起坐、起立時間への影響を検討した。予防接種などのために一時プレドニン中止した例では、所要時間の一時的延長が見られたが、再投与により再び短縮又は延長の緩徐化が見られた。一方機能障害皮Ⅳのケース（図4上段）
ではプレドニン中止中も改善したタイムを維持した。運動会後の所要時間の延長やプレドニン増量による同再短縮などの一時的効果が得られた。
5）階段9段昇降（図5）
プレドニン開始後の階段9投昇降所要時間を投与6ケ
月前、3ケ月前と比較した。回申DMD例は機能障害皮

3

6

9

12

3

6

9

12

15

18

Ⅱの7−9歳例であるが、7歳例は降り時間にやや改善が見られた。8歳例では徐々に延長してきた降り時間がプ
レドニン投与後短縮が得られた。9歳例のうち1例は開始前後で所要時間の変動は無く、他の1例では投与量が他例より少なく降り時間は投与後も徐々に延長した。
昇り所要時間では、投与前後で変化は見られなかった。
2．握力の変化
投与量0．5mg／Kg／2d未満DMD、Becker、FSH例と

図40．5m／Kg／2d以上DMD、SP例の2群に分けて検討した（図6）。プレドニン投与後いずれの投与量群でも握力の増加例が見られ、特にFSH、SP例で効果が見られた。

−13け−

15

18

プレドニン一時中止、増量による変化
横軸：プレドニン開始後月数
縦軸：プレドニン開始時所要時間を0とする
マイナスの方向に時間の短縮を示す

M

投与量と握力増加に明らかな差はなかった。有効例でプレドニン開始18ケ月後にも効果持続例が見られた。

階段9段昇り所要時間（DMD）

3．プレドニン治療期間中の機能障害度の推移（図7）DMD14例のプレドニン開始後の機能障害皮の推移を検討した。症例1はDMDとしては臨床経過の早いケース
で、7歳3ケ月時には起立不能となり以降プレドニンは中止され来院していない。症例5は10歳4ケ月で起立不能、症例4は11歳4ケ月で起立不能、11歳6ケ月で歩行不能となった。症例12は9歳8ケ月で歩行不能、症例13は10歳で歩行不能、11歳5ケ月で起坐不能となった。平均
的歩行能力喪失年齢は10歳6ケ月といわれており、機能障害皮ⅠⅤ以降にプレドニン開始した症例では歩行不能
年齢がそれを超えることはなかった。階段昇降可能期
ⅠⅠに開始した症例中4例は、10歳6ケ月を超えて歩行可能であり、うち1例は11歳6ケ月で歩行不能となった。
4．プレドニン投与による客観的評価

−6

−3

0

＋3

＋6

＋9

＋12

＋15

階段9段降り所要時間（DMD）

プレドニン投与後の運動機能所要時間、握力、機能障害皮の変化などの客観的評価のまとめを表2に示した。背臥位腹臥位、腹臥位背臥位変換時問では、DMD
では投与開始時機能障害皮の進んだⅣ、Ⅵの症例13、14やSP例で改善が見られた。起坐時間ではDMD14例
中7例で改善が見られ、SP例では投与前起坐不可であったが、投与後可能となった。起立時間では、DMD14−6

例中8例で改善が見られ、症例12では投与前起立不能であったが、投与後6ケ月まで一時的に可能となった。握力はDMD14例中6例、Becker、FSII、SP各1例で増加が見られた。
5．自覚症状の改善（表3）

−3

0

＋3

＋6

＋9

＋12

＋15

M

図5 階段9段昇降所要時間の変化
横軸：0は開始時、マイナスは開始前、プラスは開始後月数
縦軸：所要時間

転び易さが減り、歩行が安定した、易疲労性が減り、持久力がでた、階段昇降が楽になったなどの自覚症状の改善例が見られた。効果の自覚はDMDおよび他の筋
ジストロフィーでも見られ、また投与量にかかわらず認められた。服薬開始10日、あるいは2週より効果を得たケースが見られた。
6．血清CK値の変動
0．5mg／Kg／2d未満投与DMD，Becker例と0．5mg／Kg／
2d以上投与DMD例の2群に分けて検討した（図8）。両群とも投与開始後1から5ケ月でCK値の低下が見られ、その後徐々に前借にもどる傾向が見られた。また中には変動の少ない例や低下したCX値が維持される例もあった。投与量とCK値の低下の関係は明らかでなかった。
CK変動の少ない症例5、6でも所要時間の改善が得られ（表2）、CK値低下と改善度の関連は明らかでなかった。
7．副作用の検討
体重増加はDMD14例中8例および、SPl例に見られた。一過性コレステロール上昇が17例中4例、にきび1例、長期治療1例にやや多毛傾向がみられた。にきびは3日
おきの服薬に変更後改善が見られた。その他血圧、尿異常所見、精神症状、胃腸症状などは認められず、重

3

6

9

12

15

18

21
M

図6 握力の変化

篤な副作用はなかった。図9に投与量0．35mg／Kg／2d以−131−

横軸：プレドニン開始後月数
縦軸：プレドニン開始時握力を0とする
プラスの方向に撞力増加を示す

い0．35mg／Kg以下のケースでは体重増加はみられなかった。
考察
1974年Drachmannl）が初めてDMDに対する薬物療法としてプレドニンの有効性を報告して以来、表4に示したように海外では様々な検討がされてきた。無効であったと報告したSiege12）の報告以外はいずれもプレドニンによる筋力や運動機能の改善を報告しているが、その作用機序は不明である。Burrowら15）はプレドニン投
与後に筋生検を行い、ジストロフィン量を測定し、投与群と投薬群で有意差は認められず、ジストロフィン量の改善による筋力改善は否定された。またKisselら16）は免疫組織化学的検討をし、プレドニン投与群でCD8＋cytotoxic／SuppressorT細胞およびリンパ球浸潤
筋線維数が減少したと報告し、Tリンパ球に関連した免疫学的磯序による改善の可能性を示唆した。我々もDMDおよび他のジストロフィーに対してプレドニンを投与し、客観的、主観的改善を得た。
プレドニン治療を始めた当初は、Drachmanl），
DeSilvaら4）の報告では、2−3ケ月後2／3に減量しているが開始時は2mg／Kg／dと高用量であった。クッシング
顔貌、体重増加、行動異常などの副作用は高率に見られ、その後投与量の検討がされてきた。Mendelら5）は0．75mg／Kg／dと1．5mg／Kg／dで効果を比較検討しているが、両群問で効果および副作用ともに差はなかった

Se12354760891243

aC

下、0．35−0．75mg／Kg／2d、0．75mg／Kg／2d以上の3群に分けてDMD例で投与中の体重変動を見た。投薬量の少な

5

6

7

8

9

10

11

12

Age（YI

図7 プレドニン治療期間中の横能障害度の推移（DMD14例）
ⅠⅠ階段昇降可能 Ⅴ起立歩行不能、四つ這い可能 ▼起立不能
ⅠⅠⅠ椅子から起立可能 Ⅵ四つ這い不能、いざり可能 ∇起坐不能
Ⅳ歩行可能 ⅥⅠいざり不能、坐位保持可能

＋5000
」
＝〉
0

−5000

3

6

9

12

15

18M

3

6

図8 プレドニン投与によるCK変動
横軸：プレドニン開始後月数
縦軸：プレドニン開始時CK値を0とする
マイナスの方向にCK値低下を示すと報告している。その後Griggsら6）はさらに少ない
0．3mg／Kg／dと0．75mg／Kg／dで比較検討し、0．75mg／Kg／dの方が副作用（体重増加、クッシング様顔鋭、多毛など（は高率であるが、改善もより認められたと言う。
Backmanら11）は0．35mg／Kg／dの少量投与で検討し、機能低下の緩徐化などの有効性を認めている。我々の投与量は隔日投与であるので、一日量に換算すると最少量0．12mg／kg／d、最高量でも0．5mg／kg／dと、海外での使用量に比較しかなり少ない量であるが、運動槙能所
要時間の改善が得られている。重篤な副作用はなかったが、体重増加についてはやはり半数以上で見られており、投薬量が少なければ（0．35mg／Kg／d以下）認められていない。しかし投薬中止するほどの体重増加は見られていない。指摘投与量について結論をを得るのは

晋30
■−■
．1＝
tコI
q〉

き20

囲姓であるが、少なくとも0．75mg／Kg／d以上の投薬をする必要はないように思われる。
投薬方法についても、副作用を軽減し高い効果を得るための検討がされている。Fenichelら77は、隔日投与と連日投与で比較し、投与後3ケ月は同等の効果が得られるが、その後は隔日投与の方が効果が劣り、副作用については両群間で差はないと報告した。一方
Drachmanら1）は、隔日投与により副作用が軽減したと

5

図9

−132−

6

7
8
9 10 1112
Ageuears）
プレドニン投与による体重増加（DMD例）

9

12

15

18M

言っている。Sansomeら10）は、月初めの10日間投与し、連日投与より副作用が少なく改善も得られたと言う。我々

5

力も投与後18ケ月で効果持続例があり、運動機能所要
時間や握力などの改善効果は2年程度には認められるようである。しかしながら、所要時間の改善を維持している間でも、機能障害皮は進展している。階段昇降可
能期より投与開始した11例中4例は、平均的歩行能力喪失年齢10歳6ケ月を超えて歩行可能で、うち1例は11歳6

17

16

22

0．45

日

0．56

11

0．66

11

0．74

11

1．01

日

0．57

11

0．6

・ll

0．96

11

0．48

1V O．34
1V O．32
0．75
0．24

0．43

33

11 0．26
11 0．52810

表1プレドニン治療患者一覧
ⅠⅠ階段昇降可能、手すり要
ⅠⅤ歩行可能
ⅤⅠ四つ這い不能、いざり可能
初期 客 観的 評 価 によ る改 善 度
症

投薬暮

例

運動技能テス ト

提力†

11 −◆川

−
＋＋
＋＋

＋＋
十十

1 1
1
l

l卜一 日 一・■Ⅳ − ∨

＋＋

−
±

S 一
一P

P ・
→S

起 座

起立

0．
48
0，
88

±
±
土

±
＋＋

−

−

0．
45
0．
56
0．
66
0．
74

±
±

±
±

−
±

±

±
±

十十
士
＋＋

長 期 言平価

＋＋

の変化

1 一一

8

1．
01
0．
57

：
±

±

＋＋
＋＋

9
10

0．
6
0．
96

±

ー

±
±

＋＋
±

lt
12
13

0，
48
0．
34

士
±
＋＋

±
±

＋＋
＋＋
＋＋
不能

：ヒ
±
±

1 1

＋＋

＋＋
一
十十＋
不能
不能
＋＋

−
＋＋

1

＋十

−
＋十

十 十＋

＋＋

B ecke r
F S H

16
17

S P

18

0．
32
0．
75
0．
24
0．
43
0．
26
0．
52

＋＋
±

＋ ＋

±

＋＋
±

±
±

＋＋

＋＋

十 十＋

＋＋
＋＋
±

開 始年 齢（Y ）少し改善したなど、残存筋力に効果が見られるようで、歩行不能後の症例にも投与を試みてみる価値はあるかと思われた。興味深い報告では、Dubowitz17）がGowers
sign陽性の2歳の症例に対して、プレドニン0．75mg／Kg／dを月初め10日間投与し、走ったり、ジャンプできるよ
うになったと報告している。副作用としては多動性が目立ったと言う。
血清CKは投与2−3週で減少し、3−6ケ月でもとに戻り、
CKレベルの改善と臨床症状の関連はなかったと言うl）。
我々の症例でも投与開始1−5ケ月はCK減少が見られた

−133−

投薬 量

易転

m g 爪少 2 d 倒 l

2

D M D

tl

7

0．
88

3

D M D

lt

8

0．
45

4

D M D

ll

8

0．
74

5

DM D

ll

8

0．
56

◆

6

DM D

ll

8

0，
66

◆

7

DM O

8

1．
0 1

◆

8

DM D

ll

9

0▲
57

9

DM D

ll

9

0 ．
6

10

DM D

ll

9

0．
96

◆

11

DM D

l】

10

0＿
48

◆

12

DM D

IV

7

0．
34

＋

15

B e C k e r ll

17

0＿
24

17

FS H

ll

39

0．
26

18

S P

ll

28

0．
52

易疲労

歩 行

性 1

安 定

l→ lV

1

ll ・
−●川

＋＋
lV 一一∨ 一 V l
Ⅳ 一一∨
V l一 Ⅵtlヽヽヽ

表2 プレドニン投与による客観的評価
不可→可＋＋＋ 延長低下一 †増加
改善＋＋
空欄末施行 11著減
不変
±
l 減少
症例

tl→

−
1
1 1

−
＋十
＋＋

14
15

捜舵仁
■苫 屋

C K の変動m g几 g佗 d
1
2
3

D M D

ら11）は歩行不能例にも0．35mg／kg／d投与し、歩行可能例に効果は劣るも歩行不能例でも効果、特に肘の伸展および手の屈曲力の改善を得ている。我々の症例14も歩行能力喪失後投与開始し、寝返り時間の改善を得ている。また今回の対象には含まれていないが、車椅子の年長症例にもプレドニン投与を試みており、手の力がIl

11

FSH17 39
SP 18 28672mg／Kg／dで最長11年フォローし、コントロール群のwheelchair boundlO．3歳、プレドニン治療例12歳と歩行可能期間が2年延長したと報告している。Backman

0．88

V1

Becker15

4
5

ケ月で歩行不能となっている。板本的治療でない限り、機能障害皮は進展していくわけであるが、進展を横徐化し歩行可能年齢の延長が見られればプレドニンの効
果は有意となるであろう。DeSilvaら4）は初期投与量

0．48

11

8 8 8 8 8 9 9 9 1 0 7 9 9

Griggsら9）の例は18ケ月は維持したと報告した。妻ら13）は48週で70％が服薬前の運動桟能を維持し、短期効果を認めているも、192週以降は全員ADLを維持できなかったと言う。我々の施設では1ケ月毎の受診で、客観的効果は1ケ月受診時より認められており、自覚症状の改善は10日から2週で得られた。効果の持続は、起立時間で12−18ケ月、起坐時間では最長33ケ月認められ、握DMD

プレドニンの効果はMendelら5）は投与後1ケ月で出現
し、3ケ月でピークに達すると報告、Griggsら6）は10日から1ケ月で筋力が増強しその後プラトーに達し6ケ月は持続したと言う。Sansomeら10）も10日で改善が始まり、3ケ月でmaxに逮すると言っている。効果の持続、維持については、Drachmanらl〉13例中8例で28ケ月間、

11734567891011121314

2

糊⁝HHHH⁝⁝H糊HH⁝⁝

1

一一一十＋

の症例のうちSP例で、にきびの副作用軽減目的のため
月初め10日間投与したところ、投与期間の10日間と次の10日は改善が得らたが、最後の10日がきつくなると表現していた。プレドニンより副作用が少ないと言われているオキサゾリン誘導体であるDenazacortの使用での有効性も報告されている8〉12）。

1
7141
8352213132115412362731

開始時 機能 投与量 投与期間DNA
年齢（歳）障害度mg／Kg隔日（月） 欠失

少し減少
→不変

その他
階 段昇降 が葉に なっ た◆

◆ 1

ロ シ ア ン ル ー レ ッ ト の レバ ー が ひ け る◆◆

自宅で立 たせ て もらうのが 減 った
開 始 10d で 改善◆

階 段昇降 が禁 にな った
階 段 昇 降 が 莞 lこな っ 責 （開 始 2 W
疲 れた 後の回 任が早◆◆体 が 軽 くな り、四 つ 這 い し 易 い
持 久 力 （長 時 間 歩 行 後 易疲 労 性 l ）

◆
◆
◆

）

l

物 に掴 ま らないで座 位可能

表3 プレドニン投与による自覚症状改善例

筋ジストロフィーに対するステロイド治彙が、その後は前借に戻る例、減少した倍を維持する例

I⇒■

研 究書

などもあり、一定した傾向は見られなかった。またCK

伽

1）

m

P （3・10 Y ）投与 ■変動の少ない例でも効果が見られ、これまでの報告とM■l−1 4（8 9Y ）

同様、CK低下と改善度の関連は認められなかった。

抽

19 7 4■3 ）帥n −1 4（シ lS Y ）19 8 7
D融
4）

帥

l■3 3
■
（シ 10 Y ）2叩 〝 y dMn −1 6（シ1 5▼）

2 ・3ケ 月暮jt t
0．
75仰∩−10 3t．
5醐
卸 叫

DMD以外の筋ジストロフィーに対するプレドニンの19 8 7
H 鵬 k lS ）効果については、Tawilら14）がFSHに1．5mg／kg／dのプ
レドニン投与を12過行ったが、明らかな効果はなかっ

19 8 9軸

6）
1 ，9 1たと報告している。一方Backmanら11）は、DMDの他にF甘Becker例にも0．35mg／Kg／dの少量投与を行い効果を得

hd 7 ）

叫 拶

外の筋ジストロフィーに対してもプレドニンは試みてS描

見る価値があると思われた。根本的治療が確立してい9）

19 9 3n010）

1 99 38 aC k nan n l り

ない現在、薬物療法として唯一プレドニンの効果は認

19 9 5

められるようである。副作用軽減し、より高い効果を得るための至通投与量、投与法、投与開始年齢、投与（〇一33 ）

l■3 6 ）

【■lD
lト2 8

両 軸
d●血
1醐

O H D （5 ・lS り

面 叫
0．
3醐

l−1 4 l叫 ∩−32 ）1 99 513 ）n ■6 7【叫7 ▼）19 9 5

∩■1 0

暮鑓
改暮
隷雷
●市可 t lI ■〜■F t

6H

社暮

6H

改暮

d （l■1 4 ）0．
7 餌 場 ／K q／d （¶−3 4 ）α7 5 醐
d

血 fb 課 〇八0 ．9叫 〆K y d

3 ケ月 でど・ク■ 用1 欝で よ り改 暮
1 2 11改暮■巳蛤 ■の方 拗

9H
1糾
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ld 血

l■3 2
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8 eC k 甘 く
4 −1 9 Y） 0 ．
35醐
dR缶tt r l Z I

3Y
6H

1 ケ月で欄膚は 川L

d （lh 3 3）d （lh 34 ）1 8 枚尊 く− 3 3 ）れ●10 7（ト 14 り改義d （l■3 4）
l■3 6 ）

n ●10 3M

撼■

3・2 8 Hト 1 1▼

叫lh 4 1M

暮d

両 軸
lト3 2 1
■ 臼投与 （lト34 ）蜘
8）
19 9 1で振力、運動機能所要時間の改善例が見られ、DMD以Z d（l■7 ）
l■れ

1．
5醐

8 3咄
α7 5 叩 W

19 9 1ている。我々の対象では、Becker2例、FSH、SP各1例

5醐
仙P lD （5 ・15 Y ）巾■9 9
シl SY ）

甘■ I■■

2 叩 ／Wd2−3 ケ 月暮t t

1974
軸 d Z）

二
■は 集る

醜霊
故事
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18 吊

3 6 ケ月 で敏 暮
封■■ 暮E T ll

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改暮お よびt t t T の ■隷化（6 H 如 ●b o ）之Y
醜暮F d n 由れ亡0．7 5m q ′K q ′dl 叫〆 K 〆2 1】

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4 8W で7 0 ％が 上井 船の靂 勧■t t ▲繕 し簸〟 蝕■ 書 リ
最期鋤 1 は 乏 しい

表4 筋ジストロフィーに対するプレドニン治療

継続期間などの検討がさらに必要であろう。またプレドニン中止後の臨床経過を、未治療群と比較することも検討課題と思われる。

therapyin the treatment of Duchenne muscular
dystrophy．ArchNeurol1991；48：575−9．

文献8）MesaLE，I）ubrovskyAL，CorderiJ，MarcoP，FloresD．

1）Drachman DB，Toyka KV．Myer E．Prednisonein
Duchennemusculardystrophy．Lancet1974β：1409−12．

Steroidsin Duchenne muscular dystrophy−2）SiegelIM，Mi11erJEβayRDFailureofcorticosteroid

9）GriggsRC，MoxleyRT，MendellJR，FenichelGM，

inthetreatmentofDuchenne（pseudohypertrophic）

Brooke MH，Pestronk A，MillerJP．Cwik VA，Pandya

muscular dystropy：Report ofa clinically matched

PT，RobinsonJ，KingW，SignoreL，SchierbeckerJ，threeyeardouble・blindstudyJMJ1974；145：32−3．

FlorenceJ，Matheson−Burden N，Wilson B．Duchenne3）Brooke MH，Fenichel GM，Griggs RC．Clinicaldystrophy：Randomized，COntrOlledtrialofprednisone

investigationofDuchennemusculardystrophy．

（18months）and azathioprine（12months）．Neurology

Interesting results of a trial of prednisone．Ach
Neurol1987；44：812−7．

1993；43：520−7

4）DesilvaS，DracnmannDB，MellitisD，KuncIRW．
Prednisone treamentin Duchenne muscular

Duchenne muscular dystrophy；pilot study ofa new

Deflazacorttrial．NeuromuscDisord1991；1；261−6．

10）Sansome A，Royston P，Dubowitz V．Steroidsin
low・doseschedule．NeuromuscDisord1993；3：567−9

dystrophyiong−term benefit．ArchNeuro11987；44：812−

11）BackmanE，HemikssonKGLong−doseprednisolone

22．

treatmentin Duchenne and Becker muscular5）MendelJR，MoxleyRT，GriggsRCBrookeMH，

dystrohyJNeuromuscDisord1995；5：23341．

Fenichel GM，MillerJP，King W，Signore L，Pandya

12）ReitterB．Deflazacortvs．prednisoneinDuchenne

S，FlorenceJ，SchierbeckerJ，RobisonI（，KaiserK，musculardystrophy：trendsofanongoingstudy．Brain

Mandel S，Arfken C，Gilder B．Randomized，double−blind＆Development1995；17（suppl）：3949．

Six−mOnth trialofprednisonein Duchenne muscular13）妻進．＜シンポジウム2＞難治性神経疾患の治療のdystrophy．NEnglJMed1989；320：1592−7．

現状6）デュシャンヌ型筋ジストロフィーの薬物治療・

6）GriggsRC，MoxleyRT，MendellJR，FenichelGM，

特に副腎皮質ホルモンについて．臨床神経1996；36：

Brooke MH，Pestronk A，MillerJP．Prednisonein

133840．

Duchennemusculardystrophy．Arandomized，TawilR，McDermott MP，Pandya S，King W，Kissel

COntrOlled trialde貢ninig the time qourse and dose

J，MendellJR，GriggsRC，FSH−DYgroup．Apilottrialof

response．ArchNeurol1991；48：383−8．

prednisonein facioscapulohumeral muscular7）FenichelGM，MendelJR，MoxleyRT，GriggsRC，

dystrophy．Neurology1997；48：46−9．

Brooke MH，MillerJP．Pestroke A，RobisonJ，KinI（，

14）TawilR，McDermottMP，PandyaS，KingW，KisselJ，Sgnore L，Pndya S，FlorenceJ，SchierbeckerJ，Wilson

MendellJR，Griggs RC，FSH・DY group．A pilot trialof

B．Acomparisonofdai1yandalternate−dayprednisone

Prednisoneinhcioscapulohumeralmuscular−134−

dystrophy．Neurology1997；48：46−9．
15）BurrowKL，CoovertDD，KleinCJ，BulmannDE，KisselJT，RammohanKW，BurghesAHM，MendellJR，
the CIDD Study Group．Dystrophin expression andSOmatic reversionin predonisone・treated anduntreatedDuchennedystrophy．Neurology1991；4：
661−6．

16）KisselJT，Bur eport．47th ENMCinternational
WOrkshop：treatment Ofmuscular dystrophy13−15
December1996，Naaden，the Netherlands．Neuromusc
Disord1997；7：261・7．

−135−

lamininβ1異常を示す先天性ミオパチー
3症例に関する研究

壊死・再生は症例2には無く、症例1、3はまれであった。また、何れの症例にもgomoritrichrome変法染色にて、rimmed vacuoleを認めた。症例2では神経原性変化を示す小角化線経も散見された。（Fig．1）
免疫染色：3症例とも筋線維膜では1amininblの染色性分担研究者 三池 輝久
研究協力者 吉岡 毅、大谷 宜信の低下を認めた。しかし、筋線維膜周囲の毛細血管および末梢神経はコントロールと同様染色された。

（熊本大学医学部小児発達）（Fig．2）

はじめに抗dystrophin抗体、抗b−dystroglycan抗体、抗1aminin

1aminin β1はラミニンフアミリーを構成するsubunitの一つで、筋基底院に特異的に発現するlamininl、2、B2（γ1）抗体、抗laminina2抗体、及びα、β、ySarCOglycan

6をlaminin al、2、3及び1amininγ1と共に構成している。中でも1aminin2を構成する1aminin a2の欠損が筋ジストロフィーをひき起こす事は良く知られている。（11についてwesternblot法により検討を加えた結果、コンでは何れも正常に染色された。WeSternblot：lamininβ1
トロールと比べ量的な減少をそれぞれ認めたが、分子量の低下を示すような所見は確認できなかった。（Fig．3）

h
r
L
．

我々は生検筋組織において種々の筋線維膜蛋白の発現の検討を加えるためにdystrophin、SarCOglycan、
dystroglycan及びlaminin B2（yl）、a2、β1について免CASEI CASE2

知日

疫組織化学的検討行ったところ、lamininβ1の染色性の低下を若年発症のミオパテー3症例に認めたので報告する。
対象及び方法h■tTl

神経筋疾患を疑われ来院した患者中1現例に施行した生検筋を対象に10／Jmの凍結切片を作成し、組織化学的検討を加えた。また、抗dystrophin抗体（NOVOCASTRA）、；ゝ

抗sarcoglycan抗体（NOVOCASTRA）、抗b−
dystroglycan（NOVOCASTRA）、および抗lamininB2（γ1）抗体、抗a2、βl抗体（Chemicon）を用いた間接免疫蛍光抗体法により染色した。WeStern blot法は筋組織を6％SDS tris−glycin bufferでホモジナイズし、その上晴を用い検討を加えた。

CASE3

Figl：3症例は壊死、再生像はなしかまれ。
多核で大小不同の筋線経、脂肪組織の増生が著明。（H＆E染色）
rimmedvacuoleを高率に認める。（＊で示す。gOmOri染色）
la血ninB粥川

Iam輌叩l lamininα2症例
Iamininβ1の染色性の低下を認めた3症例は、症例1：15歳女児、幼児期発症、CK値正常、下肢前面の筋力低下が顕著。SMAを疑い筋生検を施行。
症例2：18歳男児、CK値159u／Lと軽度上昇。捕まり立ちまでは順調に発育したが、歩行は1歳9ケ月とやや遅れた。2歳時、臨床的にミオバナーの診断を受けた。
3歳と10歳時に筋生検受けたが明確な診断には至らなかった。膝関節の拘縮あり。
症例3：32歳男性、CK値173u／Lと軽度上昇。学童期
走るのが遅く運動が苦手であった。中学生時腕立て伏せが苦手で肘関節の拘鮪に気付く。22歳時、階段の昇降が困難になる。父、兄弟、子に同様の既往あり、肢体型筋ジストロフィーと臨床診断を受ける。

CONTROL

結果

Fig2：lamininβ1のみが筋線維腰で染色性の低下を示す
しかし筋線維膜の周囲の毛細血管は染色されている。

生検筋組織所見：3症例ともにH＆E染色で筋線経の大小不同、結合組織と脂肪組織の増生が著明であった。

−136−

考察

WeStern blot

若年発症で生検筋組織にrimmedvacluoleを高頻度に認め更に1amininβ1の欠損状態を示す先天性ミオパチーと診断された3症例を報告した。病理学的にはこの二つの共通点を示すものの臨床的には若年発症であり進行が債やかでCK値が軽度上昇ないし正常であること
以外に共通性は乏しい。rimmed vacuoleはrimmed

mw

vacuole型遠位型ミオパチー（DMRV）、Marinesco−
Sjogren（M−S）病等で高頻度に認められるが、2〜11歳のM−S病3例、及び23〜26歳のDMRV5症例ではlaminin
β1を検討したところ欠損状態は認められなかった。つ
まり私達が報告した3症例はこれまでのrimmed
vacuoleを伴うミオパチーの概念には当てはまらないこ

C

P

、・ネ

眉醸仁「F

とになる。組織の上では1amininβ1の欠損状態を示す
rimmed vacuoleを伴う先天性ミオパチーと言ってもよ
いと思われる。

r

しかしながら筋線経において抗lamininβl抗体による染色性の低下を認めるものの、末梢神経、毛掛目血管は明らかに染色されるのではたして1amininβ1欠損状
態が一次的な異常であるのかあるいは他の軋二tの異常によって引き起こされる二次的現象であるのか問題が残る。WeStern blotにおいても量的な低下を認めるのみであり3症例のlamininβ1の染色性の低下は筋線維膜のみに限られる事と合わせてmoleeuIardefectは考え

Fig3：WeStemBoltでは量的な低下を認める（症例3：コントロールの約90％）

にくく、筋線維膜におけるIamininβ1の消失（減少）はむしろ二次的なものであろうと推察される。化し：−｝当然、

参考文献

lamininβ1geneの検索を行う必要はあり、現在施行中
であるがラミニンの中でβ1を持つものはラミニン1、2および6であるのでラミニン1（王および3（Ⅰについてのantibodyinseverechildbodautosomalrecessive

1，YamadaH，TomeFMS，HiguthiI，etal．Laminin
musculardystrophy．LabInvest1995；72：715−721．
2，MianLi，DennisW．etal．AbnormalExpressionof

検討が必要であると考え準備中である。また筋線維膜

lamininbl

におけるlamininβ1消失の要因としてlamininの結合リガンドとして上げられるintegrin（筋組織ではintegrina7）や他のlamininfamily、あるいはextracellular matrix
protein、コラーゲン等の異常に起因する可能性も充分考えられる事から検討課題である。12訓

chaininskeletalmuscleofadult●OnSet

Limb−Girdlemusculardystrophy．ArchNeurol．1997；
54：1457−1461．

3，JacquelineTaylor，FrancescoMuntoni，etal．Early
OnSetautOSOmaldominantmyopathywithrigidityof
thespine．Neuromusculardisorders．1977；211−216．
4，YukikoK．Hayashi，Fan−LiChou，etal．mutationin

結語
私達は生検筋組織にrimmed vacuoleおよびlaminin

theintegrina7genecausecongenitalmyopathy．
NatureGenetics，1998；19：94−97．

β1の欠損状態を認めた小児期発症のミオパチー3症例を報告した。rimmed vacuole型遠位型ミオパチー症例においてはlamininβ1の欠損状態は存在しないので異なった病型である可能性があるがlamininβ1の欠損が一時的な原因であるかないかについて更に検討を準備
中である。

137

筋強直性ジストロフィーにおける凝固緑酒系の異常および脳梗塞に関する検討にあった。PICは異常出現率に差がなかったが、平均値の差で比較してみると（表3）MyD群とLGD群でSCD群より有意に高値を示した（MyDl．76±0．54、LGDl．50±
0．21、SCDO．96土0．18、p＜0．001）。

MyD

LGD

車椅子 独歩
PT

17

0

0

緒言
筋ジストロフィー患者のQOLの向上には全身病態の

aPTT

17

0

0

TT

17

0

0

把握が重要であり、Duchenne型筋ジストロフィーで肺梗塞などの原因として血液凝固系の異常が注目されている。筋強直性ジストロフィー（以下MyDと略）でのそのような報告は少なく、病期の進展にともなって変化するかどうかも不明である。今回我々はMyDにおける血液凝固線溶系の異常の有無を明らかにする目的で研究を行った。

Fibrinogen

50

50

0

TAT

67

25

40

ATⅢ

0

FPA

67

67

80

Fl＋2

17

8

0

17

20

表1凝固系マーカーの異常出現頻度
MyD

また、臨床的な意味を検討する目的で脳梗塞を発症したMyD患者4例についてその臨床的特徴について
retrospectiveに解析した。

SC︒㈲︒︒諾1︒︒63︒冨13︒

班員 橋本 和季（国立療養所道北病院）
共同研究者 藤原 和彦、鈴木 康博、木村 隆、箭
原 修（国立療養所道北病院）。＿。im。r対象および方法

FDP

対象は当院に入院中のMyD患者18名（男性9名、女性9名、平均年齢49歳）である。機能レベルは独歩群12名、車椅子群6名でこの2群について比較した。疾患コ￣ン
トロールとして肢帯型筋ジストロフィー（LGD）5名（機能レベルは全例車椅子）、脊髄小脳変性症（SCD）8名（ベッド上4例、車椅子1例、独歩3例）についても測定を行
った。

PIC
PF4

よ「7．。

O

lOO

O

lOO

17

βTG

LGD

33

O
lOO

75

17

40

13

17

40

13
●P＜0．05

表2線溶系、血小板系マーカーの異常出現頻度

測定項目は、凝固系に関してプロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンポプラスチン時間（aPTT）、ト
ロンポテスト（TT）、fibrinogen、フイブリノペプチド

MyD

l．76±0．54

LGD

l．50±0．21

SCD

O．96±0．18（単位は〟g／ml） ●P＜0．001
表3

A（FPA）、トロンビンアンチトロンビン複合体（TAT）、プ
ロトロンビンフラグメント肝1＋2）、アンチトロンビン」活性を、線溶系に関してはプラスミンーα2プラスミンインヒ

円C平均値の差の検定

MyDで独歩群と車椅子群を比較すると、D−dimerのみ車椅子群で有意に異常出現率が高かった（車椅子群67％、独歩群17％、p＜0．05）。TATも有意差は出ないものの車椅子群で高い傾向（67％、独歩群25％）にあった。
LGD群は5名すべて車椅子レベルだがD・dimerが異常高値になる例はないことから、MyDでは機能レベルの低下に伴って血液凝固線溶系の異常が出てぐることがピタ複合体（PIC）、DJimer、フイブリノーゲン分解産物（FDP）を測定した。また、血小板系分子マーカーとして
βトロンボグロブリン（βTG）と血小板第4因子を測定した。採血は安静臥床にて、大腿動脈から21G針を用いて行った。
脳梗塞を発症したMyD患者4例については、発症年
齢、発症時の四肢機能レベル、危険因子、画像上の特示唆される。

徴について検討を加えた。
結果
1．凝周線溶系の検討
各項目について異常出現率をMyD群と疾患コントロール群で比較してみると、凝固系マーカーの異常出現頻度で（表1）TATはMyD群とLGD群で、線溶系マーカ
ーの異常出現頻度で（表2）D・dimerはMyD群で高い傾向

ー138−

結論

2．脳梗塞発症患者の検討
表4に4症例のまとめを示す。
発症年齢

機能レベル

case1

53、M

独歩

case2

48、F

独歩

心房細動

case3

56、F

独歩

1度房室プロッタ

case4

63、F

車椅子 心房細動

危険因子

意識障害

MyDではPICが高く、車椅子群でD−dimerが高値であることから、病期の進展に伴い二次線溶が完進して心電図

1度房室ブロック

くる可能性がある。
臨床的の脳梗塞を発症した患者の検討から、MyDにおける脳梗塞は、比較的若年に発症し、歩行可能な時期から見られることと、塞栓性機序のほかに、動脈硬化を基盤としたdynamicな要素も関与しているcaseがあることが明らかになった。

脳梗塞の部位なし（＋） 右後頭葉一頭頂菓

case2

糖尿病

（＋） 橋腹側

参考文献

case3

糖尿病

（＋） 中大脳動脈領域広範

case4

なし

（＋） 中大脳動脈領域広範

1）斎藤 祐子ら：Duchenne型筋ジストロフィーの凝固
線溶系完進状態、臨床神経 37：374−3781997．

表4

4症例のまとめ

casel

4症例をまとめると、発症年齢が比較的若く、4例中3例が独歩可能だった。心電図所見では、2例が1
度AVブロックで2例が心房細動だった。他の危険因子としては2例に糖尿病を認めた。発症例に全例意識障害を伴っている点が特徴的である。2例は画像上中大脳動脈の広範な梗塞巣があり梗塞と考えられたが、他はborderzone領域の梗塞だった。
考察・Duchenne塑筋ジストロフィーでは肺梗塞や、脳梗塞の頻度が高く、その原因として血液凝固系の異常が指摘されており、この異常は歩行可能な時期から認められる。MyDにおいではこのような報告は少なく、詳細は不明である。また、従来より臥床状態により、肺梗塞など静脈系の血栓症の合併症が高くなる事が指摘されており、筋ジストロフィーにおける血管合併症が疾患特異的なものなのかどうか疑問視されている。
本研究ではMyD群では車椅子群の方がD−dimer、
TATが独歩群に比べて高い事が明らかになった。全例
が車椅子であるLGD群ではD−dimerの異常が認められない事から、機能低下に伴う血液凝固線溶系の異常はMyDに特異的である可能性がある。このことは車椅子群で血管系アクシデントが起こりやすくなることが予想され、注意を要すると考えられた。
しかし」脳梗塞を発症した患者をretrospectiveに検討してみると、4例中3例で独歩可能な時期に発症しており、凝固線溶系の異常と相反する結果だった。この原因としては、MyDにおいて独歩可能な時期から凝固線溶系の異常が認められ、塞栓がおきやすい状態あるほかに、MyDでは血圧が低ぐ）、日内変動は独歩群のほうが大きいS）ことから、動脈硬化を基盤に
borderzoneinfarctionが起こりやすい背景が歩行可能群に存在するものと推察される。今後予防をどうするかが問題と思われる。

−139−2）石原 博幸ら：Duchenne型筋ジストロフィーの血栓準備状態、筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平成7年度研究報告書 252−254
1996．

3）枚家 豊ら：Duchenne塑筋ジストロフィー患者における心不全と血栓準備状態 筋ジストロフィーの臨床
病態と遺伝相談及び疫学に関する研究 平成4年度研究報告書148・151，1993．
4）坂井 英一ら：筋緊張性ジストロフィーにおける血圧の日内変動、筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究報告書120−122
1991．

5）坂井 英一ら：筋緊張性ジストロフィーにおける血圧の日内変動一第2報一筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成3年度研究報告書
199−200，1992．

表1 患児の剖検所見

平成10年度「筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究班」（1）Duchenne型筋ジストロフィー（2）うっ血性心不全、心筋虚血、心室壁左血栓（右心室、左心室、左心房）胸水（3）両側肺うっ血（4）脂肪肺（5）回腸〜結腸浮腫、点状出血（6）胆のう腫大（胆管浮腫）（筋ジス研究第3班）：提出論文△6，132Aにより多彩なエクソン・スキップを認め、拡張型心筋症を伴ったDuchenne型筋ジストロフィーの一例
Ⅱ
員 石川 幸辰（国立療養所八雲病院小児科）
共同研究者 石川 悠加、三浦 勤、南 良二（国立療養所八雲病院小児科）（7）両側貿軽度虚血（8）膵狭小要旨
早期より拡張型心筋症（DMD）を合併し、14歳6ケ月＼で死亡したDuchennC型筋ジストロフィーの剖検例において、フレーム・シフトを生じるジストロフィン遺伝子
de16，132A以外に、骨格筋では、エクソン37、エクソン
37−41、心筋では、エクソン38−43、エクソン37−41、の部分的なエクソン・スキッビングを認めた。本症例の解析結果からスプライシングには、スプライス部位でのコンセンサス配列以外に他の因子の関与が明らかに方法および結果
剖検骨格筋よりtotalRNAを抽出し、RT−PCRにてジストロフィン遺伝子全長をスクリーニングした2）3）。
3CD（4，415−5，568、エクソン31−38：1，091bp）、3EF（5，258・
6，710、エクソン3645：1，492bp）で3つの短い増幅産物を得た（図1）。これらは、部分的なエクソン・スライシングと考えられ、コントロール骨格筋では全く認められなかった。用いられたプライマーのフォワード側は、prOtein
trunCationtestに用いられるため、T7−RNApolymeraseのプロモーター配列（ggatcctaatacgactcactata・ggaaCaga
ccaccatg；39bp）を含むり5）。3CD、3EFでの正常のサイ示唆された。息児は、早期よりDMDの二次的心筋障害であるDMDを合併していたが、その症状の発現に組織ズより150−200bp短い2つのPCR産物は、3CD、3EFとオーバーラップする領域と考え、primer3E／3Dで増幅しダレクト・シークエンスしたところ、エクソン37（171bp）
がスキップしていた（図2A）。3EFの約700−800bp短い
もう一つのPCR産物は、エクソン37−41（768bp）がスキッ

特異的変異スプライシング（tissue speci丘Calternative
spliCing）が影響している可能性がある。
／

目的
Duchenne塑筋ジストロフィー（DMD）におけるジスト
ロフィン遺伝子変異は、本邦ではエクソン欠失、重複プしていた．（図2B）。各々のエクソン・スキップの結果
は、すべてイン・フレームであった。また、CDNAのシークエンスでエクソン37自体には、遺伝子変異は認められなかったが、エクソン42の5 先端部の2番目の塩を除く症例の30−45％が点変異（nonsense or missense
mutation）、微少変異（Smalldeletionsorinsertions）と考えられる。Robertsらは、自験、文献報告された70症例のジストロフィン遺伝子での点変異をサマリーし、ジストロフィン遺伝子変異の約7％がスプライス部位の変基6，132の塩基Aが欠失していた（図2B）。塩基配列6，132で塩基Aが欠失するとフレーム・シフトにより、エクソ
ン42の23番目に TGA のストップ・コンドが出現し、翻訳が中断される。
ゲノムDNAを解析するために、ゲノムDNAエクソン
36〜37両端にプライマーを設定し、LA・PCRで増幅した。
PCR産物は約1．8kbで、イントロン36の3 端近傍の異によると報告しだ）。
今回、私共は、DMD息児剖検筋（骨格筋、心筋）において多彩なエクソン・スキップを里した1症例を経験したので報告する。
症例

42bpが新たに確定されたが、息児では変異を認めず、この部位でのコンセンサス配列は保たれていた。ゲノムDNAエクソン4142は様々な条件下で増幅、シークエ
ンスが困難であり、de16，132Aは確定出来なかった。
一方、剖検心筋では、骨格筋と異なり、エクソン38

患児は平成9年度の筋ジストロフィー第3斑ワークショ
ップにおいて心房、心室壁在血栓を認めたDMD症例として剖検報告した（表1）。10歳より潜在性心筋症を指摘
さら、以後、拡張型心筋症（DCM）としてジギタリス、
利尿剤、ACE阻害剤、βブロッカーでコントロールされていたが、寛解・増悪を繰り返し14歳6ケ月で死亡し〜43のスキップしたPCR産物（965bp，OutOfh・ame）が得られ、組織特異的変異スプライシング（tissue specificalternativesplicing）と考えられた（図3A、B）。また、少ないがエクソン37〜41のスキップしたPCR産物も痕跡た。剖検は死後2時間以内に行われた。Multiplex
PCR（19エクソン、エクソン46、53、脳型プロモーター）、

的に認められた（図3A）。剖検骨格筋、心筋でのスプラ
イシングのまとめを図4に示す。剖検骨格筋におけるサザン法で遺伝子欠失・重複を認めず、生前の網膜電位（ERG）はnegative所見であった。

RT＿neSted PCRで、エクソン37、エクソン37−41をス−140−

Mw3CD3EF

三三ゝ≦三←1321bp← 920bp← 724bp

図4 剖検骨格筋、心筋での遺伝子変異およびエクソン・スキ
ップのパターン。
図1

患児剖検骨格筋のRT−neSted

PCR．

正常の3CD；1，091bp、3EF；1，492bpより短い1，321，920，724bpのバンドを認めた。
Mw：Hae H djgested￠X174phageDNA．

キップしたトランスクリプト（すべてイン・フレーム）を認めたが、エクソン37での3 スプライス・アクセ
プター部位での配列は保たれていた。しかし、患児のジストロフィン遺伝子異常de16，132Aのためにエクソ
ン42でフレーム・シフトが生じるため、結果的にOut
Offrameとなり、翻訳が中断してしまう。一方、剖検
心筋では、骨格筋と異なり、エクソン38〜43のエクソ
ン・スキップが認められた。これは、Out OfframeとfJなる。以上より、本症例では、骨格筋、心筋でスプラf

イジングが異なった結果となり、組織特異的変異スプ
ライジングと考えられた。

1iiiこここiiヱi iこiiii iiヱiiiiiiii iとH iiii iH lこiiiiiH iエii
e耳
On邦
／＼
6 0m38

考察
本症例の解析結果からスプライシングには、スプライス部位でのコンセンサス配列以外に他の因子の関与が明らかに示唆された。息児は、早期よりDMDの二次的心筋障害であるDCMを合併していたが、その症状の発現に組織特異的変異スプライジング（tissue specificalternativesplicing）が影響している可能性がある。
最近、nOnSenSemutationにより、この部分を含んだ

図2

エクソンのスキップを生じることが、ヒトの種々の疾

cDNAのダイレクト・シークエンス、患でも報告されてきている。その機構として、pre−A：エクソン37、B：エクソン37−41のエクソン・スキップを示す。
また、エクソン42でde16，132Aを認める。

mRNAの二次構造の変化、mRNAの配列potentialの変化、Splicing enhancer sequence（SES）の崩壊などが報A告されているが未だに未知な部分が多い。Shiga、B

MatsuoらG は、エクソン27のpurine−rich regionでのnonsense mutationが、エクソン27を部分的にスキップすることにより、イン・フレームとなるBMD症例を報
告し、in vitroの実験系で実証した。この症例では、エクソン27でのnonsense mutation（G3839T）によりSplicing enhancer sequence（SES）が崩壊したことにより、エクソン・スキップが生じたと結論している。本
図3 患児剖検心筋におけるRT−neSted PCR及びcDNAのダイレ
クト・シークエンス、
3EFで正常より短いPCR産物（A：724bp，B：527bp）を認め、バンドB
は、ダイレクト・シークエンスにより、エクソン38＿43のエクソ
ン・スキップを示した。

症例での多彩なexonスキップがde16，132Aのみで生じたか否かは不明である。実際に、本症例に認められたエ
クソン・スキップがイントロンのコンセンサス配列の変異以外の因子で生じる現象は、人為的にエクソン・スキップを導入し、遺伝子の表現型を操作出来る可能性を強く示唆する現象であり、将来の遺伝子操作t治療に対して、implicationとなる事実と考えられた。
最後に、ジストロフィン遺伝子の点変異の解明は、−141

単に、疾患の確定や正確な直接的な保因者診断、出生前診断に必要なばかりでなく、遺伝子発現の基礎的メ
カニズムを解明する上で有用な情報を提供すると考えられる。
文献
1）RobertsRG，GardnerRJ，BobrowM．Searchingfor
thelin2，400，000：Areviewofdystrophingenepoint
mutation．1994；HumMutat4：1−11．
2）RobertsRG，BentleyDR，BarbyTFM，MannersE，
BobrowM．DirectdiagnosisofcarriersofI）uchenne
andBeckermusculardystrophybyampuficationof
lymphocyteRNA．Lancet1990；336：1523・6．
3）RobertsRG，BarbyTFM，MannersE，BobrowM，BentleyDR．Directdetectionofdystrophingene
rearrangementSbyanalysisofdystrophinmRNAin
peripheralbloodlymphocytes．AmJHumGenet
1991；49：298−310．

4）RoestPAM，RobertsRG，VanderTujinACetal．
Proteintruncationtest（PTT）torapidlyscreenthe
DMDgenefortranslationterminatingmutations．
飴umuSeかゐord1993；3：391・4．
5）RoestPAM，RobertsRG，SuginoS，VanOmenGJB．
denDunnenJT．Proteintruncationtest（PTT）for
rapiddetectionoftranslationteminatingmutations．

助m〟dGeJlef19932；1719−21．
6）ShigaN，TakeshimaY，SakamotoIIetal．
DisruPtionofthesplicingenhancersequencewithinexon270fthedystrophingenebyanonsense
mutationinducespartialskippingoftheexonandis

responsibleforBeckermusculardystrophy．C血
血yeSf1997；1002204・10．

−142−

筋ジストロフィーー病態の解明と最新の治療戦略

気管切開術

筋ジストロフィーの外科的治療

大竹

進、荒井

久典（国立療養所岩木病院整形外科）

原田征行（弘前大学医学部整形外科）

KeyWords
SurglCaltreatment，mUSCuIar dystrophy，SPinal
deformities，SCaPulocostalfusion，tenOtOmy

要旨
筋ジストロフィーに対する外科的治療法は古くは、下肢に対する手術が中心で、術後のギプス固定、装具
療法、リハビリテーションなどが重要祝されてきた。
しかし、最近は術後の固定、複雑なリハビリテーショ
ンは省略されるようになり、外科的治療が見直されている。現在、筋ジストロフィーに対する手術で多いのは、気管切開術のほかデュシャンヌ型筋ジストロフィ
ーの下肢の手術、脊柱変形に対する手術がある。なかでも若年で、拘鮪が始まったばかりの早期での下肢に対する手術がフランスを中心に行われているが、歩行期間が大幅に延長するということで注目されている。
そのほか顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに対する肩甲肋骨固定術がある。手術および麻酔に際してはイン
フォームドコンセントが重要で、長期にわたる手術成気管切開術の合併症対策2）が進み10年以上も長期生存が可能となり、人工呼吸器の進歩もあり、QOLが向上していることから気管切開術を選択する患者さんも増えてきている。
気管切開時は意識下に気管内挿管した後、手術室で局所麻酔下に気管切開を行う。出血はバイポーラーコ
アグレーターで止血し、気管前面に到達したら第2−3気管軟骨間に横切開を加え、さらに、横切開の左右には縦切開を追加し、H字形に気管を切開する2）（図1）。
さらに術後の肉芽の増殖を予防するため、上下左右の皮膚と気管壁を吸収糸で縫合する。カフ付の気管切開
チューブを用い、カフ庄計でカフ圧が30cmH20以下であることを確認しておく。重篤な合併症である気管無名動脈壕を予防するためにも気管切開チューブが浅く挿入されていることが重要である。
デュシャンヌ型筋ジストロフィーに対する手術
1下肢に対する早期手術（RideauY）
Rideau Y3）らは「Danglingtest」により早期に股関節の拘箱を評価し、5〜6歳での早期の手術を勧めている。アキレス腱の腱切り以外は皮膚を切開いて行う。
上前腸骨棟を中心に鼠径靭帯に沿った皮膚切開を加え、外側大脳皮神経を剥離したあと大腿筋膜張筋、縫工筋

績を明らかにし、情報を患者さんに正確に伝え治療法を選択できるようにする必要がある。
はじめに以前より筋ジストロフィーに対する外科的治療法として下肢の手術1）が中心に行われてきた。現在、行われている手術で多いのは、気管切開術のほかデュシャ
ンヌ型筋ジストロフィーに対する手術として、下肢の手術、脊柱変形の手術がある。そのほか顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに対する肩甲肋骨固定術がある。
今回はこれらの項目について順にのべる。

図1気管切開術の工夫

図2 DuchenneInstrtJmentation（DuportGetar．り

−143−

を付

文献

着部で切離、さらに深部の大腿直筋も内側の大腿動静脈、神経に注意しながら切敗する。大腿外側では大転子から外顆に至る皮膚切開を加え、腸脛靭帯を切除する。術後はギプスなどの外固定は行わず、4日目から歩行を開始する。1982年から1990年までにこの手術を65例に行い、術後3年以上の経過観察で対照群に比較して

1）SiegelIMetal．：Subcutaneouslowerlimbtenotomy
inthetreatmantofpseudohypertrophicmusculardytrophy：descriptionoftechniqueandpresentationof
twenty−OneCaSeS．JBoneJointSurg50A：1437，1968．

2）大竹 進・他：気管切開後の合併症対策について、
筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究、昭和62年度研究報告書、97−100，1988．

有意に有効であったと報告している。
2 脊柱変形に対する手術
デュシャンヌ型筋ジストロフィーの脊柱変形は歩行

3）RideauYetal：EarlyTreatmenttoPreserveQuality

不能になる時期に、多くの例で出現トADLの制限、心肺機能への影響など生命予後にとっても重要になってくる4）。また、高度に進行する例では、急数に進行する時期があり、これが呼吸機能の悪化の時期に一致しofLocomotionforChildrenwithDuchenneMuscularてくるため、手術の時期が問題になる。欧米では％肺活量が40％以上で、変形が出始めた早期に脊柱固定術を行うことを勧めている。当院の例では、40度から60
度に2年以内に側轡が進行した例はld0度以上の高度の側轡に進行することが予想され、この時点での脊柱固

5）大竹 進・他：Duchenne型筋ジストロフィーの脊柱変形に対する外科的治療に関する研究、筋ジストロフ

定術が必要と考えられる3）。
最近のinstrumentsの進歩により術後の外国定が不要

SeatinginDuchenneMuscular Dystrophy：Twentyとなり、また自己血輸血により輸血も必要としなくな

inNeurology15：29−37，1995．

ってきている。手術方法は、Luque法特にGalveston法
による仙骨から上位胸椎の広範囲の脊椎固定術が用いられている。しかし、術後のrodsの破損な25mstrumentation
failureが報告されたため、さらに最近ではその他の

7）JakabEetal．；Simplifiedtechniqueforscapulocostal

Dystrophy．SeminarsinNeurology15：9−17，1995．

4）大竹進・他：Duchenne型筋ジストロフィーの脊柱変形について、脊柱変形10：118−122，1995．

Multihook SegmentalSystemが使われるようになってきた。
Poitierグループはデュシャンヌ型筋ジストロフィーに用いるDuchenneInstrumentation6）を開発し17例に用い術後2年の短期成績であるが、満足できる結果であったと報告している（図2）。
肩甲肋骨固定術
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーは、肩甲骨を胸壁に固定する前鋸筋の障害により翼状肩甲を呈し肩関節の屈曲、外転が制限されるが、三角筋、腱枚の機能障害は比較的ゆっくりで、肩甲肋骨固定術は肩関節の機能を再獲得し維持するのに有効である。手術法は1978
年にCopeland SAとKatenjian Aが報告し、最近では1993年にJakab E7）らが第3肋骨から7肋骨までを16
gaugeLuquewiresを用いて固定する簡便な手術法を報告している。術後は3−4日三角巾を億用し、3過後には特別な理学療法を行わなくとも肩関節の外転が可能に
なる。

−144−

ィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究、平成8年
度研究報告書、投稿中
6）DuportGetaL：SpinalDeformitiesandWheelchair
yearsofReseaechandClinicalExperience．Seminars

fusioninthefacioscapulohumeraldystrophy．JPediatr
Orthop13：749，1993．

筋強直性ジストロフィーの自律神経機能に関する研究

班

員

結果
定性的にTSは4名（20％）でほぼ正常、1名（75％）で異常であった。その主な内容は下肢優位の発汗低下・消失：8、明らかな左右差：8であった．。前者の2例がほぼ全身性無汗を呈した．（図1，2）、残る1名では36．7℃の時点で強く熱さを訴えたため中止した。その時点で無汗であっ葛藤

博（国立療養所西多賀病院神経内科）
共同研究者 鴻巣 武，佐久間博明，嶋崎 茂，
江島晃子

たが、体温上昇が不十分なためTSの評価からは除外した。

（国立療養所西多賀病院神経内科）

36．9

要旨

ン

45

30′

溝鼠l・∴■イ聡瀞矧篭甘J▲亨・∵︑1111

我々は本症の自律神経機能、とくに交感神経系異常の有無を明らかにする目的で発汗機能と瞳孔機能を検索した。

∫

障害される多臓器疾患である。MyDにおける自律神経系機能については不整脈などの関する研究を除くと、
報告はきわめて少なく、一定の見解もまだ得られてい
ない。

登一一ごJ

﹂

筋強直性ジストロフィー（以下、MyDと略）は骨格筋
をはじめ内分泌系、骨、中枢神経系など種々の臓器が

で

∵

緒言

37．4

√

孔径は正常に比較して有意に小さく、7例（58％）に瞳孔反応遅延を認めたが、薬物検査では低反応例が多かった。その病態として虹彩筋自体の異常の可能性を推
定した。

37．2

A濠
t−1︑

MyDの自律神経機能を発汗機能（20例）と瞳孔機能（12例）の面から検索した。温熱性、薬物性発汗ともに下肢優位に低下し，機序として汗腺自体の異常または交感
神経系節後系障害が示唆された。8例では体幹を主とする発汗左右差を認め、中枢性障害も推定された。瞳

37．0

100′

120′

図1：筋強直性ジストロフィー（MyD）における温熱性発汗様式の軌 上段の数字は深部体温，下段は加温時間．A：32歳，男性
発症後12年，独歩．発汗は下腿で軽度低下しているがはぼ正常のパターン，B：38歳，女性，発症後2年，独歩．体幹優位の左右差を呈する．
37．8

図2：48歳，女性．発症後約20年，介助歩行．糖尿病を合併．四肢遠位の発汗以外は実質的に無汗．

対象と方法
MyD患者20名（男性12名。女性8名。平均年齢：45歳。
歩行可能9，歩行不能11）を対象とした。合併症として、4名が糖尿病を有した。温熱性発汗（TS））は仰臥位にて電気毛布で加温・誘発し、ラップ・フイルム法で定性的に評価するとともに前脾と下腿の発汗量を測定した。
さらに室温下で同部位にacetylcholine cloride2．5mgを皮内注射し、薬物性発汗を測定した。
瞳孔は12名で検索した。3名が糖尿病を有し、4名・7眼に白内障の手術がなされていた。明・暗所で肉眼的に瞳孔の形態や反応を観察したのち、0．125％pilocarpine（P），5％cocaine（C），1．25％epinephrine（E）に対する反応を赤外線フイルムに撮影、後日、現像・計測し、両眼の平均値で評価した。1例・1眼は高度の角険混濁を示したため片側のみで評価した。年齢を一致させた正常対照群との比較にはStudentlsまたはWelch sunpairedt−
testおよびx2検定を用いた。なお発汗は性差を示すた
め男女別にも評価した。

定量的には、体温36．9℃での下腿発汗量（mg／cm2／min）はMyD男性：0．037±0．049（対照男性：0．125±0．107；
p＜0．05）、ACHSもMyD男性0．205±0．077（対照男性：
0．377±0．145；p＜0．01）と、ともにMyD群で低値であった（図3）。女性のTSでは対照群との有意差はみられず，
下腿ACHSがMyD：0．072±0．056（対照：0．184±0．056；
p＜0．05）と有意に低値であった。男女ともに対照群の平均値に対する比率で比較すると、TS，ACHSのいずれ
もMyD群で有意に低値であった（図4，5）。発汗量は雁病期間と逆相関傾向を示したが（p＜0．01〜0．1）、糖尿病の有無や移動能力との相関は兄いだせなかった。
MyD群の瞳孔径（mm）は明所で3．0±0．6（対照：3．5±−145一0．9）、暗所では4．7±0．8（対照：5．4±0．7）と有意に小さかった（いずれもp＜0．05）。しかし、0．5mm以上の明らかな不同や虹彩癒着はみられなかった。瞳孔反応は5例でほぼ正常、4例ではやや遅鈍，3例では明らかに遅延していた．他方，瞳孔薬物反応（点眼後瞳孔径の点眼前借に％pく0．05Pく0・01

対する比率：％）は、C反応は明所でMyD：136土21（対照：147±22），暗所でMyD：117土9（対照：123±48）とMyDで低値傾向であったが、有意差はなかった。E反応は明所でMyD：112±16（対照：141±50；P＜0．05）、暗所でMyD：108±20（対照：128±32；P＜0．05）、P反応は明所でMyD：91土13（対照：71±16；P＜0．01）、暗所でMyd：
73土16（対照：60±12；p＜0．01））といずれもMyDで低反応であった（表1）。
■■′●■▼／■−

ForearmLeg

図5：MyD（■）および正常対照群（ロ）におけるアセチルコリン
局所発汗量（対照群の平均値に対する％で表示）
表1：筋強直性ジストロフィー12例の瞳孔径と薬物反応㍍；

禁訂

図3：MyD例（図−1のA）の温熱発汗連続記録．上肢に較ペて下肢発汗量が少ない．

1■士○■■

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37．0

37．1

37．2

図4：MyD（●−●）および正常対照群の一〇）における深部体
温と温熱性発汗（対照群の平均値に対する％で表示．，＃：P＜
0．1，●：Pく0．05，日：Pく0．01）

−146−

考察
t．．今回の発汗機能に関する検索結果でTS，、ACHSともに低値であった点から、汗腺自体の機能異常，または交感神経節後性障害の存在を示唆された。本症における発汗機能の研究報告はきわめて少ないが、市川ら1）も今回の結果とほぼ同様の所見を報告し、さらに皮膚
生検上、一部の症例に汗腺萎縮を認めたと報告している。また、MyDでは有髄線錐密度は低下しているが、無髄線維密度は正常とする報告もあり2）、本症の発汗低下に汗腺自体の異常が関与している可能性は高いと思われる。ただし、他の臓器については交感神経節後性の支配異常の報告3）もあり、MyDにおける節後線柾異常の有無とその臨床的意義は今後明らかにされるべき問題であろう。
他方、今回の検索では8名が体幹優位の発汗左右差を示した。顔面発汗の左右差は明らかでなかった。この発汗左右差の機序は不明であるが、少なくとも、汗腺自体の異常によるとは考えにくい。神経学的所見ならびに画像上、明らかな脳幹梗塞、上部頚髄障害を示
唆する所見はなく、さらにHorner症候群も認められなかったことから、温熱性発汗中枢またはその下行路の選択的障害の可能性が示唆される。MyDでは低体温の傾向も究われ、今後、視床下部機能との関係で検索を続ける必要がある。文献の中にはMyDで発汗過多が高率にみられるとする記載があるが4・5）、今回の検索では全身性多汗例はみられず、下半身の発汗低下に対する上半身の代慣性である可能性が考えられる。
MyDでは瞳孔径が正常人に比較して小さく、対光・近見反射が遅延・消失している例が多いとされ関）、我々の結果もこれを支持するものであった．その機序として、
中脳機能異常6）や交感神経または副交感神経の機能低
下れ、虹彩自体の異常など8）が推定されている。今回の検索では対照群に較べて，COCaine反応には有意差は検出されなかったが，pilocarpineおよびepinephrineに対する反応は有意に小さかった．本症の瞳孔反応遅延な
どの異常が節後性障害によるのであれば，少なくとも
pilocarpine反応はより強く出現すると考えられる．本症では虹彩を構成する瞳孔散大節・括約筋がともに薄く、また組織学的に空胞化、萎縮なども認められるとの報告もなされている乳10）。これらの点から、MyDにおける瞳孔横異常に中枢または末梢神経系障害が関与している可能性は否定できないが、今回の薬物試験結果
はむしろ虹彩を形成する平滑筋自体の異常が主体である可能性をより強く示唆すると考えられた。
なお、今回の検索では、自律神経機能異常と糖尿病の有無の関係は検出されなかったが、糖尿病はMyDに高率に合併し、かつ多彩な自律神経機能障害の原因となるうるため、今後より多数例での比較検討が必要である。
文献
1）市川桂二、影山恭史、藤岡農宏：筋緊張性ジスロト
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3）MachidaK，IIondaN，MamiyaT．TakahashiT，
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patientwithmyotonicdystrophydetectedwithI−123
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5）小牧本倍、後藤文男：筋緊張性ジストロフィーにおける自律神経機能．神経内科29：589−594，1988．
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nervOuSSyStemfunctioningeneticneuromusculardisorders：Hereditarymotor−SenSOryneurOpathyand
myotonic dystrophy．ArchNeuro141：4346，1984．
8）AlonM，KorczynAD：Pupillaryresponsesand
blinkreflexinmyotonicdystrophy．ClinAutRes2：17−
19，1992．
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dystrophy．AmJOphthalmo168：416422，1969．
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dystrophy：Pathologicalstudyoftheeye．
Ophthalmologica（Basel）181：215−220，1980．

心不全の経過を脈波・コロトコフ舌記録計にて観察し、ACE阻害剤とβ遮断剤の有効性を確認しえた
筋ジストロフィーの一例

中井 博史、岡田 美穂、大村 晴（国立療養所西多賀病院・小児科）
斎藤 博（国立療養所西多賀病院・神経内科）
緒言
近年筋ジストロフィーの心不全にACE阻害剤やβ遮断剤が使われている。しかしその使用法は未確立で評価も難しい。今回、Duchenne型筋ジストロフィーの慢性心不全例で呼吸器感染に伴い急性増悪を来し、強心剤、利尿剤とともに、ACE阻害剤とβ遮断剤を用い、回復を得た。その際、治療経過の客観的評価を行う為、脈波・コロトコフ音記録計（パラマ社GP303S）1）を使用
し各指標の変化を確認し得たので報告する。

11月から治療経過の評価の為脆汲・コロトコフ音記
録計にて脆波、コロトコフ昔の経過、一回（心）拍出量、毎分の心拍出量、稔末梢血管抵抗値などの変化を記録した。
結果
症状とHANP、BNP、N・ad、心胸郭比、心エコーなどで薬剤の種類や量を調整したところ、図2の如く脈波・コロトコフ音記録計にて（1）コロトコフ（以下K）音図のうっ血性心不全のパターンを示した。その経過は図3である。ここでは（2）一回拍出量の低下と頻脈に寄る代償（3）一回拍出量の改善と（4）稔末期血管抵抗の低下等を確認できた。
lb−HO……‥eHala0
0ATE………97′12′15
I川E．．．◆……‥Hl13，…：喜蕊；；：：：：：：竺慧助 HEAHPRE55………○35u
01ASTOLIC……0313
PULSE′拙川……14：5

075197￣

OIASTOLIC……042
PULSE′
H……141−−−−⊂1803くコ一一一一一087
083

072115￣

079123○ふ9113￣

070126￣＝＝二二⊂11∋○＞∈コ一一一一一
〇79

●■●

対象及び方法2）
症例：T．T．1981年2月9日生17歳男子（図1）
主訴：歩容障害、登蓼性起立
家族歴：母方従兄弟がDMD
現病歴：在胎43週、自然分娩、出生体重3240g。1歳6ケ月で歩行開始。歩き方がおかしいことと登蓼性起立あり、4歳（昭和00年2月）の時当院へ紹介となる。CK値
20β00、生検などからDMDと診断され、外来でウベニ
メクスも受けた。10歳の時（StageVI）措置入院し、現在養護学校高等部2年。％VC：15、EF7．2％、電動串使用、CTR：53．7％であった。アレルギー性鼻炎あるも元気良好。平成9年8月易疲労感、発熱、喀疾、心拡大と頻脈を認め同10月には強心剤や利尿剤を開始、11月カブト
プリルや塩酸ドパミン点滴を要した。発熱で頻脈と心室性期外収縮連発し塩酸メキシレチンを用いた。N−Ad
高値にてβ遮断剤プロプラノロールを使用し、強い血圧降下も無く、頻脈に奏効し、心機能も回復した。翌年3月にはβ1選択性β遮断剤アテノールに変更した。
症

例

千〇隆0 1981（昭和56）・2・9生（17歳）
主

訴：歩容障害、登等性起立

家族歴：「彗些7歳？父母血縁（−，○○ ■誓歳景品笠忘‡‡ミ
pt

加歳㍊歳

図1症例 家族歴ではDMDの従兄弟があった。

ⅠトHO……‥8elOO〇月TE………97′12′lS
T川∈…………11川1
SVSTOLIC……．879

○ふさ

○74
073

○与4110083 070062 0も0071090●▲9 ■▲9088 073080 0丘も○59 0も8●3● ●▲●
058 074●■▲ ●●30も3 0も0063 055
0与2 035081847059 037058 058

052 852051040

的7 03与
053 057

050
●49

05■

●45 041044 ○；●○■3 025l−0■3 012042 019042 02■−￣￣

041023 ￣○◆0 014 −
03，013038 019089 087 ●●〇〇 〇●5 −08与 ○33 ￣■●的 ○●■ −084 019 ■■083 810 −079 044 −070 039 −077 030 −￣
175 036 ￣

071036172 03i

857

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−

017

03l

一￣

○69

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￣

○46 017 一〇●5 017 ￣

025l●−●▲3 019081 023

−
−

083

024

−

024

−

Oi2

￣

060

020

■■￣

○43 01884302も

−
−

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018

●■￣

842 all
○41

￣

○44

024

．1小川川幅Il．7思川≠帽

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TPR・Ⅰ………・0500仙

図2コロトコフ音図の記録
記録計から打ち出されてくるデータである。コロトコフ音図は乏血型でうっ血性心不全などに見られるバターンを示した。SVlが体表面積当たりの一回抽出量、これに脈拍数を掛けると一分
間の心拍出量率（COl）が示される。TPRLは総末梢血管抵抗値。

考察
前年度には心室中隔欠損をともなうDuchenne型筋ジストロフィー症の治療経過と剖検所見を示した。その後17歳でカブトプリルを開始し、一時的に駆出率が改善。一回拍出量も上昇した。しかし、乏尿と血圧の低下傾向は続き、塩酸ドパミンの点滴を要した。この時、駆出率は極めて悪化し、LA／Ao比も低下著明でジゴキ−148−

シンも思い切って増量し、外泊の目標を与え励ますことで電動車椅子に来るなど改善をみたが3年2ケ月心不全と闘い死亡した。剖検では左室の拡張型心筋症で心裏液貯留していた（心重量500g）。心室中開欠損は東痕化し、直径2〜3mmに縮小していた。肺水腫、肺拡張不全、胸水貯留、腎うっ血を認め、直接の死因はうっ血性心不全。大動脈・腹腔動脈は狭小で、骨格筋の脂肪変性著明だが横隔膜は比較的保存良かった。この例
でもカテコラミンの上昇で頻脈があったが既に心不全が進み、β遮断剤は使用できず、評価も不可能だった。
今回の症例では使えた。
墾 ／ 月

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8 − 8 ．
0）

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図3 治療の経過
一回拍出塁の低下と頻脈による代償や薬剤の使用で一回拍出塁の改善と総末梢血管抵抗の低下等を確認できる。
結論
心不全にACE阻害剤、β遮断剤を用い、脈波・コロ
トコフ音記録計にてその効果を見た。
1）DMDの心不全へのACE阻害剤の使用には使用量の調整のため散又は顆粒で、1日2−3分服が必要であった。しかし現在、保険では一日一回の錠剤しか適応にされていないので検討の余地がある。この際脈波・コロトコフ音記録計での、稔末梢血管抵抗値が参考になった。
2）DMD心不全にて有熟時やカテコラミンの上昇し頻脈があった時、β遮断剤を使い、頻脈の改善とともに血圧や心拍出量の変化をベッドサイドでいつでも誰もが知る事の出来るメリットがあった。β遮断剤による不整脈の改善も見られた。
3）数値のばらつきやマンシェットの大きさなど改良が必要だが個々のケースでACE阻害剤による稔末梢血管抵抗値の変化や、β遮断剤、強心・利尿剤と心拍出塁などの関係を心エコー図と併用し、客観的な評価に基づく治療を行い得た。

−149−

参考文献
1）石田 享一、丹野 恒明、天野 教之、盛 英機、
尾崎 俊行：非観血的に得られる血圧・脆管情報、モダンメデシン15（3）：42−44，1986．

2）中井 博史、岡田 美穂、大村 清、斎藤 博：先天性シン疾患をともなったDuchenne型筋ジストロフィー患者における慢性心不全の治療経過、国立精神・神経センタ一編：厚生省精神・神経疾患研究報告書（平成9年度）、120，平成10年8月発行

では上昇を認めた後正常値より低下する傾向を示すが骨格筋MRH言胃値による
Duchenne型筋ジストEjフィー患者の評価

あまり一定の傾向もなくまたばらつきも大きかった。
MTR値についてはサンプル数が少なく傾向はつとめない。また歩行不能のD，Eでは本来比であることから0以下とはならないMTR値が0以下を示した。

分担研究者 清水 潤
共同研究着 古和 久朋、中山 貴博、三方 崇嗣、
本吉 慶史

続いてselectivity patternについての結果であるが図2の通りとなった。
Tl・T2倍は正常人Aでは保たれるとされる筋群とそ（国立療養所下志津病院神経内科）

うでない筋群との差に有意差がなく、歩行可能なレベルにあるB，Cでは2群に有意差を認めた。病期の進行した患者D，Eでは両群間に有意差を認めなかった。B〜Eに関しても優位差のあるなしに関わらず保たれる筋と緒言
我々は大腿部の骨格筋MRIを肉眼的（＝定性的）に評価を進めてきたが、今回は筋の信号値そのものに注目し、従来の定性的な評価と比較し、より鋭敏に筋内の保たれない筋とでは前者が．より正常値に近い値を示す
傾向があった。
STIR値についてはCのみに有意差をみとめた。ただ壊死・再生、脂肪変性とI、った変化を捉えることができるかどうかについて、正常者とDMD患者を対象として検討した。

し各筋の分布は様々で保たれているとされる筋とそうでない筋とではTl、T2倍のような一定の傾向を認めなかった。
MTR値については計算し得たA，D，Eとも有意差を認

対象・方法
対象は正常者1名（A）およびDuchennC型筋ジストロフ
ィー（DMD）患者で歩行・階段昇降可能例（B）、歩行可能・

めず、D，Eについては0以下を示す筋も多かった。

階段昇降不可能例（C）、歩行不能1年後（D）、歩行不能2
年後（E）の計5例（BからEへ残存機能が低くなるよう定義）、東芝FLEX−ARTO．5Tを用い大腿部骨格筋MRIを

1600

施行、SE法でTI強調画像（TR＝200／600，TE＝15ms）、
T2強調画像（TR＝2000，TE＝120／30ms）、IR法でSTIR画
像（TR＝1000，TI＝100，TE＝30ms）、EF法によるMTCTl画
像をそれぞれ振像、大腿各筋のTl値、T2倍、STIR値（STIR画像から信号値／雑音比を算出したもの）、MTR
値を測定、これらの値を次の2つの観点から検討した。
すなわち一つ目にはステージの変化とともに筋肉内
信号値がどのように変化する傾向があるのかをつかむ

1200

ために、被験者の大腿部各筋の信号値の平均値について検討した。
次に従来主に骨格筋CTで指摘されていたselectivity

10

800
400
0

A B C D E

T2（剋）39．3土2．11
61．3土5．64
62．5土2．97
71．1土3．19
72．9土2．43m伍

A B C D E

l
l

8

6

l
S T

4

▼
Ⅰ

R

A B C D E

図1 大腿各筋の信号値の平均と標準偏差

表1大腿各筋の信号値の平均と標準偏差n（m）

王 t −● ●12

patternの検討を行うために、病期に関わらず比較的保たれるとされる縫工筋、薄筋、羊膜様筋、半腱様筋の各信号値とそれ以外の筋の信号値についてその有意差の存在を検討した。

1020土656
306土74．8
234土38．0
191土10．6
159土7．84

l
T l

考察

皿値

5．糾±0．496
0．22土0．035
9．48土0．569
11．3土1．21
6．79土1．21 −0．016士0．006
8．49土3．19−0．027土0．052

DMD患者の病期の進行とともにTl値は単調減少、T2倍は単調増加を示した。こらは従来の骨格筋MRIの定性的評価で病期の進行とともに筋がTl、T2とも 白
くなる という変化を定量的に裏付けたものである。

表1 大腿各筋の信号値の平均と標準偏差結果
1被験者の大腿各筋のうち、患者筋で固定の困難な長内転筋および大腿二頭筋短頭を除いた筋のTl、T2、
STIR、MTR値は表1および図1の通りである。
Tl、T2倍については単調変化を示した。一方STIR
値については、複雑な変化を認めた。すなわち患者B

selectivitypatternについても歩行可能なDMD患者では従来保たれるとされてきた筋のほうが信号値が有意差をもって正常値に近いことが示されこれも従来の定性的評価を支持するものである。

ー150−

一方STIR値は病期の進行により一旦上昇した後再度低下傾向を示すものの単調ではなく非常に複雑に変動

により印象が変わりうる病変についても正確に評価が行なえるため、異なる時期や異なる患者での比較が容易に可能となった点も挙げられる。
以上の利点を踏まえ、今後は次のような点について検討を行っていく必要があると考える。
今回検討したDMDについて症例のBよりもステ．−ジの軽いレベ）t／の患者を中心にSTIR値・MTR債について検討し、どの時期から変化が生じ始めているのか、
その変化のスピードは運動機能の獲得とどのように関係しているのかなどを経時的に評価したい。こうして得られたデータは今後、DMD患者の歩行可能な時期における適切な運動量の設定を考える際の判断材料として重要と考える。
またDMDのみならず各種代謝性疾患やミトコンドリ

A B C D E＊：有意差あり∫（左レーン）：薄乱縫エ臥半膜様筍．半腱様筋●（右レーン）：上記以外の大腿部各筋
図2 SelectivityPattemの検討

ア関連の疾患などの病理像との対応をより検討することより、より質的な診断を非侵襲的に行うことが可能となることが期待される。
結論した。またselectivitypatternにおける検討でも複雑な分析を示し一定の傾向はつかみにくかった。STIR億は浮腫で上昇、脂肪化で低下を示し、DMDの進行過程での浮腫、壊死・脂肪化の過程が筋束毎で時期がずれるためと考えられる。従って今後は症例を増やしながら全体の傾向をより探くつかむと同時に、T2倍なども同時に評価しながら浮腫と脂肪化の程度を推察していく
努力が必要と考える。
MTR法とはMTpulseにより選択的に高分子プロトンが励起されそのエネルギーが周囲の自由水に流れ込み、
この自由水が間接的に励起されこの結果信号強度が低下するという原理に基づく撮像法である。従って自由水の増加によりMTCは抑制されrMTR値＝1−抑制比』
であることからMTR値は上昇することとなる。筋への臨床応用としては安静時に比べ運動後は細胞外液量の増加に伴いMTR値は減少することが知られている。一
今回のデータでは患者D，Eについてはいずれも0前後でありマイナスを示す倍も多いことから、アーチフア
クトの影響も少なからずあったと思われる。また脂肪化がおもにMTR倍減少に関与しているものと考えられる。MTR値については症例数が少なく本研究では充分検討ができず、今後の検討課題である。
ただしSTIR値やMTR債は従来の定性的評価やT1
億・T2倍と比較し鋭敏に病理学的、生理学的変化を検出できる可能性があり、従来の定性的な評価では同定が困難であった筋内の変化を捉えられることが期待される。
定量化のメリットとしては、早期の病変の同定の他にも、従来の定性的評価ではフイルムへの焼き付け方−151−

正常者およびDMD患者において骨格筋MRIを用い定
量的に大腿部各筋を評価した。
特にSTIR債、MTR値は従来の定性的な評価に比較してより鋭敏に筋での病理学的、生理学的変化を検出しうる可能性が示された。
併せて今後の骨格筋MRIの定量的評価による検討課
題についてもふれた。
参考文献
川井ら：臨床神経25：578頁
川井、本吉ら：平成9年度厚生省精神・神経疾患研究委
託費による研究報告書123頁
清水、三方ら：筋ジス研究代班 平成10年度研究班会
議プログラム・抄録56頁

筋ジストロフィー患者の骨格筋MRl像の検討

トン強調画像、脂肪抑制画像の4つのMRI撮像条件で、さまざまな変性過程にある筋ジストロフィーの筋がど

分担研究者 清水 潤
共同研究者 三方 崇嗣、中山 貴博、古和 久朋、のように描出されるかを観察し、各撮像条件でのMRI
像より筋の病理変化を推定し、今後癒MRI検査を筋ジストロフィーの病態把握に用いる上で必要な点について考察した。

本吉 慶史（国立療養所下志津病院神経内科）

方法
疾患対象としては、Duchenne型筋ジストロフィー

要旨
Tl強調画像、T2強調画像、プロトン強調画像、脂肪抑制画像の4つのMRI撮像条件で、さまざまな変性過（DMD）7例、ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）6例、
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSH）1例、DMD保因者1例、コントロールとして正常成人5例を対象とした。
東芝社製MRI FLEXART O．5Tを用い、を用い、Tl強程にある筋ジストロフィーの画像を観察した。筋内部にさまざまな程度に混入したTl、T2、PD画像で高信号でSTIR低信号の部分には脂肪化の影響、Tlで低または等〜高信号でSTIR画像で高信号に観察された筋の部分には炎症や浮腫の影響、Tl、T2、PD、STIRが何れも低信号に観察される部分には線維化の影響があると推定した。筋MRI検査を筋ジストロフィーの病態把握の手段して用いていく上で、1）画像の変化の定量的調画像（Tl）：TR200−470TE15〜30ms、T2強調画像（T2）：TR2000〜2500TE120ms、プロトン密度画像（PD）：TR2000〜2500TE30、脂肪抑制画像（short TI
inversionrecovery法、STIR）：TR1150TE30TIlOOの4条件で大腿部または下腿部筋を撮像し、振像断面にある個々の筋の4種のMRI撮像条件での像を比較し観察した。
なお、今回用いた各振像条件での代表的組織の描出のされ方は、表1のとおりである。

評価、2）画像と病理の比較対応、3）新たな撮像条件の利用、などが必要であると考えた。筋の質的変化をとらえることが可能であるという点で、今後その臨床応用法を検討していくべき有用な検査法であると考え
た。

TIW

曹
鵬 †
水 l
▲ 1
／
鳥
肉
表1

緒言
従来より筋ジストロフィー筋の画像的評価としておこなわれている骨格筋CTでは、全身の筋の変化を非侵襲的に同時にとらえることが可能で、筋ジストロフィー患者の障害筋の分布や程度を明らかにし病型診断に関する補助情報を得たり、筋の障害皮を画像としてとらえることにより障害進行度に関する客観的評価をおこなう目的で用いられてきた。しかしながら、骨格筋
CTでは筋のvolumeを評価したり、筋への脂肪化の混入の状態や程度を評価することは可能であるが、筋自体の変化に関しての情報を得ることに関しては限界が
ある。

陀W

PD

† †
† 十
J l
／ −
＋

g nR

t
十
l
′

結果

近年のMRI技術および拉像法の進歩に伴い、MRI画
像により臓器の形だけでなく質的および生理的変化に関する情報が得られる可能性が指摘されている。筋ジ
ストロフィー筋では、壊死、再生、炎症、脂肪化、線妊化などの病理変化がみられ、これらに相当する変化が筋MRI画像上つかまる可能性があるが、画像上の変化と病理像との対応はまだ充分になされていない。
骨格筋MRI画像と筋の質的変化との対応の検討のた

代表例の観察結果を示す（図1〜図3）。
28才正常成人の大腿部MRI（図1）では、Tl、T2、PD
では筋は比較的均一な低信号であり、高信号である皮下および筋間の脂肪と明瞭に境されて観察された。一方、脂肪抑制であるSTIRでは、筋は等信号であり皮下および筋問の脂肪部分は抑制されて観察された。STIR
では筋内部および筋間に比較的明瞭な高信号の点状、めには、さまざまな変性過程にある筋で、同じ部位をMRI画像と組織の同時に比較する必要があるが、このような検討を臨床の場ですぐにおこなうのはなかなか困艶である。
そこで、本検討ではTl強調画像、T2強調画像、プロ

すじ状の像が観察され、これは血管内の血流によるものと推定された。この血流と考えられる像のいくつか
は、T2、PDにおける筋内部の高信号のものと一致し、
T2、PDでの筋内部の高信号には脂肪によるものと血流によるものの両方があることがわかった。
21才BMD患者の大腿部MRI（図2）では、縫工筋、薄筋を除き大部分の筋で、Tl、T2、PDで、やや高信号−152−

の像が筋内部に不規則に混入してきているのが観察され、同像の多くはSTIR画像では抑制され、筋内部位への脂肪浸潤をみているものと考えられた（矢印）。また、脂肪浸潤のある筋で、Tl条件で等から高信号で比較的筋が残存してみえ、る部分が、T2、PDそして特にSTIRで
高信号にみられる部位も認められ、この部位は炎症や浮腫の影響を考えた（失頭）。一方、縫工筋、薄筋はTl、T2、PDでは均一のやや低信号として描出されており、定性的な観察のみでは正常の筋の像と区別がつかない。
しかし、STIRにおいてはやや高信号として観察され、定量的検討が必要であるが是は異常所見であり炎症または浮腫の影響が存在すると考えた。

図316才FSH症例
症例でみられたのと同様の組み合わせの信号値の変化が観察され、その変化の筋への混入の程度は症例によって異なったが、筋ジストロフィー患者筋のMRI画像の描像の組み合わせから病理組織の推定は以下のようにまとめられた。1）筋内部にさまざまな程度に混入したTl、T2、PD画像で高信号でSTIR低信号の部分は、混入した脂肪組織の影響をうけている。2）Tlで低または等〜高信号でSTIR画像で高信号に観察された筋の部分には、炎症や浮腫など脂肪浸潤以外の組織変化の影響がある。3）Tl、T2、PD、STIRが何れも低信号に観察される筋の部分には線維化の影響がある。
考察
今回、骨格筋MRIでTl、T2、PD、STIRの撮像条件を比較し観察することで、筋ジストロフィー筋において脂肪化、炎症や浮腫、線維化の影響を示す変化がとらえられた。今後、新たな撮像条件を工夫して組み合わせて用いることで、筋ジストロフィー筋の変性過程におけるさまざまな質的変化がとらえられる可能性があろう。
ところで、実際の筋MRI画像では、像の解像度を考慮すると表現される信号値は、これらの質的変化の混在の割合に対応した値を示すと考えられる。すなわち病理の変化でいうならば、その部位における正常、脂肪化、炎症や浮腫、線維化の各部分の混在の割合の程
度により、信号値として描像のされかたが異なると考えられる。画像上の変化と病理像の対応は今後検討していく必要があるが、画像の解像度の点、生体内での組織内の血流や代謝が画像に及ぼす影響なども考慮す

図2 21才BMD症例
16才FSH患者の大腿部MRI像（図3）では、Tl、T2、PD
で薄筋、大内転筋、羊膜様筋、大体二頭筋に高信号像の混入がみられ脂肪組織の浸潤と考えられたが、STIR

る必要もあり、実験動物を用いた検討も含め比較対応をすすめていく必要があると考えた。

ではこれらの筋内部のうちで比較的に筋組織が残存してみえる部分（特に大内転筋）に高信号像が観察され、炎症または浮腫の影響を考えた。また、半腱様筋はTl、T2、PD、STIR画像のいずれでも低信号として描出され（矢印）、この筋には線維化の影響を考えた。
他の検討症例においても、Tl、T2、PD、STIRで上記

一方、正常筋における正常信号倍の範囲を確認する
こと、信号値の変化を定量的にとらえ比較することは、
今後、筋MRIを筋の状態把握（筋の健康診断）や筋の障
害度のステージングをおこなっていく上で重要である
と考えた。

153−

筋の質的変化をとらえることが可能であるという点で、筋MRIではCTとは異なった筋の情報をえるごとができ、今後その臨床応用法を検討していくべき有用な検査法であると考えた。
結語
筋ジストロフィー筋をTl、T2、PD、STIRの撮像条
件でもって定性的に観察した。筋病理像の脂肪化、炎症または浮腫、線雄化に相当する変化がMRI画像上でとらえられた。今後の検討として、1）画像の変化を定量的にとらえること、2）同部位を画像と病理の両方でとらえ比較すること、3）振像条件の工夫の必要性を考えた。
参考文献
1）FleckensteinJL，CandyRC，ParkeyRW，etalニAcuteeffectsofexerciseonMRimagingofskeltalmusclein
nomal▼Volunteers．AJR15：231−37，1988．

2）長尾秀夫、森本武彦、佐野のぞみら：DuchennC型筋
ジストロフィーの骨格筋MRI、脳と神経 23：39−
43，1991．

3）LiuGC，JongYJ，ChiandCH，etalJDuchenne
musculardystrophy：MRGradingsystemwithfunctionalcorrelation．Radi（）logy186：475−80，1993．

4）長谷川毅、牧村喜一郎、橋本隆裕ら：Duchenne型筋
ジストロフィー症の単一筋内における筋変性の進行過程、臨床神経 32：333−35，1992．
5）ReimersCD，FinkenstasdtM：Muscleimagingin
inflammatOrymyOpathies．CurrrOpinRheumato4頭75−
85，1997．

−154−

筋ジストロフィーの遺伝子検査とインフォード・コンセント

ツカー型、筋緊張性のジストロフィーに関するものが他の病型に比べて高いことが明らかとなった。

ー実態調査の結果から見えてきたこと一

実施 志

斑

自施 設内で実 施

そこ￣ユシェンヌ ベッカー 樺 山塑 非樽 山型 顔 面慣 甲上腕 筋緊張性 その他

貝 白井 泰子

5

2

0

0

1

2

0

8

6

0

0

0

1

0

21

14

2

0

3

12

1

（∩＝ 6 ）

（国立精神・神経センター蒋神保健研究所）
共同研究者 丸山 英二（神戸大学法学部）
斎藤 有紀子（明治大学法学部）
玉井 真理子（信州大学医療技術短期大学部）
大澤 真木子（東京女子医科大学小児科）

白施設 分＋他施設分（∩＝ 9 ）
他 施設
h に依1
三
…
2 4h ）■）分担研究者の回答に基づいて1計した．
b）遺伝子鯵断を実施していないとする回答書が3名あった

表2 筋ジストロフィーの遺伝子診断の実施状況叫（3）遺伝子診断実施時の同意手続き
遺伝子診断実施時の同意の確認方法を表3に示した。

日的筋ジストロフィーの遺伝子診断におけるインフォード・コンセントや当事者の自己決定権などの問題についての医師の対応の仕方を把握し、遺伝子診断の際に使用するコンセントフォーム作成のための資科とする。
方法

遺伝子診断を実施していると回答した45名の回答者のうち、 検査に先立って説明を行い、文書で同意を得ている が17．8％、 検査に先立って説明を行い、口頭で同意を得ている が77．8％であった。説明と同意について特に意識的行動はしていないとした者は皆無で、 その他 が4．4％あった。

筋ジストロフィー研究第3班の分担研究者39名に対して、返信用封筒を添えた調査用紙各5部を送付し（送付稔数195部）、65名から回答を得た（回答率33．3％）。調査で用いた質問項目は、筋ジストロフィーの遺伝子診断実施状況や同意手続き、出生前診断や受精卵の着床
前遺伝子診断に対する態度など全14項目である。なお、調査は1997年6月〜8月に実施された。

・遺伝子診断実施
文書で同意を確認
口頭で同意を確認
意識的行動なし
その他

45（69．器）・選伝子診断実施せす

20（30．搭）8（17．8％）35（刀．8幻02（4．4約表3 遺伝子診断実施時の同意の確認方法

結果（1）回答者の属性
回答者の属性は表1に示すとおりである。性別の内訳は、男性78．5％・女性21．5％となっている。回答者の年齢は26−65歳に分布しており、平均年齢は42．8歳（SD＝8．012）であった。
j j

判明

口こけ
1 4
5 1

性用
男性
女性
年齢
40歳未満
一拍歳−49歳
50歳以上
専∩分野
神経内科
小児科
内科
産坤人科
雲形外科
老年医事
病理学
その他
所貫機靖
国公立病院

26（40．0％）26（40・0％）13（加．0％）32（50．0％）17（26・6％）3（4．7一弘）

2（3．1％）
2（3・1％）
2（3．1％）
3（4．7％）
3（4．7％）

る事項を診断目的別にまとめたものである。患者の確定診断を目的とする場合に3割以上の回答者が説明を心掛けているとして挙げた事項は、 検査の日的・限界・プライヴァシー保護 であった。出生前診断の場
合は、 検査の方法・精度／信頼性 が挙げられておりJ

遺伝カウンセリング
経験の有無
あり 32（492％）
鐙験年数／32
10年未済
10年〜20年
21年以上
相抜件数／31
10件未満
11件−50件
51件以上
研修受講経験
あり 5（7．純）（4）診断目的別にみた説明事項と説明方法
表4は、筋ジストロフィーの遺伝子診断を行うにあたっ■て、患者／受診希望者に対して説明を心掛けていなし33（50．純）
19（59．4％）
12（37．5％）1（3．1％）

保因者診断では、 検査の方法・精度／信頼性 が挙げられていた。

16β1．6％）
10P2J％）

図1は、以上のような事項についての説明の仕方を
診断目的別にまとめたものである。患者の確定診断を目的とする場合には、 口頭説明のみ とした者が30名

5（16．1％）なし59（m％）

臨床遺伝学琵定Eの★格あり 7（10．9％） なし57（89．1％）

表1回答者の属性（66．7％）、 印刷物を併用して説明する が14名（31．1％）あった。一方、出生前診断や保因者診断の場合には、 口
頭説明のみ という回答と 印刷物を併用して説明 するという回答が相半ばしていた。

（2）筋ジストロフィーの遺伝子診断実施状況
筋ジストロフィーの遺伝子診断実施状況を表2に示した。遺伝子診断の実施条件は、デュシェンヌ型、ベ（5）診断目的別にみた説明対象
図2は、成人の当事者のみを検査対象として確定診
断・出生前診断を行う場合、誰に対して説明を行うのかをまとめたものである。成人患者の確定診断では、

52（弧0％）
国公私立大医学部 12（18＿5％）
その他
1（1．5％）

遺伝相談認定医師カウンセラーの資格あり 1（1．6％） なし 63（98．4％）●回答者総数朗名（分担研究者35名・班関係者刃名）．（）内lこ示したWi無答着を翳れ、て集計した

−155−

説

明

事

（6）所属機関における倫理委員会の設置について
回答者の所属する機関における倫理委員会の設置状
況を表5に示した。国公立大学医学部の附属病院での設置状況が100％であるのに対して、国公立病院での設遺伝子診断の目的

項

確定診断 出生前診断 保因者診断
24（人）

7（人）

11く人）

11

12

10

14

17

14

7

11

12

2

8

6

6

6

7

8

13

表4 診断目的別にみた説明孝

置率は55．2％に留まっていた。
ロ口頭 説
t 明の み 8 印 刷物
l 併 用 口憲 容

1 2 0 4 7 0 8 4 46005426
7一1

1 7 4 5 2 − 一 4 8 日

（1）目的
（2）方法
（3）精度・信頼度（4）検査の限界（5）予想される利益（6）予想される不利益（7）結果判明時に直面する
意志決定の性質（8）プライヴァシーの保護（9）結果の伝え方（10）親族にとっての利益（11）検査費用（12）受診の任意性（13）不受診の利益（14）検査実施の条件（15）サンプル等の管理・保存（16）その他

≦
義

保因者診断

．
J J ．
」

出生前診断

J4

72

議■

確定診断

未 設置

l

検討中

鰐 浣 題 意 頑 転 読
鰻■
濾 ・
／
4
l
．
／
．
／

Jク
l

．
／

設置 済

，＿ ＿♂＿
ま
か

0

．
／

10

20

30

／

40

5隼人）

図1診断目的別にみた説明方法
国公立 病 院

7（
24 ．
1 ％）

1 6（
55．
2 ％）

6（
2 0．
7％）
ロ本人 日夫婦 臼その他 口無苓蔓i

国公 私立 大 学
医 学部付 属 病 院
そ の他

4（
1 0 0 ％）

0

0

fi

確定診断
0

1

Jイ

β

−
13 ＝

0

顧
・
−
．題
7 萱書
芸董 ヨⅧ蓋墓日立塾
l
l
l
．
／
．
／
．
／

表5 所属機関の倫理委員会設置状況
出生前診断

当然のことながら、本人に説明する という回答が大多数（34／45名・75．6％）であった。出生前診断の場合は、原則としてクライエントだげ に説明する（7／34名・20．6％）よりも、 夫婦同席の上で両者に説明する （12／34名・35．9％）という回答の方が多くなっている。
図3は、未成年者を対象として確定診断・保因者診断を行う場合、誰に対して説明を行うのかをまとめた

0

10

20

30

，
／
40

5収入）

図2 診断目的と被説明者（1）−成人の当事者のみが対象となる
場合−
（人）40

ロ確定診断
35

巨保因者診断30

ものである。未成年者の場合は、両診断共に 両親に説明する という回答が最も多くなっている（前者39／45
名・86．7％；後者9／42名・69％）。しかし、 母のみに説明する、あるいは 本人 にも説明するという回答も少数ながらあった。また、未成年に対しては 保因者診断は行わないとする回答も7名あった。なお、未成年者を

25

20
15

l

5

対象として確定診断・保因者診断を行う場合の対象者
は年齢の目安とし記載されたものを見ると、確定診断の場合は本人の年齢が13歳・15歳・16歳とする者が各1名・18歳とする者が3名、そして保因者診断のばあいは15歳・20歳とする者が各1名・18歳とする者が2名いた。
図4は、出生前診断・保因者診断で連鎖解析が必要

0

両親

父のみ

母のみ

仙

本人

その他

対象外

図3 診断目的と被説明者（2）−未成年者が対象となる場合−

7ll
O 個別説明■集合説明□依頼者a その他□無等
l
l
〝

才

出生前診断

な場合の説明対象者についてまとめたものである。両診断共に、 直接の依頼者に説明し、他の検査対象者に対しては依頼者を通じて説明してもらうという回答が最も多く（前者11／34名・32．4％；後者14／42名・33．3％）、これに次いで検査対象者全員に対して個別に説明 （前

さ
1
−

10

保因者診断

閣

二
一

．
／

．
／

JJ
0

10

20

一
l

．
／

l

30

図4 診断目的と被説明者（3）一連鎖解析を行う場合一者7名t20．6％；後者11名・26．2％）、 検査対象者全員を一堂に集め説明 （前者2名・5．9％；後者7名・16．7％）となって
いた。

ー156−

40（人）

考察
（1）筋ジストロフィーの遺伝子検査の同意手続きについて
本調査では、 遺伝子診断の実施に先だって説明を行い、文章で同意を得る と言う回答は2割弱に留まり、口頭で同意を得るとした者が半数を超えていた。しかし、遺伝子検査の性格や遺伝子情報が本人のみならず家族や血縁関係者に及ぼす種々の影響や、DNA・細胞バンクの設立に伴う試料の保存・管理あるいはその使用等の今後予測される事態を考えるならば、患者・受診者の同意の有無だけでなく、同意の内容や情報開示
あるいは利用の範囲について文書の形で記録しておくことが必要となろう。
（2）説明居事項と説明方法
退伝子診断を受けることについて、患者・対象者が自由で自発的に選択・決定するためには、遺伝カウン
セリングの充実を図ると共に、医師の責任として検査に先立って最低限説明しておかなければならない事柄をリストアップしておき、診断目的に即した説明を行う必要がある。また、当事者に説明を行う場合、要点をまとめた資料などを作成し、彼らが直面している問題の理解を深めるための援助法を工夫する必要がある。
（3）未成年者を対象とした遺伝子
本人年齢を記載した者が少ないため推測の域を出な
いが、未成年者の場合でも本人が18歳前後に達していれば 本人に対しても説明すべき という姿勢がうかがわれる。Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子検査のように、年少の息児に対して遺伝子検査を行う場合、通常は親が本人に変わってインフォームド・コンセントを与える権限が認められている。しかしそのような場
合でも、親（代諾権者）は、本人の最善の利益となるよ
うな決定を下す（bestinterest standard）よう求められていることを忘れてはならない。それ故、こうした親の選択過程を保障するためにも、補助資料を用いた説
明と文章による同意の確認・同意事項の明確化が必要となるのである。
（4）連鎖解析が必要となる場合の説明対象
検査対象とみなされた人たちが遺伝子検査の意味やメリット・デイメリットなどを十分に理解した上で受診の有無を決定出来るようにするためには、直接の依頼者に説明の労を執らせるのではなく、時間と手間が掛かっても医師がきちんと説明すべきであると考える。
また、こうしうた説明の手順を踏むことは、筋ジスト
ロフィーをめぐる兄弟・姉妹あるいは親族間の心理的乱轢や葛藤の発生を防いだり、軽減するためにも不可欠であろう。

ー157−

受精卵の着床前遺伝子診断に関する倫理的、心理的社会的問題の検討（1）であった。
アンケート実施時は、日本の医療関係者やマスコミ

一筋ジス3班遺伝子診断実態調査から照らされる問題−の問で、着床前診断の現実的候補としてデュシャンヌ
型筋ジストロフィーが紹介される機会が（今以上に）多く、日本筋ジストロフィー協会は、「疾患名を特定しないでほしい」と、97年3月に日本産科婦人科学会に申し入れを行っている。4）筋ジス3斑は、実態調査以前、以降とも、着床前診断に関する統一見解を出していない。本調査も、斑と斎藤有紀子（明治大学法学部）
白井 泰子（国立精神・神経センター精神保健研究所）
はじめにしての見解をまとめるために行われたものではないことを予め付記する。

1998年10月、日本産婦人科学会は、着床前診断に関する「会告」1）を公表した。実施手続きが、学会レベルで定められたことにより、日本で初めて着床前診断が公式に承認されたことになる。
会告は、着床前診断の目的を「重篤な遺伝性疾患の診調査の結果調査表のうち、着床前診断に関する問いは次のようなものである。

断に限る」とし、これを臨床研究と位置付けること、実
施施設は事前に学会に申請して審査を受けることイン
フォームド・コンセントを文書で交わすこと、結果を学会に報告をすることなど、その実施手続きを規定した。
一方で、対象疾患は会告に明記されず、申請ごとのQ．体外受精の技術と遺伝子検査を組み合わせることにより、受精欄の着床前遺伝子診断を行うことが可能になってきました。あなたは、この受精卵着床前遺伝
子診断を筋ジストロフィーに適用することをどう思いますか？あなたのお考えに一番近いものを1つ選んで○印を付けて下さい。

審査に委ねられることとなった。何が「重篤な遺伝性疾患」なのか、どこに「重篤」の根拠を求めるのか、困難な判断は個々のの審査の場に持ち越された。
また、昨秋より、厚生科学審議会先端医療技術評価部
会で、生殖補助医療技術と出生前診断に関する2つの専門委員会が立ち上がり2）、着床前診断も検討対象となっている。具体的審議はまだ始まっていない。着床前診断についての国レベルの判断は、対象疾患も含め、5つの選択肢（Ⅰ積極的に賛成、Ⅱどちらかといえば賛成、ⅠⅡどちらともいえない、ⅠⅤどちらかといえば反対、

まだこれからというのが現状だ。
本稿では、このような日本の現状に鑑みつつ、1997
年に筋ジス3斑関係者に行われた調査3）の結果および
自由記述をとおして、今後、専門家に期待される役割と、議論のあり方について考察したい。

自由記述への回答者数は34名（55％）。Ⅰ〜Ⅴいずれの記述群からも、ほぼ半数の記述が寄せられた。すべてを紹介することは雉しいが、以下に、自由記述について紹介する5）。

Ⅴ絶対に反対）が用意され、選択した理由について次自由記述楠が設けられた。
回答者は62名（95％）。回答の内訳は、Ⅰ絶対に反対
1．6％、Ⅱどちらかといえば反対13．0％、ⅠⅡどちらともいえない30．6％、ⅠⅤどちらかといえば賛成38．7％、Ⅴ積極的に賛成16．1％。

賛成の理由

アンケートの概要1997年6月〜8月にかけて、筋ジス
3斑分担研究者39名に対し、返信用封筒5部を添えた「遺伝子診断に関する実態調査」調査用紙各5部、計195

Ⅰの記述群では4名（67％）が、両親の希望、知る権利、
夫婦の自由がもっとも大切なので積極的に賛成であるとした。他に、親・本人共に望ましい生を得ることができる、母体への心身の負担の軽減、中絶の倫理問題との比較で、病気のシビアさから判断して倫理的に許されるのではないか、などの記述がみられた。

部を郵送した。うち65名（分担研究者35名・斑関係者30名）から回答を得ることができ、回答率は33．3％であった。
回答者の内訳は、男性71．5％、女性21．5％。専門分野
は、神経内科50％、小児科26．6％、内科4．7％、産婦人科
3．1％、ほか整形外科、老年医学、病理学などであった。
所属機閑は、国公立病院80％、国公私立大学医学部
18．5％、その他1．5％。遺伝カウンセリングの経験を持つ
ものは49．2％であったが、遺伝カウンセリングの研修経験を持つものは全体で7．8％、臨床遺伝学認定医（日本臨ⅠⅠの記述群では、4名（30％）が女性の心身のリスクの軽減を挙げ、3名（25％）が着床前診断技術の確立を挙げ、3名（25％）が中絶との比較で望ましいとした。両親の判断について言及するものは「体外受精のリスクがあれば説明の上で両親の判断」とした1名であった。他に、施設を限定する必要がある、不幸な子供が生まれないに越したことはないなどの記述も見られた。

床遺伝学会）あるいは遺伝相談認定医師カウンセラー（日本人類遺伝学会）の資格を持つものは、全体で6．3％

反対の理由の記述（1名：100％）では、遺伝子変異の取捨選択は自然界によってなされるべき、 息児を選ぶ−158−

という選択肢が存在しえず明白な差別、認めるためにはきわめて厳格な条件が必要との記述がみられた。
Ⅲの記述では、安全性が不明確、乱用の惧れがある、事故・誤診の際の法的整備・補償問題の不明確さ、胎児・受精卵への操作は極力控えるべき、障害＝拾てるという考えを助長する、排卵促進・採卵・．テストなど
女性には大変な努力と苦痛と困難を強いることになる、助け合って生きることも決して悪い選択とは言えない、などの記述がみられた。
態度保留の理由
ⅠⅤの記述では、多様な見解が示された。
5名（26％）は、最終的に決めるのは両親であろうと述べている。他に、胎児診断よりよい、妊婦の負担が軽減される、という記述がみられた。
一方で、優生学的発想につながりかねないという考えもある、倫理的には中絶と変わらない、現在は男女産みわけレベルで技術の有効利用という点でまだまだ、受精卵への影響が不明、着床前診断を受けないことが不利な風潮にならないか、容易に行われることにならないか、より軽症の疾患にも受け入れられてしまうのではないか、重い障害をもつ子を抱えた母親の燃えつき症候群・家族間の心身症・両親不和など現実に大きな問題があり結論が出せないという声がみられた。
態度を保留した回答者のほとんどが、賛成意見と反対意見を併記していた。そして、どちらか一方への重みづけをせず（できず）に、この項目を選択したことが窺われた。

るし6）、婚外子や未婚女性の妊娠に冷ややかな社会ではシングル・マザーとなる決断は難しいはずだ。
障害を持つ子供を産むかどうかの決断も、その社会の医療、福祉、（ピア）サポート体制、教育、雇用政策、年金制皮など、育っていく子どもの生涯にわたる環境と、自分を含めたその 家族像 が妊娠中にある程度措けなければ「産むこと」「産まないこと」が同等の選択肢とはならないだろう。
しかしここで、 そもそも障害者がマイノリティである限り、産む・産まないの選択はいつまでたっても等価になることはないのではないがという考え方もあるだろう。また、 それは福祉や教育の仕事であり、医療は原因を探り、治療法を研究し、一方で（発症）予防法を提供するのであって、決して差別的な対応を企図していっるのではない という主張も考えられる。
しかし、胎児期に診断がついたり、対処法の見つかった障害について、次のような報告7）がある。「1978年に出生前検査が普及すると同時に、スコットランドで
毎年約500人前後生れていた二分脊椎の赤ちゃんが、
1996年には2人にまで減った。それに伴い、高度な医療技術を持った医師も、ケアをする医師も少なくなってきた」というものである。これは、「二分脊椎の息児減少は妊婦が予防的にヨウ酸を摂取することも原因しており、出生前検査普及のみを原因とするのは誤り」という指摘もある8）。
患者減少の直接の原因について議論の余地はあるものの、分かることは、原因はどうあれ、患者の減少が専門医の減少につながり、結果として医療が手薄になる意見、b）女性の心身の負担が減るとするt意見、C）中絶よりも倫理的によいとする意見（あるいは、それを実施条件とする意見）が目についた。この点について若干考察したい。

れば、これから患児を産むかどうかを 自己決定 する妊婦への医療情報もおのずと減ってくるという循環である。「予防・治療は医療で、生れた子どもへの手当
は社会福祉で」という分業論や、「出生前検査は、胎児の検査であって、今いる障害者を排除するものではない」という二重基準を立てて、医学が責任回避することは、．ここでは難しいだろう。医学が予防に力を注ぐと、自己決定の尊重

具体的に今いる患者の近未来の医療を奪うことが立証されたからだ。

全体を通じて全体を通じては、a）これを「自己決定」の問題と捉え

確かに避妊・妊娠・出産は基本的に個人のプライベートな問題であり。第三者や国家が介入すべき問題ではない。自己決定の尊重は重安である。
しかし、カップルが社会資源（医療）の配分を求め、かつ、第三者（医師）の手を通して自己決定を実現する場
合には、その自己決定を社会が承認するために手続きが煩雑となることは着床前診断に限ったことではない（臓器移植・遺伝子治療・リビングウイルなど）自己決定
であることが、必ずしも社会手続きを排斥するものではないのである。
また、リプロダクションに関わる自己決定には、お医療者は、今いる障害者たちの医療の質に留意しつ
つ、出生前検査について考えなければならない。出生前検査を行なう産婦人科医と、疾患ごとの専門医では、担当科が異なることがほとんどであるが、医療者が最初のコミュニケーションを大切にすることで、後の患者の医療の質維持につながる可能性も生れてくる。
女性の負担の軽減
妊娠中期の出生前検査、そして場合によっては人口
妊娠中絶の選択9）は、妊婦にとって少なからぬ心身の負担となる。中絶と受精卵遺伝子診断を比較し、後者を女性の負担が軽いとする背景は個々にあるのだろう。
しかし、そこでは診断に伴う体外受精の負担はカウンのずと社会のありようが反映する。例えば女性に不利な社会では胎児性別診断で女性の選択的中絶が行われ

ー159−

トされていないか、少なく見積もられている可能性がある。
体外受精では排卵誘発剤による卵巣過剰刺激症候群
を初めとする合併症、半身麻痺や死亡にいたる医療事故も起きており、もともと妊争性ある女性が体外受精に臨むためには、大概受精に関する正しく適切な情報と、（それ，こそ）心身のサポート体制が必要となる0
自由記述のなかで、体外受精に伴う女性の負担についてふれたものは、わずか2例であった。カップルが身近な神経内科医・小児科医から情報を受ける際、現状では、遺伝子関連の情報に偏りが出る可能性は否めない。ここでも、専門医と産婦人科医の（分業ではなく）連携の必要性・重要性が示唆されていよう。

っていない。着床前診断が臨床研究である理由は、（1）
本来そのまま一個体として生れてくるはずの受精卵に侵袋を加えることが、生れてくる子どもに与える影響が不明なこと、（2）診断のために行なわなければならな
い体外受精に伴う身体的・精神的リスクを女性が引き受けなくてはならないこと、（3）診断精度が100％でなく、精度を上げるには他の出生前診断と組み合わせて行な
わなければならないこと、さらに最近では、（4）受精卵のモザイクが30％〜60％という報告13）も知られるようになり、一つの細胞から診断をすることの現時点での限界が示されている。このような状況からも、「必要としている方の自己決定があれば」「中絶に比べて女性の負担が軽減されるから」「中絶よりも倫理的に問題が少ないから」と着床前診断の優先版位を、既存の羊水検査よとして、WHOのガイドライン案が取り上げられることが多かった。そこでは、「着床前診断は、中絶に反対す
る家族にとって別の選択肢となりうる。しかし、このりも上げることの問題が理解できる。
着床前診断は、あくまで臨床研究投階のものとして、そのリスクや、既存の技術との違いについて説明を受け、クライアントが比較衡量した上で選択していくものなのである。

方法は高価であり、また出産が確実に保障されるわけでもない。（中略）胚に対する倫理規定はあいまいである。着床前に遺伝疾患を持つ胚を処理してしまうことが中絶と同じなのかについても合意がない。出生前検
査よりも着床前診断のほうが道徳に反しないと考える家族が存在することは確かなので、国家の医療資源が患者の声
以上、筋ジス3斑の実態調査から照らしされた。着床前診断の論点について考察してきた。最後に、患者さん本人の声を紹介して稿を閉じたい。この技術が今いる患者さん、ひいてはご家族にどのような心理的社

臨床研究
これまで日本では、着床前診断に関する国際的指針

それに耐えうるならば選択肢の一つとすべである。しかしこの方法は高価であり、他の選択肢（他人の配偶子を使用する人口授精や、遺伝疾患を持たない子との養子縁組など）に比べ健常児を得る可能性が低いことから、健康政策上主要な課題とはなりえない」と述べられていた10）。しかし、1997年12月にだされた最終版では、着床前診断に関する記述は無くなっている。
着床前診断の現在の位置づけについて、技術を開発したロバート・ウインストン医師（ロンドン・ハマース
ミス病院）の発言が、最近TV放映された。「8年前から行なっている受精卵診断で誕生した子どもは約200人ですが、全員健康です。そこに三つ編みの女の子の写真がありますが、あの子は現在8才半です。二彼女が世界初のケースで、正常な子どもなのですが、まだあまり時会的影響を与えるか、患者さんの日から見たと声ろが話されている14）。
「まず最初に思ったことが、既に生れてきて良かったということ。もしこの技術がそのときあったら多分可能性としては自分が生れてこなかったんじゃないかと」「診断というものがあるということが、社会的な意識の中で定着しちゃうと、今まで障害をもって生れた
人たちに対する社会の目っていうか・・・変わると思うんですよやどうして診断という技術があったのにそれをせずに片づけてしまったのかというか、なんか、
そのことを責める目というか・・・」。
着床前診断技術について、今後、議論を続けるさいにも、患者・家族の医療・ケアの質の現状・将来について、当事者を交えて話し合い、その疑問・不安に応間が経っていません。要するに私たちは 恐らく安全だ，と思っているのですが、まだまだ実験的な段階なのです」11）。
筆者が、1995年に米国で着床前診断を研究中の日本人医師に問い合わせたときにも、この技術のヒトへのえる準備が不可欠であると考える。それなくしては、
例え着床前診断が、より安全となり、検査精度が上がり、ガイドラインが確立しても、技術が呼び起こした患者・家族の不安は残されたままとなるだろう。

応用は、あくまでclinicaltrial，eXperimentalなものとして行なうことが大切であることを念押しされた12）。
その後入手したニューヨーク病院コーネル医療センタ
ーのコンセントフォームも、そのタイトルは、COnSent

注formforclinicalinvestigationとなっており、正に臨床研究参加の同意書であった。その頃と状況は余り変わ1998．

1）「 ヒトの体外受精・胚移植の臨床応用の範囲 についての見解J一ヒトの体外受精・胚移植の臨床応用の範囲についての見解についての解説」日産婦誌Vol．50No．102）生殖補助医療技術第1回会合は1998．10．21、出生前診−160−

断に関する専門委員会第1回会合は1998．10．23、議事録等詳細は厚生省ホームページ参照。
3）白井泰子「筋ジストロフィーの遺伝子診断・遺伝相談とインフォード・コンセント」平成9年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告書1998．8p．126
4）時事通信1997．2．20
5）斎藤有紀子「着床前診断の実施根拠をめぐって」平成9年度筋ジス3斑配布資料1997．12．1
6）市野川容考＋立岩真也「障害者運動から見えてくるもの」現代思想 vo126No．21998p．271
7）「生命誕生の現場から」NHK教育ETV特集1998．2．3
8）飯沼和三（愛児クリニック院長）発言、「母体血清マー
カーテストをめぐって」京大病院臨床第二講堂1999．
1．13

9）旧優生保護法14条でも、現在の母体保護法14条でも、胎児の障害を「直茂の」理由として中絶することはできない。いずれも「妊娠の継続叉は分娩が身体的叉は経済的理由により母体の健康を著しく書するおそれがある場合」という、いわゆる経済条項の中で対処されている。
これがそのまま違法、すなわち堕胎罪（刑法）の適応となるか否かについては、法学者の問でも統一見解はない。

10）小児病院臨床遺伝懇話会有志「遺伝医学の倫理的諸問題および遺伝サービスの碇供に関するガイドライン
案1995＿旧本語訳1997．9、原著 WHO：guidelineson
ethicalissuesinandtheprovisionofgeneticsservices
199511）「地球法廷：生命操作を問う」NHK∵BSlインターネ
ット・ドキュメンタリー第1回1998，12．26
12）1995．10．私信
13）J・D・A・Delhanty：Chromosomeanalysis byFISIIin
humanpreimplantationgeneticsHum／Reprod．12Natl．
SuppLJBFS2（2），pp．153−155，1997．

14）「選別されるいのち」TBS報道特集1999．1．10−161−受精卵の着床前遺伝子診断に関する倫理的、
心理社会的問題の検討（2）なお、両調査共に回答には5段階尺度を用いた。

一専門家と市民との見解の相違について−結果

白井 泰子（国立精神・神経センター精神保健研究所）
斎藤有紀子（明治大学法学部）
はじめに
受精卵の着床前診断の臨床応用について意味のある
論議を行なうためには、従来の専門家発信型の論議の仕方から患者や家族・社会の側からも問題を投げかける双方向型のコミュニケーション方式での議論に変えてゆく必要がある1）。その第一歩を踏み出すためには、
ヒト・ゲノム解析計画の進捗状態や遺伝子診断・遺伝
子治療の現状、あるいはこうした問題に対する各国の対応などについて 事実積み上げ方式 によって作成された資科を公刊し、これらの資料を共通基盤として論議の場を造ることが要求されよう。その際には、当該問題に対する専門家達と一般の人々との考え方の相違を理解しておくこともまた不可欠である。
本稿では、受精卵の着床前遺伝子診断に対する専門家と市民との考え方の相違を理解するために、1994年に日本人類遺伝学会および日本先天代謝異常学会の協力を得て行った意識調査2）と1996年に障害児の親の会などの協力を得て行った同種の調査3）の結果を比較検（1）回答者の屈性専門家調査（以下 専門家群 と略記）の回答者の属性を表1に示した。回答者の性別は男性292名、女性65名
で無答が1名あった。年齢は23歳から87歳に分布しており、平均年齢は43．2歳（SD＝11．7）である。年齢についても無答が2名あった。
表2は、医療問題に関心をもつ市民を対象とした調査（以下■市民群 と略記）の回答者の属性である。350名の回答者の性別は、男性135名（38．6％）、女性215名（61．4％）であった。また、男性回答者の年齢は23歳から68歳までに分布されており、平均年齢は41．3歳（SD＝9．01）であった。一方、女性回答者の年齢は19歳から72歳で、平均年齢は40．5歳（SD＝9．8）でとなっていた。既婚者の割
合は男性93．3％・女性鐘．4％である。
なお、これ以降の分析では 専門家群 ・ 市民群 共に性別を基準として回答者を2つのグループに分け、男女間で態度の相違を比較検討した。
性

年討した。両者の見解の相違点を明らかにすることにより、着床前診断の臨床応用化に関する論議のあり方を考える上での資料を提供する。

別

齢

専門分野

292

（81．6〜）65（18．2も）1（0．3X）−35

116（32．硝）

36−49

144（40．2〜）

50・−5955（15．硝）

60・−

41（11．硝）

無等

2

（0．梢）

302
小児科

（84．硝）
63

医学系
産婦人科

23

方法

内

11外

1994年の専門家調査は、日本人類遺伝学会（会月数
1，321名）および日本先天代謝異常学会（会員数615名）の協力を得て両学会の名簿に基づき無作為抽出法に前者から600各・後者から100名の会員を選び、自己記入式
質問用紙を用いた郵送法による調査を実施した。調査
項目は、受精卵の着床前診断や遺伝子治療、選択的妊娠中絶を前掟とした出生前診断、体外受精などを含む4
項目15間である。調査は1994年7月に行われ、358名か

精神科

科

自然科学系

科

2

8分野不明19549

無事

く13．71）7（2．0封

表1専門家群の回答者属性
性

月q

135

（38．6％）

215（61．4％）

0年

ら回答を得た（回答率51．1％）。
1996年の市民調査は、医療問題に関心をもつ市民を対象とし、専門家調査と同じく、自己記入式質問紙による郵送調査を行った。調査実施期間は1996年10月〜
11月である。調査用紙の配布に際しては、「先天性四肢障害児父母の会」、静岡・山梨・京都在住のダウン小症

齢

−35

111

く31．7％）

36・−49171

く48．9％）

50−59

49（14．0％）

60・−

19（5．4％）

無答
職

業

会社員
自営業
公務員
主婦
その他
無答

児の両親および医療消費者活動を行っている「京都医療ひろば」の協力を得て810名の男女に用紙を送付し、350名から回答を得た（回答率43．2％）。調査で用いた質問項
目は、母体血清マーカー検査についての質問を加えた
こと除いて、専門家調査で用いたものと同じである。

衰2 市民群の回答者属性

−162−

0
81 （23．1％）
16
28
128
95
2

（4．6％）
く8．0％）
く36．6％）
く27．1％）（0．6％）

（2）受精卵の着床前遺伝子診断に対する態度
当該問題に対する回答者の態度を図1に示した。市民群の男性回答者では、着床前診断に積極的に反対したものは18．8％で、消極的反対をあわせると38．3％がこの診断法に反対していた割合は、積極的・消極的双方のカテゴリーを併せると、男性回答者35．2％、女性回答
者15．1％であり、当該診断法に対する男女回答者の態度に有意な差があることが明らかにされたα2−21．940df＝4P＜0．001）。

（％）
60

50

書∩

「1

書円

田

市民

［ヨ

市長

40

30
1号
．
㍉
・
：
1，
く

20

謂 瞳
−

誓 書

10

ぺゝ■
深
牽 謀
浄
二
聾千
Y T T＿
：
、
某；‡貢

浪 花
葦 章
詔 版
凍 寒
慧 卜
牽

堕
′、tユTi
規 悟
謀 等

0

一方、専門家群の場合、着床前診断に対して積極的に賛成した者は男性回答者18．3％、女性回答者12．5％であった。これに消極的賛成をあわせると、男性回答者の65．5％、女性回答者の51．6％が着床前診断に賛成している。専門家群で着床前診断に反対した者の割合は、
積極的・消極的双方のカテゴリーを併せると、男性回答者16，9％、女性回答者23．5％であった。なお、専門家
群では当該問題についての態度に関して性差の影響は見られなかった。
以上に示した結果から、専門家群は、一般の人々に比べて、着床前診断に対して明らかに受容的な態度を有していることが明らかにされた。
（3）出生前診断に対する態度
選択的人口妊娠中絶のための出生前診断に対する両群の態度を図2に示した。市民群の男性回答者の場合、出生前診断に強く反対した者は14．8％、積極的に賛成したものは13．3％であった。積極的・消極的双方の意見を併せると出生前診断に対する男性回答者の態度は、賛成42．9％・反対37．8％・保留19．3％であった。一方、女性
回答者の場合、出生前診断に強く反対したものは15．3％、、積極的に賛成したものは4．7％であった。積極的・消極的双方の意見を併せると、出生前診断に対する女性回答者の態度は、賛成31．7％・反対37．2％・保留31．2％であった。市民群の場合、出生前診断に対する考え方についても有為な差のあることが示されている（ズ2

国

真＿＝
二
手

全く反対

本来棄

烹

単 汽 」

建 一＿．

どちらともいえない
非常に賛成
どちらかといえば反対どちらかといえば賛成

図1着床前診断に対する態度一専門家の見方と市民の意見−
（％）

■ 専門家
「1 専門豪
匡】市民男
【
ヨ 市民女

60

50

40

30

20

10

真

0

全く反対

奮
雲
さミ
裏
と
裏
ー

ナ
1㌧
馨
二
年
；
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こ
三・
ポ
−葺

堅
川
．
音
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牽
−
三
豊三
」
上
i・
」

達
毒
考
さ
き
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三
主￣−
土
て
・
ミ
寅
や
と
どちらともいえない
非常に景虎ともちかといえば反対■どちらかといえば賛成

図2 出生前診断に対する態度一専門家の見方と市民の意見−
（％）
60

50

40

30

20

10

0

全く反対

どちらともいえない
やや反対
やや鷺成

図3 妊娠中絶に関する女性の自己決定権に対する態度＝12．505df＝4P＜0．020）。

一方、専門家群では積極的・消極的双方のカテゴリ
ーを併せると、男性回答者87．7％、女性回答者75．4％が出生前診断に賛成しており、反対は男性回答者の4．4％、女性回答者の9．2％に留まっていた。しかし着床前診断の場合とは異なり、専門家群においても市民群の場合と同様に男性回答者の方が女性回答者よりも出生前診断に対する受容的な態度を有していることが示唆され市民群の場合、3ケ月未満の妊娠に対する女性の自己た（ズ2＝8．681df＝4P＜0．070）。

留まった。なお、市民群の場合、女性の自己決定権にたいする考え方については性差の影響は示されなかっ（4）人口妊娠中絶と女性の自己決定権
出生前診断に基づく選択的人口妊娠中絶の問題を考

決定権を認めたものは男性回答者の51．8％、女性回答者の44．1％であった。また、女性の自己決定権利を認めないとしたものは男性18．5％・女性26．5％である。ノ一万、3ケ月未満の胎児の生命権については男性回答者の64．6％、女性回答者の74．7％がこれを認めるとしており、胎児の生命権を否定した者は男性9．8％・女性1．9％弱にたが、胎児の生命権に対しては女性回答者の方が男性
回答者よりも有意に支持的な態度を示していることがえる場合、妊娠中絶についての女性の自己決定権と胎児の生命権という二つの権利の括抗対立が常に問題となる。図3に 妊娠3ケ月未満の人工中絶に対する女性の自己決定権 についての態度を、図4に 妊娠3
ケ月未満の胎児の生命権 についての問題を示した。

明らかにされた（ズ2＝11．769df＝4P＜0．020）。

専門家群の場合、妊娠3ケ月未満の人工中絶に対する女性の自己決定権に賛意を示したのは、男性回答者
66．9％、女性回答者69．2％であった。また、反対意見は

一163−

男性14．9％・女性15．4％、保留は各々18．3％と15．4％であった。専門家群では、女性の自己決定権に関する意見の分布について性差の影響は示されていない。3ケ月未満の胎児の生命権に関しては、これを認めた者は、
男性回答者34％・女性回答者52．3％であった。一方、胎児の生命権を認めないとする者は男性回答者21．5％・女
性回答者11．1％で、保留は各々44．6％と36．5％となっており、市民群の意見分布と大きく異なっていることが明らかにされた。しかし、専門家群においても、女性回答者の方が男性回答者よりも胎児の生命権を容認する傾向の強いことが示唆された（ズ2＝8．459df＝4p＝0．070）。
（4）母体血清マーカー検査とは妊娠15週以降の女性から採取した血清中の3種類の成分を測定して、胎児にダウン症や神経管閉鎖不全（例えば二分脊椎）などの異常があるか否かを推定する検査で、羊水診断や絨毛診断な
どの従来の出生前診断（確定診断）とは性格を異にする
スクリーニング検査である。図5に該当検査に対する市民群の男女回答者の態度を示した（1994年の専門家調査
では本項目についての質問は欠如）。男性回答者の場合、当該検査に積極的に賛成した者は8．5％・消極的双方の意見をあわせると賛成40．3％・反対37．7％・保留20．9％となる。一方、女性回答者では、積極的に賛成した者
3．7％・積極的反対23．8％で、積極的・消極的双方の意見をあわせると賛成23．3％・反対44．8％・保留31．8％であった。母体血清マーカー検査に対しても女性回答者の方が男性回答者よりも反対ないし態度を保留す傾向が有考察
以上の述べた専門家群と市民群の調査結果の比較検討を通じて、受精卵の着床前遺伝子診断について倫理的、心理・社会的視点から検討を継続する場合には、次に示す諸点を考慮に入れた上で検討を行う必要ののあることが示唆された。
（1）専門家集団と一般市民との意見のそいを確認した上での審議の進行
専門家集団はその職業上の倫理的責務として、当該問題の今後の審議過程でアカケンクビリティーを重視した情報提供を行うとともに、当事者を含めた市民との討議の場を積極的に持つ必要がある。
（2）当該問題に対する態度に及ぼす性差の効果と審議メンバーの構成着床前診断と深い関連をもつ出生前診断や胎児の生命権に対する考え方については、一般の人々の場合だ
けでなく、専門家集団においても性差の影響の存在が示唆されている。こうした結果を考慮すると、問題検討のための委員会の設立等に際しては、男女の比率を考慮に入れた構成メンバーの選択が必要となる。
（3）技術による呪縛からの解放技術が存在すること自体が受容への圧力となるということを再認識し、着床前診断の臨床応用によって惹起が懸念されている障害者に対する差別や新たな優生思想の復活などのネガティブな影響を抑制するための方途について論議する場を設ける必要がある。

意に強いことが明らかにされた（ズ2＝ほ010dき司P＜0．020）。

文献

（％）

1）白井 泰子：出生前診断と人工生殖 呪・石川（垢）「家族と医療−その法学的考察」、弘文堂、1995．pp．237−

50

40

257

2）白井 泰子：受精卵の着床前診断に内在する倫理的・社会的問題の検討、精神保健研究42：61−69，1996．
3）白井 泰子：ヒトゲノム解析計画の倫理的・社会的
波紋：受精卵の着床前診断の問題を中心として、日本
社会心理学会第38回大会発表論文集、1997，pp．182−183．

30

20

10

0

全く反対

どちらともいえない
やや反対
やや賛成

図4 3ケ月未満の胎児の生命権に対する態度
（％）

■男性ロ

35

30

25

20

／

R

15

10

5

0

全く反対

」・

どちらともいえない
やや反対
やや貴慮

鷺成

図5 母体血清マーカー検査に対する市民の態度−164−

洞停止所見を認めた
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの一例

班員 川井 充（国立精神・神経センター武蔵病院神経内科）
共同研究者 重藤 寛史、大矢 率、小川 雅文（国立精神・神経センター武蔵病院神経内科）
田村 拓久（国立療養所東埼玉病院循環器内科）
要旨
これまで顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）においては、明らかな心不全症状を来すことが少ないた
めか、心房停止や完全房室ブロックを里した症例の報告は散見されるのみで、心機能異常についての報告は少ない。今回我々はホルター心電図上、洞機能障害の所見を認めたFSHDの一例を経験したので報告する。
はじめに
Duchenne型筋ジストロフィー、Emery−Dreifuss型筋
ジストロフィー、筋緊張型筋ジストロフィーでは高率に心電図異常を認め卜6）、心機能症状が出にくいとされているBecker型筋ジストロフィーでも心電図異常が高率に認められる7）。人工呼吸管理の進歩した現代
では心機能障害が進行性筋ジストロフィー症患者の生命予後を左右する重要な一因となっている‖8）。これまで顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（Facio−Scapulo
HumeralMuscularDystrophy：以下FSHD）においては、
明らかに心不全症状を来すことが少ないためか、心電のため自分で靴下、ズボンがはけなくなった。44才、咳をする力が弱くなったため癌が詰まりやすくなり、
全身状態評価目的にて、当院第1回日の入院。この時点ですでにC02の蓄積がみられた。退院後は2年間で3回しか来院しておらず、今回入院の半年前より、左手左足の脱力の進行、両下肢の浮腫を感じるようになっており、入院直前には意識状態が悪化し、幻覚も出現したため、当院に緊急入院となった。
既往歴；小学校時喘息。15才、右鎖骨骨折。19才、右前腕屈曲力低下に対し、腱移行術を受ける。33才、尿管結石。
生活歴；喫煙、30／日。飲酒、なし。便通、良。食
欲、最近不良。睡眠、良。
家族歴；血族結婚、なし。類症、なし。
入院時一般理学的所見；身長170cm。体重榊kg。体温363度。心拍数10訂分、不整無し。努力性呼吸。呼吸数2〟分（胸郭の動き無く、腹式呼吸）。血圧lMOmmHg。
球結膜黄痘無し。除籍膜貧血無し。心音正常。呼吸音正常。
入院時神経学的所見；意識清明。知能正常。眼底異常無し。眼球運動異常無し。顔面筋力低下に伴う
FSHDに特徴的な顔貌。舌運動稚拙。軟口蓋挙上低下。
胸鎖乳央筋力消失。近位および伸筋側に強い筋力低下。
筋力には左右差があり右優位に低下。握力右OKg／左
14．6Kg。異状肩甲。腹式呼吸。脊柱前等・側琴は認めず。協調運動正常。深部反射消失。感覚異常無し。自律神経異常無し。排尿、排便は立ち上がりを除いて自立。食事自立。更衣全介助。独歩可能。シャワー浴全介助。
検査成兢；WBC8360（4000・9000），RBC616×104，Ht

図異常や心機能異常についての報告は少なく、洞機能異常9〜11）、心房停止12、14）、心房横能異常10）、房重ブロック15）16）、心筋異常15ト17）などの報告が散見されるのみである。今回我々はホルター心電図上、洞停止あるいは60．6％，Hb17．3％，Plt17．0×104（11−35），Na139（135−147），

洞性不整脈を認めたFSHDの一例を経験したので報告する。

242伯1−22汎CKl12（51−197），Amylase175（73−233），U．A

K45（3．68．0），C19封9＆1081．Tf65（6．47月）Alb4．叫もひる2），
T．Bill．1（03−1．3），ALP168（96−294），ChE217（233−551），
GOT27（1041），GPT28（4・36），γ−GTP27（443），辺丑3．6（4．1−＆0），BUNlO．7（8−22），Creat O．3（05−1．1），T．chol
157（142−239），Ca89（8．7−10．1），P35（2．443），Glul16（70−症例

110），CRPO3即0．M．6）
動脈血分析；

47才男性。主訴；息苦しい。顔がほうとする。現病
歴；出生時期、幼児期に異常なし、小学校低学年、口笛を吹けない。小学校高学年、跳び箱の時、腕で体重を支えきれない。中学生時、額にしわをよせられない。

（入院時）pH734，PCO2823，PO237．4，HCO叫46，B且
13．9，02sat64月％（睡眠時）pH7題，PCO2873，PO241J5，HCO旬1之B且握力は保たれているが上肢拳上困難。早く走れない。
16才、右上腹筋力低下。17才、左上腕筋力低下。20才、臨床症状により他院にて顔面肩甲上腕型筋ジストロフ
ィーと診断された。20代前半、右優位の手指の伸展困

9．6，02sat67月％

難、20代後半、階段昇降困難。30代前半、階段昇降不能。30代後半、起立姿勢保持困難。28才から42才まで独り暮らしをしたが、42才時には寝返り困難となり起居動作独力では不能となった。また、右上肢筋力低下

全般性脳機能障害の所見。

（覚醒時）pII732，PCO2749，PO241．5，HCO℃胤3，B且
乱も02sat85月％
脳波；背景活動は7・8Hzの優位律動で徐波の混入目立ち
肺機能；肺活量0．62L（％VC16．3％）、ピークフロー
1．89L／砂胸部レントゲン；心陰影拡大、胸郭前後経の狭小化

−165−

考察
FSHDの心電図異常に関して始めて関心がよせられたのは、1960年代後半から1970年代前半にかけてで、

心臓超音波検査；右童壁径：7mm（≦5mm）、石室拡張
期径：35mm（≦20mm）、心室中隔厚：10．5mm（6・12mm）、
左室拡張期径：45．5mm（40−55mm）、左室収縮期径：34．0mm（30−45mm）、左重複壁厚：13．3mm（7−12mm）、大動脈径：33．9mm（18・35mm）、左房径：33．2mm（1840mm）、
駆出率：74％（55−80％）12誘導心電図；心拍数79／分、電気軸＋72度、ⅡⅡIaVF
でP波増高（0．3mV）、Vl V2でrS型、V5V6で深い

いずれも心房停止がみられたと報告されている12￣14）。
しかしこれらの報告に見られる症例では、顔面筋雁息がなかったり、関節拘鮪が認められたりということからFSHDという診断に疑問があり、現在ではEmery−
Dreifuss症候群のgeneticvariantではないかと指摘されている10）1㌔その点を議論するにはFSHDであるという正確な診断が必要となってくる。今回の我々の症例では遺伝子検査が出来ていない点、類似疾患を皇した家

S（4．4mV）を認めた（図1）。
ホルター心電図所見；P波の間隔が徐々に延長して最大2．4秒のPP間隔延長がみられた。またその前後でP波の極性が異なっていた（図2）。
入院後経過；覚醒時には02Sat90％前後だが、睡眠時族が不確定である点、呼吸不全の出現が早い点が問題であるが、関節拘筋が見られない点、左右差のある罷
息筋の分布、FSHDに特徴的な顔貌などから臨床的にFSHDと診断した。
12誘導心電図では右軸偏位、Ⅱ m aVFでのP披増
高、Vl V2でrS型、V5V6での深いSの所見が見られたには02Sat70−80％前後に低下し、その時に起すと股肱としていた。本人の強い希望にて呼吸補助機は装着せず入院後19日目に永眠された。

（図1）。P波の増高に関してはこれまでもFSHDの患者で報告されている10）19）。小宮らは心拍同期MRIを用いたFSHD患者7名の報告で脊柱変形により狭くなった胸骨と推骨間に心臓が挟まれることによって機能的右心不全となり、右心房の拡大とP波の増高をきたすものと考えられると結論している。一方、Stevensonらは
FSHDの患者30人を対象に12誘導心電図、ホルター心
電図、His束心電図、心臓超音波検査を行い60％でP波異常が認められるが、心臓超音波上の心房の内径とは相関しておらず、またHis束心電図で刺激伝導系に異常を認めていることから心房内伝導の異常によるものと推測している。今回の我々の症例では、心臓超音波検査にて右室壁径の増大、右室拡張期径の拡大がみられ

図112誘導心電図所見．。心拍数79／分，電気軸＋72度，日日aVFでp波増高（0．3mV），VJV2でrS型，V5V6で深いS（4．4mV）がみられる。

十
1

十
2

十
3

十

十

4

5

阜

阜

6

7

たことか、P波の贈高は呼吸不全による右心系負荷を示
唆する所見と考えている。
ホルター心電図ではP波の間隔が徐々に延長して最大2．4秒のPP間隔延長がみられた。またその前後でP波の阜 阜十十十89101112b）

極性が異なっていた（図2）。この所見からはl）図2の矢印3−11の心房収縮の問に洞停止のあった可能性。

￣
‥
千ザ ヘ
￥

2）図2の矢印5−6の問に洞性のインパルス出現が洞性不整脈のために遅れ、異所性のインパルスが出て、本来

B

ー
鼻
ィ し
＼ノ し 」 〜
▲1 5

阜
6

阜

十

十

0

10

11

図2ホルター心電周所見。午前3時35分52秒より36分7秒までの12拍分（矢印1￣12）記録。矢印はP汝の立ち上がり部を指す。黒矢印と灰色矢印はP波の極性が異なる。矢印7￣8間は2．4秒。1〜2、2−3間隔に比し、3〜7ではP波の間隔が徐々に延長しており、6〜9ではP波の極性が異なっている。B図はA図のa）b）それぞれの拡大図。

の洞性のインパルスをブロックしてしまった可能性が考えられた。
今回は心臓電気心理学的検査が出来なかったために、はっきりしたことは言えないが、これらは洞機能異常が疑われる所見であった。これまでにFSHDの息者に
心臓電気生理学的検査を行って異常がみられた報告として、洞不全症候群10）11）を里した症例があるが、このう
ちStevensonらはFSHDでは心房細動、租動を誘発しやすい傾向にあると報告している。また、洞結節の機能異常はないが His束電位A・Hブロックを認めた症例15）16）があり、これらの症例では心筋生検、あるいは心臓超音波検査で心筋の線雄性変化を認めており、Duchenne−166−

型筋ジストロフィー類似の心筋病変が存在すると考えられている。
当症例は患者の意志により人工呼吸器を使用しなかったため入院3週後に死亡したが、今後人工呼吸器をつけて長期生存する症例においては心機能は生命予後に対し意味をもってくると思われ、FSHDにおいてもホ
ルター心電図を含めた心横能評価が必要と思われる。

14）BaldwinBJ，Tal1eyRC，JohnsonC，NutterDO：
Permanentparalysisoftheatriuminapatientwith
hc草osscapulohumeralmosculardystrohy．AmJ

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ジストロフィーの1例．JpnCircJVo153SupplIp79，

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5）中川蕎市，他：筋ジストロフィー症の心電図所見．心臓3：138−158，1971

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7）坂田千種，山田人志，春原経彦，荒畑喜一，埜中征
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神経学30（9）：952−955，1990
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10）StevensonW？，PerloffJK，WeissJN，Anderson
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血cioscapulohumeralmusculardystrophyCardiologia
53：341−350，1968−167−

筋強直性ジストロフィーでのECDによる
脳SPECT鉱

定できなかった。
症例Ⅲ47歳男性WAISRでⅤIQ96

両側側頭葉．前頭葉． 頭頂葉で軽度に、小脳半球で下半優位に軽度に集積は低下していた。特筆すべき
は線条体．祝床の集積低下であり、とくに線条体で左優位に集積が低下していた。（図2）
大脳平均血流量36．7ml／100g／minで、軽度に低下していた。脳MRIで信号異常は認められなった。
症例ⅠV53歳男性 WAIS−RでⅤIQ96
両側の側頭葉．小脳半球で軽度に集積は低下してい員 川井 充（国立精神神経センター武蔵野病院内科）
共同研究者 大矢 寧、小川 雅文、重藤 寛史（国立精神・神経センター武蔵病院神経内科）
緒言
筋強直性ジストロフィー（MyD）では日中睡眠過多、
知的レベルの低下などの中枢神経障害がある。画像診
断上は、頭部CTで脳萎縮・脳室拡大の頻度は高く、MRIでは側頭葉前端や島回皮質下白質の信号異常がみられやすい1㌔剖検では海馬や海馬傍回などの神経原
線柾変化が出現する。しかしながら脳血流SPECTの知
見はすくない3）。99mTc−ethylcysteinate dimer（ECD）を用いた脳血流SPECTでのように異常が捉えられうるか、検査の有用性を検討した。

た。右視床では集積が低下していた。（図3）
大脳平均血流量40．3ml／100g／minで正常下限であった。
脳MRIで側頭葉先端部や島回皮質下自質には高信号が軽度に認められたが、祝床に信号異常は認められなかった。

方法
脳血管障害の既往のないMyD患者13例（年齢4462歳；
男9女4）を対象にECD−SPECTを施行し、肝静脈確保できた12例でPatlak法（松田）で定量化した。健常者10例（2486歳）と比較した。
Patlak法は、静脈内投与に際して大動脈弓のRIアン
グラフイも行い、非侵襲的に脳血流量を推測する方法
である4・5）。こ場合、大脳平均血流量は大脳の前面から計測することになるが、正常範囲が4．2±2．8ml／100g／
min（4059歳）、42．3 3．4ml／100g／min（6087歳）である。
患者11例の移動は車椅子レベルで、2例は屋内では独歩可能であった。
患者全例でCTは頭蓋骨の肥厚や脳室拡大を認めた。
1例は水頭症で脳室シャントが置かれている。
患者11例でMRIも検討した。大脳白質高信号病変は4

図1症例！視床や線状体の集積は正常だが、側頭葉・前頭葉・頭頂葉の集積は低下している。

例でごく僅かに、3例で軽度に認められた。高度な自質病変がみられた1例では肝静脈確保が出来ず、定量化できなかった。
症例呈示
症例Ⅰ51歳男性WAISRでⅤIQ62

大脳平均血流量39．4ml／100g／minで、僅かに低下していた。側頭葉で集積が低下していたが、線条体・祝床には正常範囲に集積していた。（図1）
症例Ⅱ57歳男性≡格

両側頭葉・前頭葉・頭頂菜で高度に、後頭葉・小脳でも軽度に集積は低下していた。

雷で

図2 症例♯ 左優位に線条体が低下している。前頭葉などでも軽度に低下している。

大脳平均血流量35．7ml／100g／minと高度に低下していた。
日中過眠傾向が強く、検査中に睡眠した可能性は否

一168−

恐

ql

のの、必ずしもSPECTの集積パタンは異常とは言えなかった。筋強直性ジストロフィー患者の剖検では海馬や傍回などの皮質に神経原線維変化の出現がみられる
が、これらに対応する所見を捉えるにはECDでは検出感度が低い可能性がある。IMPやHMOPAOとの比較検討も必要であろう。
血流低下部位と自質病変の部位とは左右差が著明であった1例では一致していたが、他の症例では血流が低下していても高信号病変は認められず、高信号の有無
で血流低下の程度が異なってはいなかった。但し今回、大脳自賛の高信号を認めた症例は少ないため、さらに多数例の検討を要する。

5：

岬

視床や線条体の集積低下・左右差、小脳などでの集積低下に関しては、MRIで対象する所見が認められず、意義付けは現段階では難しい。
小脳ではdlaschisisも疑われる、剖検例で小脳でのCTGリピート数の増加は軽度のことが多いが、著明な
ユ
ニ溢

」よ

図3 症例＄ 右視床で集積が低下している。側頭葉などでも軽度に低下している。
結果
大脳平均血流量は、32．4045．19ml／100g／minであり、3941ml／100g／minの正常下限の例が多かった。SPECTと前後してWAISRを検査できた7例では、大脳平均血流量とⅤIQとの間に相関はみられなかった。
大脳皮質では、4例で両側前頭・側東・頗頂葉に集積低下（1例で高度低下、3例で軽度低下）、他の5例で側頭葉に低下（うち1例は明らかに一側優位）を認めた。また1
例で一側性に側東葉と頭頂葉で低下し、これに対応して頭頂葉は大脳自質病変にも左右差を認めた。水頭症の1例は全体に高度低下し、1例で脳挫傷とCTで考えられた左前頭葉限南面に低下を認めた。集積パタンとしては、とくに側頭葉先端部付近が低下する傾向が疑われた。
皮質下は、1例で両側線条体の低下、2例で祝床ない
し線条体で左右差がみられた。

症例もみられる9）。SPECTではMRIよりも早期に病変を検出できている可能性があり、今後の検討を要する。
集積高度低下の1例では安静検査中に入眠した可能性は否定できない。MyDでは日中過眠傾向があるために、検査中の覚醒レベルは問題である。
結論
MyD患者の中枢神経障害の評価にECD−SPECTは検査中の覚醒レベルの問題などの限界もあるが、有用である。MRIで白質信号異常がみられなくとも大脳皮質
血流は低下している症例が少なくなく、症例により
MRIでは捉えられない皮質下の異常所見も認められた。
皮質下の所見に関しては、今後の検討を要する。
参考文献
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分布−MRIによる検討平成8年度研究報告書 p261
2）OgataA，TeraeS，FujitaM，TashiroK：Anterior
temporalwhitematterlesionsinmyotonicdystrophy

小脳は3例で、2例で高度低下が明らかであった。小Withintellectualimpalrment：anMRland

脳半球の下半優位に低下する傾向が疑われた。集積低下に対応するMRI所見は明瞭でなかった。

neuropathologiCalstudy．Neuroradiology1998；40（7）：411−53）ChangL，AndersonT，MignecoOA，BooneK，

考察

MehringerCM，Villanueva−MeyerJ，BermanN，mena

脳室拡大がありながら、SPECTではほぼ正常範囲であった例が多いことから、大脳皮質の血流は保たれやすいと考えられる。側頭葉で集積低下がみられる例が多かった。大脳平均血流量が低下していた進行例では、

I・Cerebralabnormalitiesinmyotonicdystrophy．

大脳萎縮はびまん性で、集積低下は前・側頭・頭頂葉に優位にみられた。

4）松田博史、Patlak法、西村恒彦編、SPECT機能画像

CerebralbloodflowmagneticresonanCeimaging，andneuropsychologiCaltests．ArchNeurol1993，50（9）：917−23

定量化の基礎と臨床、メジカルビュ一社1998，p79−85
5）MatsudaH，YagishitaA，TsujiS，HisadaK．A

但しECD健常者でも後頭頂・頭頂葉の集積が高く、内側側頭葉で低いため6ユ8）、評価には制約がある。したがって側頭葉先端部で低下しやすい傾向が疑われたも

quantitativeapproachtotechnetium−99methyl

CySteinatedimer：aCOmparisonwithteclmetium−99m−169−

hexamethylpropyleneamineoxime．EurJNucIMed
1995，22（7）：633−7

6）AsenbaumS，BruCkeT，PirkerW，PietrzykU，PodrekaIJmagingofcerebralbloodflowwith
technetium・99m・HMPAOandtechnetium・99m−ECD：
acomparison．JNucIMed1998；39（4）613−8
7）OkuN，MatsumotoM，HashikawaK，MoriwakiH，IshidaM，SeikeY，TerakawaH，WatanabeY，Uehara
T，NishimuraT．Intra−individualdifferencesbetween
technetium−99m−HMPAOandtechnetium−99m−ECD
inthenormalmedialtemporallobe．JNucIMed1997；
38（7）：1109−11

8）PattersonJC，EarlyTS，MartinA，WalkerMZ，RussellJM，Villanueva−Mayei・H．SPECTimage
analysisusingstatisticalparametricmapplng：
comparisonoftechnetium−99m・HMPAOand
technetium−99m−ECD．JNucIMed1997；38（11）：1721−59）岸林潤、青戸和子、西岡昌紀、春原経彦、有馬邦正
筋強直性ジストロフィー1剖検例における臨床像と各臓器のCTG反復長第147回日本神経学会関東地方
A33，1998．11」28，東京
謝辞 当院放射線科 松田博史先生ほかの御協力を頂
きました。

−170−

骨格筋とfreeredica］
ジストロフィーマウス骨格筋のhydroxy］radicalについて

結果
4週令では2，5・I）HBAはBlO3．4642±1．1323、MDXマ
ウス2．1436±0．8838で有意に減少し、2，3・DHBAでも
BlO．04094±0．0934、MDX O．1763±0．0547とMDXマウスで有意に減少していた。8週令MDXマウスでは2，3−
DHBAが減少傾向を示したが有意差はなっかた。また4
過令と8週令の2，5・DHBA、2，3−DHBAを比べてみると、BlOの2，5−DHBAがP＜0．01、他はP＜0．001でいずれも8週令で有意に増加していた。

斑
月 木下 真男
協力吸斑月 君田宣雄、杉本英樹（東邦大学第四内科）
緒言

2，5−DHBA

骨格筋の丘eeradicalに対する研究は1980年代中期以降行われ、虚血再潅流による筋障害のスカベンジャー（1）、甲状腺機能克進症に伴う筋障害（2㌧Duchennedystrophy，
dystrophic mouse．脊髄性筋萎縮症，筋萎縮性側索硬化症のCu・Zn−SODなどの抗酸化物の変化（14）、アルコールによる筋障害の抗酸化物（5〉等について検討されてきた。しかし1980年代末，dystrophinの発見以来、あまり顧られなくな云た。Dystrophinの欠損が筋線経の憤死をおこす一因であることは推定されるが、Duchenne

4週令

BlO
3．4542±1．1323

8週令

4．8946±1．0567

MDX
2．1436±0．8878★
4．6154±0．9075

2，3−DHBA
BlO
MDX
0．4094±0．0934
0．1763±0．0547日

4遇令
8週令
●

0．7845±0．3210
P＜

0．01

●●

0．7652±0．3254
Pく0．001

表 4及び8週令マウス●腹筋の2，5及び2，3−DHBA値を示す（測定値はサリチル酸値で徐した億）

dystrophyの究極的原因は未だ不明のままである、本来本症の根本的治療は遺伝子治療によるものであろう。
ところがごく最近AnnalsofNeurology9月号にCu／Zn−
SODのtransgenicmiceでCu／Zn・SOD活性が対照の4倍上昇し，病理学的にも筋線経の憤死眉生，丘bersplittingを認め、筋が脂肪織、結合織に置換され、0Ⅹidative
damageがdystrophyの一次的原因であるとの報告が出された（句。本来予防的抗酸化物と考えられているSODの活性の上昇が筋障害の原因とする報告である。
この度，活性酸素種（reactiveoxygenspecies：ROS）のサリチル酸と・OH反応生成物である2，3および2，5−dihydroxybenzoic acid（DHBA）を測定Lm、hydroxyl
radical産生のようすを検討した。
対象および方法
生後4及び8週令のマウス各4匹と対照として同一週令のBlOマウス8匹使用した。サリチル酸300mg／kg腹腔内投与後15分で断頭屠殺し、ヒラメ筋，排腹筋，長指伸筋を採取した、筋肉の5倍量程度の過塩素酸溶液を加えガラスホモジュナイザーでホモジュネイト後、4℃
C，20000G，15分遠心分推し、その上清を0．45JJmのフィ
ルターで濾過後、16チャンネル高速液体クロマトグラフ
ィー・電気化学検出器（ESA−mOde15500）に注入した．移動相は50mM酢酸ナトリウム3水和物，50mMクエン酸1水和物を混和し濃燐酸でpH2．5に調整，、10％メタノール、15％アセトニトリル（Ⅴ／v）で作成した。流速は0．8ml／分、カラムは5C18を使用した（8）。
各値はサリチル酸との比で示した（mean±S．D．）、統計処理はone way Anovaによりおこなった．ヒラメ筋と長指伸筋は重量がすくないため4匹を1Sampleとしたた
め今回のデータから省いた。

−171−

考案
筋ジストロフィーにおける筋線経の破壊の一部がhydroxylradicalの産生増加により生ずるとすれば、これを消去することができれば、その治療に役立つものと考え今回の実験を始めた．。MDXマウスでは筋線経の憤死・再生は生後15日ごろから始まり30−60日が最も著明といわれているので4及び8過令のマウスを選んだ（9）。その結果，4週令のMDXマウスではむしろ
hydroxylradicalは低下していたo Hydroxylradi甲1はどのようなときに発生するのか、今までに解っているのはミトコンドリアでの呼吸や好中球の食作用により発生するが、これは正常の生理作用で、その生成の場・量・時は巧くコントロールされ合目的に利用されている。その他，種々の金属、日光の関与などが報告されている、病的状態では虚血・外傷・ストレスなどにさらされたときに産生されるといわれているが（10）。筋肉については実際には測定されておらず、抗酸化剤について散見されるのみである、生じたfree radicalに対する防衛システムとしてはfree radicalの産生を抑制す
る予防的抗酸化物、それでも生成してくるradicalを描足して安定化するラジカル捕足型抗酸化物などが知られている。筋肉の虚血性再潅流実験では、脳におけると同様freeradicalscavengerが筋の憤死を減少させる
ことが知らされている（1）。
ヒト筋ジストロフィー、ジストロフィーマウスで抗酸化物であるsuperoxidedismutase（SOD）の生成が低下し、glutathioneperoxide，Catalaseは増加していることが報告されており（3）、今回の成績のようにhydroxylradicalが低下しているには、もしhydoxyl

radicalが過剰に生成されたとしても、低下している

MohapatraPK＝Overexpressionofcopper／zinc

SODで消去されhydroxylradicalが低下したとは考えにくい。しかし，glutathioneperoxide，Catalaseは増加していると報告されており、これらにより消去された可能性は否定できない。またSODが低下しているためSuperOXidedismutase：a nObelcauseofmurine

H202産生が低下し、しいてはhydroxylradicalの低下を招いた可能性も否定出来ない、あるいは筋障害がより強い4過令でfreeradicalの産生が低下しているので、筋障害によりミトコンドリアの数が減少しhydoxyl
radicalの産生がてかしていたかもしれない。またBlO
で1．4−1．9倍、MDXで 2．2−4．3倍4週令のものより、8invivo．BiochemJ237：499−504，1986

過令のhydroxylradicalの発生が多いのは、BlOでは加齢により、MDXでは筋線姓障害の改善により、ミトコ
ンドリアの数が増加した事が考えられた。
変性疾患ではパーキンソン病のdopamine代謝の際に（9）WooM，TanabeY，IshiiH，MusCle丘bergrowthandhydroxylradicalが増加することは良く知られているが、他の変性疾患ではSODの低下が報告されているだ（10）KehrerJP：Freeradicalsasmediatorsof tissue

けで、もう少し急性に発症する障害，あるいは急性期でないとfree radicalを捕らえられることができないかもしれない。

2ふDHBAmusculardystrophy．AnnNeurology44：381−386，1998（7）GrootveldM，HalliwellBこAromatichydroxylation

asapotentialmeasureofhydroxyl・radicalformation（8）McCabeDR，MaherTJ，AcworthINlImproved
methodfortheestimationofhydroxylfreeradical
levelsinvivobasedonliquidchromatographywith
electrochemicaldetection．JChromatogra．B691：23・
32，1997

necrosisinthedystrophicmuscles：aCOmparative

studybetふeendyandmdxmice．JNeuroISci82：111−
122，1987

injuryanddisease．CritRevToxico123：21・48，1993

結論
4及び8週令のMDXマウ欠骨格筋hydroxylradicalを測定し、同一週令のBlOと比較し、4過令MDXで2．5及
び2，3−DHBAの低下を認めた．その理由は明らかでないが、SODの低下や筋線維障害によるミトコンドリアの減少とも関係していると考えられた。
参考論文（1）FaustKB，ChianteuaV，ⅤintenJohansenJ，MeredithJE：0Ⅹygen−derivedfreeradicalscavengers

andskeletalmuscleischemic／reperfusioninjury．
AmerSurgeon54：709−719，1988（2）AsayamaK，NHayasibeH，MegataY，KatoKこLipidperoxidationandfreeradicalscavengersin
thyroiddysfunctionintherat：Apossiblemechanism
Ofinjurytoheartandskeletalmusclein
hyperthyroidism．Endocrinology121：2112・2118，1987（3）BurrIM，AsayamaK，FenichelGM：Superoxide
dismutases，glutathioneperoxidase，andcatalasein
neuromusculardisease．Muscle＆NervelO：150−154，
1987（4）AsayamaK，HayashibaH，DobashiI（，katoK：Lipid
peroxideandantioxidantenzymesin muscleandnonmuscleofdystrophicmouse．Muscle＆Nerve12：742・748，1989（5）WardRJ，PetersTJこTheantioxidantstatusof

patientswitheitheralcohol−inducedliverdamageor
myopathy．AIcohlAIcohoism27：359−365，1992（6）RandoTA，CrowleyRS，CarlsonEJ，EpsteinCJ，−172−

ジストロフィー筋緑経の脆弱性に関する研究

BlOmice：yOunger（3−5W），
01der（12−20W）を対象としてその前脛骨筋を採取して高木の方法のにて化学的スキンドファイバーとし、筋線経の機械的張力

班員
木下美男（東邦大学医学部第四内科）
共同研究者
杉本 英樹、岸 雅彦、藤岡 俊樹（等張性）に対する耐性筋線経の収縮力（等尺性）、筋小胞体（SR）のCa摂取能を測定して比較検討した。化学的
スキンドファイバーにした状態でのジストロフィンを（東邦大学医学部第四内科）
要旨
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に対する対症的治療を見出す目的の下にジストロフィー筋線経の脆弱性に関する研究を続けてきた。初年度はスキンドフ
ァイバー法を用いて筋線経の機械的張力に対する耐性を測定して、ジストロフィンを除去した後の筋線経においてもmdxマウス筋線経では対照より脆弱性が存在していることを確認した。またmdxマウスの憤死、再生が落ち着く12・20Wの群では脆弱性が軽快している傾向を認めた。このことから次年度は人工的に再生筋を作成して、筋線雄の機械的張力に対する耐性を比較検討した。さらには無処理の筋肉をDantrolene Sodium、
Glycerolを含む溶液に浸し筋弛綬状態で膜を保存した
単一筋線雄として同様に機械的張力に対する耐性を比較検討した。その結果からmdxマウス再生筋では脆弱性が軽快しているという結果は得られなっかたが、BlOマウスでは再生という過程が筋線経の機械的張力に対する耐性を強くしている可能性が考えられた。また、ジストロフィンは物理的に筋線経の構造上の強度に開通していないのではないかということが指示された。3年度はmdx／Tsk（Tight，Skin）double−mutantマウス
がDMDのよりよきモデルマウスになるという報告l）をもとに、その筋線経の組織像と脆弱性について検討した。その結果、mdxマウスに比べてmdx／Tak double−

確認するため免疫的組織学的染色法（ABC法）にてジス
トロフィン染色を施行した。また、次に対象の前脛骨筋への0．25％塩酸ブビバカインの筋肉内注入2週間後に同筋肉組級を採取して再生筋とした。同様に筋線練の脆弱性につき比較検討した。また対象の無処理の前脛骨筋をDantroleneSodiumを5mg／Liter3）、Glycerolを5％含む溶液に20分間浸して自動収縮を抑制した状態
で筋細胞膜を保有した単一筋線経として筋線経の機械的張力（等張性）に対する耐性として伸展率、張力を測定した。さらに対象にmdx／Tsk double−mutantマウス：
younger（3−5W），01der（12−20W）を加えて同様にSRの機能と筋線経の収縮力（等尺性）を比校検討した。生後
4W，7W，17Wの前脛骨筋を採取してHE染色にて筋病理
織像の検討も行った。同筋のジストロフィン染色も行いジストロフィンの欠損を確認した。
結果
化学的スキンドファイバーにした筋線経の機械的張力（等張性）に対する耐性では表1に示すようにyounger
mdxマウスではyoungerBlOマウス及び01der mdxマウスに比べて耐性が統計的に5％以下の危険率で有意に低下していた。最大収縮力（等尺性）は表2に示すように

mutantマウスでは壊死像が遷延している傾向が認めら
れ、脆弱性に関してもmdxマウスより低下している可能性が考えられた。

youngermdxマウスではyoungerBlOマウスに比べて低下していた。SRのCa摂取能はmdxマウスBlOマウス
間で差がなっかた。BlOマウスの化学的スキンドファイ
バーにした状態のABC法にてのジストロフィン染色では、ジストロフィンは部分的に壊された状態となってはじめにDMD及びmdxマウスにおいて筋細胞膜の裏打ち蛋白

いた（写真1）。再生筋線経では筋線経の機械的張力（等張性）に対する耐性では伸展率に関しては01der mdxマウスで有意に上昇していた他は差が認められなった。切であるジストロフィンが欠損していることは周知の事
実であるがジストロフィン欠損に伴う筋細胞障害の機序が単純に膜の脆弱性によるものなのか、特異的な筋細胞壊死に至る機序があるのかはいまだ不明である。−
そこで、化学的スキンドファイバー法を用いてジスト
ロフィー筋線錐の脆弱性について検討した。また、断時の張力の上昇といった傾向はyounger BlOマウス
で認められたがmdxマウスにみられる再生筋染経では

mdx／Tsk double−mutantマウスがよりよきDMDのモデルとなる可能性が考えられたので、その筋線経についても検討した。

力（等張性）に対する耐性では切断時の張力は、yOuger群
ではBlOマウスとmdxマウスとの間には有意差がなかったが、01der群ではジストロフィンの欠損しているmdx

方法

マウスの方が有意に上昇していた（表4）。
mdx／Tsk double一mutantマウスでの筋線経の最大収

mdx mice：yOunger（3・5W），
01der（12−20W）

このような傾向はみられなかった（表3）。
長大収縮力（等尺性）はBlOマウス及びmdxマウスともに再生による上昇はなかった。SRのCa摂取能も差はな
かった。筋細胞膜を保存した単一筋線経での機械的張縮力（等尺性）は特にyouger群でBlOマウス＞mdxマウス＞mdx／Tsk double＿mutantマウスの服で強くなる傾向−173−

がみられた（表5）。mdx／Tsk double−mutantマウスでBlO〇〇mged l拓．7±455拘B王○（01加わMdI：αot叩㌍再三

M血b】d叫220．0±75月（句．0±gO．g岱〉

yoW長打；3・5％
01dCr（MEAN士Sp）ミ王2・201y●pく〇・05軸n絹ぐ叩【欠損が認められた（写真4）。
平均伸張率（め 平均張力包め
叩皿gm血 369・3±166・20 22・03±9・78「rCOntrOl（配0）373．7±156．78 48．13±8．91−＊＊01dm血240．8±68．62 55．85±17．24−」
mtml（BlO）310．8±121．94 46．28±23．64
α以掴±辺） ＊pく0．05

表4 筋細胞膜を保存した単一筋線経での機械的張力（等張性）に対する耐性（younger：3−5W）

最大収縮力 くm g ）S R のC a 摂取能（P ／托）

m d x ／T s k

1 9 ．6

0 ．8 0m dx

2 9 ．90 ．7 5B lO

4 4 ．90 ．7 9表1化学的スキンファイバーでの機械的張力（等張性）に対する耐性一切断点−

i十中 二￣￣ア密
ヽ一ん「■

t

声隼／寺謡
登

1兜．±14j（4）切断靖琵力（たわ∴−J［Mean】
表5化学的スキンドファイバーにおけるカフェイン拘縮時の最大など尺性収縮力とSRのCa摂取能

︳

〟〆

r

一r

′寸J

写真1 化学的スキンドファイバーにした状態のジストロフィン染色（BlOマウス，ABC法）
最 大収 縮 力（m g ） SR の C a 摂 取能（P 〝0）
B l O （y o lm d

44 ．
9

0．
79

B l O b o u n 由 一re g en er如e d

2S．
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7S（4W，前脛骨筋，HE染色）
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yolmg：3−5W，01d：12「20W【Mem】
表2化学的スキンファイバーにおけるカフェイン拘縮時の最大等尺性収縮力とSRのCa摂取能
伸展率

同的期間

ウスでは中心横線経に混じりなお、部分的に壊死像が散見され遷延している傾向が認められた（写真3）。ジス
トロフィン染色では全ての筋線経でジストロフィンの伸展寧（％）

争
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ヰー±±土
．7ユ33
1▲
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−一
ヽ▲
−3
3
一

はyounger群では筋組織の憤死像が強くみれ、問質組織への細胞浸潤も認められた（写真2）。−一万、01der群ではmdxマウスにおいては中心核線維がとんどとなり壊死像もみられなくなるが、mdx／Tsk double＿mutantマ∴・．ナノ一一′比亡
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表3塩酸ブピカインによる再生に伴う各パラメータの変化

−1741

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写真3mdx〝skdouble−mutantマウス（17W，前脛骨筋 HE染色）■．つiこ．Jヽ

∴︑∵

参考文献

十︑．

1）JosehpA．Granchelli，CatherinePollina，MichelS．
Hudecki：J．Neurol．Sci．，131：lr71995
2）TakagiA．：Ital．J．Neurol．Sci．，Suppl．357−621984
3）KuriharaT．，BrooksJ．E．：ArchNeuro13292T97
1975

写真4mdxqskdouble−mutantマウス（17W，前脛骨筋 HE染色）考察
DMD及びmdxマウスにおいて筋細胞膜の裏打ち蛋白であるジストロフィン欠損に伴う筋細胞障害の機序が単純に膜の脆弱性によるものなのか、特異的な筋細胞壊死に至る機序があるのかはいまだ不明である。今回の一連の研究によりジストロフィンを除去した後の筋線錐においてもmdxマウス筋線経ではBlOマウスより脆弱性が存在していることがわっかた。また、筋細胞膜を保存した単一筋線維（BlOマウスではジストロフィー存在）での脆弱性の検討ではジストロフィンの欠損しているmdxマウスの方が耐性が上昇していた。これらのことからはジストロフィンは物理的に構造上の強度に関連していないのではないかということが考えられた。
また、再生という過程が脆弱性にどのように影響してくるかを検討したところ塩酸ブビバカインによって作られる人工的な再生筋線経ではBlOマウスで機械的張力（等張性）の上昇が認められたが、mdxマウスでは上昇が認められなった。このことからはBlOマウスでは再生という過程が張力を上昇させたのではないかということが考えられた。
mdx／Tsk doublermutantマウスではmdxマウスに比べて壊死像が長期間にわたり続いており、最大収縮力
も弱い傾向が認められた。
mdx／Tsk double−mutantマウスではmdxマウスに比
べてCK値が上昇することも報告1）されており今回の組織像と合致すると考えられた。
mdx／Tsk double−mutantマウスでは、その筋線経に
構造上の脆弱性が生じており今後DMDのモデルとして本症の治療法開発に重要であると考えられた。

−175−

Duchenne型筋ジストロフィーの発症予防のための着床前診断法の基礎的研究

266bp，innertarget150bp）とした。剖球は凍結後94℃
で20分間過熟し、denaturation94℃30秒、annealing60℃
30秒、eXtention72℃60秒を1サイクルとして30サイクルの条件でまずThermalcyclerPTC−100（MJResearch，
USA）を使用して丘rst PCRを行った。つぎにこの増幅産物のlF，1をtemplate DNAとしてnested PCR法により上記増幅条件化で再増幅した。増幅産物を5〟1を12％ポリアタリラマイドゲルで20mA40分間電気泳動し

片山進、中野由紀子、吉野佳子、三宅勝（東邦大学医学部第1産婦人科教室）
片言
重篤で治療法の無いⅩ連鎖劣性逝伝病であるてヱチジウムブロマイド（2JLg／mlinH20）で染色後解析した。

I）uchennC型筋ジストロフィー（DMD）1）では発生予防を前提とした出生前診断が特に重要である。そのDMDの（2）FISH法による着床前性別診断法の検討
当科で不妊症の治療としておこなった顕微授精によりえられた胚を患者の同意を得て分析に使用した。

出生前診断法は従来、妊娠初期11週の絨毛組級や中期16週の羊水細胞を利用して行われてきた㌔その診断結果が出るまでの2−3週間の妊婦の不安や精神的苦痛は大きい。また不幸にして胎児が脛恩と診断されたときは一般に胎児が大きくなった時期での妊娠中絶が選択されることが多い。この時の妊婦の精神的、肉体的負担

Daylで2pronucleus（PN）の確認のできた胚のみ分析に使用した。2−8細胞期胚より分離した制球を検体として使用しFISH法による着床前性別診断を行った。胚は0．5％proteaseを含むHTFmodiBedmediumに3−5分ひたし、透明帯を除去したのちphosphatebufEeredsaline内は大きい。着床前診断による女児胚や正常男児胚のみの子宮内移植による妊娠の成立はこの不利益を回避することができる。
近年体外受精技術が進歩し顕微鏡操作下で着床前の胚に障害を与えずに単一制球を採取する技術が可能になった3）。また単一制球が持つ微量なDNAを短時間で増幅するPCR法や日的遺伝子を検出するFISH法を利用

でピペッティングにより単一割球にし、スライドグラスにのせ、0．1％Tween20／0．01N HCLで割球の固定をおこなった。Ⅹ、Y染色体特異的プローブであるDXZlおよUDYXl（いずれもOncor，Gaithersburg，MD，USA）を用
いハイプリグイゼーションを行い（37℃2時間）duakcolor
FISHとして蛍光顕微鏡下で800倍で観察した。DXZlとDYZlプローブの検出感度は正常女性の末梢リンパ球

して、単一制球レベルでの遺伝子疾患の診断が可能になった4）。DMDの出生前診断では性別診断の意義が大きい。なぜならば胎児が女児と決まれば原則として
DMDの発症はないからである。また欠矢の診断では5）
息児の欠失検出率が約50％6）であり、クライアントの家系内に息児が生存する確立が約70％であることを考で検討した。
2．CArepeat解析法のよる着床前多形診断法の検討
Primer extensionpreampli丘cation（PEP）法10）により単一細胞のDNAを増幅し、次に蛍光を併用して増幅感慮すると新規クライアントの約35％のみに有用であるにすぎない。残りの70％は連鎖解析が必要である。また欠矢の診断を利用した着床前診断の報告はすでにある7）が、連鎖解析法を利用した報告は少ない8）。そこでまず最初に着床前性別診断法の検討をおこない、つぎに着床前診断における連鎖解析法の可能性について検討した。

度の検定を行った。Genomic DNAを102ng、10ng、
lng、102pg、10pg、lpg、に希釈Ltemplate DNAとした。増幅目標はまずdiagnostic applicabilityが高いDYS
Ⅲ、STR49、3 cAの領域とし、蛍光singlePCR法のみ
で増幅感度をDNA s由uencerで解析検討した。つぎにPEP法に蛍光single PCR法を併用し増幅目標をDYS
Ⅲ、STR49、3 cAに性別診断としてSRY、ZFXを加え、さらに一部のexonとしてExon47、48、50も加え合計8領域とした。蛍光アミグイド法で蛍光標識したFoward方法

primer O．2JLM（最終濃度）、蛍光標識しないreverse

1．着床前性別診断法の検討

primer O．2JJM、10×reaction bufEer（1）PCR法による着床前性別診断の検討
インフォームコンセントのとれた体外受精希望者より採取した3−9分割期のヒト体外受精余剰胚20個を分析対象とした。分析した受精卵の発育分類はBoltonの分類9）でクラス4または3が30％、2が60％、1が10％であ

5FLl、dNTP200

JLM（最終濃度）、Taqpolymerase（Sawadytechnology，TokyoJapan）1．5単位を添加し蒸留水で合計FLlとした。プライマーは6−Carboxy−fluorescein（6FAM）、
4，7，2

，7

6−Carboxy−2tetrachlor0−6−Carboxy−fluorescein（TET）、，4，7A，7−hexachloro−fluorescein（HEX）

で蛍光標識した。Reaction mixtureをinitialdenatureった。先ず0．5％proteaseに3−5分間ひたして単一制球に分維し、合計120割球の単一細胞をえた。この単一剖球
での性別判定が可能かどうかを検討した。増幅目標は94℃6分、denature94℃30秒、annealing53℃30秒、Y染色体特異的配列SRY（outer target421bp，innertarget226bp）とⅩ染色体特異的配列ZFX（outertarget

ThermalcyclerPTC−100（MJResearch，USA）を使用して25回増幅した。また3 CA領域のみはinitaldenature−176−

extention65℃4分、finalextention65℃7分の条件で

5＋ ＋ 十 十十 十 十 十

S

6
Z

S

7
Z

S

8
Z

9

＋

＋ ＋ ＋ ＋

＋
＋
＋

●

■

−

＋ ＋ ＋

−

−

Z

S

Z

一一
＋l一

一1

＋ ＋ ト ーl
−

●

●

＋ ＋ ＋

−

＋ ＋ ＋

S

呂誓

Z

⁝

S

一

十l十

¶

一

十

一

＋■一

一

＋

−

＋

−

2．FISH法による着床前性別診断法
ヒト末梢リンパ球間期核におけるシグナル検出率は
男性92．0％（460／50）、女性89．4％（447／500）であった。
FISHによる単一剖球の固定率は88．7％（86／97）であった。
同一胚内の制球の分析結果がすべて一敦した胚は20／25（80％）で、男児胚が11個、女児胚が9個であった。
残りの胚5個20％に性染色体モザイクを認めた。剖球
レベルでは86個のうち正常ⅩⅩまたはXYの横型を示したのは75個（87．2％）で、ⅩYが41個、ⅩⅩが34個であった。
異常横型は11個（12．8％）にみられた。同一胚内で2個以上の剖球が異常であった胚は12％（3／25）であった。したがって1個の制球を分析して胚全体の性別を診断するより2個の制球を分析すれば88％の信頼性でモザイシズ
ムも否定でき、より正確な判定が可能であることが示
唆された。
3．蛍光標識プライマーを利用した着床前診断法
蛍光標識プライマーを利用したPEP法にsingle PCR
法連鎖解析ではDYS Ⅲ、STR49、3TcAの領域でtemplate DNAlOngまでの増幅は可能であったがそれ以下でのターゲットバンドの増幅は困殊であった（表4）。従来のsingle PCR法では蛍光標識プライマーを利用するとDYS Ⅲ、STR49ではtemplate DNAlOngまで、3 cAでは10pgまで増幅可能であった。SRY、ZFX、
Exon47ではいずれの領域でも100pgからlpgまで増幅が可能であった。Exon48，49，50では1mgまでの増幅は可能であった（5）。SinglePCR法で直接微量DNAを増幅する
方法では5Tendではtemplate DNAlOngまで、の増幅可能で，それ以下での増幅は困難であった。しかし3 endで

表4PEPpTus蛍光singlePCR

同一受輯毒剛こおける不一致割球数

04
Zは100gまでの増幅は可能であった。
以上により増幅領域によって増幅検出度が異なることが明らかになった。

表2同一受精卵における割球間性別の一致率

受精卵の性別■3（2．5％）
判定不能■

3（2．5％）0（0％）●

ZFX（−）＋ ＋ ＋117（97．5％）

十 十＋ ＋＋ZFX（＋）58（48．3％）59（49．2％）
男児
女児＋ ＋＋ 十 十

（−）

−

全割球数
（＋）

＋

表1ヒト割球の性別診断−

球でSRYおよびZFXバンドが増幅されなかった（表3）。

＋が増幅されず、残り2個の受精卵では1個の剖球でSRY
およびZFXバンドが増幅されなかった。女児胚と診断された3個の受蒋卵では1個の受精卵で1個の却球でSRYバンドが増幅され、残り2個の受精卵では1個の割−球のみがモザイクを示した（表2）。男児胚と診断された5個の受精卵では3個の受精卵で1個の剖球でSRYバンド＋

児細胞、59割球（49．2％）はZFXのみが増幅され女児細胞と診断された。残り3割球（2．5％）はSRYとZFXのいずれもが増幅されず性別診断不能であった（表1）。受精卵を構成する割球の性別がすべて一致したのは受精卵20個のうちで12個60％のみであった。受精卵を構成する剖
球の性別が一致しなかった受精卵8個40％では1個の剖S＋

120割球の中で117割球（97．5％）の性別診断が可能であった。58割球（48．3％）はSRYとZFXが同時に増幅され男

Z＋

1．PCR法による着床前性別診断

3

S

＋

結果

2
Z

＋

をターゲットとして微量DNAを増幅する方法も試み
た。

1
S

＋

直接single PCR法で5−end（88−108bp）と3■end（119−143bp）

割球数＋ 十 十 ＋ ＋分）、Sizestandard（GENESCAN−2500TAMRA）0．8FLl、loadingbu鮎rO．5JLlの混合物を6％ポリアクリルアミド
ゲルを使用しDNAシークェンサー（PERKINELMER社
373S）で8時間電気泳動した。結果はGENE SCAN soft
Ware672（PERKINELMER社373S）で解析した。さらにLeeらの方法g）を参考にして蛍光プライマーを利用して

表3割球の性別と受精卵の性別

児12345児678

94℃3分、denature94℃1分、annealingとextention
61℃4分、丘nalextentionを61℃10分の条件で30回増幅した。増幅DNAを0．7〜2〟1（1レーンあたり1〜3領域

6

3

0

9
0 増編あり−177−

X 増幅なし

X

女児

X

11

YA

0

YA

5

V入

O

6

X

0

・3，CA

男児

〇

YA

・m49

︶入

・DYSlH

X

20

V人

0

X

12（60％）8（40％）

YA

2以上

000

1

TemplateDNA lO2nglOnglnglOZpglOpglpg

全受精卵致

X

X

X

X

DelhantyらはFragileXgeneを対象として単一細胞レベ
ルでCArepeatpolymorphismの検出に成功したとの報告もある13）ので今後さらに検討を要する。またより短時間でPEP法が可能であるという報告14）や従来の

X
0

X
0

X
0

X
X

biallelic polymorphism15）やtetranucleotide repeat

0
0
0
O
O

0
0

0
0
0
0
X X X
X
X
X
X

polymorphismが微量DNAの検出に有用との報告13）があるのでこの点の研究も必要である。
ところで着床前診断の臨床応用には3つの問題が内在する。第1に微量DNAを確実に増幅可能か、また結果の信頼性はどのくらいかという技術的問題である。

表5蛍光標識プライマーの増幅感度．TemplateDNA lOOnglOnglnglOOpglOpglpg●諾定一e 野呂呂
●PEP

gWm

plus b【帥4748SingtePCR
49
50

0

0
0
0

○ ▼増幅あり

0

0
0
0

X
X

X 増幅なし考察

第2に生命の選別を着床前に行ってよいのかという生命倫理的問題である。さらに第3として上記の1，2がクリアできたとしてもこのような生命の根源にかかわる

DMDの出生前診断では欠矢の検出は限られた症例（息児生存例の50％）にのみ適用が可能で、実際には性別診断や連鎖解析が極めて有用である11）。その性別診断
ではFISHやnestedにより単一細胞レベルで診断が十分に可能であった。しかし着床前診断として剖球レベルで診断を行うときは、いずれの方法でも誤診を防ぐた

先端技術を医師の判断のみであこなって良いのか、国民的合意は不必要かなどの問題である。今回は上記1の技術的問題のみを検討した。しかし着床前診断は従来の絨毛や羊水を利用する着床前診断とは異なり、生めに最低2個の割球を分析する必要があることが判明した。
日本人集団を対象としたDMDの連鎖解析に閑し遺伝子内の8多型領域を検討した時の蛍光CA repeat法は多型検出率が高く、DMDの出生前診断を行う際にきわめ命の誕生の場で人工的に生命を選択する技術なので実際に臨床に応用する前に技術的問題とともに、倫理社
会的問題も並行して十分に考慮することが必要である。

て有用である11）。さらにp．Ⅰ．C．の最も高い領域の組み合わせによる、DYSIIIplusSTR49plus3 cAの領域の組
み合わせによるdiagnostic applicabilityは98．8％と高く、この3領域の組み合わせが日本人集団を対象として出生前診断を行う際の1番効率よく診断できる11）。また
連鎖解析にはいくつかの重要なメリットがある。そのメリットの一つは家系内に既にDMD患者が生存してい1）MoserH．Duchennemusculardystrophy．Pathogenic
aspectsandgeneticprevention．HumGenet1984；66：1740．

ない場合でも、正常な男性のⅩ染色体を追跡することによって出生前診断や保因者診断が可能であることである。なぜならば、DMDの出生前診断例では家系内の息児がすでに死亡していることがしばしばあるからである。また遺伝子内の組換えを検出可能なことである13）。このメリットは着床前診断についてもまったく同じことがいえる。そこでこの方法を着床前診断に応用

1994；9：379−384．

可能であれば利用価値が高く着床前診断の対象が広がると考えた。
今回はPrimerextensionpreampl道cation（PEP法）により単細胞のDNAを増幅し、次の蛍光singlePCR法を併用して増幅感度の検定を行った。これはPEP法より

RutherfordAJ，LifordRJ．SimultaneousDNA

十分な量のtemplate DNAがえられ複数のターゲット
遺伝子の増幅が可能であることを重視した結果である。
しかしPEP法の欠点は増幅に時間がかかることである。
この欠点を補う方法として蛍光PCRの感度が良いこと

Feener，KunkelL．CompletecloningofDuchenneを利用してsingle PCR法を併用した。SRY、ZFX、
Exon47ではいずれの領域でも100pgからlpgまで増幅が可能であったがDYSII，STR49，3．CAの領域で6）ChamberlainJS，GibbsRA，RainierJE，NguyenPN，templateDNAlOngまでしか増幅できずそれ以下でのターゲットバンドの増幅は困姓であった。Joy DA

amp止丘cation．NucleicAcidsRes1988；16：11141−11156．

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−178−

CaskeyCT．DeletionscreeningoftheDuchenne
musculardystrophylocusviamultiplexDNA7）LiuJ，LissensW，VanBroeckhovenC，LofgrenA，CamusM，LiebaerL，VanSteirteghemA．Normal
pregTLanCyafterpreimplantationDNAdiagnosisofa
dystrophingenedeletion．PrenatDiagn1995；15：351−
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Preimplamtationdiagnosisofn0−deletionDucenne
musculardystrophy（DMD）bylinkagepolymerase
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embryosin−vitro：ananalysisofthecorrelation
amonggrossmorphologycleavagerateanddevelopmenttotheblastocyst．J．InVitroEmbryo
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DR・RapidcarrierandprenataldiagnosisofDuchenne
andBeckermusculardystrophy．NucleicAcidsRes
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ー179−

ジストロフィーを挙げることができるが、その筋ジス

筋ジストロフィー家系の家族関係および精神的健康度の調査からみた着床前診断の意義

トロフィー家系が妊娠に関して抱く不安感、とくに疾患の形質を継代することやその発現に対する不安を客観的に評価することは容易でない2）3）。さらに出生前診断を希望して来院する妊娠中の疾患家系夫婦は、その末岡 浩●1、土屋 慎一■1、松田 紀子■1、吉村 泰典■1
斎藤 直子●2、三谷 津江●2、末岡 留美子■2
水島 広子■2、大野 裕●2●1慶応義塾大学医学部産婦人科学教室●2慶応義塾大学医学部精神神経科学教室

不安が逼迫していることが予想される。
これらの夫婦の家族関係や精神面での調査を行い、ストレスの客観的評価を行うことは種々のサポートを

妊娠初期に出生前診断を希望した先天性筋ジストロ

1．筋ジストロフィーと遺伝子変異
筋ジストロフィー症ののなかでDuchenne型および行ううえで意義が大きい。

フィー保因者家系の夫掛こおける不安と抑鬱、夫婦関係および精神的健康度を評価し、心理的サボ＿トのほかに生殖医学面のサポートとして着床前診断の意義を検討した。心理テストはHADS，SUBIおよびIBMの3種類

Becker型はdystrophin遺伝子の変異に起因するⅩ連鎖
性遺伝性疾患で、他に治療法の見出せない重篤で致死的疾患である。また、着床前診断技術を還元できる重篤な疾患と考えられている。とくにDMDは骨格筋の進行性の変性、憤死を主病変とする疾患で、処女歩行の遅延に始まり、10歳前後で歩行が困姓となり、長い臥床生活のうえ20歳までに呼吸不全で死亡する疾患であを用いた。妻が保因者で奉る筋ジストロフィー家系夫
婦では，妊婦に対して妻側のみに不安感が強く、心の健
康度が低く、そしてストレス皮が高い傾向を示した。
家族関係のなかでとくに妾が夫から感じる愛情が低下している傾向を示し、夫から管理されている感がやや高い傾向を示した。

る。約3，500名に1名の割合で発生し、本邦では毎年150名の発生がある。病気の本態となるdystrophinはⅩ染色体短椀（Ⅹp21．2）に遺伝子座位が存在し、3，685アミノ酸からなる427KDaの大きなタンパクである。そのため、退伝子も79個以上のエクソンを含む約2，300Kbにわたる
大きな遺伝子であり、その変異も多様である。

はじめに重篤な疾患が家系内に存在するとき、この家系が結婚や妊娠に対して不安を砲いたり、また，家庭内の人間関係に変化を来したりすることは、従来からあまり議論されずに経過してきた歴史がある。偏見や差別につながるともとられかねない、これらの議論は，近年の疾患遺伝子の解明によってさらに現実的な課題となり、患者家系を医学的に救済するためには避けてとることのできない重要な事項となった。遺伝子診断そのもの
はこれを受けることの可否に始まり、検索した情報の

2．着床前診断の現状
本邦では日本産科婦人科学会の会告を持たねばならない現状である。ヨーロッパ、米国を主として28施設
ですでに着床前診断が臨床的に研究を目的として実施されている。国、民族、宗教などによって有する逝伝性疾患が異なり、また、これらの技術に対する考え方も一開示、家系内のどこまで調査と情報の開示を行うかな
どさまざまな項目について議論がなお行われてVナるこ
とも事実である。その反面、米国ではハンチントン舞
踏病に代表されるある種の遺伝性疾患が出現した家系には、遺伝子検査を勧め、それによって疾患遺伝子が存在しないことが証明された場合を除き、すなわち疾患逝伝子が存在したり検査を拒否した場合には健康保様でない。
しかし、単一遺伝子病としてTay Sachs病、嚢胞性線錐症、Iesch−Nyhan症候群などについて実施され、Ⅹ連鎖性遺伝性疾患としてDuchenne型筋ジストロフィー、
血友病などが実施されている。
診断可能な遺伝子情報としてPCR法を用いた遺伝子増幅による診断では性別診断ないしは単一遺伝子疾患

険に加入することができず、実質的な差別化が現実的に行われていることに注目しなくてはならない。
一方、人工妊娠中絶についても議論は多く、従来の羊水検査や絨毛採取による出生前診断法では診断の帰結として中絶につながる可能性が強いことが指摘されている。中絶の身体的、精神的侵袋は大きく、また倫のうち欠失型について行われ、fluorescencein situ
hybridization法では性別診断が行われている2）4）。
今後、実施施設の増加、対象疾患の増大、診断精度の向上など発展が期待される。
3．精神的側面の調査の日的きわめて重篤である本疾患の患者が家系内に出現し、この病状の経過を経験した女性が、家系内に患者を有きない男性と結婚し、自らの挙児をもうけるにあった

理面でも問題は多い。それを回選する目的で開発されたのが着床前の初期胚から一部の胚細胞をとりだして診断し、健康な胚のみを胚移植する着床前診断
breimplantationgeneticdiagnosis：PGD）である1）。

この対象となる可能性の高い疾患として、先天性筋−180−て家族関係や心理のなかにいかなる影響を及ぼすかを客観的に評価することを主眼として検討した。

妊娠初期に出生前診断を希望した先天性筋ジストロ
フィー保因者家系の夫婦における不安と抑鬱、夫婦関係および精神的健康度を評価し、心理的さポートのほか生殖医学面のサポートとして、着床前診断の意義を検討することを目的とした。
4．対象と方法
1992年10月から1997年10月の期間に羊水検査を施行した。妾が保因者と診断されている、または可能性を有しているDuchenne型ないしBecker塑筋ジストロフ
ィー家系の夫婦（D群）を対象とし、とくに出生前診断を希望して羊水検査を受けた妊婦（A群）および遺伝的背景を有きない妊婦15−22過の正常妊婦（N群）の2群をコントロールとしてインフォームドコンセントのもとにインタビューと心理テストを行った。

