慢性脳虚血と認知症：慢性脳
慢性脳虚血と認知症：
低灌流モデルを用いた解析
慢性脳低灌流モデルを用いた解析

Chronic cerebral ischemia and cognitive impairment: an analysis using achronic cerebral hypoperfusion model.
三重大学・神経内科／教授

冨本秀和
1.

はじめに

*

結果、基礎疾患に関わらず、白質病変が顕著な部

明らかな脳梗塞を伴わないにもかかわらず、脳循環の慢性的機能不全に伴って、めまいや浮動感

位では免疫グロブリンを取り込んだアストログリア、神経細胞が多く分布する傾向を認めた。

がみられることをしばしば経験する。従来、脳動脈硬化症と呼ばれてきたこのような病態は、保険3.

慢性脳低灌流モデルの作成

病名の使用の停止とともに顧みられることが無く両側頸動脈結紮術をラットに行った場合、脳血なった。また、過去には上記の病態を対象として流は正常の30－50％程度に低下する。このような厚生労働省研究班が組織され「慢性脳循環不全症」

慢性脳低灌流負荷では、2週間以上の長期観察後として診断基準が作成された経緯がある。に脳梁などの大脳白質に粗化が認められ、これにわれわれは脳循環が慢性的に低下した際に、病先行する術後3－7日後の時点で血液脳関門の障害、理学的・行動学的に生じる変化について新しい観

ミクログリア活性化、アストログリアの反応性変点から解明することを目的として研究を行ってき化などの所見が認められる。以上の変化は剖検脳た。本稿では、慢性脳低灌流が白質障害を遅発性で認められた所見と共通しており、白質病変の形に引き起こす機序について考察し、慢性脳低灌流成機序に本質的に関与しているものと思われる。

が虚血性白質障害とワーキングメモリ障害の直接白質病変があっても認知機能が正常であることの原因となりうること、さらにアルツハイマー病はしばしば経験するところであるが、縦断的な研理にも影響する可能性があることを報告する。

究では白質病変の進行・増悪に一致して認知機能2.の低下がみられ、白質病変によって実行機能・ワー

ヒト虚血性大脳白質病変の病理についてキングメモリの障害がおこることが知られていヒト剖検脳を用いて脳血管障害、アルツハイる。慢性脳低灌流モデルで認知機能を評価する場

マー病の患者脳を非神経疾患対照例と比較した。

合、ラットでは頸動脈結紮によって眼動脈の血流白質病変の程度を0，1、2、3の4段階に分類した低下がおこり、高度の視神経萎縮をきたすため信ところ、いずれの基礎疾患においても白質病変が頼性に問題があった。この点を解決する目的でわ強いほどミクログリア活性化、アストログリアのれわれはマウス慢性脳低灌流モデルを作成してい反応性変化が顕著となる傾向が認められた。同様る。マウスの後交通動脈はラットに比べて発達がに、自質病変部位で血管外漏出した免疫グロブリ悪いため、両側頸動脈の適度な狭窄で眼動脈血流ン（IgG，IgM）を免疫組織化学的に検出し、血を遮断することなく脳血流を低下させることが可液脳関門（BBB）機能の指標として用いた。この能である（図 1）。われわれは0.16－0.24mmの範* Hidekazu Tomimoto: Professor, Department of Neurology, Mie University.

－ 53 －老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010

図1

図2

慢性脳低灌流モデルの生存率曲線と脳血流の変化。脳血流は術前 値 に 対 す る 相 対 値 を 示 す。*p<0.05, **p<0.01（Dunnett multiplecomparison test）

Kluver-Barrera染色（A, D, G）、MHC class II免疫組織化学（B, E, H）、GFAP免疫組織化学（C, F, I）写真を示す。両側総頚動脈に0.18mmマイクロコイル装着直後（A,B, C）、7日後（D, E, F）、30日後（G, H, I）の脳梁を示す。スケールは60μm。

囲で0.02mm刻みで内径を変化させたマイクロコ

梁、線条体白質、内包などの白質領域に遅発性のイルを作成し、後交通動脈の発達が最も悪い系統変性が生じることを見出した。即ち、白質髄鞘のであるC57BL6の両側頸動脈に装着し、脳血流お変化は慢性脳低灌流負荷後7日目では認めなかっよび組織の変化を調べた。この結果、0.16mmのたが、ミクログリア、アストログリアの活性化をマイクロコイルでは脳血流の低下が高度であり、認めた。30日後には白質髄鞘の蛇行、空胞変性が海馬・大脳皮質などの灰白質に神経細胞死が生じ出現し、白質変性が明らかとなった（図 2）。

