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平成14−16年度

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厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

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筋ジストロフィーの治療と

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医学的管理に関する臨床研究

II

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研究報告書

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主任研究者 川井 充

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■■

The Ctinical Studies on Treatment andMedical Management of Muscular Dystrophy

Mitsuru Kawai M．D．
（Higashisajtama National Hospital）

2002−2004

平成17年3月

■■

目

次

班長の総括

1

3年間の研究のまとめ

7

プロジェクト研究のまとめ

各分担研究報告

年度別実績報告書（総括研究報告・各分担研究報告）

9

23

73

平成14年度

75

平成15年度

131

平成16年度183

ワークショップ プログラム・抄録

237

平成14年度

239

平成15年度

255

平成16年度275

資料1：Duchenne型筋ジストロフィーの心機能障害に対する
β遮断薬治療に関する多施設臨床研究臨床試験実施計画書

301

資料2：QOL評価尺度

431

班員名簿

453

厚生労傲省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」
主任研究者の総括
国立病院機構東埼玉病院
川井 充
発足にあたり本研究班がめざしたもの
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費（前身は神経疾患研究）による筋ジストロフィー研究が4つの研究班によって実施される体制になって久しい。長期間、基経医学研究者たちによる骨格筋の基礎研究を行う第1班、大学を中心とした臨床教室の研究者が中心となって病因病態の研究を行う第2班、筋ジストロフィー医療を担当する国立療養所の臨床医が病態解析
や疫学、遺伝相談に関する研究を行う第3班、国立療養所のパラメディカルスタッフを中心に療養の向上をめざす第4班の4班体制であったが、1999年度に第1班と第2班が統合され、あらたに遺伝子治療、分子治療をめざす研究班が創設されるなどの再編成がなされている。本研究班は第3班の流れを汲むもので1978年度以来祖父江班、西谷班、高橋班、石原班と6年ずつ4代の班長によって引き継がれてきた患者に立脚する臨床研究の研究班を2002年度より川井が担当することになったものである。
2002年に研究班がスタートするにあたり、我々に何が求められているかを知るために、現状の分析を行った。その結果、以下の点が重要であると思われた。
1．過去十数年の分子生物学の飛躍的な進歩により次々にさまざまな型の筋ジストロフィーの遺伝子が解明され、90％以上の筋ジストロフィー患者にとって長年の夢であった自らの疾患の原因の解明はすでに過去のものとなった。
2．筋ジストロフィー医療とくに呼吸管理法の進歩により寿命が延長し、それとともにデュシェンヌ型では長年死因の3分の2を占めていた呼吸不全、呼吸器感染症が減少し、かわりに心不全が死因の半分を占めるようになった。
3．療養環境の改善により患者のQOLは向上しつつある。
4．デュシェンヌ型の発生率は保因者に対する社会的圧力により戦後より減少していたが、出生前診断が普及すると将来的には増加する可能性も出てきた。
5．社会的には治療にエビデンスが求められるようになるとともに、人間を対象とする臨床研究には倫理面の配慮が強く求められるようになっている。
このような現状を認識した上で、本研究班は第一に以下の3点を基本方針として掲げることにした。
1．役に立つ研究：現在利用可能な技術を使って目の前の患者に役に立つ研究をめざすこ
2．倫理的な研究：倫理的に問題のない研究を行う。
3．科挙勺な研究：筋ジストロフィーの診療のエビデンスを提供する。
そして、具体的な方法として以下の3点が研究推進のために大切であると考えた。
1．より多くの患者が困難に直面している問題を取り上げる。これは努力に対して最大の効果を得たいことに加えて、質の高い研究には症例数が必要であるという理由による。
2．科学的で倫理的な研究のために、共同研究プロジェクトを重視し、研究計画を充実させ、倫理委員会の承認を得ることを求めた。
3．情報の発信と研究者同士の意見交換と連絡のためにインターネットを活用する。

5つのプロジェクト
時代の要請から、以下の5つの具体的なプロジェクトを掲げ研究を遂行することにした。
1心不全／心筋障害治療の改善：過去20年の間にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの平均寿命はおよそ10年延長した。これは人工呼吸療法をはじめとする呼吸管理法の進歩によるものである。その結果従来およそ3分の2の患者の死亡の原因であった呼吸不全が3分の1以下に減少し、かわりに心不全による死亡がおよそ半分を占めるようになった。デュシェンヌ型
筋ジストロフィーの寿命をさらに延長するためには心不全治療の改善が不可欠である。心筋障害は必発であり、その進行が予防できればさらに望ましい。当研究班ではβ遮断薬を用いた新しい治療法の確立を中心にすえる一方、その他の先進的治−1−

癖の導入の検討も行う。デュシェンヌ型筋ジストロフィーで治療法が確立すれば他の型の筋ジストロフィーの心不全にも応用可能である。
2側攣治療の改善：脊柱の変形は多くの筋ジストロフィーの患者に大きな困難をもたらしている。美容上の問題にとどまらず、座位姿勢の維持を困難にしたり、日常生活の活動に支障をきたしたりする。身体の変形は気道の変形をもたらし、適切な呼吸管理の妨げとなる。従来は筋ジストロフィーの脊柱の変形は筋力低下のためにおこるので手術は無意味であると言われてきた。しかし、呼吸管理法が進歩した現在、側攣症の進行を予防し、適切な呼吸管理をうけられるようにすることが求められている。当研究班で棚票準的な側攣症の外科的治療の確立をめざすこ
3筋強直性ジストロフィーの標準的医療の確立：筋強直性ジストロフィーは有病率人口10万人あ亘り5・5人程度の最も患者数の多い遺伝性の筋疾患である。この病気は症状が筋萎縮筋力低下に加えてミオトニア（収縮した筋が弛緩しにくい現象）と白内障、心伝導障害、糖尿病など全身臓器の多彩な症状を示す。悪性良性を問わず腫瘍が発生しやすいことも知られている。進行の早さやそれぞれの症状の有無に個人差が大きいのが特徴である。平均死亡年齢が55歳前後で、10年来殆ど改善がみられていない。当研究班では、どのような頻度でどのような病状評価を行って、1重大な症状の出現を検知し早めに対処するのがよいのかについて検討し、筋強直性ジストロフィーの標準的医療の確立をめざ九4遺伝子検査の技術の開発と継承：デュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるジストロフィンが発見されてから、すでに15年の歳月が経過している。現在デュシェンヌ型やベッカー型の遺伝子は主としてマルチプレックスPCR法で最初の検査が行われることが一般的であるが、この方法で異常が発見されるのは多くみつもっても6割位である上に、健康保険が適用されず、一般の検査会社に依頼すると出生前診断の検体は受け付けないなどの問題点がある。当研究班では、マルチプレックスPCR法で異常が出ないジストロフィン異常症の方の遺伝子検査法の開発や遺伝相談を行って来た。その技術を発展させ、またいつでも行えるようにして、今後遺伝子治療が開発された時にそなえる。
5QOL評価尺度の開発：薬物治療や遺伝子治療などが開発され、筋ジストロフィー患者の筋肉の力が改善したとしても、それが患者の生活の質を改善できなければ、何の意味もない。新しい治療法の有効性の評価は「卿Lの改善」という立場か
らも検証されなければならない。しかし、これまで筋ジストロフィーのWLを評価する尺度の開発は試みられたが、成功していない。その一一つの原因はWL評価尺度を作る目的がはっきりしなかったことがあげられる。当研究班は、筋ジストロフ
ィー福永班と協力して治療やケアのとりくみの結果を評価する手段としての即し評価尺度の開発を行う。

班の構成
上記5つのプロジェクトを円滑に遂行するために下図に示すような研究組織を構築した。中心になっているのは、多数の筋ジストロフィー患者の診療を行っている、筋ジストロフィー医療担当の国立療養所（現在は独立行政法人国立病院機構に所属する施設）と国立精神・神経センター武蔵病院で構成される神経・筋政策医療ネットワーク筋ジストロフィー担当27
施設と筋ジストロフィー医療に実績を持つ東京女子医科大学小児科学教室である。上記のプロジェクト研究を推進する上で大学等に所属する専門家を班員を加えた。また、臨床研究として筋ジストロフィー患者の協力を得るため、またQOL評価
尺度開発に際して患者側の意見を求めるため、患者団体の代表も班員としての参加をお願いした。

心筋障害治療支援施設

病理学専門家（剖検艶病新見コンサルト）

外科的治療
埼玉医科大学→−トセンター

生物統 計学 専門 家
長崎大学保健学科

遺伝子検査研究推進
神戸大判、児科
三村ヒ学ピーシーエル

神経・筋疾患

政策医療ネットワーク
筋ジス27 施設
東京女子医科大学小児科

患者団体

側攣症治療施設

日本筋ジストロフィー協会−2−

班全体の研究の円滑な運営のために長崎神経医療センター田村拓久部長を運営幹事に、班の運営に関する指導と広い視野からの研究に関する助言を頂くために東京女子医科大学小児科大澤真木子教授に監事をお願いしたまた下記の幹事の先生
方にはプロジェクトリーダーとしてひとつずつプロジェクトを担当していただいた。
国立病院機構道北病院 木村 隆医長 筋強直性ジストロフィープロジェクト
国立病院機構八雲病院 石川幸辰副院長 遺伝子検査プロジェクト
国立病院機構下志津病院 本吉慶史医長 筋強直性ジストロフィープロジェクト
国立病院機構奈良医療センター 安東範明医長 側攣症プロジェクト
国立病院機構刀根山病院 松村 剛医長 心不全／心筋障害プロジェクト
このほか田村運営幹事にも心不全／心筋障害プロジェクトを担当していただいた。
さらに本吉幹事には、広報担当として当研究班のホームページの開設と管理をお願いした。

研究成果
プロジェクトの研究成果は、これに引き続きそれぞれのプロジェクトリーダーに詳しく述べていただく予定であるので、ここでは概要のみを記すことにする。
1デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心筋障害の治療：
1）デュシェンヌ型筋ジストロフィー心筋障害を対象とするβ遮断薬カルべジロールの有効性を検証する多施設共同臨床試験のプロトコールを作成し、参加施設の倫理委員会の承認を得て、登録を開始した。現在27名の患者が登録されている。無作為割り付けをめざしたが、実際には27名中26名の患者が服用、非服用を自分で決定した。その結果投与群17名、非投与群10名となっている。現在最長観察日数が350日で、両群に左室駆出率などの評価項目に有意な差がみられていない。
2）一方デュシェンヌ型筋ジストロフィーは遺伝的に心筋症が必発であり、10歳以前から心電図に異常が現れることから、6−10歳でACE阻害薬であるエナラプリルの投与を開始し、年齢とともに増量するプロトコールが開発された。
2筋強直性ジストロフィーの自然歴と治療研究：
1）個人情報管理に万全を期しながら、多施設共同研究により班会議ホームページ上に筋強直性ジストロフィーを構築した。各症状の出現、機能の喪失に関して年齢層ごとの累積出現率がもとめられ、これがリアルタイ
ムでホームページで診られるようになった。またD肝K遺伝子のmG反復回数の階層別に累積出現曲線が得られ、外来診療などでどの検査をいつごろから実施すればよいかが容易にわかるようになった。
2）パイロット的治療研究としてエナラプリルによる嘩下障害の改善、2）塩酸アマンタジンによる夜間低酸
素血症の改善の可能性が示された。
3脊柱側撃の予防と治療：
1）研究班発足にあたって日本の筋ジストロフィーの側攣予防と治療の現状を調査したところ、予防的理学療法実施は20施設中14施設。筋ジストロフィーの脊柱変形矯正術の可能名施設6施設、手術症例の経験のない施設が20施設中17施設で、その最大の理由は紹介先がないためであった。
2）一方これまで手術を行った患者の両親にBridwellらと同じ内容のアンケート調査を実施。本邦でも欧米と同様の満足度が得られていることを確認した。
3）「筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニュアル」を作成した。本マニュアルは当研究班のホ−ムペーン／椚n軋

で公開している。

4遺伝子検査のシステム：
1）h仏PH

法：ジストロフィン遺伝子の79

エクソンすべての欠矢と重複を検出するシステム

ltultiplex−Amplifiable−Probe−Hybridizationを確立し、断端を確定し、まれなェクソンの欠夫も発見できるよ
うになった。またフレームシフトの有無を判定するソフトを作成し、上記の結果を入力すると表現型を簡単に両断できるようになった。
2）DNAマイクロアレイ法：各エクソンの60塩基の配列をスポットとしてスライドガラスに固定化し、その上で正常と症例のDNAを競合ハイブリダイズさせて、各スポットにおける両者の比率を測定することにより迅速
ー3−