し、この評価からは夫から愛されているという感が低い傾向を示した（図4）。これに対し、相手から管理を受けている感を示すIBM controlには、各群間で夫婦ともに明瞭な差を認めなかった。
面接調査結果については、着床前診断に対する回答では、知識として有した割合がD群にとくに高い傾向を示した。各群について意見を肯定的、否定的、中立的の3つに分類すると、着床前診断を肯定的にとらえた回
答は各群で60％〜78％と多数を示し、とくにA群、D群
はN群に比較して高い傾向を示した。一方、否定的な意見の回答は各群で9〜19％と少数ではあったが存在し、D群でわずかに他群より高い傾向を示した。
これらの結果から妻が保因者である筋ジストロフィ

心理テストは3種類からなり、不安と抑鬱を評価す
るHospitalAnxietyand DepressionScale（HADS）、心の健康度とストレス皮を評価するSubjective Well−
BeingInventory（SUBI）、そして夫婦の関係を careと control の2つの因子でえ評価するIntimate Bond

ー家系夫婦では、妊婦に対して妻側のみに不安感が強
く、心の健康度が低く、そしてストレス度が高い傾向を示した。家族関係のなかでとくに妻が夫から感じる愛情が低下している傾向を示し、夫から管理されている感がやや高い傾向を示した。
この結果は心理的サポートの必要性を示唆したが、われわれの調査では産婦人科医の大多数が出生前診断

Measure（IBM）を用いた5）6）。
HADSは一般身体疾患の患者における不安と抑鬱を評価するための14項目の質問からなっている。SUBIはをされても人工妊娠中絶を施行医として行いたくないと考えており、 これを回避する意味でも着床前診断の意義が大きいことを示唆した。

5．調査の評価対象として211名にアンケートを配布し、88名から回収を得た。内訳は、D群19、A群38、N群31であった。
まず、図1に示すHADSでは縦軸は不安感の強さを示すが、夫の各群問に差を認めなかったものの、妻の側にはD群で不安感が有意に高く、その程度はD群＞A
群＞N群の個に強い結果を示した。
SUBIの結果では夫側には各群間で差を認めなかったが、妻側では図2のグラフで示すように心の健康度判定でD群で有意な低下を示した。同時に図3のグラフのストレス皮では低くなるほどnegativeafftctが低いことを示し、すなわちストレスの高い度合を示すが、D群でストレス皮の上昇を認めた。

0

IBMは24項目の質問からなり、互いに独立した項目である。 Care と control の2つに分けて評価する。
careは相手から感じる愛情を示し、COntrOlは相手から管理されていると感じる感情を示すとされている。

0の11カテゴリーに分けられ、これらを個々に評価すると同時におのおの独立した項目である心の健康度と心の疲労度に分けて評価するものである。

巴受USとむヌUq

40項目の質問からなり、おのおのの質問は満足感、達成感、自信、至福感、近親者の支え、社会的な支え、家族との関係、禰神的なコントロール感、身体的な不健康感、社会的つながりの不足、人工に対する失望感

N群
A群
D群
図1HADS（妻）不安感
保因者である妻の不安感を示すHADSは、D群＞A群＞N群の順に強い結果を示した。一方、夫の不安感には有意差を認めなかった。

＊p ≦0．
1 tT＊＊p ≦0．
05
＊

⊥

＊＊

萎書
芸墓室
妻 葵至
喜
誓
蔓表芸．
．
葵
⊥
≡
委
歪
褒壁
諾
琵；

l
l
N群
A群l
D群
図2 SUBl（妻）心の健康度
妻の心の健康度を示すSUB］positiveaffectの結果は、D群でもっとも低く次いでA群、N群となりD群での心の健康度の低下が示された。夫側の有意差を認めなかった。

相手から感じる愛情を示すIRM careでは、妻側でとくにN群に比較してA群およびD群ともに低下傾向を示

−181−

おわりに
筋ジストロフィー保因者家系に対して心理テストをつうじて検討を行っていたが、心理的葛藤と、tそれによって導かれる家族関係の変化が明瞭に指摘される結果が示された。これらに対する医学的アプローチとして、カウンセリングなどの心理的サポートとともに、具体的な医学的アプローチの一選択誌として着床前診断が位置づけられる。
文献1）HandysideAH，etal：biopsyofhumanpreimplantationembryosandsexingbyDNA

N群
A群
D群
図3 SUBl（妻）ストレス度
妻の心のストレス度を示すSUBIpositiveaffectの結果は縦軸の値が低いほどストレス度が高い。D群では有意にストレス度が高い結果となった。一方、夫側の有意差を認めなかった。

ampliBcation．Lancet，1：347〜349，1989．

2）未開 浩、他：初期胚の遺伝子診断、産婦人科の世
界、49（7）：狙5−553，1997．
3）未開 浩、他：筋ジストロフィー出生前診断の現状と問題点。診断と治療、85（8）：1283−1287，1997．
4）末岡 浩、他：配偶子、受精卵の退伝子診断。日受精着床。13（1）：20〜26，1996．
5）WilhelmI（，etal：ThedevelopmentofameasureOf
intimatebonds．PsychologiCalMedicine，18：225〜234，

1988．

6）水島広子、他：不妊治療における社会心理学的問題。
ストレス科学。11（3）：195〜199，1996．

N群

A群

D群

図41BMcare（妻）相手からの市場を愛情を示すLBMcareの結果は妻ではD群、A群
では有意に低いっことを示した。

−182−

Duchenne型筋ジストロフィーの疾患遺伝子診断に対し、診断方法を考案しなければならない、などが考えられる。
我々は、従来より重篤なⅩ染色体劣性遺伝疾患であるDuchenne型筋ジストロフィーの遺伝相談、出生前診断を行ってきており、やむおえず中期中経を繰り返す
夫婦に対してきた。これら中絶に伴う肉体的、精神的苦痛を避けるために、Duchenne型筋ジストロフィーの橋場 剛士、末岡 浩、土屋 慎一、黒島 正子、
浅田 弘法、久慈 直昭、宮崎 豊彦、
吉村 泰典 （慶癒義塾大学医学部産婦人科学教室）
はじめに
生殖医学と臨床遺伝学の発展に伴い、着床前の胚から細胞を生検し、遺伝子診断を行う着床前遺伝子診断（preimplantation genetic diagnosis）が可能となり、世界で数施設において臨床応用されている一・2）。この道
伝子診断法は、重篤な疾患を妊娠する可能性のある夫婦が、出生前診断後に妊娠中絶を選択することを回避するために考案された。

着床前診断に注目し、研究を開始した。Duchenne型筋
ジストロフィーの着床前遺伝子診断は、1）性診断、
2）疾患遺伝子変異の診断、3）連鎖解析の3つのアプ
ローチに分けることができるが、前に述べたように疾患逝伝子診断は精度の高い診断法が確立されていない。
そこで、日本人家系における遺伝子変異を分析し、より多くの家系に適用できる診断精度の高い着床前遺伝
子診断システムを作成することも目的とした。

この診断法が臨床応用されているために以下の3つの分野の発展が必須であった。1−ヒトの初期胚の発生学：4〜8細胞期の胚から1−2細胞生検しても、その後の発生に大きな影響を与えないことが明かとなった、2）体外受精・胚移植と胚の顕微鏡下操作の技術的向上、3−臨床遺伝学：少量の検体から正確な診断が可
能な方法、特にPolymerase chainreaction法（以下PCR
法：耐熱性DNAポリメラーゼとプライマーと呼ばれるオリゴヌクレオチドを用いて、DNA鎖伸長反応を繰り返し、鋳型DNAを10万倍以上に増幅できる方法）とFluorescentinsituhybridization法（以下FISH法：固定された細胞のDNAを1本鎖とし、プローブと呼ばれる標識された1本鎖DNAを結合させ、蛍光顕微鏡下にプローブと相補性のある塩基配列を観察する方法）の発展があった。
着床前遺伝子診断の対象となる疾患および状態は、大きく次の3つに分けることができる。1）Ⅹ染色体劣性遺伝疾患に対する性診断、2）高齢母体に対するトリ
ソミー（ある相同染色体が3つあるもの）の診断、転座（ある染色体の一部が他の染色体に移動しているもの）
保因者に対する転座診断、3）嚢胞性線維症のような単一遺伝子疾患に対する疾患遺伝子変異の診断と連鎖解析（疾患遺伝子近傍の多塑性のある塩基配列を家系内で調べ、変異遺伝子と連鎖する塩基配列を固定し、疾患の有無を推定する方法）。
このうち単一遺伝子疾患の着床前遺伝子では、精度の高い診断方法が確立されていないのが現状である。

写真1Duchenne型筋ジストロフィー患者の写真
下肢の筋肉が著明に萎縮しており、歩行は困難であり、臥床生活を余儀なくされる。
1．Duchenne型筋ジストロフィーとはDuchenne型筋ジストロフィーは、骨格筋の進行性の変性、壊死を主病変とする筋疾患である。首のすわり、
ひとり座り、処女歩行の遅延を認め、10歳前後で歩行困難となり、16歳前後で臥床生活となり（写真1）、20歳前後で呼吸不全および心不全で死亡する。男児出生約3，500〜6，000名に1名の割合で発生し、日本では毎年約150名が出生し、患者鎗数は約7，000名と推定される。
ジストロフィン遺伝子はⅩ染色体の短椀のⅩp21．2に存在し、79個以上のエクソン（蛋白質に翻訳される塩基配列）が約2，300キロベースにわたり散在する巨大遺伝子のアミノ酸残基からなる427キロダルトンの巨大蛋白であるジストロフィンをコードしている。このジストロフィン
は、アクチン、スペクいリンに類似した細胞骨格蛋白であり、筋線錐形質腹直下に存在しており、Duchenne型筋ジストロフィーではほほ欠損している3・4）。

その理由として、1）1ないし2個の細胞より分析を行う場合にはPCR法が必須であり、そのために増幅不成功およびDNAのコンタミネーションによる誤診の可能性がある、2）誤診方法の制限（たとえば、増幅産物に定量性がないため、Duchenne型筋ジストロフィーでは

2．なぜ疾患遺伝子診断が必要とされるのが一任診断との比較において

遺伝子重複の診断や保因者の診断ができない）がある、
3）ある疾患の遺伝子変異は多種多様であり、それぞれ

羊水穿刺や絨毛検などの通常の出生前診断では、ジストロフィン遺伝子発見以前は性診断のみが行われ→183−

た（ごく一部の施設で連鎖解析も行われていた）。
DuchennC型筋ジストロフィー保因者女性が出生前診断を受け、性診断において女性と診断された場合は1／2の確立で保因者、1／2の確立で非保因者となり、男性と判定された場合は1／2の確立で羅患者、1／2の確立で非羅患者となる．そのため、胎児が女性であった場合は、保因者、非保因者にかかわらず、原則として発症しないため（ターナー症候群、Ⅹ染色体短腕と常染色体問の転座例、Ⅹ染色体の不括化で説明される症例では発症することがあり、これらの現象がジストロフィン遺伝子の染色体上のいち決定に役立った）、出生前診断を依頼した夫婦は妊娠継続を選択し、胎児が男性であった場
合は羅息児を妊娠する可能性があるため、妊娠継続を断念することが多かった．この場合、男性の1／2は非羅息児であり、特定の性を疾患の有無にかかわらず排除することが大きな問題点であった。ジストロフィン変
異の出生前診断の確立後は、それが可能な症例では、性診断と疾患遺伝子診断が両者併用されるようになり、現在に至っている。
着床前遺伝子診断における性診断と疾患遺伝子診断との比較を表1に示す。
着床前遺伝子診断では、FISH法、またはPCR法にて診断精度の高い性診断法が報告されている．これらの性診断法は、疾患遺伝子変異が判明しなくても利用でき、すべての家系に適用することができるという大きな利点がある．しかしながら、性診断単独では疾患の有無にかかわらず、男性胚移植しないという出生前診断が以前抱えていた問題点を内在する．疾患遺伝子診断では、疾患の有無により胚移植を行い、男性非柾息児を得ることができる．しかし疾患遺伝子変異が判明しているか、連鎖解析が可能でなけれがならず、単一遺伝子疾患の診断は1コピーの遺伝子から診断を行うため、技術的に妊しいのが現状である．これらの問題点を解決し、着床前遺伝子診断において疾患遺伝子診断法を確立してゆくことが期待されている。

セントロ′丁0

エクソン番号

テロノ丁
500

5

10

20

1．∝氾

1．500

3040

45

乙000

5055

60

乙500キロペース

6570

ジストロ71ン正伝子●00ⅢⅢ肛棚卸mm工つ
丁タナン結合rノイン

ロ・，F雄ドノイン

シスナイン豊富ド′イン

ジストロ71ン銀白

図1ジストロフィー遺伝子とジストロフィー蛋白の構造
ジストロフィー遺伝子はX染色体の短腕のXp21．2に存在し、79個以上のエクソンが約2，300キロベースわたり散在する。イントロンの長さが異なるため、エクソンは不均一に分布する。この遺伝子は、3，685個のアミノ酸残基からなる427キロダルトンのジ
ストロフィーをコードしている。このジストロフィーは、アクチン、スペクトリンに類似した紙胞骨格蛋白であり、アクチン結合
ドメイン、ロッド様ドメイン、システイン皇宮ドメインの3つのドメインからなる。

3．Duchenne型筋ジストロフィー着床前遺伝子診断の歴史的背景
1980年、英国にて着床前遺伝子診断に関する基礎的研究が開始され、1990年、Handysideらがヒトに対して最初の着床前遺伝子診断を行い報告した5）。これは、Y染色体特異的繰り返し配列があり、たとえば、Y染色体の長腕にあるDYZIは約3．000コピー存在し、少量の細胞検体でPCR法によるものであった。1992年、
HandysideらがDuchenne型筋ジストロフィーの保因者に対して着床前退伝子診断を行ったが、これも上記と同様、性診断のみで疾患診断ではなった．さらに同年、単一遺伝子疾患（嚢胞性線維症の』F−508異変）に対する着床前遺伝子診断が行われた6）。1コピーの遺伝子も増幅され、正確な診断ができることが初めて示されたが、誤診例（』F−508異変とそれは異なる異変によるcomplex
heterozygoteによるものであった）も報告された．それに続き、Tay−Sachs病、Lesch・Nyhan症候群、血友病A、
α＿1アンチトリプシン欠損症、網膜色素変性症の診断例も報告された。これらと並行するように、1987年、性診断
女性 胚 の み
胚移 植
男性 非罷 息 児
妊 娠 不可疾患 遺伝 子 変 異 Ⅹ染 色体 劣性 遺伝 で あれ ば判 明
して い な くて も
よい
診断精 度
高い
P CR 法 とF IS H 法

疾 患遺 伝子 診 断
非羅 息胚 ．
妊娠 可
判明 して い る
か， 連 鎖解 析 が可能 でな けれ ばな らない ￣
低い
PC R 法Koenigら7）がジストロフィンのcDNA（メッセンジャー
RNAに対するDNA）のクローニングに成功し、ジスト
ロフィン遺伝子の全塩基配列が明かとなり、疾患遺伝
子診断への道が開けた。サザンプロット法にて遺伝子診断の道が開けた．サザンプロット法にて逝伝子欠矢と重複の診断が可能となり、さらに、Chamberlainら8）とBeggsら9）がジストロフィンの欠矢を診断する簡便な
Multiplex PCR法（2カ所以上の塩基配列を同時に増幅するPCR法）を報告した．これらのPCR法を用いて、サザンプロット法で診断できる欠失症例の98％を診断することができる9）。この方法は、これまでのサザンプロッ
ト法と比べて簡便で、診断に必要な時間が短く、ラジ
オアイソトープを必要としないため広く普及した。

表1着床前遺伝子診断における性診断と疾患遺伝子診断の比較

1995年、Liuら10）がDuchenne型筋ジストロフィーに対−1糾一

する着床前遺伝子診断（疾患遺伝子診断）を始めて行い、健常女児を妊娠、分娩している．エクソン17の欠矢を診断するPCR法を利用しているが、Duchenne塑筋ジス
トロフィーのごく一部の家系のみにしか利用することができず、他の多くの家系では新たに診断法を開発しなければならない。
4．ジストロフィン遺伝子異変の特徴
Duchenne型筋ジストロフィーにみられる遺伝子異変は大きく次の3つに分けられる。1）遺伝欠失：塩基配列の一部が失われる異変、2）遺伝子重複：余分な塩基配列が付け加えられた変異、3）点異変：1つの塩基が他の塩基に置換したもの（表2）．上記のジストロフィン遺伝子変異によりコドンの読み枠の移動（フレームシフト）が起こり、その結果、ジストロフィン合成の途中でアミノ酸合成を停止する終止コドンが出現するため、異常に短い機能を有しない蛋白質ができると考えられている3）。
それぞれの遺伝子異変の頻度は、遺伝子欠矢は50−67％、遺伝子重複は0−14％、と報告されている11）．
平石ら11）は定量的サザンプロット法を用いて、日本の独立したDuchenne塑筋ジストロフィー84家系の遺伝
子異変を、遺伝子欠矢は56％，遺伝子重複は14％と報告しており、他の報告より遺伝子重複の頻度が高くなっている．きわめで巨大な遺伝子（Ⅹ染色体の約1％を占める）であるため、減数分裂（卵子や精子が造られる時にポットと呼ばれている．これらの部位は、イントロン（転写を受けない介在配列）が長いという特徴があり、また、
減数分裂時に交差が起こりやすい部位と一致する．これらのことより、遺伝子欠矢と重複は、同じメカニズム
で起きていることが予想される。
遺伝子欠矢はPCR法とサザンプロット法で診断可能
で、PCR法は着床前遺伝子診断に応用可能である．重複の診断は定量的サザンプロット法で診断可能で、着床
前遺伝子診断では特殊な例を除いて、現時点では不可能と考えられる．その他は点異変などで、1）Single
Strand conformationalpolymorphism法（SSCP法：2本鎖DNAを1本銀とすることで、1塩基の違いを電気泳動上で判別できることを利用した診断法）、2）Allele−
SpeCiffic oligonucleotide法（ASO法：オリゴヌクレオチド
は1塩基の違いでも、アニーリングのしやすさが異なることを利用した診断法）、3）直接塩基配列決定法で診断可能で、これらは着床前遺伝子診断にも応用可能である。そこで、一番頻度の高く、着床前遺伝子診断が可能な遺伝子欠失に注目し、診断システムを作成することにした。
表2ジストロフィー遺伝子異変とその診断方法
遺 伝 子変 異1 ． 遺 伝子 欠 失
2 ． 遭 仁子 1 覆
3 ． 点 実員 お よ びその 他

頻

J

鎚 ％
14 ％
30 ％

通 常 の 出生 前 診 断で 使 わ れ る方 法著 床 前 週仁 子 診断 で 可 鑑 な方法

SB

PC R

PCR
S t蔓
SS C PASOSQP C R −S S C P
P C R −A S O
P C R −S Q

■■■

l
l

■ l l l l l l

123享骨管ほ基量盈甘重要⁝封盈⁝萱完7・語れ行われる細胞分裂、染色体問で遺伝子の交換が起こる）
時に生ずる遺伝子欠矢と重複が大部分を占めると考えられる。

遺伝子欠矢が遺伝子異変の大部分を占めるが、各症例の欠失しているエクソンの詳細は図2に示す．エクソ
ン20までとエクソン44−54の欠矢が多く、ホットスッ

図2ジストロフィー遺伝子欠失分布図
エクソン20までとエクソン44〜54の欠矢が多く、ホットス
ッポトと呼ばれており、日本の家系ではエクソン8，44，45，50，51の遺伝子欠矢は全欠失症例の78％を占めている。

−185−

5．Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子欠失分析系の能なように、アニーリング温度とマグネシュウム濃度

開発とその至通条件の決定を変化させ、個々のPCRの致適条件を決定した。

1）遺伝子欠失分析ためのプライマーの設計（1）実験方法

遺伝子欠失分析のためには、ジストロフィン遺伝子

ジストロフィン遺伝子に関して異常がないと判明してい前領域にわたるエクソンの欠矢を分析するPCR法（70以る健常人より、DNAを通常の方法（MolecularCloning

上のPCR法を作成しなければならない）を開発するべきを参考）で抽出し、濃度希釈系列を作成した（100，10，0．1mg

であるが、労力と経済的な面から実際的ではない．以前／bl）。

に述べたホットスポットに注目し、欠矢を起しやすい

PCRworkingsolution（50mMKCl，10mMTriS−HCl，領域からPCR法のプライマ（PCR法で使用されるオリゴ
ヌクレオチド、増幅したい塩基配列の5 端と相補的な1．5mMM−C12，200FLMdNTP，1FLMプライマー，0．25U／10

配列で、DNAポリメラーゼが効率よく動くために必要）

pITaqポリメラーゼ）10JJlに、1〟1のDNAサンプルを加え、40サイクルのPCRを行った。デネーチャー温度はを設計することにした．図2によると、エクソン

95℃、1分とし、アニーリング温度は52，56，60℃、1分の8，44，45，50，51の遺伝子欠尖は全欠失症例の78％を占めて3通りで行い、マグネシュウム濃度は1．5mM，2．OmMの2おり、それらの欠矢の有無を診断するPCR法プライマ

通りで行った。贈産物は2％アガロースゲル上で電気泳ーを作成した．その作成にあたり、Koenigら7，の報告しているcDNAの塩基配列、ChamberlainらB一および

動し、エチジウムブロマイドで染色し、トランスイル

Beggsら（2）実験結果と考察

ミネイタ一にで観察した。

の報告しているmultiplex PCRのプライマーの塩基配列、Hildingら12〉およびKristjanssonら13，の報告

実験の結果を写真2に示す。各プライマーに対する至しているnested PCR（少量の鋳型DNAから増幅できる
ように、第1一回日のPCRを外側プライマーを用いて行

適条件は、マグネシウム濃度はいずれも1．5mMで、アニーリング温度はエクソン8，44，50では52℃、エクソン

った後、第2回日のPCRを内側プライマーを用いて行う

45，51では非拝具産物産生のため56℃であった。エクソ法、この方法により感度が著しく向上する）のプライマ
ーの塩基配列を参考にした。

ン8，44，50は増幅効率もよく、非持異産物産生がなく、良好なプライマーであり、エクソン45，51はやや増幅効

表3に、設計したプライマーの塩基配列を示す．エク率が悪いという結果が得られた。矢印で示すように、

ソン8とエクソン45はhemi−neSted PCRになっており、すべてのプライマーにおいて、0．1ngのゲノムDNAから

たとえばエクソン8の場合、第1回日のPCRはプライマ増幅可能という結果が得られ、単一細胞の分析が十分

ー8F、8Rを用いて行い、第2回目のPCRはプライマー可能であることが予想された。次に、単一細胞からの8f、8Rを用いて行う。エクソン44，エクソン50，エクソン

分析成功率を検討した。

51、は通常のnested PCRとなっている。いずれも、効率よく増幅されるように、GC／AT比、3側の相補性を検討し、作成した。
2）至適条件の決定
非特異的産物が生産されず、かつ、0．1mgのゲノム
DNA（約10個の体細胞のDNAに相当する量）まで検出可
表3遺伝子欠矢を分析するPCR法のプライマー
エクソン8
外測プライマー内側プライマー

8F

5㌧GTCCTTTACACACTTTACCTGTTGAG−38R

5◆−GGCCTCATTCTCATGTTCTAATTAG−3．

8E

S

11ニサイズヮ「オー′xlT一‡／HaeⅢ
C：l還佳コントローール
1：0．1打gpNA
2：lf】gDNA
3：1011gDyA
j：100ngDNA−TCATGGACAATTCACTGTTCATTAA−31

エクソン44外側プライマー内側プライマーエクソン45外側プライマー内側プライマーエクソン50
外靖プライマー44F

5㌧CTTGATCCATATGCTTTTACCTG−3●

44R

5㌧TCCATCACCCTTCAGAACCTGAT−344f

5㌧TGATCCATATGCTTTTACCTGCA−3

44r

5

LCATCACCCTTCAGAACCTGATCT−3

45F

5−AAACATGGAACATCCTTGTGGGGAC−345R

5㌧CATTCCTATTAGATCTGTCGCCCTAC−3r

45f

50F

S

5

50R

内側プライマー50f

写真2 各エクソンの欠失分析系の至適条件
すべての分析系において、0．1ngのゲノムDNAから増幅可能であることを示す。各エクソン欠失分析系に対する至適条件
は、アーニング温度はエクソン8，44，50では52℃，エクソン45，51では非特異産物産生のため、56℃であった。

イmCTTGAAAAGGTTTCCAACTAAT−31−｛：ACCAAATGGATTAAGATGTTCATGAAT−3

5㌧TCTCTCTCACCCAGTCATCACTTCATAGr3●
550r

・・GGAAGTTAGAAGATCTGAGCTCTGAC−3−

5㌧AGGCTCCAATAGTGGTCAGTCCAGG−3■

エクソン51
外側プライマー

51F
51R

内測プライマー

51f

51r

5㌧GAAATTGGCTCTTTAGCTTGTGT−3▼
5

S−GGAGAGTAAAGTGATTGGTGGAA−3，−ATTGGCTCTTTAGCTTGTGTTTC−3，

5㌧AGTAAAGTGATTGGTGGAAAATC−3．

ー186一6．単一細胞から正確に診断できるか−このDuchenne型筋ジストロフィーの欠失分析系は着床前遺伝子診断に適用できるか

最終的な
第1回日の 第2 回日
の
PCR の
PCR の
PCR の
増幅成功率
増幅成功率 増幅成功率（％）

1）実験方法単一羊水細胞をマイクロマニピュレーター下に採取、DNA抽出後、5つのエクソンをnestedPCR法にて分析。
（1）実験的使用に関して、提供者より同意を得ている
男児の羊水をPBSにて適当な濃度に希釈し、シャーレ

エクソン8
エクソン44エクソン45エクソン50
エクソン51

上に50〟1採り、流動パラフィンを重層した。
（2）硝子管（1×90mm）をピペットプラーにて先端径を30−50〃mに調整。倒立顕微鏡下にマイクロマニピュ
ーレ一夕ーを用いて、単一羊水細胞を硝子管を用いて採取し、シャーレ上の3〃1の蒸留水のドロブ内で洗浄。
さらに、別のマイクロピペットを用いてシャーレ上の3計

表4側プライ．マーを用いて第2回日のPCRを施行した。
（4）1つのエクソンの分析系につき10の単一細胞を分析し、分析成功率を算出した。

単一細胞からの増幅成効率（2）鋳型DNAが少量の最初の数サイクルがきわめて大切である。目的とする塩基配列を確実にデネーチャー

2）実験結果と考察
単一細胞からの増幅成功率を表4に示す。エクソン8（2本鎖DNAを1本鎖DNAにすること）し、かつ、塩基配列の途中での断列を防ぐように温度プログラムを設定しなければならない、デネーチャーしなければ、プライマーがアニールせず、一DNA伸長反応が進まないし、
断列すると贈副産物が得られない。

に対する第1回日のPCRの増幅成功率は6／10で、増幅不成功の4サンプルに対し、さらに第2回日のPCRを行った。その成功率は1／4で、計7／10（70％）の成功率であった。エクソン44は計7／10（70％）、エクソン45は計5／10（59％）、エクソン50は計7／10（70％）、エクソン51は7／10（70％）のの成功率であった。単一細胞からの分析は、全ことができない。診断率をより向上させる技術的向上は今後必要であるが、コンタミネーションによる後者のタイプの誤診がなけれが、50−70％の診断率でも臨床適用が可能と考えられる。

33／
50 （
66）

上のために、（1）細胞のサンプリング法の工夫、（2）PCRの最初の致サイクルの工夫、（3）分析細胞数を2個にする、（4）Primer extension preampli丘cation法（PEP法13）の応用が考えられる。
（1）これまで報告されているサンプリング方法は、硝子管でエツペンドルフチューブに入れるものであったが、これでは細胞が確実にエツペンドルフチューブ内に入れる方法により、サンプリングエラーの可能性は低下すると考えられる。

（3）目的とする増幅産物が得られなかった場合、第1回目のPCR産物をTEにて50倍に希釈し、そのlJJlを内る。着床前遺伝子診断における誤診には2種類あり、1つは正常を異常と判定する場合で、前述の例がそれにあたり、移植候補胚が減少するだけである。もう一つ
は異常を正常と判定する場合で、羅息児を妊娠することになり、着床前遺伝子診断の本来の目的を達成する

・
7／
10 （
70）
7／
10 （
70）
5／
10・
（
50）
7／
10 （
70）
7／
10 （
70）

1）診断率があまり高くない
1コピーからの診断成功率は、現在の方法では50〜70％であり、決して高いとは言えない。診断精度の向￣をキやビラリーチップ内に吸引し、12JLlのPCRworking
solutionを加え、1）で決定した至適条件下で外側プライマーを用いて40サイクルのPCRを行い分析した。

が、残り34％は異常あり（遺伝子欠失あり）と判定することになり、胚移植候補となる胚が少なくなることにな

1／
4
1／
4
5／
10
1／
4
7／
10

7．問題点と今後の展望について

JLlのDNAlysisbu鮎r（50mMKCl，10mM TriS−HCl，1．5mMM −C12，0．5％Tween20）に移した。
倒立顕微鏡下に単一羊水細胞を含むDNAlysis buffer

体で33／50（66％）の成功率であった。
この方法で、ジストロフィン遺伝子に関して異常がない男児の単一羊水細胞（ジストロフィン遺伝子が1コ
ピーしかない）を分析した時、66％は正確に診断できる

6／
10
6／
10
0／
10
6／
10
0／
10

（3）分析細胞を2個にするだけで、分析成功率が約90％になることが予想される。しかし、2個生検された胚のその後の発生は1個だけのものよりは障害されるという問題がある。
（4）PEP法はZhangら14）が報告し、ランダムプライマーを用いてPCR法を行い、ゲノムDNAを約30倍に増幅する方法である。単一細胞から診断を行う場合、1コピーの遺伝子を数十倍に増幅するのは大きな利点であるが、その後の診断で行うPCR法と合わせるとサイクル数の合計が90以上となり、コンタミネーションや非特異産物の発生が危惧される。
2）多様な遺伝子異変にどう対応するか
ホットスポットがあるものの、遺伝子欠矢の欠失領
域は全エクソンにまたがり、それらに対する診断方法
をそれぞれ作成しなければならない。ジストロフィン
遺伝子の場合、エクソンが短く、イントロンの塩基配列を基にPCR法のプライマーを設計しなければならな
いが、イントロンの塩基配列の情報は得にくいことが問題である。

ー187−

遺伝子重複に関しては、単一細胞からの診断は現在困難と考えられるが、点異変に関しては前に述べたよ
うに、PCR−SSCP法、PCR−ASO法、PCR一直接塩基配列

文献

決定時、PCR一制限酵素切断長多型法で、今後診断できる可能性がある。

2）Delhanty，J．D．A＝Prenatal．，Diagn．，14：1217，1994．

また、CAリピートのような多塑性のある連鎖解析法
も着床前遺伝子診断に利用可能であり、疾患遺伝子診断と併用すれば診断の精度も向上すると考えられる。

1）Verlinsky，Y．，etal＝Assist．Reorod．

Genet．，11（5）：236，1994．

3）川村潤：神経内科、 40：137，1994．
4）村上信行、埜中征哉：神経内科、40：130，1994．
5）Handyside，A，etal二Nature，244：768，1990．
6）Handyside，A．，et alこNew EnglandJ．Med，327：

3）保因者の診断はできないのか
女性であれが発症しないので、保因者を出生前診断する必要はないという考えもあるが、着床前遺伝子診905，1992．

断で保因者診断が可能であれば、移植候補胚が多くある場合、保因者胚を移植に供しないという選択もありかもしれない（多胎発生予防のため、多くの施設では4個以上の胚は移植しないのだから）。新鋭発生の異変は約1／3を占めるが、保因者診断により次代の変異遺伝子を少なくすることができるし、ある家系においでは変（23）：11141，1988．

異遺伝子を消失させることもできる。
定量的PCR法にてメッセンジャーRNAを半量する方法が報告されているが、1コピー2コピーを判別することは不可能である。しかし、前に述べた連銀解析にて保因者診断は可能と考えられ、今後の検討課題である。

14）Zhang，L．，etal．：Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．，89：

7）Koenig，M．，etal二Cell，500：509，1987．
8）Chamberlaim，J．S．，etal＝Nucleic．AcidsResearch，169）Beggs，A．H，etal＝Hum．Genet．，86：45，1990．
10）Liu，LetalこPrenatal．I）iagn，15：351，1995．
11）Hiraishi，Y，etal＝J．Med．Genet．，29：897，1992．
12）Holding，Cりetal：J．Med．GeneL30：903，1993．

13）Kristjansson，K，etaLNatureGenet．，6：19，1994．

5847，1992．

4）今後の展望着床前遺伝子診断は、胚生検の安全性が確認され、診断の厳密な精度管理がなされて、初めて臨床応用の可否を世に問うことができる。重篤な疾患を妊娠する
可能性のある夫婦が子供をもちたいと考え、遺伝子相談を受けた時、（1）子供をもたない、養子縁組み、（2）妊娠後に通常の出生前診断を受け、その後の妊娠継続を決める、（3）疾患児が生れても養育するという選択を碇
示できるが、着床前道伝子診断の臨床応用にてもう一つ選択肢を加えることができる。
さらに、着床前遺伝子診断を行う家系では、出生前診断におけるPreparatorywork（遺伝子相談を受ける夫婦の家系分析、疾患遺伝子異変の同定、連鎖解析）が終了しており、着床前逝伝子診断、およびそれに引き続
くつ通常の出生前診断を行う上でストレスがすくないという利点もある（現在多くの出生前診断を希望するク
ライアントは、妊娠が成立後来院し、変異遺伝子が判明しておらず、しかも、羅患児が生存していないことが、多く、出生前診断を受け持つ研究室は時間との戦いとなり、きわめてストレスの多いものとなっている）。
遺伝子学の技術上の発展があり、遺伝子の塩基配列
情報の人手が容易となり、あらゆる疾患の変異遺伝子の診断が可能になってきた。着床前遺伝子診断は、前述した問題点が解決されれば、遺伝的な問題を抱える夫婦の選択肢の一づとして発展してゆくことが望まれ
る。

−188−

出生前診断における医療実施者の意識と着床前診断の意義
TheSignificanceofPreimplantation Diagnosisand
Awareness of MedicalWorkers towards Prenatal
Diagnosis

松田 紀子、末岡 浩、土屋 慎一、篠原 雅美、
小林 紀子、吉村 泰典（慶應義塾大学医学部産婦人科学教室）
出生前診断に伴い、異常児の診断を受けた際に生じる人工妊娠中絶の選択をめぐる問題が新たに浮き彫りになってきた。中絶に際して患者が受ける精神的、肉体的負担や苦痛は言うまでもないが、また、このような人工妊娠中絶を回避する手段として、新たに体外授精による初期胚から一部の細胞を採取して診断を行う
着床前遺伝子診断技術が、欧米各国で臨床応用されてきている。わが国では未だ臨床実施はされておらず、臨床の場への導入にあっては倫理問題等の解決すべき問題が残されている。
人工妊娠中絶施行における実施者側の意識を知る目
的で、産婦人科医師、助産婦を対象としたアンケート調査を施行した。その結果、実施者は理由によっては中絶を容認する考えは持っているものの、中絶に際して何らかの精神的ストレスを感じている場合が多いことが明らかにされた。特に実際の施行者である医師においてその傾向が強かった。
また、中絶を回避し得る手段としての着床前遺伝子診断の導入に対して、高い割合の者が積極的な考えを抱いていることが明らかになった。ただし、これに賛意を示す者の多くが条件として、倫理、社会的問題や、技術の精度、安全性の問題の解決を前掟として挙げた。
キーワード：出生前診断、着床前診断、人工妊娠中絶、医師、助産婦（JpnoJo FertiLSteri1，43（2），119−124，1998）

また、羊水穿刺を中心とする出生前染色体検査は、診断が完了した時には既に妊娠中期に達しており、限られた時間内での出産、人工妊娠中絶の選択や、実際の中期中絶の施行に伴う母体の精神的、身体的な負担や侵袋が重要な課題と考えられてきた2）。実際にイギリスの報告では、ダウン症と診断された者の92％は人工妊娠中絶を選択したという。
しかし、人工妊娠中絶の施行にあたり精神的ストレスを感じるのは、患者のみではないであろう。実際に中絶を施行する医師やそれに立ち会う助産婦など人工妊娠中絶施行にあっての決定権を持ち合わせておらず、彼らが受ける精神的負担や人工妊娠中絶に対する倫理的、職務的意識は多様にわたるであろうことが推測される。
出生前診断は妊娠が成立してからその妊娠に対しての正常性を診断する方法であり、その帰結として中絶の問題が生じるのに対して、体外授精技術の急速な発展と普及によって新たな概念が生れた。それが着床前
遺伝子診断である。1989年にイギリスのHandysideらがⅩ連鎖劣性遺伝性疾患を対象にPCR法によって性別診断を行ったのを臨床応用の初めとして3），1992年にはCystic丘brosisの疾患遺伝子診断を着床前診断で行い、正常な女児を誕生させている4）。
現在、着床前診断に関する規制のないイギリス、アメリカを中心に次々に胚生検、体外授精の技術を用いた着床前遺伝子診断が臨床の場ですすめられ、その安全性、信頼性が裏づけられてきている8・9）。しかし我が国
においては、まだその臨床応用にあって倫理的、社会的問題や診断技術の精度など解決すべき多くの問題を抱えているのが現状である。
以上より今回我々は医師、助産婦を対象として、今まで顧みられる機会の少なかった人工妊娠中絶実施者
側の意識調査を行い、その精神的負担や抵抗の有無について検討した。また、人工妊娠中絶を回避するための新しい技術として、近い将来我が国においでも臨床応用の可能性がある着床前診断に関する質問を同時に行い、施行する側の医師や助産婦がこれに関してどのような意識や理解を有しているのかを調査した。

緒言
妊娠成立後に実施する出生前診断が我が国に導入されて、既に30年以上の歴史を有している。しかし、出
生前診断は結果によっては出産か人工妊娠中絶かの選択を迫られることを前提として行われており、それに伴う様々な問題が新たに生じてきた。
法的矛盾を問題として、優性保護法における胎児条
項の導入に関する必要性が1970年代より常に論じられてきたが、未だ解決をみていない。1996年に優性思想に基づく規定の削除を目的にその一部が改正され、「母体保護法」と改められた際にも胎児条項の導入は認められなった1）。

−189−

対象および方法
アンケート調査は、慶應義塾大学病院、市中の稔合病院、産婦人科専門病院、および個人の診療所に現在勤務している産婦人科医師、助産婦の中から、各60名
を無作為抽出し、調査の対象とした。アンケートの質問事項は、主として人工妊娠中絶の施行に関する現状や意識を問う内容と、出生前診断および着床前診断に関する内容との2部より構成される。質問に対する回答
は主に、提示した選択肢の中からひとつの回答を選んでもらう形式をとり、該当するものがない場合には「その他」として自由記述を求めることとした。

結果つの選択肢を用意したところ、図2に示す結果を得た。

1．回答者の属性対象となった医師の平均年齢は41．51±11．62（M±SD）
歳、男女比3：1，医師としての経験年数は1年未満から45年にわたり、一方助産婦の平均年齢は30．05±8．56歳

医師、助産婦とも、「如何なる理由によっても施行すべきではない」と強い否定的意識を持っている者は約3％にすぎなかったが、道に「施行してもよいと思う」との肯定的な考えである者も医師、助産婦においてそれぞ（M±SD）、経験年数は1年未満から30年であった。

れ14．8％，3．1％にとどまり、理由により、あるいは仕事であるために仕方がないという意識を持っている者が2．人工妊娠中絶の施行の有無に関する実態
人工妊娠中絶の施行の有無に関する質問に対し、実際に施行していると答えた医師は60人中37人（61．7％）、

大きな割合を占めた。
さらに、実際に人工妊娠中絶を施行する場合に、実施行している施設lこ勤務していると答えた助産婦は60
人中52人（86．7％）であった。施行していない医師、助産婦はその理由として所属している施設の方針であることを挙げており、個々の意志によると答えた者はいなかった。
1状壷による
Ⅲ 全くなしEコ はとんとなし［コ 少し感じる■ 強く感じる
100％
90％

施者が強くストレスを感じる中絶の適応を、提示したいくつかの選択肢の中から複数回答可能という形式で選んでもらう質問についての結果を図3に示す。医師に比べ助産婦の方がこ より複数の答えを選択する傾向を認めたものの、いずれにおいても、経済的理由、未婚など母体やそのカップルの個人的、社会的適応における中絶に強いストレスを感じているという共通の結果を得た。またその他として挙げられた回答の中にも「母体の自分勝手な理由」、「予想外の妊娠」等、同様の内容を意味するものが多く認められた。逆に胎児の異常や前期破水など。胎児の母体での生存が困難である
場合や、母体側の理由であってもそこに医学的な原因を認める場合の中絶におけるストレス皮はそれ程高くないという傾向も医師、助産婦において共通していた。
■その他

80％

∈∃いかなる理由によっても施行すべきでない

70％

Ⅲ理由により仕方ない
60％

囲施行したくないが仕事なのでやむを得ない□基本的には施行しても良いが良心の呵責有り

40％l■施行して良い

1
0
0

50％

9
8

20％

7

10％

陥 仙⁝批

30％

0％
60％

医師
助産婦
図1．人工妊娠中掛こ対して実施者が感じる精神的負担度とその割合：精神的負担度は5段階で評価した。

50％
40％

3．人工妊娠中絶の施行に対する意識、および精神的負
担

30％
20％

実際に人工妊娠中絶を施行している医師、およびそれに立ち会う機会のある助産婦を対象に、「人工妊娠中絶を施行することに対して、あなた自身、蒲神的負担を感じますか」という質問をし、その答えとして5つの選択肢を提示した。その結果として、人工妊娠中絶を施行するにあって何らかの精神的負担を感じている者が半数以上におよび、とくに実際の施行者である医師に

10％
0％

医師
助産婦
図2．実施者が人工妊娠中絶施行に対する意註

おける負担がより強いという傾向を認めた。（図1）
次に「人工妊娠中絶に対してどう考えますか」という問いに、中絶を認めるものから強く反対するものまで5

−190−

（人）

割合を占めた。また、「その他」とする回答の中では、ケースバイケースであることを強調する回答、あるいは結論を迷っている回答が目立った。
5．着床前遺伝子診断、選択的胚移植に関する意識
着床前診断に関しては、まず「着床前遺伝子診断をご存じですか」という形で関心度を問う質問をしたところ、知っていると答えた者の割合は医師、助産婦において

30

25

20

15

10

5

0

母体の 胎児の貫驚 胎児 前期破水
精神病量警
鑓鷹上の理由
鼻骨の疑い
技法的理由

乗蟻

その他

図3．人工妊娠中の適応によって実施者が精神的ストレスを感じる
頻度
図その他■何らかの異常があれば曹鰐する
田生命予榎の悪い患者なら容鰐する■すべきでない100％

それぞれ84．5％，73．7％であった。続いて着床前遺伝子診断による選択的胚移植についての賛否を尋ね、図5に示す結果を得た。「条件により賛成」と答えた者の占める割合は医師、助産婦のいずれにおいても半数を超えており、「賛成」と答えた者を合わせると、医師においては98．3％，助産婦においても80％以上と高率であった。
「条件により賛成」と答えたものはその条件として、倫理的社会的問題の廃決、診断精度の向上、安全性の確立を挙げる者が大部分を占めた。反対者も一様に、これらの問題の未解決をその理由に挙げていた。
［コ反対⊂］条件により賞成
l■賞成
100％

90％

90％

80％

80％

70％

70％

60％
50％

・60％

40％

50％

30％

40％

20％

30％

10％

20％
10％

0％

医師

助産婦

0％

図4．出生前診断で児に異常を有すると判断された場合の中掛こ関する実施者の意識

医師
助産婦
図5．着床前遺伝子診断による健常胚の選択的移植についての賛否

4．出生前診断の施行状況、およびそれに伴う人工妊娠中に対する意識考察
我が国における人工妊娠中絶件数の動向は諸外国と異なり、年々減少傾向にある5・6）。これは、正しい避妊

回答者のうち、出生前診断を実際に行っている施設に勤務する医師、助産婦の割合は合計すると85．0％（うち医師においでは76．7％、助産婦においては93．3％）であり、そのほとんどが実際の診断方法として超音波断層法（98．3％），羊水穿刺（86．4％）を挙げており、臍帯血穿刺（17．5％）戯毛採取（5．8％）がこれに続いた。
次に、出生前診断によって胎児に異常を有すると判断された場合の人工妊娠中絶に関しての意識を調査した結果は図4のとおりであった。医師、助産婦のいずれにおいても、診断された胎児の疾患が生命予後の悪いものである場合は中絶を容認するという回答が大きな−191−

法の普及と出生率の減少によるところが大きいと考えられる。しかしその一方で、出生前診断が普及しつつあることによって異常児の診断を受けた結果としての妊娠中期における人工妊娠中絶の増加が問題となってきた。とくに治療法の確立していない重篤な遺伝性疾患のキャリア夫婦においては、この悲しい選択を繰り返し強いられる可能性があり、中絶に伴う精神的、肉体的負担の大きさを考えると、現実的には出産をあき
らめることに解決を見出す以外に術がないと考えられる場合もあったことは事実である。中絶によって患者

自身やその家族が受ける苦痛は想像以上のものがあり、文献それに関する意識調査や心理的研究は近年盛んに行われてきた。しかし、今回の調査により、中絶を実施す

1）日本母性保護産婦人科医師会：指定医必携（臨時阪る側である医師や助産婦にも、その適応や状況によって程度の違いはあるものの、中絶の施行に際して何らかの精神的負担を感じていることが明らかになった。
とくに実際に中絶を施行する医師においてその傾向が強く表れたことは注目に値する結果といえよう（図1）。
また、人工妊娠中絶に対して医師においでは、仕事で

2）柘植あずみ：出生前診断の受診をめぐる状況。生殖技術チーム 研究報告書．生命倫理研、1992あるために止むをえず施行しているという意識を持っている者が多かったのに対して、女性である助産婦においでは、「理由によっては仕方ない」と同じ女性の立場を考慮する意見が多数をしめたことは興味深い。中絶の適応の中では、胎児の異常がある場合に実施者の感じるストレスは高くなく、中絶ににより生じる優性girlafterinvitrofertilizationandpreimplantation

思想の問題が取りざたされているなか、実施者においては胎児の異常を中絶の適応として容認する傾向を示したといえる。
しかし、その一方で、出生前診断によって児に異常が認められた場合でも、その異常が生命予後の悪い疾患でなければ中絶を容認し殊いという結果も得られて

7）白井泰子（1996）：受精卵の着床前診断に内在する倫理おり（図4）。胎児の生命権や、障害児を出産することの危惧から中絶を希望するという患者の傾向に対する問題意識を憩わせる。また、その他の回答者の中に、「本人の希望が強ければ容認する」という意味合いのものが多く存在したことはこれに対するものであり、女性のal．（1996）Obstetricoutcomeofpregnanciesresulting版）：1・6．1998

3）HandysideAH．PenkethRJA．WinstonRML．etal（1989）Biopsyofhumanpreimplantaionembryosand
SeXingbyDNAampi丘cation．Lancetl：347−349
4）HandysideAH，LeskoJG．etal：（1992）Birthofanormal
diagnotictestingforcysticfibrosis．NEnglJMed
3327：905−909

5）DemoguraphicYearbook．1993

6）厚生省児童家庭局母子衛生課監修：母子保健の主なる統計。1994
的・社会的問題の検討。精神保健研究42：61−69
8）梯島次郎他（1994）：先進国における生殖技術への対
応：Studies生命・人間・社会No2．，三菱化学生命科学研究所
9）IakovosSoussis，JoyceC．Harper，AlanH．Handysideet
fromembryosbiopsiedforpre−implantationdiagnosis
ofinherited．BritJObstetGynecollO3：789−794

自己決定権に基づく考えであるといえる。
図5において着床前遺伝子診断に賛成を示した者の割合が高かったことは過去の調査の結果を裏付けるものとなった7）。しかし、医師において、新しい技術を積極的に受け入れようとする傾向がより敷く表れたこと
は、＿図1で医師の方が中絶に対して鼓い精神的負担を感じているという結果と考え併せると注目すべき事実である。恐らく人工妊娠中絶にあたってより強くストレスを感じている医師の方が中絶を回避する手段である
新しい技術の導入を切望しているのであろう。
出生前診断実施の賛否に関する議論は時代的な背景の変速とともに遂時変化を遂げている。異常であるという診断の帰結として出産を断念する例がないとはいえないが、障害者でも社会生活が可能である社会の建設を求めるべきことは理想である。しかし現実の問題を回避するために、着床前診断の意義は極めて強いと認識された。着床前診断の臨床応用にあたり、倫理的、
社会的問題、診断技術の精度、安全性などの問題について我が国では因子を十分考慮したうえで、着床前診断の実施に向けて憤重な討議が切望される。

−192−

着床前診断臨床研究について 説明／同意書（案）3．出生後の追跡調査

着床前診断臨床研究プロトコール（研究計画の概要）（1）出生時の調査
出生児の遺伝子型を検索しまうも（検査費用は研究費負担）（他施設で分娩した場合は臍帯血を採取して送ってもらうことになります）

未岡 浩（慶應義塾大学医学部産婦人科）

出生時の週令、体重、身長、性別、ApgarScore，体表
奇形の有無など。

近年分子生物学の発展によりヒトの遺伝子が解析され、病気をひきおこす遺伝子があさらかになりつつあります。

（2）成長時の経過調査
身長、体重の変化など（出生後から6歳頃まで）。
首のすわり、寝返り、つかまり立ち、一人立ち、一人歩きの時期など。

着床前診断は受精卵を取り扱う先端技術ですので、憤重な対応が求められています。日本産婦人科学会において1996年8月〜1998年7月まで着床前診断について議論がなされてきましたが、1998年7月にその臨床研究が承認されました。実施施設では各施設の倫理委員会
で確認した上で、研究を開始することになります。この説明書および同意書は（実施施設の）倫理委員会で承認されたものです。
1）日的本研究の目的は、生れてくる子供の遺伝子をあらかじめ受精卵の段階で安全かつ正確に診断する技術を確立するためのもです。
2）対象
1．デュシェンヌ型筋ジストロフィーその他の重篤な遺伝子疾患の患者または保因者のうち、着床前診断を4）予測される効果・危険性および診断の限界
胚の遺伝子診断をすることで、生れてくる子供がその疾患を発病するかどうかを妊娠前に知ることができます。ただし、疾患の遺伝子によっては調べられるものと調べられないものがあります。
また、一つの細胞の微量な遺伝子から診断を行うという難しさのため、診断の確実性は100％ではありません。現在、他の細胞を用いた研究では、正確に診断できる率（正診率）は約7割です。従来より行われている出生前診断（絨毛検査・羊水検査）を妊娠後に受けることによって、診断がより確実になります。
着床前診断のためには、まず体外受精を行うことになるのですが、全てが妊娠できるというわけではありませんし、卵巣過剰刺激症候群などの副作用も全くないとはいえません。合併症に関する医療費は患者負担となりますが、健康保険が適用されます。また、これ行うことに夫婦間で合意が得られた方を対象とします。
2．戸藩上のご夫婦に限ります。
3．依頼者のご自身が遺伝子検査を受けていることを条件とします。
4．着床前診断を行うに先だって体外受精が必要となりますので、体外受精の条件に合致していることが条件となります。

までに妊娠・分娩に至った諸外国のケースでは、着床
前診断の後に子供に障害が発生したという報告はありません。ただし、新しく導入された技術なので、長期にわたる子供への影響がまだ明らかにされておらず、今後の検討が必要です。
着床前診断、出生前診断の選択肢が増えるなどの新し

3）方法
1．着床前診断
体外受精後2日日に4〜8細胞期胚から1−2細胞をと

5）臨床研究への参加について
着床前診断臨床研究に、参加するかしないかはご夫婦の自由です。だだし体外受精の手技は、女性の側に、より負担がかかる検査ですので、ご夫婦でよく相談して決めて下さい。参加しないことで、今後、医師との関係が気まずくなったり、適切な医療が受けられなくい情報が得られた際には、お伝えするよう努力します。

り、疾患遺伝子欠矢の有無を診断します。伴性劣性遺伝の場合、やむを得ない場合には性別判定を参考とします。
保貝者診断は行いません。
体外受精の費用は患者負担とします。胚生検および遺伝子診断の費用は無料（研究費で負担）です。
方法の詳細は後をご覧下さい。
2．妊娠後の羊水検査なるなどの不利益は全く生じません。
妊娠中の検診や分娩は、どの医療機関でなさっても結構です。
着床前診断の後、出産された方に対しては、お子さんの追跡調査に協力していただくことをお願いします。

患者の自由意思によりますが、希望した場合は採取料は患者負担とし、診断料は無料（研究費で負担）とします。

6）同意した後の中止について
あなたは、着床前検査を受けることに同意した後で−193−

も、いつでもこれを辞退することができ、それにより不利益を受けることはありません。
また、卵胞発育や受精での障害など、着床前診断が困艶となった場合に中止することがあります。
7）その他人権にかかわ寧不利益をこうむりません
着床前診断をうけることは自発的なものですから、ご夫婦の意志を大切にして検査は行われます。検査に関してわからないことや、検査を受けている問に何か気になることがありましたら、いっでも遠慮なく担当医に申し出て下さい。
この検査ゐ結果は、臨床研究責任者が許可する医師
のみ、記録を知ることができます。医師法にもとづいく守秘義務に従い、個人がわかるような形では、いかなる状況においでも公表しません。ただし、医学の発展にとって重要な知見が得られた時は、匿名で学会発表させていただくことがあります。

にかかりますが、ご自身でご負担いただきます。遺伝
子診断の費用については研究費で賄います。
但し胚を戻せないことがあり、その時にはそこまでにかった費用の実費のみを請求します。
2）出生前診断
出生前診断は、どちらも染色体横型分析、性別判定、遺伝子の検査をすることができます。
結果がわかるまでにかかる期間は3−4週間です。
出生前診断
着床 前診断絨毛 検査

羊水検査

妊娠9 −11週

妊娠15 −18 週

実施時期

受精卵
（4−8 細胞期）

判定方法

疾患遺伝子の 有無
（欠損型）
性別 判定

疾患遺伝 子の有 無（欠損型、点変異型、 重視型 ）染色体槙型分析 、性別 判定

判定に要す
る時聞

2 日■
−3 日

3■
−4週間

練度

疾患遺伝 子診 断 ；約70 ％性別判定 ：99 ％8）着床前診断√出生前診断に関するカウンセリングについて長所

カウンセリングは、（曜日・時間）に（外来名）で行っています。
予約が必要です。
担当責任医師：0000

羊水検査 よ りや や劣る

妊娠成 立前に疾患遺伝子診断、性 別判定 とも
ほぼ10 0 ％診断精度が高い診 断できる短所

体 外受精が必要
診断精度が低い

母体細胞の混入に よる診断 ミス．妊娠週政 が高 い

安全性

確 立されていない

流産率2 −3 ％流産率0 ．
1−0 3 ％

責用

約5 0万円

約 13万 円

約8 −10 万円（表1）着床前診断と出生前診断の比較

9）外来日等についてのお問い合わせ先○○病院産婦人科外来
TEL．〇〇〇〇一〇〇〇〇1）着床前診断・
体外受精を行って、受精卵の段階で行う検査です。
体外受精の為に排卵誘発剤を毎日注射し、入院が必要となることがあります。
4〜8細胞期に成長した初期胚から、1〜2細胞を取って検査します。PCR FISHという遺伝子検査法により、疾患遺伝子（欠損型）の有無の他、性別も診断可能です。
将来は点異変型遺伝子異常の診断も可能となることが期待されています。
これまでの羊水細胞を用いた研究では、性別診断の正診率は99％、．筋ジストロフイ「疾患遺伝子診断の正診率は約70％です。
診断は胚移植までの問に行いますので、数時間以内に行う必要があります。
通常排卵後2−3日に結果がわかります。
胚の遺伝子診断をすることで、その子供がその疾患を発病するかどうかを妊娠前に知るのが着床前診断で、羊水検査などの方法を用いて妊娠後に知るのが出生前診断です。世界中で1997年の時点で、着床前診断を行い、既に96例の子供が生れています。
費用負担については、1回約50万円の費用が体外受精（1）羊水検査
妊娠15〜18過に腹壁から子宮内の羊水腔へ超音波下に穿刺し、羊水を15ml程吸引採取します。妊婦や胎児に対する安全性は高く、流産や破水の誘因と考えられた例は0．1−0．3％の頻度であることが報告されています。
性別診断、単一疾患遺伝子診断とも、PCRで診断可
能な遺伝子タイプはほぼ確実な診断が可能です。
通常外来通院で検査できます。
羊水検査の費用は約8万円ですが、診断のために細胞を培養する必要のある時は培養科2万円が追加されます。
（2）絨毛検査
妊娠9〜11週頃の妊娠早期に、子宮頚管から子宮内に細い管を挿入して絨毛組織を採取します。妊娠早期に診断できますが、流産の危険率は2〜3％で、羊水検査の約10倍です。
また脱落朕など母親由来の細胞が混入して、検査結果に影響することがあり、正診率は羊水検査よりやや劣ります。
検査のために入院が必要となることがあります。
絨毛検査の費用は約13万円です。

−194−3）診断の選択肢
診断をする場合
1．出生前診断のみ
2．着床前診断のみ

長期間投与法です）hMG注射はGnRH製剤を3週間使用
したのち毎日、外来で行います。

3．着床前診断をした後に妊娠成立後、羊水検査や絨毛検査などの出生前診断をして確認するという3つの選択肢から、必要と希望に応じて選ぶことができます。
（表）着床前診断と出生前診断の比較

経鼻薬・排卵誘発剤の効果は個人差があります。同じ量の薬でも良く効く人と、あまり効かない人がいます。したがって、一律に何回注射を打ったら手術になると決めることはできませんが、hMGの注射開始より約10日程で採卵手術になる人が多いです。

［C］着床前診断の方法
1）着床前診断の流れ
鐙鼻薬と排卵誘発剤の注射、採卵
胚から1つあるいは2つの割球を取り出します
取り出した割球から遺伝子を診断します
胚を体内に戻します
採卵から14日日に血液検査をします
妊娠が成立した場合に希望により羊水検査を行います

2．採卵時期の決定

お子さんの追跡調査をします

卵子が成熟したかどうかは、ホルモン採血や、超音波検査などにより調べます。
3．採卵（図1）
卵子が成熟したと診断されると、hCG注射を夜10時頃に行い、翌々日の朝、採卵を行います。hCG注射から胚生検による着床前診断遺伝子診断は、体外受精技術の上に成立するもので、得られた受精卵（胚）に対して診断を下すことになります。以下に、体外受精、胚生検、遺伝子診断法について説明します。
2）体外受精体外受精とは、卵子・精子を体の外に取り出して受精させ、これを子宮または卵管に戻して妊娠を成立さ

34−36時間後、すなわち午前8：00〜10：00頃に静脈痴酔
の下で腰から細い針を卵巣に穿刺し、卵胞から吸引します。麻酔のため朝は一切飲食は禁止です。麻酔は軽いので安全ですが、眠っているかうっすらと意識がある程度です。兢酔時は点滴をして血管確保を行います。

せる方法で、不妊治療で用いられる技術です。
着床前診断では、体内に戻す前の胚細胞（剖球）で遺伝子診断をすることになります。
（1）体外受精の方法
排卵直前の成熟卵を卵巣から吸引して採取（採卵）し、夫から採取した椅子と培養液中で受精させ（体外受精）、
一定期間の培養の後に胚の分割発育を確認して、胚を子宮または卵管に戻します（胚移植）。
体外受精の開始から終了までを基礎体温表に合わせて示すとp9の図のようになります。
1．卵巣刺激良好な成熟卵を採取するために、GnRH製剤（経鼻薬、または皮下注射）、hMG−hCG注射などの卵巣刺激を行います。
GnRH製剤は投与期間によって3種類の使用法があり、月経前から開始する長期間投与法、月経第1日から開始
し、・採卵前まで続ける短期投与法、3日しか使用しない

4．卵の前培養（図2・1）
採卵した卵子は、培養器の中で数時間培養し、体外での成熟を待って受精を行います。

超短期投与法があり、状態に応じて選択します。（図は

−195−

個2）

培養液

卵子

0卵培養

微小針

◎精子を加える◎4〜8細胞期胚5．精子の採取、培養（図2−2）
採卵と同時に御主人の精液を原則として院内でとってもらい、これを洗浄処理して運動良好な精子を回収し、

◎胚生検

◎残った胚

きます。胚の凍結は卵に適した設定条件をコンピュー
ターで管理、凍結するプログラムフリーザーを用いて清子と卵子を一緒にします（培養）。従って御主人の来院する必要のある日はこの日の朝です。（精子はこの治行います。
なお、胚の保存期間は採卵から（）年間とし、それを超過した場合は焼却します（凍結保存同意書を参照して療前に検査をしておきます）
6．受精後と胚の培養（図2−3）
受精後卵は前核期、2細胞期、4細胞期、8細胞期…とください）。
（3）顕微授精について
顕徴授精とは、精子の数が極端に少ないなど、通常分割発育していきます。
7．着床前診断
胚移植前の4〜8細胞に分割した胚から1あるいは2つの体外受精を行っても受精卵が得られない場合に、精子が卵に入るのを手助けする治療法です。卵子の透明苛の内側へ微少な針を使って精子を注入したり（SUZIの剖球を採取（胚生検、図2−4）して行います。胚生検、着床前、（遺伝子）診断の詳細については後述します。
8．胚移植（図3）
受精から2日程度培養した後、制球を採取した4〜8細法）、卵子細胞質の中に精子を直接入れたりする方法（ICSI法）があります。
（4）成功率
体外受精の成功率は個々人によって大きく異なりますが現時点では、全体として採卵周期に対して20−胞期の胚を子宮内へ細いカテーテル（管））で移植します。
痛みはありませので麻酔は必要なく、数時間の安静をとったあと、帰宅できます。胚移植後、胚の着床を助けるためにプロゲステロン（黄体ホルモン）の注射および内服薬が投与されます。

30％の妊娠率です。ただし流産が30−40％あるため、1回の体外受精による挙児率は15％〜20％です。よって妊娠、出産までに体外受精を何回か試みていただかな
ければならない可能性があります。
（5）問題点体外受精は急速な技術の進歩により、さらに確実で、安定した方法になりつつありますが、いくつかの問題
点を下に列挙します。身体の不調を感じたときは、いつでも担当医にご連絡下さい。
1．多胎：妊娠率を上げるために複数（通常3ケまで）の受精卵を戻す必要があります。したがって双子や三つ子ができることがあります。双胎の確立は約20％、三つ子の確立は3〜4％です。多胎の場合早産が多く、注意が必要です。37週以降が正期産になりますが、双胎の平図3 子宮庄内へ胚移植（2）卵子、胚、（受精卵）の凍結保存について
多胎妊娠を防止するために、多数の卵子が採取されても全ての胚を移植する訳ではなく、通常移植する胚は日本産婦人科学会の会告により3個以内と決められています。採卵したその周期に胚移植をしないで残った胚は、凍結保有してその後の周期に胚移植する事がで均分娩過数は36過、三つ子の平均は34週です。
2．流産：早期流産は自然妊娠の場合に比べて多く、30％〜40％あります。
3．子宮外妊娠：体外受精においても子宮該妊娠の可能性
は0ではありません。
4．胎児への影響：先天性奇形の発生については体外受精により特に増加するという報告はありません。
5．卵巣過剰利敵症候群：排卵誘発剤（hMG）の刺故により、お腹が腫れて、放置して危篤になると非常に稀ですが死亡に至る場合もあります。これはhMGの作用により卵巣が大きくなり、腹水や胸水が貯留して腹部が膨満し、その結果血液が濃縮して血栓ができやすくなるためです。尿が少なくなったり、お腹が腫れた場合には−196−

入院して点滴などの管理が約1％の頻度で必要になることがありますが、このような場合でも通常は時間が経過すれば自然に軽快します。

4）遺伝子診断法
得られる剖球が1〜2個のため、単一細胞から遺伝情報を知ることが必要となります。そのため、遺伝子の（6）体外受精に関する規約
体外受精は、日本産婦人科学会が定めた体外受精に関するガイドラインに従って行われます。残った胚を研究のために使うことになっても同ガイドラインに従い、ご夫婦の同意が得られた場合に限り使用いたします。
体外受精の対象となるのは、婚姻した夫婦に限られ、夫婦以外の提供者からの卵子、精子、胚を用いて行うことは現在のところ認められていません。
胚の凍結保存期間は、夫婦の婚姻の期間に限られ、ま診断には特に、遺伝子増幅を行う遺伝子連鎖反応（PCR法）と、遺伝子プローブに蛍光色素を発色させて存在を認識させるFISH法の2つの方法が、極めて有用な方法と考えられ、使われています。
また、さらに各々の方法には検出効率を上げ、的確な情報を得るための手法が開発されています。

た母体の生殖年齢を超えないことが規定されています。
（7）費用
体外受精に対する費用は患者さんの負担になります。
体外受精は保険医療では認められていませんので、自費負担になります。自費負担は外来通院、手術、胚移植、その後の注射などの前処置を含めて約年0万円です。
なお、凍結保存（5万円）、顕微授精（5万円）は全て患者さんに行うわけではないので、施行した場合のみ費用が加算されます。
3）胚生検
胚生検は、4−8細胞期に成長した初期胚から、1〜2細胞を採取することです。こうして、同一の遺伝子情報を有する複数割球のうち、一部の制球を診断に用い、残った剖球を成育させ、胚移植するのです。
胚細胞の採取は正確な診断のために大変重要です。
顕微鏡下での顕微操作が要求され、その後は精子などの混入がなく、確実に単一細胞であることを確認することが必要です。
胚生検に色々な方法がありますが、もっとも侵襲が少ないとされているのは剖球圧出法で、透明帯を切開し、切開したところから割球を押し出して採取する方法です（表紙写真、図4）。
初期胚から採取できる剖球には制限があり、採取剖

◎透耶抒切開5）診断の精度と安全性
本来の疾患遺伝子の診断は単純ではなく、特に一細胞から正確に診断することはさらに容易ではありません。そのため、現在の状況では原則的には疾患遺伝子を診断し、性別による補助的診断を加える診断法が現実的と考えられます。診断精度は性別診断では99％、疾患単一遺伝子の診断では約70％です。
伴性劣性遺伝の場合、性別診断は大きな助けとなります。疾患遺伝子の診断が困難なタイプである場合には、性別診断で代用することがあります。保因者診断は、着床前診断では行いません（実施も不可能です）。
胚生検に伴う胚への侵嚢を考えると、技術の安定がその成績に大きな影響を及ぼします。しかし、技術的世界統計（1997年）によると、着床前診断を行った場
合の妊娠率は、26％、流産率は21％であり、通常の体◎二≡ 蘭微小針○培養液の泣入

患遺伝子も可能となることが、期待されています。
（2）FISH法
染色体に蛍光色素で標識したDNAプローブを加えて発色させ、染色体の情報を光でとらえる方法です。性別判定の他、特定の染色体の欠矢や重複を検索することができます。

に安定すれば、胚に影響を及ぼさずに、成長させることができます。マウスを用いた実験では、90％以上の高率で胚が同じように成長することを確認しています。

球数が多くなることで胚の育成に影響を及ぼしやすくなるため、通常は1−2個の剖球を採取します。
0初相応（4−8分割卵）（1）PCR法
遺伝子診断の中心となる方法がPCR法による遺伝子増幅です。これにより、性別および疾患遺伝子を診断することができます。性別診断はXとYの染色体特有の遺伝子を増やして診断します。疾患遺伝子については、
現状では診断可能な疾患には制限があり、主として欠損型の疾患遺伝子に限られます。将来は点変異型の疾0残った朋；を子宮に戻す㊨（図4）割球圧出法−197−

外授精に比べ差は認められていません。また、これまでに妊娠・分娩に至った諸外国のケースでは、着床前診断を行ったために子供に障害が発生したという報告はありません。ただし、新しく導入された技術なので、長期にわたる子供への影響が明らかにされておらす、
今後の検討が必要です。

［D］世界の現状
1）世界の現状
世界のなかでは、35施設においてこれまでに377症例に対して569回の着床前診断が行われ、454回の胚移植が行われています。このうち妊娠は、166例（妊娠率29．2％）あり既に72回の分娩で96人の子供が生れています。
（1997年5月現在）
Ⅹ連 鎖 性 遺 伝 病

L 跡か 叫血 抽 症候 群 、m d onn￠型筋 ジス トロ フ ィー
血友病

3 塩基 反 復 伸 張 型遺 伝 病

脆 弱 Ⅹ症 候 群 、 筋 緊 張型 筋 ジ ス トロフ ィー

そ の 他 の 単一 遺 伝 子 病

嚢胞 性 線 維 症 、 旭 Ih n丘 陵群 、 鎌 形 赤血 球 症
T ■y ・丸 山 腐 、 α・1 ア ンチ ト リプ シ ン欠 損 症
R b不 適 合 、 遺 伝 性癌

2）日本の現状
日本では平成10年10月に日本産婦人科学会が着床前診断に関する見解を会告として発表するまでは、基礎研究を除いて行われておりませんでした。
日本における着床前診断の対象は、平成10年10月日
本産婦人科学会の会告によって一応のガイドラインが示されています。それによれば、重篤な遺伝子疾患に限られ、実施に際しては各疾患について審議の上で認可されることになっています。

（表勾世界で現在までに着床前診断が実施された遺伝子疾患

日本産婦人科学会

胚凍結保存に関する注意事項「着床前診断」に関する見解（平成10年10月）
1．受精卵の凍結保存は、体外受精が正常な婚姻関係にある夫婦について適用されるため、妻の生殖能力を超えない範囲で実施される胚移植のために行われるものです。
2．受精卵の保存期間は採卵日より（）年間です。（実施施設固有の取り決め）
3．つぎの事態が生じたときは、一カ月以内に文書で慶應病院産原人科体内授精室に通知してください。
1）離婚（別居など婚姻が事実上破綻下場合を含む）
2）一方の配偶者の死亡
3）その他生殖を不能にする事態
4）住所を変更したとき
4，つぎの場合には受精卵の保存を停止し、受楕卵を焼却します。
1）保存期間を満了したとき
2）前条123に定める事項につき通知を受けたとき
3）夫婦が受精卵の焼却を希望した場合（焼却についての同意書をいただきます）
5．その他、受精卵の取り扱いについては、日本産婦人科学
会会告（平成元年8月）に従って慎重にこれを取り扱うこととします。

1）受精卵（胚）の着床前診断（以下本法）に対し、ヒト体外授
精・胚移植技術の適用を認め、遵守すべき条件を2）に定める。
2）本法を実施する場合は、以下に示す条件を遵守する。
（1）本法は極めて高度な技術を要する医療行為であり、臨床研究として行われる。
（2）本法の実施者は、生殖医学に関する高度の知識・技術を習得した医師であり、かつ遺伝性疾患に対して疎い
知識と出生前診断の豊かな経験を有していることを必要とする。
（3）本法の実施する医療機関は、すでに体外授精・胚移植による分娩例を有し、かつ出生前診断に関して実範を有することを必要とする。また、丑伝子診断の技術に関する業績を有することを要する。
（4）本法は重篤な逝伝性疾患に限り適用される。適応となる疾患は日本産婦人科学会（以下本会）において申請された疾患ごとに審査される。なお、重鮨な遺伝子疾患を診断する以外の目的に本法を使用してはならない。
（5）本法の実施にあっては、所定の様式に従って本会に申請し、認可を得なければならない。また、実施状況とその結果について毎年定期的に報告する義務を負う。
なお、申請にあっては、会員が所属する医療機関の倫理委員会にて許可されていることを前提とする。
（6）本法の実施は、強い希望がありかつ夫婦間で合意が得られた場合に限るものとする。本法の実施にあっては、実施者は実施前に当該夫婦に対して、本法の概略、予想される成績、安全性、従来の出生前診断との異同などを文書にて説明の上、患者の自己決定権を尊重し、文書にて同意（インホームドコンセン日を得、これを保管する。また被実施者夫妃およびの出生児のプライバ
シーを厳重に守ることとする。

−198−

体外受精同意書（複写）

私達夫婦は 平成年

精子、卵子、受精卵の凍結保存に関する同意書（複写）

日 体外受精に関して、担当医 「」より資料を示され以下の説明を受けました。

私達夫婦は体外受精に関連した精子、卵子、受精卵の凍結保存について（説明を受けた項目にチェックして下さい。チェックの無い項眉は再度説明

担当医「

します。）

そして、その内容および裏面の注意事項を理解したうえで、このたび同意し

Jより説明を受けました。

ロ（1）体外受精とはた体外受精に際し精子．卵子、受精卵の凍結保存に同意します。

ロ（2）体外受精の方法（なお、保存期間は採卵日より（）年間です）□（3）胚の凍結保存について
口（4）成功率□（5）問盈点
口（6）清子、卵子、受精卵取扱いのきめごと□（7）体外受精にかかる費用
その内容を理解したうえで、私達夫婦それぞれ自由な意志の下に夫婦一致で体外受精を行うことに同意いたします。
平成

年

月

日

施設責任者

施設責任者
0000

0000

殿

着床前遺伝子診断の臨床研究に関する同意書（複写）
私達夫婦は着床前遺伝子診断の臨床研究について、担当医「」より資料を示され以下の説明を受けました。（説明を受けた項目にチェックして下さい。チェックの無い項
目は再度説明します。）
ロ（1）着床前診断の内容
口（2）他の選択肢との比較
ロ（3）成功辛口（4）問題点□（5）参加中止の自由□（ ）費用□（7）妊娠後の出生前検査は任意であること
ロ（8）出生後の子供に対する追跡調査への協力
その内容を理解したうえで、私達は着床前遺伝子診断の臨床研究に参加することを同意します。診断の結果、受精卵を子宮内に戻すかどうかの決定は、
私達の意志によることを確托しました。
私達は妊娠成立後、絨毛検査・羊水検査を受けることを（希望します・希望しません）。
平成

年r 月

日

夫
妻
施設責任者
研究責任医

0000 殿
○○∞ 殿

−199−

殿

進行性筋ジストロフィー症患者での抗凝固治療の寿命延長効果の検討：
決断分析的方法

定めた確率に従い生死の人数を計算し、これを30才まで反復した（Figurel）。そしてwarfarin使用時と未使用時での期待される生存期間を比較した。

新保 卓郎（京都大学附属病院総合診療部）
要旨
DuchennC型進行性筋ジストロフィー症患者では肺血栓梗塞症などを合併することが報告されている。抗凝固療法をこの患者集団に施行した時、どの程度の余命の延長効果があるかを決断分析を用い評価した。マル
コフモデルを用い血栓症の発生やwarhdnによる予防、出血性の副作用の発症をsimulationした。肺血栓塞栓の雁恩率が年間5％、他の塞栓症の脛患率が年間4％、発症時死亡率30−38％を仮定した時、Warfarinにより3．9
か月の平均余命の延長が期待された。．しかし感度分析を施行した時、血栓症の棍息率によりこの効果は減少した。抗凝固療法などの効果は本来無作為化比較試験
で確認されるべきだが、今回の予測では筋ジストロフ
ィー患者での抗凝固療法は有効の可能性があり、更に検討すべきと考えられた。また血栓症の発生率が治療効果に大きさに影響を及ぼし、重要な情報と考えられた。
緒言
DuchennC型進行性筋ジストロフィー（以下DMD）では
肺血栓塞栓症、脳梗塞などが発生することが報告されているl）￣4）。また凝固克進状態を示唆するような凝固系の検査異常を有する症例が多数であることも報告されている5）。DMDでは活動皮の低下、心筋症の合併など血栓症を起こしやすい要因が複合し、血栓塞栓症原因となることが推測される。このような状態に対して抗凝固療法を行うべきかどうかが問題となる。抗凝固療法で効果が見られかつそれが出血性合併症や治療にみあうであろうか？心不全や特発性心筋症でも血栓症は合併するがこれらの疾患に対する抗凝固療法の使用はなお議論の対象である6ト7）。
今回の報告ではwarfarinなどの抗凝固療法により21−y寸叫」．。
さ〇・・r・Od

Fl■■■1細九■●山か●u■tOHud■l■●dt■血叫廿■脚伽dhO叫■州■l鵬叫■○叩dmq■山tho止血モデルの構築に使用した仮設は次の通り。1）DMD
では特発性心筋症と同程度に血栓塞栓症を発症しやすいと考えた。血栓塞栓症屏息率のデータとして特発性心筋症のデータを使用した10）。2）20才の患者は30才まで直線的に生存数が減少すると考えた。死亡率は漸増する。死亡のうち一部のみが肺血栓塞栓症、その他の塞栓（これは脳梗塞など体循環系の塞栓）を原因とし、他の大部分は心不全などの他病死によると考えた。3）30
才で全員死亡することを仮定した。4）warfarin服用群
ではずっと服用を続行し、非服用群ではずっと服用しないとした。5）一皮塞栓症を発症した患者でも次に塞栓症を発症するリスクは同様とした。6）生死のみを問題にし、塞栓症後の後遺症、抗凝固療法の負担などのQOLの問題は考慮しなかった。
使用したデータの多くはTsevatlO）によった。1）非服用群での肺血栓塞栓症の年間梶恩率は5％、その他の塞栓は4％とした。2）warhdn服用群では肺血栓塞栓症の年間脛息率は1％、その他の塞栓は0．7％とした。
warfarinの出血予防効果としてほぼ80％の血栓塞栓症を予防できることになる。3）肺血栓塞栓症の発症時死
亡率は38％、その他の塞栓の発症時死亡率は30％とした。4）患者の毎年の全体死亡率は、20才30才まで直線
的に生存者が減少すると仮定し求めた。肺血栓塞栓症
その他の塞栓によらない他病死はこの全体死亡率より、肺血栓塞栓症死亡率、その他の塞栓死亡率を減じて求DMD患者の生命予後が改善するか否かを決断分析の手法により検討した。・また抗凝固療法による余命の延長
効果が血栓塞栓症の棍息率によりどのような影響を受けるかを検討した。

めた。5）warfarinによる年間出血率は4．5％、出血時の死亡率は20％とした。

方法・マルコフモデル8卜9）を用いた決断分析的方法により結果がその因子の影響を受けるのか否かを検討するものである。年間塞栓症脛息率、Warfarinの血栓予防効
果、Warfarinによる出血性合併症の発生率を変更しこ
れにより結論が安定しているか否かを検討した。また

このようなモデルと入力データを使用し、余命の延長効果をsimulationした。その後に感度分析を行った。
これはモデルに仮設としそ入力したデータを変更し、

simulationを行い抗凝固療法の寿命延長効果を評価した。即ち20才の患者1000人のコホートを仮定し、このコホートが翌年には一定の確率で生存、あるいは死亡、または血栓塞栓症を発症後、生存や死亡すると考えた。

血栓塞栓症の年間の催息率が抗凝固療法の余命延長効
果にどのような影響を及ぼすかを検討した。

ー200−

結果
Warfarin使用による血栓塞栓症の予防効果、平均余命を（Tablel）に記した。平均余命はwarhrin使用前の5年から使用後には5．32年と延長し、これは3．9カ月の余
命延長に相当した。感度分析を施行し、肺塞栓、その他の塞栓の年間屏息率が最初の仮免の80％、60宛、40％である時、平均余命はそれぞれ2．6カ月、0．2カ月延長した。Warfarinによる年間出血率が2倍の9％の時、寿命の延長は1．7カ月であり、Warfarinの出血予防効果
が最初の仮定の80％でなく60％、40％しかない時、寿命の延長は2．3カ月、0．8カ月であった。
TabTel．Warfarinによる血栓症予防効果と余命に及ぼす影響の予測（20才DMD患者1000人を死亡するまで関節した時の予測値）

War血rinなし

94

23

その他の塞栓症死亡例数

59

13

5

は検討されていない。4）多人数に対する平均的効果の予測であり、個々人の好みは考慮していない、などという点である。またこのようなモデルは治療の有効性を直接証明するものではない。抗凝固療法の有効性の証拠はモデルではなく無作為化比較試験によるべきである。
重吉論

DMD患者では抗凝固療法により寿命が有意に延長する可能性があり、その意義につきさらに検討する価値がある。治療の効果は血栓症の雁息寧により異なり、
羅恩率が重要な情報である。

Warhrinあり

肺血栓塞栓症死亡例数

平均余命（年）一夕を使用した。しかし近年の余命の延長を考慮しても、抗凝固療法の効果を過大評価はしないと考えられた。3）QOLを考慮しておらず寿命の延長のみしか今回

文献
1）石原停幸、寺山靖夫ら：筋ジストロフィー剖検例における肺梗塞について、筋ジストロフィーの遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究、平成元年度報
告書、340・342

5．32

考察

2）RiggsT＝Cardiomyopathyandpulmonaryemboliin

抗凝固療法により平均余命の3．9カ月の延長が期待できた。どの程度の延長が臨床的に意味があるかの判断は主観的であり、副作用や治療の負担なども合わせて判断される。この点について、2カ月以上の寿命延長は臨床的に意味のある効果と報告するものもあり11）、
DMDでは抗凝固療法により有意な臨床的効果が期待できる。ただし血栓塞栓症の屏息率が低かったり
Warfarinの効果が小さければ寿命延長効果は減じる。
この報告では肺血栓塞栓症、その他の塞栓の雁息率が合わせて約10％、発症時死亡率はそれぞれ30−40％を仮定しているので、血栓塞栓症による死亡率が年3％以上なら抗凝固療法を考慮する価値がある。班研究のアンケートでは、入院患者の年間の死亡率は約5％、このうち肺梗塞あるいは突然死による死亡は1％と考え′られる12）。しかし肺血栓塞栓症を多数報告した施設もあり、診断法の改善により増加する可能性はある。全集団での屏息率が低かったとしても、高危険群が凝固マーカ
ーなどにより同定できるなら、このような群への予防的治療は有効かもしれない。
このような研究方法の長所は、1）効果の大きさを大略見積もることができる。2）感度分析により諸因子の影響を評価できる。3）決定的証拠のない段階で当面の指針を得ることができる、などが挙げられる。研究方
法の弱点は、1）単純化されたモデルの使用であり、現実を反映しきれない可能性がある。2）疫学データの妥当性に依存しており、今回使用した欧米での特発性心terminalDuchennemusculardystrophy．AmIIeartJ．
1990；119：690−693

3）於家豊、米田賢治ら：左室内血栓と脳梗塞を合併したDuchenne型筋ジストロフィー症の1剖検例、筋ジス
トロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究、
平成2年度報告書、254−257
3）川井充、花島律子ら：Duchenne型筋ジストロフィーにおける脳梗塞、筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究、平成5年度報告書、95−975）石原停幸、田村拓久ら：筋ジストロフィー症の血栓準備状態、筋ジストロフィーの臨床・疫学および遺伝相談に関する研究、平成7年度報告書、252−254
6）BakerDW，WrightRFetal：Managementofheart
血ilure．IV．Anticoagulationforpatientswithheart
hilureduetoleftventriCularsystolicdysfunction．
JAMA．1994；272：1614−1618
7）FalkRH：Apleaforaclinicaltrialofanticoagulation
indilatedcardiomyopathy．AmJCardio11990；65：914・915
8）SonnenbergFA，BeckJRetal＝Markovmodelsin

medicaldecisionmaking：apraCticalguide．MedDecis
Making．1993；13：322−3389）BackJR，PaukerSGetal：TheMarkovprocessin
medicalpro騨10Sis．MedDecisMaking．1983；3：419−458
10）TsevatJ，EckmanMHetal＝Warhrinfordilated
Cardiomyopathy：Abloodytoughpilltoswallow？Med

筋症のデータがあてはまるか不確実である。また死亡率データも30才までには全月死亡するという簡略なデ

DecisMaking1989；9：162・169
11）RichardsonWS，DetskyA，etal：Users−201−

guidestothemedicalliterature．VII．Howtouseaclinicaldecisionanalysis．B．Whataretheresultsandwill
theyhelpmeincaringformypatients？

JAMA．1995だ73：1610−1613

12）川井充：筋ジストロフィー症における凝固克進状態。平成5年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集256

一一202−

筋強直性ジストロフィーの予後・死因

方法

一当院における過去3年間の死亡例による検討−

カルテより歩行障害出現を目安として発症年齢を推定し、雁病期間を算出、経過記事により直接死因を特定し、生前に存在した合併症についても検討した。また、14例中12例で死亡1年以内に末梢血細胞よりCTG反復長を測定（末梢血リンパ球より抽出したDNAを制限

分担研究着 岸林 潤（国立療養所箱根病院神経内科）
研究協力者 春原 経彦、青戸 和子、西岡 昌紀、
土屋 一郎（国立療養所箱根病院神経内科）
要旨
当院での過去3年間における非先天性筋強直性ジスト
ロフィー死亡例14例（男8例、女6例、平均死亡年齢55．9歳）の発症年齢・死亡年齢・辟病期間・直接死因・合併症・末梢血細胞のCTG反復長につき検討した。平均発症年齢・擢病期間・CTG反復長は28．5歳、27．5歳、
6．16kbで、発症年齢と棍病期間との問に有意な負の相関関係を認めた。直接死因は呼吸不全・肺炎が7例、心不全・不整脈が5例で、呼吸不全・肺炎による死亡例の方が、それ以外の要因による死亡例よりも死亡時年齢が有意に高かった。合併症は、心電図異常が全例で、糖尿病、胆石症、白内障が各7例で認められた。平均死
亡年齢は50歳半ばで既報告とほぼ一敦しており、この歳が現段階でのlife spanであることが示唆されるが、合併症の多様性から死因は実際には多因子であることが推測され、平均死亡年齢の上昇のためには、生前のより詳細な検査・検討が必要と思われた。

酵素（EchoRIまたはBamHI）で消化し、p5B1．4のプロー
ブを用い既報告5）と同様サザンプロットハイプリグイ
ゼーションを行い、CTG反復配列の増加値を測定）しており、これについても検討した。統計学的解析には
unpaired・t検定及びPeasonの相関係数を用い、危険率5％以下のものを有意差ありと判定した。
m e a n 士S D

男

女

平均 発症 28．
5士1 1．
3
年 齢 （歳 ） （1 4 〜4 5 ）28．
3 士1 2 ．
0

2 8．
8 士 1 1．5

平 均 死 亡 5 5．
9 土6 ．
0
年 革 （歳 ） （4 6 〜6 3 ）53．
9 土6 ．
1

5 8．
7 士5 ．
0

平均 羅 病25．
6 士9 ．
0

2 9．
8 ±13．
2

6．
1 6 士2 ．
73
5．
7 0 士2 ．
54（3 ．
3 〜1 1．
7）

7．
0 8 士3 ．
25

2 7．
4 土10 ．
7
期 間 （年 ） （1 6 〜4 9 ）
C T G
反 復 長 （k b

r

発症
年齢

日的
筋強直性ジストロフィー（myotonicdystrophy：MyD）
は筋病変のみならず心電図異常・白内障・耐糖能低下・消化管運動異常・知能低下などを来す多系統疾患である。従って、筋疾患の多くが自然経過でみた場合、呼吸筋麻痺による呼吸不全にて死亡することに対し、
MyDでは様々な死因が推測される。しかしながら、MyDの予後・死因に関する詳細な検討は先天型のものを除くとわずかな報告しかなく1￣4）、依然として不明な点が多い。今回我々は、当院において過去3年間に死亡したMyD（非先天型）14例に問し、カルテを中心に
retrospectiveに予後・死因について検討した。
対象
家族歴から常染色体性優性遺伝をとり、胸鎖乳突筋と四肢遠位筋優位の萎縮と筋力低下、ミオトニア、筋
電図でのmyotonicdischargeの存在によりMyDと因談された症例のうち、当院において1995年4月〜1998年5月の約3年間に死亡したMyD点者14例（男性8例、女性6例。全例非先天型）。いずれも当院にて2年以上療養生
活を送っており、ADLは全例歩行不能で車椅子での移動を余儀なくされていた。

／−203−

全 症例

死亡 時
年齢

死亡時 羅病期同
年齢

CTG
反復長

0 ．3 6 3−0 ．
8 5 5 0 ．0 5 3（n ．
S ．） P く0 ．0 0 0 1 n ．S ．）
0 ．1 7 4（n ．S ．
）

0 ．1 6 7
（n ．
S．
）

＼ 0．
穫
病
0．
3．
期
同
（
n
S
）
Rank Correlation

GroupComparision
呼喧不
群衆
＋／
−

心不全
不整巌
＋
／
−

（
n．
S．
）

（
n．
S．
）

死亡
0．
0284
年齢

（
n．
S．
）

覆病
（
n．
S．
）
期間

（
n．
S．
）

p

発症
年齢

CTG
反覆
長

（
∩
．
S．
） （
n．
S．
）

結果
平均発症年齢は28．5±11．3歳（mean±SD、以下同様）（14〜45歳）、平均死亡年齢55．9±6．0歳（46〜63歳）平均雁病期間は27．4±10．7歳（16−49歳）、CTG反復の増大は6．16±2．73kb（3．3〜11．7kb）で、性別により各平均値には有意差は認められなかった（表1）。発症年齢、死亡年
齢、雁病期間、CTG反復長各問の相関関係を検討した
ところ、発症年齢と雁病期間との間にのみ有意な負の相関関係（r＝−0．855，p＜0．0001）を認めた（表2J図1）。直接
死因に関しては特に呼吸器系での死因及び心臓系での死因を各々厳密に区別する事が困雉であったため、それぞれを呼吸不全・肺炎、心不全・不整脈としたとこ
ろ、呼吸不全・肺炎が7例（50％）、心不全・不整脈が5例（35．7％）、悪性腫瘍によると思われる消化管出血1例（7．1％）、原因不明の突然死1例（7．1％）であった（図2）。
ここで、呼吸不全・肺炎で死亡した症例（呼吸不全・肺炎＋）とそれ以外の原因で死亡した症例（呼吸不全・肺炎−）で発症年齢、死亡年齢、雁病期臥CTG反復長の平均値に差があるかどうか検討したところ、呼吸不全・肺炎で死亡した症例の方が、死亡時年齢が有意に高かった（P＝0．02糾）。心不全・不整脈に関しても同様の検討を行ったが有意差は認められなかった（表3、図3）。
合併症に関しては、心電図異常は全例で認められ、特に房室ブロックは9割（64．3％）と高率に認められ、内完全房室ブロックゆえペースメーカーを装着していた症例が3例あった。その他、糖尿病・胆石症・白内障が各7例、子宮筋腫・脳梗塞が各3例で認められ、悪性腫瘍の合併は2例のみ（原発巣不明の転移性子宮線痛、及び剖検時偶然見つかった死因と直接関係しない食道扁平上皮痛）であった（図4）。

年）／ y ＝ 5 0 ・4 7 8 −0 ・
8 0 9 x

∪

羅病 期間

∩

4 0

ロ

3 0
tコ

2 0

【
コ

□

【
■
■
■
＋

図3 呼吸不全・肺炎

1 0‡ltl 責蘇巨ブロック 、■￥
xチ 妻
0

（心1回異常）l ■■■ ll■■ ●
l l■

糖尿病

51015202530354045

胆石症

ll ll ll ■1 11 ●l l■
l■ ■ll ■

0

（歳）

発症年齢

＿
星
鱒ブロック 湘 王
￣
喜
竜
≒
睾
心皇妃大
異常丁波
心室性
期外収縮
心房織勤
左触偏位 掴

白内障
子吉筋⊥
脳梗暮
霊性量瘍

図1発症年齢vs羅病期間
0

2

4

6

0

81012142

468101214

B．心電図異常

A．合併症 例
図4 A．合併症 臥心電図異常
表 4筋 強 直 性 ジ ス トロフ ィ ーに お け る死 亡 例

M am k u J，e t a l．
3）

平 均発 症（界 ／女 ）

年 齢 （鐘 ）199 1

27（1 9 ／8 ）19 9 572

松 岡 ら1 ）膏嚢 ら2 ）

症例 数

19 9 633 土1375d e 以 ehS m u l血 相 C E 帆 e t al．
4 ）83
19 9 8 （4 7 ／3 6 ）19 9 8平均 覆 痍

平 均m

期 局 （年 ）反 復 鼻 （kb ）4 8．
0 土1 2 ．
2 2 2．
2 土1 3 ．
0（3 − 5 1）（1 7 − 6 6 ）（4 6 ／2 9 ）

本 研究

直 接 死 因 （症 例 数 【％ 】 ）平 均死 亡
年齢 （
義）

14
28 ．
5 士 1 1．
3
（8 ／6 ） （1 4 − 4 5 ）

呼 吸不全

心不 全

肺炎

不整 臓

32
【4 4 ， 】

5
【
7 ％】

3 6

53．
2 土 1 1．
6
（2 4 − 8 1）
1．
8

54 ．
3

（0 ．
5 −4 ．
7）【4 8 ％ l
2 2【3 1 ％ 】
755．
9 土6 ．
0 27．
4 土 10 ．
7 6．
1 6 土2 ．
73（4 6 − 6 3 ） （16 − 4 9 ） （3 ．
3 〜 1 1．
7 ） 【5 0 ％ 】

−204−

手爾 後

1 1
【4 1 ％ 】

7【2 6 ％ 1

5 4 土1 1

突 然死

憲性 膿瘍

義尿 痍

1
【4 ％ 】【4 ％ 】（鹿 田 不 明 ） 合 併 症

6

2

1
2

【8 ．
3 ％】
8
【1 0 ．
7 ％】4

2 1【3 0 ％ 】
5【3 5 ．
7 ％】

【6 ％1
1
【7 ．
1％】

0

7
【10 ％ 】

1
【1 ％ 】

1

0

【7 ．
1％】

考察

文献

MyDの死亡年齢に関する検討は比較的古いものでは

1）松岡幸彦：筋緊張性ジストロフィーの最近の経過と50．6歳（Klein；1958）6）、51歳（Grimm；1975）7）という報告があるが、いずれも対象には全ての型のMyDが含まれており、また医療技術が当時よりも進歩しているため、予後。神内治療 8：531−535，1991

本研究と厳密に比較する事は困難と思われる。表4に過去10年間の予後・死因に関する報告をまとめた。各報
告では平均死亡年齢は50歳半ばでほぼ一致している。
斎藤ら2）も本研究と同様に発症年齢と雁病期間との問になり有意な負の相関関係即ち発症年齢が若い程死亡

3）MathieuJ，PotvinL：Mortalityinmyotonic

までの期間が長いことを指摘しており、このことは各症例の死亡年齢のばらつきが小さいことも考えられ、

CauSeSOfdeathinadult，OnSetmyOtOnicdystrophy．

この50歳半ばという歳が現段階でのMyDのlifb spanであることが示唆される。尚、CTG反復長との関連では死亡年齢との間に負の相関関係を認めたという報告4）があるが、本研究では認められず、CTG反復長により予後を推測することは困難と思われる。

5）BrookJD，McCurrachMEetal：Molecularbasisof

直凄死因に関しては於岡らの報告1）を除き呼吸不全・肺炎の割合がいずれも高かった。松岡らの報告では突然死の割合が41％と最も高いが、恐らくこの中には致死性不整脈など循環不全に関するものが多数含まれているものと思われる。道に本研究では7．1％と少なく、これは全例2年以上前より入院療養していたため、合併症のチェックがし易い状況にあったためと思われ

myotoniccongenitale（Thomsen）enSuisse：eude

る。MyDでは心臓病変の程度が軽く、心不全・致死性不整脈をおこさない、あるいは他の死因となりうる疾病を治療しクリアしたとしても、最終的には呼吸筋麻痺あるいは近年報告されている脳幹の呼吸中枢の障害
8）などによる呼吸不全・肺炎で死亡するということも

respiratoryelectrophysiologicalstudiesinmyotonic

示唆されるが、合併症の多様性から呼吸不全・心不全の原因は実際には多因子であることが推測され、平均死亡年齢の上上昇のためには、死因に関して生前のより詳細な検査・検討が必要と思われた。

−205−

2）斎藤由扶子、本田仁ら：筋緊張性ジストロフィーの桟能予後と死因。臨床神経 35：1489・1491，1995
dystrophy：aCOhortstudyfromtheSaguenary−Lac・Saint−JeanRegion（Quebec，Canada）．Neurology46［2Suppl】：A170，1996

4）deDie−SmuldersCEM，HowelerCJetal：Ageand
Brain121：1557−1563，1998

myotonicdystrophy：eXpanSionofatrinucleotide（CTG）
repeatatthe3

endofatranscriptencodinga

proteinkinasefamilymember．Cel168：799−808，1992
6）KleinD：Ladystrophinemyotonique（Steinert）etla

Clinique．geneiqueetdemographique．JGenetHum
7【Suppl）：1−328，1958

7）GrimmT：Theagesofonsetandatdeathin
dystrophiamyotonica．JGenetHum23【Suppl】：172，
19758）Zi紘oUA，HahnAFetal：Centralandperipheral

dystrophy．Brain119：1911・1922，1996

32例、年齢14−31歳（平均21．3歳）である。このうち22例
は3−5年間に渡り経時的に経過観察した。この経過観察例22例のうち12例は呼吸不全を里し、7例が気管切開による人工呼吸、4例が鼻マスク式人工呼吸、1例が夜間の酸素吸入を行っていた。

Duchenne型筋ジストロフィーにおlJる
事象関連電位の経時的変化
SequentialChange of Event Related Potentialsin
DuchenneMuscularDystrophy班員 近藤 浩（国立療養所新潟病院神経内科）
共同研究者 計良 書則、米持 洋介、近藤 類（国立療養所新潟病院神経内科）

方法
音刺激によるoddball課題を用い、標準刺数として1kHz、標的刺敵として2kHz、のtone pipをヘッドホンによりランダムに両耳に提示した。刺敵音圧は80dBHL、
標的利敵提示確率は15％、刺激提示間隔は2秒とし、標的刺激が提示されたときにその数を頭の中で数えさせる計数課題とした。記録は国際10〜20法のFz、Cz、Pz

要旨
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）32例において
事象関連電位（P300）を検討し、このうち22例は、3−5年間に渡って経時的変化を観察した。全体としては、
年齢とともに潜時は延長、振幅は低下した。個人の経
時的経過観察では、潜時は大きな変化がないが、振幅は年毎に低下した。単回の検査結果としては異常が認められなくても、個人の経時的変化を追跡することで、潜在的には異常が進行していることが確認された。加齢とともに例外なく病状が進行するDMDにあっては、加齢によるP300の変化は、病気の進行とともに潜在的・普遍的に進展するDMDの中枢神経障害を反映するものと考えられた。
目的
Duchenne型筋ジストロフィー（Duchenne muscular
dystrophy：I）MD）は骨格筋や心筋の障害のみならず中枢神経系の異常も伴い、知的機能障害が高頻度にみられることが知られている。平均IQはおよそ80〜90の問にあるとされ、IQ75未満の出現頻度は、約30％程度であると考えられているl）。しかし知的機能障害を客観的に評価する上で、従来からの質問紙法による知能検査
は、進行し機能障害の著しいDMD患者では施行困難である。そこでわれわれは、電気生理学的方法として、
P300、ミスマッチ陰性電位、随伴陰性変異などの事象
関連電位について検討を行いその特徴につき報告した2卜4）。特にP300の異常は高頻度にみられ、P300の異常、
特に振幅の低下は、知的機能障害の程度を示す有効な指標となることを明らかにした2）。しかし、これはある一時点における患者群としての特徴を示したものであり、同一個人において、病状の進行とともに事象関より両耳采連結基準で行い、増幅器の周波数応答は0．1−50Hz、分析時間は刺敵前200msec、刺激後800msecとした。加算回数は40回とし、標的刺激でのP300の潜時および刺敵前の平均電位を基準とした振幅を測定した。眼球運動等により±100〟Ⅴを越える電位はアーチ
フアクトとして加算から除外した。記録は2回以上行い、再現性を確認した。P300は毎年8−9月の同時期に測定し、3〜5年間に渡って経時的に変化を観察した。なお今回の検討では、P300が一番高振幅となるPzでの潜時、振幅を代表として検討した。
結果
図1は19歳のDMDでの実際の記録波形である。P300の誘発は良好であり、Pzにおける潜時は369msec、振幅は別．7〟Ⅴと異常は認めない。
全32例84施行の年次別検査結果を図2、図3に総括して示す。これまでの結果2）と同様に、P300の潜時は年齢とともに延長（r＝0．24）し、振幅は低下（r＝心．38）した。
次に、経過観察した22例の初年度と終年皮の変化を
図4、図5に示す。初年度潜時（mean±SD）は342．9±
33．2msec、振幅は21．2±8．6〟Ⅴ、終年皮潜時は350．2土
43．7msec、並幅は16．1±6．7JLVと潜時は有意な変化がな
かったが、振幅は有意（P＜0．05）に低下した。正常対照と比較し−2SD以上の異常な振幅低下を示した例は、初年度5例（22．7％）から終年皮8例（36．4％）に増加した。図6、図7に各個人での推移を示す。潜時は、延長12例、短縮10例と一定の傾向はなかったが、振幅は、1例で増加、3例で不変であったほかはすべて低下した。各個人でのP300の潜時変化は、0．3±10．6msec／年と明らかな変化

連電位で示される高次脳機能がどのように変化するか、その推移を検討した報告はない。今回われわれは、同一患者においてP300を経時的に調べ、加齢・病状の進行に伴う高次脳機能障害の伸展につき検討したので報告する。
対象
対象は、検査の日的・方法を良く理解し課題の随行が可能であった国立療養所新潟病院入院中のDMD患者−206−

はなかったが、振幅変化率は、−1．4±1．4JJV／年と低下傾向を示し、最大−5．5〝Ⅴ／年の例もあった。20歳前／後で比較すると、潜時変化はそれぞれ−1．4±9．5／−
0．9±11．6msec／年と有意な違いはないが、振幅変化率はそれぞれ−1．6±1．8／−1．2±0．9〟Ⅴ／年であり、若年での低下が大きい傾向にあった。非呼吸不全群と呼吸不全群の比較では、潜時変化率はそれぞれ4．0±7．9／−2．9土
11．8msec／年と有意な違いはないが、振幅変化率はそれ

ぞれ−1．1±1．2／−1．7±1．6〝Ⅴ／年と統計学的には有意ではないが呼吸不全群での振幅低下が大きい傾向を示した。また臨床的に知能障害がある群とない群を比較したが、やはり変化率に有意な違いはなかった。PCRによるジストロフィン遺伝子欠失部位との関連も明らかでなかった。

初年度

終年丘

図4 潜時の変化
経過観察22例の、初年度と終年度の潜時の変化を示す。初年度
潜時（mean±SD）は342．9±33．2msec、終年度潜時は350．2±
43．7msecと有意な変化はなかった。
50（〝V〉

タ＜0．05

40

一 ・ †

10

0

初年度

T−−⊥Ⅰ

Ⅰ 一

20

・・◆⁚︳・・・IJr

30

T1−−工

l 一 ●

図1P300記章例
19歳、DMDでの標的刺激の記録波形（加算回数40回）である。
P300の誘発は良好であり、Pzにおける潜時は369msee、振幅は24．7pVと異常は認めない。

♯年度

図5 振幅の変化
経過観察22例の、初年度と終年度の振幅の変化を示す。初年度
振幅（mean±SD）は21．1±8．6pV、終年度振幅は16．1±6．7pVと有意（Pく0．05）に低下した。

10

15

■

20

25

30

35

At●むヵJ

図2 年齢と潜時の関係
全32例、84施行の結果を示す。年齢とともに潜時は延長する傾向（r＝0．24）を示す。

10

15

20

25

30

35
▲nbふ〉

図6 各個人における潜時変化
各個人における初年度と終年度の潜時の変化を示す。潜時の延長12例、短縮10例と一定の傾向はなかった。

10

15

20

25

30

35
At●hJ

図3 年齢と振幅の関係
全32例、84施行の結果を示す。年齢とともに振幅は低下する傾向（r＝−0．38）を示す。
10

15

20

25

30

35
人pbA）

図7 各個人における振幅変化
各個人における初年度と終年度の振幅の変化を示す。振幅は、1例で増加、3例で不変であったはかはすべて低下した。

−207−

考察
事象関連電位は、感覚に対する脳内の処理課程を反映する電位であり、脳の高次機能を反映するとされ、P300を中心にして研究が進み、知的機能の客観的指標
として臨床応用されている5）。P300は、被験者に特定の感覚刺激を与え、それを認知・識別させ、一定の課題を実行させる場合に、刺敵後約300msecの潜時で出現する陽性成分であり、一般には、2種類の刺激を提示
し、低頻度の標的刺激が提示されたときに、計数、ボ
タン押し等の課題を行わせるoddball課題が用いられる。P300は、頭頂部中心に出現し、刺敦に対する注意、認知等に関係する。その発生源としては、前頭葉、頭頂薬、側頭葉、海馬・扁桃、視床など種々の説があり、加齢や注意皮、課題などにより潜時、振幅は変化する5）6）。アルツハイマー病などの痴呆性疾患患者やパーキンソン病、分裂病など、種々の精神・神経疾患での検討がなされ臨床応用されている7）。
DMDにおけるP300の報告はほとんどなく、多数例による詳細な検討は、これまでのわれわれの報告2）のみである。われわれは、DMD患者32例においてP300を検討し、振幅低下を主体として高頻度（44％）に異常がみられることを明らかにした。年齢とともに潜時は延長し振幅は低下した。これらの変化は生理的加齢変化を越えるものと考察した。また、IQが低いほど潜時は延長し、振幅は低下した。そして、P300の異常、特に振幅の低下はDMDの知的機能障害を反映する有効な指標となるものと結論した。
しかし、これは単回での患者群としての検討であり、同一個人が年齢とともにどう変化していくか経時的に検討した報告はこれまでにない。今回の検討では、3−5年と観察期間は短いが、潜時は明らかな傾向はなかったものの、振幅の明らかな低下が観察され特異的所見と思われた。臨床的に知能低下がある群とない群で拡幅低下率に有意差はなく、また呼吸不全の有無での比較でも、呼吸不全群で振幅低下率が大きい傾向を示し
たが、有意ではなかった。つまり、知能障害の有無、呼吸不全の有無に関わらずP300の拡幅低下は進行するものと考えられる。知能は正常と思われる患者でも、潜在的にP300の異常が進行していることは興味探い。
P300の評価に当たっては、課題に対する集中度、正確さも問題となるが、今回の検討例は正確な課題遂行が可能であった症例を選択しており、理解度・集中度が悪く、課題遂行が不正確な症例は検討対象から除外している。そのため、今回示されたP300の異常は、DMDに関連する特異的所見と考えられる。
さて、筋肉の細胞骨格蛋白であり、DMDの病因として研究が進められたジストロフィンは、中枢神経系にも存在し、神経細胞のシナプス後膜に局在していることが解明されており、DMDの二部にみられる知能低下
は中枢神経細胞におけるジストロフィン欠損に由来するのではないかとの説がある8）。今回示されたP300の異常は、特に振幅の低下が特徴的であり、神経細胞膜の興奮性や股電位異常が推測され、ジストロフィン欠損に伴う神経細胞の機能異常を反映しているものと推察される。これは今後の中枢神経におけるジストロフ
ィンの機能を解明する上で重要な知見と思われる。
また、今回の検討で、単回の検査結果としては異常が認められなくても、個人の経時的変化を追跡することで、潜在的には異常が進行していることが確認された。加齢とともに例外なく病状が進行するDMDにあっては、加齢によるP300の変化は、結局病気の進行によるP300の変化と考えられる。P300の異常は、病気の進行とともに潜在的・普遍的に進展するDMDの中枢神経障害を反映するものと考えられる。これは今後のDMDの臨床病態の解明、中枢神経障害の解明の上で重要な知見であり、今後も検討を重ねる必要がある。
文献
1）河野慶三：筋ジストロフィー症の臨床 4．知的行動障
害、p180、（祖父江逸郎、西谷裕・編）、医歯薬出版、東京、
19852）近藤浩、小林達郎ら：Duchenne型筋ジストロフィー
における事象関連電位（P300）の検討、神経内科47：278・
284，1997

3）近藤浩、小林達郎ら：Duchenne型筋ジストロフィー
における事象関連電位の検討−P300とミスマッチ陰性電位（MMNr−、医療 51：309−313，1997
4）近藤浩、小林達郎ら：Duchenne塑筋ジストロフィー
における随伴陰性変動（CNV）の検討、平成8年度厚生省
精神・神経疾患研究委託費による研究報告集（2年庶政・初年度班）、1997，p273
5）加藤元樽：P300、脳脊髄誘発電位（中西孝雄垢）、朝
倉書店、東京、1986，p204・214
6）下河内稔、投石保広ら：P300の基礎・神経進歩
32：149−162，1988

7）福田正人、斎藤治ら：P300の臨床、神経進歩
32：163−176，1988

8）高木昭夫：筋ジストロフィー研究最前線、診断と治療 85：1204−1209，1997−208−

Duchenne型筋ジストロフィーにおける随伴陰性変動（CNV）の検討

方法

Contingent NegativeVariationin DuchenneMuscurar

準で行った。警告刺激（Sl）を70dBHL、1kHzのtonepip、
命令刺激（S2）をブザー音、Sl−S2問を2秒とし、S2提示後できるだけ素早くボタン押しをする反応課題を用いた。各施行問は10±1秒でランダムとし、記録時問は

記録は国際10−20法のFz、Cz、Pzより両耳来連結基

Dystrophy

班
月 近藤 浩（国立療養所新潟病院神経内科）
共同研究者 小林 達郎、川崎 砂里、米持 洋介、（国立療養所新潟病院神経内科）
要旨
DuchennC型筋ジストロフィー（DMD）における中枢神経障害を検討するため、DMDlO例において随伴陰性変動（CNV）を検討した。正常対照と比較し、10例中6例
で異常がみられ、早期CNVの形成不良が2例、早期CNVは良好であるが後期CNVの形成不良が4例あり、特に後期CNVの異常が特徴的であった。DMDでは、感覚情報の認知・注意・期待という課程の異常だけでなく、感覚情報と随意運動を結びつける感覚運動関連、
運動準備など皮質下を含めた広汎な脳機能異常が存在する可能性が示唆された。
日的Duchenne型筋ジストロフィー（Duchennemuscular
dystrophy：DMD）患者における高次脳機能障害の客観的検討のため、これまでわれわれは、事象関連電位のうちP300及びミスマッチ陰性電位を検討し、DMDでみられる認知機能障害は、随意的、能動的処理過程の異常が主体であり、早期の自動的処理過程の異常は少ないものと推察した。1）2）今回はさらに、認知、期待、準備など、より高度な精神機能を反映するとされる随伴
陰性変動（COntingentnegativevariation：CNV）について検討したので報告する。
対象
対象は、検査の日的、方法を良く理解し、課題の遂行可能であった国立療養所新潟病院入院中のDMD患者
10例（年齢17−30歳、平均22．1歳）及び年齢を一致させた

Sl前1秒〜S2後2秒の5秒間、増幅器の周波数応答は0．1〜50Hzとし、40施行を1クールとして加算平均した。
眼球運動等により±100〝Ⅴを越える電位はアーチフア
クトとして加算から除外した。各被験者とも2クール以上施行し、再現性を確認した。
分析は、Sl提示前1000msecの平均電位を基準として、Sl提示後500−1000msecを早期CNV、S2前500msec〜
S2を後期CNVとしてその最大振幅を検討した。また音刺激計数課題（標的刺激の呈示確率15％）によるP300も併せて検討した。個々の検査結果は、正常対照と比較し、±2SD以上の倍を異常と判定した。
結果
図1は、症例2での実際の記録例である。CNVは明瞭に認められ、早期CNV、後期CNVとも良好に認められる。図2は、・症例7での記録である。早期CNVは認める
が、後期CNVは低振幅であり、不明瞭である。
結果をまとめると、10例中、早期CNVの形成不良が2例、早期CNVは良好であるが後期CNVの形成不良が4例であった。DMD群と正常対照群を比較すると、早期
CNVでは、Fz、Czでの振幅は差がなかったが、Pzでの振幅はDMD群で有意（p＜0．05）に低下していた。（図3）
また後期CNVでは、いずれの部位でもDMD群の振幅は
正常対照群に比し低下傾向にあり、特にPzでの振幅は有意（p＜0．05）に低下していた。（図4）この異常は、IQ
やP300の異常の有無、ジストロフィンDNA欠失部位との関連は明らかではなかった。

Fz〜ヤ、．J「、■二へ叫ンヽ｝

Cz

正常対照17例（18−31歳、平均23．5歳）である。（表1）
IQ DNA欠失部位
1152333120
7078456898

7900233340
1122222223

11234567890

年齢

レ｛∴
」勒V

notdete（汁Odn忙止detぬd

500m＄eO

45，47．48．49．50

図1症例2（19歳、DMD）における記録
早期CNV、後期CNVとも明瞭に認める。

45，47，48．49．50．51．52
3

3．4．6．845
17．48．49
48，49．50．51．52
51

表1患者一覧

−209−

増大する陰性電位で、S2に対する期待・注意のほか反応課題に対する運動準備に関係すると考えられている5）。

Fz

I
．．・l
SI
S2

」勒V
500msec

図2 症例7（23歳、DMD）における記録
早期CNVは明瞭だが、後期CNVは低振幅である。

これまでCNVは主に精神科領域で検討されており、精神分裂病、うつ病、不安障害など種々の精神障害におけるCNVの異常が報告されている4）。神経内科領域
としては、アルツハイマー型痴呆で健常者群に比してCNVの振幅、面積が低下していると報告されている6）。
また、パーキンソン病やジストニアなど基底彼を主病変とする疾患で後期CNVが低下するとの報告がある7）。
しかし、DMDでの報告はこれまでにない。
今回の検討では、正常対照と比較し、10例中6例に異常がみられ、早期CNV、後期CNVともにDMD群でPzでの振幅低下があり、脳機能の異常を反映する所見と考えられた。
また、今回の検討では早期CNV、後期CNVともに異

20
（■∨〉
15

常がみられたが、特に後期CNVの異常が特徴的であった。後期CNVは、一次運動野、補足運動野由来の運動準備電位と、前頭連合野由来の狭義のCNVの総和と考えられており、その発生には大脳皮質のほか、基底核や小脳などの皮質下機能が密溝に関わっているとされている5）。

10

5

0

「5

以上より、DMDでは、感覚情報の認知・注意、期待という過程の異常だけでなく、感覚情報と随意運動を結びつける、感覚運動連関や運動準備の異常も存在する可能性があり、皮質下を含めた広汎な脳機能異常が存在することが示唆された。これは中枢神経系におけるジストロフイ■ンの異常との関連で注目すべき結果と思われる。

図3 早期CNV
Pzにおいて、DMD群は正常対照に比して有意（P＜0．05）に振幅が低下している。
20
（pV）
15

10

参考文献
1）近藤浩、小林達郎ら：Duchenne塑筋ジストロフィー
における事象関連電位（P300）の検討。神経内科47：278−

5284，1997

0

DMD Con廿d DMD Conbd DMD Con廿dFz
CZ
Pz
図4 後期CNV
Pzにおいて、DMD群は正常対照に比して有意（P＜0．05）に振幅が低下している。

2）近藤浩、小林達郎ら：Duchenne型筋ジストロフィー
における事象関連電位の検討−P300とミスマッチ陰性電位（MMN）−。医療51：309・313，1997
3）WalterWG，CooperRetal：Contingentnegative
Variation：Anelectricsignofsensorimotorassociation

考察

andexpectancyinthehumanbrain．Nature203：380−

CNVは、1964年、Walterら3）によりはじめて報告さ

384，19644）中村道彦、安田究：CNV、事象関連電位（丹羽真一、
鶴紀子編）、新興医学出版社、東京、1997，p96−112れた電位であり、警告（Sl）−命令（S2）の1対の刺激を一定の間隔で与え、S2に対して反応を求めたとき、
1−S2間にみられる陰性の電位変動をいい、認知、期待、準備など高度な精神活動を反映し注意皮、覚醒皮に影響されるとされる。CNVは単一ではなく、多数の成分の複合汲であると考えられ、主に前頭部優位の早期成
分と中心部優位の後期成分から構成される4）。早期成分（早期CNV）は、Slに対する反応・注意を反映し、S2

5）池田昭夫、柴崎浩：ヒトの随伴陰性変動（CNV）の硬膜下記録、臨床脳波37：505・511，1995
6）山本卓二、小坂敦二ら：アルツハイマー型痴呆の事
象関連電位と臨床像、臨床脳波35：361−367，1993
7）池田昭夫、柴崎浩：ヒトにおけるCNVの発生源と基底核疾患における異常、脳波と筋電図24：106−107，1996

に対する期待・準備等に関する電位も一部含まれる。
後期成分（後期CNV）は、S2提示の約1秒前から板徐に−210−Duchenne型筋ジストロフィー患者の筋障害に対するビオチン、ベラプロストナトリウム併用療法について分担研究者 本家 一也（国立療養所医王病院）
研究協力者 崎田 朝保（国立療養所医王病院）
要旨
筋ジストロフィー患者の筋障害に対して、単剤で有効ではなくても、目的の異なる薬物の併用により効果が認められる可能性がある。本研究では、筋細胞内のエネルギー代謝改善を目的とするビオチンと筋組織への酸素、栄養供給改善を目的とする経口プロスタサイ
クリン誘導体製剤であるベラプロストナトリウムを少した3）。ビオチンは糖、脂肪酸、ケトン体代謝異常の改善に有用と思われ、さらに長期間投与による筋障害への影響を検討した。その結果、筋障害の防止はできなかったが、悪影響は認められなかった4）。
一方、DMD患者では四肢末梢部の冷寒を認めることが多く、これは末梢循環障害によると考えられる。筋組織においても血流低下があると思われ、循環不全は栄養、酸素供給などの面から筋障害を促進している可能性がある。以前に、DMD患者の末梢循環障害に対して経口プロスタグランディンEl誘導体製剤を投与したが、有効であっだ）。
本研究では、これら2種類の薬剤を少数のDMD患者に併用投与し、筋障害に対する有効性について検討した。

数のDuchenne塑筋ジストロフィー（DMD）患者に、副作用に注意しながら併用投与し、その有効性について検討した。 歩行不能となった比較的高年令のDMD患対象および方法
当院入院中のDMD患者3名（研究開始時の運動機能障害皮、5、1名、6、2名）を対象とした（表）。ビオチ

者3名にビオチンを2mg／日、ベラプロストナトリウムを60〝g／日、分3で10ケ月問、経口投与し、その後、ベラプロストナトリウムを120〟g／日 に増量し、12カ月間投与した。その間の運動機能障害皮、ADL score、ンはケトン体代謝異常の改善に有効であった2mg／日を分3で経口投与した。プロスタグランディン製剤はEl誘運動機能テスト、握力、努力肺活量（FVC）、血清CK値、および体重の推移を調べた。また、副作用についても調査した。 運動機能障害皮は1名で1低下したが、10カ月問経口投与し、その後、血lldoseの120〝g／日に増量し、さらに12ケ月間投与した。これら2薬剤の併用投与の有効性については、投与期間中の対象患者の運2名で変化はなか？た。しかし、3名すべてで ADLscoreは3から4低下し、10m車椅子走行時問は延長し、握力、FVCも低下した。ビオチン、ベラプロストナト

動機能障害皮、ADL score、運動機能テスト、握力、
努力肺活量（FVC）、血清CK値、および体重の推移を調べ、検討した。また、副作用についても調査した。

導体より強力なプロスタサイクリン誘導体製剤である
ベラプロストナトリウムを使用した。60〃g／日、分3で

0
3

6器

3

．
．
1
．
3

3
2

8
7
9
1

0
1

0
8
9
1

DMD患者では、＿以前より早朝空腹時に血清遊離脂肪酸、ケトン体が増加している患者が多いこと1）やグルコース代謝が低下し、脂質代謝が完進していること2）

6
7
9
1

ても単剤での有効性が明かではなくとも、それぞれ治療目的の違った薬物を併用し、その効果を検討することが必要と思われる。

3

Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）患者の筋障害に対する薬物療法としてはステロイドの有効性が検討されているが、その作用横序は不明で、効果も一時的との意見が多い。慢性腎炎やAIDSなどの疾患では多剤併用療法が有効であり、筋ジストロフィーにおい症例 生年月日 欠失EXON 歩行不能年令2

目的

表 対象患者

1

リウムの併用だけではDMD患者の筋障害の防止は困難であった。血清CK億、体重については、とくに大きな変化はなかった。副作用については、2名で顔面のほてりを訴えた以外、とくに認められなかった。

投与開始時
年令機能障害度

11

19

5

13

16

6

11

18

6

結果
1）ビオチン、ベラプロストナトリウム60〃g／日併用
10ケ月間の結果機能障害皮は症例2で6から7に移行したが、症例1、3では変化はなかった。ADL scoreは症例1で3台から33に増加、症例2、3でそれぞれ、13から12、14から12に低下した（図1）。10m車椅子走行時問は3症例ともほとんど変化はなかった（図2）。握力については、右手で症例1、2はそれぞれ5．0kgから4．0kg、1．5から0．9に低下し、症例3は変化なかった。左手では3症例ともそれぞれ、3．4から2．8、1．7から0．8、1．1から0．8に低下したが指摘されている。これらの糖、脂肪酸、ケトン体代
謝異常は二次的な異常であったとしても、筋細胞のエ
ネルギー代謝に悪影響をおよぼしていると思われる。
以前、クエン酸サイクル系の補酵素であるビオテンをDMD患者に短期間投与した結果、血清ケトン体は低下（図3）。FVCは3症例とも、それぞれ2110mlから1810m1、1480から1130、1200から890に低下した（図4）。血清CK値（図5）、体重（図6）にはとくに大きな変化はな
かった。

−211−

5

10

15

20

25Monthピオチン2m9／day

5
図5 血清CK値の推移

ベラプロストナトリウム60〟9／day

10

15

20

25

Month

120ル9／day

3836糾3238
02︵ぎ︶l鳥苛≧図1ADLscoreの推移

5

10

15

20

25Month

図6 体重の推移
5

10

15

20

2）ベラプロストナトリウム120〝g／日に増量後12ケ
月間の結果機能障害皮は3名とも変化なかった。
ADLscoreは3症例で、それぞれ33から28、12から10、12から11に低下した（図1）。10m車椅子走行時問は3症25Month

図210m車椅子走行時間の推移

Kg

一一一〇・一一一

一■−．く−

CaSO・1・R

8已朗ト1・L

例で、それぞれ12．7秒から15．2秒、64から91、57から89に延長した（図2）。 握力については、右手で3症例とも、それぞれ4．0kgから 3．1kg、0．9から0．8、1．1から0．9に低下した。左手では3症例ともそれぞれ、2．8から1．9、0．8から0．7、0．8から0．5に低下した（図3）。
FVCは3症例とも、それぞれ1810mlから1790m1、1130
から930、890から670に低下した（図4）。血清CI（億、

＼竹夫警
5

10

15

20

25
Month

u．handRt．hand

体重にはとくに大きな変動はなかったが、症例1、2で顔面のほてりを訴えた。

図3 撞力の推移考察
筋ジストロフィーの収本的な治療として遺伝子治療の研究がなされているが、臨床応用にはまだほど違いのが現状である。一方、薬物治療については、以前からさまざまな薬剤の有効性が検討されてきたが、現在、DMDの若年者に対してステロイドが短期的ではあるが病状の進行をおさえるとの報告が多い。しかし、副作
用や病状の進行した高年令者への有効性、適応などの課題がある。これまで筋ジストロフィーの筋障害に対
5

10

15

20

25

Month

図4 努力肺活量（FVC）の推移

しては単剤による検討しか行われてこなかったが、他の妊病においては数種難の薬剤を併用し、効果をあげている例もある。

−212−

本研究では、パイロットスタディーとして、入院中の少人数の患者に対して副作用に注意しながら、それ
ぞれ目的を持った薬剤を併用投与し、その有効性を検文献討した。今回の対象患者は歩行不能となった高年令のDMD患者であり、廃用性萎縮や関節拘縮、変形の問題
から、筋障害に対する薬物療法の有効性の評価は若年者に比べ難しいと思われる。しかし、四肢体幹の機能に比べ、握力と呼吸機能はこれらの影響は受けにくいと考えられ、重要な評価項目とした。
当初、ビオチンにべラプロストナいリウムを10ケ月間成人投与量の半量で併用し、検討したが、運動機能、

withmuscularatrophy．Neurology20：904，1970．−

呼吸機能ともやや低下した。副作用は認められず、そ−の後、ベラプロストナトリウムをhlldoseに増量し、さらに検討を行った。しかし、3症例とも、呼吸機能は他の入院患者と同様のか−プで低下し（図7）、四肢機1997能も低下した。ベラプロストナトリウム増量の効果は認められず、ビオチン、ベラプロストナトリウムの併用だけではDMD患者の筋障害の防止は困雄と思われた。今後、目的を持った他の薬剤をさらに併用し、筋ジストロフィーの筋障害に対する薬物併用療法の可能性を探って行きたい。

期︵ 一 ∈ ︶ 0 ＞ L間

i2 14 16 18 20 22
図7 対象患者と他患者におけるFVCの推移

24

age

結論
高年令のDMD患者の筋障害に対するビオチン、ベ
ラプロストナトリウム併用療法の有効性について検討したが、運動機能、呼吸機能の維持は困難であり、無効であった。

−213−

1）TakagiA，ShimadaYetal：Stadiesonplasma
freehttyacidsandketonebodiesinyoungpatients

2）島薗安雄、桜川宣男ら：13C−呼気テスト によるPMD患者の脂肪酸代謝の研究．昭和59年度筋ジストロ
フィー症の療護に関する臨床および心理学的研究報告書、p267、1985
3）本家一也、蓮井正樹、他：Duchenne型筋ジストロ
フィー患者における脂肪酸、ケトン体代謝異常とそれに対するbiotinの効果について．脳と発達、29：13−18、
4）本家一也、崎田朝保：DuchennC型筋ジストロフィー患者に対するビオチン長期投与の影響について．
筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平成7年度研究報告書、374−376、1996
5）本家∵也、稲葉貴美子ら：Duchenne型筋ジストロ
フィー患者の末 梢循環不全に対する経口プロスタグ
ランディンElの有効性について．筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度
研究報告書、329・333、1991

心エコー・ドフラー法による心機能の新しい指標

Nev，Index≡

a− bb（ICT＋IRT）

ET

一一TeiらのNewlndexとDuchennemuscuralDystrophy一山田 重昭、西村 正明、山田 信二（国立療養所長良病院 小児科）
矢嶋 茂裕（高山赤十字病院 小児科）
緒言I）uchenneMuscuralDystrophy（以下DMDと略す）の主たる死亡原因は呼吸不全といわれてきたが、10％程度の若年（10歳代）での心不全死が注目されていた。
若年心不全は拡張性心筋症様経過をとり治療に難渋す
ることが多い、故に早期にその傾向をつかみ対処が必要となってきた。また呼吸不全に対しては人工呼吸器による延命がすすみ、年長者においでも心機能の把握は重要度を増している。いずれにしてもDMDでは骨格筋の機能障害が進行し、心機能障害がマスクされ心不全症状の出現がおくれる。さらに呼吸不全の進行が、心不全の症状を修飾し心不全症状の発見をより困難にする。それゆえ、心機能の客観的評価が重要となる。
DMDでの心機能評価には、心電図、心機図、心エコー図、心臓核医学的検査、心臓カテーテル検査、最近
では心不全の重症度の評価にHANP（Human Atrial

図1ShemaofDopplertimeintervals
結果
まずは左心系の結果について述べる。我々の正常者（n＝20、平均年令24．6±12．8歳）の左（以下しと記す）
TeiIndexは0．32±0．06でTeiC．らの0．39±0．05に近い値であった。またこの指標は心拍数の影響を受けないとされるが、同様の結果を得た。

NatriureticPeptide）、BNP（BrainNatriUreticPeptide）

も利用出来るようになってきた。いずれにしても各検査には一長一短があるといわざるおえない。

一方、DMD群（n＝39，24．3±8．27歳）では0．64±0．21（0．30−1．11）と高値であった。TeiC．らによれば、中等度の拡張性心筋症では0．59±0．10、重度の例では1．06±0．24であったので、DMD群ではその中間に入っている。L−

心エコー図は脊柱変形等のため測定不能や困難な症例も少なくないが、非侵襲的で繰り返し検査可能であTeiIndexと他のパラメーターF表lJに示す。

るため、EF（Ejection Fraction）をはじめ多くの指標が用いられ検討されてきた。1995年TeiCl）らは、心不全の際、収縮および拡張能の障害は同時に存在することが多く、個々の桟能を単独にではなく、まとめて評価するのが望ましいとの考えのもとに、左室流入血流と流出血流のドプラーシグナルを組み合わせて新しい指r表目し−Te‖ndexと他のパラメーターとの相関r（n＝39）HANP O．54
BNP O．45
EF標（以下TeiIndexと記す）を提唱した。これは左心室の収縮と拡張を区別せずに一つの指標として表すもの
で、拡張性心筋症の重症判定に有用と報告された。非常に単純化された方法で、DMDでも測定可能な症例の増加や誤差の減少も期待され、その心不全の重症度判

Age O．42

＜0．01
−0．27

＜0．10
＜0．01

HANPとは良好な相関見られ、BNP、年齢とも相関したがEFとの相関はよくなかった。EFとの相関がわる
い主たる原因は脊柱変形や体位変換が国雄な例が多い
DMDでは、EFの測定は以外と難しく測定誤差が無視定に有用と考え検討したので報告する。
方法
心機能に関しては正常と思われる者とDMD患者について、左室（または石室）流人血流と流出血流のドプ
ラーシグナルを記録し、F図1Jのごとく僧帽弁（または三尖弁）閉鎖から開放までの時間（a）と大動脈（または肺動脈）の躯出時間（b）を測定しTeiIndex＝（a−b）／bよ
り求めた。測定は3回おこない平均値を使用した。

pvalue＜0．001

出来ないのではと考えられた。C／T（心胸郭比）とは相関は見られなかった。年齢との軽度相関から、加齢とともに心枚能の低下していることがうかがわれた。
右心系では、正常対照者20例（1〜46歳）の右（以下R・と記す）TeiIndexは0．27±0．08であり、年齢との有意の相関は認められなかった。石井ら2）による正常小児（0−20歳）のR−TeiIndexは0．26±0．10との報告があり、我々の正常対照とほぼ同様であった。DMD群−214−

では0．51±0．23（0．20−1．03）と高値を示し、それぞれ10
歳代は0．35±0．10、20−29歳は0．49±0．22、30歳以上

r表31拡張性心筋様症例の経過

CaseT．T．（1971生まれ）
年月96年8月 97年6月、 7月、 8月、 9月

0．69±0．21であった云全体としても年齢と正の相関がみられた。他の指標との相関をr表21示す。

L−TeiIndex l．13

r表2J R・TeHndexと他のパラメーターとの相関r（n＝39）

0．92

0．73

0．97

死

CaseY．Ⅰ．（1976生まれ）

年月pvalue

ⅠIANP

O．50

＜0．01

BNP

0．45

＜0．01

EF

−0．06

Age

O．62

＜0．001

L−TeiIndex

0．39

＜0．02

96年8月 97年3月、 9月、98年2月、9月

L−TeiIndex O．62

0．73

0．98

1．69

1．05

CaseT．T．は94年よりジギタリス、ACE阻害剤、利尿剤の内服、96年の一時期および97年6月からは利尿剤の経静脈的な投与も必要となった。さらに7月にはドーパNSミンの使用もよぎなくされ8月末に死亡。7月には0．73と少し低値を示したが、これはドーパミンを使ってある程度安定した時期のもので、その影響かと考えられた。Case Y．Ⅰ．は94年よりHANPが軽度上昇、ジギタリ
ス内服で経過観察中97年1月より心不全症状出現ACE
阻害剤、利尿剤も投与、しかし症状増悪傾向続くため9月からベーターブロッカーも加えたが十分コントロー

年齢と最も強い相関があり、HANP、BNPとも一応相関がみられた。L−TeiIndexとも軽度相関がみられたが、左室EFとは全く見られなかった。
また人工呼吸器使用とTeiIndexとの関係ではF図21のごとくであり、左心系では持続的使用者での0．82±
0．25（n＝10）と間欠的使用者0．56±0．12（n＝11）使用せず
0．58±0．17（n＝18）とのあいだには有意差が見られる（p＜0．01）が、後二者間には差は殆ど見られなかった。

ルするにはいたらなかった。98年2月には感染を横会に胸水の貯流認めるほどの状態となり、ACE阻害剤・
ベーターブロッカーを中止し、利尿剤・ドーパミンの経静脈投与でなんとかしのぎ1カ月ほどで内服に変更

むしろ間欠的使用者と使用せずでは、使用せずのほうがわずかながら高値を示した。これは使用せず群に僧帽弁逆流を認める3例が含まれるためと考え除外して計（ドーパミンはタナドバーにする）し、以後ときどき胸部圧迫感を訴え98年12月現在NIPPV（Nasal
IntermittentPositivePressureVentilation）で終日ベッ
ド臥床ではあるが、食欲もありパソコンを学んで意欲にみちた生活にもどっている。

算してみたところ0．54±0．14（n＝15）となり、問欠的使用者よりわずかに低値を示したが優位差は認められなかった。R−TeiIndexとの関連では、持続的使用者で0．77±0．19（n＝10）、間欠的使用者で0，49±0．15（n＝11）、使用せずで0．39±0．11（n＝≡18）と人工呼吸器に対する依存度

考察が高いほどR−TeiIndexは高値を示した。

心不全の進展横序の解析が進み、管理・治療においても幾多の工夫がなされてきている3）。DMDの心不全の治療にジギタリス・利尿剤に加えACE阻害剤・beta−
blockerの有用性が指摘されてきている4）。その場合特に臨床の場で問題となる心不全は、拡張性心筋症様経

1

8．9
0．8

望0・7
苫0．6

過をとる若年心不全といわれてきたもので、10歳代に呼吸不全に先行して始まり治療に抵抗し致命的結果を招くことが多い。人工呼吸器が普及10年以上の延命が期待できるに至り、この若年心不全対策が最重要となっている。DMDでは加齢とともに心横能低下も進行していると考えられるが、運動能力の低下のため心不全

石0．5

←0．4・
3
0
2
0

1 0
0．

右

右

持続的

間欠的

症状の出現はおくれ、出現したときはそうとう重症となっている。そのためにも的確な心機能の評価が欠かせない。HANP、BNPは採決のみで繰り返し検査可能
で明確な数値で結果がでるので利用しやすいが、代償不全の重症度を反映しているもののようで、その前の段階を知りえたら、さらに治療に有利になるのではと使用せず

人工呼吸器使用状況
図2

人工呼吸器使用とTeHndex

次いで典型的な拡張性心筋様症例2例の経過をLTei
Indexの点からみると F表3j ごとくであった。

考えられる。その点、無侵襲で繰り返し検査可能な心エコー図の利用は欠かせない。DMD患者でもTei
Indexに必要なドアラーシグナルを記録するのは難し
くないが10％程度の検査不能例は避けられない。その−215−

原因はCR（ChestRespirator）使用のため、気胸残存のため、体位変換困雄等であったが、幸いなことに若年者、心肥大のあるものは記録が容易であった。

1．2

若年心不全対策の対象例をF図3」で検討してみると、25歳以下で平均より明らかに高値を示した者が5例あった。その内訳は2例が僧帽弁逆流が見られる者、1例は前に記したCase Y．I．で拡張性心筋症様所見のそろった者、残り2例は拡張性心筋症様の初期の段階と考え慎重

琶0・8に経過観察中の症例であった。
DMD症例においてL−TeiIndexの意義は、若年者においてその年齢の平均値より明らかに高値を示す者は慎重に経過観察し重症心不全にならないよう早めの対策講ずる指標としての利用が出来るものと考えられた。
高齢者での高値も、もちろん他の指標と照らし合わせても心機能低下を示していると考えられるが、さらに

0．2

1

苫0・6
α0．4

0

5

1015

20

25

30

35

40

45

年齢
図4 R−Te‖ndexと年齢の相関

結論悪化して敦命的経過をとったという例はいまだ経験していない。

X苫u u↑−一

DMDにおけるTeiIndexは左右とも年齢と正の相関がみられ、加齢とともに心機能も低下が進むものと考えられた。L−TeiIndexは若年者での高値は拡張性心筋症様変化に結び付くもので憤重な観察が要求されるが、高齢者の高値は致死的経過にいたるものではなかった。
R−TeiIndexは人工呼吸器使用状況との関係が有意であり呼吸機能の状態を表す指標になりうる。
文献
1）TeiC．ら：NewIndexofCombinedSystolicand
DiastolicMyocardialPerformanCe：ASimpleand

5

1015

20

25

30

35

40

ReproducibleMeasureofCardiacFunction−AStudy

45

inNormalsandDilatedCardiomyopathy：J．

年齢

図3 LTeilndexと年齢の相関

Cardiol：26；357−366，1995．

2）石井正浩ら：複合的右心機能の評価：心収縮能と拡張能を統合させた新しいドプラ心エコー図法の指標に

R−TeiIndexの結果は加齢に伴う上昇と人工呼吸器使用状況との相関が明らかなことが認められた。呼吸機
能と心機能との間には当然密接な関係が存在する2）・5）。

よる検討：日本小児循環器学会雑誌；13（2）；334，1997．
3）CohnJN．：The Management of Chronic Heart

それ故、PaO2，PaC02との関係について検討を試みたが、人工呼吸器使用者が半数以上のため条件設定が困杜ゆえ結論を得るにいたらなかった。拡張性心筋症棟
症例では重症にならなければR−TeiIndexは上昇しなかった。R−TeiIndexと年齢との関係のグラフを r図4」に示す。

Failure：NEnglJMed；335：490−498，1996．

R−TeiIndexが0．8以上と高値を示す者は5例であった。
3例は気管切開による人工呼吸を始めて10年以上経過カ
ニュウレ交換もすみやかに行わないと苦しくなる。1例
はNIPPVおこなっていて、昼間は短時間であるが離脱可能。1例（29歳）では三尖弁逆流がありLTeHndex
は0．35であるのにR−TeiIndexは1．03と高値を示し心不NeuromuscularI）isorders；6（5）：367−376，1996．

4）Ishikawa Y．ら：A management trialfor Duchenne
Cardiomyopathy：AmJ Phy med＆Rehab；74（5）；345−
350，1995．

5）MelaciniPら：Cardiac and respiratoryinvovenent
inadvanCedstageDuchennemusculardystrophy：

全徽侯も認めた。R−TeiIndexは呼吸機能（肺の状態と言うべきか）と密接な関係があるようで、今後そのような観点から検討を重ねれば、もっと有用な指標となりうると考えられる。

一一216−

Duchenne型筋ジストロフィーにおける中枢神経症状の臨床的研究

光書 出、白坂 孝義（国立療養所字多野病院小児科）
要旨
デュシャンヌ型進行性筋ジストロフィー（Duchenne
muscular dystrophy，DMD）は精神遅滞を合併しやすい
事が知られている。我々はDMD患者23名に異なった時
期に2回以上発達検査を施行し、DMD患者では加齢により発達指数が有意に低下することを明らかにした。
脊髄性筋縮症中間型患者に同様の検討をしたところ、加齢によりDQは低下していなかった。てんかんを合併した2例のDMD患者はいずれも症候性局所関連てんかんに分類され、発作抑制にはバルブロ酸が有効だった。
精神遅滞を有するDMD患者3例に頭部MRIを施行し2
例に明らかな大脳萎縮を、他の例に広範囲な大脳厚脳回を認めた。精神遅滞、てんかん、精神症状などのDMDの中枢神経異常は脳におけるジストロフィンの機能障害を反映しており、少なくとも一部では形態異常も関与する事が推定された。
はじめにデュシャンヌ型進行性筋ジストロフィー（Duchenne
muscular dystrophy，DMD）には精神遅滞が合併しやすい事が知られている。その特徴として幼少時より存在し進行性ではなく、身体障害皮とは関係がなく言語発達の障害が強い傾向にあると報告されてきた1）2）。また精神遅滞を持つDMD患者の一部では肉眼的または顕微鏡的な中枢神経系の異常が存在することも報告されていた3）4）。
近年脳にもジストロ、フィンが発現していることが証
明され5）6）、DMDと中枢神経系の障害との関係についてあらためて注目がなされている。さらに臨床的には対症療法の進歩により患者の延命が可能となってきたため、脳障害の評価にあたっては従来よりも動的な視点が必要となってきた。このような状況を踏まえ今回
我々はDMD患者の発達指数（Developmentalquotient，
DQ）を経時的に観察し、DMDの脳障害と加齢の関係についての検討を試みた。さらに対象者のなかで重度の精神遅滞またはてんかんという明白な中枢神経症状を有する患者については脳の形態と機能に関して諸検査を行い詳細に検討した。
方法
川加齢にともなう発達指数の変化
国立療養所宇多野病院でフォロー中のDMD患者23名
に対し、新版K式発達検査を各患者に異なった時期に2回以上施行した。新版K式発達検査は全部で321の検−217−

査項目があり認知・適応（Cognitive・adaptive，C−A）、言語・社会（language−SOCial，L−S）、姿勢・運動（postural・motor，P−M）の3領域別に各項目に該当する年令水準に沿って配列されている。言語・社会領域は言語を使って行う検査であり、認知・適応領域は主として用具を使って行う検査で言語理解を必要としない課題が含まれる。これらの中で認知・適用と言語・社会の領域別
得点から発達年令を求め、生活年令に対する百分率を発達指数（DQ，developmentalquotient）とした。全領域のDQの算出においては運動障害による影響を除く為に、姿勢・運動項目には全例に最高点を与えた。また
本検査の適用範囲は14歳以下であり、適用外の場合は判定不能のため検討から除外した。調査期間に対象者は全員入院しており併設の養護学校に通った。このよ
うな特別な環境が今回の検討に影響を与える可能性を考慮し、コントロールになることを期待した、同じ生
活環境にありしかもDMDと障害皮が似ている脊髄性筋委縮症中間型患者9名にも同様の検討を行った。脊髄性筋萎縮症中間型の患者では鈴木ビネ一式知能検査または新版K式発達検査を施行した。異なった時期に2回以上同一検査を施行することにより、経時的にDQの変化を検討できたのはそのうち6名であった。6名中5例は鈴木ビネ一式知能検査で、残りの1名は新版K式
発達検査で評価した。なお鈴木ビネ一式知能検査では結果がIQとして得られるが、IQはDQと同じ概念と判断して今回の検討を行った。なお同一検査を3回以上行った症例については最も若い時のデータといちばん
最近のデータと比較した。
121明らかな中枢神経症状を有する症例の検討
国立療養所字多野病院でフォロー中のDMD患者のう
ち重度の精神遅滞またはてんかんを有する3症例について脳の機能を調べるために脳波をこ脳の形態を調べるために頭部MRIを施行した。MRIは1．5−T scannerを用いてaxialTI weightedimage（TR500，TE20），aXial
T2weightedimage（TR4000，TEllO）およびreverse
COrOnalT2weightedimage（TR6000，TEl15）を撮影した。aXialTlとaxialT2像ではmatriⅩ256×256．8mmの厚さ、2mmギャップで撮影し、reVerSe T2weighted
imageではmatriⅩ512×448．5mmの厚さ、ギャップレス
で撮影した。さらに症例1と2は脳血流を検査するた
めにECI）−SPECTを行った。
症例1は19歳で、すでに死亡しているDMDの兄は重度精神遅滞だった。18歳の時の本患者のDQは9で重度精神遅滞に属していた。てんかんは認めていなかった。
症例2は23歳で、家族歴として精神遅滞を合併しない
DMDの弟がいた。18歳時のDQは36で中等皮精神遅滞に属していた。この患者は13才より複雑部分発作を認
め、当初フェニトインとカルバマゼピンが授与されていた。しばらくの問てんかんは．コントロール不良であったが、カルバマゼピンとパルプロ酸の併用療法に変豪I DMD史書の尭建鮪緻えられて後より発作はほほ消失していた。症例3は14才で、家族歴はない。14歳の時のDQは72で軽度精神遅滞に属していた。この患者は12才より全身性強直間代発作と複雑部分発作が出現したがパルプロ酸で発作は

且前のDI

讐

甚7383粥0081∬0812m6578那92鵬28906∬幻的訂761

C一入

70

併0181∬1112m61糾91粥91那03357104弘7315

91

全く消失していた。
結果【1伽齢にともなう発達指数の変化（1）DMD患者（衣1）DMD23名の中で症例4、5、8、16は加齢後のデータが判定不能のため除外し、綽時的にDQの変化を検討できたのは19名いた。若年時の検査時年令は平均11．3歳、DQは平均75．9だった。フォロー期問は平均5．0年で、加齢によりDQが不変または増加したのは8名、低下したのが11名だった。加齢後の検査時年令は平均16．3歳、DQは平均69．9で、加齢によりDQは有意に低下した（t検定、危険率5％）（図1）。新版K式発達検査の領域別検討を行ったところ、認知適応領域でDQの変化を検討できたのは症例5、8、16を除く20名で、若年時DQは平均77．0だった。フォロー期間は平均4．9年で、加齢後のDQは平均72．2だったがDQの低下は有意ではなかった（図2）。認知・適用領域の中の検査の一つである積木叩き
検査は、動作記憶によって時間的な移動関係と空間的位置関係の合わさった記憶能力を調べるもので、同時に集中力の持続能力と手の運動能力も関係している。
DMD患者では、同等の年令水準の他の課題はできでもこの検査が苦手な者が多い傾向にあった。同じく認知・適応宙域の中の玉つなぎ検査と記憶の玉つなぎ検
査は、手本に合わせて正しく構成する能力や指の機能と素早さ、注意の集中力、短期記憶とその再生能力な

表1

DMD患者の発達指数
C−A、認知・適応領域、L−S、言語・社会領域、全例新版
K式発達検査による

Dq庵

図2 DMD患者のDQの加齢による変化、（新版K式発達検査の認知・適用領域、mean±SEM）
12010080

どを調べるものであるが、同水準の他の課題と比べて本検査を特に苦手とする者がDMD患者に多い傾向があった。言語社会領域ではDQの変化を検討できたのは症
例4を除く22名で、若年時のDQは平均79．8だった。フォロー期間は平均4．8年で、加齢後のDQは平均71．8であ

Dq60
40

り、加齢によりDQは有意に増加した（t検定、危険率1％）（図3）。

20
0

前

後

図3 DMD患者のDQの加齢による変化、（新版K式発達検査の言
語・社会領域、mean±SEM，＊pく0．01）

前図1（2）脊髄性筋萎縮症中間型患者（表2）脊髄性筋萎縮症中間型9名の中で、症例7と8は検査が一度しかできなかったため対象外となった。症例9は加齢後の11歳11ケ月における新版K式発達検査の結果がすでに適用範囲の上限を越えていたため除外された。

後

そのため経時的にDQの変化を検討できたのは6名であった。6名のうち1名は新版正式発達検査で、他はすべて鈴木ビネ一式知能検査で評価した。若年時の検査時

DMD患者のDQの加齢による変化、（新版K式発達検査の全領域、mean±SEM，＊p＜0．05）

一218一御甲田印冨田門01α打印乃旬日駿陀

年齢は平均10．5歳、DQは平均106だった。フォロー期
間は平均5．9年で加齢により6名中4名でIQは増加し2名で低下した。加齢後の検査時年令は平均16．4歳、DQは平均110であった。平均DQは加齢により増加したが有為差は認めなかった（図4）。
【21明らかな中枢神経症状を有する症例の検討
症例1の脳波は全般的に低電位を示し、右後頭部には不規則なβリズムを認めた（図5）。頭部MRIで左側頭
葉は右に比べてやや低形成で、大脳全体に及ぶ広範囲な厚脳回を認めた（図6）。しかしECDTSPECTでは脳血流はほぼ正常に保たれていた。症例2は脳波で右半球の同期性林波を認めた（図7）。頭部MRIでは大脳全体の明らかな萎縮および海馬の左右対称性の萎縮を認めたが局所的な異常は認めなかった（図8）。またECD−−

SPECTでは脳血流に明らかな異常を認めなかった。症
例3は脳波で左前頭部から頭頂部に辣波を認めた（図9）。
頭部MRIでは大脳全体の明らかな萎縮を認めたが海馬は他部位と同様の左右対称性の萎縮を認めるのみだった（図10）。

＿」

50＃V

図5 症例1の脳波
全般的な低電位、および右後頭部の不規則な0リズムを認めた。

表2 脊髄性筋委縮症中間型患者の発達指数

症例 年齢（歳）以前のDq 年齢（歳）最近のDq 経過（年）
1

12．3

106

16．9

98

2

7．7

134

17．7

133

10

3

日．5

104

17．7

106

6．2

4．6

4

12．3

90

17．7

103

5．4

5

10．8

102

17．3

103

6．5

6

8．4

100

10．8

119

乙4

15．7

80

7．6

110

7
8
9

7．9

122

表2 脊髄性筋萎縮症中間型患者の発達指数
患者1t5は鈴木ビネ一式知能検査、患者6−9は新版K式発達検査による

図6 症例1の頭部MRl
左側頭葉は右に比べて小さく、また大脳全体に及ぶ広範囲な厚脳回を認めた（上段はTIwejghtedimage，下段はreverseT2weightedimage）。

御甲田RQm円剛01竺E 芸ご這云

前後脊髄性筋萎縮症中間型患者のDQの加齢による変化、（6名中5名は鈴木ビネ一式知能検査、1名は新版K式発達検査によるmean±SEM）

図7

219−

症例2の脳波同期性の戟波を右半球に認めた。

DMDでは加齢によりDQが有意に低下することを明らかにした。今回の対象者と同一環境にあった脊髄性筋萎縮症中間型患者についても同時に検討したが、後者では加齢によりDQは低下していなかった。一般にDMDは脊髄性筋萎縮症中間型と比べると病状の変化が大きい。特に今回の検討時期に重なる10代前半は歩行不能に陥った直後であった。そのため将来に対する不安を患者自身が強く感じる頃と考えられ、このような精神的ストレスが知能検査の結果に影響を与えた可能性は否定できない。DMDでは特に言語領域の発達が障害されやすい事が知られている1）…J。DMDと脊髄性筋萎縮症の患者間を比較したこれまでの研究においても、やはりDMD患者で言語面の発達障害が明らかであり1m 1日、短期記憶の障害も報告されている1㌔ いずれにせよ今回の我々の結果は、DMDで認めた精神発達の伸図8 症例2の頭部MRl
大脳全体の萎縮を認めた（左はTIweightedimage，
右はreverseT2wejghtedimage）。

≡整琵≡憲…≡還び率の低下は少なくとも教育や日常生活における特殊な環境では説明しにくい事を示していた。
DMDではてんかんの頻度が高いようだとされている
1㌔我々の調べた範囲ではてんかんを有するDMD患者の報告は他になかった。DMDにおけるてんかんは今回検討した2例とも症候性局所関連てんかんに分類され、発作抑制にはバルブロ酸が効果的と思われた。

02
F7
F8
T3

Rosmanらは精神遅滞を認めるDMD3例に剖検を行い、1例で肉眼的に明らかな大脳形成異常を、他の2例には大脳皮質の肥厚を認め、3例すべてに大脳皮質の構築異常を認めた。しかし精神遅滞のないDMD4例では

T4−−−−〜一一一・一一

図9 症例3の脳波
左前頭部から頭頂部に叔波を認めた。

全く大脳の形成異常を認めなかった3）。Jagadhaらは精神遅滞の症例を一部含む13名のDMD患者の中には大脳の肉眼的な形成異常は一例も認めなかったが、Golgi
studyを行った3名全例で大脳皮質視覚領野の神経細胞の樹状突起の発達と分枝の異常を認めた1′。我々は今回検討した3例中2例で頭部MRIにおいて明らかな大脳の萎縮を認め、他の1例では広範囲な大脳厚脳回を認めた。これらの事実はDMDの中枢神経異常の少なくとも一部で、脳の先天性形成異常や強い萎縮などの脳の形態異常が関与していることを示唆している。

図10

またDMD患者では精神症状をしばしば認める事が知られており、10代のDMD患者に頻度が高く、また心不全時に出現しやすいと報告されている14日5）。
脳にジストロフィンが発現していることが分かった
現在、このような精神遅滞、てんかん、精神症状とい症例3の頭部MRl大脳全体の萎縮を認めた（左はTIweightedimage，
右はreverseT2weightedimage）。

考察
DMD患者における精神遅滞の合併はよく知られている。DMDの精神遅滞は一般に進行性でないとされておったDMD患者の中枢神経異常はすべて基本的には脳におけるジストロフィンの機能障害を反映したものである事が論理的に推定される。しかし筋肉障害と違って中枢神経障害はDMD患者の全員に認めるとは限らな

り1 2−、若年者の方が年長者よりもIQが低いという報告もある7一日、しかしこれまでのすべての報告は、別々の患者を年齢別に分けて検討したものであり、患者個人について縦断的に経過を迫ったものではなかった。今回我々は患者各々について、年月を経た異なった時期に2回以上発達検査を施行することにより、い。これまでのところ遺伝子の欠矢の有無と精神遅滞の有無の関係はあさらかではないが、精神遅滞を持つ
患者はジストロフィン遺伝子の遠位部に障害を持つ場
合が多いとの報告が多い1…9−。ジストロフィン遺伝子異常の違いが中枢神経症状の発現と関係がある事は問−220−

違いないと思われ、その発症様式と病態の解明には今後の研究が必要と考えられる。

11）Bi11ardC，GilletP，BarthezM，hommetC，Bertrand
P：readingabilityandprocessinginDuchenne
musculardystrophyandspinalmuscularatrophy，

謝辞

DevMedChildNeuro140：12−20，1998．

発達検査の縦断的研究に関してご協力をいただいた
京都市立鳴滝養護学校の上川恒雄先生に深謝いたしま・す。

12）WhelanTB：NeuropsychologiCalperformanceofChildrenwithDuchennemusculardystrophyand
Spinalmuscleatrophy．DevMedChildNeuro129：212−
220，1987．

文献13）SarnatHB：DuchenneandBeckermuscular1）LeibowitzD，DubowitzV：IntelIectandbehaviourin
Duchenne muscular dystrophy．Dev Med Child
Neuro123：577−590，1981．

dystrophies．Nelsontextbookofpediatrics15th2）飯田光男、小笠原昭彦、中藤淳：筋ジストロフィー
患者の知能に関する研究−WAISによるD型患者の知能の分析−、厚生省神経疾患研究委託費・筋ジストロフ
ィー症．の療護に関する臨床および心理的研究・昭和60年度研究成果報告書：83−86，1985．
3）RosmanNP，KaknlasBA：Mentalde丘ciency
associatedwithmusculardystrophy．Brain89：769−
788，1966．

edition：1746，1996．

14）升田慶三、岩崎撃、進行性筋ジストロフィー症者における精神医学的諸問題について（その2）。厚生省神経疾患研究委託費・筋ジストロフィー症の療護に関する臨床および心理的研究・昭和60年度研究成果報告
書：141985．
15）斎田恭子、光書 出、白坂幸義、川崎 浮：精神症状を随伴した≠ユシャンヌ型進行性筋ジストロフィーの2例。厚生省精神・神経疾患研究委託費・筋ジストロ
フィー臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究・平成6・

PediatrNeuro14：87−92，1988．

7年度研究成果報告書：266−267，1995．
16）RapaportD，Passos−BuenoMR，BrandaoL，LoveD，ⅤainzofM，ZatzM：Apparentassociationofmental

5）ChamberlainJS，PearlmanJA，MuznyDM，Gebbs

retardationandspeci丘cpatternSOfdeletions

RA，RanierJE，ReevesAA，CaskeyCT：Expressionof

SCreenedwithprobescf56aandcf23ainDuchenne

themurineDuchennemusculardystrophygenein

musculardystrophy．AmJMedGenet39：437441，1991．

4）JagadhaV．andBeckerLE：Brainmorphologyin

Duchennemuscu后dystrophy：AGolgistudy．

muscleandbrain．Science239：1416・1418，1988．

17）HodgsonSV，AbbsS，ClarkS，ManzurAHeckmatt

6）LidovHGW，ByersTJ，WatkinsSC，KunkelLM：

JZH，DubowitzV，BobrowM：Correlationofclinical

LocalizationofdystrophintopostsynapicregiOnsof

anddeletiondatainDuchenneandBeckermuscular

Centralnervoussystemcorticalneurons．Nature348：

dystrophy，Withspecialtomentalability，Neuromusc

725−728，1990．

Disord4；269−27，1992．

7）SolleeND，LathamEE，KindlonDJ，BresnanMJ：18）BushbyKM，AppletonR，AndersonLV，WelchJL，

NeuropsychologicalimpairmentinDuchenne

KellyP，Gardner−MedwinD：Deletionstatusandmusculardystrophy．JClinExpNeuropsycho17：486−

intellectualimpairmentinDuchennemuscular

496，1985．

dystrophy．DevMedChildNeuro137：260−269，1995．

8）DormanC，HurleyAD，D19）MoizardM−P，BillardC，ToutainA，BerretF，AvignonJ．LanguageandleamingdisordersofolderboyswithDuchenne

MarminN，MoraineC：AreDp71andDp140brain

musculardystrophy．DevMedChildNeuro130：316−

dystrophinisoformsrelaatedtocognitiveimpairment

327，1988．

inDuchennemusculardystrophy？．AmJMedGenet

9）BresolinN，CastelliE，ComiGP，FelisariG，Bardoni

80：32・41，1998．

A，PeraniD，GrassiF，TurconiA，MazzucchelliF，
GallottiD，etal：CognitiveimpairmentinDuchenne
musculardystrophy．NeuromusculDisord4：359−369，
1994．
「￣10）BillardC，GilletP，SignoretJL，UicautE，Bertrand

P，FardearuM，Barthez−CarpentierMA，Santini
JJ：CognitivefunctionsinDuchennemusCular
dystrophy：areappraiSalandcomparisonwithspinal
musculardystrophy．NeuromusculDisord2：371−378，
1992．

−221−

結果

日本人の筋強直性ジストロフィー変異のルーツに関する新たな証拠

1．A・Kハプロタイプ：DMPK遺伝子周辺のハプロタイ
プ解析から日本人は6つに分類できた。Neviueらの言い方に従うと、日本人ではハプロタイプDが最も多く

Further evidence for a maJOr anCient mutation（53％）、以下ハプロタイプA（30％）、ハプロタイプ
C（10％）、ハプロタイプJ（4．8％）、ハプロタイプⅩ（1．3％）、
ハプロタイプG（1％以下）となった。これはカナダ人のデータ；ハプロタイプA（49％）、B（27％）、C（16％）、D（8％）、
以下1％未満E、F、G、H、Ⅰ；とは大きく異なり、民族差を示した。ハプロタイプB、E、F、H、Ⅰは日本人には認めず、逆にハプロタイプJ、Kはカナダ人にはみられなかった。しかし、DM患者のハプロタイプは全員ハプロタイプAであり、Nevilleらの報告と一致した。これらの結果からDMの祖先の変異は太古の昔、ハプロタ

underlying myotonic dystrophy fromlinkage
disequi］ibriumstudjesintheJapanesepopulation．

（JHumGenet43：246−249，1998）

班
員 三木 哲郎（愛媛大学医学部老年医学）共同研究者 山願 英久（愛媛大学医学部老年医学）
中川 正法（鹿児島大学医学部第3内科）
KeithJohnson（グラスゴー大学医科学研究所）

イプAの染色体上で極めてまれに発生し、遺伝的に不安定な（CTG）リピートを生みだし、前変異から完全変異となって、今日のDM患者の染色体上に刻印されていると考えることができる。

緒言
筋強直性ジストロフィー（DM）の原因となる遺伝子異常は、DMPK（DM protein kinase）遺伝子の3 側非翻訳領域に存在する不安定な（CTG）リピートの伸長であり、正常では5−37回リピートであるのに対し、DM患

2．連鎖不平衡分析：（CTG）リピート周辺100kb以内の4つのアレルタイピングをH本人DM家系および非DM家者では50−3000回リピートになっている。これまで白人において創始者染色体の存在が報告され、リピート系を使って行った。各遺伝子マーカーの位置は動原体側から第19染色体長腕に向かって、D19S63・p37．1−Alu
I／Dである。ハプロタイプ解析により正常染色体とDMの染色体との問に連鎖不平衡が認められ、これらは正常アレルをリピート数でグループ分類するとさらに強伸長機構（特に多段階伸長モデル）が注目されている。
われわれはこれまでDMのルーツが白人、日本人共に共通であり、突然変異は共通の祖先染色体に起こり、今日まで受け継がれていると想定してきた。今回、そく現れた。またp37．1座位において、強い連鎖不平衡がDMと5リピートの問に検出された。

の証拠を得るため多数の日本人DM家系を利用して、リピート周辺100kb以内のDNA多型8個を用いた詳細なハプロタイプ作成と3種のマーカーを用いた連鎖不平衡
解析を行った。

考察
これらの結果からわれわれは次の様に推論できる。
すなわち（1）（CTG）リピートとAluI／I）多型との問で組み換えはほとんど起こらなかった。もしも組み換え方法
1．対象：190人のDM患者と130人の健常者からなる日
本人90家系および構成員36人からなる非DM日本人12家系を全国より収集した。インフォームドコンセントを得た後、末梢血リンパ球から高分子量DNAを抽出した。

があれば連鎖不平衡は認めないはずである。（2）正常範囲の（CTG）リピートは安定に次世代に伝わっている。
もしもこれが不安定であれば6−10リピートがもっと多
くAlu挿入多型にみられるし、14リピート以上がもっと多くAlu欠失多型にみられるはずである。われわれはモ
ンゴロイドと白人が人種の上で分かれて以来、組み換
えなく安定したリピート数の伝播が続いていると結論づける。

2．DMPK遺伝子多型の検出：サザンハイプリグイゼーション法によってD19S63，p37．1、p5B1．4をプローブとした多型を検出し、PCR法（主にPCR−RFLP）によってpCN400、イントロン11、ユキソン10、イントロン9、
イントロン8、イントロン5、イントロン4、N9の多型

本研究は1983年に肋と古庄が鹿児島地域での疫学調査から想定して以来、初めての分子レベルのDMの創始者染色体の証明と言える。
われわれのデータは1993年にImbertらが唱えたDMにおけるリピート数の多段階モデルを結果的に証明する形になった。なお、このリピート数の多段階モデル
は1997年にCosseeらが唱えたフリードライヒ失調症におけるGAAリピートの多段階モデルと極めて似ている。

を検出した。また（CTG）リピート数はシークエンスゲ
ル電気泳動法によって決定した。
3．家系を用いた遺伝子型の決定と連鎖不平衡分析：
前述の遺伝子多型を利用して家系ごとにハプロタイプ
解析を行い、個人のハプロタイプの分類を行った。さらに日本人集団におけるハプロタイプの頻度を決定しカナダ人のデータと比較した。

−222−

結論

主要文献

DMPK遺伝子周辺のハプロタイプを日本人多数家系で分類すると6つに分けられ、筋強直性ジストロフィー

1）BrookJD，etal：CelI68：799−808，1992．

患者は全員ハプロタイプAに属していた。白人と日本人は共通のユーラシア起源の患者の祖先が存在し、その変異は太古の昔にリピート数が5から19−37に伸長した染色体に由来しているとする多段階説を裏付けるものとなった。

2）BuxtonJ，etal：Nature355：547−548，1992．
3）Cossee M，et al：Proc Natl Acad Sci USA94：7452−
7457，1997．

4）DaviesJ，etal：JMedGenet29：766−769，1992．
5）ImbertG，etal：NatGenet4：72−76，1993．
6）l（raheR，etal：AmJHumGenet56：1067−1074，1995．
7）Nakagawa M，et al：NeuroepidemiologylO：185−

謝辞

191，1991．

われわれはヘレン・ハーレイ博士にプローブD19S63

8）NevilleCE，etal：HumMoIGenet3：45−51，1994．

とp37．1を供与してくれた事に対して、また芦沢哲夫博
士に貴重な助言に対して感謝申し上げます。この研究は文部省科研費重点領域研究および厚生省精神・神経疾患研究委託費によって援助を受け、また英国筋ジス

9）OsameM，etal：ClinNeuro123：1067−1071，1983．

トロフィーグループおよび米国筋ジストロフィー協会
によっても支援を受けた。

12）YamagataH，etal：Lancet339：692，1992．

ー223−

10）Rubinsztein DC，et al：Hum MoI Genet3：2031−
2035，1994．

11）ShelbourneP，etal：HumMoIGenetl：467−473，1992．
13）YamagataH，etal：ClinGenet54：354−357，1998．

筋ジストロフィーの遺伝子診断と遺伝相談に関する研究

乾 幸治1）
塚本 浩子、西垣 敏紀1）、付 凌1）、赤木 幹弘1）、

反応液lJ川こサイズマーカー0．5JJl、12〟1のホルムアミドを加え、ABI310にて解析した。
対象家系は、1）エクソン45に欠失ある家系で家族歴があり、母親はobligate carrierであり、第1子がBMDで妹が保因者であるかどうかの診断、2）プロモーター領域に欠矢を示す家系において、叔母、姪が保

倉橋 浩樹2）（大阪大学医学部 小児科1）、臨床遺伝2））因者であるかどうかの診断、3）弧発例の家系でエクソ
ン47・52の発端者の欠失家系で妹が保因者であるかどう

緒言
Duchenne型筋ジストロフィー及びBecker型筋ジス
トロフィーはⅩ染色体性劣性遺伝の進行性筋疾患であかの診断、である。
FISH法による診断：保因者診断を希望したプロモー
ター領域に欠矢のある2家系（1家系は家族歴あり、他の家系は弧発例）のリンパ球を用い、メタフェーズのり、根本的な治療法もなく、また、男児4000人に1人と発生頻度も高く、診断、保因者診断、遺伝相談は、原因遺伝子が判明した現在、患者・家族にとって重要な問題となっている。診断は、PCR法による遺伝子欠矢の同定、欠矢がないときは筋生検によるジストロフィン染色により行われている。保因者診断は、欠矢のあるときは、欠失部位のPCR産物の定量により、欠矢がないときは多型分析による診断が行われている。診断法はほぼ確立しているが、より簡便で、正確な方法が染色体標本を作製した。プローブは、ゲノムコスミド
ライブラリーを作製し、PCRにてプロモーター領域を増幅したPCR産物を用い、ライブラリーをスクリーニ
ングした。FISH法は、DMDのプローブはnick−translationキットを用いdigoxigenin標識をおこない、Ⅹ染色体の中心部プローブはビオチン標識のOncor社のものを用いた。

表1pERT即−15／BamHl領域の多型

BamHI

方法
1）ERT87座のSSCP法：DMD／BMD7家系を対象と

Aパターン

＋

Bパターン

＋

Cパターン

し、pERT87・領域をPCR法にて増幅し、6％ポリアクリ
ルアミドゲル（10％グリセリン）を用い、200Ⅴにて室温で20時間泳動後、SVBRTMGreenにて染色し、Fluor

Dバターン

＋

槻⁝⁝

8／Taq−1、pRT87−15／ⅩmnIには移動皮の違うバンドは認められなかった。pRT87−15／BamHIでは移動皮の違いにより4種の多型パターン（A、B、C、I））に分けられた（表1）。

⑨C G

ため、より簡便な遺伝子診断法の開発として、pER87
座の多型をSSCP法を用い検討する方法、蛍光ラベルのプライマーと自動シークエンサーを用いより正確に
PCR産物量、その大きさを測定する方法、ジストロフ
ィン遺伝子に欠矢のある家系でのFISH法を用いた保因者診断を検討したので報告する。

②G A

結果
DERT87極のSSCP法：用いた方法では、pRT87−
15／BamHIにのみ多型バンドが認められ、pRT87−①G C

のぞまれる。よく行われている、PERT87座の多型分
析ではPCR法と制限酵素処理により行われているが、酵素処理が不完全であると間違った結果となる。この

C G G

25，C

G G C

21％

シークエンスの結果よりA、B、D、はBamHI（＋）で、hagerにて解析した。また、多型のバンドをゲルより直枝切り出し、抽出したDNAを用いてダイレクトシー

C、はBamHI（−）で、互いに3箇所の塩基の相違いが認められた。A、B、C、Dの頻度はそれぞれ約27、27、25、21％であった。25名の女性でのヘテロ率は52％でありクエンスを行った。2家系においてこの方法にて多型分
析が可能かを検討した。遺伝子欠矢のない10名のDMD

さほど多型としては有用でなかった。
Ex4−19における遺伝子欠矢の認められる家系においにおいて9箇所のエクソン（4、8、12、17、19、44、45、亜、51）を増幅し、同様にSSCP解析を行った。
蛍光ラベルのプライマーとジースキャンを用いた診て、pERT87−15／BamHがヘテロのパターンを示す家型
において保因者診断を行い、ⅠⅠ一6が2種のパターンを示し非保因者であると診断でき、ⅠⅡ−4胎児診断は不要であると判断した（図1）。この方法は感度良く簡便に多型を検出でき有用であると考えられた。
遺伝子欠矢のない10名のDMDにおいて9箇所のエク

監：欠矢が多く報告されている、エクソン4、8、12、
17、19、44、45、48、51と筋プロモーター領域のセンスプライマーを蛍光プライマー（FAM）とした。またCA
リピート多型が報告されている、5 cA（3種類）、イン
トロン49多型もアンチセンスを蛍光プライマーとした。
PCRは1度に5種のプライマーを混合し、Readyソン（4、8、12、17、19、44、45、48、51）の解析では、バンドの移動皮の違いを兄いだすことは出来なかった。

ToGoげharmacia）を用い95℃3分でスタートし94℃1分、60度1分、70℃3分20サイクル、70℃5分で行った。この

−224−

考察
遺伝子診断を比較すると、SSCPは比較的簡便に行い得る点、また制限酵素処理の不充分による切れ残りバ
ンドによる判定の間違いをなくす上でも、さらに点突然変異を見つける上でも有用であると考えられる。ただし、欠矢のない症例ですべてのエクソンについて
SSCPを行うのは、ジストロフィン遺伝子はエクソンが79もあり診断の点からは、有用ではない。

÷ここ ．

図1Ex4−19欠矢の家系∋蓉頭鱒章

蛍光ラベルのプライマーと自動シークエンサーを用いる方法は、PCR産物量を正確に、かつそのサイズを蛍光ラベルのプライマーとジースキャンを用いた診

正確に測定し、保因者診断をすることが可能であると

藍：1）エクソン45欠失家系において母、父、妹のエク
ソン45の比と欠矢のないエクソン12の比を求めた。
母：0．85、父：1．3、妹：0．79であり、母、妹で保因者であることが推定された。
2）プロモーター領域に欠矢を示す家系においては、プ

報告され、我々も確認したⅠ）。しかし、PCR増幅条件、鋳型となるDNAの正確な定量、PCR産物が分子量が大きい時など、正常と比較し50％であると保因者診断するのは困難なときがある。このため、プロモーター欠矢の家系では、より直接的な診断をするため、FISH法による診断を試みることとした。

ロモーター領域のPCR産物が535bpと大きく、増幅が他の産物と比較して少なく定量性をもって保因者であると断定することは出来なかった。このことから、

FISHを用いた保因者診断は、DMD／BMDの欠失例
において有用であることが、Voskova−Goldmanらによ

PCR産物は300bp以内に設定することが重要であることが示唆された。
3）エクソン47−49の欠失家系においては、イントロン

り報告されている2）。我々もFISH法を用い、プロモー
ター領域の欠矢のある2家系においてFISH法を行いその有効性を確認した。FISH法は可視的に明確に診断でき、今後欠失好発部のプローブをそろえることにより47の多型を用い保因者診断を行った。母では、244bpと250bpの産物、父では233bpの産物、娘では233bpと250bpの産物が認められ、母、娘が2つのピークが認められることから保因者でないと診断され、この家系は新生突然変異の家系であると推定された（図2）。

より多くの症例に応用出来ると考えられる。また、患者の診断においても欠失例、重複例の診断も可能となり、簡便さの点からはPCR法と変わらないといえる。
文献

220

24

1）Yau SC，Bobrow M，Mathew CG，et al．：Accurate

260

diagnosis ofcarriers ofdeletions and duplicationsin
Duchenne／Becker muscular dystrophy byfluorecent
dosagevanalysis．JMedGenet1996；33：550−82）Voskova−Goldman A，Peier A，Caskey CT et al．：
DMD−SpeCific FISH probes are diagnostically usefu1
in the detection offemale carriers ofDMD genedeletions．Neurology1997；48：1633−38．−∴．．一イ州へ．．，日．．．巾．．ハ長上

図2 イントロン49のCAリピート（エクソン47−52の欠失家系）
FISH法による診断：DMDのプロモーター領域のプローブとして約30kbのコスミドクローンを得た。まず、発端者が当該プローブシグナルが陰性である、家族歴のある家系の母ではシグナルが1つであることを確認した（図3）。その後、発端者で認められなかったシグナ
ルが保因者で認められるかどうかを判定し、保因者であるかを判定した。FISHでの結果は、家族歴にある家系では多型分析にて行った結果と一致した。弧発例の家系では、母は保因者であったが、姉は保因者ではないことが判明し、FISH法が有用であることを確認した。

−225−

足跡記録型分析装置による筋ジストロフィーの歩行分析員 安東 範明（国立療養所西奈良病院神経内科）
共同研究者平田 幸歳、市川 昌平、村上 宜也、
斎田 恭子（国立療養所西奈良病院神経内科）
錫村 明生、高柳 哲也

DuGhenne型筋ジストロフィー

はじめに・−、我々は、過去に3次元歩行解析装置と床反力計の同期解析による歩行時の下肢関節モーメントの検討などを報告してきた。しかしこれらの解析法は、手法やデータの解釈が難しく、専門家のみが理解できるものという傾向があった。
今回我々は、計測や解釈が容易な足跡記録型の分析装置を用い、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の歩行分析を試みた。
対象と方法
対象は、3歳3ケ月から8歳9ケ月のDMD7例で、下肢の機能障害皮はstagelが2例、Stage2−Cが3例、Stage3が2例である。健常対象として、3歳9ケ月から10歳3ケ月の男児5例の計測も行った（表1）。
歩行分析装置はGaitScan（ニッタ株式会社）を用いた。
この装置は、2，640×520mm、測定ポイント数54，912、
空問分解能5×5mmの長方形の庄計測センサシートとパーソナルコンピュータで構成されている。センサシ

7例

厚生省筋ジス研究班下肢機能障害度
stage1 2例（3歳3ケ月、5歳4ケ月）
Stage 2−6 3例（7歳2ケ月、7歳3ケ月、7歳8ケ月）
Stag8 3
2例（8歳5ケ月、8歳9ケ月）

班（奈良県立医科大学神経内科）

（男児）

5例

健常者 （男児）
3歳9ケ月、6歳0ケ月、7歳3ケ月、9歳5ケ月、10歳3ケ月

結果
まず足跡パターンの検討では、健常者は、全例で足跡パターンは同一で、身長の増加により、歩幅は年齢と伴に増加したが、爪先開き角は、左右ともほぼ0度だ
った（図1）。
DMDでは、Stagelの足跡パターンは健常者類似で、多少の左右差は認めたもの爪先開き角はほぼ0度だった。Stage2−Cの症例では爪先開き角は左右とも増加傾向を示していた。Stage3の症例では爪先開き角は減少
し、逆にマイナスに転じていた く図2）。
距離因子の検討で、正温化ストライド長は、各年齢で健常者に比べ短縮し、そのばらつきは大きかった。
一方正混化歩隔は健常者とDMDで一定の傾向はなく、ともにばらつきが大きく、DMDで特に歩隔が拡大する
傾向は認められなかった（図3）。
歩行速度の検討で、7歳8ケ月、Stage2−Cと、8歳5ケ月及び8歳9ケ月のstage3の症例で、歩行速度は健常者レベルにあり、そのばらつきは大きことが注目された（図4）。
時間因子の検討で、両脚接地時間の1歩時間に占める割合はstage2−Cの3症例で増加していたが、Stage3では逆に減少していた。遊脚時間割る立脚時間では、ートの上を歩行すると、サンプリング周波数30Hzで足圧を計測、解析し、モニター上へリアルタイム表示するものである。その後、足跡の再生表示と伴に、歩幅、ストライド長、歩隔の距離因子と、一歩時間、ストラstage2−Cの3例で減少、Stage3の2例で増加しており、stage3で立脚期に対して遊脚期の割合が増加した（図イド時間、遊脚時間、両足接地時間の時間因子とが、瞬時に自動処理によって解析表示される。今回の分析
パラメーターは、距離因子として、ストライド長を身長で割った正規化ストライド長と、同じく身長で割った正親化歩隔を求めた。次に歩行速度を求めた。時間因子としては1歩時間にしめる両脚接地時間の割合と、立脚時間に対する遊脚時間の割合を求めた。また、歩すなわち1．0に近いほど左右対称の歩行と考えられたが、

5）。

左立脚時間割る右立脚時間では、グラフ上の点線、stagelの1症例では、すでに1．0から離れ、その程度はstage2−C及びstage3で大きいことが観察された（図6）。
3鼠9ケ月
爪先開き角
左2度、右0度
7畿3ケ月
爪先開き角
立0度、右2度行の対称性の因子として、左立脚時間割る右立脚時間を求めた。
各被験者に、センサシートの前方2mから自由歩行させ、センサシート通過後2mで停止させた。2回の練習
後5回の測定を行い、センサシート上の3、4歩目、合計10歩分のデータをサンプリング、各々の分析パラメー

10歳3ケ月爪先粥き角
左0度、右0度

一〇

ヽ■
−

■t

■■l

■
■
■l

−−

−や
一−

一ヽ
■
■
−

−lb
■
■
．
■l

「 咄 ○
1
ヽ −
■
p

図1健常者の計測例
上から順に、3歳9ケ月、7歳3ケ月、10歳3ケ月、タの平均値と標準偏差を検討した。

−226−

上

＄t8g01

5歳4ケ月
爪先開き角
左0度、右

■

■ ■■

−

一■

0．5

●〜

ヽ■

■■

7．0

5度

0．1

8t8g02−8

7歳3ケ月
爪先開き角
左24度、右32度■l■■ 、

、

●烏

、

l．0

〆

0．3

0．2

＄t叩03
8慮5ケ月
爪先開き角
五一14度、右一15度

図2

■ 、

d■

、

J■
l

、

」

』魁
＝

DMDの計測例

1．1

一・くト一〇〇ntr01

0．1

0

5．0

3

4

5

8

7

DMP

8

910

日
（†．0．）

1番上は5歳4ケ月、Stagel。中段は7歳3ケ月、Stage2−C。下段は8歳5ケ月、Stage3。

図5 時間因子の検討

3

4

5

6

7

8

91011
（y．0．）

以下グラフは、横軸は年齢で、白丸および破線は健常者、黒丸および実線はDMD。10歩分の平均値とばらつきの指標である標準偏差の範囲を示す。

図6 歩行の対称性の検討

らは、さらに、短時間で簡便に行なえること、結果の解釈が容易なこと、被験者に検査を意識させず自然な歩行が得られることが求められる。
今回の我々の方法では、以上の条件が満たされ、得られたパラメーターも、歩行分析の基本的な要素をほぼ全て満足させるものであった。
DMDでは、Stagelの足跡パターンは健常者類似で、多少の左右差は認めたもの爪先開き角はほぼ0度だっ

図4 歩行速度の検討た。Stage2−Cの症例では爪先開き角は左右とも増加傾向を示していた。これは筋力の弱化による歩容の変化に対して、歩行の安定性を増そうとした代償の結果と考えられた。Stage3の症例で爪先開き角が減少し、逆にマイナスに転じていたのは、動揺性歩行では、下肢は内旋位で歩行することが多く、内旋位をとることで、股関節の求心性固定が得られ、躯幹の安定支持を保と考察うとした代償結果だと考えられた。この際、筋力を比較的良く残存する膝関節屈筋、後脛骨筋に加え、腸脛

3

4

5

6

7

8

91011
（y，0．）

過去に報告されたDMDの歩行分析としては、映画投影法によるもの1）、映画撮影にコンピューター解析を加えたもの2）、筋電図記録によるもの3）など各方面からのものがある。いずれもDMDに特徴的な動揺性歩行を、客観的かつ詳細に分析することを目的にしていた。
ただし、日常臨床の現場で歩行分析を利用する立場か−227−

靭帯の退桁などが、内反尖足位→下肢の内旋→股関節内旋という連鎖的機構の成立に関与したものと考えら
れた4）。
stage2−Cの1例とstage3の2例で歩行速度が健常者レベルにあった理由としては、これらの症例は普通学校に通っており、動揺性歩行をし、減少したストライド

長ながら、歩調を上げることで、歩行速度を無意識のうちに周囲の健常者に合わせている結果だと考えられた。ただし、歩行速度のばらつきは大きく、不安定であることが示唆された。このことは時間因子の検討でも認められ、動揺性歩行で歩行速度を保って歩行することで、片脚起立時間の割合が増加し、両脚接地時間

文献の割合が短縮したものと考えられた。歩行の安定性は著しく減少していた。歩行速度の維持にため歩行の安3）Melkonian，G．J．，Cristofaro，R．L．：Dynamic gait

定性が犠牲にされたものと考えられ、Stage3における転倒対策の重要性が示唆された。
DMDにおける歩行の非対称性はすでにstagelから存

dystrophy．Foot＆Ankle，1：78−83，1980．

在し、Stage2−及びstage3で大きい傾向が認められた。
この歩行における左右のimbalanceは、将来的に脊柱の1987。

1）豊島明義：正常人および進行性筋ジストロフィー症の歩行に関する研究。弘前医学、39：355−368，1987．
2）Sutherland，D．H．，01sen，R．：The pathomechanics ofgaitinDuchennemusculardystrophy．
Develop．Med．Child．NeuroL23：3−22，1981．
electromyographic studyin Duchenne muscular
4）野島元雄：筋ジストロフィーに対するリハビリテー
ション。171、愛媛大学医学部整形外科学教室、愛媛、側琴などの体幹変形に結びつく恐れがあり、注意すべきだと考えられた。
筋デストロフィーの場合、年齢の増加による身体発
育や、下肢の筋力低下による代償的歩行パターンの発
現、学校生括などでの周囲の人々の影響などがあり、一方向性に変化していく定量的な評価のためのパラメーターは見つけ難かった。例えば、障害皮の増加に伴って歩行速度が常に減少していくわけではなく、逆に増加する現象が認められた。また、歩容の悪化に伴い、歩幅が減少し歩隔が増加するといった単純な変化は認められなかった。このことは、今後新しい治療法が開発され、その評価を歩行で行う場合、注意すべき事項だと考えられた。
従って、今後の課題としては、症例数を蓄積するとともに、同一症例の変化を経時的に追跡し、それぞれの分析パターンの変化を明らかにしていく必要が考え
られた。

−228−

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける抗凝固療法の試み

TATは計11回の採血で全て正常範囲内（基準値3．Ong／ml以下）、PTFl＋2は全て正常下限以下（基準値0．4〜1．4〟g／ml以下）であり、投与前と比較すると凝固克進状態は改善されていた。この間ワーフアリ

班

ンの量は、PT−INRを参考とし1mg／日から3mg／日の間でコントロールした（図1、2）。出血、皮膚憤死、過敏症及び肝機能障害等の副作用は認められなかった。
考察

員

安東

範明
（国立療養所西奈良病院 神経内科）
共同研究者 平田 幸蔵、斎田 恭子、村上 宜也、
市川 昌平（国立療養所西奈良病院 神経内科）
高柳 哲也

ワル77リン
4

4．5（奈良県立医科大学 神経内科）

4

3．5

はじめに

3．5
3

Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）において、最近肺梗塞等の血管の閉塞病変の存在が指摘されている1）。我々はDMDでは血栓止血系、特に凝固系の克進が認められ、経時的に変化していることを報告した。一般に拡張型心筋症では血液凝固能が克進し、塞栓症などの危険性が認められ抗凝固療法の適応2）3）となっているが、拡張型心筋症を併発しやすいDMDに対しての抗凝固療法の施行の報告はあまりない。今回心
エコーで心機能が低下し拡張型心筋症様の所見かつ血液検査で血液凝固能が克進したDMD患者に対し、ワー
フアリンによる抗凝固療法を施行、血栓止血系の分子マーカーを測定、推移を追いその効果を検討した。

3

TAT2．5

PTINR
2．5

2

2
1．5

1．5

1

1

（n9／ml）

図1TATとPT−lNRの推移
TATはワーファリン投与後より低下傾向を示している。値は投与後より正常域となっている。

4．5
4
3．5

対象および方法
対象は17歳DMD男性患者、四肢障害機能皮ⅥⅡ度。
心エコー所見でEF（ejection fraction）34％と低下し、左室壁運動が全周性に低下。拡張型心筋症様所見。血液検査上もBNP及びHANPが常に高値であった。血栓止血系の分子マーカーは抗凝固療法施行前の計9回に採血でthrombinantithrombincomplex（TAT）が常に高値であり、plasmin−a2−plasmininhibitor complex（PIC）は5
回高値を示した（表1）。本患者に対して体重等を考慮
してワーフアリン2mg／日を投与。PT−INRを目安として2．0〜3．0の範囲で投与量のコントロールを行った。検討項目として凝固系分子マーカーTAT、prOthrombin
fragmentFl＋2（PTFl＋2）を用いた。

項目

平均±S ．
D

正常値

FP A

12．
7 ±14．
6

2 ng／
m】
以下

TA T

7．
3±6 ．
54

3．
O ng／
m l以下

P T F l＋20．
3 9±0 ．
153

0．
4 〜1．
4n m oMD−d im er57．
7 士30．
2

150 ng ／
m l以下

P IC

P．
8±0 ．
17

0．
8 JJg ／
m l以下

β−
TG

34．
7 ±22．
4

50 ng／m l以下

P F −410．
0±9．
420 ng／m l以下

表1血栓止血分子マーカー（投与前）2．5PT−lNR
2
1．5
1（Ⅳnd／ml）

図2 PTFl＋2とPT−lNRの推移
PT−lNRが上昇すればPTFl＋2が低下する逆相関の関係が認められる。

以前より筋ジストロフィー特にDMDにて肺梗塞等の合併が指摘され、死因としても上位を占めてきている。
本班会議でも血液凝固系の異常が報告されている。しかしながら心機能、呼吸機能、運動機能障害皮及び長期臥床等との検討でそれらとの関連は明確には認められていない。またDuchenne型筋ジストロフィーでは拡張型心筋症の合併が以前より指摘され、拡張型心筋症
では、心筋の動きが全周性に低下し、血流のうっ滞が起こり凝固因子の集積、凝固系の活性化が起こり心艦内に血栓を形成すると考えられている。実際凝固系の分子マーカーであるTATやFPAが上昇していたとの報
告4）5）も散見される。拡張型心筋症の剖検における心腔内血栓の出現率は20〜70％程度とかなり高頻度であり且つ経胸壁的心エコーでは心室内の血栓の発見は非常に困難な場合が多い。また心機能低下時のワーフア

結果

−229−

リン等による抗凝固療法の適応には心筋梗塞等の多くの疾患があるが（表2）、拡張型心筋症は心艦内血栓を認めなくても適応である。本例も心エコー上心艦内血栓は認めなかったが、心エコー上拡張型心筋症様、恒常的な凝固克進状態にあり血液検査上慢性的なうっ血性心不全の状態にあったため、ワーフアリンによる抗凝固療法を施行。ワーフアリンの至適投与量としては、
心房細動患者の抗凝固療法の大規模検討6）でPT−mRが2．0−2．5程度が効果及び出血などの副作用の関連から、本疾患では脳出血などの副作用は致命的なことも考え
2．0前後でコントロールした。投与前より肺梗塞、脳梗
塞等の臨床症状を認めなかったため、投与前後の比較は困難であるが、血液検査上は凝固系分子マーカーのTAT及びPTFl＋2の低下が認められ、凝固克進状態の改善は認められた。今後は臨床症状のない凝固克進状態のDMD患者に対して、抗凝固療法を施行するかどうかの是非、及び適応基準の設定を多数例の検討で設定していく必要性があると考えられた。また副作用の重篤さ及びコントロールの容易さから、アスピリン等の多剤との有効性の検討の必要性も考えられた。

参考文献
1）於家豊、足立克仁ら：Duchenne塑筋ジストロフィー
患者における心不全と血栓準備段階。筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝相談及び疫学に関する研究、平成4
年度研究報告書、1992，p148
2）CreglerLL：Antithrombotictherapyinleft
ventricularthrombosisandsystemicembolism．Ann
InternMedlO4：689−698，1986．
3）MeltzerRS，VisserCA，FusterV：Intracardiac
thrombiandsystemicembolization．AnnInternMed￣