ること、0.18mmのマイクロコイルでは障害は脳－ 54 －

慢性脳虚血と認知症：慢性脳低灌流モデルを用いた解析

4. 慢性脳虚血による認知機能障害す影響についてAPP過剰発現マウスを用いて検討

慢性脳虚血と認知機能の関連を明らかにするたした。5、8、11 ヶ月の変異型アミロイド前駆体

め、マウス慢性脳低灌流モデルを対象に網羅的行蛋白（APPSwlnd）過剰発現マウスに両側総頸動動解析を行った。慢性脳低灌流動物では偽手術群

脈狭窄を行い、各々 1 ヶ月後にAβの沈着を調べと比較してWire hang, Rotar rod test, Hot plate testなた。9，11 ヶ月齢の慢性脳低灌流群では偽手術群

どの運動知覚機能に有意差を認めなかった。まに比べ神経細胞、軸索にAβ40，42免疫反応性のた、8-arm radial maze testで餌のあるアームを記憶

亢進を認め、特にAβ42で顕著であった。Western

する参照記憶タスクでは有意差を認めなかったもblotでAβは増加傾向を示し、Filter trap assayで細のの、全アームに置かれた餌を効率的に採取する胞外分画のAβ fibrilが有意に増加した（P < 0.05）。

作業記憶タスクの負荷において、慢性脳低灌流マウスは明らかな低下を示した（図 3）。

6. おわりに慢性脳虚血が大脳白質病変やワーキングメモリ

5. 慢性脳虚血とアルツハイマー病の血管因子説を中心とした認知機能障害の原因となることを、

近年、高血圧、高脂血症、糖尿病などの血管因マウス慢性脳低灌流モデルを用いて明らかにし子がアルツハイマー病の発症に関与するとの疫学た。さらに、今回の検討で明らかになった慢性脳調査の結果や、脳梗塞の存在がアルツハイマー病虚血後のAβ凝集性亢進現象は、最近問題となっの発症リスクを増大させるとの臨床病理学的デーているアルツハイマー病における血管因子の問題

タ（Nun study）に基づきアルツハイマー病の血や、混合型認知症の病態解明にひとつの回答を与管因子説が提唱されている。

えるものと思われる。

我々は慢性脳虚血がβ蛋白の産生や分解に及ぼ

図3

作業記憶タスク（A, B）と参照記憶タスク負荷（C）後の結果比較。慢性脳低灌流群（BCAS）は偽手術群（Sham）に比較して成績の低下を認めた。

－ 55 －

老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010文献

the white matter lesions in a rat model of chronic1） Wakita H, Tomimoto H, Akiguchi I and Kimura J,cerebral hypoperfusion. J Cereb Blood Flow

Glial activation and white matter changes in the rat

Metab 22 (2002) 97-104

brain induced by chronic cerebral hypoperfusion:5） Shibata M, Ohtani R, Ihara M, Tomimoto H;

An immunohistochemical study, Acta Neuropathol

White matter lesions and glial activation in a novel(Berl), 87(5) (1994) 484-492

mouse model of chronic cerebral hypoperfusion.

2） Tomimoto, H., Akiguchi, I., Akiyama, H.,

Stroke, 35 (2004) 2598-2603

Kimura, J. and Yanagihara, T., T cell infiltration

6） Shibata M, Yamasaki N, Miyakawa T, Ohtani R,and expression of MHC class II antigen byIhara M, Takahashi R and Tomimoto H; Selective

macrophage/microglia in a heterogeneous group

impairment of working memory in a mouse modelof leukoencephalopathy, Am J Pathol, 143 (1993)of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 38579-586(2007) 2826-2832

3） Tomimoto H, Akiguchi I, Suenaga T, Nishimura M,

7） 北口浩史、冨本秀和、猪原匡史、植村健吾、Wakita H, Nakamura S and Kimura J; Alterations

木原武士、浅田めぐみ、木下彩栄、高橋良輔。

of the blood-brain barrier and glial cells in white

慢性脳虚血はAβ沈着を促進する。第49回日

matter lesions in cerebrovascular and Alzheimer's

本神経学会総会

disease patients. Stroke, 27 (1996) 2069-2074
4） Ueno M, Tomimoto H, Akiguchi I, Wakita H,
Sakamoto H; Blood-brain barrier is disrupted in

この論文は、平成20年6月14日（土）第17回九州老年期痴呆研究会で発表された内容です。

－ 56 －