に全エクソンの欠失が診断できるようになった。
3）FISH法による保因者診断：標的遺伝子領域を包括するDNA断片を標識し、スライドガラス上に展開した分裂像とハイブリダイズさせることにより、欠失頻度の高い領域については保因者診断が容易に行えるようになった。
5介入の効果判定のためのQOL改善尺度抑QoL60の開発：
筋ジストロフィーの医療と福祉にかかわる専門家よりQOLを網羅する409の質問項目を収集。この中から重複項目の排除、倫理性、内容の明確性等の観点から150項目を厳選し、222名の筋ジストロフィー患者に回答を求めた。得られた結果に対して因子分析を実施、11領域鮒項目からなる筋ジストロフィー特異的QOL評価尺度hⅡ対oL−紺を確定した。さらに信頼性を検証した。あらゆる病型、性、療養形態、年齢の患者に対して利用可能な評価尺度が完成した。h偶0しイ泊は当研究班のホームページでダウンロード可能である。研究者名と所属、使用目的などを記入して登録すると、無料で制限なく使用することが可能である。
今後の研究の進め方について
本研究班の3年間の活動をふまえ、今後は以下の点について研究を推進していく必要があると考える。
1外科治療も視野にいれた心不全の治療の改善：多くの筋ジストロフィー施設でβ遮断薬が心不全の治療薬として使われるようになっているが、最近2−3年のデュシェンヌ型筋ジストロフィーの死亡年齢は26−7歳であまり延長していないようである。本研究班の臨床試験は観察期間が不十分であるため最終的な結論は出せなかったが、β遮断薬のみでこの上の寿命の大幅な延長を期待するのは無理かもしれない。今後は皇室形成術、補助心臓、両室ペーシングなどの外科的治療法を併用するプロジェクトを立ち上げる必要がある。
2筋強直性ジストロフィーの診療ガイドラインの作成：本研究班で筋強直性ジストロフィーの自然歴とmm遺伝子のmG
延長回数の臨床的意義が明らかになった。今後これをふまえて、本症の診療ガイドラインを策定する必要がある。
3デュシェンヌ型筋ジストロフィー遺伝子バンクの立ち上げ：デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける標準的な遺伝子検
査の進め方はエクソン欠失・重複のレベルまではほぼ碇立したが、それ以外の異常の検出法の標準化に関する研究は今後も継続する必要がある。また今後の人の患者を対象とした遺伝子治療研究の開始を視野に入れた遺伝子バンクを創設し、家系を登録できるようにする必要がある。
4数施設からなる共同形己 レ一一プによる治痢形已プロジェクトの推進：本研究班では24年の先行する筋ジス臨床研究班の歴史も含めて初めて多施設共同治療研究の研究計画を作り、倫理委員会の承認を得て、研究を開始するという手続きを経た研究を実施した。しかしその反省点として、参加施設が多すぎて研究計画立案に関する意見がまとまりにくいこと、その結果として各施設の倫理委員会の承認を得るまでに一年半が経過し、十分な治療期間をとることができなかった。今後はこの経験をふまえ、数施設の共同研究グループを主体とした研究プロジェクトを班内で公募し、新しい研究班がスタートする
時点では研究計画がまとまっていて、ただちに倫理委員会の承認を得られるように運営を変更する必要がある。

−4−

CLINICALSTUDIESONTREATMENTANDMEDICALMANAGEMENTOFMUCULARDYSTROPHY

Princ］PIeInvestigatgor

HigashisaitamaNationaIHospitaT
MitsuruKawai，MDThis study project attempted toimprove treatment and medicaJ
managementof muscuIardystrophy using currentlY aVaHable drugs andtechno10gy．

TreatmentofcardiomyopathyinDuchennemusculardystrophy
Recent advancesin respiratory management of neuromusculardisorders have remarkably pro10nged the survival

0f patients with

Duchenne muscular dystrophy．However，Cardiacfa‖ure now surpasses

alveolar hypoventilation as the primary cause ofdeath・The treatment
and prevention ofcardiomyopathy have become chaHenging problemsin
theclinicalmanagementofthesepatients．
Amulti−CenterOPen−labelcHnicaltrial0fcarvedirolforthetreatment
Of early and advanced cardiac dysfunctionin Duchenne muscular
dystrophyisin progress．Twenty−SeVen Patients are enroHed；17are
Placed on carvedirolandlOareobservedwithoutbeta−bIockertreatment・
Thel0ngeStObservation periodis350days・
As alIthe Duchenne muscuEar dystrophy patients are destined todeveLop cardiomyopathylaterinlife，a neW PrOtOCOl
admnistration

to

young

children￣（6−10yearsofage）was

0f enerapril
devel0Ped

to

PreVentPrOgreSSionofcardiacmusclepathology・TreatmentofsC0日osisinDuchennemusculardystrophy
Scoliosis has becomea criticalproblemin respiratory management

OfDuchenne musculardystrophy patients．ItalsogreatlyreducetheQOL
Ofthe

patients．Fourteen

patientsunderwentsurgicalcorrectionofspina］

deformityattheNationalChiba−EastHospital．Theoutcomesevaluatedby
the parents were simjlar to those reportedin the American studY by
BridweH et aI．771e manua／fbr treatment and care ofsco／iosisin muscular
dys打℃pわywas now available at the website www． mdrinsho．

一5−

MedicaJcheck−uPOfmyotonicdystrophypatients
Thecausative gene ofmyotonic dystrophy was reportedin1992．
However，Patientshave notbenefited from medicalprogressinthelastlOyears．Thelife

respiratory

expectancy

complications′ofthepatientsis

malignantlife−threatening problems．

stH

around55years′andneoplasm，and

cardiaceventsareTo establish a standard medical check−uPguideJine，Weinitiated a multicenter study to obtain the cumulative
incidenceof major problems foreach CTG repeat sjzeclass ofthe DMPK．
gene using survivalanaIysisin127patients．The ages when the major

SymPtOmS OCCurredin20％of the entine population were44years forCataraCt′45yearsforhypercapnea，46yearsforany

neoplasm，48years

forhypoxia，51years forAV bJock and52years for hyperHpidemia．The
databaseis now availabJeatourwebsitewww．pmdrinsho．ip．

Genediagnosisofmuscu］ardystrophy

Genediagnosisisveryimportantin cJinicalmanagementandgenetic
COunSeIing．Itis

also

the

basis

of

clinica］investigation．Unfortunately，

Only40f27NationaL MuscularDystrophy HospitaJsperForm genestudyof
Duchenne musculardystrophyin theirownlaboratory．Nineteen hospitals
Submit DNA tocommerciaIlaboratories．The multiplex PCRmethod using
ChamberlainandBeggs■primersiscurrentJythe

mostwideJyempl0yed．

Weestablised multiplex−amPHfiable−hybridizationtechnique．which
detects deJetion and duplication ofaH the79exons ofdystrophin gene
andenables predictionofphenotYPeaCCOrdingtotheframe−ShifttheorY．
A DNA microarray technique for rapid detection of dystrohin genedeletionwasdeve］oped．A

newtechniqueofdeletion

detection

forDuchenne muscuJar dystrophy carriers using the FISH method was also
deve10Ped．

Self−ratingQOLscaJeformuscdardystrophy
Deve10PmentOfadisease−SPeCificQOLscaleisnecessarytoassess
OutCOmeafterinterventionsuchascurrentdrugtrials′Orgenetherapyin

thenearfuture，TodesignsuchaselF−ratingscaJeformusculardystrophY，
We made aJist of150questions covering various aspects ofdailylife．
Based ontheanswersobtainedfrom222musculardystrophypatients，aSCale（MDQoL−60）consisting oFll domains from

60quPStions wasestablished bY factor anaJysis，The scaJe was tested for vaJidity andreriabiJity．MDQoL−60isavaHableat OurWebsite www． mdrinsho．

−6−

㊨⑳⑳啓㊨⑳㊧㊧㊨㊧⑳⑳㊧㊧㊧㊧㊧㊧㊧㊨⑳㊧㊨⑳㊧㊧◎⑳㊧⑳◎㊧㊧

3年間の研究のまとめ（平成14年度〜平成16年度）⑳歯車⑳㊧啓◎⑳㊧㊧⑳⑳㊧⑳⑳㊧㊨㊨㊧⑳㊨㊨㊧番傘㊧㊧㊥㊨㊧脅◎㊥−7−

⑳㊨⑳容㊧尊命㊧尊命

プロ

ジェクト研究
⑳㊧㊧⑳㊧

㊨⑳⑳㊧㊧

一9−

心筋障害治療プロジェクト 3年間のまとめらかとなった（佐野）。また、COnneXin43やintegr皐nβ1の発現低下もあり、、不整脈との関連性を示した（佐野）。
3．末梢血管機能評価

田村拓久＊1、松村 剛＊2

心不全状態ではノL機能とならび、末梢血管機能が重要な＊1独立行政法人国立病院機構鮒中経医療センター

因子である。今村は、近赤外分光画像計測法によりDIDの＊2独立行政法人国立病院機構刀根山病院

運動負荷後細静脈拡張率と静脈酸素化指数の低下を示し、血管平滑筋機能低下の存在を疑ったさらに、脈波伝搬速mchme型筋ジストロフィー（仇の）では、呼吸管理の進

度は筋強直性ジストロフィーの′L機能や仇のの平滑筋変性

歩により心不全が死因の一位となった。DlOの更なる延命など進行度の指標になりうる可能性を示した（今村）。まには心不全治療の開発が急務であり、当プロジェクトの最た、以心では血流依存性血管拡張性反応が低下しており、大の目標として3年間の研究を行った目前の患者に直ち

血管内皮機能障害が示唆された（小林）。

に役立つ心不全治療から今後展開されることが期待でき

B．心不全治療る治療法まで18施設45演題の発表があった。

1．プロジェクト研究

A．心不全診断

β遮断薬の心機能改善効果・増悪予防効果・心事故減少

1．心筋障害の診断

効果の確認、心不全発症前の呼吸や運動機能への影響・安心臓由ラ棚旨肪酸結合蛋白山一F膿P）は骨格筋の影響を受

全性の確喜乱更にβ遮断薬の安全な導入法の開発を目的とけるものの心不全急性期の病態把握に有用であり、心筋ト

して、「mChlne型筋ジストロフィーの心機能障害に対する

ロポニンⅠ（cTnI）は心筋特異性が高く心筋障害の指標とβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究」を開始した。心エなりうる（松村）。CTnIやproeollagen type−Ⅲ

コーの左重駆出率により、進行期（プロジェクト1）・初amino−terTninalpeptide（PIIIN））高値例では、BllIPP心筋期（プロジェクト2）・予防（プロジェクト3）に分類しシンチで評価した心筋障害も高度であり、CTnIは早期診断た。無作為割付を基本とするが治療法の自己選択も可能とに有川であった（田村）。また、TL−201とⅠ−123BMIPPのして、β遮断薬投与群と瓜E阻害薬単独投与群に分け登録

2核種同時撮影法を用いたmD心筋の角断で、臥虻PPによを行っている。世界的にも類を見ない画期的な研究であり、り早一期の心筋障害を診断できる可能性を示した（樋口）。

DlD心不全治療のエビデンス確立に貢献することが期待できる。

／jl受容体第2ループ自己抗体の心毒性を解析する目的
で、池田は自己抗体を認識するELISAキットを新たに開発

種々のβ遮断薬治療法を多施設が共有し、各施設の医療

しL、不全患者への応用を開始した。尾形は、心エコーの組現場に還元することを目的として、インターネットを用い織ドップラー法を用いた心筋局所の力学的歪み（心筋ストた症例登録・閲覧システムを構築した。β遮断薬を過去にレイン）を検出することで、これまで確認できなかった心使用もしくは現在使用中の仇の例を対象とした。患者情筋障害を描出可能とした。

報・β遮断薬や併用薬の内容・イベント各種観察項目に

2．心機能関連

ついて登録し、個人情報を特定できない形として閲覧可能

簡便な心機能診断として月謝生ナトリウム利尿ペプチドとしている。現在進行中の多施設臨床研究や将来行われる（BⅥりが用いられている。臨床的には心不全を疑ったが新たな心不全治療の基膵資料としても極めて重要であり、IiW上昇を認めなかった症例報告があり、DID心筋のBWより有用なデータベースの構築を今後も推進する。

分泌機序の解明が課題となった（安東）。心不全では不整2．β遮断薬脈が増加し、不整脈は心機能を悪化させる。渡辺は、JL機筋ジストロフィーでは、左重駆出率が40％以下となった能が低下した群で心室性期外収縮の重症度は高いが、経年時点からいわゆる心不全治療を開始している。ところが、

l棚こみると軽症化する場合も存在することを報告した。

短期間で急激に心機能障害が進行する症例も認めること

淵giotensineonvertingerlZyme仏CE）遺伝子多型の解析より、治療開始時期には注意が必要である。今野と尾形は、では、H型と心機能障害の関連が疑われたが、治療効果に心不全例およびノL機能障害例を提示し、β遮断薬の早期使よる影響など今後詳細な検討が必要である（田村）。

用の重要性を報告した。Carvedilol使用の有無で心機能を剖検心を用いた解析で、心筋収縮と関連のあるdesmin

比較した報告が2施設よりあった。2年間の観察での発現は低下し、問質vimentinは増加していることが明Carvedilol未使用群の左重壁運動スコアは封ヒしたが、使−11−

5．治療関連用群でスコアの改善はなかったものの悪化を認めず、β遮断薬による心機能障害の進行抑制が示唆された（樋口）。

心不全の重症化に伴い治療法も複雑†ヒ㌻る。患者は生活）一明48ケ月の観察を行った報告では、CarVedilol使用群

制限を余儀なくされ、精神的・肉体的負担も増大する。筋は平均25ケ月後には左室短縮率の改善を認めたが、そのジストロフィーを診療している医師に、重症心不全潜静寺

後低下する症例も存在し、β遮断薬が長期的に左室収縮能の心身ケアに関するアンケート調査を行った結果、治療効を改善する証拠は得られなかった（太閤。Carvedilol開果が期待できる場合の食事制限の頻度は高いが、治療効果

始時のノL機能や他の病態等により解釈も異なるが、予後をが期待できない場合の娯楽や面会は、患者・家族と相談し、考える上で非常に興味深い報告である。

できる限り希望に沿った制限を行っていることが明らかとなった（松村）。

安村は、拡張型心筋症の慢性心不全を対象として
ぐとIrVedilol導入後の予後、導入後の心事故予測、さらに導臨床試験を行うにあたり統言博的手法は不可欠である。

入後の投与量成少による心機能への影響を解明した。連続

菊池は、生存関数の新しい推定方法をGzmna−Weibull分布する131例の平均41ケ月の観察で、導入困難3例短．3％）、の仮定とmt−algoritlmを用いて開発している。

