発表内容
2015年度 計量生物セミナー
臨床試験における estimand と感度分析

1. estimand・感度分析の背景と基本事項① estimand についての背景と基本事項② 感度分析についての背景と基本事項欠測のあるデータに対する解析手法の基礎～ (1) 背景・基本事項 の整理と発表の概要～

2. 欠測のあるデータの解析における基本事項と JPMA 欠測チームの発表の概要① JPMA 欠測チーム活動紹介② 欠測のあるデータの解析における基本事項③ JPMA 欠測チームの発表の概要

日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会TF4
欠測のあるデータの解析チーム(JPMA 欠測チーム)

持田製薬株式会社 横山雄一
東レ株式会社 土居正明

2015年度 計量生物セミナー

1

2015年度 計量生物セミナー

臨床試験のestimand・感度分析（+欠測のあるデータの解析）に関する最重要文献（ ICH E9～）

本セミナーの背景：estimand と 感度分析
◎ “estimand” の背景
・数理統計学：Lehmann and Casella(1998)など

 ICH (1998)◎臨床試験における estimand と感度分析に対する注目・NRC (2010)
・Mallinckrodt (2013)

 EMA (2010)

 E9: 臨床試験のための統計的原則
5.3 欠測値と外れ値
 Guideline on missing data in confirmatory clinical trials.

 NRC (2010)
 The prevention and treatment of missing data in clinical trials.

ICH E9 (R1) で現在検討中

 Mallinckrodt (2013)
 Preventing and treating missing data in longitudinal clinical trials: apractical guide.

Addendum to Statistical Principles for Clinical Trials on
Choosing Appropriate Estimands andDefining Sensitivity Analyses in Clinical Trials.

 ICH (2014)

estimand：the property that is to be estimatedin the context of a scientific question of interest
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 E9 (R1) Final concept paper : Addendum to Statistical Principles forClinical Trials on Choosing Appropriate Estimands and Defining
Sensitivity Analyses in Clinical Trials.
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4規制当局の見解

発表内容

 PMDA

1. estimand・感度分析の背景と基本事項

JPMA シンポジウム (2015/2/13)

 安藤 (2015)① estimand についての背景と基本事項

 FDA

②

 LaVange (2014, 2015)
 O’Neill and Temple (2012)
 Soon (2009) Permutt (2015)

感度分析についての背景と基本事項

2. 欠測のあるデータの解析における基本事項とJPMA 欠測チームの発表の概要

 BfArM (Federal Institute for Drugs and Medical Devices,ドイツ) Leuchs et al. (2015)※「第2回データサイエンス・ラウンドテーブル会議」でPMDA・日本のアカデミア・日本企業の統計家が議論を行った．議論のまとめ資料は下記サイトで公開中．
https://www.pmda.go.jp/files/000206099.pdf
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5

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6

Estimandの重要性と ICH E9 (R1)の課題

Estimandの位置づけ (ICH E9 (R1)で検討中)

 ICH E9 (R1) final concept paper (2014)
 estimand を正しく選択できていない，もしくはestimandの定義が不明瞭であると，試験デザイン・実施・解析に関する問題が生じ，推測と判断の間に不整合(inconsistency)が生じることがありうる

第31回ICH即時報告会(2014/12/11)資料(ICH E9 (R1))より(http://www.jpma.or.jp/information/ich/sokuji/pdf/07_ich141211.pdf)
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7

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8

2. Mallinckrodt (2013)の6種類の estimand

Estimandの区分：efficacy と effectiveness
Efficacy：計画通りに投与された薬剤の効果→ per‐protocol estimand (de jure)→ ITT estimand (de facto)
Mallinckrodt (2013)2015年度 計量生物セミナー

