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門職

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平成17−19年度
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

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筋ジストロフィー治療のll

I

エビデンス構築に関する臨床研究■l■

総括研究報告書

1■l●

主任研究者 川井 充
l∴lCHnical Research Providing Evidencein Treatment of MuscuLar Dystrophy

Mitsuru Kawai M．D．
（Higashisaitama National HospitaJ）

2005−2007

平成20年3月

目

次

班長の総括

3年間の研究のまとめ

1

11

プロジェクト研究のまとめ

13

各分担研究報告25

年度別実績報告書

133

平成17年度

135

平成18年度

191

平成19年度253

ワークショップ プログラム・抄録

311

平成17年度

313

平成18年度

343

平成19年度391

資料1：遺伝子検査説明書

407

・デュシェンヌ型筋ジストロフィー409

・福山型筋ジストロフィー461

資料2：筋ジストロフィー患者の機能評価測定尺度集

511

班員名簿

537

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究班」
主任研究者の総括
独立行政法人国立病院機構東埼玉病院 川井 充
本研究班は祖父江班（1978−1983年度）、西谷班（1984−1989年度）、高橋班（1990−1995年度）、石原班（1996−2001年度）の流れをくみ、2002年度に発足した「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班」を同じ主任研究者が引き継いで2005年度に新たにスタートしたものである。研究組織は病院機
構の筋ジストロフィー担当26病院と国立精神・神経センター武蔵病院において毎日筋ジストロフィーの診療に携わっている臨床医と、研究テーマに沿った専門領域の助言を与えることのできる主として大学の研究者、そして患者会代表で構成された。この研究班は前期川井班から一貫して「現在利用できる技術を用いて、目の前の患者に直接役に立つ、倫理的で科学的な研究を推進する」ことを理念として活動してきた。今期の3年間は、心筋障害の治療、筋強直性ジストロフィー、臨床試験のための評価法確立、遺伝子検査、摂食・嘩
下・消化管・栄養を5つの基本的テーマに研究を進めた。また研究班のホームページ
httT）：〟www．T）mdrinsho．iT）／を開設し、自らの研究班の研究成果や刊行物のみならず、筋ジストロフィー研究
関係の会議開催の案内、治験を含めた治療研究のニュースを掲載し、患者や家族からの質問にも答えるなど、筋ジストロフィー診療の情報を提供するサイトとしての役割も果たしてきた。5つの研究テーマ別に3年間の研究成果をまとめてみたい。

（1）心筋障害の治療
1970年代にはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの平均死亡年齢は17−8歳であった。患者の6割以上は肺胞低換気や呼吸器感染症などの呼吸器関連の問題で死亡していた。1983年の体外式人工呼吸器導入にはじまる呼吸管理の進歩により、2000年前後には寿命が10年延長し、呼吸器関連の死亡は激減するとともに、心不全による死亡がほぼ半数を占めるようになった。デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは心筋障害は不可避的に進行するが、生存年数が長くなると顕性心不全を呈する患者はますます多くなると考えられる。心筋障
害の進行を予防し、心不全に適切に対処することにより、寿命をさらに延ばすことができるはずである。前期川井班が発足するにあたり、心筋障害の治療を第一のテーマに取り上げ、当時議論をよんでいたβ遮断薬
による治療の有効性を検証するための多施設共同研究を開始した。一般の拡張性心筋症においてβ遮断薬の有効性はほぼ証明されたといってよい状態であったが、歩行不能となった筋ジストロフィー患者の血行動態は一般患者とは大きく異なっており、有効性と安全性は担保する必要があったからである。2期日の研究班
でもこのプロジェクトを継続し一定の結論を得ることができた。その他のプロジェクトも含めて成果を紹介する。
Aデュシェンヌ型筋ジストロフィーの心不全に対するβ遮断薬の有効性の検証
1）多施設共同前向き研究 2000年代にはいり慢性心不全に対して一般にβ遮断薬が広く使われるようになったため、無作為割り付けは行えず、投与不投与の2群のコホート研究となったが、前向き研究が実施できた意義は大きい。6年間の研究の結果、投与群で心事故が減少し死亡も少ない傾向がみられた。またβ遮断薬による心拍数減少効果の重要性が示唆され、改善例では登録時平均心拍数が高く減少率が大きかった。
一方BNP高価例では心機能改善が得にくい傾向があった（松村論文参照）。
2）後ろ向き研究 β遮断薬があまり使われていなかった1990年代に死亡した症例とβ遮断薬がしばしば投与されるように2000年代以後死亡の症例の予後を診療録調査により比較する研究も行われた。前者では14例中ACEI投与11例、β遮断薬投与1例、後者では19例中ACEI投与19例、β遮断薬投与14例であった。心不全発現年齢、心不全治療開始年齢、人工呼吸器装着年齢には差はなかった。生存分析の結果心不全症状発現から死亡までの期間は後者で明らかに延長していた。（田村論文参照）
これらの研究から、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心不全治療には遮断薬が有効であることが確かめられた。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは全例に心筋病変を示すが、心不全症状が現れる年齢は症例によって大きく異なる。本研究班の研究成果から、明らかな心不全症状が現れたりBNPが著しく上昇したりする前にβ遮断薬の投与を開始すべきであること、特に頻脈の見られる症例には平均脈拍数を80／分以下をめ
やすにベータ遮断薬を維持することが望ましいことなどが示唆されるが、顕性心不全の症例に安全に導入する方法とくにピモベンダン併用の有用性、推奨されるβ遮断薬導入開始年齢については今後解決されるべき問題として残されている。またカルベジロール、メトプロロール、ピソプロロールなどβ遮断薬の種類によー1−

る効果の違い、併用の効果についても筋ジストロフィーでは十分検討されていない。
B アンギオテンシン変換酵素阻害薬
心筋障害の増悪を予防する手段として、β遮断薬より一足先に標準的治療法となり、最も多く若年齢から投与されている薬剤はアンギオテンシン変換酵素阻害薬である。10歳までに投与を開始された症例では11歳から15歳までに投与を開始された症例、自然経過で観察された症例を比較すると、早期投与群では自然経
過群に比べラシックス投与例が少なく、死亡例もない。また早期投与群では11歳以後に投与した群に比べ心機能低下例の頻度が少ない傾向をみとめた。アンギオテンシン変換酵素阻害薬には心筋症悪化防止効果があり10歳前から投与することが望ましい。（本家論文参照）ァンギオテンシン変換酵素阻害薬の有効性の検証は現在若年者に用いる第一選択薬と考えている筋ジス
トロフィー専門医が多いため、介入試験を実施することは現状では困難である0またβ遮断薬の普及が観察研究を困難にしている。薬剤の組み合せと投与開始年齢の違いなど多変量解析を行う必要があり、多数の症例の登録を行う研究プロトコールが望まれる。
C外科的治療ジギタリスや利尿薬などの古典的心不全治療薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、β遮断薬、フオスフ
ォジェステラーゼ阻害薬など内科的治療を組み合わせても、筋ジストロフィーの心不全の増悪を完全に抑えることは困難である。顕性心不全の初回治療ははっきりした効果を示すが、これが再発した場合は多くの場
合劇的な治療効果をあげることはむずかしい。内科的治療の限界を補い、寿命をさらに延長するために、探索的研究として外科的治療の可能性を検討した。内科的治療が十分行われた上の追加的治療として意義づけられる。
1）自己心温存手術 内科的治療困難となったBecker型筋ジストロフィー2例に対して、改良バチスタ手術（左室後側壁部分切除）と僧帽弁形成手術を行った。全身麻酔に伴う呼吸筋への影響など周術期の合併症はなく、現在内科的にコントロールされ良好に経過している。ベッカー型としては文献的には世界初の成功例である。
2）補助人工心臓（VAS）自己心機能回復を目的として、VASにより筋ジストロフィーの心不全を治療する
試みは、寿命延長に大きく寄与する可能性があり、準備的な研究が行われた（許、西村論文参照）
D難治性心不全に対する免疫吸着療法
心筋レセプター抗体と拡張性L、筋症との関連が報告されており、筋ジストロフィー患者では抗β1受容体
抗体が31．5％、抗心トロポニンⅠ抗体が36％に陽性であったが、とくに心不全症状を有する患者ではそれぞれ81．3％、80．0％と著明に高値であった。予備的研究として心筋症による難治性心不全患者を対象として、
心不全増悪に関連する自己抗体が含まれるIgG分画を除くために免疫吸着療法を行った。（松村論文、池田
論文参照）本治療法の効果についてはドイツ、米国を中心に報告されており、筋ジストロフィーへの応用が期待される。
以上の研究成果をふまえ、「筋ジストロフィーの心不全治療マニュアル ーエビデンスと戦略−」を刊行した。

く2）筋強直性ジストロフィー
筋強直性ジストロフィーは進行性のミオパチ一、筋強直（ミオトニア）、全身多系統臓器の障害を特徴とする常染色体優性遺伝の疾患である。発症年齢、重症度は個人によって大きくことなり、軽症者は一生発症に気づかずにすごすことも多く、おそらくもっとも有病率の高い遺伝性ミオパチーであろうと推定される。
筋強直性ジストロフィーの平均死亡年齢は国内、国外ともに55歳前後であり、主な死因は呼吸器感染症、肺胞低喚起、窒息などの呼吸器関連の問題である。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの死亡年齢、死因は大きく変化したことは前に述べたが、筋強直性ジストロフィーはほとんど変化がみられない。これは全身臓器の障害を合併すること、とくに中枢神経系の症状がみられるために適切な診療を受ける機会が少ないためかもしれない。本研究班では患者数が多いにもかかわらず、治療と医学的管理の進歩に取り残されたこの疾患の診療内容の改善をめざして研究を推進し、その成果を「筋強直性ジストロフィー治療マニュアル」にまとめ刊行した。広く役立てられるように本研究班のホームページからのダウンロードを可能にする予定である。
以下に個別の研究成果で重要なものをいくつかあげる。

−2−

1）2型筋強直性ジストロフィー本邦初例の報告
61歳女性で47歳ころから上肢筋力低下出現。52歳
白内障手術。57歳筋強直性ジストロフィーの診断。兄弟2人が筋強直性ジストロフィーと診断されている。
近位筋優位の筋力低下。筋痛なし。把握ミオトニア。弥漫性にミオトニア放電。75gOGGTで糖尿病パターン。血清免疫グロブリン低下。CK正常範囲。DMlの遺伝子変異なし。フラグメント解析でDM2と診断。本邦においても筋強直性ジストロフィー遺伝子検査の意義づけにDMlとDM2の鑑別が加わった。
2）耐糖能異常
筋強直性ジストロフィーでは高インスリン血症・インスリン抵抗性から糖尿病に移行する。はじめはインスリン分泌過多であるが経過とともにインスリン分泌は枯渇する。インスリン抵抗性改善薬メトホルミン内服でインスリン抵抗性を改善する介入研究を多施設共同で実施した。メトホルミン投与
で∑BSは変化しなかったが∑IRIとHbAIcは有意に低下し、HOMArIRは有意ではなかったが低下傾向を示した。現在合併症リスクの横断的検討を合わせて行っている。剖検における膵臓の所見についても報告があった。膵島面積、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン陽性細胞を筋強直性ジストロフィー、
2型糖尿病、対照（非筋疾患）の間で比較した。膵島面積には差はみられなかった。内分泌細胞構成比は2型糖尿病でインスリンが減少、ソマトスタチンが増加、グルカゴンは対照とほぼ同じであった。筋強直性ジストロフィーは糖尿病と対照の中間であった。
3）刺激伝導障害
筋強直性ジストロフィーには突然死が知られているが、その多くは不整脈死であると考えられている。12誘導心電図で房室ブロックや心室内ブロックの有無、電気軸、V6S／R比を観察することは重要であるが、房重電動時間が正常であってもヒス束心電図を記録しAH時間、HV時間を記録することがペースメーカー植え込みの判断には必要となる。通常ヒス束心電図にはカテーテル検査が必要であるが、体表心電図の加算平均を行うことにより、ヒス束電位の検出が可能であり、これを用いて経時記録を行っている。
4）低酸素血症と高炭酸ガス血症
筋強直性ジストロフィーの換気障害には呼吸筋病変だけでなく中枢神経を含めた呼吸調整が関与していることが知られている。これまでも低酸素血症と肺活量との間にデュシェンヌ型筋ジストロフィーでみられるような一定の関係が存在しないこと、酸素や炭酸ガスに対する換気応答が低下していることなどが知られている。さらに高炭酸ガス血症によってもたらされる呼吸困難に対する知覚が低下していることが東埼玉病院の研究により示された。この呼吸困難感の低下は必ずしも換気応答の低下とは一致しない。また、兵庫中央病院から筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素血症がアマンタジンにより改善するという報告があり、これまで5症例に対して投与された。多施設共同研究により25例に投与する予定である。
5）消化管障害
筋強直性ジストロフィーでは岨囁嚇下障害、イレウスと高度便秘などさまざまな消化管障害があらわれる。
また耳下腺腫瘍が多いことも知られている。本研究班では広範囲の個別研究が行われた。筋強直性ジストロ
フィーでは血清中の免疫グロブリンは低値であるが、唾液中は高値であることが報告された。また唾液腺の病理組織学的検討が行われた。岨囁と垂下に対する観察的研究が行われた。嘩下筋のミオトニアに対して口腔期囁下訓練が有効であった。放射線不透過マーカーを用いた大腸通過時間の測定の報告もなされた。

（3）臨床試験のための評価法確立
実験室における治療研究が大きく進歩し、数年以内に原因にあるいは発症メカニズムに直接介入するような治療が数年のうちに患者に適応される可能性が高い。筋ジストロフィーの領域ではこれまで治験あるいは臨床試験の経験がとぼしく、そのための評価法が十分に確立されていない。前期川井班では評価法確立の手始めに、介入の効果判定を目的とした筋ジストロフィー特異的QOL評価尺度MDQoL・60を開発した。2期
日の川井班ではこれを他の領域に延長することをめざした。3年間の研究に先立ち、2005年8月27日に「筋ジストロフィーを測る」と題するワークショップを開催し、その内容は雑誌「神経内科」の同じタイトルの特集にまとめられた。
筋ジストロフィー治療の効果発現とその検証にはセントラルドグマともいうべき階層性が存在する。まず介入目標となる生物学的マーカーが改善していなければならない。骨格筋におけるジストロフィンの発現をもたらす治療であれば、実際に患者の筋でジストロフィンが発現していることを証明しなければならない。
ついで、筋量が増加し、その結果として筋力が増加し、ADLが改善し、最終的にQOLが改善しなければ−3−

ならない。それぞれの階層において効果を証明するためには、適切な筋量、筋力、ADL、QOLの評価法、測定尺度が必要である。開発にあたっては、測定結果の再現性も検証される必要がある。これまでにADLに関しては有用な尺度が開発されているので、当研究班では主として筋量と筋力の評価法確立をめざした。
あわせて、QOL評価尺度として開発されたMDQoL−60の基準関連妥当性を検証した。
A 筋量測定法
1）CT 筋ジストロフィーでは進行とともに筋が脂肪組織で置換されるため、断面積がそのまま筋量を意味しない。骨格筋部分の全ピクセルに対してCT値に関するヒストグラムを作り、CT値に応じて適切な重みづけをつけて積分することで筋線推量と推定することができることを示した。
2）バイオインピーダンス法およびDXA法 従来用いられているバイオインピーダンス法、DXA法は進行した筋ジストロフィーのように脂肪置換された骨格筋を想定していない。CTにより測定した筋量を指標としてバイオインピーダンス法とDXA法の測定限界を脂肪置換の進んだ筋にまで広げることに成功した。バイオインピーダンス法による測定機器は株式会社タニタとの共同研究によるもので、特許申請を準備中である。
B筋力測定法
手持ち筋力計を用いた筋力測定の具体的方法および検査者内および検査者間の再現性を検討した。検査部
位は徒手筋力検査で4レベルの筋を選び、被験者の疲労を考え頚部屈曲、上肢2ヶ所、下肢2ヶ所、握力程度にとどめるのが望ましい。プレテストで再現性のよい部位を選ぶべきである。近位側のセグメントは動かないようにしっかり固定し、関節可動域の中間で測定する。手持ち筋力計は遠位のセグメントの最も遠位に固定し、等尺性収縮になるようにする。筋力測定は3回連続して行い、最大値あるいは平均値を採用するのが妥当である。同一検者間の変動は平均10％程度、検査間の変動は平均25％程度を見込む必要がある。（川井論文参照）端座位、仰臥位、腹臥位、側臥位それぞれで再現性よく筋力を測定する具体的方法についてまとめられている。（大矢論文参照）
C QOL測定法
前期川井班で治療の効果判定に使用する目的で筋ジストロフィー特異的QOL評価尺度MDQoL−60を開発した。MDQoL−60は11領域にわけて筋ジストロフィー患者のQOLを評価できる。既に評価の定まった全般
的QOL評価尺度SF−36とWHOQOL−26を基準とした基準関連妥当性を検討した。全般的尺度を用いて筋ジス
トロフィー患者のQOLを測定すると、SF−36では身体機能で著しい床効果が見られるのに対してWHOQOL−26
では床効果が全く現れない。SF−36では50点が平均になるように得点が調整されているが、筋ジストロフィー患者では総じて得点が低い。筋ジストロフィーに対して治療などの介入の効果を判定するには問題が多い。
これに対してWHOQOL−26では測定値がとりうる値の中央あたりに平均値が来るのが特徴である。ただしWHOQOL−26にはADLや運動機能と関連するQOLを測定する項目はほとんど含まれていない。下位項目同士の相関の検討から、hlDQoL−60のなかで心理的安定、希望、人間関係や活動など心理面、社会的役割を測定する項目は全般的尺度で代用できるが、ADL、呼吸と循環機能など身体面が関係する項目は全般的尺度では十分測定できないことがわかった。また筋ジストロフィー患者の性の問題も全般的尺度にあまり反映されていないように思われる。筋ジストロフィーに対する治療などの介入の効果判定には疾患特異的尺度の使用が望ましい（川井論文参照）。

（4）遺伝子検査
筋ジストロフィー臨床研究班は前身の石原班の時から遺伝子検査と遺伝カウンセリングに取り組んできた。石原班では大きな成果として1998年度にデュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象に「筋ジストロフィー遺伝子検査説明書」を作成し診療現場に提供した。また限られた施設ではあるが、デュシェンヌ型の遺伝
子ジストロフィンの遺伝子診断法の開発と診断システムの改良に努めてきた。
最近の大きなできごととして、2006年4月の診療報酬改定において、診断を目的としたデュシェンヌ型と福山型のPCR法による遺伝子検査が、ヒトの生殖細胞系列の遺伝子検査としてはじめて保険診療の対象になったことをあげることができる。遺伝病の診断には遺伝カウンセリングが不可欠である。このため、当研究班では1998年度版のデュシェンヌ型対象の「筋ジストロフィー遺伝子検査説明書」を改定し、さらに福山型の説明書を新たに作成し関係機関に配布した。これらの遺伝子検査説明書は当研究班のホームページからダウンロードできるようになっている。
−4−

遺伝子検査の保険診療化とほぼ同時期にフアルコバイオシステムズからML弘法によるジストロフィン
遺伝子検査キットが供給されるようになり、全エクソンの欠失、重複がコマーシャルラボにおいて実施できるようになった。この検査法は基本的人PCR法であり、健康保険が適用される。本邦におけるMLPA法の導入には本研究班で石川班員の果たした役割がきわめて大きい。MLPA法の導入により従来始めに行う遺伝子検査として支配的であったChamberlainおよびBeggsのプライマーセットに含まれていなかったエクソ
ンの欠矢や半定量PCR法を行わなければむずかしかった保因者診断、重複の診断が可能になった。さらに欠矢の断端を決定することによりinframeとoutofframeの判断が可能となったとともに、将来のテーラーメ
イドの遺伝子治療に必要な情報を得ることもできるようになった。MLPA法によるジストロフィン遺伝子変異の検出率はおよそ6割と考えられる。本研究班が終了する2008年3月の時点では、MLPA法がジストロ
フィン遺伝子解析ストラテジーにおいてスクリーニングの役割をはたすと断言してよい。
MLPA法で変異を検出できなかった場合の遺伝子解析システムの改良は東埼玉病院の研究に負うところが大きい。まず79エクソンと2プロモーターのプライマーを4反応系に分け半定量PCRを行う（半定量マ
ルチプレックスPCR法）。PCR産物の量とともにフラグメントのサイズを求め、エクソン欠失・重複のみならず1塩基以上の微小欠失・挿入を検出する。異常を認めたエクソンについては直接塩基配列決定法により変異部位を確定する。
この方法で変異を同定できなかった症例に対しては、PCR−SSCP（single−Strand conbrmation
polymorphism）法を適用する。全エクソンを5つの反応系にわけて半定量PCRと同じようにPCRを行い、そのあと加熱編成によって一本鎖DNAとする。これを電気泳動すると変異によって対照と間で移動度に差を生ずる。移動度に変化のみられたエクソンに対して直接塩基配列を決定する。ここまででジストロフィン
異常症の約95％の変異を検出可能となる。その内訳は欠失59％、重複13％、微小欠失／挿入等10％、ナン
センス変異／スプライスサイト配列変異13％である。また保因者診断では、検出感度は微小欠失／挿入でほぼ100％、点変異のヘテロ接合で70％程度であり、有力な診断法であることが確認されている。
ここまでで変異を検出できない場合は、患者あるいはクライアントに来院をもとめRTLnested PCR法によるm−RNAの点変異解析を行うことになる。この診断システムを用いると、検出率は約97％となる。

（5）摂食・噴下・消化管・栄養
このテーマに関しては幅広い領域で個別の研究が行われ、新しい知見が報告された。
1）筋ジストロフィー症例の安静時代謝量（REE）呼吸不全が軽度でNIPPV
依存度が低い筋ジストロフィーではHarriS・Benedict式で推定されるよりも有意に低値で推定式として472．479＋0．213×HB−REEが有用である。一方呼吸不全が進行したNIPPV依存度が高い症例のREEは
Harris−Benedict式と同等である。（後藤公文論文参照）
2）顔面肩甲上腕型ジストロフィーの下口唇吊り上げ術
口が閉じないことで食事などが不自由な患者に対して、下口唇吊り上げ術を実施したところ満足が得られたが、開口制限が現れたこと、術後4ケ月で再調整が必要になったことなどが問題であった。（大矢論文参照）
3）デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける喋下造影による嘆下機能評価10歳代半ばより口腔期障害が認められ、20歳ころより咽頭期の障害が振興。年齢とともに移送時間が延長する。（野崎論文参照）
4）デュシェンヌ型筋ジストロフィーの唆合訓練
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの唆合力は低値で唆合訓練が嘆合力の向上に有用である。（野崎論文参照）
5）唆合床による岨囁器脳障害の治療
デュシェンヌ型の岨囁機能障害の改善および不正唆合の進行抑制に喫合床の装着は有効である。（有田論文参照）
6）福山型筋ジストロフィーに合併する胃食道逆流 32名中10名に上部消化管造影を行い、うち8名に胃食道逆流を認めた。誤嘆をきっかけに診断されることが多い。発症年齢は幼児期と学童期に二分される。
（大沢論文参照）−5−7）胃電図 脳波計を用いてベッドサイドでアーチフアクトなしに記録することが可能である。（諏訪園論文参照）また、デュシェンヌ型筋ジストロフィーではドミナントパワーの標準偏差とドミナント周波数の標準偏差が高値であった。（間宮論文参照）本検査法の意義づけは今後の課題である。
8）経皮内視鏡的胃癌造設術 デュシェンヌ型筋ジストロフィーは垂下困難を理由に、平均30歳、人工呼吸療法開始後平均8年で胃癌造設している。NIPPVを離脱できない症例は非侵襲的陽圧人工呼吸（NIPPV）下に実施した。数十分離脱可能な症例はMPPV装着せずに実施したが、途中でSp02が低下する場合があった。気管切開人工呼吸症例は問題なく実施した。（高橋論文参照）鼻マスク人工呼吸実施中でも小児用の上部消化管内視鏡を用いた鮒田式腹壁固定によるPEGであれば胃癌造設が可能である（伊藤論文参照）
9）デュシェンヌ型筋ジストロフィーの外肛門括約筋 羅病期間が延長すると線維化が現れ肛門開口部の柔軟性に影響を与え、排便困難症の原因となる。これと関連して、治療抵抗性の持続する麻痺性イレウスに対して人工肛門を造設し腹部膨満が改善した症例の報告があった。（高橋論文参照）
10）ⅠVHポートを用いた栄養管理 胃癌造設や経管栄養継続が困難な筋ジストロフィー症例に対してⅠVHポートを用いた完全静脈栄養が選択肢となりうる。（後藤公文論文参照）
11）微量元素 経腸栄養剤や中心静脈栄養が続くと銅やセレンなど微量元素が欠乏するので注意が必要である。・（二村論文、伊藤論文参照）
12）進行期症例のケトアシドーシス 終日人工呼吸器装着、著しい鼠疫を示す患者が急激な消化器症状を発症し著明なケトアシドーシスを来した20歳をこえる2症例の報告があった。進行期の筋ジストロフィー
は筋が脂肪で置換されており、飢餓時には筋からのブドウ糖生成が行えず、脂肪組織から遊離脂肪酸が動員され酸化克進がおこると考えられる。（川井論文参照）
筋ジストロフィー医療における歯科診療の集大成としてワークショップを開催し、筋ジストロフィーの顎・顔面領域の形態と機能、筋ジストロフィー患者の岨囁機能障害、長期観察に基づく筋強直性ジストロフ
ィー入院患者の口腔ケア、機能維持・廃用防止を目指した口腔ケア、歯列・校合異常による岨囁障害に対する唆合床治療に関する報告があり、医学雑誌「医療」特集号「筋ジストロフィーと歯科」を発行した。

−6−

ClinicalResearchProvidingEvidence

inTreatmentofMuscularDystrophy
PrincpleInvestigator
HigashisaitamaNationaIHospital
MitsuruKawai，MD

Background

Formusculardystrophy，thecausativegenesanddevelopmentalmechanismhavebeenclar捕ed，
andtreatmentmethodsbasedontheobtained爪ndingsarerapidlybeingdeveloped．Itisexpectedthat
Clinicalstudiesonadvancedtreatmentmethodsfbrtargetsclosertothecauseofthediseasesuchasgene

introductiontomyocytes，theinhibitionofmyostatinfunctionbyantibodies，anddystrophygenestop
COdonreadthroughwi11bealsoinitiatedinJapan．However，eXPerienceislimitedintherapeutictrialin
thisneld．Inparticular，eValuationitemsandtheirmeasurementmethodshavenotbeenestablished，
andsotheirestablishmentisurgentlyrequired．
Themedicalmanagementofmusculardystrophyhasmademarkedprogressmainlyinrespiratory

management・TheaveragelifbexpectancyofpatientswithDuchenne，stypeisconsideredtohave
exceeded30yearsrecently・Thepercentageofpatientswithmusculardystrophydyingofrespiratory
failureislessthan25％，andthatofthosedyingofheartfhilureisabout50％・Thetreatmentofheart
fhilureandthepreventionofcardiomyopathyshouldbeestablished．Recently，βblockershavebecome
斤equentlyusedfbrheartfailureassociatedwithgeneraldiseases・However；Sincemusculardystrophy
Shows difrbrent hemodynamics，theirusefulness hasnotbeen established，and theirindicationsare
unclear・Ifefrtctivetreatmentmethodsformyopathycanbeestablished，thelifbexpectancyofpatients
withmusculardystrophywi11furtherincrease・
Thecausativegeneinmusculardystrophyhasbeenclarifiedinall丘equentlyobserveddiseasetypes・However，the gene analysIS PraCtice systemisinadequate because thereis nolaboratory
SPeCifiedfbrsuchanalysIS，analysISCOStSare◆notcoveredbyinsurance，andthe

standardanalysis

methodhasnotbeenestablished・In2006，genediagnosisforDuchenne，sandFukuyama，stypesby
multip］ex−PCRbegantobecoveredbyinsurance・FurtherimprovementinthegeneanalysISPraCtice

SyStemandtheestablishmentofanalysISmethodsarenecessary・ー7−M亘iorresultsofstudies
A．Establishmentofanevaluationscalefbrclinicalstudiesonmusculardystrophyl）Methodtoevaluatethe amountofmuscle lnmusculardystrophy，Since muscle nbersare
progressivelyreplacedbyfatandconnectivetissue，thecross−SeCtionalareaofamuscledoesnot

directlyrenecttheamountofmusclenbersitcontains・Weshowedthattheamountofmusclenbers
canbeestimatedbythefo1lowlngmethod・Forallpixelsintheskeletalmuscleportion，ahistogramof
CTvalueswasproduced，andappropriateweightingwasperfbrmedaccordingtothoseCTvalues，
fbllowedbyintegration・一ntheconventionalbioimpedanceandDXAmethods，itisnotassumedthat

measurementisperfbrmedofskeletalmusclenbersreplacedbyfht，SuChasinadvancedmuscular
dystrophy．UsingtheamountofmusclemeasuredbyCT；wesucceededinralSlngthemeasurement
limitofthebioimpedanceandDXAmethodstomusclesshowingadvancedfatreplacement・The
measurementapparatususlngthebioimpedancemethodwasdevelopedbyajointstudywithrIbnita
Corp・，andwearepreparingfbrpatentapplication・2）Musclestrengthmeasurement：Aprocedurefbrmusclestrengthmeasurementusingasimple
hand−heIddynamometer．

3）QOLmeasurement：Weevaluatedthevalidityandreliabilityofthemusculardystrophy−SPeCificQOL
evaluationscaledevelopedbytheKawalgrOupintheformerperiodtoevaluatetheefftctsof
intervention．

B・lmprovementinthetreatmentofcardiomyopathyl）Multi−Centered，joint，PrOSpeCtive study A cohort studyin2groups（administration andnon−administrationgroups）wascarriedoutbecauserandomizationcouldnotbeperformedduetothe
widespread use ofP blockersforchronic heartfailureinthis decade・However，the studywas
prospective，Whichisofimportance・Asaresultofa6−yearStudy，theadministrationgroupshoweda
decreaseintheincidenceofcardiaceventsandlowermortalitythanthenon−administrationgroup・ln
addition，theimportanceofthereductioninthecardiacratebyβblockerswassuggested・Themean
cardiacrateatthetimeofregistrationwashigh，anditsreductionwasmarkedinpatientsshowing
improvement・InpatientswithahighBNPlevel，thecardiacfunctionwasdimculttoimprove・
2）Asameasureforthepreventionofcardiomyopathyaggravation，angiotensin−COnVertingenzyme−8−inhibitors，Which were estabIished as a standard treatment method priorto P blockers，are mOSt

frequentlyadministeredn・OmayOungage・When3groupswhobegantobetreatedwiththisdrug
befbre70years ofage，betweenll and15years，OrWho were observedwithouttreatment were
COmPared，theearlytreatmentgroup showedasmallernumberofpatientstreatedwithRIrOSemide（Lasix⑧）thaninthenaturalcoursegroup，nOdeaths，andaslightlylowerincidenceofdecreasedcardiac
function thanin the group who began to be treated at the age ofl1−15

years・Thus，

anglOtenSin−COnVertingenzymeinhibitorshavepreventiveefftctsontheaggravationofcardiomyopathy，

andtheinitiationofitsadministrationbefbretheageof10isdesirable・
3）Asanexperimentalstudy，Batistaoperationwasperfbrmedin2patientswithBecker，stypemuscular
dystrophyaccompaniedbycardiomegaly，andgoodresultswereobtained．

C．GeneanalysISl）Forsimpleanalysisofthede］etion／duplicationofalIexonsofthedystrophygene，PrObeswere

SuPPlied by Leiden Universlty，and the MLPA method wasintroduced toJapan・Since Falco
biosystemsltd・begantoprovidekits，theuseofthismethodbecamepossib］einanyhospitalinthe

nation・Thedetectionofabout60％ofmutationswasfhcilitatedbythismethod・2）Formicromutationsobservedinabout30％，themultiplexPCR／PCR−SSCPmethodperfbrmedin
HigashiSaitamaHospitalisef托ctive，andcanalsobeusedtoscreenfbrcarriers．
3）InApriI2006，geneanalysisfbrthediagnosisofDuchenne，sandFukuyama，Stypesbegantobe L
COVeredbyinsurance・Accordingly，thewrittenexplanationandconsentfbrmfbrthegeneanalysisof
Duchenne，stypewererevised，andthoseofFukuyama，stypewereproduced・−9−

⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊨⑳㊨⑳㊨⑳⑳⑳㊨⑳⑳⑳⑳㊨3年間の研究のまとめ（平成17年度〜平成19年度）−∴∴ウイ十′：＼ノyO＼㍉：▲ゝ卓で・′く＼キ◇予・十†い〔了、ぐゝ√十・一：、、亡・−11−

⑳㊥⑳㊥㊥⑳⑳㊨㊥㊥プロジェクト研究
㊨㊥㊥⑳㊨

⑳㊥㊥㊥㊥

ー13−

期発見に役立つことが分かった（尾形）。ト123凱IPPを用

心筋障害治療プロジェクト 3年間のまとめ

いた心筋SPEmでもmOの心筋障害を早期に発見すること

田村拓久＊1、松村 剛＊2＊1独立行政法人国立病院機構東塔玉病院＊2独立行政法人国立病院機構刀根山病院が可能であり、治療効果の判定にも有用であることが明らかとなった（田村）。
左室部分切除（バチスタ手術）を行った放心の切除心について病理難新を行った（佐野）。Qpaquefiberと再生心筋はなく、心外膜側脂肪組織内に島状に心筋細胞と線近年の疫学調査でhchenne型筋ジストロフィー伽）維化巣が存在、細胞接着分子は明瞭に発現していた。臨末の死因の一位が心不全であることが明らかとなっている。

的に心不全と診断された顔面肩甲上腕型筋ジストロフィ

そこで心筋障害治療プロジェクトでは、mOを中心としたーの剖検では、心重量の増大を認めたが細胞接着分子の発心不全患者の延命を最大の目標として、診断法と治療法の現は保持されており心機能低下は強くないことが分かっ

開発が行われた。薬物療法では、一般の慢性心不全に使用た（佐野）。さらに、多重構造を呈する心筋の切り出し方されているβ遮断薬karvedilol）を用いて、2003年から法を開発し、広範囲の心筋線絶束を縦断面で観察可能にし

多施設共同研究を行った。この研究により、CarVedilol

た（佐野）。心外膜側心筋が障害されやすい筋ジストロフ

がmO慢性心不全患者の心事故と心不全増悪の発生率を有ィーにとって、病理学的研究が飛躍的に進歩することを期

意に低下させることが初めて明らかとなったまた、顕性待する。

心不全既往患者の臨床経過の解析により、β遮断薬を用い

2．心機能関連た近牢の治療がmOの心不全予後を改善させていることも胸部症状と心機能の関係について解析を行った結果、心明らかとなった。一方、最大限の内科的治療でもコントロ

室性不整脈の出現、瓜PやBNPが高値、心拍変動係数が低ールできない重症心不全が存在する。Becker型筋ジストロ

下している症例に胸部症状が出現しやすいことが分かっフィー伽）の2例に対して、左室形成術が行われ、心た（波動。腎機能の指標であるシスタチンCと筋ジスト機能の改善とA札向上等の成果を世界で初めて確認した。

ロフィーのB肝の関係を解析したが、BW高値例でもシス外科的治療法の開発推進により、仇の心不全のさらなる延タチンCは正常範囲であり、今回の検討では明らかな関連

命が期待できる。

性はなかった（土屋）。

筋ジス臨床研究班UII井班）の6年間で、筋ジストロフ
ィーの心不全管理に大きな進歩を認めた。後半の3年間は、3．末梢血衛断崖平価
脈波伝搬速度卸Ⅳ）とanl（1ebrachialindex仏BI）を用いてmOの対肖循環を検討したところ、NIPPV使岡例で13施設から26演題の研究が報告された。

印Vの上昇と膿Ⅰの低下を認めた（山口）。また、健常例とA．心不全診断

m心の比較では、仇の例でPWが上昇し逓Ⅰが有意に低下

1．心筋障害の診断しており、末梢循環の異常が示唆された（上山）。m心のβ1受容体第2ループ自己抗体の心毒性を解析する目的

逓Ⅰ低下の原因を超音波検査と血流計を用いて調べた結果、で、2002年に池田は自己抗体を認識するELISAキットを開足址の血流低下と頸動脈の径増大・血流速度低下を認めた発した。各種心疾患のβ1受容体抗体価は、組織ドプラ法（上山）。末梢循環と自律神経系の関連性に関する研究をによる平均左室ストレイン値と相関があり、潜在性心筋収期待する。

縮障害の存在が示唆された（池田）。また、MI鮎心筋シン
チにより心臓交感神経機能障害にも関与している可能性

B．心不全治療を明らかにした（池田）。松村は、筋ジストロフィー患者

1．プロジェクト研究を対象として、β1受容鰍心筋トロポニンⅠ抗体のβ遮断薬の心機能改善効果・増悪予防効果・心事故減少

抗心筋抗体を測定した。その結果、高率に筋ジストロフィ効果の確臥心不全発症前の呼吸や運動機能への影響・安ーでも抗心筋抗体が存在していることを明らかにした進全性の確認、更にβ遮断薬の安全な導入法の開発を目的と行性の心筋障害を来す筋ジストロフィーの心筋由来に対して、rhcherne型筋ジストロフィーの心機能障害に対すする自己抗体の可能性もあり、今後の研究に期待する。

るβ遮断薬（carvedilol）治療に関する多施設臨床研究」

組織ドプラ法で仇のの左室後側壁のストレイン値の低下を2003年から開始した。心エコーの左宝駆出率により、と波形の異常を確認し、組織ドプラ法が仇の心筋障害の早進行期（プロジェクト1）・初期（プロジェクト2）・予防⊥15−

4．免疫吸着療法（プロジェクト3）に分類した。無作為害肘を基本とするが治療法の自己選択も可能として、β遮断薬投与群とアン拡張型心筋症佃）の慢性心不全の原因として免疫異ジオテンシン変換酵素阻害薬単独投与群に分け登録を行常が存在する。池田は、【mtの薬物抵抗性心不全に対してった。β適所薬投与群で低年齢、心機能不良の傾向を示し

免疫吸着療法を開始した。治療中の血行動態に変化はなく、たが、心事故や心不全増悪の発生率はβ遮断薬投与群で有治療によりⅠがとその文画、フイブリノーゲンの減少を認意に低く、総死亡も少ない傾向があった。β遮断薬の初期めた（池田）。松村は、抗心筋抗体の存在をmので証明し維持量が少なく平均心拍数が多い症例に心不全増悪が見ており、mⅡ＝こ対しても免疫吸着療法の適用が可能であるられた。登録時の平均ノL拍数が多くβ遮断薬治療により心か今後の研究に期待したLt

拍数が減少した症例で左室駆出率が改善した⊃β遮断薬の5．外科的治療

心拍数減少効果が仇のの心機能改善と心事故予防に寄与しあらゆる内科的治療にも奏効しない重症心不全に対している可能性は、今回の前向き研究で初めて明らかとなって、外科的治療が行われる場合がある。筋ジストロフィー

た本研究は世界初の非常に貴重な報告で、仇の心不全管でも同様の病態が生じうる。磯村は、軌の2例に対して改良

理のための重要なェビデンスとしての意義は大きし㌔型バチスタ手術と僧帽弁形成術を施行し、一L機能と瓜Lが2．β遮断薬改善した世界初の成功例を幸陪した）

カテコラミン結合部位を遮断するbisoprololとアロス

心臓移植の適応がない筋ジストロフィーの重症心不全

テリックサイトに結合して間接的にカテコラミン結合部に対しても、補助人工心臓による延命が期待できる。筋ジ位を遮断するcamedilolを併用した、新しい慢性心不全

ストロフィーに対する補助人工JM蔵の適応等についてア

治療法の開発を安村が開始した。両者の用量設定において、ンケート調査が行われた（許）。約半数の班員施設が条件

軽症慢性心不全患者でのCarvedilolの増量は、血圧、心付き適応ありと回答した。延命と即し改善が目的で5年以

拍数や神経体液性因子に影響を及ぼさなかったが、上の生存率を有し、小型植え込み型補助人工M蔵の開発を

bisoprololではJH日数の減少を来すことが明らかとなっ期待する回答であった。また、一般の心疾患の末期的心不た（安村）。樹生心不全患者の予後と抗炎症作用の関連を

全に対する補助人工心臓の予後、心臓再同期療法と心臓再検討する目的で、左心機能と各種炎症性指標に対する生医療の導入、本邦開発の小型植え込み型補助人工心臓こCarvedilolとbisoprololの影響を現在調査中である（安ついての成績が報告された（許、西村）。m心に補助人工心村）。

臓を適応する場合、M）の体格と体型が問題となる。補助
人工心臓の大きさと植え込み場所の検討が今後の重要な心不全症状出現後のDhDll例を対象として、bisoprololの治療効果を解析した結果、心機能に変化はなかったが7課題である。

年生存率は71％であった（風嘲。さらに、心不全症状出6．治療関連慢性心不全の第一選択薬であるACEIに認容性がない患

現前の仇の例を対象とした結果では、7年生存率鋤％、10者に対して、アンジオテンシンⅡ受容体括抗薬仏RB）が年生存率は65％であったことを報告した（尾形）。
顕性心不全既往の仇の例を対象とし、1990年代とβ遮断使用される。筋ジストロフィーの慢性心不全にも、A戊Ⅰ薬使用例が多い2000年代の心不全予後について調査を行にかわりARBを用いることがある。ARBであるcandesartan

った結果、心不全症状出現年齢、心不全症状出現時期の心使用により正球性正色素性貧血と血清カリウム値の上昇

機能、呼吸不全や心不全治療開始時期に差はなかったが、が生じ、Candesartan中止により貧血の改善とカリウム値

2000年代の心不全予後が改善していることを明らかにしが正常化した2症例の報告があった（土屋）。心不全治療た（田村）。さらに、β遮断薬使用例と末使用例の比較で薬で肝機能や腎機能に異常を認めず、C虻や電解質に異常も、β遮断薬使用例の予後が改善していたことが明らかにを来すこともあり注意が必要である。

なった。
3．アンジオテンシン変換酵素阻害薬仏CEI）

以上、後半3年間の心筋障害治療プロジェクトからの報

m瓜のl矧性心不全に対してもACEIが第一選択薬として

告を記載した。心筋障害に対する内科的治療の開始時期決用いられている。本家は、2000年より瓜EI早期治療プロ定、外科的治療法の開発推進、新たな手法に対する治療計

トコルを作成し、10歳以前のmDに対してACEI治療を開画など多くの課題が残っている。心不全管理法の更なる発始している。ACEIの早期治療に対する心不全予防効果を調展を期待する。

査中であり、今後の成果を期待したし㌔−16−

筋強直性ジストロフィープロジェクト

により糖毒性を解除した後に、インスリン抵抗性改

3年間のまとめ善剤である塩酸メトホルミンと速効型インスリン分
プロジェクトリーダー 木村 隆

泌促進剤であるミチグリニドを用いて、良好に血糖調節が可能なことを示した。刀根山病院松村らは、

筋ジストロフィーはこの20年ほどの間に予後の糖尿病と診断を受けていない85例の九両の耐糖能異改善が見られたが、それは主にデュシェンヌ型筋ジ常について検討し、75gOGTTで11．8％に耐糖能異常

ストロフィーにおいてであり、筋強直性ジストロフがあり、10．6％に糖尿病があることを明らかにした。

ィー（以下M沌）ではほとんど変化が見られていない。
そこで、当プロジェクトでは予後の改善を得る目的

さらに、80例についてインスリン抵抗性を検討し、で、現在利用可能な方法で予後の改善を得るためにとを明らかにした。これにより、hIyDでは早期から研究が進められた。MyDでは呼吸筋の筋力低下及び高インスリン血症が存在し、早期に積極的介入が必

呼吸中枢の機能障害により低酸素血症を生じる。夜間低酸素血症はMyDでみられる呼吸不全や突然死に要なことを強調した。徳島大学佐野らは、htyD剖検膵について検討し、内分泌細胞のうちソマトスタチ

深く関与しているものと推定され、薬物介入によりン分泌細胞構成比が膵島間で二型糖尿病と同様に顕改善が得られれば、MyDの生命予後の改善に大きく

著なばらつきを示すことを明らかとした。

16．3％に境界型異常を、20％に著明な異常があるこ

寄与するものと考えられる。当プロジェクトでは夜MyDでは、不整脈や心伝導異常も予後に影響を与間低酸素血症に対して、兵庫中央病院の二村らが中えうる。東埼玉病院田村らは、非侵襲的な体表面ヒ心となり薬物治療の多施設共同研究を行った。症例

ス束心電図を用い、房室伝導時間の検出を行った。

数はまだ充分ではないが、塩酸アマンタジンを投与

MyDにおいても体表面ヒス束心電図で房室伝導時間した例では夜間低酸素血症の改善効果が見られた。

の検出が可能であり、非侵嚢的なことから経時的観症例により速やかに効果が出る例と、投与当初に一察が可能であり、ペースメーカーの適応決定に有用

過性に増悪が見られながら経時的に徐々に改善するであることを示した。

例があった。塩酸アマンタジンは夜間低酸素血症に

MyDは常染色体性優性遺伝を示すが、メンデルの対して一定の効果があると思われるが、症例による法則では説明しえない分離ひずみの存在が示唆され差異については、今後登録症例数を増やしての検討ている。鈴鹿病院久留らは国立病院機構10施設172が必要となる。また、長期予後の改善効果について家系について分離比の検討を行った。25歳以上では、の検討も必要と考えられる。東埼玉病院の鈴木らは、分離比が0．6と有意な偏りがみられ、父親由来では

高炭酸ガス負荷による呼吸困難感の検討を行い、MyD
では呼吸困難感限界値が正常群より優位に上昇して分離比が0．62と高い傾向がみられた。CTG繰り返し
配列が中等度に伸長している群で、母親由来の分離

おり、hIyDでは換気不全の程度とは無関係に呼吸困比は有意に低値を示した。以上の結果から、分離比

難感の知覚に異常があることを明らかとした。

は親の性別やCTG繰り返し配列数により異なる可能

MyDでは、耐糖能異常がみられ、糖尿病が心血管系合併症など予後に重要な影響を与える可能性があ性が示された。

る。そこで、糖尿病への進展を抑制する目的で、インスリン抵抗性改善剤である塩酸メトホルミンによ近位筋優位の筋力低下と顔面・胸鎖乳突筋の障害、

道北病院木村らは、本邦初のhtyD2型例を報告した。
ミオトニア、耐糖能異常、白内障がみられた。これは、欧米で報告されているのと同様の臨床像であっるhIyDのインスリン抵抗性に対する介入効果について検討した。この多施設共同研究は、青森病院高田らが中心となり行われた。塩酸メトホルミンを投与た。これまで、hIyD2型はコーカサス由来と考えられすることでMyDの高インスリン血症の改善が認めら異常であることを示した。

ていたが、本邦にも存在し、広く存在しうる遺伝子れた。インスリン抵抗性に対する早期介入効果が心

このように、この3年間でMyDの予後を改善させ血管系合併症発症への予防効果となりうることが期うる多くの共同研究あるいは個別研究が行われてき待された。この研究も、症例数がまだ充分ではなく、た。今後、さらに継続することで多くのエビデンス

今後症例の積み重ねが必要であるとともに、合併症が構築されると考えられ、町Dの予後改善に大きく予防効果の確認のため、長期的効果についての検討

寄与することが期待される。

も必要と思われた。道北病院木村らは、コントロー
ル不良のhIyDの糖尿病治療として、インスリン治療−17−

栄養・代謝・消化管プロジェクト 3年間のまとめ

解剖学的特徴（佐々木）、筋強直性ジストロフィー

松村 剛（myotonicdystrophy‥MyD）の岨囁機能障害（梅本）、
口腔ケアの問題（中村）、摂食機能障害に関わる歯科独立行政法人国立病院機構刀根山病院

的因子（舘村）、唆合不全に対する唆合床治療・矯正治療の試み（有田）など様々な分野で活発な議論が筋ジストロフィー（progressive muscular

なされた。この成果は医療に特集号（2007年12月

dystrophy：PMD）では唆合不全などの歯科的異常の（non−invasive ventilation：NIV）にも影響を及ぼ号）として掲載された。
B．嚇下機能障害
温熱療法と校合訓練の組み合わせにより、す。進行例では嚇下機能障害も深刻な問題で、平滑Duchenne型筋ジストロフィー（Duchenne muscular

筋障害による消化管機能障害、呼吸・心不全の影響

dystrophy：DMD）で攻合力が改善（野崎）、筋強直現も加わって栄養障害をきたす。また、骨格筋は運動象が岨噂に障害を来したMyDで効果を見た（野崎）と器官であるとともに、代謝の主要器官でもあるため、の報告があり、DltDの唆合訓練について6施設が参筋萎縮・運動機能低下が進んだ患者では、栄養所要加した多施設共同研究が実施された。この結果は現

量や代謝機能にも様々な影響が生じる。このため、在解析中であるが、6ケ月間訓練を維持できた症例

PhID患者の栄養管理には、特別な注意が要求される。

では改善傾向がみられるとのことであり、今後の発これらの問題は、これまでケアの面から観察・アプ展が期待される。

合併が多く岨囁機能やマスクでの呼吸管理

ローチがなされることが多かったが、十分なェビデ

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーでは下口唇がンスを得たものは乏しいのが現状である。このよう下垂し、流蓮や捕食障害、構音障害をきたすことがな状況を打破するため、栄養・代謝・消化管の問題ある。大矢は下口唇吊り上げ術による治療を試み、をプロジェクトの一つとして取り上げることで、関一定の有効性を示すことを報告した。再手術を要す

心を喚起し医学的アプローチの礎を築くことを目る患者もあり、技術的な改良の余地があると思われ的として取り組んだ。

るものの、侵襲の低い小手術で、QOL改善が期待でき、発展が期待される。

A．歯科学的問題

C．消化管
MyDでは以前から食道拡張や食道内に食物残法の以前から、PMDには校合不全や歯列不整、高口蓋など口腔の解剖学的異常が存在することが知られ貯留が認めることなどの異常が指摘されていた、安ていた。しかし、疾患による特徴や自然歴、治療効

井は嘆下造影検査の際に食道通過時間を測定し、果などについては十分な知見が得られていなかった。また、上肢機能が低下すると、口腔ケアが困難

MyDでは全例で食道通過時間が遅延し、半数以上はとなるため、う歯や歯周病の頻度が高く、誤嘆性肺炎の危険因子として生命予後にも影響を及ぼしてアンケートでは、食後直ぐに臥床する患者が多く、
誤嘆性肺炎の予防には食後一定時間座位保持を指いることが懸念される。また、嘩下機能障害や臥床導することの重要性が示唆された。

2分以上に著明に遅延することを示した。患者への患者では口腔ケアによる誤嘩なども懸念される。

佐々木は福山型筋ジストロフィーで胃食道逆流

呼吸管理によりPMDの生命予後が改善した現在、歯科学的問題はQOLだけでなく生命予後の面からもが高頻度に見られること、噴門形成術が必要な患者

重要な課題であるが、医療の現場では関心が払われと、誤嘩性肺炎で発見される例が多いことを報告し、にくく、知識・技術の面でも限界がある。この問題に取り組むには、医療関係者と歯科関係者が共通認

本症では胃食道逆流の存在を疑って管理すること識を形成し、研究を促進することが重要と考え、
2007年3月に歯科学的問題に関するワークショッ

消化管の機能障害は客観的な評価方法が乏しいことも問題である。胃電図は胃の運動機能を測定す

プを開催した。歯科医師19名、歯科衛生士3名、る方法として開発され、近年PMDでの実用例が報告

医師18名、看護師5名、療法士・管理栄養士8名されているが、特殊な機器を要するためデータの集など多職種の参加を得て、臨床現場での問題（松村）、

積が進まない問題がある。諏訪園は脳波計を用いたもあるものの内服加療で対処可能な場合が多いこの重要性を示した。

ー18−

胃電図測定法を開発し報告した。鎌形はDMDおよび全身に蓄えられるグリコーゲンの量が減少し、絶食

MyDで胃電図の測定を行い、胃の電気活動周期に異時間が長くなると血糖維持が困難になることが推常を認めるものが多いこと、MyDでは自律神経機能測される′。この場合、血糖維持のため、脂肪酸代謝の異常も示唆されることを示した。他の評価方法とや筋肉の蛋白分解が克進し、ケトアシドーシスを来して、同橋は放射線不透過マーカーを経口摂取してすことが懸念される。谷田部は腹部膨満・嶋気、意から体外に排泄されるまでの消化管通過時間測定

識障害など重篤なケトアシドーシスの症状を呈しを行い、便秘の訴えがあり緩下剤の服用を行っていた2例を報告し、骨格筋萎縮が著明でるいそうを呈るMyDでは著明に通過時間が延長していることを示した患者ではケトアシドーシスに留意する必要がした。マーカーが国内で入手困難とのことであるが、あることを示した。

簡便な食道機能評価法として有用と思われる。
D．栄養管理以上、栄養・代謝・消化管プロジェクトで報告さ嘩下機能障害の進行により経口摂取が困難となれた研究についてまとめを行った。医療管理のレベった場合、栄養管理が問題となる。近年、胃癌が普ルアップやQOL向上を考える上で貴重な報告が多か及しているが、PMDでは比較的末期までl燕下能力がった。共同研究の推進により、これらの課題におい維持されることが多いため、経口摂取が困難となるてもエビデンスの構築が進むことが期待される。

時期には呼吸・心不全など全身状態が重篤で造設リスクが高い問題がある。さらに、変形などで胃療造設が困難な場合が少なくない。このようなPMDにおける胃療造設の問題や呼吸器装着下での造設経験などについて、2施設から現状やNIV施行下での造設・腹腔鏡支援下での造設などの経験について報告（田中、会田）があった。また、消化管が使用できない症例では、中心静脈栄養を長期間実施する必要に迫られる場合があり、感染対策が問題となる。後藤はポートを使用し6ケ月以上の維持管理が可能な例があったことを報告した。
栄養素の問題では、運動機能が低下したPMD患者
では、栄養所要量が低下するため、蛋白や微量元素が不足しやすい問題がある。市販の栄養剤のみを用いた管理では、投与エネルギー量が1000Cal／dayを下回ると問題が顕在化しやすい。伊藤は経管栄養・
中心静脈栄養を長期に実施している患者で微量元素測定を実施し、セレンが全例で低下、マンガンや亜鉛の低下も認められることを報告した。セレン欠乏は心筋症や骨格筋障害との関連も知られており、PMDの栄養管理上重要と思われる。藤村は銅欠乏により貧血・好中球減少を呈した患者について報告した。投与エネルギー量が少ない患者では、アルブミ
ンや微量元素のモニタリングを適時行い、適切な栄
養補助食品を併用することを考慮する必要があろう。

E．代謝
骨格筋は肝臓と並んでグリコーゲンの貯蔵臓器として機能している。骨格筋が著明に萎縮すると、−19−示す。この間に残存筋組織と脂肪化の比率に対応し筋量測定プロジェクト研究−3年間のまとめて特徴的なヒストグラムの変化が見られた。
プロジェクトリーダー：久留聡

また大腿部の骨格筋量を大転子から膝蓋骨直上ま

国立病院機構鈴鹿病院神経内科

で1cmスライスで撮影し、筋の変性過程を考慮した計算式を用いて残存筋量を推定する方法を考案した。

進行性筋ジストロフィーの主症状は骨格筋の筋萎

この方法を用いて、立位可能から臥床状態までの縮・筋力低下である。今までは、筋力や骨格筋量を種々のステージの筋疾患患者19名の骨格筋量の測改善させる治療法に乏しかったこともあり、骨格筋定を行った所、計測値は臨床的なステージにほぼ相の障害の程度の評価は主に経過観察を行う目的で行応していた。

われるに過ぎなかった。近年遺伝子治療をはじめと（2）二重Ⅹ線吸収法（DXA）

する根本治療法研究の進展が目覚ましく、臨床応用

DXA法は、二種類の異なるエネルギーを持つX線が間近に迫ってきている。そうなると、今度は治療を人体に照射し、骨塩量、脂肪量（Fat）、脂肪以外

効果の判定に使用可能な、より精密で定量的な評価の軟部組織の重量（Lean）をX線減衰係数の差異によ方法が必要となる。本プロジェクトでは筋力・筋量

り求める体組成検査である。筋萎縮症を対象として測定の新たな方法の開発に取り組んだ。なお、最初

DXA法及び定量的X線CTを施行し、進行例では筋がの1年は奈良医療センターの安東先生が担当され、皮下組織とほぼ同等の組織に置換されることが見出

後半2年を鈴鹿病院の久留が担当した。

され、DXA法においてFat、Lean量より残存筋量を【動作解析】

求める推定式が下志津病院より報告された。残存筋

奈良医療センターより3次元動作解析法の報告が推定量は筋萎縮症の歩行可能群と不能群に差が認めあった。患者の主要関節部に高輝度反射マ∵カーをられ、半年隔てて2回測定したDMD症例（7歳）で装着し、このマーカーからの赤外線を2機のカメラは減少傾向を示した。

で撮影し、データをパーソナルコンピューターへ転（3）生体インピーダンス法

送し解析を行うことのできる超小型解析装置を開発

生体に微弱な電流を流し電気抵抗を測定することした。解析項目としては角加速度が最も筋力低下ににより、脂肪組織と除脂肪組織の比率を求めることよる機能障害を反映すると考えられた。

ができる。この原理を用いた体組成検査が生体イン【筋力評価】

ピーダンス法（BIA）である。株式会社タニタ、束埼

東埼玉病院より筋力測定の再現性に関する発表が玉、下志津、横浜労災、鈴鹿病院の共同研究においあった。手持ち筋力計Isoforceを用いて筋ジストロて、大腿部の骨格筋CTとBIAを種々のステージの筋フィー患者の筋力測定を行った。筋力測定は3回連疾患患者に施行し、CTから求めた骨格筋量を妥当基続して施行し、最大値ないし平均値を採用するのが準とし、BIAより得られたインピーダンス値から局妥当であり、同一検者間の変動は約10％、検査者

所骨格筋量を推定する回帰式を作成することができ間の変動は約25％を見込む必要があると考えられた。

た。今後さらに厳密な測定法の標準化が必要である。

【その他】【筋量の評価】

あきた病院より表面筋電図を用いた定量的解析法
に関する報告があった。南九州病院より、筋音図法（1）cT

鈴鹿病院よりデュシェンヌ型筋ジストロフィー

におけるPost activation potentiationの低下は（DMD）の骨格筋CTの経年変化に関する報告があっtype2 fiberatrophyを反映しており、病態の把握た。大腿部骨格筋のCT値ヒストグラムは病初期にはや診断の一助になること、筋音図の振幅が著しい筋

50HUをピークとする一峰性のヒストグラムを示し、力低下を呈する疾患の筋力評価に有用であることがほとんどすべて脂肪組織へ置換された末期において報告された。

は−100HUをピークとする一峰性のヒストグラムを−20−

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨

ションし、ライゲーションによりプローブは連結され

床研究 「遺伝子検査」プロジェクトる。さちにプローブの共通塩基配列に対応した蛍光標

ー3年間の研究のまとめ−

識プライマーにより、連結されたプローブのみ増幅さプロジェクトリーダー：石川幸辰

れる。全79エクソンを検査するためにPO34Dhの、PO35

国立病院機構八雲病院 小児科

mのの2つのプローブミックスを用いた。PCR産物は
ABIPRISM310GeneticAnalyzerおよびフラグメント

Duchenne型筋ジストロフィー（DhD）の原因であるジ

解析ソフトGeneMapper3．7を用いて分子量、信号強度

ストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、等のrawデータを取得し、MLPA専用解析ソフト

欠失／挿入の微少変異、フレームシフトなど知られていCoffalyserV2にて各ピークの比率（DosageQuotients

るが、日常的には、multiplexPCR、サザン・プロット

値、IX））を算出し、欠失・重複を判定した。Multiplex，PCRが行われている。筋ジストロフィー病棟を有する国立で既知の欠失5例（brainpromotor−eXOn4、eXOn8−18、病院機構傘下の国立病院におけるm瓜の迅速な遺伝子

19、20、56）では、容易に欠矢が確認された。Exon8−18

診断・解析システムの標準化をめざして、平成17−19

欠失症例（Out of frame）では、multiplex−PCRでは年度の3年間研究を行ってきた。S最近、様々な手法

8−17欠矢であったが、肌PA法にて、3 の欠失断端がによりジストロフィン蛋白発現を復元できる可能性を

exon18と判明した。この症例の母では、この領域の比示唆する実験結果が報告され、点変異など遺伝子変異

率は、正常女性の0．5付近で保因者と診断された。

の正確な同定が遺伝子レベルでの治療を考える上で重Multiplex−PCRで欠矢のない11症例を角斬したところ、要であることが再認識されてきた。当班加盟の筋ジス

6例で新たな重複（exon1−11、12、2−18、46−59、50−55

トロフィー病棟を有する国立病院で いつでも、どこおよびbrain promotor−eXOn29）が確認された。検出でも 遺伝子検査、診断施行可能な体勢を構築するた率は54．5％（6／11）と高率であった。重複領域の比率は、

め、現時点での検査・診断の問題点を明らかにし、ジ

1．6−2．0であった。今回、重複領域の比率が1．6−2であストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかった事に加え、患児の母親において、欠失領域の比率

つ標準化することを当プロジェクトの最終目的とする。

と他の領域の比率が、ほぼ1対2であったことは、肌PA法が患児や保因者の遺伝子において、重複や欠矢に起【遺伝子検査関連プロジェクトの概要】
平成17−19年度は、DNA−mediatedな方法でかつ欠因したエクソン間の比率の変化をよく反映し、欠失・失・重複を79エクソンすべてでスクリーニング可能な

重複はDⅧ）遺伝子変異のおよそ6％を占めると報告して方法として札PA法（国立病院機構八雲病院）、仇の症いる。本法により、重複およびmultiplex−PCRで見逃例・保因者の点・微小変異解析システムとして
multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法（国立病院機構東されている希な欠矢の診断が可能となる。本法は、短時間に簡便に再現性良くエクソン欠失・重複診断が可埼玉病院）の2つのシステムを開発し、実用化にむけ能であり、少量のm（50−200ng）で解析可能である。

取り組んだ。また、Fischerらによって開発されたDhD

また、単独欠夫の場合、ライグーション部位での点変患児を有する家系におけるcarrierriskを推測するた異、微少変の場合があり、ゲノムDNAのシークエンス

めのWindowsプログラム「RISCALW」について導入、検で容易に同定可能となる。本法は、すでに平成19年1討した。

月より、コマーシャル・ラボにて外注の取り扱いを開重複の保因者診断が可能と思われた。仙iteらによると、始している。
【MultiplexLigation−dependentProbeAmplification（hmm）法によるジストロフィン遺伝子エクソンの欠【Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法によるジストロ

失・重複診断】

フィン遺伝子変異角新システムの構築と保因者診断へ

MAPH法より、より簡便な変法であるMultiplexの応用】

Ligation−dependentProbeAmplification（札PA）法に

国立病院機構東埼玉病院の津久井らは、mで解析でついてSALSA肌PAKIT（h択C−Holland）を用い、既知おきるナンセンス変異およびスプライスサイト配列変異

よび未知のDNA検体について、ジストロフィン遺伝子のスクリーニング法として、multiplex PCR−SSCP

エクソン欠失・重複診断を確立し、さらに保因者診断（single−StrandconforTnationpolymOrPhisms）法をにも応用可能かを検討した。肌恥の原理は、1つのエ構築し、良好な結果を得た。また、Dlの／Bhの家系で微小クソンに対し、2本の特異プローブがハイプリグイゼー

変異が確定している保因者女性、さらに仇の家系で発−21−

端者の変異が同定されていない女性に対して、DNAによンに複数のピークが検出されるため、従来使用してきるmultiplex半定量PCR／PCR−SSCP法を試みた

た20〜22エクソンを含む反応系ではピークが重なり解

これまでの解析で変異が確定していないDhの23家系

析できないエクソンがあった。そのためプライマーのにmultiple長PCR．SSCP法を行った。全エクソン領域は組み合わせを変え、一度のPCR反応で半定量ⅣR法と16〜17エクソンずつの5つの反応系に分けた。それぞPCR−SSCP法の双方を解析可能にした。またCAPポリマ

れのプライマーを組み合わせ、蛍光dUTPを加えて反応

ー濃度を変えることにより、検出感度の上昇も見られがプラトーに達する前の増幅段階でPCRを停止させ、た。今回PCR−SSCP法を行ったD皿64家系の変異解析に

精製濃縮後、加熱変性によって一本鎖DNAとした。こおいては46家系の点変異が同定でき、その検出率はのサンプルをABI310GeneScan SSCPランにてCAPポ

72％であった。これは変異全体の13％に相当する。こリマー（conformationanalysispol）Ⅶer）を使用したのことから、Dl・D家系を対象としてmultiplex半定量

電気泳動した。対照と比較して移動度に変化があった

PCR／PCR−SSCP法を実施すると、変異全体の約95％のエクソンにつきDmシーケンシング解析を実施し、塩検出が可能になり、その内訳は欠失59％、重複13％、基置換部位を同定した。本法の変異検出感度を検討す

微小欠失／挿入等10％、ナンセンス変異／スプライスサるために、m解析で既に点変異部位が確定している

イト配列変異13％である。PCR，SSCP法において移動度

DMD41家系にも同様にPCR．SSCP法を行った。次に、既に変化が見られなかったが貯仏解析で変異が同定できに微小変異部位が確定している女性保因者45名についた症例を合わせると、当院での検出率は約97％となる。

てmultiplex半定量PCR／PCR−SSCP法を実施した。ABI

本解析システムの実施によりm解析を必要とする症

PRISM310GeneticAmalyzerでPOP4ポリマーを用いた

例が以前の1／5程度（28％→5％）に削減できたことは、

電気泳動により欠失・重複および微小欠失／挿入の検出

検査の労力・費用および時間の面でも大きな進歩であを行い、またCAPポリマーを用いてSSCP電気泳動を行ると考える。またDNAで解析を行うため、遠隔地在住った。分離された各エクソンバンドは正常対照波形と

もしくは外出のままならない患者にも解析が可能であ比較した。発端者の変異が未同定の7家系13名の女性る。発端者の変異が不明な保因者診断も解析例を重ねについても同様の方法を実施した。対照波形と比較しつつある。今後、当院ではジストロフィン遺伝子変異て変化が見られた症例についてはDNAの直接塩基配列

解析システムとして、mlltiplex半定量PCR／PCR−SSCP

決定法にて、変異部位を確定した。

法十RT−neStedPCR法により遺伝子解析を進めていきた

変異が未同定のDlの23家系において、11家系の点変いと考えている。

異を同定した。そめ内訳はナンセンス変異が6家系、今回実施した保因者女性についてのmultiplex半定

スプライスサイト配列変異が5家系である。また、こ量PCR／PCR−SSCP法における変異の検出感度は微小欠のほかにエクソン内あるいはイントロン内の26か所に失／挿入のヘテロ接合ではほぼ100％、点変異のヘテロ塩基置換による多型を確認した。点変異部位が既知の接合では70％程度あり、微小変異全体の約80％の検出

DMD41家系では、移動度に変化があった症例は35家系が可能であった。また、本法では数エクシンの欠失おあり、6家系では変化が見られなかった。1から数塩基

よび重複の検出も可能でありことから、保因者と診断の欠失／挿入を有する保因者女性16名では全例で泳動された女性の約80−90％の遺伝子変異を効率よく検出波形に変化が見られた。ナンセンス変異あるいはスプできると考えられる。

ライスサイト配列変異を有する保因者女性29名ではそ発端者の変異が未同定の場合、姉妹や姪、従姉妹などのうち20名にmultiplexPCR−SSCP法の波形に変化が

母親以外の家系女性では検査で変異がみつからなくて見られた。また、変異が同定されていない7家系13名も非保因者と断定できない。今回3名を非保因者と診については、欠失3家系3名（ex．46−48，eX．45−52，

断できたのは、母親が保因者でありその遺伝子変異部

ex．5一名）、重複1家系1名（ex．12）、1塩基欠失1家系

位を同定できたためで、家系女性の保因者診断には発2名（1294Gdel）、点変異1家系2名（8218−2A〉G）をい

端者もしくはその母親の変異の同定が必要条件である。

ずれもヘテロ接合で同定した。変異が検出されなかった5名のうち3名については、それぞれの母親の検査【WindowsプログラムRISCAl．Wによるcarrierriskのを合わせて行い、本人は非保因者と確定した。残る1

推測】
DhDの遺伝相談において、Carrierriskを把握する家系2名については今回の角断で変異が同定できなかった。
PCR−SSCP法は半定量PCR法と異なり、1つのエクソことは重要であり、このニーズに対応するため、連鎖解析あるいはFISH法やMLPA法などが活用されている。

−22−

しかし、遺伝子解析には、費用、他の家族の協力、発昇を認めず、保因者判定は不能であり、Carrierrisk

端者DMLの入手困難、医療機関の体制などの側面もあは26．5％であった。非保因者と判定され患児姉のり相談者個々の環境は一様ではない。Fischerらによcarrierriskは4，4％であり、弧発例においてCK値はって開発されたRISCALWは、DLD患児を有する家系におけるcarrierriskを推測するためのWindowsプログラ

carrierriskを推測する上で重要な因子と思われた。

ムである。特徴として、単純な家系図によるcarrier
risk計算だけでなく、CK値、FISHによる遺伝子欠夫の分散していたが、保因者群のような高値はなかった。

有無や、遺伝子マーカーによる連鎖情報を付加するこよる保因者診断とよく合致していた。最後に、RISCALWとができる。Emeryらは、CK値は妊娠、身体活動、ア（ves．1．0）はfreesoftwareであり、誰でもダウンロー

ルコール摂取量などの変動要因はあるものの、Dhの保ドが可能である。（htt ：／／www．riscalw．uni−hd．de．）

また、非保因者群のcarrierriskは31．80±30．80％と今回のRISCALWの結果は、過去に行った遺伝子診断に因者のCK値の平均は正常女性よりも高く診断情報として有用であると指摘している。今回、私共は、入手が【D10の遺伝子診断：今後の展望】

容易な家系情報とCK値からcarrierriskを計算し、旧国立療養所全27施設よりのアンケートの結果では、遺伝子解析による保因者診断結果との比較を行い
RISCALWの有用性について検討した。Windowsプログラ

自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは、4施設のみであった。残り23施設では、遺伝子

ム「RISCALW」は8個の基本情報の入力が必要となる。

診断を院外へ外注している施設が19ヶ所、遺伝子検

1、家系番号（1家系に対し任意の番号を割り当てる）2、

査・診断とも全く行なっていない施設が4ヶ所であっ個人の番号（家系内での個人識別）3、父の個人番号4、た。今後、遺伝子診断のかなりの部分は、外注検査で母の個人番号5、性別（男＝1：女＝2）6、DMD罷息の有処理されていくものと考えられ、欠失・重複症例はす

無（無＝1：有＝2）7、遺伝子欠失の有無（無＝1：有＝2：

べてコマーシャル・ラボで検査可能となるよう、FISH不明胡）8、CKオッズ（Keller：1996）またはlog（CK）．

法に加え、MAPH法の変法であるhnJPA（Multiplex

CK値は、本邦と測定法の違いがあり、当科で測定しLigation−dependentProbeAmplification）について導た健常女性（n＝138）の平均log（CK）を基にkellerの入、検討した。いずれの方法も、現時点ですでにコマCKオッズ表を補正した（Nomallog（CK）：Kellerl．524

ーシャル・ラボにて外注の取り扱いを開始している。

±0．209、yakum01．952±0．151）。RISCALWには3通り

最終的に外注可能なmultiplexPCR、サザン・プロットの解析パラメーターの組み合わせがある。Simpleは、解析を除き、詳細な解析は一部の研究施設、機関に限性別、mutationの型（deletionsとpoint mutations）

られる。最近、Yanらは、multiplexPCR／MAPH／IX）VAM−S

を区別せず、gemlinemosaicismを考慮しない。OhLmOS（detectionofvirtuallyallmutation−SSCP）の3段

は性別、mutationの型を区別して変異率を表示する。

階からなる解析システムを行うと、遺伝子変異の検出

MOS3は全てのパラメーターを用いる。今回は、Simple

率は96％にもなると報告している。内訳は、欠失：5粥、での計算値を用い、連鎖解析やFISH法および九mm法

点変異：2粥、重複：5％、見逃された欠失：3％、変異なし：を含む保因者診断結果と比較した。保因者と診断された13名のcarrierriskは97．50±3．08％、CK値は平4％であった。本邦では、未だ全エクソン領域をスキャ

均値847（最小90、最大3984IU／L）に対し、非保因れておらず、mRM由来cDM．の直接シークエンスが主流者と診断された5名のcarrierriskは31．80±30．80％、であることから、今後、これら4施設でのシークエン

CK値は平均値113（最小71、最大155IU／L）であっ

ス処理能力を増強、維持する必要がある。当院では、た。

平成18年秋に、ABI310GeneticAnalyzerを導入した

ンし、半および全自動的に解析するシステムは導入さ当科で調査したlog（CK）値の平均は、健診から得らが、平成19年秋に、さらに、ABI3130GeneticAmalyzer

れた健常女性群において1．952±0．151（n＝138）であり、を導入した。今後、本邦でも将来のD九・の遺伝子治療臨

過去の病理学的診断を含むDIDcarrierの値は、2．562

床応用のためには、分子レベルの正確な記載が不可欠±0．514（n＝41）と明らかな差が見られた。遺伝子解析であるため、遺伝子変異の検出率を9蝿程度まで引き上に基づいた分類では、保因者群13名のCarrierrisk

げる必要がある。また、遺伝子変異を同定出来ない症は90％以上と高い値を示した。その中で、家系1は母

例には、サルコグライカノバチーや肢体型筋ジストロ

親のCK値が正常であっても仇の患児が複数であり、

フィー2Ⅰ型など、DⅦト1ikeの疾患との鑑別を他施設、

Carrierriskを99．9別こ引き上げていた。家系2の母研究機関と免疫組織化学、遺伝子診断などで共同研究

親は患児と同様のアレルを有するが弧発例でCK値の上する必要がある。

−23−

ッション管理を実装した．

筋ジス臨床研究班のWebサイト構築

結果
本研究班サイトは関連組織や学会，患者団休の肝からリンクされ，2008年1月分のログによると一意の訪問者数は5180名，総ページ数は14563であった．
接続元であるReferrerをみると，これら外部ページ
からのリンクは718ページで総ページ数の4．9％．検
索サイト経由の訪問は5775ページ，39．6％であった．
2002年の初年度から本研究班のワークショップと班会議の演題をWeb登録とし，開催前にHP上で公開した．発表後も一定の期間，抄録の変更を可能にして，より最新の内容にブラッシュアップできる様にした．2005年，MOの神経筋疾患関係者を主要メンバーとする日本神経筋疾患摂食囁下栄養研究会（JSDNmt）が発足したのを機に本研究班のサーバ上にlIPを併設し，学術集会の演題管理を行った．その結果，過去6年間の本研究班のワークショップ・班
会議の他，3年間のJSDNNMの抄録がDBに登録されることになり，Web上で検索が可能となっている．
診療情報データベースとしては，デュシェンヌ型
筋ジストロフィー心不全のβ遮断薬治療症例27例，
筋強直性ジストロフィーの主要症状調査症例157例を蓄積し，後者については統計解析のIrebアプリケーションを公開した．今年度からは筋ジストロフィ
ーの耐糖能異常症例の蓄積を開始している．

分担研究者 本吉慶史 国立病院機構下志津病院
共同研究者 川井 充 国立病院機構東埼玉病院

目的
インターネット上のサーバを用いて，本研究班の研究計画と研究成果，筋ジストロフィー診療のエビデンスやガイドラインをホームページ（HP）に掲載
し情報公開を図る．併せて多施設共同研究のための基盤を提供することを目的とする．
方法
2002年7月にドメインpmdrinsho．jpを取得し，同年8月より本研究班の前身である「筋ジストロフ
ィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」班のHPを公開した．HPは本研究班の「班紹介」「研究計画」「研究成果」「班構成」の他，「資料室」「Q＆AJ「リンク」などのサブセクションで構成した．
トップページは一般向けと医療者向けに分け，班会議や関連学会の予定，治験など最新情報を纏めた．
「研究計画」には主要プロジェクトの研究計画を掲載し，「班構成」では班員と所属施設の一覧表示から各施設HPにアクセスできる様にリンクを設けた．
「研究成果」では2002年度以降の本研究班のワークショップや班会議のプログラムと抄録，その他の成果を纏め，「資料室」ではこれ以外の，班員の論文，
他の筋ジス班の研究成果を公開し，筋ジス診療のエビデンスを提供した．「Q＆A」では，HPの訪問者の質問をカテゴリーに分け，幹事が回答を作成した．
本研究班でホスティングしたサーバではSecure
SocketLayer（SSL）による通信路の暗号化，Basic認証，リレーショナル型データベースPostgreSQLが利用可能であり，スクリプト言語PHPを用いて各種のWebアプリケーションを作成した．Basic認証により班員のみがアクセスできるページを設け，研究プロ
ジェクトの研究計画や説明文書などのファイルがダ
ウンロードできる様にした．またサーバで筋ジス関連班の班員名簿を管理し，Web上で一斉にメイルを送るツールを作成してアナウンスを行なった．
PostgreSQLを用いた演題のWeb登録システムを作成し，2002年度以降のワークショップや班会議の抄録をデータベース（DB）にして，侮b上で抄録が閲覧できる様にした．2007年には，キーワードにより登録演題を検索する機能を付加した．
多施設共同研究の基盤整備のため，診療情報集積を目的としたDBシステムを2004年度に構築した．
本システムではSSLを用いてインターネット上で安全に情報交換を行い，個人情報保護と利便性を両立させるため，DBのアクセス制限と利用者の認証，セ考察
公費を受けて行われる研究は，その成果を広く情報公開し，国民に一定の医療水準を提供することが求められる．その観点から本研究班では「いつでも」「どこでも」「だれでも」が正しい情報を得られる筋ジス医療のポータルサイトを目指してWeb
サイトを構築した．最新の医療情報を掲載し，ユー
ザのニーズに対する迅速な対応を心がけた結果，Googleや％hoo！で上位にリストアップされ，検索サイト経由のアクセスが4割を占める様になった．これは有用なサイトとして認知された証であり，情報公開の目的は果たせたものと考える
本サイトではネットワーク技術，データベースなどサーバサイドの技術を応用して，演題の登録と検索システム，診療情報DBシステムを構築した．演題
検索は本研究班の研究成果を有効に活用する手段として，また診療情報システムは個人情報保護と利便性を両立させつつ，サーバに情報を蓄積する手段として筆者が新たに開発したものであり，Web上の統計解析アプリケーションとともに，インターネットを介した情報処理技術の可能性を呈示できたのではないかと考えている．

−24−

⑳⑳⑳⑳⑳

く、手三、今や各分担者研究報告
⑳㊨⑳㊨㊨

㊨⑳⑳⑳⑳

−25−

Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法によるジストロ
フィン遺伝子変異検出
分担研究者：川井充共同研究者：加藤るみ子、津久井伸枝
国立病院機構東埼玉病院【はじめに】
当院ではDuchenne型／Becker型筋ジストロフィー（Dhm／mID）の原因であるジストロフィン遺伝子のエ
クソン単位の欠失・重複変異の検出に半定量PCR法を用いてきた。今回は解析方法を発展させ微小欠失／挿入の検出を行った。次いでmultiplex PCR−SSCP（single−Strandconformationpolymorphisms）法を導入し点変異のスクリーニングも可能にした。また近年は保因者診断を希望するDMD／BMD家系の女性が増えているが、従来は診断困難であった発端者遺伝子変異不明の症例についても、multiplex半定量
PCR／PCR−SSCP法を行うことにより良好な結果が得られた。
【対象・方法】
ジストロフィン遺伝子DNAの全エクソン領域を十数個エクソンずつの反応系に分け、複数エクソンのプライマーを組み合わせた反応液に蛍光dUTPを加えてPCR反応を行う。反応がプラトーに達する前の増幅段階で反応を停止させ、PCR産物を精製濃縮し加熱変性によって一本鎖DNAとした。その後、キヤピラリーシークエンサー（ABI PRISM310Genetic

Analyzer）でPOP4ポリマーを用いて電気泳動を行った。Y軸方向に表される蛍光強度はPCR産物量を反映しており、エクソン単位の欠失・重複を検出した（本研究班平成14−16年度研究報告書で既報）。X
軸はPCR産物の大きさ（塩基数）を反映しており、重ね合わせた対照波形の出現位置とのずれから1塩基以上の欠矢や挿入を検出した。対象は以前の解析で変異未同定のDllD43家系である。PCR−SSCP法は、同様に半定量PCR法を行ったのちにCAPポリマーを用いて電気泳動し、対照波形との泳動パターンのずれにより変異をスクリーニングした。対象は前述の半定量PCR法で変異未同定のDMD23家系および検出感度検討のため点変異部位既知のDMD41家系である。
保因者診断においては、発端者死亡もしくは家族歴がなく遺伝子変異不明の7家系13例の女性および変異部位既知の保因者女性45例につきmultiplex半定量PCR／PCR−SSCP法を行った。微小欠失／挿入や点変異が疑われた部位はDNAの直接塩基配列決定法で変異を同定した。
【結果】

半定量PCRによるⅩ軸方向の解析では43家系中、1
塩基欠失／挿入7例、2塩基欠失／挿入2例、4−9塩
基欠失／挿入6例を認めた。SSCP法による解析では、変異未同定の23家系において11家系の点変異を同定した。内訳はナンセンス変異が6例、スプライス
サイト配列変異が5例である。点変異部位が既知のDMD41家系では、移動度に変化があった症例は35例で、6例では変化が見られなかった。なおエクソ
ン内あるいはイントロン内の26か所に塩基置換による多型を確認した。1から数塩基の欠失／挿入を有する保因者女性16例では全例に、またナンセンス
変異あるいはスプライスサイト配列変異を有する保因者女性29例ではそのうち20例に泳動波形の変化が見られた。変異末同定例7家系13例の解析では、欠失3例、重複1例、1塩基欠失1家系2例（母娘）、点変異1家系2例（母娘）を同定した。3例の欠失例はみな発端者の母親であり、その娘たちは母親に検出された欠失を認めず、非保因者と判断できた。残る1家系2例（母娘）は有意な泳動パターンのずれが認められず、変異を同定できなかった。
【考察】
当院で従来行ってきた半定量PCR法ではエクソン単位の欠失および重複が検出できたが、変異が同定されなかった場合はRT−neSted PCR法によるmRNA解析を行うことになり、膨大な時間と労力を要していた。半定量PCR法、PCR−SSCP法による微小変異検出
はともに少量のDNAを用い、同一のPCR反応による検体を双方の解析に利用できるため、検査にかかる時間、労力そして費用は大幅に改善された。従来の解析結果および本研究で得られた検出能力から、DMD家系を対象としてDNAを用いてmultiplex半定
量PCR／PCR−SSCP法を実施すると、欠失59％、重複
13％、微小欠失／挿入等10％、ナンセンス変異／スプ
ライスサイト配列変異13％が検出可能になり′、これは変異全体の約95％に及ぶ。
保因者女性の遺伝子変異検出感度は微小欠失／挿入
でほぼ100％、点変異では70％程度あり、微小変異
全体の約82％に当たる。さらに数エクソンの欠失／
重複の診断を合わせると、保因者である女性の約90％の遺伝子変異を検出できると考えられる。ただし発端者の母親以外の家系女性において変異が見つからない場合、保因者でないのか、あるいは変異を検出できていないのかの判断ができない。家系女
性の保因者診断には発端者もしくはその母親の遺伝子変異の同定が必要である。Multiplex半定量
PCR／PCR，SSCP法は簡便・迅速な検査手段であるの
みならず、発端者の遺伝子変異が不明の場合の保因者診断にも応用できる有力な診断法と考える。

−27−

3年間のまとめ
分担研究者：国立病院機構東埼玉病院 田村拓久

筋強直性ジストロフィーの刺激伝導障害に対する診断法の開発（平成17年度，18年度）
筋強直性ジストロフィー（MyD）の60〜80％に房室ブロックを認めその多くは1度房室ブロックであるが，突然死を来した症例の報告もある．当疾患の房室ブロックの原因はHis−Purkinje系の異常と言われており，His束心電図でHV時間の延長を認める．観血的な心臓電気生理学的検査（EPS）により
HV時間を測定するが，非観血的にHV時間の測定が可能となれば，当病態の早期診断と治療法決定に極めて有用な手段となる．平成17年度は，心室遅延電位の評価を目的とした加算平均心電計を用いて，MyDの体表面His束心電図（BHE）の検出を試みた．
hlyDで洞調律の11例と2度房室ブロックの1例を対象とした．うち洞調律の1例は，非持続性心室頻拍疑いのため他院でEPSが施行されていた．GEマルケット社製h・仏C5000を用い，QRS波トリガーのHI−Res
心室遅延電位解析プログラムによりデータ収集を行った．通常の電極装着ではHis束電位の確認が困難と考えられたため，装着位置の変更など新しい方法を考案した．His束電位の判定は，既存の報告に従い，心室波に20msec以上先行しノイズの2倍以上の波形とした．また，AV間に2または3波形存在

HV時間が延長している症例の存在も明らかとなった．

平成17年度の結果に基づき，平成18年度はECG
所見とBHEの関係を解析した．
ペースメーカー植え込み（PMI）の4例を含むMyD
61例を対象とし，観察期間は平均3．6年．ECGのPR
間隔，QRS時間，電気軸は，PhlIの1例を除き，GE
マルケット社製舶C5000とフクダ電子製心電計FC−4101，
FC−4610の自動解析値を用いた．さらに，ECGによりV6誘導のS／R比を測定した．
1．心房粗動1例，心房細動を2例に認めたが，観察期間中心房細勤の1例は洞調律に復帰した．PR間
隔延長は24例（経過中34例）に認め，内4例が高度房室ブロック（AVB）を来たLPMIを行った．PMIの1例を含む3例で経過中Wenckebach型2度AVB（WAVB）を認めた．WAVB合併例のPR間隔は，対象例で最も延長していた．QRS幅は52例（経過中56例）で拡大し，右軸偏位7例，左軸偏位を15例に認めた．WAVBのなかったPMI3例のPR間隔は，232，
233，240msec，QRS幅は160，160，161msecで，完
全左脚ブロック，完全右脚ブロック，完全右脚ブロック＋左前放線ブロックを認めた．一方，WAVBの3
例のQRS幅は，106，110，116msecであった．
2．年齢とPR間隔，QRS幅や電気軸の間に関係はな
かった．また，PR間隔とQRS幅にも関係はなかった．
3．HBWと考えられる波形は，BHE施行28例中，PMIl
例とWAVBl例を含む20例で確認できた．HV時間と電位が不明瞭な症例に対しては，胸部レントゲン，

年齢，PR間隔やVIR／S比に関係はなかったが，QRS
幅，電気軸やV6S／R比と相関を認めた（QRS幅：

胸部CT，心エコー等によりHis束の部位を推定し再r＝0．769，p〈0．0001；電気軸：r＝−0．713，p＝0．0004；

評価した．

V6S／R比：r＝0．862，p〈0．0001）．

1．His束電位と考えられる波形（HBW）を確認でき

4．HV時間が60msec以上に延長していた症例は6

た症例は4例．HBWが60msecであった症例は，EPS

例存在し，QRS幅は全例で延長，5例で電気軸の異でHV時間が61msecであった．HBW検出困難な7例常を認めた．電気軸異常がなかった1例のHV時間について心エコーを行った結果，4例でHBWが明瞭

は65msec，QRS幅は154msecであった．これらの症化した．

例よりQRS幅が大の症例は，WAVBのないPMI3例を

2．EPS例のPR間隔は正常範囲であったが，HV時含む8例が存在し，内7例に脚ブロックを認めた．

間は60msecと延長していた．7例にPR間隔の延長

一方，WAVBの1例のHV時間は30msecと正常であった．

する場合は，心房波に最も近い波形とした．His束（1度房室ブロック）を認めたが，HV時間は正常と

当研究では，QRS幅の拡大，電気軸の異常，V6誘考えられた症例が5例存在した．
当研究により加算平均心電図（SAECG）を用いた

導S／R比の増大がHV時間の延長を疑う所見である

Bl把の記録が可能となった．さらに心エコー等を追ことが明らかとなった．ECGに加えBHEの記録は，加することでその検出率を向上させた．12誘導心電hIyDのPMI時期を判定する上で重要な情報となる．

図（ECG）での房室伝導障害の多くはHV時間正常（AH

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の早期診

時間の延長）と考えられたが，房室ブロックがなく−28−

断法の開発（平成19年度）
DMDの心筋障害に対する心不全治療薬の効果を
I−123BMIPP心筋SPECTを用いて検討した．
DllD33例（平均年齢20．1歳）を対象とした．人工呼吸器治療は17例．心不全治療は，ACEIが20例，β遮断薬は9例に使用，ACEIやβ遮断薬を使用していない症例は14例であった．Planar像の心臓／縦隔比（H川比）とmtIPP取り込みの程度を評価し，同時期に行った心エコーまたは心プールシンチによる左宝駆出車（LVEF）とH／M比の関係を検討した．
ACEIとβ遮断薬治療を行っていない症例（N群），
ACEI治療例（A群），β遮断薬治療例（B群）に分類
し，各群間のH／M比等を比較した．さらに，複数回
BMIPP心筋SPECTを行った症例を対象に心不全治療
薬による心筋への影響を検討した，
1．H／M比は年齢との間に弱い負相関（r＝−0．377，
p＝0．0308）を認めた．H／M比が高値の症例は心機能が良い傾向にあったが相関は認めなかった．LVEFが50％以上の症例は16例存在し，うちN群の9例中6例に取り込み低下を認めた．各群のH／ht比は年齢やLVEFとの間に関係はなく，各群間の年齢，H／M比，
LVEFに差はなかった．全ての群で人工呼吸器使用の有無とH／ht比に関係はなかった．
2．複数回心筋SPECTを施行した症例は8例存在した．ACEIにβ遮断薬，または，β遮断薬にACEIを追加した5例では，追加前後でH／M比やLVEFに有意差はなかったが両指標とも増加し，取り込み部位の拡大を認めた．一方，ACEIおよびβ遮断薬を長期間使用した2例では，H／ht比とLVEFが低下した．
心機能が正常でも取り込み低下を認めた症例も存在し，BMIPP心筋SPECTによりDMDの心筋障害を早期に確認できることが明らかとなった．心不全治
療と心筋障害の検討により，ACEIとβ遮断薬の併用によってH／ht比や心機能は改善したが，ACEIとβ遮断薬の長期間併用でH／M比と心機能が低下した症例も存在することが分かった．治療効果の判定にもBMIPP心筋SPECTは有用であることが判明した．

−29−

筋ジストロフィーの進展過程に関する検討とその対策
分担研究者 大澤真木子
東京女子医科大学小児科
1．福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の臨床症状の推移とその治療管理のあり方に関する検討
FCMDは、骨格筋の進行性病変、脳の形成障害に加え、眼症状を伴う常染色体劣性遺伝性疾患である。
第9番染色体長腕31領域のフクチン遺伝子（FKTN遺伝子）の異常による。また、創始者ハプロタイプのホモ結合型は、軽症または典型例に多く、創始者
ハプロタイプとの複合へテロ結合型では、重症が多い傾向がある。年齢に伴う眼症状の変化、骨格筋の進行性病変に伴う嘩下機能障害の実態とその対応、急性感染症に伴う一過性筋力低下の実態とその対応を検討した。
1）眼所見とその治療管理のあり方に関する検討
過去にFCMD約半数に、眼科的異常所見を認めることを報告してきたが、小児や若年者の眼所見について詳細な報告はない。最近は、FCMDの生命予後も改善した。臥床を余儀なくされる状況においては視機能が良好に保たれることがQOLの上でも重要である。
したがって、視機能の維持が重要で、その眼科的治療管理体制を探ることも必要である。
【対象と方法】
2005年には、当院眼科を受診したFCMDのうち、小児・若年者の9例18眼、男児2例、女児7例、平均年齢13．4±4．8歳を対象に、視力、屈折、眼病変の有無について観察し、眼所見の経年変化もみた。
2006年には、同9例18眼、（平均年齢14．4±4．8歳（8−25歳））＿で、視力、屈折、眼病変の重症度と全身状態との関連を検討した。2007年には、2004年から2007年に受診したFChmのうち、2年以上観察をした12例24眼、男性5例、女性7例、平均年齢12．0±5．4歳（4−25歳）を対象とし、他覚的屈折検査、白内障、網膜病変の推移を観察した。遺伝子型や網膜電位図の検査が可能であった症例については、その結果も含めて検討をした。これら12症例の経過の検討から、眼科的経過観察の間隔や検査の意義について考察した。
結果：眼所見が正常の症例はなかった。自覚的視力検査ができた3例の矯正視力は、（0．5）〜（1．2）
だった。屈折は、強度近視3例5眼（27．8％）、中等度近視2例3眼（16．7％）、弱度近視5例10眼（55．5％）であった。異常所見としては、捷毛内反、
内斜視、眼振、後嚢下白内障、網膜格子状変性・網脈絡膜萎縮、視神経乳頭の色調の蒼白を認めた。眼底に変化のない症例が、2例4眼（22．2％）あったが、それぞれ、睦毛内反、内斜視術後を認めた。網膜病変は、6例10眼（55．6％）に認めた。網膜格子状変性・網脈絡膜萎縮を6例10眼に認め、1例1眼（5．6％）には網膜剥離を認めた。この6例12眼のうち、半数の6眼は、年齢の平均的な屈折より近視化していた。6例12眼（60％）の視神経乳頭の色調は蒼白だった。網膜病変を認めた6例10眼中8割の5例8眼は、5年前には同所見を指摘されていなかった。視神経乳頭の色調が蒼白だった例は、5年前の視神経乳頭の色調は全例正常範囲だった。内斜視・眼振、内斜視術後、睦毛内反、後嚢下白内障を各1例両眼に認めた。網膜病変の重症例や年齢の平均的な屈折よりも近視化している患児は、全身状態の重症例に多い傾向があった。また、9例の眼所見とFKTN遺伝子型との関連を検討し、創始者ハプロタ
イプとの複合へテロ接合型では、網膜病変の重症例
や病的近視の症例が多い傾向を認めた。
網膜病変の重症例は、2−3歳で、該当年齢の平均的な屈折より近視化を認めた例が多く、FKTN遺伝子
型も、創始者ハプロタイプとの複合へテロ接合型の例が多かった。また、網膜格子状変性を認めた創始者ハプロタイプのホモ接合型は、15歳以上であった。
網膜病変重症例も、変化は緩徐であった。後嚢下白
内障は、網膜病変の強い症例に認めた。また、水晶体の赤道部の混濁や、手術を要する混濁を認めた例
は、創始者ハプロタイプとの複合へテロ結合型の4歳の例であり、網膜病変も重症であった。網膜電位図を施行できた例では、網膜病変の重症例の方が、網膜電位図がより減弱していた。
考察：従来の報告よりも年長のFCMDの眼所見を観察したところ、異常所見を認めた割合が多かった。5
年以上前には、今回格子状変性・網脈絡膜萎縮を認めた80％には所見がなく、視神経乳頭蒼白であった
全例が、正常範囲だった。従って加齢にともない、眼科的異常所見が出現してくる傾向があり、定期的な経過観察が重要である。また一般に、平均的な屈折よりも近視化している例が多く、網膜格子状変性・網脈絡萎縮、網膜剥離も一般的好発年齢よりも早く出現していた。また、全身状態重症例に、年齢よりも網膜硝子体変化の強い症例や、年齢の平均的屈折よりも近視化している患児が多い傾向にあったことから、全身状態の変化と眼所見の変化には、共通した発生機序が関与している可能性が高いと思われた。後部硝子体剥離が、7歳のFCh旧患児に観察されたという報告もある。日野らは、眼病理組織において、網膜の異形成、GFAP、S−100蛋白強陽性であることからグリア細胞増殖を示唆する所見、基底膜
構成要素コラーゲン協型、ラミニン低下や、ミュラー細胞骨格蛋白ビメチン、代謝マーカー
GLT−1，GS，OATの不均一、不連続を指摘している。
FCMDで異常を認めるFKTNのmRNAは、正常網膜で発現し、患児の網膜でも正常部で発現がみられている。
したがって、FKTNの異常により網膜発生過程の異常による網膜の脆弱化、基底膜の脆弱化があり、網膜前に繊維増殖などを生じ、硝子体との癒着が増強し、硝子体の液化も早く生じ、好発年齢より早期に、網膜格子状変性・網脈絡萎縮、網膜剥離を発症すると考えられた。平均的な屈折よりも近視化していたことに関し、FCMD特有の変化か、生理的な近視化にさらにFKTNの異常などが関与した変化であるか、今後検討が必要である。遺伝子異常の型を把握すること
で、全身状態と同様に、眼所見の重症度や予後が推測できる可能性も示唆された。
FCMDでは、全身状態の悪い症例も少なくないた
め、眼科の定期検査も必要最小限にする必要がある。

ー30−眼所見についての経過観察・ケアのあり方を考えると、乳児期早期から筋力低下が強く、脳幹が細いな
ど脳形成障害の程度も強い重症例においては、生後より網膜病変が出現することがあり、FCMDと診断時に、眼科受診が望まれる。また、3歳前後より、眼病変が進行する傾向があり、生後問題ない場合も、眼科的検査が必要性が考えられた。3歳ごろに、眼病変を認める症例は、白内障なども進行が早い可能性もあり、年に1−2回の定期的経過観察が望ましい。
しかし、網膜剥離例や網膜剥離への移行が懸念される例も、数年で僅かな進行を認めたのみであった。
したがって、健常者ならば、網膜光凝固術や手術を行う眼所見を認めた場合も、全身状態が良好でない
場合は、手術の選択は慎重にすることが重要である。
一方、坐位保持獲得可能で、脳形成障害の程度も比較的軽く全身的機能経過が良く、3歳ごろに眼所見に問題がなく、創始者ハプロタイプのホモ結合型の例などは、数年に一度の定期検査でよい。ただし、10〜15歳ごろの硝子体の変化もきたしやすい時期には、経過観察を行う必要がある。網膜電位図を施行により、網膜の組織レベルの変化を推測できる可能性もあり、全身的に施行が可能な場合は、施行する意義がある。更に、角膜の基底膜の異常の有無につき、今後、角膜形状解析や光学的干渉断層像で角膜の観察をすることで評価していく必要がある。遺伝子型を知ることは、検査結果の意義を検討する際に重要であり、予後の推測もできることから、FCMDの眼科的定期検査の適切な予定を立てることにも有用と思われた。
結論：1）乳児期に異常所見がない症例でも、成長に伴い、早期に網膜硝子体変化を生じ、眼科的異常所
見が出現する可能性があり、定期的な経過観察が重要である。
2）網膜病変の重症例や年齢の平均的な屈折よりも近視化している患児は、全身状態の重症例に多い傾向がある。
3）FCMD として、重症な臨床経過を辿る例では眼科的診療も早期から行う必要があり、経過観察が年1−2回必要である。比較的良好例では数年に一度でよいが、10歳以降には硝子体の変化も勘案Lより頻
繁な経過観察が必要である。
4）遺伝子型を知ることは、検査結果の意義の検討、さらに、予後の推測に有用で、全身状態の悪い症例が多いFCMDの眼科的定期検査の適切な検査予定を立案するためにも有用である。
2）胃食道逆流（GER）とその治療管理に関する検討＜緒言＞FCMDではしばしば胃食道逆流（GER）の合併を経験する。GERは嘔吐、腹痛、体重減少だけでな
く、貧血や誤嘩性肺炎の原因ともなり、患者のQOLを大きく損なう。GERは成長にともない合併する例も多いが、幼少期から発症する例もある。FCMDでのGERの特徴と治療につき検討した。
＜方法＞2004年から2005年に当院で入院加療を行ったFCMD患者32名につき、上部消化管造影、pHモ
ニター結果からGER、食道裂孔ヘルニアの有無と程度、治療とその後の経過を後方祝的に検討した。な−31−

お、上部消化管造影は小児外科医が施行し判定した。
＜結果＞32名のFCMD患者（年齢1−24歳、平均9．3
歳）のうち、上部消化管造影は10名に施行され、8名にGERの合併を認めた。GERの診断年齢は6カ月
から15歳であり、1歳以下での診断が3例、5歳以上が5例であった。この5歳以上例では2例が鼻マスク式呼吸器使用開始後の例であった。GER診断のきっかけとなった症状は、誤嘆が最多で8名、嘔気、垂下困難が各1名であった。GER合併例では全例クエン酸モサプリドと H2ブロッカー内服により治療された。内服治療では効果の不十分だった2名には手術治療を行った。腹腔鏡下噴門形成術と、腹腔鏡
補助下内視鏡的胃癌形成術が各1名に施行された。
手術治療を行った2例では、手術後には誤喋による入院はなく、経過良好である。内服薬治療のみの6
例のうち4例は今回の入院で診断治療を開始したため、効果判定はできない。1年以上の内服治療にて経過観察をした2例ではGERの程度の改善はないものの、誤嘆による入院はなく経過良好であった。経
管栄養はGERの診断後、全例で導入されており、2
名は十二指腸チューブによる経管栄養を導入した。
しかし6名では経口摂取も併用している。食道裂孔
ヘルニアは5名に認められ、このうち1名はGERの合併のない例であった。GER と食道裂孔ヘルニアを合併した4例は、診断年齢は1歳が2例、6歳と9歳が各1例であった。
＜考察＞本検討では、対象の25％にGERを認め、FCMDの消化器合併症の頻度として高率である。GER合併
例の多くは最大運動獲得が定頚も認めない重症例であったが、腹腔鏡下噴門形成術を施行例は寝返りが可能であった。診断年齢は1歳以下と5歳以上に2分される。このことからFCMDでのGERは成長による進行だけでなく、生来の筋力低下によるものも存在する可能性がある事が判明した。しかし低年齢でのGERの原因は必ずしも食道裂孔ヘルニアではなく、今後の検討が必要である。治療として、内服薬治療の効果が認められた。一般に内服治療抵抗性の場合
は手術治療を行うが、当科ではFCMD以外の疾患に合併したGER例に比べ手術を施行した頻度は少なかった。これには、FCMDに対する麻酔の安全性の問題を考慮して手術適応が少ない事、内服薬だけでも十分に効果があることの両面が考えられた。
＜結論＞FCMDに合併するGERは誤嘆で診断される事が多く、発症年齢は幼児期早期と学童期以降に2分される。内服薬治療も効果的であるが、必要に応じて手術療法の適応も考慮される。
3）ウイルス感染羅息後の急性横紋筋融解症に関する検討
緒言：FCMDにおいて感染羅愚を契機に主として解熱期に一過性筋力低下を呈する例をしばしば経験する。呼吸不全の可能性に気づき治療管理されなければ死に至る場合もあり、本エピソードは本症患児に関わる全臨床医が認知する必要がある。過去にも本エピソードにつきウイルス感染に伴う FCMDの横紋筋融解として報告してきた。l）−2）今回は横紋筋融解症発症の予測因子と治療、機序について後方視的に検討した。
方法：対象は1971年から2007年まで東京女子医科
大学小児科に入院したFCMD186名の内（検査入院は除く）、感染に伴う発熱を契機に横紋筋融解症を呈した28例。方法は診療記録を元にFKTN遺伝子結果、発症前後の運動機能レベル、治療経過を調査し予測因子、治療について検討し機序について考察した。
結果：横紋筋融解症を呈した例の感染症診断はウイ
ルスもしくはマイコプラズマ感染で、ウイルス感染と思われる上気道炎・咽頭炎・ヘルパンギーナ21
名、ウイルスまたはマイコプラズマ肺炎4名、不明1名。原因ウイルスはコクサッキーウイルス、エコーウイルス、インフルエンザであった。発症時期は3−4月、7−8月に多く、発症年齢の平均は3歳6ケ月。
解熱後に発症した例は16例で、発熱から筋力低下に気づくまでの平均日数は3．6日であった。発症前の運動能力の平均は3．6（上田の基準）。FKTN解析の結果は全て3kbの挿入変異をホモ按合体に認めた。同エピソードの複数回反復例も多い。治療別回復までに要した期間はステロイド投与群では11日、非投与群では17．5日と前者でより早く回復を認めた。2例
で有症時に筋生検を施行されているが炎症細胞浸潤などの筋炎の所見は認めなかった。
考察：ウイルス感染後による横紋筋融解症の機序は不明であるがコクサッキーウイルスやエコーウイル
スなどのピコナウイルス科のウイルスが多く認められている。また、発症危険因子として幼児期の夏期の咽頭炎特にヘルパンギーナなどの夏風邪が挙げられる。
横紋筋融解症の機序としてウイルスの直接浸潤などの報告も散見されている。横紋筋融解症は健常人にも発症しうるが、ヘルパンギーナや咽頭炎時に
FCMDにより高頻度に発症し他の筋ジストロフィー（Duchenne型や他の先天性筋ジストロフィー）での発症は余り認めないことから、筋細胞膜の膜タンパ
クが横紋筋融解の機序に関わっている可能性が示唆された。またピコナウイルス科のウイルスは心筋炎や脳炎なども起こし筋・中枢神経に親和性があることからこのウイルスの構造と FCMDの筋膜構造が横紋筋融解症発症に何らかの関わりがあると考えられた。今回の症例は全てFKTN3kb挿入変異をホモ按合体に認めていることから遺伝子変異による膜構造の違いということも想像される。しかし、これまでの研究でホモ按合体とヘテロ接合体を有する FCMDの筋肉を用いたウェスタンプロット解析でα−ジスト
ログリカンのサイズは変わらない。3）生化学検査では検出できない違いがウイルスとの親和性の違いになっているのかもしれない。
本エピソードに我々が気づく以前、幼児例の保護者
が「実は、風邪を引いて高熱が出て熱が下がってほっとして、私もぐっすり眠ってしまって、朝気がついたら子供が亡くなっていました」とお子さんの逝去の報告に来院されたことが数回あった。その後啓蒙活動に勤め最近では同様の報告を受けることはなくなった。ステロイド治療群で早期運動能力回復が認められており、ステロイ円こよる膜の安定化もし
くは筋再生促進が関与している可能性が示唆された。

一32−

結論：ウイルス感染を契機に発症する横紋筋融解症の危険因子として年齢と羅患時期が挙げられた。小
児期以降には殆ど発症しないことから、特定のウイ
ルスの感染により発症すると考えられた。呼吸筋筋力低下を見落とし、治療が遅れれば死に至りうるので、FCMDの幼児期の発熱には解熱後も慎重な観察が必要である。
ⅠⅠ．遺伝子検査の保険適応に伴う遺伝相談冊子の改訂
平成18年4月より症状がある方のデュシェンヌ
型、ベッカー型及び福山型先天性筋ジストロフィーに関する遺伝子検査には健康保険が適応されるようになった。そこでジストロフィン遺伝子及びフクチン遺伝子検査の時の説明用冊子を改訂あるいは作成した。
1）ジストロフィン遺伝子用担当医師のみなさまへ（2006．12．1）筋ジストロフィー遺伝子検査説明書
・筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ−
お子さんの検査のための説明書一・筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ
遺伝子検査後の病気の説明書
・遺伝子検査を受けられたみなさまへー検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書一・デュシェンヌ型筋ジストロフィー 説明の補足
2）フクチン遺伝子用・筋ジス遺伝子検査説明書 2006
（2006．12．1）担当医師のみなさまへ

年度追加版

・筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へー
お子さんの検査のための説明書一・筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ
遺伝子検査後の病気の説明書
・遺伝子検査を受けられたみなさまへ−検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書一・遺伝子検査後の病気説明書2006年度追加版（2006．12．1）福山型筋ジストロフィー説明の補足
ⅠⅠⅠ．小児型Pompe病における酵素補充療法の早期効果について」＜目的＞酵素補充療法は酸性α一グルコシダーゼの先天的欠損症であるPompe病に対して根本的かつ有効な治療法として期待されている。酵素補充療法は、
乳児型患者に関しては、複数の臨床試験で心肥大の発症率を大幅に減少させ、生存率を改善したことから、その有効性が確認されている。その一方で、骨格筋症状を主徴とする遅発型（小児型・成人型）においては、一部の早期治療開始例に劇的な効果が報告されているものの、効果は必ずしも十分ではない。
我々の施設で酵素補充療法中の小児型Pompe病の患児において、治療開始後比較的早期に効果が認められたので報告する。
＜方法＞患者は現在10歳男児で、4歳8ケ月時に鼻咽頭閉鎖不全の術前検査にて高CK血症を指摘され、5歳5ケ月時に筋生検結果と酵素活性低値により確定診断された。10歳3ケ月時に人道的特別提供プログラム（ICAP）により、組み換えヒト型酸性α−グルコシダーゼ（htyozyme：genZyme）を開始し、2週間毎に20mg／kgを投与した。治療を受ける2週間毎に血清CK値、肺機能、夜間SpO2モニタリングによる呼吸機能評価、握力、徒手筋力テスト、体位変換・階段昇降時間測定、ビデオ評価、6分歩行負荷などの運動機能評価を行った。3ケ月毎に筋CT、心エコーによる評価を加えた。
＜結果＞患者の治療開始前の状態は、歩行、小走り可能であるが、手すりなしで階段を登ることが出来ず、跳躍は片足不可、両足でも足底が床から離れることはなかった。肺機能検査で肺活量は％VC57％と軽度の拘束性換気障害を認め、夜間睡眠中にSpO2低下のエピソードを数回認めた。心機能は収縮率は正常であったが、心室壁の肥厚を認めた。計3回投与後より、肺活量、階段昇降時に手すりが不要となるな
ど運動機能の改善が認められた。臨床症状として起床時の倦怠感が改善し、易疲労性が消失したことにより、運動量が増加し、体育授業にも参加可能となった。運動機能に関しては全項目において改善を認めたが、仰臥位から起立時に要する時間だけは変化を認めなかった。一方で、血清CK値は徐々に増加した（開始前700U／1、8回投与後1200U／1）。また心室
中隔壁、後壁厚も肥厚が認められた。
＜考察＞過去の小児型、成人型に対する酵素補充療法の報告では、効果発現までに最低でも70回以上の投与を必要としている（Ref．1）。このため効果判定
も20回単位で評価されており、投与開始早期の変化に重点がおかれた報告はない。今回の経験では、酵素補充療法3回投与後には臨床的に効果が認められ、比較的早期に効果が発現することが判明した。筋力を評価するほとんどの項目で改善が認められた一方
で、起立に要する時間は変化がなく、治療効果も骨格筋の部位により差がある可能性が考えられた。また、過去の報告例ではCK値、心室肥大は治療と共に改善していたが、今回の早期評価では血清CK値、心室壁肥大共に増悪していた。臨床症状の改善と共に、運動量が増加しており、心臓への負荷が増したためと考えられる。酵素補充療法の早期効果として、心筋への効果は骨格筋よりやや遅れることが予想され、治療開始早期に運動機能が改善した際には、心負荷に注意する必要があると考えられた。
＜結論＞小児型Pompe病に対する酵素補充療法の早期効果を報告した。臨床症状、呼吸機能は比較的早期から改善した。治療開始早期に運動機能が改善し−33−た場合には、高CK血症、JL、室壁肥厚は増悪することがあり注意が必要である。
［参考文献］

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10）Kishimani P．S．et al．Recombinant humanalpha−glucosidase，major clinical benefitsin
infantile−OnSet Pompe disease．Neurology2007；
68（2）：99−109【研究協力者】篠崎和美2、村上てるみ1、石垣景子1、佐々木香織1、柳澤暁子1、佐藤考俊1、白川清
吾1、服部圭太1、地中晴美1、中山尚子1、服部希1、
平野嘉子1、田上幸治1、伊藤康1、今井薫1、舟塚真
1、宍倉啓子1、鈴木陽子1、平山義人1、白濱久美2、梶本美智子2、堀貞夫2、世川修3、中西敏雄4、
斎藤加代子5
所属：l東京女子医科大学′J、児科，2同眼科，3同小児外科，4同循環器小児科，5同遺伝子医療センター

Duchenne型筋ジストロフィーの迅速な遺伝子変異解

イクロアレイによる方法が神戸大学小児科、北海道シ

析とそのデータベース化に関する研究

ステム・サイエンスにより開発、実用化された。5）−3年間の研究のまとめ−

MultiplexAmplifiableProbe Hybridisation（h仏PH）

法は、Amplifiable probe を、DR．JT den Dunnen

分担研究者：石川幸辰（LeidenUniversity Human and Clinical Genetics、共同研究者：＊青柳智幸、石川悠加

TheNetherlands）とDNAprobeのmaterial transfer

国立病院機構八雲病院 ＊研究検査科、小児科の同意契約を終え、平成14年12月末に入手し、平成
15、16年度班会議において、基礎的な予備実験結果を報告した。6）平成16年9月に「Duchenne型筋ジスト【はじめに】

ロフィー：遺伝子診断の現況とその問題点」と題して、Duchenne型筋ジストロフィー（Dl瓜）の原因であるジワークショップを行ない、平成16年度末に小冊子を刊
行・配布した。

ストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、欠失／挿入の微少変異、フレームシフトなど知られてい【Multiplex Ligation，dependent Probe

るが、日常的には、multiplexPCR、サザン・プロット

Amplification（MLPA）法によるジストロフィン遺伝子が行われている。筋ジストロフィー病棟を有する国立エクソンの欠失、重複診断】

病院機構傘下の国立病院におけるDuchenne型筋ジス

ジストロフィン遺伝子の79エクソン全てについて、トロフィーの迅速な遺伝子診断・解析システムの標準

欠矢や重複を迅速に検査することは困難であったが、化をめざして、平成14−16年度の3年間研究を行って

私共は、MultiplexAnplifiableProbeHybridisation

きた。最近、様々な手法によりジストロフィン蛋白発仏仏PH）法について、平成15、16年度班会議において、現を復元できる可能性を示唆する実験結果が報告され、基礎的な予備実験結果を報告した。今回、h仏PH法より

点変異など遺伝子変異の正確な同定が遺伝子レベルでより簡便な変法であるMultiplexLigation−dependentの治療を考える上で重要であることが再認識されてきProbe如plification（htLPA）法についてSALSA肌PA

た1）2）。 当班加盟の筋ジストロフィー病棟を有する

KIT（脈CJlolland）を用い、既知および未知のDNA検

国立病院で いつでも、どこでも 遺伝子検査、診断

体について、ジストロフィン遺伝子エクソン欠失、重施行可能な体勢を作るため、現時点での検査・診断の複診断を確立し、さらに保因者診断にも応用可能かを

問題点を明らかにし、ジストロフィン遺伝子診断・解検討したので報告する。肌PAの原理は、1つのエクソ

析システムを再構築Lかつ標準化することを当プロジンに対し、2本の特異プローブがハイブリダイゼーシ

ェクトの最終目的とする。

ョンし、ライグーションによりプローブは連結される。

【これまでの研究実績】

さらにプローブの共通塩基配列に対応した蛍光標識プ

1）平成14年度に、当班加盟旧国立療養所27施設でライマーにより、連結されたプローブのみ増幅される。

の遺伝子診断、検査の現況を把握し、今後の再構築の全79エクソンを検査するためにPO34DhD、PO35DhD

基礎資料とするためのアンケート調査を施行した。2）の2つのプローブミックスを用いた。PCR産物は逓I

Multiplex PCRは、サザン・プロット解析の90J95％を

PRISM310GeneticAmalyzerおよびフラグメント解析

カバーしているといわれるが、かなりの率で欠失範囲

ソフトGeneMapper3．7を用いて分子量、信号強度等のの断端が同定されていない場合がある。Chamberlain、

rawデータを取得し、肌PA専用解析ソフトCoffalyser

Beggsのセットでは19エクソンのみだが、79領域の欠V2にて各ピークの比率（Dosage Quotients値、閃）を失エクソンの結果を入力して、欠失断端の確定、フレ算出し欠失、重複を判定した。Multiplex−PCRで既知

ームシフトの有無を判定するPC堰角新ソフト（フレーの欠失5例（brainpromotor−eXOn4、eXOn8−18、19、

ム・チェッカー）を作製、全施設に配布した。3）FISH

20、56）では、容易に欠矢が確認された。Exon8−18欠法にジストロフィン各種断片を適用し、エクソン欠矢

失症例（outofframe）では、multiplex−PCRでは8717の判明しているDLの患者さんの母、姉妹のDlO保因者

欠矢であったが、hmPA法にて、3 の欠失断端がexon18

診断法を確立した。すでに、平成17年5月より、コマと判明した。この症例の母では、この領域の比率は、ーシャル・ラボにて外注の取り扱いを開始している。

正常女性の0．5付近で保因者と診断された。

4）DNA−mediatedな方法でかつ重複、欠矢を79エクソ

Multiplex−PCRで欠矢のない11症例を解析したところ、ンすべてでスクリーニング可能な方法として、DNAマ6例で新たな重複（exon卜11、12、2−18、46−59、50−55−34−およびbrainpromotor，eXOn29）が確認された。検出

子マーカーによる連鎖情報を付加することができる。

率は54．5％（6／11）と高率であった。重複領域の比率は、Emeryらは、CK値は妊娠、身体活動、アルコール摂取

1．6−2．0であった。

量などの変動要因はあるものの、DlO保因者のCK値のⅦJPA法の結果として、既知および未知のジストロフ

平均は正常女性よりも高く診断情報として有用である

ィン遺伝子欠失、重複を同定でき高い信頼性を示した。

と指摘している。今回、私共は、入手が容易な家系情

今回、重複領域の比率が1．6−2であった事に加え、患報とCK値からcarrierriskを計算し、遺伝子角折に児の母親において、欠失領域の比率と他の領域の比率よる保因者診断結果との比較を行いRISCA叫の有用性

が、ほぼ1対2であったことは、軋PA法が患児や保因について検討した。Windowsプログラム「RISCAlJW」は者の遺伝子において、重複や欠矢に起因したエクソン

8個の基本情報の入力が必要となる。

間の比率の変化をよく反映し、欠失、重複の保因者診

1、家系番号（1家系に対し任意の番号を割り当てる）

断が可能と思われた。仙iteら3）によると、重複はDMD

2、個人の番号（家系内での個人識別）3、父の個人番

遺伝子変異のおよそ6％を占めると報告している。本法

号4、母の個人番号5、性別（男＝1：女＝2）6、Dlの罷により、重複およびmultiplex−PCRで見逃されている

忠の有無（無＝1：有＝2）7、遺伝子欠夫の有無（無＝1：

希な欠失の診断が可能となる。本法は、短時間に簡便

有＝2：不明＝0）8、CKオッズ（Keller：1996）またはに再現性良くエクソン欠失、重複診断が可能であり、log（CK）．

少量のDNA（50−200ng）で解析可能である。また、単独

CK値は、本邦と測定法の違いがあり、当科で測定し欠矢の場合、ライグーション部位での点変異、微少変た健常女性（n＝138）の平均log（CK）を基にkellerのの場合があり、ゲノム恥のシークエンスで容易に同

CKオッズ表を補正した（Normallog（CK）：Kellerl．524

定可能となる。最近、Yan ら 4）は、multiplex±0．209、yakumol．952±0．151）。RISCALWには3通り

PCR／MAPH／MVAM−S（detection of virtually allの角斬パラメーターの組み合わせがある。Simpleは、

mutation−SSCP）の3段階からなる解析システムを行う

性別、mutationの型（deletionsとpointmutations）と、遺伝子変異の検出率は96％にもなると報告していを区別せず、gemlinemosaicismを考慮しない。Ohrmos

る。内訳は、欠失：59％、点変異：29％、重複：5％、見逃は性別、mutationの型を区別して変異率を表示する。

された欠失：3％、変異なし：4％であった。今後、本邦でMOS3は全てのパラメーターを用いる。今回は、Simple

も将来のDl・の遺伝子治療の臨床応用のためには、分子での計算値を用い、連鎖解析やFISH法およびhnJPA法

レベルの正確な記載が不可欠であるため、遺伝子変異を含む保因者診断結果と比較した。

の検出率を9哨程度まで引き上げる必要がある。今後保因者と診断された13名のcarrierriskは97．50のジストロフィン遺伝子変異解析ストラテジーとして、±3．0鍋、CK値は平均値847（最小90、最大3984

札PA法でスクリーニングし、次に、末梢リンパ球またIU／L）に対し、非保因者と診断された5名のcarrier

は生検筋のmRNAを用い、RT−PCR／PTTorRN secleavage

riskは31．80±30．80％、CK値は平均値113（最小71、

assay（NIRCA）、CDNAダイレクトシークエンスへ進む

最大155IU／L）であった。

のが実際的と思われる。

母親のCK値が正常であった2家系：【Windowsプログラム「RISCALW」によるcarrierrisk

家系1：家族構成（1：父、2：母、3：兄、4：患児、5、患児：Exon44−48deletion）、CK値（2：90IU／L）、の推測】

carrierrisk（2：99．9％）．

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DlO）の遺伝相談において、Carrierriskを把握することは重要であり、

家系2：家族構成（1：父、2：母、3：姉、4：兄（健このニーズに対応するため、連鎖解析あるいはFISH常）、5、患児：遺伝子欠失なし）、CK値（2：94、3：法や札PA法などが活用されている。しかし、遺伝子解71IU／L）、Carrierrisk：（2：26．5％、3：4．4％）．

析には、費用、他の家族の協力、発端者DNAの入手困

当科で調査したlog（CK）値の平均は、健診から得

難、医療機関の体制などの側面もあり相談者個々の環られた健常女群において1．952±0．151（n＝138）であり、境は一様ではない。Fischerら5）によって開発された

過去の病理学的診断を含むDIDcarrierの値は、2．562

RISCALWは、DID患児を有する家系におけるcarrier±0．514（n＝41）と明らかな差が見られた。遺伝子解

riskを推測するためのWindowsプログラムである。特析に基づいた分類では、保因者群13名のcarrierrisk

徴として、単純な家系図によるcarrierrisk計算だけは90％以上と高い値を示した。その中で、家系1は母でなく、CK値、FISHによる遺伝子欠夫の有無や、遺伝

親のCK値が正常であってもmO患児が複数であり、−35−

carrierriskを99．9別こ引き上げていた。家系2の母【文 献】

親は患児と同様のアレルを有するが弧発例でCK値の1）NowakKJ，DaviesKE．EMBOreports2004；9：872−6．

上昇を認めず、保因者判定は不能であり、Carrierrisk

2）ChakkalakalJV，ThompsonJ，ParksRJ，JasminBJ．

は26．5％であった。非保因者と判定され患児姉のFASEBJ2005；19：880−91．

carrierriskは4．4％であり、弧発例においてCK値は3）mlite Set al．AmJ HumGenet2002；71：365−74．

carrier riskを推測する上で重要な因子と思われた。

4）YanJ，FengJ，Buzin CH，Scaringe W，Liu Q，

また、非保因者群のCarrier riskは31．80±30．80％

MendellJR，denDunnenJ，SommerSS．HumMutat2004；と分散していたが、保因者群のような高値はなかった。

23：203−4．

今回のRISCALWの結果は、過去に行った遺伝子診断に

5）FischerCetal．AnnalHumGenet2006；70：249−53．

よる保因者診断とよく合致していたと思われ、今后も臨床での活用に向け症例を重ねたいと考えている。最後に、RISCALW（ves．1．0）はfreesoftwareであり、誰でもダウンロードが可能である。
：／／wvw．riscalw．uni−hd．de．）【Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断：今後の展望】
旧国立療養所全27施設よりのアンケートの結果では、自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは、4施設のみであった。残り23施設では、遺伝子診断を院外へ外注している施設が19ヶ所、遺伝子検査・診断とも全く行なっていない施設が4ヶ所であった。今後、遺伝子診断のかなりの部分は、外注検査で処理されていくものと考え、欠失・重複症例はすべてコマーシャル・ラボで検査可能となるよう、FISH法に加え、hmPH法の変法である 九・mPA（Multiplex
Ligation−dependentProbeAmplification）について検討した。いずれの方法にしても、最終的に比較的長い
cDNA断片の直接シークエンスが必要となるので、外注可能なmultiplexPCR、サザン・プロット解析を除き、解析は一部の研究施設、機関に限られる。本邦では、
未だ全エクソン領域をスキャンし、半および全自動的に解析するシステムは導入されておらず、血削A由来
cDNAの直接シークエンスが主流であることから、今後、
これら4施設でのシークエンス処理能力を増強、維持する必要がある。当院では、平成18年度秋に、逓Ⅰ310
GeneticAnalyzerを導入したが、平成19年度秋に、
さらに、ABI3130GeneticAmalyzerを導入した。今後、本邦でも将来のDⅦ）遺伝子治療臨床応用のためには、分子レベルの正確な記載が不可欠であるため、遺伝子変異の検出率を9鴫度まで引き上げる必要がある。また、遺伝子変異を同定出来ない症例には、サル
コグライカノバチーや肢体型筋ジストロフィー2Ⅰ型など、Dh肝−1ikeの疾患との鑑別を他施設、研究機関と免疫組織化学、遺伝子診断などで共同研究する必要が
ある。

ー36−

筋ジストロフィーへの二重エネルギーX線吸収度
測定法の応用 一三年間の研究のまとめ一矩形に変更して，DXA法による推定の妥当性と比較可能性を検討した．筋原性筋萎縮症13例，神経原性筋萎縮症2例について大腿部のqCTを施行
し残存筋推定面積Amを求めた．DXA法ではQCT
対象者を含む筋原性筋萎縮症51例，神経原性筋萎縮症5例について大腿中央に縦幅5cmの関心領域を設定してサブ領域解析を行った．DXA法の結果，筋萎縮症進行例の大腿部のFat％は最大69％，皮下組織のFat％（Fs）は70〜72％であり，DXA法に於いても脂肪置換した筋の組成は皮下組織と同等と考えられた．DXA法による推定筋重量Lm＝

分担研究者：本吉歴史
国立病院機構下志津病院
研究協力者：浅川岳大，内田以大，三方崇嗣，宮崎 泰
二重エネルギーX線吸収度測定法（Dual−Energy
X−rayAbsorptionmetry：DXA）は骨塩量（BMC），
脂肪量（Fat），脂肪以外の軟部組織の重量（Lean）
を測定できる分子レベルの体組成検査である．本法による体脂肪率は従来の水中体重法の結果とよく一致し，水中体重法と比べて安全で，数分間仰臥位をとるだけで患者の負担も少なく，照射線量も胸部単純Ⅹ線と同程度であることから標準的な
体組成検査と考えられつつある．
我々は筋ジストロフィーの重症度ならびに治療
効果判定のための評価指標を得ることを目的に，DXA法による大腿部の残存筋量の推定を試みた．

LeanーFat＊（100−Fs）／Fs＝Lean−3／7＊Fatとしたところ，大腿長軸方向5cm幅のLmは健常男性で1000以上，成人発症近位筋優位の19例では歩行可能9例が694〜104（430士182），歩行不能10
例が256〜3（128土80）で，歩行機能と負の相関がみられた．DXA法を2回施行したDMD男児で大腿全体を関心領域としたところ，7ケ月間でのLmの減少が確認できた．Dm＝60，Ds＝−110
として，QCT法の残存筋面積AmとLmとの散布図を描いたところ，両者は比例関係を示し相関係数0．974であった．

DXA法による筋ジストロフィーの体組成評価：
2005年度は基礎的知見を得るため，筋強直性ジストロフィー5例を対象に，HologiC社DELPHI型
Ⅹ線骨密度測定装置qDR−4500を用いて，頭部，
体幹，四肢の6部位についてBMC，Fat，Leanを測定した．体脂肪率は痩せ型のl例を除く4例で38．7〜42．2％と正常上限の20％を上回り，部位別にみると全例で四肢の脂肪率が体幹より高く，四肢筋の脂肪化を反映するものと考えられた．

考察：DXA法は一回の走査により任意の箇所のFat，Lean，BMCを定量することができ，簡便で信頼性の高い体組成検査である．四肢は長管骨を除く大半が皮下組織と筋で占められているので，健常者の場合は，皮下組織と筋の標準的なFat：
Lean比が知れれば，DXA法の測定結果を按分することにより皮下組織と筋の重量を推定できる．
しかし筋萎縮症では脂肪織に置換した筋の組成が不明で，皮下組織と脂肪置換後の筋を区別できな
いため，同様の手法をそのまま用いることはできない．我々は脂肪置換された筋の組成が皮下組織と同等であるならば，DXA法によるLeanの重量から，脂肪組織においてFatに伴って存在する
Lean部分を減ずることにより，筋由来のLeanが算出でき，皮下組織の個体差に影響されない指標が得られるのではないかと考えた．実際これまでの結果では，筋萎縮症進行例において筋膜内CT
値は皮下組織と同等の−100HUになり，DXA法
でも矩形の関心領域のFat％は皮下組織と同等の70％を示し，脂肪置換後の筋を皮下組織相当とする仮説の妥当性が裏付けられた．
DXA法による残存筋推定量Lmは，成人発症近位筋優位の筋萎縮症例において歩行機能と負の相関を示し，複数回DXA法を施行できたDMD症例については減少傾向を示しており，筋萎縮症を横断的，経時的に評価する簡便な指標になるものと考えられる．

DXA法による筋ジストロフィーの体組成評価
第二報：2006年度は筋萎縮症11例を対象に，定量的X線CT法（QCT）を併用してDXA法と比較した．QCTは東芝全身用X線CT装置Asteion
を用い，骨量ファントムB−MASに大腿部を密着させて5mm厚の大腿断面像を撮影．筋断面積が最大のスライスで皮下組織と筋膜内の面積，平均CT値を測定した．正常の筋と皮下組織のCT値を
Dm，Dsとし，筋膜内で正常筋が面積Am，皮下組織同等の脂肪織が面積Asを占めた結果，筋膜内面積Aの平均CT値がDとなったとして，残存する筋面積AmをA＊（D−Ds）／（Dm−Ds）と推定．
DXA法では大腿部の脂肪率Fat％＝100＊Fat／（Fat＋Lean）を算出し，軟部組織全体に対するAmの割合との回帰式を求めた．qcTの結果，筋萎縮進行
例の脂肪置換された筋のCT値は一100HUと皮下組織と同等であり，残存する筋の重量は0．93＊
Lean−0．38＊Fatと推定された．
DXA法とQCT法による筋量の評価：2007度はDXA解析の関心領域を大腿部全体から幅一定の一37−

（ア）歯科ワークショップ開催

川井班3年間の研究のまとめ

分担研究者：松村 剛筋ジストロフィーでは歯列不整、開校、鮨歯など様々

国立病院機構刀根山病院神経内科

な歯科学的問題が存在し、口腔ケア、摂食嘆下機能、呼吸器感染、NIVにおけるエアリークなどに影響を及ぼ【心不全プロジェクト】

している。しかし、歯科学的問題を議論する場はこれ（ア）β遮断薬多施設研究プロジェクトまで乏しく、関心を集めにくい問題があった。このた一期目に引き続きβ遮断薬の多施設研究を継続）こめ、歯科的問題についてのワークショップを開催した。

れまでに6施設から52例の登録を得た。ほとんどが治

歯科医師19名、歯科衛生士3名、医師18名、看護師5

療法を自己選択し、β遮断薬投与群の比率が多いため、名、療法士・管理栄養士8名など多職種の参加を得て、プロジェクト毎の比較検討は困難で、先行研究の越後

様々な分野で活発な議論がなされた。この成果は医療班登録症例8名を加え、臨床データの得られた54名（投に特集号（2007年12月号）として掲載された。

与群41名、非投与群13名）で解析を行った。登録時デ（イ）筋強直性ジストロフィー（MyD）の耐糖能障害

ータは投与群で年齢が低いもののLVEFやBNPなどの心

MyDにおける耐糖能障害の実態を明らかにするため機能指標は不良な傾向であった。年齢、LVEF、BドPを共

85名の患者で∝mやImなどの検索を行った。htyDで変量としたCox回帰分析を行うと、投与群で心事故がはImでFBSに無関係にインスリン抵抗性が存在する

有意に少なく、有意差はないものの総死亡も投与群でこと、FBSが低値の段階から代償性に高インスリン血症

低い傾向が見られた。心機能指標の推移は投与群・非が存在し、FBS上昇に伴いむしろインスリン分泌能は破投与群で差を認めなかったが、心拍数は登録時には差綻し耐糖能障害が顕在化するメカニズムが明らかとながないものの、維持期では投与群で低下していた。こった。FBSが90mg／dlを超える患者では20％弱で糖尿病

れらより、β遮断薬の心拍数減少効果が予後改善に寄が見られ、FBS低値の段階から食事指導など適切な介入与している可能性が示唆された。β遮断薬導入に際しを行うことが重要と考えられた。この成果は2007年神て心事故が2名で見られ、徐脈により維持量に到達し経学会総会、IDlIC、附tSなどで報告した。

ない症例が1名あった。維持量に到達した39名のうち（ウ）町Dにおける食道期嘩下障害

10名に何らかの有害事象が見られたが、有害事象のた

hIyD20例で嘩下造影検査により食道期垂下機能を評

めに維持量が低値になった症例は4名のみだった。心価した。MyDでは全員で食道通過障害を認めた。食道通機能低下が重度な症例、心拍数低値の症例では導入が過時間が2分以上の症例は下部食道で停滞し、食塊追困難な傾向があり、心拍数を確認しながら早期に導入

加で増悪した。食道内逆流も15例で見られ、空垂下やすることが望ましいと考えられた。

腹圧で誘発された。大多数は無自覚で、誤囁リスクが（イ）抗心筋抗体の測定懸念され、食後の座位保持が重要と考えられる。本研

心筋症の主な原因の一つに自己免疫が挙げられてお究の成果は2007年日本神経学会総会で報告した。

り、抗心筋抗体が高率に検出されることが知られてい【その他】

る。なかでも抗β1受容体抗体は、心筋症を引き起こす（ア）当院における呼吸管理成績

こと、頻脈や不整脈と関連することが証明されており、当院では1984年にDhOで気管切開を開始して以後免疫吸着による抗体除去治療の報告もある。これまで、2005年までに314名の神経筋疾患患者（DⅦ）：154名，

筋ジストロフィーの心筋障害において免疫機序の関与

MyD：45名、ALS：36名etc）に呼吸管理を実施してきたが、を検索した報告はなく、この点を検証するためDlの108

その成績を解析した。HlⅣは1992年から開始し133名

名を含む134名で抗心筋抗体の測定を行った。抗体陽で導入、NIVは1986年から開始し1990年代後半以後は性率は31．4％であったが、心不全症状を有する患者では主流となっている。DlOの5略生存期間は12．6年で、81．3％もの高値を示し、経過中に新たに心不全を呈した

NIVの5鴫維持期間は7．4年、mⅣの50髄住持期間は9．2

4名では全員抗体価が上昇した。また、Lown分類で高年であった。呼吸管理の導入は神経筋疾患患者の生存度の不整脈を示す患者群では抗体価が高い傾向を示し

期間を延長し、NIVおよび携帯型人工呼吸の開発で生活た。筋ジストロフィーでも、免疫機序が心筋障害の経範囲も拡大した。一方、延命化に伴う心不全死亡の増過に影響を及ぼしている可能性が示唆され、治療を考

加、二次性肺障害、介護者（両親）の高齢化など新たなえる上でも重要と思われた。この成果は臨床神経学問題も生じており、総合的なケアの充実が求められる。

（Vo146：687−692）に掲載された。

この成果は2005年神経学会総会，AOlIC，阻ISにて報告【栄養・代謝・消化管プロジェクト】

した。

−38−

が低下する例があった。また高アンモニア血症の補筋強直性ジストロフィーの合併症予防と治療法に関する研究
分担研究者：木村 隆

正で日中の過眠の軽快する例があり、呼吸不全や過眠との関連性が推定された。MDにおける高アンモニア血症は、低酸素との関連が考えられた。
次年度は、MDの高アンモニア血症に対する治療によって、血中アンモニアがどのように変化するか、また治療により夜間の呼吸不全が改善するかどうかについて検討した。対象は、前年度高アンモニア血症を認めた6例と、今年度の事前採血で高アンモニア血症を認めた1例を合わせた7例。平均年齢は52．8歳
で、男性5例女性2例。NIPPV使用が3例。事前に血中アンモニア値を測定した。高アンモニア血症治療剤

国立病院機構道北病院 神経内科
筋強直性ジストロフィー（MD）は、筋疾患のみならず種々の臓器障害を伴う疾患である。この3年間において、われわれはMDにみられた高アンモニア血症と糖尿病治療について検討を行い、合併症予防に寄与する可能性にづいて検討した。
MDの肝機能異常には、胆石をはじめとした胆道系異常が知られているが、高アンモニア血症との関連について検討した報告は少ない。初年度は、MDにおける高アンモニア血症について検討した。対象は、25例のMD患者である。平均年齢は53．4歳で、男性13例女性12例であった。安静臥床時に採血を行い、すみやかに血中アンモニア値を測定した。血中アンモニア血に影響を与える、血中亜鉛濃度、血中アミ（一般名 ラクチトール18g／日）を4週間服用し、その後再び血中アンモニア値を測定し、治療前後で比較検討した。また服用前後で、平均Sp02や夜間低酸素指数岬Hl）などの低酸素の指標なども求め比較検討した。1例が下痢のため服用3週間となり、その他の6例は副作用なく4週間服用した。血中アンモニア
値は、前年度高値だった6例のうち2例が高値のままで4例は正常化（2例は正常上限）していた。治療前ノ酸、平均S02や夜間低酸素指数仰HI）などの低酸素の指標なども測定し、比較検討した。血中アンモニ
ア値は、25例中日例で高値を示した。アンモニア値と年齢に負の相関がみられた。CTG繰り返し配列長との問には相関はなかった。GOT、GPT、rGTPと負の相関がみられたが、血中亜鉛値や他の肝機能を示すデーターとの相関はなかった。アンモニア高値を示した11例中3例でBiPAPなどの補助呼吸が導入されていたが、補助呼吸群と非補助呼吸群でアンモニ
ア値に有意差はなった。また、アンモニア高値を示した11例中7例に日中の過眠がみられたが、過眠の有無でアンモニア値に有意差はなかった。アンモニア
値は各種低酸素の指数とは相関がなかった。血中のアミノ酸分析では、測定しえた24例中18例でシステインの高値がみられたが、アンモニア値とは関連はなかった。血中リジン値とアンモニア値に有意な性の相関を認めたが、異常値を呈していたのは24例中2例だった。オルニチンやシトルリンはほとんどの例
で正常域であった。コントロール群・アンモニア値が正常なMD群、アンモニアが高値なMD群で常温放置時の経時的なアンモニア値を測定したが、3群でその上昇程度に違いはなかった。アンモニア高値を呈したl例に、アミノレバンを投与することで、日中の過眠の軽減がみられた。呼吸不全を呈した2例に補助呼吸を行ったところ、血中アンモニアの低下が認められた。MDでは、多くの例で血中アンモニア高値が認められた。一般に、高アンモニア血症をきたす
原因として知られる、亜鉛濃度の低下や血中アミノ酸異常、肝機能異常などとは有意な関連性がみられなかった。しかし、呼吸不全例でアンモニア高値を示す例が多く、補助呼吸による介入でアンモニア血値平均64．9〃釘dl、治療後値平均53．4〃釘dlとなり、治療前後で有意差を認めた。平均Sp02は、治療前平均が92．3％、治療後平均93．4％となり前後で有意差はなかった。NHIは治療前平均が126、治療後平均が116となり前後で有意差はなかった。Sp02が90％以下の割合は、治療前平均16．3％、治療後平均10．6％となり前後で有意差がなかった。MDでは、多くの例で血中アンモニア高値が認められるが、経過とともに変動している可能性がある。7例全体の検討では、高アンモニア血症治療が夜間低酸素を改善するとはいえなかった。しかし特に夜間低酸素が強い例の中に
NHIやSpO290％以下の割合が大きく改善する場合があり、症例によっては有効となる可能性が考えられた。
最終年度は、MDで合併する糖尿病治療について検討した。MDに合併した糖尿病は一般的にインスリン抵抗性が強く血糖コントロール困難である場合が多い。経口血糖降下薬としては、インスリン抵抗性を改善させる目的でメトホルミン、ピオグリタゾ
ン投与を行うことが多いがどのような薬剤を選択す
べきかについて指針は存在しないため、糖尿病と診断されたMD患者に対して、良好な血糖コントロー
ルを得るための治療手順、治療薬の選択について検討した。
対象は、糖尿病と診断されたMD3例について、1．
治療前に血糖・インスリン日内変動検査を行い、2．
糖毒性解除と膵β細胞保護目的にインスリン療法（速攻型インスリン1日3回注射）を約2週間行い、ー39−

3．経口血糖降下薬（ミチグリニド30mg／日、メトホルミン750mg／日）投与をおこなった。検討症例について提示する。症例1は59歳男性。37歳時にMDと診断され、52歳時に糖尿病と診断された。糖尿病については無治療で経過し徐々にHbAIc上昇。
HbAIcll．7％の時点で当科紹介、治療開始となった。
治療開始時、FPG207mg／dl、IRI4．5FLU／ml、HOMA−R
2．3、日内血糖変動207−476mg／dlであり、早朝空腹時
血糖が高くインスリン値は軽度低下していた。イン
スリン治療痕にミチグリニド30mg／日、メトホルミ
ン750mg／日投与開始したところ、FPG113mg／dl、IRI6．1FLU／ml、HOMA−Rl．7、血糖日内変動
113−248mg／dlとなった。すべての時間帯で血糖値低下、インスリン抵抗性改善を認め、5ケ月後にはHbAIc7．0％となった。症例2は60歳男性。36歳時に糖尿病と診断され、43歳時にMDと診断された。グリベンクラミド1．25mg／日、ボグリボース0．6mg／目内服を行うも血糖コントロール不良なまま経過しHbAIc8．2％の時点で当科紹介となった。当科紹介時、FPG154mg／dl、IRI5．OFLU／ml、HOMA−Rl．9、日内血
糖変動154−252mg／dlであった。インスリン治療後にミチグリニド30mg／目、メトホルミン750mg／日投与開始したところ、FPGl19mg／dl、IR15．6FLU／ml、
HOMA−Rl．6、血糖日内変動88−121mg／dlとなった。
血糖値はすべての時間帯で正常範囲におさまりイン
スリン抵抗性改善を認め、4ケ月後にはHbAIc5．6％となった。症例3は38歳男性。38歳時にMDおよび糖尿病と診断された。診断確定時HbAIc9．8％、FPG232mg／dl、TRl0．9pU／ml、HOMA−RO．5、日内血糖変動232−386mg／dlであった。インスリン治療後にミチグリニド30mg／目、メトホルミン750mg／日投与開始したところ、FPG87mg／dl、IRIl．7ILU／ml、
HOMA−RO．3、血糖日内変動87−123mg／dlとなった。
血糖値はすべての時間帯で正常範囲におさまり、4
ケ月後にはHbAIc6．2％となった。症例1と症例2については血糖降下薬なし、メトホルミンのみ内服、ミチグリニドとメトホルミン内服の条件下で経口糖負荷試験（75gOGTT）を行い、血糖・インスリン動態を比較検討した。両症例ともに血糖降下薬なしに比べてメトホルミンのみ、ミチグリニドとメトホルミン内服でFPGおよびHOMA−R低下を認め、ミチグ
リニドとメトホルミン内服で糖負荷後の血糖上昇を抑制することができた。治療前における血糖日内変動では、朝一昼一夕と時間経過するにつれ血糖上昇傾向を認め、通常の2型糖尿病とは異なる血糖変動パターンがみられた。糖負荷試験においても負荷後に血糖上昇が遷延するパターンとなり、MD糖尿病に特徴的な血糖変動と考えられた。MDにおける糖尿病
発症のメカニズムは必ずしも明らかではない。しかし膵β細胞におけるインスリン分泌の異常および末ー40−

梢、特に筋肉におけるインスリン感受性の低下が報告されており、治療にあたってはインスリン分泌回
復と感受性回復の両方への配慮が必要と考えられる。
メトホルミン投与のみでは空腹時血糖とインスリン抵抗性の指標であるHOMんR低下を認めたが、糖負荷後の血糖上昇遷延を抑制できなかった。ミチグリ
ニド投与を追加することによって糖負荷後早期のイ
ンスリン分泌増加を認め、糖負荷後の血糖上昇遷延を抑制することができた。速攻型インスリン分泌促
進薬によりインスリン分泌パターンを正常に近づけ、更にメトホルミンにより末梢のインスリン抵抗性の改善を図ることは合理的な治療と考えられる。また
著明な高血糖の時期には、急性期少量の速攻型イン
スリン1日3回注射により糖毒性をまず解除することも重要であると考えられた。
最後に、我々は本邦初となる筋強直性ジストロフ
ィー2型（DM2）例を経験したので、その臨床像について報告すた。症例は61歳女性。47歳頃から上肢の筋力低下が進行。52歳時白内障の手術を受ける。57歳
時近医に入院精査の結果筋ジストロフィーと診断される。58歳時下肢筋力低下が進行し、歩行が困難となった。精査を希望され当科入院となった。両親の詳細は不明。兄弟2人が筋ジストロフィーと診断されている。神経学的には、近位筋優位の筋力低下と筋萎縮、顔面筋・胸鎖乳突筋の筋萎縮、全般性深部
反射減弱、把握ミオトニアがみられた。頸部筋力低下のため、頭部の保持が困難だった。針筋電図では、びまん性にmyotonicdischargeがみられた。空腹時血糖は正常だが、75gOGTTで糖尿病パターンであった。
免疫グロブリンは低下していた。CKは正常範囲だった。心電図では完全右脚ブロックがあり、心室性期外収縮がみられた。筋CTでは近位筋優位に高度の筋の脂肪化がみられた。脳MRIでは、側脳室周囲自質に淡いT2高信号域が認められた。DMlを示す19qのCTG繰り返し配列の伸長はなく、フラグメント解析
で、DM2の診断が確定した。本例は近位筋優位の筋力低下と筋萎縮を呈し、白内障・ミオトニア・耐
糖能異常を認め、これまで報告されているDM2例と同様の臨床的特徴を有している。我々の調べた範囲
で、これまでのDM2の報告例は欧米が中心で、本邦では報告がない。欧米例では、顔面筋羅忠は少ないとされているが、本例では認められた。本邦でも、欧米例と同様なDM2が存在していることを報告した。

3年間のまとめ

2）Gennarelli M，et al：Meiotic drive at the

分担研究者：久留聡
国立病院機構鈴鹿病院神経内科

myotonic dystrophylocus．J Med Genet31：980，
1994

共同研究者：小長谷正明1）、酒井素子1）3）Chakraborty R，et al：Segregaton distortion

田中信彦2）中山貴博3）、大倉正嗣4）

Of the CTG repeats at the rnyotonic dystrophy

1．国立病院機構鈴鹿病院神経内科

locus．AmJ Hum Genet59：109−118，1996

2．国立病院機構鈴鹿病院整形外科
3．横浜労災病院神経内科
4．株式会社タニタ開発部生体科学科

平成18年度Duchenne型筋ジストロフィーの骨格筋CT所見の経年的変化

平成17年度日的：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の筋病変

筋強直性ジストロフィーの分離ひずみについての経年的変化をCTで追跡すること及び筋病変の定目的：筋強直性ジストロフィー佃yD）の遺伝におい量的評価指標を作成する。

て変異アレルの優先伝達がみられるか否かを調べ対象と方法：1995年から2006年までに国立病院機る。

構鈴鹿病院で撮影したDMD患者の骨格筋CTのうち、方法：筋ジストロフィー専門10施設からMyD患者が撮影時の年齢が20歳以下のもの62名99セットを含まれる172家系を収集した。このうちから全構成対象とした。川井らの病期分類に基づいてAl〜A5

員の羅患、非羅息の別が明らかな同胞例253組（Tに分類し、年齢と病期と関係を調べた。また大腿最群）を選び出し解析を行った。健常者と判断されて大周囲径レベルのスライスを用いて、大腿骨骨膜よいる中に未発症者含まれている可能性を考慮し、全り外側、筋膜より内側にROIを設定し、この部分の成員が25歳以上の同胞組に限定した群（A群）でのCT値ヒストグラムを作成しピークCTレベルおよび検討も行った。確認バイアスは補正なしの場合と、平均CT値を算出した。

発端者とその同胞例を除外（完全確認）した場合に

結果：5〜6歳では全例がAlであった。逆に17歳分けて検討した。解析は各アレルの分離比の期待値

以上では全例A4〜A5であった。Alの上限の年齢はを1：1と仮定し、X2検定で行った。さらに親のCTG

9歳、A5の下限の年齢は12歳であった。7〜16歳でリピート数が判明している34家系ではリピート数

はいずれの年齢においても、3つの病期が混在して階層別に検討した。

いた。同一症例の検討では、8歳時と11歳時の両時

結果：T群では確認バイアスを補正して検討すると、点でCTが撮影されていた8例において、8歳時Al

母親由来の分離比は50％より低値であった。A群でであった2例のうち1例がA2、1例がA3へと推移

確認バイアスを補正して検討すると、全体の分離比

し、8歳時A2であった4例はすべてA3へ、A3であは有意に50％より大きかった。（CTG）n階層別の検った2例はすべてA4へとそれぞれ推移した。

討では、E3（1000〜1500）の母親由来で有意に分離

健常に近い時期ではおおよそ50HUをピークとす比が50％より低かった。

る一峰性のヒストグラムを示す。病期が進むと筋組

結論：分離比は由来別、（CTG）n階層別で異なる。

織から脂肪組織へ置換した部位が増加するが、この変異アレルの優先伝達がみられるかどうかについ経過を反映して50Hいのピークの高さが徐々に減ずては今回のデータのみでは判断できなかった。

るとともに脂肪値−100HUに峰が形成され二峰性の文献

ヒストグラムを示すようになる。さらに進行すると、

1）MageeAC，HughesAE：Segregationdistortion

ヒストグラムは台形型を経て脂肪値の峰が大きい

inmyotonicdystrophy．JMedGenet35：1045，1998

二峰性へと変化し、最終的にほとんど脂肪組織へ置−41−

換された時期には−100をピークとする一峰性のヒ

平成19年度ストグラムとなる。加齢とともに平均CT値は低下

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定

し、ヒストグラムのピークCT値が下方へシフトし

目的：筋ジストロフィー患者の重症度に関与し，治た。

療効果判定に最も重要だと考えられる大腿および考察：DMDにおいて骨格筋CT上に最初の変化がみら

上腕における骨格筋肉量をCT，生体インピーダンス

れるのは、早い症例で7歳、遅い例で10歳である。

法（BIA），二重X線吸収法（DXA）で評価する．

また進行の早い重症例では12歳ですでにA5に至る。

方法：鈴鹿病院受診中の筋疾患患者5名（内訳：FSH

また17歳以降は全例A4〜A5であり下肢はほとんど

l名，MyD2名，BMDl名、IBLtl名），下志津病院受

残存筋がなく脂肪組織へと置換していることにな

診中の筋疾患患者4名（内訳：mIDl名，htyD3名），る。同一症例で病期の推移を見ると、症例間で病期

東埼玉病院受診中の筋疾患患者3名（内訳：FSHlの進行の速さにはあまり差がない。7〜16歳にみられ

名，MyDl名，ALSl名），横浜労災病院受診中の筋る病期のばらつきは、進行速度の差から生ずるので疾患患者7名（内訳：FSH3名，MyDl名，先天性はなく、筋変性の開始する時期の差によって生じてミオパチー2名，分類不能筋ジス1名），立位可能いると考えられた。

から臥床状態の種々のステージの患者，合計19名

Alの時期にはおおよそ50HUをピークとする一峰を対象とした．多周波BIA法（タニタhtC−190改）性のヒストグラムを示す。ほとんどすべて脂肪組織を用いて大腿及び上腕全体のインピーダンスを，へ置換された末期においては−100HUをピークとす

DXA法（LUNARDPX−LIQ）を用いて大腿および上腕のる一峰性のヒストグラムを示す。この間に残存筋組

除脂肪量・脂肪量を，CT（東芝または日立製）を用い織と脂肪化の比率に対応して特徴的なヒストグラ

考案した計算式を利用して大腿（大腿骨頭部から膝ムの変化が見られた。平均CT値は経過とともに低蓋骨上線）の骨格筋量・脂肪量を推定した．これら

下するが、特に7〜11歳の時期に急激な変化がみらの測定値と臨床的なステージとの対応を検討した。

れ、16歳以降でほぼ一定となる。このようにCT値

結果：CTでは，各患者の骨格筋肉量推定が安定してヒストグラムや平均CT値は筋変性の程度をよく反可能であった．DXA法では，関節拘縮のため変形が映しており、経過の観察や将来的には治療の効果判強い患者では施行できない例も存在したが，除脂肪定に有用な指標になり得ると考える。

量・脂肪量を測定可能であった．生体インピーダン

文献

ス法では，筋量の低下につれて抵抗が高くなる傾向
Baert AL：Clinical andが見られ，これは除脂肪量の減少を反映しているとradiological aspect ofmyopathies．CT scanning．

考えられた．そして患者群では健常者とは異なる周EMG．Radioisotopes．Springer Verlag，Berlin，

波数特性を示した．これらの計測値は臨床的なステ

1）

Bukcke JAL，

1982

ージと相関が得られた．

2）川井充ら：Duchenne型筋ジストロフィー症の骨結論：多周波BIA法とCTを用いた骨格筋肉量測定

格筋CT所見とこれにもとづは簡便な評価方法であり，大腿は両者の併用で，上腕はBIA法で測定可能となってきた．可能であればく病期分類．臨床神経25：578−590，1985
3）Liu M，Chino N，Ishihara T．Muscle damage
progressionin Duchenne muscular
dystrophy evaluated by a new quantitative
COmputed tomography method．Arch Phys
Med Rehabil．1993；74：507−14．

−42−DXA法も併用することが望ましいと考えられた．

筋強直性ジストロフィーにおける耐糖能障害に関する検討：塩酸メトホルミンによる筋強直性ジス
トロフィーのインスリン抵抗性に対する介入効果（川井班多施設共同研究）された5例中1例が境界型に1例が糖尿病型に移行，当初境界型と診断された14例のうち5例は糖尿病型に移行し7例が死亡していた．境界型か
ら糖尿病に移行した全例でHOMA・IRが上昇していた．これらの結果から，専門施設を受診するよ
うなMyD例における糖代謝障害は，従来指摘されていたよりも深刻である可能性を指摘した．
さらに，次年度では，MyDの糖代謝異常が進展する状態を日常的検査結果から推測することを目的として，当院におけるMyD42症例における75gOGTTの検討結果を報告した．この結果，MyD
においては，空腹時血糖値とインスリン分泌量との間に負の相関が認められ，75gOGTT正常型に比して境界型では，インスリン分泌値及びHOMA−IRが高値であることが示され，MyD糖代
謝異常の初期においては，空腹時血糖が異常な低値を示すこと，インスリン分泌のフィードバック
機能がうまく働いていない可能性が示唆された．
以上から，本班における共同研究プロジェクトの分担研究者： 高田 博仁
国立病院機構 青森病院 神経内科
共同研究者：今 活覚1），小山慶信1）
松村 剛2），本吉慶史3），久留 聡4）
木村 隆5），川井 充6）
国立病院機構1）青森病院，2）刀根山病院
3）下志津病院，4）鈴鹿病院，5）道北病院
6）東埼玉病院〔要約〕
本研究班3年間を通じて，筋強直性ジストロフィー（MyD）における糖代謝異常に関する研究が行われた．初年度，次年度と，自験例に基づいて，
MyD耐糖能障害の経時的観察，MyDの経口糖負荷試験（OGTT）結果解析に関する検討を報告し，
MyD糖代謝異常に関する多施設共同研究を提案，最終年度では，本班共同研究プロジェクトの一つ一つとして「MyDにおける耐糖能障害に関する検討」が計画された．この研究案は「MyDにおけるインスリン抵抗性改善に関する薬剤介入試験」と「MyDにおける耐糖能障害並びに高インスリン血症による合併症リスクの横断的検討」を二つの柱とするものであったが，時間的制約から，後者は未だ検討中であり，本班最終年度では，「MyDにおけるインスリン抵抗性改善に関する塩酸メト
ホルミンによる介入試験」についての検討結果が報告された．以下，詳細について述べる．

として，MyDのインスリン抵抗性に対する薬剤介入効果が検討された．これは，糖代謝異常を呈す
るMyD13症例に対して，塩酸メトホルミンを12週間投与，前後における75gOGTT等の結果から有効性や有害事象の有無を検討したものである．
結果としては，塩酸メトホルミン投与前後で，血糖そのものには有意な変化は認められなかった一方で，血中インスリン値に関しては有意な低下が認められ，問題となるような有害事象はみられずに，MyDにおけるインスリン抵抗性改善に対する塩酸メトホルミンの有効性が示唆された．

〔目的〕
MyDの糖代謝異常（インスリン抵抗性）に対する塩酸メトホルミン（ビグアナイド）の効果を明ら
かにする．

〔背景〕
MyDにおける耐糖能障害に関しては，自然経過やインスリン抵抗性自体による合併症の詳細，積極的介入の必要性・方法等，臨床上，未だ明らかにされていないことが多い．これらの疑問点を明らかにすべく，本班初年度では，当院におけるMyD71例の糖代謝異常合併に関する調査を施行，〔方法〕
対象は，経口糖負荷試験（75gOGTT）にて糖代謝異常（75gOGTT糖尿病型，境界型型あるいは
高インスリン血症例）を呈したMyD例とした（高インスリン血症；75gOGTTで一回以上高値を呈した例）．対象例に対して，塩酸メトホルミン（ビグアナイド，500−750mg／日）の服薬を12週間行った．介入試験試行中は，全ての併用薬剤および食事・運動はリハビリテーションを含めて一定の条件に保たれた．薬剤導入前と導入12週間後に75gOGTTを行い，15・30・60・90・120分後における血糖（BS）とインスリン（IRI）を採血，
HOMA一IR・∑BS（血糖値総和）・∑IRI（インスリン値総和）および75gOGTTにおけるArea・BS（糖曲線下面積）・Area・IRI（インスリン曲線下

このうち21症例については毎年75gOGTTを行って3年にわたる経時的観察を報告した．MyD
症例71例中，75gOGTTを施行した41例では，正常型13例（18％），境界型24例（34％），糖尿病型が4例（6％）であった．既に糖尿病と診断されていた26例と合わせると71例中30例（42％）
が糖尿病を合併していた．3年間の経過観察を行った21症例では，3年後には，当初正常型と診断

一43−

るというものである以上，現時点においてはMyDにおいてもインスリン抵抗性の改善を試みるべきと考えられ，塩酸メトホルミンは，MyDの糖代謝異常に対する有力な介入手段となり得るものとして期待される．今後，長期的使用における検討やさらに例数を増やした検討が必要である．

面積）を算出した．また，HbAIcと乳酸を含むルーチン血液検査，身体計測（身長・体重），血圧・脈拍数，有害事象のチェックが行われた．統計学的検討はWilcoxonの符号付順位検定で行われた．
尚，本研究は国立病院機構青森病院倫理委員会による審査を経，全例より書式による同意が得てから施行された．

〔文献〕〔結果〕1）HarperPS：Myotonicdystrophy3rdedition．
WBSaunders，IJOndon，2001，PP180・183．
2）山本敏之，大矢 寧，磯部建夫ら：対象となったMyD症例は13例（女8例・男5例，55．0±2．7歳；中央値±標準偏差，以下同様）

Pioglitazone長期投与による筋強直性ジストロフ
ィーの糖尿病治療．臨床神経2005；45：287・292．
3）日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド
2006−2007文光堂，東京，2006．
4）川井 充：筋強直性ジストロフィーの治療とケア．医学書院，東京，2000，pp135・145．

であった．1例が糖尿病型75gOGTT，5例が境界型75gOGTT，7例が高インスリン血症を呈していた．塩酸メトホルミン投与前後で，∑IRIは有意に低下（291．0±48．5→195．7±44．8〃U／ml，
P＝0．0015），空腹時IRI（6．3±1．1→4．5±0．7〃
U／ml，P＝0．0464）およびIRI120分値（53．6±9．6→17．5±6．2FLU／ml，P＝0．0107），さらにAre−IRI（274．2±45．0→179．7±43．4，P＝0．0015）も有意に低下した．一方で，∑BS（519．0±40．0→501．0±32．0mg／dl），空腹時BS（83．0±3．0→83．0±
2．0mg／dl），BS120分値（116．0±14．0→99．0±
14．0mg／dl），Area−BS（511．5±35．0→494．0±

27．0）には，投与前後で有意な変化は認められなかった．また，HbAIcは有意な低下を示した（4．9±0．1→4．65±0．1％，P＝0．0033）．

HOMA−IRには有意な変化は認められなかったが，低下の傾向を示した（1．142±0．23→0．965±0．15，
P＝0．0546）．

ルーチン採血検査では，乳酸は若干上昇の傾向を認めたが異常値を呈した例はなく（8．7±1．6→11．65±1．2mg／dl），脂質・肝機能等を含めて有意な変化は認められなかった．体重・BMIにも著変はみられなかった．
投与期間中，有害事象と考えられるエピソードは認められなかった．
〔考察〕
今回の検討では，12週間という限定された期間ではあるものの，塩酸メトホルミンによって，MyDにおける高インスリン血症が改善することが示された．MyDにおけるインスリン抵抗性が，塩酸メ
トホルミンの介入により是正されることを示唆するものである．さらには，少ない例数ではあるものの有害事象が認められなかったことは，治療手段として重要な要素である．MyDにおけるインス
リン抵抗性が，2型糖尿病の場合と同様に心血管系合併症の併発に深く関わっているかどうかは，今後の検討を待たねばならないが，一般代謝病学的立場がインスリン抵抗性には積極的に介入を図−44−

3年間の研究のまとめ

ほとんどない．ダントロレン投与により血清CK値が分担研究者：高橋俊明
国立病院機構西多賀病院神経内科

減少した三好型遠位型筋ジストロフィーの兄妹例を経験した6）．

ジスフェルリン異常による肢帯型筋ジストロフィー

ジスフェルリン異常症の筋病理はジストロフィーの臨床型の確立とステロイド治療の効果の解明に関する研究様であるが細胞浸潤を認めることもある7）．我々は長期間にわたり多発筋炎として免疫学的治療が継続されていたジスフェルリン異常症の症例を経験し学

ジスフェルリンは三好型遠位型筋ジストロフィー，
肢帯型筋ジストロフィーおよびdistal anterior
conlpartmentmyOpathyの原因遺伝子である1）．我々は東北大学医学部神経内科の青木正志らと共同で以会報告した．この症例は治療初期にCK値が低下することもあるが，筋力低下は徐々に進行した8）．ジス
フェルリン異常症の自然経過が明確になっていなけ

前からジスフェルリン遺伝子診断を行っている．ジ

れば本例での免疫学的治療が進行を遅らせていたのかを判定できない．このように肢帯型筋ジストロフ

スフェルリン遺伝子解析を通じて，日本人三好型遠ィー2B型の自然経過を明らかにすることは疾患の位型筋ジストロフィーでの遺伝子変異の特徴として理解を深めるとともに治療のエビデンス構築に重要

C1939G，G3370T，3746delGおよび4870delTの4種な意義がある．ジスフェルリン遺伝子変異の確定しの変異が多く認められることを報告してきた．さらた肢帯型筋ジストロフィー35家系40人を対象に日には，G3370T変異を伴う症例は発症年齢が遅いこと

本人の肢帯型筋ジストロフィー2B型の遺伝子変異も明らかにした2）．現在まで185家系の遺伝子解析の特徴と臨床経過および治療的介入の効果についてが終了した．そのうち肢帯型筋ジストロフィーでは検討した．ジスフェルリン遺伝子解析はインフォー

35家系に三好型遠位型筋ジストロフィーでは47家

ムドコンセントを得た後に，ゲノムDNAから55個の系に遺伝子変異を見出した．その過程で見つかった

エクソンごとにPCR−SSCP法にて遺伝子変異をスク

特異な症例については主治医と共同で報告を行った．

リーニングし，直接塩基配列決定法にて確認した．

筋生検にてジストロフィー様の所見を呈し，縁取

遺伝子変異の特徴はC1939G，G3370Tおよび4870delT

り空砲が認められ炎症所見のなかった遅発発症の遠変異は多く三好型遠位型筋ジストロフィーと共通の位型筋障害の兄弟例．ジスフェルリンは欠損してい傾向を示したが3746delG変異は1アレルしか認めた．GNE遺伝子，ジスフェルリン遺伝子，カヴェオ

られず三好型遠位型筋ジストロフィーと異なること

リン3遺伝子，エメリンおよびラミンA／Cには変異を見出した．いろいろな動作のできなくなる期間でを見出せなかっ■た．ジスフェルリンがこれらの症例

肢帯型筋ジストロフィーの経過を数値化し，G3370Tの病因に関わっていると考え，遠位型ミオパチーの変異を保有すると発症年齢は遅いがその後の進行速

新たな範疇をなすものと考えた3）．
ジスフェルリン異常症では中枢神経系の障害の報度は変わりない＿ことを見出した．このことは将来治療研究が行われる際には重要なェビデンスになるも告はみられていない．ジスフェルリン遺伝子変異ののと思われる．骨格筋CTでの筋障害の進行や血清確定した肢帯型筋ジストロフィーで舞踏様運動を呈CK値の推移の推定も行った．本症は心機能はそれほした症例を経験した．本症例は他の舞踏様運動を呈

どていかしないものの呼吸不全をきたすことを見出する疾患の合併は見出せなかった．このことはジスした．このことは本疾患患者の臨床管理上重要なこ

フェルリンの脳型アイソフォームの発現に関連し舞とである．対象に多発筋炎の治療を受けていた症例

踏様運動が生じたと考えた4）．

が含まれていたためいろいろな動作のできなくなる

ジスフェルリン異常症は発症時に最初に障害される筋の分布により多様性を示す．症例はdistel

期間で数値化した経過で治療の効果を検討したが，

anterior compartment myopathyの形をとり足関節の早期の拘縮を呈した．同一家系内に他の二つの型

このことは今後多数例での詳細な検討を要する．またこのような症例も散見されていることから難治性（三好型遠位型と肢帯型）を示す患者もいた．一家

多発筋炎についてもジスフェルリン異常症の観点か系に三型の表現型が存在することはジスフェルリン

らの再検討が必要と思われる．

多発筋炎の治療は経過に変化を与えないと思われた．

以外にも病因に関与するものの存在を示唆した5）．
ジスフェルリン異常症に対して効果的な治療法は−45−

SJLマウスはジスフェルリン異常症のモデルである．東北大学医学部神経内科の青木正志らと共同でグリブリン量を測定した．その結果，唾液中の分泌

壊死，再生の過程とジスフェルリンの機能に関連する遺伝子を兄いだすためSJLマウスと対照の筋の型IgA量は，対照群で107．1±49．3（lJg／ml），MyD群では246．3±148．1（〃g／ml）であり，危険率0．1％

10，012の遺伝子の発現プロファイルをcDNAマイク

でhtyD群は有意に高い値を示した．しかし，測定しロアレイを用いて検討した．Cardiak ankyrin
repeatedprotein，Neurraminidase2，interleukin−6，

たhtyD患者の分泌型IgA量は，すべて正常範囲内にあり，正常範囲内での高値であると考えられた．MyD

insulin−like growth factor−2とostepontinを含患者は，唾液量の減少により13，14）自浄作用が低下

む多くの遺伝子が再生の際に発現が上昇していた．

し，また口腔ケア不良のため離蝕が多発し，歯周病

SlOO calciumbindingproteins，neural precursorに羅患するものが多いが，口腔粘膜疾患が少ない傾

cell expressed．developmentally down regulated

向にある．このことと唾液中の分泌型IgA量が高値

4−1ike と細胞間のタンパク質輸送に関連するタンであることは興味深い知見であると考えられた．

パク質（Rab6とRab2）の発現上昇を見出した9）．
筋強直性ジストロフィーにおける唾液腺の病理組織学的検討

Multiplex ligation−dependent probe

amplification（MLPA）法により発端者が死亡していてもDuchenne型筋ジストロフィー保因者診断が可

筋強直性ジストロフィー（Myotonic dystrophy：
MyD）患者における唾液分泌量の低下と腫大した耳下腺CT画像の所見から，今回MyDの3剖検例から得能だった女性例

患者のジストロフィン遺伝子変異の検索にられた耳下腺の組織像について検討した．耳下腺組

multiplex PCR法が行われてきた．しかし同遺伝子
はX染色体上に存在するため女性の保因者診断は難

織は，著しい脂肪織の浸潤像を示し，その中に散在する腺組織は疎になり，萎縮性であった．時に，構しく，特に発端者が死亡している場合は困難であっ造の乱れた介在管のみからなる細胞集合体がみられ，た．最近 multiplexligation−dependent probe

腺葉細胞の脱落過程のあることが示唆された．しかamplification（MLPA）法によるdystrophin遺伝子

し，問質の線維化や細胞浸潤像はみられなかった．
唾液分泌量の低下と関連する組織像と考えた．

変異の検索が行われるようになった10，11，12）．本法はPCRの部分が定量的PCRになっている13）ため女性保因者でも同遺伝子の欠夫や重複を検出するこ筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化のとができる．症例は，臨床的にDuchenne型筋ジスト

新しい好発部位

ロフィーと診断されすでに死亡している発端者の妹．
家系図からは母が保因者かどうか判断できない．症

筋強直性ジストロフィー（MyD）の経過中に，性格例と母で multiplexligation−dependent probe

変化，積極性の低下，嗜眠傾向などの精神機能障害

amplification（MLPA）法によるdystrophin遺伝子を伴ってくるが，この責任病巣は未だ明らかではな

診断を行い，症例が非保因者であることを確認でき

い．今回，4例のMyD剖検脳で前頭葉下面にtau

た．発端者が死亡している場合のDuchenne型筋ジス蛋白抗原陽性の神経原線維変化（NFT）の集族する領トロフィーの保因者診断で，母が保因者かどうか判域を兄いだした．Anteriorolfactorynucleusを中断できない場合でも，母と娘でhlLPA法を試みてみる

心に，内側方には終回深部に高密度に分布し，疎な価値がある．本法が女性保因者の変異も高感度で検がら外側方の皮質内にも散布しており，Ghost

出できる10，11，12）ことが前提となっている．

tangleが目立った．このような所見はこれまでの報

筋強直性ジストロフィー患者の唾液中免疫グロブリ

告にはなく，MyDにおけるNFTの新しい好発部位と
考えた．

ン量の検討
Duchenne型筋ジストロフィー（DltD）における外肛

歯科臨床において，筋強直性ジストロフィー

門括約筋の組織俊一DllDの排便障害に対する外科的（Myotonic Dystrophy；MyD）患者では，口腔ケアが治療一不良にもかかわらず口内炎に羅患することが少ないことを経験する．そこで，htyD患者の唾液中の免疫−46−

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の進行例の

多くは排便障害を伴い，しばしば腹部膨満をきたしMiyoshi myopathy siblings responding to

その管理に難儀することがある．今回，DMDの剖検

dantrolene．EurJ Neurol．14：1288−91，2007

例6症例の外肛門括約筋について組織学的に検討し7）Gallardo E，Rojas−GarciaR，deLunaN，etal．

た．その結果，横紋筋線経の脱落と問質の線維化像

Inflammationin dysferlin myopathy：が観察され，肛門の開口障害の存在が示唆された．

Immunohistochemical characterization of13

このような観察結果から，高度な排便障害を来した

patients．Neurology57：2136−2138，2001

た．積極的に考えてもよい一つの治療法と思われる．

8）高橋俊明，青木正志，竪山真規，他．
Dysferlinopathy例に対する免疫学的治療の効果．
神経治療学22：363，2005

Duchenne型筋ジストロフィーにおけるPEG造設の適

9）suzukiN，AokiM，HinumaY，et al．Expression

応とタイミング

PrOfiling with progression of dystrophic change

DMD例に対し人工肛門造設術を施行し好結果を得

indysferlinrdeficientmice（SJL）．NeurosciRes．

嘩下障害が進行したDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者に対して，経皮内視鏡的胃癌造設術（PEG）を施行し，その効果や合併症について検討した．当院に入院中のDMD患者の13名にPEGを施行し52：47−60，2005

た．平均年齢は29．6歳，全例が人工呼吸を行い，NPPV
が9例，TPPV4例であった．PEG施行時，内視鏡挿入が困難で，NPPV例の多くで鎮静に伴い呼吸状態が増悪したが，造設は可能であった．PEG前後での体重に有意な変化はなかった．経口摂取が不可能となった進行したDMDでもPEGが可能であり，栄養管理法
として第一選択となる可能性が示唆された．

amplification method．Genet Test；8：361，367

10）schwartz M，Duno M：Improved moleculardiagnosis ofdystrophingenemutationsusingthe
multiplex ligation−dependent probe11）Janssen B，Hartmann C，Schlz V，et al：MLPA
analysis for the detection of deletions，duplications and complex rearrangementsin thedystrophin gene：potential and pitfalls．

Neurogenetics2005；6：29−35

12）石川幸辰，青柳智幸，石川悠加：Multiplex
Ligation−dependent Probe Amplification（MLPA）

文献

法によるジストロフィン遺伝子エクソンの欠失，重1）LiuJ，AokiM，IllaI，etal．Dysferlin，anOVel

複診断．厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋

Skeletal muscle gene，is mutatedin Miyoshi

ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床

myopathyandlimbgirdlemusculardystrophy．Nat

研究 平成18年度班会議プログラム・抄録集

Genet20：31−36，1998

2006：48−49

2）Takahashi T，Aoki M，Tateyama M，et al．

13）schoultenJP，McElgunnCJ，WaaijerR，etal：

DysfelinmutationsinJapaneseMiyoshimyopathy：

Relative quantification of40nucleic acid

Relationship to phenotype．Neurology60：

SequenCeS bymultiplexligation−dependentprobe

1799−1804，2003

amplification．Nucleic Acids Res2002；30：e57

3）suzukiN，AokiM，MizunoH，etal．Late一〇nSet

13）佐々木俊明．筋強直性ジストロフィーにおける

distal myopathy with rimmed vacuoles without

唾液分泌量の検討．障歯誌2003；24：320

mutationin the GNE or dysferlin genes．Muscle

14）佐々木俊明．筋強直性ジストロフィー患者におNerve．32：812−4，2005

ける唾液分泌量の研究 一第2報 安静時唾液量の4）TakahashiT，AokiM，ImaiT，et al，Acaseof

検討−．障歯誌2006；27；290

dysferlinopathy presenting choreic movements．
Mov Disord．21：1513−5，2006
5）saitoH，SuzukiN，IshiguroH，et al．Distal
anterior compartment myopathy with ear1y ankle
COntraCtureS．Muscle Nerve．36：525−7，2007
6）Hattori H，Nagata E，Oya Y，et al．A novel
COmpOund heterozygous dysferlin mutationinー47−

3年間の研究のまとめ対象には，筋強直性ジストロフィー（以下hIyD），
Duchenne型筋ジストロフィー（以下DhlD）及び健常者

分担研究者：小林顕
国立病院機構あきた病院の3被験者群を用い，比較検討を行った．被験者に対し，特定の母指動作を指示し，それに伴い作用する筋の表面筋電位を計測した1）・2）．表面筋電図の測定には，直径10mの脳波用小型皿電極を用い，アン
プにより1000倍に増幅し測定を行った．測定したデ

この3年間に行った研究は大別して、①筋ジストロ
フィー患者（DMDおよびMyD）の手指の動きに関す
る電気生理学的研究（平成17年度）、②筋ジストロフ

ータは，皮膚摩擦によるアーチフアクトの除去を行
い，さらに動作に伴い発生する本来の電位である
5001上Ⅴ以上の振幅のみを抽出する振幅フィルタ処理を行った．データ処理された波形から妹波解析法

ィー患者（DMDおよびhtyD）の消化管（胃）活動の電
気生理学的研究（平成18、19年度）とMyDにおける消化管（胃）活動と自律神経（心拍揺らぎ）との関連（平成19年度）、の2つである。①の研究成果は、雑を用いて解析を行った．解析項目は，ミオパチー指誌「計測と制御」第45巻第5号2006年5月号
431−435ページに論文「筋ジストロフィー患者数3）（myopathyindex）を基にして，①総スパイク数，②1［S］あたりの最大スパイク数，③平均発生頻度振のためのインターフェース技術（事例紹介：特集 人
間支援機器における計測制御技術）（著者：井上 浩、

幅，④中心周波数，の4項目を考案し，検討を行った．

猪又八郎、小林顕）」として刊行している。以下に年度ごとに研究内容について説明する。

（結果と考察）①総スパイク数は，M沖では健常者と比べ2倍以上
多く，反対にDMDにおいては，健常者の半分以下となった．MyDで総スパイク数が多いことはMyDに特＜平成17年度＞（研究内容）筋ジストロフィーの表面筋電図における定量的解析の試み（目的）
現在，筋疾患の検査には，一般的に血液検査や針筋有のmyotonicdischargeによる影響と考えられ，今回の研究でhtyDに特異的な生命現象を定量化できたといえる．②1［S］あたりの最大スパイク数は3被験者群で有意差は見られなかった，③平均発生頻度振幅は，MyD，DMDともに健常者に比べて小さく，筋力の低下を反映していることが示唆された．④中心周電図，CTなどが用いられている．このうち針筋電図は被検者に痛みを与え侵襲的である．昨今，簡易で非侵襲的な検査法の需要が高まり，多方面から提波数は，MyD，DMDともに健常者に比べ低い傾向が見られ，患者特有の筋活動を捉えている可能性が示唆された．

案がなされており，その一つに表面筋電図を用いた方法がある．これは一般に筋の疲労や負担の評価と（結論）して人間工学の分野で多く用いられている方法であ母指動作関連筋で測定した表面筋電図データから妹り，筋の大まかな挙動を見ることができ，かつ患者への負担が少ないことから注目されてきている．筆波解析法を用いて解析し，筋ジストロフィーにおける筋活動の定量的解析法を提案した．数種の定量的者らはこれまでの研究で，信号処理により表面筋電図によって，針筋電図に匹敵する生態情報の収集が解析指標を設定し，筋ジストロフィーの各病型で定量的に違いが現れるか否か解析した．その結果，総スパイク数などの定量的解析指標において，筋ジスできる可能性を報告してきた．我々は今後，表面筋
電図を筋ジストロフィーの筋活動の的確なモニター

トロフィーの各病型で違いが現れた．今後は，解析システムとして，リハビリテーションや遺伝子治療などの治療の効果判定などへ活用したいと考え，そ方法にさらに検討を加え，結果の信頼性を向上させていくとともに，病型による差異だけでなく，症状のためにはまず表面筋電図の定量的解析の確立が必の進行度や機能障害の程度，またリハビリテーショ
ンの効果判定などに関しても表面筋電図の定量的検須であると考えた．今回は筋ジストロフィーにおける表面筋電図の定量的評価の検討の第一段階として，定量的評価のための解析の指標を選定し，それらの指標の筋ジストロフィーの各病型における特徴を解析した．

討を試みていきながら，本方法の有用性について検討を行っていく予定である．
＜平成18年度＞（研究内容）（方法）

Duchenne型筋ジストロフィー患者の摂食前後の胃一48−

DMD患者のDFDの値が健常者より高値となったこと

電図波形の解析（目的）
筋ジストロフィーにおいては消化管の平滑筋障害の発生が指摘されている．そこで，Duchenne型筋ジス
トロフィー（以下DMD）患者の摂食前後の胃電図波形を測定し，健常者の胃電図波形と比較することにより，DMD患者の胃運動機能を評価することを目的とした．
（方法）
測定はニプロの胃電計を用い，上腹部皮膚表面の所
定の5箇所に電極を貼り付け，計測を行った．試験
食はゼリータイプのバランス栄養食品180g（森永製菓ウイダーinゼリーenergy：熱量180kcal／180g）を用いた．計測時間は，摂食前30〜60分，摂食後30〜60分で行い，波形は120秒ごとのSTFT（短時間フーリエ変換，120ポイント［データ］＋904ポイント［0付加］）により出力した．このとき，計算の開始時間が120秒ごとにずれると，波形の目が粗くなってしまうので，STFTの開始時間を20秒ずつずらして計は，DMD患者では健常者と比較して胃の電気活動の周期に異常を示すものが多いということを示している．またDlID患者は健常者よりもbradygastriaとtachygastriaの割合が多いという結果からも，DFDが，胃の電気活動の正常と異常を見分ける一つの指標になりうるのではないかと考えられる．摂食後にDMD患者のDPDの値が健常者よりも大きくなったことは，DMD患者では，胃の揺動運動に何らかの異常があり，それが摂食後のDPD増加に関係することが示唆された。
（結論）
今回，Dhm患者の胃運動機能を表す指標として，健常者とDMD患者の摂食前後の胃電図波形から，①DP，②DPD，③DF，④DFDさらに、6）正常あるいは異常な
胃揺動の発生頻度，という5つの項目に対して検討を行った．DPとDFに関しては，健常者とDMD患者
で大きな差は見られなかったが，DFDとDPDに差が算した4・5）．対象には，DMD患者6名（25．0±4．6歳）

見られた．DFDは胃の運動周期を示す指標，またDPD
は胃の揺動運動を表す指標になりうるという可能性

および健常者9名（22．8±0．8歳）の2つのグルーが示唆された．今後は，健常者，Dlの患者のデータ

プを用い，比較検討を行った．比較項目としては，
摂食前後30分ずつの区間内の①ドミナント周波数を蓄積し，DFDやDPDの意義についてさらに検討していく予定である．

（以下DF），②ドミナントパワー（以下DP），③ドミナ
ント周波数の標準偏差（以下DFD），④ドミナントパ
ワーの標準偏差（以下DPD），⑤正常あるいは異常な＜平成19年度＞

胃揺動の発生頻度，すなわちnormogastria（0．033〜0．067Hz）， bradygastria（0．033Hz 以下），

（研究内容）
筋強直性ジストロフィー患者の摂食前後の胃電図と心電図（心拍揺らぎ）の同時計測（目的）

tachygastria（0．067Hz以上）の割合，の5項目についてDMD患者と健常者間で比較検討した．
（結果）

筋ジストロフィーは，症状の進行とともに，便秘や腸閉塞，急性胃拡張などの消化管障害や自律神経障

DFDの値は，DMD患者の平均値は食前0．018［Hz］，食後0．018［Hz］であるのに対し健常者の平均値は食前害を併発することが知られている6）．著者らは，これまで筋ジストロフィー患者の消化管の平滑筋機能

0．011［Hz］，食後0．013［Hz］で，健常者よりもDMD患者のほうが大きくなっていた．DFの値は健常者・Dhm
患者間で大きな差は見られなかった．またの障害に着目し，Duchenne型筋ジストロフィー

bradygastria，taChygastriaの発生頻度は健常者よく，taChygastriaやbradygastriaのような異常周期の波形の発生が多いことを明らかにした7）．本報

りもDMD患者の方が多くなっていた．DPは，健常者（DMD）患者を対象に胃電図の計測を行い，患者群は，ピークの大きさとピーク周波数の時間的変動が大きにおいてもDMD患者においても摂食後に増加傾向にあったが，その大きさや，その増加の割合などに大告では，同じ筋ジストロフィーの一つである筋強直きな差は見られなかった．しかし，DPDに関しては、

胃電図と心電図の同時計測を行い，健常者との比較を行うことにより，摂食負荷が胃の電気活動と自律

食前はDIID患者の平均値は2．8±0．3［〃Ⅴ］に対し，健常者の平均値は2．6±0．7［〃Ⅴ］と，ほとんど差は無いが，食後のDMD患者の平均値は4．5±0．3［〃Ⅴ］，健常者の平均値は3．2±0．3［〃Ⅴ］となりDPD
はDlの患者の方が大きくなっていた．
（考察）

ー49−

性ジストロフィー（町D）患者において，摂食前後の神経系へいかなる影響を与えるかを，htyD患者と健常者の両者において観測することを目的とした．
（方法）
胃電図は，上腹部皮膚表面の5箇所に電極を貼り付
け，胃電計（周波数帯域0．035〜0．2［Hz］（2．1〜12［cpm］）により計測を行った．なお周波数表示については胃電図についてはcpmで，心拍変動ではHzを用いた（1［Hz］が60［cpm］に対応）．サンプリング周
波数は1［Hz］で摂食前から摂食後（各30〜60分ずつ）の連続したデータを収集した．また，心電図は標準誘導の第Ⅱ誘導により波形を記録し，R−R間隔（RRI）

健常者のように食事負荷により副交感神経が刺激されず，逆に交感神経が刺激される可能性が示唆された．
（結論）
MyD患者では，DMD患者における結果と同様に胃電図のDFD（周波数のばらつき）が健常者よりも大きくなっていた．よって，MyD患者においても胃の電気活動の周期に乱れがある可能性が示唆された．また，を解析した．サンプリング周波数は2［kHz］で胃電図と同時に記録した．
摂食負荷はゼリータイプ食品180g（森永製菓ウイ
ダーinゼリーエネルギーイン：180kcal）を用いた．

健常者では食後にHFやVHF（ともに副交感神経の活
動性の指標）が増加するのに対し，勒D患者では食後また，取り込み後の波形は120秒を一区間とした
STFT（短時間フーリエ変換，120 ポイント［データ］＋904ポイント［0付加］）を20秒おきに行ってデー
タとした．被験者は健常者12名（22±0．6才），htyD
患者6名（48±8才）である．比較する項目は胃電図
からはSTFTしたときの，①ピーク値（ドミナントパにLF／HF（交感神経の活動性の指標）が増加していた
ことはhIyD患者では摂食に関連した自律神経機能になんらかの異常が存在する可能性が示唆された．VHF
に関しては今回新たに提案する指標であるので，今後その意味を確認していく必要があると考えられる．

ワー：DP），②ピーク値の周波数（ドミナント周波数：

また，今後は被験者数を増やし，上記の結果を追試していく予定である．

DF），③区間内のDPのばらつき（ドミナントパワーの標準偏差：DPD），④区間内のDFのばらつき（ドミ（文献）

ナント周波数の標準偏差：DFD）の4つの項目について検討し，心電図からはRRIをSTFTしたときの，

1）森島大静，井上浩，小林顕，猪又八郎
母指動作及び表面筋電図による筋ジストロフィー患者の①0．04〜0．15［Hz］の周波数成分（LF），②0．15〜
0．5［Hz］の周波数成分（HF），③0．3〜0．8［Hz］の周波数特徴抽出 ，第43回日本生体医工学会大会論文集，

成分（VHF），④LF／HFの4つの指標についてそれぞれ
比較・検討した．

2）森島大静，井上浩，小林顕，猪又八郎，間宮繁夫
筋ジストロフィー患者の母指動作関連筋筋電（結果）

位の計測と解析 ，第39回日本生体医工学会東北支部大会論文集，2005．10．22
3）贋瀬和彦，大竹俊之，横田隆徳，平島冨美子，小森哲夫，田連等 定量的筋電図法の研究一myOpathy
indexの応用− ，筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床および治療開発に関する研究平成元年度研究報告，p200−204，1990
4）大石洋平，成瀬拓，井上浩，猪又八郎，小林顕：
胃電周波数の統計処理による一検討，第44回日本生体医工学会大会（旧日本エム・イー学会）抄録，
PJ3−6−13，2005年4月．
5）猪又八郎，大石洋平，井上浩，小林顕： DMD患者の胃電図周波数の摂食前後における統計処理による検討 ，第47回日本平滑筋学会総会プログラム・
抄録，0−25，p．J−23，平成17年7月．
6）祖父江逸郎，西谷裕： 筋ジストロフィー症の臨
床 ，医歯薬出版会社，（1985）
7）鎌形博文，井上浩，小林顕，猪又八郎：
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者の胃電図波形解析 ，
第46回日本生体医工学会，p．158，（2007）

胃電図の解析結果ではDFDの値がMyD患者で食前1．1±0．4［cpm］，食後1．3±0．7［cpm］，健常者は食前0．6±0．2［cpm］，食後0．8±0．2［cpm］となり，MyD群の方が健常者よりも有意（p〈0．05）に大きくなった．