104：689−698，4）YamamotoK，IkedaU，FuruhashiKetal：The
Coagulationsystemisactivatedinidiopathic
cardiomyopathy．JAmCollCardio125：1634・1640，1995．

5）河合祐子、青崎正彦、小笠原定雄、他：拡張型心筋症における心艦内血栓と塞栓症、心臓 25：508−514
6）PetersenP，BoysenG，GodtfredsenJ，etal：placebo−
COntrOlled，randomizedtrialofwarfarinandasplrln
forpreventionofthromboemboliccomplicationinchronicatrialfibrillation：theCopoenhagenAFASAK
Study．Lancetl．175・179，1989．

表2 心機能低下時の抗凝固療法の適応−230−

拡張型心筋症92例におけるジストロフィン遺伝手筋型プロモーターおよび第1エクソンの遺伝子変異の解析

志賀 宜弘■、竹島 泰弘、横山 光宏日、松尾 雅文■（神戸大学医学部小児科・医学研究国際交流センター■・第1内科＝）

Ebox

Ebox

434bp

Ebox

275bp

50bp

図1ジストロフィン遺伝子筋型プロモーター／エクソン1およびイントロン1。縦矢印は筋型プロモーターの蛋白結合領域を、横矢印はPCR法はよる増幅に用いたプライマーの位置を示す。

緒言
ジストロフィン蛋白は骨格筋のみならず心筋においても発現がみられ、Duchenne型／Becker型筋ジスト
ロフィー（DMD／BMD）においては骨格筋障害に加えて心筋障害がしばしば合併し、死亡原因の一つとして大きな位置を占めている。一方、骨格筋の障害がほとん
どみられず拡張型心筋症（DCM）の形で発症するジスト
ロフィン異常症が報告されており、家族性Ⅹ染色体連
鎖性DCM（XLDCM）の原因となっている。さらに興味深いことに、ⅩLDCMで発見されるジストロフィン遺伝子の異常は筋型プロモーターから筋型エクソン1、イン．トロ1の領域に集中している。今回我々は、日本人
DCM症例において、ジストロフィン遺伝子筋型エクソ
ン1周辺の遺伝子異常のみられる頻度を明らかにする目的で、DCM92症例の遺伝子解析を施行した。

図2 ジストロフィン遺伝子異常によるX連鎖性筋型拡張型心筋症においてみられたエクソン1周辺の遺伝子異常。箱はプロモーターあるいはエクソンを、線はイントロンを示す。CP・Clは脳型プロモーターおよびエクソン1を、MP・Mlは筋型プロモータ
ーおよびエクソン1を、PP・Plはプルキンエ型プロモーターおよびエクソン1を示す。本文参照。

表 今回検討した特発性拡張型心筋症92例
症
例

みられず、大きな欠失あるいは挿入変異は認められなかった。さらにダイレクトシークエンス法によって塩基配列を解析したところ、いずれの症例においても変異はみられなかった。

男73例・女19例（90家系）
年齢
25才〜83才（平均58．5才）
家族性
4家系（エコー診断による）18家系（問診による）
血清CK億
正常88例
高値 4例

考察
今回、日本人DCM92症例において、ジストロフィン
遺伝子エクソン1周辺759塩基の解析を行ったが、遺伝
子異常の認められた症例はなかった。

症例および方法
対象は特発性DCMの90家系92症例（男73例、女19例）
で、家族の心エコー検査あるいは家族歴より22家系が家族性DCMと考えられた。症例の臨床的な背景を示した。DCMの診断は心エコーによる心機能評価によって行い、左室拡張末期径55mm以上、左室短縮率25％以下をDCMとした。

今までにⅩLDCMの原因として、ジストロフィン遺伝子筋型エクソン1に続くイントロン1の5 スプライス
サイトの点変異1）、筋型プロモーターから筋型エクソ
ン1周辺の欠失2）、筋型エクソン1の3側からイントロン
1にかけての欠失3）、筋型エクソン1へのレトロトラン

採血した血液よりゲノムDNAを抽出し、図1に示す

エクソン1周辺に集中している（図2a−d）。さらに前二者においては、骨格筋では脳型およびプルキンエ型プロ

ようにジストロフィン遺伝子の筋型プロモーター（434塩基）、筋型エクソン1（275塩基）およびイントロン1の50塩基を含む759塩基をPCR法によって増幅し、増幅産物の塩基配列をダイレクトシークエンス法によって決定した。

スポゾンLlの挿入が報告されており4）、いずれも筋型

モーターから転写されたジストロフィンtranscriptが発現しているのに対し、心筋ではいずれのプロ モーター

結果によるtranscriptも発現していないことが明らかにされており、組織によってプロモーター活性化の機構が異なることがⅩLDCMの発症に関与している可能性が考えられている。

PCR産物をアガロースゲル電気泳動によって解析したところ、全例そのサイズは正常コントロールと差がイントロン11への挿入6）、エクソン9内のミスセンス変−23トー

一方、エクソン2から7の重複5）、Alu配列様の配列の異7）、エクソン48−49、あるいは49−51というイント
ロン48から49にかかる欠矢が8）、近年ⅩLDCMの原因と2）MuntoniF，MelisMA，GanauA，DubowitzV91995）：

して報告されている（図3a−d）。また、我々も心不全が診断の契機となったBMD症例において、ジストロフィン遺伝子の点変異によるエクソン13のスキッビング9）、
エクソン27のスキッビング10）を報告している。このよtissuesandinskeletalmuscleofafamilialⅩ・linked

うに心筋が特異的に障害をうける機構は単一ではないと考えられる。心筋特異的なアイソフォームの存在も示唆されており、骨格筋の症状に比べて心筋の障害が強く生じる原因は、このようなアイソフォームの異常によるのかもしれない。

TakedaS，ShojiS，YanagisawaN（1993）：Molecular

今回の症例において血清CK値が高い症例が4例みられたが、これらはジストロフィン遺伝子異常による
DCMの有力な候補であり、ジストロフィン遺伝子の他の領域の異常の検討が必要である。しかしジストロフ
ィン遺伝子異常によるⅩLDCMで血清CK値が正常であった症例もあり、これらの血清CK値が正常な症例も含4）YoshidaK，NakamuraA，YazakiM，IkedaS，

めてさらに解析する必要がある。
このような症例におけるジストロフィン遺伝子異常を明らかにすることにより、個々の症例における心機能の予後の判定はもとより、ジストロフィンの心筋における発現機構や機能を明らかにすることが可能である。
さらにDMDの死因として大きな位置を占めている心不dystrophinduplicationcausesmembranede丘ciency

全に対する新たな治療戦略を兄い出すことができるかもしれない。

mutationinahmilywithX−linkeddilated

Transcriptionofthedystrophingeneinnormal
dilatedcardiomyopathy．Am．J．Hum．Genet．56：151−
157．

3）YoshidaK，IkedaS，NakamuraA，KagoshimaM，
analysisoftheDuchennemusculardystrophygenein
patientwithBeckermusculardystrophypresenting

withdilatedcardiomyopathy．MuscleNerve15：1161−
1166．

TakedaS（1998）：Insertionalmutationbytransposable
element，Ll，intheDMDgeneresultsinX・linked
dnatedcardiomyopathy．Hum．Mol．Genet．7：1129−1132．
5）BiesRD，MaedaM，RoberdsSL，HolderE，
BohlmeyerT，YoungJB，CampbellKP（1997）：A5

of a・dystroglycaninafami1ywithX・linked
cardiomyopathy．J．Mol．Cell．Cardiol．29：3175−3188．
6）FerlinA，GalieN，MerliniL，SewryC，BranziA，MuntoniF（1998）：AnovelAlu−likeelement
rearrangedinthedystrophingenecausesasplicing

Cardiomyopathy・Am・J・Hum・Gen？t・63：436A46・」箪鮒啓一7）Oetix−LopezR，LiH，SuJ，GoytiaV，TowbinJA（1997）：Evidenceforadystrophinmissensemutation

duplicajon

asacauseofX・linkeddilatedcardiomyopathy．
Circulation95：2434−2440．

8）MuntoniF，LenardaAD，PorcuM，SinagraG，
hse祀OnOf川uJiktiSeqUenCe

MatedduA，MarrosuG，FerliniA，CauM，MilasinJ，
MelisMA，MarrosuMG，CianchettiC，SannaA，
FalaschiA，CameriniF，MestroniL（1997）：Dystrophin

mlSSenS8 mub伽n笹1−G）

geneabnormalitiesintwopatientswithidiopathic
dilatedcardiomyopathy．Heart78：60＆612．

一一回ブ雲忠言ソ」亘ト一

9）HagiwaraY，NishioH，KitohY，TakeshimaY，一」亘亘］一一／慧豊子ソ」三重卜MatsuoM（1994）：Anovelpointmutation（G−ltoT）in

NaritaN，WadaH，YokoyamaM，NakamuraH，

図3 ジストロフィン遺伝子異常によるX連鎖性筋型拡張型心筋症においてみられたエクソン1周辺以外の遺伝子異常。箱はエク
ソンを、線はイントロンを示す。黒塗り箱は新たに挿入されたエクソンを示す。本文参照。

a5splicedonorsiteofintron130fthedystrophin

generesultsinexonskippingandisresponsiblefor
Beckermusculardystrophy．Am．J．Hum．Genet．
54：53−61．

10）ShigaN，TakeshimaY，SakamotoH，InoueK，

参考文献

YokotaY，YokoyamaM，MatsuoM（1997）：Disruption1）MilasinJ，MuntoniF，SeveriniGM，BartoloniL，

ofthesplicingenhancersequencewithinexon270f

VattaM，KrajinovicM，MatedduA，AngeliniC，
CameriniF，FalaschiA，MestroniL，GiaccaM（1996）：

thedystrophingenebyanonsensemutationinduces

Apointmutationinthe5

partialSkippingoftheexonandresponsiblefor
Beckermusculardystrophy．J．Clin．Invest．1002204・

splicesiteofthe2210．

dystrophingene丘rstintronresponsibleforX−linked
dilatedcardiomyopathy．Hum．Mol．Genet．5：73−79．

−232−

Tablel．ComparisonofFCMD，WWSandMEB

ハプロタイプ分析による福山型先天性筋ジストロフィーの臨床スペクトラムの検討

Abnormality

FCMD

WWS

MEB

？

＋＋＋

＋＋＋

＋＋

＋？

Retjnalmalformation＋＋＋

Dystrophicmusclebiopsy
ElevatedserumCKkvel⁝⁝＋−⁝︸

浜野 建三（筑波大学臨床医学系 小児科）
加納 原 （公立南丹病院 小児科）＋

Co祀Cat蜘
VenTdshypopbsね
Husckdぬ⁝て±⁝⁝

5Whitemauerhcency
Hydr∝ePhatus
Cephalocele

＋＋

品⁚⁝■

PachygyHa／PO輌a＋33％

OpticneⅣePat10r
Cobblestone Lissencep

分担研究者 吉岡 三恵子（神戸市立中央市民病院 小児科）
研究協力者 戸田 通史（東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター）

一＋Retinaldysplasia
Retinaldetachment

＋＋

＋

＋

＋＋

＋＋

＋＋

mo成／おd血の80匝l膵etalJ98少）卯dJ拗ね〟erat柑9戸J

要旨

Table2．Characteristicsofpatients（T）

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の臨床スペクトラムを明らかにするために、網膜変性や水頭症のような高度の眼や脳の病変を持つ先天性筋ジストロフ
ィーの5症例について、第9染色体9p31にあるFCMDの遺伝子周辺のマイクロサテライト・マーカーを用いて分析した。5症例は全例、3−kbの挿入を持つFCMD創始者のハプロタイプをヘテロで持っていた。更に、5例
中3例では創始者染色体以外のもう1本の染色体は同一のハプロタイプを示し、FCMD遺伝子の第3エクソンに変異をもっていた。以上よりFCMDの臨床スペクトラ

casenosex

H

GenetjcbackgroundConsangulneOUSmamage
Numberofsiblings
Numberofaffectedsiblin

1
M

2
F

3

4
F

fami掴

5
H

sporadic

Maximummotorability
HeadcontroI
Sitwi血outI℃lp
Creep

Couldsaywords
eechsentences
ConvuIsionstateノAfebrileorfebrileconvulsions

caseno．

＋

4

＋

＋

＋

＋

＋

＋

●

＋

＋

＋

●

＋

＋

一

−

●

＋

■

■

Co代icaldysplasia＋

十OpticneⅣePatlor

十

＋

＋

＋

＋

■

ノムのほとんどに3kbの挿入が認められる事、この挿入はハプロタイプによる創始者染色体に一致する事を明らかにした。又、3kb挿入以外にもFCMD遺伝子にはいくつかの変異のあることが判明した。今回、我々は高度の網膜病変や水頭症を持つCMDの症例を、小林等が単離したCAリピート多形性マーカーを用いて分析し、これらの症例がFCMDに分類できるかどうかを検
討した。

3

＋

＋

水頭症や網膜剥離のような高度の脳や眼の障害を持つ症例で、これまでFCMDとして報告されてきたものの中には、むしろWWSやMEBに分類されるべきものもあると言われていた。最近、小林等1）はFCMD患者ゲ

2

Retinaldysplasia
RetinaldetachTnent＋

ものであるが、この3つの合併はWalker−Warburg症候群（WWS）やMuscle−eye・braindisease（MEB）にも認められる（表1）。これらの疾患の分類にはまだ議論が多く、

1

RetinaImalformation

Pachygyria／poかIlicrogyria
Whitematterlucency
Hydrocephalus
Cephalocele
Cerebellarmalformation

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は先天性筋ジストロフィー（CMD）に丸石様滑脳症と限奇形を伴う＋

Table3．Characteristcsofpatients（lJ）

Cobblestonelissencephaly

日的＋＋ ● 7︐

ムには網膜剥離や網膜変性、水頭症などの高度の眼や脳の病変が含まれており、FCMDの臨床スペクトラムは従来考えられていたよりも広いことが明らかになっ
た。

−

？

Vemish

7

7

＋

7

＋

Muscledisease
Dystrophicmusclebiopsy
SertJmCKIevel（lU／L）

＋
6，510

n・d・ ＋＋
5，280 8，292 7．248

＋
2，906

対象及び方法生下時より高度わ筋緊張低下を示し、筋生検で、．ジストロフィーの所見が明らかな4家系5症例（表2及び3）。
この内2家系はFCMDとして既に報告されている2・3）。
4家系には血族結婚はみられず、兄弟発症は2家系に認められ、これらを家族性（familial）、他を散発性（sporadic）とした（表2）。5症例中症例1と2は兄弟例である。最高運動能力は症例1で座位保持まで可能であるが、他の4例は頚定も見られていず、いずれも高度の運動障
害を持つ、精神発達の面でも重度の障害を示し、有意語は全例に見られなかった。一方、けいれんは2例に認められ、内1例では難治であった。検査所見としては全例、CT又はMRIで脳室拡大、厚脳回、自質病変を示し、眼科所見として網膜剥離か網膜変性を持つ（表3）。5例
中2例は高度の水頭症のため、生後間もなくⅤ−P−233−

shuntを施行されている。
患者及びその家族の血液よりDNAを抽出し、CAリ
ピート多形性マーカーD9S2105E6−J7−D9S2107でアレルタイプした。これらのマーカーでFCMDの創始者ハプロタイプは、それぞれ138−6・8・8であり、このハ
プロタイプを持つ染色体は3kbの挿入を示す事が明らかにされている1）。

mId220
D9S2105
FCMD

OcM E6
J7
D9S2107
D9S172

結果
今回検討した5名の患者はすべてこの祖先由来のハプ

D952107
D9S172

べきであるといわれていた。今回、これらの症状を持つ5症例がいずれもFCMDの祖先のハプロタイプをヘテロで持っていた事は、これらの症例がいずれもFCMDに分類されるべきであることを示している。とりわけ創始者の染色体とはべつの染色体のハプロタイ
プが3症例では同一で、エクソン3のnon−SenSe111

図1症例1および2を含む家系のハプロタイプ

19訟 2385

1

OcM

mfd220
D9S2105
FCMD
E6J7
D9S2107
D9S172E6J7考察
これまでFCMDの典型例の臨床症状には高度の網膜病変や水頭症、脳病などは含まれておらず、これらの症状を持つCMDの症例はむしろWWSやMEBに分類す

192 2385

OcM

OcM

図3 症例3を含む家系のハプロタイプである（図3）。

mfd220
D9S2105
FCMD
E6J7
D9S2107
D9S172

D9＄2105
FCMD

2484

し、FCMDのcompound heterozygoteと考えられた。
他の2例の3kbの挿入以外の変異については現在検討中

mfd22059
2 3
11

ロタイプをヘテロで持っていた（図1−3）。一方、創始者染色体とは別の染色体のハプロタイプは3症例では同一で（図1、2）、エクソン3のnon−SenSe mutationを示

mutationを示したことは、3症例に見られる臨床症状の重症度とも関連させて興味深く思われた。
結論
FCMDにも網膜剥経や網膜変性のような高度の眼科所見や水頭症の合併が見られること、FCMDの臨床ス
ペクトラムは従来考えられていたよりも広く、WWS
やMEBと重なる事が明らかになった。

OcM

mfd220
D9S2105
FCMD
E6J7
D9S2107
D9S172OcM

mfd220D982105
FCMD
E6J7
D9S2107
D9S172

図2 症例4を含む家系のハプロタイプ

参考文献1）KobayashiX，NakahoriY，MiyakeMetal：AnancientretrotransposalinsertioncausesFukuyama−
typecongenitalmusculardystrophy．Nature394：388−
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−235−

伴性劣性脊髄性筋萎縮症（SBMA）と筋強直性ジストロフィー（DM）を合併した症例とその家族の遺伝子異常の検索多田 和雄、西本 啓介、杉尾 斗志子、陣内 研二、
高橋 桂一（国立療養所兵庫中央病院）
要旨
性劣性脊髄性筋萎縮症（SBMA）と筋強直性ジスト
ロフィー（DM）を合併した症例を経験した。両疾患
遺伝子の父子問におけるリピート数の変化はSBMAにおいては極わずかであり、DMにおいては明らかなリピート数の増大を認めた。また患者のいくつかの組粒においてsomaticinstabilityを調べた。SBMAに関して
は腸腹筋と心筋においてわずかのリピート数の増大を認めた。DMに関しては心筋と肝臓においてリピート数の著しい増大を認めた。
はじめに近年、3塩基反復配列の異常な延長による逝伝性神経
既疾患（トリプレットリピート病）がいくつか明らかになっている。それらは大きく分類すると3塩基反復配
列が遺伝子の翻訳領域に存在するものと、非翻訳領域に存在するものに分けられる。伴性劣性脊髄性筋萎縮症（以下SBMA）はⅩ染色体上のアンドロゲンレセプ
ター遺伝子の翻訳領域に存在するCAGリピートの異常な延長による伴性劣性遺伝性疾患であり、筋強直性ジストロフィーは第19染色体上のミオトニンキナーゼ退伝子の非翻訳領域に存在するCTGリピートの異常な延長による優性遺伝性疾患である。今回我々は、SBMAとDMを合併した男性例を経験した。検索し得た範囲
では3塩基反復伸長型遺伝性疾患を2種類以上合併した症例は報告がなく貴重な症例と思われたので、患者及びその妻子に関してそれぞれの原因遺伝子異常を検索し、両疾患の父子問浸透を調べた。また患者本人のいくつかの組成に関して、Somaticinstabilityを検索した。
症例
患者：66才、男性。

主訴：四肢の筋萎縮・筋力低下、構音喋下障害。
家族歴：両親は既に死亡しているが、明らかな神経筋症状はなかったとのことである。姉と弟に四肢の筋力低下があったが既に死亡しており、詳細は不明である。子供が3人いるが、長女、長男、次女ともに握力低下、筋強直現象、筋病棟顔貌を認めている。
既往歴：37才時、虫垂炎で手術をした以外は特記事項なし。
経過：56才時、運動時の右下肢の易疲労性を自覚し、某院を受診した。発症当時より舌・上肢近位部・大腿・下肢の筋萎縮と筋力低下を認め、深部腱反射は全て消失し、病的反射は認めなかったという。知覚障害はなく、筋線維束性攣鮪を認め、CKPが高値であった。
筋電図所見は神経原性変化であった。上位運動ニュー
ロン徴侯は一貫して認めなかった。57才時、右手の握力低下を自覚した。（ドアノブを回せなくなった。）59
才時、左下肢の筋力低下を自覚した。この頃より歩行が困難となってきた。61才時、左手の筋力低下を自覚。
この頃より立っていられなくなり寝たきりになった。
64才時構音・膝下障害が出現、66才時には発語の聞き取りが困難となり、食事も経管栄養となった。66才時肺炎により死亡した。
入院時現症
身長171cm、体重48．4kg、体温35．8℃、血圧140／
78mmHg、脈拍66／min・整。頭髪は全体にやや薄い。
限瞼結膜貧血なし。眼球結膜黄染なし。限瞼黄色腫なし。両眼に白内障を認める。表在リンパ節触知せず。
甲状腺腫大・結節なし。頚部血管雑音なし。咽頭発
赤・扁桃腺腫大なし。肺：正常呼吸音でラ音なし。心雑音なし。女性化乳房なし。腹部平坦・軟で庄痛なく、腹部臓器の腱大なし。精巣萎縮認めず。手指の関節過伸展を認める。
神経学的所見意識清明。見当識正常。知能正常。構音障害有り（鼻声・不明瞭）。
脳神経系：左の嗅覚低下（肥厚性鼻炎のため）。眼輪筋・吸筋の筋力低下有り。軟口蓋の拳上運動の低下。
咽頭反射の低下。膝下障害有り。舌の萎縮あり。線維束性攣精は明らかでなかった。
運動系：起立・歩行は不可能。当院入院時（65才時）
は四肢近位部・遠位部ともに筋萎縮・筋力低下が著明
で、握力は両側ともOkgであった。筋線維束性攣桁は以前は四肢にも認めたが、入院時は頚部にのみ認めた。
筋強直現症は筋萎縮が強く明らかではなかった。深部
腱反射は四肢全て消失、病的反射波認めなかった。感党系・自律神経系には異常を認めなかった。
検査所見：血算は正常。血液凝固系はトロンボテス
トが51％と低下していた以外は異常を認めなかった。
生化学検査ではクレアチニンが0．31mg／dlと低く、クレアチンが1．85mg／dlと高値である以外は、CKも218
IU／1と正常であった。また、75gOGTTは血糖値、イ
ンスリンちともに正常反応を示した。エストロゲン3分
画も正常値であった。免疫系では血沈が1時間値が30mm、2時間値が50mmと克進を認めた。尿検査、便検査はともに正常であった。
筋電図検査では、上肢は近位筋優位に下肢はび慢性に多相性の高振幅MUPを認めた。脱神経電位やミオト
ニー放電は認めなかった。胸鎖乳突筋および口絵筋は正常であった。
心電図検査では1度房室ブロック（PR間隔260ms）を認めた以外は異常を認めなかった。

−236−

骨格筋CT写真：四肢近位部はdensityが比較的保たれ、筋束化を認めた。四肢の遠位部では前腕の深層や下腿の屈筋に低吸収化を認めた。
筋生検および剖検所見：左前脛骨筋の筋生検組織ではgroup atrophyや丘bertypegrouping等の神経原性と考えられる変化を認めたが、筋原性変化は明らかなものは認めなかった。剖検で得られた横隔膜、腹筋群、考察
本症例は2種類のトリブレッいJピート病が合併した症例である。今までトリプレットリピート病が複数合併した症例の報告はなく、非常に珍しい例と考えられる。
トリプレットリピート病が合併したことについては、
現時点では偶然の可能性が高いと考えているが、複数のトリプレットリピートの不安定をコントロールする1
つの横序があり（例えばDNA結合性蛋白など）、それの異常によりトリプレットリピート病の合併が起こったという可能性も考えられる。DMに関しては子供に発現促進がみられた。SBMAは保因者として女児に伝えられたが、父以上の明らかな反復伸張の増加はなかった。これらの父子問での発現促進現象に関する結果は、

腸腰筋、大脳直筋では全ての組織においてgroupatrophy、筋線経の大小不同、中心核等の神経原性と筋原性の変化の両方が混在していた。また脊髄（頚髄から仙髄まで）の前角細胞および舌下神経核における神経細胞の脱落が中等皮から高度に見られた。末梢神経では遠位部に軸索病変が認められた。畢丸は顕微鏡的には萎縮が高度でSertolitestisの状態であった。心筋は筋線経の大小不同、斑状線推化を認め、また肝臓は褐色

今までにDMおよびSBMAのそれぞれについて報告された結果と一敦している。SOmaticinstabilityに関してはSBMAについては今までの報告と同様、組織間で大きなリピート数の差はなかった。DMに関しては、今まで骨格筋におけるリピート数の増大や腫瘍組織におけるリピート数の報告はあるが、本症例では骨格筋ではリピート数の増大を認めず、腫瘍性の変化等は認めなかった心筋と肝臓で著しいリピート数の増大を認め

萎縮の状態で脂肪の沈着を認めた。
方法
患者本人（66才）、長女（33才）、長男（27才）、次女（25才）、および患者の妻（59才）の侃白血球よりDNAを抽出した。
SBMAに関してはPCR法を用いてCAGリピート数を調た。この結果の原因については不明であり、いくつかの組級のDM遺伝子のCTGリピート数を再検する予定である。

べた。DMに関してはBglI及びEcoRI処理によるサザン
プロット法を用いて原因遺伝子の大きさを調べ、リピート数を概算した。また患者本人の頭頂粟、小脳、脊髄、心筋、肝臓、腸腰筋、精巣よりDNAを抽出し白血球と同様の方法を用いてDM、SBMAの両疾患について原因遺伝子の3塩基反復伸長を調べた。
重吉果

患者本人はSBMA遺伝子のCAGリピート数が47、DM遺伝子は3．7kb／3．4kbと丙遺伝子とも延長していた。長女はSBMA遺伝子のCAGリピート数は24と48で保因者であり、DM遺伝子は5．Okb／3．4kbと延長していた。長男はSBMA遺伝子のCAGリピート数は21と正常であり、DM遺伝子は5．2kb／3．4kbと延長していた。次女はSBMA遺伝子のCAGリピート数は21と47で保因者であり、DM遺伝子は5．4kb／3．4kbと延長していた。妾はSBMA遺伝子のCAGリピート数は21と24と正常でありDM遺伝子も3．4kb／3．4kbと正常であった。患者のい
くつかの組織におけるD扇義士▼由BMAの原因遺伝子のリピート数は以下の通りであった。SBMAに関して
は腸腰筋および心筋にて47−49（モザイク）リピート
であり、その他の頭頂葉、小脳i脊髄、精巣、肝臓では47リピートと白血球におけるリピート数と同数であった。DMに関しては、頭頂菜、小脳、脊髄、腸腰筋、精巣では白血球と同様3．6kb／3．4kbのバンドが検出された。心臓においては24kbと3．6kb／3．4kbのバンドが、肝臓においでは18．Okbと3．6kb／3．4kbのバンドが検出さ
れた。

−237−

筋ジストロフィー患者の鼻マスクによる間欠的陽圧換気療法下の循環動態の検討

回の平均値を採用した。検査室温は25℃に保ち、ベッド臥床にてもっとも楽な姿勢で測定した。人工呼吸器の設定は、現在患者に行われている設定と同株とした。

河原 仁志（国立療養所松江病院 小児科）
矢野 修一（国立療養所松江病院 呼吸器科）

結果
心拍S出量はDMDl例が4．22L／min→5．38と増加したが他の2例は変化なかった。同時に測定した前腕血流量

はじめには3例とも2．5ml／min／dl→1．6、16．5→15、5．4→4．3と減筋ジストロフィー患者への呼吸療法は、臨床的には

少した（図）。心拍数は、デュシャンヌ型筋ジストロフ

低酸素血症や高炭酸ガス血症による覚醒時の頭痛、倦
怠感などの不快感を軽減させるために行われる。一方
動脈酸素濃度が50mmHgを下回るようになると肺高血圧がおこり、ひいては心機能の低下をきたすことが知られている。したがって人工呼吸療法により動脈酸素ィー2例とも86beats／min→84、86→82と減少し型不濃度を50mmHg以上に保ち、高炭酸ガス血症を予防、軽減させる必要がある。人工呼吸療法は、侵袋的な方
法と非侵袋的な方法がある。NⅣPV（経鼻問欠的陽庄人
工呼吸法）は非侵襲的な方法の中心となるものであり、筋ジス患者の人工呼吸療法として今までは第一選択にあがる治療法となってきた。
しかしその実施にあたり開始時期や患者の順応の問
題の他にこの方法による人工呼吸療法の循環動態に対する影響など今後の課題も多い。特に心機能の低下した筋ジス患者では、陽庄人工呼吸による循環動態への影響は無視できないと考えられる。そこで我々は
NIPPV下の筋ジストロフィー患者の循環動態への影響
を、パルス式色素希釈法による心拍出量とプレチスモ
グラフによる末梢血流量を測定し検討した。
対象・方法
対象はNIPPVを行っている筋ジストロフィー男性患者3例（デュシャンヌ型筋ジストロフィー2例、18歳と34
歳、型不明の筋ジストロフィー1例、28歳）である（表）。
表：対象

明の1例は50→52と増加した。
考察
一定の色素を静脈内に投与し、その希釈曲線を抽出
心抽出量（Um叫

1
1●
14
12
10

触血液量（両仙山叫
L

「

l
■
」

量

N IP 棚N P PV 鎗

図：心拍出量と前腕血流量の変化することにより、心抽出量を測定する色素希釈法はFick法と並んで心拍出量測定の基準となってきた。以前より非観血的方法であるイヤーピースによる色素濃度測定が行われてきたが、測定値自体の信頼性に疑問が残っていた。この弱点を克服するため現在、呼吸管理にもっとも広く応用されているパルスオキシメトリ
ーの原理を色素濃度測定に応用したのがパルス式色素希釈法である。この方法では、今までの方法と比較して正確な心拍出量が測定可能であり碗酔科領域では臨床応用されているl）。
鼻マスクによる陽庄換気にともなう循環動態の影響についての研究は少ない。Marangoniらは、COPD患者に右心カテーテルおよび心臓音波法による検討を行い、心拍出量の低下を認めている2）。￣陽庄呼吸の循環動態への影響は、胸腔内圧の上昇より静脈環流が減少して一回拍出量の減少が起り、そのため心抽出量（L／分）が低下するといわれている3）。この場合一般に心拍数

全患者とも日常生活上でNIPPVからの離脱が行われている例である。デュシャンヌ塑筋ジストロフィー1例はは、代償横転により増加することが多い。これは心不全に見られる反応に類似する。今回の検討ではNIPPV
施行前後で心抽出量は減少せず、DMDl例は増加していた。この増加していた例の心拍数は減少しており、つまり一回抽出量は減少してはいない。心拍出量の変化が無かった他の2例も心拍数の変化は少なく一回抽出量の減少は起こっていないと考えられた。NIPPVで一BNPの上昇（24．6pg／ml）がみられた。検査の内容・必要性を説明し同意を得た後、NIPPV前と施行15分後にインドシアニングリーンを指示薬としたパルス式色素希釈法（DDCアナライザーDDG−2001：日本光電社）
により心拍出量を測定した。プローブは脈波を安定して感知できる頬粘膜に装着した。安定した2回の色素希釈曲線より得られた心拍出量の平均を求めた。
同時に前腕の血流量の変化をプレチスモグラフ

回抽出量の減少をあまりきたさない理由は、他の陽庄呼吸法に比べ胸腔内圧の上昇が軽度であるためと考えられる。

（EC5R：Hokanson社）を用いて測定した。前腕血流量は5

プレチスモグラフは、前腕の体積の変化を捉えること−238−

により無侵袋に末梢循環血流量を測定できる4）。末梢血流量は心拍出量の低下が顕著であれば、重要臓器への血流を保つために合目的に低下すると考えられる。

文献

しかし今回判明した末梢血流量の低下は、心拍出量の減少をともなっていない。このことは少なくとも重要臓器への血流量の減少はないと考えれる。NIPPVによる直接的な自律神経への影響などの検討が望まれる。
筋ジストロフィー患者の診断において心拍出量のできるだけ正確な把握が望まれる。今回我々が利用したイ

Anesthesiology87：816−22，1997．

ンドシアニングリーンを指示薬としたパルス式色素希釈法による測定は安定した色素希釈曲線が得られれば有用であると考える。今後症例をふやし検討するとともに、心不全が明らかな症例での検討と脳血流量などの重要臓器への血流量の測定を行っていきたい。

1）TakasukeIetal：Measurementofcardiacoutputby
pulsedyedensitometryusingindocyaninegreen．
2）MarangoniSetal：Non・invasivehaemodynamic
e鮎ctsoftwonasalpositivepressureventilatio
modalitiesinstablechroniclungdiseasepatients．
Respiration64：138−144，1997．
3）PepePEetal：0ccultpositiveend・eXpiratory
pressureinmechanicallyventilatepatientswith
airflowobstruCtion．AmRevRespirDis126：166−170，
1980．
4）Green丘eldADMetal：Methodsforthe
investingationofperipheralbloodflow．Br．Med．Bull．
19：101−109．1963．

−239−−

筋ジストロフィー患者における心不全の診断と治療に関する研究
アンケート調査の結果

Ⅰ

Ⅱ

①
②

入昆筋 ジス患 者数① の うち心不全患 者数名
名③② の うち治療 中の患 者数名

心 不全の診 断 に通常 行っ てい る検査 にO をつけ て下 さい。
1． ：
E NP
2． m
3 ． 胸 部レ ン I ケ ン
4 ． 心エ コー
古． 心電 図6． そ の他 具体的 に（

福田 晴貴（国立療養所原病院）
緒言筋ジストロフィーの死因の1つである心不全に対し、最近診断方法及び治療面の進歩がみられ延命効果が上がっているが、まだ十分ではない。そこで心不全の診Ⅱ）

心不全 の治療 を開始す る 時期につ いて0 をつ け て下 さい．
1． 検査 で 1つ で も異常が 出た ら開始す る。
2． 紀 合的 に判断 して開始す る。
3． 自分な りの ク ラ イテ リア を もってい る。
（
具体 的に ご†己入下 さい。）

断法、治療開始時期、治療内容について検討した。
方法
筋ジス第3斑の班員に対し診断、治療に関する種々のアンケートを行った（図1、図2）。

Ⅳ

（
D

（
例

▲． 且ブ ロ ッカ ー
5． その他具体 的 に（）
② 上記 の糞剤 を どの よ うな叔 序で使用 し ます か。
利 尿剤、 ジ キタ リス 製剤使用で悪化 がみ られた らA C E 阻害剤使用）結果
回収率は92％であった。
入院筋ジス稔患者数1，476名のうち心不全患者は361名（24．5％）であり338名（22．9％）が治療を受けていた。
心不全の診断に通常行っている検査は、従来の胸部レ
ン・トゲン、心エコー、心電図に加え、BNP−HANPが用いられていた（図3）。
心不全の治療を開始する時期については、「総合的に判断して開始する」の回答が最も多かったが、自分なりのクライテリアを持っている施設が4つあった（図4）ム
心不全の治療に使用している薬剤は、利尿剤、ACE阻

Ⅴ

心不全 の治療 に使用 してい る薬剤 にO をつけ て下 さい。
1． 利尿剤
2 ． ジキ タ リス製剤
3 ． A C E 阻害剤

心不全治療薬としての且ブロ ッカー使用経験1．
有り

害剤、ジギタリス製剤、βブロッカーの順に多かった（図5）。「これらの薬剤をどのような順序で使用していますか」という問いに対しては、利尿剤＋ジギタリス
製剤→ACE阻害剤→βブロッカー、利尿剤→ACE阻害剤→βブロッカー、ACE阻害剤→利尿剤→ジギタリス
製剤、利尿剤＋ACE阻害剤→ジギタリス製剤→βブロ
ッカー、と答えた施設が多かったく図6）。

①

使用薬剤名

使用量（
維持量）

（
∋

どの ような患者に且ブロッカーを使用しますか7③

効果についての印象④

使用上の気づ き、留意点

心不全治療薬としてのβブロッカーの使用に関しては、様々な薬剤が用いられており、適応は図7のようであった。効果についての印象は図8に示す如くであり、使用上の留意点も3点の指摘があった。（図8）
外来筋ジス心不全例は60例あり大部分が治療されていた。入院治療に切り変える基準は図9の如くであった。
またアンケートに回答のあった施設の中で心不全の最低年齢は9歳であった。

2．
無し
Ⅵ

考察
筋ジスの2大死因の1つである心不全は入院患者の4人に1人の割で存在することがわかった。心不全の診断に関しては、最近血梁診断法であるBNP−HANPが普及しつつあり有効な方法と思われるが、全施設で行われているわけではない。

①

外来筋 ジス心不全内名②① のうち治療中の症例名③

外来での心不全治療を入院治療に切 り替える基準 は7

l

l

Ⅶ

心不全治療を開始する時期についは 稔合駒に判断

一一240−

今までの筋 ジス心不全例の最低年I釦ま7

歳

Ⅱ 心不全の診断に塵丑行っている検査にOをつけて下さい。
15

1．BNP

17

2．m
4．心エコー

地

6．心電図
6

その他：

以⁝山

3．胸部レントゲン（診ノルエビネ7リン③SfO2測定時の夜間脈拍数
Ⅲ 心不全の治療を開始する時月別こついてOをつけて下さい。
21
4

3．自分なりのクライテリアを持っている。

0

2．総合的に判断して開始する。

プ、ACE阻害剤から開始するグループ、両者を同時に始めるグループの3つに分けられた。今後治療成続を集積してより良い治療法を検討する必要があると思われる。
心不全治療薬として8施設でβブロッカーが使用されていた。適応としては、拡張性心筋症様症例で、血栄ノルアドレナリン異常高値、不整脈を伴っている例、頻脈例、他の薬で改善がみられない例が考えられる。

①心筋シンチ

1．検査1つでも異常が出たら開始する。

されているが、もっと具体的なクライテリアが望まれる。治療内容では、利尿剤から治療を開始するグルー①左重駆出率40％以下（飢汀鮎0％以上、mm．50以下

無効の例もみられるが頻脈軽快、心室性期外収縮の減少、心横能の改善など有効との印象が強い。但し、少量から慎重に投与する必要がある。
外来でも心不全が治療されており、顕性の心不全になれば入院治療に切り変えられているが、施設により多少の差がある。
今までの筋ジス心不全の最低年齢は9歳で、この年齢になれば常に心不全を頭に入れて患者を診る必要があると思われる。

③BNP，M，仇のうち2つ以上の異常が2回つづく（⑥心エコーの所見でACE阻害剤を使用する）（⑤BNP．Mは使いやすい指標である。）

Y

心不全治よ藁としての上′ロッカー償用蛙♯q）使用糞もⅣ ① 心不全の活劇こ使用している薬剤にOをつけて下さい。

2．ジギタリス製剤
3ACE阻害剤
4．且ブロッカー
5．その他

チノーミン、セロケン、メトプロロール、ロブレソール、ペタキリロール、インチヲル
メインナート．アーティスト

幻 19 21 8

1．利尿剤① どのような王者に▲プロブか一書任用しますか．
1．拡張性心筋丘機丘例
皿的左心不全か急速に進行する割LBNP．臥即の上井．エコー上EFの低下が暮しい桝
t血蒙ノルアドレナリン異常高儀桝．不蔓貴書伴っている例
．観■桝

カルダート
タウリン
メプチン
ミリスロールテープ
ドパミン
ビモベンタン
亜硝酸剤
テオフイリン

7．蝕の藁で改善がみられない桝

Ⅴ（診 効果についての印象
1．有効
2．2−3カ月後から効果あり（頻収軽快；血蒙ノルアドレナリン低下）
乱心皇性期外収縮が着減
4ノ仁・機能・不整脈双方に効果ありⅣ②

上記の薬剤をどのような収序で使用しますか。

5．進行しすぎたためか無効

1．利尿剤＋ジギタリス製剤→ACE阻害剤→甘ブロッカー
2．利尿耕一ACE阻害剤→8ブロッカー⑳ 使用上の気づき、留意点
1．伝導障害の高度な例にはモニター管理が必要

乱利尿剤→ジギタリス製剤→ACE阻書剤→8ブロッカー

2．使用前に心筋シンチにて残存心筋の状繁を把撞

4．利尿剤→ACE阻害剤→ジギタリス製剤

3．少量から慎重に

6ACE阻害剤→ジギタリス製剤→利尿剤①②③

Ⅵ

5ACE阻害剤＋ジギタリス製剤→利尿剤→且ブロッカー

外来筋ジス心不全例①のうち治療中の症例
外来での心不全治療を入提加療に切りかえる基準は77ACE阻害剤→利尿剤→ジギタリス製剤

1．真性心不全（呼吸困難、動悸、浮腫、尿量減少、体重増加、摂食不良〉
え症状靂化

8．利尿剤＋ACE阻害剤→ジギクリス製剤→8ブロッカー

3．mが進行▲．附臥 ㌘以上

9・利尿剤＋ACE阻害剤＋ジギタリス製剤→ドパミン、カルグート

駄鉄条の合併Ⅶ−241−

今までの筋ジス心不全例の最低年齢

Duchenne型筋ジストロフィー剖検例における梗塞病変の病理組織学的検討
Jncidence o＝nfarctionin patientswith Duchenne
musculardystrophy：autOPSyanalyses

った。臓器別に脳梗塞1例（2．2％）、脾梗塞2例、腎梗塞5例、肺出血性梗塞4例（9．0％）であった。脳梗塞例（表1、症例4）では両側の被殻、淡蒼球、尾状核および左脳梁に多発性の軟化巣がみられた8）。腎梗塞例のうち3例では両側腎にみられ、別の1例では左腎内に多発性に梗塞巣がみられた。肺の出血性梗塞はすべての症例で強いうっ血像を背景に肺組織の境界明瞭な壊死巣を伴うものであった。9例中5例で梗塞部に血栓を確認し、4例で左室内血栓（図1）、1例に左室および右室内血栓をみとめた。心臓内脛の血栓は凝血魂と鑑別が困難な症例もあった。血栓が複数臓器にまたがってみられるものが6例あった。梗塞合併DMD9例の平均心重量は407．2±

和田 美智子＊、香川 典子＊串、佐野 藷昭＊、
足立 克仁＊＊＊
蠣徳島大学医学部第一一病理＊＊徳島大学医療技術短期大学部…＊国立療養所徳島病院内科
はじめにI）uchenne型筋ジストロフィー（DMD）の死因は1960〜年1970年代にはGilroyl）らの報告や我々が以前に報告
2 したように肺炎等の呼吸器感染症の占める割合が高かったが、最近では抗生物質や呼吸管理技術の進歩に
より感染症のみならず、筋ジストロフィー症に起因す
る呼吸不全や心不全の治療が的確に行われ、その生命予後は改善されてきている2′。DMDでは血栓梗塞症合併の報告3ト5）が散見され、死因として肺梗塞が重要であるとする意見61もあり、その生命予後をさらに延長
する上で抗血栓治療や抗凝固療法の有効性について検討されている。
我々はDMD剖検例における血栓梗塞および梗塞病変について病理組織学的に検討し、一般剖検例の血栓梗
塞および梗塞病変と比較した。
対象と方法
対象は1968年から1996年の問に国立療養所徳島病院
で剖検が行われたDMD44例である。DMD44例の死亡

125・2g（men±SD）と非梗塞例の心重量255．5±115．7gと比較し有意に重量増加があった（p＝0．0013）。心重量増加例
は拡張性肥大が5例、心肥大がなく左室拡張が1例、両心室および右房拡張が1例あった。梗塞合併例に臨床的および病理学的に播種性血管内凝固症候群（DIC）は認めなかった。全症例に動脈硬化病変はみられなかった。
梗塞合併例の病理学的死因は心不全4例、呼吸不全4例（肺うっ血・出血2例、肺線錐症1例、無気肺1例）、呼吸・心不全が1例であり、梗塞病変が直接死因と考えられた例はなかった。
症例を提示する。
症例年齢梗塞膿器
血栓のあった臓器
心重量は）病理学的死因
117 腎（左右）
左心室
380
心不全
2 柑 肺（左右）肺（左右）鳳副腎．精巣．左心室590
心不全
3 18 肺（左）肺（左）左心室420
呼吸不全
4 18 鼠猟腎（左右）腎（左右）左心室560
心不全
5 19 脾
275
呼吸不全
罰・腎（左）劇（左右）腎（左），肺（左右），左右心室490
心不全
21腎（左）
肺（左右）400
心・呼吸不全
封・肺（左）
210
呼吸不全
31腎（左）
腎（左），肺（左右）
340
呼吸不全

表1梗塞巣を認めたDMD症例

年齢は13歳から31歳までで平均は21．7歳（中央値20歳）であった。剖検標本および剖検臓器保存が18例、剖検
標本のみ保存が26例あり、剖検記録を基にそれぞれの症例につき臓器別に肉眼的および病理組織学的に血栓および梗塞巣を調べた。また1991年から1996年の問に徳島大学病理学教室で行われた一般剖検症例500例についても検討した。一般剖検例500例の年齢は11歳から94歳までで平均54．8歳（中央値66歳）、男女比は1．97：1であった。剖検記録および剖検標本で血栓および梗塞巣の有無を調べ、DMD症例と比較検討した。一般剖検症例については動脈硬化を基盤として発症する心筋梗塞は除いた。各症例の心重量を剖検記録で調べ、Aimiら7）の報告した各年齢における心重量を参照に心重量の増減を検討した。統計学的処理はStudentのt検定により行い、危険率5％以下を有意とした。
結果

図1症例2の心腹の肉眼像および病理組織像
A；左室は肥大し、内腔拡大を認める。B；左室後壁には器質化した血栓を認めた。（HE染色x50）

DMD44例中9例（20．4％）に1臓器以上に梗塞病変を認めた（表1）。梗塞合併DMD9例の平均年齢は20．6歳であ

−242−

解散

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図4 症例6の肺の病理組織像、

A；左腎下極に梗塞巣を認める（→）。B；賢動 A；肺の器質化血栓とその周囲の出血精梗塞
脈内に器質化血栓（＊）を認め、その周囲に 巣を示す。B；肺の血管は内弾性板の破壊を、一一・、・・、＼＼一

1−−き t．

：一・l．′tlj頓死巣を認める（HE染色x36）0

よも∴二㌦諦予警逮塞く⊥認めた0（A；HE染色x48・B；Elasticavan
Gieson染色x45）。

4例、その他7例であった。梗塞病変は臓器別に脳梗塞
14例（2．8％）、脾梗塞21例、肺梗塞14例（肺出血性梗塞9例、小梗塞3例、陳旧性梗塞2例）であった。梗塞を認めた54例の平均心重量は363．0±91．9gであった。複数臓器に梗塞巣を認めたのは13例であった表2）。基礎疾患は

図2 症例2の副賢、精巣および肺の病理組織像
A；副腎およびB；精巣内に血管内血栓を認めた。
C；肺の血管内血栓とその周囲の出血精梗塞巣を示す。
（HE染色、A；X96，B；X75，C；X37）

症例2、18歳、男性、8歳時入院、DMDと診断。16歳
時心不全が出現し、徐々に心不全が悪化し死亡。心重量は590gと増加し、左心室には血栓を認め、さらに脾、副腎および精巣の血管内血栓を認めた（図2A、B）。両肺には出血性梗塞巣を認めた（図2C）。
症例6、20歳、男性、5歳時にDMDと診断。15歳時に入院。20歳時心不全、呼吸困難が増強し、気管切開を行い、人工呼吸器を装着するも18日後に死亡。心重量は490gと増加し、右心室内には血栓を認め、左腎梗塞（図3）および肺に出血性梗塞巣と器質化血栓を認めた（図4）。
梗塞巣を認めないDMD35例の平均年齢は21．9歳（13歳〜31歳）で、有意差はなかったが梗塞合併例より年齢が高値であった。非梗塞例のうち両心房・両心室内血栓を認めたのが1例、肺血管内血栓を認めたのが2例あった。臨床的DICが1例あったが、病理学的には確認できなかった。非梗塞DMD35例の病理学的死因は心不全4例、呼吸不全21例（肺うっ血・水腫・出血6例、気管出血5例、問質性肺炎・肺腺維症3例、気管支肺炎2例、無気肺2例、肺出血2例、窒息1例）、呼吸・心不全8例、汎発性腹膜炎1例、敗血症1例であった。一般剖検500例のうち54例（10．8％）に1臓器以上の梗塞病変を認めた。梗
塞合併症の平均年齢は65．3歳（11歳〜94歳）で、男女比は1：1．07であった。基礎疾患は悪性腫瘍が31例（57．4％）、心疾患4例（7．4％）、脳血管障害4例、膠原病4例、感染症

悪性腫瘍が5例（38．4％）と最も多く、心疾患3例（23．0％）、
脳血管障害2例、膠原病2例、感染症1例であった。梗塞
合併例で臨床的DICの併発が8例、血栓性血小板減少性
紫斑病（TTP）の併発が1例あったが、病理学的に診断し得たのはDICl例とTTPl例であった。梗塞病変が病理学的死因と考えられたのは脳梗塞の3例のみであった。
No． 年齢／性
梗塞臓器
1
60／M
脾．腎，肺

基礎疾患
肝細胞癌

450

心不全

2
3

63／F
71／F

卵巣癌
悪性リンパ産DX：180
DIC 250

腎不全
腫瘍死

4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

72／F
小脳，脾
＄1／M
脾，腎
11伽
腎，肺
48／F
脳．肺
72／M
脳，肺
63／F
脳．腎
81肝
脳，脾，腎，肺60ルⅠ 脾，腎
60厭
き軋肺
79／M
脳，腎

胆嚢癌
胆管癌
TA，ASD
拡張型心筋症
拡張型心筋症
脳梗塞
脳梗塞
皮膚筋炎
皮膚筋炎
肺結核

340
540
470
420
640
310
290
TTP 400
420
380

心タンボナーゼ
麻痔性イレウス
多臓器不全
心不全
心不全
脳梗塞
呼吸不全
呼吸不全
多臓器不全
呼吸不全

軌腎
鳳腎

併発症心重量（g）病理学的死因

TA（汀icuspidat托Sia）：三尖弁閉鎖症
ASD（a扇山septalde氏cl）：心房中隔欠損症
DIC（disseminatedin加VaSCularcpaguIation）：播種性血管内凝固症候群
m（thromboticthromb∝ylDpenlCp叩ura）：血栓性血小板減少性紫斑病

表2 複数臓器に梗塞病変が認められた一般剖検症例

考察
今回の検討からDMDでは、年齢や性別は異なるものの一般剖検例と比較し、年齢が若く動脈硬化が認められないにもかかわらず梗塞病変が高頻度に認められた。
さらに臨床的に診断されていない脾、腎、肺梗塞が確243−認された。DMDにおける梗塞合併例の報告は、Rublerに二大別でき、血栓症や薇塞症の頻度は高いものの今

3）により23歳のDMDで肺塞栓症を繰り返し、剖検で両心房・両心室の拡張を認め、広範囲な肺梗塞巣がみら回の検討では直接DMDの生命予後に関係しているとは言い難かった。
一般剖検例からみると約1割に梗塞病変がみられ、DMD同様臨床的に確認できていない脾や腎梗塞あるいは肺梗塞が認められた。肺血栓塞栓症は米国では剖検

らた例、Gaffneyらりにより17歳のDMDで剖検で左室
および右室内血栓を認め、脾、腎、肺と多臓器に梗塞病変が確認された例、Riggsら5）により16歳DMD症例に心エコーで左室内に血栓を認め、換気血流シンチで肺梗塞症と診断した例および17歳DMD例で剖検により肺出血性梗塞と肺の多発性血栓を確認した例、本邦では野崎ら6）が18歳のDMDで肺梗塞が原因で死亡したと考えられた例などがあるものの報告例は少ない。文献
同様、今回の検討でもDMDでは梗塞病変のうち肺梗塞が高頻度に認められた。梗塞合併例では拡張した心臓の左室あるいは右室内に血栓が確認できたことにより、例の約20〜30％にみられる12）が、本邦では日本病理剖検輯報でみると三重野ら13）によると1980年で1．47％、
1986年で2．31％、我々の検討では2．8％（1991年〜1996年）と本邦での発生頻度は米米国に比べると約1／10と少な
いが増加傾向にあると考えられる。今回DMD剖検例の9．0％に肺梗塞症が認められたことはDMDでの肺梗塞症が重要な位置にあると考えてよいと思われた。一般
症例でも梗塞病変を認めた例では心重量の増加があり、梗塞病変は血栓梗塞によることが示唆され、大循環系
および小循環系双方に血栓症がおこり得ることが明らかとなった。さらにDMD梗塞例では一般梗塞例に比較し心重量が著しく、DMDでは心の肥大あるいは拡張が高度で心収縮力の低下やそれに起因する血流の停滞に
より血栓形成傾向が促進されていると考えられた。

心機能低下や長期臥床による心・肺の血液循環障害が血栓形成傾向に働いていると考えられた。また悪性腫
瘍では血液凝固系の活性化の結果、探部静脈血栓症や血栓性静脈炎など血栓形成傾向があると言われている。
今回の検討でも梗塞病変を認めたのは基礎疾患として悪性腫瘍が最も多く、臨床的には血液凝固系のチェッRublerら3）Ga放leyら4）の報告例も我々と同様に心重量は500g以上と著明に増加しさらに両心室の拡張を認め、その心機能低下と血流の緩徐化により血栓が形成されたとしている。梗塞巣を認めないDMD例でも心臓内腔や肺野血管内に血栓を認めた例があり、末期のDMDでは心筋変性によるうっ血性心不全や長期臥床によるうっ血、胸郭運動低下による心・肺循環血流の綬徐化なクなど血栓症に対して注意が必要であろう。悪性腫瘍の末期や重症感染症、ショックなどに合併してDICがおこるが、最近では早期診断や治療が行われているためか54例の梗塞病変を認めた症例のうち病理学的にDICが確認できたのは1例のみであった。今回は動脈硬化を基盤とする心筋梗塞は含まれていないが、梗塞病

どにより血栓形成傾向があると考えられた。
一般に動脈硬化以外でおこる血栓症の原因の一つであるDICの合併は検討したDMD例では臨床的に1例のみ記載があったが、梗塞合併例においでも病理学的にはDICは認めなかった。症例48）では血液凝固検査で血刀、板の活性化やRublerら3）は肺梗塞症の症例でプロト
ロンビン時間の延長など血液凝固系の異常が示されており、今後DMD例での血液凝固線溶系について詳細な検討が必要である。一方で著者らが以前に報告したよ
うにDMDでは肺のうっ血や出血など肺の循環障害を認める例が多く9）、これらの肺の出血準備状態にあると考えられ、抗血栓・抗凝固療法には十分注意を払う必要がある。
花田ら10）はDMDの病態とその死因との関連を検討

変と病理学的死因に関しては脳梗塞が死因と考えられた例が少数みられたものの、他の梗塞病変が直接死因となった例は認めなかった。本邦では欧米に比較し血栓梗塞症・梗塞症の頻度は低いが、高齢化社会となり動脈硬化を基盤とする虚血性梗塞病変は増加すると考えられ、血栓形成傾向あるいは血栓症に対する早期診断や予防も重要となってくると思われる。
今回DMDでは高血圧や動脈硬化のある症例を含んだ
一般剖検例と比較しても梗塞症の頻度が高いことが明らかとなった。とくに肺梗塞が顕著に認められた。しかしながら梗塞病変は直音死因とは結びつかず、血栓塞栓症に対して心肺循環不全のあるDMD症例では抗凝固剤や抗血小板剤の慎重な投与が望まれる。
まとめし、DMDが若年で心重量の増加がみられうっ血性心不全で死亡する群と心重量の増加はなく呼吸不全で死亡
する群に二大別している。また枚家ら11）もDMDの心肥大について検討し、心肥大群は主に心不全死が考えられ、非心肥大群では呼吸不全が死因になることが多いとしている。今回DMDの病理学的死因の検討から梗塞

DMD剖検症例の梗塞病変について一般剖検症例と比較検討した。DMDでは若年で動脈硬化も認めないが、梗塞病変の頻度が高く、とくに肺梗塞が高頻度に認められた。

合併例では若年で心不全による死亡の割合が高く、非梗塞例では呼吸不全による死亡が6割を占めており、梗
塞病変からみてもDMDの死因は主に心不全と呼吸不全

だいた徳島医療技術短期大学部・大黒正美氏、徳光貴
子氏に深謝致します。

一望44−

本研究にあたり標本ならびに写真撮影に御協力いた文献1）Gilroy，J，Cahalan，J．L．，Berman，R．，etal：Cardiac
andpulmonarycomplicationsinDuchennes

PrOgeSSivemusculardystrophy．Circulation27：484−
493，1963

2）Moriuchi，T，Kagawa，N．，Hizawa，k：Autopsy
analysesofthemusculardystrophies．ToknshimaJ，exp．Med．40：83−93，1993
3）Rubler，S，Perlo伍J．K．，Roberts，W．D：Duchenne s
musculardystrophy．Am．HeartJ．94：776−784，1977
4）Ga臨Iey，J．F，Kingston，W．LMetlay，L．A，etal：Left
Ventricularthrombusandsystemicemboli
COmplicatingthecardiomyopathyofDuchennesmusculardystrophy．ArchNeurol．46：1249−1252，1989
5）Riggs，T．，Oak，R＝Cardiomyopathyandpulmonary
emboliinDuchenne

smusculardystrophy．Am．

HeartJ．119：690−693，1990

6）野崎博之、川村 潤、石原博幸、ほか：肺梗塞により死亡したと思われるDMDの1例、JMDD3：69・73，1993
7）Aimi，S．．Yasoshima，S，SUgai，M．，etal＝Studieson

theweightandsizeofintemalorgansofnormal
Japanese．ActaPathoIJpn2：173・200，1952

8）松家 豊、米田賢治、斎藤美穂、ほか：左室内血栓と脳梗塞を合併したDMD症の1剖検例、臨床及び病理所見、筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究報告書 254−257，1991
9）檜澤一夫、香川典子、奥田美香、ほか：デュシャン
ヌ型筋ジストロフィー症剖検例の肺病変について、筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平成6年度研究報告書131−133，1995
10）花田徹野：DMD症の病理学的研究、とくに心肺病
変の意義について、KitasatoMed14：248−262，1984
11）足立克仁、川井尚臣、於家 豊、ほか：DMD患者
における心肥大に関する研究、臨床所見ならびに剖検
所見のよる検討、神経内科 39：616−622，1993
12）Moser，K．M：Pulmonaryembolism．Stateofthe
art．Am．Rev．Res．Dis．115：829−852，1977
13）三重野龍彦、北村 論：肺血栓・塞栓症、わが国の実態、呼と循37：923−927，1989−245−

進行性筋ジストロフィーに対するクリチルリチンの効果

24過日では改善を示していたが、1年半後では不変となった。
3）30フィート歩行
3例とも実施し、24週では改善1例、不変2例。1年半後も同様であった。

安徳 恭演、小池 文彦、酒井 徹雄、田中 煎（国立療養所筑後病院 神経内科）

4）椅子からの起立
3例とも実施し、3れいとも24週後には改善を示し、1
年半後も改善は維持されていた。
5）Tシャツ着衣
2例で実施し、24週では1例改善、1例不変であった。
1年半後では1例のみ実施し、不変であった。

緒言
進行性筋ジストロフィーは遺伝子異常による疾患であり、その診断は遺伝子解析の進歩により確実なものとなりつつあるが、その治療法は確立されたいない。
遺伝子治療はいまだ実験段階であり、筋芽細胞移植も

6）3×3インチ四角紙切り
3例とも実施し、24週では2例改善、1例不変であったが、1年半後には3例とも改善となった。
いずれの評価項目でも悪化した例はなく、特に副作用は認められなかった。

その効果は局所的で実用的なものとはなっていない。
薬物療法としては、ダントロレン1）を含めさまざまなものが試されているが、効果が確かめられているのはステロイドホルモン2）のみである。しかしながら、筋ジストロフィーにおける薬物投与は長期に及ぶため、その副作用が問題となる。
我々は、世界で始めて甘草抽出物グリチルリチンを考察
グリチルリチンは、長年肝疾患あるいはアレルギー

デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）に投与し、その有効性を報告した3）。今回の研究では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSH）にグリチルリチンを1年半投与し、その臨床的効果を検討した。
方法

疾患の治療薬として使われている。そして、他の疾患での有効性も最近では報告されるようになっている。
副作用として、低K血症などが知られているが、比較的安全性の高い薬剤である。
グリチルリテンの作用としては、ライソゾーム朕を中心とした細胞膜の安定化、筋小胞体からのCa遊雄の対象：常染色体優性迫伝のFSH患者3名（34歳女、28
歳男、50歳男）。
投与方法：グリチルリチンを1日量として225mg、ま抑制6）、内因性および外因性のステロイドホルモン活性増弘作用7）などが報告されている。これらの作用はグリチルリテンの進行性筋ジストロフィーに対する効たは300mgを3回に分け経口投与した。
評価方法：Brookeらの評価基準4）・5）の18筋群での平果を期待させるものである。
今回の効果は、劇的ではないが、グリテルリチンの
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに対する有効性を示

均筋力スコア、時間機能試験（6種類：仰臥位からの起立、4段の階段上がり、30フィート歩行、椅子からの起立、一Tシャツ着衣、3×3インチ四角紙切り）を使った。
グリテルリチン投与開始前、投与後4過、8週、12週、24過、1年、1年半で評価した。
改善したかどうかの評価は、平均筋力スコアの増加率（5％以上、改善；−5％以下、悪化；その間、不変）と時間機能試験の時間短縮率（20％以上、改善；−20％以下、悪化；その間、不変）で行った。

唆するものである。以前行なったDMDでの研究3）、また多施設で行ったDMD、ベッカー型筋ジストロフィー、
FSHでの研究8）、いずれでもダリチルリチンの臨床的有効性と安全性が認められた。これらの結果は、グリ
チルリチンがいずれの病型の筋ジストロフィーに対しても穏やかではあるが安全な治療薬となる可能性を示唆している。
現在、有効な治療薬としてステロイドホルモンが使われているが、その副作用を減じるためにグリチルリ
チンを併用することも考慮すべきかもしれない9）。
今後はグリチルリチンの作用機序についての研究、二重盲検によるさらに客観的な臨床的検討などが必要と思われる。

結果
平均筋力スコア投与24週後で、3例中2例が改善を示し、1例のみ不変、1年半後では1例のみ改善、残り2例は不変となった。
時間機能試験：1）仰臥位からの起立
3例中2例実施可能であった。24週では2例とも改善し1年半後も改善は保たれていた。
2）4段階段上がり
3例中1例のみで実施可能であった。実施した1例では結論
グリテルリチンは進行性筋ジストロフィーの進行を緩やかにする可能性がある。

ー246−

参考文献
1）BertoriniTEetal（1991）Efftctofdantrolenein
Duchennemusculardystrophy．MuscleNerve14：503−
507．
2）FenichelGMetal（1991）Long−termbene丘tfrom
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Neurology41：1874−1877．
3）安徳恭演ほか（1993）Duchenne型筋ジストロフィーに対するグリチルリチンの効果、神経内科
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4）BrookeMHetal（1981）ClinicaltrialinDuchenne
dystrophy．ThedesignofhteprotocoLMuscleNerve
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5）Brookeetal（1983）Clinicalinvestigationin
Duchennedystrophy：2．determinationofthe

power

Oftherapeutictrialsbasedonthenaturalhistory．
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6）木村郁子ほか（1987）Glycyrrhizinと筋細胞膜Ca2＋動態、
MinophagenMedicalReview（suppl）17：96．
7）矢野三郎（1992）甘草に関する最近の研究、医療 46：
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8）安徳恭演ほか（1998）Duchenne型、Becker型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー各病型に対するglycyrrhizinの6ケ月間オープン試験における臨床的効果、神経治療15：191・197．
9）KahnMA（1993）CorticosteroidtherapyinDuchenne
musculardystrophy．JNeuroISci120：8−14．

ー247−

筋ジストロフィーにおける赤血球膜ヘキサコサン酸の分析

安徳 恭演、小池 文彦、酒井 徹雄、田中 薫（国立療養所筑後病院 神経内科）
緒言
我々は健常者において加齢とともに赤血球膜に飽和
極長銀脂肪酸のひとつであるヘキサコサン酸（C26：0）が増加していくことを認めている（未発表データ）。さて筋強直性ジストロフィー（MD）では、種々の早期老化を思わせる症状や所見が認められる。そのため加齢に伴う赤血球膜ヘキサコサン酸の蓄積に、筋強直性ジス
トロフィーでは変化が認められるのかどうかは興味深
い研究課題であると思われた。
今回の研究では筋強直性ジストロフィーを含むいく
つかの型の筋ジストロフィーにおいて赤血球股ヘキサ
コサン酸の分析を行い同年代の健常者と比較検討した。
方法
対象は、当院入院中のMD患者11名（31〜60歳、男5名、女6名）、20歳以下のデュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者11名と先天性筋ジストロフィー（CMD）患者
4名、31から60歳まで年齢のベッカー型筋ジストロフィー（BMD）患者6名と肢帯塑筋ジストロフィー（LGD）患
者6名である。
静脈血（ヘパリン加血）よ￣りMawatariらの方法1）により白色の赤血球膜を作製し、blchらの方法2）により下層のクロロフォルム屑中の総脂質を抽出した。総脂質
からは、Autokuらの方法3）により加水分解を経て捻脂肪酸を抽出し、高速液クロマトグラフィーにより稔脂

31歳から40歳までの年齢層では、BMD群・LGD群（4名）はNC群（26名）と比べ、有意の高値を示した（BMD・LGD、0．18±0．01；NC、0．13±0．03）。41歳から60歳までの年齢層では、BMD・LGD群（8名）とNC群（25名）の問に有意の差はみられなかった（BMD・LGD、0．16±0．03；NC、0．15±0．03）。

考察
今回の研究の結果は、筋強直性ジストロフィーに限
らず、いずれの型の筋ジストロフィーでも赤血球股ヘキサコサン酸の加齢による蓄積の促進がおきていることを示唆している。従来こういった研究報告はなされておらず、全く新しい知見である。
細胞股にヘキサコサン酸が蓄積すればどういったことがおこるのか？まず膜の流動性が低下する。またヘ
キサコサン酸が細胞膜に存在する膜タンパク周囲に多い4）ことを考慮すると、ヘキサコサン酸の蓄積は細胞膜の受容体の機能などにも大きな影響を与えると思われる。そして、膜の機能に異常がおきれば当然細胞内の代謝などに影響が及ぶことになるであろう。
筋ジストロフィーにみられる細胞膜ヘキサコサン酸の蓄積の促進現象は、この疾患群でみられるさまざまな合併症の発症に関与している可能性がある。細胞股のヘキサコサン酸レベルを正常化させれば、細胞隈の機能回復を通じて種々の合併症の改善・予防に繋がっていく可能性も考えられる。高級モノエン酸5）やある種の高脂血症薬6）で報告のある極長銀脂肪酸の抑制作用についても検討が必要かもしれない。
赤血球膜においてヘキサコサン酸がなぜ加齢とともに増加していくのか？またなぜ筋ジストロフィー患者
でその促進がみられるのか？この現象の改善が合併症などの治療につながらないか？こういった疑問を解明することが今後の研究の課題であると思われる。

肪酸を分析した。さらに赤血球膜C26：0／C22：0（比）をMD、DMD、CMD、BMD・LGD患者群と同年代の健常対照（NC）群で比較検討した。

結論
加齢でみられる赤血球膜におけるヘキサコサン酸蓄

結果積の促進現象は、筋強直性ジストロフィーだけに限らず他の筋ジストロフィーでも認められる。
加齢によるヘキサコサン酸の蓄積がどういった機序でおこるのか？筋ジストロフィーでなぜその促進現象がおこるのか？この現象の改善が治療につながらないか？これらの疑問を解明するため、さらに研究を進めることが必要と思われる。

1）MDとNCとの比較：
31歳から40歳までの年齢層では、MD群（3名）はNC群（26名）と比べC26：0／C22：0は有意の高値を示した（MD、0．19±0．02；NC、0．13±0．03）。しかし41歳から60歳までの年齢層では、MD群（8名）とNC群（25名）の問に有意の差はみられなかった（MD、0．17±0．04；NC、
0．15土0．03）。

2）DMD、CMDとNCとの比較
DMD群（11名）、CMD群（4名）ともにNC群（9名）に比べ有意の高値を示した（DMD、0．13±0．02；CMD、0．14±
0．01；NC、0．1±0．02）。DMD群とCMD群の問に有意の差はみられなかった。
3）BMD・LGDとNCとの比較

一一248−

参考文献
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StimulatedATPaseactivitiesinmyotonicmuscular
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3）AntokuYetal（1989）Acomparisonoferythrocytes．
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Adrenoleukodystrophy．NEnglJMed339（10）：702−703．

ーゼ4伊一一筋ジストロフィー患者におけるNIPPV療法施行下の血祭ノルアドリナリンの変動

対象
対象は当院入院中のNIPPV施行中の患者6名（DuchennC型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフ

班ィー1名）である。これらの患者は主に夜問にNIPPVをおこなっており、日中はある程度自発呼吸で過ごすこ員 後藤 膠政（国立療養所西別府病院神経内科）
共同研究者 佐藤 紀美子、幸重 啓子（国立療養所西別府病院神経内科）
黒川 徹（国立療養所西別府病院小児科）とのできる程度の呼吸障害の患者である。Duchenne型
筋ジストロフィーの2名は低温度の酸素投与（0．2／分）
を併用している。
方法

要旨
筋ジストロフィー患者において、naSalintermittent
positivepressureventilation（NIPPV）による呼吸の改善が血渠ノルアドレナリンの動態にどのような影響を与えるか検討した。対象は当院入院中のNIPPV施行中の

卑

自 発 呼 吸囚

N IP P V 施 行 中

1000
0
0
8
0
0
6
4

0
0

フ︼

0
0

レナリンの値は減少し、血圧、脈拍数も低下した。
NIPPVによる呼吸の改善がこれらの変化に関係していると考えられた。PC02と血渠ノルアドレナリンとは明らかな相関関係が認められ、PC02が高いほど、血祭ノ
ルアドレナリンも高値を示し、NIPPV施行による換気の改善が血祭ノルアドレナリンの倍を低下させた。

（pg／ml）
1200

血焼ノルアドレナリン患者6名（Duchenne型筋ジストロフィー5名、筋強直性ジストロフィー1名）。安静仰臥位での自発呼吸下とNIPPV施行中（NIPPVを始めて約60分後）において、血圧、脈拍数、血液ガス、血費ノルアドレナリン、血柴アドレナリン、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド（HANP）を測定した。
その結果、NIPPVを行うことにより、血祭ノルアド

安静仰臥位での自発呼吸下とMPPV施行中（MPPVを始めて約60分後）において、血圧、脈拍数、血液ガス、
血柴ノルアドレナリン、血柴アドレナリン、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、ヒト心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド（HANP）を測定した。

l

A

l

B

l

C

l

D

l

E

l

F

症例
図1血祭ノルアドレナリンの変動

結果

はじめに
進行性筋萎縮症あるいは筋ジストロフィーの患者では呼吸不全、心不全などの進行により、坐位をとることがかなりの負担となることがある。われわれはこれまで進行性筋萎縮症あるいは筋ジストロフィー患者に坐位負荷試験を行い、これらの患者では、坐位負荷による血渠ノルアドレナリンの上昇が健常人のコントロールに比べ増加していることを報告した1）。
さらにDuchenne型筋ジストロフィー患者を年齢で2群に分けて検討した場合、18歳以上の高年群の方が、それ以下の若年群に比べ、坐位負荷による血渠ノルア
ドレナリンの上昇が大きいことを報告した2）。
この血紫ノルアドレナリンの上昇、いいかえれば交感神経機能の克進といえるが、その原因として呼吸障害が主体であるのか、あるいは心機能障害が主体であ
るのか、まだ十分に明らかではない。そこで今回、筋ジストロフィー患者において、NIPPVによる呼吸の改
善が血兼ノルアドレナリンの動態にどのような影響を与えるか検討した。

図1は血架ノルアドレナリンの変化を個々の症例でみたものである。症例AからEがDuchenne型筋ジストロ
フィー、Fが筋強直性ジストロフィーの患者である。血
紫ノルアドレナリン値の低い症例AとBでNIPPV施行中に軽度上昇したが、そのほかの症例は低下をみとめた。
図2左はこの血栄ノルアドレナリンの変化を平均値でみたグラフで、右は血紫アドレナリンの変化を示している。血宋ノルアドレナリンは平均値で自発呼吸時が564pg／ml、NIPPV施行中が508pg／mlと低下を認めた。
血渠アドレナリンに関しては、ほとんど変化を認めなかった。
呼吸横能をみた動脈血の血液ガスの結果（図3）では、当然のことながら、P02の上昇が認められた（自発呼吸時83mmIig→NIPPV施行中96mmHg）。P02の低下は軽度であった（自発呼吸時59mmHg→NIPPV施行中
56mmHg）。

血柴ノルアドレナリンの値とP02の関係を、自発呼吸時とNIPPV施行中でみると、両者の問には明らかな
相関関係は認められなかった。（図4）
次に、血柴ノルアドレナリンとP02の関係をみると、−25（トー自発呼吸時、NIPPV施行中ともに、P02の倍が高いほぼ、血柴ノルアドレナリンの倍も高い関係を認めた。

（用〆叫
800
▲ 7∝〉
■

（図5）血祭ノルアドレナリンはそのほかの国子とは相関はみられなかった。
血圧と脈拍数に関しては、自発呼吸時に比べ、

￡

…

仁
ナ
リ
ン

5∞
400
3（×〉

NIPPV施行中は低下した。血圧（自発呼吸時104mmHg→NIPPV施行中97mmIIg）、脈拍数（自発呼吸時97bpm→NⅣPV施行中89bpm）。（図6）
NIPPVとBNPに関しては、NHANPが自発呼吸時に比べ、NIPPV施行中で軽度低下したが、BNPは変化なかった。HANP（自発呼吸時26pg／ml→NIPPV施行中

．±．．．

二±‥

図2 NTPPV施行前後の血焚ノルアドレナリン、アドレナリンの変動

賃［ヨ］三［ら］

22pg／ml）、BNP（自発呼吸時13．8pg／ml→NIPPV施行中13．9pg／ml）。（図7）

図3

NIPPV施行前複のPO2、PC02の変動

考察
われわれは以前、筋萎縮症患者と健常人の坐位負荷試験を行い、患者では健常人に比べ、すでに安静仰臥位の状態で、脈拍数、血菜ノルアドレナリンが高値で交感神経機能克進状態にあり、坐位負荷による増加の程度も患者で大きいことを示した1）。さらにDuchenne

70

80

90

PO2

100

−0

O

100

（叫〉

図4

削■行中

伸
血プチドレナリン

50

55

60

も5

70

托02

図5

ここ二二二二血tノル7ドレナリン

45

75

40

■‡

（−▼叫I K0〜

50

55

60

65

70

（一一叫）

NIPPV施行前後の血祭ノルアドレナリンとPC02の関係（−叫）

ドレナリンの億にどのような影響を与えるかを検討した。NIPPV施行中は循環動態も変化することがいわれ

（1坤M〉

110

ll0

105

100

▲庄1【0

ているが3）、主体は呼吸の改善であると考えられる。
その結果、NIPPVを行うことにより、血渠ノルアド
レナリンの倍は減少し、血圧、脈拍数も低下した。
NIPPVによる呼吸の改善がこれらの変化に関係していると考えられる。PO2あるいは、PC02と血焚ノルアド
レナリンの相関をみると、P02と血菜ノルアドレナリ

140

（ll叫）

NTPPV施行前後の血祭ノルアドレナリンとP02の関係

卸 間⁝抑 嘲 州︒の原因として呼吸障害が主体なのか、あるいは心機能障害が主体であるのか、十分に明らかではない。そこ
で今回、呼吸機能を一元的に改善するNIPPVの施行前
後で血菜ノルアドレナリンを含むいくつかのパラメー
ターを測定することにより、呼吸の改善が血菓ノルア

ほ0

PO2

烏鷺■t

塑筋ジストロフィー患者を年齢で2群に分けて検討した
場合、18歳以上の高年群の方が、それ以下の若年群に比べ坐位負荷による血祭ノルアドレナリンの上昇が大きいことを報告した2）・
この坐位負荷試験による血渠ノルアドレナリンの上昇、いいかえれば交感神経機能の克進といえるが、そンの間には明らかな相関関係はみられなかったが、PC02とは明らかな関係がみられ、PV02が高いほど血祭ノルアドレナリンも高値を示し、NIPPV施行による換気の改善が血柴ノルアドレナリンの倍を低下させる
ことが、証明された。

∴∴‡二二

60

95

00

二二

暮館書90

10

70

L＝＿．

図6 NIPPV施行前後の血圧、脈拍数の変動
b〆叫

（円／鵬）
35

30

W

2S
Z0

15

図7

［≦］脚…蔓［≡］NIPPV施行前後のHANP、BNPの変動

結論
1．筋ジストロフィー患者では呼吸機能の低下により、交感神経系の機能完進が生じ、血菜ノルアドレナリンの上昇がおこなっている。
2．NIPPV施行により、血渠ノルアドレナリンの低下が認められたが、これはNIPPVによる呼吸機能の改善（主体はPC02の改善）が関係しているものと考えられ
た。

ー251−

文献
1）後藤勝政、近藤真書子ら、：筋萎縮症患者における坐位負荷での血圧、脈拍数、血菜ノルアドレナリンの変動。筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究。平成7年度研究報告書242，1996
2）後藤膵政、安部智子ら：DMD患者における長時間の坐位負荷でのけつあっ、脈拍数、血液ガス、血衆力テ
コラミンの変動。筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究。厚生省精神・神経疾患研究報告書（平成8年度）291，1997
3）河原仁志、矢野修一：筋ジストロフィー患者の
NIPPV下の末梢循環動態の変化。筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究。
厚生省精神・神経疾患研究報告集（平成9年度）156，1998

ー「252−

Duchenne型筋ジストDフィー患者における坐位負荷での血圧、脈拍数、血液ガス、
血祭カテコラミンの変動

班

ガス、血渠カテコラミンを測定した。
患者群を呼吸障害や心不全が次第に明らかとなる18歳以上（高年群9名、平均年齢21歳）と17歳以下（若年群11名、平均年齢14歳）の2群に分け、比較検討した。
統計にはstudentのt検定を用いP＜0．05を有意とした。

員 後藤 膠政（国立療養所西別府病院神経内科）
共同研究者 安部 智子（国立療養所西別府病院神経内科）
黒川 徹（国立療養所西別府病院小児科）

重吉黒血庄（最高血圧）は、若年群では臥位107±13mmHg、坐位108±13mmHgで坐位負荷による変動はなかった。高
年群では臥位104±12mmHg、坐位110±16mmHgと軽度上昇したが、有意ではなかった。（図1）
脈拍数は若年群で臥位87±17bpm、坐位93±7bpm、

要旨I）uchenne塑筋ジストロフィー患者において、約1時間の坐位負荷が、血圧、脈拍数、血液ガス、血菜カテ
コラミンにどのような影響を与えるか検討した。対象は当院入院中の患者20名（9−25歳、平均17歳）で、呼吸障害や心不全が次第に明らかとなる18歳以上（高年
群9名、平均年齢21歳）と17歳以下（若年群11名、平均
年齢14歳）の2群に分け、比較検討した。高年群は臥位
時すでに、脈拍数、血兼ノルアドレナリン、血祭アド
レナリンが若年群より高値であり、さらに坐位負荷による若年群より大きい傾向を認めた。血液ガスでは臥位時、すでに高年群がP02の低下、PC02の上昇を認めた。坐位負荷ではPC02は高年群、若年群ともほとんど変動をみとめなかったが、P02は高年群、若年群ともに坐位負荷により低下し、若年群でもすでに坐位負荷による呼吸障害が生じているものと考えれらた。坐位
負荷によるPC02の変動はほとんどなく、P02の低下が明らかであったが、これは換気障害だけでは説明困難
で、坐位負荷による心拍出量の低下などが関係していると推定された。

高年群で臥位96±23bpm、坐位110±19bpmと、臥位時すでに高年群で高く、坐位による変動も大きかった。
坐位負荷時では2時間で有意差を認めた。（図2）
P02は若年群で96．6±6．2mmHg、坐位91．9±
6．OmmHg、高年群で臥位84，5±9．8mmHg、坐位80．5±
10．7mmHgと、若年群に比べ高年群のP02は、臥位の状態においてすでに低値であったが、坐位による変化は
若年群と高年群で同程度であった。若年群においては臥位から坐位にすることで有意な低下を認めた。（図3）PC02は若年群で臥位42．3±2．1mmHg、坐位40．4±
2．7mmHg、高年群では臥位53．8±11．4mmHg、坐位
54．0±10．2mmHgであった。高年群が若年群より臥位時、坐位時とも有意に高値であった。坐位負荷による変動
は高年群ではほとんどなく、若年群では軽度ながら低下した。（図4）
血兼ノルアドレナリンは若年群で臥位232±82bpg／
ml、坐位258±78pg／ml、高年群で臥位502±183bpg／
ml、坐位608±246pg／mlと高年群が有意に高値で坐位負荷による変動も大きい傾向であった。（図5）
血菜アドレナリンは若年群で臥位44±27bpg／ml、はじめに坐位60±41pg／ml、高年群で臥位67±52bpg／ml、坐位116±73pg／mlで、高年群で高く、変動も大きかった。（図6）筋ジストロフィーあるいは進行性筋萎縮症の患者では、呼吸不全、心不全などの進行により、臥位から坐位の状態にするとかなりの負担となることがある。わ
れわれは平成7年度の筋ジス3法政会議において、進行（mmHg）性筋萎縮症患者はコントロールの健常人に比べて、安静臥位の状態ですでに、血渠ノルアドレナリン、脈拍数が高値を示し、10分間の坐位負荷により、さらに高くなるという結果を報告した1）。今回、Duchenne型筋
ジストロフィー患者において、約1時間の坐位負荷が、血圧、脈拍数、血液ガス、血菜カテコラミンにどのような影響を与えるか検討した。

120
115
110

ー●一 幕年群最高血圧

一・ロー 若年群

105

100
95

臥位時

対象および方法
対象は当院に入院中のDuchenne型筋ジストロフィー20
名（9〜25歳、平均17歳）である。30分以上の安静臥位をとらせたのち、車椅子による坐位保持を行った。安
静臥位時と坐位時（約1時間後）で血圧、脈拍数、血液

ー253−

坐位時

筋ジストロフィーの自律神経機能についてはR−R間

（bpm）
120

］
・

110

＊P＜0．05−●一 轟年僻

脈拍数

100

一口ー 若年群

90

80

臥位特

生血疇

図2 脈拍数の変動（mmHg）100

＊
［

■

］
・

■P＜0．05−●一 萬年鱒
■ロー 若年鮮臥位時

図3

隔変動係数（CVR−R）2）、筋交感神経活動の検討3）、自律神経作動薬を用いた検討4）、交感神経皮膚反応（SSR）
5）や軸索反射による発汗機能の検討6）などさまざまな報告があり、主として交感神経系の障害を推定するものが多くみられる2￣7）。
神経原性筋萎縮症の心血管系に関しては交感神経の機能尤進を示す検査所見の報告が多い。同様の結果は筋緊張性ジストロフィーにおいてもみられ8）、他の筋
ジストロフィーにおいでも、心血管系を指標とした場
合、血梁ノルアドレナリンの分泌先進や脈拍数の増加など、交感神経系の機能は克進した状態であると考えられる。われわれは平成7年度の筋ジス3班班会議において、進行性筋萎縮症患者と健常人を比較検討したが、進行性筋萎縮症患者では安静臥位時すでに、脈拍数、血兼ノルアドレナリンが高値で、交感神経機能克進状
態にあり、坐位負荷によりさらにすすむものと考えられた1）。
今回、対象をDuchenne型筋ジストロフィーに絞り、坐位負荷時間を約1時間とのばし、さらに血液ガスによ皇位時

P02の変動・［る呼吸障害の変動も観察した。患者群を年齢で2群に分け比較検討したが、その結果、高年群は臥位時すでに、
脈拍数、血菜ノルアドレナリン、血祭アドレナリンが若年群より高値であり、さらに坐位負荷による若年群
より大きい傾向を認めた。血液ガスの検討では呼吸不全を反映し、安静臥位時すでに高年群がP02の低下、］・■P＜0．05● 裏年群」コー 若年群

■

臥位特

図4

PC02の上昇を認めた。坐位負荷ではPC02は高年群、若年群ともほとんど変動をみとめなかったが、P02は高年群、若年群ともに坐位負荷により低下し、若年群においてもすでに坐位負荷による呼吸障害が生じているものと考えれらた。坐位負荷によるPC02の変動はほ
とんどなく、P02の低下が明らかであったが、これは坐位疇

PC02の変動

∞

＊［

＊

∞

血蒙ノルアドレナリン♯Pく0．05−●一 萬年群

換気障害だけでは説明因証で、坐位負荷による心拍出量の低下も関係していると考えられた。

一口ー 若年群重吉論
臥位時

1．I）uchenne型筋ジストロフィーにおいて若年群と高年群にわけで坐位負荷前後における心血管系機能と血液ガスを検討した。

坐位時

図5 血焚ノルアドレナリンの変動（p9／ml）

血教アドレナリン

2．高年群は脈拍数、血架カテコラミンがいずれも高値で交感神経系の機能先進状態にあり、臥位から坐位への変動も大きかった。
3．血液ガスによる呼吸障害は高年群の方が高度であったが、坐位による変動はすでに若年群でも認められ、特にPC02よりもP02の変動が明らかであった。これは換気障害だけでは説明困難で、坐位負荷による心拍出＊P＜0．05−●一 高年僻
」ロー 若年群臥位時

量の低下も関係しているものと考えられた。

坐位時

図6 血安アドレナリンの変動

一一251−

文献1）後藤膠政、近藤真書子ら、：筋萎縮症患者における坐位負荷での血圧、脈拍数、血渠ノルアドレナリンの変動。筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究。平成7年度研究報告書242，1996
2）宮尾益英、植田秀侶ら：筋ジストロフィー症の心電図R−R時間の時系的分析。筋ジストロフィー症の疫学、臨床および治療に関する研究。昭和58年度研究報告書
361，1984

3）問野忠明、岩瀬 敏ら：筋緊張性ジストロフィー症
における交感神経活動一微小神経電図法による解析−。
筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、病態および治療開発に関する研究。昭和61年度研究報告書302，1987
4）来校克政、中島洋明ら：進行性筋ジストロフィー症
における自律神経機能一定量的自律神経機能検査法による。筋ジストロフィー症の臨床病態および疫学的研究。昭和53年度研究報告書106，1979
5）大城盛夫、中村昭範ら：進行性筋ジストロフィー症
におけるSympathetic SkinResponse（SSR）の検討。筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究。昭和63年度研究報告書別6，1989
6）大城盛夫、竹永 智ら：進行性筋ジストロフィー症における自律神経機能の研究（アセチルコリンSweatspot
testによる発汗横能の検討）。筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究。平成元年度研究報告書212，1990
7）三宅邦裕、後藤膠政ら：筋ジストロフィーにおけるピロカルビン発汗試験。筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝相談及び疫学に関する研究。平成4年度研究報告
書159，1993
8）妾 進、階堂三秒子ら：▲筋緊張性ジストロフィー症
における交感神経活動一傾斜負荷による検討−。筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、病態および治療開発に関する研究。昭和62年度研究報告書267，1988

一一255−SPINALMUSCULARATROPHY（SMA）
患者における遺伝子解析結果

膝下 敏（国立療養所川棚病院 神経内科）
近藤 達郎（長崎大学医学部小児科）

認めなかった。このフラグメントをSSCP解析すると、コントロールでは4本のバンドを認めるが、患者の大部

SMN geneエクソン7、エクソン8をPCRにて増幅後電気泳動を行ったところ患者3のエクソン8増幅でサイズの大きい断片を認めた以外はコントロールと差異を緒言
脊髄性筋萎縮症（SMA）は、体幹四肢近位部優位の筋脱力萎縮を主徴とし、病理学的に脊髄運動ニューロンの変性を特徴とする常染色体劣性の遺伝性神経変性疾患である。臨床的には、生下時あるいは生後2か月以内に発症する重篤なⅠ型であるWerdnig−Hoffmann病、通常発症が2歳以上で予後が比較的良好なⅠⅠ型である
Kugelberg−Welander病、及びその中間型であるIII型に分類される。いずれの病型も5番染色体長腕に連鎖することが明らかにされ、SMAI、ⅠⅠ、ⅠⅠⅠ型は同一の遺伝子病であることが示唆されている。今回我々はSMA患者のゲノムDNA及びRNAを用いてSurvival Motor
Neuron（SMN）gene、NeuronalApoptosisInhibitory
Protein（NAIP）gene、及びtranSCription repairgeneであるBTF2p44geneの解析を行った。

分は2本のバンドのみを認めた（図1−A）。その内患者5は他の患者のパターンと反対のバンドを認めた（囲トA）。
SMN geneのエクソン7、8領域のPCR断片を制限酵素
DraI、DdeIで消化してポリアクリルアミドゲルに電気泳動すると、SSCP解析と相関してテロメア側、セントロメア側に相当するバンドを検出することができた（図1−B）。患者5はセントロメア側SMN geneのこの領域を認めなかった（図1−B）。文献上、正常コントロール
で5％前後にこのセントロメア側SMN gene欠失パター
ンがあること、及び今回解析を行ったコントロールの中にもパターンが存在したことから患者5の病因の確定には至らなかった。患者5の病因がテロメア側SMN
geneに本当に起因しないのかどうかを明らかにさせる
ため患者及びその家族の末梢血より抽出したRNAから
RT−PCR法を利用してエクソン1−3、3−4、4−8、5−8を調べたところ、スプライシングの異常などサイズの異なる断片は認めなかった。そのため、それぞれ

方法
材料としては、SMAI型2名、ⅠⅠ型9名、およびⅠⅠⅠ型3をサブクローニングしてシークエンスを行った。結果は第6エクソン内のCがTに換わる点突然変異があり、名の計14名のSMA患者（表）の末梢血より抽出した実ゲ
ノムDNAおよびRNAを用いた。方法とそてはSMA

プロリンがセリンに換わっていた（図2）。
1

2

3

4

B

6

7

8

9

MN1259N
l
●

皿

つ︼
●

I
T
E
U
Ⅲ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅱ
Ⅱ

叩N N N N N N N N N N N N N N

皿

山 D N N D D N N D N N N N N N
NSⅡ脚D D D D N D N D D D N D N N

SⅡ脚︒D D D N D D D︒︒N D N N

イタブ

表 解析した患者と解析結果
番号性別 年齢 発症年齢l 女性 35歳 1歳頃
2 男性16歳1歳頃
3 男性16歳 5ケ月頃
4 男性 41歳 6歳頃
5 女性 0歳 出生時
6 女性 30歳1歳半頃
7 女性 0歳 8ケ月頃
8 男性 0歳 8ケ月頃
9 女性10歳 3歳頃
10 男性15歳 6ケ月頃
11男性 20歳 4ケ月頃
12 女性13歳 1歳頃
13 女性 4歳 6ケ月頃
14 女性 0歳 出生時

5

一一一一

gene第7エクソンと第8エクソン、NAIP geneエクソン
5、BTF2p44geneエクソン12に相当する部分をPCRにて増幅した後singlestrandconformatiopolymorphism（SSCP）解析するか、プライマーを細工してPCRを行った後、制限酵素で消化する方法を用いた。また、一部
は、RT−PCR、サブクローニング、シークエンスの解析
も行った。

Ⅰ

図1−ASMNgeneエクソン7のSSCP解析結果。1−6：SMA患者、
7−9：コントロール。患者5は、他の患者と異なったパターンを示している。

●l：図3を参照 ．●2：図2を参照

1−BSMNgeneエクソン8の制限酵素（Ddel）による解析。1、2、5：患者。9：コントロール。Nは制限酵素で消化していないもの、
Mはマーカーを示す。患者5は、患者1、2と異なったパターンを示している。

表 解析した患者と解析結果

ー256−Deletion…‖…妻い症例がいた。その他コントロールとしては、セントロメア側SMN geneのエクソン7、8が欠失パターンだ
ったものが1名で、後は正常パターンであった。

cSMN

考察
SMN geneは2つ存在し、セントロメア側とテロメア側のSMN geneの違いは第7エクソンと第8エクソンに1
塩基づつの2ヶ所のみである。この違いを識別するため
Contr01

ATAATTCCCCCACCACCTCCCATA．−

Patient ATAATTCCCCCATCA CCTCCCATA（S）…∵∴∴：、−

図2 患者5の遺伝子変異のシェーマ。
DeletiontSMN J…・・・……

には、この領域をPCRで増幅した後、Single strand
COnformation polymorphism（SSCP）解析するか、プライマーを細工して制限酵素で消化できるかどうかで可能である。実際に疾患と関係するのはテロメア側のSMN geneとされている。今回の検討では14名中11名が何らかの変異を伴ったいたが、3名は異常を見つけることはできなかった。現在のところ臨床的なtypeと遺伝子異常の種類との相関は特に認めていない。今後更に検討を重ねていく予定である。
最後に貴重な検体を提供していただきました長崎大

ト

■嶋

ト

■嶋

ト

嶋

ト

■嶋・嶋

学小児科 松坂哲應先生、粉本 正先生、佐世保市立稔合病院 中下誠郎先生、鹿児島大学小児科 赤池治
美先生、熊本大学発達小児科 大谷宜伸先生、岩谷典
学先生、九州労災病院小児科 平野稔喜先生、福岡市
立こども病院新生児科 佐藤和夫先生、佐賀医科大学
小児科 枚尾宗明先生に深謝いたします。

図3 患者3の遺伝子変異のシエーマ。

前述のSMN geneエクソン8でサイズの大きい断片を認めた患者3は、制限酵素法で確認するとェクソン7、8ともにテロメア側に相当する消化されない断片は認めなかった。この大きな断片をクローニングしてシークエンスしたところ、セントロメア側SMN gene由来で後半の部分が反復していた。テロメア倒SMN geneに関してはエクソン7、8ともに欠失パターンであった（図3）。NAIPgeneエクソン5のPCRでは、上述の患者5を含む計4名で欠失パターンを示した。BTF2p44
geneの解析では全員異常を認めなかった。すべての解
析結果を表に示す。SMA typeIは2名であったが内1名
はテロメア側SMN geneの第6エクソン内にmissense
mutationを認めた。なおこの症例はセントロメア側SMN
geneのエクソン7、8及びNAIP geneエクソン5は欠失パターンであった。typeⅡは9名解析したが、テロメア
側SMN gene第7、8エクソンの欠失パターンを示したものが7名、第7エクソンのみ欠失パターンだったものが1名であった。typeⅡは3名で、テロメア側SMNgene
第7、8エクソンの欠失パターンを示したものが2名うち1名はNAIP geneエクソン5も欠失パターンを示した。
それぞれのタイプにこれら4種の検索では異常を認めな−257−

マイクロサテライト多型の変異

DYS−IIIでは137回の減数分裂中1回、5 DYS−MSA
では105回のうち2回が塩基数の増加を認めた（図、表）。
今回認められた変化は全て母親からの遺伝であった。
それぞれのマイクロサテライト多型マーカーでの、斑貝．藤下 敏（国立療養所川棚病院神経内科）
共同研究者 渋谷 統寿（国立療養所川棚病院神経内科）

母親がヘテロを示した割合は50％前後であった。一方
この5 側から得られた結果と、dystrophin内部から得られた結果の違いとして表された組み替え率は、9．5％に認められ、これは従来の報告とほぼ同じであった。

要旨
減 数分 裂数

Microsatellite多型マーカーで親子間で塩基数の変化
を5 DYS−Ⅰでは認めず、5 DYS−ⅠⅠⅠでは1％、5

DYS−MSAでは2％に認めた。塩基数の変化はde novoの遺伝子変異、またはPCR条件の不良によりおこり得
るが、通常多型を用いた遺伝子診断の際には、遺伝子組み替えの危険性のために、一つのmarkerで診断する事はなく多くの多型マーカーを使用しているため、単独の変異が起こって遺伝子診断を誤らせる可能性は少ないと思われる。

表b an d の 変 化

5，
D Y S −Ⅰ

13 9

0

5，
D Y S ＿ⅠⅡ
5 D Y S●
M SA

13 7

1 （0 ．7 ％ ）

10 5

2 （2 ．1 ％ ）MicrosateMteMarkerにみられたdenovo変異

はじめに

●■●■

Microsatellite多型マーカーはヘテロ援合率が高く、保因者診断、出生前診断の際には有用である。しかし、これらのマーカーは配偶子形成時に反復配列数が増加●■●
図 5 DYS−MSAで見られたdenovo変異
左の家系は、患者の母親は祖父80bp、祖母から76bpのサイズを遺伝し、患者はその2つのサイズより明らかに大きい84bpを示す。
右の家系では母親は78bpのホモ接合体をしめして、右の女児は、父親からと、母親の78bpより大きい82bpを示す。

することがあり日、もし親子間で反復数が異なると、
遺伝子診断を誤る可能性がある。しかし、現在の所、
dystrophin遺伝子周囲のMicrosatellite多型マーカーの塩基数が配偶子形成時に増加したとの報告はない。そこで、今回我々は、DMD家系内でのマイクロサテライ
ト多型マーカーを用いた多塑解析を行い、親子間での考察

塩基数の変化を調べ、遺伝子診断での危険性を検討した。
方法
対象は、DMD・BMD家系で保因者診断、出生前診断を当院にに依頼した45家系で、通常のPCR−RFLP
マーカーや欠失検索と併せて、Microsatellite多型マーカーを使用している。検索したMicrosatellite多型マー
カーは5DYS−Ⅰ、5

DYS−ⅠII、5反復配列が増加する横序として、両親いずれかの配
偶子形成時にスリッページを起こして反複数の増加を認めて伝わるde novoの遺伝子変異が生じると考えられる。今回塩基数の変化で子供が親が持たないサイズのバンドを示した例が3例で、親のハプロタイプとして矛
盾しない塩基数へ変化した場合にはmutationとは認識されない。
またPCR増幅の際にも同様のTaq DNA polymerase
によるスリッページが起こり得る。塩化マグネシウムの濃度や、泳動条件の設定によっては蛍光イメージア
ナライザーの解析時にラダーとしてバンドが見られることもある。最終的には塩基配列を検索しなければな

DYS−MSAの3種類である。PrimerはRodaminで標識し、PCR増幅時ラダーを作らないように温度や塩化マグネシウム量を調整した。増幅後ホルムアルデヒド尿素変性ポリアク
リルアミドゲルで電気泳動。蛍光イメージアナライザ

らないが、PCRによるMicrosatellite多型による遺伝子
診断の際にはその簡便性と有用性で診断している全て
で塩基配列を決定する事は困難である。
バンドの数が変化する確率は1〜2％程度あることが判明したが、単独のマーカーでは約10％の遺伝子親み替えの可能性があるため、実際には多くの多型マーカ

ーで測定、解析ソフトFraglysでバンドの塩基数を測定した。
結果
5 DYS−Ⅰで、判定できた全滅数分裂数は139回で、そのうち親子間で塩基数が変化したと考えられるのは、認めなかった。

ーを用いて遺伝子診断を行っているので、→カ所の反
復配列の増加による遺伝子診断の誤りが生じる可能性は少ないと考えられる。

両親と子供間で塩基数の変化を認められたのは、5ー258−一方、Alleleの数が多い事自体が、元々遺伝子変異が起こりやすいために生じた可能性もあるので、マイクロサテライト多型マーカーには、遺伝子変異を生じると考えられる。
参考文献
1）AlecJJ，Ken5iT，etaLComplexgeneconversionevents
ingermilinemutationathumanminisatellites．Nature
genetics6：136−145，1994

一つ59−−−−C

DMD患者の脳血流量について

分担研究者 寺本 仁郎（国立療養所再春荘病院・内科）
研究協力者 荒川 昭彦、工藤 康一（国立療養所再春荘病院・放射線科）
中村 鉄治、米村 公伸（国立療養所再春荘病院・神経内科）
片言図1

DMD患者の一部には知能低下を示す例があり、脳のジストロフィン発現と何らかの関連性が考えられてい局所脳血流量 （PT左右比較）■
lU W IW
S0

るが、その機序については明らかにされていない。また形態学的な異常の報告もない。私達はDMD患者の頭部MRI検査でT2強調画像で海馬に有意なintensityの増加があることは今までに報告した。今回、脳機能の一

45
40
35
30

部を反映する脳血流量に変化がないかどうか検討したので報告する。

日RT
25

■LT

20
15
10

対象、方法
対象は本院入院中の患者7例、平均年齢17．9歳、対照として健常者3名、平均年齢18．3歳について検討した。
脳血流シンチは2回注入法を使用しPatlak Plot法にて脳血流量の定量化を行った。右肘静脈に血管確保し、

50ヨ 閻 ヨヨ 団国 国 国選国 国 ヨ 旺 韮 姻

因 四 国 駐国 団

図2

Tc・99mEthylCysteinateI）imer（ECD）を300MBq急速
静注し直後よりガンマカメラにて大動脈弓から脳へのトレーサーの通過を128×128のマトリックスサイズにて1秒毎100フレーム記録しダイナミック画像の収集を

員所揖
mレ1∞○
／
mh

■（
右）

50
45
40
35
30

行った。その直後、更に300MBqの追加静注を行いtotal600Mbqとした。デークーの収集は分後に開始し20分間行った。
SPECT像はOMlineに平行に撮像し、5sliceについて検討した。（図1）
各sliceについて関心領域（以下ROIと略）を設定し全脳血流値と各部位の局所脳血流値を求めた。図1、Aが小脳レベル、Bは中脳レベル、Cは基底核レベル、Dは側脳室レベル、Eは頭頂菓レベルのROIを示す。
RI装置ガンマカメラは東芝GCA・90Bを、処理装置に

8 円■
■如

25
20
15
10
5
0

匿田 狙

…
巨匠

匿臨 監 匡邑 重臣眉 E箆巨 匠臣臣駐 医

丘長所罫位

図4

局所脳血沈■ （左）Mのml／0 9／5045は東芝製GMS−55Uを使用した。得られた値について健常者とDMD患者で比較検討した。またその値と知能或いは頭部MRIとの関連についても検討した。

40
35
30
ロPT
B Cotrd

25
20

結果

15

DMD患者の全脳血流値は39．2±2．3ml／100g／min、
健常者は40．5±0．1ml／100g／minで統計上有意な差は認めなかった。

10
5
0

ヨ塁ヨ塾

邑ヨ 田 胴

閑

悶 姻

見所脳詳位

全脳血流量と知能指数との関連性について検討した。
7例の知能指数は平均で稔79±11．5−260−

帽 那羽 は 旦（63−96）だった。DMD患者全脳血流量と稔IQとの問には有意な関連性は認められなかった。
次に各slice面における局所脳血流量を検討した。図2
はDMD患者の局所脳血流量の左右を比較したものである。部位により左右差を認める所もあったが統計上有意な差ではなかった。
図3はDMD患者と健常者の右脳局所脳血流量を比較検討したものである。左から3番目のグラフ、即ち側頭葉を含む部位では健常者が46．3±2．2ml／100g／min、
DMD患者では41．0±4．5ml／100g／minでDMD患者のほうが5％の危険率で有意に低い結果であった。その他の部位では有意な差は認めなかった。
図4は左脳局所脳血流量を示している。右と同じ部位
がDMDで低い傾向があったが統計上有意な差ではなかった。
次に健常者に比べて有意に低下していた右側頭葉の血流量と知能検査の結果との関連について検討したが、明らかな相関は認められなかった。
今までに施行した頭部MRIの結果から、海馬のintensityと側頭葉血流量との関連も検討したが、有意な相関は認めなかった。
考案
今回私達はDMD患者の脳血流量を定量化して検討した。全脳血流量については健常者と特に差は認めなかった。
局所脳血流量については、頭部MRI検査でT2強調画
像で海馬のintensityが対照に比して有意に高い事を報告しており、海馬領域での血流変化を期待したが、実際には健常者と比べ有意な変化は認めなかった。局所
脳血流量の有意な低下を示した部位（右側頭葉前方）は
頭部MRIでは視覚的には脳実質内に異常はなく、また海馬intensityとの相関も認めなかった。したがって局
所血流低下を示した原因の一つとしてDMD患者では変形拘鮪などがありOMlineに平行な撮影が困難なために錐体骨の影響を受けて同部位の局所脳血流量が低下したように抽出された可能性も考えられた。また局所のROIのとり方もfree handであるためその値も変動のあったことが予想された。今後は脳の各領域の正確なROI設定による評価と、また海馬の脳血流量に的を絞るならその観察にはcoronalimageが有用でありaxial
imageと併せての検討が必要と考えた。

−261−

筋強直性ジストロフィーにおける心機能の検討

MyD患者9例の心臓超音波検査におけるEF値は平均59．1±9．3％であったが、ANP値と．EF値との間には明らかな相関傾向は認めなかった。（図2）
BNP値とEF値は負の相関傾向を示したが、p＝；0．0659と有意水準には達しなかった。（図3）
MIBG心筋SPECT6例において昨年の結果と比較した。昨年より集積像の低下拡大を認めたものは2例で、4例では集積像に変化はなかった。約4年前にMIBG心筋SPECTが施行された1例では4年間で集積像の低下の拡

斎田 和子、比嘉 利信、榎木 誠一、下窪 徹、
於木 和彦、隈本 健司（国立療養所宮崎東病院）
緒言
筋強直性ジストロフィー（以下MyD）は、ミオトニア・
緩徐進行性の骨格筋筋力低下、筋萎縮を主症状とする
常染色体優性遺伝疾患1）である。近年、原因遺伝子が大を認めた。MIBG心箪SPECTの経年結果とBNP値の比較では、経年的！こ集群像の低下拡大を認めた3例のBNP値はそれぞれ25．5、．41．4、49．6pg／mlで、連続して再分布像を示した症例のBNP値は33．2pg／mlといずれ

第19染色体長腕（19p13．3）上にあり、その3 側非翻訳領域に（CTG）塩基反復配列の増大があることが兄いだされた2）3）。症状は骨格筋だけでなく、様々な全身性の臓器、組織にも多彩な症状を認め4）、なかでも心疾患の合併は古くから知られており5）、主に刺激伝導系の、1aトMIBGを用いた早組像、後期像の心筋集積異常比較篭）障害とされている。MyDにおいても心電図、心臓超音波検査などの心横能の検討がされているが、心臓核医集積低下拡大学検査を含む心機能の検討は少なく6）、加えて両者を合わせた心機能の検討は少ない。我々はMyDにおける心臓核医学検査を含む心機能の検討とともに、血柴心房性ナトリウム利尿ペプチド（以下ANP）および血祭脳性ナトリウム利尿ペプチド（以下BNP）を測定し、心機能とこれらナトリウム利尿ペプチドとの関係について

．4

固定1

1

心筋全体に集積低下、あるいは無集積2集棟低下部位への再分布

1

集抜低下拡大像と再分布像混在

1

表1123トM旧Gを用いた早期像、後期像の心筋集積像の比較
tPg／mり検討した。

n＝950 00 30

対象
国立療養所宮崎東病院に入院歴のあるインフォーム
ドコンセントを得たMyD患者9例（男性7例、女性2例）で平均年齢は52．6歳（43歳から64歳）であった。
方法
心臓核医学検査では123Ⅰ−MIBGを用いた早期像（15分後）と後期像（4時間後）の心筋SPECTを行い、併せて心臓超音波検査を施行した。同時期に採血を施行し、
ANP、BNPをRIAにて測定し、結果はMean±SDにて処理した。そして、MIBGを用いた心筋SPECT、心臓

ANP

・1■

BNP

図1MyDにおけるANP及びBNP値

超音波検査での左室駆出率（以下EF）との関係について比較検討した。

80

75

結果
123Ⅰ−MIBGを用いた新規SPECTでは以前の我々の報告
7）同様に早期像、後期像における集積異常像を集積低下拡大（4例）、固定（1例）、無集積（2例）、再分布（1例）の4つに分類できた。ただし1例において、集積低下拡
大像と再分布像の混在を認めた。（表1）

70

65

貢
−

60

1⊥．

山
55

50

MyD患者9例におけるANPの平均値は13．1±8．1pg／ml（正常43．0以下）で正常範囲内であったが、BNP値では、9例中4例が正常上限を越えており、平均は23．5±

45

5

10

15

20

ANP（Pg／mI）

14．2pg／ml（18．4以下）と正常より高値を示した。（図1）

図2

−262−

ANPとEFとの相関

25

30

35

80

はBNP倍は高値を示した。これらのことより、BNP値とMIBG心筋SPECT、心臓超音波検査を用いた心機能

75
70
．．＿

の検討を併用することは、MyD患者の心機能を把握する上で有用と考えられた。

65

辞

こ60
参考文献

1⊥】

55

1）納 光弘、古庄 敏行：筋緊張性ジストロフィー症と遺伝、臨床神経23：1067・1071，1983

50
45
5

15

25

35

45

2）BrookJD，McCurrachME，HarleyHGetal：
MolecularbasisofmyotonicdystroIihy：eXpanSionof

55

BNP（Pg／ml）
図3

BNPとEFとの相関

atrinucleotide（CTG）repeatatthe3

endofatranscriptencodingaproteinkinasefamilymember．

考察．

Ceu；68（4）：799−808，1992

石田らは心筋梗塞の際にMIBG心筋SPECTで同様に43）BuxtonJ，ShelbourneP，I）aviesJetal：Detectionof

つの分類分けをしている8）。今回MyDでもMIBG心筋SPECTで視覚的に4つのグ）t／−プに分類ができた。特にMIBG心筋SPECTで早期像から後期像へと新たに集

anunstablefragmentofDNAspeciffictoindividuals

積低下が克進した症例が半数を占めた。その機序としては、，・MIBGの摂取はあるもののその代謝速度が克進5）PhillipsMF，HarperPS：Cardiacdiseaseinmyotonic

している病態を反映している可能性があり、MyD患者
それぞれの心筋交感神経末端でのノルエビネフリン動態による病態の差が視覚的な4つのグループに分類できたと考えられた。但し、MIBG心筋SPECTは糖尿病の6）MachidaK，HondaN，KinoshitaMetal：Abnormal

患者でも集積低下を認めることが多く、今回の症例でも2例が糖尿病を認めている。1例はインスリンを使用、1例は経口糖尿病薬を使用していた。従って単に交感神経による心筋障害を表しているのではないかもしれない。この2例の集積低下像は、インスリンを便用いている症例は集積低下の拡大を示し、経口糖尿病薬を使用している症例は無集積を認めた。
MyD患者において、今回我々は心機能の評価の一つ
としてANP、BNPを測定した。▲ANP倍とEF値との問には明らかな相関傾向は認めなかったが、BNP倍とEF
値は負の相関関係が示唆された。特に経年的に心筋
SPECTで集積像の低下拡大や再分布を認めた症例においてBNP値の高値を認めたことは、臨床的には明らかな心不全をきたしていないMyDにおいても常時BNPが高い症例が存在しており、MyDの心不全、心機能を把握する上で有用と考えられた。ただ現段階では、SPECTでの異常所見が心機能の予後とどう関連があるかはまだ明らかになっておらず、これらについて今後更に検討を加える必要がある。
結論
MyD患者にMIBG心筋SPECT、心臓超音波検査を用いた心機能の検討とともにANPおよびBNPを測定し、それらの関係について検討した。・
心臓超音波検査でのEF値とBNP債は負の相関関係が示唆され、MIBG心筋SPECTにて、経年的に集積低下の拡大を認める症例や再分布像を認める症例において−263−

Withmyotonicdystrophy．Nature；355：547−548，1992
4）GriffithTW：Onmyotonia．Q．J．Med，5：229，1911
dystrophy．CardiovascResJan；33（1）：13−22，1997

SympatheticInnervationoftheIIeartinapatient
WithMyotonicDystrophyDetectedWith1−123MIBG
CardiacSPECT．ClinicalNuclearMedicine．19（11）：968−
72，1994

7）院本健司、斎田和子ら：筋強直性ジストロフィー患者（MyD患者）における心臓核医学検査を用いた心機能の検討。平成8年度厚生省精神・神経疾患研究報告書
p295，19978）石田良雄、西村恒彦ら：急性心筋虚血例の1幻Ⅰ−MIBG
心筋像の検討。核医学32（7）631一朗2，1995

虚血性腸炎を発症した
筋強直性ジストロフィーの一例
Acaseofmyotonicdystrophywithischemicco］itis

福永 英敏（国立療養所南九州病院 神経内科）
共同研究者 笠井 武史、宇部 正、新山 尚仁（国立療養所南九州病院 神経内科）
柳 正和、浩之上 雅博（国立療養所南九州病院 外科）
脇本 譲二（国立療養所南九州病院 病理）西田 博利（国立療養所南九州病院 放射線科）
片言
筋強直性ジストロフィーにおいて消化器病変はまれ
ならず経験するところであるが、特に大腸では巨大結
腸、S状結腸捻転、限局性狭窄、限局性収縮の欠如、ハ
ウストラの消失等が報告されている。我々は当院療養中の筋強直性ジストロフィー患者で虚血性腸炎を発症した例を経験し、病変部の組級学的検討では著明な動脈硬化を認めたため、凝固線溶系異常との関連を含め病因諭として若干の考察を加え報告する。
患者：40歳男性
主訴：腹痛、水株性下痢
家族歴：父が同病で直腸痛にて死亡。4名の同胞はすべて同病であり、長男は外傷にて死亡、次兄は上顎癌のため死亡している。
現病歴：15歳時に鹿児島大学病院にて同病の診断。
以降緩徐に進行し、平成8年当院に療養目的で入院となる。CTGrepeat：1900回伸長。平成10年1月下旬より腹痛を訴え、下痢が続いていた。
現症：身長161cm体重55．0kg体温36．6℃腹部所見：右考察
筋強直性ジストロフィーでは平滑筋の障害をも伴い
消化器病変はよく合併する。虚血性腸炎では病因として血管側因子（血圧低下、血管炎、動脆硬化、微小血管のスパスム等）と腸管側因子（腸管内圧先進）の二つが考えられている。本例では平滑筋障害から来る腸管の運動不全の可能性に加え、著明な動脈硬化を伴っており、この二つの側面からの発症機序が考えられる。本例は虚血性腸炎発症前の平成8年の時点において75g−OGTTでの境界型を示し、高インスリン血症を認め、インス
リン抵抗性を示唆するデータであった。同時に高脂血症も認めており（表）、BMIは当院筋ジス病棟入院患者でも高値の21．2をあわせて考慮するとマルチプルリスクフ
ァクター症候群の概念に近いものがあると考えられる。
本例での内臓脂肪面積は計測していないが、既に筋弘
直性ジストロフィーでは内臓脂肪の増加が報告されている1）。また、前年の当班会議における凝固線洛異常のセッションのため残されていた本例での過去の祝固線洛マーカーのデータを再検討したところ、APTT、FPA、TAT、t・PA．PAI−1comp．などに異常値を認めた（表）。特にt−PA．PAI−1comp．に関しては当院療養中の神経筋疾患患者においてDMD群（31例）、・非DMD群（BMDl例、MyD5例、FSII2例、LG4例、KWll例、ALS2例）いずれの群においでもt−PA．PAI−1comp．はBMIと正の相関関係が有意であった（図1、2）。PAI・1については血液の線溶活性を低下させ血栓形成に関与すると考えられ、内臓脂肪量と相関している事が報告されている2）。四肢筋が萎縮し、運動量の低下、相対的カロリー過剰となる神経筋疾患での共通の傾向はこうした潜在的血栓形成傾向を助長する可能性があり、肥満患者の適正カロリーも考慮すべきと思われる。また、筋
強直性ジストロフィーでは内臓脂肪の増加が既に報告されており、同株にインスリン抵抗性の報告3）、高脂血症なども考えあわせるとむしろマルチプルリスクフ
ァクター症候群としてとらえるべき病態であるかも知れない。本例では狭窄が改善せずS状結腸切除となった

下腹部の庄痛（＋）、同部に腹痛状に肥厚した腸管を蝕知。検査所見：WBClO830、RBC474万、Plt16．3万、AST33、ALT34、LDH539、CHE182、T．BilO．8、BUN6．4、AMY40 画像所見：CTでは、S状結腸壁の肥厚、腸間膜の浮腫がみられた。またCFでは同部の全が、狭窄を伴わず一過性の症状のみで経過する型もあり、報告例としてはごく少ないものの全身的な動脈硬化の病態を考えた場合、留意すべき病変であると考える。

周性肥厚、粘膜の浮腫、びらんを認めた。血管造影では明らかな動脈血栓症を示唆する所見はなかったが、IMVへの環流不良はみられていた。
経過：プロスタグランディン製剤、ステロイドを短期に使用した後、炎症性腸炎との事で、サラゾピリン、抗生剤の投与で保存的治療を行っていたが注腸での狭75g−OGTT（平成8年9月8日）
BS
負荷前
30分

表 虚血性腸炎発症以前のデータ

17

200

慧鮒11 ︒

169

30分

讐蒜16︒

77

負荷前

雷雲

1Rl

T．Cho：233（平成8年8月23日）
凝固線溶系マーカー（平成9年9月9日）
PT：11．3

窄部位は改善せず、S状結腸切除術と人工肛門造設術を受けた。病理所見は覚股下での著明な動脈硬化を伴い、閉塞をきたした虚血性腸炎であった。

APTT：42．5−TT：100

PJasmhogen：101AT−＝：82

Fjbrinogen：249

D−dimer：95

PIC：0．6

PTfrag．Fl＋2：1．25 FPA：26．2 TAT：5．3t−PA．PAト1comp・：21・8−264−

回帰グラフ

文献

A﹁ 2
2 2

0
2

1）野崎園子他：Myotonic dystrophyにおける内臓脂肪臨床神経学 32巻5号，516−520，1992

812）Shimomura，Ⅰ，etal．EnhancedexpressionofPAI・1in

6
4

Obesity．NatureMed7，800−803，1996

2

一 ＜ L ． ＜ d ⊥visceralht：Possible contributor to vascular diseasein
3）Krents，A．J．，etal．Wholebodyinsulinresistancein
myotonicdystrophy．AnnNeurol15，157−162，1984

10
8
6
4

6

8

1012141618

20

22

24

BMI
Y三一．923＋．764★X；R∧2壬富．27

図1非DMD群（BMDl例、MyD5例、FSH2例、LG4例、KWll
例、ALS2例）におけるt−PA．PAT・1comp．とBMlとの相関関係（P＜0．01，r＝0．520）

4
2

回帰グラフ

2
2
4
1
2
1

−＜d．＜dJ

0 nO 6
2 1 1
0
1

8

10

12141618
20
BMI

22

24

26

Y彗−1．027＋．77★X；R人2考．489

図2 DMD群におけるt−PA．PAl−1comp．とBMlとの相関関係（Pく0．01，＝0．699）−265−遺伝子診断に対する患者・家族の意識に関する研究

分担研究者 月谷 久宣
研究協力者 河端 静子、水口 道雄、佐藤 隆雄、
山田 栄吉、鈴木 敏明、藤井 康久、
梶山 正三、田野 芳博、山下 ヤス子（社団法人日本筋ジストロフィー協会）
緒言

名・不明4名（から回答を得た。
第2回は、患者・家族それぞれ300人に配布し、患者242名（回答率80．7％、内訳：男性165名・女性71名・不明6名・平均年齢38．7±13．9歳）、家族200名（回答率66．7％、内訳：男性73名・女性123名・不明4名・平均年齢48．4±
9．6歳）から回答を得た。
第3回は患者・家族それぞれ500人に配布し、患者383名（回答率67．6％、内訳：男性224名・女性104名・不明10名・平均年齢35．79±14．08歳）、家族332名（回答率66．4％、内訳：男性121名・女性209名・不明2名・平均
年齢50．98±9．76歳）から回答を得た。

日本筋ジストロフィー協会では遺伝子医療について
会員の理解を深めるために、平成5年から、遺伝相談
や遺伝子病に関する講演会、シンポジウム（1）（2）（5）を行ってきた。とりわけ、遺伝子検査に関するアンケート

回答者内訳
1992

．
男性
女性
不明

患者
220
77
6

家族
98
204
4

調査を3年毎に実施し（3）（4）、患者・家族の意識や姿勢を調査してきた。今年度は第3回のアンケート調査を行った。ここでは前2回のアンケート調査の結果も同時に報告し、会員の遺伝子検査に対する意識の変化を
検討する。

男性
女
」
習熟焦
不明

愚者
165
71
38．
7±13．
9
6

家族
73
123
48．
4±9．
6
4

方法
調査時期は、第1回が平成4年9月、第2回が平成7年10月、第3回が平成10年11月であった。調査対象は、日本
筋ジストロフィー協会会員の患者および家族である。
各調査年のアンケート回答数は表に示す。アンケート
用紙は日本筋ジストロフィー協会から各県の支部長に送られ、各支部長の判断で送り先が決められた。すな
わち、このアンケートはアンケートに回答される確率が高い対象がはじめから選ばれており、無差別調査ではない。
アンケート用紙は患者・家族別々のものが用意され、質問を始める前に遺伝子病、遺伝子診断、着床前診断、遺伝子医療について具体的に説明した。その後回答者の特性、病気についての知識、挙児行動、遺伝子診断
に対する態度、遺伝子治療に対する態度、伝教の有無、一般意見について質問した。3回のアンケート調査とも
内容は全く同じであるが、第2回目以降には着床前診断についての質問を、第3回日には遺伝子医療についての質問を新しく加えた。統計学的処理にはズ2検定を行い、危険率1％以下である患者・家族の有意差は★★、調査
年による有意差は＊で、危険率5％以下である患者・家族の有意差は★、調査年による有意差は＊で示した。
結果＜対象者の特性＞
回答数と回答率
第1回は患者・家族それぞれ528名に配布し、患者303

愚者
224 ￣
104
35．
79±14 ．
08
10
338
67．
6％

虚者・家族の状態
患者の未婚・既婚、子供の有無・人数・年齢・性別・遺伝子病の発病の有無については、第1回は、未婚220名（72．6％、内訳：男性169名・女性51名）、既婚71
名（23．4％、内訳：男性47名、女性24名）、回答不明6名（2．0％）だった。既婚者のうち、子供があるものは52名（男性34名、女性18名）、ないものが26名（男性13名、女性13名）だった。
第3回は、未婚256名（75．7％、内訳：男性188名・女性65名・不明3名）、既婚70名（20．7％、内訳：男性28名、女性39名、不明3名）、回答不明12名（3．6％）だった。既婚者のうち、子供があるものは59名（男性26名、女性30
名、不明3名）、ないものが11名（男性2名、女性9名）だった。また、子供がある人のうち子供の人数が1人であるのが24名（40．7％）、2人が27名（45．8％）、3人5名（8．5％）で、それ以上はなかった（不明3名・5．1％）。患者の子供のうち発病しているのが11名9男性7名、女性4名）、発病していないのは65名（男性37名、女性28名）、不明5名（男性1名、女性4名）であった。

名（回答率57．4％、内訳：男性220名・女性77名・不明6名）、家族306名（58．0％、内訳：男性98名・女性204−266−

患者の特性（58．6％）、 ほとんどの時間は臥床している と答えたのが患者、家族それぞれ56名（16．6％）、86名（25．8％）、無回答であったのが患者、家族それぞれ5名（1．5％）、6名（1．8％）だった。

既
子

子

辻謝
単独歩行

子

彬

重相子

臥床

子

下渕
01

患者の子供の人数（1998）

201

40I

601

∝粍

1∝鳩

介護者については（複数回答）、第3回において 介護なし と答えたのが患者、家族それぞれ49名、30名、母 と答えたのが患者、家族それぞれ153名、192名、父と答えたのが患者、家族それぞれ87名、78名

N＝59

1人
2人
3人
それ以上
不明

膨

40．7
45．8
8．5
0．0
5．1

子供 と答えたのが患者、家族それぞれ14名、6名、祖父母 と答えたのが患者、家族それぞれ0名、4名、 おじ・おば と答えたのが患者、家族それぞれ2名、0名、 甥・姪 と答えたのが患者、家族それぞれ3名、1名、 夫 と答えたのが患者、家族それぞれ19名、18名、 妻 と答えたのが患者、家族それぞれ21名、22名、 義父母け と答えたのが患者、家族それぞ回答書（患者）の子ども（1998）
Nt81

家族の回答者の内訳は、第1回は父76名（25．2％）、母163名（54．0％）、子4名（1．3％）、甥・姪1名（0．3％）、夫14名（4．6％）、妾31名（10．3％）、その他10名（3．3％）、不明3
名（1．0％）だった。
第3回は父87名（26．1％）、母190名（57．1％）、子5名（1．5％）、甥・姪1名（0．3％）、夫19名（5．7％）、妻13名（3．9％）、その他12名（3．6％）、不明5名（1．8％）だった。

れ1名、1名、 その他（家族） と答えたのが患者、家族それぞれ29名、38名、 ボランティア と答えたのが患者、家族それぞれ16名、11名、 その他（家族外）と答えたのが患者、家族それぞれ133名、91名だった。
主たる介護者（複数回等）
悪者回答
：
P
70

甥 ・姪

●
1

率 ■ ■ ■『 ■ 齢 弥 l
轄章
父

母

子

○
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夫

と
1

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才…
三
…
1

日

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p

l00

150

EO

O

D

OO

帽O

Eの

患者の日常の状態は、第1回で 単独歩行可能 とボランティアの人数については、第3回の患者の回答より1人が2名、2人が3名、3人が0名、4、5、6、20人がそれぞれ1名、不明が2名だった。

答えたのが48名（15．8％）、 車椅子を使用 と答えたのが220名（72．6％）、 ほとんどの時間は臥床している とボランティアの人数（1998

01

201

401

6仇

8〔粍

1m

答えたのが32名（10．6％）、無回答であったのが3名（1．0％）だった。
第3回では 単独歩行可能 と答えたのが患者、家族それぞれ59名（17．5％）、46名（13．8％）、 車椅子を使用と答えたのが患者、家族それぞれ218名（64．5％）、195名

一267−

N＝11

1人
2人
3人
4人以上
不明

18．2
27．3
0．0
36．4
18．2

＜回答者の病気についての知識＞
病名を知っていたか
第1回に 知っている と答えたのは患者、家族そ答が患者、家族それぞれ194名（朗．0％）、190名（62．0％）だった。
第2回の調査時は 知っていた と答えたのが患者、れぞれ278名（91．7％）、256名（83．7％）であった。
第2回に 知っている と答えたのが患者、家族そ家族それぞれ154名（63．6％）、133名（66．5％）、その他の回答が患者、家族それぞれ鑓名（36．4％）、67名（33．5％）だった。

れぞれ216名（89．3％）、190名（95．0％）、 知らない と答えたのが患者、家族それぞれ26名（10．7％）、10名（5．0％）。
第3回は 知っている と答えたのが患者、家族それぞれ299名（88．5％）、316名（94．9％）、 知らないけ と答えたのが患者、家族それぞれ27名（8．0％）、13名（3．9％）、無回答が患者、家族それぞれ12名（3．6％）、4名（1．2％）だった。

第3回は 知っていた と答えたのが患者、家族それぞれ224名（66．3％）、238名（71．5％）、 知らなかったと答えた人数は患者、家族それぞれ93名（27．5％）、86名（25．8％）、無回答だったのが患者、家族それぞれ21名（6．2％）、9名（2．7％）だった。

患者
轟月苦

40カ

12（1d〉

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1伽

カイ2貴慮
自由度1

5．36

OX

31血■〉

Pく0．05（1998）筋ジストロフィーが遺伝子病であることを知っていたか

遺伝子病の認識については、第1回の調査時は 知っていた と答えたのが患者、家族それぞれ156名（51．5％）、184名（60．0％）、その他の回答が患者、家族それぞれ147名（48．5％）、122名（40．0％）だった。
第2回の調査時は 知っていた と答えた患者・家族それぞれ174名（71．9％）、144名（72．0％）、その他の回答
が患者、家族それぞれ68名（28．1％）、56名（28．0％）だった。
第3回は 知っていた と答えたのが患者、家族それぞれ250名（74．0％）、25名（77．5％）、 知らなかった と答えたのが患者、家族それぞれ76名（22．5％）、66名（19．8％）、
無回答だったのが患者、家族それぞれ12名（3．6％）、9名（2．7％）だった。

仇

251

501

751

10仇

仇

251

…

50㌔

751

100〜

01

251

＜遺伝子診断に対する態度＞
遺伝子診断を受けるか
第1回の調査時は 是非受けたい

50〜

75〜

100〜

と答えたのが患者、家族それぞれ74名（24．2％）、70名（22．8％）、 受けてもよい と答えたのが患者、家族それぞれ116名（38．3％）、133名（43．4％）、 受けたくない と答えたのが患者、家族それぞれ15名（5．0％）、13名（4．2％）、 専門医に相談してから決める と答えたのが患者、家族それぞれ29名（9．4％）、47名（15．3％）、 わからない と答えたのが患者、家族それぞれ30名（10．0％）、26名（8．4％）、その他が患者、家族それぞれ39名（12．8％）、17名（5．4％）だった。
第2回の調査時は 是非受けたい と答えたのが患者、家族それぞれ45名（18．6％）、63名（31．5％）、 受けてもよい と答えたのが患者、家族それぞれ101名（41．7％）、80名（40．0％）、 受けたくない と答えたの患者、家族
それぞれ17名（7．0％）、13名（6．5％）、 専門医に相談してから決める と答えたのが患者、家族それぞれ23名（9．5％）、16名（8．0％） わからない と答えたのが患者、
家族それぞれ35名（14．5％）、16名（8．0％）、その他が患者、家族それぞれ21名（8．7％）、12名（6．0％）だった。
第3回は 是非受けたい と答えたのが患者、家族それぞれ64名（18．9％）、70名（21．0％）、 受けてもよい と答えたのが患者、家族それぞれ137名（40．5％）、162名

家族

患者

251

（48．6％）、 受けたくない と答えたのが患者、家族それぞれ15名（4．4％）、19名（5．7％）、 専門医に相談してから決める と答えたのが患者、家族それぞれ28名（8．3％）、28名（8．4％）、 からない と答えたのが患者、家族それぞれ58名（17．2％）、30名（9．0％）、 その他と答えたのが患者、家族それぞれ13名（3．8％）、11名（3．3％）、無回答が患者、家族それぞれ23名（6．8％）、13名（3．9％）だった。

75t H仇遺伝子診断ができることを知っていたか
第1回の調査時は 知っていた と答えたのが患者、
家族それぞれ109名（36．0％）、116名（38．0％）、その他の回

−268−

※

轟

と■

−

tト

l∝■

叫

19名（16．1％）、 受けていない と答えたのが患者、家族それぞれ10名（13．0％）、13名（11．0％）、 わからない、または、覚えていない と答えたのが患者、家族それぞれ15名（19．5％）、12名（10．2％）だった。

家族

だ■

■暮

1■

t00■

退伝子診断を受けたことがあるか
第2回の調査時は、 遺伝子検査を受けたことがあると答えたのが患者、家族それぞれ24名（9．9％）、47名（23．5％）、 はっきりしないが、多分受けたと思う と答えたのが患者、家族それぞれ24名（9．9％）、25名（12．5％）、 遺伝子検査を受けたことはない と答えたのが患者、家族それぞれ138名（57．0％）、101名（50．5％）、
わからない と答えたのが患者、家族それぞれ45名（18．6％）、21名（10．5％）、無回答が患者、家族それぞれ11
名（4．5％）、6名（3．0％）だった。
第3回は DNA検査を受けたことがある と答えた

慎

欝ヽ

研

t暮

慨■

・慎

滞

駈

遺伝子検査に際し意志確認がなされたか
第2回の調査時（患者44名、家族69名の回答）は、 意
志を問われ、それにたいして書面で承諾をした と答えたのが患者、家族それぞれ1名（2．3％）、5名（7．2％）、
意志を問われ、それにたいして口頭で承諾した と答のが患者、家族それぞれ43名（12．7％）、74名（22．2％）、
はっきりしないが、多分受けたと思う と答えたのがえたのが患者、家族それぞれ20名（45．4％）、34名（49．3％）、 「検査をします」というだけで採血を受けた と答えたのが患者、家族それぞれ13名（29．5％）、

患者、家族それぞれ28名（8．3％）、37名（11．1％）、 遺伝子検査を受けたことはない と答えたのが患者、家族それぞれ186名（55．0％）、175名（52．6％）、 わからない と21名（30．4％）、 分からない、または、覚えていない と答えたのが患者、家族それぞれ10名（22．7％）、9名答えたのが患者、家族それぞれ63名（18．6％）、37名（11．1％）、無回答が患者、家族それぞれ18名（5．3％）、10名（3．0％）だった。

（13．0％）だった。
第3回は患者75名、家族115名の回答が得られ、 意志を問われ、それにたいして書面で承諾をした と答えたのが患者、家族それぞれ4名（5．3％）、6名（5．2％）、
意志を問われ、それにたいして口頭で承諾した と答家族

えたのが患者、家族それぞれ31名（41．3％）、59名（51．3％）、「検査をします」というだけで採血を受けた と答えたのが患者、家族それぞれ14名（18．7％）、32名（27．8％）、
分からない、または、覚えていない と答えたのが患者、家族それぞれ26名（34．7％）、18名（15．7％）だった。
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231

501

791

1∝■

遺伝子検査に際しインフォームド・コンセントをうけたか
第2回の調査時（患者51名、家族80名の回答）は、 書
面で説明を受けた と答えたのが患者、家族それぞれ

脇

間

知

掃

仇

6名（11．8％）、4名（5．0％）、 口頭で説明を受けた と答えたのが患者、家族それぞれ22名（43．1％）、48名（60．0％）、
受けたように思う と答えたのが患者、家族それぞれ8名（15．7％）、12名（15．0％）、 受けていないけ と答えたのが患者、家族それぞれ4名（7．8％）、8名（10．0％）、 わ
からない、または、覚えていない と答えたのが患者、家族それぞれ11名（21．6％）、8名（10．0％）だった。
第3回は患者77名、家族118名が答え、 書面で説明

遺伝子診断に法的規制は必要か
第1回の調査時は、 遺伝子診断は自由にできるようを受けた と答えたのが患者、家族それぞれ4名（5．2％）、8名（6．8％）、 口頭で説明を受けた と答えたのが患者、にしておいた方がよい と答えたのが患者、家族それぞれ62名（20．4％）、73名（23．8％）、 遺伝子診断には適当な法的な規制が必要である と答えたのが患者、家族

家族それぞれ35名（45．4％）、66名（55．9％）、 受けたように思う と答えたのが患者、家族それぞれ13名（16．9％）、

それぞれ157名（51．8％）、152名（49．8％）、その他の回答

−269−

家族

が患者、家族それぞれ別名（27．8％）、81名（26．4％）だった。
第2回の調査時は、 遺伝子診断は自由にできるようにしておいた方がよい と答えたのが患者、家族それぞれ43名（17．8％）、37名（18．5％）、 遺伝子診断には適当な法的な規制が必要である と答えたのが患者、家族
それぞれ137名（56．6％）、106名（53．0％）、その他の回答
が患者、家族それぞれ62名（25．6％）、57名（28．5％）だった。
第3回の調査時は 遺伝子診断は自由にできるようにしておいた方がよい と答えたのが患者、家族それぞれ46名（13．6％）、57名（17．1％）、 遺伝子診断には適当な法的な規制が必要である と答えたのが患者、家族
それぞれ191名（56．5％）、196名（58．9％）、 わからないと答えたのが患者、家族それぞれ66名（19．5％）、63名（18．9％）、無回答が患者、家族それぞれ35名（10．4％）、17名（5．1％）だった。

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751

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0〜

れぞれ92名（30．4％）、153名（50．0％）、 わからない と答えたのが患者、家族それぞれ74名（24．4％）、53名（17．3％）、無回答が患者、家族それぞれ19名（6．4％）、11名（3．7％）だった。
第3回は そんなこと関係なく結婚する と答えたのが患者、家族それぞれ97名（28．7％）、67名（20．1％）、 結
婚はあきらめる と答えたのが患者、家族それぞれ20
名（5．9％）、19名（5．7％）、■専門医と相談してから決めるもと答えたのが患者、家族それぞれ65名（19．2％）、134名（40．2％）、 親しい人と相談する と答えたのが患者、
家族それぞれ14名（4．1％）、10名（3．0％）【つまり 相談する と答えたのが患者、家族それぞれ79名（23．4％）、144名（43．3％）】、 わからない と答えたのが患者、家族それぞれ114名（33．7％）、81名（24．3％）、無回答が患者、家族それぞれ28名（8．3％）、22名（6．6％）だった。

1滋（
鵡・
○
）
l

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人に相談してから決める と答えたのが患者、家族そ

251

5仇

75■

家族

患者

l
■

1∝九

暮

＜挙児行動＞
結婚相手に自分または家族の病気について話すか
結婚相手に自分の遺伝子病を話すかについては、第1回の調査時は、 結婚相手に話す と答えたのが患者、
家族それぞれ187名（61．7％）、174名（56．9％）で、 結婚相
手に話さない と答えたのが患者、家族それぞれ2名子供をつくるか
第1回の調査時は、 子供を作る と答えたのが患者、（0．7％）、12名（3．9％）、その他の回答が患者、家族それぞれ114名（37．6％）、120名（39」2％）だった。
第3回は 結婚相手に話す と答えたのが患者、家

家族それぞれ57名（18．8％）、32名（10．6％）、 子供は作らない と答えたのが患者、家族それぞれ65名（21．5％）、93名（30．4％）、 専門医と相談してから決める と答えたのが患者、家族それぞれ52名（17．2％）、94名（30．7％）、
わからないわ と答えたのが患者、家族それぞれ66名族それぞれ232名（68．6％）、234名（70．3％）で、 結婚相手に話さない と答えたのが患者、家族それぞれ2名（0．6％）、5名（1．5％）、 専門医のところへいって相談して決める と答えたのが患者、家族それぞれ8名（2．4％）、（21．8％）、39名（12．7％）、 その他 と答えたのが患者、
家族それぞれ63名（20．7％）、48名（15．6％）だった。
第3回では 子供を作る と答えたのが患者、家族39名（11．7％）、 わからない と答えたのが患者、家族
それぞれ55名（16．3％）、32名（9．6％）、 その他 と答えたのが患者、家族それぞれ7名（2．1％）、1名（0．3％）、無回答が患者、家族それぞれ34名（10．1％）、22名（6．6％）だった。
結婚相手の親族に退伝子病患者がいたらどうするか
第1回の調査時は そんなこと関係なく結婚する

それぞれ70名（20．7％）、91名（27．3％）、 子供は作らないけと答えたのが息者、家族それぞれ48名（14．2％）、51名（15．3％）、 専門医と相談してから決める と答えたのが患者、家族それぞれ54名（16．0％）こ98名（29．4％）、 わ
からない と答えたのが患者、家族それぞれ111名（32．8％）、46名（13．8％）、 その他 と答えたのが患者、
家族それぞれ9名（2．7％）、12名（3．6％）、無回答が患者、家族それぞれ46名（13．6％）、35名（10．5％（だった。

と答えたのが患者、家族それぞれ93名（30．6％）、61名（19．9％）、 結婚はあきらめる と答えたのが患者、家族それぞれ25名（8．2％）、28名（9．1％）、 専門医や親しい−270−

のが患者、家族それぞれ74名（30．6％）、109名（54．5％）、
人工妊娠中絶はしない と答えたのが患者、家族それぞれ99名（40．9％）、51名（25．5％）、無回答が患者、家族それぞれ69名（28．5％）、40名（20．0％）だった。
患者（N＝67）

01

251

5〔輝

751

家族（N＝63〉1∝〉l

胎児の退伝子診断を受けるか
第1回の調査時は、 胎児の遺伝子診断を受けると答えたのが患者、家族それぞれ196名（64．6％）、246名（80．3％）、 胎児の遺伝子診断は受けない と答えたのが患者、家族それぞれ48名（15．8％）、33名（10．7％）、無回答が患者、家族それぞれ59名（19．4％）、27名（8．8％）だった。
第2回の調査時は、 胎児の遺伝子診断を受けると答えたのが患者、家族それぞれ144名（59．5％）、142名（71．0％）、 胎児の遺伝子診断は受けない と答えたのが患者、家族それぞれ48名（19．8％）、19名（9．5％）、無回答が患者、家族それぞれ50名（20．7％）、39名（19．5％）だった。
第3回は 胎児の遺伝子診断を受ける と答えたのが患者、家族それぞれ175名（51．8％）、206名（61．9％）、
胎児の遺伝子診断は受けない と答えたのが患者、
家族それぞれ87名（25．7％）、72名（21．6％）、無回答が患者、家族それぞれ76名（22．5％）、55名（16．5％）だった。
▼

仇

玉音

251

50ヽ

‥

751

10仇

0■

第3回の調査時は 人工妊娠中絶をする と答えたのが患者、家族それぞれ121名（35．8％）、170名（51．1％）、
人工妊娠中絶はしない と答えたのが患者、家族それぞれ132名（39．1％）、92名（27．6％）、無回答が患者、家族
それぞれ85名（25．1％）、71名（21．3％）だった。
人工妊娠中絶をうけない理由
第3回の調査時に患者118名、家族93名の回答が得られ、 できた生命を大切にしたいから と答えたのが患者、家族それぞれ96名（81．4％）、81名（87．1％）、 その他の理由 と答えたのが患者、家族それぞれ22名（18．6％）、12名（12．9％）だった。

家族

25■

501

75■

t∝h

肪

胎児の遺伝子診断を否定する理由，
第3回の調査時に患者67名、家族63名の回答が得られ、 発病の可能性があるとしてもそのままにしておく

251

501

751

1001

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251

501

75■

10【粍

着床前診断を肯定するかと答えたのが患者、家族それぞれ37名（55．2％）、41名（65．1％）、 こわいから受けない と答えたのが患者、
家族それぞれ15名（22．4％）、14名（22．2％）、 その他の理即と答えたのか患者、家族それぞれ15名（22．4％）、8名（12．7％）だった。

第2回の調査時は、 医学の進歩を享受し、健康な子
供をもうけたい と答えたのが患者、家族それぞれ79
名（32．6％）、103名（51．5％）、 このような医療技術は受けたくない と答えたのが患者、家族それぞれ74名（30．6

胎児診断で発病がわかったら人工妊娠中絶をするか
第1回の調査時は、 人工妊娠中絶をする と答えたのが患者、家族それぞれ127名（41．9％）、200名（65．3％）、 人工妊娠中絶はしない〝 と答えたのが患者、
家族それぞれ91名（30．0％）、62名（20．2％）、無回答が患％）、38名（19．0％）、 わからない と答えたのが患者、
家族それぞれ59名（24．4％）、34名（17．0％）、無回答が患者、家族それぞれ30名（12．4％）、25名（12．5％）だった。
第3回の調査時は 医学の遊歩を享受し、健康な子
供をもうけたい と答えたのが患者、家族それぞれ1
21名（35．8％）、178名（53．5％）、 このような医療技術は受けたくない と答えたのが患者、家族それぞれ69名

者、家族それぞれ85名（28．5％）、亜名（14．3％）だった。
第2回の調査時は、 人工妊娠中絶をする と答えた

（20．4％）、64名（19．2％）、 わからない と答えたのが患者、家族それぞれ107名（31．7％）、62名（18．6％）、無回−271−

着床前診断を受けるか（受けさせたいか）
第3回調査時に近親者の着床前診断の希望者が、 いる と答えたのが患者、家族それぞれ9名（2．7％）、20

答が患者、家族それぞれ41名（12．1％）、29名（8．7％）だった。
患者（N＝118）

家族（N＝93）

名（6．0％）、 いない と答えたのが患者、家族それぞれ
121名（35．8％）、109名（32．7％）、 わからない と答えたのが患者、家族それぞれ184名（54．4％）、186名（55．9％）、無回答が患者、家族それぞれ24名（7．1％）、18名（5．4％）
だった。

その他
22（

千三
霊

イ2乗錠
由度
N．S．

‡二i千三二＿家換
1よ5．4〉

2d6山（1998）

患者＜退伝子治療に対する態度＞
（粍

25ヽ

501

7鍋

10仇

0〜

25〜

50〜

第3回の調査時に、 うけたい と答えたのが患者、
家族それぞれ142名（42．0％）、159名（47．4％）、 うけたくない と答えたのが患者、家族それぞれ18名（5．3％）、

7511m

着床前診断を否定する理由
第2回の調査時（患者66名、家族32名の回答）は、 子
供は欲しくないから と答えたのが患者、家族それぞ34名（10．2％）、 わからない と答えたのが患者、家族
それぞれ156名（46．2％）、123名（36．9％）、無回答が患者、家族それぞれ22名（6．5％）、17名（5．1％）だった。

れ18名（27．3％）、4名（12．5％）、 人が人の生命の選択をすることになり、神を冒涜する行為になるから と答＜信教＞
第1回の調査時は ある と答えたのが患者、家族それぞれ79名（26．1％）、87名（28．4％）、 ない と答えた

えたのが患者、家族それぞれ28名（42．4％）、15名（46．9％）、 お金がかかりそうだから と答えたのが患者、家族それぞれ2名（3．0％）、3名（9．4％）、 その他 と答えたのが患者、家族それぞれ18名（27．3％）、10名（31．3％）
だった。
第3回の調査時は患者64名、家族62名から回答が得られ、 子供は欲しくないからカ と答えたのが患者、家のが患者、家族それぞれ203名（67．0％）、205名（67．0％）、無回答が患者、家族それぞれ21名（6．9％）、14名（4．6％）だった。

族それぞれ11名（17．2％）、5名（8．1％）、 人が人の生命の選択をすることになり、神を冒涜する行為になるから と答えたのが患者、家族それぞれ34名（53．1％）、41

第3回の調査時は ある と答えたのが患者、家族
それぞれ57名（16．9％）、77名（23．1％）、 ない と答えたのが患者、家族それぞれ208名（61．5％）、199名（59．8％）、
どちらともいえない と答えたのが患者、家族それぞれ59名（17．5％）、46名（13．8％）、無回答が患者、家族それぞれ14名（4．1％）、11名（3．3％）だった。

名（66．1％）、 お金がかかりそうだから と答えたのが患者、家族それぞれ2名（3．1％）、1名（1．6％）、 その他と答えたのが患者、家族それぞれ17名（26．6％）、15名（別2％）だった。

−272−

考察とまとめ筋ジストロフィーが遺伝子病であることを知っている人の割合はこの5年問で患者・家族ともに約2割増加した。また筋ジストロフィーの遺伝子診断が可能であるという知識はこの5年間に患者・家族ともに約2倍の増加を示した。
遺伝子検査に法的規制が必要と考える患者・家族は半数を超し、この5年間その割合はほぼ一定している。
胎児診断を受ける人、そして胎児の発病がわかった
ら人工妊娠中絶をすると答えた人は年々減少している。
これは医学の進歩の恩恵を安易に享受する当初の態度が、遺伝子医療の倫理的側面が討議されるようになり、より慎重な態度をとる人が増えてきたからと考えられる。
3回の調査を通じて患者と家族の違いが有意であったのは、遺伝子病に対する態度である。患者本人及び胎児の遺伝子検査を受ける希望は患者より家族の方が多く、結婚相手に遺伝子病であることを開示する意志
も、患者よりも家族に多く見られた。
第2回の調査から行われたインフォームドコンセン
トは両年とも患者では60％前後、家族では80％前後がはっきり受けたと答えている。筋ジストロフィーの遺伝子検査といった特殊な分野に限定せず一般の医師に対してインフォームドコンセントについてのアンケー
ト調査が1995年に行われている（6）。それによると第1線の医師317人の回答で、インフォームドコンセントは当然必要であると答えたのは36％、ケースバイケース
であるとしたのは36％であった。この結果と比べると、筋ジストロフィーに携わる医師はインフォームドコン
セントに対しても真撃な態度をとる人が一般医よりも多いと考えられる。

−273−

文献
（1）石原停幸、武田伸一、松田一郎、月谷久宣：筋ジス
トロフィーの遺伝子医療．難病と在宅ケアー1998；
4：7−22（2）月谷久宣、他：パネルディスカッション「21世紀の遺伝子医療を考える」．Japan Meeting of World
Alliance ofMuscular Dystrophy Associations．July
16th1994，Kyoto（3）月谷久宣：DNA診断に対する患者・家族の意識．
からだの科学1995；181：118−122（4）KaiyaII，Macer D：Japanese musculardystrophy
families are more accepting offetaldiagnosis thanpatients；EublosJournalofAsian andInternational
Bioethics；1996，6，103−104（5）月谷久宣、他：日本筋ジストロフィー協会 患者・
家族討論会「遺伝子・胎児診断に対する期待と疑問」
からだの科学1996；191：2−16（6）スコープ編集部：医師と患者の、それぞれの役割
第一線の医師317名から SCOPE1995；34：12−25※ 冒頭に掲げた研究協力者以外に、各支部の方々がこの研究に貢献した。

⑳

年

8

成

平
報

実

績

』ヒ
亡1

8手旨−

3

筋ジス トロフイ−の遭伝相談及こド
全身的病態の把握と対策もこ関する
研究
主任研究者

国立療養所束埼玉病院
石原 伸幸

総括研究報告書

春原悔穿．牒出鰯沖・相をセンタ儲院

1研究目的
御目的は前身である職ヽら引報告日割こおけ
る筋ジストロフィー一過脚卜の目的とする。
蠍トロフィーを全身病としてとらえて∴その向態生
理を明きらかにすることにより対策愉漸こと

片山進 抑鮮部
詞同港 廃嫡学部
新和郵■

匡出精瑛2病院近藤活 醐辞院
村也 腕弄院

収容劇という棚作り、幻年の畏
耕こわたり研棚田てきた．舶者を鼻輪僚きろことから患酌僻l＝》ゞ口淵抑礎歩を遂げて

山日蓮昭

減歩院

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脚部

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今回肛研兜旺匂え全勃斉とレd缶〜ストロフィーをもう舌両三恵子棚院
杉啓l憲子酬院
耽志 ㈱涌院

一度宋直し潮境から血馳知能
純系の輌a叫の立勒lら見直してゆきたい

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鈷脚光一 匹泣顔寿昭納詐院を目的とする日割酢トロフィー患者宅地錦所に㈱

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辞下故：E出癖強雨l間柄院

国由舗劉簡綾病院

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酬院

陽樹

蜘病亮

酬院

福相軸：匡地顔酎南村哺税東椚大栗源雅人 国出癖柴所沖縄病院＊ 平成8年8月16日〜

脚絆酢

蛸臓
臨感親好唱持院
卿院

㈱
＊

酬院

平城8年4月1日〜平成8年8月旭日貝省久宣 日本肪ジストロフィー協会

蜘l膵院
地層鯵死病琵

脚絆隣院
出榊・和訳こか満神
保癒顧所

3．研究成果ヰ囁抑施り、大きな蛙として日割ゴ射る遺伝標断種比放歌トロフイ・・珊犬胞こついで瑚搾取調叫来す又で研究が払コ封オ1た中枢神経系
僻こつけ口碑闇ま2歳璃断切り㈹紗らの進励凱

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軸血滑諾全長のシークエンスによりなされわ汎こ−277−

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ただし時間城斬崇と労力を惜し鮒はほとんどの症尉鯛勧棄覗訳溶ることを示憾妖きい。
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社会学的側面に几ゞ口湘学監紛猟外も既宛窃執ロしている。コの研究は科学的というより社会的瑚取掛吠きく、結論他でない可能性が松川」．まね時論を他仙鰯削できるものではな脚削る。患者家族のアンケート佃据彪斬iこ丸嘲脚凱㍉ことカ態軒翫あ胡路次トロフィー協会か軌
出生指多断・輔批もに基抑djクティエントからの闇こより行うというの釈瑚勧粥邑した息l巧さあろう。脚でl蠣虚勢をという発表が夢いようl潮ナられる。日本窃嵐ライフサイエンス
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薬物療法
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国鹿療鶉調査五病院からはカ功吋イクリ瑚漁
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与哺始職された投与1年糊こも出勤散られたと報告し注目紬lる。
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￣闇劫、らl潮路玖トロフイ」に適した掛ニrレの工拗戦犯今優蘭和こ使用レこ改良を加えて、いっそう良いカニrレ開発型砺寺したll旗釦≡掴ジストロフィー

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蹄と全身での凝固闇瀞鞄瑚勒明らがこされつつある。凝司冗進症二九岬師も筋賦由ジストロフィ
ーの鰭斬り、次別財田闇路玖トロフィー研究の湖北成折瀧配頗る

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班員爛己も高く来牢から鮒。

疫学・データベ十ス−278−

複数回起こったことを証明できたDude止血e型筋ジストロフィーにおける出血性肝梗茎明した．
考察膵梗茎の原因としては長期臥床による肝茎栓が庶因と分担研究者 石原 博幸（国立煙兼所東埼玉病院内科）
共同研究者 川村 洞、田村 拓久、西村 敵、

考えるのが一枚的であると患われるが、我々は以前に呼吸不全合併ミオパチーで歩行可能であった患者が出血性長谷川 敏雄（国立療養所東埼玉病院）

肺梗塞により死亡した症例を桂験した．したがって単純

相田 沌也UH崎市立川崎病院病理）に臥床だけが肺梗塞の庶因ではないと考えている．
従来出血性肺梗塞と発表してはきたが血管閉茎の病理

我々は1984年頓からDqdenne型筋ジストロフィーの学的証明が困難であったことから、出血性肺梗塞ではな

最終死因として出血性肺梗塞が主要であることを強珂してきた．特に最終段階では肝高血圧症が肺梗塞の原因とくただの肺出血ではないかとの指摘もあったのは事実である．今回の症例により肺動脈閉塞（血栓であるか、梗

なり、出血性肝梗茎がさらに肝高血圧症の原因となると茎であるのかは不明ではあるが）が複数回起こっているいう悪循環が成立し、呼吸不全が進行して行くと考えてことが病理学的にはじめて確認されたことは、きわめてきた．今回当院で死亡したDudenne型筋ジストロフイ

重要であると考える．我々が提唱してきたDudeme型の一例で、これまでに提唱してきた最末期の病態をサポ筋ジストロフィー最末期の悪相場の病理学的証明と考えートする所見が得られたので報告する．

られるからである．
臨床に立ち返ってみると、1980年代半ばに人工呼吸症例

器治療導入後薩過良好群と予後不良群に分かれるように

22最男性．9歳で歩行不能、21歳で人工呼吸器治療開観察されたが、このヱ群を分けるのは頻回に起きる出血

始、22歳で死亡した．本症例ではE【On45から50の欠矢性肺梗塞が原因であるかもしれないと考えられる．

が証明されておりDqdenne型筋ジストロフィーとしていずれにせよ、これまで報告されてきた血液凝固異常

典型的な緩遇を示した．剖検所見と臨床所見を合わせて出血性肺榎茎が死因と考えた．

の存在を考えあわせると今後の研究の方向として肝梗茎予防法確立が大きく浮かび上がってくる．

研究方法

緒論

通常出血性肺梗塞といっても血栓汲認められないが、

1．呼吸不全で死亡したDⅦdenne型筋ジストロフィーのl

本例では左肺の肺梗茎部分の肺動脈内に血栓が認められ例の剖検により2回以上肺梗塞が起こった事を証明した．

たために、この部分から末梢抑こ3ミクロンの連続切片

2．筋ジストロフィー末期では肝高血圧症から肝梗茎が発を約1000枚作成し、HE染色、V8nGe50且染色、PTAH

生し、さらに膵高血圧症が増悪するという悪絹現が成立

染色を交互に全ての切片で染色し続検した．

しているという仮説が正しいことを示唆している．
3．出血性肺梗茎の予防は延命につながる可能性が強く示

結果

唆されるので、研究の迅速な対応が急務である．

切片番号1のH＆E染色結果では、比較的新しい血栓が認められた．切片番号4のpTAH染色により血栓で参考文献あることが証明された．切片番号まのYanGe50皿染色で、

田村拓久、石原博幸、田谷其ら：肝梗茎．筋ジストロフ

この血管は動脈であることを確認した．

ィー 96（小澤監修）．日本筋ジストロフィー協会．

この血管を、ここから末梢佃に1000枚の切片で追跡した．切片番号324では、この勤脈には血管内腔が認められ、この部分でこの血管は開通していたと考えられた．
ここに至るまでにこの動脈が分岐を繰り返していることから、これらの切片は徐々に中枢から末梢に向かっていることが確認された．切片番号762のH＆E染色では、再び基質化した血栓が盗めらた．▼8皿G部0皿染色やPT偵色結果を考え合わせると、この血栓は最初の血栓と比べ、末梢に認められしかも明らかに古い事が判−279−

p44■9、1996

図3．発症時。右横隔膜は下方に偏位し、その直上に無血菅野が認められる。図4．無血菅野は消失している。

DuC血e几ne型進行性筋ジストロブイに関する研究
Dn血enne型進行性筋ジストロフイにて入院療養中に気胸を発症し、横隔膜直上付近に無血菅野の出現した一例【Z症例の特徴】
1．DMD長期入院中に発生した。
2∴体柏は痩せ型で胸郭変形がある。
3．一例は気切部からの陽圧式で、もう一例はCRを用いでの陰圧での呼吸管理を受けていた。
4．他の呼吸器疾患の合併はなく、鎖骨下静脈からのⅣH操作も受けていなかった。
5．発症時の症状は呼吸苦は激烈ではなく、胸痛もなかった。
6．胸部Ⅹ線写真像では右もしくは左下胸腔（横隔膜直上）の無血菅野が確認され、これは通常遭遇する様な、肺門方向への肺の虚脱／収縮の形態ではなかった。

、 西村 徹田村拓久、川村 潤、石原伝幸
国立療義所東埼玉病院【緒言】
今回我々は、Duchenne型進行性筋ジストロフイ（以下DMD）
にて入院療嚢中に気胸を発症し横隔膜直上付近に無血菅野の出現した二例を経験したので報告する（講演抄録提出時にはr一例」でありましたが、その後症例数が増えr二例」となりました。擦過は提出時のままの「一例」としてあります）。
【症例1】
28歳男性。4歳時にDMDと診断され、a歳8ケ月の時、歩行不能の為、当院に入院。昭和63年からC血e或Reapir鉱Or（以下CR．）を使い始めた。平成息年の7月中旬、入浴前後や排便中にチアノーゼが数回出現した。BiPAPS汀使用を試みた
が、本人の呼吸と同期せず、同15日に気管切開術を行い、BiPAPを接続し呼吸管理を開始した．，しかし20日夕、呼吸音とともに突然の頻脈（150／分）が出現した。胸部Ⅹ線
写真所見（図1）からは非定型的所見ながら気胸と診断、左第7肋間からTroCarカテーテルを挿入し、持続吸引とした。胸部Ⅹ線写真所見（図2）は次第に改善し、9月2日に同カテーテルを抜去した。

【他施設を含めたこれまでの報告】
これまで合計21例の報告が明かにされている。呼吸管理状況については自発呼吸の例もあるが、CRによる管理が10例含まれていた。気胸発生部位に関しては左右の別がなされているのみであった。
表1．DMDの気胸報告例1−割
報告書

症例数

年鯵 （鐘 ）

詳位

呼囁管理状況

石 躍 ら（19 8 0 ）

2

16 ■
−19

右：
2

自発 呼 吸采 津 ら （19 8 1）

4

13 − 29

松 泉 （1 9 8 8 ）

3

21■
−2 3

禰 永 ら（1 99 2 ）

3

20■
−2 9

右 ：1
左：
2

12・
−2 8

右：
7
左 右 ：2

川 井 ら（1 99 4 ）

図1．平成8年7月20日
図2．平成8年7月ユ9日
図1．発症時。左横隔膜は下方に偏位し、その直上に無血菅野が認められる。図2．無血菅野は消失している。
【症例2】
23歳男性。6歳時にDMDと診断され、歩行不能の為、息歳9ケ月時に当院に入院。平成2年からCRを使用。平成8年11月7日頃から極く軽度の息の幸い感じがあり、翌8日、明かな呼吸苦として自覚した。胸部Ⅹ線写真（図3）から矢張り
同様に非定型的ながら気胸と診断し、右第7肋間からTrocarカテーテルを挿入し、水封にて管理した。胸部Ⅹ線
写真所見（図4）は次第に改善し、同27日にカテーテルを抜去した。

図3．平成8年11月8日

9

右2

左：
1

左右 ：1
右：
2
左 ：1

記載な し

CR：
3
CR：
2
気 切 ＋駈

：1

自発 呼 吸 ：
4
CR ：
5

【まとめ】
1．DⅦ血enne型脇ジストロフイで陽圧式／陰圧式での呼吸管理中の2例で気胸が発生した。
之．肺胞気は胸腔下方の横隔膜直上付近に漏出した。
3．Troc訂カテーテルによる処置により治療出来た。
4．陽圧式／陰圧式を問わず、人工補助呼吸を行う際の気胸
続発への注意が今後とも更に必要。
5．胸腔下方への肺胞気漏出にも今後とも留意が必要。
6．気胸はDu血e皿e型筋ジストロフイの内因性のものと続発性のものと両面で考えていく必要がある。
【参考文献】
1）山本知孝，川井充‥D血enne型筋ジストロフィーにおける自然気胸．臨床神経学6‥34，1994
2）石原博幸，井上滴ら：自然気胸を併発した筋ジストロフ
ィー症のユ例（会）．第35巨病院療養所総合医学会講演抄録
集，470．1980

図4．平成8年11月25日−280−

③電気生理学的検査（95年9月18日）

肪強直性ジストロフィーの刺激伝導障害に対するペースメーカー治療

AR時間160mSeへHV時間乃Ⅱは亡へヒス束電位幅40mseへ洞結節回復時間12iOmsec。心房連続刺激法（開石原伸幸

催1・0hV、電位強度2・OmV）では、120bpm時

国立療養所東埼玉病院

Wen虎dほ血型工度AHブロック出現。心房期外刺激法
では、BCL650msec時にERP460msec、FRpは不十分な

緒

言測定であるが、510〜540mscc。

筋強直性ジストロフィー（叫D）では種々の不整脈を合併する。高度な刺激伝導障事に対しては一般の心疾患④テレメトリー所見と同様に人工ペースメーカーの植え込みが行われている

図1に植え込み後のテレメトリー所見を示した。乃日が、植え込みの基準に関して十分な検討はなされていない。

日と82日日が、Sen血gおよびpa血g血辻u帽が出現した時の各所見である。間借の大きな変動とR波電位の低下を

当院入院中の患者にペースメーカー植え込みを行った認めた。さらに、リード抵抗に関しては、危地re時に急が、経過中血加代を来した症例を経験したので報告する。

激に低下し、hsuladonbrakや皿oathgが疑われペースメ
ーカー本体やリードの萌能評価を行ったが、原因を明ら対象・方法

かにすることはできなかった。以後パルス幅と出力の増

57歳男性の噂D。ペースメーカーの植え込み後種々の大および感度間借の低下等により血血reは消失した。

血血reを来したのでその臨床経過を報告する。

C叩tUrOThr01h01d R・WaYOAmpMudo Lmdlmpod州COlV，〝ltpM●／〆●●Wldm●1■■▲■■■■▲■′●■l′●●

結

果

①症例呈示
38歳、ミオトニアと両下肢脱力で発症。42歳、大学病院でMyDと診断。54歳、呼吸不全のため気管切開を施行￣三一

し、24時間臥床にて人工呼吸器治療中であった。94年8月（55歳）より洞牲徐脈出現、同年10月の船心拍数は▼鵡川巾■−■tII…納l】であったか、その後も心拡大の進行を認めた。利尿剤■川l鶉I一日一岬一里…椚

図1ペースメーカー所見の絃過64452／日、95年6月（56歳）より心拡大出現し、利尿剤のみで治療を行った。同年8月の絵心拍数は72089／

I格和岬｝00■，Il…納（97もauum−201心筋SpECr
心室中開、下壁および心矢部に湾流欠現を認めた。

の追加により心拡大は軽減したが、徐脈による心不全の合併を疑い、9月20日ⅤⅥ呼pe▲のペースメーカー植え込考みを行った。しかし、12月4日（植え込み後乃日日）よ

当症例かpa∝m波打鮎hreを来した原因として心筋りse鮎hgおよびpa血g血伽reが出現した。

察

SI，ECTとテレメトリー所見より総合してリードに接した
右童心筋の異常が強く疑われた。右室心筋障書の有無に②血液検査（95年12月5日）

関しては、心臓の自律神経機能も含め詳細な検討が必要

CBC：赤血球380万、ヘモグロビン11．0g／dl、ヘマトである。

クリット34・0％、血小板2乙6万、白血球5270、好中球
61・9％。生化学：6m−51IU／1、0m■34IU／1、u）H581

結論

IU／1、CK97Ⅳ／1、絵ビリルビン0．7mg／dLナトリウ

今後、MyDに対してペースメーカーを植え込む場合、

ム135叫／1、カリウム3・6m叫／1、クロール88m叫／1、進行性筋疾患であることを考慮に入れ、その基準設定にカルシウム9・3mg／dl、燐3・6mg／札BVNコ．4mg／dl、

関しては右童心筋を含めた十分な検討が必要である。

クレアチニン0・3mg／dl、捻蛋白6．6mg／dl、アルブミ
ン3・5mg／dl。動脈血ガス（酸素0．31／分、12月11日）：

研究協力者

pH7・393、二酸化炭素分圧60・6to汀、酸素分圧121to汀、

田村拓久、西村 徹、川村 潤、川城丈夫（国立療養所東埼玉病院 内科）

炭酸イオン37・4mmol／1、baseex∝＄10，5m和仏−281−

囁下透視検査による筋強直性ジストロフィー患者の囁下
障害の枚討
石原 伸幸
国立療養所束埼玉病院神経内科
緒言
筋緊張性ジストロフィー患者の囁下障害については過去にも報告1）−3）が散見され、食道相の障害が注目されているが、実際に誤境に結びつく機会の多い咽頭相については検討の余地があると考えられる．本研究では囁
下の際の咽頭、喉頭の動きについて検討することにより、その摂食の際の危険度、望ましい摂食形態についての給標を得ることを最終目標とする」
対象
当院入院中の筋緊張性ジストロフィー患者14例を対象とした．年齢は平均53歳、擢病期間は6年から芦5年で、移動手段は歩行7例、一車椅子3例、電動車椅子2例であった．食事は全例坐位で自力摂取しており、食事の種類も1例を除き米飯常葉であった．
方法
1．摂食に関する自覚症状につき質問を行った．
2．ガストログラフインを混和したゼリーおよびガスト
ログラフインを2倍に希釈した液体小さじ1杯ずつ、患者を坐位にして側面より透視を行いながら囁下させ、ビデオに記録した．一度の囁下後に咽頭に造影剤の貯留が認められた場合には、礁下を繰り返すよう指示した．
3．囁下障害の重症度と関連する要因についての境封を行った．
結果および考察
1．自覚症状鼻への逆流、口腔での残存など食道相に関するもの、また胃液の逆流、食物の咽頭への逆流など食道相に関す
るものはほとんど認められなか．った．毎日喀痕がみられる、■むせ、喉につまる、喉に残るという訴えが多くみられた．食事中に嘔吐した経験は2例に認められた．
2．1蘇下透視検査の所見
一般に、ゼリーよりも液体を囁下する際の障害がより重第であった．液体については、14例中12例に疇下開
始の際の喉頭挙上遅延が認められた．囁下後の造影剤の梨状陥凹での貯留はほぼ全例に認められ、咽頭の動きの低下が示唆された．11例では喋下を繰り返しても梨状陥凹に造影剤が残留した．囁下時の造影剤の喉頭への進入は4例に認められたが、むせは認められず、ほとんど
は再び咽頭に出て囁下された．以上の所見より、囁下時
に造影剤の喉茨への進入を路めるものを3群、囁下を繰り返した後の造影剤の梨状陥凹での残留を認めるものを2群、認めないものを1群と分類した．1群，2群，3群の順で重症になり、誤境の危険が増すと考えた．
3．囁下障害の重症度と関連する要因
自覚症状と囁下枚査による分類を比較したところ、密接に関連する所見は得られなかった．むせは、どの群の症例でも認めらたが、透視検査時には必ずしも認められないことより食形態や量との関係等につきさらに検討が必要であると考えられた．また、囁下境査により分類された各群間では、年齢、曜病期間、移動手段、上下肢ス
テージなどに明らかな違いを認めなかったが、動脈血ガスの所見から、1群に較ベ2群、3群の二酸化炭素分圧は高く呼吸障害が進行していることを示していた．
結論
当院入院中の筋緊張性ジストロフィー患者14例に囁下造影検査を施行した．自覚症状として曙咽頭相の障害を示唆するものが多く路められた．囁下透視検査により全例に何らかの異常を琵めたが、囁下時の食塊の喉演への進入と食塊の梨状陥凹での残留の有無より3群に分類したところ、自覚症状との密接な関連は認められず年齢、
擢病期臥移動能力などとも明らかな関係はなかった、が、呼吸障害の程度との関連が示された．
研究協力者
花山耕三、佐古めぐみ、大塚友吉（国立療養所末埼玉病院リハビリテーション科）、田村拓久（同神経内科）
参考文献
1．HughesDTDetal：Abnormalitiesinswanouhg
assodatedwithdystrophlamyotonica．Braln88，106
7−1043，1965

2．PruZmSkiW：Respiratorytractinfectionsand
silentaspirationinrnyotonicdystrophy．DisChest4
2，608−610，1962．

3．EtkardtVFetal：Esophagealmotorfunctionin
patientswithmusculardystrqphy．
Gastroenterology90，628−35，1986−282−

直接シークエンス法によるDuchenne型筋ジストロ
フィーの点変異の検出石原博幸
国立療養所東埼玉病院・内科
共同研究者：川村 潤、田村拓
久、西村 徹、川城丈夫（同上）加藤真書（慶應義塾大学微生
物）【緒言】
近年の分子生物学的手法によりDuchenne型筋ジス
トロフィーにおけるジストロフィン辻伝子の異常は約50％が欠失、約10％が重複であることがわかっており、残りについては点変異を含む微小変異やスプライシング異常であろうと予想されている。しかし従来の微小変異の検出法は手技か複雑で小さい領域しか検討できず、また微小変異の検出感度にも間宮があった。そこで本研究では直接シークエンス
法を用いてサザンプロット法でも変異を検出できな
いDuchenne型筋ジストロフj−（DMD）患者のジストロフィン遺伝子異常を検討した。
【方法】
対象は定量的サザンプロット法でジストロフィン遺伝子の変異を検出できなかったDMD患者11例であ．る。末梢血リンパ球よりAGPC法でmRNAを抽出してRobertsらの＿neStedPCR法でジストロフィン遺伝
子の土クソン領域を増幅したり。さらにRobertsらのinner primerに挟まれた領域を2分割してprimerを設定し．3rdPCRを行った後、dyeteminator
法またはdyeprimer法を用いて直接塩基配列決定を
行った。
【結果】
ジストロフィン遺伝子に以下の変異を検出した。
Case19：DelG

5．，Case123：DelC…1−G

2

異常については60％にサザンプロット法で検出可
能な欠失、重複か認められている。残りの40％の症例については、点変異を含む微小変異やスプライ
シング異常であろうと予測されており、事実微小変異の症例報告も年々蓄積しつつある。しかし系統的に微小変異やスプライシング異常を検討した報告は少ない。そこで本研究では定量的サザンプロット法
でジストロフィン遺伝子異常を検出できないDMD患者11例について直接塩基配列決定法でジストロ
フィン遺伝子のCDNAを解析し微小変異の検出を試みた。その結果7例に微小変異、1例にスプライシング異常と考えられる変化を認めた。Priorらはジスロトフィン遭伝子の全エクソンの80％をPCRで増幅しheteroduplex 法で変異を検討した結果、158例中29例に微小変異を認めたと報告している2）。しかし微小変異の検出効率は本研究と比較すると低い。これは検索したエクソン領域のCD
NA全長に対する割合のみでは説明ができず、
heteroduplex analysisの検出感度が相対的に低いためと考えられる。直接塩基配列決定法ではPCRの回数か多いことやシークエンスの手間がかかるなどの問題点はあるものの、自動シークエンサー以外は特殊な機器を必要とせず、アイソトープや危険な薬剤も必要ないため、専門的な施設でなくても実施が可能である。
【結論】
サザンプロット法で異常を検出できなかったDMD
患者において直接塩基配列決定により7例に微小変異、1例にスプライシング異常を認めた。本法はPCRの回数は多いものの手技は比較的簡単であり、直接塩基配列の異常を検出できるため、DMD患者におけるジストロフィン遺伝子の微小変異の検出には有用である。
【参考文献】CaselO2‥Ins45511・CaselO3‥CH21−〉T・CaselO4‥G2山一〉T●CaselO5：qMS−〉T，CaselO6：C8…−〉T．Case98：Exon51−〉Exon53splidingl）Roberts R．G‥

et al．：Direct detection ofdystrophin gene rearrangeI】entS by analysis of
dystrophin znRNlin．peripheralblood．AE）Jlum
Genet1991；49：298−310

また以下のpoly皿OrphisⅡIを認めた。

2）PriorTY．etal．：SpectrumofsmallIlutations

C5一一〉G．TttH−〉ん65…−〉A．q…−〉A

inthedystrophincodiilgregion．lmJIIumGenet
1995；57：22−33【考察】
前年度までに我々は定量的サザンプロット法による保因者診断を行ってきた。そして定量的サザンプロ
ット法が保因者の直接診断に有用であることを報告してきた。しかし直接的な保因者診断には発端者のジストロフィン遺伝子変異が同定されていることが不可欠である。DMD患者のジストロフィン遺伝子−283−

DMDにおける血栓準備状態に関する検討考察1）PF4，β1℃といった血小板投能マーカーの動脈での
分担研究者

姜

進

（国立療養所刀根山病院）

高い異常値出現率は，採血時の痛み刺激が影響している可能性がある．それゆえ，これらのマーカーは動脈，静脈間でも有意な相関を示さなかったと思われる．

緒言

勾DMDでは，長期臥床例など慢性的末梢循環不全が認DMDでは血栓症が合併症として起こることがあり，血められ末梢での凝固線溶系の活性化が疑われるが，今回小板機能異常，凝固線溶系異常が関与している可能性がの検討ではATⅢ，fibrinogcn，FDP．tPA−PAIIcomplexなある1）．本研究ではDMD患者の血小板機能，凝固線溶系マ

どで動脈，静脈間に有意な正の相関が認められ 末梢でーカーの臨床的意義を検討する．

の凝固線溶系の活性化を示唆する所見は得られなかった．
3）自発呼吸群に比し，NⅡワV，気管切開群ではArⅢの低

方

法

対象は当院入院中のDMD患者56名（13歳〜37歳，平均
年齢24歳）．採血は大腿動脈より行った．末梢静脈ルート確保が困難でない場合は帥OSyringemethodにて静脈で下，fibrinogenの増加が認められ，凝固系の活性化傾向が疑われる．しかし，年齢が高いほど呼吸状態は悪化偵向にあり，他因子の検索などさらに検討が必要である．
4）BMI／標準BM】高値例において，Ⅶhctor，FD1，，1m−の採血も行った．検討した項目はP糾，βイG，ATⅢ，

PAIIcomplはは増加傾向にあり，肥満が凝固線溶系活性

TATlⅦfactor，Fl＋2，PrOteinC，fibrinogen，FDP，D−化のリスクの可能性が示された．

dimer．VWF，PIC．tPA・PAl1complex．これら血小板披能，5）各種刺激を受けた間巽細胞で産生されたⅡ′6は，肝細凝固線溶系マーカーの動脈，静脈での相乳呼吸状態（自胞を刺激し，nbrinoきenを産生させることにより，血栓形

発呼吸，NⅣPV，気管切開）やBMV標準BMIなどの臨床症

成傾向に寄与する可能性がある句．最近，われわれは脳血状，Ⅱ′6との関連を検討した．

管障害を起した例で，その直後の検査でⅡ′6増加，凝固線
溶系マーカーの変動を認めた．今後，こういった症例の結果

さらなる検討が必要であると考えられる．

1）各マーカーの動脈での異常値出現率は，Pm78％，

6）今臥循環動態に関しても検討したが，臨床的に有用

β1℃80％，ATⅢ10％，Ⅵ汀44％，Ⅶhctorl1％，Fl＋2と思われる程度の関係は得られなかった．U∝所見，爪11％，PrOteinC5％，−fibrinogen5％．FDP0％，D−dimet20％，などが直接，臨床的な循環披舵の指標とはなりにくいこ

VWF5％，PIC51％，tPA一mulcomplex11％であった．

とがその一因と考えられる．

卿Ⅱ，Ⅶfactor，PrOteinC，fibrinogen，FDP，VWF，P】C，tPA・PAl1complexで，動脈，静脈間の有意な正の相結論

関が認められた紆＝．459−753，pく．001−こ．004，m＝40−45）．

本研究では，血小板披能，凝固線溶系マーカーと臨床

3）ATⅢはNⅣPV群（平均25．6m〆dl）に比し，自発呼吸群（平症状との関連性について検討したが，一定の見解は得ら

均28．6m釘dl）で有意に高値を示した（pく．05）．気管切開群れなかった．血栓形成傾向の把盤には，さらに異なった（26．4mg／dl）はどちらの群とも有意蓋はなかった．

角度からのアプローチが必要と考えられた．

茄brinog両まNpPV群（361．3叫少dl），気管切開群（358・1m釘dl）に比し，自発呼吸群（296．2m〆dl）で有意に低参考文献値を示した（pく．05）．Ⅰ℃PはNⅡPV群（2．8〟少瓜），気管切開

1）JamesF．Ga血ey，MD￠tal：L漁Ven扇cularTh10mbus

群（2・lf上釘叫）に比し，自発呼吸群（4．6〝釘叫）で有意に高値

andSystemicEmboliComplicatingthcCardiomyopathyofを示した（pく．05）．

Duchenne−sMuscularDystropby．ArctlNeuro146：1249，1989

4）BMLr標準BMlはⅦEactor，PrOteinC，FDP，tPA−PA11
COmplexと弱い正の相関を京した（pく．05）．

2）小倉 剛他：溝患者の病態と治療からみた凝固・線
溶系の異常．BiotherapylO：1051，1996

5）Ⅰし6が高値（＞9．5pg血1）を示したのは4例のみであった．
これら4例のル6と茄brinogen，fDPなどの間には明らかな共同研究者 斉藤利雄，松村 剛，野崎国子

関連は見出せなかった．Ⅰし6が高値を示した例はBMV標官井一弘 小倉 剛

準BMIが，1以下であった．

（国立療養所刀根山病院）−284−

筋ジストロフィーの薬物療法

血栓準備状態に対し，ワーフ7リン，アスピリン．ヘパ
リンなどが少数施設で投与されていた．

蔓づ凄

分担研究者 妻 進（国立療養所刀根山病院神鐘内科）
緒言Dystrophin遺伝子の発見に鴇を発する遺伝子学の飛躍的発展は，人々にデュシェンヌ型を始めとする筋ジスト
ロフィーの根治療法確立に期待感を膨らませてきた．今日．動物モデルでの実験治療は精力的になされているが，筋ジストロフィー患者への着手はまだまだ先のようであ

●

霊

●

●

●

t●

l曽

t●

l●

る．したがって，根治療法か確立されるまで薬物療法の研究も並行して実施されねばならない．

包1進行抑制を図るために目的で投与されている薬物

そこで，現在なされている筋ジストロフィーの薬物療法の内容を把握する目的で，本研究証取見にアンケート

neddsolone長期投与の成績について；図2に示すよう調査を実施したので．その結果を報告する．また，われに．投与48過時にADLか維持されている患者は10名中7

われは1991年10月から10名のデュシェンヌ型筋ジストロ

名（70％）であり．この割合はEST偽薬群の25％に比フィー患者にne血isoloneを投与し，その長期投与の効し有意に高く（RO．05）．he血isoIoneの臨床効果を果を観察し続けているので，その成濃も報告する二示すものであることは既に報告したとおりである．しかし，96週〜144過ではADL維持例は40％程度に減少，19

方法

2週以降では全長かADLを維持できなかった．歩行など

アンケート謂査では，1）筋ジストロフィーの進行抑下肢機能動作か困難になる患者では．筋力が比較的保存制を図るために投与している薬物，2）心不全に対するされているにも拘わらず，下肢関節の可動域の進行性に

薬物．3）呼吸不全に対する薬物，4）その他の病態に対制限していることか判明した．著明な体重増加．高血糖，する薬軌などについて尋ねた．アンケート調査票を筋

尿糖などの副作用を患者はなかった．

ジストロフィーの診療経験を有する本証班員34名た郵送し全長から回答を得た．

■●

he血血0血e治験の方法鱒前の高橋斑での既報のとおりである机歩行能を失った時期からはn℃血isolone投

●1

■●

●●

与量を1Ⅰ吋kg（隔日）以下に減量してきている．

●●

l●

結

果

l●

アンケート調査について；進行抑制を図る目的で投与されている薬物は．Glyqronか8施設で最も多く，冊ed−■● l暮 ●■ ●■ ■l ●■ ▼霊 ●●l●l●lll●ll●l●lll●ll●t●●ll■■●●●l●1け●■●●nSOloneは6施設であった．Gl卿Onは種々の肩型の患者に，he血isoloneはデュシェンヌ型患者に投与されて図2 ADL象訂eの縫時的推移いる傾向があった．Dantroleneは4施設，取血eやCoQは3施設∴地軸th．ATP，Vt・Eは2施設で用いられていた（図1）．

結論

1）筋ジストロフィーの運動枚能障害の進行抑制にGIy一

心不全に対しては，利尿剤（22施設），Digね鮎製剤

WrOnやhe血血0loneを投与する施設か多かった．

（20），ACE阻専剥く19）か投与されることか多かっ

2）he血soloneには進行を抑制する効果かある机3年

た・他にCoQ（6），冠拡張剤（6），β−bI∝血（4），以上は持鹿しないようである．

Denopanine（3），Dopamine（1）．α−blocker（1）か投与されていた．呼吸不全に対しては，サフラジン

共同研究者 野崎園子，宮井一郎，松村 臥（1施設），レフメリン（1）か投与されていた．血栓や一一285−

斎藤利雄（国立療養所刀根山病院神経内科）

筋強直性ジストロフィーにおける神経病理学的研究の41歳男性、50歳男性、52歳男性の3例を検索した。

一特にglialfibrillaytangle（GFI）について一結
分担研究者 松 岡 幸 彦（国立療姜所鈴鹿病院）
共同研究者

酒

井

素

子

白 鳥 政 之6症例ともに明らかな脳の萎縮や神経細胞の脱落は認

其一郎

められなかった。髄鞘の脱落は、症例3の前頭葉自賛の小長谷 正 明

みに認められた。NFrは6例全例に認められ、特に症例（国立療姜所鈴鹿病院）

2・3・6においで多くみられた。その分布については、青木

橋 詰 良 夫
（愛知医科大学加齢医科学研究所）

目果

最も多数認められたのは海馬および海馬傍回（図1a）であり、その他、帯状回、島皮質、扁桃核、視床、M￠yn￠爪核、異質、上丘、青斑核、中心灰白質などに認められたが、程度は症例により異なっていた。NFTの出的筋強直性ジストロフィー（MyD）では、知的障害や精神現程度および部位と、知能・精神障害との関連は明らか症状をきたすため、中枢神経病変の存在が疑われるが、ではなかった。各症例ともNFrの存在部位においては、

未だにその責任病巣は不明である。近年、MyDにおいて、神経細胞の胞体には関係なく、neurOpilにGallyas陽性の辺縁系などに神経原線維変化（n引∬0負brnlaybngle：NFn

糸クズ様の構造物が存在し、argyrOphilicthread（AT）の存在が報告されl）￣4）、中枢神経症状との関連の可能と思われたく図18）。一部では集合して存在し、PSPで性が示唆されている。一方、進行性核上性麻痔PSP）や認められるm允−Sbapedastrocyte棟であった（図1も・C）。

corticobasaldegeneration（CBD）などにおいて、NFrととまた、同様にCBDやPSPで認められる01igodendroglial

もにGFTが認められ、痴呆との関連が示唆されている。

conedbodyと類似した構造物が、肌が存在する部位や今回私共は、MyD6症例の中枢神経系を検索し、N打と海馬傍回白質に認められた（図1d）。老人斑は仝例認

ともにGFTの存在を検討したので報告する。

められなかった。対照3症例のうち、52歳例で海馬において一切片1個のNFrを認めたが、GFTと思われる構造
物は認めなかった。

対象および方法
臨床・病理学的にMyDと診断された6症例を対象とした。症例1：51歳男性、症例2：58歳女性、症例3：
61歳男性、症例4：58歳男性、症例5：45歳男性、症考察

例6：41歳男性。方法は、パラフィン切片において、MyDの中枢神経症状に対する費任病巣は、中枢神経系にその存在が疑われながらも、これまで大脳皮質の構RE染色およびⅩ＿B染色を施し、神経病理所見を検討し築異常や視床・黒質の好酸性封入体などの報告がなされた。また、Bodian染色、Gallyas欄ra止（G・B）染色、抗伽ているのみであった。近年のMyD剖検脳における附の抗体を用いた免疫染色によりNFrおよびGFrの検索を行っ存在の報告は、特に痴呆との関連が示唆される可能性がた。また、抗βtprotein抗体による免疫染色により老人あり、注目される。今回、NFrとともにGFrと思われる斑の存在の有無を確認した。対照として、非神経筋疾患

所見が観察されたことは、MyD中枢神経系においてグリ

ヽ

・
｝三、日

■

アの病変が関与している可能性が示唆される。
結

論

しい

MyDの中枢神経系には附のほかG打が存在する可能

葺け■∴図
▼∵・

性があり、グリアの病変の関与が示唆される。

サン‥r「伊藤1：a）海馬傍回のNFrとAr。G−B染色、×210、症

参考文献

1） 更井啓介他：臨床神経 9：1−7、1969

6−8染色、×360、症例1。C；恥染色、×300、症例6。

2）馳血aSetal：Newopa血019：43−48、1988
3） 三竹重久他：臨床神経 29：488−492、1989㊥海馬傍回自質の01igoden血oglialcondbody様構造。

4）KiuchiAetal：ActaNeuropath0182：1−5、

例2。b・C）上丘のmR一血叩das加Cyte棟構造。b；6−8染色、×540、症例2。

1991

286−

妨強直性ジストロフィーにおける睡眠時呼吸障害とそれ3．9％）でとくに大きかった．SaO之が50％以下に伴う不整脈になるような著しい不飽和もこの2例でみられた．
ホルター心電図では河佐徐舵が6例で、上重任期外収縮が7例で、心室任期外収糖が1例でみられた．

分担研究者 松岡幸彦（田立療養所鈴鹿病院）
共同研究者 安同文彦 青木真一郎

今回検討した8例のうちで、対照的であったのは症例（田立療養所鈴鹿病院）

1と8であった．閉塞型無呼吸を示した症例1では、1
晩中に130回も不飽和がみられたが、1回の持投時間

緒は30秒程度であり、心電図ではその間に不整脈などは

曹

筋強直性ジストロフィー（MyD）においては、しば

全く示さなかった．一方症例8では、主としてREM期

しば突然死が報告されており、その原因をつきとめ、防に一致して、最長30分間近くも遷延する著しい呼吸抑止策を講ずることは重要な課題である．原因としては心制がみられた．そしてそのSa02が最低値から上昇に

伝導障青、不整艦、睡眠時呼吸障書などが推定されてい移る時期に一致して、ST−T変化を伴った心室性期外るが、まだ十分には明らかにされていない．また、一般収縮の頻発を認めた．

に睡眠時呼吸持寄と不整脈との内達性についても、議論があり、結論は得られていない．

考

豪

そこで今回われわれは、これらの点を解明することを

近年MyDで睡眠時呼吸持寄が頻繁にみられることが注

目的に、夜間睡眠時勤廣血酸素飽和度と心電図の両者を目されており、昼間にみられる傾眠傾向との関連も示唆

連投モニタリングして検討した．

されている．この睡眠時呼吸障青は主として中枢型であるところから、なんらかの中枢神経障害に基づくものと方推定されている．

法

対象としたのはMyD8例（男4f札女4例）で、年一方、肥満者がアルコールを摂取して眠った場合によ

齢は42〜59歳である．昼間覚醒時の動廉血ガス分析

くみられるような閉塞型睡眠時無呼吸については、近年

では、全例でPCO壬が48Torr以上と、高炭酸ガ研究が進歩し、社会的な関心も集めている．しかし、不ス血症を示していた．POZも6例で80Torr未済

整廉との直接の関連については、最近では否定的な見解であった．標準12誘導心電図では、Ⅰ度房室プロッタが強く、睡眠時無呼吸が突然死と結びつくかについては、が3由二者ガプロッタが2例、洞性徐鷹が1例、異常Q