9

2. NRC (2010)とMallinckrodt (2013)の記載
6種類のEstimand： Estimand 1

被験者

Effectiveness

計画された
時点

RescueMedication後のデータ
主解析に含める

計画された
時点

主解析に含めない

計画された
時点

主解析に含めない

未定義

主解析に含めない

未定義

主解析に含めない

計画された
時点補完することが望ましい

評価時点

10

2. NRC (2010)とMallinckrodt (2013)の記載
6種類のEstimand： Estimand 3

 計画された時点での，ランダム化された全被験者の応答変数の改善の群間差 計画された時点での， 「全被験者が治療を完了した」と仮定した場合の応答変数の改善の群間差◎仮説：Effectiveness◎推測の対象：割付群 （治療方針）◎対象集団：ランダム化された全被験者 ◎評価時点：計画された時点◎仮説：Efficacy ◎推測の対象：最初に割り付けられた治療◎対象集団：ランダム化された全被験者 ◎評価時点：計画された時点★ 投与中止後 or Rescue medication 後のデータ→ 必ずデータを取るデザインが必要★ follow-upデータの欠測→ Rescue medication の使用有無別に”reference group”を作り，controlled imputation により補完することも考えられる(Mallinckrodt, 2013)（特徴）・実臨床に近いプロトコールが組めれば，臨床現場に近い結果が得られる★ 全ての症例がプロトコル通り投与を完了したと想定★ 投与中止後のデータは不使用（特徴）
・最後まで使用・耐えられた被験者の評価ができる．
→ 薬剤の有効性(efficacy)の評価ができる. 患者の興味はこの estimand ？

（注意点）
・投与中止症例の影響が入らない．
→ 「投与中止後ベースラインに戻る」ような疾患・薬剤の場合，有効性を過大評価してしまう可能性あり（注意点）
・評価対象が薬剤ではなく，治療方針

・全被験者がプロトコル通り投与完了していない場合は Imaginary→ 治験で本当に知りたいこと？
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推測の対象

割り付け群
全被験者
（治療方針）
最初に最初に耐えられ
2
Efficacy
割り付けられたた被験者のみ治療
最初に
3
Efficacy
割り付けられた
全被験者
治療
最初に
4
Effectiveness
割り付けられた
全被験者
治療
最初に
5
Effectiveness
割り付けられた
全被験者
治療
最初に6Effectiveness
割り付けられた
全被験者
治療※symptom relief trial の第III相試験を想定※1～5 は NRC (2010)ともほぼ共通
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1

Effectiveness：実際に投与された薬剤（もしくは治療方針）の効果・群間差が小さくなることも多いため，コストがかかる仮説

Estimand11

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122. NRC (2010)とMallinckrodt (2013)の記載
6種類のEstimand： Estimand 3

2. NRC (2010)とMallinckrodt (2013)の記載
6種類のEstimand： Estimand 6

 NRC (2010)では「ほとんど使われない」と記載
 治療を継続させるような補助療法・支持療法が使用されることが前提

 計画された時点での，最初に割り付けられた治療による応答変数の変化の群間差◎仮説：Effectiveness ◎推測の対象：最初に割り付けられた治療◎対象集団：ランダム化された全被験者 ◎評価時点：計画された時点★ 投与中止後のデータ→ rescue medication なしの時点は使用．
rescue medication 使用後は不使用．補完．
◎「投与中止後は無治療」を想定＝「最初に割り付けられた治療」の評価

 Mallinckrodt (2013)では具体例の章（14章）で primaryestimandとして使用
 薬剤の efficacy を見ることが重要，と主張
ただし，Imaginary なパラメータなので，常に effectivenessの評価を合わせて行うことも重要，と記載（特徴）
・「中止後ベースライン値に戻る」ような薬剤に対して，中止症例の影響を合わせて評価（注意点）・補完（モデル）の妥当性の検討が必要．
・完了例と中止例で振る舞いが異なる場合，「全体の平均をとる」ことにどこまで意味があるか不明