また；心電図の解析結果からは，HFの値はMyD患者
で食前1．6±0．6，食後1．6±0．7，健常者は食前2．8±0．8，食後3．0±0．7となりhtyD患者よりも健常者の方が有意（pく0．05）に大きく，また，LFとVHFもM沖患者よりも健常者の方が有意（LF：pく0．05，
VHF：pく0．01）に大きかった．しかし，LF／HFは健常者
では食後の増加率は99．4±10．6［％］で増加は見られなかったが，htyD 患者では食後の増加率は117．3±10．4［％］で有意（pく0．02）に増加した．
（考察）
MyD患者のDFDの値が健常者より高値となったこと
は，MyD患者では健常者と比較して胃の電気活動の周期に異常を示すものが多いことを示していると考えられる．また，HFやVHF（ともに副交感神経の活動性の指標）がMyD患者よりも健常者の方が大きくな
り，逆にMyD患者では食後にLF／HF（交感神経の活動性の指標）が増加傾向を示すことから，hIyD患者では，−50−

p444，2005．4

2007年12月号）。

3年間の研究のまとめ（2005−2007）

分担研究者：大矢寧
国立精神・神経センター武蔵病院神経内科

3．正確な診断について（1）骨格筋口所見による病型診断
Becker型筋ジストロフィーでは月蝕宣筋が、他の肢帯型

1．筋力測定方法について

筋ジストロフィーに比較して残存しやすいことなどがあ筋ジストロフィーなどでの筋疾患患者で、一検査者が経り、筋打の有用性は強甜すべきであると考えている。

口剤勺に筋力を測定した繕果を報告し（2005年度ワークシ
ョップ、2005年度研究成果発表会）、手持ち筋力計を使用（2）筋生検組織診断

した等尺性収縮の筋力測定にはどのような問題、注意点がdysferlin異常症（LGhの2B）などでは高CK血症患者が肝あるのかを検討し、報告した（2007年度）。再現性の確保

機能障害とされていることはまだ多く、此T〉応Tでは筋疾には、代償運動などを防ぐように、姿勢、関節角度を一定

患よりも肝疾患を考えるという教科書的な記載が背景に条件として、身体の固定をどのように確実に行うかが問題あるのではないかと考えた。dysferlin異常症では神経内になる。

科でも正しく診断されていず、著明な炎症所見があるため

なお、呼吸機能が検査できない場合に、胸部口で横隔に筋炎と診断される事例、また筋炎の他にミトコンドリア

膜脚の断面積の測定が有用ではないかと考え、日本神経学異常症とされていた症例を2例経験した。炎症所見はこれ会で共同研究者の青木吉嗣医師らが発表した。

までにも報告があるように、様々な筋ジストロフィーで、とくに初期には認められるが、dysferlin異常症では問質2．合併症の評価、治療についてのalkalinephosphatase活性高値まで認める症例がある（1）筋強直性ジストロフィーでの高K血症についてことを報告した。また、nX）difiedGomori trichrome染色

筋強直性ジストロフィーでの偽性高K血症は検査でのではragged−red fiber様に見え、CCOは正常ないし高め異常として注意を要するが、真の高K血症を呈することもなのにSDHが低活性の筋線経が多い症例も複数あることあり、降圧剤で真の高K血症、代謝性アシドーシスが誘発を報告した，この現象は一見すれば、C00部分欠損に比較された症例を報告した。ACE阻害薬でもAIBでも、腎機すれば、Sm部分欠損とも言える現象である。この現象は能低下とともに高K血症、代謝性アシドーシスがみられ、

dysferlin異常症の一部の例で認められるが、意義付けにまたβ遮断薬に変更しても軽度の異常がみられた。腎萎縮、ついては褒死再生の結果であるのか、検討を要する。

腎機能低下が生じていても、筋萎縮のために血清クレアチ

また、遅発型Po叩e病（酸性マルターゼ欠損症）で、肢ニン値が正常組矧こなるために、筋ジストロフィーでは注帯型筋ジストロフィーとされてしまうと、治療の機会を失意すべきであると考えた。（2006年度）

するようになり、この見逃しを防がねばならないが、遅発型Po叩e病での筋組織診断で見逃してはならない特徴を（2）顔面肩甲上院型筋ジストロフィーの下口唇下垂につ報告した。（2007年度清水班、ミニシンポジウム） 典型

いて的な空胞がわずかなことがあり、封入体様構造の散在と筋

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーでは 岨囁嘩下障害
では咽頭部よりも下口唇下垂が問題になるため、その形成
外科的修復が有効ではないかと試みた。糸による吊上i澗好
は侵襲が小さく、外来手術で可能ではあるが、開口制限が生じ、食事での開口で糸が伸びる傾向があり、3−4ケ月ごとに手術を追加しなければならないのが問題であった。
歯科とも相談する必要もある。（2006年度）（3）筋強直性ジストロフィーなどでの岨囁・嘆下障害について当院歯科の中村広一医師により 筋強直性ジストロフ
ィーで患者の口腔ケアに関する臨床的検討が報告された（2007年3月のワークショップ；月刊誌 医療 第61巻

−51−

束ごとの違いに注許す「べきである。

筋強直性ジストロフィーの病態と管理に関する研究づ年間の研究のまとめされるが、臨床的には、電気泳動で分離される分担研究者：土屋一郎

肝、骨、小腸、胎盤、胚型の5型に分類される1），

国立病院機構箱根病院神経内科2）。筋肉組織にはALPは検出可能な範囲で存在（肝、骨、腎）、胚、胎盤、′J、腸型の4型に分類しておらず、再生筋ではALP染色で陽性になる

共同研究者：石原博幸、横山照夫、小濱るり子

機序は不明である。今回、筋炎の再生筋ではALP

高橋倫子

染色陽性結合織と同様の阻害パターンを示すこ

国立病院機構箱根病院神経内科とが明らかとなり、肝臓由来であることが示唆された。また今回は筋炎における検討であるが、はじめに筋ジストロフィーなど再生筋を生じる筋原性疾

当院は、平成17年度は、筋炎再生筋線経にお患では出現するALPは疾患を問わず肝臓型すな

けるアルカリフオスフアターゼアイソザイムのわち疎水型ALPである可能性も推測された。

検討を、平成18年度は筋ジストロフィー患者の心機能評価におけるcystatinCの有用性の検討を

平成18年度の筋ジストロフィー患者の心機能行い、そして平成19年度はカンデサルタンシレ

評価におけるcystatinCの有用性については、一般

キセチル（プロプレス㊨）投与により貧血を来しに心機能の評価指標としては心胸郭比、心エコーた2症例を提示し、同副作用につき注意を喚起

所見などが用いられるが、した。

筋ジストロフィー患者では胸郭変形、横隔膜挙上、体位調整困難などのためこれらの評価が困難で目的、対象、方法、結果、考察

あり、BNPを指標とする施設が多いと思われる。

平成17年度の筋炎再生筋線椎におけるアルカ

近年、CyStatinC（CyS−C）が心機能の指標として有リフオスフアターゼ（ALP）アイソザイムの検討用とする報告がある3）。Cys−Cは一本鎖ポリペプチについては、元来ALPは検出可能な範囲で筋肉

ドで、年齢、性別、筋肉量に影響されず一定の速組織に存在しないが、筋肉再生筋では疾患を問度で分泌される。また、その血中濃度は糸球体濾

わずALP染色で陽性に染色されることが知られ過量（GFR）により調節されるため、従来より筋肉ている。そこで平成16年度の本班会議で報告し量の影響を受けるクレアチニン（Cr）に変わり、腎

たALP陽性結合織の知見を手がかりとして、筋機能の評価に使用されてきている。我々は筋ジス

炎の再生筋でみられるALPがどのアイソザイム

トロフィー患者でBNPとcys−Cを同時に測定し、に由来するか、及びその臨床的意義について検cys−Cが心機能の評価指標に成り得るか検討した。

討した。

方法：対象は当院に入院中の筋ジストロフィ

方法：対象は2002年11月から2003年3月まー36名（デュシェンヌ型（DMD）目名（年齢28±

でに当院で検索した78生検筋のうち壊死、再生7歳）、ベッカー型（BMD）7名（同51±13）、筋強などの筋原性所見を示す計29例であった。その直性ジストロフィー（MyD）18名（同53±9））で、うち臨床的に筋炎と診断された症例は14例であ血清Cr、BNP、CyS−Cを測定した。BNPはCLEIAった。H16年度と同様に、阻害温度条件は60℃

法、CyS−Cはネフェロメトリー法で測定した。BNP

60分で、阻害薬は1−Phenylalanine5，50，500mM、の正常値は18．4pg／ml以下、CySCの正常値は男

1evamisole O．29，2．9，29mM、1−1eucine9・2，92，

性0．63−0．94mg／1、女性0．53−0．83mg／1である。各920mMと設定した。

群間の差はmultiplecomparison（Tukey−Kramer法）

結果：筋炎の再生筋は、上記条件下でALP陽で検討した。CrとcysC，およびBNPとcysCの相性結合織と同様の阻害パターンを示した。

関についてはSpearmanの順位相関係数を用いて考察：ALPは、遺伝子型により組織非特異型−52−検討した。P＜0．05を有意差ありとした。

を受けるためと考えられた。従ってcys−Cは心機能の評価指標として単独で使用するにはまだ課題

結果：対象患者のCr（mg／dl）、BNP（Pg／ml）、CyS−Cがあると考えられた。

（mg／］）の平均値（mean±SD）は、全サンプルでは各々0．3±0．2、30．8±28．5、0．89±0．26であった。
疾患別では、DMD群は0．1±0．0、44．5±34．0、0．66

平成19年度は、我々は、心不全に対し有効性±0．22、BMD群は0．2±0．1、16．0±22．5、0．94±が報告され4）かつ我が国で慢性心不全の適応が0．91、MyD群は0．4±0．2、26．3±23．3、1．00±0．21認められているアンギオテンシンⅡ受容体括抗であった。このようにBNPはDMD群でBMD薬であるカンデサルタンシレキセチル（以下、群・MyD群より高値の傾向を示したが統計的優

カンデサルタンと略、プロプレス⑧）の投与中に位差はなかった。

貧血を来し、その中止後に回復した2症例を提また、CrはMyD群はDMD群より有意に高く、示した。このような事例は本研究班でまだ報告

CyS−CもMyD群でDMD群より有意に高値であった。

されておらず、また本薬や他のアンギオテンシ

Crとcys−Cの相関は、全群で両者の間に正相関をン受容体括抗薬やアンギオテンシン変換酵素阻認めた（p＝0．6487、p＜0．0001）。DMD群、BMD群害薬の使用例が比較的多い筋ジストロフィー療

では相関を認めなかった。MyD群では両者間で正養施設において注意を払うに値すると考えられ相関を認めた（p＝0．4018、p＜0．05）。しかしGFRとたので報告した。

CyS−Cとの間で逆相関は統計的有意差に至らなか

症例：症例1は56歳、女性、診断名は筋強直性った。

ジストロフィーである。病歴は、30歳時両下肢BNPとcys−Cは、全群、DMD、MyDにおいて緩脱力を自覚し、35歳時起立困難、40歳時歩行困い正の相関傾向を示したが統計的有意差には至難が生じた。同年本症の診断を受けた。44歳以らなかった。

後は臥床状態となった。48歳時当院に入院し、その他、内服薬別では、アンギオテンシン変同年経鼻経管栄養が開始された。また同年にミ換酵素阻害剤、β−blocker、ジギタリス、利尿剤

ニトラックが挿入され、後に気管カニューレにの4剤を内服している例ではBNPは高値でも変更された。49歳時からTIPPVを施行している。

cys−Cは正常範囲内であった。ペースメーカー使

現症は身長149cm、体重39kg、TIPPV下で意識

用例では非使用例に比Lcys−C値が高い傾向を、清明で反応性良好である。全身の筋萎縮、脱力

呼吸器使用者ではcys−Cは正常範囲を示す例がを認め、臥床状態で、持続尿道カテーテルが留多い傾向を、MyDでミニトラック挿入者で非挿置されている。裾瘡、四肢浮腫はない。

入者に比Lcys−Cがより高い傾向をみた。

臨床経過および検査所見：本症例は、まず2005

考察：今回の検討ではcys−Cは従来の検討結果と年10月31日（48歳）から発熱、血清CRP値上同様、血清Crが高い程高値となる正相関を認め、昇とともに右側の胸水貯留を来たし抗生物質投腎機能を反映することが、すなわち同機能が低い

与でこれらが改善したェピソードがあった。つ程上昇することが再確認された。疾患群比較でいで本症例は約1年後の2006年10月1日からMyD群ではDMD群よりCrとcys−C値が高値であっ

左側胸水貯留が始まり、そして血清BNP値がたが、これはMyDが全身性疾患であり、かつ対象

23．3pg／mlと軽度ではあるが上昇した。そこで心年齢がより高いため腎臓に潜在的ダメージが存臓保護目的で同年10月6日からプロプレス⑧2mg

在することを示すデータと考えられた。

／日、ラシックス⑧10mg／日の投与を開始した。

また、心機能評価に関し、今回、BNP値が高い

尚、その時点でガスモチン㊤15mg／日、ラック

例程cys−Cが上昇する正相関が統計的有意差に至B⑧3．0g／日を併用していた。その後、同年10月

らなかった理由のひとつは、CyS−Cが腎機能の影響

10日から発熱、血清CRP値の上昇を認めたため−53−

PIPC2g／日の投与を開始したところ、同年10月の後末梢血Hb値は上昇、血清K値は低下に転

13日以後は解熱し、血清CRP値も低下した。次

じ、各々の値は投与中止の1ケ月後にはそれぞ

いで胸水も同年11月1日以後減少し、やがて消れ10．6と4．0、3ケ月後には12．6と3．8に改善し失した。末梢血ヘモグロビン値（Hb；g／dl）およた。

び血清カリウム（K；mEq／1）値は2006年10月

症例2は41歳、男性、診断名はデュシェンヌ型

10日には各々11．8、4．1であったが、2007年3月

筋ジストロフィーである。3歳時転びやすさに気

12日にHb値の低下とK値の上昇に気づかれた。

づかれ、本症の診断を受けた。12歳時独歩不能

その後Hb値は同年3月29日に6．6まで低下し、になった。30歳時にNIPPVを開始し、32歳時か

K値は同年4月2日に5．9まで上昇した。貧血時ら終日これを施行した。35歳時某院に入院し、の末梢血所見は、外観上溶血はなく、赤血球の同年気管切開を受けTIPPVが開始された。38歳

平均赤血球容積（MCV）、平均赤血球ヘモグロビ

時からβ遮断薬が開始された。40歳時当院に転ン量（MCH）は正常範囲で正球性正色素性貧血

入院した。

であった。白血球数、血小板数は正常範囲であ

その後の臨床経過：当院に入院時、血清BNP値った。血液生化学検査では、血清総および間接が166pg／mlと上昇していたためカンデサルタン

ビリルビンは正常で肝機能は異常なく、血清4mg／日の投与を開始した。2006年7月20日にBUN、クレアチニンも正常であった。また便潜は末梢血Hb値は15．6、血清K値は4．3であった

血は陰性で、血清鉄（n：40−180〃g／dl）は50、総が、本薬を投与開始して11ケ月後の2007年6鉄結合能（n：190−565〃g／dl）は329とともに正常月11日にはHb値は11．9に低下し、同時にK値であった。血清フェリチン、ビタミンB12、葉酸、が5．5に上昇した。この時末梢血赤血球のMCV、

β2ミクログロブリン、そしてエリスロボェチン

MCHは正常範囲であった。これらの所見は症例

は末測定であった。また2回の胸水貯留時の血1と同様であったためカンデサルタンを中止し清CEA、NSEは正常、α−フェトプロテインは陰たところ、その後Hb値は上昇、K値は低下に転性であった。胸水所見は、外観は淡黄色で、複じ、2007年7月13日にはそれぞれ14．5と4．4と数回施行した細胞診では炎症性細胞のみ観察さ正常化した。本例ではカンデサルタン中止後マれclass Ⅱであった。一般細菌・真菌培養は陰性

レイン酸エナラプリル2．5mg／日を投与したが、で結核菌も鏡検・培養陰性であった。胸水中ア

その後Hb値の低下やK値の上昇はなかった。

デノシンデアミナーゼ値は正常であった。以上

考察：自験2症例は、カンデサルタン投与開始から本症例の胸水貯留の原因は一般細菌による後数ヶ月以上経過した後貧血が出現し、正球性胸膜炎と診断した。

正色素性貧血で、その際血清カリウムの上昇をそして本症例の貧血の原因として慢性出血、肝伴い、本案中止後これらが比較的早やかに正常機能障害、腎不全などは積極的に疑う状況でな化したことが共通していた。

く、また悪性腫瘍は否定的であった。さらにいカンデサルタンの添付文書および臨床第騎相後

わゆる慢性炎症に伴う貧血は、本症例の胸膜炎

期試験5）では、慢性心不全に対し投与した場合のは繰り返したとは言え慢性炎産ではなく、また副作用として貧血、血清カリウム上昇は5％以上

血清鉄、総鉄結合能の所見が合致しないことかの頻度で見られると記載されている。従って本ら否定的であった。そこで投与薬物の影響を考薬投与中に貧血を来し、その原因が明らかでなえ、各投与薬物の副作用を見直したところカン

い場合は、本薬の副作用の可能性を考える必要

デサルタンとフロセミドに貧血の記載があり、がある。

さらにカンデサルタンには高カリウム血症の記

尚、アンギオテンシン受容体括抗薬の副作用と載もあった。そこで本案を中止したところ、そしての貧血は、各々の添付文書において、他剤

一54−すなわち本剤と同様なアンギオテンシ．ンⅡ受容現した貧血は正球性正色素性貧血であったので

体括抗薬であるロサルタンカリウム（ニューロ

本薬による貧血は正球性正色素性貧血を示すこタン⑧）、同ⅠおよびⅡ受容体双方の括抗薬であとが多い可能性がある。さらに自験例では末梢るパルサルタン（ディオバン⑧）、同Ⅰ受容体括血ヘモグロビン値の低下と血清カリウム値の上抗薬のテルミサルタン（ミカルディス⑧）および昇は同時に出現した。そのため本薬の副作用とオルメサルタンメドキソミル（オルメテック⑧）

しての貧血の出現時には血清カリウムの上昇をでも、頻度は5％未満ないし不明であるものの、伴う可能性があり、同時に出現する高カリウム

記載されていた。

血症が貧血が本薬の副作用であることを疑う指では、副作用の貧血の面からは心筋保護薬の第標になるかもしれない。

一選択としてはアンギオテンシン受容体括抗薬
よりアンギオテンシン変換酵素阻害薬の方が望ましいのかという点から各々の添付文書を見た
ところ、代表的薬剤であるカブトプリル（カブ文献

トリル⑧など）、シラザプリル（インヒベース⑧）、
塩酸イミダブリル（タナトリル⑧など）では0．1％

1）Van HoofVO，De Broe ME：Interpretation and

未満、マレイン酸エナラプリル（レニベース⑧な

Clinical significance of alkaline phosphatase

ど）、塩酸デラプリル（アデカット⑧）、ペリンド

isozymepatterns．CritRevClinLabSci1994；31（3）：プリルエルブミン（コバシル⑧）では0．1〜5％未197−293

満の頻度で貧血の記載があった。従ってどちら

2）Moss DW：Perspectivesin alkaline phosphataseの薬剤がより望ましいとは言えなかった。

research．ClinChem1992；38（12）：2486−2492

しかし、ここに挙げた各薬剤の中で貧血の出現

3）ArimotoT，TakeshiY，NiizekiTetal：Cystatin

頻度が副作用が5％以上と記載されているもの

C，a nOVel measure of renalはカンデサルタンだけであり、この頻度は意外

independentpredictorofcardiac eventsin patientsに高いとも考えられ、本薬投与時にはこの点をWithheartfhilure．JCardFai12005；11（8）：595−601．

注意する必要はあると思われた。

4）Barrios V，EscobarC，CalderonA：Candesartan：

尚、カンデサルタンを含むアンギオテンシンⅡ

fromleftventricularhypertrophytoheartfailure，a受容体括抗薬により貧血を来す機序は明らかで

globalapproach．ExpertRevCardiovascTher2007

はないが、当該薬投与後に血圧降下、腎糸球体

Sep；5（5）：825−834

内圧低下を来し、間接的にエリスロボェチン産

5）荒川規短男、飯村 功、阿部圭志ら：本態性高血生が低下するためではという推測もある5）。一方、圧症に対するアンジオテンシン騎受容体括抗薬

高カリウム血症を来す機序はこれらの薬剤が副TCV−116（candesartan cilexetil）単独投与時の有効腎皮質からのアルドステロンの分泌を抑制する

性および安全性の検討一臨床第圏相後期試験−．

ためとされている6）。

臨床医薬1998；2765−2800

また、自験2症例では貧血はカンデサルタン投6）BauerJH，ReamsGP：TheangiOtensinHtypel

与開始後数ヶ月以上経過してから出現したが、receptorantagonists．Anewclassofantihypertensive

同様の現象は本案の臨床第圏相後期試験報告5）

drugs・ArchIntern Med1995JulylO；155（13）：で既に指摘されており、本薬や類似薬を投与す

1361−1368

る際は長期的に副作用チェックを行う必要がある。
最後に、自験例ではカンデサルタン投与後に出−55−

function，is an厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロ
フィー臨床研究班 研究年度終了報告書
分担研尭者：川上英孝（H17）伊藤博明（H18、H19）t国立病院機構新潟病院神経内科
共同研究者：合田泉、亀井啓史、樋口真也
米持洋介、中島孝
国立病院機構新潟病院神経内科
はじめに筋ジストロフィーをはじめとする、進行性筋萎縮症
においては種々の合併症状・疾患があり、生活の質（Quality oflife，QOL）のみでなく時には生命予後にもかかわる重要性をもつと思われるが、十分な検討はなされていない。
目的
われわれは今まで比較的注目されていなかったが重要と思われる病態を指摘し、その対策を検討した。
平成17年度は前年からの検討に引き続き下肢深部
静脈血栓症について、平成18年度は栄養状態改善の見地から非侵襲陽圧換気療法（nonTinvasive
positivepressureventilation：NPPV）下での安全な経皮内視鏡的胃造設術（percutaneous endoscopic
gastrostomy：PEG）の試みを、平成19年度は、筋萎縮が進行し経管栄養などで栄養状態が一見安定した時期での微量元素欠乏について検討した。
方法および結果
平成17年度進行した筋ジストロフィーでは、臥床が中等度、下肢麻痔が強度の危険因子となり、下肢の深部静脈血栓症（deepveinthrombosis：DVT）が発症することが考えられる。DVTは生命予後を左右する肺塞栓を起こす原因である。下肢静脈超音波検査と血液凝固系
を含む血液検査を施行した。超音波検査は7．5メガ
ヘルツのリニアプローブを用い、下腿を下垂させて行った。血液検査の主要項目は血小板数、APT、
Fibrinogen、FDP、D−dimerなどであった。
筋肉静脈の拡大と血栓をデュシェンヌ型26例中3例、筋強直性10例中2例に認め、他の進行性筋萎縮症19例では、肢体型1例、ネマリンミオパチー1
例に筋肉静脈の拡大と血栓を認めた。早期に発見し、弾性ストッキングとワーフアリンで治療すれば、肺血栓塞栓症のリスクを減らせる一と思われた。DVT発
症群と非発症群との間に、不動となってからの年数
や、体格、脂質および凝固線溶系パラメーターの統計学的有意差はなかった。また、遺伝的素因の関与は少ないものと思われた。凝固系の検査項目の関しては、さらに高感度の検査をおこなって検討中である。
平成18年度非侵襲的陽圧換気療法（NPPV）導入後の経皮内視鏡

的胃療造設術（PEG）は術中呼吸不全の危険性が高く、一般に困難であると考えられている。しかし、実際の診療では必ずしも呼吸不全が進行する前にPEGを施行できるとは限らない。NPPV導入後でも、技術的な工夫をすることで安全にPEGがおこなえる場合があることを方法論と共に述べた。
まずはWPVが適切におこなわれていること、またカ
ファシストやパーカッションベンチレ一夕を用いた
機械的排疾を含む呼吸理学療法（呼吸リハビリテーション）も適切に導入されていることが前提である。
方法の要点は以下のとおりである。マスクを用いた
NPPVを継続して使用しつつ改変introducer法を用いてバルーンカテーテルを挿入・留置する。このとき、穿刺部位を決めるには手術灯で腹壁を照らし、腹壁から胃内に達する透過光を指標にすることで、より安全な穿刺部位を選ぶことが可能で、鮒田式腹壁固定具を用いてこの部位の腹壁と胃壁を縫合糸で2ヶ所固定することがコツである。また術前処置や術中の鎮静のために、呼吸抑制作用のある精神安定剤などを極力使用しないことも大切な点であった。
その後、内視鏡自体の進歩により経鼻内視鏡が市販され、われわれも購入して経鼻、経口ともに使用している。まだ少数例の検討であるが、さらに安全になったと考えている。
なお、ALSでは％FVCが50％を下回るとPEGのリスクが生じるので、その前にPEGを行うことが推奨されているが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは呼吸障害が早期に出現、進行し、その後徐々に嚇下障害が進行することが多い。従って喋下障害が軽度の状態でのPEGには心理的抵抗もあり、NPPV導入時あるいは前（％FVCが50％以上）にPEGも施行するのは
現実的には容易ではない。呼吸困難による交感神経の異常克進など推定エネルギー必要量が増加する病態もあるとされて串り、デュシェンヌ型筋ジストロ
フィー独自の包括的呼吸・栄養療法ガイドラインが必要であろう。
平成19年度
全身の筋量が減少した筋ジストロフィー患者では、さらに人工呼吸療法の施行で安定した状態になる。
この状態では筋での代謝減少と活動係数の減少などから推定エネルギー必要量が減少することが知られている、人工呼吸療法の開始時期と前後して経口摂取困難から経管栄養がおこなわれることが多いが、同一の市販経管流動食が長期にわたり使用されることもまれではない。また、上腸間膜動脈症候群など
により経管栄養も困難になるために、長期の中心静脈栄養を強いられる例もある。このような長期にわたる単一の栄養方法では微量元素が欠乏し、貧血な
どの全身状態のみならず筋や神経系機能にも悪影響を及ぼすことを推測し検討をおこなった。8症例（長期中心静脈栄養：2例、主として経管栄養：6例）−56−

で血清中の微量元素（鉄、銅、セレン、マンガン、亜鉛など）を測定した。その他の栄養状態の指標も同時に測定した。
セレンは全例で低値であった。マンガンの低値は3
例に、亜鉛の低値は2例で認めた。中心静脈栄養において微量元素・ビタミン欠乏症状が出現することは比較的よく知られているが、市販の添加ミネラルに製剤にはセレンが含まれず長期使用には不十分と考えられる。長期経管栄養でも同様の欠乏状態がありうるが長期の検討は十分でない。特に推定エネル
ギー必要量が1000カロリー／日以下で市販の経管栄養剤を長期使用する場合には、微量元素の欠乏が起きる可能性が考えられる。この理由のひとつは、
経管栄養剤が1日 2000カロリー程度の投与として微量元素量が計算されているためと思われる。さらに筋ジストロフィーでは消化管機能低下さらに吸収不良症候群が潜在する可能性もある。感染抵抗力低下のみならず本来の筋ジストロフィーの進行過程や、中枢神経症候との関連も今後の重要な課題であろう。
その他の研究成果（3年間）
遅発型ボンベ病兄弟例の臨床症候と遺伝子変異を報告し、酵素補充療法（ERT）の効果を検討した。兄は18歳に歩行障害で発症、34歳時に呼吸不全のため
NPPVを開始した。弟は16歳に歩行障害で発症、30歳時に肺炎・呼吸不全のためTPPVを開始した。2例
とも筋生検と白血球の酸性α一グルコシダーゼ（GAA）
活性低値により確定診断した。またGAA遺伝子に同一の変異を認めた。ERT開始前は呼吸筋力低下、肩甲帯・腰帯筋など四肢近位筋力低下が著明であった。
心機能は正常であった。平成18年12 月からInternational Charitable Access Program（ICAP）

によりERTを開始した。併行して理学療法、作業療法を施行し、経時的に通常の臨床徴候、臨床検査、および呼吸機能検査、尿中Hex4（ボンベ病治療のbiomarker）等を検討した。治療早期より握力、肺活
量改善および血清CK、尿中Hex4低下を認めた。しだいに体重も増加し、呼吸器離脱時間が延長している。これらから遅発型ボンベ病に対しERTは有効な治療と考えられる。併行しての理学療法、作業療法も重要であると考える。また遅発型ボンベ病は臨床徴候のみでは肢体型筋ジストロフィーとの鑑別が困難であり、サブタイプ（遺伝子型）が不明の肢体型
筋ジストロフィーではGAA活性測定をおこなう必要性を指摘した。
その他には筋ジストロフィーの緩和医療、緩和ケアについての考察をおこない、その中で苦痛緩和の方法（palliation：バリエーション）としてオピオイドの使用をおこなって有用であった症例を報告した。
ALSにおいて試みられている場合と同様に、オピオイドは少量で有効と思われた。また筋ジストロフィ
ーにおける心不全に対しての効果があると考えた。

拡張型心筋症に対するカルべジロールの効果に関しても心エコー、ホルター心電図などの指標を用いて検討中である。
考察
われわれは筋ジストロフィーのような根治が困難な疾患では、発症、診断から死亡までの全経過を緩和ケアとしてとらえることを提唱している。この過程
での個々の医療・ケア行為はpalliation（個別の緩和療法：バリエーション）としてまとめられ、具体的な医療行為はバリエーションをめぐっての患者・家族、（多専門職種）医療者の間の関係性を構築しようとするコミュニケーション、およびそのプロセスとして捉えられる。なおこの考え方は、徒に結果のみを求める立場とは一線を隔するが、個々のバリエーションにエビデンスを求めることを否定するものではない。
さて筋ジストロフィーにおいては、そのタイプ（遺伝子型）のみでなく病期（ステージ）により合併症は異なり、その病態にあわせた適切な検査、早期治療（あるいは対症療法としてのバリエーション）が重要である。
われわれは、筋収縮の低下が誘発する下肢深部静脈
血栓症の増加と治療、経口での栄養摂取が低下した状態でのPEGの重要性と呼吸不全・NPPV導入後での安全な術式・方法論、および推定エネルギー必要量が減少したときの微量元素欠乏の可能性について検討をおこなった。
これらの検討のすべては患者さんのQOLのみならず、生命予後の改善にも関連するものと考えられた。今後もそれぞれの検討を深めるとともに、有効な治療
介入を含めて検討を進めたいと考えている。
参考文献
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生きるためのケアにむけて−．難病と在宅ケア
13（10）：9−13，2008

伊藤博明、中島孝：神経内科の医療・介護一現状と課題，在宅神経難病患者の QOL．神経内科
65（6）：542−548，2006

中島孝：ALSにおける呼吸療法一総論．神経内科
64（4）：380−386，2006

中島孝、川上英孝、伊藤博明：NPPVと呼吸リハビリ
テーションー急性期を中心に，ALSへのNPPVの導入．
Journal of Clinical Rehabilitation
16（3）：243−250，2007

会田泉：ALSと筋ジス患者さんのNPPV導入後のPEGの実際例．難病と在宅ケア12（12）：21−24，2007
伊藤博明、中島孝：特定疾患のライソゾーム病治療に真の夜明けが訪れた．難病と在宅ケア
12（8）：37−38，2006

厚生労働省：日本人の食事摂取基準 2005−57−

値化した。なお、患者ごとに同様のスライス面での3年間の研究のまとめ

脳・頭蓋面積比率を計算し、経時的変化を検討した。
分担研究者
国立病院機構医王病院 本家一也

またIQの測定はWMS・Rを用いて行なった。
2．18歳から38歳のDMD患者9名において高機能MRIによる脳検査を行ない、脳萎縮の程度、部

Duchenne型筋ジストロフィー高年齢者における脳位、形態について調べるとともに、高年齢者2名で萎縮についてMRスペクトロスコピー（MRS）検査をおこなった。
29歳以下の6名では全員、日中座位姿勢が可能であったが、4名で夜間NIPPV管理を行なっていた。

はじめに
Duchenne型ジストロフィー（DMD）はジストロ

一方、30歳以上の3名では座位姿勢は不能で、全日

フィン遺伝子の変異に基づくジストロフィン蛋白の

NIPPV管理であった。MRIは1．5Tのフィリップス

発現異常により発症する。ジストロフィン蛋白は骨社製を使用してTl、T2強調、FI．AIR、白質、灰白格筋だけではなく、中枢神経系にも存在するため、

質強調の各撮像を行ない、MRSは前頭葉、後頭葉

DMDにおける中枢神経障害にジストロフィン異常でそれぞれ測定した。脳萎縮の程度については側脳が関連している可能性がある。DMD若年患者では室が最大となるスライス面で脳実質および水面積を精神発達障害、言語発達障害の合併を認める患者が測定することにより脳実質・頭蓋面積比を計算し、多い1）が、一方で人工呼吸管理を受けているような対照と比較検討した。また、同様のスライス面で白高年齢者において精神症状を認める患者が多くなっ

質および灰白質の面積も測定し、自質・灰自質面積てきている。高年齢者における精神症状が長期入院比を計算し、対照と比較検討した。

や人工呼吸管理などの環境因子によるものか、ある

結果

いはDMDの中枢神経障害によるものかは不明であ1．脳萎縮と遺伝子異常部位の関連るが、深刻な問題となってきており、その病態を明

2005年の検査で脳・頭蓋面積比率が80％台と中らかにし、的確に対応することが求められている。

等度の脳萎縮を認めた症例2、4のジストロフィン

DMD患者で脳萎縮を認める例は以前より報告2）さ遺伝子欠失部位はそれぞれExon45・50、52であっれているが、人工呼吸管理を受けている高年齢者でた。一方、脳・頭蓋面積比率が90％台と高年齢にもの報告は見当たらず、また、脳萎縮がDMDの病態

かかわらず比較的軽度の脳萎縮であった症例3、5、の一部なのかについても不明のままである。本研究6、7の欠失部位はそれぞれ4・12、1、44、48−50

ではDMD高年齢者における脳萎縮の頻度や遺伝子であり、Exon44以後に遺伝子異常を認める症例で異常、知能指数（IQ）との関連、脳形態やIQの経脳萎縮が強いということはなかった。

時的変化について検討し、さらに高機能MRIを用2．脳・頭蓋面積比率およびその変化
2001年および2005年の頭部CT検査における7

いて脳形態の詳細、機能についても検討した。
方法

名の脳・頭蓋面積比率の平均（範囲）

1．当院で入院療養中のDMD患者のうち、2005年

は92．27（90．30・96．43）、90．12（85．80・94．76）であり、現在で30歳以上となっている7名において患者、

2001年に比べ2005年で有意に低下していた家族の了解のもとでIQ検査を加00年と2005年に、（p＝0．018）（Wilcoxonの符号順位検定）。各患者に頭部CT検査を2001年と2005年に行ない、脳萎縮

おける脳・頭蓋面積比率は症例1で91．91からの有無、脳萎縮の経時的変化ならびにIQ値、IQ値

88．29％、症例2で91．51から85．8％、症例3で91．34の経時的変化について調べた。また、脳萎縮と遺伝から90．7％、症例4で90．3から87．99％、症例5

子異常部位、IQ検査値との関連についても検討した。

で91．44から91．43％、症例6で96．43から94．76％、

頭部CTにおける脳萎縮についてはPopnetの面積症例7で92．96から91．87％と各症例とも2001年に計算ソフトを用いて脳・頭蓋面積比率を計算し、数比べ2005年で減少していた。

−58−

白質・灰白質面積比については29歳以下の平均

3．IQ値とその変化
2005年において頭蓋面積比率が最も減少した症（範囲）は0．60（0．46−0．77）、30歳以上の平均値は

例2で妄想などの精神症状が出現し、IQ検査が拒否

0．65、対照の平均値は0．78であった。なお、白質・されたため、IQの変化については6名での検討とな

灰白質面積比と遺伝子欠失部位との関連はとくに認った。WAIS・Rを用いて検査したが、全例で動作性

められなかった。

IQ（PIQ）は測定不能であった。2000年および2005

3）MRSについて

年における6名の言語性IQ（VIQ）値の平均（範囲）

前頭葉萎縮を認める34歳と38歳の2例についてはそれぞれ87．2（71・96）、83．3（54・105）で全体としMRS検査を行なったところ、前頭葉でのMCr、ては有意な変化はなかった（Wilcoxonの符号順位検

Cho／Crはそれぞれ1．731、1．051と1．924、1．164

定）。各症例での変化については、症例1でⅤIQがで対照の1．706、1．022と比べ、特にNAAの低下や91から54へとかなり低下していたが、その他の症

Choの上昇、低下などはなく、乳酸も検出されなか

例では大きな変化はなく、2回のⅤIQ値は症例3でった。

71、71、症例4で85、80、症例5で93、98、症例

なお、2例のⅥQはそれぞれ98、92で低下は無く、6で96、105、症例7で87、92であった。

精神症状も認められなかった。

4．脳萎縮とIQとの関連

考察
ジストロフィンには数種類の中枢神経系のアイソ

2000年、2001年の検査では頭蓋面積比率とⅤIQ
値には、とくに相関関係は認められなかったが、フォームがある3）が、それらの生理的機能は分かっ

2005年では頭蓋面積比率が88．29％と3．62％低下していない。今まで若年DMD患者における遺伝子欠た症例1でⅤIQが91から54に低下し、頭蓋面積失型と知能障害や自閉症などの中枢神経障害との関比率が85．80％と5．71％低下した症例2では精神症連が議論されてきており4）5）、Exon44前後で中枢神状が出現し、IQ検査もできなかった。頭蓋面積比率

経障害の合併に違いがあるのではとの報告6）もある

が87．99％と2．31％低下した症例4でⅤIQが85か

が、結論は出ていない。一方、DMDでは人工呼吸

ら80にわずかながら低下した。なお、頭蓋面積比管理により高年齢となっている例も多くなっており、率の低下が0．01％から1．67％で2005年の頭蓋面積

これらの患者でジストロフィン欠損による中枢神経

比率が90％台であった症例3、5、6、7ではⅤIQの障害が出現してきている可能性もある。

低下は認められなかった。

DMD患者における脳萎縮については1990年代

5．MRIによる脳の検討までにはCTやMRIによる検討がすでにおこなわれ、

1）脳萎縮について

大脳皮質の萎縮についても報告2）されている。しか18歳から38歳のDMD患者9名の検討で脳実し、脳萎縮の経時的な変化についての報告は見当た質・頭蓋面積比については29歳以下の6名の平均（範らず、また、人工呼吸管理下のDMD高年齢者につ囲）は87．1％（83．8−89．2％）で、30歳以上の3名ではいての報告もないようである。そこで、本研究では84．0％（82．0−86．7％）、対照の平均値は89．2％であっ

DMD高年齢患者における脳萎縮について経時的変た。同一スライス面において側脳室後端で脳を前後化を含め、検討した。

に分けて脳実質・頭蓋面積比を計算した結果、脳前脳病変の把握にはCTよりMRIの方が有用である部については29歳以下で80．1％（75．7−83．3％）、が、2001年時点で当院にはMRIは設置されておら30歳以上で71．4％（70．1−73．3％）であり、対照のず、また、対象患者が鼻マスクか気管切開による人

平均値は85．6％であった。脳後部についてはそれぞ

工呼吸管理下であり、MRIでの検査が困難なため、

れ91．7％（90．5−93．3％）、94．2％（91．2−97．8％）、

CTでの検査をおこなった。

91．6％であった。一方、海馬、海馬傍回などの特定脳萎縮については頭蓋面積比率で数値化を行った部位の萎縮は特に認められなかった。

が、放射線科医によるCTの読影では頭蓋面積比率

2）灰自質・灰白質の面積比について

95％前後は正常、91％前後は軽度、80％台は中等度ー59−の脳萎縮との判定であった。今回の検討では、30歳あった。また、中等度以上の脳萎縮患者ではIQ低以上のDMD患者全員に軽度から中等度の脳萎縮を下や精神症状が認められ、脳萎縮がジストロフィン

認め、しかも進行性であるといったショッキングな異常による中枢神経障害の一つであり、精神症状に結果であった。また、DMDに認められる脳萎縮はも関連している可能性が考えられた。なお、脳萎縮

前頭葉萎縮であり、頭蓋面積比率が80％台となったとDMD遺伝子異常型との関連は特に認められなか

中等度以上の脳萎縮症例でIQの低下や妄想、不眠った。

などの精神症状を認め、脳萎縮がDMD高年齢患者

DMD患者の脳萎縮について高機能MRIを用いての精神障害に関連している可能性が高いと思われた。

検討した結果、やはり前頭葉、側頭葉の萎縮が高年

一方、遺伝子異常型と脳萎縮の程度やIQついては

齢者で認められたが、特定部位の萎縮は特に認めら

特に関連は認められなかったが、症例数が少なく中れなかった。また、知能が正常で精神症状も認めな

枢神経系のジストロフィンアイソザイムと脳萎縮とい高齢者でのMRS検査では脳萎縮の強い前頭葉にの関連についてはさらに検討していく必要がある。

おいてもスペクトルのパターンは正常であった。一

ただ、脳萎縮が重力による形態上の変化や栄養障害、方、白質、灰自質の面積バランスについては、DMD

呼吸障害などによる二次的なものである可能性もあでは白質の面積比率が低下している例がほとんどでり、また、左右差がある場合は無症候性の脳梗塞があり、今後、詳しく検討していく必要がある。

関係している可能性もある。

文献

MRI検査ではアルツハイマーのような海馬など

1）Dubowitz V．Intellectual impairment in

特定部位の萎縮は認められなかった。また、IQの低muscular

下や精神症状のない高年齢者2例でのMRS検査に

296−301．

おいても脳萎縮の強い前頭葉でスペクトルは正常パ

2）Yosioka M，Okuno T，Honda Y et al．Central

ターンを示し、神経成分や代謝、血流などには異常

nervous system involvement in progressiveがないように思われた。症例数が少なく、測定部位

muscular dystrophy．Arch Dis Childh1980；55：も少ないため、さらに検討していく必要があるが、589−594．

長期間の仰臥位生活による重力の影響で前頭葉、側3）Gorecki DC，Barnard EA．Expression of the

頭葉の体積が減少しているだけの可能性もある。な

dystrophin complexin the brain．Dystrophin

お、この2症例とも長期間の人工呼吸管理を受けて（editedbyBrownSC，LucyLA）cambrigeUnivPress，

いるがコントロールは良好で、経過中、意識障害をCambrige，1997，plO5−138．

伴うような呼吸不全のエピソードはなかった。今後、

4）den DunnenJT，Casula L，Makover A et al．

長期臥床状態となっている他の疾患患者で脳の状態

Mappingofdystrophinbrainpromoter：adeletionがどのようになっているかを調べ、比較してみたい。

Of this region is compatible with normal

一方、白質、灰白質の面積バランスにおいては一例

intellect．Neuromuscul Disord1991；1：327−331．

を除き、白質の面積比率が低値であり、低年齢者で5）Lenk U，Hanke R，Thiele H，Speer A．Point

もこの傾向にあった。これがDMDに特徴的な所見

mutation at the carboxy terminus of the human

であるかについて、今後、対照を増やすと共に、若dystrophingene：implicationsforanassociation

年DMD患者でも検査を行ない検討していく必要がWithmental retardationinDMDpatients．HumMoIある。

Genet1993；2：1877−1881．

結論6）FelisariG，BoneschiFM，BordoniA，etal．Loss

DMD高年齢者において脳萎縮の頻度、遺伝子型、

Of Dp140

dystrophy，Arch Dis Childh1965；40：

dystrophinisoform andintellectual

IQとの関連について調べ、さらに脳萎縮、IQの経

impairment in Duchenne dystrophy．Neurology

時的変化について検討した結果、脳萎縮は30歳以

2000；55：559−564．

上のDMD患者全員に認められ、しかも、進行性で−60−名）。疾患内訳は、DMD60名（57家系）、BMD2名（2家系）、FCMD6名（6家系）、MD5名（5家系）、他3名（3家系）。（対象参照）。

3年間の研究のまとめ
分担研究者：松山善次郎
国立長寿医療センター 老年科［方法］［平成17年度］は、分担研究者の長良医療センター（小児科）渡遠宏雄らによる「心不全を有するDMD症例における胸部症状と心機能検査所見との検討」が行われた。
［対象］対象は、長良医療センター入院中のDMD患者27名。［方法］方法は、対象者を過去2年間の胸部不快感などの胸部症状の訴えのあったものをA群（8名）なかったものをB群（19名）として2群に分け、
年齢、ANP値、BNP値、ホルター心電図検査における平均心拍数、心室性不整脈の出現、心拍変動を解析した。［結果］（1）年齢は、A，B群間に有意差は認めなかった。（2）ホルター心電図検査における平均心拍数および心室性不整脈の出現頻度は、A，B群間に有意差は認めなかったが、心拍変動の比較（HeartRate
VariabilityIndex）においては、A群は、B群より有意に低い結果となった。（3）ANP値は、A群で73．0±40．8、B群では、35．5±18．1であり、BNP値は、A群で85．3±62．2、B群では、35．0±18．1であった。
ANPおよびBNP値とも胸部症状のあるA群で高値をしめした。［結論］DMD患者における胸部症状の訴えは、心室性不整脈の出現、ANP値およびBNP値の上昇と関連することが示唆された。
［平成18年度、平成19年度］は、分担研究者、長良医療センター神経内科、松山善次郎（現国立長寿医療センター老年科）が共同研究者の長良医療セン
ター小児外科、安田邦彦、水津博らと「長良医療センターにおける筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の同定」のテーマにて研究をおこなった。
［はじめに］Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）における将来の分子・遺伝子治療の基盤整備のために、筋ジストロフィー研究班では、遺伝子診断を加盟施設に推奨しているが、平成14年度のアンケート調査によると旧国立療養所全27施設中日施設で遺伝子診断を行っている施設は4施設のみである。平
成18年度は、東海北陸地方で有数の筋ジス病棟を持つ長良医療センターにて、遺伝子診断・解析の体制を立ち上げる過程を経過観察中の患者を例に報告し、
平成19年度は、その経過報告と遺伝子解析の同意の得られた23名（FCMD2名，DMD21名）の患者において、PCR法・MLPA法による遺伝子解析を実施し報告した。
［目的］長良医療センター入院および外来にて経過観
察中のDMDを中心とした筋ジストロフィー患者の遺伝子診断・解析体制を立ち上げ、将来行われる分子・遺伝子治療の基盤を整備する。
［対象］対象は、長良医療センターにて経過観察中の筋ジストロフィー患者76名（外来35名、入院41（1）当施設にてどこまで行うか検討し、遺伝子解
析器材の購入を病院に申請して設置場所の交渉を行う。

（2）当施設における筋ジストロフィー患者の遺伝
子診断・解析の研究計画の審議について倫理委員会
開催を申請する。
（3）これまでの遺伝子診断情報を整理し、患者の両親（あるいは保護義務者）へアンケート調査を実施し、遺伝子解析研究への参加同意の得られた対象者について、患者本人（あるいは保護義務者）より倫理委員会で承認された文章による同意を取得する。
（4）同意を得た患者から末梢血を約20ml採取する。
10mlにてゲノムDNAを抽出し4℃に保存する。DhDの場合、MLPA（MultiplexLigation−dependentProbe
Amplification）用にDNAを検査会社に提出する。
［結果］（1）末梢血および筋組織などからのDNAの抽出・精製、PCR反応、PCR産物を用いたdirectsequence
反応およびそのサンプル精製を当施設にて行い、
sequencerを用いた泳動は、大学等の共同研究施設にて行うかあるいは検査会社に委託する。このためのサンプル調整・PCR反応・電気泳動システム一式を申請し、一度は平成18年度中の購入が認められるも、再認定で研究資材の購入は否決され購入されなかった。
（2）平成18年9月28日開催された倫理委員会にて、■本研究が承認される（同意書参照）。
（3）（結果参照）（a）これまでに実施された遺伝子解析の大半は、従来のmultiplexPCRである。遺伝子解析が行われたDMD＆BMD56名中31名（55．4％）において欠矢が認められた。
20歳以上の筋ジストロフィー患者46名の保護者
へアンケート調査を実施し、31名から回答を得た。
アンケートにて研究協力可能な症例につき、23名の患者および保護者から文書による同意を得た（アンケート結果参照）。アンケート調査にて遺伝子解析への参加希望のあったDMD21名について、MLPA法を実施した（三菱化学メディェンス株式会社）。現時点で、21名の結果報告があり、htLPA法を実施した21例中10例（47．6％）に欠矢が、6例（28．6％）に重複が認められ、4例（19．0％）に欠失および重複は認められなかった。1例（4．8％）は、判定不能であ った。
（b）3例のFCMDの変異はretrotranspozon挿入のホモ接合体であった。1例は研究機関へ2例は本年度
SRLへ解析依頼した。
（C）遺伝子解析された4例のMI）全てにCTG repeat−61−

の伸長を認めた。
（d）他は、Rimmed Vacuole型遠位型ミオパチ一、Thomsen病、先天性ミオパチー各1例である。
［考察（今後の方針）］（1）新規の患者やmultiplex PCRにて欠矢が認められなかった例に加え、multiplex PCRにて欠矢が認められた例においても見落とされた欠失等の存在の可能性があるため、可能な限り全例において、hILPA法を実施する。その結果、新たに欠矢や重複を認めた例については、PCR−directsequence法を実施し、欠矢や重複部位の両端近傍の塩基配列を決定する。
今回の検討では、multiplex PCRで検出された欠失exonは、MLPAですべて検出され、multiplexPCRでは、検出不能なexon42，46などがMLPAにより検出された。
（2）hlLPAにて欠失・重複の異常を認めない残りの検体については、末梢血から抽出したtotal RNAを用いてnested RT−PCR産物のdirect sequenceを行い微小欠矢や点変異の検出を行う（文献1）。
（3）Dystrophin以外の解析は、MDは検査会社に委託し、その他については、DNAあるいはRNAから全てのexonについてPCR産物のdirect sequence等
を行う。
［結論］
長良医療センターは、平成17年3月に開設され、臨床研究（遺伝子研究）の実績はなく、純粋な研究目的にての器材購入は困難で、PCRなどの基本的な遺伝子解析機器の購入さえ、収益につながらないという理由で購入は否決され、自施設では保険診療内での検索のみしか出来ないことになった。
［まとめ］（1）長良医療センターにて経過観察中のDMDを中心とした筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の検索をした。
（2）a）DMD60例（54例はmultiplex PCR実施済）
中、成人で同意の得られた症例21例につきhILPAを実施した。
b）その結果、multiplexPCRにて欠矢の認められた症例全てに欠矢を認め、eXOn42，46等multiplex PCRでは検出不可能なexonの欠矢を明らかに出来た。欠矢の頻度は約50％で、25％に重複を認め、残りの25％には、欠夫も重複も認められなかった。
C）今後、欠失／重複exon周辺の塩基配列、欠失および重複とも認められなかった症例のmRNA レベルからの解析を検討して行きたい。
（3）a）遺伝子解析の基本設備の設置を病院側と交渉するも、保険診療でないため周囲の理解が得られず実現しなかった。
b）臨床研究部のない施設での遺伝子解析は不可能で、検体収集や臨床データの集積を行い、解析は外部業者へ委託あるいは外部研究機関との共同研究を行うしか方法はないように思われた。
［文献］
1）Roberts RG，et．al．AJHG．49：298−310，1991．

［対象］

DMD

外来

24

九
m

ChtD

ID

他

計

2

4

3

2

35

0

2

2

1

1

2

6

5

3

76

54

2

1

4

1

62

（
90％）

（100％）（
16．7％）（
80％）（
33．3％）（
8 1．6％）（
24 家 系）
入院

36（
3 3 家系）

計60（
57 家系）

遺伝子
解析

−62−

［同意書］

国立病院機構 長良医療センター病院長 殿

私は「筋ジストロフィー症遺伝子解析研究」（研究代表者：松山善次郎）について、）より、文書を用いて説明を受け、その方法、危険性、分析結果のお知らせの方
法等について十分理解しました。ついては、次の条件で研究協力に同意いたします。
説明を受け理解した項目（口の中にご自分でXをつけて下さい。）
口遺伝子の分析を行うこと □研究協力の任意性と撤回の自由□研究計画書等の開示□研究目的 口研究方法□試料提供者にもたらされる利益および不利益□個人情報の保護□遺伝子解析結果の開示□研究成果の公表□研究から生じる知的財産権の帰属 □費用負担に関する事項□遺伝子解析研究終了後の試料等の取扱の方針□遺伝カウンセリングの体制

1．提供する試料等が、本遺伝子解析研究に使用されることに同意します。
はいいいえ

2．提供する試料等が、本遺伝子解析研究に使用されるとともに、長期間保存され、将来、新たに計画・実施される遺伝子の分を含む医学研究に使用されることに同意します。
はいいいえ

同意日：平成氏名（試料等提供者本人または代諾者）：

年

月

日
（署名）

（代話者の場合本人との関係）：
住所＆電話：
説明医師の氏名および職名：

（署名）

ー63−

［結果］

DMD（60例）：
a）欠失あり（multiplex PCR）：29／54＝53．7％．
b）欠失なし（multiplex PCR）：25／54＝46．3％．

i（33）＆e（34）微小欠失（14bp）1例．e（55−63）重複1例．
C）multiplex PCR未実施：6／60＝10％．
DMD（MLPA実施21例）：
a）欠失：10／21＝47．6％．e（42，43）Ⅹ1．e（46−49）Ⅹ1．e（46−52）Ⅹ4．
e（48，50）xl．e（48−52）Ⅹ1．e（49−52）xl，e（51，52）xl．

b）重複：6／21＝28．6％．e（3−7）Ⅹ1．e（8−16）Ⅹ1．e（43）Ⅹ1．e（56−77）Ⅹ3．

C）欠失＆重複なし：4／21＝19．0％．
d）判定不能：1／21＝4．8％．
BMD（2例）：e（45−48）の欠失．欠失e（45749）の欠失．
FCMD（6例）：遺伝子解析された3例にretrotransposonの挿入（＋）（Homo）．
MD（5例）：遺伝子解析された4例全てにCTG repeatの伸長（＋）．
他（2例）：先天性ミオパチー（MTMgene，ell，A1233C）．
Rimmed Vacuole型遠位型ミオパチー（解析中）．

［20歳以上の対象患者46名に同意書取得前に実施したアンケート結果］（回答率：31／46＝67．4％）（1）筋ジストロフィー症は、遺伝病であることを知っていましたか？
「はい」 84．6％、「いいえ」15，4％（2）以前に遺伝子診断を受けたことがありますか？
「はい」 53．8％、「いいえ」 46．2％（3）遺伝子検査を受けた方は、その結果をご存知ですか？
「はい」 58．3％、「いいえ」 41．7％（4）患者様ご本人以外に同じ病気（筋ジストロフィー）の方は血縁者にいらっしゃいますか？
「はい」19．2％、「いいえ」 80．8％（5）将来の分子治療・遺伝子治療の実施には、単純な遺伝子診断ではなく正確な遺伝子変異の同定が重要であることをご存知ですか？
「はい」 34．6％、「いいえ」 65．4％（6）将来の分子治療・遺伝子治療の実施における基盤整備のため、本プロジェクトにご協力頂けますか？
「はい」 73．1％、「いいえ」 26．9％、「不明」 0．04％

一64−Duchenne型筋ジストロフィーの中枢神経症状についての研究
3年間のまとめ
分担研究者：白石一浩
国立病院機構宇多野病院小児神経科
共同研究者：名取千枝
国立病院機構宇多野病院小児神経科
我々は、Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）の中枢神経症状についての研究を進めてきた。もと
もと、精神遅滞（htR）の合併が多いことは知られていたが、てんかん、自閉症、統合失調症といった、特異な精神神経疾患を合併する患者の症例報告がなされてきた（1，2，3）。また、dystrophinが中枢神経のシナプス後膜に存在することも報告されてきた（4）。今回我々は、当院療養中の22例に対して、中枢神経症状がどの程度みられるのか、またその症状とgenotypeに相関があるのかを検討した。
＜対象と方法＞
当院入院中でカルテ記載から、精神発達遅滞（MR）の程度、てんかん、自閉症、統合失調症の合併の有無が判断できる22例。平均年齢22歳（12−36歳）。
精神発達遅滞の程度は（グループ1）言葉でコミュ
ニケーションがとれない症例、（グループ2）カルテ
記載に発達の遅れが記載されている症例、（グループ
3）カルテ上精神発達遅滞の記載がなく、日常生活での観察、養護学校教師からの意見としても、遅れの指摘がない症例の3グループに分けた。
自閉症、統合失調症の診断には、DSM−Ⅳを使用した。
＜結果＞
1：＜精神発達遅滞の程度＞（グループ1）コミュニケーションがとれないものは2症例で、いずれも自閉症を合併しており、乳時期から言葉の遅れを指摘されていた。
（グループ2）カルテ記載に発達の遅れが記載されているものは5症例で、発達、知能指数は60−70であった。
（グループ3）カルテ上発達の遅れがないものは、15症例であった。
2：＜知的phenotypeとgenotypeの関連＞（グループ1）の2症例は、1例がexon47−52のdeletion，もう1例はexon12のdeletionであった。
（グループ2）5症例中1例で遺伝子変異があきらかで、eXOn48のdeletionであった。
（グループ3）の15症例中、遺伝子変異が明らかなのは、6症例で、その内訳はexon45のdeletion3：＜自閉症の合併＞（グループ1）2症例と（グループ2）の1症例が自閉症診断基準を満たしていた。（グループ2）の症例は現在、言語でのコミュニケーションは可能であった。言語発達歴の詳しい情報はなかった。
4：くてんかんの合併＞（グループ1）の2症例は2症例とも、てんかんを合併していた。
（グループ2）の5症例中2症例、（グループ3）の15症例中1症例がてんかんを合併していた。
脳波異常は5例中4例で局在性であった。
5：く統合失調症の合併＞（グループ2）の2症例が幻覚、幻聴を訴え、抗精神薬内服中であった。1例は自閉症合併症例であった。
＜考察＞DystrophinのC端側を共通に持つ、いくつかの短いisoforms（Dp71，116，140など）が中枢で発現が認められており、それらと知能低下の程度の関連が注目されている。
Exon44より、3 側に欠失部位を含んでいる症例に、重度のMRが多く、それより、上流に欠失部位を含んでいる症例には、知的に問題のない症例が多いと報告されている。しかし、いずれの報告でも、例外が存在する（5，6）。
今回の我々の検討でも、htRの合併は22例中7症
例と今までの報告と同様の比率であった。genOtypeとの関連では、全例で遺伝子変異が判明しておらず、症例数も少ないので、統計的にはものは言えないが、報告されているような、Exon44より、3 側に欠失部位を含んでいる症例のなかには、知的に問題ない症例が6例あり、C端側のisoformsの欠矢があれば、必ずMRを伴う訳ではない事がわかる。また、同胞例でも、知的に正常なものと、重度MRを合併する症例もあり、dystrophin
だけでは、説明できない。
DhO と自閉症との合併の報告は、最近になって増えてきている。おそらくは、筋疾患自体が数も少なが2症例、48−52，47−52，43，49−50のdeletionが1症例ずつであった。

ー65−

く、専門病院でフォローされるため、自閉症という、別の専門分野の対象疾患に関心のある医者が少なかっためではないか。昨今の自閉症への関心の高まりのため、診断される症例が増えてきているのではな
いだろうか。
我々の検討では22例中3例（27％）とかなり多かった。入所している症例を対象にしており、母集団
自体が、在宅が難しい症例であるため、偏った母集団であるためと考えられる。100症例以上での検討による報告では、158例中6例、137例中10例であった。（2，6）
てんかんは22例中5例でみられた。5例中4例が

局在関連てんかんであった。Goodwinらの報告（1）では、254例中8例にてんかんがみられ、そのうち、局在関連てんかんは1例のみと報告されている。以前に我々が行った検討でも、101例中3例にてんかんがみられ、全例局在関連型のてんかんであった。
てんかんの種類においては、報告によって違いが見ないために、持っている力を十分に発揮できないでいるDMD自閉症合併児がいるかもしれず、今後は小児保健医療に携わる側として相談しやすい窓口をつくってゆく必要があると思う。

られている。DystrophinはGABA作動性シナプスの後シナプス膜に局在し、シナプスの安定化に寄与しているのではないかと推測されている（4）。てんかん（1）GoodwinF，MuntoniF，DubowitzV．Epilepsyinの機序と dystrophin異常の関連は今後の検討である。
DhO と統合失調症との合併は、我々の検索した範囲ではハツキリと合併率を出している報告は見られなかった（10）。これも、Dl・lDの成人をフォローする
医者が神経内科、小児科等で、統合失調症に馴染みが薄いためではないだろうか。Becker型では症例報告がある。統合失調症状と関連がある蛋白
dysbindinがmdxマウスで異常があると言う報告もある（7，8）。
htRS を 用 い た 検 討 で、 小 脳 で（2）wuJY，KubanKC，AllredE，et al．Association

choline／N−aCetylaspartate比とcholine／creatine比が対象とくらべて、有意に高値を示す事が報告さ

neurons．Nature1990；348（6303）725−8．

れ、当院での検討でも同じ結果であった。また、言語社会性の発達指数とも相関がみられた。その意義については、今後の課題である（9）。
これらの中枢神経症状の原因としては、
dystrophinの欠損が考えられる。神経細胞での局在が報告され、その働きは今後の検討が必要である。
今までの検討から、dystrophinの異常のみでは、説明が難しく、知的に正常なDMD患者がいることからも、何らかの蛋白がdystrophinの代わりをし、その蛋白と結合する蛋白の異常があってはじめて、中枢症状が出るのではないかと考えている。今後mdxマウスを用いて、その仮説を証明したい。具体的には、既知の蛋白（例えば、dystroglycanやdystrobrevinなど）でdystrophin複合蛋白を抽出し、dystrophinのC末の抗体で蛋白をとってくると言う方法を考えている。正常マウスであれば、dystrophinが落ちてくるが、mdxではdystrophinの代わりをしている蛋白が見つかるかも知れない。
今までの検討、報告から、DhtPは一般人口より、高い比率で自閉症、てんかん、統合失調症を合併する可能性が示唆された。それに対応してゆくことが、これからの保健、医療現場には求められてくる。今まで対応が進まなかった理由として、医療側も親側
も、DlIDという診断がついた上にさらに、知的障害、自閉症、統合失調症という診断をすることへの、ためらいのようなものがあるのではないだろうか。現状では、小児期に診断を受けず、適切な学習援助が

−66−

文献
Duchenne and Becker muscular dystrophies．
EurJ Paediat Neurol．1997；1（4）：115−9of Duchenne muscular dystrophy with autism
SpeCtrum disorder．J Child Neurol．2005；（3）MeloM・VieiraAH・Pas？OS−BuenoMR・etal・
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musucular dystrophy．BrJ Psychiatry．1993；
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regions of central nervous system cortical（5）Gilibert F，Ferreiro V，Dalamon V，SzijanI．
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impairment in Duchenne／Becker muscular
dystrophy．NeuroI Res2004；26：83−7．

（6）中村有里、宮崎良樹、熊谷俊幸、ら．ジストロフ
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脳と発達 2008；40；10−14．
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Beckermusculardystrophywithschizophrenic
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1990；

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（8）Roy V．Sillitoe，MatthewA．Benson，DerekJ．
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fiber synapsesin the mdx mouse model ofDuchenne muscular dystrophy．J Neurosci．
2003；23（16）：6576−85（9）Rae C，Scott RB，Thompson CH，et al．Brainbiochemistryin Duchenne muscular dystrophyA

IH

magnetic

resonance

andneuropsychologicalstudy．JNeuroISci1998；
160（2）148−57．

平成17年度〜平成19年度 3年間の研究のまとめーを装着しその両端にシャッター速度1000HzのCCD同期クロック付き赤外線カメラを1機ずつ計2分担研究者：松村 隆介

機装着した。カメラ間の距離は約60cmとした。バ

国立病院機構奈良医療センター 神経内科

ーの方向は任意に設定できるようにした。具体的には計測環境に応じて床面に水平でも垂直でも撮当院における分担研究者は、平成17年度は安東範影可能とした。これと解析装置であるパーソナ／レ明であったが、同医師の退職に伴い平成18年度か

コンピューターとをBNCケーブルで接続した。高らは松村隆介が担当した。そのため、初年度とその輝度反射マーカーからの赤外線を2機の赤外線カ後2年とでは、研究課題が異なる。

メラが撮影、データを解析装置へ転送し60Hzで計測した。

＜平成17年度＞

動作解析室に、奈良医療センターで最も狭い外研究課題名：筋ジストロフィーの標準的な機能評価

来診察室の状態（縦350cmX横230cm）を再現し、法の確立

この環境で測定と解析作業を行った。標点となる
高輝度反射マーカーは身体への装着のしやすさを目的：今後、筋ジストロフィーの新しい治療法が考え、釣竿を束ねるのに使う伸縮性のロッドフォ

開発された場合、速やかで正確かつ詳細な治療効

ルダー（ベルクロ付き）に接着して用いた。座位果判定が必要になる。効果判定において、機能評で、大腿部においた右手を鼻に持っていく動作を価は筋力評価と並ぶ重要項目である。既存の機能解析した。計測標点は右の手関節、肘関節、肩関

障害度スケールやADL評価表では、その目盛が大節と股関節部とし、肘関節と肩関節の角度、角速雑把になってしまい、細かな変化を捉えるのに困

度、角加速度を計測した。健常者（46歳男性）と難を感じる。そのためそれらを補う動作解析法の

筋強直性ジストロフィー（htyD）（58歳女性）を計導入が期待される。しかし、現在普及している3測した。

次元動作解析装置は大型で、広い専用の動作解析室を要求し、かつそこに固定された状態で設置さ結果：マーカーの装着などの計測準備から実際のれる。さらに計測・解析が煩雑で時間がかかり、計測、そして解析の終了までが約5分で完了し、機械の操作のみならず検査結果の解釈にもかなり特別の技能は要せずきわめて容易だった。計測作の熟練が要求される。そのため多くの場合、評価

業時に3次元画像がリアルタイムでモニターでき

機器ではなく研究機器として機能し、あまり臨床た。また、解析作業後、3次元画像の再生や角度変で利用されていない。

化、角速度変化、角加速度変化のグラフが1クリックで表示された。

今回我々は、これらの問題点を解決し、日常の診療場面で使用可能なものにするべく以下の目標

健常者では肘関節の動きが主体で、肩関節はあを設定して新しい動作解析装置と解析法の研究をくまで補助的に動作したのに対し、MyDでは、弱化開始した。1．狭い外来診察室に設置可能な装置

した上腕二頭筋を補い、肘から遠位部にかかる重であること。2．必要時に病室等へ持ち運んで計力を免荷するために、まず肩関節が外転し、その測できること。3．計測の準備・施行が短時間で後に肘関節の屈曲が開始された。肘関節屈曲時間

可能なこと。4．解析作業が簡便なこと。5．そは健常者の0．56Sに対しhIyDで1．60Sと延長しての場で結果が提示できること。

いた。肘関節の角度変化は健常者の113．45dに対し64．18dと減少していた。肘関節と肩関節の角度

方法：外来診察室に容易に設置できる超小型の3変化の比は健常者は5．74：1だったのに対しhIyD

次元動作解析装置を開発した。高さ調節が可能な3では1．81：1とhtyDで肩関節が比較的大きく動い

脚に角度調節が可能なアタッチメントを介してバたことを示していた。

ー67−

肘関節の角加速度の検討では、加速の最大値は健常者では肘関節運動の14％時に存在し

方法：平成18年1月より平成19年10月までの−1547d／S2 だった。MyD では 4．38％時に期間中に入院していたDhID患者19人。平均年齢は

一196．85d／S2で、健常者の12．7％に低下していた。

26．8歳（17〜38歳）、いずれもステージ8であり、減速の最大値でも健常者の1243．27d／S2（80％時）

うちWPV装着者は15名であった。脳血管障害の可に対し149．22d／S2（87，5％時）と健常者の12％ま能性を示唆する症状（突発的な構音障害や四肢のしで低下していた。

びれ、急激な筋力低下、めまいなど）がないか、注
意深く観察を行った。また、そのような症状が認め

考察：今回の小型軽量ポータブルな3次元動作解

られた場合には、神経学的診察ならびに頭部CTもし析装置は、外来診察室などの手狭で条件の悪い場

くはMRIを施行した。

所でも容易に計測でき、準備から解析までが容易に短時間で終了し、日常の外来での診療に組み込

結果：平成18年1月および2月にそれぞれ1例ず

んで十分施行可能だと考えられた。また、必要につ脳梗塞を経験した（下記の症例1と2）。他に、回応じて病室に持ち込み、ベッドサイドでの計測や転性のめまいを訴えた1例に対し、頭部MRIを施行解析も可能だと考えられた。計測結果は即座に表したが脳血管病変は認められず、鎮蚤薬の投与にて示して患者に説明可能だった。

症状は消失した。それ以外の患者では、脳血管障害を示唆する症状の出現はなかった。

解析項目としては、角加速度が最も筋力低下による機能障害を反映すると考えられ、その定量的症例1：

29歳のDMDの男性。重症度はステージ

評価はきわめて容易に実施可能だった。ただし、8で、NPPVなどの人工呼吸器は使用していなかった。

今回の症例のように代償動作を行う症例に際して以前の心エコーで拡張型心筋症様所見を認めていたは、その評価は慎重さが要求される。

が、心腔内血栓は指摘されたことがなかった。H18

今後はDuchenne型筋ジストロフィーを中心に、

年1月7日15時頃、急に呂律困難と右上肢のしび

多くの症例で様々な動作を解析し、機能評価に有れを生じた。血圧124／75m止Ig、脈拍100／分、整。心

用な動作パターンや評価項目の開発を行っていく

電図では、以前からのWPW症候群を認めるのみで心必要がある。

房細動はみられなかった。神経学的所見は、意識レ
ベルはJCSⅡ−10。脳神経領域では、右眼球が正中視で外転位にあり、右眼に内転障害を認めた。眼坂＜平成18年度〜平成19年度＞はなかった。構音障害と嘩下障害を認めた。運動障研究課題名：筋ジストロフィーにおける脳血管障害

害は、DMDの筋力低下で麻痺、失調とも評価困難。

に関する検討

感覚障害も応答不可能で不明であった。発症1時間30分後の脳hmⅠでは拡散強調画像で左小脳前葉に高目的：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では、信号を認め、脳九mAでは脳底動脈の閉塞像を認めた。

肺梗塞の報告は散見されるが、脳梗塞に関しては少血小板、凝固機能検査ではTAT、D−ダイマーの高値ない。しかし、病期の進行とともに拡張型心筋症をを認めた。第11病日に施行した心エコーでは、LVEF

伴うことが多いことから、心内血栓を生じて脳塞栓は19％と高度に低下しており拡張型心筋症様所見を症を起こすリスクがあるのではと考えられる。また、認め、さらに左心房内に血栓がみられた。

近年のNPPVに代表される呼吸器管理の進歩により症例2： 34歳のDlIDの男性。重症度はステー

平均寿命が長くなっていることから、今後は筋ジス

ジ8で、NPPVを行っていた。H18年2月9日午前

トロフィーにおいても脳梗塞が増加する可能性があ

9時頃、急に呂律困難と耳鳴を訴えた。発症30分る。そこで、当院入院中のDMD患者において脳血管後には症状は消失し、頭重感のみ残存した。血圧障害の有無について検討した。

139／94mHg、心拍99／分、整。意識は清明。神経学−68−

的診察では特に異常を認めなかった。同日脳CTを施

heart failure：a prospective study．

行したところ、左側被殻に陳旧性脳梗塞像を認めた

Am HeartJ1993；129：564−570

が、急性期の病変は同定できなかった。同日施行の2．Hanajima R，Kawai M：Incidence of cerebral

心エコーはpoor echoであったが、心腔内血栓は検

infarctionin Duchenne muscular dystrophy．

索し得た範囲では見つからなかった。LVEFは算出で

Muscle Nerve1996；19：928

きず。胸部レントゲン上では以前から心拡大を認め

3．BillerJ，Ionasescu V，Zellweger H，et al：ている。2月21日施行の脳MRAで左側MCAに狭窄

Frequencyofcerebralinfarctioninpatients像を認めた。なお、頚動脈エコーはpoor echoであwith inherited neuromuscular diseases．

ったが明らかな異常は認めなかった。H18年9月2Stroke1987；18：805r807

6日施行脳CTでも陳旧性の梗塞巣を認めるのみで、

4．Matsuishi T，Yano E，Terasawa K，et al：

新しい梗塞巣はみられなかった。

Basilar artery occlusion in a case of
Duchenne muscular dystrophy．

考察：一般に、拡張型心筋症では心腔内血栓形成のリスクがあり、前向き調査で脳梗塞の発症率は年間1．7％にのぼるとの報告がある。DMD患者では、その進行とともに拡張型心筋症様所見を呈することが多いことから、同様に心内血栓を生じて脳塞栓症を起こすリスクがあるのではと考えられる。しかし、これまでにDMDに合併した脳梗塞の報告は少なく、
1996年Hanajimaらの検討では、DMD患者の年間での脳梗塞の合併率は0．75％であった。
今回の我々の検討では、観察期間当初に2例たて
続けに脳梗塞を経験したが、その後は認めなかった。
これは、対象が少人数であったことと2年弱という短期間の観察であったことによるものかもしれない。
症例1は、心エコーにて拡張型心筋症様所見があり、心内血栓を生じて脳底動脈に塞栓症を起こしたもの
で、危倶された機序により発症した脳梗塞であった。
一方、症例2では正確な発症機序は不明であるが、重要なこととして、今回の呂律困難の症状出現時に撮った頭部CTで、左の被殻に陳旧性の脳梗塞を認めたことである。このことは、Dhmの病状進行に伴い四肢筋力低下がある状態下では、不顕性の脳血管障害が起こりうることを示唆するものと思われる。従って、DMD患者ではこれまで脳梗塞の報告は少ない
ものの、常にその可能性を念頭に置いて診療にあたるべきであると考える。

文献：
1．Katz SD，Marantz PR，Biasucci L，et al：
Lowincidence of strokein ambulatory withー69−

1982；4：379−384

Brain Dev

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するれなかった症例については非有効群と判断し塩酸ア

薬物治療（3年間の研究のまとめ）

マタジンの投与を中止する。薬剤の効果判定には夜間低酸素指数（nocturnal hypoxiaindex：NHI）、
NHR（夜間低酸素（Sp02が90％以下）率）、SNHR（夜分担研究者：二村 直伸

間高度低酸素（Sp02が80％以下）率）を用い、自覚

国立病院機構兵庫中央病院 神経内科

症状やその他の評価項目もあわせて観察する。

共同研究者：戸根 幸太郎 三谷 真紀
舟川 格 陣内 研二

平成18年度の班会議以降、共同研究施設から2例

国立病院機構兵庫中央病院 神経内科の症例登録を頂いた。いずれも非侵襲的陽圧人工呼吸（以下NIPPV）管理中の症例である。当院では平「緒言」筋強直性ジストロフィー（以下hlyD）の患

成19年度現在3例の男性に塩酸アマタジンを使用

者では、疾患の進行に伴い夜間を中心に低酸素血症

した。従って現在計5例が進行中と考えられる。

を認めることが多い。低酸素血症の持続は諸臓器への悪影響が予想されるので何らかの治療が必要であ「結果」

る。我々は平成14年度から16年度の3年間におわたって長期投与した男性患者ではNHRが開始前

いてhlyDの夜間低酸素血症（Sp02が90％以下）に対

31．8％、1週間後20．8％であったが開始後1年を経過してアマンタジンやクロミプラミンの投与が有効なしても18．5％と有効性が維持されていた。また夜間ことがあることを報告した。本3年間は、まず平成

周期的に高度低酸素（Sp02が80％以下）血症を認め

17年度にアマンタジンが長期間有効の可能性があた男性は終夜睡眠ポリソムノグラフイーの結果、高ることと、クロミプラミンがREh川垂眠期に一致する

度低酸素血症はレム睡眠期に一致して出現しており、周期性の夜間高度低酸素（Sp02が80％以下）血症にクロミプラミン療法の結果SNHRは2．7％から0．2％に有効なことを報告した。平成18年度と19年度は、

改善し、日中の眠気も改善した。

平成17年度にアマンタジンを1年間にアマンタジンの有効性を検証するための複数施設で共同研究プロトコールに従いアマタジンを開始しの共同研究プロトコールを作成し、それを開始した。

た男性3例のうち症例1は、開始前はNHIlO5．1，NHR
6．00％，SNHRO．03％であったが、1週後NHI34．3，NHR「方法」平成17年度は日中に眠気を訴える41歳

O．9％，SNHR0％、1ケ月後NHI21．7，NHRO．3％，SNHRの男性にアマンタジンを1年間にわたって長期投与

0％、2 ケ月後NHI38．4，NHR0％，SNHR0％と改善をした。また、同じ様に日中に眠気を訴える53歳の認めた。症例2は51歳の男性で2年前に喀疾喀出困

男性は夜間周期的に高度低酸素（Sp02が80％以下）

難のために気管に小孔（ミニトラック）をあけてい血症を認めたので終夜睡眠ポリソムノグラフイーをる。使用前はNHIlO5．5，NHR6．9‰ SNHR0％であっ

用いて夜間高度低酸素の睡眠深度との関連、クロミ

たが、1週後はNHIl18．4，NHR18．3％，SNHR0％とプラミン療法の効果を検討した。

軽度の悪化を認めた。1ケ月後はNHI26．4，NHR0％，

平成18年度に作成したプロトコールの概要は次の

SNHR0％と改善を認めたが、2ケ月後はNHI87．5，NHR通りである。午後9時より午前6時までの夜間経皮

5．6％，SNHR0％と効果の減弱を認めた。アナフラニー

的酸素飽和度測定を行い、酸素飽和度、脈拍数デー

ルを使用中の症例3は、開始前はNHI90．7，NHR

タをエクセル形式で保存する。夜間低酸素（Sp02が12．8％，SNHR3．2％であったが、1週後NHI126．9，NHR

90％以下）を呈する割合（NHR）が5％以上の症例に対12．8％，SNHR7．93％と軽度の悪化を認めたが、1ケ月して、インフォームド・コンセントを得たうえで塩後と（NHI88．3，NHR7．2％，SNIIR6．9％）、2 ケ月

酸アマタジン100mgを1日2回朝、夕に分けて開後（NHI41．7，NHR2．8％，SNHRl，0％）には改善を始する。1週間後、1カ月後、2カ月後、3カ月後、認めた。

6カ月後、9カ月後、12カ月後に再度、夜間経皮的
酸素飽和度測定を行い、3ケ月以内に改善が認めら「考察」平成17年度の研究結果よりアマンタジン−70−

に長期有効性の可能性があることが示唆された。またクロミプラミンがRml睡眠期に一致する周期性の夜間高度低酸素（Sp02が80％以下）血症に有効なことも示唆された。
平成19年度スタートした塩酸アマタジンの共同
研究プロジェクトで処方した3例では、新規の症例
1では1週間以内にNHIが改善し、効果が出現している。アマンタジンを再開した症例2やレム睡眠期に夜間低酸素血症を来たす症例3では1週間後では悪化していたものの1カ月後、2カ月後では改善効
果が出現している。このばらつきには個々人の日々の睡眠の質が影響している可能性がある。このばらつきを克服して塩酸アマタジンの有効性を証明するには、症例数を増やしていく必要がある。また今後
は塩酸アマタジンの有効群と非有効群の背景を知る必要がある。

「結論」筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素血にはアマンタジンやクロミプラミンが有効と考えられる。プロトコールは実用可能であるので、今後は共同研究可能な施設を増やし、目標症例数（25例）を達成し、新しい筋強直性ジストロフィー治療として確立していきたい。

「文献」
1）KupferDJetal：ClomipramineandEEGsleepin
depression．Psychiatry Res，Nov；30（2）：165−80，
19892）尾方克久ら：Duchenne型筋ジストロフィーの
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3）川井 充ら：夜間低酸素指数 一神経筋疾患による夜間低換気に対する夜間動脈血酸素飽和度モニターを用いた新しい指標−．臨床神経，35：
1003−1007，1995

4）多田和雄，二村直伸：筋強直性筋ジストロフィ
ーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果．平成14−16年度 筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究 研究報告書：48，2005

ー71−

治療を要すると判断しメキシチレン投与。

三年間の研究のまとめ
分担研究者：下山良二

2∝旧年（如歳）ホルターにて2分間のVTが記録され

国立病院機構松江病院リハビリテーション科

る。トイレにて気分不快を自覚した。その後、総合病院循環器科に不整脈管理のため紹介。

平成17年度

2003年（51歳）9月、当院への社会的入院時に心室頻筋強直性ジストロフィー患者における不整脈診療の経拍発作を発症。約1時間30分持続し胸痛・冷汗を伴う。

験

11月転院、電気生理学的検査及びカテーテルアブレー
ションが施行された。心室頻拍誘発検査にて心室頻柏【目的】筋強直性ジストロフィー（以下MyD）の多臓が誘発され、脚枝間リエントリー性心室頻柏と診断さ器障害の一つとしてJL病変がある。

れた。カテーテルアブレーションにて心室頻柏を誘発

その中でも刺激伝導障害や致死性不整脈は突然死の原不能となった。高度の刺激伝導障害およびMyDの進因と考えられているが、これらについての確立された

行性の経過を考慮されペースメーカー植え込みとなる。

治療基準は示されておらず、診療に難渋することも多現在は不整脈による症状はなく、夜間の低酸素血症にい。

対して酸素少量投与を行っている。

今回、当院でのMyDにおける不整脈の経験を報告し

症例2：女性1966年生考察を行う。

26歳で筋力低下を自覚【方法】1995年から当院で経験した重篤な不整脈症例

1997年（30歳）より一過性心房粗動を認めた僧帽弁について以下の観点で報告し検討する。

閉鎖不全もありフロセミド、アスピリンを投与して経1．当院入院中の死亡原因からみた不整脈

過観察。2（朕）年から2002年にかけてホルター心電図で

2．カテーテルアブレーションを要した頻拍性不整脈

は心房粗動を認めず投薬を中止した。

の症例

2003年（37歳）より持続性の心房粗動を認め、労作時【結果】の息切れが生じた。ジソビラミドを投与するも2：1伝

1．当院入院中の死亡原因からみた不整脈

導は持続し、最大心拍数163／分で無効と判断しジソビ

1995年から2005年現在までのMyD患者の死亡例はラミド中止、アスピリン投与にて経過観察。

12例であり男性8例、女性4例で年齢は38歳から62

2005年（38歳）7月、他堤にて心房粗動に対するカテ

歳にわたる。死亡例においてペースメーカーの適応でーテルアブレーションが施行される。

あると思われたのは2例である。

右房内に下大樹終三尖弁輪間峡部を回路とする心房粗完全房室ブロックの封歳女性例では夜間酸素飽和度の動と判定、粗動回路を焼灼して粗動停止する。根治と低下を伴い酸素投与を行っていた。喋下障害、誤嚇性

診断され無投薬にて退院となった。

肺炎にてIVH管理であった。生下時より精神発達遅カテーテルアブレーション後、患者は動作時の息切れ

滞を伴い、家族よりペースメーカー植え込みの同意がを訴えない。

得られなかった。

【考察】当院での死亡例（高度房室ブロック、徐脈）

高度徐脈の57歳女性例では垂下障害、誤嘩性肺炎によのような全身状態の悪化した例でのペースメーカーのりⅠVH管理でありミニトラック使用、酸素投与を行

適応判定には病態・予後を考慮し有用性の検討を行うっていた。知能低下も進行しており、家族より気切人必要があると思われた。

工呼吸及びペースメーカーの植え込みの同意が得られ心室頻柏に対しカテーテルアブレーション＋ペースメ

なかった。

ーカー植え込みが施行された症例では、心室頻柏の治

当院での死亡例においてペースメーカーの植え込み施療でメキシチレン投与を行っていた。クラスⅠに属す

行された例はなかった。

る抗不整脈剤は催不整脈作用を持つとされ、メキシチ

2．カテーテルアブレーションを要した頻拍性不整脈

レンもクラスⅠに属しており、心室頻柏の抑制に有効の症例に作用していなかったとも思われる。

症例1：男性 1951年生 障害度分類4

心房粗動に対しカテーテルアブレーションが施行され

家族歴 父親が67歳で突然死、 弟と妹もMyDた症例は刺激伝導障害の発見のため、今後ともホルタ

発症、30歳で把握ミオトニアを自覚。

ー心電図を定期的に施行する必要があると思われた。

1998年伍7歳）ホルター心電図にてVm箇所10連

MyDの不整脈管理においてはカテーテルアブレーシ

発3ヶ所、9連発1ヶ所を認めた。

ョンが可能な循環器専門医との連携が必要であると思−72−

障害度分類4

われた。

平均酸素飽和度95％、仲沢 5％、MI61であった。酸結語：当院で経験したMyDの不整脈症例を報告し考素投与後、患者より「酸素を使用するようになってから調子はよい」との訴えあり。投与開始から20ケ月が察を行った。

経過した現在は障害度が3に悪化し日中自発呼吸

平成18年度

roomairでのPCO251．7ndlg，PO273．2m止Ig、夜間平均筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対する酸素療

酸素飽和度92％、N肥19％、MIllOと再び増悪傾向法の検討を示した。そのため、酸素投与量を0．5Lに増量した結【緒言】筋強直性ジストロフィー餌yD）の呼吸機能障

果、夜間平均酸素飽和度94％、仲沢鍋、MI66と改善した。また酸素増量前後にポリソムノグラフイーを施

害は呼吸中枢の異常が関与し、％VCが比較的保たれ

行したが、酸素0．25Lにて無呼吸低呼吸指数如tI）がている段階でも夜間周期性低酸素血症がみられる。夜

18．8で、酸素0．5LのAHIは13．1であった。

間低酸素血症はhtyDの病態に悪影響をきたすと考えられる。町Dに対する呼吸療法のガイドラインが作成され症例3。現在54歳の男性患者、酸素投与前の時点で障ていないが、DMDと同様に非侵葵的陽圧人工呼吸

害度5、肺活量1．89L、WC54．粥、日中自発呼吸 room

帥IPPV）を夜間のみから開始し、病状に応じて装着時

airでのPCO251．6mnがg，PO268．5nmiIg、酸素投与前の間を延長し、さらに気管切開（TIPPV）に移行するとさ

夜間平均酸素飽和度90％、虻択 41％、MI148であっれている。しかし、MyD患者に対してNIPPVの導入を試みるが同意が得られない症例がある。この結果、夜間た。夜間に0．5Lの酸素投与を行った結果は夜間平均酸素飽和度96％、Nm1％、MI87であった。酸素投与の低酸素血症をきたすMyD患者に対して、酸素少量投後、患者より「酸素をして寝ると起きがけが楽である。」

与（0．25〜0．5L／min）を行った症例を経験することにとの訴えあり。投与開始から16ケ月が経過した現在はなった。この症例を報告し、NIPPVを導入できないMyD

日中自発呼吸患者の夜間低酸素血症に対する酸素投与の有用性・問76鴫で夜間平均酸素飽和度96％、M償1％、MI28

題点について考察する。

である。

【症例および結果】気道感染・肺炎のない状態で夜間【考察】高度の夜間低酸素血症と中枢性無呼吸を呈すに9粥以下の酸素飽和度を示す時間の割合（Nt択）が20％るMyD患者に夜間酸素投与を行い低酸素血症と中枢性を超える成人hIyD3症例に対し、夜間に0．25もしくは無呼吸を劇的に改善させたとの報告があるが酸素投与

0．5Lの酸素投与を行った。

後の長期経過については言及がない。今回報告した3

room airでのⅣ0251．伽畑g，m2

症例1．現在40歳の女性患者、酸素投与前の時点で症例とも0．25もしくは0．5Lの酸素投与で夜間の酸素

障害度4、身長153cm、体重74kg、BMI31．6、肺活飽和度の改善が得られ、自覚症状の改善も2例で得ら

量1．51L、WC54．梢、日中自発呼吸 roomairでのれた。しかし、肺胞低換気による低酸素血症にたいし

PCO247．7，PO271．3ndlg、酸素投与前の夜間平均酸素ての酸素投与は002ナルコーシスに対する注意が必要

飽和度86％、NHR52％、夜間低酸素指数（nocturnalである。症例2，3では明らかな日中の動脈血炭酸ガ

hypoxiaindex：NHI）229であった。夜間に0．5Lの酸素ス濃度上昇や炭酸ガスの蓄積を疑う徴候は見られない投与を行った結果は夜間平均酸素飽和度95％、M収が、症例1では日中の動脈血炭酸ガス濃度上昇をみと

7％、MI42であった。投与開始から28ケ月が経過しめ、早朝の頭痛を来し夜間の炭酸ガス蓄積を疑う症状

た現在、日中自発呼吸を示している。また、症例2では、夜間酸素飽和度のroom airでのPCO2

53．餌州g，和271mHg、夜間平均酸素飽和度94％、廿択改善効果の減弱が見られ、投与酸素の増量を行った。

11％、MI65の値を保つが時に早朝の頭痛を訴えるこ

3例とも今後は夜間低酸素血症の進行に対してはアとがあり夜間の炭酸ガスの蓄積を疑う。

マンタジン、クロミプラミン等薬物療法の追加を検討する必要があるかもしれない。また酸素投与が長期予症例2：現在61歳の女性患者、酸素投与前の時点で後に与える影響についての検討が必要になると思われ

障害度2、肺活量1．1L、％VC 45．1％、日中自発呼吸る。

roomairでのPCO249．9ndTg，PO267m舶g、酸素投与前の夜間平均酸素飽和度93％、廿択 21％、MIl13で【結論】夜間低酸素血症を示すhIyD患者3例に夜間酸素少量投与を行い、3例とも直後は夜間酸素飽和度のあった。夜間に0．25Lの酸素投与を行った結果は夜間ー73−

上昇をみとめた。しかし、炭酸ガス濃度の上昇、長期

管切開を施行し、人工呼吸器離脱後も喀疾吸引のため経過後の効果減弱をうかがわせる結果が得られた。

気管切開を継続している症例である。
【考察および結論】

平成19年度当院の入所MyD患者の44．4％（18例中8例（NPPV6例、当院での筋強直性ジストロフィーにおける呼吸管理の

TIPPV2例））に人工呼吸療法が施行されている。2001

経験

年に施行された全国27施設の筋ジストロフィー施設を対象としたアンケート調査のhIyD患者に対する人工呼【緒言】

吸療法の施行率が4蝿であったことから当院の施行率

筋強直性ジストロフィー（htyD）の死因の第一位は呼はほぼ平均的なものと思われる。

吸不全・呼吸器感染症であり、呼吸不全への対応は重MyDに対する呼吸療法はDuchenne型筋ジストロフィ

要な問題である。平成19年11月末時点での当院の筋ー（Dhの）と同様にⅣPVを夜間のみから開始し、病状にジス病棟における筋強直性ジストロフィー患者に対す応じて装着時間を延長し、さらにTIPPVに移行するとる呼吸管理の現状について検討し報告する。

されている。夜間の低酸素血症に対してⅣPVを施行す【症例と結果】

べきであるが、ⅣPV導入の同意が得られないため、や当院に入院中の筋強直性ジストロフィー患者は18例

むなく少量の酸素投与を行っている症例が存在する。

で男性8例、女性10例であり年齢は16歳から68歳（平酸素療法もしくはWPVを開始した時点でのMIの平均

均48．9±15．3歳）にわたり、13例に何らかの呼吸管理

値は123．2であり、川井らのmⅢにWPV開始を推奨すを施行している。

るMI130の値に近し㌔ しかしDhmに比較し進行速度

夜間酸素単独投与（気管切開無し）が3例、夜間の非の遅いM沖の肝PVをmOと同様の基準で開女銅￣ること

侵襲的院庄人工呼吸（ⅣPV）が6例（酸素併用例を含む）、が適切であるのかはさらなる検討の必要があるとおも終日気管切開による院庄人工呼吸（TIPPV）が2例、気管われる。

切開（人工換気なし、夜間酸素投与例を含む）を施行

酸素療法を施行している町D症例においても後にされている例が2例である。

ⅣPV導入への同意が得られてWPVを施行し、酸素投与

夜間に呼吸管理を行わない状態から夜間の酸素単独と同様な酸素飽和度が維持できた症例がある一方、投与（気管切開無し）もしくは夜間のⅣPVを開始した

WPVを施行しても酸素投与時より低い酸素飽和度レベ時点の夜間平均SpO2、SpO290％以下の占める割合、夜ルしか得られない症例が見られ、さらなるⅣPV設定の間低酸素指数（nocturnalhypoxiaindex：NHI）を開始

調整が必要であると思われた。

時の記録のない一症例を除く8例での検討を行った。

今後とも症例を蓄積し、htyDに対する有益な呼吸療法の検討を行っていく必要があると思われる。

結果は夜間平均SpO2：91．5±3．0（86〜96）％、SpO290％
以下の占める割合：28．8±17．1（1〜52）％、沌1Ⅰ：123．2±58．2（33〜229）％であった。

【文献】

夜間のNPPVの6例中2例は当初、夜間の低酸素血症

MerinoJL etal．Mechanisms of sustained venbicularに対してNPPVの導入に同意が得られず、やむなく酸素

tachycardiainmyotonicdys細れImp cationforca血eter投与で対応したが後にⅣPVに移行できた例である。1血1慮on．C加u】加ion1998；98：54一拍．

例は夜間に酸素0．5L投与を行った例で夜間の呼気終末
炭酸ガス濃度の最高値が73Ⅷ嗣gまで上昇し早朝の頭痛

松澤幸範，ほか．心と肺の臨床 睡眠時無呼吸を呈すを訴えたため、ⅣPVに移行し酸素投与と同等の夜間る筋強直性ジストロフィー症例の肺と心．診断と治療

Sp02に維持することが可能であった。他の1例につい1990；87：373−9．

ては同様に夜間の酸素0．5L投与を行っていた症例であったが、WPV導入を行うも酸素投与の結果より低い夜

川井充，多田羅勝義，福永秀俊．筋ジストロフィー死亡

間S〆）2しか得られず、さらにNPPVの調整が必要と考

年齢と死因一国立筋ジストロフィー担当27施設におけえられた。

る分鞘会）．神経治療学 2003；20：322．

TIPPVの症例は、7年10ケ月を経過する症例と3ケ月の症例の2例である。

川井充，ほか．夜間低酸素指数一神経筋疾患に対する夜間動脈血酸素飽和度モニターを用いた新しい指標−．臨気管切開を施行している2症例はいずれも過去に肺炎により気管内挿管による人工呼吸を施行し、後に気床神経1995；35：1003−7．

−74−

3年間の研究のまとめ者全員に検査の趣旨を説明し、同意を得た。方法：

筋強直性ジストロフィーにおける神経生理学的検

神経心理学的検査は，知能評価にはHDS−R，不安状態

討の評価にMAS，うつ状態の評価はSDSを用い，MyD群にのみ施行した。しかし13例中3例において了解

分担研究者：渡辺千種が得られず，施行不能であった。CNVはSl（予告刺激）

国立病院機構広島西医療センター神経内科には音刺激（クリック音80dB），S2（命令刺激）には光共同研究者：牧野恭子、槍垣雅裕

刺激（閃光10Hz）を用い，S1−S2間は2秒間として，

国立病院機構広島西医療センター神経内科

S2に対してボタン押し課題を設定した。脳波は頭皮
上Fz，Cz，Pzより両耳莱連結を基準電極とした。CNV

筋強直性ジストロフィー（MyD：myOtOnicdystrophy）のパラメーターは初期成分，後期成分の平均振幅を

は19q13．3に局在する肌PK遺伝子3 側非翻訳領域用いた。初期成分は，Fzで記録されたCNVのSl後のCTGリピートが伸張することによって発症する常400−800msecの平均振幅を，後期CNVはCzで記録さ染色体優性遺伝の疾患で、骨格筋病変だけでなく精れたCNVのS2前0−500msecの平均振幅を計測した。

神・神経症侯をふくめ様々な臓器障害が生じる全身

統計学的解析には，MyD群と健常対象群問でのCNV性疾患である。われわれはMyDの病態を明らかにす

各成分の比較にはunpaired t−teStを，MyD群内でる目的で神経生理学的検査を用い、以下の研究を行のCNVと各神経心理学的検査の結果の比較にはった。

PearSOn s correlation coefficientを用いた。結（1）筋強直性ジストロフィーにおける随伴陰性

果：神経心理学的検査は，MyD群10例のHDS−Rは21
点以上が7例，1卜20点が2例，10点以下が1例で，変動と神経心理学的検査の検討
日的：htyDの精神・心理症候としては精神発達遅滞・平均が19．8±6，21点であった。SDSは40点未満が知能低下のほか無関心，気分障害，自発性低下，睡3例（正常範囲内），40−55点が6例（神経症傾向），56

眠異常などが報告されている。これらの要素が複合

点以上が1例（うつ傾向）で，平均が45．3±7．95点でしたMyDの気質は独特であり，療養生活上の問題とあった。h仏Sでの不安点数評価では正常範囲5人，高なることが多い。これらの精神，心理症候を評価し，度の不安が5例であり，平均は20．3±4．32点であっ治療や対応方法を兄いだすことはQOLの向上に役立た。CNVは全例でCNV誘発は良好であった。頭皮上つと考えられる。まずわれわれはM沖のこうした精分布は，MyD群，健常対象群で差はなく，早期成分は神，心理症候に関連する中枢神経障害の病態を明ら

Fz，後期成分はCz優位であった。平均CNV振幅は，かにするために，神経生理学的検査の随伴陰性変動

健常対象群で早期成分（Fz）が4．03±2．48〃V，後期（CNV：contingentnegativevariation）と視覚性事象成分（Cz）は7．80±4．77〃V，hTyD群では早期成分（Fz）

関連電位（ERP：evokedrelatedpotential）P300を記が3．93±3．25〃V，後期成分（Cz）は7．69±4．69〃V録し，健常対照群と比較・検討を行った。対象：当院であり，いずれの成分も両群で統計学的に有意な差に入院または外来通院中で、家族歴、臨床症状、神は認めなかった。MyD群内でのCNVと各神経心理学

経生理学的所見にて診断されたhIyD患者患者13例

的検査の結果の比較では、いずれも有意な相関は認（男性7例，女性6例，平均年齢48．3歳，平均罷めなかった。考察：M沖患者では頻繁にうつ傾向，人病期間20．0年）と健常対照10例（男性6例，女性4

格障害，社会非適合性，心気症，不安などの精神症

例，平均年齢48．1歳）である。htyD群では，各々の状がみられる。今回の検討でも，MyD患者はSDS，MAS間に家族歴はなく，全て独立した症例である。対象

で10例中7例がうつ傾向や不安傾向を示しており、

ー75−

MyD患者では高頻度に抑うつ，不安などの情動障害と考えた。対象：当院に入院中で、家族歴、臨床症を有すると考えられる。一方CNVの起源は難治性て状、神経生理学的所見にて診断されたMyD患者9例

んかん患者の硬膜下電極を用いた検討によると，補（平均年齢49．8才）である。神経精神学的に異常を認

足運動野，前頭葉底部，内側前頭前野，一次運動野，

めない11例（平均48．0才）を健常対照群とした。MyD

外側運動前野，一次感覚野，側頭葉底部および後頭

群では各々の間に家族歴はなく、全て独立した症例

葉連合野と考えられている。またジストニアやパーである。また対象者は全員右利きであった。対象者

キンソン病などで後期CNV振幅が低下することから，全員に検査の趣旨を説明し、同意を得た。方法：両CNVには皮質下構造，特に大脳基底核からの入力が群から右第2、3指の伸展運動に伴うhlRCPを記録し関与しているとされる。CNVは被検者の注意力，覚た。EMGは右第3指伸展筋より、EEGは醒レベル，知的機能，情動といった被検者の精神活

Fz，Cz，Cl ，C2㌦LHM，Rmtから記録し、基準電極は動を反映し，これらに障害があると振幅が低下する。

両耳菜とした。加算回数は45−60回とし、眼球運動

CNVと精神症候との関連では，神経症では不安状態などのartifact混入波形は除外した。MRCPのうち、で振幅が低下し，強迫神経症では振幅が増大すると運動前電位であるBereitschaftspotential（BP）と報告されている。またうつ病患者では，CNV振幅がnegative slope（NS ）について両群間で比較検討を低下し，時に陽性の成分すなわちcontingent

行った。MyD群にはMuscular Disability Rating

positive variation（CPV）が出現するといわれてい

Scale（MDRS）を用いて臨床症状を評価し、MRCPとる。今回の検討では，MyD群のCNV振幅は正常人とMDRSの関連性についても検討を行った。結果：MyD

差を認めなかった。hmS，SDS点数が高値であっても群では平均BP振幅は全電極で対照群の平均値より

CNV振幅が正常あるいは増大している例，点数が正低下していたが、統計学的有意差はみ＿られなかった。

常であってもCNV振幅が低下している例，HDS−Rに

NS 振幅はMyD群で対照群と比較し、全電極で有意て中等度〜高度の知能障害を認めたが，CNV振幅はに低下していた。MyD群でMRCPとhIDRSに有意な相健常群と差がない例もあり，MyD群の神経心理学的関はみられなかった。考察：BP、NS はMRCPの主な検査とCNV振幅の間に関連は少ないように考えられ構成成分であり、運動の準備、遂行に関連した脳電た。結論：MyDでは，不安・うつを呈するものの，CNV位である。BPは両側の一次運動感覚野および補足運に影響している脳内メカニズムは，精神疾患の不安動野を起源として連合性大脳皮質や基底核と強く関神経症やうつ病とは異なる可能性がある。

連し、NS は，運動と対側の一次運動感覚野および両（2）筋強直性ジストロフィーにおける運動関連

側の補足運動野を起源とし，小脳歯状核からの出力系が強く関与するとされている．MyD群ではBPは有脳電位の検討日的：MyDでは筋萎縮、筋力低下のための末梢性の意な低下は認めなかったが、NS は全ての電極で振幅運動障害は必発だが、中枢性の運動障害についてのが有意に低下していた．今回の検討でM沖では，自発研究は少ない。今回われわれは運動関連脳電位的な運動の準備・遂行に際して運動のコントロール（MRCP：movement−related cortical potential）を用

系に一次的な異常があることが明らかになった．小いてhtyDの中枢神経系における運動障害を検討した。

脳一視床一皮質系あるいは補足運動野に関する機能

MyDの中枢における運動準備、遂行に関係する障害に潜在的な異常が存在する可能性が推測された．こを生理学的に評価し、htRCPの異常の有無、障害度との異常はMDRSとは相関せず，筋力低下などの末梢性の関連性を検討することによりhtyDの中枢におけるの運動機能障害に影響されないものと考えられる。

運動機能障害の病態理解に寄与できる可能性がある

結論：MyDには運動の準備に関連した中枢神経系の−76−

障害がある。

る症例は全例で運動神経、感覚神経ともNCS異常を（3）筋強直性ジストロフィーにおける末梢神経認めた。DMコントロール不良例ではNCS所見でも高障害の検討度の異常を呈した。しかしDM症例と非DM症例との日的：hけDの末梢神経障害についての報告は散見さ

間にNCS所見の有意な差はみられなかった。NCSのれるが、その病態については骨格筋障害や耐糖能障

各パラメーターとMyD患者の年齢、羅患期間、筋障害との関連などの不明な点が多い。今回われわれは害の程度についても有意な相関を認めなかった。htyD

htyDの末梢神経障害の病態を明らかにするために、

剖検例の排腹神経の病理学的所見は大径優位に有髄MyD患者に対し神経伝導検査（NCS：nerveconduction

線維密度の軽度低下がみられた。また髄鞘の非薄やstudy）を行い、NCSの結果と年齢、躍患期間、筋障

クラスター形成像も認めた。考察：今回の検討では害、耐糖能障害などの関連性について検討を行った。

NCSで71％の症例に異常を認め、MyDの末梢神経障害

またhtyD剖検例で排腹神経の病理学的検討も行った。

は決して稀ではないと思われた。NCSの結果では運対象と方法：当院に入院または外来通院中のMyD患

動神経優位の障害だが、耐糖能障害のない症例でも者21例（男：女＝11：10；平均年齢47．9±10．1歳；

感覚神経障害があり、CMAPamplitude低下がMCV低

平均罷患期間18．4±9．20年）に対し、神経伝導検

下よりも程度、頻度と￣も高度であったことから

査（NCS）を施行した。運動神経は正中、尺骨、脛骨、

axonal sensorimotor neuropathyが疑われた。CV

排骨神経の遠位潜時（DL）、複合筋活動電位（ChLAP）振低下は軸索障害から2次的に生じたものと推測した。

幅、伝導速度（MCV）を、感覚神経は正中・尺骨、排腹病理学検討では軸索変性とfocalな脱髄・髄鞘再生

神経の感覚神経活動電位（SNAP）振幅と伝導速度像がともにみられた。これらの所見は今までの報告（SCV）を記録し、当院の年齢別平均値と比較し平均値とも一致しており、MyDにおいて緩徐進行性のの2SDを超えるものを異常値とした。またNCSの結chronicaxonopathyが示唆される。末梢神経障害の果と年齢、罷患期間、骨格筋障害の程度、耐糖能障程度と臨床所見の間には相関を認めず、筋症状の軽害など臨床背景との関連についても検討を行った。

度例でもCMAPamplitude低下が著明な症例もみられさらにMyD患者剖検例6例の排腹神経について病理た。これらよりMyDにおける末梢神経障害は骨格筋学的検討を行った。対象として感覚神経障害のない

障害や糖尿病から生じる二次的な障害だけではなくALS剖検例（56歳、男性）の俳腹神経を用いた。これ

一次的なものも存在すると思われた。結論：MyDにらのトルイジンブルー染色標本の有髄神経線経の密おける末梢神経障害は一次的なものの可能性があり、度と径をNIHimage versionl．62．を用いて測定しhtyDの全身性の多彩な症状の1つと考えられる。

た。対象者全員に検査の趣旨を説明し、同意を得た。
結果：hIyD21例中15例で運動神経伝導検査の異常を

このようにMyDには骨格筋障害と直接関連しない中認めた。そのうち12例で1本以上の神経でCMAP振枢神経障害や精神症状、末梢神経障害が存在する。

幅の低下がみられた。異常がみられた15例中8例

このことを踏まえて今後htyDの診療にあたる必要がでDL延長、11例でMCV低下を認めた。21例中9例あり、経時的な評価も行っていく予定である。しかで感覚神経伝導検査の異常があった。SC町低下は正しこれらの病態については明らかではなく、今後も中神経、尺骨神経では軽度であった。排腹神経の研究が必要であると思われた。

SNAP振幅の軽度低下が7例でみられた。MyD症例のNCSでは下肢優位の異常がみられた。歩行可能な症例であっても同様であった。糖尿病（DM）の合併があ−77−

筋ジストロフィーの症状発現一骨格筋、心筋と中枢点）、次いで中央部レベルの後壁、下壁の順であっ神経系−（3年間の研究のまとめ）た。心筋SPECTでは左室後下壁に血流低下像がみられた。

分担研究者：足立 克仁

心筋生検組織像は、HE染色像で筋線経の軽度の大国立病院機構徳島病院内科

小不同がみられ、問質もやや増加し、Dys染色像では、Dys正常陽性細胞やDys陰性細胞が認められ、

1．Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の症状

心筋障害がDys異常によることを裏付けるものであ

発現一骨格筋、心筋と中枢神経系−

る。一方、母と子の心障害は必ずしも同じ傾向を示

Duchenne型筋ジストロフィー患者の母には、しばしば骨格筋症状や心症状がみられ、症候性保因者の中には心不全により死亡した例の報告もある。

さなかった。
心障害の発現頻度では、血渠ANPあるいは血祭BNPの上昇がある心障害例は64．3％であった。

対象は、当院入院中のDuchenne型患者の母43名（初回検診年齢34〜61歳）のうち、確実な女性保3）中枢神経系
先に我々がDuchenne型児の母21名（31〜60歳）

因者は28名（65．1％）であった。

で測定したIQ値（WAIS）は62〜125であり、確実な

1）骨格筋症状
下肢には、俳腹筋に軽度の肥大のある例や筋力低曝因者12名のIQ値は62〜122であった。この中にはIQ80台以下の保因者も5名あった。母（保因者）

下を示す例もある。下肢では大腿屈筋群と下腿三頭と子（病者）のIQでは、明らかな相関はみられな筋が低下しており、腸腰筋や大腎筋の低下もある。

かったが、2組の母子では明らかに低下していた。
4）症状の相互関係

血清CK活性値は正常範囲のものは5名であり、残り23名では上昇していた（83〜2，925IU／L）（正常＜200IU／L）。

骨格筋と心筋の障害の相互関係では、血清CK値とFSとでは負の相関（r＝−0．53，pく0．05）がみら

骨格筋CT像では、筋萎縮像、脂肪置換像がみられ、左右差もみられた。下肢筋CT値では大腿二頭筋が最も低い値を示した。

れ、骨格筋障害が強いほど心筋障害も強い傾向があると言える。
骨格筋、心筋と中枢神経系では、5名中3名で骨筋病理組織像では、筋細胞の大小不同や円形化が格筋と心筋両方が障害されており、骨格筋、心筋と認められた例があったが、壊死、変性、再生像は少中枢神経系のすべてに障害がみられた例も2名あなかった。ジストロフィン（Dys）の免疫組織化学った。
以上述べたように、Duchenne型保因者には、しば

染色では、Dys正常陽性細胞、Dys−patChy陽性細胞、Dys陰性細胞が認められた。

しば骨格筋、心筋あるいは中枢神経系に障害が認め

骨格筋障害の発現頻度としては、筋力、血清CK
活性値、骨格筋CT像と筋組織像のいづれかに異常られ、程度は種々であるが、Duchenne型病者と同様の病態が存在すると思われる。

がみられたのは検索例の82．1％（23／28）であった。
2）心症状

2．Becker型筋ジストロフィー患者（含剖検例）の症状は、息切れ、心惇克進などであった。心機能症状発現一骨格筋、心筋と中枢神経系一について、心エコー値では左室拡張末期径（LVDd）

対象は、当院外来・入院のBecker型8例（24〜は38〜62m（正常値〈50）であったが半数で拡張し77歳）と1986〜2002年に当院で死亡し剖検したていた。左室短縮率（FS）は39．9〜9．4％（正常値

Becker型6例（39〜58歳）である。死因は4例の〉27）であったが64％の例が低値であった。

呼吸不全と2例の心肺不全であった。

血祭ANP値は8〜110pg／ml（正常値〈43）であった

Becker型の診断は、遺伝型、臨床所見・経過に加が19％の例で高値であり、血祭BNP値は4〜

え、210pg／ml（正常値く18．4）であったが67％の例で高筋のジストロフィン免疫組織化学、またはジストロ値であった。

フィン遺伝子の検索により行った。

心障害の好発部位について、左室のwall motion

1）外来4例（24〜46歳）と入院4例（57〜77歳）：

scoreの平均値は、左室の全領域で1点以上と高値

血清CK値は131〜3052IU／L（正常く200）であった。

であり、心基部レベルの後壁が最も高く（平均1．7

心胸郭比は37．5〜64．1％で、血祭ANP値は5．2〜−78−

25．8pg／ml（正常〈43）、血祭BNP値は0．4〜32．1

れ、72歳に呼吸不全で死亡した。なお、42歳頃よ

pg／ml（正常く18．4）であった。外来4例の頭部htRI
では3例に前頭頭頂葉で軽度な萎縮像がみられ、こり糖尿病や不完全右脚ブロックがみられ、70歳頃には近時記憶の障害（hntSE20／30）がみられた。

のうち1例で右後頭葉皮質に限局性にヘモジデリ
ン沈着像が認められた。入院4例の頭部CTでは70に置換していたが残存筋線経ではジストロフィー歳代の3例に前頭葉の萎縮がみられた。

性変化を示した。筋資試料のWesternblotでは94kD2）剖検例の呼吸不全死群4例と心肺不全死群2例：
発症年齢は5〜16歳で歩行不能年齢は15〜35歳のバンド（calpain3）の欠損が認められた。

剖検所見については、骨格筋はほとんど脂肪組織

心重量は240gで全体に小さく、心筋線維はやや細いが変性、壊死や線維化はみられなかった。特殊であり幅がみられた。心胸郭比は心肺不全死群で52、54％と拡大していたが、呼吸不全死群ではいず

心筋に著変はなかった。

れも正常範囲内であった。脳重量は心肺不全死群で1250，1400gであり、呼吸不全死群では970〜1250

回の狭小化を認め、脳室の拡大も認めた。前頭葉皮gであった。ルーペ像で検索できた3例で脳溝の関大があり脳萎縮を認め、2例では大脳に虚血性変化がみられた。神経細胞については、前頭葉の検索では著変なかった。
外来・入院例、剖検例とも骨格筋、心筋と中枢神経系の関係は明かでなかった。
Becker型筋ジストロフィー患者について骨格筋、心筋と中枢神経系を検討したところ骨格筋・心筋障
害はもちろんのこと、中枢神経系にもわずかな障害が認められた。Becker型患者には軽度ながら
Duchenne型患者と同様な病態が存在することが示唆された。

脳重量は1，220gであった。前頭葉や側頭葉で脳質、基底核や海馬の神経細胞に著変はなかった。
LGMD2Aは骨格筋に強い障害があるが、心筋と中枢神経系にも程度の軽い障害を認めた。本研究ならびに文献例を考慮すると、骨格筋障害は勿論のこと、
心筋・中枢神経系所見もCalpain3異常によると思
われた。
4．まとめ
筋ジストロフィーの3病型で、骨格筋、心筋と中枢神経系の検索を行った。Duchenne型女性保因者とBecker型ではいずれも軽度ながらDuchenne型患者と同様な病態が存在することが示唆された。
LGMD2A患者でも骨格筋に強い障害がみられ、心筋と中枢神経系にも軽微ながら障害が認められた。

3．Calpainopathy（LGMD2A）患者（含剖検例）の症

参考文献

状発現一骨格筋、心筋と中枢神経系一1）足立克仁．Duchenne型筋ジストロフィー女性保因

対象は、当院入院のLGMD2A症例（4家系6症例、59〜74歳、男性4例、女性2例）である。
LGMD2Aの診断はCalpain3遺伝子異常に該当するものである。

の症状発現．医療2006；60：603−609
2）二村直伸、河本邦彦、高橋桂一ら：高度の精神発
達遅滞を呈したBecker型筋ジストロフィーの4兄
弟例．臨床神経2006；46：62−65

1）入院症例（LGMD2A、男性4例、女性2例）：
入院期間は15〜34年と長期であった。合併症は、糖尿病が1例で、神経系ではうつ状態が2例みられ

3）Kawai H，Akaike M，Adachi K，et al：Clinical，pathological，and genetic features ofた。心不全症状はなかった。
骨格筋症状は高齢のため全例いざり這行は不能

Calpain3gene mutationsin seven patients fromであった。心機能は、心胸郭比の明かな拡大や左室

threeJapanesefamilies．MuscleNerve1998；21：

駆出率の低下はみられなく、血祭ANP値、血祭BNP
値も明かな高値はなかった。また、3例に不完全右脚ブロックがみられた。頭部CTは4例のうち3例に明かな大脳萎縮像と側脳室の拡大がみられた。
2）剖検症例（LGMD2A、72歳、男性）：
本例は13歳で発症し30歳で歩行不能となり、40歳から寝たきりとなった。60歳から呼吸不全がみらー79−

limb一girdle

1493−1501

musculardystrophy

type2Awith

new

筋ジストロフィーの診断・治療と全身合併症についての検討
分担研究者：古谷博和
国立病院機構大牟田病院神経・筋センター
神経内科

荒畑 創1）、荒木栄一1）
服巻保幸2）、梅本丈二3）
1）国立病院機構大牟田病院
神経・筋センター神経内科
2）九州大学生体防御医学研究所
遺伝情報実験センターゲノム機能学分野
3）福岡大学医学部歯科口腔外科学講座

共同研究者
藤井直樹1）

1．研究目的筋ジストロフィーには、筋症状が主体であるものと、他の全身症状が合併して認められるものとがあり、後者では合併症状が患者さんの ADLや平均余命を左右してく る。また近年の遺伝子工学の発展に伴い、筋ジストロフィーに対しても広く遺伝子診断が行われるようになってきているが、PCR 法を用いて容易に診断できるものがある一方、筋強直性ジストロ
フィー1型・2型（DMl，2）、FSHのように、遺伝子診断が可能ではあるものの、その手技の煩雑さから遺伝子診断が行いにくいものも存在し、遺伝子診断をさらに普及させるためにはこれを簡略化することが重要である。
DMlは DMPK遺伝子の 3 非翻訳領域にある CTGリ ピートの延長によって発症し、
リ ピートのサイズが長いほど筋症状が重篤であるだけでなく、認知症、嘆下障害などの合併症もひどくなる傾向のある事が知られている。しかし、Dhll では嚇下障害は自覚症状なしに早期から発症している傾向があり、誤嘆などの症状に関して、筋力低下による岨囁障害に注目して嘆下障害を詳細に検討した報告は少ない。
今回、（1）筋ジストロフィーの診断確定を行う際に発見された、aCtivin A 受
容体1（ACVRl）にR206日以外の初めての新規アミ ノ酸置換（G356D）を認めた進行性化骨性筋炎（FOP）症例の ACVRl 遺伝子解
析、（2）Dht1線維芽細胞を用いた治療法
開発の試み、（3）DMl 患者さんの岨囁障
害が垂下に及ぼす影響についての解析、（4）ゲノム DNA サザン法の改良による
DMl，2遺伝子診断技術の簡略化とスピードアップについての検討を行ったので、以下に報告する。
−80−

2．研究対象・方法（1）進行性化骨性筋炎（FOP；進行性硬化性骨化筋炎）は、筋組織周辺に異所性化骨化が起こる極めて稀な常染色体優性の遺伝病であり、これまでに人種・民族の異なる世界中の患者さんで、dCrガノ遺伝
子のR206H変異のみが報告されている（1・2）。今回日本人 FOP 症例について R206H
以外の変異（G356D）を認めた。
症例は58歳男性。10歳から腋萬筋硬化で発症。13歳より関節拘絹のため歩行困難、36歳で歩行不能、56歳で寝たきり。
禿頭、乱杭歯、感音性難聴、足址骨欠損、
rigidspine、異所性化骨化を認めた。本症例および臨床的に FOPの所見を認めない2名の御兄弟の末梢血から total RNAとゲノム DNA を抽出し、ACVRl遺伝子およびmRNAを解析するとともに、ACVRl遺
伝子の発現を調べた。またゲノム上ACVRl
遺伝子周辺のSNPsを解析して、兄弟の間でそのハプロタイプを比較した（3）。
（2）Dh11線維芽細胞を用いた治療法開発の試み： DMlでは、延長した CTGリ
ピートを含む mRNA が核内で遺伝子の発現に影響する cJg一，Lr∂〟∫−効果を起こして発症するという RNA，gain of function説が有力になっている。そこでDMlモデ
ル細胞のcJr，fr∂〟∫一効果の改善に有効であった bioTflavonoidを、酸化的スト
レスをかけた DMl患者線維芽細胞培地に加え、細胞死を抑制する効果があるかどうかを検討した（4）。線維芽細胞はDMl患者と正常コントロール1例ずつから採取。
酸化的ストレスをかける方法としては、血清成分を除去して10〜50〃MのH202を加えた（5）。さらにこの培地に、OnOnin，
formononetin，
isosakuranetin，

genistein，
DHEA−S，

Ⅹanthylatin

を加 え て培養 し、Cell Titer Blue
（ProMega）を用いて細胞死を測定した（4）。
（3）DMl 患者の岨囁障害が嘆下に及ぼす影響： 対象は、DMl患者7例（男性3
例、女性4例、平均年齢55．0 歳）。最大
巧交合力、P交合接触面積、岨囁時の岨囁筋
活動量（射tVC）、舌圧、岨囁可能食品数などについて調査し、嘩下造影検査所見を評価した。
（4）hlupid−2 ミニゲル電気泳動システ
ムを用いたサザン DNAプロッテイングの改良： ミ ニゲル電気泳動システム（htupid−2）（㈱アドバンス）を用いて電気泳動法とプロッテイング法を改良することで、サザンDNAブロッテイング法とノーザン RNAブロッテイング法の時間を短縮し、コスト、スペースの節約ができた。
7．5〃gのゲノムDNAを制限酵素で切断後Mupid−2ミニゲルの1arge wellにアプラ
イし、その後 30−40 分、100V，TAEバッ
ファーで電気泳動した後、通常のバッフ
ァーバスを用いたゲルトランスファーシ
ステムではなく、トランスファーバッフ
ァー（0．5M NaOH，1．5M NaCl）を充分しみこませたペーパータオルをサランラップで包んだものと、メンブレンおよび乾燥したペーパータオルでサンドイッチ状に挟み込んで4−5時間DNAのトランスファ
ーを行うようにする。その後の DNAプロ
ーブラベリングや、プレハイプリダイゼーション、ハイブリダイゼーションはランダムDNAラベリング法、Churchハイプ
リダイゼーションバッファーを用いて、通常の方法で行った。
3．結 果（1）FOP症例の解析：特徴的な臨床所見から FOP と診断されたが、本症例には
ACVRI cDNAの解析の結果、G356Dのアミノ酸変異をヘテロで認めた。これはdCrガノ
遺伝子7番目のエクソンに位置しており
150 名の正常日本人および2名の御兄弟には認められなかった。RT−PCR法と Real
time PCR法を用いた末梢血でのAC膵1遺伝子の発現解析では、この変異による
alternative splicingの変化は認められず、遺伝子発現量にも変化は認められなかった。またJC膵ノ遺伝子周辺のSNPsハ
プロタイプは、G356D 変異のあるアレル
で健康な姉のハプロタイプと一致しており、本症例の変異は de〟OrO変異である可能性が極めて高いと考えられた（3）。

に、統計学的に有意な細胞死抑制効果は認められなかった。
（3）DMl 患者の岨囁障害が嚇下に及ぼす影響： DMl 患者では、最大唆合力、唆合接触面積、舌圧、岨囁可能食品数など、いずれの平均値も、健常者より低値で、逆に岨囁時の岨囁筋活動量（％MVC）
は高値であり、鱒交合力の低下を岨囁筋活
動量の増加で代償していることが示唆された。喋下造影検査では、バリ ウムゼリ
ーの嘆下で 7例全例に咽頭残留が認められ、うち1例では少量の誤嘆が認められた。数回垂下や、うなずき靡下、液体の嚇下を併用することによって、残留物は食道へ通過した。
（4）MupidT2 ミニゲル電気泳動システ
ムを用いたサザンDNAプロッテイングの改良： これまでは、サザン DNAプロッ
テイング法で、電気泳動に 6時間から 8時間、ゲルトランスファーに 8時間ほどかかっていたが、今回改良した方法では、電気泳動に30分、ゲルトランスファーに
4 時間しかかからず、大幅に時間を短縮することが出来た。またゲルのサイズも、
これまでは大きなゲル（6 レーンで5．5cm
X14cm、厚さ1cm）の使用が必要だった
ものが、ミニゲル（6 レーンで 5．5cm X
6．0cm、厚さ 6mm）で充分な解像度を得ることが出来た。

4．考 察（1）FOPではこれまでに世界中でdC膵Jの R206H 変異しか兄い出されておらず、遺伝学的に均一な疾患と考えられていた。
しかし本症例はそれとは異なる遺伝背景を有・して■いるものの、その臨床症状は
R206H 変異のそれと同じ程度に重症であり、G356D変異も R206H変異同様の骨形態発生蛋白（BMP）の遺伝子発現異常を引き起こす可能性が考えられた。

（2）DM1線維芽細胞を用いた治療法開発：bio−flavonoid

によるコントロールと患者線維芽細胞との間で比較した細胞
死 抑 制 効 果 は、 formononetin（isoflavone）（18〜36FL M）で統計学的に有意に認められた。一方、DMl の中枢神経系モデル細胞で有効性が認められた
OnOnln（isoflavone），

Ⅹanthylatin（coumarin），genistein（isoflavone），
isosakuranetin（flavanone），

DHEA−S（steroid）では（4）、DM1線維芽細胞の治療−81−（2）今回 DMl 患者線維芽細胞では、
formononetin（isoflavone）のみに有意な効果が認められた。この結果は、元々自然界に存在して細胞毒性が比較的低い
bio−flavonoidの純正物が、延長したCTG
による toxic RNA，gain of function効
果を軽減させ、症状の発症や障害の進行を遅延させる可能性を示唆していると考えられる。formononetinは、低濃度でも細胞死を防ぎ、CJg−，Lra月∫−効果を同時に抑制するなど、これまでスクリーニン
グ を 行 っ て き た 256 種 類 のbio−flavonoid の中では、最も DMl の治療薬と しての可能性を有すると考えられた。
（3）DMl 患者全例で岨囁機能が大きく低下しており、食塊形成能力や口腔から咽頭への送り込み能力の低下が認められた。喋下食であるゼリーで全例に咽頭残留が認められ、食形態によっては誤嘆の危険性が高まると考えられた。・しかし患者さんの自覚症状は乏しく、客観的検査をもとにした食形態調整の必要性が考えられた。

て引き起こされる細胞死を防ぐ可能性のあることが判明した。
3．DMl 患者さんでは岨囁機能も大きく低下しており、食塊形成能力や口腔から咽頭への送り込み能力の低下が認められた。
4．htupid−2 ミニゲル電気泳動システムを用いてゲノムサザンブロッテイングを行うことで、短時間で鮮明な結果を得ることが判明した。
6．知的所有権の出願・取得状況
特許出願番号：2 0 0 6−2 9 7 8 0 6
発明の名称 ：「核酸のプロッテイング
方法およびブロッテイング用キット」（4）htupid−2 ミニゲル電気泳動システ
ムを用いて、ブロッテイング法を改善することによって、短時間に低コストで非常に明瞭なバンドを得ることが出来た。
このよ うに短く小さいゲルで鮮明な結果を得ることが出来た理由として、Mupid−2では電源装置がきれいな整流を用いておらず、整流ダイオードで交流成分をカッとしただけの脈波を用いているためと考えられた。DNA，RNAはゲルの中で複雑な二次構造をとっているが、定常的な電圧が常にかけ続けられると、一定方向を向く紐状構造をとってゲルの中を移動する
ため、分子量にきちんと比例した移動をしないことが多く、これが分子量の大きな核酸の電気泳動で、バンドの輪郭をぼやけさせて解像度を落とす原因になっていると考えられる。これを防ぐためには、ゲルの長さを長く して分子量差が出やす
くするか、パルス電気泳動を行い、核酸が紐状構造をとるのを防ぐようにするのが一般的な方法である。
hIupid−2 ミニゲル電気泳動システムの整流脈波は、特に長いゲノムDNAや二次構造をとりやすい RNAでパルス電気泳動に近い効果を生じる。このシステムを用いたゲノムDNAブロッテイング法は、DMl，
DM2，FSHなどの遺伝子診」折や病態解明のために有益な手技になると考えられた。

7．参考文献1．

Shore EM et a1．A recurrent mutationin the BMP typeI receptor ACVRI
CauSeS inherited and sporadic
fibrodysplasia

ossificans

progressiva．Nat Genet38：525−527，
2006．
2．Nakajima M，et al．The ACVR1617G〉A
mutationis also recurrentin three
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fibrodysplasia

progressiva．

withossificans

J Hum GeDet

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473−475，2007．
3．Furuya H，et al．An unique case offibrodysplasia

ossificans

progressiva with an ACVRl mutation，
G356D，

Other than the common

mutation（R206H）．AmJ Med GeDet．
ノ〟

pregg．

4．Furuya H，et al．Some flavonoids and
DHEA−S prevent the cis−effect of
expanded CTG repeatsin a stable
PC12cell transformant．

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5．Miyoshi N，Blochem

69：503−516，2005．
et al．Age−dependent

cell death and the role of ATPinhydrogenperoxide−induced

apoptosis and necrosis．Pz・oc Natldc∂d∫cJ〝朋103：1727−1733，2006．
6．Furuya H，et al．Animproved method

5．結 論
1．月C膵ノ 遺伝子に、R206H 変異でない
G356D変異を有する初めての FOP症例を報告した。
2．DMl 患者さんの線維芽細胞では、
bio−flavonoidのformononetin（isoflavone）が、リ

ピート延長によっfor Southern DNA and Northern RNA
blotting using a Mupid⑧，2Mini−Gelelectrophoresis unit J BIochem
βJopカγ∫〟efカ0ゐ68：139−143，2006．

−82−

筋ジストロフィー症例の栄養管理とり慢性呼吸不全管理の選択肢は増えているが，慢性気道

慢性気道感染症コントロールにづいての研究

感染症の増悪が呼吸不全増悪につながることが少なくな

分担研究者：後藤公文

い．筋ジストロフィー患者では長期にわたって気管切開共同研究者：福留隆泰，近藤誉之＊，松尾秀徳

や人工呼吸器管理を行う例が多く，慢性の膿性疾を認め

国立病院機構長崎神経医療センター神経内科

る．一方，慢性呼吸器感染では緑膿菌の持続感染が認め

同臨床研究部＊

られ，少量のマクロライド系抗菌薬を投与することで血液ガスの所見や喀疾排出量が改善することが知られてい緒言る．私共は，9年以上気管切開下の人工呼吸器管理

近年のneutritionsuprx）rtteamOVST）活動の普及に見ら（TPPV）を継続し，緑膿菌の持続感染と胸部CTにて炎症れるように，臨床現場における栄養管理の重要性が再認

性変化を認めた症例に対し，クラリスロマイシンを投与

識されている．一般に成人の1日総必要エネルギー量は，してその有効性について検討した．

HetTis−Benedict式から算出される安静時代謝量（resting

方法

energyexpenditure，REE；中間環境温度下，安静，覚醒状

Henis−Benedict式を筋ジストロフィー症例に適応でき態で消費されるエネルギー）に，活動係数と損傷係数を乗るかどうかの検討は以下の方法で行った．当院入院中，じて求められる．しかし，Henis−Benedict式では，年齢，あるいは外来通院中の筋ジストロフィー症例8名（デュ体重，身長を基にREEが算出され，対象者の筋肉量や体シャンヌ型PMDyベッカー型ジストロフィーPD）6名

脂肪量は考慮されない．私共は，筋委縞が進行する筋ジ＜男性5，女性1＞，筋緊張性ジストロフィー（MD）2名

ストロフィー症例にHerriS−Benedict式を適用できるかど＜男性1，女性1＞：年齢39．6±16．0歳＜平均±SD＞）

うかを検討することは，筋ジストロフィー症例の栄養管を対象とした．全例機能障害度はVII度で，気管切開は理計画を立案する際に有用な情報を提供すると考えた．

施行していない．DMIyBDの3名は必要に応じて日中も本研究では，はじめにHenis−Benedict式で算出したREE

NIPPVを使用し，MDの1名とDMDの1名は夜間のみとmixingchamber法法にて計測したREEとの比較を行っ

NpPVを装着している．対照は健常男性5名（34．8±9．4

た．

歳）とした．まず，これらの症例についてHe汀is−Benedict

栄養管理計画を立案・実行する場合，筋ジストロフィ式を用いてREE（Kca川ay）を推定した（HB−REE）．即ち，ー症例では病態に応じて栄養補給方法を選択する必要が男性；66．5＋13．74x体重O（g）＋5．Ox身長（cm）−6．75x年ある．経口摂取が可能かどうか．可能な場合，最も適し齢（歳），女性；655．1＋9．56x体重0（g）＋1．85x身長（cm）た食形態はどのようなものか．経口摂取が困難であれば−4．68x年齢（歳）である．筋ジストロフィー症例の身長は経鼻経管栄養を行うべきか，胃癌造設を実施すべきか等

amspan計測値を使用した．次に，JAEGER社製0町COn

である．胃癌造設が困難な場合は，経鼻栄養チューブにAIphaを用いたmixingchamber法による呼気がス解析にて経管栄養を継続することが多いが，経鼻栄養チューブてREE（Kca川ay）を計測した（MC−REE）．食後2時間以上交換は肺への誤挿入を生じる危険があり，患者のqOL

経過した時点で，15分間の臥床安静の後に3分間の呼気障害も惹起する．また，非侵襲的陽圧人工呼吸叩PPV）

ガス採気を連続して2回行った．測定前の運動は控え，装着のために経鼻栄養チューブ挿入が困難症例や，胃・測定に対する慣れの影響を考慮し2回目の計測値をREE

食道逆流のため，経管栄養継続が困難な症例もある．私とした．以上により得られたIiB−REEとMC−REEを比共は，近年，担癌患者の在宅療養における化学療法や栄較した．
ⅠVHポートの有用性については，当院入院中のDMD2

養管理を目的に普及している中心静脈栄養（Ⅳ叫ポートに注目した．そして，嘩下障害が進行し胃癌造設や経管名とMDl名にIVHポートを使用したTPNを実施し，栄養継続が困難な筋ジストロフィー患者の栄養管理を目

栄養状態指標の推移を検討した．それぞれの臨床経過を的に，lVHポートを用いた完全静脈栄養叩）叫の有用性

以下に示す．症例1：32歳男性，DMD．20歳時に気管と問題点を検討した．

切開下人工呼吸器管理（TPPV）を開始．垂下障害が進行

栄養管理と並んで，筋ジストロフィー症例のqOL維

し2006年3月より経口摂取から経鼻経管栄養へ変更．高持には呼吸管理が重要である．近年の呼吸器の発達によ度な四肢拘縮と側攣のため，胃癌造設と経鼻栄養チュー−83−プの交換が困難であり，2006年6月からmポートを意に低値であったPq）．01；MannWhitney検定）

留置Lmを開始した．その後ポートを用いたmをI2）対照群のHB−REEは1512．7±85．4，CM−REEは1368．8

継続したが，2007年1月に肺炎のため永眠．症例2：47±281．6

歳男性，MD．42歳からNIPPVを使用．嘩下障害進行し（P司．144；Wilcoxon検定）．筋ジストロフィー症例の2006年11月から経鼻経管栄養を開始した．しかし経鼻

HB−REEは1203．6±143．9，CM−REEは908．5±270．0であ栄養チューブ留置によりNⅣPVの効果が不安定となり，り，MC−REEはHB−REEよりも有意に低値であった

胃・食道逆流による誤嘆性肺炎も生じた．このため冊（P司．025；WIcoxon検定）．

を開始し，2007年2月にIVHポートを留置した．しかト3）筋ジストロフィー症例を，日中もNIPPV装着が必要

し（カツ7g占〟αe血川平eぬゞによる敗血症を生じたため4

なA群（3名）とそれ以外のB群（5名）に分けると，A群

月にIVHポートを抜去した．以降鎖骨下静脈からのTPNのHB−REE（1239．3±1222）とMC−REE（1216．0±1592）にを継続．症例3：30歳男性，DMD．29歳からNIPPV開有意差はなく（P司．59），B群のCM−REE（724．0±38．3）は始．垂下障害が進行し2006年11月より経口摂取から経HB−REE（11822±165．1）よりも有意に低値であった

鼻経管栄養へ変更．胃・食道逆流による誤嚇性肺炎を生（P＝0．桐3）．

じたためTPNを開始し，2007年3月にmポートを留I・4）B群のMC−REEとHB−REEは，MC−REE＝472．479＋

置した．2007年10月肺炎のため永眠．全例，mポー

0．213XHB−REE（が司．糾）と高い相関を示した．

ト留置は外科医師が局所麻酔下に実施し，輸液はフルカ

Il）mポートを使用した間の，可体重（Kg），り血液蛋

リック1号液とフルカリック2号液を使用した．

白（離し），C）血液アルブミン紗dL），d）Hgl）QydL）の推移

であり，両者に有意差は認めなかった

慢性気道感染症コントロールに関する研究の対象は，は，症例1：わ23．4→24．7，b）7．1→7．0，C）3．9→3．4，

TPPVを継続し当院入院中の筋ジストロフィー患者6名d）13．0→12．6．症例2：わ 47．6→48．2，b）6．2→6．2，（DMD5名と先天性MD＜CMD＞1名）である．DMDlはC）3．0→3．0，d）11．6→11．7．症例3：わ23．2→39．1，

36歳男性で気管切開期間は14年．慢性副鼻腔炎の既往

b）7．1→7．0，C）3．4→3．4，d）13・0→12・6・なし．DMD2は27歳男性で気管切開期間は11年．慢性Ilり各症例の菌培養結果とCT結果の推移を示す・

副鼻腔炎の既往なし．DMD3は31歳男性で気管切開期

DMDl：2005年3月以前から，緑膿菌は断続的に検出さ間は11年．慢性副鼻腔炎の既往あり．DMD4は29歳男れた．月平均2．8種類の菌が検出され，グラム陽性菌が性で気管切開期間は12年．慢性副鼻腔炎の既往なし．

0．8種で陰性菌が2．0種であった．2005年3月以降は月平

DMD5は32歳男性で気管切開期間は11年．慢性副鼻腔

均3．1種類の菌が検出され陽性菌が1．0種で陰性菌が2．1炎の既往あり．CMDlは11歳女性で気管切開期間は11種となった．胸部CTでは炎症性変化が増悪していた．

年．慢性副鼻腔炎の既往なし．緑膿菌の持続感染と胸部DMD2：平成2005年3月以前の緑膿菌の検出は断続的

CTでの炎症性変化はDMD12，5とCMDlで認めていた．

で，月平均2．4種類の菌が検出され，グラム陽性菌が0．3

DMD5とCMDlに2005年3月以降クラリスロマイシン

種で陰性菌が2．1種であった．平成2005年3月以降も緑

100mgを連日投与した．全症例に対し定期的に気管切開膿菌を含め月平均2．5種類の菌が検出され陽性菌が02

孔に滅菌綿棒を4−5cm挿入して拭い液を採取し細菌培養

種で陰性菌が2．3種となった．胸部CTでは炎症性変化

同定を行った．菌量は半定量的に1＋〜3＋の3段階で評価が増悪していた．DMD3：2005年3月以前から緑膿菌がした．また胸部CT撮影を行い，肺病変の変化を観察し断続的に検出された．月平均22種類の菌が検出され，た．

グラム陽性菌が0．6種で陰性菌が1．6種であったが，2005

なお本研究は当院倫理委員会で承認され，本人より文

年3月以降は月平均2．7種類の菌が検出され陽性菌が0．5

書による同意を得て実施した．

種で陰性菌が2．2種となった．胸部CT所見は変化なか

結果った．DMD4：月平均2．3種類の菌が検出され，グラムH）筋ジストロフィー症例は身長161．5±11．9m，体重陽性菌が1．4種で陰性菌が0．9種であったが，2005年339．8±7．4Kg，BMl15．5±3．3で，対照群は身長166．8±

月以降は月平均2．8種類の菌が検出され陽性菌が0．6種で15．5cm，体重61．6±4．7Kg，BM121．8±1．5であった．筋陰性菌が22種となった．胸部CT所見は変化なかった．

ジストロフィー症例のBMIは対照群のBMIに比較し有DMD5：緑膿菌の持続感染を20掴年11月まで認めていー84−

たがその後消失していた．クラリスロマイシン投与前は化がなく緑膿菌の感染も認めず，2年後も胸部CTで炎

月平均2．8種類の菌が検出され，グラム陽性菌が0．8種で症性変化は認めなかった．4例は胸部CTでの炎症性変陰性菌が2．0種であった．投与後は月平均2．1種類の菌が化と緑膿菌の感染を認めていた．そのうちマクロライド

検出され陽性菌が0．4種で陰性菌が1．7種となった．胸部を投与しなかった2例では胸部CTでの炎症性変化が増CTでは炎症性変化が継続していたが，増悪していなか悪していたが，投与した2例では炎症性変化が増悪してった．CMDl：緑膿菌の持続感染を認めていたが，平成

おらず，呼吸機能の増悪を予防できた可能性が示唆され2006年5月以降消失した．クラリスロマイシン投与前はた．今回の検討ではマクロライド投与の有無と緑膿菌感

月平均3．0種類の菌が検出され，グラム陽性菌が1．4種で染の有無は関連を認めず，炎症性変化の増悪を予防でき

陰性菌が1．6種であった．投与後は月平均3．2種類の菌がた機序としては，マクロライドの抗菌作用以外の機序が検出され陽性菌が日程で陰性菌が2．1種となった．胸部

あるかもしれない．慢性気管支炎などの呼吸器疾患症例

CTでは炎症性変化が継続していたが，増悪していなか

における，少量のマクロライド系抗菌薬投与よる血液ガった．DMD5とCMDlともに，クラリスロマイシンにス所見や喀疾排出の改善効果と同様の効果を，TPPVを

よる明らかな副作用は認めなかった．

継続している筋ジストロフィー症例へも期待できると考

考察

えた．

筋ジストロフィー症例にHe汀is−Benedict式が適応でき

結論

るかを検討した結果，筋ジストロフィー症例でMC−REE

筋ジストロフィー症例では，各症例の病態を考慮してがHB−REEよりも有意に低値であった．骨格筋はREE

栄養管理を行う必要がある．安定した呼吸状態を維持すを規定する重要な因子であることから1），筋ジストロフ

るには，適切な呼吸器を選択するだけでなく，他疾患でィー症例では筋委縮が進行するにしたがいREEが低下

既に行われている治療方法を検討することも望まれる．

すると思われた．しかし，NⅣPV依存度が高い症例の参考文献

MC−REEとHB−REEは同等であり，呼吸運動量の増大が1．Zurlo F；Larson K，Bogardus C，etal．Skeletalmuscle

REE上昇に関与していると推定した．筋ジストロフィー

metabolismis a mqior determinant of resting energy

症例の栄養計画立案に際LREEを推定する場合，症例毎

expenditure．JClinInvset1990；86：1423−1427に重症度を勘案してHemiS−Benedict式を適用する症例と2．坪井伸暁，森田荘次郎，山西伴明ら：前腕留置式埋没適用しない症例を判別すべきと考えた．Henis−Benedict型中心静脈カテーテルの長期成績．rvR会誌2003；

式を適用しない場合は，h72．479十0213XHB−REE」が18：4348

REE推定に有用である可能性が示唆された．

3．KaragoIU，Gardner−MedwinD，MasbgliaFL．：Neutrophil

筋ジストロフィー症例3例にⅠⅥ1ポートを用いた冊を実施し，2例は6ケ月間以上の継続が可能であった．

functioninduchenne musCulardys廿OPhy．JNeuroISci
1986；73：73−77

カテーテル感染により2ケ月間で管理を中止した1例を含め，全例でWNにて体重増加を認め，血液蛋白，H由を維持することができた．胃癌造設や経管栄養継続が困
難な筋ジストロフィー症例に対し，mポートを用いた
mは選択肢の一つとなりうると思われる．しかしm
ポートの利点の一つが低い感染症合併率であるにも関わらず2），今回3例中1例でカテーテル感染による敗血症をきたした．筋ジストロフィー症例では好中球機能が低下しているとの報告があり3），易感染状態である危険性を念頭にIVHポートを留置し，感染症の早期発見・早期治療に注意を要すると考えた．
慢性気道感染症コントロールの検討では，全例でCTの経過観察を実施できた．2例は胸部CTでの炎症性変一85−3年間のまとめ報告書用を開始した。平成4年1月からはほぼ終日使用。
平成6年1月より体外式陰圧式人工呼吸器から鼻マ

分担研究者：後藤勝政
国立病院機構西別府病院・神経内科
共同研究者：石川知子、佐藤紀美子、島崎里恵
国立病院機構西別府病院神経内科

スクによるNIPPVに変更したが、24時間人工呼吸器を装着し、一日中ベッドに臥床した状態であった。
平成16年5月31日、急性胃拡張による全身状態、呼吸障害の悪化をきたしたため気管内挿管し、6月10日、気管切開術を行った。気管カニューレ（ボー

初年度と3年目は筋ジストロフィー患者の気管切カレード）を使用したが、気管切開口の下部の縫合開、気管カニューレの障害に関する検討を行った。

不全を起こして、気管切開口が大きく広がっていた。
ステリーストリップテープを貼って対処していたが、症例1

平成17年5月、人工呼吸器の気道内圧が上昇するよ患者は21歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフ

うになった。気管支鏡を行ってみると、気管カニュ

ィー。10歳頃から歩行不能となった。その後脊柱のーレの先端があたる気管の部分に肉芽が形成され、変形が徐々に進行し、高度となった。平成14年11気道狭窄をおこしていた。そのため、経鼻用の気管

月から鼻マスクによる非侵襲的人工呼吸を夜間使用

チューブを気管切開口から肉芽の部分を越して挿入するようになり、平成15年8月頃からはほぼ24時し、人工呼吸器につないで使用するようにした。そ間行うようになった。平成17年6月11日急に腹部の結果、気管切開口は以前より小さくなりきれいに膨満が高度となり、救急車で近くの病院に来院した。

なったが、固定が難しく困っている。
約2年経過したが、2週に一回のチューブ交換で、

腹部単純写真で胃〜腸のガス像が大量に認められ、特に問題なく経過している。

腹痛、嘔吐が強く、Sa02が徐々に低下し60％台となったため、緊急で気管切開術を行われた。アンビュ
ーバッグによる用手呼吸を行われながら、救急車に考察て、当院に緊急入院した。入院時は気管切開口から筋ジストロフィー患者は脊柱や体幹の変形のため、気管チューブが挿入されており、人工呼吸器を装着

気管や上気遣も変形していることが多い。そのためした。その後、気管カニューレ（ボーカレード）に気管切開をして気管カニューレを使用する場合に一変更したところ、気管切開口の少し下の皮膚がカニ

般的な気管カニューレの使用が困難になることがあ

ューレの先端により傷つけられ広がってしまい、まる。気管カニューレの角度の問題、長さ・大きさがた気管チューブを使用した。気管切開口の部分はや患者の体に合わないことが原因と考えられる。症例や改善したが、チューブの固定が難しく困っていた。

1では体の変形に合わせ先が曲がったカニューレを約2年間、過に2回の気管チューブの固定を繰り試してみたが、カニューレの固定が充分に行えず、返し、なんとか経過してきた。しかしながら、気管うまく行かなかった。症例2は脊柱の側琴はほとん

チューブが少し抜けることがあり、時々呼吸困難をどなく、四肢の拘縮が高度で常時ベッドに仰臥位に訴えることが起こっていた。そこで、ひもで固定すて臥床した状態であり、体位交換をほとんど行ってる部分に対し先が45度曲がっている気管カニュー

いない。そのため、気管カニューレがずれることがレを作成してもらい、使用してみた。最初の数時間少ないため、現状でうまく経過している。

はカニューレの装着もうまく行き、呼吸も問題なかったが、体の変形のために、左側のひもの固定が充

2年度は人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患

分できず、カニューレが浮き上がるようになり抜け者で生じた急性呼吸不全の検討を行った。

てきた。そのため、もとの気管チューブ挿入に切り替えた。

人工呼吸器を使用中で呼吸状態の安定していた筋
ジストロフィー患者が、急激な呼吸不全をきたした

症例2

症例を3例経験した。病態とその対策を考える上で患者は33歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフ
ィー。9歳で歩行不能となり、平成1年10月から座位保持不能。心不全による全身状態の悪化をきっか重要であり、報告する。

けに平成3年8月から体外式陰圧式人工呼吸器の使
−86−

症例1
患者は27歳、男性。デュシャンヌ型筋ジストロ

フィー。歩き始めが2才頃と遅かった。3才頃、筋すりが必要になった。39歳頃から、平地での歩き方

ジストロフィーの診断を受けた。小学4年の終わりが悪くなった。平成10年4月1日、当科初診。平頃から車椅子生活となった。知能低下もあり、小中成11年12月4日、肺炎を併発し、緊急入院した。

学校は近くの特殊学級へ通った。

経鼻挿管し、人工呼吸器装着。一時中心静脈栄養を

平成7年4月（高校1年）から当院に入院し、併行った。平成12年1月12日、気管切開。同時期か設の養護学校の高等部に通った。平成10年1月より、心不全の内服治療を始めた。呼吸不全も起こり、ら経鼻胃管による経管栄養を開始した。その後、ベッドにほぼ寝たきりとなり、人工呼吸器を常時使用

平成10年4月より、鼻マスクによる人工呼吸器のするようになった。

使用を開始した。この頃から、ほぼ寝た切りとなっ

平成16年10月始めより、上腹部痛、CRPの上た。平成14年1月から鼻マスクによる人工呼吸器

昇がみられ、徐脈であった。10月17日、急激にSp02

は24時間使用している。

の低下、血圧低下が生じ、ショック状態となった。

ときどき、腹部膨満をきたすことがあるが、全身状態は安定していた。平成18年8月18日、起床後酸素濃度を上げても、Sp02の改善は不良であった。
点滴、昇圧剤投与などで次第に回復した。原因とし普段どおりに過ごしていた。その後、朝食をたべてて肺梗塞が疑われた。

しばらくして、Sp02のアラームがなるので行ってみると顔面に強度のチアノーゼがみられ、呼びかけ

考察に反応しない状態であった。すぐにアンビューバッ

筋ジストロフィー患者では、人工呼吸器を使用す

グで強制換気を行い、その後呼吸器の点検を行った。

ることにより、呼吸状態は安定し、全身状態も安定

呼吸器回路のウオータートラップの水を抜いたあとすることが多い。しかしながら、時に急激な呼吸不に、きちんと閉めてなかったため、少し空気がもれ全をきたすことがある。呼吸器の作動の状態、気道て換気が十分できなかったためと判明した。

内圧の値、聴診、レントゲン撮影などを迅速に行い、原因を突き止めることが重要で、適切な対処を行う

症例2

ことで呼吸状態は回復する。

患者は20歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロ

症例1では、意識障害、低換気があり、呼吸器回フィー。3歳頃から同年代の子供より運動が苦手で路の異常（ウオータートラップからの漏れ）が原因あった。10歳頃から歩行不能となった。その後脊柱であった。症例2では、呼吸困難を訴えるときに気の変形が徐々に進行し、高度となった。平成14年

道内圧の上昇が認められ、胸部レントゲンをとるこ

11月から鼻マスクによる非侵襲的人工呼吸を夜間とで気胸が原因と判明した。胸腔ドレナージによる使用するようになり、平成15年8月頃からはほぼ持続吸引をおこなうことで、症状は改善した。症例

24時間行うようになった。急速に生じた腹部膨満に

3は、酸素濃度を上げてもなかなかSp02が改善しよる呼吸不全のため平成17年6月11日、緊急で気ないことが特徴的であった。原因として肺梗塞が疑管切開術を行われた。当院入院後、人工呼吸器を装

われた。

着した。

今後も同様なことが起こりうる可能性があるが、気管切開による人工呼吸器を常時使用しており、急激な呼吸不全が生じたときに適切に対応ができる

呼吸状態は安定していた。平成18年8月24日、朝よう注意する必要がある。

6時頃から、急に呼吸困難を訴えるようになった。
呼吸器の酸素濃度を上げても呼吸困難は持続した。
呼吸器の気道内圧の値が通常よりもやや高い値を示していた。胸部レントゲン撮影により、左肺の気胸と判明した。ドレナージによる吸引で呼吸困難の症状は軽快した。

症例3
患者は50歳、男性、筋強直性ジストロフィー。
昭和58年（27歳）頃から下肢の筋力低下が出現し、よく転ぶようになった。36歳頃から階段の昇降に手−87−

3年間のまとめてはインスリン抵抗性を示し、糖代謝異常を来すと筋強直性ジストロフィー患者における糖代謝につ言われている）。
以上のことから、町Dにおけるインスリン抵抗性

いて（平成17年、18年度）
筋ジストロフイJ患者における運動誘発電位の検討（平はインスリン受容体からの刺激伝達能力の低下を

成19年度）

伴うと考えられ、その加療においては、インスリン作用以外の系で糖の取り込みを促進する方法が合目的であると思われた。我々はAMPキナーゼを活性独立行政法人国立病院機構宮崎東病院
分担研究者：隈本健司（平成17年度）

化することが証明された糖尿病治療薬である塩酸
メトホルミン4）をMyD患者に用い、糖代謝が正常

杉本精一郎（平成18年度、19年度）

であるうちにインスリン抵抗性の改善薬としての共同研究者：

効果を期待した。
一方、発症早期のMyDにおいてはインスリン抵抗

斉田和子、塩屋敬一、岸雅彦、比嘉利信

性は認められず、糖負荷試験におけるインスリン過平成17年度、18年度
正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者における剰分泌の原因として、膵臓β細胞の機能異常を示唆する報告もある5）。
我々は、塩酸メトホルミン投与の前段階として正塩酸メトホルミンの長期投与効果

常耐糖能MyDの早期インスリン分泌能をまず検討し、その後、承諾の得られたMyD患者に塩酸メトホルミ

要旨

ンを2週間投与しインスリン過剰分泌の変化を検

正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者3例に対して、52週にわたって塩酸メトホルミンを投与討し、その是正が可能であることを示した6）。

した。3例中2例においては、長期的にはHOMA−IR

今回、52週の長期にわたって、塩酸メトホルミ

はほとんど変化なかったものの、インスリン総分泌

ンを正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者に投量は低下し、インスリンの過剰分泌は是正しえた。

与した結果を示す。

しかし、塩酸メトホルミンを用いた筋強直性ジス

方法トロフィー患者の糖代謝への介入については、さら当院における倫理委員会での申請通過後、研究概に検討が必要ではないかと考えられた。

要を説明し文書で同意を得た正常耐糖能入院MyD患
はじめに以前より筋強直性ジストロフィー（M沖、DMl）にお者3名（男性2名、女性1名、平均年齢52．0±3．0

いて、高インスリン血症をきたすことが知られていて塩酸メトホルミンを1日500mg投与した。投る。1）MyDはDMPK遺伝子の3非翻訳領域にある

与前と2週間後、52週後に通常の75g糖負荷試験

CTG3塩基配列の増大により発症し、疾患の病態メカに加え、15分後の血糖、インスリンも合わせて検討

ニズムとして、増大したCUG反復配列を有した転写した。 52週の間には、摂取カロリー量の大きな産物（CUG−repeatRNA）が核内に蓄積し、RNA結合

変化はなかった。

歳、BMI23．6±1．4kg／m2（Mean±SD））に対し蛋白（CUGTBP）の機能障害をきたす説が提示されている。そして、その結果として標的遺伝子の転写

結果

産物のスプライス異常を生じ、機能異常を生じると塩酸メトホルミン52週間投与において、1例はされている2）。この機能異常をきたす標的遺伝子の体重減少、1例はほぼ変化なし、1例においては体一つとしては、骨格筋インスリン受容体遺伝子があ重は増加した。この結果、52過後には、体重の増る。hIyDにおいては、CUG−repeat RNAの核内蓄積加した1例については、BMIが25を超えた。

により、CUGrBPの発現レベルが上昇し、インスリン

糖負荷検査では、52週後のグルコースの値は投受容体遺伝子のエクソン11のスプライス異常に与前と比較しても大きな変化はなく、52週後にもより、IR−Bに比してIR−Aアイソフォームが増加す

糖代謝の異常は認めなかった。

る。このIR−Aアイソフォームの増加が、MyDにおい−88−

IRIの糖負荷時の過剰分泌においては、52週後

文献に、1例において大きくインスリン分泌は増加した。

1）

Moxley RT，et al：Decreasedinsulin

この1例は、体重の増加した症例であった。この結

sensitivity of forearm musclein myotonic

果、2週目では3例ともインスリン分泌の改善は認

dystrophy．J ClinInvest62：857，1978

めていたものの、52週では、糖負荷60分後以降

2）のインスリン分泌の改善は認めなかった。

Timchenko LT：

Myotonic

dystrophy：TheroleRNACUGtripletrepeats．

∑IRl（30，60，120）の値は2例で減少しえた。しかし1例では増加した。特に体重の増加した1例にAmJ Hum Genet64：360，1999
3）

おいては、52週後にIRIは増加した。

Savkur RS，et al：Aberrant regulation
ofinsulin receptor alternative splicingis
associated with insulin resistance in考察myotonic dystrophy．Nat Genet29：40，2001

今回の3例の検討では、2例においては、長期的

4）Musi N，et al：MetforminincreasesにはHm仏−IRはほとんど変化なかったものの、インAMP−aCtivated protein kinase activityin

スリン総分泌量は低下し、インスリンの過剰分泌はskeletal muscle of subjects with type

是正しえた。このことは、肝臓でのインスリン耐性

diabetes．Diabetes51：2074，2002の是正状況は大きくは変わらないものの、メトホル

5）2Perseghin G，et al：Contribution of

ミンが筋肉でのglycaemiccontrolを改善した可能

abnormal insulin secretion and insulin性が示唆される。

resistance to the pathogenesis of typeしかし1例では体重の増加を来し、また糖負荷でdiabetesin myotonic dystrophy．Diabetes

は、52週後には2週目と比較してさらにインスリンの過剰分泌を認め、今回の結果では塩酸メトホル2Care26：2112，2003

6）

斉田和子、塩屋敬一、米川忠人、隈本健

このことから、長期のメトホルミン投与下でのイ

司：筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインスリン過剰分泌の検討、平成14−16

ンスリン分泌については、改善させうる可能性はあ

年度 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費，るものの、それ単独では限界があると思われ、体重筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究論文集、33−35，2005

ミンでの効果は期待できなかった。

の維持を含め、生活全般への介入が必要と思われた。
今回52週の間の脂質代謝については検討をおこなってはおらず、高インスリン血症への介入が、その後の糖代謝以外の代謝、特に脂質代謝にどう影響

平成19年度を及ぼすかは更なる検討が必要であると思われた。

筋ジストロフィー症患者における運動誘発電位の検討

また、MyDにおける糖負荷試験時の負荷後早期の高インスリン血症は、血糖によって規定されるインスリン抵抗性だけでは説明できない可能性があり、

要旨：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症患者と筋

今後は消化管ホルモン、インクレチンなどの解析も強直性ジストロフィー症患者で運動誘発電位検査必要になると思われた。

（MEP）をおこない、筋ジストロフィー症以外の神経疾患患者と比較した。筋ジストロフィー症患者群では神経疾

結論

患患者群に比して下肢MEPの中枢伝導時間（CMCT）

正常耐糖能3例のhtyD患者においてメトホルミが有意に延長していた。

ンを52週間投与した。正常耐糖能htyDにおける、長期のメトホルミン投与下でのインスリン過剰分

はじめに泌については、肝臓でのインスリン耐性以外の機序

Duchenne型進行性筋ジストロフィー症患者や筋強直性で改善させうる可能性はあるものの、それ単独ではジストロフィー症患者では、体性感覚誘発電位の測定限界があると思われた。

により中枢伝導の異常が指摘されている1，2）。体性感覚−89−

誘発電位は感覚神経系の機能を評価するものであり、【文献】

運動神経とくに中枢性の運動神経（錐体路）の評価は1．Bartel，PR，Lotz，BP andⅥln der Meyden，CH：

少ない。そこで磁気刺激装置を用いて運動神経の中枢

Short−1atency somatosensory evoked potnetialsin

伝導（錐体路）の評価を行った。

dystrophia myotonica・J NeuroI Neurosurg Psychiat
47：524−529；1984．

対象と方法

2・SugimotoS，恥urutaK，KuriharaT，OnoS，Morotomi

当院入院中の進行性筋ジストロフィー症患者

Y，Inoue K and Matsukura S：Posterior tibial（Duchenne型および筋強直性）で磁気刺激装置を用い

somatosensory evoked potentialsin Duchenne−tyPeて、腰部刺激、頚部刺激、頭部刺激を行い、運動性中PrOgreSSive muscular dystrophy・Electroenceph clin

枢伝導時間を測定した。また当院入院中の筋ジストロフ

Neurophysio164；525−527；1986

ィー症以外の神経疾患患者で同様の検査を施行し、比較対照を行った。統計処理はMann−WhitneyのU検定を用い、p＜0．05を有意とした。
誘発電位測定装置は日本光電社製のニューロパック・
シグマを用い、磁気刺激装置は同社製のSMNtllOOを用いた。
対象：筋ジストロフィー群：筋強直性ジストロフィー症4名、Duchenne型筋ジストロフィー症1名。神経疾患群：
パーキンソン症候群4名、筋萎縮性側索硬化症l名、脊髄炎1名。
結果
身長は筋ジストロフィー群が150．2±9．8cm、神経疾患
群が155．3±8．5cmで両群間に有意差はみられなかった。平均中枢伝導時間は筋ジストロフィー群で上肢が8．44±2．41msec、下肢が20．5±4．28msec、神経疾患
群で上肢が8．00±5．27msec、下肢が15．5±2．75msec
であり、下肢の中枢伝導時間は筋ジストロフィー群と神経疾患群で有意差（p＝0．018）がみられた。
考察
筋ジストロフィー症では体性感覚誘発電位検査により中枢伝導の異常が指摘されており1・2）、感覚系の伝導路の異常の存在が疑われている。今回の検討により筋ジストロフィー症ではその他の神経疾患に比して下肢の中枢伝導時間の延長傾向が見られたことから、運動系の伝導路すなわち錐体路の異常が存在する可能性が考えられた。筋ジストロフィー症に対しては種々の遺伝子治療の有効性が明らかになってきており、筋障害の克服は間近と思われる。われわれの今回の結果は筋ジストロフィー症で筋障害が克服された後の次の検討課
題と考えられる。

−90−平成17−19年度のまとめ

2005年の測定値を比較検討した。次に，DMD患者

脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィー

17名を気管切開後人工呼吸器使用群3名（年齢の末梢循環動態36．3±4．62歳），24時間NIPPV使用群2名（年齢 27．0
分担研究者：上山秀嗣±1．41歳），夜間を中心とした間歓的なNIPPV使用

国立病院機構熊本再春荘病院神経内科

群5名（年齢25．2±2．39歳），呼吸器未使用群7名（年
齢13．3±5．02歳）の4群に分け，各群間で測定値

共同研究者：今村重洋、西田泰斗、高松孝太郎

を比較検討した。データは平均±SDで表示した。

山口喜久雄暮、大林光念●●【結果】

安東由喜雄●●、箕田修治
国立病院機構熊本再春荘病院神経内科、

2003年，2005年に測定を行ったDMD患者10名

暮国立病院機構熊本菊池病院神経内科、では，2003年のPWV，ABIはそれぞれ1，245±142●●熊本大学医学部病態情報解析学講座

cm／S，0．873±0．098で、2005年のPWV，ABIはそれ
ぞれ1，188±147cm／S，0．864±0．072であり、これら【目的】の結果に有意差はなかった。次に，DMD患者17名

脈波伝播速度（pulsewavevelocity：PWV）および上のうち，気管切開後人工呼吸器使用群3名（年齢

下肢血圧比（ankle−brachialindex：ABI）は非侵襲的36．3±4．62歳）のPWV，ABIは各々1，288±167cm／S，な動脈硬化の迅速評価法として日常診療上頻用され0．880±0．054，24時間NIPPV使用群2名（年齢27．0ているが1）、神経筋疾患の重症患者においても負担±1．41歳）のPWV，ABIは各々1，196±278cm／S，0．922が少ないために末梢循環動態の評価法として応用し±0．060，夜間を中心とした間歓的なNIPPV使用群5得る。我々は2002年よりDuchenne型筋ジストロフ

名（年齢25．2±2．39歳）のPWV，ABIは各々1，162

ィー（DMD）を始めとした神経筋難病患者の脈波伝±136cmノS，0．856±0．109，呼吸器未使用群7名（年

播速度について検討している。本検査は年齢，血圧，

齢13．3±5．02歳）のPWV，ABIは各々1，089±110cm／S，

性別を始めとした種々の因子の影響を受けやすく，

0．906±0．092であった。これらの結果をみると，補小児の正常値に関する知見に乏しいといった，デー

助呼吸の程度が強くなるほど，PWVは上昇し，ABI

タ解釈上の問題点も多い2）。また，筋ジス患者ではは夜間を中心とした間歓的なNIPPV使用群が最も関節の屈曲拘絹の影響も考えられる。今回，DMD

下肢の動脈狭窄の程度が強い傾向があることが示唆

患者において真に本検査で異常が認められるか否をされた。

明らかにすることを目的として，age−matChした健常小児を対照としてDMD患児におけるPWV；ABIを【考察】

検査し統計学的に解析した。次に、本検査の異常が2003年，2005年にPWV，ABIを測定したDMD

DMDに特異的なのかを検討する目的で他の筋ジス患者ではデータ間の有意差は認められなかった。当患者についても検査を行い，本検査と各種臨床所見

院入院中のこれら10名の患者は，最近2年間で呼吸との相関について検討を加えた。更に、DMDでは状態の目立った増悪がなく，NIPPVから気管切開後

ABI値の有意な低下を認め大腿動脈以下の狭小化にの人工呼吸器使用に移行した患者はいなかった。まより下肢末梢循環障害を来している可能性が示唆さた，自発呼吸からNIPPVに移行した患者もいなかっれたため、大動脈の超音波検査およびレーザードプ

た。車椅子中心の生活からベッド上中心の生活に移ラ皮膚血流計（LDF）を用いて詳細に検討した。

行した患者もいなかった。したがって，本患者は臨床的に筋ジストロフィーとしての病状進行はあまり

Ⅰ．経時的変化の検討（平成17年度）

目立たず，そのためPWV，ABIの変化にも有意差が【方法】

出なかったものと考えられる。

日本コーリン社製fbrmPWV／ABI（BP−203RPEII）を17名のDMD患者を，呼吸状態の程度によって群用いて2003年，2005年に測定を行ったDMD患者を分け，PWVを比較検討した結果では，呼吸機能の10名（男性，年齢26±8．2歳）を対象とし，2003年と低下とともにPWVが上昇，つまり動脈硬化の程度

ー91−

MDl．03±0．08，LGMDl．17±0．22と，DMDにおいが強くなっていることが示唆された。

て有意に低値を示した。さらに，DMDでは測定時

H．正常対照との比較および膝関節屈曲の影響（平成年齢とPWVは相関を認めなかったが，ABIとは有18年度）

意な逆相関を認めた（F−0．44，p＜0．05）。PWVおよび【方法】

ABI値と各種臨床所見との相関に関しては，血圧，

DMD患児10名（男性，年齢11．4±2．8歳），およ

脈拍，肥満度，qiectionfraction，血中BNP濃度，心び健常小児10名（男性，年齢10．9±2．6歳）につい不全や呼吸不全の有無，投与薬剤を含む臨床所見とて，文書による十分なinfbrmedconsentを得た上で，は何ら有意な相関を示さなかった。

上腕動脈一足首動脈間脈波伝播速度（PWV），ABIの測定を行った。データは平均±SDで表示し，統【考察】

計学的解析は統計ソフト Dr．SPSSII（SPSSJapan

これまでDMDを始めとした神経筋疾患患者の脈Inc．）を用いて行った。また，膝関節屈曲の測定への波伝播速度について検討してきたが，本検査は年齢，影響について検討する目的で，健常者8名において性別，血圧などにより大きな影響を受けることが知両膝関節進展時および900 屈曲時のPWV，ABI値をられており，その評価は慎重に行う必要がある。今測定した。

回これらをマッチさせた健常小児例との比較検討を次に，当院入院あるいは外来通院中の筋ジストロ行った結果，DMD患児においては統計学的に有意フィー患者53名［DMD22名，Becker型筋ジスト

なPWVの上昇，およびABIの低下が認められた。

ロフィー（BMD）10名，筋強直性ジストロフィー

PWVは動脈壁硬化度の指標として確立された検査（MD）16名，肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）5法であり，主に中膜の変化を反映する。一方，

名］についてもPWVおよびABIを測定し，各種臨

dystrophinは動脈では中膜に存在するため，DMD患

床所見（年齢，性別，血圧，肥満度，心機能，呼吸者においてはdystrophinの欠損に伴い動脈壁の構造

機能，投与薬剤など）との相関について検討した。

異常を来たし，その結果として血管弾性が障害されることが考えられる。今回DMD患者において確認【結果】された脈波伝播速度検査の異常は，上記病態を反映

DMD患児のPWV，ABIは各々1，168±161cm／S，

している可能性が示唆された。また，ABIは下肢動

1．01±0．17，健常小児のPWV，ABlは各々985±123

脈の狭窄・閉塞の指標とされ，閉塞性動脈硬化症のcm／S，1．24±0．15であり，PWVは健常小児に比L

スクリーニングのみならず，最近では全身の動脈硬DMDにおいて有意に高値であり（p＜0．05），ABIは化の指標としても有用と言われている3）。ABIが有意に低値を示した（p＜0．01）。健常小児を用いた関DMDにおいて比較的特異的に低下し年齢と逆相関

節拘絹による影響についての検討では，両膝関節のする傾向が認められたことは興味深い知見であると

90度屈曲によりPWVは1，187±273cm／Sから1，168

考えられた。DMDでは腎動脈分岐部より動脈の狭±214cm／S，ABIは1．09±0．09から1．05±0．06へ変化

小化を認めるとの報告があり4），今回のABIの低下

したが，屈曲前後での有意差はなく，関節拘縞の影

はDMDにおける下肢動脈の狭窄を反映している可響は少ないものと考えた。

能性が考えられ，今後の検討が必要と思われた。ま次に，筋ジストロフィーの各病型別に比較検討した，ABIは心機能や呼吸機能とは相関を示さないこ

た。PWVは年齢により測定値が大きく変動するため，とから，DMDの末梢循環動態の把握には脈波伝播

年齢層の異なる測定値の比較は意味を成さない。そ速度の経時的な測定が重要であると考えられた。

こで，年齢別正常値より＋lSDを超える異常値の割

llⅠ．超音波検査およびレーザードップラ血流計を合について検討した。その結果，PWV異常値を呈し用いた検討（平成19年度）

たものはDMD22名中3名（13．6％），BMDlO名中5名（50．0％），MD16名中4名（25．0％），LGMD5名【方法】

中3名（60．0％）であり，BMDやLGMDで高率であDMD15例（男性，平均19歳）、BMD5例（男性，った。一方，ABIはDMDO．90±0．09，BMDl．04±0．09，

平均40歳）、および健常者5例（男性，平均19歳）

ー92−

について、文書による同意を得た上で、Aloka社製

極端な血管径の狭小化はなく、また、血流速度の変超音波装置（Prosound2）を用いて総頸動脈および化も無いことから、大腿動脈の狭小化に伴う循環障

総大腿動脈（浅・深大腿動脈分岐部直上）の超音波

害は臨床的には問題にはならないと考えられた。一検査を実施し、収縮期および拡張期における血管径、方、LDFは皮下2mm程度の微小血流量をみる検査

血流速度、および内申膜複合体厚（IMT）を測定した。

であり、主に交感神経の機能と関連している。今回

また、Advance社製レーザードプラ皮膚血流計の検討では我々の以前の報告と同様にDMD，BMD（ALF21D）を用いて第2指および第2址の先端部皮ともに足址で有意な血流量の減少を認め、下肢の循

膚にプローブを装着し、末梢動脈総血流量を測定し環障害については交感神経系の過緊張がより関連した。データは平均±SDで表示し，統計学的解析は統ていると考えられた。
今回の検討において興味深い点は、DMD／BMD患計ソフト（Dr．SPSSII）を用いて行った。

者の総頸動脈血管径の増大、および血流速度の低下【結果】を認めたことである。しかし、血管径が10mmを超大動脈超音波検査では、総頸動脈においてDMD、えるような病的な症例は認められず無症候性の変化

BMD ともに有意な血管径の増大と血流速度の減少

であり、心負荷による影響などが考えられた。

を認めた（収縮期血管径はDMD6．5±0．5mm、BMD

脈波伝播速度検査と超音波検査との相関について

6．1±0．8、正常対照5．4±0．3、p＜0．05；収縮期血流速
度はDMD98．3±12．4cm／S、BMD91．8±16．9、正常対も検討したが、ABI値と総大腿動脈血管径とは相関を示さなかった。したがって、DMD患者にみられ

照116．6±11．3、p＜0．05）。一方、IMTは正常対照とたABI値の低下は下肢動脈の狭窄を直ちに意味す

有意差を認めなかった。大腿動脈においてはDMD、るものではなく、それ以外の因子も関与している可BMD ともに血管径の減少傾向を認めるも有意差は能性が考えられた。

無く（収縮期血管径はDMD4．2±0．6mm、BMD3．8±1．0mm、正常対照4．7±1．6mm）、血流速度も有意【参考文献】

差を認めなかった。レーザードプラ血流検査では

1）小澤利男，増田善昭編：脈波速度。メジカルビュ

DMD、BMDともに手指の血流量は正常対照と差を一社。東京，2002，p26・34．

認めなかったが、足址はDMDll．5±8．7ml／min／100g、

2）NiboshiA，HamaokaK，etal．Characteristicsof

BMDlO．7±3．5、正常対照21．5±8．5と、DMD、BMD

brachial−anklepulsewavevelocityinJapanese

ともに正常対照に比し有意な血流量の低下を認めた

children．EurJPediatr165：625・629，2006．

（p＜0．05）。DMD、BMD患者におけるPWVおよび

3）zhengZJ，SharrettAR，etal．Associationsof

ABI値と各種測定値との相関について検討したが、ankle・brachialindexwithclinicalcoronary

ABI

heartdisease，StrOkeandpreclinicalcarotidandと大腿動脈血流速度は正の相関を示したが（n＝ll，FO．63，p＜0．05）、大腿動脈血管径とは相関を示

poplitealatherosclerosis：theatherosclerosis

さず、PWVもこれらの測定値とは相関を示さなかっriskincommunities（ARIC）study．

た。また、LDFとPWViABIは相関を示さなかった。

Atherosclerosis131：115−125，1997．
4）篠江

隆，川井

充：成長期に長期歩行不能状態【考察】にあったDuchenne型筋ジストロフィー患者にお1996年篠江と川井は4）、運動機能の低下したける腹部大動脈径の減少。臨床神経DMD患者に対してCTスキャンを用いて大動脈径1172・1174，1996．

を測定したところ、歩行可能な対照成人に比して有意に狭小化していたと報告している。今回我々は超音波検査を用いて同様の検討を行ったが、正常対照と比較して有意差を認めなかった。動脈血管径は個人差が大きいとされ、少数例の検討であるため有意差がでなかった可能性も考えられるが、少なくとも

−93−

36：

筋音図法（Mechanomyograophy）を用いた筋疾患の病態および評価に関する検討
分担研究者：園田 至人
国立病院機構南九州病院 神経内科
共同研究者：内田裕一，丸田恭子
有里敬代，福永秀敏
国立病院機構南九州病院 神経内科
有村公良、ArleneNg
鹿児島大学大学院神経病学講座神経内科・老年病学【目的】
筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生理学的検討はこれまで、筋電図を中心に行われてきた。一方、新たな筋収縮特性の記録として筋音図（MMG）が注目されている。これは筋肉上の体表面上に振動センサ（加速度計）を置き、筋肉の機械的活動と関連した体表面微細振動（筋音）を記録するものであり筋の収縮を反映する信号として非侵襲的に記録可能である1）2）3）。
この筋音図発生のメカニズムは筋収縮の際の側方（短軸方向）への拡大変形に伴った圧波（pressurewave）に起源を持つとされている。本研究は筋音図（MMG）を用いて筋ジストロフィーを中心とした筋疾患の評価及び臨床症状との関連を検討することが目的である。
筋音図は健常者において筋線経のタイプの同定が可能であるとされているが1）2）3）、今回はさらに様々な筋疾患でも応用可能か否か（障害される筋線維タイプの同定）をP。StaCtivationpotentiation：PAPl）（最大随意収縮：Maximamvoluntarycontractionの後に筋収縮力が増大する現象でありtype2Bberで顕著である5婚）とされる）をMMGを用いる事で検討した。
更に進行した筋ジストロフィー患者に見られる様な筋力低下が顕著であり、一般的な筋力測定法では筋収縮の測定が困難な場合での筋収縮を筋音図を利用することでの定量化を試みた。
【方法】
筋音図記録法
トランスデューサーとして小型（9mmX9mmX5mm．
0．75g）の加速度計（modelMPlOl・10MedisesJapan）
を両面テープで測定筋のmotorpointに設置し、筋電計（modelMEB・9104，NohonKoden，Japan）からの電気刺激をmotorpointより5cm近位部および遠位部の2 ヶ所に貼付した電気刺激用パッド（HVザAD
OMRONJapan）を介して筋を収縮させ、トランスデューサーからの信号を筋音計（model MPSlOl，Medisens，Japan）にて周波数幅1Hz〜250Hzで増幅、波形を得た。上記方法を用い以下の2点について検討した。
1．PAPを用いた障害される筋線維タイプの同定の試
ー94−

み7）
筋疾患24例、疾患コントロールとして神経疾患（非筋疾患）18例、正常コントロール16例を対象とした。肘関節を90度に屈曲、ベルトで固定し上腕二頭筋筋腹上に加速度計を置き、皮膚上より
電気刺激を行いMMGを記録する。5回の最大上刺激で誘発された MMG の peak to peak
amplitude（単位：G）を平均し、前値とし、2分間の安静後、10秒の最大随意収縮を行い、その後の5回の刺激で誘発される MMG の最初の
amplitudeを測定、PAPを算出（post・MMGp・P
amplitude／pre・MMGp・pamPlitude）・1）×100（％）

した。統計学的検討はMann・Whitney検定を用いた。
2．微細な筋収縮定量化の試み
上記筋音図記録法でDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者6例（25．5±5．2歳：mean±SD）及び正常コントロール6例（28．5±3．4歳）にて短栂
指外転筋仏PB）、上腕二頭筋（Biceps）、大腿直筋（RF），前脛骨筋（AT）にてMMG測定を行った。
【結果】
1．PAPを用いた障害される筋線維タイプの同定の試み7）
MMGを用いたPAPは正常コントロールの120±34％（mean±SD）に比較し、疾患コントロール群は129±36％と差は見られなかったが，筋疾患群全体では67±54％と統計学的に有意に低下を示した。
しかし、筋ジストロフィー患者に限ると149±25％とコントロールと比し低下は見られなかった。
2．微細な筋収縮定量化の試み
各測定筋でのMMGはAPBではDMD：6．5±1．4、コントロール1．38±3．53．BicepsではDMS6．35±1．88，コントロール2．40±0．79．ATでDMD6・56±0．51，コントロール 2．03±0．87，RF にて
DMD6．37±1．88，コントロール1．60±1．22（いずれも単位はG）とコントロールに比LDMDでは有意に低下を示した。また再現性の検討でもほぼ良好な再現性を示したが、APBでデータのばらつ
き見られ再現性も不良であった。
【考察】
小型で高感度の加速度計の開発により筋の機械的活動と関連した体表面微細振動をMMGとして測定することが可能となっているl）2）3）。MMGの利点として以下が揚げられ、今後臨床応用が期待されている。
1）非侵襲的である。
2）筋収縮特性を測定できる。
3）recruitmentpatternと収縮速度の差を利用してtypel丘berとtype2丘berを区別できる8）0
今回の検討で用いた mP は最大随意収縮
Maximam voluntary contraction：MVCの後に筋収縮力が増大する現象でtype2丘berで顕著であり、その機序はmyosinregulatorylightchainのリン酸化がtype2丘berでより大きいためと説明されている
9）。これまでは筋力測定でのみPAPは評価されており
MMGを用いたmPの測定は検索し得た限り報告は見られない。今回のMMGでPAPを測定することにより筋疾患での障害される丘berの異常が推定されるか否かの検討で．筋疾患では正常コントロール、疾患
コントロール群に比較し、有意にmPの低下が認められた。この現象は筋力測定によるPAPで報告されている10）が、その病態生理は明らかではない。一方今回、筋ジストロフィー患者に限定すると MMG・mP
はコントロール群と差が見られなかった点は、筋ジス
トロフィーではtype1．2共に障害され、丘ber間の障害の程度に差がないためと推定される。また過去の報
告ではsingle twitchforceが低下していても正常の
brce−PAPを示すとされている11）。これらより、筋力は顕著に低下していても丘ber typeの分布に差が見られないため、PAPは正常値を示したと考えられる。

【文献】

今後更に検討を進めることで、障害された丘bertypeを同定することが可能となり、新たな筋疾患の評価法として有用であると考えられる。
2．微細な筋収縮定量化の試み
今回、更に筋力低下が顕著であり、一般的な筋力測
定法では筋収縮の測定が困難な場合での筋収縮を
MMGを利用することでの定量化を試みた．健常コン

6）VandervoortAA，QuinlanJ，McComasAJ，

トロールと比較してMMG amplitudeの有意な低下がDMD患者では認められ、また肉眼的に筋収縮が確
認困難な筋からもMMGの記録が可能であった。これらより、今後筋力低下が顕著であり、その筋力の評価が困難である場合にMMGを用いての評価ができる可能性が考えられた。APBで再現性に問題があったが、過去の健常者を用いた報告ではMMGの再現性は良好と言われている12）13）。今回の再現性不良の原因として、DMD患者では関節拘縮、変形が強くAPB
では今回検査された他の筋に比べトランスデューサーの設置を忠実に再現することが困難であることが8）Marchetti M，Felici FI Bernardi M，et al：

一因と考えられた。今後sampling．muscle、測定法の更なる検討が必要であると思われる。

1）Orizo，C：Musclesound：basisoftheintroduction
ofamechanomyographicsignalinmusclestudies．
Crit．Rev．Biomed．Eng．1993；21：201−243

2）赤滝久美、三田勝己：筋音による筋収縮過程の推定．日本ME学会雑誌BME．1994；8：30−38，
3）Akataki K，Mita，K，Wakatabe M，et al：
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voluntaryisometric ramp contractions of thebicepsbrachiimuscle．EurJ．Ap．Phisiol．2001；84：
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Postactivationpotentiation，fibertype，andtwitch
contractiontimeinhumankneeextensormuscles．

JApplPhysio12000；88：213卜2137
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10）

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and disease muscle with particularreferencetotwotchpotentiatio．ActaNeuroI
Scand1983；68：269−315

11）Belanger AY McComas AJ：

Neuromuscular【結論1
1．MMGを用いたPAPは、筋疾患、特に障害され得る筋線維タイプの同定には非常に有用と考えられ、
今後、症例の累積、解析方法の工夫により筋疾患に於いて、MMGは多くの情報を得る方法に成り得ると考えられた。
2．顕著に低下した筋力評価のパラメーターの一つとしてMMGは有用であると考えられた。
3． 今後更にMMGによる筋力、及び筋疾患での評価法の検討が必要と考えられた。

−95−

functioninlimb

girdledystrophy．J NeuroINeurosurgPsychiatry
1985；48：1253−1258

12）

Akataki K，Mita K，Itoh Y：

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insubmaximalisometriccontractionsuslng
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Neurophysiol．1999；39：161・1669
13） BarryDT．Musclesoundsfromevoked
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Rehabil．1991；72：573−575

筋ジストロフィー症臨床研究班における研究のまとめ（国立病院機構沖縄病院、2005年から2007年）
分担研究者：諏訪園秀吉
国立病院機構 沖縄病院 神経内科
共同研究者：高田良治 崎山佑介 樋口雄二郎
花城清祥，石原聡 延原康幸 末原雅人
国立病院機構 沖縄病院 神経内科
我々は、2005年度は「筋ジストロフィーの長期
人工呼吸管理に関する検討」を行い、2006年度と2007年度においては胃電図に関する研究を行った。これらについて以下にまとめる。

1）筋ジストロフィーの長期人工呼吸管理に関する検討
はじめに
当院では筋ジストロフィーでの呼吸不全症例に対して、1982年からという早期かつ積極的に気管切開術による呼吸管理（以下TIPPV）を施行してきている。近年の呼吸管理技術の進歩により非浸襲的間軟的陽圧呼吸（以下NIPPV）が盛んに用いられるようになってきたが、NIPPVとTIPPVの相互移行には全国的なコンセンサスがとれているとはいいがたい。当院における長期人工呼吸管理がどの様に歴史的に変遷してきているかを検討してみた。
対象と方法
ベッカー型筋ジストロフィー症（以下B型）と臨床的に診断された10例と、デュシャンヌ型筋ジストロ
フィー症（以下D型）と臨床的に診断された54例の合計64例のうち、何らかの形で呼吸管理をしている47例（D型40例、B型7例トを対象とした。これらの症例において、NIPPVとTIPPVの開始年齢を調べ、これらの歴史的動向を調べた。
結果
気管切開を施行済みの症例が21例（B型5例、D型19例）であった。施行時期は25±8歳で、ほぼ一定していた。NIPPV（BiPAP）導入前後でこの時期が変化しているかを検討したところ、導入前（21±4．2歳，n＝17）に比して、導入後（26±3．3歳，n＝9）は平均で約5年押し上げられており、これは検討対象
をDhD型に限ってみてもほぼ同様（導入前：21±4．9
歳，n＝10、導入後：26±3．3歳，n＝9）であった。DMD
例の死亡年齢について検討したところ、導入前（19±3．9歳，n＝12）に比して、導入後（27±6．3歳，n＝9）は押し上げられていた。
NIPPVの導入時期は21歳±5歳（n＝14）であり、CRの導入時期22歳±8歳（n＝12）と比較して大きな差がないこともわかった。
NIPPVは、近年導入例（1982年以降誕生、17±4歳，n＝7）では、それ以前に導入した例（24±3歳，n＝6）に比較して、より若年で導入されていた。
考察

NIPPV導入により、TIPPVへの移行および死亡年齢が約5年遅れたことはNIPPVの有用性を示している。
この約5年という数値自体は、これまでの報告l）2）3）4）よりやや短いが、その要因としては比較する時代が違うためケアの向上といったような、種々の原一因が関与しているものと考えられる。
NIPPVは最近になるほど若年で導入・維持されている傾向がみられた。これは若年であるほど導入が容易であることもあいまって、午睡の時間にNIPPVの練習がう享くできてしまうと、そのまま（呼吸障害がさほど強くないうちに）夜間導入もなされている例
が、ある程度増えてきているためと考えられた。
TIPPVの一番の問題点は、少数例においてではあるが気管支と動脈のあいだに療孔が形成され（気管支動脈療）、極めて救命困難な気管への大出血が起こることである。諸検査のうち内視鏡で肉芽が見られる場合には1週間以内に大出血の起る症例もあるとされている5）。TIPPV開始後数ヶ月をおいてから発症する例や、内視鏡で所見が弱くても出血が起こる例もあり、当院においては、胸部CTにより気管の圧迫・変形が疑われる例には「予防的U字型胸骨切除術」を積極的に施行して除圧し、両器官に可動性を与えることが行われるようになり5）、このため致死的な出血は最近では殆ど見られない。特に脊椎変形の強い例では早めに胸部CTにて気管の圧迫と変形の有無を確認し、変形がある場合には積極的に予防的U字型
胸骨切除術を施行することが望ましいと考えられる。

2）胃電図に関する検討
はじめに
筋ジストロフィー症においても消化管合併症がしばしばおこり、急性胃拡張のように時に致命的であることは知られている。消化管運動を非侵襲的に記録し評価する方法には種々のものがあるが、そのひとつとして胃電図があげられる。胃電図はカハールの問質核にペースメーカーがあるとされる胃の電気的活動を体表面上から表面電極で記録したものであり、AIvarezにより1922年に始めて報告されている6）。胃透視との同時記録を行うことにより、胃の運動と同期していることが示され7）、胃切除術の直後にほぼ消失することが報告されている8）。筋疾患のおける検討としては、筋強直性ジストロフィー症
10例においてコントロール群に比較して活動が低下しており、胴部でのphaseIHの活動と関連するとされるモチリンの分泌低下との関係を論じ、同病が筋肉のみならず多くのシステムに影響する病気であることを示唆した報告もある9）。デュシャンヌ型筋
ジストロフィー症においては、健常成人と差があるとする報告10）と差がないとする報告日）とがあって結果が一定していない。この不一致はおそらく対象とされた患者群の背景因子の違いや記録方法などに原因があるものと考えられ、したがって今後の研究のさらなる進展が必要であり、多くの施設で多数の患者において記録・分析がなされていくことが望ましい。しかし実際には胃電図記録が筋ジストロフ−96−

〜2．69倍であり、2チャンネルにおいては1回目の実
験日には0．71〜2．56倍、2回目の実験日には1．02〜
2．54倍であった。▲アーチフアクトが多く分析区間が十分に確保できなかった被験者1名のデータを除いて反復測定分散分析を行ったところ、主効果として
は飲水負荷の要因のみが有意（F＝19．63，p＝0．004）
で実験日の要因は有意ではなく（F＝2．86，p＝0．14）、
記録部位（F＝0．81，p＝0．47）や記録ブロック（F＝0．32，
p＝0．81）も有意ではなかった。またいずれの組み合
わせの交互作用も有意とはならなかった。
また潜在的なノイズ源となる可能性が懸念される
人工呼吸器や吸引器などの機器がすぐ傍にある環境においても、特に問題となるようなノイズは記録されず、胃電図の記録解析には影響を与えなかった。

