Contents
2015年度 計量生物セミナー
臨床試験における estimand と感度分析

 Introduction

欠測のあるデータに対する解析手法の基礎～ (4) placebo Multiple Imputation～

 pMI(placebo Multiple Imputation)

 “Efficacy”と”Effectiveness”
 感度分析：Estimand6に対応する解析
 概念
 諸種の方法

 シミュレーション・データへの適用 まとめ

日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会TF4
欠測のあるデータの解析チーム(JPMA 欠測チーム)

株式会社大塚製薬工場 大江基貴

2015年度 計量生物セミナー

1

NRC(2010)とMallinckrodt(2013)の記載
6種類のEstimand（慢性疾患の第III相試験を想定）

Estimandの分類
 Efficacy： 計画通りに投与された薬剤の効果

 Per‐protocol （de jure） Estimand Effectiveness2

2015年度 計量生物セミナー

Estimand仮説

1

Effectiveness2

Efficacy

3Efficacy

4Effectiveness

5Effectiveness

6Effectiveness： 実際に投与された薬剤（もしくは治療方針）の効果

 ITT（de facto） Estimand NRC(2010）⇒ 5種類

 Mallinckrodt et al. (2012) , Mallinckrodt(2013)⇒ NRC+1＝6種類

 Mallinckrodt et al. (2014)⇒ Mallinckrodt et al. (2012)から3種類 pick up（Estimand 1，3，6）
2015年度 計量生物セミナー

3

推測の対象
割り付け群
（治療方針）
最初に割り付けられた
治療
最初に割り付けられた
治療
最初に割り付けられた
治療
最初に割り付けられた
治療
最初に割り付けられた
治療

被験者

評価時点

全被験者

計画された
時点

RescueMedication後のデータ
主解析に含める

最初の治療に耐えられた被験者のみ

計画された
時点

主解析に含めない

全被験者

計画された時点

主解析に含めない

全被験者

未定義

主解析に含めない

全被験者

未定義

主解析に含めない

全被験者

計画された時点

補完することが望ましい

2015年度 計量生物セミナー

4

NRC(2010)とMallinckrodt(2013)の記載
6種類のEstimand：Estimand 6

投与中止後データの補完（Estimand 6）
治験中止までに，

 計画された時点での，最初に割り付けられた治療による応答変数の変化の群間差 仮説：Effectiveness 推測の対象：最初に割りつけられた治療
 対象集団：ランダム化された全症例
 評価時点：計画された時点
選択肢の一つが，placebo

 投与中止後のデータ①

Rescueなし
Follow Upなし②

Rescueなし
Follow Upあり

投与中止
治験中止

補完

治験中止

補完

補完 治験中止

補完投与中止

Multiple Imputation (pMI)

Follow Up

 Rescue Medicationなしの時点は利用 Rescue Medication使用後は使用せず，補完 「投与中止後は無治療」を想定 ⇒ 「最初に割付られた治療」の評価③（特徴）

Rescueあり
Follow Upあり

投与中止

Rescue

例えば「中止後ベースライン値に戻る」ような薬剤に対して，中止症例の影響を合わせて評価（注意点）※Rescue Medicationの期間はあくまで一例

Follow Up

補完方法によって結果が変わる ⇒ 補完モデルの候補が多いのでその妥当性の検討が必要

本発表では，簡単のためパターン①を想定する※ 完了例と中止例で経時推移が大きく異なる場合，「全体の平均」の解釈には注意が必要

52015年度 計量生物セミナー

6

2015年度 計量生物セミナー

諸種のpMI・その他のMI

placebo Multiple Imputation(pMI)の概念
 MARを仮定したMultiple Imputation

 投与中止後の推移は，疾患及び薬剤の特性に応じて変わる．

 Efficacyの評価

 特性に応じた適切な補完モデルが必要

 投与中止後も，薬剤投与が続いていることを想定した，薬効の評価

 投与中止した被験者の群のデータから補完
 主解析としてのMI（MARを想定）

脱落被験者（実薬群）の推移応答（低いほど改善）

応答（低いほど改善）

投与を中止した場合の推移（中止後は無治療）⇒ この評価はEffectiveness placebo Multiple Imputation
 Effectivenessの評価