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13

発表内容

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Analytic Road Map

1. estimand・感度分析の背景と基本事項①

estimand についての背景と基本事項② 感度分析についての背景と基本事項

2. 欠測のあるデータの解析における基本事項とJPMA 欠測チームの発表の概要

Primary：Efficacy, Secondary：Effectiveness のときの，解析の全体像 . Mallinckrodt (2013)を一部改変．
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15

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16感度分析(sensitivity analysis)

感度分析(sensitivity analysis)

 欠測のあるデータの解析では，「必要とされる仮定が正しかった
場合によい性能」となる手法が多い
 NRC (2010) Ch5
Type (i)の仮定：観測データから妥当性が検証できない

 NRC (2010) Recommendation 15
 感度分析は臨床試験の主要な報告の一部として記載されるべき．欠測メカニズムの仮定に対する感度分析は，報告書の必須項目とすべき EMA (2010)

 例. 欠測メカニズムがMARかMNARか．欠測データの分布...etc
 色々なモデルを当てはめて，結果の変動をみる

 欠測の量が無視できない場合，主要な解析を補足する感度分析を行うべき(7章) 感度分析は事前に特定されているべき (5.2節)

Type (ii)の仮定：観測データから妥当性が検証できる
 例. 観測データの分布…etc
 モデル診断の手法で仮定の正しさを検討する

 ICH E9 (R1) Final concept paper (2014)

感度分析の種類として，以下の3つを例示(a)完全データの分布の仮定に対する検討(b)外れたデータ，影響の大きいデータの検討(c)欠測メカニズムに対する検討◎ 複数の estimand の検討は 「感度分析」?
・ ICH E9(R1) Final concept paper(2014) → supportive analysis
・ Leuche et al. (2015) → 感度分析に含める

 感度分析の計画，実施，解釈に関する枠組みがなければ，規制当局内もしくは規制当局間で推測と判断の間に不整合(inconsistency)を生むかもしれない (Statement of the Perceived Problem)17

 最低限，計画された感度分析全てのリストを，その設定根拠とともに明確に示すべき (Issued to be Resolved)
18
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2015年度 計量生物セミナー

JPMA DS部会TF4
欠測のあるデータの解析チーム（2013年度TF2, 2014・2015年度TF4）

発表内容

 小野薬品工業（株）
 興和（株） 大日本住友製薬（株）

欠測のあるデータの解析における基本事項
JPMA 欠測チームの発表の概要

2015年度 計量生物セミナー

冨金原悟
菅波秀規
土屋悟

 欠測のあるデータの解析～方法論・SASチーム～① JPMA 欠測チーム活動紹介

19

ICH E9 (R1) EWG

 推進委員 推進委員2. 欠測のあるデータの解析における基本事項と JPMA 欠測チームの発表の概要②③

2015年度メンバー

2013～2014年度メンバー

1. estimand・感度分析の背景と基本事項





（株）大塚製薬工場
杏林製薬（株）塩野義製薬（株）
大正製薬（株）田辺三菱製薬（株）

大江基貴縄田成毅
藤原正和
横溝孝明
高橋文博



東レ（株）
日本イーライリリー（株）
マルホ（株）
持田製薬（株）

土居正明
大浦智紀
駒嵜弘
横山雄一

 小野薬品工業（株）
 興和（株） 大日本住友製薬（株）

冨金原悟
菅波秀規
土屋悟

 欠測のあるデータの解析チーム














アステラス製薬（株）（株）大塚製薬工場
興和（株）
サノフィ（株）（株）三和化学塩野義製薬（株）
武田薬品工業（株）
田辺三菱製薬（株）
東レ（株）
日本イーライリリー（株）
日本化薬（株）
日本BI （株）
マルホ（株）
持田製薬（株）*) 2015年9月まで

