JCIA-LRI（３） ヒトへのばく露に関する研究「生理学的薬物動態モデルを用いる化学物質のデータ駆動型ヒト体内ばく露量予測手法の開発」

研究期間 2022-24年度

山崎 浩史 昭和薬科大学 薬物動態学研究室 教授（分担 同 准教授 清水万紀子 特任助教 安達昂一郎）
1

✓ 予測のためのケミカルスペース上の多様性を確保した物質のデータ収集✓ 腸透過(吸収)実測と収集経口血中濃度時間曲線を再現するパラメータ値決定✓ 生理学的薬物動態(PBPK)モデル肝中濃度ばく露推定値は臓器最小毒性指標✓ 未知物質の動物/ヒト動態パラメータ値の機械学習を介する予測とその精緻化

NOEL for hepatotoxicity, mg/kg/day

1

pH 勾配を模倣した培養腸管細胞系の膜透過係数 Pappが物質の肝無毒性値と逆相関

anilinecoumarin

655物質-1-1Kamiya, Yamazaki et al., Chem Res Toxicol 32, 211-8, 2019

11200600

n = 40 (29+11)
r = -0.63
p < 0.01001234LogPapp, A to B, Caco-2 (pH 6.0/7.4)
Kamiya, Yamazaki et al, Biochem Pharmacol, 192, 114749, 2021

Log (LOEL, hepatotoxicity, mg/kg/day)

化学構造の高次元化学空間中での分布を Generative
Topographic Mapping（GTM）により隣接関係と空間的な距離情報を損なうことなく二次元25区画平面に写像[Perfluorooctane sulfonic acid]in plasma, ng/mL

背景: 化学物質のデータ駆動型体内ばく露量予測10 51 mg/kg
10 410 310 210 110 001224
Time after oral administration, h

有害性評価支援システム統合プラットフォーム8物質の組織中濃度と最小毒性発現量が逆相関
3Bisphenol A
1,2,4-Trimethylbenzene
2-Aminobiphenyl 1,2,3-Trimethylbenzene
Paraacetaldehyde
m-Cresol
4-Nonylphenol

2101r = - 0.78p < 0.05
n=82-Mercaptobenzimidazole

23456Log (AUC in liver, ng h/g)

Kamiya, Yamazaki et al., Chem Res Toxicol 33, 1736-51, 20202

目的

研究計画・方法と達成目標

経口投与後の一般化学物質の経口利用率を １）ヒトで食習慣のある化合物の肝毒性LOEL含めたヒト体内ばく露量推定のための簡便(mg/kg動物体重）と仮想肝中濃度（ng/g)のなモデル開発：

逆相関評価 PMID 37316265, 37380443⚫ 検討対象物質の構造データから薬物動態 ２）参照すべきヒト血中濃度情報がなくとも薬物パラメータを予測する機械学習システム

動態モデル入力値予測 PMID 36171106

を利用し、生理学的薬物動態モデルを活 ３）化学構造式（スマイルズ）を起点とし、 入力用し化学物質の経口吸収後の血液あるいパラメータ値を in silico 予測し、ヒト生理学は肝中物質濃度推移を予測的薬物動態モデル出力値を可視化する一気通貫アニメーションツール作成
3

肝毒性LOEL (mg/kg動物体重）と仮想肝中濃度（ng/g)の逆相関
Inverse correlation between values of virtual hepatic
AUC of selected lipophilic food chemicals (logP >1)
and their LOEL (<300 mg/kg/day) in rats

ヒトで食習慣のある化合物の肝毒性
LOEL

Numbern = 56

100-10123

Hepatic LOEL value, logarithmic transformed

Coordinate values in a two-dimensional plane
illustrating the variety of chemical structures
1(n = 56)
LOEL, <1000 mg/kg/day
LOEL, <300 mg/kg/day
LOEL, <30 mg/kg/day-1-1

1Log hepatic LOEL, mg/kg/day

203

魚類毒性試験ではlogP <0は無毒性

2195％信頼区間
n = 24 (14)r = -0.30 (-0.61)
p = 0.15 (< 0.05*)

0-112345Log AUC in liver, ng h/mL

⚫ 28日反復投与量がmg/kg単位で記載され、脂溶性logP >1の物質かつ肝LOEL <300 mg/kgとの制限がつくものの、多様な物質の経口ルートでの内部ばく露レベルが肝毒性の一因となることを提示⚫ 動物試験3Rの一助への期待
Adachi, Yamazaki et al., Biol Pharm Bull 2023, 46(8), 133-1140 （PMID 37316265)

4仮想肝中濃度予測のための物質の肝-血漿分配係数の再評価
1 + 𝑓u,p0.02289 ⋅ 𝑃 + 0.72621
分配係数Pから計算するPoulin
𝐾𝑝,ℎ =×とTheilの肝-血漿分配係数0.001719 ⋅ 𝑃 + 0.960581
2

タンパク質非結合率fu,pLi X, Jusko WJ. Assessing liver-to-plasma partition coefficients and in silico calculation methods: when
does the hepatic model matter in PBPK? Drug Metab Dispos, 2022, 50(12) 1501-12 PMID 36195337
3Kp,h_Rodgers
and Rowland