イーの臨床にかかわる施設において広く普及しているとはいいがたい。その理由として考えられること
は、1）専用の機器を新たに購入する必要があると一般に考えられていること、2）正常値がすぐ簡単には得られない、ことであろう。
本研究は、上記の問題点を解決して胃電図の臨床応用が広く行われることを目指し、既存の設備で胃電図の記録ができるようにすることと、この記録系における正常値を確立するための諸条件を探ることを目的として、脳波計を用いて胃電図を記録・解析する方法論の確立を試みたものである。
対象と方法
既往歴に消化器疾患と神経疾患の無い健常若年被験者8名（年齢21〜25歳、男性5名）がインフォームドコンセントにサインした後paid volunteer
として実験に参加した。前日23時以降は絶飲食としたうえで検査当日の朝食前に、ミネラルウオータ
ー500ml飲水前15分、飲水後30分程度、臥位で連続記録した。脳波記録で用いる銀電極をペース
トを用いて腹部の5カ所にテープで固定した。脳波計を汎用アンプとして用いたが、2006年度においては日本光電製32チャンネルアナログ脳波計を用いコンテック社製のPCMCIAタイプの32チャンネル
AD変換カードによりデジタル化した。2007年においては日本光電製14チャンネルデジタル脳波計を用いた。アンプの周波数設定は時定数5秒、ハイカット15Hzとし、サンプリング周波数200Hz、ゲ
イン10〃Vで記録した。解析はオフラインで行い、アーチフアクトがないことを確認した後、データポ
イント数32768（163．84秒）の分析区間を
飲水負荷前4区間、飲水負荷後10区間用意し、octave2．9．10を用いた離散フーリエ変換によりそれぞれの区間におけるパワースペクトラムを得て、負荷前と負荷後でパワー平均値／標準偏差、特に2−3cycle／min（cpm）の活動の変化を比較検討した。この記録を7日ないし20日おいて2回繰り返し、同一被験者内での変動性を検討した。統計学的解析は4
要因の反復測定分散分析（実験日2Ⅹ記録部位3Ⅹ飲水負荷前後2Ⅹ記録ブロック4）で行った。
また、一般に筋ジス病棟で療養している患者では人工呼吸器や吸引器などの潜在的にノイズ源となりうる機器が多いので、これらが記録に影響するかど
うかを調べるため、ベッドサイドで記録が可能であるかどうかについても検討した。
結果データが再現性よく記録できた3チャンネルにおいて主として検討を加えた。8名の被験者全員で、2回目の実験日では2−3cycle／min（cpm）のパワーが飲水負荷後に増加した。1回目の実験日においては7名の被験者において増加が見られた。この飲水負荷後の2−3cpmのパワー値の増加は、だいたい飲水
負荷後15分ないし20分程度で飲水負荷前の値に復していた。その増加率を実験日と記録部位別に検討したところ、3チャンネルにおいては、1回目の実験日には0．73〜3．76倍、2回目の実験日には1．19

考察
本研究により、脳波計を汎用のアンプとして用いても胃電図が記録でき、その周波数による強度の飲水負荷前後での変化を検討することができることが明瞭に示された。また、記録時の脳波計のフィルタ
ー設定を周波数帯域が狭くなるようにしておくこと
で、人工呼吸器、吸引器やテレビなどの機器のすぐ傍でも記録できることが示され、実際に、筋ジスト
ロフィー症の患者から（脳波室ではなく）ベッドサ
イドにおいて胃電図を記録することができた。これは、フィルターの設定が方法に記したような狭いものであれば、多くの交流成分は記録されないためであろうと考えられる。今回の研究では脳波計を用いても通常の胃電図が記録できることを示すことに主眼を置いたため、これまでよく記録解析されてきた
2−3c pmの活動に焦点を絞ったが、フィルターの上限を広げれば、もう少し十二指腸の活動などが分析できるようになる可能性はあるものと考えられる。
研究目的に掲げた正常値を作っていく際に、もっとも問題となるのは正常被験者においても日を変えると大きく変動するために正常値が作りにくい可能性である。特に胃の運動は交感神経活動に大きく影響されることが容易に想像され、被験者の精神状態により大きく変動して正常範囲を必要以上に広くしてしまう可能性がある。そこで、正常人で日を変えて記録した際にどれくらいの変動があるかを検討しておくことは意味があることである。このために複数の実験日に記録解析してみたが、胃電図の飲水負荷による2−3cpmの活動は、統計学的に有意な変化をみせなかった。これは胃電図記録が実験日を変えてもほぼ同様な記録ができる可能性を示す。ただし、2回目の実験日で増加率が高い傾向にあったことは明記しておく必要があり、被験者が記録環境に慣れたために、1回目よりも2回目において飲水負荷前の交感神経緊張状態が低いレベルにあった可能性が考えられ、記録の際に留意すべき点であろう。
飲水負荷前後での3c pm付近の活動増加の標準偏差がもっとも小さく記録できたのは、従来記録にもっとも用いられてきた心宿部ではなく、むしろやや回盲部に近いところであった。一般に胃電図記録に推奨される記録部位である心裔部に近い2チャン−97−

ネルにおいてよりも、3チャンネルにおいて安定した増加率が得られる傾向がみられたことは、至適記録
部位の検討が必要である可能性を示す。特に、筋ジストロフィー症患者への応用を目指す際には、脊椎変形による消化管の走行変化がある可能性を念頭に置く必要があり、多部位での記録を検討しておくことが必要となるであろう。
したがって今後の課題とすべき点は至適な記録部
位がどこであるかの検討である。この目的においては多チャンネル記録が必須であり、本研究で用いている脳波計を用いたシステムが絶大なる意味を持つ。

文献
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11）三谷美智子 服部成子 宮崎とし子 他
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福永班班会議報告書 108ページ 200
3年

ー98−

3年間のまとめ歳、男性）の切術組織を病理学的に検討した。剖検

17年度・分担研究課題：「筋ジストロフィー剖検例

にて得られたBecker型ジストロフィー心4例の標本の登録ならびに筋ジストロフィー剖検例におけるを対照とした。肉眼的には心外膜側に脂肪組織が多全身臓器の病理組続学的検討」

く、疲痕として見られるほど強い線維化巣が散在し

18年度、19年度・分担研究課題：r筋ジストロフィた。線維化は心外膜側優位であった。組織学的にはーの剖検登録および心臓と内分泌膵の病理組織学

横紋の消失や空胞変性など心筋細胞の変性と不規則的検討」

な肥大が対照の剖検心より高度に認められ、脂肪組分担研究者：佐野寿昭

織への置換や線維化を伴っていた。心外膜側の脂肪徳島大学大学院

組織中に変性した心筋細胞と線維化巣が島状に取り共同研究者：香川典子、大西真由美、森さゆり

残されている点が特徴的であった。剖検心標本より

高畠希、谷口絢子、出口せりな、市原賢其

変化が高度であったのは病変の特に強い部分が切除

野崎加奈恵、和田美智子、川井充されたためと推測された。なお、骨格筋で見られる
opaquefiberや再生心筋は認めなかった。免疫組織
化学的に、変性の乏しい心筋細胞の介在板には

1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況
個人情報保護法に基づき、また、登録票記載の負N−Cadherin、β−Catenin、NCAM、Cx43の発現が認め

担軽減を目的に、平成18年度から登録票様式を変更

られ、剖検心と比較して細胞接着分子の発現はよりした。平成18年度と19年度に新たに48例が登録さ明瞭に認められた。これは手術組織で抗原性の保持れ（Duchenne型ジストロフィー15例，Becker型ジが良好であったためと考えられた。変性のある心筋

ストロフィー3例，肢帯型ジストロフィー4例，細胞ではすべての接着分子の発現が低下していた。

顔面肩甲上腕型ジストロフィー1例，福山型ジス
トロフィー3例，筋強直性ジストロフィー22例）、

2）顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）剖検

近年の登録数では筋強直性ジストロフィーが心の病理組絃学的、免疫組絞化学的検討
71歳の時に遺伝子診断され、上宝性二段脈、不完Duchenne型ジストロフィーを凌駕する状況がうか

全右脚ブロックなどをきたし、心不全で死亡した顔がえる。

面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）剖検例（79

これまでの登録総数は518例となり、病型別登録歳、男性）の心組織について病理組織学的、免疫組数は以下の通りである。
330例、女性Duchenne

織化学的に検討し、以下の所見を得た。肉眼的には、2例、Becker型ジストロフィー

心重量が増加し（500g）、心外膜側の脂肪組織が多く、14例、Emery−Dreifuss型ジストロフィー 2例、肢左心室の求心性肥大を認めたが、Duchenne型ジスト

帯型ジストロフィー19例、悪性肢帯型ジストロフ

ロフィー（DMD）に見られるような線維化巣は見られィー 3例、顔面肩甲上腕型ジストロフィー 7例、なかった。組織学的に心外膜から心筋層への高度な福山型ジストロフィー 44例、Ullrich型ジストロ

脂肪浸潤を認めたが、筋の変性、線維化所見は乏しフィー

2例、先天性ジストロフィー10例、遠位かった。心内膜側に虚血性変化と考えられる小範囲型ジストロフィー 2例、筋強直性ジストロフィーの心筋脱落巣があった。SA結節とAV結節の組織像

75例、分類不能 8例．

は、年齢相応の結合組織増加程度で著変を認めなか

Duchenne型ジストロフィー型ジストロフィーった。作業心筋の介在板には、NCAM，N−Cadherin，β2．筋ジストロフィーにおける心臓病理−Catenin，Cx43の発現を対照心と同程度に認めた。

1）Becker型ジストロフィー手術心筋の組織学的、

SA結節とAV結節の特殊心筋介在板には、N−Cadherin

免疫組織化学的検討とCx43が顆粒状にわずかに発現していた。固定時間が短く、微弱な抗原性が保持されていたためと思わ

拡張型心筋症をきたし左室部分切除術（Batista手術）を受けたBecker型ジストロフィー（BMD）例（44れる。プルキンエ線経の介在板では

ー99−

NCAM，

N−Cadherin，β一Catenin，Cx43のいずれも発現が低

対照心と同様の線維走行を呈した。B九tDの1例では下していた。

心筋がほぼ全域で白色化し、結合組織の増生が高度で、心筋線椎の走行は把握できるものの線維束を剥3）筋ジストロフィー症心筋の病理学的検索：心筋離することは困難であった。

線経の走行に沿った病理標本による観察

DMD心の心筋線維束縦断面標本の観察結果は以下

心筋は、壁の深さに応じて走行を異にする心筋線の通りである。1）心筋の高度な脱落や線維化は切維束が心室を取り囲む構造をとることから、通常のり出し範囲にはなかったが、心筋細胞質の濃染と核切り出しで作成された標本では左心室壁厚のほぼ中の扁平化を標本全体にわたって散在性に認めた。2）

央でわずかに心筋線椎に並行な縦断面が観察できる

小範囲での心筋線椎の変性消失と組織球の局所的なが、それ以外の部分では線経の走行に沿っていない

浸潤像が標本全域に散見された。3）N−Cadherin免ため、細長い心筋細胞が介在板を介して連鎖すると疫染色では、介在板の形状および介在板どうしの間いう心筋特有の構築に現れる病的所見を的確に把握

隔が不規則な状態が標本全域にわたって同じようにすることが困難である。特に、筋ジストロフィー症

観察された。4）p仙Ⅰ染色では、並走する心筋細胞では心筋病変が心外膜側に強く出現することから、を囲む弾性線経の像が、対照心では認められるもの

外膜側の心筋を線維束に並行する縦断面切片で観察のDMD心では陽性反応をほとんど認めなかった。以する必要がある。Masudaらの拡張型心筋症での報告

上、DMD心では、肉眼で観察される所見に加えて、に準拠して、心筋線維束の走行に沿った切り出し方

微小な心筋変性脱落が心臓全域に生じていると推測

法を検討し、筋ジストロフィー剖検心の病理学的検された。鋤D心の切り出し標本には心筋線維束の縦索を行った。

断面は少量のみしか観察されなかちた。

対象は、筋疾患のない対照症例とDMDおよびBMD

上記の切り出し方法により、比較的広い範囲にわのホルマリン固定心である。左心室壁の心外膜と脂たり心筋線維束を縦断面で観察できることが示され肪を取り除き、最外層（第1層）の心筋を露出させた。このような切り出し法による心筋観察は筋ジス

た。続いて、心筋線経の走行が明瞭な箇所を選び、トロフィー症ではこれまで報告がないが、これによ

肉眼的に確認しながら線経の走行に沿って縦15m、り骨格筋観察と同程度に、筋線経の走行に沿った所

幅5mm程度の長方形状の切れ込みを入れ、その箇所見を広範かつ詳細に把握することが可能である。とを残した状態で周囲の心筋を深さ1m程度になるま

くに、筋ジストロフィー症での心筋線維単位での微で、心筋線維束をピンセットで剥離するようにして小な変性脱落所見と心筋特有の介在板の変化などの取り除いた。残された薄い直方体状の筋層を心臓の把握に有用と考えられる。

湾曲に沿って切り出し、病理標本を作成した。同様に、約1−1．5mm厚の筋層として第2層から第5層ま3．筋強直性ジストロフィー（MyD）剖検膵におけで心筋線経の走行に沿って切り出した。

る膵島の病理学的、免疫組織化学的検討

対照心の最外層では、左室前面に向かって右上方

htyDは代表的な多系統疾患で、骨格筋萎縮をはじから心尖部へと、やや急峻な角度をもって線維束がめ、内分泌異常、糖尿病、免疫異常などが知られて走行しているのが観察された。第2層ではこれよりいる。糖代謝異常の原因は糖消費器官である骨格筋

やや水平に近い角度で走行していた。第1層、第2の容量低下のほか、膵内分泌系の機能障害にあると層の切り出し標本では、ともに切片のほぼ全体にわいう見解がある。MyD剖検膵における膵島の病理組

たって心筋線維束の縦断面が認められ、介在板を介織学的、免疫組織化学的検討を行い、膵島の内分泌して連なる多数の心筋線経が平行して観察された。

細胞構成比を詳細に検討した。

心臓の琴曲が強くなる第3屑では縦走する心筋線維

対象は国立病院機構徳島病院で剖検されたMyD7束の間隙に斜断面が現われ始め、第4、第5層では例（46〜63歳、男性3例、女性4例）、対照として筋

斜断面の心筋線維面積が増えた。DMD心の最外層も疾患をもたない4剖検例（59〜73歳）および2型糖−100−尿病3剖検例（64〜71歳）である。なお、MyD2例にが見られ、Gluは対照とほぼ同じであった。M岬では、2型糖尿病を合併していた。

平均すると、対照と糖尿病の中間に位置するが、糖膵島の面積測定はHE染色切片上で疾患別に計50

尿病類似の症例から対照に近い内分泌細胞比の症例

個の膵島を写真撮影し計測した。内分泌細胞構成比まで、症例ごとの差が大きく、臨床的耐糖能異常とはインスリン（Ins）、グルカゴン（Glu）、ソマトス

内分泌細胞比との間には明確な関連は認めなかった。

タチン（SRIF）の抗血清を用い、LSAB法にて免疫染

耐糖能異常の明らかでない症例にも糖尿病類似の細色を行った。染色後、Glu、SRIFについては各症例胞比を示す症例があり、MyDでは糖代謝に関して多20個の膵島を写真撮影、面積を計測し、［陽性領域

様な病態が存在すると考えられた。

面積／膵島面積］×100（％）を算定し、内分泌細胞比

症例ごとの内分泌細胞比の膵島間ばらつきに関しとした。Ins陽性細胞の割合は、膵の死後変化に伴ては、SRIF構成比は、糖尿病症例ではいずれの症例

うホルモン拡散などで算定誤差が大きいため、100％

でもばらつきが大きく、MyDではばらつきが大きいからGluとSRIFの割合を引いて求めた。なお、膵島症例も小さい症例もあり、症例によって差がみられ

面積は、膵島細胞存在領域に限定するように膵島内た。Gluは3群間で差はなかった。今回の検討は、の問質部分を除外したものである。撮影・測定はMyDおよび2型糖尿病において、膵島SRIF構成比がACT−2U及びImageJを用いて行った。内分泌細胞比

膵島間で顕著なばらつきを示すことを初めて明らかの膵島間のばらつきの指標として標準偏差を用いた。

にしたものである。

得られた結果は以下の通りである。

【文献】

組織学的所見：糖尿病を合併していたMyDl例で膵島にアミロイド沈着を認め、大きな核を有する膵

1）Moriuchi T，Kagawa N，Mukoyama M，Hizawa K：

島細胞が散見された。MyD2例に脂肪浸潤が見られた。

Autopsy analysis of the muscular dystrophies．

また、1例に膵炎によると思われる線維化が見られTokushimaJ Exp Med1993；40：83−93．

た。膵島面積の平均値は、MyD21392〃山、糖尿病

2）MasudaH，YamauchiM，YoshidaM，TakahashiM，20265〃誠、対照例19290〃ポで、3群間に大きな差

NanjoH，AsariY，SugitaA：Side−tO−Sidelinking

異はなかった。

of myocardial cells in hypertrophic

内分泌細胞構成比：MyDでは、Ins45．7〜75．4％（平cardiomyopathy：

Whole heart microscopic

均60．6％）、Glu15．3〜29．4％（平均21．9％）、SRIF9．3

observationwithtangentialsections．PatholInt〜15．4％（平均17．5％）であった。糖尿病では、Ins44．2

2005；55：677−687．

〜54．9％（平均47．8％）、Glu17．6〜29．2％（平均23．7％）、SRIF26．5〜31．4％（平均28．5％）、対照例では、Ins
61．4〜74．2％（平均68．5％）、Glu16．2〜28．2％（平均20．5％）、SRIF9．6〜13．8％（平均11．0％）であった。
症例ごとの内分泌細胞構成比の膵島間ばらつき：
Gluの標準偏差はMyDで9．8％、糖尿病9．0％、対照例
8．5％と、ばらつきの程度に差はなかった。SRIFの標
準偏差は、糖尿病では15．6％、対照例では6．7％であったが、MyDは4．9〜17．7％、平均12％と症例によって差が見られた。
膵島細胞の60〜75％をB細胞（Ins分泌）、約20％をA細胞（Glu分泌）が占めるといわれているが、今回の面積計測による対照例での成績もこれに近似していた。糖尿病では、Insの割合が減少し、SRIFの増加−101−ブルルーメン・カテーテルを留置する。

心不全とβ受容体抗体

・血祭分離器（プラズマフローOP、旭化成メデ

分担研究者：池田宇一

ィカル株式会社）と選択的血祭成分吸着器（イ

信州大学大学院医学系研究科

ムソーバTR、旭化成メディカル株式会社）を接続した回路を用いて、2−3時間かけてIgGを吸着す

緒言：

る。

近年の心不全の病態解明の進歩により、拡張型心筋症患者の85％に何らかの抗心筋自己抗体が検出

・免疫吸着は、過1回、計3回（3週間）行う。

され、これら抗体の少なくとも一部は心不全の病態

結果の増悪因子であることが明らかにされてきているl）

これまでに、免疫吸着療法を2名の難治性心不全

我々はβ1アドレナリン受容体に対する自己抗体を測定するELISAキットを開発し、拡張型心筋症愚で患者に実施している。1例日は71歳の女性。約20はβ1アドレナリン受容体抗体が高頻度で陽性となり、拡張型心筋症の予後指標として用いられている

年前に拡張型心筋症による心不全症状が出現。以後、ジギタリス、利尿薬、ACE阻害薬を始めとする薬物療法を行うも心不全増悪により入退院を繰り返して

123Ⅰ−htIBG心筋シンチグラムの諸指標と有意な相関いる。免疫吸着療法前の心機能はNYHAIII度で、を示し、さらに抗体陽性患者の生命予後は不良であ

LVDd＝67，8mm、LVDs＝59．5mm、LVEF＝25％、MR＝3／4、ることを明らかにしている2）。
欧米では10年程前より拡張型心筋症患者に対すBNP＝1，244pg／ml。2007年に10月16日に免疫吸着療法を開始。1回の血祭処理量は約2リットルで実施

る抗心筋自己抗体の免疫吸着療法が開始され、難治した。3回の免疫吸着によりIgGの分画は、IgGl（856性心不全に対する標準的治療法となりつつある。今→358md／dl）、IgG2（406→217mg／dl）、IgG3（115→

回、日本人の難治性心不全患者を対象に、本治療法

25mg／dl）、IgG4（56→29mg／dl）へと減少。抗βl受の有効性と安全性について明らかにし、併せて日本

容体抗体価、BNP、ノルアドレナリン濃度は減少し、人の体格に見合ったカラムの選択や吸着回数などのEFが増加した。免疫吸着療法中、血圧低下等の血行吸着療法のプロトコールの最適化を図った。

動態の悪化は認めなかった。

方法

考察
我々は、世界で最も多くの免疫吸着療法症例を経【対象患者】
拡張型心筋症による重症心不全患者で、以下のすべ験しているドイツGriefswald大学Felix教授の指導てを満たし、添付説明文書にて十分に免疫吸着療法を受け、信州大学病院において本治療を開始していで発生する効能・合併症・利益・不利益を患者およる。Griefswald大学のプロトコールを参考に、血柴び家族に説明し、インフォームド・コンセントの得

分離にはプラズマフローOP（旭化成メディカル）、られたものを対象とする。

選択的血祭成分吸着にはイムソーバTR（旭化成

・基礎疾患：心筋症、特に拡張型心筋症による慢性

メディカル）を使用し、2−3時間かけてIgGを吸心不全患者着した。1回の吸着によりIgGは約30％、抗心筋抗体

・重症度：NYI仏ⅠⅠⅠ〜Ⅳ度かつ左室駆出率が35％以が多く含まれるIgG3分画は約50％減少する。
欧米では既に10年前から心不全患者において免下・年齢：観察期開始時の年齢が16歳以上80歳未満

疫グロブリン吸着療法の臨床試験が開始されており、の患者その有効性が報告されている。免疫グロブリン吸着

・入院・外来：原則として入院患者療法が有効な機序の一つとして、一部の心不全患者

・β1受容体に対する自己抗体陽性あるいは抗体が陰性であっても、末期心不全患者で心臓移植以外

ではβ1受容体自己抗体が存在し、その自己抗体の作用により常時心筋細胞のβ1受容体が刺激され、に治療方法がなく、心臓移植を受けることができな

心筋障害をきたしている可能性が推測されている。

い、あるいは可能性が低い患者

しかし、免疫吸着療法の有効性とβ1受容体抗体価には関連が無いとする報告もある3）。さらに酸化ス【吸着方法】

トレスの低下が本治療法の効果に関連するとの報告

頚静脈あるいは大腿静脈に免疫吸着回路用のダもあり4）、今後のさらなる検討が必要である。

ー102−実験的には、β1受容体に対する自己免疫機序により心筋病変が発症することが明らかになっている。

4）SchimkeI，MiillerJ，Priem F；et al：Decreased

しかし、臨床的には患者血清中のβ1受容体抗体が病態といかなるかかわりを持つかは明らかではない。

cardiomyopathy one year atierimmunoglobulinoxidative stressin patients withidiopathic dilated

adsorptlOn．JAmCollCardio12002；38：178・

5）Matsui S，Fu MLX，Shimizu M，et al：Dilated

松井らの報告によると、拡張型心筋症におけるβ1

cardiomyopathy denned serum autoantibodies against

受容体抗体陽性患者と陰性患者との間に、年齢、性G−PrOtein−COupled cardiovascular receptors・別、駆出率、NYHA重症度の差異は認められていない

Autoimmunity1995；21：85．

5）。一方、Chialeらは、心室性不整脈や伝導障害を有する患者でβ1受容体抗体を有する頻度が高いこ

6）ChialePA，RosenbaumMB，ElizariMV；etal：Highprevalence ofantibodies against betal−

andbeta2−adrenoceptorsinpatientswithprimary electricalとを報告している6）。
β1受容体抗体の機能がβ遮断薬によって阻害されること、およびβ遮断薬が拡張型心筋症のQOLおcardiacabnomlalities．JAmCollCardio11995；26：864．

7）Magnusson Yi ftialmarson A，HoebekeJ：
betal−adrenoreceptorautoimmunityincardiomyopathy・

よび予後改善に有効であることを考えあわせると、

IntJCardiol1996；54：137．

臨床的に興味が持たれるのはβ1受容体自己抗体の8）Felix SB，Dor庁もl WVi Wallukat q et al：

有無によりβブロッカーの効果に差異があるか否かという点である。この点に関してのMagnussonらのImmunoabsorptlOn aS a neW therapeutic prlnCiplein

検討では、βl受容体抗体の有無によりβブロッカ
ーの効果に差異は認められなかった7）。一方、Felix

dilated cardiomyopathy・J Am Co11Cardiol
1997；29：224A．

らは、β1受容体抗体陽性の重症心筋症患者を対象に免疫グロブリン吸着療法を行い、β1受容体抗体
価、IgG、IgMの低下と共に血行動態の著しい改善を報告している8）。
今後さらに症例数を増やし、免疫吸着療法の治療効果およびその作用機序について検討を続けていきたい。

結語
免疫吸着治療法の開発により、薬物治療抵抗性の拡張型心筋症や筋ジストロフィー患者の心機能及び心不全症状の改善、さらには心臓移植適応患者の減少にも寄与できることが期待される。

文献l）Limas CJ，GoldenberglFILimas C：Autoantibodies
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−103−

3年間の研究のまとめ

適応については、13施設（50％）から条件付で適応あ「重症心不全に対する補助人工心臓治療」

りと回答され、その条件としては①小型植込み型
VASの開発、②5年生存が得られる、③医療費の問題

許 俊鋭＊＊＊暮、西村 隆、西村元延■、五修理志＊＊田村拓久榊東京大学心臓外科、＊鳥取大学第一外科、■＊東和病院…国立病院機構東埼玉病院
掴■埼玉医科大学名誉教授が解決されること、などがあげられた。VAS適応目
的については16施設（62％）が延命及びQOLの改善とし、7施設（27％）が心臓移植へのブリッジと回答した。
また、VAS装着時期については、14施設（54％）が血行動態が維持できなくなった時点と回答し、8施設

1．
筋ジストロフィー治療専門医の補助人工心臓治療に関する意識調査
これまで，筋ジストロフィー症例に対して（31％）は活動能力が維持できなくなった時点と回答した。血行動態上の指標としてはBNP、LVEF、血圧、心抽出量などが上げられ、臓器不全としては腎不は呼吸不全治療が主流を占めてきた．

全・肝不全が上げられたが、回答施設数が少なく一しかし，呼吸不全治療が進歩する中で，本疾患に続致した意見とは考えられなかった。用いるべきVAS

発する拡張型心筋症が致命的合併症として注目されとしては体内設置式VASと19施設（73％）が回答し、てきた．我々は過去7年間に亘り、筋ジストロフィ

VAS適応目的を延命及びQOLの改善と考えている施ーに続発する高度心不全に対する機械的補助循環治設が多いことの反映と考えられた。今時点でのVAS

療の可能性について検討してきた．Becker型を除い適応として拡張型心筋症に陥った筋ジストロフィーては世界的にも心臓移植の適応は無いとされるが，症例の自己心機能の回復を目的に使用する「Bridge

最近の補助人工心臓（VAS）治療の進歩により，かかる

to Recovery」と回答した施設はなかった。

症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点
でVASを装着することにより更に長期の延命効果が2．

末期的心不全に対する補助人工心臓の治療成績期待される．従来心臓移植やDestination Therapy
用のDeviceとしてFDA承認を受けた埋込型補助人工1985年から2007年までの23年間に埼玉医科大学で心臓（Novacor LVASやHeartMate LVASなど）は容量

は109例の心臓移植適応と判断された末期的心不全が1500cc前後と大きく、筋ジストロフィー症例のよ

症例に補助人工心臓治療が実施された。年齢は3歳

うに小さな体格には埋め込むことは極めて困難であ〜80歳（平均43±18）で拡張型心筋症（DCMは0例、虚った。近年、定常流ポンプの開発により更に補助人

血性心筋症および急性心筋梗塞29例、心筋炎14例、工心臓の容量は100〜500ccまで小型化され、小児やその他16例であった。13例（12％）に心臓移植が実施

体格の小さな筋ジストロフィー症例にも装着しえるされたが国内移植は5例のみで他の6例は米国（5可能性が出てきた。本研究では末期的心不全に陥っ例）及びドイツ（3例）で移植が行われた。26例（24％）

た筋ジストロフィー症例に対する補助人工心臓

で自己心機能が回復LVASを離脱したが、61例（56％）（VAS）の適応と臨床応用の可能性、再生医療への展望

はVAS補助依存状態で死亡した。また、VAS離脱症について検討するとともに、筋ジストロフィー治療

例の中、生存退院23例（21％）であった。2例は遠隔に携わる専門医に対してアンケート調査形式で筋ジ期に死亡し長期生存症例は21例（19％）であったが、1

ストロフィー症例に対するVASわ適応などについて

例はVAS離脱3ケ月後に心不全再発し心臓移植を受

意見を求めた。

けた9例（8％）は現時点で補助が継続されている。VAS○アンケート調査結果

補助継続9症例を除いた100例を母集団とした場合、筋ジストロフィー症例に続発する高度心不全に対す心臓移植成功率は13％（13／100）であり、移植生存にるVAS治療の適応と実際の装着手術の可能性につい

離脱生存退院を加えたVAS生存率（Success Rate）はて検討することを目的に筋ジストロフィー治療専門

36％（36／100）であり、欧米のVAS治療の Success

26施設に対してアンケート調査を実施した。VASのRate＝60〜70％に比較してかなり低い状態にある。し−104−

かしながら、欧米では心臓移植によってVAS生存率

なJarVik2000などの軸流ポンプやDuraHeart，が維持されているのに対して、教室でのSuccess

EVAHEARTなどの遠心ポンプの臨床治験も始まり、得

RateはVAS離脱長期生存に依存している割合が大き意な体形を持つ筋ジス症例にも装着可能性が更に高い。本邦における心臓移植の困難性からVAS生存率

まってきた。

の更なる向上を得るためにはVAS離脱生存率を上げ

本邦開発のEVAHEART（サンメディカル社製）は、2005

る必要がある。

年より本邦での治験が開始された定常流型植込み型
補助人工心臓で、サイズは420mlと手のひらサイズ

3．

小型植込み型補助人工心臓（EVAHEART）植で体表面積1．0m2（治験では1．4m2）以上に植え込み

え込み経験

可能なまでに小型化されている。2005年5月より3

これまで，筋ジストロフィー症例に対しては呼吸不例のパイロットスタディーが実施され、いずれも1

全治療が主流を占めてきた．

年以上の生存が得られ、2例は退院した。2006年6

しかし，呼吸不全治療が進歩する中で，本疾患に続月よりピボタルスタディーが開始され、埼玉医科大発する拡張型心筋症が致命的合併症として注目され学も参加した。4例にEVAHEARTの植え込みを実施してきた．本研究では筋ジストロフィー症例に続発すた。年齢は34〜57才で全例男性、体表面積は1．44

る高度心不全に対する機械的補助循環治療の可能性〜1．99m2と今回は多施設治験の縛りもあって、体格について検討する．．Becker型を除いては世界的にもの小さな症例に対する植え込みは実施できなかった。

心臓移植の適応は無いとされるが，最近の補助人工

しかし、体表面積1．44m2の症例に対しても全く補助

心臓（VAS）治療の進歩により，かかる症例が薬物治療

人工心臓ポンプサイズを気にすることなく植え込み

抵抗性の末期的心不全に陥った時点で補助人工心臓可能であり、印象としては体表面積1．00m2以下のを装着することにより更に長期の延命効果が期待さ症例に対しても問題なく植え込めるものと考えられれる．定常流ポンプの開発により補助人工心臓が小た。治験のルールでは、問題ない症例は植え込み手型化され、小児や体格の小さな筋ジストロフィー症

術1ケ月後から外出プログラムを開始し、植え込み例にも装着しえる可能性が出てきた。本研究では末3カ月後以後に退院となる。最初の1例は精力的に期的心不全に陥った筋ジストロフィー症例に対する

外出プログラムを実施し、電車に乗って自由にデパ

補助人工心臓（VAS）の適応と臨床応用の可能性につートなどに出かけている。2例はようやく1ケ月をいて検討した。

経過したが、既に大学構内で自由に歩きまわれる状

現在，補助人工心臓（VAS）には体外設置型と体内設置態までリハビリテーションが進んでいる。4例とも型があるが，心臓移植へのブリッジ使用ではなく長極めて順調な術後経過を示し、一般病室（大部屋）で期延命をめざした場合，体内設置型（埋め込み型）vAS

自立した生活を送っている。

が遠隔期の感染防止の観点から有利である．過去4

本邦では、極端なドナー心不足から心臓移植へのブ年間に亘り、筋ジストロフィー症例に続発する高度

リッジ期間は2年（700日以上）に及んでいる。論理

心不全に対するVAS治療の適応と実際の装着手術の的にはEVAHEARTもブリッジ使用を目的として臨床可能性について検討し、筋ジストロフィー症例の特治験が進められているが、実際は欧米で勧められて異な体格に埋め込み可能な補助人工心臓の条件を模いる延命と索してきたが、従来の補助人工心臓ではサイズの点

Therapyと殆ど変わることのない臨床使用状況になにおいて筋ジストロフィー症例に植込み型補助人工っている。

心臓を用いることは殆ど不可能であった。しかし、

筋ジストロフィー症例に対するVAS治療の適応に関

近年定常流ポンプの開発により植込み型補助人工心

しては、昨年本研究班員所属施設に対してアンケー

臓のサイズも従来の拍動流型補助人工心臓に比較しト調査を実施したが、38％施設が適応あり、50％の施て三分の一以下のサイズまで小型化された。サイズ

設が条件付で適応ありと回答した。65％の施設で延の点では、筋ジストロフィー症例にも埋め込み可能

命・QOL改善を補助人工心臓治療目的とすべきと回−105−

QOLの向上を目的としたDestination

答し、心臓移植と同等の予後、すなわち5年以上の教室ではβ−blockerおよびACE阻害薬を用いた薬物生存率を達成することが重要であることが指摘され的重症心不全治療に加えて、自己心機能の回復を得た。また、自宅復帰を含めたQOL向上の具体的メニる 目 的 で 心 臓 再 同 期 療 法（Cardiac

ューの明確化すべきとの意見が多数出された。

resynchronization therapy＝CRT）および心臓再生医

EVAHEARTはパイロットスタディー、ピボタルスタデ

療の導入を試みている。QRS幅130msec以上の拡張

ィーを含めて7例全例で良好な結果を得ており、こ型心筋症4症例に対してVAS治療に加えてCRT療法

れまでの臨床成績からは平均5年生存の目標も達成を実施した。3例（75％）はVASより離脱し、2例（50％）

不可能ではないと考えられる。また、サイズの点かで長期生存が得られた。VAS補助依存状態にあったらも成人筋ジストロフィー症例に対する臨床応用は61歳の虚血性心筋症例に対して骨髄単核球を下壁可能と考えられる。

ならびに前壁中隔の梗塞領域に注入し、心機能の回

また、Jarvik2000は容量90ccと小さいが4L／min

復を見て40日後VAS離脱した。本症例はVAS離脱後の補助流量が得られ、最近ではその半分以下の容量

も心機能は良好に維持され、骨髄単核球注入によるの35ccや12ccの小児用（PediatricJarvik2000）

心臓再生医療はVAS補助依存状態にある虚血性心筋も開発され、小児筋ジストロフィー症例に対する臨症の心機能回復に有効であることが示唆された。
これまで、筋ジストロフィー症例に対して

床応用に関するサイズの点の問題は近い将来解決されるものと考えられる。

は呼吸不全治療が主流を占めてきたが、呼吸不全治療が進歩する中で，本疾患に続発する拡張型心筋症
が致命的合併症として注目されつつある。我々は過去9年間に亘り、筋ジストロフイ」に続発する高度
心不全に対する機械的補助循環治療の可能性について検討してきた。定常流ポンプの開発により更に補助人工心臓（VAS）が小型化され、小児や体格の小さな筋ジストロフィー症例にも装着しえる可能性も出てきた。かかる症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点で、VASを装着することにより更なる
長期の延命効果が期待される。
しかるに、脳死心移植再開後10年が経過した現在に

ただし、筋ジストロフィー症例の特異な体格に埋めおいても、本邦における心移植症例数は49例にしか込み可能か否かは、今後サイズだけではなく解剖学至っておらず、筋ジストロフィー患者がJL、臓移植適的適合性をも含めて十分に検討する必要がある。筋応となる可能性は皆無に等しい。よって、VASを装ジストロフィー症例に対して EVAHEART LVAS や着した筋ジストロフィー患者の生命予後は人工心臓

Jarvik2000などの小型化された植込み型定常流ポの寿命に依存し、DestinationTherapy（DT）の形をとンプの装着が可能性になれば、筋ジストロフィー症

ることとなる。近年のVASの進歩によって人工心臓

例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点で補助下での5年生存の期待も出てきてはいるが、長LVASを装着することにより更た数年の延命効果と期予後に関しては依然として不明である。この成績

自宅復帰を含めたQOLの向上が期待される．

を大幅に改善するためには、VAS装着中に可能な限りの心不全治療を行い、自己心機能を回復させて

4．

自己心機能の回復を目指した補助人工心

臓治療」

VASから離脱することが重要である。本研究では末期的心不全に陥った筋ジストロフィー症例に対して

自己心機能の回復をめざしたVAS治療：心臓再同期療法および心臓再生医療の導入

VASを適応した場合、いかなる心不全治療を行い、どの程度自己心機能を回復させうるかに関して検討

−106−

した。

ない症例に対しては、さらにリードを追加してペー

1985年から2007年までの23年間に、埼玉医科大学

シングを行うMulti site pacingを導入して成績のにおけるVASを装着症例109例中、VAS離脱は27例向上を図っている。

（25％）であった。27例のうち、入院中に死亡した症④再生医療；他の治療によっても心機能の回復しな

例は3例、遠隔期に死亡した症例は2例で22例が生い症例に対しては、骨髄から採取した単核球を心筋存している。（このうち心不全が再発して心臓移植に投与することによって、心筋の再生を促す再生医を行った症例が1例、再度VASを装着した症例が1療を行っている。現段階では虚血性心不全症例を対例ある。）非筋ジストロフィー症例においても心臓象として試行しており、4例に対して投与して3例移植に至ることが困難な本邦の現状では、自己心機で左室駆出率の改善を認め、うち1例はVASから離能回復を目指したVAS治療は生存率向上のためにき脱し、離脱後も心機能は良好に維持されている。

わめて重要である。現在、我々は自己心機能回復の重症心不全症例に対して、VAS補助中に様々な心不ために以下の4つの治療を行っている。

全治療を行い自己心機能を回復させる治療は①外科的治療；基礎疾患や不全心の状態に応じて、

Bridge to Therapyと位置づけられ、今後の心不全

冠動脈バイパス術、僧帽弁形成術、左室形成術等を治療戦略の重要な役割を担うと考えられる。筋ジス

補助人工心臓装着時に付加している。通常の外科治トロフィー症例においても、本治療戦略を用いれば療単独では耐術しえない症例に対しても、VAS補助

生命予後を改善させうる可能性があると考えられる。

下であれば十分に治療を行いうるという利点がある。
②薬物治療；従来、心不全の薬物治療として
Carvedilolが用いられていたが、重症心不全状態では認容性が得られず、充分に投与することが困難である。VAS補助下では、高用量のCarvedilolを用いても心不全症状は出現しない。HighdoseCarvedilol
therapyとして80mg／dayのCarvedilolを5名の症例に対して用い、3名にて左室駆出率の改善（28％→49％、12％→30％、22％→52％）を認め、うち1名
は人工心臓から離脱しえた。
③心臓再同期療法（CRT）；心不全症例のなかに、心室の一部において心収縮に時間的なずれが生じ、心機
能増悪の一因となっている症例がある。かかる症例に対しては、心室に複数のペースメーカーリードを用いて心収縮を同期させるCRT療法が功を奏することが知られている。本治療法を導入した2002年以降にVASを装着した症例70例のうち、本法の適応であった15例においてCRTを行ったところ、7例において左室駆出率の改善を認め、そのうち5例はVASから離脱しえた。この良好な結果を受け、従来、本法の適応は心電図上QRS幅が130ms以上とされていたが、組織ドップラーエコーを導入し、心電図異常なしに心収縮不同期をきたしている症例に対しても適応を拡大している。また、CRTとして一般的に用いられてきた両室ペーシングでも充分な同期が得られ−107−

3年間のまとめ

筆者らは2005年4月から2007年12までにDMDに伴う脊筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する柱変形に対し、脊柱変形の大きさ、骨盤傾斜の大きさに関わりなく、胸椎から骨盤（もしくは仙骨）はインストウルメンテーション手術の効果

固定せずに第5腰椎までの固定を行う後方矯正固定術を22症例行ってきたので、それらにつき、検討お

北里大学 整形外科
高相晶士 糸満盛憲 中澤俊之 井村貴之

よび考察を行った。

渡辺哲哉 新谷りょう介 脅藤 亘
北里大学 麻酔科

対象と方法

外寿美男 奥富俊之 大澤 了

DMDに伴う脊柱変形に対し後方インストウルメ
ンテーション手術を行った22症例を対象として検討

千葉大学大学院医学研究院 整形外科
守屋秀繁 高橋和久 山崎正志 中田好則

した。性別はすべて男性であり、手術時平均年齢は14．5歳（11．2−20．2歳）であった。全

井上雅俊 赤沢 努
聖隷佐倉市民病院 整形外科
南 昌平 小谷俊明

22例の脊柱変形は側考に加え著しい後考と骨盤傾斜を認めていた。全22症例の術前側琴度、腰椎後Key words；Duchenne musculardystrophy（デュ考度、術前骨盤傾斜角を計測した。全症例、手術に先立ち、自己血を1000ml〜1600ml貯血し、術中は回シェンヌ型筋ジストロフィー）、

収血輸血も併用した。手術方法は脊椎後方矯正固定

Spinaldeformity（脊柱変形）、Scoliosissurgery（側攣症手術）術であり、固定する範囲はカープを含み、上位は胸抄録
筆者らはデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）

椎とし、下位は骨盤を固定せず、第5腰椎までの固定とした。矯正の方法は、全例とも固定性に優れる椎弓根スクリューを腰椎に用い、胸椎はフック、椎弓に伴う脊柱変形に対し、脊柱変形および骨盤傾斜の根スクリュー、ワイヤー、テープを組み合わせて行

大きさに関わりなく、上位胸椎から骨盤を固定せずに第5までの後方矯正固定術を研究期間中22症例行った。それらの症例について、脊柱変形の矯正、手術時間、出血量、呼吸能の変化、術前、術中、術後い検討を行った。側琴は術前平均780 が術後平均の問題点や合併症、生活上での変化などについて検270、問題として大きな腰椎後考は480 が−100 となり、脊柱変形の矯正は良好であった。術後、全例

討および考察した。

において、骨盤傾斜の十分な改善と、座位バランス

結果の改善を獲得できた。この手術方法によってADLとQOLの向上を得ることが可能であった。

一脊柱変形と骨盤傾斜の改善一
側琴は術前平均780（580 〜1200）が術後平均はじめに270 （100 〜470）に矯正され、腰椎後考は術前平均480（420 〜750）が術後平均−100（−150 〜筋ジストロフィーは、Duchenne型筋ジストロフィ

20）となり、著明な脊柱アライメントの改善が獲得ー（以下DMD）が最も頻度が多い。この疾患に伴う脊柱変形はひとたび変形が始まると、極めて重篤なできた。骨盤傾斜角は術前平均270（150 〜580）が術後平均110（50 〜250）に改善され、坐位バ変形に至ることが知られている。その変形の日常生
活に与える影響はADL，QOLともに深刻である。その治

ランスの向上に貢献できた。
一手術時間一療方法は、装具など、試行錯誤が繰り返されてきた手術時間は、通常の側攣症手術と比べ、展開範が、有効な治療方法は最終的には外科的治療に頼らざるを得ないのが現実である。わが国においては、

囲も大きく、さらに加えて、変性し、硬化した軟部を展開したり、ワイヤーやテープを多数設置するために、平均5時間45分（4時間36分〜7時間10分）

外科的治療については報告症例数も少ないのが現状である。海外におけるDMDに伴う脊柱変形に対する手であった。しかし、前回の検討に比べ約2時間ほど短縮されている。これは筆者らが手技に慣れたためで術方法は緒家により様々な方法が述べられているが、−108−あると思われた。

考察−出血量と輸血一筋ジストロフィーに脊柱変形を合併することはよく知られている。中でも最も多い我が国の出血量は、平均1260ml（550〜2600ml）であった

Duchenne型筋ジストロフィー患者数は、全人口の約3000人に1人といわれている。近年の筋ジスト

が、輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバー回収血が可能であった。

ロフィー患者の治療は急速に改善されつつあり、本疾患の予後を左右する因子は、進行性の呼吸不全、一呼吸能の変化一

心不全、そして脊柱変形、であるとされてきたが、呼吸能の変化を％vcで経過観察したところ、全例において術直後の呼吸能の低下は認めず、一時的呼吸不全に対する治療は人工呼吸の導入により飛躍的な向上が認められ、残された課題は、心不全の改にせよ％vcが改善したかに見えた症例も存在した。

善、脊柱変形の治療であると考えられている。筆者
らの22例の手術経験を通じて判明してきた事は、呼で対処し、同種血輸血は全例において回避すること

しかし、経過を長くみると、呼吸能の低下が継続し、その経過様式は以前より報告されてきた自然経過と吸能と延命効果については、当初、体幹の矯正によ同様に徐々に低下する経過をたどっていた。
−術前、術中、術後の問題点や合併症一り、呼吸能の改善をも期待したが、実際には、手術直後の一時的％VCの改善を認めるものの、以後は斬全22例と＿も術前においては座位バランスが悪く
自力保持が困難であり、8例に術前において、座位減の傾向を認める傾向にあった。そこで、現在、筆者らはDMDに伴う脊柱変形の矯正手術の呼吸能へのでの強い腰痛を認めた。また、程度は様々であった

貢献は、％VCなどの実質の肺活量の改善は期待できないものの、進行性の脊柱変形に伴う胸郭の狭小化が、全例において、心不全、呼吸能力の低下を合併していた。術後の問題点としては、設置したインプによる、肺活量の低下の阻止や、人工呼吸器が必要

ラントの神経根への刺激を認め＼手術直後に再設置しなおした症例が1例存在した。このほか、座位でのとなった際の気道の確保などが容易となる効果があると考えられた。延命効果についてはまだ不明であ

強い腰痛の出現2例、頚部の筋力低下2例が認められる。手術法については、骨盤もしくは仙骨に至る固たが、これらは全例、経過観察のみで対処しえた。
前回の報告時から、さらにインプラントの形状やサイズの選択に益々慎重に考慮することにより対処し定方法を推奨している報告が多数見られるが、第5腰椎までの固定の適応は側攣度が40度以下、骨盤傾斜が10度以下、仙椎が側攣に含まれない、頂椎が第1腰椎以上であること、などに限定するべきであるとする文献が散見されるが、未だ、議論のあるた結果、最近の症例で皮膚にインプラントが突出するトラブルは無くなっている。
−術後の生活上での変化−
DMDの22例とも術前においては座位バランスが悪く自力保持が困難であったが、術後全例改善した。

ところである。筆者らは、術後のインプラントの逸脱や突出などのトラブルの回避、手術時間の短縮やまた8例に術前に座位での強い腰痛を認めたが、術考慮に入れ、骨盤に達する固定をあえて避け、第5腰椎までの固定を原則として行ってきた結果骨盤傾手技の簡略化、さらに出血量を減らすことなどをも後改善した。さらに、手術により改善したことを本人にアンケートをとったところ、坐位がとりやすくなった、家族による介助が容易になった、下肢鈍痛

斜の改善の点では、若干劣るとは考えられたが、脊柱の変形の矯正はきわめて良好であり、骨盤傾斜のがとれた、飲食が容易になった、呼吸が楽になった、
風邪をひきにくくなった、喘息の発作の回数が減っ改善も満足するレベルに達しており、実際の患者のた、遊びが楽になった、写真に写るのが楽しみになった。また、坐位バランス、腰痛、呼吸、さらに美容に大きな影響を与えると考えられる腰椎後考も著

座位バランスにはなんら支障を認めるものではなかった、将来の不安が解消された、などであり、QualityofLifeやActivityofDailyLifeの向上が認められた。しかし、術後早期に背部痛が増強した症例が1例存在したが、原因は不明である。

明に改善した。この方法による十分な座位バランスの改善、腰痛の改善などの他、日常生活の中で得られた改善点は多岐におよび、手術の恩恵は多大であると考えられ、DMDに伴う脊柱変形に対する手術の最ー109−

大の効用は、自然経過に任せてしまえば、悪化の一途をたどることが必至の筋ジストロフィー患者の2）Duport G．，Gayet E．：Spinal deformities andQuality of LifeやActivity of Daily Lifeの向上を図ることであると考えられ、実際、手術を行った

dystrophy．Seminarsin Neurology．15：29−57，1995

ことにより得られた改善点は、患者それぞれごとに多岐にわたっていた。しかしながら、やはり、筋ジ

al：Spinal stabilizationinmusculardystrophy．J

ストロフィー患者の手術は、文献的には悪性高熱症
や多量出血など麻酔や手術中のリスクも高いとされ、

4）Gibson DA．，KoreskaJ．，Robertson D．，et

wheel−Chair seating in Duchenne muscular3）Galasko CSB．，Delaney C．，Morris P．，et

BoneJoint Surg Br74：210−214，1992

心臓や肺の重篤な合併症、感染、インプラントの問

al．：The management of spinal deformityin
Duchenne

smusculardystrophy．OrthopClinNorth

題なども極めて多いとされ、その率は32−61％にも達するとされ、手術にあたっては治療にかかわ

Am1978：9：437−50．

る医師と患者、そして、その家族との十分なインフォームドコン壱ントが不可欠であり、慎重な手術適Clinical and radiological evaluation of5）Hayes MA．，Tompkins SF．，HerndonWA．，et al．：

lumbosacral motiun below the fused level in

応の決定が極めて重要となるが、その上での手術的治療は筋ジストロフィー患者が得るものは大変大きidiopathic scoliosis．Spine1988；13：1161−7
6）HeddenDM．：Pelvicobliquityafterfusionofthe

いものであると考えられた。

spine to the L5

in Duchenne muscular

dystrophy．Thirty−third Anual Meeting．Scoliosis

結論

Reserch Sosiety Meeting，1998

Duchenne型筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対し

7）Kennedy JD．，Staples AJ．，Brook PD．，etて、胸椎から骨盤に至らない第5腰椎までのインス
トウルメンテーション手術を行い検討を行ったとこ

al．：Effect of spinal surgery onlung functionin

ろ以下の知見を得た。

50：1173−1178，1995

1．手術による脊柱変形の矯正は側攣、腰椎後攣とも良好であった。

8）Marchesi DM．：Modification of the originalin Duchenne muscular

dystrophy．Thorax

Luque technique in the treatment of

2．この手術方法は骨盤傾斜の改善の点において、日常生活において座位バランスの不都合や腰痛を生じ

Duchennesneuromuscularscoliosis．J

Pediatr

Orthop17：743−749，1997

るなどの問題がない程度の矯正が得られていたと考えられた。

9）松村 剛：Duchenne型筋ジストロフィーにおける脊柱変形矯正手術の呼吸機能とQOLに及ぼす影響の3．Duchenne型筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対検討．臨床神経学する手術的治療は、Quality of LifeやActivity of
DailyLifeの向上が認められ、手術により得られた10）MubarakSJ．，MorinWD．，LeachJ．：Spinalfusion

37：87−92，1997

in Duchenne muscular

dystrophy−fixation and

改善点は、多岐にわたっていた。
4．この手術方法は骨盤に至る固定を行う方法に比較

fusion to the sacropelvis．J Pediatr Orthop

し、手技的に容易で、また、手術時間の短縮、多量出血の回避の観点からも利点がある

11）大竹 進、原田征行、植山和正 他：Duchenne型筋ジストロフィーの脊柱変形について−高度進行群の検討．脊柱変形10：118−121，1995

13：752−757，1993と考えられ、Duchenne型筋ジスト
ロフィーに伴う脊柱変形に対する手術法として推奨

12）RamirezN．，RichardsBS．，WarrenPD．，etal．：

できる方法である。

Complications after posterior spinal fusionin
Duchennesmusculardystrophy．J

Pediatr

文献

Ortnop1997；17：109−14．

1）BroomM．：SpinalfusionaugmentedbyLuqueTrOd13）swank S．，BrownJ．，Perry R．，et al．：Spinal

Segmental instrumentation for neuromuscularfusionin

SCOliosis．J BoneJoint SurgAm71：32−44，1989

1982：5：484−91．

−110−

Duchennesmusculardystrophy．Spine

慢性心不全患者におけるβ遮断薬併用療法の意義

CARの増量によって、HRの諸指標は変化しな

分担研究者：安村良男

かった。しかし、BISOの追加によりminHRは変国立病院機構大阪医療センター

化しなかったが（49±6（CARlO）vs48±7／min（併共同研究者：佐々木典子

用），nS）、THB（100761±11867（CARlO）V畠95038

国立病院機構大阪医療センター±14096（併用），P＜0．01）、maXHR（116±
17（CARlO）vslO5±16／min（併用），P＜0．01）、

緒言

meanHR（71±9（CARlO）vs68±10／min（併用），

Carvedilol（CAR）とbisoprolol（BISO）はいずれも慢

p＜0．01）は有意に低下した。

性心不全患者の予後を改善するがβ受容体の遮断様式は異なる。したがって、両者の併用はそれぞれの単考察

独使用とは異なる臨床効果をもたらすかもしれない。

本研究においてCARlOmg／日で安定している慢性

本研究の目的はCARの単独療法と両者の併用療法と心不全患者においてCAR20mg／日に増量しても、の神経体液性因子や心拍数に及ぼす影響を比較検討

CARにBISOを併用しても、血中NE濃度やBNPすることである。

は変化しないことがわかった。しかし、心拍数はCARを増量しても変化しないが、BISOの追加に方法

よって減少することがわかった。

10mg／日のCARを4ケ月以上服用し、心不全症状

BISOはβ1選択性が強いβ遮断薬である。一方、が安定し、収縮不全を基礎心疾患としている慢性心不CARはβ1遮断のみならず、β2遮断作用、α1遮全患者14例（男／女＝11／3、平均年齢56才、m

断作用をもつ。また、BISOはβ1受容体に対してI几Ⅰ＝6／8、左室拡張末期径（md）＝61±8mm、左室駆NEに括抗的に作用するのに対し、CARはβ1受容出率（FS）＝0．16±0．06、虚血／非虚血性心疾患＝2／12）を体のアロステリックサイトに結合することが示唆対象とした（CARlO）。CARを4ケ月間20／日に増量しされている1）。したがって、CARとBISOの併用た後（CAR20）、CARlOmg／日に減量すると同時には各々単独使用とは異なるβ1遮断作用をもち、臨BISO2．5mg／日を4ケ月間併用した（併用）。3つの治床効果も異なる可能性があるかもしれないと考え療期において収縮期血圧（BP）、ホルター心電図によるた。Anderssonらは慢性心不全患者に平均14ケ月

一日総心拍数（THB）、最低心拍数（minHR）、最大心拍metoprololを投与すると血中NE濃度が低下する

数（maxHR）、平均心拍数（meanHR）を測定した。同時ことを示している2）。すなわち、心不全の軽快ととに、血中ノルエビネフリン濃度（NE）、BNP濃度を測

もに血中NE濃度は低下するものと考えられる。

定した。

本研究では血中NE濃度、BNPにおいてはCAR
単独とCARとBISO併用で統計学的に有意差がな

結果かった。しかし、血中NE濃度はCARの増量より

神経体液性因子の比較：

もBISOの併用のほうが増加する傾向にあった。

血中NE濃度（753±387pg／ml（CARlO）、613±

そこで、神経体液性因子の改善の点からは、CAR

291（CAR20）、979±563（併用））（図1）、BNP（102±lOmg／日で安定している慢性心不全患者にBISO

159pg／ml（CARlO）、89±131（CAR20）、123±199（併を追加する効果は少ないものと考えられる。しか用））（図2）のいずれも3期間で変化を認めなかった。

し、本研究は症例数が少なく、2つのβ遮断薬の

血圧、心拍数への影響：

神経体液性因子への影響は断定できないと思われ

CARの20mg／日への増量やCARとBISOの併用る。

によって血圧の有意な変化を認めなかった（117±

本試験ではCARの増量によってHRの変化は認15mmHg（CARlO）、117±13mmHg（CAR20）、115±

められなかったが、BISOの追加によってはホルタ

13（併用））。

ー心電図によって記録された一日総心拍数、平均−111−

心拍数、最大心拍数の減少が認められた。この相違は両者のβ1受容体抑制様式が異なることを反映している可能性がある。しかし、いずれのβ遮断薬も心拍数の減少の程度と左室のリモデリングの程度、症状の改善度、予後の改善などが相関しなことが報告されている3−6）。したがって、CARlOmg／日から20mg／日へ増量するよりも心拍数をより減少させるためにBISO
を追加すべきであるということにはならない。
結語
軽症の慢性心不全患者においてCARlOmg／日から20mg／日への増量は血圧、心拍数、神経体液性因子に明らかな影響を及ぼさなかったが、BISO2．5mg／日の追加は心拍数の減少をもたらすことがわかった。

参考文献
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6． AnnoldRH，etal．Heart89：293−298，2003

ー112−

することにより、心不全を合併したDMDの長期予

3年間のまとめ後が改善した。

KKR札幌医療センタ一

分担研究者：尾形仁子

2．心筋症に対する早期β遮断薬治療

斗南病院【背景】DMDは心筋症合併のハイリスク群である

循環器科

ため早期から経過観察を行ない適切な時期に治療を

1．重症心不全に対するβ遮断薬治療開始することが必要である。大規模臨床試験では（背景】Duchenne型進行性筋ジストロフィー

mI度ないしⅠⅠ度の軽症心不全例でもβ遮断薬（DMD）は時に重篤な心不全を合併する。心不全発が有効であることが明らかとなっている。【目的】無症後はジギタリスや利尿剤を中心とした従来の治療

症状時からβ遮断薬による治療を開始したDMDのでは5年以上の長期生存は困難であり、短期間で死予後を検討する。【対象及び方法】明らかな心不全症

亡する例が多かった。本症は骨格筋障害のため日常状はないが心機能の低下がみられたDMD35例（年

生活で車椅子を使用しているので心機能が低下して

齢27．6±6．6歳、β遮断薬開始年齢22．4±6．5歳、も無症状で経過することが多い。このため心不全症

呼吸器使用27例）の長期予後をKaplan−Meier法

状の出現時にはすでにNYHAIII度ないしⅠⅤ度のにより検討した。また治療開始前と経過中の心機能状態に至っていると考えられる。大規模臨床試験でをUCGにより評価した。【結果】観察期間5．3±2．4

はNYHAIII度ないしⅠⅤ度の重症心不全例におい年。治療開始時のmd55±8mm、％FS18±6％、てもβ遮断薬が予後の改善に有効であることが報告

mF40±11％、BNP36．5±49．3pg／ml。使用したされている。【目的】心不全を合併しβ遮断薬によるβ遮断薬はピソプロロール（2．5・5mg／day）27例、治療を受けているDMDの予後について検討する。

メトプロロール（5−20mg／day）6例、カルべジロー【対象及び方法】肺うっ血や心不全症状の出現後にル（7．5−10mg／day）2例。併用薬は全例がACE阻

β遮断薬治療を開始したDMDll例（平均年齢

害薬を使用、ジゴキシン30例、利尿剤23例。5年25．2±5．8歳、β遮断薬開始年齢18．2±4．3歳、肺う

生存率97％、7年生存率90％、10年生存率65％。

っ血の既往例8例、呼吸器使用例9例）の長期予後

治療開始後のmd54±10mm、％FS19±7％、をKaplan・Meier法により検討した。また治療開始

mF39±14％でいずれも治療開始時に比して有意前と経過中の心機能を心エコー図法（UCG）により差を認めなかった。【考案】1）従来心不全を発症し評価した。【結果】観察期間6．9±3．4年。治療開始

たDMDの予後は極めて不良であった。心不全症状時の左室拡張末期径（md）66±6mm、左室内出現以前からβ遮断薬を導入することにより生存率

径短縮率（％FS）11±5％、左室駆出率（mF）29

がさらに著しく改善した。10年以上無症状で経過す±8％、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）

る例もみられた。2）β遮断薬の特徴のひとつであ578．1±780．5pg／ml。使用したβ遮断薬は11例全例

る心機能改善効果は今回認められなかった。しかしでピソプロロール（2．5・5mg／day）であった。また

長期にわたり心機能は維持され左室リモデリングの全例がACE阻害薬、ジゴキシン、利尿剤を併用し進行が抑制されている可能性が示唆された。【結語】ていた。5年生存率は81％、7年生存率は71％。治

無症状時からβ遮断薬を導入することにより、心筋療開始後のmd63±7mm、％FS14±5％、mF症を合併したDMDの長期予後が改善した。

31±14％でいずれも治療開始時に比して有意な変3．組織ドプラ法による左室壁運動異常の評価

化を認めなかった。【考案】1）従来心不全を発症し【背景及び目的】近年UCGにおいて組織ドプラ法

た場合のDMDの予後は極めて不良であった。この（TDI）及び心筋ストレインイメージング法が注目さような場合でもβ遮断薬を導入することにより生存れている。ストレインとは物体に力が加わった時の率が著明に改善し、長期生存が可能となった。2）歪みを意味する。心筋ストレイン（と）心筋は心筋β遮断薬の特徴のひとつである心機能改善効果は本の収縮・弛緩に伴い心筋に生じる歪みと考えられ、研究では認められなかった。しかし長期にわたり心

E＝dX／X（dX：変化した心筋の長さ、X：元の心機能は維持され左室リモデリングの進行が抑制され筋の長さ）で求められる。本法で心臓の壁運動の定ている可能性が示唆された。【結語】β遮断薬を導入

量化及び局所心機能の評価が可能となり、その有用−113−

性が注目されている。DMDのUCG所見では時に

3）CIBIS−1日nvestigators andCommittee：The cardiac

傍胸骨左室短軸像でdyssynchrony様の壁運動異常

insumciency bisoproloI studylI（CIBIS−II）：aがみられる。今回DMDにおける左室壁運動異常に

randomizedtrial．Lancet1999；353：9−13．

ついてTDI及び心筋ストレイン法により検討した。

4）IshikawaY，BachJR，MinamiR：Cardioprotectionfor【対象】UCGを施行したDMD77例のうち傍胸骨Duchenne

左室短軸像で左室後壁のdyssynchrony様の壁運動smusculardystrophy．Am

HeartJ

1999；137：895−902．

異常を認めた36例（平均年齢23±7歳、md53

5）ExnerDViDries DL，Ⅵ匂clawiwMA，Shelton B，±11mm、左室内径短縮率22±8％）及び健常例10

DomanskiMJ．Beta−adrenergicblockingagentuse

例（平均年齢21±6歳、LVDd49±2mm、％FS41

and mortalityin patientswith asymptomatic and±2％）【方法】GE社製Vivid7を用いてTDI及びSymptOmaticleftventricularsystolicdysfunction‥a

心筋ストレイン法を施行。【結果】健常例では心筋運

posthocanalysisofthestudiesofleRventricular

動速度は収縮早期に最大速度に至り、各部位のピー

dysfunction・JAmCollCafdiol1999；33：916−23・

クは一致している。健常例の左室のradial方向への6）RemmeWJ，RieggerG，HildebrandtllKomqjdaM，

収縮期の心筋ストレインは正の値で経過しその後拡Jaarsma W，Bobbio M，etal，On behalf of the

張末期に向けてゼロに近づいていくパターンとなり、

CARMENinvestigators and c0−0rdinators・The

各部位における心筋ストレイン値のピークは一致しbenentsofearlycombinationtreatmentofcarVedilolている。DMD25例でTDI及び心筋ストレインを評

andan ACE−inhibitorin mildheartfailureandleR

価しえた。1）19例で傍胸骨左室短軸像での後側壁

ventricularsystolicdysfunction．Thecarvedilolandの心筋運動速度のピークが後下壁より60msec以上

ACE−inhibitor remodelling（82±21msec）先行していた。2）25例全例で左室

evaluationtrial（CARMEN）．CardiovascDrugSTher

短軸像における後壁の心筋ストレイン波形が変化し2004；18：57−66．

mild heart fhilureていた。16例で左室短軸像の後側壁から後下壁にか

7）Urheim S，Edvardsen T，Tbrp H，etal．Myocardial

けての収縮期最大ストレイン値の低下または一心周StrainbyDopplerechocardiography．Validationofa

期のストレイン波形の反転がみられた。9例で後側

newmethodtoquantifyregionalmyocardialfunction．

壁の心筋ストレイン値のピークが後下壁に先行してCirculation2000；102：1158−1164．

いた（166±63msec）。【考案及び結語】本症における8）KukulskillJamalF；HerbotsL，etal．Iden捕cationof

心筋線維化の好発部位は左室後壁及び側壁であるとacutelyischemicmyocardiumuslngultrasonicstrain

報告されている。今回傍胸骨左室短軸像の後側壁でmeasurements．JAmCollCardio12003；41：810−819．

収縮時相の先行や収縮期最大ストレイン値の異常が9）VhidemannFIJamalF，KowalskiM，etaLCanstrain

みられた。本症の左室壁運動異常が心筋線維化の好rate andstrain quantifychangesinregionalsystolic

発部位の収縮時相の不一致や心筋ストレインの異常

functionduringdobutamineinfusion，B−blockade，andと関係を有する可能性が示唆された。

atrial paclng−Implications fbr quantitative stress【文献】

echocardiography．J Am Soc Echocardiogr

1）Ishihara Y，1もmura T，Nishimura T；KawamuraJ，2002；15：416−424．

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HoogeJ，HeimdalA，JamalF；etal．RegiOnal

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AnnuaIreportoftheresearchohNervousandMental

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2）CIBISInvestigators and Committee：Arandomized

Quantification ofregiOnalleRandright ventricular

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radialandlongitudinalfunctioninhealthychildren

insufficiency bisoproloI study（CIBIS）．Circulation

uslngultrasound−basedstrainrateandstrainimaglng．

1994；901：1765−73．

JAmSocEchocardiogr2002；15：20−28．

−114−

ジストロフィン遺伝子診断と知能評価の係わりに関する研究（3年間のまとめ）
分担研究者：竹島泰弘（神戸大学大学院医学系研究科小児科学）
共同研究者：松尾雅文（神戸大学大学院医学系研究科小児科学）八木麻理子（神戸大学大学院医学系研
究科薬効評価学）′J、椋たみ子（神戸大学文学部心理学）【はじめに】
Duchenne

型／Becker型筋ジストロフィー（Duchenne／Becker muscular dystrophy：DMD／BMD）

において、その責任遺伝子であるジストロフィン遺伝子の変異を同定することは、診断のみならず、病態の解析さらに治療法の選択において臨床上非常に重要である。今回の3年間の研究において、DMD／BMD
症例のジストロフィン遺伝子変異を解析し臨床におけるその意義をさらに検討するとともに、病態との関わりに関する検討も行なった。3年間のまとめとして、以下の4点についてここに示す。
（1）ジストロフィン遺伝子変異と精神遅滞との関連に関する検討、（2）ジストロフィン遺伝子変異と血祭脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）との関連に関する検討、（3）発端者が存在しない家系におけるDMD保因者の遺伝子診断に関する検討、（4）ジスト
ロフィン及びアンドロゲンレセプター遺伝子変異によって発症した女性Duchenne型筋ジストロフィーの解析。
【DMDにおけるジストロフィン遺伝子異常と知能に関する検討】DMDでみられる重要な合併症として精神遅滞と心筋症がある。DMDでは、およそ1／3の症例において精神遅滞がみられる。中枢神経系においてもジスト
ロフィンが発現しているため、ジストロフィン遺伝
子異常が精神遅滞の発症に関与していると考えられるが、その機構は明かではない。私達は、DMD症例のジストロフィン遺伝子変異および知能の検討を行い、遺伝子欠失・重複症例、微小変異症例、それぞれについて、変異部位と精神遅滞の関係について検討した。
DMD146例を対象とし、ジストロフィン遺伝子異常と知能に関する検討を行なった。知能評価はWISC−R、
WPPSI、あるいは新版K式発達検査によって行なった。
WISC−Rを施行した症例では、IQは85．7±17．6（平均±標準偏差）で、VIQは88．7±119．3、PIQは84．1±118．2であり、新版K式発達検査を施行した症例では、DQは73．5±119．3で、言語・社会は71．4±118．5、認知・適応は75．8±120．5であった。
IQ／DQで分類すると、70未満の精神遅滞例は37例（25％）、70以上85未満の境界域例は45例（31％）、85以上の正常域例は64例（44％）であった。
次に、ジストロフィン遺伝子変異とIQ／DQの関連を検討した。遺伝子変異は欠失84例（58％）、重複12
例（8％）、微小変異（ナンセンス変異、フレームシフ
ト変異、スプライシングコンセンサス配列内の変異）50例（34％）であった。遺伝子異常がイントロン44より上流にとどまる群を「5 群」、イントロン44より下流に及ぶ群を「3 群」として知能との関連について検討した。欠失・重複例（n＝96）では、IQ／DQ85
未満の例（境界域および精神遅滞例）が「5 群」では25例中7例（28％）だったのに対し「3 群」では71例中48例（68％）であり、3 群でIQ／DQの低い例が有意に多かった（p＜0．001）。微小変異例（n＝50）
では、IQ／DQ85未満の例が「5 群」では36例中16例（44％）だったのに対し、「3 群」では14例中11例（79％）であり、「3 群」でIQ／DQの低い例が多い
傾向を認めたが有意差は認めなかった（p＝0．056）。
遺伝子異常とIQ／DQ との関連では、従来より欠失・重複を有するDMD例において検討されており、より 3 側に変異を有する症例に精神遅滞合併が多いことが報告されている（1）。今回の検討でも、欠失・重複例では「3 群」にIQ／DQの低い例を有意に多く認めた。欠失・重複がイントロン44より下流におよぶ「3 群」では、イントロン44に存在するA
プロモーターから転写されるジストロフィンアイソ
フォームDp140を発現することができないことから、知能とDp140の発現に何らかの関連がある可能性が示唆された。脳におけるジストロフィンの機能は未だ明かではないが、Dp140は、大脳や脊髄で発現することが知られており、このようなジストロフィン
アイソフォームが知能と何らかの関連を有している可能性が考えられる。
一方、微小変異例では遺伝子異常と知能との関連を明らかにした報告はない。今回の検討では、イン
トロン44より下流に変異が存在する「3 群」に精
神遅滞・境界域例が多い傾向はみられたが、有意な関連は認められなかった（p＝0．056）。このことは、症例数による可能性が考えられるが、神経組織においては微小変異が予期せぬ影響を及ぼしている可能性もある。さらに検討を要する。

85．4±116．3であった。WPPSIを施行した症例では、
IQは74．5±118．7で、VIQは74．0±116．5、PIQはー115−【DMD／BMDにおけるBNPの年齢による変化とジス
トロフィン遺伝子異常の関連】
DMDにおける重要なもうひとつの合併症である心筋症については、その重症度と血祭脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の関連が報告されている（2）。
今回、ジストロフィン遺伝子変異と血祭BNPとの関連についての検討も行なった。
4−18歳の間に1回以上血祭BNP値を測定した
DMD116例、BMD30例を対象として、ジストロフィン
遺伝子変異と血祭BNPとの関連についての検討も行なった。BNP値の当施設での基準値上限（18．4pg／ml）の2倍以上（36．8pg／ml以上）をBNP高値例とした。
BMD症例における血祭BNP値の平均は、4−6歳9．8
pg／ml、7−9歳10．6pg／ml、10−12歳8．7pg／ml、13−15歳8．9pg／ml、16−18歳7．3pg／mlであり、また、基準値上限の2倍以上のBNP値を示した症例はなかった。一方、DltD症例における血梁BNP値の平均は、4−6歳16．7pg／ml、7−9歳9．5pg／ml、10−12歳13．6pg／ml、13−15歳16．8pg／ml、16−18
歳31．Opg／mlであり、また、基準値上限の2倍以上のBNP値を示した症例は、4−6歳では20症例中0例であったが、7−9歳では40症例中2例（5％）、
10−12歳では28症例中3例（11％）、13−15歳では23症例中3例（13％）、16−18歳では13症例中2例（15％）であった。
次にジストロフィン遺伝子異常とBNP高値例との関連について検討した。今回検討したDMDl16症例において、15歳以前にBNP高値を呈した症例は8例であり、それらの症例におけるジストロフィン遺伝子
変異はエクソン5−7欠失、48−50欠失（2例）、52
欠失、5−43重複、エクソン44内ナンセンス変異、
エクソン59内ナンセンス変異、エクソン39内1塩基欠夫であった。一方、16−18歳でBNPが正常であった7症例でみられた変異は、エクソン8−11欠失、
21−52欠失、45欠失、45−52欠失、51欠失、56重複、エクソン26内ナンセンス変異であった。従来よりⅩ連鎖性拡張型心筋症の原因としてジストロフィン遺伝子異常が知られており、エクソン1周辺を中心とした5 領域とエクソン48周辺の領域に変異が多くみられると報告されている（3）。小児期早期にBNP高値を呈した症例においてみられた変異の一部はこれらの領域に合致するものであったが、変異の領域とBNP高値例との間に有意な関連はみられなかった。
【発端者が存在しない家系におけるDMD保因者女性
5例の遺伝子異常の同定】
当研究班における遺伝子プロジェクトの目的のひとに、どのような症例においても遺伝子異常を同定しその情報に基づき遺伝相談から治療までの様々な臨床的な問題に対応できるようにすることがある。
その中において、Dhm女性保因者を正確に診断し遺伝子異常を同定することは、遺伝相談など臨床上きわめて重要な点のひとつである。しかし、発端者がすでに亡くなられている場合、あるいはDMDの家族
歴を有しない場合などは、保因者であることの診断、さらにジストロフィン遺伝子異常の同定は容易ではない。今回、DMDの家族歴を有さず高CK血症の精査のために受診された女性2例、筋力低下を主訴に受診された女性1例、および筋ジストロフィーと診断されている叔父あるいは弟がすでに亡くなられた女性症例2例の解析を行い、DMD保因者と診断し、遺伝子異常を同定した。
筋生検のジストロフィン免疫染色では5症例ともモザイクパターンを示し、DMD保因者と診断した。
そこで、この5症例においてジストロフィン遺伝子解析を施行した。その結果、症例1ではイントロン
65 のスプライシングドナーサイトの点変異（9563十lG〉A）を、症例2ではエクソン57内のナン
センス変異（8420G〉A）を、症例3ではエクソン44の欠夫を、症例4ではエクソン26内のナンセンス変異（3472A〉T）を、症例5ではエクソン12内のナン
センス変異（1474C〉T）を、いずれもヘテロ接合で同定した。
今回、DMD保因者5症例の遺伝子異常を同定した。
DMDの家族歴があり発端者の遺伝子異常が同定されている場合は、女性家族の保因者診断は比較的容易
であるが、発端者がすでに亡くなられている場合、あるいは家族歴を有していない場合は、遺伝子診断
はもとよりDMD保因者であることの診断も容易ではない。
今回1例はサザンプロット法において欠失変異の保因者であると診断が可能であり、他の4例ではゲノムの全エクソン領域あるいは全cDNAの直接塩基配列解析法によって点変異の保因者であると診断す
ることが可能であった。DMD保因者を正確に診断することは、結婚・妊娠を踏まえた遺伝相談上重要である。また、DMD保因者では骨格筋症状に比して心不全症状が前面に出ることがあり、診断を確定した
上で定期的なフォローを行っていく必要がある。無症候性高CK血症や筋力低下を有する女性症例では、
DMD保因者も鑑別疾患に挙げ、診断を進めていく必要がある。また、発端者が亡くなられた家系の女性症例においても、確実に診断を行っていくことが臨床上重要である。
【ジストロフィン及びアンドロゲンレセプター遺伝
子変異によって発症した女性Duchenne型筋ジスト
ロフィーの解析】
D肌＝まXp21．2染色体上のジストロフィン遺伝子の変異を原因とする進行性筋疾患であり、通常男児に−116−発症する。女性においてはDMDの発症はまれである
が、これまで以下の4つの発症機序が知られている。
1）X染色体不活化2）X染色体：常染色体転座3）X
染色体モノソミー（ターナー症候群）4）isodisomy。
今回我々はDMDの女児例について解析を行い、核型46XYでありジストロフィン及びアンドロゲンレセ
プター遺伝子の変異によって女性DMDの表現型を呈したことを明らかにした（4）。
症例は9才女児。3才で階段の昇降が困難となり、4才で歩行が緩徐となり、転びやすくなった。6才時に筋力低下を指摘された。Gowers 徴侯陽性、血清CK値は25，392IU／1と異常高値であり、下肢筋電図で筋原性変化を認めた。9才時では、立位状態からの歩行は可能であったが、座位からの起立は不可能であった。、排腹筋の仮性肥大を認め血清CK値は9，420IU／1であった。母と姉のCK値はそれぞれ111
IU／1、135IU／1と正常値であった。家族に同意を得た後、遺伝子解析を施行した。
ゲノムDNAを用いたPCR解析の結果、ジストロフ
ィン遺伝子において、エクソン12，19の増幅を認められず、エクソン11及び20のPCR増幅が可能であったことより、患児はジストロフィン遺伝子のエク

DMDの原因として5番目の機序が明らかとなり、今後、女性DMDを診断する上において重要な知見であると考えられる。当研究班の遺伝子プロジェクトにおいて個々の症例を検討していく際には、既成の概念だけではなくこのような新たな機序も念頭におくことが重要である。今回の家系では母親はAR遺伝子のナンセンス変異のヘテロ接合であり、姉および患児に変異遺伝子が受け継がれた。ジストロフィン遺伝子に関しては母親は保因者ではなく、また、姉および患児には異なったアレルが受け継がれ、欠矢はde novo変異であった。
【まとめ】
今回、DMD／BMDの重要な合併症である精神遅滞お
よび心筋症に関して、IQ／DQおよび血祭BNP値の変動とジストロフィン遺伝子変異の関連について検討を行った。精神遅滞の発症とジストロウィンアイソ
フォームの発現に関連がある可能性が示唆された。
しかしそれのみで説明できるものではなく、何らかの修飾因子に関してさらに検討が必要である。また、
DMD保因者に関する検討およびDMD女性発症機構に関する検討を行い、保因者の遺伝子診断の意義を検

ソン12−19までの欠矢と診断した。欠失したエクソンの塩基数は1049bpでout−Of−frame欠矢であることより、DMDと考えられた。次に女児DMDの発症機序の検討を行った。患児はエクソン12−19をPCRによって増幅できなかったことから上記3）x染色体モ
ノソミ一、4）isodisomyの可能性が予想されたが、染色体検査で核型が46XYであり、これまで報告された女性DMDの発症機序は該当しないと考えられたた

討し、さらにDMD女性発症の新たな分子機構を見出した。
個々の症例における臨床病態を分子生物学的な見地から検討することは、今後もさらに行わなくてはならず、そのような検討により、Dhの／mtDの分子病態がさらに明らかになるものと期待される。

め、アンドロゲン不応症を疑いAR遺伝子変異を検索した。その結果、エクソン1の82番目の塩基CがTに変異し28番目のコドンCAGがTAG（ストップコド（1）FelisariG．et al．LossofDp140dystrophinン）に変わる新規ナンセンス変異を認め、完全型アン
ドロゲン不応症による男性仮性半陰陽と考えられた。
姉も染色体46XYで正常男性核型であり、母は46XX
で正常女性核型であった。姉のAR遺伝子解析では患児と同じ変異を認め、母は変異遺伝子の保因者であった。
ジストロフィン遺伝子は姉、母共に欠矢は認められず、患児の欠失変異はde novoの変異であった。
また、ジストロフィン遺伝子DYS2とSTR44の検討により、患児と姉はそれぞれ別のアレルを母から受け継いでいる事が分かった。
今回の症例の検討により、ジストロフィン遺伝子変異を伴う完全型アンドロゲン不応症という女性
DMDを発症する新たな機序が明らかとなった。女性【文献】
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Hum Genet．

生存関数のモデル比較（MclachlanandI（rishnan，1997）によるパラメータの最尤推定を行う．

−3年間の研究のまとめ−
分担研究者：菊池泰樹
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科
共同研究者：＊1野間口謙太郎，＊2安楽和夫＊1高知大学理学部，＊2西南学院大学人間科学部【緒言】
平成16年度までにEMalgorithmによる生存関数の推定法を開発したが，数値データの解析まではこの段階では終えることができていなかった．そこで平成
17年度からも引き続き，このテーマについての研究を続け，平成19年度までに数値例による検証を終える
ことができた．
【方法】
生榊馴U分析においては迫肱生存時間Tの分布としてワイプル分布が仮定される．本研究ではこれに加【数値例】
白血病寛解時間の臨床データ（宮原・丹後，1995）に対して，上の3分布を仮定して解析を行った結果，2つの情報量規準AIC（Aknike，1973），BIC（Schwarz，
1978）によるモデル比較では，ワイプル分布とガンマ分布はほぼ互角，一般ガンマ分布がやや劣る，という結果が得られた．
【ハザード関数の形状】
ワイプル分布，ガンマ分布では，ハザード関数は，単調増加，単調減少，一定，の3パターンしかもたない・
一方，一般ガンマ分布では，C＜1，α＞1／Cのとき，
upside−downbathtubtype，C＞1，α＜1／Cのとき，
bathtubtypeと呼ばれる非単調なハザード関数をもつ（Murthy，ⅩieandJiang，2004）・そこで，この2つのタイプのハザード関数をもつ一般ガンマ分布かえ，ガンマ分布，さらにこれを組み合わせた形の一般
ガンマ分布についてモデル比較を行った．これら3つ

ら50個の乱数を発生し，そのデータセットを解析した．いずれのデータセットに対しても推定された一般の分布の密度関数J（い），生存関数g（い）はそれぞれ次で与えられる．

ガンマ分布のハザード関数は真の分布のハザード関

ワイプル分布数を再現した．AIC，BIC，カルバック・ライブラー情報量によるモデル比較では，bathtubtypeハザード関数をもつ分布からのデータセットに対しては一般ガン

J（柚，C）＝三マ分布の優位性は兄いだせなかったが，upSide−down5（f；叩，C）＝eXp

bathtubtypeハザード関数をもつ分布からのデータセットに対しては優位性を兄いだすことができた．

甲【文献】
1）宮原秀夫，丹後俊郎：医学統計学ハンドブック，
朝倉書店，東武1995，p211

伽α）＝志吉（吉）α￣1exp（一言）g（f；り，α）＝

さ・≒丁

uα−1e￣㌔h2）Akaike，H：Informationtheoryandextensionof
themaximumlikelihoodprinciple．h2ndIn−

一般ガンマ分布ternationalSymposiumonInformation The−ory，ed by Petrov BPI〉CsakiFIAcademiai

仲叩，C，α）＝テ両石 （吉）Cα￣1exp（−（吉）C）
g（f；り，C，可＝志蔦。

Kiad，Budapest，1973，pp267−281

祝α▲le￣Udl↓3）McLachlan，GJ，Krishnan，T：TheEMAlgo−

生存時間γにガンマ分布，あるいは一般ガンマ分布を仮定した場合，生存関数が税分を含んだ形で与えられるので，通常のNewton−Raphson法によるパラメー
タの推定は容易ではない．そこで，何らかの理由で追跡不能となり観察が打ち切られた症例について，打ち切りとならなかったと仮定した場合の生存時間を欠損データとみなして，モデルを構築し，欠損値をもつデータの解析に広く利用されているEMalgorithm−118−

rithmandextensions，JohnWiley＆Sons，New
York，19974）Murthy，DNP，Xie，M，Jiang，R：WeibullMod−
els，JohnWiley＆Sons，NewJersey，2004，p
1445）Schwarz，G：Estimatingthedimensionofamodel，
TheAnnalsofStatistics，1978；6，pp461−464

3年間の研究のまとめにspeckle tracking echoを施行した。手術は筋ジストロフィーに合併する左室障害では後側壁の障害

分担研究者：磯村 正
葉山ハートセンター 心臓血管外科が強く左室部分切除の適応である。全身麻酔後、胸部正中切開を行い、上行大動脈送血、上、下大静脈脱血による体外循環下に障害部位の乳頭筋間の心筋筋ジストロフィーに合併した心不全心に対する外科を切除し、両側乳頭筋をside−by−Sideに縫合した後、手術のかかわりに関して新しい外科治療が生命予後

左室切開部を2層に縫合閉鎖する。この際、を改善する可能性があることを研究した。

macro−reentryによるVT予防に切開線下端から僧帽

重症心不全で内科的にコントロールが困難な疾患に

弁後尖弁輪にかけcryoablationを施行する。僧帽弁

拡張型心筋症がある。多くの場合原因不明とされる形成の場合には左室形成に先立ち、右側左房から僧が遺伝子の関与も原因の一つとして上げられる。ま帽弁に到達し、計測値より2−undersized ringを用た、筋ジストロフィーでは骨格筋障害が進行するが、い弁輪形成を行う（7）。

生命予後危険因子として拡張型心筋症が挙げられる。

術後はICUで集中治療を行い、術後心エコー、カテ

遺伝子の関与としてジストロフィン遺伝子の異常がーテル検査を施行し、退院後は六カ月ごとの外来フ筋ジストロフィーを起こすことが示されておりォローをおこなった。

（1，2）、ジストロフィンおよびその関連蛋白の異常に結果伴うの心筋疾患が筋ジストロフィーに発症すること

初診時の心エコーでの計測値はLVDdは35〜70m，が示されている（3，4，5）。また、心筋障害の大きな部

Ds29〜63mm，LVEF16〜45mm，推定肺動脈圧17〜60m

位は左室後側壁に高頻度に発生するとされ（6）、拡張

Hgであった。32歳男性、Becker型筋ジストロフィ型心筋症を合併した筋ジストロフィーで左室形成術

ーでは内科的心不全コントロールがつかず緊急搬送を含めた外科手術が効果的であることが考えられる。

された。手術は42歳男性と32歳男性のいづれも

著者はこれまでに250例の非拡張型心筋症に対す

Becker型筋ジストロフィーに対して施行した。待期る手術を経験しており、筋ジストロフィーに合併し手術例は42歳男性で2003年12月拡張型心筋症と診た心筋症にたいし、手術適応を見極め、同様な術式

断され、内科的に心不全はコントロールされていたが有効かどうかを検討した。

が、経過中に左室機能の低下、MRの増強を認め、2005

対象と方法

年4月に左室拡大、LVDd66mm、3度のMRが出現

2003年から2007年に当センターで経験した6例のし、内科的治療にもかかわらずBNP値は281pg／dl

筋ジストロフィーを対象とした。全例男性で、初診と増悪、労作時の呼吸困難を認め手術適応とした。

時年齢は30〜63歳で、Becker型5例、Duchenne型

術前のカテーテル検査では PA56／26／39mmHg，1例であった。 外来時心エコー検査を施行し、必Pcw27mnl1g，EDVI197ml／rrf，ESVI120ml／nfであった。

要に応じて入院精査をおこなった。拡張型心筋症の手術は26mmCarpentir−Edwards physio ringを用手術適応として、内科的な心不全治療にもかかわらいての僧帽弁形成術、左室後側壁切除、両側乳頭筋

ず左室径が75mm以上のものでは左室形成術を、縫合の改良型Batista手術を施行し、左室心外膜にhtR2度以上で内科的治療が困難になりつつあるもの

心筋電極を植え込んだが、体外循環後のエコーででは僧帽弁形成術としている。6例中4例は内科的

dys−SynChronyなくCRTは挿入しなかった。術後はに十分コントロール可能であり、2例が経過中ある

順調に経過し、呼吸機能や心不全の遷延もなく、手いは入院時に内科的コントロールが困難となり、手術当日に人工呼吸器が離脱でき、第17病日に術後の術適応として手術を施行した。

カテーテル検査を施行し退院となった。術後検査で術前検査は心エコーのほかにシネ腔Ⅰ，心筋シンチ、はPA36／20／28mmHg，pCW18mmHg，EDVI134ml／nf、

カテーテル検査を施行した。心エコーでは通常のエ

ESVIlOlml／誠と改善した。術後エコーでのフォロー

コー以外に左室の壁運動、収縮能を正確に見るためでは2006年l月にはLVDd53mmに改善推定PA圧もー119−

31mmHgとなり、述語2年の経過で心不全の再発な室径を縮小することにより、心室の収縮力を回復さ

くBNP値は71pg／dlと改善を認めている。

せることを期待した術式である。しかしながら早期32歳の男性は緊急手術となった。2006年Becker型

死亡率、心不全の改善が心移植に比べ高率であると筋ジストロフィーに合併する心筋症として加療されする報告（10）もあり、いまだその長期予後は不明ていたが、同年9月外来での心不全のコントロールである。著者は非虚血性拡張型心筋症では左室壁のが困難となり、入院加療を受けるもMRのコントロー

性状が症例により異なることに早期に注目し、ルができず内科的心不全のコントロールが困難とな

Batista手術のみを行っていた初期例に比べ、後側り、IABP挿入下にヘリコプターで緊急搬送された。

壁の性状が前壁中隔側の性状に比べ不良なものを

LVDd70mm、LVEF16％，hlR3−4度で、BNPはBatista手術の選択とすることにより、有意に手術

1360ng／ml と高値で、緊急入院時肝障害が著明で、成績が好転することを報告し（11）、手術法を選択しALT1378，AST1350といづれも1000Uをこえ、IABP挿た54例で93％の生存退院が得られることを示し

入のまま内科的治療を続け、入院後1週間目にた。一方、虚血性心筋症にたいし、Dor らはすでに

ALT，ASTが200IU以下に改善し、準緊急手術を施行

8年での遠隔成績は心臓移植と遜色ないとし移植にした。術前のカテーテル検査ではPA71／42／52mmHg，

変りうる治療法と報告している（2）。しかしながら

pcw37mmftg，CI2．08Lmin／rrfであった。手術は26mm

これらの虚血性、非虚血性心筋症の手術の中では筋のCEPリングによる僧帽弁形成術、32mmCE−MCリ

ジストロフィーに合併した報告はない。筋ジストロ

ングによる三尖弁形成術を行い、改良型Batista手フィーの予後を左右する因子として心筋が障害され、術（後側壁切除術）を施行した。術中肉眼所見では、拡張型心筋症による内科的心不全のコントロールが

左室後側壁は白色調の変化、ヒ薄化を認め、組織所できなくなる心不全死がかなり存在することが心臓見では、後側壁の心筋の脱落，線維化を認めた。術外科治療の中であまり知られていないことに起因す

後呼吸器合併症なく、当日人工呼吸器を離脱し、第るものと考えられる。また、心筋障害部位が多くの1病日にIABP抜去、第7病日にカテコールアミンを場合後側壁が重症であることも剖検例でわかり（12）、

離脱し、第21病日日に術後カテーテル検査を施行し、また、最近ではエコー所見で同定できるようになっ退院となった。術後検査ではPA58／25／38mmHg，て来た。この障害部位は左室部分切除術（Batista

pcw34mmHg，CI2．7L／nfで、退院後の経過は内科的な手術）での適応部位と一致している。今回の検討で外来通院加療にて心不全の再発なく、経時的にBNb

も2例とも後側壁の障害が強く、2例日では肉眼的の改善を認め、2007年10月にはBNP値157ng／dlににも白色長の強い線維化の所見を術中に確認した。

改善し、外来での内科的コントロールが可能となっ術後いづれも1年以上経過し、著者らのおこなったている。

改良型Batista手術が効果的であったものと考えら

他の4症例は外来観察中であるが手術適応はなく、れる。

内科的加療で心不全のコントロール可能である。

筋ジストロフィーおける重症心不全心にたいする左重箱小手術は非移植治療として治療選択肢となりう考案

ると考えられ、筋ジストロフィーに伴う心不全に対拡張型心筋症に対する非移植手術は1990年代頃かする治療成績はは向上し、長期に渡る内科的治療を

ら報告され始め、種々の術式が報告され、改良され、可能にし、生命予後改善に期待できると考えている。

手術成績、遠隔成績の向上を認めている。
左室形成術としてBatistaら（8）やDorら（9）による

文献

種々の心臓移植に変りうる自己心温存術式が報告さ

1．Geisterfer−Lowrance AA，kass S，Tanigawa G，れ、重症心不全心に対する左室形成術が世界的に注

et al

目されてきている。

hypertrophic cardiomyopathy：a cardiac

Batista手術は拡大した心室の後側壁を切除し、左myosin heavy chain gene missense mutation．

−120−：A molecular basis for familial

of mid−term Ventricular function．Eur J

1990；Ce1162：999−1006．

2．Rosenzweig A，Watkins H，Hwang DS，et al：
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3．HoffmanEP，BrounRHJr，KunkelLM：Dystophin：theproteinproductoftheDuchennemuscular
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4．Campbell KP，

Kahl SD：Association ofdystrophin and an integral membrance
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5．Ervasti JM，Campbell KP：

Menbrance

organization of the dystrophin−glycoprotein
complex．1991；Ce1166：1121−1131．

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筋ジストロフィー（D．M．P．）の病理組織学的検索
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7．■ 新井 達太：心臓弁膜症の外科第2版 医学書
院 2003．434−441．磯村 正．
8．Batista RJV，SantosJLV，Takeshita N，etal：Partialleft ventriculectomy toimproveleft ventricula functionin endstage heartdisease．
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9．

Dor，V．，Di Donato，M．，Sabatier，M etal．：Efficacyofendoventricularpatchplasty
repairinlargepostinfraction akinetic scarand severe LVdysfunction：Comparison with a
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77th Annual Meeting ofAmerican Association
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10．Franco−CerecedaA，McCarthyPM，BlackstoneEH
et al：The Batista operationis not analternative to cardiac transplasntation．
80th annual meeting AATS（abstract）44−45，
2000，Torontoll．11．Isomura T，Suma H，Horii T，et al：Left
Ventricule restoration in patients with
non−ischemic dilated cardiomyopathy：Risk
factors and predictors ofoutcome and change

−121−

病

理

学

的

研

究

四

国

医

にするようスノーボールサンプリングの手法をとった。

在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ
ー当事者からの聞き取り調査の分析一

分担研究者：貝谷久宣（2）面接方法
研究者が調査対象者の自宅を訪れて、1対1の対面調査

共同研究者：河端静子、福沢利夫、貝谷嘉洋、＊松繁卓識、＊斎藤省を行う。

社団法人日本筋ジストロフィー協会＊立教大学大学院①靭齢や性別など基本的事項は、予め用紙を作成し、最初に訊ねて記入するものとする。

＊有限会社さいとう工房②その他、自己実現、ニーズに関するものについては、【目 的】

半構造化インタビューとし、インタビュー・ガイドをもと

i ノーマライゼーションが推し進められる今日の社会に行い、順番や内容の広さ、深さについては状況に応じて環境の中で、重度の神経・筋疾患をもつ者が将来の目標・決める。インタビュー中の会話は録音する。
分析の際に、聞き足りない事項については調査対象者に

人生設計に向けて自己実現を図っていくことが、あるべき地域社会での姿として求められている。本研究はそのため電話で補足してもらう。

の足がかりとして、筋ジストロフィー患者の地域生活の現状を明らかにし、医療・福祉に升するニーズを明らかにす（3）面接調査の時間

ることを目的とした。また、それらニーズを満たすための2時間程度

サポート体制はどうあるべきかを明らかにすることを目指した。

（4）面接調査で明らかにしたいこと

ii また、平成19年度は、筋ジストロフィー患者の日①調査対象者がどのような将来の目標、人生設計をもって常生活において使用される支援機器に関する調査にも着いるのか手した。平成19年に開発された「自在ボード」は、体幹ノーマライゼーション理論の中でも、人生設計を普通のが不安定で、車いす上で上体を動かすことが困難な者に、人のように行える環境が最も重要であり、毎日の生活のニ

スイッチ一つで座面の角度を変化させ座位（脊柱に対するーズは、将来の目標、人生設計に向かって自己実現する過骨盤の角度）をあらゆる方向に変換させる器具である。（プ程から生まれてくるという研究者らの考えから、この質問

ログラミングモードを使用すれば、他動的に座位変換をす

事項を患者のニーズを解き明かすための前提として設問ることも可能である。）本研究では、この装置の利用によとした。将来の目標、人生設計には、生活形態、リクリエ

り神経・筋疾患をもつ者の恥Lが向上する可能性について、ーション（趣味・旅行）、仕事・ボランティアワーク、家またリハビリ医療への応用の可能性について明らかにす族・結女昏観などの側面がある。

ることを目指した。
以下、サポート体制に関する当事者面接調査・支援機器に関する調査、の順で、それぞれ「方法」「結果」「考察」②将来の目標、人生設計に向かって自己実現を図っていく
上でのニーズは何なのか「結論」を記す二この調査で明らかにしたいニーズの種類は、概念としては基本的に次の2つである。

【方 法】
1 地域で暮らす在宅の神経・筋疾患をもつ者23名の第一は、自己実現を図っていく上で主に物理的かつ直接自宅を筋ジストロフィーを持つ研究者（貝谷嘉洋）が訪問的なニーズであり、医療、介助、支援機器などに対するニ

し、面接調査を実施したーズがこれに含まれる。
第二は、自己実現を図っていく上で、間接的なまたは側（1）サンプリングの方法

面的なニーズであり、権利擁護、精神的なサポート、セー

理論的サンプリングに基づいて、属性の多様性を最大限

フティーネットに対するニーズがこれに含まれる。

にするように段階的に調査対象者を選択する。具体的には、性別、年齢、配偶関係、障害の程度の当初は4つの要素が③社会の（市区町村、コミュニティー）のサポート体制に最大限満たされるようにサンプリングを行う。要素の増減、ついて市区町村の補助金についての情報を調査協力者に確認

要素内の区分変更は適時行う。
サンプリングは、（社）日本筋ジストロフィー協会の会員

し、その他のコミュニティーのサポート体制について聞きおよびその知人関係からはじめ、その後、多様性を最大限

取る。

ー122−

つながり）（5）面接調査のコーディング

治療の内容（人工呼吸器、薬物、門、その他）①将来の目標・人生設計については、その種類によってコ

通院・訪問の頻度

ーディングする必要がある。単なる願望や、全く裏づけの介助について主な担い手（両親、両親以外の家族、無償介助、有償

ない夢と、工程がはっきりした目標・人生設計とは区男lける。また、どのくらい先の目標・人生設計なのかというこ

介助）

とも区男lける。

支援費で受けている支給量
支援機器の利用について
車いす（手動・電動、リクライニング、チルト、エレ②ニーズについては、比較的細かくコーディングする必要がある。医療、介助、支援機器、権利擁護、精神的サポー

ベーション）ト、セーフティーネットのうちどれに関するニーズかも区

電話（携帯、コードレス、ハンズフリー）

男lける。これらのニーズについては特に、自己実現をするパソコン（種類、入力支援装置、設置状況、インターネ

ためにどの程度必要なものなのか、またコミュニティーのット）

現状からみて充足するための社会的コストはどのくらい環境制御（リモコン装置など）困難なのかコーディングを行う。

精神的サポートについて
家族、介助者、医療関係者、友人、ピアカウンセリング
専門の心理カウンセラー（6）質問内容筋ジストロフィーの受容（病気に対する知識、意識①基本的な事項
インタビューの場所

レベノり

開女郎寺間・終了時間

セーフティーネットについて

氏名

権利擁護について

住所（市区町村）

社会参加について

生年月日

種類（レクリエーション、ボランティア、有給の仕事）

性別

移動手段（福祉タクシー・自家用車（運転は？）、公共

発症年齢（診断の経緯）

交通機関（バリアフリー？））

筋疾患の種類教育（2）（1）の中で足りない、不満と感じていること

生活形態（3）そのことが自己実現を図っていく上でどのような同居家族障害になっているのか

日常生活動作（4）どのようなサービスが存在すればよいと思うか②インタビューガイド

ii

1．どのような将来の目標、人生設計をもっているのれl．この電動座位変換装置についてそれぞれ理学療法的、ま（1）生活形態た作業療法的見地から研究をしている研究者への聞き取（2）リクリエーション（趣味・旅行）り調査。聞き取り調査は面接で行い、1名当たりの時間は（3）仕事・ボランティアワーク

1時間程度とする。

（4）家族・結婚観2．本演題の研究者・発表者でもある筋ジストロフィー者が2週間ほど日常生活で試用し、その有用性について検証す2．目標、人生設計に向かって自己実現を図っていく上でる。

のニーズは何なのか（1）現在の状況、受けているサービス（メインの調査

【結 果】

項目）

i 現在（平成20年1月）のところ、23ケースの調査を生活費について終えた。性別分布は、男性18、女性5ケース。年代分布

医療については調査時で、20代（3、以下カッコ内ケース数）、30代（8）、種類（国立療養所、診療所、訪問看護婦、専門医との40代（6）、50代（2）、60代（3）、70代（1）。配偶関係でー123−

また、今後の課題としてどの程度動かせば無理がこないは既女昏者11、独身者12ケースである。地域分布は関東8、信越・沖縄各3、把毎道・中国・九州各2、東北1、近畿かの評価が必要である
次に作業療法的見地から推定される効果は次のような2ケースである。
障害の等級は22ケースが1種1級で、残り1名は1種ものであり、社会参加、就労の支援的な役割となることが2級であった。病型且デュシャンヌ型（6、以下カッコ内

推測される。

ケース数）、ベッカー型（5）、肢帯型伍）、顔面肩甲上腕●作業活動の拡大 姿勢がより安定（例：手で体を支える型（2）、即神経原性筋萎縮症（2）、ウェルニヒホフマン

必要性が減る）することによる。

（2）、不明（2）である。寝たきりが2、車いす使用者が●介護が容易化 例：座面の前傾により移乗が用意に19、歩行可能が2ケースである。寝たきりの2ケースは、

今後の課題として、障害の程度による評価やリスク評価

人工呼吸器を常時使用。車いす使用者のうち、人工呼吸器を行う必要性がある。なお、クッションとの相性についての常時使用は2、睡脚寺のみの使用は2ケースである。

は十分に留意する必要がある。
最後に、3週間にわたり1日平均1時間試用した筋ジス

ii 理学療法的見地から大津慶子氏（首都大学東京健康トロフィー者の意見である。当人の属性については、病福祉学部理学療法学科准扮受）より、また作業療法的見地

型：不明（肢帯型、あるいはベッカー型）、健康状態：良から木之瀬隆氏（首都大学東京健康福祉学部作業療法学科

好 姿勢：前湾、および多少の側湾、医療：年2度の専門准軸受）約よりそれぞれ一時間にわたり、面接調査にご協医による検診、服薬（強心剤、心代謝促進）、理学療法（ス

力いただいた。

トレッチ、訪問）、通し：食事、いざり這い等（要一部介助）、神経・筋疾患をもつ本人については、筋ジストロフィー者、貝谷嘉洋（37歳・男性）が2週間ほど日常生活で試用し、その有用性について検証した。

介助：24時間体制、7人の公的〈ルヾ一による、支援機器：
高機能電動車いすである。
今回3週間にわたり1日平均1時間試用した。良くなった点・活用できると感じた点は、通常モードについては、【考 察】「足の痺れをとることができた」、「腰椎の痛みを緩和でき

i これまでの調査で、神経・筋疾患をもつ在宅者には、た」、「左右の手のリーチが延びた」ということであった。

生活スタイルには大きく 3つのタイプモデルがあること

プログラミングモードについては、「動きに合わせて体がが判明した。Ⅰ．家族依存型、Ⅱ．自己完結型、Ⅲ．社会活立ち上がるのでトレーニングをしている感じ」ということ動型。Ⅰ．家族依存型は、両親や兄弟といった家族と過ごであった。

す時間が1日のうちほとんどなのが特徴で、自己実現の内無理に感じたことは、通常モードでは「気づいてみると容はあいまいである。医療サービスは利用が多く、専門医

行き過ぎていることがあり、バランスを崩しそうになる」

が強く関わることが特徴である。7ケースが該当。Ⅱ．自ということであった。プログラミングモードについては

己完結型は、職を持ち行政にはできるだけ負担をかけない「他動的に動くため、落ち着かない」、「テープ／レなど近くのが特徴で、自己実現は現在の在宅生活を維持することでにある物に思いがけず足を当ててしまうことがあった」とある。医療サービスは利用が多く、通院、訪問を含めて地いうことであった。

域医療の利用が特徴的である。6ケースが該当。Ⅲ．社会
活動型は、積極的に社会と関わることが特徴で、自己実現【結 論】

は、社会啓発活動に関わることが多し㌔医療サービスの利i 3つの生活スタイルモデルと、性別・年齢・配偶関係・用は極めて限定的。10ケースが該当。

障がいの程度の要素の相関について。Ⅰ．家族依存型は、
寝たきり2ケースは重度も含め比較的重度のケースが多ii まず、理学療法的見地から推定される効果は次のよい。また、すべて未婚である。Ⅱ．自己完結型の方は全員うなものである。

既婚で比較的高齢、障がいが軽度のケースが多いこと。Ⅲ．

●一定の姿勢に固定されて変形や拘縮が進行して行く歯止社会活動型は、性別・年齢・配偶関係・陣がいの程度すべ

めになるてにより偏りがないこと。本人の能力や意思による部分の●プログラミングモード（座面が他動的に動く）を利用し大きさが伺われる。
生活スタイルモデルと医療の利用の関連について。Ⅰ．

骨盤、腰椎、脊椎等の拘縮・変形を予防●通しの拡大により、普段使わない筋力を使うため、筋力

家族依存型は垂E旦医のいる医療施設に通院していたケーが維持スが目だ1なお訪問医療の利用者は1ケースのみである。

−124−

あるダイアログに「2週間にいっぺん、国立療養所に行く

親と二人三脚で明確に自己実現をもっていた。医療サービんですよ。A医療センターといいますこそれ以外は、外にスの利用は、月2回の地域の訪問医による往診、国立療養出ることがない」というのがある。このケースはデュシャ所で年1回入院して定期健診を受けていたのみで、きわめンヌ型で、人工呼吸器常時使用していたっ親子で在宅を守て限定的である。この点については、Ⅰ．家族依存型に著り抜くことが自己実現である。

しく合致する。

Ⅱ．自己完結型は定期的に通院しているケースが目立つ

これらにより、ある特定の結論を導き出すことはできなが、いずれも専門医ではなし㌔また訪問医療の利用は全くいが、各ケースの基本的属性、筋ジストロフィーという障みられなし㌔あるダイアログに「ひざの関節が曲がらなくがいの特性、それによるさまざまなニーズと、各ケースのてね）ひじも。曲がらないとおしっこ出来ないからね。ぐ

自己実現の関係を分析するときに一定の理論を導くこと

ーっと曲がってきてしまう」というのがある。このケースはできる。そのために本研究を継続することが必要である。

では、リハビリのために週2回、近隣の桐院に通院している。妻の介助の負担が増えないように機能維持することがii 今後の展望について。まず、座っていられる時間が自己実現にとって重要である。

長くなる可能性があり、それにより社会参加、∞Lの拡大、

Ⅲ．社会活動型は専門医のいる施設に通院していたのは就労の機会が広がる。次に運動による筋力維持効果がある

2ケースのみだが、訪問医療の利用は4ケースと半数であ可能性があり、膿Lの維持、即Lの拡大につながる。最後る。あるダイアログに「なんかもう（病院を）出てしまうに姿勢の維持（前湾や側湾の予防）効果がある可能性があと、筋ジスっていうよりも、一障害者という感じでれ病

り、美容の維持、WLの拡大につながる。

人という感じではなくて。」とある。このケースでは訪問医の往診を受けるなど、必要に応じて医療を受けていた。
とはいえ、考察のモデルには必ずしも該当しないケースもあった。

なお、課題については長期間、継続的に使用した時の効
果測定、リスク評価を行う必要性ある。
【文 献】
Natterlund B，AhlstromG．

あるケースでは、20代男性、mOで夜間のみ人工呼吸器

Activities of dailyliving and quality oflifeinを使用していた。地域で自立生活をしているので、上記モ

persons withnRISCulardystrophy．

デルにおいては生活スタイルからⅢ．社会活動型に属する。

JRehabilMed．2001Sep；33（5）：206−11．

とはいえ、必ずしも自己実現について明確ではなかった。
例えば、自立生活をしている理由を訊ねると、「・‥弟が同じ筋ジスで、親が弟の世話せなあかんから、（自分が）家にいたら手がかかるし。で、一人で住むっていうことを。‥・親が年取ったら、面倒見ることはできなくなるわけだし。・・・」という答えがあった。家庭の事情により自立生活を始め、娯楽を継続すること以外に明確な目標、自己実現は表出されなかった。医療サービスの利用は、大学才祢完に年1、2回の通院のみで、訪問医療については全
く受けていなし㌔ この点については、Ⅲ．社会活動型に著しく合致する。
またあるケースでは、30代男性、、mOで常時人工呼吸器を使用していた。母親と過ごす時間が1日のうちほとん
どなので、Ⅰ．家族依存型に属するが、自己実現はかなり明確であった，例えば、今後何かやりたいことがあるかという質問に対し、「・・・やっぱり今まで取り組んできたこと（音楽・文筆活動）を続けていって、いろんな人に伝えていけたらな、と思いますこ‥・（会社での）仕事の方は出来るうちは、やっていって。出来なくなっても、そういうメッセージの発信は続けていきたし㌔…・何処まで出来るか分かんないですけど。」という答えがあり、母ー125−

係を検討した。
定量的解析：

Duchenne型筋ジストロフィー患者の嘆下機能の客観的評価と訓練の試み
研究協力者：野崎 園子
国立病院機構徳島病院 臨床研究部
︶
2

勝進科科科
内児内
渕野経小経
馬神神同神

1））馬木良文 2）杉下周平 2）川原実佳
3）足立 克仁 4）多田羅勝義 4）1）国立病院機構徳島病院
2）同リハビリテーション科 3）同内科 4）5）国立病院機構刀根山病院

姿勢や脊柱変形などの理由で定量的評価を行なえない43名を除き、59名の口腔期および咽頭期について、
Robbinsらl）の方法に基づいて以下の項目について時
相解析を行った。
測定項目は、
Oral tranSit duration（OTD），Stage transition

duration（STD），PharyngealtranSitduLration（PTD），
pharyngealresponseduration（PRD），Durationof
veluneXCurSion（Ⅸ）VE，）Durationofhyoidmaximum

はじめにelevation：（DOn肥），Duration ofhyoidmaximum＿

Duchenne型筋ジストロフィー（以下DⅦ））に対する医療では、進行期における呼吸不全、心不全の治療法が進歩して、平均寿命が延長した。その結果、長期療養

anterior（tx）fntA），DurationofopenUES（HX）UES），

における問題点として、摂食・嘆下障害や栄養管理の問題が注目されてきている。
これまで、Dhのの垂下障害を客観的評価した報告はきわめて少なく、これらを明らかにすることは、摂食・嘩＜統計学的解析＞
年齢と時相解析の関係について、SASSystem Ver．8のCORRプロシジャを用いたSpeamanの順位相関係数を算出した。

下障害対策や栄養管理において、きわめて重要である。
さらに、これらの障害にどのようにアプローチするべ
きかについて、エビデンスを構築する必要がある。
本研究では、以下の2点を目的とする。

以下Speannan R値、p値の順に年齢例との関連の強い時相解析値を示す。

DurationtoopeningUES（DTOUES）である。

年齢と時相解析の関係について、SpeaImnの順位相関係数を算出した。

Ⅰ．DMDの嘩下造影（VF）を横断的に解析することにより、DlOの年齢変化による嘩下障害の特徴を客観的に評価する。
ⅠⅠ．口腔期嘩下機能障害のうち、唆合力低下に対して介入し、その効果について検討する。

本研究は研究施設の倫理委員会の承認を得た。またVFについて文書による同意を取得した。
【結果】＜定性的所見＞年齢層別に主な異常所見の出現率を示す。
13−19歳（n＝38）、20−24歳（n＝41）、25−36歳（n＝23）のⅠ：囁下機能の客観的評価【方法】＜研究デザイン＞
観察研究のうち横断研究

順に、咽頭への送り込みの障害は、ゼリー：5軌7帆70％，ジュース：2軌32％，35％で、ジュースよりゼリーの送り込み障害が多く見られた。咽頭通過の障害は、＜対象＞
対象は1996年から2005年に国立病院機構刀根山病院、国立病院機構徳島病院に入院し、嘆下困難の訴えがあったか、もしくは臨床的に嘩下障害を疑ったDhのゼリー：軌39‰39％，ジュース：13％，22％，22％で、ゼリー，ジュースともに20歳頃より異常出現率が高くなったが、ゼリーのほうがより高率であった。気道侵入では、ゼリー：5％，17％，17％，ジュース：1（軋17％，
17％であり、気道侵入はゼリー，ジュースとも出現率は比較的低かった。喉頭蓋谷への残留は、ゼリー：1鍋，

患者102名。検査時の年齢は平均21．5（13−36歳）である。
＜評価＞
VF手技は日本摂食・嘆下リハビリテーション学会の標39％，3軌 ジュース：26％、57％、57％で、梨状陥凹への残留は、ゼリー：26％，65％，65％， ジュース：45％，

準的検査法に準じておこない、画像はⅧSまたはDⅧ
レコーダーへ記録した。
検査時は平素用いている車椅子に患者をすわらせ、検査食品としては2倍希釈血管造影剤（OYPAROMIN300）
入り1．6％ゼリーおよび2倍希釈ジュースを使用した。
また、呼吸管理中の患者については、呼吸器装着下に83％，83％であり、ともに20歳頃より高率となり、咽頭残留率はジュースの方がゼリーより高かった（図1）。
＜定量的所見＞時相解析については、以下、ゼリー・ジュースの順に、
OTD：1．38±1．09sec，1．12±1．28sec STD：0．06±0．55sec，−0．01±0．36sec，PTD：1．17±2．07sec，検査をおこなった。
定性的解析：
VFの所見を、奥舌への移動障害、咽頭への送り込み障3．62±11．Osec， PRD：1．81±0．94sec，2．10 ±1．46sec，IX）VE：0．94±1．04sec，1．10±1．32sec，
IX）仙肥：0．44±0．28sec，0．54±039sec，Ⅰ刀川仏：0．25±0．17sec，0．33±0．45sec，D（刀UES O．48±0．40sec，

害、咽頭通過障害、気道侵入、喉頭蓋谷への残留、梨状陥凹への残留について定性的に評価し、年齢との関−126−

0．41±0．13sec，DTOUES：1．70±1．49sec， 2．76±
8．32secであった。

【結果】
1．DⅦ）と健常人との唆合力の比較をおこなった。15歳

年齢と時相解析の関係について、SAS System Ver．8のCORRプロシジャを用いたSpeannanの順位相関係数を算出した。以下SpearTnan P値、p値の順に年齢との関連の強い時相角新値を示す。年齢との関係において、ゼリーではOTD（p＝0．28，p＝0．07）DTOUES（pから20歳までは健常データが平均54亜であるのに対＝0．27，『0．08）が弱い正の相関、また、pが有意ではないがⅨm仏（p＝州．51，p＝0．16）では強い負の相関がみられた。ジュースではSTD（p＝0．33，P司．04）DTOUES（p＝0．27，P＝0．10）で弱い正の相関が、PRD（p

訓練前のロ交合力に個人差があるため、各個入内の訓練

してm瓜では平均35．3N、20歳代では健常データが640Nに対して90．1Nといずれも顕著な低下を示していた。
2．6カ月の訓練の結果、唆合力は平均61．l N±40．9から平均90N±32．2へ増加した（t検定：p＜0．001）。
効果について検討した。6カ月の訓練で唆合力は17．8N±7．8−嶋9．8N±6．9（p＜0．001）、20N±8．2→30．8N±7．3（p＜0．05）、83．6N±20．8→92．8N±14．1（p＝−0．51，p＝0．0008），ⅨⅢ偲（β＝−0．47，p＝0．002），Ⅸ棚仏＜0．05）、19．6N±7．5→93．8N±17．3（p＜0．001）、（p＝州．65，p＝0．06）で強い負の相関がみられた。

89．8N±14．9→116．2N±18．1（p＜0．05）、60N±16．3

IX沿UBは著明に減少していた（図2）。
＜結果のまとめ＞
Dlの患者のⅥ丁所見では、定性的評価として口腔期の異常が10歳代半ばより存在し、ジュースよりゼリーのほうがより高率に発症した。咽頭期障害は加齢とともに20歳頃より出現し、咽頭残留などがジュースの方が一→124．2N±15．1（p＜0．005）、120．6N±21．1→102．2

N±15．6であり、7名中6名で嘆合力の顕著な増加を示した。また12カ月間の訓練継続が可能であった6名の嘆合力を訓練開始時と比較すると、平均56N±42から
平均80．4N±38．6（t検定：p＜0．05）であり、訓練
期間6カ月で得られた訓練効果が維持されていた。
患者からは「これまで攻めなかったものが攻めるよ

ゼリーより高率に出現していた。
年齢との関係を検討した定量的評価では、口腔・咽頭全移送時間は加齢とともに延長し、舌骨の前上方への運動時間は、年齢とともに短縮していた。

うになった」「かむことが疲れなくなった」との声も聞かれた。
＜結果のまとめ＞
DMDの唆合力が健常者に比して低値であること、唆合訓

ⅠⅠ：嘆合訓練の効果

練が嘆合力の向上に有効で奉ることが示唆された。Dlのの嘆合力低下に対して、本法を積極的に行う意義があ【方法】＜研究デザイン＞

ると考える。
【考察】
DhOにおける口腔期と咽頭期の摂食・嘆下障害を引き起こしている病態は嚇下関連筋の変性による筋力低下、括抗筋のアンバランス、口腔の諸器官の変形である。
10歳代にはまず、巨舌と歯列の変形が顕性化する。

介入研究
＜対象＞
DlO患者7名、厚生労働省機能分類において全例自立座位困難なStage8、
年齢は16〜28歳、平均20．1歳＜評価＞

巨舌が引き起こされるメカニズムは十分に明らかではないが、内舌筋の弛緩と変性による仮性肥大が考えられる。これが歯列の成長過程に影響を及ぼし、前後径が小さく左右径がやや大きく、相対的に側方に広がっ

q交合力測定歯科用口交合計オクルーザル フォースメーター
Gln0（長野計器）を用いた。
測定の喫合歯は歯科医指導のもとに決定し、測定は同一嘆合歯に対して連続5回行なった。
唆合訓練
訓練は言語聴覚士（ST）による間接訓練と、患者自身による自己訓練である。
訓練内容は、STによる温熱療法とストレッチ、筋力訓練、自主訓練としては、食前に各自で下額の開閉運動を1日10回実施した。
訓練頻度はSTよる訓練が1日15分、週2回、自己訓練は食前に1日3回である。
効果判定

た形となると考えられている。その結果、舌の左右運動量が多くなり移送効率が低下する。さらに、外舌筋の変性や筋力低下が加わり、舌の運動制限がみられ、食塊が口腔内を行きつもどりつする
このため10歳代から口腔内移動時間が延長して、奥舌への移動や咽頭への送り込みの障害が高率に出現している。
口筋群の筋力低下や岨囁筋群機能の不均衡により、開口障害と開嘆を認める。嘆合力の成長に伴うq交合力の増加は見られないことが多い2）。この時期には、咽頭筋群の筋力低下は存在するが、著明な機能的な障害を訓練前に最大嘆合圧を測定し、訓練後6カ月の唆
合力の変化と比較した。
その後、訓練が継続可能であった6名については、訓練後12カ月の喫合力の変化を検討した。

引き起こすにはいたっておらず、咽頭残留や咽頭通過障害などのVF上の咽頭期の定性的異常所見の出現は比較的少ない。このため、口腔期障害が咽頭期障害よりも顕性化し、食形態としては、ジュースよりもゼリーのような半固形の口腔内移送時間の方が延長し、臨床−127−

おいて、筋力低下が筋活動に及ぼす影響について報告が見られる。それによると神経筋疾患では、筋力低下
により動きが少なくなる。そのため軟部組織が伸張性

的にも水分囁下の方が容易であると考えられる。
20歳代になると押上、咽頭残留率や咽頭通過障害が高率に出現してくるが、これはこのころより咽頭筋群の筋力低下が顕性化してくることを示している。ジュースの方がゼリーより咽頭残留率や咽頭通過障害が高いのは、ゼリーの性状の方が一般的に咽頭を通過しやすいためである。

を失って硬化することで組織抵抗が増加する。組織抵
抗が高い状態では運動時に甚大な筋収縮を必要となることが示された。
DhDにおいては鱒交筋の筋力低下により、同様の障害機序を示していると思われる。
温熱療法の効果として、①筋のリラクゼーション②
筋組織内血流量の増加が知られている。改善機序とし13才から36才の年齢との関係において、ゼリーでは口腔通過時間を示すOTDと口腔・咽頭全移送時間を示
すDTOUESにおいて弱い正の相関、ジュースでは口腔・咽頭全移送時間を示すDTOUBと弱い正の相関がみられて、この効果にストレッチを加えたたことにより、唆
筋周囲の軟部組織の伸張性が改善され、細戚抵抗が減
少し、筋力の発揮される効率が向上したために、見かけ上の筋力の増加に繋がったものと考えられた。

た。咽頭通過時間を示すPTDについては10歳代からばらつきが大きく、異常値を示す症例がみられた。以上のことは、定性的評価では認められない嘩下筋力低下
による移送異常が10歳代から潜在的に現れていることを示している。

つまり今回の訓練では、筋力が増加したのではなく、これは本来の筋力が発揮されたと考えられる。
【結論】
Dhの患者の膵所見では、定性的評価として口腔期の異常が10歳代半ばより存在し、咽頭期障害は加齢とともに20歳頃より咽頭残留など出現していた。

一方、PRD，Ⅸ配収∴Ⅸ棚仏では年齢との間に強い負の相関がみられた。舌骨の挙上には舌骨上筋群が十分に収縮することが必要であるが、挙上後は重力と挙上筋の弛緩により舌骨が下降する。このため、舌骨の移動については舌骨上筋の筋力低下の影響が大きく、舌骨の前上方移動時間であるPRD，Ⅸ肌庇∴Ⅸ泄瓜が年齢とともに短縮していくと考えられる。

年齢との関係を検討した定量的評価では、口腔・咽頭全移送時間は加齢とともに延長し、喉頭挙上時間は、
年齢とともに短縮していた。
口腔期障害の唆合力低下に対して、校合訓練が有効

食道入口は、輪状咽頭筋の弛緩によりおこるが、喉頭挙上により受動的に関大する要素が大きい。IX氾UB
は著明に減少していたが、これは、この喉頭挙上不全と輪状咽頭筋弛緩不全により、食道入口関大不全がおであることが示された。Dhのの嘆合力低下に対して、積極的に介入をおこなう意義があると考える。
本研究班において、嘆合訓練の多施設共同研究によるデータ集積し、第49回日本神経学会に発表予定である。

こるためである。その結果、食塊が通過し終わらない
うちに食道入口は閉鎖し、より内圧の低い口腔・咽頭への食塊の逆流が少なからず認められる3）。これにより門Dが著明に延長する症例がみられた。
食道期については、定性的評価のみおこなったが、今回のVFによる検討では明らかな異常はみられなかっ【参考文献】
1）LofGL，RobbinsJ：Test−reteStValiabilityinnomal swallowing．Dysphagia1990；4：236−242

た。臨床的には時に胃食道逆流がみられることがある。
今回の検討では気道侵入が少なかった。これは検査上みられる嘩下運動中の誤嘆が少ないことを示している。しかし、不顕性誤嘆の原因となる咽頭残留物は多2）原 淳，上原美智也，名方俊介ほか：Ducherme型筋
ジストロフィー患者における顎開閉筋機能の平衡性と顎顔面骨格形態との関係について．OrthodonticWaves

く、日常診療では嘆下運動後の誤嘆を十分に気をつける必要がある。
治療については、慢性筋疾患において根拠の得られた方法はないといわれているが4）、DhOについては、われわれが少数例ではあるが、パルン法5）や口腔周囲筋

3）Barnes N，Robertson N：LBkhoo K：Anti−refluxのストレッチ効果mについて、有効であるとの報告を行ってきた。
今回、DMDの唆合訓練を6カ月間実施した結果、7名

muscle disease．Database Syst Rev2004；CDOO4303

中6名でR交合力の顕著な増加が認められた。その後、訓練を継続することで、効果が維持されることが明らかとなった。本研究によって、患者が岨囁時の唆力の向上や疲労の軽減を自覚しており、最大唆合圧の向上

試み．医療2005；59：556−560，
6）野崎園子，杉下周平，多田羅勝義：Duchenne型筋ジストロフィーにおける嘆下訓練の試み．神経内科が岨囁機能全体によい影響を与えた結果ではないかと推察された。
先行研究7）によると、神経筋疾患の四肢や呼吸筋に7）本間生夫監修：呼吸運動療法の理論と技術：

2002；61：1−13，

surgery for the neonatalintensive care−dependent
infant．Early Hum Dev2003；75：71−78

4）HillM，HughesT，MilfordCC，etal：Treatment
forswallowingdifficulties（dysphagia）inchronic5）野崎園子，馬木良文，多田羅勝義ほか：筋ジストロ
フィーの食道入口関大不全に対するバルーン拡張法の2006：64：318，

2003；MEDICAL VIEW，−128−

運動機能障害を有する患者におけるロボットス
ーツHybrid Assistive Limb（HAL）の適応に関する研究
研究協力者：江口 清
筑波大学人間総合科学研究科
共同研究者：山海嘉之
同 システム情報工学研究科

緒言
最終年度の後半に研究協力者に加えて頂き、本来は、研究のまとめを報告すべき場でありながら、まだ研究の緒についたばかりに等しい状況にある。や
むなく今後の展望などの概説に留まることでご容赦を賜れれば幸甚の至りである。
本研究の最終目的は、筑波大学システム情報工学研究科山海研究室で開発された通称ロボットスーツ
HybridAssistive Limb（HAL）l）が、筋疾患を含む傷病による運動機能障害のある方々の日常動作の支援に有効であるか否かを明らかにすることである。本
学附属病院臨床研究倫理審査委員会で外来通院患者に装着する実験について認可を受け、筆者らは基本
データの収集を開始している。実際の動作を支援す
る実証実験は、システム情報工学研究科倫理委員会
での改めての認可を待って2008年1月以降の実施となる予定である。
研究の背景（装具療法とmL）
筋力低下を始めとした運動機能障害を補填するた
めには、従来から様々な装具が用いられてきた。通常は、使用練習を含めてリハビリテーション医療の中に組み込まれ、目的や効果についても機能改善の補助、日常生活の自立度向上から進行する機能低下や二次障害の可及的予防まで様々である。
Duchenne型筋ジストロフィーによる下肢の障害に対しても多くの装具が開発、使用され、我が国では、1964年に徳島大学で開発された徳大式ばね付長下肢装具2）が有名である。その後、在宅の患者が増加するにつれ、同装具はリングロック膝継手支柱付
長下肢装具に置き換わり、東埼玉式長下肢装具3）のように拘絹の強い例に使用可能な装具も開発された。
一般に重力に抗して四肢を動かし、姿勢を保持する機能を装具によって補う場合には、支持性を得る
一方で運動の自由度は制限される。歩行動作を例にとると筋力が円滑に発揮されない下肢において健常者に近い滑らかで協調性の高い運動を得るためには、体外の力源と複雑な制御が必要となる。ここにロボット技術の応用が考えられ、独立した歩行までを目指した装置については、すでに1970年代に駆動力を組み込んだ下肢装具として試作された例がある4）。
しかし、当時は装置が大がかりとなり、実用化されるには至らなかった。
現在、トレッドミルなど固定した場所での歩行練習を目的とした装置がいくつか開発されている5）6）。
その中でHALは、装着したヒトの四肢の運動を補助し、独立した歩行が可能な外骨格型ロボット（ロボットスーツ）として開発された7）。本装置は、運動に関わる生体電位（筋活動電位）、関節角度、運動時に発生するトルク、床反力といった情報から着用者が行おうとしている運動を解析し、関節部分にあるアクチュエータを働かせてその運動を補助・制御することを基本的な機能として備えている。対象者の身体の部位毎に筋の活動電位と発生トルクの関係を捉え、その人に合わせた補助が行えるため、健常者
のみならず、筋力として様々な状態に対応可能であるとともに補助の程度を任意に調節することができる。また、健常者の運動がデータベース化されており、筋力が0すなわち随意運動に関する直接的な情報の入力が無い場合でも自律動作として、データベ
ースに基づいた動作を行うことができる。
これまでにHALは、身体に不自由を持ちながら社会復帰し、医療機関との定期的な関わりは不要となった方々には、少数ながらすでに試供されている。
基本データの収集実験
対象と方法
著者の施設においては、改めて様々な疾患例から、HALの操作に必要な情報が得られるか否かについて明らかにするために、装置による生体電位（筋活動電位）情報の収集とアクチュエータの作動の確認から開始した。HALは、すでに完成された製品と言えるが、身体の広い領域に運動機能障害を有する方々にも使用して頂く前段階として、基本的な機能の確認に立ち返って実証実験を実施することとした。
対象は、筑波大学附属病院外来に通院されている患者様でリハビリテーション部の受診歴があり、実験に同意して頂いた方々である。今後、疾患、人数ともに増える見込みであるが、2007年12月の時点
では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー症女性例（50歳）、ゴナドトロピン欠乏性ミオパチー男性例（33歳）、陳旧性左視床出血男性例（52歳）、陳旧性右放線冠脳梗塞男性例（59歳）、脊髄空洞症男性例（55歳）の5名である。筋疾患の2例は、四肢の近位筋
筋力が徒手筋力検査で2〜3の範囲に低下し、遠位筋筋力は3〜4であった。脳血管障害の2例は、上肢有意の不全片麻埠でいずれも synergic movementの状況よりBrunnstrom回復段階としては上肢Ⅲ、下肢Ⅳに相当し、視床出血例では重度の感覚鈍麻を伴っていた。脊髄空洞症例は上肢にも感覚障害があるが、主な機能障害は不全対麻痺で下肢の運動は一部
synergic movement となり、徒手筋力検査では筋力3相当であった。視床出血例を除き、各例とも日常生活の一部または大部分の移動手段として車椅子を使用していた。
今回は電位を検出するための表面電極を大腎筋、大腿直筋、縫工筋（一部の例のみ）、大腿二筋長頭上の皮膚に貼付し、下肢の運動の中で股関節と膝関節の屈曲・伸展に限定して検討を行った。全例ともまず制御に必要な筋活動電位の情報が得られるか否かを確認した。その上で体格に合うHALが準備できた
場合は、対象者から見える位置にmLを置いて装置を作動させ得るか、または実際に装着して関節運動ー129−が可能であるかについて確認した。脊髄空洞症例のみは、予定した日時にHALが準備できず、その作動は確認するに至っていないが、コンピュータへのデータの取込みまでを行った。可及的に疲労を避ける
ため、運動を確認する時間は正味20分程度とした。
この時間の範囲内で、対象者の意思により少なくとも意図した運動の方向（屈曲か伸展か）へアクチュ
エータを作動させることが可能となるか、または、
HALが準備できなかった場合には、アクチュエータを制御可能な情報が得られるかを確認した。
結果
筋疾患の2例では、徒手筋力検査で2の領域でも筋の活動電位の情報によりアクチュエータを制御でき、補助を強めることで弱い筋収縮でも重力に抗した関節運動が可能となることが確認された。脊髄を含む中枢神経系の障害例では、特定の関節運動を分離して行うことが困難で括抗筋を含めて広範な同時収縮が記録されることが多かったが、意識的な「弱い」筋収縮を指示することで主働筋の活動のみが優勢となる場合のあることも確認された。また、一貫性のある作動を確認するには至らなかったが、．必要な情報を選択しながらアクチュエータを制御する試みを実施することができた。
現段階での考察（筋疾患例を中心に）ごく限られた範囲での実証実験であるが、筋活動電位としては低振幅となる筋疾患により筋力の低下した領域でも、表面電極からの情報を用いてHALを操作できる可能性が確認された。補助を強めることにより、自力のみでは関節運動が生じないレベルの発生トルクの段階から、アクチュエータを作動させることが可能であった。若干の練習が必要であるが、HALのアシストにより、運動単位の動員の程度と相関した力で関節運動を発現させることは可能と考えられた。複数の関節の複合運動となる動作を有効に支援するためには、より複雑なHALの設定と使用者の練習が必要であり、関連する事項は今後の検討課題となる。
中枢神経に障害がある場合のHALの設定には、かなり多面的な対応が必要と考えられた。複数の筋群の同時収縮を認めることが多かったが、必要な情報を選択し、自律動作機能と組み合わせるなどでアクチュエータを制御できる可能性は示唆された。
今後の課題と展望
今回は対象に含まれていないが、脊髄運動ニューロンの障害例としては、pOliomyelitis後遺症により著しい筋萎縮があり、運動単位の著しい減少が推測される状態で試供されたHALを使用している前例がある。疾患群によるHALの設定の違いを明らかにして行くことは、今後の課題の一つと考えられる。
特に中枢神経に障害がある場合の設定には、多くの検討課題があると推測される。起立や移動動作の支援としては、健常者の動作パターンあるいは、片麻痺例では非麻痩側の動作パターンを利用したHALの自律動作に依存することも不可能では無い。完全麻疹例では、意識的な体重移動を足底からの床反力により捉えることなどで、対象者の意思を制御に活かすことも考えられる。また、HALは関節の運動時に生じる抵抗や慣性などによる力を打ち消す補償機能を備えるとともに抵抗を加えることも可能であり後者は、深部感覚障害の代償に有効である可能性がある。抑えたい運動と促したい運動について訓練を意図したプログラムをHALに設定することで機能回復訓練に応用できる可能性も考えられる。
HALの利用が適応となる疾患は、将来拡大することが期待されるが、一連の実験を実施する前からの予想を含めて、使用するに当たっての一応の基準は以下のように考えている。まず、使用者の意図する動作を支援することから、基本的な説明や使用法について理解できることが必要である。その上で、現在の基本構造と機能からは、著しい関節拘縮、著しい痙縮、中等度以上の運動失調や不随意運動を認める例は、そのままでは対応が難しい。
屈曲拘露が著しい下肢は、支持性のある静的なア
ラインメントが得られず、体重支持のみのためにアクチュエータが働き続けることを避けるためには、構造上の修正や補助具が必要となる。300 以上の屈曲拘絹がある場合は、基本構造のみでは対応できな
いと考えられる。
関節の他動運動が困難な程度に痙縮が強い（modifiedAshworthscale3以上）例は、tlALによる運動の補助が困難である上に筋骨格系を障害する危
険性が高い。筋緊張を抑制する何らかの機構を開発するなどの対応ができない限り、適応から外さざるを得ない。
目的とする運動以外の不随意な動きとして特に突発的な運動がみられる場合もそのままでは危険である。筋骨格系への悪影響が無い範囲で余分な運動を打ち消す抵抗を加えるなど新たな機能の開発・付加が必要となる。
なお筋活動の情報を得るにあたっては、侵薬の無い方法として表面電極を貼付し、電気的な情報を採りこんでいる。筋萎縮が著しい場合には、適正な貼付部位を見出すことに難渋することも予想され、探索には超音波など他の手段が必要となる可能性がある。また、特に股関節の屈曲運動は、主働筋である
腸腰筋が深部にあるため、大腿直筋など共動筋群かつ二関節筋を情報源としている。装着者が「コツ」を習得する練習が必要であり、これで対応可能なことが多いようであるが、場合によっては複数の情報を総合して解析するプログラムが補助的に必要と思われる。深部の筋群から確実に情報が得られる手段が開発されれば、より使用し易くなるはずである。
その他の問題として、HALの着脱については、四肢の機能や姿勢保持に不自由のある状態を考慮すると補助具の開発を含めて検討の余地は大きい。また、転倒事故の予防について、使用練習の過程あるいは、場合によっては生活の中での使用に際してもまずは
歩行器など歩行補助具の併用や介助者の付き添いを考えている。姿勢反射が筋力低下により十分に発現できない場合は、HALによりその改善が期待できるが、外乱を含めて多彩な状況を想定した対応には、−130−

さらなる研究が必要である。健常者でも転倒はあり得るため、転倒した際の安全確保について、あらゆる状況を想定した検討は、別途進めることになる。
進行性の疾患例で特に言えることであるが、疾患の経過への影響についても長期間の追跡により明らかにすべきであろう。短期的には日常生活における動作の支援が、装置に求められる機能であるが、疾患に対する効果についても評価すべきであり、筋活動を補助することの影響について明らかにしながら、適正な補助の設定に関する根拠を得る作業が必要と考えられる。
疾患による筋組織、末梢神経や脊髄運動ニューロンの障害は、過剰な運動負荷により増悪する可能性がある。その一方で筋は廃用によっても萎縮し、萎縮した状態は疾患の影響をよりいっそう受け易くなる。通常は、大部分の疾患で全身の筋が一様には障害されず、障害の程度は、疾患により筋群によって異なることが多い。病状によっては、ある筋群は日常の活動のみでも過負荷となって障害が進み、そのための活動の制限が、比較的状態の良い筋群を廃用性に萎縮させてしまうことがあり得ると考えられる。
また、筋力の不均衡は関節の変形拘絹の一因となる。
関節の運動が行われる時間を含めて、羅患筋にとって適正な負荷刺激となるように補助機能を設定できれば、HALによって筋などへの保護あるいは治療効果が期待できる。筋力の不均衡を補償することも不可能ではなく、軽度の変形など可逆性のある変化
は、改善を期待できる可能性がある。脊柱を含めた変形の予防には、全身型のHALがより有効と考えられる。もともと回復し得る病態であれば、回復を阻害せず、できれば円滑な回復を促すような設定プロ
グラムの開発も期待される。
HAL 自体は、得られた生体の情報を記録に残す機能を備えている。しかしながら、適正な設定についての根拠を得るためには、筋の形態や生化学データなどを含めた大がかりな基礎データの収集が必要と考えられる。
文

献1）山海葦之：次世代の動作補助ロボットスー
ツ・HAL．理学療法学2007；34Suppl．3：2−42）松家 豊，野島元雄：筋ジストロフィー．装具治療マニュアル（加倉井周一ほか編），第2版，医歯薬出版，東京，1993，pp12卜135
3）里宇明元，浅野 賢：進行性疾患とリハビリテーションーデュシェンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）の在宅リハビリテーション．総合リ
ハ1995；23：569−579
4）HughesJ：Poweredlowerlimb orthoticsin
Paraplegia．Paraplegia1972；9：191−193
5）colombo G，et al：Driven gait orthosis for
improvement of locomotor training inparaplegic patients．Spinal Cord2001；39：
252−255

6）和田 太ら：歩行支援ロボットを用いた脊髄損傷患者の歩行訓練の試み．日脊障医誌
2005；18：180−181

ー131−7）山海嘉之：サイバニクスの現状と未来．分子脳血管病2005；4：70−73

㊨⑳⑳㊨⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳◎

年度別実績報告書
総括研究報告・各分担研究報告
草ぐ‥：、ミ‥・：′卓阜・′さくン草令S草寺やく二、0二、や↑・二＼′十：、・−133−

㊥㊥㊥㊥㊥

命令◆◆◆

平成17

年度

㊥◆◆㊥◆

㊥㊥◆◆◆

ー135−

17指−8筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究班

主任研究者 国立病院機構 東埼玉病院 川井 充

総括研究報告1 研究目的（1）筋ジストロフィー臨床研究法の開発：筋ジストロフィーの基礎的な治療研究の進展はめざま
しく、遺伝子治療、分子治療、細胞治療が動物実験の段階からヒトの患者を対象とする段階に到達しようとしている。この領域では治験などの治療研究の経験があまりにも乏しく、今日的な臨床研究の基準にたえるだけの筋力、筋量、ADLなどの測定法のゴールデンスタンダードが存在しない。適切な評
価項目を用いたな筋ジストロフィー臨床研究法を確立する。
（2）利用可能な薬剤と技術を用いた筋ジストロフ
ィーの治療：同じ主任研究者による過去3年間の「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班」を引継ぎ、現在利用可能な薬剤や技術を用いて、筋ジストロフィー患者の寿命を延長し、症状の改善を通じてQOLを改善する治療法の開発を図る。具体的には以下3項目をテーマとする。
1）心不全・心筋障害治療の改善 β遮断薬の有効性に関する旧班の課題に結論を出す。外科的治療法に関して探索的研究を行う）
2）筋強直性ジストロフィーの診療ガイドライン開発 旧班のデータベースを基盤に、多臓器障害の診療基準を確定する
3）栄養法と消化管障害治療の改善 筋ジス特有の消化管平滑筋障害、エネルギー代書射を明らかにする。
栄養管理法の改善、嘆下障害の改善のエビデンスを提供する。
2 研究組織本研究班は、神経・筋疾患政策医療ネットワークの重要な部分を構成する筋ジストロフィー担当の
国立病院機構施設と国立精神・神経センター武蔵病院、および共同研究プロジェクト遂行にあたって不可欠な専門家より構成された。
主任研究者：川井充（国立病院機構東埼玉病院）
分担研究者：田村拓久（国立病院機構東埼玉病院）
大澤真木子（東京女子医科大学小児科）石川幸辰（国立病院機構八雲病院）本吉慶史（国立病院機構下志津病院）安東範明（国立病院機構奈良医療センター）
松村剛（国立病院機構刀根山病院）木村隆（国立病院機構道北病院）高田博仁（国立病院機構青森病院）
高橋俊明（国立病院機構西多賀病院）間宮繁夫（国立病院機構あきた病院）大矢寧（国立精神・神経センター武蔵病院）土屋一郎（国立病院機構箱根病院）
川上英孝（国立病院機構新潟病院）本家一也（国立病院機構医王病院）渡遊宏雄（国立病院機構長良医療センター）久留聡（国立病院機構鈴鹿病院）樋口嘉久（国立病院機構宇多野病院）二村直伸（国立病院機構兵庫中央病院）下山良二（国立病院機構松江病院）福田清貴（国立病院機構広島西医療センター）
足立克仁（国立病院機構徳島病院）古谷博和（国立病院機構大牟田病院神経筋センター）後藤公文（国立病院機構長崎神経医療センター）後藤勝政（国立病院機構西別府病院）隈本健司（国立病院機構宮崎東病院）山口喜久雄（国立病院機構熊本再春荘病院）
園田至人（国立病院機構南九州病院）諏訪園秀吉（国立病院機構沖縄病院）佐野寿昭（徳島大学大学院医学部人体病理学）池田宇一（信州大学大学院医学研究科）許俊鋭（埼玉医科大学心臓血管外科）高相晶士（国立病院機構千葉東病院）安村良男（国立病院機構大阪医療センター）尾形仁子（札幌社会保険総合病院内科循環器科）竹島泰弘（神戸大学大学院
医学研究科）菊池泰樹（長崎大学医学部保健学科）
磯村正（葉山ハートセンター）貝谷久宣（社団法人
日本筋ジストロフィー協会）
3 研究成果1）筋ジストロフィー臨床研究法の開発
研究班活動開始にあたり、現状を明確にする目的で2005年8月27日に「筋ジストロフィーを測る」というテーマでワークショップを実施した。筋ジス
トロフィーの治療研究において対象となる可能性の高い10の事象（筋力、筋量、呼吸、囁下、心機
能、不整脈、消化管機能、骨格変形、ADL，QO
L）について、これまでどのような評価項目が存在しそれぞれにどのような問題点があるかについて整理をした。とくに筋力と筋量の2つはとくに重要であるにもかかわらず、適切な評価法が存在しないことが問題であると思われた。
下志津病院から筋ジストロフィーの体組成をD
XA法とBIA法によって検討したが、脂肪化の強い筋ジストロフィーでは動物や健常人での推定式は適用できないという結果が示された。今後DXA
法とBIA法をCTなどの画像診断を組み合わせた方法を開発する必要があると考えられる。武蔵病院からはhand−helddymamOmeterを用いてクレンプ
テロールを服用した筋疾患患者の経時的筋力測定の報告があった。筋力の弱い部分では測定値の再現性がよいが、筋力の強いところでは再現性が悪くなる。また測定値の変動が1−2割を越えることがあった。体位を決めて測定することが重要である。
東埼玉病院からは筋ジストロフィー特異的評価
尺度MDQoL−60の基準関連妥当性の検討が報告された。基準となる一般的QOL尺度としてSF−36 とWHOQOL−26を用いた。SF−36では身体機能で著しいー137−

床効果があらわれるが、WHOQOL−26にはADLや運動機能と関連する項目が殆ど含まれないために、床効果はみられない。M粥oL−60の中で心理的安定、希望、人間関係、や活動など心理面、社会的役割を測定する項目は全般的尺度で代用できるが、ADL、呼吸と循環機能など身体面が関係する項目は全般的尺度では判定できないことがわかった。
2）心不全・心筋障害治療の改善
札幌社会保険総合病院からデュシェンヌ型筋ジストロフィーのβ遮断薬治療の長期成績の報告があった。治療開始後の5年生存率は81％、7年生存率は71％であった。心機能改善効果はみられなかっ
たが、長期にわたり心機能が維持され、長期生存が可能になったと考えている。大阪医療センターからは、カルベジロールとピソプロロール併用療法の検討が行われている。ピソプロロールはβ受容体のカテコラミン結合を遮断するのに対して、カルベジロールはアロステリックサイトに結合して間接的にカテコラミンの結合を遮断する。葉山ハートセンタ
ーからベッカー型筋ジストロフィーに対して自己
心温存手術（左室形成術と僧帽弁形成術）を実施し心機能が改善した症例の報告があった。
3）筋強直性ジストロフィーの診療ガイドライン開墾
松江病院では過去10年間に12名の筋強直性ジストロフィー患者の死亡があったが、うちペースメーカーの適応があったのは2例であった。また頻拍性不整脈に対してカテーテルアブレーションを行った症例の報告があった。東埼玉病院から、心臓生理学的検査を行わずに、体表面心電図の加算によりHis束心電図を検出する方法が開発された。心臓生理学検査との対比を行い、その信頼性を検討する
ことにより、非侵葉的な検査として広く応用されることが期待される。
筋強直性ジストロフィーの呼吸障害は中枢性の呼吸調節の異常が関与していることが知られている。筋強直性ジストロフィー患者は呼吸困難感を訴えることが少ない。この異常の本質を理解するために、健常者で呼吸困難感を引き起こす因子を解析した。吸気中の酸素分圧を徐々に低下させることにより動脈血酸素分圧を低下させるとPa02が80程度になっても呼吸困難感は生じない。一方吸気中の炭酸ガス分圧を上昇させるとすべての被験者が呼吸困
難感を訴えた。健康人では呼吸困難感に最も寄与しているのは血中の炭酸ガス分圧であると考えられた（東埼玉病院）。兵庫中央病院からはアマンタジ
ンとクロミプラミンによる筋強直性ジストロフィーの睡眠時低酸素血症治療の報告があった。
旦）栄養法と消化管障害治療の改善
筋ジストロフィー患者の栄養所要量mixing
Chamber法により測定し、Herris−Benedict式によって推定した値と比較したところ、測定値は推定値より有意に低値であった。筋の量が減少することが関与していると考えられた。しかし日中も非侵襲的人工呼吸が必要な患者では両者はほぼ同等であった。呼吸運動量の増大が栄養所要量の増加に関係していると推定された（長崎神経医療センター）。

脱水によってケトアシドーシスを来した2症例のデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者が報告された。筋ジストロフィーでは骨格筋が脂肪組織で置換されており、飢餓状態が持続すると骨格筋からアミノ酸を出して糖を新生することができない。脂肪組織から遊離脂肪酸が放出され、酸化克進の結果ケ
トアシドーシスをきたしやすいものと考えられた。
骨格筋の量が著しく少ないと糖脂質代謝にどのような影響があるかについて詳しく知る必要がある（東埼玉病院）。
このほか福山型筋ジストロフィーにおける胃食道逆流の報告（女子医大小児科）、デュシェンヌ型
筋ジストロフィーにおける嘆下機能の検討の報告（徳島病院）があった。
5）その他
呼吸管理法に関していくつかの進展がみられた。
沖縄病院から気管切開陽圧人工呼吸患者における気管腕頭動脈癌による気管出血死を防ぐ方法として胸骨U字切除術が示された。気管腕頭動脈癌は致
命率の高い合併症であり、これを予防することができれば、寿命はさらに延長するものと考えられる。
また奈良医療センターからはデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者の気胸について報告があった。多くの患者は非侵襲的人工呼吸器を装着しており、胸部痛を訴えた。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは高率に気胸をおこすことが知られているが自覚症状がないことが特徴であるとされていた。陽圧人工
呼吸が一般的になる以前の報告であることが違いの原因であるかもしれない。
研究班ホームページ
mdrinsho．
研究成果や標準的治療法の普及、医療関係者や患者への臨床研究情報の提供、分担研究者および研究協力者間の情報交換を目的として、ホームページを解説している。日本筋ジストロフィー協会や日本神経学会のホームページとリンクされ有効に活用さ
れている。

−138−

17A−8
ClinicalResearchProvidingEvidencein廿eatmentofMuscularDystrophy
MitsuruKawai，MD
HigashisaitamaNationalHospital

NewpromlSlngaPPrOaChestothetreatmentofmusculardystrophyhave
beenproposedandsomeofthemseemtobesuccessfulatthelevelof
animalexperiment・Theclinicaltrialsmustbeplannedasthenextstep・However，WeWillinevitablyfaceabigproblem・Becauseofthescantyof
experienceofclinicaltrialinthisneld，Wehavealmostnogoldenstandards
regardingprlmaryandsecondaryendpoints，WayOfmeasurlngmuSCle

strength，muSClevolume，QOL／ADLofpatients，etC・Manualmuscle
testingwillnotbeusefu1inclinicaltrialbecauseofitspoorsensitivity・HandhelddynamometerisapromlSlngtOOlformeasurlngmuSClestrength・
Evaluationofinter−andintra−teSterVariabilitylSgOlngOn，however，Our

datashowedthatthevarianceoflO％isnotexceptlOnal・Thenumberof
thecasesnecessaryinthetrialwillbe calculatedbasedonthese data・Musclevolumeisanotherimportantendpoint・Asthemuscletissueis
oRen replaced by adipose tissuein muscle diseases，Simple CT／MM
volumetrylSObviouslynotreliableinordertoknowthetotalvolumeof
functioning muscle丘bers．Muscular dystrophy specinc QOL scale，

MDQoL−60hasbeendevelopedbytheeffbrtofthisstudygroup・The
criterionvalidityagainstSF−36andWHOQOL−26wastestedthisyear・ー139−半定量PCR法を用いた

エクソン18−19、エクソン45−47、エクソン48−52、エク

ジストロフィン遺伝子変異迅速診断法 （第2報）

ソン49−50、エクソン55−57）と重複7例（エクソン2、
エクソン2−9、エクソン2−12、エクソン3−27、エクソン

分担研究者：川井 充

12、エクソン53−60、エクソン47の途中−48）を認め、ほ国立病院機構東埼玉病院

とんどの症例で変異の両断端を確定した。

共同研究者：津久井伸枝、加藤るみ子

次に、変異未同定のDMD43家系をフラグメントのサイ

国立病院機構東埼玉病院ズに着目して行った解析では、1塩基欠失／挿入6例、2【目的】

塩基欠失／挿入3例、4〜9塩基欠失／挿入6例を認めた。

平成15年度本会議において報告を行った半定量PCR法

異常を認めた15例については塩基配列解析にて、変異部

は、従来のMultiplex PCR法と同様、複数のペアのプ位を確定した。

ライマーを用いて1回の反応で複数の部位を同時に増幅することができる、簡便で迅速なDMD／BMDのスクリ【考察】

ーニング法である。この2年間で新たに40エクソンのプ

半定量PCR法は4反応とも同一のPCR条件で行った。

ライマーを作製し、ジストロフィン遺伝子全エクソンのプ

ほとんどのエクソンにおいて欠矢や重複の両断端の確定

ライマーを揃えることができた。本法には定量性があり、および保因者診断が可能であった。しかし、エクソン63

全領域の大きな欠矢や重複の両断端の確定および保因者などの数エクソンについては検休間で蛍光強度のピーク

診断が可能になった。さらに、今回独自の解析により、1比にばらつきがあり、今後、さらに検討を行っていきたい。

塩基以上の欠夫や挿入などの微小変異の検出も可能にな

今回判明した微小欠失／挿入等はエクソン11からエクソった。このことも含め、半定量PCR法によって新たに得ン74にわたって点在していた。イントロン・エクソン境られた解析結果を報告する。

界部分と、イントロンの3 側部分（イントロン・エクソ
ン境界部分から100塩基以上上流にある）にもそれぞれ数【対象・方法】

塩基の欠矢を認めた。この2例は異常スプライシングを起

前回までの解析でジストロフィン遺伝子変異未同定の症

こす可能性があり、今後RNA解析が必要である。また、例については、新たに作った40エクソンのプライマーをエクソン内の変異には1例のin frame変異（9塩基の重2〜3反応に分け、また、平成15年9月以降の症例につい複）が含まれていた。この症例の塩基配列では変異の連結ては、79エクソンと2プロモーターのプライマーを4反部分が停止コドンになっており、それ以降の蛋白合成が中応に分けて、半定量PCR法を行った。

断するため、DMDの表現型を呈したと考えられる。

本法は症例から得られたDNAに、19〜22エクソンのプ

今回のDMD43家系における微小欠失／挿入等の検出率

ライマーや蛍光dUTP（R6G）等を混ぜて作ったPCは35％であった。この結果はLeidenMuscularDystrophy

R反応液を加えて、指数関数的に増幅するサイクル数でP

pagesのDltDsequencevariantsの結果（点変異68％、微CRを実施した。そのPCR産物を精製（Centi−Sep；

小欠失／挿入32％）とほぼ一致していた。当院でのジスト

逓Ⅰ）した後、エタノール沈殿でサンプルを濃縮し、サイロフィン遺伝子変異検出率は、欠失58％、重複11％、微ズスタンダードと一緒に蛍光測定キヤピラリーシークエ

小欠失／挿入等8％、点変異13％、変異不明6％、欠失以ンサー（ABI PRISM310GeneScan．ポリマーPOP4）で電外の変異4％（現在DNAがない）となった。本法では、

気泳動し、各エクソンの蛍光強度とフラグメントのサイズ

点変異以外の変異が検出できるので、ジストロフィン遺伝から解析を行った。Y軸（蛍光強度）の値はPCR産物の子変異全体の約80％前後のスクリーニングが可能であり、量を反映するため、コントロールとのピーク値の比により以前にMultiplex PCR法にて変異未同定の症例につい重複の診断および保因者診断を実施した。Ⅹ軸（フラグメても約半数の検出が可能になると考えられる。

ントのサイズ）解析では患者の波形をコントロールの波形

現在、今回の解析でも変異が確定しなかった症例についてに重ね合わせ、波形のずれから1塩基以上の欠矢や挿入をは、さらに、本法で得られたサンプルを利用して解析でき判定した。異常を認めた症例についてはDNAの直接塩基る蛍光測定キヤピラリーシークエンサーS S CP

配列決定法を実施し、変異部位を確定した。

（Multiplex PCR−SSCP法）を導入し、簡便で迅速に行える点変異のスクリーニング法を開発中である。既に、【結果】

4例の点変異および数ヶ所の一塩基多型を確定している。

半定量PCR法により、新たに、欠失6例（ェクソン6、−140−

歳 D10と診断され、国立精神・神経センター武蔵病院にDuchenne型筋ジストロフィーにみられる

通院⊃8歳 歩行不能⊃14歳 体重20kgと痩せが目立っ

ケトアシドーシス
分担研究者：川井 充てきた。15歳 終日気管切開による人工呼吸管理となっ国立病院機構東埼玉病院た。17歳頃より食後の腹部膨満が目立つようになり、食共同研究者：＊1谷田部可奈，＊1＊2鈴木幹也

事摂取量が減少した。2002年3月（19歳）、2003年1月、＊1同橋里美，＊1宮武聡子，＊1大友 学

便秘による腹部膨満、嘔吐のため、国立精神・神経センタ＊1重山俊喜，＊1尾方克久，＊1布施 滋

ー武蔵病院入院）2004年7月（21歳）急性胃拡張で入院っ＊1田村拓久，＊2大矢 寧

入院時の尿ケトン4＋（脱は施行されず）。i邸完後は食＊1国立病院機構東埼玉病院

事を分割投与し、体重が24kgに増加、腹部症状は落ち着＊2国立精神・神経センター武蔵病院

いていた。2004年12月13日朝、覚醒が悪く、同日昼には食事を全く受け付けようとしなくなった。呼名に反応せ我々は著明なケトアシドーシスを認めDuchenne型筋ジス

ず、傾眠傾向が出現したため、同日国立精神・神経センタ

トロフィー（DID）を2例経験した。症例を呈示し、考察ー武蔵病院に入院となった。

を加えたい。

入院時診察所見：障害度：Stage8。体重24．2kg。脊柱変形を認め、痩せが著明。脈拍134回／分、意識状態：傾【症例1】24歳 男性

眠（知的発達障害あり）。腹部膨満は軽度。舌は乾燥。

主訴：吐き気、腹部が張る

入院時検査所見：検尿：ケトン体（3十）偶：pH7．233pCO2

現病歴：1989年（8歳）歩行障害を認め、Dlのと診断され、47．7TorrpO293．5TorrHCO3−19．7mml／lBE−7．9nml／1

東埼玉病院初診。12歳 歩行不能）20歳頃より便秘を訴

aniongap20meq／1（TIPPV）血液検査：ⅥTSC25600／FLILDH

え、下剤を不定期に服用していた。2003年10月（22歳）

382IU／l CK400IU／1CRP陰性乳酸12．4mg／dlピルビン

急性胃拡張を発症し、東埼玉病院に第1回入院っ体重40kg。

酸0．31mg／dl（血清ケトン体分画、遊卿旨肪酸は末検査）

入院時検査所見：尿ケトン体（1＋）、動脈血液ガス（A鮎）は正常。同年12月NIPPV導入。2004年5月、8月、2005【入院後経過】症例1、2とも脱水によるケトアシドーシ

年3月、8月に急性胃拡張のため入院した。いずれも、尿スと考え、維持輸液による補液を行ったところ、症状、所ケトンは陰性であった。徐々に体重が減少し、2005年8

見ともに改善した。症例1に対しては胃拡張を併行して治月入院時は25kgであったため、中心静脈栄養を施行し、療した。いずれも第3病日には偶所見は正常化し、尿ケ28．9kgに増量した。2005年10月19日頃より腹部膨満出

トン陰性になった。

現、20日は全く食事摂取ができなくなり、吐き気も出現したため、21日に東埼玉病院に入院となった。

【考察】2症例共通の特徴として、年齢が20歳以上、終入院時診察所見：障害度：Stage7。体重27kg。脊柱変日人工呼吸療法中、痩せが目立つこと、急激に消化器症状

形は軽度、痩せが著明。脈拍120回／分 意識状態：清を発症したこと、入院時著明なケトアシドーシスをきたし明。腹部月穎苗著明。舌・皮膚は軽度乾免ていたが維持輸液のみで速やかに改善したことがあげら

入院時検査所見：検尿：ケトン体（3＋）ABG：pH7．214pCO2れる。消化器症状からは、急性胃拡張、イレウス等との鑑

27．8Tor pO2105Torr HCO3−10．8ml／1BE−15．7rrml／1

別が必要であった。

aniongap20meq／1（NIPPV）血液検査：ⅥBC29190／FLILDH

DlOの日常診療において検尿のケトン体陽性は、しばし

204IU／1CK901IU／1TG201mg／dlCRP陰性血糖53mg／dlイば認められる。東埼玉病院筋萎縮症病棟の本年8月の定期

ンスリン1．9〃U／ml（正常値2．2−12．4）血清ケトン体分検尿では、DlO57名中、無症状の9名がケトン体陽性であ

画：総ケトン体9640〃mOl／1（28−120）アセト酢酸2910

った（うち2名が2＋）。しかし、本報告のようにケトア〃mOl／1（14−68）3ヒドロキシ酪酸6730〃mOl／1（74以

シドーシスをきたした症例は無かった。

下）遊拷即旨肪酸3．08meq／1（0．10−0．85）乳酸4．3mg／dl（5．0−20．0）ピルビン酸0．31mg／dl（0．3−0．9）ケトン体生成は、絶食・飢餓状態で炭水化物が利用できなくなり、脂肪組織から遊官朗旨肪酸が動員された酸化克進の結果としておきることが知られている。DlOは、筋肉が【症例2】21歳 男性

脂肪に置換しているため、健常人とは異なる糖質・脂質代

主訴：呼びかけに反応しない、食事を食べない

謝状態であることが考えられるため、全国の施設に同様の

現病歴：乳児期より運動および知的発達障害を認めた。4

症例についての調査を行いたい。

−141−

筋ジストロフィーq）L評価尺度九・Ⅱ抱）L60の環境48．53±26．70、医療環境58．66±22．91、生活環境60．29±

基準関連妥当性の検討

23．84）、希望58．61±23．75、活動41．86±22．09、健康感62．25

分担研究者：川井 充±24．74、人間関係58．08±23．16、家族73．72±19．72、性55．07

国立病院機構東埼玉病院±29．91、呼吸と咽頭機能66．57±24．55、排便68．8±29．2。環境共同研究者：叫増野美千代、谷田部可奈、尾方克久、同橋里美と性に床効果、希望、健康感、家族、性、呼吸と咽頭機能、排便

宮武聡子、大友学、鈴木幹也、重山俊喜、布施滋、田村拓久に天井効果がみられた。桐畑押し−26身体的領域19．04±3．34、心国立病院機構東埼玉病院 神経内科

理的領域17．14±3．54、社会的関係8．7±2．2、環境23．14±4．87、＊国立病院機構東埼玉病院 療育指導室

全体5．20±1．38。天井効果と床効果が見られた下位項目はなか《はじめに》主任研究者らは過去3年間の研究で治療の効果判定

った。SF−36身体機能刊．62±15．82、日常役害機能身体30．03±に使用する目的で筋ジストロフィー特異的QOL評価尺度

16．57、体の痛み44．71±12．20、全体的健康感39．93±10．06、活Ⅷ粗）L−60を開発した。hⅡ取）L，60は1心理的安定、2ADL、3

力46．06±10．34、社会生活機能39．56±14．27、日常生活機能精環境、4希望、5活動、6健康感、7人間関係、8家族、9性、神34．36±18．83、心の健康43．16±11．95。身体機能に著しい床

10呼吸と咽頭機能、11排便の11領域にわけて筋ジストロフィ効果，日常機能身体と日常機能精神に床効果が見られた。

ー患者のQOLを多面的に評価できるように作られている。各領

2MⅨわしも0とⅥ仰レ26の下位尺度間の相関：相関係数の域のクロンバックαを計算することにより信頼性の検討を行い

pく0．001のもののみを示す。心理的安定：身体的領域、心理的領良好な結果が得られている。しかしこの評価尺度を実際に科学的域、社会的関係、環境、全俄環境：社会的関係。希望：身体的研究に用いる際に、既に評価の定まったQOL評価尺度を基準と領域、心理的領域、社会的関係、環鼻、全体。活動：心理的領域、した基準関連妥当性を検討することが望ましい。評価の定まった社会的関係、環境、全体，人間関係：身体的領域、心理的領域、全般的評価尺度としてSト36とⅥ¶（樽）L−26の2つが知られている。

社会的関係、環境、全体，

前者は身体機能、心の健康、日常役割機能身体、日常役割機能精

家族：社会的関係。ADL、性、健康感、呼吸と咽頭機能、排便神、体の痛み、全体的健康観、活力、社会生活機能の8領域に分にはpく0．001の和昭）レ26の下位尺度は存在しなかった。

けて評価を行う。後者は身体的領域、心理的領域、社会的関係、

入江恥）L−60とSF−36の下位尺度間の相関：相関係数のp〈0．001の環境の4つの構成項目から成り立っている。本年度はすでに評価

もののみを示す。心理的安定：全体的健康感、活力、社会生活機の定まっている全般的QOL評価尺度SFr36およびⅥT10∝）L−26を能、心の健康。ADL：身体機能っ環境：心の健康。希望：全休

対照として入梅〕L−60の基準関連妥当性を検討し本尺度の特性を的健康感、活力、社会生活機能、心の健康。活動：全体的健康感、明らかにする。

活力。健康感：体の痛み、活力、心の醜人間関係：全体的健《対象と方法》

康感、心の健康。排便：身体機能っ家族、性、呼吸と咽頭機能に対象：自らの意思で研究協力に対する同意が可能で、アンケート

はpく0．001のSF−36の下位尺度は存在しなかった。

の質問内容が理解できる筋ジストロフィー患者52名。プロフィ《考察》SF−36と和昭）レ26という2つの全般的尺度を用いて筋ールは以下のとおりである。Ducherme型24名、Becker型5名、ジストロフィー患者のQOLを測定すると、前者では身体機能で肢帯型1名、顔面肩甲上腕型3名、筋強直性ジストロフィー6名、著しい床効果が見られるのに対して後者では床効果が全く現れ

その他および無記入13名。男40名、女12名。歩行可能8名、なし㌔前者では50点が平均になるように得点が調整されている不能43名、無記入1名。人工呼吸器未使用27名、使用中気管切が、筋ジストロフィー患者では総じて得点が低い。筋ジストロフ

開なし13名、使用中気管切開あり11名、無記入1名。0−19歳8ィーに対して治療などの介入の効果を判定するには問題が多い。

名、20−29歳13名、30−39歳13名、40−49歳5名、50−59歳7名、これに対して相〔耀）L−26では測定値がとりうる値の中央あたり

60歳以上5名、無記入1名。在宅15名、措置邦完33名、一時に平均値が来るのが特徴である。ただしuTl昭〕L−26にはADLや入院2名、無記入2名。

運動機能と関連するQOLを測定する項目はほとんど含まれて方法：hⅡ取）L−60、SF−36、ⅥTl（将）L−26の回答を求めた。記入のいない。下位項目同士の相関の検討から、hⅡ抱）L−60のなかで心終わったアンケート用紙は所定の封筒に入れ、入院患者は回収箱

理的安定、希望、人間関係や活動など心理面、社会的役割を測定に入れ、在宅患者は差出人名を書かずに研究班事務局宛に郵送しする項目は全般的尺度で代用できるが、ADL、呼吸と循環機能

たい統計ソフトはStatviewを用い各評価尺度の下位尺度同士のなど身体面が関係する項目は全般的尺度では十分測定できない相関を検討した。

ことがわかった。また筋ジストロフィー患者の性の問題も全般的《結果》

尺度にあまり反映されていないように思われる。筋ジストロフィ

1それぞれの尺度の平均値と標準偏差：hⅡ粒）しづ0心理的安定ーに対する治療などの介入の効果判定には疾患特異的尺度の使47．98±23．17、ADL48．41±26．21、環境55．83±19．22（居住用が望ましい。

−142−

呼吸困難感は、少し苦しいと感じ始めた時と、これ以上我筋強直性ジストロフィーにおける低酸素血症と高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感の検討◆
一正常対照者の検討→

慢が出来なくなった時に、それぞれ挙手で合図をして知らせることとした。￣

分担研究者：川井 充
国立病院機構東埼玉病院
共同研究者：鈴木幹也、尾方克久、布施 滋

結果：高炭酸ガス負荷試験では、全例で呼吸困難感のため検査を田村拓久、＊大矢 寧

中止した。低酸素血症ではSp02が80％前後まで低下しても、

国立病院機構東埼玉病院

呼吸困難感のため検査を中止した例はなかった。高炭酸ガ＊国立精神・神経センター武蔵病院

ス換気応答と比較すると、低酸素換気応答は明瞭にはみられなかった。息こらえ試験では、呼吸困難感の感じ始めは目的：

SpOZが98．0±0．6％だった。試験継続限界時のSp02は97．5

筋強直性ジストロフィー（htyD）は著明な低酸素血症にも±1．−3％だった。1

かかわらず、呼吸困難感を訴えないことがしばしばある。
しかし、息こらえ試験では健常者と同様に呼吸困難感があ考察：りⅠ）、呼吸困難低下の機序は不明である。hTyDの呼吸困難

健常者での検討では、低酸素負荷試験ではSpqZが75〜8蝿

感低下の機序を考えるため、健常成人の低酸素血症と高炭になるまで負荷をかけても呼吸困難感はみとめなかった。

酸ガス血症に対する呼吸困難感について検計する。

それと比較し、高炭酸ガス血症では呼吸困難感を生じやすかった。健常者の呼吸困難感の出現には、低酸素血症より方法：

も高炭酸ガス血症の方が強く関与している。健常者でも低健常成人6名 （平均44．5歳，28−57歳）で、動脈血二重酸素負荷試験では呼吸困難感は生じにくいが、息こらえ試

制御法（DuographKAYTlOO型，チェスト社製）を用いて、

験では、Sp02が低下する前に呼吸困難感を生じた。高炭酸

安静座位で吸入気の酸素・二酸化炭素の割合を変化させ、ガス血症の有無は検討しておらず、また呼吸を止めている

低酸素および高炭酸ガス負荷試験を行った。その時の経皮という物理的な条件もあり、低酸素以外の要素が大きく関的に測定した動脈血酸素飽和度（Spq2）または呼気終末二わっている。

酸化炭素分圧（PEtCO2）と、呼吸困難感の有無との関係を検討した。また、息こらえ試験を行い、呼吸困難感とその結論：

時のSp02を測定した。低酸素負荷試験で呼吸困難感を訴

健常成人では高炭酸ガス血症では呼吸困難感が生じるが、えた時と、息こらえ試験で呼吸困難感を訴えた時のSp02

低酸素血症では、Sp02が80前後では呼吸困難感は生じなを比較した。

い。息こらえで生じる呼吸困難感と低酸素血症で生じる呼低酸素負荷試験：呼気終末酸素分圧（PEtO2）を、最初吸困難感とは機序が異なる。

150Ⅷ朋gに設定して1分間維持し、その後6分かけて、
50m嗣gまで低下させた。Spqzが8略以下になるか、呼吸困

文献：

難感のため我慢できなくなった時点で中止した。検査中の1）村上泰生，大矢 寧，小川雅文ら：筋強直性ジストロフ

吸入気二酸化炭素分圧は40汀m朋gで一定にした。

ィーでの息こらえによる息苦しさの検討． 臨床神経

高炭酸ガス負荷試験：PEtC02を、最初45mdgに設定し1

2005；46：117−120

分間持続し、その後15分間かけて70m劇gまで上昇させた。
呼吸困難感のため我慢できなくなった時点で中止した。検査中のPEt02は150ndlgとした。
同じ被験者で息こらえ試験を行った。安静座位で呼吸をし、吸気の最後に息止めを開始した。呼吸困難感のため我慢で出来なくなった時点で中止し、その時のSp02を記録し、低酸素負荷試験で呼吸困難感を訴えた際のSp02と比較し
た。

ー143−

筋強直性ジストロフィーの体表面ⅢS束電位の検出

再検査した．7例中4例でHBWが明瞭化しHV時間は各々35，4仇

分担研究者：田村拓久

50，5仇n父Cであった．2度房室ブロックの例では，初回より2肋間頭

国立病院機構東埼玉病院側で記録したところHBWを確認でき，HV時間は約70rnsecであっ共同研究者：鈴木幹也，同橋里美，宮武聡子，大友学

た．

重山俊喜，中山可奈，尾方克久，布施滋，川井充

3．EPSを行った症例の心電図PR間隔は172111父Cと正常範囲であ

国立病院機構東埼玉病院

ったが，HV時間は伽と延長していた．一方，7例にPR間隔の【はじめに】

延長（1度房室ブロック）を認め，HV時間は正常と考えられた症例は筋強直性ジストロフィー（MyD）の仙80％に房室ブロックを認める．

5例（71％）存在した．

多くは1度房室ブロックであるが，一部の症例では心電図PR間隔の4．HをVlとした記録法によるHBW検出に関して，体重やBMlと急激な延長を来たし，心臓ペースメーカーを植え込みした症例あるの関連は認めなかった．

いは突然死を来した症例の報告もある．当疾患の房室ブロックの原【考察】

因はHis−Purk呵e系の異常と言われており，His束心電図でHV時

非侵襲的にHs束電位の記録が可能であれば，房茎伝導障害をき間の延長を認める．観血的な心臓電気生理学的検査（EPS）によりたす可能性のある筋ジストロフィーにとって大きな福音となる．そこ

HV時間の測定を行っているが，筋ジストロフィーでは現実的ではなで，房重伝導障害の合併が多いMyDを対象に，加算平均心電図をい．そこで，心室遅延電位の評価を目的とした心電計を用いて，用いて体表面His束電位の記録を試みた．HをVl，MをV4としたM）′Dの体表面His束心電図の検出を試みたので報告する．

記録方法によるHBW検出率は11例中4例（36％）であったが，心【対象】

エコー等を用いた記録部位の再検討により計8例（73％）にHBWをM）′Dで洞調律の11例および2度房室ブロックのl例を対象とした．
年令は21．3−66，6歳（48．9±12．4歳）．洞調律のl例は，非持続性心確認できた．MyDでは臥位による心臓の解剖学的位置の変化がHBW検出率に影響を及ぼしていると考える．

室頻拍疑いによりEPSを施行，HV時間は61msecであった．

12誘導心電図で房室伝導障害は認めたが，その多くはHV時間【方法】

正常（AH時間の延長）と考えられた．一一方，12誘導心電図で房室ブ

GEマルケット社製MAC5000を用い，QRS波トリガーのHI−Res

ロックの所見を認めない症例でも，EPSと体表面His束心電図により心室遅延電位解析プログラムによりデータ収集を行った．80−250Hz

HV時間の延長を確認できた．当症例の刺激伝導障害を経時的にのバンドパスフィルターを使用し，500−1（X氾回の波形を加算平均し観察するためには，12誘導心電図に加え加算平均心電図によるHis

た．通常のFrank誘導ではHis束検出率が低いこと，Vl−V4間の双束電位の観察が特に重要であると言える．また，2度房重ブロック例

極誘導で最も検出しやすいことが報告されている．当装置では双極のHV時間が対象例中最も延長していたことも注目すべき所見であ誘導を使用できないためY誘導をその代用とした．通常のFmnk誘り，ペースメーカー植え込み基準を設定する上で貴重な情報とな

導を反時計軸に135度回転し，後頚部電極（H）をVl，背部電極

る．

（M）をV4，左下肢電極をH−M線上のMの外側付近に設置した．

加算平均心電図により記録された電位がHis束電位である証明がMultiphasic oscillaIion表示によりHis束電位を確認し，VeCtOr

最大の問題であるが，EPSの所見との対比，各誘導間の比較や加magnitude表示も参考とした．His束電位の判定は，心室波に20msec

算回数による再現性を確認することで精度を向上できると考える．

以上先行しノイズの2倍以上の波形としたが，AV間に2または3波

加算平均心電図によりHV時間を経時的に観察することは，MyD形存在する場合は，心房波に最も近い波形とした．His束電位が不のペースメーカー植え込み時期の判定や突然死の予防につながる．

明瞭な症例に対しては，胸部レントゲン，胸部Cr，心エコー等によ

現時点では体表面His束電位の検出率は低く，今後検査法を改良

りHis束の部位を推定し再評価した．

することでその精度を向上したい．

【結果】

【結論】

1．12誘導心電図の自動判定によるPR間隔は，150−260msec（215．7

1．加算平均心電図を用いて筋強直性ジストロフィーの体表面His束±38．8rruec）で，うち7例に1度房室ブロックを認めた．vlのR波増電位の検出を行った．

高8例，右軸偏位2例，左軸偏位4例，正常軸は6例であった．

2．1度房室ブロックの多くはAH時間の延長と考えられた．

2．His束電位と考えられる波形（HBW）を確認できた症例は4例で，3．房室ブロックを認めないがHV時間の延長を認めた症例も存在し，

HV時間は各々40，50，60，70nuec．60msecの症例はEPS施行例で，当症例に関しては体表面His束心電図の経時記録が重要である．

EPSと同様の所見を認めた．引き続き，HBW検出困難な7例につ4．2度房室ブロック例では，対象例中最もHV時間が延長していいて心エコーを行った．中隔尖（三尖弁）の位置は全例2−3肋間であた．

ったこと，胸部レントゲン等で臥位による横隔膜挙上を認めた症例も5．体表面His束心電図の経時的観察は，MyDのペースメーカー植存在したことより，托M左下肢電極の位置を1−2肋間頭側へ移動しえ込み時期の判定に有用である．

−144−

各1例であった。

福山型筋ジストロフィー（FC叫）に合併する＜考察＞ 今回の検討では、対象の25％にGERを認めており、胃食道逆流（GER）について

FCMDの消化器合併症の頻度として高率である。GER合併例の分担研究者：大澤真木子

多くは最大運動獲得が定頚も認めない重症例であったが、東京女子医科大学小児科

腹腔鏡下噴門形成術を施行した例は寝返りが可能であった。

共同研究者：佐々木香織1）世川修2）

診断年齢は1歳以下と5歳以上に2分される。このことから

斎藤加代子l）3）中山尚子1）服部希l）

FChDでのGERは成長による進行だけでなく、生来の筋力低平野嘉子1）田上幸治l）伊藤康1）下によるものも存在する可能性がある事が判明した。しかし

今井薫l）舟塚真l）

低年齢でのGERの原因は必ずしも食道裂孔ヘルニアではな

東京女子医科大学小児科1）小児外科2）
遺伝子医療センター3）

く、今後の検討が必要である。
GERの治療として、内服薬治療の効果が認められた。一般に内服治療抵抗性の場合は手術治療を行うが、当科ではFChO
以外の疾患に合併したGER例に比べ手術を施行した頻度は＜目的＞ 福山型筋ジストロフィー（FCh叫ではしばしば胃食

少なかった。これには、FChOに対する麻酔の安全性の問題

道逆流（GER）の合併を経験する。GERは嘔吐、腹痛、体重減を考慮して手術適応が少ない事、内服薬だけでも十分に効少だけでなく、貧血や誤囁性肺炎の原因ともなり、患者の果があることの両面が考えられた。

q］Lを大きく損なう。FChDにおけるGERは成長にともない合併＜結論＞FCⅧ＝こ合併するGERは誤喋で診断される事が多する例も多いが、幼少期から発症する例もある。今回私たち

く、発症年齢は幼児期早期と学童期以降に2分される。内服はFCMDでのGERの特徴と治療について報告する。

薬治療も効果的であるが、必要に応じて手術療法の適応も＜方法＞ 2004年から2005年に当院で入院加療を行った考慮される。今後症例の蓄積を行い、さらに検討をしたい。

FChの患者32名について、上部消化管造影、pHモニター結果からGER、食道裂孔ヘルニアの有無と程度、治療とその後の経過について後方視的に検討した。なお、上部消化管造影は小児外科医が施行し判定した。
＜結果＞ 32名のFC抑患者（年齢卜24歳、平均9．3歳）のうち、上部消化管造影を施行していたのは10名であり、このうち8名にGERの合併を認めた。GERの診断年齢は6カ月から15歳であり、1歳以下での診断が3例、5歳以上が5例であった。この5歳以上例では2例が鼻マスク式呼吸器使用開始後の例であった。GER診断のきっかけとなった症状は、誤嘆が最多で8名、嘔気が1名、嘩下困難が1名であった。GER合
併例では全例クエン酸モサプリドとH2ブロッカー内服により治療された。内服治療では効果の不十分だった2名には手術治療を行った。月朝空鏡下噴門形成術と、腹腔鏡補助下内視鏡的胃癌形成術が各1名に施行された。手術治療を行った2例では、手術後には誤嘆による入院はなく、経過良好である。内服薬治療のみの6例のうち4例は今回の入院で診断治療を開始したため、効果判定はできない。1年以上の内服治療にて経過観察をした2例ではGERの程度の改善はない
ものの、誤嘆による入院はなく経過良好であった。経管栄養はGERの診断後、全例で導入されており、2名は十二指腸チューブによる経管栄養を導入した。しかし6名では経口摂取も併用している。食道裂孔ヘルニアは5名に認められ、このう
ち1名はGERの合併のない例であった。GERと食道裂孔ヘル
ニアを合併した4例は、診断年齢は1歳が2例、6歳と9歳が−145−

福山型先天性筋ジストロフィーの従来の報告よりも成長したFChのの眼所見を観察したところ、

小児・若年者における眼所見

異常所見を認めた割合が多かった。5年以上前には、格子分担研究者：大澤真木子

状変性・網脈絡膜萎縮を認めた80％に所見がなく、視神経

東京女子医科大学小児科

乳頭の色調が蒼白であった全例が、正常範囲だった。した

共同研究者：篠崎和美2、白濱久美2、梶本美智子2がって、年齢とともに、眼科的異常所見が出現してくる傾向

堀 貞夫2、佐々木香織1、柳澤暁子1

があり、定期的な経過観察が重要と考えられた。さらに、今回、東京女子医科大学小児科1

年齢の平均的な屈折よりも近視化している症例が多く、網膜東京女子医科大学眼科2

格子状変性・網脈絡萎縮、網膜剥離も一般的な好発年齢より緒言も早く出現していた。後部硝子体剥離を7歳のFChの患児に福山型先天性筋ジストロフィー（FChの）では、骨格筋、脳に加認めたという報告もある。また、FChD患児の眼病理組織から、えて、眼症状を伴う。FChの38例中約半数に、何らかの眼科的

網膜の異形成、グリア細胞増殖を示唆する所見、基底膜構成

異常所見を認めることが報告されている。ただし、小児や若要素コラーゲンⅣ型、ラミニン低下や、ミュラー細胞の産生す

年者の眼所見について詳細な報告はない。以前は、FChDのる骨格蛋白やglutamate代謝関連蛋白の不均一、不連続が生命予後は15歳ぐらいと言われていた。しかし、最近では、指摘されている。FCMDで異常を認めるフクチンのmRNAは、正医療技術の向上や、医療用具の進歩により自宅での全身管

常網膜やFChO患児の網膜の正常部で発現がみられている。

理も向上し、延命が可能となっている。臥床を余儀なくされる

したがって、フクチンの異常が、網膜発生過程の異常による状況においては視機能が良好に保たれることが00Lの上で網膜や基底膜の脆弱化をきたし、網膜前に繊維増殖などがも重要である。したがって、眼科的にも視機能の維持が重要

生じ、硝子体との癒着が増強し、硝子体の液化も早くきたし、となる。そこで、今回、FChOにおける小児・若年者の眼所見を好発年齢より早期に網膜格子状変性・網脈絡萎縮、網膜剥観察した。

離を発症すると考えられた。平均的な屈折よりも近視化して方法いたことは、FChの特有のものか、生理的な近視化にフクチン

対象は、2005年に東京女子医科大学眼科を受診したFCh′肘の異常などが関与した変化であるか、今後検討が必要と思のうち、小児・若年者の9例18眼、男児2例、女児7例、平均われた。

年齢13．4±4．8歳である。眼所見としては、視力、屈折、眼結論

病変の有無について観察し、眼所見の経年変化もみた。

FChmでは、乳児期に異常所見がない症例でも、成長に伴い、結果

好発年齢よりも早期に網膜硝子体変化を生じ、眼科的異常

眼所見が正常の症例はなかった。自覚的視力検査ができた所見が出現する可能性があり、定期的な経過観察が重要で3例の矯正視力は、（0．5）〜（1．2）だった。屈折は、強度近視あると考えられた。

3例5眼（27．8％）、中等度近視2例3眼（16．7％）、弱度近視

参考文献

5例10眼（55．5％）であった。異常所見は、睦毛内反、内斜1）福山幸夫，大澤真木子，岡田典子，他，福山型先天性視、眼振、後嚢下白内障、網膜格子状変性・網脈絡膜萎縮、筋ジストロフィー症の眼所見について．厚生省神経疾患研究

視神経乳頭の色調の蒼白を認めた。眼底に変化のない症例

60年度研究報告書筋ジストロフィー症の疫学，病態およびが、2例4眼（22．2％）あったが、それぞれ、睦毛内反、内斜治療開発に関する研究74−79，1986

視術後を認めた。網膜病変については、6例10眼（55．6％）

2）TsutsumiA．UchidaY．OsawaM．etal．Ocularfindingsに認め、明らかな「丸い病巣」は観察されなかった。網膜格

inFukuyamatypecongenitalmusculardystrophy．Brain

子状変性・網脈絡膜萎縮を6例10眼に認め、1例1眼＆Developmentll：413−9，1989（5．6％）には網膜剥離を認めた。この6例12眼のうち、半数

3）伊藤景子，桐淵和子，中川ひとみ，他．福山型先天性筋の6眼は、年齢の平均的な屈折より近視化していた。6例12

ジストロフィー症にみられた網膜硝子体異常．眼科臨床医報

眼（60％）の視神経乳頭の色調は蒼白だった。内斜視・眼振、

84：526−529，1990

内斜視術後、睦毛内反、後嚢下白内障を各々1例両眼に認4）戸田達史．福山型先天性筋ジストロフィー．Clinical

めた。網膜病変を認めた6例10眼中8割の5例8眼は、5Neuroscience17：1138−1142，1999

年前には同所見を指摘されていなかった。視神経乳頭の色

5）Hino N，Kobayashi M，ShibataN，et al．

調が蒼白だった例は、5年前の視神経乳頭の色調は全例正Clinicopathological study on eyes from cases of

常範囲だった。

Fukuyama type congenitalmusculardystrophy．Brain＆考察

Development．23：97−107，2001

ー146−減少だけでなく、1回換気量もあわせて低下していた、高呼吸筋耐力（Breathingintoleranceindex）測定

CO2血症が軽度に持続ていたケースもあり、呼吸の改善でによる呼吸ケアガイドはなかった。さらにNⅣ使用状況を時間軸として個人の追跡

分担研究者：石川 幸辰

データを重ねると、夜間W使用時では、座位で上昇し、国立病院機構八雲病院小児科

NⅣ24時間使用時では降下するなど共通点が多く見られた。

共同研究者：青柳智幸＊、石川悠加
国立病院機構八雲病院小児科【結論】
DMD患者のBmは、測定時間と体位によって影響を受け

国立病院機構八雲病院研究検査科＊ることがある。この変動は、呼吸障害の進行を反映している【はじめに】

可能性もあり、生活やケアに役立てることも考えられる。さら呼吸筋不耐久性（Breadlingintoleranceindex：BITI）測定は、に、個人データの追跡では肺活量だけでは分からなかった

開始から3年が経過し、デュシェンヌ型筋ジストロフィー

呼吸症状の進行をBITlはよく捕らえているように思われた。

（DMD）を中心に延べ953例を経験した。この蓄積したデー

今後BITIがNIVの開始時期や日中の追加使用の指標としタを用い、DMDの非侵襲的換気療翫MⅥの開始時期や使て有効利用されるために、更なるデータの追跡と角断が必要

用時間など、呼吸ケアガイドへの活用に向けて、体位の呼吸と強く感じた。

に対する影響と日内での呼吸変動の解析を試みた。

【方法】
簡便な検査ではあるが最小限の負担に留めるため、測定
時間は午前8：30と午後3：30とし、臥位、座位、車椅子および必要に応じてファーラー位にて測定した。また、個人の蓄積したデータから、NlV使用状況とBI¶の変動を検討した。

【結果】
午前臥位で、BITIが0．15未満の群（主にNIV不要群）は、
日内変動および体位変化の明らかな変動はみられない。しかし0．15以上0．2未満（主に夜間のみNV使用群）では、臥位に対し座位で、午前に対し午後で上昇する傾向にあった。
さらに、0．2以上（ほぼ一日中NⅣを使用している郡）では逆に午後にBITIが下がる場合もあった。個人データの追跡で、最初のBTIは臥位で0．140、座位で0．212であったが月ごとに上昇し、8ケ月後で臥位0．223、座位0．300に上昇したケースがあった。その間、疲労に関する訴えが増えると共にNⅣの使用時間も増している。肺活量の経時的変化は、500ml〜
600mlの間をわずかに上下しており大きな変化はなかったが、24時間NIV適用時では、肺活量は300ml前後に低下に留
まらず、一回換気量も150mlに低下したため、BITIは逆に下がっていた。