心事故は21例（16．0％）（突然死6例、心不全増悪再入院
C．保因者その他

15例）に出現し、うち心事故の12例がβ遮断薬療法の限界であることを示した117例の角断では、導入前の扮貯

足立は、10年間の以心女性保因者検診を行った結果、28＞300pg／ml、lII防心筋シンチ後期像の心嵐／縦隔比＜1．6、例中18症例に心筋障害を認め、うち5例が心不全治療を洗い出し率＞60％の症例に心事故が多く発生したさらに必要とし、1例が突然死したことを報告した。また、ACE

39例を対象とした解析で、長期間投与後の安定期で投与量阻害薬による心不全治療を行った症例を提示し、今後の治、日成により心機能が悪化する症例では、投与量を減量すべ療法の問題点を示したさらに、保因者とその患児の心筋きでないことを明らかにした。

障害を比較し、障害部位は同様であるもののノL機能に関連

3．ACE阻害薬は認めなかったと報告した。

Dln）も働もし、不全の治療薬にACE阻害薬が第一選択薬と足立は、Becker型筋ジストロフィーづ例の粗末像と剖検して用いられている。本家は、心機能の指標として主に心所見について解析した。呼吸不全死を比較的多く認めたこ

胸郭比やBWを用いて6歳以降のDhDにenalaprilを使用とは、歩行不能と刃完安静による心負荷轄戒も原因としてし、ACE阻害薬による早期治療計画を考察した。今後ACE考えられた。高度な心筋封生は存在するものの、病変の好阻害薬開始基準の開発を期待する。

発部位は特定できなかったっ
石原班の研究成果により、筋ジストロフィーでは凝固線

4．外科日加台療あらゆる内科的治療にも奏効しない重症心不全に対し溶能系に異常が存在し、血栓準備状態であることが明らかて、外科日加台療が行われる場合がある。拡張型心筋症様のとなっている。深部静脈血栓症を来した症例提示があり、病態を来す筋ジストロフィーにおいても、将来同様の状況

その診断にはanti−thronbinIIIに加え￣閥支静脈エコーがが生じる可巨樹生がある。当疾患の重症心不全に対して外科有用であることが報告された（田村・川上）。

的治療に至るまでの適応病態の解明は、今後も継続すべき
重要な研究課題である。許は、一般の末期重症心不全に左以上、心筋障害治療プロジェクトで報告された研究につ室補助人工心臓（LⅥ唱）治療を施行し、心不全による多臓いてまとめを行った筋ジストロフィー心不全の早期診断

器不全を克服するためのLVASpumpflowindexによる基と治療法決定に極めて有用な内容が数多く発表された今準作成を行った。さらに、装着後の合併症として感染症が後の更なる発展に期待したLt

最大の問題であることを報告した。また、当疾患に装着可能と考えられる新しい小型のLVASを紹介した。
近年、新しい内科的治療法として、両心室ペーシング
biventricular pacing（心臓再同期療法

Cardiacresynchronization therapy）が注目されている。許は、
LVAS装着例に両心室ペーシングを行いLVAS離脱可能例が存在することを明らかにし、今後の重症心不全治療に新たな道を開拓した。
−12−

脊柱側奪プロジェクトまとめる必要性が示唆された。
3．簡便な上肢機能解析装置の開発
安東 範明

また、平成15年度には、簡便な上肢機能解析装置の国立病院機構奈良医療センター神経内科

開発を行った。脊柱側琴対策として例えば手術を行い、座位保持が容易になったことで、実際にどれだけ上肢

1．脊柱変形マネージメントの現状が使いやすくなったかを客観的かつ定量的に解析する

平成14年度には、全国の筋ジストロフィー担当27

ことが大切だからである。開発した上肢機能解析装置

国立療養所等を対象に、脊柱側琴のマネージメントのはノートブック型パーソナルコンピューターとパブレ現状調査をおこなった。回答施設数20施設。回答率74％

ット、電子ペンからなり、任意の提示された図形をなだった。側琴未発生例に対し予防のための理学療法をぞることで、瞬時にずれ面積、描画速度、加速度、偏施行しているのは14施設（70％）。施行していない6角、モデル図形との相関係数などのパラメーターが解施設の主たる理由は、理学療法士の人員不足だった。

析されるもので、今後多くの疾患の評価に応用できる手術については、自施設で施行可能な施設は、筋ジスことが示唆された。

専門病棟を持たない千葉東病院を加えると6施設で、4．脊柱変形矯正手術の実際

整形外科が無く不可能9施設。整形外科は有るが不可

手術の実際については、平成14年度から3カ年にわ能6施設だった。整形外科があっても不可能な理由のたり千葉東病院整形外科の高相らによって報告された。

主なものは、整形外科医の数の不足、整形外科医が脊1997年7月から2004年10月までに、17例の手術を

柱専門でない、手術室などの未整備、リスクが高すぎ行った。疾患の内訳はDuchenne型筋ジストロフィー

るから、だった。過去に手術症例を経験した施設は3（DMD）16例、肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）1

施設（15％）で、その内、自施設で行った1施設、他例。全症例自己血を1000ml〜1500ml貯血し、術中は施設に依頼は2施設だった。施行経験のない施設は17

回収血輸血も併用した。手術方法は脊椎後方矯正固定施設（85％）に及んだ。側琴の保存的治療について、術であり、固定する範囲はカーブを含み、上位は胸椎何らかの対策を行っているのは、17施設（85％）で、とした。下位はDMDは第5腰椎までの固定とLLGMD

その内訳は理学療法が17（85％）、体幹装具が14（70％）、

はカープの最下部の第2腰椎までとした。側零度は平その他が5（25％）だった。今後、既手術症例の追跡

均で術前750が術後320調査や、手術の普及、術前術後マニュアルの整備と紹350 に矯正された。また、近年の症例では、初診紹介

介状フォーマットの作成、予防法と保存的治療法のエ

時すでに、100度を越える側琴を有する症例が2例存在

ビデンスの見直しや標準化が必要である。

し、なるべく早期の手術への決心が必要であると考え

2．脊柱変形矯正手術の満足度られた。呼吸能の変化は、経過を長くみると、低下はに、後攣は術前750が術後平成15年度には、欧米で盛んに施行され効果を上げ続き、その経過様式は以前より報告されてきた自然経ている脊柱変形矯正手術は、本邦においては、まだ限過と同様であった。手術時問は、平均6時間50分（5られた施設でしか行われていない。今後、この手術の時間36分〜9時間7分）であり、出血量は、平均1540ml

普及活動を進めるに当たらては、この矯正が、実際に（630〜2755ml）で、輸血は全て自己血と術中自己血患者の生活の質の改善に結びつき満足を与えているか

回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセ

どうか、確認することが大切である。この手術を実際

ーバー回収血で対処した。DMDの16例とも術前座位に体験した患者の親御さんに、この手術についての正バランスが悪く自力保持が困難であったが、手術後、直な感想を聞くべく、アンケート調査を行った。結果、全例改善した。LGMDの1例は歩行可能であったが、座位保持能力の改善、美容上の改善で特に満足度が高

手術により、美容上の問題が大きく改善した。問題点

く、症例によっては排疾が顕著に容易になり呼吸器のは、自己血貯血採血中に迷走神経反射を来した症例が2改善にも結びついた。全般的に、わが国に於いても、例、術後の問題点として、創部離開5例、尿路感染3

米国の同調査とほぼ同等の満足度が得られた。この手

例、心不全（頻脈）3例、呼吸抑制1例、座位での強い術の普及が望まれるとともに、術後の対策を再検討す

腰痛4例、頚部の筋力低下6例、感染徴侯を認めない−13−

原因不明の発熱5例が認められたが、全例軽快した。

足度は今後の手術普及の必要性を示すものだと思う。

しかし、原因不明の発熱の1例は尿中ミオグロビン陽第6章では脊柱側琴手術と呼吸機能の関係について述性であり、臨床的問題はなかったが、、悪性高熱症も疑べられた。手術は呼吸機能悪化の進行を止めるものでわれた。手術後数年経ってから、判明してきた事実とはないが、気道狭窄を改善し気管無名動脈痕などの合しては、設置した体内のインプラントが外より触れる併症を防ぐことなどで呼吸機能改善に寄与する事など症例が現れたり、固定範囲が通常側考症手術と比べ大が述べられた。また、呼吸機能からみた手術選択の基きいため、インプラントの上部先端が、頚部より皮下準について重要な記載がされた。

を突き抜け出ようとしてきている症例も存在した。こ

最終第7章では、手術を行い得ない場合の保存的治のため、最近では手術において、より小さなインプラ療について述べられた。現状では今後も手術を行うのントを用いることにより、対処している。近年の筋ジが困難な地域が多いと考えられる。手術が難しい場合

ストロフィー患者の生命的予後は改善されつつある。

でもあきらめて放置するのではなく可能な手段は尽く

手術は座位保持などのADLやQOLの改善にはきわすべきであり保存的治療の必要性は高いと思う。まためて有効だった。

この章では、早期からの脊柱変形予防の重要性につい5．筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアても記載された。

マニュアル

平成16年度には、脊柱側琴プロジェクトのまとめと結果として、完成したマニュアルは以下の構成となった。

して、脊柱変形マネジメントマニュアル（筋ジストロ（1）章立てフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニュアル）の第1章．脊柱側琴マネージメントの重要性（川井）作成を行った。脊柱変形のマネージメントの現状は、第2章．本邦における脊柱変形マネージメントの現状

地域によって、また、施設によって大きな差が存在し、について（安東）

標準的な脊柱変形マネージメントマニュアルが必要と第3章．脊柱の構造と筋ジストロフィーの脊柱変形のされたからである。

診断と評価（小林）

脊柱変形のケアーは筋ジストロフィー治療担当者と第4章．筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外患者本人、そして患者家族の共同作業となる。患者や科的療法一紹介から手術、そして術後のケアまで−（高家族に脊柱変形マネージメントの重要性を説明し、十相）

分理解してもら必要がある。第1章に「脊柱変形マネ第5章．脊柱変形矯正手術の満足度について（安東）ージメントの重要性」についての章を設けた。そして、第6章．脊柱側琴手術と呼吸機能について（川井）

担当者は、本邦の脊柱変形マネージメントの現状を知第7章．脊柱変形の保存的治療について（安東）り、何が行われているのか、何が可能なのかを把握す（2）想定した読者る必要がある。第2章はこれらの現状について述べた。

全国国立病院機構等の筋ジストロフィー担当施設にお第3章から第5章は脊柱変形矯正手術について述べら

いて勤務している医師、看護師、理学療法士、作業療れた部分である。まず、脊柱の構造と筋ジストロフィ

法士など

ーにおける脊柱変形の評価法が詳説された。提示され（3）体裁た「筋ジストロフィーの脊柱変形調査票」は整形外科

B5判2段組医へ手術を依頼するときに紹介状に添える情報として使用した。

75頁。使用文字は13級および12級を大いに役立つものと考えられる。第4章では、実際に手術を行っている整形外科医の立場から、手術適応と筋ジストロフィー研究班が作成した脊柱変形のマネ

手術紹介の注意点、手術方法の実際と術後の注意点にージメントマニュアルはこれがはじめてである。本マついて記載された。今後、手術を行う予定の整形外科

ニュアルは最初の骨組みを提供したと考えられる。今医はもちろん、手術目的で患者を紹介する前に一読す

後、順次追加や改訂がなされ充実していくことが望まると良いと考えられる。第5章では、実際に手術を受れる。

けた患者と家族の満足度について記載された。高い満−14−

「筋強直性ジストロフィー」のまとめが進行性に低下し、BNPも上昇した。道北病院より、分担研究者：木村 隆
国立病院機構道北病院

核医学検査による心機能評価の報告があった。脂肪酸
代謝や交感神経機能をみる核医学検査で集積異常を認めない例にも、血流シンチグラフィーとされる99m
Tc−MIBIの集積異常がみられた。123トTlでは異常が筋強直性ジストロフィー（九の）プロジェクトでは、みられず、MDでは99m Tc−MIBIの集積異常が早期か

患者予後の向上を目標に、現在の医療技術で実現可能なアプローチを展開している。予後因子の検討として、ら検出され、何らかの心筋障害を反映する可能性が示唆された。刀根山病院より、MDの頚動脈病変の報告

データーベースを用いた多施設共同研究を行い、さらがあった。頚動脈エコーを施行し、頚動脈の最大内申に予後因子として重要と考えられる嘩下困難、呼吸異膜厚が肥厚しており、動脈硬化性疾患のリスクの存在

常、循環障害などへの治療的アプローチが多数報告さが指摘された。岩木病院より、間欠的拍動性空気式圧れた。

迫装置装着を用いた血栓予防効果について報告があった。装着により、BNPはむしろ低下し、心負荷はみ

1．嘆下困難られず、血栓予防の有用性が示唆された。今後は、心東埼玉病院より、経口摂取を行っている患者に垂下伝導障害に対するペースメーカーの適応に加え、心不造影を行い、1／4に嘩下障害がみられると報告があっ

全や血栓症の治療に向けたマニュアル作りが必要とた。このうち、約1／3に多量の梨状陥凹貯留がみられ、考えられる。

経口摂取を行っている例にも重度の誤喋をきたす可能性の存在が示された。原病院より、ACE阻害剤であ4．中枢神経障害

るエナラプリルを用いたl垂下障害に対する改善効果

新潟病院より、事象関連電位の報告があった。MD

が報告された。エナラプリルは、嘆下造影により軟口

では感覚情報の能動的処理過程を反映するP300の異蓋の動き始めと舌骨の動き始めを改善させることが常のみでなく、早期の自動的処理過程を反映するミス示された。今後、多施設共同研究が予定されている。

マッチ陰性電位の異常も伴うことが示され、高次脳機2．呼吸異常能障害の特徴を示すことが指摘された。P300潜時は、
CTGリピート数と正の相関を示し、Wechsler記憶検査