脱落被験者（実薬群）の推移の例

投与中止

 投与中止後，疾患及び薬剤の特性に応じて推移が変化することを想定した，投与中止も含めたうえでの他治療の影響を除いた最初に割り付けられた治療の評価投与を続けた場合の推移⇒ この評価はEfficacy

時点1

時点2

時点3

 Jump to Reference (J2R)
 Last mean carried forward (LMCF)
 Copy increments in reference (CIR) Copy reference (CR)

中止後（無治療）の推移は？

投与中止

 DIAマクロ（missingdata.org.uk）

時点4 Average last mean carried forward (ALMCF)
 Own last mean carried forward (OLMCF)

 参照群（Placebo群）のデータから補完
 感度分析としての位置づけもある2015年度 計量生物セミナー

 Carpenter et al. (2013)72015年度 計量生物セミナー

時点1時点2時点3時点48

pMIによる解析結果の解釈（Ayele et al., 2014）

補完の一般的な流れ（Carpenter et al., 2013）

 Effectivenessの立場

 pMIの説明のために，Joint Modelingに基づくアプローチ（Schafer, 1997）を想定

 疾患及び薬剤の特性に応じて適切に補完モデルを選択することで，Effectivenessに対する妥当な推定量を与える

1. 群ごとに，（MARを想定したもとで）すべての被験者の観測データを利用し，パラメータ推定モデル（ここでは分散共分散行列にUNを指定したMMRMを想定）をMCMCにより適合させ，平均ベクトル及び分散共分散行列の事後分布を得る（Priorはともに対応する無情報事前分布）
2. 1. の事後分布から各パラメータをサンプリングする．
3. 2. のパラメータに基づいて，被験者ごとに観測データと欠測データの同時分布を特定し，観測データで条件づけた欠測データの条件付き分布から，欠測データをサンプリングし，完全データを生成する
4. ステップ1～3をM回繰り返し，M個の補完された完全データセットを作成する
5. 完全データセットごとに，関心のあるモデルを適合させ，得られるパラメータをRubinの規則に従って統合し，統計的推測を行う

 Efficacyの立場
 補完モデルによっては，一貫してEfficacyに対する保守的な推定量を与えることがあるこれまでLOCF，BOCFに期待されていた役割を果たす可能性があるAyele et al. (2014)は，J2Rがこの役割を担うことを示唆している この意味で，MNARの一つの特別な形式に対応する解析，すなわち感度分析と捉えることもできる

ステップ3. は，pMIの種類によって内容が異なる
92015年度 計量生物セミナー

10

2015年度 計量生物セミナー

場面の特定

表記法の整理 経時データを扱う無作為化臨床試験



： 被験者を表す指示変数： 時点を表す指示変数（はベースライン）： （投与中止前の）最終観測時点（ベースラインは必ず観測されるとする）

： 応答変数ベクトル

 2群（実薬群，プラセボ群）
 計画された観測時点は，ベースラインを除いて 時点
 応答変数は連続量で，多変量正規分布に従うことを仮定
 観測データと欠測データは，同じ分布に従うとする（Type Iの仮定） 「（多変量）正規分布」という意味で同分布であり，分散共分散構造は異なってもよい 簡単のため，ベースライン測定値以外の共変量は考慮しない
 欠測には，単調な欠測を想定する

 以降では，実薬群の被験者が投与中止となった際の，各pMIによる補完プロセスについて説明を行う
 参照（プラセボ）群の被験者が投与中止となった際の補完は，いずれのpMIでも，通常のMI（MAR）による補完プロセスと同じとする
2015年度 計量生物セミナー