十分な検討はなされていない．

汝が6例にみられた．1例はペースメーカーを装着していた．

今回検討したうちの症例8では、遷延する呼吸抑制とその著しい不飽和の時期と一致する心室性期外収縮の双夜間睡眠時にパルスオキシメーターによる動廉血酸素発を認めた．このような心室任期外収縮は、心室租動、飽和度の連枝モ土タリングを行い、同時にホルター心電

心室細動につながりやすく、突然死の原因となりうるも

計による心電図連携記録を行った．別中日に睡眠時ポリグラフ検査を施行した．

のである．しかし、本例のような異常呼吸バターンは、
文献的にみてもむしろ例外的なものと考えられ、MyD
患者の突然死をすべてこのような病態で説明することは結困難と考えられた．今後とも多面的な検討をつづける必果

睡眠時ポリグラフによる解析では、1例（症例1）で要がある．

閉塞聖睡眠時無呼吸が、6例で中枢塑饉眠時無呼吸が認められた．他の1例（症例8）■では、かなりの時間持続する呼吸抑制が、REM期にとくに顕著にみられる特異な異常呼吸パターンがみられた．

線

輪

MyD8例で、夜間睡眠時効廣血酸素飽和度と心電図の連続モニタリングを行った．

動脈血な素飽和度の連続モニタリングでは、Sa02

うち1例で、呼吸抑制が遷延する特異な異常呼吸バタが90％以下となる不飽和は、1晩のうちに19T−18

ーンがみられ、不飽和の時期と一致して、心室性期外収8回もみられた．全睡眠時間に占める不飽和の時間の封縮の頻発を認めた．

合は、0．8〜83．9％と症例によりかなり差違がみられたが、なかでも症例1（24．6％）と症例8（8−287−

このような病態が本症における突然死の一つの原因となる可能性が示唆された．

脳血管障害の痕跡などの検索結果を表3に示す。

筋ジストロフィー患者頭部CTにおける脳血管障害の検討
分担研究者
共同研究者

枚岡 幸彦 （国立療養所鈴鹿病院）
小長谷正明、青木真一郎、酒井素子、
白鳥政之

表3

CT所見
血管障害
痕跡

（国立療養所鈴鹿病院）

小梗塞

自 質

巣

低吸収

17

BMD

言

一

括

l

DMD

石灰化

I

2

フィー（Pm）臨床で脳血管障害の発作に遭遇することは

MyD

2

CMD

I

一

多くはない。そこで、今回、筋ジストロフィーの脳血管障害などの頭蓋内病変を検討する目的で．当院受診中の

1

一I）uchenne dystrophy（DXD）では脳梗塞が15〜20歳
で2〜3％であると川井らは報告しておりlI、ま安な合併症の可能性がある。しかしながら、日常の筋ジストロ

L G

F SH

1

6

10

4

明らかな脳血管障害の痕跡を示したのは，lyDとLG各筋ジストロフィー患者の頭部CTを検索した．

1例のみであり，小梗塞巣はlyD．LG，BlDで認めたが、対象と方法

DIDでは1例で疑われたのみで、自質低吸収はlyDlO例
のみにみられた．頭蓋内石灰化はfalx（lyI〉4，LGl，

対象はmm．Becker塑（BID），肢等型（LG）．先天性
門川（FCID），顔面肩甲上腕型（FSE）．筋強直性ジストロ
フィー（lyI））の計124名である（表1）。

5

5

55．

25

10

49．

4

35

24．

3

F SH l O
MyD

4

9

2

0

6

4写．
55．

4

ほとんど認められなかった。

4

CMD

9

齢

7

BMD lO lO
L G
13

19．

9
土
3

57

5 9 9 3 6
± 士 士 土 ±1
6．4 9 7年

57

性前頭部痛を主症状とした尾状核出血および脳室穿破をCTで認めた。しかし、CAGでは異常血管陰影なく、血液凝固能のスクリーニングでも変化はなかった。発作
15日後のCTでは出血陰影はなく、脳血管障害の痕跡も

表1 対象
DMD

DIDl）と淡蒼球（町Dl例）にみられた．lyDの1例に髄膜臆があった．また、mDの1例で．17歳時に拍動考察

今回のPIDの頭部CT換索では、IyDにおいては萎鯨
や自質低吸収などがみられ、既報告とほぼ一敦していた
2㌧DIDでは脳萎鯨以外には明らかな所見のある症例はなく、高頻齢こ虚血性脳疾患を合併するとは考えられな

頭部CTは萎輪や異常像を検索し、萎縮の程度はナシから，軽度．中等皮，高度．著明高度までの5段階とした．

呈する症例が、LGや皿Dなどの比較的高年齢で散見され絵る程度であった。これらの症例では、ⅢDで提唱されているような血栓準備状態も考えられるが、心合併症に伴果脳萎縮の検討結果を表2に示す。脳萎縮はDIDでは約半数にみられた。町Dではほとんどの例で認められた。
表2 脳萎縮
なし
DMD

29

軽度
23

5

1
3

結

鎗

頭部CT枚索における脳血管障害の痕跡や小梗塞巣は．
lyDやLG．別川でみられた。DIDでははっきりせず、高頻度に虚血性脳疾患を合併するとは考えられなかった。

7

︶．ヽノ
1
2

1

1
2

l

I
l

一

SH

1

2

F

著明高度

う塞栓の可能性は否定できない。DIDでは痕跡をとどめなかった脳出血の例もあり，さらに症例の蓄積は必要と考えられた．

l

3

CMD
MyD

一

L G

2
5

6

3
3

BMD

中等皮 高度い。他のtypeの門Dでは脳血管障害の痕跡や小梗塞巣を川井充：平成5年度筋ジス3班報告書 p95．1993
米山栄：臨床神経 32：969，1992

Duchenno型筋ジストロフィーの女性保因者における骨格筋障害の検討した。図に示したごとく、陣害の強い側と軽い側ではCT値に差がみられた。また、帯筋、大腿四頭筋、大脳二預筋、半膜・腱様筋、研腹筋内則頭で有意（p＜0．0日に足立寛仁lI．木村千代美l）．赤池雅史け

CT値の低下がみられ、大腿二頭筋が最低値く10．9）を示

斉藤美穂日．乾 俊夫2）」11井尚臣3）した。これに対し、女性健常対照者ではCT値はすべて40以上であった。

斎藤博史小

緒

国立療養所徳島病院・内科lI．神経内科2〉2．大腿二頭筋CT値と血清CK活性値との関係

徳島大学医学部・一内科，I．放射線科一〉rヨー0．687の相関関係がみられた（pく0．01）。
3．筋生検を施行した2例の症候性保因者
51歳女性（症例1）と34歳女性（症例2）である。い言

DuchennB型筋ジストE）フィーの女性保因者にはしば

ずれも下肢筋力は軽度低下していた。CK値は丙例とも

しば骨格筋症状を呈する症候性保因者がみられる。本研

高値を示した。大腿二頭筋と排腹筋内則頭のCT値はい
づれも低下していたが、症例1で著明に低下し、症例2で究では、主に骨格筋CT像の検索により本症の保因者の骨格筋障害の病態を明らかにする。
方は4年冊で若干の低下がみられた。生検三角筋の免疫組
織化学でのジストロフィン陽性細胞はそれぞれ18．2％、

法

36．5％といづれも低下していた。

対象はDuchenne型の女性保因者13名（34〜61歳、平均46．9歳）と女性健常対照者6名（34〜56歳、平均考察

45．2歳）である。保因者の診断は、血清CK活性値の測定、筋組織のジストロフィン染色、ジストロフィンの遺

Duchonne型の症候性女性保因者の骨格筋CT像については、従来より萎縮、虫喰い像に加え、左右差が認め伝子解析などで行なった。そして、全例の骨格筋CT像られる日といわれているが、まとまった詳細な報告はみを検索した。症候性保因者の2例では筋生検を施行し、1例では4年後の骨格筋CT像の変化も検絆した。

られない。本研究では、本庄保因者の筋のCT値の低下

結は殆どの保因者でみられ、その障害部位は速位筋より近位筋で強く陣害され、中でも大腿二頭筋が最も強く障害され、さらにこの変化の進行は援徐であることも示し

果

1．下肢筋のCT値の分布た。また、血清CK値の高い保因者ではCT値が低いとい

本症保因者の骨格筋の機能障害には左右差がみられる

う相関関係がみられたことは、遺伝子診断ができない場
合には、血清CK値と併せ、大腿中央部のCT像の検索は保因者診断に有用であることを示すものである。

ため、障害の強い側と軽い側に分けて筋のCT値を検討

生検筋のジストロフィン陽性細胞の割合とCT値との比較の成績は、本庄保因者のCT値の低下はジストロフ
ィンの発現異常を反映することを示唆するものである。
CT鑓︵仙︶

椿油

Duchenne型の女性保因者の骨格筋のCT像で検討した結果、骨格筋障害は近位筋、とくに大腿二頭筋で最も強く、左右差もあり、進行は援徐であった。本症保因者の骨格筋CT像は、保因者の筋の病態をよく反映しており、病態の把操に有用である。
参考文献
謂保因者における心障害と骨格筋障害に関する研究．筋ジ筋械工筋1）足立克仁．他：Duchenne型筋ジストロフィー女性
ストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相枝に関する研究．平
成6・7年度研究報告雷．1996．p60−62．

図 下肢筋のCT値の分布−289−

Duchenne型肪ジストロフィーの女性保因者にみられる心病変の特徴−心エコー・ドプラ法による検討

例では左童全周性に壁運動が低下し．短縮率は20光来軌
mll AOtionindexは30点以上であった．
4．左室拡張根絶：E／l比は4例（2ほ）で低下し．E放浪迎足立克亡日．赤池雅史II．斎藤美穂日．
木村千代美日．乾緒

俊夫日．川井尚臣‖

時間は10例（53％）で延長していた．
5．心機能の経過：2年前の成績と比較すると．左室拡張

国立療養所徳島病院内科目．同紙経内科り

末期径は3例でやや拡大し．短縮率は4例でやや低下して徳島大学医学部第一内科‖

いたが．いずれも統計学的に有意差はなかった．

言華三Duchenne型筋ジストロフィー（DID）の女性保因者では心不全を発症した例が報告されているカ1心病変についてのまとまった報告はほとんどみられない．本研究では心エコー・ドプラ法を用いてMDの女性保因者における心I畑病変の有無とその特徴について検討した．

一〇〇

は○

方

l○○

法

iO

対象はMの女性保因者19例（平均年齢47．1歳）で．保因●者の診断は．1）骨格筋のジストロフィン染色で筋線経かモザイク様あるいはpatChyな染色像を呈する．2）サザン

色．左宣櫨義の虞鰻考疲プロット法でジストロフィン遺伝子の欠矢が認められる．

本研究ではDIDの女性保因者には左室収縮級能や拡張敏

3）遺伝的にdefinite carrierである．4）J川Dの子にジスト捷の低下が高頻度に存在することを示した．左室壁運動

ロフィン遺伝子の欠矢が確注された母親で．血清CE活性の低下は五重基部の後下壁に高頻度であり．この部位は借の上昇を示す．5）子にジストロフィン遺伝子の欠矢は

女性保因者の心筋障害の好発部位と考えられるか．DIDに検出されないか．血清C闘活性借の著明な上昇（正常借のおいても障害の強い部位である．

10倍以上）が認められる．などの5項目のうち一つ以上

心筋は骨格筋と異なり単核細胞であるため．Mの女性を満たすDJDの母親とした．心披能は心エコー・ドプラ法

保因者の心筋にはジストロフィン陰性細胞かみられるこを用いて評価し．Jモード故により左室および石室の拡張とより日．本女性保因者では心筋におけるジストロフィ

末期径．左房径を測定し．左童収船機能の指標として左ンの発現異常によりDlDに類似した心筋障留が生じたと考室短縮率を算山した．また． Bモード法を用いてSchiller

えられる．また．心機能の蛙過については2年間の観察でらの方法によるWall motionindexを算山した．さらに．

はあるが殆ど変化かなく．心筋障害の進行は比較的緩徐

左室拡張機能の指標としてパルスドプラ法を用いて左書であった．しかし．一部の例では拡張型心筋症に類似し流入血流の拡張早期波及大速度と￣心房収縮期汝最大速度た所見を皇し．心政経が極庇に低下していることから．

の比くだ／人）と 放減速時間を計測した．

日用の女性保因者では心放能障智の早動発見と心不全の予防の必輩かあると考えられる．

紙

果

l．Mモードは：お嚢従の拡大はl例にみられたか．左金拡親米別径は8例（42％）．左房雄は4例（21．0％）で拡大が認められた．
2．Iall nOti（川index：左室の全領域で平均値が1点以結論

MDの女性保因者では軽症ではあるかD拙た朗似した心障音がみられるので．その早期発見とそれに対する対応が必要である．

上であったが．僧帽弁・腱索レベルの後側壁か最もスコアが高く（平均1．7点）．次いで同レベルの下壁／後生や乳参考文献

頭肪レベルの下側壁および下壁が高値であった．

l）上田由利子．川井尚臣．足立克仁．他：Duchenne

3．左室収縮機能：左室短縮率は8例（42‡）で低下し，Wall motioni▲ndexは9例（4禍）で上昇していた．また．4型筋ジストロフィーの女性保因者における心繊維障害．
臨床神経学1995；35：1191−1198．

−29什−明らかな中枢神経症状を有するDMD症例の検討を認めた。頭部MRIで大脳の萎種を認めたが、海馬は他部位と同様の左右対称性の萎縮を認めるのみだった。

斎田恭子1、光書 出2、白坂孝義2
森村達寿

考察

国立療養所字多野病院神経内科l

DMDでは基本的に中枢神経系iこは構造上の異常はない

小児科2、脳神経外科3とされており、paChygyrlaを有する症例1は極めて特眞な例かもしれない。しかしDMDで大脳の形成鼻骨の報告は少数ながらあり1）、それらは多くの場合やはり知能低下

緒言
DllChennemllSCllbrdystrophy（DMD）は一定の割合
で、環境要因のみに拠らない精神遅滞を合併する。早期を合併する。よってDhmの知能低下には、少なくとも一郎の例では脳の形態異常が関与していると思われる。

発症であり進行性セないことか特徴とされ、ほとんどの愚者はIQ50以上の軽度精神遅滞に属する。しかし中枢神

てんかんを有する症例2と3は両者とも症候性局所関連
てんかんに分類された。てんかんを有するDMDの報告は経系の異常として軽度精神遅滞以外についてはあまり知られていない．今回我々は重度の精神遅滞またはてんか

我々の調べた範囲ではなかった。DMDでは四肢の筋力低んを有するDMD症例の検討を行い、DMDにおける中枢
神経異常の病態解明を試みた。

にくかったという事情があるのかもしれない。2例とも明下のため発作症状が分かりにくく、臨床的に注目を受けらかな大脳萎糟があったが、これがてんかんと直接関係あるか否かは不明である。てんかんが単にDMDに合併し対象・方法ただけなのか、それともジストロフィン欠損に基づく脳国立療養所宇多野病院で経過観察中のDMD患者のうちの機能障害あるいは形態異常を反映するものなのかの検・・

重度の精神遅滞またはてんかんを有する3症例について、肘が今後必要と考えられる。

頭部MⅢ、脳波を、さらに症例1と2についてはECDを用いた脳血流SPECrを◆行い、脳の形態及び機能の評価を行緒論なった，症例1は19才で障書度Ⅶ。すでに死亡した兄がDMDの中枢神経異常の少なくとも一部は脳の形態異常

DMDで、本患者と同噂に重度精神遅滞だった。重度精神遅滞（IQ9）に属し、てんかんはない。症例2は23才で障害が関与していると考えられた．

度Ⅶ亡弟がDMDだが精神遅滞はない。本患者は参考文献

multlplexPCRでexon47−52のdelet10nを琵めた。中等度精神遅滞（IQ36）に属する，13才より複雑部分発作を組

1）RosmanNPetal．：MentaldefIcIehcYめ、フエニトインに続いてカルバマゼビンが投与されたがコントロール不良で、その後パルプロ敷革剤に変えられ発作はほぼ消失していた。症例3は14才で、障奮度Ⅵ、家族歴はない。軽度精神遅滞（IQ70）に属する。12才より
全身性強直間代発作、その後複雑部分発作が出現したがいずれもパルプロ酸でコントロールされている。

結果
症例1では、脳波はlowvolbgeで、右後頭部にIrregularthetarhythmを認￣めた。頭部MRIで大脳に広範囲なpachygyrlaを認め、また左側頭葉が右よりやや低形成だったe脳血流はほぼ保たれていた。症例2では脳波で右半球の同期性splkeを絡めた−頭部MⅢでは大脳萎縮を認めたが、局所的な異常は認めず、海馬は左右対称性の萎緒を認めた。脳血流では明らかな異常を絃めなかった。症例3では脳波で左前頭部から頭頂部に同期性splke

ー291−

assoclatedwlthmusculardystrophy：A
neuropath0loglcalstrdy．Braln，89：769−788
1966

図 年齢による心筋障害の進行と欠失エクソンの関係
O t｝

○

○ 0 0

●

4V

r0 0 0○ −0 ■⊃ ○●■ ●2

これらの界常所見と心筋障害の程度との間に相聞は．改められなかった、．intron48については現在詳細に検討中である。

○

●

∩−

結果
DMDでは約半数（25／44）で心筋壁運動異常を認めた。この中には心不全症状や心電図界骨を示さないものも認めたく5／25）。骨格筋障書は年齢と共に一棟に進行していたが、心筋障害は年齢と共に進行する傾向があるものの大きな個人差を認めた。
エクソンの欠尖を云on48で9例、eXOn49で16例に認めた。エクソン欠矢のない例につきPCR・SSCPにて
点変位の有無を検討したが、陽性例は認めなかった

q P

○○

○

●

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0

0

●

○

●

●● ￣ 001

えられてきた例ではPCR・SSCP法によりpoint
mutationの有無を検討した。

00

2

方法
DMD患者44例につき症状、心電図、胸部Ⅹ線、心エコーにて心筋障書と心枚能について評価した。また、白血球よりゲノムDNAを抽出し山筋に特異的なtranscl・iptが想定されているexon48．intron48．exon
49・につき特異的オリゴヌクレオチドを用いPCR法にて各部位の欠矢の有無を、欠矢のないこれまで正常と考

領分這3︑Duchenne塑筋ジストロフィー（以下DMD）の一部の例
では心筋障書が進行レト不全により死亡する。骨格筋障害が年齢と共にほぼ確実に進行するのに比べ、心筋障告は個人差が大きい。そこで、われわれはこの差がジストロフィンないし関連遺伝子の界骨に由来する可能性について検討を加えた。

○

3

緒言

香田恭子1、大谷秀夫2、光書 出3白坂幸紛
国立療養所字多野病院神経内科1
京都大学循環動態学縛座第三内科2
国立療養所字多野病院小児科3

4

4

DMDにおける心筋障害、心枚能とジストロフィン遺伝子異常との関連性の検討

帝

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∝I O lO

20

30

年齢
年齢
心筋博害の程度は蟹収縮異常の捏齢こより0：正常，
1：ごく軽度，2：攣蟹基部から乳頸筋，3：後蟹全体，
4：左主全体に分けた．エクソン欠失例を（・）、正常例を（0）で示した。
考察
DMDでは局所壁連動異常を皇するため駆出率などの指標は非障書部位の過剰運動に上り代償され過小評価される。そこで、心筋障書の病因を検討する際には、心扱能でなく心筋障害の程度を指標とする必要がある1）。また、心筋障書も年齢と共に進行する傾向がある
が、従来の報告ではこれらの点は十分に考慮されず検討されてきたきらいがある2）3）。更に、遺伝子異常についてもPCR法によるエクソンの欠失のみで判定されてきたがこの方法では約4割の異常は診断されない。
また、tranSCriptiomalregulatiomはイントロン部分の情報も重要である4）5）。本研究ではこれらの点を考慮して詳細に検討することを目的とした。しかし、これらの要因は心筋障書の程度とは相関を認めなかった。
結論
DMDの約半数の症例で明らかな心筋障害が認められた。これらの心筋障害はDMDに特異的と考えられるが、これまでの報告と同じくジストロフィン遺伝子の特冤のエクソン、イントロンの異常からでは説明できないと判断した。
文献
1日Jigl・0In【ernaりCardio126：271，1990
封usumoふIiyaJpnHearり31：585．1990
3IBaCkman EurHearり13：1239，1992
j川dユCipiJACC22：1927．1993．
引Bies NuCIekAcidsRes20：1725．1992−292−

非福山蜘ジストロフィーの実態調査
覆勧織籠

大澤真木子
東京女子医科大学／lヽ児科
緒言
先天性進行性筋ジストロフィー（CMD）に関する全
国調査をおこなってきている．CMD点者数で、1994年までIこ判明したのは、捷設問の重柳を排除した括果、福山型492名、非措山型ldl名であった．非福山型例が全CMD数の24．7％を占めた．また、非福山空の臨床像の調査で特異な臨床例の存在があった．非国 2．知能障害を認め・歩行獲得した棚ヒ

讃山型を再確致し、本邦における非措山型の症例の実態をさらに詳しく検討する．

知能障害があり歩行獲得した例では、10歳をこえてな

対象（運動機能レベルLU二田による）お歩行可能な一群と、7餉こ歩行不能となる十群に大別された．
3．まれな奇形合併例

昨年度、全国調査で各施設より非賄山型として臨床蝕の回答を得られた128例のうち、同脚13家系、知能障害を認め・歩行獲得した14例、およびまれな奇形合脚9例（重複例あり）を対象とした．

WWS．Ullrich型および先天性旅篭直任ジス
トロフィーであった例を除くと各々麺指症、井、心奇形、
口唇・口蓋裂をもつCMD例があった．しかしこれらか
らは、WWBやMEBな凶耽知の疾患はみいだせなかった．

方法
対象桝の各施設に対し、該当例について運輔躇得
一喪失歴、家系図を含む榔紙に記入回答を依頼した．

考察−「舷に、非福山璽CMDのなかには、運動持害が強く

結果

精神遅滞を伴わない（ぷ形成梓害は有または無）CMD、
WWSやMEBが含まれている．また、福山璽CA4Dに

1．同胞発症桝は、一時的に歩行をみとめ知能が比較的良好で、血清C

診断名訂正（先天性筋強在位ジストロフィー、先天性

K債がより高鰭をとる良性型（非典型福山塑）が知られミオバナー各々1家系）があった．家系1は、血族結婚があり、父がBMD．家系3は同胞内で、非福山感と溜山型がみられた．家系9は母方祖母が多発性硬化症である（図1）．

ている．メロシン欠航症は非福山塑CMDであるが、今

密智恵
W朋

長短邑賢量壱m中間

5日

るのは5桝で、家系7の2同胞にメロシン染色低下（3歳で座位保持可能）を認めたのみでメ由シン欠損症はい
なかった．

翰

瑚11●

肝nlOImtけ㈹〇m〇回の削非福山型CMDのなかには、同脚があり、家族性のC鵬Dカ伽疾患以外に存在すると考えられた．
知能障幸のある非福山塑CMDの運動機能歴をみると、良好な例が存在した．

伽伽［研究協力者］鈴木典子 炭田沢子

図1．同胞発症例め家系図

東京女子医科大学小児科

2．知能障害を認め・歩行獲得した例
対象から先天性筋強直性ジストロフィーであった2例を除く12例のうち、運動機能獲得・表地が判明した9例について、運動レ′quの年赴変化についてみると、醐りであった（図2）．

−293−

筋ジストロフィー症のステロイド療法

例が減り、学校から帰宅するとゴロゴロ◆■していたのが、元気に外で遊ぶようになったMD例や、Beckerの例では

大澤真木子

持久力が出てきて、外来診察後、帰りにデパートに寄っ東京女子医科大学小児科て別、物をし、さらに駅から自宅まで歩いて帰っても疲れなくなったなどの自覚症状の改善がみられた。主観的

緒 言

評価でも今回の我々の投薬量の範囲においては、効果の筋ジストロフィーでは様々の薬物治療が検討されてお差は．ないように患われた。

り、欧米では多数の症例でステロイド療法が検討されて体重の変動は年長例では±1kgのみであったが、年少いる。今回我々は同意の得られた9例にステロイド療法

学童DID例で投薬量0．5mg／kg以上例で体重増加の加速がを行い、その評価について検討したので報告する。

みられた。その他は一過性コレステロール上昇が1例みられたのみで重篤な副作用はみられなかった○

対象および方法
対象はDID5例、Becker2例、FSEl例、肩甲下腿（SP）1例

血性CX値は治療開始ト5カ月で下降し、その後徐々に前値に戻った。

で、治療開始年l鋸ま瀬に5−9歳、17−22歳、39歳、26歳、である。DIDの1例を除き全点歩行可能例で、治療効果

考 案

判定のため運動抜能下降期の症例を選んだ。投与丑はステロイド治掛まDraCbmanHに始まり、海外では多数

0．24−0．75mg／kg隔日投与で、投与期間は中止になった症例で検討されている。Griggsら幻は投薬量1．5叫と1例を除き、3から16カ月である。

0．75mgでは差はなく、0．3叫では副作用は少ないが、効

プレドニン治療効果の評価として、運動機能所要時

果も少ないと報告している。SanSO皿e日は副作用軽減の間、塩力、筋力テスト、肺機能、機能障害度の変化など

ために、月初めの10日投与の方法を取っていた。今後よの客観的評価と主観的評価につき換討した。

り少ない副作用でより良い効果を得るための投薬量の決定、副作用を軽減するための投薬方法、投薬期間などの結 果検討が必要かと患われた。

背臥位から腹臥位への変換時間と腹臥位から背臥位への変換時問は、plD機能障害虔ⅣとⅥの症例でプレドニ

研究協力者

ン治ま開始卜31後に顕著な改首がみられた。起座時間の炭田帝子、鈴木典子

変化では、 DID機能障害度Ⅳの症例で90秒台から20秒台

東京女子医科大学小児科へと顔菅に改善し、治ま開始8カ月の時点でも改善した
タイムを保っていた。他のDID障害皮Ⅳの症例でも10秒

参考文献

台から3秒台に改善した。立ち上がり時間は中止となっ

1）DraChanI吼et al：ProdnisoneimDucbenme

たSP例では悪化した。D抑障害皮Ⅱの例で治療中止後急

muscu18r dystropby．Lancet2：1409−12．1974

激なタイムの延長があり、再投与したところタイムが横2）Grigg8EC et al：Prednisonein Ducbenne

ばい状態となった。握力はBeckerとFSEの2例で改善

dystrophy．▲rch Neuro148：383−各．1991

し、肺機能ではBecker2例でやや改善がみられた。これ

3）Sanso皿el．et al：Steroidsin Duchenne

らプレドニン治まによる客観的評価では、悪化により中nusculardystrophy；Pil＿Qt

Study

of

a

neT

止となったSPl例を除き、全例で改善がみられた。

loT−dos8ge SChedule，HeuromuscDisord3：

DIDの1例では立ち上がり不可から支持があれば可能と567−9．1993

顕著に改尊した。著効例の投薬量は0．34、0．32、
0．26mgで投薬量による効果の差はないように患われた○
主観的な評価ではプレドニン開始10日日頃から膝折れ転−294−

症例における筋型ジストロフィンプロモーター領域の解析
三

池

輝

久

熊本大学・発達小児科
緒 言
1987年、Kunkelらl）はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）原因遺伝子をクローニングし、ジストロフィン（㌫型）と命名した．筋型ジストロフィン（dy）の発現領域は主に骨格筋、心臥平滑筋である．DMDの約1／3はdy翻訳領域に欠損は認められず、ポイントミュテーシヨンやプロモーターの異常などがその原因として考えられる．現在のところ、dyプロ
モーター領域のみの異常でDMDとなった報告はない．dyプロ
モーター領域にはM−CAT，Ebox，CARGbox，GCbox，Amboxなどの転写因子の結合するコンセンサスシークエンスが存在する． DMD患者には拡張型心筋症を合併することもよく知られている．
Muntoniら2）はdyのプロモーター領域の異常により筋力低下
なしで拡張型心筋症になる症例を報告している。我々は前回の蚊会議でマウスの筋聖dyプロモーター900bpは骨格筋を制御せずに右心室のみを制御していることを明らかにした。しかし、Muntoniら3）は脳型のプロモーターが骨格筋では代償するが、心筋では代償しないためだと鋭明している．そこで、筋型dyプ
ロモーターの発現調節を調べるためにDMD患児のプロモーター
領域の異常を調べることとした．
対 象 と 方 法
マルチプレックスPCR（Beggs，primer．ChamberIain．
Primer）でdy遺伝子翻訳領域に異常がないDMD患児6例において、PCR法、シークエンスなどを用いて筋型dyプロモーター
鋳域の異常を検索する． Patientl（弟）とPatientZ（兄）は兄弟である．Patientlは近藤ら3）が既にプロモーター領域の欠楓を報告している．図1に筋型dyプロモーター検索のために用いられたPCRプライマーを示す．

筋型プロモーター領域（firstintronも含む）での転写国子が結合するコンセンサスシークエンスをオートシークエンサーを用いて調べた結果、Patient6のfistintron内のEbox（exonlより3■下流228−233）にCACATGがCACGTGに変わる点突然変異を認めた．
轟りPCR珠を用いた粧せジストロフィンプロモーター慎域の欝析結集
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■

＋

＋

＋

十

＋；■亡■ll■−−■一一▲・−■⊂■■■−■■●●■■−■■

考 察
我々は、マルチプレックス陀Rで異常が認められないDMD患児6例を調べ、そのうち1例にプロモータ⊥領域内の欠臥1、例にfirstintron領域内の欠乱1例にfirstintron内のEbox内に点突然変異をみとめた．
GiTgenkmtzら4）が筋型プロモーターのCARGbox，GCbox，
mboxを含む96bpはプロモーターとして最小必要なものだと報告している．しかしPatientlではこの領域は保たれていた。 Klamutら5）は円帽tintron内にエンハンサーの存在を示しているが、我々のPatient4での欠損がその領域と関連があるかどうかはまだ不明である。
EboxのコンセンサスシークエンスはCANNTGである．
Patient6のfistintronのEbox内における点突然変異はコンセ
ンサスシークエンスが保たれているので、この点変異が原因でDMDになるという可能性は低い．
いずれにせよ、これらの異常が原因でDMDになるかどうかは今後のむプロモーター領域での検索が必要である。

11）mジストロフィンプロモーター鼻雷の瞼雷のためのmプライマーの虻と雫遷される欠蝿傭嶋
らこ▼二二■−

】■■■
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壬も萌

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叫●■

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嘉島

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◆
t■
●

結 論
我々は、マルチプレックスPCRで異常が認められないDMD患児6例を調べ、そのうち1例にプロモーター領域内の欠損、1
例にfirstintron領域内の欠損、1例にfirstintTOn内のEbox内の点突然変異を認めた．しかしこれらの異常が原因でDMDを引き超こしているかどうかは不明である．今後症例を増やしてさらなる検討が必要である．

t■
◆
○■
●
亡■

参考文献
1）Koeni9M：Cell50509−517
19872）MuntoniF：NEnglJMed329921−925
1993

■■■■Ⅰ
t■−■■、■■■■tt■▲▲■■．▲〟■▲−1ヽt■虞tl■■3）KondohT：JMedGenet
1995

結 果
表1にそれぞれのPCRの接黒を示す．PatientlはMF1−MRl，
D6−MRl，D6−Base，PmF−PmRでPCRでの増幅は認められなかった．この結果は、プロモーター領域の欠最を示唆している．しかし、筋型プロモーター領域のCARGbox，GCbox，ATA
box領域の欠損は認められなかった．Patient6はMFl−MRl，D
6−MRl，CW−MRl，CW−MRl，CW−HDpR4，intF−intRでPCRでの増幅は認められなかった。この結果は、fi巧tintronでの欠損を示している．これらより予想される欠損の領域を図1に示す．

−295−

32325−3284）GilgenkrantzH：JBioIChem Z6710823−10830
19925）KlamutHJ：HumMotGent S1599−1606
1996

筋強直性ジストロフィーの横隔膜誘発電位と横隔神経の病理組織像（51歳、女性で脳梗塞で死亡。
脳梗塞発症前の検査ではdL可．60msec、Amp＝45．8〟Ⅴ、呼吸機能について

PCO2ユ生9．6mmHg、PO2＝68．4mmHgだった。）では分担研究者 橋本 和季 （国立療養所道北病院）
共同研究者 伊藤 崇

鈴木 康博

naked axonが散在し，軽度の脱髄性変化と考えられた．

木村 隆（国立療養所道北病院）

考察
MyDでは％VCが減少するとPC02が上昇するという

緒言
筋強直性ジストロフィー（以下MyDと略）では高炭報告があり1），今回の検討で同様の結果を得た．口輪筋の筋力低下があり，呼吸機能検査を上手にできないこと

酸ガス血症、低酸素血症を高頻度で合併し、呼吸不全がもあるが，今回の結果から％VCが呼吸機能の客観的な死因の1つとなる。その原因としては、呼吸中枢から横評価に有用と考えられた．

隔膜にいたる経路の障害（中枢性換気障害や横隔膜自体

横隔膜誘発電位についての検討は少なく2）8），横隔の筋変性など）が考えられているが、明らかにされてい神経の病変については不明の部分が多い・．今回の検討でない。今回われわれは槙隔神経に着日し、呼吸機能とのは，潜時が延長するほどPC02が有く・，潜時が延長する関係について検討した。

ほど振幅も低下する結果が宿られた土と■から，横隔膜自体の変性の他に横隔神経自体の障害が示唆された・剖検

方法
対象は当院に入院中のMyD患者17人（男性9人、女時に得られた横隔神経の病理所早では脱低位の変化を認め電気生理検査上の所見を裏付けた．ただ，この所見性8人、平均年齢47±8歳）であり、生活機能レベルはが即呼吸不全につながるかという点については疑問で独歩12例、車椅子生活5例である。横隔神経伝導速度あり，経過を追らて横隔膜誘発電位がどのように変化すは導出電極を剣状突起上に、基準電極を第8肋軟骨接合るのかという事と横隔神経の病理組織の症例を蓄嶺す部に置き、胸鎖乳突筋復縁で刺激して記録し、潜時（dL）、る必要があると思われる．

振幅（Amp）を計軌した。動脈血採血、胸部Ⅹp（吸気時と呼気時）、スパイロメトリーもほぼ同時期に軌定した。また、剖検時に得られた槙隔神経の病理組織像についても検討した。

結論
MyD患者での呼吸不全には横隔膜自体の変性のほかに横隔神経の障害も関与している可能性が示唆された。
MyD患者に横隔神経の神経伝導速度検査を行なうこ結果
横隔膜神経伝導速度の軌定では、MyD患者で平均潜とは息者の呼吸状態を知るうえで役立つものと患われる。

時は右6．76±0．84ⅡはeC、左6．90±0．86ⅡはeCであり、平均振幅は右189．9±94．7JlV、左145．6±65．1〝Ⅴだっ

参考文献

た。正常コントロールと比較してわく0．06）明らかに平均振幅が低下していた。動脈血採血では平均PC02は48．6

1）井後 雅之：筋緊張性ジストロフィー進行例における呼吸機能障害の経年的検討；臨床神経，33：±3．0mmHg、平均P02は67．3±10．3mmHgと高炭酸ガ
ス血症と低酸素血症を認めた。胸部Ⅹpでは吸気と呼気

845・849，1993

2）柳本 其市ほか；筋ジストロフィーの横隔膜誘発

時で半肋間から一肋間笹の横隔膜の動きをしめした。

電位について。臨床神経28：543・551，1988

スパイロメトリーでは平均％VCは64．1±13．9％、平均

3）ChenR，MBetal．：Phrenicnerv conductionStudy

FEVl．0％は86．5±11．9％と拘束性換気障害を呈してい

h no血

た。

335，1995

呼吸機能槙査の各パラメーターと横隔神経電気生理検査パラメーターでの相関の検討では％VCとPCO2（F−0．73、p＜0．01），PC02と潜時（F幻．65、p＜0．01），左横隔神経潜時と振幅（F−0．49、p＜0．05）で有意な相関を示した。

一一296−

Su切ed嵐

MuSde NeⅣe18：330・

筋強直性ジストロフィーにおけるeosinophilicinclusion
bodyの脳内分布について

一方、視床核内EIち分布とhypersomniaとの関連性について（表1）に示す。前核群、DM核について、＋および＋十は、それぞれ、5視野以上にⅢBが1個以上、1から4

鉱員：橋本和季（国立療養所道北病院）
共同研究者：鈴木康博、木村 隆（国立療養所道北病院）
相澤仁志（国立療養所名寄病院）

視野に1個以上とし、hype指Omniaの程皮は、刺激に対して覚醒しある程度活動的な場合を＋、非活動的な場合を十十とした。4症例全例とも、EmはDM核に存在し、そ緒言の出現数が多い症例4でhypersomniaの程度が強い傾向を認めた。

筋強直性ジストロフィー（以下MyDと略）では、高率にhypersomniaを認めるがその原因は不明である。近年、視床の脳血管障害によってhypersomniaを生じる事が報告されている。また、MyDにおける中枢神経の病理学的検
討で、神経細胞質内のeosinophilicinclusionbody（以下EBと略）が報告されているが、臨床所見との関連性については明らかにされていない。今回、我々は、MyD患者
脳における視床核内のⅢBの分布とhypcrsomniaとの関連性について検討した。
対象と方法
対象は、当院において死亡するまで臨床経過を追えた
MyD患者4症例である。性別は、男性2例、女性2例である。死亡時年齢ま、43歳カニ与70歳、平均57歳である。
方法昼、摘出した脳をホルマリン固定後、パラフィン切片を作成し、luxolね5tblueで染色し観察した。
結果対象となったMyD4例全例について脳病理標本を検討した結果、視床核の神経細胞質内に、卵円形でeosin好性のEmが認められた。この封入体は、通常1個の中枢神経細胞質内に1個存在していた。ハローを伴ったHBも少数ながら散見された。EBの分布は、視床核によって差異が認められた。特に視床nM核に出現頻度が高く、かつ全例に常に存在した。Emは少数ながら他の核にも存在した。
しかし、症例1（死亡時4‡歳、男性）と症例2（死亡時60歳、男性）の前核群には認められなかった。
視 床核
症例 l t4 S 戒 J
症例2 （
60歳 ）
症例3 （
50歳 ）

h y p ers om n ia

前核群

DM 核

−

十
＋

−
＋

十
＋

十 十■
＋
＋
＋＋
＋＋
（
表 1） 視 床 核 内 E m 分 布 とh y p e rso m n ia との 関連 性

症例4 （
70歳 ）

ー297−

考察
b叩erSOmniaは明らかな定義はされていないが、過度の睡眠状態と考えられる。睡眠と覚醒の調節系の中で視床核は中継ニューロンとして重要な位置を占めている。過去に、視床内側の病変によってhypersomniaが起きやすい
事が報告されている。今回検討した症例で、EBが多く認められたM核は特殊視床核に分類され、前頭前野、扁桃体、視床下部から線雉を受け、前頭前野へ線経を送っている。また、M核は、脳幹威活系の上端を形成する髄坂
内核、正中中心核、兼寿核と説経連絡が認められている。
この点から、DM核内のEmが神経細胞の横能に何らかの影響を与え、b汀erSOmmiaが生じている可能性が考えられる。しかし、症例3のようにEmの出現頻度とhyperSOmniaの程度が相関しない症例もあり、今後症例を増やして検討する必要があると考えられた。
結論
視床核内のEBは、DM核に出現額度が高く、MyD患者
で高率に認められるhypersommiaとの関連性が疑われた。
参考文献
1）佐藤 雄一：Hypersomniaを呈した一例性視床前内側部梗塞の2例；脳卒中 7巻3号：263−26客．1985
2）尾野 精一：筋強直性ジストロフィーの中枢神経の病
理；神経内科 29：469−4‡1，1粥83）中野 膠麿と視床と大脳皮質の関係；神経研究の進歩
32巻3号：36g−3＄3，1粥さめ東儀 英夫：視床障書による精神症状；神経研究の進歩 32巻3号：509−517，1粥S

北海道におけるDucbenne型筋ジストロフィー

男児5531人に1人、平成7年の男児揖生26100人との現況一平成8年度疫学調査から−して、4．72人／年の発症となった。平成4年度のDMD疫学調査結果と比牧し、発生率の低下（18．18→

石川率辰、石川悠加、木下眞理桑、南 良二（国立疲養所八重病院・小児科）、．柵中林己
斎藤正樹 （国立療養所入寮病院・神経内科）

18．08）、有病率の上昇（2．73→3．05）が確紀された。
DMDの遺伝子診断の状況では、外来・在宅ではPCR
法44／71名（61．9射、サザン法6／71名（8．5％）に対し、入院ではPCR法 79／80名（98．8％）、サザン法68／80【日的】平成4年度に私非は北梅迫におけるDuch甲ne型筋ジストロフィーの疫学調査を施行し・
道内12ヶ所．の大学、病院、診療施設より26名の患者を確認し、当科での入院74名、外来31名と合わせ、131名の北海道におけるDMD生存例を確認した。
この結果、人口10万当たりの有病率は2．73、発生率18．18であった。この度、平成8年度に疫学調査を再度施行し、さらに、遺伝子診断、保因者診断、出生前診断の進捗状況、保因者診断の対象となる息児姉妹の年齢構成についても調査することにより、今後、北海道における保因者を含めた辻伝子
診断などの医療的ニーズについて予測した。
【方法】北海道内の3つの医学部小児科、神経内科および専門とする内科、その関連病院、2つの肢体不自由児センター などにアンケート嗣査した。
また、道内各地の児童相談所に息児の状況について照会し た。平成7年度の国勢調査（平成7年10月1日）を基とする北海道の5鼠階級人口より発生率、有病率を算定した。
【結果】当院入院80名、外来フォロー患者41名に、
平成8年8月末までのアンケート結果より、重視例を除外し得られた30名を加え、151名のDMD息児の生存を確認した。入院の平均年齢は21．8点く8歳一最年長43歳）、外来・在宅その他の平均年齢は12．3
歳（1歳一最年長25歳）であった。（H4：入院19．5歳、最年長39歳、外来・在宅：10．5歳、最年長22息）。

名鱒5．0％）であった。次年皮は、さらに近伝子異常の詳細について検討する予定である。保因者の可能性のあるDMD息児の姉妹は、入院53名、外来・在宅32名おり、その平均年齢は、各々 24．2歳、14．1歳であり、この内、適伝子検索による保因者診断を施行した息児姉妹は、入院5例、外来・在宅5例であった。出生前診断が施行された症例は計3例で、当院外来2例、他施設の依頼1例であった。
はっきりとした家族歴のある家系は全体132家系中
30家系23％であった。北海道における呼吸辞装着の状況では、TIPPV16名、NIPPV30名と全体151名のうち30．5％に装着されていた。各々の現在の平均年
齢は、29．6歳、23．6歳と差を認めたが、呼吸辞装着
開始年齢は21．6歳、22．5鹿と有為な差は認めなかった。
【緒論】平成4年度のDMD疫学調査由巣と比軟し、発生率の低下（18．18→18．08）、有病率の上昇（2．73→
3．05）が今回明らかになった。遺伝子解析による保因者診断が未だ息児姉妹の11．8％、出生前診断が全家系の致％である現実を考慮すると、この結果は、
男児出生数の減少、近年の積極的な心肺不全管理の効果が影響している思われた。保因者の可能性のあるDMD息児の姉妹の年齢構成より、入院息児の姉妹では、保因者診断さらに、出生前診断が、外来息児の母では出生前診断のニーズが高まることが推測された。

5歳別階級有病率は10−14歳で18．08とピークを示し、これを発生率と仮定し0−4歳、5−9歳を補正するとこの階級で各々17名、5名増加し、計173
名のDMD患者の生存が雅兄され、有病率は北海道
人口より人口10万あたり3．05となった。その結果、

ー劫8−Non・radioactive protein truncatioh testによルゐ約46kDa（理論値46．580）に対し、息児では約るDuchenne若里筋ジストロフィーの迫伝千変
興検束（弟1報）：de myO mutationにより9．6kDaのtrunCated proteinが認められた。遺伝子解析

exon201ii独欠矢を認めたDMD家系

り息児では、5●上流から約250bpでtranslationがソフトGenetyxMac6．1で解析すると、このサイズよ
terminateしていることがわかった。CDNAのPCR産物

石川幸辰、石川悠加、木下眞理桑、耐 良二（国立療養所八雲病院・小児科）、畑中裕己
斎藤正樹（国立療養所八雲病院・神経内科）

2CDをdirectsequenceしたところ、息児ではエクソン
19がエクソン21につながっていた。この2CDの塩基配列よりexon20の欠矢が推測された。ゲノムDNA【日的】Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）におけるジストロフィン遺伝子変異は、本邦では40−50％に欠失、5−10％に重複によることが確認さ・れている。しかし、ジストロフィン遺伝子は、ゲ
ノム

DNAで2．5Mb、CDNAで14kb、79佃のexonより成る巨大遺伝子であるため、点変異の同定は容易ではない。本．邦でのジストロフィン遺伝子点変異の文献報告例は、Matsuoらの2症例（exon13．19）、Inuiらの1症例（exon65）のみである。Robertsらのグ
ルー

プは、DMD点変異の多くがprematuretranslational terminationである点に着日し、in vitrotranscription．invitrotranslationにより容易にこの変異を同定可能な−ProteinTruncationTest（PTT）qを報告した。平成7年度の本姓会議において、私共は、
DMD点変異解明を目的として、ジストロフィン遺伝子のnon・radioactive．PTT−の試みを報告した。今回、DMD弧先例の家系でPTTを施行し、その迫伝子変異を検出し、出生前診断を行ったのでその徒過について報告する。
【症例】節1子。1歳11ケ月の男児。発熱にて近医受診した際にCK、AId01ase高値を指摘され、DMDを疑われ当院紹介。臨床所見よりDMDが疑われた血筋生検は未施行。MultiplexPCRでは、脳・筋型プロモーター、21ヶ所のエクソンの欠矢は認めなかった。以後、．外来経過観察。2成11ケ月時、来院し出生前診断を希望。母はすでに妊娠第8遇であった。
【方法および結果】息児白血凍由来のbbl

RNAを用い、RT・PCRにてジストロフィンcDNA全領域をス
クリーニングした。この結果、reaCtion2の2CD（DMDcDNAの塩基配列2．342−3，544、1203bp）において約200−300bp短いPCR産物が得られた。このPCR産物を用いてPTTを行ったところ、正常コントロー−29シー．−

を用・いてexon20（242bp、プライマーをintra・eXO口
内239bpに設定）のPCR増帽では息児で増幅されす、
exon20単独欠矢と判明した。エクソン20が欠失す
ると、フレームシフトの緒果、エクソン21の5一端から3bpより塩基配列がストップコドンの王巨星となり、蛋白の翻訳が中断される。この結果、息児の蛋

白

翻訳産物は正常の分子最46580に比して小さい分子量9576のtruncatedproteinが翻訳される。以上の結果を元に出生前診断を行った。妊娠中の胎児はDYZl，
アメロダニンを用いた性別診断結果、女児と判明した。母の2CD領域でのRT・PCRの産物が正常サイズのみであることから、息児はde〟OyOmubtionであり、絨毛組織のRT・PCRからも非保因者であった。
息児、両親、母方机母の白血球DNAを用い、PCR・
RFLP（pERT87巫）および5●DYS T、STR49、3
multiple￣fhores⊂entlinkage analysis

によ

CAの

りalleleのgenotypeを決定した。多型解析結果からも、この女児は非保因者であった。
【結論】pTTは、他のSSCP・DSCA・りeteroduplex法と異なり、点変異、微少変異による遺伝子異常を確実に検出可能であるため、■missense mutadonの少ないジストロフィン．遺伝子異常の解析には有用な方法である。特に、・通常のサザンプロット法と異なり．non・radioaCtiveな系であることから・一般研究室でも行える。MuldplexPCRにて遺伝子変異を認めない家系での出生前恕断では、・多型解析に病らざるを得ないが、今回の家系のようにde朗yOmubdpnである場合もあるため、今後は息児の逝伝子変異・を同定した家系でのみ出生前診断されるべきと考える。今後、本PTT法により、壌伝子変異が不明で出生前診断を希望する家系息児を対象に解析を行っていく予定である。

Duchenne型筋ジストロフィー瓜者の心筋陪

隋下郎を除き広範に著しい集積低下。Bも心最審の評価における心筋シンチグラフィーの中隅を除き著しい集哉低下。Mも同部位でBよ意義

り著しい典研低下。その後、心不全発症。

一蜘Tc・Tetrofosmin、…トBMIPPlHトMIBGを用いた検討−＜症例5＞19歳、VlI。平成7年時、LVEF61％。

尾形仁子（札幌社会保険総合病院循環静内科）

Tの集積に異常なし。Bで左壷後下壁に限局性

石川幸辰、石川悠加、畑中裕己、南 良二（国立療養所人事病院）の集積低下。MはBより広い集積低下とwashoutの先進。平成8年、LVEF54％。Bの集積低下は
左垂下全体に及ぶ。Tでも左亘後下壁にごく軽【日 的】Duchenne型筋ジストロフィー（以下筋ジス）
患者における心筋障害についておもに心膿核医学的検査にて検討する。
【方 法】
筋ジス患者6例に対し1）心エコー、2）心プールシンチグラム、）的■Tc・Tetl・Ofosmin（心筋血況
イメージング、以下T）、…Ⅰ・BMIPP（心筋脂肪酸代謝イメージング，以下B）及び川当・MIBG（交感神経イメージング、以下M）による心筋
SPECT法を施行。
【結 果】
機能障害皮は以下、洋式で示した。
＜症例1＞23歳、VlII−b、LVEF57％。T、Bともに左量後下壁一側壁に軽度の集積低下o Mで同部位にやや広い集積低下。
＜症例2＞17歳、VIl卜a、LVEF35％。ジギタ
リス、エナヲプリルで治療中。T、・Bともに左重後下壁一側壁に著しい集積低下。Bの方がより広範囲で同部位に著しい集積低下とwashoutの先進。

度の集痕低下。Mの集積低下はやや拡大。
＜症例6＞13歳、ⅠⅠ。平成7年時、LVEF60％。
T、Bともに集積に異常なし。Mで前壁のごく狭い部分の集積低下。平成8年、LVEF58％。T
の集積に異常なし。Bで左室蘭壁及び後壁にごく軽度の集墳低下。Mの集積低下は前年より拡大。
【結 論】（1）●LVEFの低下やHhTc・Tetl・ofosmiLnの集積低下がなくとも…Ⅰ・BMIPPの集積に異常がみられる例がある。これより本症における心筋障書は心筋血流陪審よりも心飯脂肪酸代謝が先行する可能性がある。
（2）Mの集積低下はT、Bよりも広範閉七より放く認められる傾向があった。また、TやBの集痕に異常のない時にわずかではあるがMの集額低下がみられた。これより本症では心筋血税師
事や心筋脂肪酸代謝障書に先行して交感神経機能の睡書が存在している可能性がある。
（3）心減核医学的検査は本症の心筋障書の早期発見や病態の解明に有用である。

＜症例3＞10歳、ViⅠ、LVEF57％。Tの集積に
英一肝なし。Bで左壷苗壁に限局性のごく軽度の集集低下。Mも同部位でやや広い粂頓低下とwash outの先進。
＜症例4＞12歳、Vll、LVEF32％。Tで心壷中

一一30ひ−

Duchenne型筋ジストロフィーの二次性心筋症に自覚症状と眉脈は、一旦改善した。．鮎NPは、全例で対するACE阻害剤とβ−blocker療法の長期経過ある期間低下したが、再上昇する例もあり、現なt仏肝が正常化していたのは6例であった。

分担研究者 石川幸辰（国療八雲病院小児科）

この間、死亡は2例であった。1例は、診断時の共同研究者 石川悠加（囚虜八雲病院小児科）

WPが290pg川L LVEF12％で、治療により軽快した

畑中裕己 斎藤正樹（同神轟内科）

が急性増悪と寛解を繰り返し、治療開始から3．6年で、木下眞理巣 南良二（同小児科）

M370pg／扇、8Ⅳ1770pg／mlまで上昇し、21才10カ月で食事中突然死した。2例日は、ECRからMPPVへ〔日的］移行して4年Sか月になる28才2カ月の例で、死亡前6

最近、Beckerの心不全で、上記の薬物療法により、カ月のflAⅣ36pg／山、8Ⅳ30．9pがml、血焚ノルエビ

自覚症状、心エコー所見、心筋シンチによる交感神

ネフリン450pgん1、LVEF37％、直前のSaO2＝97％、慈イメージング等の改善が症例報告された。今回のEtCO2＝37血1gであったが、血痕を認め即日死亡した。

本荘会議で、尾形らから、mchende型筋ジストロ

血祭ノルエビネフリンは、ACE阻害剤開始前260〜

フィー（DⅦ））でも、血流障害や脂肪代謝障害に先行し798pgん1とそれ鳥高くなかったが、疋E阻書剤開始後て交感神経機能ゐ障害が存在している可能性が示唆

急激に上昇し、416−1543pg／nlになった。β一された。払心の心不全治療例の昏床蓮過を報告する。

blocker開始後、一度は低下する傾向はあったが、符に呼吸不全を合併した症例の等合、正常化してから【方法］

再上昇したり、不変の例もあり、正常化を維持して1992年2月から、1996年2月までの4年間で、ヒト鵬いたのは4例であった。

利尿ペプチド（肋肝）が上昇し、心エコーで、肝＜左重駆出率は、短期的には改善傾向を示すものの、

0．4、左室拡領末期径拡大を認め、DMDの二次性心筋長期経過の中では緩やかな低下を認めた．これは、症によるうっ血性心不全と診断され、βヰlockerを治療しないともっと急速に悪化したのかは比較して含む治療を行った9例を対象とした。ジギクリス製剤、調べることができない。ただ、1988−90年に、左室利尿剤、ACE阻害剤によっても、さらに自覚症状、頻駆出率低下と肋Ⅳ上昇していたDMD6例全例が一年以脈、血紫ノルアドレナリン高値が改善しない場合、内に死亡していたことに比べ、長期生存が可能に

本人と家族の承諾を得て内因性交感神轟刺激作用のなったといえると思う．

無いβl選択性β−blocker（metopr010120−30喝かbi50prOlo12．5−5mg）を少丑から投与した。

左室拡張末期径は、長期経過の中でもやや鮨′J、傾向を示すか、現状維持をしている例が多い．これも左室駆出率と同掛こ、未治燕ではもっと急速に拡大〔結果】したのかは比較検討できない。ただ、以前、中野ら

症例の診断時の牢令は12才−25才。1996年11月現の報告での心不全死亡例での左室拡張末期径の急速在、9例の治凍期間は最高4牢6か月、最低9カ月でな拡大に比べて長期に安定した値を維持する慣向があった。芳VCは7．99−103．罰％で、呼吸不全のためあるといえると思う．，

NIPPVを行っていたのは4例である。SaO2、EtC02は適応例に対するIPPVの併用により、著明に悪化して〔結論コいない。うっ血性心不全診断時のⅠ紺Pは39−600pg／ml、LVEF三三12−39％であった。

今後、このような治環を行う適応症例の選び方、投与開始時肌予防投与の有効性を検討し、安全でACE阻音開始時を0カ月として、治療後、全例で、有効なcnrdioprotectiotlが期待される．

ー301−

Duchenne型筋ジストロフィーの脊柱変形に対する外科的治療に関する研究
大竹 進★ 荒井久典★原田征行H
t岩木病院整形外科★★弘前大整形外科
はじめに
Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMDと咤）では多くの例で脊柱変形lI・礼恥一Iを合併し．末期になると生命予後にも影響するため，古くから外科的治療法が検討されてきたJ一方特発性側電症に対する治療は手術手技．lnstrumcntの進歩により手術時間の短振
出血生の減少のほか．術後の外囲定が不要にな
り．早期に日常生活に復帰できるようになった．このような進歩によりDMDに対しても欧米においては早期から手術が行われるようになってきている．しかし．
手術のDicisionhlakingに際してI事．いくつかの問題
があが．本年度は脊柱変形の自然経過を明らかにし進行予測を試み．さらに高度進行群では．呼吸機能も臨査したので報告する。
対象および方法
1980−1996年まで岩木病院を受診したDMD65
例のうち40度以上の側腎を合併した27例を対象にした。65例中死亡例は22例で．このうちの8例で40度以上の側常が見られた．生存例は43例で19例で側腎が見られた。27例の経過観察期間は、3■年から17年、平均10．6年、最終観衰時年齢は12歳から29歳、平均20革で全例歩行不能であった。坐位にて全脊柱のX
線撮影を行い側腎はCobb法、前後巧はmodifiod
kyphoHcindex31で評価し．40度を超えた年齢を推定したほか．50度．60度と各電曲を超えた年齢も推定した．呼吸機能は肺活量と身長の代りにarmSPanからもとめた％肺活量を調査した．．
結 果
側常は40度から最高152度であった．側腎の進行は40度を越えてもあまり進行しない例と、短期間に急激に進行する例があった。40度を越えた推定年齢
は平均13．8歳，60度を越えた年一別ま平均14．1歳で．
多くはgrOWthspurtに一致して進行していた。
modifjedkyphoticindexは−18；2から＋38、平均＋4．1で、いままで報告されたような側腎と後考との関係51は琵められなかった。
100度を越えたのは6例TCl全例SingIecurveであった。越えたときの年l削ま13．5から20歳、平均15．5歳であった．．1年間で100度以上も進行した例があった．
死亡例は8例であったが、1985年以前に死亡した
死亡時年齢は平均15．5歳であった。一方．呼吸管理が行われるようになった1986年以降は23．3歳と7．3
年も生存期間がのぴていた。1985年以前には、側腎の進行中に若年で死亡した例もあった。

次に、急激な進行が止まりプラトーになるまで観察でき、そのプラトーが60度を越えた例は14例あった。
脚bb角と40から60度までの進行度（20度／期間）、
さらに60度を越えた年掛こついての相関を求めた。
最終Cobb角と進行度にlh有意の相関がみられ（r＝・0．69．p＜0．01）、60度に逢した年齢と進行度にも負の相関が見られたくr＝・0・75．p＜0・01）．
40度から60度までの進行の早い例ほど．また60度lご
逢した年おが若いほど高度の側軋こなることが予想された，
14例の40度から60度への進行は2．4カ月から5年であった．2年以内に進行したものは10例ありそのう
ち8例は90度以上に進行していた．60度に逢した推定年齢Iも平均12．9歳（10．6歳から15．3歳）で．％lCは平均51％であった．ことから10歳からは頻回に側腎をチェックし，40度から60度へ2年以内に進行したものは手術適応と考えられた．
考 察
DMDの脊柱変形の問題点として坐位バランス、肋骨弓と腸骨の接触・坐圧の開運、呼吸機能・生命予後への影響など多岐にわたる。1992年Qdasko2）は手術により肺活量の低下を防ぎ、生存率も改善したと報告
し早期手術を勧めている。
199早年DuportCf）とRiqeauYは神経筋疾患に対するLuque法でのrodの切鑑力q0％に見られていることから．独自にDuもhenneinstrumentationを開発し17例に使用し良好な結果であったと報告している．
これまでの報告は30度から40革での早期手術を勧めているが．今回の報査で明らかになったように40度でも進行しない例があることから．60度前後で手術を選択することが望ましいと考えられた．
参考文献
1）bportG．el．al・：Spinaldefomitiesandwhedchair
Seatbghm血e皿em鮎00lardy加匝y：Nenサyea応dm給a爪血皿dd血血l叩nen風防mh訂Shn印rOlogy，
15（1），汐−37，1995・
勾GaJasko，C．S．B・，etal・：Spiqalstabilizationin
Du血ennemuSd町dys仕Opby．J．加皿emdJohtSⅦ喝．，
刊・Bp）；21ひ214，1992・

3）大竹進ほか：Duchenne型筋ジストE）フィー症における脊柱変形について．東北整災紀要か：加♭加4，
1982，の大竹進ほか：DuchennO型筋ジストロフィーの脊柱変形について．脊柱変形10（1），118−122，1995．
句W批i鮎KE，dd：nep鵬Ⅱはdsphdd血m吋in
DudlennemuSCdardystrophy．J．BoJleJointStlrg．58TA：
24−32，1976．

−302−

筋緊張性ジストロフィー患者の音声解析

結果
各音響がラメヰーを、町Dと①健常者、②ミ朴ニアのない他の神経筋疾患との間でそれぞれ比較（平均値の差の検定）したが、Fo以外の全ての八〇ラメヤーで有意差をみとめなかった。

木村 康徳
国立療養所道川病院

また、町D患者において各音響八〇ラメヰーと誤頓の有無など
はじめにの各臨床デイとの相関を検定したが、Foと性（Pく0．05）身筋緊張性ジストロフィー（取D）では、囁下障害・構音障

長（Pく0．1）、冊8と肺活量（Pく0．1）の間に相関を認めた以外は全く相関を認めなかった。誤喋の有無と各音響八〇ラメ

害などの「咽喉頭筋の障害」による症状が高頻度に認められる。その原因としては、多くの麻痔性構昔時害患者の場合と同様「筋力低下」が第一に考えられるが、取Dの場合さらに「ミオトニア」も関与している可能性がある。
今回、「取D患者の咽喉頭筋の失調状態にミオトニアがどれだけ関与しているか」を検討する目的で、同患者が抑ーター間にも相関を琵めなかった。
考案
当初の予想に反し、町D患者の喉頭音の八〇ラメ・サーは健常人と差がなかった。日常会話で構音障害が著しく、不明

揚に乏しく．．不明瞭で不安定な発声をすることに着目し、同患者の発する音声の音響解析をおこない、健常人や他のミオトニアのない神経筋疾患患者との比較をおこなっ瞭で、子音の誤り・脱落を頻回に認める患者でも、持続た。また、音響八〇ラメヰーと「誤囁・肺機能・呼吸筋力・動は、咽頭・口腔・舌・口唇などの運動障害（原因は筋力低脈血ガス分析などの臨床データ」との相関をみることにより、これらの臨床データ（特に誤境の有無）と相関・連動している音響八〇ラメーターの抽出を試みた。

下だがミオトニアも関与している可能性がある）がその主たる原因であり、喉頭音レベルでの異常は無いか、軽微

母音の発声では聴感上健常人と同様のきれいな発声で聞き取れることがほとんどだった。これは、町Dの構音障害であることを示していると考えられる。
結論

方法〔対象〕均畑12例（男5／女7）。対照として、肢帯型7例・
mdenne型4例・鮎cker型1例・Cbmト地げie−Too仙病

1．町D患者の音声の音響解析をおこない、音響八〇ラメづ−をミ朴＝アのない他の神経筋疾患や健常者との間で比較し2例・顔面・肩甲・上腕型1例・遠位型1例・健常者20例（男10／女10）。〔音響解析〕採音は被験者の前細川にマイク町オ

たが有意義を琵めなかった。この点は、「JPが取Dでは健常者より高い値を示した」というぬmigm（1988）らの結ンを置き、持続単母音2種（／a／（7−）・／e／（ト））その他を発音

果と異なった。2．同患者の誤境の有無と各音響〃ラメづ−の相関を検討したが、いずれも相関を認めなかった。

させ、直接形ンド㌻−ドを介してサンデリンデ周波数劇．1旭Z、
16ヒ●ットにて〟D変換をおこない八〇一ソナかコンビェサーに取り込3．同疾患での構音障害は、共鳴腔としての声道の動きのんだ。解析は小野測器社製「音声評価ソフト昭一5170」

障害により生じていると考えられ、喉頭音レベルでは関を用い、基本周波数（Fo）、基本周波数のゆちぎの指標として基本周期変動指数（PPQ）・jittertmter（JP）、

与していないか、その関与が軽微である可能性が高い。

ヒ○ヰ振幅のゆちぎの指標として最大振幅変動指数（椚ト
Shim把rParameter（Sn、喉頭雑音の指標として規格化登音頭肺●−（ma∴Wm）、声に含まれる倍音成分（hanmr

研究協力者
佐々木義意、斎藤浩太郎（国立療養所道川病院）nics）の高調波成分の減衰の程度の指標として姓むル傾斜

参考文献

八〇ラメサ（STnなどの音響八〇ラメサを求め、さらに星型吐＿Sp既tmmpbおよ物匹姓を観察した。〔臨床データ〕−1）日本音声言語医学会編：声の検査法（第2版）基礎編

年齢・性・身長・体重・瓜L指数・肺機能（肺活量・一秒・臨床編， 医歯薬出版，東京，1994
2）RaznigLAetal・：AcousticanalySisofvoices率）・吸気筋力（mP）・呼気筋力（肛P）・担力・動脈血ガス

OfpatientsYithneurOlogic disease，AmOtoI

分析（POl・PCO，）・誤境の有無を指標にした。誤喋の有無
は、透視下に水溶性造影剤を囁下させ、造影剤が声門をRhinollar抑gOl，97：164−172，1988
3）小田嶋奈津他：麻痔性（運動障害性）構音障害の定越え気管に流入するか否かで判定した。

量的分析一音響学的分析による検討−，臨床神経学，28：1046−1053，1988−303−

筋弦直性ジストロフィーの発汗後段に関する研究

下とエクリン汗腺の萎縮を記載している．今回の検索でもMD群のAch−Sは下肢優位に低下を示した．これら

斉藤 博の結果は、交感神経節後系または汗腺自体の病変の存国立療薫所西多賀病院

在を示唆する．MDでは郡旗神経中の有髄線雑密度は減少しているが無駄線雄密度は年常であるとの報告2）や

1．緒言筋・皮膚交感神経基礎活動が正常者に比較して冗進し筋狂直性ジストロフィー（以下MD）では骨格筋ばかているとの報告3）を考慮すると、本症では汗腺そのもりでなく、内分泌系、骨など種々の斥器が障害される．

のに異常があり、皮膚交感神経が代償性に先進してい

MDの自律神経症状についても幾つかの報告があるが、る可能性が推定される．

一定した見解は得られていない．我々はMDの自律機能

他方、温熟性発汗では5例が広範な区域に明らかな異常を明らかにする目的で全身の温熱性発汗、局所薬

発汗左右差を呈し、視床下部脊髄路に含まれる温熱性

物性発汗および手暮・足底の発汗機能を検索した．

発汗促進系の障害が示唆されが）．これまでも同様の観察と指拝がなされている1）．

2．対象と方法

今回の検索で注目されるのは手車発汗が13例中7例で対象はMD悪者13名（男性7、女性6、年齢：46土9歳、欠如していた点である．手蔓・足底発汗の主な柄眉は歩行可能6、不能7）である．室温下で前鱒と下腿に精神的ストレスや情動性興奮、幾つかの運動などであアセチルコリン2．5mgを皮内注射し、薬物性発汗量をり、睡眠中は消失すが）．今回の所見は、本症では前換気カプセル法で測定した（Ach−S）．全身の温熱性発汗

項葉や大脳辺繰系などの梼神性発汗中枢にも何らかの（TS）は電気毛布で加温・誘発し、定性的にはラップ・機能異常が存在する可能性を示唆するものである．

フイルム法で検出するとともに左前脚と左下腿の局所
発汗量を連続的に測定した．さらに安静および各種負5．結論

荷時の手掌・足底発汗を測定した．Ach−SとTSはほぼ

MD13例の発汗機能を検索し、本症では汗腺自体の異同年おの正常対照群と比較し、推計学的にはStudentt−

常、交感神経一次ニューロン系の障害に加え、前頸葉、

te＄t．エ2−検定を用いた．

大脳辺捧系速などの精神性発汗中枢にも異常がある可能性が示唆された．

3．結果
男性MDにおけるAch−S（m〆cm2／min）の平均は前研究協力者：鴻巣 武（国立療糞所西多賀病院）

席：0．258（対照：0．322）、下腿：0．194（0．377）、女
性では前挿：0月8（0．1由）、下腿：0．073（0．184）とMD群で低値であった（男性下揖：Pく0カ1．女性の上下文献

肢：P＜0⊥05）．TSの定性的結果は正常1、判定保留2、1〉市川桂ニi他：筋緊張性ジストロフィーにおける発汗障享．臨床神技 29：707，1989．

異常10（多駐節性左右差：5、四肢低下：5）であ

2）CrosD．etaJ：PeripheraJneuropathyjn

った．MD男性例における平均発汗量は体温37．0℃で前rnyotonicdystrophy；anerVebiopsystudy．Am

席：0カ74（対照：0．125）、下腿：0．047（0．155）と下Neuro123：470．1988．

肢では有言に低値であったbく0．05）．女性では37．4℃

3）関野忠明、他：筋緊張性ジストロフィー症におけるで低値傾向を控めた（p＜0．1）．手事の明らかな自発性発交感神経活動．厚生省神経疾患研究委託費筋ジスト

汗は5名に、負荷誘発発汗は6名に誓めたのみであっロフィー症の疫学、病態および治療開発に関するた．歩行不能MD患者では誘発発汗が欠如する傾向が示

研究．昭和61年度研究報告雷、P302，1987．

唆された（pく0．05）．

4）斎藤 博、他：片側脳幹障害における発汗異常．交感神撞中枢路に関する臨床的研究．自律神経

4．考察
MDの自律神経衛候についてはこれまで幾つかの報告があり、発汗についても多汗傾向や発汗低下の記載が23：303，1986．

5）小川達雄：発汗活動に影響する中枢性および末梢性要因．日本生理絃48：1．1986．

ある・市川ら1）は9例のMD患者の下肢亮物性発汗低−304−

筋強直性ジストロフィーにおける夜間低酸素血症と睡眠異常の検討（表2）睡眠時無呼吸の回数：カッコ内は無呼吸中
Sa02が3％以上低下した回数を示す

症例 全無呼吸
分担研究者
共同研究者

川井 充
内山 剛

斎藤祐子

中山貴博 谷田部可奈
国立下志津病院神援内科
緒 言
尾方らは，筋強直性ジストロフィー（MD）の夜間低酸素血症がDuchenne型筋ジストロフィーに比し，呼吸筋麻痔が軽度の段階でが出現することより，MDの呼吸不全に呼吸筋障害以外の要因が関与していることを報告した1㌧
よって，我々はMD患者のpolysomno・graphyを測定し，睡眠や呼吸中枢の障害や，末梢循環不全による夜間低酸素血症を検討した．
対象および方法

混合 型

閉塞型

A

2 2） 1 2 0 （3 4 ）7 1 （26 7 （70） 76 （
14）

寧

31 （
1 3） 10 （
2）

9 （
6）

12 （
已）

C

38 （
5）

7 （
0）

21 （
1）

D

42 （
1 3） 1 9 （7） 16 （
5）

7 （
1）

1 0．
（
4）

31回の無呼吸中13回（42％）の頻度でSa02が3％以上低下
し，夜間低酸素血症に無呼吸に伴う呼吸不全の関与が推測された．
しかし，無呼吸後の呼吸再開に先行するSa02の上昇も認め（図1），Sa02の変動は肺でのガス交換のみでは説明国雄であった．また，一般の睡眠時無呼吸では，無呼吸が長く持続する程，無呼吸中の平均Sa02と最低Sa02は低下するが，本例では，平均Sa02は一様に低下し，最低Sa02も短い無呼吸でも，長時間と同様に低下が認められた．

当科入院中り日常生活上に呼吸補助を要しないMD患者
4名（男女各2名，38〜59才，平均51．3才）を対象た以下の検討を行った．また，夜間低酸素指数2）は，174．6と著
明な夜間低酸素血症を呈した症例から，23．1まで異なった。なお、■循環模能は全例で心エコー上の壁運動は正常であった．
ヘルスダイン社アリス3を用いて，就寝後より平均約7
時間のpolysomnographyを施行し，動脈血酸素飽和度（SaO2），呼吸運軌心電図や脳波を測定した．なお，自室で通常の睡眠状態にて施行し，実験室効果を軽減した．
結

中枢型

鼻部の気流

胸部の換気運動
一一一●′一一、腹部の換気運動
94・95…・96・…・・…・…‥一・…・97−−…・……98％（SaO2）

←

5sec

一一

（図1）sa02の変動と呼吸運動
G）その他：呼吸再開にわずかに先行する心拍数の増加や脳波上の覚醒反応が一部に現れた．

果①睡眠深度：（表1）平沢らの報告幻による年齢別の各睡眠段階の出現率に比し，全例でREM睡眠の著明な減少と深睡眠の増加を認めた．
（表1）測定時間と各睡眠深度の出現率
症例

測定時 間

RE M 睡眠

浅睡眠

深睡 眠

A

4 7 2分

0．
4％

67．
2％

32．
4 ％・

B

280

0．
0

16 ．
8

7 1．
8

C

520

0．
0

22．
9

66．
8

D

520

4．
1

53．
0

42．
8

②睡眠時無呼吸：（表2）全例に睡眠時無呼吸を認めた．また，その分類は中枢型と混合型で過半数を占め，発現に呼吸中枢からの刺激の停止が関連した．さらに無呼吸は
NREM期を主体に出現した．
③睡眠時無呼吸と低酸素血症の関連：（表2）症例Bでは考 蕪
従来，MDのpolysomnographyについては，Vealeらりをはじめに，中枢型無呼吸に伴う中枢神経障害が報告されているが，睡眠深度や循環状態との関連についての報告は少ない．
本研究では，睡眠深度自体に異常を認め，さらに夜間低酸素血症の要因として，睡眠時無呼吸に伴う呼吸不全が推測された．また睡眠時無呼吸には，呼吸や睡眠深度を制御する中枢神経の障害が関連した．
しかし，Sa02の変動は肺でのガス交換のみでは説明困
難なことも認め，その変動には，低酸素血症による覚醒反応と，それに伴う交感神経興奮による心拍数の増加などの循環状態の関与が疑われた．
参考文献
1）尾方寛久他：臨床神経学36：850・853．1996
2）川井充他：臨床神経学35：1003・1007．1995
3）平沢秀人他：臨床神経医学16：961，1987
4）D．VealeetaI：Eur・RespirJ8：815−818．1995

筋ジストロフィーにおける凝固元進状態

genprothrombinfragmentl＋2）．血栓症に対して予防的治療を行っているが7施設あり，血栓症経験者 心不全

川井 充

呼吸不全患者などに対してアスピリン ワーフアリンベ

国立療養所下志津病院神経内科

ルサンナン トレンタール パナルジンが使われていた．
脱水にならぬように水分管理を十分に行うという回答もあった．予防的治療を行っていない施設は17施設で，血キーワード
筋ジストロフィー 血栓症 実態調査

栓症の発症率が少なく重大な問題ではないから：13施設，予防法 治療法

予防的治療の有効性が不確実だから：6施設，予防的治療の副作用が問題だから：5施設，が理由であった．

緒 言
Duchenne型をはじめとする筋ジストロフィーでは凝固
克進状態が存在し，しばしば重大な合併症として肺梗塞

考察

近年，呼吸不全や心不全の治療の進歩により，患者のをおこすことが注目されている11．また16・20歳

死亡年齢が高くなるとともに，第3の死因として血栓症がDuchenne型筋ジストロフィー患者の脳梗塞の発症率は1．8

重要となりつつあることが本研究により明かとならた。

％であったZl．また当院や東埼玉病院の研究から臨床的

血栓症の病態の解明と予防治療法の確立は今後筋ジス医に無症候である患者の多くにthrombin−antithirombin

療において避けては徹れない課題である。血栓症の診断

complex高値など凝固克進状態を示す検査所見が得られて基準が確立されていないたや，病院間で発生頻度に大きいる：t・1）．呼吸不全，心不全の治療の進歩により生命予な差があることも明かとなった。

後が著しく改善した現在，血栓症の予防法と治療法の確本プロジェクトの問題点と課題として1）急激な病態

立は，本症の予後をさらに改善する上で避けては通れなの悪化の本態の解明が不充分（1：病理解剖で多くは肺い問題である．本法において，凝固異常のプロジェクト

出血だけで血栓が証明されない，2：塞栓というより血を始めるにあたり，筋ジストロフィーにおける血栓症の栓症で，肺の中で段階的に血管内凝固が進行）2）診断・頻度と治療の実態を把握する必要があり，以下の研究を基準の確立（血栓準備状態から重篤な血栓症まで様々な行った。

程度の異常が存在しうる），3）血栓症の治療，4）血栓症の予防，5）突然死患者の原因の解明の5つが挙げられる．今後2年間の研究により，治療研究をスタート

方 法
全国の27の筋ジス施設対して，筋ジストロフィーの血したいと考えている。

栓症の頻度と治療の実態に関するアンケート調査を行い，

文 献

全施設から回答を得た。

1）石原侍幸ら：DMD呼吸不全末期における肺梗塞の重要性．筋シ 朴ロフィーの症の臨床病態と遺伝，疫学，臨床お結 果
Duchenne型筋ジストロフィー964人が入院しており，
昨年1年間に47人が死亡した．死因内訳は，呼吸不全17

よび治療開発に関する研究昭和62年度研究報告書・
p252．1988

人，心不全13人，肺梗塞5，突然死4，感染症4，気管出2）R．Hanajima，M．Kawai：lncidenc占ofcerebralinfarctionin

血3人，脳梗塞1人，結腸穿孔1人だった．血栓症をおこ

Duchennemusculardystrophy・Muscle＆Nerve：928・した患者総数は17人で1病院に10人が集中，部位別内訳

1996

は脳2人，肺9人，腎2人，心筋2人，心室内4人だった．どのような患者に血栓症の危険性が高いかという間に「血液凝固障害，脱水，心不全」「早期より拡張性心筋症のある患者がstage8となったとき」「呼吸不全心不全 利尿薬」「高度の心不全Jという回答があ1った．−ルー
チン検査は2つの病院で行われていたくPTaPTTTT
TATD・dimerATIIIFDPPICPro

tcpltIVPTGfibrino・

3）小宮 正，山本 知乳新谷 盟子ら：進行性筋ジストロフィーにおける凝固能の検討（会）．臨床神経36：166．1996

4）石原 博幸，田村 拓久，・松浦 友一ら：Duchenne型
筋ジストロフィーの血栓準備状態．筋シ●朴ロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平成7年度研究報告書 pp252−254．1996

一一30（トープレクチン欠損症（筋ジストロフィーと単純型先天性表皮水痘症）の1例
分担研究者：川井 充I）
研究協力者：清水宏2）山本知孝l）中山貴博‖篠江隆l〉
椎名盟子‖尾方克久1）市川弥生子＝斉藤祐子t）内山剛tI
谷田部可奈＝
1）国立療養所下志津病院神経内科
2）慶応義塾大学皮膚科

核内封入体を認める。生検皮膚電子顕微鏡：健常部の皮膚を強く擦過し，発赤のみられた部分を生検した。水穂は表皮基底細胞最下部に生じ，細胞膜とヘミデスモゾー
ムは水痘底に存在し（単純型），ヘミデズモゾ⊥ムにはケラチン線経が付着していない。筋免疫組縫化学：ジス
トロフィン，アグリン，メロシンの発現陽性。正常では筋鞘膜に認められるプレクチンの発現が大部分の筋線経でみられなかった。皮膚免疫組織化学：表皮基底膜にVH型コラーゲン，ⅠⅤ型コラーゲン，礼b．インテグリン，

キーワード

緒

BPAGIBPAG2は正常に発現していたが，プレクチンだ

筋ジストロフィー 単純性先天性表皮水痘症

けは発現が全く認められなかった。なおプレクチン遺伝

プレクチン

子の変異については現在解析中であるこ
考 察

言

我々が第129回日本神経学会関東地方会（1994年6月）でプレクチンは中間径フィラメント関連蛋白のひとつとし報告した筋ジストロフィーと先天性表皮水痘症の合併例l）て知られ，ビメンチン，デスミン，GFAP，ニューロフィ

が，本年新たに原因が明らかになった先天性表皮水癌症

ラメントなどの中間径フィラメントに結合し架橋構造をの一病型であるプレクチン欠損症2）であることが判明し作ることが知られている。またへミアスモゾームのようたので報告する。

に細胞膜と中間径フィラメントを結びつける構造にも存在し，さらにこれらの中間径フィラメントを核膜にある症 例

中間径フィラメント，ラ．ミニンBと結び付けることにも32歳男性。

関与している。またMAPl／2との結合を介して微小管や王註：筋力低下，水癌。・義旗丘：両親の血族結婚なく，

ミクロフィラメントと関連することも知られている。こ家系内に神経筋疾患の発症はない。丑痘丘：出生時にはれらの知見がどの程度骨格筋にあてはまるか．すなわち，異常なし。生後数日後手足に水痘が出現。処女歩行1歳

プレクチンの超微形態的分布については，▼本症を病態を6ケ月。歩行は遅く転倒しやすかった。4歳某大学皮膚

知る上で今後明らかにされなければならないと考える。

科を受診し，先天性表皮水痘症と診断された。運動障害
は成長とともに改善，徒競走はおそい方だったが日常生

括 語

活に不自由はなかった。軽度の摩描で水痘ができ，剥難1）筋ジストロフィーと単純型先天性表皮水痘症を合併しやすいので，遠足，マラソン，旅行は控えていた。17する孤発例を免疫組織化学的にプレクチン欠損症と診断

歳頃より階段をおりるとき膝がガクガクする。18歳頃よした。

り肩と腿の脱力を自覚。19歳階段歩行困社。22歳歩行不2）骨格筋にはdystrophicchangeに加えてエオジン好性

能，立位保持不能となった。その後，ADLの悪化はわずの核内封入体とrimmedvacuoleを認めた。

かである。28歳療養のため当院に入院。入院時規症：筋3）骨格筋におけるプレクチンの超微形態的局在の解明

力は四肢近位筋1・2／5，上肢遠位筋2／5，下肢遠位筋3−4／5。

が今後の課題である。

軽度の前響，側轡と四肢関節屈曲拘縮。電動車椅子で移動。顔面，体幹，四肢の皮膚に水癌消退後の色素沈着を文多数認める。爪の変形。時に口腔内に水癌が出現。捜査1）山本知孝，篠江隆，市川弥生子，川井充：．先天性表皮水癌症を合併したミオバナーの1例 第129回日本

政見・：CK63IU／1。筋電図myopathic。肺活量36％，動脈血ガス正常，心電図正常，心エコー 左重駆出率84％，献

神経学会関東地方会 東京1994年6月18日

VIQ93PIQ60FIQ77。五生後：脂肪組織の浸潤，筋線経2）SmithFJD．EadyRAJ．LeighlMetal：Plectindefi・の大小不同，内在核増多，壊死線維および再生線維散在，

Ciencyresultsinmusctllardystrophywithepidermo・

軽度の筋内鞘増生。rimmedvacuoleおよび好エオジン性

lysisbullosa．NatureGenetics13：450−457．1995−307−

【考察】DMD患者に適した気管カニューレは，①
カフが変形偏位した気管の形状にあわせて広がり，
京管力ニューレ
気管壁をできるだけ均一に圧迫するために，カフは柔らかい材質のものが望ましい．②鱒部内で腕頭動分担研究者：川井 充
脈が気管前面を横切る部位に漬癌を彪成し，療孔か共同研究者：尾方克久，中山貴博，河野 智，
ら大出血が生じるのを逝けるために，気管内の挿入
小宮 正，斉藤祐子，谷田部可奈
距離は短いほうがよい．③人工呼吸器の回路と接続
く国立療養所下志津病院神経内科）
したときの安定性を考えると．体外に出たカニュー
レの直線部分は短いほうがよい．以上3点を考慮し【日的】Ducりenne型をはじめとする筋ジストロて．気管切開を行うときは事前に対象CTによりト気
フィー患者では，気管切開をして陽圧人工呼吸器を管隆や気管と皮膚の距離，腕頭動脈の位置を計測し．
用いた場合に側哲など脊椎変形と胸郭入口部の扁平これにあったカニューレを選択く場合によっては作化のために気管腕頭動脈瘡による気管出血が生じや製）するとともに．カニューレ挿入後に再度光線CT
すいこと1），覚醒時は会話が可能であること2），夜を撮影し初期の目標を遺したかどうか評価すること
間にカフ周囲から空気が漏れて換気が不十分となり，が望ましい．
その防止のために気管力キューレのカフは可塑性に宮む軟らかい材質のものが望ましいこと3）などを我々【結論】は報告した．これらの知見を踏まえ，画像診断の手①DMDに用いる気管力ニューレは短く，カフが軟法を用いながら筋ジストロフィー患者に適した気管
らかいもの．が望ましい．
カニューレを検討し．新型力ニューレを試作した．
②気管の太さや変形，動脈との位置関係は症例毎に異なるので，気管切開にあたりCrを用いた検討が［方法】気管切開人工呼吸中のDuchenne型筋ジ必要である．
ストロフィー（DMD）患者の気管力ニューレのカ
フに20倍に希釈したイソピスト0240を注入して【参考文献】11川井充他；Duch8nnO型廠ジストロフィーにあhericalscanX線CTを頒影し，気管力ニューレとそ ける気道変形および呼吸管理合併症の画像診断学的および病理の周辺鷹器の位置関係を調べた．この方法でわかっ 学的研究．厚生省「楕神・神茫疾患研究委託貴」茄ジストロフィー
たDMDの気道の解剖学的特徴を考慮に入れ新し の臨床・疫学及び遺傍白掛こ関する研究 W鹿研究報告書．
PP．163−170．199a
いカニューレを試作した．

薪ジストロフィー点者のために試作された【結果】DMDに特徴的な所見として．①脊柱側智が強く．気管は正中から偏任し，扁平化していた．
②胸郭前後径が薄く．狭いところに大血管を含む縦隔旺器が収納されていた．（凱筋・脂肪組織が乏しく，
輪状軟骨下部で皮膚と気管が近接していた．また既製の力士ユーレが挿入されたときの特徴的所見として，カニューレは合併症を避けるため浅く挿入されてお仇気管皮虐同距離が短いこともあいまって．
Y字形に切込みを入れたガ一七をカニューレのハネの下に何枚も敷くことで挿入距離を調節していた．
日本シャーウッド社製アーガイルトラキオストミイ
チューブ砂（内径7mm：全長62帆直線郎21m，曲線舌的1m）を挿入したところカニューレの先端が気管前壁に捜し，腕頭動脈がカニューレ先端と肋骨に挟まれて圧迫されていた．そこで同製品を全長45m（直線部15mm．曲線部30m）に調整したとこ
ろカニューレ先端が気管前壁を圧迫せず，腕頭動脈の圧迫変形も辞めなかった．

句祐江隆他：気管カニューレのカフを十分に繋流させても会話可
能なDl￡鵬nno型筋ジストロフィー患者における気管変形．法
床神経．36：3王道−357，199＆
3犀方克久他：気管切開陽圧人工呼吸下で夜間のみに気道内圧低下を辞める会話可能なDMD患者の喉頭ファイバースコープ所見（会）．臨床神私36：12叫199a

一一308−MRIを用いた筋ジス患者の至適運動量の評価

neckensteinら1）の報告にもあるように健常者では運動負荷をかけるとまず筋束全体的にTl値はほぼ不変
分担研究者 川井 充 （国立療養所下志津病院） でT2値の1．1倍程度の延長を来し，．これは筋束内の共同研究者 中山貴博 内山 剛 斉藤祐子
血流の増大もしくは筋線経の腫脹が推定され，さらに谷田部可奈（国立療養所下志津病院） 運動負荷を続けていくと局所的なT2倍の1．5倍程度の強度の延長をきたし，これは筋線経の崩壊が始まっ緒言たと推定された．BMD，MD患者では，100W5分以筋ジス患者では進行性に骨格筋の壊死・再生を生 下で健常者の痔痛が出現するレベル程度のT2倍の増じ，筋力低下を来す．これらの患者では壊死再生が 加を認め，Uこ，BMDの患者では日常生活上の運動負
進行せぬよう，かつ廃用性萎縮に至らぬようにどの 荷で容易に同程度のレベルまでT2倍の増加を認め，程度までの理学療法としての運動をさせるべきかは 平常時と運動負荷時のMRI所見の比較により筋ジス重要である．これらについて運動負荷前後で筋肉 患者では日常生活でも筋線経の病的変化が始まり，
MRIを施行し，その信号値の変化を検討し，至適運 壊死・再生の機転に至る変化が出現し，運動負荷で動量を考察した．
容易にそれらが増強すると考えられた．
電動車椅子使用の検討に上腕でも同様の施行を行っ方法
たが，表面コイルを使用するため筋内の信号値のむ
健常者とBMDユG，MD患者においてエルゴメーター らが生じ，データの検討に値しなかった．大腿部に負荷前後で，0．5TMRIを用い大腿中央部の筋肉MRI 使用する休部コイルでも個人間のばらつきは大きく，を施行．両者にお高てSE法∴悶E法，択法など最適 骨髄との比をとっても筋線経の病的変化を示すカッの撮像法を検討し，ついで筋束のTl値，T2倍を測 トオフ値は断定できなかった．しかし，定量的なも定し，骨髄とそれぞれの値との比で，健常者におけ のではないが定性的な比較としては非常に役立った
る運動負荷前後のデータと比較した．
と考えられた．

結果
結論
1．健常者に対するエルゴメーター負荷：100W5分
筋ジス患者では骨格筋の過度の病的変化を防ぐた
負荷後は，Tl値はほぼ不変，左右対称性にT2億は めに，筋肉MRIを使用しその信号値の変化を観察し1．1倍に軽度上昇した．100wl7分負荷後は，疲労と ながら運動負荷制限をすることが重要である．日常痔痛が生じ負荷を中止し，Tl値はほぼ不変，T2億 生活以上の訓練をなるべく避ける，異常信号値が認は1．5倍に軽度増加した．大腿直筋，縫工筋，薄筋，
められるような運動は避けることが考えられる．な
垣内転筋では他の筋に比べてT2倍はあまり上昇しな おこれらは患者のQOLと精神運動発達を妨げないよ
かった．
うに留意しなければいけない．
2．BMD，LG，MDの患者に対するエルゴメーター
1．1
負荷：13歳BMD患者の100W5分負荷後は，疲労と痔t．
I
B M D l3vr
L O 13汀 ．
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100 W 5■■t
日 常 生 活痛が生じ負荷を中止し，Tl値はほぼ不変，T2倍は
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1．3倍に軽度増加した．26歳BMD患者の100W5分負
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荷後，37歳MD患者の100W3分負荷後と13歳uニ患■■ ：M I 升■ ■エ耳 ■t■内切
事々 大■ 外■ 1 エ1 ■ ヰ
響■■市■1 ．丘1■■ 広1■職者の夏休み時と通学時の比較ではすべてTl値はほぼ
1．
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BM D 2 げM D 37y不変，T2値は1．3倍に増加した．MDでは筋束を正確
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にトレースできなかった．それらでの骨髄のT2倍と
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比較した表を示す．（表1）
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考察一
炎症性筋疾患の患者や，過度の運動負荷や外傷で，筋束全体及び肪束の一部にMRIの信号値の変化を来すことが知られている．これらは肪束内の炎症細胞
浸潤や筋束内の浮腫性変化を反映している．

−30㌢．一一▼け 天■■■ ■■ ■エ■ ■■
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参考文献
1）Fleckensteln；Radiology198：618−21．1996

肪シ●ストロフィーにおける凝固冗進状態重症度分類とが予想された．sbgeHI；肺梗塞が多かった．症例；

分担研究者 川井 充

29歳DMD．電動車椅子使用．心機能は保たれていたが，呼吸機能は夜間低酸素血症が琵められ年一回の評価の協同研究者 斉藤 祐子，中山 貴博，内山 剛

検査で¶汀高値を認めた．1996年6月，突然の呼吸苦の訴え，鼻翼呼吸，冷汗，SaO2低下を認めた．窒息気胸，

谷田部 可奈国境下志津病院

肺炎は否定的で，肺梗塞を掛、，抗凝固療法を開始・そ

緒青の後段階的に少なくとも3回SaO2低下を認めたが，酸素投与，体外式人工呼吸器使用にて改善．現在りづアル治療

筋シ ストロフィーで脳梗象肺梗塞が発症しやすい．ことが知中．sbgeⅣ；臨床的に肺梗塞と考えられるものが多かられている．また肪シ●ストロフィーの血栓症では臨床的に注意った．症例：21歳男性．福山型肪シ●小口フィー．電動車椅子

を払わないとそれとは気づかれない軽症例から，死に至使用．心機能，呼吸機能は保たれていた．1996年7月，るまでの重症例が存在し，今後治療，予防法を確立する＿上で全ての血栓症を同一レへ●ルで捉えることは出来ない．

発熱で入院．明らかな肺炎像は認めず，上気道炎と考え，抗生剤投与，補液で経過で経過良好であづたが，第8病

そこでまずその凝固冗進状態の診断基準を明確にするた日，突然チアノイ発症，SaO54％と低値を示した・窒息めに，「凝固冗進状態重症度分類Jを提唱し，各々の代気胸は否定され肺梗塞を掛1，抗凝固療法，体外式人表例を呈示することを目的とする．

工呼吸器装着，酸素投与を開始．しかしその後短時間に方法

段階的にSa02の低下を認め，約15時間後に死亡・死亡後1時間30分後の剖検所見で軋肺に新鮮な多発性の出血性

凝固冗進状態を4段階に分類した．sbgeI 凝固線溶

梗塞を認め，脳をはじめとする他の臓器では明らかな梗

系検査デづのみの異常，釦ageIl発熱や発症時期を特定

塞巣を謎めず．肺の光顕所見では，肺胞の破壊胤出血を認めたがその原因を説明し得る血栓は証明できなかっできる不定愁訴があるが，血栓症による臓器障害の自他覚障害なし，SbgeIII臓器障害による自他覚症状あり，回復する状態，SbgeⅣ死亡（含 原因不明の突然死）た．

当院入院，外来通院中の進行性筋シ ストロフィー患者を対象と

考察・結論

した．

筋シ●ストロブ十の凝固先進状態では，血栓準備状態から症候性の軽度の血栓症，致死的な重症血栓症に至るまで幅

結果

広く存在し，それを重症度に分けて捉えることが有用か

sbgeI；大半の症例で臨床的に無症状の時期でも凝固つ必要である．特に他施設での治療・予防法確立のため

線溶系の検査の結果で異常を認めた．T．T．低値（78％），には診断基準の統一が重要であると考えられた．

m高値（61％），PIC高値（劇．3％）が高頻度（括弧内はDMDのみのデづ）に認められ大半の症例が含まれた．

参考文献

また，その異常は年齢，呼吸機能，心機能と相関せず，

1）石原博幸ら：筋シ●ストロフィー剖検例における肺梗塞につい

ADLとも関係なく，筋シ●小口フィーのなかでもDMDは頻凰て．肪シ ストロフィーの臨床病態と遺伝，疫学，臨床および治程度ともに高度であった．原因に関しては既知の先天性，療開発に関する研究 平成元年度研究報告書．1990，

あるいは後天性血栓性素因は確認できず，血流や，血管340−342

自体の評価を含め，今後の課題である．扇ageII；血栓症

2）松家生ら：DuchennC型筋シ●ストロフィー患者における心不による自他覚症状ははっきりしないが，発症時期を特定

全と血栓準備状態．筋シ●ストロフィーの臨床病態と遺伝相談，できる不定愁訴があり，血液検査で凝固線溶系，■LDH，及び疫学に関する研究．平成4年度研究報告書．1993，

CKの値などが変動する症例があった．症例：26歳

148−151

DMD．電動車椅子使用．心機能，呼吸機能は停たれてい

3）小官正ら．：進行性筋シ●ストロフィーにおける凝固能の検討

る．年に数回発作性に調子の悪さを訴え，．時に発熱・そ（会）．臨床神経36：166，1996の時に凝固線溶系の変動，CK，LDHの上昇が認められた・

4）石原停専ら．Duchenne型肪シ●ストロフィーの血栓準備状態．

補液は症状改善に有用であった．肺血流シンチでは小さな欠筋シ●ストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相故に関する研究 平

扱像が多数認められ 軽い肺梗塞が繰り返されているこ

成7年度研究報告書．1996，252−254−310−

筋強直性ジストロフィーの中枢神経系病変分布−MRIによる検討−

考察
MDは若年での白内障，禿頭，病理学的に認められる神分担研究者 川井 充

経原線椎変化などから早期老化も指摘されている．しかし，協同研究者 斉藤 祐子，中山 貴博，内山 剛

MRIによる本検討では正常加齢やAkhelmer型老年痴呆に

谷田部 可奈認められるような変化とは異なった病変分布を呈しており，

国療下志津病院

また病理学的にも報昏されているものでは皮質に関しては
神経原緑維変化が多数認められる症例があるにもかかわら緒言ず老人斑を認めないなど異質の変化と考えられる．また

筋強直性シ●ストロフィー（以下MD）では．中枢神経系病変

MDでは耐糖能異常，高脂血症など脳血管症書の危険因子として，院床的に知能低下，自発性低下，傾眠などが知ら
れCTやMⅢなどの画像では1）〜5），脳室拡太白質病変などが指摘され，病理学的には，辺縁系をはじめとする皮の合併が高率であるが，重症例ではわかりにくくなるもの
BInswanger型白質脳症を含めた脳血管障害性病変とは異質の神経原線絶変化，視床封入体の出現などが報告されてなる．またMDでは呼吸機能障害により低酸素血症を伴ういる．そこでMDの中枢神経病変につき，その分布に着日し，MⅢを用いてその特徴を明らかにする．

例もあるが，皮質病変，自質病変ともに低酸素血症によるの∴軽症例からの自質の障害のされ方をみると病変とも異なり．本研究では個々の症例でMⅢ所見と呼吸機能障害とは関係が認められなかった．

方法
結論

対象は当院入院，通院中のMD患者24名で男性10名，女性14名（そのうち先天性筋強直性シ●ストロフィー5名を含

画像上，本症に特有な中枢神経系病変の存在が示唆さ

む．）一．方法は東芝製FLEXARTO．STMRIでSE法をれた．そして，その病変は共通項はあるものの症例によ用いたTl強調画像，T2強調画像，プロトン密度画像，
FSE法を用いたFLAlR画像を水平断，冠状帆矢状断り不均一であることも特徴的であった．今後，同一症例の経時的査化を追い，またMRIで捉えられた皮質病変，で撮影し，評価した．

目貫病変の病理を検索してゆかなければならない．

参考文献

結果
全例で異常が認められ 程度は様々であった．所見と1）S．J．huberetal：MagnetlcresonanCelmaglngand

して主に認められたのは1）側頭葉前端，島皮質下，前頭葉，深部の自質病変，2）側頭葉，前頭葉に強調されCllnlcalcorrelatesofintellectual1mpalrmentln

る脳萎相，3）脳室拡大，尾状核萎縮，脳染罪薄化であ2）R．H．GlantZetal．：CentralnervOuSSyStemmagnetlc

り，これらが症例により様々な程度で組み合わされて認

resonanCelmaglngflndlngslnmyotonlc

められた．また個々の症例の障害のされかたは様々であったが，大きく，A）白質病変を主体とした症例，B）脳dystorophy．ArchNeurol．1989；45：36−37

室拡大が目立つ症例，0．脳萎棺が目立つ例の3つのタ病変一頭部CTとMⅢによる検討−．臨床神経1992，

イプに分けられた．なお自質病変は脳萎棺や脳室拡大の32：969−972

目立たない症例でも認められることがあり，その分布と

4）大澤真木子ら．：先天性肪強直性シ●ストロフィーの頭部MⅢして軽症例でも認められる側頭葉前端，島回の皮質下自所見．筋シ●・ストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研質のTl強調画像の低信号域，T2強調画像の高信号域，

究

プロトン密度画像，およびFLAIR画像の高信号域が認められるのが特徴的であった．

5）K．Abeetal．：mvoIVementofthecentralnervous

なお河野らの報告した6）側頭葉が高度に萎締し，大脳myotonlcdystrophy．ArchNeurol．1989；46：536−540

3）米山栄ら．Myotonlcdystorophyにおける中枢神経

平成7年度研究報告書．1996．329

SyStemInmyotonlcdystrophy．J．Neurol．Sc1．1994；
127：179−185

皮質に嗜銀球と神経原線推変化を多数認めた一剖検例の大脳の萎棺の特徴や白質病変の分布などは本研究のMRI

6）河野智ら．側頭葉が高度に萎締し大脳皮質に嗜銀球と神で認められた特徴と類似する点が多かった．

フィーの一剖検例（会）．臨床神経1996，32：922．

一一311−

経原線維変化，脳幹にbwy小体を認めた筋強直性シ●ストロ

辻伝子検査における法的倫理的諸問題；学校における差別など）；父性の不存在や．認識されていない養子関係か判明する可能性かある墟合には．そ

二の可能性（前者の可能性がある墟合には，まず妊婦だけ神戸大学法学部に説明することが望ましい）；遺伝学的危険かある親族

丸

山

英

共同研究者 白井泰子l）土星貴志わ斎藤有紀子のに対する開示に関する当該診療機関の方針．適用される

1）国立精神・神経センター精神保健研究所

法律・規則．などがある。

2）大阪市立大学文学部 3）埼玉県立衛生短期大学

また．検査結果の説明も完全なものが求められる。完
全な情報を持つことが自由な選択の必要条件である，と緒言いうことから．受検者と受検者の胎児の病気に関する検DoTOthy C．WertZ，John C．FIctcher．Kare Berg＆Victor

査結果は．専門家が重鴬であると考えない遺伝的疾患にBoul）jenkov，GutDEuNES ON ETHICALIssuESIN MEDICAL

関するものも含めて．すべて開示すべきであるとされてGENETICSANDTlIEPROVJSION？FGENmCSSERVECES（1995）（以いる。

下．本革案，という）の見解を批判的に検討することを

3．出生前診断の壌合通して，遺伝サービスにおけるYOlu山血l邸Sの問題を考察する。

出生前診断に関する倫理ガイドラインにおいてもYOlu山a血eSS か強調され，「出生前診断は．当事者の意思に基づく性格のものセなければならない。どのような考察

遺伝的疾患のおそれかある場合に出生前診断か必要にな

1．本草案は遺伝サービスにおける YOlunlarhessを強調るか．また．中絶か望ましくなるかを判断するのは子のしている。ここでいうVoluntむγとは．「自発的な」．
「任意の」，「自由意思に基づく」という意味で．強制親となる者でなければならない」と述べられている。なが加わらないだけでなく．自らの決定に基づいた選択をれるほどく検査対象となる）疾患が重鴬であるかどうか実現できることの保障も求めるものであり．自己決定のの判断を子の親に委ねていることが注目される。また中意味も含んでいる。

絶との関係では．「出生前診断か医学的に適応となる坊

2．一般的倫理ガイドラインにおいても．「（早期の治合には．中絶に対するカップルの意見にかかわらず，そ療法が利用可能な疾患に関する新生児スクリーニングをれが提供されなければならない」とされている。

かでも出生前診断の医学的適応にちいて．適応ありとさ除いて）スクリーニング．カウンセリング．検査．を含

しかし．胎児に疾患かあると判断された場合の選択に

め，すべての遺伝サービスは当事者の意思に基づくもの

関して．一方で．genedG abo山onの選択については．それが無料で提供されるぺ巷であると述べられるところがとすべきである」．「遺伝サービスに関する選択は，当事者の意思に基づいてなしうるものでなければならず．

あるなど，その保障が手厚いのに対して，他方．出生のかつそれは尊重されなければならない」として選択については．「出生前診断は．胎児に対する危険がYOlu血訂imeSSが強調されている。

痕小隈でそれを両親か受け入れる墳合には，障書を持つ

VoIumtdnesS を確保するためには，インフォームド・

子の誕生の準備をするために用いることができる」といコンセントないしカウンセリングの際に説明されるべきうように．それが認められる場合に留保か付いていて，事項は多様になる。本革案で説明されるべきとして掲げ

完全に子の親に判断を委ねていない怒庇が垣間見られる。

られているものには．検査の対象となる疾患の主たる特4．出生前診断は優生学に基づくものでなく．親の希望

徴；検査の限界の存在と内容く偽陰性，偽陰性．多義的を実現するものである．そして．親の希望・選択は．中な結果．矛盾する結果の可能性）；不良の検査結果を受絶のこともあるし．出生のこともある．というのか．出

ける可能性とそのような検査結果がもたらす帰結（たと生前診断が正当化されるぎりぎりの線であると思われる。

えば．尋体血の生化学検査によるスクリーニングーA
FPやトリプルマーカー検査−を受ける妊婦に対してこう考えることによって．出生前診断が．その障害を持は．スクリーニング前に．最終的に．中絶についての決も辛うじて回避することができる。本草案も原理的には断が迫られる可能性があることが説明されるべきとされこの点に基づくが．出生前診断後の選択においてそれかる）；不良の検査結果からもたらされる可能性のある社

揺らいでいるのは．現実的であるかもしれないか．大変

会的経済的結果（保険加入の際の不利益；雇用上の差別

残念な点でもある。

って生きている人に対する否定的評価を招くという非難−312−カウンセリーの「道徳的義務」とその批判「其の患者」と位置づけている点である。だが、こうした捉え方はただちに、個人個人が「インフォームド・コ

土 星 貴 志大阪市立大学文学部

ンセント」や「自己決定」の主体であるという従来の医共同研究者 白井泰子1）丸山英二わ 斎藤有紀子I〉

療倫理学の基本的枠組に抵触する。また「真の患者は家

1）国立精神・神経センター精神保健研究所．

族である」と言ってみても、実際には、複数の人々から

2）神戸大学法学部 3）埼玉痕立衛生短期大学

成る血縁者集団が一つの主体として意志決定や判断を行うことは難しい。したがって、生物学的事実の比喩としはじめにてはともかくとして、「其の患者は家族である」というWHOのガイドライン草案の結論にあたる「遺伝医学言説が、患者本人の同意を得ない情報開示の倫理学的根の一般的倫理的指針」は、5番目の項目として遺伝情報拠になるとはいえない。では、患者本人の同意を得なくの秘密保持の問題を扱い「遺伝情報の秘密は保持されても情報開示できる倫理学的根拠はどこにあるのか。そるべきである。ただし、家族の成員が遺伝的危険れは結局「他者に危書を及ぼす事柄は、その人ひとりだgelledcdSkにさらされていて探刻な危尊皇edou5血mをけに関わる事柄とはいえず、強制的な介入も許される」被る可能性が高く、しかも当の走伝情報をその危書を避という原理（他者危書の原理）にある。この原理は「他けるために活用できる墳合を除く」（p．79，TablelO）とする。この指針についての解説では「遺伝学においては、者に危香を及ぼさない、その人ひとりだけに関わる事柄

真の患者は遺伝的素質を共有している家族である。家族「自由原理」の内容を言い換えたものにすぎない。実際、の成長は、お互いに遭伝情報を共有しあう道徳的責務をガイドライン草案は「すべての医療関係において絶対的負っている」（p．79）と述べている。そして、遺伝医学者

な秘密厳守を約束することは不合理である。辻伝相談のは、カウンセリーが情報を伝えたからない場合には、患最初から絶対的な秘密厳守は約束しないのか、よりよい者の個人情報を除いた一般的な表現を用いて、遭伝的危方法である。というのも、他者に危険を知らせる義務は、険性について家族（血縁者）に知らせてもよい、とする。

危険について秘密にしておいてもらうカウンセリーの権

この点について、草案本文では、患者本人の意志に反利なるものに優先するからである」（p．42）とはっきり述べている。

して遺伝情報を患者の血縁者に開示してよい条件として、ならば、自由か認められる」という、J．S．Mill以来の第−に情報を自発的に血唐者に伝えるようどんなに説得

第二の問題点：問題は、他者に及ぼす危書、ここではしても患者本人が聞き入れないこと、第二に情報が開示されなければ未来の子供を含む血縁者が危書を被る可能「遺伝的危険性」が、どれほど実際に深刻で確実なもの
であるかという点である。それについて本革案はいくつ性が高く、しかもそ．の危害を防ぐために当の情報が役にかの病名に触れただけで、探刻さをどうやって評価する

立つという証拠があること、第三に予想される危書が深のかについては、何の具体的規準も示していない。もち刻であること、第四に血縁者自身の医学的状忠に直接にろん深刻さ￣はケースバイケースで異なるので一般的規準

関係する遺伝情報のみを伝え、点者本人の個人情報は伝を示すことは敷しいのだろうか、それでも多少なりともえないこと、の四つを挙げているむ．41）。「深刻な危具体的な評価規準を示さなければ「遺伝的危険性」や専」に当たる遺伝的危険性として具体的には、常染色体「深刻な危専」といった言葉だけが一人歩きして濫用さ

優性の遺伝病、Ⅹ連鎖の遺伝病、および次世代に欠規がれる可能性がある。

拡大する丑伝病（筋緊張性ジストロフィー、脆弱X症候群など）の発症可能性を挙げている。さらに、これら四第三の問題点：本革案が医師の義務のみならず「カウンセリーの義務」ということを繰り返し述べることであつの条件をすべて満たした場合に、血縁者に情報を漏らる。もちろん患者も自律的なひとりの人格であるから、しても法的な制裁が科せられないようにすべきだ、と述

ある種の責任を負うのは当然であるが、疾病にさらされべる。以千では、こうした本革案の記述に含まれる倫理

弱い立掛こある患者や保因者の「義務」を強調しすぎる

学的開局点を三つ指摘しておく。

と「情報開示を拒否する患者や保因者は、自らの義務を果たさない、けしからん奴だ」ということになり、病気

考 察

そのものではなく病人を非難する眼差しを助長する可能

第一の間濁点：遺伝的素質を共有する血縁者たちを、
あたかも一人の集合的な人格であるかのように捉えて−313−

性もある。この点について、ガイドライン最終案には、より債重な表現を求めたい。

着床前診断におけるインフォームド・コンセントと人権

ニタリングの必要性、躇侶の範囲など、そのデメリット
も含めてクライアントがあらかじめ十分に理解するための説明に多くが資やされている（表2）。

斎藤 有紀子このようにアメリカのインフォームド・コンセントは

埼玉県立衛生短期大学
共同研究者 白井泰子l）丸山英二I）土星貴志lI

クライアントが自らに関わる医療情報を知ることに寄与

l）国立精神・神経センター精神保健研究所

し、さらに医掠者側の責任の範囲も明らかにすることで、

2）神戸大学法学部 3）大阪市立大学文学部

医師−クライアント双方に必要かつ重要な手法きとなっ
ている。

はじめに
について次のように言及する。「着床前診断は、もしも日本における今後の課超
翻って、日本では着床前診断が臨床研究であるという医療資源か許すならば中絶に反対する家族にとっての選

紹介はほとんどなされていない。今後は、より実態に近択肢であるべきである。しかし高価であり、出産か確実

い情報か当事者そして社会に伝えられるべきであろう。

に保証されるわけではないので、健康政策の重要な課題

そのようにしてはじめて、着床前診断がクライアントにとはなりえない」。

とって一つの選択肢となってくる。アメリカのシビアなWHOガイドライン草案は受精卵の着床前遺伝子診断

このように医療上、特殊な選択肢として位置づけられコンセント・フォームが技術の牽制のためではなく、「る着床前診断であるか、本邦でも複数の施設で臨床応用実施のために」作られていることは忘れられてはならなが計画されている。ヒト生命の始期に関わるこの技術にいだろう。

ついては、1）受精卵を人為的に操作することの是非、2）
特定の病気の産み分けが差別につながることへの危快、
3）クライアントの心身の負担について情報公開が十分でないことからくる不安など、さまざまな社会倫理的問題

諸外国の手鏡さから何を学び、何を日本のオリジナルとするのか、その試論なくして少なくとも患者の人権は守れないのである。
参考文献

点も指摘されている。
本稿では主として3）の開掛こついて、その倫理性を

1）ThcNewYorkHospilal・ComellMcdicalCcntcr：Consent

担保するインフォームド・コンセントを検討したい。実FomfbrCuAicaIhYCStigalion（PrdcctTitle：PECinplamta（ion施を計画している日本の諸施設では書式を公開していな

Gene血Diagnosk）1993

いため、NewYorkHospital・ComellMcdicAICcnterのコンセ
ント・フォーム日を紹介し、新しい技術を人権を守りな

表1インフォームド・コンセントの項目

a 研究方法・目的・利点
b 具体呵な手技・手順

がら使うための手続き（条件）を考える。

C
d
e
f
g
h
i
j
k

米のインフォームド・コンセント
コンセント・フォームは11の項目から成りたっている（衷1）。
注目すべきことは、これが「臨床研究」への参加協力を求める同意書の体裁をとっていることである。そのため、研究の日的、利益の他に、全体の手順、リスク、モ

リスク
研究の有益牲
他の選択肢
守秘義務
不参加による影響・参加の中止方法
病院の方針（責任の範囲）
患者の権利研究責任者連絡先
手長き確認

表2インフォームド・コンセントの内容（一部）

研究の日的：胚を移植する前に遺伝的疾患を判別する技緬の開発
顕著な利点：妊娠前に正常胚を選別し用伝的疾患をもつ子どもの出生可能性を減らせる
リスク：
胚への侵製とその影軋体外受韓のリスクと成功率の低さ．診断不成功の可能性
胎児・新生児の詳細なモニタリング
研究の有益性：申ップルにとって早期ゐ診断と．中絶の回遊
病院の方針：医療費は患者負担，医療保険通用．報別はなし．病院の賠償責任なし−「314−

筋ジストロフィーの遺伝相掛こおける倫理的・法的問題−WIIOのガイドライン草案の紹介を中心として＿「遺伝医学の倫理的諸問題および遺伝サービスの提供
に関するガイドライン」草案（19，5）の構成について
ガイドライン草案は二部構成となっている。第1部で白 井 泰 子は丑伝医学について考慮すべき一般的倫理問題として5

国立精神・神経センタ一桁神保健研究所

項目を取り上げて諭じている。また、節2部では22の共同研究者 丸山英二‖土屋貴志れ斉藤有紀子の項目を挙げて特定の遺伝サービスを提供するための指針

1）神戸大学法学部 2）大阪市立大学文学部について言及している。

3）埼玉児立狩生短期大学

遺伝医学の一般的倫理指針
ガイドライン草案では、遺伝カウンセリングに附してはじめに表1に示す8項目を指針として挙げている。また遺伝医

ヒトゲノム解析計両の進展に作い、その研究成果を遺学の一般的倫理指針としては、去2に示す11才i日が掲

伝子診断・遭伝子治療という形で医療に応用する試みもげられている。筋ジストロフィーの遭伝相談に限定した

勢いを増してきている。WHOではこうした医療状況に対するイニシアチブを発揮すべく、1993年11月以来

場合にも、 インフォームド・コンサンド■ ㌔検査結果の開示と守秘義務 一出生前診断■ 一着床前診断 一迫「生殖医学と家族計画」という枠組みの中で有効な丑伝伝性疾患を有する家族のDNAの保存と使用■等に対すサービスを提供するための指針の発走に着手した。1995

る指針は、良い意味でも悪い意味でも、看過できないも年には「丑伝医学の倫理的諸問題および遺伝サービスののを含んでいるといえよう。後巌の報告では、これらの提供に関するガイドライン」と題する草案（以下「ガイ諸点についてガイドライン草案の見好を批判的に枚討する。

ドライン草案」と略記）日を各国の関連機関・団体に提示した。WHOでは、1996年8月にリオ・デ・ジャネイ
ロで開催された第9回国際人類遺伝学会議の非公式余韻

参考文献においてガイドライン草案に対する各国の見解を求めて

1）Ⅵ匂鴫DCetal．：GuidelinesonElhiとalIssueSin Medical

おり、最終案のとりまとめは、1997年11月に神戸で開Genetics and dl￠pmVi5ion or Genetics Services．ロ11e Drarl

催されるアジア生命倫理会議のサテライト会議で行うことを予定しているというい。

GuideIinesbyWHO）1995．

筋ジストロフィーの遺伝相談を行うにあたって、丑伝
子診断技術の進歩が大きなインパクトを与えていること

2）Dr．V．B血Ⅰ力enk01・（WHO非感染症部門遺伝性疾患プログラム）よりの1996年9月30r日付および川月25日
付私信

は衆目の一致するところである。その意味でも、WHO

表1カウンセリングに関する指針のガイドライン草案の成立の行方が筋ジストロフィーの
遺伝相談の在り方に及ぼす影響を無視することはできな
い○そこで我々は、（1）ガイドライン草案（1995）の概要を紹介すると共に、（2）ガイドライン等案に示されている基本的諸原則を批判的に検討することを通して、非指示的な遺伝カウンセリングを行うために前提とすべき諸原則について考察すべく共同研究を行った。本報告では、
まず、ガイドライン草案の概要について紹介する。

1．何人および家族への敬意
2．家族の錘の保護
3．枚相談者への健慮関連情報の全開示
4．雇用者、保検会社、学校などの不当な介入からの披相談者のプライヴァシーの保護
5．枚相談者の親族に対して、遺伝に開通する医学情報を知らせる義務
6．偶鵜に明らかとなった非実父という事実を女性のパート
ナーに開示することの禁止
7．自己に関わる事柄iこついての決定への児童や青年の参加の保梓
8．非指示的アプローチの厳守蓑2遺伝医学の一般的倫理指針
1．遺伝サービスの平等な提供
2．非指示的遺伝カウンセリング
L遺伝サービスの自発的利用の原則●
4．倍康に関係する斑床的情報の全閉示
5．遺伝付和こついての守秘義務・6．第三者機関に対する個人のブライヴァシーの保護

7．出生前診断の制限的使用‡．遺伝サービスに関する選択における自発性の尊重
9．恭子または提供配偶子で生まれた児の平等な取扱い
10．研究プロトコール作成の際の原則（蕃義とIC）
日．国家レベルでの人に対する実験的遺伝子治療のプロトコール審査の必要性●例外規定を含む−315−

下の重症度と心筋代謝、血流の低下は、阪bt型肪ジスト

筋ジストロフィー患者の心横能評価

ロフィーと肢帯型筋ジストロ7．イーでは概ね相関してい

SPECTによる検討

たが一方、筋緊張性ジストロフィーでは相関が認められ春原経彦 小川雅文 西尾健資

なかった。なお、掛こSPECT上の心筋の異常部位に、好国立撒神・神経センター武蔵病院

飛部位は認めなかった。

神経内科

考
緒

察

B∝ker型筋ジストロフィーは、一般に心較能陣容が合併

言肪ジストロフィー患者に高率にみられる心筋陣容は、しないとされている。今回の検討では全例でSPECT上か

日常生餌能力や予後た大きな影坪を与えている。今阿我々なり荊皮の陣容を認めた。しかし企例とも検査時点ではは、郁々の病型の肪ジストロフィー患者の心較能評価に心不全症状はなくSPECr上の異常所見と実際の心筋機能ついて、Single photon emissionとの関係については今後の検討が必要である。

00mpuled tomogIaphy

肢帯型筋ジストロフィーでは、心筋障書を認める例と（SPECT）の有用性を検討した。

認めない例に大別された。肢帯型筋ジストロフィーには方

種々の病型が混在している可能性が大きいが、心不全を法（Myovkw）を用いSPECTにて心筋血流を拙走した。さらに皇する症例も報告されており心筋障啓についてSPECTの検査所見は重安な情報を与えると考えられた。

同一患者について1かⅠbeta−me仙ylio血pbenyl−penta血anoic

筋緊張性ジストロフィーでは、SPECTで異常所見が認add（BMIPP）を用い心筋脂肪酸代謝を測定した。画像は、められる症例も存在した。しかし心不全を皇していた症

shortaxisimage、Vdicalimagへhorizontalimageを再構成
し視覚的に判定した。

例では逆に全く心筋血流代謝に異常がなかった。少数例

対象は、当院にて治療中の筋ジストロフィー患者18名。

敵伝導系の異常が心機能障書のより大きな因子になっている可能性が考えられた。

筋ジストロフィー患者について、99mTc・letrOfosmin

ではあるがこの結果から、これまで報告されている心利

内訳は、Be故eT型筋ジストロフィー3名（年齢39±12歳）、ジストロフィー10名（年齢40±9歳）。駄血闇型はすべて

さらにSPEC¶の検査所見では、心筋血流よりは心筋旨肪酸代謝のほうがより鋭敏に異常を検出できる可能性がジストロフィン染色で確定診断された症例で、肢帯型は示唆された。

肢帯型筋ジストロフィー5名（年齢40±11歳）、筋緊張牲

ジストロフィン染色でB∝Cke癌が否定された症例である。
筋緊張性ジストロフィーはすべて退伝子診断された症例。

結筋緊張性ジストロフィーの1例を除き臨床的には心不全を心不全が生じる以前から筋ジストロフィー患者には、皇した例はなかった。さらにSPECTの結果を各患者の臨高率に心筋血流代謝の異常が生じていることがわかったo

床症状と比較検討した。

SPECrでは心筋脂肪酸代謝の低下のほうが心筋血流の低論

下より高度である例が多からた。病型では、触br型筋ジ結ストロフィー患者の異常が高度であった。臨床症状と果

囲な心筋血流代謝の低下をみた。肢帯型筋ジストロフィ

SPECT所見との検討よりB由ke倒筋ジストロフィーと肢等型筋ジストロフィーでは心筋障害そのものが心根能低下

ーでは5名中、2名に広範囲な、2名に軽度の心筋代謝の低の原因となっていると考えられたが、筋緊張牲ジストロ下をみた。心筋血流では、5名中3名に軽度の低下をみた。

フィーでは、心刺激伝導系の異常等、心筋変性以外の因

筋緊張性ジストロフィーでは、心筋代謝では8名中6名に子が心筋障事の大きな因子になっている可能性が示唆さ

軽度低下を、心筋血流では8名中4名に軽度低下をみた。

れた。

馳虎er型筋ジストロフィーでは、検討した3名とも広範

SPECTで典常を認めた12名のうち7名で心筋代謝のほうがこれらのSPECT上の異常所見と、央顔の症例の心根能

心筋血流より障害か高度であった。臨床的に心不全を呈及びその予後などはまだ不明でありSPECm異常所見のしたのは筋緊張性ジス■トロフィー1名のみであり臨床的に意義について今後の検討が重要であると考えられた。

心不全が明らかになる以前から高頻度に心筋代謝、血流に異常が認められた。心エコーや臨床所見での心機能低−316−

筋強直性ジストロフィー患者剖検脳海馬における
Neurotrophinの分布に関する研究
春原経彦
西尾健資
（国立精神・槻センター武蔵病院神経内科）
古川昭栄（岐阜葵科大学分子生物学）

緒 言
神経栄養因子であるNeurotrophin（NGF、BDNF、
NT−3）は、ヒト脳内においてどのような役割盈しているのか良くわかっていない。一方、ラット海馬の神経細胞がNeurotrophinを合成し、そこに投射している中隔核ニューロンに対して栄養因子として作用するという報告りや、mOngOliamjerbilの一過畦虚血による海馬CAl領域錐体細胞にdelayedneuronaldeath（DND）が起こる系で、NOF前投与により、このDNDが予防できるという報告のもあり、海馬におけるNeurotrophinの動態には興味が持たれる。また、筋強在位ジストロフィーの中枢神経病変として、海馬の神経細胞に神経原性変化（neuro肋dll叩bngle；
NFT）が出現することも報告されているふそこで、海馬におけるNeurolrophinの役割を検討するために、
筋強直性ジストロフィー剖検脳の海馬における
Neurolrophinの細胞性分布を免疫組織化学的に検討した。
方 法

対象は、分子遺伝学的にも診断の確認された筋強直性ジストロフィー患者の剖検脳（49F、56F、．
63F、63F）を用いた。方法は、剖検脳を正中で半切し、左側脳を神経病理学的診断に供し、右側脳を以下の免疫組織学的検討に供した。即ち、未固定脳のまま約1cm厚の前額断切片を作成した後、4％PFA134時開港漬固定後、30％庶糖溶液に湯漬し、3叫mの梅馬凍結切片を作成し、抗体（抗NGF、
BDNF、NT−3抗体、抗trk−A，trk−B，trk−C抗体）を用いて免疫染色した。
結 果
1）海馬の錐体細胞・顆粒細胞はNeurotmphin棟免疫反応性陽性であった。
2）Neurotrophinの中ではNT−3免疫反応が最も強く認められた。
3）海馬・海馬傍回に認められたNFTはBDNF免疫
反応強陽性であった。
4）海馬・海馬傍回に認められたneuropilthreadsはけk−B免疫反応陽性であった。
考 察
1）筋強直性ジストロフィー点者脳海馬における
Neurotrophin免疫染色性は、正常ヒト海馬のそれと基本的には同様であり、海馬錐体細胞・顆粒細胞はNeurotrophinの合成細胞であるか、もしくは、Neurotrophinを栄養因子としている可能性がある。

−「317−

2）筋強直性ジストロフィー患者脳におけるNFrは、大脳辺縁系に多く認められ、本疾患の痴呆症状との関連で注目されているが、NFr生成や神経変性の過程でBDNFが何らかの役割を演じている可能性がある。
今回の免疫染色結果の解釈として、以下の仮説が考えられた。
仮説Ⅰ）過剰なBDNFは、むしろ神経毒性があり、そのために神経細胞が変性し、その結果生じた
NFTにBDNFが沈着した。
仮説Ⅰり何らかの原因で変性過程に陥った神経細胞に対して、生存維持の代償機構としてBDNFが多く供給されたが、結果としてBDNF−richのまま変性してしまった。
仮説ⅠⅠⅠ）何らかの原因で神経変性が起こり、その結果生じたNFrが、たまたまBDNF様の免疫原性（epitope）を持っていた。
結 論
1）筋強直性ジストロフィー患者脳海馬の顆粒細胞・
錐体細胞において、Neurotrophinが存在している事が確認された。
2）筋強直性ジストロフィー患者脳海馬に認められたNFTは、BDNF免疫染色性陽性であり、NFrの成因や神経変性にBDNFが関与する可能性がある。
文 献1）Ayer−LelivreCetal：Expressionof P−nerVegrOWth
fhctorgeneinhoppocampalnetJrOnS．Science，240：
1339−1341，1卵82）ShigenoTetal：Ameliorationofde］ayedneuronal

deathinthehippocampusbynervegrowthfhctor・J
Neuroscill：2914−2619，1991

筋強直性ジス トロフィー脳海馬とNeurolrophin
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ジストロフィー筋線経の脆弱性に関する研究（2）班員 木下 真男
東邦大学医学部第四内科
共同研究者 杉本 英樹 岸 雅彦
東邦大学医学部第四内科
緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に対する対症的治療を見出だす目的の下にジストロフィー筋線経の脆弱性に関する研究を続けてきたが、今回は張力に対する耐性をmdxマウス￠57BL／10馳Sn一m血）広縁経と対照（
C57乱／10＆Sn）で比較検討した。また、m血マウスは一旦症状悪化後、比較的安定した状態になるため、それにっても同様な検討を加え安定因子の発見を試みた占方法
生後3−5過のyou増血血マウス、生後12−20過の01dm血マウスおよびそれぞれの対照としてBlOマウ
スの前脛骨筋を採取した。次に化学的スキンドファイバ
ーにした状態で筋線経の機械的張力（等張牲）に対する耐性、筋線経の収縮力（等尺性）、筋小胞体岱R）の飴摂取能を測定し、比較換討した。高木の方法l卜2Iにより肪線経の収縮力、鎚の飴摂取能については測定した○また、化学的スキンドファイバーにした状態でのジストロ
フィンを確認するため免疫組織学的染色法（ABC法）
にてジストロフィン染色を施行した。別に生理食塩水中
で単一筋線維とし同様に筋線経の機械的張力（等張性）
に対する耐性を比較検討した。
結果
化学的スキンドファイバーにした筋線経の機械的張力（等張性）に対する耐性では表1に示すようにyou咤mdxマウスでは対凪及び01d皿血マウスに比べて耐性が統計的に5％以下の危険率で有意に低下していた。次に最大収縮力（等尺性）はyou唱皿血マウスでは12．5mgであり対風の20．8mgに比べ低下していた。01d皿血マウスでは16．7mgであり対照の22．加gに比べて同様に低下していた。SRの払摂取指数はyoungm血マウスでは0．75であり対風の0．8と明らかな差は認められなかった。01dm血マウスでは0．75であり対照も同様であった。810マウスのスキンドファイバーの状態をABC法にて免疫組織学
フィンは部分的に壊された
水中の単一筋線経の機械的張力（等張性）に対する耐性では、化学的スキンドファ

イバーの状態での結果と同様の傾向が認められたが、統計的有意差は認められなかった。
表1化学的スキンドファイバーでの機械的張力（等張性）に対する耐性一切断点一平均伸張率（め 平均張力（咤）yo叫gm血369．3±166．20 22．03±9・78−「rcontrol（BlO）373．7±156．78 48．13±8．91−＊＊01dm血240．8±68．62 55．85±17．24一・」
00ntrOl（BlO）310．8±121．94 46．28±23．04（m士分） ＊pく0．05
考察
m血マウス筋線経においてはジストロフィン欠損以外に収縮系などにも異常が存在するという可能性が示唆された。また、m血マウス筋線経では再生の過程で何等かの機序が働き脆弱性が軽快しているものと考えられた。
これらのことは筋線経に膜の異常がそれ以前からあったのであるから二次的に収縮系に異常が起きている可能性があり必ずしも一次的異常に起因するとも断定はできない。臨床的にも症状の比較的安定する時期において脆弱性が軽快する傾向も見られ、治療上の示唆が得られる可能性をさらに検討する必要を認めた。
結論
m血マウス筋線経における物理的脆弱性の一端を測定しdystro的inを除去した後の筋線経においても対照より脆弱性が存在することを確認した。dystrophin以外にも一次的障害が存在する可能性を示唆した。
参考文献
1） Takagil：StudiesofSinglehscleFibers
inDucherneXuscularDystro由y．Ital．J．Ne−
urol．Sci．Suppl．3：57−62，19842）高木昭夫他：mdxマウスの筋小胞体（SR）．■厚生省「精神神経疾患研究委託費」 （高木班）昭和63年研究報告書：258−262．1989

諾琵禁驚遥遠−318−

Ducheme型筋ジストロフィーの発症予防のための着床が異常であった広は121（3／25個）であった。したがっ前診断法の基噂的牧村て1個の制球を分析して胚全体の性別を診断するより2個の制球を分析すれば88‡の信朝性せモサイシズムも否

片山進 片桐由起子 城下佳子

定でき、より正確な判定が可能であることが示唆された

東邦大学医学部○

第1産婦人科学教室
考案

緒言

現在行われている妊娠初期の出生前診断の欠点はもし重篤で治療法のないⅩ連鎖劣性遺伝病であるDucheme

胎児が男児でDMD羅息と診断されれば人工妊娠中絶を行型筋ジストロフィー（DVD）では先生予防を前提とした出うことが前提となっていることである。この人工中絶は

生前診断が特に重要である。近年体外受精技術が進歩L
micromnipulltOr下で着床前期胚に障書を加えずに単一

医学的にみて．妊娠母体にとって好ましくない負担（肉体的．精神的）を与えている。これに対し着床前診断で封球を生検することが可能となった。1個または2個のは最初から女児と判明している胚．または正常男児を子

阜一割球を生検しても、残りの胚を子宮内に移植するこ

宮内に移植するのであらかじめ健康児の出産が可能であとにより胎児の正常の発育．出産が可能である。この出る。その結果不必要な人工中絶を回避できる。妊婦は最生前診断法は従来の着床後に妊娠が成立してから絨毛採

初から安心して妊娠を継続して出産することができる。

取や羊水穿刺により診断する方法を倭盤的着床後診断と着床前診断では1個または2個の単一制球（細胞）を換呼ぶならば非侵聾的着床前診断といえる。そこでこの非体として確実に遺伝子を検出することが必要である。昨侵隻的着床前診断法の確立を目的として、FluoreSeent

年我々はPEP法で増幅しさらにnestedPCRやhe皿inest

in−Situ bybridizition（FISH）iかこよる単一細胞レベル

edPCR法で増幅することにより感度が10一倍上昇し、での分析法が導入されつつあ．る。しかしFI甜法で初期分11個すべての割球での性別判定力叶分に可能であった。

割胚の性別診断を行う際にいくつの制球を分析すれば胚全体の性別を正しく推定できるかについては明かでない

また性別判定以外に一歩進んで複数のexomの増幅も可能。そこでいくつの制球細胞の分析結果で胚全体の性別をにCOnta皿inationによる誤診が関都こなる。一またPCR法

決定すべきかについてヒト着床前期胚を使用して検討をおこなった。

は‡0．YOなどの異常割球の正確な性別診断は困難であるであった。しかしPCR法は増隠感度が鋭敏であるがゆえ日。FISH法はこれらの欠点を克服する優れた点を持つす
ぐれた分析方法といえる。着床前診断技術の「層の進展

方法とその臨床応用が期待される。

当科で不妊症の治療としておこなった顕徴授精で得られた2−8転胞期胚を分離した制球を検体として使用した

緒論。円S法による着床前性別診断法を行った。胚はDaylで

FISH法による着床前性別診断法において，1個の制球

2pronucleus（PN）の確認できた余剰胚のみを患者の同意を生捜して胚全体の性別を診断するより2個の制球を分のもとに分析た使用した。胚は0．5‡protelSeを含むHT

析すれば88，gの信頼性で性染色体モサイシズムを否定でF∝沌iIied皿ediunに3−51扇n浸し透明等を除去したのちき．より正確な判定が可能であることが示唆された。

phospbtebu打訂edsaline内でビベッティングにより単一制球にし、その後スライドグラスに乗せ0．1‡meen

参考文献

20／0．0川HCLで制球の固定をおこなった。Ⅰ．Y染色体1）Yukiko払tlgiri et al．：Inrldence or00Saicism

特異的なD㍊1，DYZlプローブを用い血はlco10rFISHで

On SeXingor bu凪n pre血bryos detected by the

分析した。D‡Zl．DYZlのシグナル検出感度は正常男性おpolymerase chlin reaction．Journal or．assisted

よび正常女性の抹消リンパ球間期技で検討した。
結果

reproductionlnd genetics13：586−591．1996

ヒト抹消リンパ球間期掛こおけるシグナル換出は、男性92．0約60／500）．女性89．4那447／500）であった。FISは法による単一制球の固定率は88．7‡（86／97）であった。同
一庄内の制球め分析結果がすべて」致した胚は20／25（801）で、男児胚が11個、女児胚は9個であった。残りの胚5個20％に性染色体モザイクを認めた。割球レベルでは86個のうち正常Hまたは灯の核型を示したのは75個（87．2蔦）で、灯が41倍、Hが34個であった。異常核型は11個（12．8‡）にみられた。同一胚内で2侶以上の割球−319−

関係、精神的なコントロール感、身体的不健康感、社会筋ジストロフィー家系の山生前診断に関わる家族関係

的なっながりの不足、人生に対する失望感の11カテゴリ

及び摘神的健康度の調査

ーに分けられ、これらを個々に評価すると同時に、各々独立した項目であ手心の健康度と心の疲労度の2つに分けて評価するものである。

未岡 浩、篠原雅美、土屋慎一、
親鳥正子、橋場剛土、吉村泰典
慶應義塾大学医学部産婦人科学教

結

塞

果・考

察

筋ジス家系群と00ntrOl群とした家系上に疾患を有さ約ない家系との問で各心理テスト結果の比較をすると、心百筋ジストロフィー家系が妊娠に関して抱く疾患を総代の位康度と心の疲労度の指撼となるSUBIにおいては特することやその発現に対する不安を客観的に評価することは容易ではない。さらに山生前診断を希望して来院すに差を謎めなかった。一方、IBMでは男女ともに特牧的な傾向を示した。男性側のIBM結果のうちIBM Mcare【る疾恕家系の夫婦は、その不安が迫迫していることが予では筋ジス群で対府群に比較してWはre【が低い結果とな想される。妊娠15過から18過に羊水検査による山生前診
断の際に家族関係及び精神的位康庇を検討するための新り、妻からの愛情を感じていないとの傾向を示した。
lBM oontro1−の結果は対照群・筋ジス群の問に差を認めしい心理テストを、女性側がキャリアと診断された、ななかった。この結果から、筋ジストロフィー家系の女性

いしはキャリアの可能性を有している筋ジストロフィー

と結婚した男性は心の位康度と心の疲労度については問
題を謎めないにも拘わらず、妻から管理されている感は

家系の患者夫姐に対する検討を行った。

特に政くないが、妻から愛されていないと感じているこ目とが示唆された。女性側のIBM結果を分析するとIBM的

この病状の経過を家系内に経験した女性が、家系内にtcar8− では対照群・筋ジス群に差を認めなかった。一方、患者を有さない男性と結婚し自らの挙児をもうけるにあIBM■00ntrOllでは対府群に比較して筋ジス群で高いスコ

たって、家族関係や心理の中に影響を及ぼす可能性があアーを示し、筋ジス家系の妻は夫から愛されていないとる。妊娠初期に出生前診断を希望した筋ジストロフィー
家系の夫婦における夫婦関係及び精神的健康度を検討す

感じてはいないが、夫から管理されていると強く感じているとの心理的傾向を示す紆果となった。

ることを目的とした。
結

論

対
象
平成4年10月から8年2月の期間で、妊娠15週から18過まX染色体に起因する遺伝性疾患である筋ジストロフィーの患者を家系に有する女性は夫から管理されているとでに羊水検査を施行したDuchenne型及びBecker型筋

感じ、一方、夫は妻から愛されていないと感じているとジストロフィー家系の央始5虹を対象とした。これに対すの傾向が示された。このことは妊娠とそれによる疾患のるControl群としては、柑こ家系上に疾患を有さない羊
水検査の患者夫婦認組とした。

家系内の継代について、不安と家族関係、特に夫姶関係
への強い影響を示唆した。また、このような夫婦の妊娠とその後に希望する出生前診断について、心理的ストレスに対する家族関係へのカウンセリングなどの心理的サ

方法用いた心理テストとして、Intimate bond measurc

ポートが必要となりうることが考えられた。

（lBM）及びSub3cctivewell・beinginventory（SUBl）の2種
類のテスト内容からなる64の質問を設定したlHH。IBM

参考文献

は24項目の質問からなり、互いに独立した項目である

1）水島広子、他：不妊治療および出生前診断に関す−care【及び controllの2つに分けて評価するものである。

る社会心理学的研究．心身医学：inpress−carelは主に相手からの愛情を示し、■00ntrOllは相手か

2）K．Wilhelm，etal．：Thedevelopmentofameasure
ofintimatbbonds．PsychologicaIMedicine18：225−

ら管理されている感を示す指捺となる。一方、SUBIは234，1988

40項目の質問からなり、各々の質問は満足感、達成感、
自信、至福感、近親者の支え、社会的な支え、家族との−32什一一進行性筋ジストロフィー患者での抗凝固療法の寿命延長先とした．

効果の検討：決断分析的方法（結果）
Yarfarin使何により平均余命は3．9ヵ月延長した。感新保卓郎

度分析を行った。これはモデルに仮説として入力したデ

国立東京第二病院ーターを変更し、最終結果がその因子の影響を受けるか否かを検討するものである。肺塞栓、その他の塞栓の年（緒言）

間発症率が最初の仮定の帥％、60％、40％である時、平伽cbeme型進行性筋ジストロフィー（以下DD）では

均余命はそれぞれ2．6カ月、1．4ヵ月、0．2ヵ月延長し

肺基睦、脳塞栓などの血栓塞栓症が発生することが報告た。Yarfarinによる年間出血率が2倍の9％の時、寿命のされている。今回の報告ではwfarinなどの抗凝固療法により 患者の生命予後が改善するか否かを検討した。

延長は1．7ヵ月であり、鴨汀farinの出血予防効果が最初の仮定の8畔でなく60％、40％しかない時、寿命の延長㈱

は2．3カ月、0．さヵ月であった。

マルコフモデルを用いた決断分析的方法によりSi皿ula
tionを行い抗凝固療法の寿命延長効果を評価した。即ち20才の患者1000人のコホートを仮定し、このコホートが翌年には「定の確率で生存、あるいは死亡、または塞栓症を発症後、生存や死亡すると考えた。定めた確率に従い生死の人数を計算し、これを30才まで反復した。そして恥ばねrin使用時と未使用時での期待される生存期間を比較した。
モデルの構築に位相した仮説は次の通り。1）川Dでは特発性心筋症と同程度に血栓塞栓症を発症しやすいと考えた。血栓塞栓症寝息率のデータとして特発性心筋症のデータを利用した日。2）20才の患者は30才まで直線的に生存数が減少すると考えた。死亡率は漸増する。死亡のうち−一部のみが肺塞栓、その他の塞栓（これは脳塞栓な
ど体循環系の塞栓）を原因とし、他の大部分払心不全な
どの他病死によると考えた。3）30才で全員死亡することを仮定した。4）恥r血rin服用群ではは服用を続行し、非服用群ではずっと朋しないとした。5）「露塞栓症を発症した患者でも次に塞栓症を発症するリスクは同様とした。6）生死のみを問題にし、塞栓症後の後遺症、抗凝固療法の負担など閻Lの問題は考慮しなかった。
使用したデータの多くは恥eⅥltら日によった。1）非服用群での肺塞栓の年間発症率は5‰その他の塞栓は4％とした。2）hr血rin服用群では肺塞栓の年間発症率はlL
その他の塞栓は0．7％とした。ねr血rinの出血予防効果としてほぼ80％の血栓塞栓症を予防できることになる。3）
肺塞栓の発症時死亡率は38％、その他の塞栓の発症時死
亡率は30％とした。4）患者の毎年の全体死亡率は、30才まで直線的に生存数が減少すると仮定し求めた。肺塞栓
その他の塞栓によらない他病死はこの全体死亡率より、肺塞栓死亡率、その他の塞栓死亡率を減じて求めた。5）
恥r血rinによる年間出血率は4．弧出血時の死亡率は20

−321−

（考案）
平均余命にして3．9ヵ月延長は臨床的に意味のある効果と考えられ、DDでは抗凝固療法により寿命の延長が期待できる。ただし塞栓症の擢患率が低かったりねrfar
inの効果が小さければ寿命延長効果が減じる。この報告では肺塞栓、その他の塞栓の罷患率が合わせて約10％、発症時死亡率はそれぞれ30−40％を仮定しているのでJ塞栓症による死亡率が年3％以上なら抗凝固療法を考慮する価値がある。
このような研究方法の長所は、1）効果の大きさを大略見積もることができる、2）感度分析により詰因子の影響を評価できる、￣3）決定的証拠のない段階で当面の指針を得ることができる。研究方法の弱点は、1）単純化されたモデルの使用、2）疫学データの妥当性に依存しており、今回使用した欧米での心筋症のデータがあてはまるか不確実、3）閻Lを考慮していない、4）多人数に対する平均的効果の予測であり、個々人の好みは考慮していない、などという点である。またこのようなモデルは治療の有効性を直接証明するものではない。抗凝固療法の有効性の証拠はモデルではなく無作為化比較試験によるべきで
ある2I。
（結論）
DD患者では抗凝固療法の意義につき検討する価値がある。治療の意義は血栓症の擢患率により異なり、罷患率を検討する必要がある。
（文献）
1．TsevatJ，etal：Yarfarin for・dilated
Cardio瓜yP阿thy：Abl∞むtoughpilltosvallov？
Idm㌍islbking9：162−169，19約
2．SadkettDI．，etal：ClinicalepidenioIogy
Little，BromandCmpny．Boston，1991

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーにおける脳血管障害
危険因子に関する検討
鈴木光一
国立療妻所箱根病院神経内科
目的
進行した顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）における脳血管障害危険眉子く高血圧、楯尿病、高脂血症、不整脈、虚血性心疾患、高ヘマトクリット
住、凝固機能異常、喫煙歴）．の検討を行い、生命予後を左右する病態について検討を行う．
方法
進行したFSHDt7名の血圧の変動卜糖尿病の有無、
血清総コレステロール仕、HDL仕、24時阻心電周による不整脈の検索、心エコー、ヘマトクリット（Ht）
住、凝固機能検査として出血時臥凝固時臥活性化
部分卜ロンボプラスチン時間（APT¶、プロトロン
ビン時間・（PT）、トロンボテストm、血清フイ
ブリノーケン（Fbg）、FDP、Dタイマー（DD）、
トロンビン・アンチトロンビンIll複合体汀A¶、α
2プラスミンインヒピタ」・プラスミン複合体（PIC）、フイブリノベブタイドA（FPや）、プロトロ
ンビンフラグメントFl＋2（Fl＋2）を検査し諷
部MRlと比較検討した．

考癖
FSHDにおける脳血管障害リスクファクターの合併率は低かった．．今回検査した7例とも脳血管障害の発症を示唆する病歴はなかった．MRlで脳血管障害を示唆する頻度は7例中1例（14％）であり患者の年齢構成を考えれば一般的な無症候性脳梗塞の発見率よりも低く1）FSHDにおける脳血管障害の発生率の低さが示唆される．脳血管障害リスクファクターの合併が少ないことが疾患特異的であるのか他の要因（例えば病院食の摂取にようて高血圧、糟屋病、高脂血症といった食事に左右されやすい因子の合併率が少ないなど）が関与しているかの結諭は慎重を妻する．
今後、入院中の他のタイプの筋ジストロフィーとの対比や外来通院しているFSHDと比較検討する必要がある．
参考文献
日大沢多美子他：無症候性脳梗基のMRlによる
枝村、神経内科、40：176」1994

結果
高血圧は1例で経過中に琵められたがその後薬物療法や食事療法せずに改善している．他6例は収縮期血圧が110−90mmH9とやや低めであった．棒屍病は1
例にのみ辞められ経口糖尿病薬でコントロールされている．血清コレステロール仕は全例正常範囲で平均
167mg／dL HDlコレステロール価は平均53mg／drCあった．不整脈は24時間心電図でのPV．Cli1日0−100で多度性や多発性のものはなかったi心エコーでは3例に軽度の弁の閉鎖不全が辞められた．Ht仕も全例正常範囲であった．出血時間・凝固時臥APTT、PTT、TT、FDPはいずれも全症例で正常であった．多量の右側胸水が掟められ結核の診断にて化学療法を受けていた症例においてFbg、DD、TAT、
PICが高価を示した．また低換気状態で気管切臥
人工呼吸器を使用している症例においてもTAT、F
PA、Fl＋2の高価を琵めた．喫煙歴は男性で全例にあった．諷部MRlは1例にのみ多発性脳梗塞の所
見が臣められたが神経学的には無症候であった．

−322−

mchenne型筋ジストロフィーにおける随伴陰性変動（CNV）の検討

考

察

CWは、警告（Sl）−命令（S2）の1対の刺激を一定の間

近藤
浩、小林達郎川崎砂里、米持洋介

隔で与え、S2に対して反応を求めたとき、Sl−S2間にみ国立療養所新潟病院神経内科

度な精神活動を反映し、注意度、覚醒度に影響されるとられる陰性の電位変動をいい、認知、期待、準備など高される。これまでCWは主に精神科領域で検討され、神緒

言経内科領域では、アルツハイマー型痴呆やパーキンソン

Duchenne型筋ジストロフィー（DⅦ））患者の高次脳機能障害の客観的検討のため、これまでわれわれは、事象関

病、ジストニアなどでの低下が報告されているが、DM）
での検討はこれまでにない。

連電位のうちP300及びミスマッチ陰性電位を検討し、CWは単一ではなく、前頭部優位の早期成分と中心部

DMDでみられる認知機能障害は、随意的、能動的処理過程の異常が主体であり、早期の自動的処理過程の異常は優位の後期成分からなり、前者は注意、期待、覚醒など

少ないものと推察した。り2）今回はさらに、認知、期待、いる。今回の検討では、10例中6例に異常がみられ、早に関係し、後者は主に運動準備に関係すると考えられて準備など、より高度な精神機能を反映するとされる随伴

期訓、後期CNVともにDⅦ）群でPzでの振幅低下があり、陰性変動（contingentnegatiYeYariation：CNV）につい

脳表の電位分布上の異常が示され、脳機能の異常を反映て検討した。

するものと思われた。
また、今回の検討では早期CW、後期CWともに異常方がみられたが、特に後期αⅣの異常が特徴的であった。

法

対象は、検査の目的、方法を良く理解し、課層の遂行

後期CWは、一次運動野、補足運動野由来の運動準備電可能であった当院入院DMD患者10例（年齢17−30歳、位と、前頭連合野由来の狭義のCWの総和と考えられて平均22．1歳）及び正常対照17例（年齢18−31歳、平おり、その発生には大脳皮質の他、基底核や小脳などの均23．5歳）。記録は国際10−20法のFz、C乞、Pzより両皮質下機能が密接に関わっているとされている。

耳粂連結基準で行った。警告刺激（Sl）を70dBHL、lhIz

以上より、DⅦ）では、感覚情報の認知・注意という異のtonepip、命令刺激（S2）をブザー音、Sl−S2間を2秒常だけでなく、感覚情報と随意運動を結びつける、感覚とし、S2提示後できるだけ素早くボタン押しする反応課

運動連関の異常が存在し、皮質下を含めた脳機能異常が題を用いた。各施行間は10±1秒でrandamとし、記録存在することが示唆された。

はSl前1秒〜S2後2秒の5秒間、増幅器の周波数応答は0．1−50Hヱとし、40施行を1クールとして加算平均し結た。Sl提示前1000msの平均電位を基準として、Sl提示

DⅦ）10例で即を検討し、6例で異常がみられた。早後500−1000msを早期CW、S2前500ms〜S2を後期mⅣ

期CWが良好でありながら、後期CWの異常がみられた

論としてその振幅を検討した。また音刺激計数課題（標的例が4例あり、運動感覚連関の異常が示され、皮質下を刺激の呈示確率15％）によるP300も併せて検討した。

含めた脳機能異常が存在することが示唆された。

結

果

参考文献

10例中、早期CWの形成不良が2例、早期即は良好

1）近藤 浩：mchenne型筋ジストロフィーにおけるであるが後期CWの形成不良が4例あった。DⅦ）群と正

事象関連電位（P300）の検討．筋ジストロフィ

常対照群を比較すると、早期CWでは、F乞、Czでの振幅

ーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平は差がなかったが、Pzでの振幅はDⅦ）群で有意に低下し成6年度研究報告書，1996，p．53−56ていた。また後期CWでは、いずれの部位でもDM）群の2）近藤 浩 他血。hemne型筋ジストロフィーにお振幅は正常対照群に比し低下傾向にあり、特にPzでのける事象関連電位の検討 −P300とミスマッ

振幅は有意に低下していた。この異常は、IQやP300のチ陰性電位（MMN）−．筋ジストロフィーの異常の有無、ジストロフィンDNA欠失部位との関連は明臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平成7

らかではなかった。

年度研究報告書，1996，p．268−270−323−

Duchenne型筋ジストロフィー患者の筋障害に対する
薬物併用療法について

ナトリウム投与の副作用はとくに認めていない。
考察
今回の検討では、約1年間のbiotim単独投与中、DMD

本家一也、崎田朝保

患者の連動機能はかなり低下し、脂肪酸、ケトン体代謝

国立療養所医王病院

異常の改善だけでは筋障害の防止は困難と思われた。
そこで、血管平滑筋弛級作用、血管内皮保護作用や血小緒言

桜集抑制作用を持つベラプロストナトリウムを併用し、Du．chenne型筋ジストロフィー（DMD）息著わ筋障害

6ケ月が経過したが、運動横能は比較的維持されており、に対する薬物併用療法の検討はないが、単剤では有効で一部の症例では、MMTの改着も認められる。しかし、はなくても、併用により効果が認められる可能性がある。

まだ6ケ月と短期の成絹であり、今後も観察を続けてい本研究では、DMD患者に認められる脂肪酸、ケトン体

く予定である。また、今後さらに別の機序で効果が期待

代謝異常の改巻に有効なbiotinl）こおよび末梢血液循環

できるステロイドやダリチルリチンなどの併用も考慮しの改尊に有効なプロスタグランディン製剤2）をDMD患ていく予定である。

者に投与し、運動機能への影響を検討した。
結論．対象および方法
DMD患者4名（横能障害皮4、5各1名、6、2名）にDMD患者4名にbiotin2mg／日の単独投与、および
biotin2m〟日、ベラプロストナトリウム60叩／日の併用

biotin2mg／日を分3で約1年経口投与、その後、経口プ
ロスタサイクリン諌導体製剤であるベラプロストナトリ投与を行い、連動機能等の変化を検討した結果、ウム60囲／日の分3経口投与を併用し、機能障害度、ADLscore、MMT、機能テスト速力、FVC、血清CKなり低下した。

値および体重の変化を観察した。

い1年陶のbiotin2m〟日の単独投与中、運動機能はか
2）biotin2m〟日とベラプロストナいノウム6叫9／日の併用投与を開始し、6ケ月が経過したが、運動機能は比較的維持されている。しかし、急激な血清CK億の低下

結果は認められない。

1）biotin単独投与の結果 約1年間の投与期間中、機能障害皮は1名で4から5に移行したが、3名では変参考文献

化はなかった。しかし、4名のADLscoreの平均値（範1）本家一也他：Duchenne型筋ジストロフィー患者に囲）は32．3（16・52）から23．8（14・35）に低下し、右手

おける脂肪酸、ケトン体代謝異常とそれに対するの撞力も3．16kg（1．05・6．48）から2．88（1．04・4．87）に低biotinの効果について、脳と発達、29：13−18、下した。血清CK値は2352IU／L（1522・3438）から1731

1997（1342−2475）に低下、体重は30．8kg（29．1・32．4）から

2）本家一也他：Ducllenne型筋ジストロフィー点者の33．2（28．g・36．6）に増加した。

末梢循環不全に対する経口プロスタグランディン

2）biotin、ベラプロストナトリウム併用投与の結果

Elの有効性について、筋ジストロフィーの臨床病

1996年6月から11月までの約6ケ月間の短期の成績であ態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究るが、4名の機能障害皮には変化はなく、ADLscoreの報告書、329・333、1991

平均値（範囲）も開始時23．5（13・35）、6ケ月後23．3（13・34）とほとんど変化はなかった。MMTでは3名の足関節で筋力がやや改善したが、10m車椅子走行時問は開始時36．4秒（12．7−60て0）、6ケ月後39．5（13．5−70．0）とやや延長、右手の拉力はそれぞれ292k（1．04・497）、2．87（0．91・4．80）とやや低下した。血清CK値はそれぞれ1585IU／L（1105・2299）、1472（790・1960）とやや低下、体重はそれぞれ33．1kg（29．4・36．0）、33．9（29．3−36．8）と変化はなかった。なお、biotin、ベラプロスト−324−

岐阜市学齢児の筋ジストロフィー有薪串に関する研究
山田重昭
国立療養所長良病院
縮青筋ジストロフィー症の疫学調査を学齢児を対象として岐阜市ではじめて行った．
対象及び方法岐阜市は1996年5月1日現在で人口408876（男195978、女 21劫98）で、うち小学校1年生から中学校3年生までの学齢児は37129く男19043、女18086）であった。岐阜市の教育垂員会および岐阜県立の各養護学校に1996年5月1日時点でめ岐阜市在住の筋ジストロ
フィー患者についてのアンケートイニシャル荊査を行った。一方、長良済院および希望ケ丘学園においてカルテ調査を行い、岐阜市在住の学齢児筋ジストロフィー症患者の抽出をおこなった．
去1筋ジストロフィー痘疫学調査
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所長良病院のみであり、このような状況の下で岐阜市に患者が集中している可能性も考えられた。
次に裕山型肪ジストロウィ一錠では、今回の学齢児での有病率2．7は、1992年の平山らの東京都学齢児における有病率2．1一〉と近似し、これは1977年の竹下らの5．6のより低下しており、大沢らの1989−1992年出生の全国調査による1．92−乱舶／10万出生いとより近い。平山らは、
このような発生率の低下について、少なくとも東京近郊
では、近親結婚率の急激な低下がその主因であろうと述べている■I。
筋強直性ジストロフィー症の有病率については、本邦でも欧米と同様に5−6前後であろうと考えられる●）．また、本症の新生児発症例では、呼吸阿哲も温度で、中枢神経障害も里度化する可能性があるため、今後は出産可
能年齢の女性患者における遺伝相談および周産期管理が重要と考えるが、本症の成人軋比故的舟歌k乏しく、このような症例をいかと早期発見できるかが今後の重要課題であろう．
結論
以上、Duchenne型、＃山型、筋強直性ともに辻伝子の解明がなされ、遺伝相談の普及、充央ヒよって今後発生率は変化していくと予想されるが、その経過をみるた
めとは、現時点での疫学調査が五重と考え、おこなった．
今後岐阜県全体に地域を広げ検討し、さらと遺伝相談を充実させながら、経年的な疫学調査を行っていきたい．
研究協力者 国立療養所長良病院小児科 西村正明

結果
小中学校からの調査の鈷黒と病院における調査の結果
は、完全に一致し、今回の調査で抽出された9例の肪ジ
ストロフィー症の患者は、診断が確定している患者で、タイプ別では、Dud妃nne型肪ジストロフィー症が男児
7例、福山塾筋ジストロフィー症が女児1例、肪娘直性ジストロフィーー症が女児1例であった．この結果より、岐阜市における学齢児の筋ジストロフィー症の有病率は10万に対して、Dudlenne塾18．9、栢山型2．7、筋強直也2．7であった．なお、学齢児におけるDudleme型筋
ジストロフィー症患者数は、見違Lや既に死亡した症例がほぼないと推測されるため、男児10万出生にたいする発生率は、36．8と推定された．
考察
Ducheflne型筋ジストロフィー症における各地の有病率、発生率を表lIこ示した仇カが、．今回の推定発生率の胆は、金森らの倍ヤヒ近く、肯らの調査値1）よりは高い債であった。ただ今回の粛査は患者数が1人変化すると発生串は5．3変化することから甫らの調査に比し、明らかに商いとは言い切れないと考えられた．なお、岐阜県
において筋ジス医療を担当する国立療養所は、国立療養−325−

県立希望が丘学園：荒谷繁 西村信子
参考文献
1）金森雅夫 我が国のDlldlen鵬型筋ジストロフィーの遺伝疫学 北海道医拉t63：851、1988
2）商良二ら、北海道におけるDuchenn型筋ジストロ
フィーの疫学 厚生省r筋ジストロフィーの臨床
病食と遺伝相談及び疫学に閑する研究平成4年度報
告者7．1993

3）触8hltaetal．SurveyofDudhennetytnand
COngenltaltypeofmuscdardystmphyln

SHmane．ねpan．人類遺伝学会雑誌22：43、1977
4）平山義人ら 東京市における学齢期の福山型先天性肪ジストロフィーの実態 脳と発達24：27．1992
5）大沢真木子ら 先天型進行性筋ジストロフィー 厚
生智「筋ジストロフィーの臨床、疫学及び遺伝相談に関する研究平成6年度報告脊179，1994
8）納光弘ら 節繁張性ジストロフィー症と遺伝一鹿児
島、沖縄地区遺伝疫学調査結果の分析一 臨床神脛23：1067，1983

左心機能の新しい指標

責1Ik▼血血と鴨のパヲメーターとの欄｛

一恥lらのNewhdexとDMD一山 田 重．昭国立療養所長良病院

r（■＝80I p血
n65
ptm01
0．49
pAO1
−0．38
pd．05
0．10
t6
0．49
pの．01

R▲Ⅳ
■l

肝
G′T

緒言
心不全の際、収紺および拡張機能の障音は同時に存在することが多く、個々の機能を単独にではなくまとめて評価するのが望ましいとの考えのもとに、1blら11は左塞流入血流と沈出血流のドプラシグナルを絶み合わせて新しい指槙（Newh血カを提唱した．これは左室拡張と収術を区別せずに一つの指標として表わすもので、拡張型心筋症の重症度判定に有用と報告された．非常に単純化された方法で、測定可能な症例の増加や誤差の減少も期待され、Dudlenne型肪ジストロフィー（以下DMD）の心不全の重症度判定にも有用と考え検肘した．
方法
DMD3．0例く平均24・6土7・6歳）、正常20例（平均24．6士12．8蕨）の左亀流入血流と流出血流のドプラシグナルを記録し図1のごとく僧帽弁閉鎖から開放までの時間h）と大動脈の駆出時間伽を軌定し，NewIndex≒ね一班／bにより求めた．
・
立 坪

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甲 で ・
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結論
で出らの提唱したNewIndexはDMDの心畿能の評価にも有用な指標とかんがえられる．

・
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．・

lこ＿

■ ●■
● ●■±
・
． ●
・
●■ ● l ＿ ヽ ■ t ■卑♯心不全の進展機序の解析が進み、管理・治療においても幾多の工夫がなされてきているカ．DMDでは全身の運動機能低下が進むので心機能低下があっても症状は現われにくい．故に心機能を表わす良い指標が求められてき
た． HANP，BNPは代償不能の程度を知るパラメータ
ーとして最近利用される事が多い．全体的な心機能評価の手段として乱心エコー・ドプラ法が無侵寝的である
点で優れていることよりEFをはじめ多くの指標が捜討されてきた．しかし、脊柱側等等の変形の多いDMDでは測定不能例や 誤差の生するヰ串が高くなる恨みがある．その点、この1blらのNewb血鴛は非常ヒ単純化されていて、再現性もよいとされる．我々の経験でも洩
定不能内は少なく今後も症例を重ねて牧村する価値あるものと考える．他のパラメーターとの関係ではHANPとの相関が最もよかったが、相関の度合がパラメーターの価値を左右するものではもちろんない．年齢との正の相関は、このNewhdexは心機能障下の進捗状況の把握に適しており、早期よりの管理・治療に利用出来るのではないかと考えられる．

●■●●
●●●■
一 ■

●
■●
●
●

勘

▲書亡

差の問題が重要と考えられる。C／T（心胸櫛比）とは
相関は見られなかった．年齢とも軽度相組がみられ、加齢とともに心機能の低下していることがうかがわれた．

◆
√
ー J．
■

●
●
●

図lSbeI aOfDqppkrdmeh血S結果
この指標は心拍数のゼ雷を受けないとされ、我々の正常対照での検討でや同様であった．また正常者のNewbdexは0．32士0．06で、T邑らの0．39士仇05に近い鮭であった．一一「方．DMD群では0．70土0．20（0．30−1．13）と高値であった．Tdらとよれば、中等度の拡翠型心筋症では0．69士0．10、里度の例では1．06士0．24であったのでDMD群はその中問に入っている．またNewbdex（
DI瓜）増0）と同時期に測定した他のパラメーターとの相関を表1ヒ示す．HANP（ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）とは良い相関がみられた．BNP．（脳性ナトリウム利尿ペプチド）、EFく均ecdon馳虎lon）とも相関はみられるが、次第に悪くなる．EFとの相関が惑いの闇定誤研究協力者 国立療養所長良病院小児科 西村正明、
桑原尚志、 同検査科 柘組仁、
高山赤十字病院小児科、．矢嶋茂裕
参考文献

1）

TdC．他：NewIn血ofmmblnedSystbnc

an的∝ard王dPerLbrrrLanOe：ASlmdeand
ReDrdudbleMBaぷtmOfCardhcFunctlon−A

SぬくかhNom血andD肋bdQげdlo∬ⅣOpa山y；J．
（知咄01；26：357−366：1995
2）（bhnJN．：The伽唱ementOfChronlc
HearH内山u托：Na鳩lJMだl；㍊5：490−498：
1996

ー326−

筋強直性ジストロフィー遺伝子の拡大機構

健常白人の塩基配列とも相違は認めなかった。

三木哲郎、山原英久、荻原俊男（大阪大学・第4内科）
松崎敏男、中川正法（鹿児島大学・第3内科）
緒言
筋強直性ジストロフィー（MyD）は、原因遺伝子であるMDPKの3 非翻訳領域の（CTq）反復配列が拡大することによって発症すると考えられているが、この拡大機構は未だ不明である。
以前報告した家系1）で、祖母→父→発端者（男性）の順に、（CAG）反復配列がpre−mutationP4リピート）→Pre−mutation＠6リピート）→fu11−

mutation（約500リピート）と伝幡した例を対象として、MyDの（m）反復配列の近傍に拡大の原因となる塩基置換があるかどうか解析した。
方法
祖母の二つの対立遺伝子の（CAG）反復配列数は5／44のヘテロ接合体で、ハプロタイプはA／Aのホモ接合体であった。正常な5リピートをもつハプ
ロタイプAにおいて、（Glq反復配列にCis効果をもつ遺伝子変化が、（CAG）反復配列の近傍に生じて、pre−mutationに拡大するモデルを考えた。
（CAq）反復配列を挟んだ缶域をPCRで増幅するた
めに、プライマーDMlO15，−CTTCCCAGGCCトGCAGmGCCCATC−31、DMlO25．−GAACGGG−GC忙GAAGmCCITGmGC−3．を作製した。
PCRは、95℃を1．5分、62℃を1分、72℃を2分で35サイクル施行した。祖母の二つの対立遺伝子をプラスミドにクロー土ングし、それぞれの塩基配列を決定した。塩基配列の決定には、ABIの自動塩基配列決定装置を利用した。

考察
家系解析よりハプロタイプを作成してみると、日本人患者の変異遺伝子と連鎖したハプロタイプには偏りがあった。このことは、日本人患者は共通の祖先に由来し、新しい突然変異によって発症した例はほとんど無いと考えられた。さらに、日本人と白人のハプロタイプを比較すると、共通の部分が多く、両人種は共通の創始者（bunder）を持つ可能性のあることが示唆された2）。この共通に祖先から、どのようにして（CAG）反復配列が伝播し、拡大したかは研究の対象となる。
dinucleotiderepeatである（CA）反復配列や、Madhado−Joseph病の（CAG）反復配列の近傍で見出された塩基置換は、Cisエレメントとして働き、それぞれの反復配列の拡大に関与している可能性があると報告されている。今回、MyDの（m）反復配列の近傍に拡大の原因となる塩基置換があるかどうか検討した。MyDの原因遺伝子であるMDPKの3 非翻訳領域の（CTG）反復配列が拡大する機構は、（CTG）反復配列の近傍の塩基置換ではなく、別の機構が働いていると考えられた。別に2家系のpre−mutation家系3）があるため、これらの家系を用いても、今後検討する予定である。
結論
MyD遺伝子であるMDPKの3

非翻訳領域の（CrG）反復配列が拡大する機構は、（Crq）反復配列の近傍の塩基置換ではなく、別の機構が働いている可能性がる。
参考文献
1）YamagataH，etal．Detectionofapremutationin
Japanesemyotonicdystrophy．Hum．Mol．Genet．，
3：819−820，1994．

結果り（CAq）反復配列数が5／44の対立遺伝子のPCR

andlkbAluinsertion〟eletionpolymorphismat

産物の長さは、124bp（正常）n41bp（pre−muta−t ion）となった。それぞれの塩基配列を決定し、

themyotoninproteinkinasegeneintheJapanese

YamagataH．，etaI．AssociationofCTGrepeats

POPulationsuggestsacommonEurasianoriginof

DMlOlの3 末端と（CAq）反復配列の間の49bp、
DMl02の3 末端と（CAG）反復配列の間の7bpを比較したが、正常例とpre−mutation例の間で相違は認められなかった。また、これまで報告されている−327−

themyotonicdystrophymutation．Hum．Genet．，
97：1457147，1996．

3）三木哲郎、他．Myotonicdystrophの分子遺伝学．臨床神経学，35：1479−1481，1996．

において保因者診断を行い、母親が2種のパターンを示し非保因者であると診断でき、胎児診断は不要であると判明したく図2）。この方法は感度良く簡便に多型を検出でき有用であると考えられた。
辻伝子欠矢のない10名のDMDにおいて9箇所のエクソン（4、8、12、17、19、44、45、48、51）の解析では、バンドの移動度の違いを兄いだすことは出来なっかた。
以上の点からSCPは比較的簡便に行い得る点、
また制限酵素処理の不十分による切れ残りのバンドによる判定の間違いをなくす上でも有用である。
さらに、点突然変異を見つける上でも有用であると考えられる。

PCR法を用いたDuchenne／馳Cker型肪ジスト
ロフィーの保因者診断と出生前診断に関する研究−pERT87−15／B州敵城の多型を用いて−
乾 幸治
大阪大学小児科
純音
pRT87領域についてはRo加水Sらの報告した3組のプライマーと制限酵素の組み合わせで、日本
人女性において74％のヘテロ率を示すことを報告した．今回、制限酵素で切断することなくⅠ℃RT父にPをおこない、蛍光色素で染色Lnuor
lmagerを用 いて多型分析を行い、Duchenrだ／Ikcker Musctdar Dystrophy（DMD／BMD）の保因者、出生前診断に応用できるかを検肘した．また、辻伝子欠矢の不明なDM
D息児において、増幅した9箇所のf℃RをSSCPにて解析し変異のスクリーニングを行った。
方法と対象
DMD／BMD7家系を対魚とし、pERT87一領域
をf℃R法にて増幅し、6％ポリアクリルアミドゲル
く10％グリセリン）を用い、200Vにて室温で20時
間泳動後、SVB紆MGreenにて染色し、Fluorl打払gerにて解析した．また、多型のバンドをゲルより直接切りだし、抽出したDNAを用いてダイレ
クトシークエンスを行った．2家系においてこの方法にて多形分析が可能かを玖村した。
浪伝子欠矢のない10名のDMDにおいて9箇所のエクソン（4、8、12、17、19、44、45、48、51）を増幅し、同様にSSCP解析を行った。

図1pEm7−15／BamHI領域の多型
A、B、Cはそれぞれの多型を示す。

姑果および考察
用いた方法では、plm7−15／BamHIにのみ多型バンドが絡められ、pm、87−8／T鋸l−1、pRT8ト15／Xmdには移動度の逢うバンドは絡められなかった。pm37−15／BamHIでは移動度の逢いにより4種の多型パターン（A、B、C、D）に分けられた（図1）．シークエンスの括束より、
A、B、DはtiamHI（＋）で、C、はBand−m（うで、互いに3箇所の塩基の相違いが絡められた．A、B、C、Dの頻度はそれぞれ的27．27，25．
21％であった．25名の女性でのヘテロ率は52％でありさほど多型としては有用でなかった。
この部位における遺伝子欠矢の絡められる家系において、この部位がヘテロのパターンを示す家型

図2 pERT87領域の欠矢を示す家系での保因者診断。Ⅲ−4の母が妊娠し出生前診断を希望したが、Ⅱ−6の母がpERT87−15／BむTIHIが多型を示すことより非保因者であると診断でき、Ⅲ−4の母が保因者である可能性はない。

ー328−

筋ジストロフィーの歩行時下股関節モーメントの換肘（第1報）
安東範明、平田亭裁、市川昌平、藤本泰代
国立療養所西奈良病院神桂内科
田旦 博 アニマ（株）第2研究開発部
眞野行生 北海道大学リハ医学
安克美波留、錫村明生、高柳哲也
奈良県立医科大学神経内科
目的
従来、観測不可能であった身体内部の力学的情報である歩行時の下肢関節モーメントを数学的手段で求めた。
対象と方法
対象は、比較的若い健常者として、32歳男性、身長172cm体重65kg（成年例）。高齢の捷常者として、74歳男
性、身長146cm体重50kg（老年例）。肪ジストロフィーは、】0歳男子のDuehenIle型筋ジストロフィー、身長128cm体重22kg、厚生省筋ジストロフィー研究班の機能障害度
stageⅣ（DMD例）。
床反力の計測には、60cmX60cm（高さ13cm）の4点支持型のフォースプレートによる歩行分析システム（アニマ社）を用いた。フォースプレートは500elnX120cm（高さ13cm）の歩行路のほぼ中央右半に設置した。関節位置と角度変化は、被験者の右股関臥右膝関節、右足関節、
右中屋骨部に反射マーカーを取り付け、被験者の右方向から2台の赤外線カメラで、それぞれの撮影角45度七、3次元動作解析装置L∝US3D（アニマ社）に、床反力と同期して取り込んだ。
各被験者は、歩行路の上を自由歩行し、右足の立脚期について計測した。尚、計測前には充分な練習を行い、5回の施行について検討した。
得られたデータについて、linksogmentmodel、この場合 fre8body diagraJnを用い、モデ）用字析手法である
i11VerSe SOlution法で、第1segmentである足部から順に、下腿部、大腿部と上方に向かってニュートンの運動
方捏式で、足関節、膝関節、股関節の関節モーメントを
計算した。
結果と考察
成年例では、矢状面の検討で、立脚期後半の足関節の底屈モーメントが極めて大きく、歩行時の推進力を得ていることが観察された。従来の報告と同様にり日日、膝関
節伸筋群が立脚初期の膝が軽度屈曲する時期に活動する
ことと、立脚後期に足部の蹴りを上体に伝えるために活動することを反映して、膝関節モーメントには伸展側に2つのピークがみられた。股関節では、立脚初期に伸筋群が、後期に屈筋群が活動するのに対応して、伸展と屈
1肝剛にひとつずつのピークが認められた。前額両では、足関節の内向きモーメントは小さく、膝関節、股関節の蝦に大きいことが軌軸された。
老年例では、失状面で足関節モーメントの立脚後期のピークは立ち上がり、振幅ともに小さかった。膝関節モーメントでは、立脚初期の伸展側のピークが消失していた。この変化は、主として歩行速度の低下と関連すると考えられた。
DMD例では、矢状面で、股関節と膝関節のモーメン
トがほとんど終められなかった。また前額面では、膝関節と股関節の内向きモーメントが減少し、足関節のモーメントに近づくことが観察された。これは、大殿筋、中殿筋、大腿四頭筋などの下肢近位肪群の筋力低下が著し
いため、立脚肢に上体を快け、立脚肢を軸として体をひねって遊脚を前方に振り出していることとの関連が考えられた。すなわち、動揺性歩行における筋力のバターンをとらえ得たものと考えられた。足関節には立脚期を通、−329−

してほぼ一定した底局側のモーメントがみられたが、これは足関節の内反尖足拘楯の影響が考えられた。
今後の定丑的分析のためには、歩行速度などの影響を除外する必要があるので、ひとつの試みとして、1立脚期を100％とし、割合で検討する正規化処理を行った。成年例に対して行った結果では、先に述べた各関節のモー
メントバターンが・いっそう明瞭に表現され、5甲の歩行でモーメントの各ピークは、立脚期のほぼ同じ時期に出現することが観察できた（図1）。
DMDでは、正規化した上で、Y軸のスケールを拡大して表示した。先に述べたバターンに加え、矢状面では膝関節、股関節伴に、ピークのバターンは変化の幅は′ト
さいものの成年例に近似した要素が残っていることを示していた（図2）。これらのことは、今後の定量的パラメーターの設定に発展できる可能性があった。
今後さらに症例を増やし、定丑的分析法を開発していきたい。これが成された場合、歩行時の下肢筋力の定良化が可能となり、治療効果の判定などに際し威力を発揮するものと考えられる。
mN

A

忘∃
巨∃
I00！l

≡

−．ェ．…

図1成年例（32歳男性）の歩行時関節モーメント
Aは矢状面、Bは前額面のモーメント。それぞれ
上から右股関節（HIP）、右膝関節（WEE）、右足関節（A甑LE）。5回の施行を重ね書きした。Aで、股関節では＋：伸展、−：屈曲、膝関節では＋：
屈曲、−：伸展、足関節では＋：底屈、−：背屈の向き。Bではいずれも＋：反時計回転（外向き）−：時計回転（内向き）である。1立脚期を100％として正規化した。
■鵬

A

B

●

0

一一1−1・・＼
−4
●

○

−・∴

一・

◆−1
1

0

∴＼1・

−4
l00！i

図2

I00Ii

DMD例く10歳男性）の歩行時関節モーメント

文献■1）大橋正拝：関節トルク伍計測の臨床応用．r歩行分
析における関節モーメントー基礎と応用−」．臨床歩行分析懇談会乳臨床歩行分析懇談会．1989，pp．43−50．
2）山崎借寿：関節モーメントの解釈．r歩行分析における関節モーメントー基礎と応用−」．臨床歩行分析懇談会締．臨床歩行分析懇談会，1989，pp．3卜41．

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける血液凝固の検討した。

安東範明 藤本拳代 平田幸克 市川良平

考察

国立療養所西奈良病院 神経内科

最近になりDMDにおいて、拡張型心筋症に起因する肺梗塞

高柳哲也

等の報告が散見される1）。拡張型心筋症の場合正常人と比較奈良県立医科大学 神経内科

してFPA、TATおよびD−dlmorが有意に高価を示し、凝固緒言

繰薄系の元進の状貞則こあり、しかしながら血小板機能の瓦進

デュシャンヌ型筋ジストロフィー（以下DMD）において、ははめられないとの報告もある量）。その中告ではFPAおよび

近年血液凝固綿薄系の障害に起因すると考えられる肺捜墓等

TATの債は、左圭拡張末期径にたいしては正の相関、左重内の血管開基病変の存在が指摘されている。今回我々はDMD15

径短縮串にたいしては、員の相関を示している。今風の検討

例に対し凝固線滴系、血小板機能系と呼吸機能および心機能にもいては、心機能の肝価として、循環ペプチドであるANPとの比較検討を行い、また長期臥床の凝鼠線薄系、血小板機とBNPを用いたが、左心室拡張を反映するBNPとFPAおよ

能系に封する影響を検討するため、同年代で連動機能がほぼ

びTATの相関は匝められず、血小板機能も耳造傾向にあり、同等の歯状核赤枝淡蒼球ルイ体萎縮圧（以下DRPLA）と比鎚告とは合わなかった。BNPは臨床症状ほど、左心室の拡大較を行った。

の度合を反映せず、今後は心エコーによる心機能評価をおこな対象および方法

い凝固線清系、血小板機能系との関連を検討する必辛がある。

DMDの男性15例（19．5±4．7才）。 長期臥床の対照とDMDでは臨床症状を、治めない段階での、血栓虚予防のたしてDRPLA4例を対旅とした。臨床的に心不全、呼吸不全、めの積密な血液の止血血栓のマーカの測定が必要と考えられ感染などの症状のない時期に、安静側臥位で採血を行った。

た。

測定項目は、凝固系の分子マーカとして川汀hopopudoA

一組こ長期臥床状態にあると、血沈の樽淋土より凝固系の活（FPA）、thrommbln−antJthromblnⅢ（TAT）、PrOthrombIn性化が起こり、血栓症の出現卓が蔦くなるが、今回の検討でtragmont Fl＋2（PTFl＋2）、緑酒系の分子マーカとしては長期臥床の凝固系の元進への影響は、示せなかった。今後

D−dtmOr（DD）、PtaSmIn−q｛PLasrnlnlnhlbftorcomplox

は対照例を讐穣しての桟村が必軍である。

（PIC）、血小板機能の分子マーカとしてβ−伽Ombogtob仙n

表1（β−TG）、血小板第4因子（PF−4）を用いた。

D M D fN ■■15 ）D R P L A （N −4 ）呼吸機能のマーカとして動脈血二酸化炭素分圧、心機能のマ

F P A fn g ／m lI

22．
2 士 2 0．
2 ＊1．
7 土 0．
8ーカとして、alHaln8trlurotlG POPtldo（ANP）、brdn

T A T （n g ／m lI

8．
2士6．
2 ＊

2．
0土 0．
9

na仙roUGPePtldo（BNP）の測走を行った。

P T F l 十20．
82 ± 0 ．
8

0．
47 士 0 ．
13

結果

D −d lm o r （n g ／m n71．
9 士 45 ．
8

5 4 ．2 士 1 3 ．
5

凝固系の分子マーカではFPAで、15例中12例で高値を示

P IC

0．
8±0．
2

0 ．6 ± 0 ．
2

し、TATでは10例、PTFl＋2では3例で、高価を㍑めた。線

P F −4 （n g ／m ll

14 ．
9 ± 1 8 ．1

2．
5土1．
3

浦系のマーカではD−dImorで15例中2例、PICで3例で高β −T G （n g ／m ll

37．
5 ± 33

1 7．
8土6．
6

価をはめた。血小板機能のマーカであるPF−4では5例、β＊＿TGにおいては、4例で高価を示した。呼吸機能および心棲蓼等文献

能の、それぞれのマーカであるPaCO2、ANP、BNPと凝固

1）松奈 義h足立 克亡ら：DuGhonno型筋ジストロフィ

線溶系の分子マーカ及び血小板機能の分子マーカでは、凝固ー患者における心不全と血栓準償段幣．筋ジストロフィーの系のTATにたいLANPに開■して軌、正の相関（r＝0．415p

臨床病態と遺伝相談及び疫学に関する研究，平成4年度研究コ0．124）が払められ、血小板機能では、PF−4がBNPと正の報告書．1992．p148

相関（r…0．556 p；0．031）を示した。

2）K叫Y．KaZWuklSotal：TheCoaguratlm8y扇OmI8

長期臥床の影響を比較のため、DRPLAを対照として各々の8C仙atodlnldIopathlc鎚rdLomyopathy・AmCoCardloI

マーカで、統計的比較検肘をおこなったく表1）。FPA、TAT

25：1634．1995

において、DMD群がDRPLA群に比較して、有意に高僧を示−「330−

Pく0．05

vor＄u8DRPLA

蛍光標識プライマーを用いたPCRによるマイクロサ
テライト多型の解析：Duchenne型筋ジストロフィー保因者の直接的診断
竹島泰弘、松尾雅文★
神戸大学医学部小児科，医学研究国際交流センター★
【緒言】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の保因者診
断は、ハプロタイプによる間接的診断、あるいは欠矢を有する場合はDNA量をサザンプロット法によっ亡検討することにより行われているが、前者は辻伝子の組み替えを考慮する必要があり、後者はもう一方の×染色体の影響により明確な結果が得にくいことがある。
また、筋生検のジストロフィン染色もX染色体の不活化の偏りによっては正常に近い像を呈することがある。今回我々は蛍光プライマーを用いたマイクロサテ
ライト多型を用いて保因者診断を行い、2家系において患児の母親、姉妹は正常であり、保因者ではないこと直接明らかにすることができた。
【症例および方法】
今回DMDの3家系の解析を行った。症例1はジスト
ロフィン遺伝子エクソン48−54の欠矢で、父、母および妹の遺伝子解析を行った。症例2はエクソン45−駒の欠矢で、父、母、姉を解析し、症例3はエクソン46−
53の欠矢で父および母の解析を行った。血清CK値は愚児および症例3の母親において高値であったが、他の家族は正常であった。
症例および家族中リンパ球より抽出したゲノム
DNAを用いてPERT87−8rTaqI、PERT87−15胱mnl、
PERT87−15／BamHlのPCR・RFLPとイントロン44およびイントロン4引こ存在するマイクロサテライト多型
Shorttandemrepeat（STR）・44およびSTR−49の解析を行った。マイクロサテライト多型は、その領域のゲノ
ムDNAを蛍光で標識したリバースプライマーによってPCRで増幅し、その産物を蛍光自動シークエンサ二を用いて解析した。
【結果】
症例1の家系のPCR−RFLPおよびSTR−44による多型解析では、恵児b妹のX染色体は恵児とは別のハプロタイプを示していた。しかし遺伝子の組み換えの可能性を考慮すると非保因者であると確定することはできなかった。また症例2の家系の多型解析では、患児の−331−

姉の昭染色体は患児と同じハプロタイプを示しており、保因者である可能性が示唆された。姉妹が保因者であるか否かを確定するためSTR−49の解析を行った。
STR−49は欠失領域内であるため患児ではDNAの増幅がみられなかったが、症例1、2の母親および姉妹
では2種類の長さのSTR−49が増幅された。
一方、症例3の母親ではSTR−49が1種類しかみられず、heterozygosityが認められなかった。
【考察】
症例1および2の家系におけるSTR−49の結果は、患児ではイントロン49が欠失しているにもかかわらず、母親および姉妹では両方のX染色体ともイントロ
ン49を有していることを示している。すなわち患児は由〃0＞0の変異であると考えられる。母親に関してはgermrinerTlOSaicismの可能性を否定することはできないが、姉妹が保因者ではないということは、この結果より直接明らかにすることができた。
一方、症例3の母親ではSTR−49が1種類しかみられず、heterozygosityが認められなかった。母親のCK値が10581U几と高値であることより患児で欠失しているエクソン46−53が母親の一方のX染色体では欠失しているためSTR−49のheterozygosityが認められないと考えられた。
従来・保因者診断で陽性であった場合は保甲者であることを確定することができたが、陰性であった場合は正常であると確定することが国難であった。今回、症例3の母親ではSTR−49が2本のX染色体で同じ型を示している可能性は否定できず、他の検査所見を参考にして保因者であると診断したが、症例1、2の姉妹
ではSTR−49のheterozygosityが認められたことから直接保因者ではないと確定することが可能であった。従来はマイクロサテライト多型の解析はラジオアイソトープを用いており繁雑であったが、蛍光を用いること
により非常に簡便になった。またマイクロサテライト
多型はイントロン44、．45、49、50で報告されている。この領域は欠矢のホットスポットであり、この領域の欠矢を有する家系においては同様の方法によって保因者診断を簡便に行なうことができる。
【結論】
蛍光標識プライマーを用いたPCRによるマイクロ
サテライト多型の解析は非保因者であることを確定する上で、簡便であり臨床上有用である。

ジストロフィン遺伝子エクソン27のナンセ＿ンス変異によりエクソンスキッビングを呈したベッカー

RT−PCR増幅したところ、1ケを除いてすべて正常のサイズであった。ジストロフィン遺伝子のエク型筋ジストロフィーの一例

ソン25から30の領域を増幅した結果では、正常とおなじサイズの増幅DNA断片に加えて、これより短いDNAが増幅された。そこでリンパ球と同じ増幅断片が骨格筋および心筋でも存在することを確志賀宣之 竹島泰弘 D．P．SarenBat松尾雅文
神戸大学医学部医学研究国際交流センター・同
小児科
【緒
言】
Ⅹ連鎖拡張型心筋症でジストロフィンの筋型プ
ロモーダーの欠矢の例が発見され、拡張型心筋症とジストロフィン遺伝子の異常との関連が注目されている。しかしながら、ジストロフィンには多くの分子種が存在し、心筋特異的分子種の存在も示唆されるなど、その分子病態の詳細な解明は未だなされていない。
今回、拡張型心筋症を発症したベッカー型筋ジ
ストロフィー（BMD）患者でジストロフィン

mRNAの解析を逆転写匹¶PCRで行ったところ、異常な増幅断片を検出し、塩基配列を決定したと
ころエクソン27が消失していた。そしてそのゲノムを検索したところエクソン27内のナンセンスミュー
テーションを発見したので報昏する。
【症例および方法】
症例は31才男性で、心拡大、心惇先進などを認め精査の結果拡張型心筋症と診断された。さらに、軽度筋力低下、および血清CK値上昇を認め、骨格筋および心筋生検組織のジストロフィン染色によりBMDと診断された。
患者リンパ球よりRNAを抽出し、RT−PCR法によりジストロフィンmRNAの全領域を10ケの断片に分け増幅した。また、スプライシングの詳細な検討には骨格筋あるいは心筋より抽出したRNAを用いた。ゲノムDNAは末梢血リンパ球より抽出し、塩基配列の解析に用いた。
塩基配列め決定はPCR増幅断片をサブクローニ
ング後に蛍光自動シークエンサーを用いて解析した。
【結果および考察】
患者はChamberlainらあるいはBeggsらの方法により検出される様な大きな欠失をジストロフィン遺伝子にもっていなかった。そこで、微細な遺伝子の異常を明らかにするため患者リンパ球中のジ
ストロフィンmRNAを解析した。ジストロフィン
mRNAの合成領域を10ケのフラグメントに分け琴するため、これらの組織から得られたRNAを対象としてRT−PCR解析した。いずれの組線でも、3種類の増幅産物が得られた。
更に、この異常な増幅産物の性状を明らかにするため、各々の産物の塩基配列を決定した。正常
サイズの断片はエクソンの25から30までの全てのエクソンからなっていた。ところが、サイズの小さな断片ではエクソン26が直接エクソン28につながっておりエクソン27のスキッビングがみられた。
また、最もサイズの小さい産物ではエクソン26の配列が直接30につながりエクソン27，28，29の3つのエクソンのスキッビングがみられた。
一方、正常サイズ増幅断片の塩基配列ではエク
ソン27の第28塩基にGからTへの1塩基置換が存在していた。この塩基置換を確認するためゲノム
DNAの塩基配列を解析したところ、同じ塩基の置換を兄いだした。しかし、スプライシング異常を来たすようなエクソンーイントロン境界部の塩基置換は認められなかった。GからTへの変異は、アミノ酸レベルでここにコードされたグルタミン酸
を停止コドンへと変化させていた。したがって、この変異がこの患者での病因と断定できた。しかし、ジストロフィン遺伝子でナンセンス変異が認められると本来DMDになると考えられるが、本症例ではBMDであり従来の説とは合致しなかった。
BMDと臨床症状が改善された原因はエクソン27、および27−29のスキッビングしたmmが存在するためと考えられた。これらのmRNAでは停止コドンは消失し、さらにその欠矢の長さがインフレー
ムであるため表現型が取MDとなったことが明らかになった。
ジストロフィンには多くの分子種が存在していることが明らかにされており、心筋特異的分子種の存在も示唆されている。今回の私たちの報告は、
エクソン27の配列が消失することが拡張型心不全の発症をもたらすことを示すもので、ジストロフィンの新しい分子種をクローニングする上で重要な知見を与えるものであった。

