アルツハイマー病の免疫療法
アルツハイマー病の免疫療法−最近の話題−最近の話題Recent topics in immunotherapy of Alzheimer disease.
国立長寿医療センター研究所／所長

田 平

武

*

はじめにている。これはAbのN末に対するマウスモノク

ベータアミロイドワクチン AN-1792の治験は副ローナル抗体でヒト型化したものである。この利作用としての亜急性髄膜脳炎が起こった為に中止

点は脳炎は起こらないと思われるが、完全ヒト型となった。しかし、ワクチン接種を受けた患者の抗体ではないので中和抗体や抗イディオタイプ抗剖検脳は、ヒトでもワクチン接種により老人斑が体ができる可能性がある。繰り返し静注する必要消え得ることを示唆した。また、アミロイドベーがあり、かつ非常に高価である。また、ときに血タ蛋白（Ab）に対する抗体が高値を示した人は1管炎や出血がおこることがある。さらに、予防投

年後の認知機能検査におけるいくつかの項目が有与には向かないといった欠点がある（表 2）。

意に高得点であった。さらに、老人斑アミロイドに対する抗体が高値であった患者は、その後の進

2.

ウイルスベクターを用いた経口ワクチン行が緩徐になる可能性も示された。そこで、安全我 々 は ア デ ノ 随 伴 ウ イ ル ス ベ ク タ ー にAbのなワクチン開発が世界競争となっている（表 1）。

cDNAを組み換えた経口ワクチンを開発した（図1)

ここではアルツハイマー病（AD）の免疫療法に1）。これをAPPトランスジェニックマウスtg2576

ついて最近の話題を提供する。

マウスに１回経口投与すると著効を示し、脳炎などの副作用は見られなかった 。この長所は、１
2)

1.

抗体療法

回の経口投与で長期間効果が持続すること、腸管Abに対する抗体の受身移入でも老人斑の減少

免疫を利用するので脳炎が起こりにくいことであが起こるのでエラン社をはじめ数社は治験に入っる（表 3）。何故なら腸管免疫ではTh1反応が抑え

表1られており、ワクチン接種で起こった脳炎はTh1

安全なワクチン，代替法の開発

・N 末側のみのペプチドワクチン
・Ab 抗体 (N 末モノクローナル抗体）、IVIG・末梢 b 蛋白の除去、引き抜き
・Ab DNA ワクチン・Cop 1 (Glatiramer acetate)・経鼻投与ワクチン
アジュバント＋ Ab ペプチド、アジュバント＋ Cop 1
アジュバントのみ
ウイルスベクター＋ Ab cDNA・経口ワクチンウイルスベクター＋ Ab cDNA細胞による自己免疫性脳炎であると考えられてい表2抗体療法の利点、欠点

・抗体は脳炎が起こらない利点がある
・完全ヒト型抗体ではないので、抗イディオタイプ抗体、・中和抗体が上昇する可能性がある
・繰り返し静注する必要があり、患者負担は大きい・高価である・血管アミロイドは除去できない・血管炎、脳出血が問題となる・予防には向かない* 現）順天堂大学大学院医学研究科 認知症診断・予防・治療学／教授
Takeshi Tabira: Professor, Department of Diagnosis, Prevention and Treatment of Dementia, Graduate School ofMedicine, Juntendo University－ 16 －

アルツハイマー病の免疫療法－最近の話題

図1

アデノ随伴ウイルスベクターを用いた経口ワクチン（原英夫）

るからである。この経口ワクチンは老齢サルでもcDNAとIL-10 cDNAを組み換えたものを点鼻する有効かつ安全であることが分かった。更に、このワクチンなどが開発されつつある。また、病原性ワクチン投与を受けたtg2576マウスの学習機能がのないサルモネラ菌にAb cDNAを組み換えたも回復し、脳のAbオリゴマーも減少することが分のを飲ませる方法、ジャガイモやピーマンにAbかった 。

cDNAを組み換えたものなども見られる。しかし、

3)

3.

食品に対する免疫応答は抑えられており、うまくその他のワクチン行かないと予想される。

以上の他、Ab cDNAそのものを筋注するワク

GAはアルギニン、リジン、ヒスチジン、グルチン、Ab遺伝子を発現するバクテリオファージ

タミン酸を加えランダムに合成したペプチドで、を注射するもの、Abペプチドとアジュバントを多発性硬化症の治療薬として使われている薬であ点鼻するワクチン、Glatiramer acetate (GA) を皮下る。塩基性蛋白を多く含むのでミエリン塩基性蛋注射するもの、センダイウイルスベクターにAb白と交互反応性を示し、実験的自己免疫性脳脊髄炎を抑制するところから考案された。今日では

表 3 この方法の利点
・抗体は脳炎が起こらない利点がある
・１回の経口投与で抗体がよく上がり、長期持続する
・腸管免疫は Th1 反応が抑えられているので、脳炎は起こりにくい・AAV は病原性が低く安全であり、episomal にとどまるので DNA integration が起こりにくい・腸管上皮は数日で新しいものに変わるので、ウイルスが長期持続感染しない

GAはミエリン蛋白反応性自己免疫性脳炎惹起T細胞を抑制する調節性T細胞のスーパー抗原となることが分かっている。これをAPP tgマウスに注射すると、調節性T細胞が活性化され、CD11c陽性ミクログリアを活性化し、老人斑が減少することが示された 。しかし、繰り返し注射する必要4)があり、非特異的な反応であるのでAb除去効果－ 17 －

老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010

がいつまで持続するかは分からない。
4.

沈着を防いでいることになる。即ち、この末梢由来の樹状細胞をいかに脳に送り込むかがワクチンワクチン療法のメカニズム療法の決め手になるであろう。このとき、脳炎惹ワクチン療法のメカニズムはまだよく分かって起T細胞を活性化しないことが条件となる。

いない。Ab抗体がアミロイドに結合し、Fc受容体を介して貪食が促進されるとの考えや、T細胞が直接ミクログリアを活性化し貪食を促進するとの考え、抗体そのものがAbの凝集を阻害し、ア

なお、詳しくは私の最近の著書を参照されたい 。
6)

文献1）Weiner HL, Frenkel D: Nature Rev Immunol 6:

ミロイドを融解するとの考え、末梢への引き抜き仮説などがある。

404-16, 2006.
2）Hara H et al.: J Alzheim Dis 6: 483-8, 2004

最近、SimardらはAPP tgマウスに致死的放射線照射を加えた後GFP tgマウスの骨髄細胞を移植

3）Mouri A et al.: FASEB J 21: 2135-48, 2007.
4）Butovsky O et al.: Proc Natl Acad Sci USA 103-し、脳を経時的に観察した。その結果、APP tgマ

11784-9, 2006.

ウスが6 ヵ月位までは骨髄由来ミクログリアが老

5）Simard AR et al.: Neuron 49: 489-502, 2006.

人斑に集積しアミロイドをよく貪食するが、9 ヵ

6）田平

月以降はresidentのミクログリアが主に集積し、

武：アルツハイマー・ワクチン

中央法規出版、2007

アミロイドをあまり貪食しなくなったという 。
5)

これが事実であるとすれば、骨髄由来のマクロ

この論文は、平成19年7月28日（土）第21回老年期ファージ系の樹状細胞が脳に移行しアミロイドの痴呆研究会（中央）で発表された内容です。

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