11

ここに，



： それぞれ実薬群，参照群の時点

： 時点
で分割した実薬群（上），参照群（下）の分散共分散行列の平均パラメータ

つまり左上から，ブロック行列のサイズは2015年度 計量生物セミナー

12

J2R （Jump to Reference）

CIR (Copy Increments in Reference)
投与中止後の欠測データの推移は，参照群（プラセボ群）の推移と平行となる

投与中止後の欠測データの分布は，参照群（プラセボ群）の分布にジャンプする 観測データと欠測データの同時分布
 平均ベクトル

 観測データと欠測データの同時分布
 平均ベクトル

応答（低いほど改善）
ここから先は，プラセボ群の平均

 分散共分散行列

脱落時点以降はプラセボ群の推移（時点ごとに異なる）

参照（プラセボ）群の平均応答（低いほど改善）

参照（プラセボ）群の平均

 分散共分散行列
補完値の推移 観測データで条件づけた欠測データの条件付き分布

投与中止

 平均ベクトル 分散共分散行列
 ここに補完値の推移投与中止
実薬群の平均実薬群の平均 観測データで条件づけた欠測データの条件付き分布時点

 平均ベクトル

時点

 分散共分散行列
 ここに

（13

2015年度 計量生物セミナーベクトル）14

2015年度 計量生物セミナー

参考：MARを仮定したMI

CR (Copy Reference)
投与中止の被験者は，観測データ，欠測データともに，参照群（プラセボ群）の分布となる

投与中止後の欠測データの分布は，自身の群の分布 → 投与が続いていると仮定

 観測データと欠測データの同時分布
 平均ベクトル

 観測データと欠測データの同時分布
 平均ベクトル 分散共分散行列

応答（低いほど改善）
最初からプラセボ群の平均

 分散共分散行列

参照（プラセボ）群の平均

 観測データで条件づけた欠測データの条件付き分布
 平均ベクトル 分散共分散行列
 ここに

 観測データを条件とした欠測データの条件付き分布
 平均ベクトル 分散共分散行列

補完値の推移投与中止時点 この違いにより，実薬群にCRを適用すると，J2Rとは大きく異なる推移を示すことがある
2015年度 計量生物セミナー

15参照（プラセボ）群

投与中止

 Proc MIの単調回帰（REG）

実薬群の平均 J2Rとの違いは，条件付き平均の残差の部分応答（低いほど改善）

補完値の推移実薬群の平均 Fully Conditional Specification (FCS)に基づくアプロー
チ(van Buuren et al., 2006)
 MCMCによる反復を回避することができる
 単調な欠測にのみ適用可能2015年度 計量生物セミナー時点16

うつ病データ（土居ら, 2014）への適用

うつ病データ（土居ら, 2014）への適用
 欠測確率の生成：ロジスティック回帰モデル（MAR）

・ 投与群：2群（：実薬群，：プラセボ群）
・ 被験者数：100例/群・ 時点数：ベースライン ＋ 4時点（時点4 が主要評価時点）： 時点 の測定値

 欠測パターン（○：観測，×：欠測）

測定値の平均値
実薬群
プラセボ群

ベースライン20.0(4.0)
20.0(4.0)

時点118.0(5.0)
18.0(5.0)時点
215.0(5.0)
16.0(5.0)時点
312.0(6.0)
14.0(6.0)

時点
4
9.0(6.0)
12.0(6.0)