兵庫中央病院より、アマンタジンを用いた夜間低酸の一般記憶と負の相関がみられた。また、mtS−Rの一素血症治療の報告があった。アマンタジン100mgの内

般的記憶とMRIで計測した海馬面積指数は正の相関

月別こより夜間低酸素の改善がみられた。また、クロミ
プラミンにも夜間低酸素の改善がみられた。前者は呼があり、言語性記憶と左海馬面積指数には正の相関がみられた。道北病院より、知的機能と画像所見に関す

吸中枢の刺激、後者はREM睡眠遮断がその機序としてる報告があった。CTGリピートの増加に伴い，冊SE推定された。青森病院より、呼吸パターンの報告があは低下する傾向にあることが示された。また、hmⅠでった。htDでは、他の筋ジストロフィーと比べ呼吸機みられる島回皮質下白質病変は，病変のある群でCTG

能や夜間ソムノグラフイーの結果が同程度であってリピート数は増加する傾向にあり、．HDS−Rは低下する

も、有意なPa02の低下・PaC02の増大・NHIの上昇が傾向にあることが示された。3D−SSPを用いた局所脳認められた。その機序としては、化学受容器を介して血流の検討では、全般的な脳血流低下がみられた。筑

血中の高炭酸ガス血症や低酸素血症を認知して反応

後病院より、脳波・高次脳機能とCTGリピートサイズ

する経路の何れかにおける障害が考えられた。MDのとの相関について報告された。脳波では、基礎波の呼吸異常は、筋力だけではなく中枢性の因子が深く関alpha波後頭優位性が消失し、theta波が広汎性に分与していると考えられ、今後の治療的アプローチが展布していた。このtheta波電位増大はWAIS−R低下お開されうるものと思われる。

よびCTGリピート増加と相関していることが示され、脳波はhmにおける中枢神経機能評価に有用であるこ

3．心・循環障害
鈴鹿病院より、心機能の経年的変化の報告があった。
房室伝導障害が高率に認められ、経年的にみると進行性であった。また、房室伝導障害とは無関係にLVEF

一15−とが示された。東京女子医科大学より、MD小児例の認知障害について報告があった。WISC−ⅠⅠⅠまたはWISC−RによるPIQ（動作性IQ）はVIQ（言語性IQ）より
低得点であったることが示され、ことに「積木」課題

でより低得点でありであった。その結果、視覚認知に

宮崎東病院より、MDにおけるインスリン過剰分泌には大きな問題がみられ、集中力の問題について指摘さついて報告があった。MD9例中7例においてインスリれた。

ンの過剰分泌が認められ、Ⅰnsulinogenicindexは3．90±0．79であった。また、塩酸メトホルミンを25．データーベース週間投与することにより、インスリン過剰分泌の改善が示された。．

多施設共同研究としてMDのデータ⊥ベースが構築され、主要症状累積出現率が報告された。

国立精神神経センター武蔵病院より、日中の過眠に対先天性は成人型に比べて，死亡のオッズ比が5．5と高する治療に関する報告があった。ナルコレプシーの治

く，合併症でも少数の例外を除いて1以上で，酸素投与，気管切開人工呼吸，嘆下障害，白内障，気管切開療薬として用いられているmodafinil（200mg／日）に，LBBB，低02血症ではp値が5％未満であることが報告された。また、＿成人型では，CTGリピート数1100の出現が見られ、注意が必要であることが示された。
松江病院より、MDの胃排出能について報告があった。

回以上の群が1100未満の群に対するオッズ比の殆ど

13C−酢酸呼気試験法を用いた胃排出能の検討にて，hOが1以上で，p値は低02血症，高CO2血症，骨折，では一般成人男性に比して有意に延長が認められた。

居眠りが5％未満であった。今後は、さらに症例の集積を行い、より詳細な主要症状の累積出現率の検討が消化管運動冗進剤（クエン酸モサプリド）の投与では必要である。

要である。

より、日中の過眠は改善した。しかし、ジスキネジア

胃排出時間に変化は認められず、今後更なる検討が必
西多賀病院より、唾液分泌に関する病理学的報告があ6．その他った。MDの耳下腺組織は、高度な脂肪組織の浸潤で鈴鹿病院より、MDの遺伝における分離の歪みに関

腺構造の密度は著しく低下していた。顎下腺組織は、して報告があった。多施設共同研究が行われ、総数

耳下腺と同様脂肪織の浸潤が明らかで、腺細胞の密度

254名中148名が擢患（58．2％）しており、統計学的も明らかに低下していたが、その程度は耳下腺に比較には有意な偏りが示された。父親由来では137名中して軽度であることが示された。

80名（58．3％）で有意な偏りがみられた。この結果
からは父方由来の遺伝において分離ひずみが見られ

箱根病院より、頚椎および腰椎の画像所見について報告があった。頚椎OPLLは13．3％と高率にみられるこることが示唆されたが、aSCertainmentのbiasを補とが示された。一方、腰痛は52．9％と高率にみられ正した場合には偏りは認められなかった。今後は親のるが、腰椎MRIで著明な変化を認めることは少なく、
腰背筋脱力などh侃Ⅰで括出される変化以外の機序のCTGリピートの長さによって変異アレル優先伝達に違いがあるかどうかなどのより詳細な検討が必要となる。

存在が示された。

徳島大学より、MD剖検例における腫瘍の合併につい

筋強直性ジストロフィーの3年間の研究で、病態にて報告があった。htDでは悪性腫瘍（13．1％）、良性

関する種々の知見が得られ、とくに治療に関するアプ腫瘍（13．1％）とも頻度が高かった。悪性腫瘍は甲状ローチが多数取り組まれた。その多くが、直接予後に腺癌が最多で、胃癌、大腸癌などが多かった。良性腫

関連するものであり、今後筋強直性ジストロフィーの瘍では子宮筋腫が最多で、大腸腺艦、唾液腺腫瘍など予後向上に寄与するものと期待される。これらの知見が多かった。これも、多施設共同研究が進行しており、データーが蓄積されている。

を基盤にして、多施設共同研究ならびに治療ガイドラ
インの作成に展開していくことが期待される。

−16−

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班

築を試み、欠失頻度の高いエクソンを認識するプローブを「遺伝子検査」プロジェクト研究

作製し、これら領域において欠矢を有する家系保因者の解−3年間の研究のまとめ−析が可能であることを平成14、15年度本班会議において報告した。FISIi法では、Chamberlain−Beggsのプライマー

分担研究者：石川幸辰

セットでカバーされていない領域（exon46，53等）また、

国立病院機構八雲病院 小児科

サザンプロット法でバンドサイズが小さい場合（exon45，35等）や複数エクソンのバンドが重なり区別しにくい領

Duchenne型筋ジストロフィー（DID）の原因であるジス域（exon37／46等）の解析に特に有用である。欠失領域がトロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、欠失／

大きく、複数エクソンが同時に欠失するような場合には、挿入の微少変異など知られているが、日常的には、

BACクローンのDNAをプローブとしたFISH法で欠失解析

multiplex PCR、サザンプロットが行われている。最近、も可能である。平成16年度本班会議では、更にFISH用

アミノ配糖体が、ジストロフィン遺伝子のナンセンス変異

プローブの種類を増加させ、欠失頻度の高い領域（exon3

を読みとばすことで、ジストロフィン蛋白発現を復元でき−eXOn17、eXOn45−eXOn55）については、全て欠失解析でる可能性を示唆する実験結果が報告され、点変異など遺伝きるようにした。またFISH法とサザンプロット法で結果J ・変異の正確な同定が遺伝子レベルでの治療を考える上の違いが生じる例もあり、プローブ領域の見直しや2個以で重要であることが再認識されてきた。当班加盟の筋ジス

上のエクソンを含むプローブで分割可能なものについてトロフィー病棟を有する国立病院で いつでも、どこでも検討を行った。eXOn5，6，7，10，11，14−15，56，57，60のプロ

遺伝子検査、診断施行可能な体勢を作るため、現時点でのーブを新たに作製し、42種類（promoter領域〜eXOnl，2，3，

検査・診断の問題点を明らかにし、筋ジストロフィー病棟

4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14−15，16，17，18，19，20，21，24−を有する国立病院機構傘下の国立病院におけるジストロ

25，28−29，31−34，35−37，39−41，42，43，44，45，46，47，48，49，

フィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかつ標準化す

50，51，52，53，54，55，56，57，60）を保有し、これらはexon57

ることを目的とした。

までの90％のエクソンをカバーしている。更に、以下の9種類のBACクローンDMを用いたプローブを作製し、欠失【遺伝子検査関連プロジェクトの概要】

領域が大きく複数エクソンが同時に欠失するような場合

当班加盟国立病院27施設での遺伝子診断、検査の現況の欠失確認も可能となった。

を把握し、今後の再構築の基礎資料とするためのアンケー［1145L23（ex3−9），37A12（exl0−16），1147016（ex17−29），556

ト調査を行った。1）FISH法にジストロフィン各種断片を

H16（ex39−44），639L）23（ex42−44），607K23（ex45−47），662G16

適用し、エクソン欠夫がすでに判明しているDlO患者家系（ex48−51），343A3（ex52−54），122N14（ex54−56）］。三菱化学での母、姉妹らの保因者診断（三菱化学ピーシーエル）、

ピーシーエルにおけるサザンプロット法の解析歴からも、

t）＼Alnediatedな方法でかつ重複、欠矢を79エクソンすべ

ほとんどの場合において保因者解析可能であると考えらてでスクリーニング可能な方法として、2）Dmマイクロア

れる。合わせて、欠失領域が大きく複数エクソンが同時にレイによる方法（神戸大学小児科）、3）ht肝H法（国立病院

欠失するような場合においては、BACクローンを用いた機構八雲病院）の3つのシステムを開発し、実用化にむけ

FISHを実施できる体制もでき、発端者の欠失領域に対応取り組んだ。

した保因者解析が可能となった。エクソンごとのプローブについては、今後更に、プローブサイズの縮小やプローブ【国立病院施設のアンケート】の分割等の検討が必要である。本FISH法については、平アンケートの結果では、自施設でmultiplexPCRなど遺成16年5月より、三菱化学ピーシーエルにて一般取り扱

伝子診断を行っているのは、当班加盟国立病院27施設でいを開始している。

4施設のみであった。残り23施設では、遺伝子診断を院外へ外注している施設が19ヶ所、遺伝子検査・診断とも【DNAマイクロアレイを用いた遺伝子解析】全く行なっていない施設が4ヶ所であった。外注している

Dlの／B10の診療において、ジストロフィン遺伝子異常の施設の内、8施設では、PCR関連の装置を保有していた。

同定は診断という意味のみではなく、治療法を検討する上においても必要不可欠なものである。神戸大学医学部では【FISHによる保因者診断】平成11年に遺伝子診療部が開設され、また進行性筋ジス

FISH法によるジストロフィン遺伝子欠矢の測定系の構トロフィーのDNA診断が高度先進医療として承認されて−17−

おり、積極的に遺伝子診断に取り組んでおり、今回、現在

トにより定量的サザンプロットを行い、回収されたプロー

開発に取り組んでいるマイクロアレイを用いた迅速遺伝

ブをPCR増幅し蛍光DNAシークエンサーで欠失、重複を解子診断法に関して報告した。

析する方法である。Amplifiableprobeは、平成14年10ジストロフィン遺伝子が巨大であり、また欠失・点変異

月に、DR．JTdenDunnen（LeidenUniVersityHumanandなど多彩な遺伝子異常がみられるため、従来の診断法は長Clinical Genetics、The Netherlands）とDNA probeの時間を要する、欠矢の断端を同定できない、あるいは点変

material transferの同意契約を終え、同年12月末に入異の同定が困難であるなど十分なものではなかった。これ

手し、平成15年度班会議において、基礎的な予備実験結らの問題点を解決するために、マイクロアレイを用いた迅果を報告した。予備実験の結果、原法ではProbeSetA（40速遺伝子診断法に関する検討を行った。マイクロアレイは

exons）、B（39exons）を96−CaPillaryシークエンサーを各エクソン内の60塩基の配列のオリゴDMLをスライドガ

用いて分離しているが、ALFIIDNAシークエンサーでのラスに固定化したオリゴマイクロアレイを作成し、その有分離能を考慮し、同定を容易にするため新たにA−1（20

用性を検討した。症例から得られたDNAは、3反応に分け

exons）、A−2（20exons）、B−1（20exons）、B−2（19exons）

たマルチプレックスPCR法を用いて、全エクソンを同時にのprobesetを調製した。また、一部、プローブを再精製・増幅した。その後、正常ゲノムより増幅した各エクソンを増幅した。結果は、79のexonをすべて認識同定できた。

Cy3によって、Dlの症例のゲノムより増幅したエクソンをMultiplexPCR、サザンプロットでエクソン欠矢を認めな

Cy5によって標識した。正常および症例の附をオリゴマ

い仇の患児4例に本法を施行したところ、新しい重複

イクロアレイへ競合ハイプリダイゼーションさせ、各スポ（exon12、eXOn50−52）が同定された。Whiteらによると、ットにおける両者の比より欠失エクソンの同定を行った。

重複はDl・の遺伝子変異のおよそ6％を占めると報告していDlの症例（エクソン5−11欠失）に関して検討したところ、る。本法により、重複およびmultiplexPCRで見逃されて目視においてもエクソン5−11の蛍光強度は明らかに減弱いる希な欠矢の診断が可能となる。また、平成14年度班していた。さらに、エクソン5−11においてCy3／Cy5比は会議で配布した79領域の欠失エクソンの結果を入力して、いずれも25以上であった。他のエクソンのCy3／Cy5比は欠失断端の確定、フレームシフトの有無を判定する自作

