認知症の画像診断の進歩
Progress in neuroimaging in dementia
国立精神･神経医療研究センター脳病態統合イメージングセンター／センター長

松田博史*

はじめに
従来、アルツハイマー病（AD）の診断は認知症の診断基準を満たして初めて可能となるものであったが、より早期の治療介入を考慮する上では、認知症の診断基準を満たす前での診断が望ましい。2011 年に米国立老化研究所とアルツハイマー病協会（NIA-AA）から提唱された新しい AD の診断基準
では、従来の AD による認知症（AD dementia）に加え、認知症の未だみられない軽度認知障害（MCI dueto AD）、さらには認知障害のない発症前（preclinicalAD）の段階が新たな診断分類として呈示された 1）。
これは、最近、発展の著しい画像診断技術や脳脊髄液検査により、アルツハイマー病に特徴的な病理のバイオマーカを認知症の発症前から検出できるようになったことによる。しかし、これらのバイオマーカが検出されても、必ずしも認知症に進展するとは限らず、バイオマーカを含めた診断基準は研究用の位置づけにとどまっている。
Preclinical AD の研究基準は 3 段階に分けられる。
第 1 段階は、Aβ沈着がアミロイド PET でみられ、髄液 Aβ1-42 が低下しているものの無症候の時期である。第 2 段階は、Aβ沈着がアミロイド PET 画像でみられ、髄液のタウ・リン酸化タウ蛋白の上昇がみられる。さらに嗅内皮質の菲薄化と海馬萎縮がみられるとともに糖代謝 PET や機能的 MRI で機能低下が検出され、神経変性が始まっていると考えられるものの認知機能は正常に保たれる時期である。第3 段階は、神経変性がさらに進行しているものの、認知機能は軽度の低下にとどまり軽度認知障害の診断基準を満たさない時期である。いずれの段階でもAβ沈着を示すバイオマーカ陽性が必須条件である。

このように発症前でのアルツハイマー病診断において、アミロイド PET は第 1 段階から、また、放射線被ばくもなく安全に繰り返し検査が可能な MRIは第 2 段階から異常を検出しうる画像検査として大いに期待される。
アミロイド PET
AD におけるアミロイド PET の有用性は 11C-PiB（図 1）に加え、18F 標識トレーサの開発により、世界中で研究が進んでおり、そのガイドラインがAlzheimer’s Association と Society of Nuclear Medicineand Molecular Imaging から発表されている 2)。アミロ
イド PET の良い適応として、以下の 3 項目が挙げら

図1

11C-PiB によるアミロイド PET

11C-PiB 投与 50〜70 分後の画像において、陰性例(PiB(-))では白質の非特異的集積がみられる。AD での陽性例(PiB(+))では、前頭･側頭･頭頂葉皮質、線条体、後部帯状回に集積が高い。

Hiroshi Matsuda*: Director General, Integrative Brain Imaging Center, National Center of Neurology and Psychiatry- 10 -