【考察】
夜間NIV使用群では、臥位に対し座位で、午前に対し午後で上昇する傾向にあったが、この上昇の原因は、おおむ
ね座位および午後での肺活量の低下であった。また、
NIV24時間使用群でのBITI低下例を分析すると、肺活量のー147−

のmaterial血lSftrの同意契約を終え、平成14年12月末にDuchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断：今後の展望

入手し、平成15、16年度班会議において、基礎的な予備実

分担研究者：石川幸辰

験結果を報告した。6）平成16年9月に「Duchenne型筋ジス

国立病院機構八雲病院小児科

トロフィー：遺伝子診断の現況とその問題点」と題して、ワークショップを行ない、年度末に小冊子を刊行・配布した。

共同研究者：石川悠加【今後の展望】

国立病院機構八雲病院小児科

旧国立療養所全27施設よりのアンケートの結果では、自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは、4施【はじめに】

設のみであった。残り23施設では、遺伝子診断を院外へ外Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原因であるジストロフ

注している施設が19ヶ所、遺伝子検査・診断とも全く行なっ

ィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、欠矢作串人の微少ていない施設が4ヶ所であった。今後、遺伝子診断のかなり

変異、フレームシフトなど知られているが、日常的には、の部分は、外注検査で処理されていくものと考え、欠失・重multiplexPCR、サザン・プロットが行われている。筋ジストロ

複症例はすべてコマーシャル・ラボで検査可能となるよう、

フィー病棟を有する国立病院機構傘下の国立病院におけるFISH法に加え、MAPH法の変法であるML払（Multiplex

Duchenne型筋ジストロフィーの迅速な遺伝子診断・角抑テシス

LigationJependentProbeAmpliBcation）について検討していテムの標準化をめざして、平成14−16年度の3年間研究を行る。いずれの方法にしても、最終的に比較的長いcDNA断った。最近、様々な手法によりジストロフィン蛋白発現を復片の直接シークエンスが必要となるので、外注可能な元できる可能性を示唆する実験結果が報告され、点変異な

multiplexPCR、サザン・プロット解析を除き、解析は一部の研

ど遺伝子変異の正確な同定が遺伝子レベルでの治療を考え

究施設、機関に限られる。本邦では、未だ全エクソン領域をる上で重要であることが再認識されてきた1）2）。当班加盟

スキャンし、半および全自動的に解析するシステムは導入さの筋ジストロフィー病棟を有する国立病院で いつでも、どこれておらず、mRNA由来cDNAの直接シークエンスが主流でも 遺伝子検査、診断施行可能な体勢を作るため、現時点であることから、今後、これら4施設でのシークエンス処理能での検査・診断の問題点を明らかにし、ジストロフィン遺伝子

力を増強、維持する必要がある。当院では、今年度秋に、診断・解析システムを再構築Lかつ標準化することを当プロ

AB1310GeneticAnalyzerを導入したが、平成19年度に、さらジェクトの最終目的とする。

に、ABI3130GeneticAnalyZfrを導入予定である。今後の当【これまでの研究実績】

プロジェクトについて、班員各位のご意見を伺い進めていき

1）平成14年度に、当班加盟旧国立療養所27施設での遺伝たい。最近、Ⅵmらは、multiplex PCRnVLAPMX）VAM−S

子診断、検査の現況を把握し、今後の再構築の基礎資料と（detectionofvirtuallyallmutation−SSCP）の3段階からなる解するためのアンケート調査を施行した。2）MultiplexPCRは、

析システムを行うと、遺伝子変異の検出率は96％にもなると

サザン・プロット解析の瑚−95％をカバーしているといわれる

報告している3）。内訳は、欠失：59％、点変異：29％、重複：5％、が、かなりの率で欠失範囲の断端が同定されていない場合見逃された欠失：3％、変異なし：4％であった。今後、本邦でもがある。Chamberlain、Beggsのセットでは19エクソンのみだ

将来のDMD遺伝子治療臨床応用のためには、分子レベル

が、79領域の欠失エクソンの結果を入力して、欠失断端の確の正確な記載が不可欠であるため、遺伝子変異の検出率を定、フレームシフトの有無を判定するPC版解析ソフ圧フレー90％程度まで引き上げる必要がある。また、遺伝子変異を同ム・チェッカー）を作製、全施設に配布した。3）FISH法にジス定出来ない症例には、サルコグライカノバチーや肢体型筋

トロフィン各種断片を適用し、エクソン欠矢の判明している

ジストロフィー2I型など、DMD−likeの疾患との鑑別を他施設、DMD患者さんの母、姉妹のDMD保因者診断を確立した。

機関と免疫組織化学、遺伝子診断などで共同研究する必要

すでに、平成17年5月より、コマ一㌢ヤル・ラボにて外注のがある。

取り扱いを開始している。4）DNA−mediatedな方法でかつ重【文献】

複、欠失を79エクソンすべてでスクリーニング可能な方法と

1）NowakKJ，DaviesKE．EMBOreports2004；9：872−876．

して、DNAマイクロアレイによる方法が神戸大学小児科、北2）ChakkalakalJV；rnlOmpSOnJ，PafksRJ，JasminBJ．FASEBJ

海道システム・サイエンスにより開発、実用化された。5）

2005；19：880−891．

Multiplex AmplifiabIe Probe Hybridisation（MAPH）法は、

3）ⅥmJ，FengJ，BuzinCH，ScaringeWLiuQ，MendellJR，den

Amplifiableprobeを、DR．JTdenDurnen（LeidenUniversity

DunnenJ，SommerSS．HumMutat2004；23：2034．

HumanandClinicalGenetics、TheNetherlands）とDNAprobe−148−

NⅣPV装着下での発症だった。発生部位については、山本

Duchenne型筋ジストロフィーにおける気胸の検討

らはほとんどが右肺での発症だったが、自験例では左右差

分担研究者：安東範明
国立病院機構奈良医療センター神経内科

は明確ではなかった。
一度気胸を起こした患者は再発する可能性が高く、自験例
ではすべての症例で再発が認められた。よって、気胸経験

共同研究者：井ノ上博也
国立病院機構奈良医療センター神経内科

患者では、自覚症状を含めて注意を促す必要が示唆された。
気胸発生のリスクファクターとしては、人工呼吸器の装着によ（目的）Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMDと略す）におる肺への圧負担、胸郭変形による圧の不均衡、肺自体の変ける自然気胸の実態把握をするために調査を行った。

性、などが考えられるが、自発呼吸でも、また胸郭変形の軽い例でも気胸の発生がみられ、その原因は明らかでない。

（方法）対象は最近過去2年間、当院に入院中であるDMD

今後、多くの症例数で気胸発生の現状、有効な予防対策や患者18名。診療録、胸部レントゲン写真をもとに、自然気胸

治療法などについて検討する必要がある。

をおこしたことのある患者をとりあげ、気胸をおこしたときの年
齢、自覚症状、体重、気胸の部位、胸郭・脊柱の変形、人工呼吸器の装着の有無などを調べ、その特徴やリスクファクタ（文献）ーなどを検討した。

山本知孝、川井充：mChenne型筋ジストロフィーにおける自然気胸、臨床神経、34：552−556、1994（結果）
気胸をおこしたことのある患者は18名中5名であった。（医原性のものを除く。）
5名の気胸発症時の年齢は19歳から36歳（平均26．2歳）であった。また自覚症状は、胸部痛での発症がほとんどで、背部痛を訴えた例も認められた。すべての例で何らかの自覚症状を訴えた。発症時の体重はほとんどの例で30kg以下であった。
気胸の部位は右側が3例、左側が2例であった。
5例中4例で発症当時、人工呼吸器を装着しており、そのすべてがNIPPVを装着していた。胸郭・脊柱の変形については強度の変形が1名だけであった。
またすべての例で気胸を2回以上おこしていた。

（考察）
最近、当院入院中のDMD患者において自然気胸が認められた。ここ数年間でDMDの自然気胸を数例経験していたので、その頻度は高い印象があった。実際今回の調査で18名中5名の発症が認められた。DMDと気胸について記した文
献は少ないが、山本と川井によって9例報告されている。自験例と比較して患者の体重が極度に少ないこと、胸郭・脊柱の変形に相関しないこと、など概ね共通していたが、自覚症状の有無については相違していた。すなわち、山本らの報
告では自他覚症状に乏しいであったが、自験例では気胸発症時には全例で胸痛や背部痛があり、早期発見の目安となった。また山本らの場合は、人工呼吸なしか、Chestrespirator（CR）で呼吸管理された症例だったが、自験例では80％が−149−

への装着のしやすさを考え、釣竿を束ねるのに使う伸縮性の外来診察室での3次元動作解析法の開発

ロッドフォルダー（ベルクロ付き）に接着して用いた。座位で、一筋ジストロフィーの正確な運動機能評価のために−大腿部においた右手を鼻に持っていく動作を解析した。計

分担研究者：安東範明

測標点は右の手関節、肘関節、肩関節と股関節部とし、肘関国立病院機構奈良医療センター神経内科

節と肩関節の角度、角速度、角加速度を計測した。健常者（46歳男性）と筋強直性ジストロフィー（MyD）（58歳女性）を共同研究者：田里博
ユニメック 開発部

計測した。
結果
マーカーの装着などの計測準備から実際の計測、そしてはじめに解析の終了までが約5分で完了し、特別の技能は要せずき

今後、筋ジストロフィーの新しい治療法が開発された場合、わめて容易だった。計測作業時に3次元画像がリアルタイム

速やかで正確かつ詳細な治療効果判定が必要になる。効果

でモニターできた。また、解析作業後、3次元画像の再生や判定において、機能評価は筋力評価と並ぶ重要項目である。

角度変化、角速度変化、角加速度変化のグラフが1クリックで既存の機能障害度スケールやADL評価表では、その目盛表示された。

が大雑把になってしまい、細かな変化を捉えるのに困難を感健常者では肘関節の動きが主体で、肩関節はあくまで補助じる。そのためそれらを補う動作解析法の導入が期待される。

的に動作したのに対し、MyDでは、弱化した上腕二頭筋をしかし、現在普及している3次元動作解析装置は大型で、広補い、肘から遠位部にかかる重力を免荷するために、まず肩い専用の動作解析室を要求し、かつそこに固定された状態

関節が外転し、その後に肘関節の屈曲が開始された。肘関で設置される。さらに計測・解析が煩雑で時間がかかり、機節屈曲時間は健常者の0．56Sに対しMyDで1．60Sと延長して械の操作のみならず検査結果の解釈にもかなりの熟練が要いた。肘関節の角度変化は健常者の113．45dに対し糾．18d

求される。そのため多くの場合、評価機器ではなく研究機器と減少していた。肘関節と肩関節の角度変化の比は健常者として機能し、あまり臨床で利用されていない。

は5．74：1だったのに対しMyDでは1．81：1とMyDで肩関節

今回我々は、これらの問題点を解決し、日常の診療場面でが比較的大きく動いたことを示していた。

使用可能なものにするべく以下の目標を設定して新しい動

肘関節の角加速度の検討では、加速の最大値は健常者で作解析装置と角新法の研究を開始した。1．狭い外来診察室

は肘関節運動の14％時に存在し−1547〟立だった。MyDでに設置可能な装置であること。2．必要時に病室等へ持ち運は4．38％時に−196．85〟虚で、健常者の12．7％に低下していんで計測できること。3．計測の準備・施行が短時間で可能なた。減速の最大値でも健常者の124327〟迫（80％時）に対しこと。4．解析作業が簡便なこと。5．その場で結果が提示で14922〟S2（87．5％時）と健常者の12％まで低下していた。

きること。

考察
方法

今回の小型軽量ポータブルな3次元動作解析装置は、外外来診察室に容易に設置できる超小型の3次元動作解析

来診察室などの手狭で条件の悪い場所でも容易に計測でき、装置を開発した。高さ調節が可能な3脚に角度調節が可能

準備から解析までが容易に短時間で終了し、日常の外来でなアタッチメントを介してバーを装着しその両端にシャッターの診療に組み込んで十分施行可能だと考えられた。また、必速度1000HzのCCD同期クロック付き赤外線カメラを1機ず要に応じて病室に持ち込み、ベッドサイドでの計測や解析もつ計2機装着した。カメラ間の距離は約60cmとした。バーの可能だと考えられた。計測結果は即座に表示して患者に説方向は任意に設定できるようにした。具体的には計測環境に明可能だった。

応じて床面に水平でも垂直でも撮影可能とした。これと解析

解析項目としては、角加速度が最も筋力低下による機能障装置であるパーソナルコンピューターとをBNCケーブルで害を反映すると考えられ、その定量的評価はきわめて容易接続した。高輝度反射マーカーからの赤外線を2機の赤外に実施可能だった。ただし、今回の症例のように代償動作を線カメラが撮影、データを解析装置へ転送し00Hzで計測し行う症例に際しては、その評価は慎重さが要求される。

た。

今後はDuchenne型筋ジストロフィーを中心に、多くの症例

動作解析室に、奈良医療センターで最も狭い外来診察室

で様々な動作を解析し、機能評価に有用な動作パターンやの状態（縦350cmX横230cm）を再現し、この環境で測定と評価項目の開発を行っていく必要がある。

解析作業を行った。標点となる高輝度反射マーカーは身体−150−

不良であったが、抗体価はARAbがβ群12．4≠11．1、ACEl筋ジストロフィー患者における心筋抗体測定

群19．8十ん25．6、CTnIAbがβ群0．561一周21、ACEl群

分担研究者：松村剛

0．65＋〃）．22と有意差は認めないもののβ群の方が低値であ

国立病院機構刀根山病院った。経時的に追跡し得た症例では、経過中に明らかな心不全症状を呈した4例は全員ARAbの上昇を認め、β遮断共同研究者：賓藤利雄，藤村情俊，神野進

薬導入前後で観察し得た5例では、4例がARAb低下、1例が上昇を示した。

＊1吉尾卓，＊2岡崎拓
国立病院機構刀根山病院【考察】筋ジストロフィーでも、拡張型心筋症と同様に高い＊1自治医科大学アレルギー膠原病学部門

確率で抗心筋抗体を有することが明らかとなった。筋ジストロ＊2京都大学大学院医学研究科21世紀COE・分子生物学

フィーでは多くの場合心筋の脆弱性が存在し、心筋障害が生じやすく、心筋抗原が流血中に漏出される機会が多いた【はじめに】■筋ジストロフィーでは多くの患者が心筋障害をめ自己免疫応答が誘発されやすく抗心筋抗体が二次的に生合併するが、その程度や発症時期は同胞例でも個人差が大じると推測させる。しかし、ARAbは弱いながら心機能指標ときく、原疾患以外の修飾因子が関与している可能性を示唆

相関を示し、心筋抗体が修飾因子として作用している可能性する。一般の心筋症では、遺伝子変異、免疫異常、感染症のを示唆させる。β遮断薬投与例で抗体価が低い傾向を示し

3つが主要な原因として挙げられているが、実際に拡張型心たが、治療との関連については更に症例を蓄積し経時的変筋症では高率に抗心筋抗体の発現が認められており、心筋化なども観察することが必要と思われる。

障害との関連や、免疫吸着など治療の有効性も報告されている。これまでに筋ジストロフィー心筋障害における、免疫機序の関与を検索した研究はなく、われわれはこの点を検証するために共同研究を行った。
【対象】対象は当院受診中で本研究の主旨に同意が得られた筋ジストロフィー患者のべ134名（うちDMDのべ108名）。

DMD患者の平均年齢は26．3−佑72歳でINEFは38．1≠19．1％呼吸管理は無し23名、NⅣ57名、m28名。
ACEI投与56名、βbl∝ker投与26名。
【方法】抗心筋抗体として抗β1受容体抗体（ARAb）、抗cardiac加POnin］（CTnI）抗体（CTnlAb）を、その他CK，BNR
cTnI，NAを同時に測定。UCGを3ケ月以内に実施している者についてはLVEFを用いた。
【結果】抗体陽性率はARAbが31．5叫DMDでは33．39句、
cTnlAb（100倍希釈）が36叫DMDで41．6％）であったが、心不全症状を有する患者ではARAb81．3％，CThIAb80．0％と共に著明な高値であった。log（ARAb）はmFとr＝4205（p嘲．05）、log（NA）とr司．262（p＜0．01）と弱いながら相関を認めたが、CTnlAbはこれらとの相関を認めなかった。両者ともlog（CK）とは弱い相関（ARAb：rLO・335，Pq）・001，
cTnTAbrq）．251，P＜0．05）を認めたが、CTnlに対しては相関を認めなかった。DMDのみで解析した場合もこれらの点は同様であったが、年齢に対しcTnTAbはr司．241b＜0．05）と弱い正の相関を認めたが、ARAbは相関を認めなかった。心筋障害治療の内容別に見ると，β遮断薬投与例（β群），ACEI
投与・β遮断薬非投与例（ACET群）では，INEFはβ群
28．8≠17．1％、ACEl 群 35．6十ん19．3％、BNP はβ群
187．2＋／，286．9、ACEI群81．6＋／−140．5pghnlと心機能はβ群がー151−

筋強直性ジストロフィーにおける［考察］MDでは、多くの例で血中アンモニア高値が認められた。一般に、高アンモニア血症をきたす原因として知られる、

高アンモニア血症の検討

亜鉛濃度の低下や血中アミノ酸異常、肝機能異常などとは関分担研究者：木村隆

連性がみられなかった。しかし、呼吸不全例でアンモニア高

国立病院機構道北病院神経内科

値を示す例が多く、補助呼吸による介入でアンモニア血が低下する例があり、また高アンモニア血症の補正で日中の過眠共同研究者：藤原和彦、牧田圭弘、榎本博之
黒田健司、箭原修の軽快する例があり、呼吸不全や過眠との関連性が推定された。

国立病院機構道北病院神経内科［結論］MDにおける高アンモニア血症は、低酸素との関連［目的］筋強直性ジストロフィー（MD）は、筋疾患のみならずが考えられた。

種々の臓器障害を伴う疾患である。MDの肝機能異常には、胆石をはじめとした胆道系異常が知られているが、高アンモニア血症との関連について検討した報告は少ない。今回
我々は、MDにおける高アンモニア血症について検討した。

●［方法］対象は、25例のNtD患者である。平均年齢は53．4歳
で、男性13例女性12例であった。安静臥床時に採血を行い、すみやかに血中アンモニア値を測定した。血中アンモニア
血に影響を与える、血中亜鉛濃度、血中アミノ酸、平均S02
や夜間低酸素指数（NHI）などの低酸素の指標なども測定し、比較検討した。
［結果］血中アンモニア値は、25例中11例で高値を示した
アンモニア値と年齢に負の相関がみられた。CTG繰り返し配列長との間には相関はなかった。GOT、GPr、rGTPと負の相関がみられたが、血中亜鉛値や他の肝機能を示すデータ
ーとの相関はなかった。アンモニア高値を示した11例中3例でBiWなどの補助呼吸が導入されていたが、補助呼吸
群と非補助呼吸群でアンモニア値に有意差はなった。また、
アンモニア高値を示した11例中7例に日中の過眠がみられたが、過眠の有無でアンモニア値に有意差はなかった。アン
モニア値は各種低酸素の指数とは相関がなかった。血中のアミノ酸分析では、測定しえた24例中18例でシステインの高値がみられたが、アンモニア値とは関連はなかった。血中リジン値とアンモニア値に有意な性の相関を認めたが、異常値を呈していたのは24例中2例だった。オルニチンやシト
ルリンはほとんどの例で正常域であっちコントロール群・アンモニア値が正常なMD群、アンモニアが高値なMD群で常温放置時の経時的なアンモニア値を測定したが、3群でその上昇程度に違いはなかった。アンモニア高値を呈した1例に、アミノレバンを投与することで、日中の過眠の軽減がみられた。呼吸不全を呈した2例に補助呼吸を行ったところ、血中アンモニアの低下が認められた。

ー152−

筋強直性ジストロフィーにおける耐糖能障害

71例中，随時血糖200mが1以上乃至早朝空腹時血糖に関する検討：多施設共同研究の提案

126m釘dl以上にて糖尿病と診断されたため75gOGTTを施行しなかったのは26例（37％；女9例・男17例）であり，血糖分担研究者：高田博仁

値は糖尿病の診断を満たさなかったものの75gOGTTを施行

国立病院機構青森病院神経内科

し得なかった例は4例（6％；女3例・男l例）であった．

共同研究者：小山慶信1），今清覚1），松村剛2）

75gOGTTを施行後3年間の経過観察を行うことができた21

玉澤直樹3）

症例（女6例・男15例）中，経過観察開始時に正常型と診断

1）国立病院機構青森病院，2）国立病院機構刀根山病院されたのは5例であり，3年後には5例中1例が境界型に1

3）弘前大学医学部第三内科

例が糖尿病型に移行していた．当初境界型と診断された14例のうち，3年後に境界型で変わらなかったのは2例だけで，〔要約〕

5例は糖尿病型に移行，7例は死亡していた（突然死2例，

国立病院機構青森病院において過去5年の間に耐糖能障

心不全2例，呼吸器感染症2例，胃癌1例）．当初糖尿病型

害を検査した筋強直性ジストロフィー（MyD）症例71例につと診断された2例のうち1例は3年後には死亡していた（呼いてまとめた．75gOGTTを施行した41例中，正常型は13例

吸器感染症）．HOMA−lRが上昇していたのは21例中15例（18％），境界型は24例（34％），糖尿病型は4例（6％）であっ（71％）であったが，境界型から3年後に糖尿病型に移行した

た．随時血糖・空腹時血糖から糖尿病と診断されたのは26

5例は全例が高値を示していた．また，75gOGTTでの血中イ例（37％）であり，75gOGTTの結果と合わせると71例中30例

ンスリン120分値は，当初正常型を示した5例と死亡した8（42％）が糖尿病を合併していた．75gOGTTを施行してから3例中3例が正常範囲内であったが，残りの全例（13例；62％）

年間の経過観察を行った21症例では，当初正常型と診断さで上昇していた．

れた5例中1例が境界型に1例が糖尿病型に3年後には移〔考察〕行していた．当初境界型と診断された14例のうち，3年後に5MyDにおける耐糖能障害は，1980年代における筋ジストロ

例は糖尿病型に移行，7例は死亡していた．境界型から糖尿フィー研究班による全国横断的調査でも報告されているよう病に移行した全例でHOMA−IRが上昇していた．MyDにおに，糖負荷試験に対するインスリンの過剰反応・高インスリンける耐糖能障害の実態と経時的変化，インスリン抵抗性への血症と高くない糖尿病の合併率が特徴的とされている．一方，

薬剤効果と改善による影響等を調査するまとまった研究が必

近年，耐糖能障害に対する一般代謝病学的アプローチは，須と考え，本研究班の多施設共同研究として提案したい，

積極的な高インスリン血症・インスリン抵抗性への介入である．

〔目的〕

MyDの場合にもこの方式が適用されるべきかどうかは不明

筋強直性ジストロフィー（MyD）における耐糖能障害の経時であり，MyDにおける耐糖能障害やインスリン抵抗性をどう的変化を明らかにする．

取り扱うべきかとの疑問に答えるような研究が求められている．

〔方法〕

今回のpreliminarystudyでは，筋ジストロフィー専門施設に

国立病院機構青森病院筋ジストロフィーデータベース登録

受診するような症例を対象とした場合に，MyDにおける糖尿MyD症例中，過去5年間に耐糖能障害に関する検査を受け病の合併率は低くないこと，インスリン抵抗性が存在し，経時た症例を対象として，遡及的に実態調査を行い，そのうち的な変化をみた場合に正常型乃至境界型から糖尿病型に移75gOGITを施行された後3年間の経過観察を行うことができ行する例が少なくないことが示唆された．以上から，MyDにた症例について経時的耐糖能障害の変化を検討した．

おける耐糖能障害に関する経時的なmassstudyが必須と考75gOGTTの判定は日本糖尿病学会の診断基準に従った．

えられる．従って，MyDにおいて，①耐糖能障害・高インスリ

耐糖能障害の検査として，血糖・血中インスリン・HbAIcを測

ン血症の合併症リスクを評価する，②糖代謝異常の自然経

定，HOMA−TR（thehomeostasismodelinsulin1℃Sistanceindex）

過を明らかにする，③薬剤による介入がインスリン感受性をを算出，HOMA−IR値は1．5以下を正常と判断した．
〔結果〕

改善するかどうか，安全性に問題ないか，インスリン感受性

対象となったMyD症例は71例（女30例・男41例，48．7±

目的として，本研究班における多施設共同研究を提案するも10．8歳）であった．全71例中，75gOGTTを施行していたののである．共同研究プロトコルに関しては，現在，主任研究は41例（女18例・男23例，48．4±12．7歳），内訳は正常型者・共同研究者と共に検討作成中であり，本研究班次年度おが13例（18％；女7例・男6例），境界型が24例（34％；女11

よび最終年度研究班会議席上にて，共同研究の成果を報告

例・男13例），糖尿病型が4例（6％；男4例）であった．また，したい．

の改善が合併症予防に結びつくかどうかを調査する，ことをー153−

た（G3370T変異を保有する患者の平均発症年齢は31±8歳，保有

ジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯型しない患者は2±3歳）．発症17±14年後に現在の医療機関を初筋ジストロフィーの自然経過および治療的介入の検証診となっていた．Functionalgradesdeによる進行経過は上肢では約

分担研究者：高橋俊明

30年の経過でgmde5（手を口に持っていけないが，ペンを握れるか，

国立病院機構西多賀病院神経内科

テーブルのコインを拾える），下肢では約25年の経過でgmde9（車共同研究者：青木正志1），小野寺好明1），鈴木直輝1），

椅子）に至るまで罷病期間とともにほぼ直線状に進行し，その後の

竪山真規1），相場瞳2），佐藤仁美2），早坂美保2），

進行はゆるやかであった．G3370T変異を有する患者は上肢での近藤恵美3），伊藤真理子3），松村図四），久留聡5），

gmde5に到るまでの途中経過はこれを有さない患者より進行が速い

今野秀彦6），木村格7），糸山泰人1）

可能性がある．Bad1elhdexでは歩行と階段は発症10年頃，食事，

1）東北大学医学錮中経内科、2）西多賀病院臨床検査科

移乗，トイレ，入浴と着替えで25年頃，整容，排便と排尿で35年頃

3）仙台医療センター臨床検査科、4）刀根山病院神経内科

から介助が必要になり，階段で25年，歩行と着替えで30年，トイレ

5）鈴鹿病院神経内科、6）西多賀病院神経内科

で35年，食事と移乗で40年，排便と排尿で45年で全介助となった．

7）宮城病院神経内科

血清CK値は，病初期は非常に高値であるが羅病期間とともに低下

目的

していき正常域まで低下する症例もあった．心胸郭比は擢病期間とジスフェルリンは共同演者の青木らにより三好型遠位型筋ジストロ

ともに拡大するが，JL、エコーによる左室駆出率ははっきりした変化

フィーや肢帯型筋ジストロフィー2B型の原因遺伝子であることが明はない．しかし拡張型心筋症を呈した患者（1例）も存在し左室駆出らかにされた】）．我々はジスフェルリン遺伝子解析を通じて，日本人率は32．7％に低下していた．％肺活量は罷病期間とともに低下し非三好型遠位型筋ジストロフィーでの遺伝子変異の特徴として

侵薬的人工呼吸を施行した患者（3例）もいた．冒頭で紹介した長期

C1939G，G3370T，3746delGおよび4870delTの4種の変異が多く認間にわたり多発筋炎として免疫学的治療が継続されていたジスフェ

められること報告してきた．さらには，G3370T変異を伴う症例は発症

ルリン異常症の症例と対照群をBookeMHらのfunctionalgdescale

年齢が遅いことも明らかにした2）．

を用い躍病期間で評価すると進行経過に違いは見られなかった．

ジスフェルリン異常症の筋病理はジストロフィー様であるが細胞浸潤

結論を認めることもある3）．我々は長期間にわたり多発筋炎として免疫学

G3370T変異を有する患者は，発症年齢は遅いものの羅病期間で的治療が継続されていたジスフェルリン異常症の症例を経験した．

みた下肢の進行速度は他の変異をもつ患者と大差はない．しかし上この症例は治療初期にCK値が低下することもあるが，筋力低下は肢の進行速度は途中までは速い可能性がある．進行しても手の機徐々に進行した1）．ジスフェルリン異常症の自然経過が明確になっ能は比較的長期間保たれ，車椅子乗車可能期間も保たれている．

ていなければ本例での免疫学的治療が進行を遅らせていたのかを

血清CK値は経過にともなって低下していき正常域まで低下する症

判定できない．このように肢帯型筋ジストロフィー2B型の自然経過例もあった．心機能は比較的保たれるが，呼吸機能は徐々に低下しを明らかにすることは疾患の理解を深めるとともに治療のエビデンスていく．免疫学的治療は本症例においては無効と考えられたが，今構築に重要な意義がある．本研究では肢帯型筋ジストロフィーの表

後多数例での検討や難治性多発筋炎についてジスフェルリン異常

現型を呈するジスフェルリン異常症の臨床経過を明らかにすること症の観点からの再検討が必要と思われる．

を目標とする．

文献

方法

1．LiuJ，AokiM，IllaI，etal．Dysfbrlin，anOVelskeletalmusclegene，isジスフェルリン遺伝子解析はインフォームドコンセントを得た後に，

mutatedinMiyodlinTyOpadlyandlimbgirdlemusculardystrophy．

ゲノムDNAから55個のエクソンごとにPCR−SSCP法にて遺伝子変

NahmGenetics．1998；20：31−36．

異をスクリーニングし，直接塩基配列決定法にて確認した．本研究2．Tbkahadlil：AokiM，T細野amaM，etal．Dysfelinmutalionsin

ではジスフェルリン遺伝子変異が確定した症例の中で，肢帯型筋ジJapanese Miyoshimyopa山y：Relationshiptophenot）pe．Neurology．

ストロフィーの表現型を呈する20人を対象とした．そのうち8人には

2003；60：17労−18肌G3370T変異が存在した．各症例について発症年齢と現時点での羅3．Gallardo E，RQjas−GarciaR，de LunaN，et al．Innammationin

病期間，Br00keMHらによる上肢と下肢のfunctionalgmdesca】e，dysftrlin myopadly：mmunOhio∝hemical characteri2ation of13

B訂山elIndex，血清CK値，心機能，呼吸機能についての検討を行

paIients．Neurolo紗2001；57：2136−2138．

った．またそこで明らかになった臨床経過を用いて，冒頭で紹介し4．高橋俊明，青木正志，竪山真規他Dysftrlinopadly例に対する免た長期間にわたり多発筋炎として免疫学的治療が継続されていたジ

疫学的治療の効果．神経治療学．2005；22：363．

スフェルリン異常症の症例の治療効果を検討した．
結果
対象患者は現在22歳から75歳であり、平均年齢は52±15歳であった．平均発症年齢は25±7歳，平均罷病期間は26±14年であっ−154−

筋強直性ジストロフィー患者のMyD群では9．9±8．1（〃か111）であった両群の平均値は危険率5％で有意差を認めた。

唾液中免疫グロブリン量の検討

4）血清中IgA量は、対照群で241．9±87．7（mgkIl）、MyD群

分担研究者：高橋俊明
国立病院機構西多賀病院神経内科

で234．3±114．7（mg／d）であり、両群間に有意差は認めなかった。
5）血清中IgG量は、対照群で1320．7±251．8（mgul）、MyD

共同研究者：佐々木俊明
国立病院機構西多賀病院歯科群で961．4±弧8（m卵1）であり、危険率0．1％で有意差を認
めた。

【緒言】

6）血清中IgM量は、対照群で97．8±54．9（mgdl）、MyD群

昨年我々は、筋強直性ジストロフィー（MyD）患者の唾液で129．1±78．qmが1）であり、両群間に有意差は認めなかっ分泌量が低下傾向にあること、また大唾液腺では脂肪浸潤た。

に伴い腺細胞密度が低下していることを報告した。今回は、

7）口内炎経験の有無では、DMb患者が26名中14名、臨床においてMyD患者がDMD患者に比べて口内炎に羅53．8％に対し、MyD患者では26名中3名、11．5％に口内炎患することが少ないことを経験することから、またMyD患者の経験を認めた。

では血清免疫グロブリン、特にIgG量が低下していると報告【考察】1）されていることから、唾液中の免疫グロブリン量を測定した

MyD患者の血清免疫グロブリン量は、特にIgGが低下してので報告する。

いることが知られている。本研究結果においても、MyD群の【対象ならびに方法】

血清中IgG量は、対照群に対し有意な低下を示した。この値

対象は、独立行政法人国立病院機構西多賀病院歯科外来

は、これまでの報告りとほとんど同様の結果であった。今回に通院しているMyD患者（MyD群）男性14名、女性10名、用いた測定法での血清中IgG量の正常範囲は800〜

合計24名、年齢分布は34〜朗歳、平均50．4±8．4歳と健康

180qmg／dl）であり、この値より明らかな低値を示したものは、なボランティア（対照群）男性14名、女性10名、合計24名、MyD群24名中2名であった。従って、MyD患者の血清中年齢分布は34〜糾歳、平均50．4±8．4歳である。両群間でIgG量の低下は、異常な値ではなく正常範囲内での低値での性別および年齢は一致している。検査にあたっては、事前あると考えられた。また、MyD患者の唾液中免疫グロブリンに内容および方法について説明し、同意を得たものだけを

量の報告は、我々が調査した範囲では見当たらなかった。

対象者とした。

本測定法での唾液中分泌型IgA量の正常範囲は51．6〜

唾液採取法は、SARSTEDT社製Salivette⑧を用いた。す931（〃離111）であり、今回測定したMyD患者の分泌型IgA量

なわち、付属のロールワッテを噛んで全唾液をしみ込ませ、は、すべてこの範囲内にあった。従って、MyD患者の唾液専用の遠沈管にて3，000叩mで5分間遠心して試料とした中分泌型IgA量の高値は異常な値ではなく、正常範囲内で唾液中の分泌型IgA、IgGおよびIgM量の測定はELISAの高値であると考えられた。

法にて、また血清中のTgA、IgGおよびTgM量の測定はラテ

MyD患者は、唾液量の減少により自浄作用が低下すること、ックス凝集免疫測定法にて行った。以上の測定はSRLに依また口腔ケアが不十分であるため解蝕が多発し、歯周病に頼し行った。

羅患するものが多いが、口内炎などの口腔粘膜疾患が少な

統計学的検討はStudent，st−teSt（統計ソフトStatⅥew財を用い傾向にある。このことは、唾液中の分泌型IgA、Ⅰが、IgM
量が高いことと関係があるかもしれない。

いた。

【結論】

口内炎経験の有無を、MyD患者26名とDMD患者26名について、カルテと問診により調査した。

MyD患者では、唾液中の分泌型IgA、IgGおよびIgM量【結果】

は、高値であることが示唆された。

1）唾液中の分泌型Iか量は、対照群で107．1±49．3（〃【参考文献】か111）であり、MyD群では246．3±148．1（〃かIll）であった。両1）Su別muraA，1ねmadaH，MatsuokaYetal．Immunoglobulin

群の平均値は危険率0．1％で有意差を認めた。

abnormalitiesinpatlentSWithmyotonicdys加phy．ActaNeuroI2）唾液中のⅠが量は、対照群で17．4±12．9（〃か可）であり、Scand1986；74：132−139．

MyD群では32．3±24．4（〃か111）であった。両群の平均値は危険率5％で有意差を認めた。
3）唾液中のIgM量は、対照群で3．4±3．3（〃か111）であり、−155−

筋強直性ジストロフィーにおける唾液腺の病理組織学的検討

分担研究者：高橋俊明
国立病院機構西多賀病院神経内科
共同研究者：2）今野秀彦、l）佐々木俊明、2）大隅悦子
2）吉岡勝、3）大村清
1）国立病院機構西多賀病院歯科
2）同神経内科、3）同 小児科
目 的：
昨年の本研究班会議において筋強直性ジストロフィー（Myotonicdystrophy：MyD）患者における唾液分泌量の低下と耳下腺のCT像、及び大唾液腺の組織像について報告した。今回、MyDにおける大唾液腺の組織学的変化の特徴像を明らかにする目的から、症例を加え検討した。
対象と方法：
以下のMyD3例を対象とした。症例1：56才男性、経口摂取可能で、車椅子は自操可能な状態。心原性と思われる突然死。症例2：48才男性、十二指腸癌でIVH管理状態であった。
症例3：56才女性経口摂取可能で、車椅子は自操可能な状態。食事中に窒息死。糖尿病を合併し28単位／日のインシュリン治療を受けていた。比較対照例は、31歳、男性（デュシャンヌ型筋ジストロフィー：DMD）、59歳男性（多系統萎縮症：MSA）、及び57歳男性（重症心身障害児（者））である。
剖検時に採取された耳下腺および顎下腺のホルマリン固定
材料からパラフィン切片を作成し、H．E．、臥S、AIcian blue、
ElasticaMasson，S廿ichromの各染色および抗NFP抗体による免疫染色を行い光学顕微鏡下に観察した。

結果：
MyDの耳下腺組織は、3症例に共通しており、高度な脂肪組織の浸潤で腺構造の密度は著しく低下していた。脂肪組
織内に島状に散在する腺組織は、比較的大きなクロマチンの乏しい核を持ち、明るく腫大したserouscellの集合したもの
で、周辺にはmyoepidleliarcell（筋上皮細胞）を伴い、中心部にintercalatedduct（介在管）を含むものであった。多くは、このような腺葉単位で散在し、周囲を脂肪細胞により取り囲まれ他の腺房との接触は稀であった。また、介在管を構成する細胞は小型化し核も濃縮しており、時に腺管構造を失い細胞集合体（ductlike struCture）として観察された。介在管の周辺に毛細血管の併走も観察されたが、膠原線経の増加や細胞浸潤は認められなかった。腺房細胞には、胞体が濃染し比較的小型の核を有する細胞から、胞体が明るく時には空胞化を示す、相対的に大きな細胞まで種々観察された。しかし腺房細胞の萎縮は明らかではなかった。腺房細胞の胞体内に観察されたmS染色陽性顆粒には、大小2種類が見られたがいずれも乏しいものであり、胞体の淡明化とは無関係のように思われた。また部位によって、濃染細胞が多い部分と淡明化細胞の多い部位とがそれぞれ群をなして観察されることもあった。
これらの所見に加えて、症例2の耳下腺組織では、腺房細胞が付随しない介在管のみの集蔑巣（ductlikesmlCture）が脂肪織内に散在性に目立ち、また軽度ながら単核細胞の浸潤像も観察された。症例3では、濃染細胞が比較的多い印象であった。
耳下腺組織を分乗化する隔壁の結合組織には、線経の増殖はなくむしろ脂肪細胞の浸潤により細く疎になり、そこに含まれる腺管や小動静脈などの血管系にも構造上の異常は認められなかった。また末梢神経線経については、抗NFP抗体を用いた免疫染色法により検討したが、陽性線経は全体的に乏しいものであった。
MyDの顎下腺組蔵は、耳下腺と同様に脂肪織の浸潤傾向が見られたが、その程度は軽く腺房組織が解離する所見はなかった。顎下腺は耳下腺とは異なり混合腺であるが、mS
陽性の胞体を持つmucouscellが、対照例に比してやや減少
している傾向が見られた。導管や血管系に異常はなく、炎症性細胞浸潤像も見られなかった。

考察：
今回観察し得たMyD3症例の耳下腺組織の変化で共通した所見は、著しい脂肪組織の浸潤により腺房構造を保ったまま
脂肪組織内に遊離している像であった。耳下腺組織内への脂肪浸潤は、慢性アルコール中毒や肝疾患、糖尿病等からなる唾液腺症がその代表であり、脂肪腫の発生や加齢変化としても知られている。脂肪臆では、maSSとしての性格がみられ、加齢変化では脂肪浸潤の他に腺構造の萎縮や線維化が指摘されている。慢性アルコール中毒症での耳下腺腫大は脂肪織の浸潤と腺管の拡大や腺細胞の肥大からなるものとされており、いずれもMyDの像とは異なるものである。ヒト糖尿病における耳下腺組織の病理像は、報告が少なく詳細は不明であるが、脂肪織の浸潤を主体とするものでありMyDのそれに類似するもののようである。MyDでは糖尿病を合併しやすいことから、病変形成には類似した病態のあることが想定される。しかし症例1では耐糖能の異常が見られなかったことや、糖尿病ではMyDではみられなかった顎下腺にも変化の生じることが指摘されていることなどから、この二つの疾患では類似性はあるものの異なる機序のあることが予想される。また、症例2で目立った介在管の変化は腺細胞の変性脱落を意味し、唾液分泌量の低下との関連で考えたい所見である。
まとめ：
MyDにおける耳下腺・顎下腺の組織変化について検討し、
特に耳下腺で、高度な脂肪組織の浸潤像を指摘した。本疾患に特徴的な変化であることを考察した。
文献：
1）鈴木文夫．唾液腺症の臨床的及び病理組織学的検討．
日耳鼻．卯：1048−1062：1987
2）Mandel L，Hamele−Bena D．AIcoholic parotid
Sialadenosis．JADA1997；128：1411−14153）Carda C．et al．AIcoholic parotid sialosis：astructural and ultrastructural study．hIed．Oral，
2004；9：24−32
4）scottJ，BurnsJ，FlowerEA．Histologicalanalysis
Of parotid and submandibular glandsin chronic
alcoholic abuse；a necropsy study．J Clin Patho1
1988；44：837−40
5）ScottJ，FlowerEA，BurnsJ．Aquantitativestudy
Of histological changesin the human parotid gland
OCCurring with adult age．J Oral Pathol．1987；
16：505−510
6）Azevedo LR，DamanteJH，LJara VS，LaurisJR．
AgeTrelatedchangesinhumanSublingualglands：apost
mortem study．Arch Oral Biol．2005；50：565−74
7）Davidson D．，Leibel B．S．and Berris B．
AsymptOmatic parotid gland enlargementin diabetes
mellitus．Arn．Intern．Med．70；31−38：1969，
8）Russotto S．B．Asymptomatic parotid galnd
enlargement in diabetes mellitus． Oral Surg．
52；594−598：1981−156−

筋ジストロフィーの表面筋電図における数，③平均発生頻度振幅，④中心周波数，の4項目を考案

定量的解析の試み

し，検討を行った．

分担研究者：間宮 繁夫（結果と考察）①総スパイク数は，htyDでは健常者と比べ2倍以上多く，

国立病院機構あきた病院

反対にDⅦ＝こおいては，健常者の半分以下となった．htyD
共同研究者：＊森島大静，＊井上浩，＊小林顕，＊＊猪又八郎

で総スパイク数が多いことはMyDに特有のmyotonic＊秋田大学工学資源学部，＊医療法人惇慧会外旭川病院

dischargeによる影響と考えられ，今回の研究でMyDに特＊＊国立病院機構あきた病院

異的な生命現象を定量化できたといえる．②1［S］あたりの最大スパイク数は3被験者群で有意差は見られなかった．
③平均発生頻度振幅は，MyD，Dhのともに健常者に比べて（目的）小さく，筋力の低下を反映していることが示唆される．④

現在，筋疾患の検査には，一般的に血液検査や針筋電図，

中心周波数は，M沖，D冊ともに健常者に比べ低い傾向がCTなどが用いられている．このうち針筋電図は被検者に見られ，患者特有の筋活動を捉えている可能性が示唆され痛みを与え侵襲的である．昨今，簡易で非侵葉的な検査法

た．

の需要が高まり，多方面から提案がなされており，その一つに表面筋電図がある．これは一般に筋の疲労や負担の評（結論）

価として人間工学の分野で多く用いられている方法であ母指動作関連筋で測定した表面筋電図データから殊波解り，筋の大まかな挙動を見ることができ，かつ患者への負析法を用いて角新し，筋ジストロフィーにおける筋活動の担が少ないことから注目されてきている．筆者らはこれ

定量的解析法を提案した．数種の定量的解析指標を設定し，までの研究で，信号処理により表面筋電図によって，針筋筋ジストロフィーの各病型で定量的に違いが現れるか否

電図に匹敵する生態情報の収集ができる可能性を報告しか角斬した．その結果，総スパイク数などの定量的解析指てきた．今後，表面筋電図を筋ジストロフィーの筋活動の標において，筋ジストロフィーの各病型で違いが現れた．

的確なモニターシステムとして，リハビリテーションや遺今後は，解析方法にさらに検討を加え，結果の信頼性を向伝子治療などの治療の効果判定などへ活用したいと考え，

上させていくとともに，病型による差異だけでなく，症状そのためにはまず表面筋電図の定量的解析の確立が必須の進行度や機能障害の程度，またリハビリテーションの効であると考えた．今回は筋ジストロフィーにおける表面筋

果判定などに関して，表面筋電図の定量的検討を試みてい

電図の定量的評価の検討の第一段階として，定量的評価のきながら，本方法の有用性について検討を行っていく予定

ための角断の指標を選定し，それらの指標の筋ジストロフ

である．

ィーの各病型における特徴を検討した．

（文献）
（方法）

1）森島大静，井上浩，小林顕∴猪又八郎 母指動作及び対象には，筋強直性ジストロフィー（以下MyD），Duchenne

表面筋電図による筋ジストロフィー患者の特徴抽出 ，第型筋ジストロフィー（以下Dhの）及び健常者の3被験者群を43回日本生体医工学会大会論文集，p4∠蜂，2005．4

用い，比較検討を行った．被験者に対し，特定の母指動作

2）森島大静，井上浩，小林顕，猪又八郎，間宮繁夫 筋を指示し，それに伴い作用する筋の表面筋電位を計測した

ジストロフィー患者の母指動作関連筋筋電位の計測と解t）・2）．表面筋電図の測定には，直径10mmの脳波用小型皿

析電極を用い，アンプにより1000倍に増幅した．測定した2005．10．22

データは，皮膚摩擦によるアーチフアクトを除去し，さら3）虞瀬和彦，大竹俊之，横田隆徳，平島冨美子，小森哲に動作に伴って発生する本来の筋活動電位である500〃Ⅴ

夫，田遠等

以上の振幅のみを抽出する振幅フィルタ処理を行った．デの応用− ，筋ジストロフィー症の遺伝，疫学，臨床およータ処理された波形から麻波解析法を用いて解析を行っび治療開発に関する研究平成元年度研究報告，

た．解析項目は，ミオパチー指数3）（myopathyindex）を

p200−204，1990

基にして，①総スパイク数，②1［S］あたりの最大スパイク

ー157−，第39回日本生体医工学会東北支部大会論文集，

定量的筋電図法の研究一myOpathyindex

筋疾患患者での経時的な筋力測定みた患者では、低下する速度はおおよそ−10〜JON／ye訂であった。

分担研究者：大矢寧

外来患者では、部位によっては 変動範囲は1〜2割を越国立精神・神経センター武蔵病院

えることもあったが、測定回数が多ければ、変動範囲を把握することができた。
未治療の多発筋炎患者の1例では、当初の2〜4ケ月間は

ゴヒ＿EL．

筋疾患患者の治療を考える際に、筋力は重要な指標の一増加傾向を示す部位もみられたが、その後、漸減し、ほぼ元つである。筋力の測定の再現性、経時的経過などを明らかにの値に戻ることもあった。

することは、今後の新しい治療の効果判定にも重要である。

膝屈曲筋力は腹臥位の膝伸展位では比較的強くても、膝屈曲位では弱い場合も多かった。

対象：
外来通院中の筋疾患患者、ただし、とくに初回の測定では考察：

入院中に行うこともあった。多くは、CIenbuterol内服患者で、同一検者であっても、体肢の固定ができないと、安定した疾患は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチ

測定はできないため、筋力が比較的弱い場合は再現性が良

一、肢帯型筋ジストロフィー、先天性ミオパチーが多かった。

いが、筋力が比較的強い部位では 再現性が悪くなることもまたストレッチなどの指導・訓練以外の治療は行わなかっある。外来での筋力測定値の変動範囲の把握には、測定時た患者も出来る限り経時的測定を試みた。この中には、合併点を多くする必要がある。いろいろ試みた中では、端座位で症のため服薬を望まなかった慢性多発筋炎の患者1例やの膝関節伸展、屈曲が、固定がLやすいため、再現性が良

Becker型筋ジストロフィーなどの患者が含まれた。

いことが多かった。
一時点での測定での再現性は、3回（以上）の測定CV＜

方法：

15％であれば、比較的再現性があると考えられているが、何同一検者が、hand−heldd）mamOmeterqIltchPowerTbcklIをとるかが問題である。3ないし4回の測定では、漸増する

Commanderを用いて、なるべく同一体位で、maketestでの測

wmillgupと、漸減する疲労がみられることも多く、平均値よ定を試みた。

りは、確実な最高値を記録した方が良いと考えた。

主な測定部位は、端座位での、膝関節伸展・屈曲、股関節

基本的にはbreaktestではなく、maketestで行うべきである

屈曲、仰臥位での、肩関節屈曲、肘関節屈曲・伸展、足関節が、最大屈曲位からの伸展や、最大伸展位からの屈曲では外反・内反、腹臥位での、膝関節屈曲、股関節伸展（膝関節

検査者の筋力が含まれてしまう可能性がある。中間位からの伸展位および膝関節屈曲位）である。

屈曲・伸展が勧められるが、筋力の程度によっては検査者が仰臥位での肘関節屈曲は、筋力が比較的強い場合でも測押さえ切れず、測定は困難である。たとえば肘関節屈曲の筋

定可能な伸展位で行ったが、適宜、印度屈曲位での測定も力は一般に最大伸展位＜印度屈曲位であるが、筋力が良い追加した。腹臥位での膝関節屈曲も伸展位で行ったが、適場合にはやむをえず、最大伸展位からわずかに屈曲した肢宜、90度屈曲位での測定も追加した。

位で測定せざるを得ない。

なお、他の部位の測定も試みたものめ、たとえば足関節背関節での運動では二関節筋も多く、その寄与の程度は関

屈は、足址伸展の関与を排除できないことが多く、固定など

節角度によっても異なる。膝関節の屈曲も、ハムストリングがにも問題があり、評価が困難な場合が多かった。

かなり萎縮していても、腹臥位で膝関節伸展位では筋力が一時点での測定でも、最低でも2から3回の複数回の測定出ることもあり、膝伸展位での屈曲力は主に排腹筋によるもを行ったが、筋力がかなり弱い部位では1回目の測定値のと考えられた。

が高く、反復で低くなることが多かっち
ある程度残存している部位では、2回目ないし3回目の測

まとめ

定値が、1回目よりも高いことは希ではなかった。このような約半年の短期では 内服やストレッチでも 軽度の改善は

場合は、最高値を採用した。

来たしうる。

結果：

長期的には疾患の進行のために低下しうる。

ADLが不変であっても、経時的測定では筋力は低下傾向

変動の範囲は10−20％を超えることがある。

のことが多かった。ただLclenbuterol内服患者では、主に初測定時点が多ければ変動範囲はわかる。

期に軽度増加傾向を示す部位もみられた⊃3−4年の経過を

−158−

文献

筋炎再生筋線経におけるアルカリフオスフアターゼアイソザイムの検討

1）Ⅵm HoofVO，De Br∝M E：Tnterpretation and clinicalSigli貢canceofalkalinephosphataseisozymepa仕ems・CritRev

分担研究者：土屋一郎
国立病院機構箱根病院神経内科
共同研究者：高橋倫子、横山照夫、土屋一郎、石原博幸
国立病院機構箱根病院神経内科

目的
前回、我々は、筋炎の結合織が時にアルカリフオスフアターゼ（以下A】p）染色陽性になること，温度と阻害薬により、そのアイソザイムが月刊蔵型であると考えられたことを報告した。
筋肉再生筋は疾患を問わず、Alp染色で陽性になるが、元来、AIpは、検出可能な範囲で筋肉に存在していない。今回、Alp陽性の結合織の知見を手がかりとして筋炎の再生筋がどのアイソザイムに由来するか及びその臨床的意義について
検討した。

方法
2002年11月から2003年3月までに当院で検索した78生
検筋のうち壊死、再生などの筋原性所見がある計29例を対象とした。うち、臨床的に筋炎と診断されたのは14例であった。

前回同様、阻害温度条件は的℃甜分、阻害薬は1−Phenylalanine5，50，500mM，
1evamisoleO292．929mM，1−1eucine9．2，92，920mMと設定した。

結果
筋炎の再生筋は、温度、阻害剤により、Alp陽性の結合織と同様の阻害パターンを示した。

考察
Alpは、遺伝子により、組織非特異性（肝、骨、腎）、胚、胎
盤、小腸により4つに分類されるが臨床的には、電気泳動で分離される肝、骨、小腸、胎盤、胚型で分類される1）〜2）。
筋肉にA］pは検出可能な範囲で存在しておらず、Alp染色で再生筋が陽性になる機序は不明である。
今回、筋炎再生筋はAlp染色陽性結合織と同様の阻害パターンを示し、肝臓由来であると示唆された。疾患を問わず、再生筋が肝臓型由来であると考えられる。疎水型の肝臓型
AIpは、例外的に血中に存在し、病理と関連される1）。再生筋を生じるような疾患、すなわち筋肉の壊死、再生が生じる
筋ジストロフィー、筋炎をはじめとする筋原性疾患で疎水型
Alpが多いことが推測される。

ー159−

ClinhbSci1994；32（3）197−2932）MossDW：PerspeCtivesinalkalinephosphataseresearch・Clin
Chem1992；38：12：2486−2492

進行性筋萎縮症における下肢深部静脈血栓症（第二報）

して、軽度のヒラメ筋静脈拡張を認めていた。それまでの発症7例中3例において、弾性ストッキングとワーフアリン治療

分担研究者：川上 英孝
国立病院機構新潟病院神経内科

により血栓が消失していた。DVTの定期的検査開始後、新しい肺塞栓血栓症の発症は認められていない。

共同研究者：中島孝，亀井啓史，会田泉，【結 論】

米持洋介，＊榛沢和彦
国立病院機構新潟病院神経内科

DVTは一般に無症状であり、下肢静脈超音波検査なしでは＊新潟大学大学院医歯学総合研究科

血液検査などでは検出することは困難である。下肢静脈超

生体機能調節医学専攻器官制御医学

音波検査は、簡便で非侵襲的であり、進行性筋萎縮症では早期から肺塞栓予防のため施行したい。原因に対する予防的治療を行うことは、肺血栓塞栓症の予防につながるため、【目的】

医療経済面からも有益である。

進行性筋萎縮症では、臥床が中等度、下肢麻痺が強度の危険因子となり、下肢の深部静脈血栓症（DV¶が発症することが考えられる。DVTは生命予後を左右する肺塞栓を起こす
ため、臥床、下肢麻痺の危険因子がある場合には積極的な検査が必要である。当科入院中の進行性筋萎縮症患者における下肢DVTの実態について下肢静脈超音波検査を用いて検討し、DVT発症に寄与する要因の分析を行う。時系列での検討も行い、DVTを新たに発症した群における要因を
分析する。

【方 法】
対象55症例は膿Lが車椅子レベルである、Dhの26名、年
齢14−39才、平均23才。町D患者10例、年齢47−57才、
平均52才、および、他の進行性筋萎縮症19例（LGlの6，
Nemalin2，Werdnig−Hoffman2，RVを伴った遠位型2等）、
年齢16−73才、平均51才。全例に下肢静脈超音波検査と血液凝固系を含む血液検査を施行した。超音波検査は7．5
メガヘルツのリニアプローブを用い、下腿を下垂させて行
った。
【結 果】
筋肉静脈の拡大と血栓をDlの26例中3例、仙10例中2例に認め、他の進行性筋萎縮症19例では、LG九・の1例、Nemalinl例に筋肉静脈の拡大と血栓を認めた。ヒラメ静脈の平均値はDlの（n＝26）2・6±0・甲であり、丸印（n＝10）
4．1±1．4（各nm）であった。DlOとMyDの間にはp〈0．01で有意差を認めた。
DVT発症群と非発症群との問に、不動となってからの年数や、体格、脂質および凝固線溶系パラメーターの統計学的有意差はなかった。6〜12ケ月の経時的な超音波検査では、MyDl例においてDVTが新しく発症した。発症前の特徴と−160−

おける脳・頭蓋面積比率は0．01％から5．71％減少した。

Duchenne型筋ジストロフィー患者におけるVIQは5名で変化を認めず、1名で91から54となり、1

脳萎縮について名で検査ができなかった。

分担研究者：本家 一也
国立病院機構医王病院小児科

また、検討期間中、脳萎縮が進行した6名に精神症状を認め、5名に薬剤の投与を行なった。
考察

共同研究者：大野一郎、＊1石山千春、＊2高筒秀一

Dlmでは脳型ジストロフィン異常による中枢神経系へ

国立病院機構医王病院小児科、＊1同 放射線科の障害が推定され、主に遺伝子欠失型と知能障害との関連＊2 同 指導室が検討されてきた。脳萎縮についても1990年代までには打やh侃Ⅰによる検討がすでにおこなわれ、大脳皮質の萎縮についても報告されている。しかし、経時的な変化につ目的
Duchenne型筋ジストロフィー（DltD）患者では精神発達いての報告はみあたらない。また、人工呼吸管理により高障害、言語発達障害の合併を認める患者が多いが、一方で年齢のDlの患者が増加しているが、DID高年齢者について

人工呼吸管理を受けている高年齢者において精神症状をの報告もないようである。今回のシリーズによる検討では、認める患者が多くなってきている。高年齢者における精神moに認められる脳萎縮は前頭葉萎縮であり、しかも進行障害が環境因子によるものか、あるいはDlのの中枢神経障性で、30歳以上のDlの患者では全員に脳萎縮を認めると害によるものかは不明であるが、深刻な問題となってきていったショッキングな結果であった。しかし、VIQには変おり、その病態を明らかにし、的確に対応することが求め化はないようであり、前頭葉萎縮様の口画像が本当に脳られている。本研究ではDⅦ＝こおける中枢神経障害につい萎縮なのかも不明であり、今後、高機能h択Ⅰなどによる詳て検討するとともに精神障害との関連についても検討し細な検討が必要である。また、仮に脳萎縮であったとしてていくが、今回は、脳萎縮を中心に検討した。

も重力による変化や栄養障害による変化、呼吸状態による方法

変化の可能性もある。さらに、左右差がある場合は無症候

当院で入院療養中のDlの患者において患者、家族に説明性の脳梗塞が関係している可能性もある。ただ、前頭葉萎し、了解のもと、頭部m検査を2001年と2005年に行な縮様変化を認める患者で精神症状を認める患者が多く、環い、脳萎縮の有無、および脳萎縮の経時的変化を観察する

境因子による障害だけではなくジストロフィン異常によとともに、遺伝子欠失部位、年齢、知能検査（VIQ）、病状

る細胞障害や脳血流障害が精神障害に本質的に関係してなどとの関連について調査した。脳萎縮については一部、いる可能性も考えられる。Dlの患者に認められる精神症状

Popnetの面積計算ソフトを用いて脳・頭蓋面積比率を計に適切な薬剤を選択していくためにも、特に高年齢者にお算し、数値化した。また、VIQの測定は阻IS−R検査によける脳の病態を明らかにしていくことが重要と思われる。

り行なった。

結論

結果

仇の患者における脳萎縮について頭部口検査、知能検

2001年に12歳から32歳の26名のDlの患者において頭査、症状観察を経時的に行ない、検討した。頭部口検査

部打検査を行なった。14名で軽度からやや高度の前頭葉ではmO患者の多くで前頭葉萎縮様変化が認められ、その萎縮を認め、高年齢ほど萎縮の頻度は高くなり、30歳以

頻度、程度は高年齢になるほど高度となり、また、＿進行性上の3名では全員萎縮を認めた。なお、脳萎縮と遺伝子欠であった。しかし、VIQには変化はないようであった。一

失部位、VIQには関連は認められなかった。

方、脳萎縮を認めた患者で精神症状を認める患者もあった。

2005年にも16歳から36歳の26名のDlO患者において脳萎縮、精神障害にジストロフィン異常が関係している可

頭部口検査をおこない、その内24名では2001年に続い能性があり、今後、とくに高年齢DlO患者の脳の病態を明て2回目の検査となった。26名中21名でやはり前頭葉にらかにしていく必要がある。

軽度から高度の萎縮を認め、頻度、程度とも高年齢で高度な傾向にあり、30歳以上の9名では全員に前頭葉萎縮を文献認めた。シリーズで検査できた24名の内2005年に脳萎縮

1）脳と発達 33；480−486，2001を認めた19名中18名で脳萎縮が進行していた。2005年

2）Brain125；4−13，2002

現在で30歳以上となっている7名において脳・頭蓋面積比率とVIQをシリーズで測定した。同一に近いスライスにー161−心不全を有するDucherule型筋ジストロフィー（DMD）症例

る病態に関係することが示唆された。

における胸部症状と心機能検査所見との検討

分担研究者：渡逸宏雄
国立病院機構長良医療センター 小児科

共同研究者：加藤義弘
岐阜大学医学部スポーツ医科学講座、長良医療センター【はじめに】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者では、成人期に達すると心機能の低下が著明となり心不全状態となる。しかし臨床現場では、同じように心不全状態であると思われる症例の中には、胸部不快感などの胸部症状を訴えるものと訴えないものが存在する。訴えのあるものに対しては（心室性期外収縮の頻発など）その症状が軽快するような治療を考え、ないものには心機能検査等の結果より利尿剤やACE阻害薬などの投与を行っているのが現状である。胸部症状の訴えのある患者とない患者に関して心機能に関する検査結果について検討した。

【方法】
入院中のDMD患者27名を対象とした。カルテの記載より、過去1年間、胸部不快感などの胸部症状の訴えの有無を調査した。訴えのあったものをA群、なかったものをN群として2群に分け、年齢、ANP値、BNP値、ホ／レター心電図検査
における平均心拍数、心室性不整脈の出現、JLヰ自変動係数（RR間隔の標準偏差／平均RR間隔）について検討した。

【結果】
A群は8名（年齢33．3±7．0）、N群は19名（年齢322±92）であった。年齢には有意差はみられなかった。ホルター心電図にて2連発以上の心室性期外収縮を認めるものはA群で5名（62．5％）、N群で10名（52．6％）であった。また、ホルター心電図での全心拍に対する心室性不整脈の出現頻度はA群で12±2．0％、N群では028±0．51％で有意差がみられた。ホルター心電図での平均心亜】数には有意差がみられなかったが、心拍変動係数はA群で8・7≠3・7％、N群では14．4±4．4％でA群では有意に低い結果となった。ANP、BNP
については、A群で73．0±40．8、85．3±62．2、N群では35．5±18．1、35．0±18．1であり、A群で有意に高い結果となった。

【結論】
DMD患者における胸部症状の訴えは、心室性不整脈の出現、ANP、BNP値の上昇、そしてJL4日変動係数が低下す−162−

筋強直性ジストロフィーの分離ひずみについて 第3報￠m）n階層別の検討

分担研究者：久留 聡
国立病院機構鈴鹿病院神経内科

共同研究者：酒井素子、小長谷正明
国立病院機構鈴鹿病院神経内科
目的：筋強直性ジストロフィー（MyD）の遺伝における分

父 由来

母 由来

全体

2：
2

10 ：
7

12 ：
9

E 2 （．500 〜10 0 ）

1 ：1

3：
4

4：
5

E 3 （10 0 〜1 500 ）3：2

5 ：15＊

8 ：17

E 4 （15 00 く ）

1：
0

3：
2

4：
2

E l （〈 500）（罷患：非罷患）

離ひずみに関してはいくつかの研究1）、5）があるが、一定の考察結論が出ていない。一昨年、昨年に引き続きMyDの遺伝に25歳以上に限定した群で、確認バイアスを補正して検おいて変異アレルの優先的な伝達がみられるか否かにつき検討を行った。

討した場合、分離比は0．6で有意な偏りがみられた。父親

方法：筋ジストロフィー専門10施設からMyD172家系を由来で分離比が0．62と有意では無いが高い傾向があり、収集した。この中から全構成員の羅患、非羅患の別が明ら

由来不明群では0．70と有意に高かった。由来不明群の親

かな同胞例253組（T群）を選び出し対象とした。多くのはおそらく軽症であり、mGリピートが短いと推測される。

例で羅患、非罷忠の判断が表現型に基づいて行なわれていmGリピート階層別の検討ではE3群（1000〜1500）に属るため、調査の時点で健常者と判断されている中には、変する母親由来で分離比が0．25と有意に低値であった。こ異アレルを有する未発症者が含まれている可能性を考慮

れは妊娠・出産におけるnegativeselectionゐ影響を考しなければならない。過去の本邦での疫学調査6）における慮する必要があると考えられる。

平均発症年齢を参考に、全成員が25歳以上の同胞組に限

結論：htyDの分離比は規の性別およびmGリピート数によ定した群（A群）での検討も行った。確認バイアスの補正って異なる可能性が示唆された。

は、（0）補正なし、（1）発端者とその同胞例を除外、（2）

文献

発端者のみを除外に分けて検討した。

1）Magee AC，Hughes AE：Segregation distortionin

解析は各アレルの分離比の期待値を1：1と仮定し、X2

myotonic dystrophy．J Med Genet35：1045，1998

検定で行った。さらに親のmGリピート数が判明している

2）GennarelliM，etal：Meioticdriveatthemyotonic

31同胞組では親のリピート数の階層別に分離比の検討を

dystrophylocus．J MedGenet31：980，1994

行った。

3）三木哲郎ら：DM座位におけるmeioticdriveの検討 厚

結果

生省精神・神経疾患研究8−10年度研究報告書筋ジスト

丁群

ロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関す
父 由来

母 由来

由来不明

全体

補正 な し

5 7・鱒

4 9 ．2

50 ．3

5 2．1

補正 1

48 ．8

3 9 ．6＊6 9 ．5 ＊

4 9．4

補正 2

47 ．7

3 8 ．5＊

2 9 ．5 ＊4 0．7 ＊

る研究再85，1999
4）ZunzE，etal：Myotonic dystrophy−nOeVidencefor
preferential transmiddion of the mutated allele：A
prenatal analysis．AmJ Med Genet127A：50−53，2004
5）ChakrabortyR，etal：Segregatondistortionofthe

CTGrepeatsat themyotonicdystrophylocus．AmJHum
Genet59：109−118，1996
父 由来

母 由来

由 来 不 明全 体

補 正 な し6 5 ．5 ＊5 6 ．34 9 ．65 5 ．2 ＊臨床症候と障害度⊥全国アンケート調査の解析から一脳と

補 正 1

6 2 ．5

7 0 ．5 ＊6 0 ．9 ＊神経40（10）：947−952，1988

補 正 2

5 3 ．73 7 ．3 ＊4 1 ．7 ＊＿4 7 ．5
3 8 ．1 ＊

6）松岡幸彦ら：わが国における筋緊張性ジストロフィーの−163−

Duchenne型およびBecker型筋ジストロフィーにおける【考察】
今回の検討ではDMD／BMD患者の101人中3例（3％）のてんかん発症例の検討

患者にてんかんの発症が認められた．患者全体の中では少分担研究者：樋口 嘉久

数ではあるものの，非羅患者に比べて高い罷患率であり

国立病院機構宇多野病院小児科

G∝山前nらの報告と同程度であった．てんかんの病型はいずれも局在関連型てんかん（LRE）であった．また熱性けい
れんのうち複数回生じる例が多いと考えられた．

共同研究者：l）名取千枝子、2）佐々木智子
1）国立病院機構宇多野病院小児科

G∝通winらは254名のDMD／BMD患者について検討を行

2）国立病院機構宇多野病院神経内科

い8例にてんかんの発症がみられたと報告した．この中で発作症状やEEG所見から明らかなLREは1例のみで，他【目的】に3例にLREが疑われるが明確ではない．また3例が3Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者にはしばしば知的

才以前に発症し，残る5例は8才から14才に発症していた．

障害が合併し，言語機能に関わる認知障害などが指摘され

今回我々の検討した症例では3例ともLREであること，幼児る。こうした中枢神経系合併症の一つにてんかんがある．

期の発症者がいないことが異なっている．特に症例1，2G∝dwinらは254名のDMDおよびベッカー型筋ジストロフ

は複雑部分発作の発作型を示し難治性であること，MRlにて

ィー（BMD）患者について検討を行い8例にてんかんの合併萎縮像がみられること，知的障害が合併していることなどでを認め，発症率が高いことを報告している．そこで我々は，共通しており注目すべきと考える．

当院におけるDMD／BMD患者におけるてんかん合併例の

DeSarroらはmdxマウスがAM臥およびKinateによるけい病像の検討を行った．

れん刺激に抵抗性を示す一方でPentylenetetrazole（PTZ）によるKindlingが生じやすいことを報告している．mは【方法】

GABA受容体antagonistであるが，Dysbt）PhinはGABA受

過去3年間に当院を外来受診あるいは入院した101名の容体を細胞膜に固定していると考えられており，関連が注目

DMDおよびBMD患者の診療記録について検討した．てんされる．

かん合併例については頭部MRI画像，EEG所見，発作症

これらの知見からDys廿OPhin欠矢による特有のてんかん病態状を検討した．

が存在する可能性がある．また複数回の熱性けいれんが多いことや下痢関連けいれんなど比較的まれな状況けいれん【結果1もみられることから易けいれん性についても検討べきであろ101名中3例がてんかんと診断され治療していた．この他に，

う．てんかん合併例を中心にさらに症例を蓄積して検討して熱性けいれんが6名に認められ，1例が乳児期下痢関連けいきたい．

いれん，l例が特発性乳児けいれんと考えられるけいれんを生じていた．熱性けいれん例のうち4例が複数回の発作を生

【結語1

じていた．

1．当院受診したDMDおよびBMD患者の101人中3例にて＜症例1＞13才発症．発作型は全般性強直間代発作（GTC）

んかんの発症を認めた．3例ともLREであった．うち2例はおよび複雑部分発作（CPS）である．EEGにて右半球に蘇波

臨床像に共通点を認めた．

〜棟徐波結合を認める．現在も治療中だが年1−2回生じて2．DMD，BMDに合併するてんかんは中枢神経合併症としている．MRlにて軽度だがびまん性の萎縮を認める．知的障注目すべきであり，今後症例を増やして検討していきたい．

害も認める．
＜症例2＞9才発症．発作型はGTCおよびCPSで2−3ケ月に1回程度生じている．EEGにて右側頭〜前頭部に株波〜
辣徐波結合を認める．MRlでは右側頭葉に軽度の萎縮を認めた．知的障害も認める．
＜症例3＞12才発症．発作型はCPSおよびGTCで頻度は治療前年1−2回であった．治療にて発作消失したが，中止後再発した．知的障害はなく，頭部MRIも正常である．

−164−

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対する薬物治療が確認された。この患者に同意を得た上でクロミプラミン10¶1e Pharmacotherapeutic廿ialforthe n∝山mal anoxia ofmg眠前投与したところ夜間の高度低酸素は消失した。副作

myotonicdystrophy．

用も認められなかった。日中の眠気、居眠りといった自覚症状の改善も認められた。

分担研究者：二村直伸
国立病院機構兵庫中央病院神経内科「考察」
今回、症例数を増やすべく可能な限りの全例調査を行ったが、夜間低酸素が多少認められるものの、新規にアマンタジ

共同研究者：戸根幸太郎三谷真紀，舟川格，陣内研二
国立病院機構兵庫中央病院神経内科

ン投与を要した例は1例にすぎず、単独施設で症例数を増やすのが困難であることがわかった。気管切開を受けている「目的」

2例ではほぼ夜間低酸素を認めなかった。一方、PSGを施行

筋強直性ジストロフィー（以下MyD）の患者では、日中の眠したl例ではREM期に一致した夜間高度低酸素を認めた。

気、居眠りがしばしばqoLの低下につながっているものの、従ってMyDの夜間低酸素には閉塞性のみならず中枢性のその頻度やどの進行期で出現Lやすいのか、など不明な点

換気不全が関与している可能性が示唆された。今回1例にも多い。我々は過去3年間においてMyDの呼吸不全に対しアマンタジンを併用せずクロミプラミンの少量投与を行い夜てアマンタジン投与が夜間低酸素（S〆）2が90％以下）に対して有効な症例があることを報告した．また一夜に数回、著間高度低酸素が消失した．クロミプラミンはREM睡眠を遮断

明にSp02が低下する現象（夜間高度低酸素（Sp02が80％が夜間高度低酸素を消失させたと考えられた。

することが知られており1）2）、これによるREM睡眠期の消失以下））はREMF郵民に起因すると考えられたので、REM睡眠を遮断するクロミプラミンにて改善の可能性を報告した。今「結論」

回はエビデンス構築のために症例数を増やし、終夜睡眠ポリ

アマンタジンの長期有用性の可能性が示唆された。

ソムノグラフイーを用いて検討した。

夜間高度低酸素はレム睡眠期に生じていることが確認されたので、REM睡眠遮断作用のあるクロミプラミンが有効であ

「方法」

る。

当院に入院しているMyD患者21名のうち、人工呼吸器装着の3名、協力の得られない1名を除いた17名に研究の主旨「文献」を説明し、同意を得たうえで対象とし、夜間（午後9時から午1）KupftrDJetal：ClomipramineandEEGsleepindepression．

前6時）のSp02を測定した。本年はアマンタジンの長期使用

PsychiahyRes．Nov；30Q）：165−80，1989

経験1名、アマンタジンの新規導入1名を経験した。夜間高2）OgataKetal：The e飽ctofclomipramine to noctumal

度低酸素（Sp02が80％以下）を一晩に数回繰り返す患者1

periodichypoxemiainDuchennemusculardysh）Phy．Rinsyou

名については、スリープウオッチャーPシリーズ（帝人ファー

Shinkeigaku，Apr；36＠）：6024，1996

マ株式会社）を用いて、終夜睡眠ポリソムノグラフイー（以下PSG）を用いて夜間高度低酸素の睡眠深度との関連、クロミ
プラミン療法の効果を検討した。さらに、夜間低酸素ならびに高度低酸素の改善による（pLの改善の有無を検討した。
「結果J
MyD17例の検討では重症度が低いにもかかわらず夜間低酸素がみられ、さらに重症度の進行とともに夜間低酸素が著明となった。気管切開を受けている2例では夜間低酸素はみられなかった。アマンタジンの長期使用経験では1年以上の長期にわたり夜間低酸素に対して有効であることが証明された。夜間高度低酸素（Sp02が80％以下）を一晩に数回繰り返す患者l名については、PSGを用いて解析した。その結果、REM期に一致して、夜間高度低酸素が出現していること

一165−

ンが施行された。心室頻拍誘発検査にて心室頻柏が誘発さ

筋強直性ジストロフィー患者における不整脈診療の経験

れ、脚枝間リエントリー性心室頻柏と診断された。カテーテル

分担研究者：下山 良二

アブレーションにてJL、室頻柏を誘発不能となった。高度の刺国立病院機構松江病院リハビリテーション科

激伝導障害およびMyDの進行性の経過を考慮されペースメーカー植え込みとなる。

目的：筋強直性ジストロフィー（以下MyD）の多臓器障害の一

現在は不整脈による症状はなく、夜間の低酸素血症に対しつとして心病変がある。

て酸素少量投与を行っている。

その中でも刺激伝導障害や致死性不整脈は突然死の原因と症例2：女性1966年生障害度分類4

考えられているが、これらについての確立された治療基準は26歳で筋力低下を自覚示されておらず、診療に難渋することも多い。

1997年（30歳）より一過性心房粗動を認めた。僧帽弁閉鎖不今回、当院でのMyDにおける不整脈の経験を報告し考察を全もありフロセミド、アスピリンを投与して経過観察。2000年行う。

から2002年にかけてホルター心電図では心房粗動を認め方法：1995年から当院で経験した重篤な不整脈症例についず投薬を中止した。

て以下の観点で報告し検討する。

2003年（37歳）より持続性の心房粗動を認め、労作時の息切

1．当院入院中の死亡原因からみた不整脈れが生じた。ジソビラミドを投与するも2：1伝導は持続し、最2．カテーテルアブレーションを要した頻拍性不整脈の症例

大′Lヰ日数163／分で無効と判断しジソビラミド中止、アスピリン

結果：投与にて経過観察。

1．当院入院中の死亡原因からみた不整脈

2005年（38歳）7月、他完にて心房粗動に対するカテーテル

1995年から2005年現在までのMyD患者の死亡例は12例

アブレーションが施行される。

であり男性8例、女性4例で年齢は38歳から62歳にわたる。

右房内に下大静脈一三尖弁輪間峡部を回路とする心房粗動と死亡例においてペースメーカーの適応であると思われたの判定、粗勤回路を焼灼して粗動停止する。軍治と診断され無は2例である。

投薬にてi邸完となった。

完全房室ブロックの54歳女性例では夜間酸素飽和度の低下

カテーテルアブレーション後、患者は動作時の息切れを訴を伴い酸素投与を行っていた。嚇下障害、誤嘩性肺炎にてIえない。

VH管理であった。生下時より精神発達遅滞を伴い、家族よ

考察：当院での死亡例（高度房室ブロック、徐脈）のような全りペースメーカー植え込みの同意が得られなかった。

身状態の悪化した例でのペースメーカーの適応判定には病高度徐脈の57歳女性例では嘆下障害、誤嘆性肺炎によりⅠ態・予後を考慮し有用性の検討を行う必要があると思われ

VH管理でありミニトラック使用、酸素投与を行っていた。知た。

能低下も進行しており、家族より気切人工呼吸及びペースメ

心室頻拍に対しカテーテルアブレーション＋ペースメーカ

ーカーの植え込みの同意が得られなかった。

ー植え込みが施行された症例では、心室頻柏の治療でメキ当院での死亡例においてペースメーカーの植え込み施行さ

シチレン投与を行っていた。クラスⅠに属する抗不整脈剤はれた例はなかった。

催不整脈作用を持つとされ、メキシチレンもクラスⅠに属して

2．カテーテルアブレーションを要した頻拍性不整脈の症例

おり、心室頻柏の抑制に有効に作用していなかったとも思わ症例1：男性1951年生障害度分類4れる。

家族歴父親が67歳で突然死、弟と妹もMyD

心房粗動に対しカテーテルアブレーションが施行された症

発症、30歳で把握ミオトニアを自覚。

例は刺激伝導障害の発見のため、今後ともホルター心電図

1998年（47歳）ホルター心電図にてVT4箇所10連発3ヶを定期的に施行する必要があると思われた。

所、9連発1ヶ所を認めた。

MyDの不整脈管理においてはカテーテルアブレーションが治療を要すると判断しメキシチレン投与。

可能な循環器専門医との連携が必要であると思われた。

2000年（48歳）ホルターにて2分間のVTが記録される。トイ

結語：当院で経験したMyDの不整脈症例を報告し考察を行

レにて気分不快を自覚した。その後、総合病院循環器科にった。

不整脈管理のため紹介。
2003年（51歳）9月、当院への社会的入院時に心室頻拍発作

文献：MerinoJL et al．Mechanisms ofsustained ven扇cularを発症。約1時間30分持続し胸痛・冷汗を伴う。

tachycardiainmyotonic dysbt）Phy．lmplicaIionfor catheter

11月輯院、電気生理学的検査及びカテーテルアプレーショal）lation．Circulation1998；98：5446．

ー166一

（1）P300潜時遅延・振幅低下は痴呆知能障害の程度を反MyotonicDystrophy（MyD）の高次機能障害の検討

映することが報告されている．MyDにおいても，P300潜時遅一神経生理学的検査を用いて延・振幅低下は知能障害の程度と一致し，P300の認知障害を分担研究者：福田清貴
国立病院機構広島西医療センター小児科

鋭敏に反映すると考えられた．
（2）MyD群では，健常対照群に比べ有意にNlOO潜時が延長していた．Nl00は注意関連電位であり，痴呆性疾患でも潜共同研究者：清岡恭子、鳥居剛、渡辺千種、仲稔子
国立病院機構広島西医療センター神経内科

時の延長がみられる．MyDではWCSTでも高度の異常を認め，注意機能が障害されている可能性が考えられた．
（3）MAS，SDSでは高率に神経症傾向を認めるが，CNVでは

目的：MyotonicDystrophy（MyD）に中枢神経障害が存在する

早期成分，後期成分とも明らかな異常は認めなかった．CNV

ことはよく知られている。認知機能障害、精神症状としては精の起源は前頭前野をはじめとする前頭皮質で，基底核から

神発達遅滞・知能低下のほか無関心，気分障害，自発性低の投射経路に強い影響を受け，ドーパミンやセロトニン系の下，睡眠異常などが報告されている。これらの要素が複合し関与が推測されている∴CNVは精神症状と関連があり，うつたMyDの気質は独特であり，療養生活上の問題となることが病では振幅の低下，不安神経症では発現の遅延・不良，振多い。MyDの高次機能障害を評価し，治療や対応方法を兄

幅の低下が報告されている．MyDではMAS，SDSで高頻度

いだすことはqOLの向上に役立つと考えられる。今回我々に神経症傾向を認め，WCSTでは前頭葉機能障害が推測さはMyDの認知機能障害の病態を明らかにする目的で，視れたにも関わらず，健常対照群と差はなかった．MyDでみら覚刺激を用いた事象関連電位（ERP）と随伴陰性変動（m）

れる精神症状は一般的なうつ病や不安神経症と病態が異なを記録し検討した．さらに神経心理学的検査との関連についる可能性も考えられる．

ても検討した．

対象：当院入院中または外来通院中で，家族歴，臨床症状，
電気生理学的所見にて診断されたMyD患者13例（平均年
齢48．3歳）である。神経精神学的に異常を認めない8例（平均年齢48．1歳）を健常対照群とした。MyD群では，各々の間に家族歴はなく，全て独立した症例である。対象者全員に検査の主旨を説明し，同意を得た。
方法：両群の視覚性ERPと随伴陰性変動（m）を記録し、
Nl00，P300の潜時、振幅とmV振幅について両群間で比較検討した。神経心理学的検査としては，知能評価には
HDS−R，WCSl二不安状態の評価にMAS，うつ状態の評価はSDSを用い，MyD群にのみ施行し、神経生理学的検査と各
神経心理学的検査の結果の比較を行った。

結果：MyD群ではERPのN100，P300潜時の延長を認めたが，CNVは経常対照群と差はなかった．MyD群ではVvAIS−R
で知能低下傾向を，WCSTでは著しい保続傾向を示し，MAS，SDSでは神経症傾向を認めた．MyD群ではW犯S−RとP300の間に相関を認め，mVと各検査の間には相関がな
かった．

考察：今回の神経生理学的，神経心理学的検討から，MyD
では以下のような，多様で特徴的なms障害が存在すると考えられる．

ー167−

めるようになり，②今まで食べられなかったもの（タコ，鯛の刺身，

嘆合床による筋ジストロフィーの岨囁機能障害の手打ちうどん等）が食べられるようになり，③食事時間が15〜20

治療法の有効性について分に短縮した。15歳4か月時の患児の攻合平面は3．50m坑歯分担研究者：足立克仁

列嘆合力は125Nたったが，嘆合床装着時の嘆合平面は32．8

国立病院機構徳島病院

m㌔と約10倍に，歯列嘆合力は1，081Nと9倍に増加し，ほぼ同共同研究者：＊有田憲司，＊＊野崎園子，＊＊＊多田羅勝義

年齢の正常校合者の値に回復した。15歳11か月時（装着13か＊徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部

月後），高校入試の受験勉強で装着しない日が増加して不適合＊＊国立病院機構徳島病院臨床研究部になり，前歯部の開校が生じたため，リベースを行った。高校入＊＊国立病院機構徳島病院小児科

学後は夜間のみ約5時間装着していたが17歳2か月時（装着24か月後）前歯部が再び4．6mm開唆した。舌が突出して舌圧で前歯を唇側傾斜させるために開嘆になってしまうと考え，上顎嘆〔目的〕
Duchenne型筋ジストロフィー（DID）は，病状の進行につれて，合床の前歯部に舌突出防御壁を付与したところ，その後は19歳

岨囁筋の閉口筋群と開口筋群の筋障害による筋圧の不均衡な4か月時まで開校を防止できた。嘆合床をはずした状態での個

らびに舌肥大による舌圧と唇圧・頬圧との不調和により，上下顎

歯最大嘆合力は，中切歯において15歳4か月時の11．3kgfかの側方拡大と開校や下顎前突が多くの症例で見られる。また，

ら17歳2か月時の6．3kgfに低下していることが認められた。しそれらの症状に伴って，臼磨運動の障害，嘆合力の低下，およかし，嘆合床装着時は，第一大臼歯において15歳4か月時

び噛み切る能力の低下など岨囁機能に障害が現れるため，DhO

22．6kgf，17歳2か月時20．1kgf，19歳4か月時31．7kgfと4では摂食・垂下障害が重大な歯科的問題の1つとなっている。し年間低下を認めなかった。

かし，現在まで歯科的研究は，嘆合や口腔周囲筋の病態や障〔考察〕

害の発現頻度に関する報告日に止まり，治療法についての報告

DhOは，歯列の側方拡大，開嘆および下顎前突が経年的に進は見当たらない。

行することが知られている。本症例でも，嘆合力は低下し，前歯

今回，Dlのの摂食機能の回復および不正嘆合の進行抑制を目部の開校が進行することが認められた。しかし，前歯の開攻が生的として演者が考案した嘆合床の臨床的有効性を検討するためじたが，唆合床の設計を工夫することで防止できることが判明しに，一症例に応用し長期観察を行ったので報告する。

た。病状が進行しても，嘆合していない歯の上からレジン製可撤〔症例〕

性唆合床を装着することにより，第一大白歯の嘆合力は0から

徳島大学病院小児歯科初診年齢14歳10か月の男子。主訴：

31．7kgfへと，男性健常者（約70kgf）の45％レベルに回復でき摂食障害。既往歴：1歳半時，血液検査で筋ジストロフィーの疑ることが確認された。また，嘆合床を1日数時間装着することによいを指摘され，3歳から国立病院機構徳島病院にてリハビリテー

り，15歳から19歳までの4年間歯列副径の変化を防止できるこションを受け，10歳から車椅子を使用するようになった。上肢機とも確認できた。患児は，現在食事に関してほとんど不満は感じ能の低下により日食が困難になり，前歯しか嘆合しないため食ておらず，できることなら他の仇の患者にも口交合床の作製を勧めべられる食品に制限が生じ，ほとんど食物昼丸のみ状態となったいと語っている。人間において，「歩行」，「呼吸」および「摂た。手があまりあがらないので口をつけて食べていた。現症：右食」はWLに不可欠な因子である。現在，m瓜には「歩行」対して

側上顎中切歯と右側下顎中・側切歯のみ嘆合し，他の前歯おと

電動車椅子が，「呼吸」に対して呼吸器が配備されている。しかび臼歯はすべて開嘆状態であった。治療法および予後観察：ア

しながら，今のところ「摂食」に対しする配慮は全くなされていな

ルジネート印象採得を行い，石膏模型を嘆合器に装着して，人い。唆合床の研究は，緊急性・重要性の高いm瓜の研究テーマ

口歯が上下嘆合するように天然歯の上からレジン製可撤式嘆合の一つであると考える。

床を製作した。その後，定期的に嘆合面積，嘆合力および口唇〔結論〕
Dhのの岨囁機能障害の改善，および不正嘆合の進行抑制に，圧を測定し，また嘆合および歯列状態と食事内容について調査した。なお，ロ交合機能の測定には富士フイルム社製デンタルプ

校合床の装着は極めて有効な治療法であると結論する。

レスケール・オクルーザーシステムおよび長野計器製作所製オ〔文献〕

クルーザル・フォースメーターmtlOを用いた。

1）林英司，小積麻衣子，中西宏彰，長山勝，松本文博，〔結果〕

多田羅勝義，水谷滋：国立療養所徳島病院における筋
ジストロフィー患者の口腔内所見．四国歯誌，12（2）：251

装着当初は，飲み込みづらい，臼歯の使い方がわからない，
床の内面に食物が入って気持ちが悪い，など訴え，嘆合床をはずして食べていた。しかし，2週間で嘆合床に慣れ，①奥歯で噛ー168−−257，2000．

の逆流もみられた．食道期には著変はみられなかった．

Duchenne型筋ジストロフィー患者の嘆下機能の客観的評価
一囁下造影による検討−＜定量的解析＞

分担研究者：足立克仁

RobbinSら1）の方法に基づき、Om］b7ulSitduration：OTD，Stage

国立病院機構徳島病院

b7mSition duration：STD，Pharyngealb7nSitduration：PTD，Pharpgeal response duration：PRD，Duration of velLm

共同研究者：1）野崎園子、2）馬木良文、

excursion：DOVE，Duration of hyoid maximumelevation：3）多田羅勝義、4）神野進5）大橋靖雄

DOHME，Duration ofhyoid maxlmum anterior：DOHMA，
Dll畑ionofopenUES：DOOUES，DurationtoopeningUES：

1）国立病院機構徳島病院臨床研究部2）同神経内科

DTOUESを測定した。ゼリーではOTD：1．38±1．09sec，

3）同小児科、4）国立病院機構刀根山病院神経内科

STD：0．06±0．55sec，PTD：1．17±2．07sec，PRD：1．81±

5）東京大学医学系研究科疫学・予防保健学／生物統計学

0．94sec，DOVE：0．94±1．04sec，DOHME：0．44±0．28sec，DOm仏：0．25±0．17sc，DOOUESO．48±0．40sec，DTt）UES：【目的】Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）患者に嘆下

1．70±1．49sec、ジュースではOTD：1．12±1．28sec，STD：

造影（VF）を用い、垂下機能の特徴を検討した．

カ．01±0．36S∝，m：3．62±11．Osec，PRD：2．10±1．46sec，【対象】NHO徳島病院およびNHO刀根山病院において囁

DOVE：1．10±1．32sec，DOHME：0．54±039sec，DOHMA：

下困難の訴えがあったもしくは臨床的にⅠ燕下障害を疑った

0．33±0．45sec，DOOUES O．41±0．13sec，DTOUES：2．76±

DMD患者延べ102名．検査時の年齢は平均21．5（13一つ68．32S∝であった。

歳）である。

年齢と時相解析の関係について、S光訂manの順位相関係数【方法】を算出した。以下S匹mm p値、p値の順に年齢との関連

VF手技は日本摂食・囁下リハビリテーション学会の標準的検の強い時相解析値を示す。年齢との関係において、ゼリー

査法に準じておこない、画像はVHSまたはDVDレコーダー

ではOTD（p瑚28，pj）．07）とDTOUES（p司．27，p司．08）

へ記録した。

が弱い正の相関、また、pが有意ではないがDOHM（p検査は平素用いている車椅子に患者をすわらせ、摂取食品＝4．51，p司．16）では強い負の相関がみられた。ジュースではとしては血管造影剤入りゼリーおよびジュースを使用した。

STD（p司．33，pj）．04）とDTOUES（p瑚27，p司．10）で弱い正VFの所見を定性的に検討し，さらに59名の口腔期および咽の相関が、PRD（p＝ら0．51，p司．0008），DOHME（p頭期について時相解析を行った。

＝4．47，p司．002），DOHMA（p＝4．65，p司．06）で強い負の相【結果】＜定性的検討＞

関がみられた。DOOUESは著明に減少していた。

年齢層別に主な異常所見の出現率を示す。

【結論】DMD患者のW所見では、定性的評価として10歳

13−19歳（n＝38）、20−24歳（n司1）、26−36歳（n⇒3）の順に、咽代半ばより口腔期の異常が存在し、さらに加齢とともに20歳頭への送り込みの障害は、ゼリー：58％，70％，70％，ジュー

頃より咽頭残留などの咽頭期障害が出現していた。

ス：29％，32％，35％で、ジュースよりゼリーの送り込み障

口腔、咽頭の通過障害はゼリーの方が強く、咽頭残留はジュ害が多く見られた。咽頭通過の障害は、ゼリー：8％、39％、ースのほうが高率であった。

39％、ジュース：13％、22％、22％、ゼリー，ジュースともに20

年齢との関係を検討した定量的評価ではゼリーおよびジュ

歳頃より異常が出現したが、ゼリーのほうがより高率であった。

ースの口腔・咽頭移送時間は加齢とともに遅延し、舌骨の前気道侵入では、ゼリー：5％、17％、17％、ジュース：10％、17％、

上方への運動時間は、年齢とともに短縮していた。

17％であり、気道侵入はゼリー，ジュースとも出現率は比較【考察】これまでにDMD患者の囁下機能をVFによって客観的低かった。喉頭蓋谷への残留は、ゼリー：18％、3卵も、39％、的に評価した報告はみられない。DMD患者の垂下障害はジュース：26％、57％、57％で、梨状陥凹への残留は、ゼリ

10歳代半ばよりすでに口腔期障害が認められ、さらに20歳

ー：26％、65％、65％、ジュース：45％、83％、83％であり、ともごろより咽頭期の障害が進行し、年齢とともに移送時間が延に20歳頃より高率となり、咽頭残留率はジュースの方がゼリ長していくことが示された。各年齢における病態を踏まえた

ーより高かった。

摂食了嘩下対策が必要である。

これらの異常は加齢とともに次第に増強し，30歳以上では食【文献】1）LofGL，RobbinsJ：lbt−reteStValiabil吋innomlal

道入口関大不全が強度となり、残留した食塊は反復嘩下をSWallowing．Dysphagia4：236−242，19906g

行っても食道入口を通過しない状態であった．さらに口腔へー169−

（BNP）値59pg／ml（正常〈18．4）、LVDd60mm，FS17％と低下。

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者のIQ83で子（DhD）のIQ（WISC）75。

症状表現の多様性一骨格筋、心筋と中枢神経系の障害−保因者3、61歳：血清CK値140U／mlと正常、心機能は血分担研究者：足立克仁

祭BW値43pg／ml、LVDd46mm、FS17％と低下。IQ86で子（DLD）のIQ（WISC）91。

国立病院機構徳島病院内科

保因者4、50歳：血清CK値2290U／ml、心機能は血梁BNP

共同研究者：斎藤美穂，木村千代美，柏木節子，高森雅子

値31pg／ml、LVDd54nm、FS25％と低下。IQ90で子（DID）

1乾俊夫，1橋口修二，l馬木良文，2野崎園子，3川井尚臣のIQ（WISC）61。

国立病院機構徳島病院内科，1同神経内科

保因者5、51歳：血清CK値886U／ml、心機能はLVDd58m恥2同 臨床研究部，3同非常勤

FS23％と低下。IQl02で子（mⅢ）のIQ（鈴木ビネー）31。
以上、5名中3名で骨格筋と心筋両方とも障害されており、【目的】

2名では骨格筋、心筋と中枢神経系のすべてに障害が疑わ従来の当班会議の研究成果として、Duchenne型筋ジスト

れた。

ロフィー（Dlの）の女性保因者には骨格筋障害と心筋障害が高頻度にみられ1）、骨格筋障害が強いほど心筋障害も強【考察】いことを発表した2）。また、別に1987年の臨床神経に

mO女性保因者には骨格筋、心筋あるいは中枢神経系の障「Duchenne型筋ジストロフィーにおける知能障害の臨床

害がときに認められた。このことよりDlの保因者には軽微的ならびに病理組織学的研究」を発表した3）が、その中ながらDlの病者と同様な病態が存在することが示唆されで高度知能障害DMD児の母親に軽度の知能障害例がみた。

られたことも示した。

Duchenne型筋ジストロフィー患者の治療や療育・療養に

今年度はさきに調べたDMD児の母親のIQ値と骨格筋障

当たっては、両親とくに母の長期にわたる協力が不可欠で害、心筋障害との関係について検討する。

ある。母（女性保因者）の病像を理解して協力を願うのが重要と考える。

【方法】
昭和46年から昭和61年にIQ（WAIS）を測定した当院入【文献】

院のDl・D児の母21名（31〜60歳）を調べ、その中から女

1）AdachjK，KawaiH，SaitoM，etal：Plasmalevelofbrain

性保因者（確診例）のIQ値を検討した。

nabitmtlCpeptideasanindexforevaluationofcardiac鮎IICtion

保因者（確診例）は、家系図と血清CK活性値を調べ、さinfemalegenecarriersofDuchennemusculardys的phy．Int．

らに一部では生検筋のジストロフィン免疫組織化学、サザ

Mdり36：497−500，1997

ン法によるジストロフィン遺伝子検索などを行い判定し

2）上田由利子、川井尚臣、足立克仁、他：Duchenne型筋ジた。

ストロフィーの女性保因者における心機能障害．臨床神経、
35：1191−1198，1995【結果】3）坂東智子、川井尚臣、足立克仁、他：Duchenne型筋ジスト

母21名のIQ（WAIS）値は62〜125（97．9±16．8，mean±SD）

ロフィー症における知能障害の臨床的ならびに病理学的研であり、保因者（確診例）12名のIQ（阻IS）値は62〜122

究一高度知能障害例を中心として−，臨床神経、（94．8±18．0）であった。このうち80台以下の保因者が27：692−701，1987

5名みられた。
この12名の保因者のうち、後に骨格筋障害と心筋障害を調べたのは5名で、その各々について検討した。
保因者1、43歳：血清クレアチンキナーゼ（CK）値
1480U／ml（正常く200）、心機能は左室拡張末期径（LⅧd）49m（正常〈50）、左室短縮率（FS）4砺（正常〉27）と正常。
IQ75で子（仇の）のIQ（鈴木ビネー）27。
保因者2、54歳：血清CK値198U／mlで下肢筋CTで脂肪置換像を確認、心機能は血染脳性ナトリウム利尿ペプチドー170−

学的検討を行い、リピートによる害を軽減する薬剤を選択し筋強直性ジストロフィーl型（DMl）モデル細胞を用いたた。

薬剤スクリーニングに関する研究

分担研究者：古谷博和【結果】

国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科

RNAプロッテイングで、リピートの入っていないコントロール細胞とCTG250との間で比較したLUC遺伝子の発現量定量

共同研究者：池添浩二，藤井直樹，＊吉良潤一に差は認められなかった。CTG−250のcis−効果は、OnOnin＊＊林利光，＊＊＊服巻保幸，＊＊＊中別府勇作（isonavone）（12FLM），fbrmononetin（isonavoneX18〜36FLM），＊九州大学大学院医学研究院附属脳神経病研究施設

isosakuraneth（navanoneX70FLM），Xanthylath（coumarinX44

神経内科学〜88IIM）で有意に、genistein（isof］avoneX37FLM），DHEA−S＊＊富山大学薬学部（SterOidX271LM）でやや有意に抑制された。これらの薬剤の＊＊＊九州大学大学生体防御研究施設

中で、CTGRL250細胞でもcis一，旭IS十効果を有意に抑制するものは、OnOnin（isoflavoneX12IL M）と【目的】

xanthylatin（∝ⅧⅧ漬nX朋〃M）であった。

筋強直性ジストロフィーPMl）では、DMpK遺伝子が転写される際、3 非翻訳領囁3㌧UTR）にある延長したCTGリピート【考察】（RNAではCUGリピート）を含むmRNAが核内で自分自身

LUC活性とRL活性とは交差して検出されないので、や、その周辺の遺伝子発現に影響するcis−効果と、同時に発CTG−250，CTGRL250でLUCを測定すればリピートのcis一現する種々の遺伝子の発現に影響する打餌場一効果によって、効果、CTGRL−250でLUCとRLを測定すれば、それぞれ遺伝子発現機構が撹乱される事によって発症するという、

cis−，他lS一効果を測定出来ると考えられる。その結果、256種

toxicRNAgainof丘mction説が有力になっている。この仮説

類の bio−naVOnOid の中で、isonavone ファミリーと、に従えば、DMlの発症や症状の進行を遅らせるためには、

isoflavmOneファミリーの中の数種類の薬剤で、延長した

これらcis一効果と廿ans一効果を抑制する薬剤を探し出す事が、CTGリピートのcis−効果を抑制して細胞死を軽減すること。

最も重要と考えられる。

Ononinとxanthylatinがcis一効果と、trnS一効果の双方を抑制しこれまでに我々は、延長したCTGリピートのcis−効果を容易て細胞死を軽減すると考えられた。

に検出出来るDMlモデル細胞を作成して報告しているがこれらの結果は、元々自然界に存在して細胞毒性が比較的【1】、今回これを更に改良して、Cis一効果と他は一効果を、同時低いbio−naVOnOidの純正物が、延長したCTGによる障害をに、しかも容易に検出出来る細胞を開発し、bio−naVOnOidを軽減させ、症状の発症や障害の進行を遅延させる可能性を中心とした薬剤スクリーニングを行ったので報告を行う。

示唆している。
今後、これらの薬剤の作用機序についてさらに詳細に調べ【方法】

ると共に、DMl患者さんの培養線維芽細胞や、筋芽細胞で延長したCTG（CUG）リピートのcis−，廿ans一効果は核内で出現も同様の効果が現れるかどうか調べる必要があると考えられする。そのため、DMlモデル細胞としては、神経成長因子

た。

仰GF）による分化誘導を行うまでは細胞分裂を繰り返し、一定の周期で核膜が消失するが、分化誘導後は核膜が消失し【参考文献】

ない、ラット由来の神経系培養細胞であるPC12を用いた。こ1．FunqaH，ShinnohN，OhyagiY；lkezDeK，KikuchiH，の細胞に、ルシフェラーゼ（LUC）遺伝子3 −UTRに250回のOsoegawaM，FukumakiY；Nakatx：PpuY；HayashiT；Kira

CTGリピートを組み込んだStable cellを2種類作成した

J．SomenavonoidsandDHEA−Spreventthecis−e舵ctof（CTG−250）［1】。次に、この細胞にさらにウミシイタケルシフェ

expandedCTGrepeatsinastablePC12celltransfomant．

ラーゼ遺伝子（RL）を組み込んだdualstablecellを2種類作成

BiochemPharmacol．2005；69：503−16．

した（CTGRL250）。

この2種類の細胞をNGFで分化誘導した後、256種類のbio−f］avonoidを培地に加えてoxidaIivestressをかけて培養し、2，4，6日後に経時的にLUCやRLの活性を測定する事で延長したCTG（CUG）リピートのcis一，血IS一効果を測定して、統計

ー171−

結果

筋ジストロフィー症例の安静時代謝量に関する研究−HemiS−Benedict式推定量との比較−

1）筋ジストロフィー症例は身長161．5±11．9cm，体重39．8±7．4Kg，BMI15．5±3．3で，対照群は身長166・8±15・5cm，分担研究者：後藤公文

体重61．6±4．7Kg，BMI21．8±1．5であった・筋ジストロフィ

国立病院機構長崎神経医療センター神経内科

ー症例のBMlは対照群のBMlに比較し有意に低値であっ共同研究者：福留隆泰，＊近藤誉之，渋谷統幕

たPq．01；MamWhitney検定）

国立病院機構長崎神経医療センター神経内科

3）対照群のHB−REEは1512．7±85．4，CM−REEは1368・8＊同 臨床研究部±281．6であり，両者に有意差は認めなかった（P＝0．1傘l；
Wilcoxon検定）．筋ジストロフィー症例のHB−REEは1203．6

緒言±143．9，CM−REEは908．5±270．0であり，CM−REEは近年のn此itionsupJnrtteamOqST）活動の普及に見られるよ

HB−REEよりも有意に低値であった（P朝．025；WIcoxon検

うに，臨床現場における栄養管理の重要性が再認識されて定）．

いる．一般に成人の1日総必要エネルギー量は，

4）筋ジストロフィー症例を，日中もNIPPV装着が必要なA群

He汀is−Benedict式から算出される安静時代謝量O・eSting（3名）とそれ以外のB群（5名）に分けると，A群のHB−REE

energyexpenditure，REE；中間環境温度下，安静，覚醒状態（1239．3±1222）とCM−REE（1216．0±1592）に有意差はなくで消費されるエネルギー）に，活動係数と損傷係数を乗じて（P司．59），B群のCM−REE（724．0±38．3）はHB−REE（11822

求められる．しかし，HemiS−Benedict式では，年齢，休重，身±165．1）よりも有意に低値であった（P司．043；WIcoxon検長を基にREEが算出され，対象者の筋肉量や体脂肪量は考定）．

慮されない．本研究では，筋委縮が進行する筋ジストロフィ

5）B群のMC−REEとHB−REEは，MC−REE＝472．479＋

ー症例にHenjs−Benedict式を適用できるかどうか，mixing

0213xHB−REE（R軍司．84）と高い相関を示した．

chamber法にて計測したREEとの比較を行った．
考察

方法

今回の検討では，筋ジストロフィー症例でCM−REEが1）対象：当院入院中，あるいは外来通院中の筋ジストロフィ

flB−REEよりも有意に低値であった．骨格筋はREEを規定すー症例8名（デュシャンヌ型／ベッカー型ジストロフィー6名

る重要な因子であることから，筋ジストロフィー症例では筋萎＜男性5，女性1＞，筋緊張性ジストロフィー2名＜男性1，

縮が進行するにしたがいREEが低下すると思われた．しかし，

女性l＞：年齢39．6±16．0歳＜平均±SD＞），全例機能障

NIPPV依存度が高い症例のCM−REEとHB−REEは同等で害度はVII度で，気管切開は施行していない．デュシャンヌ

あり，呼吸運動量の増大がREE上昇に関与していると推定し型／ベッカー型ジストロフィーの3名は必要に応じて日中もた．筋ジストロフィー症例の重症度とREEの関連について検NJPPV（BiPAP）を使用し，筋緊張性ジストロフィーの1名とデ討が必要と考えた．

ュシャンヌ型／ベッカー型ジストロフィーの1名は夜間のみ
NIPPVを装着している．対照は健常男性5名（34．8±9．4歳）

結論

とした．

呼吸不全が軽度でNIPPV依存度が低い筋ジストロフィー症

2）He汀is−Benedict式を用いてREE（KcaVday）を推定した

例のREEは，He汀is−Benedict式で推定される値よりも有意に（HB−REE）．即ち，男性；66．5＋13．74x体重（Kg）＋5．Ox身

低値であり，REE推定には，MC−REE＝472．479＋0213x

長（cm）− 6．75x年齢（歳），女性；655．1＋9．56x体重O（g）

HB−REEの式が有用と思われる．一方，呼吸不全が進行L＋1．85x身長（cm）−4．68x年齢（歳）である．筋ジストロフィー

NIPPV依存度が高い症例のREEは，Henis−Benedict式推定

症例の身長は，amlSpan計測値を代用した．次に，JAEGER

値と同等である、社製OxyconAlphaを用いたmixingchamber法による呼気がス解析にてREE（KcaLuay）を計測した（MC−REE）．食後2時

参考文献

間以上経過した時点で，15分間の臥床安静の後に3分間の

1．Zurlo F；et aL Skeletalmuscle metabolismis a mqOr

呼気ガス採気を連続して2回行った．測定前の運動は控え，

determinant of restlng energy eXpenditure．J ClinInvset

測定に対する慣れの影響を考慮し2回目の計測値をREEと1990；86：1423−1427

した．なお本研究は当院倫理委員会で承認され，本人より文書による同意を得て実施した．

−172−

式人工呼吸器から鼻マスクによるNIPPVに変更したが、24筋ジストロフィー患者の気管切開、時間人工呼吸器を装着し、一日中ベッドに臥床した状態であ気管カニューレの障害に関する検討った。大きな腎結石があり、ときどき腹痛、血尿を認めてい分担研究者：後藤勝政

た。

国立病院機構西別府病院神経内科

平成16年5月31日、急性胃拡張による全身状態、呼吸障
害の悪化をきたしたため気管内挿管し、6月10日、気管切開共同研究者：伊藤知子、佐藤紀美子、島崎里恵術を行った。気管カニューレ（ボーカレード）を使用したが、国立病院機構西別府病院神経内科

気管切開口の下部の縫合不全を起こして、気管切開口が大きく広がっていた。ステリーストリップテープを貼って対処していたが、平成17年5月、人工呼吸器の気道内圧が上昇す

緒言
筋ジストロフィーの呼吸不全の治療に鼻マスクによる非侵るようになった。気管支鏡を行ってみると、気管カニューレの襲的人工呼吸が行われるようになって気管切開をすることは先端があたる気管の部分に肉芽が形成され、気道狭窄をお少なくなったが、いろいろな合併症のために気管切開を行わこしていた。そのため、経鼻用の気密チューブを気管切開口なければならない場合もある。筋ジストロフィー患者では体から肉芽の部分を越して挿入し、人工呼吸器につないで使の変形などのため、一般的な気管カニューレの使用が難し用するようにした。その結果、気管切開口は以前より′J、さくな

いことや、うまくいかない症例がある。筋ジストロフィーの気管

りきれいになったが、気管チューブの固定が難しく困ってい切開、気管カニューレの障害に関して考察する。

る。

症例1

考察

患者は19歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフィー。3歳筋ジストロフィー患者は脊柱や体幹の変形のため、気管や頃から同年代の子供より運動が苦手。10歳頃から歩行不能と上気道も変形していることが多い。そのため気管切開をしてなった。その後脊柱の変形が徐々に進行し、高度となった。

気管カニューレを使用する場合に一般的な気管カニューレ

平成14年11月から鼻マスクによる非侵襲的人工呼吸を夜間の使用が困難になることがある。気管カニューレの角度の問使用するようになり、平成15年8月頃からはほぼ24時間行う

題、長さ・大きさが患者の体に合わないことが原因と考えられようになった。それまでは腹部膨満や便秘は訴えてなかっ

える。

た。

気管切開中の合併症として、気管の肉芽、気管の変形（狭一週間程前から便秘気味であったが平成17年6月11日

窄）、気管出血などがあり、注意が必要である。

腹部月筑荷が強く、痺痛も強くなり救急車で近くの病院に来院した。腹部単純写真で胃〜腸のガス像が大量に認められ、腹痛、嘔吐が強く、Sa02が徐々に低下し60％台となったた
め、緊急で気管切開術を行われた。アンビューバッグによる用手呼吸を行われながら、救急車にて、当院に緊急入院した。入院時は気管切開口から気管チューブが挿入されており、人工呼吸器を装着した。その後、気管カニューレ（ボーカレード）に変更したところ、気管切開口の少し下の皮膚がカニ
ューレの先端により傷つけられ広がってしまい、また気管チューブを使用している。気管切開口の部分はやや改善したが、チューブの固定が難しく困っている。

症例2
患者は31歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフィー。9歳で歩行不能となり、平成1年10月から座位保持不能。心不全
による全身状態の悪化をきっかけに平成3年8月から休外式
陰圧式人工呼吸器の使用を開始した。平成4年1月からはほぼ終日使用するようになった。平成6年1月より体外式陰圧−173−

れ単独では限界があると思われた。

正常耐糖能筋強直性ジストロフィー患者における

しかしながら、大きな副作用もなく52過にわたって今回投

塩酸メトホルミンの長期投与効果

与可能であったことよりMyDにおける血中インスリンの過剰分担研究者 隈本健司

分泌が将来的な糖尿病につながるものと考えられるならば、国立病院機構宮崎東病院内科

塩酸メトホルミンの長期投与は糖尿病予防の介入の一つの共同研究者：斉田和子、塩屋敬一、岸雅彦

手段となり得ると考えられた。

国立病院機構宮崎東病院神経内科【目的】
以前より筋強直性ジストロフィー（MyD）では、インスリ【参考文献】
1）SavkurRS，etal：Aberrantregulationofinsu血receptor
altemativesplicingisassociatedwithinsulinresistanCein

ン耐性あるいは高インスリン血症をきたし、糖尿病を発症す

myotonicdystrophy．NatGenet29：40，2001

ることが知られている。昨年我々はAMPキナーゼを活性化

2）MusiN，etal：MetfbrTninincreAsesAMP−aCtivatedprotein

することが証明された糖尿病治療薬である塩酸メトホルミンを

kinaseactivityinskeletalmuscleofsubおctswithtype2
diabetes．Diabetes51：2074，2002

正常耐糖能MyDに投与して早期インスリン分泌能を検討し、2週間後のインスリン総和量、HOMArIRは、投与前後で全3）perseghinG，etal：Contribution of dbnomalinsulin
secretionandinsuun resistance to the pathogenesis of

例減少したことを報告した。今回我々は、塩酸メトホルミンを52週間にわたって投与し、その長期効果について検討した。

【方法】
対象は十分な情報提供の後に本人の承諾が得られた国立病院機構宮崎東病院に入院中のMyD男性2名、女性1名の計3名。塩酸メトホルミンを1日500mg、52週間投与し、体重の変化とともに、通常の75g糖負荷試験に加え、15分後の血糖、インスリンも合わせて検討した。

【結果】
体重は1例で減少、1例は経過中に増減はあるものの大きな変化はなく、1例で増加した。メトホルミン長期投与前後における糖負荷試験におけるグルコースの値は大きな変化はなかった。糖負荷時のインスリン過剰分泌においては、∑1円の値は2例で減少しえたが、体重の増加した1例においては、52週後に∑lRlは増加した。HOMA−IRは2例ではほとんど変化なく、1例では減少した。
【考察及び結論】
今回の3例の検討では、2例においては、長期的には
HOMA−IRはほとんど変化なかったものの、インスリン総分泌量は低下し、インスリンの過剰分泌は是正しえた。
このことは、肝臓でのインスリン耐性の是正状況は大きくは変わらないものの、メトホルミンが筋肉でのglycaemic controlを改善した可能性が示唆される。
しかし、1例ではHOMA−IRは減少したにもかかわらず、イ
ンスリンの過剰分泌は是正することができなかった。従って、正常耐糖能MyDにおける長期のメトホルミン投与下でのインスリン分泌については、改善させうる可能性はあるものの、そ−174−

type2diabetesinmyotonicdystrophy．DiabetesCare26：
2112，2003

（年齢27．0±1．41歳）のPWV，ABIはそれぞれ1196±

脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィーの末梢循環動態の検討

2782cm克，0．氾2±0．鵬0。夜間を中心とした間歓的なNPPV
使用群5名（年齢252±2．39歳）のPWV，ABIはそれぞれ分担研究者：山口 喜久雄

1162±135．5cm克，0．856±0．109。呼吸器未使用群7名（年齢

国立病院機構熊本再春荘病院神経内科

13．3±5．位歳）のPWV，ABIはそれぞれ1089±109．5cm克，共同研究者：＊山下太郎1，＊安東由喜雄2，内野克尚3

0．906±0．α辺。

石原大二郎3，今村重洋3，箕田修治3，＊内野誠1

これらの結果をみると，補助呼吸の程度が強くなるほど，

1熊本大学大学院医学薬学研究部脳神経科学言脚経内科学分野

PWVは上昇し，ABIは夜間を中心とした間歓的なNIPPV使

2同病態情報解析学、3国立病院機構熊本再春荘病院

用群が最も下肢の動脈狭窄の程度が強い傾向があることが
示された。

【目的】

【考察】

脈波伝播速度（PWV），AnkleBrachialIndex（ABI）は動脈

2003年，2005年にPWV，ABTを測定したDMD患者では硬化の評価法として有用であり、動脈壁硬化、弾性低下に伴どちらのデータも有意差を持っての違いは認められなかった。

って上昇することが知られている。我々は当院入院中の筋ジ

これら当院入院中の10名の患者は，最近2年間で呼吸状態

ストロフィー患者，および外来通院中の筋ジストロフィー患者の目立った増悪がなく，NIPPVから気管切開後の人工呼吸の動脈硬化の程度を評価するために，定期的にPWV，およ器使用に移行した患者はいなかった。また，自発呼吸から

びABlを測定している。今回，Duchenne型筋ジストロフィー

NpPVに移行した患者もいなかった。車椅子中心の生活か（DMD）の同一群に対して，過去3年間のデータを比較する

ら，ベッド上中心の生活に移行した患者もいなかった。したことで，PWV，ABIがDMD患者において，どのように変化しがって，当院入院中のこれら10名の患者は，臨床的に筋ジていくか，またその意味についての検討を報告する。

ストロフィーとしての病状進行はあまり目立たず，そのためさらに，PWV，ABlがDMDの病状の進行程度をどのように反映しているかについても検討を加えた。

PWV，ABIの変化にも有意差が出なかったものと考えられ
た。

【方法】

17名のDMD患者を，呼吸状態の程度によって群を分け，

2003年，2005年にPWV，ABIの測定を行ったDMD患者

PWVを比較検討した結果では，呼吸機能の低下とともに10名（男性，年齢26±82歳）に知mPWV仏BI（日本コーリ

PWVが上昇，つまり動脈硬化の程度が強くならていることをン社製）を用いて，足関節／上腕血圧比（anklebrachial

示した。健常者では20歳から40歳では，PWVの標準値はindex：ABI），空気容積脈波法により脈波伝播速度bulse

ほとんど上昇しないが，DMD患者では，年齢とともにPWV

WaVeVeIocity：PWV＝脈波伝播距離／脈波伝播時間）の測定の上昇程度が強くなっていく傾向があった。

を行い，2003年と2005年のデータとを比較検討した。データ
は平均±SDで表示した。

呼吸状態の程度によって群を分け，ABIを比較検討した
結果では，下肢の末梢循環は，夜間を中心とした間軟的な

次に，DMD患者17名を気管切開後人工呼吸器使用群3

NIPPV使用群が下肢の動脈狭窄が最も強いという結果とな

名（年齢36．3±4．62歳），24時間MPPV使用群2名（年齢った。この群の患者は，日中は補助呼吸なしで電動車椅子を

27．0±1．41歳），夜間を中心とした間軟的なNPPV使用群5

用いて自走による移動可能だが，夜間日動民時はNpPVを必名（年齢25．2±2．39歳），呼吸器未使用群7名（年齢13．3±

要とするという臨床的な特徴をもっている。また，この群の一5．02歳）の4群に分け，各群間でPWV，ABIを比較検討し部には舟こぎ呼吸がみられる患者もいる。身体能力は，下肢た。

機能は全廃であるが，食事はある程度自力で経口的に摂取【結果】可能な患者から，全介助に近い患者まで存在し，身体機能2003年，2005年にPWV，ABIの測定を行ったDMD患者の幅はかなり広い患者群である。つまり，夜間を中心とした間10名（男性，年齢26±8．2歳）では，2003年のPWV，ABIは

軟的なNⅣPV使用群は，呼吸機能，身体機能が徐々に進行

それぞれ1245±142．0cm座，0．873±0．098。2005年のPWV，し，生活が車椅子上中心から，ベッド上中心に移行する群でABIはそれぞれ1188±147．0cmた，0．8糾±0．072。これらの結あるともいえる。この群のABIが他の群よりも低下していたの果には有意差はなかった。

は，上肢の機能に比べ，下肢機能の低下がより先行し，その次に，DMD患者17名のうち，気管切開後人工呼吸器使ため上肢よりも下肢により拘宿が進むことで，動脈の物理的用群3名（年齢363±4．62歳）のPWV，ABIはそれぞれな狭窄が強くなり，上肢，下肢間での収縮期血圧に差が最も1288±166．5cm／S，0．880±0．054。24時間NIPPV使用群2名

出やすい時期に当たるためではないかと考えた。

−175−

結果

筋音図法（Mechanomyography）を用いた

筋ジストロフィー以外の筋疾患では疾患コントロール，正常コ

筋疾患の病態に関する検討

ントロールに比較しmPの有意な低下が認められた。一方、分担研究者：園田 至人

筋ジストロフィーでは払Pの低下は明らかではなかった生

国立病院機構南九州病院

検筋のヒストグラムとの比較ではtype2付光ra加Phyのある例
でPAPが低下している傾向は見られたが、例外も認められ共同研究者：内田裕一、丸田恭子、下川充芳、福永秀敏

た。

＊三田勝己、＊＊赤滝久美、＊＊＊有村公良、＊＊＊ArleneNg
国立病院機構南九州病院

考察および結論＊川崎医療福祉大学医療技術学部医療情報学科

筋線維タイプの同定に関する検討に関しては的Pは＊＊大阪電気通信大学身体機能解析学

myop血yの群では疾患コントロール、正常コントロールと比＊＊＊鹿児島大学大学院神経病学講座神経内科・老年病学

較し、有意に低下が見られた。これは帥e2斤bera加phyを反映したものと考えられる8）、しかし筋ヒストグラムの結果と一致しない例も見られ、今後症例の累積、解析方法の工夫により

緒言
筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生理学

筋疾患に於いて、MMGは多くの情報を得る方法に成り得る的検討は筋電図中心に行われてきた。一方、体表面筋微細と考えられた。

振動（筋音図：MMG）は注目が、解析方法、機器の問題で十分な検討はされてこなかった。しかし、近年、トランスデュー

文献

サーとして小型加速時計を応用することにより、MMGの周1Prizo，C．：Muscle sound：basis・Ofthein血uction ofa

波数分析などが容易になっている1）2）。運動生理学では

mechanomyographic slgnal in musCle studies・

MMGを用いた研究が進んでいるが、臨床ではこれまではCrit．Rev．Biomed．Eng．21：201−243，1993

国内外でこの筋音を用いた筋疾患での検討はほとんどなさ

2）赤滝久美、三田勝己：筋音による筋収縮過程の推定．日本

れていない。

ME学会雑誌BME．8：30−38，1994

本研究は筋音図を用いた検査方法、臨床症状との関連を検3）Hamada TiSale DG MacDougal1JD，T如110POIsky MA・

討する■ことが目的である。今回はPost activation

Postactivationpotentiation，甜brbpe，andtwitchconhCtion

potentiation：PAP3）（最大随意収縮：Maximam voluntary

timeinhunankneeextensormuscles．JApplPhysio12（X氾；88：

con的Ctionの後に筋収縮力が増大する現象でありtype2fiber2131−2137．

で顕著であるとされる）を筋ジストロフィー患者にて観察し、他

4）Peti匂ean，M．，Bellemare，Fl：Phonomyogrmofthediaphragm

疾患との差異を検討した。

duringtmilateralandbilateralphrenicnervestimulaIionand
Changeswithfatigue・MuscleNerve・17：1201−1209，1994

対象・方法5）Marche任iM，FeliciRBemardiM，MinasiIミDiFil皐ppL．Can

筋線維タイプの同定に関する検討

evokedphonomyographybeusedtorecoglize鮎tandslow

筋ジストロフィー患者10例、それ以外の筋疾患14例、非筋

musCleinman？IntJSrx）rtSMed1992；13：65・68・

疾患18例、正常コントロール16例で、肘関節を印度に屈曲、

6）Yoshjtake Y；MoritaniT The musclesoundprt）pertiesof

ベルトで固定し上腕二頭筋筋腹上に加速度計を置き、皮膚di飴nntmusclenber押Sduringvoluntaryandelec cally

上より電気刺激を行いMMGを記録した。MMGは′J、型加速

inducedconぬCtions．J．Elec加myogrKinesiol1999；9：209−217・

時計（トランスデューサー）を加速度計で得られた信号をプレ7）Akataki，K．，Mita，K．，Whkatah：，M．，etal．：Mechanomyogram

アンプ，フィルターを通してメインアンプで増幅するという方and法で記録した。まずMMGを5回の最大上刺激で誘発された

COnぬCtionsOfthe biceps brachii muscle．EuIJ．Ap．Phisiol．

MMGのpeaktopeakamplitudeを平均し、前値とし、2分間の84：19−252001

安静後、10秒の最大随意収縮を行い、その後の5回の刺激

8）KraruPC．EvokedresI nSeSinnormalanddiseasedmuscleで誘発されるMMGの最初のamplitudeを測定、FnPを算出

withpanicularreftrencetohvitch匹tentiadon・ActaNeuml

した。また一部症例では生検筋のヒストグラムとの比較検討

Sc弧d1983；68：269−315．

を行った。

−176−

force relationshjp during voluntaryisome廿ic ramp

長期TIPPVに合併した気管腕頭動脈療に対する胸骨U字高さを考慮すると、疑わしい症例においては、躊躇せずに、状切除術の有用性

積極的に手術を行うべきと考える。術前術後は胸郭の変形を−アプローチとして、予防的手術として−念頭において、
1、圧迫による狭窄に対しむやみに気道の拡張を試みない。

分担研究者：諏訪園秀吉

2、狭窄部の外側には腕頭動脈が走行しているので刺激しな

国立病院機構沖縄病院神経内科

い。3、炎症や感染が塵の形成を助長するので有効な抗生剤を投与する、等に留意すべきである。

共同研究者：国吉真行＊，石川清司＊，延原康幸，末原
雅人

【文献】

国立病院機構沖縄病院神経内科

1）三浦清邦 松本昭子 宮崎修次 気管軟化症（狭窄）＊国立病院機構沖縄病院呼吸器外科を合併した重症心身障害児（者）の3例 気管腕頭動脈療を予防するための対策 日本重症心身障害学【背景・目的】
気管腕頭動脈癌は気管切開に伴う致死的合併症である。筋

会誌 30巻1号81−86 2005
2）八田千広 小笠原寛 石田稔 阪上雅史 小児気管考える。カニューレの材質や形状の改良によってそのリスク

切開症例の臨床的検討 日本気管食道科学会会報
51巻1号22−27 2000

は大幅に改善されているが、胸郭の変形が強い蓼合、従来

3）長坂不二夫 大森一光 北村一雄 他 気管切開後の呼吸管理では予防は困難である。大量出血に対する救命の気管腕頭動脈療の1例と本邦報告例の文献的検討

処置は腕頭動脈結染離断術である。アプローチは胸骨正中

気管支学19巻5号400−404

ジストロフィーにおける長期人工呼吸管理上の最大の問題と1997切開が一般的であるが（文献1、2、3、4）演者らは胸

4）岡部陽三 三輪高書 渋谷和郎 他 気管切開後の骨丙部をU字状に切除する胸骨U字状切除術を考案した。

気管腕頭動脈療 症例報告と文献的統計 耳鼻咽喉アプローチとしての簡便さ、同時に予防的圧迫解除の有用

科展望34巻4号461−466

性をも認めたので本術式の実際を紹介する。

【方法】
対象症例は神経筋疾患で気管切開後気管腕頭動脈壇を形成した13例である。男性12例、女性1例。年齢16歳から41歳。平均24．8歳。胸骨前面を露出した後胸骨丙部をリュウ
エル紺子、エアードリル等で徐々に切除する。腕頭動脈を露出し、療形成があれば結染離断を行い不要なら受動のみで
終了する。

【成績】
破裂前でも既に気管壁の欠損や癒着が確認された。腕頭動
脈の結染離断9例、未破裂の癌の修復2例、予防目的の圧迫解除を2例に施行した。消化管主血、大量失血、原疾患の進行、不十分な圧迫解除が原因の療破裂による死亡が各1例ずつみられた。
【結論】
胸椎の前湾によって胸骨と胸椎は極端に接近しその間に挟まれた気管と腕頭動脈は強く圧迫されその結果気管狭窄を来たす。CT所見、気管支鏡所見、臨床経過から療形成が疑われた場合は本手術の適応と考える。手術時期に関しては破裂する前に待機的手術を心がけるべきである。致死性の

−177−

1991

の要因としてはケアの向上といったような種々の原因が関与

筋ジストロフィーの長期人工呼吸管理に関する検討しているものと考えられる。

分担研究者：諏訪園秀吉

NIPPVは最近になるほど若年で導入・維持されている傾向

国立病院機構沖縄病院神経内科がみられた。これは若年であるほど導入が容易であることもあいまって、午睡の時間にBi払Pの練習がうまくできてしまう

共同研究者：延原康幸崎山佑介と、そのまま（呼吸障害がさほど強くないうちに）夜間導入もな

花城清祥末原雅人

されている例が、ある程度増えてきているためと考えられた。

国立病院機構沖縄病院神経内科

TIPPVの一番の問題点は、少数例において気管支動脈癌が形成され、極めて救命困難な気管への大出血が起こること【目的】

である。TIPPV開始後数ヶ月で起こる例や、内視鏡で所見が当院では昭和57年という早期より、かつ比較的積極的に弱くても出血が起こる例もあり、当院では、胸部CTにより気TIPPVを施行してきている。NIPPVとTIPPVの相互移行に管の圧迫・変形が疑われる例には「予防的U字型胸骨切除は必ずしも全国的なコンセンサスがとれているとはいいがた術」を積極的に施行して除圧し、両器官に可動性を与えるこい。当院における長期人工呼吸管理がどの様に歴史的に変とが行われており、このため出血は最近では殆ど見られなく遷してきているかを検討してみた。

なってきている。

【方法】

【結論】

ベッカー型（以下B型）と臨床的に診断された10例と、デュNPPVの有用性が再確認されるとともに、その簡便さ故に、

シャンヌ型（以下D型）と臨床的に診断された54例の合計64

次第に若年においても導入が増えていく傾向にあり、歴史的例のうち、何らかの形で呼吸管理をしている47例（D型40例、に次第に使用頻度が増えている傾向を反映しているものとB型7例）を対象とした。これらの症例において、NIPPVと考えられた。

TIPPVの開始年齢、Emerson型のchestrespirator（以下CR）

TIPPVのデメリットの最たるものは気管動脈療からの致死の導入された年齢を調べ、これらの歴史的動向を調べた。

的出血であり、特に脊椎変形の強い例では早めに胸部CT
にて気管の圧迫と変形の有無を確認し、変形がある場合に【結果】は積極的に予防的U字型胸骨切除術を施行することが望ま

気管切開を施行済みの症例が21例（B型5例、D型19例）

しいと考えられる。

であった。施行時期は25士8歳で、ほぼ一定していた。
NIPPV（BiPAP）導入前後でこの時期が変化しているかを検【文献】

討したところ、導入前（21土4．2歳，n＝17）に比して、導入後

1）Duchenne型筋ジストロフィーに対する間歓的院庄人工呼（26土3．3歳，n＝9）は平均で約5年押し上げられており、これ吸療法の延命効果と死因の変遷は検討対象をDMD型に限ってみてもほぼ同様（導入前：21

若山忠士ほか臨床神経2005；45：朗3−6

j＝4．9歳，n＝10、導入後：26土3．3歳，n＝9）であった。DMD

2）cLmFJ，ColtxrtARl晩ntilatormanagementinDuchenne

例の死亡年齢について検討したところ、導入前（19±3．9歳，

mu父Iar dysbT）phy and postpoliomyelitis syndrome：lWleven＝12）に比して、導入後（27士6．3歳，n＝9）は押し上げら

years■expnence．ArchPhysMedRehabil．1989；70：180−5，

れていた。

3）ⅥanelloA，BevilacquaM，SalvadorVetal．：Long−termnaSal

N］PPVの導入時期は21歳土5歳（n＝14）であり、CRの導入時期22歳土8歳（n＝12）と大差はなかった。

小長谷正明

酒井素子

intermittentrx）SitivepressureventilationinadvancedDuchennesmusclardys廿Ophy．Chest1994；105：445−8・

NIPPVは、近年導入例（1982年以降誕生、17j＝4歳，n＝7）4）石原博幸筋ジストロフィーにおける心肺不全一病態と治では、それ以前に導入した例（24土3歳，n＝6）に比較して、

療臨床神経2003；43：7614

若年で導入されていた。

【考察】
NTPPV導入により、TIPPVへの移行および死亡年齢が約5年遅れたことはBi払Pの有用性を示す。この約5年という数
値は、これまでの報告（文献1，2，3，4）よりやや短いが、そー178−

4．脂肪組織内に残存する変性が強い心筋細胞では、介在ベッカー型筋ジストロフィー手術心における板に加えて細胞質や細胞膜にもNCAMとCx43の発現が強細胞接着分子の免疫組織化学的検討

く認められた。

分担研究者：佐野寿昭
徳島大学大男院ヘルスバイオサイエンス研究部人体病理学【考察】
1．本例の心筋細胞の変性・線維化は肉眼的に痍痕として共同研究者：＊香川典子，＊＊和田美智子

見られるほど強く、心外膜側に優位に認められたこと、骨＊大西真由美，＊森さゆり，＊＊＊川井充

格筋のように顕著ではないが心筋の変性と不規則な肥大＊徳島大学医学部保健学科が見られたことより、Bl・Oの心筋変化として矛盾しない1）、＊＊徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部

2）

人体病理学

2．BMD手術心の変性・線維化はBMD剖検心と比較して強＊＊＊国立病院機構東埼玉病院

く認められたが、より心筋変化の強い部分を切除したためと考えられる。

【はじめに】

3．変性の乏しい手術心筋で免疫組織化学的発現が、より明

我々は拡張型心筋症（DCM）で左室部分切除術を受けたベ瞭に認められたのは、固定条件が良く、抗原性が保持されたッカー型筋ジストロフィー（BMD）例の切術心を病理学的にためと思われる。

検討する機会を得たので、剖検BMD心と比較し報告する。

4．脂肪組蔵内に残存する変性が強い心筋細胞で、細胞質や細胞膜にもNCAMとCx43の発現が認められたのは、強い変性による非特異的反応と考えられる。

【対象および方法】
症例は羽歳、男性。重度DCMと僧帽弁閉鎖不全症で左室部分切除術（Badsb）および僧帽弁輪縫縮術をうけた。左室は両乳頭筋基部まで幅2cmで切除した。切除した左室（17g）を病理組織学的に検討した。また細胞接着分子の【参考文献】
1）発知紀之．進行性筋ジストロフィー症（DⅦ））の心の病理学的研究 四国医誌31：295−310．1975

N−Cadherin（l：100）、βべatenin（1：200）、netmlce11adhesion2）佐野寿昭、和田美智子、香川典子．筋ジストロフィー

molecule（NCAM）（l：100）、COnneXin43（Cx43）（1：2（状））に対の心臓病理 神経内科62（6）：547−552．2005

する特異的抗体を用い、肋elledstreptavidinbiotin（LSAB）法
で免疫染色した。対照としてBMD剖検心4例を用いた。

【結果】
1．BMD心手術材料肉眼所見は、心外膜側に脂肪組織が多く、白色の線維化巣が散在して、赤みの少ない心筋層であった。また、線維化は心外膜側優位であった。
2．手術心組織所見は、横紋の消失や空胞変性など心筋細胞の変性と不規則な肥大がみられ、脂肪組織への置換や線維化が見られた。骨格筋で見られるopaquefiberや再生心筋は認めなかった。心外膜側脂肪組織中に変性した心筋細胞と線維化巣が島状に取り残されていることが特徴的であった。なお、BMD剖検心1例に、島状の取り残しを認めたが、手術例では少数の心筋細胞から成っていた。
3．BMD剖検心と同様に、変性の乏しい心筋細胞の介在板にはN−Cadherin、βヾatenin、NCAM、Cx43が発現していた。
細胞接着分子のなかでは、Nぺ温血erinの発現が最も保持されていた。BMD剖検心と比較して、細胞接着分子の発現はより明瞭に認められた。変性のある心筋細胞では、すべての接着分子の発現が低下していた。

ー179−

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー剖検心の3．作業心筋の介在板には、NCAM、Nヾadlerin、β−Catenin

病理組織学的、免疫組織化学的検討

Cx43の発現が対照心と同程度認められた。
4．SA結節とAV結節の特殊心筋介在板には、Nladherinと分担研究者：佐野寿昭

Cx43が顆粒状にわずかに発現していたが、対照心では発徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部人体病理学

現はなかった。プルキンエ線経の介在板では対照心と比較してNCAM、Nヾa此1erin、β・Catenin、Cx43のいずれも発現

共同研究者：＊香川典子，＊＊和田美智子

が低下していた。

＊大西真由美，＊森さゆり，＊市原賢真，＊＊＊川井充＊徳島大学医学部保健学科【考察】＊＊徳島大学大学院へ／レスバイオサイエンス研究部

FSIのでは心筋障害を呈する症例が報告されているl）。

人体病理学

本剖検心では脂肪浸潤が目立ったが、デュシェンヌ型筋ジ＊＊＊国立病院機構東埼玉病院

ストロフィーに見られるような高度な線維化はなかった。作業
心筋の細胞接着分子の発現も保たれていたことより、本例での′L機能低下はさほど強くなかったと考えられる。

【はじめに】
生前に遺伝子診断された顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー

これまでの我々の検討では、剖検心のSA結節とAV結節（FSHD）剖検心について病理組織学的、免疫組織化学的検の特殊心筋にNdlle血とCx43の発現は見られなかった2）。

索の機会を得たので報告する。

今回、FSHD剖検心でわずかに発現していたのは、切り出しまでの固定時間が短く、微弱な抗原性が保持されていたた【症例および方法】

めと思われる。

症例は79歳、男性の剖検例。幼少時より学校の体育が苦手であった。20歳頃より両上肢を肩より高く挙上することがで【参考文献】

きなくなった。45歳頃より転倒しやすくなり、階段を上れなく

1）FaustmarnPM，FarahatiJ，RupiliusB，DuxRetなった。50歳頃より自力で立ち上がることができなくなった。

al．Cardiacinvolvementinfacio−SCapulo−humeral

71歳の時にFSHDと遺伝子診断された。72歳時、ホルター

muscular dystrophy：a family study using

心電図で発作性上宝性頻柏を認めた。73歳より、肺線維症

Thallitm−201single−photon−emission−COmputedによる呼吸不全があり、在宅酸素療法を開始した。79歳、胸tomography．J neuroI Sci，144：59−63，1996

部CTにて心拡大と両側胸水を認め、心不全と診断された。

2）佐野寿昭、和田美智子、香川典子．筋ジストロフィ

心電図モニターで上宝性二段脈、不完全右脚ブロックを認ーの心臓病理 神経内科62（6）：547−552．2005

めた。半年後、呼吸困難が悪化し、死亡。剖検心の左室（tN）、右室（RV）、洞房（SA）結節、房室（AV）結節について、
病理組織学的検討を行った。また、neuml cell adhesion
molecule（NCAM）（1：100）、N−Cadherin（1：100）、β−Catenin（1：200）、COnneXin43（Cx43）（1：2000）の発現をLSAB法で免疫染色した。対照として非筋ジストロフィー剖検心を用いた。

【結果】
1．心重量は500gと増加し、肉眼的には心外膜脂肪組織が多かった。割面では左心室の求心性肥大が認められたが、線維化巣は見られなかった。組織学的に心外膜から心筋層への高度な脂肪浸潤が見られたが、線維化、筋の変性所見は乏しかった。なお、心内膜側に小範囲の心筋脱落巣があったが、冠状動脈の硬化・内腔狭小化があり、虚血性変化と考えた。
2．SA結節とAV結節の組織像は年齢相応の結合組織増加程度で、著変なかった。

−180−

β1受容体抗体価と心機能との関連に関する研究

一方で、平均左室ストレイン値とβ1受容体抗体価の間には、弱いながらも有意な相関を認めた（M．32，P司．05）。

分担研究者：池田宇一
信州大学大学院医学研究科
考察
共同研究者：小山澗＊2、米山文子＊1

本研究では、比較的左室収縮能が保たれた患者を対象とし

高橋将文＊1、山本啓二＊3

たが、左室長軸方向のストレイン値は大きく低下した症例を＊1信州大学大学院医学研究科、＊2信州大学循環器内科認めた。従来の標準的な心エコー指標との相関は明らかで＊3自治医科大学循環器内科

なく、また左室充満圧指標として鋭敏とされる恥BVpとの相関も明らかではなかった。一方で、平均左室ストレインは目的

唯一β1受容体抗体価と有意な相関を示す指標であった。こ心筋レセプター抗体価高値と拡張型心筋症の心機能との関の事は、一見左室収縮性が保たれた患者においても潜在性連が報告されており、拡張型心筋症発病との関連が示唆さの収縮障害が存在する事を示唆し、この障害はβ1受容体れている。組織ドプラ法は心筋の機能評価法としては従来の抗体と有意な相関を示した。

エコー指標と比Lより鋭敏に異常を検出可能なことが様々な疾患で報告されており、心機能評価法として有望な方法であ結論る。各種心疾患と心筋レセプター抗体および組織ドプラ法に

左室ストレインは潜在性心機能障害を検出できる可能性が示よる心機能の関連を検討した。

唆された。またβ1受容体抗体は、左室ストレインドプラ法で検出される潜在性心筋収縮障害と関連する事が示唆された。

方法

今後は疾患別に、β1受容体抗体と左室ストレインの関係を

対象は信州大学附属病院において、入院した各種心疾患連検討する。

続41名の患者を対象とした。入院時に採血を行い、得られた血液は4℃で遠心分離し、血清を−80℃で凍結保存した。
βl受容体抗体の測定はELISA法を用いて行った。

文献
Ogiwara FiKoyamaJ，Tkeda S，Kinoshita O，FalkRH．

心エコー検査は標準的な2次元画像角斬、パルスドプラ法による僧帽弁血流、肺静脈血流、左室流出路血流計測を行った。また、カラーMモード法により、僧帽弁輪部から左重心尖ComparisonoftheS的inDopplerEchocardiographicFeattm

OfFami1ialAmyloidPobTneurOPathy（FAP）andLightChain
Amyloidosis．AmJCardiol．2005；95：538−540．

部までの左室流入血流伝播速度（nowpropagationvelocib，：Vp）を計測した。組織ドップラー法は心尖部左室二腔断面、
剛空断面像を記録した。四腔断層面から、僧帽弁輪部の心KqyamaJ，Davidoぼ■R，FalkRH．Longitudinalmyocardial

Vel∝ity卵dientderivedhmpulsedDopplertissueimagingin

室中隔側と左室側壁側の壁移動速度〈急速流入期速度（馳）、ALamyloidosis‥Asensitiveindicatorofsystolicanddiastolic

心房収縮期速度（Aa））を計測した。左心室の充満圧（Ⅲ1ing

dysRmction・JAmSocEchocardiogr2004；17：3644．

PreSSure）の指標として、ENp，打Eaを計測した。
ストレインドプラ法では、心尖部2、4腔像で心室基部、中部の中隔、側壁、下壁、前壁にそれぞれサンプルボリュームを置き、計8か所の値を平均した値を算出し、平均左室ストレイ
ン値とした。

KoymaJ，Ray−Sequin

臥，Falk RH・LOngitudinal

myocardial負mctionassessedbytissuevet∝hy；Shain，ands廿ain

rate tissue Doppler echdiographyinpatientswithAL
brimary）cardiac amyloidosis．Chulation 2003；107：
2446つ452．

結果
患者の左室内径短縮率は38±11％と左室収縮性は保たれた患者が多かった。
単変量解析では、標準的な心エコー指標、ドプラ指標とβ1受容体抗体価との間に優位な相関は認められなかった。また、左室充満圧を示す比較的新しい指標である的打V中との相関も有意ではなかった。

−181−

設置式VASと19施設（73％）が回答し、VAS適応目的を延命

重症心不全に対する補助人工心臓治療及び（pLの改善と考えている施設が多いことの反映と考え−VAS治療成績と離脱生存へ向けた馳如e訂、られた。今時点でのVAS適応として拡張型心筋症に陥った

筋ジストロフィー症例への臨床応用の展望一筋ジストロフィー症例の自己心機能の回復を目的に使用する

分担研究者：許俊鋭「BridgetoRecovery」と回答した施設はなかった

埼玉医科大学心臓血管外科

2．末期的心不全に対する補助人工心臓の治療成績

共同研究者：西村元延、五條理志、田村拓久＊
埼玉医科大学心臓血管外科、＊国立病院機構東埼玉病院

1992年から2005年までの14年間に埼玉医科大学では41例の心臓移植適応と判断された末期的心不全症例に補助人

これまで，筋ジストロフィー症例に対しては呼吸不全治療が

工心臓治療が実施された。年齢は6歳〜68歳で拡張型心筋

主流を占めてきた．

症32例、虚血性心筋症9例であった。7例（17瑚こ′L臓移植

しかし，呼吸不全治療が進歩する中で，本疾患に続発するが実施されたが国内移植は1例のみで他の6例は米国P例）

拡張型心筋症が致命的合併症として注目されてきた・我々

及びドイツP例）で移植が行われた10例（24％）で自己心機は過去7年間に亘り、筋ジストロフィーに続発する高度心不能が回復LVASを離脱し、18例P3％）はVAS補助依存状態

全に対する機械的補助循環治療の可能性について検討してで死亡した。また、VAS離脱症例の中の長期生存症例は7きた．Becker型を除いては世界的にも心臓移植の適応は無例であったが、1例はVAS離脱3ケ月後に心不全再発し心いとされるが，最近の補助人工心臓（VAS）治療の進歩により，臓移植を受けた。7例（17％）は現時点で補助が継続されていかかる症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時る。VAS補助継続8症例を除いた33例を母集団とした場合、点でVASを装着することにより更に長期の延命効果が期待

心臓移植成功率は21％（γ34）であり、移植生存に離脱生存をされる．定常流ポンプの開発により更に補助人工心臓が小型

加えたVAS生存率（SuccessRate）は38％（13／34）であり、欧米化され、小児や体格の小さな筋ジストロフィー症例にも装着のVAS治療のSuccessRate40〜70％に比較してかなり低いしえる可能性が出てきた。本研究では末期的心不全に陥っ状態にある。しかしながら、欧米では心臓移植によってVASた筋ジストロフィー症例に対する補助人工心臓（VAS）の適応

生存率が維持されているのに対して、教室でのSu∝eSSR加eと臨床応用の可能性、再生医療への展望について検討する

はVAS離脱生存に依存している割合が大きい。本邦におけとともに、筋ジストロフィー治療に携わる専門医に対してアンる心臓移植の困難性からVAS生存率の更なる向上を得るた

ケート調査形式で筋ジストロフィー症例に対するVASの適応

めにはVAS離脱生存率を上げる必要がある。

などについて意見を求めた。

3．自己心機能の回復をめざしたVAS治療ンM蔵再同期療法
1．アンケート調査結果

および心臓再生医療の導入

筋ジストロフィー症例に続発する高度心不全に対するVAS

教室ではβ−blockerおよびACE阻害薬を用いた薬物的重症治療の適応と実際の装着手術の可能性について検討するこ

心不全治療に加えて、自己心機能の回復を得る目的で心臓とを目的に筋ジストロフィー治療専門26施設に対してアンケ

再同期療法（CardiacresymhronizationthempFCRT）および心ート調査を実施した。VASの適応については、13施設（50％）

臓再生医療の導入を試みている。qRS幅130mec以上の拡から条件付で適応ありと回答され、その条件としては①小型張型心筋症4症例に対してⅥlS治療に加えてCRr療法を植込み型VASの開発、②5年生存が得られる、③医療費の実施した3例（75％）はVASより離脱し、2例（50％）で長期生問題が解決されること、などがあげられた。VAS適応目的に存が得られた。VAS補助依存状態にあった61歳の虚血性心ついては16施設（62％）が延命及びqOLの改善とし、7施設筋症例に対して骨髄単核球を下壁ならびに前壁中隔の梗塞（27％）が心臓移植へのブリッジと回答した。また、VAS装着時領域に注入し、心機能の回復を見て40日後VAS離脱した。

期については、14施設（54％）が血行動態が維持できなくなっ

本症例はVAS離脱後も心機能は良好に維持され、骨髄単核た時点と回答し、8施設（31％）が活動能力が維持できな苦な球注入による心臓再生医療はVAS補助依存状態にある虚血った時点と回答した。血行動態上の指標としてはBNP、性心筋症の心機能回復に有効であることが示唆された。

u／EF、血圧、心抽出量などが上げられ、臓器不全としては腎不全・肝不全が上げられたが、回答施設数が少なく一致した意見とは考えられなかった。用いるべきVASとしては体内−182−

Duchenne型筋ジストロフィーに伴う高度に進行した脊柱変形いる。手術時間は、通常の側攣症手術と比べ、固定範囲もはに対する第5腰椎までのインストウルメンテーション手術

るかに大きく、平均6時間30分（5時間36分〜7時間20分）
であり、長い傾向であったが、手術時間は着実に減少してい分担研究者：高相晶士

る。出血量は、平均1140ml（630〜1112ml）であったが、輸国立病院機構千葉東病院整形外科

血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）によ

共同研究者：井上雅俊、＊中田好則、＊＊守屋秀繁

る回収血と術後セルセーバー回収血で対処し得た。

＊＊＊糸満盛憲【考察と結論】今回得られた結果を考慮すると、固定が骨盤ま

国立病院機構千葉東病院整形外科

で至らなくとも、複数のpediclescrewを腰椎に設置することに＊船橋整形外科西船クリニック

より、脊柱の土台がしっかりし、十分な側攣と骨盤傾斜の改＊＊千葉大学大学院医学研究院整形外科

善が得られるとともに、安定した脊柱の維持が可能であること＊＊＊北里大学整形外科によるものと考えられた。従来より、上位胸椎から仙骨もしくは骨盤までインストウルメンテーションを行い固定を行う方法［緒言】Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）に伴う脊柱が推奨される傾向にあるが、筆者らのように、手技的に容易変形に対する有効な治療方法は確立されていないが、従来で、手術時間が短縮され、出血量も少ない、第5腰椎までのより、上位胸椎から仙骨もしくは骨盤までインストウルメンテー

インストウルメンテーションを行う方法によっても、十分な側攣

ションを行い固定を行う方法が推奨される傾向にある。しかし、と骨盤傾斜の改善が得ることが可能であることが示唆された。

筆者らはDMDに伴う脊柱変形に対して、脊柱変形の大きさ、DMDの生命的予後はよいものでないが、脊柱変形の手術

骨盤傾斜の大きさに関わりなく、手技的に容易で、手術時間

によって日常生活の質と活動性の向上を得ることが可能であが短縮され、出血量も少ないと考えられる、仙骨もしくは骨盤る。筆者らの方法は、比較的手技的にも容易であるが、側攣は固定しない第5腰椎までの後方矯正固定術を行ってきた。

と骨盤傾斜が高度であっても有効であり、このような症例にそれらの症例のうち、術前側攣度が700 を超え、骨盤傾斜も対する手術方法として推奨できる方法であると考えられた。

比較的大きかった症例についていったい効果はどれほどの当初は、呼吸能の改善をも期待したが、実際には、％vCのものであったのか検討を行った。

改善は認めず、不変もしくは斬減の傾向を認め、手術を行な【対象と方法】

わない症例の自然経過と変わりのない経過をたどる事が判

1997年7月から2004年10月までにDMDに伴う脊柱変形に明しつつあるが、以前は手術の適応がないとさえ言われた対して手術を行った症例の中で、術前側攣度が700を超え

呼吸能の低下した症例でも注意深い術後経過観察により、ていた8例を対象として、術後の側攣度と骨盤傾斜の改善に良好な結果を得ることができた。側攣と骨盤傾斜が高度であつき検討を行った。また、同時に脊柱変形の高度進行症例

る症例であっても、筆者らの方法は、座位保持などのADLの手術時問、出血量、ADLとQOLの評価などについても検やQOLの改善にはきわめて有効であり、患者やその家族の討を行った。手術方法は胸椎にはhookとsublaminarwireを

満足度は高かった。手術は決して容易なものではないが十設置し、腰椎には複数のpediclescrewを設置することとした。

分なインフォームドコンセントのもと、DMDに伴う脊柱変形【結果】側轡は術前平均800が術後平均350に、骨盤傾斜に対してのインストウルメンテーション手術は第5腰椎までのは術前平均350が180 に改善された。出血量は、平均154

手術によっても十分な側轡と骨盤傾斜の改善とともに日常生

0ml（630〜2755ml）で、輸血は全て自己血と術中自己血回活の質と活動性の向上を得ることが可能であり、きわめて有収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバー回

効な手段であると考えられた。

収血で対処した。全症例で、術後座位バランスの改善が認［文献］

められ、術前において腰痛を認めた症例は、術後早期に改

ly3aineWJ．，etal．：PrDgreSSionofscoliosisaRerspinalfusionin

善した。この結果は、骨盤に至る固定方法の結果には劣るもDuchennHs musCular dystrophy．J BoneJoint Surg Brのとは考えられたが、日常生活にはなんら問題のない程度

200り6：550−555．

の十分な改善が得られたと考えられ、ADLと（pLの改善が

2）Mubarak SJ．，et al．：SpinalfusioninDuchenne muscular得られたと考えられた。さらに、以前では、％vcが35％以下

dysb・OPhy：fixation andfusion tothe sacrope1vis？J Pediab・の場合には、手術の適応が無いともいわれてきたが、今回の0畑10p1993；13：752−7．

症例のうち、3例のこのような呼吸能の低下した症例に対して

3）SenguputaDK，etal．：PelvicorhmbarfixationfbrdleSulSical

も手術を試み、良好な結果と経過を得ることができ、今後このmanagementofscoliosisinDuchennemusculardys廿Ophy・ような症例に対しても手術適応があるのではないかと考えてSpine200227：2072−9・−183−

慢性心不全に対するβ遮断薬の有効活用に関する研究

分担研究者：安村良男
国立病院機構大阪医療センター

目的
近年、β遮断薬は慢性心不全患者の予後を改善することが示され、慢性心不全治療の基本薬となっている。これまで予後改善効果が示されているβ遮断薬はbisopdlolに代表される長時間作用型のβ1選択性β遮断薬と、多彩な作用をもつ
cm′dilolとの2つに分けられる。bisoprololはβ受容体のカテコラミン結合部位を遮断するがcarvdilolはβ受容体のア
ロステリックサイトに結合してカテコラミン結合部位を間接的に遮断する作用をもつ（1）。この違いは臨床効果の違いをもたらす可能性がある。
臨床的には、mrVedilolはbisoproIolに比し、導入しやすいQ）、
ドブタミンに対する反応が残っているなどの特徴をもつ。一方、CaJ・Vedilolは慢性期の心拍数の抑制効果がbisoprololに比し少ない。両者の併用はβ受容体をより有効に遮断し、両者の特徴をいかしたβ遮断薬となる可能性がある。本研究の目的は、慢性心不全患者におけるcaⅣedilolとbisoprololの併用療法の有用性を検討することである。

方法
アンジオテンシン阻害薬など慢性心不全の基本的な治療薬
で心不全状態が安定している収縮不全を伴う慢性心不全患者を対象とする。年齢20−80才、心ヰ日数＞50／分、収縮期血圧＞100mmHgとした。CarVedilollOmg／日を3ケ月以上内服した状態を基準とする（CARlO群）。GⅣdilo120mg／日群とCarVedil0110mg／日＋bisoprolo12．5mg／日群にわけ、それぞれ3ケ月間投与し一Lヰ日数、血圧、ホルター心電図、血中ノルエビ
ネフリン濃度、BNP濃度を測定する。Camedh120g／日群（CAR20群）とcarvedilo110mg／日＋bisoprolo12．5m9日鞄併用群）の3群間で上記項目を比較検討する。
結果および考案
現在はいまだ、症例登録中である。今回はここまでの症例の解析を中間報告する。
文献（l）KindermamMetal．Circulation2004；109：3182，3190（2）SliwaKetal．JAmColICardio12004；44：1825−1830

ー184−

能は維持され左室リモデリングの進行が抑制されている

Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併した可能性が示唆された。

心不全に対するβ遮断薬治療の長期成績

分担研究者：尾形 仁子
札幌社会保険総合病院 内科・循環器科【結語】β遮断薬を導入することにより、心不全を合併したDhのの長期予後が改善した。

共同研究者：石川悠加、石川幸辰【文献】1）IshiharaY，TamuraT，NishimuraT，Kawamura

国立病院機構八雲病院 小児科

J，KawashiroT．Prognosisofchronicleftventricular
dysfunctioninDuchennemusculardystrophy．In：Annual【背景】Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DhD）は時

reportoftheresearChonNervousandMentalDisordersに重篤な心不全を合併する。心不全発症後はジギタリスや

1997，Tokyo，National Center of Neurology and

利尿剤を中心とした従来の治療では5年以上の長期生存

Psychiatry1997，p．92．

は困難であり、短期間で死亡する例が多かった。本症は骨2）cIBISInvestigators and Conmittee：A randomized

格筋障害のため日常生活で車椅子を使用しているので心trial ofbeta−blockadeinheart failure：the cardiac

機能が低下しても無症状で経過することが多い。このため

insufficiencybisoproloI study（CIBIS）．Circulation

心不全症状の出現時にはすでにNmIII度ないしⅠⅤ度の1994；901：1765−73．

状態に至っていると考えられる。大規模臨床試験では

3）CIBIS一ⅠⅠInvestigatorsandComnittee：Thecardiac

Ⅳ什仏ⅠⅠⅠ度ないしⅠⅤ度の重症心不全例においてもβ遮断

insufficiency bisoproloI studyIⅠ（CIBIS−ⅠⅠ）：a

薬が予後の改善に有効であることが報告されている。

randomized trial．Lancet1999；353：9−13．
4）IshikawaY，BachJR，MinamiR：Cardioprotectionfor【目的】心不全を合併しβ遮断薬による治療を受けている
Dhmの予後について検討する。

Duchennesmuscular

1999；137：895−902．

【対象及び方法】肺うっ血や心不全症状の出現後にβ遮断薬治療を開始したDMDll例（平均年齢25．2±5．8歳、β遮断薬開始年齢18．2±4．3歳、肺うっ血の既往例8例、呼吸器使用例9例）の長期予後をKaplan−Meier法により検討した。また治療開始前と経過中の心機能を心エコー図法
により評価した。
【結果】観察期間6．9±3．4年。治療開始時の左室拡張末期径（LⅧd）66±6m、左室内径短縮率（％円）11±5％、
左室駆出率（LVEF）29±鍋、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）578．1±780．5pg／ml。使用したβ遮断薬は11例全例でピソプロロール（2．5−5mg／day）であった。また全例がACE阻害薬、ジゴキシン、利尿剤を併用していた。
5年生存率は81％、7年生存率は71‰治療開始後のLⅧd
63±7m、％円14±5％、LⅧF31±14％でいずれも治療開始時に比して有意な変化を認めなかった。
【考案】1）従来心不全を発症した場合のDⅦ）の予後は極めて不良であった。このような場合でもβ遮断薬を導入することにより生存率が著明に改善し、長期生存が可能となった。2）β遮断薬の特徴のひとつである心機能改善効果は本研究では認められなかった。しかし長期にわたり心機−185−

dystrophy．

Am

Heart

J

発端者が存在しない家系におけるDuchenne型

才で亡くなられており詳しい検査はされていない。結婚を機

筋ジストロフィー保因者女性5例の遺伝子異常の同定に精査目的にて受診。血清CK値は26lIU瓜であり。明らかな筋症状は認めていない。

分担研究者：竹島泰弘

筋生検は上腕二頭筋あるいは大腿四頭筋より施行し、ジスト

神戸大学大学院医学系研究科小児科

ロフィン免疫染色などの組織学的な解析を行った。ジストロフ
ィン遺伝子解析はサザンプロット法によって欠失・重複変異

共同研究者：西山敦史、石橋和人、＊1八木麻理子、の同定を行った。さらに微小変異の解析は白血球あるいは＊2和田博子、松尾雅文

生検筋組織より抽出したmRNAの解析、および白血球より抽神戸大学大学院医学系研究科小児科

出したゲノムの直接塩基配列解析によって行った。

＊1神戸大学大学院医学系研究科薬効評価学＊2さくら療育園小児科【結果】筋生検のジストロフィン免疫染色では5症例ともモザイ
クパターンを示し、DMD保因者と診断した。そこで、この5症【はじめに】当研究班における遺伝子プロジェクトでは、どの例においてジストロフィン遺伝子解析を施行した。その結果、ような症例においても遺伝子異常を同定しその情報に基づ

症例1ではイントロン65のスプライシングドナーサイトの点変

き遺伝相談から治療までの様々な臨床的な問題に対応でき

異（9563＋lG＞A）を、症例2ではエクソン57内のナンセンス

るようにすることが目的のひとつである。その中において、変異（糾20G＞A）を、症例3ではエクソン羽の欠矢を、症例4

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）女性保因者を正確に診

ではエクソン26内のナンセンス変異（3472A＞T）を、症例5で断し遺伝子異常を同定することは、遺伝相談など臨床上きわはエクソン12内のナンセンス変異（1474C＞T）を、いずれもめて重要な点のひとつである。しかし、DMDの発端者（兄弟ヘテロ接合で同定した。

あるいは叔父など）がすでに亡くなられている場合、あるいはDMDの家族歴を有しない場合などは、保因者であること【考察】今回、DMD保因者5症例の遺伝子異常を同定した。

の診断、さらにジストロフィン遺伝子異常の同定は容易では

DMDの家族歴があり発端者の遺伝子異常が同定されていない。私たちは高度先進医療としてジストロフィン遺伝子診る場合は、女性家族の保因者診断は比較的容易であるが、断を行っており、微小変異を含めて変異同定システムを確立

発端者がすでに亡くなられている場合、あるいは家族歴を有している。今回、DMDの家族歴を有さず高CK血症の精査していない場合は、遺伝子診断はもとよりDMD保因者であのために受診された女性2例、筋力低下を主訴に受診されることの診断も容易ではない。

た女性1例、および筋ジストロフィーと診断されている叔父あ

症例1、2はDMDの家族歴を有しない無症候性高CK血症

るいは弟がすでに亡くなられた女性症例2例の解析を行い、であり、症例3は筋力低下を有する女性例である。また、症例

DMD保因者と診断し、遺伝子異常を同定した。

4、5は筋ジストロフィーの家族歴を有するもののすでに亡くなられており、詳細な検討はなされていない。今回、5例とも【症例および方法】症例1は5才女児。眼科手術の術前検査

筋生検を施行し、DMD保因者と診断することが可能であっで偶然に高CK血症（CK1319IU／L）を指摘され、精査目的た。さらに遺伝子解析を施行したところ、症例3ではサザンプにてにて受診。明らかな筋症状は認めない。症例2は7才女

ロット法において欠失変異の保因者であると診断が可能であ児。腹痛の精査の際にAST、Mの上昇を指摘され、そのり、他の4例ではゲノムの全エクソン領域あるいは全cDNA

後のフォローにて高CK血症（2768−98421U／L）がみられたたの直接塩基配列解析法によって点変異の保因者であると診め精査目的にて受診。明らかな筋力低下は認めないが下腿断することが可能であった。

の仮性肥大を認めた。症例3は36才女性。10才ころから筋DMD保因者を正確に診断することは、結婚・妊娠を踏まえ力低下を自覚しており、20才ころから階段の昇降が困難になた遺伝相談上重要である。また、DMD保因者では骨格筋症ってきた。妹の結婚を機に精査目的にて受診。現在も歩行は状に比して心不全症状が前面に出ることがあり、診断を確定可能である。血清CK値は509IU／Lであった。症例4は21した上で定期的なフォローを行っていく必要がある。無症候

才女性。大学の健康診断の際に高CK血症（CK3392IU几）性高CK血症や筋力低下を有する女性症例では、DMD保を指摘され、精査目的にてにて受診。明らかな筋症状は認因者も鑑別疾患に挙げ、診断を進めていく必要がある。また、めない。母方叔父が筋ジストロフィーと診断されているが16

発端者が亡くなられた家系の女性症例においても、確実に才時に亡くなられており詳しい検査はされていない。症例5

診断を行っていくことが臨床上重要である。

は29才女性。弟が筋ジストロフィーと診断されていたが、21

ー186−

ン11及び20のPCR増幅が可能であったことより、患児はジジストロフィン及びアンドロゲンレセプター遺伝子変異
によって発症した女性Duchenne型筋ジストロフィー

ストロフィン遺伝子のエクソン12−19までの欠夫と診断した。
欠失したエクソンの塩基数は1鋸9bpで0止の自助me欠矢で分担研究者：竹島泰弘

あることより、DMDと考えられた。

神戸大学大学院医学系研究科小児科

次に女児DMDの発症機序の検討を行った。患児はエクソン共同研究者：片山義規、ⅥmMlanIl肋t、＊1郷司克己、

12−19をPCRによって増幅できなかったことから上記3）X染＊2NguyenThiHoan、＊2NguyenThuNhan、松尾雅文

色体モノソミ一、4）is∝lisomyの可能性が予想されたが、染色神戸大学大学院医学系研究科小児科

体検査で核型が46XYであり、これまで報告された女性＊1兵庫県立こども病院代謝内分泌科

DMDの発症機序は該当しないと考えられたため、アンドロ＊2DepartmentofPediatrics，Nationalchildren．shospital，

ゲン不応症を疑いAR遺伝子変異を検索した。その結果、エHanoiMedicalUniversiサ

クソン1の82番目の塩基CがTに変異し28番目のコドン
CAGがrIAG（ストップコドン）に変わる新規ナンセンス変異を【はじめに】Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）は認め、完全型アンドロゲン不応症による男性仮性半陰陽と考Xp21．2染色体上のジストロフィン遺伝子の変異を原因とするえられた。姉も染色体46XYで正常男性核型であり、母は進行性筋疾患であり、通常男児に発症する。女性において46XXで正常女性核型であった。姉のAR遺伝子角新でははDMDの発症はまれであるが、これまで以下の4つの発症患児と同じ変異を認め、母は変異遺伝子の保因者であった。

機序が知られている。l）X染色体不活化2）Ⅹ染色体：常染

ジストロフィン遺伝子は姉、母共に欠矢は認められず、患児

色体転座3）X染色体モノソミー（ターナー症候群）の欠失変異はdenovoの変異であった。また、ジストロフィン

4）isodisomy。今回我々はDMDの女児例について角噺を行

遺伝子DYSⅡとSTR44の検討により、患児と姉はそれぞれい、核型46XYでありジストロフィン及びアンドロゲンレセプタ

別のアレルを母から受け継いでいる事が分かった。

ー遺伝子の変異によって女性DMDの表現型を呈したことを患児、姉、母の内分泌検査では、思春期に達した姉は明らかにした。

LH仔SHが異常高値でテストステロンは正常男性値であった。
患児と母はいずれも正常値であった。理学所見では患児は【症例及び方法】症例は9才のベトナム人女児。家族歴では

陰毛・腋毛は無いが乳房の発育は正常、また超音波検査で父（47才）、母（羽才）、姉（18才）において筋疾患など特記す

子宮は認められず、いずれも完全型アンドロゲン不応症と判べき疾患はみられない。出生歴に異常はなかったが、3才で断した遺伝子検査結果に合致する所見であった。

階段の昇降が困難となり、4才で歩行が緩徐となり、転びや【考察】今回の症例の検討により、ジストロフィン遺伝子変異すくなった。6才時に筋力低下を主訴にベトナムの国立小児を伴う完全型アンドロゲン不応症という女性DMDを発症する病院を受診。Gowers 徴候陽性、血清CK値は25，392IMと新たな機序が明らかとなった。女性DMDの原因として5番目

異常高値であり、下肢筋電図で筋原性変化を認めた。9才時の機序が明らかとなり、今後、女性DMDを診断する上におでは、立位状態からの歩行は可能であったが、座位からのいて重要な知見であると考えられる。当研究班の遺伝子プロ

起立は不可能であった。、排腹筋のt尉朝巴大を認め血清CK

ジェクトにおいて個々の症例を検討していく際には、既成の値は9，4201U爪であった。母と姉のCK値はそれぞれ1111U／1、概念だけではなくこのような新たな機序も念頭におくことが重135IU／tと正常値であった。家族に同意を得た後、遺伝子解要である。今回の家系では母親はAR遺伝子のナンセンス

析を施行した。

変異のヘテロ接合であり、姉および患児に変異遺伝子が受患児、母、姉のリンパ球よりゲノムmAを抽出し欠失頻度のけ継がれた。ジストロフィン遺伝子に関しては母親は保因者高い19エクソンをPCR法により増幅した。ジストロフィン遺伝ではなく、また、姉および患児には異なったアレルが受け継子の対立遺伝子アレルの解析はプロモーター領域（DYSがれ、欠矢はdenovo変異であった。

II）とイントロン44（STR44）のCAリピート数の多型を解析する

一方、ARは性分化以外に筋肉の発達に重要な役割を持っ事によって行なった。欠失変異の保因状態は半定量的マルていることから、DMDの患者でアンドロゲン不応症があればチプレックスPCR法により解析した。またアンドロゲンレセプ

より筋力低下が著明となると予想される。しかし、本症例の筋ター（以下AR）遺伝子畔q11−12）変異は各エクソン（1−8）をPCR法で増幅し、直接塩基配列解析法により検索した。

力低下は通常のDMD相当である事から、少なくとも若年期【結果】ゲノムDNAを用いたPCR解析の結果、ジストロフィン【結論】女性DMD発症においてジストロフィン遺伝子異常と遺伝子において、エクソン12，19の増幅を認められず、エクソ

AR遺伝子異常の共存という新たな機序が明らかとなった。

−187−の筋力にはARの関与は無いと考えられる。

味する．このとき，変数間にひとつのある順序が与えられて独立構造を表すグラフによろ因果推論

いると仮定するが，この仮定は一般にモデル構築者の知見

分担研究者：菊池泰樹によらざるをえない．また，変数がいくつかのブロックに分か

国立大学法人長崎大学医学部保健学科

れ，ブロック内では順序がなく，ブロック間に順序が与えられている場合には、連鎖グラフを構成し，モデルの妥当性を吟共同研究者：＊1野間口謙太郎，＊2＊安楽和夫

味する．順序は知見により与えられているので，その知見が＊1高知大学理学部，＊2西南学院大学人間科学部

誤っている場合，あるいは得られたグラフからの因果に疑問がある場合には，新たに別の要因（変数）を加えてグラフを再多変量解析法の一つであるグラフィカルモデリングは，構築するなどの探索的なデータ解析が必要である．

1980年代の初めから研究が始められた解析法であり，事前

さらに，変数間の順序に関する知見が全くない場合には，にはっきりしていない因果関係や変数の絡み具合をデータ

データから構成した無向グラフに基づき，我々の因果推論に基づきグラフを用いて探索的にモデル化し，そのモデルに合い，かつ独立構造を変えない有向グラフあるいは連鎖の妥当性を検証する有用な方法である．現在では，統計的グラフを作れるかどうかの判定方法，可能な場合にはその構

因果分析やExpert町Stem等に広く応用されている．

成アルゴリズムが必要であり，これらをこれからの研究課題とグラフィカルモデリングの−一連の流れは次のとおりである．

する．

（1）ある多次元的現象からデータを抽出する．
（2）得られた多変量データから母集団の関連構造を推測す
る．
（3）その構造をグラフにより表現する．
（4）グラフの分離性からモデルを解釈する．
グラフィカルモデリングで用いられるグラフには，対称的関連（双方的因果関連）を表す無向グラフ，因果的関連を表す有向グラフ，および両者の混在した連鎖グラフの3種類がある．
本報告では，グラフの分離性と条件付独立性との関連およびその意味に焦点を当て，疫学・臨床研究に対するグラフィ
カルモデリングの適用性および有効性について紹介する．
統計学で「シンプソンのパラドックス」と呼ばれる現象は，一見関連があるように見える2つの変数X，Yが別の変数Zを与えることにより条件付独立となることとして表現される．その条件付独立構造は，変数を頂点とし，頂点間を線または矢線で結ぶことによりグラフとして表現される．疫学では変数Zのことを交絡因子といい，因果推論においてはこの交絡因子をいかに特定するかということが重要である．
確率変数の集合の同時確率分布は，確率変数の間に条件付独立性が成り立っかどうかの条件付独立構造を与える．一方，確率変数の集合を頂点集合とする無向グラフに対し，頂点集合の要素XとYを結ぶすべての革が頂点集合の要素Zを通るとき，ZはXとYを分離しているといい，XとYはZを与えた下で条件付独立であると定義すると，無向グラフは条件付独立構造を与える．確率変数の条件付独立構造と無向グラフの条件付独立構造が一致するとき，確率変数間の条
件付独立性を無向グラフで表現可能である．
因果推論においては，データから因果を与える（非巡回的）
有向グラフを構成し，そのモデルが妥当であるかどうかを吟ー188−

り，本性においても自己心温存手術の適応例があることが示

筋ジストロフィーに合併した心不全心に対する唆された．文献的には本例が初めてと思われ，当症例をを含

自己心温存手術

めて4例の外来フォローを行なっており，今後も適応例での検分担研究者：磯村正討を行なっていく予定である．

葉山ハートセンター

結論
共同研究者：星野丈二，野村文一，入江寛，蒔苗永

羽歳男性のBecker型筋ジストロフィーに重症心機能障害を葉山ハートセンター

合併した例に対し，自己心温存手術を施行し，良好な経過を報告した．

症例は44歳男性，Duchene型筋ジストロフィーで神経内科的加療，平成11年から心電図異常をきたし，心エコーで，壁運動

文献の低下、平成12年から心不全に対する内服加療を行ない，1．Batista RJV SantosJl〃rrhkeshita N，et al：PartiaHeft

徐々に心機能の悪化を認め，平成15年12月当センター外来

Venbiculectomytoimproveleftventriculafunctioninendstage

受診その後6ケ月ごとに外来受診にて心機能を観察するもheartdisease．

徐々に増悪し、平成17年5月精査入院。MR3度，m圧

JCardiacSlqg．1：96−97，1996・

56mmHgで，手術適応ありと判断し平成17年7月20日入院

2．Dor；V，Di Donato，M．，Sabatier；M et al．：Efficacy of

7月25日に手術を施行した．

endovemicularPatCh plastyrepairinlarge postin飴donakinetic scarandsevere LVdysfunction：Compuisonwitha

手術

SeriesoflargedyskineticscarlPresentedat77dlAnnualMeeting

筋ジストロフィーに対し影響の最小限の全身麻酔下に胸骨中OfAmeriCanAssociationforThoracicSurgery1997，Vhshington，

切開を行ない，通常の体外循環に接続。体外循環開始し，総D．C．

流量確保後大動脈遮断，心筋保護液を注入し，心停止を得た．

3．BollingSfミDeebGM，BnnstingLA，BachDS・Earlyoutcorne

右側左房から僧帽弁に到達し，弁輪拡大，血出血gによるMR

Ofmi肋l valve recons廿uctionin patientswidl end stage

であり、26mmの計測値より小さいサイズのCardiomyopathy．JThoracCardiovascSurg

Carpentier−EdwardsPhysioringを用い弁形成術を施行し、逆流

1995；4：676−83．

の消失を認めた．左房閉鎖の後，左室心筋を検索し，両乳頭筋

4．Bo11ing SIミetal：Intermediate tem outcome ofmibTal

間に肉眼的にも白色調の変化を認め，左室切開を行い，両乳reconshlCtioninCardiomyopamy．J¶10raCCardiovascSurg

頭筋問を縫合し，teteringを修復した．ついで，大動脈遮断を解l15：381−386，1998．

除し，左室心筋の病変部を部分切除、左室切開部を縫合閉鎖

5．鈴木淳一、磯部光章：遺伝性疾患に伴う心筋症 内科

し，体外循環の離脱を行い，スムーズに離脱できた．今後の両2005；95：668−671

室ペーシングの可能性を考えて左室後面にペースメーカー

6．FrucかCerecedaA，McC叫PM，BlackstoneEHetal：Tbe

リードを残し，閉胸，閉創し手術を終了した．

Batistaoperationisnotanaltemativetocardiac廿ansplasntation・

80血annualmeetingAArS（absぬCt）4445，2（X札Tbronto

術後結果

7．IsomtmTiSumaH，HoriiTetal：PrtialleRven廿iculectomy，

術後ICUにて筋ジストロフィーに影響する鎮痛剤の使用を避Ven扇culoplasty or valvuar Surgeryforidiopadlic dilated

け，呼吸の回復は順調で，当日人工呼吸器を離脱しその後のCardiomyopathy−dlerOleofin肋0peraIive

管理を継続した．術後順調に経過し8月11日にカテーテル検

8．EmeryAE：ThemusCulardystrophies・Lmcet359：6875」2002

査を施行した．僧帽弁逆流は消失し，m圧は36mmHgに改善。
8月20日に軽快退院となった。
考察
筋ジストロフィーではことにBeckerタイプでは予後を左右する因子として心不全の増悪が上げられている。これまでは重症心不全に対する薬物治療が主体であったが、各種心筋症に対する左宝形成術が効果があることが報告されるようにな−189−

といった家族と過ごす時間が1日のうちほとんどなのが特徴で、自在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズ
ー当事者からの聞き取り調査を通して−

己実現の内容はあいまいである。6ケースが該当。Ⅱ．自己完結型は、分担研究者：貝谷久宣

職を持ち行政にはできるだけ負担をかけないのが特徴で、自己実共同研究者：貝谷嘉洋、河端毒幸子、＊松繁卓鼓

現は現在の在宅生活を維持することである。6ケースが該当。Ⅲ．社

社団法人日本筋ジストロフィー協会、＊立教大学大学院

会活動型は、積極的に社会と関わることが特徴で、自己実現は、社【目 的】会啓発活動に関わることが多い。8ケースが該当。なお協会員乙（X氾ノーマライゼーションの環境の中で神経・筋疾患をもつ者が将来の名アンケート調査では、およそ8割がⅠ．家族依存型に該当すると推目標・人生設計に向けて自己実現を図っていくことが、あるべき地域測される。

社会での姿であることを前提とし、現状およびその方向へ向かうた【結論】

めのニーズの一環として医療・福祉に対するニーズを明らかにす

3つの生活スタイルモデルと、性別・年齢・配偶関係・障がいの程る。

度の要素の相関について。Ⅰ．家族依存型は、寝たきり2ケースは重【方法】

度も含め比較的重度のケースが多い。また、すべて未婚である。Ⅱ．

地域で暮らす在宅の神経・筋疾患をもつ者20名（前年度の3名を自己完結型の方は全員既婚で比較的高齢、障がいが軽度のケース含む）の自宅を本人が筋ジストロフィーをもつ研究者が訪問し、質的が多いこと。ⅡL社会活動型は、性別・年齢・配偶関係・瞳がいの程度調査の1つである聞き取り調査を行う。聞き取り調査は面接で行い、すべてにより偏りがないこと。本人の能力や意思による部分の大きさ

1名当たりの時間は1時間30分程度とする。

が伺われる。

年齢、性別、病型、同居家族などについては、予め用紙を作成し、生活スタイルモデルと医療の利用の関連について。Ⅰ．家族依存調査のはじめに訊ねて記入する。

型は専門医のいる医療施設に通院していたケースが目立つ。なお

自己実現、ニーズに関するものについては、半構造化インタビュ

訪問医療の利用者は1ケースのみである。あるダイアログに「2週間ー（問題申しインタビュー）とし質問内容のインタビューガイドを作成にいっぺん、国立療養所に行くんですよ。A医療センターといいま

するが、順序や内容の深度については状況に応じて変更する。聞す。それ以外は、外に出ることがない」というのがある。このケースはき取りを行うニーズの内容は、医療、介助、支援機器、移動手段、心デュシャンヌ型で、人工呼吸器常時使用していた。親子で在宅を守理面などについてである。インタビューは録音しテキストにした後、り抜くことが自己実現である。

分析を行った。

Ⅱ．自己完結型は定期的に通院しているケースが目立つが、いずれ

なお、（社）日本筋ジストロフィー協会が2001年に行った大規模アも専門医ではない。また訪問医療の利用は全くみられない。あるダ

ンケート調査により、当質的調査を補完する。

イアログに「ひざの関節が曲がらなくてね。ひじも。曲がらないとおし【結果】

つこ出来ないからね。ぐーっと曲がってきてしまう」というのがある。こ現在（平成17年10月）のところ、20ケースの調査を終えた。性別分のケースでは、リハビリのために週2回、近隣の病院に通院している。

布は、男性15、女性5ケース。年代分布は調査時で、20代（1、以下妻の介助の負担が増えないように機能維持することが自己実現にと

カッコ内ケース数）、30代（7）、側代（6）、50代（2）、甜代（3）、70代って重要である。

（l）。配偶関係では既婚者11、独身者9ケースである。地域分布は

Ⅲ．社会活動型は専門医のいる施設に通院していたのは2ケースの関東7、信越・沖縄各3、北海道・中国・九州各2、近畿1ケースであみだが、訪問医療の利用は4ケースと半数である。あるダイアログにる。

「なんかもう（病院を）出てしまうと、筋ジスっていうよりも、−障害者と障害の等級は19ケースが1種l級で、残り1名は1種2級であった。

いう感じです。病人という感じではなくて。」とある。このケースでは病型は，デュシャンヌ型（4、以下カッコ内ケース数）、ベッカー型（4）、

訪問医の往診を受けるなど、必要に応じて医療を受けていた。

肢帯型（4）、顔面肩甲上腕型（2）、KW神経原性筋萎縮症（2）、ウェ

これらにより、ある特定の結論を導き出すことはできないが、各ケ

ルニヒホフマン（2）、不明（2）である。寝たきりが2、車いす使用者がースの基本的属性、筋ジストロフィーという陣がいの粋性、それによⅠ6、歩行可能が2ケースである。寝たきりの2ケースは、人工呼吸器

るさまざまなニーズと、各ケースの自己実現の関係を分析するときにをほぼ常時使用していた。車いす使用者のうち、人工呼吸器をほぼ一定の理論を導くことはできる。そのために本研究を継続することが常時と使用していたのは1、睡眠時のみに使用していたのは1ケー必要である。

スである。

【文献】

【考察】

NatterlundB，Ahls加mG

これまでの調査で、神経・筋疾患をもつ在宅者には、生活スタイル

Activitiesofdai1ylivingandqualityoflifbinperSOnSWithmuscularには大きく3つのタイプモデルがあることが判明した。Ⅰ．家族依存dys加phy．

型、Ⅲ．自己完結型、Ⅲ．社会活動型。Ⅰ．家族依存型は、両親や兄弟

JRehabilMed．2001Sep；33（5）：206−11．等−190−

⑳⑳㊨⑳⑳

㊥㊥㊥㊨㊨

平成18

年度

命令①命令

㊥⑳㊥⑳⑳

−191−

17指−8 筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究班
主任研究者 国立病院機構東埼玉病院 川井 充

総括研究報告本研究班は、神経・筋疾患政策医療ネットワーク

1 研究目的の重要な部分を構成する筋ジストロフィー担当の国（1）筋ジストロフィー臨床研究法の開発：

立病院機構施設と国立精神・神経センター武蔵病院、

治療法の有効性に関するエビデンスは筋ジストロ

および共同研究プロジェクト遂行にあたって不可欠

フィーの治療法の確立に不可欠である。「筋量の増加

な専門家より構成された。

→筋力の増加→ADLの改善→QOLの改善」は筋主任研究者：川井充（国立病院機構東埼玉病院）

ジストロフィーの根本的治療のセントラルドグマで分担研究者：田村拓久（国立病院機構東埼玉病院）

あるが、各段階の評価指標の信頼性と妥当性が未確

大澤真木子（東京女子医科大学小児科）、石川幸辰（国立であるため、現状では有望な治療法があらわれて立病院機構八雲病院）、本吉慶史（国立病院機構下志も確実な臨床試験を構築できない。評価法を開発し、

津病院）、松山善次郎（国立病院機構長良医療センタ

本研究班で実施されるさまざまな介入研究を通じてー）、松村剛（国立病院機構刀根山病院）、木村隆（国それらの有用性を証明することによって、標準的な立病院機構道北病院）、高田博仁（国立病院機構青森

臨床試験の実施方法が確立することが見込まれる。

病院）、高橋俊明（国立病院機構西多賀病院）、間宮（2）利用可能な薬剤と技術を用いた筋ジストロフ

繁夫（国立病院機構あきた病院）、大矢寧（国立精神・ィーの治療：

神経センター武蔵病院）、土屋一郎（国立病院機構箱同じ主任研究者による過去3年間の「筋ジストロ

根病院）、伊藤博明（国立病院機構新潟病院）、本家

フィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班」を一也（国立病院機構医王病院）、渡邁宏雄（国立病院引継ぎ、現在利用可能な薬剤や技術を用いて、筋ジ機構長良医療センター）、久留聡（国立病院機構鈴鹿

ストロフィー患者の寿命を延長し、症状の改善を通病院）、樋口嘉久（国立病院機構宇多野病院）、二村

じてQOLを改善する治療法の開発を図る。具体的

直伸（国立病院機構兵庫中央病院）、下山良二（国立には以下3項目をテーマとする。

病院機構松江病院）、福田清貴（国立病院機構広島西1）心不全・心筋障害治療の改善 β遮断薬の有効

医療センター）、足立克仁（国立病院機構徳島病院）、性に関する旧班の課題に結論を出す。外科的治療法

古谷博和（国立病院機構大牟田病院神経筋センター）、に関して探索的研究を行う。

後藤公文（国立病院機構長崎神経医療センター）、後2）筋強直性ジストロフィー 旧班のデータベース

藤勝政（国立病院機構西別府病院）、松村隆介（国立を基盤に、多臓器障害の診療基準を確定する

病院機構奈良医療センター）、上山秀嗣（国立病院機

3）栄養法と消化管障害治療の改善 筋ジス特有の構再春荘病院）、園田至人（国立病院機構南九州病院）、

消化管平滑筋障害、エネルギー代謝を明らかにする。

諏訪園秀吉（国立病院機構沖縄病院）、佐野寿昭（徳栄養管理法の改善、嘆下障害の改善のエビデンスを

島大学大学院医学部人体病理学）、池田宇一（信州大提供する。

学大学院医学研究科）、許俊鋭（埼玉医科大学心臓血管外科）、高相晶士（国立病院機構千葉東病院）、安

2

研究組織

村良男（国立病院機構大阪医療センター）、尾形仁子−193−

（札幌社会保険総合病院内科循環器科）、竹島泰弘

2）筋力の評価法（神戸大学大学院医学研究科）、菊池泰樹（長崎大学

臨床場面で最も多く用いられている評価法は徒手

医学部保健学科）、磯村正（葉山ハートセンター）、

筋力検査による0から5のノンパラメトリックの6

貝谷久宣（社団法人日本筋ジストロフィー協会）、杉段階評価である。簡便で再現性が高く優れた方法で本精一郎（国立病院機構宮崎東病院）

あるが、正常とされる5の判定が主観的であること、治療のターゲットとして適した筋力4の範囲がパラ

3 研究成果メトリックな評価では範囲が著しく広いと考えられ（1）筋ジストロフィー臨床研究法の開発ることから、ノンパラメトリックな6段階評価は治

1）筋量の評価法

療効果を判定するには感度が悪い。徒手筋力検査のCTやhtRIによる画像解析、電気抵抗が体組成を反結果をパラメトリックに表現するため、徒手筋力検

映することを利用したバイオインピーダンス法、組査を行うときに検者の手と被験者の測定部位の間に織によってⅩ線吸収率が異なることを利用した二重手持ち筋力計をおき、日をかえて同じ検者および異エネルギーⅩ線吸収法が信頼性の高い筋量測定法となる検者が5回連続して測定し、測定者内および測して利用可能となることが期待できる。

定者間の再現性を評価した。筋力測定値は3回測定

鈴鹿病院では打を用いた筋量評価の方法が検討したときの最大値あるいは平均値を採用するのが現された。1995年から2006年まで経時的に撮影され実的であることがわかった。また再現性は検査者内たデュシェンヌ型筋ジストロフィーの骨格筋を川井で0．9、検査者間で0．75−0．8であった（東埼玉病院）。

ら（1985）によるCTによる病期分類にしたがって分（2）利用可能な薬剤と技術を用いた筋ジストロフ

類した。同一患者の追跡により、かつて横断的研究

ィーの治療から予想されたとおりに筋障害が進行することを確

1）心不全・心筋障害治療の改善認できた。年齢階層別のCTによる病期分類の比率がカルべジロール使用中の慢性心不全患者にピソプ確定した。大腿部の筋群のm値ヒストグラムの解析

ロロールを追加（併用）した場合、カルベジロール

により、加齢とともに平均打値が低下し、ヒストグを増量（単独使用）した場合にはみられない心拍数

ラムでの分布幅およびピーク値が下方へシフトするの減少がみられた。このことから遮断様式が異なる

ことが確認された。横浜労災病院では脂肪化した筋と考えられる2種類のβ遮断薬カルベジロールとピ

ジストロフィーの骨格筋のピクセルの打値ヒスト

ソプロロールの併用により、より強力な遮断作用がグラムからその中に含まれる骨格筋の量を判定する期待できる可能性が示された（大阪医療センター）。

ため、脂肪組織の影響を除くための特定の関数をか

KKR札幌医療センタ一斗南病院からは、デュシェン

ける方法を検討中である。また、横浜労災病院ではヌ型筋ジストロフィーの心筋症の早期β遮断薬の長株式会社タニタとの共同研究で、筋疾患患者の筋量期成績が示された。葉山ハートセンターでは、これをバイオインピーダンス法で測定する方法を検討し、までにひきつづいて左室形成術僧・帽弁置換術の外周波数特性が正常者と異なること、低周波ではイン科治療の成績の蓄積が行われている。

ピーダンスは細胞外の水分量、高周波では細胞内と2）筋強直性ジストロフィー

細胞外の水分量を反映することがわかった。下志津

血液の炭酸ガス分圧が上昇すると呼吸困難管が現病院は二重エネルギーⅩ線吸収法とCTを比較するれることがこれまでの研究で明らかになっているが、ことにより回帰式から筋量を推定する方法を検討中