2以下であり、エクソン5−11の欠矢を明確に診断するこ

PC版解析ソフト（Windows98SE対応版）を併用するとよりとが可能であった。エクソン48−54の欠夫など、他の欠矢

迅速な確定診断が可能である。今後の遺伝子診断のシステを有するDhの症例においても同様の検討を行ったところ、

ムとして、私共は、multiplexPCR／hmPH／RT−neStedPCR＋PTT

同様に欠夫を同定することが可能であった。

によりDhの遺伝子診断を進めていきたいと考えている。

神戸大学小児科では、m心の治療としてアンチセンスオ
リゴヌクレオチドによってエクソンスキッビングを誘導【今後の課題】

し、フレームシフト欠夫をインフレームに修正する分子治

将来のDlmに対する遺伝子治療の臨床応用のためには、療の臨床応用を検討している。また、ゲンタマイシンによ

分子レベルの正確な記載が不可欠である。このためにも、ってナンセンス変異の読み飛ばし、機能を有するジストロ

筋ジストロフィー病棟を有する国立病院機構傘下の病院

フィン蛋白の発現を誘導する分子治療の有用性がinにおけるジストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構

vitroにおいて明らかにされており、臨床における検討が

築Lかつ標準化することは急務といえる。今後、全国規模開始されている。このような状況において、欠矢の断端をで点変異を含め、遺伝子解析を実施していくためには、共正確に診断する、あるいはナンセンス変異を迅速に診断す

通の解析システム（方法、機器）を共有し標準化することることは必要不可欠なことである。しかしマルチプレックが重要と考える。機器については、時代的に古いものが多スPCR法では19エクソンの有無の診断しか行なえず、まく、現時点で短時間に効率よくシークエンスを行うには、

た、サザンプロット法は迅速な診断法とは言い難い。一方、

全自動シークエンサー「ABIPRISM3100GeneticAnalyzer」

微小変異の同定は膨大な時間と労力を要する。今回、オ規模のシステムが必要と思われる。以上より、この4施設

リゴマイクロアレイを用いた欠失診断システムを開発し、に上記機器を整備し、インターネット上でリンクし解析情

その有用性を明らかにした。今後、点変異解析用マイクロ報を共有することで、全国規模でのネットワークを構築しアレイを開発していく予定をしている。

ては考える。仮称rNLD（NeurOmuSCulardisorders）遺伝情報ネットワーク」の4拠点施設が、遺伝子解析、これに【MultiplexAmplifiableProbeHybridization（M肝H）】

基づく遺伝相談の中核になり、地域の各施設を指導、協力

h仏PH法は、両端に共通配列を持つ特殊なプローブセッ

していく体制が実際的と思われる。
ー18−

プロジェクトのまとめ
一QOL評価尺度の開発−

分担研究者：川井充
国立病院機構 東埼玉病院
薬物治療や遺伝子治療などが開発され、筋ジスト
ロフィー患者の筋力が改善したとしても、自らのQ
OLが改善したと患者自身が思わない限り、その効果は優れたものとは言えない。新しい治療法有効性
はQOLの改善という立場から判定されなければならない。これまで筋ジストロフィーのQOLを評価する尺度の開発は試みられたことがあるが、成功したとはいえない。その最も大きな理由は、QOL
評価の目的がはっきりしなかったことである。当研究班では3年間のプロジェクトとして、現在最も信頼できるといわれる方法、すなわち専門家からのQ
OL関連領域と質問項目の蒐集、質問項目の削減、一次調査、因子分析、因子の解釈、質問項目の選択
とう手順によって、60項目からなるQOL調査用
紙 畑tDQoL−30）を開発した。
今後、結果の再現性、一般的QOL調査尺度との相関、実用性の確認などを実施する予定である。
MT）QoL−60は当班会議のホームページからダウンロ
ードし、無料で使用することが可能である。

−19−

「資料室」では筋ジス診療のエビデンスを提供するため，本研究班の成果に限らず有用と思われる情報を収集し，主任研究者の論文や筋ジス福永班における研究成果，分担研究者による心臓外科手術や人工心臓，肺内パーカッション換気療法などの論文の他，福永班ワークショップの発表内容などを出版社
や主任研究者，原著者の了解を得て公開した．
「掲示板」では，本研究班の研究計画や研究成果への意見，fiPに対する感想や質問を訪問者が書込める様にし，投稿があれば幹事全員にメイルされ，すみやかに回答を行うしくみを作った．質問の多いク
レアチン治療などについては，本研究班としての見解を質疑応答の形で纏めて「Q＆A」として掲載した．
また患者団体サイトで問題となった筋生検手技については主任研究者による解説と資料をトップページに掲載した．
本研究班でホスティングしたサーバではBasic認証，Secure Socket Layer（SSL）技術による通信路の暗号化が行え，スクリプト言語PHPとリレーショナ
ル型データベースPostgreSQLが利用可能であり，これらの機能を用いて各種ツールを作成した．
分担研究者むけには，Basic認証により班員のみがアクセスできるページを設け，研究プロジェクトの詳細の閲覧，研究計画や説明文書などのファイル
がダウンロードできる様にした．また今年度は多施
設共同研究の基盤整備のため，Emt形成に不可欠な診療情報集積を目的とした診療情報システムを構築した．本システムでは共通鍵方式で通信内容を暗号化するSSL技術を用いてインターネット上で安全に情報交換を行える様にし，さらに個人情報保護と利便性を両立させるため，DBのアクセス制限と利用者の認証，セッション管理を実装した．

筋ジス臨床研究班のウェブサイト構築
分担研究者：本吉慶史
国立病院機構下志津病院
共同研究者：川井 充
国立病院機構東埼玉病院
緒言
わが国では近年，ADSLやCATV，光ファイバーによるアクセス網が整備され，インターネットが一般家
庭に急速に普及した．インターネット上では無数のltebサイトが情報発信しており，その情報を検索する手段としてYahoo！，Googleなどの検索エンジンの利用が一一般的となった．今やインターネットはテレビや新聞と並ぶメディアと言ってもよい状況であるが，そこで得られる情報は錯綜し，その確かさを保障するものは何一つない．この様な状況のもとで，正確な筋ジス
トロフィーの診療情報を発信することは，公的研究費を受けた研究班の使命である．
目的
本研究班のウェブサイトを構築し，インターネッ
ト上のホームページ（HP）に，研究班の研究計画と研究成果，筋ジストロフィー診療のエビデンスやガイドラインを掲載することにより情報公開を図る．
併せてデータベース（DB）を活用したWebアプリケー
ションを作成し，多施設共同研究のための基盤を提供することを目的とする．
方法
2002年7月にホスティング業者と契約してドメ
インpmdrinsho．jpを取得し，同年8月よりHPを公開した．liPは，本研究班の「班紹介」「研究計画」「研究成果」「班構成」，関連研究班等の成果を集めた「資料室」，その他「掲示板」「リンク」などのサブセクションで構成した．
トップページには「おしらせ」と題して直近の班会議や関連学会の予定，治験など最新情報や更新情報を纏めることとし，この箇所はWeb上の管理者ページから更新ができる様にした．
「研究計画」には5つのプロジェクト，則ち心不全，脊柱側攣，筋強直性ジストロフィー，遺伝子診断，QOL評価尺度に関する研究計画を掲載した．「班構成」では班員と所属施設の一覧が表示される様にし，各所属施設HPへのリンクを設けた．
「研究成果」では本研究班の初年度以降のワークショップや班会議のプログラムと抄録，その他の成果を纏めた．ワークショップ・班会議は，演題申込をWeb登録とし，開催一ケ月前にはトップページの「おしらせ」で抄録を含めて公開する様にした．

結果
本研究班サイト開設当初の2002年9月は，liPの月間リクエスト数は5255，同じくページ数は751であったが，その後，国立精神・神経センターの神経・筋政策医療ネットワークや日本神経学会のHP，日本
筋ジストロフィー協会，東京進行性筋萎縮症協会など患者団体のHPからリンクされ，2005年1月には月間リクエスト数42224，ページ数17853となった．
訪問者がどのサイトから本サイトを訪れたかを示す
Referrerには，前述の目本筋ジストロフィー協会，
神経・筋政策医療ネットワーク，東京進行性筋萎縮症協会の他に，Yahoo！，Google，hISNなど主要な検索サイトが並んでおり，他のHPのリンクからばかり
でなく，検索サイトを経由して訪れる者が多いことが判る．実際，筋ジストロフィーをキーワードとしてGoogleで検索すると，日本筋ジストロフィー協会に次いでトップページに表示される様になっている．

−20−

HP訪問者のリクエストの内訳は，福永班ワークシ
ョップ「人工呼吸器の構造と正しい取り扱い」が2892，
本研究班脊柱側攣プロジェクトの2003年度成果である「筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・
ケアマニュアル」が2249，以下掲示板．資料室，班
会議抄録，クレアチン治療，ワークショップ抄録の順であった．
掲示板には現在まで70件弱の投稿があるが，研究計画や研究成果，肝に対する意見は少なく，個々の病状に関する質問が主である．
2004年度からは，診療情報DBシステムを用いて，心不全プロジェクトのデュシェンヌ型筋ジストロフ
ィーβ遮断薬治療症例，筋強直性ジストロフィープ
ロジェクトの症例を蓄積しているが，詳細は別稿で述べられるため割愛する．
考察
公費を受けて行われる研究は，その成果を広く情報公開し，国民に一定の医療水準を提供することが求められるが，従来の抄録集や報告書，マニュアルなど印刷物の形では部数の制限のために配布範囲が関連施設に限られ，医学文献として引用されにくく，蓄積されたノウハウも広まりづらかった．しかし，近年のネットワーク技術の進歩とインターネットの普及により，情報公開やデータ管理の方法は大きな転機を迎えている．
総務省の速報によると，わが国のブロードバンドの契約数は2001年9月は180万であったが，本研究班サイト公開直後の2002年9月は614万，2004年9月には1763
万と増加の一途を辿っている．これらアクセス網の広帯域化と，ストレージ容量の指数関数的な増加によって，データ保存に関する物理的，空間的制約がなくなりつつある．文書のみならず画像など種々のフォーマットのデータがインターネット上のサイトに保存される様になり，サーバ上のデータを管理者が更新して最新の状態に保ちさえすれば，利用者はいつでもそれを得ることができる．管理者にとってはデータの一元管理が可能となり，利用者はデータ保存から解放され，どこにデータがあるか，或はどこを探せば情報を得られるかを知るだけでよくなったのである．
今やインターネットは一大メディアと化し，情報検索と言えば％hooやGoogleの利用が常識となりつつあるが，そこで得られる情報には保障がなく，それを如何に判断し活用するかは自己責任に委ねられている．殊に医療情報に関してはPubMedの様な
医学文献検索サイトはあっても一般の非医療者を対象としたものではなく，一般向けサイトの錯綜とした情報の中から非医療者が正しい情報を選択することも困難と言わざるを得ない，
そこで我々は「いつでも」「どこでも」「だれでも」ー21−

が正しい情報を得られる筋ジス医療のポータルサイ
トを目指してWebサイトを構築し，本研究班の研究成果のみならず，筋ジス診療のエビデンス，ガイド
ラインを集積してサーバ上で一元管理して，HPで公開した．肝による情報公開で注意すべき点は，正しい情報を掲載しても検索サイトでヒットしなければ訪問者は関係者に限られ，またHPが更新されなければ再度の訪問は期待できないことである．そこで本
サイトでは最新情報を集めるトップページの内容を管理者ページから変更できる様にして更新につとめ，掲示板などからユーザのニーズを汲み取り，Q＆Aな
どの形で迅速な対応を心掛けた．その結果，アクセ
ス件数は年を経る毎に増加し，検索サイトでも上位にリストアップされる様になり，情報公開の責任の一端は果たせたものと考えている．
個々のページのアクセス件数をみると，福永班ワ
ークショップ講演内容，脊柱変形マニュアル，掲示板の順で，班会議やワークショップの抄録よりも多かった．これは抄録の内容が医家むけであり，また多くの演題の中から関心のある項目を見つけるのが困難だったためと思われる．今後，研究計画だけでなく研究成果についても一般向けに書き下ろす，或は索引機能を付加するなどの工夫が必要である．
本サイトが，患者が専門医療機関を受診する契機となりえたか否かは現在のところ不明であるが，診療現場では大きな診療支援となりつつある．則ち，
外来でWebにアクセスできる環境では，本サイトの資料や班会議の抄録を供覧したり印刷して手渡し，治療の根拠を示しながら説明することが可能となった．脊柱後方固定術に関する抄録，心不全に対するβ遮断薬治療の研究計画の公開以降，筆者の施設ではこれらの治療の適応と判断して説明し，断られた症例は少ない．また他の医療機関からの問合せに対しても，本サイトのURLを示すことで専門機関としての責任を果たすことが可能となっている．
本研究班では各プロジェクトにおける多施設共同研究を重視しているが，ファイル形式の調査では集計や解析に時間を要し，特にデータの更新を伴う前方視的調査では，集計者が更新前後のデータを照合するなど多大な労力を要する．今回作成した診療情報DBシステムでは，データがサーバ上で一元管理され，更新作業が登録者の作業のみで完結するため，
前方視的調査にも適している．診療現場で患者を前にしながら登録や修正が行え，その結果が直ちに閲覧画面に反映される点は入力者のインセンテイヴともなるものと思われる．
インターネットの普及した現在，サーバ上でのデータの一元管理と肝での情報発信は時代の流れであり，今後この様な情報発信サイトを如何に継続して維持していくかが課題である．

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

各分担者研究報告
㊧㊧争争争

◆◆◆◆◆

−23−

と

介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL評価尺度MDQoL−60の開発

5）倫理的に問題がないことの6つの観点か

分担研究者：川井充1，2）

らチェックし150の項目に削減して、一次調査表を作成した。各項目に対してあてはまるかあてはまらないかについて1から5の5段階で回答してもらう形式をとった。また不適当と考える項目を指摘してもらうこ