2015年度 計量生物セミナー

竹ノ内一雅
大江基貴
棚橋昌也
渡邊大丞
野村真功*)
藤原正和
黒田晋吾
高橋文博
土居正明
大浦智紀
吉田早織
鵜飼裕之駒嵜弘
横山雄一

20

JPMA DS部会TF4
欠測のあるデータの解析チームのこれまでの活動内容

JPMA DS部会TF4
欠測のあるデータの解析チーム（2013年度TF2, 2014年度TF4）
 2013～2014年度 欠測のあるデータの解析 SASユーザー総会2014 (2014/7)
 企画セッション「欠測のあるデータに対する各種解析手法と欠測メカニズムに対する感度分析」
 優秀賞受賞

 活動内容 欠測のあるデータに対する総合的な感度分析と主解析の選択

 日本製薬工業協会レポート(2014/7)

 製薬協シンポジウム (2015/2)

 臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について― NASレポート，EMAガイドライン，estimandと解析方法の概説―
 付録 審査資料で欠測データが議論された事例

 臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について
 統計手法・estimandと架空の事例に対する流れの整理

 第2回データサイエンス・ラウンドテーブル会議 (2015/3)
 午後のテーマ「欠測値の処理」

 日本製薬工業協会シンポジウム(2015/2)
 臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について―NASレポート，EMAガイドライン，estimandと解析方法の概説―

 SASユーザー総会2015 (2015/8)
 企画セッション「欠測のあるデータにおける主解析の検討」

 日本科学技術連盟 医薬関連 特別臨時セミナー(2015/10)

 製薬協レポート (2016/1?)
 欠測のある連続量経時データに対する統計手法について
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2015年度 計量生物セミナー

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 欠測メカニズム(missing data mechanism)

1. estimand・感度分析の背景と基本事項

 MCAR：Missing Completely At Random MAR：Missing At Random MNAR：Missing Not At Random
NFD：Non‐Future Dependence

2. 欠測のあるデータの解析における基本事項と JPMA 欠測チームの発表の概要
JPMA 欠測チーム活動紹介

 SM, SEM：選択モデル (Selection Model)② 欠測のあるデータの解析における基本事項③

 –ICHの動向を踏まえた医薬品の開発と承認申請–
第一部 臨床試験の欠測値とその取扱い用語の整理

発表内容

①

 事例調査チーム（リーダー：松岡伸篤，他5名）
 NASチーム（リーダー：竹ノ内一雅，他4名）

 MMRM：Mixed effect Models for Repeated Measures

JPMA 欠測チームの発表の概要

 PMM：パターン混合モデル(Pattern‐Mixture Model) CCMV：Complete Case Missing Value NCMV：Neighboring Case Missing Value ACMV：Available Case Missing Value NFMV：Non‐Future Missing Value MI：多重補完(Multiple Imputation)
2015年度 計量生物セミナー

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 pMI：placebo Multiple Imputation
2015年度 計量生物セミナー

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状況設定

中止の種類と estimand・欠測データ
 試験薬投与中止

 本セミナーでは，特に断らなければ以下を仮定
 慢性疾患の試験を対象
 有効性データとその解析が対象
 特に JPMA の発表では応答変数は連続量
カテゴリカルデータ，Time to event 型のデータは対象としない評価時点はプロトコールで規定された1時点
 データの欠測は応答変数に起こる
 欠測は単調 注目する estimand は1, 3, 6
特に JPMA の発表では主に estimand 3, 6 に注目 estimandによっては，投与中止後の有効性データを収集することもある

 試験中止 データの収集は原則これ以降行われない
完了
完了

投与中止

被験
者

投与中止

RescueMedication開始①

estimand 1, 3, 6を評価する試験
試験中止

②

試験中止

estimand 1：①, ②観測
esitmand 3：①, ②欠測
estimand 6：①観測, ②欠測

投与中止かつ試験中止

時間
estimand によって，解析に必要なデータが変わる
例. primary：estimand 3, secondary estimand 6のとき，②のデータは取っていてもprimaryな解析には使用しない（secondaryな解析では使用）