−332−

Duebenne塑筋ジストロフィー保因者における父にDMDがあり、13歳頃より動揺牲歩行、起立困

症状発現とX染色体不活化の偏りについて燈を認め、17歳で歩行不能。この症例については姉の分析も行った。この3家系の他に、無症険性保因者

書岡三悪千日、俵葬 手引、光書 出い2名の検索も行った。

神戸市立中央市民病院・小児秤目、京都大学医学部・小児科引、国立療養所宇多野病院・小児科の結果
症例1及び2では多形性が得られたが、症例3では

諾言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の保因者に昨年同様多形性は得られな声、った。％Sk印ingは、
症例1では72X、症例2では88％、その母親ではおける庄床症状の発現は、正常遺伝子を持つ一方のX染

61Xとはば症状に一致した債であった。一方、無症

色体が特異的に不括化される事によって説明されている。

候性保因者である症例2の姉と歴は、それぞれ56及

我々は昨年度の宏会議において、珪床症状を呈する3名

び58％であり、その他の無症陰性保届書でもの保因者とコントロールの男性及び女性について、X染び51Xと偏りを示さなかった。

色体の不活化の偏りを検討した。太年度は方法を改良し、一方、コントロールの女性例では、36名中2名が単PCRの一方のプライマーをRIによって標識すると共に、一バンドであり、多形睦が得られなかった。従って、シーケンスゲルを用いる事によって、バンドの分離を良％hoterozygosilyは94．4鴛と高い数字が得られた。

くした。更に、保因者のみでなくその家族及び3家系以％Ske▼ingは、70ズ以上が3人、80X以上が2人、外の無症候牲保因者の検討も行った。

90ズ以上が1人であった．

50及

方法

考察

DMD保因者とその家族及びその他の無症候憧焦眉者

症例1及び2ではX染色体の不活化にはかなりの偏の未鰐血よりDNAを抽出．コントロールとして陸虔女りが見られ、DMD遺伝子のある一方のⅩ染色体が大性36名のDNAを用いた。DNAを二分し、一方にの部分の紆遇で活性化しているため、男性のDMDに照みmethylalion−SenSitiveな制限酵素抒paII を加えた。

似した監床症状を具したものと考えられた。特に症例

この醇柴はメチル化された、即ち、不活化X染色体を切2では母親にもk床症状が記められているが、娘より斬せず、活性化Xのみを消化する。AllenらIIの方法には症状が軽く、この状愚はX不活化の程度とよく一致

従って、人アンドロゲン受容体遺伝子の第一エクソン内した．また、この家系では2名の無症辰也保因者が究の triplel−repealをはさむ二枚のプライマーを用いてめられるが、この2例ではX不活化の偏りは見られず、

PCRを行う際、未年度は一方のブライヤーをで状層をよく説明する結果であった．この家系以外の無標識した。また、得られた反応物を泳動する誇、昨年度

症候性保因者でも、X不活化には偏りは見られなかっの10％ゲルの代わりに6％の変性ポリアタリラマイド

た．一方、正常女性例でも 70％を越える偏りを示すゲルを用いた。更に、恥a日で切断後のバンドの浪度を著が6名（17．6％）見られるが、陸庚な生活を送っデンシトメーターで却定し、％SkeTing として全バンているのは、X染色体上に病的遼伝子を持たない為とド法度に対する添い方のバンドの轟度を計算し、X不落考えられる。

Hp

化を定丑的に表現した。
結論

症例

DMD保因者における症状発現をX染色体の特異的症涙吐保田者としては、昨年同様、次の3例を用いた。

不活化で証明した。

症例l：孤莞女性例で、CONA8の7Kb断片の欠失
参考文献あり。6歳の鱒から勤搭性歩行、血済CK値の上昇が見られ、16歳から歩行巷のもたれて歩行。症例2；母親1）Allen RC et al：MeLhylation or EpaIl and mlaIにも発症の見られる二世代にわたる家系で、エクソン

sites near the p01yl氾rpbiG CAG repealin the

19−21の欠矢あり。20歳で歩行不能。患者の紺及び姪

buman androgen−reeeptOr gene eOrrelates Titb

は共に無症候箆保因者である事が判明しているため、表X cbronosol陀inaelivaL On．九mJ FunGene151：

年度はこの2人についても検討した。症例3；母方叔1229−1239．1992−333−

羊水のDNA分析で出生前診断された
先天型筋建直性ジストロフィーの一例
吉岡三恵子日，大倉完悦り．黒木茂−り，伊原由蜜，
神戸市立中央市民病院 小児科り，産婦人軒〉
措首
筋弦直性ジストロフィー（myotonicdystrophy．
以下MD）は、常染色体優性の形式で遺伝する筋肉疾患である．原田遺伝子は第19番染色体長兢19q13．3に局在し、そこにあるCTGの繰り返し配列の長さが臨床症掛こ関係する．又、世代を経る度に繰り返し致′が増大する表現促進現象が掟められている．我々は今回、羊水過多と胎児の運動欠如からMDを疑い、羊水のDNA分析によりMDの出生前診断を行い、出生直後から厳重な呼吸管理をした一例を経験したので報告する．
症例【豪族歴】母親は患児を妊娠時31歳であり、それま
でに筋力低下、筋謹直を自覚していない．泉系にも神経筋疾患を疑わせるものはない．母親の初回妊娠（Z年前）では羊水過多があり、妊娠36過に2，352gの女児を分娩したが、児は出生直後に死亡．又、母親は26，27歳時に両眼の白内障の手筋を受けている．
【母親の今回の妊娠経過】妊娠28遇に羊水過多が認められ、母親は本院産科に入院した．Nonstresstest（NST：胎児心音モニター等）は良好、超音波断層法で胎児発育は週致相当で、形態的異常や消化管開基の所見はなし．胎児運動は呼吸様運動がない以外は良好で、母親も胎動を自覚．羊水過多の反復、前回の新生児死亡などから施行した羊水の染色体分析は
46，XY．また、妊娠32遇頃から胎児の側脳王／大脳半球比が40〜50％となり軽度の脳王拡大が観察された．しかし、妊娠31遇以降、胎児運動が減少し、母親も胎動を自覚しなくなった．この段階で胎児の遺伝
性神経筋疾患が疑われ、母親の神経学的精査を施行した所、把握性及び叩打性筋強直、筋電図の筋建直性放電から初めて母親のMDが判明．このため、羊水細胞のDNA分析により胎児の出生前診断を行うことにした．
方法
父親及び母親は末梢血細胞からDNAを抽出し、羊水から抽出したDNAと共に、制限酵素EcoRl及びBgllで処理した後、サザン解析を行った．EcoRl処理後では、父親は9．8Kbの正常のバンドのホモであったが、母親は8．6Kbの正常バンドと11．5Kbの延長したバン
ドを持っていた．羊水細胞では父親からの9．8Kbバン
ドと、母親の11．5Kbより更に延長した16．5Kbバンドが認められた．又、8911処理後では、羊水横取で、母親の5．1kbバンドが更に延長した10．1Kbのバンドが認められた．以上より、胎児にMDが遺伝し、母親よりCTGの換り返し数が多いことがわかった．妊娠35
遇の胎児肺成熟度評価では、羊水の検査でtecithin／
Sphingomyelin比は0・59と低く、StablemicrobubbIetestも非常に弱く、肺は未成熟と推定された．しかし、胎児胸郭周囲長、心戌胸部面積比は正常範囲内で、肺低形成は否定的であった．又、妊娠
35遇にはNSTが不良となった．
硯病歴
妊娠36遇0日、NSTが無反応となったため、緊急帝王切開が行われ2，542gの男児を分娩．第一時泣
はなく、1分後のApgarscoreは2点で、直引こba9
andmaskを施行．手術室で人工サーファクタントを投与され、NtCUに搬入．このとき、筋緊張は低下し、顔観は無表情で、テント状口唇を辞め、両側内反足も認められた．又、モロー、吸畷及び足把握反射などはなし．以後、高頻度人工換気 （HFO）を開始し、生後65日まで絶続．又、鞍下運動がみられないため、中心静脈栄養を80日間＃続し、約4カ月間入院．生後9か月の現在、頚定はほぼ完成レており、笑い、追視もある．哺乳力は良好で、生下時掟められた内反足も軽減しているが、寝返りはまだ十分出来ない．生後105日日に施行したCTでは軽度の脳圭拡大を辞めている．
考鳥
1958年にDavisが初めてMD合併妊娠例を報告して以来、多くの妊娠合併例が報告されている日．MD合併妊娠例では正常妊娠例に比し、流早産、羊水過多、胎児や新生児死亡等は極めて高率である．一方、MD
合併妊娠において最も問題となるのは先天性MDの出生である．先天性MDは出生時より、全身の筋緊張低
下、呼吸や哺乳障害、関節拘緒等の症状を呈する重篤な疾患であり、その胎内診断は極めて重要である．今
回我々は羊水のDNA分析により、胎児の出生前診断を行う事ができ、呼吸待暮の強い新生児に適切な治療を行うことが出来た．
結論
母親のMDがマスクされていたが、妊娠中の羊水過多と胎児運動の欠如から母親と胎児のMDが同時に診断された．的確な出生前診断と、周到に計画された、出生直後からの厳重な呼吸管理が先天型MD児の生存のために必要である．
参考文献
1）清水 卓他：日本産科婦人科学会雑誌 39：
1815−1819，1987−334−

インスリノーマを合併した筋強直性ジストロ・
フィーにおけるscdnticirBtability

班
員：杉尾斗恵子
共同研究者：高棉桂一，福岡佳宏，
陣内研二，（国立療養所
兵庫中央病院・神経内科）
大原毅，（同内科）
西田表記（同放射線科）
佐竹信祐（同外科）

常コントロールに比べて，各組織共有意なCTG
リピートの拡大を認めた。バンドの長さから算出したリピート数は，血液約1000・筋肉
4100，健常な膵腰4500，腫瘍6800と組織でのS。maticinstabilityが確認され，健常膵のcTGリピートよりインスリノーマのCTGリピー
トがより増大していることが示された0緒 言
筋強直性ジストロフィー師）は，成人の筋ジストロフィーのなかでは最も頻度の高い疾人患である。また，腫瘍を伴うことも多いのではないかといわれているが．統計学的には明らかではない。今回我々は，長年食後の低血糖症状を繰り返し，インスリノーマと判明，切除手術後軽快したMDの症例を経験し，文献的考察も含め、報告する。

も

モ

D【

図1左：EcoRI，右：BglI処理のサザン解析（ハ・似フィルドゲ成東泳動）A：血液・ち‥筋・C；阻D：鹿軌E：正常コントロ叫を示す。
考 察
腑は様々な膿器障害を伴う遺伝性多系統疾患としてとらえる事が必要とされる0島らの調査によると鹿瘍のなかでは・唾液腺腫瘍の症 例
頻度が高いと報告されているが1），インスリ症例は51才男性。主辞は食後の気分不良と ノーマ合併例はない0また，最近・ロビンら
四肢の筋力低下。25才頃から肥満傾向，希に のショウジョウバエの実験によるとMDの原因
食後の低血糖症状があったが，放置されてい 遺伝子である軌9番にはMyotoninkinaseと鹿た。以後徐々に頻度を増し，四肢の筋力低下 瘍抑制遺伝子が存在し，密接な関係にあるのも徐々に増悪するため，44才時入院となった。
ではないかと示唆している2㌦さらに・本症
現症では，身長167cm，体重別kgと肥滞し，
例のような後天的におこった病変においてCTG
筋強直などMDに特徴的な所見を呈していた。
リピートがより増大していることは腫瘍およ検査所見では，垂腹時血葛削お3mg〟1と若干 び臓器形成の過程で発現されていると考えら
低値を示していたが，特に自覚症状はなかっ れ，近年では木下らが卵巣癌について反対側た。インスリン抗体，抗インスリン受容体抗 にできた卵巣嚢臆よりCTGリピー．トが増大して体共陰性。テストステロンは3．6／ g〟lと軽度 いたと報告されており3），今後さらに多くの低下していた。75gOGTI負荷15分後血中インス
症例の蓄積が必要と思われる。
リン億は900／川舟1以上と急峻な上昇，血糖は文献
28mg〟1まで低下し，遷延した。平成7年頃よ
1）島 功二ら：筋強直性ジストロフイ￣り低血糖発作頻回，遷延傾向にあったため，と耳下腺腫瘍の合併．筋ジストロフイ￣
再度腹部CTを施行，膵頭部に一部eysticな構の臨床・疫学及び遺伝相談に関する研造をもった腫瘍像がみられ造影された。さら究．平成5年度研究報告書 201・203に，腹部血管造影の結果，直径約3cmの2）RobinⅦ．Justiceet al・：TheDrosophi
hypervascularlesionが認めた。そこで、外la tunor SuppreSSOr gene WartS en
科にて全胃幽門輪温存膵兢十二指腸切除衝を
codes a homolog of hu皿an nyOtOnic
施行。組織学的にも良性のインスリノーマとdystrophykinaseandisrequired
確認された。掃出した腫瘍，健常膵，筋肉，for the controlof cell shape and
白血球についてサザン解析を施行（図1）。
proliferation・GENE＆DEVELOPMENT
EcoRI処理後の筋肉，膵膿，腫瘍部，BglI処理
9，534−546，1995・
後の鹿落部においてCTGリピートの拡大してい
3）木下正借ら‥卵巣癌のCTGrepeat数がるアリルが20kb以上かつスメアー状となって対側の卵巣裏腹に比し増大していたMyo
いるためバンドの長さを決定することが不可
t。nicdystrophの1例，筋ジストロフィ，能であった。そこで，パルスフィールドゲルの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研
電気泳動を行い，リピート数を解析した。正究．平成5年度研究報告書 341−342

ー335−

筋ジストロフィー患者におけるNIPPV療法施行下の循環動態の変化
河原仁志 矢野修一
国立療養所松江病院（緒言）筋ジストロフィー患者の呼吸不全に対する治療は、肺高血圧ひいては右心不全を予防することより積極的に取り入れられてきた。特に鼻マスクによる・間欠的防圧呼吸（以下NI PPVと略す）は、その侵襲性の少なさと簡便さにより多施設で適応されてきている。しかしその実施にあたり開始時期や患者の順応の問題の他にこの方法による人工呼吸療法の循環動態に好する影響に対する配慮など今後の課題も多い。特に心機能の低下した患者では、防圧人工呼吸による循環動態への影響は無視できな
いと考えられる。そこで我々はNIPPV療法の筋ジストロフィー息者の循環動態への影響を
心臓超音波法により検討した。
（方法）当院入院中のNIPPV療法を施行されているミオパチ一息者4例に、検査の必要性・内容を説明し、承諾を得た後、NIPPV施行
前後に心臓超音波検査を行った。患者は分類不能の先天性ミオパテーの兄、妹例とDucbenne型
筋ジストロフィー2例で、年齢は21〜26歳、平均23歳であった。機能障害皮はいずれもⅧで左室駆出率は、41〜71％で1例のみがフロセミドが投与されていたがその他の心不全治療は行われていなかった。NI PPVは、従量式のポー
タブル人工呼吸器を使用した。施行前後の血圧、心拍数を測定し、超音波検査では、M、Bモー
ドにて心房径、心室中隔および左室後壁厚、左室拡張末期径および収縮末期径、さらに駆出率および一回抽出量をもとめ、パルスドップラー
法にて左室流入血流（拡張早期血革：E波、心房収縮期血流：A波）および上大静脈血流のパターン（収縮期血流：S波、拡張期血流：D波）を検討した。
（結果）施行後心拍数は全例減少し（83→78、93→88、96→84、51→49beats／min．）、左室拡張末期径および収縮末期径に変化は認めなかった。血圧は収縮期圧は全例低下し、拡張期圧は上昇2例、低下2例であった。駆出率は1例が増加（41→53％）したが他の3例は変化なかった。
左室流入血流パターンにおいては、拡張早期流
速及び心房収縮期流速が共に減少した。上大静脈凪流パターンにおいても、収縮期流速および拡張期流速の減少を認めた。
（結論）防圧呼吸の循環動態への影響は、胸腔内圧の上昇より静脈環流が減少して一回拍出量の減少が起り、そのため心拍出量（L／分）が低下するといわれている1）。この場合一般に心拍数は、代償機転により増加することが多い。これは心不全に見られる反応に類似する。今回の検討ではNIPPV施行前後で一回拍出量は変イヒしないが、心拍数が減少することより
NI PPV施行下では心抽出量は低下していることが示唆された。NIPPVで一回抽出量の減少をあまりきたさない理由は、他の陽庄呼吸法に比べ胸腔内圧の上昇が軽度であるためと考えられる。
心抽出量の低下の生体に対する影響は、酸素消費量との比較において評価されなければならない。つまり呼吸不全のため、換気仕事において消費される酸素量やエネルギー量が異常に増加しており、人工呼吸療法によりこれらが減少・改善されるのであれば心抽出量の減少は生体にとって不利益にはならないと考えられる。また今回の検討で判明したように、NIPPVによる人工呼吸療法下では心抽出量の低下が心拍数の減少をともなって起きることは、この変化が生体にとって不利益なものではなく、組織酸素
消費効率の改善などのNIPPVによる生体にとって有益な反応の結果であると考えられる。
筋ジストロフィー患者での人工呼吸療法下の循環動態の変化についての報告は少ない。石原らは、4例のDMD患者に体外式陰圧人工呼吸器（CR）を使用し右心カテーテル法により循
環動態を調べ、左心系の指標である血圧、肺動
脈楔大庄、心係数に対して悪影響は認められなかったと報告している2）。この報告は陰圧人工
呼吸による影響についての結果であり
NI PPVなどの防圧人工呼吸によるものとは異なると考えられる。
筋ジストロフィー患者において、NI、PPVによる人工呼吸療法の循環動態への影響については、患者の心機能の障書度、使用される呼吸器の種類、吸気庄および呼気庄（PEEP）設定などの問題を考慮して今後検討される必要がある。
参考文献
1）pepepE，etal：0ccultpositiveend・eXpiratory
pressurein mechanicallyventilatedpatientswith
airflow obstruCtion．Am Rev Respir Dis126：
166−170，1980
2）石原ら：Ducbemne型進行性筋ジストロ
フィー症における体外式陰庄人工呼吸詩の効果・血行動態について．厚生省神経疾患研究委託費、筋ジストロフィー症の疫学、病態および治療開発に関する研究．、昭和60年度研究報告書
p128・131

一336−

福山型先天性先天性筋ジストロフィーの脳幹病変の病理学的検討
河原仁志
国立療養所松江病院小児科
伊藤雅之
国立精神・神経センター2部
大浜栄作
鳥取大学医学部脳研脳神経病理
緒言
我々は本研究班において、福山型先天性筋ジストロフィ
ー伊CMD）の脳幹部と心鼠の病理学的変化を報告し、突然死との関連を探ってきた1．今回、脳幹部の病変形成過程を組
械化学的に検討した．
対象と方法
対象はFCMD11㌧例と対照群のDudmnc型肪ジストロフ
ィーPMD）5例と中枢神経系に病理学的変化のない3例である．以前の報告にFCMD、対照群とも胎齢23週の胎児を1例ずつ加えた1．
前回同様、対象の中脳と橋、延髄のホルマリン国定後パ
ラフィン包埋切片を用い、へマトキシリン・エオジン染色、
クリューバー・バレラ染色と抗did飢d伽y戚dieprotein（GFAp）抗体、抗帥血ebdro町18光qTI）抗体による免疫
組織化学的検索を行い、抗か血S抗体による検索を追加した
1．さらに、胎齢23過の胎児について抗h頭血0￠kprot血72
匹ps72）抗体の発現を調べた．
評価は、免疫組織化学の染色態度より、陰性仁）から強陽性（2＋）まで4段階に分けて行った．
結果
かねS陽性細胞は、対照群ではほとんど認められず、FCMD
では背側摂綴核や上中心核、舌下神経枚、迷走神経背側検、
孤束核、外側網様体核、延髄網様体などに散見された（表1）。
これら延髄を中心とする噌核では、OFAP陽性細胞を認め、迷走神経背側核や外側網様体核ではTHの染色性が低下していた．
表1．mと対照群のかね＄発現を呈していた．h叩72の発現を認めた部位では、etぬSならびにOFAIIも弱陽性から陽性であった（表2）。しかし、THの反応性は対照群の胎児と差がなかった．
表2．mと対照群の胎児の染色態度
Mi曲r血
触Me血llaobI皿gぬ考察
FCMDでみられたe一缶ぎ発現の分布は、既報告にある病変分布とほぼ一致するl・2．こうした変化が胎齢23週という、神経郷胞増薙、移動期を終えた時期にも観察された。
かねSは血mdiatCedygeneの1つで、細胞内CaやAMpの増加を引き起こす生理的刺激において誘導され、DNAに結合し種々の蛋白質の転写制御をおこなっている3．一方、実験的に神経細胞の過興奮状態下で、￠・bsが強制的に発現されることが報告され、神経細胞の異常興奮状態の指標と考えられている3．すなわち、FCMDでは脳幹、特に延髄の緒核で、胎生期より神経細胞の活動先進状態にあることが推察される．
また、bsp72がFCMDの胎児の背側経線核などの経線抜群に発現されていた．bsp72は蛋白変性をともなう細胞障書時に誘導され、生理学的環境下では発現されない4．このため、bsp72の発鄭ま病的環境下にあると考えられている4．
￠−血Sとh甲72の発現は、必ずしも神経抑胆死を意味するものではないが、FCMDの脳幹で胎生期より変性過程にある可能性がある．また縫線核や舌下神経核、迷走神経背側杖、網様体など呼吸、循環ならびに睡眠・覚醒の中枢の変化は、
FCMDの突然死と関連があるのかも知れない．その病態の解明やFCMD辻伝子の閑与など、今後の課題である。
結語
FCMDll例の脳幹病変を免疫組織化学的に検索した．
FCMDでは背側経線核と上中心核、舌下神経核、迷走神
経背側按、網様体などでか血S陽性細胞が散見された．これ
らの諸核では、OFAP陽性細胞も認められた．
FCMD胎児例では、hsp72は背側線緑核などで陽性を呈し、同部位では￠・鮎とOFApも陽性であった
FCMDの脳幹七は、胎生期より変性過程にある可能性が考えられた．
参考文献l）河原仁志、伊藤雅之、大浜栄作：肪ジストロフィーの昏床及び辻伝相談に関する研究 平成6年度研究報
告書19942）ItobM，HoudouS，Kが血mHdd．：Mo呼bologi￠81
如dyor也et〉血emh下血ヴ8m8typeeOngCnital
mumkdySb0如．Pcdi如Newol15；327・331，
1996

Y；年齢、F野道胎児、訓点質、ON；動限神経嵐CG中脳中心灰白
鼠RR網様体、m；背側経線核、LC；青斑軌叫内側縫線壊、Sq
上中心壊、棚橋核、叩；橋核、Ⅰが；舌下神経核、DV逓走神経背側抜、取孤未払LR；外側網様体核、NA；疑核、IO；下オリーブ核
またFCMD胎児例では、bsp72は背側線縁故などで陽性−337−3）S喝訂SM，Sb打pR，伽mntE叩mSSionoro・ぬs
prot血h也eb血：M由boliem叩ping虚血eeell arIYCl．Sdene6240；132‡・1331，1985
4）ChaPCllT；WcIchW，SchlossnannDctd．：Unco8ting

ATP85Cis8血止血e70kDa叫or幻reSS
prot血S．Cen45；3−13，1986

筋緊張性ジストロフィーの心臓障害に関する研究
福

田

清
貴
国立療養所原病院

結 果
BNPの正常値を20p♂血で以下とすると異常値を示したのは症例6のみであった（表1）。しかし、CTRもHANPも正常値であった。但し、心電図上4：lAVブ
ロックを伴う心房細動を皇していた。
症例6はCTRが60％であったが、BNPもHANPも

緒 言
筋緊張性ジストロフィー（MyD）の死因の約10別は心原性と報告されている1）。MyDの合併症としての
利敵伝導系の障害はよく知られているが、死因には不整脈が次第にコントロール不能となり死亡した症
例以外に心不全が悪化して死亡した症例がある。血汝脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は主に心室で生成され、左重駆出率と高い負の相関関係を認め、正常であった。
症例4は心電図上プロッタを皇していなかった。
DMDではBNPの異常値を示したのは7例で最高値

心不全の診断において優れた指標といわれている。

MyDとDMDを比戟するために平均値を示した（哀2）。BNPの絶対値の平均ではMyDでは正常値だが、DMDではカットオフポイントをわずかながら越え

そこで今回MyDの患者のBNPを測定し心不全状態を把撞するとともに、心胸此（CTR）や心電図所見を加味してMyD患者の心腹障害の現状を評価してみたいと思う。また、Duebcnne型筋ジストロ
フィー（DMD）の患者の検査所見と比軟することによ
り病型による心臓障害の違いに新めてスポットを当ててみたい。

は141．5p釘mfだった。BNPの高値にもかかわらず
CTRが50％以下の症例が3例あり、そのうち1例は治療により縮少したものである。逆にCTRが50％以上にもかかわらずBNPが正常値の症例が3例あった。

ている。BNPの異常率ではMyDは1例のみだがDMDでは24．1％となった。CTRでは両者に差は認められなかった。
表2

MyDとDMDの比較（平均値）
M yD

DM D

年齢（
歳）

52．
6

2 0．
3

BN P（
p♂m の

15．
3

2 0．
7

B N P 異常 率

V 8（
12．
5 ％）

W 2 9（
24 ．
1 ％）

CTR （
％）

48 ．
8

48 ．
2

方 法
対象は当院入院中のMyD患者8例で年令は鋸才から59才、男女比は3：1である。
BNPの測定にはRIA固相法を用い、連続する2ケ
月2回の測定の平均値を用いた。
尚、DMDの患者は当院入院中の29例である。

考 察

表l MyD患者の検査所見
症例 性別

年齢

・

BN P

CT R

p〆m f

（
％）

E C G 所見
① Ⅰ度A V プ ロ ツ② Q で延 長③ 左房 、左 室 肥 大

1

女

58

12．
6

4 8．
0

2

男

34

8．
3

4 8．
1

① 左 前枝 プロ ッ タ② 左 軸偏 位

3

男

59

￣5 ．
1

4 6．
2

Ⅰ度A V ブ ロ ック

4

男

54

2．
0 ＿ 4 6．
4

5

男

55

78 ．
1

46 ．
3

n．
p
（
》心 房 細 動②4 ：lA V プロ ッタ

6

女

55

15．
1

60．
0

① 完全石脚ブロック② 左 軸 偏位
③w C （C lass 2 ）

7

男

54

9．
0

45 ．
3

8

男

52

6．
5

① Ⅰ度 A V プ ロ ツ
50．
0 ・ ② 左 前 枝 プ ロ ッタ
③左房肥大

① 完全右脚ブロック②左軸偏位

我々が検討したMyD8例ではBNPの異常を示した症例は1例のみであった。これはおそらく慢性型の心房細動に起因するものと考えられるが定かではない。一方DMDではBNPの異常率が24％も．あり、や
はりDMDに比LMyDでは心不全を皇する頻度は高
くないと考えられる。MyD患者の胸部レントゲンを調べてみると、大部分か氷嚢型の心陰影をしており、CTRの測定に苦慮する。叫yD症例6でBNP、
HANPが正常なのにCTRが60％だったのは横隔膜の上に心臓が氷嚢のように べたっ〝とつぶれたような心陰影だったためとも考えられる。
一方、心電図所見では従来から指摘されているように、一例を除き、ブロックを皇していた。

結．論
MyDではDMDに比し心不全をおこす頻度は低いと考えられる。
参考文献
1）松岡幸彦他：mYO50（8）647−5501996−338−

筋ジストロフィー剖検例萱銀の現況ならびに坊ジストロフィー剖検例における下垂体の病理
組織学的、免疫組織化学的検討
佐野寿昭
徳島大学医学部第一病理
1、筋ジストロフィー剖検例登録の現況
筋ジストロフィー施設における萱銀の負担軽減として、これまでの方法に加えて①剖検報告書等を送付してもらう、②剖検依頼病理学教室
より剖検報告を受ける、の2方法を併用．してこ
ちらで登録票に記載し、宝金をすすめた。本年度は、26例が新たに登録され（Duchenne9，
Becker2，FSHl，FCMD8，MyD5，
UnclassMOdlト総数399例とな？た。

表1病型別萱銀数
Duchenne275

BeckerL−G

6Emery−Drelfuss

FemaleDMD

2

2

14
3

MalfgnantL−G
FCMD

2

FSH
UllrlchDistal22

CMD，nOS
Myotonfc

UnclaSSmOd

8

2．筋ジストロフィー剖検例における下垂体の病理組織学的、免疫組織化学的検討
日的筋ジストロフィー剖検例では骨格筋のみならず各腐器に病因と直接的、間接的に関連する病変がみられる1）。今回我々は下垂体の変化について病理組織学的、免疫組織学的に検討したので報告する。
対象と方法
国立療養所徳島病院または徳島大学で剖検された筋ジストロフィー症例のうち下垂体が検索されている14例（DMD7例、Becker2例、
L−G3例、MalTgnantL−Gl例、Myotonicl例）
を選び出し、パラフィン切片にHE染色、PAS染
色、さらにABC法による下垂体ホルモン染色（GH，ACTH，Prolactln（Pro），TSH，LH．FSH）を施した。年齢は0歳から52歳、男性12例、女性2例。なお下垂体ホルモン染色では、Pro陽性細胞数が少ないと思われた5例について、約2000個の前葉細胞中にしめるPro陽性細胞の一一33計−

割合を求めた。
結果
結節性病変は3例に見られ、2例（Becker、MalignantL−G）はGH陽性細胞と少数のPro陽性細胞から成る結節で、もう1例（L−G）はホルモンを同定できなかった。いずれも年齢は50歳以上の症例であった。またDMDの2例に後葉にリンパ球浸潤をみる下垂体炎を認めた。下垂体の線維化は年齢の高い症例に軽度訪吟られたがいずれも年齢相当と考えられた。壊死は2症例にあり、小範囲の限局したものだった。下垂体ホルモンではPro細胞が少ない症例が5例あり（DMD4、L−Gl）・Pro陽性細胞の割合は0・1〜4．1％（対照約20％）と著しく減少していた。
なおLH、FSH細胞はどの症例も数的には異常を認めなかった。
考察
結節性病変は50歳以上の症例4例中3例に見られ、これまでの報告と同じく高齢者例に多く、加齢による変化と考えられた。腹腔の頻度は約10％と言われており2）、さらに症例を増やして検討する必要がある。リンパ球性下垂体炎はふつう妊娠時に見られる病変で3）、DMDの若年男性に革められたことは注目．される。Pro細胞の著しい減少が5例に見られたが、機能低下との関連については検討を要すると思われた。
LH、FSH細胞が保たれていたことより、本症における性腺機能低下は視床下部下垂体系の異常によるものではないと考えられた。
研究協力者
香川 典子、吉村由美子、割石有美（徳島大学医療技術短期大学部）
和田美智子（徳島大学医学部第一病理）
参考文献
1）MorluchtT．etal：．AutopsyanalyspSOfthe・叩uSCUtardystroph事es．Tokushima．J．Exp・

Med．40：83−93，1993
2）TPramOtOA・etal：tncIdentatpituitaryleslonslnlOOOunseTected

autopsy

SPeCimens．Radiology193；161−164，
19943）YamadaS．etal：Neuropatho］ogyofthe

Pituftary．Neuroendocrinology．vo15；
289−335．W‖Iams＆W kfns．1992

進行性筋ジストロフィーに対するグリテルリテンの効
果
安

徳

恭

いずれの坪価項目でも、悪化した例はなく、特に副作用は掟めなかった。

演

国立療糞所筑後病院

考察
今回のグリチルリテン投与1年牛後の評価では、投与

進行性筋ジストロフィーの治療法は、確立されておら24遁後に比べ、若干改善項目の減少がみられたが、依然悪化項目はなく、改善傾向は維持されていた。また特にず、ステロイドホルモンでの若干の有肋性が報告されて副作用は掟められず、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー

緒言

いるのみである1）。また、辻伝子治療も見通しが立っていない。そのため、薬物療法の可能性は操っていく必要があると思われる。
今回の研究では、前年度に引き続き、甘革からの抽出
物グリチルリテンの顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに対する効果を検討した。

坪価には、8rookeらの評価基準2）の川筋群の平均筋力
スコア、時間機能拭験（6檀玩）を使った。
本年度の評価は、グリテルリチン投与開始後1年と1年半で行なった。
改善したかどうかは、平均筋力スコアでは、その増加率にて判定した（増加率5， 以上は改善、−5％以下は悪化、間は不変）。時間機能試験では、要した時間の短
縮率にて判定した（短縮串20， 以上は改善、−20，6以下
は悪化、間は不変）。
結果
1年半後の平均筋力スコアでは、3名中1名が改善、残りの2名は不変であった。

われる。

彦雑

ルリチンを1日量として225mg、または300mgを3回に分け、経口的に投与した。

進行性筋ジストロフイ丁全般に対する、グリチルリテ
ンの効果をさらに検討していくことが必要であろうと思

文職責

ロフィー患者3名（34歳女、28歳男、50歳男）。グリチ桔姶

音

対象は、常染色体価性遺伝の顔面肩甲上腕型筋ジストする結果ではないかと思われる。

力
協 池 井 中究
研 小 酒 田方法に対するグリテルリチン投与のの安全性と有用性を示唆

国立療養所筑後病院
国立療養所筑後病院
国立療養所筑後病院

参考文献
1）uend0日，JR et al：Randomizod．
double−b＝nd six−mOnth trial ofprodnisonoin DuchennetsimuSCUhr
dYStrOPhY．N【n91J鮎d．15：1592．
1989．
2）Brook0．MH ot al：Clinic81
invostigationin Duchonne dYStrOPhY．
2．Dot8川ination of tho●pomrt ofther叩eUtic trials basod oilthe
natur81history．】usGh鵬rv0．6：91．
1983．

1年半後の時間織能試験「仰臥拉からの起立」では、実施した2名は、2名とも改善していた。
1年単級の時間機能試験「4投階段上り」では、実施した1名は不変であった。
1年半後の時間穐能拭験「30フィート歩行」では、3名中1名が改善、2名が不変であった。
1年単級の時間機能試験「綺子からの起立」では、3名とも改善をしめした。
1年単級の時間機能試験「Tシャツ着衣」では、実施した1名は不変であった。
1年半後の時間織能試験「四角紙切り」では、3名とも改善をしめした。

Ⅷ0−

DMD患者における長時間の坐位負荷での血圧、脈拍数、血液ガス、血渠カテコラミンの変動
後藤勝政、安部智子、黒川 徹
国立療養所西別府病院神経内科
はじめに進行性筋萎縮症では呼吸不全、．心不全などの進行により、坐位をとることがかなりの負担となることがある。昨年は進行性筋萎縮症患者に10分間の坐位負荷を行い、コントロールと比べて安静臥位時、すでに血発ノルアドレナリン値、脈拍数が高値を示し、坐位負荷により、さらに高くなるという結果を報告した。本年度はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者において、より長時間（1時間）の坐位負荷が、血圧、脈拍数、血液ガス、血発カテコラミンにどのような影響を与えるか検討した。
対象
対象はDMD20名（9−25歳、平均17歳）である。患者群を呼吸障害や心不全が次第に明らかとなる18歳以上（高年群9名、平均年齢21歳）と17歳以下（若年群目名、平均年齢14歳）の2群に分けた。

方法
30分以上の安静臥位ののち、車椅子による坐位保持を60分以上行った。安静臥位時と坐位負荷後で血圧、脈拍数、血液ガス、血発カテコラミンを測定した。上記の高年群と若年群の2群間で、比較検討した。
革果
血圧．（最高血圧）は若年群では坐位負荷による変動はほとんどなかった（臥位107土13mmHg、
坐位108±13）。高年群では臥位104士12から坐位110±16と軽度上昇したが、有意ではなかった。脈拍数は若年群で臥位87±17、坐位93士7、高年群で臥位96士23、坐位110士19と、臥位時すでに高年群で高く、坐位による変動も大きく、坐位負荷後では2群間で有意差を認めた。
Pαは若年群で臥位96．6±6．2mmH9、坐位
91．9±6．0、高年群で臥位84．5士9．8、坐位80．5±10．7と、高年群でPαはすでに低値だったが、坐位による変化は若年群と高年群で同程度であり、特に若年群では有意な低下を認めた。

−341−

PC02は若年群で臥位 42．3士2．1mmHg、坐位40．4士2．7、高年群で臥位53．8±11．4、坐位
54．0士10．2で、高年群が若年群より有意に高値であったが、坐位負荷による変動は両群ともほとんど認めなかった。
血策ノルアドレナリン値は若年群で臥位232±
82pyml、坐位258士7．8、高年群で臥位502±
183、坐位608±246と高年群が高値で坐位負荷による変動も大きい傾向であった。
血策アドレナリン値は若年群で臥位44±27pg／mI、坐位60±41、高年群で臥位67±52，坐位116士73で、高年群で高く、変動も大きかった。
考察
筋ジストロフィーの自律神経機能については
R−R間隔変動係数（0爪−R）、筋交感神経活動の検討、自律神経作動薬を用いた検討、交感神経皮膚反応（SSR）や軸索反射による発汗機能の検討などさまざまな報告があり、主として交感神経系の障害を推定するものが多くみられる。しかしながら、心血管系を指標とした場合、ノルアドレナリンの分泌元進や脈拍数の増加など交感神経系自体は機能先進した状態であると考えられる。昨年は筋萎縮症と健常人を比較したが、筋萎縮症患者では安静臥位時、すでに脈拍数、血柴ノルアドレナ
リンが高値で交感神経機能先進状態にあり、坐位負荷によりさらにすすむものと考えられた。
今回は対象をDMDに絞り、坐位負荷時間を60分以上とのばし、さらに血液ガスによる呼吸障害の変動も観察した。患者群を年齢で2群に分け比較検討した。
結論
高年群は臥位時すでに、脈拍数、血策ノルアド
レナリン、血策アドレナリンが若年群より高値であり、さらに坐位負荷による増加も若年群より大きい傾向を認めた。血液ガスでは臥位時、すでに高年群がPOZの低下、PCαの上昇を認めた。坐位負荷ではPCαは高年群、若年群ともほとんど変動を認めなかったが、POZは高年群、若年群ともに坐位負荷により低下し、若年群でもすでに坐位負荷による呼吸障害が生じているものと考えらた。坐位負荷によりPC（2の変動はほとんどなく、Pαの低下が明らかであったが、これは換気障害
だけでは説明困難で、坐位負荷による心拍出量の低下も関係しているものと思われた。

筋ジストロフィーの遺伝子診断について

研究熱こよる負担、本人負担とするのかなど様々な意見かあった。東京女子医大のように高度先進医療として承藤下 敏、淡谷 統寿

認を得ている施設も存在している。

国立療養所川棚病院

DNAのコマーシャルラボでの保存状況は、SRLは現在の所保存期間は設定されていないか、今後検体が増えはじめにると破棄する可能性かあり、BCLは保存の依頼かなけ

保因者診断を行う場合、家系内の筋ジス患者かすでにれば1年で破棄している。いずれも株化は行われていな

死亡している場合かあり、診断に苦慮する場合かある。

い。検体は家族からではなく、依頼者からの要求かあれ

そこで、筋ジス3斑の遺伝子診断のプロジェクトとしてば返却可能となっている状況であった。

は、新たな遺伝子診断法の開発とともに、容易な診断シ
ステムの設立のため、「神経筋疾患の遺伝診断システム

考案の確立と遺伝子バンクの樹立に関する研究」や、遺伝子

国立療養所ではDMDに関しては患者の遺伝子診断は診断ネットワーク等への開発・参入か必要かと考えられほぼ普及し、コマーシャルラボの使用率も高い。しかしる。今回、国立療養所での遺伝子診断の現況把握を行い、保因者診断や出生前診断は一部の施設に依頼している状

今後のネットワーク作りについて考察した。

況で、DNAの保存や研究への流用は各施設によって対応は様々である。

方法

出生前診断は、倫理問題があり、コマーシャルラボではDNA診断、Dystrophin診断、保因者診断の有無や、叔毛からのDNA抽出はできず、絨毛採取可能な病院、その診断施設、費用、その他の意見を、筋ジストロフィ

胎児絨毛分離技術などの技術の有無も不明なままで解決

ー病棟をもつ27施設にアンケート調査を行った。

すべき問題か多い。
一方dystrophin以外甲adaline等も含めた筋肉の染色も、結果

各大学やセンターに各個で依頼している状況でネットワ

当施設を含めた23施設の綺異は次の通りであった。

ークは十分でなく、生検筋の保存も一病院で継続するの各施設で遺伝子診断を経験した件数は、1一施設か行っては困難であるか、筋肉の染色・保存を全て精神・神経セ

おらず、他は約2・〜30・0件で平均74件。月施設で実ンターの筋組織バンクに依存してよいのかも疑問が残る。

施しているのは7施設で、他は各病院の関連大学等でのコ寸−シャルラボかまだ行っていないこれらの診断は、実施か6施設。76％の施設ではコマーシャルラボ（S

新しい知見を得ることは少なく、また研究開発以外の仕RL、三菱化学BCL．等）か併用されている。診断に関事を費用や人件費■な Lで、いつまでも大学等が行ってくする費用は研究費か約半数で、、患者負担、病院負担かれるとは限らず、今後の診断技術の継続性については不それぞれ約1／4、その他にメーカー負担かあった。

安が残る。

筋肉のDystrqphin染色は自施設で行われているのは9施設であり、他は熊本大学発達小児科、神社センターなどの関結論

連大学に依頼している場合や、行っていない施設もあっ「神鮭筋疾患の遺伝診断システムの確立と遺伝子バンた。一方現在コマーシャルラボでdystrophinのYeStern

クの樹立に関する研究」か行われているか、遺伝子診断

blotか行われている。

かより容易に依頼できるシステムを、例えば今後大分県

保因者、出生前診断は20施設で行われているか、6施で試みられる「遺伝カウンセリングネットワーク」など

設か自施設で行われ、他は神経センター・東邦大学、女のように、国立病院等総合情報ネットワーク内で、筋ジ

子医大などの研究所やコマーシャルラボに依頼されていストロフィーの遺伝子診断、病理診断可能な施設、そのた。

受け入れ状況や、費用などの情報の開示を行えば有用でその他の問題としては、費用・保健適応などが8例、シあると考える。しかし、今後の課題としては負担、倫理、

ステム・管理運営方法などが3例、インフォームドコン

保存などの間堤か解決されることか必須である。

セント、▲カウンセリング、倫理などが3例であった。特に費用負担に関しては、・現在の所遺伝相談は医療として認知されていないため、健保適応を認めるのか、または−342−

Xicrosatellite多型を用いた筋ジストロフィーの遺伝子考案

診断

現在DNAを用いての保因者診断にはRT−PCRなどの直接的欠失証明が行われているか、欠失かない場合

藤下 敏、渋谷 統寿には多型を用いた解析を行わねばならない。しかし従来

国立療養所川硯病院のRFLPによる解析では、約5％の家族のの母親か4つのprimerを用いてもホモ接合体を示し、遺伝子診断か

緒言

不可能な場合かある。今回我々は高いヘテロ接合率を示

DMD家系での保因者診断、出生前診断では、RLF

すmicrosatellite多型を示すprimerを用い、またRlをPの多型を用いた間接的な解析かある。今回Hicrosatel

用いず、また非蛍光で簡易に行える方法の検討を行った。

Iite多型を用いた多型解析で、RIや蛍光プローブも用

この方法で2bp程度の差も判別でき、容易に検索か可能

いずに簡易に診断できる方法を検討した。

であった。
托R条件によっては、バンドか太くなったり、PCR増

軍法

幅条件か悪いとスメアになったりするか、これはRIを

Dystrophin内部の8つのrepeatplymorphismをしめ用いてのシークエンスでも同様のことである。

すprimerを蛍光物質をつけずに合成1）2）・3）。これらのprimerを用いPCRを行い、PCR産物から、PCR

結論

産物回収フィルターや、または産物か短い場合にはプク

新しい様々な試薬を用いたこの染色法でmicrosatelli

ノール脱水を行い約5倍に濃縮した。

te多型は十分に検出できた。問題点としては、PCR産

シークエンスガラスは蛍光∧●イオイメーシ●アナライr一和810で用物の畳によってバンドか不鮮明となることもあった。まいられているガラス（テンパックス5）を用いた。これた電気泳動途中で確認できず、記録媒体かポラロイドフ

は透過率か350nmまでは80％以上の透過率を示す。こィルムのため、イメージスキャナーを用いる蛍光イメ一のガラスにBind silaneを用いて6〜8％のacrylanide
gelを固定、電気泳動後、SⅧRGremIを用いて染色、字アナライザーより感度かていかする。しかし、高価な器械は必要なく、簡易にmicrosatellite多型は判定でき

ガラス板のまま365mのトランスイルミネークーで励起る。遺伝子診断の際には、4つのRFLPをしめすprim

し、ポラロイドで写真撮影をし判定した。

erを用いた法か簡単であり、追加判定や、組み替えを疑
うときの診断などに有用である。

結果
図1は50bpDmbdderlugと、既知のサイズマーカ

参考文献

ーを泳動した結果を示す。カタログ上60鰐のDmを検出

1）CI Feener．FX Boyceetal．：AmJ umGenet48：62

可能で、良好な検出結果である。

1−627．1991．
2）COudet．R・Heilingetal．：1mJIIumGenet49：311−
319．1991
3）PRClemens．RGFenwick etal．：AmJ umGenet49：
951−960．1991

図150bphdderの増幅像
図2に5 ■領域の増幅結果をしめす。多型を示すバンドか検出できる。

図2

5

DYS−Ⅰの増幅像−343−

DMD患者の脳血流量について右差を認める所もあったが統計上有意な差ではなかった。DMD患者と健常者の右脳局所血流量を比較したと

寺本仁郎

ころ、側頭葉を含む部位では健常者が46．3±

国立療養所再審荘病院

2．2mI／100g／min、、DMD患者は41．0士4．5ml／100〆min
でDMD患者のほうが5％の危険率で有意に低い結果（緒言）であった。その他の部位では有意な差は認めなかった。

M患者の一部には知能低下を示す例があり、その原

右側頭葉血流低下例の頭部MRI像では明らかな異常

因は明らかにされていない。私たちは昨年の本会法では認めなかった。

DMD患者の頭部MRl検査を行い、℃強調画像で海馬

左脳局所血沈壬の比較では、右と同じ部位がDMDでに有意なi山ensilyの増加があることを報告した。今臥

低い傾向があったが有意な差ではなかった。

脳桟能の一部を反映する脳血流量に変化がないかどうか

次に健常者に比べて有意に低下していた右側頭葉の血検討したので報告する。

流量と知能検査の結果との関連について検討したが、明らかな相関は認めなかった。

（対象・方法）対象は本院入院中の患者7例、平均年齢17．9歳、対照として健常者3名、平均年齢18．3歳について検討

最後に昨年施行した頸部MMの結果から海馬のinlensityと側頭葉血流量との朗連も検討したが、有意な相関は認めなかった。

した。方法、脳血流シンチは2回注入法を使用しPall止
Plot法にて脳血流量の定量化を行った。右肘静腺に血（考案）管確保し、取−99mELhylCysleinateDimatECD）を

今回私達はDMD患者の脳血流量を定量化して検討

300MBq急速静注し直後革りガンマカメラにて大動脈した。全脳血流量については健常者と特に差は認めな弓から脳へのトレーサーの通過を128×128のマトリ

かった。局所脳血流量については、昨年頭部MRI検査

ックスサイズにて1秒毎100フレーム記録しダイナッ

で℃強調画像で海馬のinlenSilyが対照に此して有意ミク画像の収集を行った。その直後、更に300MBqのに高い事を報告しており、海馬領域での血流変化を期

追加静注を行いtoh1600M的とした。データーの収集待したが、実際には健常者と比べ有意な変化は認めなは5分後に開始し20分間行った。SPⅨ汀像はOMlime

かった。局所脳血流量の有意な低下を示した部位（右に平行に振像し、5sliceについて検討した。各slice

側頭葉前方）は頭部MRIでは視覚的には脳実質内に異について関心領域（以下ROIと略）を、設定し全脳血流値と各部位の局所脳血流値を求めた。小脳レベル、常はなく、また海馬intensilyとの相関も認めなかった。
したがって局所血沈低下を示した原因の一つとして中脳レベル、基底核レベル、側脳室レベル、頭頂葉レ

DMD患者では変形拘崩などのためにOMlineに平行なベルでROlを大脳皮質は左右各々4分割、日栄は2分

撮影が囚徒なために錐体骨の影響を受けて同部位の局割して設定した。RI装置として、ガンマカメラは東芝所脳血流量が低下したように猫出された可能性も考え

製GCA−知Bを、処理装置には東芝迦GMS−55Uを使用られた。また局所のROlのとり方も丘eehandであるた

した。得られた借について健常者とM患者で比較

めその値も変動のあったことが予想された。今後は脳検討した。またその値と知能或いは頭部MRIとの関連の各領域の正確なR刀設定による評価と、また海馬のについても検討した。

脳血流量に的を放るならその観察にはcoromlimageが有用であり拡idimageと併せての検討が必要と考

【結果］

える。

DMD患者の全脳血流値は39．2土2．3ml／100g／min、
健常者は40．5土0．1ml／100g／mimで統計上有意な差は（研究協力者）認められなかった。次に仝脳血流量と知能指数との関荒川昭彦（国立療養所再春荘病院・放射線科）

連性について検討した。7例の知能指数は平均で削q

中村鉄治（国立療養所再春荘病院・神経内科）

79土日．5（63−96）であった。有意な関連性は認めなかった。
次に各slice面における局所脳血流量を検討した。DMD
患者の各局所血流量の左右を比較したが部位により左ー「344−

筋強直性筋ジストロフイ「患者佃悪者）における・
心臓核医学検査を用いた心険路瑚鋸寸
班 員 隈本健司（国立療糞所宮崎兼病院）
共同研究者 斉田和子日、榎木誠一封、下覆 轍2）、比高利信之I、

1、早期像から後期像へ新たに集積低下が出現、または局所拍こMIBGの洗い出しが充進した症例が8例中4例。
2、早期像、後期像で変化なくほほ固定型の欠損を示した症例が1例。
3、早期像、後期像ともに心筋全体にわたってMIBG集
積低下、あるいは無集積を示した症例が2例。

谷岩公博引、松木和彦3㌧ 日岡神経内科、1，同内科Jl同放射線科

4、後期像にて早期像での集積低下部位への再分布を認めた症例が1例。

＜目的＞

今回早期像から後期像へと新たに集積低下が克進した症例が半数を占めた。その機序としては、MIBGの摂取はあるものの、その代謝速度が先進している病態を反映し筋強直性筋ジストロフィー患者（MyD患者）における心疾患の合併は知られており、主に刺激伝導系の障害とされている。近年MyD患者においても心筋病変の検討がされてきているが、心臓核医学検査を用いた心機能の検討は少ない。我々はMyD患者における心臓核医学検査を用いた心筋病変の検討を行った。

ている可能性があり、MyD患者それぞれの心筋交感神経末端でのノルエビネプリン動潜による病態の差が視覚的な4つのグループに分類できたと考えた。
ノL臓超音波検査ではl例で左房拡大、1例で左室拡大、
1例で中隅の肥厚を認めた。

＜方法＞
対象は国立療兼所宮崎兼病院に入院中のMyD患者8例（男性6例、女性2例）、平均牢齢52．8歳（45へ石3歳）。
20m及び123Ⅰ−MIBG、を用いた心臓核医学検査を施行し、心プールシンチEF（％）

15分後の早期像と4時間後の後斯像の心筋SPⅨ汀を行った。また同時期に、馳Tc心プールシンチグラフィ一、心臓超音波検査にて心機能を評価した。
＜結果と考察＞20−mの早期心筋甜陀CT像では8例中7例に血流低下部位を認めた。一方MIBGを使用した心筋評ECrでは8例全例に集棟低下部位を認めた。
狛nとMIBGの早期心筋謬PECT像の比較では、20mでの血流低下部位に比べてMIBGを使用した心筋甜ECTでは集積低下部位をより広範囲に認め、20−mでの集積低下をほとんど認めない症例でもMIBGでは集積低下部位を認めた。
2名の放射線科医師と1名の神経内科医の3名にてMyD患者でのMIBGを用いた15分後の早期像と4時間後の後期像の心筋集積異常を視覚的に検討したところ以下の4つのグループに分類ができた。（図1）

無集積 集積低下 固定
拡大
MIBG集積低下（後期像）

再分布

図2 MIBG集積低下（後期像）とⅠ封直の関係
図2はMIBGを用いた心筋集積異常の検討と、心プール
シン千でEFとの関係を図にしたものある。EFの値が小さ
い2例は早期像、後期像ともに心筋全体にわたってMIBG
集積低下、あるいは無集積を示した症例であり、これらは心臓超音波検査でも左房拡大や左室拡大を認めていた。
このことからこの2例は心筋全体でのノルエビネプリンの含有量が低下している可能性が考えられた。
＜結論＞
MyD患者に心臓核医学検査を施行し、彗−MBGを使用した心筋SPECTでは8例仝例に集積低下部位を認め、早期像と後期像の心筋集積異常の検討では4つのグループに分類できた。
121−MIBGを使用した心筋野ECTの方がOTIClでの血流低下部位を含んでおり、心臓交感神経障害による早期の心筋障害を発見できる可能性が示された。
＜参考文献＞
日石田良雄：核医学 32（7）631−642．1995

図1 彗−MIBGを用いた早期像と後期像の2）K，Machida：C血icalNtlClearMedicine19（11）心筋集梼異常の視覚的検討

968−72，1994

一345−

遺伝子診断についての患者の気持ち
今

村

葉

子

国立療養所南九州病院

が姉には産まれてきて欲しくない．僕は大切に育てられたが家族は不幸だった．これから産まれてくる子供に供たちより良い生活を送らせる自信はない．
D型はどのような環境でも幸せになれない．
反対は3名で一その治療法は必要ない．受精したときか緒

ら僕は僕．唯にも壊せない．受精卵であっても殺人だ・

首

今年の4月に鹿児島大学の倫理委員会がr着床前診断

抹殺されると思うと嫌だ．この病気よりも重症な子どもを考えるJ という市民公開シンポジウムを開いた・・そこ

でも生きている．これだけD型いるから力強い，少しずで私はr陳春着相談の立場からJという分野でシンポジっ減っていくのは惑い．また現在末期の息者は電動で動ストとして参加した．患者の気持ちに焦点を当てて遺伝

けている時は楽しかった．末期になると著しい．家庭的子診断について考える．

な環境が欲しいという意見であゥた．
中立は3名で，治療法についではその過程でD型とわ方

かってからも産む親が出てくる可能性があることを期待

法

当病棟の青年期を中心とした入院患者で治療法をある程度理解できる息者21名する．睦害者を受け入れる環境，福祉が整えばこの治療法は必要ではない．家族に1人なら育てられるのではと内訳としていう．全面的にこの治療法に賛成する事の危惧感が伝わ1）姉妹のいるD型患者が12名って来る．

く年銀16才〜34才）
彼らの姉妹は合わせて15名

最終的には供の身体．母の苦労を知っている姉妹が判断すること．僕は判断しないという意見では一致した・（年齢15才〜36才）
2）その他のD型患者6名と五度のKW型患者3名（年齢20才〜30才）

考病

全体的に数字的には遺伝子診断には賛成であるとの意

ベッドサイドで実施する．グ′レーブ活動の場面で詰掛に見が多数であった．実際には簡単に削り切れない一見矛
盾した複雑な心中が霹せられる．患者はD型として産まなることもありその内容も含む．

れたことについてそれほど否定的ではない・産まれてこ

原則的に個別面接の形式を取る．呼吸器装着の患者は百校の進め方1）簡単に遺伝子診断について悦明する．

なければ良かゥたと明確に答える患者はいない・

2）現在D型について閉掛こなっている着床的診断にがない．末期が悲浦である，との一方的な見方で遺伝子ついて説明する．￣3）この治療法が使用されることについて賛成か反対

親を中心とする関係者がD型の介懐の困難さや将来性診断を進めていく危険性を感じる・当事者にしかわかりえない彼らの全体的な人生についての理解が必要である・

か．もし自分がその治療法を使用されると仮定したらとしたらどう考えるかについて開く．
4）理解は可能でも意思伝達の困難な患者6名にはいくつかの選択肢と賛成．反対の患者の意見を伝え判断の助けにした．

符輪

遺伝子診断については個人によって受けとめ方や判断に相違がある．
そのなかで明確になったことは遺伝子治療‖こついての理解が非常に困難であるということである・遺年子診断

結は患者や家族がどこまで毘解していt何が不安で，どこ果

結果は賛成，反乱

中立にわかれた．その中でD型にっいて．自分の生き方について等の意見も轄された・そに罪悪感があるかを受けとめながら準めていくことが望
まれるがなかなか実行されていない現状がある・

こで分野を治療駄倫理乱心情面，福祉面から述べる・

さらに姉妹が適齢期であゥてもそれほど関心を示さな

おおむね賛成は15名で治療法としてl土科学の進歩のい家族もある．そのような家族が曖昧なまま次の世代で成果である．未来へ向けての治療法としては有効である・

もD型を産む結果にもつながってきている・情報を正柾

卵の内は罪悪感が少ない．D型として産まれて良いことに的確に伝えて欲しいとの患者からの要望があゥた・わ

は一つもない．自分はD型でも産まれたことに感謝する

かりやすく先掛こ相談できる遺伝子診断が寧去れる・−34G一一筋緊張性ジストロフィーにおける耐椚鴨異常くけ刈ン抵抗

受性の指標とは有意な相関は認められなかった．

性と三墳墓反復との関連）に関する研究
−

者留宏明

LO
＼

0．5

0

知
1M 2

妨強檻性ジストロフィーにおける脂質代謝異常は従来

Ⅶ闇国

す

別

挿

0

国立蝶兼所南九州病院

●

笠井武史

0

研究協力著

：

禍永秀敏

u 一 H ︑ u ■ H
●＝
●−

分担研究者

より拘消されており．当班会檎報告でも．削りら，野崎．先．
松永及び広轍らの報告かなされている．我々は前年度報考台で．リボ玄白リパーゼ活性が惑症度の感化とともに低下

血糖上昇からけ椚ンの分泌．それがむェ如‡■一代謝に細胞し．その他の園子との開運づけを過してその前提にインス

内信号として伝達される過程は現在比較的良く解明されリン抵抗性の増大かあることを雑魚したか↓今回木症患者ているが．まだ完全ではない．このカスケードの一部の蛋に75gOGTTを施行．その紡黒からインスリン抵抗性の摘標

仁＝土成瘍形成に働くことも知られており．最近中根神経抑を井建して．本症の求症度の昂も良い指標と考えられてい胞でのチロシソけ一七°群遺伝子の解明も進んでいるか，妨強硬

る1Tlの9−川lにおけるCTG旺●−傾との開運を統計学的に考察した．

性シ スI叩卜の府固蛋白であるミIにソけ一七●の本来の鋤きは察

まだよくわかっていない．この茸白は川シソり一七 遺伝子群の仲間であり．この疾息におけるけスけ異常の動態を考え

カ法

ると．けドハト七●はけス相の及ぼす細胞内借号伝達のどこ

1）対象土当院入院及び外来通院中の木症患者の男性4名．

かに関与する蚤白であることは否めないと考えられる．

女性6名．年齢14才から59才，平均43．8才．この中には．

今回我々の得た納異は．統計学的確実性ではあるが．この顕かな糖尿病患者2名、10代の若年患者2名を含んでいた．

ことを検証するものであったと考えられる．

2）空腹時の7王はOGTTを應行し．けスル抵抗性の拍樽として鈴木ら及びSlulter，IJ．らの用いた持株を参考とした．
3）末梢白血球からⅢ人を抽出し．CTG胱●−I長は制限群議

納姶

1・筋強直也ジストロフィー症では若年よ．りけ椚ソ抵抗

ぬ鵬tで消化した後〃● ■ロTl上でのバンドの長さから性の上昇が砥められ．肥満や年齢など一般的な指標との関コン川−Iと比較の上目視で長さを測定した．

連は薄かった．即ち水痘ゐ糖尿病や脂質代謝の異常は一4）血中相賀及びLPL活性の河定は定法によった．

般的な生活習慣病としては捉えられないと考えられた．

5）Lm酒性．ル刈y抵抗性の指標及び胱●−I長の各測定値間の相関はSpe8rtanの柏関係数を用いて考察した．

2．筋強硬性シ●ス匝フ巨ではけ祁ン抵抗性の増大とミれニy精通遺伝子中のCTG繰り返し数との良い相関が認められ．
繰り返し数の興常増加によろけにン賛白の異常か本庄の耐梢

東耶地只常及び澗究代謝界常の発現に強く関与しているこ

1）け刈ン30分伯は患者10人中5人（若年者2人を含む）でとか示吸された．

正常域を越えて高かった．
2）け刈y感受性の糟樽である10りtpxGp．及び∑AG／●

参考文献∑AGはCTG旺●−1数と相関か認められた（Gpは血糖の頂債，

1．鈴木正昭他：非肥柄2丑腋尿病患者における経口糖負荷

Ipは血糖狽倍におけるル刈ソ依．∑AGは血糖曲線面積）（図拭験の解析一インスリン分泌及び作用不全の指機につい1．2）て−．職尿病27：559．1984

3）L軋滴性及びその他のけ刈yと直接関連のある血中澗
充は胱●一腰と有意な相関があった．

2．Sluitdr．TJ et al：Glucose t01er＆nCe attdinsullrt

rele8Se．8hathen8tlc818pprO8Cb−t．8SS叩 Of ttle

4）LPL活性とけ刈ン感受性とには相関があった．

beta Cell response after or■l glucos010adlng−．

5）肥満を表す別Ⅰや年齢などの一般的な指軌土日スル偲

Dlabetes−347−

25；241．1976

沖縄県における筋ジストロフィーの疫学および進行性筋ジストロフィー患者の廃用性骨萎縮に伴う易骨折性に対する予防的治療法の検討（第一報）
末庶雅人（国立療養所沖沌病院神経内科）
斉藤峰輝 永田明子 神里尚美
（国立療糞所沖縄病院神経内科）
松崎敏男（鹿児島大学医学部第3内科）
緒言
沖縄県における進行性筋ジストロフィー患者の実態把握のため疫学調査を行った。一・万、Duchenme型患者の廃用性骨萎縮に伴う易骨折性の予防的治療法を検討するため、本疾患における骨代謝異常の特散を明らかにすることを目的に、様々な年代の患者の骨量を測定し、骨代謝にかかわる各種マーカーの測定を行った。

皮との関連は認められなかった。一・方、骨吸収マーカ
ーである尿中Pyr，D・町rは金例で著明な高値を示し、成人患者においても異常高位であり、年齢別数値が二峰性の分布を示した。（図1）
考察
沖縄県における進行性筋ジス・トロフィー患者について、筋強直性と顔面膚甲上腕型の有病率が全国調査の債より高かったが、DuchenmC型の年間発生率は減少傾向にあることが明らかになった。また、成良に伴っていったん減少した尿中巧れDぜyが再び上昇し、二峰性の分布を示したことから、廃用性骨董輪の進展にともなって再上昇した可能性があり、骨萎縮の進行を鋭敏に反映していることが示唆され、治療効果のマーカーとしても有用であると考えられた。
表1沖縄県における進行性筋ジストロフィー患者
数と有病率

方法
在宅訪問検診による調査、中央児童相談所、各保健所、医療校閲からの情報をもとに、沖縄県における進行性筋ジストロ71−の疫学調査を行い、各病型ごとの患者数、有病率と、Ducbenne型については新生男
児10万人あたりの発生率を計算し、退去の沖縄県におけるデータ1）、他県の疫学嗣査のデータ2）と比較した。
骨代謝については、当院入院中で、骨代謝に影響を及ぼす薬剤の服用歴がないDuchcmme型患者26例について、DIP法により第2中手骨骨密度を算出した。同時

43

（16．）

3■1．7−2．61．9−3．6

8eckす型

14

（7）

1．1

（6）

0．7

先天性（福山型）9（非福山型）4
腹帯塾
11
遣位型
7
顔面屑甲上腕型 30
筋強在位
78
Em叩一me肋＄塑1
合計

197

0．1−Oj l
0．25

（1）

Oj

（5）

0．，1．1−44

（7）
（28）

0．6
2。4

（66）
（0）

6ユ 0．2−55
0．08
−

（1361

0．3、3．7

0j−1590．2、1．86
4．，−5．5

15．7

図1尿中巧れDPyの年齢別数値

川 棚 弼 狐 皿

ー全体で10万人あたり15．7であった。Duchcme型、

D血e型︵葛篭∈d︶鼻︻占︑Edに、早朝空腹時血清中Ca，P，山p，htact・m，1α25（OH）2D3，尿中ピリジノリン（Py），アオキシピリジ
ノリンの−P河を測定し、廃用性骨萎縮との関連を検討した。
結果
沖縄県における進行性筋ジストロフィー患者の内訳は表1に示す通りで、有病率は進行性筋ジストロフィ槻 急撒（在触紺有響く宝冠10万諾た。）

Becbr型の有病率は本邦、欧米でのデータlJ）と・比較
してそれぞれ3．4、1．1と若干高い程度であったが、筋
強直性と顔面肩甲上腕型は、6．2、2．4と明らかに高い

1112じ14は1617181 12224刀2古2728か乃37
Ag￠α．0．）

有病率を示した。一方、Duchcnne型の年間発生率は参考文献

23．0（出生男児×lJ5）と、1975年の44．7をピークに

1）N止聯WaM，etal．Neu代忙pide血0logy
lO：18ふ1911991．

液少傾向にあった。
Dp法による第2中手骨骨密度と年齢との相関は、既雇）の通りD。。h。m。型筋ジストロフィー患者においても比較的末期まで運動可能な手の骨は願調に成長し、第2中辛骨骨密度の値自体も健常小児の年齢別骨密度基準値刃と比較してほぼ正常下限内にとどまっていた。
血清中のintactm，1αの印王ら，Ca，P，Alp債についてはほとんどの症例が正常範囲内にあり、年齢や枚能障害

2）岨父江逸郎ら：筋ジストロフィーの臨床
医歯薬出版p15−171955・
3）福永秀散ら：筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研袈
昭和63年度研究報告昏p18♭1‡319描．
4）松岡尚史ら：日本人小児の骨成熟ゐ特性に関する研究 日本小児科学会雑誌98：p13糾−1373
1994．

一・一348−

日本茶ダ朴叩ノー協会の遺伝相談の現況と着床前診断の希望者について貝谷久宣（牡）日本筋ジストロフィー協会
緒言
日本筋シ●訃ロフィー協会は会員とその家族を対象として筋ジストロフィーの遺伝相談を平成5年から行ってきた。
本報告では過去1年間の遺伝相談の現況と特記すべき症例について報告する。
方法（社）日本茄ジストロフィー協会会報で遺伝相談を希望する会貝を募り受付けた。遺伝相鼓は本部へ直接来所したクライエントと面談するか、全国大会や各支部での還伝講演会後1人約40〜50分かけて個室で行った。
結果
今年度は前年度に比べ相談件数は少なく13件だった。
メインクライエントの内訳は、男性8名、女性5名で、続柄は、患者本人2、競6、同胞4、子1名であった。
病型の内訳は、デュシャンヌ型5、顔面厨甲上腕型3、筋緊張性3、不明2名であった。選伝相談の内容は表に示す。

遺伝相 談の内容
患者 自身の国定
診 断 の同定病 気 の経過 ・予後
血 族の問質現 存す る血族の間男
p N A 検査実施
未来 の血族の間男
遺伝 形式の説明
保 因者紺 実施済

4
2
4
8
4
1
6
4
1

次に、2年前保因者診断をしたA事例について報告する。Aは当時18歳で2歳年下の弟がデュシャンヌ型だった。家族の襲い希望で保因者診断をした。その結果保因者であることが明らかになったが、両まの希望で結果は本人に伝えることが出来なかった．しかし、今回本人

一一349−

が這伝相談を受けた。そこで、本人の気持ちの一部がわかった．「自分は母と同じ保因者といわれたがそれほど驚かなかった。自分は病気にはならないが子供が出来たら心配と両裳に云われた。弟は普通学校へ行っていた。
弟が居たので自分は福祉の専門苧枚へ入った。弟と一緒に卒果したいと願っていたが、昨年なく亡くなってしまった。自分には彼が居るが、その人は弟の病気を知っているし、選伝性の病気であることも鮪得している。」と述べた。挙子についてはまだはっきりした気持ちは表明されなかった。括婚して時期が来たら3回日の相談を受ける約束でその日のカウンセリングを終了した。
最後に、着床前診断を希望していた10歳になるデュ
シャンヌ型の長男を持つB氏夫妻（38、32歳）について記す。相談内容は、着症前診断の可能な時期と実際に可能になったときの費用などの聞及であった。相談内
容については当該研究者からの情報を伝えた。この夫婦がどのような心理力動状況から着床前診断を希望するに至ったかを知る日吋でSII工性格検査と東大式エゴグラ
ム（TE柑）を施行した。SPIから夫では執着任のやや強い平均的な円溝なプロフィールが、妻では自閉性、神経質の得点か低く、同調性が高い性格が示された。T
EGでは、夫は右下がりがりの頑固老父タイプを、妻はナース・ペアレントの突出した世話焼きタイプを示した。
これら2つの検査を合わせてみると、典型吋な夫唱婦随の関係が予想された。着床前診断がこのような性格バターンを示した夫婦から希望されたことは理解できる。
考宴と緒論（社）日本筋ジストロフィー協会の遺伝相談は減少傾向にあった。これは、DNA診断が各医療機関で日常的医療として普及してきたことがその一因であると推定される。
遺伝相談は推挽吋に広い視野から行う必要があるものと考えられる。

度

実

●

年
9

成

平

報
績

8芋旨−3筋ジストロフィーの遺伝不日談及び
全身的病態の手巴鐘と対策に関する「研究

主任研究者 石原 博幸（国立療養所東埼玉病院内科）
研究日的：筋ジストロフィーの遺伝子診断等学部）、安東 乾明（国立療養所西奈良病院）、により家系分析を進めニーズの増大する遺伝相談の的確な実施を図るとともに、呼吸不全、竹島 泰弘（神戸大学医学部）、吉岡 三恵
子（神戸市立中央市民病院）t、杉尾 斗志子

心不全など末期の病状や死因を十分に解明し（国立療糞所兵庫中央病院）、河鹿 仁志（国延命を含む治療の向上に役立てる研究を行う。

立療養所松江病院）、福田 清黄（国立療養研究組織：主任研究者：石庶 博幸（国立所庶病院）、佐野 寿昭（徳島大学医学部）、療養所束埼玉病院）、運営幹事：姜 進（国安徳 恭演（国立療養所筑後病院）、後藤 膵

立療養所刀根山病院）、監事：松岡 幸彦（国政（国立療養所西別府病院）、藤下 故（国立療糞所鈴鹿病院）、幹事：足立 克仁（国立療養所徳島病院）、大澤真木子（東京女子立療養所川棚病院）、寺本 仁郎（国立療養所再春荘病院）、隅本 健司（国立療養所宮

医大）、三池 輝久（熊本大学医学部）、班崎東病院）、福永 秀敏（国立療養所南九州

員：橋本一和季（国立療姜所道北病院）、石病院）、未原 雅人（国立療養所沖縄病院）、

川 幸辰（国立療養所八雲病院）、大竹 進

貝谷 久重（日本筋ジストロフィー協会）
研究成果：（国立療養所岩木病院）、木村 康徳（国立療養所道川病院）、斉藤 博（国立療墓所西本研究班は2年日に入り、各研究者の研究多賀病院）、川井 充（国立療糞所下志津病院）、白井 泰子（国立精神・神経センター

方向が確定し研究が目的に向かって本格的に

精神保健研究所）、春原姪彦（国立精神・神経センター）、木下 真男（東邦大学医学部）、

んどの研究報告は国際学会で発表しても退色走り始め得たことをまず、評価したい。ほとの無い内容となりつつある。本研究班の主目片山 進（東邦大学医学部）、末岡 浩（慶応大学医学部）、新保 卓郎（国立東京第2

相談法の確立であり、もう一つは筋ジストロ病院）、岸林潤（国立療養所箱根病院）、近

フィーにおける血栓症の予防である。以下に

藤 清（国立療姜所新潟病院）、本家 一也

は各プロジェクトにわけで説明する。

（国立療養所医王病院）、山田 重昭（国立1．遺伝子診断的は2つあり、その一つは遺伝子診断・辻伝

療糞所長良病院）、番田 恭子個立療養所

遺伝子診断は本研究班の前身である高橋班

宇多野病院 H9・4．1−H9．5．27）、光書 出（国より継続して行われているプロジェクトであ立療姜所宇多野病院H9．5．28）、三木 哲郎

る．正確な遺伝相談のためには正確な遺伝子（大阪大学医学部）、乾 幸治（大阪大学医

診断がなされなければならないことは自明の−353−

理である．本研究班となって昨年度よりジス

本研究班の研究期間に特定の結論を出すこと

トロフィン退伝子点変異を含む複数の微小変を目的としてはいない．

異例の発見がなされるようになり、これまで

3．先天性筋ジストロフィー

は日本で3例しか報告されていなかったが、FCMDの遺伝子が本年解明されたが、未だ昨年は7例報告され、今年も3施設からそれ

辻伝子診断が可能とはなっていず、臨床的視ぞれ微小変異の報告がなされた。東埼玉の川点からの発表がめだった。中でも東京女子医村は直接シークエンスにより本年度は点変異

科大のFCMD眼病変病理は新しい発表であり、家系での保因者診断が可能な事を証明した。

高く評価したい。今後DMDと同様の遺伝子診

彼はすでに高橋班で重複家系の保因者診断が断が可能となれは∴WWSやMEBとの異同も可能であることを報告しており、保因者診断

簡単に診断可能となり、診断の確度も向上し、は患者の辻伝子変異が判明しさえすれば可能

現在未分類の先天性筋ジストロフィーが発見であることが明らかとなった。彼の施設での可能となるであろう。

経験では90％の症例で遺伝子変異が発見可能

4．筋強直性ジストロフィーであると報告した。八雲の石川はPTTにより、

近年筋強直性ジストロフィー患者が数多くようやく点変異例を兄いだした．この方法は入院するようになり、研究班におけるDMD

煩雑で多数例の診断には応用が困難であるとの臨床研究の歴史をなぞっての研究が進行しされている。総合討論ではDMD家系は有限放つつある．今年もこれまでに報告のなかったしか存在せず、解析法によっては、すべての合併症が明らかにされた。姉妹でS状結腸捻

家系を療姜所の検査室に集めて検討すること坂を呈した症例、限局性肝萎縮など、また生も可能であるとの結論となった。最終年度に理学的検査（膀胱機能、自律神経検査、心機はこの点について意見をとりまとめる予定で能）などの地道な検索が続けられている。もある。

う一方ではCTG反復と臨床像との関係を検討

2．遺伝相談した報告もあり、このプロジェクトの発表が東京女子医科大の大洋、精神・神経センターの白井らにより遺伝相談に関するインフォ

最も多かった．
5．画像診断ームドコンセントの書式が作成され、披絆さ

心拍動と同期させたMRIによるFSHにおれた。他の班でも同様な書式が作成されておける心臓形態異常ははじめての報告であり評り、統一が必要ではないかとの意見もあり今価したい（下志津）．

後班員以外の研究者に広く配布し、意見を問

5．心肺不全うこととする．来年には少なくともこの研究

このプロジェクトでは心機能評価のパラメ

班で使用する書式が完成する。出生前診断・ーターにBNPを使った研究が目立ってきた。

着床前診断についても討議された。これらのBNPの有用性については未だ議論があるとこ

問題については立場によりさまざまな意見がろではあるが、血液捜査で重症度分類が行えあり、コンセンサスは得られないことも当然るので今後が注目される。治療では八雲の石であるが、議論を批放して行くことが大切で川がβブロッカーにより5年生存を発表したあるという立場で班運営を行って行きたい。

ことが注目された（従来は1〜2年程度）．

−354−

6．凝固異常ピン叩喝心慮皿仮説を発表し注目された。

このプロジェクトは本研究班の重点研究項

7．疫学・データベース目である。今年は徳島大より病理学的な検索

長良からは非都市部での疫学調査が発表され結果が発表されて、肺・脳だけだはなく腎臓

都市部とは若干異なる結果であり、今後都市や脾臓にも血栓症が存在することが報告され部と比較すべきであろうと議論された。

た。道北からはDMDだけではなく筋強直性ジ7．薬物療法ストロフィーにも同様な凝固異常が存在し、薬物治療の中心はステロイド投与あり、施しかも歩行患者よりも歩行不能患者で異常が設により投薬量が微妙に異なっており、今後みられることが発表された。運動が低下するの施設間での治療成績比較が必要であろう。

疾患における非特異的現象なのかむしれない

他にはピオテン、ベラプロストナトリウム併ことが示唆された。また道川の木村はトロン用療法が医王病院から発表された。

−355−

表1生存期間と左室駆出率m血eme型筋ジストロフィーの憧牲心椴能障幸の予後（）内は症例数
m

全 体

C n 雷

6月 ■

心 不 全

呼 吸 不 全全 体

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9 土 1．0

石原博幸
国立療養所兼埼玉病院
緒言

m血enne型筋ジストロフィー（DMD）の慢性心不全に強心剤、利尿剤に加えACE阻書剤（ACEI）や時にβn ± Lも16 ．
9 土 1．
2 ．

帥 ●■n E F I

遮断剤（βB）が用いられている。しかし、DMDの心槙＿ t25 I

lt Sl

能障事の自然歴を解析した報告はない。そこで、今回、ACEIやβBを用いず慢性心槙能障事を有していた死亡例の予後を解析したので報告する。

⑤年別生存率仝症例の1年生存率は68．4％であった（表2）。また、
CR使用群の1年生存率は94．4％に対し未使用群は45・0％、

対象・方法
心エコ一法（Pombo法）による左童駆出率くEF）が呼吸不全群は80．0％に対し心不全群は37・5％であった。

袈2 年別生存率

40％以下のDMDで、ACEIやβBを使用せず死亡した38例を対象とし、臨床所見と予後の関係を解析した。
結

症 例 数

1 年

2 年

3 年

1 年

5 年

6 年

7 年

全 体

38

6 8．4

3 9 ．526．
3

2 1 ．1

5．
3

2 ．
6

○

C R 無

20

4 5．0

15 ．0

15．
0

10．
0

0

○

○

C R 有

18

9 4 ．46 6 ．γ

38．
9

33．
3

日 ．1

8 ．
6

○

心 不 全

8

寺7 ．
5

12 ．
5

12．
5

12．
5

○

○

○

呼 吸不 全

25

80．
0

52．
0

32．
0

2 8 ．0

8．
0

1．
0

0

果

①対象の背景心エコー記録時年齢は11．8〜26．1歳（18．5±3．7歳）、EFは14．0〜39．8％（30．1±7．3％）、死亡年齢は13．7〜
30．8歳（20．7±4．2歳）。死因別症例数と死亡年齢は、心不全8例（13．7〜方．1歳、平均18．9±4．2歳）、呼吸不全
25例（14．5−30．8歳、平均21．4±4．0歳）、心肺不全1例（19．7歳）、突然死3例（18．3〜27．6歳、平均21．6±5．2
歳）、肺炎1例（15．2歳）であった。
②治療歴
Digoxinが26例、furosemide8例、＄Pironolacton功il例に使用され、denopamhe2例、亜硝酸剤3例、Ia群抗不整脈剤5例、Ca措抗剤が2例に併用されていた。また、
対外式陰圧人工呼吸器（CR）が18例に用いられていた。
③全症例の生存期間
全症例の平均生存期間は26．0月であった（表1）。また、EF別に生存期間をみると、40％≧EF≧30％群（19例）
31．7月、30％＞Ⅰ野≧20％群（15例）23．4月、20％＞EF群（4例）8．6月であった。

考察

心不全例は呼吸不全例と比べ概ね予後は恵いが、EFが低下しているにもかかわらず、比較的予後の良い症例も認めた。したがって、この様な「年長心不全」は「若年心不全」と区別する必要がある。
DMDの僅世心横能障専患者に対して用いられている
ACEIやβBの治療効果を明らかにするために、今後、自然歴との比較を多施設で検討することが望まれる。
結論

1）DMDの慢性心校紀障事（EF≦40％）の予後を解析した02）全症例の生存期間は平均肝30・1％で26・0月、CR使用群
はEF32．7％で36．1月、未使用群はEF27．7％で16．9月、心不全はEF23．2％で15．4月、呼吸不全はEF32．4％で30・，月④CRの有無と死因別の生存期間であった。

CR使用群（18例）の生存期間は36．1月で、未使用群（20例）は16．9月であった。死因別では、心不全は15．4月

3）心機能障書が高度でも、比較的予後良好な症例も存在することより、予後の判定には注意が必要である。

（CR有1例51，6月、CR無7例10．2月）、呼吸不全は30．9月（CR有17例35．2月、CR無8例21．7片）であった。

研究協力者

心不全例のうちEF17．6％で22．7月生存し、お．1歳で死亡した症例も存在した。

田村拓久、西村 徹、川村 潤、川城丈夫（国立療養所束埼玉病院 内科）−356−

直接シークエンス法によるDucheme型筋ジストロ
フィーの微小変異の検出と保因者診断石原博幸
国立療養所東埼玉病院・内科
共同研究者：川村 潤、田村拓
久、西村 徹、川城丈夫（同上）加藤真吾（慶應象塾大学微生
物）【緒言】
近年の分子生物学的手法によりDuchenne型筋ジス
トロフィー（DMD）におけるジストロフィン正伝
子の異常は約50％が欠失、約10， が重複である
ことがわかっており−、残りについては点変異を含む
微小変異やスプライシング異常であろうと予想されている。しかし従来の微小変異の検出法は手技が複雑で小さい領域しか検討できず、また微小変異の検出感度にも問題があった。われわれは昨年度から直接シークエンス法を用いてサザンプロット法でも変異を検出できないDMD患者のジストロフィン遺伝
子異常を検討している。本年度は症例を追加するともに保因者診断についても検討を行った。
【方法】
対象は定量的サザンプロット法でジストロフィン辻・
伝子の変異を検出できなかったDMD患者22名とその母親4名である。末梢血リンパ球よりAGPC法でmRNlを抽出してRobertsらのnested PCR法でジス
トロフィン遺伝子のエクソン領域を増幅した1）。、さ＿らにRobertsらのinnerprimerに挟まれた領域を2分割してpri血erを設定し3rdPCRを行った後、dyepriⅢer法を用いて直接塩基配列決定を行った。
【結果】
DMD22例中15例のジストロフィン遺伝子に微小変異を認めた。その内訳は1塩基置換による停止ノ
コドンの出現が6例、1塩基欠矢が2例、1塩基挿入が2例、4塩基欠矢と8塩基欠矢かそれぞれ1例、スプライシング異常が3例であった。塩基置換こ欠失、挿入を認めた1 2例中8例はゲノミックDNA
でも直接塩基配列決定を行い確認できた。母親4例についてはゲノミックDNAの塩基配列決定を行い全例が保因者であることか確認できた。

認められている。残りの40％の症例については、
点変異を含む微小変異やスプライシング異常であろうと予測されており、事実微小変異の症例報告も年々蓄積しつつある。しかし系統的に微小変異やス
プライシング異常を検討した報告は少ない。そこで本研究では定量的サザンプロット法でジストロフィ
ン並伝子異常を検出できないDMD患者22例について直接塩基配列決定法でジストロフィン遺伝子のcDNAを解析し微小変異の検出を試みた。その結果15例に微小変異を認め、従来の報告に比較して微小変異を高率に検出できた。Priorらはジスロト
フィン遺伝子の全エクソンの80％をPCRで増幅しheteroduplex 法で変異を検討した結果、158
例中29例に微小変異を認めたと報告している2）。
しかし微小変異の検出効率は本研究と比較すると低い。これは検索したエクソン領域のCDNA全長に対する割合のみでは説明ができず、heteroduplex
analysisの検出感度か相対的に低いためと考えられる。直接塩基配列決定法ではPCRの回数が多いことやシークエンスの手向かかかるなどの問題点はあるものの、自動シークエンサー以外は特殊な機器を必要とせず、アイソトープや危険な薬剤も必要ない
ため、専門的な施設でなくても実施が可能である。
また本研究でも明らかなように発端者の遺伝子異常
か明らかになれば保因者診断もgenoⅡ】ic DNAの直接
塩基配列決定で比較的簡単に行えることから、従来のジスロトフィン遺伝子のスクリーニング検査で異常を検出できないDMD症例の遺伝子検査と保因者
診断には有用な方法と考えられる。
【結論】
サザンプロット法で異常を検出できなかったDMD
患者において直接塩基配列決定により15例に微小変異を認めた。本法はPCRの回数は多いものの手技は比較的簡単であり、直接塩基配列の異常を検出できるため、DMD患者におけるジストロフィン遺伝
子の微小変異の検出には有用である。
【参考文献】
1）Roberts R．G．．et al．：Direct detection ofdystrophin gene rearrangements by analysis of
dystrophin znRNAin peripheral blood．AJnJ Hum
Genet1991；49：298−310
2）PriorTT．etal．：SpectrumofsⅡallInutations
inthedystrophincodingregion．AmJHuⅢGenet【考察】
直接的な保因者診断には発端者のジストロフィン遺伝子変異か同定されていることが不可欠である。D
MD患者のジストロフィン遭伝子異常については60％にサザンプロット法で検出可能な欠失、重複が−357−

1995；57：22−33

あった．CRPの上昇に関連して，fibrinogen，Ddimerの肪ジストロフィーにおける血液凝固線溶異常上昇が認められた．FDPの変動は正常範囲内であった．
分担研究者

姜 進

考

（国立療養所刀根山病院）

察1）通常安静時の凝固線溶系マーカーの異常値の出現率は緒

低く，心エコーでの可ectiomfractionとの関連も指摘でき言なかった．安静時に常に，血栓形成傾向があるとは考え

妨ジストロフィーでは脳梗塞，肺梗塞などの血栓症が合併症として起こるが，その病態はいまだ明らかでないl）．

にくかった．

一般に感染症は血管障害のリスクファクターとなるこ

2）CRPの上昇するような合併症，特に感染症では，一般とが知られており2），本研究では，通常安静時と感染症な的な急性反応としてfiblinogenは増加する．Fibrinogenのどの合併症発症時の凝固線溶異常，血栓症発症の可能性

高値は血栓形成のリスクとなり得るが3），今回の検討では，について検討する．

FDPの変動は正常範囲内に留まっていたものの，D−dimerは上昇し2次線浴は先進していた．

方感染症以外の合併症も含め，これら合併症発症時には，

法

1・1）筋ジストロフィー患者38名（DMD／BMD，18歳〜

凝固線溶能は先進の方向に傾き，血栓形成のリスクが上

34歳，平均24歳）の通常安静時の凝周線溶系マーカーをがることが推測された．長期臥床∴心不全，呼吸不全な測定した．1−2）また，心エコーでの可eclioniractionとの関どは，その傾向をさらに助長すると考えられ．筋ジスト

連を検討した．

ロフィー患者は，通常安静時の凝固線溶系検査で異常が認められなくても．誘因があれば，血栓症を発症しやす2−1）うち14名の合併症発症時（感染症11名，急性胃拡い状態にあると考えられた．

張1名．心不全急性増悪2名）の凝固線溶系マーカーを測定し，安静時との比較を行った．2−2）また，CRPとの関連結を検討した．
凝固線溶系マーカーには，凝固系ではribrinogen，Fl十2，

論

今回の検討では，明らかな血栓症を発症したと考えら

ATⅢ，TN，線溶系ではFDP，PJC，D−dimerを用いた．

れた症例はなかったが，臨床的に合併症が軽度の段階で採血は，21ゲージ針を用い大腿動脈より行った．

凝固線溶異臆は起こっており，血栓症への進展の可能性については，今後の症例の蓄積，検討を要すると考えら

結

れた．

果

1−1）38名の通常安静時の凝固線溶系マーカーの平均値，異常値出現率は各々以下の通りであった．Fibrinogenは331．5mg／dl，7．9％，Fl＋2は0．5nmol／1，0乳 ATⅢは参考文献
1）JamesF．Gaffney，MDctaI．Lef（VenlricularThrombus

25．8mg／dl，5．3％．Wは2．4ng／ml．13．2％，FDPはandSystemicEmboliComplicatingtheCardiomyopalhy

2．7JLg／ml，0％．PICは0．7ILg／ml，13．2％，D−dimerは

OfDuchennelsMuscularDystrophy．ArchNeuro】．1989；

79．8mg／ml，5．3％であった．

46：1249−1252．

1・2）異常値と心エコーでの可ectionlraclionの間には関連

2）ArminJ．Grau，MDctal．RecentInfectionasaRisk
FactorforCercbrovascularlschemia．Slroke．1995；

を組めなかった．

26：373−379．

2−1）14名の合併症発症時のマーカーは以下のように変動した．Fibrinogenの平均値は安静時330．3mg／dl，発症

3）JArSWilhclmscn，MDelal．FibrinogenasaRiskFac10r

後514．0mg／dl．Fl＋2は安静時0．7mmol几発症後

forStrokcandMyocardiallnfarction．NEnglJMed．

0．9mmol／1，ATⅢは安静時25．0mg／札発症後23．4mg／札

1984；311：501・505．

mは安静時3．8mg／ml，発症後11．4mg／ml，FDPは安静時
3．2〟g／ml，発症後4．61上g／ml，PICは安静時0．7J上g／ml，発症後1．7J▲g／ml，Ddmerは安静時121．2mg／ml，発症後

共同研究者

330．5mg／mlであった．

斉藤利雄，松村 剛，野崎園子，官井一郎（国立療養所刀根山病院）2−2）CRPの平均値は安静時0．4mg／軋発症後9．6mg川で一「358−

デュシェンヌ型筋ジストロフィーに11ヶ月．5年1ヶ月，5年9ヵ月後に投与を中止した．細道

対するPrednisolone治療の長期成績

行は現在も8名で可能であり．うち3名では投与前とほぼ同等の速度を維持している（4〜5秒）．頼子からの起立．

妻 進

階段4段昇りや背臥位からの立ち上がりは2名で，背臥位

国立療養所刀根山病院神経内科

からの起き上がりは半数で可能であるが，完遂までの時
間は著明に延長してきている．

近年．デュシェンヌ型筋ジストロフィー（D拙）の病
しての遺伝子治療はまだ実験段階に止まっている．した
分な意義を有している．これまでに捌けに試みられた薬剤の中で，PredlllsoloIle（以下．汚しと略）は有効性が確認された唯一のものである．

図 PSL治療群の歩行能喪失年齢

0がって，病状進行の抑制を図る保存的治療の模索は．十

歩行可能患者の割合

因研究は飛躍的な進歩を遂げてきたが，その根治療法と

瑚1
00

緒言

1991年10月，われわれは患者や家族からインフォーム
ド・コンセントを得て．汚し治療研究を開始した．投与
後48週の時点では．円Lは無投薬群（駁汀治虫における偽撞力は7名で増加しているが．四肢の徒手筋力は全例

薬服用群）に比し．仙札を維持している患者が有意に多いで減弱した．仙Lスコアはl名を除き9名で悪化した．股ことから，円Lに短期効果が存することを報告したり．

関節や足関節の可動域は．運動機能が比穀的良好に維持

そこで今年度は指しがDYDの運動機能障害の進展を長期にされている患者では保たれる傾向があった．
血清creatine kinase借は次第に下降したが．独歩可

わたり抑制しうるか否かを検討した．

能など運動機能が良好に保たれている患者では高僧を維持する傾向が見られた．

対象・方法
対象はD距患者10名である．家族歴を4名に，ジストロ

内因性のcorIisolやAmⅢは指し投与中止後，良好に分フィン遺伝子の欠矢を6名に認めた．汚し投与開始年齢は泌していた．1名に著明な体重増加（投与前の3倍）を認

7歳0ヵ月から7歳11ヵ月で．投与前では全例が歩行可能

めたが，高血糖．尿楯を皇した患者はなかった．

であった．托し投与量は体重1kgあたり1喝隔日であったが．歩行能を失った時期からは投与量をl喝／kg（隔日）以下に減量した．汚し投与期間は1997年11月30日現在．4

結論
州Dの運動機能障害の進行抑制に対する汚しの籍期効果の存在は確実であるが．一都の患者ではその効果は少塵

年5ヵ月から6年1ヶ月である．
薬効はADL（立っている，などの9動作をビデオ記録し．

でも4年以上の長期にわたり持続する可能性がある．PSL

4から7段階に評価し点数化），運動機能テスト（仰臥位は副作用や有事事象に注意をしながら．D拙まじめ冬型

からの立ち上がり，などの6動作の所要時間を測定），の筋ジストロフィーに試みる価値を有する薬剤といえる．

徒手筋力テスト．関節可動域測定を投与前．投与後48過

共同研究者

までは12週ごとに，48過以降は24過ごとに評価した．
結果

野崎園子，青井一郎．松村 剛，斎藤利雄（国療刀根山病院神経内科）

現在．円L投与を続行しているのは6名であり．投与量

植田能茂．藤本康之．山本洋史

は体重IkIミあたり0．47〜0．85叩隔日に減少した．

（同リハビリテーション科）

3名は現在も平坦での独歩が可能である＿（現年齢は各々．11歳8ヶ月，12歳7ヶ月．13歳3ヶ月であり，指し投与

参考文献

量は0．70−0．79叩隔日）．歩行能喪失年齢の中間値は111）姜 過：デュシェンヌ型筋ジストロフィーの薬物

歳2カ月であった（図）．指し投与開始後．関節拘楯が増療法一時に副腎皮質ホルモンについて− 臨床神軽強するなど円Lの薬効が期待できない4名では．4年．4年

36：1338−1340，1996

一一359−−

なかった。
また研究を開始した1991年時点でのIQと罷病期

Myotonicdystrqphy患者における中枢神経障害の臨床的検討（Ⅱ）

間、年齢、（CTG）nとの関係についても検討したか、いずれにおいても有意な相関は認めなかった。

松岡 幸彦
国立療養所鈴鹿病院

考 察

はじめに
われわれは平成7年度の本牧会議においてmyoto山c

中枢神経症候の経年的変化をみると、知能検査上ではほとんどの例で進行をみなかった。しかしIQの低下か

dystrophy（MD）患者における中枢神経症侯の5年間の変なくとも脳波の徐汝化、脳室拡大の進行する例は存在し化を報告した。今回はさらに観察期間を2年延長するとともに、（m）nの増大の程度と中枢神経症候の進行とのており、これらの例ではWAIS−Rでは検出されない関係につき検討を加えた。

程度の軽微な変化を呈しているとも考え得る。また今回の対象は罷病期間か長く比較的重症群であり研究開始時
点で既に病像が完成してしまっている可能性も否定できない。今後発症早期群における検討や軽症群との比較か

対象および方法
対象は国立療養所鈴鹿病院入院中のMD患者12例（男性9例、女性3例）。1995年時点での年齢46歳〜61歳必要である。
中枢神経症供と（m）nとの関係については一定の傾向（平均年齢52．5士5．3歳）．このうち2例は経過途中で死 は兄い出せなかった。本庄では（m）nがsomatic
亡しており7年間追跡しえたのは10例であった。知能検 instabilityを示すことか知られており、今回は白血球の査（WAIS−R）、頭部CT、脳波を1991、1995、1997年の3つの時点で施行。瑛部CTでは側脳室拡大の指標と（CrG）nを用いて枚討をおこなったが、今後剖険例の脳組してCerebralventricularhdex（CVI％）を求め、脳波で的変化と中枢神経症侯の進行との関係についても検討す織の（m）nと臨床像との対応、あるいはにTG）nの経時は基礎波を評価の対象とした．遺伝子解析は末梢血細胞 べきであると考える。
よりDNAを抽出し制限酵素EcoRIで処理し、d）NA25
綽 論
プローブを用いてSouthernblotによる解析を行った．
1．MD患者の中枢神経症候は7年間の観察期間において（m）nの増大の程度から対象をT出肌山Sらの方法に基

知能検査上はほとんど進行せず、脳波の徐波化、脳室の拡大を呈する例がみられるのみであった。

づき分類するとE2群2例、E3群6例、E4群4例であっ2．中枢神経症候と（m）nとの関係に一定の傾向は兄い出結 果

た。知能検査では1991年の時点で評価可能であった11例

せなかった。

のうち8例でIQ75以下の明らかな知能低下を示し3例は85以上で正常であった。経時的変化をみると、2回以

参考文献

上測定可能であった10例中、測定標準誤差の約2倍の1）TsilfidisC，MacKenzicAEetal：Comlationbetwcen

5点以上の低下を示す例はE2群の1例のみであった。

Cmtdnucleoti由一甲eatlengtb弧d加岬nCy、DfseVCre

脳波の徐汝化は1991年に12例中5例で認めた．徐congenitalmyotonicdystrophy・NaturcGcnetl：192−

汝化が1．5馳以上進んだものを増悪ととると、増恵例は195，1992．

E2群2例、E3群4例、E4群1例の計7例であった。
頭部CTでは1991年時点でCV1％の値は健常者のm㍑n＋SDより全例高値を示していた。1％以上進行した

研究協力者
久留 聡、青木真一郎＊、米山 柴＊＊、小長谷正明

ものを増悪とすると、増悪例はE2群1例、E3群2例、（国立療養所鈴鹿病院神経内科、＊現大塩市民病院内

E4群1例の4例であった。知能検査においてIQか変科、日現川村病院神経内科）

化しないにもかかわらず脳汝の徐汝化や脳室拡大か進行する例かE2群に1例、E3群に2例、E4群に2例みられた。各群の間で進行の仕方に明らかな違いは見られ

一一360−

Duchenne型筋ジストロフイP（DMD）における血清心筋・ため、同様の病態では心筋障害の指標とはなり難い。

トロボニンⅠ恥Ⅰ）借の検討・TnIは、トロボニンT（TnT）、トロボニンC（TnC）とともにトロボニン複合体を形成している。TnCは2つ

松岡 幸彦

Isofomがあり、心筋のThCは骨格筋の速筋とは異なる

国立療養所鈴鹿病院

Isofomであるが骨格筋の遅筋とは同一である。TnIとmは、骨格筋の遅筋・速筋、心筋においてそれぞれア

はじめにミノ酸構造が異なり、3つのisofomをもつ。よって、

DMDでは、呼吸不全に対して呼吸＃治療を行うことがMや伽のように心筋に特異的なIsoformをもつものは、

一般的になり、呼吸不全により死亡する症例が減少してそれらの血清中の値が心筋障害を反映すると思われる。

きた反面、心不全死例が増加傾向にあり、心機能障害にしかし骨格筋の壊死再生を伴う病態では、mは、再生対する適切な対応が必要である。近年、血清中のm値

骨格筋線経に心筋型Isofomが出現するため、正確な心が測定可能となり、心筋障害マーカーとして有用であるとされている。そこで、血清TnI借をDMD患者において筋障害マーカーにはなり難い。また、第一世代の心筋
TnT測定系では、骨格筋との交叉性が約2％認められる

測定し、他の心筋障害マーカーなどと比較してDMDにおため、骨格筋障害が著しいDMDでは、その血清借は必ずける意義を検討した。

しも心筋障害を示していない．一方、TnIは、再生骨格
筋線経での心筋型Isoformが出現しないと報告されてお対象および方法

り、骨格筋の壊死再生を伴う病態においても、その測定対象は、男性DMD患者64名（4歳〜32歳、平均年齢

値が活動性の心筋細胞障害を表すと思われる。今回の結17．5土5．9歳）∴血清中のTnI値をEIA法により測定し、果より、TnI高値を示した症例の割合は、CK一MBやm

同時に、心筋障害マーカーである血清CK一MB蛋白量に比較するとかなり低く、骨格筋障害の影響を受けにく（CK一MB）、第一世代血清心筋トロボニンT汀汀n値、

いと思われること、また、TnI値とCK値との間には相関

また、活動性骨格筋障害の指標である血清CK借、心機能の指標である血賂心房性および脳性利尿ペプチド（ANP・が認められなかったことより、TnIは、心筋傷害を正確BNF）伍を測定した。また、心胸郭比（爪 と心エコー

活動性の骨格筋陣容を示す血清CK借は、DMDでは幼少により左室駆出率（LVEF）を計測し、TnI値との関係を時に著増しており、年齢とともに低下して正常値に近づ検討した。TnI、1bT、CKのCut−−Off伍はそれぞれ

くが、ThI借はCK伍とは異なる年齢分布を示し、活動性

0．1ng／mi、0．25mg／ml、125IU／mlである。

心筋障害の時期は骨格筋のそれとは異なる可能性がある。

に評価する指標となる可能性があると考えられる。また、

結 果

Th値は、ANP・BNPやcm・WEFとの相関を示さず、TnI任の積分の結果である心機能障害は評価できず、

cut−Off倍以上の高値を示した症例の割合は、TnIが6．3

DMDではANP・BNPなどでの心機能評価が必要である。

％．Thlが33．3％、CK−MBが98．4％であった。TnI値は、年齢との相関はなく、10歳以下および20歳以上では正常範囲であり、高値を示した4例はいずれも10歳代であった。TnI値は、CK値との相関を謎めなかった。また、
ThI借はANP・BNP債およびm・LVEFとの相関を認

結 論
lJ山値は、DMDのように骨格筋の壊死再生が活発である病態において、活動性の心筋障害を正確に評価する指標であると思われる。
2．T山借の年齢分布はCK借とは異なり、心筋細胞壊死のめなかった。

活発な時期は骨格筋のそれとは異なっている可能性が示唆される。

考 察
心筋構造成分は、心筋細胞が障害された場合にのみ血中に出現するため、心筋障害の適格な指標となる．しかし、研究協力者

ミオグロビンやCK一MBは骨格筋にも存在するため、骨酒井素子、白鳥政之、青木真一郎＊、小長谷正明

格筋の壊死再生を伴う病態ではそれらの借では心筋障害（国立療養所鈴鹿病院神経内科、＊現大垣市民病院内を評価できない。また、CK一MBは再生線経に出現する科）、石井潤一（藤田保健衛生大学内科）−361−

S倣発症臓玖トロフィーの姉妹例
足蹴二㌧乾俊夫カ，JI尻真和ち
木陣印漢人義確報的松本和也も久米一一弘斗

国卿科I
鞘跡科》

松臓I科斗
緒言
筋強直性ジストロフィーの削飼囁配瑚釘唱亀胃拭混巨大結挽便随な劫鴇る那まれにS状結腸

捻転掛．わ他用離揚・S槻蹴転症を発症した筋強直性ジストロフィーの3姉妹⊂人の姉I弱で功虻 朝蛸験した こ脚と弗こDMゼK遺伝子異常と消r醐こ訊Yて報
告した

症例㈲

掛軸ま46歳次弱ま亜歳電そ相知朗歳20歳に巨大柏陽・S状排雛転を発症した長姉滋野官
崩建造褐虐細胞瞳の合併がみられ次如モ搾酔顔症が合併しヒDMfK過云引糠かてl鳴沢∵筋強直陸ジストロフィーの消化昌博害とDMfK遺伝
子欄垂こついて肪麗弱：ジストロフィー11例明5例女6例平均
年齢亜歳3如妹を含餌の樹偵繹蔀誠出し白血球DNAのDMfK遺伝子長さと脚た
結果
痕下藤島便船飽和こみち他胃拡張巨大結腸
はDMゼK過云爛琶明脚こみられた特こS槻まけ．41血と著しく延昆Uと発端静こみられた考察
崩強迫牲ジストロフィーは蕪下障島胃捉張巨大結腸便駄な凸 財ヒ哲囁軸海尉1ることはよく知られた事実である粥ま摘こS爛皿討る．捻

櫛ま42歳Z女性主抑劫桁障塞膨断切った家腕壁は＝人の姉何でに死ロ，父そして父の母が航強痘牲ジストロフィーであった∴既往歴に咄突発性持氏右の陵陸中環炎があった締ま出却寺に異常はなかった粥幼′J瀾勝巳ならびに知能発達ま遅れた15歳頻から脚降卿ようになり∴は歳は凝坪涯難を感じるようにカつた37歳にi渉行掛こよ哉桁となりパ治彦には伝い歩きとなった39歳制拙術を受けたこの時巨柏湖易を見出されたその後S状結暢捻転症達繰り返すようになり内鰍魂穣術を受け払暁カミ40歳こ入刀肝門を作りS状結陽を墟堕こ固

定されと以後S糊粉宛宙甑l入院時現症
l潮鰍あるが知鞄刷匠RJnlた蜘艮瞼
下垂出所商勃囁った焼野敵側甜こ擾位
にみられたミオトニ職如閻洩った感雛声音
はなく，舶捕脚し病和頭燕的かった
左下抜群に人口Ⅲ門が造設され机と主主鮒は尿未鞄吐血酎臓コ瀞なく，脆郎XP，E00にも著あまなかった．未栴白血球のDNAを用いた
DMfK前脚ま17血と著しく延長uゴ司遺
伝子がみ批
二脚まとめ
長女伍7歳こ死出と淡女也5歳功つともに幼小児期の状態は発端者とはl頚司じであった∴歩行不能年

輸隠遁妖精就職から発症する粥DMゼK通話戸長が臥）症脚剖劫易の合併がみられた．巨大結陽を発症する機序には平滑筋異常i内臓神経異常が考えられている粥どちらの抑関わりが遠賀かは調時点では不明である．どちらにしろDMかK遺伝子の延良が良い正郎頚掛￣ることl却批割矧指診塙渡と同断異常の程恕瀾軌あることが稚汎はれる．発櫛ゴ同遺伝子が17．41あげ．61血のエクストラの廷昆mリピ
ートは25（氾以上の繰り返し裁）と著しく延良しで摘ヒ
二脚掛病性度に延長しn）たことが推測される．このような状駿では云頓知経発症レ申㌻く，またS状紀腸捻転をきたしやすくなるもの出討カ1たしたがう七DMPK遺伝印篭明に延長u痴例伺遺伝子㈱職嚇ま・臨和事溺幹部の若い症凱症も肋哩度の症例）では∴腹痛∴陵満感などの醐誼討つ舅職部XPを撮影し巨焼損の珊瑚記し早期に対策を講じるべきと考えられた

結論
S爛甑離紺あるが繰り返す傾向があり外印髄癖琳像出路．DMPK遠近芹が著

しく延長し嘘附鯛槻み封憾転注となる危軸鴇る．したがうてそのような酬ま日常
臨閑d執1て御こ巨鳩挽S状撤脚こ関して留酔嗜出封オlた

一．362−

Duchenne型筋ジストロフィーの女性保因者における骨格筋障害と心障害の発現との関係

結果
1．骨格筋CT値と心拡大との関係：CT値と心胸郭比との間には相関がみられくrニー0．482．p＜0．05）、CT値と左室拡張末期径との間にも相関がみられた（r三一0．

足立克仁H．木村千代実り．斎藤美穂1）．
松本和也1）、乾 俊夫2），赤池雅史3）．
1日井尚臣8）斉藤博史一）

486．p＜0．05）（国）。CT値が低く、筋組織の脂肪置換が強くみられる保因者では心拡大があることが示唆され

国立療養所徳島病院・内科1）．神経内科2）
徳島大学医学部・ 一内科射．放射線科一）た。CT値と左室駆出率、心機図のET／PEPとの関係は明らかでなかった。
2．骨格筋CT値と血祭ANP値、血策BNP値との関係：

緒言

CT値と血祭ANP値との間には相関がみられくr三一0．

我々は当院入院中のDuchennと型患者の母親の骨格筋機能ならびに心機能について平成6年度から研究を行い、本症女性保因者には高頻度に大腿二頭筋と排腹筋のCT値の低下がみられ、また、心障害も高頻度にみられ、さらに一部の保因者は拡張型心筋症様所見を呈することを報告してきた。本研究では骨格筋障害と心障害との関係を検討した。
方法

対象は、Duchenne型患者の母親のうち、遺伝子診断等
で確実な保因者と診断できた症例で、そのうち、さらに584．p＜0．05）、CT値と血祭BNP値との間には血焚
ANP値との関係に比べより強い相関が認められた（r＝−0．622．p＜0．01）（図）。すなわち、CT値の低下がみられた保因者ではANP値やBNP値の上昇がみられた。
考察

我々は先に心障害を呈したDuchenne型の症候性女性保因者の1名の生検心筋組稔でジストロフィン陰性細胞が75・4％に琵められたことを報曾）し、こ中心障害は心筋細胞のジストロフィンの発現異常を反映していることを骨格筋CT像と心機能を諏ペることができた15名の女性
保因者（34〜61歳．平均46．6歳）である。

指摘した。また、昨年の当班の研究で、本症保因者の骨格筋CT値の低下は骨格筋細胞のジストロフィンの発現異常を反映していることを示した。

骨格筋機能は、より障害が強い側の大腿二頭筋と耕腹本研究より、Duchenne型女性保因者では骨格筋障害が筋のCT値のうち、どちらか一方の低い値で評価した。
心機能は胸部X線上の心胸郭比、心エコーの左圭拡張末

強いほど心障害が強いことが示唆された。このことは個期径、左室駆出率、心機図ならびに血殊心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド（ANP）値、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値で評価した。

休の発生途上において異常ジストロフィン漣伝子を持たない正常X染色体の不活化の割合は、骨格筋と心筋でおおよそ同じであることを考えさせる成績である。
この心障害は本症保因者の死因となることも報告されており、骨格筋の機能障害が認められる保因者は心障害の病態を把握しておく必要があり、さらに、早めに心に対するケアが必要であると考えられた。
結論

Duchenne型女性保因者では骨格筋障害が強いほど心障
害が強いことが示唆された。この心障害は本庄保因者の死因となることも報告されており、骨格筋の機能障害が0
0
5

せトU繰堂聾

認められる保因者は心障害の病態を把捉しておく必要がある。
参考文献
1）上田由利子．川井尚臣．足立克仁．他：Duchenne型

図 骨格筋CT値と左室拡張末期径、BNP値の関係−363−

筋ジストロフィーの女性保因者における心稔能障害・臨床神経．35：1191−1198．1995

サルコグリカノバチーならびにカルパイン3遺伝子異常症における骨格筋障害−CT像による
Duchenne型，Becker型との比較検討
足立克仁1㌧川尻共和2），乾俊夫2㌧木村千代美l），
夢田羅勝義3㌧ 川井尚臣l），斎藤博史5）
1）国立療養所徳島病院内科，2）同神経内科
3）同小児科，4）徳島大学第一内科，l）同放射線科

緒言
最近，肢帯型筋ジストロフィーの各病型の原因遺伝子がクローニングされ，その臨床経過の多様性が
分子遺伝学的にも明らかになりつつある．本研究では，肢帯型に属するサルコグリカノバチーならびにカルパイン3遺伝子異常症の骨格筋CTの特徴を
Duchenne型あるいはBecker型と比較検討した．

方法
対象はα−サルコダリカノバチー3例（11歳女性
stageIV，15歳男性stageⅣ，31歳女性stageⅦ），γ−サルコグリカノバチー1例（13歳女性
stageⅣ），カルパイン3遺伝子異常症4例（54歳男
性stageⅥ，58歳男性stageⅥ，60歳女性stage
Ⅵ．64歳男性stageⅥ）である．疾患対照として
Duchenne型10例（10〜19歳男性stageⅣ〜Ⅶ），Becker型5例（18〜64歳男性stageⅣ〜Ⅶ）を用いた．
これらの症例の大腿中央部，下腿最大径部のCTスキャンを行い，主な筋においてそれぞれトラック
ボール操作により，関心領域のCT値を測定し比較
検討した．

結果
図に各症例の各筋における打値の平均をプロットして示した．結果は次のように要約される．
1．サルコグリカノバチーのCT像（1）筋萎縮のパターンは大腿筋，下腿筋ともDuchenne型とよく似ていた．
（2）その特徴として薄筋の打値が保たれていることがあげられた．
2．カルパイン3遺伝子異常症のCT像（1）大腿筋の筋萎縮のパターンはBecker型とよく似ていた．
（2）下腿筋ではヒラメ筋の打値が著しく低下していた．

考察
少数例の検討ではあるが，カルパイン3遺伝子異常症の下腿筋では，サルコグリカノバチーやDuchenne型，Becker型と比較して，ヒラメ筋の障害が，著しいことが示された．すなわち，肢帯型筋
ジストロフィーの病型の鑑別に下肢骨格筋CTが有用であることが示された．またこの所見は，各種の骨格筋におけるカルパイン3の分布や機能の重要性を示しているものと考えられる．カルパイン3遺伝子の検索はまだ広く行われていないため，その骨格筋打像に関する報告はほとんど見られないのが現状である．今後さらに多くの症例について検討したい．

結論
サルコダリカノバチーの打像では，筋萎縮のパターンは大腿筋，下腿筋ともDuchenne型とよく似ていたが，カルパイン3遺伝子異常症のm像では，下腿筋でヒラメ筋の打値が著しく低下していた．
肢帯型筋ジストロフィー患者では骨格筋CT像は病型の鑑別診断に役立つと思われた．
参考文献
SaitohH：CTfindingsofmusculardystrophy：limb
girdle type，nyOtOnic type，Duchenne type．
Nippon Acta Radiologica．51：790−798，1991♂郷廊脚
図 下肢筋のCT値（平均）の分布

一一364−

血焚ナトリウム利尿ペプチド値によるDuchenno型筋も100pg／ml以下で、上昇は軽度であった。

ジストロフィーの予後の推定︵■∈＼賢︼︶せdZく彗

足立寛仁い．斎藤美穂1）．松本和也1），
乾 俊夫2IJ11尻某和2）．多田羅勝義3）．
赤池雅史一）．柏木節子一）JlI井尚臣一）
国立療養所徳島病院・内科II．神経内科2）．
小児科3）．徳島大学医学部・一内科一）緒

言

我々は平成7年度の当班会譲で血祭脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値はDuchenne型の心不全の早期発見に有用であると報告l）したが、本研究ではその後3年間−94

回の血祭BNP値の推移に加え、血祭心房性ナトリウム利尿考ペプチド（ANP）値の推移も合わせ検討したム

°95

■96

97

−

●94

−95

●96

−97

死亡例の血祭ANP値と血祭BNP値の変動

察

我々はDuchenne型患者の心障害の指標として血焚ANP
方法

対象はDuchenno型46例（12〜32歳．平均19．5歳）
であり、心エコーにて心機能を評価するとともに、血祭
ANP値、血祭BNP値を測定した。さらにこれらを3年間経過を追えた33例（12−32歳．平均19．2歳）と経過中に死亡した13例（17〜31歳．平均20．2歳）の2群にわけ、血祭ANP値と血茨BNP値の3年間の経過を検討した。死亡例（剖検例を含む）ではその死因も調べた。
結果値が有用であることや、さらに血焚BNP値は血妓ANP値
より鋭敏に左心障害をあらわす1）ことを報告してきた。
本研究はANP値とBNP値の桂時的変動を検討したものである。
経過を追えた生存例では、心不全を呈していないにもかかわらず、3年間でANP値とBNP値はいづれも5〜
10p9／ml程度上昇していた。すなわち、本庄では心負荷が年々少しではあるが増していることが推定された。
心不全を呈した症例はANP値やBNP値がいづれも100p9／ml以上で、3年以内にすべて心不全死したこと

1．DuchennO型46例：血策ANP値睾左重拡張末期径、左室短縮率とはともによく相関しくp＜0．001）、血祭

は、ANP値やBNP値は本庄の心不全例の予後の推定に有用であることを示唆するものである。

BNP値と左室拡張末期径、左室短縮率ともよく相関していたくp＜0．001）。
2．3年間経過を追えた生存33例：いずれも心不全症状

心不全の有無にかかわらず、ANP値やBNP値の定期的な測定を行い、心不全状態を早期に把捜し、両値の高度はなかった。血祭ANP値の平均値は14．4pg／mI（5〜
46pg／mけで、3年後は18．7pg／mtく5〜62pg／ml）と上昇がみられ、血兼BNPは11．8pg／mI（4〜50pg／mt）
で、3年後は19．4pg／ml（4〜93pg／ml）とやはり上昇を示した。
3．台年間で死亡した13例：図に示したごとく、心不全を呈した4例のANP値、BNP値はいづれも100pg／ml

上昇前に心不全の治療を開始することが望まれる。さらに両店の高度上昇例では、特に積極的な心不全の治療が必要と思われた。
結論

血祭ANP値や血策BNP値がいづれも100pg／ml以上のDuchenne型症例では3年以内に心不全死する可能性が高いため、特に積極的な心不全の治療が必要である。

以上で3年以内にすべて心不全死した。死亡前ANP値、
BNP値はそれぞれ・160〜490pg／mL230〜1600pg／
mは高値を示し、剖検した2例での心重量も増加がみら

参考文献
1）足立克仁．他：Duch帥∩O型筋ジストロフィーの患れた（3409、350g）。突然死の1例も死亡前それぞれ
230pg／ml、260pg／mlと高値を示した。

者および女性保因者における心機能の血祭脳性ナトリウ

その他に呼吸不全死3例、気管出血死2例、敗血症死2
例、肺炎死1例があるが、経過中ANP、BNP値はいづれ

床・疫学及び遺伝相談に関する研究．平成6・7年度研究−365−

ム利尿ペプチド濃度による評価．筋ジストロフィーの臨報告書．1996．p60−62．

筋ジストロフィーの遺伝相談
遺伝相談におけるインフォームドコンセントのためのフォームの作成
AgOnetic counse＝ng formuscular

dystrophy：A samp180finformedconsent
form

大澤真木子（東京女子医大小児科）
本プロジェクトでは、遺伝相談、遺伝子診断におけるインフォームドコンセントを検討して来た。
矧こ、（1）遺伝子検査を受けるか否かを決定するための情報提供として、検査対象疾患の特徴、検査の目的、その確実性、検査の内容・手順、検査の限界と内容、予見できる危険、検査から得られる利益、当該検査以外の方法、守秘の内容、検査の任意性、結果を知らされない事も選択できる事など、（め受検に降し付随的に決定すべき事項の説明などが必要である。紙面の都合上、一部、遺伝子診断に関する同意書を紹介する。
1．遺伝子診断の説明にたいする理解
私／私達は遺伝子診断に関する可能性と限界について充分に説明を受けました。ロそれを理解しました。ロ充分に理解できませんでしたので、改めて艶明を希望します2．遺伝子診断の希望：鋭明を受けた通りの遺伝
子診断を口希望します。ロ希望しません。
3．遺伝子診断結果の伝え方についての希望（一部略）1）親に対して（両親 母のみ 父のみ）、お子さんの同席（希望の有無）2）本人に対して（一部略）（何時，誰から．どの様に）3．遺伝子診断結果の保存に関する希望。
1）方法：ロ私／私達は、診療軌こ記録され今後の診療上の参考にされる事に同意します。
ロ私／私達は通常の検査結果と同様の方法で、診療録に記録され今後の診療上の参考にされる事に同意します。 ロ私／私達は、より厳重な方法で保存される事を希望します。
2）期間：診療韓保存期間（5年）経過後、□結果が抹消され、破棄される事を希望します。

□そ甲後も、保存される事を希望します0
3）子の志向の確認：□診療録保存期間く5年）
経過後には・・、子供本人が理解できる年掛こなってから、再度本人の意向を尋ねて頂くことを希望します。
4．血縁者への遺伝子診断情報の提供
血縁関係者への情報提供の必要が生じた時にその可否については、 口・・私／私達の意向を再度確認・・□子供が理解可能時‥再度本人の意向を尋ねて‥。□今回の遺伝子診噺結果の情報を伝えて頂く事に、将来も含め、同意致します。ロ
私の仔孫）に限り、私／私達は、彼等から要請があった場合に、今回の遺伝子診断結果の情報を伝えて頂く事に同意します。ロ血縁関係者が、今回の遺伝子診断結果の情報を得る事により、問題解決に有用であり、彼等から要請がある場合であっても、今回の遺伝子診断結果の情報を血縁関係者に伝える事は将来も含め同意できません
5．遺伝子情報を得ることのできる材料と新研究への利用1）遺伝子情報を得ることのできる材料
が、口以下の目的瓜子孫の診療，□家族・親族の診療のため，ロ研究（病名）ロ研究（革3着のため）ためだけに使われる事の鋭明を受け、それに同意します。この際個人鞄別可西手おくか菅か、また検査が実癒される場所として□本院でのみか、他の施設で実祝して良いかの確認する。
医学の進歩のためにロ使われる必要ができた時には、再度説明を受けることを希望します。□本人が理解できる年月削こなってから意向を尋ねて頂く
ことを希望します。
2）医学の進歩に伴い、 病の遺伝子診断が進
歩し、新しい方法で検索可能になった時、遺伝子情報を得ることのできる我々の材料（血液、組織）が、その検索に使われる可能性がある事の鋭明を受け．それに同意します。口個人情報はつけ
たままで結構です。その代わり、薪情矧こついての連絡を希望します。その際の連絡先は＿です。
□個人情報を除いて用いられる事を希望します。
6．遺伝子情報を得ることのできる材料の保存
遺伝子情報を得るととのできる材料は1液、組織）は、今回の結果がだされた後は、ロ破棄を希望しますロ個人情報が外された状態で保存しても結構です。
ロ結果が出された後の材料（血液、組織）の残りは・．スペースによっては保存されることが不可能である事を理解し、同意します。
7．署名棚：同意者署名、本人との続柄、本人の名前、住所、電話、説明、担当医師、署名、説明
した日、年月日
結論：これらの内容を含んだものを班員に配布し、批判を得て来年度使用可能なものを作成する
研究協力者：白井泰子（国立精神神経センター），
丸山英二（神戸大学法学部），斎藤加代子（女子医大小児科），見谷久宣く筋ジストロフィー協会）。斎
藤有紀子（明治大学法学部），玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）−366−

福山型先天性筋ジストロフィー
ー歩行獲得例の臨床病理学的検討−

00±1．67か月，坐位保持8．64±2．57か月、独立歩行34．40士11．23か月、階段の登り78．67±15．95か月でA c＝nicopathological study of ambulant
Fukuyama type congenital nluSCular
dystrophy cases

大澤真木子（東京女子医大小児科）
はじめに：一般に福山型先天性筋ジストロフ
ィー（FCMD）では歩行獲得困難であるが、その原著にも歩行獲得例が1例含まれている。我々は、この様な例をFCMDIl冊（良性福山型）として報告して来た。Kondo et alは、良性福山型で、9q31に存在するマイクロサテライト
DNA多型マーカーを用いての連鎖解析しFCMD遺伝子から1Mbと推測されているD9S3061ocu
Sで3．09のIod scoreを得た。戸田らにより、D
9S2107を含んだ100kb以内にFCMDIocusが存在する事、創始者ハプロタイプが同定された。斎藤は、良性FCMDで、1例を除きこれら
創始者ハプロタイプをホモで有していることを確認したので、その臨床像と病理像を再確認する。
対象：当院小児科を受診したFCMDで、歩行獲得した事のある14例中FCMDの創始者染色体を確認された10例について臨床経過を、3例で病理を検討した。
結果：当院小児科を受診したFCMDは、1970年
から1997年の問に129名おり、そのうち歩行獲得例は15例（11．6％）、典型例は101例（78．3％）、定頸も獲得しない例は13例（10．1％）であった。初診時年齢は2．5か月−5歳8か月，最終診察時年齢は7−27歳6か月である。4
例は14歳時に2例が、19歳7か凡27歳6か月に各1例が死亡した。家族歴では、1家系で妹一人がFCMD、1家系で両親に従兄妹始を認めた。中毒症と切迫早産を認めた例および胎盤機能不全を認めた例以外は、妊娠中は特記すべき事無し。一例で児頭骨盤不均衡のために帝王切開であったが、他は分娩に特記すべき事が無かった。正期産14例、早期産1例、出生時体重は、T−AFDが12例、・T−SFDが2例、Pre−AFDが1例であった。妹が典型FCMDであった
1例では、乳児期にステロイドホルモンが投与されていた。運動機能獲得年齢は、定頸4．

−367−あった。1例を除き全例、床から自力で立ち上がり可能で、上肢を重力に抗してほぼ180度挙上可能であった。腱反射は陽性であった時期があり、膝蓋腱反射は、4−7歳で消失し、アキレス腱反射は7−11歳で消失していた。関節拘綿は、浅指屈筋短縮が乳児期早期に出現していた。頭部画像診断例では、透明中隋腔、小脳のCySteを認めた。脳病理では、3例
共に、小多脳回のみで無脳回様所見は認めず、gli0−meSenChymal dysprasiaを認めた。
一例でIamininの免疫組織化学染色で、脳裏のba畠allaminaは、染色された。
考案：一般に遺伝子異常が同じで臨床像が異なる場合には、遺伝子産物の異常の違い、他の遺伝子の影響、環境因子の関与などが考えられる。新生児ではCKが高値であり、頭位分娩過程が筋破壊を促進する可能性は否めないが、帝王切開は良性例の1例のみに認めた。
ステロイドホルモン投与例が1例あり、注目する価値はある。遺伝相談、出生前診断の場において、本症の表現型に幅がある事を認識しておく事は重要である。
結論：1．FCMDの創始者染色体を有する事を確認された歩行を獲得した事のある良性FCMD例を臨床的に再検討した。2．最高運動機能は、立ち上がり、階段昇降であり、2歳から10歳4か月の間に認めた。3．膝蓋腱反射消失は、4
歳9か月−13歳5か月、アキレス腐反射消失
は、7歳4か月−10歳9か月であった。4．妊娠・分娩経過は、典型例との差を認めなかった。5．2詩文獲得例が多く、痘撃は7割に認めた。6．知的障害を伴ったDuchenne型との鑑別が困難であり、早期に認められる浅指屈筋
短縮が重要である。7．FCMDの臨床像が幅広い事を認識する事は、遺伝相談上も重要である。8．創始者ハプロタイプをホモで有している例では経過が良好な可能性が示唆された。
9．今後、遺伝子異常との関係が、より明確にされる事が期待される研究協力者 炭田淳子，斎藤加代子，池谷紀代子，森田真理子，村杉寛子，鈴木陽子，宍倉啓子（東京女子医大小児科），小林槙雄（同・病理）

ケトン性低血糖症を呈した福山型筋ジストロフィー（FCMD）の三例
大津真木子
東京女子医科大学小児科【緒 言】福山型筋ジストロフィー患者では，尿ケトン陽性をしばしば詠める。今回，我々は入院時低血糖と尿ケトン強陽性を呈したケトン性低血糖症の患者3例を経験したのでここに報告する。
【症 例】症例1は16歳の女児。（主訴）顔面
発汗，顔面蒼白、傾眠傾向。（既往歴）41退3525g
にて出生。6カ月で、頸定。1歳6カ月他院にて筋生検、先天性進行性筋ジストロフィーと診断。転居に伴い、1歳8カ月より当科に通院中。病理所見・臨床像から、FCMDと診断された。2歳で寝返り、2歳9カ月で座位が可能となったが、6歳より運動機能が低下し，現在では寝たきり。入院歴は今まで4回あり、，97．4月にはアセトン血性嘔吐症にて入院。
（現病歴）7／3までは睡眠・食欲に間簸なかった。
7／4昼食摂取せず、夕食は通常の1／2量であった。
7／5午前4時覚醒した。午前6時頭部・頚部・顔面に発汗が見られた。嗜眠傾向あり、救急外来受診し入院となった。（現症）身長：146cmト2．1SD），体
重：19kg（−4．8SD），頭囲：54．5cm（−0．9SD）．胸囲：
61cmト4．1SD）．BT：36．8℃，顔面蒼白、発汗を謎め、呼びかけに反応し、固視追視はあるも嗜眠傾向あり。胸腹部異常なし。全身の筋萎縮著明。（入院経過）入院時尿ケトン（4＋），点滴前の血糖：24m9／dlであった。点滴により，尿ケトンは入院3
日目には日となったが血胚総ケトンは高値を認めた。20時間の飢餓負荷後にG山CagOn負荷試験にて，血糖の有意な上昇は見られずケトン性低血糖症と診断した。退院後も本人なりに全身状態良好であるが、朝の第一尿ではケトン体陽性であり、夜間のジュース、ジャムなどの摂取を推奨し改善した。

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ン性低血糖症が判明した。表にFCMDでケトン性低血糖症を呈した3女児例の入院時の所見を示した。
症例1は15競時の入院と比較するとローレル指数が低下していた。症例2．3でも症例1と同様に加齢とともにローレル指数の低下をみとめた。CK億に関してはケトン性旺血塊症時に症例1で314mU／ml，
症例3では1175mU／mlで症例間に差が見られた。
アセトン血性嘔吐症時では症例1，2ともにCK億は1000mU／mI以上であった。【考 察】一般に，ケトン性低血糖症は幼児から学童期に最も多く認められる低血糖症であり．糖新生基質の欠乏に起周する低血糖と考えられている。本症の誘因として
は食事の変化，行事など疲労緊張状態など食欲を堰下させる状況．上気道炎・急性胃腸炎など身体疾患によって食事が摂取できない場合などがあげられる。下図に絶食時のグルコースおよびケトン体の代謝を示す。グルカゴン・アドレナリン・
ACTHの作用により糖新生・ケトン体生成が促進されている。この症例では，CK低値からもわかるよ
うに，筋量の低下にともない，肝渡内のグリコーゲンからグルコース．筋肉内のアミノ酸からアラ
ニン，グルコースの経路での糖新生がうまくゆかずケトン代謝が促進されたためと考えられる。
血曽
封

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（赤 血 球

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国：絶食時グルコースおよびケトン体代鋤 く荒島II．1996）（研究協力者）
小峯 聡，矢崎枝里子，砂原眞理子．平野幸子
東京女子医科大学小児科1【参考文献】
1）TakaglA．etaLStudlesonplaSmafreefatty

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3）荒島快一敗 アセトン血圧（アセトン血性嘔土）
小児内科増刊号1996；28：488−490

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衰：ケトン性任血義正を皇したFCMDの三女児例

症例2は嘔吐を．症例3は傾眠傾向を主訴にケト−368−

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）児の眼病変に関する病理学的知見
大澤真木子1、小林槙拉2、柴田亮行2、
森田真理子1、鈴木典子1、山本智子2− 東京女子医科大学小児軸1
病理学第一講座2
緒 言
我々は、福山型先天性筋デスト叩イー（FCMD）胎児例の中
枢神技系を検索し、脳病変の特徴とされる皮質異形成の形成捜序にク リア境界康一基底旗複合体の異常が存在する
ことを報告してきた1）。
本庄における眼所見は、Watker−Warburg症候群2）との関連で注目されてきたが、約旗異形成、硝子体遺残や剥離、網旗周辺部の円形病変に一致した繰維朕形成の報告もみられる。いずれも、眼科領域からの箆床的観察で、病変の組織学的確認はなされていない。我々は、眼病
変を病理組織学的に検索しえたFCMD症例を橙験したので報告する。
方 法
臨床的にFCMDと診断され、眼所見の確認された症例（6歳、女児）、出生前診斬でFCMDと診断された胎児（胎齢18退、女児）および対照例として非神経筋疾患の1症例く9ケ月、男児）を用いた。締出された眼球は10％フォ析ル固定、〟ラフル包埋切片とした．組織切片には全例でHE染色、PAM染色、LFB−PAS染色Bodan染色を行った。免疫組掛ヒ学的染色は、一次抗体として抗ク●y7線維性殻性蛋白（GFAP）抗体（DAKO）、抗SlOO蛋白抗体（DAKO）、抗ラミニン抗体（CHEMtCON）、抗ornithine
aminotransferase（OAT）抗体（藤田保健衛生大学医学部
生化学講座松澤健夫教授の御意与）を用い、ABC法にて反応を行い、DABで発色した。
結 果
眼病変を伴うFCMD（6歳、女児）：
眼科的所見（5．5ケ月）；眼底では、乳頭の境界明臥
黄斑の反射を認めるも、中心高反射は陰性であった。全体に粗造、ムラムラしているが血管の異常はない．
眼病理所見：左眼球は小眼球で、硝子体後極に硝子体遺残物をふくむ血管線維性組織が塊状に認められ、網膜
馳生と異形成を伴う。部分的に網膜は剥黙し後部型、一側性一次硝子体過形成遺残（PHPV）と診断しが）。前房−369−

に関しては異常を認めていない。免疫組織化学的に、 桐朕表層にはSl00蛋白、ダリ7線維性酸性空自陽性のク 叩
細胞増殖が認められ、坑ラミニン抗体では免疫活性が著しく低下していた。網膜全層を葺くミューラー細胞の同定のため、坑OAT抗体で観察すると、全層にわたり免疫活性は認められない。
対照症例く9ケ月、男児）の網膜では、内境界朕に突起をのばしたOAT陽性のミューラー細胞を確認できたが、胎児眼球においては免疫活性は認められなかった
重 奏本症例は、FCMDの眼病変を病理組織学的に観察した最初の報告と思われる。後部一次硝子体の遺残物は組肢触塗を形成し、放射状に沿って配列する。網膜敲堂を生じる原因として高頻度にみられるのは前約旗のク●肘−シス
あるいは線推症による牽引が考えられ、PHPVに伴うことが多い。
本症での病変形成の機序として、網肢と硝子体を分ける
ミューラー細胞の基底肢が形成する内境界旗の異常が想定される。ミューラー細胞は胎生6週から10週にかけて出現し、網膜全層を貫き、網膜層の構築と形態維持に関与している。
免疫粗掛ヒ学的に、6歳及び胎齢18週のFCMD症例
で網膜におけるOAT免疫活性を認めない所見は、病変形成にミュうー細胞の異常が関与することを示唆している。
結 論
本症例にみられた眼病理所見は、硝子体睦に接し内境
界庚を形成するミュうー細胞の粒蛇不全を基盤に基底旗の脆弱性をきたし、網膜形成異常を生じる可能性が示唆された。
参考文献
1）YaLTtaLmOtOT．ToyodaLC，Kobayash＝れKondoE，Saito
K．OsawaM：PiaJ−glialbarr盲erabnormaJ托7esinfetuseswith
FukuyaJTRCOngen托aJ rnusculaTdystrophy．
BrajnDev19：35．19972）GoebeTHH．ReitterB．AlbatliM．BomemannA．Roettger，
ChowCW：Conge痛alrnusculaTdystroph冨es：myO−andneuro
Patho10glcd‡udies
lnCongenitaJMusculaTDystrophies Y．Fukuyama．M．Osawa．
mdK．S誠0（eds．）叩171−1871997EIsev亨占rsdenceB．V．
3）BlodiFC：PreretinaJgliaJnodutesinpersistenceand
hyperptashofprimaryvitreous．
ルchOphthdm0187：531．1972

在宅支援の為、気管内ステント留置術を施行した
福山型先天性筋ジストロフィーの1例
大澤真木子
東京女子医科大学 小児科
緒
言
近年InteNentionalRaが0109yの進歩により、気道の狭窄性病変に対して金属ステント留置術が試みられている。我々は侵性呼吸不全及び気道軟化症の為に、長期間気管内挿管を受けている福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）息児に、家族の強い希望の下、気管内ステント留置術を施行した。筋ジストロフィー末期息児の全身管理を考える上で新しい試みであり、経過を報告する。
症
例
現病歴；症例は11歳10カ月の男児。生下時より哺乳力が弱く、0歳5カ月時、筋生検の結果FCMDの診断を他院で受けている。4歳頃支持座位がわずかに保持できたことが運動機能の最高であった。今までに頻回に当科にて入院治療を受けているが、そのほとんどが下気道感染症にけいれん発作を伴うものであった。6歳時に一度気管内挿管による呼吸管理を受けてからは、唾液の気管内への落ち込みが多く、経菅栄垂や抗生剤予防内服、体位制限等の予防的処置を指導していた。しかし、平成8年11月に他院で誤礁により呼吸停止となり、再び気管内挿管を受けた。以降長期経鼻挿管管理が必要となり、抜管困
難症の精査目的で平成9年3月当科へ紹介入院となった。
入院後経過；入院後まず再度放管を試みた。しかし、唾液の気管内への落ち込みと咳漱反射の減弱の為に無気肺が形成された為再拝管し、その時点では喉頭気管分離術の適応を考えた。しかし、同時期より吸気性の鴨場が出現。鵬鳩は本人が興奮すると増強した。吸気性脱脂は進行性に憎悪し、気管内吸引が困難な状態が続いた為、各科協吉裏の上ステント留置術を施行することとなった。
検査所見；胸部CTでは、気管分岐部より2−3cm上方のレベルで、気管の前壁は右腕頭動脈に、後壁は椎骨によって圧排され、気管狭窄が招められた。また、気管ファイバー及び造影検査では、同狭窄部の上下の気管で、壁は非常に支持性が弱く、吸気時には前後方向につぶれて、閉塞してしまうほどであった。
各科協吉曇；各科との協嚢では、放射線科は手技的に便輿が少ない点、原疾患より生命予後が短い点ではステン
ト留置の適応であるが、留置をしても動脈破裂のリスクに変わりがないこと、小児経験が少ないこと、ステントの長期成続が不明であること等よりは、慎重に考えたいとのことであった。耳鼻科的には、唾液の落ち込みがひ
どく、喉頭気管分離術の適応であるが、それよりも分岐部近くに狭窄がある為、まずステント留置をしてから分離術をしたい、という意見であった。当科としては、挿管チューブでの管理が、吸引操作等を含め非軌こ囲掛こ
なってきていた点、外科的治療は全身状態を考えると不可能である点、また両親が在宅医療を強く希望されており、それを支援するには吸引操作等をもっと簡単に行えるようにしなければ、現実的に難しいとの判断より、総合的に考えてステント留置術に踏み切った。
ステント留置術；ステントは挿入システムが細く、密着性が高い、更に留置後の異和感が少ないexpandable
meta＝cstentを用いた。径15mrn長さ5cmのステントを、挿入システムを用いて気管分枝部近くまで挿入し、そこでシステムからリリースして同部位に留置した。
術後経過；術中の気管フアイ／トでは、ステント留置
前には、気管は前後に偏平化しており、呼吸性に径が変動したが、留置後は前後方向に広がり、呼吸性の変動も招められなくなった。術後心配された局所の浮腫や感染症は辞められず、一時退院が可能となるまで回復したが術後2カ月日に突喝の気管出血により、他院で死亡した。
考察
末期筋ジストロフィー息児の全身合併症で最も問題になることの一つは慢性呼吸不全である−1。原疾患による筋力低下に加え、胸郭変形、慢性下気道感染症、等からくる拘束性障害が主体であり、これらをいかに予防していくかがケアの中心と思われる。本症例のごとく著明な
胸郭変形や、気道狭窄を伴っていることも多い。
気管内ステント留置術の適応としては、悪性腫瘍による気管狭窄に加え、最近では難治性の良性気管狭窄にも適応範囲が広げられている的。間圧点としては長期成績が不明であること、入れ替えが困難な為成長期の小児には適応外であること、ステントの移動、破線等である。
本症例は右腕頭動脈が気管の直上を横切っており、出血のリスクが非常に高く、この点がステント留置に至るまでの最後の間誼であった。結果として気管出血により死亡したが、それまでの期間、短期間でも退院でき、患児のQOLを考えると成果があった面もあると思われる。
今後気管狭窄を伴う筋ジストロフィー症例のケアを考える上で、ステント留置という方法も、その適応を充分に考慮した上でであれば、一つの有用な方法と思われた。
参考文献
1）大澤真木子、舟塚其：小児内科29（5）734−40
19972）谷川昇、澤田敏、森岡伸夫ら：画像診断13（3）294−30119933）似鳥俊明、蛙屋順一、花岡秀人ら：臨床放射線
39（11）1295−8

1994

共同研究者
舟塚其¶て林北見lIて‥追藩譲司
東京女子医科大学 小児科Il、同 放射線科句−370−

筋ジストロフィーのステロイド療法
大澤真木子
東京女子医大小児科
緒 言
昨年に引き続き、新たに同意の得られた症例を加え、ステロイド治療効果について検討した。
対象および方法
治療対象例はDuchennO型（DMD）13例、BeckBr型2
例、顔面有甲下恩型1例、有甲下腿型
1例で、プレドニン開始時年齢は前者より順に5−9
歳、17−22歳、39歳、28歳である。DMDの1例を除き、治療開始時は全員歩行可能例である。治療効果判定のため運動機能下降期の症例を選んだ。投薬量は体重あたり0．24−1．04m9／Kg／2dで、投薬期間は、
治療中止期間を除き3ケ月から2年2ケ月である。治療効果は、連動機能所要時間（背臥位から腹臥牡、腹臥位から背臥位、起座、起立）、握力、肺機能、機能障害度の変化などの客観的評価と主観的評価（自覚症状の改善）を用いて検討した。
結 果
背臥位から腹臥位への変換時間はプレドニン開始
後3／14例に、座臥位から背臥位への変換時間は5／14
例で短縮した。特に治療由始時、機能障害度IV、Vlの症例で改善が顕著に見られた。起座時間は7／15例に、起立時間は9／13例に治療開始後1ケ月の受診時から短縮が見られ、そのまま短縮したタイムを推持した例も見られた。予防接徒のため、プレドニン一時中止したD附機能障害度IV例は、中止期間中も改善した起座所要時間を維持した。また肥満のため一時治療中止した例では、中止後、起座起立時間の急
激な延長が見られたが、再投与により所要時間の短縮が得られた。投薬量0．35m9／K9／2d以下、0．35−0．7
5ル75以上の3群間でのタイムの改善度に明らかな差は認められなかった。
握力は9／16例に改善が見られた。投与量の少ない
例でも握力の増加が見られた。
階段9段昇降所要時間は、DMD機能障害度目の4例で検討した。3例では、治療開始前に徐々に延長してきていた所要時間の短縮を認めた。
DMD13例中フォローアップ期間20ケ月以上の5例
で、プレドニン開始後機能障害度に変化が毘められた。Ilから日へ2例、歩行可能（lV）から不能（V）へ2例、いざり可能（Vl）から不能（VIt）へ・
1例が移行した。
プレドニン治療の主観的評価としては易転倒、易疲労性の減少、歩行の安定が得られ、中には服薬開−371−

始10日めより効果を自覚した例も見られた。その他「階段昇降が楽になる」、「疲労の後の回復が早い」、「持久力が出た」などの改善が得られており、各投薬量間での改善度には明らかな差は見られなかった。
血清CK値は治療朋始ト5ケ月で下降し、その後徐々に前任に戻る傾向が見られた。しかしほとんど変動の無い例や、中には経過中前借より上昇する例も見られた。投薬量とCK減少の程度には一定の関係がなかった。CKの変動の少ない例で連動機能所要時間の改善が得られたものもあり、CK値低下と改善度の関連は明らかではなかった。 副作用では、体重増加（DMD8／13例、SPl例）、一過性コレステロール値
上昇材／17例）、アクネ、多毛が各1例に見られたが、重萬な副作用を認めなかった。0．35m9／Kg／2d以下の投薬量の少ない例では体重増加はなかった。
考 案
プレドニン治療初期客観的評価には、下肢機能低下のすすんだ症例では、背臥位から腹臥位、腹臥位から背臥虻への変換時間の改善が役立ち、機能障害度目の症例では、起座、起立時間が有用であった。
改善はプレドニン開始10dから3Mで認められた。短期客観的、主観的改善を認め、中には1年以上改善したタイムを維持した例もあったが、長軸効果については今後の検討が必要と思われた。
Griggsら峠、0．3m9／K9／dと0．75．m9／Kg／d投与で比較し、高用群の方がより改善が見られた汎クッシ
ング様症状、多毛などの副作用を認めたと報告している。今回我々は0．35mg／Kg／2d以下、0．3三卜0．75、
0．75以上の3群に分けた投薬量で検討したが、いずれの群でも改善度に顕著な差は無く、重篤な副作用も認められなかった。
研究協力者
炭田澤子、鈴木典子、池谷紀代子、斎藤加代子、宍倉啓子、鈴木陽子、平山義人
東京女子医大小児科
文献1）GriggsRC，8t aI：Prednisonein Duchenne
dystrophy．ArchNeuro148：383−8．1991

DMD生検筋を用いたジストロフィン遺伝子の検討
班月

三 池 輝 久熊本大学医学部発達小児科．清 音
Duchenne型筋ジストロフィー、（以下、DMD）の遺伝子診断は遺伝相談のために息児の筋生検による免疫組織化学的な最終診断後にも必要になることがある。このとき、筋生検検体を診断の資料として使用することができれば、そのジス、トロフィン発現量は末梢血リンパ球よりはるかに多く、また、検体が適当に保有してあれば、筋生検後、数年以上経過していても、時には息者の死後でも使用でき、有用性が高いと考えられる。
我々は、筋生検にてDMDと確定診断された検体が遺伝子診断の試料としてどの程度の情報量を含んでいるかを検討したいと考えた。
対 象
1990年から1995年までに筋生検にて免疫組織染
色、ウェスタンプロット法にてDMDと診断された
生後2カ月から16歳までの男児130例。
方 法
筋生検以前に遺伝子診断がなされていない症例について、筋生検検体からDNAを抽出し、mul軸IexPCR
にて遺伝子異常のスクリーニングを行った。次に、このスクリーニングにて異常が見つからなかった症例について、筋生検検体よりtotalRNAを抽出し、nested RT・PCRにてジストロフィン全coding領域を最終的に10カ所に分けて増幅し、そのPqR産物のサイズを検召すした。ここセ逆転写およびRT・PCRに使崩したプライマーは1993年、R。eStらがPTTの報告で使用したものを、T7promoterやin・frameATG
を含まないものを合成して使用した。neStedRT・PCR
でサイズの異常の見られたものについては制限酵素を用いてその異常の見られる位置を確認し、全例でどのexonに異常が見られるかを同定できた。また、最終的には異常部位のシークエンスを確認した。
結

果

図1、卸strqphh欠失及び重複の分布
mul軸lexPCRにて遺伝子異常が認められなかった
54例のうち、保有されていた検体量の多いもの16例を選び、tOtalRNAを抽出してnestedRT・PCRを行なった。16例中5例（31．25％）においてcDNAサイズに異常が認められた。mu氾plexPCRに含まれない
exonの欠矢や重複は3例にのみであった。そのほかに印Iicing異常によるものが2例認められた。2例のうち1例はintrom中央部に見られた変異による
extraexonであった。RNAの収量や、異常検出に関して、保存年数についての差は認められなかった。
考察

mul軸IexPCRについてはこれまでの報告とほぼ同様の結果であった。生検琴からのRNA抽出による検索では、CDNAサイズの検索にてmultiplexPCRにて検索し得ない遺伝子異常の約3分の1をスクリーニ
ングできた。このうち2例はsplicingの異常であり、RNAの検索が有用であると思われた。今後、このcDNAを用いてPTT法やdirectsequense等さらなる検索が必要だと思われる。またexけa既Onの症例は印Iicingとexon認識のメカニズムを考える上でも大変貴重な症例だと思われた。
参考文献
1）RoestPAM：NeuromuscDisord（3）391・394
1993

共同研究者 池浮 誠（熊本大学医学部発達小児科）、後藤雄一、埜中征哉（国立精神神経センター）

mul如lexPCRにて130例中67例（51．5％）に欠矢を、9例（6．9％）に重複を認め、合わせて全体の58．5％に異常を認めた。次にその異常部位の分布を示す。

−372−

筋強直性ジストロフィーにおける脳幹の神経険について症例だった。しかし、孤束核および迷走神経背側核内の班員：橋本和季（国立療養所道北病院）
共同研究者：鈴木康博、木村 隆、箭原 修（国立療養所道北病院）
相棒仁志（旭川医科大学第一内科）

神経細胞数は、00ntmlと比較して明らかな減少を認めず、hypersomniaとも相関しなかった。また、症例5の疑核と孤束核内に軽度gl血由が認められた。
hypersomniaの程度は、刺激に対して覚醒しある程度活動的な場合を＋、非活動的な場合を＋＋とした。

緒言■
筋強直性ジストロフィー（以下MyDと略）では、臨床症状の一つとして高率にh押erSOmniaを認める。その原因は、末梢性因子として、呼吸筋の筋萎精、横隔神経の変性、中枢性因子として、換気応答、呼吸中枢の異常がそれぞれ考えられる。過去の報告で、延髄梗塞、延髄腫瘍等で中枢性の呼吸調節障害を起こすことが指摘されている。そこで、我々は、MyD患者において呼吸中枢と考えられている脳幹神経核の神経細胞について検討
した。
対象と方法
対象は、当院において死亡するまで臨床経過を追え
たMyD患者5症例（男性2例、女性5例）である。死亡時年齢は、48歳から70歳、平均58歳である。00ntml
は、RAmyehds（76歳、男性）である。
方法は、掃出した脳をホルマリン固定後、脳幹部を4mmごとの厚さで切り出しパラフィン包埋した。病理
標本は、厚さ711mで作成し、hxd払stblueで染色後、疑核、孤束核、迷走神経背側核を含む延髄レベルで神経細胞数を計測した。

考察
MyDにおける呼吸障害の原因は、横隔神経の変性や横隔膜を含めた呼吸筋の萎縮だけでは説明できない。延髄 に は dorsal respiratDry grOup（DRG）とVentralrespiratorygroupⅣRG）の2種類の呼吸中枢が存在していると考えられている。DRGとVRGは協調しながら呼吸のリズムを形成している。孤束核はDRGに、疑核、迷走神経背側核、脳幹網様体はVRGにそれぞれ属している。今回の検討では、疑核において神経細胞数が減少していた症例5を除き、神経細胞数の減少は明らかではなく、b叩e指Om山aの程度にも明らかな相関を認めなかった。この点から、呼吸中枢の異常は、
DRGおよびVRGを構成する神経細胞の何らかの機能障害が原因となっていることが推察された。今後症例を増やして検討する必要があると考えられた。
結論
疑核、迷走神経背側核、孤束核内の神経細胞数とhypersomniaの程度には明らかな相関が認められなか
った。
参考文献

結果
対象となったMyD患者5例全例について脳病理標本を検討した結果を下に示す；
疑核 孤束核 背側 核 h yp ersom n ia
正例 1 （48 歳） 93026＋
正例 2 （60 歳） 53128＋
圧例 3 （50 歳） 51626＋
比例 4 （70 歳） 524
43
十十
正例 5 （62 歳） 22935＋＋
正例 6 （76 歳） 1116
33
￠on 加 や
表 脳 幹神経核 の細 胞数 と hyp em m 山a の関係
疑核において、00ntmlである症例6と比較し、症例

5では2個と低下しており、かつhypersomniaが強い−373−

1）Asbury：Pathophysidogy of respiratory
dysfunction；Diseaseofthenervous systemChicalneurobiology2ndEdidon；Vbl．1．537・549，1992
2）長内 忍：片側性脳幹部腫瘍により呼吸調節異常を呈した1例；日本胸部疾息学会誌 32（1（》泊0・錮5，1994
3）竹原美佐：中枢性無呼吸を伴った片側延髄背外側梗塞の1例；臨床神経学 32（筍511・515，1992
4）AlbertJ・BergerlPH．D．：Regulationofrespiration（Secondofthreepar均；TheNewEnglandJournalof
Me血血e 297（3）138・143，1977
5）Jerzy01S2：eWSki：CytoarchitectureoftheHuman
BrainStem，2nd Edition，Basel；New「血rk；Ⅰむ喝叫1982

筋強直性ジストロフィーにおける凝固線溶系の検討

p＜0．001）。

岬で独歩群と車椅子群を比較すると、D・血merのみ車椅子群で有意に異常出現率が高かった（車椅子群67％、独歩群17％、pく0．0印。Ⅵ灯も有意差は出ない
ものの車椅子群で高い候向（67％、独歩群25％）にあった。uユD群は5名すべて車椅子レベルだがD．心m打

班員

橋本 和事
国立麻美所道北病院
共同研究者 藤原和彦、鈴木康博、木村 隆、
箭原 修（国立療養所道北病陶が異常高値になる例はないことから、叫Dでは機能レ〜レの低下に伴って血液凝固線溶系の異常が出てくることが示唆される。

緒言
筋ジストロフィー患者のQOLの向上には全身病態の把握が重要であり、Du血eme型筋ジストロフィーで肺梗塞などの原因として血液凝固系の異常が注目されている。筋強直性ジストロフィー（以下MyDと略）でのそのような報告は少なく、病期の進展にともなって変化するかどうかも不明である。今回我々は的心における血液凝固線溶系の異常の有無を明らかにする目的で研究を行った。
対象および方法
対象は当院に入院中のMyD患者18名（男性9名、女性9名、平均年齢49歳）である。機能レノウレは独歩
群12名、車椅子群6名でこの2群について比較した。
疾患コントロールとして肢帯型筋ジストロフィー
乱GD）5名（扱能レ′ウレは全例車椅子）、脊髄小脳変性症岱CD）8名（ベッド上4例、車椅子1例、独歩3例

本研究では岬群では車椅子群の方がD・dimer、
1浪Tが独歩群に比べて高い事が明らかになった。全例
が車椅子であるⅠぷD群ではD・血nerの異常が認められない事から、機能低下に伴う血液凝風線溶系の異常は的心に特異的である可能性がある。さらに多数例での検討、疾息コントロールとの比較が必要である。また、
この異常値と脳梗塞や肺梗塞などの臨床像とどう結びつくか検討する必要がある。
結論
MyDではPICが高く、車椅子群でI）・dimerが高値であることから、病期の進展に伴い二次線溶が冗進してくる可能性がある。

珊禰

参n二期

についても測定を行った。
測定項目は、凝固系に関してプロトロンビン時間PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（慮りT）、トロンボテスト 冊、丘b血喝en、フイブリノペプチ
ドA肝R心、トロンビンアンチトロンビン複合体ぐⅠ且刀、プロトロンビンフラグメント 肝1＋2）、アンチトロンビ
ンⅢ活性を、線溶系に関してはプラスミン・α2プラス
ミンインヒピタ複合体（PIC）、D・dhler、フイブリノーゲン分解産物（FDP）を測定した。また、血小板系
分子マーカーとしてβトロンボグロブリン（βm）と血小板第4因子を測定した。採血は安静臥床にて、大腿動脈から21G針を用いて行った。

考察
Du血eme型筋ジストロフィーでl湖市梗塞や、脳梗塞の頻度が高く、その原因として血液凝固系の異常が指摘されており、この異常は歩行可能な時期から認められる。】鴫のにおいてはこのような報告は少なく、詳細は不明である。また、従来より臥床状態により、肺陵墓など静脈系の血栓症の合併症が高くなる事が指摘されており、筋ジストロフィーにおける血管合併症が疾患特異的なものなのかどうか疑問視されている。

祐子ら：臨床神経 37：374・3781997

石原 博幸：筋ゾストP和一の臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究 平成7年度研究報告書 252・254

結果

19≦裕

各項目について異常出現率を叫D群と疾患コントロ

印 松家 豊：筋ゾスト叩イーの臨床病態と遺伝相談及び疫学に関する研究 平成4年度研究報告書
1481511993

ール僻で比較してみるとWはMyD群とu；D群で、D・d血erは叫D群で高い傾向にあった。PICは異常出現率に差がなかったが、平均値の差で比較してみると
MyD群とLGD群でSCD群より有意に高値を示した
OdyDl．76±0，54、LGDl．50±0．21、SCDO．96±0．18、−374−

Duchenne型筋ジストロフィーの心肺不全患者の長期経過
石川幸辰、石川悠加、野中道夫轟、南良二
国立療養所八雲病院小児科、同神経内科＊
緒言
当院では、Duchenne型筋ジストロフィーの心肺管理を行うために、この10年間で、心エコーなどに加え、1989年に心房性Na利尿ペプチド（HANP）、91年睡眠時酸素飽和度（SaO2）と終末呼気炭酸ガス（EtCO2）モニター、94年脳性Na利尿ペプチド（BNP）、95年Peakcoughflow（PCF）などを導入してきた。
心肺不全の治療として、肺胞低換気に伴う呼吸不全に対し、1984年気管切開による間欠的陽圧人工呼吸（TIPPV）、その後体外式陰圧人工呼吸（CR）、91年鼻マスクによる間欠的陽圧人工呼吸（NIPPV）、95年カフマシーンが導入された。
また、DM）の拡張型心筋症によるうっ血性心不全に対し、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、βブロッカー療法を行ってきた。治療期間が5年になる例もあり、長期経過をまとめ、近年の心肺管理の効果と限界を考えた。
方法
呼吸不全に対しては、気管切開によるTIPPV29
例、CR2例、マウスピースによるMIPPVやNIPPV30
例（人工呼吸療法開始年令16才0カ月〜26才5カ
月、平均19才4カ月）を行った。人工呼吸適応は、
石原らの基準によるPaCO2≧60mmHgか、睡眠時呼吸モニターで、全睡眠時間におけるSa02が90％以下になる時間の割合≧20％か、EtCO2最頻値≧55mHgとしていた。M／NIPPV例の中には、気管切開孔を基いでの移行2例と、CRからの移行2例を含む。M／NIPPVの治療期間8〜70カ月、平均
36．2カ月である。
DMDの拡張型心筋症に伴う慢性心不全12例（診断時年令12才11カ月〜25才8カ月、平均17才3カ月）に対し、従来のジギタリス製剤、利尿剤に加え、ACE阻害剤（治療期間9〜62カ月、平均
35．3カ月）、βブロッカー療法（治療期間7〜60
カ月、平均30．9カ月）を行った1）。拡張型心筋症によるうっ血性心不全の診断は、mR＞50％、
心エコー（または心プールシンチ）での左室駆出率≦40％、及び左室拡張末期径（LVDd）≧身長に基づく平均値＋2SD（m）、Ⅰ肌Ⅳ＞40pg／ml（正常上限）の全てを満たすものとした。
結果呼吸不全に対するM／NIPPV療法30例で、死亡は1例で、28才2カ月で、DCM合併し、CRを1年5カ月間行った後NIPPVを38カ月間行った例であった。

−375−

気管切開に移行した例はいなかった。呼吸不全に対する仙NIPPV療法（1997年10月1日現在の年
令16才5カ月〜28才2カ月、平均19才0カ月）におけるKaplan−Meier生存曲線では、最長治療期間70カ月、中間値37カ月、1年生存率100％、3年生存率100％、5年生存率92．9％であった。従来のTIPPV療法29例のKaplan−Meier生存曲線における5年生存率55．2％に比べて高いが、最長12年になるTIPPVに比べてまだ治療期間が短く、単純には比較できない。ただ、気道出血などの気管切開やカニューレによる合併症が無く、日常あるいは気道感染の際の呼吸理学療法やカフマシーンの導入、心不全治療が、今後長期効果に変化をもたらす要素になると考えられる2）。
拡張型心筋症に伴ううっ血性心不全12例（1997年10月1日現在の年令16才5カ月〜28才2カ
月、平均19才0カ月）のうち、死亡は3例であった。死亡例の治療期間は23、30、44カ月であった。1例は呼吸不全合併例でしたが、2例は呼吸不全を合併していない若年例であった。心不全
に対するACE阻害剤とβブロッカー療法におけるKaplan−Meier生存曲線では、最長治療期間62カ
月、中間値31カ月、1年生存率100％、3年生存率
77．8％、5年生存率66．2％であった。
考察
今回、当院でのACE阻害剤とβブロッカーを使用しない時との比較はしなかった。ただ、特発性拡張型心筋症では、ACE阻害剤さらにβブ
ロッカー使用により、従来の2年生存率が60％な
どに比べて、長期予後の改善が得られている。
ここ数年の心肺不全の診断・治療方法の流動性に加え、まだ例数や治療年数に限りがあるため、近年の各療法におけるKaplan−Meier生存曲線を示すにとどまり、今後、臨床効果を統計学的有意差などを用いて十分に検討する必要がある。
しかし、このような心肺不全の管理は、直接生命予後に関わるため、可能な限り予防的治療を取り入れたその適切な維持は、患者さんが安定して日常を過ごすために不可欠の問題である。
参考文献
1）IshikawaY，BachJR，SarmaRJ，TamuraT，
et al．：Cardiovascular considerationsin the management of neuromusculardisease．Seminarsin Neurology15：93−
108，19952）BachJR，Ishikawa Y，KimH：Prevention
Of pulmonary morbidity for patients
With Duchenne muscular dystrophy．Chest
l12：1024−1028，1997

Non−raLdioactive proteintruncation−MAC6．1で計算するとエクソン24でPremaLture

teStによるDuchenne型筋ジストロフ
ィーの遺伝子変異検索（第2報）：ERG
subnormalDMD症例の遺伝子解析

terminationが生じていると推測された。CDNA2CD
および2EFをシークエンスしたところ、ジストロフ
ィン辻伝子3，中ほでのGが1bp欠失していた。このため、3 下流3，458からTA灯のStOPCOdonが生じ、

石川幸辰、石川悠加、南 良二
国立療養所八雲病院・小児科

fra．me−Shiftが起こっていた。ゲノムDNAでのexon24のdirectシークエンスでも患児で3，443deIGが確認された。

緒 言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）におけるジ

考 察

網膜の外網状層には、427kDaのfult−Iength

ストロフィン遺伝子変異は、本邦ではエクソン欠失、重複を除く30〜45％が点変異、微少変異と考えられる。私共は平成7年より、DMD点変異に多く認められるprematuretranstationalterminationを
invitrotranscription，invitrotranSlationにより効率

dystrophinの他に、isoformとしてDp71、Dp260がに検出可能なN ProteinTruncationTest（PTT）㈹）を報告してきた。今回、私共は平成7年度より施行している網膜電位（ERG：elcctroretinogram）所見に基づき、遺伝子欠失・重複を認めないDMD群で
ERGがsubnorma．Iの症例に着目し、遺伝子解析を行なったので報告する。

13アミノ酸残基の新たなN末端を有している！）。この存在しており、eXOn23にnonSenSemUtationのある
mdx mouseではERGのb波振幅は正常に対し、
intron65に点変異のあるmdxCv3mouseではnegative
ERGを呈LDp260のfirstexonはexon30の上流より
事実と私共が行ったERG所見の結果よりヒトでもexon30近辺にDp260のfirstexonが存在すると推定され、ERG所見より、dystrophin遺伝子変異部位が前半1／3か後半2／3か推測可能であり、これにより、
PTTおよびシークエンスがより迅速、効率よくなる

方法および結果
lERG］：当院入院、外来のDMD45症例に対し、同意を得てERGを測定した。所用時間は各々、約40と考えられる。
結 論

分程度であった。ERG所見は、遺伝子欠失・重複を認めるDMD群28例：SubnormaI9例、negative
19例、欠失・重複を認めないDMD群17例：Sub−

ジストロフィン遺伝子の点変異・微少変異を効率良normat4例、negative13例の内訳であった。今臥遺伝子欠矢を認めないDMD群でSubnormaJERGを示した1症例に着目し遺伝子解析の対象とした。
lRT−PCR／PTT：症例N．Y．］：患児末梢血リンパ球ことが可能と思われた。

totaIRNAを用い、RT−PCRにてジストロフィン遺伝子全長をスクリーニングしたが、PCR産物のサイ

trunCationtest（m）torapidlyscreentheDMDgenefor

ズでの異常は認められなかった。マウスDp260の最初のエクソン1を含むジストロフィン遺伝子エクソ
ン30までをカバーするreaction1、2でnon−2）RoestPAMetal：HumMoIGenet2（10）1719−172l

ゲノムDNAで〜3．OMb、79個のエクソンから成る
く、迅速に検索するために、患児のERG所見によりジストロフィン遺伝子変異部位を大まかに推定する

参考文献
1）RoestPAMetal：NeuromuscDisord3391−394Protein

tranSlationteminatlngmutations．1993

Proteintruncationtest（PTT）forrapiddetectionof
的nSladon一kmninabngmuhdons．1993

ra．dioactivePTTを行なった。結果は、reaCtion2での2EFが患児では全く生白合成されず、2CDでは正3）D−SouzaVNetal：HumMoIGenet4（5）837−842A

常分子丑46，580に対して、患児ではおよそ〜5，∝氾少ないtruncateddystrophinが認められた。GENETYX

electrophysiology．1995

noveldystrophinisoformisrequiredfbrnormalretinal−376−

n血emC型筋ジストロフィーの脊柱変形と呼吸機能の関係
金谷耕平（国寮八雲病院整形外科）
南良二 石Jl博辰 石川悠加（同小児科）
横串算敏 成田寛志（札幌医科大学リハビリテーション部）
山下敏彦 竹林庸雄 金谷邦人
（同整形外科）［緒言］
EhChenne型筋ジストロフィーは、高率に脊柱変形を伴い、呼吸機能やADLに大きな障書をもたらす。従って、脊柱変形の防止は患者の予後に強く影響する。しかし、脊柱変形の進行には様々なパターンかあり、一様ではない。変形の遊行を予測することかできれば、手術適応やその時期の決定に非常に有用である。
［目的］
当院におけるmcbenne型筋ジストロフィー（DMD）患者を対象として以下の検討を行った。1．脊柱変形と呼吸横能の関連性 2．脊柱側軌こ影響を与える因子〔対象］
国立療養所八雲病院に入院したDMD患者36例である。
全例男性であり、調査時年令は25．3歳、経過観察期間は14．8年であった。
〔方法］
脊柱変形は簑時的に、単純X線脊柱正側面俊にてCobb
法に準じ側轡皮、及び後轡度を測定した。呼吸機能は、肺活量を経時的に測定し、Duponのごとくその最高値をVC・platmuとした。側智の分類は小田らの分類に準じて分類した。解析は、VC・plateauをその年合によってグループ分けし、側智のタイプとの関連性を検討した。また、
多変量解析にて側轡のタイプに影響を与える因子を検討した。
［結果］
側智変形を認めた32例を小田らの分類を用いて分類す
ると、typelは6例（19％）、type2は19例β9％）、typ83は7
例（22％）であった。Cobb角は、typelでは10〜15歳で急速かつ高度に進行し、逆にtype3では生涯を通じて30〜
40度以内であった。tyPe2では個人差かみられるか、全例進行性であった。
次に、VC−Plateauとその年令及び側轡タイプの関連性を検討した。14歳以前にVC−Platcauに遺した場合、その値か1600ml以下となる症例か有意に多く認められ、急速に進行し高度な側智となるIypelは全4例中3例がこの群に含まれていた。type3及び側智変形のない症例は全例

VC・Plateauか1600ml以上で14歳以後であった。
12歳時のCobb角、後攣角、肺活量及び歩行不能年令をパラメーターとし、側智のタイプはtypel・2を変形進行
か大きい群、type3、側轡のないものを変形進行か小さい群として多変量解析を行った。判別分析では、4つのパラメーターを用いた場合、変形進行の予測が75％の確率で可能であった。また、それぞれのパラメーターについてSpeamanの相関係数を用いて単相関を検討した。この場合、歩行不能年令、12歳時の後攣角の順で強い相関か
見られた。
［考察］
mportは14歳以前にVC−plaleauに達し、その値が1600ml以下の場合、側轡は急速に進行すると述べている。

著者らも同様に、14歳以前にVC−plateauに達した場合、その値か1600ml以下となる症例を有意に多く認めた。また、この群には高度で進行性の側智となるtypelが4例中3例含まれ、さらにこの群の全症例かtypelまたは2であった。従って、14歳以前にVC・plat auに透した症例ではその値か低値となり、将来的に側智変形か進行する可能性
か高いことか考えられる。この結果は、叫Ortの見解を支持するものであった。また、変形に影響を与える因子としてSmithは、SludenトtteSlを行い、歩行開始年令、歩行不能年令、脊柱collapse年令、発症年令、腹腔靭帯切離術の有無、死亡年令において変形悪化の予測因子とはならなかったと述べている。著者らは多変畳解析を行い、側轡の進行に関して75％の予測及び歩行不能年令との強い相関を認めた。Smimとは結果か異なるか、検定法の違いもその一因であろう。今後さらにパラメーターを増やして検討を行い、側智の進行を予測することかできれば、治療法を選択する手段の一つとして有用であると考
えられた。
〔結語］
1．当院におけるDMD患者の脊柱変形及び呼吸横能を調査した。
2．呼吸洩能と脊柱別号の関係において、小田らの分類のtypel及び2は早期にVC・Plateauに達し、その借も低値である傾向か見られた。
3．多変量解析にて、4つの因子を用いた場合、側考の進
行か75％の確率で予測可能であった。また、歩行不能年
令に最も強い相関か見られた。

−377−

1−D−5：筋強逆性ジストロフィー症における心室遅異常を認めていた。陰性例は19歳の男性であった。

延電位について心エコー図で明らかな異常を認めた者はなかった。

一体表面加算平均心電図による検討−

3項目とも陽性であった一例でTetrofoSmin，
BMIPP，MIBGによる心筋シンチグラムを行なった

尾形仁子（札幌社会保険病院 内科）

が、心尖部にわずかな取り込みの低下を認めるの石川幸辰、石川悠加、野中道夫、南 良二

みで大きな欠損等はみられなかった。

（国立療養所八雲病院）
【考案】
【目的】

1朗ま心室性不整脈の成因と深い関係を有する器

筋強直性ジストロフィー症（DM）では時に突然質的な心室興奮伝輪の異常を反映するとされてい死する例が報告されており、我々も平成9年そのる。心筋梗塞症例においてu陽性群では陰性群一例を経験した。体表面加算平均心電図によってに比して心室頻泊の発生率が高く、心室頻拍の予記録される心室遅延電位（血epotenti嶽LP）は虚血知、ひいては突然死の予知等に有用であるとされ性心疾患の心室性不整脈による突然死の予知に有ている。DMにおけるIJについての報告は少ない用である可能性が報告されている。今回DM例にがM射止訂ら1）によれば陽性例が約30％、偽陽性例

対し本法を施行し、その結果について検討した。

【対象】
先天性DM患者8例（男性4名、女性4名、平均年
齢19±6歳）。
【方法】
体表面加算平均心電図にてf−qRSdurd0皿（血tαed
QRSの幅），RMS40（filteredQRSの終末部40msec

が70％と高率であったとされている。今回の検討で陽性及び偽陽性例が予想外に多かったことは、本症における突然死と重症不整脈の関係を考える
上で興味深い。LP陽性でも心エコー図や心筋シンチグラムに反映されるような明らかな器質的異常を認めなかった。本法がDMにおける心室性不整脈の原因となるような器質的変化を反映しているのか否か、突然死の予知に有用であるか否かについての更なる検討が必要であると思われた。

の平均電位），LAS40（QRS終末部における40bV未満の電位の持続時間）の3つのパラメーターについて検討し、遅延電位の有無を判定した。
（1）QRS血ratio皿120mS以上、（2）RMS4020uV以下．
（3）LAS4038mS以上のすべてを満たす場合及び（1）【結語】
DMでは体表面加算平均心電図にて高率に心室遅延電位の陽性及び偽陽性を認めた。その意義については今後の検討が必要である。

とP）を満たす場合を遅延電位陽性、（1）と（3）、（2）と（3）、及び各々一項目を満たす場合を偽陽性、すべて満たさない場合を陰性とした。

【結果】【参考文献】
1）Milner MR，liawley RJ，Jachim∴M et al．
Ve血cularLatePotentialsiJIMyoto血cDystrophy．
AnnIntemMedl15：607．1991．

遅延電位陽性2例、偽陽性5例、陰性1例であった。陽性例は24歳と28歳の男性で、年長者であった。偽陽性例は仝例RMS40，LAS40の二項日に−378−

筋ジストロフィーの頸椎後擬靭帯骨化症の剖検例
分担研究者 大竹 進（国立療養所岩木病院）
共同研究者 原田 征行（弘前大学整形外科）
岡田 弘之（弘前市立病院整形外科）
緒言
筋ジストロフィー患者に後縦諷帯骨化症（OPLL）が高率にみられることは以前から報告されている。今回我々は、筋強直性ジストロフィー（MyD）にみられたOPLLの剖検例を経験し、病理組織学的に検討したので報告する。
方法
症例：46歳、男性。
家族歴：4人兄弟で姉もMyDで入院中
臨床経過：15歳頃より上肢筋力低下出現、29歳頃
より歩行障害出現。43歳で当院初診した。その後筋力低下が進行し46歳で呼吸不全となり死亡した。初診時、頸椎OPLLと胸椎黄色諷帯骨化、股関節周囲の異所性骨化の他、顎下腹腫瘍が認められた。
結果
標本レントゲンでは、C2下縁からC古の分節型
OPLLがみられた。C4ではOPLLの後方にも二重に骨化が見られた。骨化占拠率はC一が最大で25％であった。
標本CTでみられたOPLLは、C2からC3では正中よりやや右寄りで皿型となっていた。C。からC6ではほぼ正中にみられ、C。では山型となっていた。C一
椎体高位では、骨化は二重にも見えた。
MRlでは・矢状面でのTl強調像にて、C，／．、
q／5にヘルニアがみられた。C．′5ヘルニアは、頭尾側に脱出していた。C，／Th．ではMRl上ヘルニ7は確認できなかった。C．椎体高位での冠状面T2強調
像では椎休後面正中の無信号で示されるOPLLとその後方の骨化の間に高信号領域があった。
標本肉眼所見は、冠状断標本では、C。推体後面に骨化がみられ、C5では、正中にヘルニアの脱出がみられた。矢状断標本では、C，／Th，で後紹靭帯下に
椎間板様組織が膨隆しているようにみられた。
病理所見は、C．椎体下縁で椎体後面と後縦靭帯の間にヘルニアの脱出がみられ、変性した軟骨細胞を含む無構造な細胞外基質からなる終板様の組織がみられた。この部分の後縦靭帯では、成熟した轍密骨が線推
軟骨様組織に挟まれるようになって骨化していた。また、硬膜とOPLLとの癒着もみられた。C．椎体中央部では椎体から連続したOPLLは成熟した緻密骨で、その脊髄側に硬膜に連続した厚さ約1mmの骨化がみられた。この2つの骨化により脊髄は圧迫され偏平化していた。C3′．椎間板高位では、脱出した随核と後縦靭帯が怯しており、繰稚軟骨様の緑椎はみられるが、骨化はみられなかった。矢状断標本ではCノTh，で後縦靭帯下に椎間板組織と同様な無構造の細胞外基質の一塊を琵めたが、OPLLはみられなかった。C5′いC机ではCS．￠推体隅角より骨化がみられたが、椎間板の異常はみられなかった。
考察
小田らりは、椎間板後方線推論に異常があれば、椎間板の軟骨細胞が緑推軟骨形成と骨化誘導のきっかけとなると考えている。また、山浦ら2）は、椎間板脱出は後縦靭帯の解剖学的構築を破壊し、その修復過程で間葉系細胞の浸潤が契機となって綿椎軟骨の増生と骨化が起こると考えている。本例はヘルニアを合併したOPLLであるが、ヘルニアのみられる部位に必ずしも骨化が形成されておらず椎間板とOPLLの関係を検討する上で興味深い症例である。ヘルニアの椎体後緑隅角周囲の組織反応と内軟骨性骨化の過程は同様の変化がみられ、今回のH−E染色による組織学的検討
では判別することは困難である。
吉沢ら3）はOPLL46剖検例において、硬膜の骨化を22％に認め、そのうち30％は後縦靭帯とは独立した骨化で、硬膜の癒着も28％にみられたと報告している。本例では、C．椎休下線で、OPLLと硬膜の癒着がみられ、C4推体後方では硬膜の骨化がみられた。また、当院での調査では、頸推OPLLを
MYD46例中28％に認めている。
今後、一般のOPLLとの比較研究を免疫組織学的あるいはサイトカインの分子生物学的に行うことが、骨化のメカニズム解明に重要と思われた。
結論
MyDという特殊な病態のもとで、OPLLが高率に発生する要因を研究することが、OPLLの成因解明に役立つと思われた。

−379−

参考文献
1）小田順二：．整形外科44：1033−1040、1993．
2）山浦伊裟吉：臨整外．23：403・410、1988．
3）吉沢英造：整形外科44：1164−1170、1993．

神経筋疾患に対する気管切開術一問題点と対策一
大竹 進★ 山田史朗★小出信雄★塩谷睦子★
原田征行い梅山和正＝★岩木病院＝弘前大整形外科【緒言】 気管切開術は救急の医療現場で行われることが多く．神経，筋疾患に対しても．マイナスのイメージが強かった．しかし．最近は．disabilityに対する一方法として気管切開が位置付けられ．∝Lの向上に役立つようになってきている．
【対象および方法】今回は．1980年から1997年の間に岩木病院で神経筋疾患に対して行われた気管切開50例について検討した．対象は筋疾患32例．ALS
3臥SMA2例．脳性マヒ10臥その他3例で、筋疾患の内訳は．DMD15例．MyD8軌CMD3軌その他6例であった．合併症の種類と軌合併症対策と効
果などについて調査し．疾患別．年代別にも検討した・
気管切開の方法は病棟にて意識下に経口的，あるいは経鼻的に気管内挿管したあと．人工呼吸器を装着し，呼吸不全状態の改善につとめる．その後手術室にて局所麻酔下に．バイポーラーコアグレーターを用い．気管切開術をおこなった．1983年までは．金属製の気管切開チューブや．カフ無しのチューブを用いたり．
気管切開後人工呼吸器を用いない例もあった・最近は，カフ付のチューブを用い，術後は従量式の人工呼吸器を用い．1回換気量を多めにしたhi9h vohme
ventiJationをおこなっている．
【結果】気管切開後の経過期間は．死亡例32例では1日から最長7年11カ月であった生存例は18例で192日から最長SMAの14年であった．DMDの最長は12年．MyDの最長は10年5ヵ月．10年以上生存していているのは5例であった．
生存率について．脳性マヒ群と神経筋疾患群に分けて検討した．さらに神経筋疾患群は1983年までは．
従圧式人工呼吸器が使用していたが，1984年以後は従量式に変更したので．年代別に．KapIan−Meierの生存曲線をもとめた．いずれの群間においても有意差はなかったが．1984年以後気管切開した群が長期生存できるようになってきている．
気管切開後の合併症は，気管無名動脈痍力電例あり，
2例ともこれが原因で死亡した．気管切開孔周囲の肉芽形成による狭窄が5例に見られ再手術が行われた・
胸椎の前鸞変形による気管狭窄1）が2例に見られ．1
例は手術により改善し．1例は経過観察中である・
気管無名動脈疫は．1983年以前に気管切開された症例で金属製気管切開チューブを使用していた・現在
はカフ付のチューブを用い．カフ圧計で適切なカフ圧を保つようにしている．また．挿入しすぎるとチューブの先端が無名動脈に当たる。このために．皮膚と固定用プレートの間にいれるガーゼの厚さを症例によって決め．挿入する長さを調節している．さらに気管の切開する高さが低くならないように．第2−3気管軟骨間で切開している2）．これらの工夫の結果．気管無名動脈庫は1例も起こっていない・
肉芽形成による狭窄については5例で再手術が行われた．再手術は全身麻酔で行い．気管切開孔の形成を頭側に広げて行うが，肉芽からの出血が多いため．止血操作を十分に行い．気管内に落ちないようにすることが重要である．初回の気管切開を第2−3気管軟骨間でH型に切開し，頭胤尾側に気管壁を翻転し，側方も含めて気管壁と皮膚を縫合することで．狭窄は予防
できる3）．再手術を要したのは，これらの手術手技を行っていない年代の例であった．
胸椎の前攣変形による気管狭窄．32歳女性CP．胸椎の推体が前方に移動し，右胸鏡関節との間で気管切開チューブの尾側の気管がimpingeされていた・このため緊張がまして前幣が強くなると換気が不十分となり．チアノーゼが出現した．これに対し，緊急処置として狭窄部を超えて，気管内チューブを挿入したうえで，全身麻酔で手術を行った．右の鎖骨の一部と胸骨の一部を切除し．気道の閉塞は改善した．17歳のDMDは．同じように気管切開チューブの直下とcarinaで狭窄が見られ．姿勢により気道閉塞を起こす
が．経過観察中である．
【考察】気管切開チューブの選択については‥ カ
フの形および容量，内筒の有無．チューブの長さ．声が出せるか．口腔内からの唾液を吸引するためラインがあるかないかなど，いろいろな状況に合わせて選択する必要がある．気管切開での長期生存例が増えるにともない．インフォームドコンセントも変化してきた．
以前は病状が悪化した時に気管切開について説明されたが．最近では病状の安定している時から説明するようになった．
【結論】手技の工夫．気管切開チューブの選択，カフ圧計の使用により，重大な合併症を最小限にすることができた．気管切開によりα乱がさらに向上することが期待される．同時に呼吸管理の進歩にともなって長期生存例が増え．脊柱変形も高度になってきている・
今後これらの気管狭窄を予防するためには脊柱変形に対する治療が重要と思われる・【参考文献】
1）松崎敏男ほか‥筋ジストロフィーにおける気管
変形と気管出血の予防的治療似関する検討・筋ジスト
ロフィーの臨床疫学および遺伝相談に関する研究研究
報告者平成7年度研究報告書，255・258・1996・
2）MyersENetal‥Tracheostomy・ChurvhilI

Livingstone，NewYork・1985・
3）大竹進他：気管切開後の合併症対策について・
筋ジストロフィー症の遺伝疫学臨床および治療開発に関する研究研究報告書昭和62年度報告書．97−100・
1987．

−38か．一一1）PDGFr劇およびFGF−aSicの血中濃度の測定

筋ジストロフィーにおける血栓形成機序（DHD，瓜S，健常人各1例）−トロンビンup−regulation仮説一2）正常人平滑筋培養細胞への滞加患者血清の増殖促進
分担研究者

効果：正常人大動脈平滑筋培養細胞（馳00仇cell臥SMC

木村康徳（国立療養所道川病院）（クラホり））の無血清・無増殖因子の培養液中に筋デストロフィー

研究協力者 佐々木義憲 斎藤浩太鮎（同）はじめに患者（Dm5例，∽2例，取D2例，瓜S3例，陸常人5例）の血清（0％，2．5％，5％，10％，20％の5段階）を加え、再生不良性貧血は造血幹細胞の異常によってひきおこ筋の増殖を促進する物質が患者の血中に存在するか否かされる貧血であるが、同疾患では血液中のエリスロホ○イエチンがをm法（吸光度）にて検討した（培養期間3日，6日）。

例外なく著明な高値を示す。遷延する貧血のため、エリスロ

加える血液が血清の場合、血液が試験管中で凝固する

ホ○イガンがnegative feedbackによりup−regulateされているためと考えられている。同様に、筋デストロフィー患者の血際に血小板やマクロファーデから放出される増殖因子の影響を中または組織中では筋に対する増殖因子が叩一re即lateされている可能性がある。近年、筋シ○ストロフィーに血栓症がPlasmderivedsertn（PDS）でも検討した。

合併すること、凝固先進状態が存在することなどの知見

促進効果の抑制：上記2）の系（血清およびPDS濃度10％）が報告されているが、Throd）in−antithrodbincomplexに抗PDGF，抗FGF，抗IL−6の3種の抗体を加え（濃度それ（m）が増加していることは血中でのトロンビン生成が増加しぞM段階）、患者血清の平滑筋への増殖促進効果が抑制ていることを示しており、トロンビン生成が何らかの理由にを受けるか否かを検討した。

より叩−re即lationを受けているのではないかと疑った。
トロンビンは強力な凝固惹起物質であるが、同時に平滑筋の増殖因子でもあることが1993年のC．A．Hc amraの論文以来多数報告されている。このことから、筋シ○ストロフィーでの血栓症発生の機序に関し以下の仮説をたて、傍証の一端大きく受ける。この影響を取り除くため、血清に代えて
3）抗増殖因子抗体添加による、患者血清の平滑筋増殖結果および結論
1．1）Dの患者1例で血栓症関連の検査を広範囲に行ったが、異常データを兄いだせなかった。2）筋シ○スロけイー患者でトロンビン生成が先進しているという証拠は見いたせな【トロンどれp−re即lation仮説】筋シ○ストロフィーでは、筋萎緒がかった。T肌Fll2の異常高値を示す例があったが、全例とも再検にて正常化しており、不通切な採血方法による存在するため、平滑筋増殖因子としてのトロンビンがnega−㌢チ7アクトと考えられた。

tive feedbackによりup−regulationを受けている。この

2．1）PDGト逓およびFGF−aSicの血中濃度は、D恥瓜際増加したトロンビンにより、血栓症が高按度に合併する。

S，健常人の比較で差がなかった。2）Ⅲの患者の血液中の証明を書式みた。

には、平滑筋増殖を促進する物質が健常人より多く存在した。血清添加6日目：p司．02（血清濃度2．5％），p＝0．03

検討事項および方法
1．筋シさストロフィーでは、血栓症関連の検査で異常が認められるか？

（5％），p礼06（10％），p司．06（20％）PDS漆カロ6日目：
p司．002（PDS濃度2．5％），p司．006（5％），p司．02（10％），1）血栓症の病因別スクリ「ニンク○：凝固先進マーカー（M，

p司．02（20％）3）患者血清およびPDSの平滑筋増殖促進

Fl＋2，I）−dimer，Ⅶ因子，組織因子）、線溶能（t−PA，PA1

効果は、抗PDGF抗体や抗FGF抗体添加により消失した。

−1）、凝固阻止因子（ⅩⅠⅠ因子，フ○レ別クレイン，高分子にノザ
ン，フ○ロテインC活性，70ロテインS活性，かフ○ス乃チコ乃○ラ沖，∬Cレ

参考文献

ゾスタンス）、内皮細胞障害マーカー（トロンがBOユリン，tOtalT

1）石原博幸他：Ducheme／Becker型筋シ○スnl7イー出血性押Ⅰ，freeTFPI）、接着因子（可溶性IM−1）、血管収絡因

肺梗塞，診断と治療85：1264−1266，1997
2）Mcc maraCAetal：Throd）instimlatesproli−子（エげセリンー1）の測定（D冊患者1例）
2）トロンビン生成は増加しているか？：耶皿およびFl†2の測

ferationof culturedrat aortic sm00也mlSCle

定（DO5例，B抑1例，LG2例，町D2例，瓜S3例）
2．平滑脚こ対する増殖因子が、患者の血液中で増加しているか？

ce115byaproteolyticallyactivatedreceptor．
J ClinInvest91：94−98，1993

3）丸山征郎：凝固線溶系と平滑筋増殖，Hebio13：54−58，1996−381−

筋強直性ジストロフィーにおける自律神経機能．

節後性辞書の存在を示唆し．これまでの報告と同様であった1・2）．他九8名が体幹優位の発汗左右差を示し

分担研究者 斎藤 怖く国立療妻所西多賀病院）

た．明らかな脳幹梗塞．上部頚髄障害さらにHorner症候

共同研究者

鴻巣 武．佐久間博明，嶋崎 茂，

群は認められなかったことから．温熱性発汗中枢の選択

江島晃子（国立療妻所西多賀病院）

的障害の可能性も示唆され．今後，視床下部機能との関係で検索を続ける必要がある．

緒言
筋建直性ジストロフィー（MyD）は骨格筋をはじめ種々の農器障害をきたすが．自律神経系については一定の見解は得られていない．我々は本症の自律神経機能異常の有無を明らかにする目的で発汗と瞳孔機能を検索した．

MyDでは瞳孔径が正常人に比較して小さく，対光・近見反射が遅延・消失している例が多いとされ3・4）．我々の結果もこれを支持するものであった．他方，中脳機綻異常3）や交感神経または副交感神経の機能低下4）．さらにを示唆する報告もある．今回の検索ではC反応には有意差

対象と方法
MyD患者20名（男12．女8，平均年齢：45歳，歩行可能はなかったが，P反応とE反応は対照群より有意に小さかった．本症の虹彩筋は瞳孔散大筋・括約筋が薫く．ま9．歩行不能11）を対象とした．温熱性発汗（TS）は仰臥た空胞化，萎縮なども報告されている5）．以上より．

位にて電気毛布で加温・誘発し．ラップ・フイルム法でMyDにおける撞孔機異常の病態として，神経系障害より定性的に評価するとともに前席と下腿の発汗量を測定しむしろ虹彩を形成する筋自体の異常が推定される．

た，さらに同部位にacetylchoHne2．5mgを皮内注射
し．薬物性発汗能を評価した．瞳孔は明・暗所で肉眼的

結語に形態や反応を観察したのち．0．125％pilocarpine（P），

MyD20名の発汗．瞳孔機能を検索した．温熱性．薬物

5％cocaine（C）．1．25％epinephrine（E）に対する反応を性発汗ともに下肢優位に低下し．8例は発汗左右差を呈

赤外線フイルムに撮影・評価した．年齢を一致させた正した．背景に発汗性交感神経系の選択的障害ならびに汗常対照群との比較にはunpairedt−teStを用いた．

腺自体の異常が推定された．瞳孔径は正常に比較して有意に小さく．反応も異常な例が多かった．その病態とし

結果て虹彩筋自体の異常が推定された．

定性的TSは16名（80％）で異常であった（下肢優位の発汗低下・消失：9．明らかな左右差：8）．定量的にも，体温36．9℃での下槌発汗量（mg／cm2／min）はMyD男