共同研究者：小野美千代1），谷田部可奈1），大矢寧2），斉藤利雄3），杉山浩志4）※，吉田誠5），本吉慶史5），野崎雅之6）※※，
大澤真木子7），高澤みゆき7），猪子香代7）とにした。調査は匿名で実施した。5％以上の患者が不適当と回答した項目、回答の中央値が5および1の項
目はリストから除外した。残った項目に対して因子分析を実施した。解釈可能という基準で因子数を設定した。因子寄与が0．3以上で同等の第2因子が存在しな

1）国立病院機構東埼玉病院
2）国立精神・神経センター武蔵病院
3）国立病院機構刀根山病院

いという条件で項目を選択し最終的に60の質問を残した。この60項目に対して再度因子分析を行い、同じ結果が出ることを確認した。また各因子のクロンバックαを計算した。

4）国立病院機構箱根病院
5）国立病院機構下志津病院
6）国立病院機構新潟病院
7）東京女子医科大学小児科【結果】
222名の患者に対して一次調査を実施した。患者集
団のプロフィールは現実に我々が診療する患者の病型、年齢、障害度、療養形態に関するプロフィールを反映※現 国立病院機構甲府病院※※現 国立病院機構神奈川病院していた。患者が不適当と認めた質問、回答結果に著しいかたよりのみられた質問を除くと125の質問が残った。これに対して因子分析を実施した結果11の因子【月的】近年薬剤による治療効果を検証するときに患者自身のQOLの改善に関するデータが欠かせなくなってきている。QOLを評価する尺度にはEuroQolやSF−36なが抽出され、それぞれ「1心理的安定」、「2ADL」、「3 環境」、「4 希望」、「5 活動」、

（3年間のまとめ）どの一一般的尺度とパーキンソン病におけるPDQ−39、筋萎縮性側索硬化症におけるALSAQ−40などの疾患特異的尺度がある。筋ジストロフィーに特異的尺度として、1993年に国立療養所鈴鹿病院から発表された30質問項目からなるQOL調査表が存在する1）が、主に社会心理学的側面の評価であり、治療評価に最も必要とされるADLの質問項目が含まれていない。我々は3年間の研究期間で、筋ジストロフィーに特異的なQOL
評価尺度を開発し、AtDQoL−60と名付けた。開発にあたっては12歳以上のあらゆる病型、あらゆる障害度、あらゆる療養形態の筋ジストロフィー患者のQOLを質問紙により多面的に評価できるもので、治療のみなら「6 健康感」、「7 人間関係」、「8 家族」、
「9 性」、「10 呼吸と咽頭機能」、「11排便」と解釈した。60の項目を選択した。この60項目に対して再度因子分析を行ったところ、同じ因子が抽出された。各因子のクロンバックαはおおむね良好な値であった。最終的な質問表を作成し、hlDQoL−60と名付けた。
【考察】
筋ジストロフィーのQOLを多面的に評価できる尺度を開発することができたが、この尺度信頼性と妥当性についてはさらに検証が必要である。今後、1）既存の一般的QOL尺度やVisual Analog Scaleとの相関、2）近接した2時点で実施したときの再現性を検討する予定である。また実際に治療研究や介護、福祉、ず、介護、心理、福祉などあらゆる介入の評価に利用
日丁能なものをめざした。
【方法】

教育などのとりくみなどの介入の効果判定に用いて、有用性を検証しなければならないと考える。MDQOL−60
は当班会議のホームページでダウンロード可能とし、筋ジストロフィーのQOLを規定する要因をこの疾患の医療に詳しい専門家集団にあげてもらい、それぞれ登録すれば無料で使用であるようにする方針である。
【文献】
1）高井輝雄、野尻久雄、小笠原昭彦、岡森正吾、小に関連する質問項目を収集した。収集された質問項目
を 1）中学生以上であれば理解できること 2）
意味が明確でいろいろな意味に解釈できないこと
3）すべての病型、障害程度、性、療養形態（在宅、入院）の患者に理解でき、意味がある調査項目である
こと

4）主観的QOLに関する調査項目であるこー25−

長谷正明：筋ジストロフィー患者のQOL 調査表。
厚生省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロフィーの療養と看護に関する総合的研究平成4年度研究成果報告書主任研究者岩下宏pp321− 3261993

半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析

2．半定量PCR法・サザンプロット法不一致症例の解析
症例1：DltD。半定量PCR法ではエクソン48の重複変異と分担研究者：布施滋（H14），岸林潤（H15），川井充（H16）判定した。HindIIIを用いたサザンプロット法では、エク共同研究者：加藤るみ子，津久井伸枝，

ソン48の5 側部分のバンドは2コピー分認められるの

川村潤，谷田部可奈，大友学，重山俊喜

に対し、3 側部分は1コピー分しかない。PstIで酵素切断を行うとエクソン48は2コピー分認められた。郡A解国立病院機構東埼玉病院

析では2種類の血ひ仏が確認された。エクソン48が重複している血瀞仏−1とエクソン48とエクソン49の問にイントロン48の一部とエクソン47の3 側部分およびエクソン【はじめに】
当院では従来ジストロフィン遺伝子変異解析として定48が連なったセグメントが挿入されたn劇弘一2であり、両量的サザンプロット法による欠失・重複や保因者診断、mmはほとんど認められなかった。ゲノムDMの塩基配

multiplex PCR法による欠失症例の検出およびn劇皿塩基列解析により、イントロン48の途中にエクソン47の3配列決定法を用いた微小変異やスプライシング異常の検出を行ってきた。1998年からは半定量PCR法を取り入れ側部分以降が連結した構造の重複変異と判定した。
症例2：BID。半定量PCR法ではエクソン16の欠失変異と欠失症例の保因者診断も開始した。本研究ではこの半定量判定した。HindIIIおよびPstIでそれぞれ酵素切断してPCR法を重複症例にも応用し、これまで遺伝子変異が末同

サザンプロット法を行うと、ともにエクソン16のバンド定であった症例においてその有用性を確認した。またラジは消失していたが、BglIIで切断するとエクソン16の3

オアイソトープを使用しないサザンプロット法に切り替側部分は正常の位置に認められた。打払が得られずm椚A

え、自施設での解析を可能にした。さらに半定量PCR法での結果が従来のサザンプロット法での結果と一致しなか

解析はできていない。

者はほぼ同程度に増幅していたが、正常な長さをもつ【考察】
半定量PCR法は重複変異とくにエクソン2単独重複の診った2症例を通して解析上の問題点を検討した。
【方法】

断に対して有力であった。従来のサザンプロット法はDNA

従来の遺伝子解析で変異が同定できなかった87家系を対象とした。

をHindHIで酵素切断LcDNAをプローブとして検出して1．半定量PCR法

も小さいため同定が困難であった。非RI−サザンプロット

いたが、エクソン2はエクソン1の近傍に泳動されサイズ

複数のエクソンに対応するプライマーを組み合わせて法ではこの点が改良されエクソン2の検出も可能になっ作成した反応液に蛍光標識を加えPCR増幅した。反応がプラトーに達する前の指数関数的に増幅しているサイクル

たが、手技としてはやはり煩雑で時間を要する。塩基配列数で停止させ、PCR産物をオートシークエンサーによりフめ、CDNAの当該領域が増幅されにくくなる。さまざまなラグメント解析した。プライマーはChamberlain−Beggs

スプライシングがおこり複数のmmAが生じることも変異による19エクソンのほか、これらでカバーしていない領同定を困難にする一因になっている。半定量PCR法ではプ

域、欠矢のホットスポット領域などを組み合わせた3種のライマーを適切に組み合わせることにより、個々のエクソ反応系を作成し計39個のエクソンを解析した。
2．非Rトサザンプロット法

ンにおける変異の同定が可能であり、multiplexPCR法でカバーできなかった領域の欠失変異も検出できるように

適切な制限酵素でDMLを切断しプローブにゲノムDNAのなった。簡便・迅速に実施できるためスクリーニングの第t）〔R産物を用い、化学発光で検出する非Rトサザンプロッ

一手段として確立された。現在解析可能なェクソンは54

ト法を行った。

個に増えており、残るエクソンについても解析準備を進め
ている。

【結果】
1．半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析の再検討

決定法においては、重複変異の場合サイズが大きくなるた

一方、半定量PCR法で使用しているプライマーは通常エクソン内やエクソンとの境界に近いイントロン部分に設87家系のうち、16家系の重複変異と7家系の欠失変異が計しているため、提示した2症例にみられるように変異部同定され、中でもエクソン2単独重複は8家系と最多を占

位がプライマー部分に重なるとKR増幅ができずサザンめていた。欠失症例はいずれもChamberlain−Beggsのプラプロット法の結果と一致しない場合がある。とくに単一エ

イマーセットに含まれていないエクソンの変異であり、エクソンの変異においては判定を誤るおそれがある。患者のクソン53以降の欠失症例が5家系確認された。非Rトサ

遺伝子診断に際しては複数の解析手段を組み合わせて慎ザンプロット法においても重複の同定がなされ、その結果重に行う必要がある。

は半定量ⅣR法の結果と一致した。

−26−

遺伝子多型に注目し、心不全病態と遺伝的因子の関連を検討した。

3年間のまとめ
分担研究者：田村拓久
独立行政法人国立病院機構鼻崎神経医療センター
1．筋ジストロフィーの心筋障害の指標（平成14年度、15年度）
thchenne型筋ジストロフィー（DMD）では、心筋障害が原因で約半数の症例が心不全により死亡する。この心筋障
害を早期かつ簡便に確認できれば、その後の治療に極めて重要な情報となる。そこで、平成14年度は心筋細胞障害と問質線維化に注目し研究した。
心筋細胞障害の指標としてBl化PP心筋シンチのノL臓／縦幅比早期像（Hハl比）と心筋トロポニンI（TnI）、線維化の指標としてはprocollagen type一Ⅲ aminorterninal
peptide（PIIIW）を用いた。そして、心エコー法による心機能と心筋指標の関連を検討した。対象は、仇の16例（年
齢：2人0±4．4歳、骨格筋機能障害度8度：電動車椅子7
例、ベッド臥床9例）。人工呼吸器使用は9例（TIPPV5例、＼fPP174例）、人工呼吸器を使用していない気管切開患者2例。心筋シンチは、電動車椅子の6例とベッド臥床のNIPPV
l例およびTIPP172例に行い、採血と心エコーは全例に行ったっ①心筋細胞障害の指標：H／M比は1．6卜2．48（2．16±
0．27，1、＝9）。H／lt比と年齢や心機能の由連はなかったTnI
はl例のみ0．7Ⅰ一g／mlと高値を示したが、他の15例は正常であった。
②繰維化の指標：PIIINPは1．10U／mlと1．00U／mlが各2例存在し、他の12例は正常であった。PⅢWは年齢、〔K値やL、機能と関係なく、PⅢ肝の異常の有無と年齢、H／M
比や心機能の間にも関係はなかった。
③心筋障害例：最年少（17．2歳）のHハ1比は1．61と最も低く、TnlO．7ng／ml、PⅢNPは1．10U／mlと高値を呈したが、左室駆比率（EF）は47％、E波からの減速時間DcTは133msecであった。一方、人工呼吸器使用例のH／ht比は2．16，2．02，1．98で、EF40％未満の5症例のTnIとPⅢNP
は全例正常であった。
呼吸筋のジストロフィー変化が進行していると考えられる人工呼吸器使用例のH／M比が未使用例と比べ低値であったことは、呼吸器使用例の心筋障害も呼吸筋障害と同時に進行している可能性を示唆する。一方、年少のmOでlHt比が低値、TnIが高値の症例を認めた。この様な症例
では、骨格筋と無関係に心筋が早期に障害されていることが疑われる．⊃また、当症例のPⅢ肝は高値であることより、心筋細胞障害に加え細胞外マトリックス変化の合併も疑われ、関目こ心不全を来す可能性が考えられた。以上の結果より、心機能に関わらず、BltIPP心筋シンチ早期像の肌t
比やTnI、PmWを用いることで、DID心筋障害の早期診
断が‖∫能であることが明らかとなった。
車成15隼度は、angiotensin−COnVertingenzyme仏CE）−27−

Dystrophinopathy14例（年齢24．4±4．1歳、骨格筋機能障害度7度、NIPPV3例、TIPPV4例）を対象とし、心エコー法で心室中隔厚（ⅠVS）、左室後壁厚（PW）、EFを計凱
さらに、心対生ナトリウム利尿ペプチド（A畔）と脳性ナ
トリウム利尿ペプチド（BW）を測定した。
①ACE遺伝子多型の頻度：ⅠⅠ型4例（25．7±3．0歳、罷病期間22．5±4．1年）、ⅠD型7例（24．7±4．7歳、22．3±6．3年）、DD型3例（21．7±5．0歳、17．7±7．1年）。各型間で年齢や羅病期間に差はなかった。
②ACE遺伝子多型と心不全指標の関連：BWはⅠⅠ型1
例，ⅠD型3例で高値であったが、A肝は全例正常であった。
IVSとPWは各型間で差はなかった。EFは、ⅠⅠ型33．8±2．5％、ⅠD型35．2±12．0％、DD型46．0±10．1％で、ⅠⅠ群がDD群と比較して有意に低値であったbく0．05；Mann一肌itney
U検定）。
今回の検討では、ⅠⅠ型のEFはDD型と比べ低値であったしかし、冠動脈疾患や高血圧症例を対象とした検討では、DD型が左室肥大や心不全と相関を示す報告が多い。
そこで今後は治療による影響等も含め、多数例での再検討が必要と考える。
2．筋ジストロフィーの慢性心不全の治療（平成16年度）
DlOの慢性心不全病態は十分に解明されていないこと、
心エコー検査に関わる種々の問題、β遮断薬の使用法に関する問題などにより、心不全治療としてのβ遮断薬使用は普及していない。そこで、mⅢの心機能障害および慢性心不全に対するβ遮断薬治療法を多施設が共有し、医療現場に還元することを目的としたシステムを構築した。
β遮断薬治療を過去に行ったm血症例および現在治療中のDlの症例を対象とした。
方法は、川井班班員および川井班事務局の承認した医師が、「筋ジストロフィー患者のケアシステムとWL向上に関する総合的研究」福永班所属の医師と協力し、診療録に基づき現在までの臨床経過を下記項目について登録）登録
情報は、施設名や氏名など個人を特定できない形としてイ
ンターネットで閲覧可能とした。
【登録内容】①患者情報：性別、生年月日、死亡年月日、
死因、最終更新の年月日とその時点での転帰、登録施設で症例を特定する目的で付加する情軌②β遮断薬：種類と投与量、開始と変更年月日、投与方法。③イベント：治療中に生じたイベントの内容と発生年月日。④併用薬：強心薬、ACEI、利尿薬、ステロイドなどの治療薬の開始年月日と投与量⊃⑤観察項目：日常生活動作（移動能力）、人工
呼吸器療法の有無と種類、心エコー所見、生化学所見、心機能重症度的阻）、その他の観察項目と観察年月日。
2004年10月22日現在の登録症例は24軋内3例は記載内容がなかったβ遮断薬開始時期が不明な症例が7例、β遮断薬開始時の心機能が不明または記載されていない