筋強直性ジストロフィーでは呼吸不全の進行にともである。

ない、黒炭酸ガス血症に対する呼吸困難感の閉値がー194−

高まっている可能性が示された（日田市埼玉病院）。

イーの遺伝子検査」「筋ジストロフィーの栄養と摂また、塩酸アマンタジンによる夜間低酸素血症の治

食・疇下」の3つをテーマに2006年度夏期ワークシ療が有望であることが報告され、多施設共同臨床研

ョップを開催した。また、2qO7年3月国立病院機構

究が開始される予定である（兵庫中央病院）。筋強直

刀根山病院で、筋ジストロフィーの歯科診療にたず性ジストロフィーでは高アンモニア血症を示すこと

さわる歯科医を中心に「筋ジストロフィー歯科ワー

があるが、その治療により夜間低酸素血症が改善す

クショップ」を開催した。

る可能性が示された（道北病院）。突然死の原因である心伝導ブロックの評価にヒス束筋電図が不可欠で研究班ホームページ

W．

mdrinsho．

あるが、これを体表加算心電図で評価する技術がほ研究成果や標準的治療法の普及、医療関係者や患ぼ確立された（東埼玉病院）。筋強直性ジストロフィ者への臨床研究情報の提供、分担研究者および研究

ーでは空腹時血糖が低値であっても高インスリン血

協力者間の情報交換を目的として、ホームページを症が存在し、空腹時血糖が90mg／dlをこえると糖尿解説している。日本筋ジストロフィー協会や日本神病の出現率が上昇した。末梢組織のインスリン感受経学会のホームページとリンクされ有効に活用され性低下をインスリン過剰分泌で代償しているが、代ている。

償機転が破綻すると耐糖能障害が生じると考えられる（刀根山病院）。耐糖能異常の症例に対して、インスリン抵抗性の改善を目的にメトホルミンによる多施設共同の介入試験を計画中である（青森病院）。日
本人初の2型筋強直性ジストロフィー症例が報告された（道北病院）。
3）栄養法と消化管障害治療の改善
胃電図、放射線不透過マーカー（Sitzmarks）による大腸通過時間など新しい評価法が報告された（沖縄病院、あきた病院、東埼玉病院）。顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの下口唇吊上げ術で口唇機能の改善がみられたという報告があった（精神・神経センター武蔵病院）。
4 ）その他
平成18年4月ジストロフィンとフクチン遺伝子がgermlineの遺伝子検査でははじめて保険診療として承認された。これを機に、デュシェンヌ型の遺伝子検査の説明同意文書を改訂し、福山型のものを新しく作成した（東京女子医大小児科）。

ワークショップ
2006年8月25日から26日午前中にかけて大宮ソニックシティで、「臨床研究の方法」「筋ジストロフ

ー195−

17−8

ClinicalResearch Providing EvidenceinTreatmentofMuscularDystrophy
MitsuruKawai
HigashisaitamaNationalHospital

1）Measurementofmusclemass
ImaglnganalysisbyCTorMRI，thebioimpedancemethOdbasedontherelationshipbetween electrical resistance and body compositions，and dual・energy X−ray
absorptiometry uslng diffbrencesin the X・ray absorption between tissues will be
reliablemethodsforthemeasurementofmusclemass．
AnalysisofCTnumberhistogramsoffemoralmusClesdemonstratedthatthemeanCT
Valuedecreasedwithage，andthedistributionandpeakofCTnumberonhistograms
werealsolowered．
ToexaminethemassofskeletalmusclesusingpixelCTnumberhistogramsofpartially

ht・rePlacedskeletalmusclesinmusCulardystrophy，Wearedevelopingamethodto
eliminatetheeffectsofhttissuesbymultiplyingaspecialfunction．
Weevaluatedthemeasurementofmusclemassinpatientswithmusclediseasesbythe
bioimpedancemethod，andfoundthatthefrequencycharacteristicsinsuchpatients

difhedfrom thosein healthy subjects，andtheimpedance reflectedthe volume ofextracellularwateratlowfrequenciesandthatofintracellularandextracellularwater

aswellathighfrequencies．
Weare developingamethodfortheestimationofmuscularmassusingaregression
equationdeterminedbyacomparisonofdual・energyX−rayabsorptiometryandCT．
2）Examinationofmuscularstrength

Clinically，thenonparametricexaminationofmusCularstrengthusingascaleofOto5
ismostoftenperformedbymanualmuscletesting．Thismethodisusefulduetoits

Simplicityandhighreproducibility．However，Since amuscularstrengthofleve15，
regardedasnormal，issubjectivelyjudged，andthatofleve14，Whichisanappropriate
targetoftreatment，isdistributedoveramarkedlywiderangeobtainedbyparametricmethods，thisnonparametricmethoduslngaSCaleofOto5islow・SenSitiveforthe
evaluation oftreatment e鮎cts．To parametricallyindicate the results ofmanualmuscle testing，ahandholddynamometerwasplacedformeasurementbetweenthe
examiner

S

hand

and

the

measurement

site

ofthe

subject，andmeasurement

was

COntinuously performed4times on di脆rent days by the same and also anotherexaminer，2timesforeaphexaminer．Thereproducibilitywasevaluatedinthesingle
examinerandbetweentheexaminers・Measurementofmuscularstrengthperformed
3times，Withthemaximumormeanbeingused，WaSfoundtobethemostappropriate．
The reproducibility was O．9in the single examiner and O．75−0．8
eXamlnerS．

ー196−

between the筋力計Isoforceを用いた筋力測定の再現性
分担研究者：川井充
国立病院機構東埼玉病院
共同研究者：鈴木幹也、同橋里美、宮武聡子、大友学
国立病院機構東埼玉病院
背景：近年の研究の進歩により病因にもとづいた確
実な治療法がなかった筋ジストロフィーに対して遺伝子治療や分子治療、細胞治療などの画期的治療法が現実のものとなりつつある。これらの治療は機能する筋線経の量を増やし、その結果として個々の筋力を改善することによって、ADLやQOLの改善をもたらすはずのものであるから、臨床試験を実施するにあたっては、評価項目として筋量と筋力の改善を証明することが不可欠となる。残念ながらこれまで筋ジストロフィーや筋萎縮症において筋量と筋力を臨床試験の評価項目に用いて治療法の効果が証明されたという事例がほとんどなく、早急に実用的な標準的測定法を確立することが望まれる。
目的：手持ち筋力計Isoforceを用いて筋力低下を示す筋ジストロフィー、筋萎縮症患者の筋力を測定したときの、測定結果の測定シリーズ内変動、測定者
内測定日間変動、測定者間変動を調べ、適切な測定
回数、データの採用基準、誤差の程度を明らかにする。
方法：［対象］筋強直性ジストロフィー患者2名、肢帯型筋ジストロフィー患者2名。［筋力測定法］筋力計Ⅰsoforceを用い頸部前屈、上肢（肩関節前挙、肘関節屈曲、同伸展、手関節背屈、同掌屈のうち2か所、左右いずれか）、下肢（股関節屈曲、同伸展、膝関節屈曲、同伸展、足関節背屈、底屈のうち2か所、
左右いずれか）、握力（左右いずれか）の6か所の筋力を測定。膝関節屈曲伸展は背もたれのある椅子に深く腰かけた姿勢で、それ以外は仰臥位で測定。近位部の固定が保証されるよう注意した。測定部位は
徒手筋力テストで4／5と判定される部位を選択した。被験者が加える力と同じ力で検者が押し返すことによって、関節運動が生じないようにして測定するように努力した。［測定スケジュール］上記6か所について同じ部位の測定を連続して5回実施しこれを1シリーズとした。1日に行う測定は1シリーズに限り、同じ測定法で1週間以内に2人の検者が日を変えてそれぞれ2回ずつ測定を行った。
結果：［測定シリーズ内変動］（1回目を1として換算） 関節運動 2回目1．06±0．17、3回目1．04±
0．18、4回目1．02±0．20、5回目1．01±0．18 握力
2回目0．98±0．15 3回目0．96±0．16 4回目0．95±0．17 5回目0．97±0．21［検査間内変動］（測定値の大きな方を1として換算）関節運動 5回測定の平均0．90±0．10 はじめの3回の平均0．90±0．10
最大値0．90±0．09 最小値0．86±0．15 中央値
0．89±0．10 握力 5回測定の平均0．90±0．10 はじめの3回の平均0．90±0．11最大値0．90±0．10
最小値0．91±0．d7 中央値0．88±0．09［検査者間変動］（測定値の大きな方を1として換算）関節運動
5回測定の平均0．75±0．17 はじめの3回の平均0．76±0．16 最大値0．76±0．17 最小値0．74±
0．16 中央値0．76±0．17 握力 5回測定の平均
0．80±0．17 はじめの3回の平均0．80±0．18 最大値0．86±0．15 最小値0．76±0．15 中央値0．78±
0．18

考察：手持ち筋力計Isoforceは容易に持ち運びができ、徒手筋力検査の時に検者の手と患者の体の間に置くことで容易にその間に働いている力を測定できる。筋疾患の臨床試験において筋力を評価項目とす
る場合、その簡便性から最も有用な測定法となる可能性があると考えられるが、実際の測定値が被験者の筋力を適切に表現しているかについて十分な情報は得られていない。患者側の要因として検査時に最大限の力がはいっているかどうかが問題になる。1回の測定では全力が出しきれているかどうか不安であり、複数回の測定が必要になるが、繰り返すと疲労を考慮しなければならなくなる。本研究の結果か
ら測定値は2回目に最大となる傾向があり、3回目
以後は減少する傾向があるので、3回測定すること
で十分であることが示唆された。3回連続測定によって得られた3つの測定値は最大値をとっても平均値をとっても検査者内の変動は10％程度みこまれる。
これに対して、検査者間の変動は25％程度みられた。
臨床試験では許容されない範囲と思われる。本研究では検査時の姿勢、関節角度は定めたが、細かい点では十分標準化されていなかった。具体的には患者と検者の力の加え方のタイミングの違い、測定時の関節の位置の違いなどが考えられる。筋力が4／5であっても、下肢筋の場合はかなり力が強く、検者の手が十分に押さえきれなかったということもありうるだろう。検査中に掛け声をかけるかどうか、最後の測定のときに「これが最後です」というかどうかも測定値に影響を与える可能性がある。これらの要因を考慮しながら測定法の標準化を進め、検査者
内変動と同じレベルの変動におさめられることをめ
ざさなければならない。
結論：筋力測定は3回連続して行い、最大値あるいは平均値を採用するのが妥当である。同一検者間の変動は10％程度、検査間の変動は25％程度を見込む必要がある。検査者間の変動を少なくするためにさらに厳密な測定法の標準化が必要である。

ー197−

筋強直性ジストロフィーにおける低酸素血症と高炭酸ガス血

hI沖については、検査前に動脈ガス分析を行いPaC02症に対する呼吸困難感の検討の値を測定した。

結果：分担研究者：川井 充
国立病院機構東埼玉病院＜低酸素負荷試験＞ 健常成人は全例がSp02が80％前

共同研究者：鈴木幹也、望月仁志、尾方克久、田村拓久

後まで低下しても呼吸困難感はなかった。hIyDは4名は同＊大矢 寧

様に呼吸困難感はなかった。他3名には呼吸困難感があ

国立病院機構東埼玉病院

ったが、その時のSp02は一定ではなかった。健常成人と＊国立精神・神経センター武蔵病院

hI畑で、換気応答はそれぞれ−0．060±0．048と−0．23±0．26（p＝0．11）、脈拍増加指数は−0．71±0．57と−0．55±0．44

はじめに：（p＝0．63）だった。

筋強直性ジストロフィー（hIyD）は著明な低酸素血症にもか＜高炭酸ガス負荷試験＞

健常成人とhtyDで、換気

かわらず、呼吸困難感を訴えないことがしばしばある。hIyD

応答はそれぞれ1．19±0．42と0．23±0．43（p＝0．002）、脈は呼吸困難感が乏しいために、適切な呼吸管理が行えないこ

拍増加指数は0．74±0．74と−0．0027±0．26（p＝0．057）だとが多い。hIyDで呼吸困難感が低下している機序は十分にわった。健常成人と同様に、MyDも全例で呼吸困難感のためかっていない。昨年我々は、健常者でも呼吸困難感は低酸素

検査を中止し、少し苦しいと感じ始めた時のPEtC02はそ血症では生じにくく、高炭酸ガス血症の方が大きく関与してれぞれ54．4±3．9Torrと55．2±7．4Torr（p＝0．55）、検いることを報告した。

査を中止した時のPEtC02は61．6±3．7Torrと69．3±3．7

目的：Torr（p＝0．027）だった。

htyDの低酸素血症と高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感とMyDのPaC02は49．3±5．9Torrだった。

換気応答を検討する。

考察：

対象と方法：

hIyDにおいて、低酸素負荷試験を行った時の呼吸困難感

健常成人6名（平均44．5歳，28−57歳）およびhlyD7名（平の有無は一定ではなかった。低酸素血症に対して、呼吸均50．7歳，43−60歳）に対し、動脈血二重制御法（Duograph

困難感の閥値がhIyDで低下している可能性は否定するこ

mY−100型，チェスト社製）により、低酸素および高炭酸ガスとはできないが、普段しないマウスピースを加えての口負荷試験を行った。安静座位でマウスピースをくわえて呼吸

呼吸や、検査環境などによる精神的要素がかかわっていをさせた。換気応答を測定し、経皮的に測定した動脈血酸素る可能性が高いと考えた。

飽和度（SpO2）または呼気終末二酸化炭素分圧（PEtCO2）と高炭酸ガス負荷試験で、MyDは健常成人と比較し有意に呼吸困難感の有無、脈拍数（PR）との関係を検討した。呼吸換気応答は低下し、脈拍増加率も低下している傾向にあ

困難感は、少し苦しいと感じ始めた時と、これ以上我慢が出った。健常成人と比較してMyDは、有意に高炭酸ガス血来なくなった時に、それぞれ挙手で知らせることとした。

症に対する呼吸困難感の閥値が高かった。PaC02が40Torr
台でも、あるいは換気応答が健常成人と同様に保たれて＜低酸素負荷試験＞ 呼気終末酸素分圧（PEtO2）を、6分
かけて150Torrから50Torrまで低下させた。Sp02が80％

いても、呼吸困難感の閥値が高い例があった。hIyDは、以下になるか、呼吸困難感のため我慢できなくなった時点でPaC02の上昇に伴い呼吸困難感の閥値が上昇しうるが、換中止した。検査中のPEtC02は40Torrに設定した。換気応答気不全が進行する前から高位中枢（大脳辺縁系、感覚野、はSp02に対する分時換気量（VE）の一次回帰式の傾きを指標連合野）での、呼吸困＃感の知覚に異常がある可能性がとした。脈拍増加指数はSp02に対するPRの一次回帰式の傾ある。

きを指標とした。

結論：＜高炭酸ガス負荷試験＞ PEtC02を、9分かけて45Torr

htyDは、高炭酸ガスに対する呼吸困難感の閥値が健常成から75Torrまで上昇させた。検査中のPEt02は150Torr

人と比較し有意に高い。換気不全が進行していなくてもとした。呼吸困難感のため我慢できなくなった時点で中止し呼吸困難感の知覚に異常がある可能性がある。

た。換気応答はPEtC02に対するVEの一次回帰式の傾きを指標とした。脈拍増加指数はPEtC02に対するPRの一次回帰式の傾きを指標とした。

ー198−

放射線不透過マーカーSitzmarks① を用いた筋強時間が36．0土16．7時間であったのに対し、便秘薬

直性ジストロフィーの大腸通過時間の測定

使用者は、すべてMyDであったが、1週間の便

分担研究者：川井充

回数が11．0土9．1回、半量通過時間が73．7土50．1時

国立病院機構東埼玉病院神経内科

間、Arthanの計算式による通過時間が44．2土25．1

共同研究者：同橋里美

時間であった。便秘薬使用者では、非使用者に比国立病院機構東埼玉病院神経内科

べて便回数が多いにも関わらず、マーカーの消化管通過時間が延長していた。

【目的】消化管運動機能の評価として、経口摂取【考察】便秘についての症状があり、便秘薬を使したマーカーが体外に排泄されるまでの消化管用しているMyDでは、便秘薬非使用者に比べて通過時間を測定する方法がある。放射線不透過マ

大腸通過時間が延長していた。便回数は、通過時ーカーを用いて、筋強直性ジストロフィーの大腸間で評価される消化管運動機能を必ずしもあら

通過時間の測定を試みた。

わしていない。

【方法】消化管内で吸収されないマーカー【結論】Sitzmarks①を用いた大腸通過時間の測
定は、筋強直性ジストロフィーにおいて、消化管（Sitzmarks①、KONSYL PharmaceuticalsLtd．）を経口摂取後、経時的に腹部Ⅹ線写真を

運動機能の評価や便秘の治療に利用できるかも

撮影し、消化管運動によりマーカーが腸管内をしれない。

移行する動きを解析した。Sitzmarks①は、外径4．5mm、厚さ1mmのリングを20個含んだカプセルであり、消化管内でカプセルが溶解し、リングが消化管内に分散する。リングは分解・吸収されずに便とともに体外に排出される。リン
グには硫酸バリウムが練りこんであり、通常の
腹部Ⅹ線撮影で描出される。撮影時間の間隔は24時間毎とし、3日間連続で撮影を行った。解析方法としては、半量通過時間およびArthanの計算式による大腸通過時間を計算する方法を用いた。対象者は2006年10月から11月にかけて
当院入院中の患者で、文書による同意を得られた14名。疾患の内わけは、筋強直性ジストロフ
ィー（以下MyD）12名（男性7名、女性5名）、肢帯型筋ジストロフィー（以下LGMD）2名（男性2名）。このうち、7名（MyD6名）は便秘薬を使用しており、使用している便秘薬は大腸刺
激性下剤が7名であった。6名（MyD5名、
LGMD2名）は、便秘薬を使用していなかった。
【結果】便秘薬非使用者では、腹部Ⅹ線撮影日を含む一週間の便回数が6．4土1．5回、半量通過時間が44．4土12．0時間、Artbanの計算式による通過−199−

Multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法による【結果】

ジストロフアン遺伝子変異解析システムの構築

変異が未同定のDMD23家系において、11家系の点

分担研究者：川井 充

変異を同定した。その内訳はナンセンス変異が6家系、国立病院機構東埼玉病院

スプライスサイト配列変異が5家系である。また、こ共同研究者：津久井伸枝、加藤るみ子のほかにエクソン内あるいはイントロン内の26か所

国立病院機構東埼玉病院に塩基置換による多型を確認した。点変異部位が既知のDMD41家系では、移動度に変化があった症例は35家系あり、6家系では変化が見られなかった。

【はじめに】
当院ではDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原因であるジストロフィン遺伝子変異の約80％を占【考察】

める欠失、重複および微小欠失／挿入の変異スクリー

PCR−SSCP法は半定量PCR法と異なり、1つのエク

ニングに全エクソン領域が解析できる半定量PCR法

ソンに複数のピークが検出されるため、従来使用してを実施している。変異が同定できなかった症例についきた20〜22エクソンを含む反応系ではピークが重なてはRTLnested PCR法によるmRNAの点変異解析

り解析できないエクソンがあった。そのためプライマを行うが、mRNA解析は膨大な時間と労力がかかる

ーの組み合わせを変え、一度のPCR反応で半定量

上、mRNAを末梢血リンパ球から抽出するために患PCR法とPCR・SSCP法の双方を解析可能にした。ま者の来院による採血が必要である。今回、私たちは少たCAPポリマー濃度を変えることにより、検出感度

量のDNAで解析できるナンセンス変異およびスプラの上昇も見られた。今回PCR・SSCP法を行った

イスサイト配列変異のスクリーニング法として、

DMD64家系の変異解析においては46家系の点変異

multiplexPCR・SSCP（singleLStrandconformationが同定でき、その検出率は72％であった。これは変polymorphisms）法を試み、良好な結果を得た。これ

異全体の13％に相当する。このことから、DMD家により、multiplex半定量PCR／PCR・SSCP法によ系を対象としてmultiplex半定量PCR／PCR−SSCPる変異解析システムでの検出率が大幅に上昇した。

法を実施すると、変異全体の約95％の検出が可能になり、その内訳は欠失59％、重複13％、微小欠失／【対象・方法】

挿入等10％、ナンセンス変異／スプライスサイト配列

これまでの解析で変異が確定していないDMD23家

変異13％である。PCR・SSCP法において移動度に変系にmultiplex PCR・SSCP法を行った。全エクソン化が見られなかったがRNA解析で変異が同定できた領域は16〜17エクソンずつの5つの反応系に分けた。

症例を合わせると、当院での検出率は約97％となる。

それぞれのプライマーを組み合わせ、蛍光dUTPを

本解析システムの実施によりRNA解析を必要とする

加えて反応がプラトーに達する前の増幅段階でPCR

症例が以前の1／5程度（28％→5％）に削減できたこを停止させ、精製濃縮後、加熱変性によって一本鎖とは、検査の労力・費用および時間の面でも大きな進DNAとした。（ここまでの操作は従来の半定量PCR歩であると考える。またDNAで解析を行うため、遠法と同じである。）

このサンプルを

GeneScan SSCP

ンにて

ラ

CAP

ABI

310

隔地在住もしくは外出のままならない患者にも解析ポリマーが可能である。発端者の変異が不明な保因者診断も解（conformation analysispolymer）を使用した電気

析例を重ねつつある。

泳動した。対照と比較して移動度に変化があったエク

今後、当院ではジストロフィン遺伝子変異解析システ

ソンにつきDNAシーケンシング解析を実施し、塩基ムとして、multiplex半定量PCR／PCR・SSCP法＋置換部位を同定した。本法の変異検出感度を検討する

RTLnested PCR法により遺伝子解析を進めていきた

ために、RNA解析で既に点変異部位が確定している

いと考えている。

DMD41家系にも同様にPCR−SSCP法を行った。

ー200−

筋強直性ジストロフィーの刺激伝導障害

Vl誘導のR／S比とV6誘導のS／R比を計測した。PR間
隔＞200msec、QRS幅＞100msecを異常と判定した。

分担研究者：田村 拓久
国立病院機構東埼玉病院神経内科

電気軸は90度以上（40歳以上）を右軸偏位、・30度以
下を左軸偏位とした。

共同研究者：重山俊喜、中山可奈、宮武聡子、大友学【結果】鈴木幹也、同橋里美、望月仁志、尾方克久，川井充

1．心房粗動1例、心房細動を2例に認めたが、観察期

国立病院機構東埼玉病院神経内科

間中心房細動の1例は洞調律に復帰した。洞調律例のPR間隔は125・365msec（200＋／−48msec）。PR間隔延長【はじめに】

は24例に認め、内4例が高度AVBを来たLPMIを行筋強直性ジストロフィー（MyD）の60−80％に房室ブった。PMIの1例を含む3例で経過中Wenckebach型

ロック（AVB）を恵め、心臓ペースメーカー植え込み

2度AVB（Ⅵ仏VB）を認めた。Ⅵ仏VB合併例のPR間（PMI）や突然死が問題になる。当疾患のAVBの原因

隔は、293、313、365msec と対象例で最も延長していはHis−Purkinje系の異常と言われており、ヒス束心電た。全症例のQRS幅は81−218msec（121．7＋／−26．6msec）。

図によりHV時間の延長を認める。体表面ヒス束心電図

52例で拡大し、右軸偏位7例、左軸偏位を15例に認め（BHE）を用いてMyDの刺激伝導障害を解析し、12た。Ⅵ仏Ⅴ召のなかったPMI3例のPR間隔は、232、

誘導心電図（ECG）所見との関係を検討したので報告す

233、240msec、QRS幅は160、160、161msec。この3る。

例のPMI前心電図ではPR間隔延長に加え、完全左脚【対象】

ブロック、完全右脚ブロック、完全右脚ブロック＋左前

PMIの4例を含む当院のMyD61例を対象とした。

枝ブロックを認めた。一方、WAVBの3例のQRS幅は、

年齢は22．4−66．7歳（平均＋／一標準偏差：49．2＋／−10．6歳）、

106、110、116msecであった。

観察期間は0−11．2年（3．6＋／−3．2年）。循環器系に作用す

2．PMI前の高度AVも出現時の症状は、胸部不快感とる薬剤として、ジギタリス製剤5例、抗不整脈薬3例、軽度のふらつきが各1例、他の2例は自覚症状を認めな

α遮断薬、Ca括抗薬、冠拡張薬と甲状腺ホルモン製剤

かった。

が各1例に使用されていた。

3．年齢とPR間隔、QRS幅や電気軸の間に関係はなか【方法】

った（PR：r＝0．130，p＝0．3278；QRS：r＝0．079，

BHEはQRS波トリガーのHI−Res心室遅延電位解析

p＝0．5436；電気軸：r＝0．158，p＝0．2253）。また、PR間プログラムによりデータ収集した。80−250Hzのバンド

隔とQRS幅にも関係はなかった（FO．026，p＝0．8477）。

パスフィルターを使用し、500−1000回の波形を加算平

4．HBWと考えられる波形は、PMIl例とⅥ仏VBl例

均した。通常のFrank誘導を反時計軸に135度回転し、を含む20例で確認できた。HV時間と年齢、PR間隔や後頚部電極（H）を第2−4肋間胸骨右縁、背部電極（M）

VIR／S 比に関係はなかったが（年齢：r＝0．158，

を左第3−5肋間鎖骨中線、左下肢電極をH・M線上のM

p＝0．5069；PR間隔：r＝0．216，P＝0．3739；VIR／S：r＝0．134，の外側付近に設置した。Multiphasicoscillation表示に

p＝0．5733）、QRS幅、電気軸やV6S侃比と相関を認め

よりヒス束電位波形（HBW）を確認し、VeCtOr

た（QRS幅：r＝0．769，p＜0．0001；電気軸：r＝−0．713，

magnitude表示も参考とした。HBWの判定は心室波に

p＝0．0004；V6S／R比：r＝0．862，p＜0．0001）。

20msec以上先行しノイズの2倍以上の波形としたが、5．HV時間が60msec以上に延長していた症例は6例

AV間に2または3波形存在する場合は心房波に最も近存在し、QRS幅は全例で延長、5例で電気軸の異常をい波形とした。

認めた。残る電気軸異常がなかった例の

HV時間は

ECGのPR間隔，QRS時間、電気軸は、PMIの1例

65msec、QRS幅は154msecであった。これらの症例よを除き、GEマルケット社製MAC5000とフクダ電子製心電

りQRS幅が大の症例は、Ⅵ鳩VBのないPMI3例を含む

計FC−4101、FC−4610の自動解析値を用いた。さらに、8例が存在し、内7例に脚ブロックを認めた。一方、−201−

のペースメーカー植え込み時期の判定に有用である。

Ⅵ仏VBの1例のHV時間は30msecと正常であった。
【考察】
MyDの刺激伝導障害に関してはPR間隔の延長が注目されている。当研究結果では、対象例のPR間隔延長
は61例中24例（39％）と比較的少なく、むしろQRS
幅の拡大が52例（85％）と多数存在した。PMIの3例
ではPR間隔延長に加え、種々の脚ブロック（QRS幅の拡大）を合併し房室伝導が高度化している。BHEによる検討からも、QRS幅の拡大はHV時間の延長を疑う所見であり、QRS幅拡大例に対しては注意深い観察を要する。また、軸偏位も15例（35％）に存在した。電気軸の異常もHV時間の延長を示唆し、QRS幅拡大例と同様に注意が必要である。
一方、MyDで多いと言われているPR間隔の延長に関してみると、対象例中最も延長していた3例はⅥ低VBを合併し、内1例はPMIを行った。この3例のQRS幅の延長は高度ではなく、1例のみHV時間の測定をおこなったが正常であった。QRS幅と関係なく房室伝導障害が進行することでPMIとなった症例も存在し、従来どおりPR間隔の経時的変化も重要な観察点と言える。
V6誘導のS／R比とHV時間にも相関を認めた。深いS波が生じる原因として、心臓の時計軸回転、右脚ブロック、左前放線ブロック、右室肥大などが鑑別される。
S／R比増大の原因は、各種脚ブロック、右心系負荷や疾患特有の脂肪沈着と臥位による心臓の物理的移動などが考えられるが詳細は不明である。HV時間の延長は疾患の進行も意味している可能性もあり、S／R比増大との関連は興味深い。
MyDのECG所見とHV時間の関係を考察した。ECGと同時にBHEの記録は、MyDのPMI時期を判定する上で重要な情報となり、突然死の予防にもつながると考える。
【結論】
1．MyDの12誘導心電図と体表面ヒス束心電図所見の関連を検討した。
2．MyDの刺激伝導障害には、PR間隔の延長に加えHV時間延長を伴う心室内伝導障害が存在する。
3．12誘導心電図では、PR間隔と同時にQRS幅、電気軸、V6誘導のS／R比の観察が重要である。
4．12誘導心電図と体表面ヒス束心電図の記録はMyD

ー202−

福山型先天性筋ジストロフィーの小児・若年者における眼所懸念された2例3眼は、複合へテロ結合型の症例だった。

見と全身状態の関連

3．前眼部・中間透光休病変と遺伝子型の関連分担研究者：大澤真木子1

内斜視・眼坂の1例、内斜視術後の1例は、ホモ結合型の

東京女子医科大学小児科1症例だった。捷毛内反は、ホモ結合型と複合へテロ結合型の共同研究者：篠崎和美2、 梶本美智子2、白濱久美2、
堀 貞夫2、斎藤加代子】、 佐々木香織1、柳澤暁子1

症例に各々1例認めた。後嚢下白内障の1例は、複合へテロ結合型の症例だった。

東京女子医科大学小児科1
東京女子医科大学眼科2考察
1．屈折異常と遺伝子型の関連
昨年度の検討で、病的な近視化の症例が多いことがわかっ

緒言福山型先天性筋ジストロフィー（F00）は、先天性筋ジス

た。今回、複合へテロ結合型の症例の方が、病的な近視化をトロフィー、脳形成障害、眼症状を伴う常染色体劣性遺伝性きたす可能性が高いことが示唆された しかし、ホモ結合型疾患である。F00遺伝子は、第9番染色体長腕31領域に存の症例でも、病的な近視化を呈した症例があり、病的な近視

在し、この遺伝子が産生する蛋白であるフクチンが、原因蛋化には、遺伝子型以外の要因の関与も考えられる。

白といわれている。創女緒レトロトランスポゾン変異は、原

2．網膜病変と遺伝子型の関連因遺伝子の3 非翻訳領域内に約3kbのレトロトランスポゾ

網膜格子状変性・網脈絡萎縮、網膜剥離などの網膜病変は、ン挿入である。表現型は、倉世緒レトロトランスポゾン変異

好発年齢よりも早く出現する傾向があり、複合へテロ結合型のホモ結合型では軽症または典型、創始者レトロトランスポの症例の方が、網膜病変が重症化傾向にあると思われた。Fnのゾン変異と点変異の複合へテロ結合型では重症になるといわ患児の眼病理組成で、基底睦構成要素であるⅣ型コラーゲンれている。

とラミニンの低下、ミュラー細胞の産生する骨格蛋白や最近では、医療技術や医療用具の進歩により、以前よりも

glutamate代謝関連蛋白の不均一または不連続が指摘されて生命予後は延命している。臥床を余儀なくされる状況では、

おり、網膜の異形成、グリア細月包増殖が示唆されている。FnO

生涯にわたり視機能を良好に保つことは、∝ILの上でも重要で異常を認めるフクチンのmRmは、正常網膜やFnO患児のである。そこで、昨年度、小児や若年者のFCMD患者の眼網膜の正常部で発現している。したがって、脳形成障害と網所見について検討を行った。観察した9例には、何らかの眼膜病変の発症機序には共通点が多く、網膜病変も脳形成障害所見を認め、重症度も様々であった。

と同様に、複合へテロ結合型の症例の方が、重症化すると考眼所見の重症度に関与する要因を検討するため、眼所見とえられた。

全身状態との関連をみる必要があると考えた。今回は、全身

3．前服部・中間透光体病変と迫伝子型の関連状態として遺伝子型に着目し、眼所見と遺伝子型との関連を

前服部・中間透光体の病変の発症には、遺伝子型によ差はな

みた。

いと考えた。

方法

結論

対象は、2005年から2006年に東京女子医科大学眼科を受

FnOでは、屈折異常や網膜病変においても、ホモ結合型に診したFnののうち小児・若年者の10例20眼、男性3例、女比較し、複合へテロ結合型の方が、重症化する傾向にあると性7例、平均年齢12．0±5．4歳（4−24歳）であった。また、示唆された。

対象の遺伝子型は、ホモ結合型7例、 複合へテロ結合型3

参考文献例であった。

1）KondoIida E，Kobayashi K，Watanabe M．Novel

眼所見として屈折異常、網膜病変、前眼部・中間透光体病

mutations and genotype−phenotype relationshipsinlO7
families withFukuyamaTtype COngenitalmuscular変を取り上げ遺伝子型に関連があるかをみた。

dystrophy（F00）．HumMoIGenet．8：2303−2309，1999

結果2）SaitoK，OsawaM，WangZP．Haplotype−phenotype

1．屈折異常と遺伝子型の関連

correlationinFukuyama congenital muscular

屈折は、強度近視3例5眼（25．0％）、中等度近視3例3眼（15．0％）、弱度近視7例12眼（60．0％）だった。病的な近視化を示した症例は4例で、複合へテロ結合型3例全例と、dystrophY．AmJMedGenet．92：184−190，2000
3）伊藤景子，桐淵和子，中川ひとみ，他．福山型先天性筋
ジストロフィー症にみられた網月斯肖子体異常．眼科臨床医報84：526−529，1990

ホモ結合型1例だった。

4）HinoN，Kobayashi M，Shibata N，et al．

2．網膜病変と遺伝子型の関連
網膜病変については、網膜格子状変性・網脈絡膜萎縮を7
例12眼（釦．0％）に認め、1例1眼（5．0％）には網膜剥離を認めた。複合ヘテロ結合型の4歳時では、以前に報告されていた「丸い病巣」に類似した網膜前に楕円の線維増殖を認めた。網膜病変は、複合へテロ結合型3例全例と、ホモ結合型7例中4例に認めた。網膜剥離への移行の可能性が高いと−203−

ClinicopathologicalstudyoneyesfromcasesofFukuyama
typecongenitalmusculardystrophy．Brain＆Development．
23：97−107，2001

MultiplexLigation・dependentProbe

易に欠矢が確認された。Exon8−18欠失症例（outof

Amplincation（MLPA）法によるジストロフィン

frame）では、multiplex−PCRでは8−17欠矢であった

遺伝子エクソンの欠失、重複診断

が、MLPA法にて、3一の欠失断端がexon18と判明し分担研究者：石川幸辰

た。この症例の母では、この領域の比率は、正常女性

国立病院機構八雲病院小児科の0．5付近で保因者と診断された。Multiplex・PCRで共同研究者：青柳智幸、石川悠加＊

欠矢のない14症例を解析したところ、8例で新たな国立病院機構八雲病院研究検査料、小児科＊

重複（exonl・11、3・7、12、2・18、46・59、50・55、63およびbrainpromotor・eXOn29）が確認された。検【目 的】Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原

出率は57．1％（8／14）と高率であった。重複領域の比率因であるジストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、は、1．6・2．0であった。

点変異、欠失／挿入の微少変異、フレームシフトなど【考知られているが、日常的には、multiplex−PCR、サザのジストロフィン遺伝子欠失、重複を同定でき高い信ンプロットが行われている。当科にChamberlainお頼性を示した。重複領域の比率が1．6−2であった事によびBeggsセット（18exon、muSCle promotor）の加え、患児の母親において、欠失領域の比率と他の領

multiplex・PCRが導入されてから12年が経過した。

域の比率が、ほぼ1対2であったことは、MLPA法

ジストロフィン遺伝子の79エクソン全てについて、が患児や保因者の遺伝子において、重複や欠失に起因

欠失や重複を迅速に検査することは困難であったが、したェクソン間の比率の変化をよく反映し、欠失、重私共は、MultiplexAmplinableProbeHybridisation

複の保因者診断が可能と思われた。Whiteらによると、（MAPH）法について、平成15、16年度班会議におい重複はDMD遺伝子変異のおよそ6％を占めると報告て、基礎的な予備実験結果を報告した。今回、MAPHしている。本法により、重複およびmultiplex・PCR

法よMultiplex

で見逃されている希な欠夫の診断が可能となる。本法

Ligation・dependentProbeAmpli丘cation（MLPA）法

は、短時間に簡便に再現性良くエクソン欠失、重複診についてSALSAMLPAKIT（MRC−Holland）を用断が可能であり、少量のDNA（50・200ndで解析可能

い、既知および未知のDNA検体について、ジストロである。また、単独欠矢の場合、ライグーション部位

フィン遺伝子エクソン欠失、重複診断を確立し、保因での点変異、微少変異の場合があり、ゲノムDNAの者診断にも応用可能かを検討したので報告する。

シークエンスで容易に同定可能となる。最近、「ねnら【方法】MLPAの原理は、1つのエクソンに対し、は、multiplex・PCR仙IAPH／DOVんM・S（detection

2本の特異プローブがハイブリダイゼーションし、ラ

ofvirtuallyallmutation−SSCP）の3段階からなる解

イゲーションによりプローブは連結される。さらにプ

析システムを行うと、遺伝子変異の検出率は96％にローブの共通塩基配列に対応した蛍光標識プライマ

もなると報告している。内訳は、欠失：59％、点変異：ーにより、連結されたプローブのみ増幅される。全29％、重複：5％、見逃された欠失：3％、変異なし：4％79エクソンを検査するためにPO34、PO35／DMDであった。今後、本邦でも将来のDMD遺伝子治療のの2つのプローブミックスを用いた。PCR産物は臨床応用のためには、分子レベルの正確な記載が不可

ABIPRISM310GeneticAnalyzerおよびフラグメ

欠であるため、遺伝子変異の検出率を90％程度まで

ント解析ソフトGeneMapper3．7を用いて分子量、引き上げる必要がある。今後のジストロフィン遺伝子

信号強度等のrawデータを取得し、MLPA専用解析

変異解析ストラテジーとして、MLPA法でスクリー

ソフトCo脆lyserV2にて各ピークの比率（Dosage

ニングし、次に、末梢リンパ球または生検筋のmRNA

Quotients値、DQ）を算出し欠失、重複を判定した。

を用い、RltPCR／PTT or RN−se cleavage assay【結 果】Multiplex・PCRで既知の欠失5例（muscle（NIRCA）、CDNAダイレクトシークエンスへ進むのがpromotor・eXOn4、eXOn8・18、19、20、56）では、容実際的と思われる。

りよ

り簡便な変法である

ー204−察】MLm法の結果として、既知および未知DXA法による筋ジストロフィーの体組成評価

容積が大きく骨と重なる部分の小さい大腿部に注目し、第二報DXA法による脂肪量・除脂肪量とQCT法による筋の分担研究者：本吉 慶史

密度を比較して、QCT法により筋量が推測可能か検討

国立病院機構下志津病院神経内科

することにした。

浅川岳大、内田以大、三方崇嗣
国立病院機構下志津病院神経内科

対象と方法
脊柱側轡や四肢関節拘絹が軽く検査台上での仰臥位筋ジストロフィーは筋の変性壊死を来たす疾患であがとれる筋萎縮症患者を対象とした。Hologic社

り、その重症度の評価ならびに治療効果判定には筋DELPHI型X線骨密度測定装置QDR・4500を用い、量の評価が欠かせない。身体を構成する脂肪や筋の100KV、140KVの異なるⅩ線で走査することにより、評価、即ち体組成測定方法としては水中体重法など

身体部位毎の骨塩量、骨密度、脂肪量、除脂肪量を測の密度法が標準的手法であるが、測定方法が煩雑で定した。これらの測定値には公表された正常値がない

被検者の身体的負担が大きい。二重Ⅹ線吸収法

ため、健常男性3例（34，44，50歳）を正常対照とした。

（Dual・EnergyX・rayAbsorptionmetry：DXA）は、異QCTは、東芝全身用Ⅹ線CT装置Asteionを用い、なるエネルギーを持つⅩ線の減衰係数の差異により5種類のCaCO3配合ロッドをウレタン樹脂に埋め込

身体組織を構成する成分を測定する方法で、主に骨んだ骨量ファントムB−MASに大腿部を密着させて、塩量を測定する骨密度検査として発達したが、1cm厚の大腿断面像を撮影。関心領域（ROI）を筋膜

Wh01eBodyScanを行うことにより骨塩量、脂肪量、の外周と大腿骨の外周に設定し、各々の平均CT値を

除脂肪量を測定でき、従来の密度法の結果ともよくファントムのロッドのCT値で補正して、両者の差に一致する。我々は昨年度、本方法により筋強直性ジより筋膜内の筋密度を算出した。DXA法の除脂肪量とストロフィー（MyD）、デュシェンヌ型筋ジストロフ

QCT法の筋密度の比較により回帰式を求めた。

ィー（DMD）の体組成検査を行い、健常男性の脂肪率が約20％であるのに対し、DMDの下肢では60％に

結果は検討中である

及ぶことから、DXA法に於ける脂肪率60％が筋肉の完全な脂肪置換の目安になるものと考えた。
DXA法は現在、密度法に代わる標準的な体組成検査と考えられつつあるが、本法はⅩ線減衰係数の異なる二つの組織の構成比を知る検査であり、検査原
理から考えて筋が骨と重なる割合の大きい体幹や上肢では誤差を生じやすい。また測定機械が高額で利用可能な施設が限られる難点がある。筋ジストロフ
ィーの標準的な評価方法としては、多くの施設で利用でき、異なる施設間で結果が比較可能な方法が望
ましく、この観点からはDXA法と同様に骨塩定量法として発達した定量的Ⅹ線CT法（QCT）が優れている。QCT法ではキャリブレーションファントム
さえ入手できれば、これを含めたCT画像を撮影することにより断面のCT値を密度値として標準化できるからである。
そこでDXAとQCTの両者で評価が可能で、筋の−205−

筋強直性ジストロフィーの耐糖能障害

た．また，MyDはm90mg未満の者が77．6％と大半を占めていた．

分担研究者：松村 剛

FBSにより80mg／dl未満の群（groupI），80−90mg／dlの群

国立病院機構刀根山病院神経内科（groupII），90−110mg／dlの群（groupIII），110mg／dl

共同研究者：＊岩橋博見，＊＊高橋正妃，斎藤朋子、安井久以上の群（groupIV）に分けてMyDと一般対照を比較した

美子、斉藤利雄、猪山昭徳、豊岡圭子、藤村晴俊、神野 進

ところ，一般対照はFBSが正常範囲（groupI−ⅠⅠⅠ）ではほとんどDMが見られなかったが，MyDはgroupIIIでDMが＊大阪大学医学部内分泌・代謝内科＊＊大阪大学医学部神経内科

18．2％を占め，訂OupIVでは87．5％もの高頻度であった．
HO舶−IRは一般対照ではgroupIVでも高値の割合が22．3％【目的】にとどまったが，MyDではgroupIでも高値が8．0％見られ，

筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy：MyD）で

訂OuPIVでは62．5％が高値で正常範囲の者はいなかった．

は，高インスリン血症や高脂血症の存在が知られていたが，ⅠⅠはMyDでは過剰反応例がgroupI−ⅠⅠⅠの約半数を占めその実態については不明な点も多い．われわれは，MyDのたがgroupIVでは消失し，低反応例がFBSの増加につれ

脂質糖代謝異常と適切な管理方法を検討する目的で研究急速に増大した．肋AIcは一般対照・MyDともにFBSに伴を行ったので報告する．

い上昇したが，全ての群でMyDが高値であった．
年齢や羅病期間，口℃リピート数，血圧，脂質，運動機【対象】

能などと各指標の相関を調べたところ，罷病期間は卜IRI

当院受診中の糖尿病（Diabetesmellitus：DM）との診断

およびHα4A−IRと正の相関を示したが，年齢およびCTGを受けていないMyD患者85名（男46名，女39名）で，平

リピート数はいずれにも相関しなかった．血圧はSP，DP

均年齢42．4＋／−12．9歳，平均羅病期間16．4＋／−11．5年であともF一IRIおよびHOMA−IRと相関し，TC，TGはF−IRI・る．遺伝子診断は34名で実施し，平均mGリピート数は

HOⅧHRと，rDLはF−IRI・∑IRIと相関した．また，階段1020十／−779回であった．運動機能は10段の階段昇降が自昇降能との相関では，運動機能低下に伴いF−IRI，Hα仏−IR立しているもの22名，手すりや介助を要するもの34名，の有意な上昇を認めた．

不能29名であった．

【考察】

一般対照として，大阪大学医学部付属病院で健康診断を

MyDではFBS低値の段階からインスリン抵抗性と高イン受けた糖尿病治療薬を投与されていない734名（男541

スリン血症が認められ，肋AIcが一般対照よりも高かった．

名，女193名：平均年齢54．6＋／−8．5歳）のデータを用いた．

柁Sの上昇につれインスリン分泌能が早期から低下し，【方法】

RBが90mg／dlを超えるとMの出現率が急速に上昇した．

全員で身長，体重，BMI，血圧を計測した．一般対照全羅病期間や階段昇降能がFIRIやHα仏−IRと相関したこと

員とMyD61名では臍レベルCTで内臓脂肪面積（visceralは，過剰分泌状態の長期化や原疾患以外のインスリン抵抗

fatarea：VFA）を測定した．また，MyDでは心血管イベン

因子の増加により代償機転破綻が起きやすいことを示唆

トの既往についても聴取した．対象者全員に75g一〇ral

する．今回の対象者の中には血管イベントを有する患者がglucosetolerancetest（OGTT）と一般生化学検査（肋AIc，

2名あり，血圧や高脂血症とF−IRI，HO舶−IRが相関した

T．Chol，rDL，TG，etC）を施行した．

ことなど，耐糖能障害が合併症リスクとして無視できない【結果】

ことを示唆した．MyDにおいては，一般に比べFBSが低値

MyD患者のαコTによる耐糖能診断は，正常が66名の段階から耐糖能障害に対する介入を考慮する必要があ（77．6％），境界型が10名（11．8％），DMが9名（10．6％）でり、F田が低値の段階からαコTなどで耐糖能障害を把握あった．血管イベントは狭心症，心筋梗塞がそれぞれ1

し，遅くともFBS90mg／dlを超えた時点で積極的な介入を名みられた．

考慮すべきと思われる．

Homeostasis model assessment−insulin resistance（HOMA−IR）は80名で計測できたが，1．6未満の正常範囲が51名（63．7％），1．6−2．6の境界域が13名（16．3％），2．6
以上の高値が16名（20．0％）であった．一般対照と比べ恥D患者は若年でBMIが低かったが，F−IRI，Hα仏−IR，
insulinogenicindex（ⅠⅠ），∑IRI，肋AIc，TGは高かっ−206−

筋強直性ジストロフィーにおける高アンモニア血症

前平均が92．3％、治療後平均93．4％となり前後で優治療と夜間低酸素について

位差はなかった。NHIは治療前平均が126、治療後平均が116となり前後で優位差はなかった。Sp02が分担研究者：木村 隆

90％以下の割合は、治療前平均16．3％、治療後平均

国立病院機構道北病院

10．6％となり前後で優位差がなかった。

共同研究者：藤原和彦、榎本博之、黒田健司、箭原 修
国立病院機構道北病院［考察］MDでは、多くの例で血中アンモニア高値が認められるが、経過とともに変動してい■る可能性があ［目的］筋強直性ジストロフィー（MD）は、筋疾患のる。7例全体の検討では、高アンモニア血症治療が夜みならず種々の臓器障害を伴う疾患である。昨年度、間低酸素を改善するとはいえなかった。しかし特に夜我々はMDにおける高アンモニア血症について報告

間低酸素が強い例の中にNHIやSpO290％以下の割した。そのとき対象となった25例のMD患者の内、合が大きく改善する場合があり、症例によっては有効11例で血中アンモニア高値が認められた。一般に、となる可能性が考えられた。

高アンモニア血症をきたす原因として知られる、亜鉛濃度の低下や血中アミノ酸異常、肝機能異常などとは［結論］症例によっては、高アンモニア血症の治療に有意な関連性がみられなかった。しかし、呼吸不全例

より夜間低酸素が改善する可能性が考えられた。

でアンモニア高値を示す例が多く、補助呼吸による介入で血中アンモニアが低下する例があり、また高アン
モニア血症の補正で日中の過眠の軽快する例があり、呼吸不全や過眠との関連性が推定された。
そこで今回我々は、高アンモニア血症に対する治療によって、血中アンモニアがどのように変化するか、また治療により夜間の呼吸不全が改善するかどうかについて検討した。

［方法］対象は、昨年度高アンモニア血症を認めた6
例と、本年度の事前採血で高アンモニア血症を認めた
1例を合わせた7例。平均年齢は52．8歳で、男性5例女性2例。NIPPV使用が3例。事前に血中アンモニア値を測定した。高アンモニア血症治療剤（一般名
ラクチトール18g／日）を4週間服用し、その後再び血中アンモニア値を測定し、治療前後で比較検討した。
また服用前後で、平均Sp02や夜間低酸素指数（NHI）などの低酸素の指標なども求め比較検討した。
［結果］1例が下痢のため服用3週間となり、その他の6例は副作用なく 4週間服用した。血中アンモニ
ア値は、昨年度高値だった6例のうち2例が高値のままで4例は正常化（2例は正常上限）していた。治療前値平均64．9〃g／dl、治療後値平均53．4〃g／dlとな
り、治療前後で優位差を認めた。平均Sp02は、治療−207−

本邦DM2例の臨床像

顔面筋羅患は少ないとされているが、本例では認められた。本邦でも、欧米例と同様なDM2が存在してい分担研究者：木村 隆
国立病院機構道北病院 神経内科
共同研究者：斉藤司、藤原和彦、榎本博之、黒田健司、
箭原修＊松浦 徹
国立病院機構道北病院神経内科＊名古屋大学医学部・大学院医学系研究科神経遺伝情報学（目的）フラグメント解析で筋強直性ジストロフィー2型（DM2）例を経験したので、その臨床像について報告する。

（症例）症例は61歳女性。47歳頃から上肢の筋力低下が進行。52歳時白内障の手術を受ける。57歳時近医に入院精査の結果筋ジストロフィーと診断される。
58歳時下肢筋力低下が進行し、歩行が困難となった。
精査を希望され当科入院となった。両親の詳細は不明。
兄弟2人が筋ジストロフィーと診断されている。神経学的には、近位筋優位の筋力低下と筋萎縮、顔面筋・
胸鎖乳突筋の筋萎縮、全般性深部反射減弱、把握ミオ
トニアがみられた。頸部筋力低下のため、頭部の保持が困難だった。針筋電図では、びまん性にmyotonic
dischargeがみられた。空腹時血糖は正常だが、75gOGTTで糖尿病パターンであった。HOMA・Rは1．98と境界域だった。免疫グロブリンは低下していた。CKは正常範囲だった。心電図では心室性期外収縮がみられたが、PQ時間は0．14秒と正常域だった。
筋CTでは近位筋優位に高度の筋の脂肪化がみられた。脳MRIでは、側脳室周囲白質に淡いT2高信号域が認められた。DMlを示す19qのCTG繰り返し
配列の伸長はなく、フラグメント解析で、DM2の診断が確定した。
（考察）本例は近位筋優位の筋力低下と筋萎縮を呈し、白内障・ミオトニア・耐糖能異常を認め、これまで報告されているDM2例と同様の臨床的特徴を有している。我々の調べた範囲で、これまでのDM2の報告例
は欧米が中心で、本邦では報告がない。欧米例では、

ー208−

る。

Duchenne型筋ジストロフィーの筋CT所見の経年的同一症例での病期の進行をみると、8歳時と11歳

変化

時の両方で検査が施行されている8例のうち、8歳時

聡にAlであった2例は11歳時にA2とA3に、A2

国立病院機構鈴鹿病であった4例は全例A3へ、A3であった2例は全例

分担研究者：久留院神経内科

A4へと推移した。

共同研究者：田中信彦＊

大腿筋群のヒストグラムは、Alでは40−50

酒井素子、小長谷正明

HUをピークとする単峰性、A2、A3では二峰性、A共同研究者所属：国立病院機構鈴鹿病院神経内科

4、A5では−90前後をピークとする単峰性のヒスト＊国立病院機構鈴鹿病院整形外科

グラムが得られた。ヒストグラムのピークCTレベル【目的】骨格筋CTは筋疾患の筋病変を定性的に評と平均CT値は加齢とともに低下し、15歳以降では価する方法としてはすでに確立しており、Duchenne

ほぼ横ばいとなった。

型筋ジストロフィー（DMD）の筋CT所見に関して【考察】DMD骨格筋CT検査が施行されるようになもいくつかの報告がなされてい琴。今回われわれはって約20年経過しているので、5歳で発症し20歳DMI）患者の筋CT所見の経年的変化を検討するとと過ぎでほぼ病像が完成するとすれば、同一患者で丹念もに、定量的指標の導入を試みた。

に経過を追跡していれば全潅過を見ることが可能と【対象と方法】1995年以降に当院で撮影したDMDなっているはずである。本症は比較的均一な臨床経過

患者の骨格筋Cでのうち、検査時の年齢が20歳以下をとるが、歩行不能となる年齢が10 15歳と幅があのものを対象とした。CT装置は1995年−2803年まるように多少のバラつきがみられる。本研究の結果でではTCT700S（東芝）、2004年−2006年まではも、7−16歳においては同じ年齢においても3つのROBUSTO（日立）を用いた。スライスはB山ckeら

病期が混在してみられた。ただし各症例の進行の速さの方法1）に準じた7レベルに大腿遠位1／3部のレベルを比べた場合にはほとんど差はみられず、重症度のばを加えた合計8スライスである。各CTを川井らの病

らつきは発症年齢の差の影響が大きいと考えられた。

期分頬2）に基づいてAl−A5に分類した。なおB群

さらに本研究では大腿筋群の平均CT値計測およびに分類されるものは今回の検討からは除外した。

ヒストグラムの作成を行った。病期が進行するにつれ

ROBUSTOで投影した画像に対しては画像解析ソて健常に見える筋群はselectivepatternを経てほとフトを用いて以下の解析を行った。大腿最大径レベル

んど脂肪組織へ置換されるが、この経過を反映して平の画像の右大腿断面から皮膚、皮下脂肪、骨を除いた均CT値、ヒストグラムのピークCTレベルともに低部分に関心領域（ROI）を設定し、同部位の平均CT下した。近年筋ジストロフィーの根本的治療の研究が値の計測とCT値ヒストグラムの作成を行った。

進歩しており、これが臨床応用された場合の治療効果【結果】DMD患者62名、199セットのCTについ判定の指標として平均CT値、ヒストグラムが有用．でて検討した。年齢別にみると5歳（n＝6）、6歳（nあると考える。今後DMDのほかの筋群や他のタイプ＝9）では全例がAlであった。逆に17歳以上では全の筋ジストロフィーについても同様の手法が使える

例A4−A5であった。Alのみられる上限の年齢は9かどうか検討をすすめる必要がある。

歳、一A5のみられる下限の年齢は12歳であった。Al【文献】

は各筋の形態にほとんど変化のない時期であるので、

1）BukckeJAL，BaertAL：Clinicalandradiological

早い症例でも7歳以降でしか骨格筋のCT上の変化

aspect of myopathibs．CT scannlng．EMG．

はみられず、遅い例でも10歳には変化がみられていRadioisotopes．SpringerVerlag，Berlin，1982

ることを示す。また進行の早い重症例では12歳です2）川井充ら：Duchenne型筋ジストロフィー症の骨でにA5すなわち下肢筋のほとんどが脂肪組織へ置

格筋CT所見とこれにもとづく病期分類．臨床神経換していた。

25：578−590，1985−209−

筋強直性ジストロフィーにおける耐糖能障害に関する検討（第2報）および多施設共同研究計画の紹介
分担研究者：高田 博仁
国立病院機構青森病院 神経内科
共同研究者＊′J、山慶信，＊今 清覚
多施設共同研究協力者：川井充1）
田村拓久1），本吉慶史2）
松村 剛3），木村 隆4）
斉田和子5）
国立病院機構青森病院神経内科＊
多施設共同研究協力者：国立病院機
1）東埼玉病院，2）下志津病院
3）刀根山病院、4）道北病院
5）宮崎東病院〔背景〕
我々は，筋強直性ジストロフィー（MyD）における耐糖能障害の実態を明らかにすべく，昨年度の研究班
にて，当院のMyD症例71例に関する耐糖能障害のまとめと21症例における3年間の経時的観察結果から，
MyDにおける耐糖能障害は従来の報告より多い可能性があること，主としてインスリン抵抗性のみられる症例では経時的に見ると経口糖負荷試験（75goGTT）結果が境界型から糖尿病に致る場合が決して少なくないこと等を報告し，MyDの耐糖能障害に関するまとまった調査が必須であるとの観点から，本研究班における多施設共同研究を提案した。この
結果，①MyDにおける耐糖能障害並びに高インスリン血症による合併症リスクの横断的検討，②MyDにおけるインスリン抵抗性改善に関する薬剤介入試験，の二点をテーマとして多施設共同研究が計画された。
班会議上では、これら研究計画の概要について紹介・説明するとともに，昨年度に引き続き検討した
MyDの耐糖能障害に関する下記研究結果を報告する。
〔目的〕
MyDでは高インスリン血症が指摘されている。ⅠⅠ型
糖尿病においてもインスリン抵抗性等に基づくイン
スリンの分泌過多から生じる枯渇が発症の一因とされている。MyDの糖尿病発症にも同様の過程が存在するのかどうかと、簡単なルーチン検査で発症の危険を予測できるかどうかを明らかにする目的で，空腹時血糖（FBS）と分泌インスリン量，腹空内脂肪，
HOMA−IR（thehomeostasismodelinsulinresistanceindex）に着目して，75gOGTTの結果に基づき，MyDの糖代謝障害の実態を調査した。
〔方法〕
国立病院機構青森病院筋ジストロフィーデータベー
ス登録MyD症例中，75gOGTTにて正常型と診断された11例（女6例・男5例，45．5±10．6歳），境界型と診断された29例（女12例・男17例，49．6±11．7歳），
糖尿病と診断された2例及び75gOGTTは施行されかったがFBS と空腹時インスリン値（FIRI）が測定された糖尿病18例（計20例，女8例・男12例，51．8±6．1歳），計60例（女26例・男34例，49．6±10．1歳）を対象とした。各々，FBS・FIRI・HOMA−IR・腹部CT臍レベルのスライスにおける腹空内脂肪（Fad一Ⅴ）・Body MassIndex（BMI）を測定，75gOGTT
施行42例においてはインスリン総和値（∑IRI）とインスリン120分値（IRI120）を測定した。
FBSと各パラメーターに関する単回帰分析を行い，正常型・境界型・糖尿病の3群におけるパラメーター
値および境界型を呈した例中FBS80mg／dlを境にして高FBS群と低FBS君削こ分けられた2群におけるパラ
メーター値はMann−WhitneyのU検定を行って解析，
Pく0．05をもって有意と判断した。
〔結果〕（1）糖尿病未発症の40例において，FBSと他のパラメーターの相関を分析した結果，FBSと∑IRIおよびFBSとIRI120の間に各々負の相関関係が認められた。
（2）oGTT正常型と境界型とを比較すると，FBSには有意差が認められなかったが，FIRIは境界型で有意に高く，HOMA」R も境界型で有意に高値，∑IRI とIRI120も境界型で有意な高値を示した．また両群におけるFad一Vには差が認められなかった。
（3）境界型と糖尿病を比較した場合，FBSとHOMA−IRには有意差が認められた（糖尿病で高値）が，FIRI
やFad−Vには有意差はみられなかった。
（4）境界型における高FBS群と低FBS群を比較すると，低FBS群では有意に∑IRIおよびIRI120が高値を示した．一方，両者におけるFad−Vには有意差は認められなかった。
〔考察〕
今回の検討結果からは，糖尿病発症前のMyDにおいては，FBSが低い例ではインスリン分泌が克進していること，正常型から境界型に至るとインスリン値とHOMA」Rの増大がみられることが示され，MyDにおいてもⅠⅠ型糖尿病と同じように，インスリン分泌過多が発症に関与している可能性があること，インスリン分泌過多はFBS値の高低である程度推測出来ることが示唆された。しかしながら，FBSが低いこと・イ
ンスリン分泌が冗進していることと腹空内脂肪の多少には相関性が認められず，何がインスリン分泌過多に強く関わっているのかを明らかにすることはできなかった。今後の多施設共同研究における蓄積データの解析によりさらなる検討を行いたい。
〔結論〕
1．糖尿病未発症MyD症例における耐糖能障害の検討では，空腹時血糖値とインスリン分泌量との間に有意な負の相関関係が認められた。
2．75gOGTT正常型MyDに比して境界型MyD症例では，
インスリン分泌値及びHOh仏−IRが有意に高値だった。
3．空腹時血糖値並びにインスリン分泌量と腹空内脂肪量との問には有意な相関は認められなかった。
4．MyD耐糖能障害例においては，空腹時血糖値の高低から，ある程度インスリン分泌最の過多を推測できる可能性がある。

−210−

日本人のジスフェルリン遺伝子変異の特徴とジスフェルリ
ン遺伝子変異の確定した肢帯型筋ジストロフィーの臨床経問題点を念頭におき、特に徒手筋力テストと血清CK値は初診時と最終診察時における同一症例での推移も考慮した。

過分担研究者：高橋 俊明
西多賀病院神経内科
共同研究者：青木正志l）、神位りえ子1）、′J、野寺好明1】
鈴木直輝1）、竪山真規1）、相場瞳2）、佐藤仁美2）、阿部恵
美2）、伊藤真理子2・3）、松村剛4）、久留聡5）、今野秀彦6）
小野寺宏6）、糸山泰人1）
1）東北大学医学部神経内科、2）西多賀病院臨床検査科
3）現，仙台医療センター臨床検査科、4）刀根山病院神経内科、5）鈴鹿病院神経内科、6）西多賀病院神経内科
目的ジスフェルリンは共同演者の青木らにより三好型遠位型
筋ジストロフィーや肢帯型筋ジストロフィー2B型の原因遺伝子であることが明らかにされた1）。我々はジスフェル
リン遺伝子解析を通じて、日本人三好型遠位型筋ジストロ
フィーでの遺伝子変異の特徴としてC1939G、G3370T、
3746delGおよび4870delTの4種の変異が多く認められること報告してきた。さらには、G3370T変異を伴う症例は発症年齢が遅いことも明らかにした2）。しかし我々が通常行っているPCR−SSCP法のスクリーニングでC1939G変異の検出感度が低いことがわかった。そこで今まで遺伝子変異の確定していない症例での同変異の検出を行い日本人ジスフ
ェルリン異常症の遺伝子変異の特徴を再検討した。
我々は長期間にわたり多発筋炎として免疫学的治療が継続されていたジスフェルリン異常症の症例を経験した。この症例は治療初期にCK値が低下することもあるが、筋力低下は徐々に進行した3）。ジスフェルリン異常症の自然経過が明確になっていなければ本例での免疫学的治療が進行を遅らせていたのかを判定できない。このように肢帯型筋ジストロフィー2B型の自然経過を明らかにすることは疾患の理解を深めるとともに治療のエビデンス構築に重要な意義がある。本研究では肢帯型筋ジストロフィーの表現型を呈するジスフェルリン異常症の臨床経過を明らかにすることを目標とする。

結果
遺伝子変異はジスフェルリン遺伝子上に幅広く存在していた。三好型遠位型と肢帯型で8種類の変異が共通して見られた。三好型遠位型では3746delG変異とC1939G変異が14．3％、G3370T変異と4870delT変異が10．7％と多く見られた。一方肢帯型ではG3370T変異が33．3％、C1939G変異が15．2％、4870delT変異が7．6％と多かったが3746delG変異は1アレルしか存在しなかった。
対象患者は現在22歳から75歳であり、平均年齢は49±
15歳であった。平均発症年齢は25±7歳、平均羅病期間は27±10年であった（G3370T変異を保有する患者の平均発症
年齢は36±10歳、保有しない患者は22±6歳）。発症15±12年後に現在の医療機関を初診となっていた。徒手筋力テ
ストでは上肢では近位筋優位の筋力低下を示した。肘と足関節では屈筋優位の筋力低下の傾向があった。G3370T変異を有する患者でこれを有さない患者より肩関節において筋力低下が優位で、股関節と膝関節では軽度であった。骨格筋CTでは、発症後数年で大腿屈筋、ひらめ筋、誹腹筋内側頭および傍脊柱筋外側が脂肪化していた。約10年で腎筋と大腿伸筋（大腿直筋は比較的保たれる）が、少し遅れて
前脛骨筋が脂肪化してきた。縫工筋と薄筋は20数年でも比較的保たれていた。経過30年以降で全身の筋が脂肪化していた。血清CK値は、病初期は非常に高値であったが羅病期間とともに低下していったものの、病初期はG3370T変異を有する患者は他の患者より低い傾向があった。
結論
3746delG変異は三好型遠位型に特徴的な変異である。
肢帯型筋ジストロフィー2B型は屈筋優位の肢帯型の障害分布であるが骨格筋CTでは下腿屈筋も早期から障害される。G3370T変異を有すると軽症型であるが上肢の運行は速い可能性がある。今後多数例での検討や難治性多発筋炎についてジスフェルリン異常症の観点からの再検討が必要と
思われる。
文献

方法
ジスフェルリン遺伝子解析はインフォームドコンセントを得た後に、ゲノム DNAから 55個のエクソンごとに
PCR−SSCP法にて遺伝子変異をスクリーニングし、直接塩基配列決定法にて確認している。C1939G変異の検出のため遺伝子変異の確定していない症例のエクソン18のPCR産物を
制限酵素MboIによる切断を見た。切断された症例は直接塩基配列で確認した。
ジスフェルリン遺伝子変異が確定した肢帯型筋ジストロ
フィーの表現型を呈する31人を対象とした。そのうち13人には63370T変異が存在した。各症例について発症年齢と現時点での羅病期間、徒手筋力テスト、骨格筋CT、血清CK値についての検討を行った。昨年の本班会議で指摘されたー211−

L LiuJ，Aoki M，IllaI，et al．Dysferlin，a nOVelskeletalmusclegene，ismutatedinMiyoshimyopathyand
limbgirdlemusculardystrophy．NatureGenetics．1998；
20：31−36．
2．Takahashi T，Aoki M，Tateyama M，et al．Dysfelin
mutationsinJapaneseMiyoshimyopathy：Relationshipto
phenotype．Neurology．2003；60：1799−1804，

3．高橋俊明、青木正志、竪山真規他。Dysferlinopathy
例に対する免疫学的治療の効果。神経治療学。2005；22：363．

Duchenne型筋ジストロフィーにおけるPEG造設の適応とタイミング
分担研究者：高橋 俊明
西多賀病院神経内科
共同研究者：田中 洋康，今野 秀彦，
吉岡 勝，小野寺 宏
西多賀病院神経内科
目的
近年、経口摂取が長期間不可能な場合、胃療からの経腸栄養が第一選択とされる。Duchenne型筋ジスト
ロフィー（DMD）患者においても、経皮内視鏡的胃
癌造設術（PEG）の報告が近年散見されるが1）■3）、その適応や時期についての明確な基準はなく、各施設で試行錯誤している状況と思われる。今回、当院に入院中のDMD患者にPEGを行った経験を検討した。
方法
当院に入院中のDMD患者のうち、PEGを造設した14例について、施行時期、効果、危険性などを検討した。
結果
当院に入院中のDMD患者80名のうち、2006年11月現在PEGで栄養されているのは14名（17．5％）である。PEG施行時の平均年齢は29．8歳で、施行の理由は全例で囁下回実射こよる経口摂取困難であった。
6例ではPEG施行の3〜8ケ月前に NGTによる栄養を開始された。礎静脈栄養の例はなかった。呼吸不全考察
囁下困難のために長期の栄養管理が必要な場合、近年PEGが積極的に行われている。NGTや中心静脈栄養（Tf■N）の問題点は明らかである。すなわちNGT
では誤挿入や長期留置の困難など、TPNではカテー
テル刺入時の合併症や感染などで、いずれも実際の手技や長期管理には問題がある。さらに進行したDMD
では、骨格変形などの問題から、これら、の手技が困難であることが少なくない。Ⅰ）MDに対する栄養管理ではPEGの報告はいまだ少ないが、今回の経験から第一選択になりうると考えた。
経口摂取が困難となった時期のDMDは著しく進行しており、高度の脊柱変形、開口制限や呼吸不全な
どDMD特有の問題があり、内視鏡の施行自体が困難である。特に呼吸不全の強い場合は危険で、施行時に何らかの呼吸補助が必要である。普段NIPPVから離脱可能な例でも、PEG施行に際しては呼吸状態が悪化する可能性が高い。今回の報告同様、進行した
DMDでNIPPV下にPEGが可能であったとする報告はある2）。しかし、内視鏡施行中の口からのリークによって呼吸状態が不十分になる可能性を指摘し、呼吸不全が進行する前の早期のPEG造設を勧める意見もある3）。一方DM工）では人工呼吸開始後も経口摂取が長期間可能であり、この面からも実施時期の決定が難しい。また、今のところPEGによるDMD患者の長期予後の改善効果は不明である。これらの課題について今後さらに経験を重ねて解決したい。

のため全例が人工呼吸嘩法を受けており、TIPPV4名・
NIPPVlO名であった。呼吸療法開始からPEG施行
までは平均8．1年であり、6例で10年以上であった。
開口制限は全例で認めたが、内視鏡の施行は可能であった。
NIPPV例のうち、全く離脱できない6例では
NIPPV下にPEGを施行したが、トラブルはなかっ結論
進行したDMD患者でもPEGの施行が可能であり、今後は標準的な栄養管理法となる可能性がある。しかし疾患特有の問題のために、その適応、施行時期、加えてその長期予後について今後も検討が必要である。

た。普段数十分程度NIPPVを離脱できる状態であった4例は、NIPPVを装着せずにPEGが実施された

1）Seguy D，etal：Efncacy and tolerance ofgastrostomy feedingin pediatric fbrms ofneuromusculardiseases．JPEN26：・298・304，2002．

が、3例で途中Sp02が低下した。TIPPV例では問題なく施行できた。
また、腸管拡張のため通常のPEG手技では造設できず、腹腔鏡の支援下に施行した例が1名あった。
PEG前後での体重変化を検討した。施行12から6ヶ月前では平均3．0％の体重減少がみられた。PEG6ヶ月前から直前までは逆に平均2．5％増加したが、施行前に行なわれたNGTからの栄養で体重が増加した
6例が含まれたためと思われた。PEG施行6ケ月後では平均0．8％増であったが、12ケ月後まで経過観察できた5例では平均2．6％増加した。

文献

2）popeJF，etal：Noninvasiveventilationduring
gastrostomy tube placement tn Duchenne
musculardystrophy・PediatrPulmonol・23：468−471，
1997．
3）Birhkrant DJ，et al：Noninvasive ventilation
during gastrostomy tube placementin patientswith severe duchenne muscular dystrophy：casereports and review of theliterature・Pediatr
Pulmonol．41：188−193，2006．

−212−

デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）における感じることがあり、これが本研究のきっかけになった

外肛門括約筋の組織俊ことでもあるが、横紋筋の障害に伴って生じた線維成一DMDの腸管麻痔に対する外科的治療−分の増加が肛門開口部の柔軟性に影響したものと思われた。羅病期間が延長するにつれ、初期には変化の分担研究者：高橋 俊明
西多賀病院神経内科

見られなかった筋組織にも病変が形成されてくるものと考えた。

共同研究者：今野 秀彦、田中 洋康、
吉岡 勝、小野寺 宏
酉多賀病院神経内科

人工肛門造設術の実施例
症例は、35才の男性で臨床的にDMDと診断された

デュシャンヌ型筋ジストロフィー症（DMD）におけ症例である。兄に類症あり。16∵才頃よりしばしば麻る消化管の管理は、呼吸器系や循環器系の治療ととも痺性イレウス様症状が出現していた。24才時よりに日常的に求められるものであるが、腹部膨満症状あNIPPVを行うようになったが、腹部膨満が増強する

るいは排便障害などへの対応に苦慮することも多い。

ことにより呼吸機能の弊害が顕現化したことから、

今回、外肛門括約筋の組織学的観察結果から、人工肛

27才時に気管切開術が施行され人工呼吸器が装着さ門造設術を施行し好結果を得た症例を経験したのでれた。一時改善したかに見えたが、イレウス様症状は報告する。

持続し種々の薬剤にも抵抗したことから、腹部のマッサージが併用されるようになった。これも徐々にエスカレートし、週2回、排便の日が決められ3■0−40
分のマッサージで便を押し出すまでになっていた。経外肛門括約筋の組織像

口摂取は可能で摂取量にも低下はなかったが体重減少が目立ってきたことから、本人及び家族の承諾を得

対象と方法
DMDの5症例（年齢：18−36才、男性）についた上で全身麻酔下でS状結腸に人工肛門造設術を施て、剖検時に採取された外肛門括約筋を光顕的に観察行した。術後12ケ月を経た現在、腹部膨満もなく排し、非神経疾患例（50才、男性）と比較検討した。

便もスムースとなり、徐々に体重も戻ってきている。

結果：5例のDMDに共通して観察された組織像は、

考察；前述した外肛門括約筋に見られた組織学的な変筋線維密度の減少と筋線維周囲のendomysiumの増化から、肛門の開口障害が排便困難症の原因の一つに加であった。残存する筋線経には大小不同や中心核、なっているものと考えた。このようなエビデンスに基オパーク線経が観察されendomysiumには弾性線

づきDMDの排便障害に対して人工肛門を造設した。

経を交えた膠原線経の増加が認められた。年齢による

術前に腹壁の弱さが懸念されたものの、その後のトラ程度の差がうかがわれたものの、筋緑経が比較的残存ブルもなく1年を経過しており、好結果を得たと判断していた18歳の症例でもendomysiumの増加が認めされる。この方法がDMDの排便困難症に対して治療られた。

を考えるとき、一つの選択肢になり得るものと考えた。

考察
DMDにおける外肛門括約筋は、外眼筋とともに障まとめ

害されにくい横紋筋とされてきた。しかし、今回の観DMDの外肛門括約筋に組織学的変化の生じてい察結果では、程度の差はあれいずれの症例でも組織学ることを確認した。麻癌性イレウス症状の強いDMD的な変化のあることが示された。排便障害に対して施症例に対し人工肛門造設術を施行し良好な結果を得行される摘便の際、しばしば肛門周囲の硬い圧迫感をた。考慮されるべき治療法の一つとして報告した。

ー213−

Duchenne型筋ジストロフィー患者の摂食前後の胃電図波

いた。Dflの値は健常者・DMD患者間で大きな差は見られ形の解析なかった。またbrady・gaStria，taChy・gaStriaの発生頻度

分担研究者：間宮繁夫

は健常者よりもDMD患者の方が多くなっていた。DPは，

国立病院機構あきた病院

健常者においてもDMD患者においても摂食後に増加傾向

共同研究者：＊鎌形博文＊大石洋平，＊井上浩にあったが，その大きさや，その増加の割合などに大きな＊＊小林顕，＊＊＊神田進，＊＊＊猪又八郎

差は見られなかった。しかし，DPDの大きさの比較をする＊秋田大学工学資源学部、＊＊医療法人惇慧会外旭川病院、と，食前はDMD患者の平均値は17±9．9【〃Ⅵに対し，健＊＊＊国立病機構あきた病院

常者の平均値は14±6．6【〟Ⅵと，ほとんど差は無いが，食後のDMD患者の平均値は35±18【〃Ⅴ】，健常者の平均値
は21±6．5【〃ⅥとなりDMD患者の方が大きくなっていた。

1．日的

4．考察

筋ジストロフィーでは消化管の平滑筋障害の発生が指摘されている。そこで，Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD患者のDflDの値が健常者より高値となったことは，DMD）患者の摂食前後の胃電図波形を測定し，健常者の胃DMD患者では健常者と比較して胃の電気活動の周期に異電図波形と比較することにより，DMD患者の胃運動機能を常を示すものが多いということを示している。またDMD評価することを目的とした。

患者は健常者よりもbrady・gaStriaとtachy・gaStriaの割合

2．方法が多いという結果からも，DFDが，胃の電気活動の正常と測定はニプロの胃電計を用い，上腹部皮膚表面の所定の異常を見分ける一つの指標になりうるのではないかと考え5箇所に電極を貼り付け，計測を行った。試験食はゼリーられる。摂食前後でDMD患者のDPDの値が健常者よりもタイプのバランス栄養食品180g（森永製菓ウイダーinゼリ

大きくなっていた。これは，DMD患者では，胃の揺動運動

ーenergy：熱量180kcal／180g）を用いた。計測時間は，摂食に何らかの異常があり，摂食後にDPDの値に差が生じたの前30〜60分，摂食後30〜60分で行い，波形は120秒ごと

ではないのではないかと考えられる。

のSTFT（短時間フーリエ変換，120ポイント【データ】＋904

5．結論
今回，DMD患者の胃運動機能を表す指標として，健常者

ポイント【0付加】）により出力した。このとき，計算の開始
時間が120秒ごとにずれると，波形の目が粗くなってしまとDMD患者の摂食前後の胃電図波形から，DP，DPD，

うので，STFTの開始時間を20秒ずつずらして計算した。

DF，I）FD，正常あるいは異常な胃嬬動の発生頻度，という対象には，DMD患者6名（25．0±4．6歳）および健常者9

5つの項目に対して検討を行った。DPとDFに関しては，

名（22．8±0．8歳）の2つのグループを用い，比較検討を行

健常者とDMD患者で大きな差は見られなかったが，DFDった。比較項目としては，摂食前後30分ずつの区間内の①とDPDに差が見られた。DFDは胃の運動周期を示す指標，

ドミナント周波数（以下DF），②ドミナントパワー（以下DP），

またDPDは胃の揺動運動を表す指標になりうるという可③ドミナント周波数の標準偏差（以下DFD），④ドミナント能性が示唆された。今後は，健常者，DMD患者のデータを

パワーの標準偏差（以下DPD），⑤正常あるいは異常な胃揺蓄積し，DFDやDPDの意義についてさらに検討していく

動の発生頻度，すなわちnormo・gaStria（0．033〜0．067Hz），予定である。

brady・gaStria（0．033Hz以下），taChy・gaStria

6．参考文献（0．067Hz以上）の割合，の5項目についてDMD患者と健【11大石洋平，成瀬拓，井上浩，猪又八郎，小林顕： 胃電周常者問で比較検討した。

波数の統計処理による一検討 ，第44回日本生体医工学会

3．結果

大会（旧日本エム・イー学会），PJ3せ13，2005年4月。

DFDの値は，DMD患者の平均値は食前（1．3±0．27）×【2】猪又八郎，大石洋平，井上浩，小林顕： DMD患者の胃10・2【Hz1，食後（1．3±0．41）×10・2【Hz】なのに対し健常者の平電図周波数の摂食前後における統計処理による検討 ，第均値は食前（0．89±0．31）×10・2【Hz】，食後（0．89±0．32）×

47回日本平滑筋学会総会プログラム・抄録，0・25，p．J・23，

1け2【Hz】と健常者よりもDMD患者のほうが大きくなって

平成17年7月。

−214−

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーでの下口唇【方法】 形成外科では、下口唇下垂に対して手術浸吊り上げ術襲が少なく、外来手術が可能な方法を選択し、美容形
成外科用のmalarfatpadの吊り上げ1）に用いるSS式

分担研究者：大矢 寧

CableSutureKit（メディカルユーアンドエィ、材料は国立精神・神経センター武蔵病院神経内科

2−0ポリプロピレン糸と延伸加工テフロンのアンカ

共同研究者：＊吉村まどか

ーグラフト）を応用することにした。左右で2キット＊＊寺田伸一使用した。口角より1cm内側の下口唇白唇部、およ国立精神・神経センター武蔵病院神経内科＊

び、鼻唇溝、側頭部に小切開を加えた。下口唇の小切

国立災害医療センター形成外科＊＊

開から直針2本を刺入し、一旦鼻唇溝の小切開から抜いたあと、再び浅層筋膜下を側頭部に向けて直針を進

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーでは下口唇の下垂めた。下口唇と側頭部の創内にテンカーグラフトを埋が生じやすい。先天性顔面肩甲上腕型筋ジストロフイ

め込み、下口唇外側が若干陥凹する程度に吊り上げをナ患者で、以前に顔面外傷の際に下口唇吊上げ術を受調整した。

けたという患者を経験した。口が閉じないことで、食【結果】 この症状は術後に改善し、患者の満足も得事などで不自由が生じる場合には、下口唇の吊上げ術られたが、軽度の開口制限が生じた。l燕下造影でのは意義があると考え、他の患者で行ってみた。

下口唇部の貯留も減少した。3ケ月後、ゆるんだ自覚【対象症例】67歳女性が生じ、約4ケ月後に再手術で、糸のゆるみを縮めた。

主 訴 流延、口腔内乾燥

再手術は必要になったが、患者の満足度は高かった。

既往歴14歳【考察】

網膜粟粒血管腫症で右眼失明

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの下口唇下垂に

現病歴13歳、腰を反らして歩行、万歳も不可能になり、20歳代に階段を昇るのが次第に困難、30歳前対する吊り上げ術は、キット使用により低侵襲であり、半にしゃがむと立ち上がれなくなった。43歳より車有用であった。

椅子使用、しかし手漕ぎはできず、50歳、立位保持

問題点は不能。60歳、座位保持不能で、更衣は全介助になっ（1）開口が制限されるため、歯科治療などに問題が生た。口唇音の発音も困難であった。食事で、下口唇のじやすいこと。

下垂から流淀が生じやすい、夜間に口が開いていて渇（2）開口動作に伴い側頭部の皮下組続にパッチがくく、などの不都合が生じていたが、次第に増強した。

い込み、徐々に牽引力が弱まったことから、術後3〜現症：顔面筋は弱く、とくに下口唇は動かせず、下口4ケ月で再調整が必要になっていること。

唇下垂により下前歯が露出し、開口は可能であったが、（3）異物の埋め込みであり、感染や反応のおそれがあ

閉口することができず、頸部前屈でないと口は開いた。

り、長期フォローアップも必要であること。

舌運動は筋力が少し弱いのみ、誤嘆はなかった。頸部緩むことへの対策には、固定部位の検討が必要である

以下で、比較的によく残存している筋は、肩甲下筋、が、本来は伸縮性の吊り上げ材料が望まれる。
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに随伴する下口胸部傍脊柱筋、前腕の尺側手根屈筋・手指屈筋群、下腿の下腿三頭筋近位部のみであった。

唇下垂に対する吊り上げ術の有用性が示された。

検査：

【文献】

嘆下造影でも、下口唇内側に残留を認め、咽頭に貯留

1）SasakiGH，CohenAT；Meloplicationofthemalarfatが持続することはみられなかった。

padsbypercutaneOuSCable−SutureteChniquefbrmidfhce

血清CreO．15mg／dL，CK64U凡、肺活量はマスクを使

rqjuvenation：OutCOme

用した測定で、1．3L。心電図、心エコーは正常範囲。

experience）．Plast Reconstr Surg2002；110（2）：635−54；

DNA4q35欠失あり（Southemblotで18kbp＜30k）。

discussion655−7．

−215−

Study（392cases，6years

筋強直性ジストロフィーでの高K血症

肺活量1．20L 夜間Sp02は90−99％．
67歳、血圧は高くcaevedilo15mgに増量した。直後、分担研究者：大矢 寧

昼前に低血糖発作あり（30台）。血圧は比較的コントロ

分担研究者所属：国立精神・神経センター武蔵病院

ールされた。半年後に顔面浮腫が強まり、その約1

神経内科

週後に再び元気がなくなり、代謝性アシドーシス（pH
7．268，BE−5．2）・高K血症（5．4）を生じていた。二度目

筋強直性ジストロフィーに伴う合併症は多様であの低血糖発作（36mg／dL）も起こした。重曹など投与しり、電解質異常には高K血症1）と偽性高K血症2・3）の記改善傾向だったが、約3週後に急に呼吸悪化、NI押V載がある。実際には軽度の偽性高K血症が多いと考えで対応したが浮腫増強・乏尿に加え感染併発、腎不全られる。高血圧，腎機能低下に伴い、アシドーシス併進行、死亡した。なお 不整脈は観察されなかった。

発したと考えられた症例を経験した。

【考察】本例の高K血症では代謝性アシドーシスがあ【症例】電動車椅子使用ゐ男性患乳OGTrは血糖正り、元気がなくなるという特徴がみられた。本例の高常だが、インスリン過分泌が著しく、2−3時間後まで血圧にCa括抗薬やACE阻害薬、ARBの効果は乏し持続した。

く、ACE阻害薬とARBではアニオンギャップ正常の63歳、下壁限局性壁運動消失、軽度の大動脈弁逆流、代謝性アシドーシス、高K血症を来たした。高血圧に左室壁厚は mm、左室駆出率69％であった。血清Cre

β遮断薬が有効だったが、低血糖の誘発も来すことがO．6前後。その後、夜臥床前に血圧が上昇180〜220／100あった。最終的には代謝性アシドーシス、高K血症は前後で、臥床で150／80程度になり、nifbdipine内服開起きたが、腎尿細管障害の進行の可能性がある。当初

始・増量した。

よりP遮断薬やサイアザイド系利尿剤の併用で対応

65歳、血圧140−150程度。心機能不変だが、下壁エすべきであった可能性もある。

コー輝度は高く、左室壁12mmと厚かった。Enalapri1

筋萎縮では血清creatinine値が低下するため、腎機

2．5mgに変更後、BUN＜30，CreO・7が、BUN50，CreO・8

能低下を過／J、評価する危険性が高く、高血圧や心不全に上った。夜臥床後に血圧が高く、2ケ月後に5mgの管理では注意すべき病態4）と考えた。

に増量したところ、元気がなくなり、代謝性アシドー

筋強直性ジストロフィーでは偽性高K血症が多い

シスbH7．222，BE−10．1，HCO3−16・8）と高K血症

が、真性のこともあるので、心電図変化が目立たなく（6．36）を生じていた。中止で改善した。高血圧はとも注意し、動脈血ガス測定が重要なことがある。

amlodipine5mgや亜硝酸製剤併用でも効果なかった。

【文献】

66歳 左室拡張障害も目立ち、Candesanan併用した

1）MisraD，DeSilvaS，FellermanH，etal：Hyperkalemia

が、約3ケ月後に座位で体幹が右に傾くのが目立ち、

andselectivehypoaldosteronisminmyotonicdystrophy・

むせこみも多くなった。前月のBUN42，Cre O・85，K

ClinEndocrinol（Oxf）．2002；56（2）：271・275・

5．8からBUN54，Crel．11，K5．9になっていた。その6

2）太田喜久子，新藤篤，西岡達矢ほか：偽性高K血

日後に元気がなくなり、意識も低下、経口摂取を中止

症を呈した筋強直性ジストロフィーの1例．日内会誌し、経管栄養にしたが、代謝性アシドーシス（pH7・130，

2003；92（7）：1331−1332

HC0，−14．8，BE−13．6）・高K血症（7．37）・腎機能低下（Cre3）中里良彦，島津邦男，田村直俊ほか：筋緊張性ジス
トロフィー症における偽性高カリウム血症．臨床神経l．1）を生じていた（尿K13．3mEq／L，FEK5・4％）。心電図は胸部誘導の一部でのみT波が高かった。Candesartan

1993；33（10）：1097−1099

中止。誤境で右肺炎、右胸水を生じ、浮腫増強し、尿4）松村剛，斉嘩利雄，宮井一郎ほか：著明な電解質

閉にもなった。重曹や利尿剤を投与、悪化4日後に意異常と代謝性アシドーシスを示した末期心不全デュ識も改善した。胸水改善後からcaⅣedilolを開始漸増

シェンヌ型筋ジストロフィーの2例．臨床神経した。BUN50−70、CreO．7−0．8で推移した。仰臥位

2000；40（5）：439−445−216−

筋ジストロフィー患者の心不全管理におけるCystatin Cを認めなかった。

の検討

その他、内服薬別では、ACEI、β−blocker、ジギタリス、

分担研究者：土屋一郎

利尿剤の4剤を内服している例ではBNPは高値でもCys一七

国立病院機構箱根病院 神経内科

は正常範囲内であった。ペースメーカー使用例では非使用共同研究者：石原博幸、土屋一郎、横山照夫

例に比LCys−C値が高い傾向を、呼吸器使用者ではCysl：

小濱るり子

は正常範囲を示す例が多い傾向を、MyDでミニトラック挿

国立病院機構箱根病院 神経内科

入者で非挿入者に比LCys−Cがより高い傾向をみた。

目的考察

筋ジストロフィー患者の心不全の評価指標としては心胸

今回の検討では、心エコー、核医学などの他の心機能評価

郭比、心エコーなどは胸郭変形、横隔膜挙上、体位調整困

指標が無く、心不全の評価が不十分であった。また、Cys−｛

難などのため施行評価困難で、BNPを指標とする施設が多は腎機能の影響を受けるため、心不全の評価指標として単いと思われる。

独で使用するのにはまだ課題があると考えられた。

近年、シスタチンC（Cys−｛）が心不全の指標として有用とする報告がある1）2）。Cys−｛は一本鎖ポリペプチドで、

文献

年齢、性別、筋肉量に影響されず一定の速度で分泌され、

1）ArimotoT，et．al．，：CystatinC，anOVelmeasureOf

その血中濃度は糸球体濾過量により調節される。筋肉量のrenalfunction，isanindependentpredictorofcardiac

影響を受けるクレアチニン（Cr）に変わり、腎機能の評価に

eventsin patients with heart failure．J Card Fail．

使用されてきた。今回我々は、筋ジストロフィー患者でBW

2005，11（8）：595−づ01．

とCys一℃を同時に測定し、Cys−Cが心不全の予後指標に成り

2）第70回日本循環器学会、石井ら，2006．

得るか検討した。

方法
対象は当院入院中の筋ジストロフィー36名（Dlの11（年齢28±7歳）、BlO7（同51±13）、htyDl8名（同53±9））で、Cr，BNP，Cysl：を測定した。BNPはCLEIA法、Cys−｛はネフェロメトリー法で測定した。Cys一℃の正常値（喝／1）は男
0．63−0．94，女0．53−0．83である。
結果
Cr（mg／dl），BNP（pg／ml），Cys−｛（mg／1）の平均値（M±SD）は、全例で各々0．3±0．2，30．8±28．5，仇89±0．26であった。
疾患別では、Dlの群は0．1±0．0，44．5±34．0，0．66±
0．22，BⅧ＝ま0．2±0．1，16．0±22．5，0．94±0．91，htyDは0．4±0．2，26．3±23．3，1．00±0．21であった。
CrはDltD群でMyD群より有意に低く、Cys−CEiMyD群でDID
群より高値であった。BNPはどの群も有意差を認めなかった。
CrとCys−Cの相関は、全群で両者の間に正相関を認めた（p＝0．6487，pく0．0001）。Dlの群、Blの群では相関を認めなかった。MyD群では両者間で正相関を認めた（β＝0．4018，pく0．05）。

また、GFRとCys−tとの間で逆相関はみられず、BNPとCys−Cは、全群、疾患別、DⅦ汁BMD群とMyD群の比較で相関ー217−筋萎縮性側索硬化症と筋ジストロフィーにおけるNPPV導入後のPEGの実際例【結果】
いずれの症例も、術前の検査では呼吸機能は著しく低下していたが、術中に強制換気を行う必要もなく、安分担研究者：伊藤 博明

全に内視鏡の挿入が可能であり、PEGの施行も問題な

国立病院機構新潟病院神経内科

く可能であった。また、頻回の口腔内吸引を必要とし共同研究者：会田泉、亀井啓史、米持洋介、樋口真也、たが、術後の肺炎は認めなかった。

中島孝
国立病院機構新潟病院神経内科【結論と今後の課題】
鼻マスクによる肝PV導入後も、小児用の上部消化管【目的】

内視鏡を用いた鮒田式腹壁固定によるPEGであれば、筋萎縮性側索硬化症と筋ジストロフィーにおいては、

安全に胃療増設が可能となる例がある。今後さらに適病態は異なるものの、進行すると嘆下障害と呼吸不全応の条件を検討する。

を呈する点で共通している。これらの障害にして対しまた今後は、経鼻・経口の両方に対応した内視鏡ては、それぞれNPPVとPEGの導入によりQOLの改善（OLYMPUS GIトXP260 先端部外径5．0mm 有効長が期待される。安全性を考慮すれば、囁下障害が出現

1100m）を用いてPEGを施行し、さらに胃湊を通してし呼吸不全が進行する前に経PEGを行い、経過に合わ

栄養チューブを空腸に留鍔する利用法についても準せてNPPVを導入する方針が望ましいと考えられる。

備中である。

しかし実際の診療においては、NPPV導入後、徐々に嘩下障害が進行する場合も多く、さらに合併症などの【参考文献】

問題から胃癌造設にはなかなか踏み切れないことが

1）Birnkrant DJ，Ferguson RD，MartinJE，Gordon

多い。

GJ．

今回、通常の順序とは異なるNPPV導入後のPEGにつ

Noninvasive ventilation during gastrostomy tube

いて検討した。

placement in patients with severe duchenne
musculardystrophy：casereportsandreviewofthe
literature．

【対象と方法】
症例は、筋萎縮性側索硬化症1例（62歳男性）、

Pediatr Pulmonol．2006Feb；41（2）：188−93．

Duchenne型筋ジストロフィー2例（33歳男性、30歳

2）樋口真也、中島孝男性）、福山型先天性筋ジストロフィー1例（28歳女

ALS患者さんの呼吸療法の誤解を解くために性）の計4例。いすれも呼吸筋麻痺による呼吸不全か

難病と在宅ケア 2006年10月号vol．12，No7．

ら鼻マスクによるNPPVを既に導入していた。また嘆

3）内視鏡的胃癌増設術 鳩尾仁編

下障害の進行を認め、経口摂取が困難となっていた。
鼻マスクによるWPVを使用しながら、覚醒状態のま
ま咽頭の局麻のみで上部消化管内視鏡（症例1はOLYMPUS GIF−XQ240 先端部外径9mm 有効長1030mm、症例2〜4はOLYMPUS GIF−N230先端部直径6mn有
効長925mm）を挿入した。穿刺部位を慎重に、かつ迅速に検討した上で、鮒田式腹壁固定とintoroducer法によるPEGを行い、バルーンタイプの胃療チューブを留置した。

−218−

Dudenne型筋ジストロフィーの高年齢者における脳萎縮について分担研究者：本家一也
国立病院機構医王病院小児科
共同研究者：大野一郎，石山千春
森元勝浩、林隆彦
国立病院機構医王病院
目的Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者において2001年と2005年に頭部CT検査を行なった結果、30歳以上のすべてのDMD患者で脳萎縮が認められ、その萎緒は進行性であった。これにはジストロ
フィン異常に基づく脳実質の障害や脳血流障害が関わっている可能性が考えられるが、栄養や低酸素、薬剤、筆力などのDMDとは直接関係ない要因による可能性も考えられる。DMDの高年齢者では精神症状を認める患者も多く、この脳萎縮の病態を明らかにする必要がある。今回は、高機能MRIを用いてDMD患者の脳について高年鱒者を中心に調べた。
方法
18歳から38歳のDMD患者9∠鋸こおいて高機能
MRIによる脳検査を行ない、脳萎縮の程度、部位、形憶について調べるとともに、高年齢者2名でMRスペクトロスコピー伽RS）検査をおこなった。29歳
以下の6名では全員、日中座位姿勢が可能であったが、4名で夜間NIPPV管理を行なっていた。一方、30歳以上の3名では座位姿勢は不能で、全日NIPPV管理であった。
MRIは1．5Tのフィリップス社製を使用してTl、
T2強調、FLAIR、白質、灰自質強調の各撮像を行な
い、MRSは前頭葉、後頭葉でそれぞれ測定した。脳萎縮の程度については側脳室が最大となるスライス
面で脳実質および水面積を測定することにより脳実質・頭蓋面積比を計算し、対照と比較検討した。また、同様のスライス面で自質および灰白質の面積も測定
し、白質・灰白質面積比を計算し、対照と比較検討した。
結果
1）脳萎縮について
脳実質・頭蓋面積比についてはDMDの29歳以下の平均（範囲）は87．1％（83．8−89．2％）、30歳以上は84．0％（82．0−86．7％）、対照の平均値は89．2％であった。同一スライス面において側脳室後端で脳を前後に分けて脳実質・頭蓋面積比を計算した結果、脳前部にっいては29歳以下で80．1％（75．7−83．3％）、30歳以上で71．4％（70．1−73．3％）であり、対照の平均値
は85．6％であった。脳後部についてはそれぞれ91．7％（90．5−93．3％）、94．2％（91．2−97．8％）、91．6％であった。一方、海馬、海馬傍回などの特定部位の萎縮は特に認められなかった。
2）自質・灰白質の面積比について
白質・灰白質面積比については29歳以下の平均（範囲）は0．60（0．46−0．77）、30歳以上の平均値は0．65、対照の平均値は0．78であった。
3）MRSについて

前頭葉萎縮を認める34歳と38歳の2例について
MRS検査を行なったところ、前頭葉でのNAAJCr、
Cも0／Crはそれぞれ1．731、1．051と1．924、1．164で対照の1．706、1．022と比べ、特にNAAの低下やCも0の上昇、低下などはなく、乳酸も検出されなかった。
なお、2例のⅥQはそれぞれ98、92で低下は無く、精神症状も認められなかった。
考察
DMDの脳萎縮については昨年のCTでの研究同様、高年齢者に認められ、前頭葉、側頭葉に限局していた。
しかし、今回のMRI検査ではアルツハイマーのような海馬など特定部位の萎縮は認められなかった。また、IQの低下や精神症状のない高年齢者2例でのMRS
検査においても脳萎精の強い前頭葉でスペクトルは
正常パターンを示し、神経成分や代謝、血流などには異常がないように思われた。症例数が少なく、測定部位も少ないため、さらに検討していく必要があるが、長期間の仰臥位生活による重力の影響で前頭葉、側頭葉の体積が減少しているだけの可能性もある。なお、
この2症例とも長期間の人工呼吸管理を受けているがコントロールは良好で、経過中、意識障害を伴うよ
うな呼吸不全のエピソードはなかった。今後、長期臥床状態となっている他の疾患患者で脳の状態がどのようになっているかを調べ、比較してみたい。一方、
白質、灰自質の面積バランスにおいては一例を除き、白質の面積比率が低値であり、低年齢者でもこの傾向にあった。これが所見であるかについて、今後、対照を増やすと共に、若年DMD患者でも検査を行ない検討していく必要がある。
結論
DMD患者の脳萎箱について高機能MRIを用いて検討した結果、やはり前頭葉、側頭葉の萎箱が高牢齢者で認められたが、特定部位の萎縮は特に認められなかった。また、知能が正常で精神症状も認めない高齢者でのMRS検査では脳萎縮の強い前頭葉においてもスペクトルのパターンは正常であった。一方、白質、灰白質の面積バランスについては、D丸江）では白質の面積比率が低下している例がほとんどであった。

ー219−

デュシャンヌ型筋ジストロフィーの骨粗紫症〜寝たきり重症心身障害児・者との比較〜
分担研究者：本家一也
国立病院機構医王病院小児科
共同研究者：西川健，中村奈美，大野一郎
国立病院機構医王病院小児科
緒言
Dw血enne型筋ジストロフィー（以下DMD）の骨粗髭症は従来から不動による廃用性骨萎縮と考えられている。筋ジストロフィー研究班でも骨代謝マーカーの検討から骨吸収の克進が指摘さている。また過去の研究では長管骨の骨密度は比較的保たれるが、腰椎では早期に減少していることも確認されている。一方重症心身障害児・者にも同様の骨粗繋症を伴うことが知られている。今回出生時から寝たきりで自発的に有意な運動ができない脳性麻痔者（CP）の骨密度とDMD患者の骨密度とを比較し考察したので報告する。
対象と方法
当院に入院中で、測定時に骨代謝に影響がある薬
剤を服用していないDMD20名（日中数時間でも座位を保持している例11名、24時間寝たきりの例9名）と当院入院中で出生時から寝たきりのCP16人（男2名、女14名）を対象とした。骨塩畳はアロ
カ社DCS・900を用いてDXA（二重エネルギーⅩ線吸収測定）法で第2から4腰椎の骨密度を測定した。
DMD群のみ骨代謝マーカーとして、骨型アルカリ
フオスフアターゼ（BAP）と血清Ⅰ型コラーゲン架橋N・テロペプチド（NTX）も測定した。有意差検定にはMann−Whiney検定を行った。
結果＜各群の特性＞
年齢はDMD群で25．9±5．8才、寝たきりCP群
は32．6±7．2才で平均値はCP群で高かった。BMIはDMD群では14．4±3．5、寝たきりCP群は15．8±2．9で体格に大きな差はなかった。
＜骨密度＞
DMD群は642．0mg／cm2、寝たきり CP群は784．5mg／cm2であった（p＝0．0086）。
＜DMD群の骨代謝マーカー＞
骨形成のマーカーであるBAPは、18例で測定した。基準値より高値（＞33．9U／L）が2例あったほか、低値（＜13．OU／L）であったものが1例で総じて正常範囲内であった。骨吸収のマーカーである血清NTXは17例で測定し9例で高値（骨量低下のカ
ットオフ値13．6nmoIBCE几）であったが、8例は正常範囲内であった。
考察
DMDの骨密度の減少は以前から指摘されおり、主に不動による骨粗髭症であり1）、また過去の報告
では20歳台以降の骨粗髭症は、骨形成マーカーが正常で尿中のピリジノリンの高値から骨吸収が克進している2）3）ものと理解されていた。しかし尿中のマーカーは尿中クレアチニンで補正するため見かけ上の高値となる可能性があるため、今回の検討では尿中クレアチニンの影響を受けない血清のBAP、NTXを採用した。その結果過去の報告と同様骨吸収が完進しているものが半数近くはいたが、のこりの半数は骨粗紫症が存在するにもかかわらず、吸収マーカーが正常値であり、すべての症例で吸収の冗進が存在するものではなかった。
次に重力負荷の影響ややせの影響を考察するため、体格に差がなく、寝たきり期間がさらに長い重症心身障害児・者と比較した。DMD患者の骨密度の低下は、臥床期間のより長い集団よりはなはだしく、このこと
からDMD患者の骨粗髭症は栄養の問題、単に重力負荷がないまたは動的な運動が出来ないことから発生するだけではないことが示唆された。
骨粗軽症の治療の其のエンドポイントは、骨折の予防であり、単に骨密度を増加させることが治療の目的ではない。しかし今回検討したようにDMD患者の骨密度の減少は、30年間寝たきりである患者より重篤で、なかには18歳で359mg／cm2という患者さえも存在した。このような症例に対し、「運動をさほどしないから骨折のリスクも少ない」として様子をみてよいのか、
それとも積極的に骨密度を増加させる対策をとるべきなのかは検討をする必要があると思われた。
結論
DMDの骨密度を、体格は同程度で寝たきり期間がさらに長い重症心身障害児・者と比較したところ、DMD患者ではより低下しており、DMDの骨粗整症は、栄養や重力負荷の減免だけでなく筋の等尺性の負荷なども関係しているのではないかと思われた。尿クレアチニンの影響を受けない血清NTXの測定から、骨吸収の冗進だけでDMDの骨粗馨症は説明されないと思われた。若年で骨密度が著しく低下している症例もあり、対応を考慮する必要がある。
参考文献
1）福永秀敏ら：Duchenne型筋ジストロフィー症における骨代謝の研究一活性型ビタミンD投与による骨代
謝改善作用について一筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究 昭和63年度研究報告書 p180・183，1988
2）井上謙次郎ら：Duchenne型筋ジストロフィーの脊柱変形筋ジストロフィーの臨床・疫学および遺伝相談に関する研究 平成6年度研究報告書 p84・86、1994
3）末原雅人ら：進行性筋ジストロフィー患者の廃用性骨萎縮に対する予防的治療の検討筋ジストロフィーの
遺伝相談および全身的病態の把握と対策に関する研究
平成8・10年度研究報告書 p92・95、1999−220−

当施設における筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の同定（に向けて）
分担研究者：松山善次郎
国立病院機構長良医療センター神経内科

れた倫理委員会にて、本研究が承認される。
（3）（a）これまでに実施された遺伝子解析の大半は、

安田邦彦，水津博
国立病院機構長良医療センター小児外科

認められた。（b）1例の FCMD の変異はretrotranspozon挿入のホモ接合体であった。
（C）遺伝子解析された4例のMD全てにCTG repeatの伸長を認めた。（d）他は、Rimmed Vacuole型遠位型ミオパチ一、Thomsen病、先天性ミオパチー各1
例である。
現在、20歳以上の対象患者（76名中46名）の両親（あるいは保護義務者）に対してアンケート調査を実施した。本研究参加の同意が得られた46名中22名について文章による同意を得るための面接を実施中である。（4）MLPA実施について、フアルコバイ
オシステムズと契約予定である。

［はじめに】Duchenne型筋ジストロフィー（以下DMD）における将来の分子・遺伝子治療の基盤整備のために、筋ジストロフィー研究班では、遺伝子診断を加盟施設に推奨しているが、平成14年度のアンケー
ト調査によると旧国立療養所全27施設中日施設で遺伝子診断を行っている施設は4施設のみである。東海
北陸地方で有数の筋ジス病棟を持つ当施設にて、遺伝子診断・解析の体制を立ち上げる過程を経過観察中の患者を例に述べる。
【目的】当センター入院および外来にて経過観察中のDMDを中心とした筋ジストロフィー患者の遺伝子診断・解析体制を立ち上げ、将来行われる分子・遺伝
子治療の基盤を整備する。
【対象】対象は、当センターにて経過観察中の筋ジスト
ロフィー患者76名（外来35名、入院41名）。疾患
内訳は、DMD60名（57家系）、BMD2名（2家系）、
FCMD6窄．（6家系）、MD5名（5家系）、他3名（3家系）。
【方法】（1）当施設にてどこまで行うか検討し、遺伝子解析器材の購入を病院に申請して設置場所の交渉を行う。（2）当施設における筋ジストロフィー患者の遺伝子診断・解析の研究計画の審議について倫理委
員会開催を申請する。（3）これまでの遺伝子診断情報を整理し、患者の両親（あるいは保護義務者）へア
ンケート調査を実施し、遺伝子解析研究への参加同意の得られた対象者について、患者本人（あるいは保護義務者）より倫理委員会で承認された文章による同意を取得する。（4）同意を得た患者から末梢血を約20ml採取する。10mlにてゲノムDNAを、5mlにてtotalRNAを抽出し、各々4℃および−80℃に保存する。DMDの場合、残り約5mlをMLPA（Multiplex
Ligation・dependentProbeAmplincation）用に検査会社に提出する。
【結果（進行状況）】（1）末梢血および筋組織などからのDNAおよびRNAの抽出・精製、PCR反応、PCR
産物を用いたdirectsequence反応およびそのサンプ
ル精製を当施設にて行い、SequenCerを用いた泳動は、大学等の共同研究施設にて行うかあるいは検査会社に委託する。このためのサンプル調整・PCR反応・
電気泳動システム一式を申請し、平成18年度中の購入が認められるも現時点（平成18年11月）で未だ

従来のmultiplex PCRである。遺伝子解析が行われたDMD＆BMD56名中31名（55．4％）において欠矢が［考察（今後の方針）】（1）従来のmultiplexPCR
にて欠矢が認められた例について、欠失部位近傍の塩基配列をゲノム DNAによる PCR産物の direct
sequence法により決定する。（2）multiplexPCRにて、欠失が認められなかった例については、MLmを実施する。その結果、新たに欠矢や重複を認めた例については、PCR・directsequence法を実施し、欠矢や重複部位の両端近傍の塩基配列を決定する。（3）multiplexPCRおよびMLPAにて欠失・重複の異常を認めない残りの検体については、末梢血から抽出したtotalRNAを用いてnestedRTLPCR産物のdirect
sequenceを行い微小欠矢や点変異の検出を行う（文献1）。（4）Dystrophin以外の解析は、MDは検査会社に委託し、その他については、DNAあるいはRNAから全てのexonについてPCR産物のdirect
sequence等を行う（文献2）。
【結論】 当センターは、平成17年3月に開設され、臨床研究（遺伝子研究）の実績はなく、純粋な研究目
的にての器材購入は困難で、保険診療に絡めて器材を申請する必要があった。
さらに、研究資材の購入・設置、倫理委員会への申請・承認、検体の収集・解析などシステムの運行が軌道に乗るためには、周囲への働きかけおよび周囲の理解が必要である。
［文献】1）RobertsRG，et．al．AJHG．49：298−310，1991．
2）Kondo・IkedaD，etal．HMG．8：2303−2309，1999．

購入されていない。（2）平成18年9月28日開催さー221−

進行性筋ジストロフィー（Duchenne型）で気胸を呈

non・invasive positive pressure ventilationin

した症例についてDuchenne muscular dystrophy：Neuromuscular

分担研究者：樋口嘉久

Disorder14（2004）353〜355

国立病院機構宇多野病院 小児科
共同研究者：名取千枝子、大江田知子
国立病院機構宇多野病院 小児科＊
国立病院機構宇多野病院 神経内科

＜目的＞進行性筋ジストロフィー（Duchenne型）の患者において、現在NIPPV導入により、生命予後
やQOLは向上した。当院では、最近2年間に気胸合併例を5例経験した。
症例を呈示し、考察を加えたい。
＜結果＞年齢は26〜33歳の男性。NIPPV導入は20歳〜25歳、気胸を呈した年齢は24〜31歳、NIPPV
導入後は3年〜6年経過していた。全例に右肺気胸を認めた。5例中4例は胸痛や前胸部違和感を訴えていた。3例は誤嘆などのエピソードがあったが、1例は契機なく突然の胸痛と換気時の異音を自覚していた。1例は自覚症状がなかった。5例中4例は再発しており、うち2例は再発時に左肺気胸・両側気胸を呈していた。5例中3例は低圧持続吸引を施行し、のこり2例は経過観察のみで軽快した。現在、全例に小さい肺気胸は残存し、一部はbullaを認める。
＜考察＞ 気胸発生の原因には、体重減少や人工呼吸器による肺の負担、胸郭の変形など推察されるが合致しない報告もある。また、自覚症状に乏しい症例があることや再発性の高さは、臨床上、留意して経過を診る必要がある事項であると思われた。

＜結論＞今後も現状把握を進め、予防法や治療法について検討する必要がある。

＜文献＞
・山本知孝、川合充：Duchenne型筋ジストロフィ
ーにおける自然気胸：臨床神経34・552〜556・1994
・Andrea Vianello，Giovanna Arcaro，et al：
Pneumothorax associat，ed with long・termー222−Duchenne型筋ジストロフィーに合併した脳血管障害

失し、頭重感のみ残存した。現症は血圧139／94mmHg、の2例

心拍99／分、整。神経学的所見では眼坂等の異常を認

分担研究者：松村 隆介

めなかった。意識は清明。同日脳CTを施行したとこ

国立病院機構奈良医療センター神経内科

ろ、左側被殻に陳旧性脳梗塞像を認めたが、急性期の共同研究者：木村 隆二、井ノ上 博也＊安東範明

病変は同定できなかった。なお、凹が8．9と高値を国立病院機構奈良医療センター神経内科

認めた。2月9日施行の心エコーではpoor echoで＊安東内科医院

mFは算出できなかったが、胸部レントゲン上では【緒言】

以前から心拡大を確認していた。心腔内血栓は見られDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）では、肺梗塞、なかった。2月13日フォロー脳CTで左後頭葉に腎梗塞の報告が見られるが、脳梗塞の報告は比較的少LDAが出現しており、2月21日施行脳MRIで同部ない。今回我々は心エコーで心房内血栓を認め、急性位に新規の梗塞病変を認め、脳血管MRAで左側MCA

発症した脳塞栓症と、発症時の脳CTで陳旧性脳梗塞

狭窄像が指摘された為、アスピリン内服加療を開始しを認め、フォローアップCTで新規の梗塞巣を認めた

た。2月9日以降脳梗塞発作はなく、H18年9月26

2例を経験したので、報告する。

日施行脳CTでも後頭葉に陳旧性の梗塞巣を認めるの【症例】

みで、新しい梗塞巣は見られなかった。

症例1：29歳男性。DMDは7歳に診断を受け、【考察】

DMD重症度はstage8で、NIPPVを行っていた。以

両症例ともDMDでstage8の患者で生じた脳梗塞

前の心エコーで拡張型心筋症を指摘されていたが、心であった。DMD患者では左重収縮機能低下を認め、腔内血栓は指摘されたことがなかった。H18年1月7

著明な左室拡張を呈する例では拡張型心筋症と同様

日15時頃、急に呂律困難と右上肢の産れを生じた。

に心腔内血栓での肺梗塞、腎梗塞発症の危険性が指摘

現症は血圧124／75mmHg、脈拍100／分、整。心電図されている。症例1は拡張型心筋症様所見があり、心は以前からWPW症候群を認めていたが、心房細勤は腔内血栓を認め、脳塞栓を合併した稀な症例であった見られなかった。神経学的所見では意識レベルはJCSと考えられた。症例2は既往に脳梗塞症状がなく、TIA

Ⅱ一10。脳神経系所見では、正中視で右眼球が外転位、様の一過性の症状で精査を進めた結果、陳旧任の脳梗

眼球運動に右眼内転障害があり、OCRで頭部右回転塞と同側に新たな脳梗塞を生じた症例であった。これ時に右眼の内転障害があり、眼振は認めなかった。構は、DMDの重症化に伴って、四肢筋力低下がある病

音障害と囁下障害を認めた。運動障害はDMDの筋力態下に不顕性の脳血管障害が存在する可能性を示唆

低下で失調、麻痺とも評価困難。感覚障害も応答不可すると考え、警戒が必要と考えた。

能で不明であった。発症1時間30分後の脳MRIで拡【文献】

散強調像にのみ左小脳前葉の高信号を認め、小脳梗塞

1）ToyojiroMatsuishi，MD，の急性期病変と考えた。血小板、凝固機能検査では凝EijiYano，MD，Kenjiro Terasawa，MDら：Basilar Artery

固線溶系の冗進を認めた。H18年1月10日施行した

Occulusionina Case ofDuchenne MuscularDystrophy；

脳血管撮影で脳底動脈閉塞像を認めた。1月17日、2Brain＆Development，Vo14．No5，1982：379−84

月 3 日に施行した心エコーでは、mFはそれぞれ

2）RitsukoHanajima，MDMitsuruKawai，MD：Incidenceof

19％、24％と高度に低下しており、拡張型心筋症様所

CerebralInfhrctionin Duchenne Muscular Dystrophy；

見を認め、いずれも左心房内血栓が見られた。

MUSCLE NERVE，1996，July；19（7）：928

ユダラボン等加療を行ったが、H18年3月8日亡くな

3）安東範明、斎田恭子、藤本泰代、平田幸蔵ら：デュられた。

シャンヌ型筋ジストロフィーにおける血液凝固の検症例2：34歳男性。5歳でDMDと診断され、DMD

討；平成8−10年度厚生省精神・神経疾患研究委託

重症度はstage8。H18年2月9日午前9時頃、急に費 筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の呂律困難と耳鳴を訴えた。発症30分後には症状は消把握と対策に関する研究班 研究報告書：P412−223−

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対する薬物

このプロトコールが、実施可能ものかどうかを検証

治療（第2報）するために、今回新たに2例の症例に塩酸アマンタジ

Thepharmacotherapeutictrialforthenocturnal

ンを開始した。

anoxiaofmyotonicdystrophy．

「結果」今年度塩酸アマタジンを開始した症例1は分担研究者：二村 直伸

50歳の男性で1年前に喀疾喀出困難のために気管に

国立病院機構 兵庫中央病院 神経内科

小孔（ミニトラック）をあけている。塩酸アマタジン

共同研究者：戸根 幸太郎，三谷 真紀

開始前はNHI93．5，NHRlO．2％，SNHR0％であったが、舟川 格，陣内 研二

1週後NHI15．2，NHR O．1％，SNHR0％、1カ月後NHI

国立病院機構 兵庫中央病院 神経内科

71．7，NHR2．8％，SNHR0％であった。日中も車椅子に座ったまま眠りがちな57歳女性の症例2は、開始前は「目的」筋強直性ジストロフィー（以下htyD）の患者

NHI206．0，NHR98．9％，SNtlR O．3％であったが、1週では、夜間を中心に低酸素血症を認めることが多い。

後NHI119．1，NHR18．2％，SNHR0％であった。

低酸素血症の持続は諸臓器への悪影響が予想される「考察」今回、新たに塩酸アマタジンを開始した2ので何らかの治療が必要である。我々は過去4年間に例ではいずれも1週間以内にNHIが改善し、効果が出

おいてMyDの夜間低酸素血症（Sp02が90％以下）に現しているが、これまでの我々の検討では効果が出現

対してアマンタジンやクロミプラミンの投与が有効しなかった症例も存在している。しかしながら今のとなことがあることを報告した．今年度は複数施設での

ころ塩酸アマタジンの有効群と非有効群の背景の違共同研究に向けてプロトコール作成とそのプロトコいを見出すことはできていない。塩酸アマタジンの有ールの現段階での実用性について検討した。

効性を証明し、どのような症例により有効であるのか「方法」平成18年3月17日に当院を含め6国立病院

確認する必要がある。

機構の班員からプロトコール作成に向けた多くの意

今回、現プロトコールが実用可能と判断できたので、見、問題点の指摘を得た。そこで、第一段階としてア

最終調整の上、複数施設での共同研究を開始したい。

マンタジン単独での試験を行うことにした。また、薬「結論」夜間低酸素血症を呈するhtyDにはアマンタジ

剤の効果判定方法にこれまでの夜間低酸素（Sp02がンによって改善可能な症例が存在する。現プロトコ「90％以下）率（NHR）、夜間高度低酸素（Sp02が80％以ルの実用性が概ね確認できたので複数施設での検討下）率（SNHR）に加えて夜間低酸素指数（nocturnalを開始したい。

hypoxiaindex：NHI）を採用した。

「文献」

プロトコールの概要は次の通りである。午後9時より

1）KupferDJ et al：Clomipramine andEEG sleepin

午前6時までの夜間経皮的酸素飽和度測定を行い、酸depression．Psychiatry Res．Nov；30（2）：165−80，

素飽和度、脈拍数データをエクセル形式で保存する。

19892）尾方克久ら：Duchenne型筋ジストロフィー

夜間低酸素（Sp02が90％以下）を呈する割合（NHR）の夜間周期性低酸素血症に対するクロミプラミンのが5％以上の症例に対して、インフォームド・コンセ

効果．臨床神経，36：602−604，19963）川井 充ら：ントを得たうえで塩酸アマタジン100mgを1日2回

夜間低酸素指数 一神経筋疾患による夜間低換気に

朝、夕に分けて開始する。1週間後、1カ月後、2カ対する夜間動脈血酸素飽和度モニターを用いた新し

月後、3カ月後、6カ月後、9カ月後、12カ月後に再い指標一．臨床神経，35：1003−1007，1995

度、夜間経皮的酸素飽和度測定を行い、3ケ月以内に4）多田和雄，二村直伸：筋強直性筋ジストロフィ改善が認められなかった症例については非有効群とーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果．平成

判断し塩酸アマタジンの投与を中止する。薬剤の効果

14−16年度 筋ジストロフィーの治療と医学的管理判定にはNHI、NIIR、SNHRを用い、自覚症状やその他に関する臨床研究 研究報告書：48，2005の評価項目もあわせて観察する。

ー224−

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対する始から20ケ月が経過した現在は障害度が3に悪化し日中自酸素療法の検討

発呼吸 roomairでのPCO251．7mmHg，PO273．2mmHg、夜間

分担研究者：下山 良二

平均酸素飽和度92％、mR19％、mHlOと再び増悪傾向

国立院機構松江病院を示した。そのため、酸素投与量を0．5Lに増量した結果、
夜間平均酸素飽和度94％、NHR8％、ⅦⅠ66と改善した。ま（緒言）筋強直性ジストロフィー佃yD）の呼吸機能障害はた酸素増量前後にポリソムノグラフイーを施行したが、酸呼吸中枢の異常が関与し、％VCが比較的保たれている段素0．25Lにて無呼吸低呼吸指数（ⅦⅠ）が18．8で、酸素0．5L

階でも夜間周期性低酸素血症がみられる。夜間低酸素血症の鯛Ⅰは13．1であった。

はMyDの病態に悪影響をきたすと考えられる。hTyDに対する呼吸療法のガイドラインが作成されていないが、DMDと症例3。現在54歳の男性患者、酸素投与前の時点で障害度同様に非侵襲的陽圧人工呼吸（NIPPV）を夜間のみから開始

5、肺活量1．89L、％VC54．9％、日中自発呼吸 roomair

し、病状に応じて装着時間を延長し、さらに気管切開でのPCO251．6mnlig，PO268．5mmHg、酸素投与前の夜間平均（TIPPV）に移行するとされている。しかし、MyD患者に対酸素飽和度90％、NHR 41％、NHI148であった。夜間に0．5LしてNIPPVの導入を試みるが同意が得られない症例がある。

の酸素投与を行った結果は夜間平均酸素飽和度96％、NHR

この結果、夜間の低酸素血症をきたすhtyD患者に対して、

1％、NHI87であった。酸素投与後、患者より「酸素をして酸素少量投与（0．25〜0．5L／min）を行った症例を経験する

寝ると起きがけが楽である。」との訴えあり。投与開始からことになった。この症例を報告し、NIPPVを導入できない

16ケ月が経過した現在は日中自発呼吸 roomairでのPCO2

htyD患者の夜間低酸素血症に対する酸素投与の有用性・問題

51．0mnl1g，PO276mmHgで夜間平均酸素飽和度96％、NTIR1％、点について考察する。

NHI28である。

（症例）気道感染・肺炎のない状態で夜間に90％以下の酸素（考察）高度の夜間低酸素血症と中枢性無呼吸を呈するhtyD飽和度を示す時間の割合（NHR）が20％を超える成人hIyD3

患者に夜間酸素投与を行い低酸素血症と中枢性無呼吸を劇症例に対し、夜間に0．25もしくは0．5Lの酸素投与を行っ的に改善させたとの報告があるが酸素投与後の長期経過にた。

ついては言及がない。今回報告した3症例とも0．25もしく

症例1．現在40歳の女性患者、酸素投与前の時点で障害は0．5Lの酸素投与で夜間の酸素飽和度の改善が得られ、自度4、身長153cm、体重74kg、BMI31．6、肺活量1．51

覚症状の改善も2例で得られた。しかし、肺胞低換気によ

L、％VC54．7％、日中自発呼吸 roomairでのPCO247．7，PO2

る低酸素血症にたいしての酸素投与はCO2ナルコーシスに

71．3mmHg、酸素投与前の夜間平均酸素飽和度86％、MR52％、対する注意が必要である。症例2，3では明らかな日中の夜間低酸素指数（nocturnalhypoxiaindex：NHI）229であっ

動脈血炭酸ガス濃度上昇や炭酸ガスの蓄積を疑う徴候は見た。夜間に0．5Lの酸素投与を行った結果は夜間平均酸素飽られないが、症例1では日中の動脈血炭酸ガス濃度上昇を

和度95％、NHR7％、NHI42であった。投与開始から28

みとめ、早朝の頭痛を来し夜間の炭酸ガス蓄積を疑う症状

ケ月が経過した現在、日中自発呼吸 roomairでのPCO2を示している。また、症例2では、夜間酸素飽和度の改善

53．9mmHg，PO271mmHg、夜間平均酸素飽和度94％、NtlR

効果の減弱が見られ、投与酸素の増量を行った。

l1％、NHI65の値を保つが時に早朝の頭痛を訴えることが3例とも今後は夜間低酸素血症の進行に対してはアマン
タジン、クロミプラミン等薬物療法の追加を検討する必要あり夜間の炭酸ガスの蓄積を疑う。

があるかもしれない。また酸素投与が長期予後に与える影

症例2：現在61歳の女性患者、酸素投与前の時点で障害響についての検討が必要になると思われる。

度2、肺活量1．1L、％VC 45．1％、日中自発呼吸 roomair
でのPCO249．9mmHg，PO267mmHg、酸素投与前の夜間平均酸結論）夜間低酸素血症を示すhtyD患者3例に夜間酸素少量

素飽和度93％、MIR 21％、NHIl13であった。夜間に0．25L投与を行い、3例とも直後は夜間酸素飽和度の上昇をみとの酸素投与を行った結果は夜間平均酸素飽和度95％、mR

めた。しかし、炭酸ガス濃度の上昇、長期経過後の効果減

5％、NHI61であった。酸素投与後、患者より「酸素を使用

弱をうかがわせる結果が得られた。

するようになってから調子はよい」との訴えあり。投与開−225−

筋強直性ジストロフィー患者における運動関連脳電位の検討

全電極で有意に低下していた。MyD群でMRCPとMDRSに有意な相関はみられなかった。

分担研究者：福田清貴
国立病院桜橋広島西センター小児科

考察：BP、NS一はMRCPの主な構成成分であり、運動共同研究者：牧野恭子、槍垣雅裕、渡辺千種の準備、遂行に関連した脳電位である。BPは両側の一

国立病院機構広島西医療センター神経内科

次運動感覚野および補足運動野を起源として連合性大脳皮質や基底核と強く関連し、NS−は、運動と対側の一目的：筋強直性ジストロフィー（MyD）では筋萎縮、

次運動感覚野および両側の補足運動野を起源とし、小筋力低下のための末梢性の運動障害は必発だが、中脳歯状核からの出力系が強く関与するとされている。

枢性の運動障害についての研究は少ない。今回われMyD群ではBPは有意な低下は認めなかったが、NS．

われは運動関連脳電位（MRCP）を用いてMyDの中は全ての電極で振幅が有意に低下していた。今回の検枢神経系における運動障害を検討した。MyDの中枢討でMyDでは、自発的な運動の準備・遂行に際してにおける運動準備、遂行に関係する障害を生理学的運動のコントロール系に一次的な異常があることが明に評価し、MRCPの異常の有無、障害度との関連性

らかになった。小脳一視床一皮質系あるいは補足運動を検討することによりMyDの中枢における運動機

野に関する機能に潜在的な異常が存在する可能性が推

能障害の病態理解に寄与できる可能性があると考え測された。この異常はMDRSとは相関せず、筋力低下た。

などの末梢性の運動機能障害に影響されないものと考えられる。

対象：当院に入院中で、家族歴、臨床症状、神経生
理学的所見にて診断されたMyD患者9例（平均年齢

結論：MyDには運動の準備や遂行に関連した中枢神経

49．8才）である。神経精神学的に異常を認めない11系の障害がある。

例（平均48．0才）を健常対照群とした。MyD群では各々の間に家族歴はなく、全て独立した症例である。
また対象者は全員右利きであった。対象者全員に検査の趣旨を説明し、同意を得た。
方法：両群から右第2、3指の伸展運動に伴うMRCPを記録した。EMGは右第3指伸展筋より、EEGはFz，Cz，Cl一，C2．，LHM，RIIMから記録し、基準電極は両耳菜とした。加算回数は45・60回とし、眼球運動などのartifact混入波形は除外した。MRCPのうち、運動前電位である Bereitschaftspotential（BP）とnegative slope（NST）について両群間で比較検討を行った。MyD群にはMuscular Disability Rating
Scale（MDRS）を用いて臨床症状を評価し、MRCPとMDRSの関連性についても検討を行った。

結果：MyD群では平均BP振幅は全電極で対照群の平均値より低下していたが、統計学的有意差はみられなかった。NS一振幅はMyD群で対照群と比較し、

ー226−

Becker型筋ジストロフィー患者の症状発現
一骨格筋、心筋と中枢神経系−〜77歳）：
1）血清CK値は131〜3052IU／L（正常く200）であった。
2）心胸郭比は37．5〜64．1％で、血祭ANP値は5．2〜

分担研究者：足立 克仁
国立病院機構徳島病院内科

25．8pg／ml（正常〈43）、血祭BNP値は0．4〜32．1
pg／ml（正常〈18．4）であった。

共同研究者：斎藤美穂1），木村千代美1），柏木節子1），

3）外来4例の頭部MRIでは3例に前頭頭頂葉で軽度

川井尚臣1），乾俊夫2），橋口修二2）馬木良文2），な萎縮像がみられ、このうち1例で右後頭葉皮質に限野崎園子3），＊佐野寿昭4），＊香川典子4）

局性にへモジデリン沈着像が認められた。入院4例の1）国立病院機構徳島病院内科

頭部CTでは70歳代の3例に前頭葉の萎縮がみられた。

2）（同）神経内科3）（同）臨床研究部

2．剖検例の呼吸不全死群4例と心肺不全死群2例：

4）徳島大学人体病理学

1）発症年齢は5〜16歳で歩行不能年齢は15〜35歳であり幅がみられた。

【目的】

2）心胸郭比は心肺不全死群で52、54％と拡大してい

昨年はDuchenne型筋ジストロフィー女性保因者にたが、呼吸不全死群ではいずれも正常範囲内であった。

骨格筋、心筋あるいは中枢神経系の障害がときに認

3）脳重量は心肺不全死群で1250，1400gであり、呼吸

められ、本保因者には軽微ながらDuchenne型患者と不全死群では970〜1250gであった。前頭葉の検索で同様な病態が存在することを報告した。

は、ルーペ像で検索できた3例で脳涯の関大があり脳

今年度はBecker型患者について骨格筋、心筋と中萎縮を認め、脳組織で2例に虚血性変化がみられた。

枢神経系を調べそれぞれの関係について検討する。

外来・入院例、剖検例とも骨格筋、心筋と中枢神経系の関係は明かでなかった。

【方法】
対象は、当徳島病院外来・入院のBecker型8例（24【結論】〜77歳）と1986〜2002年に当院で死亡し剖検した

Becker型筋ジストロフィー患者について骨格筋、

Becker型6例（39〜58歳）である。死因は4例の呼心筋と中枢神経系を検討したところ骨格筋・心筋障害

吸不全と2例の心肺不全であった。

はもちろんのこと、中枢神経系にもわずかな障害がしBecker型の診断は、遺伝型、臨床所見・経過に加ばしば認められた。Becker型患者には軽度ながらえ、筋のジストロフィン免疫組織化学、またはジス

Duchenne型患者と同様な病態が存在することが示唆

トロフィン遺伝子の検索により行った。遺伝子診断された。

がなされた10例の同迫伝子欠失部位はexon3，4、3−6、12−19、45−47、45−49、45−52であった。

【文献】

これら症例について、骨格筋機能として臨床経過、

1）坂東智子、川井尚臣、足立克仁、他：Duchenne型

血清CK活性値などを、心機能として症状、心胸郭比、筋ジストロフィー症における知能障害の臨床的なら

血祭心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）値、血祭

びに病理学的研究一高度知能障害例を中心として−．

脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値などを調べた。

臨床神経、27：692−701，1987

中枢神経系については頭部CT、頭部MRI所見を検2）二村直伸、河本邦彦、高橋桂一、他：高度の精神発討した。さらに、剖検例については脳重量、脳病理組

達遅滞を呈したBecker型筋ジストロフィーの4兄弟

織を調べた。

例．臨床神経、46：62−65，2006
3）足立克仁：Duchenne型筋ジストロフィー女性保因【結果】者の症状発現一骨格筋、心筋と中枢神経系−．医療、

1．Becker型の外来4例（24〜46歳）と入院4例（57

60：603−609，2006−227−

Duchenne型筋ブストロフィーにおける唆合訓練研究協力者：野崎園子
国立病院機構徳島病院 臨床研究部・神経内科
共同研究者：1）杉下周平1）川原実任、1）馬渕 勝
2）多田羅勝義
1）国立病院機構徳島病院リハビリテーション科
2）同りJ、児科【はじめに】Duchenne型筋ジストロイー（以下DID）では、心不全対策や人工呼吸療法の向上により、生命予後は改善している。その生活をよりよいものにするため、栄養管理上、摂食・垂下障害が注目されるようになってきた。また、この問題は誤囁性肺炎などの生命予後に直結する問題として、その障害機序の解明と治療法の確立は急務とされている。
【目的】われわれは、これまでに仇の患者104名の嘆下造影による時相月断を行い、10代から口月空期先行型で何らかの障害を認めることを明らかにした。1）本研究では（p＜0．005）、120．6N±21．1→102．2N±15．6であり、7名中6名で鱒交合力の顕著な増加を示した。また12カ月間の訓練継続が可能であった6名の嘆合力を訓練開女餌寺と比較すると、平均56N±42から平均80．4N±38．6（t検定：p＜0．05）であり、訓練期間6カ月で得られた訓練
効果が維持されていた。患者からは「これまで鱒交めなかったものが攻めるようになった」「かむことが疲れなくなった」との声も聞かれた。
【考察】m心の唆合力は健常データと比較して著しい低下を示していることを客観的に示した。嘆合訓練を6カ月間実施した結果、7名中6名で嘆合力の顕著な増加が認められた。その後、訓練を継続することで、効果が維持されることが明らかとなった。本研究によって、患者が岨囁時のロ交力の向上や疲労の軽減を自覚しており、最大唆
合圧の向上が岨囁機能全体によい影響を与えた結果ではないかと推察された。
先行研究3）によると、神経筋疾患の四肢や呼吸筋において、筋力低下が筋活動に及ぼす影響について報告が見られる。それによると神経筋疾患では、筋力低下により動きが少なくなる。そうすると軟部組織が伸張性を失って口腔期障害の要因の一つである嘆合力の低下に対し、（D
DlOの鱒交合力の健常データとの差異をあきらかにすること、②唆合に対して介入を行いその効果を客観的に検討することを目的とした。

硬化することで組織抵抗が増加する。組織抵抗が高い状
態では運動時に甚大な筋収縮を必要となることが示された。
DⅧ＝こおいては唆筋の筋力低下は明らかであり、同様の障【方法】対象はDⅧ）患者7名、厚生労勘省機能分類で、全例自立座位困難なStage8、年齢は16〜28歳、平均20．1
歳である。

害機序を示していると思われる。
温熱療法の効果として、①筋のリラクゼーション②筋組

方法は、訓練前に最大唆合圧を測定し、訓練後6カ月の嘆合力の変化を比較した。その後、訓練が継続可能であった6名については、訓練後1，2カ月の唆合力の変化を検討した。

織内血流量の増加が知られている。改善機序として、この効果にストレッチを加えたたことで、嘆筋周囲の軟部組織の伸張性が改善され、組織抵抗が減少し、筋力の発揮される効率が向上したために、見かけ上の筋力の増加

測定の校合歯は歯科医指導のもとに決定した。測定は同一嘆合歯に対して連続5回行なった。測定機器は歯科用
唆合計オクルーザル フォースメーターもMlO2）である。
訓練は言語聴覚士（ST）による間接訓練と、患者自身にに繋がったものと考えられた。つまり今回の訓練では、筋力が増加したのではなく、これは本来の筋力が発揮されたと推察された。

よる自己訓練である。訓練内容は、STによる温熱療法とストレッチ、そして筋力訓練である。
自主訓練としては、食前に各自で下額の開閉運動を10回【結論】本研究では、mⅢの嘆合力が健常者に比して低値であること、嘆合訓練が唆合力の向上に有効であること
が、客観的にはじめて示唆された。DlOの唆合力低下にた
いして、本法を積極的に行う意義があると考える。

実施した。訓練頻度はSTよる訓練が1日15分、週2回、自己訓練は食前に1日3回である。

【参考文献】
1）野崎園子：筋ジストロフィーの囁下を計る．神経内科【結果】1．Dlmと健常人との嘆合力の比較をおこなった。
15歳から20歳までは健常データが平均544Nであるのに対してDlのでは平均35．3N、20歳代では健常データが朗ON

65：17−22，2006

に対して90．1Nといずれも顕著な低下を示していた。
2．6カ月の訓練の結果、嘆合力は平均61．1N±40．9か
ら平均90N±32．2へ増加した（t検定：p＜0．001）。訓

3）本間生夫監修：呼吸運動療法の理論と技術：肥DIC鳳2）川添尭彬ほか：オクルーザルフォースメータの臨床応
用．デンタルマガジン89：46−51，1997
VIEW，2003

練前の嘆合力に個人差があるため、各個入内の訓練効果について検討した。6カ月の訓練で嘆合力は17．8N±7．8→69．8N±6．9（p＜0．001）、20N±8．2→30．8N±7．3（p＜0．05）、83．6N±20．8→92．8N±14．1（p＜0．05）、
19．6N±7．5→93．8N±17．3（p＜0．001）、89．8N±14．9→116．2N±18．1（p＜0．05）、60N±16．3→124．2N±15．1−228−

筋強直性ジストロフィー（DMl）の病態解析と治療法開発の試み
分担研究者：古谷 博和
国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科
共同研究者：池添浩二【11、＊吉良潤一［2］書林 利光【3】＊服巻保幸【41、＊中別府雄作【41藤井直樹【1】（l）国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科（2）九Jll大学大学院医学研究院附属脳神経病研究施設
神経内科学（3）富山大学薬学部（4）九州大学大学生体防御研究施設

2，4，6 日間培養した後、590nmの吸光度で測定した
Resorunnの培養液中の濃度を、bio−flavonoidを添加した
場合とそうでない場合との間で比較した。実験は独立して6回培養を行い、rePeatedmeasureANOVA法で検定を
行った。
【結果】
bio−naVOnOidによるコントロールと患者線維芽細胞との間で比較した細胞死抑制効果は、ねrmononetin（isonavone）（18−36〃M）で統計学的に認められた。一方、
OnOnin（isonavone），Xanthylatin（COumarin），genistein（isonavone），isosakuranetin（flavanone），DHEA−S（SterOid）で【目的】

は、有意な細胞死抑制効果は認められなかった。
【考察】

筋強直性ジストロフィー（DMl）では、3 非翻訳領域（3

これまでに行ってきた実験結果では、CJ∫一効果を単独に抑−UTR）にある延長したCTGリピート（RNAではCUGリピート）を含むmRNAが核内で自分自身や、ゲノム上周辺の遺伝子発現に影響するcf∫一効果と、同時に発現する種々制する作用はisosakuranetin（navanone），Xanthylatin（COumarin）が最も強く、次いでfbrmononetin（isonavone），の遺伝子の発現に影響するtrans−効果を起こし、多くの遺伝子発現機構が撹乱される事によって発症するという、

genistein（isonavone），DHEA−S（steroid）にその効果が認められた【2】。
cis−，tranS一効果を同時に抑制するものとしては、OnOnin

toxicRNA，gainoffunction説が有力になっている【1】。この仮説に従えば、DMlの発症や症状の進行を遅らせるた（isonavone）（12FLM）とxanthylatin（COumarin）（44lLM）が強く、次いでfbrmononetin（isoflavone）であった。

めには、tOXicRNAを核内から早期に細胞質に移動させ、
cJJ−効果と加〝∫一効果を抑制する薬剤を探し出す事が重要

今回DMl患者線維芽細胞では、fbrmononetin（isonavone）
のみに有意な効果が認められている。
これらの結果は、元々自然界に存在して細胞毒性が比較と考えられる【1】。
これまでに我々は、延長したCTGリピートのcis一効剰2］、
cf∫一効果と加〝∫−効果を同時に、しかも容易に検出出来る細胞を開発し、bio−naVOnOidによる治療の有効性を報告

的低いbio−naVOnOidの純正物が、延長したCTGによるしてきた【2］。今回これらのbio−naVOnOidを酸化的ストレ

fbrmononetin（isonavone）は、これまでの研究で突出した効果を呈しているわけではないが、全ての細胞で有意差がスをかけたDMl患者線維芽細胞培地に加え、細胞死を抑制する効果があるかどうかを検討した。
【方法】

toxicRNA，gainoffunction効果を軽減させ、症状の発症や障害の進行を遅延させる可能性を示唆している。

出ており、低濃度でも細胞死を防ぎ、C心血那一効果を同時に抑制するなど、これまでスクリーニングを行ってき培養細胞としては、遺伝子診断により末梢血で300回に延長したCTGリピートを有する事が判明した患者さん

た256種類のbio−naVOnOidの中では、最もDMlの治療薬としての可能性を有すると考えられた。

と、正常コントロール者から、同意の下に培養線維芽細

今後、症例数を増やすとともに、これらの薬剤で実際にリピートの延長したRNAが核内から排除されているか

胞を1例ずつ採取して用いた。
線維芽細胞に酸化的ストレスをかける方法としては、一

どうかについても調べてゆく必要があると考えられる。
【参考文献】

般的に皮膚細胞の老化実験で行われる方法を用いた［3】。
すなわち、DMEM培地に10％のfbtalbovineserum（FBS）
を加えて、Culturedishでほぼ80％の状態になるまで培養

1・Ranum Ln DayJW．Myotonic dystrophy：RNA
pathogenesis comesinto fbcus．AmJ Hum Genet．

した後、培地より血清成分を除去して10〜50〃Mの2004；74（5）：793−804．

H202を加えた。さらにこの培地に、bio−naVOnOidのononin（isoflavone）12LLM，fbrmononetin（isonavone）18−36FLM，

2・Furuya H，ShinnohN，OhyagiY，Tkezoe K，KikuchiH，

genistein（isonavone）37FLM，isosakuranetin（navanone）70

Some navonoids and DHEA，S prevent the cis−effbct of

JJM，DHEArS（SterOid）27〃M，Xanthylatin（COumarin）
44−88〃Mを加えて2，4，6日間培養し、細胞死を測定した。

expanded CTG repeatsin a stabIe PC12celltransfbrmant．

細胞死の測定には、CellTiterBlue（ProMega）を用いた。培地の中にResazurinを加えて30分間37℃で培養した後、3・MiyoshiN，OubrahimH，ChockPBeta1．，Age−dependent

Resorufinの濃度を590nmの吸光度で測定した。この方法
では、生存している細胞が多いほどResazurinはResorunn

apoptosis and necrosis．Proc NatlAcad Sci USA．2006；

OsoegawaM，FukumakiY，NakabeppuY，HayashiT，KiraJ．

BiochemPharmacoI．2005；69：503・16．

CelldeathandtheroleofATPinhydrogenperoxide−induced

103（6）：1727−33．

に変化するため、Resorunnの培養液中の濃度は高くなる。

一229−

加えて、fbrmaldehydeを加えない通常のTAEバッファー
で、30・40分100V電気泳動した後、トランスファーバッ
ファーとして20×SSCを用いて、サザンDNAプロッ

Mupid−2ミニゲル電気泳動システムを用いたサザンDNA
プロッテイング、ノーザンRNAブロッテイングシステム・の改良

テイング法と同様に行った。その後のDNAプローブラベ
リングやプレハイプリグイゼーション、ハイブリダイゼーションも、サザンDNAブロッテイング法と同様に行っ

分担研究者：古谷博和
国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科
共同研究者：池添浩二【1】、藤井直樹【1】、＊吉良潤一【2】＊服巻保幸【3】た。
【結果】【1】国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科【2】九州大学大学院医学研究院附属脳神経病研究施設
神経内科学

これまでは、サザンDNAブロッテイング法も、ノーザン
RNAブロッテイング法も、電気泳動に6時間から8時間、ゲルトランスファーに8時間ほどかかっていたが、この【3］九州大学大学生体防御研究施設【目的】
PCR法が発見され、realtimePCRや、Rl二PCRなど、PCR法を応用した様々な手技が開発されるにつれて、サザン

方法では、電気泳動に30分、ゲルトランスファーに4時間と、大幅に時間を短縮することが出来る。
またゲルのサイズも、これまでは大きなゲル（6レーンで5．5cm X14cm、厚さ1cm）の使用が必要だったもの

DNAプロッテイング法、ノーザンRNAプロッテイング

が、ミニゲル（6レーンで5．5cm X6．0cm、厚さ6mm）で充分な解像度を得ることが出来た。
また、ノーザンRNAブロッテイング法では、有害な法は、その手技の煩雑さ、RIを用いること、検査に時間のかかることなどから、以前ほど用いられなくなってきている。しかし、神経・筋疾患では、筋強直性ジストロ

fbrmaldehydeを極力使用せずにプロッテイングを行うことが可能となった。

フィー1型および2型（DMl，DM2）、FSH型筋ジストロフ
ィー（FSH）、SCA−10、Unverricht−Lundborg病などでPCR法が利用できず、サザンDNAブロッテイング法が診断、【考察】

病態解析に重要な役割を果たしている。

Mupid−2ミニゲル電気泳動システムを用いて、プロッテ
イング法を改善することによって、サザンDNAプロッテ

今回、ミニゲル電気泳動システム（Mupid・2）（㈱アドバンス）を用いて電気泳動法とブロッテイング法を改良することで、サザンDNAブロッテイング法とノーザンRNA

イング法でも、ノーザンRNAブロッテイング法でも、短時間に低コストで非常に明瞭なバンドを得ることが出来た。またノーザンRNAブロッテイング法では、有害なブロッテイング法の時間を短縮し、コスト、スペースの節約が出来たので報告を行う。

fbrmaldehyde使用量を著しく減らすことが出来た。このように短く小さいゲルで鮮明な結果を得ることが出来た【方法】
サザンDNAプロッテイング法：

理由として、Mupid−2では電源装置がきれいな整流を用いておらず、整流ダイオードで交流成分をカッとしただ
けの脈波を用いているためと考えられる。DNA，RNAはゲルの中で複雑な二次構造をとっているが、ゲルの中で7．5pgのゲノムDNAを制限酵素で切断後、Mupid−2ミニゲルの1argewellにアプライする。その後30−40分、100V，mEバッファーで電気泳動した後、通常のバッファーバ
スを用いたゲルトランスファーシステムではなく、トラ

定常的な電圧を常にかけ続けると、一定方向を向く紐状

ンスファーバッファー（0．5MNaOH，1．5MNaCl）を充分しみこませたペーパータオルをサランラップで包んだもの構造をとってゲルの中を移動するため、分子量にきちんと比例した移動をしないことが多く、これが分子量の大と、メンブレンおよび乾燥したペーパータオルでサンド
イッチ状に挟み込んで4−5時間DNAのトランスファーをきな核酸の電気泳動で、バンドの輪郭をぼやけさせて解像度を落とす原因になっている。これを防ぐためには、行うようにする（図1）。その後のDNAプローブラベリ

ゲルの長さを長くして分子量差が出やすくするか、パルス電気泳動を行い、核酸が紐状構造をとるのを防ぐよう

ングや、プレハイプリダイゼーション、ハイプリダイゼーションはランダムDNAラベリング法、Churchハイプにするのが一般的な方法である。

リダイゼーションバッファーを用いて、通常の方法で行う。イメージングは、BAS2000（Fujifi）mInc．）で行った。

Mupid・2ミニゲル電気泳動システムの整流脈波は、特に長いゲノムDNAや二次構造をとりやすいRNAでパルス

ノーザンRNAブロッテイング法：

電気泳動に近い効果を生じる。このシステムを用いたゲ
ノムDNAブロッテイングや、ノーザンRNAブロッテイ

RNAはRNeasyMiniKit（Qiagen）を用いて組織から抽出し、1−1011gのtotalRNAを、formaldehydeゲルではなく、通ングシステムは、DMl，DM2，FSHなどの遺伝子診断、これらの疾患の病態解明のために有益な手技になると考え

常の1％agarose gelを用い、loading bufftr（1×fbrmaldehydegel・runningbufftr（17．5％fbrmaldehyde，50％

られる。
【参考文献】

fbrmamide））を加えた後、VOrteXして5分間65℃で加熱し1．FuruyaH，YamadaT，lkezoeKetal．JBiochemBiophys

た後、1／10量の通常のfbrmaldehyde ge1−loading bufftrを

Methods．2006；68：139−43．

一230−

長期気管切開筋ジストロフィー患者に対するマク
ロライド少量投与の作用分担研究者：後藤公文
国立病院機構長崎神経医療センター
共同研究者：福留隆泰、濱崎真二、原田義高
川上健司、渋谷統寿
国立病院機構長崎神経医療センター
緒言
慢性気道感染症では、緑膿菌の持続感染が認めら
れ少量のマクロライド系抗菌薬を投与することで血液ガスの所見や喀疾排出量が改善することが知られている。
筋ジストロフィー患者では長期にわたって気管切開や人工呼吸器管理を行う例が多く、慢性の膿性疾を認める。当院で9年以上気管切開し人工呼吸器管理している患者6名のうち緑膿菌の持続感染を4名に認め胸部CTでも炎症性変化を認めた。本
研究ではこれらの患者にクラリスロマイシンを投与してその作用について検討した。
対象・方法
対象は気管切開し人工呼吸器管理している入院中の筋ジストロフィー患者6名。デュシャンヌ型筋
ジストロフィーが5名（DMDl〜5）で先天性筋緊張性ジストロフィーが1名（CMyDl）。DMDlは36歳男性で気管切開期間は14年。慢性副鼻腔炎の既往なし。DMD2は27歳男性で気管切開期間は11年。
慢性副鼻腔炎の既往なし。DMD3は31歳男性で気管切開期間は11年。慢性副鼻腔炎の既往あり。
DMD4は29歳男性で気管切開期間は12年。慢性副鼻腔炎の既往なし。DltD5は32歳男性で気管切開
期間は11年。慢性副鼻腔炎の既往あり。CMyDlは11歳女性で気管切開期間は11年。慢性副鼻腔炎の既往なし。緑膿菌の持続感染と胸部CTでの炎症性変化はDMDl，2，5とCMyDlで認めていた。
方法1：DMD5とCMyDlに平成17年3月からクラリ
シッド100mgを連日投与する。
方法2：気管切開孔に滅菌綿棒を4−5cm挿入して拭い液を採取し細菌培養同定を行う。菌量は半定
量的に1＋〜3十の3段階で評価する。
方法3：胸部CT撮影を行い、肺病変の変化をみる。
結兵
DMDl：平成17年3月以降、緑膿菌は断続的に出現するようになった。月平均2．8種類の菌が検出され、グラム陽性菌が0．8種で陰性菌が2．0種であったが、平成17年3月以降は月平均3．1種類の菌が検出され陽性菌が1．0種で陰性菌が2．1種となった。胸部CTでは炎症性変化が増悪していた。
DltD2：緑膿菌の出現は断続的で平成17年3月以降も変化なかった。月平均2．4種類の菌が検出され、グラム陽性菌が0．3種で陰性菌が2．1種であったが、平成17年3月以降は月平均2．5種類の菌が検出され陽性菌が0．2種で陰性菌が2．3種となった。
胸部CTでは炎症性変化が増悪していた。
DMD3：平成17年3月以降に緑膿菌が断続的に出現するようになった。月平均2．2種類の菌が検出され、グラム陽性菌が0．6種で陰性菌が1．6種であったが、平成17年3月以降は月平均2．7種類の菌が検出され陽性菌が0．5種で陰性菌が2．2種となった。胸部CT所見は変化なかった。
DMD4：平成17年11月以降に緑膿菌が断続的に出現するようになった。月平均2．3種類の菌が検出され、グラム陽性菌が1．4種で陰性菌が0．9種であったが、平成17年3月以降は月平均2．8種類の菌が検出され陽性菌が0．6種で陰性菌が2．2種となった。胸部CT所見は変化なかった。
DMD5：緑膿菌の持続感染を平成14年11月まで認めていたがその後消失していた。投与前は月平均
2．8種類の菌が検出され、グラム陽性菌が0．8種
で陰性菌が2．0種であった。投与後は月平均2．1
種類の菌が検出され陽性菌が 0．4種で陰性菌が1．7種となった。胸部CTでは炎症性変化が継続していたが、増悪していなかった。
CMyDl：緑膿菌の持続感染を認めていたが、平原
18年5月以降消失した。投与前は月平均3．0種類の菌が検出され、グラム陽性菌が1．4種で陰性菌が1．6種であった。投与後は月平均3．2種類の菌が検出され陽性菌が1．1種で陰性菌が2．1種となった。胸部CTでは炎症性変化が継続していたが、増悪していなかった。
考察
6例の全例で胸部CTを2年間観察した。
2例は胸部CTでの炎症性変化がなく緑膿菌の感染も認めていなかったが、2年後も胸部CTで炎症性変化は認めなかった。4例は胸部CTでの炎症性変化と緑膿菌の感染を認めていた。そのうち
マクロライドを投与しなかった2例では胸部CTでの炎症性変化が増悪していたが、投与した2例
では炎症性変化が増悪しておらず、呼吸機能の増
悪を予防できた可能性が考えられる。マクロライド投与の有無と緑膿菌感染の有無は関連を認めず、抗菌作用以外の作用機序があるものと考えられる。
マクロライドを投与した患者は体重が約30kgであることから投与量を100mgとした。投与して約20 ケ月になるが明らかな副作用は出現していない。
慢性気管支炎などの呼吸器疾患では、少量のマク
ロライド系抗菌薬を投与することで血液ガスの所
見や喀疾排出量が改善することが知られている。
同様の効果を気管切開や人工呼吸器管理を長期間行っている患者群にも期待できると予想されるが、より多数例での検討が必要である。

ー231−

人工呼吸器使用中の筋ジストロフィー患者で生じたるようになり、平成15年8月頃からはほぼ24時間

急性呼吸不全の検討行うようになった。急速に生じた腹部膨満による呼吸不全のため平成17年6月11日、緊急で気管切開術．分担研究者：後藤勝政を行われた。当院入院後、人工呼吸器を装着した。

国立病院機構西別府病院神経内科

気管切開による人工呼吸器を常時使用しており、呼共同研究者：石川知子、佐藤紀美子、島崎里恵

吸状態は安定していた。平成18年8月24日、朝6

国立病院機構西別府病院神経内科

時頃から、急に呼吸困難を訴えるようになった。呼吸器の酸素濃度を上げても呼吸困難は持続した。呼吸器

緒言の気道内圧の値が通常よりもやや高い値を示してい人工呼吸器を使用中で呼吸状態の安定していた筋た。胸部レントゲン撮影により、左肺の気胸と判明しジストロフィー患者が、急激な呼吸不全をきたした症

た。ドレナージによる吸引で呼吸困難の症状は軽快し例を3例経験した。病態とその対策を考える上で重要た。

であり、報告する。

症例3
症例1
患者は27歳、男性。デュシャンヌ型筋ジストロフ

患者は50歳、男性、筋強直性ジストロフィー。昭和58年（27歳）頃から下肢の筋力低下が出現し、よトロフィーの診断を受けた。′J、学4年の終わり頃からく転ぶようになった。36歳頃から階段の昇降に手すりが必要になった。39歳頃から、平地での歩き方が車椅子生活となった。知能低下もあり、小中学校は近悪くなった。平成10年4月1日、当科初診。平成11

くの特殊学級へ通った。
平成7年4月（高校1年）から当院に入院し、併設

年12月4日、肺炎を併発し、緊急入院した。経払挿
管し、人工呼吸器装着。一時中心静脈栄養を行った。

の養護学校の高等部に通った。平成10年1月より、

平成12年1月12日、気管切開。同時期から経鼻胃

心不全の内服治療を始めた。呼吸不全も起こり、平成10年4月より、鼻マスクによる人工呼吸器の使用を管による経管栄養を開始した。その後、ベッドにほぼ寝たきりとなり、人工呼吸器を常時使用するようにな開始した。この頃から、ほぼ寝た切りとなった。平成った。

14年1月から鼻マスクによる人工呼吸器は24時間使

平成16年10月始めより、上腹部痛、CRPの上昇がみられ、徐脈であった。10月17日、急激にSp02

ィー。歩き始めが2才頃と遅かった。3才頃、筋ジス用している。
ときどき、腹部膨満をきたすことがあるが、全身状の低下、血圧低下が生じ、ショック状態となった。酸態は安定していた。平成18年8月18日、起床後普段どおりに過ごしていた。その後、朝食をたべてしば

素濃度を上げても、Sp02の改善は不良であった。点滴、昇圧剤投与などで次第に回復した。原因として肺らくして、Sp02のアラームがなるので行ってみると梗塞が疑われた。

顔面に強度のチアノーゼがみられ、呼びかけに反応しない状態であった。すぐにアンビューバッグで強制換考察

気を行い、その後呼吸器の点検を行った。呼吸器回路

筋ジストロフィー患者では、人工呼吸器を使用するのウオータートラップの水を抜いたあとに、きちんとことにより、呼吸状態は安定し、全身状態も安定する

閉めてなかったため、少し空気がもれて換気が十分でことが多い。しかしながら、時に急激な呼吸不全をききなかったためと判明した。

たすことがある。呼吸器の作動の状態、気道内圧の値、聴診、レントゲン撮影などを迅速に行い、原因を突き

症例2

止めることが重要で、適切な対処を行うことで呼吸状患者は20歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフ

態は回復する。

ィー。3歳頃から同年代の子供より運動が苦手であっ今後も同様なことが起こりうる可能性があるが、急た。10歳頃から歩行不能となった。その後脊柱の変形が徐々に進行し、高度となった。平成14年11月

激な呼吸不全が生じたときに適切に対応ができるよう注意する必要がある。

から鼻マスクによる非侵某的人工呼吸を夜間使用す一232−

筋強直性ジストロフィー患者での糖負荷試験にお与や神経因子の影響も考えられた。

ける消化管ホルモンの検討
分担研究者：杉本 精一郎
国立病院機構宮崎東病院
共同研究者：斉田和子、塩屋敬一、岸雅彦
国立病院機構宮崎東病院【目的】
ブドウ糖は最も重要なインスリン分泌の調節因子で，膵β細胞に用量依存性に作用する。私達は、これまでに筋強直性ジストロフィー（DMl）では、糖負荷試験早期に高インスリン血症をきたすことを報告した。一方、同迫のブドウ糖を負荷した場合，経静脈より経口投与でインスリン分泌量が多くなる現象があり，インクレチン効果と呼ばれている。
私達は、DMlにおいての糖負荷試験での早期からのインスリンの急激な増大は、消化管ホルモンの動態が大きく関与している可能性を考えた。消化管ホルモンではグルカゴン、ⅤIP、ガストリン放出ペプ
チド（GRP）などがインスリン分泌に促進的に働くとされている。今回私達は、DMlにおける糖負荷試験においてこれらの消化管ホルモンの動態について検討をおこなった。

【方法】
対象は国立療養所宮崎東病院に現在入院中のD
Ml男性3名、女性2名の計5名。75g糖負荷試験をおこない、15分後の血糖、インスリンとともに、グルカゴン、VIP、ガストリン放出ペプチド（GRP）
及びガストリンについて検討した。

【結果】
5例中1例で糖代謝異常を認めた。4例では正常耐糖能であった。4例の正常耐糖能例では、高インスリン血症は認めたが、ガストリン値については大きな変動は認めなかった。
【結論】
糖負荷後のインスリンやグルカゴンの変動は、DMlにおいては、ガストリンの変動やGRPの変動は伴なっておらず、それ以外の消化管ホルモンの関ー233−

985±123cm／S，1．24±0．15であり，baPWVは健常男児に比LDMDにおいて有意に高値であり（p＜0．05），ABlは低値を示した（P＜0・01）。各病型別では，baPWV異常値（＞＋1S．D．）を呈したものはDMD22名中3名（13．6％），BMDlO
名中5名（50．0％），MD16名中4名（25．0％），
LGMD5名中3名（60．0％）であり，BMDやLGMDで高率であった。一方，ABIはDMDO．90±0．09，BMDl．04±0．09，MDl．03±0．08，LGMD
l．17±0．22 と，DMDで有意に低値を示した。
さらに，DMDでは測定時年齢とbaPWVは相関を認めなかったが，ABIとは有意な逆相関を認めた（r＝−0．44，p＜0．05）。各種臨床所見の検討では，baPWVと拡張期血圧が相関を示した以外は有意な相関を示さなかった。

脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロ
フィーの末梢循環動態
分担研究者：上山 秀嗣
国立病院機構熊本再春荘病院神経内科
共同研究者：今村重洋、西田泰斗＊山口喜久雄、石原大二郎，箕田修治
国立病院機構熊本再春荘病院＊国立病院機構熊本菊池病院【背景・目的】脈波伝播速度（PWV）および上下肢血圧比（ABI）は非侵襲的な動脈硬化の迅速評価法として日常診療上頻用されているが、神経筋疾患の重症患者においても負担が少ないために末梢循環動態の評価法として優れている。我々は2002年よりDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）を始めとした神経筋難病患者の脈波伝播速度について検討している。本検査は年齢，血圧，性別を始めとした種々の因子の影響を受けやすく，小児の正常値に関する知見に乏しいといった，デー
タ解釈上の問題点も多い。今回，DMD患者
において真に本検査で異常が認められるか否を明らかにすることを目的として，age−matCh
した健常小児を対照としてDMD患児におけるPWV，ABlを検査し統計学的に解析した。
また，本検査の異常がみられた場合，それはDMDに特異的なのかを検討する目的で他の筋ジス患者についても検査を行い，各種臨床所見との相関について検討した。
【方法】DMD患児10名（年齢11．4±2．8歳），
および健常男児10名（年齢10．9±2．6歳）について，文書による十分なinfbrmedconsentを得た上で，日本コーリン社製fbrmPWV／ABT（BP−203RPEH）を用いて，上腕動脈一足首動
脈間脈波伝播速度（brachial−anklepulsewave
velocity：baPWV），足関節／上腕血圧比（ankle
brachialindex：ABl）の測定を行った。データ
は平均±SDで表示し，統計学的解析は統計ソフトDr．SPSSll（SPSSJapanInc．）を用いて行った。次に，当院入院あるいは外来通院中の筋ジストロフィー患者53名［DMD22名，
Becker型筋ジストロフィー（BMD）10名，筋強直性ジストロフィー（MD）16名，肢帯型筋
ジストロフィー（LGMD）5名］についても【考察】これまでDMDを始めとした神経筋疾患患者の脈波伝播速度について検討してきたが，本検査は年齢，性別，血圧などにより大きな影響を受けることが知られており，その評価は慎重に行う必要がある。今回これらをマッチさせた健常男児との比較検討を行った結果，
DMDにおいて統計学的に有意なbaPWVの上昇，およびABIの低下が認められた。PWVは動脈
壁硬化度の指標として確立された検査法であり，主に中膜の変化を反映する。一方，dystrophin
は動脈では中膜に存在するため，DMDではdystrophinの欠損に伴い動脈壁の構造異常を来たし，その結果として血管弾性が障害されることが考えられる。今回DMDで確認された脈波
伝播速度検査の異常は，上記病態を反映している可能性が示唆された。また，ABIはDMDで比較的特異的に低下し年齢と逆相関する傾向が認められ，心機能や呼吸機能とは相関しないことより，末梢循環動態を示す独立した因子となり得ると考えられた。
【結論】DMD において統計学的に有意な
baPWVの上昇，およびABIの低下が認められた。特に，ABIはDMDで有意に低下し年齢と逆相関する傾向があることより，DMDの末梢循環動態の把握に有用であると思われる。

baPWVおよびABTを測定し，各種臨床所見（年齢，性別，血圧，肥満度，心機能，呼吸機能，投与薬剤など）との相関について検討した。
【結果】DMD患児のbaPWV，ABIは各々
1，168±161cm／S，1．01±0．17，健常男児は各々ー234−

筋音図法（Mechanomyograophy）を用いた筋疾患の病態および評価に関する検討±0．8、大腿直筋0．3±0．6であった。
2．再現性は極めて高かった（異なった検査日での再現性テストでほぼ同様の結果を得た）。

分担研究者：園田 至人
国立病院機構南九州病院 神経内科

3．肉眼的に筋収縮が確認することが出来ない様なきん収縮も記録できた。

共同研究者：内田裕一，丸田恭子，有里敬代，福永秀敏
国立病院機構南九州病院 神経内科

【結論】
1．MMGは疾患により極めて筋力が低下した状態で【目的】

も筋肉の収縮を捉えられると考えられた．

筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生理学的検討は筋電図が中心に行われてきた。一方、
筋音図は運動単位（Motor unit）の情報を周波数分析、【文献】

振幅の変化を観察することで得ることが出来る。

1．Orizio C，Gobbo M，Diemont B，Esposito F，

これまでPostactivationpotentiation：PAP（最大随意ⅤbicstenasA．The surface mechanomyogramasa

収縮後に筋収縮力が増大する現象でありtype2丘bertooltodescribe theinfluenceoffhtigueonbiceps

で顕著であるとされる）をMMGを用いMyopathy群

brachiimotor unit activation strategy．Historical

で有意な低下が認められtype2丘beratrophyを反映

basisandnovelevidence．EurJAppIPhysio12003；

したものであることを報告した。本年はさらに筋音図

90：326・336．

を用い、筋疾患での筋力の数量化が可能か否かを検討

2．Ybshitake Y，Moritani T．The muscle sound

した．

PrOPerties ofdiffbrent musclefiber types during
VOluntaryandelectricallyinducedcontractions．J．

【方法】

ElectromyogrKinesiol1999；9：209・217．

健常者（男性3例）および筋ジストロフィー患者

3．AkatakiK，MitaK，WatakabeM，ItohK．

（Duchenne型5例、Becker型1例）で、電気マッ

Age・relatedchangeinmotorunitactivation

サージ用の粘着パッドを用い、短栂指外転筋、上腕二Strategyinforceproduction：aechano・myOgraPhic

頭筋、前脛骨筋、大腿直筋をそれぞれ電気刺激を行い，

investigation．MuscleNerve2002；25：505・512．

筋腰上に置いた小型加速度計（トランスデス−サー）

4．MarchettiM，FeliciF，BernardiM，MinasiRI）iを用い信号をプレアンプ、フィルターを通し、メイン

FilippoL．Canevokedphonomyographybeusedto

アンプで増幅しMMGを記録した。5回の最大上刺激

recognize fast and slow musclein man？IntJで誘発されたMMGのpeaktopeakamplitudeを平SportsMed1992；13：65・68．

均し、その後の5回の刺激で誘発されるMMGの最5二◆HamadaT：SaleDG，MacDougal1JD，初のamplitudeを測定した。

ThrnopoIskyMA．Postactivationpotentiation，丘bertype，andtwitchcontractiontimeinlmmanknee【結果及び考察1

extensormuscles．JApplPhysio12000；88：

1．いずれの筋肉においても再現性良好なMMGの2131・2137．

記録が可能であった。それぞれの筋肉でのMMGは6．BelangerAyMcComasAJ．Contractile

健常者で短栂指外転筋6．2±0．6、上腕二頭筋6．1±1．3、PrOPertiesofmusclesinmyotonicdystrophy．J

前脛骨筋6．5±1．2、大腿直筋6．8±2．3（単位：G mean

NeuroINeurosurgPsychiatry1983；46：625・631．

±0．6SD）に対して筋ジストロフィー患者では短栂指外転筋2．1±1．9、上腕二頭筋2．0±1．8、前脛骨筋1．2

ー235−

【結果】

筋ジストロフィー症の消化管合併症の研究一胃電図を健常・DMDを問わずどの被験者においても、摂食また脳波計で記録する方法の確立−

は飲水負荷により、3cycle／min付近のパワーが増加していた。

分担研究者：諏訪園秀吉
国立病院機構 沖縄病院 神経内科

【考察】

共同研究者：末原雅人／高田良治／崎山佑介／石原聡

通常の胃電図検査ではルーチンの脳波検査よりも周国立病院機構 沖縄病院 神経内科

波数帯域を低く設定して記録されている。従って脳波【目的】

計を用いて可能な限り低い周波数帯域設定で胃電図

筋ジストロフィー症における消化管合併症の客観的の記録を試みた場合、心電図や呼吸のアーチフアクト

定量的評価指標として胃電図を検討することが考えがどれくらい混入するかが問題となる。今回用いたシ

られ、近年、筋ジストロフィー症でも胃電図記録がな

ステムでは適切な電極固定などの記録方法の工夫とされるようになってきている。これらの報告の中には、

適切な信号処理方法を用いてパワースペクトラムを筋強直性ジストロフィーで異常があるとする報告（文検討する限りにおいて、心配されたアーチフアクト混

献1）や、DMD例と健常例とで胃電図には差がないと入は大きな問題とならないことがわかった。さらにベする報告（文献3）と差があるとする報告（文献2）とッドサイドで人工呼吸器やパソコンなどのノイズ源があり、胃電図自体の研究を推進することと同時に、となりうるような機器が動いている状況下でも、脳波臨床像を加味した多数例での詳細な検討が必要とな計で胃電図が問題なく記録することができた。

ると思われる。しかし一般には、専用機を購入することが必要と考えられているために胃電図検査が広く【結論】普及しているとはいえない。そこで、既存の脳波計を脳波計を用いて胃電図を記録することは可能であり、用いた胃電図の記録方法を確立し、なるべく安価・簡

ベッドサイドでアーチフアクトなく記録することが．便で数多くの施設で施行可能な記録システムを構築可能である。

することを目的とした。

【文献】
【方法】

1）Bellini M，Biagi S，Stasi C，Costa F，Mumolo

臍ないし心窺部付近の上腹部体表に表面電極をペー

MG，RicchiutiA，MarchiS．WorldJGastroenterol・

ストで固定して得られた電位変化を脳波計により12（12）：1821−8，2006．Gastrointestinal

0．03〜15Hzの周波数帯域設定で増幅したのち、市販のmanifestationsin myotonic muscular dystrophy．

アナログーデジタル変換PCMCIAカードを介してノー

2）Borrelli O，Salvia G，Mancini V，Santoro L，

ト型パソコンに取り込み、周波数解析を行って胃電図

Tagliente F，Romeo EF，Cucchiara S．Am Jとされている3cycle／minを中心とした胃電図のパワ

Gastroenterol．100（3）：695−702，2005．Evolutionofーの増減を調べた。健常成人男性4名（年齢30〜42

gastric electrical features and gastric emptying

歳）においてwaterloadtestに準じて2時間以上空腹

in children with Duchenne and Becker muscularにした後、400mlないし500mlの 飲水負荷を5分以内

dystrophy．

に行った前後で胃電図変化が記録されるかどうかを

3）小長谷正明，三谷美智子，服部成子，宮崎とし子，検討した。更に、ノイズ源が多数あると思われるベッ

近藤みどり，南谷昌弘，山脇克広，久留 聡，河原仁

ドサイドでの胃電図記録が現実的に可能かどうかを

志 DMD患者における胃電図について．平成15年度

DMD2例で検討した。

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集（2年度班・初年度班）2003；134−236−

筋ジストロフィー剖検登録の現況ならびに筋強直性影して、陽性細胞面積と当該膵島面積を計測し、［陽性細胞面積／膵島面積］×100（％）

ジストロフィー剖検例おける膵臓の病理組織学的、免疫組織化学的検討を算定し、その内分泌細胞の割合とした。Ins陽性細胞の割合は、膵の死後変化、ホルモン拡散などで算定分担研究者：佐野 寿昭
徳島大学大学院人体病理学

誤差が大きいため、100％からGluとSRIFの割合を引いて求めた。なお、SRIFは膵島間で細胞数にばらつ

共同研究者：＊香川典子，＊高畠希，＊出口せりな

きがあるので、さらに、各群4症例で20個の膵島を＊谷口絢子，＊野崎加奈恵，＊＊和田美智子＊徳島大学医学部保健学科

追加し、陽性細胞数を求めた。

＊＊徳島大学大学院人体病理学

撮影・測定はACT−2U（Nikon）及びImageJ（NIH）
を用いて行った。なお、膵は発生学的に2つの原基から発生し、その組織像が異なるため、今回は膵釣部（腹1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況
個人情報保護法に基づき、また登録票記載の負担軽減を目的に、本年度から登録票様式を変更した。新たに41例が登録され（Duchenne15，Becker 2，L−G
3，FSH l，FCMD 2， Myotonic18）、総数511例となった。病型別登録数は以下の通りである。

側膵臓芽由来）を除き、膵の大部分を占める膵体尾部

Duchenne330（背側膵臓芽由来）のものを計測した。
【結果】①組織学的所見：糖尿病を合併していたhtyD
l例で膵島にアミロイド沈着を認め、大きな核を有する膵島細胞が散見された。MyD2例に脂肪浸潤が見られた。MyDl例に膵炎によると思われる線維化が見ら

Female DMD

2

れた。

Becker13

Emery−Dreifuss

2②膵島の面積測定：膵島面積の平均値は、MyD21，392

L−G

18

Malignant L−G

3

FSH

7

FCMD

43

〃誠、糖尿病20，265〃誠、対照例19，290JJdであった。対照例と大きな差異はなかった。

Ullrich2

CMD，NOS lO③膵島の内分泌細胞比：Insは、MyD73．4％、糖尿病

Distal2

Unclassified

8

Myotonic

82．5％、対照例72．2％。Gluは、MyD21．6％、糖尿病9．1％、71

対照例20．2％。SRIFは、MyD4．9％、糖尿病8．4％、対照

2． 筋強直性ジストロフィー剖検例おける膵臓の病7．5％で、MyD、糖尿病、対照例に有意差はなかった。

理組織学的、免疫組織化学的検討【はじめに】 筋強直性ジストロフィー（hIyD）は代④膵島ごとのSRIF構成比はMyDと糖尿病例では対象
例に比べてばらつきが認められた。

表的な多系統疾患で、骨格筋萎縮をはじめ、内分泌異【考察】糖尿病を合併していたMyD膵島に見られた常、糖尿病、免疫異常などをきたすことが知られてい組織学的変化は、糖尿病膵でしばしば観察される変化

る。糖代謝異常の原因は糖消費器官である骨格筋の容と同様であった。膵の脂肪浸潤は、全身的な脂肪沈着

量低下のほか、膵内分泌機能障害が指摘されている。
今回、勒D剖検膵の病理組織自体の免疫組織化学的検の一部分症と思われる。MyD膵島の面積は、これまで討を行った。

今回の検討でMyDにおける膵島の内分泌細胞比に有意な差異は認められなかったが、Gluの染色性に極性【対象および方法】対象は国立病院機構徳島病院で剖検されたhIyD8例（26〜61歳）で、対照として筋疾患の報告と同じく、対照例との差異は認められなかった。

をもたない4剖検例（59〜73歳■）および糖尿病5剖検があり、糖尿病やMyDではその極性が強い傾向があった。Glu細胞として計測される面積としての違いはな

例（64〜71歳）を用いた。なお、M沌1例に2型糖尿病

いが、細胞数としては増加していることも考えられる。

を合併していた。

また、町Dと糖尿病では膵島当たりのSRIF構成比にばらつきが目立ったが、その意義は不明である。

剖検膵よりパラフィン切片を作製LHE染色と各種免疫染色を施した。
膵島の面積測定はHE染色切片上で疾患別に計50個の膵島を写真撮影し計測した。
免疫組織化学的検討は膵島のインスリン（Ins）、グルカゴン（Glu）、ソマトスタチン（SRIF）を対象とし、各ホルモンの抗血清を用いLSAB法にて行った。染色
後、各症例ともGlu、SRIFにつき5個の膵島を写真撮

ー237−

【文献】

慢性心不全におけるβ1受容体抗体と心臓交感神経機能の関連

1）IwataM，YoshikawaT，Bal）aA，etal．AutoirrununitYagainst

分担研究者：池田 宇一

the second extraceuularloop ofbetal−adrenergiC receptors

信州大学循環器内科

induces beta−adrenergiC receptor desensitization and共同研究者：＊麻生真一、＊笠井宏樹、＊矢崎善一

myocardialhypertrophyinvivo．CircRes．2001：88：578−86．

＊＊高橋将文 ※山本圭二、※※吉尾卓

2）JahnsR，BoivinV，HeinL，etal．D止・eCtevidenceforabeta＊信州大学循環器内科＊＊信州大学大学院臓l−adrenergicreceptor−dhleCtedautoimmuneattackasacause器発生制御医学講座、※自治医科大学循環器内科

ofidiopathic d血ted caTdiomyopathy．J Ch nvest．2004；※自治医科大学アレルギー膠原病科

113：1419−29．

3）JalmsR，BoivinV，SiegmundC，InsehannG，LohseMJ，【緒言】

Boege F．Autoantibodies activating human

β1−adrenergic

心臓におけるアドレナリン受容体の70〜80％はβ1受容receptors are associatedwith reduced cardiacfunctionin体であり、心不全の一部の患者において、β1受容体の第chronichear鮎1ure．Circulation．1999；99：649−654．

2ループに対する自己抗体が心筋刺激作用を有し、心毒性

4）MullerJ，Wauukat G，DandelM，etal．Irrmunoglobulin

作用を発揮することが報告されている。しかし、β1受容adsorptioninpatientswithidiopathicdilatedcardiomyopathy．

体抗体価が心不全患者のどのような指標と相関している

Circulation．2000；101：385−91．

かを検討した報告は少なく、特に心不全患者の心臓交感神

5）Yoshio T，MasuyamaJ，IkedaM，etal．Quanti丘cation of

経機能との相関について検討した報告はない。

antiribosomalPOproteinantbodiesbyELISAwithrecombinant【目的】

PORISionproteinandtheirassociationwithcentralnervous

β1受容体抗体価Iodine−123metaiodobenzylguanidine

systemdiseaseinsystemiclupuserythernatosus．JRheumatol（MI鮎）心筋シンチによる心臓交感神経機能の指標、また心

1995；22：1681−7．

エコーや右心カテーテル検査による心機能の指標との関

6）Yoshio T，Hirata D，Onda K，Nara H，Minota S．

連を明らかにする。

AnthibosomalPproteinantibodiesin cerebrospinal且uid are【対象と方法】

associatedwithneuropsychiatricsystemiclupuserythematosus．

2002年4月から2004年10月までに当院でMI防心筋シン

JRheumato12005；32：34−39．

チを施行された心不全患者52症例。心不全患者の血清よ
りELISA法を用いてβ1受容体抗体価を測定した。MI防心筋シンチでは、MI鮎lllMBq静注15分後および3時間後にそれぞれ正面planar像を撮像、J臓（H）と縦隔（M）に関心領域を設定しH／Mを求め、早期像と後期像から洗い出し率（Ⅷ）を算出した。β1受容体抗体価とMIBG心筋シンチの各種指標および、心エコー、右心カテーテル検査の指標との相関を検討した。
【結果】
β1受容体抗体価はMIBG心筋シンチのdelayed H／M（r＝−0．64、p＜0．05）、Ⅷ（r＝0．64、p＜0．05）とも有意な相関が認められた。しかしBNPや左室駆出率、肺勅撰入圧、心係数などとは相関を認めなかった。
【結論と考察】β1受容体抗体価はMI鮎心筋シンチのH／Mおよび冊と相関が認められたこのことから、β1受容体自己抗体が心臓の交感神経機能障害に関与している可能性が示唆された。この測定系を用いた心不全の病態理解や新しい治療法開発への応用が期待される。

−238−

小型植込み型補助人工心臓（EVAHEART）植え込

ポンプの開発により植込み型補助人工心臓のサ

み経験

イズも従来の拍動流型補助人工心臓に比較して分担研究者：許 俊鋭

三分の一以下のサイズまで小型化された。サイズ

埼玉医科大学心臓血管外科の点では、筋ジストロフィー症例にも埋め込み可共同研究者：西村隆、今中和人、朝倉利久

能なJarvic

2000

などの軸流ポンプや

石川雅透、阿部馨子、柵岡歩、岩崎美佳

DuraHeart，、EVAHEARTなどの遠心ポンプの臨

松岡貴裕、五修理志、山火秀明、佐藤博垂

床治験も始まり、得意な体形を持つ筋ジス症例に

加藤木利行、＊関口敦
埼玉医科大学心臓血管外科、ME部門も装着可能性が更に高まってきた。
中でも、本邦開発のEVAHEART（サンメディカル社製）は唯一本邦での治験が新たに開始された定これまで、筋ジストロフィー症例に対しては呼吸常流型植込み型補助人工心臓でサイズは不全治療が主流を占めてきた。

と手のひらサイズで体表面積1．0m2（治験ではしかし、呼吸不全治療が進歩する中で、本疾患に1．4m2）以上に植え込み可能なまでに小型化されて続発する拡張型心筋症が致命的合併症として注いる。

目されてきた。本研究では筋ジス．トロフィー症例2005年5月よりに続発する高度心不全に対する機械的補助循環実施され、いずれも1年以上の生存が得られ、2治療の可能性について検討する。Becker型を除い例は退院した。2006年6月よりピボタルスタデては世界的にも心臓移植の適応は無いとされる

ィーが開始され、埼玉医科大学も参加した。6月

が、最近の補助人工心臓（VAS）治療の進歩により、からの3ケ月間で4例にEVAHEARTの植え込みかかる症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全にを実施した。年齢は34〜57才で全例男性、体表陥った時点で補助人工心臓を装着することによ

面積は1．44〜1．99m2と今回は多施設治験の縛りり更に長期の延命効果が期待される。定常流ポンもあって、体格の′」、さな症例に対する植え込みはプの開発により補助人工心臓が小型化され、小児実施できなかった。しかし、体表面積1．44m2のや体格の小さな筋ジストロフィー症例にも装着症例に対しても全く補助人工心臓ポンプサイズ

しえる可能性が出てきた。本研究では末期的心不を気にすることなく植え込み可能であり、印象と全に陥った筋ジストロフィー症例に対する補助

しては、体表面積1．00m2以下の症例に対しても人工心臓（VAS）の適応と臨床応用の可能性につい問題なく植え込めるものと考えられた。治験のルて検討した。

ールでは、問題のない症例は植え込み手術1ケ月

現在、補助人工心臓（VAS）には体外設置型と体内後から外出プログラムを開始し、．植え込み3カ月

設置型があるが、心臓移植へのブリッジ使用では後以後に退院となる。最初の1例は精力的に外出なく長期延命をめざした場合、体内設置型（埋め込プログラムを実施し、電車に乗って自由にデパーみ型）VAS が遠隔期の感染防止の観点から有利でトなどに出かけている。2例はようやく1ケ月をある。過去4年間に亘り、筋ジストロフィー症例経過したが、既に大学構内で自由に歩きまわれるに続発する高度心不全に対する

VAS治療の適応状態までリハビリテーションが進んでいる。4例と実際の装着手術の可能性について検討し、筋ジとも極めて順調な術後経過を示し、一般病室（大部ストロフィー症例の特異な体格に埋め込み可能屋）で自立した生活を送っている。

な補助人工心臓の条件を模索してきたが、従来の本邦では、極端なドナー心不足から心臓移植への補助人工心臓ではサイズの点において筋ジスト

ブリッジ期間は2年（700日以上）に及んでいる。▼

ロフィー症例に植込み型補助人工心臓を用いる

論理的にはEVAHEARTもブリッジ使用を目的とことは殆ど不可能であった。しかし、近年定常流して臨床治験が進められているが、実際は欧米で

−239−

420ml

3例のパイロットスタディーが勧められている延命とQOLの向上を目的としたDestination Therapyと殆ど変わることのない臨床任用状況になっている。
筋ジストロフィー症例に対する

VAS治療の適応に関しては、昨年本研究班員所属施設に対してア
ンケート調査を実施したが、38％施設が適応あり、50％の施設が条件付で適応ありと回答した。65％の施設で延命・QOL改善を補助人工心臓治療目的とすべきと回答し、心臓移植と同等の予後、すな
わち5年以上の生存率を達成することが重要であることが指摘された。また、自宅復帰を含めた
QOL向上の具体的メニューの明確化すべきとの意見が多数出された。EVAHEARTはパイロット
スタディー、ピボタルスタディーを含めて7例全例で良好な結果を得ており、これまでの臨床成績
からは平均5年生存の目標も達成不可能ではないと考えられる。また、サイズの点からも成人筋ジストロフィー症例に対する臨床応用は可能と考えられる。ただし、筋ジストロフィー症例の特異な体格に埋め込み可能か否かは、今後サイズだけ
ではなく解剖学的適合性をも含めて十分に検討する必要がある。
筋ジストロフィー症例に対して

EVAHEART

mSなどの′J、型化された植込み型定常涜ポンプの装着が可能性になれば、筋ジストロフィー症例
が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点
でmSを装着することにより更に数年の延命効
果と自宅復帰を含めたQOLの向上が期待される。

−240−

筋ジストロフィーに伴う高度に進行した脊柱変形と45分（4時間36分〜9時間7分）、出血量は、880ml

骨盤傾斜に対する後方手術（580〜1350ml）であったが、輸血は回収血と術後分担研究者：高相 晶士

セルセーバー回収血で対処し、同種血輸血は全例に北里大学 整形外科

おいて回避された。術後、全例座位バランスの大き共同研究者：中澤俊之、井村貴之、江村星

な改善が認められた。また7例は、術前において、

斉藤亘、糸満盛憲

座位での強い腰痛を認めたが、術後早期に改善した。

北里大学 整形外科

その他、日常生活の著しい改善が認められた。
結論

はじめに

筋ジストロフィーに伴う高度に進行した脊柱変形に筋ジストロフィーに伴う側攣症は、いわゆるFlaccid

対して、胸椎から骨盤に至らない第5腰椎までのイ型神経筋原性側攣症（FNMS）である。これらは、

ンストウルメンテーション手術を行い検討を行った

症例によっては、きわめて高度な脊柱変形に至るこ

ところ以下の知見を得た。

ともあり、側攣症にとどまらず、後攣症や骨盤の傾1．高度に進行した脊柱変形および骨盤傾斜の矯

斜を伴うことも多い。筆者らは、後方矯正固定術を

正は後方法のみでも十分に良好であった。

試み、側攣、後攣そして骨盤傾斜が大きい症例につ2．手術的治療は、Quality ofLifeやActivityof

いて、その矯正効果につき検討を行った。

DailyLifeの向上が認められ、手術により得られた改善点は、多岐にわたっていた。

対象と方法

3．この手術方法は骨盤に至る固定を行う方法に比脊柱変形に対し後方インストウルメンテーション手較し、手技的に容易であった。

術を行った症例のうち、側攣度70度、胸腰椎もし
くは腰椎部の後攣度40度を超え、骨盤傾斜が大きい8症例について、検討した。手術時年齢は14歳（11−17歳）であった。固定する範囲は、上位
は第3もしくは第4胸椎、下位は第5腰椎までの固定とした。それらの症例について、変形の矯正、骨盤傾斜の改善、手術時間、術中出血量、術前・術中・術後の問題点や合併症などについて検討および考察した。

結果
側零度は術前850（700 〜1140）が術後300（180 〜440）に矯正され、術後最終経過観察時330（190 〜470）であった。胸腰椎もしくは腰椎の後考度は術前530（420 〜700）が術後−120（−
180 〜−50）に矯正され、術後最終経過観察時−
110（−180 〜−60）であった。骨盤傾斜は、
平均で術前320（200 〜630）が術後140（40 〜200）に著明に改善され、術後最終経過観察時150（40 −210）であった。手術時問は、平均6時間

−241−

考察

慢性心不全患者におけるβ遮断薬併用療法の意義

β遮断薬は個々に交感神経の抑制様式が異なる

分担研究者：安村 良男

ため、2つのβ遮断薬の効果を比較する場合にそ

国立病院機構大阪医療センターの用量設定が問題となる。例えば、慢性心不全患

共同研究者：佐々木典子

者においてCarvedilolがmetoprololに比し、生存率を有意に改善するとしたとCOMET試験では両者の用量設定が問題となっている。わが国の臨床緒言試験においてCarvedilolは20mg／日がbisoprolol

Carvedilol（CAR）とbisoprolol（BISO）はいずれも

は5mg／日が目標到達用量であった。我々の自験例

慢性心不全患者の予後を改善するがβ受容体の遮でも両者のEF改善やBNPの低下効果は同等であ断様式は異なる。したがって、両者の併用はよりったため、これらの用量を等価とした。しかし、強力にβ受容体を遮断する可能性がある。本研究単独使用においてbisoprololはCarvedilolに比し、の目的はいずれかのβ遮断薬の単独療法と両者の安静時の心拍数を低下させた。本試験では両者の併用療法との神経体液性因子や心拍数に及ぼす影併用によるBNPや心拍数に対する新たな作用はみ響を比較検討することである。