文献

性：0．037土0．049（対照：0．125土0．107；Pく0．05），ACHSも

1）市川桂二，他：筋緊張性ジスロトフィーにおける発MyD男性0．205土0．077（対照：0．377±0．145；Pく0．01と．
ともにMyDで低価であった．女性のTSでは対照群との有汗障害．臨床神経 29：707，1989．
2）crosD，etaJ：Peripheralneuropathyinmyotonic

意差はみられず．下腿ACHSがMyD：0．072±0．056（対dystrophy；anerVebiopsystudy．AnnNeurol23：

照：0．184±0．056，Pく0．05）と有意に低値であった．

470．1988．

瞳孔不同や虹彩癒着はみられず．旺孔反応は9例で正3）ThompsonHS．etal：Thepupilinmyotonic

常，6例ではやや遅鈍，5例では明らかに遅延していdystrophy．［nvestOphtharmoI3：325−338，1964．

た．また，MyD瞳孔径（mm）は明所で3．0士0．6（対照：3．5士

4）BirdDT，etaJ：Autonomicnervoussystemfunctjon

0．9；P＜0．05）と有意に小さく，E反応はMyD：13士16（対ingeneticneuromusculardi＄Orders：Heredjtary

照：41士50；P＜0．05），P反応はMyd：−9土13，（対照：一30

motor−SenSOryneUrOPathyandmyotonic

土16；P＜0．01）と，いずれもMyDで低反応であった．C反dystrophy．ArchNeurof41：43−46，1984．

応もMyDで低値傾向であったが，有意差はなかった．

5）MyerE．etal：Myotonicdystrophy：PathologicaJ
Studyoftheeye．OphthtaJmoJogica（Basel）

考察

181：：215−220．1980．

今回の発汗機能に関する検索結果でTS．ACHSともに低任であった点は．汗腺自体の機能異常．または交感神経−382−

呼吸不全を合併した

DH染色ではlargemb旭outareaは認めなかった．電rimmed．vacuole叫Ⅶ阿thyの1例

顕ではグリコーゲン顆粒の異常な蓄積やhi曲lyelectro

佐久間博明，嶋崎 茂，鴻巣 武，ndensedepositsは認めなかった．夜間のSd）291X以上

江島晃子，斎藤 博の時間割合が，入院時には181しかなく（川井らの夜間

国立療養所西多賀病院・神経内科

低敢素指数215），呼吸不全状矧こあったのでm押Yを行い．夜間の低敢素状態は改善した（夜間低駿東指数3

〔緒

言】

）．

Rimned vactlOle（RY）を病理所見で認める疾患は，遠位型ミオパチー（distal叩OPathyTithri皿皿edvactJOle【考察とまとめ〕

s：以下DIRVと略）をはじめとして各種神桂・筋疾患があ本例の特徴は，中高年発症の孤発例で近位筋に障害がる．今回我々は．D股†の臨床像とは若干異なり、前脛骨強く，病理で約8％の筋繊維でRYを認め，さらに呼吸不筋の筋力が比較的保たれ，さらに呼吸不全を合併した孤発症例を経験したので報告する．

全を呈したことである．近年，近位筋優位の筋力低下を示す肝ミオバチーの報告が散見されるようになった．これらの報告の中には筋口での萎鮨筋の分布バターンから〔症例〕．D取Yと類似の疾患と考える研究者もおり，本例のよう

63歳，女性．主婦．遺伝歴・近親婚なし．現病歴は48
歳頃より階段の昇りに困難を感じるようになり，以後徐々に両下肢筋力低下が進行．平成8年7月に胸膜炎に擢
患後，呼吸不全が顕在化し．人工呼吸器で一時管理された．胸膜炎治療後も血液ガス分析結果は悪く，間欠的に人工呼吸器を用いていた．同年10月に西多賀病院へ転院した．

な疾患の位置づけに関しては 現在のところ症例の集積の段階にある．
一方，稀ではあるが呼吸不全を合併したⅣミオバチ一例も報告されるようになり，通常の筋ジストロフィーと同様．呼吸状態への注意が定期的に必要と考えられた．
〔参考文献）

入院時の診察では．限瞼下垂，眼球運動障害，ミオバ

1）川井 充ら：臨床神津 35（9）1003−10071995

チ一様顔現．囁下障害．ミオトニー現象，仮性肥大頚椎運動制限は認めず，徒手筋力テストでは上肢筋は左右共通で，三角筋3，上腕二頭筋4，手関節屈・伸筋5で，下肢では腸腰筋が左右とも1と著明に低下，大腿四頭筋は右3，左2．前脛骨筋は右4．左3，下腿三頭筋は2）野崎博之ら：神捷内科 44（4）36ト3671996

左右とも3であり，四肢筋力は近位筋でより優位に低下していた．四肢腱反射は軽度ないし中等度低下を示し，知覚障害は認めなかった．検査では．C‡62IW ，lLD2．9ⅠⅤ／βと正常．筋電図では筋原性変化が主体で上肢筋の一部に少数の脱神経電位が混在していた．神経伝導検査，心電図．心エコー検査は正常だったが，呼吸機能はF†Cl．030〟，灯陀40．7％と低下していた．部分的阻血下運動負荷試験は乳酸，ビルビン酸とも正常反応を示した．筋Crでは四肢筋で萎縮を認めたが，大骨筋．大腿屈筋群．下腿三頭筋で萎縮が強く，大腿四頭筋も障害が高度で傍脊柱筋にも萎縮が見られ前脛骨筋は比較的保たれていた．筋生検は左前脛骨筋で行い，筋線椎の大小不同，中心核の増加，脂肪組織・結合組織の増生と筋線経の約8％で即を認めた．壊死線椎や再生線推．炎症性細胞の浸潤や封入体はみられなかった．ジストロフィ
ン染色は正常で．抗デスミン抗体染色は未施行だが，Ⅳ1−383−

先天性心疾患をともなった加‖け川が凱防ジス
トロフィー患者における慢性心不全の治療経過

乏屁、浮腱再発し強心州や利尿剤を博史した．翌月の肺活量（VCI1．12011で％VCは29．24％．血液ガスはP10，が108．†lCO．32．2t兢中Iであった．心室性期外収縮が現れ

中井博史、阿国美撞、大村 清

ホルター心電図にてり回／餌br．二峰性P汝、不完全右

国立般巷所西多賀病院・小児科

脚ブロックと時に耐性徐脈を認めた．

斎藤 博

17歳相月I199咋用I カブトリルを開始し、一時駆出率

国立療養所西多賀病院・神経内科

が0．22に上井．SVは39．1山 であった．しかし乏尿と血圧の低下傾向は綾きイノバンを5日間点滴した．

繊

17歳4か月再び易疲労盛や食欲不振あり、水分や塩分

言

今回心室中傷欠損症（以下YSD）を伴なった机山川M型
筋ジストロフィーー（以下川DIの一瞬を経験し心不全の経の挺取恕I肘は極めて国難で不治の病気で投げやりな気指過の特徴とそれに伴う治綾の経過の検討を行った．

守れなかった．この時、駆出率は0．07と極めて忠化し、

先天性心疾患のうちVSDの新生児集団での頻度は約0．2％である．一方、DMI）は0．03％と言われ繭者が合併する縫率は・一一千万分の6と極めて緬である．

と長生には耐え難い日射を訴え、許可容垣を設定したがLA／Ao比も39．8／12．7＝3．1と低下著明でジゴシンを
l HO．351日分2Iに増堕し、体調の改善を見た．
17歳5か月のル・7Fけワン1．023．貼附470，mpl．180

本症桝において、当初は左−→右シャントによる石室肥〝6か月円び血圧低下、乏尿ありイノバン点滴再開し厚とDMDに基づく縛壬肥大から、さらに左室肥大の鵜利尿剤も効果なく1997・い27 うっ血性心不全にて死亡．

苫な進展が見られ、急速に心不全に至った．

劇検所見：拡張型心筋症で心賓液貯留し左室拡大（心璽皇50叱）．心室中温欠損は繊娘化し閉鎖傾向示し直径2−症

311であった．肺水農、肺拡張不全、胸水貯好、腎うっ桝

H．S．：1988年3月3日生17歳男子
主 霹：心雑藷、下肢縫家族腹：特記事項なし

血を速めた．大動脈・腹腔動脈は狭小で骨格筋の脂肪変性著明だが機船鰹は比較的保存良かった．

幻病歴：在胎37月、自然分娩、出生体重2．250t
生下時より心♯昏聴取し、心エコーでVSDと診断．

考

旨糞は1歳2か月、独り歩きは1歳6か月に始まる．

カブトリルを開始し、一一一時的にも駆出串が改善した．

4歳9か月の時、心カテーテル法にて左→右シャント

ジゴシンの鼠も思い切って増やし、外泊出来るようにと

察

30％のVSDと右等肪塵の肥厚、心拡大ありジゴシン

自校を与え励ますことで電動車綺子に乗るなど約2ケ月を開始．幼稚園の時に動屈性歩行をきたした．

の小旗を得る啓が出来た．心不全と3年2カ月問った．

7歳1198晒2月）下肢痛あり近医受診．CX：10．120にて当科紹介．仮性肥大認め、肪生検にてDMDと診断．

結経過良くジゴシン一一一時中止、9歳通学国難で当科人院．

心室中温欠損をともなう山高＝M型筋ジストロフィー

入院後の経過：12歳時、R／SlnI＞1となった．

症の治績掟遇と封検所見を示した．浮腱や輌水の股因は誘

14歳4か月 心エコー回にてVSDの直径2．ト1．011

心不全と食欲不振・低栄養に基づく．ジゴシンはかなり．初めて左睾拡大による僧帽弁逆流認める．左宅短縮串多境を要したが中毒鼠に至らぬ範囲で奏効した．イノバ

0．16にて翌月ジゴシン0．151【／日は2）で内臓再開した．
同 9か月の特、左壬駆出串0．11に低下した．

ンは−時効更示した．ACE阻害剤の開始時期の決定に
今後は総末椚血管抵抗を含め換甜したい．カテコラミン

15歳10か月ジゴシン0．20tf／日は2）に増壊した．

の上昇で頻艦があったが腹に心不全も進み、β−ブロッ

この時、養蓋学校高等諦2年生で電動車椅子に変更．

カーは使用できなかった．

16歳相月（1日梓川）易綾労慮、発熱、乏尿、浮輝、心拡大と貯水を盗め、ヒト心屈性利尻ペプチド欄印山肌＞

参考文献

800にてジゴシンを0．25叫／目伽封に増量、ラシックス

1I 川村桁久：診断と泊綾 85州1250−12521997．

スとアルダクトンAの内服を開始した．

2IJ．S．Tl01日＝11．T．Th1日01：川代tiHi1

17歳相月ln9咋用）駆出串は0．18、1回心的出生tSV）

1dithe M274Sll山el事C01M叩．Pbil山Iplh

が37．711左室径増大し再心不全を示した．易疲労感、

LoHhl．ToI01tl1973．

−381−

耳下腺腫額を合併した筋弦直性ジストロフィー例におけるCTG反復配列のSOmatic mosaicism

軌

白血球で紆508回と号えられた．筋での増大は約4000回であったが．を1攻筋や生駒組乳突崩と、左大腿直筋では若干の凄異が項われた．

分捏研究者：川井 先
兵同研究者：亀有克久．布施 適．停ま知行．
く凰立国降直痺センタ一計騒内払1
高橋明洋．小口直彦．石戸谷淳一（国立昏際庄原センター耳鼻咽喉科1伊兢鼠彦．桐山繁誌（東京大学神経内科）【緒言】覇強直性ジストロフィー（以下打01は．蔵のふならす全身の囁器・組織に多彩な在院を旦する常染色体
縁性遺伝疾患である．踊患者においては第四染巴体長腕上でDはPKと呼ばれる蛋白をコードする遺伝子の3●凱非観訳領域（3㌧UTR）内に存在するCTG反復配列が正常に比し異常に増大しているが．その長さが組耗何て異なるSOmtic nOSaicismの存在が凝られている．一方uDに耳下浪建槽の合併が多いことが報告されている1−．我々は．
耳下浪鍾項を合併した㈹患者の摘出唖蒔操車から得られたDNAを．正常耳下肢および骨格筋・白血球のDHAと比較検索する横合を得たので報告する．
［症例】60歳雰性（手術時）．革が同症．50歳頓より
手指の筋力放下を白雀．徐々に歩行凪積．眼故下垂．瑳
下田雅感が出現．59歳時に当科を初診．DMT性砺狂直を謹め．さらに好局電図にて左御苑乳芙砺・壬上腕二頭筋に覇強直性放電を某め くを大場直萌では諾わずl HDと診
断．58歳頓より左耳下部の腫府を自覚し．徐ケに漣大するため．切除を希望い叩7年も月当慌耳鼻・倶唱科を受診．
受診時に径3C爪の．弾性硬で平滑な左耳下部唖槽を法め．明らかセ左顔面神経崩痔は認めなかった．
頚部CTでは左耳下部に2＼3＼3川の．辺縁明確で内部が不均一に遺影される凍瘡を三悪めた．
左耳下肢粗痔と診断し．憩痔楓出航を施行した．病理学的には良性のタ形性債漣であった．准郡摘出時に耳下腺蛙堵周囲の肉眼吟に正常な部位を一杯分線取し．左喫筋．左胸鎖乳突崩．左大型直席．お上び予め採取した血液中の白血球とともに漣伝子検索に供した．なおを大喝
直応は病理学的にほこく軽鼠の前線経の大小下向を認めるのみであった．
【方法】各組俄よりゲノムDNAを抽出．各41Jgを制限韓条ECORIおよび的IJで切断し．パルスフィールド法を用いて電気泳動を行ウた後．プローブとしてcDM25りを用いサザンハイプリアイセーションを行った．

【考祭18肝K透臣子の3㌧UT鋸こある6柑記列の長堤改
札

正常では37回以下であるが．uDでは50匡HX上に増大する11．しかしDMPの掩能も．皿の多層器にわたる多彩な症状の発症終年も．未だ不明である．
uDl二は漣痔の合併が多いことが知ら．れているl ・MDと耳下膿腫噂の合併は本邦のGo10らが汚めて報告しい．島らの本邦での調査ではuDt873例中12例に耳下腺墟務の合併があった
本症例において耳下竣多形性徴栓のふならす．非嘘ヰ部の耳下腺でも筋や白血球よりCTG反復配列が増大していたことは漣頑の発生とCTG反復配列の関連を考える上で興味深い結果と考えた．WahdeらほDu急患の皮腐緑維芽細胞から分放したCelllineの綴代埼堤を行い．綴代紬佗は元の細胞と比べCTG反復配列は同じないし増大しており．紬陀分裂によりCTG反復配列が増大する可能性を示唆しているi一．滝noShi【aらはHD例に生じた岬巣葛の絶後で止水制に生じた卵巣乗場上りCIG反現配別が増大していたことを報告し．後天的な細胞分裂の間にCTG反復配列が増大する可能性を示唆していろり．R亡丘志らは．
CTG反復配列が増大している場合．DNA複製に際L
SHppageが生じさらにCTG反復配列が埠長するという佗故を捜奇している丁■．肢組織で速見に細胞分裂か縁り返されるうち．耳下課細胞のCTG反復配列が増大し．耳下腺組織の虻硝化の一因となっていろ可陀性がサえられる．
今後HDにおける腫碍合併の横庁につきより一層の如兄の集積が待たれる．
〔結語】耳下壊せ痛を合併したMD例で．CTG反復配列が．
耳下強膣堵＞耳下腺非膣搭払＞骨格筋＞白血球の瀬に増大していた．腫瘍の発生とCTG反復配列の関連を考える
上で興味深い結果であった．
【参考文献】
り島功こら：厚生省桶常・神経島忠研究委託費「訪ジストロフィーの筏床・疫学お上び増反栂謀に昭する研究」平成5年度研究報告書．脚トユ0ユニ）811X10nJelaI：〉hturoJ5ま抑iは．1992
J）3川．1．1【．IIGFrd：JHd・6enel毀7ポト 乃叫−19924）GotoIelal：F止uobACuMed．60：12ふ133，1％9
卵触鵬Ddd：恥朋MdGe舟醜一kll＃Lll乳1995
6）KinosbhゝtetaI：MusckNene20：622・624，19卯
ⅥRichadsRtNatGene16：114・116．1994［結果1耳下肢腫痔は2l．2kb．正常耳下腺はI．机b．
左攻筋と左胸錆乳突崩はIl．8kb．左入異直崩は11．4kb．
白血球は1．5kb程度のDNAの薙長が認められ．CTG反復配
列の増大は耳下腺腹痛で約7000回．正常耳下腺で約5000−385−

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSH）の胸郭変形と心機能異常
一心拍同期MRIによる研究一
分担研究者 川井充 （国立精神神経センター）
共同研究者 中山貴博，百瀬義雄，三方崇嗣，
本吉慶史 （国立療養所下志津病院）
緒言
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSH）患者の心機能について報告は少ない．これは明らかな心不全症状を来すことが少ないためであると思われる．われわれはFSHにおいてP波の増高や多源性PACが見られることを報告してきた．これら心電図異常の原因を明らかにする目的で心拍同期MRl（Tl強調画像，TR400〜600ms，異常が存在し心房粗細動を誘発しやすいことを報告した．しかし右心房の評価は超音波検査のみであり問題が残る．また本邦では大野安彦らが完全房室ブロックを合併しペースメーカー装着に至ったFSHl例を報告している．本研究と合わせると，胸郭変形に伴って胸郭が偏平化し，それだけでなく胸骨椎骨間が5cm以下と狭小化，右室拡張障害より機能的右心不全に陥り，右心房が拡大したと考えられた．それによりP波は増高し，上重性期外収縮や心房内伝道異常を生じやすくなったと考えらた．
結語
胸郭変形の強い症例の心機能評価は超音波検査のみでは困難であり，心拍同期MRlでは胸郭と心臓の変形を同時に評価でき，有用であったと考えられた．

TE15ms，FOV＝20cm，Slice＝7mm，InterSlice＝15mm）による心臓及び胸郭変形の評価を行った．

参考文献
1）BaldwinBJら：AmJCardio131：649，1973

方法2）Bloom鮎IdDAら：AmJMed39：335，1965

本院のFSH患者7名（年齢26〜66歳，平均47歳）に対して東芝製超伝導MRIFLEXARTO．5Tを用い心拍同期MRlを施行．心臓の水平断及び失状断Tl強調画
像およびシネモードで短軸像1断面を撮影した．前琴による影響を比較するため，強度の前琴または側琴を認める重症心身障害者（CP）7名（年齢22〜37歳，平均27歳）に対して同様の撮影を行い，胸骨椎骨間距離，右心
房容積を測定し，S血psonの方法に類似して各像を球体の断面と考え，容積の変化率を右室駆出率として算出した．

3）CaponnettoSら：Cardiologia53：341，1968

結果（表1）

4）deVisserMら：MuscleNerve15：591，1992

5）大野安彦ら：呼吸と循環39：491，1991
6）StevensonWGら：JAmCollCardio115：292，1990

7）小宮正ら：第133回日本神経学会関東地方会．
19958）鈴木順一ら；JCardiol17：249，1987

年 齢 ・性

前書

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考秦
現在までdeVisserらはFSH28例中1例に僧帽弁逸脱を認めるのみ心機能異常はないと報告し，Stevenson
らはFSH30例の各種心電図，心臓超音波検査より，12
誘導心電図で60％の症例で何らかのP波異常を認めるが，心臓超音波検査での心房の内径とは相関せず，His
束心電図で刺激伝導系に異常を認め，心房内伝導の

−386−

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罰闇u 欄 l ■7 ．2 0■Ⅰ● ■FSHでは胸郭の前後径が左右径に比して減少し，胸骨と椎骨の間隙に挟まれて，右心室間の拡大障害が認められた．胸骨椎骨間が5cm以下と狭小課している症
例では心電図上のP波の増高や2種類以上のP波が認められ，その症例ではCPに比し右心房径が上下，左右，両方向への拡大を認め，かつ右心室の駆出率の低下を認めた（P三0．71）．CPでは，前琴や側等が強いものでも胸郭の前後／左右径比の減少はFSHに比し軽度で，心臓の変形も認めなかった．

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FS−CP FS什−CP
P＝0．02 lヒ0．71（表1）神経原性筋萎柏のMRl像側の筋群に目立つ傾向にあった．以下，代表例の所見について述べる．

川井 充

非ALS群：脊髄性筋萎縮症34歳男性例では，二頭筋に国立精神神経センター武蔵病院

帯状の結合織が入りこみ，二頭筋は萎縮して，くびれたい

本吉慶史，百恵義雄，三方崇嗣

びつな形となっていた．筋萎縮の進行した球脊髄性筋萎縮

内山 剛，中山貴博

症61歳例では，帯状や網目状の結合織により，二頭筋，国立療養所下志津病院

半腱様筋，外側広筋，中間広筋は複数の紡錘状ないし帯状の筋末に分かれていた．萎縮の強い部分では結合織の中に緒筋束が島状に散在するほどであったが，その容積の減少を

言

MRIの進歩によって筋内の細かな変化をも捉えられる結合織の増加が補って，筋膜は本来の筋の形を保っていようになり．筋病変のより詳細な検討が可能となった．筋た．遺伝性ニューロパチー58歳女性例では，これら二例

萎縮の過程における筋の内部構築の変化を知ることは画像と比べて結合織の網目がこまかく，半膜様筋や二頭筋など診断に寄与するところ大であり，その基礎的な知見を得る

霜降り状を呈していたが，結合織の増加により筋膜の占めために，筋線経の信号値の変化が少ないと予想される神経る面積はよく保たれていた．

原性筋萎縮症の筋MRIの検討を行った．

ALS群：大腿に明らかな筋萎縮，筋力低下のない49歳
男性例では二頭筋から半膜様筋にかけて網目状の結合織を方法認めるが，非AIS群に比べて細かく密であり，またSTIR

筋萎縮性側索硬化症8名（40−68嵐平均55歳），遠画像では均一で明らかな構築の変化を認めない大内転筋に位型脊髄性筋萎縮症2名（34，60歳）．球脊髄性筋萎縮

も，SE法で高信号の微細な網工を認めた．屈筋群の萎縮症2名（58．61歳）．遺伝性ニューロパチー1名，計13の目立つ40歳女性例では二頭筋から半旗様筋にかけて結名を対象とした・常電導MRI東芝FLEXARTを用い，合織が見られるが，非Au群にみられる様な，筋を島状

スピンエコ一法（以下SE法）によるTl強調CrR470ms，に分離する粗い帯状の結合織ではなく，筋はその形を保っ

TE15ms）・T2強調CrR2250ms，TE120ms）・プロ

たまま萎縮し，筋膜の占める面積も減少していた．

トン強調CrR2250ms，TE30ms）画像上脂肪抑制のT2
強調（以下STIR）（Ⅵ100ms TRlO50−1150ms，TE考30ms）画像を，大腿の複数のレベルで撮倹し，各筋が最筋CTで知られているように，神経原性筋萎縮では虫喰もよく分別できるレベルで検討した．

察

い状に結合織が増加し，筋は多数の島状の筋束に分かれるが，脊髄性筋萎縮症や達伝性ニューロパチーでは籍合織の結

果増加が筋萎縮を補って，本来は筋のあった，筋膜で像どら

正常対照のTl・n・プロトン強調画像では，結合織とれる領域の面積は比較的保たれる．一方AIjでは，筋萎

ともに骨髄・血管の一部が，筋よりも高信号を示す．筋内縮の程度に比して結合織の増加が少なく，急速に進行するの血管も少数，索状の高信号として認められる．STIR画

筋萎縮に対して結合織の増加が追いつかず，筋の形を保っ

像ではこれらのうち血管のみが高僧号となり，結合織と骨たまま萎縮するものと考えられる．また明らかな臨床症状

髄は筋よりも低信号を示す．

を欠きmRにて異常のない筋にも，SE法で高信号の微神経庶性筋萎縮症では．SE法でみられる異常信号は，
Tl・T2・プロトン強調のいづれでも，程度の差こそあれ
筋より高信号を示した．その多くはmR画像で低信号となる結合織であり，二頭筋から大内転筋にかけての大腿屈ー387−

細な網工が出現しており，結合織の増加に到らない急性の脱神経を示唆する所見として興味深い．

その他は肺梗塞2名、呼吸器事故1名、誤喋1名で、呼吸器事故∴誤帳による死亡は共に在宅治療の患者であった。

Dud】肌Ie型筋ジストロフィー患者の呼吸管理−NIPPVとCRの比較一

川井 充（国立精神・神経センター武蔵病院蹄床検査部）
百瀬義雄、三方崇嗣．本吉慶史（国立
療糞所下志津病院神経内科）

考 察
近年心不全患者に比して、呼吸不全患者の寿命が延長しているが、これはCRやNIPPVといった人工呼吸管理法が花立してきたためと思われる。呼吸不全が悪化して死亡した者はCRでは8割近くになるが、
NIPPVでは少なく、呼吸不全による死亡を防ぐという意味ではNIPPVのほうが膵っていると推測される。
他施設ではCRに比LMPPVのほうが延命効果があることが統計学的有為差をもって認められている施設もあり、在宅・入院といった療養形憩や死因の通いも考慮に入れる必要があると思われる．また、人工呼吸療法導入時の呼吸不全の程度、胸郭の変形、心不全の程度もこの差には関係していると思われる。

緒
言
当院にて加標され、柑糾年以降に死亡したDMD患者88名を対象とし、死因に者目して各々の死亡時年齢を比較してみると、10年あまりで、心不全死亡者の死亡時年齢はあまり変化していないが、呼吸不全死亡者では死亡時年齢の上昇が見られる．
Dudleme型筋ジストロフィー患者（以下DMD）の呼吸不全に対する人工呼吸療法としては綻鼻間欠的陽圧人工呼吸（以下NIPPV）、体外式陰圧人工呼吸（以下CR）、気管切開間欠的随圧人工呼吸（以下TI押V）がある。当院では1985年1月よりCRを、1993年6月より
NIPPVを導入しており．1993年以降はNIPf，Vが主流となっている．TIPPVが導入されるのはCRあるいはNIPPVでの呼吸不全が困難となった症例が多く、新たに導入するケースは減っている．現在当施設では川井らが提唱した夜間低醸窮指数≧130を目安とし、血液ガス分析l乱 患者の全身状憩等を総合的に評価して、人工呼吸官軍の適応を決定している。近年、患者のqOLを隈ちつつ．かつ延命効果が期待される治癒として．NIPPVが第一選択となりつつめる．

結論
1．DMD患者で心不全死亡者の死亡年齢に大きな変化はないが、呼吸不全死亡者の死亡年齢は延長しつつあり、これはCRやNIPPVといった人工呼吸管理法が確立してきたためと思われる．
Z．CRとNIPPVの延命効果に統計学的有意差はなかったが、在宅・入院といった療菜形態や死因が異なっており、単純な比較はできず、症例の事稗により再評価する必要があると思われる。
参考文献
日石尿 博幸ら：DMD呼吸不全に対する体外式陰圧人工呼吸器治療成績，厚生省精神神謹疾患研
究 筋ジストロフィー症の退伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究 昭和63年度研究報告各
1989年．p．舛
2）姜 逆ら：DMDの呼吸不全治療 一気管切開施行例の長期成輯−．厚生省神綻疾患研究委託
筋ジストロフィーの樺青と看講に関する総合的研究
平成4年度研究報告書．1993年．p．509

方法
当院にて加療され、人工呼吸管理を必要とした患者数はCR47名、NIPPV16名、TIPPV16名である。な
お、この中には複数種の人工呼吸管理を受けた者もあり、のべ患者数となっている．CRとNIPPVの延命効果の比較を目的として両者の導入後の経過につき検討した．
CR使用例とNIPPV使用例の人工呼吸管理期間（導入から、生存例では1997年9月1日まで、死亡例では死亡日まで）を算出し、K叫∽−Meierの柁定法により両者の生存率を比較した．さらに、死因、在宅・入院といった授業形態の通いにも看目してみた。
結果
生存日数平均値はTlPl｝Vが2301．1±423．7臥NIPpVが967．2±173．6日、CRが928．7±170．7日であった．TIPPVとCRでは延命効果には統計学的有意差があり、延命効果という点からはTIPPVはCRに勝っている。しかしCRとNIPPVとでは統計学的には有意差が認められなかった．
CRとNIPPV使用症例での抒糞形態について検討したところCRは35名すべてが入院患者であったが、NpPV6名のうち3名は在宅患者であった．さらに死因について検討したところ、CRでは35名中之7名が呼吸不全の悪化が原因で死亡しているが、NIPPVでは6名の死亡のうち呼吸不全で死亡した者は2名で、−388−

筋ジストロフィーにおける肺梗塞経過中の血清CK，
LDHの推移分担研究者 川井充 （国立精神神経センター）
共同研究者 中山貴博，脊藤祐子，谷田部可奈（国立療養所下志津病院）
緒言
Duchenne型筋ジストロフィーをはじめとする，筋ジスト
ロフィー患者の凝固冗進状態について報告してきた（賓藤，川井ら，1997）．そして重篤な合併症として肺梗塞や脳梗塞をおこすことに注目している（Ha両ima＆Kawai，
1996）．しかしその成因や病理像についてはいまだはっきりとは解明されていない．本研究では経時的な血液検
査所見の変化からその成因について考察した．
方法（》当院のステージ11Ⅰ〜VlllのDuchenne型筋ジストロ
フィー（DMD）患者79名（9〜31歳；平均17．8歳）の平常時のLDHおよびCKについて，1995年6月〜1996年
9月まで，健常時のベ173例について相関関係を検討し，回帰直線を求めた．
②1996年6月から1997年5月までの期間に，突然，調子が悪い程度から呼吸困難感までいたる各段階の症状（筋ジストロフィー凝固克進状態重傷度分類stageII〜
III，1996年班会議）を発症し．臨床症状，凝固系の異常，
肺CT所見（楔状陰影，肺動脈径の増大等），肺シンチより，肺梗塞と診断された患者7名のべ8回について，活性化トロンボプラスチン時間（aPTT），プロトロンビン時間（PT），FDP，LDH．CKの経時的変化について考察した・
呼吸困難感を生じた症例は1症例のみであった．

の骨格筋の崩壊であると考えられた．そしてLDHの上昇の目差は，筋線維自体ではなく，肺の障害を反映していると考えられた．これらより肺梗塞発症前に何らかの原因で筋が崩壊し，これが肺梗塞の引き金になるということが示唆された．
結論
筋ジストロフィーにおける凝固克進状態は臥床状態であるからだけでなく，疾患特異的であると示してきた．また，肪ジストロフィーで大動脈以遠の動脈径が細いこと（篠江，川井ら，1997）や，筋内毛細血管の内皮細胞の腫脹（三池ら，1989）が示されている．今回我々の研究では，肺梗塞の機序として末梢の筋肉の崩壊が示唆され，その原因としては末梢血管が細いため，筋梗塞が脱水等で容易に惹起されるごとが考えられる．今後は末梢血管の流速等の測定を行い末梢血管の評価を行うほか，筋肉の崩壊自体と肺梗塞を結びつける因子について，
compartmentsyndromeの場合と結びつけながら研究を進めたい．
1）斉藤ら；臨床神経37：374−78，1997
2）篠江ら；臨床神経37：，1997
3）BealALら；JAMA271：226−33，1994
4）三池ら；筋ジス3班班会議，1989
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結果
①log（LDH）＝0．41×Iog（CK）1．545（R〒仇85），（単位IU／1）という相関関係が得られた．（表1）②全ての患者で発症時にaPTTが前借より延長し，CK
値が以前より増加し，4〜5日後にLDH値がゆっくりと増加した．これらの変化は相関関係の群から軽度に外れていた．（表2）

1【旧 ltX氾 ItXX旧l醐CX（lU／け（表1）
肺梗塞発症時のLDHとCKの動き
L研くIU／l）

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1叩

考察
以上より，肺梗塞の初期診断にはTAT，PIC，FDPの上昇などがいわれてきたが，aPTTの前借よりの延長が最も簡便で感度が高いことが分かった．そしてCK値が上昇し，次いでLDHが上昇することがわかった．表3に
値の動きについて図示する．呼吸困難も肺梗塞による症状と考えられ，呼吸筋自体の崩壊よりもむしろ，末梢

−389−

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10

ttI l00

1脚 1∞∝l t00（明く1（tWり（表2）
発症直後に右方に動き，数日後に上方に動く．

筋ジストロフィーの遺伝子診断・遺伝相談とインフォームド・コンセント
分担研究者
白井 泰子（国立精神・神経センター
精神保健研究所）
研究協力者
丸山 英 二（神戸大学法学部）
斎藤 有紀子（明治大学法学部）
玉井 其理子（信州大学医療技術短期大学部）
大澤 真木子（東京女子医科大学小児科）
目

的筋ジストロフィー研究第3班で行った「遺伝子診断に関する実態調査」のうち、診断目的別にみた■−同意の確認方法■■・一一その際の説明事項−■・‖説明対象者−一等について結果報告を行い、筋ジストロフィーの遺伝子診断・遺伝相談を行う際のインフォームド・コンセントについて検討するための資料を供する。
方 法
筋ジストロフィー研究第3班の分担研究者39名に対して、返信用封筒を添えた調査用紙各5部を送付した（送付総数195部）。7月10日以降に返送されてきたものを含め、65名から回答を得たく回答
率33．3％）。調査実施期間は1997年6月〜8月である。

結 果（1）回答者の属性：回答者の内訳は、男性78．5％
・女性21．5％である。年齢は26〜65歳に分布しており、平均年齢は42．8歳（SD＝8．012）であった。
（2）遺伝子診断実施時の同意の確認方法：文書による同意が17．8％、口頭での同意は77．8％である。
説明と同意について特に意識的行動はしていないとした者は皆無で、その他が4．4％あった。
（3）診断目的別にみた説明事項と説明方法：患者の確定診断を目的とする場合に3割以上の回答者が挙げた項目は、一一検査の目的・限界・プライヴァシ
ー保護■である。出生前診断の場合は、一一検査の方法
・精度／信頼性−■が挙げられていた。また、保因者診断では、■，検査の方法・精度／信頼性■−が挙げられていた。
以上のような事柄についての説明の仕方について
は、確定診断の場合には一一口頭説明のみ一一が30名（66．7％）・咋P刷物を併用して説明一，が14名（31．1％）
あった。一方、出生前診断や保因者診断の場合には、一一
口頭説明のみ，■と一切刷物併用■−とが相半ばしていた。
（4）診断目的別にみた説明対象：成人患者の確定診断ではM本人に説明−■という回答が大多数（34〟5名）である。出生前診断の場合は、M原則としてクライエントだけ■一に説明する（γ34名）よりも一一夫婦同席の上で両者に説明する−▼（12β4名 35．99を）という回答の方が多くなっている。未成年者を対象として確定診断・保因者診断を行う場合は、両診断共に■●両親に説明一一という回答が最も多かった（前者39〟5名・後者29／42名）。しかし、一一母のみ一一に説明・あるいは■−本人一一にも説明するという回答が少数あった。また、未成年に対しては−■保因者診断は行わない一一とする回答も7名あった。なお、未成年者を対象として確定診断・保因者診断を行う場合の対象者の年齢の目安とし記載されたものを見ると、確定診断の場合
は13・15・16歳とする者が各1名・18歳とする者が3名、そして保因者診断の場合は15・20歳とする者が各1名・18歳とする者が2名いた。
出生前診断・保因者診断で連鎖解析が必要な場合の説明対象者については、両診断共に、一一直接の依演者に説明し、他の検査対象者に対しては依頼者を通じて説明してもらう一一という回答が最も多く（前者11β4名・後者14／42名）、これに次いで▼検査対
象者全点に対して個別に説明一一（前者7名・後者11名）・一一検査対象者全員を一堂に集めて説明■−（前者2名・後者7名）の順となっていた。
考察（1）同意の確認方法：本調査では、遺伝子診断の実施については口頭で同意を得るとした者が半数を超えている。しかし、DNA・細胞バンクの設立に伴う試料の保存・管理あるいはその利用等の今後予測される事態を考えるならば、患者・受診者の同意の有無だけでなく、同意の範囲や内容についても文書の形で記録しておくことが必要となろう。
（2）説明事項と説明方法：遺伝子診断を受けることについて、患者・対象者が自由で自発的に選択・決定するためには、遺伝カウンセリングの充実を図ると共に、医師の責任として検査に先立って最低限説明しおかなければならない事柄をリストアップ
し、診断目的に即してその基準を満たす説明を行う必要がある。また、当事者に説明を行う場合、要点をまとめた補助資料などを活用することは、彼らが直面している問題を理解する上での一助となるだろう。
（3）未成年者を対象とした遺伝子検査：本人年齢を記載した者が少ないため推測の域を出ないが、未成年者の場合でも本人が18歳前後に達していれば−本人に対しても説明すべき一一という姿勢がうかがわれる。
（4）連鎖解析が必要となる場合の説明対象：検査
対象と見なされた人たちが検査の意味やメリット・
デイメリットなどを十分に理解した上で受診の有無を決定出来るようにするためには、直接の依頼者に説明の労を執らせるのではなく、時間と手間が掛かっても医師がきちんと説明すべきであると考える。
また、こうした説明の手順を踏むことは、筋ジスト
ロフィーをめぐる兄弟・姉妹あるいは親族間の心理的事L按や葛藤の発生を防いだり、軽減するためにも有効であろう。
−390−未成年者に対する遺伝子検査と遺伝子検査を行うことは許されない。そのような者は，いインフォームド・コンセント

かなる理由によるのであれ．自らが同意しない限り，遺伝丸

二子検査はなされず，遺伝子検査の結果を押しつけられることもない。

神戸大学法学部

アメリカでの議論を参考にすると，年少の未成年者に山

英共同研究者白井泰子1）斎藤有紀子2｝玉井真理子3）

対する医療についての親のように，本人に代わってイン

1）国立精神・神経センター精神保健研究所

フォームド・コンセントを与える権限を認められる者（代諾2）明治大学法学部3）信州大学医療技術短期大学部

権者）は，一般に，①本人が自ら決定を下すことができた
ならば本人がなしたであろう判断を推測してそれに基づ考察
遺伝子検査の実施に対してインフォームド・コンセントが必要なことは広く認識されている。一般に，インフォー

いて同意するか否かを決定するよう（substitutedjudgment
standard），それが不可能な場合には，②本人の最善のムド・コンセントは，成人の場合には（精神障害や知的障利益となるような決定を下すよう（bestinterests standard），
要求されている。

害がない限り）本人から得ることが必要とされる。未成年

年少の未成年者の場合には，いまだ参照すべき本人者については，自らの価値観にしたがって当該医療を受の意思決定や意思表明がないのであるから．①の基準はとりえない。もっとも，患者のうち，遺伝子検査を受ける

けるか否かを決定することができるだけの理解力，判断力を持つ者については，成人と同様に，法的に有効な同意を与えることのできる能力（同意能力）が認められる。しことを拒否する者は少ないという調査結果があれば，そこから，本人に同意能力が認められれば，ほとんどの場

たがって，そのような者については，インフォームド・コン

合，遺伝子検査の受検を選ぶであろうということはいえセントの前提となる説明も本人になすべきであり，また，る。しかし，多数の者が行うからこの者も行うであろうという同意も本人から得るべきものとされる。他方，そのような理判断は，本人の個性・価値観を代謀の場面にも反映させようという（Dの基準の精神には合致しない。

解力，判断力を欠く年少の未成年者の場合には，親に説明し，親から同意を得ることが求められる。後者の場合に，子に代わって同意する権限が親に認められることの実質的理由としては，経験や知識が十分でなく，医療の仮に，（丑の基準を用いることができないとして，②の基準を適用するとどうなるであろうか。この場合，保因者診断や出生前診断のための遺伝子検査の受検が本人の当否について理性的な判断を下しえない年少の未成年最善の利益に直結するというのはむつかしい。しかし，直者に代わって，その最善の利益に沿った判断を下してやることのできるのは親である，という判断をあげることがで接的，物理的な利益になるとはいえなくても，親ないし家族の利益になるような判断・決定は，その家族の一員できる。

ある患者の利益にもなるということがいえるかもしれない。

通常の医療の場面においては，医療はもっぱら子のまた，健康な同胞を持つことによって患者が受ける利益も利益のためになされるので，親は子の最善の利益を図る

考えられないことではない（利益の存在を肯定できる可であろう，と期待することに問題はない。しかし，筋ジスト能性）。さらには，筋ジストロフィーの場合，発症が早いこ

ロフィーの遺伝子検査が患者（およびその家族）に対してとから，未発症のときに遺伝子検査の結果のゆえに（就なされる場合，その一次的目的は患者の治療ではなく，保因者診断や出生前診断であることが少なくない。その職や保険加入などにおいて）不当に差別されるという危険は大きくないと考えられるので，検査実施の患者本人

ような遺伝子検査は，新たな息児の出生の回避という親に対する不利益性は，心理的，精神的なものを除くと大ないし家族の利益を図ることを目的とするものといえる。

きくはないといえよう（不利益の小ささを肯定できる可能

そのような場合，親は，患者である子に対して遺伝子検
査がなされるべきかどうかを決定する際に，その子の利益だけでなく，親自身ないし家族の利益をも考慮すること性）。このように考えると，年少の未成年者に対する遺伝になる。このようなことに倫理上の問題はないのであろうか。

ことは不可能とはいえない。しかし，上に述べたような問題の存在は認識されて良いであろう。そのような認識を上述したように，未成年者であっても，同意能力が認踏まえて，子に対する遺伝子検査についての親のインフめられる者については，成人の場合と同様に，同意は本ォームド・コンセントが，本人の利害を十分に考慮した結果であることを確認することの重要性を強く訴えたい。

人から取られるべきものとされ，本人の同意がなければ−391−

子検査は本人の最善の利益になるとして，それを親のインフォームド・コンセントによって実施することを肯定する

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（明治大学法学部）

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着床前遺伝子診断の実施椙拠をめぐって−

辻伝カウンセリングの独自性とは何か
信州大学医療技術短期大学部 玉井真理子
様々な疾患の、浪伝子レベルでの解析がすすむなか、
辻伝子診断を含む最先端の医療技術をどう利用していくかということに関しては、その前提として、できるだけ束縛の少ない形での意思決定が保障されなけ
ればならない。そのためには、単なる医学的な情報の堆供にとどまらず、社会的・心理的支頓を含めたかた
ちでのきめこまかな対応が、医療サーービスの提供者側に求められることになり、そのひとつが、「辻伝カウンセリング」である。
漉伝情報を個人の健康管理や健康増進、ときには辻伝柄と共存することも含めて、生活設計・人生設計に有効に活かしていくことが浪伝医療の日的であるとするなら、r遺伝カウンセリング遺伝子診断のために
辻伝カウンセリングがあるのではなく、遺伝カウンセ
リングのために遺伝子診断がある、すなわち、辻伝カ
ウンセリングという包括的患者支援のた桝こ、辻伝子
診断が必要な場合もある」と考えるべきであろう。
では、遺伝カウンセリングが、なぜ一般の心理カウ
ンセリングに対して、「漣伝カウンセリング」という特別な呼称を掲げる必要があるかと吾えば、それは、ひとつには、遺伝カウンセリングでは遺伝学的知織が必須であるということにある。間矧こなっている疾患を中心にして適切な漣伝医学的知取を、過不足なく、クライアントがどの軽度理解しているのかを砲終しつつ、丁寧に伝えることそのものが、心理的支援にな
りうるからである。遺伝というものについて知的なレ
ベルでの理解が深まることが、不安の軽減という情緒的なレベルにも影響を及ぼすのである。
もうひとつは、辻伝情報というものの特殊性である。
自分の漣伝情報を明らかにすることが、同時に血族の浪伝的リスクについても否応なく明らかにしてしまうことになり、そこでは当然、「自己決定」というこ

めて、いかに利用していくかという探題を、現代の辻伝医療が避けて通ることはできない。またそのためには、辻伝カウンセリングのあり方をどう制度化していくかという蛛題を、具体的な、そして夷効性のあるレベルで検討することが急病であろう。
その際に当事者団体の関与が不可欠であることはもちろんであるが、親ないしは家族が当事者の人権をよかれと思って結果的には奪ってきた障害者運動の歴史のいくつかを津虚に振り返るなら、決して当との意味を問い直さざるをえない。したがって、個人や世代を越えてr共有Jされるという辻伝情報の特殊性に鑑み、最初から家族や家系全体を視野に入れた遺伝カウンセリングである必要がある。
「自己決定の意味を問い直さざるを得ない」という遺伝情報の特殊性に配慮しつつ、これが差別に利用されないよう、脾解や偏見を生まないよう、むしろ偏見を解くような形で、遺伝病との豊かな社会的共存も含ー393−

事者に成りえることはない、親ないしは家族の立場ではなく、当事者そのものの視点で吟味されなければならない。
さて、遺伝カウンセリングにおいてしばしば問題となることに、守秘義拭とその解除がある。アメリカ大
統領季長会による辻伝カウンセリングとスクリーニ
ングに関する報告脊く1983）にみられるものが、守秘義務の原則としてしばしば引用される。クライア
ントの同音なしに、家系内の特定の血縁者に対して並伝的リスクを開示することができるのは、その血縁者にとっての重大な不利益をそのことによって回避できる可能性が明らかである場合に限ってである。しかし、この大統領委員会レポートは感染症モデルであると考えられ、しかも1983年のものであることから、90年代に入ってヒトゲノムプロジェクトが開始されてから以降の現在の辻伝柄モデルとして妥当かどうか、十分に法論されているとは言えない。
さらに、「本人には開示され第三者からは秘匿される」という個人情報の原則があるが、家族は第三者ではないという感兇すらある日本において、また、出生前診断が可能な筋ジストロフィーにおいて、上記の問題性は増幅される可能性がある。そのためになら守秘の郎除が例外的に容認されるとされているのは、そうすることでしか守れないr当該の個人の利益」のためであるが、そのなかに、遺伝性疾患の子どもの出生を回避したいと考えている親がその希望をかなえるという利益が前提として含まれているか、さらに、狙ナ
なければならないものとしてのr当院の個人の不利益」のなかに、児が辻伝性疾患で生まれることは含まれるのか、いずれについても、現段階では、十分に吟味されているとは首えない。
遺伝カウンセリングの判度化のみならずこうした実際上の問題も同時に検討される必要がある。

筋強直性ジストロフィー患者剖検脳のNGF含量に関する研究

MRIなどで指摘されているように側頭葉・前頭葉などに認められる大脳自質嫡変が注目されている。

春原経彦、西尾健資
国立精神神経センター武蔵病院神経内科

我々は、昨年度の本研究班において、
NeurotrophinファミリーであるBDNFが、筋強直性ジストロフィー患者剖検脳海馬に認められた

緒 言一
筋強直性ジストロフィーは、myOtOnia、筋萎
縮、内分泌異常、心伝導障害、白内障などの多彩な症状に加えて、無関心や痴呆様の精神神経症状を合併する全身多臓器疾患である。一方、神経成長因子（NGF）は、ある特定の神経細胞に対して趨微量でその生存・機能の維持に作用する神経栄養因子の一つである。今臥筋強直性ジストロフィー患者脳におけるNGFの役割を知る目的で、NGF含量を定巌した。

神経原線維変化脚euro恥rilIaryTangle：NFr）に免疫染色され、BDNFがM汀形成過程に何らかの関与がある可能性があることを報告した。
一方、NGFは、この海馬や大脳皮質で合成さ方 法
対象：筋強直性ジストロフィー患者脳（49F、56F、63F、63F、53F，52M）と疾患対照（脳血管障害 62M，58M）を対象とした。
サンプル作成：患者脳を剖検後、生のまま約1cm厚に前胡断し、これを−80度に雄結保存する。これを−10度に暖めて戻し、脳の部位別にパンチアウトする。パンチアウトされた微小脳切片を、蛋白分解酵素阻害剤を含む抽出用バッ
ファーでホモジェナイズする。これを埠心分社
後、上活中に抽出されたNGFをtwo−SiteEIAで定量した。
IwO−SiteEIA：ポリクローナルラビット抗NGF抗体を用いて、サンドイッチ法で溶液中の微量NGFを定義した。（文献l）結果疾患対照のNGF合最は、人脳皮質摘離葉）
l・llngh；−We日issue、皮質T仁闇1．1ng座−WeHissueであった。一方、筋強度性ジストロフィー患者
脳のNGF含量は大脳皮質（前頭葉）1．68ngh；−Weltissue、皮質下自質2．87ngな−Wettissueであった。
考 察れ、そこへ投射している中編核やMeyner盛底核の長投射ニューロンに対して生存・機能の維持に作用する神経栄亜田子である。また、NGFは、
ニューロンが合成するだJナでなく、反応性
aslrOCyteも合成することが知られている。
今回の大脳皮質と自賛のNGF含量の定量は、対照に比して大脳皮質のNGF含量が低ければ、大脳皮質に投射するニューロンの変性過程に大脳皮質のNGF供給量の低下が一因をなすことを推測させたが、今回の結果では対照に比してNGF含量は低下していなかった。
一一万、これに対して大脳自賛のNGF含量は対照に比して明らかに筋強直性ジストロフィー患
者脳で完進していた。この結果は、筋強直性ジストロフィー患者大脳白質においては、NGFの合成機転が高まっていることを推定させ、これはさらに、白質病変における反応性astrocyteのNGF合成克進を想定させる。ただし、この変化が患者にとって好ましい変化なのか、あるいは
白貿病変助長に働いているものかは不明であり、今後の課題である。
結 論
筋強直性ジストロフィー患者脳の大脳自質におけるNGF含量は、疾患対掛こ比して高い傾向
を認めた。
参考文献
1）Nishio．T．，Akiguch日．aJldFurukawa，S．（1992）
Detaileddislributionofnervegrowthねcl0r
deteminedbyahighlysensitiveenzyme
immunoassay・Exp．Neurol．・116：76−84

筋強直性ジストロフィーは、myOtOnia、筋萎
縮、内分泌異常、心伝導障害、白内障などの多彩な症状に加えて、無関心や痴呆様の精神神経症状を合併する全身多臓器疾患である。この中枢神経病変に関しては、最近、海馬・ql隔核・帯状回などの大脳辺縁系の神経原線維変化や、ー394−

筋ジストロフィー患者の心機能評価一・第二報一一
春原 鮭彦、小川 雅文
国立精神・神経センター武蔵病院
緒言
筋ジストロフィー患者にみられる心機能降は、日常生活能力や予後に大きな影響を与えている。昨年の検討で心筋single pl10tOIl emission co叩uted
tomography（SPECT）では、高率に筋ジストロフィー
患者に心筋障書を認めることがわかった。しかし実際の臨床症状とSPECTの所見には一致しない点も多かった。今回は、心筋血流代謝の異常が実際の心機能に及ぼす影響について検討した。
症例と方法
筋ジストロフィー患者について、SPECTを用い
99TllTc・tetrOfosmi−1（Myoview）にて心筋血流を、

6例中3例に軽度低下を、心エコーでは6例中3例に壁運動の低下を認めた。不整脈は明らかでなく
HANP，HWは1例のみ上昇していた。筋緊張性ジストロフィーでは、心筋血流は14例中5例に低下を、心筋月旨肪酸代謝は14例中7例に低下を心筋交感神経終末は14例中5例に軽度低下をそれぞれ認めた。心エコーでは14例中4例に壁遊動の低下を認めた。心電図所見はAfl例AF2例PAT3例であった。HANP，llNPは、2例で上昇していた。
心不全を呈したのは、筋緊張性ジストロフィーの2例のみでいずれも不整脈がその原因であった。
HANP，ENPの上昇を認めたのは上記の心不全の症例以外には阪ker型筋ジストロフィー2例と肢帯型筋ジストフィー1例であった。この3例は、SPECTの結果では障書の程度は、他の症例に比較してもむ
しろ軽度で、一方日常生活能力は保たれている症例であった。不整脈の出現とSPECTによる心交感神経終末分布の障書の程度は相関しなかった。

123Ⅰ−beta−met】lyliodophenyl−PeIltadecanoic acid（123L

BMIPP）にて心筋月旨肪酸代謝を、さらに123Ⅰ−mela−
io血ben町】guanidnく13Ⅰ−MmG）にて心筋交感神経終末を測定した。画像は、Sl10n aXisimage、Vedid
im喝e、horiontalim喝eを再構成し視覚的に判定した。さらに全例において心エコー、心電図、ホルター心電図、心房性ナトリウム利尿ペプチド但ANP）
脳性ナトリウム利尿ペプチドPNP）を測定した。
対象は、筋ジストロフィー患者が名。内訳は、
取ker型筋ジストロフィー5名（年齢42±9歳）、肢帯型筋ジストロフィー6名（年齢42±11歳）、筋緊張性ジストロフィー14名（年齢43±8歳）。馳cker
型及び肢等型筋ジストロフィーは全例筋生検を行いジストロフィン染色をおこない診断した。筋緊張性ジストロフィーは、全例遺伝子診断を施行し診断した。
結果
晩成er型筋ジストロフィーでは、心筋血流、心筋
脂肪酸代謝とも5例全例に低下を認めた。心筋交感
神経終末は5例中之例に軽度低下を認めた。心エコーでは5例中3例に壁遊動の低下を認めたが心電図では明らかな不整脈はなくWP，BNPは2例で上昇を認めた。肢等型ジストロフィーでは、心筋血流は、6例中2例に低下を認め、心筋脂肪酸代謝は6
例中3例に代謝低下を認めた。心筋交感神経終末は

−395−

考察
筋ジストロフィーの心筋機能障書は、特にBecker型筋ジストロフィ．一に高率にみられる。しかし患者の日常生活能力に制限があるため実際に心不全に至る例は少ない可能性が考えられる。今回の検討でも、心筋機能障書の程度とM，BNPの上昇や心不全の出現に明らかな相関はみられなかった。
一方、特に筋緊張性ジストロフィーにおいては不整脈が、心不全の原因となりうるが、不整脈と心筋
SPECT所見に相関はみられなかった。
結論
心不全が生じる以前から筋ジストロフィー患者には、高率に心筋血流代謝の異常が生じているが心不全や心筋負荷の示標であるIiANP，BNPの値とは
直接には相関していなかった。今回の結果からは、心筋に血流代謝異常を認める駿cker型筋ジストフ
ィーや肢等型筋ジストロフィーでも日常生活能力が制限されている症例では心筋への負荷が比較的軽度なため症状が出現しにくくなっている可能性が考えられた。また筋緊張性ジストロフィーでは心筋障書よりも不整脈のほうがより心機能に重要な因子であると考えられた。

がなかったが、01der群ではジストロフィンの欠姐してジストロフィー肪線経の脆弱性に関する研究（3）いる血マウスの方が有意に上昇していた。（表2）
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班員 木下 兵男

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東邦大学医学部第四内科

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共同研究者 杉本 英樹 岸 雅彦

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緒言

表1塩酸プビバカインによる再生に伴う各パラメー

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に対する対症タの変化的治療を見出だす目的の下にジストロフィー筋線経の脆

一化学的スキンドファイバーの状態にて一弱性に関する研究を続けてきたが、昨年はスキンドファ
イバー法を用いて筋線経の機械的張力に対する耐性を測

伸展寧（％）

定して、ジストロフィンを除去した後の筋線経においてnlOboungenは．7土45．5（q lLT土4・も皿血マウス筋線経では対流より脆弱性が存在している

nlO（01dtn l氾j±145（4）ことを確認した。また、皿血マウスの壊死、再生が落ち

M血bou叩叫
Mdx（OId叫ヱ

切断時張力（mg）（）

・〇三8m‡（5）
2ユ0．0±75．g（5）着く12−20Wの群では脆弱性が軽快している傾向を認め
JOung打：3・5叫

た。このことから今回は人工的に再生筋を作成して、筋01d亡r（MEAN±St））王1三・三OW●pく0．05118nInC川t

線経の機械的張力に対する耐性を比較検討した。さらに

表2 筋細胞膜を保存した単一肪線経での機械的張力は無処理の筋肉をDantroleneScdium、Glycerolを含む（等張性）に対する耐性

溶液に浸し、筋弛緩状態で膜を保存した単一筋線経として同様に桟城的張力に対する耐性を比較検討した。
考集

DMD及びm血マウスにおいて肪細胞膜の裏打ち蛋白方法

であるジストロフィンが欠損していることは周知の事実

Mdx mice：yOu喝er（3−5T），01der（12−207）

であるがジストロフィン欠姐に伴う筋細胞障害の挽序が

BlO mice：yOu喝er（3−5I）．01der（12−20†）

単純に膜の脆弱性によるものなのか、特異的な筋細胞壊対象の前脛骨筋への0．25％塩酸プビ′くカインの筋肉内注

死に至る挽序があるのかはいまだ不明である。昨年の報

入2週間後に同筋肉組織を採取して再生筋とした。昨年

告の結果から、今回は再生という過程が脆弱性にどのよと同様に高木の方法1）にて化学的スキンドファイバーとうに影響してくるかを検討した。その結果からは塩酸プした後、片方の断端を圧トランスデューサーに固定し、ビバカインによって作られる人工的な再生筋線経ではB

他方を長軸方向に手動にて緩徐に牽引し物理的に断裂しlOマウスで張力の上昇が認められたが、血血マウスではた時点での伸展率、張力を測定した。また、対象の無処上昇が認められなかった。このことからはBlOマウスで理の前脛骨筋をDantrOleneSdiu巨を5ndLiter2）、は再生という過程が張力を上昇させたのではないかといGlycerolを5％含む溶液に20分間浸して自動収指を抑制うことが考えられた。

した状態で肪細胞膜を保存した単一肪線経として同様に筋細胞膜を保存した単一筋線経での張力は、01der群

伸展率、張力を測定した。

ではむしろジストロフィンの欠損している皿血マウスの方が上昇していた。これらのことからはジストロフィン

結果

は物理的に筋線経の構造上の強度に関連していないとい再生筋線経では伸展率に関してはm血bldef）群で有意うことが示唆された。

に上昇していた他は差が認められなかった。切断時の張参考文献

力の上昇といった傾向はち10（youn辟d群で認められたが

1）Tahgil．：Ital．J．Neurol．Sci．，Suppl．357−62

m血群にみられる再生筋線経ではこのような傾向はみら

1984れなかった。（表1）2）uribraTり取∝血sJ．E．：止血Ⅷ血m13292−97

筋細胞院を保存した単一筋線経での切断時の張力は、

1975

younger群ではBlOマウスとm血マウスとの間に有意差−396−

Du血eme型筋ジストロフィーの発症予防のため

appucabilltyは0．999に達した。5 側、eXOn、3側で最も高いP．Ⅰ．C．を選んで3領域を組み合わせたの着床前診断法の基礎的研究

時のdiagnostlcappllcabnityは0．988（DYSⅢ、班員

片山進

STR49、3 CA）で8領域すべてを検索した時とほぼ共同研究者 吉野佳子

同じ診断率を示した。胎児16例の内、男児は7名で東邦大学医学部産婦人科

1名が正常、6名が羅息で、女児は9名で5名が保因者、4名が非保因者で、保因者診断では3名が非緒言保因者であった。今後出生前診断を希望する女性8

DMDの出生前診断では欠矢の検出や連鎖解析が有用である。またDMDの着床前診断では微量の従来のsinglePCR法では蛍元標識プライマーを利

DNAを確実に検出する技術が必要である。そこで蛍用するとDYSI、STR49ではtemphteDNAlOng

光標識プライマーを利用した連鎖解析の有用性を検まで、3，cAでは10pgまで増幅可能であった。PEP

討し、さらに着床前診断へ応用する際の基礎的検討にslnglePCR法を併用するとSRY、ZFX、Exon47を行った。

のいずれの領域でも100pgからlpgまで増幅が可名の多型診断はいずれも複数の多型が検出された。

能であった。

方法
最初に蛍光標識プライマーを利用したCAre㌍at
解析法によりDMDの遺伝子内のマイクロサテライ
ト8領域を検索した。正常日本人女性（44名）を対考察
DMDの出生前診断では欠失診断は症例の50％のみに有効で、残りの症例では連鎖解析が是非とも象にallele鮎quencYを求め、これよりpdbmorphic
infbrmationcontents（P．Ⅰ．C．）を算出した。検索領必要である。その連鎖解析では蛍光プライマーを使

域は蛍光色素で標識したprl汀肥rを用いpolymerase

で証明された。この方法を着床前診断に応用可能で

Chalnreact10n法で増幅し解析した。次にDMD21

あれば着床前診断の対象が広がる。1個の細胞の微家系（出生前診断16名、保因者診断3名、今後出生量なDNAを対象として目的遺伝子を確実に増幅す

前診断を希望する女性の多型診断8・名）を対象に連るためにはPEP法が必要不可欠である。今回3 cA

鎖解析を行った。DNAは末梢血白血球（90名）、では単一細胞のDNA畳に相当するtemplate

胎児絨毛（14名）または羊水細胞（2名）から抽出

DNAlOpgまで増幅可能であったが、DYSI．

した。出生前診断例の胎児の性別はY染色体特異的

STR49ではtemplateDNAlOngまでしか検出でき

配列DYZl（149bp）およびSRY（266bp）、Ⅹ染色

ず、増幅領域によって増幅検出感度が異なることが体特異的配列ZFX（150bp）をPCR法で決定した。

明らかになった。PEPにslnglePCR法を併用す

さらにprlrrwexten510npreamPllflcatlon（PEP）

るとSRY、ZFX、Exon47のいずれの領域でも100pg

法にslnglePCR法を併用して、増幅感度の検定を行から1pgまで増幅が可能であった．今後単一細胞った．増幅目的はDYSI、STR49，3●cA、SRY、におけるCAre㌍at領域のPEP法による増幅が検討

ZfX、課題となる。

取On47の6領域とした。

．

用したPCR法が最も有用であることが今回の研究

結果

結論

各額域での検出allele数は、DYSIが最も少なく

DMDの出生前診断のおける蛍光標識プライマー

3本で、mが最も多く21本であった。8領域を利用したCArepeat法の有用性が明らかとなり、のP．Ⅰ．C．はSTR49が一番高く、以下STR44、STR45、

PEP法との組み合わせによる着床前診断法への応用

STR50、DYSⅢ、DYSⅡ、DYSI、3が可能性が明らかになった。

cAの順であった。8領域の組み合わせによるdIagnostic

−397−

結

筋シ◆ス川フィー家系の出生前診断・着床前診断に関する精果・考察対象として211釦こアントトを配布し、88名から回収を得

神的側面の評価と産婦人科医療従事者の意識調査た。内訳は、D群19、A群38、・N群31であった。まず、末岡 浩，土屋慎一．、松田紀子．
篠原雅美．小林紀子．橋場剛士，吉村事典．斉藤直子書．

HADSでは、夫の各群間に蓮を認めなかったものの、妻

三谷美津江工夫岡留美子轟，水島広子暮．大野 裕■

耶＞N僻の蝦に故い紡某を示した。SUBlの鋸束では火槻の例にはD群で不安感が有意に高く、その程度はD群＞Aには各群l閏で蓋を認めなかったが、妻側では心の蝕鹿庇
判定でD群でイr虚な低下を示した。同時にストレス度では低

慶應大学産婦人科．●同精神神足科緒

くなる租neきativea鮎dが低いことを示し、すなわちかレス

言筋シ●ストロフィー家系が妊娠に関して抱く不安感、特に疾患の高い度合を示すが、D群でストレス皮の上界を認めた。

膨質の糀代やその発現に対する不安を客観的に評価することは容易でない。妊娠・山鹿を基点とする疾患家系のス

IBMcareでは、妻側で栃にNi刑こ比較してA群及びD群典に低下傾向を示し、夫から愛されているという感が低い

レスとそれに対するすホ●小を検討するために客観的評価が傾向を示した。これに対し、IBM∞ntrOlには、各郡間で梅めて重要な怠益を有すると考えられる11

夫娘英に明瞭な題を謎めなかった。面接調査の結果につ日

いては、着床前診断に対する回答では、知識として有し的

妊娠如馴こHl生前診断を希望した先天惟筋シ●スト叩イー保ていた調合がD肝に特に高い傾向を示した。各群につい関村家系の夫婦における不安と抑節、夫婦間係及び約神的随康庇を評価し、心鞘的サポートの他に生机医学面のサホ 一て意見を背定的、否定的、中立的の3つに分類すると、弟妹紬診断を廿定的にとらえた岡谷は各郡で60〜78％と日：して着昧前診断の意義を検討することを目的とした。

多数を示し、柑こA絆、D郡は川椚こ比較して拭い傾向を

又、現実的に山生前診断の帰結として愚兄用産をl亘腿け示した。一・万、否定的な意見の回答は各群で9−19％とることを妊婦夫始が決断した際に、人工妊娠中絶を実際に実施する医療サイドすなわち産婦人科医師及び助産始に少数ではあったが存在し、D群でわずかに他群より商い傾向を示した。総数124名の医療従事者に対する中絶と着対し、これに関わる楠神的スレスと希望についてのアントトを床前診断に関するアンケート調査では、医師の76．3％、助産婦実施した。

の71．2％が中絶の実施者として拍神的負担を感じると回対

答し、さらに中絶を突放したくない、又は仕事として仕象

平成4咋10月〜9年10月の親niIに羊水枚壷を施行した

方がないが望んでいないと回答した者の合計は、医師で嚢が保因者と診断されている、又は可能性を有している

糾．6％、助産婦で88．1％の大多数に及んだ。その回避の方

DuchennC型ないしはBecker型筋yストt］フィー家系の火規（D法として、若床前診断を容認又は推進すべきとの意見が群）を対象とし、特に出生前診断を希望して羊水検査を

特に医師側では高く、98．2％を示した。

受けた妊掛（A群）及び迫伝的背虎を有さない妊鮎15−定22過の正常妊婦（N耶）の2群をコントロールとしてイン乃−ムドコ
ンセントの下にイン好ユーと心理テストを行った。

嚢が保因者である筋シ●ス匝フィー家系夫婦では、妊娠に対して妻側のみに不安感が放く、心の位康庇が依く、そし方論てスレス腔が拭い傾向を示した。豪放1月係のlIlで掛こ塞が法

心鞘テストは3種類からなり、不安と抑欝を評価する

夫から感じる愛情が低下している傾向を示し、夫から管Hospitaljhietyand Depression Scale（HADS）、心の蝕

期されている感がやや商い傾向を示した。この結果は心康度とスト，ス庇を評価するSutiective We11−BeingInventory

孤的サ封一トの必要性を示唆したが、産婦人科医の大多数は（SUBl）、そして大福の偶係を ca陀 （拍手からの愛惜）

山生前診断をされても人二［妊娠中絶を施行医として行いとたくないと考えており、これを回避する意味での着床前

contror（相手からの管哩感）の2つの因子で評価

診断の恵投が示唆された。

するIntimate Bond Measurc（IBM）を用いた77。インタビュー
では既往妊娠歴や着床前診断に対する意見などを聴取し参考文献た。一方、産輸入科医師及び助産婦に対する意級調査はアl）未開 浩、他：肪シ●封叩イー出生前診断の現状と問題

け一日こより行い、山生前診断及び着床前診断に対する考点．診断と治療鮎（8）：1283−1287，1997

え方、さらに施行する医療従事者として人工妊娠小池に

2）K．Wilhelm，etal．：Thedevclopmentofameasureof

対してイiする意識を調査した。

intimatebonds．PsychologicalMedicine18：225−234，1988−398−

肺塞栓症診断における新しい画像診断の役割についての検討

れば感度は75・91％、特異度は89−100％だが、肺区域の動脈より末梢の細い肺動脈も含めれば感度は64％まで低下した．一都の報告によれば故影者による診断能力の相違が大きく認められた．Sum鮎yROCcuIY可こより、特異度90％に対して感度83％と推測され良好と考えられた．
区域肺動脈など中枢側に限定すればこれより良い結果がでることが予想された．

新保卓郎
京都大学附属病院稔合診療部
緒言
進行性筋ジストロフィー症での肺塞栓症診断の難しさは以下の点によると考えられる．
1．症状、兆候、一般検査が非特異的である．凝固マーカ
ーは通常、塞栓症を除外するのに有効だがが確定診断はできない．動脈血ガスでも正常例があるといわれる．

表：報告された肺塞栓症診断のためのbelicalCTの検査
特性●はSubsegmenは1の肺動脈も含めた場合
u leraIures m ses

R ek ren ce
Stan dard

S en sitivity（％）

S p ecific ity
（
％）

1

20

A n g io

8 6（64 ）●

92（
8 9）●

きないことがある．また換気シンチは施行されず、低換気の影響を除外しにくい．

275

A n g io91

100

3．血管造影は施行不可能なことが多くまた一定のリスク

3

28

75

89

4

14 9

A llg io
W sc in li

88

94

5

66

A n g io90（8 6）●・

96（
9 2）●

2．通常肺血流シンチまでで除外あるいは確定診断できるのは1／3の症例といわれるがそのシンチもすぐには施行でを伴う．
4心エコーでの右心障書の所見が一般には肺塞栓症の診断に有用とされるが、しかし筋ジストロフィー症では基礎に心不全がありその診断的意味は不明である．
現在以上の正確な臨床診断は肺塞栓症擢患率の検討や、予防的抗凝固療法をすべきかの判断に必須であり．新しい診断技術の開発が待たれる．最近の画像診断の進封こA n g ioV P s cin ti

考察

よりいくつかの換査が肺塞栓症の診断に有用と報告され従来のCrscanの肺塞栓症の診断能力ついては、症例報
告や少数例で画像所見が検討された報告のみであり、ている．特に高速でできるhelicalCrは肝の塵癌の質的診
断や脳動脈癌の診断に有効性が高いといわれ最近急速に普及している。今回、特にhelicalCTについて既に報告さprospectiveに肺塞栓症の診断能力が検討された報告はな
かった．国内からhlicalCTscanによる肺塞栓についての報告は皿を捜索した限りではなかった．一部の報
告ではElectron−beamCrscanあるいはMRangiogmphyでれた文献をreviewL、HelicalC「ごどれぐらい肺塞栓症の診断できるか予想することを目標にした．

良好な捜査特性を示すことが報告されていた．これらの方法

検査にも充分期待できるが換査の簡便性、攻城の費用などからhelicalCrが有望と考えられる．
HeilicalCrでは従来の画像診断法以上に肺塞栓症を診

HelicalCrの換査特性につきmeta−analysisを行った．既報の文献をMEDI皿花から換索し、引用文献も確認してこれを補足した．換気血流シンチグラフィーや血管撮掛こ
よってhelicalCrとは独立に肺塞栓症の有無が確認された断できる可能性が考えられる．正確な診断ができれば進行性筋ジストロフィー症での肺塞栓症屠患率の検討に有用である．長所は、高速短時間で撮影可能であり、呼吸停止も短時間でよく、造影剤注入とタイミングを合わせ症例群を検討した報告に限定した．同一施設からの発表
は重禄症例を含む可能性が高く、最新の報告のみを取り上げた．WeigMedleastsqu訂eme仙odにより餌mmalyROC
00Ⅳeを描く方法を用い、平均的な検査特性を求めた。

て肺動脈を撮影できる．短所は、区域肺動脈より末梢の肺動脈（Subsegmental）の診断能が低下する．呼吸停止のできない状況での診断能、筋ジストロフィーという基礎疾
患のある状況での撮影手技、故影者による診断能の違い

結集rrelicalCTについては5文献l川が基準を満たしていた．
いずれも肺塞栓症の疑いが高い症例について検討されてなどについての今後検討が必要と考えられた．

おり、3文献ではシンチグラフィーでも確定診断できず血管造影が必要であった症例のみを検討対象にしていた．
すべての文献で撮影法は造影剤を使用し3Dではなく断面

1）GoodmanLR，etal．AJR164：1369−1374，1995
2）Remy−JaardinM，etal．Radiology200：699・706，1996

像を観察し、陰影欠損を肺動脈内に認めるものを肺塞栓症と診断していた．廓塞栓症の有病率は31％から57％であった．これらの文献では肺区域までの太い肺動脈に限5）Chris（ianseTLFActaRadiol（Suppl）410：1・33，1997

文献3）Sostma爪HD，etal．JMRI6：275−281，1996

4）vanRossumAB，etaLRadiology201：467・470，1996−399−

た。CTG反復配列の増大は最小3．7kbp（キロベース）
から最大11．7kbp（キロベース）、平均6．5kbpであった。膀胱内圧測定での各パラメーターとCrG反復長との間では、FDVとMaxCapacLtyにおいては有意な相関は絡められなかった。しかし、MaxPressureとCrG反復配列の関係においては軽い逆相関が認められた。

筋強直性ジストロフィーにおける膀胱内圧異常に関する研究
班員 岸林 潤 （国立療養所箱根病院神経内科）
共同研究者 原島康帝（同泌尿器科）
官北英司 河村信夫（東海大学病院
泌尿器科）

【目的】
筋強直性ジストロフィー、（以下MyD）では胃拡
張、巨大結腸症、胆嚢洩能低下等の平滑筋障害が知られています。長柄らの報告（1）によるとMyDはその剖検例における病理学的所見にて胃、小臥食道と共に
腎孟尿管や、膀胱においても平滑筋線椎の萎措、筋形質の好酸性変化、空胞化、線維化等の変化が認められるとされています。これらのことより膀耽機能障害の存在が推定されるものの膀耽機能に関する報告は余りありません。そこで今回我々はMyD患者21名に対して膀胱内圧測定を行い、同時に各患者に行ったDNA
解析によるCTG反復長との関連性について検討した。
【対象】
当院入院中のMyD患者21例（男性12例、女性9例）、年齢46歳〜68歳（平均年齢54．2歳）に対し調査を行った。患者は二人を除き歩行不可能な重度のMyD患者で、平均羅病期間は27．2年であった。
【方法，】
排尿に関する問診を行った上で排尿後の残尿量を測定。その後mC社製Etude恥pe24AO2）を用いて勝胱内に二酸化炭素を毎分100mlで注入し初期尿意時容量、以下FDV、最大膀胱内圧以下MaxFtessure、最大膀胱容量、以下Max Capacltyを測定した。DNA
解析は患者の末梢血細胞より抽出したDNAを制限酵
素（EcoRIまたはBamHI）で消化し、サザンプロット
ハイプリタイゼーションを行い、m反復配列の増加値を測定した。
【結果】
MyD患者で！ま正常人に比べ膀胱内圧が低い犠向が見られ、FDVの正常値150−250mlに対し患者の平均値は120mi、MaxPressure正常値40−60mniH20以上に対し36．OmmH20、MaxCapacityは正常値300〜500mlに対し213mlであった。これらのパラメー
ターと羅病期間の間で相関関係を調べたが明かな相関は路められなかった。
次に患者のDNA解析を行い膀胱内圧との相関を調べ【考察】
MyD患者のMaxPressureは正常人に比べ低く、この原因として以前報告された川膀胱における平滑筋線
経の萎棺、筋形質の好酸性変化等の平滑筋障害が原因の一つであると考えられる。
MyD患者の重症度はm反復長の増大と関係すると報告されている（2）。膀胱平滑筋の変性により低下す
るMaxn℃SSu化とCrG反復長との関係を嗣べたが明かな有意差は認められず軽い相関関係を示すのみであった。MyD患者では膀胱内圧が低下しているにも関わらず排尿異常を訴えるものは少なく、これにはMyDの知的機能低下や、無頓着などの精神症状も原因の一つであると考えられる。しかし、残尿も少なく、膀胱
結石やくり返す尿路感染症等の合併を見ないことなとから尿道抵抗の減弱など他の原因も考えられ今後の課題となると思われた。
【結晒】
1．MyD患者21名の初期尿意時容量（FDV）、最大
膀胱内圧（MaxPressure）最大膀胱容量（MaxCapaclty）は正常人に比べ低い傾向にあった。この原因としては平滑筋緑経の萎緒、筋形質の好酸性変化等の膀胱平滑筋障害が考えられた。
2．MyD患者では勝胱内圧が低いにもかかわらず排尿障害等の症状を訴えるものは殆ど認められない。
3．最大膀胱内圧 MaxRessure とCrG反復長との間に軽い相関関係が結められたが、FDV、Max
Capacityとの間には有意な相関関係は認められなかった．
参考文献
1）長柄均： 筋ジストロフィー症の平滑筋病変 第一報：筋緊張型ジストロフィー症について 筋ジスト
ロフィーの臨床病態と遺伝および疫学に関する研究
平成2年度報告書 P266
2）田中恵子：筋緊張性ジストロフィー症における遺伝子不安定敵城の変化と臨床症状の関連について 筋
ジストロフィーの臨床病態と遺伝および疫学に関する研究 平成4年度報告書 P88

一一400−

例で行われ、脳萎揺率は平均は3±ま0％で正常対照群（
89±ま0％）と比較すると大半の症例が萎縮椅向にある

筋強直性ジストロフィーにおける中枢神経病変
一知能障害および三塩基反復長との関連丁
岸林と思われた．また、mま9例（男性1例、女性8例）で、頭蓋骨肥厚は15例（男性8軌女性7例）で認められた．の頭部脈l：

潤

国立療養所箱根病院神経内科
共同研究者 村上慶臥青戸和子、西岡昌紀、土屋一郎（同・神経内科）、稲永光幸（同・心理）那須政司（充毎大学医学部放射線科）
緒

言

筋強直性ジストロフィー（鴨切の遺伝子変異（耶反復の異常な増幅）が判明して以来、種々の検査・臨床症状と耶反復長との関連が検討されるようになった．今回我々24例で行われ、Wuく訂∝bl12例、訂戯11例の計公例
で、側頭葉白貫病変は14例で認められた．これら画像上の
各病態と年齢・発症年齢・羅病期間・耶反復の増大・知能障害、あるいは各病態間で関連・有意差はなかったが、cm反復の増大がa仇b以下の症例群で頭蓋骨肥厚のある群がない群に比べくm反復の増大が有意に高値であった（各人輩±0．記、3．訪±1．位、PくalB）．また、側頭葉白貰病変では、ある群とない群で矧Qの平均値に差はあったが（各阻9士は1、8乙1±21．1）、有意差はなかった．

I瑚患者に頚部訂・脈lを施行し、知能検査およびm3反考察・結論
CTG反復の増大と知能ヰ枢神経病変との関連を検討した既報告3卜いては、本研究の如く臼が極端に多い母集団

復長との関連を検討した．
方法

対象は噸5例（男14例・女11例、年齢朗読、
平均年齢552±57歳（m買rl±9、以下同様）、平均羅病期

は寧く、耶反復の増大と関連では、知能障害との間にはいずれも関連ありとなっており、頭蓋骨肥厚に関しても間a6±1乙8年）．1）知能検査：肌は絹を用い、肌9Rで稔IQが即未済の場合鈴木・Bnet式知能検査を用いた．勿ひ仏関連性を認める報告書Iがある．本研究では、便宜的に別途
耶反復の増大が馳以下の症例群についても検討したと解析：患者の末梢血紆胞より抽出したひ肌を制限酵素（政D

ころ、この群においてのみ知能障害・頭蓋骨肥厚に関して

Rはたl鱒州）TCi削ヒし・Sl一mrnbIothytridization
を行いCTq支援配列の増加値を測定した．3）頸卿東芝

関連性が示唆された．即ちこれらを総合すると、C昭反復社製口裏置くXvision双）を用い、kI cal9コylにて脳萎が推測され、多系統疾患である本疾患の他の病態に関し縮率を測定し、より正確な脳萎操の評価を試みた．その他ても検討する必要があると思われた．「方、V軋．及び辺練基底核石灰化（耽卜頭蓋骨肥厚につき検討した．4）頭部

糸と知能障害との関連を指摘する報告SIが散見されるがが非常に長くなった場合表現聖にばらつきが生じること

帆：日立社製0，刀常伝導脈t装置（帽）を用い、頭部、本研究では関連性を認めず、より多くの症例集積及び患

水平軒をミpin輌圭にて撮侵し、大脳白貫病変（≠L）を3

竜背景を含めたより詳細な神経心理学的検討も必要と思段階（訂∝bα白質病変を認めない；訂∝bl：側脳室前角われた．mこ関しては近年帆による検索が多く余り注前部または稜角後部の皮質下白貫に限局し、半寧肝沖心

目されていないが、陽性率が非常に高いと思われる．なぜには拡がらない；訂∝撼：斑状または癒合性の白貫病変が女性例に多いのか、内分泌学的検討及び早老症としての半卵円中心に拡がる群）りに評価した．また側頭葉白質病変についても検討した．

位置付けに関連したより詳細な検討が必要と思われた．

結

果

参考文献

り知能検査：19例で行われ、紀Iqま平均刀．2±19．2（46、115）で、8／19例が和以下の知能低下を示した．WLlをRの各血Idこおける検討では単語、積木模様の点数が他の項目に比して低下していた（各人1±51、ま8±22）．2）
ひ仏解析：CTG反復配列の増大は84−11．恥（59±乙馳）
で、簡itfidisらの分類わでは17々5例が引くA別）以上）という非常に長い繰返しをもった群に分類された．耶反復の増大と年齢・発症年齢・羅病期間の間には有意な相関関係はなかったが、矧Qとの間には＆恥以下の症例群で有意な逆相関関懐くr一皿防、Pくm巧）を認めた．3）頸抑全−401−

1）大澤 典子ら：臨床神経封：4伯「中略19942）l盲HfidisCetaT：他ttTe由℃tl：192195，

1兜3）飴11ian眼鏡at：N乱rd晦灯■t5：2封は2，1鋤
4）肋Ilian略或aI：Nyvaでrオ：6643叫は石田 加藤 悦子ら：臨床神経玉：8労瑠叫1漢方
6）乾 俊夫ら（会）：臨床神経義：1t乳は拓刀 蜘nlGetal：N諷∫てr∝liolqⅣ諮悶1ま絡8）Mi乱Ⅸ℃虎at：柁九r訂∝

0柏訂3ま166−1刀．1労7

mcheme型筋ジストロフィーにおける事象関連敬考の経喘闇討ヒ

事象関連電位は、感覚に対する脳内の処理過塩を反近藤 括、米持洋介
小林 央、近一藤 類
国立療脚神経内科
緒言hcheme型筋ジストロフィー（Ⅲ功においては、骨格筋や心筋のみならず、中枢神経系をはじめとするさま蕪

映する電位であり、脳の高次扱能を反映するとされ、円∞を中心にして研究が進み、知的機能の客観的指標
として臨床応用されている。円00は、勝者に特定の感覚刺激を与え、それを認知・識別させ、一定の課題を実行させる場合に、刺激後約3∝bsの潜時で出現する陽性成分である。頸頂部中心に出現し、刺激に対する注意、認知等に関係し、その発生源としては、前頭葉、頭頂葉、側頭葉、海馬・扁桃、視床など種々の説があり、加齢や注意度、課皆などににより潜時、振幅は変

ざまな全身性病変を伴う羊とが知られており、その解明が進んでいる。これまでわれわれは、恥のにおける中枢神経障害を客観的に検討するため、事象関連電牡を化することが知られている。
今回の検討では、観察期間は3−4年と短期間であ用いて検討してきたがDか⑩、今回は事象関連電位のうりながら、同一個人に於いて、加齢とともに確実に振ち円的の経時的変化を調べ、加齢に伴う高次脳機能障

幅低下が進行することが示された。下河内らやは、正常害の進展とその特徴につき検討したので報告する。

人において、力腑とともに1年あたり1．1msの潜時の延長、0．1紬Yの振幅低下を示すと報告しているが、今回

方

法

対象は、検査の目的・方法を良く理解し、課題の遂の振幅低下の度合いは加齢に伴う生理的変化の範囲をはるかに越えるものと考えられる。また、この変化は行可能であり、3年以上経時的に経過観察しえた当院

臨床的な知能障害の有無とは関係なく、たとえ明らか

入院仇の20例，初回検査時年齢15−30歳（平均21．1歳）。記録I凋際1ひゼ0法の托、α、比より両耳莱連

な知能障害がなくとも、円00に示される認知機能障害は潜在的に進行し、円のの異常は、普遍的に進行するM）

結基準で行った。音刺激計数課哲とし、標準刺激1肋、標的刺激2肋、利敵音圧80dBHLのtonepipを用い、の中枢神経病変を反映するものと考えられる。

刺激時間間隔を2秒、標的刺激の呈示確率が15％とな

結論

るよう、ランダムに刺激を呈示した。分析は刺激前2∝bs、

腿のにおいては、臨床的に明らかな知能障害がなくて刺激後8∝bsとし、標的刺激の加算回数が40回となるも、円のの振幅低下に示される認知機能障害は加齢とよう標準・標的の各刺激での脳電位変化を記録・加算

ともに確実に進行する。

し、Pzにおける円00の潜時および刺激前の平均電位を基準とした振幅を測定した。

参考文献
1）近藤 浩他：hcheme型防ジストロフィーにお結ける事象関連電位（円（籾の検札神経内科

果

初年度の検査結果を検討すると、潜時hem±S鋸は㍊8．9±31．7msec、振幅は21．0±8．3〝Yであり、年齢とともに潜時ほ延長（王＝0．37）し、振幅I剖氏下（r＝州．即）した。3−4年間に渡り各個人の結果を経時的に観察すると、潜時では、変動が様々で明らかな備向がみら

47：278−284，1！冷72）近藤浩他：mcheme型筋ジストロフィーにおける事象関連電位の検討一円00とミスマッチ
陰性電位側抑）−．医療51：3掛−313，1997

れなかったが、振幅は1例を除き低下傾向を示した。

3）近藤浩他：hcheme型筋ジストロフィーにおける随伴陰性変動（mV）の検討∴平成8年度厚

最終年度の潜時は328．3±22．5msec、振幅は16．9±＆4

生省精神・神経疾患研究委託費による研究報〃Yであり、初牢度と比較して潜時は有意差がないが、告集（2年度・初年度炒，1997，p・273

振幅は有意に（P＜0．01）低下した。振幅低下の書蛤は、

4）下河内稔他：長潜時内因性mPの力齢による変動．臨床脳波が：謂6づ91，1％6

若年ほど大きい便向にあったが、呼吸不全の有無、知能障寿の有無等とは関連がみられなかった。

一一402−

Distalmyopathywithrimmedvacuo］es（DMRV）におけ（表）

る連鎖不均衡の検討
沖野惣一 本家一也（国立療養所医王病院）
浅賀知也 瀧澤泰樹 駒井清暢 新田永俊

LinkageDiseqtJilibriumfor7Markersin

高守正治（金沢大学神経内科）

Chromosome9p（Patientsvs・Parents）

Ma止er

州ele

γ2

D

D9S1652

7．200

0．027314

3．803

0．14905

3．360

0．1864100r139．718

0．007814

12．618

0．018

2

4．773

0．09204

2．025

0．56722cM

緒

D9S1791

言

0cM

DMRVは1981年に埜中ら1により報告され，典型
例は常染色体劣性遺伝形式で若年成人に発症することが多い遠位型ミオパチーとして知られている．・−一D9S1805

方，類似した臨床病理像を呈しペルシャ系ユダヤ人

D9S1817の家系で報告されていたHereditaryinclusionbody
myopathyにおいて第9番染色体上に疾患遺伝子座が存在することが1996年に報告され2，その後，DMRVも第9番染色体の同部位に連鎖し，両者が遺伝学的にも同一疾患の可能性が高いことが確認された3．今回は，更にDMRVの疾患遺伝子座を放り込むことを目的に連鎖不均衡を検討した．

0cM

方 法
対象は臨床病理学的にDMRVと診断された9家系とし，うち血族結婚が5家系である．発症者14鱒と非発症者24例について検討した．

0cM

D9S1878
1cM
D9S1859
1cM

D9S1874

考 察
DMRVは連鎖解析により第9番染色体上に疾患遺伝子座が同定されたが，未だにその病因の解明や遺伝子診断までには到っていない．今回の検討では被験者の同意を得た上で採血を行い，末梢血白血球からゲノムDNAを抽出した．マイクロサテライト

9p13上に存在するD9S1791およびD9S1878で連鎖不均衡を認め，これらのマーカーに本疾患の遺伝子座が近接していることが推測された．

多型DNAマ」カーD9S1678，D9S165，D9S1845，
D9S1791，D9S1805i D9S1817，D9S1878，D9S1859，
D9S1874，D9S1862，D9S273，AFM326vdlを用いてまた，D9S1878とD9S1859では発症者に特異性の高いハプロタイプを量することが多く，今後の遺伝
子診断の一助となりうると考えられた．

haplotypeを決定した・冬マーカーのalIele叫ue岬
は日本人の正常対象者30例について検討し用いた．
ロッド得点は，uNKAGEversion5．1およびFASTuNK

結 論
DMRVの疾患遺伝子座について解析を行った結果，version2．2を用いて計算し，連鎖不均衡はズ2検定を
行った．
結

果

PairwizedIods00reではD9S165（Zmax3・26，0＝0．03），
D9S1845（Zmax6．19，0＝0・02），D9S1791（Zmax5．34，
0＝0．02），D9S1878（Zmax4・57，0＝0・02），D9S1859（Zmax6．54，8胡）において有意な連鎖を示し，連鎖不均衡はD9S1791およびD9S1878においてp＜0．02で認められた（表）．
発症者では，D9S1878とD9S1859ではそれぞれ9，2のハプロタイプを呈する症例が非血族家系においても多く見られた（ズ2検定でp＜0．05）．

2種類のマイクロサテライト多型DNAマーカーにおいて連鎖不均衡を証明することができた．本疾患の本態はまだ明かではないが，今後同部位に存在する
既知の遺伝子における変異の検討やより詳細なマッ
ピングによって検討を進めていく必要がある．
また，今回，発症者に有意に高い頻度で特定のハ
プロタイプを呈するマーカーを見出すことができ，補助的な遺伝子診断として有用と考えられた．
参考文献
1．NonakaI，etal．JNeuroISci51：141−155，1981
2．Mitarani−RosenbaumS，etaLHumamMoIGenet5：￣159−163，1996

3．IkeuchiT，etal．AnnNeuro141：432−437，1997−403−

Dudだnne塑筋ジストロフィーに対するビオチン、
ベラプロストナトリウム併用療法について
本家一也、崎田朝保
国立療養所医王病院

緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者の筋障害に対する薬物併用療法の検討はないが、単剤で有効ではなくても、併用により効果が認められる可能性がある。昨年、筋細胞内のエネルギー代謝の改善を目的とするビオテン投与の効果、およびビオチンと筋組織への酸素、栄養供給の改善を目的とする経口プロスタサイクリン誘導体製剤であるベラプロストナトリウム併用投与6ケ月の効果について報告したが、今回は、それら薬剤の併用10ケ
月間の効果およびベラプロストナトリウム増量による影響を検討した。
対象および方法
当院入院中のDMD患者4名（磯能障害皮5、2名、6、2名）に10ケ月臥ビオテンを2皿〆日、
ベラプロストナトリウムを60囲／日、分3経口投
与し、その後、症例（機能障害度7）を加え、ベラプロストナトリウムを120〃9／日に増量、機能障
害皮、ADLscore、MMT、機能テスト、握力、FVC、血清CK値、体重の変化および副作用について検討した。なお、本人、家族に説明を行い、本研究への参加の同意を得た。

結果
・1）ビオチン、ベラプロストナトリウム60四／日
併用10ケ月間の結果 機能障害度5の1名で、ベラプロストナトリウム併用6ケ月で消化器症状のため投与を中止した。その他の3名では、磯能障

2）ベラプロストナトリウム120囲／日に増量後の結果1997年10月現在までの約6カ月間の成境では、4名の機能障害皮には変化なく、ADLscoreは1名で1増加、2名で1低下、1名で2低下した。右手の撞力は平均2．20kg（0．86・3．98）から2．07（0．71・3．73）にやや低下した。FVCは1名で悪化したが、全体としては、平均1350ml（890・1810）
から1353（750・1810）とほとんど変化はなかった。10m車椅子走行時間は2名で変化なく、2名でやや延長した。血清CK値は変動が数しいが、6ケ月間で平均1832IU／L（1084・3257）から1011（620・1551）となった。体重にはとくに変動はなかったが、2名で顔面のほてりを訴えた。
考察
DMD患者の場合、6才を過ぎれば、病状は必ず進行していくが、進行にはかなりの個人差があり、薬物療法の少人数でのコントロールスタディーは不可能と思われる。本研究では、パイロットス
タディーとして、入院中の少人数の患者で副作用に注意しながら、筋症状の安定を目標に検討を続けている。ベラプロストナトリウム併用後16ケ月
臥1名でADLscoreが、2名でFVCが維持されており、ベラプロストナトリウム増量後、顔面のほてりを訴える症例もあるが、今後、少なくとも6ケ
月、このまま投与を続け、検討していきたい。
結論
DMD点者4名でビオチン2mg／日、ベラプロス
トナトリウム60囲／日の併用投与を10ケ月間行い、筋障害の変化を検討した結果、運動機能、呼吸横能ともやや悪化した。その後、ベラプロストナト
リウムを120押／日に増量し、4名に投与、6ケ月が経過したが、運動機能は2名でやや悪化、2名で維持されている。呼吸機能は3名で維持されて害度は1名で6から7に移行したが、2名では変化はなかった。ADLsの代は1名で32から33に増加、2名でそれぞれ、14から12、13から12に低下しいる。副作用については、1名で消化器症状を認め、2名で顔面のほてりを訴えた。

た。右手の握力は平均2．36短範囲（1．06・4．87）から1．99（0．86・3．98）に低下した。FVCも1597ml（1200・2110）から1277（890・1810）に低下した。10m車椅子走行時問は1名でやや短施、2名でやや延長した。血清CX値、体重にはとくに変化はなかった。

参考文献
1）本家一也他：脳と発達、29：13・18、1997
2）本家一也他：筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究報告書、329・333、1991−404−

岐阜市およびその周辺地域におけるDuchenne型筋
ジストロフィーの学齢児疫学調査に関する研究
山田重昭
国立療養所長良病院
緒言
昨年度の本研究班において、岐阜市における学齢児
肪ジストロフィーの疫学調査を行っだ）が、本年度Iも同時期を対象に岐阜市の周辺地区である各務原市および関市の学齢児Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMDと略す）の調査を行ったので、岐阜市での調査と併せて報告する．
対象および方法
岐阜県は、人口約200万人で、今回調査したのは、岐阜市、閑市および各務原市で、人口約61万人の地域である。
対象は、1996年5月1日時点で、岐阜市、関市、各務原市に在住する小中学生59．602人（うち男児
30，421人、女児29．181人）（同地域の人口は計611775
人でうち男性は293493人である）で、これらについて
岐阜市については昨年報告したように、各小中学校および教育委員会にアンケート調査した借を採用しl）、各
務原市および関市については、各市町村の保健婦に、
イニシャル、生年月日もしくは学年をアンケート調査
し、当院のカルテ嗣萱との照合をおこなった．
結果
同地域に在住する学齢児のDMDlま9例で、有病率は、学齢児10万人に対し、15．10人であった．なお、学齢児においては、既に死亡した症例や、まだ診断されていない症例がほぼないと考えられるため、男児10万人に対しての発生率は29．58人と推定された．
表l DMD疫学調査
人口10万人 男児出生10 地域
対有病率万人対発生率2．5

21．7

なったが、・この方法は、広い地域を調査するには、あまり適切ではないと考えられるため、来年度は、昨年の方法、すなわち教育委員会とのタイアップにより岐阜県全体での調査を予定し、その後の経年的な調査の礎としたいと考えている．
また、近年、DMDでは、発生率の滅少が報告され、保因者と推測される母親が妊娠、出産を控えているか
らであろうとの指摘由があり、さらに将来的に迂伝相談が行き届けば、保因者の女性が増えることから、DMDの発生率がふたたび上昇する可能性もあるともいわれの、今後の発生率の推移に十分注意すべきであろう．
結論
人口約61万人、学齢児人口約59000人の岐阜市、関市および各務原市において、学齢児のDMD有病率調査を行った．同地区における本症の学齢児有病率は、10万人に対し、15．10人で、この借から推定される同地区の男児10万出生に対する本症の推定発生率は29．58人であった．今後、調査地域を拡大すると共に、
辻伝相談の普及による発生率の変化に注意する必要があると考えられた．
研究協力者 国立療養所長良病院小児科 西村正明
参考文献
1） 山田重昭、西村正明、荒谷繁、西村信子．岐阜
市学齢児の筋ジストロフィー有病率に関する研究 平成8年度厚生省持神神経疾患研究委
託費による研究報告集 p275．1997
2） YisudaN．KondoK．Nosex dlfftrence inmutationrates ofDuchennemuscular
dystrophy．JMedGenet17：106−
111，1980
3）金森雅夫 我が国のDu血enne型筋ジストロフ
ィー症の遭伝疫学．北海道医誌
63：851−858．1988

報告

千乗1980、Yasuda
etdカ

3．55

29．2 北海道、北陸、1988．金森め
九州
2．73
18．18
北海道1993．南ら■
15．10
29．58 岐阜市、関市、山田、西村ら
（学齢児）
各務原市

考察
表1に近年のDMDの有病率もしくは発生率の我が国での報告を示したカ10が、今回の閻臥1988年に金森が報告した29．2分と近似していた．昨年、我々の岐阜市だけでの調査では、推定発生率は、36．8と井出されており泊、岐阜県唯一の肪ジス病棟を持つ岐阜市への患者の集中が、推測された．
なお、調査の方法として、閑市および各務原市においては、市町村保健婦に対するアンケート調査をおこ−「405−

4）甫良二、永岡正人、石川幸辰、石川悠加、木杯
正弘、野呂浩史．北海道におけるDucheme型
肪ジストロフィーの疫学．厚生省精神．神経疾
患委託研究「肪ジストロフィーの蕗床病態と辻伝相談及び疫学に関する研究」平成4年度
報告春．7−10．1993】
5）川井充、Zdヽ官洋子．Duchenne型筋ジストロフ
ィーの発生率は何故減少しているのか．厚生省精神．神経疾患委託研究r筋ジストロフィーの臨床、疫学及び迂伝相掛こ関する研究J平成7年度報告事．184−5，1996

D呵D患者におけるTdIn血の意義
山田重昭
国立療糞所長良病院小児科

TdIndex

TeiIndex

17．（22）18．（22）

19．￠2）
20．（211
21．（20）22．（201
23．く19）24．（18）25．r171
26．r171
27．（16）28．（16）29．r14130．（13）

．54朋5
．6
6．
67
．3
7．
1
5．
4
6．
7
7．
63．0
6．
9が3
．9
3．
5
4．
0

16．（23）

．66
8．
153成成
6．
85︒ぷ8636叫53
88
朋．
5
．
︒

1．（40）1．03 0．85
2．（38） 0．831・11
3．（37） 0．87 0．84
4．（36） 0．34 0．46
5．r361 0．95 1．04
6．（35） 0．75 0．78
7．r331 059 0．54
8．（30）0．52 058
9．（30） 0．921．06
10．r301 0．91 0．90
11．rZ91 0．60 057
12．（29） 0．87 0．83
13．（26）1．13 0．92
14．r261 0．74 0．66
15．（24） 059 0．87000000000000000

No．rAgel1996．1997 No．rAgel1996．1997

年代別にTeibdexをみた場合、30歳代の平均は0．794（±0219）20歳代は0．692（±0．173）．10歳代
は0．572（±0ユユ7）であった．各年代の平均値以下で推移した13例（4A7鼠11．16．18，1922252829．30）
中No．11のみANP軽度上昇認めたが．他は上昇なく心症状もない．平均値前後で推移したユ例（1426）で

0．79

91

嘉I DMD東署におけるTeiI此kxの年次推移

0．73

明．

結 果 および 考 察
今年の35例のTdhdexの平均は0．695、昨年とほ
ほ同様の結果を得た。昨年と比較しえた30例の推移
は「表lJに示した．変化の少ない着く±0，1以内）
20例、上昇した者7例．下降した者3例であった．変化の理由が明らかでない場合（特に下降）の測定誤
差の間道は残るとしても、比較的安定した結果が得られた。

TdIndexO．62

10
摘詣㌫兜

方 法
DMD35例（13〜40歳）で左室流入血流と流出血
流のドプラ一・シグナルを記録．僧帽弁の閉鎖から開放までの時間（a）と、大動脈の駆出時間（b）
を湘定LTd bd鑑三（a−b）／bにより求めた。

表2 拡張性心筋症梯症例経過N0．13佗6歳）96年 97年．6月 7月
TdJhdexl．13 0．免 0．73
N0．20（21歳）96年 97年3月7月

▲UOO

緒 嘗
昨年Td C．らが提唱した心エコー・ドプラ一法による左心機能の評価の指標ぐ托iI皿d∝）をDMD患者で検紆し、次の結果を得た．DMD群ではTd】bde立の平均は0．70でTdらの拡張性心筋症での結果の中等症と重症の中間に位荘し、年齢とゆるい正の相関がみられた．今回はDMD患者でのTd bdexの綻時的変化と、同じ数値であっても年齢により臨床的意義が異なるのではと考えられ検討した。

は前者はANP上昇ないが後者では軽度上昇。平均値
以上で推移または上昇の15例中No．12．35．9．10，12の7
例は終日人工呼吸器使用卿の軽度〜中等度上昇
あったかまたはあるが心症状はない．No．15は右心不全きたしたことある例．No．172427は僧帽弁逆流の強い症例でNoユ7は心不全で治療をしている．
No．13202123の4症例は拡張性心筋梯症例で一部の経過を「表2」に示す。

N0．21（20歳）96年 97年3月9月
TdlndexO．68

0．71

0．98

No．13は3年前よりジギクリスACE阻害剤．利尿剤、昨年、本年6月には緩静脈的な利尿剤投与も必要となる。さらに7月にはドーパミンの使用もよぎなくされ8月末に死亡．ヶ月には0．73という値を示したがドーパミンを使って少し安定した時のもので．その影響かと考えられた．Noユ0は3年前よりANP軽度上
昇ジギクリス投与で嘩過観察中速年に入り増悪、ACE阻害剤．利尿剤，9月からベーターブロッカーも加えているが十分コントロール出来ていない．No．21は胸部圧迫感を時々訴えが0ヱ3はAl廿の軽度上昇があっためでACE阻害剤投与で経過観察中．DMDでは軽王の差はあるが大部分の症例で心機能の低下がみられるが、その病熱は単一ではないようであり、
今後その点の解析も重要と考える。
結 論
DMDではTeibdexが．各年代の平均値以下のほとんどの症例では他の心不全のパラメーターの異常もない．平均値以上の大部分の症例では他の心不全のパラメーターの異常や僧帽弁逆流など認める。けれ
ど高齢者では心症状を訴える者はほとんどない。若年者では平均値あたりでも拡張性心筋症様に進展する症例が含まれるので注意が必要と考えられた。
研究協力者 国立療葉所長良病院小児科
西村正明 中村こす枝
高山赤十字病院小児科 矢嶋茂裕
参考文献l）TeiC．他：NewhdexofCo皿biJledSystolkmd
Di出払止cMyoc訂didPぽrOmanCe：ASimplemd
ReprodtldbleMestLreOfC訂diacFuJldoJl−AStudyin
NomdmdDi血dC訂dio皿yOfl血y：J C訂血01．：26：
357−366：1995

2）山田重昭 他：左心捻能の新しい指標 −Tei
らのNewhdexとDMD一：平成8年度厚生省精神神経疾患研究委託費による研究報告集 担76、1997

一一406−

Duchennemusculardystrophy患者の発達指数の借は若年時が74．9、加齢後は69．9だった。音詩・社会の加齢による変化

領域では21名で評価可能で平均DQは若年時が78．0、加齢後は69．9だった．全領域では18名で評価可能であり、平
光

書

白

坂

幸

出

均DQ若年時が73．5で、加齢後は68．9だった。認知・適応

義領域および全領域のDQは加齢による有為差は認めなかっ

国立療養所宇多野病院

たが、首括・社会の領域では加齢により有意にDQが低下した。

緒言「琵知・適応」枚査の中の「横木叩き」検査は動作記

デュシャンヌ型進行性筋ジストロフィー（DMD）には精憶によって時間的な移動関係と空間的位置関係の合わ

神遅滞が合併しやすい事が知られている）。教育環境が不さった記憶能力を調べるものであり、集中力や手の運動利であるからとか、身体障害に伴う二次的な結果である能力も関係する。同等の年令水準の他の課題はできてもと当初は推定されていたが、その後の研究の集積によりこの検査が苦手なDMD患者が多い按向にあった。同じく

DMD者の精神遅滞はDMDに固有な症状と認められるよ「認知・適応」検査の中の「玉つなぎ」および「記憶のうになった。またDMD患者の精神遅滞の特徴として、幼玉つなぎ」捜査は、手本に合わせて正しく構成する能力

少時より存在し進行性ではなく、身体障害度とは関係がや、指の機能と革早さ、注意の集中九短期記憶とそのなく、音詩発達の陣容が強い僻向にあるとされている。

再生能力などを調べるものだが、同水準の他の課題と比

今回我々はDMD患者の発達指数を経時的に観察し、べて本検査を特に苦手とするDMD患者が多い慣向にあっ

DMDの脳障啓と加齢との関係について検討した。

た。

方法

考察

当院でフォロー中のDMD患者に、経時的に新版K式発

今回の研究により、DMDでは精神発達の伸びが小さ

達検査を施行し、得られたデータが本検査の適用範囲すい、すなわち伸び率が低い事が判明した。DMD患者のなわち発達年令が14才以下に該当し経時的評価が可能で中枢神経症状には滞神遅滞の他にてんかんや精神症状があった22名を対象とした。

あり、一部のDMD患者では脳の形態異常が関与している

新版K式発達検査の三つの領域分類のうち、認知・適ことを我々はすでに報告した3）。しかしこれらの中枢神経応（Cognitlve−adaptive）と首指・社会（1anguage−SOCial）

症状は基本的には脳ジストロフィン欠損に基づく脳機能の領域別得点から発達年令を求め、生活年令に対する百真常に由来するものと考えられる。

分率を発達指数（DQ，developmentalquotlent）とした。
全領域のDQ算出にあたっては運動障害による影響を除く

結論

為に姿勢・運勒（卵turaトmotor）項目には全例に最高点

DMDでは精神発達の伸び率が低い事が判明した。

を与えた。追跡期間は平均52ケ月（19ケ月−101ケ月）
で、検査時年令は6才6ケ月から18才3ケ月であった。

参考文献

新版K式発達検査は全部で321の検査項目があり、それ

1）JagadhaV．andBeckerLE．：Brah

ぞれが該当する年令水準に沿って三つの領域別に配列さmorphologylnDuchennemusculardystrophy：A

れている2）。言語・社会の領域は言箔を使って行う検査でGoklstudy．PedlatrNeurol，4：87−92ある。認知・適応領域の枚査Iま主として用具を使って行

1988

2）生澤雅夫編：新版K式発達検査法 ナカニシャ出版

う検査であり、音詩理解をしなくてもできる課題が含ま
れる。

1989

3）斉田恭子他：平成8年度厚生省精神・神経疾患研究結果

委託費による研究報告集（2年度班・初年度班） 241

認知・適応の飯域で評価できたのは19例で、DQの平均

ー407−

1996

福山型先天性筋ジストロフィーの年長息者におけ結果る脳病変の検討

大脳自質病変は全例で認め、病変分布はすべて斑点状（patchyorspotty）であった。個々の自質病変
光

書

森

村

白

坂

出

の大きさと、その広がりの程度は年長者ほど軽い傾達

夫向にあった。側脳室に極めて隣接した領域の白質病

幸義変を8例中7例で認めたが、この病変ir陀強調像

国立療養所字多野病院

で極めて高度のh短hlntensltyを示した。
なお大脳のびまん性萎縮および大脳皮質の形成異緒言

常は全例に認め、小脳のpolycysticleslonは8例中福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の大脳自6例で認めた。またIQの値と白質病変の程度とのあ質病変は加齢に伴って軽減する事が知られており、

きらかな相関は認めなかった。

髄鞘化の遅延がその本体ではないかと推測されている1）。今回我々は、比較的年長の福山型先天性筋ジ考察

ストロフィー患者の脳MRIを検査しFCMDの自質病

比較的年少のFCMD患者に対するこれまでの研究

変がどの程度残存していくかについて検討した。

により、白質病変が加齢と伴に軽減することはすでに知られていた2？。今回の我々の検討によりこの傾方法

向は10代後半以後の年長のFCMDにおいても続く

臨床所見及び筋生検所見に基づいてFCMDと診断ことが判明した。しかし縮小傾向にはあっても、加された男1名、女7名の計8名の患者に対して脳M由齢によって最終的に完全に消失するまでには至らなを検査した。検査時の年令は16才から22才で平均い事も推定された。同一患者の経時的な観察が今後19才だった。6名は孤発例であり、2名は姉弟でさらに必要と考えられた。

あった。機能障害度は全例が厚生省研究班分類でstagevIIに属し、支えがあれば座位保持ができ、結論

電動車椅子を用いて移動が可能であった。IQは8例

FCMDの脳自質病変は10代後半以後も縮小して中6例で検査されており13−35の範囲にあり平均25

いくが、消失するには至らない事が脳MRI所見よりだった。3例でてんかんを合併しており、パルプロ

推定された。

酸を2名で、フエノバルビタールとカルバマゼピン
を1名で服用しており、3例とも発作はコントロー
ルされていた。MRIは1．5Jrscannerを用いてaxial

参考文献
1）Yoshloka▲M，etal．：MRimagingofthe

TIweightedimagesCTR500，TE15−20），aXlal

bralninFukuyama−typeCOngenltalmuscuhr

T2welghtedlmagesCrR4000，TEllO）および

dystrophy，12：63−65

ReversecoronalT2weightedlmage汀R4000−

1991

6000，TElO0−115）を撮影した。Tlおよびmでは

2）AldaN，etal．：BrainMRinFukuyama

matrix256×256，8mmの厚さで2mmギャップでcongenltalmusculardystrophy，17：605−613

撮像したのに対し、ReverseT2ではmatrixを512

1996

×448，5mmの厚さのギャップなしで撮像した。

一一408−

睡眠時、心拍数が40前後の徐脈になった。EPS（電気生理学的検査）、冠動脈造影、左室造影、心筋生検を施行し、虚血や貼yne唱yなく、ⅠⅣ
block，HⅣblockが見られ、心筋シンチグラムで心、筋強直性ジストロフィーの一家系の臨床像
班員

三木哲郎
大阪大学医学部第4内科

筋障害が認められた。総合的に判断してペースメーカー植え込み術を施行し、体力が戻った後共同研究者 山隈英久，荻原俊男
大阪大学医学部第4内科

退院となった。その後の経過は順調である。

「

緒言
筋強直性ジストロフィー（MyD）は、前頭部禿
頭、白内障、性腺機能低下などの老化症状が、考察
MyDに関しては、重症先天型の予後、成人型の心筋障害の予後、軽微型の早期老化症状の実態など、不明な点が多い。今回われわれは、このうち成人型と軽微型に関して（CTG）リピート
数と臨床症状を経過観察中、心不全死になりかけたが適切に対応してペースメーカー装着し、早期より出現するため早老症の一種に分類されている。また、死因の一つに突然死があり、心伝導障害などが原因であると考えられている。
今回、一家系（臨床神経学33：皇66−270，1993）において、軽微型MyD患者（父）が、痴呆、動脈硬化など早老症の症状を示し、成人型MyD（長男＝発端者）患者が、重症の徐脈を呈したため
心臓ペースメーカーを装着した症例を経験した。
遺伝子解析の結果も含めて報告する。

事なきを得た成人型MyDと白内障以外に多彩な老化症状を呈した軽微型MyDの親子例を経験した。MyDがDMプロテインキナーゼの3−側非翻訳領域の（CrG）リピートの異常な増幅であることがわかって6年を経七もまだその病因は不明
であり、現在リピート数と表現型が相関しているかチェックし、臨床経過をみていく地道な作方法
1．遺伝子解析：末梢血白血球由来の高分子
量DNAをEcoRI，BglⅠ，PstIで消化後、MyD遺伝子d）NA（p5Bl．4）とサザンハイプリグイゼー
ションして、オートラジオグラフィー後、得られたバンドの長さから、（m）リピート数を算出した。
2．症例：MyDの親子の内、父は間歌性政行
を主訴とし、子（長男）は麻癌性イレウスと心不全のため入院となり、精査加療を行なった。

業が、ますます重要となるものと予想される。
結論
MyD家系をみる場合、適切な遺伝子診断と注
意深い経過観察が必要であると考える。
参考文献
1）相楽達男：筋緊張性ジストロフィーの心病変に関する臨床的研究。埼玉医科大学雑誌1，：329−341，1992．

結果
1）軽微型MyD：65歳時、白血球由来の高分子量DNAにおける（m）リピート数が約70回と軽度伸長していたが、白内障以外にMyDの症状は認めなかった。70歳で間軟性政行を主訴に入院、精査の結果、右内腸骨動脈の閉塞、大腿動脈の狭窄を示す閉塞性動脈硬化症と混合型痴呆
（MMS；20／30点、HDS−R；15β0点、WAlS−R；IQ82）を認めた。MyDを一種の早老症としてとらえたとき、老化を促進している要因の一つとして、本疾患の原因遺伝子の関与が示唆された。
2）成人型MyD：31歳時、MyDと診断。32〜
39歳の間に症状は徐々に進行し、白血球由来
DNAの（m）リピート数は670回から930回に伸長していた。39歳時に麻離イレウスを発症し、その後、脱水、血圧低下などの症状が出現し、2）木原幸一，山際英久ら：筋緊張性ジストロフィー症の1家系における遭伝子診断。騒床神経学
33：266−270，1993．
3）MelaciniP，VillanovaC，etal：Correlationbet−
weencardiacinvoIvementandCmtrinucleotide
repeatlengthinmyotonicdystrophy・JAnColl
Cardio125：239−245，1995．

4）松岡幸彦，三木哲郎ら：わが国の筋緊張性ジスト
ロフィーの予後，死因。平成6年度厚生省精神■神経疾患研究委託費による研究報告集i国立精神・神経センター，p．105−106，1996．
5）YamagataH，MikiT，Ctal：Characteristicsof

dynamiCmutationinJapanesemyotonic
dystrophy．JpnJHumGenet39：327−335，1994・−409−

蛍光標識プライマーを用いたDMD／BMD患者、
保因者診断
乾 季治
西垣 敏紀、付 凌、赤木 幹弘
大阪大学小児科緒言
蛍光ラベルのプライマーと自動シークエンサーを用いることにより、PCR産物量を正確に、かつそのサイズを正確に判定することが可能となった。DMD／
BMDにおいては約72％の患者において、浪伝子の欠矢や重複があると報告されている。伽らにより本法を用いDMD／BMDの欠失、重複例における保因者診断の有用性が報告されている。我々も欠矢の好発部位に10種の蛍光プライマーを作製し、mdtlplex
PCR法と自動シークエンサーを用いその有用性を検討レた。また欠矢のない家系においてはCAリピートを蛍光プライマーを用い行うことにより、より簡便に多型分析にて保因者診断することが出来る。本法にて半自動的にDMD／BMD患者、保因者診断ができると考えられ、孤先例における保因者診断、遺伝相談において有用であると考えられ、本法を用いた家系診断につき報告する。
方法
欠矢が多く報告されている、エクソン4、8、12、
17、19、44、45、48、51と肪プロモーター
領域のセンスプライマーを蛍光プライマー（E鎚M）とした。またCAリピート多型が報告されている、5，CA（3種類）、イントロン49多型もアンチセンス
を蛍光プライマーとした。PCRは1度に5種のプライマーを混合し、ReadyToGo（Pharmada）を用い
95℃3分でスタートし94℃1分、60℃1分、7
0℃3分20サイクル、70℃5分で行った。この反応液，1〝1にサイズマーカー0．5〟1、12〟1のホルムアミドを加え、ABI310にて解析した。
家系診断
1）エクソン45に欠失ある家系で家族歴があり、母親はdblkatecarrkrである。第1子がBMDで妹が保因者であるかどうかの診断。

のエクソン45の比と欠矢のないエクソン12の比を求めた。
母：0．85、父：1．3、妹：0．79であり、母、妹で保因者であることが推定される（図1）。
2）プロモタ一領域に欠矢を示す家系においては、
プロモタ一飯域のPCR産物が535bpと大きく、増幅が他の産物と埠較して少なく、定量性をもって保因者であると断定することは出来なかった。このことから、PCR産物は300bp前後に設定することが重要である
ことが示唆された。
3）エクソン47→19の欠失家系においては、イントロン47の多型を用い保因者診断を行った。母では、244bpと250bpの産物、父では233bpの産物、娘では233bpと250bpの産物が醒められ、母、娘が2つのピー
クが琵められることから保因者でないと診断され、この家系は新生突然変異の家系であると推定される。
以上より、蛍光プライマーとシクエンサーを用いた方法は簡便かつ有用な方法であることが確認された。
今後孤発例での保因者診断が遭伝相談においては重要になってくると考えられ、欠失家系での欠失エクソンの停因者での定量が重要となる。また、欠失部位でのゲノムプローブを用いnSH法を行うことはより正確な簡便な方法であると考えられ、今後行う予定である。
360

480

1440
720
0

1440
720
0

1440
720
0

1440

2）プロモーター領域に欠矢を示す家系において、叔母、姪が保因者であるかどうかの診断。
3）孤先例の家系でエクソン47−52の欠失家系で発端者の妹が保因者であるかどうかの診断。
結果
1）エクソン45欠失家系において発端者にはエクソン45のバンドは認められなかったが、母、父、妹

720
0

図1fCR産物の定量。上から発端者、父、母、妹。
小さいピークはサイズマーカー。

一一410−

Ikckcr型筋ジストロフィーの経過を呈し，dystrophin及びβ−dystrogけ曲れの完全欠姐を認めたdyslrophinopalhyの
一例．

乾 幸治
西垣敏紀，階堂三砂子暮，
服部憲明日，藤村晴俊●
大阪大学小児科，神経内科暮，大阪府立病院神経内科＝
緒 言
Dystrophinopathyはdystrophinの発現主により，Duchenne型（完全欠損）と8∝br型（不完全欠損）とい
う重症度の差異を生ずる。また，dystrophinの発現量は
通常その遺伝子の異常がout−OHbme変異（完全欠損）か
in一介ame変異（不完全欠損）かにより説明し得る。本研究では，臨床的重症度とdyslrophinの発現量が合致せず，
dyslrophinopalhyの病態解明の上で貴重と考えられる一症例を解析したので報告する。
症 例
28才男性，家系内に類症者なし。6才頃に発症，徐々に進行するも26才までは歩行可能であった。28才時，
動悸・全身倦怠など心不全に伴う症状にて受診。来診時，四肢体幹の近位肪優位の筋力低下・筋萎縮及び両下腿の仮性肥大あり。身長160cm，体重53kg。
血液検査では CK；934U几（20−130），内分泌検査：
正常短rowlhhormone；GH等）。筋電図；筋原性変化。
心電図；右脚ブロック，心室性期外収縮。
心超音波検査；左心室壁運動低下。
呼吸機能検査；％VC77．6％と軽度の肺活量低下あり。

方 法
筋病理学的解析：左上腕二頭筋にて筋生検施行．
WcsIcrnbIot解析（SRL）：2種の抗体（C未及びmid−rOddomain）で施行。
DNA分析：患者末梢血由来DNAのmultiplcxPCR（SRL）
でexon3，4，6の欠矢を検出した．そこでGangopadhyayらりに従って0】igonucIcotideprimcrをcxonl（forwattL），CXOn9と10（rcversc）で作成．生検骨格筋より全RNAを抽出し，exonl，10を含む領域でRT−PCRを施行後，S脚∝mdPCRを行い，得られた336bpの増幅産物を直接シークエンス
した。
結 果
筋病理学的解析（図1）：ルチーン組織化学的検査では筋ジストロフィーに合致する肪変性所見を認めた．
（H＆E；■）。免疫組織化学染色（抗体はすべてNovocastra社製）ではdyslrophin（C末；b，N未；￠，Rod；d）及びβdyslrog】ycanのは完全欠損，・ut10Phin（C末，N未；○）も筋形質膜には発現認めず，γ−SarCOglycanの発現も著明に低下し一部でのみモザイク状に発現也），一方adhalin仇）とmerosin（i）の染色性は正常に保たれていた（bar＝50〟m）
Westcmb】ot解析（図2）：生検骨格筋にdystrophin（）
検出されず。（Rd；8，C末；b，lanel；対照例，2；本例）
DNA分析：eXOn3−7のfmme−ShindcIctionが検出された。

ー411−

回

1

回

2

考 察
本症例ではdystrophinのみならずβdystroglycanも完全欠損を示し，かつhme−Sh泊を伴うdyslrophin遺伝子欠矢を有しながら馳永er型の経過を呈することが明らかとなった。
従来よりexon3−7の欠失例はmdingbmeshift仮説にあてはまらない例が多いことが指摘されてきた2−。しかし通常は微量のdyslmphinが発現しており，altcrnative
SPlicing，CryPticpromoter，eXOn8内のre−inilialion，RNA
SPIicing，mAeditingなどの機序により，mRNAレベルではh一触meになっているとされている2−。従って本例でもモザイキズムがあって，たまたまdyslro画血が完全欠損部
位を生検した，あるいは運動能力を制約する下肢筋ではdyslrophinが発現している可能性も考えられる。
一方，dyslrophinの完全欠損を伴いながらB∝ker型の経過を呈する症例は過去にも数例報告があるユ￣5）。このうちHommnら2IPatelらlIによる初期の検索では，短い
dystrophin蛋白を認識できない抗体を使用した可能性が否定できない。よってMonginiら5Iの14才と15才の2症例のみが本例と類似しているが，本例の特徴はさらに経過が緩徐であること，β−dystlOglycanの同時欠損によってより確実にdystrophinの欠損を証明できたことである。
Utrophinはdystrophinの機能を補う可能性が期待されるが，本例では発現増加が見られず，本例で臨床的重症度が軽減された機序は現在不明であるが，今後同様の症例の蓄積が待たれる。
参考文献
1）GangppadhyaySB，SherrattTG，etal．Dystrophinin
ftameshiftdeklionpalientswilhBeckermuscuIardystrophy．
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exons3・7andrevertantfibersindystrophinproduction．

AmJHumGenet56；158−166，1995．
3）HommnEnFischbeckKH，etal．Characlerizationof
dystrophininmusc】e−biopsyspecimens打ompalientswith
Duchenne

sorIkcker

smusculardystrophy．

4）PatelK，L托Ve円S，etal．Absenceordysl10Phinin
放光kermusculardyslrophybncetl；47，1989．
5）MonginiT；PaImucciL，etaL AbscnccofdystIOPhjnin
twopatientswith取成ertypeXp21musculaJdysl10Phy．
NeuroscicnceLet1147：37−40，1992．

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける血液凝眉の検討えられる肺梗塞等の報告lIが政見される。拡㌍型心筋症の場

安東範明・斉田恭子 藤本春代 平田亭厳合正常人と此故してFPA、TATおよびD・dimerが有意に高値市川昌平を示すという報告釘もあり、拡舐型心筋症を併発しやすい

国立療養所西奈良病院∴神経内科

DMDで、心エコー等による検討が施行されているが、心機能高柳哲也低下と血液凝固異常との明確な抑連は認められていない。ま奈良県立医科大学 神経内科

た一枚に長期臥床状態になると血流の停滞により血液凝固系

薄青

特に凝固系の先進傾向が琵められるが、今回の検討ではDMD

デュシャンヌ型筋ジストロフィー（以下DMD）■において、群で凝固系の先進が改められたが、同年代運動機能同等の

近年血液凝固線溶系の障書に起眉すると考えられる肺観基等

DRPLA群との検討から、DMDでは長期臥床以外の誘周の存の血管閉塞病変が指摘されている。今回我々昨年射こ引き続在が示唆される。

きDMDに対し凝固線溶系、血小額機能系および血管内皮系

今回血栓止血系の分子マーカ測定を絃時的に施行したところ、の分子マーカの訓定を行い、また長期臥床の血液凝周に対す同一傭人でFPAおよびTATなど凝固系のマーカがある時期

る影響を検討するため、同年代で運動機能がほほ同等の歯状では異常高値を示した。このことはDMDでは臨床症状がな

核赤枝淡蒼球ルイ体萎縮症（以下DRPLA）と此故を行った。

い状態であっても血栓準備状態の時期が存在することが示唆

またDMDでは綻時的な即定を施行した。

され、このような状態の時に、心不全、呼吸不全あるいは感対象および方法

染症が併発した場合、血栓準備状態より血栓形成の時期に移DMDの男性17例（20．8土4．8才）。長耕臥床の対照として行し、肺梗塵等の血栓性の圭篤な病変を起こす危険があると

DRPLA4例を対照とした。臨床的に心不全、呼吸不全、感染考えられる。臨床症状が路められない時期及び感染症状の出などの症状のない時期に、安静仰臥位で採血を行った。測定

現時における血液凝固機能系の検索の必要性、血栓準備段階

項月は、凝固系分子マーカとして茄bdn叩epddeA（FPA）、における抗凝固療法を含む血栓症治療の適否の牧村も今後必也mnmbin・md山・Ombim mcomplex（mT）、prdlrOnbin・

要である。

lragm。ni Fl＋2（PTFl＋2）、線溶系分子マーカとしてD・dimer、

表1
D M D （N ＝ 1 7 ）plasmin・α‡・pla8mininbibitorCOmplex（PIC）、血小板機能

D R P L A 仰 宣4 ）6，
5 2 土 9．
71

2．
4 士 1．
29

T A T （n g ／m l）

8．
43士 8．
36 ※ ※

2．
43士 1．
33（TM）の測定を行った。

P T F l ＋2 （n M 0 1／l）

0 ．
4 2 7 土 0．
1460．
440士 0．
15 0緒呆D ・d im e r （m g ／m l）

59 ．
5 土 2 3．
052．
5土 13．
2

凝固系分子マーカではFPAが、17例中11例で高僧を示し、P IC （〝 g ／m l）

0．
77土 0．
360．
57土 0．
22

TATで12例、PTFl＋2で11例で高住を認めた。線溶系分子

PF ・
4 （
m g ／m l）

22．
7 2 士 2 7．
5※5．
75土 2．
5

マーカではD・dimerで全例正常範田内、PICで6例で高値をβ・T G （n g ／m l）

6 1．
4 土4 6 ．
8 光 琳

2 3．
75土 5．
19

眩めた。血小板横能のマーカであるPF・4では6例、・・GにTM （lU ／1）

2．
1 7 土 0 ．1 4 ※ ※3．
88士 0 ．
78

おいでは、7例で高値を示した。長期臥床の影響を比較のた※P＜OJ）5 YCrSuSDRPLA 減耗P＜0．0l verstlSDRPLA

め、DRPLAを対照として各々のマーカで、統計的比較牧村を参考文献おこなった（表1）o TAT、TG・PF・4およびTMで、DMD

1）松家 豊，足立 克仁ら：mdl帥ne型肪ジストロフィー

群がDRPLA群に比較して、有意に高値を示した。DMDにお患者における心不全と血栓準備段階．筋ジストロフィーの臨ける軽時的な測定で一度以上異常値を認めたのはFPA、TAT

床病態と遺伝相談及び疫学に関する研私平成4年度研究報

では全例、D・dimerで2例、PICで10例、PF・4で7例、β

告書，1992，p148

TGで8例TMでは1例であった。掛こTATFPAでは高値を

2）KenjiY．Ka王IlyukiSetal：TheCoagurationsysteznis示す傾向にあり、頻度も高かゥた。

acdYatCdinidiopathic cardionyopathy．Am Co Cardio1

考察

25：1634．1995の分子マ⊥ヵとしでβ也romboglob血（㌢TG）、血小板男

F PA

4因子（PF・4）、血管内皮系分子マーカとして也rombomdhlin

最近になりpMDにで、血液凝固機能の異常に起眉すると考

−112−

（
n g ／m l）

筋ジストロフィーの歩行時下肢筋力の定量的評価 一関節モーメントの検討一
国立療養所酉奈良病院神経内科医長 安東範明

人．徽雷雷⁝‖⁝こ．二

■
l

▲一一l

l

8．0M D⁝川

川⁝川こ．∵二二二

●

⁝い

l ●■
1▲

■t■

二ここ γ二二．⁝二

M h∴

−413−

tヽ・■′小■日的
従来、直接的な計測によっては観察不可能だった
歩行時の身体内部の力学的情報である下肢関節モー
メントを数学的手段で求め、機能的な筋力である歩行時の下肢筋力を定量的に評価した。
対象と方法
対象は、筋ジストロフィーの特徴的歩行状態がそろったと考えられるステージ3のDuchenne型筋ジス
トロフィー（DMD）の9歳から11歳の男子5例と、対照として9歳から11歳の健常男子10例である。
床反力の計測には、60×60cmの4点支持型のフォースプレートを用た。フォースプレートは500×120c
mの歩行路の中央右半に設置した。
関節位置と角度変化は、被験者の右股関節、右膝関節、右足関節、右第5中足骨頭に反射マーカーを取り付け、被験者の右方向から、2台の赤外線カメ
ラで、それぞれの撮影角45度で、3次元動作解析装
置に、床反力と完全に同期して取り込んだ。
各被験者に、歩行路の上を自由歩行させ、右足の立脚期を計測した。尚、計測前には充分な練習を行い、5回の計測について検討した。
3次元動作解析で得られた肢位の変化などのkinem
atic dataと、床反力の変化であるkinetic data、及び生体固有の定数であるanthropometric dataを入力し、関節モーメント計算のための力学及び数学モデルを用いて、各関節のモーメントを出力した。
得られたデータを、時間については1立脚期を100％とし、モーメント借については体重で割る正規化処理を行った。5回の立脚期の平均値を実線、標準偏差の＋S．d．と−S．d．を破線で表示した。
結果
健常者では、立脚期後半の足関節の底屈モーメン
トが大きく、歩行時の推通力を得ていることが観察された。膝関節伸筋群が立脚初期の膝が軽度屈曲する時期と、立脚後期に足部の蹴りを上体に伝えるために活動することを反映して、膝関節モーメントには伸展側に2つのピークがみらた。股関節には、上体の制御のため立脚初期に伸筋群が、後期に屈筋群が活動するのに対応して、伸展と屈曲にひとつずつのピークが認められた。
DMDでは、膝関節と股関節のモーメントは極めて減少し、0に近づいていた。一方、足関節には、立脚期の初期から、比較的大きな底屈モーメントが認められた。これは、膝関節及び股関節まわりの筋群の筋力低下を補うため、膝関節と股関節を伸展ロ
ックの状億に保とうとする代償的筋力をとらえたものと考えられた（図）。
前額面で、健常者では、主として中腎筋による外転モーメントがみられ、立脚期前半と後半に1つずつのピークがあった。DMDでも同じ傾向があったが、この外転モーメントは、傍脊柱筋など体幹の筋群による代債的モーメントと考えられた。
定丑的比較ゐために、まず健常者10例で、各モーメントのピーク借の出現時期とモーメント値を求めた。
矢状面で、足関節底屈のピーク借は健常者では74％立脚期に醒められ、この時期のモーメント借は健常者とDMDで差は小さく、DMDの借は健常者の約89％だった。それに対し、膝関節と股関蘭のモー
メント借は、DMDでは極めて小さいことがわかった。
前額面では、初期のピークは26％立脚期、後期のピークは75％立脚期に醒められ、それぞれDMDで小さいものの、初期で健常者の66％、後期で59％の外転モーメントを発生しており、これは立脚肢に上体を傍け、立脚肢を軸にして上体をひねって遊脚肢を前方に降り出す動揺性歩行との関連が示唆された。

■■■■l

国 夫状面での関節モーメント左が健常者、右がDMDの例。上から足関節、膝関節、股関節。実線は5回施行での平均。破
農は±S．d．。
DMDの歩行に重要な意味を持つと考えられた足関節底屈モーメントの比較検討で、立脚初期、中期、後期の比較のために、25％立脚期、50％立脚期、75％立脚期の借を検討した。立脚初期では、DMDの底屈モーメントは健常者の約229％で、有意に大きく、立脚中期においても、有意差はないものの、DMDが依然として大きな底屈モーメントを発生していた。
それに対し、身体の駆動力である立脚後期の底屈モーメントは、健常者の方が有意に大きく、DMDは健常者の約8蛸の借だった。
考察
健常者では、立脚初期の踵接地による床反カベク
トルは後上方へ向かい、膝関節の後方、股関節の前方を通る。腰折れを防ぎ、上体を制御するために、膝関節には伸展モーメントが生じる必要がある。また、股関節にも伸展モーメントが生じる。DMDでは、膝関節と股関節まわりの筋群の筋力低下があり、おのおの充分な伸展モーメントを生じることができない。そのため、尖足位で歩行し、つま先接地を行うことで床反力の作用点を前方に移動し、また、立脚期初期から大きな底屈モーメントを生じることで床反力ベクトルの角度を上方へ起こし、ベクトルが膝関節と股関節を通るようにしている。すなわち、
DMDでは、保たれている足関節の底屈筋群を最大限に作動させることで、近位筋群の筋力低下を代償
し、歩行を可能にしていることがわかった。
今後は、症例を蓄積し、ステージ1からステージ
4の各時期のモーメントバターンの変化の検討や、DMD個人のモーメントがステージの過行によって、どのように変化していくかを明らかにしていく必要がある。これを達成することで、モーメント借はD
MDの機能的下肢筋力の評価に利用できることになる。
文献
1
安東範明、浜野行生：障害者の動作分析一新しい歩行分析法による検討−．リハ医学 31：438−439，
1994フレームシフト説に合致しない症例で明らかにされたサザンプロット法によるジストロフィン遺伝子欠失領域の解析における誤り
竹島泰弘、S．Y．Patria＊、松尾雅文★
神戸大学医学部小児科・医学研究国際交流センター★
【緒言】
Duchenne型／Becker型筋ジストロフィー（DMD／
BMD）でみられるジストロフィン遺伝子の異常のうち、5ないし6割はエクソン単位の大きな欠矢である。このような欠矢を認める症例では、蓑現型がDMDであるか、より軽症なBMDであるかを、欠失しているエクソンの塩基数の総和からフレームシフト説
によって判断することが可能である。従って欠失しているエクソンを正確に同定することは症例の表現型を確定していく上で重要である。また保因者診断など家族の診断を下していく上においても、症例における正確な診断が前提として要求される。一般に欠失領域の判定はサザンプロット法やマルチプレックスPCR法を用いて行なわれている。今臥サザンプロット法によるゲノムの解析結果がインフレーム欠矢で、BMDと考えられる遺伝子変異であるにもかかわらず、筋組織におけるジストロフィン染色が陰性であった症例を検討し、サザンプロット法による解析を判断する際の誤りを確認することができたので報告する。
【症例および方法】
症例は2才男児であり、臨床所見および筋組織所見
よりDMDと診断された。サザンプロット法におけるゲ
ノムDNAの消化はHindHlによって行なった。通常のサザンプロット解析ではプローブとしてジストロフィン
CDNAを8領域に分けた断片を用い、エクソン特異的な
サザンプロット解析ではエクソン53・54のみを含む断片を用いた。また、，mRNAの解析はリンパ坪よりRNAを抽出し、RT・PCR法によって欠矢のみられる領域を同定し、塩基配列を解析して欠失しているエクソンを決定した。さらにPCRによりゲノムDNAの各エク
ソンを増幅し、欠失領域の確認を行なった。
【結果】
サザンプロット法の解析の結果エクソン46から54の欠矢が認められた。しかしこの結果はインフレームの欠矢であり、表現型がDMDであることと矛盾するものであった。そこでmRNAの解析を行なったところ、
mRNAでは欠矢はエクソン46から53でフレームシフトを生じる欠矢であった。また、ゲノムDNAを用いたPCR法による解析でも、mRNAの解析と同様の結果が得られ、エクソン封の存在が確認された。即ち、本来エクソン46から53の欠矢であり、エクソン54は存在しているが、サザンプロット法ではエクソン54の存在が確認できなかった。
その原因を明らかにするために、エクソン53・54に特異的なプローブを用いてサザンプロット法を行なった。その結果、症例ではエクソン53に相当するバンドは認められず、エクソン54に相当するバンドが本来とは異なる位置に泳動された。即ち、Hind日で消化した隙エクソン54を含む断片は本来8・3kbであるが、今回の症例では6．Okbに泳動されていた。このことより、通常のサザンプロット法ではエクソン54を含む断片は存在しているが、長さが短くなったため、同じく6．Okbに泳動されるエクソン58・59の断片と重なってしまい、エクソン54の断片を同定することができなかったことが明かとなった。
【考察】
欠失部位の断端がエクソンに近い場合、サザンプロ
ット法で用いる制限酵素の認識部位がずれ、エクソンを含む断片の長さが変化することがあり、junclion
fragmentと呼ばれている。今回の症例では、junction
fragmentが偶然他のエクソンの断片と同じ位置に泳動されたため、誤った判定がなされたことが明らかとなった。これと同様のことはマルチプレックスPCR法によってゲノム上の欠失しているエクソンを解析する
場合においても起こり得る。即ち、エクソン内欠矢のような小さい欠矢を認める症例の場合、PCRによって増幅した産物の長さが変化し他のバンドと重なることにより、本来存在するエクソンを欠失していると判定する可能性がある。
今回の症例では年齢がまだ2才であり、サザンプロ
ット法の結果よりBMDと診断し、予後の予測を行なっていると、大きな過ちを犯すことになる。また、症
例自身の欠失領域を誤って判定していた場合、保因者
診断や出生前診断など家族の診断を行なう上においても誤りを生じる可能性がある。
このように欠失しているエクソンを正確に同定する
ことは臨床上重要である。ひとつの方法のみで診断することなく、ゲノムDNAレベル、mRNAレベル、そして免疫組織など蛋白レベルも含めて複数の方法を用いて診断を確認することが必要である。

一一414−

イントロン66のスプライスドナーサイトにおける点変異（G＋5toT）によりエクソン66のスキッビングを呈したDuchenne型筋ジストロフィーの一例
竹島泰弘、T．Wbawa＊、松尾雅文★
神戸大学医学部小児科・医学研究国際交流センター★
【緒言】
Duchenne型／Becker型筋ジストロフィー（DMD／
BMD）でみられるジストロフィン遺伝子異常のうち、5ないし6割はエクソン単位ゐ大きな欠矢であり、サザンプロット法、あるいはマルチプレックスPCR法などによるゲノムDNAの解析によって同定することが可能である。それ以外の症例の原因となっている遺伝子
変異は点変異や小さい欠失あるいは挿入変異であり、その検出にはSSCP法、ヘテロデュプレックスの解析、PTT法などが用いられている。今回mRNAの解析を行い、スプライシングの異常を呈する新たな点変異を同定したので報告する。

この点変異によりエクソン66のスキッビングが生じたことが明かとなった。
【考察】
今回、イントロン66のスプライスドナーサイト＋5位のGからTへの変異によりエクソン66のスキッビン
グを生じたDMD例を初めて報告した。スプライスドナーサイト＋5位のGは8ひ90％のスプライスドナーサ
イトにおいて保存されている塩基であり、またスプライスサイトの強さの指標となるShapiroスコアはこの変異により87．2から72．9まで減少している。さらに正常対照においてはこの変異がみられなかったことより、この変異によってエクソンスキッビングが生じたと考えられる。
我々は以前よりスプライシング異常を呈する変異を同定するために、ジストロフィンmRNAの解析を行っており、スプライシング異常はいわゆるエクソンーイ
ントロン境界部のコンセンサス配列の変異のみではな
くエクソン内の配列の異常によっても生じることを明らかにしてきた。即ち、エクソン19内の一部の欠失1）【症例および方法】
症例は5才男児であり、臨床所見および筋組織所見
よりDMDと診断されている。サザンプロット法におけるゲノムDNAの消化はHindmによって行ない、プロー
ブとしてジストロフィンCDNAを8領域に分けた断片を用いた。また、mRNAの解析はリンパ球あるいは筋生検組織より抽出したRNAよりCDNAを合成し、10領域に分けてPCR法によって異常のみられる領域を同定し、その塩基配列を解析した。さらにmRNAの解析によって異常のみられたエクソン周辺のゲノムDNAをPCR法によって増幅し、塩基配列の解析を行なった。
【結果】
サザンプロットによる解析では明らかなエクソンの欠矢はみられなかった。リンパ球より抽出した
rTIRNAを用いたRTPCR法による解析では、他の9領域
では正常対照との間に差が認められなかったが、エク
ソン58から68を含む領域において正常対照より短いサイズのバンドが認められた。そして塩基配列の解析を行ったところ、エクソン65が直接エクソン釘につながりエクソン66がスキップしていた。エクソン66を含むtmRNAは全く認められなかった。また筋より抽出したmRNAにおいても同様の結果が得られた。
エクソン66が完全にmRNA上においてスキップしている原因を明らかにするために、ゲノムDNAより
PCR法によってエクソン66およびその周辺のイントロンを含む領域を増幅し塩基配列の解析を行った。その結果、イントロン66のスプライスドナーサイトの＋5位のGカ汀に変異していた。また同時に調べた正常対照ではこの変異は認められなかった。このことより、−415−

やエクソン野内のナンセンス変異勾によりそれらのエクソンがスキップすることをか伽のスプライシングの系を用いて証明し、ジストロフィン遺伝子のエクソ
ン内にスプライシング部位決定に重要な塩基配列が存在することを証明した。今回の我々の症例で変異がみられたスプライスドナーサイト＋5位のGはコンセンサ
ス配列において100％保存されている塩基ではないにもかかわらず、mRNA上完全にエクソン66はスキップしていた。このことはスプライスアクセプターサイ
トやエクソン内の配列がエクソン認識に対しあまり強くないためと考えられる。
今回の症例ではmRNAの解析を行うことにより遺伝
子変異を同定することが可能であった。症例における遺伝子変異を同定することは患者自身の診断のみならず家族の保因者診断あるいは出生前診断において重要である。また、ジストロフィンの機能解析や遺伝子治療を検討していく上においても、個々の症例における遺伝子異常を明らかにしていくことが必要である。遺伝子異常を同定するのみに止まらず、臨床症状や病態との関連についてさらに検討していくことが大切である。
【参考文献】
1）TakeshimaY．etaT：Moduta onofinvitrospHcing
OftheupstreamhtTOnbyrnod瑚nganintra・駁On
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ndystrophinKobe．JClinfnvest95：515・520．1995
2）ShigaN．etaT：Disruptionofthesplicingenhancer
SequenCe而thinexon270日hedystrophingenebya
nonsensemutationinducespa相aIskippingofthe
exonandisresponshZeforBeckermuscular

岬Phy．JC伽1m伯叔100：220小2210．1997

DMD衷系の無症候性保因者の母娘はそれぞれ51％及び50％の偏りを示した。一方、コントロール32名の年齢は20−30歳にわたり、平均25歳であった。そのX
不活化の偏りは広く分布していたが、大部分が50−60％の範囲に入り、70％を超えるものはZ例（6％）のみであった．

Duchenne型筋ジストロフィー保因者における症状発現とX染色体不活化の偏りについて
吉岡三恵子、黒木茂一
神戸市立中央市民病院 小児科
依藤 亨
京都大学医学部 小児科
光書 出
国立療養所宇多野病院 小児科
緒言
Duchenne型筋ジストロフイr（DMD）の保因者における臨床症状の発現は、正常遺伝子を持つ一方のX染色体が特異的に不活化される事によって配明されている．我々は一昨年の班会議以来、この問題の検討を続けているが、本年度は実験条件を更に検討すると共に、
年齢によるX不活化の偏りについても検討し、症候性保因者の発症を定圭的に評価したので報告する。
対象及び方法
症候性保因者としては昨年と同様の3症例を用い、その豪族及びその他の無症候性保因者と共に血液よりDNAを抽出。コントロールとして健康女性32名を用いた．方法鱒人アンドロゲン受容体遺伝子（HUMARA）の第一エクソン内のtriplet−rePeat をはさむこ種のプライマーを用いてPCRを行う点は昨年同様である。
しかし、PCRの回数によっては短い方のアリルが増幅されやすいという報告1）がみられたため、本年度はPCRの回数についても検討した。更に、X不活化の偏りは年齢による影響を受け、年齢が進むと共に偏りが強くなるとの報告2）もあるので、コントロールの年齢を考慮し、これとの比較において症候性保因者の×不活化の偏りを検討した。

考察
保因者の年齢及びPCR回数を考慮した今回の検討によっても、32歳のZ名の症候性保因者ではX不活化の偏りが強く、年齢のほぼ合致したコントロールとの差は明らかであった。一方、62歳の保因者の70％という偏りは、年齢を考慮すると評価がややむずかしかった。しかし、無症候性保因者ではいずれも50−60％以内であり、偏りは見られなかった。
結論
末梢血DNAによるX不活化の偏りは保因者の臨床症状にほぼ一致し、予後をみるのに有用と考えられた。
又、一泉系では3世代にわたってX不活化を検討することが出来たが、この家系では母一娘のベアが2組あった。1組は共に症候性保因者であり、二人共X不活化の偏りを示したが、もう一組では共に無症候性保因者
である母一娘がX不法化の偏りをしめさなかった。このことはX不活化に泉系的な傾向が見られる3）という報告とは一致しないものセあった。
参考文献
1）GateRE，Mein CA，LinchDC：quantification
ofX−Chromosomeinactivation pattersinhaematologicalsamplesusingtheDNAPCR−based
HUMARAassay．LeukemialO：362−367，1996
2）BusqueL，MioR．MattiolietaI：Nonrandom
X−inactivation patteminnormalfemales：

結果
PCRの回数についての検討では、定量的な検討が出来、且つバンドの濃度も十分である25サイクルを選んだ。この条件の元で再検討した所、症候性保因者4名
中3名、無症候性保因者5名中4名、コントロール女
性32名中31名がHUMARAのCAGrepeatに関して
ヘテロであり、分析が可能であった。X不活化の偏り
は、母娘が共に症候性保因者である1家系の32歳の娘は93％、62歳の母親は70％であった。この家系の無症候性保因者Z名の年齢はそれぞれ38歳、8歳であり、偏りはそれぞれ54％、56％であった。他の衷系の症
候性保因者は32歳で、偏りは81％であった．別のLyonizationratiosVaryWithage・Blood88：59−
65，19963）NaumovaAK，PZengeRM．Bird LMetal：
Heritability ofXchromosome−inactivation
Phenotypeinalargefamity・AmJHumGenet58：
1111−1119，1996

一一416−

福山型先天性筋ジストロフィーにおける表現型とハブロタイプの関係口であった。又、この内の2家系では祖先由来以外のハプロタイプが同一であった。一方、祖先由来のハブロタイプを持っていない1家系では兄妹発症が見られたが、その臨床像やMRl所見は他の7家系の患者に比べ、てんかんの発症が見られないこと、年齢によるMRlでの自質高信号域の変化が見られない等、やや特異であった。

吉岡三恵子、黒木茂一
神戸市立中央市民病院 小児科
戸田連史
東京大学医科学研究所
ヒトゲノム解析センター
浜野建三
筑波大学臨床医学系小児科
緒言
福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）遺伝子は染色体9q31に存在することが報告され、これまでに胎児の出生前診断も含めた遺伝子診断や保因者診断が可能になった。戸田等は最近、新たなマイクロサテラ
イトDNA多型マーカーを単離し、孤発のFCMD患者の診断を可能にした。又、日本人のFCMDの祖先は一人であり、重度の脳奇形、眼奇形、先天性筋ジストロフ
ィーを示すWaTker−Warburg 症候群（WWS）や
Muscle−eye−brain disease（MEB）とFCMDとの関連についても、分子生物学的な検討が可能になった。
今臥我々はこの新しいマーカーを用いて、網膜病変を持つ3家系を含むFCMD7家系を分析したので報告する。
対象及び方法
対象は臨床症状、血液生化学及び電気生理学的検査、頭部画像所見、筋生検及び眼科学的所見からFCMDと診断された患者を持つ7家系26名（患者9名、寂族17名）。この内3家系4名には網膜病変（網膜剥離2泉系3名、網膜色素変性1家系1名）が認められた。患者及びそゐ家族の血液よりDNAを抽出し、連鎖不平衝を示す既知のマーカーmfd220と、新たに単離された
S個のマーカーM8，E6，J7，J12．D9S172でそれぞれをアレルタイプした。これまでの報告によると、
FCMDの祖先のアレルはこれらのマーカーでそれぞれ
111，130，6，8，8，2となり、FCMD患者の88％が祖先由来のハプロタイプのホモかヘテロであり、このハプロタイプは正常染色体にはまだ兄いだされていな
い。

結果．

考察
FCMDの眼科的所見については議論が多く、網膜剥
離や網膜色素変性等の高度の眼病変を持つものは、む
しろWWSかMEBに分類されるべきとの意見もあった。今回、網膜剥離や網膜色素変性を示す3家系4名の患者がすべてFCMDの祖先のアレルをヘテロで持っていたことは、FCMDにも高度な眼病変が合併する事を示唆すると考えられた。又、水頭症や脳瘡等の高度の大脳病変もFCMDの典型例には通常、認められないと言われていたが、今回検討した9名中1名には先天性水頭症と脳瘡が認められ、これらの合併もFCMDにはありうると考えられた。一方、FCMDの祖先のハブロタイプを持っていない1例については、今後それぞれの染色体における突然変異を更に検討する必要がある。
結論
FCMDの臨床スペクトラムは従来考えられていたよりも広く、脳病変としては水頸症や脳瘡、眼科的病変としては網膜剥離や網膜色素変性が含まれる可能性がある。このように広い臨床スペクトラムは一部、
WWSやMEBと重なり、これら3つの疾患の分矧は、今後、分子遺伝学的に行われるべきと考えられた。
参考文献
1）TodaT，Miyake M，KobayashiKetal：
Linkage−disequilibrium mappingnarrowsthe
Fukuyama−tyPe COngenitalmuscuIar dystrophy（FCMD）candidateregionto＜100kb・A叩JHum
Genet59：1313−1320，1996
2）YoshiokaM：Thectinicat spectrumand
geneticstudiesofFukuyamacongenitalmuscular
dystrophy．ln：Fukuyama Y，OsawaM，SaitoK．eds．
Congenitalmuscular dystrophies・Amsterdam：
EIsevier，1997：105−117

3）DobynsW：WaTkerLWarburg andother

今回検討した7家系9名の患者の内、8名がこの祖先由来のハプロタイプをホモまたはヘテロで持っていた。
特に、網膜病変を示した3家系4名の患者はすべてへテ−417−

CObblestonelissencephaly syndrome：199S
update．ibid．89−98

筋放置性ジストロフィーの限局性肝萎縮について
杉尾斗志子、高椅桂一、三谷其紀
陣内研二
国立療蕃所兵庫中央病院・神経内科
西田鶉紀（同・放射線）八隅秀二郎●（同・内科）
書現 京都大学消化静病態学講座
緒 言
筋強直性ジストロフィー（以下MDと略）は筋病
変だけでなく，さまざまな臨床症状を量し，全身疾患としてとらえることが必要である。今回我々は肝臓の限局性萎縮に注目し，形態学的特徴．病
理学的評価．遺伝子検索を行い．若干の文献的考察をくわえ報告する。
方 法
対象は本院入院中の50才から60才台の筋強直性ジストロフィー13名。肝萎縮の評価として、各症例について腹部CTを施行、画像解析、生化学的データについて比較検討した。さらに、そのうちの1名において、病型学的評価、および遺伝子異常について検索をおこなった。
結 果

13名のうち、5名に肝脳S4区域，つまり胆嚢床を中心に著明な萎縮を認めた。正常肝と比較して、61才時呼吸不全にて死亡したMD患者の肝はS4区域を中心として著明な萎縮を示し、腸管がはいりこ
んだいわゆるChilaiditi症候群を皇していた。
（図1）他4例についても同様な所見であり、萎縮をおこさせるような肝内病変は認めなかった。さらに、CT画像解析ソフトを用い、54区域の体校を測定した結果でもMI）や正常者の値と比故して5症
例すべて有意に萎縮していることが示された。また、生化学検査データの比牧を行った結果、MDでは非萎縮群、萎縮群ともに胆道系酵素の上昇を示
し、萎縮との直接関連性は明らかでなかった。

剖検例についての病盈学的評価では、肝蕊畳は675gと全体的に高度萎縮し、方形葉や尾状菜が不明瞭な状態であった。顕微鏡所見では、肝細胞索が全体的に萎縮しており、左右差はなかったが、左葉にくらぺ右葉のほうが鬱血の度合が強く認められ、ターミナルステージに出現した可能性もあるが、血行動態として右葉の慢性還流障害の存在も考えられた。
また、この症例の各臓器についてパルスフィー
ルドゲルを用い、サザン解析を行った結果、筋肉23．Okbにくらべ肝のバンドは28，0から28．6kbの延長は認めたが、右ヲ酎こおいてとくに延長はしてい
なかった。
考 察
Chilaiditi症候群は1910年ChHaiditiが肝と横隔膜のあいだに結腸が貫大した状態を報告して以来数多く検討されている11が筋ジストロフィーについては、平成2年にMDと先天性ミオパテーの2例報
告が国政細則病院 大城らによって拉示されたのみである2）。Chilaiditi症候群は成人に多く、加令とともに頻皮が増し、0．002〜0．2％程度といわれる。本院の皿では13名中5名と高頻度にみられ、Chilaidili症候群と皿の閲蓮が示唆される。本症
候群の病態生理としてBockusは3つの面からとらえており、第一に腸管国子としてガスの異常大鹿貯
留、結腸の先天的移動性、第2に横隔膜因子として筋の萎縮変性による横解脱高位、横隔膜麻坪、雛核、肺気腫による胸腔内圧の変化、第3に肝国子として肝下垂、肝萎縮、癒着、肝十二指腸靭帯の弛舷などをあげられている3）。MDでは、四肢筋だけ
でなく腸の平滑筋障害や自律神経異常の可能性があることから腸管ガスの大患貯留による肝臓への慢性の圧迫、横阿腹筋の萎縮、靭帯の弛綾、先天的な肝形成段階での異常など複数の関与が考えられる。本症例での肝臓におけるCTGリピートは白血球のCTGリピートより延長していた。肝萎縮の存在は胆石や胆汁酸のうっ滑と同様皿の合併症としてとらえていく必要性があり、さらなる症例の等稲と他の神経筋疾患との比較を検討したい。最後に病理検索をしてくださった神戸大学節1病理 林祥剛助教授に探謝します。

参考文献
1）ChilaiditiD：FortschrRontgenstr16：
173，1910

2）大城盛夫ら：筋ジストロフィーの臨床病態と遭任及び疫学に関する研究 平成2年度
研究報告沓P140
3）Bockus，H．L．et al：Gastroenterology，
Saunders，Philadelphia，London，2nd

図1．MDと正常の腹部餌（A：MD，B：正常）

Ed．p673．1964

一418

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の神経伝達物質からみた脳幹病理

F T

2◆

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F T H

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◆

Tbble2．ChangeSOfExpressionofGFAP，THandSPin
17

福山型先天性筋ジストE）フィー（FCMD）は臨床的に生直後からの重度な筋ジスト0フィーに加え、精神発達遅滞やてんかんなどを呈し、多小脳回症な
どの大脳皮質異常や錐体蕗の異常など中枢神経病変が報告されている。一方最近、臨床的にFCMDの突然死が報告されているが、その病理、病態は未だ明らかではない。本研究班において、呼吸、循環の中枢である脳幹を調べ、その病態の一つの可能性として脳幹の病変を報告してきた。今回、免疫組織化学的に検索し、検討した。

SNGか ◆ か れ ◆ ◆ ◆ ◆ か言

Tbblel．ChangesofExpres虚onofGFAP，THandTRHin
theMidbrainandPonsFCMDandControl

11！

緒

抗TRH抗体陽性細胞は中心灰白質、縫線核群にみ．ら
れ、FCMDではその発現が弱い傾向にあった。

CMl⁚
rb

河原仁志
国立療養所松江病院小児科
伊蒜雅之
国立精神・神経センター
疾病研究第2部

FCMDではこれらの核に比較的強く発現されていた。

対象と方法
対象：FCMDlO例で、男5例、女5例。年齢は6歳から34歳で平均19．8歳である。6例に家族歴を認め、7例が突然死例である。対照群は7例で、5例がDuchenne型筋ジストE＝フィー、2例は外傷による死亡例で、中枢神経系に明らかな異常はなかった。
方法：これら対象の脳幹のホルマリン固定後パラフィン包埋切片を用い、抗gTialfibrHTaryacidic
PrOtein（GFAP）抗体と抗tyrosinehydroxylase（TH）抗体、抗substanceP（SFD抗体、抗tryptophanhydroxy［ase汀RH）抗体による免疫組織化学的検索を行った。各神経核の星状膠細胞および神経細胞の陽性細胞がない場合を−、ある場合には陽性細胞数の割合がおおよそ30％以下を＋、30％以上を2＋として評価した。
結 果
抗GFAP抗体陽性細胞はFCMDで広く分布していた。特に舌下神経核、迷走神経背側核、網様体、孤某核、疑核に強い傾向があった。抗TH抗体陽性細胞はコントロール群では黒質、縫線核、迷走神経背側核、延髄外側網様体、疑核などにみられた。FCMD
ではおおむね染色性は低下していたが、突然死ではない2例は比較的保たれていた。抗SP抗体では、コントロール群の発現は少なく、わずかに迷走神経背側核と孤束核、三叉神経脊髄路核にみられたが、▲bhtYi■tio愕：SN；ublnli■雨戸LCO；f仰山Fty．Rfm Cuhr如鵬血げ収血m血中…血餌LC；○fut亡tmI餌暮．SC：叩tdorf亡nutlnu⊂fuI．HN；hypoか！■■nu亡亡u事．DY；dWt止m舶用肌1日
げmtYt騨もFS；血書ddt501i叫血■．uUtt亡畑作ruhlmCt 事．N▲；md印■岬Ibi騨肌．

考 察
FCMDではTHの発現性が低い一方で、GFAPが強く琴現され、SPの発現も強い傾向にあった。矧こ
THの発現性の低下は突然死をきたした症例で強い傾向があった。これらの結果は、延髄の呼吸・循環に関わる神経核を中心にカテコールアミン合成能の低下があることを示唆する。また、TRHはセロトニン合成に重要な酵素で、TRHは睡眠・覚醒に影響を及ぼすと考えられる。FCMDの突然死が睡眠時に多いことと関連があるのかもしれない。今後、ポリグ
ラフなど生理学的検索も含めた総合的な検討が必要
である。
参考文献
1・ItohM，SHoudouetaLPediatrNeur0日5P）
327−331：1996−41！トー

両方を使用したDMD例では、それぞれ6．6→10．6、6．6→9．9と上昇した。コントロールでは、健康成人の1例
がBiPAP⑧使用時にのみ低下したが、その他は全例

筋ジストロフィー患者のNIPPV下の末梢循環動態の変化上昇した。機器の違いによる検討では、コントロールでは5例中4例が従丑式使用の方がBiPAP⑧使用より血流量上昇程度は大きい傾向があった。

河 原 仁 志矢 野 修 一

国立療養所松江病院
緒

考

言

察

平成8年度の本研究班において、我々はポータブル従量式人工呼吸器によるNIPPVの循環動態に対する影
響を心腋超音波法を用いて検討し、NIPPV下では心鼻マスクによる陽圧換気にともなう循環動態の影響にっいての研究は少ない。Marangoniらは、COPD患者に右心カテーテルおよび心臓超音波法による検討を行い、拍出畳の低下が起こり、心拍数の減少をともなっている
ことを報告した。またこの変化は生体にとって不利益な我々と同様の心拍出量の低下を認めているlI。我々は、
この「心拍数が減少し心拍出丑が低下する状態」の生体への影響について珂べるため末梢循環の変化をみた。

ものではないと考えた。今年度は、プレチスモグラ
フィーを用いてNIPPV下の末梢循環動態の変化を検討した。あわせて近年鼻マスクを用いた人工呼吸療法にその結果、コントロールのほとんどは、前腕血流量は増加しておりこの心拍出丘の低下は生体にとって不利益頻用されるようになったBiPAP⑧装置との循環動態への影響の差を比較検討した。

なものではないという仮艶を支持するものであった。また機器の違いによる差では、従量式の方がBiPAP⑧より血流量の増加が大きいように思われた。一方、筋ジ

方 ▼法
対象は鼻マスクによる人工呼吸療法を行っている筋ジストロフィー患者3例（DMD2例18歳と22歳，LG

ストロフィー患者では、前腕血流量が減少している例があった。このことは少なくとも筋ジストロフィー患者では心拍出丑の低下により末梢循環が悪化する可能性があDl例39歳）である。全患者とも日常生活上でNIP
PVからの離脱が行われている例である。LGD例はBることを示唆する。この原因は心機能の差によるものなのかあるいは患者特有の自律神経の状態が関与するのか

NPの上昇く91．9pg／ml）がみられていた。検査の内容・必要性を説明し同意を得た後、NIPPV前と施行後15分後の前腕の血流量の変化をプレチスモグラフィー（D．
E．Hokanson社 EC5R）を用いて測定した。検査室温

その他の原因が考えられるのかは症例を増やして検討する必要がある。
NIPPVは、従来より行われてきた気管切開による人工呼吸療法より種々の障害が少なく、今後とも施行例

を25℃に保ち、ベッド臥床にてもっとも楽な姿勢で測定した。人工呼吸器の設定は、現在患者に行われている設は増加すると考えられる。しかしその簡易性の裏には、換気状態の不安定という危険を持っていることは重要で

定と同様とした。前腕血流量は5回の平均値を採用した。
コントロールとして健康成人3例とCOPDによる慢性呼吸不全患者2例も測定した。健康成人に対する呼吸器ある。また今回判明したように循環動態に対する影響も無視できないと考えられる。したがって我々がこの人工の設定条件はアシストモード、呼吸回数10回／分、一回換気皇800m1−1000ml、BiPAP◎の設定はS／T
モード、IPAPlO皿H20、EPAP3mH20で行った。

呼吸療法を筋ジストロフィー患者に適応するにあたり末梢を含めた循環動態への影響を考慮し、呼吸器の設定条
件、使用機器などの選択を行う必要があると考えられた。
今後症例数を増やし、また同一症例の経時的変化の検討

このうちDMDl例とコントロール5例はポータブル従皇式人工呼吸器とBiPAP⑧によるNIPPV下の前を行いたい。

腕血流量測定を行い、同一人での使用機器による変化の参考文献

比較を行った。

l）ぬrangoni S et al：Non−invasive
haemodyna皿ic effects of tvo nasalpositive

結果

PreSSureVentilationmodalitiesinstable

DMDの1例（BiPAP⑧使用）では、5．3→4．8ml／min．／dlと血流量は低下し、LGDの1例（従量式使

chronic obstructivelung disease patients．
Respiration64：138−144．1997

用）も1．2−−1．04と低下した。BiPAP⑧と従量式の−420−

NIPPV施行中の筋ジストロフィー患者の気管切開への移行に関する研究
福 田 清 貴（国立療養所原病院）
緒言筋ジストロフィーの呼吸不全に対しNIPPVが方法
筋ジス第3班の班員に対して表1に示すようなアンケート調査を行った。

表1
ア ンケー ト内容
①入 院筋 ジス患者数
在宅筋 ジス患者数②N IPP V 患者数③気管切 開患者数（
1）
その うちN IP P V か らの移行例（
2）
移行 の きっかけ
Ⅰ N IP P V では換気不十分
Ⅱ 感染 （肺炎 な ど）Ⅲ その他兵庫 的に

名
名
名
名
名
名
名

名
名
④N IP PV か ら気管切開へ の移行時期 について御意見 をお聞かせ下 さい。
よろ しけれ ば

施 設 名
記入署名

結果
表2に示すようにアンケートの回収率は76％であうた。在宅筋ジス患者数の把塩は困難であった。
入院筋ジス患者の21．3馴こmPPVが実施されていた。気管切開患者は14．5％であった。その229
名の気管切開患者のうち25名がmPPVからの移一一421−

76％
1574名②NIPPV患者数
335名（21．3％）③気管切開患者数
229名（14．5％）（1）そのうちmPPVからの移行例 25名（2）移行のきっかけは
Ⅰ NIPPVでは換気不十分
Ⅱ 感染（肺炎など）
Ⅲ その他具体的に舶鴎沌施行されるようになり延命効果やQOLの向上に効果をあげているが、呼吸不全が進行するに従い実施時間が次第に長くなり、24時間近く行っている患者も出はじ．めている○今後気管切開による人工呼吸が必要となるが、その移行時期について検討した。

表2
アンケート結果◎回収率①入院筋ジス患者数

行例であった。移行のきっかけは大部分がNIPPVでは換気不十分ということであった。感染のための移行が6例あった。
mPPVから気管切開への移行についての意見をまとめると、①NIPPVから気管切開への移行の経験がまだな
い施設が約半数ある。
②施設によってNIPPVから気管切開への承諾の得やすい所と待にくい施琴とがある。
③移行時期をひさのばすとかえって延命効果がない。
④24時間mPPVが必要なら気管切開した方がQOLが向上する。
⑤24時間mPPVの必要な患者では気管切開しても必ずしもQOLの向上はない。
⑥感染などのエピソードがないかぎり計画的な気管切開への移行は予定しない。
⑦感染合併例でも換気が保たれていればNIPPV
でかんぼる。

考察
NIPPVから気管切開への移行についても、また移行時期に関しても施設間でかなりの差がみられた。気管切開への移行を望まない患者の多い施設もあり、医師自体においでも考え方に差が認められた。
結論
NIPPVから気管切開への移行について、また移行するにしてもその時期に関して一般的な指針を出すにはもう少し経験と研究の蓄積が必要と思われた。

4例であった。梗塞例の平均年齢19．6歳で動脈硬化はなかった。なお非梗塞例の平均年齢は22．1歳であった。5例で組織学的に梗塞部に血栓を確証し、うち1例で梗塞のない複数臓器に血管内血栓を、もう1例では左心室内血栓を認めた。梗塞例の心腹は重量増加をきたした例が多く、平均重畳402g（非梗塞例の平均心重畳247g）で、心室内に血栓または凝血塊が5例にあった。筋ジストロフィー剖検萱録票のDMD288例中に梗塞の記載がある症例は31例（10．8％）で、うち10例に複数臓器に梗塞があった。鹿器別では脳6例∴陣4・例、腎13例、肺19例であった。一般の剖検500例中（平拓年齢64．0歳）では84例（16．8％）に梗塞があり、渡器別では脳14例、脾21例、腎21例、肺48例であった。

筋ジストロフィー剖検例登録の現況ならびにデュシャンヌ型筋ジストロフィー剖検例における梗塞病変の病理組織学的検討
佐野寿昭1、香川 典子2、大黒正美2、徳光貴子2、和田美智子1（1徳島大学医学部第一病理、2徳島大学
医療技術短期大学部）
1、筋ジストロフィー 剖検例登録の現況
本年度は19例が萱録され（Duchenne6．
Becker2，Ma］ZgnantL−Gl，MyD3ト総数392例となった。病型別萱録数は以下の通りである。
288

FemaleDMD

2Duchenne

表1、梗塞の認められた9例のまとめ

2

6

EmOけ−Dre汀uss

L−Q
FSH

16

MaHgnantL−G
4 FCMD器

2

BeCker5

3

4

2

CMD，nOS7

2

Ullrlch2

UnGlas＄Med

9

Myotonlc

一

DIsta1

2．デュシャンヌ型筋ジストロフィー剖検例にお1ナる梗塞病変の病理組織学的検討【目的】二筋ジストロフィー剖検例では骨格筋のみならず各鹿器に病因と直接的、間接的に関連する病変がみられる。今回我々はデュシャンヌ
型筋ジストロフィー（以下DMD）剖検例における梗塵病変について病理組織学的に検討し、一般剖検例との比較を行ったので報告する。
【検索方法】国立療養所徳島病院で剖検されたDMD例で、剖検記録と剖検材料の保存されている15例、剖検記録の保存されてる26例の合計41例における梗塞病変について肉眼所見・組織学的所見について調べた。さらに筋ジスト
ロフィー剖検登録票からDMD例を選び出し、登録票に記載された梗塞病変について調べた。また徳島大学医学部病理学教室で行われた筋ジス
トロフィー以外の剖検500例について剖検記録に記載された梗塞病変について調べ比較した。
なお一般剖検500例中、心筋梗塞は動脈硬化を基盤として起こるため、除いた。
【結果141例中9例（22．0％）に梗塞があり、うち2例は複数施器に訪められたく表1）。臓
器別では脳1例、脾2例、腎5例、肺（出血性梗塞）

1
2
3
4
5

14歳 肪
1609
17
右腎
380
18
肪
肺、脾、副腎、精巣590＊
18
肪
肋、左心萱
420
18
脳、脾、左右腎
560＊
左右腎
6
19
脾
275
7
20
肺、
肋、左右腎
490＊
左右腎
8
21
左腎
400
9
31 左腎
左官
340＊

＊心室内に血栓または凝血塊の認められた症例【考察】 DMD剖検例は若年で動脈硬化も認めないが、一般剖検例に比して梗塞病変の頻度が低くなく、血栓性塞栓によることが示唆されたっ
我々はDMD剖検35例の肺病変を検討しi 3
例の出血性梗塞が、4例に肺の血管内に血栓が訪められたことを報告した1）。今回の模索で梗
塞渡器は小循環のみならず、大循環にもあり、血栓形成は静脈系ないし右心と、左心の両方と考えられる。
DMDの梗塞例の多くに心肥大があり、長期臥床に加えて、拡張型心筋症による心不全状態で血栓ができやすいと思われる。
【参考文献1
1）梅澤一夫ら デュシャンヌ型鱒ジストロフィー症剖検例の肺病変について 筋ジストロ
フィーの臨床・疫学及び辻伝相談に関する研究
平成6年度研究報告書130−133、1994。

ー422−筋強直性ジストロフィーと赤血球膜ヘキサコサン酸
安 徳 恭 演国立療養所筑後病院 神経内科
緒言
筋強直性ジストロフィーでは、臨床あるいは病理学的に、早期老化と思われる所見がみられる。一方、ヘキサ
コサン酸（C26：0）はア■ドレノロイコジストロフィーなどのベルオキシソーム病患者の組織中に蓄積する飽和極
長鎖脂肪酸の一つである。我々は、アドレノロイコジス
トロフィーの末梢血においてヘキサコサン酸の研究を行なってきたが、その過程で、健常者において加齢に伴い赤血球膜のヘキサコサン酸の増加がみられることに気付いた（未発表）。今回の研究の目的は、早期老化のみられる筋強直性ジストロフィー患者の赤血坪膜で加齢に伴うヘキサコサン酸の増加に変化がみられるかどうかをみることである。

トロフィーでの加齢による赤血坪膜ヘキサコサン酸蓄積の促進を示唆しており、それは筋強直性ジストロフィー
での細胞膜レベルでの早期老化の反映であるのかもしれない。
今後、他疾患での分析を含めたさらなる検索が必要と思われる。
結論
筋強直性ジストロフィーでは、加齢による赤血球膜ヘキサコサン酸の蓄積が健常者に比べ促進しており、細胞膜レベルでの早期老化を示唆しているように思われる。
研究協力者
小 池 文 彦酒 井 徹 雄田 中 薫

国立療養所筑後病院
国立療養所筑後病院
国立療養所筑後病院

参考文献

方法■ 対象は当院入院中の筋強直性ジストロフィー患者目名で、31−40歳と41歳−60歳の2群に分け、赤血球膜ヘキサコサン酸を分析した。対照群としては、過去に分析した健常者での赤血球膜ヘキサコサン酸のデータを使った。
分析の方法としては、まずヘパリン加静脈血からMa血らの方法1）により白色の赤血球膜を作製した。
次に、FoIchらの方法2）により赤血坪膜から総脂質を抽出した。給脂質は血elda私らの方法3）により加水分解を行ない、総脂肪酸を得た。ヘキサコサン酸を含む脂肪酸の分析は、過去に報告した我々の方法4）により、高遠液クロマトグラフィーを使って行なった。また、ヘキ
サコサン酸蓄積はC26：0とC22：0の比（C26：0／C22：0）
を使って解析した。
結果
31 40歳の年齢層では、筋強直性ジストロフィー患者群は、健常者と比べ、C26：0／C22：0は有意に高値を示した。一万41−60歳の年齢層では、筋強直性ジストロフィー患者群と健常者に有意の差は認められなかった。
考察
健常者の赤血坪膜においてヘキサコサン酸が加齢とともに増加するということは、この脂肪酸が細胞膜の老化に関連のある脂肪酸、つまり老化関連脂肪酸である可能性を示唆している。今回の研究の結果は、筋強直性ジス−423−1）MawatariSetaJ（1982）Erythrocytemembfane
Cation・StimuIatedATPaseac輌tieslr！rnyPtOnic
musculardystrophy・JNeuroISci，53：2312寧12）FotchJetal（1957）AsimpTernethdfbrthe・L
isolationandpurificationoftota川Pidesfrom
animaJtissues．J BioIChem，226：497−509．
3）Avelda嵩oMetaT（1983）QuantitatvereIeaseof
fattyacidsfromlipidsbyasimpTehydrolysis
PrOCedure．JUpidReS，24：1101−1105．
4）AntokuYetal（1989）Acomparisonof
erythrocytes，lyrnphocytesandbIoodplasmaas
SarnPIesinfattyacidanalysfsforthediagnosis
Ofadrenoleukodystrophy．JNeuroISci，94：
193−200．

DMD患者における坐位負荷での循環および呼吸機能の変動
後藤勝政l）、佐藤紀美子l）、福田園子l）
天田浩司2）、黒川 徹3）
国立療養所西別府病院神経内科t）内科2）、小児科3）
緒言
進行性筋萎縮症あるいは筋ジストロフィーでは呼吸不全、心不全などの進行により、坐位をとる
ことがかなりの負担となることがある。われわれはこれまで進行性筋萎縮症患者に坐位負荷を行い、コントロールと比べて安静臥位時、血簗ノルアド
レナリン値、脈拍数が高値を示し、坐位負荷により、さらに高くなるという結果を報告した。また、
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者を年齢で2群に分けると若年群に比べ、年齢の高い群によりその傾向が強いという結果を報告した。今回、DHD患者において、坐位負荷が、血圧、脈拍数、血液ガス、血梁カテコラミンに加え、循環機能にどのような影響を与えるか検討した。
対象
対象はDHD19名（10−27歳、平均18歳）である。
患者群を呼吸障害や心不全が次第に明らかとなる
18歳以上（高年群目名、平均年齢21歳）と17歳以下（若年群8名、平均年齢14歳）の2群に分けた。
方法
30分以上の安静臥位ののち、車椅子あるいはベッド上の坐位保持を30分行った。■安静臥位時と坐位
負荷後で血圧、脈拍数、血液ガス、血某カテコラ
ミン、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、
ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド（HANP）、心
エコーによるejection fraction（EF）を測定した。上記の高年群と若年群の2群間で、比較検討した。
結果
最高血圧は若年群で臥位108±8mmHg、坐位110±9、高年群で臥位101±9、坐位101±10で、臥位、坐位とも高年群で若年群より少し低値を示した。
脈拍数は若年群で臥位81±9bp恥坐位86±8、高年群で臥位95±13、坐位96±11で、高年群が臥位時すでに高く、坐位でも高値を示した。しかし、坐位による変動はほとんど認めなかった。血菜ノ

ルアドレナリンは若年群で臥位162±47pg／ml、坐位194±53、高年群で臥位271±102、坐位432去
173と高年群が高値で変動も大であった。
P02は若年群で臥位99±10mmHg、坐位93±5、高年群で臥位88±9、坐位88±7で、高年群で臥位時
すでに若年群より低値であったが、坐位時は若年群のP02の低下がみられた。PC02は高年群が高値であるが坐位による変動は2群ともほとんど認めなかった。（若年群で臥位41±3mmHg、坐位42±2、高年群で臥位48±7、坐位46±7）。
HANPは高年群で高値で、坐位により若干上昇したが、ばらつきが大きく、有意差はなかった。
（若年群で臥位33±24pg／ml、坐位31±23、高年
群で臥位59±92、坐位82±152）。8肝も同様に高年群で高値であったが坐位による変動は認めなかった。（若年群で臥位17．7±24．8pg／ml、坐位17．6±25．2、高年群で臥位77．3±130．7、坐位66．2±
129．8）。EFは若年群で臥位48±9％、坐位46±10、高年群で臥位42±13、坐位43±12と高年群が低値で心機能の障害を認めたが、坐位による変動はなかった。
考察
昨年度おこなった、血液ガスによる呼吸機能の検討では、PC02は坐位負荷で高年群、若年群ともほとんど変動を認めなかったにもかかわらず、POZは高年群、若年群ともに坐位負荷により低下
し、若年群からすでに坐位負荷による呼吸障害が生じているものと考えられた。坐位負荷に伴うPO2低下の理由として、換気障害だけでは説明困
難で、坐位負荷による心抽出量の低下も関係しているのではないかと推定した。そこで今回、循環機能の指標として、HANP、BW、EFを謝定した。
HAW、B肝は高年群で臥位時、高値の症例がみられたが、坐位負荷による変動はほとんど認めなかった。●EFは臥位時すでに、高年群で若年群より低値であったが、坐位負荷による変動は高年群、若年群ともほとんど認めなかった。
結論
高年群では安静臥位時からすでに、循環・呼吸機能の悪い症例が多く、おそらく、坐位をとることにより、循環機能はさらに悪化するものと推定されたが、今回の指標による検討では坐位負荷による変動はほとんど認められなかった。

一一424−

Sphal M脱山訂A加p吋（SMA）患者における遺伝子解他の患者はテロメア側の欠矢を認めた。コントロー析

ルの5％にセントロメア側の欠矢を認めるため、患者
5の病因がテロメア側SMN geneに本当に起因しな分担研究者 藤下 敏（国立療養所川棚病院）

いのか、患者及びその家族の末梢血より抽出した

共同研究者 近藤達郎（長崎大学医学部小児科）

餌からmCRをサブクローニング後シークエンスを行なった。結果はexon

緒

6内のCがTに換わる点

突然変異があり、プロリンがセリンに換わっていた。

言

脊髄性筋萎縮症（SMA）は脊髄運動ニュ「ロンの変性を特徴とする常染色体劣性の遺伝性神経変性疾患である。臨床的には、生下時あるいは生後2か月以内に発症する重篤なⅠ型であるW血ig−Ho蝕lmn
病、通常発症が2歳以上で予後が比較的良好なⅡⅠ型
であるKugelb耶−Weland訂病、及びその中間型であるⅡ型に分類される。いずれの病型も5番染色体長腕に連鎖することが明らかにされ、SMAI，軋ⅠⅡ型は同一の遺伝子病であることが示唆されている。今NAIP gene exon5のPCRでは、上述の患者5を含む計4名で欠失バターンを示した。
Bm〆4

eneの解析では全員異常を認めなかった。

番号 性別 けpe tSMNけ岱MN M皿

BTF

l

♀

Ⅱ

D

D

D

N

2

♂

Ⅱ

D

D

N

N

3

♂．

Ⅱ

D

D

N

N

4

♂

Ⅲ

D

D

D

N

回我々はSMA患者のゲノムDNA及びRNAを用

5

♀

Ⅰ

N

N

D

N

いて

SuⅣival Motor Neumn（SMN）gene、Neumnd

6

♀

Ⅱ

D

D

N

N

ApoptosisInldbitoryPmtein（M）gene、及びtzudption

7

♀

Ⅱ

D

N

N

N

r甲airgemeであるBTF2〆4g飢eの解析を行った。

8

♂

Ⅱ

D

D

D

N

D

N

N

9

♀

Ⅲ

D

10

♂

Ⅱ

D

D

N

N

材料としては、SMAI型2名、Ⅱ型9名、およ

ll

♂

Ⅲ

N

N

N

N

びⅠE型3名の計14名のSMA患者（表）の末梢血

12

♀

Ⅱ

D

D

N

N

より抽出したゲノムDNAおよび餌を用いた。方

13

♀

Ⅱ

N

N

N

N

法としてはSMAgeneのexon7とexon8、N封Pg飴e

14

♀

Ⅰ

N

N

N

N

方

法

exon5，Bm〆4geneexon12に相当する部分をPCR●l■2（D：deletion N：No deledom）

にて増幅した後SingIestrandconformationpolymOfphism●1：セントロメア側SMNgeneexonSのduplication（SSCP）解析するか、プライマーを細工してPCRを行●2：テロメア側SMN geneの胱On

った後、制限酵素で消化する方法を用いた。また、

mu融onを認めた。セントロメア側SMN gene

一部は、m−PCR

exon7、台、及びMPgeme■exom5は欠失バターン

サブクローニング、シークエンスの解析も行った。

表

結 果

考 察

6内にmissen父の患者及び結果一覧

SMNgeneexon7、餌On8をPCR増幅したところ、

SMNgelleは2つ存在し、セントロメア側とテロメ

患者3のexongでサイズの大きい断片を認めた。この大きな断片をシークエンスを行うと、セントロメ

ア側のSMN geneの違いはexol17と∝On Rに1塩基
づつの2ヶ所のみである。実際に疾患と関係するのア側SMN（cSMN）gene由来で後半の部分が反復してはテロメア側のSMN geneとされている。今回の検いた。テロメア側SMN（岱MN）eneに関しては∝On

討では14名中日名が何らかの変異を伴っていたが、7、gともに欠失バターンであった。

3名は異常を見つけることはできなかった。現在のSMN gelleの∝On7、eXOn8をSSCP解析すると、コ

ところ臨床的なりpeと遺伝子異常の種類との相関は特に認めていない。今後臨床診断の確定とともに検ントロールでは4本のバンドを認めるが、患者の大部分は2本のバンドのみを認め、PCR断片を制限酵
素M，Dddで消化してポリアクリルアミドゲルに電気泳動すると、患者5はセントロメア側の欠失、−425−

討を重ねていく予定である。

であった。TATは全症例36．3％、DMD

筋ジストロフィー患者の凝固線溶系の検討46．2％であった。67例について血液ガスとの相関を検討

分担研究者

寺本仁郎．

したところ、TMのみがPaO2，PaC02と各々正と国立療養所再春荘病院

負の相関（P＜0．05）を認めた。次に人工呼吸由使用の有無で二群に分けて検討した。使用者が21名、

緒言

非使用者が46名であったが、この二群間ではマー

DMD患者では突然死の原因の一つとして肺梗塞がカーはFl＋2，¶Mが呼吸器使用者で有意に低い値を認められ、血液凝周縁溶系の異常が潜在的に高率に示した。次にDMD13例とBMD12例に付いて比較

存在し、特に呼吸不全の進行した例でその傾向が強検討した。この二群間ではFl＋2が，DMD群で有意いと報告されている。一方心機能との関連についてに低かった。血液ガスと各マーカーとの相関ではは、心機能障害を有する症例の一部に凝固能の冗進

DMDでPICのみがPaO2，PaC02と各々正と負のを認めるとの報告や、相関はなかったとの報告もあ相関があった。心エコーの結果EFの異常率は全症る。今回我々も筋ジストロフィー病棟入院患者につ例で58．5％、DMDで84．6％であった。EFと凝固

いて血液凝固線溶系マーカーの測定と、心エコー検

線溶系マーカーとの間には有意な相関は認めなか査を行い同様の検討をしたので報告する。

った。

方法

考察

対象は本院筋ジス病棟入院患者67名、平均年齢

DMD患者における血液凝固線溶系の潜在的な異常

37．4歳、内訳はDMD13例、BMD12例、恥Dll
例、LG6例、先天性5例、その他20例である。そについいての報告ではTATやfib血opeptideAが高値を示し凝固系の冗進があること、また呼吸器使の他に呼吸器疾患患者10名。血液マーカーとして用群でDD高値であり呼吸不全状態にある症例では凝固系ではAT−Ⅲ，TAT，PrOtein・CPq，

は線溶系の冗進があるとの報告、さらに里汀の異protbroml元n丘agnentFl＋2Fl＋2）を線溶系では常がより高度であり線溶系より凝固系の冗進によ

plaSmin・α2rpla8mininhibitor00皿PlexPIG），D・

り傾いており原因として疾患そのものに由来する

dimer（DD），を血管内皮細胞機能としてのではないかと興味ある報告がなされている。今回

tb℃mbomod血汀M）、の各マーカーの測定を行の我々の検討ではDMD患者数は少なかったがPICった。さらに筋ジストロフィー病棟入院患者41名の異常者が最も多く、次がTATであった。しかしについては心エコー検査を行い左室躯出率四才）等

異常高値を示す例もなく他の疾患群とも値では有について測定した。各測定結果については異常値の意差は認めなかった。

頻度を求めた。また人工呼吸器使用の有無や疾患毎に群分けして、各群間の有意差の有無や血液ガスデ結論ーターとの相関などについて検討した。

1．DMDが有意に血液凝固線溶系の異常を示しているとは言えなかった。

結果

2．心機能と血液凝固線溶系マーカーとの相関はな

血液凝固線溶系マーカーの結果で異常頻度が最もかった。

高かったのはPICで全症例で59．7％、DMD53．8％

一一426−

筋強直性筋ジストロフィー患者（MyD患者）における心機能およびナトリウム利尿ペプチドの検討
院本健司
国立療養所宮崎東病院
共同研究者
斉田和子1）、榎木誠一2）、下窪徹2）、
比嘉利倍2）、松木和彦3）、弓削麻里子3）
日岡神経内科、2）同内科、3）同放射線科緒言
昨年我々は筋強直性筋ジストロフィー患者（MyD患者）における心臓核医学検査を用いた心機能の検討を行った。今臥心臓核医学検査、心臓超音波検査を用いた心機能の検討とともに、血策心房性ナト
リウム利尿ペプチド（以下ANP）および血策脳性ナ
トリウム利尿ペプチド（以下BNP）を測定し、心機能とこれらナトリウム利尿ペプチドとの関係について検討した。
対象
国立療養所宮崎東病院に入院中のMyD患者9例（男性7例、女性2例）。平均年齢は52．6歳（43歳から64歳）。
方法
心臓核医学検査では123トM旧Gを用いた早期像（15分後）と後期像（4時間後）の心筋SPECTを行い、併せて心腐超音波検査を施行した。同時期に採血を施行し、ANP、・BNPをRTAにて測定し、結果はMean土SDにて処理した。そして、MIBGを用いた心筋SPECT、心臓超音波検査での左圭駆出率（以下EF）値との関係について比較検討した。
結果
1、123卜MlBGを用いた心筋SPECTでは昨年同株に早期像、後期像における集積異常像を①、集積低下拡大（4例）、②、固定（1例）、③、無集積（2例）、④、再分布（1例）の4つに分類できた。ただし1例において、集積低下拡大像と再分布
像の混在を認めた。
2、MyD患者9例におけるANPの平均値は13．1±
8．1pg／ml（正常43．0以下）で正常範周内であったが、BNP値では、9例中4例が正常上限を越えており、平均は23．5±14．2pg／mI（18．4以下）と正常より高値を示した。
3、MyD患者9例の心撮超音波検査におけるEF
値は平均59．1±9．3％であった。
4、ANP値とEF値との間には明らかな相関傾向は認めなかった。
5、BNP値とEF値は負の相関傾向を示したが、P＝0．0659と有意水準には達しなかった。
6、MrBG心筋SPECT6例において昨年の結果と−427−比較した。昨年より集積像の低下拡大を認めたものは2例で、4例では集積像に変化はなかった。約4年前にMTBG心筋SPECTが施行された1例について
今年度のそれと比較すると、集積像の低下の拡大を認めた。
7、MIBG心筋SPECTの経年結果とBNP値の比較
では、経年的に集積像の低下拡大を認めた3例のBNP値はそれぞれ25．5、41．4、49．6pg／mI
で、昨年も今年も再分布像を示した症例のBNP値は33．2pg／mはいずれも高値を示した。
考察
MyD患者において、今回我々は心機能の評価としてANP、BNPを測定した。ANP値とEF値との間には明らかな相関傾向は認めなかったが、BNP値とEF値は負の相関関係が示唆された。特に経年的に心筋SPECTで集積像の低下拡大や再分布を認めた症例においてBNP値の高値を認めたことは、臨床的にはDuchenne型筋ジストロフィーほど心不全をきた
していないMyDにおいても常時BNPが高い症例が存在しており、MyDめ心不全、心機能を把瞳する上で有用と考えられた。ただ現投階では、SPECTでの異常所見が心機能の予後とどう開運があるかはまだ明らかにはなっておらず、これらについて今後更に検討を加える必要がある。
結論
1、MyD患者にMlBG心筋SPECT、心臓超音波検査を用いた心機能の検討とともにANPおよびBNPを測定し、それらの関係について検討した。
2、心臓超音波検査でのEF値とBNP値は負の相関関係が示唆された。
3、M旧G心筋SPECTにて、経年的に集積低下の拡大を認める症例や再分布像を認める症例において
はBNP値は高値を示した。
4、BNP値とMIBG心筋SPECT、心臓超音波検査を用いた心機能の検討を併用することは、MyD患者の心機能を把握する上で有用と考えられた．
参考文献
1）院本健司、斉田和子ら：筋強直性筋ジストロ
フイ」患者（MyD患者）における心臓核医学検査を用いた心機能の検討．平成8年度厚生省精神神経疾
患研究報告書p295，1997．
2）PhHlipsMF，HarperPS：CardiacdiseaLSein
myotonicdystrophy．CardiovascResJaLn；33（1）：13−22，1997