21n = 14r = 0.46
p = 0.096
y = 0.54*x + 0.05

Kp,h_Poulin
and Theil0入力値
n = 14r = 0.53
p = 0.050
y = 1.0*x + 0.09

-1-10
123
Logarithm-transformed in silico Kp,h, calculated[Diazepam] in plasma
and liver, ng/mL and ng/g

Logarithm-transformedin vivo steady-state Kp,h,determined/reported

In-silico chemical Kp,h and modeled hepatic exposure
10 4𝑑𝐶ℎ𝑄 ⋅𝐶 ⋅𝑅=− ℎ ℎ 𝑏−𝑑𝑡𝐾𝑝,ℎ𝐶𝐶𝐿ℎ,𝑖𝑛𝑡 ⋅ 𝐾 ℎ ⋅ 𝑓𝑢,𝑝 +𝑄ℎ ⋅ 𝐶𝑏𝑝,ℎ𝑉ℎ

10 310 2

出力値

10 110 0048

Time after administration, h⚫ 酸解離定数毎に予測式を選別するRodgersとRowlandのKp,h式を用い、調べた範囲において、汎用PoulinとTheil式にて算出するKp,h値に大きな問題はないと推察された
Adachi, Yamazaki et al., Biol Pharm Bull 2023, 46(9), 1316-1323 (37380443)

5化学物質の分配係数Pの複数ソフトウエア予測とHPLC法での実測50-5-5r = 0.91
n = 385
p < 0.0105logP_Percepta

10

6001

64

2

Reference substances (6 out of 41,neutral) in a two-dimensional plane
illustrating chemical structures(C)r = 0.76
n = 50p < 0.01

24logP_HPLC

6logP_Percepta

95% CI

logP_ChemDraw

logP_ChemDraw

10(B)

(A)

4AnilineBenzonitrile
BenzeneBromobenzene
1.4-Dichlorobenzene

200Dibenzyl

r = 0.84
n = 50p < 0.01-124logP_HPLC

6-11JIS 7260-117：HPLC相対保持時間を利用した分子型LogP値算出✓ 逆相 C18 15 cm カラム、75％ CH3OH in buffer solution (10 mM, pH 4, 7 or 10)✓ UV 210 nm✓ 非保持物質thioureaと推奨 6 種対照物質の相対保持係数からLogP算出⚫ 実験値取得を含めソフトウエアにて求める分配係数Pの精緻化がデータ駆動型体内ばく露量予測の課題
Adachi, Yamazaki et al., in preparation6

生理学的薬物動態*モデルを用いる化学物質のデータ駆動型
ヒト体内ばく露量予測手法の開発✓ 肝重量Vh✓ 全身(肝)血流速度Qhなど
物質(物性値)✓ 分子量、分配係数P✓ 酸解離定数pKa✓ タンパク質非結合率fu,pなど

入力値 LightGBM

Qh Liver compartment
Vh, Chclearance, CLh,intka
Gut compartment
Xg
p.o. Dose, mg/body
𝑋𝑔 0 = 𝐹a · 𝐹g · 𝑑𝑜𝑠𝑒
Kidney compartment Vrclearance, CLｒ

212355 chemicals

Descriptors

AAFE

FaFｇ

Papp

29

1.40ka(65)111.47

V1(64)

121.35

CLh,int 17172.56
AAFE, average absolute fold error
括弧内はRidge 相関による
膜透過FaFｇ予測に219物質17記述子
輸送担体関与予測に301物質30記述子

経口投与

生体と物質のかかわり✓ 利用率FaFg✓ 吸収速度定数ka✓ 分布V1✓ 代謝消失 CLh,int など
Adachi, Yamazaki et al., Bioｌ Pharm Bull, 45, 1812-1817, 2022;
Shimizu, Yamazaki, Bioｌ Pharm Bull, 45, 1142–1157, 2022

出力値
212（○）＋143（○）＋外部10（●）物質

仮想1.0 mg/kg単回投与

1.0FaFg, in vivo-derived

生体(簡便のために固定値）

Central compartment
V1, CbLogAUC in plasma
from in vivo-derived parameters

PBPK* モデル入力値

0.5r = 0.84 (0.94)
p < 0.01
n = 355 (365)

0.0
0.0

0.5

1.0

FaFg, current in silico-derived543
r = 0.73 (0.73)
p < 0.01
n = 355 (365)2112345LogAUC in plasma
from current in silico-derived parameters7

まとめと課題⚫ 物質の体内動態を規定する分配係数LogPを、複数のソフトウエアとHPLC法にて評価し、体内ばく露予測の精緻化⚫ 参照すべきヒト血中濃度情報等がなくとも、評価対象物質の化学構造式より個別の生理学的薬物動態モデル入力値を予測し、出力結果を可視化し、平易にヒト体内暴露予測が可能⚫ ヒト肝細胞移植マウスでの一部限定物質の経口投与後の血中と肝中濃度を実測し、肝中ばく露予測の実地検証を計画

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