25

2015年度 計量生物セミナー①26

2015年度 計量生物セミナー

データのイメージと解析の目的（主解析）

中止時点に基づく欠測のパターン

評価時点

○：観測
×：欠測

これより後は欠測
投与中止

非単調な欠測欠測値の「影響」も含めて評価したい

応答変数

単調な欠測

投与
中止・・・

⇒ 非単調な場合は，①まず非単調な部分を補完②単調になったデータに対して，SMと対応させることも可能．
2015年度 計量生物セミナー
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改善◎単調な欠測しかない場合，PMMとSMにきれいな対応がつく

12時点

34

観測値
2015年度 計量生物セミナー

28

発表内容

JPMA 欠測チームの発表の概要
 (1) 導入（本発表）

1. estimand・感度分析の背景と基本事項

 estimand, 感度分析の概略

2. 欠測のあるデータの解析における基本事項と JPMA 欠測チームの発表の概要①②

 (2) 主解析

estimand 3

 MMRM, MAR を仮定した MI (3) MNAR を仮定した PMM

JPMA 欠測チーム活動紹介
欠測のあるデータの解析における基本事項

estimand 3

 CCMV, ACMV, NCMV NFMV, NRC (2010) の感度分析, Tipping Point Analysis③ JPMA 欠測チームの発表の概要

 (4) pMI

estimand 6, 3 , 1(?)

 J2R, CR, CIR

 (5) 事例紹介
 Rexulti® (Brexpiprazole) 中止理由別の補完モデル．MIで補完．Tipping Point Analysis

 Ofev® (Nintedanib)
29

2015年度 計量生物セミナー

主解析

 死亡有無別の補完モデル．MIで評価時点のデータのみ補完．ランダム係数モデ30
2015年度 計量生物セミナー
ルで解析

感度分析（ PMM・MI を用いた方法）
 利点
 感度パラメータの解釈が明瞭 (NRC, 2010)
主要な estimand→ Efficacy (estimand 3)◎尤度を用いた方法：MMRM◎欠測値の補完：MI ただし，パラメータの妥当な範囲の設定などは難しい

 観測データのモデル診断が容易に行える (NRC, 2010)
 補完モデルに柔軟性を持たせられる (Lu et al., 2015)
 欠測データの分布と観測データの分布の間の関係が明瞭(Lu et al., 2015)
 SASでの実行が可能
 missingdata.org.uk のマクロ（高橋, 2015），Proc MI (伊藤・西本, 2014)

 欠点
 補助的な情報を組み込む際に，モデルの再構築等が必要で面倒(NRC, 2010)に注目

 測定時点が多い場合，多くの仮定を追加しなければ，重み付き和（群全体の有効性の平均）が複雑になる (NRC, 2010)
色々な仮定が必要になるが，データから検証することは難しいものも多い★「主解析」◎PMM・MIを用いた感度分析の事例が出始めている
2015年度 計量生物セミナー

31★「MNAR を仮定した PMM の解析」「事例紹介」
2015年度 計量生物セミナー

32

感度分析（ PMM・MI を用いた方法：補完モデルの精密化）

pMI (placebo Multiple Imputation)

 中止時点ごとのパターンを，さらに詳細に検討

 実薬群の Rescue medication 使用後 or 試験中止後のデータを，プラセボ群のデータを元に補完
 EstimandEffectiveness の評価 (estimand 6)
Efficacy の保守的な評価 (estimand 3) 種類
疾患，薬剤の特性などによって使い分けが必要

 （投与）中止時点・中止理由ごとに平均が異なるモデル
AE による中止は MNAR, それ以外は MAR
AE・LOE (Lack Of Efficacy)による中止は MNAR, それ以外はMAR.
…etc→ 同じ「パターン1」でも，中止理由によって，その後の推移が変わるのでは？

 J2R (Jump to Reference) CR (Copy Reference) CIR (Copy Increment Reference)… etc→ 理由ごとに異なる補完モデル構築★「pMI」→ ＭＩで理由ごとに補完★「事例紹介」
2015年度 計量生物セミナー