になるが欠失部位のPCR産物の測定で岡一部分が正常に発現している事が分かり、姉は保因者ではないと診断された。
（4）第4の家系では発端者はすでに死亡しており、遺伝子検査はなされておらずその姪に当たる女性
がすでに3カ月になる胎児の診断を希望した。羊
水細胞の採取は他院でなされ、ハプロタイプの検索がなされたがその時点で家族の無知から健康な発端者の弟のDNAが診断に用いられたため、妊婦の保因者診断は決定することができず、さらに羊水細胞の検索を薦める前に妊婦自身が産む決意をした。生まれた男児はCPKその他の生化学的検索では正常であり、multiplePCRでも異常を認めなかったためにDMPではないと診断した。
図2．施dystrophir饅色（C末鶏）Duchenne型進行性筋ジストロフィーの家族診断に関
する研究
福永 秀敏
国立療養所 南九州病院
緒 言
近年Duchenne型筋ジストロフィーにおける分子遺伝学的検索技術の進展により遺伝子変異の顕かな
Duchenne型筋ジストロフィーについてはその家族内保因者の診断が可能になったが、未だ技術的にも社会倫理的にも様々な問題を抱えている。今まで当院で行われた4つの家系に於いてそれぞれを考察し今後の臨床的問題を含めて検討を加え報告する。
方 法
対象：当院に入院中のDuchenne型筋ジストロフィーの患者で家族から進んで保因者診断を希望した
4つの家系について行った。
トタ−DYSIlI），（3

ツロ
ブ

a）（5

セヾ

方法：
1）PCR法により下記の遺伝子マーカーのを用いてRFLPによる家族のX染色体ノイブの分析を行った。

−CA），（PH1341−

1342／馳nI），（PH135ト1352／TaqI）
b）（pERT87−15／BamHI）．（pERT87p8／TaqI），
C）（pERT87−15／BamHI），（pERT−8／TaqI）

2）1つの家系についてはSSCP分析を行った。
3）1つの家系についてはPCR増幅生成物のdennsity
analyseを行った。
4）1つの家系については家族の誤った認識から（患者の）健康な兄弟のDNAがRFLP分析に用いられた。
結 果
図1．

■

升■■▲

引

一，呈F

咋

■
■
糖
分

置

…

諾

嵩

書黒1

■■
￠

▲JD亡

ド

■

（1）家系1の分析は3つのマーカーで行い、結果として母の姉妹はnegativeであったが発端者の姉が以前の筋生検でN，C末端及びrodのいずれでも正常所見とみなされていたところRFLP分析では保因者という事になり、発現不均一性を考慮に入れたとしても保因者診断における筋生検の意義付けについては身長に判断する必要がある（図2）（2）家系2ではmultiplePCRによる発端者の分析では欠矢が顕かでなく、行なう前に結果の判断の可能性については十分と思われる説明がなされた上で検索が行われた。姉は保因者疑いとされたが、心理的にその後家族と間は本人の間が一種疎遠になったのは否めない。
（3）家系3では発端者の欠矢が轟かになっており、母も姉もハプロタイプ分析では保因者ということ

lhLr

lll

川

考 察
1．筋生検（ジストロフィン染色）による結果はその欠失部位が顕かで比較的大きくても遺伝子解析の結果とは必ずしも一致しない。
2．胎児診断には安全に、また正確に行いうる時期が限られており、その事が妊婦への精神的負担を強いる結果となって必ずしも同意が得られない。
3．遺伝子欠損部胃が顕かでない場合（この場合診断がDuchenne型筋ジストロフィーと断定もできない）、
遺伝子診断に際しては家族の精神的負担は更に増す
ことが多く、患者と家族の間に更に心理的乱轢を産む場合がある。
参考文献
1．川村 潤：Duchenne型筋ジストロフィーの保因者
診断．神経内科．40：137，1995
2．荒畑 喜一，後藤加奈子：筋ジストロフィーの遺伝子診断．医学の歩み．174：471．1995
3．筋ジストロフィー症研究連絡協議会 編：筋ジス
トロフィーはここまでわかった．1瑛X），医学書院
4．大澤県木子．他：筋ジストロフィーにおける遺伝相談，倫理．平成6・7年度厚生省精神・神経疾患研究
報告書．6／7：197，1996

ー428−

筋ジストロフィー患者における一酸化窒素動態

枚的NO値の高いものにm異常を示すものか多い傾向か
あった。

福永 秀敏

考察
循環系における一酸化窒素（Nqの作用は血管平滑筋の国立療養所南九州病院・神経内科
緒言
近年、mdはnnemt郡山m恒trophy（DM叫において一酸化窒素合成酵素の異常か報告されており、また、複数の施設から肺梗塞の原因としての血液凝固能の異常か報告されている。われわれは循環系での重要なガス状メディ
エーターであり、血液凝固に関する重要なhctorでもある
一酸化窒素（Nqの定量を行い、こうしたDMDの肺梗塞に開通する凝固能異常の検討を行った。
方法
対象：当施設での筋ジストロフィー入院患者56例（うち、DMD31例、疾患コントロールとしてBMDl例、
MyD5例、FS氾例、u封例、KWll例、AI52例）、および成人健常者11例で、いずれも抗凝固療法、抗血小板療法、亜硝酸製剤の内服を行っておらず、炎症のない者に限定して行った。測定法：NO測定は患者血菜中のNO酸化生成物NO2−／m3−をCaymam杜のNtm吋NlIito血sey
Ⅲtを用いて定量した。血液凝固線溶系では疾患群で以下のマーカーを測定した。（PT、Arnこ1TL Fibrinogen、
FPA、1AT、皿、ml＋2、D亜mer、PIC、t・mPAI
COmp．）

結果
1）TbIalNO値はDM嘲、ヲPMD群、健常者コントロー

与を考え、生体内での総生産量として血焚中NO酸化生成物を定量した。基本的にTbIdNO値はDMDでは低く、これは文献上報告されている神経型一散化窒素合成酵素（nNOS）の筋膜での欠損を反映しているものと考えられ
た1）2）。また今回取り上げたパラメーターのうち、
恥talNO値と心機能（Ⅰ野）は負の相関関係を示したか、
重症心不全患者は血中恥talNO値は高いという報告かされており3）、心機能低下、心室リモデリングを促進している可能性かある。今回の結果からは血液凝固線溶異
常と附の関連は定かではなかったか、DMD群では比較的NO値の高いものに凝固能異常を示すものか多い傾向かあった。考えうる横序としては、心筋組織での誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）かNq産生を高め一時的には抗血栓性を有すると考えられるか、心境能の低下に伴い血流停滞を招くことや、末梢血管床でのNq産生低下か報
告されていることなどから、nNOSの欠損からくるNOの基礎低か低いことの関与より、むしろ心機能の低下に伴いこうした誘導型酵素であるiNOSかNO産生を高め、心筋収縮抑制作用によって血流停滞を招くことや、末梢血管床でのNO産生低下か関与している可能性かある。本法はNP産生の総量をみているため今後組織学的アプローチ
か必要であると思われる。
研究協力者
笠井 武史・書留 宏明（国立療貴所南九州病院・神経内科）
阿辺山 和浩・丸山 征郎

Nル群間に一元配置分散分析法にて有意差を認め、多重比
較検定を行ったところDMD群、非DMD群間およびDMD
群、健常者コントロール群間における有意差か認められた。（図1）

弛緩、増殖抑制に加え、血小板の凝集抑制、白血球及び血小板の接着抑制、心筋収縮抑制等があげられている。
当初、DMDにおける血液凝固線溶異常に関して仰の関O
8TotaI NO
nltrlto／nltratO

6

（■M）

（鹿児島大学医学部臨床検査医学）

4

参考文献

N

1）B托nman，J．E，et al・沌tric oxide畠yntbaSe
00mplexedwitb郎St10phinandabsent仕omskeletdml娼deOsarcoIcmJnaih bdlCnnemluCdar dystrophy．α1182，
Contr01

non●DMD

DMD

743−752，1995

2）01mg，WJ．，et乱NcWOnal雨tde0XideS）Ⅶthぉe2）DMD料こおいて恥tdNO値と心機能（野）は相関関係か有意であった（p＝0．0391，F・0．384）。その他病期
ステージ、呼吸機能（％VC）、年齢、体重との相関は認められなかった。
3）凝固線溶系マーカーにおいて異常値を示したもの
はPIC、m、恥であったか、いずれもDMD群、非DMD群間で有意差は認めなかった。しかしDMD群では比anddystrophin−deficientmtnCdardystrophy．ProcNatlAnd
SciUSA939142・9147，1996
3）Winl押i n S．，モt al．hmぴed nitdc dX油
pmductioninhearlhilu托．hmCet344373−374，1994

−429−

考察

心肺横能障害出現後の更なる合併症へ積極的治療を試みた2例

症例1でみられたイレウスは、従来報告された上末席雅人（国立療姜所沖縄病院神経内科）
永田明子 斉藤峰丼 神里尚美
（国立療養所沖縄病院神経内科）
緒言
呼吸管理を中心とした積軽的な治療法の導入によりDMD患者の余命が延長されつつある一方で、高齢化したDMD患者における多臓器にわたる合併症が間送となっている。今回我々は人工呼吸管理下のDMD患者において、絞拒性イレウス、また腎不全合併例を経験し、それぞれ開腹手術、透析療法にて対応した。長期療養
DMD患者の合併症への対策を検討するうえで貴重な症例と思われたため、その経過をまとめ報告した。
対象・方法
症例1は30歳のDMD患者。9歳時より歩行不能、
16歳時より寝たきりとなった。24歳の時に気管切開を行い、以後は人工呼吸管理下となっていた。平成＄年10月より出現した腹部膨満、腹痛などのイレウス症状が翌平成9年1月に入って増悪し、保存的治療法で対応不可能となったため、1月23日に開腹術を施行した。
症状は一時安定していたが、イレウス症状が再燃した
ため5月1日に二皮目の開腹術を行った。その後症状は徐々に回復し、現在は経口摂食も可能となっている。
症例2は27歳のDMD患者。4歳頃より動揺性歩行となり、12歳で歩行不能となった。平成8年＄月頃より呼吸不全、心不全症状が顕在化し寝たきりとなり、10月に′は気管切開術を施行し、以後は人工呼吸器を使用していた。
頻回に肺炎を併発し、心肺機能は進野性に低下していった。平成9年2月1日に一時心停止後無尿となり、血液漣過透析についで腹膜透析を行ったところ、自民が出

腸管膜動脆症候群1）によるものと異なり、術中所見から高度の胸郭、脊柱の変形により生じた腹壁の間際に空腸が機械的に絞拒されて引き起こされたものと考えられた。手術による絞拒解除、腸管内容物のドレナージが有効であった。本症例のように高度の前野、側智により体幹の変形が著しい症例においては、腹部合併症として絞拒性イレウスが生じる可能性があることが示された。
症例2で生じた腎不全は、繰り返す肺炎に対する頻回の抗生剤と心不全対兼としての利尿剤との併用による腎枚能の低下が基盤にあった状態に、心停止ショックによる腎血流低下等の腎前性の要素が付加されて引き起こされたものと考えられた。血液濾過透析、腹膜
透析にて一時腎臓の働きを代行したことが腎機能の回復に有効であった。DMD患者の場合、そのルート確保の困難さと血液透析中の循環動態の変化に対する予備力の低下などから、血液透析を行う際に制限が生じてくることが多い。その点、腹膜透析はブラッドアクセ
ス作成が不要であり、循環系への負担が少ない上に透析用機器、設備がなくても施行可能で、かつ十分な透析効果が期待できるため、DMD患者においても必要に応じては検討され得る治療法と思われた。

結論
多くの施設で積極的治療法が行なわれつつある現在でも、今回のように開腹術、また透析まで施行する症例は少ないと思われる。長期療養DMD患者の多腋器にわたる合併症への対策を今後検討していくうえで貴重な症例と考え報告した。

現し腎機能の回復を認めた。腎機能回復後約4ケ月間は小康状態を保っていたが、5月末に肺炎が再発し、心不全の悪化を認め、DICに至り6月22日に死亡した。
参考文献

結果

1）山崎元義ら：Duchenm型筋ジストロフィーに合併した上腸間膜動脆症候群について

症例1のイレウス症状は、保存的治療法では効果

昭和63年度研究報告書p18ゝ1＄31988．

なく、開腹術にて腸管閉塞を解除し、腸管内ドレーン
留置で症状の改善を得た。
症例2で生じた腎不全症状に対して血液濾過透析、腹膜透析を行い、腎槙能の回復がみられた。最終的には肺炎の再発により死亡したが、約4ケ月間にわたって
安定した状忠に回復させることができた。

一一430−

進行性筋ジストロフィー患者の廃用性骨萎縮に伴う易骨折性に対する予防的治療法の検討（第二報）
末原雅人（国立療養所沖縄病院神経内科）
斉藤峰輝 斉藤明子 神里尚美
（国立療養所沖縄病院神経内科）

廃用性骨萎縮を鋭敏に反映するマーカーとして有用であると考えられた。今後、メナチトレノン（Vit．K2）
内服による廃用性骨萎縮に対する治療効果を判定する
マーカーとしても利用できるものと思われる。
結論

緒言（1）DMD患者においては長管骨は順調に成長するが、腰椎海綿骨の骨量は早期に減少する。

DuCbenne型筋ジストロフィー患者の廃用性骨萎縮に伴う易骨折性の予防的治療法を検紆するため、本疾患
における骨代謝異常の特徴を明らかにすることを目的に、様々な年代の患者の骨丑を測定し、骨代謝にかかわる各種マーカーの測定を行った。

（2）尿中Py．D・町r値は廃用性骨萎縮を鋭敏に反映するマーカーとして有用であると考えられる。

図1DMD患者における第三腰椎の骨塩濃度と年齢
との関連

方法

がないmcbeme型筋ジストロフィー患旨26例について、

的
80

4か（OH）2D3，尿中ピリジノリン（Py），アオキシピリ
ジノリンの・顆r），骨型〟p．PICP，lC汀，オステオカル
シンを測定し、廃用性骨萎鳩との関連を検討した。

刃

同時に、早朝空腹時血清中のQ，P，叫，hbCt一m，1咄

Dp法に．より長管骨（第2中手骨）の骨密度を、qCr法により韓錦骨（第三腰椎）の骨塩濃度を定量した。

甜︵の息旦一8−号UMOU■U

当院入院中で、骨代謝こ影響を及ぼす薬剤の服用歴

の

10

結果

20

30

40

Agtれ）y需品憲豊；．（1）第2中手骨骨密度は年齢と共に原調に増加する
一方、第三腰椎の骨塩濃度は年齢と逆相関して減少した。（図1）

図2

尿中恥D−Py値の年齢別推移

綿骨から始まることが示された。また、尿中Pyr，D・町r
値が二時性の推移を示し、帝に寝たきりとなった成人以降の患者の腰椎骨塩量の減少と相関することから、

−431−

00

成長し、第2中手骨骨密度の億自体も健常小児の年齢
方帽・密度基準値カと比戟してほぼ正常下限内にとどまっていることが明らかになった。一方、海綿骨である第三腰椎の骨畳は早期より年齢と逆相関して減少しており、運動機能障害の進行に伴う廃用性骨萎静ま腰椎海∞既報Dの通り、Duchenne型筋ジストロフィー患者においても比較的末期まで運動可能な手の骨は順調に

∞

考察

00

人と同様の年齢別推移を示したが、尿中恥D−Pyは成長に伴っていったん減少した後再び上昇する二峰性のバターンを示した。（図2）︵−∈竜∈d︶出トdeH銘ト﹄（3）骨型〟p，PICP，lC汀，オステオカルシンは正常

00（2）血中CもP，刃p，1α，25（OH）2D3．m也Ctm，に明らかな異常は認められなかった。

111213t4151617181921ヱ24252

272‡293537

Age（y．0．）

参考文献
1）福永秀敏ら：筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究
昭和63年度研究報告書p相か18319＄写．
2）松岡尚史ら：日本人小児の骨成熟の特性に関する研究 日本小児科学会雑誌朋：p136本1373
1994．

着床前診断に関わる患者・家族の講演会と討論
見 事 久 重（牡〉 日本筋ジストロフィー協会
緒言
平成9年に鹿児島大学から着床前診軒を実施するとのアナウンスがあり世間で種々詮議されることになったふ
着床前診断に関しては社会のコンセンサスが十分に昇られていない現在、受癒着側である・家族の意見を明らかにしていくことは意義があると考えた．
方法
日本筋ジストロフィー協会の会員に向けての着床前診断に関する託演会を名古屋、岐阜、札軽と3カ所で閃き討論会と遺伝相談をした．この際得られた患者・家族の個々の意見や事例を示し、着床前診軒や遺伝子医療がどうあるべきかを患者・家族の立場からまとめた．
結果
以下に個々の患者の意見を記す。
55歳男性、ベッカー型：遺伝子による病気は多くあり、賢者を持って生まれる人が生活しやすい社会を作る事、治療を優先すること、障害＝不幸、健常者＝幸せと考える者が多い社会こそ斥書社会と患う．
47歳女性、肢体聖：DNA診断の発達はいい者を鼓して悪い者を切るという事になりかねないように、慎重に詮証して欲しい。また、街の中にいろいろな洋書者が出られるような環境作りを願っている。
37歳女性、肢体型：産まれてくる子供は健度な子供でないと、その産まれた子供もその手の両親も一生苦労す
るし、本人自身の人生がつらく苦しいものになると思うから、医学が進歩して、健康な子供だけが産まれてくるとしてもそれはそれでよいと思う。串への冒涜だとlま思えない。神がいるなら、はじめから、、不治の掛こなんてかからないようにするのが林の仕事だと患う。
この3人の患者は軽症から中等症で、一人をのぞき出生前の医学的介入には反対の意見だった。彼らの考えは、−自然のままで生み、遺伝子治療が可能にしてほしい 、一陣書者が苦労なく暮らしていける社会を作ってほしい−と大きく2つの流れが見られる。
次に、家族の意見を記す。
福山聖、母 46歳：授かった子供はどんな障害を持っていようが大事に育てたいと思うが、体力がある若い頃
は、さほど大変だと思わなかった介江も子供が大きくな
るにつれ体力がなくなり、大変さを感じる。やはり出生前に、しっかり考えた上で、それからのことを決めていった方がいいのではないかと思う。
デシャンヌ型 父 52歳：私としてもせっかく出来た
生命は大切にしたいが、長男が筋ジストロフィーと診断を受けたときのショックは計り知れないものだった．二度とこんな思いをしたくないという気持ちで一杯だ。
デシャンヌ聖 母 49歳：末期の子供がいるが、呼吸団粒、痕のつまり、その他苦痛を見ていると、悲惨な状
況に鏑がふさぐ思いです。障害のある子供でも生んで育ててみたいという人もいると患いますが、この病気に取っては例外のように思います．DNA診断が出来ること
を多くの方に知っていただき、活用できるよう運動していただきたいと患います．
デシャンヌ聖 母 45歳：確かに病気と隅っている子
供を見ると生んだことに責任を感じます。しかし、製品を長、不良と選別するみたいに人間も選別されるかと思うとぞっとします．それより病気を持って生まれてきても、遺伝子治療が可能になる研究にもっと力を入れていただけたらと患います．
ここで倉見を述べているのは重症患者の家族である。このような家族では着床前診断や出生前診断、及びそれに引き続く処置には大きな反対を示すものは少ない。その理由は、患者の苦しい状態をみることが耐えられないというものと、重症患者の看露の苦労のためである．前者
は医学の発達により、後者は社会の開化発展により解決できる問題ではないかと思われる。
次に、遺伝相談の事例について記す．クライエントは36鼓の主格。先天性筋強直性ジストロフィーの7歳になる長男がいる．この点児は現在何とか自力歩行ができる
が、言葉がまだなく妾鼓学故の1年生である。先天性筋
謹直性ジストロフィーは生後直後は重症であり致命的になる可能性もあり、突然このような患児を持つ家族にとっての精神的打輩は非常に大きいと考えられる。この母
親は笥2子を希望して長男の担当医である小児科医に相談した。その結果、産婦人科医を紹介され、出生前診断を受ける気持ちで受診した．しかし、クライニントはまだ妊娠しておらず、着床前診断の可能性について相談を受けた。
考察
ここで同性になるのは、デシャンヌ型筋ジストロフィ
ーや福山型ほど重症ではない筋建直性ジストロフィーに対して着床前診断を含めた出生前診断が適応となるかどうかである．着床前診断の適応対象として現段階で治療法がなく致命的な疾患ということになっている。対症療法の発達により子シャンヌ型筋ジストロフィーの寿命は
近年約10年は延びたといわれている。平均寿命20歳が80主になった病気は出生前処置の対象となるのか？
ならないのか？ 良性デシャンヌ型は？ 碁性ベッカー型はどう考えたらよいのか？このように考えると、こ
こまでは着床前診断の適応であるとか、人工妊娠中絶が許されるといった魯引きは美麻問題としては困艶となる。
やはり、着床前診軒とか胎児診断一人工妊娠中絶といった事熟は避けられればそれに越したことはないと思われる。
結論
最近来日したr利己的な遺伝子Jの著者リチャード・
ドーキンスは人冊だけが自然淘汰に抵抗できうる動物であるといっている．医学の進歩は常に反自然淘汰の過程であったと考えられる。 我々は現在 r反自然淘汰
anti111tur■I＄0lo￠tionJのよりよい発展を求め、さらにr反人為淘汰JLnt卜art；ficialsetectionJの道を探るべきだと考えられる。

−432−

⑳

度

年

成
10

績

報

口

書

実

出

Duebonno型筋ジストロフィーの遺伝子診断と保因者診断
石原博幸
国立療養所東埼玉病院・内科
共同研究者：川村 潤、田村拓
久、西村 徹、川城丈夫（同上）加藤真吾（慶應義塾大学微生
物）【緒言】
近年遺伝子診断の技術の進歩によりジストロフィン
遺伝子の点変異などの微小変異が検出可能となり、これにつれてDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）の保因者診断のストラテジーも変わりつつある。
今回は当院で行ってきたDMDの遺伝子診断と保因者診断をまとめて、DMD家系における保因者診断の方針を検討する。
【方法】
対象は当院に通院または入院中のDMD息者320
名とその母親147名である。ジストロフィン遺伝
子異常のスクリーニングにはChamberlainおよびBeggsらのmultiplex PCR法、蛍光標織による定量的PCR法およびcDNAをプローブとした定量的サザン
プロット法を、微小変異の検出にはリンパ球から抽出したRNAからの逆転写一直接塩基配列決走法1）を、保因者診断には定量的サザンプロット法、蛍光標識による定量的PCR法およびにgenomic DMからの直接塩基配列決定法を用いた。

ロフィン遺伝子変異のなかでは欠矢に次ぐ頻度であり、積極的に検索が行われるべきである。
保因者診断により母親が保因者である率を欠失をもつDMD家系群と微小変異によるDMD家系群に分けて比較すると、欠矢のDMD家系では保因者の母親は全体の約2／3であるのに対して、微小変異
家系では全体の93％が保因者であった。この保因者頻度の比較は微小変異群の症例数が少ないために統計学的有意差は認められなかった。しかし血友病
において欠矢と点変異で突然変異による発生頻度に性差があることが報告されていることから、DMD
でも変異の種類による突然変異発生の性差により、母親の保因者である頻度が変異の種類によって異なっている可能性があり今後の検討を要する。またこ
れらの事実は微小変異家系における保因者診断の意
義を強調するものと考えられた。

【結論】
欠矢のDMD家系での保因者診断は蛍光標識を用いた定量的PCR法が迅速かつ簡便であった。微小変異はDMDにおけるジストロフィン遺伝子の変異の中では欠矢に次ぐ頻度であり、保因者診断もgenomic
DNAの直接塩基配列決定法で容易にできる．ことから、
multiplexPCR法で欠矢の検出できないDMD家系
では微小変異は積極的に検索されるべきである。また着床前診断も臨床研究段階にある現時点では全国的かつ組織的な微小変異診断や保因者診断の施設や設備が必要である。
【参考文献】【結果】
DMD患者320名中159名（49％）に1エク
ソン以上の大きさの欠矢を、また31名（10％）には重複を認めた。定量的サザンプロット法で異常が検出できなかったDMD患者のうち、29名中22名に微小変異を認めた。欠失または重複が検出されたDMD患者の母親137名のうち93名（68％）は保因者、44名（32％）は非保因者と診断できた。微小変異が検出されたDMD患者の母親
14名中13名（93％）は保因者であった。

1）RobertsLR．G．，et al．：Direct detection ofdystrophin gene rearrangements by analysis of

dystrophin mRNAin peripheral blood．AmJ Hum
Genet

【考察】
今回の検討で欠失または重複のいずれも認めない
DMD患者における微小変異の検索では3／4にな
んらかの微小変異が検出された。微小変異を検索したDMD患者数は未だ少数例であるが、欠矢も重複もないDMD患者は全体の約40％であることから、
微小変異はDMD全体の約30％に存在すると推測できる。これより微小変異はDMDにおけるジスト−435−

1991；49：298−310

症例のH／M比は、心不全とペースメーカー植え込み例
を除く全ての非偽性心不全例より低値であった。H／M
比は臥位のNORと負相関を示し（r＝；−0．737，

筋強直性ジストロフィーの心臓交感神経捜能

p＝0．0040）、臥位のHR／NOR比と正相関した

石原博幸
国立療養所東埼玉病院（rニ0．841，P＝0．0006）。

WRは、臥位のNORと正相関を（r＝0．771，
緒

p＝0．0054）、臥位のHR／NOR比と負相関を認めた

言

くrニー0．701，P＝0．0240）。さらに、WRは、BMHP

筋強直性ジストロフィーくMyD）の中には、心拡大と胸水を認めるが、心機能は正常である症例が存在す

ローレル指数とも正相関を示した（BMl：「＝0．759，P＝る（仮名「偽性心不全」）。この原因として、呼吸不0．0068；ローレル指数：r＝0．820，P＝0．0020）。偽全、肥満、心拍数／血策ノルエビネフリン比の低下等性心不全既往の1例は、肥満度が最も高く、WRも最が考えられている1）。そこで、偽性心不全の病態と心高値を示した。
④肥満度：ローレル指数は臥位のNORと正相関を示

臓交感神経機能の関連について検討したので報告する。

した（r＝0．651，P＝0．0160）。

対象・方法
考

当院入院中のMyD14例（偽性心不全の既往2例、非偽性心不全12例）を対象とし、ト123 metaiodo

察

I−123 M］BGは、交感神経末端でNORと同様の動態

benzylguanidine（MIBG）心筋SPECTの所見と血瞭ノルエビネフリン値（NOR）、ホルター心電図によを示すことを利用して心不全、不整脈、その他の心疾る心拍数（HR）等の関連を検討した。
心筋SPECTでは、l−123 M］BG静注15分後（早期関連を検討されている。

像）および3時間後（遅延像）のPlanar像による心臓下していたことに基づき、偽性心不全例の心臓交感神／縦隔（H／M）比とBulITs eye法による洗い出し率（WR）を測定した。
HRは、安静臥位40分間に5回、座位6分間に3回、心筋SPECTの早期および遅延像撮像時に各々3回測経機能をト123 MIBG心筋SPECTを用いて評価した。

定し、各条件時で平均を計算した。また、NORは安静
臥位時と座位時に採血した。

関連も疑われている。今回の検討では肥満度とWRや患、自律神経障害を来す疾患等と心臓交感神経機能の偽性心不全を呈した症例では、心拍数／NO祉ヒが低

偽性心不全例では、心不全例と同様にH／帖ヒは低下し、WRは増大しており、心臓交感神経機能は低下していることが明らかとなった。また、偽性心不全と肥満のNORにも相関を認め、肥満と交感神経機能との関連も示された。さらに、偽性心不全既往例の1例では、肥結満度とWRは最高値を呈していた。

果①患者背景：年齢は、偽性心不全既往例が51．1歳と66．3歳、非偽性心不全例は44．1〜61．4歳（平均52．8歳）。非偽性心不全例には心不全、ペースメーカー植え込み例が各々1例存在した。

以上の所見よりMyDで交感神経機脚章害が高度な症
例に偽性心不全が発生する可能性が疑われた。
しかしこの研究では、心拡大と胸水貯留の機序に関しては説明できない。今後、呼吸不全、体液貯留を来②ホルター心電図：洞房ブロック3例、l度房呈ブ
ロック7例、Wenckebach型ll度房室ブロック1例、完全房室ブロックによるペースメーカー植え込み1例、
心房粗動1例、心房細動1例。臥位のHRは臥位のNORと正相関を示したが（r＝0．662，P＝0．0190）、

す神経体液性因子、肥満による物理的因子および自律座位のHRと座位のNORには相関はなかった

1）川城丈夫ら：厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告書（平成8年度）。P413（r＝0．402，P＝0．1949）。スペクトル解析で求めた臥位のLF／HF比も臥位のNORと負相関を示した

神経機能等と心拡大や胸水貯留の関連を解析することが必要である。
文

献

研究協力者

くr＝一0．660，P＝0．0378）。

③MIBG心筋SPECT：遅延像でのH／M比は、心不全症例で最低値を示した。また、偽性心不全既往の2−436−

田村拓久、西村 乱川村 潤、谷田部可奈（国立療養所東埼玉病院 内科）

筋ジストロフィー患者に対するminitracheostomytupeを介した人工呼吸管理

分担研究者：石原停幸、
国立療養所東埼玉病院神経内科
共同研究者：野守裕明1、田村拓久2、
西村徹2、谷田部可奈2、川村潤2、
東京都済生会中央病院呼吸器外科1、
国立療養所東埼玉病院神経内科2
緒言
筋ジス患者の非侵襲的な人工呼吸器として従来、body
ventilatorやnasal BiPAPが用いられてきた。しかしさらに換気不全の進行した例には気管切開を介した人工呼吸器管理を要し、患者の会話や食事摂取に支障をきたしていた。
Minitracheostomy tubeは通常の気管切開チューブと異なり細い上にカフがないため会話や食事摂取に支障を来さない利点がある。今回、bodyventilatorやnasalBiPAP使用にも拘わらず換気不全の進行した筋ジス患者に対し、会話と食事摂取を障害せず人工呼吸管理を行う目的で、minitracheostomy
tubeを介したPCVを行ったので報告する。
方法
モデル肺OTL．MichiganInstrunentS，USA）を用いた基礎実験を行った。人＝呼吸器は0 NYXPlus 小ellcor Puritan
Bennnet Co．，France）を用いた。吸気時間を1秒に設定し、通常の気管切開チューブ（内径8mm）とminitracheostomy tube
（内径：4m皿，MinitrachII，PortexノLtd．，UK）でモデル肺の回路にairleakを設けたものと設けないものの3条件の間で圧を15から30C血Ⅰ20に変えPCVを行った。臨床応用する場合にはventilatorより送り込まれた空気がminitracheostomy tubeの周りから漏れるので、モデル肺の甲路にairleakを設けたものが臨床応用の参考値となる。
Minitracheostomy tubeを介したPCVを行った筋ジス患者は7例で、年齢は16・32歳であった。1例は肺炎の併発により呼吸不全を生じた症例であったが、その他の6例は筋ジスの悪化に
より換気不全が進行した症例である。3例がbody
ventilator、1例がnasalBiPAP、1例が両者の併用で人工呼吸管理されていた（平均装着期間：4年間）。
Minitracheostomy tubeは局所麻酔下で給状甲状開腹より挿入する。その後0，NYXPlusの人工呼吸器に繋げPCVmode、庄20・25cmH20、吸気時間1秒、呼吸回数15回に設定する。同方法
施行前と施行後翌日の血液ガスを比較した占またSaO2モニタ
ーによるdesatsurationの頻度を比較した。

結果
庄20cmH20では内径8mmの気管切開チューブでは1．1Lの1回換気量が得られるが、皿initracheostomy tubeでairleakのない条件ではチューブの抵抗により1回換気量が0．5Lとなる。
Airleakを設けた条件では1回換気量が0．42Lとairleakなしの状態とほぼ同じ量に保たれる。これはairleakの条件下ではventilatorが圧を保つため、より多くの0．7Lという空気を送り込んでいるためであった。
筋ジストロフィー患者に同方法を施行した後は血液ガスでPaC02は全例低下し、その平均値は施行前が59torrで施行後は38torrであり有意差があった伊く0．01）。またSaO2モニターの結果でも施行前よりdesatsurationの頻度が著明に減少した。
現在までに7例に30−247日、平均148日間、同方法による人
工呼吸管理を行ってきた。1例は施行後80日目に原因不明の突然死をした。肺炎の1例では呼吸状態が徐々に悪化し施行後30日目に通常の気管切開による人工呼吸管理Iこ移行した。その他の5例は健在であり全例が同方法施行後に呼吸不全の症状が消失し、食事と会話が制限されず快適な病院生活を送っている。
同方法の問題点として2例においてチューブの疲つまりを生じ、換気畳低下による呼吸状態の一時的な悪化を生じたが、1カ月に1回のチューブ交換により同問題は解決された。その他3例に夜間の開口による大量のairleakを生じSa02の低下が生じが、Chin・Strapの装着とventilatorの圧を5cnll20程あげることにより全例Sa02を90％以上に保つことができた。その他
感染、出血、気胸等の合併症はなかった。
結語
1）呼吸不全を有した筋ジストロフィー患者に対L
minitracheostomy tubeを介したPCVは会話と食事を障害せず充分な換気畳を掟供するので患者のQOLを向上する。
2）同方法は陰庄式人工呼吸やnasalBiPAPに比べ換気量の増大
により血液ガスを有意に改善する。
3）肺炎等、肺実質の傷害を有する患者にはそれ程有効ではない。

4）チューブの疾つまりによる換気量低下を生じることカモあるので定期的なチューブの交換が必要である。
5）夜間開口による大量のairleakに起因するdesaturationに対してはchin−Strapの装着とVentilatorの圧を5C山Ⅰ20上げる
ことにより対処できる。

参考文献（1）石原侍幸、川城丈夫。在宅治療用のベンチレーターの必要条件。呼吸と循環。43：561・567，1995．
位）石原博幸。神経筋疾患の呼吸不全・呼吸管理の現状と将来。日呼吸管理学会誌。5：128−130，1996．
0）BachJR．Thepreventionof ventiIatory failure due
toinadequate plmp function．Respiratory Care42：403−
413，1997．

一一437−

筋ジストロフィーにおける血液凝固線溶異常一第3報−

線溶異常と関連すると考えられる．臓器異常がなく臨床症状に乏しい若年者にも凝固線溶異常は認められた．こ

分担研究者

姜 進

れが血管障害の危険因子となりうるのか，また筋ジスト（国立療養所刀根山病院）

ロフィーの臨床症状進行に関連するのかは今後の検討を
要する的．

緒

言

筋ジストロフィーには脳梗塞，肺梗塞などの血管障害

結が起こることが報告されているlj）．今回われわれは筋ジストロフィーに潜在的に血液凝固線溶異常が存在するか論

筋ジストロフィーには潜在的に血液凝固線溶異常が存在する．

否か検討した．
参考文献

対象，方法

1）MatsuishiT，YanoE，TerasawaK，NonakaI，IshiharaO，

国立療養所刀根山病閲m叫に通院，入院中のmchenne

YamaguchiY，OkuderaT：Basilararteryocclusioninacaseof型筋ジストロフィー42例（うちPSI段与例9例），Becker 型

Duchennemusculardystrophy．且血Lkv1982；4：379−384．

筋ジストロフィー10例，福山型先天性筋ジストロフィー82）BillerJ，IonasescuV，ZellwegerH，AdamSHP，SchultzDT：

例の筋ジストロフィー患児（者）60例（2歳〜19歳，平均10．1

Frequencyofcerebralinfarctioninpatientswithinherited歳）の血清C叫MM分画），血小板数，重bdnogen，町，36

neuromusculardiseases．StTOkc1987；18：805−807．

例めD−dimer，aJltithrombinを測定した．人工換気療法を

3）GafheyJF，KingstonWJ，MetlayLA，GramiakR：Left

受けている症例，ジギタリス，ACE阻害剤，利尿剤いずれ

VCntricularthrombusandsystemicembolicomplicatingthe

かの投与を受けている症例は除外した．

CardiomyopathyofDuchcnne−smusculardystrophy．Amb

対照として淀川キリスト教病院（YC叫小児科に通院，入A七山dl989；46：1249−1252．

院中の非神経筋疾患患児12例（男児8例，女児4例，1歳〜134）RiggsT：Cardiomyopathyandpulmonaryemboliin

歳，平均5．8歳）の茄brinogen，IDPを測定した．

terminalDuchenne．smusculardystrophy・ALZ7BtattJ1990；

ⅠⅦPの測定には，TMはエルピアm（ラテックス凝集，3：690−693．

ダイアヤトロン，定勤を，YCHはm一畔ット（ラテック5）HanajimaR，KawaiM：Incidenceofcerebralinfarctionin

ス凝集，MBIl 半定量）を用いた．いずれも正常範囲はDudeme甲uSCulardystrophy・〟血伽1996；19：928・10．OJ上釘ml以下である．

6）MiikeT，SuginoS，OhtaniY，TakuK，YoshiokaK：
Vascularendothclialcellin5uryandplateletembolismin

結果Duchennemusculardystrophyatprcclinicalstage・JNtuTOI

血清CK（MM分画）は609〜26，930U／1（平均士SD 6，220土

jkf1987；82：67−80．

6，066），血小板数は5．7万〜39．0万／mm3（28．7万±5．1万），7）SuginoS，MiyatakeM，OhtaniY，YoshiokaK，MiikeT，

恥dnogenは159．6〜426．1m釘d（260．4土60・0），nガは1・0

UchinoM：VascularalterationinFukuyamatypecongenital〜73・5LLg／ml（19．7±17．7），D・dimerは21・4〜

musculardystrophy．Lhiz7DeY1991；13：77−81．

741・Ong／ml（175．0±157．3），antitllrOmbinは22・7〜
39・2mか皿P7．8±3．0）であった．若年はどCK（M叫分画），
FDII，Ddmerは高値であった．対照の丘brinogemは222．0〜558．0mかd（327．4土87．7），町は全例10・0〟かml以下
であった．

共同研究者

FDI，，Ddmerは血清C呵MM分画）と有意に相関していた
伊DP：r＝0．855，m＝60，pく0．0001，D一成mer：r＝0．731，m＝36，

斉藤利雄1・2，竹中まりな2，野崎園子1

pく0．0001）．

官井一郎1，松村 剛1・3，回富原宏1（1国立療養所刀根山病院・神経内科）

考察P淀川キリスト教病院・小児科）

筋ジストロフィーの原因に関係なく，筋の崩壊が凝固

P国立精神・神経センター神経研究所・疾病研究第1郡）−4：は−

デュシェンヌ塑筋ジストロフィーに対するPrcdnisolonc
●0

の治療効果

1■
二

）0

分担研究者

姜

■進

日．5

−−★一・ltY−粋・一日．T

25

一一●一・U．T

国立療養所刀根山病院・神漣内科−1一・KA

20

二

緒言

15

−

筋ジストロフィーに対する退伝子治療の研究は精力的

10〇

owはW2●W30W一一W−2W9●W120t一一t……量川か02であろう・￣したがって運動機能陣容の進展を抑制する薬物の開発に．患者・家族か寄せる期待は今もなお大きい．

2はれ2日●3●2

図1∧DL総点数の推移（満点は38点）

1 rednisnlMlC（1，別Jは二語百校試験において，デュシェンヌ
蚕望筋ジストロフィー（Ⅰ）Mlカの運動機能時事の進展を抑制す

徒手筋力テストでは．上肢・●F肢の筋力は加齢とともることか明らかにされたl唯一の薬物である．われわれはに統徐に低下したれ 掘力は増強した．

咋咋度に引き続きⅠ｝SLの長期効果について検討した．

関節可動域については．坪明日こ関節可動域か著明に制限される群と紐徐に制限される郡に分かれる傾向かみら

対象・方法れた．絞徐に制限される群（実線で示す患劫では∧l）Ⅰノ総点

対象は1991咋10月以降∴SLを継続投与されてきた数の低下か棒皮で．運動機能が良好に保持されている机l）MD患者1n名である．PSlJ投与開始年齢は7歳0ヶ月〜7歳

下肢関節可動域か著明に制限（20度以上）された郡（破線で11ヶ月で．投与開始前は全例か歩行可能であった．
l SLは当初．体重1kgあたり1mgを隔日朝に投与された示す患者）では．運動機能は急故に低下する傾向があった（図2）．

か．歩市舵を失った時点からは投与鹿を漸減し．また患

現時．揖こおいて乃篤な有碑邪教長月した悪者皿みられ者・家族の希望により中止した．

ない．

PSlの治療効果は．∧DLテスト（9動作の遂行の様子を観40

察し．4〜7段附評価）と運動級陀テスト（6動作遂行時間を量〇〇測定），徒手筋力テストの成績から評価した．

・〜○

木治験に先立ち．叔鞭者に充分説明し承控を得て突通
した．

●■〇

＿
＼ 亡「
一
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二
＿
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二三＿
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一
≡云毒 ∋巨苛・
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T r 軍F 芋軍芸予言＝ ここてこ・ ・． ．
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こ 小

一 一一 一 句

一

一● ⊥l tヽ・ll〇

1998咋9月30日現在．PSLの服薬を拒続しているのは6

●

・120

名で．雄勝刑㈹は5・2〜6．9吼 平均5．鋸隼である．1，5川旺●Wl■WllW｝●W■●WT■W●●W tJO t●● t●●l●t1日●
W
W
W
W
W

川見は体重1kgあたり0・15〜0．88mg（隔日）に減じてい書10 211日l H ｝J●J●書
W
W
W
W
W
W

図2 右足関節可動域の耶移

る・残る4名如開始から4．！〜5．鋸且平均5年後に晒減し
なから1唱IJ服用を中止した．

結論∧DLテストの総点数の推移を図1に示す．半数の患者で少数例ながら1−Slの運動機能陣容進展に対する抑制効果

は∧t）りま投与後3年頃まで良好に維持されていた（央線の患は艮期にわたり持続していた．石動例では下肢関節可動者）・このうち2名は現在，12歳5ヶ月．13歳9ヶ月に連し域制限か軽度であり．薬物療法と理学療法の併用が最良ている机 平坦での自力歩行や椅子からの起立か可能での治療法であると考える．

ある・さらにl名（12歳5ヶ月）は．階段4段昇りや背臥位からの立ち上がりも可能であり．ADL点数も良好に維持され共同研究者

野崎園子，宮非一郎．井藤利雄．

（投与前34点→216週32点）．血清CKも現時点において

国宮将宏く国療刀根山病院・神経内科）

なお著しく高値である（投与前40，300→48週17，380→

松村 剛（国立梢帥・神経センター

144週29，370→216過15，3401U／1）

神経研究所疾柄研究第・一一郎）

一一438−−

＝

H．S

こ

lR

一・●一一K．人

一に行われているれ 臨床応用までにはまだ長期間要する

T．K

一一■一一LY

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線推変化の分布

I即Tとやや分布を異にして全例において広範に多数認の検討められたが、DMでは認められなかった。

−アルツハイマー病との比較一
松岡 幸彦

考察：DMにおける痴呆や精神症状に対する責任病巣

国立療養所鈴鹿病院

は、中枢神経系にその存在が疑われているものの、中枢緒言：筋強直性ジストロフィー（DM）では、知的障

神経病理所見としてはこれまで大脳皮質の構築異常や祝床・黒質などの神経細胞体内の好酸性封入体、延髄網様害や精神症状をきたすため、中枢神経病変の存在が疑われるが、未だにその責任病巣は不明である。DMの中枢

核や縫紋核の神経細胞減少などの報告があるのみで、未神経系内には、比較的若年例でも大脳辺縁系やマイネル
ト核、異質、青斑核などにおいて、神経原緑維変化との関連が示唆される可能性がある。今回、DMにおけだに不明である。DMにおけるNTTの存在は、特に痴呆るN下Tの分布をADと比較検討した結果、大脳皮質以外

heurOfibrillarytangle：NFnの存在が報告され1ト3）、での分布はADとほぼ一致していたが、大脳皮質での分中枢神経症状との関連が示唆されているが、その意義は

布は、ADでは広範に多数認められるのに対し、DMでは、明らかではない．今回私共は、DM症例の中枢神経系に

海馬傍回、海馬、帯状回、島皮質、側頭葉（外側後頭側

おけるNTTの分布を検討し、爪を伴う痴呆性疾患の代頭回）にほぼ限局していた。また、それらの部位での明表的疾患であるアルツハイマー病（AD）での分布と比較検討したので報告する．
対象：臨床・病理学的に診断されたDM9症例（男性8名、女性1名、死亡年齢41歳〜65歳、平均年齢55．0士

らかな神経細胞変性は認められなかったことがADとは異なっていた。また、DMでは、老人斑は認められなかった。NFrの分布に関しては、さらに、加齢による病変との比較や、タウ蛋白のアイソフォーム によるMDとADで7．6歳）とAD3症例（女性3，名、死亡年齢59歳〜65歳、
平均年齢62．0±2．4歳）を対象とした。

のNFTの分布の相違の有無の検討などが必要と思われる。
結論

方法：大脳から脊髄までのパラフィン切片において、

1）DMにおけるN下Tの分布は、大脳皮質以外での分布
領域はADとほぼ一致していたが、大脳皮質ではADに比HE染色およびKB染色を施し、神経病理所見を検討した。
また、Bodian染色、Galbras−Braak染色により、NFrの検索を行った。NFTの数は、Braakらの論文4）に基づき、

べて限局していた。

なし・数個・少数・中等数・多数の5段階で評価した。

かった。

2）ADで広範に存在する老人斑は、DMでは認められな

また、抗β−prOteln抗体による免疫染色により、老人斑の存在の有無を確認した。
結果：DM9症例ともに、明らかな脳の挙措や神経細研究協力者
酒井素子（国立療養所鈴鹿病院神経内科）

胞脱落は認められなかった。NFrは、DM・ADともに全

橋詰良夫（愛知医科大学加齢医科学研究所）

例に認められた。NFrの分布は、DMにおいては多数認められたのは海馬傍回および海馬であり、扁桃核・マイ

参考文献

ネルト核・中心灰白質・黒質・青斑核には少数から数個、

1）夏井啓介ら：筋緊張性兵栄養症の剖検1例。臨床神

前頭葉皮質・側頭葉皮質・帯状回・島皮質・視床・上丘・経，9：1，1969

縫線核・延髄網様体・脊髄には数個認められた。NFrの2）YoshimuraNetal：TbpographyofAkheimer−s数は、多数認められる例から非常に少ない例まであり、

neurofibrulary change distributionin myotonlc

症例により差が認められたが、必ずしも高齢ほどN下Tがdystrophy．CllinlCalNeuropathology，9：234，1990

多いということはなかった。ADでは、大脳皮質ではDM
においてNFTがみられた部位には必ず認められ、その数

3）Kluchl A etal：Presenile appearanCe Of
abundant

Akheimersneurofibrulary

tanglesも非常に多く、また前頭葉・側頭葉を主により広範囲に認められた。大脳皮質以外の部位でI卦咋Tの数は少なく、−Without senlle plaquesin the brainin myotonic

その分布はDMに認められた部位と概ね一致していた。

4）BraakHandBraakE：Neuropathological

小脳、オリーブ核、橋核、赤核においては、DM・ADとStaglng of AIzhelmer−related changes．Acta

もにN下Tは認められなかった。老人斑は、ADにおいて

Neuropathol，82：239，1999

dystrophy．ActaNeuropathol，82：1，1991−44什一一筋強在任ジストロフィーにおける心不全の特徴の遠心性の拡張がみられた。心のう液は微量で、左胸水一主にDuOhenne型における心不全との比較−

40蝕11、右胸水l∝hlが認められた。肺重畳は左550g、
右470g、肝重量は1400gと増加し、うっ血がみられた。

足立克亡1）、木村千代美−）、斎藤美穂1）、
松本和也1）、上田由利子1）、川尻真和之）、

2．心不全死の頻度：MyDでは1例（16．m）のみであり、DuChemne型では8例（27．6％）にみられた。

乾 俊夫2）、川井尚臣8）、佐野寿昭一）、

3．心重量の比較：叫Dでは心不全死例の心塵量は

香川典子■）

460gと呼吸不全死例（280〜340g）に比べ増加していた

り国立療養所徳島病院内科

が、mChenme型の心不全死例のそれは平均526．3gとさの 同らに増加していた。

神経内科

功高松市民病院内科

4．心筋凍維径の比較：MyDでは心重量の重い心不）徳島大学第一病理

全死例が、心重量（280g）の軽い呼吸不全死例に比べ、心筋細胞の萎縮が目立った。これに対し、mlCheme型で

緒 言

は心重量の軽い呼吸不全死例が、心重量の重い心不全死

筋強直性ジストロフィー（MyD）にまれにみられる顕例に比べ、心筋細胞の萎縮が目立った。

性の心不全の病因として、先ず徐脈などの刺激伝導系の5．入院叫D例の心機能：血莱ANP債の上昇例は異常が考えられるが、心筋障専自体も存在する。本研究

みられなかったが、BNP倍は11例中4例に上昇がみらでは本症にみられる心不全とDuchemne型にみられる心れ、中でも、レスピレーターやペースメーカー例を除い不全とを比較検討することにより、叫Dの心不全の特徴について述べる。

た2例は心症状はなく、BNp値の上昇の程度は軽く

方（23，39pがIll）、不覿性の心不全例と考えられた。

法考 秦

対象は、叫D剖検6例（40〜61歳）で、死因別のMyDでの心不全症状は、末期になっても10％以下に

内訳は心不全死例1例、呼吸不全死例5例である。そのしか出現しないと報告されている。我々の成績でも、他に、Duchenne型剖検29例（13〜27歳）で、その内Duchen既型に比べ、叫Dでの心不全死の頻度は低かっ

訳は心不全死例8例、呼吸不全死例21例である。これた。心不全の程度は、心重量が軽く、軽い成績が得られらにおいて、心重量と心筋線維径を比較検討した。心筋た。このことは文献報告1）と一致した。

旅維径については、叫D 2例（心不全死例1例、呼吸また、叫Dの呼吸不全死例に比べ、心不全死例にお不全死例1例）とDuchenne型7例（心不全死例4例、ける心筋細胞は萎縮が目立った。これはmcbem旧型と呼吸不全死例3例）の剖検心のHE染色した組織標本の比べ逆の関係であった。このことにより心不全の機序は心筋細胞をコンピューター画面上に投影し、心筋細胞の両病型で異なることが示唆された。すなわち、骨格筋細横断面の短径を500個測定した。さらに、入院中の叫D
ll例（24〜59歳）について心機能、とくに血凍ANP

胞の膜関連蛋白の異常疾患と細胞質の蛋白の異常疾患とでは、筋細胞の障害様式が異なることが考えれた。

値と血祭BNP借の3年間の経過を調べた。

MyDの不顧性の心不全例は、将来心不全死する可能性が存在する。心不全を早期に発見、治療するため、定結果期的な心機能の評価が必要である。

1．心不全死した叫D症例：40歳男性で、26歳より発症し、37歳には歩行不能となり、3S歳で寝たきり結 論となったため入院した。軽度の頻脈と下腿浮腫がみられ

MyDの心不全の発生機序はDuchmn￠型と異なり、心た。自発性の低下があり、全身性の筋萎縮がみられた。
心胸比は64．4％で、心電図で1度AVブロックが認めら

筋細胞の萎縮によることが示唆された。

れた。入院後、減塩食、利尿剤、ジギタリス剤を投与し、参考文献

四肢の訓練も行い、やや改善をみたが、2年後、早朝急

1）檜澤一夫：シンポジウムⅠ：筋緊張性ジストロフィーに、チアノーゼ、意識障害をきたし死亡した。

症．5．筋緊張性ジストロフィーの心筋病理を中心に．臨

剖検所見では、心重量は46晦と増加し、心室、心房−441−

床神経23：1082−5，1983

DyStrOphinopathy，SarCO的canopathy，Cab）ainopathyおよび
myotonicdystrophyの骨格筋の障害様式についてのCT像

メ筋がまわりの筋に比べ障害が強く認められた。
5）Du血enne型女性保因者：大腿中央部では大腿二頭筋が障害され、下腿最大径部では排腹筋の障害が醜い。

による検討障害はしばしば左右差がみられた。
足立寛仁1）、川尻真和2）、乾 俊夫2）、

6）筋強直性ジストロフィー：大腿中央部では大内転筋

木村千代美1｝、斎藤美穂1）、松本和也1）、が残っており、下腿最大径部では排腹筋とヒラメ筋の障

上田由利子1）、川井尚臣3）

害が強い。症例間でバラツキがみられた。

1）国立療養所徳島病院内科

2．大腿中央部のCT像の障害部位のパターン化

2）同D00h孤n￠型、Becker型、Dudbm鳩型保因者と神経内科

画ycanopa叫では、内転筋・屈筋群の障害が免く、

8）高松市民病院内科

cdpainopa叫、myO10niC dys的p吋 では内転筋・屈筋
緒 言

群が比較的残るパターンがみられた。

遺伝子診断等により確診された筋ジストロフィーの各

3．下腿最大径部CT像の障害部位のパターン化病型について骨格筋の障害様式の違いをCT像を用いてDu血enne型、8βCk訂型、DucbenIlC型女性保因者と検討した。

紺COglyc狐Opa叫では屈筋群特に胱腹筋の障害が強く、
cdpahopa也y、＿叩OtOnic dys加pby では屈筋群特にヒ方ラメ筋の障害が強いパターンがみられた。

法町S加pb血叩咄y25例、内訳はD血em￠型10例（10〜16歳）、取結ker 5例（41〜糾歳）、Ducllenme型女性

考 察鑓mqglycm叩a叫y 4例、内訳はα−が3例（11歳女児、15筋ジストロフィーの各病型についての骨格筋CT像
は、遺伝子診断等により確診された同一病型では、症例、

歳男性、31歳女性）、γ−が1例（11歳女児）である。さらに・

年齢は異なっても、ほぼ同じ障害パターンを示すことがcdp血opa血y 4例（54歳男性、58歳男性、∽歳女性、朗示唆された。このことは骨格筋CT検査が筋ジストロフ

歳男性）、myOtOnicdys加p吋 5例（42〜60歳、男性2

ィーの病型の補助診断法として有用であることを示すも例、女性3例）であるのである。

保因者10例（34〜61歳）である。そして

これら症例の大腿中央部と下腿最大径部のCTスキャ

この障害パターンをまとめると、筋細胞膜関連蛋白のンを行い、CT倍を測定し、それぞれの成績をCT倍の異常である㊥如0匝in叩a叫と紺℃OgbCanOpa叫につい減少率で表し、パターン化し比較した。すなわち、CTては、大腿部では内転筋・屈筋群の障害が強く、下腿部値の減少率で、91％以上、弗−61％、60−31％そして30％では屈筋群特に俳腹筋の障害が強かった。そして、筋細以下の4段階に分けて表した。

胞質の蛋白（酵素）異常であるcdp血opa血y，myOtO血結中S加pbyについては、大腿部では内転筋・屈筋群が比較的残り、下腿部では屈筋群特にヒラメ筋の障害が強か果ったl）。すなわち、病因により骨格筋の障害様式が異な

1．各病型のCT像の特徴￣
1）Duchenne型：障害は全体に強いが、大腿中央部でることが示唆された。

は薄筋が残り、下腿最大径部では排腹筋の障害が強い。
結 論2）Sar∞glycmOpa血y；α−とγ−Sarc喝bCanOpa血yはともに同じ障害パターンを示した。D肛henne型同様、大骨格筋CT検査は、筋ジストロフィーの病型の補助診

腿中央部では薄筋が比較的残存しており、下腿最大径部断法として有用であることを示し、さらに、骨格筋細胞

では排腹筋の障害が漁い。

の膜関連蛋白の異常疾患と細胞質の蛋白の異常疾患とで

3）Bed結r型：大腿中央部では内転筋・屈筋群ゐ障害がは、骨格筋の障害様式が異なることが示唆された。

強く、下腿最大径部ではDWheme型と同様に俳腹筋の参考文献

障害が強い。
4）Calpaimpa血y；大腿中央部ではB∝ker型に比べ、

l）平成9年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による内転筋・屈筋群が比較的残った。下腿最大径部ではヒラ

研究成果報告集（2年度班・初年度班）1997，plOO

一一442−

筋ジストロフィー患者の下肢関節拘縞に対する手術治

た上で1〜6日目から立位訓練を開始した。術後装具を付けての歩行可能期間は平均2．9年であった。歩行不能療となった年齢は平均13．7歳であり手術をしなかった患者より約2年延長していた。

足立克仁1）杉峯雅彦2）
水谷 滋2）岩瀬毅信2）
国立療養所徳島病院・内科1）

考、察

国立療養所徳島病院・整形外科2）緒筋ジストワフィー患者において下肢関節の拘縞は避けられない合併症の一つである。そのため独歩可能の息児が多数入院生活を送っていた時代には、関節拘蹄に対す

言

当院では筋ジストロフィー患者に対するリハビリテー

る手術適応も多く存在した。当院においても過去には数ションを行うに当たり、装具歩行をできるだけ長期にわ十例の手術治療患者があったが近年では著明な減少傾向

たり可能にすることをその中心の課題として行ってきにあり、最近10年間ではわずか10例に過ぎない。症例減た。近年になり小児の筋ジストロフィー点者は在宅医療少の第一の原因として挙げられるのは、患者のQOLのが中心になっており、入院時にはもはや装具歩行の対象

見地から在宅医療が選択されることが多いということでとならない患者が増加している。筋ジストロフィー患者あろう。装具歩行の持続のためには、かなり密度の濃いの下肢関節拘蹄に対する手術治療は装具歩行の継続のみ

リハビリテーションが必要となる。外来通院でこのリハを目的にしているためその対象患者も必然的に減少傾向

ビリテーションを行うには、現状では患者及び家族の負にある。そのため手術治療そのものがあまり顧みられな

担が大きすぎると思われる。そのほかにも問題点はある。

くなっているというのが一般的な現状であろう。今回の装具による歩行は実用性に乏しいというのもその一つで研究の目的は手術治療の結果について検討しその意義をあろう。当院では膝関節リングロック式長下肢装具を主再考することである。

として用いているが、立位バランスを取りやすいような構造であるため、これを装着しての歩行はバランスを取方っての体重の移動で可能となり、通常の歩行とは大きく

法

対象は最近10年間に当院で下肢関節拘縮の緩解を目的異なる。また手術をする場合にDMD患者は常にpoorriskであるということも忘れてはならない。

として手術治療を行った患者10名である。すべてDMDの男児であった。この10名の患者につき、手術の時期、

結手術方法、手術の結果について検討した。

論

今回検討した10例では装具歩行時間が、非手術例に比結べ約2年延長しており諸家の報告とほぼ一致していた。

果

手術時年齢は8歳から13歳平均10．6歳であった。この
うち5例は独歩可能な時期に手術を行ってから装具歩行

今後も手術治療を行うか否かについては、この延長したに移行した。残りの5例は装具の不適合が起こり手術を行った。この際の関節屈曲拘締角は股関節が30度以上、しいが、歩行可能という状態が患者に与える心理面での期間の意味付けがどうなされるかによる。実用性には乏影響は見逃せない。歩行という最も人間的な動作ができるという自信は大きいと思われる。また当院の松家らが膝関節が20度以上、足関節が底屈20度以上のいずれかを満たす場合であった。手術法は、腸脛靭帯の切離とアキレス腔の切離又は延長の組み合わせで行った。腸脛靭帯

報告したように、歩行期間が延長すれば脊柱の変形に対の切離は、膝関節の上約10cmで靭帯を2カ所横切したのにより患者及び家族に対して十分に説明した上で同意がが8例あった。そのうちの6例は同部位で外側の筋間中隔を骨に達するまで切離した。1例は膝上の切離に加え、腸骨陵外側で大腿筋膜張筋と縫工筋の付着部の一部を切離した。またアキレス腱の付着部直上を2カ所で切離し得られるならば、下肢関節拘縞に対する手術治療は今後たのが7例あり、2例ではZ状形成による延長を行った。
麻酔は局所麻酔で行ったのが2例、腰椎麻酔が3例、全

1）松家 豊：筋ジストロフィー症 装具治療マニュしても好影響を与えることがわかっている。以上のことも適応のある治療法であると思われた。

身麻酔は5例であった。いずれの麻酔法でも合併症は生じなかった。術後は大腿から足先までギプス固定を行っ
−443−

参考文献
アル第2版12卜135、医歯薬出版、1993

筋ジストロフィーのステロイド療法
大澤 真木子
東京女子医大小児科

捏力に関しても0．5mg未満投与例、0．5mg以上投与例共に握力増加例が見られ、プレドニン投与開始18ケ月後にも効果持続例が見ろれた。
DMD14例のプレドニン開始後の機能障害皮の推移を検討した。機能障害皮ⅠⅤ以降に開始したケー
スでは、歩行不能消失年齢が平均的歩行喪失年齢（10歳6ケ月）を超えることはなかった。階段昇降可能な時期ⅠⅠに開始したケース4例については、平均的歩行能力喪失年齢を超えてなお歩行可能だった。うち1例は11歳4ケ月で歩行不能となった。
自覚症状の改善では転び易さや疲れ易さが減り、歩行が安定、階段昇降が楽になる、持久力がでたなどの効果が見られ、服薬開始10日、あるいは加より効果を自覚したケースが見られた。
血清CX値は0．5mg未満投与例、0．5mg以上投与例
共に投与開始後1から5ケ月で下降し、その後徐々に前値にもどる傾向が見られた。また中には変動のあまり見られない例や低下したCX値が維持される例もあった。CXの変動の少ない例でも改善が得られており、CX値低下と改善度の関連は明らかでなかった。
副作用は体重増加（DMD8／14例、SPl例）、一過性コレステロール上昇（4／17例）、座瘡1例など
で、長期治療1例にやや多毛傾向がみられたが、重篤な副作用は見られなかった。投薬量の少ない
0．35mg／Xg以下のケースでは体重増加はみられなかった。
【考察】
プレドニン開始10d一加で客観的、主観的改善が得られ、短期効果は明らかであった。効果の最長持続は起坐所要時間に関しては33ケ月以上、起立所要時間は12−18ケ月であった。歩行能力喪失年
齢への効果についてはもう少しフォローアップ期間が必要と思われた。欧米では副作用軽減するた
めに、低用量投与、月始め10日間投与、鮎flazac
Ortの使用などが検討されているが、副作用を軽減し、より高い効果を得るための至適投与量、投与法、投与開始年齢などが今後の検討課題となるであろう。根本的治療でない限り、機能障害皮は進展していくわけであるが、治療の継続期間はどうするか、断薬後の機能進展への彪響はどうなのかなどもさらに検討を要する。
研究協力者 炭田渾子、池谷紀代子、宍倉啓子、
鈴木場子、平山義人、斎藤加代子
東京女子医大小児科【緒言】
筋ジストロフィーに対するプレドニンの治療効
果について検討してきたが、今回は短期的効果に加え、効果の持続、機能障害皮の進展への長期的効果について検討した。
【対象および方法】
対象はDuchenne型（DHD）14例、Becker型2例、
顔面肩甲下腿型、肩甲下腿型（SP）各1例で、投与開始時年齢は前者より順に5−10歳、17−22歳、39歳、28歳である。DHDの1例を除き、投与開始時
は全員歩行可能例で、治療効果判定のため運動機
能下降期の症例を選択した。投薬量は0．24−
1．01mg／Xgの隔日投与である。SPの1例では座瘡の副作用軽減のため、途中月初めの10日間投与、その後3日毎の投与に変更した。投薬期間は、治療中止期間を除き4ケ月から最長3年となった。
治療効果は運動機能所要時間、握力、機能障害度の変化の客観的評価と主観的評価として自覚症状の改善につき検討した。
【結果】
プレドニン投与による起坐所要時間の変化を、投与量0．5mg／Ⅹg／2d未満例と0．5m／Xg／2d以上例の2群に分けて検討した。いずれの投与群でも開始後所要時間の短縮が見られた。特に治療開始時下肢機能低下のすすんだステージⅠYのケースでは起座所
要時間の顕著な改善が見られた。治療開始時機能障害皮ⅠYのケースでは33ケ月時点でも改善した起座時間を維持していた。起立時間についても両群共に、投与後所要時間の短縮が見られた。効果の持続については、12ケ月から18ケ月は改善したタ
イムを維持しておりその後は徐々に延長していくようだった。
予防接種などのために一時プレドニン中止した
例では、所要時間の一時的延長が見られ、再投与により再び改善がみられた。一方機能障害皮IYのケースではプレドニン中止中も改善したタイムを維持した。運動会後の所要時間の延長やプレドニ
ン増量による同再短縮などの一時的効果が得られた。 階段9段昇降所要時間では、プレドニン投
与開始前徐々に延長してきた所要時間が、投与後短縮し、治療効果が得られた。

−444−

低血糖症を示した
福山型先天性筋ジス・トロフィー4例の検討
大澤真木子
東京女子医科大学小児科【緒 言】昨年，ケトン性低血糖症（KHG）を呈した福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の一例を報告した。筋量の低下にともない，筋肉内のアラニンが肝で代謝される糖新生が円滑に行なわれず，また，肝臓内の予備能低下のため解糖系が機能せず，ケトン代謝が促進したと考えられた。今
回我々は、低血糖を呈したFCMD患児4名について肝の予備能・筋肉からの糖新生・耐糖能を模討
し，合わせて過去10年間に感染症で当科に入院した筋ジストロフィーの入院時の年齢・血糖・CK・
ローレル指数の関係を検討したので報告した。
【日的】FCMD患児の肝の予備能・肝での糖新生・耐糖能を検討した。【方法】グルカゴン負荷試験（0．02mg／Kg静注）・アラニン負荷試験（500mg／Kg注入）・糖負荷試験（2g／Kg注入），
それぞれ13−20時間の飢餓負荷を行なった。【対象】
症例1；16歳6ケ月傾眠傾向・発汗で入院。尿ケト
ン4＋．血糖24mg／dJ，CK314mU／mリコーレル指数（正常値：110−160）57．4。症例2；9歳6ケ月嘔吐で入院。尿ケトン3＋，血糖28mg／dl，ローレル指数112・4。症例3；5歳9ケ月傾眠傾向で入院。尿ケト
ン3＋．血糖45mg／dJ，CKl175mU／mr，ローレル指数138・1。症例4；5歳0ケ月嘔気・傾眠傾向・発汗で入院。尿ケトン4＋，血糖11mg／dl，CK6637
mU／血，ローレル指数130。
また，過去10年間に感染症で当科に入院した筋ジストロフィ．−は40名（延べ入院回数は117回）
であった0この117回の内76回（65％）のエピソードは尿ケトン陽性である。40名の内2−9名（福山型筋
ジストロフィー18名．Duchunne型筋ジストロフィー
8名，良性福山型筋ジストロフィー，アグリン欠損症，顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー各1名）が尿ケトン陽性を示し73％であった。この患者の入院時の年齢・血糖・CK・ローレル指数の関係を検討した。【結果】グルカゴン負荷試験は．症例1では20時間飢餓負荷後にグルカゴンを静注したが，血糖・総ケトン・アセト酢酸・3−OHBAの反応は見られなかった。症例2・3・4は．13−15時間飢餓負荷後にグルカゴンを静注したが，正常反応であった。アラ二ン負荷試験では，症例1ではアラ二ン注入後，ピルビン酸と血糖の上昇を見た。症例2・3・
4では，アラ二ン注入後ビルビン酸の上昇は見られたが，血糖では負荷前の血糖は低くはないが明確な上昇はなかった。糖負荷試験では．症例1・2・3・4では正常反応見た。
入院時の年齢・血糖・CK・ローレル指数の関係
では，加齢とともにCK・ローレル指数の減少を見た。また，低血糖は，ローレル指数が低い群（痩せ）と正常群で認められた。年齢・血糖・CK・ロー
レル指数と尿ケトンの関係では，尿ケトンとCK・
年齢について明らかな関係はなかった。尿ケトンとローレル指数の関係では，尿ケトン強陽性となる痩せの群と正常範囲の群を認めた。尿ケトンと血糖の関係では尿ケトンが強陽性になるにつれて低血糖になる群と低血糖とは無関係に尿ケトン強陽性になる群を認めた。【考 察】症例1はアラ二ン投与で血糖の上昇があることから，痩せのため筋量低下となり筋肉内のアラ二ンが肝で代謝される糖新生が行なわれなかった。また，グルカゴン
負荷試験の無反応から肝臓内の予備能低下のためグリコーゲンからグルコースへ分解する解糖系が働かず，ケトン代謝が促進し￣たと考えられた。症
例2・3・4では，グルカゴン負荷試写剣こよる肝の予備能・糖負荷試験による耐糖能は正常であった。
アラ二ン投与による肝内での糖新生はピルビン酸の上昇は見られたものの血糖の上昇が見られなかった。肝内での糖新生における代謝経路の異常が考えられた。全体で見ると，尿ケトンとローレル指数では，尿ケトン強陽性となる痩せの群と正常範囲群を認めた。尿ケトンと血糖の関係では尿ケトンが強陽性になるにつれて低血糖にな群と低血糖とは無関係に尿ケトン強陽性になる群を認めた。
今後，さらに検討する。
（研究協力者）
小峯 聡，石井かやの，矢崎根里子，武藤順子，
鶴見映子，平野幸子，永木 茂，池谷紀代子，
斎藤加代子 東京女子医科大学小児科
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図：絶食時グルコースおよびケトン体代謝（荒島3㌧1996）

筋ジストロフィーなどの運動障害児における骨代謝の検討．†
大澤真木子
東京女子医科大学小児科【緒言】
Duchennemusculardystrophy（DMD）などの筋ジストロフィーでは運動障害が原因の骨粗軽症は骨折など種々の臨床上の問題を引き起こす。一方、骨形成の甲arkerである1塾プロコラーゲンC末端
プロぺブタイド（PICP）と骨吸収のmarkerである1型コラーゲンC末端架橋部分（lCTP）を用いて、近年成人、小児における骨の形成、吸収に関する骨代謝の検討はなされつつあり、小児のPICP、1CTP
成人に比しては高値であり、特に乳幼児期、思春期にそのpeakがあることが知られている。
．我々はこれまで健常児の胎生期から思春期までのPICP．1CTPの変化を検討してきた（1，2）。PICPは胎生期を最高値として乳児期に大きな匹ak、前思
春期には小さなpeakを示すが、1CTPは胎生期を最高値としてPICPと異なり乳児期にpeakはなく、前思春期には小さな匹akを呈すことを明らかにした。
今回、我々はPICP，1CTPを用いてDMI），福山型先天性筋ジスロフィー（FCMD）を主体とした運動障害
児の骨代謝について検討したので報告する。
【対象と方法】
対象：運動障害群はD齢が17例、FCMDが7例、脊髄性進行性筋萎縮症（SXA）が6例、計30例。男／
女；26／4例。年齢6ヵ月から23歳。正常対照群は当科に感染等で通院、入院となった基礎疾患のない
小児63例、男／女；33／30例。年齢0ヵ月から16歳。
いずれもvitamin Dの服用はない。
方法：両親の同意を得た上で、末梢血から血清分離。−80．Cで保存した後、PICP，1CTP（PICP，
1CTP測定キット使用：OrionI）iagnostica社），
Ca，P，ALP，BUN，Crea．GOT，GPT．CRPの検査を行った。各パラメーターについて運動障害群と健常群とを比較した。比較の方法は、全年齢を視察的に検討する方法と小児期（5−15歳）で運動障害群と健常群の2群をt検定により統計学的に検討した。さらにDMD、SMAは歩行可能、不可能の2群に分け運動機能障害皮による比較を各パラメ
ータ丁でt検定により統計学的に検討した。

【結果】①全年齢の視察的検討（Fig．）では、健常群は乳児期にPICPおよび1CTPの高活性を認めるが、運動障害群においてもPICPは健常群と同様に乳児期のPICP高活性を認め、健常群より高値を示した。幼児期以降も運動障害群が高値の傾向を示した。1C
TPは今回の検討では乳児期に明らかな高活性は認められず、幼児期以降も健常群とはぼ同等の活性であ？た。Ⅲ肌 FCm SMA各疾患群間の視察的検討ではPICP．1CTPに明らかな差は認めちれなかった。②小児期（5−15歳）における運動障害群と健常群の比較では、PICPは、統計学的に有意に運動障
害群が高値を示した。しかし、1CTPは有意差は認められなかった。また、Ca．P，ALPにおいては、
運動障害群の址Pが健常群より有意に低値を示した。③運動機能障害皮による比較検討では歩行不可能群のPICPは可能群より高値の傾向を示した。
【考察】
従来よげ運動障害が骨代謝に大きな影響を与えることがいわれているが、PICP，1CTPを用いた詳細な検討はない。今回の検討からPICP，ALPともに骨形性のmarkerであるが、運動障害群において健常群よりPICPは高値を示し、ALPは低値を示した。PICPは骨のcollagenの形成に関与し、ALPは
骨塩化の前段階で活性化されるとされており、運動障害によるALP活性の低下が二次的にPICPを活性化させている可能性があると思われた。
筋ジストロフィーでは運動障害による骨粗髭症、骨折が問題であり治療としてYitaminD，Kなどが期待されるが、治療時の変化を骨代謝markerを用いてさらに検討してゆきたい。
研究協力者
中野和俊、王 崇攻、
白岩由美、坂本由美子【参考文献】
1．中野和俊，王 崇攻，白岩由美，坂本由美子，大澤
真木子，仁志田博司，武EE］佳彦．PICP，1CTPを用いた未熟児から小児までの加齢による骨代謝の変化の検討．．
日本骨代謝学会雑誌1997；15：282
2．Wang CM，Nakano K，Shiraiwa Y，Osawa M，Nishida H，Takeda Y．1998Analysis of fetalbone metabplism employing the carboxy−
terminal propeptideI of typel procollagenand the pyridinoline cross−1inked carboxyter
minal telopeptide of typelcollagen assays．
J Tokyo Wom Med Coll1998；6．8：73丁83．

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1

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25

下、心奇形等認められなかった。
【考察】臨床症状、経過、検査所見から、K⊥W，

Emery−Dreifuss Muscular Dystrophyの症候性保因者と考えられた女児例
大澤真木子
東京女子医科大学小児科【緒言】Emerry−Dreifuss型筋ジストロフィー（EDMD）は通常X連鎖性劣性遺伝形式をとり、幼少児期からの頚椎や肘関節の拘締、上肢および下肢の筋力低下、緩徐進行性経過、心伝導障害を特徴とする進行性筋ジストロフィーである。1966年
EmerryとDreifussが最初の一家系を報告し、1979年Rowlandにより疾患概念が確立され、1994年には、BioneらはⅩ染色体短腕の遠位（Xq28）領域に存在する疾患遺伝子を明らかにした。
EDMDでは、前述した症状や遺伝形式が典型的であれば、その診断は難しくはない。しかし、実際の臨床的表現型は多彩であり、また、少数ながら常染色体優性遺伝を示唆する女性例の報宮もあり、類縁疾患との鑑別は困難である。今回、我々は症
候性保因者と考えられる稀な女性例を経験したので報告する。
【症例】22Y女性。妊娠中、周産期に特に問題はなく、乳児期の運動発達も正常。1Y6M時、歩行姿
勢の異常を指摘された。3Y5M時、転倒し易く、足腰が弱くなり、疲れ易く、顔や肩がひと回り小さくなったように母親が感じ、当科初診。診察所見では近位筋優位の筋力低下、遠位筋優位の筋萎縮を認め、深部腱反射は減弱していた。検査所見では軽度の血清CK値高値、筋電図と筋生検では筋原
性と神経原性混在の結果を得た。発症年令、臨床
症状、検査所見の総合的な評価から、Kugelberg．Welander病が疑われ、以後、当科にて定期的に
followされた。DIPとPlf関節を含む関節拘緒は徐々に増強した。頚部前屈制限と足関節背屈制限は5Y頃出現し、股関節の伸展制限は9Y頃、肘関節の伸展制限は10Y頃より始まった。PTRは5Y頃、ATR
は7Y頃消失した。12頃より立位保持困難、歩行には松葉杖を必要とするようになった。しかし、現在、つかまれば立ち上がることができ、一瞬であれば立位保持可能であるが、自覚的には頚部が後屈位で固定されている状態が、本人の大きな苦痛となっている。筋力低下し比し、関節拘綿が目立
ち、KugelbergJⅣelander病とは一致しないため、診断を再考し、H8年12月（21Y8M）NAIP遺伝子、SMN遺伝子の検索をしたが欠矢は認められなかった。筋Crは、13Y，16Y，22Yの時に実施し、傍脊柱起立筋、内転筋、ひらめ筋の低吸収域が特に目立
ち、傍脊柱起立筋では、腰椎レベルの方が胸椎レベルより早期に強い低吸収域の変化は著明だった。
患児本人の希望もあり、H9年12月、再度筋生検施行したが、3Y5M時のそれとほぼ変わらず、軽度の筋原原性と神経原性混在の結果を得た。SCV、
MCVはいづれも正常で、筋電図では、筋原性変化に加え神経原性変化が見られた。また、胸部Ⅹ−P、ECG、心エコーにて心伝導障害を含め心機能の低Bethlemmyopathy，EDMD，RigidSpine
Syndrome，partialmerosindeficiency％考えたが、本症例でみられる頚部、肘関節、の関節拘絹が起こりにくい点から、K−W症候群は考えにくい。経過が非常に緩徐で、頚部の拘柘がない点で、
Bethlemmyopathyも否定的である。臨床的に類似しているのはEDMD、RigidSpineSyndromeであり、EDMDでは遺伝子検索で判断可能なことから、STAgeneのPCRを行ったところ、eXOn4を含む領域に対照群には見られない異常なバンドが検出され、本症例は症候性保因者と考えられた。
【考案】EDMDの女性例の報告は稀で、1981〜1997年の間に10例ほどであるが、1986年
GilchristとLeshnerらの母息子例、1990年のOrtavikKHらの一卵生双生児を含む3世代の報告
例など、常染色体優性遺伝常を思わせる例の報告が多い。散発例が2例あるが、どちらも男性例で、本例のように小児期発症のⅩ連鎖性劣性遺伝の症候
性保因者の報告はない。今後さらに、ホルター心
電図、皮膚生検での免疫組織学的検索、■エメリン
mRNAのRTJPCR解析を施行し、EDMDの確診に至ることを考えている。
【結語】1）小児期に運動障害で発症し、緩徐進行
性の経過をとり、STAgeneに対するPCRによりexon4に異常なバンドが検出されたことから、症候性保因者と考えられた女性例を報告した。2）筋力低下に比し、脊柱の関節拘縮が強い例では、女性散発例でもEDMDを疑うべきであると思われる。
（共同研究者）日野なおみ、宍倉啓子、林北見、
池谷紀代子、新井ゆみ、鈴木喝子、斎藤加代子（東京女子医科大学）船越政範、AerbajinaiWulin、
荒畑喜一（国立精神・神経センター神経研究所）【参考文献】l）01血血tiAR班J．叫0匹Ondsyn血汀e扇山C汀dor町Op血y：−甲）正Ora細浦y扉血aJosord血雨mltink侵n∝孤dlm別か勉山BJ
Nl郁l喝Rydli江1981；44：ll4ふ1152・

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MorTis（玉托rnMoIG】1d1998；7：855364−447−

も散見された。

lamininβ1異常を示すミオパチー3症例に関する研究
分担研究者 三池 輝久
熊本大学医学部小児発達緒言

免疫染色：3症例とも筋線維膜のlamlnlnβ1の染色性の低下を認めた。しかし、筋緑推膜周囲の毛細血管および末梢神経はコントロールと同様染色された。dystrophin，a，β，YSarCOgbrcan
laminlnB2（Yl），α2、及び−βdystroglycanについては何れも正常に染色された。
WeStemblot：コントロールと比べ量的な減少をそれぞれ認めるが、分子量の低下などは確認できなかった。

Iamininβ1はラミニンフアミリーを構成する
Subunitの一つで、筋基底膜に特真的に発現する
Iaminln2をIamininα2及びlaminlnYlと共に構成しているが、Iaminin2を構成するIaminln（エ2の欠損が筋ジストロフィーをひき起こす事は良く知られている。我々は生検筋組織おいて種々の筋線
推膜蛋白の発現の検討を加えるために
dystrophin，SarCOgbTCanOy、dygtroglycan
及びbmininB2（Yl），α2，β1について免疫組織化
学的検討行ったところ、Iamininβ1の染色性の低下を若年発症のミオパチー3症例に認めたので報告する。

考案
1・進行は緩やかでCK値が軽度上昇ないし正常であること以外に臨床像の共通性は乏しい。
2・筋組織では脂肪増生が著明で壊死・再生所見
Iは乏しくrimmedvacuoleを高率に認めた。
3・筋線経において抗lamhlnβ1抗体による染色性の低下があるが、末梢神経、毛細血管は明らかに染色される。また、WeStemblotでも量的な低下を認めるのみであった。
これらのことから3症例のlamlninβlq染色性の低下はついてはmoleculardefectは考えにくく，3症例に見られた筋線維膜におけるlamininβ1の消失（減少）はおそらく2次的なものであろうと推察される。（1・幻消失の要因としてlamininの結合方法
神経筋疾患を疑われた144例の生検筋を対象に10JLmの凍結切片を作成し抗dystrophln，
SarCOglycan，dystroglycan抗体，および抗lamininB2（Yl）抗体，抗α2，β1抗体を用いて間接
免疫蛍光抗体法、WeStemblot法により検討を加えた。

リガンドであるintegrinや他の1aminlnfamily，
他のextracellularmatrixprotein，コラーゲン

症例
lamlninβ1の染色性の低下を認めた3症例は、症例1は16歳女児、幼時期発症、CK値正常、SMAを疑い筋生検を施行。 症例2は18歳男児、CK値159u／Lと軽度上昇。捕まり立ちまでは順調に発育したが、歩行は1歳9ケ月とやや遅れた。2歳時、臨床的にミオパテーの診断を受けた。．3歳と10歳時に筋生検受けたが明確な診断には至らなかった。膝間接の拘縮あり。症例3は3
2歳男性、CK値173u／Lと軽度上昇。学童期走るのが遅く運動が苦手であった。中学生時腕立て伏せが苦手で肘間接の拘桁に気付く。22歳時、階段の昇降が困難になる。父、兄弟、子に同様の既往あり、肢体型筋ジストロフィーと臨床診断を受ける。

結果
生検筋組織所見：3症例ともに結合組織と脂肪組織の増生、筋線経の大小不同を認めた。壊死・再生はまれか認めない。また、何れの症例にもrimmedvacuoleを認た。症例2では神経原所見

等の異常に起因する可能性も考えられ検討課題である。（1・2・劫

研究協力者
吉岡

毅

大谷

宜信

熊本大学医学部小児発達

参考文献
1，MianLi，DennisW．etal．Abnormal
Expressionoflaminlnβ1chaininskeletal

muscleofadult−OnSetLimb−Girdle
musculardystrQphy．ArchNeurol．
1997；54：1457−1461．
2，JacquelineTbylor，FranCeSCOMuntoni，etal．Earbronsetautosomaldominant

myopathywithrigidityofthespine．
Neuromusculardisorders．1977；7：21ト216．
3，YukikoK．Hayashi，Fan−LiChou，etal．
mutationintheintegrina7genecause
COngenitalrnyqpathy．NatureGenetics．
1998；19：94−97．

−448−

筋強直性ジストロフィーにおける脳梗塞

発症年齢
Ca5e1 53、M
αはe2
48、F
飴5e3 56、F
CaSe4 63、F

班員

∵橋本 和季国立療養所道北病院
共同研究者 藤原和彦、牧田圭弘、木村 隆、
箭原 修（国立療養所道北病院）

機能レベル 心電図独歩
1度房室ブロック独歩
心房細動
独歩
1度房室デりク車椅子
心房細動

危険因子 意識障害 脳梗塞の部位C舶el なし什） 右後頭葉〜頭頂葉、
case2 糖尿病
什）
橋腹側

緒言
筋ジストロフィー患者のQOLの向上には全身病態の把握が重要であ＿り、Ihdhenne型筋ジストロフィーで肺梗塞などの原因として血液凝固系の異常が注目されている。昨年度の本班会議で、叫Dにおいて凝固線溶系の異常が認められ、車椅子群の方が歩行可能群よりも異常の程度が強いということを示した。
本年度はその異常と臨床症状がどのように結びつくか、臨床的に脳梗塞発症患者について検討を行った。
対象および方法
対象は脳梗塞を発症したMyD患者4例で、発症年齢、発症時の四肢機能レヘ◆ル、危険因子、画像上の特徴について検討した。
結果
症例呈示
症例1は53歳、男性で歩行可能な患者。95年12月1日、同居の妹が仕事から帰宅すると、横になってボーつとしており、話しかけても生返事ばかりで反応に乏しく、ほとんど横になっていた。翌日からも食事をとらずに寝てばかりいて、反応はさらに乏しくなったため硯MRI上、bdmneに梗塞巣を認めた。経時的にMⅢをとったところ、左半卵円中心にも梗塞巣が出現した脳血管撮影では左CAGで、左内頚動脈の閉塞を認めた。右CAGでi頭頂から後頭に向かう枝の描出が不充分だった。
症例2は48歳の女性で独歩可能例。92年6月昼過ぎに座っていたら急に気持ちが悪くなり、意識消失。救急車で近医に到着時には気がついたが、右上下肢が動かなかった頭部MMでは左橋底部に梗塞巣を認めた。この患者のHolt訂
心電図ではongpa既が見つかった。
症例3は56歳の女性で独歩可能例。96年5月18日午前卵寺に娘がベッドサイドに呼びに行ったところ、まったく反応がないということで救急車で瓶症例4は63歳女性で車椅子生活でした。呼吸不全治療に

CaSe3
CaSe4

糖尿病
叶） 中大脳動脈領域広範なし什） 中大脳動脈蘭域広範
表4症例のまとめ考察
脳梗塞を発症した4症例の特徴をまとめてみると、まず発症年齢では、当院にリハビリを目的として入院してきた患者の平均年齢が69．5歳なのにたいし、M沖患者で書出5歳と年齢が若く発症していることがわかる。危険因子としては心房細動、糖尿病がそれぞれ2名に認められ、画像上の特徴としては、支配血管に一致した梗塞像のほかにW細田hd領域の梗塞が認められた。臨床的にいずれも意識障害で発症しているのが特徴的だった。
昨年度の班会議で、車椅子群の方が歩行可能群よりもD
dher、TpJが高いということを示しだ）。このことから機能レヘ
ルの低下にともなって脳梗塞など塞栓性病態の起こる頻度が高くなることが予想されたが、今回の検討では4例中3例で独歩可能な時期に発症しており、凝固線溶系の異常と相反する結果だった。この原因としては、叫Dにおいて独歩
可能な時期から凝固線溶系の異常が認められるほかに、
岬では血圧が低く2）、日内変動は車椅子群のほうが小さくなる3）ことから、動脈硬化を基盤にborder2Dnein如onが起こりやすい背景が歩行可能群に存在するものと推察される。

結論
1）MyDにおける脳梗塞は、比較的若年に発症し、歩行可能な時期から見られる。
勾塞栓性機序のほかに、動脈硬化を基盤としたd叩amicな要素も関与しているGl父がある。

て入院中、95年5月18日突然意識障害、左片麻痺が出札
画像は症例3、症例4ともにほぼ同じような画像所見で、MCA領域広範に梗塞巣が広がっており、塞栓と考えられた。
表に4症例のまとめを示す。発症年齢が比較的若く、機能レベルとしては、4例中3例が独歩可能だった。心電図所見では、2例が1度AVブロックで2例が心房細動を認めた。その他の危険因子としては2例に糖尿病を認めた。発症時に4例
とも意識障害を伴っている点が特徴的である。

−449−

参考文献
1）橋本和季ら：筋強直性ジストロフィーにおける凝固線溶系の検討．平成9年度厚生省精神・神経疾患
研究委託費による研究報告書110，1998
2）坂井英一ら：筋緊張性ジストロフイ丁における血圧の日内変動．筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究報告書
120・122，1991

3）坂井英一ら：筋緊張性ジストロフィーにおける血圧の日内変動一第2報一筋ジストロフィーの臨床
病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成3年度研究報告書199−200，1992

A劇1血欠損心筋症ハムスターにおける介在板の変化

hbr血由は血皿は浅く、形成が十分には認められなかった。心不全末期の51週齢では、心筋症群は対照群と比較してやはりhbr血由bdonの発達が不良だった。さらに、心筋症群ではhbr血由bdonの凸部分の電子密度が低く、介在板直下で、介在板と心筋繊維が断裂している所見を認めた。

班員

橋本 和季
国立療養所道北病院
共同研究者 藤原和彦、牧田圭弘、木村 隆、
箭原 修（国立療養所道北病院）
竹内克呂（他日医大第一内科）

考察

緒言
心筋介在板は、心筋細胞間の機械的接着のほか、細胞間の情報伝達、電気的興奮の伝播や、心筋組織の形態維持などにも、重要な役割を担っていることが知られてい今回用いたho14．6は最近6−Sam如mのプロモー
ター領域の異常が示唆されており1）、心筋が当初肥大を示すが、時間とともに拡張型心筋症をきたし、最終的に胸水、腹水などうっ血性心不全で死亡するハムスターでる。Du血enne型筋ジストロフィーなど筋疾患で拡張型心筋症を呈し、心不全で死亡することが知られているが、その病態については不明なことが多Vヽ今回、筋ジスト
ロフィーにおける心筋の形態、機能の変化と介在板の変化の関わりを検討するため、心筋症ハムスターを用いて、介在板の微細構造の変化を電子顕微鏡で観察し、対照群の加齢に伴う変化と比較した。

ある。今回の実験から、心筋症群では対照群と比較して介在板のhbr血如donの発達が不良なことが明らかになった。加齢に伴うhbr血由ぬ丘onの発達は、加齢に伴って増大する心負荷に対し、心筋細胞の接着面積を増大させることによって適応しているものと考えられている。
心筋症群では介在板が負荷に対し十分に適応できず、そのため心筋細胞間の接着面積も不十分となり、接着機能
のみならず、情報伝達、形態維持などの機能も低下している可能性が考えられる。
また、心不全末期である心筋症群の51週齢では、介在板とその直下の心筋繊維が断裂している所見を認めたことから、介在板と心筋繊維間の連結が破綻により、心筋収縮蛋白で形成された収縮力が伝達できず、心筋全体の機能低下を生ずると考えられ、心筋症群が死に至る大きな要素と考えられた。
心筋繊維と介在板の連結は、n℃a劇le血を始めとする■対象および方法
実験動物は心筋症ハムスターbio14．6を、対照群のハムスターとしてFmを用いた。
心筋症群において、肥大前期である生後8週、肥大期である23週、心不全期である35過、心不全末期期である51週齢について検討した。
心筋組織は、細切後グルターづレアルデヒドとオスミウム酸で国定し、エタノールで脱水後、エポキシ樹脂に包埋、超薄切片を作成した。染色は酢酸ウランとクエン酸鉛で行った。電子顕微鏡は日本電子JAMlOOSを用いた。
結果
まず、加齢に伴う介在板の変化について検討した。
newbomの介在板は凹凸のかみ合わせで形成される

細胞接着分子、血などの裏打ち蛋白質、さらにdeSmj血、aC血などの細胞骨格蛋白質により形成されていることが知られており、心筋症群ではこれらの蛋白質の結合に異常をきたしている可能性が考えられ句、今後も検討を要すると思われる。

hbr血如donに乏しく、直線的で、走行も心筋繊維に対し斜め方向のものが多く認められた。10週齢の介在板
はnewbomと異なり、心筋繊維の走行に対してほぼ直結論角で、h胞撼由蜘血nの形成がはっきりとし、37週齢以降では血br血由bdonは切れ込みが深くなる傾向を認めた。87適齢や110適齢にかけも介在板の走行に大きな変

2）介在板の適応不全が進行した、心不全末期では、介在板の形態、機能を維持できず、死に至る大きな要因となるものと思われた。

1）心筋症群では、加齢に伴うh血血由tadonの発達が不良で、負荷に対して適応不全を生じていると考えられた。

化はなかったが、hb通由bdonの切れ込みはさらに深くなる傾向を認めた。
次に心筋症モデルの検討を行った。肥大前期の8週齢

参考文献

では、介在板は心筋症群、対照群ともhb通由bdonの形成はまだ十分には認められなかった。心肥大期の23

1）Nigro V et al．：Identification ofthe Syrian
hzmstercardiomyqpathygene．HumMdGenet
6：601・6071997

週齢になると、対照群でhbr血由bdonの凹凸が発達してくるが、心筋症群では介在板の走行は、直線的で

2）柴田宣彦ら：細胞運動からみた循環器病 総括と心筋症に関する最近の知見 中外医薬49：175・

h血血由bdonの発達はほとんど認められなかった。心不全期の35週齢では、対照群では23週齢よりさらに
血掛軸如血nが深く発達しているが、心筋症群では、−450−

1811996

△A6，132により多彩なexon skipping 析するために、ゲノムDNAexon36−37両端にプライマーを設定し、LA・PCRで増幅した0）ntron
を里LDCMを合併したDuchenne型
36の3，端の42bpが確定されたが、息児では変異

筋ジストロフィーの1例を認めず、この部位でのコンセンサス配列は保たれていた。ゲノムDNA exon41−42は，様々分担研究者：石川 幸辰

な条件下でのPCR、LA・PCRとも増幅が困難であ

共同研究者：石川 悠加、三浦 勤、南 良二

り、de16，132Aは未だ確定されていない。

国立療養所八雲病院小児科

De16，132Aによるframeshiftにより、eXOn42の23
番目に

緒

言

TGA

のstopcodonが出現する。一方、

剖検心筋では、骨格筋と異なり、eXOn38〜43

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）におけるジストロフィン遺伝子変異は、本邦ではエクのskipしたtranscript（965bp，OutOfframe）が得ら

ソン欠失、重複を除く30〜45％が点変異、微た。

少変異と考えられる。点変異のうち15％程度に考れ、tissuespecificalternativesplicingと考えられ案

splicingの異常を来たすことが知られており、本症例の解析結果からsplicingには、Splice

ジストロフィン遺伝子変異では、7％でsplicesiteの変異が報告されている。今回、私共は、siteでのconsensus配列以外に他のfactorの関与が示唆された。患児では、早期よりDMDの二次的DMD息児剖検筋において多彩なexonskippingを里した症例を経験したので報告する。

心筋障害であるDCMが合併したが、その症状の症している可能性が示唆された。最近、Shigaら

例

症例は、10歳より、拡張型心筋症を指摘され、ジギタリス、利尿剤、ACE阻害剤、βブロ
ッカーなどでコントロールされていたが、寛解・増悪を繰り返し14歳6カ月で死亡したPMD患児。

発現にはtissuespecific alternativesplicingが影響
は、eXOn 27のpurine・rich regionでのnon・SenSemutationが、eXOn27を部分的にスキップすることにより、in−frameとなるBMD症例を報告し、invitroでも実証した。nOnSenSe mutationにより、方法および結果

この部分宣含んだ。Ⅹ。nのskipを生じることが、ヒトの種々の疾患で知られている。その機構

剖検骨格筋よりtotalRNAを抽出し、RT・PCR
にてジストロフィン遺伝子全長をスクリーニ

として、pre−mRNAの二次構造の変化、mRNAの配列Potentialの変化、Splicingenhancer sequence

ングした。3CD（4，415−5，568，eXOn31−38）、3EF（SES）の崩壊などが報告されているが未だに未（5，2甲−6，710，eXOn36−45）で短い増幅産物を得た。
これらは、コントロール筋では全く認められ知な部分が多い。本症例での多彩なexonskipがなかった。3CDで．の短いPCR産物はdirect

de16，132Aのみで生じたか否かは不明である。
参考文献

sequenceの結果、eXOn37（171bp）がskipしていた。
3EFでの短いPCR産物は、ひとつは、eXOn37が、ShigaN，TakeshimaY，SakamotoH，InoueK．Yokota

もう一つは、eXOn37−41（768bp）がskipしていた。
各々のskipの結果は、in・framedeletionであった。

Splicing enhancer sequencewithin exon270f thecDNAのsequenceでexon37には、遺伝子変異は認

partialSkipping of the exon andis resposible for

められなかったが、eXOn42の5，先端部の2番目

Y，Yokoyama M，Matsuo M．Disruption of thedystrophin gene by a nonsense mutationinduces

Becker muscular dystrophy．J CJLnlnvest1997；
100：2204−10．

の塩基6，132Aが欠失していた。ゲノムDNAを解−451−

筋ジストロフィーにおける血小板膜

DMD84例（8−43才）、筋強直性ジストロフィー

蛋白glycoproteinIV（CD36）低下（MyD）7例（14−54才）、福山型先天性筋ジス
トロフィー（FCMD）6例（15−24才）、脊髄性筋萎縮症（SMA）5例（13−44才）において、末分担研究者：石川 幸辰1）

梢血の血小板と単球のCD36活性を測定した。

共同研究者：南 良二1）、石川 悠加lI

緒

結

果

三浦 勤1）、林 貴士2）

DMDのCD36活性は、血小板で平均69．91±

国立療養所八雲病院小児科l）、神経内科2）25．36％（範囲0．4−98．4％）、単球で平均82．2±

言

6．44％（範囲57．4・95．7％）、MyDのCD36活性は、血小板で平均65．01±17．59％（範囲53．9−87％）、

GlycoproteinIV（CD36）は、血小板、単球、血管内皮、乳腺上皮に発現している88kDaの膜糖単球で平均84．9±4．34％（範囲79ふ92％）、黄白である。機能は、in vitroでは、コラーゲ％（範囲26．1−98．9％）、単球で平均87．35±

ン、トロンポスポンジン、酸化LDL等のレセプ

7．68％（範囲74．3−97．1％）、SMAのCD36活性は、ターであり、血小板一単球、単球−アポトー
シス白血球、血管内皮一変形赤血球との細胞血小板で平均87．32±8．95％（範囲72．4−98．3％）、間相互作用に関わることが報告されているが、あった。DMDにおいて、タイプⅠⅠ欠損が5例見出されたが、いずれも拡張型心筋症は認めら

invivoでの機能はほとんど不明のままである。
CD革6欠損者は、白人には稀で、日本人に多い。
血小板にも単球にも欠損しているタイプⅠが日FCMDのCD36活性は、血小板で平均7Q．4±28，35

単球で平均87．5±4．15％（範囲82．2−92．5％）でれなかった。
考察

本人で0．3％、血小板のみに欠損のあるタイプ

病態で変動が見られ易い単球のCD36活性は、ⅠⅠが日本人で3％いるが、白人ではタイプⅠとタ

DMD、MyD、FCMD、SMAで有意差は無いが、むしろ病態による変動が少ない血小板のCD36

イプⅠⅠを合わせて0．3％しかいない。最近、ドイツのJ．Forstら（Neuromuscular Disorders1998；
8：46−49）は、DMD51例で、CD36発現がコント

活性が、DMD、MyDにおいて、SMAに比べてロール群に比して半減しており、血小板の接有意に低下していた（p＜0．02）。DMDの拡張型心筋症にタイプⅠⅠ欠損症が多いかどうかは、

着と、リストセリンによる凝集が低下してい症例数を増やして検討していきたい。CD36活ると報告した。通常、CD36欠損者には出血傾性低下が多い日本人DMDでは、脊柱側攣手術時向もないが、細胞内カルシウム低下条件下で、などに問題となる筋ジストロフィーの凝固障害について診断・治療を行う上で、日本人にトロンビンなど各種刺激に対する凝集活性のによる心筋SPECTセ脂肪酸の心筋細胞への取り多いCD36活性低下を考慮する必要がある。
参考文献

込み低下が早期に観察される例がいるが、こForst J，Forst R，Leithe H，Mamin N．1998；のような拡張型心筋症でタイプⅠⅠ欠損の頻度が〃と〟Jpm〟∫C〟Jpi∫Od

高いことが推定される．。DMDの凝固障害を含め

Okamoto F，Tanaka T，Sohmiya K，Kawamura K・た全身病態を考える上で、CD36欠損の関与の可能性を検討する。′

1998；々〃CかcJ 62：499−5鋸．

低下がある。また、DMDにおいても123Ⅰ一BMIPP

方法

8：46−9．

渡辺賢一、鳥羽 健、小川祐輔他．1977；核医学34：1125−30．

−452−

EhCbenne型筋ジストロフィーの下肢手術の経験＿Glorion一郎deau変法の3例一PⅣlimin廻y r甲0止
rele脱Of modifid qorion−Ri血m

inIhcbenneⅡmSCular dy虞OrOpby

山田 史朗＊ 大竹 進＊ 岩谷 道生＊
原田 征行＊＊＊岩木病院整形外科 ＊＊弘前大学整形外科（はじめに）md肌ne型筋ジストロフィーは筋力の低下だけでなく，関節拘緒や立位バランスの低下も引き起こす。今回我々は患者の歩行能力の維持，立位
バランス・拘緒の改善を目的にRi血1）が報告した手術を3例行った。渉猟された範囲では本邦で最初に行い、短期ではあるが良好な結果が得られたので報告する。
対象及び方法（対象） Ehdenne型筋ジストロフィー男児3例を対象にした。手術時年齢は6歳5カ月，7歳11カ月，9歳3カ月で，術後経過観察期間は12カ月が1例，9カ月が2例であった。術前の機能障害度はStageⅡが1例，Sta騨
Ⅳが2例であった。また拘緒の評価としてRi血が推奨している，DanglingIJg teStにも注意した。これは股関節の屈曲外転拘緒の鋭敏な所見として仰臥位で下腿を垂らし正中線上での大腿の挙上と角度で評価を行う方法である。今回は定量化は行わず、正中で挙上できないものを陽性とした。また我々は大腿外側でのiliotibialbmd以下mの存在する圧迫に着目し，同部に陥凹を認めた。
（方法）原法では描p鮎感0m00nlmdor托leぉらbted
tbigh00ntr虻tu托托leぉe，Kne88e裏onoontmdun日℃leぉ亡，H∝l ood oontr虻Iun日℃leaSeからなるが，我々は早期

立位歩行訓練開始を確実にするためmp 鮎裏on
OO皿tndum托leぉらし如ed tb由00血radu陀托Ieぉ￠のみを行った。L鵬erd地軸00ntra加代托IeaSeとして大腿骨大転子から外顆に皮切を加え腸脛執帯と筋間中隔を切除した．Ⅲp鮎裏on00ntrdu托deaSeとして上前腸骨
麻に皮切を加え，大腿筋膜張筋，縫工筋の起始部，触診し緊張のかかる背筋筋膜を切離した．後療法はギプ
ス固定や特別な装具を使わず，翌日から全荷重での立位訓練，2日目から歩行訓練を開始した。
（術中所見）年齢が高くなり，症状が進行している
ほど四頭筋，特に外側広筋と大殿筋の変性が筋肉の色調でも明らかであった。またmの外側広筋への圧迫を強く認めた。
（結果）3例とも経過観察中に下肢機能のStageの進行はなく、立位歩行は可能であった。股関節の外転拘緒も改善された。立位での腰椎の前号と骨盤の前傾、足関東の拘緒も改善した。最初の家族に感想を尋ねた
ところ、気になる点もあるがやって良かったと話してくれており、他の患者に手術について肯定的な情報を提供してくれている（考察）本法はヨーロッパ各国では長期の報告もなされている。Mm訓戒）は否定的な結果を、Gm血道）は拘給の改善には効果的だが、歩行能力については著
明な改善は望めないと報告している。しかし多くは有効であると報告している。我々もStageⅣからStage
Vへの期間が平均8か月4）であることを考えると、この期間を延長してもStageの進行を認めなかったことか
ら下肢機能の維持には有効と考えている。この手術が有効である理由として、Ri血は拘緒の解消により筋力が落ちてきても良いバランスが維持されると述べている1）。我々は病初期では大殿麓とmによる外転拘緒と縫工筋の屈曲拘緒の状態で立位バランス維持のため，患者が骨盤の前傾と腰椎の前攣，更に四頭筋の筋力低下のため膝を伸虚位でロックし，尖足位でたつことを余儀なくされ、これが解消され良い結果を生むと考えている。更にmの緊張によるのmpadment
syn血omeの様な状態が起きている可能性がある。実際に術前術後で測定してみたが静的な状態では差は見られなかった。しかし動的な状態では影響している可能性があると考えている。さらに拘給があると筋がより疲労することも考えられる。問題点として、Ri血の推奨する適応は症例3の様な初期の症例である。そのため同意が得られにくいことがある。我々は家族に論文の和訳を渡し，手術，麻酔の危険性，日本では初めてであることを説明し手術を行った。さらに患者の家族に手術の感想を家族間で話し合ってもらうことも行った。手術の創が大きく，3例ともケロイド状になること
は皮下トンネルを作るなど改善を要する。また歩行時期が延長する事による心筋への影響と生命予後についての報告は今のところない。今後も注意して経過観察を行う予定である。
まとめ
mcbenne型筋ジストロフィー患者3例にRi（kauの推ノ奨する下肢手術を行った
経過観察中に下肢機能Stageの進行は認められず、下肢機能の維持には有効と思われた。
1）Yves Ri血u，G況d】伽鮮血，el d：餌ly
T陀雨ment to P托SeⅣe Quality ofI刀00mOtion fbrChildrenwith Duchenne Muscular Dystrophy．SemitlaLS
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2）AY．ManZur，S．A．Hy血，etal：A RaJldomized
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Dystrophy．Neuromusc．Disord．Vol．2：379ミ387．1992．

3）C．Grnata，S．Gmnini，el d：bttcr to tbe Edtor
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Neuromusc．Disod．Vol．4：87−88，1994．

4）野島 元鼠首藤 貴，他：運動機能障害の解析，筋ジストロフィー症の疫学、病態および治療開発に関する研究 昭和61年度研究報告書161−170，1986．

−453−

ModifiedEagleMedium（DMEM）＋10％胎児午血清（FBS）＋

筋ジストロフィーにおける血栓形成機序

抗菌剤にて維持されている。柑Sに代えDHD患者血清（0％，一第2報一

2．5％，5％，10％，20％の5段階）を加え、筋の増殖の程度をmT法（吸光度）にて測定した（培養期間3日，6日）。

分担研究者 木村康徳（国立療養所道川病院）
研究協力者 佐々木義憲、斎藤浩太郎（同）石原博幸、川村潤（国立療養所東埼玉病院）

血清は血液を試験管中で凝固させ得られるが、この際血小板やマクロ77ーシやからは多くの増殖因子が放出される。この影響を取り除くため、乏血小板血菜（PPP）にCaC12を加中野亨、川本敬子（塩野義製薬中央研究所）

えて得られる血清（plasma derived serum（PDS））をも血清に代え使用し、同様に検討した。

【川ンビ ンup−regu lation 仮 説 】

2．Gas6の測定：

筋 シ●ス川7イーでは 、筋萎 緒 が存在 する ため 、平 滑筋

DID患者5例、正常人6例、DID以外の神経筋疾患患者8例

増 殖 因子 としての 川ンt．ンがneg ative feedback＿によ（LG，MyI），AI．S，BMl））の血凍中のGas6の値をELISAにて測如 p−regulat ion を受 けて い る。 この 際増 加 した トロン

定した。

ビ ンに よ り、血 栓 症 が高頻 度 に合 併 す る。

結果・結論および考案
1．DIP患者13例のTATの値は1．0〜60mg／ml以上とばらつ

はじめに
近年、筋シ○ス川7イ一に血栓症が合併すること、凝固克進

きが大きかった。TATの正常値3．0mg／mlを基準とし、高値状態が存在することなどの知見が報告されている。われの群5例と正常の群8例の2群に分けた。培養平滑筋細胞

われは筋シ○ス川フィーにおける血栓形成機序について「川ンビへのDHD患者血清添加による増殖試験では、血清の種類

ンup−regulation仮説」を提唱し、この仮説から導き出される問題点の検討をおこなっている。主たる問題点は、（血清・PDS）、血清濃度、培養期間のいずれの組み合わせ
でも、mT高値群と正常群の間で平滑筋増殖の程度に有意①筋デス川フィーで川ンビン生成は増加しているか？②筋シ●ス
川フィーの血中に、平滑筋の増殖を促進する物質が存在するか？③筋シ●ス川フィーで、川ンビンは筋増殖因子として重要な意味を持っているか？の3点である。
問題点①②に関しては既に報告をおこなってきた。今
回は③を研究のテーマとし、患者血中のトロンビン・7−かと患者血清の平滑筋増殖作用との相関について検討した。
Gas6は血管平滑筋で合成・放出される物質で、単独では平滑筋の増殖作用はないが、川ンビンによる平滑筋増殖作用を促進する作用がある。Gas6の増加は、川ンビンが平滑筋増殖に関与していることを示唆していると考えられるため、患者血中でのGas6の値も測定した。

差を認めなかった。
2．Gas6の値は、DIO13．0±1．9mg／ml、正常人16．2±3．
5mg／mlで、両者で有意差を認めなかった。
3．DImでは皮静脈が細く、採血が困難なことが多い。採血時に血管を損傷する場合も多く、得られたTATの値も検査毎に値が大きく変わるなど再現性に問題がある。採血困難例でTATが高値を示した場合は、数回再検し、最も低値の値を採用することが重要と考える。
4．上記1・2の結果は、川ンビンがDⅦ）では平滑筋増殖の重要なドライブ●要素ではないことを示しているのかもしれ
ない。

参考文献

検討事項および方法
1．患者血中のトロンビン・マーかと患者血清の平滑筋増殖作用との相関についての検討：
Duchenne型筋シ○ストロ7イー（DHD）患者をthrohbin−antithro

mbincomplex（TAT）が高値の群と正常の群の2群に分け、それぞれの患者血清が培養平滑筋細胞に与える増殖効果に違いがあるか否かを検討した。〔対象〕DHD患者13例。

1）石原博幸他：Duchenne／Becker型筋シ○ス沌7イー出血性
肺梗塞，診断と治療85：1264−1266，1997
2）HcNaJnaraCAetal：Thro血bin stimulatesprolif
eration of cultured rat aortic smoothmuscle cells
byaproteolyticallyactivatedreceptor．JClinI
nvest91：94−98，1993

3）丸山征郎：凝固線溶系と平滑筋増殖，Hebio13：54

肘静脈・外頸静脈・大腿静脈より21ケ〇一シ○針でクエン酸採血
し、Mを測定した。〔平滑筋細胞培養〕正常人大動脈平滑筋培養細胞（Smoothcell HASMC（タテホやウ））はDulbecco S−58，1996

4）中野亨：Gla含有増殖因子Gas6と血管平滑筋細胞，
実験医学15：1076−1080，1997−454−

心不全の経過を脈汝・コロトコフ音記録計にて観察し、ACE阻害剤と右選択性β遮断剤の有効性を確認
しえた肪ジストロフィーの一例
中井博史、岡田美穂、大村 沼
国立療養所西多賀病院・小児科
斎藤 博
同 病院・神径内科緒

言近年、肪ジストロフィーの心不全にACE阻箸別やβ遮断剤が使われるが、使用法は未確立で評価も難しい。今回、Dqdmn型筋ジストロフィーの慢性心不全例で呼吸器感染に伴い急性増悪を来し、強心剤、和尿剤と共に、ACE阻害剤とβ遮断剤を用い回復を得た。その治綬経過の客観的指標を得る為脈波・コロトコフ音記録計（バラマ社GP303S）を使用し、その効用を検討した．
対象及び方法症 例‥ T・T．1981年2月9日生17歳男子
主 訴：歩容障害、登琴性起立
家族歴： 母方従兄弟がDMD
現病歴：在胎13遇、自然分娩、出生体重3240g。1
歳6ケ月で歩行開始．歩き方がおかしいと4歳（昭和60年2月）の時当院へ紹介となる．
CK償20，200、肪生検などからDMDと診断されウベニメクスも受けた．10歳時（Stlge VI）措置
入院．現在茸遜学校高等部2年で、電動車使用中．
％VC：15、EF7．2％、CTR：53．7％であった．
平成9年8月易疲労感、発熱、喀撰、頻脈あり、心拡大を認め同10月に強心剤や利尿剤を開始、11月カブトプリルや塩酸ドパミン点滴を要した．発熱と頻脈で心室性期外収稿連発し塩酸メキシレチンを用いた．N−Ad高値にてβ遮断剤プロプラノロールを使用．強い血圧降下も無く、頻脈に奏効し心桟能も回復した．翌年3月には右選択性β遮断剤アテノワールに変更した．
11月から治療経過評価の為脈波・コロトコフ音記録計で脈波、コロトコフ音の経過、一回拍出量、毎分の心拍出塁、総末梢血管抵抗値などの変化を記
録した．
結

実

症状とHANP、BNP、N−8d、心胸郭比、心エコー図など
で薬剤を調整し、脈波・ コロトコフ音記録計にて、①うっ血性心不全のコロトコフ昔図バターン⑳一回
拍出塁の低下と頻脈による代償の様子③一回拍出量の改尊と④総末梢血管抵抗の低下を確認できた．
考察

前年度に心室中隔欠損を伴う机Cbmme型肪ジスト
ロフィー症の治療経過と剖検所見を示した。その例も17歳でカブトプリルを開始、一時的に駆出率や一回拍出量も改善した。しかし、乏尿と血圧低下傾向
は続き、塩酸ドパミン点滴を要した。この時、駆出率は極めて悪化、ジゴキシンも思い切って増量し、外泊の目標を与え励まし、電動車椅子に乗れる迄改
善したが、3年2カ月心不全と闘い死亡した．
剖検では左室の拡張型心筋症で心頚液貯留があった沌重量500gI．心畠中隔欠損は招酎ヒし、直径2「3mに縮小していた。肺水腫、肺拡張不全、肘水貯留、腎うっ血あり、直接死因はうっ血性心不全。大動
脈・腹腔動脈は狭小で、骨格茄の脂肪変性著明だが横隔膜は保存良かった．その例でもカテコラミン上昇し頻脈あったが既に心不全進み、β遮断剤は使用できず評価不可能だったが今回の曜例では使えた。
結論

心不全にACE阻寄剤、β遮断剤を使用、脈波・
コロトコフ音記録計で経過の新しい評価を試みた。
1）低体重患者のACE阻冒剤使用には使用量の調
整に散耳は顆粒で1日2〜3分服のが必要であった．現在、保険では一日一回の錠剤しか適用とされておらず、検討の余地がある。その際脈波・コロトコ
フ音記録計で総末梢血管抵抗測定が参考になった。
2）DMD心不全で有熱時やカテコラミン上昇し頻脈のある時、β遮断剤を使い、頻脈改善と共に血圧や心拍出量の変化をベッドサイドで簡単に証でもが知れるメリットがあった．β遮断剤による不整脈の改善も見られた．
3）数値のばらつきやマンシェットの大きさなど改良も必要だが個々のケースでACE阻害剤による総末梢血管抵抗値の変化や、β遮断剤、執心・利尿剤と心拍出塁などの関係を心エコー図と併用し、客観的な評価をしながら治療を行い得た。
参考文献
lI中井博史、岡田美穂、大村 滑、斎藤 博：先天性心疾患をともなったDICh…ne型肪ジストロフィー患者における慢性心不全の治療経過．国立精神・神経センター編：厚生省精神・神経疾患研究報
告集（平成9年度Il20，平成101199‡）年8月．
2）石田亭一、丹野恒明、天野教之、盛 英機、尾崎俊行：非観血的に得られる血圧・脈管情報．モダ
ンメディシン．15t3）：42−44，1986．

−455−

は3〜4時間以内に前値に戻るが，過度の運動後4〜
10時間後に，筋痛の出現と局所的な T2高信号域の出現とともにMTR値の低下が認められた．MTR値
は高分子に水和していない自由水を反映するため，
これらは局所的な炎症に伴う浮腫を反映していると考えられ，このT2値の再上昇，MTRの再低下は，
いわゆる遅発性筋痛を表していると考えられた．

Ⅳ旺uを用いた至適運動量の検討（第2報）
分担研究者 清水 潤（国療下志津病院神経内科）
共同研究者 中山貴博，古和久朋，三方崇嗣，
本吉慶史（国療下志津病院神経内科）
川井 充（国立精神・神経センター
武蔵病院神経内科）
緒言
筋ジストロフィー患者では進行性に骨格筋の壊死・再生を生じ，筋力低下を来す．そのため壊死再生が進行しないよう，かつ廃用性萎縮に至らないよ
うに理学療法としての運動をどの程度させるべきなのかは非常に重要な問題である．

MTR（1−Ms／MO）
0．5

0．1

0．3

目的
健常者でも過度な運動は筋線経の崩壊から遅発性筋痛を生じることが知られている．健常者において運動負荷前後で筋肉MRlを施行し，その信号値の変化から遅発性筋痛について経時的に検討した．

0J

O．1

0
0；00

方法
健常者5名においてエルゴメーター負荷前後で東芝FLEXARTO．5Tを用い筋肉MNを施行．SE法Tl強
調画像（TR＝215／645，
TE＝15ms），℃強調画像（TR＝2000，TE＝120乃Oms）と，FE法MTCTl強調画像
を撮像．筋束のTl値，T2値，MTR（1−Ms／MO）値を測
定．遅発性筋痛を生じる運動量を検討した．

＄：00

4：00

1ユニ00

（Fig．2）

またTl値については一定の傾向は得られなかった．
Tlrelaxationtime（ms）
300
1500

結果：
運動負荷前では筋束のT2値は36．0±1．53ms，であった．そして50W5分から150WlO分など軽度の運動直後にT2値は38．3±1．95msに上昇し，個人によってその程度は様々であるが，150Wl0分以上の過度の運動後にT2値は47．9±2．92msに上昇した．これらの変化は3〜4時間以内に前値に戻るが，運動直後の T2
値が 42ms 以上に上昇するような過度の運動後4〜10時間後に，筋痛の出現とともに局所的な T2高
信号域の出現とm値の延長が認められた．

2…
1500

1的0

5仰

○

0；00

4：00

さ；00

12：（旧

（Fig．3）

考察
過度の運動は遅発性筋痛を生じ，これらは筋線経の壊死とそれに伴う炎症によると考えられ 画像
上では局所的な T2高信号域が認められた．そして運動直後のm値が42ms以内になるような運動では，遅発性筋痛は出現しないことがわかった．これら
より運動直後の骨格筋MRlを撮影することで遅発性筋痛を生じるかを予想することができ，筋線経の壊死をきたすような過度の運動を防ぐことができると考えられた．

T2relaxationtime（ms）
55

50

45

40

35

参考文献
1）ReimersCD，FinkenstasdtM；Muscleimagingininfla−
mmatorymyopathies．CurrrOpinRJleumatO4：475−85，
1997

30
0；00

古畑0

4；00

12；00

（Fig．1）2）FleckensteinJL，CandyRC，Pad（eyRW，etal．；Acutee飴ctsofexerciseonMRimaglngOfskeletalmusclein

運動負荷前の筋束のMTR値は0．26±0．05であった．
軽度の運動直後にMTR値は0．24±0．03に低下し，過度の運動後に0．15±0．04に低下した．これらの変化

normalvolunteers．AJR15：231−37，1988
3）ZhuXP，ZhaoS，IsherwoodI；MTCimagingofskeletal
muscleatO，26T．BrJRadio165；39−43，1992
一一456−

筋ジストロフィー患者の骨格筋MRl像の検討

かに高信号であり炎症や浮腫が存在することが推定された。16才FSH患者（図3）では、図2にみられたのと同様の変化が各筋に観察されるほか、半腱横筋（矢印）はTl，T2，PD，STlRのいずれでも低信号として描屯され緑維化の影響を考えた。

分担研究者 清水潤共同研究者 三方崇嗣 中山貴博
舌和久朋 本吉、史
国立療養所下志津病院神経内科

図1正常筋

緒言
近年のMRは支術および撮像法の進歩に伴い、MRl
検査により物質の形だけでなく質的変化に関する情報が得られる可能性が指摘されている。筋ジス
トロフィー筋では、壊死、再生、炎症、脂肪化、線維化などの病理変化がみられ、これらに相当す
る変化が筋MRl画像上つかまる可能性があるが、画像上の変化と病理像との対応はまだ充分になされていない。本検討では各種MRl撮像条件でさまざまな変性過程にある筋ジストロフィー筋の描出像を観察し、各撮像条件でのMRl像より筋の病理変化を推定し、今後筋MRl検査を筋ジストロフィーの病態把握に用いる上で必要な点について考察した。

図2

方法
DMD7例、BMD6例、FSHl例、DMD保因者1例、コントロールとし正常成人5例について検討した。
東芝社製MRI FLEXART O．5Tを用い、撮像法としてTl強調画像（Tl）・T2強調画像（T2）・フ●ロトン密度画
像（PD）・脂肪抑制法としてShort tau inversion
recovery法（STIR）を用い、大腿部または下腿を撮影した。各撮像条件での代表的組織の描出のされ方は以下表のとおりであり、これに基づき、筋病
理変化について推定した。

館肪
水
雷
筋肉

TIWl
†
l
l
／

TZVu
†
†
J
／

lD
†
十
l

m
l

−ト

′

21才BMD症例

図316才

FSH症例

十
l

結果
代表例の観察結果を示す。
正常筋（図1）では、筋はTl．T2，PDで比較的均−な
低信号像、STIRでは等信号として認められ、周囲の脂肪と明瞭に境されて観察された。筋内部には、
T2、PDで少数の点状、すじ上の高信号像が認められたがSTIRとの対比から、この変化は脂肪によるものと血流によるものがあると考えた。21才BMD症例（図2）では、縫工筋、薄筋を除く大部分の筋でTl，T2，PDで高信号、STJRで低信号の像が筋内部に不規則に混入してきているのが観察され（矢印）、筋内部への脂肪浸潤と考えられた。また、筋内にはTlで等信号〜高信号、T2、PD、STIRで高信号の部位も観察され（矢頭）、炎症や浮腫の影響も同時に存在すると考えた。縫工筋、薄筋は、
Tl，T2，PDでは一見正常にみえるが、STlRでは明ら

考察
Tl，T2，PD，STIR条件の撮像法で、脂肪化、炎症ま
たは浮腫、繰維化に相当する変化がMRl画像上でとらえられた。今後の筋ジストロフィー筋のMRl検査
を病態把握の手段として用いていく上で、1）画像の変化の定量的評価、2）同部位を画像と病理の両方で比較対応、3）新たな撮像条件の利用 などが必要であると考えた。解像度の問題もあり、どこまで病理との対応が可能であるか今後検討していく必要があるが、筋の質的変化をとらえるという点で、筋MRlは今後その応用法を検討していく
べき有用な検査法であると考えた。

457

長期発声不能の気管切開人工呼吸器装着
Duchenne型筋ジストロフィー患者に対するスピーキングバルブの使用経験

結果
1）検討例がカフェアを抜き自発呼吸下で発声をおこなった時は、5回の連続発声時間の平均は0．83
秒で発声音の到達距離は4mであった。一回換気量を330m＝こ設定しスピーキングバルブを装着したところ、呼吸状態、癌の量の変化なく発声が可能となり、連続発声時間は5．06秒で発声音の到達距離は6mとなった。声の性質も装着前はかすれ声でき
きとりにくかったが、装着後は一つ一つの語句が明確になり聞きとりやすくなった。
2）現在当院では7名の患者が気管切開をおき人工呼吸器を装着しており、このうち4名において発声が可能であった。発声可能例全例において発声は呼吸器の吸気相に一致してみられており、連続発
声時間は吸気時相（1．0〜1．3秒）以下の長さで発声は断続的であり、一つの文章を言うのに時間がかかった。発声音の到達距離は4〜5mであった。

分担研究者 清水潤共同研究者 三方崇嗣 古和久朋 本吉慶史
国立療養所下志津病院神経内科
緒言
DMD患者に気管切開をおき人工呼吸を装着した
場合、発声が失われることが問題となる。一部の患者では気管変形により生じる力ニューレカフと気管の間のリーク流を利用し発声が可能であるが、全ての患者においてそれが可能なわけではない。
スピーキングバルブ（Passy−Muir Trachiostomy
Ventilater Speaking Valves）は、気管切開、呼吸器
装着患者の発声装置として1990年DA Muirにより開発された。一方向弁を呼吸器装着患者の気管力
ニューレにとりつけ、カフェアを抜くことで、呼気を声門を通して呼出させることで発話を可能とする装置である。

考察
今回我々はスピーキングパルプをはじめて使用した。本例では実際上ほとんど発声不能の状態から約5秒の連続発声が得られるようになり、コミュニ
ケーションをとる上で満足のいく結果が合併症なく得られた。当院における発声が可能な気管切開をし人工呼吸器装着中のDMD患者の発声は全例呼吸器吸気相のリーク流を利用してなされていた。
発声時は一種のファイティングの状態となり発声は断続的で疲労しやすく聞き取りにくかった。一方、スピーキングバルブでの発声は呼期になされ、呼吸器の吸気をすべて発声に利用できる生理的なもので、発声の持続も長く疲労しにくく聞き取りやすかった。スピーキングバルブが全例に適応可能かどうかは今後症例をふやし検討していく必要があるが、すでにリーク流を利用して発声ができている患者も含め、今後試みてよい装置であると考えた。

今回我々は、長期人工呼吸器使用し発声不能であっ
たDMD患者にスピーキングバルブを装着し実用会
話レベルの発声が得られたので症例報告をする一方、本患者におけるスピーキングバルブ使用前と使用後の発声、および他のDMD患者のリーク流を利用した発声を比較しその差異について検討したので報告する。

結論
スピーキングバルブにより発声可能となった長期気管切開人工呼吸器装着DMD患者を報告した。ス
ピーキングバルブによる発声は、リーク流を利用した発声より優れており、気管切開をおき人工呼吸器装着中のDMD患者に試みる価値がある。

方法
1）症例報告： 症例は23才DMD患者。15才時の誤境をきっかけに気管切開がおかれ人工呼吸器管理（BEAR33， 調節，補助呼吸モード、一回換気量
300mI，RR17，吸気時間1．2sec）となった。気管力ニューレはportex6．0を使用し、カフェアを入れた状態では発声困難であり、日中短時間の呼吸器の離脱時にカフェアを抜き小声でのみ発声は可能であった。本例のスピーキングバルブの装着前と後で、5回の連続発声時間平均、発声音量（発声音の到達距離）を比較した。
2）当院における気管切開人工呼吸器装着中のDMD患者で発声が可能な者について、連続発声時
間、発声音量を調べた。

−458−

心筋障害の強いDMD・BMD患者における心機能の指標としての血清総ビリルビン値の有用性

対照群と心不全群（全体），対照群と心不全増悪時群でT−Bilはいずれも後者で有意に高値だった．
心不全群のうち，安定時群と増悪時群の比較でT
Bil，hANP・BNPとも後者で有意に上昇していた．
一方で対照群と心不全安定時群との間でT−Bilには有意差を認めなかった．
T−BilとhANP・BNPの問には有意な相関関係は示されなかった．
個々の症例に注目してみると慢性心不全の急性増悪によりT−Bilは急速に上昇を認めたが，治療により症状が軽快するとT−Bilは正常化するものの，
hANP・BNPは正常化しなかっ た．「年長心不全」と考えられる比較的安定した状態が続いている慢性心不全患者では常時hANP・BNPは100〜
300pg／mlを示したが，T−Bilは常に0．3mg／dl前後と低値のままであった．

分担研究者 清水 潤
共同研究着 古和久朋，三方崇嗣，本吉慶史
国立療養所下志津病院神経内科

緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD），
Becker型筋ジストロフィー（以下BMD）患者の慢性心機能障害の指標としてhANP・BNPの有用性が指摘されている．しかしこれらは外注検査のため結果判明まで数日間を要し，慢性心不全状態から急性増悪期へ移行したと判断し，速やかに治療を開始する際の指標とはなりにくい．心エコーは技術に熟練を要しまた駆出率や左室拡大径は鋭敏でない印象がある．自覚症状は重要だが精神発達遅滞を伴う症例も多く，治療開始時期を逸することもある．
そこで，慢性心不全状態にあるDMD，BMDの患者で，急性増悪期に入り集中治療が必要と判断する指標として速やかに検査結果の得られる血清総ビリルビン値が有用であるか検討した．

考察
T−Bilは慢性心不全状態にあるDMD・BMD患者
では対照群に比べ有意に上昇しており，また心不全患者の増悪時では安定時に比べて有意に上昇を示した．従ってT−BilはhANP・BNP同様心機能を反映しうる指標であることが示された．
また心不全群の安定時群と対照群との間でT−Bil
値に有意差を認めなかったことは，心不全増悪時の治療をT−Bilが正常化するまで続ける必要性を示
唆するものである．
前述したとおりTBilは心不全増悪以前の状態では1．0mg／dl以下を示しており，増悪とともに上昇
するものの治療により正常化し，また慢性的な高hANP・BNP患者でも急性増悪時以外はT−Bilは正常であるなどの特徴が示された．従ってドパミンや利尿剤増量などを中心とした心不全増悪期の治療の適応，開始・中止期を判断する上で実践的な指標になると考えた．
T−Bil上昇由機序としては，間接ビリルビン優位の上昇であり可逆性であることを考えると肝うっ血による上昇を最も考えやすいが，不明な点も多
い．

対象・方法
対象は当院follow中のDMD・BMD患者で1997
年1月以降の採血にてhANP・BNPがいずれも100pg／ml以上を示したことのある患者10例（うち死亡例4例）（以下心不全群）といずれの値も正常なDMD／BMD患者のうち無作為抽出した16例（対照群）．各群についてT−Bil，血中IIANP・BNP，
心エコー上のLADd，EFをretrospectiveに検討した．心不全群は誕生月評価など症状安定時に得られたデータ（安定時）と心不全症状増悪時と判断して検査し得られたデータ（増悪時）との2群にさらに分け解析した．

結果
各群のT−Bil，hANP，BNP，LADd，EFの平均値と標準偏差は次の通りであった．
対照群
心不全群（全体）
TBil（mg／dl）

0．43±0．16hANP（pg／ml）18．0±13．O
BNP（pg／mi）
EF（％）
LADd（mm）

8．7±13．249±1640．1±5．5

結論
T−BilはDMD・BMD患者の心機能の急性増悪時に有意に上昇する．T−BilはhANP・BNPと比べ迅速に結果が得られ，急性心不全状態が改善するとともに正常化するなど利点も多く充分有効な指標となる．

1．11±0．62322±241593±84420±763．3±5．1

参考文献
足立克仁，他：血栗ナトリウム利尿ペプチド値によるDuchenne型筋ジストロフィーの予後の推
定筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究 平成9年度研究報告
集 P．101

また心不全群のうち，安定時群と増悪時群では以下の通りであった．
安定時群
増悪時群
TBil（mg／dl）0．64±0．40
1．43±0．54
hANP（pg／ml） 201±84．5
436±285
BNP（pg／mi） 232±170
954±1079−459−

骨格筋MRI信号値によるDuchenne型筋ジストロフィー患者の評価では有意差がなく，比較的ADLの保たれている
B，Cでは2群に有意差を認めた．病期の進行した患者D，．Eでは両群間に有意差を認めなかった．
STIR値についてはCのみに有意差を認めた．ただし各筋の値の分布は様々で保たれているとされる筋とそうでない筋とではTl，T2倍のような一定の傾向を認めなかった．
MTR値については検討したA，D，Eとも有意差を認めなかった．

分担研究者 清水 潤
共同研究者 古和久朋，中山貴博，三方崇嗣，
本吉慶史
国立療養所下志津病院神経内科

緒言．SeIectivityPatternの検討

我々は骨格筋MRIにより大腿部の各筋を中心に肉眼的（＝定性的）に評価してきた．今回は筋の信号値に注目し，従来の定性的な評価と比較し，−より鋭敏に筋内の壊死・再生，脂肪変性といった変化を捉えることができるかどうかについて検討
した．

800
600
400
200

対象・方法

0

対象は正常者1名（A）およびDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者で歩行・階段昇降可能
例（B），歩行可能・階段昇降不可能例（C），歩行不能1年後（D），歩行不能2年後（E）の計5例．東

14
12
10

芝FLm．5Tを用いて大腿部骨格筋MRIを施行．
SE法でTl強調画像（TR＝200／600，TE＝15ms），T2強
調画像汀R＝2000，TE＝120／30ms），IR法でSTIR画
像（TR＝1000，TI＝100，TE＝30ms），FE法による

8
6
4

MTCTl画像をそれぞれ撮像．大腿各筋のTl値，T2
値，mR値（S¶R画像から信号値／雑音比を算出したもの），MTR値を測定し，筋肉内信号値の変化と同一患者での筋による信号値の差について検討した．

AA B C D E

A B C D E

T2
39．3±2．11
61．3±5．64
62．5±2．97
71．1±3．19
72．9±2．43mR値
5．84±0．496
9．48±0．569
11．3±1．21

MTR値
0．22±0．035

6．79±1．21
8．49±3．19−0．016±0．006−0．027±0．052

C

D

E

＊：有意差あり1（左レーン）：薄筋，縫工筋，半膜様筋，半腱様筋●（右レーン）：上記以外の大腿部各筋

考察

結果
1．被験者の大腿各筋のうち，患者筋で同定の困難
な長内転筋および大腿二頭筋短頭を除いた筋のTl，T2，SnR値の平均は以下の通りであった．
Tl
lO20±656
306±74．8234±38．0
191±10．6
159±7．84

B

DMD患者の病期の進行とともにTl，T2倍は単調に変化しており，Selectivity patternについても信号値により有意差をもって証明された．これらは従来の定性的評価を支持するものである．
一方STIR値は病期の進行により一旦上昇した後再度低下傾向を示すものの単調ではなく非常に複雑に変動した．STIR値は浮腫で上昇，脂肪化で低下を示し，DMDの進行過程での浮腫，壊死・脂肪化の過程が筋束毎で時期がずれるためと考えられ
る．mR値は，今回の研究では充分検討できなかっ
たもののMTR値とともに，鋭敏に病理学的，生理学的変化を検出できる可能性がある．

結論
正常者およびDMD患者において骨格筋MRIを用い定量的に大腿部各筋を評価した．
特にSTIR値，MTR値は従来の定性的な評価に比較してより鋭敏に筋での病理学的，生理学的変化を検出しうる可能性が示された．

2．従来の主にCTによる検討から病期に関わらず比較的よく保たれてるとされる縫工筋，薄筋，半膜様筋，半腱様筋の各信号値とそれ以外の筋の信号値との間の有意差について，Mann−WhitneyのU検定にて検定した．
結果は別図の通りであり，Tl・T2倍は正常人A−「460−

成人筋ジストロフィー患者における内臓脂肪とインスリン抵抗性の検討

近年、成人病の分野では内臓脂肪が内分泌臓器として注目を集めており、内臓脂肪の蓄積とインスリン抵抗性とが密接な関連をもっていることが明らかになってきている。内臓脂肪細胞ではTNF−
αのmRNAの発現が増加しておりTNF− aはインス
リンの細胞内での情報伝達を阻害することが証明されている。TNF−αはインスリン受容体テロシン
キナーゼ活性や旧S−1テロシン燐酸化を低下させ、GLUT4の量を転写レベルで減少させて結果的に積の取込みを低下させている。
本検討では、MD例ばかりでなくBMD例にも耐梧
能異常と高インスリン血症が存在することが明らかになり、両群の内臓脂肪量はともに増加し、両者の増加量には有意差を認めなかった。これらより、筋ジストロフィー患者におけるインスリン抵
抗性は、糖輸送担体など受容体以降の過程での障害により糖の取込みが低下し七いるためと予想される。

分担研究者 清水潤共同研究者 小泉智三、増田善昭
三方宗嗣、本吉慶史、川井充
国立療養所下志津病院神経内科
緒言
近年，糖尿病をはじめとする成人病の誘因として，内臓脂肪蓄積によるインスリン抵抗性が注目されている。ところで、成人の筋ジストロフィー
患者では，骨格筋の崩壊に伴う運動量の減少のため、エネルギー消費量が減少し，さらに糖の大きな清萱臓器である骨格筋が脂肪に置換されることもあり，相対的過剰カロリーになりやすい。このため，成人筋ジストロフィー患者では，内臓脂肪が蓄積し、それに伴うインスリンが効かない状態（インスリン抵抗性）が予想される．従来，耐糖能異常が存在することが知られている筋強直性ジストロフィー（MD）患者を対象として，内臓脂肪の蓄積があるかどうかを確認し、他の成人筋ジスト
ロフィー例として，成人Becker型筋ジストロ
フィー（BMD）を対象として、内臓脂肪の蓄積と耐糖能異常が存在するかどうか検討した。

結論
MD，BMDともに、耐糖能異常と高インスリン血症が存在し、内臓脂肪量が増加していた。BMDとMDにおける耐糖能異常の原因を考えていく上で、内臓脂肪の蓄積も関与している可能性があると考えられた。
75g0−GTT血槍値の変化

75g0−GTT血糖値の変化

方法
対象は当院入院中のMD5名（年齢48．3±7．1）とBMD5名（年齢32．4±3．2））。肥満の程度をbody
massindex（BMl））で評価し，内臓脂肪量を腹部CTでのVisceralfat／subcutaneousfatindex（V／S
値）（Tokunagaら，1983）と腹部超音波でのabdominal
Wallfatindex（A．F．日直）（Suzukiら，1993）で評価した。
また、同一一患者で75g−OGTTを施行し、血糖値の変化、インスリンの分泌状態を測定した。さらに全例でインスリン抗体を測定した。

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結果
肥満度は、BMl；MD20．0±2．5．BMD19．9±2．0といずれも標準体重か軽度のるいそうであった。
しかし内臓脂肪量は、V／S値；MD：0．77±0．12、
BMD：1・06±0．25（（正常＜0．4），A．F．I値；MD：1．4±
0・2、BMD：1．8±0．7（（正常く0．7））と内臓脂肪型肥満であった。75g−OGITでは、MD，BMDいずれとも負荷後の血糖の高値と高インスリン血症を認めた（グラフ参照）．血中の坑インスリン抗体は全例で陰性であった。

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6 0分

1 20 分

参考文献
Tbkunaga，K．et aJ．：lntJObes．7：437−445．1983．
Suzuki，R．etal．：AmJMed．95：309−314．1993．
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Sakaj，K．et al．：TohokuJ．Exp．Med．148：193−199，1985．

Kake帆T．et al．：J．Lab．Clin．Med．115：688−695，1990．

考察
MDの耐楯能異常の原因に関して、赤血球や単球のインスリン受容体の数や結合親和性に関してはさまざまな報告がされているがいまだ一定の見解は得られていない。一方、現在までの検査ではインスリン受容体分子にも異常はなさそうであり、またインスリン受容体遺伝子にも大きな異常が存在する可能性は否定的である。

Fratino，P．etaJ．：ActaNeuroL BeIg．82：128−137，1982．
Festoff．B．W．＆Moore，M．V．：Ann．Neurol．6：60−65，1979．
Stuart，C．A．etaJ．：NeuroTogy33：679−685．1983．・
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Hotamisl噛r．GS．et aL：Proc Natl Acad Sci USA
91：4854，1994．

Hotamisl庖I，GS．et aJ．：JCrinlnvest．95：2409，1995．

ー461−

考察
SpaO2変動度は呼吸不全の進行に関連する一つの指標であるが、NHIと変動度はかならずLも平行関係になく、肺活量が同程度の低下例間でも変動度は症例により差があり、さらに症状、安静度との関連が示唆された点は、変動度は1時点の換気機能を反映するのでなく肺換気能力と必要運動量との相対的関係（呼吸筋負担度）を反映する指標であると考えた。筋ジス患者個々人の生活パターンにより必要運動量は異なると考えられる。SpaO2低下時には、休息のために適宜NIPPVを利用するなどといった患者
・生活パターンにあった呼吸管理をする上で、SpaO2
変動度は簡便で有用な指標となると考えた。

筋ジストロフィー患者の経皮酸素飽和度（SpaO2）の日内変動の観察
分担研究者 清水潤共同研究者 三方崇嗣 古和久朋 本吉慶史
国療下志津病院神経内科
緒言
換気能力のおちたDMD患者においては日常生活での呼吸不全状態は個人の肺換気能力と必要運動量との相対的関係で決まると考えられる。DMD患者の呼吸状態把握の指標として用いる肺活量，PaO2，
PaCO2，SpaO2，EtC02では一時点での呼吸状態が反映
されのみで個人がどの程度無理をして活動しているかの情報は得られない。経皮酸素飽和度（SpaO2）は・
非侵量的では簡便に繰り返し呼吸状態を把握が可能である。日常生活におけるSpa02の変動の程度は・
どの程度患者が呼吸負担を感じながら生活しているかを示す指標になると考えた。本検討では、DMD患者のSpaO2日内変動を観察し、1）日常活動の中でのSpa02の変動の程度（SpaO2変動度）を知る。2）Spa02の日内変動度と肺活量、PaCO2、夜間低酸素指数（NHI川井）との関連を知る、の2点を目的とした。

表1掟皮酸素飽和度（SpaO2）日内変動
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結果
14例のSpaO2変動度は0．33〜1・56の間の値をとった。
個人ごとを比較すると、Spa02の1点値や平均値がほぼ同じの2症例であっても両者のSpaO2変動度が大きく異なる例も観察された（表1）。SpaO2値の日内変動に関してすべての症例の結果を重ねると、最低値は朝食後（96．6）、最高値は夕食前（97・9）にみられ・
SpaO2倍は各食後に低下する傾向があった（表2）。
SpaO2変動度は年令やPaC02の増加に伴に大きい値をとる傾向があった（図1，2）。NHIとの関連ではほぼ比例関係にあったが、NHIが低くても変動度の大きな症例も見られ、必ずしも同じものをみているのではないことが示唆された（図3）。肺活量が保たれた例では変動度は低い傾向があり、肺活量20％以下の例では変動度の値はばらついた。このなかで夜間
NIPPV装着者、労作時呼吸苦を訴える者の変動度は大きかった（図4，5）。また、夜間NIPPV夜間装着者の4例の変動度は、0．97〜1．56であったが、変動度が0．97の例は肺活量6．2％で終日ベッド上で全介助の患者であった。

4

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5

方法
入院中のDMD患者14人（13才〜26才）を対象とし・
Spa02を以下の9点で測定した［（1）7時（2）朝食後（3）10時 P）11時30分 P）昼食後（6）15時（刀16時30分（8）夕食後（9）1卯寺］。日内Spa02の変動を個人ごとに求め、平均値（SpaO2平均値）土
擦準偏差（SpaO2変動度L Spa02の変動度と・肺
活量、動脈血PaCO2、HI、および症状との関連を
検討した。

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参考文献
川井充 他：臨床神経．1995；35：1003−1007
中山貴弘 他：日本内科学会誌（抄）．1997；20二263

一一462−

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2．0

Ⅳ旺uを用いた筋ジストロフィー患者の至適運動量の検討

2．BMD26歳症例では，16歳で階段昇段困難，19歳
で走行困難，26歳で500m以上の歩行が困難となってきた．50W5分のエルゴメーター負荷で筋痛が生じ，右外側広筋のT2値は57．4msから58．8msに上昇した．自転車走行および10分以上の連続歩行を禁止した．2年後の骨格筋MRIでは筋萎縮はやや進行したが，T2値も57msとほぼ不変であった．会社員であり，運動制限が必ずしも守られていないことも要因であると考えられた．
3．LG13歳では，13歳時に階段昇段困難，登校時の筋痛を訴え，右外側広筋の夏休み中のT2倍は44msであったが，2学期の下校時では45．4msに延長していた．登校を車で送り迎えしてもらうことにし体育の授業を見学とした．2年後，歩行時の訴えはな
く，特に筋力の低下も訴えていない．

分担研究者 清水 潤（国療下志津病院神経内科）
共同研究者 中山貴博，古和久朋，三方崇嗣，
本吉慶史（国療下志津病院神経内科）
川井 充（国立精神・神経センター
武蔵病院神経内科）
緒言
筋ジストロフィー患者では，筋量に対する相対的運動負荷量が大きくなりやすく，筋線維自体の易障害性があることより，運動負荷による筋の障害を受けやすいと考えられる．そのため，壊死再生が進行しないようかつ廃用性萎縮に至らないように日常生活上の運動をどの程度させるかは重要な問題である．我々は，前回の健常者を用いた検討
より，運動負荷後の骨格筋内のT2値の上昇度，MTRの減少度が骨格筋に加わった負荷を示す指標となることを示した．筋ジストロフィー患者においても，同値が適正運動量を保つための指標となる可能性に関して，臨床事例と 患者の了承を得て行った運動負荷試験の結果より検討した．

考察
筋ジストロフィー患者では，健常人では問題ない
程度の軽度の運動後に筋痛を訴え，骨格筋MMで筋内のT2値が高値を示していた．このことは，筋ジストロフィーの筋が健常筋に比較し，より障害を受けやすいことを示すものと考えた．適正な運動量は筋ジストロフィー患者の個々の残存筋量や状態によっても異なることが予想され，運動後の骨格筋MRI値の変化に注目することで，個々にあった運動量を定めていくことができる可能性を考えた．

方法
BMD2名（13，26歳）およびLGl名（13歳）において，
運動負荷前後で東芝FLEXART O．5Tを用いて大腿部
骨格筋MRIを施行した．sE法でT2強調画像（TR〒2000，TE＝120／30ms）を撮像，外側広筋中央部断面の筋全体のT2値を測定し，筋痛が生じない程度の運動制限を行い，2年間の経過を観察した．

参考文献l）Johnson GA，Herfkens RJ，Brown MA；Tissue
relaxationtlme：invivofielddependence．Radiology156：805一冬10，1粥52）長尾秀夫，森本武彦，佐野のぞみら；Duchenne型筋ジストロフィーの骨格筋MR．脳と神礎23：39−

結果
1．BMD13歳ではサッカーの試合後に筋痛とミオグ
ロピン尿が生じ，骨格筋MRIでは右薄筋を中心に局所的なT2高信号域が生じた．

43，19913）LiuGC，JongYJ，ChiandCH，etal．；Duchennemuscular
dystrophy：MR Grading system with蝕nctional

COrrelation．Radiology186：475−80，1993

4）長谷川 毅，松村喜一郎，橋本隆裕ら；Duchenne型筋ジストロフィー症の単一筋内における筋変性の進行過程．臨床神経32：333−35，1992

pre−eXerCise postfootbalJgame

晦1；MRimageo−dght仙jghmuSde
T2weightedimage；SpinEcho：TR＝2000ms，TE＝120ms，NAQ＝1

サッカー後に右薄筋を中心に局所的な高信号域を認める．
100WlO分のエルゴメーター負荷で筋痛が生じ，右外側広筋のT2億は43．9msから49．lmsに上昇した．
そこでサッカーなどの試合を禁止したところ，2年後のMMでは筋の萎縮や脂肪変性は全く見られず，筋のT2値も41．lmsに減少した．
−463−

筋ジストロフィーの遺伝子検査についてのイン
フォームドコンセント（lC）文書（1998年度版）（1）フォーム作成の意図・構成および使用について
班員：大澤真木子（東京女子医大小児科），
白井泰子（国立精神神経センター精神保健研究所）
日的：平成7年3月に、PMDにおける遺伝子診断・
遺伝相談ガイドブックを作成した。これにより、
PMDに対し皐リよい遺伝相談可能な施設が増したと考えられる。しかし、遺伝子診断・遺伝相談の実施に際し、患者／家族からl■Cを得るための文書がガイドブックにはなく、一般に，難解であった
リ、必ずしも充分なことが述べられていないとの指摘があった。また結果や病気の説明に役に立つ文書が必要との意見もあった。そこで、遺伝子検査に際し、患者家族が理解した上でICを得る事が普及する事を目的としてr状況ん初めて筋肉の病
気が疑われ、ジストロフィン検査を実施する場
合Jの筋ジストロフィーの遺伝子検査についての5部一組からなるIC文書（1998年版）を作成した。
方法：患者にとっての疾患の特殊性、1）治らない2）進行する3）親から子に伝わるを配慮し、クライアントの人権・自由を守るための選択肢をいれること、また不必要にクライアントを傷つけないこと、医療現場で使用可能であることに重点をおき、法学、心理学の専門科、医師が議論を重ね分かりやすい物の作成を意図した。
結果：以下で構成される文書が作成された。
ィ．説明書一担当医師のみなさまへ
この5部の文書の使い方に関する説明書
口．筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方
へ−お子さんの検査のための説明書−
これまでの診察でわかったことの説明
筋肉の機能
血液検査の結果
これまでの検査結果から予想される病気
確定診断の利益
筋肉の病気の検査
遺伝子検査につ．いて説明書／同意書
説明書について
遺伝子検査の目的
遺伝子検査の方法と費用
遺伝子検査の限界
確定診断がつくことで予想される影響
検査結果の知らせ方
プライバシーの保護検査結果が出た後で意志確認をする事の予告
検査の選択の自由
検査中止の自由ハ．筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方
へ−遺伝子検査後の病気の説明書一
検査の結果
結果説明の補足
実施した検査法
その結果からわかる事
より詳しい遺伝子検査の可能性
病気の説明
筋ジストロフィーの種類
ジストロフィン遺伝子検査でわかる病気−
デュシェンヌ型とベッカー型
デュシェンヌ型筋ジストロフィーについて
ベッカー型筋ジストロフィー
偶発的に起こりうる問題
治療方法
医療体制
福祉対策
親の全情報
二．その後予測される症状
検査結果が分かった時の患児の年齢を考慮し、その後の症状については別添紙で述べ、担当医の判断で適切な時期に渡す形式である。
ホ．遺伝子検査を受けられたみなさまへ
一検査結果の取扱などに関する意思確認書一
検査結果の保管様式
検査結果や、残りの血液の使用について
子本人への結果の開示についての意思確認
気持ちの変容への対応
考案：同意書と意思確認書は、複写式で、患者家族と医師の双方で記録保持可能な様に作成されている。特に意思確認書は、結果の保管方法、情報を提供する親族の範囲、使用目的を結果を知った
上で確認可能なように作成した。本文書を使用することにより、患者側は、より確実な情報を得、医師側l享、より倫理的配慮をすることが期待される。この他r状況B小児期発症筋ジストロフィー（過去に筋生検を受けており、その情報が不十分
なために病型が不明。遺伝子診断が必要な場合」
についてのICフォームも作成予定であったが、同状況では、本人の診断確定よりも、姉妹の遺伝相談に際しての必要性が前面に出て、必ずしも保護者が本人の代理人にはなり得ないという点が問題となり、平成9年度にその案は提出したが最終案作成までには至らなかった。・今後、状況Bの最終案作成及び、ジストロフィン以外の個々の遺伝子に関する文書も作成する必要がある。
研究協力者：丸山英二（析大法学削、土屋貴志（大師揖文学臥 斎藤有紀子（柑大法苧恥、玉井真理子（闘犬鴎技撒大）、見谷久重（8本那スト叩イ一触）、佐藤恵子（東京大大学距
学東和糾）

−464−

筋ジストロフィーの遺伝子検査についてのインフォームド・コンセント文書（1998年版）（2）：遺伝子検査に関する説明に入る前に親と話しておくべき事項
分担研究者
白井 泰 子（国立精神・神経センター，精神保健研究所）
研究協力者
丸山英二（神戸大学法学部）
土屋貴志（大阪市立大学文学部）
斎藤有紀子（明治大学法学部）
玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）
佐藤恵子（東京大学大学院医学系研究科）
大澤真木子（乗京女子医大小児科）
東谷久宣（日本筋ジストロフィー協会）
筋ジストロフィーの遺伝子検査が実施される状況は、当事者の立場や検査の目的に応じて変わってくる。血清ck値高値から小児期
発症肢帯筋優位の筋ジストロフィーが疑われる小児の確定診断のためにジストロフィン遺伝子の実施を考える場合、遺伝子検査についての説明にはいる前に、 これまでの診察でわかったことは何が また確定診断を行う
ためには、どのような情報が必要が ということについて親（保護者）に充分理解しておいてもらう必要がある。なぜなら、後続のジスト
ロフィン遺伝子検査の説明を 当事者として聞く というモチベーションは、この時点で確定診断をつけることの意義やそのために必要と思われる検査について、それなりの理解が親の側に成立することが前提となるからである。親に説明すべき事項は、表1に示した5項目である。
表1ジストロフィン遺伝子検査の説明開始前に親に伝えておくべき事項
1．筋肉の機能の説明
2．これまでに行った血液検査の結果
3．筋疾患を伴う疾病の種類
4．正確な診断がつくことの利益
5．確定診断のために必要となる検査の種類（筋ジス3班遺伝相談プロジェクト，1998）−465−

従来言及されることの少なかったこれら事項について説明を行う意義は以下の通りである：（1）筋肉の機能について
子供の運動機能の低下 という現象から何が読みとれるのかを親が知っておくことは、当該疾患の性質を理解する上での大前提となる。
（2）血液検査の結果について
c k値やGOT・GPTなどの検査値が通常よりも高いことが、筋疾患を疑う1つのサインとなることを薫別こ理解してもらう。
（3）検査結果から予想される病気について
運動機能の低下およびクレアチンキナーゼ
高値から予想される筋疾患について各々具体的に説明を行う。
（4）正確な診断のつくことの利益
確定診断をつけることの意義を親に理解してもらうために、正確な診断がつくことで当該小児の医療ケアにいかなるメリットがあるかについて具体的に説明する。
（5）筋肉の病気の検査について
当該小児の確定診断のために今後行う必要があると考えられる諸検査について具体的に説明を行い、親がジストロフィン遺伝子検査の位置づけや意義を考える上での予備知識としてもらう。

参考資料
筋ジス3班遺伝相談プロジェクト：「筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ−
お子さんの検査のための説明書−（1998年
版）」， 1998，PP．ト2

筋ジストロフィーの遺伝子検査についてのインフォームド・コンセント文書

いな時に、検査のデメリットまで正確に理解するのは難しいかもしれない。しかしながら、説明されなかったと（1998年版）（3）：

してもデメリットが存在することに変わりはないし、それを説明しなければ、クライエントがデメリットまで考慮した上で自分で判断するという機会を奪うことになっ遺伝子検査に関する鋭明春のポイントてしまう。もし万が一、あとになって「こんなデメリツ●トがあるのなら検査は受けなかった」とクライエントか

土屋 貴志（大阪市立大学文学部）
白井 泰子．丸山 英二、斎藤 有紀子．玉井 真理子、

ら責められたときに、弁明の余地がなくなる。ひとたび佐藤 恵子、大澤 真木子、見谷 久宣
本説明文書は、まだ診断はついていないが、筋ジスト
ロフィーの可能性が疑われるお子さんに検査をする際に、ご本人および家族の方へ遺伝子検査についてインフォメーションを与えるためのものであり、遺伝子検査の目的、方法、受用、検査結果開示の手続きなどのほかに、確定診断がつくことで予想される影響、プライバシーの保護、検査の選択と中断の自由についても説明している。確定診断がつくことで予想される影響については、ポジテイ
ヴな影響として、筋生検を受けなくてもすむ可能性が高くなること、治療方針や対策が明確になることなどを挙げ、ネガティヴな影響として、もし仮に検査結果が第三者に伝わってしまうと社会的不利益を被る可能性がある
こと、結果が検査を受けた本人だけでなく家族にも関わってくる可能性、を挙げている。
このようなネガティヴな情報について説明することの是非については、プロジェクトメンバーの間でも若干議論があった。実際には説明を行うのが初診時で、担当医師とクライエントの間で安定した関係がまだ確立していない時点のことが多いと予想されるため、ネガティヴな情報を伝えることはできるだけ避けたほうがいいという意見や、お子さんが筋ジスなのかどうか不安でいっぱい
なこの時点に説明しても、きちんと理解されるかどうか
危ぶむ意見もあった。しかしながら、ネガティヴな情報についても検査を行う前に説明しておかなければ、クライエントが検査についてほんとうに理解して同意を与えることはできないということから、プライバシーを厳重に守り可能な限りクライエントをサポートすることを明言した上で、できるだけソフトな表現を用いて説明することで一致し、最終的にこのような文言に落ち着いた。
一般に、治療や検査に伴うと予想されるネガティヴな影響ないしデメリットについて説明を受けることは、クライエントや患者さんがインフォームド・コンセントを与えるためのインフォメーションの中核をなす。クライ
エントとしては、その検査に伴うデメリットを知らなけ
れば、検査を受けなかったリ途中でやめたりすることは考えにくくなる。たしかに、病気に対する不安でいっぱ−466−

検査を受けて結果が知らされてしまえば、もはや検査を受ける前の状況に戻ることはできないからである。
また、今回の説明文書で触れられているネガティヴな影響、すなわち、もし万一検査結果が第三者に知れてしまうと社会的不利益を被る可能性があること、それに、検査結果が本人だけでなく家族にも関わる可能性があること、というこ点は、一般の検査にくらべて遺伝子検査の場合とくに大きな問題となる可能性がある。検査結果
は同じ遺伝子を共有していると考えられる家族および血縁者にとっても大きな意味を持ってくる。しかも、一度出た遺伝子検査の結果はその後検査をやり直したとしても変動しないと考えられるので、検査結果が陽性だった
場合には、受検者およびその家族や血縁者の人生に大きな影響を与える可能性がある。遺伝子検査の結果、デュシェンヌ型ないしベッカー型の筋ジストロフィーであることが判明し、もしそれが第三者に知れてしまったような場合、ご本人ないしご家族が生命保険に加入する際に不利な扱いを受けたり、学校生活や結婚・就職の際に差別的な扱いを受けたりすることがないとは言い切れない。
このような影響も考えられるだけに、こうした影響がある可能性について、クライエントに検査前に説明しておくことが、一般の検査の場合にまして欠かせない。そして、プライバシーの厳重な保護と、できるだけクライエント（受検者であるお子さんとご家族）をサポートすることが、医療スタッフに求められることはいうまでもない。
さらに、このように大きな影響を被る可能性のある検査であるから、検査を受けない自由や途中でやめる自由があることも、しっかりクライ工ントに伝えなければならない。クライエントが自分自身で判断して決めるためには、検査に関する十分な情報とともに、自分の決定を安心して下すことのできる自由な雰囲気が必要である。
そして、この雰囲気は、どのような決定を下しても医療スタッフが十分に支えてくれるという確信があって、は・じめて可能になる。病気に対する大きな不安の中で重大な決定を迫られているというクライエントの状況を十分に共感的に理解し、クライエントをささえつつ、その自己決定を待たなければならない。

さらに，遺伝子診断・検査から生じる生殖関係の利益としては，遺伝性疾患の子の出生の回避，遺伝性疾患の子の誕生に対する準備，親に対する出生前診断や親の家
族計画，をあげることができ，不利益としては，生殖に関する決定の任意性に対する影響があげられる（いずれも陽）（もっとも，ほとんどの場合，これらは〔親に対筋ジストロフィーの遺伝子検査についてのインフォームド・コンセント文書（1998年版）（4）：ジストロフィン遺伝子検査の妥当性
丸山 英二（神戸大学法学部）
白井 泰子．土屋 貴志．斎藤 有紀子、玉井 真理子、
佐藤 恵子、大澤 真木子、貝谷 久宣
考察昨年度の報告において，未成年者に対する遺伝子検査のインフォームド・コンセントについて，同意能力が認められる年長の未成年者に関しては，本人に対する説明，本人からの同意で法的要件は充足されるが，他方，同意能力を欠く年少の未成年者の場合には，通常の医療と異なり，親に対する説明，親からの同意で，法的に問題がないかといえばそうとは言いきれないことを指摘した。
同意能力を欠く未成年者に関する親の同意権限（代話の権限）は，親は子のために最善の選択をなすであろうという推定に基づくが，筋ジストロフィーの遺伝子検査がなされる場合の一次的目的は患者の治療ではなく，■保因者診断や出生前診断であることが少なくないという事情がその背後にあった。
子どもに対する遺伝子検査から得られる利益，それによってもたらされる不利益として考えられるものとしては，アメリカ人類遺伝学会理事会・アメリカ遺伝医学会
理事会合同報告書1）が掲げるものが参考になる。それをもとに一部修正して述べると，医学的な利益としては，有効な予防・治療の実施（陽性の場合−以下，「陽」と略す）（これは予防・治療方法の有効性が確立されていない場合には得られない），（予防・治療を適時に行うための）監視の強化（陽），監視の中止（陰性の場合一一以下「陰」と略す），予後・診断の明確化（陽），他の家族のための連鎖解析，変異解析の信頼性の向上（陽）をあげることができる。
心理的・社会的な利益としては，不確実性の減少・解消（陽・＼陰），不安の減少・解消（陰），心理的適応の横会（陽），教育・就労・生涯計画・保険・対人関係に関する現実的計画（陽），￣他の家族■への遺伝的危険の警告（陽）をあげることができ，不利益としては，不安の増大（陽），月己イメージの変化（陽一−自尊心の喪失，自責の念など。陰の場合もありうる），連帯感の喪失・罪の意識（陰），親子・同胞関係の変化（陽・陰），教育，就労，個人関係に関する期待の変化（陽），烙印・（教育，就労，保険上の）差別（陽），他の家族の晩発性遺伝疾
患の同定（陽），父子関係不存在，圭子関係存在の発覚を掲げることができる。

一一467−

する出生前診断や親の家族計画を除くと〕子ども自身についてはあてはまらない）。
成人になるまで発症しない疾病については，子どもの遺伝子検査を差し控えることを求める意見が多いが，通常未成年の問に発症する疾病については，親の同意l享基
づいて遺伝子検査を実施することを肯定する見解が多い
2）3）。その理由が明示されていることは多くないが，おそらくは，未成年時に発症する疾病に関しては，遺伝子検査に伴う不利益のおそれが．検査実施の有無に関わらず存在すること−すなわち遺伝子検査の実施による不利益の不存在−，発症した疾患に対して対応措置を講じるために確定診断が必要であること，に基づくものであると思われる。
本年度，遺伝相談プロジェクトで作成した「筋肉の病
気が疑われるお子さんをお持ちの方へ−お子さんの検査のための説明書（1998年版）」では，発症したがまだ確定診断がついていない者に対して筋ジストロフィー羅恵の有無を確かめるために遺伝子検査をする場合を念頭に置いている。デュシャンヌ型筋ジストロフィーについては10歳未満で発症することがほとんどであるので，上記のように考えると（また，検査による具体的な利益としては，悪性過高熱の危険の回避，筋生検の回避，疾病に対する適切な対策があげられよう），規の同意による遺伝子検査は容認されることになる。
1）ASGWACMGReporL PointstoConsider：Ethical，Legal．and
PsychosocialImplications ofGeneticTestingin Children andAdolescents．57Am．J．Hum．GeneL1233（1995）．
2）cIinical Genetics Sociely，The Genelic Testing of Children：
ReportofaWorkingParLyoftheClinicalGenelicsSociety（1994）；
ComiteConsultatifNalionald

Ethiquepourlessciencesdelavieetdela sante．Opinion and Recommendations on MGenetics andMedicine：From Prediction to Prevention，．（1995）．いずれも，疾病が未成年時に発症する場合または有益な措置を講じることができる場合に子どもに対する遺伝子検査の実施を認める。3）Committeefor Public Relations and EthicalIssues of the German
Society of Human Genetics．Statement of Genetic Diagnosisin
Children and Adolescents（1995）．発症した症状の診断もしくは病因の立証に必要な場合，または，未成年時に通常発症が起る
ものと予想され，疾病もしくはその合併症の防止または疾病の治療のために医学的措置を講じることができる場合に，遺伝子診断は適応になるとする。

筋ジストロフィーの遭伝子検査についてのインフォームド・コンセント文書（1998年版）（5）：
検査結果の取り扱いに関する意思確認書について
斎藤 有紀子（明治大学法学部）
白井 泰子、丸山 英二、土屋 貴志、玉井 真理子、
佐藤 恵子、大澤 真木子、見谷 久宣●遺伝子検査の特色
これまで患者の遺伝子検査が行なわれる場合、検査結果あるいは残りの血液等の取扱いについては、「検査前に」「口頭で」説明がなされたり、あるいは、説明や意思確認なきまま検査が行なわれるケースが存在していた。文書で意思確認されることは、とりわけ少なかったと思われる。 しかし遺伝子に関する情報は、1）個人を同定し得る最もプライベート
な情報であり、2）被検者の知りたくない情報を含む可能性があり、3）通常の検査と異なり検査結果
が変動の余地がなく、4）第三者に情報が知れた場
合に披検者が社会的に不利益を被る可能性があり、
5）検査結果が披検者のみならず家系全体に係わる可能性がある、などの特色から、通常の検査以上に検査前後の、情報の守秘・取扱いに慎重な対応が求められている。
●検査後に意思確認することの意味
また、検査結果の取扱いに関する意思確認は、医師とクライアントの関係が多少とも確立した r検査
後に」、改めてご本人（あるいは保護者）から得ることが望ましいと思われる。 というのも、検査前に検査結果の取扱いをたずねることは、1）病気の診断がつく前、本人や家族に、まだ病気ではないかもしれないという気持ちがあるうちに、検査後の具体的なことをたずねることとなり、そのような状況ではクライアントは検査結果に関する意思表明が困難かもしれず、2）検査後にクライアントの気持ちが変わる可能性も少なくないと考えられ、3）初診に近いクライアントに、将来ご家族のために情報提供するかどうかを尋ねることは「遺伝」「家系」の問題
をことさらに強調することになる恐れもあるなど、「検査の同意」と一括して意思確認するには多くの問題をはらんでいるからである。
●検査結果の席管方法行なわれた検査結果は、これまでほとんど患者のカルテに添付されていた。しかし現在、遺伝情報守秘について国レベルで共有されているガイドライン
等がない中で、遺伝情報がたとえ医療関係者でも自由に見られる状況をそのまま肯定してよいのかどうか、また、カルテ開示の法制化が提言されている中で患者本人だけでなく家族の検査結果がすべて一つ−468−のカルテに添付されることがプライバシー上問題となる可能性はないのか、など、今後の検討に解決が委ねられている問題も多い。よって将来的に遺伝情報を別にデータ管理するシステムも想定したかたち
で、保管方法に関する意思確認を得ることが必要と思われる。
●匿名・顕名の選択
遺伝情報の管理・守秘はクライアントの関心が高いものの一つであろう。遺伝子検査の結果は、のちに家族のための情報として提供することや、医学研究のために提供することが可能である。しかし、これはクライアントの自由意思が前提となり、（暗黙裡に）提供を強要されたり、断わりにくい状況の中で意思確認が行なわれないよう細心の注意が払われなければならない。 その上で、家族のために提供する場合には匿名（つまり、まったくアイデンティテ
ィーがたどれない形）では使えないこと、また、医学研究のためには匿名提供可能だが、新しい情報のフィードバックを希望する場合には匿名でないほうが情報にアクセスしやすいことなどが説明されることが望まれる。
その際、医療関係者が許可なく第三者に結果を伝えることはないこと、また、提供を拒否しても、医療上何の不利益も被らないことを確認することも大切となろう。
●子ども本人への結果開示
病気の診断をつけるために遺伝子検査が選択される場合、子どもがまだ小さく保護者の代話で行なわれる場合がほとんどである。検査絵黒も保護者に伝えられることとなるが、先の遺伝情報の特徴から、将来的には子ども本人が正確かつ最新の情報を自分自身で管理できるよう、医療スタッフと家族でサポートすることが望ましい。そのための準備や方針の決定の助けとなるよう、子どもへの情報開示の時期
・方法について、（可能であれば）予め意思確認することが望まれる。
●気持ちの変容への対応
検査後の意思確認はクライアントを強く拘束する
ものではなく、後に気持ちが変わってもスタッフが十分に対応できることを伝えることも重要となろう。
●結語
遺伝情報に関する国レベルのガイドラインがない中で実施される遺伝子検査では、結果の保管方法、提供する親族の範囲、使用目的などに様々な選択肢をもうけることで、クライアントの人権∴自由を守ることを第一義とする検査の実施が可能になると思
われる。
●参考資料
筋ジス3班遺伝相談プロジェクト「遺伝子検査を受けられたみなさまへ：検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書（1998年版）J、1998

筋ジストロフィーの遺伝子検査についてのインフォームド・コンセント文書（1998年版）（6）：
コミュニケーションプロセスとしてのインフォームド・コンセントの課題
一筋ジストロフィーの遺伝子検査に際して一玉井 真理子（信州大学医療技術短期大学部・信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
白井 泰子、丸山 英二土屋 貴息斎藤 有紀子．
佐藤 恵子、大澤 真木子、旦谷 久宣
緒言：本年度，遺伝相談プロジェクトで作成した「筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ：お子さんの検査のための説明書（1998年版）」では，いくつかの症状から筋ジストロフィーが疑われているが確定診断がついていない患者に対して，躍恵の有無を確かめるために
遺伝子検査をする場合を念頭に置いている．また筋ジス
トロフィーは，多くが小児期に発症するため，遺伝子検査の説明は患者本人ではなく，通常親に対して行われ検査の実施に際しては親からの同意を得ることになる．
以上の前提をふまえ，さらにインフォームドコンセント
を一連のコミュニケーションであるととらえると，そのプロセスにおいては何が起きているのだろうか，起きうるのだろうか？そのような視点から若干の考察を行った．
コミュニケーションとしてのインフォームドコンセント：インフォームドコンセントの際に留意すべき一般的事項に関しては，1）聴覚的情報はその場限りで正確に記憶されるとは限らないので，説明文書を用意することが望ましい，2）文書は義務教育終了程度の学力で理解できることを前提とする，3）患者に起こりがちな誤解のパターンを認識し，質問を投げかけながら説明することで正確な理解が助けられる，などをひとまず指摘することができる・たとえば，、侵襲度の低さを弦調するために使われる「末梢血を採取」というような言葉が，耳慣れない言葉であるが故に「いったいどこから血を採るのだ
ろう」という不必要な不安を引き起こすことなどもある．
「予後」という医療者にとっては一般的な言葉ですら，患者にとっては違和感の対象となり得る．難解でまった
く理解できないと言うほどではなくても，日常生活の中で接することのない言葉は違和感の対象になり，そういった言葉が多く使われ七いる説明は，全体として難解という印象を持たれ理解への動機付けを低下させるであろう・また，患者や家族は相当な緊張感を感じながら説明を聞いているため，そのような状況では情報処理のレベ
ルは全般的に通常より低くなる．人間にはそもそも，限られた情報処理の能力を効率的に使うために認知的負荷の少ないいわゆる「省エネモード」で情報処理をしようとする傾向がある．医療の場ではこれに心理的負荷がかかるため，情報処理のバイアスやエラーは付き物である．
たとえば，確率で考えるより○か×かで考える方が禁で−469−

あるし，こうであるに違いない，こうであって欲しいと思うことを肯定するような情報が選択的に取り込まれてフィードバックされる，ポジィティブフィードバックも日常的に起こっている．医療の場では，こうであるかもしれないがこうであって欲しくないという情報を処理しなければならないため，医療者からの説明の理解をポジィティブフィードバックの単純な逆現象として解釈することもできない．特定の不安を抱いている場合には，情報の過剰遠択（hyper−Selectivity）が非常にアンバランス
な形で起こり，医療者側が重要だと思う内容がまったく理解されず，逆に医療者の何気ない言葉をあとあとまで気にする，という厄介なことがしばしば起こることにもなる．
疾患の特殊性に配慮した説明：筋ジスの遺伝子検査のインフォームドコンセントの場合に何がポイントになるかを考えてみたい．ひとつは家系全体にかかわることにな
る遺伝子を調べるという特殊性と，もうひとつは筋ジス
トロフィーという疾患の特殊性，それぞれに十分配慮する必要があるということである．前者については別稿に謙るが，後者については以下の点を指摘できる：筋ジス
トロフィーという病気について，医学の専門家はその特殊性を様々な側面に着日して語ることができるが，患者の側からは，その特殊性は，1）治らない，2）進行する，3）
親から子に伝わる，という3点に集約されるのではないだろうか．今回作成した説明文書では，筋ジストロフィーの疑いという段階での初診を前提にしているため，あ
えてその点に関しては暖味な表現にとどめた．しかし，疑われている病気は果たして治るのか治らないのか，治らないのであれば苦しむのか苦しまないのか，そのような苦しみをわが子に与えてしまったのは自分かもしれな
い（特に母親）ということが，患者側の最も大きな関心事であることは想像に難くない．したがって，質問される可能性はおおいにあり，その際には，誰でも皆病気の遺伝子を数個はもっているという点で「みんな同じ」であること，根治治療が不可能な進行性の疾患であっても，患児やその家族が「不幸Jであるということは別のこと
であり，その病気と共存しつつ心豊かに暮らすことのできる現実があることなどを同時に伝える必要がある．その場ではショックで情報処理がブロックされているとしても，ショック状態から立ち直るときに疾患に対するそのような肯定的言動は必ず役に立つ．
インフォームドコンセントとカウンセリング：最後に，同意を得るために十分に説明するということと，カウン
セリングは同じものではないということを付け加えておきたい．医療においては，病気や検査そのものについて十分な説明を受け納得すれば解消される不安も多くある
ため，十分に説明することそのものがカウンセリング的効果を持つということはできるが，それでこと足れUとしてしまったのでは，カウンセリングとしては不十分である．十分な説明を受け，知的なレベルで納得したあとで，それでもなお様々に思い悩むプロセスに相応の時間をかけてつきあうことも含めて，はじめてカウンセリン
グだと言うことができる．

尿量と比重の関係

比重Duchenl肥型筋ジストロフィー患者の尿量−血栓症予防左目的とする治験のため

1．03

鴫0：

1．025
1．02

分担研究者
川井 充 （国立精神・神経センター武蔵病院・神経内科）
共同研究者
清水 潤 本吉慶史 掴立療養所下志津病院・神准内科）
田村拓久 石原博幸 （国立療養所東埼玉病院・内科）
斉藤利雄．姜 進
掴立泉養所刀根山病院神・絃内科）
新保卓郎（京都大学総合診京都）

1．015
1．01
1．005
1

緒言
Duchenne型をはじめとする筋ジストロフィーでは、0500

肺、脳、腎や心室内に血栓を生じやすく、近年は血栓症
尿量（ml）
は第3の死因として注目されている。本症の血栓症は脱1600
水、心不全、不動化などが発症の素因として重要である1400と考えられている12）。特に脱水は発症の引きがねになることが多い。尿量をめやすとしながら水分を十分にとる1200
ことが、血栓症予防に有効である可能性があり、水分摂1000
取強化の治験を開始することを検討中である。その基礎

対象と方法

400

600

歩行不能のDuchenne型筋ジストロフィー患者47名を対象とした。年齢22．4±5．1（13−35）歳。障害度6が1名、障害度7が27名、障害度8が19名。人工呼吸器
未使用21名、NPPV25名、TIPPV4名、CR2名。心不全のある者、利尿薬服用中の者、非経口的（静江、経管）に水分を接収している者は対象から除外した。週に1度ずつ3回、尿量、尿比重と尿浸透圧を調査した。3回の測定値の平均をその患者のデータとした。調査は1998
年7月から9月にかけて行われた。あわせて、身長、体重の測定を行った。
結果
全患者の尿量は903士322mlで130mlから1567mlの問で分布していた。尿比重は1．013士0．（氾6（1．005−1．025）。浸透圧は470±190（195−1061）。
極めて個人差が大きかったが、同じ個人では3回の測定
値はほぼ一定であった。当然ながら尿比重と尿量の間には逆相関、尿比重と浸透圧の間には正の相関がみられた。
年齢と尿量の間には一定の関係はみられなかった。障害度と尿量の関係：障害度7は983士55ml、障害度8は786±80rnL p＜0．05で有意差を認めた。人工呼吸と尿量の関係：呼吸器末位用993土242ml MPPV8朗土385mL
TIPPV840土508mi、CR813士193mi．いずれも有意羞なし。体重と尿量の関係：体重32．2士8．7（18．5−52・6）kg。
体重と尿量の間には一定の関係はみられなかった。

○ ︵日日0白宍M甲U O

800

障害度と尿量の関係︵§0 0 0

データとして、Duchenne型筋ジストロフィー患者の通常の尿量を把握する必要がある。

10001500 2000
尿量（ml）

200
0

5

6

7

8
障害度

結論
Duchenne型筋ジストロフィー患者の一日平均尿量はおよそ9（氾mlである。個人差が極めて大きいが、同一患者では尿量はほぼ一定である。平均一日尿量舗Oml以下の患者を2群に分けた上で、一方に一定量の水分摂取を行わせ、血栓症の発生率を比較するのが妥当であると考えられる。
文献
1日ll井充：筋ジストロフィーにおける凝固冗進状態、
厚生省「精神・神経疾患研究依託費」筋ジストロフィーの遺伝相談および全身的病態の把握と対策に関する研究
平成8年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集（2年度・初年度班）1997年p256
2）川井充、中山貴博、斎藤祐子、谷田部可奈：筋ジス
トロフィーにおける肺梗塞経過中におけるCK，LDH等の推移 厚生省「精神・神経疾患研究依託費」筋ジストロ
フィーの遺伝相談および全身的病態の把握と対策に関する研究平成9年度厚生省精神卜神経疾患研究委託費による研究報告集1998年p125

一一470−

筋強直性ジストロフィーでのECDによる脳SPECr班員
川井充
共同研究者 大矢牢、小川雅文、重藤寛史
国立精神神経センター武蔵病院神経内科

緒言
筋強直性ジストロフィー（MyD）では日中睡眠過多、
知的レベルの低下などの中枢神経障害があり、頭部打で脳萎縮・脳室拡大の頻度は高く．、MRIでは
側頭葉前端や島回皮質下目質の信号異常がみられやすく1）、剖検では海馬や海馬傍回などの皮質に神経原線維変化が出現するが、脳血流SPECTの知見は少ない2）。99■Tc−ethylcysteinate dimer（ECD）
を用いた脳血流SPECTでどのように異常が捉えられうるか、検査の有用性を検討した。
方法
脳血管障害の既往のない13例（年齢44〜62歳；
男9，女4）を対象にECD−SPECTを施行し、肘静脈確保できた12例でPatlak法（松田）で定量化した。
健常者10例（24〜86歳）と比較した。
Patlak法は、静脈内投与に際して大動脈弓のRI
アングラフイも行い、非侵襲的に脳血流量を推測する方法である3，4）。
・患者11例の移動は車椅子レベルで、2例は屋内では独歩可能であった。
患者全例で打は脳室拡大等あり。1例は水頭症で脳室シャントが置かれている。
患者11例でMRIも検討した。大脳白質高信号病
変は2例で軽度に認められた。高度にみられた1
例では肘静脈確保が出来ず、定量化できなかった。
結果
大脳平均血流量は正常下限の例が多かった。
大脳皮質では4例で両側前頭・側頭・頭頂薬に集積低下（1例で高度低下、3例で軽度低下）、他の5例で側頭葉に低下（うち，1例は明らかに一側優位）、なお1例で一側性に側頭葉と頭項葉で低下、水頭症の1例は全体に高度低下、1例で脳挫傷と打で考えられた左前頭葉眼宿面に低下を認めた。
皮質下は、1例で両側線条体の軽度低下、2例で
祝床ないし線条体で軽度の左右差がみられた。′J、脳は2例で軽度低下、2例で高度低下が明らかにみられた。集積低下に対応するMRI所見は明瞭でなかった。

たれやすいと考えられる。大脳平均血流量が低下していた進行例では、大脳萎縮はびまん性で、集積低下は前頭・側頭・頭頂薬に優位にみられた。
但しECDは健常者でも後頭葉・頭頂薬の集積が高く、内側側頭葉で低いため、評価には制約がある。必ずしもSPECTの集積パタンは異常とは言えなかった。MyD患者の剖検では海馬や海馬傍回などの皮質に神経原線維変化の出現がみられるが、これらに対応する所見を捉えるにはECDでは検出感度が低い可能性がある。Ⅰ肝やWAOとの比較検討も必要であろう。
祝床や線条体の集積低下・左右差、小脳などでの集積低下に関しては、MRIで対応する所見が認められず、意義付けは難しい。とくに小脳ではdiaschisisも疑われるが、SPECTではMRIよりも早期に病変を検出できている可能性もあり、今後の検討を要する。小脳でも剖検例でmGリピート数の増加が示されている。
集積高度低下の1例では安静検査中に入眠した可能性は否定できない。MyDでは日中過眠傾向があるために、検査中の覚醒レベルは問題である。
結論
MyD患者の中枢神経障害の評価にECD−SPECrは限界もあるが、有用である。MRIで自質信号異常がみられなくとも大脳皮質血流は低下している症例があり、症例によりMRIでは捉えられない皮質下の異常所見も認められ、今後の検討を要する。
参考文献
1）川井充ら．筋強直牲ジストロフィーの中枢神経病変分布−MRIによる検討一平成8年度研究報告書p261
2）chang L，Anderson T，Migneco OA，Boone K，Mehringer CM，Villanueva−MeyerJ，Berman N，
MenaI・Cerebral abnormalitiesin myotonic
dystrophy．Cerebral blood flow，magnetic
resonanceimaging，and neuropsychologicaltests．Arch Neurol1993，50（9）：917−23

3）松田博史．patlak法．西村恒彦鼠SPECT機能画像
一定量化の基礎と臨尻メジカルビュ一社1998，
p79−85
4）MatsudaH，YagishitaA，TsujiS，HisadaK．A
quantitativeapproachtotechnetium−99methyl
CySteinate dimer：
technetium−a COmparison with

99m hexamethylpropylene amine

OXime．EurJ NucI Med1995，22（7）：633−7

考察
脳室拡大がありながら、SPECTではほぼ正常範囲であった例が多いことから、大脳皮質の血流は保−171−

謝辞当院放射線科松田博史先生ほかの御協力を頂きました。

こすと膜臆としていた。本人の強い希望にて呼吸補助機は装着せず入院後19日目に永眠された。

洞停止所見を認めた顔面肩甲上腕型筋ジス
トロフィーの一例
主任研究員 川井 充
国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
共同研究者 重藤寛史、大矢 牢、小川雅文、
国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
田村拓久
国立療養所東埼玉病院循環韓内科

考察

今回の我々の症例では遺伝子検査が出来ていない点、類似疾患を呈した家族が不確定である点、呼吸不全の出現が早い点が問題であるが、関節拘絹が見られない点、左右差ゐある羅患筋の分布、FSHDに特徴的な顔貌などから臨床的にFSHDと診断した。12誘導心電図ではⅠⅠⅠⅠIaVFでのP波増高のはじめに所見が見られた。P波の増高に関しては与れまでも
FSHDの患者で報告されている6）。今回の我々の症
これまで顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー
例では、心臓超音波検査にて右室壁径の増大、右室（FacioScapuloHumeralMuscularDystrophy：
拡張期径の拡大がみられたことから、P波の増高は以下FSHD）においては、明らかな心不全症状を来 呼吸不全による右心系負荷を示唆する所見と考えてたすことが少ないためか1）、心電図異常や心機能異いる。ホルター心電図の所見からは1）極性が真な常についての報告は少なく、洞機能異常2）3）、心房るP波が出現している間に洞停止のあった可能性。
停止心、心房機能異常2）、房室ブロック封、心筋異
2）洞性のインパルス出現が洞性不整脈のために遅れ、異所性のインパルスが出て、本来の洞性のイン
常封などの報告が散見されるのみである。今回我々
パルスをブロックしてしまった可能性。3）洞房ブはホルター心電図上こ洞停止あるいは洞性不整脈をロックがおこった可能性が考えられた。今回は心臓認めたFSHDの一例を経験したので報告する。
電気生理学的検査ができなかったために、はっきりしたことは言えないが、これらは洞機能真常が疑わ症
例れる所見であった。StevensonらはFSHDでは心47才、男性。出生時期、幼児期に真常なし。小学 房細勤、粗動を誘発しやすい傾向にあると報告して校低学年時、口笛が吹けなかった。小学校高学年時 おり2）、FSHDにおいても心機能は生命予後に対し意味をもってくると思われ、ホルター心電図を含めより右優位の上腕と肩甲帯の筋力低下出現。20才、FSHDと診断された。20代前半、右優位の手指の伸 た心機能評価が必要と思われる。
展困難。′20代後半、階段昇降困難。30代前半、階段文
献
昇降不能。30代後半1起立姿勢保持困難。42才、寝返り困難。44才、呼吸筋力低下。47才時、呼吸困難のため入院。家系に類症なし。遺伝子検査はなされ 1）古川哲雄：顔面肩甲上腕型筋萎縮症，星和書店，東ていない。知能正常。顔面筋力中等度低下しFSHD 京，1985，p34に特徴的な顔貌。翼状肩甲。脊柱前攣・側轡は認め 2）StevensonWG，PerloffJK，WelssJN，なかった。胸鎖乳突筋力消失。近位および伸筋側に AndersonTL：faciosscapulohumeralmuscular
強い四肢筋力低下があり筋力に左右差を認めた。腹 dystrophy：evidencefbrselectlve，genetic式呼吸。深部腱反射消失。排尿、排便は立ち上がり electrophysiologiccardiacinvolvement．JAm
を除いて自立。独歩可能。食事自立。更衣および入 CollCard10115：292−9，1990
浴は全介助であった。肺活量0．62L（16．3％），ピー 3）足立克二，乾俊夫ら：顔面肩甲上腕型筋ジストロ
クフロー1．89L。動脈酸素飽和度（覚醒時）85．9％ フィー症における特殊心筋障害について．第47回国立病院総合医学会抄録p346，1992（睡眠時）67．9％。胸部CT；前後径狭小のため心4）BloomfieldDA，Sinclair−SmithBG：PersIstent臓を圧迫している所見。心臓超音波検査：右室拡張。EF74％。12誘導心電図；心拍数79／分，電気 atrialStandstill．AmJMed39：335−340，1965
5）大野安彦ら：完全房室ブロックを合併した顔面肩軸＋72度，IIIIIaVFでP波増高（0．3mV），VlV2甲上腕型筋ジストロフィーの症の一例．呼吸と循環でrS型，V5V6で深いS（4．4mV）を認めた。ホル
39：491−495，1991
ター心電図所見；P波の間隔が徐々に延長して最大
6）小官
正：顔面肩甲上腕型筋萎縮症における心電2．4秒のPP間隔延長がみられた。またその前後で図異常．第133回日本神経学会関東地方会，1995
P波の極性が異なっていた。
入院後経過；覚醒時には02Sat90％前後だが、睡眠時には02Sat70−80％前後に低下し、その時に起一一472−

骨格筋となeem k虫l

BlO−ジストロフィーマウス骨格筋の血ydroxカmdidに
ついて−

4週令
8 週令

0．3408±0．0346

0．1763± 0．0547♯

0．9697±0．4185 ■ 0．7応2± 0．32封
P

班員
木下真男
協力班員 君田重雄，杉本英樹
東邦大学第四内科

MDX

＜

0．001

考案
筋ジストロフィーにおける筋複雑の破境の一部がhydroxカmdidの産生増加により生ずるとす
れば．これを消去することができれば．その治療に役立つものと考え今回の実験を始めた．MDX
マウスでは筋線経の頓死・再生は生後15日ごろから始まり30〜60日が最も著明といわれている

緒言
骨格筋の杜氏mdidに対する研究は1980年代中期以降．種々の筋障害の仇・乙トSODなどの抗酸化物について検討されてきた．しかし1980年代末

ので4及び8週令のマウスを選んだ．その結果．4
週令のMDXマウスではむしろ坤血叩lmdidは低下していた．町droxカmdicd発生は正常ではミトコンドリアの呼吸や好中球の食作用により発生する．病的状態では虚血・外傷・ストレスな
どにさらされたときに産生されるといわれているが．筋肉については実際には測定されていなノい．

．dァst叩血の発見以来．顧みられなくなった．Dァ5
加p血inの欠損が筋線雑の頓死をおこす一因であることは推定され．本来本症の根本的治療は退・伝子治療によるものであろう．
ところが最近．Ct）JZnSODのtran等enicmiceでCtl／Z
nぶOD活性が対照の4倍上昇し．CKも上昇し．病
理学的にも筋線経の頓死．再生．丘bersplねi喝を認
め．筋が脂肪職，結合織に置換され，0Ⅹi血ivedama

今回の成績のように血ydmx〆mdidが低下しているのは．筋ジストロフィ．−．MDXでSODの生成が低下していることが報告されているので．H瓜の産生が少ないため．坤droxylmdidの産生が少なかったのかもしれない．あるいは4週令の物より．8週令の血ydrox舛mdidの差の方が少ないので．筋障害がより強い4週令で倉田mdid．の産生が低下していた可能性も否定できない．即ち筋

geがdys加p血アの一次的原因であるとの報告が出された（1）．
この度，活性酸素種の内サリチル磯と・OH反応生成物である2．3および2．5−dihがmx沖enZOica
dd（DHBA）を測定し￠）．血ydroxカはdid産生のようすを検討した．
対象および方法
生後4及び8週令のMDXマウスと対照として
同一週令のBlOマウス各4匹使用した．サリチル
醸300mg／短腹腔内投与後15分で断頭屈殺し．ヒ
ラメ筋．餅腹臥長指伸筋を採取した．ホモジュ