認知症の画像診断の進歩れている。
① 軽度認知障害が持続している、または進行しているものの日常生活に支障がない軽症例において原疾患が AD かどうかの確認② 臨床経過が非典型的で混合型の病因が推察される疑わしい AD における Aβ病理の確認③ 早期発症の認知症における Aβ病理の確認
逆に、アミロイド PET の適応が乏しいとして、以下の 7 項目が挙げられている。
① 臨床診断基準から AD がほぼ確実な症例における使用② 認知症の重症度判定目的での使用③ 認知症の家族歴がある、またはアポリポ蛋白 Eε4を保因するだけの理由での使用④ 客観的に認知機能低下は証明できないが主観的に認知機能低下を訴える患者への使用⑤ 常染色体優性遺伝形式の家族性 AD が疑われる
場合に遺伝子型判定の代わりとして使用⑥ 認知機能正常者における使用⑦ 医学目的以外での使用（生命保険、雇用、運転免許、財産問題など）
AD に対する根本治療薬がない現時点でのアミロ
イド PET の臨床的意義としては、アミロイド PET陽性例での積極的かつ適正な対症療法薬の投与やア
ミロイド PET 陰性例での抗うつ薬など他の薬物療法への変更など薬物療法への貢献、アミロイド PET陽性例での他の診断目的の画像検査の回避、アミロ
イド PET 陰性例でのアミロイド陰性認知症性疾患の鑑別に有用な検査依頼、アミロイド PET 陽性例での不要な診断目的の神経心理検査の回避など他の検査依頼における貢献が述べられている。
MRI による萎縮評価
アルツハイマー病では、内側側頭部構造の中でも海馬傍回の最前部である嗅内皮質の萎縮が最も早期にみられることがわかっている。しかし、この嗅内皮質の容積は両側合わせても正常で 2cc に満たない。
また、この部位の境界を決定する側副溝などの解剖学的ランドマークに変異が多いことから、用手的な関心領域の設定による嗅内皮質容積の絶対値測定は以前より試みられてきたものの、その測定誤差が大きな問題となっている。嗅内皮質に比べて、海馬は両側合わせると正常者で 7cc 近くあり、境界も嗅内皮質に比べれば明確であるので、数多くの報告がみられる。ただし、アルツハイマー病以外の疾患でも海馬萎縮は高頻度でみられるため、嗅内皮質萎縮よりも特異性に乏しい。アルツハイマー病では、正常加齢に比べ、内側側頭部の萎縮の進行が数倍早いことが知られており、縦断的に測定することも重要である。しかし、1 年における萎縮率は 10％未満のことが多く、海馬においても 0.5cc 未満の測定精度が要求されることになる。
用手的測定に代わって、最近、コンピュータによる脳領域容積の絶対値測定が数多く発表されるようになってきた。
最も汎用されているソフトウェアに、
FreeSurfer（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）がある。
このソフトウェアを用いれば自動的に嗅内皮質や海馬容積が算出されるのに加え、全脳領域の詳細な測定値を得ることができる。さらに、皮質厚の測定も可能である。
海馬においては用手的な測定結果と 0.8を超える相関係数が得られており、用手的な測定に代わりつつある。ただし、問題は 1 症例の測定結果を得るためには通常のコンピュータでは 20 時間ぐらい要することなど、日常臨床で用いられていくためには未だ多くのハードルがある。
認知症の日常臨床における萎縮評価法として最も普及している手法に、ロンドン大学の Ashburner らにより開発された MRI を統計 学的に解析する
Voxel-based Morphometry（VBM）3）がある。この解析には、画像数値演算ソフトウェアである Matlab 上で動作し、www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/からダウンロード で き る フ リ ー ソ フ ト ウ ェ ア で あ る StatisticalParametric Mapping（SPM）が用いられる。われわれは、ロンドン大学の許可のもとに、Matlab を用いずに Windows PC 上で単独で動作する VBM ソフトウ
ェアとして、Voxel-based Specific Regional analysis
system for Alzheimer's Disease（VSRAD）4）を開発した。VSRAD は健常高齢者の脳画像データベースと統計学的に比較することにより個々の患者の相対的な局所脳容積を評価するための SPM を応用したフリーソフトウェアである（図 2）。本邦で 2,000 近くの施設で用いられており、MRI による萎縮診断精度の向上が得られている。
おわりに
AD の根本治療薬の開発に貢献しうるバイオマー
カとして画像診断は大いに期待されている。米国に続いて本邦で行われている全国多施設共同研究である Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（J-ADNI）では、画像診断として、糖代謝 PET, ア
ミロイド PET および MRI が用いられており、撮像法および解析法の標準化が進められている。
今後は、- 11 -

老年期認知症研究会誌

Vol.20 No.1 2013

根本治療薬の治験の効果判定に画像診断が必須の評価項目となっていくものと期待される。

図2

VSRAD® advance による種々の認知症での萎縮パターン
アルツハイマー型認知症では内側側頭部の萎縮が灰白質画像でみられ、白質画像での変化は乏しい。
レビー小体型認知症では、白質画像で中脳に萎縮がみられる例が多い。進行性非流暢性失語では、Broca

文献
1） Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al:
Introduction to the recommendations from theNational Institute on Aging-Alzheimer's Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer'sdisease. Alzheimer’s Dement 7(3):257-262,2011
2） Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, et al:
Appropriate use criteria for amyloid PET: A report of
the amyloid imaging task sorce, the Society of
Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the
Alzheimer's Association. Alzheimer’s Dement 9(1):e-1-16,2013
3） Ashburner J: A fast diffeomorphic image registration
algorithm. Neuroimage 38(1):95-113,20074） Matsuda H, Mizumura S, Nemoto K, et al.:Automatic voxel-based morphometry of structural
MRI by SPM8 plus diffeomorphic anatomic
registration through exponentiated Lie algebra
improves the diagnosis of probable Alzheimer
disease. AJNR Am J Neuroradiol 33(6):1109-1114,
2012

領域（矢印）を中心に萎縮がみられる。後部皮質萎縮症では後頭頭頂葉に萎縮がみられる。正常圧水頭症では内側側頭部やシルビウス裂周囲皮質で萎縮がこの論文は、平成 25 年 7 月 27 日（土）第 27 回老年期認知症研究会で発表された内容です。

みられるが、高位円蓋部での灰白質容積保存がみられる。白質においては、脳室周囲の白質容積の保存がみられる。

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