ベースライン時点1時点2時点3時点4時点
2時点
3時点
4

1

0.3

0.3

0.2

0.1

－
－－－

1－
－－

0.6
1－
－

0.55
0.6
1
－

0.5
0.55
0.6
1

時点1時点2時点3時点4実薬

プラセボ

パターン1

○

☓

☓

☓

☓

5

11

パターン2

○○

☓☓

☓

4

3

パターン3

○

○

○

☓☓

7

7

パターン4○

○

○

○

☓

1

4

パターン5○

○

○

○

○

83

75

17

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J2R（DIAマクロ）18

2015年度 計量生物セミナー

CR（DIAマクロ）※補完回数100回※補完回数100回

5520

黒の実線は，欠測パターンごとの観測データの平均値

24332453

赤の点線は，欠測パターンごとの補完データの平均値

45154231-5324235412323

4115-10mean change from baselinemean change from baseline

今回の解析データでは，以下の割合であった

ベースライン

相関構造（両群同じ）
ベース 時点1ライン

時点1 時点2 時点3 時点45%
10%13%15%※単調な欠測のみ

主要評価項目は時点4のベースラインからの変化量の群間差

各時点の平均（SD）【時点ごとの累積欠測確率の目標値】

が欠測する確率は以下の通り（両群共通）

541511

青の実線は，観測データの全体の平均値

2024323453324赤の点線は，欠測パターンごとの補完データの平均値

452
1-5黒の実線は，欠測パターンごとの観測データの平均値

35154142232341315-10541511青の実線は，観測データの全体の平均値

55

図中の数値は，欠測パターンを示す

図中の数値は，欠測パターンを示す-15-15
123

Active4123142015年度 計量生物セミナー

23

ActivePlacebo

1941234Placebo
2015年度 計量生物セミナー

20

CIR（DIAマクロ）

MAR（MCMC，DIAマクロ） DIAマクロの実行で，エラーが出力された

時点1時点2時点3時点4

パターン1○☓☓☓☓

パターン2○○☓☓☓

パターン3○○○☓☓

パターン4○○○○☓

パターン5○○○○○

ベースライン以外のすべての規定時点で欠測

mean change from baseline5

 実行ログとプログラム・ソースを見る限り，パターン1が想定されていないプログラムになっていると考えられる
ベースライン※補完回数100回

20

黒の実線は，欠測パターンごとの観測データの平均値

2433425332

4231-5赤の点線は，欠測パターンごとの補完データの平均値

455415213235-1023

414541511

青の実線は，観測データの全体の平均値

5 DIAマクロにあるExample plotを見ても，パターン1は示されていない
 ただし，CIRの定義上は，パターン1でも補完可能

1

DIAマクロでCIRを実行する際は，注意が必要

MAR（REG，群ごとの単調回帰）

34

12Active

34Placebo22

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参考：Sequential Modeling（Ayele et al., 2014） ※補完回数100回※補完回数100回

 時点ごとに，逐次的にBayesian回帰モデルを適用して欠測データを補完

520黒の実線は，欠測パターンごとの観測データの平均値

2433425332445231-5511425234143525-1045131

赤の点線は，欠測パターンごとの補完データの平均値

mean change from baselinemean change from baseline

221

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図中の数値は，欠測パターンを示す

1-15

青の実線は，観測データの全体の平均値

15

図中の数値は，欠測パターンを示す

1 SASのProc MIにおけるREGステートメントでpMI（J2R）を実装することができる
 投与中止までのActiveの観測値はそのまま利用してBayesian回帰モデル（補完モデル）を推定
5黒の実線は，欠測パターンごとの2観測データの平均値
204323453

14235123Active

41232341551

451-1011

赤の点線は，欠測パターンごとの補完データの平均値
青の実線は，観測データの全体の平均値

5

図中の数値は，欠測パターンを示す

4Placebo-151

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35143-15
14252-532

42323Active

4123Placebo424主要評価項目は時点4のベースラインからの変化量の群間差解析結果

まとめ placebo Multiple Imputation（pMI）

 解析モデル : ベースラインを共変量とした共分散分析
方法

推定値
(群間差)