障害によりミトコンドリアの数が減少し吋do叫
mdidの産生が低下していたのかもしれない．
結論
4及び8週令のMDX骨格筋吋droxカmdidを測定し．4週令MDXで2．3−DHBAの低下を認めた．そネイト後．遠沈分離し．その上精をHPLCで測定
し肇・各値はサリチル磯との比で示した（瓜田皿±S．D．）．
今回は僻腹筋のデータのみを示す．
結果の理由は明らかでないが，SOI）の低下．ミトコ●ン
ドリアの減少などが関係しそいると考えら狐たら
参考論文

4週令では2，5−DHBAはMDXマウスで減少傾向を示し．2．3−DHBAは8100．3408±0．0346，MDXO．1（1）RandoTA，Crowl甲RS．C如son町坤StehCJ，Mo血763±0．0547とMDXマウスで有意に減少していた．8週令MDXマウスでは2，3−DHBAが減少傾向を示したが有意差はなかった．

mutaSe：anObdcauSeOfmⅧhemuSmkdァstmp血ア・Am

呼a加pK・＝0ve陀ⅩpreSSionOf00ppefはnCS叩ビ0Ⅹ適edis

Neumlogy44：38ト386．1998

P）McCabeDR．MaherTJ．AcworthN．：lmprovedJn血Odfortheestimalionofhydroxylfreeradicallevelsinvi

2．5−DHBA
BlO

VObasedonliqlJid chroJn鉱OgraPhywithelearochemiEald

MDX

4週令

2．6600±0．4351

2．1436±0．8878

8 週令

4．7700±1．0712

4．6154± 0．9075

江edo几JC血相皿鉱Ogm B691：23−32．1997

2．3−DHBA
一一473−

表1
化学的スキンドファイバ∵におけるカフェイン
拘錆時の最大等尺性収描力とSRのCa抑灘蛸；三ジストロフィー筋線経の脆弱性に関する研究（4）（you喝er：3−5W）

班員 木下 真男・
東邦大学医学部第四内科
共同研究者 杉本 英樹

岸 雅彦

藤岡 俊樹

東邦大学医学部第四内科

DLIChenrle型筋ジストロフィー（DMD）に対する対症

表2的治療を見出だす目的の下にジストロフィー筋線経の脆［Meal1］，

化学的スキンドファイバーにおけるカフェイン
的縮時の最大等尺性収紹力とSRのCa摂取柾

弱性に1凋する研究を続けてきたが、本年度はmdx／Tsk（older：12−ZOW）

Cright−Skin）double−mutantマウスを用いて検討した。

最大収摘力m（kマウスはDMDのモデルマウスとされているが、一肌、壊死像を墨した後に回復LDMDとは異なる病像を

m d x ′rs lく

1 7 ．7

m dx

2 3．
月

B lO

2 2．
2

示す。mdxマウスのこのモデル動物としての欠点がmdx／
Tsk doubleヾ・mutantマウスにすることによって、よりよきモデルマウスになるという報告1）をもとに今回、検討してみた。

［卜帖arり方法

化学的スキンドファイバーにおけるSRの飴摂取能に

mdx／TskdoubleTmutantマウス：yOunger（3−5甘）関しては対象の3群間で差は認められなかった。（衷01der（12−20W）

1）最大収縮力においては特にyounger群で五一10マウス

mdxマウス：yOunger（3−5W），Older（12−20W））mdxマウス〉mdx／Tskdouble−mutantマウスの臓で弧B−1Oマウス：yOunger（3−5W），01der（12−20W）

くなる傾向が認められた。（表2）・ dx／TSKdouble−mutantマウスの生後4Y，7Y，17甘の前脛骨筋を揺収してHE染色にて筋病理組織像の検討を行っ考察た。また、ジストロフィン染色を行い、ジストロフィン

mdx／Tskdouble−mutantマウスではmdxマウスに比べの欠損を確認した。次iこ、対象の前脛骨筋を高木の方法て壊死像が長期間にわたり続いており、最大収縮力も弱2）にて化学的スキンドファイバーとし、カフェイン拘綿い傾向が認められた。mdx／Tskdouble−mUtantマウスでにて筋小脳体（SR）の機能と最大収縮力を比較検討しはmdxマウスに比べてCK値が上昇することも報告l）さた。

れており今回の組織像と合致すると考えられた。mdx／・rs

結果

kdouble一一mutantマウスでは、その筋線経に構造上の脆

mdj（／Tskdouble一皿utantマウスではyounger群では筋弱性が生じており今後DMDのモデルとして本症の治療

組織の壊死像が強くみられ、問質組織への細胞浸潤も認法開発に重要であると考えられた。

められた。一万、01der群ではmdxマウスにおいては中心核線経がほとんどとなり壊死像もみられなくなるが、

参考文献

mdx／Tskdouble，mutantマウスでは中心核線経に混じり

1）JosephA．Granchelli，CatherinePollina，

なお、部分的に壊死像が散見され遷延している傾向が認

XichaelS．肋decki：J．Neurol．Sci．，131：ト71995

められたbジストロフィン染色では全ての筋線経でシス2）職kagiA，l：Ital．J．eurol．Sci．，Suppl．357−62

トロインの欠損が認めノられた。

1984
一一474−

Duchenne型筋ジストロフィーの着床前診断のため

能であった。58割球（48．3％）はSRYとZFXが同時にの基礎的研究増幅され男児細胞、59割球（49．2％）はZFXのみが増幅され女児細胞と診断された。残り3割球（2．5％）は

班員

片山進

SRYとZFXのいずれもが増幅されず性別診断不能で共同研究者
中野由起子、三宅勝、吉野佳子
東邦大学医学部産婦人科あった。受精卵を構成する割球の性別がすべて一致したのは受精卵20個のうちで12個60％のみであった。受精卵を構成する割球の性別が一致しなかった

緒言

受精卵8個40％では1個の割球のみがモザイクを示

妊娠初期の絨毛や中期の羊水を利用する現在のした。男児胚と診断された5個の受精卵では3個のDuchenne型筋ジストロフィー（DHD）の出生前診

受精卵で1個の割球でSRYバンドが増幅されず、残断法は結果が出るまでめ妊婦の不安や精神的苦痛がり2個の受精卵では1個の割球でSRYおよびzFXバ大きい。不幸にして胎児が罷息と診断された時は妊ンドが増幅されなかった。女児胚と診断された3個

娠中絶となることが多い。この際の妊婦の精神的、の受精卵では1個の受精卵で1個の割球でSRYバン

医学的負担は大きい。着床前診断による女児胚や正ドが増幅され、残り2個の受精卵では1個の割球で常胚の子宮内移植による妊娠の成立はこの負担を回

SRYおよびzFXバンドが増幅されなかった。

避することができる。そこでDHDの着床前性別診断法の基礎的研究を行った。

蛍光標識プライマーを利用したpEp法にSingle
PCR法連鎖解析ではtemplateDNAlOngまでの増幅は可能であったがそれ以下でのターゲットバン
方法

ドの増幅は困難であった。SinglefCR法で直接微インフォームドコンセントのとれた体外受精希望量DNAを増幅する方法では5endではtemplate

者より採取した3−9分割期のヒト体外受精余剰胚

DNA10n9 までの増幅可能で，それ以下での増幅は20個を0．5％proteaseにより120割球の単一割球困難であった。しかし3，endでは100pgまでの増幅に分離して単一細胞での性別判定が可能かどうかをは可能であり、単一細胞レベルでのDNAの増幅の可検討した。割球は凍結後94℃で20分間加熱し、至能性が示唆された。

適条件下でnestedpCR法により増幅した。Y染考察

色体特異的配列SRY（inner target226bp）とⅩ染色体特異的配列ZFX（inner target150

DMDの出生前診断では欠矢の検出は限られた症bp）を同時に増幅した。つぎに蛍光標識プライマー

例にのみ適用が可能で、実際には性別の決定や連鎖を利用したCAre㌍at連鎖解析法により微量DNA

解析が極めて有用である。Nested PCR法を利用の増幅が可能かどうかを検討した。primer

した着床前性別診断では十分に診断は可能であるがexten＄ion preampiification（PEP）法に

モザイクによる誤診を防ぐために最低2個の割球をSinglePCR法を併用して、genOmicDNAを希釈し分析する必要がある。CArepeat連鎖解析法によたtemplateDNAを至適条件下で増幅し、増幅感度

り微量DNAの増幅は困難である。しかし直接法ではの検定を行った。プライマーを蛍光標識し、増幅目100pgまでの増幅は可能であり、単一細胞レベルで的はdiagnosticapplicabilityが高いDYSZZ、のDmの増幅の可能性が示唆された。

STR49、3

cAの3領域とし、DNAsequencerで解析した。さらに蛍光プライマーを利用して直接

結論
DMDの着床前性別診断は十分に可能であるが、SinglePCR法で微量DNAを増幅する方法も試みた。

蛍光プライマーを使用した着床前連鎖解析は今後増幅法の改善が必要である。

結果
120割球の中で117割球（97．5％）の性別診断が可ー475−

り，かつ遺伝性疾患に対して深い知識と出生前診断の豊かな経験を有していることを必要とする。③本法を実施

着床前遺伝子診断臨床研究に関する説明と同意についての検討

する医療機関は，すでに体外受精・胚移植による分娩例を有し，かつ出生前診断に関して実績を有することを必要とする。また，遺伝子診断の技術に関する業績を有す

未岡 浩，土屋慎一，松田紀子，
篠原雅美，吉山礼子，小林紀子，大澤淑子，吉村泰典，ることを要する。④本法は重篤な遺伝性疾患に限り適用

末岡留美子＊，水島広子書，大野 裕＊
慶應大学産婦人科，＊同精神神経科
緒される。適応となる疾患は日本産科婦人科学会（以下本会）において申請された疾患ごとに審査される○なお，
重篤な退伝性疾患を診断する以外の目的に本法を使用し言．着床前遺伝子診断prcimplanlation genetic diagnosisてはならない。⑤本法の実施にあたっては，所定の様式（PGD）の技術的検討が日進月歩で進み，より確実で安全な方法が確立されつつある。それと同時に倫理面，社会に従って本会に申請し，認可を得なければな＿らない○また，実施状況とその結果について毎年定期的に報告する面からこのPGD に対する議論が各方面で行われてきた

義務を負う。なお，申請にあたっては，会員が所属することも事実である。その中で，実施者となる医師側の団休として，日本産科婦人科学会では会員に対するガイド

医療機関の倫理委員会にて許可されていることを前提とラインを平成10年10月に会告の形で公表した。しか意が得られた場合に限り認めるものとする。本法の実施

し，クライア．ントに対する説明や同意などについての充分な配慮が必要であることを謳ってはあるが，この案件にあたっては，実施者は実施前に当該夫婦に対して，本法の概略，予想される成績，安全性，従来の出生前診断についての具体的な指示はなされていない。PGDの説明との異同などを文書にて説明の上，患者の自己決定権をおよび同意書の試案を作製することを目的とした。

尊重し，文書にて同意（インフォームドコンセント）を方

法

本研究において試案としてPGDを受けるクライアント
に対し，説明と同意文を作製し，これに対する有識者からの意見をまとめて改訂し，「着床前診断臨床研究に関する説明と同意書の案」を作製した。
結する。⑥本法の実施は，強い希望がありかつ夫婦間で合得，これを保管する。また，披実施者夫婦およびその出生児のプライバシーを厳重に守ることとする○
考察
試案として作製した説明書・同意書の試案に対して，班員および共同研究者またその他の本件に関心を有する
識者の意見をまとめ，修正案として新たに作製した。総果

鋭明書の原案は（A）着床前診断臨床研究プロトコール，括的意図の骨子は以下の通りである。1）着床前診断は（B）革床前診断と代わりうる診断法，（C）着床前診断の方臨床研究として実施されるものであり，研究プロトコー
ルに準じることを前提として説明と同意を受けて実施す

法，（D）世界と日本の現状の各部分から構成されている
また，同意書には，1）体外受精同意書，2）精子，卵る。2）対象疾患や手続き上の規約は日本産科婦人科学

子，受精卵の凍結保存に関する同意書，3）凍結保存胚を用いての胚移植に関する同意乱 4）顕微授精に関す会の着床前診断に関する見解に従い，参加の意思決定はクライアントの自己決定による。3）実施にあたってはる同意書，5）着床前遺伝子診断の臨床研究に関する同意書からなりたっている。この説明書・同意書の原案の体外受精を前提とする手技であるため，体外受精に関する説明と同意を得られる条件であることを基本とする。

根幹となる理念は以下に記載する日本産科婦人科学会に4）費用負軌クライアントの不利益，診断の長短所，おける会告に報告された見解に基づいている。

体外受精等の周辺技術について専門的用語をなるべく避付記：日本産科婦人科学会の着床前診断に関する見解

け，なおかつ冗長でない判りやすい解説をして同意を得（日産婦吉恕0（10）‥21−27，1998）を以下に示す。1）受精卵（胚）の着床前診断（以下本法）に対し，ヒト体外受る書親とする。以下の点について留意し，詳細な修正部

精・胚移植技術の通用を認め，遵守すべき条件を2）に結分を加えて新たな修正案を本報告の添付書規とした。
論定める。2）本法を実施する場合は，以下に示す条件を

pGD実施にあたりカウンセリングとその中で行われる遵守する。①本法は極めて高度な技術を要する医療行為説明および同意は極めて重要な過程である。現状を背景であり，臨床研究として行われる。②本法の実施者は，生殖医学に関する高度の知識・技術を習得した医師であに試案を作製したが，医学の進歩と社会情勢の変化に対応する改訂が常に要求されるであろう。

注）添付書類は、末岡 浩先生の伽11paperの4番目に印刷してございます。ご了承下さい。
一一476−

ジストロフィン遺伝子診断を原則とした着床前診断ののX・Y・18番各染色体を対象としたFISH法による性別診
断を同時に施行し，異数休検索を行った。培養した大量

系統的ストラテジーとその成績の羊水細胞由来DNAから，PCR分析，Southernblotによって診断した結果をもとに診断精度を算定した。

束岡 浩，土屋慎一，松田紀子，
吉山礼子，篠原雅美，小澤伸晃，【結果】

久慈直昭，吉村泰典，加藤真吾暮，
平石佳之●

設定したNestedPCRの諸条件及び各exonのprimerは，今後のMulliplexPCRへの応用の可能性を考慮して，TM値が近似し，増幅産物の長さが100bp以上差のあることを原則として作製した。rirst PCRは30サイクル施行，増慶應大学産婦人科，●同微生物学教室【緒言】

幅の後，反応液50／上1のうち1〟1をsecond PCRにかけ，

出生前診断は妊娠成立後に施行されるため，母体に与える身体的・精神的苦痛は極めて大きい。そこで非侵袋

second PCRも30サイクル，Mg濃度はnrst pCR・SeCOnd
PCRとも2．OmMの下に施行した。本診断系に必要なゲノ的な着床前診断（PGD）の概念が生まれた。諸外国でのムDNAの必要最少量は，男女共に，Grst PCRではlng，PGDの報告では，診断率が約50％と低く，さらに診断可
能な病型は欠失例に限られ，Ⅹ連鎖劣性遺伝疾患の点変

secondPCRでは10pgであっ串。次に単一細胞（羊水・割球・極体）の本Nested PCR分析系における診断成功率で異・重複に対しては性別診断が代用されている。結果として，本来ならば胚移植されるべき1／2の正常男児胚が棄あるが，eXOn8を対象とした場合20例中16例（80％），exon44では20例中18例（90％），eXOn45は20例中16例却される。性別診断に代わり，疾患遺伝子の正確な診断法を開発し検討することは，極めて重要な意義を要する。

（80％），eXOn51は20例中16例（80％）の診断成功率を得た。また，増幅産物のシークエンサーを用いた配列分【日的】析から，既存の配列と相同であることを確認した。単一細胞からのDXZ−1，DYZ−1を用いたMultiplex PCRによる性別診断は男女ともに98％で診断可能であった。また単Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は，約55％がジストロフィン遺伝子のdeletionであり，eXOn8・44・45・
50・51のホットスポットが全deletionの約78％を占める。
診断の困難性から性別診断が代用されているが，本来一細胞からのFISH法による性診断，および異数体診断はPGDは疾患遺伝子の診断を原則とすべきである。疾患遺伝子診断法の開発と各病型別の系統的診断法を確立する【考察】
正常単一細胞からのexon8・44・45・51に対する各検ことを目的とした。

出率は約80％であり，また疾患単一細胞の各検出率も約【方法】①単一細胞（羊水・割球・極体）の増幅効率の算定

80％であった。以上より非疾患胚を正常と診断する精度

まず既存のジストロフィン遺伝子の塩基配列より，％），疾患卵を異常と診断する精度は割球のみでは80％，
偽陰性率は5％（判定不能例15％）であった。また割球80％で可能であった。

は，割球のみでは80％，偽陽性率は10％（判定不能例10

DMDホットスポット（8・44・45・51）を対象とし，Nested PCRのprimerを作製，各exon診断に対する至通条件を決定した。そして男女別に，正常コントロール群と極体診断を併用することにより診断精度は64％と低下

DNA量希釈倍率系（DNA量lCOng・10ng・lng・10．ng，た，判定不能例35．5％に対しては性別判定を施行することにより約17％をサポートすることができた。また1けhg）を作製，Nested PCR分析系におけるゲノムDNAの必要最小量を算定した。次にDMDキャリア妊婦・正するが，偽陽性率・偽陰性率は0．5％まで減少しえた。ま常コントロール妊婦の羊水から得た羊水細胞および正常

preembryograding4以下の変性胚はFISH法で異数体率が40％であり，FISH法併用の有用性が示唆された。

女性より得た体外受精余剰卵をインフォームドコンセン【結論】トを得た上で検討に供した。マイクロマニヒュレイター
下に単一細胞を採取し，割球および極体はa甲iration法で採取した。eXDn8・44・45・51を対象として増幅効率を疾患退伝子診断は胚診断に加え，より侵翼の少ない極休診断を併用することで偽陰性率を減少することが可能となった。また疾患診断が困難な点変異・重複例lま，算定し，さらに増幅産物の塩基配列を分析し，確認した。
②単一細胞からの性別診断法の検討

multiplex PCRによる性別診断に加え，FISH法を併用することで異数体による診断精度の低下を阻止しえた。

単一羊水細胞を採取，DXZ−1，DYZ−1を用いた
MultiplexPCRによる性別診断を施行した。また単一細胞−177−

これぐらいの擢患率であれば効果を確認する試験が必要と思われる。
このような無作為化比較試験の実現性を必要症
例数から検討した。以下の式により、αerrOr＜
0．05、βerror＜0．2で有意な効果を見落とさないために必要な症例数を予測した日。

rDuchenne塾筋ジストロフィー症での肺血栓塞栓症疑診例の予後、及び治療法の検討」（案）
新保卓郎
京都大学附属病院総合診療部

n；日√（2pqH●zl．α／2十（√（plql十p2q2））

諸首筋ジストロフィー症における血栓塞栓症の診断、治療あるいは予防についての診療指針を得ようという時、そのeVidenceが求められる。今回、そのようなevidenCeを得るための調査方法を立案しその問題点について検討した。Ducbenne型筋ジスト
ロフィー症では肺血栓塞栓症が疑われても、血管撮影などが撞行できず確定診断がしばしば困難である。この調査の主目的は、確定診断できない肺
血栓塞栓症疑診例の予後を検討することである。
即ち、1）血栓塞栓症の疑診例の擢患率を検討す
る、2）このような症例からの再発悪化事故の発症率を検討する、3）再発芯化事故の発症を予測できるかを検討する、である。これらについての結果が得られれば、予防的治療の効果を検討する
ための無作為化比較試験の必要性を検討できると考えた。

・zl−β】2′△2

仮に年間の再発悪化事故の発症率が20％、抗凝固療法の効果として80％が予防可能としたら、効果の確認に必要な症例数は治療群、対照群それぞれで63臥、全体で126例となる。もし抗凝固療法の再発悪化事故予防効果が60％ならそれぞれの群で130例、全体で260例が必要である。
問題点
1．妥当な肺血栓塞栓症疑診例の判定基準が作れるかどうかが問題である。なるべくもれがなくかつ特典的な判定基準が求められる。
2．呼吸困難発作を経験せず突然死亡する症例では経過を検討できなくなる。このような症例が多くなれば問題を過少評価してしまう。
3．無作為化比較試験を考慮した場合、確定診断例
ではなく疑診例が混じることで治療効果が下がり、必要症例数が増える可能性がある。
4．再発悪化事故の発症率に関する検討では現在別個に検討中の水分摂取の調査と同時施行も可能である。

方法
1．肺血栓塞栓症疑診例を定義して登録する。判定基準としては急性の呼吸困難の発症、酸素飽和度の低下、AaD02の関大、肺炎の否定、凝固マーカ
ーの変動などがあり、これらを組み合わせて一定の判定基準を作成する。この基準に基づき疑診例を登録する．
2．肺血栓塞栓症の確定診断例は別個に登録する．
3．登録症例について再発悪化事故の有無を
prospectiveに観察する。再発悪化事故としては同様の呼吸困難発作、確定診断された肺血栓塞栓症、突然死、その他の死亡が相当する。
4．凝固マーカーなど枚査所見も定期的に経過観察する。
5．治療の有無は問わず、治療についても予後に影響する一つの要因として検討する。

まとめ
1．筋ジストロフィー症での血栓症予防の診療指針策定を考慮した時、そのeYidenceが必要である。
2．そのためには病態生理学的考察と共に、問題点の大きさを把握する調査が必要である。
3．そのような調査では臨床的に重要なeYentの発症を評価するprospectiveな検討が必要である。
4こ必ずしも確定診断がつかなくても予後を検討し臨床的重要性を検針できると考えられる。
文献
1．RosnerB，Fundamentals ofbiostatistics3rded．，

PWS−Kent，Boston，1990

結果の評価、分析
1．全症例の中で肺血栓塞栓症確定診断例、疑診例の擢患率を検討する。
2．疑診例でのその後の再発悪化事故の発症率を検討する。
3．再発悪化を予測させる因子を検討する．
4．疑診例に対する治療研究の必要性、実現性について検討する。これは以下のように考えられる。
予防的医療の有効性を検討するための無作為化比較試験が必要と考えられる場合は、1・肺血栓塞
栓症疑診例からの再発悪化事故が多い場合、2・予防処置の効果が副作用より大きいと考えられる時、である。平成8年度の報告において決断分析的方法
にてこの問題を検討し、肺血栓塞栓症の年間発症率5％、その他の塞栓症を合わせて10％弱なら抗凝固剤を使用した予防的治療が有用と予測された。

−478−

筋強直性ジストロフィーの予後・死因
一当院における過去3年間の死亡例による検討一岸 林

潤

国立療養所箱根病院神経内科
共同研究者 春原経彦、青戸和子、西岡昌紀、土屋一郎（同・神経内科）緒

言

筋強直性ジスト自フィー（MyD）は筋病変のみならず心電図兵常・白内障・耐糖能低下・消化管運動異常・知能低下などを来す多系統疾患であり、様々な死因が推測される。しかしながら、MyDの予後・死因に関する詳細な検討は先天型のものを除くとわずかな報告しかなく、依然として不明な点が多い。今回我々は非先天型MyD死亡例14例に閑し、カルテを中心に托打Or
SpeCtiveに予後・死因について検討した。
方法
対象は当院において1995年4月〜1998年5月の約3年間に死亡したMyD患者14例（男性8例、女性6
例、平均死亡年齢55．9士6．0歳（mean士SD、以下同様）（46〜63歳）、全例非先天型で、いずれも当院にて2年以上療養生活を送っていた）。カルテより歩行障専出現を目安として発症年齢を推定し、擢病期間を算出、経過記事により直接死因を特定し、生前に存在した合併症についても検討した。また、14例中12例で死亡1
年以内に末梢血細胞よりCTG反復長を測定しており、これについても検討した。
結果

平均発症年齢は28．5±11．3歳、平均擢病期間は27．4士10．7歳、m反復配列の増大は6．16±2．73kbであった。性別による発症年齢、死亡年齢、擢病期間、
CTG反復長各平均値には有意差は認められなかったが、発症年齢と梶病期間との間にかなり強い有意な負の相関関係（rE州．855，p＜0．0001）を認めた。直接死因に関しては特に呼吸器系での死因及び心臓系での死因を各々厳密に区分する事が困難であったため、それぞれを呼吸不全・肺炎、心不全・不整脈としたところ、呼吸不全・肺炎が7例；50％、心不全・不整脈が5例であった。ここで、呼吸不全・肺炎で死亡した症例とそれ以外の原因で死亡した症例で発症年齢、死亡年齢、
確病期間、m反復長の平均値に差があるかどうか検討したところ、呼吸不全・肺炎で死亡した症例の方が、死亡時年齢が有意に高かった（各59．3土4．3歳、52．6
士5．7歳、p＜0．0284）。心不全・不整脈に関しても同様の検討を行ったが有意差は認められなかった。合併−479−−症に関しては、心電図異常は全例で認められ、特に房室ブロックは9例と高率で、内完全房室ブロックゆえ
ペースメーカーを装着していた症例が3例あった。その他、糖尿病・胆石症・白内障が各7例、子宮筋腰・脳梗塞が各3例、悪性腰瘍は2例のみであった。
考察・結論
MyDの死亡年齢に関する検討は比較的古いものでは50．6歳0、51歳カという報告があるが、いずれも対象には全ての型のMyDが含まれており、また医療技術が当時よりも進歩しているため、本研究と厳密に比較する事は困難と思われる。過去10年間の予後・死因に関する報告㌻⑳では平均死亡年齢は50歳半ば
でほぼ一致している。斉藤ら増も本研究と同様に発症
年齢と羅病期間との間にかなり有意な負の相関関係即ち発症年齢が若い程死亡までの期間が長いことを指摘しており、このことは各症例の死亡年齢のばらつきが小さいこととも考えられ、この50歳半ばという歳が現段階でのMyDのIifespanであることが示唆される。
尚、m反復長との関連では死亡年齢との間に負の相関関係を認めたという報告鈴があるが、本研究では認められず、CTG反復長により予後を推測することは困難と思われる。直接死因に関しては松岡らの報告詔を除き呼吸不全・肺炎の割合がいずれも高かった。松岡らの報告では突然死の割合が41％と最も高いが、恐ら
くこの中には致死性不整脈など循環不全に関するものが多数含まれているものと思われる。逆に本研究では7．1％と少なく、これは全例2年以上前より入院療養していたため、合併症のチェックがし易い状況にあったためと思われる。MyDでは心臓病変の程度が軽く、心不全・致死性不整脈をおこさない、あるいは他の死因となりうる疾病を治療しクリアしたとしても、最終的には呼吸筋麻痺あるいは近年報告されている脳幹の呼吸中枢の障害などによる呼吸不全・肺炎で死亡するということも示唆されるが、合併症の多様性から呼吸不全・心不全の原因は実際には多因子であることが推測され、平均死亡年齢の上昇のためには、死因に関して
生前のより詳細な検査・検討が必要と思われた。
参考文献
1）KleinD：JGenetHum7〔suppl］：1−328，1958
2）GrlmmT：JGenetHum23［Suppl］：172，1975

3）松岡幸彦ら：神内治療8：53ト535，1991
4）帝藤由扶子ら：臨床神経35：1489−1491，1995
5）MathieuJ，etal：Neurology46【2Suppl］：A170，

19966）deDle−SmuはersCEM，etal：Brain121：1557−
1563，1998

臨床的な知能障害の有無とは関連がなかった∴・

Ducheme型筋ジストロフィーにおける事象関連電位の経時的変化（第2報）

考察

P300は、被験者に特定の感覚刺激を与え、それを認

近藤 浩、計良書則米持洋介、近藤 類

知・識別させ、一定の課題を実行させる場合に、刺激後

国立療養所新潟病院神経内科

約30伽Sの潜時で頭頂部中心に出現する陽性成分であり、知的機能の客観的指標として臨床応用されている。今回

緒の検討では、観察期間は3〜5年と短期間でありながら、

言加。heme型筋ジストロフィー（m瓜）は、骨格筋や心筋同一個人において加齢とともに振幅低下が進行した。下のみならず、中枢神経系をはじめさまざまな全身性病変

河内ら句は、正常人で加齢とともに1年あたり1．1msの潜を伴うことが知られており、その解明が進んでいる。これまでわれわれは、Ⅰ郷における中枢神経障害を電気生時の延長、0．13J川の振幅低下を示すと報告しているが、理学的に解明するため、P300を中心に事象関連電位を検囲をはるかに越えるものである。単回の検査結果として討し、その経時的財ヒについても検討してきた1川。今は異常がなくても、個人の経時的変化を追跡することで回はさらに症例を重ね加齢・病状の進行に伴う高次脳

潜在的に異常が進行していることが確認された。また、機能障害の進展につき検討したので報告する。

この変化は臨床的な知能障害の有無とは関係なく、たと

今回の振幅低下の度合いは加齢に伴う生理的変化の範え明らかな知能障害がなくとも、P300に示される認知機方能障害は潜在的に進行することが示された。加齢ととも法に例外なく病状が進行するMDにあっては、加齢による対象は、検査の目的・方法を良く理解し課題の遂行可能であった当院刃院Ⅰ弧患者32例、年齢14〜31歳（平P300の変化は、病気の進行とともに潜在的・普遍的に進

均21．3歳）。このうち22例は3〜5科こ渡り経時的に経展するmDの中枢神経障害を反映するものと考えられる。

過観察した記録は国際1ひっ0法のFz、Cz、Pzより両耳菜連結基準で行った音刺激計数課頓（標準刺激1他、結標的刺激2肋、標的刺激の呈示確率15％、力膀回数亜

tMDでは臨床症状の有無に関わらずP300の異常で示回）とし、PzにおけるP300の潜時および刺激前の平均される中枢神経障害が存在し、その異常は病気の進行と電位を基準とした振幅を測定した。

ともに進行する。

結

論

参考文献

果

1）近藤

全32例の年次別検査結果伽施田を総合すると、潜

浩他：mcheme型筋ジストロフィーにおける事象関連電位（P300）の検討．神経内科

時は加齢とともに延長し振幅は低下した3年以上経過

47：278「284，1997

観察した22例では、初年度潜時3亜・9±33・2msec、振幅2）近藤 浩他：Duchenne型筋ジストロフィーにおける事象関連電位の検討−P300とミスマッチ

21．1±8．的V、終年度潜時350．2±43・7msec、振幅16・1±6．7〝Vと潜時は変化がなかったが、振幅は有意（Pく0．05）に低下した正常対照と比較し一芸D以上の異常な振幅低下を示した例は、初年度5例位2・掬から終年

陰性電位軸心）−．医療51：309−313，1997

度8例（36．魂に増加した各個人での推移をみると・ノ

3）近藤 浩他：Ducheme型筋ジストロフィーにおける随伴陰性変動（0Ⅳ）の検討．平成8年度厚

潜時は延長12例、短縮10例と一定の傾向はなかったが、生省精神・神経疾患研究委託費による研究報

振幅は1例で増加、3例で不変であった他はすべて低下

告集（2年度班・初年度班），1997，p．273

しち各個人での振幅低下率は平均−1・毎〝年であり・
最大−5．5ル年の例もあった20歳前／後で比較すると、それぞれ−1．6／−1．2〝〝年であり、若牢での低下が大き4）近藤 浩 他：mcheme型筋ジストロフィーにおける事象関連電位の経時的変化．平成9年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報

い傾向にあった呼吸不全絆と非呼吸不全群の比較では・

告集（2年度班・初年度班），1998，p．138

それぞれ−1．7／−1．1〝W年と有意ではないが呼吸不全

5）下河内稔他：長潜時内因性RPの加齢による変群での振幅低下が大きい傾向を示したまた振幅低下は

一180−

動．臨床脳波28：386−391，1986

Duchenne型筋ジストロフィーに対するビオチ
ン、ベラプロストナトリウム、ビタミンB類併用療法について本家一也、崎田朝保
国立療養所医王病院
緒言
筋ジストロフィー患者の筋障害に対して、単剤では有効七はなくても、併用により効果が認められる可能性があ■る。一昨年より、Duchenne型筋
ジストロフィー（DMD）患者において、筋細胞内のエネルギー代謝の改善を目的とするビオテンと筋組織への酸素∴栄養供給の改善を目的とする経口
プロスタサイクリン誘導体製剤であるベラプロス
トナトリウムを併用投与し、その効果について検討してきた。今回は、ベラプロストナトリウムを
fulldoseに増量し、12カ月間、その後さらにビ
タミンB類を6ケ月間併用し、筋障害に対する影響を検討した。

対象および方法
DMD患者4名（機能障害度5、1名、6、1名、7、2名）に、12カ月間、ビオチンを2mg／日、ベラ
プロストナトリウムを120〝g／日、分3で経口投与し、その後さらに複合ビタミンB製剤であるワッサーV2．0g／日を6ケ月間併用投与し、その間の機能障害度、ADLscαe、運動機能テスト、握力、
努力肺活量（FVC）、血清CK値、および体重の変化ついて検討した。また、副作用についても調査した。

本研究では、パイロットスタディーとして、D
MD患者の筋障害に対する薬物療法の効果を入院中の少人数の患者で副作用に注意しながら、筋症状の安定を目標に検討してきた。高年令のDMD
患者の場合、筋障害に対する薬物療法の評価は、廃用性萎縮や関節拘稀の問題があり、若年者に比べ、むずかしいと考えられるが、四肢体幹の機能に比べ、握力と呼吸機能はこれらの影響は受けにくいと思われる。ベラプロストナトリウムを10ケ
月間成人投与量の半量で使用し、検討したが、運動機能、呼吸機能ともやや低下した。副作用は認
められず、今回、fulldoseに増量し、さらに検討を行った。しかし、呼吸機能も他の患者と同様のカーブで低下し、ビオチン、ベラプロストナトリ
ウム併用療法は無効と思われた。ただ、ワッサー
Ⅴ併用後、3名で握力がやや増加しており、今後、もうしばらく投与を続行し、検討する予定にしている。
結論
高年令のMD患者の筋障害に対するビオテン、
ベラプロストナトリウム、ワッサーⅤ併用療法の効果を検討したが、運動機能、呼吸機能の維持は困難であった。

参考文献
1）本家一也他：脳と発達、29：13−18、1997
2）本家一也他：筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究 平成2年度研究報
告書、329−333、1991

結果
機能障害度は3名で変化はなかったが1名で6から7に移行した。ADLscoreは4名で、1から5低下した。10m車椅子走行時間も4名すべてで延長した。右手握力ははじめの12ケ月間4名すべてで低下したが、その後の6ケ月間3名でやや増加した。FVCは4名すべてで1餌から330ml低下した。
血清CK値、体重については、とくに大きな変化はなかった。副作用については、2名で顔面のほてりを訴えた以外、とくに認められなかった。
考察

一一481−

先天性筋強直性ジストロフィーにおける予後悪化阻止への取り組みに関する研究一産科との連携をめざして−LL旧重昭
国立療養所長良病院小児科
緒言
筋強直性ジストロフィーは、全人口では約8000・
20000人に1人、先天型は約2万−4万出生に1人の、常染色体性優性遺伝疾患l）2）で、本症の母親からうまれた新生児は、先天型の筋強直性ジストロフ
ィーを発症することがあり、予後が重篤になることさえある。我々は、COngenitalmyotonicdystrophyにおける新生児期呼吸障害による中枢神経障害の発症を減らすことを目的に、岐阜県下の産科医院、病院を対象に文昏郵送による啓蒙活動を行ったので報告する。
方法
以下の文書を郵送により岐阜県下の産科を持つ病院、医院に送付した。
文面
あいさつ文の後
さて、当院におきましては、以前より筋ジストロ
フィーを診療致して参りましたが、このたび厚生省
筋ジス研究（3珪）の一環と致しまして、筋強直性ジストロフィーの母子遺伝をテーマにパンフレットを作成致しましたので、参考にして頂ければと送付致します。
はじめに 筋払底性ジストロフィーは、DMプロ
テインキナーぜの異常と共に筋力低下、筋強直などをきたす常染色体性優性退伝疾患で、現在この遺伝
子異常は血液の検査により検索可能となっております。一方本症の母親からうまれた新生児は、先天型の筋強直性ジストロフィーを発症することがあり、呼吸筋の筋力低下による重度の呼吸障害、この呼吸障害に起因する中枢障害などをきたし、予後が重篤になることさえあります。しかしこの呼吸障害が予想しうる場合には、適切な処置により、新生児期の呼吸障害をのりきり、少なくとも小児期の問は障害も目立たず生活することが可能であることも多い。
たとえば、当院に通院している本症の姉妹で、姉は新生時期の呼吸障害に対応が遅れたために、現在歩行ができず、妹は本症の発症が予測できたために新生時期を乗り切り、現在普通生活している学童がいます。このように妊娠中に母親が本症である＿という確定診断（もしくは疑診）がされれば、うまれてくる新生児の呼吸障害に早期に対応が可能で（胎児期早期であれば、遺伝子診断により胎児期での確定診断も可能です）、非常に有益であります。よって以下に本症の特徴を述べさせていただきます。

筋強直性ジストロフィーの最も特徴的な症状は、
gripmyotoniaとmyopathicfaceです。「握手をした
あと くもしくは手でグーを作ったあと）、握った手
指をゆるめるのに時間がかかる」このgripmyotonia
がもっとも分かりやすいと思います。myOpathicfaceのほうは、典型的な患者さんはわかりますが、分かりにくい患者さんもみえると思いますので、やはり握手をして頂くのが一番良いかと存じます。このようにして、もし本症の可能性のある患者さんがいた
ときには、念のためにお近くの神経内科を受診して頂ければ良いかと存じます。もし母親が本症と確定されたらば、もよりの周産期センターに御連絡頂
き、娩出後すぐに対応できようにして頂くのが良いと存じます（もちろん、新生時期の呼吸障害は全例にみられるわけではありません）。なお、本症の発生頻度から考えて、岐阜県内では、本症新生児は1年間に1人もしくは2年間に1人の出生があると予想されます。以下問い合わせ先等省略
考案および今後の課題
この方法の問題点は、まず1回の文書送付だけで産科の先生方に浸透はできないであろうと思われたこと。もう1つは、20−30歳の本症母親でgrip
myotoniaとmyopathicfaceが確認されにくい症例もいるであろうと考えられることであった。これらの点については、今後産科医会での講演会を企画した
り、本症母親では、内分泌的な異常により、産科的合併症がおおい3）ことから、産科的、内分泌学的に問題のある人で特に気をつけて診察してほしい旨を再度伝えるなどの方向性を考えている。
参考文献
1）納光弘ら．筋緊張性ジストロフィー症と遺伝一
鹿児島、沖縄地区遺伝疫学調査結果の分析一
臨床神経23：1067，1983
2）西村正明、山田重昭ら．岐阜市学齢児における筋ジストロフィーの疫学調査 脳と発達 29：
411；1997

3）DufourP．Beral・dJ．etal．Myotonic
dystrophyandpregnancy．Areport oftwo
CaSeSandareviewoftheliterature．European
J．Obst．Gyne．＆Repro．Biol．72：159；1997

研究協力者 西村正明、山田信二
国立療養所長良病院小児科

一一482−

DMD患者での右心快能評価−Td］bdexを用いて−利尿剤内膳で容易にコントロールされ、現在の右rdhdexは0．24と全く正常内にあった。

山田重昭
国立療養所長良病院小児科
緒言
過去2年にわたり心エコー・ドプラ一法による心収縮能および拡張能を複合的に評価するTd C．らl）の提唱した心抜能指標（T由hdex）を用いてDMDでの左心機能の評価おこない、臨床的に有用との結果を得てきた。今回は、このTdbdexを用いてDMDでの右心機能の評価を試み、臨床的意義を検討することを目的とした。
対象および方法
DMD患者39例（12〜41歳）、正常20例
日〜46歳）で右室流入血流と流出血流のドプラ
一・シグナルを記録した。指標は三尖弁の閉鎖から開放までの時間（a）と肺動脈の躯出時間（b）を測定
しTdhdex＝（a−b）／bにより求めた。
結果正常者における右心系のTdhdexは0．27±0．08で
年齢とは有意の相関は認められかった。石井ら1）による正常小児の右心系Tdhdexは0．26±0．10との報告があり、我々の正常対象とほぼ同様であった。
DMD群では0・51±0・23（0．20〜1，03）と高値を示し、それぞれ10歳代は0．35±0．10、20〜29歳
は0・49±0・22、30歳以上は0．69±0．21であった。
全体としても年齢と正の相関がみられた。他の心不全の指標との相関は、r表Jのごとくであった。
M．BNPとは相関あり、左心系恥iIndexとも軽度ながら相関はみられたが、左室EFとは有意な相関はみられなかった。
【表】右心系Tdhdexと他のパラメーターとの相関r（皿＝39）

M

0−50

pⅥ血e

p＜0．01BNP O．45
LTdIndex O．39
EF
−0．06

p＜0．01p＜0．02N．S．

Age O．缶

p＜0．001

考察
DMD全体でみた場合、年齢との相関は明確であり、人工呼吸器の使用状況とも明らかな関係がみられた。この原因としは心筋障害の進行によるもの
か、肺胞低換気による慢性呼吸不全一肺性心によることが考えられる。石井らは右Td」hdexは正常小児および肺高血圧を伴わないASD群（0ユ4±0．13）に比し中等度以上の肺高血圧を伴うVSD群（052±0．23）は明らかに高値を示したと報告している。また左Tdhdexとの相関は軽度、左茎EFとの相関はみられないことからも、DMDでの右Tdhdexの上昇は呼吸＿（肝）の状態に主として関係があると思われ、動脈採血によるPaO2faCOZとの関連の検討を試みたが採血の条件による変動が大きすぎて参考になしえなかった。呼吸の状態は覚醒一睡眠によっても異なるので、多くの時点でのまたは継続的な測定結果との比較評価が必要と考えられた。また胸部レントゲン
所見や人工呼吸器設定条件等との関係の検討も有意かと推察される。
結論
DMDでの右Tdhdexは年齢と正の相関がみられ、加給とともに右心低能にも低下が進むと考えられた。また人工呼吸器の使用頻度とも関連が強く、主として呼吸（肝）の状態との関係が示唆された。
参考文献
l）TeiC．他：NewhdexofConbinedSystolic弧dDiasto止C叫yocardiaLPerfornance：ASinpleandRqpro血cibleMea和代OfCardiacFtLnCtion−AStudyin
NomalsandD鮎此dCardiomyopa血y：J．Cardiol．
：26；357−366：1995

2）石井正浩他：複合的右心室心機能の評価：心収縮能と拡張能を統合させた新しいドプラ心エコー
図法の指標による検討：日本小児循環器学会雑誌、
13、334：1997

人工呼吸器使用と右Tdhd既の関連では、持続的使用者で0．77±0．19（n＝10）、間欠的使用者で0．49±
0．15（皿＝11）、使用せずで0．39±0．11（皿＝18）と人工呼吸器にたいする依存度が高いほど右托iIndexは高値を示した。
なお29歳で三尖弁逆流のため、右Tdhdexは1．03と高値を示し，EFは0．防、左Tdhdexは0．35と正常内にとどまっていたが、RANRBNpは120、188pg／mlとそれぞれ上昇していた症例を程験した。また6年前（現在万歳）浮腫、肝腫大、著しい体重増加（呼吸困難はなかった）で、明らかな右心不全と考えられた症例で間欠的に人工呼吸器使用とジギクリス、共同研究者
西村正明、山田信二
国立療養所長良病院小児科
矢嶋茂裕
高山赤十字病院小児科−483−

Dudlenne型筋ジストロフィーの中枢神経異常：加齢に伴う、知能指数の変化を脊髄性筋萎縮症中間型と比較して
光書 出，白坂幸義
国立療養所卓多野病院小児科
上川恒雄
京都市立鳴滝養護学校
緒言
Duc血muscdardystmphy（DMD）では軽度の精神遅滞をしばしば認める．我々は発達指数
を経時的に分析し，DMD患者は精神発達の伸び率も低い事を報告したカ．しかし対象者は入院し養護学校に通っていたため環境の影響が否定できなかった．そこで今回DMDと類似した身体障書を有する脊髄性筋萎緒症中間型の患者に同様の分析を行いDMDの知的発達障事と環境因子との関係について検討を加えた．さらにDMD患者については症例数を追加し再検討を行った．

方法
国立療養所宇多野病院でフォロー中の脊髄性筋萎縮症中間型患者9名に鈴木ビネ一式知能検査または新版K式発達検査を行なった．異なった時期に2回以上同一検査を施行し経時的評価が可能なのはそのうち6名だった．新版K式発達検査は用具を用いた認知適応缶域，言語を用いた音詩社会
領域および姿勢運動領域の3領域からなりたつが，患者の運動障啓の影響を除くために姿勢・運動項
目には最高点を与えた．また本検査は13．3歳以下の発達レベルまでを判定するものなので判定不能の場合は検討から除外した．新版K式発達検査は発達指数（DQ；developmentalquotlent）として．
鈴木ビネ一式知能検査はIQとして結果が得られるが今回の検討ではこれらを同じ概念でとらえた．
DMD患者はすでに報告した患者か左含め計23名で検討した．調査期間に対象者は全員入院しており併設の義経学校に通った．
結果
脊髄性筋萎緒症中間型9名の中で軽時的にDQの変化を検討できたのは6名だった．6名中1名
は新版K式発達検査を用い，他はすべて鈴木ビネ一式知能検査で評価した．若年時の検査時年齢は平均10．5歳，DQは平均106だった．フォロー期間
は平均5．9年で加齢により6名中4名でIQは増加

し2名で低下した．加齢後の検査時年齢ま平均
16．4嵐DQは平鱒110であった．平均IQは加齢により増加したが有為差は認めなかった．
DMDでは全例新版K式発達検査で評価した．
23名の中で経時的にDQの変化を検討できたのは19名で，若年時の検査時年齢は平均11．3歳，DQ
は平均75．9だった．フォロー「期間は平均5．0年で，加齢によりDQが不変または増加したのは8名，低下したのが11名だった．加齢後の検査時年齢は平均16．3歳、DQは平均69．9で，加齢によりDQは有意に低下した（f検定，危険率5％）．新版
K式発達検査の額域別に検討をおこなったところ，
認知適応領域でDQの変化を検討できたのは20名で，若年時のDQは平均77．0だった．フォロー
期間は平均4．9年で，加齢後のDQは平均72．2だったがDQの低下は有意ではなかった．音詩社会嶺
域ではDQの変化を検討できたのは22名で，′若年時のDQは平均79．8だった．フォロー期間は平均4．8年で，加齢後のDQは平均71．8であり，加齢によりDQは有意に低下したくと検定，危険率1％）．
考察
加齢によりIQ（DQ）はDMD患者では有意に低下したが，脊髄性筋萎縮症中間型患者では低下しなかった．一般にDMDは脊髄性筋萎縮症中間型と比べると病状の変化が大きい．特に今回の検討
時期に重なる10代前半は歩行不能に陥った直後であった．そのため将来に対する不安を患者自身が強く感じる頃と考えられ，このような精神的ス
トレスが知能検査の結果に影響を与えた可能性は否定できない．しかし今回の結果はDMDで認めた精神発達の伸び率の低下は少なくとも教育や日常生活における特殊な環境では説明しにくい事を示した．そしてこれらの現象にはおそらくは脳ジ
ストロフィンの機能障害が関係すると考えられる。
結論
DMD患者では，教育や日常生活といった環境要因では説明できない精神発達の伸び率の低下を
認めた．
参考文献

1）光書 出他：平成9年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集（2年度斑・初
年度斑）143，1997

一一484−

DM座位におけるmeioticdriveの検討

CTGリピート数のアレルの伝達

班員

三木哲郎
愛媛大学医学部老年医学
共同研究者 山解英久，名倉潤
愛媛大学医学部老年医学近藤郁子

meioses nく19
n≧19
Total p n≧19
【男：女】【男：女】【男：女】
（％）

父

24
rA・181

母45

69

0．011 65．2

rタ5・クnl r31・1轟1

29

58

87

0．m

66．6

【訂d【芯㌔●】【笠rI く0．001 66．0
【22：3り【54：49】【78：801

愛媛大学医学部衛生学

3）頻度の多い5リピートと19リピート以上［緒言］

を持つ人からの伝幡を調べると、母からの遺伝で19リピート以上が伝わりやすい傾向がみられたが、全体数が多くなく、統計的にはっきりとは言えなかった（データ省略）。
4）また5リピートと11〜15リピートをヘテロに持つ人のアレルの伝幡をみたところ、父と母とでは逆のパタ「ンとなり、合計すると特に11〜娼リピートが分離しやすい傾向は認めなかっ

一般に常染色体優性遺伝病における患者頻度は、新しい突然変異による獲得と生殖能力低下
による消失とのバランスにより一定に保たれているが、トリプレットリピート病では突然変異がほとんどないのに、集団における擢病率は維持されている。その維持機構の1つに分離の歪みあるいはmeioticdrive仮説が、欧米白人において提唱されている。今回われわれは∴日本人集団においてDM座位にmeioticdriveが存在する
かどうか検討した。

た（データ省略）。
［考察］

meioticdriveの概念は古く、広く生物界にみられる現象だが、DM座位では英国のC訂eyらが1994年にはじめて提唱して以来世界中で追試［方法】
日本人DM64家系および他疾患9家系を対象として末梢血リンパ球ゲノムDNAを抽出し、CTGリピート数は、PCR−シークエンスゲル電気泳動法にて決定した。親から子へどのアレルが伝幡するかは各アレルの分離比の期待値を1：1と仮定し、X2検定を行った。

され、父系遺伝や母系遺伝別に確認ざれているが、まだ結論はでていない。今回われわれは日本人においてC紺野らと類似した結果を得た。
［結論】
日本人DMにおいてmeiotic■drive′は存在している。アレル分離の歪みは、19リピート以上の次世代への伝達に有意差があった。

［結果］

1）まずリピート数が50以上のDMアレルが50％の確率で伝わるかどうかを調べたところ、父系遺伝で有意に59％と分離比の歪みを認めた。
母系遺伝でも56％と50％以上であったが有意差はなかった（下表）。

［参考文献］
1）戸張よし子，松田宗男：トランスポゾン，マイオ
ティツクドライブ，そして種分化。蛋白質核酸
酵素39：2648−2659，1994．

DM座位における異常アレルの分離比
meioseS No・

No・affected

父％No・

myotonicdystrophylocus？NatGenet6：117−
118，1994．

affected3）ChakrabortyR，StiversDN，etal：Segregation

Total xl p

unlffected【男：女】【男：女】【男：女】
75
52
127
【43：32】【22：3d 【05：62】

4．17

0．041

61
48
109
【34：27】【24：24】【58：511
136
100
236

1．55

0．213

56

5．49

0．019

57．6

【77：591【48：51】

2）CareyN，JollnSOnK，etal：Meioticdriveatthe

distortionoftlleCmrepeatsattllemyOtOnic
dystrophylocus．AmJHtmGenet59：109−118，

59

1996．

4）LeeflangEP，McPeekMS，etal：Analysisof
meioticsegregation，uSlngSingle−SpermtyPing：
meioticdriveatthemyotonicdystrophylocus・
AmJHunGenet59：896−904，1996．

【123：1131

2）19リピート以上と19リピート未満の2つのアレルを持つ人から、どのアレルが伝わりやすいか検討したところ、父、母とも19リピー
ト以上の長いアレルが65％以上と有意に伝幡されていた（次表）。

5）YamagataH，NakagawaM，etal：Furthercvidence
foramaJOranCientmutationunderlyingmyotonic
dystrophy丘omlinkagedisequilibriumstudiesin
theJapanesepopulation・JHumGenet43：246−
249，1998．

−485−

FISH法を用いたDMD／BMD患者、保因・者診断に関する研究

結果と「致した。弧発例の家系では、母は保因者であったが、姉は保因者でないことが判明し、FISH法が有用であることを確認した。

○乾 幸治1）
考察

塚本 浩子l）、倉橋 浩樹2）

蛍光ラベルのプライマーと自動シークエンサーを用い大阪大学医学部 小児科lJ、臨床遺伝2）ることにより、PCR産物量を正確に、かつそのサイズを正確に測定し、保因者診断をすることが可能となった。

緒言

しかし、PCR増幅条件、鋳型となるDNAの正確な定Dは血孤ne型筋ジストロフイ∵（DMD）における一量、PCR産物が分子量が大きい時など、正常と比較しジストロフィン遺伝子の異常は、約70％が遺伝子の欠50％であると診断するのは困難なときがある。DMD

失、重複であると報告されている。欠矢のある家系での／BMDにおいては約72％の患者において、遺伝子の保因者診断は、ジーンスキャンを用いた定量的PCR法

欠矢や重複があり、また「股的に欠矢は大きい。このたがあるが、DNA量の調整、PCR産物が大きい時は困難

め、FISHを用いた保因者診断が、DMD／BMDのである。このため、FISH法を用い、ジストロフィン

欠失例において有用であることが、Ⅵ加地l血nanら

退伝子に欠矢のある家系での保因者診断が、可能である

により報告されている1）。我々もFISH法を用い、プかどうかを検討したので報告する。

ロモーター領域の欠矢のある2家系においてFISH法を行いその有効性を確認した。FISH法は可視的に明方法

確に診断でき、今後欠失好発部のプローブをそろえるこ

保因者診断を希望したプロモータ一飯域に欠矢のあるとによりより多くの症例に応用出来ると考えられる。

2家系（1家系は家族歴あり、他の家系は弧発例）のリンパ球を用い、メタフェーズの染色体標本を作製した。

文献

プローブは、ゲノムコスミドライブラリーを作製し、P

1）Ⅵ加Gddm肌A，Peier A，CaskqCTetal．：

CRにてプロモーター領域を増幅したPCR産物を用い、

M｝甲由鮎RSHF血a陀d喝Ⅸ癒dlyⅧdu h也eライブラリーをスクリーニングした。RSH法は、M

血地頭ond肋血eQ−Iie相打m心訝Ie血led弧Nel鵬座yのプローブは血虫一血芯址瓜キットを用いd鮮血鮮血n標

l咲け；4陰1朗

識をおこない、Ⅹ染色体の中心部プローブはビオチン標
識のOnoqr社のものを用いた。

結果
Mのプロモーター■静域のプローブとして約3蝕bのコスミドクローンを得た。まず、発端者が当該プロー
ブシグナルが陰性である、家族歴のある家系の母ではシグナノは盲1つであることを確認した（図）。その後、発端者で認められなっかたシグナルが保因者で認められるかどうかを、判定し、保因者であるかを判定した。nSHでの結果は、家族歴のある家系では多型分析にて行った−486−

−487−

足跡記録型分析装置による筋ジストロフィーの
歩行分析が、Stagelの1症例では、すでに1．0から離れ、その程度はstag82−C及びstage3で大きいことが観察された。

国立療養所西奈良病院神経内科医長 安東範明■l

はじめに
我々は、過去に3次元歩行解析装置と床反力計の同期解析による歩行時の下肢関節モーメントの検討などを報告してきた。しかしこれらの解析法は、手法やデータの解釈が難しく、専門家のみが理解できるものという傾向があった。■．
今回我々は、計軌や解釈が容易な足跡記録型の分析装置を用い、Duchenhe型筋ジストロフィー（DMD）の歩行分析を試みた。
対象と方法
対象は、3◆歳3カ月から8歳9カ月のDMD7例で、下肢の機能障害度はstagelが2例、Stage2−Cが3例、stage3が2例である。健常対象として、3歳9カ月
から10歳3カ月の男児5例の計軌も行った。
歩行分析装置はGaitScan（ニッタ株式会社）を用いた。この装置は、2，640×520m、測定ポイント数54，
912、空間分解能5×5mmの長方形の圧計測センサシ
ートとパーソナルコンピューターで構成されている。
センサシートの上を歩行すると、サンプリング周波数
30H之で足圧を計測、解析し、モニター上へリアルタイ
ム表示するものである。その後、足跡の再生表示と伴に、歩幅、ストライド長、歩隔の距離因子と、一歩時
間、ストライド時間、遊脚時間、両足接地時間の時間因子とが、瞬時に自動処理によって解析表示される。
今回の分析パラメーターは、距離因子として、ストラ
イド長を身長で割った正規化ストライド長と、同じく身長で割った正規化歩隔を求めた。次に歩行速度を求めた。時間因子としては1歩時間にしめる両脚接地時間の割合と、立脚時間に対する遊脚時間の割合を求めた。また、歩行の対称性の因子として、左立脚時間割
る右立脚時間を求めた。
各被験者に、センサシートの前方2mから自由歩行させ、センサシート通過後2mで停止させた。2回の練習後5回の計測を行い、センサシート上の3、4歩
日、合計10歩分のデータをサンプリング、各々の分析
パラメーターの平均値と標準偏差を検討した。
結果
まず足跡パターンの検討では、健常者は、全例で足跡パターンは同一で、身長の増加により、歩幅は年齢と伴に増加したが、爪先開き角は、左右ともほぼ0度だった。
DMDでは、Stagelの足跡パターンは健常者類似で、多少の左右差は認めたもの爪先開き角はほぼ0度だった。Stage2−Cの症例では爪先開き角は左右とも増加傾向を示していた。Stage3の症例では爪先開き角は減少し、逆にマイナスに転じていた。
距離因子の検討で、正規化ストライド長は、各年齢で健常者に比べ短縮し、そのばらつきは大きかった。
一方正規化歩隔は健常者とDMDで一定の傾向はなく
ともにばらつきが大きく、DMDで特に歩隔が拡大する傾向は認められなかった。
歩行速度の検討で、7歳8カ月、Stage2−Cと、．8鱒
5カ月及び8歳9カ 月のstage3の症例で、歩行速度
は健常者レベルにあ り、そのばらつきは大きいことが注目された。
時間因子の検討で、両脚接地時間の1歩時間に占める割合はstage2−Cの3症例で増加していたが、Stage
3では逆に減少していた。 遊脚時間割る立脚時間では、Stag82−Cの3例で減少、Stage3の2例で増加しており、Stage3で立脚期に対して遊脚期の割合が増加した（図）。
左立脚時間割る右立脚時間では、グラフ上の点線、すなわち1．0に近いほど左右対称の歩行と考えられた

■l

l】

■I

昌子・≒こ…
一・・〇・・・一〇●れtl●l

■l

ニ

0110

O
｝

●

5

0

7

●

01● H
ll．■I

図 時間因子の検討
グラフは、横軸は年齢。白丸及び破線は健常者、黒丸
及び実線はDMD。10歩分の平均値とばらつきの指標である標準偏差の範囲を示す。
考察
DMDでは、Stagelの足跡パターンは健常者類似で、多少の左右差は認めたもの爪先開き角はほぼ0度だった。Stage2−Cの症例では爪先開き角は左右とも増加候向を示していた。これは筋力の弱化による歩容の変化に対して、歩行の安定性を増そうとした代償の結果と考えられた。Stage3の症例で爪先開き角が減少
し、逆にマイナスに転じてたのは、動揺性歩行では、下肢は内旋位で歩行することが多く、内旋位をとることで、股関節の求心性固定が得られ、躯幹の安定支持を保とうとした代償結果だと考えられた。この際、筋力を比較的良く残存する膝関節屈筋、後けい骨筋に加え、腸けい靭帯の退緒などが、内反尖足位→下肢の内旋→股関節内旋という連鎖的機構の成立に関与したものと考えられた。
stage2−Cの1例とstage3の2例で歩行速度が健常者レベルにあった理由としては、これらの症例は普通学校に通っており、動揺性歩行をし、減少したストラ
イド長ながら、歩調を上げることで、歩行速度を無意識のうちに周囲の健常者に合わせている結果だと考えられた。ただし、歩行速度のばらつきは大きく、不安定であることが示唆された。このことは時間因子の検討でも認められ、動揺性歩行で歩行速度を保って歩行することで、片脚起立時間の割合が増加し、両脚接地
時間の割合が短縮したものと考えられた。歩行の安定性は著しく減少していた。歩行速度の維持のため歩行の安定性が犠牲にされたものと考えられ、Stage3における転倒対策の重要性が示唆された。
DMDにおける歩行の非対称性はすでにstagelから存在し、Stage2−C及びstage3で大きい傾向が認められた。この歩行における左右のimbalanceは、将来的に脊柱の側琴などの体幹変形に結びつく恐れがあり注意すべきだと考えられた。
筋ジストロフィーの場合、年齢の増加による身体発
育や、下肢の筋力低下による代償的歩行パターンの発
現、学校生括などでの周囲の人々の影響などがあり、一方向性に変化していく定量的な評価のためのパラメーターは見つけ難かった。例えば、障害度の増加に伴って歩行速度が常に減少していくわけではなく、逆に増加する減少が認められた。また、歩容の審化に伴い歩幅が減少し歩隔が増加するといった単純な変化は認められなかった。このことは、今後新しい治療法が開発され、その評価を歩行で行う場合、注意すべき事項だと考えられた。
従って、今後の課題としては、症例数を蓄積するとともに、同一症例の変化を経時的に追跡し、それぞれの分析パターンの変化を明らかにしていく必要が考え
′られた。

−488−

り凝固因子の集積、凝周系の活性化が起こり心腔内に血栓を形成す

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける坑凝固療法の試み
安東範明 斉田恭子 村上宣也 平田幸蔵

ると考えられてる。実際凝固系の分子マーカーである凹やFPA

市川昌平

が上昇していたとの報告幻も散見される。拡張型心筋症の剖検に

国立療養所西奈良病院 神経内科

おける心腔内血栓の出現率は20−70％程度とかなり高頻度であり

高柳哲也

且つ経胸壁的心エコーでは心室内の血栓の発見は非常に困難な場

奈良県立医科大学 神経内科

合が多い。本施行例も心エコー上心段内血栓は認吟なかったが、心緒言

エコー上拡張型心筋症様、恒常的な凝固冗進状態にあり血液検査上

デュシャンヌ型筋ジストロフィー（以下DMD）において、最近肺慢性的なうっ血性心不全の状態にあったため、ワルフアリンによる枕壷等の血管の閉塞病変の存在が指摘されているl）。我々はDMD

抗凝固療法を施行。ワルフアリンの至適投与量としては、心房初動では血栓止血糸特に凝眉系の克進が認められ、軽時的に変化してい患者の抗凝固療法の大規模検討でPr・INRが2．0〜2．5程度が効果ることを報告した。一般に拡張型心筋症では血液凝固能が先進し、及び出血などの副作用を関連から、本疾患では脳出血などの副作用

塞栓症などの危険性が認められ抗凝固療法の適応幻となっているは致命的なことも考え2．0前後でコントロールした。

が、拡張型心肪症を併発しやすいDMDに対しての抗凝固療法の施結論

行の報告はあまりない。今回心エコーで心機能が低下し拡張型心筋症棟の所見かつ血液検査で血液凝固能が先進したDMD患者に対ワーフ7リンによる抗凝固療法は、心機能低下と凝固先進状態を合併したDMD患者に対する有効性が示唆された．

し、ワーフ丁リンによる抗凝固療法を施行、血栓止血系の分子マーカーを測定、推移を追いその効果を検討した。
対象および方法
対象は17歳DMD男性患者、心エコーでEF（ejectionirac血n）34％と低下し、左室壁運動が全周性に低下。拡張型心筋症棟所見。血液検査上もB肝及びHANPが常に高値であった。血栓止血系の分子マーカーは抗凝固療法施行前の計9回に採血でTbrombin

孤塩山rombin complexTA刀が骨に高値でありJ plasmin・α 2・

図2
4．5

plasmini血bibrcompleよくPIC）は5回高値を示した。本患者に紆43．5

して体重等を考慮してり」77リン2m〆臼を投与。PT・INRを目安として2．0−3．0の範囲で投与圭のコントロールを行なった。検討

2．5PT−tNR

項目として凝固系分子マーカーTAT，Pro也rombin fragment2
1．5

Fl＋2（PTFl＋2）を用いた。

1

結果（nmoV州）TATは計11回の採血で全て正常範眉内（基準値3．0喝hl以

参考文献下）J汀Fl＋2は全て正常下阪以下（基準借0．4〜1．4ム〆ml）であり投l）松家：，足立 克仁ら：D血enne型筋ジストロフィー患者

与前と比較すると凝固先進状態は改善されていた。この問ワーフア

における心不全と血栓準備段臥筋ジストロフィーの臨床病態と遺リンの主はPT・lNRを参考とし、1m〆日から3m〆日の間でコント

伝相談及び夜学に関する研免平成4年度研究報告書，1992，p

ロールした（図1、2）。出血、皮膚壊死、過敏症及び肝機能障音

148などの副作用は認められなかった。

2）creder LL：Antithrombodc therapyinleft ventricular

考寮

throrombosisandsystemicembdism・AnnIntemalMedlO4：689・以前より肪ジストロフィー特にDu血onno型肪ジストロフィー

698，1986

にて肺梗塞等の合併が指摘され、死因としても上位を占めてきてい3）河合祐子．昔時正彦．小笠原定艶他拡張型心筋症における心腔内る．本荘会議でも血液凝固系の異常が報告されている。しかしなが血栓と塞栓症心臓25：508・514

ら心機能、呼吸機能、渾動機能障書度及び長期臥床等との検討でそ

4）peぬ・Sen P．BoysenG，融けredsenJ．etd：Placebo・COntrOlled，

れらとの関連は明確には認められていない。またm血onno型肪

rondomiヱedかd ofwarfarinandaspirinforprevendonof也rom・

ジストロフィーでは拡張型心筋症の合併が以前より指摘され、拡張

boemboliccozzlplicadoninchronicatrialEibrilation：theCopoemhagen型心筋症では、心筋の動きが全周性に低下し、血流のうっ汗が起こ

AFSAKShdy．Lamcetl．175・179．1989−489−

ジストロフィン遺伝子S一プロモーター／エクソンSlおよびエクソン56の欠矢がみられた精神発達遅滞を伴うDuchenne型／Becker型筋ジストロフィーの1家系
竹島泰弘、D．H．Chen＊、石川幸辰★★、
石川悠加★★、南 良二★★、松尾雅文★
神戸大学医学部小児科・医学研究国際交流センター★、 国立療養所八雲病院小児科★★
【緒言】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）ではその1βにおいて精神発達遅滞を合併することが知られている。
しかし、精神発達遅滞と遺伝子異常の関連は明らかにされていない。
一方、ジストロフィン遺伝子には種々のアイソフォームが存在し組織特異的に発現しているが、イント0
ン55に存在するS−プロモーターより転写が開始されるアイソフォーム（S−ジストロフィン、Dp116）は末
梢神経系のみではなく中枢神経系においても発現している。さらに精神発達遅滞を伴う症例においてジスト
ロフィン遺伝子のC端領域の変異がしばしばみられることから、S−ジストロフィンの異常が精神発達遅滞の一因である可能性が考えられる。今回我々は精神発達遅滞におけるS−ジストロフィンの関与を検討する目的
で、精神発達遅滞を伴うDMD／BMD症例においてS−プ
ロモーターの欠矢の有無を解析した。
【症例および方法】
精神発達遅滞を伴う（lQ70以下）DMD／BMDの中で、マルチプレックスPCR法によって解析した19のエクソンに明らかな欠矢が認められなかった24例を対象とした。血液より抽出したゲノムDNAを鋳型としてm法によらてSプロモーター／エクソンSlを含む領域を増幅して欠矢の有無を検討した。さらに欠矢のみられた症例ではその周辺のエクソンをm法によって増幅し欠失領域の断端を決定した。
【結果】
24例中1家系3例においてS−プロモーター／エクソンSlの欠矢がみられた。さらに周辺のエクソンをR罰法によって増幅したところ、これらの3例はS−プ

型はDMDとなることが予想されるが、同じ遺伝子変異であるにもかかわらず、第1子は臨床上中間型であり、第2子はDMD、第3子はBMDであった。
神経系の形態学的な解析では、画像診断上第1子において前頭葉の萎縮がみられたが、他の2例にはみられなかった。また、神経伝導速度を測定したところ、運動神経、知覚神経とも伝導速度は正常であった。
【考察】
今回、精神発達遅滞を伴うDMD／BMD家系において
S一プロモーターを含む領域の欠矢を同定した。欠矢はStプロモーター／エクソンSlからエクソ㌢56におよん
でおり、この欠失により、M−ジストロフィンはOu1−Of−
frameの欠失となり、S−ジストEjフィンの発現もみられないことになる。この家系において表現形がDMDのみ
ならずBMDもみられる原因は明かではないが、mRNAの成熟過程において何らかの修飾が生じている可能性がある。
一万、3例とも精神発達遅滞を伴っていた。第1子は異なった環境で成育しており、精神発達遅滞に対する環境要因の関与は否定的である。また、この家系において他に精神発達遅滞を呈する例は無いことより、ジストロフィン遺伝子異常が精神発達遅滞に関与していると考えられる。末梢神経伝導速度に異常はみられず、S−ジストロフィンの神経伝導速度への関与は否定的であるが、S−ジストⅢフィンが成人ヒトの中枢神経系においても発現していることから、S−ジストロフィンの障害がこの家系でみられた精神発達遅滞さらに第1子でみられた脳萎縮に関与している可能性がある。
ジストロフィン遺伝子においてみられる遺伝子異常と精神発達遅滞の関係は未だ明かではなく、S−ジストロフィンより上流の遺伝子異常を有する症例においても精神発達遅滞を呈する例があることから、いくつかの原因を考える必要があるのかもしれない。しかし精神発達遅滞を伴うこのような症例におけるS−ジスト田フィンの発現レベルの検討は十分ではない。
未だ同定されていない新たなアイソフォームや他の因子の検討とあわせて、個々の症例におけるmRNAレ
ベルでのアイソフォームの検討は重要であり、そのことによって中枢神経系におけるジストロフィンの機能を明らかにし、さらに新たな治療戦時を兄い出すことができる可能性がある。

ロモーター／エクソンSlおよびエクソン56が欠失していた。
3例は兄弟で31才から22才であり、第1子は異父兄弟であるため別の環境において成長をとげていた。
エクソン56の欠矢がout−Of−frameであることから表現−490−

拡張型心筋症92例におけるジストロフィン遺伝子
筋型プロモーターおよび第1エクソンの遺伝子変異の解析

変異はみられなかった。

ジストロフィン蛋白は骨格筋のみならず心筋においても発現がみられ、Duchenne型／Becker型筋ジ【考察】
今回、日本人DCM92症例において、ジストロフィン
遺伝子エクソン1周辺759塩基の解析を行ったが、遺伝子異常の認められた症例はなかった。
今までにXLDC山の原因として、ジストロフィン遺伝
子筋型エクソン1に続くイントロン1の5￣スプライ
スサイトの点変異、筋型プロモーターから筋型エクソ
ン1周辺の欠失、筋型エクソン1の3￣側からイント
Dン1にかけての欠失、筋型エクソン1へのレトロト

ストロフィー（DMD／BMD）においては骨格筋障害に加えて心筋障害がしばしばみられ、死亡原因の一ランスポゾンLlの挿入が報告されており、いずれも筋型エクソン1周辺に集中している。さらに前二者におつとして大きな位置を占めている。一方、骨格筋の障害がほとんどみられず拡張型心筋症（DCM）の形で発症するジストロフィン異常症が報告されており、家族性裾染色体連鎖性DCM（XLDCM）の原因となっている。さらに興味深いことに、XLDCMで発見されるジストロフィン遺伝子の異常は筋型プロ

いては、■骨格筋では脳型およびプルキンエ型プロモー
ターから転写されたジストEjフィンtranSCriptが発現しているのに対し、心筋ではいずれのプロモーターによるtranscriptも発現していないことが明かにされており、組織によってプロモーター活性化の機構が異なることがXLDCMの発症に関与している可能性が考えら

モーターから筋型エクソン1、イントロン1￣の領域に集中している。今回我々は、日本人DCM症例にれている。
一方、エクソン2−7の重複、AIu配列様の配列のイン

おいて、ジストロフィン遺伝子筋型エクソン1周辺の遺伝子異常のみられる頻度を明らかにする目的
で、DCM92症例の遺伝子解析を施行した。

トロン11への挿入、エクソン9内のミスセンス変異、
エクソン48−49、あるいは49−51というイントロン48
から49にかかる欠矢が、近年XLDCMの原因として報告されている。このように心筋が特異的に障害をうけ【症例および方法】

る機構は単一ではないと考えられる。
今回の症例において血清CK値が高い症例が4例みられたが、これらはジストロフィン遺伝子異常による

竹島泰弘、■志賀宣之★、横山光宏★★、松尾雅文★
神戸大学医学部小児科・医学研究国際交流センター★・第1内科★★

【緒言】

対象は特発性DCMの90家系92症例（男73例、女19例）で、家族の心エコー検査あるいは家族歴より22家系が家族性DCMと考えられた。DCMの診断
は心エコーによる心機能評価によって行ない、左室
拡張末期径55mm以上、左室短縮率25％以下をDCMとした。
採取した血液よりゲノムDNAを抽出し、ジストロ
フィン遺伝子の筋型プロモーター（434塩基）、筋型エクソン1（275塩基）およびイントロン1の50塩基を含む759塩基をPCR法によって増幅し、増幅産物の塩基配列をダイレクトシークエンス法によって
決定した。
【結果】
PCR産物をアガロースゲル電気泳動によって解析

DCMの有力な候補であり、ジ大トロフィン遺伝子の他の領域の異常の検討が必要である。しかしジストロフ
ィン遺伝子異常によるXLDCMで血清CK値が正常であった症例もあり、これらの症例も含めてさらに解析する必要がある。
このような症例におけるジスロトフィン遺伝子異常を明かにすることにより、個々の症例における心機能の予後の判定はもとより、ジストロフィンの心筋における発現機構や機能を明かにすることが可能である。
さらにDMDの死因として大きな位置を占めている心不全に対する新たな治療戦時を兄い出すことができるかもしれない。

したところ、全例そのサイズは正常コントロールと差がみられず、大きな欠失あるいは挿入変異は認められなかった。さらにダイレクトシークエンス法によって塩基配列を解析したところ、いずれの症例に
おいても

−491−

ろ、症例1・2ともエクソン66のスキッビングが認められ、さらに症例2では筋組織のRNAおいても同様の
スキッビングがみられた。このエクソンスキッビングの原因を明らかにするために、エクソン66をはさんでゲノムDNAのイントロン65からイントE）ン66をPCR法によって増幅し塩基配列を解析したところ、症例1ではイントロン66の2番目の塩基がTからCに変異しており、症例2では5番目の塩基がGからTに変異していた。
さらに、2例がともに精神発達遅滞を呈していたた
め、神経系の形態学的な検討を行なったところ、症例1においては頭部MR］上前頭薫の萎縮とPaChygyriaがみられた。また症例2の筋生検組織において髄鞘化の障害がみられた。

スプライス・ドナーサイトの点変異によるジストロ
フィン遺伝子エクソン66のスキッビングが原因となった精神発達遅滞を伴うDuchenne型筋ジストロフィーの2例
竹島泰弘、住永 亮、T．Wibawa★、光言 出★★、
松尾雅文★
神戸大学医学部小児科・医学研究国際交流センター★、
国立療養所宇多野病院小児科★★

【緒言】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）はジストロフィン遺伝子の異常により発症する進行性筋疾患であり、その30％において精神発達遅滞を合併することが知られている。しかし、精神発達遅滞と遺伝子異常の関連は明らかにされていない。
一方、ジストロフィン遺伝子には種々のアイソフォー
ムが存在し組織特異的に発現しているが、その機能は明
らかではない。こゐようなジストロフィンアイソフォー
ムは中枢神経・末梢神経系においても発現することが確認されており、このことから、一部のアイソフォームが精神発達遅滞と関連している可能性が考えられる。
今回我々は精神発達遅滞を伴うDMD2例を解析し、ジストロフィン遺伝子エクソン66のスプライス・ドナ
ーサイトの異なった点変異を同定し、これらの変異により2例はともにエクソン66のスキッビングを呈していることを明かにした。さらにこれら2例において神経系の解剖学的な異常を明らかにし得た。
【症例および方法】
症例1は20歳男性で、12歳で歩行不能となり、18歳時の検査で旧9であった。兄、および母方の叔父が精神発達遅滞を伴うDMDでそれぞれ、20歳、16歳で死亡している。症例2は5歳男児。筋生検組織における免疫組
織染色によってDMDと診断され、また精神発達痙芹がみられる。母方の叔父が精神発達遅滞を伴うDMDで、18歳で死亡している。
ジストロフィンゲノムDNAは、白血球より抽出したDNAを用いてサザンプロット法あるいはマルチプレック
スPCR法によって解析した。エクソン66周辺の解析
は、イントロン65およびイントロン66にプライマーを設定し、．PCR法によって増幅した後ダイレクトシークエ
ンスによって行った。mRNAの解析は、リンパ球あるいは筋肉よりRNAを抽出しRT−PCR法によって10領域に分けたCDNAを増幅して行なった。さらにエクソン64から68を増幅するようにプライマーを設定しPCR法によって増幅したのち塩基配列の解析を行った。
【結果】
ジストDフィンゲノムDNAの解析では症例1・2とも大きな異常はみられなかった。そこで、RTPCR法によりリンパ球より抽出したRNAを解析したとこ【考察】
今回我々は、点変異によりエクソン66のスキッビン
グを呈したDMDの2例を報告した。一例はイントコン
66のスプライス・ドナーサイト2番目の塩基の点変異であり、一例は5番目の塩基の点変異であった。ともにスプライス・ドナーサイトをUIsnRNPが認識する上において重要な塩基であり、その変異によってスプラ
イス・ドナーサイトとしての機能が破綻し、エクソン66のスキッビングが生じたものと考えられる。エクソ
ン66のスキッビングはmRNAにおけるOUt−Of−frameの欠失となり、DMDの表現型と一致した。
臨床的には、これらの2症例はともに精神発達遅滞を伴っていた。DMDに合併する精神発達遅滞の発症機構は明らかではないが、ジストロフィン遺伝子の3側の異常が精神発達遅滞に関与している可能性が示唆されており、今回の2例もそれに合致する症例である。ジストロフィンアイソフォームであるS一およびG−
ジストロフィンは、イントロン55および62に存在する
S一およびG−プロモーターから転写が始まっている。エ
クソン66のスキッビングによりこのようなアイソフォームの産生が障害されることが、精神発達遅滞に関与しているのかもしれない。
さらに、今回の症例ではPaChygyriaや髄鞘化の障害がみられたが、これらの形態学的な異常が精神発達遅滞に関与している可能性があり、ジストロフィン遺伝子
異常がどのように形態学的な異常に関与しているのか解明することは、中枢神経系におけるジストロフィンの機能を明らかにする上で重要である。
より上流の遺伝子変異によるDMDにおいても精神発達遅滞を合併している症例があり、精神発達遅滞の生じる機構は単一ではない可能性がある。S−およびG−ジ
ストロフィン以外に、未だ同定されていない新たなア
イソフォームが精神発達遅滞に関与している可能性もあり、個々の症例において細かな検討をしていく必要がある。

一一492−

ハプロタイプ分析による福山型先天性筋ジストロフィーの臨床スペクトラムの検討−ト多形性マーカーD9SZ105・E6−J7−D9S2107
でアレルタイプした。これらのマーカーでFCMDの祖
先のハプロタイプは、それぞれ138−6−8−8であり、このハプロタイプを持つ染色体は3kbの挿入を示す事が明らかにされている。

吉岡三恵子
神戸市立中央市民病院 小児科
戸田達史
兼京大学医科学研究所ヒトゲノム
解析センター
浜野建三
筑波大学臨床医学系小児科
加納 原
公立南丹病院小児科

結果
今回検討した5名の患者はすべてこの祖先由来のハ
プロタイプをヘテロで持っていた。一方、創始者の染草体とは別の染色体のハブロタイプは3症例では同一で、エクソン3のnon−SenSemutationを示し、緒言
福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は先天性筋ジストロフィー（CMD）に丸石様滑脳症と眼奇形を伴うものであるが、この3つの合併はWaIke卜
Warburg症候群（WWS）やMuscle−eye−brain
disease（MEB）にも認められる。これらの疾患の分類にはまだ議論が多く、水頭症や網膜剥離のような高度の脳や眼の障害を持つ症例で、これまでFCMDとして報告されてきたものの中には、むしろWWSやMEBに分類されるべきものもあると言われていた。最近、
小林等りは患者ゲノムのほとんどに3kbの挿入が認められ、この挿入はハプロタイプによる創始者染色体に一致する事を明らかにした。又、3kb挿入以外にも
FCMD遺伝子にはいくつかの変異のあることカ叩】明した。今回、我々は高度の網膜病変や水頭症を持つCMDの症例を、戸田等が最近単離したCAリピート多形性マーカーを用いて分析し、これらの症例がFCMDに分類できるかどうかを検討した。
対象及び方法生下時より高度の筋緊張低下を示し、筋生検でジストロフィーの所見が明らかな4家系5症例。この内2家系はFCMDとして既に報告されている2・3）。血族結婚はみられず、兄弟発症は2家系に認められ、5症例
中、症例1と2は兄弟例である。最高運動能力は症例
1で座位保持まで可能セあるが、他の4例は頚定も見られていない。精神発達の面でも有意語は全例に見られず、又、けいれんは2例に認められた。検査所見としては全例、CT又はMRlで脳室拡大、厚脳回、自質病変を示し、眼科所見として網膜剥離か網膜変性を持つ。5例中2例は高度の水頭症のため、生後間もなく
V−P shuntを施行されている。
患者及びその家族の血液よりDNAを抽出し、CAリピ

FCMDのCOmPOundheterozygoteと考えられた。他の2例の3kbの挿入以外の変異については現在検討中である。
考察
これまでFCMDの典型例の臨床症状には高度の網膜病変や水頭症、脳瘡などは含まれておらず、これらの症状を持つCMDの症例はむしろWWSやMEBに分類するべきであるといわれていた。今回、これらの症状を持つ5症例がいずれもFCMDの祖先のハプロタイプ
をヘテロで持っていた事は、これちの症例がいずれもFCMDに分類されるべきであることを示している。とりわけ創始者の染色体とは別の染色体のハプロタイプ
が3症例では同一で、エクソン3のnon−5ense
mutationを示したことは、3症例に見られる臨床症状の重症度とも関連させて興味深く思われた。
結論
FCMDにも網膜剥離や網膜変性のような高度の眼科所見や水頭症の合併がみられること、FCMDの臨床ス
ペクトラムは従来考えられていたよりも広く、一部
WWSやMEBと重なる事が明らかになった。
参考文献
1）KobayashiK，NakahoriY，MiyakeMetal：Anancientretrotransposatinsertioncauses
Fukuyama−tyPeCOngenitalmusculardystrophy・
Nature394：388−392，1998
2）YoshiokaM，KurokiS，NigamiHetal：
ClinicalvariationwithinsibshipsinFukuyama−
typecongenitalmusculardystrophy・BrainDev
14：334−337，1992

3）森本 哲、古谷 功、越智 雅晴他：水頭症と眼病変を伴った福山型先天性筋ジストロフィー症の1
例．日児誌93：1881−1885，1989

一一493−

伴性劣性球脊髄性筋萎縮症（SBMA）と筋強直性ジストロフィー（D叫を合併した症例とその家族の遺伝子異常の検索は5．4kb／3．4kbと延長していた。妻はSBMA遺伝
子のCAGリピート数が21と24と正常でありDM遺伝子も3．4kb／3．4kbと正常であった。患者のいく
つかの組織におけるDMおよびSBMAの原因遺伝子のリピート数は以下の通りであった。SBMAに関しては腸腰筋および軋・筋にて47・49（モザイク）リピー
トであり、その他の頭頂葉、小脳、脊髄、精巣、肝臓では47リピートと白血球におけるリピート数と同数であった。DMに関しては、頭頂葉、小脳、脊髄、腸腰筋、精巣では白血球と同様3．6kb／3．4kbのバン ドが検出された。心臓においては24kbと3．6kb／3．4kbのバンドが、肝臓においては18．Okbと3．6kb／3．4kbのバンドが検出された。

班員：多田和雄
共同研究者：西本啓介、杉尾斗志子
陣内研二、高橋桂一（国療兵庫中央病院）【緒 言】
DMとSBMAを合併した男性例を経験した。検索し得た範囲では3塩基反復伸長型遺伝性疾患を2種類以上合併した症例は報告がなく貴重な症例と思われたので、患者及びその妻子に関してそれぞれの原因遺伝子異常を検索し、両疾患の父子間浸透を調べた。また患者本人のいくつかの組織に関し【結 論】
本症例は2種類の3塩基反復伸長型遺伝性疾患がて、Somaticinstabilityを検索した。
合併した家系であり、DMに関しては子供に発現促【方 法】
進がみられた。SBMAは保因者として女児に伝えら患者は66才の男性。両親は死亡しているが神経筋 れたが、父以上の明らかな反復伸張の増加はなかっ
症状なし。姉と弟に四肢の筋力低下があったが既 た。SOmaticinstabilityに関してはSBMAについてはに死亡している。経過は55才時、運動時の右下肢 今までの報告と同様、組織間で大きなリピート数の易疲労性で発症。舌、四肢近位部優位の筋萎縮・ の差はなかった。DMに関しては心臓と肝臓におい筋力低下と頸部の線維束性攣縞を認めた。鹿反射 て著しいリピート数の増大を認めた。
は四肢全て消失し病的反射は認めなかった。その後四肢の筋力低下が進行し61才時寝たきりとなった。以後、構音喋下障害が出現し、肺炎により66才時死亡。女性化乳房・精巣萎縮は認めなかったが、臨床的にはSBMAと思われた。長女は．34才、長男は28才、次女は26才。いずれも握力低下、筋強直現象、筋病棟顔貌、四肢遠位部筋萎縮があり臨床的にはDMと思われた。患者及びその妻子の白血球よりDNAを抽出した。SBMAに関しては
PCR法、DMに関してはBglI及びEcoRl処理のサザン
プロット法を用いて原因遺伝子の3塩基反復伸張を調べた。また患者本人の頭頂葉、小脳、心筋、肝臓、腸腰筋よりDNAを抽出しDM．SBMAの両疾患について原因遺伝子の3塩基反復伸長を調べた。
【結 果】
患者はSBMA遺伝子のCAGリピート数が47、DM
遺伝子は3．7kb／3．4kbと両遺伝子とも延長していた。長女はSBMA遺伝子のCAGリピート数は24と48で保因者であり、DM遺伝子は5．Okb／3．4kbと延長していた。長男はSBMA遺伝子のCAGリピー
ト数は21と正常であり、DM遺伝子は5．2kb／3．
4kbと延長していた。次女はSBMA遺伝子のCAGリ
ピート数は21と47で保因者であり、DM遺伝子

一一494−

筋ジストロフィー患者のNIPPV下の循環動態の変化

河原仁志（国立療養所松江病院・小児科）
矢野修一（国立療養所松江病院・呼吸器内科）
緒言
筋ジストロフィー患者の呼吸不全に対して鼻マスクによる陽圧人工呼吸療法（NIPPV）が使われるようになってきた。この治療により低酸素血症を軽減し、右心不全の進行を防そことができる。しかし左心機能の低下した筋ジストロフィー患者では陽圧人工呼吸による循環動態への影響は無視できないと考える。
そこで我々は、筋ジストロフィー患者の
NIPPV下の循環動態の変化を心臓超音波法やプレチスモグラフィーを用いて検討してきた。
筋ジストロフィー患者ではNIPPV後の前腕血流量は変化するが健常成人コントロールでは変化しないことが判明した。そこで筋ジスト
ロフィー患者では前腕血流量が変化することに注目し、今回は症例を増やしまたその意味を探るためパルス式色素希釈法を用いて心拍出塁を同時に測定して循環動態の変化を検討した。
（方法）
対象はDMD2例と原因不明のミオバチー1例である。年齢は18歳、34歳および28歳でありいずれも男性である。DMDの18歳例はBNP24．6pg／mlと軽度上昇していたが全例とも明らかな心不全症状はみられなかった。どの症例も呼吸不全のためNIPPVが行われており、人工呼吸器はDMD2例はBiPAP、他の1例はCompanionが使用されていた。いずれも日常的に離脱可能であり検査の同意を得られた患者である。測定はベッド臥床で本人が一番楽な姿勢をとらせ行った。前年度と同じ方法でプレチスモグラフィーによる前腕血流量測定を行い、同時にインドシアニングリー
ンを指示薬とした色素希釈法（DDGアナライ
ザーDDG−2001：日本光電）により心拍出量を測定した。プロ∵プは脈波を安定して感知できる頻粘膜に装着した。安定した2回の色素希釈曲線を得られた後各々の心拍出量の平−495−

均をとった。
（結果）
3例とも前腕血流量が2．5ml／min／dl−＞
1．6，16．5−叫5，5．4→4．3と減少した。同時に測定した心拍出量はDMDl例が4．22 L／min−＞5．38 と増加したが他の2例は変化なかった。
心拍数は今までの報告どおり減少する傾向に
あった。
（結論）
前年度の結果と合わせて筋ジストロフィー
点者（6例）はNIPPVにより前腕血流量が変化していると思われる。これは健常成人とは異なる反応と考えられる。これらの変化の原因を探るために行ったパルス式色素希釈法を用いての心抽出量の検討では増加ないし変化しなかった。これは筋ジストロフィー盛者の
NIPPV下にみられる末梢血流量の低下は、心拍出塁の低下に依るものではないと考えられる。原由に関しては自律神経の関与が考えられるが、NⅡ，PVにより自律神経にどのような変化が起こって＿いるのかは明かになっていない。
筋ジストロフィー患者の診療において心拍出量のできるだけ正確な把握が望まれる。今回我々が利用したインドシアニングリーンを指示薬としたパルス式色素希釈法による測定は安定した色素希釈曲線が得られれば有用であると考える1）。今後症例を増やし検討するとともに、心不全が明らかな症例への応用と脳血流量などの重要臓器への血流量の測定を行っていきたい。
文献
1）Takasuke I，et al．Measurement of
Cardiac output by pulsedye densitometry
uslngindocyanine green・Anesthesiology；87：816−22，1997

筋ジストロフィー患者における心不全の診断と治療に関する研究福田清

Ⅰ① 入院筋ジズ患者数② ①のうち心不全患者数③ ②のうち治療中の患者数

貴

名
名
名

Ⅱ心不全の診断に遁星行っている検査に○をつけて下さい。
1．BNP
2．HANP
3．胸部レントゲン
4．心エコー
5．心電図

国立療養所原病院
緒言
筋ジストロフィーの死因の1つである心不全に対し、最近診断方法及び治療面の進歩がみられ延命効果が上がっているがまだ十分ではない。
そこで心不全の診断法、治療開始時期、治療内容等について検討した。
方法

6．その他具体的に（）Ⅲ心不全の治療を開始する時期について○をつけて下さい。
・1．検査で1つでも異常が出たら開始する。
2．絵合的に判断して開始する。
3．自分なりのクライテリアをもっている。

筋ジス第3班の班員に対し診断、治療に関する
種々のアンケートを行った（図）。
結果・考察
回収率は92．6％と非常によかった。
入院筋ジス鑑患者数1，476名のうち心不全患者
は361名（24．5％）と全体の1／4を占めていた。そのうち治療を受けていたのは338名（22．9％）であった。
心不全の診断に通常行っている検査は、従来の胸部レントゲン、心土コ一、心電図に加え、BNP・HANPが用いられていた。BNP・HANPは血祭診断法で非常に有効な方法と思われるが、まだ用いられてない施設がかなりあった。
心不全の治療を開始する時期については「稔合的に判断して開始する」の回答が大部分であったが、左室尾匡出率とか、BNP・WP・CTRを（具体的にご記入下さい。）
Ⅳ ① 心不全の治療に使用している薬剤に○をつけて下さい。
1．■ 利尿剤
2．ジキタリス製剤
3二 ACE阻害剤
4．月ブロッカー

用いた独自のクライテリアを決めている施設も4ヶ所あったム
心不全の治療に使用している薬剤は、利尿剤、ACE阻害剤、ジキタリス製剤、βブロッカーの順に多かった。「これらの薬剤をどのような順序で使用しますか」という問いに対しては、
利尿剤＋ジキクリス製剤→ACE阻害剤→瓜ブロッ
カー、利尿剤→ACE阻害剤→Bブロッカー、ACE
阻害剤→利尿剤→ジキタリス製剤、利尿剤＋ACE阻害剤→ジキタリス製剤→8ブロッ
カー、と答えた施設が多かった。まとめると、利尿剤から治療を開始するグループ、ACE阻害剤から開始するグループ、両者を同時に始める
グループの3つに分けられた。今後治療成績を集積してより良い治療法を検討する必要があると考えられる。
心不全治療薬として8施設で瓜ブロッカーが使用されていた。適応としては、拡張型心筋症様症例で、血祭ノルアドレナリン異常高値、不整脈を伴っている例、頻脈例、他の葉で改善がみられない例が考えられる。無効の例もみられた

声・そり他具体的に（）② 」二記の薬剤をどのような順序で使用しますか。■・
Ⅴ心不全治療葉としての瓜ブロッカー使用経験！① 使用薬剤名
使用量（維持量）② どのような患者に8ブロッカーを使用
しますか？
③ 効果についての印象④ 使用上の気づき、留意点
名
Ⅵ ① 外来筋ジス心不全例
名② ①のうち治療中の症例③ 外来での心不全治療を入院治療に切り替える基準は？

Ⅶ 今までの筋ジス心不全例の最低年齢は？
歳が、頻脈軽快、心室性期外収縮の著減、心機能の改善など有効との印象が多かった。但し、少量から慎重に投与する必要が指摘されている。
外来筋ジス心不全例は60例あり大部分治療を受けていた。顕性心不全になったり、感染の合併があれば入院治療に切り変えられていたが施設により多少の差があった。
今までの筋ジス心不全例の最低年齢は9歳で、この年齢になれば常に心不全を頭に入れて患者を診察する必要があると思われる。
−496−

筋ジストロフィー剖検例登録の現況ならびにデュ
シャンヌ型筋ジストロフィー剖検例における精巣の病理組織学的検討
佐野寿昭1、香川典子2、
野田三知代2、松井明春2、
和田雫智子1（1徳島大学
医学部第一病理、2徳島大学医療技術短期大学部）
1、筋ジストロフィー剖検例登銀の現況
本年度は15例が登録され（Duch9nne5，
FCMD2，Myotonfc6，FSHl．Unclassmed
lト総数422例と■なった。病型別登録数は以下の通りである。
Duchenne295

Becker

6

L−G

16

FSH

5

UllrZchDfsta1
Unclassified

FemaTeDMD
Emery−Dreifuss

2Ma‖gnantL−G

3

FCMD

38

2
2
7

2

CMD，nOS lO

Myotonic34

2．デュシャンヌ型筋ジストロフィー剖検例における精巣の病理組織学的検討【目的1筋ジストロフィー剖検例では骨格筋のみならず各脳器に病因と直接的、間接的に関連する病変がみられる。今回デュシャンヌ型筋ジストロ
フィー．（以下DMD）剖検例におけ郎再巣について病理組織学的に検討したので報告する。
【対象と方法】
国立療養所徳島病院または徳島大学で剖検されたDMD症例から」精巣の標本作製されている28例（17歳〜31歳、．平均22．5歳）を選び出し、組織学的所見について調べた。
【結果】▲ 精子形成は3例でほぼ保たれていたが、他は程度の差l享あるものの造精細胞が減少しこ高度な症例ではセルトリ細胞のみとなゞていた。精細管の基底膜も肥厚ないし硝子化し、成熟障害というよりは萎縮と考えられる像を呈していた。
これらの精細管の萎縮像は精巣の一部に集族して見られることが多かったムまた長期にわたり変性萎縮を示唆する精細管内や精細管壁への石灰沈着を3例に認めた。特徴的に、好酸性物質
沈着による血管内腔狭窄が16例に認められた。−−497−

さらに問質には線維化や浮腫が10例に見られた。
ライディヒ細胞の過形成はなかった。なお、1
例にセル．トリ細胞の増殖性病変が見られた。
【考察】
進行性筋ジストロフィーのうち筋緊張性ジス
トロフィーでは内分泌異常が知られており、精巣の組織学的研究も報告されているが1）・2）、DMD症例の精巣変化についてはこれまで報告がみられない。一昨年、我々は筋ジストロフィー
剖検例の下垂体について報告したが、LH細胞の数に特に変化はなかった3）。しかし本研究から
DMD剖検例では、若年にもかかわらず、精子形成能の低下のあることが明らかとなった。
我々はすでにDMD剖検例では動脈硬化は認めないが、．一般剖検例に比較して梗塞病変の頻度が低くないことを報告している4）ム本研究で血管内腔狭窄や問質の変化が見られた．ことから、血管の変化に伴う循環障害や悪液質が精細管の萎縮に関与していることが示唆された。
【参考文献】
1）FebresF．etal．HypothaIamIc−Pituitary−
gonadaHunctlonlnpatientswithmyotonlc
dystrophy．J．CHn．Endocrinol．Metab．
41：833，1975
2）vazquezJ．A．etal．Hypothalamic−Pituitary−
testlcularfunctionIn70Patientswithmyotonlc
dystrophy．J．EndocrinoLlnvest．13：375，1990

3）佐野寿昭ら 筋ジストロフィー剖検例登銀の現況ならびに筋ジストロフィー剖検における下垂体ゐ病理組織学的、．免疫組織化学的検討 平
成畠年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集 298貫 平成9年3月
4）和田美智子ら Duchenne型筋ジストロ
フィー剖検例にやける梗塞病変の病理組織学的検討 神経内科（印刷中）筋ジストロフィーにおける赤血球膜ヘキサコ
サン酸の分析
安徳 恭演
小池 文彦
酒井 撤雄
田中 薫
国立療養所筑後病除 神経内科

われる。
筋ジストロフィーにみられる細胞膜ヘキサコ
サン酸の蓄積現象は、この疾患群でみられるさ
まざまな合併症の発症に関与している可能性がある。
赤血球膜においてヘキサコサン酸がなぜ加齢とともに増加していくのか、またなぜ筋ジスト
ロフィー患者でその促進がみられるのかが、今

緒言
平成9年度、筋強直性ジストロフィーにおいて、加齢に伴う赤血球膜ヘキサコサン酸の蓄積の促進が認められるこ・とを報告した。この現象
が筋政市性ジストロフィーに特異的なものかどうかを検証することが今回の研究の目的である。

後の研究の課題であると思われる。

方法
対象は、当院入院中のデュシャンヌ型筋ジス
トロフィー患者11名、先天性筋ジストロフィー患者4名、ベッカー型筋ジストロフィー患者6名、肢帯型筋ジストロフィー患者6名である。
静脈血（ヘパリン加血）より Mawatariらの方法lIに上り白色の赤血球膜を作製し、FoIch
らの方法21により総脂質を抽出した。総脂質
からは、Antnklt らの方法ヤにより総脂肪酸を結論
加齢でみられる赤血球膜におけるヘキサコサ
ン酸蓄積の促進現象は、筋強直性ジストロフィ
ーだけに限らず他の筋ジストロフィーでも認められる。
加齢に上るヘキサコサン酸の蓄積、筋ジスト
ロフィーでのその促進現象、これらがなぜおきるのかについては今後さらに検討が必要である。
参考文献
1）MEIWEltariSetal（】982）Erythrocyte
membrfIneCEltion・fStimlllEltcdATPtlSe
ac†iviticf；inmyotonicmllSClIlflr
dy雨TOplly．JNellrn】S。i53：23−28．
2）F（Il【血．Iptal（1957）A扇mplemethnd丘げthei紬1両innandpllrinmtion。rtPtal

抽仙し、申達液クロマトグラフィーにより脂肪酸を分析した。さらにC2日：0／C22：n（比）をデュシャンヌ型、先天性、ベッカー型・肢帯型筋
ジストロフィー患者群と健常対照群で比較検討した。

lipirlcsfromflnimaltissll郡．．Tt3ioIChem
226：4！）7・5【）9．

3）AntokuYetal（lf）椚）AcomTlari印nOf
erythrnc折紙1ymphnwIesamIl11nod
plasmaas和mplosinnlttyaCidanfIlyf｛iS

結果
赤血球膜のC211幻／C22：∩は健常者と比べ、2n歳以下のデュシャンヌ型、先天性筋ジストロフ
ィー患者ともに有意の高肺を示した。31歳から4n歳の成人筋ジストロフィー患者（ベッカー型、肢帯型）でも、健常者と比べ有意の高値を示した。41歳からnn歳の成人筋ジストロフ
ィー患者では健常者と比べ有意の差はなかった。

mrthediagnnsisor
EldronoIpllkot1y如roplly．JNeltrOIS（：i！H：1P3・2nO．

4）AntokltYrttE11（10耶）rnd111yllOlln【1htty
acitlHjntllntWtlWnlYtemnmllrane

考察
今回の研究の結果は、筋ジストロフィーのいずれの型でも赤血球膜ヘキサコサン酸の加齢による苔積の促進がおきていることを示唆している。
細胞膜にヘキサコサン酸が蓄積すれば、膜の流動性が低下する。またヘキサコサン酸が細胞膜に存在する膜タンパク周囲に多い41ことを考慮すると、ヘキサコサン酸の蓄梢は細胞膜の受容体の機能などにも大きな影響を与えると思一一498−

protoinsinmyotronic（ly雨roplly．Exp
Neun87（2）：2nG・211．

筋ジストロフィー患者におけるNIPPV療法施行
下の血菜ノルアドレナリンの変動
後藤勝政1）、佐藤紀美子1）、幸垂啓子1）
黒川 徹2）
国立療養所西別府病院神経内科l）
小児科2）

ナリンとPC02の間には、自発呼吸時、NIPPV施行
中ともに、PC02の値が高いほど、ノルアドレナリンの値も高くなる傾向を認めた。血圧と脈拍数に関しては、自発呼吸時に比べ、NIPPV施行中は低下が認められた。血圧（104mmHg→97）、脈拍数（97bpm→89）。HANPとBNPに関しては、HANPが自発呼吸時に比べ、NIPPV施行中で軽度低下したが、BNPは変化なかった。

緒言
進行性筋萎縮症あるいは筋ジストロフィーの患者では安静臥位の状態ですでに血渠ノルアドレナ
リンや脈拍数が高値で交感神経の機能冗進がおこっており、坐位をとるとこれらの値はさらに元進する。このノルアドレナリンの増加は、呼吸不全、心不全などの進行した患者に強く認められる。しかし、その原因として呼吸障害が主体であるのか、あるいは心機能障害が主体であるのか、十分に明らかではない。そこで今回、筋ジストロフィー患者において、NIPPVによる呼吸の改善がノルアド
レナリンの動態にどのような影響を与えるか検討した。
対象
対象は当院入院中のNIPPV施行中の患者6名（DMD5名とmyotonicdystrophyl名）。これらの患者は主に夜間にNIPPVをおこなっており、ある程度自発呼吸で過ごせる。DM）の2名は低濃度の酸素（0．2L）を併用している。
方法
安静仰臥位での自発呼吸下とNIPPV施行中（NIPPVを始めて約60分後）において、血圧、脈拍数、血液ガス、血菓ノルアドレナリン、血簗ア
ドレナリン、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、ヒトト房性ナトリウム利尿ペプチド（HANP）を測定した。
結果

考察
崩萎縮症あるいは筋ジストロフィー患者では健常人に比べ、すでに安静臥位の状態で、脈拍数、ノルアドレナリンが高値で、坐位をとった場合にノルアドレナリンの上昇の程度が大きく、交感神経系の機能克進状態にあると考えられる。また、Duchenne型筋ジストロフィー患者を年齢で2群に分けて検討すると、18歳以上の高年群の方が、それ以下の若年群に比べ、坐位負荷によるノルアド
レナリンの上昇が大きく、より交感神経系の機能
克進が進んでいると考えられる。この坐位負荷試
験によるノルアドレナリンの上昇（交感神経機能の克進）の原因として、呼吸障害が主体なのか、あるいは心機能障害が主体であるのか、十分に明らかではない。そこで今回、呼吸機能を一元的に改善するMPPVの施行前後でノルアドレナリンを含むいくつかのパラメーターを測定することにより、呼吸の改善がノルアドレナリンの値にどのような影響を与えるかを検討した。
その結果、NIPPVを行うことにより、ノルアド
レナリンの値は減少し、血圧、脈拍数も低下した。
NIPPVによる呼吸の改善がこれらの変化に関係していると考えられた。PO2あるいは、PC02とノル
アドレナリンの相関関係をみると、P02とノルア
ドレナリンの間には明らかな傾向はみられなかっ
たが、PC02とは明らかな相関がみられ、PCOZが高
いほど、ノルアドレナリンも高値を示し、NIPPV施行による換気の改善がノルアドレナリンの値を低下させることが、証明された。

血渠ノルアドレナリンは平均値で自発呼吸時が56．4pg／ml、NIPPV施行中が508と低下を認めた。血渠アドレナリンに関しては、ほとんど変化を認めなかった。呼吸機能をみた動脈血の血液ガスの結果では、当然のことながら、P02の上昇が認められた（83mmHg→96）。PC02の低下は軽度認めた（59mmHg→56）。ノルアドレナリンの値とP02の間には自発呼吸時、NIPPV施行中ともに明らかな相関関係は認められなかった。一方、ノルアドレ

結論筋ジストロフィー患者では呼吸機能の低下により、交感神経系の機能克進が生じ、血簗ノルアド
レナリンの上昇がおこっている。
NIPPV施行により、血菜ノルアドレナリンの低下が認められたが、これはNIPPVによる呼吸機能の改善（主体はPC02の改善）が関係しているものと考えられた。

ー499−

マイクロサテライト多型の変異を認めて伝わるde nOYOの遺伝子変位が生じると考えられる。今回塩基数の変化で子供が親が持たない

藤下 敏、渋谷統寿

サイズのバンドを示した例が3例で、親のハブロタげ

国立療養所川棚病院神経内科

として矛盾しない塩基数へ変化した場合にはmbti。nとは認識されない。

緒言

またPCR増幅の際にも同様のTaqDNApobmeraSeにマイクロサテライトの多型マーカーはヘテロ接合率

よるスリッページが起こり得る。塩化げネシクムの濃度が高く、保因者診断、出生前診断に有用である。
しかし、配偶子形成時に反復配列が増加することがや、泳動条件の設定によっては蛍光イメージアナラ

あり′1）、もし親子間で反復数が異なると、遺伝子診ある。最終的には塩基配列を検索しなければならな

断を誤る可能性がある。しかし、現在の所、郎S叫血血
遺伝子周囲のマイクロサテライト多型マーカーの塩

いが、PCRによるmicrosatellite多型による遺伝子

基数が配偶子形成時に増加したとの報告はない。そこで、今回我々は、DMD 家系内でのマイクロサテ

全てで塩基配列を決定する事は困難である。

ライト多型マーカーを用いた多型解析を行い、親子が判明したが、実際的には10％の遺伝子組み替え

間での塩基数の変化を調べ、遺伝子診断での危険性を検討した。

の可能性もある。そこで、多くの多型マーカーを用

イザーの解析時にテク●−としてバンドが見らることも診断の際にはその簡便性と有用性で診断しているのバンドの数が変化する確率は1〜2％程度あること

いて遺伝子診断を行うことで、−カ所の反復配列の増加による遺伝子診断の誤りが生じる可能性は少な

方法

いと考えられる。

対象は、DMD・BMD家系の保因者診断、出生前診断を依頼された45家系で、検索した多型マーカ

一方、Audeの数が多い事自体が、元々遺伝子変異

ーは、5イクロサテライト多型マーカーには遺伝子変異を生

DYS−I、5，DYS−Ⅲ、5，DYが起こりやすいために生じた可能性もあるので、マS−MSAの3種類である。PrimerはRodaminで標識し、PCRで増幅後ホルムアルデヒド尿素変性ポリじると考えられる。

アクリルアミドゲルで電気泳動後蛍光イメージアナ

結論

ライザーで軌定、解析ソフトFm的Sでバンドの塩基数を測定した。

塩基数の変化はde noYOの遺伝子変異、またはPCR
条件の不良により起こり得る。しかし多型を用いた遺伝子診断では、遺伝子組み替えの危険性を考慮し結果て多くの多型マーカーを使用するため、単独の変異

5●DYS−Ⅰで、判定できた全滅数分裂数は139回で、そのうち塩基数が変化したと考えられるのは、認めなかった。

が起こって遺伝子診断を誤る可能性は少ないと思われる。

両親と子供間で塩基数の変化を認められたのは、5・

参考文献

DYS−Ⅲでは137回の減数分裂中1回、5■DY

1）AlecJJ，Kc窃iT，Ctal．Complexgeneconversioneventsin

亭−MSAでは105回のうち2回が塩基数の増加を認めた。今回認められた変化は全て母親からの遺伝であった。

gemlilinemutationathumanminisatellites．NatureGeIledcs
6：136−145，1994

この5−側から得られた結果と、郎sb・Op肋内部のとの組み替え率は、9．5％で、これは従来の報告とほぼ同じであった。
草案
反復配列が増加する機序として、両親いずれかの配
偶子形成時にスリッページを起こして反復数の増加−500−

PMD患者のレプチン値と脂肪についての検討

特にMyDが際立って高い値を示した。DMD、BMDとの値を比較すると統計上有意な差があった。
レプチン値と体重の関係をみると、相関係数0．48で

分担研究者

寺本仁郎

1％以下の危険率で有意な正の相関を認めた。しかしコ

国立療養所再春荘病院

レステロール、トリグリセライド等とは相関は認めなかった。CTの結果では腹部全体及び大腿全体の脂肪面

緒言

積は相関係数0．81で有意な正の相関があった。

PMDでは筋肉の変性にともない筋組織に脂肪浸潤が内臓脂肪（Ⅴ）と筋肉内脂肪（FV）、腹部皮下脂肪（S）

起こり、進行とともに脂肪が多くを占めてくることはと大腿皮下脂肪（FS）との間にもいずれも有意な相関

良く知られている。一方脂肪細胞から分泌されるレプがあった。レプチンとの関連では腹部全体及び大腿全チンが肥満との関連で最近注目を浴びている。PMD患

体の脂肪面積との間には有意な正の相関があった。

者筋肉内脂肪がレプチンに何らかの影響がないかどう

腹部内臓脂肪及び大腿筋肉内脂肪とレプチンの関連でか検討するために血中レプチン値の測定を行い，または腹部内臓脂肪（V）とは有意な正の相関を認めたが、脂肪量の評価のために腹部及び大腿のCTを施行した

筋肉内脂肪（FV）とは相関は認めなかった。

ので報告する．

一方レプチンと皮下脂肪との関連を見ると、腹部、大腿ともに有意な正の相関が認められた。

対象、方法

各部位の脂肪面積とトリグリセライドとの問にはいず

血中レプチンの測定はSRLに依頼し、RlA法で測定れとも正の相関があった．

した・対象は本院入院中の54名の患者平均年齢39歳。
疾患の内訳はDMD14、BMD12、MyD12、LG7その考案

他9例である。血中レプチン値の他に血清コレステロ

血中のレプチンは脂肪により分泌され、食欲抑制作用、ール、トリグリセライド等も測定した。CTはこの中のエネルギー消費増大作用等が生理作用としてしられて28名について施行した。腹部については臍部の高さで、いるホルモンである。f，MDを始めとする筋原性筋疾患

大腿については中央部で断面を切った。各面で脂肪のでは筋の変性に伴った脂肪浸潤がある事はよく知られ

CT値の範囲を決め、全体の脂肪面積（ピクセル数）をているが、これらの脂肪が血中のレプチンに何等かの測定し、その中から内臓脂肪（∨）、筋肉内脂肪（F影響を与えるのか明らかではない。レプチンと体脂肪V）のみについて測定し、全体から内臓及び筋肉内脂とは良く相関することは一般的に良く知られている。

肪を差し引いたものを各々腹部皮下脂肪（S）、大腿

今回の検討でもほぼ同様の結果あった。しかし筋肉内

皮下脂肪（FS）とした。これらの値を基に腹部脂肪

脂肪面積とレプチンの間には相関を認めなかった。こと大腿脂肪の関連性の有無やレプチン、コレステローのことは筋肉内脂肪増加とレプチンとは関連性が少な

ル、トリグリセライド等との関連について統計学的に検討した。

いのではないかと考えられた。
結論

結果

1．PMD患者血中レプチン値は基準値より高かった。

血中レプチン値は平均9．1±12．2ng／dlとばらつきが2．筋肉内脂肪とレプチン値とは相関しなからた。

多く見られた。各疾患別ではDMDで6．2±6．9、BMD
で5．2±3．8、叫Dで21．2±20．2、肢体型で4．5±5．0だった。基準値との比較では全体的に高めであった。

−501−

筋強直性ジストロフィーにおけるアドレノメデュ
リンに関する検討
院本健司
国立療養所宮崎東病院
共同研究者
斉田和子1）、下窪徹2）、
榎木誠一2）、比嘉利信2）、
1）同神経内科、2）同内科、
北村和雄（宮崎医科大学第1内科）
緒言ァドレノメデュリン（以下AM）は、52残基のアミノ酸から出来ており、ひとつの分子内ジスルフイド（S−S結合）を持つ生理活性ペプチドである。副
腎髄質、心、肺、腎、血管壁など広範な組織に分布しており、主な生理作用は・血管拡張作用や降圧作用、利尿作用などで、循環調節因子のひとつとして最近注目されている。
急性心筋梗塞、心不全などにおける血策AM濃度はすでに検討されているが、筋ジストロフィー・特に筋強直性ジストロフィー（MyD）における血祭
AM濃度の報告例は現在のところ皆無である。
今回我々はMyDにおけるAM濃度を測定し・
Duchenne型筋ジス卜占フィー（DMD）の場合と比較した。また、AMの病態生理学的意義についても検討した。
対象
対象は平成9年4月から平成10年9月までに国立療養所宮崎東病院に入院歴のあるMyD患者11例（男性8例、女性3例）で、年齢は51・0±3・2歳（平均±標準誤差）であった。

次に健常対照群、DMD各群、即ち、DMD−EF保
持群（EF40％以上の群、n＝7）およびDMD−EF低下群（EF40％未満の群、n＝5）、MyD各群・即ち、MyD−EF保持群（EF50％以上の群、n：8）およびMyD−EF低下群（EF50％未満の群、n＝3）における血策AM濃度について検討した。
血渡AM濃度は、健常対照群は3・82±0・17・DMD−EF保持群は4．17±0．58、DMD−EF低下群群では、5．30土0．59fmol／mlであった。
一方、MyD−EF保持群は3．77±0・42、MyD−EF
低下群では、5．42±0．95fmoI／mlであった。
DMDと同様にMyDにおいても、EFのより低下している群では、健常対照群と比してAM濃度は有意なくp＜0．05）高値を示した。
しかし、DMDとMyD両群のEF保持群においては・
健常対照群と有意な差を認めなかった。
考察
MyDにおいて、今回我々は心機能の評価としてAMを測定した。血管拡張件用や降圧作用、利尿作用などで、循環調節因子のひとつとして最近注目されているAMは、心不全や高血圧の進行によって上昇することが知られている。筋ジストロフィーにおけるAMについては、少なくとも心不全の進行例ではAMの上昇は今回確かめられたが・今後症例数を増やしてAMが心不全の指標となるかどうか検討していくことか必要と思われる。しかしながら、筋ジ
ストロフィーでのANPおよびBNPでの心不全時の上昇ほどは血妓AMの上昇は認めず、AMの心臓自体からの産生、分泌がこれに関与している可能性があると思われ、またMyDでは血管壁からのAMの産生・分布もあり、これらについても今後の検討が必要である。

方法
健常対照者（n：19）、対照DMD患者（n：12）・
MyD患者より採血後に血策分散し、Sep−PakC18
にて処理後ラジオイムノアツセイを用いて血策AM
濃度を測定した。またDMD患者・MyD患者では同時期に心臓超音波検査での左室駆出率（以下EF）・
血渡BNPを測定した。
DMD患者、MyD患者にはEFにより2群に分け・
健常対照者とともに血祭AM濃度を統計学的に検討した。
結果
DMDにおいては、AMとBNPとの相関は
r＝0．19、P＝0．78と認められなかった。DMDと同様に、MyDにおいても、←＝0．45、P＝0・16であり・AMとBNPとの相関は認められなかった。
DMDにおいて、AMとEFとの相関はr＝0・45、
p＝0．14と認められなかった。DMDと同様に、MyDにおいても、r＝0．24、P＝0．47であり、AMとEFとの相関は認められなかった。

−502−

結論
MyDにおける心不全でも、DMDと同様にAMの関与は示唆されると思われた。
参考文献
1）院本健司、斉田和子ら：筋強直性筋ジストロ
フィー患者（MyD患者）における心機能およびナト
リウム利尿ペプチドの検討．平成9年度厚生省精神神経疾患研究報告集p163，1998・
2）加藤丈司：高血圧とアドレノメデュリン・現代医療；28（11）：125−28，1996
3）Nishikimi，T．，Saito，Y．，et・al・：lncreased
plasmaLlevelofadorenomedul）ininpatientswith
heartfailure．J．Am．Coll．Cardio10gy；26：1423−
31，1997

虚血性腸炎を発症した筋磯直性ジストロフィーの一例
Acaseofmyotonicdystrophywithischemiccolitis
福永 秀敏
国立療養所南九州病院・神経内科

二つの側面からの発症挽序が考えられる。本例は虚血性腸炎発症前の平成8年の時点において75g−Omでの境界型を示し、高インスリン血症を認め、インスリン抵抗性を示唆するデ」夕であった。同時に高脂血症も認めており、BMIは当院筋ジス病棟入院患者でも高値の21．2をあわせて考慮するとマルチプルリスクファクター症候群の概念に近いものがあると考えられる。本例での内臓脂肪面積は計測していないが、既に筋強直性ジストロフィー

緒言
筋強直性ジストロフィーにおいて消化器病変はまれならず経験するところであるが、特に大腸では巨大結腸、S状結腸捻転、限局性狭窄、限局性収縮の欠如、ハウス
トラの消失等が報告されている。我々は当院療養中の筋
硬直性ジストロフィー患者で虚血性腸炎を発症した例を経験し、病変部の組織学的検討では著明な動脈硬化を認めたため、凝固線溶系異常との関連を含め病因諭として若干の考察を加え報告する。

患者：40歳男性
主訴：腹痛、水様性下痢
家族歴：父が同病で直腸癌にて死亡。4名の同胞はすべて同病であり、長男は外傷にて死亡、次兄は上顎癌のため死亡している。
現病歴：15歳時に鹿児島大学病院にて同病の診断。以降援徐に進行し、平成8年当院に療養目的で入院となる。CIGrepeat：1900回伸長。平成10年1月下旬より腰痛を訴え、下痢が続いていた。
現症：身長161cm2体重55．0kg 体温36．6℃ 腹部所
見：右下腹部の圧痛（＋）、同部に腰瘡状に肥厚した腸管を触知。検査所見：WBClO830、RBC474万、Plt16．3
万、AST33、Au34、IDI岱39、CHE182、TBi10．8、BUN6・4、CrO・3、Na142、K5．0、CllO2、Ca9．0、TP6．0、では内臓脂肪の増加が報告されている1）。また、前年の当班会静こおける凝固線溶異常のセッションのため残されていた本例での過去の凝固線溶マーカーのデ丁夕を再検討したところ、Am、FPA、TXr、t−PA．PAl−1comp．
などに異常値を認めた。特にt−PARAトlcomp．に関しては当院療箆中の神経兢疾患患者においてDⅦ群（31例）、
非DMI）群（BMI）1例、MyDS例、FSH2例、LG4例、KWll
例、Au2例）いずれの群においてもー−mPAI−icomp．はBMIと正の相関関係が有意であった。PAI−1については血液の線溶活性を低下させ血栓形成に関与すると考えられ、
内戚脂肪量と相関している事が報告されている2）。四肢筋が萎縮し、運動量の低下、相対的カロリー過剰となる神経筋疾患での共通の傾向はこうした潜在的血栓形成傾向を助長する可能性があり、肥満患者の適正カロリーも考慮すべきと思われる。また、筋強直性ジストロフィー
では内臓脂肪の増加が既に報告されており、同様にインスリン抵抗性の報告3）、高脂血症なども考えあわせるとむしろマルチプルリスクファクター症候群としてとらえるべき病態であるのかも知れない。本例では狭窄が改善せずS状結腸切除となったが、狭窄を伴わず一過性の症状のみで経過する型もあり、報告例としてはごく少な
いものの全身的な動脈硬化の病態を考えた場合、留意すべき病変であると考える。

CR陀・4、AMY40．画像所見：CIでは、S状結腸壁の肥厚、腸間膜の浮腰がみられた。またCFでは同部の全周性肥厚、粘膜の浮腰、ぴらんを認めた。血管造影では明らかな動脈血栓症を示唆する所見はなかったが、IMVへの環流不良はみられていた。
経過：プロスタグランディン製剤、ステロイドを短期に使用した後、炎症性腸炎との事で、サラゾピリン、抗生剤の投与で保存的治療を行っていたが注腸での狭窄部位は改善せず、S状結腸切除術と人工肛門造設術を受けた。病理所見は菜膜下での著明な動脈硬化を伴い、閉塞をきたした虚血性腸炎であった。

共同研究者 笠井 武史、宇都 正、新山 尚仁（国立療養所南九州病院・神経内科）
柳 正和、演之上 雅博（同・外科）、
脇本 譲二（同・病理）、西田 博利（同・放射線科）

1）野崎 園子他 Myotonicdystmphyにおける内臓
脂肪 臨床神経学 32巻5号，516−520，1992
2）ShimomLFa，I．，etal．EhhancedexpressionofPAI−1
invisceralfat：Possiblecontributorto vasculaidiseasein

考察
筋強直性ジストロフィーでは平滑筋の障害をも伴い消化器病変はよく合併する。虚血性腸炎では病因として血管側因子（血圧低下、血管炎、動脈硬化、微小血管のス
バスム等）と腸管側因子（腸管内圧先進）の二つが考えられている。本例では平滑筋障害から来る腸管の運動不全の可能性に加え、著明な動脈硬化を伴っており、このObesity．Na仙∫eMed7，800−803，1996
3）Krents，A・J．，etal．Wholebodyinsdinresistancein
myotonicdystroplly．AmNeuml15，157−162，1984−503−

筋ジストロフィー患者における一酸化窒素動態
福永 秀敏
国立療養所南九州病院・神経内科
緒言
近年、mChennemlBC山r郎StrOphy（DMp）において一酸化窒素合成酵素の異常が報告されており、また、複数の施設から血液凝固能の異常が報告されている。われわ
れは循環系での重要なガス状メディエーターである一酸化窒素（NO）の定量を行い、こうしたDMDに関連する凝固鮭異常の検討を行った。．また、筋生検組織と剖検例やの
中枢神経組臓、消化管組織を標本としてnNOS（神経型一酸化窒素合成酵素）の免疫組織化学的検討を加えた。
￣ 方法
対象：当施設での筋ジストロフィー入院患者56例（うち、DMD31例、疾患コントロールとして8MDl例、
MyD5例、FSl是例、岬例、KWll例、AI・S2例）、および成人健常者11例で、いずれも抗凝固療法、抗血小板療法、亜硝酸製剤の内服を行っておらず、炎症のない者に限定して行った。測定法：NO測定は患者血浜中のNO酸化生成物NO2イNO3−をCaym弧社のⅢtを用いて定量した。
血液凝固線溶系では疾患群で以下のマーカーを測定した。
（PT、APTr、T、Fibrinogen、FPA、TXr、jmII、PTFl＋2、D−dimer、PIC、t−PAPA1−1comp・）筋生検組織は鹿児島大学で保管されている当院療養中の患者筋組織を中心に検討し、中枢神経系、消化管組織については当院療養中であったDMD患者の剖検組織を用いた。抗nNOS抗体はALE氾S社製を用い定法に従い検討を行った。
結果
1）TbtalNO値はDMI）群、非DMD群間およびDMD群、健常者コントロール群間のDMD群で有意差を持って低下を認めた。（昨年度当班会議にて報告）
2）DMD群においてTbtalNO値と心披能（Ⅲり は負の相関関係を示した（p＝0．0391，rニー0．384）。NO値とその他病期ステージ、呼吸披能（％VC）、年齢、BMI、体重との相関は認められなかった。
3）凝固線溶系マーカーにおいて異常値を示したもの
はPIC、W、Fmであったが、いずれもDMD群、非DMD群間で有意差は認めず、NO値と有意な相関も認められなかった。DMD群ではトmPAトlcomp．はBMIと正の相関を示した（p＜0．01，＝0．699）。また、非DMD群

循象系における一酸化窒素（Nqの作用は血管平滑筋の弛緩、増殖抑制に加え、血小板の凝集抑臥 白血球及び血小板の接着抑制、心筋収縮抑制等があげられている。
循環系におけるNOの関与を考え、血衆中NO酸化生成物を定量した。基本的に恥talNO値はDMDでは低く、これは文献上報告されている畑OSの骨格筋筋膜での欠損を反映しているものと考えられ1）、今回の組織学的検討にても確認した。また今回取り上げたパラメーターのうち、
1b血NO値と心披能（EF）はDMDにおいて負の相関関係を示したが、重症心不全患者は血中TbtalNO値は高いという報告がされており2）、NOの基礎値が低いことは血小板凝集の方向に傾くことになるが、心不全に伴い、心筋組級での誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）がNO産
生を高め一時的には抗血栓性を有するとも考えられる。
また、当院療養中のDMD群、非DMD群いずれにおいても
1−PAPA1−100mp・はBMIと正の相関関係が有意であったが、M−1については血液の線溶活性を低下させ血栓形成に関与すると考えられ、内臓脂肪量と相関している事が報告されている3）。四肢筋が萎縮し、運動量の低下、相対的カロリー過剰となる神経筋疾患での共通の傾向はこうした潜在的血栓形成傾向を助長する可能性がある。
NOに関して今回加えた組織学的検討では、DMDで従来報告されている骨格筋筋膜でのnNOSの欠損が確認されたが、胃幽門郡でも著しい正NOS陽性細胞の減少がみられている。大腸筋層では減少はみられず、ジストロフィン欠損に関連したものではないようである。大脳皮質、小脳においても正常コントロールに比較しnNOS陽性細胞は減少していたが、脳型ジストロフィン抗体との関連の検討は行っていない。また、中枢神経系では死戦期の脳血流の低下があり、条件に関しては抗原性の低下が関与している可能性もある。しかし、こうした全身的なnNOSの減少（特に骨格筋での）は血菜中NO基礎値の低下に関与しているものと考える。また、DMDに付随する病態（急性
胃拡張、精神発達遅滞）を考えた場合非常に興味深い。
研究協力者 笠井 武史・宇都．正・新山 尚仁（国立
虞養所南九州病院・神経内科）、脇本 譲二（同・病理）、
樋口 逸郎、納 光弘（鹿児島大学第三内科）、阿辺山
和浩・丸山 征郎（鹿児島大学臨床枚査医学）
参考文献

でもt−PAPA1−1comp・はBMlと正の相関を示した（P＜0．01，r＝0．520）；

4）組織学的検討ではDMD生検筋組織において従来の報告通り筋膜でのnNOSの欠損が確認された。また、

1）Brenman，J・E，et al・Nitric oxide synthase
COmplexedwithdystrophinandabsentfromskeletalmuscle
SarCOlemmain Ducbenne ml遁Cdar dystropby．Cell82，

DMD剖検消化管では骨格筋組織でみられるジストロフィンの欠損と関連した山†OSの欠損は無いようであったが、743−752，1995

胃幽門筋層では著しいnNOS陽性細胞の減少がみられた。
中枢神経系では大脳皮質、小脳ともnNOS陽性細胞の減少が観察された。

productioninheartfailure．Lancet344，373・374，1994

考察2）Winlaw，D．S．，etal．lncreased nitric oxide

3）Shimomura，I・，etal・EhhancedexpressionofPAI−1
invisceral血t：Possiblecontributorto vasculardiseasein
Obesity．NatureMed7，800−803，1996−504−

進行性筋ジストロフィー患者の廃用性骨萎縮に対する予防的治療の検討（第3幸艮：ビタミンK2の効果）が、非投与群では、同値は13．84から13．60mg／mlと有意の変化は示さなかった。
尿中Pyr、D−Pyrは症例により上昇例も減少例もあったが、平均では両者ともに増加しており（Pyr：255．8−＞

未原雅人（国立療養所沖縄病院神経内科）
斉藤嘩輝書、斉藤明子＊、神里尚美、
松崎敏男＊（＊鹿児島大学第3内科）

375．4pmol／ml，D−Pyr；30・4＋64・Opol／ml）、骨塩量の変化と一定の関係は認められなかった。

緒言

考察

Ducbenne型筋ジストロフィー（以下DMDと略）患者の進行例において、日常の僅かな外力で骨折をきたした例を経験してきた。本症の易骨折性は廃用性の骨萎縮と考えられるが、骨折予防は患者のAI）L維持に関し重要であり、その予防的治療のため96年、97年と本症の骨萎縮の年齢別、経年的評価を行い、海綿骨に早期から始まる骨塩減少と、各種骨代謝指標の検討で、成人後の廃用性骨萎縮の鋭敏なマーカーとして
尿中ピリジノリン（Pyr），デオキシピリジノリン（D−Pyr）の有用性を指摘してきた。
今年度は最終年度とし、骨粗餐症治療薬として用いられ始めたビタミンK2（塩酸メナ￣テトレン）の投与による効果を検討した。
対象・方法
97年のQCT法による第3腰椎、骨塩測定で、骨塩量低下の高度であったDMD患者5症例（平均年齢28．6歳、平均QCT：84．22mg／cm3CaCo2COntent）に対し、塩酸メナチトレン30−45mg／day（1．5−2mg／Kg．day）を97年5月より1年間授与し、98年4月の早朝
空腹時の血清Ca，P，ALP，intact−PTH，1α25（OH）2D3，オ
ステオカルシン、骨型AI．P，PICP，lCTP及び尿中ピリジノリン（ねr）、尿中デオキシピリジノリン（D−Pyr）、Q
CT法による海綿骨（第3腰椎）の骨塩濃度を検討した。上記以外のDMD患者19名（平均年齢22．5歳）には、骨代謝に影響を及ぼす可能性のある薬物は処方せず、メナテトレン投与群と同様の指標を検討した。

、メナテトレン投与5症例で、この時期では予想外の骨塩増加を示した例があり、平均値でも骨塩量は増加した。非投与例は、より若年群であるが骨塩低下を示しており、その効果は明らかであった。一般の高齢者の骨粗餐症では、メナチトレン投与により、異常に上昇していた血中の非力ルポキシル化（Glu）オステオカ
ルシンの低下、すなわち骨組織のカルシウムと（Gla）
オステオカルシンの結合が促進されると報告されているlIが、しかし今回の検討では、投与群全例で血清稔
オステオカルシン値は上昇していた。骨塩回復の程度とオステオカルシンの増加は並行する傾向はあったが、厳密には今回の投与群と同様の骨塩低下患者のオステ
オカルシンの動向と比較し、また増加したオステオカ
ルシンがγ−カルポキシル化されたGla型か否かの検討も必要である。また尿中Pyr、D−Pyrは、メナチトレ
ンの投与中も、患者群が2時性分布の頂点に近くの年齢であったためか、両者はこの間も増加する傾向にあり、骨萎縮の改善との一定の関係は認められなかった。
QCT法で骨塩量の改善が認められたことが、何よりも明確なメナチトレンの効果であるが、骨代謝マー
カーとの相関では、何らかの骨形成の促進作用がオス
テオカルシンの増加として表現される一方で、Pyr，D−
Pyrに反映される骨吸収先進はあまり抑制を受けていない可能性が示唆された。すなわち、臨床上問題となる骨萎緒の発見、薬物治療開始時期の判定には成長後のPyr、D−Pyrの再上昇時期が重要ではあるが、治療による骨塩増加判定の補助検査としては骨形成マーカーであるオステオカルシンがより有用である可能性があると思われた。

結果
結論（1）塩酸メナチトレンの効果
投与5例中、3例ではQCT法で第3腰椎骨塩量の明らかな増加、2例が横這い〜微減を示した。平均では84．22から109．15mg／cm3CaCO享COntentと増加を示した。非投与群19例は、年齢構成がより若年であるにもかかわらず、同じ1年で143．51から135．59mg／cm3
CaCO3COntentと骨塩は低下していた。投与例数が少数ではあるがメナチトレンによる骨萎縮の改善ないしは萎縮過程の抑制が示唆さえた。￣またオステオカルシン
値は投与5症例で，平均2．92から18．3ng／ml七上昇した

ビタミンK2（塩酸メナチトレン）は、成人後臥床状態になった患者の海綿骨骨塩を増加させた。その間、オステオカルシンは有意な上昇を示し、骨形成の回復の指標となる可能性が示唆された。
文献
1）白木正孝：骨粗紫症の臨床医学研究の進歩 治療
学一薬物療法ビタミンK 日本臨床56：1525−30，1998−505−

遺伝子診断に対する患者・家族の意識に関する研究
貝谷久宣（社）日本筋ジストロフィー寓絵
緒言
遺伝子診断は、遺伝子という個体の一生にとどまらず子孫に至るまでかなり永統性のある運命的に与えられたものに対する診断である故、種々な倫理的問題をはらんでくる。日本筋ジストロフィー協会では平成5年より3年に1回患者・家族の遺伝子診断
に対する態度を調査してきた。ここでは平成10年度に行われた第3回日の調査についての結果を報告する。
方法（社）日本筋ジストロフィー協会の会員である患者・家族それぞれ500名に対して平成10年11月にアンケート調査した。アンケート用紙は患者と家族とそれぞれ異なもたものが用意され、質問を始める前に遺伝子病、遺伝子診断、および着床前診断についての説明がなされた。その後、回答者の特性、病気についての知乱挙児行動、遺伝子診断に対する態度、信教の有無、「股意見についての質問がなされた。
結果

患者338名（回答率67．6％、内訳：男性224名・女性104名・不明10名・平均年齢35．
79±14．08歳）、家族332名（回答率66．
4％、内訳：男性121名・女性209名・不明2
名・平均年齢50．98±9．76歳）から回答を得た。
病名知っている患者、家族はそれぞれ88．5％、94．9％であった。病気が遺伝子病であることを知っていた患者、豪族はそれぞれ74．0％、77．
5％であった。遺伝子診断ができることを知っていた患者、家族はそれぞれ66．3％、71た。．5％であった。遺伝子診断の希望または承認する患者・家族はそれぞれ59．4％、69．6％であった。
遺伝子診断を受けたくない患者、家族はそれぞれ4．
4％、5．7％であった。遺伝子検査を受けたまたは多分受けたことのある患者、家族はそれぞれ2

一一506−

1％、33．3％であった。遺伝子検査を受けた患者、家族でインフォームドコンセントをはっきりと受けていないと答えたのはそれぞれ13．0％、11．0％であった。仮定の問題として、子供ができたとしたら胎児診断を受けるかの質問に対して、受ける と答えたのは患者、家族それぞれ51．
8％、61．9％で、 受けない と答えたのがそ
れぞれ25．7％、21．6％であった。胎児診断で発病することがわかったとき、 人工妊娠中絶をする と答えたのは患者、家族それぞれ35．8％、51．1％であった。着床前診断に前向きな態度を示した患者、家族はそれぞれ35．8％、53．5％であった。否定的な人たちはそれぞれ20．4％、19．2％であった。近視者に着床前診断を希望す
る人がいる と答えたの患者、家族それぞれ2．7％、6．0％であった。遺伝子診断には適当な法的な規制が必要であると考える患者、家族はそれぞれ56．5％、58．9％であった。信教を持
つ患者、家族はそれぞれ16．9％、23．1％であった。
考察（社）日本筋ジストロフィー協会の患者、家族の遺伝子診断に対する知識は年々向上してきている。たとえば、筋ジストロフィーが遺伝病であることを知っていた割合は5年前の結果（1）と比べると、患者では51．5％から74％に、家族では60％か
ら77．5％に両者とも統計的有意に上昇している。
患者と家族と比較すると、家族のほうがどの項目においても遺伝子診断に対して前向きな態度であることが伺われた。たとえば、遺伝子診断を希望する
ものは患者が59．5％であるのに対して家族では69．7％と統計的有意に多い。
結論
遺伝子診断に関する知識はこの5年間で急速に向上した。また、遺伝子診断に対して患者より家族のほうが前向きな態度であることが明らかになった。

文献（1）貝谷久重：Dm診断に対する患者・家族の意
乱からだの科学1995；181：118−122

遺伝子パンフレット

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）◇◆担当医師のみなさまへ◆◇＊説明書についてこの説明書は、筋疾患の疑われるお子さん（まだ診断はついていないが、血清CK高値などから筋ジスの可能性が疑われる場合）をお持ちの方に、筋ジス
トロフイ†の遺伝子検査に関して理解を深めていただくためのものです。説明の際、ご本人（保護者）に手渡して読んでいただいてください。口頭による説
明をおぎなうためのものですから、必ず口頭による説明を行なってください。
お子さんが同席される場合には、ご本人にわかりやすい言葉でご説明ください。
くりかえし質問されることを前提に、説明や意思確認の機会を十分に設定いた
だけると幸いです。
＊同意書（書式A−1）について最終ページが2枚複写式の同意書になっております。同意書だけを切り離して使用しないようお願いします。ご本人（保護者）の署名をいただいたら、1校目を切り離して保管してください。2校目は切り離さずに説明書と一緒にご本人（保護者）にお渡しください。
＊結果開示文書について

結果の開示にあたっては、当日、ご本人（保護者）が「結果を知りたいかどうか」について、あらためてご確認ください。結果開示文書は、口頭による説明を補うためのものですから、必ず口頭による説明を行なってください。
＊検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書（書式A−2）について最終ページが、2枚複写式の意思確認書になっております。意思確認書だけを切り離して使用しないようお願いします。＿ご本人（保護者）の署名をいただ
いたら、1枚目を切り離して保管してください。2枚日は切り離さずに
意思確認の説明文書と一緒にご本人（保護者）にお渡しください。

＊説明の手順（例）
1回目：遺伝子検査の説明、（意思確認、採血）検査について口頭説明→説明書の手渡し→（次回来院予約）

2回目：意思確認、採血理解の程度・質問の有無を確認→検査の意思確認→同意書授受→採血

3回目：検査結果の説明
結果開示の意思確認→結果説明→結果開示文書の手渡し→今後の方針の検討

4回目以降：検査結果の取り扱いなどに関する意思確認
結果開示の親族の範囲、医学研究への提供意思など確認→意思確認書授受＊意思確認書は、3ケ月以内をめどに回収してください−509−

厚生省石原班98A−①23□ 患者さん用一
口 カルテ控え用

筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ−お子さんの検査のための説明書−（1998年度版）①これまでの診察でわかったこと②遺伝子検査について説明書／同意書

一一511−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）

これまでの診察でわかったこと
あなたのお子さんは、筋肉の力が通常より少し弱くなっているようです。
お子さんの状況について、これまでにわかっていることをお知らせします。

1．筋肉の機能について
私たちの身体は、骨と筋肉で支えられており、歩いたり物を持ったりすることができます。
右図のように、私たちがテーブルの上のボールを持ち上げることができるのは、脳が「ボールを取れ」という指令を出し、この指令が脊髄や神経を廼って腕の筋肉に伝えられ、筋肉を動かすからです。
運動の機能が低くなっているということは、この骨しくみのどこかに問題があることが疑われます。

2．血液検査の結果について
あなたのお子さんは、これまでの血液検査で、クレアチンキナーゼ（CK）
やG OT、G P Tといった検査値が通常よりもかなり高いことがわかっています。クレアチンキナ丁ゼは筋肉の細胞の中にあり、また、GOT、GPTは、筋肉および赤血球と肝臓の細胞の中にあるので、普通は血液中には出てこないものです。したがって、これらの3つの値が高いということは、筋肉が壊れているサインとなるため、あなたのお子さんは筋肉が壊れやすい病気にかかっている可能性が高いと思われます。

3．これまでの検査結果から予想される病気
筋肉が壊れやすい病気には多くの種類があるのですが、運動機能が低くなり、血液中のクレアチンキナーゼが高くなるものとしては、次のページのような病気が考えられます。

−512−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）

筋炎
甲状腺機能障害筋ジストロフィー
脊髄性筋萎縮症
代謝性ミオパテーミトコンドリアミオパテー
糖原病
先天性ミオパチー

4．正確な診断がつくことの利益
筋炎やミオパテーといった病気では、できるだけ早く治療を開始することが必要です。そのほかの病気の中には治療が困難なものもありますが、そのような場合でも、正確な診断がつくことにより、今後の適切な対策を立てることができます。また、新しいことがわかったときに、役に立ちそうなことを早く取り入れることができます。
また、筋肉の病気の多くでは、全身麻酔をかけたときに、筋肉の強直や高熱が出て危険な「悪性高熱」という状態になることがあります。あらかじめ病名がわかっていることで、前もって注意することができます。．また、GOT、
GPTは、肝炎の場合にも検査値が高くなりますので、肝臓の病気でないことを確かめるためにも、病名がわかっていた方がよいと思われます。

5．筋肉の病気の検査についてお子さんが筋肉に関係する病気かどうか、もしそうであれば、どの種類の病気なのかを確実に診断するためには、血液検査など、いくつかの検査を組み合わせて行う必要があります。
血 液検査
口 甲状 腺 ホ ル モ ン□ 乳酸
ロ ピル ビ ン酸□ 尿酸
ロ ア ンモ 二 フフ
□ 血糖など

画像 による検 査□ 骨格 筋 エ コー
□ 骨格 筋 C T□ 心 エ コー□ 頭部 C T
口 頭部 M R lなど

一一う13−

そ の 他の検査□ 心電 図□ 髄液検 査□ 筋電 園ロ 末梢神 経伝 導速 度
口 筋生検
など

一一514−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）

筋ジストロフィーの遺伝子検査についての説明書／同意書●（1998年度版）−515−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）

1．この説明書について
この説明書は、筋肉に関係する病気が疑われているお子さんをお持ちの方に、筋ジストロフィーの遺伝子検査について説明するものです。医師の説明をおきなうためのものですので∴よくお読みになって、かならず医師の説明も受けてください。わからないことがあれば、遠慮なく医師にたずねてください。

2．遺伝子検査について最近になって、筋肉の病気のうち、筋ジストロフィーという病気（なかでも、デュシェンヌ型とベッカー型）については、血液の中の遺伝子を調べることにより、病名の診断ができるようになってきました。これを遺伝子検査といいます。
これまで筋肉の病気が疑われた場合には、筋肉の組織をとって調べる「筋生検」が、診断に欠かせない大切な検査として行われてきました。しかし、筋肉を取るために、局所麻酔をかけて手術をし、入院も必要となりますので、お子さんにとって、身体的・心理的な負担がかかります。もし、遺伝子検査で筋ジストロフィーの診断がついた場合は、筋生検をしなくてもすむ可能性がでてきます。
検査を受けるかどうかは、ご本人（お子さんが小さい場合には保護者）の自由です。遺伝子検査は、普通の検査とちがう特徴をもっていますので、よくご検討のうえ、受けるかどうかをお決めください。検査をご希望の場合は特別の同意書が必要になります。

（9遺伝子検査の目的血液をとって、その中の遺伝子を調べます。
私たちの遺伝子は、細胞の中にある染色体（次ページの図1）のうえにのつ−ています（次ページの図2）。
遺伝子は、身体がうまく働くための設計図のような働きをしますので、もしも病気と関係のある遺伝子に変異があると、病気になりやすかったりします。

−517−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）

園1染色体
川

Ⅲ

掴

綱

川

川

2

3

4

5

6

相

川

川

綱

川

掴

7

8

9

10

11

12

1

M

綱

川

掴

綱

川

13

14

15

16

17

18

銅

88

00

00

08

19

20

21

22

性染 色体

88

掴

XY
男性

X X
女性

染色体は2．本1組になっていて、全部で23組あります。
1〜22を常染色体、他の2本（XとY）を性染色体とよびます。それぞれの組の1本をお父さんから、1本をお母さんからもらっています。

この検査では、ジストロフィン遺伝子を調べます。この遺伝子は、ふだん身体のなかで、筋肉を強く保つためのジストロフィンという物質をつくっています。このジストロフィン遺伝子の一部が欠けていたり（欠失）、余分にあったり（重複）すると、ジストロフィンをうまくつくることができないため、筋ジストロフィーという病気がおきると考えられています（図3）。

一一518−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
ジストロフィン遺伝子の状態を調べることで、お子さんが筋ジストロフィー
かどうかを診断することができます。ジストロフィンを作ることができない場
合をデュシェンヌ型ジストロフィー、作れても少しだけだったり、不完全だったりする場合をベッカー型ジストロフィーといいます（図4）。
図4ジストロフィンとジストロフィン遺伝子埋能が正常なジストロフィン畢垣至
ジストロフィン

ジストロフィンが3枚重ねの膜をとじているので、筋肉が壊れにくい

ジストロフィンを作る
一一一一一一

「「

蒜宗綱の

〉

「「

＼／

×染色体

ジストロフィン

変異により機能を失ったジストロフィン遺伝子
3枚重ねの膜をとじる
ジストロフィンがないので筋肉が壊れる

ジストロフィンを作れない場合う⇔

デュシェンヌ型

筋繊維の→膜
ジストロフィー

少量・不完全なジストロフィンが作られる場合l●■■

膜をとじる力が弱いため、筋肉が壊れやすい
l
l
＿■
l

暮
暮
■●

■

■

●

膜
筋綱の→芸だ諾イ二∵∴日日「ヨll−■

ジストロフィンは、ジストロフィン遺伝子によって作られます。したがって、この遺伝子が、変異によって機能を失うと、ジストロフィンが作られなかったり、不完全なジストロフィンしか作られないことになり、筋肉が壊れやすくなります（筋ジストロフィー）。ジストロフィンが作られない場合をデュシ工ンヌ型ジストロフィー、作られてもジストロフィンが少量または不完全な場合をベッカー型ジストロフィーといいます。

②遺伝子検査の方法と費用
遺伝子検査は、普通の血液検査と同じように15〜20ccの血をとって行な
います。この量で貧血になるなどの心配はありません。結果がでるまでに数週間かかります。健康保険はききませんので費用は自費になります。
一一519−−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
ジストロフィン遺伝子をしらべる遺伝子検査には、いくつか種類があります。
一般的に行われているのは、P C R法やサザン・プロット法という方法で、この方法でわかるのは、デュシェンヌ型・ベッカー型筋ジストロフィーの人の50〜60％（10人のうち5′、ノ6人）です。残りの約40％の方は、ジストロ
フィン遺伝子のこれまでにわかっていない部分に異常がおこっている「点突然変異」の場合も考えられます。その場合には、それを調べるくわしい検査をするために、専門の病院をご紹介することもあります。
当施設では、以下の検査を行います。

重用

遺伝子検査の種類

検査するもの 結果が出るまで□ PC R 法

ご本人の血液週間

円

ロ サザ ンプ ロッ ト法

ご本人の血液週間

円③今回の遺伝子検査で確実な診断が得られなかった場合
今回の遺伝子検査や、その他の検査でも診断がつかなかった場合は、筋生検をご検討いただく可能性があります。筋生検は、筋肉の組織をとって調べる検査です。筋肉に関係する病気であれば、筋ジストロフィーだけでなく、この検査で、￣ほぼ確実に診断することができます。

3．確定診断がつくことで予想される影響検査で確定診断がつくことによる影響について、考えられるものをご紹介します。
遺伝子検査で病名が確定することで、さらに筋生検などの検査をしなくてすむ可能性が高くなります（施設によっては、遺伝子検査に続いて筋生検もご案
内する場合があります）。
また、診断がつくことにより、できるだけ良い治療方針や対策を考えることができます。専門の医師が全国におり、ご相談に応じることができます。同じ病気の患者さんとご家族の会もありますので、生活に伴なうさまざまな問題についても情報を得ることができます。
−52ひ．一一筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
一方で、遺伝子の検査は、次のような特徴を持っていますので、検査を受ける前に、受けるかどうかについて、十分に検討していただく必要があります。
①普通の検査とちがって、何度行なっても検査の結果は変わりません②検査の結果が第三者にわかると、検査を受けた人が社会的不利益を受ける可能性が考えられます③検査結果は、検査を受けた人ばかりでなく、ご家族にも関わる可能性があります
このような特徴のため、検査結果によっては、お子さんをはじめ、ご家族にも、かえって心配になることがあるかもしれません。医療スタッフは、できるだけお子さんとご家族をサポートし、学校や社会が病気について理解を深めるよう努めます。
また、遺伝子検査をすることにより、生命保険の加入や、学校、結婚、就職などで問題が起こるのではないかというご心配をお持ちかもしれません。そのようなことがないよう、遺伝子診断の結果は、学校、保険会社、お勤め先をはじめ、他のご親族にも、ご本人（あるいは保護者）の許可なく伝えることはいたしません。
お子さんが幼い時期に診断がついた場合、病名や病状を告げる時期について悩まれるご家族は少なくありません。だれが、いつ、どのように、伝えるかについて、医療スタッフも、できるかぎりご相談に応じます。また、お子さんの診断がつくことにより、他のご家族、こきょうだいについて、病気の可能性がわかる場合もあります。ご心配な点がありましたら、いつでもご相談ください。

4．検査結果のお知らせについて
検査結果の報告時に、どなたの同席を希望されるかなどについて、検査前に、あらかじめおうかがいします。同意書に記入欄がありますので、ご希望の方法を指定してください。

また、当日になって結果を知りたくないと思われた場合には、その旨お知らせください。お望みのときにあらためて検査結果をお知らせします。検査の結果は、それまでの間、当院で保管いたします。
−521−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
遺伝子検査の結果は、医師が説明し、文書でお渡しいたします。文書は、お子さんにとって重要な医療情報となりますので大切に保管してください。

＊ 検査についてのお問い合わせ、こ質問先 ＊（説明者がご記入ください）

施設名：
住 所：
連絡先汀FL：
担当医師／担当者名：
受付時間：

5．プライバシーの保護について
遺伝子検査は、□ おかかりになっている施設の検査部□協力医療機関□外部の検査会社（おかかりになっている施設から依頼します）などで行なわれます。いずれの場合も、検査記録は、厳重に管理されます。
また、検査結果の報告は、あらかじめ同意書の中でご指示いただいた方にのみ、ご指示いただいた方法で行ないます。それ以外のご家族、ご親族、学校、企業、保険会社に、ご本人（あるいは保護者）の許可なく、だまって検査結果を知らせることはありません。
また、検査の結果や残りの血液を研究にご提供いただける場合でも、あらか
じめご指定いただいた方法、目的の範囲にかぎって使用されます。

−522−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）

6．検査結果が出たあとで、お伺いしたいこと
遺伝子検査の結果をお渡しするときに、あらためて次のことについておうかがいいたします。くわしくは結果報告時にお渡しする文書をご覧ください。
①検査結果の保存方法について②結果をお知らせしてもよいご家族の範囲について③検査結果、残りの血液の医学研究への提供について④お子さんに検査結果を伝える時期・方法について

7．検査の選択の自由について
遺伝子検査を受けるか受けないか、また、どの検査を受けるのかについて、選ぶのは、ご本人（お子さんが小さい場合には保護者）の自由です。検査の意味や影響を十分ご検討のうえ、ご自身の判断で選択をなさってください。
検査について、疑問や不安がありましたら、いつでも、ご相談ください。
検査の意味や影響について十分理解して決めていただくことが大切ですので、小さなこと、つまらないことと思われても、遠慮なくたずねていただければ幸いです。

8．検査をやめる自由について
遺伝子検査は、いつでもやめることができます。医師の説明を受けたあとや、
この説明書を読んだあとで、お気持ちが変わられた場合には、いつでもご連絡ください。採血の後でお気持ちが変わられた場合でも、検査の中止を検討いた
しますので、遠慮なくお申し出ください。
検査をやめることで、医師との関係が気まずくなったり、その後のお子さんへの医療が受けにくくなるなどの心配はありません。安心してお申し出ください。
なお、採血を終えてから検査の中止を申し出られた場合には、検査の費用をお返しできないことをご了承ください。

−523−

筋ジス遺伝子検査同意書1998年度版（1999年1月21日）−①23
担当医師保管用

書式A−1＊＊＊ジストロフィン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊
私は、筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）□遺伝子検査の目的（ジストロフィン遺伝子を調べることによりデュシェンヌ型あるいはベッカー型の筋ジストロフィーかどうかを診断すること）□遺伝子検査の方法（外来で15〜20ccの採血）□遺伝子検査の限界（100％確実に診断かつ＜わけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）□遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロプライバシーが保護されるこ仁（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）
口検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）
ロ検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）

ロ 検査を受けること・受けないことが自由であること
ロ検査を途中で中止することができること□ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について
ロよく理解しました→ 遺伝子検査を □希望します
ロ希望しません
2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）
ロ すぐに知らせてほしい□知りたくなったときに、知らせてほしい
口子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、検査結果が次の人に知らされることを希望します（ひとつにレ）□本人にのみ□ 保護者にのみ□本人と保護者の両方
口 いまはわかりません

説明年月日：西暦

年

月

日

本人氏名：

保護者氏名（自署）：

（続柄：
（続柄：

医師記入欄
説 明 者 氏 名 （自 署 ） ：
施設名 ：
−525−

）

●●−●●−…＝−■■−■■−■●l■■●■●■●■−■●−■●−●■−■■−■■−●●■−●●−●●l■l■●■−●●−●■■■…Hl■■■■■■●●●■●●●■−■●1…−●■−■■●−●■−■■−●■−■●−■■−■●−●■■■■l●■−■＝■■−●●l■：
平成10年度厚生省精神・神経疾患研究委託費：…筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究…
；（筋ジス研究第3班・班長‥石原博幸）：
毒遺伝相談プロジェクト
一室プロジェクト」一夕ー：大澤真木子（東京女子医科大学小児科）l：
分担研究書：白井泰子（国立精神・神経センター精神保健研究所）；
・共同研究者：丸山 英二（神戸大学法学部）
t

…
】
；
l

嘉霊言霊子（ぎ芸諾芸蒜部）
玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）
佐藤恵子（乗京大学大学院医学系研究科）
貝谷 久宣（日本筋ジストロフィー協会）…
・■l‥＿．．＿．．＿．．●‥＿‥●…＿．．＿．．＿‥＿‥＿．．＿‥＿‥＿‥＿‖＿…＿．．＿．．＿‥＿．．＿．．＿‥＿‥＿‥＿‥＿…＿‥＿‥＿．．＿．．＿．．＿．．＿．．＿‥＿．．＿‥＿‥＿‥＿Hl

一一527−

厚生省石原班98A−1②3

ロ 患者さん用ロ カルテ控え用

遺伝子検査を受けられたみなさまへ
ー検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書−（1998年度版）−529−

筋ジス遺伝子検査（結果開示文書）1998年度版（1999年1月21日）

検査結果貼付欄

一530−

筋ジス遺伝子検査（結果開示文書）1998年度版（1999年1月21日）

1．この文書について
この文書は、ジストロフィン遺伝子の遺伝子検査をされた皆さまに、検査
結果や、残りの血液の取りあっかいについておうかがいするものです。ご本人（ご家族）でよくご相談のうえ、最終ページの意思確認書にご記入ください。
わからないこと、心配なことは∴遠慮なく医師までご相談ください。

2．検査の結果（検査結果報告書を参照してください）①遺伝子検査で診断がついた場合
今後の対策などの詳細については、医師から説明をお聞きください。

②遺伝子検査ではっきりと診断がつかなかった場合
今回の遺伝子検査で診断がつかなかった場合、筋生検など、ほかの検査について、ご案内することがあります。
また、ご家族（血縁者）に筋肉の病気の方がいらっしゃる場合には、ご家族（血縁者）の遺伝子を調べることで、お子さんの診断ができる場合があります
アールエフエルビーほう（R F L P法）。

3．検査結果の保管について
検査結果の保管方法には次の2つがあります。ご検討のうえで選択してください（施設によっては、保管方法を選択できない場合もあります）。
①通常のカルテに記録する方法
検査結果は、検査をされたご本人の診療録（カルテなど）に記録されます。
これは、ふつうの医療記録と同じ扱いになります。必要なときに、施設内の医師や看護婦が、自由に記録をみながら、ご本人の診療にあたることができます。医療スタッフには、守秘義務（秘密を守る義務）がありますので、知りえた情報を第三者に伝えることはありません。

一一531−

筋ジス遺伝子検査（結果開示文書）1998年度版（1999年1月21日）②カルテとは別に保管する方法
検査結果は、検査をされたご本人の診療録（カルテなど）とは別に記録・保管されます。この場合、医師も看護婦も、カルテをみただけでは遺伝子検査の結果を知ることはできません。検査結果は、カギのかかる部屋に保管されたり、みることができる人や時間が限定されます。

4．検査結果や、残りの血液の使用について
検査結果や、残りの血液は、ご本人の診療のほかに、他のご家族の診療や、医学研究のために役立てることができます。ただし、検査結果はご本人（保護者）の許可なく、他のご親族に伝えたり、医学研究に使うことはありません。
そこで、今後、検査結果をどのように扱うかについて、ご指示いただきたいと思います。
ご家族・ご親族への提供、医学研究への提供は、ご本人（あるいは保護者）の自由です。お子さんの検査結果や血液を研究のためにご提供なさらなくても、医師との関係が気まずくなったり、お子さんが医療を受けにくくなることなどはまった＜ありません。
また、施設によっては、スペースの関係で残りの血液を保存できない場合もありますので、ご了承ください。

①本人の診療のためにつかう場合
検査結果や、残りの血液は、もちろん、まずご本人の診療のために使用されます。この場合は、個人情報はつけたままで保存されます。ただし、血液を検査のために使い果たしてしまうことが多く、残ることはあまりありません。

−532−

筋ジス遺伝子検査（結果開示文書）1998年度版（1999年1月21日）②家族・親族の診療のために提供する場合
お子さんの診断がつくことにより、ほかのご家族が同じ病気になるかどうかの可能性を、医学的に推定することができます。お子さんと同じ遺伝子変異を、他のご家族ももっている可能性があるからです。
したがって、検査結果や、（もし残っていれば）残りの血液を、他のご家族の診療のために使用することもできます。この場合には、ご本人の個人情報をつけたままで使用されます。ご本人の情報が分からないかたらで保存されていると、ご家族にとって十分な医療情報とならないからです。
ご提供くださる場合、個人情報をつけたままで保存されることの不安を少しでも解消するために、ご提供のかたちを前もってお選びいただき、できるだけ問題を起きにくくしたいと思います。意思確認書に記入欄がありますので、ご希望の項目にチェックしてください。
③医学研究のために提供する場合
検査結果や、残りの血液を医学研究にご提供いただくことで、病気の原因を解明したり、治療法の確立につなげることができます。この場合は、個人情報をつけず、だれのものか分からないかたちで提供いただくことも可能です。
もしも個人情報をつけて医学研究に提供いただいた場合には、新しいことが分かったときに、いろはや＜情報をお伝えし、ご本人の診療に生かす可能性が高まります。そのような連絡を希望される場合には、当方からの連絡を確実にするために、ご本人やご家族の転居先などを常にお知らせいただく必要があります。
それらのことをご理解のうえで、意思確認書の希望項目をチェックしてくだ
さい。

−533−

筋ジス遺伝子検査（結果開示文書）1998．年度版（1999年1月21日）

5．お子さんへのお知らせのしかた（結果の開示）について
まだお子さんが幼くて、検査について理解する能力がない場合、将来いつ、どのように検査結果をご太人に伝えるかについて、悩まれる方もな訓こはいらっしゃいます。
検査結果は、ご本人にとって大切な医療情報ですので、いつ、どのように伝えるのか、ご家族のなかで、前もって十分にお話し合いいただき、医療者とのあいだでも意思を確認しあっておくことが望ましいと思われます。
もしもいまの段階で、ご意見・ご希望がございましたら、意思確認書にご記入ください。

6．お気持ちが変わられたとき
この意思確認書を提出されたのろ、記載内容の変更・訂正をご希望の場合には、いつでも担当医（者）までお申し出ください。

＊ この書類についてのお問い合わせ先 ＊施設名：
連絡先汀EL：（）

担当医師／担当者名：

受付時間：

−534−

筋ジス遺伝子検査意思確認書1998年度版（1998年1月21日）−1②3
書式A−2

担当医師保管用＊＊＊ 意思確認書 ＊＊＊検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください．

1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかにレ）
口検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します
ロ検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します
2．検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
口本人の診療のためだけに
口本人の診療以外の目的にも提供します□家族・親族の診療のために提供します（個人情報はつけたままです）
うその場合、条件として口使うときに、子とも本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・□血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
ロ 医学研究のために提供します
うその場合、菜件として（1）□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしいロ とくにことわりなく使ってかまわない（2）ロ筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する□医学研究のためならどのように使ってもかまわない（3）ロ個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（□本施設でのみ使用可・ロ他施設などの国際共同研究でも可）□個人情報をつけたままでかまわない口本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）その場合、新しいことがわかったときにロ本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい
口本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、
あえて知らせてほしくない

3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのこ希望があれば、お申し出ください。
口適当な時期に親から伝える
ロ子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える
口子どもが希望したときに医師から伝える

説明年月日：西

年

月

日

本人氏名：

保護者氏名（自署）：
当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をこ連綿ください）T

医師記 入欄
説明者 氏名 （自署） ：

施設名 ：
−535−

（続柄：

）

（続柄：

）

：
平成10年度厚生省精神・神経疾患研究委託費
妻筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究室：
1（筋ジス研究第3班一・班長：石原博幸）；
享遺伝相談プロジェクトー
至プロジェクトリーダー：大澤真木子（東京女子医科大学小児科）
・：分担研究者：白井泰子（国立精神・神経センター精神保健研究所）：
一
共同研究者：丸山 英二（神戸大学法学部）、■…

嘉霊喜霊子（ぎ濫蒜荒岩部）■

玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）：

佐藤恵子（乗京大学大学院医学系研究科）

一

貝谷久宣（日本筋ジストロフィー協会）…
●■

L．＿‥＿‥＿．．＿．．＿‥＿．．●…＿‥＿日日…＿‥●‥＿‥＿‥＿…H．．＿．．＿‥＿．．＿‥＿‥＿．．＿‥＿．．＿．．＿…＿‥＿．．＿．．＿．．＿．．＿‥＿．．．．日．．＿‥＿‥＿．．＿．．＿‥I

一一537−

厚生省石原冴r7998年度版・試案上7998年72月12（∋□患者さん用筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ

遺伝子検査後の
病

気

の

説

明

（1998年度版・試案）
1998年12月

Ver1．8−539−

書遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案），柑9紳12月12③

結果説明補足1．今回ジストロフィン遺伝子の検査を下記の方法で致しました。
（担当医師へ：各舶で実配れているものにチェックをいれて下さい）［］

P C R法

診断率：約…xO．8＝…（偽陰性＊の可能性：約52机。
ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めました
欠失エクソン（）
ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの影）を認めませんでした

ロ サザン（Southern）法
診断率：約…（偽陰性＊の可能性：約40％）
ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの彫）を認めました
欠失エクソン（）
ロジストロフィン遺伝子の重複（遺伝子変異の一つの形）を認めました
重複エクソン（）
ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めませんでした［］ その他の方法
口 直接塩基配列決定法□（

偽偉性＊ニ美原にJよジストロフィン遺伝子の変異があるはずなのにこの検査ではその事を発見しきれない可能性−510−

遺伝子検査後の病気説明書（†998年度版・試案），柑98引2月12③

2．検査結果からわかる事
ロ ジストロフィン遺伝子の欠矢が認められましたので、
デュシェンヌ型またはベット型筋ジストロフィーが考えられます。
⊂】ジストロフィン遺伝子の欠矢が認められませんでしたので、
デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィ．−の可能性を今の所、完全には否定できませんが、他の検査結果と考え合わせて、筋ジストロフィー

ロは考えにくいと思われます。
ロをまだ否定する事はできません。
似た病気を区別して最終的な診断をはっきりさせるためには、筋生検が必要です。
し たい
口の可能性が高く、その他の病型（肢帯型、エメリードライフス型など）も考える必要があります。
口肢帯型のアダリン欠換症＊、エメリードライフス型では遺伝子検査をすることによりわかる事があります。
□似た病気を区別して最終的な診断をはっきりさせるためには、筋生検が必要です。
□その他一けり欠損症は、経過や外から見た所はデュシェバ型と似ています。筋
生検で筋肉の組織を取って「アタ●川といわれるものに対する抗体を用いて免疫組織化学染色、つまり筋肉を染めて見なければ区別がつきません。経過や外から見た所が同じなのに区別する必要があるのは、遺伝形式が異なり、常染色体劣性遺伝形式を．とるからです。

3．その他の可能性□今回PCRの方法では欠矢が認められませんでしたがサザン法では認められる可能性が残されています。
ロ今回PCRという方法、サザン法では欠矢が認められませんでしたが
この，ほかの方法で、F微小変異』（遺伝子変異の一つの形）を見つけたり、F点変異』（遺伝子変異の一つの形）を見つけたり、F重複』（遺伝子変異の一つの齢を見付けたりする可能性も残されています。
ただし研究的な方法なので検査できる施設が限られています。

−541−

遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案），柑9紳J2月12（参

病気の説明
はじめに
今回ジストロフィン遺伝子検査をうけられて、お子さんがデュシェンヌ型
筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーにかかっている可能性があるといわれた方がこの冊子を読んでおられると思います。
または、お子さんはデュシェンヌ型またはベッカー型ではないかもしれない
けれど筋ジストロフィーにかかっておられる可能性があるといわれた方がこの冊子を読んでおられると思います。
今、これを読んでおられるご両親は、突然の事で、お気持ちがとても動揺しておられるでしょう。気がそぞろで、医師の説明も良く理解できない事がたくさんあったのではないかと思います。私たち医療従事者は、そのようなご両親の不安や疑問を少しでも和らげるお手伝いをしたいと思っています。わからな
かったこと、不安なことはどうぞ何度でも質問して相談して下さい。私たち医療従事者は、問題解決をすることができないまでも、できるだけご相談に乗り、御一緒に悩み、ご両親と共に，お子さんの成長を見守ってサポートして行
きたいと思っています。私たちが会った多くのお子さんは筋ジストロフィーを自分の個性と捕らえ、元気にしていますので余り心配しないで下さい。
し筋ジストロフィーの種類
a．デュシェンヌ型（Duchenne型）
b．べ
し ぶ、カー型（Becker型）

C．肢帯型（病型：
d．先天型：
碍山型
非福山型（メロシン欠損、その他）
e．エメリードライフス（Emery−Dreifuss）型

f．顔面肩甲上腕型
9．その他∴−512−

遺伝子検査後の病気説明雷（7998年度版・試案），199脚2月12③

ll．ジストロフィン遺伝子検査でわかる病気−デュシェンヌ型とベッカー型
デュシェンヌ型とベッカー型筋ジストロフィーは両方とも、FX染色体短腕（Xp）21という部位にあるジストロフィン遺伝子』によって本来作られるはずのFジストロフィン』というたんばく質が欠けていたり、非常に減っているた
め、筋肉が壊れやす￡袈っていると考えられている病気です0
ジストロフィンは筋膿のうらうちたん白といわれます。正常の筋肉でのジス
トロフィンの本来の働きや、役割はいまだ良く分かっていませんが、現時点では、次のようなことが推測されています。ジストロフィンというのは、正常の筋を囲んでいる形質膜という膜の細胞の内面に存在している細胞骨格たん白く細胞の形を形成している骨組みのようなもの）で、筋細胞膜にある糖たん白と密接にくっついて一塊（複合体という物を作っている）になっています。
そのためジストロフィンがなかったリ、異常であったりすると、筋肉を取り囲んでいる膜が弱くなり、結果として筋肉が壊れやすくなっていると考えられます。デュシェンヌ型ではこのたんばく質がほとんどなく、ベッカー型ではこのたんばく質が少しあるか少し異常になっていると考えられています。
ベッカー型の方が病状は軽い傾向にあります。
図ジストロフィンとジストロフィン遺伝子機能が正常なジストロフィン遺伝子
ジストロフィン
ジストロフィンが3校重ねの膜をとじているので、筋肉が壊れにくい

ジストロフィンを作る
一一一一一一「1〉「「 二昌蓑霊繊維の

＼／

×染色体

ジストロフィン

変異により機能を失ったジストロフィン遺伝子

ジストロフィンを作れない甥合3枚重ねの膜をとじる
ジストロフィンがないので筋肉が壊れるう卓少五・不完全なジストロフィンが作られる場合 ：筋繊維の→完㌣吉子警段

膜をとじる力が弱いため、筋肉が壊れやすい・．・「∵コⅨ

膜
筋繊維の→㌫2諾イ＿

ジストロフィンは、ジストロフィン遺伝子によって作られます。したがって、この遺伝子が、変異によって機能を失うと、ジストロフィンが作られなかったり、不完全なジストロフィンしか作られないことになり、筋肉が壊れやすくなります（筋ジストロフィー）。ジストロフィンが作られない場合をデュシェンヌ型ジストロフィー、作られてもジストロフィンが少量または不完全な場合をベッカー型ジストロフィーといいます。

一一543−

遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案），柑98引2月12③
川．デュシェンヌ型筋ジストロフィーについて1

頻度
3000−5000人に一人の男の子がこの病気になります。

2

原因患者さんの1／3は、ご本人の遺伝子に突然変異がおこったことによると考えられています。
遺伝子の変異のため、筋肉の細胞の表面の膜を支えているたんばく質Fジストロフィン』が作られないために、筋肉がもろくなっており、筋肉が壊れて失われ、結果として徐々に筋肉の力が落ちる病気です。
現在いろいろ、な形での治療法が検討されており、少しずつ効果のありそうなものもでてきております。
前の項で説明したように、ジストロフィンがなかったリ、異常であったリ
すると、筋肉を取り囲んでいる膜が弱くなり、結果として筋肉が壊れやすくなっていると考えられます。

3 お子さんの症状
1）初期の症状a．身体発育について
体重の増えや身長の伸び、頭囲、胸囲の発育には問題なく、食事も普通に食べられます。いろいろな種類の食品をバランス良く食べさせてあげましょう。
b．運動発達について
乳児期の運動発達はおおむね普通ですが、あまりハイハイをしないで、座った位置でずって移動することがあります。
普通は1歳から1歳2か月で歩き始めるのですが、この病気のお子さんは、歩き始めなど少し運動面で奥手なことがあります。でも1歳6か月位になればだい
たい歩き始めます。

−一弘4−

遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案），J99脚2月12③

C．言葉の発達に？いて乳児期の言葉の発達はおおむね普通です．．通常、意味のある言葉を話せるよ
うになるのは1歳ころですが、この病気のお子さんでは、時に言葉を話し始めるのが遅いことがあります。ご両親が話す事を理解していたり、指さしができるようになっていれば、そんなに心配は入りません。
あせらず、お子さんが心にイメージしているであろうことを推測しながら、日常生活のなかで、よ く話しかけをして上げましょう。
通常、2歳を過ぎるとFおんもいこう』Fパパカイシャ』など2つの言葉をつなげて話す2語文を話し始めるのですが、この病気のお子さんでは少し遅い
ことがあります。あせらず、お子さんからのサインを見落さずに話しかけをして上げましょう。
また、まれにですが、言葉はたくさん話すのですが、一人ごとが多く、他の人の話をきちんと聞けないという事も、気づかれることがあります。
話しかける時は肩にちょっと手を掛けながら、視線の高さ1日を合わせながら話しかけるなどの工夫をすると意思の疎通がしやすくなります。

d．日常生活のこと①入浴
全く普通にして頂いて問題ありません。浴槽の中では少し動きやすくなるのでお風呂好きなお子さんが多いようです。
②発熱時や疲労時に，ももやふくらはぎの痛みがおこることがあります。
高熱が出た時、長い間同じ■姿勢をとり続けていた時、−たくさん歩いたりした時などすこ￣し疲れた時に、ももやふく＿らはぎの痛みが出ることがあります。
特に寒いと起りやすいようです。
同じ姿勢をとり続けないように、また疲れた時には休ませて上げましょう。

（卦予防接種医師に相談しながら体調が良い時に受けるべきですが、原則的には問題ありません。むしろ積極的に受けた方が、その病気に罷らなくて済み、体力の消耗を予防できて良いでしょう。
特に結核予防のためのB CG、ポリオ、破傷風、ジフテリア、はしか、日本
脳炎、インフルエンザなどは受けることをおすすめします。

−545−

遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案），柑9紳J2月12③

e．手術など全身麻酔をかける必要がある時のこと
全身麻酔で悪性高熱をおこすことがあります。
診断がついてないときに、何か手術が必要で不用意に全身麻酔をかけると、
悪性高熱（急激に全身の筋の強直（固くこわばる）と高体温がきて、筋が硬壊し、ひどい時には死に至る）の状態を来すことがありますも手術が必要な時には病気の事を知った上で、麻酔薬を選んで麻酔をかけて貰えば大丈夫です。
f．血液検査を受けるとGOT（AST），GPT（lLT）が高くでます
たまたま風邪などで血液検査を受けて、GOT．GPTが高く、肝炎を疑われた
り、無症状のうちにCK（クレアチンキナーゼ）の値から診断がつくこともあります。血液検査を受けて、GOT，GPTが高くても、原則的にはこの病気によるものなので（それまでの検査の値に比べて、特別高かったり肝炎の症状があれば別ですが）無症状ならば心配は入りません。

2）主な症状a．診察で分かる、心配すべき事と心配しなくてよいこと①心配すべきこと＊筋肉の力が弱くなっています。
＊膝董腱反射（膝のところ頃を叩くと足がビンと上がる）というものがでにくくなったりします。
＊すじが少し硬くなっていて、足首や股関節（もものつけね）の動きが制限されています。

②心配しなくてよいこと＊知覚（痛い、熱い、触った感じなどがわかること）が普通の人と異なるという事はありません。
＊この病気のために、尿や便を失敗してしまうこと（自分で尿が出る感覚が分からなくなったリ，出そうと思ってもでなかったり）もありません。

−546−

遺伝子検査後の病気説明書（I998年度版・試案），1998封2月12③

b．筋力は弱いながら、運動能力は発達します。
歩き始めが遅れ、体の中心部に近い筋肉（腰やお腹）の筋力低下を示します。つかれやすく、長く歩くと不機嫌になったリ、抱っこして欲しがることが多いようです・。発達に伴い、歩行が安定し転びやすさが少なくなりますし、
5、6歳の頃はご本人なりに、いろいろな事ができるようになります。
少し走れるようにもなりますが、他のお子さんに比べると少し走るのが遅い
事が多いのです。足の裏が完全に床から離れている時はなく、・速や歩きのような走り方になります。 両足を揃えて跳ぶことが可能となる場合もありますが、余り高くは飛べません。

C．立上がるのに鱒、他の人よりも努力と労力を要します。
腰の筋肉が弱いので、あおむけの姿勢から床から立ち上がるときに、一度寝返りを打って、四つぱいの姿勢になり、床に手をついて、次に自分の大腿に手をついて起き上がるといった動作をとることが多いようです。
お子さんの筋力が最もよい時期で、疲れていない時には、あおむけから坐位になる際、片側のうでの力を借りて上半身を起こし、しゃがむ姿勢となって、そのまま立ち上がるという動作もできます。
d．筋肉はよく発達しているように見えます。
3〜6歳ごろ、そとから見て、ふくらはぎの筋肉や、ももの筋肉、肩の筋
肉、腕の筋肉が太く見える事があります。
e．たくさん使い過ぎると筋肉が痛みます。
運動し過ぎの時には（同じ筋肉を長く使う事が良くないのです。同じ姿勢を続けるのは止めましょう），よく．発達しているように見える筋肉に痛みを感じることが多いようです。痛みは、寒い時のほうが起こりやすく、痛いところは
硬く腫れます。ふくらはぎが痛い場合は、痛みのため足の裏を床に着けることができなくなり、つま先を軽くつき、下肢を引きずって歩いたりします。早目に休ませてあげて、かるくマッサージをしてあげると良くなります。
疲れを訴えたり痛がった時には、頑張らせずに休ませてあげて下さい。

一一547−

遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案）．柑9紳72月12③
lV．ベッカー型筋ジストロフィー

1．頻度
デュシェンヌ型の1／10〜1／5程度の病気の発生率と考えられています。

2．原因
デュシェンヌ型と同じジストロフィン遺伝子の変異による病気です。臨床経過が良好で、病気の方でも、結婚してお父さんになることができます。

3．初期症状病初期には、（特に小学校一中学校年齢）下腿の痛みを訴えることが多いようです。
病気の始まりは、2′）・21歳（平均11．1歳、4．7歳以後）といわれ、病気のお子様は同年齢の健康なお子さんと比べるとやや運動能力が劣るのですが、両足とびが可能、走る事も可能です。
初発症状は 走るのが遅い 、 階段を上るのが遅い、 学校での体育活
動が苦手〝、 下腿の痛み などです。
早期に起こる（小学校低学年）下腿の痛みは、激烈なものです。

4．経過症状が出始めてからの経過は非常にゆっくりです。
血清C Kは発症前より高値をとります。
V．肝炎と間違えられることがあります。
血液の中のクレアチンキナーゼ（CK）が上昇しますが、その他にGOT，
G P T，アルドラーゼ、▲LAP，L DHも上昇するので、肝臓が悪いと間違えられる事がありますので注意してください。

−518−

遺伝子検査後の病気説明書（1998年度版・試案），199紺2月12③

Vl．治療方法
残念ながら、現在では、病気を根本的に直す薬は見つかっていません。
リハビリテーションで関節がかたくなるのを防ぎながら根本的治療法詑甲発
条待つことになります。ビタミンEで血液の循環を良くすることや、筋弛緩剤、ステロイドホルモンで下肢の痛みは少し軽減できます。日本では余り一
般的ではありませんが、欧米では関節を固くしないため、早くから手術で筋肉を延ばす方法が実施されています。また個人差と副作用がありますが、ス
テロイドホルモンが、筋力の改善効果もあるようだと期待されています。
筋力保持に役立つような成績も得られてきています。
Ⅵl．この病気に対する医療体制
国立療養所が全国に多数あり、病院と学校がくっついており、この病気のお子様が病院に入院しながら、学校に通えるような制度も提供されています0その他にも、筋ジストロフィーの医療を専門的に実施している病院があります。
厚生省ではこの病気の原因究明治療のために、国から研究補助金を出して研究が活発に進むように援助しています。

ⅥIl．筋ジストロフィーにたいする福祉対策
都道府県の状況により異なりますが、医療費の負担が補助されています。
運動機能が落ちてきた段階では、肢体不自由の認定を受けることにより、手帳が交付され、交通運賃の割引き、税金の控除、ヘルパーの派遣などのシス■テムがあります。

lX．同じ病気の方の全日本筋ジストロフィー協会（阻：03−5273−2930）という全国組織があります。年に1回年次総会が実施され、会報が定期的に発行され、又夢の扉というパソコン通信も実施されて活発な情報交換が行われています。
また東京進行性筋萎縮症協会（阻：03−3773−8331）という患者と家族の会もあります。
筋ジストロフィーの医療を専門的に実施している病院では、その病院の中で独自に病気のお子様とご家族の会ができていたりします。

−549−

ヽl

ー550−

遺伝子検査後の病気説明書（柑98年度版・試案），柑98引2月12③

厚生省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把操と対策に関する研究（筋ジス研究第3班・班長：石原博幸）
遺伝相談プロジェクト

HlIllllllllllHlHHHHt●HHHHH日日日日●HHHHllllllllllllll…llllllllllllllllllllllllHHllHHlHl●＝−551−

一●■●一−●

白井泰子（国立精神神経センター
斎藤有紀子（明治大学法学部）
斎藤加代子（東京女子医大小児科）
丸山英二（神戸大学法学部）
土屋貴志（大阪市立大学文学部）
具谷久重（日本筋ジストロフィー協会）

︶

分担研究者
共同研究者

所
究
研
健
保
神
精

プロジェクトリーダー：大澤葉木子（東京女子医大小児科）

厚生省石原腰遺伝子検査後の病気説明書（7998年度版・試案），

デュシェンヌ型筋ジストロフィー

12①

説明の補足

その後の経過＊残念ながらこ その後、幼稚園年長、小学校1−3年頃に、転びやすい、
立った位置から座るという動作をゆっくりすることが難しくなる。
仰向けに寝た姿勢からの立ち上がりが大変になる、
階段の昇り降りにてすりを必要としたり、時間が掛かるなどの症状がでてきます。
8．立った位置から座るという動作をゆっくりすることが難しくなる。
気をつけないと、立った位置から座る時にドスンと座り込むようになり、足や腰を打つことがあります。

b．転びやすさ＊転び方も、最初はつまずきやすく、すねやひざをけがすることがみら￣￣れます。ハイソックスやタイツ￣などで傷から守って上げましょう。
＊モモの筋力が落ちてくると、疲れた時には、膝を伸ばした状態を歩行中に長く保てなくなり、モモの力がスット抜けるために、あたかも突然正座するように両膝から落ちて転ぶようになります。
＊自分の力での立ち上がりができなくなり、立った位置から座わった位置への変換がゆっくりにはできなくなってくると、尻餅をつくような形で転ぶことが多くなります。

C．関節が伸びにくくならないように気をつけましょう。
＊お子さんの運動機能を守るために、アキレス腱（足首）が短くなっていない事、股関節（足の付け根の部分）が固くなくて伸びる事，膝が伸びることと左右差がないことが重要です。

（この用厭は先生のご判断で、適切と思われます時期に患者さんの家族へお渡し下さい）

−553−

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囁栗定式
懲悪容灘

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還蘭口禦彗翠泣神曲

朝終巻′づ﹁量り柊仲・詞
明媚田淵

中柊耶駿東

冊朗

鼎

哨撃

冊堕壁濾

碑仕組弼

報

地相匿璽

冊放

水盛慧軍川

臣礎

毒せ埜轟JOS⁝名句・周硝∃

駈畔国曝
燕填塞僅
1†トロエベれ堂国華埴−thロムKn墳嬰居眠

U瑠璃唄

局部東川・増刷固対

頂U軽度・詞

盗泡壁画

上へHnロト

盗飽海細貞・蚕食仲通顔

満晋堪頼K−YhI恥・朴喘

梶軟≡・U周周哨

皆珊駁埴・個︽神町・唱冊≡悼・潮嘲倒喝

小熊吐血・司郎耶磯二項 JOコ○雲OU 倉扇np

埋∃止・唱冊≡悼・瑚H増
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肇聾墨の醇蝶缶I†トロエKh由559−

筋ジストロフィー研究第3班・顧問名簿

愛知医科大学・学長
祖父江 逸郎様〒480−1195
愛知県愛知郡長久手町岩作雁又21
TE L

FAX

0561−62−3311

0561−63−4940（直通）

国立療養所兵庫中央病院・院長
高橋 桂一〒669−1515
兵庫県三田市大原1314
TEL0、795−63−2121

FAX

0795−64−4737

様

奈良県立医科大学・教授
高柳 哲也
様〒634−8522
奈良県橿原市四条町840
TEL

07442−2−3051

FAX

07442−4−6065

京都専売病院・院長
西谷裕
様〒605−0932
京都府京都市東山区東大路通り渋谷下る妙法院前TEL075−561−6121

FAX

075−551−3486

小児神経学研究所

職場

自宅〒102−0075

福山

幸夫

様

東京都千代田区三番町24

TEL

03−3238−1580

FAX

03−3238−1502

三番町TYプラザ5階〒140−0004
東京都品川区南品川6−12−16
TEL
03−3474−8677
FAX

03−3474−8628

国立療養所西奈良病院・医長
斎田 恭子
様〒630−8053
奈良県奈良市七条2−789
TE L
0742−45−4591 （内FAX O742−48−3512
ー561−

239）

筋ジストロフィー研究第3班

平成9年度
夏の勉強会プログラム

日時：平成9年8月22日（金）9：00〜17：30

場 所：全共達ビル
東京都千代田区平河町2−7−9
TEL：0

3−3

2

6

5−3111（裏面の地図を参照のこと）−563−

プログラム石原 博幸

班長挨拶

9：15−9：20

1．筋ジストロフィーにおける血栓症
司会

9：20−10：50

6）治療法および予防法をめざした今後の戦略

12：00−13：00

幸俸

11：50−12：00

充加仁並進
悠克利

a）国立療養所八雲病院b）国立療養所徳島病院
C）国立療養所刀根山病院d）国立療養所岩木病院

夫郎昭
丈卓寿

司会

原
石

5）症例提示と討論

井川立藤竹
川石足斉大

10：50−11：50

城保野
川新佐

1）総論
国立療養所下志津病院
2）呼吸器内科医が経験した肺塞栓症
国立療養所東埼玉病院
3）血液学の立場から
国立東京第二病院
4）病理学の立場から
国立徳島大学第一病理

新保 卓郎
川井
充

昼食

11筋ジストロフィーの遺伝相談、遺伝子診断の在り方と今後の課題
束京女子医科大学小児科
司会
国立精神・神経センター精神保健研究所

大澤真木子
白井 泰子

13：00−13：45

1）実態調査国立精神・神経センター精神保健研究所
白井 泰子

13：45−14：15

2）出生前診断の現状と問題点

東邦大学医学部産婦人知

−564−

片山

進

14：15−14：45

3）体外受精の現状と問題点

慶応大学医学部産婦人科

末岡

浩

休憩

15：45−15：00

15：00−15：25

4）法的立場から

国立神戸大学法学部

丸山 英二

15：25−15：50

5）倫理的立場から

埼玉県立衛生短期大学助産学専攻科

斉藤・有紀子15：50−16：20

6）産婦人科医の立場から見たカウンセリングの在り方
済生会福岡総合病院産婦人科

斉藤 仲道

16：20−16：40

7）患者・豪族の立場から

日本筋ジストロフィー協会

具谷 久宣

メディア教育開発センター

広瀬 洋子

16：40−17：05

8）コメンテイター
17：05−17：50

総合討論

−565−

●交通のご案内
地下鉄 ／有楽町線・半蔵門線永田町駅下車出口No．4（徒歩1分）
丸の内線・銀座線赤坂見附駅下車（徒歩5分）」．−R線 ／中央線・総武線四谷駅下車．（徒歩15分）
タクシー／四谷駅から5分、東京駅、新橋駅から10分
都バス ／新橋・新大久保鋲より（橋63）
平河町2丁目都市センター前下車（徒歩1分）

上へU職祇朝■︵凶喋皿遠藤鹿︶ ベーム〃H判読り︵凶疇皿蒜廠鹿︶ K﹂⊥∴∵旦聖舶り︵凶喋皿岸掻鹿︶ KI⊥∴∵旦望舶り

亜抑鈷

碓朝雲

碓側室

亜陥缶

︵雫︶mOC町∽ 廿01軍陣︵呵︶ⅢOC呵T T廿OT軍陣︵雫︶Ⅲl 呵NT廿01唱陣︵雫︶mT 電N t廿○︻唱陣︵凶Ⅲだ中箱朕礪︶︵凶鋸詩朕粟︶樺籾・転望僅和恵廃城 糀御朝哩亜抑血︵雫︶ⅢN 町Nl町の 軍陣︵雫︶mN 電Nt町の 軍陣∵虚01軍陣K−ふ〃日毎−那り

書朝雲

︵者︶皿竺

︵凶畦皿騒振鹿︶

ベーム〃H扇−那り亜恕磐QP′ゴいりて已潔白OUp0日−丘GH︵凶椛皿騒朕鹿︶︵町︶Ⅲl 町N l町の・肇陣︵胡︶Ⅲ∽l呵∽ 廿の 軍陣

澤朝繋
亜帥放

KIも〃H明−那り上へM職報朝︵凶唖皿蒜振鹿︶︵凶巴だト遠藤鹿︶︵凶東岸鴨粟︶樺瓶・伝票僅亜畠頗永日畔抑制哩

︵凶喋皿違楳朕︶ Klふ〃H聖那り︵楷︶ mN l呵N T廿の 唱陣︵胡︶mC l呵N l廿の 軍陣︵胡︶mT N呵C 廿の 唱陣︵凶喋皿岸極鹿︶ K−小〃H廻由り︵楷︶mN l呵N t廿の 軍陣

亜恕磐QP′ゴいりー峯食糧堪柵︵凶喋皿踪据鹿︶ Kl⊥∴∵月製舶り噛駅1型匿・潤朝Q型瑚・裏の鮮展覧−†トロユKn壌

567−

筋ジストロフィー研究第3班・事務局
TEL：048・768・1161（内線212）
FAX：048・769・5347

住所：〒349・0196 埼玉県蓮田市黒浜414（国立療養所東埼玉病院内）

印刷所 株式会社 誠心堂印刷所〒174−0051東京都板橋区小豆沢2−9−10
TEL：03−3967−4240