いだせなかった。

方法

結語

10mg／日のCARを4ケ月以上服用している慢性

軽症の慢性心不全患者においてCARlOmg／日か心不全患者12例（男／女＝9／3、平均年齢56±11才、ら20mg／日への増量は血圧、心拍数、神経体液性

mIⅢ＝5／7、虚血／非虚血性心疾患＝1／11）を対象

因子に明らかな影響を及ぼさなかったが、とし、CARを4ケ月間20／日に増量した後、BISO2．5mg／日の追加は心拍数の減少をもたらすことがわかった。

CARlOmg／日に減量すると同時にBISO2・5mg／日を4ケ月間併用した。3つの治療期において収縮

参考文献

期血圧（BP）、ホルター心電図による一日総心拍数（THB）、最低心拍数（minHR）、最大心拍数（maxHR）、

1． KindermannM，etal．Circulation，
109：3182・3190，2004

平均心拍数（mIiR）を測定した。同時に、血中BNP

2．Pool・WilsoムPA，etal．Lancet，362：7・13，

濃度、ノルエビネプリン濃度（NE）を測定した。

2003

結果
NEおよびBNPはCARの増量（NE；633±268
vs618±330pg／ml，BNP；77±124vs61±68
pg／ml）やBISOの併用（NE；626±288vs767±
346pg／ml，BNP；88±136vs86±109pg／ml）により有意な変化は認めなかった。CARの増量やBISOの併用によりBPやminHRは有意な変化を認めなかった。各心拍数指標はCAR増量により変化しな
かったが、BISO併用によりTHB（108246±17480
vslOlO69±17247，P＜0．01）、maXHR（133±37vsl17±24／min，P＜0．05）、mHR（75±13vs71±
12／min，P＜0．01）は有意に低下した。

−242一

Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併した心筋症に対する早期β遮断薬治療の長期成績
分担研究者：尾形 仁子
KKR札幌医療センタ一斗南病院 循環器科
共同研究者：＊石川悠加、＊石川幸辰＊国立病院機構八雲病院 小児科【背景】Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）は時に重篤な心筋症を合併する。本症は骨格筋障害のため車椅子を使用しているので心機能が低下しても無症状で経過することが多く、症状出現時には進行した心不全に至っている。
DMD は心筋症合併のハイリスク群であるため早期から経過観察を行ない適切な時期に治療を開始することが必要である。大規模臨床試験ではNYHAI度ないしⅠⅠ度の軽症心不全例でもβ遮断薬が有効であることが明らかとなっている。

前からβ遮断薬を導入することにより生存率がさらに著しく改善した。10年以上無症状で経過する例もみられた。2）β遮断薬の特徴のひとつである心機能改善効果は今回認められなかった。しかし長期にわたり心機能は維持され左室リモデ
リングの進行が抑制されている可能性が示唆された。【結語】無症状時からβ遮断薬を導入する
ことにより、心筋症を合併したDMDの長期予後が改善した。
【文献】
1）Ishihara Yi Tamura T，Nishimura T，Kawamura J，Kawashiro T．Prognosis of
Chronic left ventricular dysfunction in
Duchenne muscular dystrophy．In：Annual
reportofthe researchon Nervous and Mental
Disorders1997，Tbkyo，National Center of
NeurologyandPsychiatry1997，P．92．
2）cIBISInvestigators and Committee：A【目的】無症状時からβ遮断薬による治療を開始
したDMDの予後を検討する。【対象及び方法】明らかな心不全症状はないが心機能の低下がみられたDMD35例（年齢27．6±6．6歳、β遮断薬開始年齢22．4±6．5歳、呼吸器使用27例）の長期予後をKaplan−Meier法により検討した。また治療開始前と経過中の心機能を心エコー図法により評価した。

randomized trial of beta・blockade in heart

failure：the cardiacinsumciency bisoproloI
study（CIBIS）．Circulation1994；901：1765−73．
3）cIBIS−ⅠⅠInvestigatorsand Committee：The

Cardiac insumciency bisoproloI study II（CIBIS・II）：

a randomized trial．

Lancet1999；353：9−13．

4）Ishikawa Y，Bach JR，Minami R：
Cardioprotection

fbr

Duchennesmuscular【結果】観察期間5．3±2．4年。治療開始時の左室

dystrophy．AmHeartJ1999；137：895・902．

拡張末期径（Ⅰ．VDd）55±8mm、左室内径短縮率5）ExnerDV Dries DL，Waclawiw MA，Shelton（％FS）18±6％、左室駆出率（LVEF）40±11％、

B，Domanski MJ．Beta・adrenergic blocking

ヒト脳性ナトリ36．5±

agent use and mortalityin patients with

49．3pg／ml。使用したβ遮断薬はピソプロロール

asymptomaticandsymptomaticleftventricular

ウム利尿ペプチド（2．5−5mg／day）27

例、メトプロロール

SyStOlicdysfunction：aposthoc analysis ofthe（5−20mg／day）6

例、カルベジロール

Studies ofleft ventricular dysfunction．J Am（7．5−10mg／day）2例。併用薬は全例がACE阻害薬を使用、ジゴキシン30例、利尿剤23例。56）Remme WJ，Riegger G，Hildebrandt P，年生存率97％、7年生存率90％、10年生存率65％。

Komajda M，Jaarsma W，Bobbio M，et al，On

治療開始後のLVDd54±10mm、％FS19±7％、

behalf of the CARMENinvestigators and

LVEF39±14％でいずれも治療開始時に比して有意差を認めなかった。

C0−0rdinators．Thebenefitsofearlycombination

CollCardiol1999；33：916−23．

treatmentofcarvedilolandanACE−inhibitorin
mildheartfailure andleftventricular systolic【考案】1）従来心不全を発症したDMDの予後

dysfunction．The carvediloland ACE・inhibitorは極めて不良であった。昨年我々は重症心不全に

remodellingmildheartfhilure evaluationtrial

至ったDMD例の予後がβ遮断薬の導入により著（CARMEN）．

明に改善したことを報告した。心不全症状出現以

2004；18：57・66．

ー243−

cardiovasc DrugS Ther

Duchenne型／Becker型筋ジストロフィーにおける脳性ナトリウム利尿ペプチドの年齢による変化とジストロフィン遺伝子異常の関連
分担研究者：竹島 泰弘
神戸大学大学院医学系研究科小児科学
共同研究者：八木麻理子、西山敦史、親里嘉展
起塚庸、張竹君、HoaiThuThiTran
羽原靖晃、松尾雅文
神戸大学大学院医学系研究科小児科学【目的】
心不全はDuchenne型／Becker型筋ジストロフィー（Duchenne／Becker muscular dystrophy：
DMD／BMD）において生命予後を規定する重要な合併症である。その発症時期には幅があるが、中には小学生の時期より心不全を呈する症例もあるため、早期からの心不全に対する介入が臨床上重要である。
本疾患における心障害は拡張型心筋症の病態を呈し、血液学的な指標として脳性ナトリウム利尿ペプチド（Brainnatriureticpeptide：BNP）が有用であると報告されている（1）。しかし、小児期のDMD／BMD
症例におけるBNP値の年齢における変化についてまとまったものは無く、またジストロフィン遺伝子
変異との関連は明らかではない。今回、DMD／BMD
症例の各年齢における血柴BNP値を検討し、小児期にBNP高値を呈する症例におけるジストロフィン遺伝子変異について検討した。
【対象と方法】
当院においてフォロー中で、心機能の評価として4−18歳の間に1回以上血柴BNP値を測定した
DMD116例、BMD30例を対象とした。BNP値の当施設での基準値上限（18．4pg／ml）の2倍以上（36．8
pg／ml以上）をBNP高値例とした。心不全治療を施行されている症例に対しては、治療開始までを評価の対象とした。
ジストロフィン遺伝子診断は、サザンプロット法、
PCR法および直接塩基配列解析法によって全症例の変異の同定を行なった。
【結果】
BMD症例における血柴BNP値の平均は、4−6歳
9．8pg／ml、7−9歳10．6pg／ml、10−12歳8．7pg／ml、13−15歳8．9pg／ml、16−18歳7．3pg／mlであり、また、基準値上限の2倍以上のBNP値を示した症
例はなかった。一方、DMD症例における血祭BNP
値の平均は、4−6歳16．7pg／ml、7−9歳9．5pg／ml、10−12歳13．6pg／ml、13−15歳16．8pg／ml、16，
18歳31．O pg／mlであり、また、基準値上限の2倍以上のBNP値を示した症例は、4−6歳では20症
例中0例であったが、7−9歳では40症例中2例（5％）、10−12歳では28症例中3例（11％）、13−15歳では23症例中3例（13％）、16−18歳では13症例中2例（15％）であった。
次に遺伝子変異との関連に関して検討を行なった。
今回検討したDMDl16症例でみられた変異は、欠失71例、重複11例、ナンセンス変異20例、一ないし数塩基欠失9例、スプライシング変異5例であった。これらのDMD症例において、15歳以前に
BNP高値を呈した症例は8例であり、それらの症例におけるジストロフィン遺伝子変異はエクソン5−

7欠失、5−43欠失、48−50欠失（2例）、52欠失、ェクソン44内ナンセンス変異、エクソン59内ナン
センス変異、エクソン39内1塩基欠矢であった。
一方、16−18歳でBNPが正常であった7症例でみられた変異は、エクソン8−11欠失、21−52欠失、
45欠失、45−52欠失、51欠失、56重複、エクソン
26内ナンセンス変異であった。
【考察】
今回、DMD／BMD症例の年齢ごとの血柴BNP値と、BNP高値例の遺伝子変異について検討を行なった。
BMDでは、4−18歳の間にBNP値が基準値上限の2倍を超える症例は無く、また、この間は年齢によるBNP値の変化はみられなかった。一方、DMD症
例では、BNP高値を呈した症例の割合が年齢とともに増加し、7歳以降平均BNP値は年齢とともに上昇した。今回の検討では、BNP値の推移について個々の症例の観察期間が短く、最終診察時年齢に4歳から18歳までの幅があるため、縦断的な検討は行なえなかったが、7−9歳の時点でBNP値を測定した
40症例中5％の症例で基準値の2倍以上の高値を呈しており、10−15歳では11−13％の症例がBNP
高値であった。このことは小学校低学年から、心機能に対するチェックを行うことが重要であることを示している。
次にジストロフィン遺伝子異常とBNP高値例との関連について検討した。従来よりⅩ連鎖性拡張型心筋症の原因としてジストロフィン遺伝子異常が知られており、エクソン1周辺を中心とした5 領域とエクソン48周辺の領域に変異が多くみられると報告されている（2）。小児期早期にBNP高値を呈した症例においてみられた変異の一部はこれらの領域に合致するものであったが、変異の領域とBNP高値例との間に有意な関連はみられなかった。小児期にBNP高値を呈する症例において、ジストロフィン遺伝子以外の要因も関与している可能性がある。
【文献】（1）Mori K．et al．Plasmalevels of natriuretic
peptide and echocardiographic parametersin
patientswithDuchenne￥■sprogressivemusCular

dystrophy．PediatrCardiol．2002；23：160・6・（2）cohen N．et al．Multiple pathogenetic
mechanismsinXlinkeddilatedcardiomyopathy．
Heart．2004；90：835−41．

一244−

Duchenne型筋ジストロフィーの合併症に関与するゲノム因子のアレイCGHを用いた探索
分担研究者：竹島 泰弘
神戸大学大学院医学系研究科小児科学
共同研究者：親里嘉展、八木麻理子、西山敦史
起塚庸、松尾雅文
神戸大学大学院医学系研究科小児科学【目的】．Duchenne 型筋ジストロフィー（Duchenne
musculardystrophy：DMD）では骨格筋症状以外の合併症として拡張型心筋症や精神遅滞がある。
これらの発症機構を明らかにすることは、DMDの臨床において重要である。しかし、これまでのジストロフィン遺伝子異常の視点のみからでは、
これらの合併症の発症機序やその重症度を説明することはできず、ジストロフィン遺伝子以外のゲ
ノム因子の関与が推測される。
近年マイクロアレイの手法を用いて全ゲノム領域の異常を一度に解析するこ とができる
Array・ComparativeGenomicHybridization（以下アレイ CGH）法が、疾患の責任遺伝子を解析する新たな手法として注目されている。我々はこのアレイCGH法を用いてDMDの合併症に関与するゲノム領域の探索を試みている。今回、DMD57症例についてアレイCGH解析を行った。
【対象と方法】
DMD患者57例を対象とした。全例本人または家族のインフォームドコンセントを得ている。アレイCGH法は、全ゲノムの配列について4，000個に断片化し作成したBACクローンに対し、被検者および対照者ゲノムを競合的ハイブリダイゼー
ションさせる解析法である。これにより全染色体について約1Mbサイズのゲノム重複や欠失を評価できる。
今回DMD患者の末梢血リンパ球より抽出したゲノムDNAと対照として健常日本人男性から抽出したゲノムDNAを使用した。それぞれのゲノム
DNAを制限酵素処理した後、DMD患者ゲノムはCy3で、対照者ゲノムはCy5で蛍光標識し、BAC
クローンチップに競合的ハイブリダイゼーション
させた。その結果発生した蛍光強度の違いがシグ
ナル強度比（Cy3／Cy5）として数値化されるが、この結果のlog2値が＋0．5以上を重複異常、・0．5
以下を欠失異常として評価した。log2値＋0．5以上
はゲノム量は1．4倍以上に、・0．5以下はゲノム量は0．7倍以下に相当する。
【結果】全57例で計281カ所のゲノム量異常（重−245−複171カ所、欠失110カ所）を認めた。症例ごとに分類すると1症例につき1〜40カ所のゲノム量異常があり個体差が非常に大きかった。染色体別に分類すると染色体1番（20カ所）、8番（29カ所）、15番（24カ所）に重複を、そして染色体10番（24カ所）、Ⅹ染色体（24カ所）に欠矢を多く認めた。更に、詳細に染色体上の領域について検討した。重複は1p36．33に17例（29．8％）、
15ql1．2に13例（22．8％）認め、欠矢は10qll．22に15例（26．3％）、1p36．33に11例（19．3％）認めるなど、染色体上の特定の領域にゲノム異常が集積する傾向が見られた。
アレイCGHなど全ゲノムを対象とした解析が世界的に進む中で、これまで知られていなかったゲ
ノムの多様性が明らかになってきている。
Large・SCalecopynumbervariation（以下LCV）と呼ばれるものであり、その存在部位は染色体全域に及び、数10から1Mbにわたるゲノムコピー
数の重複・欠失多型である。今回我々が得た結果から、このLCVの可能性があるゲノム領域を除外した。すると、4q35．2重複（7例、12．3％）、
16p13．3重複（5例、8．8％）、Ⅵ11．23（10例、17．5％）
重複、Ⅹq23欠失（10例、17．5％）の4カ所のゲ
ノム量変化が抽出された。
【考察】
今回、57例のDMD患者のゲノムDNAについて
アレイCGHによる解析を行った。その結果、染色体上の4ヶ所に多くの症例で共通して見られる
ゲノム量変化が見つかった。
BACクローンの情報から各領域に存在する遺伝子が分かっている。4q35は顔面肩甲上腕型筋ジス
トロフィーの責任領域だが、今回異常を認めた領域はよりテロメア側の異常であり、機能の解明された遺伝子は同定されていない。16p13．3には亜鉛結合蛋白遺伝子や機能不明な遺伝子が存在する。
Ⅵ11．23には機能が解明されている遺伝子はなく、疾患との関連も現時点では明らかではない。Ⅹq23
は精神発達遅滞との関連が言われている領域の一つである。しかし、今回検出した領域には機能が解明されている遺伝子はない。
今回の検討では、ゲノム量変化とDMDの合併症との間に明らかな関連を見出すことはできなかったが、このような検討によって合併症と関連する
ゲノム領域を同定できる可能性がある。心不全や精神遅滞の発症に関与するゲノム情報を得ること
は、筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に重要なことである。

連鎖グラフの構成アルゴリズム
分担研究者：菊池泰樹
長崎大学
共同研究者：野間口謙太郎，安楽和夫
高知大学，西南学院大学
確率変数の集合Vの同時確率分布Pは，確率変数の（条件付）独立構造ノⅥpを与える・一方，Vを頂点集合とするある連鎖グラフ（線と矢線の両方からなる有向巡回閉路をもたないグラフ）（‖こ対し，（条件付）独立構造ルtcを次のように定義する．．方，rZをVの部分集合とする．Gに関して連鎖分離基準でZがズとyを分離しているとき，ズとyはZを与えた下で条件付独立であると定義する．ルtp．とルtGが一致するとき，JuPは連鎖グラフィカルモデル（CGmodel）という．JuPがCGmodelであるならば，確率変数間の条件付独立性を連鎖グラフCで表現可能である．
しかし；ルイpがCGmodelであっても，ルfpに対応
する連鎖グラフが一意に定まるとは限らない．つまり，異なる2つ以上の連鎖グラフが同じ独立構造を与える場合がある．2つの異なる連鎖グラフCとガが同じ独立構造であるための必要十分条件は，矢線を線で置き換えたグラフ（underlyinggraph）が同じで，同じ合流形（complex）もつことであるということが示されている．以上の経過を踏まえて，本研究では次のことを考察した．
確率分布Pにより与えられる独立構造ルtpがCGmodelであるかを判別し，CGmodelであるなら
ばルータと同値な独立構造を与える連鎖グラフGを生成するアルゴリズムを開発する．
アルゴリズムの概要
1．独立構造ルイpより，以下の条件を満たすような
partialcyclicgraph（線と矢線からなるグラフ）
百・を構成する．
（a）MpがCGmodelであれば，Qと同じun−derlyinggraph，同じcomplexをもつ任意の連鎖グラフの独立構造はルtpと同値になる．
（b）Qが生成できない場合iJuPはCGmodel
でない．
2．partialcyclicgraphQの有向巡回閉路を除き，連鎖グラフGに変形する．Gが生成できない場
合，JupはCGmodelでない．

一246−●弦をもたない有向巡回閉路が，不連続な2本以上の矢線をもつとき，または3本以上の矢線をもつときは向き付け不可能．
●弦をもたない有向巡回閉路が1本だけの矢線をもつ場合と連続な2本の矢線をもつ場
合に，向き付け可能な閉路に対しそれを向き付けるルールを与える．
3．変形されたGがノMpと同値であるか確かめる．
Cが〟pと同値であると判定されたならば，．upはCGmodelであるといえる．GがJuPと同値でないと判定されたならば，ノⅥ卓はCG
modelではなくルークと同値であるような連鎖グラフは存在しない．

Becker型筋ジストロフィーに合併した拡張型心筋症

い。このため、他の心筋症と比べ病変部位が特定でき、に対する改良バチスタ手術

左室部分切除術の適応となる。Becker型筋ジストロ
フィーに合併したDCMの手術例は文献的にもなく分担研究者：磯村 正
葉山ハートセンター
共同研究者：野村 文一、星野 丈二
深田靖久、古川 貫之
葉山ハートセンター筋ジストロフィーの治療において呼吸管理が進歩し、心不全による生命予後を不良とする例も増加してきている。これらの拡張型心筋症（DCM）の治療には薬物療法が主体であり、これまでに自己心温存手術の報告は無い。このようなDCMに対．し左室形成術が有用であった2例を経験したので報告する。

症例1．43歳男性、丑eckel：型心筋症で加療中、徐々に呼吸困発、倦怠感などの心不全症状増強し、内服加療を続けるも心エコーで左室拡大（md64mm）、
EFの低下（26％）、MRの出現（3度）を認め、手術目的で来院。平成17年7月、僧帽弁リング形成術を行い、病変部の左室後側壁側の両乳頭筋問を心尖部の温存を行いながら切除後、両側乳頭筋を縫祐閉鎖（改良型バチスタ手術）。術後MR消失し、左室径、EFの改善（md55mm、Ef−38％）を認め、外来経過観察中である。
症例2．32歳男性、平成6年Beckef型筋ジストロ
フィーで経過観察中、平成18年6月呼吸国華、倦怠
感で入院精査にてDCMの診断をうけ、加療を続けるも内服、点滴治療に反応せずVT出現、肝腎障害、出現し、IABP挿入下に緊急入院。入院後点滴治療を強化し、肝腎機能が改善した1週間後に手術。症例1と同様に僧帽弁形成術、改良型バチスタ手術を行い、三尖弁リング形成を追加し、術後1日目に1ABPを抜去し、以後順調な経過で故歩退院となった。
考察
Becker型心筋症に合併するDCMでは心室中隔側に比べ左重後側壁の心筋が障害が著明になることが多ー247−

世界初の成功例と思われ報告する。

結果

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定
その1：CT

FSH患者（歩行可能）3311cm3
分担研究者：中山貴博

PMD患者（立位保持のみ可能）1435cm3

労働者健康福祉機構 横浜労災病院

CMD患者（立位保持のみ可能）1935cm3
CMD患者（支持歩行可能）2000cm3

背景
現在まで、健常人での骨格筋量の推定は，MRI

考察

およびCTを用いた骨格筋量の測定や、生体インピ

ConventionalCTでは被爆線量が多く，Hericalーダンス・二重エネルギーⅩ線吸収法を用いた骨格

CTでは，12mSv程度の被爆線量に抑えることが筋量の推定が検討されてきた。しかし，筋ジス患できた。測定できた骨格筋量は、もともとの身長者において、骨格筋量を推定することは行われてによる差はあると考えられるが、筋力低下の進行いない。骨格筋細胞が脂肪に変性し、筋束内に脂度に応じた筋量となった。従来考えられていた、肪が混入し、筋線経が断裂している筋ジス患者に筋肉量に相当するCT値の画素のみ筋肉と想定す

おいて骨格筋量を測定する方法を確立したい。

ると、過小評価される可能性がある。
図1

目的筋ジストロフィー（筋ジス）患者では、生体内で最も重い骨格筋が脂肪に変性しており、従来の方法では骨格筋量計測法が確立されていなかった。
本研究ではCTを用いて筋ジストロフィー患者の大腿部の骨格筋量計測法を検討した。

対象
横浜労災病院受診中の、立位保持が可能な進行期の筋ジストロフィー・ミオパチー患者4名：顔面健康上腕型筋ジストロフィー（40歳男性）1例，肢帯型筋ジストロフィー（38歳男性）1例、マルチコア病（25歳女性，41歳男性）2例

細線：歩行可能なFSH患者。太線：立位保持のみ可能なPMD患者

方法

両者の大腿部のCT値のヒストグラムを示す。骨格

Ⅹ線CTによる大腿部の骨格筋量測定。

筋の脂肪変性により、筋肉のCT値に相当するピー

東芝Ⅹ線CTAquillion（64列multidetector）を使クが消失している。そのため、考案した関数を掛用。大腿骨頭部から膝まで10mm連続スライスをけることで、筋と脂肪が混在しているピクセルのヘリカル撮影し、DICOM形式の出力ファイルをえ部分も、骨格筋として認識できるようにした。

た。脂肪に相当する部位をCT値からMatlab上で自動的に消去。考案した計算式を用いて、骨格筋に相当する密度分布図を作成。明らかに結合組織や血管である部分を手動で消去した。その後に密度分布図の総和から左右大腿の骨格筋量を計測し
た。

−248−

筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定

骨格筋量測定その2：生体インピーダンス法

LUNAR（GE）DPX−LIQを使用。大腿下腿の体密度

分担研究者：中山 貴博

から、除脂肪体積率からそれぞれの骨格筋の筋量

労働者健康福祉機構 横浜労災病院を推定した。（FSH患者・PMD患者のみ測定した）

共同研究者：大倉正嗣、塩川 隆、佐藤 等
株式会社タニタ 開発部 生体科学科分担研究者

結果
生体インピーダンス測定：図1

ヨヒ且

（Q）

現在まで、健常人での骨格筋量の推定は、MRI
およびCTを用いた、骨格筋量の測定や、生体イン
ピーダンス・二重エネルギーⅩ線吸収法を用いた骨格筋量の推定が検討されてきた。しかし、筋ジス

70

60

50

40

患者において、骨格筋量を推定することは行われていない。骨格筋細胞が脂肪に変性し、筋束内に30

脂肪が混入し、筋線経が断裂している筋ジス患者

20において骨格筋量を測定する方法を確立したい。

10
O

目的

Dl∃ⅩA測定：図2

筋ジストロフィー（筋ジス）患者では、生体内

（％）
100

で最も重い骨格筋が脂肪に変性しており、従来の方法では骨格筋量計測法が確立されていなかった。
本研究では生体インピーダンス法（BIA）及び二重エネルギーⅩ線吸収法（DEX心を用いて筋ジストロ

80

60

40

フィー患者の大腿部の骨格筋量計測法を検討した。
20

対象

0

右

左

飴肪串

陰丘肪率

横浜労災病院受診中の、立位保持が可能な進行期の筋ジストロフィー・ミオパチー患者4名：顔面健康上腕型筋ジストロフィー（40歳男性）1例、肢帯型筋ジストロフィー（38歳男性）1例、マルチコア

考察
筋疾患患者の生体インピーダンス測定では、周波数特性が健常者とは異なる可能性があった。ま病（25歳女性，41歳男性）2例

た、体位や運動後などによる影響が反映すること方法がわかった。DEXA法では、骨や結合組織の影響

i）大腿部の生体インピーダンス法による骨格筋量が強く、除脂肪体積量は、減少した筋肉量のみ反測定：

映してはいない可能性が強いことがわかった。CT

タニタMC・190（改）を使用。大腿および下腿中央上値で明らかに筋量が減少しているにもかかわらず、

下各4cmとその中央より遠位8cmに電極を貼付。

反映されなかった。

連続的な周波数で電極間のインピーダンスを測定した。
ii）大腿部の二重エネルギーⅩ線吸収測定法による−249−

在宅の神経・筋疾患をもつ者の自己実現と医療ニーズはできるだけ負担をかけないのが特徴で、自己実現は現在のー当事者からの聞き取り調査の分析一

在宅生活を維持することである。医療サービスは利用が多く、分担研究者：貝谷 久宣

通院、訪問を含めて地域医療の利用が特徴的である。6ケー

共同研究者：河端静子、福沢利夫、貝谷嘉洋、＊松繁卓哉

スが該当。Ⅲ．社会活動型は、積極的に社会と関わることが特社団法人日本筋ジストロフィー協会＊立教大学大学院

徴で、自己実現は、社会啓発活動に関わることが多し㌔医療サービスの利用は極めて限定軋9ケースが該当。

【目 的】
ノーマライゼーションの環境の中で神経・筋疾患をもつ者【結 論】

が将来の目標・人生設計に向けて自己実現を図っていくことも該当しなかった。
ケースUでは、20代男性、DMDで夜間のみ人工呼吸器を今年度調査した2件については、考察のモデルには必ずしが、あるべき地域社会での姿であることを前提とし、現状おに対するニーズを明らかにする。

使用していた。地域で自立生活をしているので、上記モデル
においては生活スタイルからⅢ．社会活動型に属する。とはい【方 法】

え、必ずしも自己実現について明確ではなかった。例えば、よびその方向へ向かうためのニーズの一環として医療・福祉

地域で暮らす在宅の神経・筋疾患をもつ者22名の自宅を本

自立生活をしている理由を訊ねると、「‥・弟が同じ筋ジ人が筋ジストロフィーをもつ研究者が訪問し、質的調査の1スで、親が弟の世話せなあかんから、（自分が）家にいたらつである聞き取り調査を行う。聞き取り調査は面接で行い、手がかかるし。で、一人で住むっていうことを。・‥親が1名当たりの時間は1時間30分程度とする。

年取ったら、面倒見ることはできなくなるわけだし。‥・」という答えがあった家庭の事情により自立生活を始め、娯

年齢、性別、病型、同居家族などについては、予め用紙を楽を継続すること以外に明確な目標、自己実現は表出されな

作成し、調査のはじめに訊ねて記入する。
自己実現、ニーズに関するものについては、半構造化インかった。医療サービスの利用は、大学病院に年1、2回の通タビュー（問題中′Mンタビュー）とし質問内容のインタビ院のみで、訪問医療については全く受けていなし㌔この点にューガイドを作成するが、J樹事や内容の深度については状況

ついては、Ⅲ．社会活動型に著しく合致する。

に応じて変更する。聞き取りを行うニーズの内容は、医療、ケースVでは、30代男性、、DMDで常時人工呼吸器を使

介助、支援機器、移動手段、心理面などについてである。イ

用していたっ母親と過ご卵寺間が1日のうちほとんどなので、ンタビューは録音しテキストにした後、分析を行った。

Ⅰ．家族依存型に属するが、自己実現はかなり明確であった。

【結 果】

例えば、今後何かやりたいことがあるかという質問に対し、現在（平成19年1月）のところ、22ケースの調査を終え「‥・やっぱり今まで取り組んできたこと（音楽・文筆活た。性芳l扮布は、男性17、女性5ケース。年代分布は調査時動）を続けていって、いろんな人に伝えていけたらな、と思で、20代（2、以下カッコ内ケース数）、30代（8）、亜代（6）、います。・‥（会社での）仕事の方は出来るうちは、やって50代（2）、60代（3）、70代（1）。配偶関係では既女昏者11、

いって。出来なくなっても、そういうメッセージの発信は続

独身者11ケースである。地域分布は関東8、信越・沖縄各3、けていきたし㌔…・何処まで出来るか分かんないですけ弛毎道・中国・九州各2、近畿2ケースである。

ど。」という答えがあり、母親と二人三脚で明確に自己実現障害の等級は21ケースが1種1級で、残り1名は1種2をもっていた。医療サービスの利用は、月2回の地域の訪問級であった。病型は，デュシャンヌ型（6、以下カッコ内ケー医による往診、国立療養所で年1回入院して定期健診を受けス数）、ベッカー型伍）、肢帯型（4）、顔面肩甲上腕型（2）、ていたのみで、きわめて限定的である。この点については、

my神経尉生筋萎縮症（2）、ウェルニヒホフマン（2）、不明（2）Ⅰ．家族依存型に著しく合致する。

である。寝たきりが2、車いす使用者が18、歩行可能が2ケ

これらのケースから生活スタイルと自己実現についてのースである。寝たきりの2ケースは、人工呼吸器を常時使用。

関連性を結論づけることはできないが、育ってきた家庭環境

車いす使用者のうち、人工呼吸器の常時使用は2、睡眠時のの影響が大きい可能性が、これまでの分析で大きくなってき

みの使用は2ケースである。

た。今後の調査の中で、その点にフォーカスしていく。

【考 察】

【文献】

これまでの調査で、神経・筋疾患をもつ在宅者には、生活スタイルには大きく3つのタイプモデルがあることが判明しNauerlundB，AJllsbt）mG
ActivitiesofdaibIivingandqualityoflifbinperSOnSwithmuscular

たⅠ．家族依存型、Ⅱ月己完結型、Ⅲ．社会活動型。Ⅰ．家族郎S飢）phy・依存型は、両親や兄弟といった家族と過ご卵寺問が1日のう

JRehabilMed．200lSep；33（5）：206−11．等

ちほとんどなのが特徴で、自己実現の内容はあいまいである。
医療サービスは利用が多く、専門医が強く関わることが特徴である。7ケースが該当。Ⅱ．自己完結型は、職を持ち行政に−250−

筋ジストロフィー患者の兄弟における同胞の疾病および自己受容プロセス
分担研究者：貝谷久宣
社団法人日本筋ジストロフィー協会
共同研究者：中山佳子1，野村忍2，福沢利夫3
河端静子3，梶山正三3，上良夫3
貝谷嘉洋3，松繁卓哉4
1：早稲田大学大学院人間科学研究科
2：早稲田大学人間科学学術院
3：社団法人日本筋ジストロフィー協会
4：立教大学大学院【問題と目的】進行性筋ジストロフィー（以下，筋ジス）は「筋細胞の変性を主な病変とし，進行性の筋力低下をみる遺伝子の病気である」と定義される。その特徴上，患者の兄弟は同胞の障害を受け止め，同胞との関わりや家庭内の役割を受容した後にも，自身の「遺伝」という問題に直面しなければならないがリ 兄弟の心理的側面に焦点を当てた研究はほとんどない。よって本研究では，筋ジス患者の兄弟において，どのように同胞・自己役割を受け入れ，今後の自己のあり方をとらえているかについて，探索的に検討することを目的とする。
【方法】対象：デュシェンヌ型筋ジス患者の女
性兄弟7名（平均年齢32．7歳）。
方法：半構造化面接法によるインタビュー調査（平均面接時間：74．6 分）。分析には修正版グ
ラウンデッド・セオリー・アプローチ（以下，M−GTA；木下，2003）を用いた。
【結果と考察】M・GTAの手順に基づきデータを分析した結果，24の概念が生成され，そこから3つのサブカテゴリーと＜距離を感じる＞＜
同胞や親を見つめる■＞＜周囲からの援助＞＜
自分の役割取得＞＜現実を知る＞＜疾病の意
味づけ＞＜自分のものとして近づいてくる＞の 7つのカテゴリーが生成された。以上より，
同胞の疾病及び自己受容プロセスが生成された（Fig．1）。以下にプロセスの全体像を説明する。
なお，文中の＜ ＞はカテゴリーを，（）はサブカテゴリーを，【］は概念を表す。
＜距離を感じる＞：（周囲と比較する）ことで［同胞に対する違和感】を生じる。また両親が同胞に多くの時間がとられ，【家族の中の孤立感】を生じるが，［自分の気持ちを我慢】し，その気持ちを【人に言えない】で，同胞とト緒にいたくない】
や，【健常者だったらよかった】という気持ちを抱いている。
＜自分の役割取得＞へ：人に言えなかった気持
ちを身近な人に打ち明け，【人に受け入れられて気持ちが救われた1体験を得たことで，前向きな気持ちになることができる。また自分が成長し−251−ていく一方，体の機能を喪失していく同胞をみて，【自分はそれほどつらくない】と思えるようになり，同時に【両親への理解を深める】ようになる。それにより，徐々に親と一緒に同胞の介助をし，【共に筋ジスと向き合う】ことができ，その中で【兄弟だからできること】を見つけ，実践していくようになる（【自分の役割取得］）。
＜現実を知る＞：同胞や親の姿から【病気の怖さを再認識1し，【厳しい現実】を知っていく。それによって，子どもを生むことへの不安を感じるようになる（【遺伝する怖さ］）。
＜同胞の疾病に対する意味づけ＞：徐々に同胞が病気であることで，家族が他の家族よりも団結していたり，自分が成長できたと思えるようになる（［成長した自分】【現在の家族との関係】）。
そして，同胞を【大切な存在】であると考えることができるようになる。
＜自分のものとして近づいてくる＞：一方で，自分が保因者である可能性や，その病気の怖さ，大変さを知るようになる（【遺伝する怖さ】）。結婚や子どもを生むことは自分一人の問題ではなく，【自分だけでは決められない】ものであり，
現在は病気の怖さと命を選択することの葛藤を抱いている状態であり，それは子どもを生んでからも持続している（【命を選択することへの抵抗感】）。
本研究より，以下の点が示唆された。①兄弟
は進行性で遺伝子の病気である同胞の存在の影響を強く受けている。②自分の役割を取得していくプロセスには，さまざまな要因の影響を受けている③同胞との距離が近づくと同時に，現実の厳しさも知っていくことで，自分の子どもに対する不安が強くなり，その不安や子どもを生むことに対する葛藤は現在の自分の問題として降りかかってきており，それは出産を経験した者も同様に持ち続けている。
本研究の結果は，今後兄弟サポートを検討していく一助になることが期待される。今後は，今回の対象者と対極となる対象者をサンプリングした検討や，同じ筋ジスであっても病型の違いよる検討を行なっていく必要がある。

㊥㊨㊨㊥㊥

㊥㊥㊥㊥㊨

平成19

年度

㊥㊥㊨⑳㊥

⑳㊥㊥㊥㊥

ー253−

筋強直性ジストロフィーにおける低酸素血症と高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感の検討（第2報）
分担研究者：川井 充
国立病院機構東埼玉病院

MyD13名全員について検査前に，スパイロメトリー
で％肺活量を，動脈ガス分析でPaC02の値をそれぞれ測定した．また11名に夜間動脈血酸素飽和度を測定
し，夜間低酸素指数（NHI）と夜間最低Sp02を測定した．

共同研究者：鈴木幹也，田連 肇，宮武聡子
葛目大輔，望月仁志，尾方克久，田村拓久＊大矢 寧
国立病院機構東埼玉病院＊国立精神・神経センター武蔵病院

MyDにおいて，高炭酸ガス負荷試験で我慢が出来なくなった時のPEtC02の値を，呼吸困難感限界値として定義し，各検査値との関係を検討した．
健常成人とMyDとの比較はMann−Whitney U検定を，
MyDでの各測定値の相関はSpearman順位相関を用い
た．

はじめに：

結果：

筋強直性ジストロフィー（htyD）は呼吸困難感が乏しいために，適切な呼吸管理が行えないことが多い．
MyDで呼吸困難感が低下している機序は十分にわかっていないが，昨年我々は，①低酸素血症では健常人もhIyDも呼吸困難感を生じにくい，②健常者と比較し，htyDは高炭酸ガス血症に対する換気応答が低下し，呼吸困難感が低下している，③血液ガスでの二酸化炭素の貯留や換気応答の程度に関係なく呼吸困難感が低下していることを報告した．酸素血症では呼吸困難感を生じにくかったため，今年は昨年より症例数を増やし，hIyDの高炭酸ガス血症に対する換気応答と呼吸困難感について検討した．また夜間
低換気および血液ガスとの関連についての検討を加えた．

健常成人とMyDで，分時換気量を指標とした換気応
答は，それぞれ1．08±0．48と0．30±0．35（p〈0．01）．
P0．1を指標とした換気応答は，それぞれ0，44±0．17と 0．11±0．12（pく0．01）．健常成人と同様に，MyDも全例で呼吸困難感のため検査を中止し，少し苦しいと感じ始めた時のPEtC02はそれぞれ56．5±6．7
Torrと57．6±9．3Torr（p＝0．73），呼吸困難感限界値は62．7±4．5Torrと69．3±3．4Torr（pく0．01）だった．

MyDで，％VCは76．2±19．1（43．0−110．9）％，PaC02
は49．5±4．8（38．9−56．3）Torr，NHIは56．0±38．8（5．3−119．9），夜間最低Sp02は77．1±8．8（60．9−91．5）％だった．
呼吸困難感限界値と高炭酸ガス換気応答，PaCO2，NHI，目的：
M岬の高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感及び換気
応答と，日中の血液ガス及び夜間呼吸異常との関係を検討する．

夜間最低Sp02 との間にそれぞれ有意な相関はみとめなかった．換気応容，PaCO2，NHIがそれぞれ保た
れていても，呼吸困難感限界値が高い例があった．
考察：
高炭酸ガス負荷試験で，MyDは健常成人と比較し有意に呼吸困難感限界値が高かった．htyDは，日中だ
けでなく睡眠時の低換気がなくても呼吸困難感が低下しており，このことは，換気不全の進行に関係なく呼吸困難感の知覚に異常があることを示唆してい対象と方法：
対象は健常成人7名（平均44．5±11．6歳，28−57歳）およびMyD13名（平均47．6±8．7歳，24−60歳）．
動脈血二重制御法（Duograph KAY−100型，チェスト社製）により，高炭酸ガス負荷試験を行い，換気応答を測定した，呼気終末二酸化炭素分圧（PEtCO2）と呼吸困難感の有無を検討した．呼吸困難感は，少し苦しいと感じ始めた時と，これ以上我慢が出来なくなった時に，それぞれ挙手で知らせることとした．
高炭酸ガス負荷は，呼気終末酸素分圧は150Torr
で一定とし，PEtC02を、9分かけて45Torrから75
Torrまで上昇させて行った．呼吸困難感のため我慢できなくなった時点で検査を中止した．換気応答はPEtC02に対する分時換気量および吸気開始0．1秒後の口腔内閉鎖圧（PO．1）の一次回帰式の傾きを指標とした．

る．また，換気応答が保たれていても呼吸困難感が低下している例もあった．これは，町Dでは，化学受容体や呼吸中枢の異常の有無とは必ずしも関係なく，高位中枢での呼吸困難感の知覚に異常があることを示唆していると考えられる．
結論：
MyDは，高炭酸ガスに対する呼吸困難感が健常成人と比較し低下し，換気不全の程度とは必ずしも関係なく，呼吸困難感の知覚に異常がある．

ー255一

Multiplex半定量PCR／PCRTSSCP法のDuchenne型筋

ドは正常対照波形と比較した。

ジストロフィー（DMD）保因者診断への応用

発端者の変異が未同定の7家系13名の女性についても同様の方法を実施した。対照波形と比較して変化，分担研究者：川井 充が見られた症例についてはDNAの直接塩基配列決定

国立病院機構東埼玉病院

法にて、変異部位を確定した。

【結果】

共同研究者：津久井 伸枝，加藤るみ子
国立病院機構東埼玉病院

1から数塩基の欠失／挿入を有する保因者女性16名
では全例で泳動波形に変化が見られた。ナンセンス【はじめに】

変異あるいはスプライスサイト配列変異を有する保

当院ではDuchenne型／Becker型筋ジストロフィー

因者女性29名ではそのうち20名にmultiplex（DIID／BMD）の遺伝子診断および患者・家族への遺伝

PCR−SSCP法の波形に変化が見られた。

相談を行っている。近年は家族歴のある女性が結

また、変異が同定されていない7家系13名について婚・妊娠・出産をひかえて、遺伝相談に訪れるケーは、欠失3家系3名（ex．46−48，eX．45−52，eX．5−6）、スが目立つ。女性保因者を正確に遺伝子診断するこ

重複1家系1名（ex．12）、1塩基欠失1家系2名とは遺伝相談上極めて重要な意義を持つ。発端者の（1294Gdel）、点変異1家系2名（8218−2A〉G）をい

遺伝子変異が同定されている家系の女性保因者ではずれもヘテロ接合で同定した。変異が検出されなか診断は比較的容易である。また、発端者死亡などでった5名のうち3名については、それぞれの母親の発端者の変異が同定されていない場合でも、変異の検査を合わせて行い、本人は非保因者と確定した。

70％程度を占める数エクソンの欠失および重複変異

残る1家系2名については今回の解析で変異が同定の診断は半定量PCR法、MLPA法等にて比較的容易にできなかった。

診断ができる。しかし、変異の30％程度である微小変異についてはDNAを用いた保因者の変異スクリー【考察】

ニング法はほとんど報告がない。

今回実施した保因者女性についてのmultiplex半

今回、私どもはDlID／以tD家系で微小変異が確定して定量PCR／PCR−SSCP法における変異の検出感度は微いる保因者女性、さらにDMD家系で発端者の変異が小欠失／挿入のヘテロ接合ではほぼ100％、点変異の同定されていない女性に対して、DMD男性の変異ス

ヘテロ接合では70％程度あり、微小変異全体の約

クリーニング法として実施してきた DNA による80％の検出が可能であった。また、本法では数エク

multiplex半定量PCR／PCR−SSCP法を試みたのでそソンの欠失および重複の検出も可能でありことから、の結果を報告する。

保因者と診断された女性の約80−90％の遺伝子変異を効率よく検出できると考えられる。

【対象・方法】

発端者の変異が未同定の場合、姉妹や姪、従姉妹な

既にDMD／別ID家系で微小変異部位が確定している女

ど母親以外の家系女性では検査で変異がみつからな

性保因者45名についてmultiplex半定量PCR／

くても非保因者と断定できない。今回3名を非保因

PCR，SSCP法を実施した。全エクソン領域を6つの反者と診断できたのは、母親が保因者でありその遺伝

応系に分け、複数のプライマーを組み合わせた反応

子変異部位を同定できたためで、家系女性の保因者

液に蛍光dUTPを加えてPCRを行う。反応がプラトー診断には発端者もしくはその母親の変異の同定が必に達する前の段階で反応を停止させ、PCR産物を精要条件である。

製濃縮し加熱変性によって一本鎖DNAとした。そのmultiplex半定量PCR／PCR−SSCP法は簡便・迅速な後、ABI PRISM310Genetic AnalyzerでPOP4ポリ検査手段であるのみならず、遺伝子診断が普及する

マーを用いた電気泳動により欠失・重複および微小前に亡くなった患者の家系女性が保因者診断を求め

欠失／挿入の検出を行い、またCAPポリマーを用いてるようなってきた昨今においては、非常に有力な診SSCP電気泳動を行った。分離された各エクソンバン

断法であると考える。

−256−

響を検討した．

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の検討【結果】

分担研究者：田村拓久

BMIPP心筋SPECT初回検査時の全症例のH／M比は

国立病院機構東埼玉病院

1．23−2．48（1．98＋／−0．26），年齢との間に弱い負相関（r＝−0．377，p＝0．0308）を認めた．同時期のLVEFは共同研究者：重山俊喜，田遊 撃，鈴木幹也

9．5−74．8％（43．1＋／−17．8％）で，H／ht比が高値の症

宮武聡子，葛目大輔，望月仁志

例は心機能が良い傾向にあったが相関は認めなかっ尾方克久，川井 充

た（r＝0．354，p＝0．0509）．心エコーまたは心プールシ

国立病院機構東埼玉病院

ンチでLVEFが50％以上の症例は16例存在し，うちN群の9例中6例にSPECT像で取り込み低下を認めた．

【はじめに】
Duchenne型筋ジストロフィー（DIID）では，特発N群（13例）の年齢は12．2−29．6歳（19．8十／−6．2性拡張型心筋症（DCM）に類似した心筋障害を来すこ歳），H／ht比は1．74−2．48（2．08＋／一0．21），LVEFはとが知られており，DMDの慢性心不全治療もDCMに

18．0−74．8％（51．5＋／−16．2％）．H／M比と年齢やLVEF

準じて行っている．アンジオテンシン変換酵素阻害と の 間 に 関係 は な か っ た（年齢：

薬（ACEI）やβ遮断薬のDCMに対する治療効果は明n＝13，r＝，0．334，p＝0．2646

らかにされているが，DMDでは十分な検討が行われ

n＝12，r＝0．339，p＝0．2817）．A群（11例）の年齢はていないのが現状である．そこで，DMDの心筋障害

14．5−31．9歳（20．8十／−4．7歳），H／ht比は1．23−2．20

に対する心不全治療薬の効果を心臓核医学的検査で（1．87＋／−0．29）， LVEF は 12．卜60．2 ％検討を行ったので報告する．

（39．3十／−16．2％）．H／M比と年齢，LVEFの間に関係【対象】はなかった（年齢：n＝11，r＝−0．289，p＝0．3882；LVEF：

，

LVEF

ト12315−（p−iodophenyl）−3（R，S）一methylpentadecanoic

n＝10，r＝0．489，p＝0．1517）．B群（9例）の年齢はacid（BlIIPP）心筋 SPECT を施行した DMD33 例

13．0−32．9歳（19．7＋／−7．1歳），H／ht比は1．53−2．35（12．2−32．9歳：20．1＋／−5．8歳）を対象とした．人

（1．97＋／−0．26）， LVEF は 9．5−64．1％

工呼吸器治療は17例に行われ，NIPPV15例，TIPPV（36．2＋／−18．9％）．H／M比と年齢，LVEFの間に関係2例であった．心不全治療に関しては，ACEIが20はなかった（年齢：n＝9，r＝−0．543，p＝0．1308；LVEF：

例（enalapril15例，CaptOrpi14例，1isinopril

n＝9，r＝0．111，p＝0．7761）．各群間の比較では，年齢，l例），β遮断薬は9例（carvedilo18例，metOPrOlol

H／M比，LVEFに差はなかったが，N群と比べA群のl例）に使用されてい￣た．ACEIやβ遮断薬を使用しH川・t比（2．08＋／−0．22vsl．87＋／−0．29，p＝0．0578），ていない症例は14例であった．

B群のLVEF（51．6＋／−16．2vs36．2＋／−18．9，p＝0．0590）【方法】

は低値の傾向があった．全ての群で人工呼吸器使用

絶食安静臥位でBIIIPPlllMbqを静注し，15分後の有無とH川比に関係はなかった．

planar像を撮像した後SPECTを行った．Planar像で複数回BMIPP心筋SPECTを施行した症例は8例存

心臓／縦隔比（rl／M比）を測定し，SPECT像ではBMIPP

在した．ACEIにβ遮断薬，または，β遮断薬にACEI

取り込みの程度を評価した．同時期に行った心エコを追加した5例では，追加前後でH川比やLVEFに有ーまたは心プールシンチによる左室駆出率（LVEF）

意差はなかったが両指標とも増加し（H／hl比：とHハ化との関係を検討した．また，ACEIとβ遮断薬

n＝5，1．76＋／rO．21vs2．13＋／−0．24，p＝0．0559；LVEF：

治療を行っていない症例（N群），ACEI治療例（A群），

n＝4，45．6＋／−20．9％vs54．4＋／−12．0％，p＝0．4815），

β遮断薬治療例（B群）に分類し，各群間のH／M比SPECT像で取り込み部位の拡大を認めた．一方，ACEI等を比較した．さらに，複数回BMIPP心筋SPECTをおよびβ遮断薬を2年9月，4年と長期間使用した2行った症例を対象に心不全治療薬による心筋への影

例では，両指標とも低下した（H／hI比：2．33から2．29，

ー257−1．90から1．78；LVEF：28．8％から4．5％，28．8％から25．7％）．
【考察】
DCM，DMDともにBh・lIPP心筋シンチグラフィーで評価した心筋障害の部位は，thalliumと比べ拡大していることが報告されており，mIIPP心筋シンチグラ
フィ一により心筋障害をthalliumより早期に確認できると考えられている．そこで，DMD33例についてBMIPP心筋SPECTを用いてDMDの心筋障害を評価し，加えて心不全治療薬の効果を検討した．
年長例ほどH川比は低値を示したが，治療内容による検討では明らかな関係は認めなかった．一方，
BMIPP心筋シンチグラフィーの所見と心機能の関係
では，DCMにおいてH／M比とLVEFの間に正相関を認めるとする報告があるが，DllDを対象とした当研究では明らかな関連はなかった．今後症例数を増やし再検討する必要がある．SPECT像の検討では，左心機能が正常の症例でも9例中6例（67％）に取り込
み低下を認めた．つまり，BltIPP心筋SPECTを用いることで，左心機能障害を来す前のDlIDの心筋障害を早期に確認できることが明らかとなった．
心不全治療と心筋障害の検討により，当院では心機能障害が進行した状態で心不全治療を開始していることが疑われる．有意差は認めていないが，ACEIとβ遮断薬の併用によってH／M比やLVEFの改善を認めたことは注目すべき所見である．一方，ACEIおよびβ遮断薬を長期に使用した2症例の心機能とH／ht比が低下したことは，疾患の進行や心不全治療薬の効果等の関連も疑われ，今後の検討課題であると考える．
【結論】
1．BllIPP心筋SPECTを用いてDltD心筋障害の評価を行った．
2．DMD心筋障害の早期診断にBllIPP心筋SPECTは有用である．
3．心不全治療によるDllD心筋障害の変化をBMIPP
心筋SPECTによって確認できた．
4．ACEIとβ遮断薬の併用療法によりDMDの心筋障
害と左心機能は改善した．

−258−

福山型先天性筋ジストロフィーにおけるウイルス感
染羅患後の急性横紋筋融解症に関する検討
分担研究者：大澤真木子
東京女子医科大学小児科
共同研究者：村上 てるみ，石垣景子，白川清吉，
服部圭太，地中晴美，佐藤考俊，斉藤加代子
東京女子医科大学小児科
背景：福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）において感染罷愚を契機に主として解熱期に一過性筋力低下を呈する例をしばしば経験する。呼吸不全に対する治療がなされなければ死に至る場合もあり、本エピソードは本症患児に関わる全臨床医が認知する必要がある。これまでも本エピソードについてはウイルス感染に伴う FCMDの横紋筋融解として報告してきた。1），2）今回は横紋筋融解症発症の予測因子と治療、機序について後方視的に検討した。
方法：対象は1971年から2007年まで東京女子医科
大学小児科に入院した福山型先天性筋ジストロフィ
ー186名の内（検査入院は除く）、感染に伴う発熱を契機に横紋筋融解症を呈した28例。方法は診療記録を元にFKTN遺伝子結果、発症前後の運動機能レベル、治療経過を調査し予測因子、治療について検討し機序について考察した。
結果：横紋筋融解症を呈した例の感染症診断はウイ
ルスもしくはマイコプラズマ感染で、ウイルス感染と思われる上気道炎・咽頭炎・ヘルパンギーナ21
名ウイルスまたはマイコプラズマ肺炎4名、不明1の報告も散見されている。横紋筋融解症は健常人にも発症しうるが、ヘルパンギーナや咽頭炎時にFCMDにより高頻度に発症し他の筋ジストロフィー（Duchenne型や他の先天性筋ジストロフィー）での発症は余り認めないことから、筋細胞膜の膜タンパ
クが横紋筋融解の機序に関わっている可能性が示唆された。またピコナウイルス科のウイルスは心筋炎や脳炎なども起こし筋・中枢神経に親和性があることからこのウイルスの構造と FCMDの筋膜構造が横紋筋融解症発症に何らかの関わりがあると考えられた。今回の症例は全てFKTN3kb挿入変異をホモ按合体に認めていることから遺伝子変異による膜構造の違いということも想像される。しかし、これまでの研究でホモ按合体とヘテロ接合体を有するFCMDの筋肉を用いたウェスタンプロット解析でα−ジスト
ログリカンのサイズは変わらない。3）生化学検査では検出できない違いがウイルスとの親和性の違いになっているのかもしれない。
本エピソードに我々が気づく以前、幼児例の保護者
が「実は、風邪を引いて高熱が出て熱が下がってほっとして、私もぐっすり眠ってしまって、朝気がついたら子供が亡くなっていました」とお子さんの逝去の報告に来院されたことが数回あった。その後啓蒙活動に勤め最近では同様の報告を受けることはなくなった。ステロイド治療群で早期運動能力回復が認められており、ステロイドによる膜の安定化もし
くは筋再生促進が関与している可能性が示唆された。
結論：ウイルス感染を契機に発症する横紋筋融解症の危険因子として年齢と羅患時期が挙げられた。小
児期以降には殆ど発症しないことから、特定のウイ名。原因ウイルスはコクサッキーウイルス、エコー
ウイルス、インフルエンザであった。発症時期は3

ルスの感染により発症すると考えられた。呼吸筋筋力低下を見落とし、治療が遅れれば死に至りうるの−4月、7−8月に多く、発症年齢の平均は3歳6ケ月。解熱後に発症した例は16例で、発熱から筋力低下に気づくまでの平均日数は3．6日であった。発症前の運動能力の平均は3．6（上田の基準）。FKTN解析の結果は全て3kbの挿入変異をホモ接合体に認めた。 同エピソードの複数回反復例も多い。治療別回復までに要した期間はステロイド投与群では11日、非投与群では17．5日と前者でより早く回復を認めた。2例で有症時に筋生検を施行されているが炎症細胞浸潤などの筋炎の所見は認めなかった。

で、FChmの幼児期の発熱には解熱後も慎重な観察が必要である。

考察：ウイルス感染後による横紋筋融解症の機序は不明であるがコクサッキーウイルスやエコーウイル
スなどのピコナウイルス科のウイルスが多く認められている。また、発症危険因子として幼児期の夏期の咽頭炎特にヘルパンギーナなどの夏風邪が挙げられる。
横紋筋融解症の機序としてウイルスの直接浸潤など

3）Matsumoto H et al：Congenital muscular

参考文献：
1）地中晴美ら：先天性筋ジストロフィーにおける感染症羅患時の一過性筋力低下：東女医大誌 2000；
70（臨増）：40−462）Osawa M，et al：Fukuyama type congenital
progressive muscular dystrophy．：Acta Paediatr
Jpn1991，33：261−269

dystrophy with glycosylation defects ofTdystroglycan in Japan．：
disorders：2005，15：342−348，

−259−

α

Neuromusuclar

福山型先天性筋ジストロフィーにおける眼科的経過症化する傾向の強い、創始者ハプロタイプとの複合

観察

へテロ接合の症例が多かった。また、生後より網膜病変が指摘されていた症例もあった。網膜格子状変分担研究者：大澤真木子

性を認めた創始者ハプロタイプのホモ接合例は、15

東京女子医科大学小児科

歳以上で観察された。網膜病変の重症例も、数年でわずかな進行を認める程度だった。後嚢下白内障は、共同研究者：＊篠崎和美、＊梶本美智子

網膜病変の強い症例に認め、経過中に認めた。また、＊笠置晶子、＊堀 貞夫、斎藤加代子

水晶体の赤道部の混濁や、手術を要する混濁を認め

佐々木香織、柳澤暁子

た症例は、創始者ハプロタイプとの複合へテロ接合

東京女子医科大学小児科、＊東京女子医科大学眼科の症例で、4歳の症例であり、網膜病変も重症な症例だった。網膜電位図を施行できた症例では、網膜病変の重症例の方が、網膜電位図の減弱がより明ら

【緒言】

かだった。

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）では、骨【考察】格筋、脳に加えて、眼症状を伴う常染色体劣性遺伝

FCMDの重症例は、生後より網膜病変が出現するこ性疾患である。福山型遺伝子は、第9番染色体長腕とがあり、FCMDの診断がついた時点で、一度眼科受31領域に認め、また、創始者ハプロタイプのホモ接診をすることが望まれる。また、重症例は、3歳前合の症例では、軽症または典型例が多く、創始者ハ

後より、眼病変が進行する傾向があり、生後問題なプロタイプとの複合へテロ接合の症例では、重症例い場合も、一度、眼科的検査を受ける必要性を考えが多い。小児や若年のFCMD症例の眼所見について検た。3歳時頃に、眼病変を認める症例は、白内障な討を行ったところ、観察した9例の患児に何らかのども進行が早い可能性もあり、年に1−2回のは、定眼所見を認め、重症度も様々であった。昨年度、こ期的に経過観察を行うことが望ましいと思われた。

の9例の眼所見と遺伝子型との関連を検討し、眼所

一方、3歳時頃、問題がなく、遺伝子型も創始者ハ見においても、創始者ハプロタイプとの複合へテロ

プロタイプのホモ接合の症例などは、数年に一度の接合例では、網膜病変の重症例や病的近視の症例が定期検査でよいと思われた。ただし、10〜15歳時頃

多い傾向を認めた。FChmにおいては、全身状態の悪は、硝子体の変化もきたしやすい時期には、経過観い症例も少なくないため、眼科の定期検査も必要最察を行う必要があると思われた。また、網膜剥離の小限にする必要がある。今回、12症例の経過を観察

症例や網膜剥離への移行が心配される症例も、進行し、眼科的経過観察の間隔や検査の意義について若は緩徐であったことから、特に、全身状態が良好で干の考察を行った。

ない場合は、健常者ならば、網膜光凝固術や手術を【対象と方法】

行う眼所見を認める場合も、全身状態を優先的に考対象は、2004年から2007年に東京女子医科大学

慮し、手術の選択は慎重にすることが重要と考えた。

眼科を受診したFCMDのうち、2年以上観察をした12細隙灯顕微鏡検査、眼底検査に加え、網膜電位図を

例24眼、男性5例、女性7例、平均年齢12．0±5．4

施行することで、網膜の組織レベルの変化を推測で

歳（4−25歳）である。12症例の他覚的屈折検査、白きる可能性もあり、全身的に施行が可能な場合は、内障、網膜病変の推移を観察した。遺伝子型や網膜施行する意義があると考えた。また、遺伝子型を知

電位図の検査が可能であった症例については、そのることは、病態の解明にも重要であるが、予後の推結果も含めて観察をした。

測にも応用することができ、全身状態の悪い症例が【結果】

多いFCMDの眼科的定期検査の適切な予定を立てる

網膜病変が重症な症例は、2−3歳時に、年齢の平ことにも有用と思われた。

均的な屈折より近視化を認めている症例が多く、重−260−

小児型Pompe病における酵素補充療法の早期効果に正常であったが、心室壁の肥厚を認めた。計3回投

ついて与後より、肺活量、階段昇降時に手すりが不要となるなど運動機能の改善が認められた。臨床症状とし

東京女子医科大学 小児科て起床時の倦怠感が改善し、易疲労性が消失したこ

分担研究者：大澤 真木子とにより、運動量が増加し、体育授業にも参加可能となった。運動機能に関しては全項目において改善

共同研究者：石垣 景子，村上 てるみ，＊中西 敏雄を認めたが、仰臥位から起立時に要する時間だけは

宍倉 啓子，鈴木陽子，平山 義人

変化を認めなかった。一方で、血清CK値は徐々に増

東京女子医科大学 小児科

加した（開始前700U／1、8回投与後1200U／1）。また
心室中隔壁、後壁厚も肥厚が認められた。

＊東京女子医科大学心臓血圧研究所 循環器小児科＜考察＞過去の小児型、成人型に対する酵素補充療＜目的＞酵素補充療法は酸性α−グルコシダーゼの法の報告では、効果発現までに最低でも70回以上の先天的欠損症であるPompe病に対して根本的かつ有投与を必要としている（Ref．1）。このため効果判定

効な治療法として期待されている。酵素補充療法は、も20回単位で評価されており、投与開始早期の変化

乳児型患者に関しては、複数の臨床試験で心肥大のに重点がおかれた報告はない。今回の経験では、酵発症率を大幅に減少させ、生存率を改善したことか

素補充療法3回投与後には臨床的に効果が認められ、ら、その有効性が確認されている。その一方で、骨比較的早期に効果が発現することが判明した。筋力格筋症状を主徴とする遅発型（小児型・成人型）にを評価するほとんどの項目で改善が認められた一方

おいては、一部の早期治療開始例に劇的な効果が報で、起立に要する時間は変化がなく、治療効果も骨告されているものの、効果は必ずしも十分ではない。

格筋の部位により差がある可能性が考えられた。ま我々の施設で酵素補充療法中の小児型Pompe病の患

た、過去の報告例ではCK値、心室肥大は治療と共に児において、治療開始後比較的早期に効果が認めら改善していたが、今回の早期評価では血清CK値、心れたので報告する。

室壁肥大共に増悪していた。臨床症状の改善と共に、＜方法＞患者は現在10歳男児で、4歳8ケ月時に鼻運動量が増加しており、心臓への負荷が増したため

咽頭閉鎖不全の術前検査にて高CK血症を指摘され、と考えられる。酵素補充療法の早期効果として、心5歳5ケ月時に筋生検結果と酵素活性低値により確筋への効果は骨格筋よりやや遅れることが予想され、定診断された。10歳3ケ月時に人道的特別提供プロ

治療開始早期に運動機能が改善した際には、心負荷グラム（ICAP）により、組み換えヒト型酸性α−グルに注意する必要があると考えられた。

コシダーゼ（Myozyme：genZyme）を開始し、2週間＜結論＞小児型Pompe病に対する酵素補充療法の早毎に20mg／kgを投与した。治療を受ける2週間毎に期効果を報告した。臨床症状、呼吸機能は比較的早

血清CK値、肺機能、夜間SpO2モニタリングによる期から改善した。治療開始早期に運動機能が改善し呼吸機能評価、握力、徒手筋力テスト、体位変換・た場合には、高CK血症、JL、室壁肥厚は増悪すること

階段昇降時間測定、ビデオ評価、6分歩行負荷などがあり注意が必要である。

の運動機能評価を行った。3ケ月毎に筋CT、心エコ＜文献＞

ーによる評価を加えた。

（1）Enzyme Replacement Therapyin Late，OnSet＜結果＞患者の治療開始前の状態は、歩行、小走り

PompeユS Disease：A Three−Year Follow−up：

可能であるが、手すりなしで階段を登ることが出来

Winkel L．P．et al，Ann Neuro12004；55：4957502

ず、跳躍は片足不可、両足でも足底が床から離れる（2）Recombinant human alpha−glucosidase，major

ことはなかった。肺機能検査で肺活量は％VC57％と軽Clinical benefitsininfantile

度の拘束性換気障害を認め、夜間睡眠中にSpO2低下

diseaseのエピソードを数回認めた。心エコーでは収縮率はKishimani P．S．et al Neurology2007；68：卜1

−261−

ミ

onset Pompe

Windowsプログラム「RISCALW」によるcarrierrisk

mutations）を区別せず、germline mosaicismを考の推測慮しない。Ohnmosは性別、mutationの型を区別して変異率を表示する。MOS3は全てのパラメーターを用分担研究者：石川 幸辰いる。今回は、Simpleでの計算値を用い、連鎖解析

国立病院機構八雲病院小児科

やFISH法およびMLPA法を含む保因者診断結果と比較した。

共同研究者：青柳 智幸
国立病院機構八雲病院研究検査科【結 果】
保因者と診断された13名のcarrierriskは97．5±3．1％、CK値は平均値847（最小90、最大3984【目 的】IU／L）に対し、非保因者と診断された5名のCarrier

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の遺伝相

riskは31．8±30．8％、CK値は平均値113（最小65、談において、Carrierriskを把握することは重要で最大147IU／L）であった。

あり、このニーズに対応するため、連鎖解析あるい母親のCK値が正常であった2家系：

はFISH法やMLPA法などが活用されている。しかし、

家系1：家族構成（1：父、2：母、3：兄、4：患

遺伝子解析には、費用、他の家族の協力、発端者DNA児、5、患児：Exon44−48deletion）、CK値（2：90の入手困菜臥 医療機関の体制などの側面もあり相談

IU／L）、Carrier risk（2：99．9％）．

者個々の環境は一様ではない。Christine Fischer

家系2：家族構成（1：父、2：母、3：姉、4：兄

らによって開発されたRISCALWは、DMD患児を有す（健常）、5、患児：遺伝子欠失なし）、CK値（2：94、

る家系における carrier risk を推測するための3：71IU／L）、Carrierrisk：（2：26．5％、3：4．4％）．

Windowsプログラムである。特徴として、単純な家【考 察】

系図による carrier risk計算だけでなく、CK値

当科で調査したlog（CK）値の平均は、健診から（creatine kinase values）、FISHによる遺伝子欠得られた健常女群において1．952±0．151（n＝138）で矢の有無や、遺伝子マーカーによる連鎖情報を付加

あり、過去の病理学的診断を含むDMDcarrierの値することができる。Emeryらは、CK値は妊娠、身体は、2．562±0．514（n＝41）と明らかな差が見られた。

活動、アルコール摂取量などの変動要因はあるもの

遺伝子解析に基づいた分類では、保因者群13名のの、DMD保因者のCK値の平均は正常女性よりも高く

carrierriskは90％以上と高い値を示した。その中診断情報として有用であると指摘している。今回、で、家系1は母親のCK値が正常であってもDh旧患児

私共は、入手が容易な家系情報とCK値からcarrier

が複数であり、Carrier riskを99．9％に引き上げてriskを計算し、遺伝子解析による保因者診断結果といた。家系2の母親は患児と同様のアレルを有するの比較を行いRISCALWの有用性について検討した。

が弧発例でCK値の上昇を認めず、保因者判定は不能【方 法】

であり、Carrierriskは26．5％であった。非保因者

Windowsプログラム「RISCALW」は8個の基本情報と判定され患児姉のcarrier riskは4．4％であり、の入力が必要となる。

弧発例においてCK値はcarrier riskを推測する上

1、家系番号（1家系に対し任意の番号を割り当てる）

で重要な因子と思われた。また、非保因者群の2、個人の番号（家系内での個人識別）3、父の個人

carrier riskは31．8±30，8％と分散していたが、保番号4、母の個人番号5、性別（男＝1：女＝2）6、DMD

因者群のような高値はなかった。今回のRISCALWの羅愚の有無（無＝1：有＝2）7、遺伝子欠矢の有無（無結果は、過去に行った遺伝子診断による保因者診断＝1：有＝2：不明＝0）8、CKオッズ（Keller：1996）とよく合致していたと思われ、今后も臨床での活用

またはlog（CK）．

に向け症例を重ねたいと考えている。

CK値は、本邦と測定法の違いがあり、当科で測定

最後に、Windowsプログラム「RISCALWJは誰でもした健常女性（n＝138）の平均log（CK）を基にkeller

ダウンロードが可能であり、さらに、当院のホームのCKオッズ表を補正した（Normallog（CK）：Keller

ページ「当院の診断機能」からもリンクを可能にしl．524±0．209、yakumol．952±0．151）。RISCALWにた。

は3通りの解析パラメーターの組み合わせがある。
Simpleは、性別、mutationの型（deletionsとpointー262−

二重X線吸収（DXA）法と定量的X線CT（QCT）法によ

イー（MyD）25例（男16，女9），デュシェンヌ型（Dhの）6る筋量の評価例，ベッカー型（BMD）5例，顔面肩肘上腕型（FSH）
4例（男2，女2），その他11例（男8，女3）．神経分担研究者：本吉慶史

原性筋萎縮症は球脊髄性筋萎縮症（KAS）2例，筋萎

国立病院機構下志津病院神経内科

縮性側索硬化症男性1例，遺伝性ニューロパチー（HSMN）男性2例である．Hologic社DELPHI型X線

共同研究者：浅川岳大，内田以大，三方崇嗣

骨密度測定装置QDR−4500を用いてWholeBody Scan

国立病院機構下志津病院神経内科

を施行．大腿骨頭と膝関節の中央で，大腿を横断す
る縦幅5cmの関心領域を設定し，この領域内のFat，【緒言】

Lean，BMCを測定した．軟部組織におけるFatの割

二 重 Ⅹ 線吸 収 法（Dual−Ehergy x−ray
Absorptionmetry：DXA）は，二種類の異なるエネルギ

合を脂肪率Fat％＝100＊Fat／（Fat＋Lean）として算出した．

ーを持つⅩ線を人体に照射し，骨塩量（BltC），脂肪QCT法の対象は股関節や膝関節に変形のないMyD6量（Fat），脂肪以外の軟部組織の重量（Lean）をX

例（男5，女1），DltD2例，飢ID2例，その他ミオパチ

線減衰係数の差異により求める分子レベルの体組成

ー3例（男2，女1），KASl例，HS血1例，健常男性検査である．四肢では長管骨を除く大半が皮下組織

2例．東芝全身用Ⅹ線CT装置Asteionを用い，5種と筋で占められるため，皮下組織と筋の標準的な類のCaCO3配合ロッドをウレタン樹脂に埋め込んだ

Fat：Lean比が知れれば，DXA法の測定結果を按分す

骨量ファントムB−MASに大腿部を密着させて5mmることにより皮下組織と筋の重量を推定することが厚の大腿断面像を撮影．筋の断面積が最大となるス

できる．しかし筋萎縮症では変性して脂肪織に置換

ライスで筋膜内の面積（A）と平均CT値（D）を求め，後した筋の組成が不明であるため，残存する筋の重量者は同時に撮影したファントムロッドのCT値で補を推定するにあたって，同様の手法をそのまま用い正した．

ることは出来ない．

昨年度の結果から脂肪置換した筋の組成を皮下組

我々は昨年度，筋萎縮症を対象にDXA法による織と同等と仮定して，DXA法による推定筋重量，QCT

WholeBodyScanと，定量的X線CT（QCT）を行い，筋法による残存筋面積を算出．DXA法の関心領域とQCT

萎縮症の進行例では筋が皮下組織とほぼ同等の組織法のスライスはともに大腿の長軸方向に厚さが一定に置換されることを見出し，DXA法のFat，Lean量であるため，両者の比例関係を調べることによりより残存筋量を導く推定式を報告した．今年度はDXA法による筋重量推定の妥当性を検証した．尚，

DXA解析の関心領域を大腿部全体から幅一定の矩形DXA法による推定では，皮下組織における平均的なに変更して，DXA法による残存筋量推定の妥当性とFat％（Fs）を求め，推定筋重量＝Lean−Fat＊（100−

比較可能性を検討した．

Fs）／Fs とした．QCT法では，正常の筋と皮下組織のCT値をDm，Dsとし，筋膜内で正常筋が面積Am，皮【目的】

下組織同等の脂肪織が面積Asを占めた結果，平均軟部組織を分子レベルで定量するDXA法の結果を，CT値がDとなったものと考えて，Am＝A＊（D−Ds）／（Dm−Ds）を残存筋面積とした．

組織レベルで筋と皮下組織に按分することにより，大腿部の筋重量を推定する．

【結果】

【方法】

DXA法による大腿横断領域での脂肪率Fat％は，正DXA法の対象は筋原性筋萎縮症51例，神経原性筋

常対照と疾病対照で20％代，DMDは全例30％以上，萎縮症5例，パーキンソン病女性1例，健常男性2DMD4例を含む13例が60％以上を示し，FSHの54歳

例．筋原性筋萎縮症の内訳は，筋強直性ジストロフ

女性が最高の69％であった．皮下組織のみに関心領−263−

域を置いた場合の脂肪率は70〜72％で，大腿横断領を認め，複数回DXA法を施行できたDMD症例につい域での最高値69％とほぼ同等であったため，Fs＝ては減少傾向を示し，筋萎縮症を横断的，経時的に70％として推定筋重量をLm＝Lean−3／7＊Fat とし評価する簡便な指標になると考えられる．

て算出した．正常男性では，大腿長軸方向5cm幅のLmは1069，1055，成人発症で近位筋優位の筋萎縮を示す19例では，歩行可能9例が694〜104（430±182），
歩行不能10例が256〜3（128±80）であった．DXA
法を2回施行したDhD男児で恥骨結合レベルから膝上までを関心領域としたところ，7歳4
Fat：Leanはケ月での895．4：885．4g，7歳11ケ月では1252．8：990．0gと Fat・Leanとも増加したが，推定筋重量Lmは500．6gから453．1gと減少していた．
QCT法では，正常対照の筋の補正後CT値は平均40HU，最高60HUであり，BMD40歳男性の脂肪置換後の筋は皮下組織と同等のCT値−100HUを示した．そこで正常筋のCT値をDm＝60，皮下組織のCT値をDs＝−110として，AmとLmとの散布図を措いたところ，両者は比例関係を示し相関係数0．974であった．

【考察】
DXA法は一回の走査により，任意の箇所のFat，Lean，BltCを定量することができ，簡便で信頼性の高い体組成検査であるが，皮下組織と脂肪置換された筋を区別できないこと，脂肪置換された筋の組成が不明であることが筋萎縮症における残存筋量の推定に際して問題となる．
我々は，もし脂肪置換された筋の組成が皮下組織と同等であるならば，DXA法によるLeanの重量から，脂肪組織においてFatに伴って存在するLean部分を減ずることにより，筋由来のLeanが算出でき，皮下組織の個体差に影響されない指標が得られるのではないかと考えた．実際，今回のDXA法，QCT法の結果では，筋萎縮症進行例において筋膜内のCT値は皮下組織と同等の−100HUになり，DXA法でも矩形の関
心領域のFat％は皮下組織と同等の70％を示した．また皮下組織の多い女性2例を含む17例でのDXA法による推定筋重量とQCT法による残存筋面積は良好な比例関係を示し，脂肪置換後の筋を皮下組織相当とする仮説の妥当性が裏付けられた．
DXA法による残存筋推定量Lmは，成人発症近位筋
優位の筋萎縮症例において歩行可能群と不能群に差−264−

Dh旧の心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多症例は、登録時平均心拍数が高く、維持期に平均心施設臨床研究拍数が低下する傾向を認めた。観察期間中の何れの時点でもLVEFとBNPは投与群と非投与群で差を認め

分担研究者：松村 剛

なかったが、維持期平均心拍数は投与群で低く6か

国立病院機構刀根山病院

月、18か月、24か月では有意差を認めた。これらのことから、β遮断薬の心拍数減少効果が心機能改善

共同研究者：田村拓久

および心事故予防に寄与している可能性が示唆され

国立病院機構東埼玉病院

た。
Carvedilol導入に際して、心事故が2名（1名死亡）

本研究班心不全プロジェクトでは、β遮断薬ので見られ、徐脈により維持量に到達しなかった症例

Duchenne型筋ジストロフィー心機能障害に対するが1名見られた。維持量に到達した39名のうちで有有効性の検討と安全な導入法の確立を求めて2003

害事象は10名で見られ、倦怠感や頭痛、低血圧症状

年からβ遮断薬治療（Carvedilol）の多施設研究を行に加え、喀疾増加や呼吸器感染なども見られた。維ってきた。心機能のレベルによって3つのプロトコ

持量が10mgに達しなかったのは17名であったが、ルを用意し、それぞれ進行期心機能障害治療、心機

有害事象のために維持量が低かったのは4名のみで、能障害進行予防、心機能障害発生予防を目的とした。

入院期間が長くなることや薬が増えることへの不安

これまでに、6施設から52名の登録を得た。自己選感などが多かった。有害事象を認めた症例と認めな択を許容したためほとんどの症例が治療法を選択し、い症例で有意差を認めた登録時データはなかったが、β遮断薬投与群（以下投与群）が40名と多数を占め

有害事象例でBNPやLVEFなどの心機能が不良な傾向た。プロジェクト毎に投与群と非投与群の比較検討が見られた。

を行うことは困難なため、ほぼ同等のプロトコルで今回の分析では、自己選択による治療区分の不均行った先行研究の小児心不全内科的治療研究班（越衡、バイアスが存在することは否めない。登録症例後班）登録症例8名を加え、臨床データの得られた数不足、定期検査実施困難などからデータ不足の問54症例（非投与群13名、投与群41名）で解析を行っ題もある。データの解釈には、これらの点を慎重にた。

考慮し統計学的検討を進めていく必用がある。しか登録時のデータは、投与群で年齢が有意に低く、BNP

し、prOSpeCtive studyにより心事故予防効果が示やLVEFなどの心機能は不良な傾向を示した。プライ

唆されたことは重要と考える。若年で心機能が保た

マリエンドポイントである心事故は20件（非投与群

れている時期が導入期の問題が少なく、頻脈症例で9件、投与群11件）見られ、死亡が8件発生した。

は有効性がきたLLやすいこと、平均心拍数の減少

この他脱落例が3件あった。治療区分、年齢、LVEF、を確認しながら維持量を設定することの重要性など、

BNPを共変量としたCox回帰分析を行うと、心事故・導入に対する課題も検討していきたい。

心不全増悪の発生率は投与群で有意に低く、総死亡も投与群で少ない傾向を示した。心不全増悪の有無
で諸データを比較した場合、心不全増悪が見られた群ではCarvedilol初期維持量が低く維持期平均心拍数が高かった。登録時の年齢、LVEF、BNPを共変量とした共分散分析を用いた投与群・非投与群の比較では、LVEF、BNPは全観察期間を通じて差を認めなかった。観察期間6−12か月時点でLVEFの改善・増悪を評価すると、投与群・非投与群の間に有意差は認めなかったが、投与群においてLVEFが改善した−265−

筋強直性ジストロフィーにおける糖尿病薬物療法の検討
分担研究者：木村 隆
国立病院機構道北病院 脳神経内科
共同研究者：若林 義規，飯田高久，横山和典
西村英夫，＊藤原和彦，＊黒田健司＊箭原修，＊＊羽田勝計
国立病院機構道北病院消化器科，＊同 脳神経内科＊＊旭川医科大学内科学講座病態代謝内科学分野【背景】筋強直性ジストロフィー（myotonic
dystrophy，MyD）において耐糖能異常、糖尿病の合併が知られている。hlyDに合併した糖尿病は一般的にインスリン抵抗性が強く血糖コントロール困難である場合が多い。経口血糖降下薬としては、インス
リン抵抗性を改善させる目的でメトホルミン、ピオ
グリタゾン投与を行うことが多いがどのような薬剤を選択すべきかについて指針は存在しない。
【目的】糖尿病と診断されたhtyD患者に対して、良好な血糖コントロールを得るための治療手順、治療薬の選択について検討した。
【方法】糖尿病と診断されたhtyD3例について、1．
治療前に血糖・インスリン日内変動検査を行い、2．
糖毒性解除と膵β細胞保護目的にインスリン療法（速攻型インスリン1日3回注射）を約2週間行い、3．経口血糖降下薬（ミチグリニド30mg／目、メト
ホルミン750mg／日）投与をおこなった。
【症例】
症例1：59歳男性。37歳時にMyDと診断され、52歳時に糖尿病と診断された。糖尿病については無治療で経過し徐々にHbAIc上昇。HbAIcll．7％の時点で当科紹介、治療開始となった。治療開始時、FPG207mg／dl、IRI4，5〃U／ml、HOMA−R2．3、日内血糖
変動20ト476mg／dlであり、早朝空腹時血糖が高くイ
ンスリン値は軽度低下していた。インスリン治療後にミチグリニド30mg／日、メトホルミン750mg／日投与開始したところ、FPGl13mg／dl、IRI6．1FLU／ml、
HOMA−Rl．7、血糖日内変動113−248mg／dlとなった。
すべての時間帯で血糖値低下、インスリン抵抗性改善を認め、5ケ月後にはHbAIc7．0％となった。
症例2：60歳男性。36歳時に糖尿病と診断され、43歳時にMyDと診断された。グリベンクラミド1．25mg／
日、ボグリボース0．6mg／日内服を行うも血糖コント
ロール不良なまま経過しHbAIc8．2％の時点で当科紹

ルミン750mg／日投与開始したところ、FPGl19mg／dl、
IRI5．6〃U／ml、H仇仏一R1．6、血糖日内変動
88−121mg／dlとなった。血糖値はすべての時間帯で正常範囲におさまりインスリン抵抗性改善を認め、4ケ月後にはHbAIc5．6％となった。
症例3：38歳男性。38歳時にhtyDおよび糖尿病と診断された。診断確定時HbAIc9．8％、FPG232mg／dl、IRIO．9FL U／ml、HOMA−R O．5、日内血糖変動
232−386mg／dlであった。インスリン治療後にミチグ
リニド30mg／日、メトホルミン750mg／日投与開始したところ、FPG87mg／dl、IRIl．7LLU／ml、HOMA−RO．3、血糖日内変動87−123mg／dlとなった。血糖値はすべての時間帯で正常範囲におさまり、4 ケ月後にはHbAIc6．2％となった。
症例1、症例2については血糖降下薬なし、メトホ
ルミンのみ内服、ミチグリニドとメトホルミン内服の条件下で経口糖負荷試験（75gOGTT）を行い、血糖・インスリン動態を比較検討した。両症例ともに血糖降下薬なしに比べてメトホルミンのみ、ミチグリニ
ドとメトホルミン内服でFPGおよびHOMA−R低下を認め、ミチグリニドとメトホルミン内服で糖負荷後の血糖上昇を抑制することができた。
【考察】治療前における血糖日内変動では、朝一昼一夕と時間経過するにつれ血糖上昇傾向を認め、通常の2型糖尿病とは異なる血糖変動パターンがみられた。糖負荷試験においても負荷後に血糖上昇が遷延するパターンとなり、htyD糖尿病に特徴的な血糖変動と考えられた。MyDにおける糖尿病発症のメカニ
ズムは必ずしも明らかではない。しかし膵β細胞におけるインスリン分泌の異常および末梢、特に筋肉におけるインスリン感受性の低下が報告されており、治療にあたってはインスリン分泌回復と感受性回復の両方への配慮が必要と考えられる。メトホルミン投与のみでは空腹時血糖とインスリン抵抗性の指標であるHOMA−R低下を認めたが、糖負荷後の血糖上昇遷延を抑制できなかった。ミチグリニド投与を追加することによって糖負荷後早期のインスリン分泌増加を認め、糖負荷後の血糖上昇遷延を抑制することができた。速攻型インスリン分泌促進薬によりインスリン分泌パターンを正常に近づけ、更にメトホルミンにより末梢のインスリン抵抗性の改善を図ることは合理的な治療と考えられる。また著明な高血糖の時期には、急性期少量の速攻型インスリン1日3回注射により糖毒性をまず解除することも重要であると考えられた。

介となった。当科紹介時、FPG154mg／dl、IRI5．OILU／ml、
HOMA−Rl．9、日内血糖変動154−252mg／dlであった。
インスリン治療後にミチグリニド30mg／日、メトホ−266−

を利用して大腿（大腿骨頭部から膝蓋骨上線）の骨筋ジストロフィー患者の骨格筋肉量測定

格筋量・脂肪量を推定した．それらが臨床的なステ分担研究者：久留 聡

ージに合致することを評価した．
【結果】

国立鈴病院機構鹿病院神経内科

CTでは，各患者の骨格筋肉量推定が安定して可能で
共同研究者：＊＊＊＊田中信彦，小長谷正明

あった．DXA法では，関節拘縞のため変形が強い患＊本吉 慶史，＊＊中山貴博

者では施行できない例も存在したが，除脂肪量・脂＊＊＊大倉正嗣，＊＊＊塩川 隆，＊＊＊佐藤 等

肪量を測定可能であった．生体インピーダンス法で

国立鈴病院機構鹿病院神経内科

は，筋量の低下につれて抵抗が高くなる傾向が見ら＊国立病院機構下志津病院神経内科

れ，これは除脂肪量の減少を反映していると考えら＊＊横浜労災病院 神経内科

れた．そして患者群では健常者とは異なる周波数特＊＊＊株式会社タニタ 開発部 生体科学科性を示した．これらの計測値は臨床的なステージと＊＊＊＊国立病院機構鈴鹿病院整形外科

相関が得られた．
【結論】

【背景】

多周波BIA法とCTを用いた骨格筋肉量測定は簡便な

筋ジストロフィー（筋ジス）は筋の変性・壊死を評価方法であり，大腿は両者の併用で，上腕はBIA主病変とし，進行性の筋力低下を生じる遺伝性の疾法で測定可能となってきた．可能であればDXA法も患である．健常人における骨格筋肉量の測定は，htRI，併用することが望ましいと考えられた．

CT，生体インピーダンス（BioelectricalImpedance
Analysis）法（BIA法）や二重エネルギーX線吸収法（DXA法）などが用いられてきたが，筋ジストロフ
ィー患者の骨格筋肉量の測定に関しては，未だに決定的ではない．
【目的】
筋ジストロフィー患者の重症度に関与し，治療効果判定に最も重要だと考えられる大腿および上腕における骨格筋肉量をCT，BIA法，DXA法で評価する．
【方法】
鈴鹿病院受診中の筋疾患患者5名（内訳：MyD2名、DltDl名、FSHDl名，IBMl名），下志津病院受診中の筋疾患患者4名（内訳：mlDl名，htyD3名），東埼
玉病院受診中の筋疾患患者3名（内訳：FSHl名，MyDl名，ALSl名），横浜労災病院受診中の筋疾患患者7名（内訳：FSH3名，MyDl名，先天性ミオパ
チー2名，分類不能筋ジス1名），立位可能から臥床状態の種々のステージの患者，合計19名を対象とした．
多周波BIA法（タニタhtC−190改）を用いて大腿及び上腕全体のインピーダンスを，DXA法（LUNAR
DPX−LIQ）を用いて大腿および上腕の除脂肪量・脂肪
量を，CT（東芝または日立製）を用い考案した計算式

ー267−

塩酸メトホルミンによる筋強直性ジストロフィーのインスリン抵抗性に対する介入効果：川井班多施設
共同研究

本研究は国立病院機構青森病院倫理委員会による審査を経，全例より書式による同意が得てから施行された．

分担研究者：高田 博仁
国立病院機構青森病院 神経内科

〔結果〕
対象となったhtyD症例は13例（女8例・男5例，55．0±2．7歳；中央値±標準偏差，以下同様）であった．
1例が糖尿病型75gOGTT，5例が境界型75gOGTT，7
例が高インスリン血症を呈していた．塩酸メトホル
ミン投与前後で，∑IRIは有意に低下（291．0±48．5→195．7±44．8〃U／ml，P＝0．0015），空腹時IRI（6．3±1．1→4．5±0．7〟U／ml，P＝0．0464）及びIRI120分値（53．6±9．6→17．5±6．2〃U／ml，P＝0．0107），さらに，Are−IRI（274．2±45．0→179．7±43．4，P＝0．0015）

共同研究者：今 清覚l），小山慶信1），松村 剛2）
本吉慶史3），久留 聡4），木村 隆5），川井 充6）
国立病院機構l）青森病院，2）刀根山病院
3）下志津病院，1）鈴鹿病院，5）道北病院，6）東埼玉病院〔背景〕
筋強直性ジストロフィー（MyD）における耐糖能障害に関しては，自然経過やインスリン抵抗性自休による合併症の詳細，積極的介入の必要性・方法等，臨床上，未だ明らかにされていないことが多い．これ
らの疑問点を明らかにすべく，当川井班における共同研究プロジェクトの一つとして「hIyDにおける耐糖能障害に関する検討」が計画された．この研究案
は「MyDにおけるインスリン抵抗性改善に関する薬剤介入試験」と「hIyDにおける耐糖能障害並びに高インスリン血症による合併症リスクの横断的検討」
を二つの柱とするものであった．しかしながら，時間的制約から，「M沖における耐糖能障害並びに高インスリン血症による合併症リスクの横断的検討」については，未だ検討途上にあり，今回は「hlyDにおけるインスリン抵抗性改善に関する塩酸メトホルミ
ンによる介入試験」について報告する．
〔目的〕
MyDの糖代謝異常（インスリン抵抗性）に対する塩
酸メトホルミン（ビグアナイド）の効果を明らかにする．
〔方法〕
対象は，経口糖負荷試験（75gOGTT）にて糖代謝異常（75gOGTT糖尿病型，境界型型あるいは高インスリン血症例）を呈したhlyD例とした（高インスリン血症；75gOGTTで一回以上高値を呈した例）．対象例に対して，塩酸メトホルミン（ビグアナイド，
500−750mg／日）の服薬を12週間行った．介入試験試
行中は，全ての併用薬剤および食事・運動はリハビ
リテーションを含めて一定の条件に保たれた．薬剤導入前と導入12週間後に75gOGTTを行い，15・30・
60・90・120分後における血糖（BS）とインスリン（IRI）を採血，HOMA−IR・∑BS（血糖値総和）・∑IRI（インスリン値総和）および75gOGTTにおける
Area−BS（糖曲線下面積）・Area−IRI（インスリン曲線下面積）を算出した．また，HbAIcと乳酸を含む
ルーチン血液検査，身体計測（身長・体重），血圧・脈拍数，有害事象のチェックが行われた．統計学的検討はWilcoxonの符号付順位検定で行われた．尚，も有意に低下した．一方で，∑BS（519．0±40．0→
501．0±32．0mg／dl），空腹時BS（83．0±3．0→83．0±
2．0mg／dl），BS120 分値（116．0±14．0一→99．0±
14．0mg／dl），Area−BS（511．5±35．0→494．0±27．0）には，投与前後で有意な変化は認められなかった．
また，HbAIcは有意な低下を示した（4．9±0．1→4．65±0．1％，P＝0．0033）．

HOhm一IRには有意な変化は認められなかったが，低下の傾向を示した（1．142±0．23→0．965±0．15，
P＝0．0546）．

ルーチン採血検査では，乳酸は若干上昇の傾向を認めたが異常値を呈した例はなく（8．7±1．6→11．65±1．2mg／dl），脂質・肝機能等を含めて有意な変化は認められなかった，体重・BMIにも著変はみられな
かった．
投与期間中，有害事象と考えられるエピソードは認められなかった．
〔考察〕
今回の検討では，12週間という限定された期間ではあるものの，塩酸メトホルミンによって，MyDにおける高インスリン血症が改善することが示された．
MyDにおけるインスリン抵抗性が，塩酸メトホルミ
ンの介入により是正されることを示唆するものである．さらには，少ない例数ではあるものの有害事象が認められなかったことは，治療手段として重要な要素である．MyDにおけるインスリン抵抗性が，2型糖尿病の場合と同様に心血管系合併症の併発に深く関わっているかどうかは，今後の検討を待たねばならないが，一般代謝病学的立場がインスリン抵抗
性には積極的に介入を図るというものである以上，現時点においてはhIyDにおいてもインスリン抵抗性の改善を試みるべきと考えられ，塩酸メトホルミン
は，町Dの糖代謝異常に対する有力な介入手段となり得るものとして期待される，今後，長期的使用における検討やさらに例数を増やした検討が必要であ
る．

−268−

筋強直性ジストロフィーにおける神経原線維変化の3．前頭葉の眼宿面に按する大脳皮質では、喚索が皮

新しい好発部位

質内に移行する皮質表層部で、その線維束の周囲に分担研究者：高橋 俊明

限局して多数のNFTが観察された。線維束を中心に、

国立病院機構西多賀病院神経内科

内側群、外側群および背側群の三つの群に分けられた。内側群では最も高密度で出現しており、いわゆ

共同研究者：今野秀彦，吉岡 勝，田中洋康

るGhost tangleの割合が高く、neurOpil threads′J、野寺宏も混在した。後方へ移行するにつれ、終回の皮質深国立病院機構西多賀病院神経内科

部から背側に広がりを示した。外側群は比較的数が少なく狭い範囲であったが、後方へは外側喚索の背側部に沿って皮質内に分布した。背側群は皮質深部【はじめに】筋強直性ジストロフィー（MyD）は、全から自質内に、疎に分布していた。β−amyloidは陰身の筋脱力を主症状とする慢性進行性の遺伝性疾患性であった。

であるが、経過中に性格変化、積極性の低下、嗜眠

4．対照例との比較で、この領域の神経細胞数は減少

傾向等の精神機能障害を伴ってくる。中枢神経組織

していたが、gliosisは乏しかった。

にみられる特徴的な組織学的変化として、側頭葉の5．大脳広範囲にNFTが観察されたAIzheimer病の症

前内側領域に出現するtau蛋白陽性の神経原線維変例では、この領域のNFTは多くはなかった。

化（NFT）があげられている。今回、これまでに報告

6．若年の48歳男性例では、海馬や海馬傍回でのNFTのない前頭葉下面に多数のNFTの出現する領域を兄は軽度であったが、喚索周囲での出現密度は他の症いだしたので、この領域の解剖学的な同定と臨床症例と同様に高度であった。

状との関わりについて考察し報告する。

【考 察】今回確認された視索周囲のNFTは、海馬【対 象】htyDの4症例（年齢：48才から63才、平や海馬傍回のような症例問格差はなく、すべての例

均55．7才、男性2例、女性2例、）で、ホルマリンで高頻度に認められ、またAIzheimer病の脳では見固定脳から、外側膝状体レベルでの側頭葉内側部とられなかったことからも、これまでの報告にはない

喚索の後1／4を含む前頭葉の前額断組織を切り出

NFTの新しい好発部位と考えた。前頭葉下面の後半

し、パラフィン切片からH．E．、K．B．、Bodian等の一部における障害は、記憶とは関係のない異常行動と

般染色、Gallyas Braak（G−B）染色及び免疫染色標の関連で論じられることがあり2）、本疾患でみられ本を作製し光学顕微鏡下に観察した。一次抗体には、る性格変化や自発性の低下などとの関連で興味ある

tau蛋白、ubiquitin，GFAP，β一amyloid抗体を用い所見である。

た。対照例として、非神経疾患（50歳、男性）、【まとめ】4症例のMyD脳で、前頭葉下面の後内側

AIzheimer病（60歳、男性）例の同部位を観察した。

部にNFTの好発することを見出した。

【結 果】

文献

1．側頭葉の海馬及び海馬傍回に多数のNFTが観察さ

1）AParent．inCarpenter

れた。NFTはBodian染色、G−B染色で嗜銀性を示し、9th ed．Williams＆Wilkins comp．1996pp753−754

tau蛋白、ubiquitin抗体に陽性であった。中でも、

2）GW Van Hoesen et al．Orbitofrontal cortex

tau蛋白抗体で高頻度に染色されたことから、NFT

pathologyinの分布についてはtau免疫染色標本を用いて観察しcortexlO：243−251；2000．

た。
2．Entorhinal cortexにおけるNFTは、第2，3，5層に多発し、同時に高密度のAIzheimer

tau陽性neuropil

threadsが観察された。Amygdalaや脳幹被蓋部にもNFTはみられたが、程度は軽度であった。

ー269−

s

s

HumanNeuroanatomy

disease．Cerebral

Multiplex Ligation−dependent ProbeAmplification

腺モザイクで変異を持つとこのような場合もありう（MLPA）法により発端者が死亡していてもデュシェン．ると思われる．母娘ともに変異が見つからない．母ヌ型筋ジストロフィー保因者診断が可能だった女性例

も保因者ではない場合と変異自体がhtLPA法で検出できない場合があり結論は出せない．いずれにせよ

分担研究者：高橋俊明
国立病院機構西多賀病院神経内科

htLPA法が女性保因者の変異も高感度で検出できることが前提となっている．
結論

共同研究者：田中洋康，吉岡勝，今野秀彦

発端者が死亡している場合のデュシェンヌ型筋ジス

小野寺宏

トロフィーの保因者診断で，母が保因者かどうか判

国立病院機構西多賀病院神経内科

断できない場合でも，母と娘でMLPA法を試みてみる価値がある．本法の女性保因者の検出感度が重要で

目的

ある．

患者のジストロフィン遺伝子変異の検索に
multiplex PCR法が行われてきた．しかし同遺伝子
はX染色体上に存在するため女性の保因者診断は難しく，特に発端者が死亡している場合は困難であった．最近MLPA法によるジストロフィン遺伝子変異の検索が行われるようになった．本法はPCRの部分が定量的PCRになっているため女性保因者でも同遺伝子の欠矢や重複を検出することができる，今回我々は発端者が死亡している女性クライアントで母親と本人のジストロフィン遺伝子検索をhtLPA法で行うことにより，保因者診断が可能だった症例を経験したため報告する．
症例
クライアントは28歳女性．デュシェンヌ型筋ジスト
ロフィーと臨床診断され死亡している発端者の兄と2人兄妹．発端者の遺伝子診断はされていなかった．
他の血縁者に患者はいない．自分が保因者かどうか心配して受診した．遺伝カウンセリングを行い，hILPA法（三菱化学メディェンス株式会社）で母と本人のジストロフィン遺伝子検索を行った．母ではエクソン50から55に重複を認めたが，本人には認めず保因者ではないと診断した．
考察
htLPA法で母と娘の遺伝子検索を行うと結果は次の4通りが考えられる．母と娘ともに変異が見つかる．
この場合は母娘ともに保因者と考えられる．母には変異が見つかり娘には見つからない．この場合は母は保因者であるが娘には遺伝しなかったと考えられる．母には変異が見つからず娘に見つかる．母が性−270−

日本人のジスフェルリン遺伝子変異の確定した肢帯義がある．本研究では肢帯型筋ジストロフィーの表型筋ジストロフィーの臨床経過および治療的介入の現型を呈するジスフェルリン異常症の臨床経過を明効果

らかにすることを目標とする．

分担研究者：高橋俊明
国立病院機構西多賀病院神経内科

方法
ジスフェルリン遺伝子解析はインフォームドコンセントを得た後に，ゲノムDNAから55個のエクソンご共同研究者：＊青木正志1），＊小野寺好明1，2）とにPCR−SSCP法にて遺伝子変異をスクリーニング＊鈴木直輝1），＊竪山真規1），早坂美保3）

し，直接塩基配列決定法にて確認している．C1939G

佐藤仁美3），相場睦3），＊阿部恵美3，4）

変異の検出はエクソン18のPCR産物の制限酵素htbo
Iによる切断を見て直接塩基配列を確認した．

＊伊藤真理子3，5），＊松村剛6），＊久留聡7）吉岡勝8），今野秀彦8），小野寺宏8）

ジスフェルリン遺伝子変異が確定した肢帯型筋ジス＊糸山泰人1）

トロフィーの表現型を呈する40人を対象とした．そ

1）東北大学医学部神経内科のうち16人にはG3370T変異が存在した．また7人

2）現，東北大学病院病理部が多発筋炎としてステロイド治療を受けていた．各

3）国立病院機構西多賀病院臨床検査科

症例について発症年齢といろいろな動作のできなく

4）現，さがみリハビリテーション病院なるまでの期間についての検討を行った．対象数が5）現，仙台医療センター臨床検査科

増えてきたためG3370T変異を保有するものとしな

6）国立病院機構刀根山病院神経内科

いもの，多発筋炎として治療を受けたものと受けな

7）国立病院機構鈴鹿病院神経内科

いもので統計学的な検討も行った．

8）国立病院機構西多賀病院神経内科
結果
目的

対象患者は現在22歳から75歳であり、平均年齢はジスフェルリンは共同研究者の青木らにより三好型

50±14歳だった．平均発症年齢は27±10歳，平均遠位型筋ジストロフィーや肢帯型筋ジストロフィー

羅病期間は24±13年だった．G3370T変異を保有す

2B型の原因遺伝子であることが明らかにされたる患者の平均発症年齢は34±11歳，保有しない患者

1）．我々はジスフェルリン遺伝子解析を通じて，日は22±6歳だった．発症後平均2±4年で走るのが，本人三好型遠位型筋ジストロフィーでの遺伝子変異

3±4年で階段の昇りが，7±6年でしゃがみ立ちが，の特徴としてC1939G，G3370T，3746delGおよび7±2年でつま先立ちが困難（発症17年でもつま先4870delTの4種の変異が多く認められることを報立ち可能が2人いた），8±11年でつまずきやすく，告してきた．さらには，G3370T変異を伴う症例は発9±10年で上肢近位の筋力低下による困難，12±6

症年齢が遅いことも明らかにした2）．

年で杖歩行に，20±9年で手の筋力低下による困難，

我々は長期間にわたり多発筋炎として免疫学的治療

22±6年で車椅子の使用，31±11年で電動車椅子のが継続されていたジスフェルリン異常症の症例を経使用という経過だった．

験した．この症例は治療初期にCK値が低下すること

G3370T変異を保有するものとしないものでは，発症もあるが，筋力低下は徐々に進行した3）．ジスフェ

年齢と現在までの羅病期間のみで有意差が認められルリン異常症の自然経過が明確になっていなければたが，いろいろな動作のできなくなるまでの期間に本例での免疫学的治療が進行を遅らせていたのかをついて有意差の認められたものはなかった．

判定できない．このように肢帯型筋ジストロフィー多発筋炎として治療を受けたものと受けないもので2B型の自然経過を明らかにすることは疾患の理解

は，いろいろな動作のできなくなるまでの期間につを深めるとともに治療のエビデンス構築に重要な意

いて有意差の認められたものはなかった．

−271−

4■人が非侵襲的人工呼吸を行い，そのうち1人は呼吸不全のため死亡した．

結論
肢帯型筋ジストロフィーの表現型を呈するジスフェ
ルリン異常症（肢帯型筋ジストロフィー2B型）の平均経過を数値化した．一っま先立ちの可能な期間がある程度保たれる点は三好型遠位型とは異なっていると思われる．呼吸不全をきたすことがあり注意する必要がある．G3370T変異を保有すると発症年齢は遅いがその後の進行速度は変わりない．多発筋炎の治療は経過に変化を与えない．今後特に多発筋炎の治療効果については多数例での詳細な検討を要する．
難治性多発筋炎についてもジスフェルリン異常症の観点からの再検討が必要と思われる．
文献
1．LiuJ，AokiM，IllaI，etal．Dysferlin，anOVelskeletal muscle gene，is mutatedin Miyoshi
myopathy andlimb girdle muscular dystrophy．
Nature Genetics．1998；20：31−36．
2．Takahashi T，Aoki M，Tateyama M，et al．
DysfelinmutationsinJapaneseMiyoshimyopathy：
Relationship to phenotype．Neurology．2003；60：
1799−1804．

3．高橋俊明，青木正志，竪山真規他．
Dysferlinopathy例に対する免疫学的治療の効果．
神経治療学．2005；22：363．

−272−

筋強直性ジストロフィー患者の摂食前後の胃電図とタ］＋904ポイント［0付加］）を20秒おきに行ってデー

心電図の同時計測タとした．被験者は健常者12名（22±0．6才），M沖

分担研究者：小林顕

患者6名（48±8才）である．比較する項目は胃電図

国立病院機構あきた病院

からはSTFTしたときの，①ピーク値（ドミナントパ
ワー：DP），②ピーク値の周波数（ドミナント周波数：

共同研究者：＊鎌形博文，小林道雄，阿部エリカ

DF），③区間内のDPのばらつき（ドミナントパワー

猪又八郎，間宮繁夫，＊井上浩の標準偏差：DPD），④区間内のDFのばらつき（ドミ

国立病院機構あきた病院，＊秋田大学工学資源学部

ナント周波数の標準偏差：DFD）の4つの項目について検討し，心電図からはRRIをSTFTしたときの，①0．04〜0．15［Hz］の周波数成分（LF），②0．15〜0．5［Hz］

1．日的筋ジストロフィーは，症状の進行とともに，便秘の周波数成分（HF），③0．3〜0．8［Hz］の周波数成分

や腸閉塞，急性胃拡張などの消化管障害や自律神経（VHF），④LF／HFの4つの指標についてそれぞれ比障害を併発することが知られている［1］．著者らは，較・検討した．

これまで筋ジストロフィー患者の消化管の平滑筋機能の障害に着目し，Duchenne型筋ジストロフィー

3．結果（DltD）患者を対象に胃電図の計測を行い，患者群は，胃電図の解析結果ではDFDの値がMyD患者で食前ピークの大きさとピーク周波数の時間的変動が大き1．1±0．4［cpm］，食後1．3±0．7［cpm］，健常者は食前

く，taChygastriaやbradygastriaのような異常周

0．6±0．2［cpm］，食後0．8±0．2［cpm］となり，MyD群期の波形が発生が多いことを明らかにした［2］．本報の方が健常者よりも有意（pく0．05）に大きくなった．

告では，同じ筋ジストロフィーの一つである筋強直

また，心電図の解析結果からは，HFの値はhtyD患者性ジストロフィー佃yD）患者において，摂食前後ので食前1．6±0．6，食後1．6±0．7，健常者は食前2．8

胃電図と心電図の同時計測を行い，健常者との比較±0．8，食後3．0±0．7となりhtyD患者よりも健常者を行うことにより，摂食負荷が胃の電気活動と自律の方が有意（pく0．05）に大きく，また，LFとVHFもMyD

神経系へいかなる影響を与えるかを，htyD患者と健患者よりも健常者の方が有意（LF：pく0．05，

常者の両者において観測することを目的とした．

VHF：pく0．01）に大きかった．しかし，LF／HFは健常者
では食後の増加率は99．4±10．6［％］で増加は見られ

2．方法

なかったが，htyD患者では食後の増加率は117．3±

胃電図は，上腹部皮膚表面の5箇所に電極を貼り10．4［％］で有意（pく0．02）に増加した．

付け，胃電計（周波数帯域0．035〜0．2［Hz］（2．1〜
12［cpm］）により計測を行った．なお周波数表示につ4．考察

いては胃電図についてはcpmで，心拍変動ではHz

MyD患者のDFDの値が健常者より高値となったこを用いた（1［Hz］が60［cpm］に対応）．サンプリング周とは，MyD患者では健常者と比較して胃の電気活動

波数は1［Hz］で摂食前から摂食後（各30〜60分ずつ）の周期に異常を示すものが多いことを示しているとの連続したデータを収集した．また，心電図は標準考えられる．また，HFやVHF（ともに副交感神経の活誘導の第Ⅱ誘導により波形を記録し，R−R間隔（RRI）

動性の指標）がhtyD患者よりも健常者の方が大きくを解析した．サンプリング周波数は2［kHz］で胃電図なり，逆にMyD患者では食後にLF／HF（交感神経の活と同時に記録した．

動性の指標）が増加傾向を示すことから，MyD患者で摂食負荷はゼリータイプ食品180g（森永製菓ウイは，健常者のように食事負荷により副交感神経が刺ダーinゼリーエネルギーイン：180kcal）を用いた．

激されず，逆に交感神経が刺激される可能性が示唆

また，取り込み後の波形は120秒を一区間とした

された．

STFT（短時間フーリエ変換，120 ポイント［デー

−273−

5．結論
MyD患者では，DMD患者における結果と同様に胃電図のDFD（周波数のばらつき）が健常者よりも大きくなっていた．よって，MyD患者においても胃の電気活動の周期に乱れがある可能性が示唆された．また，健常者では食後にHFやVHF（ともに副交感神経の活
動性の指標）が増加するのに対し，MyD患者では食後にLF／HF（交感神経の活動性の指標）が増加していた
ことはhtyD患者では摂食に関連した自律神経機能になんらかの異常が存在する可能性が示唆された．VHF
に関しては今回新たに提案する指標であるので，今後その意味を確認していく必要があると考えられる．
また，今後は被験者を増やし，これらの結果が正しいかどうかを確認していくつもりである．

6．参考文献［1］祖父江逸郎，西谷裕： 筋ジストロフィー症の臨
床 ，医歯薬出版会社，（1985）［2］鎌形博文，井上浩，小林顕，猪又八郎： Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者の胃電図波形解析 ，
第46回日本生体医工学会，p．158，（2007）［3］鎌形博文，猪又八郎，小林顕，井上浩： 摂食前後の胃電図と心電図の同時計測 ，第41回日本生体医工学会東北支部大会，（2007）

ー274−

（C）筋疾患であるために筋生検がなされて、筋炎と

dysferlin異常症がどのように誤診されるかされる。

分担研究者：大矢 寧
国立精神・神経センター武蔵病院神経内科（Cl）主に筋周鞘の血管周囲に著しい炎症所見がある。（3）の1例（C2）問質のalkalinephosphatase活性が高くなる、

共同研究者：西野一三
国立精神・神経センター神経研究所疾病研究一部

また一部に筋束周辺の筋線経が萎縮し、

perifascicular atrophy様になる。（5）のうち1例
しかし、筋鞘膜にはHLA−ABCのびまん性陽性所見は認められない。

【目的】筋ジストロフィー患者の誤診を少なくする（D）筋疾患であるために筋生検がなされて、ために、注意すべき点を明らかにする。

ragged−redfiber様に見える筋線経が目立つために、【背景】筋ジストロフィーの診断はまだ難しい事例

ミトコンドリアミオパチー疑いとされる。（5）のうちが少なくない。ジスフェルリン異常症などは筋組織

1例
しかし、コハク酸脱水素酵素SDHの組織化学ではの免疫組織化学染色や遺伝子診断で診断可能である
ため、誤診されていた場合は明らかにできる。これ高活性ではない。

までの経験ではジスフェルリン異常症での誤診例が（E）筋疾患であるが、排腹部は萎縮がなく、むしろ目につき、とくに最近は筋生検をされていても診断

肥大傾向であるために、ジスフェルリン異常症の可に至っていなかった事例を3例経験したので、どの能性が検討されない。女性の患者では、むしろ太いように診断に至らなかったのかを検討した。

ので、下腿を細くしたいということが主訴になるこ【方法】当院神経内科のジスフェルリン異常症患者ともある。（5）の診療内容の調査。

【考察】

【結果】

筋生検では、炎症所見があっても、HLA−ABC免疫（1）肝障害、肝疾患とされていて、筋疾患であるこ染色が、筋炎の除外に有用な可能性が高い。またとに気付かれなかった時期が過去にある事例。

ragged−redfiber様に見える筋線経が多くとも、SDH，（2）すでにジスフェルリン異常症であることがわか

CCO染色まで行い、確認する必要がある。

っていながらも、近医で肝炎とされた事例1例。

下腿排腹部は真性肥大や仮性肥大になることもあ（3）筋炎とされ、ステロイドの副作用に苦しんだ事

るが、病歴では、他の症状よりも早くに、つま先立

例 2例。

ちが出来なくなっていた経過が明らかになることが（4）筋炎とされ、ステロイドが投与されたが、効果多い。

がない、ただし副作用も明らかではない事例1例。

非典型的な所見があっても、つま先立ちが早期に（5）筋炎やミトコンドリアミオパチーの可能性があ

できなくなった病歴や、著しい高CK血症などの特徴るとされたが、診断に至らないまま経過していた事から、ジスフェルリン異常症ではないかと考えて、例 2例。

免疫染色などの検査を追加することが診断には必要である。

その内容は下記のようであった。
（A）高CK血症に気付かれないか、既にわかっていても、ALT（GPT）優位の高値であるために肝障害とされる。（1，2）（B）著しい高CK血症で、筋痛や易疲労性、全身倦怠感があるために、筋生検で炎症所見がなくても、おそらく短絡的に、筋炎とされる。（3）の2例−275−

筋力測定の方法について大きいので、この条件を一定にすることが不可欠である。

分担研究者：大矢 寧

股関節屈曲も膝関節伸展で行うのか、膝関節伸展

国立精神・神経センター武蔵病院神経内科

させずに行うのかで、異なるため、可能ならば、双方で測定する。なお、股関節内転と外転は、著しく手持ち（携帯型）筋力計Hand−held dynamometerを弱い場合を除いて、体幹・対側下肢の固定が難しく、使用した筋力測定の方法について、経過をみていく

困難である。また、股関節伸展が著しく弱い場合は、ために、とくに再現性が重視されるが、再現性が得

屈曲位90度からの伸展が測定できることになるが、られやすい部位、得られにくい部位や方法について

下腿以下の重さが入るので注意は必要である。

経験的に検討した結果を示す。

足関節外反、内反は、股関節などの近位部の固定が可能なら、通常測定可能である。

再現性を得るには 患者の理解、協力も欠かせない

しかし、足関節背屈は、足址の伸展を伴うことも多が、外来診察室で可能なのは次の部位・方法と考え

く、当てる部位を一定にすることが難しく、再現性ている。

を良くするのが難しいことが多い。また足関節の底1．端座位で可能な筋力測定

屈は、著しく弱い場合のみ、測定は可能になる（か膝関節伸展、屈曲は比較的に行いやすい。ただし、なり弱くても、大抵はベッドの上で体幹全体が動い

可能な限り、体幹、足関節の角度は一定に保つことてしまう）。

が必要である。
端座位での股関節屈曲は、体幹の後屈を伴いやす

3．腹臥位で可能な筋力測定
頸部後屈は測定が可能であるが、顔面がベッド面

いこと、また大腿筋の選択性がある病態では、股関に当たるため、スタートする位置を一定にするのが節外旋などの影響を排除するのが難しい。
なお、筋力がかなり弱い車椅子使用患者では、肘難しい。

関節を車椅子の肘かけに固定すれば、肘関節90度
屈曲位での肘関節屈曲、また屈曲位からの肘関節伸

肩関節伸展は可能ではあるが、ふだん患者が行っていない動作のために、行いにくい。

展の筋力は測定できうる。手関節背屈と掌屈も、手股関節伸展は、膝関節の角度が問題になる。膝関

指の肢位で伸展位、屈曲位、あるいは脱力させられ

節伸展位と、屈曲位の双方で行うのが望ましい。膝

るかで異なるため、条件を一定にする必要があるが、関節屈曲位での股関節伸展は、患者によっては、ど

前腕を肘掛けで固定して測定できることがある。

うしても膝伸展動作が排除できないことがある。
膝関節屈曲は、約180弱の伸展位からの屈曲は測定しやすい。ただし、これは俳腹筋の関与が大き2．仰臥位で可能な筋力測定
頸部前屈は、枕を置かずに行うのを原則としたい。

いことを考えておく必要がある。多くの場合は腹臥枕が入った位置からでは、通常、筋力は大きくなる。

位で足関節は底屈になることが多いが、念のために

肩関節屈曲や内転は多くの場合に可能だが、外転足関節の条件は一定にしたい。膝関節90度屈曲位からの屈曲などは、ハムストリングがつりやすいた

は力が強い場合は体幹の固定が難しくなる。
肘関節伸展、屈曲で、伸展も屈曲も、教科書的な
90度屈曲位からの等尺性運動が標準である。屈曲めに測定が十分にできないことも多い。屈曲位からの伸展は測定可能なことがある。

の筋力が強い場合には、180度弱からの筋力測定も追加した方が良いと考えている。また肘関節屈曲

4．側臥位で可能な筋力測定

では、肩関節の固定が難しいことも少なくない。前股関節外転、内転の測定は本来、可能であるが、腕の回内・回外の影響もあり、また手指屈曲か伸展

股関節屈曲位になりやすいことが多く、この条件をかの影響も大きくはないが、できれば条件は一定に一定にするのが難しいことがある。

したい。

手関節背屈、掌屈は、手指の伸展や屈曲の影響が−276−

カンデサルタンシレキセチル（プロプレス）による貧血−2症例の提示一
分担研究者：土屋一郎
国立病院機構箱根病院神経内科
共同研究者：石原博幸，横山照夫，小濱るり子
国立病院機構箱根病院神経内科【緒言】当院は筋ジストロフィーの心不全管理においてカンデサルタンシレキセチル、以下プロプレスの投与を行うことが比較的多い。我々は本薬の投与中に貧血を来たし、その中止後に回復した2症例を経験した。このような事例は本薬や類似薬（ARB）の使用例が比較的多い筋ジス病棟において注意を払うに値すると考えられたので報告する。
【症例】
症例1。56歳、女性。診断名は筋強直性ジストロフ
ィー。病歴は、30歳時両下肢脱力を自覚し、35歳時起立困難、40歳時歩行困難が生じた。同年本症の診断を受けた。44歳以後は臥床状態となった。48歳時
当院に入院し、同年経鼻経管栄養が開始された。また同年にミニトラックが挿入され、後に気管カニューレに変更された。49歳時からTIPPVを施行している。現症は身長149cm、体重39kg、TIPPV下で意識
清明で反応性良好である。全身の筋萎縮、脱力を認
め、臥床状態で、持続尿道カテーテルが留置されている。裾瘡、四肢浮腫はない。
臨床経過および検査所見は、まず2005年10月31日（2005．10．31；48歳）から発熱、血清CRP値上昇
とともに右側の胸水貯留を来たし抗生物質投与でこれらが改善したエピソードがあった。約1年後の2006．10．1から血清BNP値が軽度上昇し、左側胸水貯留が生じた。そこで同年10．6からプロプレス2mg／日、ラシックス10mg／日の投与を開始した。同年
10．10から発熱、血清CRP値の上昇を認めたため
PIPC2g／日の投与を開始したところ、同年10．13以後は解熱し、血清CRP値も低下した。次いで胸水も同年11．1以後減少し、やがて消失した。末梢血ヘモ
グロビン値（Hb；g／dl）および血清カリウム（K；mEq／1）
値は2006．10．10は各々11．8、4．1であったが、2007．3．12にHb値の低下とK値の上昇に気づかれた。
その後Hb値は同年3．29に6．6まで低下し、K値は同年4．2に5．9まで上昇した。．貧血時の末梢血所見
は、外観上溶血はなく、赤血球のhICV、MCHは正常範囲で正球性正色素性貧血であった。白血球数、血小板数は正常範囲であった。肝機能、腎機能は異常なく、便潜血は陰性で、血清鉄（n：40−180〃g／dl）は50、総鉄結合能（n：190−565〃g／dl）は329とともに正常であった。また2回の胸水貯留時の血清CEA、

NSEは正常、α−フェトプロテインは陰性であった。
胸水所見は、外観は淡黄色で、複数回施行した細胞
診では炎症性細胞のみ観察されclass？であった。
一般細菌・真菌培養は陰性で結核菌も鏡検・培養陰性であった。胸水中アデノシンデアミナーゼ値は正常であった。
以上から本症例の貧血の原因として慢性出血、ビタ
ミンB12や葉酸欠乏、腎不全などは積極的に疑う状
況でなく、また悪性腫瘍は否定的で、さらに血清鉄、総鉄結合能所見から慢性炎症に伴う貧血も可能性は低かった。そこで投与薬物の副作用を疑いプロプレスを中止したところ、末梢血Hb値は上昇、血清K
値は低下に転じた。各々の値は2007．5．1にはそれぞれ10．6と4．0、同年7．3には12．6と3．8に改善した。
症例2。41歳、男性。診断名はデュシェンヌ型筋ジストロフィー。病歴は3歳時転びやすさに気づかれ、本症の診断を受けた。12歳時独歩不能になった。30
歳時にNIPPVを開始し、32歳時から終日これを施行した。35歳時某院に入院し、同年気管切開を受け
TIPPVが開始された。38歳時からβ遮断薬が開始された。40歳時当院に転入院し、BNPの上昇を認めた
のでプロプレスの投与を追加した。その後の臨床経過は、2006．7．20に末梢血Hb値は15．6、血清K値は4．3であったが、プロプレス4mg／日の投与開始11ヶ月後の2007．6．11にはHb値は11．9に低下し、同時にK値が5．5に上昇した。この時末梢血赤血球の
MCV、MCHは正常範囲であった。これらの所見は症例1と同様であったためプロプレスを中止したところ、
その後Hb値は上昇、K値は低下に転じ、2007．7．13にはそれぞれ14．5と4．4と正常化した。本例ではプロプレス中止後エナラプリル2．5mg／日を投与したが、その後Hb値の低下やK値の上昇はなかった。
【考察および結論】
自験2症例は、プロプレス投与開始後数ヶ月以上経過した後貧血が出現し、正球性正色素性貧血で、その際血清カリウムの上昇を伴い、本薬中止後これらが比較的早やかに正常化したことが共通していた。
プロプレスの添付文書には、慢性心不全に対し投与した場合の副作用として貧血、血清カリウム上昇は5％以上の頻度で見られると記載されている。従って
本薬投与中に貧血を来しその原因が明らかでない場
合は、本薬の副作用の可能性を考える必要がある。
また、自験例のように、本薬による貧血は正球性正色素性貧血の可能性があり、かつその出現時に血清カリウムの上昇を伴う傾向があるかもしれない。
※商標登録文字は表示されないため省略した。

ー277−

が、急性症状についての記載にとどまり慢性症状に筋ジストロフィー病棟での血清中微量元素の検討は言及されていない。

分担研究者：伊藤 博明

今回の検討で、血清中のセレンは検討した全例（8

国立病院機構新潟病院 神経内科例）にて低下し、他の微量元素欠乏との複合した病態が明らかになった。日本人の食事摂取基準の改定

共同研究者：合田泉、亀井啓史、米持洋介（厚生労働省、2005）により、微量元素を増量した

樋口真也、中島孝

新たな栄養剤が市販されつつあるが、筋ジストロフ

国立病院機構新潟病院 神経内科

ィー患者では筋量減少やNPPV・TPPVにより必要カロ
リーが減少するため、必要とされる摂取カロリーは1000カロリー／日以下となる。このカロリーを摂取

目的：筋ジストロフィー患者では、病状が進行し経する量の市販経管栄養剤では、微量元素の欠乏が起

口摂取困難となっときに経管栄養が選択されるが、きる可能性が考えられる。また筋ジストロフィーで同一の市販経管流動食が長期にわたり使用されるこは消化管機能低下さらに吸収不良症候群が潜在するともまれではない。またこ 上腸間膜動脈症候群など可能性もある。今後はさらに多種類の微量元素につにより経管栄養も困難なために、長期の中心静脈栄

いての包括的な検討が必要と考える。今回の対象例

養を強いられる例もある。このような長期にわたるでは典型的欠乏症状を認めなかったが、さらに症例

単一の栄養方法では微量元素が欠乏し、貧血などの数を増して原疾患や病態による違いを検討するとと全身状態のみならず筋や神経系機能にも悪影響を及

もに、欠乏元素補充をおこなって貧血などの臨床症

ぼすことが推測される。

状変化を検討すべきである。また筋ジストロフィー

今回の検討では、これらの栄養法での微量元素欠乏に代表される進行性の神経・筋疾患においては、本状態を明らかにする。

来の筋疾患の進行過程や、中枢神経などの発達過程

対象：当院筋ジストロフィー病棟に入院中の症例でとの関連も今後の重要な課題であろう。

研究の承諾を得られた患者を対象とした。今回は、

結論：セレンをはじめとする微量元素の低下は、中経管栄養（胃癌、経鼻胃管）および長期中心静脈栄心瀞脈栄養の場合のみならず、カロリーの少ない経養をおこなっている患者について検討した。

管栄養でも生じる。補充療法の検討が必要である。

方法：静脈採血を行って、血清中の微量元素（鉄、参考：日本人の食事摂取基準 厚生労働省、2005

銅、セレン、マンガン、亜鉛など）を測定した。その他の栄養状態の指標も同時に測定した。貧血の有無などを加えて栄養状態の評価を行い、栄養法、栄養剤（食品）の種類・量などによる相違を検討した。
結果：当研究について承諾の得られたのは8症例であった（長期中心静脈栄養：2例、主として経管栄
養：6例）。
セレンは全例で低値であった（72±18．3〃g／1：基準値107−171）。マンガンの低値は3
例に、亜鉛の低値は2例で認めた。
考察：中心静脈栄養において微量元素・ビタミン欠乏症状が出現することは比較的よく知られているが、市販マルチビタミン、ミネラルの添加では長期使用には不十分と考えられる。近年、長期経管栄養でも同様の欠乏状態がありうるとする報告が散見される−278−

10歳以下で投与を開始した群と11歳から15歳でDuchenne型筋ジストロフィーの心筋症悪化に対す投与を開始した群においてCTRが53％以上となってるACEIの防止効果

いる例はそれぞれ13例中1例、8例中1例で、LVEDD
分担研究者：本家一也

が50ⅠⅧ以上となっている例はそれぞれ13例中2例、

国立病院機構医王病院小児科

8例中2例、LVEFが40％以下となっている例はそれぞれ13例中1例、8例中2例、BNP値が18以上とな共同研究者：大野一郎，＊森尻悠一郎
国立病院機構医王病院小児科＊富山県立高志学園小児科っている例はそれぞれ13例中2例、8例中2例であった。
2）自然経過例とACEI早期投与例の比較
自然経過例29例では1991年から2000年の期間中20歳までに心不全傾向を認めラシックスを投与し目的
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では全例にた例は7例あった。その内3例が心不全で死亡し、心筋症が認められる。1985年以前の調査ではDhOのその死亡年齢は11歳、14歳、17歳であった。一方、15％前後が心不全で死亡しており、そのほとんどが

ACEI早期投与例のうち10歳以下で投与を開始した

20歳前の若年での心不全患者であった。最近でも若13名では1例でラシックスを併用しているが死亡例

年での心不全死は認められ、心筋症の悪化防止が求はない。また、11歳から15歳で投与を開始した8められる。一次性拡張型心筋症で有効とされている

名では年齢は18歳から21歳となっているが、1例

アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）について

でラシックスを併用し、死亡例はない。早期投与群

DllDの心機能改善には有効性が認められているが、をまとめると15歳以下でACEIの投与を開始した21

心機能悪化防止効果についてはほとんど検討されて例では5年から7年の経過中、死亡例はなく、ラシいない。本研究ではDMDにおいて10歳時ほぼ全てのックスの併用例も2例のみとなっている。

例で心電図異常を認めることから10歳前からACEI

考察を投与することにより心機能の低下を防止できない

10歳以下でACEIの投与を開始した群においてもかを調べている。2000年より若年例にACEIの投与

11歳から15歳に投与を開始した群においても少数を開始してから約7年が経過したのでこれまでの成ながら心機能の低下を認める例があり、ACEI早期投績をまとめ、ACEIの心筋症悪化に対する防止効果を与を行っても心筋症の悪化を完全に防止することは検討した。

困難と思われる。今後、どのような症例で心機能が方法

低下しやすいのかについてACE遺伝子多型などとの2000年以後、本研究で作成したACEI早期治療プ関連を含め検討していく必要がある。

ロトコルにしたがって10歳までに投与を開始し、投ACEI早期投与群では観察期間が5年から7年であ与期間が5年以上となっている13名と11歳から15り、10年間観察の自然経過群と予後の比較を行う段

歳の間に投与を開始し7年が経過した8名について

階にないが、早期投与群では自然経過群に比べラシ

心胸郭比（CTR）、左室拡張末期径（LVEDD）、左室駆ックス投与例が少ない傾向で、今のところ死亡例は出率（LVEF）、血柴脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）

なく、心筋症悪化に対する防止効果はあるように思値の推移を調べるとともにラシックス投与の有無にわれる。このことからACEIは心機能が低下してきてついて調べた。また、1991年時点で15歳以下であから投与するのではなく予防的に投与していくほう

ったDIID患者29名における1991年から2000年まで

が心筋症の予後を改善できる可能性が高いと思われの若年心不全患者数を調べ、ACEI早期投与例の経過る。ACEIの投与開始時期については、15歳以前に心と比較検討した。

不全で死亡する例があり、これを防止することが目結果

的ならばやはり10歳前から投与を行っていく必要

1）ACEI早期投与例の経過がある。今回の検討でも11歳から15歳で投与を開−279−

始した群に比べ10歳以下で投与を開始した群で心機能の低下例の頻度が少ない傾向を認め、10歳前からのACEI早期治療プロトコルを勧めて行きたい。
今後さらに観察を続けると共に症例数を増やし、心筋症悪化に対するACEIの防止効果について3年後には結論を出したい。なお、これらACEI早期投与群
はβブロッカーやアンジオテンシンⅠⅠ受容体括抗薬などの研究における対照群になると思われる。
結論
15歳以下からのACEI早期投与によりDMDの心筋症悪化を防止できないかを検討した結果、完全には防止できないが、20歳以下の若年での心不全発症率を低下させることができる可能性が高く、特に10歳以下から投与を開始することで防止効果が高いように思われた。今後も本研究を続行し、3年後には最終結論を出したい。
文献1）松尾宗祐：筋ジストロフィー症の臨床 p246−249，
医試薬出版，1985．
2）The SOLVDinvestigators：N EnglJ Med
325：293−302，1991．

3）田村拓久，濾谷統寿，飯田光男ほか：臨床医薬
12：3635−3646，1996．

ー280−

長良医療センターにおける筋ジストロフィー患者の遺伝子変異の同定
分担研究者：松山善次郎
国立長寿医療センター 老年科
共同研究者：安田邦彦、水津博
国立病院機構長良医療センター 小児外科
［はじめに］Duchenne型筋ジストロフィー（以下DLtD）
における将来の分子・遺伝子治療の基盤整備のために、筋ジストロフィー研究班では、遺伝子診断を加盟施設に推奨しているが、平成14年度のアンケート調査によると旧国立療養所全27施設中日施設で遺伝子診断を行っている施設は4施設のみである。昨年、東海北陸地方で有数の筋ジス病棟を持つ長良医療センターにて、遺伝子診断・解析の体制を立ち上げる過程を経過観察中の患者を例に報告したが、その後の経過報告と遺伝子解析の同意の得られた22名（FCMD2名，DMD20名）の患者において、PCR法・MLPA法による遺伝子解析を実施したので報告する。
［目的］長良医療センター入院および外来にて経過観
察中のDMDを中心とした筋ジストロフィー患者の遺伝子診断・解析体制を立ち上げ、将来行われる分子・遺伝子治療の基盤を整備する。
［対象］対象は、長良医療センターにて経過観察中の筋ジストロフィー患者76名（外来35名、入院41名）。疾患内訳は、DltD60名（57家系）、BMD2名（2家系）、FCMD6名（6家系）、MD5名（5家系）、他3名（3
家系）。
［方法］

（1）当施設にてどこまで行うか検討し、遺伝子解
析器材の購入を病院に申請して設置場所の交渉を行う。

（2）当施設における筋ジストロフィー患者の遺伝
子診断・解析の研究計画の審議について倫理委員会
開催を申請する。
（3）これまでの遺伝子診断情報を整理し、患者の両親（あるいは保護義務者）へアンケート調査を実施し、遺伝子解析研究への参加同意の得られた対象者について、患者本人（あるいは保護義務者）より倫理委員会で承認された文章による同意を取得する。
（4）同意を得た患者から末梢血を約20ml採取する。
10mlにてゲノムDNAを抽出し4℃に保存する。DlrDの場合、htLPA（MultiplexLigation−dependentProbeにて行うかあるいは検査会社に委託する。このためのサンプル調整・PCR反応・電気泳動システム一式を申請し、一度は平成18年度中の購入が認められるも、再認定で研究資材の購入は否決され購入されなかった。
（2）平成18年9月28日開催された倫理委員会にて、本研究が承認される。
（3）（a）これまでに実施された遺伝子解析の大半は、従来のmultiplex PCRである。遺伝子解析が行われたDMD＆mtD56名中31名（55．4％）において欠夫が認められた。
アンケート調査にて遺伝子解析への参加希望のあっ
たDMD20名について、MLPA法を実施した（三菱化学
メディェンス株式会社）。現時点で、8名の結果報告があり、8例中5例にmultiplex PCRでは認められなかった新しい欠矢や重複が認められた。
（b）3例のFCMDの変異はretrotranspozon挿入のホモ按合体であった。1例は研究機関へ2例は本年度
SRLへ解析依頼した。
（C）遺伝子解析された4例のMD全てにCTG repeatの伸長を認めた。
（d）他は、Rimmed Vacuole型遠位型ミオパチ一、Thomsen病、先天性ミオパチー各1例である。
［考察（今後の方針）］（1）新規の患者やmultiplex PCRにて欠矢が認められなかった例に加え、multiplex PCRにて欠矢が認められた例においても見落とされた欠夫等の存在の可能性があるため、可能な限り全例に．おいて、MLPA法を実施する。その結果、新たに欠矢や重複を認めた例については、PCR−directsequence法を実施し、欠矢や重複部位の両端近傍の塩基配列を決定する。
（2）MLPAにて欠失・重複の異常を認めない残りの検体については、末梢血から抽出したtotalRNAを用いてnested RT，PCR産物のdirect sequenceを行い微小欠矢や点変異の検出を行う（文献1）。
（3）Dystrophin以外の解析は、h柾目ま検査会社に委託し、その他については、DNAあるいはRNAから全てのexonについてPCR産物のdirect sequence等
を行う。
［結論］

Amplification）用にDNAを検査会社に提出する。

長良医療センターは、平成17年3月に開設され、臨床研究（遺伝子研究）の実績はなく、純粋な研究目的にての器材購入は困難で、PCRなどの基本的な遺伝子解析機器の購入さえ、収益につながらないという理由で購入は否決され、自施設では保険診療内での検索のみしか出来ないことになった。

［結果］

［文献］

（1）末梢血および筋組織などからのDNAの抽出・精製、PCR反応、PCR産物を用いたdirectsequence
反応およびそのサンプル精製を当施設にて行い、
sequencerを用いた泳動は、大学等の共同研究施設

1）Roberts RG，et．al．AJHG．49：298−310，1991．

ー281−

Duchenne型筋ジストロフィーの中枢神経症状につ（2）乳幼児期の発達は問題ないが、徐々に知的発いての研究達の遅れが目立つタイプ。日常コミュニケーションはとれる。

分担研究者：白石一浩（3）知的に問題のないタイプ

国立病院機構宇多野病院小児科（4） 自閉症タイプ。
22名中自閉症が3名、精神疾患が2名、てんかん共同研究者：名取千枝子

が5名というのは、一般人の比率より多いと思われ

国立病院機構宇多野病院小児科

る。長期入院の影響等も考慮する必要があるので、今後は運動障害がまだ目立たない時期から、発達のプロファイルをみてゆくことで、中枢神経において、研究目的

dystrophin欠損がどのような機能障害をひきおこ＜はじめに＞ Duchenne型進行性筋ジストロフィ

すかを明確にできるのではないかと考える。

ー（DMD）では知能障害を合併する症例がある事は知られているが、その臨床特徴についての検討は少ない。また、筋症状に注目するため、軽微な知能障害は気づかれない可能性もある。
＜目的＞今回我々は、DIIDにおける、知能障害を単に発達遅滞と一つに分類するのではなく細分類する
目的で、個々の症例の知的側面をまとめ、どのようなグループ分けが可能かを検討した。
＜方法＞今回は入院中のDltD患者22名（平均22歳、12−36歳）を対象に、現在のコミュニケーショ
ン能力、精神症状の有無、言語発達遅滞の有無等をしらべた。
＜結果＞22名中で日常コミュニケーションがとれないものは2名。いずれも重度のMRと自閉症が合併していた。残り20名は日常コミュニケーションは問題なく行えていた。そのうち、5名は経過中から発達の遅れを指摘され、発達指数は60−70であった。そのうちの1名は会話ができる高機能自閉症と診断されていた。言語発達の遅れを指摘されていたものは3名で、現在でも知能障害を3名とも合併している。てんかんは5名でみられ、4名が局在関連
てんかん、1名は不明であった。メジャートラン
キライザーの必要となる精神症状（主に幻想、幻聴など）が見られた症例は2名であった。
＜考察＞以上の結果から、DhlDの知能障害は次ぎのように細分類されるのではないかと考える。
（1）乳幼児期から言語発達が遅れており、成長しても、日常コミュニケーションがとれないほどの、重度のhIRを呈するグループ。

ー282−

短期間の観察であったことによるものかもしれない。

筋ジストロフィーにおける脳梗塞に関する検討

しかし昨年度報告したように、1例のDhO患者では、分担研究者：松村 隆介

呂律困難の症状出現時に撮った頭部CTで、左の被殻

国立病院機構奈良医療センター神経内科に陳旧性の脳梗塞像を認めた。このことは、DMDの病状進行に伴い四肢筋力低下がある状態下では、不共同研究者：木村 隆二，井ノ上 博也

顕性の脳血管障害が起こりうることを示唆するもの

国立病院機構奈良医療センター神経内科と思われる。従って、Dlの患者ではこれまで脳梗塞の報告は少ないものの、今後はこのことを念頭に置
いて診療にあたるべきものと考えられる。

目的：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では、肺梗塞の報告は散見されるが、脳梗塞に関しては少文献：ない。しかし、病期の進行とともに拡張型心筋症を

1．Hanajima R，Kawai M：Incidence of cerebral

伴うことが多いことから、心内血栓を生じて脳塞栓

infarction in Duchenne muscular dystrophy．

症を起こすリスクがあるのではと考えられる。また、

Muscle Nerve1996；19：928

近年のNPPVに代表される呼吸器管理の進歩により2．BillerJ，Ionasescu V，Zellweger H et al：

平均寿命が長くなっていることから、今後は筋ジス

Frequencyofcerebralinfarctioninpatientswith

トロフィーにおいても脳梗塞が増加する可能性があ

inherited neuromuscular diseases．

る。そこで、当院入院中のDMD患者において脳血管

1987；18：805−807

障害の有無について検討した。

3．MatsuishiT，YanoE，TerasawaKetal：Basilar

Strokeartery occlusionina case ofDuchenne muscular

方法：平成18年1月より平成19年10月までの

dystrophy．Brain Dev1982；4：379J384

期間中に入院していたDMD患者19人。平均年齢は26．8歳（17〜38歳）、いずれもステージ8であり、うちNPPV装着者は15名であった。突発的な構音障
害や四肢のしびれ、急激な筋力低下、めまいなど、
脳血管障害の可能性を示唆する症状がないか、医師から患者に積極的に問いかけ観察を行った。また、そのような症状が認められた場合には、神経学的診
察ならびに頭部CTもしくはMRIを施行した。

結果：平成18年1月および2月にそれぞれ1例ずつ脳梗塞を経験した（詳細については昨年度の班会議で報告した）。他に、回転性のめまいを訴えた1例に対し、頭部htRIを施行したが脳血管病変は認められず、鎮草案の投与にて症状は消失した。それ以外の患者では、脳血管障害を示唆する症状の出現はなかった。現在、引き続き観察を行っている。
考察：今回の検討では、観察期間当初に2例たて続けに脳梗塞を経験したが、その後は認めなかった。
これは、対象が少人数であったことと2年弱というー283−

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対する薬物治療（第3報）The pharmacotherapeutic trial for the nocturnal
anoxia of myotonic dystrophy．

分担研究者：二村 直伸
国立病院機構兵庫中央病院神経内科
共同研究者：戸板 幸太郎，三谷 真紀，
舟川 格，陣内 研二
国立病院機構兵庫中央病院神経内科「目的」筋強直性ジストロフィー（以下htyD）の患者では、疾患の進行に伴い夜間を中心に低酸素血症を認めることが多い。低酸素血症の持続は諸臓器への悪影響が予想されるので何らかの治療が必要である。我々は過去5年間においてhtyDの夜間低酸素血症（Sp02が90％以下）に対してアマンタジンやクロ
ミプラミンの投与が有効なことがあることを報告した。今年度は複数施設での共同研究がすでに開始されているので進行状況を報告した。
「方法」プロトコールの概要は昨年に引き続き次の通りである。午後9時より午前6時までの夜間経皮
的酸素飽和度測定を行い、酸素飽和度、脈拍数デー
タをエクセル形式で保存する。夜間低酸素（Sp02が90％以下）を呈する割合（NHR）が5％以上の症例に対して、インフォームド・コンセントを得たうえで塩
酸アマタジン100mgを1日2回朝、夕に分けて開始する。1週間後、1カ月後、2カ月後、3カ月後、6カ月後、9カ月後、12カ月後に再度、夜間経皮的
酸素飽和度測定を行い、3ケ月以内に改善が認められなかった症例については非有効群と判断し塩酸ア
マタジンの投与を中止する。薬剤の効果判定には夜間低酸素指数（nocturnal hypoxiaindex：NHI）、
NHR、SNHR（夜間高度低酸素（Sp02が80％以下）率）を用い、自覚症状やその他の評価項目もあわせて観察する。
平成18年の班会議以降、共同研究施設から2例の症例登録を頂いている。いずれも非侵葉的陽圧人工呼吸（以下NIPPV）管理中の症例である。当院では本年3例の男性に塩酸アマタジンを使用した。従って
現在計5例が進行中と考えられる。
「結果」今年度塩酸アマタジンを開始した症例1は、開始前はNHIlO5．1，NHR6．00％，SNHR O．03％であったが、1週後NHI34．3，NHR O．9％，SNHR0％、1ケ月
後NHI21．7，NllRO．3％，SNHR0％、2ケ月後NHI38．4，
NHR0％，SNHR0％と改善を認めた。症例2は51歳の男性で2年前に喀疾喀出困難のために気管に小孔（ミニトラック）をあけている。昨年、1ケ月間塩酸アマタジンを使用したときはNHI93．5が、1過後
NHI15．2、1カ月後NHI71．7と改善を認めたが、本年は、使用前はNHIlO5．5，NHR6．9％，SNHR0％であったが、1週後はNHIl18．4，NHR18．3％，SNHR0％と軽度の悪化を認めた。1ケ月後はNHI26．4，NHR0％，
SNHR0％と改善を認めたが、2ケ月後はNHI87．5，NHR
5．6％，SNHR0％と効果の減弱を認めた。アナフラニー
ルを使用中の症例3は、開始前はNHI90．7，NHR
12．8％，SNHR3．2％であったが、1週後NHI126．9，NHR
12．8％，SNHR7．93％と軽度の悪化を認めたが、1ケ月後と（NHI88．3，NHR7．2％，SNHR6．9％）、2ケ月後（NHI41．7，NHR2．8％，SNHRl．0％）には改善を認めた。
「考察」今回、塩酸アマタジンを処方した3例のうち、新規の症例1では1週間以内にNHIが改善し、効果が出現している。一方、昨年に引き続き再開した症例2やレム睡眠期に夜間低酸素血症を来たす症
例3では1週間後では悪化していたものの1カ月後、2カ月後では改善効果が出現している。このばらつ
きには個々人の日々の睡眠の質が影響している可能性がある。このばらつきを克服して塩酸アマタジンの有効性を証明するには、症例数を増やしていく必要がある。また今後は塩酸アマタジンの有効群と非有効群の背景を知る必要がある。
「結論」プロトコールは実用可能で、目標症例数（25例）の達成のために、さらに共同研究可能な施設を増やし、協力をお願いしたい。
「文献」
1）KupferDJetal：ClomipramineandEEGsleepin
depression．Psychiatry Res．Nov；30（2）：165−80，
19892）尾方克久ら：Duchenne型筋ジストロフィーの夜
間周期性低酸素血症に対するクロミプラミンの効果．
臨床神経，36：602−604，1996
3）川井 充ら：夜間低酸素指数 一神経筋疾患による夜間低換気に対する夜間動脈血酸素飽和度モニターを用いた新しい指標一．臨床神経，35：
1003−1007，1995

4）多田和雄，二村直伸：筋強直性筋ジストロフィ
ーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果．平成14−16年度 筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究 研究報告書：48，2005−284−

していた。補給可能なVitB12は補い、9月7日再検

銅欠乏発見に困難を要したDMD患者の1例

WBC2900、RBC202、Hb7．6、VitB1216900（正常値：

分担研究者：二村直伸

180〜914）（補充後のため）、葉酸14．4（正常値：3．1

国立病院機構兵庫中央病院神経内科

以上）、好酸球14．0％、好中球17．0％。VitB12、葉酸の欠乏では無かった。9月18 日、▼他院血液内科

共同研究者：＊藤村真理子、戸枝幸太郎、佐川秋雄

consult L、10月26日骨髄穿刺を行なったが骨髄異舟川格、陣内研二形成症候群に矛盾しない所見と指摘された。治療に

国立病院機構兵庫中央病院神経内科

ついては輸血が基本との回答であったが、11月1日、＊同 栄養管理室

食事内容の変更が何か関与しているのでは無いかと考え、銅欠乏の可能性より採血、セルロプラスミン（目的）DMD患者では筋萎縮の進行に伴い、開校と2．2mg／dl（正常値：21〜37）、血清銅8FLg／dl（正常校合圧の低下により岨囁能力が著しく低下すること

値：68〜128）と低値を示し、飲用していたテルミーが多いと報告されている。また呼吸不全のため食事

ルミニRを中止し、銅を含有しているCZポチRへ変

摂取が困難となるが水分に関しては比較的摂取しや更した。12月6日にはWBC6900、RBC348、Hbll．1、すくDllD患者における栄養摂取方法として固形物か

Ht33．5、Plt40．0、MCV96．5、MCHC33．3、セルロプラ

ら液体物への変化が見られることが多い。今回、固スミン21．6、血清銅76とほぼ正常値に回復した。

形物の摂取困難となった患者で液体物摂取後、貧血、（考察及び結論）長期経腸栄養剤投与に見られる銅

好中球減少症を来たし、銅欠乏発見までに難渋した欠乏による貧血は最近よく報告されるようになった

1症例を報告する。

が、今回経口摂取においても銅欠乏に陥った症例を（症例と経過）24才、男性。5才時にDMDと診断さ経験し発見までに困難を要した。DMDなどでは病期れた。2000年5月に当院入院。入院時身長123cm、の進行により食事摂取困難となるが、最後まで経口

体重25k g（現在身長137．5cm、体重29kg）。

より摂取したいという希望が強い。また、液体物で2001年、NIPPV開始となる。軟菜全粥食を全量摂取の噂好が強く患者希望のみに従えば偏りを生じやすしていたが、2003年ごろ呼吸筋力低下及び脊柱変形い。DMDにおいては、経口摂取可能な食事形態の変により徐々に食事摂取困難となりペースト食となる。

化に伴い、カロリー、ビタミンのみならず微量元素

さらに2004年ごろより臥位にて食事摂取となりADL

等の栄養管理に十分注意を払う必要性があると考え悪化する。2005年8月よりペースト食中止。エンジられた。

ョイゼリーR、カロリアンミニRのみの液体、ゼリー状の食事形態となった。2006年4月10日朝食中に
SpO2 92％に低下し食事摂取にも時間がかかるようになった。4月18日よりカロリアンミニR廃盤のため、テルミールミニRへ変更。今のところ本人、家族にはPEG造設の希望無し。2006年5月15日、

WBC1700、RBC378、Hb12．4、Ht35．6、Plt25．2、hICV94．2、MCHC34．8、好酸球12．8％、好中球10．9％一部血球減
少し、同年9月6日WBC2200、RBC199、Hb7．4、Ht21．6、Plt42．5、hICVlO8．7、htCHC34．3 となった。大球性正色素性貧血であることより、原因となりうる薬剤を全て中止したが、内服薬は数年変化無く、薬剤性は考慮しにくかった。VitB12や葉酸欠乏も疑い、食事中のVitB12、葉酸を調べたところ現摂取量では充足ー285−

当院での筋強直性ジストロフィーにおける呼吸管理

TIPPVの症例は、．7年10ケ月を経過する症例と3ケ月の症例の2例である。

の経験
分担研究者：下山 良二

気管切開を施行している2症例はいずれも過去に

国立病院機構松江病院

肺炎により気管内挿管による人工呼吸を施行し、後に気管切開を施行し、人工呼吸器離脱後も喀疾吸引【緒言】のため気管切開を継続している症例である。

筋強直性ジストロフィー（MyD）の死因の第一位は【考察および結論】

呼吸不全・呼吸器感染症であり、呼吸不全への対応

当院の入所MyD患者の44．4％（18例中8例（NPPV6は重要な問題である。平成19年11月末時点での当例、TIPPV2例））に人工呼吸療法が施行されている。

院の筋ジス病棟における筋強直性ジストロフィー患

2001年に施行された全国27施設の筋ジストロフィ者に対する呼吸管理の現状について検討し報告する。

ー施設を対象としたアンケート調査のhtyD患者に対【症例と結果】

する人工呼吸療法の施行率が40％であったことから当院に入院中の筋強直性ジストロフィー患者は当院の施行率はほぼ平均的なものと思われる。

18例で男性8例、女性10例であり年齢は16歳からMyDに対する呼吸療法はDuchenne型筋ジストロフ

68歳（平均48．9±15．3歳）にわたり、13例に何らィー（DMD）と同様にNPPVを夜間のみから開始し、病かの呼吸管理を施行している。

状に応じて装着時間を延長し、さらにTIPPVに移行

夜間酸素単独投与（気管切開無し）が3例、夜間のするとされている。夜間の低酸素血症に対してNPPV

非侵襲的陽圧人工呼吸（NPPV）が6例（酸素併用例をを施行すべきであるが、NPPV導入の同意が得られな含む）、終日気管切開による陽圧人工呼吸（TIPPV）がいため、やむなく少量の酸素投与を行っている症例

2例、気管切開（人工換気なし、夜間酸素投与例をが存在する。酸素療法もしくはNPPVを開始した時点含む）を施行されている例が2例である。

でのNHIの平均値は123．2であり、川井らのDhDに

夜間に呼吸管理を行わない状態から夜間の酸素単NPPV開始を推奨するNHI130の値に近い。しかしDMD

独投与（気管切開無し）もしくは夜間のNPPVを開始に比較し進行速度の遅いMyDのNPPVをDMDと同様のした時点の夜間平均SpO2、SpO290％以下の占める割基準で開始することが適切であるのかはさらなる検合、夜間低酸素指数（nocturnalhypoxiaindex：NHI）

討の必要があるとおもわれる。

を開始時の記録のない一症例を除く8例での検討を行った。結果は夜間平均酸素療法を施行しているhtyD症例においても後にSpO2：91．5±

NPPV導入への同意が得られてNPPVを施行し、酸素3．0（86＆＃12316；96）％、SpO290％以下の占める割合：

投与と同様な酸素飽和度が維持できた症例がある一28．8 ±17．1（1＆＃12316；52）％、NHI：123．2 ±方、NPPVを施行しても酸素投与時より低い酸素飽和58．2（33＆削2316；229）％であった。

度レベルしか得られない症例が見られ、さらなる夜間のNPPVの6例中2例は当初、夜間の低酸素血症

NPPV設定の調整が必要であると思われた。

に対してNPPVの導入に同意が得られず、やむなく酸素投与で対応したが後に肝PVに移行できた例であ今後とも症例を蓄積し、htyDに対する有益な呼吸療法の検討を行っていく必要があると思われる。

る。1例は夜間に酸素0．5L投与を行った例で夜間の呼気終末炭酸ガス濃度の最高値が73mmHgまで上昇
し早朝の頭痛を訴えたため、NPPVに移行し酸素投与と同等の夜間Sp02に維持することが可能であった。
他の1例については同様に夜間の酸素0．5L投与を行っていた症例であったが、NPPV導入を行うも酸素投
与の結果より低い夜間SpO2 しか得られず、さらにNPPVの調整が必要と考えられた。

ー286−

筋強直性ジストロフィーにおける末梢神経障害

症候とは相関を認めないが、これはMyDの一次性病の検討

変と考えられた。
分担研究者：渡辺千種
国立病院機構広島西医療センター神経内科

共同研究者：牧野恭子、槍垣雅裕
国立病院機構広島西医療センター神経内科

目的：筋強直性ジストロフィー（MyD）に末梢神経障害がみられることはよく知られているが、その病態生理については不明な点が多い。今回われわれはhIyD
における末梢神経障害の特徴を明らかにする目的で神経生理学的および神経病理学的評価を行い、検討した。

方法：当院に入院または外来通院しているhtyD患者
15例（男：女＝9：6、平均年齢 49．25歳、平均羅病
期間 20．12年）に対し、末梢神経伝導検査（NCS）を施行した。運動神経では正中神経、尺骨神経、脛骨
神経、排骨神経の遠位潜時、複合筋活動電位振幅、伝導速度を、感覚神経では正中神経、尺骨神経、俳
腹神経の感覚神経活動電位振幅と伝導速度を記録し、年齢別正常値との比較を行い、さらに年齢、羅患期
間、筋障害の程度、対糖能異常との相関について評価した。さらに上記以外のMyD患者で剖検例2例に対し、排腹神経の病理学的所見を対象例と比較した。
結果：NCSにおいて15例全例で運動神経障害を、10
例で感覚神経障害を認めた。障害の程度は運動神経、感覚神経ともに下肢の方が高度であった。末梢神経障害のパターンでは5例が軸索障害型、3例が脱髄型でその他7例は混合型であった。また5例で肘関節にて尺骨神経の絞拒性障害が疑われた。末梢神経障害の程度と年齢、羅患期間、筋障害の程度、対糖能異常は関連を認めなかった。排腹神経の病理学的所見は有髄線維密度と大径有髄線維数の軽度低下と脱髄、再生所見を認めた。

結論：htyDには軽度ながら高頻度に運動感覚神経障
害が認められる。末梢神経障害の程度と各々の臨床−287−

Calpainopathy（LGhⅢ2A）患者（含剖検例）の症状発現

2．剖検症例一（LGMD2A、72歳、男性）：
本例は13歳で発症し30歳で歩行不能となり、−40

一骨格筋、心筋と中枢神経系−

歳から寝たきりとなった。60歳から呼吸不全がみら

分担研究者：足立克仁
国立病院機構徳島病院内科

れ、72歳に呼吸不全で死亡した。なお、42歳頃より糖尿病や不完全右脚ブロックがみられ、70歳頃には
近時記憶の障害（hmtSE20／30）がみられた。
剖検所見については、骨格筋はほとんど脂肪組織

共同研究者：斎藤美穂1），柏木節子1），有井敬治1）
川井尚臣1），橋口修二2），乾俊夫2），馬木良文2），に置換していたが残存筋線経ではジストロフィー性野崎園子3），＊工藤英治4），＊香川典子4）

変化を示した。筋試料のWesternblotでは94kDのバ＊佐野寿昭4）ンド（calpain3）の欠損が認められた。

1）国立病院機構徳島病院内科，2）同 神経内科

心重量は240gで全体に小さく、心筋線維はやや細3）同 臨床研究部，4）＊徳島大学人体病理学

いが変性、壊死や線維化はみられなかった。特殊心筋に著変はなかった。

【目的】
平成12

年度の

当班会議において「Calpainopathy（LGMD2A）とBecker型筋ジストロ
フィーとの心筋・骨格筋障害の比較検討」を発表し

脳重量は1，220gであった。前頭葉や側頭葉で脳回の狭小化を認め、脳室の拡大も認めた。組織学的には、前頭葉皮質、基底核や海馬の神経細胞に著変はなかった。

た。この中で、LGMD2Aでは骨格筋の強い障害に対し

【方法】

【結論】
LGMD2Aは骨格筋に強い障害が確認され、また、心筋と中枢神経系にも程度は軽いが明かな障害が認められた。本研究ならびに文献例を考慮すると、骨格筋障害は勿論のこと、心筋所見、中枢神経系所見も対象は、当院入院のLGMI）2A症例（4家系6症例、Calpain3異常によると思われる。

心障害は無いか軽度であることを述べた。
今年度は、LGllD2Aの中枢神経系の検討も加え、その後、剖検例も経験したので報告する。

59〜74歳、男性4例、女性2例）である。
症例の診断は1）筋試料のWesternblotにてcalpain3【文献】の欠損が認められる、または、2）Calpain3遺伝子異1）H．Kawai，M．Akaike，K．Adachi，etal：Clinical，

常が認められる、に該当するものである。

pathological，

これらについて下肢機能障害度を、心機能として

limb一girdle

and genetic features ofmusculardystrophy

type2Awith

new

症状、心胸郭比、心エコー値、ANPとBNPの血柴値

calpain3gene mutationsin seven patients fromを、中枢神経系としては頭部CT所見を検討した。

three Japanese families．

剖検例では各臓器の重量、組織所見を調べた。

Muscle Nerve

21：1493−1501，1998

2）F．Fougerousse，M．Durand，L Suel，et【結果】

al：Expressionofgene（CAPN3，SGCA，SGCB，andTTN）

1．入院症例（LGhm2A、男性4例、女性2例）：

involvedin progressive muscular dystrophies

入院期間は15〜34年と長期であった。合併症は、

during early human development．Genomics48：

糖尿病が1例で、神経系ではうつ状態が2例みられ

145−156，1998

た。心不全症状はなかった。

3）足立克仁、川井尚臣：Calpainopathy（LGMD2A）の臨骨格筋症状は高齢のため全例いざり這行は不能であった。

床像，Becker型筋ジストロフィーとの比較−．医療55：144−147，2001

心機能は、心胸郭比の明かな拡大や左室駆出率の4）N．Konig．F．Raynaud，H．Feane，et al：Calpain

低下はみられなく、血渠ANP値、血祭BNP値も明か

3isexpressedinastrocytesofratandmicrocebus

な高値はなかった。また、3例に不完全右脚ブロッ

brain．J．Chem．Neuroanat．25：129−136，2003

クがみられた。
頭部CTは、4例のうち3例に明かな大脳萎縮像と側脳室の拡大がみられた。

−288−

activin A受容体1（ACVRl）にR206H以外の初めての姉のハプロタイプと一致しており、患者さんの変異

新規アミノ酸置換（G356D）を認めた進行性化骨性筋はde novo変異である可能性が極めて高いと考えら炎（FOP）症例れた。
【結論】FOPではこれまでにACVRlのR206H変異し分担研究者：古谷博和

か兄い出されておらず、遺伝学的に均一な疾患と考

国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科

えられていた。しかし本症例はそれとは異なる遺伝背景を有しているものの、その臨床症状はR206H変共同研究者：＊池添浩二，＊＊Lixiang Wang，藤井直樹

異のそれと同じ程度に重症であり、G356D変異も＊＊服巻保幸

R206H変異同様の骨形態発生蛋白（BMP）の遺伝子発＊川崎医科大学神経内科

現異常を引き起こす可能性が考えられた。
【参考文献】＊＊九州大学生体防御医学研究所
遺伝情報実験センターゲノム機能学分野

Shore EM，Xu M，Feldman GJ，Fenstermacher DA，Brown MA，Kaplan FS．2006，A recurrent mutation【目的】進行性化骨性筋炎（FOP；進行性硬化性骨化

in theBMPtypeIreceptorACVRIcausesinherited筋炎）は、筋組織周辺に異所性化骨化が起こる極めて

and sporadic fibrodysplasia ossificans

稀な常染色体優性の遺伝病であり、これまでに人

progressiva．Nat Genet38：525，527．

種・民族の異なる世界中の患者さんで、ACVRl遺伝
子のR206H変異のみが報告されている。今回日本人

Nakajima M，Haga N，Takikawa K，Manabe N，

FOP症例についてR206H以外の変異（G356D）を認めた

Nishimura G，Ikegawa S．2007．The ACVR1617G〉A

ので、臨床所見、ACVRl遺伝子の解析結果について

mutationis also recurrentin threeJapanese

報告する。

patients with fibrodysplasia ossificans【対象・方法】58歳男性。10歳から腋窺筋硬化で発progressiva．J Hum Genet52：473−475．

症。13歳より関節拘箱のため歩行困莫臥36歳で歩行不能、56歳で寝たきり。禿頭、乱杭歯、感音性難聴、FuruyaH，IkezoeK，WangL，OhyagiY，MotomuraK，

足址骨欠損、rigid spine、異所性化骨化を認めた。

Fujii N，KiraJ，Fukumaki Y．An unique case of

本症例および臨床的にFOPの所見を認めない2名のfibrodysplasia ossificans progressiva with an

御兄弟の末梢血からtotal RNAとゲノムDNAを抽出

ACVRl mutation，G356D，Other than the common

し、ACVRl遺伝子およびmRNAを解析するとともに、

mutation（R206H）．AmJ Med Genet．in press

ACVRl遺伝子の発現を調べた。またゲノム上ACVRl
遺伝子周辺のSNPsを解析して、兄弟の間でそのハプ
ロタイプを比較した。
【結果】特徴的な臨床所見と異所性化骨化からFOPと診断した。ACVRIcDNAの解析からG356Dのアミノ酸変異をヘテロで認めた。これはACVRl遺伝子7番目のエクソンに位置しており、150名の正常日本人
および2名の御兄弟には認められなかった。RT−PCR
法とReal time PCR法を用いた末梢血でのACVRl遺
伝子の発現解析では、この変異による alternative
splicingの変化は認められず、遺伝子発現量にも変化は認められなかった。またACVRl遺伝子周辺のSNP
ハプロタイプは、G356D変異のあるアレルで健康なー289一

筋強直性ジストロフィー（DMl）患者の岨囁障害が囁られた。礁下食であるゼリーで全例に咽頭残留が認下に及ぼす影響

められ、食形態によっては誤嘆の危険性が高まると考えられた。7例中3例は常食を摂取し、ペースト

分担研究者：古谷博和

食が出ていた2例も常食への変更を希望するなど、

国立病院機構大牟田病院神経・筋センター神経内科岨囁囁下障害に対する自覚症状の乏しさが浮き彫りとなり、客観的検査をもとにした食形態調整の必要

共同研究者：梅本丈二，高橋宏呂，喜久田利弘

性が考えられた。

福岡大学医学部歯科口腔外科学講座【目的】筋強直性ジストロフィー（Dltl）は、筋萎縮、筋強直、多臓器障害を特徴とする遺伝性ミオパチーである。筋障害の分布は、嘆筋や側頭筋などに強く、筋萎縮、筋力低下は岨囁囁下障害の原因となる。しかし、本疾患患者の岨囁嘩下障害に関しての研究は嘆下障害に集中しており、岨囁障害と嘩下障害の関連をみた報告はない。これまで研究者らは、q交合力の弱いDIIl患者は、岨囁可能食品が少なく、大きな筋活動量で代償して岨境をしている傾向があることを示したが、嘩下障害と食形態については評価していない。そこで今回、新たにDMl患者7例について岨囁機能検査と垂下造影検査を行ったので、その結果を報告する。
【方法】対象は、福岡大学病院神経内科と大牟田病院神経内科で治療を受けていたDltl患者のうちの7
例（男性3例、女性4例、平均年齢55．0歳）とした。
最大唆合力、q交合接触面積、岨囁時の岨囁筋活動量（％MVC）、舌圧、岨囁可能食品数などについて調査し、嘆下造影検査所見を評価した。
【結果】最大唆合力、唆合接触面積、舌圧、岨囁可
能食品数いずれの平均値も、以前研究者が調査した
健常者やDMl患者より低値であった。逆に岨囁時の岨囁筋活動量（％MVC）．は高値であり、鱒交合力の低下
を阻囁筋活動量の増加で代償していることが示唆された。嚇下造影検査では、バリウムゼリーの嘩下で7例全例に咽頭残留が認められ、うち1例では少量の誤嘆があった。数回囁下やうなずき嘆下、液体の
嚇下によって残留物は食道へ通過した。
【結論】今回のDlll患者7例は、義歯装着の有無に関わらず岨囁機能が大きく低下しており、食塊形成能力や口腔から咽頭への送り込み能力の低下が認め−290−

筋ジストロフィー患者に対するⅠVHポートを用いた

しかLCorynebacterium speciesによる敗血症を生

栄養管理の有用性と問題点

じたため4月にⅠVHポートを抜去した．
症例3：30歳男性，DMD．29歳からNIPPV開始．嘆

分担研究者：後藤 公文

下障害が進行し2006年11月より経口摂取から経鼻

国立病院機構長崎神経医療センター神経内科

経管栄養へ変更．胃・食道逆流による誤嘩性肺炎を生じたためTPNを開始し，2007年3月にⅠVHポート

共同研究者：福留隆泰，近藤誉之＊，松尾秀徳
国立病院機構長崎神経医療センター神経内科，同 臨床研究部＊を留置した．その後TPNを継続したが2007年10月に肺炎のため永眠された．
全例，IVHポート留置は外科医師が局所麻酔下に実施し，輸液はフルカリック1号液とフルカリック2

緒言号液を使用した．

嘩下障害を有する神経・筋難病患者に対し，胃癌チ

検査結果

ューブによる経管栄養管理が普及した．胃療造設がⅠVHポートを使用した間の，a）体重（Kg），b）血液困難な場合は，経鼻栄養チューブにて経管栄養を継蛋白（g／dL），C）血液アルブミン（g／dL），d）Hgb

続することが多いが，経鼻栄養チューブ交換は肺へ（g／dL）の推移を示す．

の誤挿入を生じる危険があり，患者のQOL障害も惹

症例1：a）23．4→24．7，b）7．1→7．0，C）3．9

起する．また，非侵襲的陽圧人工呼吸（NIPPV）装着→3．4，d）13．0→12．6．

のために経鼻栄養チューブ挿入が困難症例や，胃・症例2：a）47．6→48．2，b）6．2→6．2，C）3．0

食道逆流のため，経管栄養継続が困難な症例もある．

→3．0，d）11．6→11．7．

近年，担癌患者の在宅療養における化学療法や栄養症例3：a）23．2→39．1，b）7．1→7．0，C）3．4

管理を目的に，低侵襲で管理が簡便な中心静脈栄養→3．4，d）13．0−→12．6．

（IVH）ポートが使用されている．我々は，嘆下障害が考察

進行し胃癌造設や経管栄養継続が困難な当院入院中

筋ジストロフィー症例3例にⅠVHポートを用いたの筋ジストロフィー患者の栄養管理を目的に，ⅠVH

TPNを実施し，2例は6ケ月間以上の継続が可能であポート留置した．ⅠVHポートを用いた完全静脈栄養った．カテーテル感染のため2ケ月間で管理を中止（TPN）の有用性と問題点を報告する．

した1例を含め，全例でTPN中に体重増加を認め，症例と臨床経過血液蛋白，Hgbを維持することができた．胃療造設

症例1：32歳男性，デュシャンヌ型筋ジストロフィや経管栄養継続が困難な筋ジストロフィー症例に対ー（DMD）．20 歳時に気管切開下人工呼吸器管理

し，ⅠVHポートを用いたTPNは選択枝の一つになり（TPPV）を開始．垂下障害が進行し2006年3月．より経うると思われる．しかしⅠVHポートの利点の一つが口摂取から経鼻経管栄養へ変更．高度な四肢拘柘と低い感染症合併率であるにも関わらず，今回3例中

側攣のため，胃癌造設と経鼻栄養チューブの交換が1例でカテーテル感染による敗血症をきたした．筋困難であり，2006年6月からⅠVHポートを留置LTPN

ジストロフィー症例では好中球・顆粒球の機能が低を開始した．その後ポートを用いたTPNを継続した下しているとの報告があるため，易感染状態である

が，2007年1月に肺炎のため永眠された．

ことを念頭にⅠVHポートを留置し，感染症の早期発

症例2：47歳男性，緊張性筋ジストロフィー（htyD）．

見に注意を要すると考えた．

42歳からNIPPVを使用．喋下障害進行し2006年11結論

月から経鼻経管栄養を開始した．しかし経鼻栄養チ

胃癌造設や経管栄養継続が困難な筋ジストロフィー

ューブ留置により NIPPVの効果が不安定となり，症例の栄養管理の方法として，ⅠVHポートの利用し胃・食道逆流による誤嘆性肺炎も生じた．このためたTPNは選択肢の一つとなりうる．しかし感染症のTPNを開始し，2007年2月にIVHポートを留置した．

早期発見・早期治療に注意を要する．

−291−

筋ジストロフィー患者の気管切開、気管カニューレ

きた。そのため、もとの気管チューブ挿入に切り替の障害に関する検討の続報えた。

分担研究者：後藤勝政
国立病院機構西別府病院神経内科

症例2
患者は33歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフィー。9歳で歩行不能となり、平成1年10月から座位共同研究者：石川知子、佐藤紀美子、島崎里恵

保持不能。心不全による全身状態の悪化をきっかけ

国立病院機構西別府病院神経内科に平成3年8月から体外式陰庄式人工呼吸器の使用を開始した。平成4年1月からはほぼ終日使用。平

緒言

成6年1月より体外式陰圧式人工呼吸器から鼻マス

平成17年度の本会議で筋ジストロフィーの気管切クによるNIPPVに変更したが、24時間人工呼吸器を開、気管カニューレの障害に関して報告した。今回装着し、一日中ベッドに臥床した状態であった。

はその続報として、一例に改良した気管カニューレ

平成16年5月31日、急性胃拡張による全身状態、を使用した経緯があるので報告する。

呼吸障害の悪化をきたしたため気管内挿管し、6月10日、気管切開術を行った。気管カニューレ（ボー症例1カレード）を使用したが、気管切開口の下部の縫合患者は21歳、男性、デュシャンヌ型筋ジストロフィ不全を起こして、気管切開口が大きく広がっていた。

ー。10歳頃から歩行不能となった。その後脊柱の変ステリーストリップテープを貼って対処していたが、形が徐々に進行し、高度となった。平成14年11月

平成17年5月、人工呼吸器の気道内圧が上昇するよから鼻マスクによる非侵襲的人工呼吸を夜間使用すうになった。気管支鏡を行ってみると、気管カニュ

るようになり、平成15年8月頃からはほぼ24時間

ーレの先端があたる気管の部分に肉芽が形成され、行うようになった。平成17年6月11日急に腹部膨気道狭窄をおこしていた。そのため、経鼻用の気管満が高度となり、救急車で近くの病院に来院した。

チューブを気管切開口から肉芽の部分を越して挿入

腹部単純写真で胃〜腸のガス像が大量に認められ、し、人工呼吸器につないで使用するようにした。そ

腹痛、嘔吐が強く、Sa02が徐々に低下し60％台となの結果、気管切開口は以前より小さくなりきれいにったため、緊急で気管切開術を行われた。アンビュなったが、固定が難しく困っている。

ーバッグによる用手呼吸を行われながら、救急車に約2年経過したが、2週に一回のチューブ交換で、て、当院に緊急入院した。入院時は気管切開口から特に問題なく経過している。

気管チューブが挿入されており、人工呼吸器を装着した。その後、気管カニューレ（ボーカレード）に考察変更したところ、気管切開口の少し下の皮膚がカニ筋ジストロフィー患者は脊柱や体幹の変形のため、ューレの先端により傷つけられ広がってしまい、ま気管や上気道も変形していることが多い。そのためた気管チューブを使用した。気管切開口の部分はや

気管切開をして気管カニューレを使用する場合に一や改善したが、チューブの固定が難しく困っていた。

般的な気管カニューレの使用が困難になることがあ

約2年間、週に2回の気管チューブの固定を繰り返る。気管カニューレの角度の問題、長さ・大きさがし、なんとか経過してきた。しかしながら、気管チ患者の体に合わないことが原因と考えられる。症例

ューブが少し抜けることがあり、時々呼吸困難を訴

1では体の変形に合わせ先が曲がったカニューレをえることが起こっていた。そこで、ひもで固定する試してみたが、カニューレの固定が充分に行えず、部分に対し先が45度曲がっている気管カニューレ

うまく行かなかった。症例2は脊柱の側琴はほとんを作成してもらい、使用してみた。最初の数時間はどなく、四肢の拘絹が高度で常時ベッドに仰臥位にカニューレの装着もうまく行き、呼吸も問題なかって臥床した状態であり、体位交換をほとんど行ってたが、体の変形のために、左側のひもの固定が充分いない。そのため、気管カニューレがずれることができず、カニューレが浮き上がるようになり抜けて少ないため、現状でうまく経過している。

ー292−

筋ジストロフィー症患者における運動誘発電位の検ィー症4名、Duchenne型筋ジストロフィー症1討名。神経疾患群：パーキンソン症候群4名、筋萎
縮性側索硬化症1名、脊髄炎1名。
分担研究者：杉本精一郎
国立病院機構宮崎東病院

結果
身長は筋ジストロフィー群が150．2±9．8cm、神共同研究者：斉田和子、岸雅彦、塩屋敬一

経疾患群が155．3±8．5cmで両群間に有意差はみ

比嘉利信

られなかった。平均中枢伝導時間は筋ジストロフ

国立病院機構宮崎東病院

ィー群で上肢が8．44±2．41msec、下肢が20．5±
4．28msec、神経疾患群で上肢が8．00±5．27msec、

要旨：Duchenne型進行性筋ジストロフィー症患

下肢が15．5±2．75msecであり、下肢の中枢伝導者と筋強直性ジストロフィー症患者で運動誘発

時間は筋ジストロフィー群と神経疾患群で有意電位検査（MEP）をおこない、筋ジストロフィー症

差（p＝0．018）がみられた。

以外の神経疾患患者と比較した。筋ジストロフィー症患者群では神経疾患患者群に比して下肢考察

MEPの中枢伝導時間（CMCT）が有意に延長して筋ジストロフィー症では体性感覚誘発電位検査

いた。

により中枢伝導の異常が指摘されており1・2）、感覚系の伝導路の異常の存在が疑われている。今回のはじめに検討により筋ジストロフィー症ではその他の神

Duchenne型進行性筋ジストロフィー症患者や筋経疾患に比して下肢の中枢伝導時間の延長傾向

強直性ジストロフィー症患者では、体性感覚誘発が見られたことから、運動系の伝導路すなわち錐電位の測定により中枢伝導の異常が指摘されて体路の異常が存在する可能性が考えられた。筋ジいる1・2）。体性感覚誘発電位は感覚神経系の機能をストロフィー症に対しては種々の遺伝子治療の評価するものであり、運動神経とくに中枢性の運有効性が明らかになってきており、筋障害の克服

動神経（錐体路）の評価は少ない。そこで磁気刺は間近と思われる。われわれの今回の結果は筋ジ

激装置を用いて運動神経の中枢伝導（錐体路）のストロフィー症で筋障害が克服された後の次の評価を行った。

検討課題と考えられる。

対象と方法

【文献】

当院入院中の進行性筋ジストロフィー症患者

1．Bartel，PR，Lotz，BPandⅥlnderMeyden，（Duchenne型および筋強直性）で磁気刺激装置

CH：Short・latency somatosensory evokedを用いて、腰部刺激、頚部刺激、頭部刺激を行い、

potnetialsin dystrophia myotonica．J NeuroI

運動性中枢伝導時間を測定した。また当院入院中

NeurosurgPsychiat47：524・529；1984．

の筋ジストロフィー症以外の神経疾患患者で同

2．SugimotoS，TsurutaK，KuriharaT，OnoS，様の検査を施行し、比較対照を行った。統計処理

Morotomi Y，Inoue∵K and Matsukura S：

はMann・WhitneyのU検定を用い、P＜0．05を有Posterior tibial somatosensory evoked意とした。

potentials in Duchenne・tyPe PrOgreSSive

誘発電位測定装置は日本光電社製のニューロパ

musculal・dystrophy．

ック・シグマを用い、磁気刺激装置は同社製のNeurophysio164；525・527；1986

SMN・1100を用いた。
対象：筋ジストロフィー群：筋強直性ジストロフ−293−

Electroenceph clinDuchenne型筋ジストロフィーの末梢循環動態：超音m、正常対照−4．7±1．6m）、血流速度も有意差を認

波検査およびレーザードプラ血流計を用いた検討めなかった。レーザードプラ血流検査ではDhの、mtD
ともに手指の血流量は正常対照と差を認めなかった

分担研究者：上山秀嗣

が、足址はDMDll．5±8，7ml／min／100g、BMD10．7

国立病院機構熊本再春荘病院±3．5、正常対照21．5±8．5と、DMD、BMDともに正常対照に比し有意な血流量の低下を認めた

共同研究者：今村重洋，西田泰斗，高松孝太郎（p〈0．05）。DMD、BMD患者におけるPWVおよびABI値

箕田修治，＊大林光念，＊安東由喜雄
国立病院機構熊本再春荘病院と各種測定値との相関について検討したが、ABI と大腿動脈血流速度は正の相関を示したが（n＝11，＊熊本大学医学部病態情報解析学講座

r＝0．63，pく0．05）、大腿動脈血管径とは相関を示さず、PWVもこれらの測定値とは相関を示さなかった。ま【目的】
Duchenne型筋ジストロフィー（DlID）では四肢末

た、LDFとPWV，ABIは相関を示さなかった。
【考察】

梢の循環不全がしばしば認められ、日常生活に支障

1996年篠江と川井は、運動機能の低下したDMD患を来すことも多い。我々はこれまで脈波伝搬速度者に対してCTスキャンを用いて大動脈径を測定し（PlⅣ）、上下肢血圧比（ABI）といった非侵襲的評価

たところ、歩行可能な対照成人に比して有意に狭小法を用いて、DMDを始めとした筋ジストロフィー患化していたと報告している。今回我々は超音波検査者における末梢循環動態について検討してきた。そを用いて同様の検討を行ったが、正常対照と比較しの結果、DMDではABI値の有意な低下を認め、大腿て有意差を認めなかった。動脈血管径は個人差が大動脈以下の狭小化により下肢末梢循環障害を来してきいとされ、少数例の検討であるため有意差がでないる可能性が示唆された。そこで今回は、大動脈のかった可能性も考えられるが、少なくとも極端な血超音波検査およびレーザードプラ皮膚血流計（LDF）

管径の狭小化はなく、また、血流速度の変化も無いを用いて、更に詳細に検討した。

ことから、大腿動脈の狭小化に伴う循環障害は臨床【方法】

的には問題にはならないと考えられた。一方、LDF

DMD15例（男性，平均19歳）、mID5例（男性，は皮下2m程度の微小血流量をみる検査であり、主平均40歳）、および健常者5例（男性，平均19歳）に交感神経の機能と関連している。今回の検討ではについて、文書による同意を得た上で、Aloka社製

我々の以前の報告と同様にDMD，BMDともに足址で有超音波装置（Prosound2）を用いて総頸動脈および

意な血流量の減少を認め、下肢の循環障害について

総大腿動脈（浅・深大腿動脈分岐部直上）の超音波

は交感神経系の過緊張がより関連していると考えら検査を実施し、収縮期および拡張期における血管径、れた。

血流速度、および内申膜複合体厚（ⅠllT）を測定した。

今回の検討において興味深い点は、DMD／BMD患者のまた、Advance社製レーザードプラ皮膚血流計

総頸動脈血管径の増大、および血流速度の低下を認（ALF21D）を用いて第2指および第2址の先端部皮膚めたことである。しかし、血管径が10mmを超えるよにプローブを装着し、末梢動脈総血流量を測定した。

うな病的な症例は認められず無症候性の変化であり、データは平均±SDで表示し，統計学的解析は統計ソ
フト（L）r．SPSSII）を用いて行った。

心負荷による影響などが考えられた。
脈波伝播速度検査と超音波検査との相関についても【結果】検討したが、ABI値と総大腿動脈血管径とは相関を大動脈超音波検査では、総頸動脈においてDlID、示さなかった。したがって、DMD患者にみられたABIBlID ともに有意な血管径の増大と血流速度の減少を

値の低下は下肢動脈の狭窄を直ちに意味するもので認めた（収縮期血管径はDMD6．5±0．5m、BhⅢ6．1

はなく、それ以外の因子も関与している可能性が考±0．8、正常対照5．4±0．3、pく0．05；収縮期血流速えられた。

度はDltD98．3±12．4cm／S、BMD91．8±16．9、正常【結論】

対照116．6±11．3、pく0．05）。一方、Ih汀は正常対照

DlⅢ、mtD患者では、大腿動脈超音波検査にて有意と有意差を認めなかった。大腿動脈においてはDlm、mID ともに血管径の減少傾向を認めるも有意差は無な申管径の減少を認めずLDFにて有意な末梢血流量の低下を認めたことから、下肢末梢循環障害の原因

く（収縮期血管径はDMD4．2±0．6m、別田3．8±1．0は主に交感神経系の過緊張によるものと考えられた。

−294−

筋音図法（Mechanomyography）を用いた筋疾患の病測定に有用な方法と考えられる。今回の結果より記態および評価に関する検討

録方法を一定にすると再現性のある良好な記録が得られることが判り、今後筋ジストロフィーのように

分担研究者：園田至人
国立病院機構南九州病院 神経内科

著しい筋力低下を呈する疾患の筋力評価に有用と考
えられた。
［文献］

共同研究者：内田裕一，丸田恭子，有里敬代

1．Orizio C，Gobbo M，Diemont B，Esposito F，

福永秀敏

Veicstenas A．The surface mechanomyogram as a

国立病院機構南九州病院 神経内科

tool to describe theinfluence of fatigue on
biceps brachii motor unit activation strategy．
Historical basis and novel evidence．EurJ Appl

［目的及び背景］

Physio12003；90：326−336．

筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経2．Yoshitake Y，Moritani T．The muscle sound

生理学的検討は筋電図が中心に行われてきた。一方、

propertiesofdifferentmusclefibertypesduring

筋音図は運動単位（Motor unit）の情報を周波数分析、

voluntaryandelectricallyinducedcontractions．

振幅の変化を観察することで得ることが出来る。こJ．Electromyogr Kinesio11999；9：209−217．

れまでPost activation potentiation：PAP（最大随3．Akataki K，Mita K，Watakabe M，Itoh K．

意収縮後に筋収縮力が増大する現象であり type2

Age，related changein motor unit activation

fiberで顕著であるとされる）をMMGを用いMyopathy

strategy in force production：

群で有意な低下が認められtype2fiber atrophyを

mechan0−myOgraphicinvestigation．Muscle Nerve

反映したものであることを報告した。

2002；25：505−512．

本研究は筋音図（mtG）を用いた検査方法であり、筋ジ4．MarchettiM，FeliciF，BernardiM，MinasiP，Di

ストロフィーの進行に伴い高度に障害された筋力のFilippo L Can evoked phonomyography be used to評価の指標となり得るかを検討するものである。

recognize fast and slow musclein man？IntJ［方法］

Sports Med1992；13：65−68．

筋ジストロフィー患者で、上腕二頭筋、栂指外転筋、5．Hamada T，Sale DG，MacDougallJD，TarnopoIsky

大腿直筋、前脛骨禁にて筋腹上に加速度計を置き、hLA．Postactivationpotentiation，fibertype，and

皮膚上より電気刺激を行いhtlIGを記録する。MMGはtwitch contraction timein human knee extensor

小型加速時計（トランスデューサー）を用い加速度

muscles．J Appl Physio12000；88：2131−2137．

計で得られた信号をプレアンプ，フィルターを通し6．Belanger AY，てメインアンプで増幅し観察する。記録されたhnIG

properties of musclesin myotonic dystrophy．Jと年齢、筋力、その他との関連に関して検討する。

NeuroI Neurosurg Psychiatry1983；46：625−631．

［結果］

7．NgAR，ArimuraK，AkatakiK，MitaK，HiguchiI，

筋力低下の程度とMMG amplitudeの間には有意な相Osame M．Mechanomyographic determination of

関が認められた。疾患による差は明らかではなかっpost−aCtivation potentiationin myopathies．

た。肉眼的に筋収縮が確認されない例においてもClin Neurophysiol．2006；117（1）：232−9．

椚Gの記録されるケースも認められた。
［考察］
これまで極めて低下した筋力の測定は非常に困難であった。小型加速度計は極めて敏感に微細な運動を記録することができる。このため筋音図はその筋力−295−

McComas AJ．

aContractile

筋ジストロフィー症における消化管合併症に関する4要因の反復測定分散分析（実験日2Ⅹチャンネル

検討一胃電図の再現性に関する検討−

3Ⅹ飲水負荷2Ⅹ記録ブロック4）で行った。
【結果】 データが再現性よく記録できた3チャン

分担研究者：諏訪園 秀吉

ネルにおいて、8名の被験者全員で、2回目の実験

国立病院機構沖縄病院 神経内科

日では2−3cycle／min（cpm）のパワーが飲水負荷後に増加した。1回目の実験日においては7名の被験者

共同研究者：末原 雅人

において増加が見られた。この飲水負荷後の2−

国立病院機構沖縄病院 神経内科

3cpmのパワー値の増加は、だいたい飲水負荷後15分ない．し20分程度で飲水負荷前の値に復していた。
その増加率を実験日と記録部位別に検討したところ、【目的】 消化管運動を検索する方法論のうち、非3チャンネルにおいては、1回目の実験日には0．73

侵襲的で比較的短時間にできるものとして胃電図検〜3．76倍、2回目の実験日には1．19〜2．69倍であ査があげられるが、一般に普及しているとは言いがり、2チャンネルにおいては1回目の実験日にはたい。その理由として新たな検査機器の購入が必要

0．71〜2．56倍、2回目の実験日には1．02〜2．54倍であることと、正常値が確立していないことがあげであった。アーチフアクトが多く分析区間が十分にられる。本研究では、筋ジストロフィー症でも時に確保できなかった被験者1名のデータを除いて反復問題となる消化管合併症を検索するための胃電図検

測定分散分析を行ったところ、主効果としては飲水査が、臨床的に簡便に応用可能と出来るかどうか、負荷の要因のみが有意（F＝19．63，p＝0．004）で実験またできることならば既存の設備を用いて実現でき日の要因は有意ではなく（F＝2．86，p＝0．14）、記録部

るかどうかを検討することである。昨年、脳波計を位（F＝0．81，p＝0．47）や記録ブロック（F＝0．32，

用いて胃電図が記録できることは示された。今年度

p＝0．81）も有意ではなかった。またいずれの組み合は健常被験者においてどのくらいの変動がありうる

わせの交互作用も有意とはならなかった。

かを検討する。

【考察】 複数の実験日に記録解析しても、胃電図【方法】 既往歴に消化器疾患と神経疾患の無い健の飲水負荷による2−3cpmの活動は、統計学的に有常若年被験者8名（年齢21〜25歳、男性5名）

意な変化をみせなかった。これは胃電図記録が実験がインフォームドコンセントにサインした後paid

日を変えてもほぼ同様な記録ができる可能性を示す。

volunteer として実験に参加した。前日23時以降

ただし、2回目の実験日で増加率が高い傾向にあっは絶飲食としたうえで検査当日の朝食前に、ミネラ

たことは、被験者が記録環境に慣れたために、1回ルウオーター500ml飲水前15分、飲水後30分

目よりも2回目において飲水負荷前の交感神経緊張程度、臥位で連続記録した。脳波記録で用いる銀電状態が低いレベルにあった可能性が考えられ、記録

極を、ペーストを用いて腹部の5カ所にテープで固の際に留意すべき点であろう。一般に胃電図記録に定した。アンプの周波数設定は時定数5秒、ハイカ

推奨される記録部位である心宿部に近い2チャンネ

ット15Hzとし、サンプリング周波数200Hz、ゲイルにおいてよりも、3チャンネルにおいて安定した

ン10ulrで記録した。解析はオフラインで行い、ア増加率が得られる傾向がみられたことは、至適記録

ーチフアクトがないことを確認した後、データポイ

部位の検討が必要である可能性を示す。特に、筋ジント数32768（163．84秒）の分析区間を負

ストロフィー症患者への応用を目指す際には、脊椎荷前4区間、負荷後10区間用意し、OCtaVe2．9．10

変形による消化管の走行変化がある可能性を念頭にを用いた離散フーリエ変換によりそれぞれの区間に置く必要があり、多部位での記録を検討しておくこ

おけるパワースペクトラムを得て、負荷前と負荷後とが必要となるであろう。この目的においては、本でパ研究で用いている脳波計を用いたシステムが多チャ

ワ

ー

平均値／標

準偏差、特

に

2−3cycle／min（cpm）の活動の変化を比較検討した。こンネル記録のために絶大なる意味を持つ。

の記録を7日ないし20日おいて2回繰り返し、同一被験者内での変動性を検討した。統計学的解析はー296−

筋ジストロフィー剖検登録の現況ならびに筋強直性個の膵島を写真撮影、面積を計測し、［陽性領域面積

ジストロフィー剖検膵における内分泌細胞比の検討／膵島面積］×100（％）を算定し、内分泌細胞比とした。Ins陽性細胞の割合は、膵の死後変化、ホルモ

分担研究者：佐野 寿昭
徳島大学大学院人体病理学

ン拡散などで算定誤差が大きいため、100％からGluとSRIFの割合を引いて求めた。なお、膵島面積は、
膵島細胞存在領域に限定するように膵島内の問質部

共同研究者：＊1香川 典子，＊1野崎加奈恵，分を除外したものである。撮影・測定はAC 卜2U及び＊1市原賢真，＊2和田美智子

ImageJを用いて行った。内分泌細胞比の膵島間のば
らつきの指標として標準偏差を用いた。

＊1徳島大学医学部保健学科，＊2徳島大学大学院人体病理学【結果】①内分泌細胞構成比：MyDでは、Ins45．7
1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況〜75．4％（平均60．6％）、Glu15．3〜29．4％（平均21．9％）、

個人情報保護法に基づき、また登録票記載の負担

SRIF9．3〜15．4％（平均17．5％）であった。糖尿病では、軽減を目的に、本年度から登録票様式を変更した。

Ins44．2〜54．9％（平均47．8％）、Glu17．6〜29．2％（平均

新たに7例が登録され（Beckerl，L−Gl，FChD

23．7％）、SRIF26．5〜31．4％（平均28．5％）、対照例でl， Myotonic 4）、総数518例となった。病型別登は、Ins61．4〜74．2％（平均 68．5％）、Glu16．2〜