症例が13例、開始時の併用薬が不明な症例は10例存在した。・一方、治療経過が明らかな症例は7例であった。
登録内容は、β遮断薬治療を現在行っている症例のみならず、治療開始予定例にも重要な情報となる。さらに、新
たな治療法の基礎的な情報としても貢献できる可能性がある。今後も多施設がより多くの情報を共有できるデータ
ベースの構築を推進する。
3．筋ジストロフィーの深部静眠血栓症の診断（平成15年度）
l瑚lり下肢深部静脈血栓症（DVT）を認めた筋強直性ジス
トロフィー（lIyD）例の提示と静脈血栓を早期に発見する
r甜更な方法を開発する目的の多数例を対象とした研究を行った〕
手動車椅子使用中の66歳女性htyDに両側足背と有痛性ド腿浮腫を認めた。D−dimer（DD）19．3ng／ml、I）lzISmin−alfa2LPlasmininhibitor complex（PIC）10．5nl（・g／ml、thrombin−antithrombin3complex（TAT）7．8mcg／1、

tHltithrOmbin3（AT3）69．4％と異常を示し、下肢静脈造影により両側下肢DVTと診断。肺血流および換気シンチに異常なし。ワーフアリン治療によりTATおよびDDは正常化
し下肢痛は軽減した。この症例に基づき、hlyD8例、遠位型1例、肢帯型10例（年齢：51．3±9．2歳）を対象とし、▲lT3，TAT，PIC，DDを測定、指標間の関係および臨床所見との関連を検討した。

8度、23歳・7度、全例呼吸リハビリ施行）と福山型筋
ジストロフィー（FClの）2例（19歳・8度、18歳・8度）を対象とした。
クレアチンは20g／日1週間、以後5g／目11週間投与し、その後2．5g／日を維持量とし合計12ケ月授与した。
仇のの1例が肝機能障害のため3ケ月で投与を中止した
が、その後肝機能は改善した。FⅢスコアや別き手のピンチカはクレアチン中止例で減少が大であった。％lrCは低下しない症例があった。クレアチンの効果発現にはトレーニングが必要であることから、利き手の運動や呼吸器リハ
ビリテーションの併用が有用であったと考える。CPK値は全例で低下し、自然経過の可能性はあるが、クレアチンが骨格筋の変性・壊死を予防した可能性も示唆する。一般にクレアチンの維持量は5gとされているが、2．5gでも尿中クレアチン排泄量は高値であり血中濃度は保たれていると考えられる。DIDの1例でγGTPが上昇したが減量後に正常化した。血中濃度が高濃度で維持されると Cr
transporterproteinの発現が抑制されるとする報告があることからも、維持量を少なくすることが重要と考える。
FChOでは痙攣発作の報告があるが、対象例には認めなかった。
クレアチン投与により重症例でも筋力を維持できる可能性がある。また、クレアチンは少量でも十分効果があり、肝機能障害出現時は中止や減量により予防できることが明らかとなった。

AT3は2例（69．4，57．7％）、TAT6例（3．2−24．3mcg／1）、PJC9例（0．9−10．5mcg／ml）、DD3例（3．07，3．69，19．3
Ilg／ml）に異常を認めた。TATとAT3の間に負相関を認め

5．長期気管切開筋ジストロフィー患者における喀疾細菌の経時的変化（平成16年度）

た（r＝用．587，P＝0．0083）。ADLおよび足背浮腫と凝固線
溶系指標に関連はなかった。DD高値の3例全例でTAT、PICも高値を示したっDD高値AT3正常例の下肢静脈エコーは長期間の気管切開や人工呼吸器管理を行っている筋ジストロフィーの喀疾細菌の特徴を明らかにすることを目的として研究を行った。Dlの5例、先天性筋強直性ジスト
ロフィー1例を対象として、2000年5月から2004年8月まで毎月喀疾培養を行った。期間中緑膿菌は全患者で検出され、4例に持続感染を認めた。1回の検査で緑膿菌が検出される頻度は47．7％、ついでα−Streptococcusが32．4％であった。また、胸部汀で4例に炎症性変化を認めた。
慢性気管支炎等の呼吸器疾患では、少量のマクロライ

正常範囲であったが、AT3低値の2症例のTAT、PIC、DD
は高値を示し、下肢静脈エコーに血流異常を認めた。
筋ジストロフィーで凝固系指標が高値を示し血栓準備状態である原因として、不動化と血液うっ帯、脱水による血液濃縮、疾患特有の筋破壊に伴う凝固系因子の活性化、血小板機能異常等の関与が考えられている。しかし、生前に静脈血栓を証明した報告はない。今回、骨格筋機能障害
も比較的軽度で血液濃縮の可能性も少ない症例に、両側の下肢深部静脈血栓を画像で確認できた。複数例の解析で、下肢静脈エコー所見と凝固系因子の一つであるAT3を用いることで簡便かつ早期に血栓の予測が可能であることを明らかにした。

ド系抗菌薬を使用することで血液ガスや】客疾排出量が改善する。筋ジストロフィーにおいても同様の効果を示すのか今後の課題である。

」．歩行不能の筋ジストロフィーに対するクレアチンの効
果（平成14年度）
本研究では重症度の高い入院中の筋ジストロフィー患者に長期間クレアチンを投与し、筋力増強の有無および副作用発現について検討した。

Dlm3仔tJ（年齢・骨格筋機能障害度：16歳・7度、19歳・−28−

3年間のまとめし、維持することができ た（p＝0．01）。左室収縮不全に対し、CarvedilolとACE阻害剤の併用療法は有効

分担研究者： 大澤 真木子
東京女子医科大学小児科でと結論した。
3年度はまた「筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討」を行いその教育的配慮の有り方を検初年度（02年）は、「福山型先天性筋ジストロフィ

討した。知的には普通校の教育に適応可能と思われーにおける脳幹形成異常の病理学的観察」を行い、る小児型Myd児に於いて、言語性と動作性IQの差を

Ⅰ：ClIL）の脳幹病理で特徴的とされるleptomeningeal

みると、前者がより高得点で、視覚認知には大きなglioneuronal heterotopia（LGH）と錐体路走行異常問題がみられ、新しい視覚的な課題遂行は困難と思とf．ukutin蛋白のグリア細胞・神経細胞における病

われた。また、集中力制御や思考の柔軟性との関連

態との関係を明らかにするために観察を加え、大が推測された。本症では「小児では比較的得意と思脳・小脳皮質における多小脳回とは対照的に、多彩

われる視覚認知から、直感的に得られる理解」が不な形成過程を有する脳幹の病理学的所見を検討する

足しがちなので、「理解しやすい経験として積み重ねことにより、FCltDにおいて放射方向・接線方向の神やすい課題」を提示するように教育的配慮が求めら

経細胞移動系がともに障害されていることを明らかれるという結論を得た。

にした。また「筋ジストロフィーの診断基準作成のワークショップに協力し遺伝相談の有り方、問題点

試み」を行い、研究の進歩に伴い、筋ジストロフィを考察した。又3年間を通してプロジェクト研究とー新病型が次々と提唱されている中で、臨床家がどしての「QOL評価尺度」の研究に協力した。

こまで診断を確実にしうるか、臨床的に有用な診断基準作成に挑戦した。
2年度（03年）は「小児の筋強直性ジストロフィー
に関する臨床的研究」でワークショップに協力、さらに、2年度3年度（04年度）と「筋ジストロフィーの心不全に対するACE阻軍剤とβブロッカー（earvedilol）の併用療法」として筋ジストロフィー
におけるアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤と13ブロッカー（carvedilol）の抗心不全療法の効果を後方視的に検討した。筋ジストロフィーのうち左室
短縮率が0．26以下に低下しているため抗心不全薬を開始した27例で（Duchenne型23例、Fukuyama型
3例、Emery−Dreifussl例）。CarvedilolとACE阻害剤併用群14例（観察期間は3−51ケ月）、後者単独投与群13例（同期間5−55ケ月）。心エコーにより左室拡張末期径（LVIDd）、短縮率（LVSF）、後壁厚（LVPWTd）、
LV Teiindexを測定した。併用群のみLVSFが改善

ー29−

Duchenne型筋ジストロフィーの迅速な遺伝子変異解析【MultiplexAmplifiableProbeHybridization（htAPH）】

および遺伝子診断・解析システムの標準化

1仏PH法は、両端に共通配列を持つ特殊なプローブセッ−3年間の研究のまとめ−トにより定量的サザンプロットを行い、回収されたプロー
ブをPCR増幅し蛍光Dmシークエンサーで欠失、重複を解

分担研究者：石川幸辰

析する方法である。Amplifiableprobeは、平成14年10

共同研究者：＊玉垣誠、＊斎藤和正、＊細貝昇＊山森俊治、＊青柳智幸、石川悠加

月に、DR．JTdenDunnen（LeidenUniversityHumanandClinical Genetics、The Netherlands）と DNA probeのmaterial transferの同意契約を終え、同年12月末に入国立病院機構八雲病院 小児科＊三菱化学ピーシーエル遺伝子検査部染色体グループ＊＊国立病院機構八雲病院 研究検査料【はじめに】Duehenne型筋ジストロフィー（DIID）の原因であるジストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、欠失／挿入の微少変異など知られているが、日常的には、
multiplexPCR、サザンプロットが行われている。最近、アミノ配糖体が、ジストロフィン遺伝子のナンセンス変異
を読みとばすことで、ジストロフィン蛋白発現を復元できる可能性を示唆する実験結果が報告され、点変異など遺伝
子変異の正確な同定が遺伝子レベルでの治療を考える上で重要であることが再認識されてきた。当班加盟の筋ジス
トロフィー病棟を有する国立病院で いつでも、どこでも遺伝子検査、診断施行可能な体勢を作るため、現時点での検査・診断の問題点を明らかにし、筋ジストロフィー病棟を有する国立病院機構傘下の国立病院におけるジストロ
フィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかつ標準化す
ることを目的とする。
【遺伝子関連プロジェクト】
当班加盟国立病院27施設での遺伝子診断、検査の現況

手し、平成15年度班会議において、基礎的な予備実験結果を報告した。予備実験の結果、原法ではProbeSetA（40exons）、B（39exons）を96−Capillaryシークエンサーを用いて分離しているが、鳳FIIDNAシークエンサーでの分離能を考慮し、同定を容易にするため新たにA−1（20exons）、A−2（20exons）、B−1（20exons）、B−2（19exons）のprobesetを調製した。また、一部、プローブを再精製・増幅した。結果は、79のexonをすべて認識同定できた。
MultiplexPCR、サザンプロットでエクソン欠失を認めないDlの患児4例に本法を施行したところ、新しい重複（exon12、eXOn50−52）が同定された。Whiteらによると、重複はDlの遺伝子変異のおよそ6％を占めると報告している。本法により、重複およびmultiplexPCRで見逃されている希な欠失の診断が可能となる。また、平成14年度班
会議で配布した79領域の欠失エクソンの結果を入力して、欠失断端の確定、フレームシフトの有無を判定する自作
PC版解析ソフト（Windows98SE対応版）を併用するとより迅速な確定診断が可能である。今後の遺伝子診断のシステ
ムとして、私共は、multiplexPCR／htAPH／RT−neStedPCR＋PTT
によりDlの遺伝子診断を進めていきたいと考えている。
【FISHによる保因者診断】を把握し、今後の再構築の基礎資料とするためのアンケー
ト調査を行った。1）FISH法にジストロフィン各種断片を適用し、エクソン欠矢がすでに判明しているmⅢ患者家系での母、姉妹らの保因者診断（三菱化学ピーシーエル）、
l）＼A−mediatedな方法でかつ重複、欠矢を79エクソンすべてでスクリーニング可能な方法として、2）D弛マイクロア
レイによる方法（神戸大学小児科）、3）11肝H法（国立病院
機構八雲病院）の3つのシステムを開発し、実用化にむけ取り組んだ。
【アンケート】
アンケートの結果では、自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは、当班加盟国立病院27施設で1施設のみであった。残り23施設では、遺伝子診断を院外へ外注している施設が19ヶ所、遺伝子検査・診断とも全く行なっていない施設が4ヶ所であった。外注している施設の内、8施設では、PCR関連の装置を保有していた。