33

本発表のまとめ2015年度 計量生物セミナー

34

JPMA 欠測チームの発表の概要
 (1) 導入（本発表） Estimand の基礎

 estimand, 感度分析の概略

 Efficacy，effectiveness と Mallinckrodt (2013) の6種類のestimand Estimand によって，どのデータが欠測と扱うか，が変わる
本セミナーでは estimand 1, 3, 6に注目 (2) 主解析

estimand 3

 MMRM, MAR を仮定した MI (3) MNAR を仮定した PMM

estimand 3

 CCMV, ACMV, NCMV NFMV, NRC (2010) の感度分析, Tipping Point Analysis

 Primary ：efficacy． Secondary : effectiveness 感度分析の基礎

 (4) pMI

estimand 6, 3 , 1(?)

 J2R, CR, CIR

 欠測メカニズムに対する感度分析は重要
 本セミナーでは，PMM・MI を用いた感度分析に注目

 (5) 事例紹介
 Rexulti® (Brexpiprazole)

 pMI

 中止理由別の補完モデル．MIで補完．Tipping Point Analysis

 Effectiveness の評価と efficacy に対する保守的な評価
2015年度 計量生物セミナー

 Ofev® (Nintedanib)35

 死亡有無別の補完モデル．MIで評価時点のデータのみ補完．ランダム係数モデ36
2015年度 計量生物セミナー
ルで解析

参考文献


参考文献

安藤友紀. (2015). PMDAにおける経験、現状と将来展望. 日本製薬工業協会 データサイエンス部会シンポジウム，臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について―NASレポート、EMAガイドライン、estimandと解析方法の概説―(http://www.jpma.or.jp/information/evaluation/symposium/pdf/20150213/20150213_4.pdf).
European Medicines Agency (2010). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on
missing data in confirmatory clinical trials.
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ICH (2014). E9 final concept paper: Addendum to Statistical Principles for Clinical Trials on Choosing
Appropriate Estimands and Defining Sensitivity Analyses in Clinical Trials.
(http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/E9__R1__Final_Concep
t_Paper_October_23_2014.pdf).
伊藤陽一, 西本尚樹 (2014). 多重補完法におけるPattern‐Mixtureモデルに基づく感度分析. SASユーザー総会 論文集. 553‐558.
Kenward, M. G., Molenberghs, G., & Thijs, H. (2003). Pattern‐mixture models with proper timedependence. Biometrika, 90(1), 53‐71.
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 O'Neill, R. T., & Temple, R. (2012). The prevention and treatment of missing data in clinical trials: an FDA
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 Soon, G. G. (2009). Minimizing missing data in clinical trials: Design, operation, and regulatory
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Lehmann, E. L., & Casella, G. (1998). Theory of point estimation. Springer.

Leuchs, A. K., Zinserling, J., Brandt, A., Wirtz, D., & Benda, N. (2015). Choosing Appropriate Estimands in ClinicalTrials. Therapeutic Innovation & Regulatory Science, 2168479014567317.
Little, R. J., & Rubin, D. B. (2012). Statistical analysis with missing data. John Wiley & Sons.
Lu, K., Chen, C., and Li, D. (2015). A pattern‐mixture model with nonfuture dependence and shift in current
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Mallinckrodt, C. H. (2013). Preventing and treating missing data in longitudinal clinical trials: a practical guide.
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Molenberghs, G., Michiels, B., Kenward, M. G., & Diggle, P. J. (1998). Monotone missing data andpattern‐mixture models. Statistica Neerlandica,52(2), 153‐161.
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National Research Council. (2010). The prevention and treatment of missing data in clinical trials. National
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高橋文博. (2015). 【日本製薬工業協会シンポジウム】 臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展
開と今後の課題について －統計手法・estimandと架空の事例に対する流れの整理－ (3)Pattern‐Mixture
Modelの解説．

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2015年度 計量生物セミナー

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