SEJ2R

‐2.82CR

95% CIt値

p値

‐0.75

2.670.0077‐0.78

2.710.0068‐1.32

3.220.0013

‐5.42

‐1.28

3.180.0015

‐5.08

‐0.50

2.390.0172

LCLUCL

1.06

‐4.89

‐2.84

1.05

‐4.90

MAR（MCMC）

‐3.37

1.05

‐5.43

MAR（REG）

‐3.35

1.06

Sequential
Modeling
（J2R）

‐2.79

1.17

CIR

 Estimand 6（Effectiveness）の評価のために用いられる方法の一つ
 疾患及び薬剤の特性に応じて，諸種の補完方法が提案されている
 Jump to Reference (J2R)
 Copy Increments in Reference (CIR) Copy Reference (CR)

 補完モデルが正しく特定されれば，Effectivenessの妥当な推定値を与える
 補完モデルによっては一貫してEfficacyの保守的な結果を与えることがあり，MNARの特殊な1ケースとして，感度分析に用いることもできる

DIAマクロエラーのため実施できず

 Sequential Modeling（Ayele et al., 2014）
 時点ごとに，逐次的にBayesian回帰モデルを適用して欠測データを補完 例えば中止理由ごとに，柔軟なpMIをモデリングすることができる

 シミュレーション・データ（うつ病データ）への適用

 pMI（J2R，CR）は，MARを仮定したMIよりも保守的な結果
 今回のケースでは，J2RとCRの解析結果はほとんど同じであった
プラセボ群でも時間に対して傾向が認められるデータのため2015年度 計量生物セミナー

本発表で紹介した方法

 pMIは，MARを仮定したMIによる解析よりも保守的な結果を与えた
 J2RとCRの結果はほとんど同じであった25

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参考文献

参考文献

 Ayele, B. T., Lipkovich, I., Molenberghs, G. & Mallinckrodt, C. H. (2014). A multiple‐imputation‐based approach to sensitivity analysis and effectiveness assesments inlongitudinal clinical trials. Journal of Biopharmaceutical Statistics. 24, 211‐228.
 Carpenter, J. R., Roger, J. H. & Kenward, M. G. (2013). Analysis of longitudinal trials with
protocol deviation: A framework for relevant, accessible assumption, and inference via
multiple imputation. Journal of Biopharmaceutical Statistics. 23, 1352‐1371.
 Mallinckrodt, C. H. (2013). Preventing and Treating Missing Data in Longitudinal ClinicalTrials. Cambridge Press.
 Mallinckrodt, C. H., Chuang‐Stein, C., Molenberghs, G., O’Kelly, M., Ratitch, B., Janssens, M.,& Bunouf, P. (2014). Recent development in the prevention and treatment of missing data,
Therapeutic Innovation & regulatory Science . 48, 68‐80.
 Mallinckrodt, C. H., Lin, Q., Lipkovich, I., and Molenberghs, G. (2012). A structured approach
to choosing estimands and estimators in longitudinal clinical trials, PharmaceuticalStatistics, 11, 456‐461.
 National Research Council. (2010). The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical
Trials. The National Academies Press.
 Van Buuren, S., Brand, J. P. L. , Groothuis‐Oudshoorn, C. G. M. & Rubin, D. B. (2006). Fully
conditional specification in multiple imputation. Journal of Statistical Computation andSimulation. 76, 1049‐1064.

 Schafer, J. L. (1997). Analysis of incomplete multivariate data. New York: Chapman and Hall.
 土居正明，大浦智紀，大江基貴，駒嵜弘，髙橋文博，縄田成毅，藤原正和，横溝孝明，横山雄一. (2014). 欠測のあるデータに対する総合的な感度分析と主解析の選択. SASユーザー総会論文集.
 横山雄一 ，横溝孝明，大浦智紀，大江基貴. (2015). 【日本製薬工業協会シンポジウム】 臨
床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について －統計手法・estimandと架空の事例に対する流れの整理－ (7)架空の事例2 （主解析の選択・例数設計・
データの発生方法）

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