録数は以下の通りである。

28．2％（平均20．5％）、SRIF9．6〜13．8％（平均11．0％）でDuchenne

あった。

330

Female DMD2

Becker14Emery−Dreifuss2②症例ごとの内分泌細胞構成比の膵島間ばらつき：

L−G19Malignant L−G3

Gluの標準偏差はMyD9．8％、糖尿病9．0％、対照例8，5％

FSH

FCMD44でばらつきの程度に差はなかった。SRIFの標準偏差

Ullrich2CMD，NOSlO

は、糖尿病では15．6％、対照例では6．7％であったが、Dista12Myotonic75

hIyDは4．9〜17．7％、平均12％と症例によって差が見Unclassified

られた。

7

8

2． 筋強直性ジストロフィー剖検膵における内分泌細胞構成比の検討【考察】膵島細胞の60〜75％をB細胞（Ins分泌）、約【はじめに】 筋強直性ジストロフィー（hIyD）は代20％をA細胞（Glu分泌）が占めるといわれているが、今回の対照例における面積計測による成績もこれに表的な多系統疾患で、骨格筋萎縮をはじめ、内分泌

近似していた。糖尿病では、Insの割合が減少し、異常、糖尿病、免疫異常などが知られている。糖代
謝異常の原因は糖消費器官である骨格筋の容量低下

SRIFの増加が見られ、Gluは対照とほぼ同じであっのほか、膵内分泌系の機能障害にあるという見解が糖尿病の中間に位置するが、糖尿病類似の症例からある。我々は、剖検膵における病理学的、免疫組織
化学的検討を行ってきたが、今回、1症例あたりの対照に近い細胞比の症例まで、症例ごとの差が大き

測定数を増やし、膵島の内分泌細胞構成比を詳細に検討した。

の間には明確な関連は認めなかった。耐糖能異常のた。M沖の内分泌細胞構成比は、平均すると対照とく、臨床的に明らかな耐糖能異常と内分泌細胞比と明らかでない症例にも糖尿病類似の細胞比を示す症例があり、MyDでは糖代謝に関して多様な病態が存【対象および方法】

在すると考えられた。

対象は国立病院機構徳島病院で剖検されたhtyD7例

症例ごとの内分泌細胞比の膵島間ばらつきに関して（46〜63歳、男性3例、女性4例）、対照として筋疾は、SRIF構成比は、糖尿病症例ではいずれの症例で患をもたない4剖検例（59〜73歳）および2型糖尿もばらつきが大きく、M沖ではばらつきが大きいも小さい症例もあり症例によって差がみられた。Glu

病3剖検例（64〜71歳）である。なお、hIyD2例に2型糖尿病を合併していた。
インスリン（Ins）、グルカゴン（Glu）、ソマトスタ

チン（SRIF）の抗血清を用い、LSAB法にて免疫染色を行った。染色後、Glu、SRIFについては各症例20は3群間で差はなかった。今回の検討は、hIyDおよび2型糖尿病において、膵島SRIF構成比が膵島間で顕著なばらつきを示すことを初めて明らかにしたも
のである。

−297−

筋ジストロフィー症心筋の病理学的検索：心筋線経の走行に沿った病理標本による観察
分担研究者佐野 寿昭
徳島大学大学院人体病理学
共同研究者：＊1香川典子，＊1市原賢真，＊2和田美智子＊1徳島大学医学部保健学科＊2徳島大学大学院人体病理学【はじめに】
心筋は、壁の深さに応じて走行を異にする心筋線維束が心室を取り囲みながら心尖部で心内膜方向へ入り込む構造をとる。左心室を輪切りにするような通常の切り出し方法で作成された標本では左心室壁厚のほぼ中央でのみわずかに心筋線経に並行な縦断面が観察できるが、それ以外の部分では線経の走行に沿っていないため、細長い心筋細胞が介在板を介して連鎖するという心筋特有の構築に現れる病的所見を的確に把握することが困難である。特に、筋ジストロフィー症では心筋病変が心外膜側に強く出現することから（文献1）、外膜側の心筋を線維束に並行する縦断面切片で観察する必要がある。今回、hlasuda
らの拡張型心筋症での報告（文献2）に準拠して、心筋線維束の走行に沿った切り出し方法を検討し、筋ジストロフィー剖検心の病理学的検索を行った。
【対象と方法】
対象は、筋疾患のない対照症例とDuchenne型筋ジストロフィー症（DllD）およびBecker型筋ジストロフ
ィー症（mlD）のホルマリン固定された心臓である。左心室壁の心外膜と脂肪を取り除き、最外層（第1層）の心筋を露出させた。続いて、心筋線経の走行が明瞭な箇所を選び、肉眼的に確認しながら線経の走行に沿って縦15m、幅5m程度の長方形状の切れ込みを入れ、その箇所を残した状態で周囲の心筋を深さ1mm程度になるまで、心筋線維束をピンセットで剥離するようにして取り除いた。残された薄い直方体状の筋層を心臓の湾曲に沿って切り出した後、型の如く包埋し、病理標本を作成した。同様に、約
卜1．5mm厚の筋層として第2層から第5層まで心筋線経の走行に沿って切り出した。

層の切り出し標本では、ともに切片のほぼ全体にわたってJL、筋線維束の縦断面が認められ、介在板を介して連なる多数の心筋線経が平行して観察された。
心臓の琴曲が強くなる第3層では縦走する心筋線維束の間隙に斜断面が現われ始め、第4、第5層では斜断面の心筋線維面積が増えたが縦断面もかなり観察可能であった。DltD心、BlID心の最外層も対照心と同様の線維走行を呈したが、BMDの1例では心筋がほぼ全域で白色化し、結合組織の増生が高度で、心筋線経の走行は把握できるものの線維束を剥離することは困難であった。
DMDJL、の心筋線維束縦断面標本の観察により、以下の所見が得られた。1）心筋の高度な脱落や線維化は切り出し範囲にはなかったが、心筋細胞質の濃染と核の扁平化を標本全体にわたって散在性に認めた。
2）小範囲での心筋線経の変性消失と組織球の局所的な浸潤像が標本全域に散見された。3）N−Cadherin
免疫染色では、介在板の形状および介在板どうしの間隔が不規則な状態が標本全域にわたって同じように観察された。4）p朗†染色では、並走する心筋細胞を囲む弾性線経の像が、対照心では認められるもののDMD心では陽性反応をほとんど認めなかった。
以上、DlID心では、肉眼で観察される所見に加えて、微小な心筋変性脱落が心臓全域に生じていると推測された。BMD心の切り出し標本には心筋線維束の縦断面は少量のみしか観察されなかった。
今回行った切り出し方法により、比較的広い範囲にわたり心筋線維束を縦断面で観察できることが示された。このような切り出し法による心筋観察は筋ジストロフィー症ではこれまで報告がないが、これにより骨格筋観察と同程度に、筋線経の走行に沿った所見を広範かつ詳細に把握することが可能である。
とくに、筋ジストロフィー症での心筋線維単位での微小な変性脱落所見と心筋特有の介在板の変化などの把握に有用と考えられる。ただし、病変の強い部
位では心筋線経の走行が肉眼的に不明瞭な場合や剥離が困難な場合があることから、筋線経を剥離しない切り出し方法を検討する必要がある。
【文献】
1）Moriuchi T，Kagawa N，Mukoyama M，Hizawa K：
Autopsy analysis of the muscular dystrophies．
TokushimaJ Exp Med1993；40：83−93．
2）Masda H，Yamauchi M，Yoshida M，Takahashi M，【結果と考察】対照心の最外層では、左室前面に向かって右上方から心尖部へと、やや急峻な角度をもって線維束がNanjoH，Asari Y，SugitaA：Side−tO−Sidelinking

走行しているのが観察された。第2屑ではこれよりやや水平に近い角度で走行していた。第1層、第2observationwithtangentialsections．PatholInt

Of myocardial cells in hypertrophic
Cardiomyopathy：Whole heart microscoplC

2005；55：677−687−298−

難治性心不全患者に対する免疫吸着療法
分担研究者：池田宇一
信州大学大学院循環器病態学・循環器内科

ジギタリス、利用薬、ACE阻害薬を始めとする薬物療法を行うも心不全増悪により入退院を繰り返している。最近の心機能はNYHAIII度で、LVDd＝67・8mm、
LVDs＝59．5mm、LVEF＝25％、MR＝3／4、BNP＝1，244pg／ml。

＊＊＊＊樋口 誠，＊＊＊＊＊高 昌星

2007年10月16日に1回目の免疫吸着療法を実施。
吸着にはトリプトファンカラムを使用し、1回の血祭処理量は約21であった。1回の免疫吸着によりIgG
およびその分画は、IgG（1101→558mg／dl）、IgGl（856

信州大学大学院循環器病態学・循環器内科→587mg／dl）、IgG2（406→325mg／dl）、IgG3（115→＊国立病院機構松本病院循環器内科＊＊自治医科大学循環器内科＊＊＊自治医科大学アレルギー膠原病学

55mg／dl）、IgG4（56→37mg／dl）へと減少。フイブリ
ノーゲンも437→155mg／dlに減少した。免疫吸着療
法中、血圧低下等の血行動態の変動は認めなかった。
心機能への影響については現在解析中である。

共同研究者：笠井宏樹，麻生真一，＊矢崎善一
高橋将文，＊＊山本啓二，＊＊＊吉尾 卓＊＊＊＊信州大学医学部付属病院腎臓内科＊＊＊＊＊信州大学医学部保健学科」ヒlコ．

拡張型心筋症の患者の85％には何らかの抗心筋自己抗体が検出され、これら自己抗体の少なくとも一部は慢性心不全の病態の増悪因子となっている。進行した心不全に陥ると薬物療法には限界があり、最終的には心臓移植しか方法がない症例も存在するが、心臓移植はドナー不足のためほとんど行われていな
いのが現状である。
我々はこれまで独自に作成したβ1アドレナリン
受容体に対する自己抗体を測定するELISAキットを用い、慢性心不全患者においてβ1アドレナリン受容抗体が陽性であること、受容体抗体陽性患者の生命予後は陰性患者に比し不良であることを報告してきた（Aso et al．）。
そこで薬物抵抗性心不全患者に対して、免疫吸着療法によってこれら抗心筋抗体を除去するという新たな治療法が確立されれば、当該患者において多大な恩恵が得られるものと期待される。

考察
難治性心不全患者に対する免疫吸着療法を実施した。1回の吸着療法で、IgGが3割、IgG3が4割、フイブリノーゲンが6割減少した。
本治療法の有効性については既にドイツ、米国を中心に報告されている（hIuller et al．；Cooper etal．）。しかしその詳細な作用機序については不明な点も多く、β受容体に対する抗体の有無にかかわらず効果が詠められるとの報告（Mobietal．）や酸化ス
トレスの低下が本治療の効果に関連するとの報告（Schimke et al．）もあり、今後さらなる検討が必要である。
結語
難治性心不全患者に対する免疫吸着療法を開始し
た。
文献
1．

Aso et al．

Anti−beta卜adrenoreceptor

autoantibodies andmyocardial sympathetic nerve

目的
心筋症による難治性心不全患者を対象として、心不全増悪に関連する自己抗体が含まれるIgG分画を除去するための免疫吸着療法を行い、その有効性。
安全性について検討する。

activityinchronic heart failure．IntJCardiol（in press）．
2．Muller et al．Immunoglobulin adosorptionin
patients with idiopathic dilated
Cardiomyopathy．Circulation2000；101：385−391．
3．Cooper et al．Apilot study to assess the use

方法
治療対象患者の頸静脈にダブルルーメン・カテー
テルを留置する。血祭分離器（プラズマフローOP、
旭メディカル株式会社）と選択的血祭成分吸着器（イムソーバーTR、旭メディカル株式会社）を接続した回路を用いて、約3時間かけてIgGを吸着する。この免疫吸着療法は、週1回、計3回（3週間）行う。

Ofproteinaimmunoadsorptionforchronicdilated
Cardiomyopathy．J Clin Apher2007；22：210−214．
4．Mobini et al．Hemodynamicimprovement andremovalofautoantibodiesagainstβ1−adrenergic
receptor byimmunoadsorption therapyin dilated
Cardiomyopathy．JAutoirnmunity2003；20：345−350．
5．Schimke et al，Decreased oxidative stressin
patients withidiopathic dilated cardiomyopathy

結果
免疫吸着療法実施1例日は、71歳の女性。約20年前に拡張型心筋症による心不全症状が出現。以後、

one year afterimmunoglobulin adsorption．J Am
Coll Cardio12002；38：178−183．

−299−

自己心機能の回復を目指した補助人工心臓治療
分担研究者：西村 隆
東京大学 医学部 心臓外科
共同研究者：許 俊鋭
東京大学 医学部 心臓外科
これまで、筋ジストロフィー症例に対しては呼吸不全治療が主流を占めてきたが、呼吸不全治療が進歩する中で，本疾患に続発する拡張型心筋症が致命的合併症として注目されつつある。我々は過去9年間に亘り、筋ジストロフィーに続発する高度心不全に対する機械的補助循環治療の可能性について検討してきた。定常流ポンプの開発により更に補助人工心臓（VAS）が小型化され、小児や体格の小さな筋ジスト
ロフィー症例にも装着しえる可能性も出てきた。かかる症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った
時点で、VASを装着することにより更なる長期の延命効果が期待される。
しかるに、脳死心移植再開後10年が経過した現在においても、本邦における心移植症例数は49例にしか至っておらず、筋ジストロフィー患者が心臓移植適応となる可能性は皆無に等しい。よって、VAS を装着した筋ジストロフィー患者の生命予後は人工心臓の寿命に依存し、DestinationTherapy（DT）の形をとることとなる。近年のVASの進歩によって人工心臓
補助下での5年生存の期待も出てきてはいるが、長期予後に関しては依然として不明である。この成績を大幅に改善するためには、VAS装着中に可能な限りの心不全治療を行い、自己心機能を回復させてVASから離脱することが重要である。本研究では末期的心不全に陥った筋ジストロフィー症例に対してVASを適応した場合、いかなる心不全治療を行い、どの程度自己心機能を回復させうるかに関して検討した。
1985年から2007年までの23年間に、埼玉医科大学
で内科的治療抵抗性の重症心不全に対してVASを装着した109例を対象とした。疾患の内訳は拡張型心筋症（DCM）50例、虚血性心筋症および急性心筋梗塞
29例、心筋炎14例、その他16例であった。これら
VAS症例の予後は、非離脱死亡60例（55％）、VAS離脱
27例（25％）、国内心臓移植5例（5％）、海外渡航心臓移植8例（7％）、補助継続中9例（8％）であった。VASによる循環補助中の心不全治療によって、自己心機能が回復して離脱しえた症例27例のうち、入院中に死亡した症例は3例、遠隔期に死亡した症例は2例で22例が生存している。（このうち心不全が再発して心臓移植を行った症例が1例、再度VASを装着した症例が1例ある。）非筋ジストロフィー症例においても心臓移植に至ることが困難な本邦の現状では、

自己心機能回復を目指したVAS治療は生存率向上のためにきわめて重要である。現在、我々は自己心機能回復のために以下の4つの治療を行っている。
①外科的治療；基礎疾患や不全心の状態に応じて、冠動脈バイパス術、僧帽弁形成術、左室形成術等を補助人工心臓装着時に付加している。通常の外科治療単独では耐術しえない症例に対しても、VAS補助
下であれば十分に治療を行いうるという利点がある。
②薬物治療；従来より心不全の薬物治療として
Carvedilolが用いられていたが、重症心不全状態では認容性が得られず、充分に投与することが困難である。VAS補助下では、高用量のCarvedilolを用いても心不全症状は出現しない。HighdoseCarVedilol
therapyとして80mg／dayのCarvedilolを5名の症例に対して用い、3名にて左室駆出率の改善（28％→
49％、12％→30％、22％→52％）を認め、うち1名は人工心臓から離脱しえた。
③心臓再同期療法（CRT）；心不全症例のなかに、心室の一部において心収縮に時間的なずれが生じ、心機
能増悪の一因となっている症例がある。かかる症例に対しては、心室に複数のペースメーカーリードを用いて心収縮を同期させるCRT療法が功を奏することが知られている。本治療法を導入した2002年以降にVASを装着した症例70例のうち、本法の適応であった15例においてCRTを行ったところ、7例において左室駆出率の改善を認め、そのうち5例はVASから離脱しえた。この良好な結果を受け、従来、本法の適応は心電図上QRS幅が130ms以上とされていたが、組織ドップラーエコーを導入し、心電図異常なしに心収縮不同期をきたしている症例に対しても適応を拡大している。また、CRTとして一般的に用いられてきた両室ペーシングでも充分な同期が得られない症例に対しては、さらにリードを追加してペー
シングを行うMulti site pacingを導入して成績の向上を図っている。
④再生医療；他の治療によっても心機能の回復しない症例に対しては、骨髄から採取した単核球を心筋に投与することによって、心筋の再生を促す再生医療を行っている。現段階では虚血性心不全症例を対象として試行しており、4例に対して投与して3例
で左室駆出率の改善を認め、うち1例はVASから離脱し、離脱後も心機能は良好に維持されている。
重症心不全症例に対して、VAS補助中に様々な心不全治療を行い自己心機能を回復させる治療はBridge to Therapy と位置づけられ、今後の心不全治療戦略の重要な役割を担うと考えられる。筋ジス
トロフィー症例においても、本治療戦略を用いれば生命予後を改善させうる可能性があると考えられる。

ー300−

筋ジストロフィー症患者のサジタル・アライメント

終経過観察時180（100 〜220）、60（20 〜130）、改善のための外科的治療の効果−130 仁170 〜 −90）であり、サジタル・アライ
メントは良好に矯正されるとともに、維持されてい分担研究者：高相 晶士

た。手術時間は、平均5時間55分（4時間50分〜

北里大学整形外科

7時間7分）、出血量は、880ml（480〜1350ml）であったが、輸血は回収血と術後セルセーバー回収血で共同研究者：中澤俊之，井村貴之，糸満盛憲

対処し、同種血輸血は全例において回避された。術北里大学整形外科

後、著名な座位バランスの改善が認められた。また
5例は、術前において、座位での強い腰痛を認めたが、術後早期に改善した。その他、家族による介助

はじめにが容易になるなどや、日常生活において著しい改善

筋ジストロフィー患者は、きわめて高度な脊柱変形が認められた。

を伴うこともあり、側攣症のみならず、後攣症や骨また、短期間の経過観察の範囲ではあるが、逆に、盤の傾斜を伴うことも多い。筆者らは、従来は、側腰痛が強くなった患者も2人認められた。

攣症の矯正を目的として後方矯正固定術を試みてき

全患者とも著しい座位バランスの改善が得られるとたが、最近の傾向としては後攣変形の矯正（サジタ

ともに、著しい身長の伸び（座高の伸び）が認められ

ル・アライメントの改善）を望む患者と家族が増加した。合併症は認められなかった。

ている。今回、筆者らはその矯正効果につき検討を行った。

結論
筋ジストロフィー症に伴う高度に進行した後攣変形

対象と方法

に対して手術を行い、著明なサジタル・アライメン

脊柱変形に対し後方インストウルメンテーション手トの改善が得られ、座位バランスの改善も極めて良術を行った患者のうち、胸腰椎もしくは腰椎部の後好であった。

攣変形が大きい（サジタル・アライメント不良）20
症例について、検討した。手術時年齢は14歳（11−17歳）であった。手術する範囲は、上位は第3もしくは第4胸椎、下位は第5腰椎までの固定とした。それらの患者について、変形の矯正、手術時
間、術中出血量、問題点や合併症などについて検討
および考察した。
結果
側零度は術前770（500 〜1300）が術後350（180〜470）に矯正され、術後最終経過観察時360（190 〜470）であった。胸椎、胸腰椎、腰椎の後攣
度はそれぞれ、術前50（20 〜200）、390（330 〜600）、510（420 〜670）であり、胸椎はむしろ、後攣が少なく、胸腰椎、腰椎の後攣変形が著しいた
めサジタル・アライメント不良の状態が生じていた。
それらが、術後それぞれ180（120 〜220）、50（20〜110）、−130（−170 〜 −80）、となり、術後最ー301−参考文献・

慢性心不全患者に対するカルべジロールとピソ
プロロールの効果の比較（1）pool−WilsonPAetal．Lancet2003；362：7−13（2）

分担研究者：安村良男

ohtsula T et al．

2002；89：996−999

国立病院機構大阪医療センター 循環器科
共同研究者：佐々木典子
国立病院機構 大阪医療センター 循環器科

緒言
COMET 試験に よ っ て Carvedilol（CAR）はMetoprolol（MET）よりも慢性心不全患者の予後を改善することが示された（1）。この原因は明らかではないがCARのもつ抗酸化作用が血管保護的に作用することが一因かもしれない。実際、血中IL−6濃度はCARでは低下するが、METでは低下しないとの報告がある（2）。β1選択性の強いβ遮断薬である Bisoprolol（BISO）は慢性心不全患者の予後を改善するが、血管に対する抗酸化作用は報告されていない。本研究の目的は慢性心不全患者
においてCARとBISOの抗炎症作用を比較することである。
方法
CAR20mg／目または10mg／日を6ケ月以上内服している慢性心不全患者を対象した。コントロール状態（CAR−1）の心機能と炎症マーカーを測定し、一カ月後（CAR−2）にこれらの指標を再検した。再検
後、CARをBISO5mg／日または2．5mg／目に変更し、4ケ月後（BIS0−1）に心機能と炎症マーカーを再検した。心機能としてLVDd、LVEF、経三尖弁圧較差（TRPG）、E／E 、炎症性マーカーとして高感度CRP、
MDA−LDLを、抗炎症マーカーとしてBNP、アディ
ポネクチン、IL−6を測定した。
結果
現在（H1910．28の時点）13例がェントリーされて
いる。

ー302−

Am

J Cardio1

Duchenne型進行性筋ジストロフィーにおける左窒における後壁の心筋ストレイン波形が変化していた。

壁運動異常について：組織ドプラ法及び心筋ストレ

16例で左室短軸像の後側壁から後下壁にかけてのイン法による検討

収縮期最大ストレイン値の低下または一心周期のス
トレイン波形の反転がみられた。9例で後側壁の心分担研究者：尾形 仁子

筋ストレイン値のピークが後下壁に先行していた

KKR札幌医療センタ一 斗南病院 循環器科

（166±63msec）。【考案及び結語】本症における心筋線維化の好発部位は左室後壁及び側壁であると報告

共同研究者：石川悠加、＊根岸聡文、石川幸辰

されている。今回傍胸骨左室短軸像の後側壁で収縮

国立病院機構八雲病院 小児科

時相の先行や収縮期最大ストレイン値の異常がみら＊GE横河メディカルシステムズれた。本症の左室壁運動異常が心筋線維化の好発部位の収縮時相の不一致や心筋ストレインの異常と関係を有する可能性が示唆された。

【背景及び目的】近年心エコー図（UCG）法において組織ドプラ法（TDI）及び心筋ストレインイメージング法が注目されている。ストレインとは物体に力が加わった時の歪みを意味する。心筋ストレイン（と）心筋は心筋の収縮・弛緩に伴い心筋に生じる歪みと考えられ、E＝dX／X（dX：変化した心筋の長さ、X：元の心筋の長さ）で求められる。本法で心臓の壁運動の定量化及び局所心機能の評価が可能となり、その有用性が注目されている。Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）のUCG所見では時に傍胸骨左室
短軸像でdyssynchrony様の壁運動異常がみられる。
今回DMDにおける左室壁運動異常についてTDI及び心筋ストレイン法により検討した。【対象】UcGを施行したDMD77例のうち傍胸骨左室短軸像で左室後壁のdyssynchrony様の壁運動異常を認めた36例（平均年齢23±7歳、左室拡張末期径（LVDd）53±11m、左室内径短縮率（％FS）22±8％）及び健常例10例（平均年齢21±6歳、LVDd49±2mm、％FS41±2％）【方法】GE社製Vivid7を用いてTDI及び心筋ストレイン法を施行。【結果】健常例では心筋運動速度は収縮早期に最大速度に至り、各部位のピークは一致している。健常例の左室のradial方向への収縮期の心筋ストレインは正の値で経過しその後拡張末期に向けてゼロに近づいていくパターンとなり、各部位における心筋ストレイン値のピークは一致している。
DMD25例でTDI及び心筋ストレインを評価しえた。
1）19例で傍胸骨左室短軸像での後側壁の心筋運動
速度のピークが後下壁より60msec以上（82±

21msec）先行していた。2）25例全例で左室短軸像−303−

Duchenne型筋ジストロフィー146例におけるジスト
ロフィン遺伝子異常と知能に関する検討
分担研究者：竹島泰弘
神戸大学大学院医学系研究科小児科学
共同研究者：八木麻理子，起塚庸，粟野宏之，＊小椋たみ子，松尾雅文
神戸大学大学院医学系研究科小児科学＊神戸大学文学部心理学【緒言】Duchenne型筋ジストロフィー（DltD）では、およそ1／3の症例において精神遅滞がみられる。中枢神経系においてもジストロフィンが発現しているため、ジストロフィン遺伝子異常が精神遅滞の発症に関与していると考えられるが、その機構は明かではない。私達は3年前の本研究班班会議において、DltDにおける精神遅滞とジストロフィン遺伝子変異の関連について報告した。今回、さらに多数例の検討を行ない、ジストロフィン遺伝子欠失・重複症例、
微小変異症例、それぞれについて、変異部位と精神遅滞の関係について検討した。
【症例・方法】DllD146例を対象とし、知能評価は
WISC−R（82名、年齢6歳3ケ月−16歳6ケ月、平均10．7歳）、WPPSI（41名、年齢3歳5ケ月−6歳9ケ
月、平均5．3歳）、あるいは新版K式発達検査（23名、年齢1歳1ケ月−6歳3ケ月、平均3．3歳）によって行なった。ジストロフィン遺伝子解析は、保護者あるいは患者より書面による同意を得た後、サザンプロット法、PCR法、RT−PCR法、直接塩基配列解析法により行った。
【結果】wISC−Rを施行した症例では、IQは85．7±
17．6（平均±標準偏差）で、VIQは88．7±119．3、PIQ
は85．4±116．3であった。WPPSIを施行した症例では、IQは74．5±118．7で、VIQは74．0±116．5、PIQ
は84．1±118．2であり、新版K式発達検査を施行した症例では、DQは73．5±119．3で、言語・社会は71．4±118．5、認知・適応は75．8±120．5であった。IQ／DQ
で分類すると、70未満の精神遅滞例は37例（25％）、
70以上85未満の境界域例は45例（31％）、85以上の正常域例は64例（44％）であった。IQ70未満の症例に関してVIQおよびPIQを検討したところ、WISC−Rを施行した症例では平均VIQは60．4、平均PIQは63．9であり、WIPPSIを施行した症例では平均VIQ58．0、
平均PIQ68．3であった。
次に、ジストロフィン遺伝子変異とIQ／DQの関連を検討した。遺伝子変異は欠失84例（58％）、重複12
例（8％）、微小変異（ナンセンス変異、フレームシフ
ト変異、スプライシングコンセンサス配列内の変異）50例（34％）であった。遺伝子異常がイントロン44より上流にとどまる群を「5 群」、イントロン44より下流に及ぶ群を「3 群」として知能との関連について検討した。欠失・重複例（n＝96）では、IQ／DQ85
未満の例（境界域および精神遅滞例）が「5 群」では25例中7例（28％）だったのに対し「3 群」では71例中48例（68％）であり、3 群でIQ／DQの低い例が有意に多かった（p＜0．001）。微小変異例（n＝50）
では、IQ／DQ85未満の例が「5 群」では36例中16例（44％）だったのに対し、「3 群」では14例中11例（79％）であり、「3 群」でIQ／DQの低い例が多い
傾向を認めたが有意差は認めなかった（p＝0．056）。
【考察】今回、DlⅢ146例において知能評価を施行し、遺伝子異常との関連に関して検討した。25％の症例において精神遅滞の合併がみられ、またこれらの症例においてはPIQに比してVIQがより低く、これらの結果は従来の報告と一致するものであった。
遺伝子異常とIQ／DQとの関連では、従来より欠失・重複を有するDMD例において検討されており、より3 側に変異を有する症例に精神遅滞合併が多いことが報告されている（1）。今回の検討でも、欠失・重複例では「3 群」にIQ／DQの低い例を有意に多く認めた。欠失・重複がイントロン44より下流におよぶ「3 群」では、イントロン44に存在するAプロモーターから転写されるジストロフィンアイソフォー
ムDp140を発現することができないことから、知能とDp140の発現に何らかの関連がある可能性が示唆された。脳におけるジストロフィンの機能は未だ明かではないが、Dp140は、大脳や脊髄で発現することが知られており、このようなジストロフィンアイ
ソフォームが知能と何らかの関連を有している可能性が考えられる。
一方、微小変異例では遺伝子異常と知能との関連を明らかにした報告はない。以前の私達の解析では、明らかな関連は認めなかった。今回、さらに症例数を増やして検討したところ、イントロン44より下流に変異が存在する「3 群」に精神遅滞・境界域例が多い傾向はみられたが、有意な関連は認められなかった（p＝0．056）。このことは、症例数による可能性が考えられるが、神経組織においては微小変異が予期せぬ影響を及ぼしている可能性もある。さらに検討を要する。
【参考文献】（1）Felisari G．et al．Loss of Dp140dystrophin−304−

isoform and intellectual impairment inDuchenne dystrophy．
55（4）：559−64．

Neurology．

2000．

（2）ワイプル分布，ガンマ分布では非単調なハザー

生存関数のモデル比較

ド関数をモデル化できない．bathtub type，

分担研究者：菊池泰樹

upside−downbathtubtypeと呼ばれる非単調なハザ

長崎大学

ード関数をもつ一般ガンマ分布から乱数を発生させ，カルバック・ライブラー情報量によるモデル比較を共同研究者＊野間口謙太郎，＊＊安楽和夫＊高知大学，＊＊西南学院大学

行う．
数値例については当日報告する．

はじめに
生存時間分析においては通常，生存時間Tの分
布として指数分布，あるいはこれを一般化したワイ
プル分布が仮定される．本稿ではワイプル分布，ガ
ンマ分布，一般ガンマ分布による生存関数の推定問
題について考える．実際の生存データについて，情報量規準によるモデル比較を行い，非単調なハザー
ド関数をもつ一般ガンマ分布から発生させた乱数データに対して，情報量規準，カルバック・ライブラ
ー情報量によるモデル比較を行う．

確率モデル
生存時間分析では，観測打ち切りデータは生存関数として尤度関数に組み込まれる．ガンマ分布，一般ガンマ分布では生存関数が積分を含む形で与えられるので，通常のNewtopn−Raphson法によるパラメータの最尤推定は行えない．この場合は，観測打ち
切り症例の生存時間を欠損データと見なしてモデルを構築し，EM algorithmによる推定を行う．

EM algorithm

一般ガンマ分布を仮定した場合のEM algorithmによる推定法については，筋ジス臨床研究川井班・
平成16年度班会議（2004／12／03）において報告したが，その際は数値例を紹介できなかった．ガンマ分
布，一般ガンマ分布におけるガンマ関数の引数について，α〉0を保証するために，α＝eXp（β）と置く
ことにより EM algorithmは収束し，最尤推定値が
得られた．

モデル比較
（1）白血病寛解時間の臨床データを解析し，情報量
規準AIC，BICによるモデル比較を行う．

ー305−

筋ジストロフィーに合併した心不全心に対する外科

り、手術例でも同様であり、同時に僧帽弁逆流の増手術のかかわり強を認め、左室後側壁部分切除術と僧帽弁形成術により術後内科的コントロールが可能となり、生命予分担研究者：磯村 正
葉山ハートセンター

共同研究者：星野 丈二、深田 靖久、古川 貢之
井上 有方
葉山ハートセンター【目的】筋ジストロフィーの生命予後を規定する因子として心筋障害による心筋症の進行による難治性
心不全があげられる。心筋症の治療は内科的な投薬治療が主体であるが僧帽弁逆流の強いものや左室拡大の強いものでは外科手術の適応となるものもあると考えられる。今回経過を観察し、外科手術のかかわりについて検討した。

【対象と方法】
2003年8月から2007年8月までに当センターに筋
ジストロフィーによる心機能低下で受診した6例を対象とした。全例男性で平均年齢は42±13（30〜63）
歳で、現疾患はBecker型5例、Duchenne型1例であった。心エコーではEF29±11％，LVDd57±13、
LVDs50±14

推定PA圧34±16mmHgで、Mrは3度2

例、なし4例であった。外来フォローで1例にMR、PA圧の増強、を認め、LVDd65mmのため、待機手術を行った。1例で心不全のコントロールがつかず、IABP
下に緊急搬送されたもので、肝機能の正常化を待って準緊急手術を施行した。

【結果】内科的治療困難となった例での手術は2例
とも左室後側壁部分切除、僧帽弁輪縫縮術に両乳頭筋間縫合術を加えた僧帽弁形成術を施行し、全身麻酔に伴う呼吸筋への影響など周術期の合併症なく、ともに軽快退院し、現在全例、内科的にコントロー
ル可能である。

【結論】筋ジストロフィーに合併する心筋症では左室後側壁の心筋障害が強い例が多いと報告されてお−306−

後の改善が見込める。

神経・筋疾患をもつ者の竃動座位変換装置の利用によるQOL向上とリハビリ医療への応用の可能性−「自在ボード」の紹介をとおして分担研究者：貝谷久宣
社団法人日本筋ジストロフィー協会

次に作業療法的見地から推定される効果は次のようなものであり、社会参加、就労の支援的な役割となることが推測される。
・作業活動の拡大 姿勢がより安定（例：手で体を支える必要性が減る）することによる。
・介護が容易化 例：座面の前傾により移乗が用意に共同研究者：貝谷嘉洋、福揮利夫、＊斉藤省
社団法人日本筋ジストロフィー協会＊有限会社さいとう工房【目 的】
本年、「自在ボード」※という電動座位変換装置が開発されたが、この装置の利用により神経・筋疾患をもつ者のQOLが向上する可能性について、またリハビ
リ医療への応用の可能性を模索する。
※「自在ボード」は体幹の不安定な、或いは車いす
上で上体を動かすことが困難な方に、スイッチ一つ
で座面の角度を変化させ座位（脊柱に対する骨盤の角度）をあらゆる方向に変換させるボード。なお、
プログラミングモードを使用すれば、他動的に座位変換をすることができる。
【方 法】
次の3つの方法によりQOL向上とリハビリ医療の観点から有用性を検証する。1．この電動座位変換装
置についてそれぞれ理学療法的、また作業療法的見
地から研究をしている研究者への聞き取り調査。聞
き取り調査は面接で行い、1名当たりの時間は1時間程度とする。2．本演題の研究者・発表者でもある
筋ジストロフィー者が2週間ほど日常生活で試用し、その有用性について検証する。
【結 果】
理学療法的見地から大津慶子氏（首都大学東京健康福祉学部理学療法学科准教授）より、また作業療法的見地から木之瀬隆氏（首都大学東京健康福祉学部
作業療法学科准教授）約よりそれぞれ一時間にわた
り、面接調査にご協力いただいた。
神経・筋疾患をもつ本人については、筋ジストロフ
ィー者、貝谷嘉洋（37歳・男性）が2週間ほど日常生活で試用し、その有用性について検証した。
【考 察】
まず、理学療法的見地から推定される効果は次のよ
うなものである。
・一定の姿勢に固定されて変形や拘稀が進行して行く歯止めになる・プログラミングモード（座面が他動的に動く）を利用し骨盤、腰椎、脊椎等の拘縮・変形を予防
・ADLの拡大により、普段使わない筋力を使うため、筋力が維持
また、今後の課題としてどの程度動かせば無理がこないかの評価が必要である

今後の課題として、障害の程度による評価やリスク評価を行う必要性がある。なお、クッションとの相性については十分に留意する必要がある。
最後に、3週間にわたり1日平均1時間試用した筋ジストロフィー者の意見である。当人の属性については、病型：不明（肢帯型、あるいはベッカー型）、
健康状態：良好 姿勢：前湾、および多少の側湾、
医療：年2度の専門医による検診、服薬（強心剤、心代謝促進）、理学療法（ストレッチ、訪問）、ADL：
食事、いざり這い等（要一部介助）、介助：24時間
体制、7人の公的ヘルパーによる、支援機器：高機
能電動車いすである。
今回3週間にわたり1日平均1時間試用した。良くなった点・活用できると感じた点は、通常モードについては、「足の痺れをとることができた」、「腰椎の痛みを緩和できた」、「左右の手のリーチが延びた」ということであった。プログラミングモードについては、「動きに合わせて体が立ち上がるのでトレーニングをしている感じ」ということであった。
無理に感じたことは、通常モードでは「気づいてみると行き過ぎていることがあり、バランスを崩しそうになる」ということであった。プログラミングモ
ードについては「他動的に動くため、落ち着かない」、「テーブルなど近くにある物に思いがけず足を当ててしまうことがあった」ということであった。
【結 論】
今後の展望について。まず、座っていられる時間が長くなる可能性があり、それにより社会参加、QOLの拡大、就労の機会が広がる。次に運動による筋力維持効果がある可能性があり、ADLの維持、QOLの拡大につながる。最後に姿勢の維持（前湾や側湾の予防）効果がある可能性があり、美容の維持、QOLの拡大につながる。
なお、課題については長期間、継続的に使用した時の効果測定、リスク評価を行う必要性ある。
【文 献】
Natterlund B，Ahlstrom G．
Activitiesofdailylivingandqualityoflifein
persons with muscular dystrophy．

J Rehabil Med．2001Sep；33（5）：206−11．等−307−

筋強直性ジストロフィーの嚇下筋ミオトニア現象となった。

訓練効果一症例報告−

嘩下訓練は、口唇、舌に対して、STが可動域訓練（ストレッチ）を実施した。

研究協力者：野崎園子
国立病院機構徳島病院臨床研究部

岐筋に対しては温熱療法を行った後、ストレッチをおこなった。
ST介入は週5日、1日2回、1回20分、2週間とし共同研究者：杉下周平1）、馬木良文2）、足立克仁2）
国立病院機構徳島病院1）リハビリテーション科2）神経内科た。
訓練効果の評価
訓練前と訓練開始週間後に、舌、口唇の可動域、開口量を各々3回測定、口唇圧はLIP−DE−CAM（COSM）

はじめに：筋強直性ジ不トロフィー（MD）では、口唇にて3回、唆合力はOCCLUSALFORCE−METERGMlO（長と舌運動制限が認められ、口腔期嘆下障害の要因の野計器）で5回測定した。

ひとつである。また、ミオトニア現象が嘆下障害に

さらに、VFによる定性的評価と定量的評価の変化のどのように関与しているかについて、明らかにした検討をおこなった。

報告は少ない。われわれは、htDの嘆下関連筋にミオ

舌可動域では、突出が、前方は11．0±3．6→14．0

トニア現象をみとめ、口腔期嘩下訓練が有効であっ± 2．0m、左方は25．3 ± 0．6→27．3± 3．1m、た症例を経験したので報告する。

右方は23．0±2．6→26．3±1．5mとそれぞれ拡症例：58歳男性

大した

主訴：時々むせる 硬いものが噛みにくい

口唇の可動域では、横引 い の両口角の距離は54．3

既往歴：特記事項なし 合併症：高脂血症±2．5→60．0±1．0mと横に広がり、口唇突出

う の両口角の距離は38．7 ±1．2−→32．0−±

家族歴：長男が同症
現病歴：40歳ごろより疲れやすい、50歳ごろよりペ1．0mと口尖らしが改善した。また、開口幅は、25．7ンチなどが使いにくい、手が聞きにくい、55歳ごろ± 5．0→ 36．7 ± 4．2mと拡大した。

より下肢筋が 攣る 感じ、寒くなると動きにくい

口唇圧は3．2±0．8二→4．5±0．3N、嘆合力は33．8などの症状が出現した。

±9．6kN→43．2±5．4kN と、それぞれ改善した

57歳ごろより、時々むせる、硬いものを噛むと、口VFでは造影剤入りのジュースと1．6％ゼラチンゼリ

や頚がこわばるなどの症状が出現した。

ーを用いた。定性的評価では、訓練後にジュースに

2006年8月 囁下機能評価のため入院、よる誤喋が消失し、舌送りや咽頭への送り込みも改現症：禿頭、ミオパチ一様顔貌 舌萎縮

善した。口腔通過時間（OTD）は、3．1± 0．3→1．8

舌に叩打により、また、手に叩打と把握によるミ± 0．2sec（p＝0．08）と短縮したが、咽頭通過時間

オトニア現象を認める（PTD）は0．44± 0．09→ 0．45± 0．07secと不筋力は上肢挙上が水平位まで、握力 右 7kg、左変であった。

5kg、下肢はかろうじて自立歩行可能である。

一方、構音動態評価として、／pataka／を用いた5秒

入院後経過：

間の構音回数は、／pa／22．7 ± 0．6→ 25．3 ±

筋電図所見では、針筋電図にてロ交筋と胸鎖乳突筋に0．6（p＝0．03）、／ta／21．3±1．6→

ミオトニア現象myptonic dischargeが出現し、表／ka／18．3±0．6→23．0（p＝0．003）、／pataka／6．7

面筋電図において、硬い菓子（「岩おこし」）を噛ん±0．6→8．0±1．0（p＝0．03）と改善した。

だ後の筋放電の持続がみられた。この放電時間は、患者の 噛みやすくなった、食べやすくなった と打交筋への温熱療法の後 29→3secと短縮した。

いう自覚症状の改善もみられた。

垂下機能評価として言語聴覚士（ST）評価と嘆下造

考察：われわれはこれまでに、Duchenne型筋ジスト

影（VF）を施行し、その後、嘩下訓練を2週間おこロフィーにおいて、口腔期嘆下筋のストレッチ訓練

ー308−

24．0±2．0、が有効であることを報告してきた。
今回、1例であるが、MDにおいてもDMDと同様の訓練方法が有効であった。
筋疾患では、筋力低下により動きが少なくなること
で、軟部組織が伸張性を失って硬化する。その二次的障害として、組織抵抗が増加し、運動時に甚大な筋収縮を必要となることが示された。ストレッチを加えたたことで、鱒交筋周囲の軟部組織の伸張性が改善されて可動域が拡大し、また、筋力の発揮される効率が向上したために、見かけ上の筋力の増加がみられたと考えられた。
さらに、温熱療法により筋組織内血流量の増加させることが、筋の伸長性を増すとともに、ミオトニア現象の出現を抑制し、ストレッチ効果を増強させる可能性も示唆された。
今回は短期訓練の効果であり、さらに訓練を継続した場合の効果を検討するとともに、症例数を集積していく必要がある。

ー309−

⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊨⑳⑳⑳⑳⑳㊨㊨⑳⑳㊨⑳⑳㊥

ワークショップ（平成17年度〜平成19年度）

プログラム・抄録◎⑳⑳⑳⑳⑳㊧⑳⑳⑳⑳⑳㊥⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊨−311−

㊥㊥㊥㊨㊨

㊨⑳⑳⑳㊨

平成17

年度

⑳㊨㊨㊨㊨

⑳⑳⑳㊨㊨

−313−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究〈筋ジス臨床研究川井班〉
http：／／www．pmdrinsho．jp／

平成17年度ワークショップ筋 ジス トロフ ィー を測 る

日時：平成17年8月27日（土）9：45−17：30

場所：全共連ビル本館4階 中会議室
東京都千代田区平河町2−7−9
TEL

03−5215−9501

抄録は8月中旬にhttp：／／www．pmdrinsho．jp／に掲載します。
会場では配布致しません−315−

筋ジストロフィーを測る

09：45〜10：00「筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究」班がめざすもの
国立病院機構東埼玉病院
川 井 充

座

長

安

東

範

明

10：00〜10：30

筋力を測る
国立精神・神経センター武蔵病院
大 矢 寧

10：30〜11：00

筋量を測る

横浜労災病院
中

座

長

木

村

山

貴

博

隆

11：00′−11：30

呼吸を測る
国立病院機構鈴鹿病院
久 留 聡

11：30〜12：00

嚇下を測る

国立病院機構徳島病院
野

12：00〜13：15

（昼

食）

崎

園

子

班 員 会 議

座

長

川

井

充

13：15〜14：15（特別講演）新薬が承認されるまで
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
池

一316−

田

正

行

座 長

一松 村 剛14：15〜14：45

心機能を測る
国立病院機構長崎神経医療センター
田 村 拓 久

14：45〜15：15

不整脈を測る

杏林大学医学部第二内科
四（休

15：15〜15：30

倉

正

之

憩）

座

長

本

吉

慶

史

15：30〜16：00

消化管機能を測る

松江赤十字病院内田靖

16：00〜16：30

骨格変形を測る
国立病院機構千葉東病院
高 相 晶 士

座

長

石川

幸辰

16：30〜17：00

ADLを測る
国立病院機構奈良医療センター
安 東 範 明17：00〜17：30

QOLを測る
国立病院機構東埼玉病院
川 井 充

ー317−

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究班ワークショップ「筋ジストロフィーを測る」を企画するにあたって
国立病院機構東埼玉病院
川井 充

私が担当する「筋ジストロフィー臨床研究班」も2期日を迎えることになりました。新しい研究班の運営方針になんら変わりはありません。現在利用可能な技術はすべて利用して、目の前の患者さまに役に立つ治療と医学的管理法を提供できるような研究を推進してまいります。21世紀に求められる臨床研究は倫理的で科学的でなければなりません。
私どもの研究班は「臨床研究に関する倫理指針」「疫学研究に関する倫理指針」にのっとった研究を行います。また筋
ジストロフィーの診療に寄与するエビデンスを提供する研究を心がけます。新しい研究班の課題名はこのような意図のもとに選んだものです。今後3年間よろしくお願い申し上げます。
人を対象とする臨床研究は研究計画が特に重要です。適切に準備された研究計画ができあがれば、研究は半分は成功したといっても過言ではありません。治療研究であれば特に厳密な研究計画が求められます。しかし筋ジストロフ
ィーの領域では長い間有望な治療法がなかったために科学的に効果を判定するための研究法が未確立でした。筋病学の基礎的研究の進歩によりDNAレベルやRNAレベル、分子レベルの治療が可能になるのは近い将来のことと思われます。その時にその治療法が本当に有効であるかを判断できるようになっていなければなりません。有効性を判断するためには何をどのように観察測定するかが重要で、その測定項目をエンドポイントといいます。このワークショ
ップ「筋ジストロフィーを測る」では筋ジストロフィーの治療研究で何がエンドポイントとなりうるのか、そしてそのエンドポイントを現在の技術で適切に測定できるのかという問題をテーマにえらび、皆様と勉強したいと思います。
簡単に測定できると思っていることが意外に難しいという現実にとまどうことになるかもしれません。このワークシ
ョップではすべての疑問に答えが示されるわけではありません。講演をお願いした先生方には、現在何がわかっていて何がわかっていないかをお示しいただきたいと存じます。この研究班が終了する時には筋ジストロフィーの臨床研究法が確立することを祈ってやみません。

−318−

筋力をはかる国立精神・神経センター武蔵病院
大矢 寧

1：筋力評価の問題点
筋力はおそらく筋ごとに測るのが理想的であるが、基本的にこれは困難である。ある関節の一方向への運動は単一の筋で成り立つことは少なく、筋と運動はふつう1対1対応ではない。これは協働筋の存在による。
筋の長さ一力関係の至適長付近で筋は働くともされるが、至適長がどの角度で得られるかでも、関節角度により筋力は変化しうる。肘関節屈曲、膝関節屈曲などでは、完全伸展位では中間位などよりも筋力は低いので、抵抗できやすい。
二関節筋や多関節筋があるため、他の関節での肢位にも依存する。上腕二頭筋や上腕三頭筋長頭、模側・尺側手根屈筋などの多くの前腕筋、大腰筋、大腿直筋、hamstring（大腿二頭筋短頭以外）、排腹筋は単関節筋ではない。
通常は関節の近位部を固定し、遠位部の運動をみて、近位部の筋力評価としているが、たとえば排腹筋による膝関
節屈曲、上腕骨に起始する前腕筋群による肘関節屈曲など、遠位の二関節〜多関節筋の関与もある。
筋萎縮とともに、正常では無視しうる「代償運動」が無視できなくなる。
とくに肩関節は単純ではない。外転では0度から最初は辣上筋、ついで三角筋の寄与が大きくなる。肩甲骨の固定が不良だと、いくら三角筋が残存していても、肩関節の屈曲や外転の筋力は2になる。これは前鋸筋萎縮と僧帽筋萎縮でも異なる。三角筋の筋力を測るには肩甲骨固定が必要だが、これは用手では部分的にしかできず、仰臥位でも翼状肩甲の抑制ができるとは限らない。
肘関節屈曲は回内位〜半回内位で腕榛骨筋の関与が大きくなる。
回外は上腕二頭筋も関与するので、肘関節角度にも依存しうる。
手関節背屈では、手指屈曲位か伸展位かで異なることも多いが、手指伸展筋力が残存していると、手指伸展位＞屈曲位となることがある。
股関節屈曲は、仰臥位では座位より抗重力位としての評価が甘くなり、大腿直筋の関与が大きくなる。
縫工筋の残存では、股関節外旋・外転してしまい、股関節屈曲や膝関節伸展に影響しやすく、腹臥位での膝屈曲でも縫工筋が働きうる。また股関節内転・外転は抗重力位での評価には側臥位で行う必要があるが、膝関節伸展制限があると評価は正確には出来なくなる。
足関節背屈が弱く、尖足位になっている患者での背屈力の評価は、足址伸展の影響を排除できず、困難であることが多い。
2：重力と抵抗、関節可動域による判定
0〜5までの徒手筋力検査MMTでは、関節可動域（ROM）の範囲を知ることが必要になる。
0：筋収縮なし、1：筋収縮を触れるか見えるが運動効果なし、2：抗重力位でなければROM全体まで運動可能（ROM
全体まで運動不可能は2−）、3：抗重力位でROM全体まで完全に運動可能（抗重力でROMの半分まで可能なのは2＋、半分以上は3−）、4：重力と抵抗に打ち勝ってROM全体に運動可能、5：強い抵抗と重力に打ち勝ってROM全体運動可能。
ROMの評価は関節痛や筋痛などにより正確には難しいことも少なくないが、ROM全体の評価をせず、評価が甘い
医者は希ではない。抵抗をどこに加えるか、また抵抗する検者の筋力がどれくらいかにも依存しうる。

一319−

下腿三頭筋は本来は強力であるため、足関節底屈のみは片足爪先立ちがROM全体にわたり、休憩なく疲労なく何回可能かを問題にしている（Danielsの6版ではMMT3：1〜9回まで、4：10〜19回、5：20回以上）。患者の体重に依存する方法は、患者にとって臨床的な意味を考えるには有用である。膝関節伸展や股関節伸展でも体重を利用した方法が必要である。
筋萎縮進行につれて抗重力位での判定は困難になり、評価基準を変えざるを得なくなる。
3：計測
ハンドヘルドダイナモメーター（HHD）による計測は外来でも可能である。HHDによる計測は、MMT5では押さえきれないので不可能であり、一般にMMT3以上、MMT4の筋力で有効である。文献的にも肘関節屈曲ではMMT5は250N以上であり、MMT3は10N台であるので、MMT4の幅はきわめて広く、MMTの5段階はまったく均等ではない。大雑把には約100N以下でMMT4−、100N以上でMMT4＋というのが実感である。
関節角度により筋力は変化しうることもあり、測定肢位、固定方法、抵抗部位などを一定にすることが必要である。
抵抗を加える部位に痔痛が生じて計測できないことがある。またmakeとbreakで筋力には1〜2割程度の差が出てくる。一般的にmakeが望ましいとされるが、徒手ではbreakの要素を完全に排除するのは難しく、計測では注意しなければならない。時間経過を追う際には、患者の疲労や痔痛による変動に注意する必要がある。
とくにBecker型筋ジストロフィー患者では、瞬発力が一瞬しか出ず、疲労性が目立つ患者がいて、経過観察が難しいことがある。
握力では手指屈曲のみではなく、手関節背屈（手根伸筋）も重要である。とくに顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー患
者では手関節掌屈・尺側屈曲してしまうことが多く、握力は低下しがちである。
ピンチカは、角度によって大きく異なることがあり、手指の関節可動域の変化があると、経過観察での評価が難しくなる。
傍脊柱筋羅患が目立つ筋疾患患者は希ではないが、傍脊柱筋などの体幹筋の計測は難しい。
腰痛などの筋痛、関節痛、捻挫や腱鞘炎などのために、筋力の評価が不十分になることは少なくない。

ー320−

筋量を測る
横浜労災病院神経内科
中山貴博

はじめに
筋肉の量はその機能である筋力に密接に結びついており，筋量が減少すれば筋力が減少する，そのため特に運動選手
において筋量を測定することは，非常に重要となっている．そして筋肉の断面積が筋力に相関することがわかってきた【11だけでなく，筋肉量を計測する様々な方法が試みられてきた．それらについて，生化学的方法・解剖学的方法・生理学的方法について概略を示す．

1．生化学的方法：尿中クレアチニン測定
筋肉中のクレアチンはクレアチンキナーゼ（CK）の作用により高エネルギー化合物のクレアチンリン酸に合成され，それが筋肉の収縮のエネルギー源となっている．そのクレアチンリン酸から直接にまたはクレアチンの脱水によりクレアチニンとなり血中に排出され，腎糸球体から濾過された後に殆ど再吸収されずに尿中に排泄される．1日の産生量は個人の筋肉量に比例し，定常状態でその産生量は排泄量に一致する【2，31．

筋収縮のエネルギー源
ATP・Creatinin→ATP＋Creatine
CK

欠点：正常成人では体重kgあたりほぼ一定であるが，筋疾患患者では筋線経の壊れやすさ，筋への加重のバランスの変化，筋線経の安静時電位の発生があり，筋疾患患者での筋量の計測に役立っているという報告はない．

2．解剖学的方法
CTによる断面積の計測から始まり【41，現在では薄い断面でのCT；MRIが使用されている．筋肉と脂肪の弁別には，
当初は手で筋肉を弁別することが多かったが，CT値・MRI信号値を用いて，自動的に弁別されるようになってきた【5，6，7】．

CT：筋肉のCT値を利用して，脂肪と筋肉を区分する．
MRI：信号値は測定ごとに異なっており，MRI信号比（筋肉／脂肪）を使用するが，その信号比も器械ごとに正常値を設定する，もしくは個人毎に信号値の上下限を設定する必要がある．
欠点：1．筋疾患患者に応用することは，拘棺があり計測ができない可能性がある（特にMRIで）．
2．筋疾患患者では，筋内に脂肪変性が斑に分布しており，正常人の筋肉CT値やMRI比がそのまま応用できない可能性がある．

3．生理学的方法
筋力＝筋量ではなく，神経伝導速度検査や針筋電図で測定できるのは一部の神経筋単位のみであり，いわゆる神経学−321−

的診察や神経学的生理検査では，筋量は計測できない．しかし様々の方法が試みられており，現在は生体インピーダ
ンス測定が主流となってきている．

a）生体インピーダンス測定以前の方法【8，91．
・水中体重測定（underwaterweighting）：体密度を計測し，それから脂肪量などの推定が可能．
・気体分散法（特にSHD：Sulfurexafluoridedilution）：体の体積（bodyvolume）から残位体積（residualvolume）を測定し，体密度の推定が可能．
・脂肪の厚さ（Skinfoldcaliper；Ultrasound）：皮膚下の脂肪から体密度の推定が可能．

・欠点：脂肪量の推定に用いられており，筋肉量の推定には骨量・皮膚量の計測が必要．

b）生体インピーダンス測定
体重計で脂肪量を計測できる器械が増えてきているが，この生体インピーダンス測定を使用している．生体を1つの円柱と仮定することで計測しており，脂肪量だけでなく筋肉量も測定（実際は推定）する器械も家庭用で売られている（タニタ）．
医療用では，生体全体のインピーダンスを測定することから開始されたが【7，8】，身体を分節に分け，分節ごとのイン
ピーダンス測定を行うことが報告されてきている．MRI，Cll生体インピーダンス測定による筋量の推定は非常に相関がよく，安価に施行できる【5，6，7】．

欠点：分節ごとに分けた計測は確からしい筋量を推定できるであろうが，身体全休や躯幹では，拘箱があり推定できない可能性がある．

まとめ
健常者ではCTMRIで正確な筋量の計測ができ，生体インピーダンス法でもほぼ同様の値が推定できるようになっている．しかし筋疾患患者では画像検査における筋量の計測に問題があり，生体インピーダンス法や尿クレアチニン排泄量などと合わせながら，筋量を計測するべきであろう．画像の厚さは5，7mmでも同様の計測ができるという報告【6，71があり，薄さよりも全体を計測するようにするべきであろう．

1）MaughanRJ，WatsonJS，WeirJ；StrengthandcrosssectionalareaofhumanskeletalmuscleJPhysiol（bnd）
338：37・49，1983

2）織田邦義，長瀬光昌；尿素窒素，クレアチニン．中井利昭編，検査値のみかた．Pp254・255，1996，中外医学社．
東京．
3）BurskirkER・The1986C．H．McCloyresearchlecture；Bodycompositionanalysis‥Thepast，PreSentandfuture．

ResQExercSport58：1−10
4）Heyms丘eldSB，SmithR，AuletM，etal・；Appendicularskeletalmusclemass：measurementbydual・Photon

absorptiometrylAmJClinNutr52：214・218，1990
5）SaknK・；BiomechanicalanalysisofscoliosisandbackmusclesusingCTevaluationandthefiniteelement
method・NipponSeikeigekaGakkaiZasshi．61‥299−310，1987

6）MiyataniM・KanehisaH，MasuoY，etal・；Ⅵ山dityofestimatinglimbmusclevolumebybioelectricalー322−

impedance．JAppyPhysio191：386・394，2001
7）SalinariS，BertuzziA，MingroneG，etal．；Newbioimpedancemodelaccuratelypredictslowerlimbmuscle

VOlume：validationbymagneticresonancelmaging．AmJPhysioIEndocrinoIMetab282：E960・E966，2002
8）NakadomoFITanakaK，HazamaT，etal．，AsSessmentofbodycompositioninJapanesefemalesbybioelectrical
impedanceanalysis．JpnJPhyFitnessSportsMed39：164・172，1990
9）DemuraS，KobayashiH，TanakaK，etal．；Comprehensiveevaluationofselectedmethodsforassessinghuman
bodycomposition．AppIHumanSci18：43−51，1999−323−

呼吸を測る
国立病院機構鈴鹿病院
久留 聡

前半で筋ジストロフィーの呼吸障害の病態把握に必要な各種検査法について述べ、後半ではデュシェンヌ型筋ジスト
ロフィー（DMD）と筋強直性ジストロフィー（MyD）の呼吸管理を実際に行っていく上で必要と思われる事項について触れる。
【呼吸障害の病態把握に必要な検査法】
A．呼吸調節検査（1）低酸素換気応答
低酸素を負荷し、それに対する自律性呼吸調節の感受性を調べる。低酸素刺激は頸動脈体を介しては換気を増加させる一方、中枢神経系に対しては呼吸のドライブを抑制する。負荷方法には恒常状態法と再呼吸法とがある。
（2）高炭酸ガス換気応答（HCVR）
高炭酸ガスを負荷し、それに対する自律性呼吸調節の感受性を調べる。MyDでは対照に比してHCVRが低下しているとの報告がなされている。われわれのデータでもMyD患者のHCVRは低下しており、HCVR低値の患者程睡眠時の呼吸障害指数が高い傾向が認められている。
B．呼吸筋力の評価（1）最大努力時口腔内圧
市販の呼吸筋力計で測定可能である。マウスピースをくわえさせ、最大吸気努力をさせて口腔内圧を測定し最大吸気庄（MIP）を求める。同様に最大呼気努力をさせて最大呼気圧（MEP）を求める。
（2）Sniffnasalinspiratorypressure（SNIP）
SNIPは最強のsniffにおける鼻孔の陰圧を測定する方法である。下山らはMyD患者では顔面筋力低下や意欲低下のためMIP測定に困難が生じることから、これにかわる吸気筋力の指標としてSNIPが有効であると報告している。
（3）経横隔膜圧（Pdi）
食道および胃にバルーンカテーテルを挿入し、食道内圧（Pds）および胃内圧（Pab）を測定し、両者の差Pdiを求める。通常の横隔膜筋力評価には安静呼気レベルで気流を閉じた時の最大Pdi（Pdimax）を用いる。
（4）呼吸筋疲労
Pdimaxに対する各呼吸のPdiの比率とdutycycleとの積（Pdih）dimax）×（Tirrtot）をテンションタイムインデックス（TTdi）といい、横隔膜疲労の指標をしてよく用いられる。TTdiが0．20以上で横隔膜疲労と判定される。しかし、TTdiの測定には胃・食道内圧の測定が必要であり実用的ではないため、古賀らによって簡易に測定可能なBreathing
intoleranceindex（BITI）が考案されている。
【呼吸不全の管理に有用な指標】
A．デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）
DMDの寿命は過去20年で10年延長し、最大の死因が呼吸不全から心不全へとシフトしているが、これは呼吸管理の進歩によるところが大きい。現在DMDの診療においては、患者の呼吸機能の推移を把握し、適切な時期に適切なリハビリテーションや人工呼吸療法を行うことが必要とされる。
（1）予後予測指標ー324−呼吸障害の進行のしかたには個人差がある。何が予後予測指標になり得るかについて研究がなされている。Phillipsの報告では、スパイロメトリーを経時的に施行した場合、VCが1Lを下回る年齢がmortalityの指標になり、その年齢以降のmediansurvivalが3．1年、5年生存が8％としている。川井らは％肺活量が20％以下となる年齢によって3群に分類することが可能で、最重症群（15歳以下で％肺活量が20％以下）は側攣が強いとしている。
（2）人工呼吸療法開始時期
石原は、呼吸障害度をPaC02の値によって潜在性呼吸不全期から呼吸不全末期までの4段階に分けている。PaCO2≧60Tbrrになると平均6ケ月で死亡することから、この時期に人工呼吸療法を開始することを勧めている。Bachらは平均SpO295％以下を、大竹は夜間Sp02の最低値が85％を下回る場
合をそれぞれ人工呼吸器開始基準としている。川井らは夜間低酸素指数（NHI）を提唱し呼吸管理導入基準をNHI130以上としている。
B．筋強直性ジストロフィー（MyD）
過去10年で平均死亡年齢は55歳で変化はなく、死因の一位も依然呼吸器合併症が占めている。これはDMDにくらべMyDにおける呼吸管理が立ち遅れていることを示している。MyDの呼吸障害の病態が複雑であり、これを解明することが呼吸障害治療の成績向上につながると思われる。
（1）睡眠時呼吸異常
高杉らのポリソムノグラフによる研究では、DMDに比して有意に夜間低酸素血症が高度であるとしている。また
夜間低酸素指数（NHI）と肺機能との関係をみた研究では、DMDでは％VCが20％以下に低下するとNHIが上昇するのに対し、MyDでは％VCとNHIとの間に明らかな相関はみられていない。
（2）呼吸困難感
経験的にMyDでは呼吸状態が悪化していても呼吸困難感を訴えることが少なく、低酸素に対する感受性の低下が疑われる。これを客観的に評価するために息こらえ試験などが試みられているがあまり有用でなく、現在のところいい評価方法はない。自覚症状に乏しいことがMyD患者の人工呼吸療法導入やコンプライアンスの維持を難しくしている一因であり、この分野の研究が今後必要である。

−325−

嘆下を測る
国立病院機構徳島病院臨床研究部
野崎園子

疇下機能の定量的評価は必ずしも多くなく、また、筋ジストロフィーにおいて、その測定値を示したものはきわめて少ない。
いま摂食・嚇下の臨床や研究の中で用いられている指標を筋ジストロフィーに適用することができるかどうか、その視点から、いくつかの定量的評価について考察した。
1．スクリーニング、2．囁下運動の各プロセスにおける指標、3．呼吸との関係、4．栄養の指標 の順に述べる。

1．スクリーニング 1）2）は一般的に頻用されている。
1）反復唾液喋下テスト：
座位の被検者の喉頭隆起および舌骨に指腹をあて、唾液喋下を繰り返させる
30秒で触診で喉頭隆起が乗り越えることを確認した礁下回数を測定値とし、30秒で2回以下が異常値である。一般
的には、Ⅶ・所見（送り込み障害、誤疇量、誤嘩頻度、不顕性誤嘆）と高い相関を示すといわれている。筋ジストロ
フィーでは、喉頭隆起の挙上がわずかで、指腹を喉頭隆起が乗り越えることを確認できないことが少なくなく、測定が不正確となる。筋ジストロフィー独自の挙上判定基準が必要である。
2）水飲みテスト
冷水3mlを口腔前庭に注ぎ、嘩下を命じる。1：嘩下なし むせる and／or 呼吸切迫、2：礁下あり 呼吸切迫（Silent
aspirationの疑い）3億下あり 呼吸良好 むせる and／or 湿性曖声、4‥囁下あり 呼吸良好 むせない、5‥4に加え追加喋下運動が30秒以内に2回可能、以上5段階評価で評価基準が4以上なら最大2試行（計3試行）を繰
り返し、最も悪い嘩下活動を評価する。筋ジストロフィーでは3回の喋下で喋下筋の疲労も観察される。呼吸良好の基準が必要と思われる。
3）食後の吸引量や吸引回数：手技や咽頭違和感の自覚に依存するが、同一患者においては介入後の変化の大まかな目安になる。
4）食事時間：自立か食事介助かにより異なるが、一定の条件下では介入後の変化の大まかな目安になる。一般的には30分以内が標準値。
5）体重：
簡便かつ比較的感度のよい指標である。経過観察中にやせに気づいたときは、嘆下障害を鑑別に入れるべきである。
ただし、着衣や車いすのまま測定するなどの条件のため多少の誤差が生じ、介入後の軽微な変化の指標としての感度は良くない。

2．I燕下運動のプロセス

1）捕食
開口量：ノギスで簡便に測定できる。ただし安静時の開校が強度であると， 最大開口量が正常範囲にあっても，岨囁運動に使える実質的な有効開口運動量は小さい。有効開口運動量＝最大開口運動量（最大開口運動時の上下前歯間の距離）−安静時開口量（上下顎模型を校合させた時の上下前歯間の距離）−326−

口唇庄：口唇圧計はあまり普及していない。測定に慣れや疲労の影響を受けやすいが、健常人の各年齢による基準値が報告されている。
2）岨噂と食塊形成
嘆合力：簡易嘆合力計で測定できる。筋ジスでは攻合不全があり、標準とされる第一大臼歯で測定できない場合がある。測定に慣れや疲労の影響を受けやすい。若年〜青年期の基準値が1940年代のものしかないなどの問題点がある。
舌の可動域：メジャーで測定できるがやや正確さに欠ける。ただし、介入により変化がみられやすい。
歯列模型による測定：上顎歯列、前歯列弓長、前歯列弓幅、歯列弓長、歯列弓幅、口蓋の深さは歯科的に測定法が確立している。
3）奥舌への移送、咽頭への送り込み（口腔相）
喋下造影（VF）におけるoraltransitduration：食塊の移動開始から、食塊先端が下顎肢を通過するまでの時間。筋ジストロフィーでは口腔内を食塊が行きつもどりつする場合が多く、一般的な基準値との比較はあまり意味がない。
4）咽頭通過、食道への送り込み、囁下反射（咽頭期）
VFにおけるpharyngealtransitduration：食塊先端が下顎肢を通過してから、食塊後端が食道入口を通過するまでの時間。筋ジストロフィーでは食道入口をすべての食塊が一度に通過しないことが少なくなく、測定が正確にできな
いことがある。
VFにおけるpharyngealresponseduration：舌骨が挙上し始めてから元の位置にもどるまでの時臥測定としてはわかりやすい。
5）食道の移送
VFのdurationofopenUES：関大時の入口径がきわめて小さく、測定誤差が大きい。
食道pHモニタリング‥筋ジストロフィーの胃食道逆流は少なくないと思われる。24時間のうちpH4未満になる時間の割合が4％以下であれば正常とされている。やや侵襲的であるが、被験者の疲労や慣れの影響は受けにくい。
ただし、機器ははやや高価である。
食道内圧計：侵襲的であるが、食道運動障害の客観的評価として用いられる。計測器が高価であり、施設間で共有する指標としては使いにくい。

3．呼吸との関係
筋ジストロフィーでは呼吸不全と礁下障害は互いに悪化要因となる。
パルスオキシメーターによる測定：呼吸不全患者における摂食時の負荷を測るのに感度が高い。まず脈拍が上昇し、その後Sp02が低下する。Sp02の低下の程度は、嘩下時の呼吸筋の動員や無呼吸などが、呼吸へ影響を及ぼしていることを反映している。Sp02の低下は必ずしも誤嘆を意味しない。
呼吸曲線：Sleepstudy用の鼻センサーでも喋下による呼吸の乱れは観察できるので、呼吸不全初期の患者には、摂食中の呼吸パタンを測ってみる価値がある。

4．栄養管理：摂食・嘩下対策の最終目標である
1）栄養摂取量
総カロリー、蛋白質、炭水化物、脂質
食事記録と栄養士による聞き取りでおおまかな摂取量がわかる
2）栄養指標体重：定期的に測定すれば感度のよい指標となる。

−327−

アルブミン：体内のプールが多く、低栄養を早期に発見することはできない。
RapidturnOVerPrOtein（prealbumin，retinol−binding−prOtein，tranSferrin）：診療報酬の請求はできないことが多い
が、アルブミンよりはるかに感度がよい。Transfbrdnは鉄欠乏症の患者では、むしろ高値になることがある。
微量元素（Cu，Mg，Zn，Fe、Se）：診療報酬の請求はできないこともあるが、経腸栄養が主栄養となっている患者では、欠乏症の早期発見に必要な検査である。

以上、改めて列挙してみて、定量的評価は決して少なくないことを再確認した。しかし、一方で、測定値のばらつきがみられる項目も多く、手技や検査への慣れ、疲労などの要素について検討することが必要である。
また、囁下能力と喋下状態とは異なることも忘れてはならない。
われわれ筋ジストロフィー医療に関わる者が、共同して筋ジストロフィーの標準的測定方法を検討し、摂食・嘆下障
害への介入方法をさぐり、その効果を評価していくことが必要であろう。

ー328−

新薬が承認されるまで
医薬品医療機器総合機構
池田正行

ジストロフィン遺伝子の発見が20年近くたっても筋ジストロフィーの根本的な治療法が開発されていない。その理由は多々あるだろうが、疾患遺伝子発見が華々しく賞賛され、昇進、研究費、人手の原動力となるのに対し、治療法を見出すための地道な臨床研究が評価されにくい傾向と無縁ではないだろう。
日本人著者の比率は、Nature、Scienceでは年々高まっている一方、NEnglJMed，Lancetといった臨床のトップジャーナルでは、その比率が低下しつつあると言われている。その大きな原因の一つに、日本の臨床試験環境の貧しさがあげられる。実験室のベンチから、臨床現場の使用という医薬品開発の流れを考える時、特にわが国では、基礎研
究と臨床現場の両端に医師が偏り、その間にある臨床試験に関わる医師が極端に少ない。しかし、今後の日本の社会状況を考えると、基礎研究だけに圧倒的に人的・経済的資源が投入される時代は長くは続かないだろう。より少ない資源を有効に使うために、また、新たな治療法をより早く患者へ届けるために、臨床開発、臨床研究へ、より比重を移す新たな流れが生まれつつある。
今回のワークショップの主題、「筋ジストロフィーを測る」は、新薬の有効性を評価する物差しであるエンドポイント（評価指標）を真正面から議論しようとする班員の意気込みを表している。対象疾患、臨床症状、病期、評価者といった診療現場に由来する因子から、その国の文化的背景まで、エンドポイントを左右する因子は多岐にわたる。それはちょうど医療サービスのアウトカム指標が多岐にわたるのと同じである。
代用エンドポイントと真のエンドポイントとの関係も重要な論点である。コレステロールは、真のエンドポイントである心臓死の代用エンドポイントとしてすでにその地位を確立したと考える向きもあるかもしれないが、それは違う。
複数の大規模介入試験で、コレステロールを下げるホルモン補充療法が、心血管死を増加させることがすでに明らかになっている。
苦労して設定したェンドポイントにより有効性が証明され、安全性で大きな問題がないと企業が判断しても、その試
験データは第三者機関によって、客観的、科学的に吟味を受ける必要がある。この吟味の過程、すなわち承認審査を行うのが、医薬品医療機器総合機構（PharmaceuticalandMedicalI）evicesAgency：PMDA）であり、合衆国では
FDA，欧州ではEMEAがそれに相当する。
審査は、チーム制で行われる。獣医学、薬学、生物統計学、臨床医から成る10人前後のチームが、非臨床・臨床の試験データを吟味する。新薬の開発には、通常10年以上の時間がかかっており、その年月の間に積み重ねられるデータの量を考えれば、PMDAへの資料搬入の際の光景は、（運び出しの向きは違えど）さながら東京地検のガサ入れのごとくとなる。
世間一般には、日本は海外に比べて審査に時間がかかると言われているが、果たして本当なのだろうか？その根拠となるデータはどこにあるのだろうか？確かに、1999年までは、FDAの2倍以上の時間がかかっていた。しかし、その後審査期間の日米差は急速に縮小し、2002年の時点ですでに、FDAが15．3ケ月に対し、日本は15．8ケ月とほぼ肩を並べるに至った。 日本の審査が遅い というのはすでに昔話となっている。
遅れているのは、審査ではなく、その前の段階、つまり、企業の開発である。では、日本での開発が遅れるのはなぜか？それは、冒頭で指摘したように、日本の臨床試験環境が貧しいためである。有望な新薬を早く患者に届けるために、一番効果的な対策は、臨床試験を知る臨床医を一人でも多く育成することだ。すでに循環器の分野では、学会レ−329−

ベルでPMDAと連携し、臨床試験プロトコールを立案できる循環器内科医の育成を始めている。神経学会も新薬の審査が遅いと見当違いの文句を言っている場合ではない。
新薬の承認審査は全てPMDAが行う。その申請資料は、臨床試験プロトコールばかりでなく、krdtro，hdvoの非臨床試験データ、臨床試験の有効性、安全性データを全て含む宝の山である。審査を担当する臨床医は、獣医学、薬学、生物統計学、厚生行政の専門家と自由に議論しながら、臨床試験の全てをPMDAで学ぶことができる。審査は、すでにすべての試験が終了した後のレトロスペクティプな吟味となるが、それよりはるか以前の第Ⅰ相試験前の段階
から、PMDAは関与する。臨床試験の立案・遂行について、有料で企業からの相談を受ける対面助言制度がそれである。企業に対して有益な提案を行い、相談を実りあるものにするためには、臨床試験を熟知していなければならない。
対面助言の中では、臨床開発を進めていく上での重要な問題点が明らかにして、プロスペクティプな吟味を行うことになる。
日本には、今まで臨床医に対して臨床試験の何たるかを教える教育課程も教育プログラムも存在しなかった。しかし、近年、人間や人間集団を単位とした臨床研究のニーズにこたえるべく、臨床試験を知る臨床医の養成に向けていくつかの取り組みが始まっている。その中でも、PMDAは実際の新薬の承認審査という現場で臨床試験を学べる組織となっている。臨床試験を知る臨床医の養成と、教育システムを作り上げることを自分の使命と考える演者は、一人でも多くの神経内科医がPMDAへ参画してくれることを願っている。

−330−

心機能を測る
国立病院機構長崎神経医療センター
田村拓久

2004年「筋ジストロフィーのケアシステムとQOL向上に関する総合的研究（福永班）」の全国調査によると，筋ジストロフィー病棟に入院している患者数は2156名，うちDuchnne型筋ジストロフィー（DMD）が817名であったと報告されている．感染症などによる短期入院も含まれていると考えるが，人工呼吸器装着の実態から，入院患者の多くは長期化しているものと判断できる．一九2001年の川井らの報告で，人工呼吸器を装着したDMDの心不全死が増加していることも明らかとなっている．これらの事実より，DMDでは年長の在宅患者や長期入院中の患者の多くが心機能障害を合併し，いわゆる「慢性心不全」状態であると推測する．
2001年米国から発表された「成人慢性心不全の評価・治療のガイドライン」によると，心疾患のリスクファクターを有する患者もステージA（高リスク患者）として「慢性心不全」に位置づけられている．筋ジストロフィーの多くのタイプで心疾患が確認されていることから考えると，筋ジストロフィーに罷患していることが心疾患の原因となり，「慢性心不全」ステージAの状態と理解することもできる．筋ジストロフィーの場合，他の疾患と異なり同一患者を長期間診療していることも多く，心疾患の初期の状態を発見できる可能性は高い．したがって，日々の診療のなかで心機能を測ることが重要な意味を持ち，早期治療による筋ジストロフィーの延命につながる．
現在筋ジストロフィーで用いられている心機能指標について考察し，さらに一般的に心機能判定には不可欠である
心エコー法を，筋ジストロフィーにいかに適用するか，その方法について検討する．

●脳性ナトリウム利尿ペプチド
心機能の画像診断としては，心エコー法，心電図同期による心プールシンチや心筋シンチが一般的に用いられている．しかし，胸郭変形，人工呼吸器装着，体位その他の問題により，これらの検査法は筋ジストロフィーの心機能評
価に十分に活用されていない．1988年には，神経体液性因子のひとつである脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）
が発見され，95年より筋ジストロフィーの心機能診断にも応用され現在に至っている．
36例のDllChnne型筋ジストロフィー（DMD）を対象として，心エコー法による左室駆出率（mF；Pombo法），
胸部Ⅹ線の心胸郭比（CTR）と BNPの関係を解析した．その結果，logBNP＝2．95・0．04ⅩINEF（r＝−0．777），
CTR＝8．95XlogBNP＋38．8（r＝0．872）の関係があった（ただし，logは常用対数）．そこでこの式を用いて，BNPによるDMDの心機能重症度分類を作成した．DMDでは種々の要因による心室負荷の軽減があり，一般の心疾患と異なりBNP上昇は遅延し低値であることも観察する．また，DMD以外の成人筋ジストロフィーでは，心機能が正常であっても成人特有の合併症などによりBNPが上昇することもある．筋ジストロフィーにおけるBNP値は，一般と同様に心機能評価の一助となるが，心機能を総合的に判断するためには，BNpに加えて心エコー法や心臓核医学的検査法など画像診断による確認を勧める．

●心エコ一法

心エコー法は，筋ジストロフィーにおいても1970年代から心機能検査のひとつとして用いられ，左室駆出率や左室内周短縮速度，左室後壁運動による拡張機能などが評価されている．90年代に入ると，壁応力の測定，パルスドッ
プラー法を用いた拡張機能やTbiindexの報告がある．

ー331−

心エコー検査は簡便で多くの情報を収集することができるが，筋ジストロフィー患者に心エコー検査を行うにあたり，胸郭変形など上述したような制限がある．そこで，筋ジストロフィー患者への適用について検討した．
12例のpMD（年令20・7・35・3歳，2例を除き人工呼吸器装着，5例が車椅子使用）に心エコー検査を施行し，記録部位の検討をおこなった．記録体位は，左側臥位2例，他は全例仰臥位．左室長軸断面像は全例で記録可能であった．
記録部位は第3肋間胸骨左縁5例，第3肋間胸骨左縁より2cm左側が3例，第4肋間胸骨左縁2例，第4肋間胸骨
左縁より6cm左側が1例であり，第2肋間胸骨右縁でのみ観察可能な症例を1例認めた．筋ジストロフィーでは胸郭変形による肋間腔の狭小化を認めェコーウインドーの設定に時間を要するが，多くの症例で記録部位は第3−4胸骨
左縁の近辺であり，一般の心疾患の記録部位と相違はなかった．一方，心尖部アプローチは10例が不可能であり，当症例のドップラー法を用いた心機能評価には注意が必要である．
僧帽弁腱索近くで左室壁Mモードを記録するが，左重後壁に病変が生じやすいDMDでは奇異性運動を示す症例も認める．さらに，人工呼吸器を装着した症例の中には，吸気に伴い画像が不鮮明となることもある．また，一般的に心拍毎に計測値が異なることもいわれている．心エコー法による左重駆出率の信頼限界は＋／・10％との報告もあるが，検者内・検者間の再現性を高めるためにも，体位やエコーウインドー部位の記録も重要であろう．

筋ジストロフィーの心エコー検査には多くの制限を伴うが，時間をかけることで，より正確な心機能判定を行うことができる．身体所見や他の心機能指標とも併せ，日常診療に役立てたい．

ー332−

不整脈を測る
杏林大学医学部第二内科
四倉正之

不整脈治療の究極の目標は不整脈死を防ぐことにある。次いで不整脈によって惹起される心不全の予防と治療、不整脈による自覚症状の改善があげられる。これらの目標を達成するためには、不整脈を迅速かつ正確に診断し、的確な治療法を選択してそれを実行しなければならない。不整脈を測るということはこのことに他ならない。
不整脈の診断や予後すなわち危険性の判断には12誘導心電図、Holter心電図などが一般的であるがその他にも種々の検査法がある。今回は各検査法についてその特徴と意義について述べる。
1．標準12誘導心電図
最もポピュラーな検査であり、不整脈が出現しているときに記録できれば診断に最も有用な検査である。一方、不整脈が出現していないときの記録は不整脈の診断には役立たないことが多い。しかし心電図の波形や計測により出現する可能性のある不整脈を推定することができる。
脚ブロック：心室の刺激伝導系を右脚、左脚前枝、左脚後枝の3本とするとこのうち2本がブロックされていると残りは一本であり房窒ブロックをきたし易い。
QT間隔‥心室筋の再分極（QRS）時間＋脱分極（T波）であり、心拍数で変動するため心拍数で補正したQTbで判定する。
QTe＝QT（秒畑Rの平方根（秒）で正常値は0．34・0．40である。QTbが延長していると心室頻柏や心室細動などをきたし易い。通常はⅠⅠ誘導で計測する。
QTdispersion＝12個の波形のQT間隔の最小値と最大値の差であり再分極相の不均一性を反映しており、重症心室性不整脈の出現の指標であるが異論も多い。50msec以内を正常範囲とすることが多いが、基準値は疾患により異なる。
2．Holter心電図
日常生活における24時間連続記録であるが誘導数が限られる。12誘導の連続記録が可能な機器もあるが一般的ではない。24時間のうちに不整脈が記録されていれば診断可能であるが、1日に1回以下の頻度の不整脈には無力である。
Lownの分類：最も普及している心室性期外収縮の分類であり、gTadeO（出現なし）、gradeI（時間30個未満）、grade
II（時間30個以上）、gradeIH（多形性）、gradeIⅦ（2連発）、gradeIVb（3連発以上）、gradeV（RonT）に分けられ、gradeIH以上を危険としている。
心拍変動：洞調律のRR間隔の一拍毎の変動を解析することにより自律神経機能を推測することができ、周波数解析
法と時系列解析法がある。前者は高周波成分（HF：0．04−0．15H2：）と低周波成分（HF：0．15−0．40Hz）を計測し、HFは副交感神経活動の、LF／HFは交感神経活動の指標となる。後者にはRR間隔の標準偏差（SDNN）、変動係数などがある。
3．加算平均心電図
マイクロボルト単位の微小電位を体表面から記録することができ、ヒス束電位の記録や心筋の電気的不均一性を推測できる。
ヒス束電位：AH時間やHV時間の計測が非観血的に可能であり、房重ブロックなどの病態解明に有用である。
心室遅延電位（latepotentials）：心筋の脱分極相の不均一性の指標であり、心室頻柏との関連性が強い。
4．Twavealternans−333−

マイクロボルト単位のT波の波高の1心拍毎の変動であり、運度負荷時に計測するい心室頻柏や心室細動の予知指標のひとつである。
5．電気生理学的検査
観血的な検査であり、おもに静脈系から電極カテーテルを挿入し刺激伝導系の状態を測定する。カテーテル焼灼術と対で行われることが多い検査であり、詳細は割愛する。
以上のような検査法があるが忘れてはならないのは、基礎心疾患が不整脈の予後、ついてはその治療法の選択に大きく影響するということである。基礎心疾患の有無の検索は身体所見、胸部Ⅹ線写真などから総合的に判定するが、最も有用なのは心エコー図であり、これはすべての不整脈患者に必須の検査ともいえる。さらに必要に応じて冠動脈造影などの心臓カテーテル検査や心臓核医学検査、CT、MRIなどを行う。
筋ジストロフィーには多彩な不整脈が出現し、予後にも影響していることが知られているが、その出現機序、治療法などにっての検討はまだ十分とはいえない。今後の研究が待たれる。

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消化管機能を測る
松江赤十字病院内田 靖

消化器診療において，胃潰瘍や癌などのように上部消化管内視鏡検査，Ⅹ線検査，超音波検査などで所見が認められる器質的疾患と，機能性胃腸症や過敏性腸症候群などのように一般に施行される検査では異常所見が認められない機能的疾患に大別される．本邦において胃癌が癌死亡の第一位であったことから，胃Ⅹ線診断における二重造影法の開発とその普及，いわゆる胃カメラ と呼ばれる内視鏡の進歩と内視鏡下における処置，手術法の進歩は著しいものがある．その一方で，腹部症状を訴えるものの，画像診断にて所見のない症例は慢性胃炎，胃下垂などと診断され，その診断，治療に苦慮している．
機能性胃腸症の原因として，消化管運動障害がもっとも重要なものと考えられており，古くから様々な方法が開発検討されていた．消化管内の通過時間を観察する造影検査，RI法，放射線不透過マーカー法，アセトアミノフェン法など，消化管の運動を観察する胃電図，腸電図，内圧測定検査，腸音図，さらにPHモニタリング，パロスタットなどが用いられ，食道，胃，大腸の機能異常が検討されてきている．しかし，手技的煩稚さ，侵襲性，危険性，経済性などの問題から，研究的検査とみなされ日常臨床上の検査としては使用されていないのが現状である・
たとえば，上腹部症状と胃排出能の関連は重要であるが，臨床的胃排出能評価方法についても未だ明確なコンセン
サスは得られていない．放射線活性をもつRI標識化合物を投与し対外からガンマカメラで撮影した画像イメージから機能評価を行うRI法は，胃排出能検査法のgoldstandard，，と考えられているが，施行可能施設の限定，被爆の問題がある．また，胃から吸収されないマーカー（アセトアミノフェン）を流動蛋白食に混和して飲ませ，腸管からの吸収速度を血中濃度より算出するアセトアミノフェン法は，簡便ではあるが肝毒性の問題がある・また，いずれの検査も保険未収載である．一方，1988年，Ghoosらが13Cイヒ合物を用いた呼気試験法を報告し，非侵襲的な新しい胃排出能検査法として注目され，本邦においても数施設で基礎的検討が行われている．RI法との比較検討においても高い相関を示したことから，呼気試験法はRI法に代わり得る検査法として日本平滑筋学会を中心に検査方法の標準化に向けて検討中である．
13C−酢酸呼気試験法とは，経口投与された13C標識化合物が吸収・代謝されて呼気中に13C02として排泄される
ことを利用した検査法で，（1）特殊な設備を必要としない，（2）RI法と異なり非放射性の安定同位元素であり取り扱いが容易，（3）標識化合物として脂肪酸を用いるため肝毒性などの危険性がなく安全，（4）放射線被曝を伴わない，（5）呼気採取により測定が可能であり採血による静脈穿刺を必要としない，（6）技術的な熟練を要さないなどの特徴がある．
実際の測定法の一例を挙げると，朝絶食後，13Cは自然存在比が約1．1％あるため1300mlの呼気を事前採取し，13C・
酢酸ナトリウム100mg含有の流動食200mlを摂取させる．その後経時的に複数ポイントで120mlの呼気を採取し，得られた呼気中の13CO2濃度を測定器にて計測し，簡易胃排出能検査プログラムにて作成した排出曲線をもって評価を行う．我々は，同方法にて消化管運動冗進剤を内服していない筋強直ジストロフィー患者10名の胃排出能の検討を行った．一般成人男性の56．02土8．82分に比し，筋強直ジストロフィー患者では79．24土22．72分と有意な胃排出能の延長が認められた．さらに，消化管運動完進剤（クエン酸モサプリド）を投与したが，83．12土24．97分と胃排出能の改善はみられなかった．本法での披検者への負担は，試験食を摂取することと，複数回の呼気を採取されるだけである．繰り返し行うことが可能であり，さらには薬物投与後の胃排出能の変化も評価できる．また，ヘリコバクタ
ピロリ感染症の診断に用いられる 尿素呼気試験 の普及に伴い，呼気試験を実施するにあたり，検査技師でも実施可−335−

能であり，新たな設備投資も必要ないと考えられる．
これまでの消化管運動機能に関する検討は手技的に困難なものがあり，研究の進展も緩徐である．しかしながら，それをもってしても，消化管愁訴のすべてを消化管運動機能異常だけで説明するのは困難であった．1999年，RomeIIでfunctionalgastrointestinaldisorderという考え方が提唱され，各種検査で消化管運動異常が明確に証明できる 消化管運動機能障害と，これに対して，消化管運動異常が証明できなくても，患者さんのqllalityorlifbを低下させる

再現性のある消化器症状が認められる 機能性消化管障害 に大別して考えられるようになった．この際，注目されたのは，各病態が消化管運動異常として臨床的に確立しうるものかどうかを，エビデンスに基づいて検討したことである．近い将来には，簡便で再現性のある消化管運動機能の測定法が保険収載され，臨床現場でも応用されることになると予想される．

一336−

骨格変形を測る
国立病院機構千葉東病院 整形外科
高相晶士

筋ジストロフィーは筋肉にかかわる全身性疾患であり、心臓、肺、消化管などのほか、骨格にも当然ながら症状や変化を示す。今回はおもに脊柱変形について考えていきたい。筋ジストロフィーの患者さんは、とくに、歩行が困難になり、車椅子の生活が中心となると、股関節や膝関節の拘縮、座位バランスの悪化、つまり、骨盤傾斜が強くなり、同時に、脊柱変形、とりわけ胸椎と腰椎の移行部を中心とした脊柱の側撃と後攣が著明となり、更に座位バランスの悪化がすすみ、悪循環が生じてくる。このような変化は一部の運の良い患者さんを除き、確実に起こる現象といわれている。側攣と後撃の計測方法は、過去に様々な方法が提案されてきた。それらは、簡単に言うと、骨格変形を評価したものか、外観から評価したものか、2次元計測か、3次元計測か、また、前後横方向からか、上下から観察した
ものか、美容の観点から計測したものか、などなど多彩であるが、通常、レントゲン写真を前後横方向から撮ったものを用いて椎骨の傾きを二次元的に評価したCobb法というものを用いるのが一般的である。筋ジストロフィーにおいては、ひとたび変形が、進み始めると、その側攣の進行速度は、1年に10度との報告があるほどであり、後攣も進行するようになる。また筋力の低下にあいまって、さらに、脊柱変形により、ADLとQOLは確実に低下するうえに、脊柱変形は心機能も呼吸機能も悪化させ、呼吸能力の低下は1年に約4％づつ低下するといわれている。脊柱変形の手術はわが国ではまだ一般的ではないが、さらに、わが国では手術適応の決まりがない。さしあたり、脊柱変形の大きさでは、手術ができないといったものはないが、重要なのは、心機能と呼吸機能である。ⅥtalCapacityは35％以上であることが必要といわれてきたが、実際には我々は、20％台でも手術を行っている。また、脊柱変形は、海外の文献によると、側撃においては20・30度にいたると、間違いなく進行性であり、また、12−14歳位が、心機能もよく、呼吸能力も比較的保たれているために、早期の、むしろ予防的ともいえる手術が効果的であるとさえも言われているが、わが国におけるよりわが国になじんだ方針としては、いったい、どのくらいの脊柱変形で手術を行うべきかはまだ結論はない。しかし、より軽症な脊柱変形を、より合併症が起こる可能性が低いうちにできるだけのことをしておくという概念は間違いではないのは確かである。現実に、我々がこの2年のうちに経験した症例の側攣度は全例90度を超えており、極めて、侵襲の大きな手術となってしまっていることを考えると、より早期の手術が実は患者にも、また医師にとっても望ましい形であるのかもしれないと考える。なお、脊柱変形の矯正は心機能や呼吸能力の改善には寄与しないとの意見が多いが、一部には改善に寄与するとの意見もあり、結論はない。しかし、呼吸筋のnaturalhistoryをかえる手術ではないので、改善を認めるのは一時的ではあると考えるべきであろう。しかしながら、脊柱変形の手術はm可Orsurgeryであり、リスクが高く、十分なインフォームドコンセントが必要であるが、その上での手術は、患者さんのADLとQOLの向上を確実に高めることができる。今後は手術適応を日本という国にふさわしい形できめることと、筋ジストロフィーの患者さんが日本中で均等に手術の恩恵を享受できるようになることが大事である。

ー337−

ADLを測る
国立病院機構奈良医療センター 神経内科
安東範明

筋ジストロフィーのケアにおいて、AI）Lの改善・維持は大きな目標である。その基礎として、現在のAl）Lを正しく評価することが大切である。また、今後様々な治療法の開発が期待されるが、それらの評価を有効に行うためにも、ADLの評価と機能障害度の評価がますます重要な意味を持つ。ここでは、まずADL、次に機能障害度評価、そして運動機能をより正確に評価する動作解析装置について概説を試みる。
1．ADLの評価
ADLの評価法には、一般的に良く用いられる方法と筋ジストロフィー専用のものとがある。一般的なものとしては、Barthelindex、FIM、PULSES、Katzindexなどがある。中でもBarthelindexとFIMは使用頻度の多い評価法だろう。Barthelindexは食事・移乗・整容・トイレ・入浴・歩行（車椅子）・階段昇降・着替え・排便・排尿の10項
目のADLからなり、項目ごとに5点から15点の重み付けがなされ満点は100点で、解釈が容易で簡単に施行できる利点があるが、家事や社会性についての評価項目はなく、最高点であっても必ずしもADLが自立しているという意味ではない。FIMは18項目からなり、運動ADL13項目とともに5項目の認知AI）Lを評価できる。認知ADLとはコミュニトション機能としての理解・表出と社会的認知機能としての社会的交流・問題解決・記憶である。筋ジストロフィー専門のものとしては、厚生省筋ジストロフィー研究第4班のPT・OT共同研究連絡会の作成によるADL（身辺処理動作）検査票がある。これは排尿・排便・更衣・入浴・整容・食事の6項目について、排尿・入浴・食事は0〜4
点、排便は0〜5点、更衣・整容は0〜6点で評価するものである。実際には施設ごとに使用している評価法は異なり、また評価の頻度も差があると思われる。
ADL評価の注意点としては、「ADLの評価＝機能障害度の評価」ではないこと。ADLは個人の住環境の影響を強く受けること。AI）Lは代償動作の習得や補助具の使用によって大きく変化することなどがあげられる。また、ADL
評価の目的によって有用性が変わると思われ、機能障害度が重度の患者の評価においては評価項目の選択に慎重さが要求される。
2．機能障害度の評価
機能障害度分類は既存のニューヨーク大学式機能障害度分類が、上田によって和式生活を考慮してアレンジされ、下肢機能障害度8段階分類が作成され広く使用された。その後、厚生省研究班によって1983年に下肢機能障害度8段階の新分類が完成され、臨床現場でよく用いられるようになった。いずれもステージ4までが歩行可能期で、ステージ5以上ではニューヨーク式が車椅子生活を念頭に置いたものであるのに対し、上田や研究班のものは四つ這い移動やずり這い移動を評価項目に取り入れ、日本のたたみ生活に適合したものとなった。その後、ESTなど新薬評価の必要性から、石原らによって、より詳細な12段階の評価スケールが作成された。また、1995年には厚生省筋ジスト
ロフィー研究第4班のPT・OT共同連絡会によってステージ5以上を洋式と和式に分けて評価するスケールが提案された。
問題点として、使用している機能障害度分類に施設ごとのばらつきが予想されること。また近年、施設入所・在宅ともに車椅子生活をおくるものが多い現代において、和式の障害度分類が実際的といえるかどうか再検討が必要である。機能障害度の使用目的によって、評価スケールを見直すことが求められる。例えば、歩行可能期の患者か歩行不可能期の患者かによって重点評価項目は異なる。また、上肢機能の詳細な評価をどうするかの検討も必要である。今後、機能障害の程度の変化についての詳細かつ定量的な評価を短時間で求められた場合、既存の評価スケールを補助−338一

する動作解析装置の利用が必要となるかもしれない。
3．動作解析について
3次元動作解析は自由性の大きい手法であり、ありとあらゆる動作の解析が可能である。ただし自由性が大きいがゆえに、その使用法や評価についての判断は、すべてが使用者に任され、いまだ基本となる検査手法は確立されていない。そのため機器の発展に比較して臨床応用は少ない現状である。歩行分析に使用すると身体各部の動きが客観的・
詳細かつ定量的に評価できる。標点計測とともに床反力を計測すれば数学的に各関節のモーメントが求められ、力学的な評価も可能となる。ただし、操作が煩雑で熟練を要するなど、どこでも手軽に行える分析法ではない。簡便な分析装置としては、各社から発売中の歩行路形式の歩行分析装置がある。これは操作も簡単で、歩幅・歩隔などの距離
因子や立脚時間・遊脚時間などの時間因子が容易に求められ実用的である。さらに安価なものとして60cm四方ほどのサイズの圧分析シートを応用すれば、歩行開始時の分析が可能である。また、我々は上肢の描画機能について簡単に評価できる解析装置を開発した。今後、さまざまな方法を駆使して、運動機能の正確かつ定量的な評価を目指すことが望まれる。

ー339−

QOLを測る
国立病院機構東埼玉病院
川井 充

QOL評価の必要性
QOL（QualityofLife）は「自分の人生の状況についての認識であり、個人が生活している文化・価値退役の中、あるいは人生の目標・期待・基準・関心との関係において認識されるものである」と定義される（WHO）。ヨーロッパ系の言語のli鈷伍ve）にあたる言葉は日本語では状況によって生命、生活、人生と訳し分ける必要のある言葉であるので、QOLを日本語で論ずるときは常にフラストレーションを感じるが、QOLを「生命の質」「生活の質」「人生の質」の3つのレベルにおいて分析的に理解できる有利な点も存在する。QOLの評価法には大きく二つの立場がある。
第1の立場は質的評価を重視する。QOLは本来個人の実存にねぎす個別的なものであって、ひとりひとりの患者の体験として語られるというものである。個々の患者に対して対策をたてる必要があるときや人工呼吸器装着患者のQ
OLの改善をはかるなど特定の問題に関する問題を深く理解する必要のあるときはこの方法がとられる。第2の立場
は量的な評価を重視する。QOLを適切な尺度があれば測定できるという立場であり、尺度は多くの場合質問票の形で提供される。新し治療法が有効であるか判断する上で究極の指標としてQOLの測定が行われ結果は数値として表現される。測定値は有意差検定など統計学的に処理されその治療法が有効であるか否かを判断する根拠となる。

QOL評価尺度の種類
QOLそのものは言葉が示す通り質であって量ではない。したがってQOLそのものは測定できない。測定できるのはある観点でQOLを切り取ってきた指標である。QOLの測定は身体の測定に例えることができる。身体そのものは測定できず、身体の重量を測定すれば体重、長さ（高さ）を測定すれば身長、胸の周囲を測定すれば胸囲となる。
身長を測定したいが、筋ジストロフィーのように身長計で測れないときは、アームスパンで代用することもあれば、体にそって巻き尺で測ることもある。重要なのは身体のどの部分を測定することが研究の目的に沿うものであるかを考えることである。必要があれば新しい計測法を考え出してもかまわない。
QOL評価尺度は大きく次の3種類に分類できる。
1）一般的QOL尺度：健康に関連する事項を多数の領域に分けて問うものであり、代表的なものに、SF・36、
WHOQOL26、SIP（sicknessinpactpro丘Ie）がある。いかなる疾患の患者も同じ質問票を用いて評価できるので、疾患を越えて比較ができるが、それぞれの疾患に特徴的に現れる「不都合」をとらえきれない。
2）効用値QOL尺度：多くのQOL評価尺度は他領域から構成されるのに対して、効用値QOL尺度は一次元的ス
コアで評価する。すなわち完全に健康な状態を1，死を0とし、結果は多くの場合0から1の間の数字で与えられる。
死より悪い状態にマイナスの数を与えるものもある。生存牢に効用値QOLをかけて質調整生存牢（QALY）を求め、治療法の選択や医療政策の判断に用いる試みが行われている。EuroQoLやHUIが代表的なものである。
3）疾患特異的QOL尺度：それぞれの疾患にるさまざまな障害とその結果もたらされる支障を念頭において作られたQOL評価尺度であり、その疾患に対してしか使うことができない反面、その疾患によってもたらされるQOLの低下を鋭敏に検出することができる。治療研究のアウトカムとして用いられることが多く、代表的なものにパーキン
ソン病のPDQ・39、筋萎縮性側索硬化症のALSQ−40、多発性硬化症のMSQOL−54がある。

−340−

筋ジストロフィー特異的QOL評価尺度
現実に利用できる筋ジストロフィーのQOL評価尺度は著しく限られている。
鈴鹿病院で開発され国立の筋ジストロフィー施設で利用されてきた「筋ジストロフィー患者のQOL調査表」、筋ジス
トロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班で開発された「介入の効果判定のための筋ジストロフィー評価尺度MDQoL・60」、IJOndonUniversityのRoseらによって開発されたQOLquestionnaireforadultmuscledisease
INQoLの3つが知られている。
1）鈴鹿病院筋ジストロフィーQOL調査表：6領域（病気への態度、医療・看護への満足度、過去・現在・将来の評価、心理的安定、家族・社会・交友、生活のはり・活力・目標志向）30項目の質問にはい・いいえのいずれかで答える。対象としているのは入院中のデュシェンヌ型筋ジストロフィーである。筋ジストロフィー患者のQOLを多面的に評価できる長所があるが、各領域の内的整合性が検討されていない、入院療養を前提としている、症状と関連する部分が少ないので治療効果の判定に使いにくいなどの欠点がある。
2）介入効果判定のための筋ジストロフィー評価尺度MDQoL−60：質問紙に書かれている内容が理解できるあらゆ
る病型、あらゆる年齢・性、あらゆる療養形態、あらゆる障害程度の患者を対象に治療等の介入研究の効果を判定する目的で使われる評価尺度として開発された。開発にあたっては因子分析の手法を用い、心理的安定、環境（居住環
境、医療環境、生活環境）、希望、活動、健康感、人間関係、家族、性、呼吸と咽頭機能、排便の11領域が抽出された。各領域の内的整合性は検証されているが、妥当性の検討は今後の研究による部分も多い。筋ジス臨床研究班のホームページで登録すれば無料で利用可能である。
3）INQoL：4つの症状（筋力低下、急に動きがとれなくなること、痛み、易疲労性）4つの生活面の領域（自立、社会生活、感情と身体イメージ）、治療に関する認識について尋ねる。問題を認識しているか、それはどの位の不自由になっているか、それは自分にとってどのくらい重要かなどのように階層を設定して答えを求めている。領域の設定
は因子分析によるものではない。−一般の使用は認められていない。

−341−

⑳㊥㊨⑳㊥

㊥㊥㊥⑳㊥

平成18

年度

⑳㊥㊧⑳㊥

㊨㊥㊥㊧㊥

ー343−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究〈筋ジス臨床研究川井班〉
http：／／www．pmdrinsho．jp／

日 時：平成18年8月25日（金）10：00〜17：30
26日（土） 9：00〜12：00

場所：大宮ソニックシティホール4F国際会議室
埼玉県さいたま市大宮区桜木町1−7−5
TEL O48−647−4111

抄録は8月中旬にhttp：／hww．pmdrinshojp／に掲載します
会場では配布しません
26日（土）午後は、引き続き、日本神経筋疾患摂食・嚇下・栄養研究会第2回学術集会を開催致します

ー345−

8月25日（金）《テーマ1臨床研究の方法》
座長

本吉 慶史

10：00〜11：00

研究計画と倫理委員会
国立病院機構東埼玉病院
川井充

11：00〜12：00

生物統計の落とし穴

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科

菊池

12：00〜13：00

（昼

食）

泰樹

班員会議

座長

川 井 充

13：30〜15：00《特別講演》 ロボットスーツの医療への応用
筑波大学大学院システム情報工学研究科教授

山海嘉之《テーマ2筋ジストロフイ〜の遺伝子検査》

座長

石川

幸辰

15：10〜15：50

遺伝子検査の倫理的問題

信州大学医学部社会予防医学講座教授

福嶋義光

15：50〜16：30

遺伝カウンセリング

東京女子医科大学小児科

大揮 真木子16：30〜17：10

筋ジストロフィーの遺伝子検査のアルゴリズム

国立病院機構八雲病院

石川幸辰

17：10〜17：30（追加発言）検査会社の立場から
株式会社エスアールエル遺伝子・染色体解析センター
引

−346−

地

一

昌

17：30〜17：40

遺伝子医療に関する筋ジストロフィー協会のアンケート調査2005
社団法人日本筋ジストロフィー協会理事

貝谷 久 宣8月26日（土）《テーマ3筋ジストロフイ〜の栄養と摂食・喋下》

座長
9：00〜9：40

松村 剛筋ジストロフィーの安静時エネルギー消費量

新潟大学脳研究所統合脳機能研究センター

清水9：40〜10：20

清美

骨格筋と糖脂質代謝（骨格筋の著明な減少は代謝にどのような影響を与えるか）
国立病院機構東京医療センター
小10：20〜11：00

山一意

スポーツ栄養学（サプリメント療法）の基本的な考え方
明治製菓株式会社ザバススポーツ＆ニュートリション・ラボ所長
立教大学コミュニティ福祉学部教授

杉浦 克 己11：00〜12：00

垂下造影の造影剤は何を使うか
1バリウム

国立精神・神経センター武蔵病院

山本 敏 之2 水溶性造影剤

国立病院機構徳島病院

野崎 園 子

（昼

12：00〜13：00

13：00〜食）

日本神経筋疾患摂食・噴下・栄養研究会第2回学術集会さいたま大会○特別講演「摂食・垂下リハビリテーションと口腔のケア」
国立病院機構千葉東病院歯科

大塚義顕
○

一般演題

www．pmdrinsyo．jp力SDNNM／

ー347−

筋ジストロフィー治療のエビデンス機婆に関する臨床研究班
2（氾6年夏期ワークショップ 「臨床研究の方法」
2006年8月25日 大富ソニックシティ4階国際会議室筋ジス臨床研究班（旧筋ジス第3班を引き継ぐ研究班）
鼠主星トロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班
塵＿乏星トロフィー治療のエビデンス構箕に関する臨床研究班

研究計画と倫理委員会

臨床研究
医軌＝おける疾病の予防方法、診断方法及び治療方法の改善、疾病原因及び病態の理解並びに患者の生活の質の向上を目的として実施される医学系研究であって、人を対象とするもの（個人を特定できる人由来の材料及びデータに関する研究を含む。）をいう
理念
現在利用できる技術を用いて目の前の患者さまに役に立つ倫理的かつ科学的研究を行う。

国立病院機構東埼玉病院 川井充

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基礎研究

科学的な臨床研究のために」ユ▼
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臨床研 究
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臨床研究のデザイン

基礎的事項

・観察研究
後向き研究 症例報告

研究デザイン
変数と測定
誤差（系統誤差と偶然誤差）
因果関係の推定と証明

症例集積研究（症例シリーズ）
症例対照研究校新研究
前向き研究 コホート研究

・介入研究 無作為化比較試巌
二重盲挨比較三式王夷クロスオーバー試験−348−

適切なデザインを選択す＿ることが大切

変数と測定

エビデンスレベル と 研究（論文）の価値 は別
文数．硯書や特性をあらわす慮

仮説の抽出 ⇔ 仮説の証明
コスト （研究費、人的資源、研究期間）集められる症例数など

カテゴリー貴書 もttt
■澤ぢし
性 血書聖
ニ正方tt
ありなLlと0■序■■【＋ltRは■t聾
傷み【弱中強ノ■bfや厭Rが壬暮的
たばこの事■■嶋l■■qe■■Yn h■

デザイン選択科学的に妥当？効辛的？

蠣i 比嘉
書匿 比事 中央■
平均 ■攣■蓋 輝度 比峯 中央■

三禦烹告だ土、三雲亡が竺し、価値の高い症例報告がある書に「めずらしいJでは七味がない。
新しい疾患．症候群．臨床亜聖？ 新しい治療法の開発につながる？
原因の探求に重要な示唆が得られる？ 診断の盲点？
将来讐ヨ化できる可能性があって初めて報告に価することを忘れてはいけない，
たまたまその症例が例外であったかもしれない．たまたま合併したのかもしれない．
正確な観察と詳細な記七が大切。不十分な観察に基づいて法理が展開されたり、論点を明甜こするため症例提示の段階で都合の悪い事実が捨象される危検がある．
不適当な命名が行われると後々大きな同相を残す。

測定． 標本に対して文数の鴎を縛ること
裁定尺度：測定するものさしとしての文数
よ定法を伴う運鰻文数 撫散文数 順序文数 ＝区分文数の頚に檎出力が強い個捜できる瀾宣尺度があることが、臨床研究に不可欠．

「筋ジスを測る」

バイアス

測定の誤差
偶然誤差
両方向に均等にばらつく

・選択バイアス（サンプリングバイアス）
・測定者バイアス
・対象者バイアス
・測定手段バイアス

系統誤差
特定の方向に偏る

二二三＿ 二どのようなデザインにはどのようなバイアスが入りやすいか知っていることが大切

バイアス

関連と因果関係
AとBは関連あり 5つの場合
1）偶然：偽の関連
2）バイアス：偽の関連
3）A原因 B結果：因果関係
4）A結果 B原因：因果関係
5）A結果 B結果 C原因：交絡倫理的な臨床研究のために

時間的前後は因果関係推定に重要バイアスを除くには前向き研究が必要
交緒を除くためには介入が必要

ー349−

ベルモント・レポートの倫理原則
1978年

原則1：人格の尊重（respect for persons）

人を対象とする研究実施の指針となる倫理原則
IRBが臨床研究実施計画の倫理性を評価する基準●個人を自律的（autonomous）な主体として扱う。
●自立性の低下した人格を保護する。
（対象者の自立性が低下している場合、同意に関する監視などを考慮）・原則1：人格の尊重（respect for persons）
・原則2：善行（beneficence）

lRBにおける承認の要件●自由意志による同意（voIuntaryconsent）に基づく研究への参加●インフォームド・コンセントに基づく研究への参加●プライバシーおよび秘密が保護されていること

・原則3：正義（justice）

原則2：善行（beneficence）

原則3：正義（justice）●己の欲するところを、人ににも施せ
害をなしてはならない（個人の利益と社会の利益との間のトレード・オフ関係
はIRBメンバーに困難な選択をせまる）●研究のリスクや潜在的ベネフィットは、研究による
ベネフィットを得る者に平等に分配する
IRBにおける承認の要件●弱者を便宜的な理由で研究対象として設定していな
いこと●研究参加によりベネフィットを得る可能性のある者を系統的に排除していないこと

IRBにおける承認の要件●研究のリスクが、個人または社会に対する潜在的なベネフィットによって正当化できること●研究がリスクを最小化するようにデザインされていること●利益相反が適切に扱われていること

精神・神経疾患研究委託員事業計画
倫埋面における配慮について

DHHSガイドラインの要点

研究事圭の遂行にあたっては、個人情報保護法に施行に伴い、医芋研究に関する4指針
1 ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針
2．遺伝子治療盃床研究に関する指針
3 度芋研究に関する倫理指呈十4 臨床研究関する倫理指針（平成17年4月1日施行のもの）
等を遵守し、また、個人情報の保護に関する法律（行政桟関の保有する個人情報の俣郵こ関する法律・独立行政法人等の保有する個人情報の保凛に関する法律を含む）を遵守すること

患者のリスクが最小限にとどまリ、しかもそれが研究から期待される患者の利益や科学的知識の進歩に見合うものであること。
患者の安全を確認するため、絶えずデータをモニターすること・研究対象者に封する人権擁謹上の配慮
・研究方法による研究対象者に対する不利益・危検性の排除や説明と理解（インフォームドコンセント）に関わる状況
・動物美顔に対する動物窒遷上の配慮 等

対象者の選定が公正であること
対象者が弱い立場にある場合には、特別の保護がなされること対象者に同意能力がある場合には、必ずインフォームド・コン

上記を記入し、G王翌面の問定員がないと判顔した場合には、その旨を記入すること．
なお、倫理委員会の承諾を得なければならない研究に当たっては．様式3−4．5の「研究事Ⅰ別に、研究書の所尾施言凱こおける倫理委員会ての承認害の号を涼月すること．（現在申請中の場合は、承認の予定時期を様式3−5の倫理面への配慮欄に記し、後巳提出胡いたい）

セントを得ること
秘密が適切に守られること−350−

医学研究に関する4指針

疫学研究に関する倫理指針

ヒトゲノム・遺伝子蠣ホ研究にFTる●書籍針l文井村字書 ■重芳書竃 モま塵t薔l
平成13年3月298（可成16年12月28日全都改正li平成17年6月29日一蓼改正】t朽 平尾17年4月1日
ヒトゲノム及び遺伝子の蠣j又はttき．駄弔事を用いて明らかにしようとする研究
鯵轟において筆書され．■析萄集が凛供雷貴びその血■書の鯵犀に古幡生かされることが医事的にt立されている臨床檎量及びそれlこヰ71日；トゲノム・遺伝子事不は．医療にⅦする■境として、書換、11に■肘されるべきFqであり．
嘉指t†の封■としない，ただし、これらのヒトゲノム・J佳子〝欄lこついても、鯵最を行う医師のt任において．8人¶鶴の優ユに翳丁る浅plこ基づく医療・介穫Ⅶ鵠事王書における■人1稚のき切な最扱いのための指針に従うとともlこ，騨鵠字書tにおいて構成される指針事を鯵雪に．1指針の櫻古き仕まえた適切な対応が望まれる，逼∈子弟疇■庄早来にFTも籍附く文静呵字書
率康14年3月27日
兼行 平成14年4月18

疫学研究：明確に特定された人間集団の中で出現する
健康に関する様々な事象の頻度及び分布並びにそれらに影響を与える要因を明らかにする科学研究

書生芳q薔）

細則 医師等が、主に、自らの又はその属する病院若しくは診療所の今後の診療に反映させるため、所属する機関が保有する、診療記録など人の健康に関する情報を縦覧し、知見を得る行為は、この指針でいう疫学研究には該当しない。

この指針lニおいてrl五億手話虎」とは、痍■の′色胃を甘的として遺伝子又は遺伝子を義人した■陸曹人の体内に投与すること及び女の二に定める遺伝子■1をいう，「遺伝子4■」とは．痍額の治療まの▼彙吉日的として■1となも遺伝
子又は＃▲とぢる遺伝子を■大した■切を人のヰ内に授与することをいう．
虚字礪天に■するtt掩敷 く文節将軍t 書生第七薔）
中電14年6月17日 、平鹿16ヰ12月288全紡改正〉（平成17年6月298−覿改正）
絶『 平成11年7月I日■庄研究に■する●書籍か、簿生芳書書）
中庄15年7月16日 三年成16年12月28日全量筏王〉
篤行 乎I−17年4月1日

指針の対象と対象外

臨床研究に関する倫理指針

自施設内の診療情報を使う研究は対象外だが、複数施設にわたる研究は対象
プラセボを使う医薬品による介入研究は対象外だが、食品を用いた介入研究は対象
法令に基づく保健事業は対象外だが、これによって得られた検診データや生体資料を用いる研究は対象臨床研究：医療における疾病の予防方法、診断方法及び治療方法の改善、疾病原因及び病態の理解並びに患者の生活の芹の向上を目的として実施される医学系研究であって、人を対象とするもの（個人を特定できる人由来の材料及びデータに関する研究を含む。）をいう。
診断及び治療のみを目的とした医療行為
他の法令及び指針の適用範囲に含まれる研究はこの指針の対象ではない

倫理審査委員会

倫理審査委員会

綴字研究．七度研究用

1）倫理約枚点及び科学的観点から手套し文暮で答申
2）構成と運営：様々な立場の委削こよる公正かつ中立的な審査
様成

臨床研究の実施又は継続の適否その他臨

医学・医療の専門家等自然科学の有読者
法律学の専門家等人文・社会科学の有識者

床研究に関し必要な事項について、被験一般の立場を代表する者から績成され、かつ、外部委員を含まなければならない。

者の個人の尊厳、人権の尊重その他の倫理的観点及び科学的観点から調査審議す

男女両性で構成されなければならない。
審議採決 人文・社会科学分野又は一般の立場を代表する委員が1名以上出席 僧正研究のみlるため、臨床研究機関の長の諮問機関と審査対象となる臨床研究に携わる者
当該臨床研究に関する審議又は採決に参加してはならない

して置かれた合議制の機関をいう。

3）委員の守秘熱粍
4）実施中又は終了後の珪床研究に対する調査‥適正性及び信傾性の確保
5）研究の実施状況の提出（慮筆研究のみI−351−

代諾者等からのインフォームドコンセント
被験者からインフォームドコンセントを得る手続

臨床研究計画書に記載：
当該臨床研究の重要性
被三条者の当該臨床研究への参加が当該臨床研究を実施するに当たり必要不可欠な理由
代諾者等の選定方針

被験者に対する十分な説明（説明事項）
文書によるインフォームドコンセント
インフォームドコンセントの簡略化に関する細則
介入研究
生体；式料を用いる
侵媒性あり
優装性なし
生体試料を用いない

I C要文書t C 要記録

l鼠等研究

当該臨床研究計画書について倫理審査委員会による承認

I C要文書I C書記提臨床研究機関の長による許可

個人単位I C 要記録
既存資封以外情報公開拒否可能
1民単位 情報公醐拒否可能 既存擬餌のみ・情報公開

疾病等で有効なインフォームドコンセントが与えられない
未成年者：16歳以上は本人のインフォームドコンセントも必要、16歳未満でも分かりやすく説明して理解を得るよう努力
被験者死亡：生前における明示的な意思に反していない被験者又は代話者等に対する説明事項
臨床研究の内容に応じて文王できる。

死者に関する資料を用いる研究（臨床研究）

イ 当臨己床研究への参加は任意であること
B 当該品床研究への参加に同意しないことをもって不桝箋な対応を受けないこと
ハ 被験者又は代琵古事は、自らが与えたインフォームド・コンセントについて．いつでも不利益を受けることなく撤回することができること
二 破壊者として遭定された理由
ホ 当諷監床研究の意■、目的，方孟及び嘲間′ヽ 研究書事の氏名及び鴇名
卜 予潤される当該臨床研究の緒1、当該鴇床研究に響加することにより期待される利益及び起こり縛る危険並びに必然的に伴う不快な挟撃、当該追床研究終了後の対応
チ 綾等有及び代諾有事の希望により．他の繊尊書の信人用組良和や当該臨床研究の独創性の確保に支蒲がない壷園内で．当該法定研究計画及び当該苗床研究の方法についての資料を入手又は閲覧することができることり 便人情織の取扱い．提供先の機関名．提供先における利用日的が妥当であること事について檎理
事査妻員会で手書した上で、当該臨床研究の総1を他の11関へ提供する司脆性があること
ヌ 当該法床研究の戚具により特許権等が生み出される可麓性があること及び精韓柵等が生み出された早合のl■属先ル ♯職者を特定できないようにした上で，当該臨床研究の成tが公暮される可敵性があること
ヲ 当該臨床研究に練る■童貞．起こり縛る翻書の価突及び研究者等の関連絶韓との関わり
ワ 当払臨床研究に伴う和すの青書（岩牧臨床研究に伴う補償がある4台にあっては、当験補償の内容を含む。）
力 問い合わせ．苦慨等の空ロのi主婦先事に関する††鶴【換騒音からインフォームド・コンセントを受けることが邑札な■合】
ヨ 当該払床研究の量蔓性及び経験者の当抜臨床研究への●加が当社臨床研究を実施するに当たり必要不可欠な理由

代講者からのインフォー・ムドコンセント：研究対生寺が死者であって、その生前における明示的な医師に反していない場合、代諾者からインフォームド・コンセ
ントを得ることができる（疫学研究）研究を行う農関の長は．死者に関する個人用帽が死者の人としての尊厳や遺族の悪用及び遺伝†I絹が血締着と共通していることに鑑み、生存する個人に関する惰縛
と同様lこ死者に朋する個人情報についても安全管理のため、組織的、人的、物理的及び技術的安全管理措置を講じなければならないで（痩芋研究）
被験者：血液 組織 細粒 体適 ほ′世物及びこれらから抽出したDNA等の人の体の一瓢 r死者に係るものを含む）を提供する看診療情稽（死者に係る者を含む）をほ侠するもの（監床研究）
個人情報 死者に係る情頓が同時に、遺族等の生存する個人に関する情報出ある場
合には．当該生存する個人の個人††報となる（臨床研究）
研究責任者は、一般的には、死亡した被験者の家族檎后や置かれていた状況、慣習等を勘案して、以下に定める書の中から被願書の生前の意思を代弁できると考えられる書を代話者として選定することを基本とし．臨床研究書十画暮に代話者等の選定方針を記載しなければならない。死亡した被隷書の配偶者．成人の子．父母、成人の兄弟姉妹もしくは孫、祖父母、同居の親展又はそれらの近親者に隼すると考えられる者（臨床研究）

研究実施計画書（研究プロトコール）l

研究費獲得こ研究実施計画書

こ倫理委員会承認l

最善の方法で研究を実施
1

迅速な論文の執筆

ー352−

研究実施計画書
タイトル
要約
研究員 研究者の履歴 利用できる研究資源 エフォート 他の研究員の取得状況
目的（研究テーマ）
背景（意義）
研究デザイン 対象者（選択基準、除外基準） 観察因子 測定法
統計学的事項
対象者の保護に関する事項
中止基準 モニター
利益と不利益利益相反 補償 プライバシーの保護
品質管理
予定表
研究組織図
予算計画
参考文献
用語の説明

目的（研究テーマ）

よい研究テーマの条件

初めは漠然とした大きな目的

1）実現可能か？
資源：研究期間 研究費 人 情報研究施設 研究機器 研究対象者
倫理lLぼりこんでいく
具体的目的（到達点）が明確に述べられていること
発表のとき
目的： ●●を明らかにする
結論： ●●は00であった

2）価値があるか？
役に立つか？ 新しいか？ 投下した資源に見合うか？

（例）治療法の有効性の証明 因果関係の証明

3）面白いか？

対象者

背景（意義）

選択基準 除外基準
研究の正当性を示す科学的根拠
過去の研究の成果や文献をふまえること
学問的に記載何がわかっていて 何がわかっていないか
何が求められているか解決すべきことは何か

自律性の低下した個人を対象者とするときはその必然性が明記されていて、人権を保護する手段が施されているか
対象者の選択は公平化、分配の正義の原則が成立しているか
募集の方法は適切か

研究者の研究遂行能力−353−

対象者の保護研究方法

危険性（不利益）がきちんと記載されているか どの程度 頻度
利益と不利益は適切に評価され記載されているか利益の可能性を最大に 不利益の可能性は最小にする努力がなされているか
不利益 利益比は適切な範囲か
有害事象のモニターがなされているか
有害事象が出たときに報告され，それが役立てられるようになっているか
中止基準

観察因子 （予測因子 結果因子）
評価項目（主要評価項目と副次的評価項目）
測定法
統計学的事項母集団と対象者集団（標本集団）の設定が適切
測定 介入 の方法が適切
対象音数数が適切
統計解析方法が適切（仮説、解析方法 標本数と検出力）

対象者の自己負担を避けるための適切な処置がなされているか補償があるか 補償の有無、内容が正確に記載されているか
プライバシーの保護 適切な規定があるか
匿名化の方法、データの保管の方法は適切か

IRB審査の系統的アプローチ
・同意説明文書を読む。
・プロトコールのサマリーを読む・プロトコール全体と関連資料を注意深く読む・同意説明文書をもう一度読む・審査委員用のテンプレートを用いる−354」

生物統計の落とし穴
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科
菊池泰樹

生物統計，あるいは医学統計という分野においては，統計学の標準的なテキストに紹介されている検定手法によってデータ解析を行うと，そのデータがもつ真の情報を読み取れなかったり，そのデータの特異性によって誤った結論に導かれることがある．本講演では，（1）はずれ値の影響とその影響を軽減するノンパラメトリック法，（2）多群の比較における検定の多重性とその多重性を調整する多重比較，（3）統計的仮説検定のトリックとそれに代わる同等性・非劣性の評価，（4）処理と反応に重大な影響を及ぼす交絡因子とそれを解析によって調整する手法について紹介する．

［1］外れ値の影響
次の2次元データ（架空）を考える．
Xll12333
Y

245

455

3145

214

677

815

213

010

全データから得られるXとYのPearsonの積率相関係数（P），Spearmanの順位相関係数（S），Kendallの順位相関係数（K），（x，y）＝（15，10）のデータを除いた場合のそれらは次で与えられる．
【全データ］
P＝0．380，S＝−0．256，K＝−0．230［（15，10）を除く］
P＝−0．565，S＝−0．554，K＝−0．442

Pearsonの積率相関係数は外れ値の影響を受けやすい．外れ値の影響を小さくするためには順位相関係数を用いることが望ましい．検定における外れ値の影響についても検証する．

［2］パラメトリック法とノンパラメトリック法
母平均の検定においては，正規分布を想定したt一検定が広く用いられる．しかし実際には正規分布を想定することが果たして妥当であるか疑わしい場合がある．このような場合には，母集団分布に特定の分布型（例えば，正規分布）を想定しなくとも適用できる手法が必要になる．ノンパラメトリック法はこの要請に応える統計的手法である．
なお，母集団分布の型を想定した場合の統計的手法をパラメトリック法という．
パラメトリック法では位置の特性値として平均値を用いるが，ノンパラメトリック法では中央値を用いることが多い・更に，ノンパラメトリック法ではデータそのものではなく，データの符号とか順位が多く用いられる．また，ノンパラメトリック検定では，結果を有意確率（p−Value）で表す．従来，ノンパラメトリック法に利用される数表はサンプル数がある程度限定されていて，大標本の場合には近似法が用いられてきた．しかし，最近のパーソナルコンピ
ュータと各種統計パッケージソフトの急速な普及により，大標本の場合も容易にノンパラメトリック法が利用できるようになっている．いくつかのノンパラメトリック法について紹介する．
参考文献：柳川尭ノンパラメトリック法培風館［3］多群の比較一検定の多重性と多重比較

ー355−

3群以上の母平均の検定問題において，独立2標本t−検定を繰り返し用いることは適切ではない．例えば，4群の比較においては，各検定における有意水準がで0．05であっても，第1種の誤りの確率はおよそ0．20となり，見かけの有意差がたくさん生産されてしまう．この全体の有意水準を公称の値にコントロールできるように，1回1回の検定における棄却限界値を調整する方法が多重比較法と呼ばれる手法である．いくつかの多重比較法について紹介する．
参考文献：永田靖，吉田道弘統計的多重比較法の基礎サイエンティスト社［4］統計的仮説検定のトリックー同等性・非劣性の評価
・統計的仮説検定におけるトリック（A）標本サイズを大きくすることによって「臨床的に有意とはいえない差」を「統計学的に有意」とすることができる．
（B）標本サイズを小さくすることによって「臨床的に有意な差」を「統計的学的に有意でない」とすることができる．
上のトリックを解決するための一つの方法として，臨床的に意味のある最小の差Aを導入することで（l）「臨床的には無意味な差が統計学的に有意」となる現象を避け，A 以上の差，つまり優越性（superiority）があることを積極的に主張する，（2）A以内の差であれば同等（equivalence）であることを積極的に主張する，（3）A以上は劣っていない，つまり非劣勢（non−inferiority）であることを主張する，という考え方に基づく，有意性検定とは異なる臨床的同等性検定（clinicalequivalencetest），最近の用語では非劣性検定（non−inferiority test）が用いられる．この検定法について例を挙げて紹介する．
参考文献：丹後俊郎無作為化試験−デザインと統計解析一朝倉書店［5］相関構造一見せかけの相関と多重共線性
ここでは，21か国における「心臓疾患による死亡率とカロリー摂取」についてのデータ（佐和隆光回帰分析朝倉書店）について考える．
X：総カロリーに占める脂肪のカロリーの比率
Y：総カロリーに占める動物性蛋白のカロリーの比率
Z：100×［log（55歳から59歳までの男子10万人あたりの心臓疾患による死亡者数）−2］

国名AUS AUT LKA DNK FIN FRA DEUIRLISRITAJPN MEX NLD NZL NOR PRT SWE CHE GBR USA CAN
X33311739

3029

35

3123

21823

37403825

39

33

3839

38

Y 8 6 2 6 7 7 6 5 4 3 3 3 68 64 7 7 68 8Z815524528845

50696645244338

7241385252

相関係数
r（‡，Y）＝0．823，r（X，Z）＝0．547，r（Y，Z）＝0．704

偏相関係数
r（X，Y）＝0．736，r（‡，Z）＝−0．080，r（Y，Z）＝0．534

ZのXへの線形回帰（）内はp−Value
定数項＝18．032（0．2036），Xの係数＝1．223（0．0102）−356−

668980ZのX，Yへの線形回帰（）内はp−Value
定数項＝16．622（0．1799），Xの係数＝−0．2230（0．7379），Yの係数＝8．0444（0．0154）（1）Z（死亡率）とⅩ（脂肪）の相関係数は0．547であるが，偏相関係数を見ると，Y（蛋白）を与えたときのZ（死亡率）と‡（脂肪）の偏相関係数は−0．080となることから，Yの影響を取り除けば，ZとXはほとんど関係がないことが解る．
（2）Z（死亡率）のⅩ（脂肪）への回帰では回帰係数は正となり，回帰式の有意性も高い．
（3）Z（死亡率）のX（脂肪）とY（蛋白）への回帰では，ZとXの相関係数が正（0．547）であるにもかかわらず，Xの回帰係数は負となり，有意ではない．
（4）X（月畠肪）とY（蛋白）の相関係数は0．823と極めて高い．（3）のような結果が出たのは，XとYの共線関係によるものである．

［6］交絡因子
実験開始の時点で無作為化に基づく実験計画を行うことができる動物実験とは違って，臨床試験においては無作為割付けを実施して比較される群を均質な群に分けることはかなり難しい．また，完全な無作為化が可能であったとしても，標本のサイズが小さい場合には，観測結果に影響を与える交絡因子の分布に偏りを生ずる可能性が高くなる．
したがって，重要な交絡因子の分布に偏りが見られた場合には解析で調整する必要がある．この方法として（1）反応が計量値であれば，共分散分析（analysis of covariance）（2）反応が二値であれば，ロジスティック回帰分析（logistic regressionanalysis）（3）反応があるイベント発生までの時間であれば，Cox比例ハザードモデル（Coxproportionalhazardm。del）（4）反応が分割表で表される場合であれば，マンテル・へンツェル検定（Mantel−H。enSZelt。St）などを適用する．これらの手法について，例を挙げて紹介する．
参考文献：丹後俊郎医学データーデザインから統計モデルまで一朝倉書店−357−

生物統計の落とし穴

生物統計の落とし穴●外れ店の影響

菊池泰樹

長崎大学

●パラメトリック法とノンパラメトリック法

筋ジストロフィー治療のエビ
デンス構築に関する臨床研究●多群の比較一検定の多重性と多重比較

筋ジス臨床研究川井班
平成18年度ワークショップ●相関構造一見せかけの相関と多重共線性●統計的仮説検定のトリックー同等性・非劣性の評価●交絡因子の調整（2006／8／25）

ノンパラメトリック法
NonparametricMethod

ノンパラメトリック法●例一元配置分散分析●例一元配置分散分析
0仮説

〇モデル
〃リ＝／JTへ＋f−J〃（−：（1Ⅰ＝02＝日・＝（tJ＝0

f＝1．2．．．，J：ノ＝1．2…‥りf〟l：11（）t〃0〇仮定0検定手順 −l＝∑：二．rli∑爪，＝（l凡＝岩諾＞鳥二恒）

独立性．正規性等分散性 rリ1上告＼10，㌔）⇒1■PjPr−358−〃0パラメトリック法

ノンパラメトリック法●母集団分布があるパラメータ（母数）で表されるような分布族に対し，そのパラメータに関する推測法●母集団分布に特定の分布を仮定しない分布型もパラメータ（母数Jも未知●分類データや順位データしか得ることができない場合に適用できる●母集団分布に特定の分布を仮定する
分布型は既知で，パラメータi母数）は未知●分布型にかかわらず検定の棄却限界値が決まる●推測の手法が外れ鮭の影響を受けやすい●頑健性robllStneSS検定の手法が外れ値の影響を受けにくい●推測の対象
0位置母数：母平均〇尺度母数：母標準偏差

独立2標本：位置母数
モデル

バラメトリック浸三

ノンバラメトジック法．＼■．■∵l．、≠十項．＼ ．■∵■rけ）

l：≡ピー刈町ゆlrとIf■い一郎

グ；＝け！t書）

仮説

耳J：れ＝J12ヽ一、．〃1：Jり≠J巧 仇：β＝（h・言．〟1：伊≠U
Jん：lh三Jj2、■く・〟2りり＞712 〃0；〝＝0、￣さ．JJヱ：β＞0
仇．りり＝J々ヽ■さ．荘l：Jli＜〃2 〃‖：〝＝0vs．〃3：β＜0

手法

2標本t一検定

WilC0XOnの
桟位和検定

備考

【■）が成り立たないとき
Ilもkhのt一検定−359−hhnn−WhitmeyのU検定ともいう

繰り返しのない二元配置
バラメトリック法
モデル
Jiノ＝／け叫＋J一十fリ
ノ＝1，2…‥り＝1，2日…rn∑ l，ニ∑＼ち＝−‥、声■￣ユ￣｛n・ロコ）
Jニl

J＝El

仮説
Jん：di＝（り＝‥・＝呵＝U、■8・〃l＝日日†玖lA1〕∴il＝J，＝…＝！．，．ニUl・弓，〟l＝抽Il垢l

手法 （操りj返しのないJ二元配置分散分析

＝
−
＝
＝
⊇
71 ＿
＝
＿

繰り返しのない二元配置

一 元 配 置 − E x am

p le

き
；
＝
＝
−
ト

ノンバラメトリック法
モデル

食餌 とネ ズ ミの 成 長 を表す パ ラメ ー タ．＼∴、J■，；∫−rリ
I＝1、2…・ノ二jこ1・ヱ…

…

食 餌

た説

手法
臓考

成 長 を 表す パ ラ メー タ

A l

20 3

20 6

16 −
1

19日

191

測3
：

〟．；：〟iニ〝2＝＝・＝軌，さ．仇：1101〟U

A 3

20 1

22 1

19 7

1 さ5

Fr王dmaIl検定

Å二
i

248

26 三
i

19 7

2 2 l） 2 12

28 1

A 4

20 2

27 （
i

23 7

2三
；
4

・T。〜Gノh・一日のモデルに紀する

2 30

ム■‖：ミlこくご三日・三吉．nl・S．人■lH1くIt〟r．

の持せ毒．行う必要がある

正規性の検定Shapiro−Wilk検定（／ンパラメト三ック法）
Rによる実行結果他力結果を一課宗鑑lSbapiro−Vilk normality tost
data：grOVtb．al‡groytb＃ll
V＝0・8123，p−Val118−0・07566
data：grOVtb・a2‡grovtb＃A2
V E0・9606，p−Value＝0・7825
data：grOVtb・a3‡grovtb■▲3
V…0・9509，p−Value＝0・7477

data：gTOVtb・a4‡gro琉b＃A4
V−0・9926，p−Valuo−0・988−360−等分散の検定：Bartlett検定

等分散の検定：Fligner−Killeen検定

Rによる実行結果

Rによる実行持果＞bartJett・teStrgrOyt】】￣diモtj＞fhgner・teStr rro tム￣diet）
Fligner−Killeen teSt Of hoEOgeneity of YaTiance5

Bartlett test of bonogeneity of varia五Ce5

data：grOVthby diet

data：grOVtb by diet
8artlモtt，sFligner−Xilleen：Eed cムi−Sqllared＝S・5789．

X−Sqllared＝i3．3185，df■3．
P−Valu8＝0・3451

df≡3，p−Vahe＝≡0・134

母平均の検定：一元配置分散分析

母中央値の検定：Krusbl−Ⅵねllis検定

Rによる実行結果

Rによる実行結果＞anoyar1コrgrOr亡ム▼diet〃＞よmShユ・tegtkroytb￣diet）
1nalyミIis of Varianco Tablo

KrⅥSkal−Valli＄

rank SⅧ

teBt

ResponSe：grOVthdata：訂07tb by diやt

Df Su皿SくI Mean Sq F value PT（＞F）
diet

39284．3

Residuals1710333．0

Signif・COde＄：0，●＝0．05

3094．85．09160．01072t

Xmskal−Valli5Cb1−Squared▼9・4755，

607．8

df−3，p一Val118コ0・02359

0．001，■■，0．01，事，0．05｝．10．1●｝1

検定の多重性

多重比較MultipleComparison●4群の母平均ル／12購JJlの群間比較検定の対象となる帰無仮説：
仇：ハ＝／り 仇：机＝机：州1：Jり＝／り
仇：拘二川l 仇l：JJ2＝Jfl 吼：Jli＝八●多重比較法とは〇検定を複数回繰り返すことに対して調整を施した手法・2標本卜検定を有意水準評で繰り返すとき．ハ＝IJ2＝拇＝杓の下で．上の6つの仇のいずれかが棄却される確率（全体としての有意水準は約2（瑠〇調整は第一棺の過誤に対してなされている〇複数回の検定を行うので．1回1回の検定を有意水準ユ男で行うと全体としての有意水準は猫とは異なったものとなる●最終的に全体をまとめた形で結論を出すと．この
結論はもはや検定の基本的な考え方にそったもの
ではなくなってしまうー361−

仮説の階層性

多重比較における帰無仮説の表現〟tlユ叫：ハ＝／。＝仙＝仙

川

〟lu．り

ニ／∫l＝損＝拇

〃tl，Ⅲ川

二川＝ノ′JかつJ′1＝I一コ（61●帰無仮説族，ファミリー
fhmilyofsubsetllllllhypotheses
帰無仮説の集合（2〉

例 ア＝（〃lt朴〃ll叶〟い．軒・Hh〃（叫）
●階層的

〃い．21

〃i叫

＝杓＝′り

：J′i＝J日（9）

巧は川＝⇒〃ll瑚l〃i■．叶ぐtC
このような帰無仮説を含んでいるファミリーを階層的である11ierarcllicalという日刃〃い．㍑l）は〝い．揖Iを誘導するimpl）Fという

tH ：呈i；∈緑がき1人謹汀…−≡、こて三三11ミミ三三！▼ニ￣；）。一号≡亡、さふ
ほト（1弟：讃．′が．潅伝説、−かさハ Mj≡三三・i，一三・く−、i、仮説の首尾一貫性

仮説の首尾一貫性● コヒーレンスcoberence●コヒーレンスcollerenCeを言い換えると…

ある帰無仮説が保留されるなら．それが誘導するすべての婦無仮説も保招されるある帰無仮説が棄却されるなら．それを誘導す
るすべての帰無仮説が棄却される

例恥＿2＿・りが保留される＝＝才〃い．叶〃いこ申巧判も保留される例〟い．つIが棄却される＝＝さ〃（1叫＝〟tl・叫・〟いエ叫・・のすべてが棄却される●多重比較においては、婦無仮説を「採択するJという言葉を避け．「保留するretaimj という言葉を用いることが多い●ぐUherenぐP：首尾一貫性，理路整然性

仮説の首尾一貫性

仮説の首尾一貫性●コンソナンスconsonamce●コンソナンスを言い換えると…

ある掃無仮説が棄却されるなら．それが誘導す

ある婦無仮説が誘導するすべての帰無仮説が保留されるなら．その帰無仮説も保留される

る帰無仮説の中で少なくとも一つの婦無仮説が棄却される例叫1．叶恥．．申巧叫のすべてが保留される＝⇒〟い叫も保留される例〟いエ扉；棄却される＝⇒〃い．叶〃11叶〃（叫のうち少なくともどれかは棄却される●川llN）nilllぐe二一致．調和ー362−多重比較−パラメトリック法

多重比較−ノンパラメトリック法
●仮定

●仮定

0各群は独立〇各群は独立。各群は正規母集団JY（爪．ポ＝1≦≠≦り

C各群は同一分布に従うが．必ずしも正規分布を仮定しないC等分散性〇各群の分布は位置のみが異なっている可能
けi＝打だ＝‥・二年性がある（分布の形状は同じ）

・母平均ハll≦i≦りに関する推測を考える

・分布の位置を表すパラメータ（母平均．母中央値）に関する多重比較について考える●Tllk（、ヽ・，Dullll（・tt．WilliとIl）15．Sぐhcffi．．‥

・STpd−DWilSS，Stet＞LShirlpy・WilliaLLLS．…

ダネットDunnettの多重比較

テユーキーTukeyの多重比較●パラメトリック法●パラメトリック法

・J個の群の母平均／り（＝1．2…‥りについて，すべての対比較を考える

・第1群を対照群．第2群以降を処理群とし．JHとハ12≦f≦りの対比較を考える●推測の対象となるファミリー●推測の対象となるファミリー∫−（呵障中〃れ叶・t‥〝tt、fII●仮説∫＝〈〃t丹…‥JJけ一い恥叶・…〃くりい‥＝〟2トt．り）

0〃il車的＝／い・S・妬け：杓≠〃，●仮説

0〟tl車／∫1＝／い・ト・〃轟〉：机＞朽G〟ll車／力＝Jい・S・埠．l：J l＜ハ〃…：竹＝／′J、・ト・埠刃‥Jf．≠／′ノウィリアムズWilliamSの多重比較

ウィリアムズWiIliamsの多重比較●バラメトリック法
・仮説JJ＝＝−1…‥2に対して・第1群を対照粗第2群以降を処理群とし！母
平均に関する順序制約〃tl．2．…．P）‥JJl＝／一三＝…＝朽■、・S・

埠〜．．＿．．pl：＝≦〃2≦…≦ル（招く捗）JJl≦J上之≦‥・≦川●p＝J・ト1…・に対して＝恥．2，．．．Plが棄却されなくなるまで繰り返すを仮定する

・p＝け巨÷1まで棄却され．ク二川で初めて棄却
されなかった場合の結論●推測の対象となるファミリー
ア＝1〟い．士．．，．叶〃いエ．‥J一軒…・恥．川・笹1．2†）

川＝〃2＝‥・＝〝。．＜JJm＋l≦・‥≦仇ー363−

スティール・ドゥワスSteeltDwass

シェフェScheぼ昌の多重比較●パラメトリック法●ノンバラメトリック法●母平均の一対比し0日r之は†￣を考える：●テユーキーの多重比較のノンバラメトリック版●J個の群の位置を表すパラメータハ（／＝1、2…‥目
について、すべての対比較を考える∑・彿＝l）ただし・∑L＝0
1二二l

＝＝1

例 加丁〃ご〕ノ2＝レl十Jりl／土 山＝り机予甘い叫11／二‡●推測の対象となるファミリー．仮説はテユー●仮説

キーの多重比較と同じ仇：∑ぐ勅＝（）、・ト・〃−：∑W′≠rI
J＝l

lこ￣1

スティールSteelの多重比較

シャーリー・ウィリアムズSllirley−Williams● ノンパラメトリック法●ノンバラメトリック法●ダネットの多重比較のノンバラメトリック版●ウィリアムズの多毛比較のノンパラメトリッ●第1群はJ照群）の位置を表すパラメータ川と第2群以降（処理恥の位置を表す′くラメータ／Hf＝2．3‥日．りの対比較を考える

ク版●分布の位置を表すパラメータに関する順序制
約．推測の対象となるファミリー．仮説はウィ
リアムズの多重比較と同じ●推測の対象となるファミリー．仮説はダネットの多毛比較と同じ

臨床的同等性・非劣性の評価

臨床的同等性・非劣性の評価
統計的仮説検定の主眼

統計的仮説検定●帰無仮説を棄却することにより，対立仮説を間接的に立証する●帰無仮説仇 r差がない」r関連がない」
ゼロ仮説llulHlユーJOtl旺皇k●帰無仮説が棄却されないことにより．これを消極的に支持する●対立仮説〃t r差があるJ r関連があるJ
ノンゼロ仮説Il（川1111il恒plIll】【lSb

例：検定統計量（母平均の差の検定，独立2模本）●例‥母平均の差の検定（独立2標本）．＼■1−．＼￣Jl凡）：Ju＝Jl〃、￣く・〃1：／Ll≠／′〝（n1−1）5■ま＋（n〃−1）5品

JIl＋J用−2ー364−有意性検定のトリック

臨床的に意味のある最小の差Aの導入
臨床的に意味のある最小の差」を導入することにより●5amplesizeを大きくすることによって
r臨床的には有意とはいえない差」を「統計学的に有意J とすることができる●「臨床的には無意味な差が統計的には有意jとなる現象をさけ，J以上の差．つまり侵迅性●SalllplesiZeを小さくすることによって「臨床的には有意な差」を「統計学的に有意でない」とすることができる

sl叩l、1・iくけitrがあることを積極的に主張する●」以内の差であれば同等叩＿liヽ・；lkllCCであることを積極的に主張する「有意差なし」は恋氏的同等性を意味しない●J以上は劣っていない．つまり非劣性nrllト呈nRLl・it）rit）・であることを主張する

一365−

同等性equivalence
Jβ＝β」−ββ

同等性equivaleIICe

≠」

l）

」

ガ．1：lJp≦一劫Uidp≧」い・う．〃1：（ん＞「封∩（わくJ）
次の2つの片側検定の組合せとして表現できる〟lI：∂〟≦−Jl・S．〃】：J〃＞−」かつ〟t）：わ≧d ヽ・S．〃l：dD＜」

相関構造

相

心鼠疾患による死亡率とカロリー摂取
佐和隆光 回帰分析 朝倉書店

A t TT

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D ヽ 1く

F Iヾ

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l

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紬

くtrj

r二拙策性蛮i：け）カコリー〕ハ総力ロジー】（つり」Tr

Z：l㈹×日唱トト諜疾恩による妃亡率（鶉中一2】

Z＊：請威力1ら59歳圭での男性Ir）ガ人あたりの心鋭疾皆による死亡者致

ズ
I■
Z い

−366−

構 造

室A t S▲YlZ

ズ：門別舟乃カロリー］／【総力コリー】

関

単回帰

相関係数と偏相関係数
モデル
JT

r

Z

1￣（【死亡率】）＝ふ＋・ヲ■ズ（［脂肪］）＋f

tl．さ2J U．封7 ■右上三角：相聞係数（）．73（i−−tHIMl lI．コ：H

Rによる実行結果

0．7朋 左F■三角：偏種関係を−

Coefficientさ：
Esti℡ate Std．Error t valuo PT（＞ltl）（IntモrCePt）18・032●Zt死亡勘と．Y（拒類jの軒剰異教は0．3汀

ht●】−ば白）を与えたときのl．223

13・696

0．429

1・317

2．851

0・20360．0102●

Z（死亡率）の∫（脂肪）への回棒係数は正となり・
回帰式の有意性も高い

Zl死亡二手lと．T（脂肪）の媒相関喋毀誉−0・0き∩●1−の影響を取り玲げだ．ZとJはほとんど無関倖

重回帰
モデル

●Zl死亡率）のズ（脂肪）と1−（蛋白）への回帰では．Zと∫の楯関係数が正tO．舅71であるにもかかわらず．方の回帰係数は負となり、有意ではない】￣（【死亡率】）＝ふ＋・写一∫（【脂肪】）＋ちlr（【蛋白】）十f
Rによる実行結果
Coefficients：●ズ（脂肪）とyf蛋別の相関係数はq・823と極めて高い

EStinate Std．Error t valⅦe Pr（＞ttt）（Intercept）16．6217

11・91151・395

0・1799fat−0．2230

0．6563−0．3400．7379protein

8・04373・00462・677

0・0154●●Jの係数が負となったのは．汀と1−の共線関係によるものである

交絡因子の調整●交絡因子の要件
0交絡因子は反応に影響するものでなければならない
0交絡因子は処理と関連していなければな
らない
0交柊因子は処理から影響されるものであってはならないー367−

交絡因子の調整

交絡因子の調整●解析による交格因子の調整●臨床試験

C反応が計量値⇒共分散分析

○無作為割付けが困難
0完全な無作為化によっても，各群の特性を均一にする保夏正はない

G反応が2値＝こきロジスティック回帰分析⇒Sanlplesizeが小さい場合には，交線因子の分布に偏りを生ずる

0反応があるイベント発生までの時間＝＝⇒（1Ⅸ比例ハザードモデル

1・・｝・薫三桁による調聖が必婆

0分割表⇒マンテル・ヘンツエル検定

共分散分析analysisofcovariance

共分散分析analysisofcovariance●回帰分析と分散分析を組み合わせた手法●モデル
的＝n＋・ブル。−ffJ

●回帰分析
モデル

朽＝（l一二ブ・り＋rJ U＝1．2…．再仮説〃。‥j＝【hs．仇：J≠（）

H＝1，2…‥り＝1．2…‥Jり● 目的
交線因子（共変丑J。）で調整した各群の平均値に差があるかどうかを検定する●一元配置分散分析
モデル

的＝（l．十一仮説〟dニ呵＝‥・＝＝n一ヽ・ト．〃l：uOI」‰

Jri＝1，．‥り＝1‥‥Jり

共分散分析analysisofcovariance

共分散分析一手順（1）●仮説（1）回帰直線の披き（平行性）の検定

日日仇：jl＝…＝試l・S．〃1：11（旺仇仮説

共変量と因子との交互作用の検定

玖Iニjl＝…＝・カ，S．仇：IlOt〃。

けいが棄却されないとき

褒昆＝＝⇒検定終了
各群毎に傾きと切片の推定値（21〟ム：ブ1＝・‥＝沃＝0、・S・〟いlUt瑞回帰直線の有意性の検定

tタ．．ム▲，i＝1，…，Jを求める

綜択→各群に共通な傾きの推定値んが（3日㌦：叫＝…＝（iJl−S．〟l二llrlt人1．

得られる＝⇒検定（2）へ

各群問の平均値の差の検定

ー368−

共分散分析一手順（3）共分散分析一手順（2）（3）切片の検定
仮説（2）回帰の有意性の検定
仮説

Jl＝…＝藩の下で」も：（tl＝…＝ニflJ、−S．JJl：一一OIん一ブ▲＝・‥＝ちの下で一1−、二㌔＝⇒〃こ：iIニ…＝、方＝0、−・叫：110日Ja

各群毎に切片の推定値を求める

採択＝＝｝共変星をモデルに入れる意味はない＝＝5−元配置分散分析

見かけの平均値銃．に対して，

褒露＝＝手検定は）へ

ズ＝．干．．（総平均）での予測値

d！＝訊．一女．PH f＝1、…J

占，＋鼓せ．＿＝ いす▲机．，一丸．）
を謂賢さかた平均値．一、1．か汁・＝損，ミ1‡1という共分散分析一手順（3）（3）切片の検定
仮説．J−＝‥・＝魂の下で八も：fli＝‥・＝nl，さ．垢：n一汁Jも
粍摂＝＝う

全群に共通な傾きと切片の推定睦みt dJ・＝タ．．−Jr．そ．．
が求められる

共分散分析−Example
由江：の比較
Aだ！真】他姓 二

検定結果ぐ両町

似1叩Il・トi∠ft
平均値

32

21

√′＝31

172JI

21日う

ノーldul｝＝2．3S

標準偏差

13．0

13．2

Plm111ぐ＝巾．021

年齢の比較

A地区

B地区

32

21

．ヽこうl

平均値

1：！，3

第．1

f−TaIlle＝5．01

は准偏差

7．きき

9．03

ノナヽⅥlllf・＝6．2×川￣l■

和Inlllpトize

検定結果一帯側）−369−

共分散分析−Example

共分散分析−Example（1）回帰直線の傾き（平行性）の検定
r−ヽ

●結論

証W＝（）．仙36、10ト02I＝lLj肛什lこ山lい＝【L的：i0年齢を調整した血圧の差呵一句に有意な差は認められない

平行性は宜却されない〇両群に共通なパラメータの推定値（2地区のデータをまとめたときの推定値に一致する）は（2）切片の検定
r−、▼dllP＝0・ほ：16．いい0ヱ）＝†La肌叶、 allleニ0・乃7

切片等値性は渡出されない

一ト

dT＝1U．J，＝2＿9i6

シ ン プ ソ ン の パ ラ ドック ス

シンプソンのパラドックス
■
−
一
＝
卜

疾病の重症度に注目すると．日

新薬 は標 準薬 よ り劣 る ？

重症度による治療薬の分類
新 薬 と標 準 薬の 比較
屯症度1．1Ⅰ

有 効 性 あ り 1 有効 2性8 な し新薬
標準薬

鉱山三嘆IlItIV

56 （
66．
6 ％−
）
61 （
70．
1シり
ッズ 比

26

30（31．9％）54（63．5％）

菰症度による有効性の比較

ぐ■・＝ 0 ．
8 52

有効 性 あ りー370−

有効 性 な し重症 度 Ⅰ
．
Ⅰ
Ⅰ

69 （
80 ．
2 ％）

17

腹症度 llH V

48 （56 ．
5 ％）37

マンテル・ヘンツエル検定●上の例では，疾病の重症度が交肇因子となっている●支持因子の調整を行うために層別化して解析を行わなければならない●マンテル・ヘンツエル検定丸la王It（11−HaeIISZdt（ささtによる検定を行う

訂

マ ンテ ル ￣・ヘ ン ツ エ ル 検 定

一
く
一
−
ト
疾 病の 重 症度 に よ っ て層 別 化 され たデ ー タ

第 1期≡治癒 非治療 …計A ≡ 〃▲
ん．
h
B い ．
Jl
け
′i
計 重 さlf… ≡ 1

ー

零 上期…治癒 非治癒 ≡計
A ≡qt
ふん
Ji・
H ・ B ≡ぐ▲
イi
…・
n▲
・
計 …ji

k

…′
王
と

Breslow−Day検定

マンテル・ヘンツエル検定●仮説
第才層におけるオッズ比をし・．とする●マンテル・ヘンツエル検定は仮定と・】＝【￣・2＝…＝UA（＝ll）

〃【、：ドl＝し・2＝…＝！，11（＝l・）かつIt＝1

玖：し・l＝＝t・コ＝…＝11万（＝lJ）かつ書の下での検定法であるから，まず書の検定を
行う

t′≠1

●Breslow・Day検定
仮説●片側検定の場合は八も：し・l＝r＝…＝t・ふ，S．〟l：110【垢）叫：l・＞1あるいは〃i ：七・＜1

−371−

食
一
＿
−
J＝
圭
一

マ ン テ ル ・ヘ ン ツ エ ル 検 定 − E x a m p leBreslow−Day検定
宴
一
≡
一
一
ト一
一
重症 度 日 Ⅰに お け る有 執性 の比 較●Breslow−Day検定

有効 性 あ り甘無仮謹−1浣択⇒マンテル■ヘンツエル検定へ

新薬

2 5 （83 ．
3冥＝
）

標準薬

封 （
＿
78 ．
69り

有 効 性与な し

オ ッズ比

12

ぐ・＝ 1 ．
36

お寒仮説ノノ薪却⇒
重症度 目．
lV にま3 け る有 効 性 の比 較

〇層別化した因子（疾病の重症度）と治癒率には彙互甘辛晶点・1′l三・ぎio：；がある
ゥ交絡因子の調整はできない

有効 性 あ り

有効 性 な し新薬

3 1 （訂 ．
1冥−）23

オ ッ ズ比標 準薬

17 くさj ．
8％）

日

と
￣
，」
＝
＝1．
11

マンテル・ヘンツエル検定−Exalnple（2）マンテル・ヘンツエル検定
仮説〃0こいl＝rJ＝1ヽ▲S．〟1：・ち￣・l＝tJ‡≠lt2−、71111やこい・11191．0＝1・Jト、・alllf、＝0・741〟0は菜却されない共通オッズ比の推定値ここ・＝1．2ql
共通オッズ比の93日信頬区間：
毎日吊＝（0．595．2．j22j

参考文献●ノンバラメトリック法
柳川 尭 ノンパラメトリック法 培風館●多重比較
永田 靖．吉田道弘 統計的多重比較法の基礎
サイエンティスト址●臨床的同等性・非劣性
丹後俊郎 無作為化比較試験 朝倉書店−372−

遺伝子検査の倫理的問題
信州大学医学部社会予防医学講座遺伝医学分野
福嶋義光

ヒト遺伝情報（humangenetic data）には他の情報とは異なる際だった特殊性があるため，指針・ガイドラインの制定と遵守が求められる．2003年にUNESCO（国際連合教育科学文化機構）で採択されたrヒト遺伝情報に関する国際宣言」1）には，ヒト遺伝情報は以下の理由により，特別な地位が与えられるべきであるとしている・
1）個人に関する遺伝的易羅病性を予見しうること
2）世代を超えて，子孫を含めた家族，集団に対して重大な影響を与え得ること
3）試料収集の時点では必ずしも明らかにはされていない情報を含み得ること
4）個人又は集団に対する文化的な重要性を有し得ること
したがって，ヒト遺伝情報は，1）医療，2）研究，3）法的措置などに限って用いられるべきであり，健康に関わる
重要な意味を持つ可能性がある遺伝学的検査を行う場合には，当事者が遺伝カウンセリングを適切な方法で受けられるようにすべきである，としている．
我国においては，個人情報保護法が2005年4月に全面施行されることに伴い，1）研究，2）診療，3）産業，のそれぞれの分野における適切な個人情報の取扱いに関するガイドラインが作成され，その中にU腫SCOの「ヒト遺伝情報に関する国際宣言」の趣旨が盛り込まれている．
診療に直接関係するのは，厚生労働省「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイドライン」であり，個人情報の中でも遺伝情報は特殊であることから，ガイドラインの10番目の項目に「遺伝情報を診療に活用する場合の取扱い」を設け，「医療機関等が，遺伝学的検査を行う場合には，臨床遺伝学の専門的知識を持ち，本人及び家族等の心理社会的支援を行うことができる者により，遺伝カウンセリングを実施する必要がある」と記載している．さらに，具体的項目については，遺伝医学関連10学会のガイドラインを参考にすべきとしている．
平成18年4月の診療報酬改定に際し，生殖細胞系列の遺伝情報（生涯変化せず，血縁者も関係しうる遺伝情報）を明らかにする遺伝学的検査としては，初めて「進行性筋ジストロフィー遺伝子検査」が保険診療として行なわれることになった（医科診療報酬点数表 第3部「検査J DOO6−4 「進行性筋ジストロフィー遺伝子検査：（1）進行性筋ジストロフィー遺伝子検査は、症状があり，デュシェンヌ型筋ジストロフィー，ベッカー型筋ジストロフィー又は福山型先天性筋ジストロフィーを疑う患者に対して，PCR法を用いて，診断の目的で行った場合に限り、患者1人につき1回に限り算定する．（2）検査の実施にあたっては，厚生労働省「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイドライン」（平成16年12月24日）及び関係学会による「遺伝学的検査に関するガ
イドライン」（平成15年8 月）を遵守すること．）
遺伝子検査という非侵巽的方法により確定診断が可能になることは，患者・家族にとって大きなメリットである一方，不適切に遺伝情報が扱われた場合には，患者本人のみならず家族・血縁者にも被害・苦痛が及ぼされる可能性があることから，厚生労働省も診療報酬算定上の留意事項（2）の項目を設け、厚生労働省および遺伝医学関連10学会のガイドラインを遵守すべきであることを記載している．
今回，保険適用となったのは，疾患が疑われる患者の確定診断のための遺伝子検査であり，保因者診断や出生前診断のための遺伝子検査は含まれていない．進行性筋ジストロフィーの遺伝子検査で倫理的問題が生じるのは，むしろ保因者診断や出生前診断の場合である．

−373−

遺伝医学10学会のガイドラインでは「将来の自由意思の保護という観点から，未成年者に対する遺伝学的検査は，検査結果により直ちに治療・予防措置が可能な場合や緊急を要する場合を除き，本人が成人に達するまで保留するべきである．」との記載があり，保因者診断は親の希望のみで行なうべきではないとしている．また，出生前診断については，胎児が重篤な疾患に羅患している可能性があり，夫婦が希望する場合には考慮されるとしているが，「重篤」についての明確な定義はない．クライエントが望む出生前診断が技術的には可能であっても，その技術を医療として提供することが社会一般に受け入れられるものであるかを慎重に検討しなければならない．このような問題については一人の医師が単独で結論を出すことは好ましいことではなく，遺伝医療部門の臨床遺伝専門医や産科診療部門の専門医などとチームを組み対応すべきである．

−374−

遺伝カウンセリング
東京女子医大医学部小児科
大澤真木子

筋ジストロフィー臨床研究班（石原班）では遺伝子検査ことカウンセリングと遺伝子診断のガイドラインを作成し、すでに4年が経過した。筋ジストロフィーの遺伝子診断の進歩に伴い、本症の診断に際しては、遺伝子診断が筋生検よりも先行して実施される事が多くなった。他施設で遺伝子で診断だけされて 大きな不安を抱えて来院されるかとも多い。そのような中、germlineの遺伝子検査で初めて、筋ジストロフィーのジストロフィン及びフクチンの遺伝子検査が保険診療の対象となった。これはある意味では非常に福音では有るが，一方、遺伝領域でも筋ジストロフィー
領域でも専門外の一般の医師が検査を実施する可能性も高くなった。保険診療の内容は以下の通りである。

医科診療報酬点数表の第3部 検査
DOO6−4進行性筋ジストロフィー遺伝子検査（1）進行性筋ジストロフィー遺伝子検査は、症状があり、デュシェンヌ型筋ジストbフィー、ベッカー型筋ジスト
ロフイ丁又は福山型先天性筋ジストロフィーを疑う患者に対して、PCR法を用いて、診断の目的で行った場合に限り、患者1人につき1回に限り算定する。
（2）検査の実施にあたっては、厚生労働省「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイ
ドライン」（平成16年12月24日）
及び関係学会によるr遺伝学的検査に関するガイドライン」（平成15年8月）を遵守すること。

ここで、（2）として，ガイドラインの遵守が記載されたことは，わが国の遺伝医療にとって重要な事である。

遺伝カウンセリングをしない遺伝子診断はあり得ず遺伝カウンセリングそのものを正式に保険診療の対象とする必要もある。
遺伝カウンセラーの任務として、a．診断，病気の現れる過程，病気の管理等の医学的事実を本人またはその家族が理解できるよう援助する事
b．遺伝がその病気に寄与する仕方や特定の親族に再発する可能性について本人またはその家族が自分自身で判断できるよう援助する事
C．該当する病気の再発（親族の中に繰返し生ずる）の可能性に対処するためにどのような選択肢（方法）があるかについて本人あるいはその家族が理解できるよう援助する事
d．再発の可能性や家族の目標を考慮して、本人またはその家族自身が適切だと考える
行動を選択できるよう援助する事
e．本人またはその家族が，自らの決定に即した行動がとれるよう援助する事
f．本人またはその家族が患者さんの病気を受け入れ、これに対して最善のかたちで対処できるよう援助する事
g．該当する病気の再発の（親族の中に繰返し生ずる）可能性に対し、本人あるいはその家族が最も適切なかたちで対処できるよう援助する事 があげられるが、現状の中で それを遂行できる体制づくりが必要である。新しい課矧こ
ついても共通の理解をもつ事を目的としたい。

ー375−

筋ジストロフィーの遺伝子検査のアルゴリズム
国立病院機構八雲病院小児科
石川幸辰【はじめに】Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原因遺伝子であるジストロフィン遺伝子が、1987年に発見されてからすでに19年が経過した。当初は、DMD確定診断のフアースチョイスは、筋生検を行ない、生検筋の免疫組織染色やウエスタン・プロットによりジストロフィン蛋白異常を証明することであった。この侵襲的診断法と異なり、末梢血白血球由来DNAを出発材料とするジストロフィン遺伝子のエクソン欠失診断は、multiplex−PCRの開発により、現時点では50％後半の症例のエクソン欠矢を証明することが可能となった。さらに、サザン・プロット解析により、10％の重複や希な欠矢が検出可能である。残り35％は、塩基置換によるナンセンス変異、フレームシフトを引き起こす微
少欠失・挿入、スプライス部位の変異と考えられている。ここでは、筋ジストロフィーの遺伝子検査のアルゴリズムと題して、現在までに得られたジストロフィン遺伝子変異の解析法、知見を概観し、今後のDMD遺伝子診断の指針とすることを目的とする。
【DMD遺伝子診断の意義】歩行可能なⅢ皿年少例では、遺伝子診断により、侵襲的な筋生検を回避することが可能であるが、現時点での診断率が最大で90％程度と考えられ、全例には適用できない。将来のDMD遺伝子治療の臨床応用のためには、分子レベルの正確な記載が不可欠であり、これらの年少例は、遺伝子治療の適用可能な症例と成りうる。
年少例では、次子の希望として出生前診断のために、患児の遺伝情報が必要である。年長例では、その姉妹が生殖可
能年齢に達するため、保因者診断、さらに出生前診断のニーズが生ずる。
【DMDの遺伝子診断】ジストロフィン遺伝子変異を解析する方法としては、その解析出発材料により、末梢血白血球由来。NA（DNA−mediated）と、末梢血リンパ球または生検筋由来mRNAを逆転写して得られたcDNA（RNA−mediated）を解析する方法に分けられる。最近、Yanらは、multiplexPCR／h仏PH（multiplexamplifiableprobehybridisati。n）／DOVAM−Sの3段階からなる解析システムを行うと、遺伝子変異の検出率は96％にもなると報告している。内訳は、欠失：59％、
点変異：29％、重複‥5％、見逃された欠失‥3％、変異なし‥4％であった。点変異の内訳は、ナンセンス変異：49％、フレームシフト：42％、スプライス部位の変異：9％であった。I）NATmediatedな方法として、全エクソン領域をスキャンし、半および全自動的に解析するシステム（mutation scanning）が報告されている。全自動DHPLC（denaturinghighperformanceliquid chromatography）、DOVAM−S（detection of virtually allmutation−SSCP）、SCAIP（single

COnditionamplification／internalprimer sequencing）、DGGE（denaturinggradient gelelectrophoresis）などの大規模な解析システムであるが、本邦ではいずれも導入されていない。私共は、最近、すべてのエクソン欠失、重複を解析可能なMAPH・さらに、MLPA（multiplexligation−dependentprobeamplification）を導入した。本法により、重複およびmultiplexPCRで見逃されている希な欠矢の診断が可能となり、少なくとも60％後半の症例で変異が確定可能と思われる。RNA−mediatedな方法は、基本的には、RT−neStedPCRをジストロフィンcDNA全領域で行う方法
ですでに確立されているが、歩行消失後の年長症例では、末梢血リンパ球からは充分なtranscriptが得られず（nonsense−mediatedRNAdecay）、10歳までのDhID症例が確実に解析可能な対象となる。また、mRNAを末梢血リンパ球より採取する場合には、数時間以内に処理する必要があるなどの制約もある。CDNAが得られれば、direct−SeqUenCingPfentirecDNA、Protein−Truncation−Test（PTT）が可能である。
【DhOの保因者、出生前診断】児の遺伝子変異が確定しておれば、保因者、出生前診断は可能である。エクソン欠失
家系では、最近・FISH法にジストロフィン各種断片を適用し、エクソン欠矢の判明しているDhⅢ患者家系の母、姉妹のDhD保因者診断を確立した。すでに、平成17年5月より、三菱化学ピーシーエルにて外注の取り扱いを開始してい−376−

る。変異が未同定の場合、間接診断としてジストロフィン遺伝子内の多型マーカー（5 、3 cAリピート、pERT87座のPCR−RFLP）による連鎖解析を行う。
【今後の課題】いづれの方法にしても、比較的長いDNA断片のシークエンスが必要となるので、外注可能なmultiplex
PCR、サザン・プロット解析を除き、解析は一部の研究施設、機関に限られる。平成14年度の川井班アンケートでは、
自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは4施設のみであった。本邦では、未だ全エクソン領域をスキャンし、半および全自動的に解析するシステムは導入されておらず、mRNA由来cDNAの直接シークエンスが主流であることから、今後、これら施設でのシークエンス処理能力を増強、維持する必要がある。

−377−

遺伝性疾患の遺伝子検査を受託する際の検査会社の課題㈱ェスアールエル

遺伝子・染色体解析センター
引地一昌

近年、遺伝子検査技術の進歩と共に多くの遺伝子の機能の解明により、幅広い遺伝子検査が臨床分野で必要とされている。このような状況下で臨床検査会社へもいろいろな分野の遺伝子検査の要望があるが、検査受託に当たり多くの課題があり、対応に苦慮している。特に遺伝性疾患に関しては社会に及ぼす影響を考慮する必要があり、今後に多くの解決すべき課題が残っている。ここでは筋ジストロフィーを念頭において下記の課題について述べてみたい。

1．受託検査会社の法的要件の整備
2．各種ガイドラインの遵守
3．受託検査会社の企業理念・ポリシーの構築と遵守
4．遺伝性疾患検査の臨床医・専門医・（受託）検査技師を結ぶネットワークの構築と運用
5．遺伝子検査・染色体検査のEBGT（Evidence Ba占ed Genetic Testing）の構築と遵守
6．大学・研究施設で開発された検査技術の検査会社への移転『遺伝性疾患を受託するに当たり解決すべき課題』
1．受託検査会社の法的要件の整備
従来から法律として存在した 医師法
報保護法

臨床検査技師・衛生検査技師‥・に関わる法律などに加え新しく個人情

生物の多様性・‥に関わる法律 （俗称；カルタヘナ法）が新たに施行された。このことにより前者は検査受託に当たり匿名化での受委託が課題となっているが、主として委託元である病院側の体制の構築が遅れており、未だ個人名の使用が見受けられる。後者においては受託側の検査会社に検査設備・体制構築に相当の投資が必要となっているが、多くの検査会社は解決していると思われる。

2．各種ガイドラインの遵守
現状施行されている法律とは別に、遺伝子検査・研究に関わる多くのガイドラインが国、学会などから公示され、その遵守を＊められている。筋ジストロフィー検査についても病院・検査会社ともに倫理審査委員会での承認を必要としている。検査会社においては協会である日本衛生検査所協会のガイドライン、および日本人類遺伝学会はじめ遺伝学関連10学会の 遺伝学的検査に関するガイドライン を遵守した受託検査を行っている。

3．受託検査会社の企業理念・ポリシーの構築と遵守
各検査会社は社内規定として独自に遺伝子検査のガイドラインを設けており、必要に応じプライバシーマーク（Pマーク、E890005）を取得し、ガイドラインと共に遵守している。

4‥遺伝性疾患検査の臨床医・専門医・（受託）検査技師を結ぶネットワークの構築と運用
筋ジストロフィーなどの遺伝性疾患遺伝子検査はルチン検査として毎日検査するほど受託数が多くなく、依頼ごとに検査を実施している（1回／週〜2週）。

ー378−しかしながら提出医が専門外の場合も多く、可能な限り臨床医・専門医・検査技師の連携（弊社では包括的遺伝子
診療サポートシステムと呼ぶ）が理想であるが、すべての遺伝病を網羅するには幾つかの問題もあり、システム構築に苦慮している。、

5．遺伝子検査・染色体検査のEBGT（Evidence Based Genetic Testing）の構築と遵守
遺伝子検査受託に当たってエビデンスが明確なになっている検査は問題ないが、新しく発見されて間もない遺伝子や経験の無い検査については、標準細胞の入手や検査系の確立などEBGTの構築に多くの時間・費用を要する。一方、
ISO15189、ISO14001，CAPなどの認証でEBGTを補完している。

6．大学・研究施設で開発された検査技術の検査会社への移転
大学の研究室や研究所で研究的に実施していた検査を研究終了と共に検査会社へ移転する要望が多い。しかし、上記5で示したEBGTを満足しないケースや、希少疾患で検査依頼の少ない検査が多く会社として経済的問題で移転できない場合が多い。今後の課題である。

上記の課題を解決して、希少疾患である遺伝病の遺伝子検査を実施するに当たっては、病院と検査会社のみの問題でなく、経済的課題を解決すべき何らかの施策が必要である。例として、新診療報酬の設定、基金の設立、厚生労働省
への診断費用の確保など、行政への政策提言も必要だと考える。

ー379−

筋ジストロフィーの安静時エネルギー消費量
新潟大学脳研究所統合脳機能研究センター
清水満美
2）国立精神・神経センター武蔵病院小児神経科3）国立病院機構東埼玉病院神経内科＊小牧宏文2）、＊富士川善直2）、＊中川栄二2）、＊須貝研司2）、＊佐々木征行2）、＊尾方克久3）、＊川井充3）【はじめに】
基礎エネルギー消費量（Basalenergyexpenditure＝，BEE）は「安静な状態で代謝される、生きていくために必要な最小のエネルギー代謝量」であり、早朝空腹時、全くストレスのない状態で測定された消費熱量をいう。安静時エネル
ギー消費量（restingenergyexpenditure：REE）はBEEの測定条件を緩和して実践的にしたもので、世界的に栄養所要量の基準値として用いられている。
加えて健常人では、REEが種々の因子（BML除脂肪体重、食事摂取量、アルブミンなど）と相関し、全身状態を表す指標となりうることから、肝硬変や生活習慣病など種々の疾患での患者評価に応用が試みられている。
REEは除脂肪体重（骨格筋と実質臓器）を維持するために必要なェネルギーで、中でも骨格筋の影響を強く受ける。
筋肉量が減少する筋ジストロフィーのREEは、健常人とは異なる経過を取ることが予想されるが、これまでREEの測定が煩雑であったために症例数が少なく、一定の見解が得られていない。
近年、携帯用簡易熱量計が開発されREEの測定は容易になった。同機を用いてデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者（以下Dhm）のREEを測定し、その臨床的意義について検討した。
【対象】
国立精神・神経センター武蔵病院及び国立病院機構東埼玉病院に入院中のDMD患者17例。NIV施行5例、20．3±6．6
歳（平均±SD）。
【方法】
携帯用簡易熱量計（Metavine，VINE社製）を用いて大気中酸素濃度（％）、呼気中酸素濃度（％）、分時換気量（㍑／分）を実測して分時酸素消費量を算出し、酸素1リットルを消費する際に約4．825kcalのエネルギーが産生されることから
REE（kcal／day）を算出した。食後2時間、30分以上安静の後、マスクを3分間装着して3回測定し平均値を採用した。
身体計測では体重、身長、血液検査では栄養マーカー（アルブミン（Alb）、プレアルブミン（PreAlb）、トランスフェ
リン（Tf）、コリンエステラーゼ（ChE））、クレアチニン（Cre）、クレアチンキナーゼ（CK）、その他肺活量、食事摂取量（kcal／day）を検討した。除脂肪体重当たりのREEの代用として、体重当たりのREE（kcal／kg／day）も検討した。REEとこれらデータとの相関関係をPearsonの相関係数を用いて検定した。

【結果】●REE（kcal／day）
DMD患者17例のREEは9−11歳（n＝1）762、12−14歳（n＝5）1159±227、15−17歳（n＝1）1509、18−29歳（n＝7）746±159、30−32
歳（n＝3）859±256と10代前半に最大値をとり、その後年齢と共に減少する傾向を認めた。同機で測定した健常人のREE
其々1541±344、1793±371、1769±317、1778±420、1757±391に比し低かった。体重当たりのREE（kcal／kg／day）も健常人に比し低かった。
●相関因子

ー380−

REEと相関する因子
体重（pく0．001）、BMI（pく0．01）、Tf（pく0．001）、ChE（pく0・Ol）、CK（p〈0・Ol）・肺活量（pく0．001）、食事摂取量（pく0．05）
Alb、PreAlb、Creは相関せず。
REE／休重と相関する因子（対象：肺活量1．0リットル以上の9例）
CK、食事摂取量（pく0．05）
Alb、PreAlb、Tf、ChE、Cre、肺活量は相関せず。
【考察】
今回の検討で以下が明らかとなった。DMDのREEは、（1）健常人に比し全年齢で低値、（2）健常人と異なり10代後半に急激に低下し、その後も年齢と共に低下、（3）健常人と同様に身体計測値、血清蛋白、食事摂取量と相関した。
さらに（4）CKと食事摂取量のみ、旺E及びREE／体重の両方と相関した。
（1）（2）の如く、DMDのREEは健常人とは全く異なっていた。従って栄養所要量を算定する際、健常人のREEではなく、筋ジストロフィー患者のREEデータを集積してそれを基準値とすることが望まれる。
（3）よりDMDでもREEは包括的に全身状態を表す指標となりうることが示された。さらに、治療的介入を行った場合、REEの変化で治療効果を判定できる可能性もある。
（4）よりDMDのREEは骨格筋量と食事摂取量の影響を強く受けている可能性が示された。REEは骨格筋と実質臓器を維持するために必要なエネルギーであることから、骨格筋の減少は直接的に、食事摂取量の減少は骨格筋の減少を介して間接的に、REEを低下させている可能性がある。REEを測定することで筋肉量を間接的に評価できる可能性と、REEを維持するために食事摂取量を管理することの重用性が示された。
【参考文献】
1）Zurlo F，et al．J．Clin．Invest．1990；86：1423−72）N

Hosoya，etal．Clin．Exp．Pharmacol．Physiol．2002；29，S16￣83）細谷憲政他．今なぜェネルギー代謝か．第一出版．2000．

ー381−

骨格筋と糖脂質代謝（骨格筋の著明な減少はどのような影響を与えるか）
国立病院機構東京医療センター
小山一意

筋ジストロフィーでは、骨格筋の著明な減少が認められるが、この状態は老化や廃用性症候群に伴う筋肉量の減少に似ている状態と考えられる。一般的に、このような状態で問題となるのは、必要な量の蛋白質やエネルギーがとれな
い低栄養状態であり、この状態はPEM（Proteinenergymalnution）と呼ばれている。PEMでは、ビタミン、ミネラルなど各種栄養素の不足も伴い、体重減少と免疫力の低下を招き、感染症など多くの病気にかかりやすくなる。アルブミ
ン値が3．5g／dlを下回ると内臓蛋白の減少を引き起こし、免疫力の低下を招くとされている。
筋緊張性ジストロフィー仏IyD）では、このような状態に加えてさらに糖尿病を併発しやすい。糖尿病の合併頻度は、
昭和60年度研究報告書によると、128人のhtyDの内12人（9％）であり、高インスリン血症を伴うことが多く、肝臓でのインスリン抵抗性は正常または軽度であり、主に筋肉組織でのインスリン抵抗性が原因と考えられている。
糖尿病は、インスリン分泌不全にインスリン抵抗性が加わった病態である。発生機序として、もともとあるインスリ
ン分泌機能の低下に加えて、過剰なエネルギー摂取（特に高脂肪食）、運動不足、肥満によるインスリン抵抗性（脂肪細胞から分泌されるFFA、TNF−α、レズシチンなど）、肝糖新生率、肝糖放出率の克進、筋肉内GLUT4の抑制、インス
リン受容体のチロシンキナーゼ活性の低下などがある。hIyDではインスリン抵抗性のため、ブドウ糖代謝速度は健常人の約50％に低下しており、心筋におけるブドウ糖代謝速度およびリン酸化の低下はCTGリピートの長さに比例すると報告されている。インスリン受容体のisoformで、eXOnllを欠損したIR−Aの割合が増加しており、このIR−Aではチロシンキナーゼ活性が低く、インスリン抵抗性の一因と考えられている。
骨格筋では、インスリン刺激や運動によりGLUT4は細胞膜に移勤し、ブドウ糖の取り込みを促進する。ブドウ糖は解糖系により分解されATPが産生される。運動による作用は、インスリンのシグナル伝達経路とは異なる経路（心肝キナーゼ）を介して作用し、この作用はメトフォルミンと同じであることが明らかとなった。骨格筋の減少した状態
では運動は困難であるあるが、hIyD患者に対するメトフォルミン治療が血糖コントロールに有効であったと報告されている。有酸素運動において、酸素の利用度を高まるとクエン酸回路やミトコンドリア呼吸鎖における酵素の活性は上昇し、グルコースが完全燃焼するようになり、逆に解糖系の酵素活性は低下し乳酸の産生は低下する。運動のできない状態では、逆に乳酸の産生が上昇しやすい状態となる。
脂質代謝において、脂肪酸の酎ヒはミトコンドリア内で行われるが、脂肪酸酸化の調節は、脂肪酸のミトコンドリ
アへの輸送段階で行われている。運動によりATPが消費されAMPが上昇するとAMPキナーゼが活性化され、マロニー
ルCoAが減少しCPTIの抑制が解除されるため、ミトコンドリアへの輸送が促進される。運動不足、高インスリン血症
では、脂肪酸の酸化は減少し、逆に脂肪合成が高まる。過剰な脂肪、特に内臓脂肪はインスリン抵抗性を惹起し、糖尿病を悪化させるばかりでなく、肝臓でのVLDLの産生を高め高脂血症の一因となる。
運動により筋肉の蛋白質分解とアミノ酸の酸化分解が完進するが、運動終了後は蛋白質の合成は上昇する。筋肉において分解されるアミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニンと3種類の分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イ
ソロイシン、バリン）である。運動によりα−ケト酸脱水素酵素は上昇し、分岐鎖アミノ酸の分解が完進する。アミノ酸の重要な供給源である骨格筋が萎縮し、さらに運動のできない状態では筋蛋白質の合成は低下しており、容易に
PEhtに陥りやすい。分岐鎖アミノ酸（特にロイシン）の補給は、運動による筋蛋白質の分解を抑制し、筋蛋白質の合成を促進することが知られており、効果が期待されている。

ー382−

スポーツ栄養学（サプリメント療法）の基本的考え方
明治製菓株式会社・立教大学
杉浦克己

1．スポーツ栄養学とは
栄養は、健康に生きるために必要な3つの役割、すなわち、身体活動のエネルギー源となること、身体づくりの材料となること、体調を調節することを担っている。
これまでスポーツ栄養学では、主にアスリートを対象とし、トレーニングを充分に行なえること、ゲームやレースで最高のパフォーマンスを発揮することをサポートする目的で、2つの方向から研究がなされてきた。1つは、栄養摂取状況の調査研究であり、栄養学者や栄養士が食事の現場において担当するものである。栄養教育をも伴なうことがあり、研究の成果としては、アスリートの栄養摂取基準が示されたり、栄養改善によるコンディションや体力の指標の改善が示される。もう1つは、生理・生化学的研究であり、運動生理学者、トレーニング科学の研究者がスポーツの現場や実験室において行なうものである。こちらからは運動時に補給するドリンクやサプリメントの開発などが成果として得られる。しかし、アスリートの競技力向上に真の意味で貢献する実学としてのスポーツ栄養学とは、食事もスポーツ現場での補給もすべてを包括したものであるべきであろう。
スポーツ栄養学は、現在、このようなアスリートを主体とした研究から、「スポーツ・運動・身体づくりと栄養」というキーワードによって、子どもの発育・発達、中高年の生活習慣病予防、女性のダイエット、高齢者の健康寿命の延伸という分野にまで広がりを見せ始めている。

2．サプリメント
一般に、サプリメントは日本語で「栄養補助食品」と訳され、厚生労働省によれば「栄養成分を補給し、又は特別の用途に資するものとして販売の用に供するもののうち、錠剤、カプセル等通常の食品の形態でないもの。範囲は、ビ
タミン、ミネラル、ハープその他の食品成分。」と定義されている（2003年3月）。
ドラッグストア等の店頭では、食生活の乱れを是正する本来の栄養補助食品に加えて、肥満や糖尿病、高脂血症、高血圧といった生活習慣病の予防や改善を目的として開発されたものも多く並んでいるのが現状である。厚生労働省が認可した特定保健用食品（トクホ）もあれば、何の研究も無しに製造されている商品もあり、マスコミによる健康情報の氾濫も相まって、消費者は混乱しているのが実際のところではないであろうか。
スポーツ・サプリメントは、マーケットが大きくない分、参入企業も多くはなく、それなりの研究に基づいて商品開発が行なわれている。こちらにも、食事での栄養摂取不足を補うという本来の栄養補助食品としてのサプリメントと、
欧米でエルゴジェニック（賦活剤；Williams，M．H．2000）と呼ばれる競技力向上目的で開発されたサプリメントがある。欧米ではこの両者を明確に分けて扱うが、日本ではスポーツ・サプリメントとひと括りにしていることがほとんどである。

3．筋肉づくり用のサプリメント
筋肉をつくるには、まずトレーニングありき、ではあるが、代表的サプリメントとしては以下のようなものがある。
①プロテイン
筋肉の材料としてのタンパク加工食品。牛乳タンパクのカゼイン、ホエイ（乳清）と、大豆タンパク等を原料とし、目的によってそれぞれ単体あるいは配合されて製品化されている。パウダー状が主流であるが、ゼリードリンクやバー383−

ー食品も見られる。筋トレ期や、食事でおかずを充分に食べられない場合などに、サプリメントとして用いる。吸収を速めるためペプチド状に分解したものなど、運動直後に飲むために、消化器官への負担を軽くするように設計されたものもある。
②アミノ酸
筋トレからの疲労回復を目的として開発された総合型のアミノ酸、筋肉づくりを司る成長ホルモンの分泌を促す（GHReleaserとしての）アルギニン、リジン、メチオニン類、そして、筋肉のエネルギーとなることでトレーニング時の筋タンパクの分解とェネルギー化を抑えるバリン、ロイシン、イソロイシン；分岐鎖アミノ酸（Branchedchainamin。
acids；BCAA）が知られている。
③クレアチン
クレアチンは筋肉中に蓄えられる物質であり、これを摂取することにより、筋中のクレアチンリン酸濃度が上昇してエネルギーATPの再合成が高まり、結果的に瞬発力（ATP−PCr系のパワー発揮能力）の持続的発揮能力が高まる。このことから筋トレ時にも用いられ、トレーニング量を増加させることが可能になることから、筋肥大を狙う目的にも用いられている。
本報告では、これら以外のサプリメントについても解説し、筋ジストロフィー治療への応用についてディスカッショ
ンする材料としたい。

ー384−

喋下造影検査の造影剤はなにを使うか？ バリウム
国立精神・神経センター武蔵病院 神経内科・リハビリテーション科
山本敏之

日常の食事では，液体や固体など異なる形態の食物を連続して食べているため，岨囁回数の違い，一回の陛下量，嘩
下時の食物の性状などには個人差があり，喋下造影検査（VF）の限られた透視時間内で日常の摂食全般を把握することは難しい．国立精神・神経センター武蔵病院では，食事場面の観察から摂食状況を評価し，VFから生理学的な垂下機能の評価と適切な食物形態を選択することを目的としている．
硫酸バリウム（バリウム）には粉末でも液体でも使えるため，模擬食品を作りやすいという利点がある．当院では液体バリウム，増粘剤加バリウム（とろみ加バリウム），バリウムコンビーフ，バリウムクッキー，バリウムパンなどのバリウム加模擬食品を使用し，2つの嘩下モデル，すなわち液体の命令嘩下から作られたtraditionalfourstagemodel（伝統的4期喋下モデル）と固形物の岨囁礁下から作られたprocess model（プロセスモデル）を再現するのに適した模擬食品を選択している．模擬食品の性状や一口量を統一することによって，正常対照との比較だけではなく，同一患者での再現性の評価や経過中の異なる時期の比較，他の患者との比較など，喋下動態の客観的な評価に役立つ．
伝統的4期嘆下モデルでは，被検者が口腔内に液体を保持し，検者の指示で喋下を開始するため，口腔に注入する液
体の量，液体の性状，礁下開始を検者がコントロールできる．当院では，検者がシリンジを使って被検者の口腔内に液体バリウムを注入し，検者の合図で被検者は嘆下する．口腔への注入量は，5mlもしくは10mlとしている．液体バ
リウムが4ml以下であると，複数回嘆下している患者でも異常を検出できない場合があり，10mlを越えると健常者でも複数回喋下する場合がある．液体バリウムの性状は，上部消化管造影用のバリウム（バリトップ＆reg；）を2倍希釈して使用している．希釈しない状態のバリトップ＆reg；は，バリウムが口腔や咽頭壁に付着し，残留との鑑別が難しく，
粘度が高いため粘りつくような感じがあり，飲み込みづらい．また，希釈しすぎるとコントラストが悪くなり，少量の残留の評価や動的解析が難しくなる．
とろみ加バリウムを使う場合は，注入量を2mlもしくは5mlとしている．とろみ加バリウムで検査する必要があると判断された患者では，注入量が5ml以上の量になると経験的に誤喋のリスクが高く，喉頭蓋谷，梨状喬にしばしば残留する．また，2ml以下では，舌や咽頭に付着し，嘆下の評価が難しくなる．
プロセスモデルは岨囁中の食物輸送の評価が重要である．筋ジストロフィー患者では岨囁筋力低下，醇歯，開口制限，
噛まずに丸呑みするなどの異常が多く，当院では模擬食品としてバリウムコンビーフを使用している．バリウムコン
ビーフはバリウム粉末をコンビーフに混ぜて練ったもので，比較的均一にバリウムが混ざっているため解析に適している．また，柔らかいため，一口量が4gもしくは8gであれば舌と硬口蓋を使って岨囁喋下でき，岨囁効率が低下していても嘩下できる．バリウムコンビーフが4g以下では岨囁回数が少なく，8g以上では岨囁中の舌の動きの評価が難しくなる．
VFを行う患者の多くは垂下障害を抱えており，VF自体が喋下性肺炎のリスクになりうる．日本摂食・囁下リハビリテーション学会医療検討委員会案による標準的検査法では，バリウムは大量の誤喋さえなければ比較的安全な造影剤としているが，バリウムによる囁下性肺炎の報告は散見され，バリウムを使ったVFは十分な注意が必要である．当院では，原則としてVFを行う患者には入院していただき，VF前に書面による検査の説明とVFへの同意を取っている．VFで誤垂した場合は，その場で吸引などの処置を行い，翌日，全例，胸部CTを撮影している．2006年1月1日から2006
年7月31日までに当院でVFを行った20歳以上の神経筋疾患患者111人のうち，バリウムを誤曝した患者は22人であった．vFの翌日，バリウムを誤喋したという情報を与えた上で放射線科医師が胸部CTを読影し，肺野にバリウム−385−

が残っていると診断された患者はいなかった．また，バリウムによる嘩下性肺炎と診断した患者はいなかった．今後も注意深くバリウムを誤曝した患者を追跡していくが，低濃度のバリウム加模擬食品を少量使用し，誤喋後の処置をすることでバリウムは比較的安全にVFを行うことが出来る可能性がある．

−386−

喋下造影の造影は何を使うか
国立病院機構徳島病院臨床研究部
野崎園子

喋下造影の目的は
1．囁下機能の客観的評価 2．患者・家族との情報の共有 3．適切な嘩下方法の検討

誤喋防止の対策 4．

嘩下機能に応じた食形態の検討である。
特に、神経筋疾患患者は脳血管障害患者と異なり、摂食・嘆下障害の発症日が不明確で、緩徐に進行するため、病識に乏しいことが少なくない。
そのような患者・家族に対して囁下造影を行うときに、筆者が心がけていることは、検査場面で、できるだけ平素の食生活を再現することである。
非日常的な食材や姿勢で検査を施行して、誤喋や喋下機能障害を指摘しても、患者・家族は納得しない。その結果、われわれの提案する摂食・喋下対策を受容できないという事態に陥ることもある。そのためには、あえて誤喋のリスクがあっても、平素の飲み方で水分などを嘩下してもらうこともある。つまりworst swallowも時には必要と考えている。
徳島病院では、嘩下造影をおこなう際、誤喋のリスクの高い疾患の患者には、液体およびゼリーの模擬食品に、バリ
ウムではなく血管造影剤を混入して作成している。
国立病院機構神経筋ネットワークにおける調査によれば、囁下造影を施行している24施設中12施設でも血管造影剤を用いている。このうち保険適用が認められているのは4施設であるが、以下の理由であえて使用している。つまり
神経筋難病ではむせなどの症状の出ない不顕性誤喋が多いことが知られており1）、バリウムのみで喋下造影をおこなった場合、スクリーニングでは予測できないバリウム誤喋がおこり得るからである。
バリウムは安価で保険請求が認められているため、囁下造影に使用されることも多いが、誤喋した場合、その後の画
像診断上の混乱をきたす。
画像として1．5年後の胸部エックス線写真上に強い残存像を示した症例2）や1年後の高解像度CTにて、線維化と問質の肥厚、胸膜下の嚢胞を認めた症例の報告がある3）。これらの画像所見は、高カルシウム血症、慢性腎不全、二次性割甲状的機能克進症、びまん性肺骨化症、ヘモジデリン血症、amiodarone中毒、珪肺症、強皮症、重金属じん肺、
アスベスト肺、慢性問質性肺炎などを鑑別しなければならなくなる。
誤曝されたバリウムは、強い炎症反応を引き起こすとともに肺胞腔、細気管支周囲、問質に沈着し、マクロファージに貧食される3），4）。また後下肺野優位の小葉中心や胸膜下に石灰化がみられるといわれている3）。
また、バリウムの肺への沈着が臨床病状で及ぼす影響としては、バリウムの大量誤嘆で重篤な呼吸不全に陥った症例
報告5）や低濃度のバリウムでも重症の肺炎となり死に至った症例報告がある6）。
一方、体力の弱った患者では、バリウムによる透視時に気づかれなかった不顕性の少量誤喋が、数日たって胸部エックス線写真上発見される確率が10％との報告もある7）
日常臨床では、バリウム誤喋後に他の医療機関へ紹介され、その後の経過を追跡できない場合や、紹介患者の胸部エックス線写真でバリウム貯留を疑っても、明らかな既往歴を確認できない場合がある。
われわれは、バリウムを誤嘩した2症例において胸部エックス線写真を長期追跡し、誤囁したバリウムが肺野に貯留し、年余にわたって徐々に末梢に拡散していくことを観察した8）。
一方、誤曝した血管造影剤は吸収され、肺への貯留像はみられない8）。もちろん、血管造影剤はヨードアレルギーに−387−

注意が必要である。
高齢者や神経筋疾患などの誤喋のリスクが高い患者に、喋下造影検査を計画する場合は、バリウム誤喋によるリスクを考慮して、血管造影剤も選択肢に加えることが必要ではないだろうか。

文献1）KikawadaM，IwamotoT，TakasakiM：Aspirationandinfectionintheelderly：epidemiology，diagnosisandmanagement．Drugs Aging

22（2）：115−130，2005

2）Kaira K，Takise A，Goto T、et al：Barium sulphate aspiration．Lancet

364（9452）：2220，2004

3）Gombar KK，Singh B，Chhabra B：Fatal pulmonary aspiration of barium during oesophagography．Trop Doct
25（4）：184−185，1995
4）VoloudakiA，ErgazakisN，GourtsoyiannisN：Latechangesinbarium sulfate aspiration：HRCT features．
Eur Radiol13（9）：2226−2229，2003
5）WhitingJ：Aspiration of barium．N EnglJ Med

348（25）：2582−2583；author reply2582−2583，2003

6）TammI，KortsikC：Severebariumsulfateaspirationintothelung：clinicalpresentation，prOgnOSisandtherapy．Respiration
7）Marinella

66（1）：81−84，1999

MA：Barium

aspirationinaheptagenarian．JAmGeriatr

Soc

45（2）：253−254，▼19978）野崎園子、神野 進、バリウム誤喋の2症例一胸部エックス線写真の長期追跡−、医療：60、267−271、2006

ー388−

遺伝子医療に関するアンケート調査
社団法人 日本筋ジストロフィー協会
貝谷久宣
1）社団法人日本筋ジストロフィー協会2）早稲田大学人間科学学術院3）同大学院人間科学研究科
4）お茶の水女子大学大学院人間文化研究科遺伝カウンセリングコース
河端静子1）福沢利夫1）藤井康久1）上良夫1）野村忍2）中山佳子3）

三好智子4）

四元淳子4）田村智英子4）【対象】
社団法人日本筋ジストロフィー協会会員とその家族。アンケート1834通が在宅患者・家族に、1648通が入所患者・家族に4月に配布され、その後5月末までに回収した（総回収率68．9％）。
【結果と考察】筋ジストロフィーが遺伝子疾患であることを認知していた患者は86．3％、家族は91．8％であった。遺伝子診断を認知していた患者は70．2％、家族は78．9％であり、実際に患者が受けたことを知っているのは患者36．2％、家族38．1％であった。着床前診断に対しての賛否は患者38．0：16．9％、家族47．3‥12．5％であった。今回のアンケート調査は1992年から初めて5回目であるが、患者・家族の遺伝子医療に対する知識は確実に広まってきている。実験段階でも遺伝子治療を受けたい（受けさせたい）と思っている患者は38．0％、家族は37．1％で、受けたくない（受けさせたくない）と考えるのは患者16．9％、家族21．3％であった。一日も早く遺伝子治療が実施される目が望まれる。

ー389−

⑳㊨㊨㊨㊨

◎⑳⑳⑳⑳

平成19

年度
⑳⑳㊨㊨㊨

く、㊥00令−391−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究〈筋ジス臨床研究川井班〉
http：／／www．pmdrinsho．jp／

日 時：平成19年9月22日（土）9：30〜16：40
場所：埼玉県県民健康センター
埼玉県さいたま市浦和区仲町3−5−1
TEL O48−824−4801

抄録はhttp：／／ww．pmdrinsho．わ／に掲載します
会場では配布しません

ー393−

《午前の部 筋ジストロフィーの心不全治療：エビデンスと戦略》
座長

田村

拓久

9：30′−10：00

筋ジストロフィー心不全治療の現状

国立病院機構東埼玉病院

田 村 拓久
10：00〜10：30

筋ジストロフィーの多施設臨床研究

国立病院機構刀根山病院

松村 剛
10：30〜11：00

心不全患者の外来管理法

東京女子医科大学循環器小児科中西敏雄

11：00〜11：30

補助人工ノⅢ蔵の適応と成果

埼玉医科大学闇蔵血管外科

西村隆

11：30〜12：00

バチスタ手術の適応と成果

葉山ハートセンター心臓血管外科

星野
12：00〜13：30

（昼 食）

丈二

班員会議

座長 川 井 充《特別講演》
13：30′−14：30

ボンベ病の分子治療

東京慈恵会医科大学小児科

衛藤義勝《午後の部 「息が苦しい」をどう考える》

座長 川 井 充
14：40〜15：20

呼吸困難の成因と治療

兵庫医科大学生理学

越久
−394−

仁敬

15：20〜16：00

がん患者の呼吸困難と緩和療法

千葉大学麻酔科

西野

卓

16：00〜16：40

神経筋疾患の呼吸困難感
国立病院機構東埼玉病院

鈴木

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幹也

ボンベ病の臨床、診断、治療、特に酵素補充療法に関する研究
東京慈恵会医科大学小児科講座・DNA医学研究所
衛藤義勝

ボンベ病はHersにより1966年に兄いだされ、リソゾーム病の概念として初めて提唱された疾患である。糖原病II型として位置つけられ、リソゾーム酵素であるalpha−glucosidaseの遺伝的欠損により発症する。臨床型としては乳児型、幼児・成人型（遅発型）に分類される。残存酵素活性の高いほど発症時期が遅いと考えられる。成人型では40−50歳頃発症するケースも存在する。遺伝形式は常染色体劣性遺伝形式をとり、頻度としては
約40，000人に1人と推定される。乳児型が最とも典型的であり、発症は3−5ケ月であり、プロビーインフ
アントの症状を呈し精神運動発達も遅れる。噛乳力が微弱、活力に乏しくことで気かれる。体重増加不良も見られ、検査所見では高CK血症が見られることから発見の糸口になる。心不全も1歳以前に発症することが多い。通常は2歳以前に90％以上は死亡する。又幼児型・成人型では筋力低下、呼吸障害などで発症する。年齢と共に歩行が出来なくなり、呼吸障害のため呼吸器を装着して人工換気となる。症例により発症時期は異なる。我々の厚生労働省リソゾーム研究班の日本人ボンベ病の調査では約40人の患者が兄いだされ、乳児型は4例残りの多くは遅発型である。診断は上記臨床症状が見られたら、リンパ球、或は生検筋での酸性alpha・glucosidase
活性を測定する。現在我々はスクリーニング法として濾紙血を用いて酵素活性の測定法を確立して十分患者
でのスクリーニングが可能であることを示している。治療法としては今年ミオザイムによる酵素補充療法が承認され、現在40名余りの患者で全国的に酵素補充療法が開始されている。2週間毎の隔週投与で体重kg
あたり20mgの酵素を静脈投与する。我々の患者では6ケ月余りの酵素補充療法で車椅子の状態の患者が車椅子なしで歩けることが可能となり画期的成果が出ている。乳児型でも酵素治療により2歳以上生存可能であり、QOLの向上に繋がっている。欧米での治験でも大きな成果を挙げている。我々の経験した症例の4例に関して臨床効果を紹介する。酵素補充療法の問題点としては、抗体産生の問題が挙げられる。
アレルギー反応は等麻疹、軽いショックなどが見られる症例もあるが、多くは抗ヒスタミン剤、ステロイド投与で軽快する。以上酵素補充療法の効果と限界に関して報告する。

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呼吸困難感の成因と治療
兵庫医科大学生理学第一講座
越久 仁敬
呼吸に関連する感覚の総称を広義の「呼吸感覚」と呼ぶことにすると、その中には様々な感覚が含まれる。
例えば、息が速い・深いといった感覚、息が十分に吸えない、ぜいぜいする、あるいは、空気がうまい！といった感覚などである。これらの呼吸感覚は、大まかにいえば、2種類に大別することが出来る。ひとつは、関節の位置感覚や筋肉の収縮量・張力に関する感覚情報と同じような体性感覚であり、ここでは狭義の「呼吸感覚」と呼ぶことにする。もうひとつは、苦しい・心地良いといった快・不快の感覚であり、いわゆる「呼吸困難感」である。速い呼吸や深い呼吸という吸気流速や換気量に関する感覚は、前者に属する感覚である。
息をする時の抵抗感覚も前者に分類されるだろう。このような体性感覚は、関節の位置感覚情報が姿勢制御に重要であるのと同様に、呼吸制御に重要な役割を果たしていることは疑いがない。一方で、呼吸困難感は、呼吸器疾患における重要な臨床症状の一つとして捉えられてきた。
延髄呼吸中枢出力が呼吸困難感の源であることは大方のコンセンサスが得られているが、呼吸困難感の神経伝達路は、痛みのそれと違って、明確に同定されているわけではない。それは、「痛み」がほぼ単一の感覚として規定されるのに対して、「呼吸感覚」は様々な異質の感覚の総称であることが一因であろう。呼吸中枢出力のコピーは、大脳辺縁系の扁桃中心核などに送られて快不快の感覚をもたらすと考えられる。機械性受容器刺激に関連した呼吸感覚一例えば、粘性吸気抵抗が負荷された時の窒息感−は、大脳辺縁系だけでなく、大脳皮質でも知覚される。
換気克進に伴う呼吸困難感の増加は、同じ換気量の増加に対し、運動時よりCO2再呼吸時の方が多く、また、
運動時に低酸素ガスを吸入させると、換気がさらに冗進する以前に呼吸困難感が増加する。これらの知見は、化学性受容器からの入力が呼吸中枢出力とは独立に呼吸困難感を感じさせる要素であることを示唆している。
迷走神経肺枝を介する反射には、被刺激受容器からの咳や気道収縮を引き起こす反射、J，reCePtOrからの反射、肺伸展受容器からの反射の3つが知られている。迷走神経を介する求心性入力の呼吸困難感に及ぼす影
響は、最初、呼吸困難感の治療としての迷走神経切断効果という形で報告された。呼吸困難感を訴える患者に対して右反回神経起始部直下で迷走神経を切断すると、時として劇的な呼吸困難感の緩和が得られるという。この効果は、被刺激受容器やJ・reCeptOrを介する入力が遮断されたことによるのかもしれない。一方、肺移植患者を被検者とした研究では、迷走神経を介する肺伸展受容器からの求心性入力はむしろ呼吸困難を抑制することが示唆されている。健常人や心移植患者では息こらえ時の呼吸困難感は、一回の再呼吸で直ちに軽減するが、肺伸展受容器からの入力が少ない両肺移植患者では軽減の度合いが少なく、開始も遅い。また、最近、フロセマイドのネブライザー吸入の呼吸困難感緩和作用が報告されている。その機序は、被刺激受容器の興奮性低下と肺伸展受容器の興奮性増加であると考えられているが、これはフロセマイドが感覚受容器や気管支平滑筋のClトランスポーターをブロックすることによって興奮性を低下させるためかもしれない。
胸郭系には筋紡錘・腔組織・関節内と3つの機械的受容器が存在する。筋紡錘は肋間筋に多く存在し、Y系
運動ニューロンの支配を受けている。錘外主筋線経はq系の神経支配を受けて収縮するが、その長さと筋紡錘の収縮に伴う張力変化に不均衡があると、Y系求心路からn系遠心路への単シナプス性反射によって呼吸筋活動が調節される。この反射系は気道抵抗の増加や肺・胸郭のコンプライアンスの低下といった病態に対応して換気量を調節する働きをしている。Y系求心路は、さらに脳幹部から上位中枢に達して呼吸困難感にも関与していると考えられている。胸郭系からの求心性入力の呼吸困難感に及ぼす影響は、肋間筋を特定の呼吸相にのみ振動させる方法で明らかにされた。吸気時に吸気筋を、呼気時に呼気筋を振動させると呼吸困難感が緩和されるが、吸気時に呼気筋を、呼気時に吸気筋を振動させると効果がない。この結果は、胸郭系からの求心性入力が呼吸困難感の伝達路の一つであることを示すばかりか、求心性入力と中枢呼吸周期の位相関係が呼吸困難感生成に決定的に重要であることを示している。
意識的に呼吸を少なくすると、血液ガスが変わらなくても息苦しく感じる。これは、肺・胸郭の機械性受容器からの抑制性フィードバックの減少が呼吸中枢出力を増加させるためと考えられる。逆に、意識的に過換
気すると、肺・胸郭の機械性受容器からの抑制性フィードバックは増大するから、呼吸中枢出力は減少する。
粘性抵抗負荷など呼吸困難感のもとになる刺激が一定でも、各人の感じる呼吸困難感は同じとは限らない。
刺激の強さと呼吸困難感の強さとの間にはステイーヴンスの法則が成り立ち、呼吸困難感は刺激強度のべき乗で表される。べき乗が各人の感受性である。COPD患者の呼吸困難感は1秒量とよく相関するが、不安と抑うつの程度も、1秒率とは独立した呼吸困難感の規定因子となっている。このことは、精神状態が呼吸感覚の感受性に関与していることを示している。

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筋ジストロフィー症例に対する小型植込み型補助人工心臓適応の検討
埼玉医科大学国際医療センター心臓血管外科
西村 隆
埼玉医科大学許 俊鋭
筋ジストロフィー症例においては，呼吸不全に対する治療とならんで，心不全に対する治療が大きな問題である．呼吸不全治療が進歩し，救命率が劇的に向上する中で，本疾患に続発する拡張型心筋症による重症心不全が致命的合併症としていっそう注目され，その治療法が検討されつつある．現在，重症心不全に対する心臓移植に関しては，Becker型を除いて筋ジストロフィー症例に適応がないとされている．しかしながら，補助人工心臓（VAS）治療に関しては，最近の進歩により，かかる症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点でVASを装着することにより更に長期の延命効果が期待される可能性がでてきた．本研究では末期的心不全に陥った筋ジストロフィー症例に対するVASの適応と臨床応用の可能性について検討した。
現在，VASには体外設置型と体内設置型（埋め込み型）がある．心臓移植へのブリッジ使用ではなく，VAS使
用下での長期延命をめざした場合，埋め込み型VASの方が遠隔期の感染防止の観点から有利である．そこでわれわれは過去6年間に亘り，筋ジストロフィー症例に合併する重症心不全に対するVAS治療の適応と実際の装着手術の可能性について検討し，筋ジストロフィー症例の特異な体格に埋め込み可能なVASの条件を模索してきた．従来の拍動流型埋め込み型VASではサイズの点において筋ジストロフィー症例に用いることは殆ど不可能であった．しかし，近年定常流ポンプの開発により植込み型VASのサイズも従来の拍動流型埋め込み型VASに比較して三分の一以下のサイズまで小型化された．サイズの点では、筋ジストロフィー症例にも埋め込み可能な定常涜ポンプ（遠心ポンプ）であるEVAHEART（サンメディカル社製）の臨床治験が始まり，得意な体形を持つ筋ジストロフィー症例にも装着できる可能性が更に高まってきた．
本邦開発のEVAHEARTは唯一本邦での治験が新たに開始された定常流型植込み型VASでサイズは420mlと手のひらサイズで体表面積1．0m2（治験では1．4m2）以上に植え込み可能なまでに小型化されている．2005
年5月より実施されたパイロットスタディー3例の良好な結果を受けて，2006年6月よりピボタルスタディーが開始された．埼玉医科大学も参加し，体表面積は1．44〜1．99m2の男性4名に埋め込みを行った．体表
面積1．44m2の症例に対しても全く血液ポンプサイズを気にすることなく植え込み可能であり，印象として
は体表面積1．00m2以下の症例に対しても問題なく植え込めるものと考えられた．
しかしながら，EVAHEARTを含むほとんどの埋め込み型VASでは，左惇肋部の腹壁（腹膜前）もしくは腹腔内に血液ポンプを留置することとなっている．サイズの縮小によって，従来埋め込みが困難であった小柄な体形の症例に対しても埋め込み可能となったが，筋ジストロフィーの特異な体形に適合するかは明らかではない．小型化されたEVAHEARTでも血液ポンプ部分の直径が5．8cmで全長は7．6cmあり，腹部の薄い筋ジストロフィー症例においては，胃や肝臓（左葉）を圧迫する可能性が高い．埋め込み術後の消化管通過
障害や，圧迫による臓器壊死が報告されているため，長期の留置は危険性が高いと考えられる．
そこで，現存する埋め込み型VASの中で最小のデバイスであるJarvik2000FlowMakerの筋ジストロフィー患者への適応を検討した．Jarvik2000は左重心尖部から左室内に挿入して駆動させる定常涜型埋め込み型
VAS（軸流ポンプ）で，その直径は2．5cmで全長も5cmとほぼ栂指大の血液ポンプである．ポンプ本体が心内に留置されるため，心外には送血管および電源用のケーブルのみが留置される．埋め込み操作はすべて胸腔内のみで行うため、腹部の小さい筋ジストロフィー症例でも影響なく埋め込めると考えられる。Tbxas
HeartInstitute（THI）の協力にて本ポンプの埋め込み実験を仔牛2頭を用いて行ったが、腹部の状態に影響されることなく埋め込み・閉胸・駆動可能であることが確認された。
一万、2005年のアンケート結果からは、筋ジストロフィー症例に対するVAS治療の適応に関しては、延命・QOL改善を補助人工心臓治療目的とすべきとの回答が65％を占め、5年以上の生存を達成することが重要であると指摘された。この点に関しては、Jarvik2000は既に200例以上の使用実績があり、その埋め込み1
例日の症例は7年経過した現在も外来にて健在である。また、QOL の改善に関しても、米国で開始された延命とQOLの向上を目的としたDestination Therapyとしての臨床治験にてその有効性が示されつつある。
我々がTHIにて行ったJarvik2000在宅加療患者へのインタビューでも、その基本性能に対する信頼は厚く、
現在のQOLに満足しているとのことであった。
筋ジストロフィー症例に対してJarvik2000などの小型化された植込み型定常流ポンプの装着が可能性になれば、筋ジストロフィー症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点でⅠ∬ASを装着することにより更に数年の延命効果と自宅復帰を含めたQOLの向上が期待される．

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神経筋疾患の呼吸困難感
国立病院機構東埼玉病院
鈴木幹也

神経筋疾患は，疾患により種々の程度で呼吸筋筋力低下や中枢性換気障害による換気不全をきたし，呼吸困難感を生じうる．呼吸困難感の発生機序として，1．1ength・tenSion不均衡説，2．血液ガス説，3．中枢末梢ミスマッチ説，4．motorcommand説が考えられている．一般には，これらが種々の程度で関与すると考えられており，病態および個人によって関与する程度が異なるとされている．神経筋疾患では，換気不全に伴う高炭酸ガス・低酸素血症，排疾能力低下に伴う気道閉塞，胸郭コンプライアンスの低下，高位中枢での知覚の異常などが，呼吸困難感の発生に関わる主要因として考えられる．
呼吸困難感は強すぎても弱すぎても問題になるが，多くの場合は，換気不全の進行に伴う呼吸困難感増強への対応である．神経筋疾患で，呼吸不全が進行して人工呼吸器による呼吸管理を希望しない患者では，呼吸困難感が強いと生活の妨げになり QOLを低下させることになる．そのような患者で呼吸困難感を軽減させることは，在宅療養の継続や，患者のQOLを向上するうえで非常に重要である．一方，呼吸困難感低下が問題になる頻度は低い．慢性呼吸不全がある患者に適切な時期に呼吸管理を行なったり，急性の気道感染時に迅速に対応したりすることは，呼吸不全を悪化させないために重要である．その際に呼吸困難感がないと，医療機関に受診する時期が遅れたり，治療への対応が遅れる可能性もある．
筋強直性ジストロフィー（MyD）は，呼吸筋筋力低下以外に中枢での呼吸調節異常が言われているが，呼吸困難感が低下していることが問題となることがある．例えば，著明な低酸素血症にもかかわらず，呼吸困難感を訴えないことはしばしば経験する．自覚症状が乏しいために，適切な治療を行えないこともある．しかし，息こらえ試験では健常者と同様に呼吸困難感があり，入力系の一部と中枢は保たれているとされており，
MyDで呼吸困難感が低下している機序は十分にわかっていない．
MyDで呼吸困難感が低下している機序を考えるため，低酸素血症および高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感と換気応答を検討した．対象は健常成人6名（44．5土11．6歳，28−57歳）とMyDll名（46．7土9．2歳，43−60歳）．動脈血二重制御法で低酸素血症および高炭酸ガス血症に対する呼吸困難感の有無と経皮的動脈血酸
素飽和度（SpO2）あるいは呼気終末炭酸ガス分圧（PEtCO2）に対する分時換気量（V．E）の一次回帰式の傾きを指標とし，換気応答を測定した．MyDには動脈血ガス分析を行い，9名で夜間パルスオキシメータを行い，夜間低酸素指数（NHI），最低Sp02を測定した．高炭酸ガス負荷で，呼吸困難感のためこれ以上検査を行うことができなくなったときのPEtC02の値を「呼吸困難感限界値」とし，換気応答，PaCO2，検査開始時のPEtCO2，NHI，夜間最低Sp02との関係を調べた．
換気応答：低酸素負荷試験では換気応答は健常成人とMyDで有意差はなかった．高炭酸ガス負荷試験では，分時換気量（V−E）を指標にした換気応答は健常成人とMyDでそれぞれ1．19土0．421／minnbrrと0．29j＝0．38
1／minnbrr（p＜0．01），過去の報告と同様にMyDの方が有意に低かった．
呼吸困難感：低酸素負荷では健常成人は全例がSp02が80％前後まで低下しても呼吸困難感鱒なく，MyD
では呼吸困難の有無は一定の傾向はなかった．高炭酸ガス負荷で呼吸困難感限界値は，健常人とMyDでそれぞれ，61．6土3．7Tbrrと69．4j＝3．4Tbrr（p＜0．01）．MyDの呼吸困難感限界値と，高CO2換気応答，PaCO2，
検査開始時のPEtCO2，NHI，夜間最低Sp02のいずれとも有意な相関をみとめなかった．呼吸困難感限
界値は，PaC02の上昇や夜間呼吸障害とは関係なく，健常人より上昇していることを示唆している．MyDにおいて，高位中枢（大脳辺縁系，感覚野，連合野）での呼吸困難感の低下は，呼吸不全が出現する前から生じている可能性がある．
呼吸困難感は，中枢での知覚のメカニズムは十分にわかっているわけではなく，自覚症状であるため他覚的評価が難しい場合がある．さらに一つの感覚ではなく，息がきれる，もっと酸素が欲しい，息がつまる，
息が吐けないなど，いくつかの感じ方の総称であることが評価を困難にしている．種々の病態においての相違を検討することが今後の課題としてあげられる．

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バチスタ手術の適応と成果
葉山ハートセンター 心臓血管外科
星野丈二
磯村 正，深田靖久，古川貫之，井上有方

バチスタ手術は、ブラジルの心臓外科医RandassBatistaにより考案された。心筋症に基づく心拡大は、心収縮力の低下を補い、1回拍出量を維持するための代償機能として、左室拡張末期容量が増加した結果であるといわれている。しかし、彼は心拡大そのものが心筋の壁張力を増加させ、収縮力を低下させていると考えた。そこで、左室心筋の一部を切除し、左室径の縮小をはかることにより、左室の収縮力は増加するのではないか、という概念から、切除が可能な左室後壁側心筋を部分切除する術式を考案した。
バチスタ手術は、1980年代より彼の手によって行われた。彼自身で500例以上に施行した後、1995年に報告された。その後、世界各地で行われたが、2001年にはMcCarthyら（CleavelandClinic）は、中期成績では心臓移植に劣り、心不全再発例が多いとして本術式の継続は困難と報告した。
一方、Isomuraら（HayamaHeartCenter）は、バチスタ手術により得られた切除標本から、拡張型心筋症（DCM）において、左室心筋は均一に障害されていないことに気づいた。バチスタ手術は左室後壁側の心筋を切除する術式であるため、左室後壁側心筋が障害されておらず、収縮力が保たれている症例にバチスタ手術を行った場合は、さらに心不全が悪化する可能性がある。そこで、心筋が障害されている部位に応じた術式を選択するようにしたところ、手術成績が向上したことを2000年に報告した。
われわれの施設では、重症心不全に対する治療は、左室形成術、弁形成（弁置換）術、冠動脈バイパス術、心臓再同期療法（両心室ペーシング）、薬物治療を、症例に応じ、組み合わせた自己心温存手術を行っている。
バチスタ手術は左室形成術の■なかの一つの術式という位置づけとなっている。左室形成術は他に、前壁中隔側心筋が障害されている症例に対しては、前壁中隔側心筋を縫縮し後壁側心筋を温存するSAVE（Septal
anteriorventricularexclusion）手術が選択される。また、心尖部付近が障害されている症例に対してはDor
手術が選択される。
DCMでは、左室の拡大とともに僧帽弁弁輪部が拡大し僧帽弁逆流（MR）が発生する。さらに、左室径の拡大により乳頭筋、弁下組織が偏移し、弁薬が牽引され、MRが増強される（tethering）。われわれの施設では、
当初、DCMのMRに対しては、弁尖に器質的病変がなければ弁輪縫縮術を左室形成術に併施していたが、術後に、左室が再び拡大し、tetheringによるMRが再発する症例を目にするようになった。そこで、偏移した前後2つの乳頭筋を縫合する術式（PapillaryMusclePositioning）を追加ようになった。バチスタ手術は
左室後壁乳頭筋の間の心筋を切除する術式であり、乳頭筋間を縫縮する効果があるが、より乳頭筋間の縫縮を意識した術式を改良型バチスタ手術と呼んでいる。以上のことから、バチスタ手術の適応は、左室後壁心筋が障害され壁運動が極度に低下し、乳頭筋間の関大を伴って左室径が拡大し、tetheringによるMRが存在している症例ということになる。
我々の施設では、Becker型筋ジストロフィーに合併したDCMに対して2例の手術を経験させて頂いた。
症例1：42歳男性。30歳頃より階段の昇降で呼吸困難のため心不全治療を開始されていた。2003年12月より当院へ定期受診となった。心機能低下、僧帽弁閉鎖不全症MRの増悪により2005年7月25日、待機手術となった。術前の心エコーではINDd（mm）rDs（mm）は63／57，EF23％，MR3度だった。手術は僧帽弁形
成術、改良型バチスタ手術、左室心筋ペースメーカーリード植込を行った。手術前後での検査結果では、
mDPは35（mmHg）から23へ低下、PA圧は56／26から36／20へ低下、PCWPは27から18へ低下している。BNPは410（pg／ml）から292．4へ低下した。CardiacIndex（CI）は2．42（1／minJm2）から3．15へ改善した。
また、BNPについては術後2ケ月で115．9となり、術後2年には69．0となっている。
症例2：32歳男性。20歳時に筋ジストロフィーの診断。2006年6月起座呼吸が出現し、Becker型筋ジストロフィーに伴うDCMと診断され、投薬治療が開始となった。同年9月、再度心不全を発症した。9月
19日、DOA、DOBなどの点滴治療を開始するもコントロールがつかず9月21日、IABPが挿入された。22日、当院へヘリ搬送となった。9月29日、IABP下、準緊急に手術を行った。術前心エコーではmdのS
は71／62，EF17％，MR3度，TR2度だった。手術は僧帽弁形成術、三尖弁形成術、改良型バチスタ手術、左室心筋ペースメーカーリード植込を行った。手術前後の検査所見では、m圧は71／42から58／25へ低下、
PCWPは37から34へ低下した。CIは2．08から2．70へ改善した。BNPは3644から804へ低下した。
これらの2症例からは、Becker型筋ジストロフィーでは、心筋障害が左室後壁側に発生し、tetheringによるMRの増悪で心不全が進行したと考えられ、改良型バチスタ手術に僧帽弁形成を加えた自己心温存手術
により生命予後の改善が期待できる。

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筋ジストロフィー心不全治療の現状
国立病院機構東埼玉病院
田村拓久

本邦における慢性心不全の内科的治療に関する手引きとして，日本循環器学会から慢性心不全治療ガイドラ
イン（2005年度改訂版）が公表されている（www．j・Circ．or．jp／guideline／）．今回のガイドラインによると，全てのNYHA身体機能分類（心機能分類）でB遮断薬の導入を試みると記載がある．NYHAI度（無症状の左重収縮機能不全）での心筋梗塞後左室収縮機能不全に対する6遮断薬の導入，NYHAII度およびⅠⅠⅠ度ではACE阻害薬（ACEI）に追加してB遮断薬を導入，NYHAIV度でも状態が安定した後に経口的に6遮断薬の導入も試みる．筋ジストロフィーの慢性心不全に対しても，禁忌がなければ無症状の時期よりACEIを使用することについては異論がないと考える．・一方，1990年代からの大規模臨床試験で一般の慢性心不全に6遮断薬は有効であることが明らかとなっているが，筋ジストロフィーの心不全治療法としての6遮断薬治療は確立されていない．
筋ジストロフィーの心不全治療のガイドライン的な報告（NeuromusCul Disord2003；13：166・172，
Pediatrics2005；116：1569・1573）によると，慢性心不全に対してACEIやB遮断薬を使用してもよいと記載されている．さらに，6遮断薬使用前と比べ心機能の改善を認めた報告（Am HeartJ1999；137：895−902，
Circulation2005；112：2799・2804，CircJ2006；70：991・994）も散見できる．一般の慢性心不全治療法としての8遮断薬使用が確立されている現在，PrOSPeCtiverandomizedcontrolledtrialを計画する困難さが存在す
ることも事実である．しかし，6遮断薬使用後に心機能が悪化した症例が存在することも事実であり，B遮断
薬がいかなる症例に対して有効性があり安全に使用可能であるかを検証する必要がある．
DMDの心機能障害治療に関するアンケート調査結果

筋ジス臨床研究班（川井班）の初年度（2002年）に続き，今回同様の内容でDMDの心機能障害治療に関するアンケート調査を実施した．その内容は，心機能評価のスクリーニング法，ACEI，B遮断薬，ジギタリ
ス，利尿薬の開始基準などである．2002年の調査では18施設20名，今回は23施設24名からの回答があった．ACEIは全員が使用していたが，3名は6遮断薬使用後にACEIを追加していた．使用薬剤名は，enalapril，
captoprilの順に多く，アンジオテンシンII受容体括抗薬（ARB）のcandesartanも1名が使用していた．B
遮断薬の使用経験は，2002年20名中13名（65％），今回は24名中22名（92％）であった．初回調査時と比べ班員の入れ替わりもあり回答者が異なることも事実であるが，6遮断薬使用者が増加していることは注目すべきである．調査時現在までの投与症例数は，5年間の経過もあり2002年時10例以上が3名（うち30
例1名）に対して今回は12名（うち30例以上1名，40例以上2名）に増加していた．治療効果に対する感想は，全員が概ね効果ありと回答している一方で，悪化もしくは効果なしと考えられる症例が6例認めたと記載があった．ジギタリスは，原則使用しないが7名，心房細動や頻拍時の使用が7名，その他は心不全増悪時に使用していた．利尿薬に関しては，15名が浮腫，胸水，心拡大などのうっ血状態が存在した時に使用．重複回答で，7名はBNP上昇時に使用していた．心機能障害のスクリーニング法，ACEIおよび6遮断薬の開始基準等については，ワークショップで報告する．

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当院における心不全治療

心エコー検査を行った連続102名（平均年齢22才）を対象に治療法について検討した．心不全治療を行っていた症例は79例（77％）．73例がACEIまたはARBを使用し，その開始年齢は平均20才であった．
開始時人工呼吸器使用例は27例（37％）で，その内訳はCRl例，NIPPV18例，TIPPV8例．他院からのACEI治療継続症例の11例を除き，開始時に自覚症状が存在した症例は6例であった（呼吸困難／浮腫2例，
咳2例，食欲不振／嘔吐1例，動惇1例）．開始理由として心不全，心不全既往，心拡大とした症例は9例，
うち心不全の5例は開始時に自覚症状を有していた．使用薬剤は，enalapri144例，CaPtOPri124例，lisinopri1
2例，Cilazapri12例，Valsartanl例．
B遮断薬使用例は39例（49％）で開始年齢は平均19才．ACEI／ARBを使用せず6遮断薬を使用していた症例が4例，ACEIの前に6遮断薬を導入した症例が3例いた．この7例のうち3例は洞性頻柏を理由に使用していた．これら7例のうち4例がNIPPV，1例がTIPPVであった．他院からの6遮断薬治療継続症例の9例と当院のカルテから確認できなかった1例を除き，開始時に自覚症状が存在した症例は1例（心不全例の咳）のみであった．開始理由は心不全2例，心不全既往が5例であった．使用薬剤は，CarVedilo133例，
metoprolo15例，bisoprololl例．
ACEIの導入を開始した年は平均2003年，8遮断薬は2004年であった．6遮断薬の使用はなくACEIは用いていた症例は38例認められ，開始年齢の平均は21才とより年長であった．新たにACEIを導入した年長例の存在，近年若年例にB遮断薬を導入していることなどが考えられる．
死亡例は9例存在し，原因は心不全7例，不整脈1例，急性呼吸不全1例．心不全死のうち，2例は6遮断薬使用なく12才と28才で死亡．他の5例ではmetoprolol（m）が3例，Carvedilol（C）が2例に用いられ，14才（C），18才（m），19才（m），23才（m），33才（C）で死亡していた．6遮断薬導入から死亡までの期間は，それぞれ1年，3年，5ケ月，7年，5年．最も短期間で死亡した症例のmetoprolol導入前の左室駆出率は心エコーTbicllholtz法で18％（心プール13％）であった．
当院でも心不全治療例の約半数に6遮断薬を使用していたが，有効性の検討は十分とは言えないのが現状であり，多施設臨床研究の結果に期待する．

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がん患者の呼吸困難と緩和療法
千葉大学大学院医学研究院麻酔学領域
西野 卓

呼吸困難は呼吸不全や循環不全の患者でしばしば出現する臨床症状であるが、一般外来患者の46％が呼吸困難を訴えるとの報告もあり、がん患者の緩和ケアの立場からは疹痛と共にコントロールしなければならない
苦痛・不快感覚と考えられている。疫学調査の結果からは、末期がん患者の約30％は肺あるいは胸膜に原発性または転移性病変を持ち、これらのうち70％が呼吸困難を訴え、そのうち約30％は中等度以上の呼吸困難である。また、がんの種類別でみた場合、肺がんは勿論のこと、乳がん、前立腺がん、大腸がん、食道がんなどで呼吸困難を併発することが多い。緩和医療の立場から特に呼吸困難が問題となっている理由として、
1）呼吸困難は疹痛に匹敵する苦痛であること、2）胸部レ線や血液ガス変化を伴わない呼吸困難は無視されていること、3）高齢化が進みCOPD患者ががんに罷患することが増加しており、これらの患者ではもともと呼吸困難が合併していること、4）疹痛治療に比較して、有効な治療法の選択が少ないこと、5）呼吸困難発生機序が未解決であることがあげられる。がん患者における呼吸困難の原因としては腫瘍増大による気道閉塞な
どがんの直接的影響によるものの他、全身状態悪化などがんに間接的に関連するもの、放射線治療や化学治療後に発生する肺線維症など治療に関連するもの、あるいはがんとは無関係のCOPDや喘息などの合併症が原因となる場合がある。がん患者が感じている呼吸困難と健常人が運動時などに感じる生理的呼吸困難が同一かどうかについては議論の多いところであるが、がん患者の呼吸困難の原因を生理学的アプローチから分析することは治療の面からも極めて有効と思われる。生理学的アプローチから、呼吸困難は呼吸調節系から発生する感覚であり、この点から、呼吸困難感と呼ばれることが相応しいと思われる。この呼吸困難感を発生させる原因として、換気低下および呼吸ドライブ克進があげられる。これらのうち換気低下は、気道への腫瘍増大浸潤に伴って生じる気道狭窄による粘性抵抗負荷、胸水貯留や肺線維化による弾性抵抗負荷、神経・筋不全による呼吸筋収縮力低下などがその要因となる。一方、呼吸ドライブ克進にはCO2上昇、02低下、pH低下などいわゆる呼吸化学調節因子の変化の他、発熱、貧血、痛み、不安など多くの要因が関連してくる。
これらの多くの要因は呼吸困難感を発生させる受容器を刺激し、その興奮は求心性心経路を介して大脳の感覚中枢に伝えられ、初めて呼吸困難感が発生すると考えられる。がん患者の呼吸困難の治療には基本的には
このような呼吸困難感発生機序を考慮した治療が行われるべきである。例えば、受容器としては1）肺イリタント受容器、C線維受容器など迷走神経内に存在する受容器、2）末梢あるいは中枢化学受容器、3）呼吸筋
内の筋紡錘や腱受容器、4）呼吸中枢の活動を感受するcentralcollateraldischargereceptorなどが挙げることができるが、治療としてはこれらの受容器に直接影響を与える方法が考えられる。
がん患者の呼吸困難治療は具体的には原因に応じた治療から始められる。例えば肺感染症を併発したがん患者が呼吸困難を訴えている場合、肺・気道系への機械的な負荷、発熱、低酸素状態など様々な要因が呼吸困
難感を増悪させている可能性があるが、抗生物質に治療で肺炎を治療できれば呼吸困難感を一揆に改善できる可能性がある。また、腫瘍増大による気道狭窄に対してはステント挿入などの手段で呼吸困難が改善する可能性がある。さらに胸水が原因となっている場合には胸水ドレナージや胸膜癒着術が有効である場合がある。しかし、末期がん患者の多くではこれらの手段が取れない場合や無効である場合が多く、保存的で侵襲の少ない方法の開発が期待されている。しかし、現状では有効な治療法は極めて限られている。このような状況の中で新しい治療法の開発が求められているが、その治療法は呼吸困難の発生機序に基づいた形で模索されている。そこでその幾つかについて紹介する。1．感覚中枢の抑制を図る方法：これまでの研究で向精神薬が有効であった報告は乏しいが、低濃度の麻酔薬が呼吸困難感を緩和する報告はある。また、モルヒネなどのオピオイドが呼吸困難感を緩和する機序の一部は感覚中枢の抑制にあると考えられる。2．呼吸中枢活動の抑制：呼吸ドライブの克進は呼吸困難感増大の大きな因子である。モルヒネによる呼吸抑制、代謝性アル
カローシスによる呼吸抑制は呼吸困難感緩和に有効となる可能性がある。3．呼吸筋・腱受容器活動の修飾：
吸気時に吸気筋に振動刺激を加え、呼気時に呼気筋に振動を加える方法がCOPD患者の呼吸困難感を緩和することが報告されている。同様な方法ががん患者でも有効である可能性がある。4．気道内受容器活動の修飾：
メントール吸入による呼吸困難感緩和作用、6刺激薬吸入に呼吸困難感緩和作用、吸入フロセミドによる呼吸困難感緩和作用はいずれも気道内受容器活動の変化によって生じる可能性がある。5．換気改善：慢性肺疾
患患者に対して人工補助呼吸を行うことで呼吸困難感緩和が得られることが報告されている。同様の効果はがん患者でも期待できる。以上のような治療法でも改善が得られない場合、最終的な治療法は鎮静療法（sedationtherapy）であると考えられる。しかし、この方法の選択には倫理的な問題もあり、決して容易ではない。十分なインフォームドコンセントが必要となる。

−403−

心不全患者の外来管理
東京女子医科大学 循環器小児科
中西敏雄
東京女子医科大学 小児科，遺伝子医療センター
斎藤加代子、大澤真木子

筋ジストロフィーの死因は呼吸不全に次いで心不全が多い。アンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害薬や、6ブロッカーは、成人の虚血性心疾患や心筋症による慢性心不全治療に有効であるとの報告がある。しかし、
これら薬剤が筋ジストロフィーに伴う心不全に対して有効かどうかは不明である。我々は、筋ジストロフィ
ーに伴う心筋収縮不全に対して主に外来で治療を行ってきた。筋ジストロフィーに伴う心筋収縮不全に対する外来管理について検討し、考察する。
外来管理法
定期小児科外来受診時や1週間程度の小児科への検査入院時に、循環器小児科併診を行った。循環器小児科
受診の頻度は、おおむね、10歳以下は1年毎に1回、10歳以降は6ケ月に1回とした。循環器系の検査
は、胸部レ線、心電図、心エコー検査、BNP採血を実施した。心エコーでは、左室容積、短縮率、壁厚、Tbi
index、左室流入血流、組織ドプラー（E／eユ）を測定した。心エコーで異常が認められた場合には、RIを用い
たTb・GateSPECTを行い、左室容積、駆出率、壁運動を測定した。Gate・SPECTは1−2年毎に施行した。
心エコーで左室短縮率0．28・0．25以下となった場合、ACE阻害薬（enalapril0．3mg／kg，またはcilazapri10．03
mg／kg）を開始した。少量の利尿剤、特に spironolactone（5−10mg）を追加することもあった。3−12ケ月のACE阻害薬投与で心機能が0．25以上に維持できない場合や、心機能がさらに低下する場合には、6ムブロ
ッカー（Carvedilol）を追加することもあったが、あらかじめ定まった治療プロトコールは設定しなかった。
Carvedilol投与の場合には、0．005mg／kg分2から開始し、2週間ごとに、0．01−0．05mg／kgずつ増量し、最終的に1日量が 「0．5ミ1．0mg／kg、ただし20mgを越えない量」 になるようにした。最終量に到達す
るのに約4ケ月要した。Carvedilol増量中は1−2ケ月毎の外来受診とした。疲労感、倦怠感の増悪、末梢冷感、冷や汗、食欲減退、低血糖などの副作用の可能性について説明し、「該当症状があれば連絡、服薬を中止して受診」の指示を与えた。
結果
ACE阻害薬のみ15例（ACE群）、Carvedilol＋ACE阻害薬13例（Carvedilol群）で、心機能の変化を検討した。年齢は7−29歳、平均17歳。ACE阻害薬やCarvedil01の外来投与による有害事象と判断された例はなかった。2−3年の観察期間中、ACE群で1例心不全悪化で死亡、Carvedilol群で維持量投与中、呼吸不全などで2例死亡した。左室拡張末期径は両群で変化無く、左室短縮率はCarvedilol群でのみ0．16か
ら0．21へ軽度増加した。両群で、左室Tbiindexや左室流入血流速度には有意の変化はなかった。
考察
Carvedilolは短ム中期的に心機能を軽度改善する可能性がある。しかし、長期成績や生命予後への効果は未だ不明である。
我々の経験では、ACE阻害薬やCarvedilolは、外来で増量し投薬継続が可能である。Carvedilol増量中は1−2ケ月毎の外来受診とした。車いすでの通院となるので、それ以上の頻度での外来通院は困難であった。
疲労感、倦怠感の増悪、末梢冷感、冷や汗、食欲減退、低血糖などの副作用の可能性について説明し、「該当症状があれば連絡、服薬を中止して受診」の指示を与えたが、副作用を認めた例はなかった。また、Carvedilolの外来投与による有害事象（入院して投薬開始、増量した方がよかった）と判断された例はなかった。
筋ジストロフィーにおいては心不全の自覚症状はもともとほとんど無いので、心不全療法の自覚症状改善の有無の判定は困難である。
利尿剤、特に spironolactoneを全員に使用することが望ましいと考えられるが、車いすの生活で、排尿の頻度がますことへの不便さ、抵抗感があり、70％の使用にとどまった。
筋ジストロフィーの慢性心不全においては、心不全の急性増悪や急性呼吸不全がありうる。急性増悪時には入院加療し、CarVedilolの中止や減量を行い、急性増悪が改善後には、可及的すみやかに再び増量を計画した。
結論
Carvedilolは短ム中期的に心機能を軽度改善する可能性がある。

ー404−

DMDの心機能障害に対する6遮断薬治療に関する多施設臨床研究
独立行政法人国立病院機構刀根山病院神経内科
松村 剛

本研究班では、B遮断薬のDuchenne型筋ジストロフィー心機能障害に対する有効性の検討と安全な導入法の確立を求めて2003年から6遮断薬治療（Carvedilol）の多施設研究を行ってきた。この研究では、心機能のレベルによって3つのプロトコルを用意し、それぞれ進行期心機能障害治療、心機能障害進行予防、心機能障害発生予防を目的とした。
これまでに、6施設から52名の登録を得た。治療法の自己選択を許容したため、ほとんどの症例が治療法を選択し、6遮断薬投与群（以下投与群）が40名と多数を占めた。症例数が少なくプロジェクト毎に投与群と非投与群の比較検討を行うことは困難なため、今回の検討では臨床データの得られた46症例全体（非投与群11名、投与群35名）で解析を行った。
登録時のデータは、投与群で年齢が低くBNPが高かった。心事故は15件（非投与群7件、投与群8件）見られ、総死亡が5件発生した。この他脱落例を3名認めた。治療区分、年齢、mF、BNPを共変量としたCox回帰分析を行うと、心事故・心不全増悪が投与群で低下し総死亡も投与群で少ない傾向を示した。心不全増悪の有無で比較した場合、Carvedilol初期維持量と維持期平均心拍数に有意差を認めた。登録時の年齢、
mF、BNPを共変量とした共分散分析を用いた投与群・非投与群の比較では、mF、BNPは全観察期間
を通じて差を認めなかった。一方、観察期間6・12か月時点でmFが登録時に比べて改善した症例は、若年で登録時平均心拍数が高く、維持期に平均心拍数が低下する傾向を認めた。投与群と非投与群で平均心拍数を比較すると、維持期平均心拍数、登録時と維持期平均心拍数の比が何れも投与群で有意に低下し、これらはCarvedilol初期維持量と有意に相関していた。これらのことから、B遮断薬の心拍数減少効果が心機能改
善および心事故予防に寄与している可能性が示唆された。
Carvedilol導入に際して、心事故が2名（うち1名死亡）で見られ、徐脈により維持量に到達しなかった症例が1名見られた。有害事象は10名で見られ、うち4名では有害事象のために維持量が10mgに達しなかったが、維持量が少ない理由としては入院期間が長くなることや薬が増えることへの不安感などが多かった。
有害事象を認めた症例と認めない症例で有意差を認めた登録時データはなかったが、有害事象例でBNPやmFなどの心機能が不良な傾向が見られた。
今回の分析では、自己選択による治療区分の不均衡、バイアスが存在し、登録症例数不足、定期検査実施
困難などからデータ不足の問題もある。データの解釈には、これらの点を慎重に考慮し統計学的検討を進めていく必用がある。しかし、PrOSpeCtivestudy笹より心事故予防効果が示唆されたことは重要と考える。若年で心機能が保たれている時期が導入期の問題が少なく、頻脈症例では有効性がきたLLやすいこと、平均心拍数の減少を確認しながら維持量を設定することの重要性など、導入に対する課題も検討していきたい。

−405−

・÷二・十∵、了十ノ十十一二、二‥：、つや了一・′二、↑∵一・、＼二、↑千・■：・・草↑資 料1：遺伝子検査説明書
デュシェンヌ型筋ジストロフィー

福山型先天性筋ジストロフィー
ノ㍉合卓0く：、合う÷予くさt÷工亘い↑↑′：‥↑÷予・↑ぐ、（・÷−407−デュシェンヌ型筋ジストロフィーー409−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）◇◆担当医師のみなさまへ◆◇＊説明書についてこの説明書は、筋疾患の疑われるお子さん（まだ診断はついていないが、血清CK高値などから筋ジスの可能性が疑われる場合）をお持ちの方に、筋ジストロフィーの遺伝子検査に関して理解を深めていただくためのものです。説明の際、ご本人（保護者）に手渡して読んでいただいてください。口頭による説
明をおぎなうためのものですから、必ず口頭による説明を行なってください。
お子さんが同席される場合には、ご本人にわかりやすい言葉でご説明くだ
さい。くりかえし質問されることを前提に、説明や意思確認の機会を十分に設定いただけると幸いです。
＊同意書（書式Å−1）について最終ページが3枚複写式の同意書になっております。同意書だけを切り離して使用しないようお願いします。ご本人（保護者）の署名をいただいたら、1枚目と2枚目を切り離して保管してください。3枚目は切り離さずに説明書と一緒にご本人（保護者）にお渡しください。
＊結果開示文書について
結果の開示にあたっては、当日、ご本人（保護者）が「結果を知りたいかどうか」について、あらためてご確認ください。結果開示文書は、口頭による説明を補うためのものですから、必ず口頭による説明を行なってください。
＊検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書（書式Å−2）について最終ページが、3枚複写式の意思確認書になっております。意思確認書だ
けを切り離して使用しないようお願いします。ご本人（保護者）の署名をいただいたら、1枚目と2枚目を切り離して保管してください。3枚目は切り離さずに意思確認の説明文書と一緒にご本人（保護者）にお渡しください。
＊説明の手順（例）
1回目：遺伝子検査の説明、（意思確認、採血）検査について口頭説明→説明書の手渡し→（次回来院予約）

2回目：意志確認、採血理解の程度・質問の有無を確認→検査の意思確認→同意書授受→採血

3回目：検査結果の説明
結果開示の意思確認→結果説明→結果開示文書の手渡し→今後の方針の検討

4回目以降：検査結果の取り扱いなどに関する意思確認
結果開示の親族の範囲、医学研究への提供意思など確認→意思確認書授受＊意思確認書は、3ケ月以内をめどに回収してください

ー411−

厚生省石原班98Å−① 23
厚生労働省川井班06A−① 23□ 患者 さん 用
ロ カル テ控 え用

筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ−お子さんの検査のための説明書−（1998年度版）（2006年度改訂版）（Dこれまでの診察でわかったこと②遺伝子検査について説明書／同意書

ー412−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

これまでの診察でわかったこと
あなたのお子さんは、筋肉の力が通常より少し弱くなっているようです。
お子さんの状況について、これまでにわかっていることをお知らせします。

1．筋肉の機能について
私たちの身体は、骨と筋肉で支えられており、歩いたり物を持ったりすることができます。
右図のように、私たちがテーブルの上のボールを持ち上げることができるのは、脳が「ボールを取れ」という指令を出し、この指令が脊髄や神経を通って腕の筋肉に伝えられ、筋肉を動かすからです。
運動の機能が低くなっているということは、このしくみのどこかに問題があることが疑われます。

2．血液検査の結果について
あなたのお子さんは、これまでの血液検査で、 クレアチンキナーゼ（CK）
ジーオーティー

∴／、−▲ジーピーティー

エーエルティー

やG O T（A S T）、G P T（A L T）といった検査値が通常よりもかなり高いことがわかっています。クレアチンキナーゼは筋肉の細胞の中にあり、また、GO
T、GPTは、筋肉および赤血球と肝臓の細胞の中にあるので、普通は血液中には出てこないものです。したがって、これらの3つの値が高いということは、筋肉が壊れているサインとなるため、あなたのお子さんは筋肉が壊れやすい病
気にかかっている可能性が高いと思われます。

3．これまでの検査結果から予想される病気
筋肉が壊れやすい病気には多くの種類があるのですが、運動機能が低くなり、血液中のクレアチンキナーゼが高くなるものとしては、次のページのような病気が考えられます。

−413−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
筋炎
甲状腺機能障害筋ジストロフィー

脊髄性筋萎縮症
代謝性ミオパテーミトコンドリアミオパテー

糖原病 （ボンベ病、垂井病、マッカードル病など）
先天性ミオパテー

4．正確な診断がつくことの利益
筋炎や代謝性ミオパテーといった病気では、できるだけ早く治療を開始する
ことが必要です。特にボンベ病では酵素補充療法ができるようになりました。そのほかの病気の中には治療が困難なものもありますが、そのような場合でも、正確な診断がつくことにより、今後の適切な対策を立てることができます。また、新しいことがわかったときに、役に立ちそうなことを早く取り入れることができます。また、筋肉の病気の多くでは、全身麻酔をかけたときに、筋肉の強直や高熱が出て危険な「悪性高熱」という状態になることがあります。あらかじめ病
名がわかっていることで、前もって注意することができます。また、GOT、GP
Tは、肝炎の場合にも検査値が高くなりますので、肝臓の病気でないことを確かめるためにも、病名がわかっていた方がよいと思われます。

5．筋肉の病気の検査についてお子さんが筋肉に関係する病気かどうか、もしそうであれば、どの種類の病気なのかを確実に診断するためには、血液検査など、いくつかの検査を組み合わせて行う必要があります。
血液検 査□ 甲状 腺 ホル モ ン□ 乳酸
ロ ピル ビン酸□ 尿酸
ロ ア ンモ ニア□ 血糖 な ど

画像 に よ る検 査
□ 骨格 筋 エ コー
□ 骨格 筋 C T□ 心エ コー□ 頭部 C T
ロ 頭部 M R l な ど−414−

そ の他 の検査
ロ 融電 図ロ 髄液 検査
口 筋電 図□ 末梢 神経伝 導 速度
口 筋生 検 な どー415−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

筋ジストロフィーの遺伝子検査についての説明書／同意書（1998年度版）（2006年度改訂版）−417−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

1．この説明書について
この説明書は、筋肉に関係する病気が疑われているお子さんをお持ちの方に、筋ジストロフィーの遺伝子検査について説明するものです。医師の説明をおぎなうためのものですので、よくお読みになって、かならず医師の説明も受けてください。わからないことがあれば、遠慮なく医師にたずねてください。

2．遺伝子検査について最近になって、筋肉の病気のうち、筋ジストロフィーという病気（なかでも、デュシェンヌ型とベッカー型、および福山型先天性筋ジストロフィー）については、血液の中の遺伝子を調べることにより、病名の診断ができるようになってきました。これを遺伝子検査といいます。
これまで筋肉の病気が疑われた場合には、筋肉の組織をとって調べる「筋生検」
が、診断に欠かせない大切な検査として行われてきました。しかし、筋肉を取る
ために、局所麻酔をかけて手術をし、入院も必要となりますので、お子さんにとって、身体的・心理的な負担がかかります。もし、遺伝子検査で筋ジストロフィーの診断がついた場合は、筋生検をしなくてもすむ可能性がでてきます。
検査を受けるかどうかは、ご本人（お子さんが小さい場合には保護者）の自由です。遺伝子検査は、普通の検査とちがう特徴をもっていますので、よくご検討のうえ、受けるかどうかをお決めください。検査をご希望の場合は特別の同意書が必要になります。

①遺伝子検査の目的
血液をとって、その中の遺伝子を調べます。
私たちの遺伝子は、細胞の中にある染色体（次ページの図1）のうえにのっています（次ページの図2）。
遺伝子は、身体がうまく働くための設計図のような働きをしますので、もしも病気と関係のある遺伝子に変異があると、病気になりやすかったりします。

−418−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

図1染色体
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それ号音こ深奉人はんエ1∴L．T・・l）ヾ■．′′・：一をざ隻藻艶味≠・

1番隻奉冥さ泉や湊

1寒重

二・■・i†

この説明書は、ジストロフィン遺伝子の検査に関するものです。この遺伝子は、
ふだん身体のなかで、筋肉を強く保つためのジストロフィンという物質をつくっています。このジストロフィン遺伝子の一部が欠けていたり（欠失）、余分にあったり（重複）その他の異常があると、ジストロフィンをうまくつくることができないため、筋ジストロフィーという病気がおきると考えられています（図3）。

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筋肉は、筋線経からできていて、筋繊維は2枚重ねの膜で包まれています。
2枚重ねの膜はホチキスの針のような物質で閉じられています。ジストロフィンはこの
ホチキスの針と筋繊維を止めるもので、筋肉を強く保つ役割をしています。従って、ジストロフィンがないと筋肉が壊れやすくなると考えられています。

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筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
ジストロフィン遺伝子の状態を調べることで、お子さんが筋ジストロフィーのデュシェンヌ型あるいはベッカー型かどうかを診断することができます。ジスト
ロフィンを作ることができない場合をデュシ工ンヌ型ジストロフィー、作れても少しだけだったリ、不完全だったりする場合をベッカー型ジストロフィーといいます（図4）。

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筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）②遺伝子検査の方法と費用
遺伝子検査は、普通の血液検査と同じように15〜20ccの血をとって行ないます。この量で貧血になるなどの心配はありません。結果がでるまでに数週間かかります。
費用については、平成18年4月より症状がある方のデュシ工ンヌ型、ベッカー型及び福山型先天性筋ジストロフィーに関する遺伝子検査には健康保険が適応されるようになりました。初めて病院を受診して診察をうける場合には、初診料2700円、遺伝子検査料20000円、採血料120円、（検査をするかどうかの）判断料1350円、合計24170円となります。普通の健康保険料ではこの金額の3割負担、7251円です。療養費の助成を受けている方は、補助によりさらにそこから減額されます。
ジストロフィン遺伝子をしらべる遺伝子検査には、いくつか種類があります。
一般的に行われているのは、P C R法やサザン・プロット法、MLPA法という方法で、この方法でわかるのは、デュシェンヌ型・ベッカー型筋ジストロフィーの人の50〜60％（10人のうち5〜6人）です。残りの約40％の方は、ジストロフィン遺伝子のこれまでにわかっていない部分に異常がおこっている「点突然変異」の場合も考えられます。その場合には、それを調べるくわしい検査をするために、専門の病院をご紹介することもあります。
当施設では、以下の検査を行います。

遺伝 子検 査 の種類

検査 す る もの

結 果 が 出るま で□ P CR 法

ご本 人の血 液週間円

ロ サ ザ ン プ ロ ッ ト法

ご本 人の血 液

週間

円

週間

円

ロ M LPA 法−
ご本人 の血 液

費用③今回の遺伝子検査で確実な診断が得られなかった場合
今回の遺伝子検査や、その他の検査でも診断がつかなかった場合は、筋生検をご検討いただく可能性があります。筋生検は、筋肉の組織をとって調べる検査です。筋肉に関係する病気であれば、筋ジストロフィーだけでなく、この検査で、ほぼ確実に診断することができます。

−421−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

3．確定診断がつくことで予想される影響検査で確定診断がつくことによる影響について、考えられるものをご紹介します。
遺伝子検査で病名が確定することで、さらに筋生検などの検査をしなくてすむ
可能性が高くなります（施設によっては、遺伝子検査に続いて筋生検もご案内する場合があります）。
また、診断がつくことにより、できるだけ良い治療方針や対策を考えることができます。専門の医師が全国におり、ご相談に応じることができます。同じ病気の患者さんとご家族の会もありますので、生活に伴うさまざまな問題についても情報を得ることができます。
一方で、遺伝子の検査は、次のような特徴を持っていますので、検査を受ける
前に、受けるかどうかについて、十分に検討していただく必要があります。
①普通の検査とちがって、何度行なっても検査の結果は変わりません②検査の結果が第三者にわかると、検査を受けた人が社会的不利益を受ける可能性が考えられます③検査結果は、検査を受けた人ばかりでなく、ご家族にも関わる可能性があります
このような特徴のため、検査結果によっては、お子さんをはじめ、ご家族にも、かえって心配になることがあるかもしれません。医療スタッフは、できるだけお子さんとご家族をサポートし、学校や社会が病気について理解を深めるよう努めます。
また、遺伝子検査をすることにより、生命保険の加入や、学校、結婚、就職などで問題が起こるのではないかというご心配をお持ちかもしれません。そのようなことがないよう、遺伝子診断の結果は、学校、保険会社、お勤め先をはじめ、他のご親族にも、ご本人（あるいは保護者）の許可なく伝えることはいたしません。

お子さんが幼い時期に診断がついた場合、病名や病状を告げる時期について悩まれるご家族は少なくありません。だれが、いつ、どのように、伝えるかについて、医療スタッフも、できるかぎりご相談に応じます。また、お子さんの診断がつくことにより、他のご家族、ごきょうだいについて、病気の可能性がわかる場合もあります。ご心配な点がありましたら、いつでもご相談くださし■、。

ー422−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

4．検査結果のお知らせについて
検査結果の報告時に、どなたの同席を希望されるかなどについて、検査前に、あらかじめお伺いします。同意書に記入欄がありますので、ご希望の方法を指定
してください。
また、当日になって結果を知りたくないと思われた場合には、その旨お知らせください。お望みのときにあらためて検査結果をお知らせします。検査の結果
は、それまでの間、当院で保管いたします。
遺伝子検査の結果は、医師が説明し、文書でお渡しいたします。文書は、お子さんにとって重要な医療情報となりますので大切に保管してください。

＊ 検査についてのお問い合わせ、ご質問先 ＊（説明者がご記入ください）
施設名：

住 所：
連絡先／TEL：（）

担当医師／担当者名：
受付時間：

5．プライバシーの保護について
遺伝子検査は、
口 おかかりになっている施設の検査部□ 協力医療機関
口外部の検査会社（おかかりになっている施設から依頼します）などで行なわれます。いずれの場合も、検査記録は、厳重に管理されます。

−423−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
また、検査結果の報告は、あらかじめ同意書の中でご指示いただいた方にのみ、ご指示いただいた方法で行ないます。それ以外のご家族、ご親族、学校、企業、保険会社に、ご本人（あるいは保護者）の許可なく、だまって検査結果を知らせることはありません。
また、検査の結果や残りの血液を研究にご提供いただける場合でも、あらか
じめご指定いただいた方法、目的の範囲にかぎって使用されます。

6．検査結果が出たあとで、お伺いしたいこと
遺伝子検査の結果をお渡しするときに、あらためて次のことについてお伺いいたします。くわしくは結果報告時にお渡しする文書をご覧ください。
①検査結果の保存方法について②結果をお知らせしてもよいご家族の範囲について③検査結果、残りの血液の医学研究への提供について④お子さんに検査結果を伝える時期・方法について

7．検査の選択の自由について
遺伝子検査を受けるか受けないか、また、どの検査を受けるのかについて、選ぶのは、ご本人（お子さんが小さい場合には保護者）の自由です。検査の意味や影響を十分ご検討のうえ、ご自身の判断で選択をなさってください。
検査について、疑問や不安がありましたら、いつでも、ご相談ください。検査の意味や影響について十分理解して決めていただくことが大切ですので、小さなこと、つまらないことと思われても、遠慮なくたずねていただければ幸いです。

8．検査をやめる自由について
遺伝子検査は、いつでもやめることができます。医師の説明を受けたあとや、
この説明書を読んだあとで、お気持ちが変わられた場合には、いつでもご連絡ください。採血の後でお気持ちが変わられた場合でも、検査の中止を検討いたしますので、遠慮なくお申し出ください。

−424−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
検査をやめることで、医師との関係が気まずくなったリ、その後のお子さんへの医療が受けにくくなるなどの心配はありません。安心してお申し出ください。
なお、採血を終えてから検査の中止を申し出られた場合には、検査の費用をお返しできないことをご了承ください。

ー425−

筋ジス遺伝子検査同意書1998年度版（1999年1月21日）−①23
2006年度改訂版（2006年8月25日）−①23
担当医師保管用

書式A−1＊＊＊ジストロフィン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊
私は、筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）□ 遺伝子検査の目的（ジストロフィン遺伝子を調べることによりデュシェンヌ型あるいはベッカー型の筋ジストロフィーかどうかを診断すること）□ 遺伝子検査の痘法（外来で15〜20ccの採血）□ 遺伝子検査の限界（100％確実に診断がつくわけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）□ 遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロ プライバシーが保護されること（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）□ 検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）□ 検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）□ 検査を受けること・受けないことが自由であること□ 検査を途中で中止することができること□ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について□ よく理解しました→遺伝子検査をロ希望しますロ 希望しません

2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）□ すぐに知らせてほしい
ロ 知りたくなったときに、知らせてほしい□ 子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、検査結果が次の人に知らされることを希望します（ひとつに・）
ロ 本人にのみ
口 保護者にのみ
田 本人と保護者の両方□ いまはわかりません

説明年月日：西暦

年

月

本人氏名：
保護者氏名（自署）＝

（続柄＝

（続柄：

−426−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
医師記入欄
説 明 者 氏 名 （自署 ）：
施設名 ：

−427−

筋ジス遺伝子検査同意書1998年度版（1999年1月21日）一① 23
2006年度改訂版（2006年8月25日）−（D 23
書式A−1

検査担当医師保管用＊＊＊ジストロフィン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊
私は、筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）
口 遺伝子検査の目的（ジストロフィン遺伝子を調べることによりデュシェンヌ型あるいはベッカー型の筋ジストロフィーかどうかを診断すること）□ 遺伝子検査の痘法（外来で15〜20ccの採血）
口遺伝子検査の限界（100％確実に診断がつくわけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）□ 遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロ プライバシーが保護されること（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）□ 検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）
ロ検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）□ 検査を受けること・受けないことが自由であること□ 検査を途中で中止することができること□ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について□よく理解しました→遺伝子検査を□ 希望します□ 希望しません

2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）□ すぐに知らせてほしい□ 知りたくなったときに、知らせてほしい
ロ 子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、検査結果が次の人に知らされることを希望します（ひとつに・）□ 本人にのみ□ 保護者にのみ□ 本人と保護者の両方
ロ いまはわかりません

説明年月日：西暦

年

月

本人氏名：

保護者氏名（自署）：

（続柄：

（続柄：

−428−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
医 師記 入 欄
説 明者 氏 名 （自署 ）：
▼
施設名 ：

ー429t

筋ジス遺伝子検査同意書1998年度版（1999年1月21日）−①23
2006年度改訂版（2006年8月25日）−（D23
書式A−1

患者さん保管用＊＊＊ジストロフィン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊
私は、筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）□ 遺伝子検査の目的（ジストロフィン遺伝子を調べることによりデュシェンヌ型あるいはベッカー型の筋ジストロフィーかどうかを診断すること）
ロ 遺伝子検査の痘法（外来で15〜20ccの採血）
ロ遺伝子検査の限界（100％確実に診断がつくわけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）□ 遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロ プライバシーが保護されること（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）
ロ 検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）□ 検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）□ 検査を受けること・受けないことが自由であること□検査を途中で中止することができること□ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について□ よく理解しました→遺伝子検査を□ 希望します□ 希望しません

2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）□ すぐに知らせてほしい□ 知りたくなったときに、知らせてほしい□ 子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、検査結果が次の人に知らされることを希望します（ひとつに・）□ 本人にのみ□ 保護者にのみ
口 本人と保護者の両方
ロ いまはわかりません

説明年月日：西暦

年

月

日

本人氏名：

保護者氏名（自署）：

（続柄：
（続柄：

−430ナ

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
医 師 記 入欄説 明 者 氏 名 （自署 ）：
施設名 ：

初版文責
平成10年度厚生省精神・神経疾患研究委託費

l

筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究（筋ジス研究第3班・班長：石原倖幸）

l

分担研究者
共同研究者

l

l

子二志
泰英貴
澤井山屋藤井藤谷
大白丸土斎玉佐貝！遺伝相談プロジェクト！プロジェクトリーダーI

真木子 （東京女子医科大学小児科）（国立精神・神経センター精神保健研究所）（神戸大学法学部）（大阪市立大学文学部）
有紀子（明治大学法学部）
真理子（信州大学医療技術短期大学部）
恵子 （東京大学大学院医学系研究科）
久喜（日本筋ジストロフィー協会）

l

1

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平成18年度改訂版文責
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平成18年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

共同作成者（独立行政法人国立病院機構東埼玉病院） l（元国立精神・神経センター精神保健研究所）！
（神戸大学法学部）；（大阪市立大学大学院文学研究科）
l（北里大学医学部医学原論研究部門）■

子

辰 子二志紀幸充泰英貴有澤川井井山屋藤大石川白丸土斎

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する研究班（主任研究者：川井 充）
遺伝相談グループ：
分担研究者
真木子（東京女子医科大学小児科）
共同研究者（独立行政法人国立病院機構八雲病院） l

ー431−

筋ジス遺伝子検査説明書1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）
l

玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）
佐藤恵子 （京都大学大学院医学研究科社会健康医学系
専攻遺伝カウンセラー・コーディネータユニット）
貝谷 久宣 （日本筋ジストロフィー協会）ー432−

屠：生者石原好β朗「／ββタ辛／月2／βノ
居室労厨省〝井膠β朗（加β卒β月ガβノ

7②β
ロ患者さん用筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ
遺伝子検査後の病

気 の 説 明（1998年度版）（2006年度改訂版）

−433−

書

遺伝子鹿蒼顔の虜気諾邸書／βガ季題瀞rJβgg卒7月2／βノ創り♂年度改訳汐伽手札冒ガβノ

7②β

検査の結果の説明補足
1．今回ジストロフィン遺伝子の検査を下記の方法で致しました。
（担当医師へ：各施設で実施されたものにチェックをいれて下さい）□

PCR法
診断率：約60％xO．8＝48％（偽陰性書の可能性：約52％）。

ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めました
欠失エクソン（）

ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めませんでした
ロ サザンプロット（Southernbrot）法
診断率：約60％（偽陰性＊の可能性：約40％）
ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めました
欠失エクソン（）

ロジストロフィン遺伝子の重複（遺伝子変異の一つの形）を認めました
重複エクソン（）

ロジストロフィン遺伝子の欠失 く遺伝子変異の一つの形）を認めませんでした□ MLPA法（Ligatjon−dependentprobeAmpHfication）
診断率：約60〜68％（偽陰性＊の可能性：約32〜40％）
ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めました
欠失エクソン（）

ロジストロフィン遺伝子の重複（遺伝子変異の一つの形）を認めました
重複エクソン（）

ロジストロフィン遺伝子の欠失（遺伝子変異の一つの形）を認めませんでした

ロ その他の方法□ 直接塩基配列決定法（研究レベルの検査です）□（）

彪虜礎★∴真贋にばジストロフィン遺伝子の変異が虚名はデなのにこの線香で唐子のことき発屠Lきめをいす彫鱈

ー434−

題，好子炭蒼顔の痛点題邸書Jβββ卒度肝r／タタタ辛7月2／βノ
2β♂β卒度改訂好個ββ卒孔冒ガβノ

丁．き13

2．検査結果からわかること
ロ ジストロフィン遺伝子の欠矢が認められましたので、デュシ工ンヌ型またはベッカー型筋ジストロフィーが考えられます。
ロ ジストロフィン遺伝子の欠矢が認められませんでしたので、
デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーの可能性を今のところ、完全には否定できませんが、他の検査結果と考え合わ
せて、筋ジストロフィー
ロは考えにくいと思われます。
口をまだ否定する事はできません。
似た病気を区別して最終的な診断をはっきりさせるためには、筋生検が必要です。
口の可能性が高く、その他の病型（肢帯型、エメリードライフス型など）も考える必要があります。
ロ肢帯型のアダリン欠損症書、エメリードライフス型では遺伝子検査をすることによりわかることがあります
ロ似た病気を区別して最終的な診断をはっきりさせるためには、筋生検が必要です。
□ その他＊ アダリン欠損症は、経過や外から見た所はデュシェンヌ型と似ています。筋生検で筋肉の組織を取って「アダリン」といわれるものに対する抗体を用いて筋肉を染めて見なければ（免疫組織化学染色）区別がつきません。経過や外から見た所が同じなのに区別する必要があるのは、遣伝形式がデュシェンヌ型やベッカー型とは異なるからです。

3．より詳しい遺伝子検査の可能性□今回PCR法では欠矢が認められませんでしたがサザンプロット法、MLPA法
では認められる可能性が残されています。
□今回PCR法、サザンプロット法、MLPA法では欠失、重複が認められません
でしたがこのほかの方法で、『微小変異』（遺伝子変異の一つの形）を見つけたり、『点変異』（遺伝子変異の一つの形）を見つけたりする可能性も残されています。
ただし研究的な方法なので検査できる施設が限られています。

ー435−

題庶子炭蒼炭の虜免許邸書はクβ卒虔瀞「／βタタ卒／ノ冒2／βノ
成形β年度孜甜〔加㈲ガβノ

7、㌔−∫

病気の説明
はじめに
今回ジストロフィン遺伝子検査をうけられて、お子さんがデュシェンヌ型
筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーにかかっている可能性があるといわれた方がこの冊子を読んでおられると思います。
または、お子さんはデュシ工ンヌ型またはベッカー型ではないかもしれない
けれど筋ジストロフィーにかかっておられる可能性があるといわれた方もこの冊子を読んでおられると思います。
今、これを読んでおられるご両親は、検査結果を聞いて、お気持ちがとても動揺しておられるでしょう。気がそぞろで、医師の説明も良く理解できないことがたくさんあったのではないかと思います。私たち医療従事者は、そのようなご両親の不安や疑問を少しでも和らげるお手伝いをしたいと思っています。わか
らなかったこと、不安なことはどうぞ何度でも質問して相談して下さい。私たち
医療従事者は、問題の解決ができないまでも、できるだけ相談に乗り、一緒に悩み、ご両親と共に、お子さんの成長を見守ってサポートして行きたいと思っています。
私たちが出会った多くのお子さんは筋ジストロフィーを自分の個性と捉らえ、
いきいきと過ごしていますのであまり心配なさらないで下さい。
仁 筋．ジストロフィーの種類
a．デュシェンヌ型（Duchenne型）
b．ベッカー型（Becker型）
C．肢帯型
アダリン欠損症など
d．先天型：福山型
非福山型（メロシン欠損、uIrich型、その他）
e．エメリードライフス（Emery−Dreiffuss）型
f．ラミノバチ一

g．顔面肩甲上腕型
h．その他

−436−

7②β

遺伝子炭蒼顔の疲宏彦邸書Jgタβ卒虐瀞rJタ卯年7月2／βノ
必死好年度改訂紆伽醐2タβノ

日．ジストロフィン遺伝子検査でわかる病気−デュシ工ンヌ型とベッカー型
デュシ工ンヌ型とベッカー型筋ジストロフィーは両方とも、『x染色体短腕（Xp）21という部位にあるジストロフィン遺伝子』によって本来作られるはずの『ジストロフィン』というたんばく質が欠けていたり、非常に減っているため、筋肉が壊れやすくなっていると考えられている病気です。
筋肉は、筋線経からできていて、筋線経は3枚重ねの膜で包まれています。
『ジストロフィン』はこの3枚重ねの膜をとじるホチキスのようなもので、筋肉を強く保つ役割をしています。そのためジストロフィンがなかったり、異常であったりすると、筋肉を取り囲んでいる膜が弱くなり、結果として筋肉が壊れやすくなっていると考えられます。デュシェンヌ型ではこのたんばく質がほとん
どなく、ベッカー型では土のたんばく質が少しあるか少し異常になっていると考えられています。
ベッカー型の方が病状は軽い傾向にあります。
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−437−

遺伝子炭畜産の産気冴卵署Jgタβ年度膠「／タタタ辛／．凰〃βノ
創り朗離伊♂β卒乳首ガβノ

7、〜・βHI．デュシェンヌ型筋ジストロフィーについて
1．頻度

男の子3000−5000人のうち一人がこの病気になります。

2．原因患者さんの1／3は、ご本人の遺伝子に突然変異がおこったことによると考えられています。
遺伝子の変異のため、筋肉の細胞の表面の膜を支えているたんばく質『ジストロフィン』が作られないために、筋肉を取り囲んでいる膜が弱くなり、筋肉が壊れて失われ、結果として徐々に筋肉の力が落ちる病気です。
現在いろいろな形での治療法が検討されており、少しずつ効果のありそうなものもでてきております。

3．お子さんの症状
1）初期の症状a．身体発育について
体重の増えや身長の伸び、頭囲、胸囲の発育には問題なく、食事も普通に食べられます。いろいろな種類の食品をバランス良く食べさせてあげましょうb．運動発達について
乳児期の運動発達はおおむね普通ですが、あまりハイハイをしないで、座った位置で、ずって移動することがあります。
普通は1歳から1歳2か月で歩き始めるのですが、この病気のお子さん
は、歩き始めなど少し運動面でおくてなことがあります。でも1歳6か月
位になればだいたい歩き始めます。
主治医と相談の上、適度に運動を刺激しながら、お子さんの発達を見守りましょう。

−438−

遺伝子炭査炭の疲克彦邸書けタβ卒度肝rJ〃タ牟7月2／βノ
軌試β桝
2α7年年度試
β㈲Jβノ

7・〜l∂

C．言葉の発達について乳児期の言葉の発達はおおむね普通です。通常、意味のある言葉を話せるようになるのは1歳ころですが、この病気のお子さんの中には、言葉を話し始めるのが遅いお子さんもいます。ご両親が話すことを理解していた
り、指差しができるようになっていれば、そんなに心配はいりません。
あせらず、お子さんが心にイメージしているであろうことを推測しながら、日常生活のなかで、よく話しかけをしてあげましょう。
通常、2歳を過ぎると『おんも いこう』『パパ カイシャ』など2つの言葉をつなげて話す2語文を話し始めるのですが、この病気のお子さんでは少し遅いことがあります。あせらず、お子さんからのサインを見落さずに話しかけをして上げましょう。
また、まれにですが、言葉はたくさん話すのですが、独り言が多く、他の人の話をきちんと聞けないお子さんもいます。話しかける時は肩にちょっと手を掛けながら、子どもと同じ視線の高さで、目を合わせて話しかけるなどの工夫をすると意思の疎通がしやすくなります。
d．日常生活のこと①入浴
全く普通にして頂いて問題ありません。浴槽の中では少し動きやすくなるのでお風呂好きなお子さんが多いようです。

②発熱時や疲労時に、ももやふくらはぎの痛みがおこることがあります。
高熱が出た時、長い間同じ姿勢をとり続けていた時、たくさん歩いたりした時などすこし疲れた時に、ももやふくらはぎの痛みが出ることがあります。
特に寒いと起りやすいようです。
同じ姿勢をとり続けないように注意し、疲れた時には休ませてあげま
しょう。

ー439−

遺伝子鹿蒼顔の虜見好邸書Jggβ嘲rJgββ辛／月gJβノ〟β卒度動訊汐伽β手札百方βノ

7・き・∂

③予防接種
原則的には問題ありません。ポリオ、破傷風、ジフテリア、はしか、
日本脳炎、インフルエンザなどの予防接種や、結核予防のためのBCGは医師に相談しながら体調がよい時に受けましょう。むしろ積極的に受けた方が、その病気への抵抗力ができ、体力の消耗を予防できて良いでしょう。
2）主な症状a．診察で分かる筋ジスの症状、筋ジスとは直接関係ない症状①次のような事柄は病気によるものです＊筋肉の力が弱くなっています。
＊膝蓋腱反射（膝の下のところを叩くと足がピンと上がる）がでにくくなったりします。
＊すじが少し硬くなっていて、足首や股関節（もものつけね）の動きが制限されています。
＊筋肉はよく発達しているように見えます。
3〜6歳ごろ、そとから見て、ふくらはぎの筋肉や、ももの筋肉、肩の筋肉、腕の筋肉が太く見える事があります。
②次のような事柄は病気とは直接関係ありません＊知覚（痛い、熱い、触った感じなどがわかること）が普通の人と異なるということはありません。
＊この病気のために、尿や便を失敗してしまうこと（自分で尿が出る感覚が分からなくなったリ、出そうと思ってもでなかったり）もありま
せん。

−440−

遺伝子炭蒼顔の産気訝邸書Jgタβ毛皮勝イ／タタタ辛／月ク／βノ
2〟β年度上軌訪貯〔謝β手札冒ガβノ7虐）βb．筋力は弱いながら、運動能力は発達します。
歩き始めが遅れ、体の中心部に近い筋肉（腰やお腹）の筋力低下を示します。つかれやすく、長く歩くと不機嫌になったリ、抱っこして欲しがることが多いようです。しかし発達に伴い、歩行が安定し以前よりは転ぶことが少なくなり、5、6歳の頃はご本人なりに、いろいろな事ができるようになります。
少し走れるようにもなりますが、他のお子さんに比べると少し走るのが遅いことが多いのです。足の裏が完全に地面から離れている時はなく、
速や歩きのような走り方になります。両足を揃えて跳ぶことが可能となる場合もありますが、余り高くは跳べません。
C．立上がるのには、他の人よりも努力と労力を要します。
腰の筋肉が弱いので、あおむけの姿勢から起きて立ち上がるときに、一度寝返りを打って、四つぱいの姿勢になり、床に手をついて、次に自分の大腿に手をついて起き上がるといった動作をとることが多いようです。
お子さんの筋力が最もよい時期で、疲れていない時には、あおむけから坐位になる際、片側のうでの力を借りて上半身を起こし、しゃがむ姿勢となって、そのまま立ち上がるという動作もできます。
d．たくさん使い過ぎると筋肉が痛みます。
運動し過ぎの時にはよく発達しているように見える筋肉に痛みを感じることが多いようです。痛みは、寒い時のほうが起こりやすく、痛いところ
は硬く腫れます。ふくらはぎが痛い場合は、痛みのため足の裏を床に着けることができなくなり、つま先を軽くつき、下肢を引きずって歩きます。
早目に休ませて、軽くマッサージをしてあげると良くなります。同じ筋肉を長く使う事が良くないので、同じ姿勢を続けるのは止めましょう。
また、寒い時には携帯用カイロを、くつ下の上から足の裏に貼ると効果的です。
疲れを訴えたり、痛がった時には、頑張らせずに休ませてあげて下さい。

ー441−

題庶子炭査度の疲安房邸書付ββ季題瀞rJβタタ卒／月gJβノ
皿形β卓彦畝訪汐仔〟β手札冒ガβノ

7く〜、βIV．ベッカー型進行性筋ジストロフィーについて
1．頻度
デュシェンヌ型の1／10〜1／5程度の病気の発生率と考えられています。
2．原因
デュシェンヌ型と同じジストロフィン遺伝子の変異による病気です。比較的臨床経過が良好です。

3．初期症状病気の初期には（特に小学校一中学校年齢）、ももやふくらはぎの痛みを訴えることが多いようです。
病気の始まりは、2〜21歳（平均11．1歳）といわれ、病気のお子さんは同年齢の健康なお子さんと比べるとやや運動能力が劣るのですが、両足とびや走ることも可能です。
病気の最初の症状は 走るのが遅い 、活動が苦手

階段を上るのが遅い、 学校での体育、 ふくらはぎの痛み などです。

早期に起こる（小学校低学年）下腿の痛みは、激烈なものです。

4．経過症状が出始めてからの経過は非常にゆっくりです。
血清CK（クレアチンキナーゼ）は、発症前から高い値を示します。

−442−

遺伝子炭蒼顔の疲気汐邸碧Jgガ年度勝「相見9年7月2／βノ
創形β年度動訊野付〝β手札冒ガβノ

7・〜一g

V．偶発的に起こりうる問題
1．肝炎と間違えられることがありますので注意してください。
血液の中のクレアチンキナーゼ（CK）が上昇しますが、その他にGOT（AST）、GPT（ALT）、アルドラーゼ、LAP、LDHも上昇するので、「肝臓が悪い」と誤った判断をされる事があります
まだ無症状のうちから高い値をとるので、たまたま風邪などで血液検査を受けて、GOT、GPTが高く、肝炎を疑われたり、まだ筋肉の症状がでないうちに、血清CK（クレアチンキナーゼ）の値からこの病気の診断がつくこともあります。
血液検査を受けて、GOT、GPTが高くても、原則的にはこの病気によるものな
ので（それまでの検査の値に比べて、特別高かったり肝炎の症状があれば別ですが）、無症状ならば心配は入りません。

2．手術など全身麻酔をかける必要がある時のこと
全身麻酔で悪性高熱をおこすことがあります。
筋ジストロフィーのお子さんでは全身麻酔をかけると、悪性高熱（急激に全身の筋が固くこわばり（強直）体温が高くなり、筋が破壊され、ひどい時には死に至る）の状態を来すことがあります。
手術が必要な時には医師に病気のことを伝えて、麻酔薬を選んで麻酔をかけてもらえば大丈夫です。

VI．治療方法
残念ながら、現在では、病気を根本的に治す薬は見つかっていません。
リハビリテーションで関節がかたくなるのを防ぎながら治療法の開発を待つことになり．ます。ビタミンEで血液の循環を良くすることや、筋弛緩剤、ステロ
イドホルモンで下肢の痛みは少し軽減できます。
今のところ日本では余り一般的ではありませんが、欧米では関節を固くしない
ため、早くから手術で筋肉を延ばす方法が実施されています。
また個人差と副作用がありますが、ステロイドホルモンは、筋力の改善効果もあると期待されています。筋力保持に役立つような成績も得られてきています。

−443−

遺伝子炭蒼顔の虜気諾邸誉／タββ年度瀞「／タタタ牟／月2／βノ
2α7β年度改訂紆（加ββ卓見冒ガβノ

7：ご・∂VII．この病気に対する医療体制
国立療養所が全国に多数あり、専門医がいます。学校と病院が併設されており、この病気のお子さんが入院が必要となった時には、入院しながら、学校に通えるような体制も整備されています。その他にも、筋ジストロフィーの医療を専門的に実施している病院があります。
厚生省では、この病気の原因究明と治療のために、国から研究補助金を出して研究が活発に進むように援助しています。

VIII．筋ジストロフィーへの公的補助
都道府県により状況が異なりますが、医療費が補助されています。運動機能が落ちてきた段階では、肢体不自由の認定を受けることにより、手帳が交付され、交通運賃の割引、税金の控除、ヘルパーの派遣などが受けられます。

IX．同じ病気の方の会
日本筋ジストロフィー協会（TEL：03−5273−2930）という全国組織があります。
年に1回年次総会が実施され、会報が定期的に発行されている他、「夢の扉」というパソコン通信も実施されて活発な情報交換が行われています。
また東京進行性筋萎縮症協会（TEL：03−3773−8331）という患者と家族の会もあります。
筋ジストロフィーの医療を専門的に実施している病院では、その病院の中で独自に病気のお子様とご家族の会ができていたりします。

ー444−

遺伝子炭蒼顔の虜二着厨邸書付〟季度肝rJ脚卒／月2／βノ
抑β年度」改訂防御β卒β月2タβノ

検査結果貼付欄

−445−

7②β

遺伝子炭蒼顔の虜素忍野書はクβ卒度肝「／βββ卒／月2／βノ〟β年度改訳汐α〝β手札冒2Jβノ

7・〜・β

初版文責
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平成10年度厚生省精神■神経疾患研究委託費；

妻 筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究 室−（筋ジス研究第3班・班長：石原博幸）
i
i遺伝相談プロジェクト
iiプロジェクトリーダー：大澤真木子（東京女子医科大学小児科）i
分担研究者：白井泰子（国立精神・神経センター精神保健研究所）
共同研究者：丸山 英二（神戸大学法学部）
土屋貴志（大阪市立大学文学部）
斎藤有紀子（明治大学法学部）
玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）
佐藤恵子（東京大学大学院医学系研究科）
具谷 久宣（日本筋ジストロフィー協会）．

平成18年度改訂版文責
平成18年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する研究班（主任研究者：川井 充）！遺伝相談グループ
分担研究者
共同研究者

共同作成者

大澤真木子（東京女子医科大学小児科）
石川 幸辰（独立行政法人国立病院機構八雲病院）；
川井充 （独立行政法人国立病院機構東埼玉病院） ；白井泰子（元国立精神・神経センター精神保健研究所）；

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lH＿−．＿．＿一一＿＿‥＿‖一一一＿．＿＿芸蓋≡喜子…芸≡≡…≡…芸蓋誓芸芸芸霊宝を弓）蔓
玉井真理子（信州大学医療技術短期大学部）；
佐藤恵子（京都大学大学院医学研究科社会健康医学系
専攻遺伝カウンセラー・コーディネータユニット）
貝谷久宣（日本筋ジストロフィー協会）＿一一＿．＿＿．．＿＿−＿．＿．＿●．＿．＿＿．．●＿−＿…＿‥＿一一＿．＿−●＿＿一一＿．＿＿●●＿＿＿＿一＿J

ー446−

厚生省石原班98A−12③
厚生労働省川井班06A−12③
ロ 患者さん用ロ カルテ控え用

遺伝子検査を受けられたみなさまへ
一検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書−（1998年度版）（2006年度改訂版）−447−

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

筋ジス遺伝子検査

メ

モ

ー448−

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

筋ジス遺伝子検査

1．この文書について
この文書は、ジストロフィン遺伝子の遺伝子検査をされた皆さまに、検査結果
や、残りの血液の取りあっかいについてお伺いするものです。ご本人（ご家族）でよくご相談のうえ、最終ページの意思確認書にご記入ください。
わからないこと、心配なことは、遠慮なく医師までご相談ください。

2．検査の結果（検査結果報告書を参照してください）（D遺伝子検査で診断がついた場合
今後の対策などの詳細については、医師から説明をお聞きください。

②遺伝子検査ではっきりと診断がつかなかった場合
今回の遺伝子検査で診断がつかなかった場合、筋生検など、ほかの検査について、ご案内することがあります。
また、ご家族（血縁者）に筋肉の病気の方がいらっしゃる場合には、ご家族（血縁者）の遺伝子を調べることで、お子さんの診断ができる場合があります（R F L P法）（MLPA法）（FISH法）。

3．検査結果の保管について
検査結果の保管方法には次の2つがあります。ご検討のうえで選択してくだ
さい（施設によっては、保管方法を選択できない場合もあります）。

①通常の申ルテに記録する方法
検査結果は、検査をされたご本人の診療録（カルテ、電子カルテなど）に記録されます。これは、ふつうの医療記録と同じ扱いになります。必要なときに、施設内の医師や看護婦などが、自由に記録をみながら、ご本人の診療にあたる
ことができます。医療スタッフには、守秘義務（秘密を守る義務）がありますので、知りえた情報を第三者に伝えることはありません。

−449−

筋ジス遺伝子検査

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）②カルテとは別に保管する方法
検査結果は、検査をされたご本人の診療録（カルテなど）とは別に記録・保管されます。この場合、医師も看護婦も、カルテをみただけでは遺伝子検査の結果を知ることはできません。検査結果は、カギのかかる部屋に保管されたり、みることができる人や時間が限定されます。

4．検査結果や、残りの血液の使用について
検査結果や、残りの血液は、ご本人の診療のほかに、他のご家族の診療や、医学研究のために役立てることができます。ただし、検査結果はご本人（保護者）の許可なく、他のご親族に伝えたり、医学研究に使うことはありません。そこで、今後、検査結果をどのように扱うかについて、ご指示いただきたいと思います。
ご家族・ご親族への提供、医学研究への提供は、ご本人（あるいは保護者）の自由です。お子さんの検査結果や血液を研究のためにご提供なさらなくても、医師との関係が気まずくなったリ、お子さんが医療を受けにくくなることなどはまったくありません。
また、施設によっては、スペースの関係で残りの血液を保存できない場合もありますので、ご了承ください。

①本人の診療のためにつかう場合
検査結果や、残りの血液は、もちろん、まずご本人の診療のために使用されます。この場合は、個人情報はつけたままで保存されます。ただし、血液を検査のために使い果たしてしまうことが多く、残ることはあまりありません。

−450−

筋ジス遺伝子検査

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）②家族・親族の診療のために提供する場合
お子さんの診断がつくことにより、ほかのご家族が同じ病気になるかどうかの可能性を、医学的に推定することができます。お子さんと同じ遺伝子変異を、他のご家族ももっている可能性があるからです。
したがって、検査結果や、（もし残っていれば）残りの血液を、他のご家族の診療のために使用することもできます。この場合には、ご本人の個人情報をつけたままで使用されます。ご本人の情報が分からないかたちで保存されていると、ご家族にとって十分な医療情報とならないからです。
ご提供くださる場合、個人情報をつけたままで保存されることの不安を少しでも解消するために、ご提供のかたちを前もってお選びいただき、できるだけ問題を起きにくくしたいと思います。意思確認書に記入欄がありますので、ご希望の項目にチェックしてください。

③医学研究のために提供する場合
検査結果や、残りの血液を医学研究にご提供いただくことで、病気の原因を解明したり、治療法の確立につなげることができます。この場合は、個人情報をつけず、だれのものか分からないかたちで提供いただくことも可能です。
もしも個人情報をつけて医学研究に提供いただいた場合には、新しいことが分かったときに、いちはやく情報をお伝えし、ご本人の診療に生かす可能性が高まります。そのような連絡を希望される場合には、当方からの連絡を確実にするために、ご本人やご家族の転居先などを常にお知らせいただく必要があります。
それらのことをご理解のうえで、意思確認書の希望項目をチェックしてくだ
さい。

−451−

筋ジス遺伝子検査

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

5．お子さんへのお知らせのしかた（結果の開示）について
まだお子さんが幼くて、検査について理解する能力がない場合、将来いつ、どのように検査結果をご本人に伝えるかについて、悩まれる方もなかにはいらっしゃいます。
検査結果は、ご本人にとって大切な医療情報ですので、いつ、どのように伝えるのか、ご家族のなかで、前もって十分にお話し合いいただき、医療者とのあいだでも意思を確認しあっておくことが望ましいと思われます。
もしもいまの段階で、ご意見・ご希望がございましたら、意思確認書にご記入ください。

6．お気持ちが変わられたとき
この意思確認書を提出されたのち、記載内容の変更・訂正をご希望の場合には、いつでも担当医（者）までお申し出ください。

＊ この書類についてのお問い合わせ先 ＊施設名：

連絡先／TEL：

担当医師／担当者名：

受付時間：

−452−

筋ジス遺伝子検査意思確認書1998年度版（1999年1月21日）一12③
2006年度改訂版（2006年8月25日）−12③
書式A−2

担当医師保管用＊＊＊ 意思確認書 ＊＊＊検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください。
1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかに・）
ロ検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します□検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します

川忙ゝ

診
の

2．検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
口 本人の診療のためだけに療以外の目的にも提供します
家族・親族の診療のために提供します（個人情報はつけたままです）
その場合、条件として□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・□血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
l医学研究のために提供します
トその場合、■条件として（1）□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□ とくにことわりなく使ってかまわない（2）ロ 筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する□ 医学研究のためならどのように使ってもかまわない（3）ロ個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（D本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）ロ個人情報をつけたままでかまわない□本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）その場合、新しいこと．がわかったときに
口本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい
ロ本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、あえて知らせてほしくない

3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのご希望があれば、お申し出ください。
ロ 適当な時期に親から伝える
ロ子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える
ロ子どもが希望したときに医師から伝える

説明年月日：西暦
本人氏名：

年

保護者氏名（自署）：月日− （続柄：（続柄：

当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をご連絡ください）
〒

ー453−

筋ジス遺伝子検査

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

−454−

筋ジス遺伝子検査意思確認書1998年度版（1999年1月21日）−12③
2006年度改訂版（2006年8月25日）−12③
書式A−2

検査担当医師保管用＊＊＊ 意思確認書 ＊＊＊検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください。
1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかに・）
ロ検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します□検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します
2．検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
□ 本人の診療のためだけに□ 本人の診療以外の目的にも提供します□家族・親族の診療のために提供します（個人情報はつけたままです）
L＞その場合、条件として□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・
口血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
医学研究のために提供します
L＞その場合、条件として（1）□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい
ロ とくにことわりなく使ってかまわない（2）D筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する□ 医学研究のためな＿らどのように使ってもかまわない（3）□個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（ロ本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）□個人情報をつけたままでかまわない蔓（□本施設でのみ使用可・口他施設などの国際共同研究でも可）場合、新しいことがわかったときに
口本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい
口本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、あえて知らせてほしくない巳詰

3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのご希望があれば、お申し出ください。
□ 適当な時期に親から伝える
ロ 子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える□ 子どもが希望したときに医師から伝える

説明年月日：西暦
本人氏名：

年

月

（続柄：
（続柄：

保護者氏名（自署）：

当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をご連絡ください）
〒

−455−

筋ジス遺伝子検査

1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

ー456−

筋ジス遺伝子検査意思確認書1998年度版（1999年1月21日）−12③
2006年度改訂版（2006年8月25日）−12③
書式Å−2

患者さん保管用＊＊＊ 意思確認書 ＊＊＊検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください。
1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかに・）□検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します
口検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します

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2．検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
□ 本人の診療のためだけに□本人の診療以外の目的にも提供します
・親族の診療のために提供します（個人情報はつけたままです）
場合、条件として口使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・□血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
研究のために提供します
場合、条件として使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしいとくにことわりなく使ってかまわない
筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する医学研究のためならどのように使ってもかまわない
個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（□本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）□個人情報をつけたままでかまわない□本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）その場合、新しいこと、がわかったときに□本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい
ロ本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、あえて知らせてほしくない＞ 一 ﹂学の口ロロロロ
医そ︶3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのご希望があれば、お申し出ください。
□ 適当な時期に親から伝える□子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える□子どもが希望したときに医師から伝える

説明年月日：西暦

年

月

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本人氏名：

（続柄：
（続柄：

保護者氏名（自署）：

当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をご連絡ください）
〒

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1998年度版（1999年1月21日）
2006年度改訂版（2006年8月25日）

筋ジス遺伝子検査

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

初版文責
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平成10年度厚生省精神・神経疾患研究委託費；筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究；（筋ジス研究第3班・班長：石原博幸）
分担研究者
共同研究者
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（東京女子医科大学小児科）（国立精神・神経センター精神保健研究所）（神戸大学法学部）（大阪市立大学文学部）（明治大学法学部）（信州大学医療技術短期大学部）（東京大学大学院医学系研究科）（日本筋ジストロフィー協会）．

一 ． − ■ 一l子子子
木子二志紀理子宣真泰英貴有真意久！プロジェクトリーダー

澤井山屋藤井藤谷
大白丸土斎玉佐貝！遺伝相談プロジェクトlt■＿−1．，■・．−＿＿−¶＿−＿＿、−＿＿−＿＿−＿

平成18年度改訂版文責

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する研究班（主任研究者：川井 充）

員谷

真木子（東京女子医科大学小児科）
幸辰（独立行政法人国立病院機構八雲病院）（独立行政法人国立病院機構東埼玉病院）（元国立精神・神経センター精神保健研究所）（神戸大学法学部）（大阪市立大学大学院文学研究科）（北里大学医学部医学原論研究部門）（信州大学医療技術短期大学部）（京都大学大学院医学研究科社会健康医学系
子子
子二志紀理子
充泰美景有真恵

共同作成者

澤川井井山屋藤井藤大石川白丸土斎王佐！遺伝相談グループ
分担研究者
共同研究者

﹁ − − − ■ ． ． ． 7 ．

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平成18年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

専攻遺伝カウンセラー・コーディネータユニット）
久宣（日本筋ジストロフィー協会）
■l

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−458−

遺伝子炭査炭の虜気芳明書付gg卒度肝「／調卒／月2／βノ

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皿材年度改訂貯御牟β月ガβノ

デュシェンヌ型筋ジストロフィー

説明の補足

その後現れて来る病気の症状＊その後、幼稚園年長、小学校1−3年頃に、転びやすい、
立った位置から座るという動作をゆっくりすることが難しくなる。
仰向けに寝た姿勢からの立ち上がりが大変になる、
階段の昇り降りにてすりを必要としたり、時間がかかるなどの症状がでてきます。
a．立った位置から座るという動作をゆっくりすることが難しくなる。
気をつけないと、立った位置から座る時にドスンと座り込むようになり、足や腰を打つことがあります。

b．転びやすさ＊転び方も、最初はつまずきやすく、すねやひざをけがすることがみられます。ハイソックスやタイツなどで傷から守って上げましょう。
＊モモの筋力が落ちてくると、疲れた時には、膝を伸ばした状態を歩行中に長く保てなくなり、モモの力がスッと抜けるために、あたかも突然正座するように両膝から落ちて転ぶようになります。
＊自分の力での立ち上がりができなくなり、立った位置から座った位置への変換がゆっくりにはできなくなってくると、尻餅をつくような形で転ぶことが多くなります。

C．関節が伸びにくくならないように気をつけましょう。
＊お子さんの運動機能を守るために、アキレス腱（足首）が短くなっていない事、股関節（足の付け根の部分）が固くなくて伸びる事、膝が伸びることと左右差がないことが重要です。

にの胱先．生のご紺野で、＿盾好と居わカる席閻二者者さんの虞鎗ノヽお度し下さいノ−459−

福山型先天性筋ジストロフィー−461−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）◇◆担当医師のみなさまへ◆◇＊説明書についてこの説明書は、筋疾患の疑われるお子さん（まだ診断はついていないが、血清CK高値などから筋ジスの可能性が疑われる場合）をお持ちの方に、筋ジストロフィーの遺伝子検査に関して理解を深めていただくためのものです。説明の際、ご本人（保護者）に手渡して読んでいただいてください。口頭による説
明をおぎなうためのものですから、必ず口頭による説明を行なってください。
お子さんが同席される場合には、ご本人にわかりやすい言葉でご説明くだ
さい。くりかえし質問されることを前提に、説明や意思確認の機会を十分に設定いただけると幸いです。
＊同意書（書式A−1）について最終ページが3枚複写式の同意書になっております。同意書だけを切り離して使用しないようお願いします。ご本人（保護者）の署名をいただいたら、1枚目と2枚目を切り離して保管してください。3枚目は切り離さずに説明書と一緒にご本人（保護者）にお渡しください。
＊結果開示文書について
結果の開示にあたっては、当日、ご本人（保護者）が「結果を知りたいかどうか」について、あらためてご確認ください。結果開示文書は、口頭による説明を補うためのものですから、必ず口頭による説明を行なってください。
＊検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書（書式A−2）について最終ページが、3枚複写式の意思確認書になっております。意思確認書だ
けを切り離して使用しないようお願いします。ご本人（保護者）の署名をいただいたら、1枚目と2枚目を切り離して保管してください。3枚目は切り離さずに意思確認の説明文書と一緒にご本人（保護者）にお渡しください。
＊説明の手順（例）
1回目：遺伝子検査の説明、（意思確認、採血）検査について口頭説明→説明書の手渡し→（次回来院予約）

2回目：意志確認、採血理解の程度・質問の有無を確認→検査の意思確認→同意書授受→採血

3回目：検査結果の説明
結果開示の意思確認一緒果説明→結果開示文書の手渡し→今後の方針の検討

4回目以降：検査結果の取り扱いなどに関する意思確認
結果開示の親族の範囲、医学研究への提供意思など確認→意思確認書授受＊意思確認書は、3ケ月以内をめどに回収してください−463−

厚生労働省川井班06A−① 23

口 患 者 さん用ロ カルテ 控 え用

筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ−お子さんの検査のための説明書−（2006年度追加版）①これまでの診察でわかったこと②遺伝子検査について説明書／同意書（フクテン用）ー464−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

これまでの診察でわかったこと
あなたのお子さんは、筋肉の力が通常より少し弱くなっているようです。
お子さんの状況について、これまでにわかっていることをお知らせします。

1．筋肉の機能について
私たちの身体は、骨と筋肉で支えられており、歩いたり物を持ったりすることができます。
右図のように、私たちがテーブルの上のボールを持ち上げることができるのは、脳が「ボールを取れ」という指令を出し、この指令が脊髄や神経を通って腕の筋肉に伝えられ、筋肉を動かすからです。
運動の機能が低くなっているということは、このしくみのどこかに問題があることが疑われます。

2．血液検査の結果について
あなたのお子さんは、これまでの血液検査で、 クレアチンキナーゼ（CK）
ジーオーティー

二一一ニスご▲二ィ一一

ジーピーティー

エーエルティー

やG O T（A S T）、G P T（A L T）といった検査値が通常よりもかなり高いことがわかっています。クレアチンキナーゼは筋肉の細胞の中にあり、また、GO
T、GPTは、筋肉および赤血球と肝臓の細胞の中にあるので、普通は血液中には出てこないものです。したがって、これらの3つの値が高いということは、筋肉が壊れているサインとなるため、あなたのお子さんは筋肉が壊れやすい病
気にかかっている可能性が高いと思われます。

3．これまでの検査結果から予想される病気
筋肉が壊れやすい病気には多くの種類があるのですが、運動機能が低くなり、血液中のクレアチンキナーゼが高くなるものとしては、次のページのような病気が考えられます。

ー465−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

筋炎
甲状腺機能障害筋ジストロフィー

脊髄性筋萎縮症
代謝性ミオパテーミトコンドリアミオパテー
糖原病：ボンベ病、マッカードル病、垂井病
先天性ミオパテーなど

4．正確な診断がつくことの利益
筋炎や代謝性ミオパテーといった病気では、できるだけ早く治療を開始する
ことが必要です。そのほかの病気の中には治療が困難なものもありますが、そのような場合でも、正確な診断がつくことにより、今後の適切な対策を立てることができます。また、新しいことがわかったときに、役に立ちそうなことを早く取り入れることができます。
また、筋肉の病気の多くでは、全身麻酔をかけたときに、筋肉の強直や高熱が出て危険な「悪性高熱」という状態になることがあります。あらかじめ病名がわかっていることで、前もって注意することができます。また、GOT（A，ST）、
GPT（ALT）は、肝炎の場合にも検査値が高くなりますので、肝臓の病気でないことを確かめるためにも、病名がわかっていた方がよいと思われます。

5．筋肉の病気の検査についてお子さんが筋肉に関係する病気かどうか、もしそうであれば、どの種類の病気なのかを確実に診断するためには、血液検査など、いくつかの検査を組み合わせて行う必要があります。
血液検 査□ 甲状腺 ホル モ ン
ロ 乳酸
ロ ピル ビン酸□ 尿酸
ロ アンモ ニア
口 血糖 な ど

画像 に よ る検査□ 骨格 筋 エ コー
□ 骨格 筋 C T□ 心 エ コー□ 1頭部 C T
□ 頭部 M R t な ど

ー466−

その 他の 検査□ 心電 図ロ 髄 液 検査□ 筋電 図ロー末梢 神経伝 導速 度
口 筋 生検 な ど−467−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

筋ジストロフィーの遺伝子検査についての説明書／同意書（2006年度追加版）（フクテン用）ー469−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

1．この説明書について
この説明書は、筋肉に関係する病気が疑われているお子さんをお持ちの方に、筋ジストロフィーの遺伝子検査について説明するものです。医師の説明をおぎなうためのものですので、よくお読みになって、かならず医師の説明も受けてください。わからないことがあれば、遠慮なく医師にたずねてください。

2．遺伝子検査について最近になって、筋肉の病気のうち、筋ジストロフィーという病気（なかでも、デュシェンヌ型とベッカー型、および福山型先天性筋ジストロフィー）については、血液の中の遺伝子を調べることにより、病名の診断ができるようになってきました。これを遺伝子検査といいます。
これまで筋肉の病気が疑われた場合には、筋肉の組織をとって調べる「筋生検」
が、診断に欠かせない大切な検査として行われてきました。しかし、筋肉を取る
ために、局所麻酔をかけて手術をし、入院も必要となりますので、お子さんにとって、身体的・心理的な負担がかかります。もし、遺伝子検査で筋ジストロフィーの診断がついた場合は、筋生検をしなくてもすむ可能性がでてきます。
検査を受けるかどうかは、ご本人（お子さんが小さい場合には保護者）の自由です。遺伝子検査は、普通の検査とちがう特徴をもっていますので、よくご検討のうえ、受けるかどうかをお決めください。検査をご希望の場合は特別の同意書が必要になります。

①遺伝子検査の目的
血液をとって、その中の遺伝子を調べます。
私たちの遺伝子は、細胞の中にある染色体（次ページの図1）のうえにのっています（次ページの図2）。
遺伝子は、身体がうまく働くための設計図のような働きをしますので、もしも病気と関係のある遺伝子に変異があると、病気になりやすかったりします。

ー470−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

図1染色体

川：用Jr

巨− ご〔 帰．156三．〕黒 上り

工：ご：：H

7

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1コ

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上●
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22

染色雉は2ネ1綿になっていて，受持で都側慨り法官
1−122を滑第覿棒、憩嘩2慕 XとYさ を韓染色鮨とよ￡J▲盈′孝．それ吉富1才：招武1番を料父さんから、l寒をお招き泉からぜ壬整ってい蓋で′この説明書は、フクテン遺伝子の検査に関するものです。この遺伝子が、ふだん身体のなかでどのような働き をしているかまだ明らかではありませんが、フクチン
遺伝子に異常があると筋肉を強く保つためのアルファージストログリカンという物質が無くなることがわかっています。アルファージストログリカンというのは筋繊維を基底膜にくっ付けるのに役に立っていて、そのためフクテン遺伝子に異常があると、筋ジストロフィーという病気がおきると考えられています（図3）。

図3 α−ジストログリカンの働き
筋繊維の膜の三≠二二千′三三筋肉

筋繊維

筋肉は、筋繊維からできていて、筋繊維は膜で包まれています。膜はメロシン、α−ジストログリカン、ジストロフィンなどで筋繊維とつながり、筋肉を強く保つ役割をしています。したがって、ジストロフィン、α−ジストログリカンなどがないと筋肉が壊れやすくなると考えられています。

−471−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）
フクテン遺伝子の状態を調べることで、お子さんが筋ジストロフィーの福山型
先天性筋ジストロフィー（時には肢帯型であったリ、心筋症のみのこともあります）かどうかを診断することができます。（図4）。

図4

フクテン遺伝子と筋肉の関係機能が正常なフクチン遺伝子
フクテン遺伝子α−ジストログリカンが基底月真とつながるメロシンと付くことで筋肉が安定して壊れにくい

メロシン

→癖

筋繊維の膜

α−ジストログリカン

筋繊維

9番染色体
変異により機能を失ったフクテン遺伝子

α−ジストログリカンがメロシンをもてないので筋肉が安定せず壊れやすい

筋繊維の膜

福山型先天性→筋ジストロフィー

筋繊維
α−ジストログリカンの構造はフクテン遺伝子が関係して作られます。そのためフクテン遺伝子が変異によって機能を失うとα−ジストログリカンが減少し筋肉が不安定で壊れやすい状態になります。
この両者の関係については未だ不明です。

②遺伝子検査の方法と費用
遺伝子検査は、普通の血液検査と同じように15〜20ccの血をとって行ないます。この量で貧血になるなどの心配はありません。結果がでるまでに数週間かかります。
責用については、平成18年4月より症状がある方のデュシェンヌ型、ベッカー型及び福山型先天性筋ジストロフィーに関する遺伝子検査には健康保険が適応されるようになりました。初めて病院を受診して診察をうける場合には、初診料2700円、遺伝子検査料20000円、採血料120円、（検査をするかどうかの）判断料1350円、合計24170円となります。普通の健康保険料ではこの金額の3割負担、7251円です。療養費の助成を受けている方は、補助により

−472−

さ

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）
らにそこから減額されます。
ジストロフィン遺伝子をしらべる遺伝子検査には、いくつか種類があります。
一般的に行われているのは、P C R法や、サザン・プロット法という方法で、この方法で福山型の人の大部分の方が判ります。しかし、症状が似ていても筋ジス
トロフィーの他の型の場合もあり、その場合には、それを調べるくわしい検査をするために、専門の病院をご紹介することもあります。
当施設では、以下の検査を行います。

遺伝 子検 査 の種類

検査 す るもの

口 PCR 法ご本 人の血 液 ＿ロ サザ ンプ ロ ッ ト法

ご本 人の血 液

結 果が 出 るまで

費

用

週間
￣週 間

円
円

③今回の遺伝子検査で確実な診断が得られなかった場合
今回の遺伝子検査や、その他の検査でも診断がつかなかった場合は、筋生検をご検討いただく可能性があります。筋生検は、筋肉の組織をとって調べる検査です。筋肉に関係する病気であれば、筋ジストロフィーだけでなく、この検査で、ほぼ確実に診断することができます。

3．確定診断がつくことで予想される影響検査で確定診断がつくことによる影響について、考えられるものをご紹介します。
遺伝子検査で病名が確定することで、さらに筋生検などの検査をしなくてすむ
可能性が高くなります（施設によっては、遺伝子検査に続いて筋生検もご案内する場合があります）。
また、診断がつくことにより、でき￣るだけ良い治療方針や対策を考えることができます。専門の医師が全国におり、ご相談に応じることができます。同じ病気の患者さんとご家族の会もありますので、生活に伴うさまざまな問題についても情報を得ることができます。
一方で、遺伝子の検査は、次のような特徴を持っていますので、検査を受ける
前に、受けるかどうかについて、十分に検討していただく必要があります。

ー473−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）①普通の検査とちがって、何度行なっても検査の結果は変わりません②検査の結果が第三者にわかると、検査を受けた人が社会的不利益を受ける可能性も考えられます③検査結果は、検査を受けた人ばかりでなく、ご家族にも関わる可能性があります
このような特徴のため、検査結果によっては、お子さんをはじめ、ご家族にも、かえって心配になることがあるかもしれません。医療スタッフは、できるだけお子さんとご家族をサポートし、学校や社会が病気について理解を深めるよう努めます。
また、遺伝子検査をするととにより、生命保険の加入や、学校、結婚、就職などで問題が起こるのではないかというご心配をお持ちかもしれません。そのようなことがないよう、遺伝子診断の結果は、学校、保険会社、お勤め先をはじめ、他のご親族にも、ご本人（あるいは保護者）の許可なく伝えることはいたしません。
お子さんが幼い時期に診断がついた場合、病名や病状を告げる時期について悩まれるご家族は少なくありません。だれが、いつ、どのように、伝えるかについて、医療スタッフも、できるかぎりご相談に応じます。また、お子さんの診断がつくことにより、他のご家族、ごきょうだいについて、病気の可能性がわかる場合もあります。ご心配な点がありましたら、いつでもご相談ください。

4．検査結果のお知らせについて
検査結果の報告時に、どなたの同席を希望されるかなどについて、検査前に、あらかじめお伺いします。同意書に記入欄がありますので、ご希望の方法を指定
してください。
また、当日になって結果を知りたくないと患われた場合には、その旨お知らせください。お望みのときにあらためて検査結果をお知らせします。検査の結果
は、それまでの間、当院で保管いたします。
遺伝子検査の結果は、医師が説明し、文書でお渡しいたします。文書は、お子さんにとって重要な医療情報となりますので大切に保管してください。

−474−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）＊ 検査についてのお問い合わせ、ご質問先 ＊（説明者がご記入ください）
施設名：

住 所：
連絡先／TEL：（）

担当医師／担当者名：
受付時間：

5．プライバシーの保護について
遺伝子検査は、□ おかかりになっている施設の検査部□ 協力医療機関
口 外部の検査会社（おかかりになっている施設から依頼します）などで行なわれます。いずれの場合も、検査記録は、厳重に管理されます。

また、検査結果の報告は、あらかじめ同意書の中でご指示いただいた方にのみ、ご指示いただいた方法で行ないます。それ以外のご家族、ご親族、学校、企業、保険会社に、￣ご本人（あるいは保護者）の許可なく、だまって検査結果を知らせることはありません。
また、検査の結果や残りの血液を研究にご提供いただける場合でも、あらか
じめご指定いただいた方法、目的の範囲にかぎって使用されます。

−475−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

6．検査結果が出たあとで、お伺いしたいこと
遺伝子検査の結果をお渡しするときに、あらためて次のことについてお伺いいたします。くわしくは結果報告時にお渡しする文書をご覧ください。
①検査結果の保存方法について②結果をお知らせしてもよいご家族の範囲について③検査結果、残りの血液の医学研究への提供について④お子さんに検査結果を伝える時期・方法について

7．検査の選択の自由について
遺伝子検査を受けるか受けないか、また、どの検査を受けるのかについて、選ぶのは、ご本人（お子さんが小さい場合には保護者）の自由です。検査の意味や影響を十分ご検討のうえ、ご自身の判断で選択をなさってください。
検査について、疑問や不安がありましたら、いつでも、ご相談ください。検査の意味や影響について十分理解して決めていただくことが大切ですので、小さなこと、つまらないことと思われても、遠慮なくたずねていただければ幸いです。

8．検査をやめる自由について
遺伝子検査は、いつでもやめることができます。医師の説明を受けたあとや、
この由明書を読んだあとで、お気持ちが変わられた場合には、いつでもご連絡ください。採血の後でお気持ちが変わられた場合でも、検査の中止を検討いたしますので、遠慮なくお申し出ください。

検査をやめることで、医師との関係が気まずくなったリ、その後のお子さんへの医療が受けにくくなるなどの心配はありません。安心してお申し出ください。
なお、採血を終えてから検査の中止を申し出られた場合には、検査の費用をお返しできないことをご了承ください。

−476−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）−①23
書式A−1

担当医師保管用＊＊＊フクテン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊

私は、福山型筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）□ 遺伝子検査の目的（フクテン遺伝子を調べることにより福山型先天性筋ジストロ
フィーかどうかを診断すること）
ロ 遺伝子検査の方法（外来で15〜20ccの採血）□ 遺伝子検査の限界（100％確実に診断がつくわけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）□ 遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロ プライバシーが保護されること（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）□ 検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）
ロ 検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）
ロ 検査を受けること・受けないことが自由であること□ 検査を途中で中止することができること□ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について□ よく理解しました一十遺伝子検査を □ 希望します
ロ 希望しません
2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）
ロ すぐに知らせてほしい□ 知りたくなったときに、知らせてほしい□ 子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、検査結果が次の人に知らされることを希望します（ひとつに・）
ロ 本人にのみ□ 保護者にのみ
ロ 本人と保護者の両方□ いまはわかりません
説明年月日：西暦

年

月

日

本人氏名：

保護者氏名（自署）：

（続柄：
（続柄：

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

ー477−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）−①23
書式A−1

検査担当医師保管用＊＊＊フクチン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊

私は、福山型筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）
口 遺伝子検査の目的（フクチン遺伝子を調べることにより福山型先天性筋ジストロ
フィーかどうかを診断すること）□ 遺伝子検査の方法（外来で15〜20ccの採血）
ロ遺伝子検査の限界（100％確実に診断がつくわけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）
ロ 遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロ プライバシーが保護されること（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）
ロ 検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）□ 検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）□検査を受けること・受けないことが自由であること
口 検査を途中で中止することができること
ロ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について□ よく理解しました→遺伝子検査をロ 希望します□ 希望しません

2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）□ すぐに知らせてほしい□ 知りたくなったときに、知らせてほしい□ 子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、・検査結果が次の人に知らされることを希望します（ひとつに・）□ 本人にのみ□ 保護者にのみ□ 本人と保護者の両方□ いまはわかりません

説明年月日：西暦

年

月

本人氏名：

保護者氏名（自署）：

（続柄：
（続柄：

医 師 記 入欄説 明者 氏 名（自 署 ） ：施 設 名 ：

−478−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）−479−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）−（D23
書式Å−1

患者さん保管用＊＊＊フクテン遺伝子検査に関する同意書＊＊＊

私は、福山型筋ジストロフィーの遺伝子検査について以下の説明を受けました。
（説明を受けた項目にチェックしてください。チェックのない項目は再度説明します。）□ 遺伝子検査の目的（フクテン遺伝子を調べることにより福山型先天性筋ジストロ
フィーかどうかを診断すること）□ 遺伝子検査の方法（外来で15〜20ccの採血）□ 遺伝子検査の限界（100％確実に診断がつくわけではなく、場合によっては他の検査も必要になること）□ 遺伝子検査で予想される影響（医学的なこと、心理的・社会的なこと）
ロ プライバシーが保護されること（許可なく、本人と保護者以外には知らされないこと）□ 検査結果の報告方法（同席者をあらかじめ指定できること、結果を知らないでいることもできること）□ 検査結果がでてから決める事項（知らせてよい人の範囲、研究への提供の可否、検査結果の保管方法）□ 検査を受けること・受けないことが自由であること
ロ 検査を途中で中止することができること□ 検査の方法と費用
1．私は、遺伝子検査の説明について□ よく理解しました一ナ遺伝子検査を ロ 希望します□ 希望しません
2．私は、検査結果を知る時期について、次のように希望します（後で変更可）□ すぐに知らせてほしい
口 知りたくなったときに、知らせてほしい□ 子ども本人が知りたくなったときに、知らせてほしい
3．私は、検査結集が次の人に知らされることを希望します（ひとつに・）□ 本人にのみ□ 保護者にのみ□ 本人と保護者の両方□ いまはわかりません

説明年月日：西暦

年

月

日

本人氏名：

保護者氏名（自署）：

（続柄：
（続柄：

医 師 記 入 欄
説 明者 氏 名（自 署 ） ：施 設 名 ：

−480−

筋ジス遺伝子検査説明書2006年度追加版（2006年12月1日）

初版文責
r−■・．−●■一一●●−●●−●●−■−−一一−−●■−一■・−●●−t●−●■−−●−■■・●一一−一一−■●−●●一−●●−一一−●●■■■■●l

平成10年度厚生省精神・神経疾患研究委託費

i 筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究（筋ジス研究第3班・班長：石原俸幸）子
子子
木子二志紀理子
真泰英貴有真恵
澤井山屋藤井藤谷
大白丸土斎玉佐貝

遺伝相談プロジェクト
プロジェクトリーダー
分担研究者
共同研究者

（東京女子医科大学小児科）（国立精神・神経センター精神保健研究所）（神戸大学法学部）（大阪市立大学文学部）（明治大学法学部）（信州大学医療技術短期大学部）（東京大学大学院医学系研究科）
久宣（日本筋ジストロフィー協会）ll−＿−−＿＿−■＿．＿●＿−一＿＿j

平成18年度追加版文責I

平成18年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

l
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する研究班l（主任研究者：川井 充）；遺伝相談グループ：
I
分担研究者‥大澤真木子（東京女子医科大学小児科）
共同研究者：石川幸辰（独立行政法人国立病院機構八雲病院）
共同研究者：川井充 （独立行政法人国立病院機構東埼玉病院）
共同作成者：村上てるみ（東京女子医科大学小児科）

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−481−

＿l

屠生労膨省棚β朗御車β月ガβノ7虐）β口患者さん用筋肉の病気が疑われるお子さんをお持ちの方へ
遺伝子検査後の
病

気

の

説

明

（2006年度追加版）（フクテン用）−482−

書

遺伝子炭蒼顔の虜克甜邸書〟β年度題勿貯御β牟／ヱ斤Jβノ7度）β

検査の結果の説明補足
1．今回フクテン遺伝子の検査を下記の方法で致しました。
（担当医師へ：各施設で実施されたものにチェックをいれて下さい）

D 3kb 挿入変異（福山型で最も多い遺伝子変異：創始者変異）解析法□

3k b挿入変異をもつアリルを2本認めました□通常アリルを1本と3k b挿入変異をもつアリルを1本を認めました
口通常アリルを2本持ってました□ その他の方法
口 直接塩基配列決定法（研究レベルの検査です）
□

（

）

−483−

遺伝子炭蒼顔の虜気諺邸碧2α好年度憲必勝細字／ヱβJβノ

7②β2．検査結果からわかること
ロフクテン遺伝子（9q31：9番染色体31番地）に3k b創始者変異を2本認めましたので、福山型先天性筋ジストロフィー（主に典型例、良性例）が考えられます。
ロフクテン遺伝子（9q31：9番染色体31番地）に3k b創始者変異を1本認められましたので、以下の事が考えられます。
□筋ジストロフィーの臨床症状をしめす場合、創始者変異以外の変異を一つ有する福山型先天性筋ジストロフィーと考えられます。
ロ筋ジストロフィーの臨床症状（大人の場合は心筋症）がない場合は福山型先天性筋ジストロフィーの保因者と診断されます。

ロ フクチン遺伝子（9q31：9番染色体31番地）に3k b創始者変異が認められませんでしたので、以下の事が考えられます□他の検査結果と考え合わせて、福山型先天性筋ジストロフィーは考えにくいと思われます。
□他の検査結果と考え合わせて、創始者変異を二本も持たない福山型筋ジストロフィーの可能性が有ります。最終的な診断をはっきりさせるためには、シー
ケンスによる遺伝子変異の同定が必要です＊＊の検査で異常が出なかった場合には、他の先天型の病型（筋眼脳病（サンタポリ病）＊＊、ウオーカー・ワールブルグ症候群＊＊＊、など）
も考える必要があります。
protein0−mannOSe−PrOteinβ1，2−〟−aCety卜gLucosaminyltransferase（POMa7Tl：1q34−P33）

O一mannOSyltransferasel（POM7−1：9q34．1）−PrOtein O−mannOSyLtransferase2遺伝子（POMT2：14q24．3）−fukutin−relatedprotein（F7m：19q13．3）遺伝子−aCetyIglucosaminyJtransferaseJikeprotein（LARGE：22q12．3−q13．1）などの遺伝子検査をすることによりわかることがあります。しかしこれらの遺伝子を調べられるのは限られた施設です。国内で調られないものもあります。

＊＊筋眼脳病（サンタポリ病）は、経過や外から見た所は福山型先天性筋ジストロフイー484−

遺伝子炭畜産の虜克訝J好きクα好手虐：題励好〔加締／乙冒Jβノ

7②βと似ています。近眼、緑内障などの目の症状がより強いと考えられていますが、日本では比較的少なく欧米で多いといわれています。
＊＊＊ウオーカー・ウールブルグ症候群は、経過や外から見た所は福山型先天性筋ジストロフイと似ています。小眼球症、網膜の異常などの目の症状がより強いと考えられていますが、日本では比較的少なく欧米で多いといわれています。

3．より詳しい遺伝子検査の可能性
口 今回異常が認められませんでしたがこのほかの方法で、『微小変異』（遺伝子変異の一つの形）を見つけたり、『点変異』（遺伝子変異の一つの形）を見つけたりする可能性も残されています。
ただし研究的な方法なので検査できる施設が限られています。

ー485−

遺伝子炭査炭の虜気訝邸書且％好年度題必勝r知手／ヱ眉／βノ

7虐）β

病気の説明
はじめに
今回フクテン遺伝子検査をうけられて、お子さんが福山型先天性筋ジスト
ロフィーにかかっている可能性があるといわれた方がこの冊子を読んでおられると思います。
また＿は、お子さんは福山型ではないかもしれないけれど筋ジストロフィーにかかっておられる可能性があるといわれた方もこの冊子を読んでおられると思います。
今、これを読んでおられるご両親は、検査結果を聞いて、お気持ちがとても動揺しておられるでしょう。気がそぞろで、医師の説明も良く理解できないことがたくさんあったのではないかと思います。私たち医療従事者は、そのようなご両親の不安や疑問を少しでも和らげるお手伝いをしたいと思っています。わか
らなかったこと、不安なことはどうぞ何度でも質問して相談して下さい。私たち
医療従事者は、問題の解決ができないまでも、できるだけ相談に乗り、一緒に悩み、ご両親と共に、お子さんの成長を見守ってサポートして行きたいと思っています。私たちが出会った多くのお子さんは筋ジストロフィーを自分の個性と捉
らえ、いきいきと過ごしておられます。
Ⅰ．筋ジストロフィーの種類
a．デュシェンヌ型（Duchenne型）
b．ベッカー型（Becker型）
C．肢帯型
アダリン欠損症など
d．先天型：
福山型
筋眼脳病（サンタポリ病）
ウオーカーワールブルグ症候群
非福山型（メロシン欠損症、∪仙ch型、その他）
e．エメリードライフス（Emery−Dreiffuss）型
f．ラミノバチ一

g．顔面肩甲上腕型
h．その他

ー486−

7②β

遺伝子炭蒼顔の虜宏彦邸書且かβ年度劫好（加♂卒／a冒Jβノ

日．フクチン遺伝子検査でわかる病気一福山型先天性筋ジストロフィー
この病気は、『9番目の常染色体長腕（9q）31という部位にあるフクテン遺伝子』の働きが悪く結果的に『アルファージストログリカン』というたんばく質が減っているため、筋は壊れやすくなり、また、脳は形成障害をおこしていると考えられている病気です。
フクテン遺伝子が、ふだん身体のなかでどのような働きをしているかまだ明らかではありませんが、フクテン遺伝子に異常があると筋肉を強く保つためのアルファージストログリカンという物質が二次的に無くなることがわかっています。
アルファージストログリカンというのは筋繊維を基底膜にくっ付けるのに役に立っていて、そのためフクチン遺伝子に異常があると、筋ジストロフィーという病気がおきると考えられています（図）。

図4

フクテン遺伝子と筋肉の関係機能が正常なフクテン遺伝子
フクテン遺伝子α−ジストログリカンが基底膜とつながるメロシンと付くことで筋肉が安定して壊れにくい

メロシン

→癖

筋繊維の膜

α一ジストログリカン

筋繊維

9番染色体
変異により機能を失ったフクテン遺伝子

α−ジストログリカンがメロシンをもてないので筋肉が安定せず壊れやすい

筋繊維の膜

福山型先天性＞筋ジストロフィー

筋繊維
α−ジストログリカンの構造はフクテン遺伝子が関係して作られます。そのためフクチン遺伝子が変異によって機能を失うとα−ジストログリカンが減少し筋肉が不安定で壊れやすい状態になります。
この両者の関係については未だ不明です。

ー487−

遺伝子炭豆炭の産気葺邸書〟ββ年度別紆仔〝各年JZ冒／βノ

7②β

筋肉は、筋線経からできていて、筋線経は膜で包まれています。『アルファージ
ストログリカン』はこの膜の最外側にある基底膜という膜に筋繊維がくっ付く助
けをしており、筋肉を強く保つ役割をしています。そのためアルファージスト
ログリカンがなかったリ、異常であったりすると、筋肉を取り囲んでいる膜が弱くなり、結果として筋肉が壊れやすくなっていると考えられます。

HL

福山型先天性筋ジストロフィーについて

1．頻度
男のお子さんでも女のお子さんでも病気になりますが、10万人に2−12人の割と言われています。
2．原因
病気の方では9番染色体の上にあるフクテン遺伝子の両者に変異がおこったことによると考えられています。遺伝子の変異のため、筋肉の細胞の表面の膜を支えているたんばく質『アルファージストログリカン』がないために、筋肉を取り囲んでいる膜が弱くなり、筋肉が壊れて失われ、結果として徐々に筋肉の力が落ちる病気です。
また脳の表面にある基底膜が弱いためにお母様の胎内で脳が形成されるときに神経細胞の移動の仕方に異常がおこるため発達の遅れ、けいれんなどが起こることがあります。
現在いろいろな形での治療法が検討されており、少しずつ効果のありそうなものもでてきております。

3．お子さんの症状
1）初期の症状a．身体発育について
新生児期からお乳ののみが悪く、体重の増えが悪いことを指摘されている場合があります。

−488−

題庶子庚蒼顔の虜克彦邸書2α材年度題勿膠√鋤♂辛／ヱβ／βノ

7r〜一gb．運動発達について
乳児期の運動発達は遅れることが多いです。首のすわりが4−8月。座位保持可能となるのが1歳前後、座位のままずって移動することが3歳ごろにできるこ とが多いです。主治医と相談の上、適度に運動を刺激しながら、関節を硬くしないようにしながら、お子さんの発達を見守りましょう。

C．言葉の発達について
情緒の発達はおおむね普通で、恥ずかしがり屋さんが多いですが、なれると人なつこいお子さんが多いようです。乳児期の言葉の発達は少し遅れます。上下の唇を合わせる事が余り上手ではないので、「ママ」という言葉が、「なな」という発音になってしまうことがあります（唇のかわりに舌を上の歯に合わせます）。ご両親が話すことの理解は比較的良く、手指し、指さしや目の動きで要求を表すことが多いと思います。耳を塞ぐ動作で「いやなこと」を表現することがあります。
あせらず、お子さんからのサインを見落さずに話しかけをして上げましょう。お子さんが心にイメージしているであろうことを推測しながら、日常生活のなかで、よく話しかけをすることが重要です。子どもと同じ視線の高さで、目を合わせて話しかけるなどの工夫をすると意思の疎通がしやすくなります。
d．日常生活のこと（9食事
食事は生野菜などのパサバサしたものとか、硬いものは食べにくいので、ドレッシングで絡めてあげたり、細かくして頂いた方が良いでしょう。いろいろな種類の食品をバランス良く食べさせてあげましょう。
食事の間隔をあけるとアセトン血性嘔吐症、ケトン性低血糖症という状態
をおこしやすくなります。特にやせているお子さんで起こりやすいです。
外出して疲れて眠ってしまったので夕食を抜いてしまったとか、チョコ
レートのようなものだけ食べたとういのは好ましくありません。きちんとー489−

遺伝子炭査炭の疲気諾邸書J仰β卒度題必勝御締JZ冒／βノ

7②β炭水化物（砂糖、米、うどん、パンなど）をとりましょう。場合によってはジュースを飲ませてあげる。夜中にジャムのようなものを補う。コンス
ターチを使う等が有効なことがあります。

②入浴
浴槽の中では少し動きやすくなるのでお風呂好きなお子さんが多いようです。関節のストレッチも入浴後が最も痛くなくできます。
普通にして頂いて問題ありませんが、長すぎるお風呂、熟すぎるお風呂は体温の上昇からけいれんを誘発することがあります。約半分の方に発熱に伴うけいれんが有りますが、そういう方では、短めのお風呂や、シャワーがお勧めです。入浴後着替えをさせている時に一番体温が高くなります。
③発熱時や疲労時に、「もも」や「ふくらはぎ」の痛みがおこることがあります。高熱が出た時、長い間同じ姿勢をとり続けていた時、ももやふくら
はぎの痛みが出ることがあります。特に寒いと起りやすいようです。
同じ姿勢をとり続けないように注意し、疲れた時には休ませてあげま
しょう。

④感染症に伴う筋力低下
春から夏にかけての感染症の時に多いのですが、高熱を出して数日で熟が下がりほっとしたような時期に、急激に筋力低下がきて、首が据わらなくなったリ、お座りができなくなったリ、動けなくなったりすることがあります。注意して下さい。時には呼吸の筋肉も弱くな■り命に関わることがあります。変だと思ったら病院を受診してください。明日の朝まで待とうなどとは思わないでください。呼吸が弱いかどうかを観察して場合によっては呼吸器を一時的に使用します。2週間くらいで改善し初めます。

⑤予防接種
原則的には問題ありません。ポリオ、破傷風、ジフテリア、はしか、
日本脳炎、インフルエンザなどの予防接種や、結核予防のためのBCGは−490−

遺伝子炭蒼顔の虜気諾邸書皿好年度遥励野／加♂辛／ヱ冒／βノ

7②β

医師に相談しながら体調がよい時に受けましょう。むしろ積極的に受けた方が、その病気への抵抗力ができ、体力の消耗を予防できて良いでしょう。
2） 主な症状a．診察で分かる筋ジスの症状、筋ジスとは直接関係ない症状（D次のような事柄は病気によるものです＊筋肉の力が弱くなっています。
＊膝蓋腱反射（膝の下のところを叩くと足がピンと上がる）がでにくくなったりします。
＊すじが少し硬くなっていて、足首や股関節（もものつけね）の動きが制限されています。
＊筋肉はよく発達しているように見えます。
そとから見て、頬の筋肉、ふくらはぎの筋肉や、腕の筋肉が太く見える事があります。
②次のような事柄は病気とは直接関係ありません＊知覚（痛い、熱い、触った感じなどがわかること）が普通の人と異なるということはありません。
＊この病気のために、尿や便を失敗してしまうこと（自分で尿が出る感覚が分からなくなったリ、出そうと思ってもでなかったり）もありません。
b．筋力は弱いながら、運動能力は発達します。
運動発達が遅れ、筋力低下を示します。つかれやすく、抱っこして欲しがることが多いようです。しかし発達に伴い、5、6歳の頃はご本人なりに、いろいろな事ができるようになります。

C．動作をするのに、他の人よりも努力と労力を要します。
腰の筋肉が弱いので、また腕の筋肉が弱いので、あおむけの姿勢から寝返りを打つのがむずかしいことがあります。予め万歳の姿勢にしておいて少し腰を回して下さい。

−491−

遺伝子炭蒼顔の虜克彦邸書J仰β卓彦遥必勝（フβββ卒／a冒Jβノ

7．〜；βd．たくさん使い過ぎると筋肉が痛みます。
運動し過ぎの時にはよく発達しているように見える筋肉に痛みを感じることが多いようです。痛みは、寒い時のほうが起こりやすく、痛いところ
は硬く腫れます。早目に休ませて、軽くマッサージをしてあげると良くなります。同じ筋肉を長く使う事が良くないので、同じ姿勢を続けるのは止めましょう。また、寒い時には携帯用カイロを、くつ下の上から足の裏に貼ると効果的です。
疲れを訴えたり、痛がった時には、頑張らせずに休ませてあげて下さい。

IV．偶発的に起こりうる問題
1．肝炎と間違えられることがありますので注意してください。
血液の中のクレアチンキナーゼ（CK）が上昇しますが、その他にGOT（AST）、GPT（ALT）、アルドラーゼ、LAP、LDHも上昇するので、「肝臓が悪い」と誤まった判断をされる事があります
まだ無症状のうちから高い値をとるので、たまたま風邪などで血液検査を受けて、GOT、GPTが高く、肝炎を疑われたり、まだ筋肉の症状がでないうちに、
血清CK（クレアチンキナーゼ）の値からこの病気の診断がつくこともあります。
血液検査を受けて、GOT、GPTが高くても、原則的にはこの病気によるもの
なので（それまでの検査の値に比べて、特別高かったり肝炎の症状があれば別ですが）、無症状ならば心配は入りません。

2．手術など全身麻酔をかける必要がある時のこと
全身麻酔で悪性高熱をおこすことがあります。
手術が必要な時には医師に病気のことを伝えて、麻酔薬を選んで麻酔をかけてもらえば大丈夫です。

V．治療方法残念ながら、現在では、病気を根本的に治す薬は見つカ†っていません。
リハビリテーションで関節がかたくなるのを防ぎながら治療法の開発を待つことになります。ビタミンEで血液の循環を良くすることや、ステロイドホ
ルモンで下肢の痛みは少し軽減できます。

ー492−

遺伝子炭蒼顔の産気諾邸富抑β年度追加顔●御車JZ屠／βノ7．〜、βVI．この病気に対する医療体制
独立行政法人国立病院機構の病院が全国に多数あり、専門医がいます。学校と病院が併設されており、この病気のお子さんが入院が必要となった時には、入院しながら、学校に通えるような体制も整備されています。その他にも、筋ジス
トロフィーの医療を専門的に実施している病院があります。
厚生労働省では、この病気の原因究明と治療のために、国から研究補助金を出して研究が活発に進むように援助しています。
VII．筋ジストロフィーへの公的補助
都道府県により状況が異なりますが、医療費が補助されています。運動機能が落ちてきた段階では、肢体不自由の認定を受けることにより、手帳が交付され、交通運賃の割引、税金の控除、ヘルパーの派遣などが受けられます。

VIII．同じ病気の方の会
日本筋ジストロフィー協会（TEL：03−5273−2930）という全国組織があります。
年に1回年次総会が実施され、会報が定期的に発行されている他、「夢の扉」というパソコン通信も実施されて活発な情報交換が行われています。
また東京進行性筋萎縮症協会（TEL：03−3773−8331）という患者と家族の会もあります。
筋ジストロフィーの医療を専門的に実施している病院では、その病院の中で独自に病気のお子様とご家族の会ができていたりします。

−493−

遺伝子っ線香炭の虜気諾邸書〟β卒度遥励野付〝♂卒／ヱ屠Jβノ

検査結果貼付欄

−494−

7②β

遺伝子虜宜彦の病気厨一労音2〟β年度題ノ勿膠御♂卒／Z冒Jβノ

7②β

平成18年度追加版文責l‥￣‥￣‥￣−■￣■■￣■−￣‖￣−■￣−●￣‖￣●■￣−●￣−■￣■−￣■●￣一一￣‥￣‖￣■−￣−■￣■■￣●●￣●●￣‥￣●￣‖￣‖￣‥11

平成18年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費l

I

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する研究班！

（主任研究者：川井 充）
i遺伝相談グループ
分担研究者：大澤真木子（東京女子医科大学小児科）
共同研究者：石川幸辰（独立行政法人国立病院機構八雲病院）
川井充 （独立行政法人国立病院機構東埼玉病院）
共同作成者：村上てるみ（東京女子医科大学小児科）
斎藤加代子（東京女子医科大学小児科）−495−

厚生労働省川井班06Å−12 ③

口 唇者 さん 用
ロ カル テ控 え用

遺伝子検査を受けられたみなさまへ
一検査結果の取り扱いなどに関する意思確認書−（2006年度改訂版）（フクテン用）ー496−

2006年度追加版（2006年12月1日）

筋ジス遺伝子検査

メ

モ

ー497−

筋ジス遺伝子検査

2006年度追加版（2006年12月1日）

1．この文書について
この文書は、フクテン遺伝子の遺伝子検査をされた皆さまに、検査結果や、残りの血液の取りあっかいについてお伺いするものです。ご本人（ご家族）でよくご相談のうえ、最終ページの意思確認書にご記入ください。
わからないこと、心配なことは、遠慮なく医師までご相談ください。

2．検査の結果（検査結果報告書を参照してください）①遺伝子検査で診断がついた場合
今後の対策などの詳細にづいては、医師から説明をお聞きください。

②遺伝子検査ではっきりと診断がつかなかった場合
今回の遺伝子検査で診断がつかなかった場合、筋生検など、ほかの検査について、ご案内することがあります。
また、ご家族（血縁者）に筋肉の病気の方がいらっしゃる場合には、ご家族（血縁者）の遺伝子を調べることで、お子さんの診断ができる場合があります（FISH法）。

3．検査結果の保管について
検査結果の保管方法には次の2つがあります。ご検討のうえで選択してくだ
さい（施設によっては、保管方法を選択できない場合もあります）。

（D通常のカルテに記録する方法
検査結果は、検査をされたご本人の診療録（カルテ、電子カルテなど）に記録されます。これは、ふつうの医療記録と同じ扱いになります。必要なときに、施設内の医師や看護婦などが、自由に記録をみながら、ご本人の診療にあたる
ことができます。医療スタッフには、守秘義務（秘密を守る義務）がありますので、知りえた情報を第三者に伝えることはありません。

ー498−2006年度追加版（2006年12月1日）

筋ジス遺伝子検査（診カルテとは別に保管する方法
検査結果は、検査をされたご本人の診療録 くカルテなど）とは別に記録・保管されます。この場合、医師も看護婦も、カルテをみただけでは遺伝子検査の結果を知ることはできません。検査結果は、カギのかかる部屋に保管されたり、みることができる人や時間が限定されます。

4．検査結果や、残りの血液の使用について
検査結果や、残りの血液は、ご本人の診療のほかに、他のご家族の診療や、医学研究のために役立てることができます。ただし、検査結果はご本人（保護者）の許可なく、他のご親族に伝えたり、医学研究に使うことはありません。そこで、今後、検査結果をどのように扱うかについて、ご指示いただきたいと思います。
ご家族・ご親族への提供、医学研究への提供は、ご本人（あるいは保護者）の自由です。お子さんの検査結果や血液を研究のためにご提供なさらなくても、医師との関係が気まずくなったリ、お子さんが医療を受けにくくなることなどはまったくありません。
また、施設によっては、スペースの関係で残りの血液を保存できない場合もありますので、ご了承ください。

（D本人の診療のためにつかう場合
検査結果や、残りの血液は、もちろん、まずご本人の診療のために使用されます。この場合は、個人情報はつけたままで保存されます。ただし、血液を検査のために使い果たしてしまうことが多く、残ることはあまりありません。

ー499−

筋ジス遺伝子検査

2006年度追加版（2006年12月1日）②家族・親族の診療のために提供する場合
お子さんの診断がつくことにより、ほかのご家族が同じ病気になるかどうかの可能性を、医学的に推定することができます。お子さんと同じ遺伝子変異を、他のご家族ももっている可能性があるからです。
したがって、検査結果や、（もし残っていれば）残りの血液を、他のご家族の診療のために使用することもできます。この場合には、ご本人の個人情報をつけたままで使用されます。ご本人の情報が分からないかたちで保存されていると、ご家族にとって十分な医療情報とならないからです。
ご提供くださる場合、個人情報をつけたままで保存されることの不安を少しでも解消するために、ご提供のかたちを前もってお選びいただき、できるだけ問題を起きにくくしたいと思います。意思確認書に記入欄がありますので、ご希望の項目にチェックしてください。

③医学研究のために提供する場合
検査結果や、残りの血液を医学研究にご提供いただくことで、病気の原因を解明したり、治療法の確立につなげることができます。この場合は、個人情報をつけず、だれのものか分からないかたちで提供いただくことも可能です。
もしも個人情報をつけて医学研究に提供いただいた場合には、新しいことが分かったときに、いちはやく情報をお伝えし、ご本人の診療に生かす可能性が高まります。そのような連絡を希望される場合には、当方からの連絡を確実にするために、ご本人やご家族の転居先などを常にお知らせいただく必要があります。
それらのことをご理解のうえで、意思確認書の希望項目をチェックしてくだ
さい。

ー500−

筋ジス遺伝子検査

2006年度追加版（2006年12月1日）

5．お子さんへのお知らせのしかた（結果の開示）について
まだお子さんが幼くて、検査について理解する能力がない場合、将来いつ、どのように検査結果をご本人に伝えるかについて、悩まれる方もなかにはいらっしゃいます。
検査結果は、ご本人にとって大切な医療情報ですので、いつ、どのように伝えるのか、ご家族のなかで、前もって十分にお話し合いいただき、医療者とのあいだでも意思を確認しあっておくことが望ましいと思われます。
もしもいまの段階で、ご意見・ご希望がございましたら、意思確認書にご記入ください。

6．お気持ちが変わられたとき
この意思確認書を提出されたのち、記載内容の変更・訂正をご希望の場合には、いつでも担当医（者）までお申し出ください。

＊ この書類についてのお問い合わせ先 ＊施設名：

連絡先／TEL：

担当医師／担当者名：

受付時間：

ー501−

筋ジス遺伝子検査意思確認書2006年度追加版（2006年12月1日）−12③
書式A−2

担当医師保管用＊＊＊ 意思確認書 ＊＊＊検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください。
1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかにレ）□検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します□検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します2□ロー

検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
本人の診療のためだけに本人の診療以外の目的にも提供します「ロ家族・親族の診療のために提供します（個人情報はつけたままです）
Lナその場合、条件として・□ 使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい
ロ提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい1
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・□ 血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
医学研究のために提供します
L＞その場合、条件として（1）□ 使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい
ロ とくにことわりなく使ってかまわない（2）□筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する□ 医学研究のためならどのように使ってもかまわない（3）□ 個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（ロ本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）□個人情報をつけたままでかまわない（□本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）」」＞その場合、新しいことがわかったときに□ 本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい□ 本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、あえて知らせてほしくない
1l。

3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのご希望が，あれば、お申し出ください。
口適当な時期に親から伝える□子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える□子どもが希望したときに医師から伝える

説明年月日：西暦
本人氏名

年

月

保護者氏名（自署）：

日

（続柄
（続柄

当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をご連絡ください）〒

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

ー502−

筋ジス遺伝子検査

2006年度追加版（2006年12月1日）

ー503−

筋ジス遺伝子検査意思確認書2006年度追加版（2006年12月1日）−12③
書式Å−2

検査担当医師保管用

＊＊＊

意思確認書

＊＊＊

検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください。
1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかにレ）田検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します□検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します
2．検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
□ 本人の診療のためだけに
ロ 本人の診療以外の目的にも提供します

且誓慧諾警芸雷管誓隼提供します（個人情報はつけたままです）
l

口使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい
口提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・□血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
医学研究のために提供します
L＞その場合、条件として（1）□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□ とくにことわりなく使ってかまわない（2）□筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する□ 医学研究のためならどのように使ってもかまわない（3）□個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（口本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）ロ個人情報をつけたままでかまわない
ロ本施設でのみ使用可・口他施設などの国際共同研究でも可）その場合、新しいことがわかったときに□本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい□本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、あえて知らせてほしくない

3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのご希望があれば、お申し出ください。
ロ 適当な時期に親から伝える□ 子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える
田 子どもが希望したときに医師から伝える

説明年月日：西暦
本人氏名
保護者氏名（自署）：

年

月

日

（続柄
（続柄

当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をご連絡ください）〒

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

ー504−

筋ジス遺伝子検査

2006年度追加版（2006年12月1日）−505−

筋ジス遺伝子検査意思確認書2006年度追加版（2006年12月1日）−12③
書式A−2

患者さん保管用＊＊＊ 意思確認書 ＊＊＊検査の結果についてよくわからないところがありましたら、もう一度説明をうけてください。
1．検査結果がどのように保管されることを希望しますか？（どちらかにレ）□ 検査結果が、通常の医療記録と同様に、診療録（カルテ）に記録され、今後の診療の参考にされることを希望します□検査結果が、通常の医療記録とは別に保管され、診療録（カルテ）を見ても、すぐには分からないかたちで扱われることを希望します
2．検査結果と残りの血液が、どのように使用されることを希望しますか？
口 本人の診療のためだけに□ 本人の診療以外の目的にも提供します
族・親族の診療のために提供します（個人情報はつけたままです）の場合、条件として・
ロ使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□提供を認めてもよいと思われる人を前もって指定しておきたい
患者さんとの続柄：きょうだい・おい・めい・子ども・
口血縁者に必要なら、特にことわりなく使ってかまわない
学研究のために提供します
Lナその場合、条件として（1）□使うときに、子ども本人（あるいは保護者）の意向をそのつど確認してほしい□ とくにことわりなく使ってかまわない（2）ロ 筋肉の病気の診断・治療に関する研究のために提供する□ 医学研究のためならどのように使ってもかまわない（3）□個人情報を記号化するなど、すぐにはたどれないかたちで使ってほしい（□本施設でのみ使用可・ロ他施設などの国際共同研究でも可）ロ 個人情報をつけたままでかまわない（□本施設でのみ使用可・□他施設などの国際共同研究でも可）」」ナその場合、新しいことがわかったときにロ本人（お子さんが小さい場合は保護者）に知らせてほしい□本人（お子さんが小さい場合は保護者）が希望するまでは、あえて知らせてほしくない仁≡

3．お子さんに、将来検査結果を伝えるときのご希望があれば、お申し出ください。
口 適当な時期に親から伝える
口 子どもが理解できる年齢になったら医師から伝える
ロ 子どもが希望したときに医師から伝える
説明年月日：西暦

年

月

本人氏名
保護者氏名（自署）：

日

（続柄
（続柄

当方からのお知らせを希望する場合は住所：（住所変更の際には再度住所をご連絡ください）丁

医師記入欄
説明者氏名（自署）：

施設名：

ー506−

2006年度追加版（2006年12月1日）

筋ジス遺伝子検査

初版文責
l

l

平成10年度厚生省精神・神経疾患研究委託費

ti 筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究；（筋ジス研究第3班t班長：石原倖幸）
子二志紀
泰英貴有
澤井山屋藤井藤谷
大白丸土斎玉佐貝

遺伝相談プロジェクト
プロジェクトリーダー
分担研究者
共同研究者

子

真木子（東京女子医科大学小児科）（国立精神・神経センター精神保健研究所）（神戸大学法学部）（大阪市立大学文学部）（明治大学法学部）
真理子（信州大学医療技術短期大学部）
恵子（東京大学大学院医学系研究科）
久宣（日本筋ジストロフィー協会）

平成18年度追加版文責
】

1
●

】

平成18年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

Il
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する研究班l（主任研究者：川井 充）
i遺伝相談グループ：i
分担研究者‥大澤真木子（東京女子医科大学小児科）
共同研究者：石川 幸辰（独立行政法人国立病院機構八雲病院）
川井充 （独立行政法人国立病院機構東埼玉病院）
共同作成者：村上てるみ（東京女子医科大学小児科）

l

l

l

■−＿−1＿−．．一■−一＿一一＿●＿，・．．＿●＿．−＿▼−＿＿．−＿＿．−＿−−●●．−，．．1．．−¶＿−＿一．−＿＿＿．−●

ー507−−●＿−−＿−■＿−＿＿−一＿＿−。■▼−＿＿．−＿＿−−＿」＿＿一

題庶子庚百度の疲京成邸書皿好手鹿追勿膠（加β卒／2月Jβノ 1②′3

福山型筋ジストロフィー

説明の補足

その後現れて来る病気の症状＊ その後2歳−4歳くらいに歩行を獲得できる事があります。乳児期に自力での体重支えが難しいことが多いのですが、それが可能な場合には歩行獲得可能なことがあります。適度に運動を刺激しながら、お子さんの発達を見守りましょう。
＊ 遺伝子異常があっても、他の症状は殆どなく、心筋症のみという方もおられます。
幼稚園 小学校1−3年頃に、けいれん発症、腕の筋力低下、頸部前屈障害、移動困難、側攣の進行。
心筋症、喋下困難 等の症状が出てきますa．けいれん発症：2−4歳に発熱で誘発されるけいれんを半数の方に認めます。10歳頃には無熱性けいれんとなる事が多いので、抗てんかん薬の治療が必要です。
b．腕の筋力低下：腕の力が落ちることにより、食事を自分で口に運ぶことが困難になります。立膝をしてその上に肘を載せて使うなどご本人なりの工夫が見られます。
C．頸部前屈障害：頚の筋肉が短縮するため、頚を後屈し易くなります。
食事中に後屈すると窒息の危険が有りますので、車いすでは頚の後ろの支持を付けて下さい。
d．移動の困難さ：多くは、3歳ころに坐位で、下肢を動かして体を前に進めることができますが、歩行は困難です。自宅ではキャスター付きの板等が便利です。外では、車いすを上手に使用しましょう。
電動車いすを上手に使っている患者さんもおられます。挑戦して下さい。但し車いすに乗るときは、必ずベルトをして下さい。止まった瞬間前に放り出されて大怪我をすることもあります。
e．側攣の進行：9歳以降坐位で遊ぶ事が好きな方では、側鷲が出始めます。進行予防には、上肢の使い方に気をつけて、右手を使うときにも左手を机に置くなど両手の高さをそろえるようにしましょう。
f．心筋症：心臓の筋肉にも繊維化が起ります。8歳過ぎたら必ず心臓の詳しい検査を受けましょう。
g．喋下困難／瞭下性肺炎／歯の治療：顔の筋肉が冒されているために、顎の関節が硬くなったリ、岨晴が難しくなることがあります。また口を閉じるのが難しく、咳も下手なので、歯の治療などの時に誤喋性肺炎を合併する事があります（口を開いたまま水を飲むのは困難！）。一回は短時間で終わらせて頂きましょう。
＊運動機能を守るために、アキレス腱（足首）が短くなっていない事、股関節（足の付け根の部分）が固くなくて伸びる事、膝が伸びることと左ー508−

右差がないことが重要です。
「この眉新は克．きのこ初野で、厨好と居わ．わる願に点者さんの康勝へ￡度し下さいノー509−

⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊨⑳㊨㊨⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳

資 料2
筋ジストロフィー患者の機能評価
測定尺度集⑳⑳㊨⑳⑳⑳㊨⑳㊨㊨⑳㊧㊧㊨⑳⑳⑳⑳◎⑳⑳⑳⑳−511−

筋ジストロフィー患者の機能評価
測定尺度集

筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究
主任研究者
独立行政法人国立病院機構東埼玉病院 川井 充

−513−

目

次

Swinyardらによる機能障害段階
Vignosらによる全般的進行性小児期筋ジストロフィープロフィール
Vignosによる筋ジストロフィーの機能段階
Brookeらによるデュシェンヌ型筋ジストロフィー機能障害度

上田による日本的生活様式に即した障害ステージ分類
上田の分類の改変

尺度分析法で検討した機能障害段階分類

筋強直性ジストロフィーの筋障害評価尺度
上肢運動機能障害分類
Scottらによる筋ジストロフィー評価スコア

基本的動作検査表筋ジストロフィー機能評価尺度 MDFRS

ー514−

Swinyardらによる機能障害段階− ニューヨ∵ク大学式障害段階分類
Functional grading according to Swinyard et al1

動揺性歩行かつ著しい（腰椎）前攣で歩行。身体挙上能力は十分。
（補助なしで階段や縁石を上る）

2 動揺性歩行かつ著しい（腰椎）前攣で歩行。身体挙上能力は障害。
（階段や縁石を上るのに補助が必要）
3 動揺性歩行かつ著しい（腰椎）前攣で歩行。縁石や階段を通過不能。標準的な高さの椅子から直立位をとることは可能。
4 動揺性歩行かつ著しい（腰椎）前攣で歩行。標準的な高さの椅子から立ち上がることは不能。
5 車椅子で自立：車椅子上で良好な姿勢、車椅子から日常生活のすべての活動を行うことが可能。
6 車椅子で要介助：車椅子を駆動可能。ベッド上および車椅子からの日常生
活の活動には介助が必要。
7 車椅子で要介助、背もたれ要：車椅子駆動は短距離に限られる。車椅子上での良好な姿勢を保つために後方に支えが必要。
8 ベッドのみの生活：最大限の介助がないと全く日常生活の活動ができない。

Swinyard CA，Deaver GC，Greenspan

L：

Gradients on

functional ability ofimportanceinrehabilitationofpatientswithprogressivemuscularandneuromusculardiseases ArchPhysMed195738：574−579

ー515−

Vignosらによる全般的進行性小児期筋ジストロフィープロフィール
0Verall Progressive Childhood Muscular Dystrophy Profile
According to Vignos

筋力測定は Daniels，Williams，andWortinghamによる尺度

関節拘編の強さの程度
1プラス 膝以外のすべての体重を支える大きな関節の可動域制限。両側足関節の被動的背屈制限が100未満。
2プラス 膝関節の屈曲拘縮が50以下 あるいは 一側あるいは両側の足関節の被動的背屈制限が100から150。
3プラス 膝関節の屈曲拘箱が100以下 あるいは 一側あるいは両側の足関節の被動的背屈制限が150から200。
4プラス 膝関節の屈曲拘縮が100より大 あるいは 一側あるいは両側の足関節の被動的背屈制限が200より大。
機能障害段階の基準
1 明らかな姿勢や歩容の異常はあるが補助なしで歩き階段を上る
2 歩けるが手すりがないと階段を上れない
3

歩けるが標準的な高さの8段の階段を手すりにつかまり25秒以上かかって上る
4 歩けるが階段は上れない
5 補助なしで歩けるが段を上ったり椅子から立ち上がったりできない
6 装具を装着すれば歩ける
7 車椅子使用 支えなしで座位を保てる 車椅子を駆動でき 床上や車椅
子上の日常生活の活動を介助なしで行える
8 車椅子使用 支えなしで座位を保てる 介助なしでは床上や車椅子上の
日常生活の活動を行えない−516−

9 車椅子使用 支えなしで座位を保てない 最小限の日常生活の活動しか行えない
10 床上 介助なしにいかなる日常生活の活動を行えない
歩行への感情要因の影響
1 プラス 感情要因のために歩行量が少し減少
2 プラス 感情要因のために歩行量が著しく減少
3 プラス 身体的理由なしに一時的に歩行中止、自然に開始
4 プラス 重度の心的外傷にともなって永続的に歩行せず
筋ジストロフィーにおける活動の制限
プラス1

正常の歩行パターンの活動が軽度に減少

プラス 2 骨の折れる身体活動の明確な減少あるいは一日の歩行時間の減少
プラス3

すべてタイプの歩行活動の減少

4

最小限の起立歩行時間

一日の起立歩行推定時間が2時

間未満
プラス

Vignos

PJ，Archibald

KC‥

一日の起立歩行時間が30分未満

MaintenanCe

dystrophyJChronDis1960；12：273−290

ー517−

Of

ambulationinchildhoodmuscularVignosによる筋ジストロフィーの機能段階
Functional Classificationin Muscular Dystrophy
According to Vignos

1 歩き、補助なしで階段を上る
2 歩き、手すりを使って階段を上る
3 歩き、手すりを使ってゆっくり階段を上る（標準の8段で25秒以上）
4 補助なしで歩き椅子からから立ち上がるが階段は上れない
5 補助なしで歩くが椅子から立ち上がれず階段も上れない
6 補助がないと歩けない、あるいは長下肢装具装着で歩く
7 長下肢装具装着で歩くがバランスをとるのに補助が必要
8 長下肢装具装着で立てるが補助があっても歩けない
9 車椅子あるいはベッド
Vignos PJ：Rehabilitationin the myopathies．In Vinken PJ，Bruyn GW eds．
HandbooksofClinicalNeurologyvoIXII：DiseasesofMusClepart2
NorthHolland1979

ー518−

Amsterdam：

Brookeらによるデュシェンヌ型筋ジストロフィー機能障害度
Functional Gradesin Duchenne Muscular Dystrophy According to
Brooke et al

腕と肩1体幹の側面においたところから開始し、肘を進展したまま両うでを外転して完全な円を描き頭の上で合わせることができる。
2 うでを頭の上に挙げるには肘を屈曲して行う（運動の円周を小さくする）か補助筋を使わなければならない。
3

うでを頭の上に挙げることができないが8オンスのコップに入れた水をロまで上げることができる（必要なら両手を用いてよい）
1オンス＝28．349グラム
4

両手を口まで上げることができるが8オンスのコップに入れた水を口まで上げることはできない
5 両手を口まで上げることはできないがペンを持つことまたは（ペニー）硬貨をつまみあげることができる
6 両手を口まで上げることはできず役に立つ手の機能がない腎と脚1 歩行でき階段は手すりなしで上る・
2 歩行でき階段は手すりを使いながら上る
3

歩行でき階段は手すりを使いながらゆっくり上れる（標準の階段4段に12秒をこえる）
4 介助なしで歩行可能で椅子から立ち上がれるが階段が上れない
5 介助なしで歩行可能だが椅子から立ち上がれないまたは階段が上れない
6 介助すれば歩行可能 あるいは 長下肢装具装着で自力歩行可能
7 長下肢装具装着で歩行可能だがバランスをとるため介助必要
8 長下肢装具装着で起立可能だが介助しても歩行不能
9

車椅子

10

寝たきり

−519−

BrookeMH，GriggsRC，MendellJR，FenichelGM，ShumateJB，PelligrlnORJ‥

inDuchenneDystrophy・1Thedesignoftheprotocol・Clinicaltrial

MuscleNerve1981；4；186−197

BrookeMH，FenichelGM，GriggsR，MendellJR，MoxleyR，Mi11erJPH，ProvinceMA，Group
C：Clinicalinvestlgationin Duchenne dystrophy：2Determination ofthe upowerM oftherapeutictrialsbasedonthenaturalhistory・MuscleandNerve1983；6：9l−103ー520−

上田による日本的生活様式に即した障害ステージ分類
ステージ
1 歩行可能：補助なく階段昇降可能（手すりも用いない）
2 階段昇降に補助（手すりなど）を必要とする
3 階段昇降不能：平地歩行可能：通常の高さの椅子からの立ち上がり可能
4 平地歩行可能：椅子からの立ち上がり不能
5 歩行不能：四つ這い可能
6 四つ這い不能だが、それ以外の這い方（ずり這い）可能
7 這うことはできないが、自力で座位保持可能
8 自力で座位保持不能、全介助

上田敏：進行性筋ジストロフィー症のリハビリテーション 理学療法と作業療法 2：14−13，1968

ー521−

上田の分類の改変
松家ら 浅野ら1

階段昇降可能a 手の介助なしb

2

手の膝おさえ階段昇降可能a 片手手すりb 片手手すり十片手膝おさえ

3

椅子から起立可能

4

歩行可能

5

四つ這い

6

ずり這い

7

座位保持可能8

座位保持不可能a 支持があれば座位保持可
b 常時ベッド上で生活

注

歩行‥車椅子、歩行器、手すり、壁などの使用を禁止する
階段昇降：段差16cm 両手手すり以下は不能とする 昇降は悪い方で判定
椅子からの立ち上がり 座面を使って立ち上がるのは不能とする
座位保持：和式の床上座位と洋式の端座位で結果が異なることがある
座位保持のための支持：グリソン牽引、ハローベスト、胴ベルト、各種座位保
持装置

松家豊、野島元雄：プロジェクト ⅠⅠⅠ−B 臨床病態の解析「運動機能」昭和57年度厚生省精神神経疾患研究委託費 筋ジストロフィー症の疫学、臨床および治療に関する研究 研究報告書1983 p44−49
浅野賢、近藤隆春：PT・OT 共同県研究連絡会：ステージ分類の判定（最終報告） 平成7年度厚生省精神神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的、社会学的研究 研究報告書1996 p285−288−522−

尺度分析法で検討した機能障害段階分類
Ⅰゆっくりとしゃがむことができる。
ⅠⅠ介助なく階段昇降可能（手で膝を押してもよいが、手すりは用いない）
ⅠⅠⅠ通常の高さの椅子から立ち上がり可能（手で膝を押してもよい）
IV 介助なく床から立ち上がり可能（手で膝を押してもよいが、15秒未満でできる）
Ⅴ 手すりを用いて階段昇降可能（介助なし）
ⅤⅠ独立平地歩行可能（動揺性歩行でもよい）
ⅤⅠⅠ片手支持による両脚でのよりかかり立ち可能
ⅤⅠⅠⅠ四つ這い可能（肘をってもよい）
ⅠⅩ 四つ這い位保持可能（肘をついてもよい）
Ⅹ 寝返りはできないが、横向きまでは可能
ⅩⅠ自力で座位保持可能
ⅩⅠⅠ自力で座位保持不能、全介助

石原博幸：デュシェンヌ型筋ジストロフィーの自然歴 一尺度分析法による検討一 筋ジストロフィーのリハビリテーション 大竹進監修 医歯薬出版 東京 2002 pl1−17−523−

筋強直性ジストロフィーの筋障害評価尺度
Muscular Disability Rating Scale（MDRS）

1 臨床的な筋の障害なし（筋電図、細隙灯、遺伝子解析により診断）
2 最小限の他覚所見（筋強直、嘆筋側頭筋萎縮、顔面筋筋力低下、両側胸鎖乳突筋萎縮／筋力低下 ただし屈筋に限局した筋力低下を除く）
3 遠位の筋力低下（近位の筋力低下なし、ただし上腕三頭筋に限局したものを除く）
4 軽度あるいは中等度の近位の筋力低下
5 高度の近位の筋力低下（近距離も遠距離も車椅子に依存）
MathieuJ，De Braekeleer M，Prevost c，Boily C：Myotonic dystrophy：Clinicalassessment of muscular disabilityin anisolated population with presumed
homogeneousmut ation．Neurology1992；42：203−208ー524−

上肢運動機能障害分類 2007年改訂版
1500g以上の重量を利き手にもって前方へ直上挙上する。
2 500g以上の重量を利き手にもって前方900まで挙上する。
3 重量なしで利き手を前方へ直上挙上する。
4 重量なしで利き手を前方900 まで直上挙上する。
5 重量なしで利き手を肘関節900 以上屈曲する。
6 机上で肘伸展により手の水平前方へ移動する。
7 机上で体幹の反動を利用し肘伸展により手を水平前方へ移動する。
8 机上で体幹の反動を利用し肘伸展を行ったのち手の運動で水平前方へ移動する。
9 机上で手の運動のみで水平前方へ移動する。
10 優位な手でコピー用紙（葉書サイズ10×14．8cm）をひっくりかえすことができる。
11優位な手でコース立方体（2．7×2．7×2．7cm）を母指対立位で握ることが出来る。
12 優位な手でコース立方体（2．7×2．7×2．7cm）を母指対立位で握ることが出来ないが，手指の動きがある。
13 手指が全く動かない。

松家豊：Duchenne型筋ジストロフィー症のリハビリテーション

総合リハ

15：783−789，1987

麻所奈緒子ら：Duchenne型筋ジストロフィーの手指の機能分類に関する研究
厚生労働省精神神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの療養と自立支援のシ
ステム構築に関する研究 平成19年度研究成果報告会 抄録集ー525−

Scottらによる筋ジストロフィー評価スコア
Muscular Dystrophy Score According to Scott et al．

運動機能

0−40点

（）内は原文には書かれていない

1 （仰臥位で）頭を挙上する
2 仰臥位から伏臥位へ 右回り
3 仰臥位から伏臥位へ 左回り
4 伏臥位から仰臥位へ 右回り
5 伏臥位から仰臥位へ 左回り
6 （臥位から）座位になる
7 座位を保つ8 （臥位から）立位になる
9 立位を保つ10

踵立ちを保つ11

つま先立ちを保つ

12

右足で立位を保つ

13

左足で立位を保つ

14

右足でケンケンをする

15

左足でケンケンをする

16 （座っている）椅子から離れる（立つ）
17

階段をのぼる右足

18

階段をおりる

右足

19

階段をのぼる左足20

階段をおりる

左足2 運動が完了できたとき
1 介助あるいは補強することによって行えたとき
0 運動が完遂できなかったとき
ScottOM，HydeSA，GoddardC，DubowitzV：QuantitationofmusclefunctioninChildren：aPrOSPeCtivestudyinDuchemmemusCulardystrophy．MuscleNerve1982；
5：291−301

ー526−

基本的動作検査表
階段を昇る
6 手すりを使わずに昇れる（1足1段）
5 手すりを使わずに昇れる（2足1段）
4 手で膝を押さえれば手すりを使わずに昇れる
3 片手を手すりにかければ昇れる（片手手すり＋膝を手で押さえても含む）
2 両手で手すりにすがって昇れる（前向き）
1 両手で手すりにすがって昇れる（横向き）
0 昇れない
階段を降りる
5 手すりを使わずに降りられる（1足1段）
4 手すりを使わずに降りられる（2足1段）
3 片手を手すりにかければ降りられる
2 両手で手すりにすがって降りられる（前向き）
1 両手で手すりにすがって降りられる（横向き、後向き）
0 降りられない歩く
4 普通または軽度の動揺性歩行（肩甲帯のみの動揺）
3 著明な動揺性歩行
2 物につかまれば独りで歩ける（手すり、壁など）
1 何らかの補助があれば歩ける（平行棒、車椅子、手引き、装具など）
0 歩けない立っている
4 左右の踵をつけて30秒以上立っていられる3 足を広げれば30秒以上立っていられる2 足を広げれば何とか立っていられる（5秒以上30秒未満）
1 物につかまれば立っていられる（5秒以上、上体を起こし直立位となること）0立っていられない

しゃがむ
4 ゆっくりしゃがめる（膝関節屈曲30度で1秒以上停止ができる）

−527−

3

手で膝を支えればゆっくりしゃがめる（膝関節屈曲30度で1秒以上停止ができる）
2 崩れるようにしやがむがその姿勢（しゃがみ位）が保てる
1崩れるようにしやがむがそのまま座ってします（しゃがみ位が保てない）
0

しゃがめない床から立ち上がる
4 手を使わずに立ち上がれる
3 床に手をつかずに手で膝を押して立ち上がる
2 床に手をつき手で膝を押して立ち上がる
1 物につかまれば立ち上がれる
0

立ち上がれない

椅子に座る
3

手すりを使わずにゆっくり座れる（股関節屈曲30度で1秒以上停止できる）
2 手を膝についてゆっくり摩れる（股関節屈曲30度で1秒以上停止できる）
1 支えきれずにドスンと座る（股関節屈曲30度で一時停止できない）
0

座れない

椅子から立ち上がる
4 手を使わずに立ち上がれる
3 膝に手をついて立ち上がれる
2 座面または床に手をついて立ち上がる
1 立ち上がろうとして腰を浮かせるが立ち上がれない（両腎部が座面から離れること）
0

腰を浮かせることができない

座位バランス4

座位で体幹を後方に10度以上傾けて保てる

3

座位で体幹を後方に10度未満傾けて保てる

2 支持なしで座位がとれる
1 手の支持があれば座っていられる
0

座位保持不能四つ這い53m這行5秒未満

ー528−

4

3m這行5秒以上15秒未満

3

3m這行15秒以上30秒未満

2

3m這行30秒以上

1 移動はできないが自力で四つ這い位になれる
0 自力で四つ這い位になれない
ずり這い
43mずり這い30秒未満

3

3mずり這い30秒以上60秒未満

2

3mずり這い60秒以上120秒未満

1 3mずり這い120秒以上 または方向転換のみ可能
0 方向転換もできない
寝転ぶ
3 手をつかずにゆっくりと仰向けに寝転べる
2 肘をついてゆっくりと仰向けに寝転べる
1 支えきれず倒れるように寝転ぶ
0 寝転べない
起き上がり
4 手を使わずに起き上がれる
3 手をついて起き上がる（5秒未満）
2 手をついて起き上がる（5秒以上）
1 途中までしか起き上がれない
0 体幹を起こすこともできない
寝返り
4 普通の速さで寝返りができる（3秒未満）
3 時間をかければ寝返りができる（3秒以上15秒未満）
2 寝返りに15秒以上要す、または背臥位より腹臥位までなれる
1 背臥位より側臥位または半腹臥位までなれる
0 背臥位より側臥位になることもできない

各項目ごとの判定時の注意事項
階段を昇る 階段を降りる−529−

1）階段は段差16cm、段数5段を基準とする。
2）全段とも同一方法で行うこと。途中で他の方法をとった際には、低い方の段階で判断する。たとえば、4段はてすりを使わず1段のみ手すりを使用した場合でも、手すりを使用したとみなす。
3）最終段で壁などにつかまらないこと。
歩く
1）歩行距離は5m以上とする。5m未満の場合は不能とみなす。
2）「普通に歩ける」の普通とは動揺性がみられないもの。軽度の動揺性とは
肩甲帯のみの動揺とする。
立っている
1）立位保持途中での足踏みは不可とする。
2）段階4において、左右の踵がつけられない原因として偽性（仮性）肥大の影響が明らかな場合は踵が完全についていなくても可とする。
3）段階1・2において、5秒未満は不可とみなす。
しゃがむ
1）段階2において、しゃがむ際、床に手をついても可とする。また、瞬間的に腎部が床についても可能とみなす。
床から立ち上がる
1）開始肢位は正座位とする。正座ができない場合は可能な限り正座位に近い
肢位より開始する。
2）立ち上がる際、足部を壁などに固定することは不可とする。
3）段階1において、つかまる物はとくに規定しない。
4）最終肢位では完全に直立位となること。
椅子に座る 椅子から立ち上がる
1）椅子は膝の高さ（足底を接地して座った際、膝関節屈曲900 となる高さ）
で背もたれのないものを使用する
2）動作の途中で足幅を広げても可とする。
座位バランス
1）座位姿勢は、膝の高さで背もたれのない椅子での端座位とする。
四つ這い1）マット上で行う。なお、マットの種別は問わない。
2）時間は両膝を起点として判定する。（片膝がスタートラインを越えてから両−530−

膝がゴールラインに入るまで）
3）四つ這い位への移行は自力で行うこと。
ずり這い
1）マット上で行う。なお、マットの種別は問わない。
2）ずり這い位への移行は自力で行うこと。
寝ころぶ
1）開始肢位は長座位とする。長座位ができない場合は可能な限り長座位に近いかたちとする。
2）段階2において、最後まで肘の支持性があることを確認する。
起き上がり
1）開始肢位は背臥位とする。
2）最終肢位の座位の種類は問わない。
3）段階4において、反動を利用しても可とする。
寝返り
1）開始肢位は背臥位、下肢はできる限り伸展させ、上肢は体側につけておく。
2）寝返りとは、背臥位→腹臥位→背臥位とする。

EST（E64）に用いられた9項目立っている、椅子に座る、椅子から立ち上がる、しゃがむ、這う、床（正座位）
から立ち上がる、階段を昇る、階段を降りる、歩く

中野今治：筋ジストロフィー症患者の理学的評価表の再検討 昭和63年度厚生労働省新薬開発研究費低分子酵素阻害物質による難病治療薬の開発 研究報告

書1989

p79

石原博幸：デュシェンヌ型筋ジストロフィーの自然歴 一尺度分析法による検討一 筋ジストロフィーのリ人ビリテーション 大竹進監修 医歯薬出版 東京 2002 pl1−17
浅野賢、土佐千秋：日常生活活動（ADL）について。筋ジストロフィーのリ
ハビリテーションー理学療痕・作業療法一運動機能評価（改訂）厚生省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的・社会的研
究 研究報告書1994 p79−83

ー531−

筋ジストロフィー機能評価尺度 MDFRS
移動能力領域Ml

階段昇り

4正常の速さで問題なく可能

M2

屋外の移動

M3

屋内の移動

3他者の介助なしでゆっくり可能
2他者の（部分）介助で可能

M4ベッドから椅子への移動

1不能（全介助）

M5

車椅子操作

M6

座位からの起立

M7

臥位から座位へM8

寝返り・臥位で体軸を中心に回転

M9

ベッドの中で体の位置を変える

基本的日常生活動作領域
Bl 食事摂取4正常の速さで問題なく可能

B2 整髪・髪を束ねる

3他者の介助なしでゆっくり可能

B3 歯磨き2他者の（部分）介助で可能
1不能（全介助）

B4 上半身／下半身の着衣
B5

排泄

B6

入浴

上肢機能領域

4問題なし

Al 頭より上のものを扱う

3もう一方の手の助けが必要
2他者の（部分）介助で可能
A2

1不能（全介助）
4重いものでも問題なし

ものを運べる3軽いものは可、重いものは不可
2他者の（部分）介助で可能
1不能（全介助）
A3

4正常の速さで問題なく可能

テーブルをきれいにする

3他者の介助なしでゆっくり可能−532−

2他者の（部分）介助で可能
1不能（全介助）
A4 書く
A5

本のページをめくる

A6

小さなものをひろう

A7

小さなものを操作する

機能障害領域Il 上肢の関節拘縮の程度

4制限なし

Ⅰ2 下肢の関節拘縮の程度

3軽度の制限（正常可動域の1／3未満の制限）
2中等度の制限（正常可動域の1／3から2／3の制限）
1高度の制限（正常可動域の2／3以上の制限）

Ⅰ3 上肢の拘縮した関節の数

4なし

Ⅰ4 下肢の拘縮した関節の数

31から2
23から4
15以上
4制限なし

Ⅰ5 頸部の拘縮の程度

3軽度の制限（正常可動域の1／3未満の制限）
2中等度の制限（正常可動域の1／3から2／3の制限）
1高度の制限（正常可動域の2／3以上の制限）
4臥位での頭部挙上に問題なし

Ⅰ6 頸部の筋力

3臥位での頭部挙上困難（遅い）
2臥位での頭部挙上不能 座位では頭部を正常にコントロール
可能
1座位での頭部コントロール不良

ー533−

4座位でのり出してものを取れる

Ⅰ7 体幹の筋力

3座位でのりだしてものを取るのが困難（反対の手で支持する必要がある）
2背もたれがあれば自力で座位を保てる
1座位が保てない4なし

Ⅰ8 脊柱側攣3軽度（肋骨の膨隆なし）
2中等度（肋骨の膨隆あり）
1高度（肋骨の膨隆あり、重心が正中線にない）4睡眠中の呼吸の問題なし

Ⅰ9 夜間呼吸困難

3時に睡眠後の頭痛
2呼吸の問題で睡眠の質の低下
1呼吸の問題で眠れない
4問題なし

IlO 疾の除去

3時に困難
2常に困難
1叩打（または吸引も）必要
4不要

Ill 人工呼吸補助

3夜間のみ
2夜間および日中（24時間未満）
1全日

検査に関する指示：移動能力領域、基本的日常生活動作領域、上肢機能領域に関する項目は患者の実行に基づいてスコア化しなければならない。したがって、検査者は患者にそれぞれの項目について実際に行ってもらい、それに基づいて段階を割り当てる。機能障害領域では患者の関節可動域を測定するためにいく
つかの項目に示されているように標準的な関節角度計を用いる。夜間呼吸困難、疾の除去、人工呼吸器使用に関する最後の3項目については患者あるいは介護者に面談する。

ー534−

Yi−JingLue，Chwen−YngSu，Rei−ChengYang，Wei−LiehSu，Ytn−MouLu，Rong−Fong
Lin，Shun−ShengChen：Developmentandvalidationofamusculardystrophy−SPeCincfunctionalratlngSCale・ClinicalRehabilitation20‥804−817，2006

ー535−

⑳⑳⑳⑳⑳㊨⑳⑳㊨㊨㊨㊨⑳㊨㊨㊨⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳

平成17年度〜平成19年度

班

員

名

簿

⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊨⑳㊨㊨㊧ー537−

班員名簿（年度による変更）
施設名

平成17年度国立病院機構東埼玉病院

川井 充

国立病院機構長崎神経医療センター

田村 拓久

平成18年度

平成19年度

H17年9月国立病院機構東埼玉病院へ

東京女子医科大学

大澤 真木子

国立病院機構八雲病院

石川 幸辰

国立病院機構下志津病院

本吉 慶史

国立病院機構刀根山病院

松村 剛

国立病院機構道北病院

木村 隆

国立病院機構鈴鹿病院

久留 聡

国立病院機構青森病院

高田 博仁

国立病院機構西多賀病院

高橋 俊明

国立病院機構あきた病院

間宮 繁夫

国立精神・神経センター武蔵病院

大矢 寧

国立病院機構箱根病院

土屋 一郎

国立病院機構新潟病院

川上 英孝

国立病院機構医王病院

本家 一也

国立病院機構長良医療センター

渡辺 宏雄

小林 顕．

＞

伊藤 博明

ニ

松山

＝

￣善次郎

H19年8月国立長寿医療センターへ

国立病院機構宇多野病院

樋口 嘉久

白石

一括

三

国立病院機構奈良医療センター

安東 範明

松付

随介

一一一一一一→

国立病院機構兵庫中央病院

二村 直伸

国立病院機構松江病院

下山 良二

国立病院機構原病院

福田 清貴

＞

渡辺

千種

H17年7月国立病院機構広島西医療センターに改称

国立病院機構徳島病院

足立 克仁

国立病院機構大牟田病院

古谷 博和

国立病院機構長崎神経医療センター

後藤 公文

国立病院機構西別府病院

後藤 勝政

国立病院機構宮崎東病院

隈本 健司

杉本 梓一郎＞国立病院機構熊本再春荘病院

山口 喜久雄上山 秀固

さ国立病院機構南九州病院

園田 至人

国立病院機構沖縄病院

諏訪園 秀吾国立大学法人徳島大学大学院

佐野 寿昭

国立大学法人信Jl、t大学大学院

池田 宇一

埼玉医科大学

許 俊鋭

西村

＝

陸

H19年4月埼玉医科大学国際医療センターへ
H19年10月東京大学医学部附属病院へ

国立病院機構千葉東病院

高相 晶士
H18年北里大学医学部へ−539−

国立病院機構大阪医療センター

安村 良男

札幌社会保険総合病院

尾形 仁子
H18年KKR札幌医療センタ一斗南病院へ
弘
泰
樹
宣 博
泰 正 久 貴山
中横浜労災病院谷
貝

日本筋ジストロフィー協会

村磯葉山ハートセンター

池菊

国立大学法人長崎大学大学院

島
竹

国立大学法人神戸大学大学院

ニH19年研究協力者へ

班長

川井 充

運営幹事

田村 拓久

監事

大澤 真木子

幹事

石川 幸辰
本吉 慶史
安東 範明（〜H17年度）
松村 剛
木村 隆
久留 聡（H18年度〜）

心筋障害の治療
筋強直性ジストロフィーの治療ガイドライン
筋ジストロフィーの栄養
筋ジストロフィーの評価法の確立
遺伝子データベース
ホームページ醐柵鮒姻訓柿プロジェクトとプロジェクト責任者

晴

研究班構成

司
憲

国立大学法人筑波大学大学院

子
国

国立大学法人徳島大学大学院

勝義

国立病院機構徳島病院

博貴

東京慈恵会医科大学

藤 崎 田 口衛 野 有 江横浜労災病院山
中研究協力者

平成17−19年度
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究 研究報告書

2008年3．月発行
編集発行者

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィー治療のエビデンス構築に関する臨床研究班
主任研究者 川井 充

印 刷 所

有限会社新星社