FISH法によるジストロフィン遺伝子欠失の測定系の構築を試み、欠失頻度の高いエクソンを認識するプローブを作製し、これら領域において欠夫を有する家系保因者の解析が可能であることを平成14、15年度本班会議において報告した。FISH法では、Chamberlain，Beggsのプライマー
セットでカバーされていない領域（exon46，53等）また、
サザンプロット法でバンドサイズが小さい場合（exon45，35等）や複数エクソンのバンドが重なり区別しにくい領域（exon37／46等）の解析に特に有用である。欠失領域が大きく、複数エクソンが同時に欠失するような場合には、
BACクローンのDmをプローブとしたFISIt法で欠失解析も可能である。平成16年度本班会議では、更にFISH用
プローブの種類を増加させ、欠失頻度の高い領域（exon3−eXOn17、eXOn45−eXOn55）については、全て欠失解析できるようにした。またFISH法とサザンプロット法で結果の違いが生じる例もあり、プローブ領域の見直しや2個以一30−l二のエクソンを含むプローブで分割可能なものについて

ICDH：DID124名をAl．T値にて、A群：正常（4−44IU／L）、検討を行った。eXOn5，6，7，10，11，14−15，56，57，60のプロ

B群：軽度異常（45−99IU／L）、C群：中等度異常（100IU／L

ーブを新たに作製し、42種類（promoter領域〜eXOnl，2，3，以上）の3群に分けて血清ICDH（正常値1−7IU／L）を見▲1，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14−15，16，17，18，19，20，21，24−

ると、A群は65名中全例正常であったが、B群の41名中25，28−29，3卜34，35−37，39−41，42，43，44，45，46，47，48，49，

7名、C群の18名中6名に異常高値を認めた。また、ICDH

50，51，52，53，54，55，56，57，60）を保有し、これらはexon57の異常を示したB群7名中6名およびC群6名中4名はまでの90％のエクソンをカバーしている。更に、以下の9ACE阻害剤やβ一ブロッカーを服用していた。残りの3名

種類のBACクローンDNAを用いたプローブを作製し、欠失は9、11、15、歳で、外来で経過観察中であり薬剤の服用領域が大きく複数エクソンが同時に欠失するような場合はなかったが、肥満傾向があり、腹部mにより脂肪肝をの大矢確認も可能となった。

確認した。CysTC：DID63名中6名で血清Cys−｛の上昇［1日51」23（ex3−9），37A12（exl0−16），1147016（ex17−29），556を認めた。その6名中4名の血清β2一九IG値は高値であっ日16（ex39−44），639D23（ex42−44），607K23（ex45r47），662G16たが残りの2名は正常値を示した。この2名は、利尿剤お（。Ⅹ▲18岬51），343A3（ex52−54），122N14（ex54−56）］。三菱化学

よびACE阻害剤とβブロッカー剤を使用しておりGFRの低ピーシーエルにおけるサザンプロット法の角斬歴からも、下が示唆された。この結果は期間をあけて2度測定してもほとんどの場合において保因者解析可能であると考えら同様であり、Cys−Cはβ2−1Kiに比べGFRの変化をより鋭れる。合わせて、欠失領域が大きく複数エクソンが同時に敏に反映していると示唆された。これらの結果より、血清欠失するような場合においては、BACクローンを用いた

Cys−Cとβ2−MG値は相関するが、腎機能評価としてCys−C

FISllを実施できる体制もでき、発端者の欠失領域に対応の方がDlの患者においても感度および特異性がすぐれてした保因者解析が可能となった。エクソンごとのプローブいると思われた。Dl・Oの肝機能障害の指標として、血清については、今後更に、プローブサイズの縮小やプローブ

ICDHが有用であることは以前から知られていたが、今回、の分割等の検討が必要である。本FISIl法については、平その有用性を再確認した。一方、β2，MGはCys−Cと相関

成16隼5畑より、三菱化学ピーシーエルにて一般取り扱

するが、軽度腎機能障害が疑われる症例では異常値を示さいを開始している。

ないこともあり、Cys−Cは、β2−1tGL直よりも腎機能評価【ICl）Il／シスタチンC】

として感度および特異性ともすぐれていると思われた。

川口）では筋肉の崩壊により、血清トランスアミナーゼ【今後の課題】

叫寺典性が損なわれるステージがある。CK値が最も高値

将来のDlのに対する遺伝子治療の臨床応用のためには、になる年少期でのトランスアミナーゼは、中等度以上の高分子レベルの正確な記載が不可欠である。このためにも、伯を示す言動こ成人期のDlOでは筋肉量の著しい減少のた筋ジストロフィー病棟を有する国立病院機構傘下の病院

め血清クレアチニン値は異常低値となる。したがって肝・におけるジストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構

腎機能を特異的に評価できる新たな指標が必要となる。

築Lかつ標準化することは急務といえる。今後、全国規模

Ⅲ1Ⅰ）における血清イソクエン酸脱水素酵素（ICDH）の有用

で点変異を含め、遺伝子解析を実施していくためには、共性は広く知られているが、国内のコマーシャルラボでは現通の解析システム（方法、機器）を共有し標準化すること／t三、すでに測定が廃止されている。当科ではこれを期に試が重要と考える。機器については、時代的に古いものが多薬を臼家調整しICDH測定をルーチン検査として行っていく、現時点で短時間に効率よくシークエンスを行うには、る二 一一万、腎機能障害の指標として、以前から血清β2−

全自動シークエンサー「ABIPRISlt3100GeneticAnalyzer」

マイクログロブリン（β2一九忙）を代用していたが、分類規模のシステムが必要と思われる。以上より、この4施設

イく能型免疫不全症の患者で持続的な高値を示したケースに上記機器を整備し、インターネット上でリンクし解析情もあり、腎特異性をより高める目的でプロテアーゼインヒ

報を共有することで、全国規模でのネットワークを構築しビターの一つであるシスタチンC（Cys−C）測定の有用性ては考える。仮称「NMD（Neuromusculardisorders）遺伝を検討したっ

情報ネットワーク」の4拠点施設が、遺伝子角祈、これにICUH：試薬量の削減と被検血清量の微量化および結果報
Hの迅速性を考え、Bowers法を改変し、日立7150型生化；；：：日動分析器で測定した。Cysl二：血清Cysl：（正常値0．9昭′′′L以lご）とβ2−h忙（正常値1．蝕g／L以下）をラテ
ックス凝集法により測定した。
−31−

基づく遺伝相談の中核になり、地域の各施設を指導、協力していく体制が実際的と思われる。

筋強直性ジストロフィーの診療情報データベースの構築と主要症状累積出現率調査
一三年間の研究のまとめ−
分担研究者 本吉慶史
国立病院機構下志津病院
共同研究者 増田直樹1），宮崎 泰1），川井 充2），
木村 隆3），小林 顕4），土屋一郎5），
久留 聡6），大矢 寧7）
1）国立病院機構下志津病院，2）同乗埼玉病院，
3）同道北病院，4）同あきた病院，5）同箱根病院，
6）同鈴鹿病院，7）国立精神・神経センター武蔵病院
筋強直性ジストロフィーでは，糖尿病など教科書的な合併症の他に，呼吸機能異常や嘩下障害，JL、伝導障
害，腫瘍を伴いやすく，主たる死因ともなっているが，本症では個体差が大きいために，標準的な経過観察や合併症管理のガイドラインがない．
そこで，合併症の発症時期や治療に関する診療情報を集積し，自然経過を把握して，標準的な外来経過観察プロトコルを確立することを目的として，診療情報
データベースシステムを構築し，本症の主要症状の累積出現率調査を行った．
2002年度は，診療情報データベース（以下DB）のス
キーマ設計を行い，Linuxサーバに実装した．テスト
ケースとして過去8年間に当科を受診した患者102名の受診歴を入力して動作確認を行った．
DBエンジンには，個人情報を保持しつつ適切なアクセス管理が可能なリレーショナル型DB管理システム
PostgreSQLを採用することにした．収集する診療情報の相互関係を実体関連図で表して正規化を行った後，httpデーモンApacheの稼動するLinuxサーバ上に実装．プログラム言語PHPで作成したWebアプリケーシ
ョンにより動作確認と解析を行った．
テストケースの解析では，死亡21名の平均死亡年齢
は51．6歳で，40歳代の死亡が6名あり，40歳頃には何らかの機能障害や合併症が生じていると推測された．
一一一方，40歳代では通院を中断している患者が約1／4，
30歳代では半数に及び，その大半は観察期間が1年未満で，充分なスクリーニングがなされていなかった．
このような受診動向と診療情報の得にくさのため，診療録による後方視的調査のみでは軽症例の情報が欠落しやすく，前方視的調査を併せて行う必要があると考えられた．
2003，2004年度は共同研究5施設の協力を得て，主要症状出現と治療開始の年齢，本症の原因となるミオ
トニンプロテインキナーゼ遺伝子の三塩基反復配列の反復回数（以下CTG反復回数）について診療録による後方祝的調査を行った．
調査項目は，家族歴，婚姻歴，CTG反復回数，運動機能，頻度の高い合併症，l垂下障害・呼吸障害，心伝
導障害や心不全，腫瘍など生命予後に関わる合併症の出現年齢と治療開始年齢で，出現年齢が確定できない
場合には症状を確認した時点の年齢とした．CTG反復
回数を調べていない成人患者については，文書で説明し同意が得られれば遺伝子検査を行った．
2003年度はファイルメーカーProで作成した調査表を共同研究者に配布し，各施設で匿名化した後に回収したが，2004年度は本研究班のホームページを運用するサーバ上で前述の診療情報DBシステムを本稼動した．既登録症例をデータコンバートし，登録者自身が修正や更新，新規登録をWeb上で行なえるようにして，
前方視的調査の煙を図った．
データ解析についても，複数の年齢項目を一括して統計処理するWebアプリケーションを作成し，名称変数や数値変数により対象を階層化して，基礎統計量，Kaplan−Meier法による生存分析，LogRank法によるオッズ比算出が行えるようにした．また指定した累積出現率に達する年齢の順に，主要症状項目をリストアップする機能を持たせ，診療現場でガイドラインとして活用できる様にした．
2005年1月末時点で先天性20例，成人型125例，不明12例の計157例が登録され，CTG反復回数の記載のあるものは先天性16例，成人型9例であった．先天性と成人型の二群，成人型をCTG反復回数の中央値1100で分けた二群間で比較すると，先天性は成人型に比べて死亡のオッズ比が5．8と高くp値はく0．001．合
併症のp値は酸素吸入，嘩下困難，高CO2血症，低02血症，白内障，気管切開人工呼吸，窒息がく0．001，AV
ブロックがく0．005，随BBが〈0．01，構語困難，気管切開がく0．02，イレウス，LBBB，居眠りがく0．05であった．成人型のCTG反復回数1100回以上の群は未満の群に対し，死亡のオッズ比2．4でp値0．028，低02血症がpく0．005，高CO2血症がpく0．05であった．先天
性はCTG反復回数の著明延長により胎生期に発症したものであり，CTG反復回数の多寡が，合併症の発症や進行の速さ，重症度を規定することを裏付ける結果と考えられる．
先天性20例，成人型125例について主要症状の累積出現率が0．2となる平均年齢を求めると，先天性，成人型ともに呼吸障害や垂下困難，AVブロックが享年より早く，呼吸管理や胃管，不整脈や心不全治療など医学的介入の開始はいづれも享年以降であり，これら合併症を早期に把握し医学的介入を行えば本症の生命予後を改善しうる可能性が示唆される．今回の結果からは，先天性では20歳代で嘆下困難，30歳代で呼吸障
害や心伝導障害が出現し，成人型ではこれらが40代で発症することに留意して，経過観察を行うべきと考え
られる．
ー32−

に患者の生活の質の改善に結びつき満足を与えてい3年間の研究のまとめるかどうか、確認することが大切である。この手術を分担研究者：安東 範明

実際に体験した患者の親御さんに、この手術について

国立病院機構奈良医療センター神経内科の正直な感想を聞くべく、アンケート調査を行った。
結果、座位保持能力の改善、美容上の改善で特に満足共同研究者：川井 充＊l，高相 晶士＊2，

度が高く、症例によっては排疾が顕著に容易になり呼小林 顕＊3，井ノ上 博也＊ 1

吸器の改善にも結びついた。全般的に、若干の問題点＊1国立病院機構東埼玉病院神経内科，

は残しながらも手術結果を肯定的にとらえ満足度の＊2国立病院機構千葉東病院整形外科，

高さが認められた。この手術の普及が望まれるととも＊：〜国立病院機構あきた病院療育指導科，に、術後の対策を再検討する必要性が示唆された。

＊1国立病院機構奈良医療センター神経内科

また、平成15年度には、簡便な上肢機能解析装置の開発を行った。脊柱側琴対策として例えば手術を行い、座位保持が容易になったことで、実際にどれだけ筋ジストロフィーにおける脊柱側琴プロジェクト研究

上肢が使いやすくなったかを客観的かつ定量的に解

平成14年度には、全国の筋ジストロフィー担当27

析することが大切だからである。開発した上肢機能解

国立療養所等を対象に、脊柱側琴のマネージメントの析装置はノートブック型パーソナルコンピューター

現状調査をおこなった。回答施設数20施設。回答率とパブレット、電子ペンからなり、任意の提示された7−1％だった。側琴末発生例に対し予防のための理学療図形をなぞることで、瞬時にずれ面積、描画速度、加法を施行しているのは14施設（70％）。施行していな

速度、偏角、モデル図形との柏関係数などのパラメー

い6施設の主たる理由は、理学療法士の人員不足だっターが解析されるもので、今後多くの疾患の評価に応

たっ手術については、自施設で施行可能な施設は、筋用できることが示唆された。

ジス専門病棟を持たない千葉東病院を加えると6施

そして平成16年度には、脊柱側琴プロジェクトの設で、整形外科が無く不可能9施設。整形外科は有るまとめとして、脊柱変形マネージメントマニュアル

が不可能6施設だった。整形外科があっても不可能な（筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマ

理由の主なものは、整形外科医の数の不足、整形外科

ニュアル）の作成を行った。

医が脊柱専門でない、手術室などの未整備、リスクが脊柱変形のマネージメントの現状は、地域によって、高すぎるから、だった。過去に手術症例を経験した施

また、施設によって大きな差が存在し、標準的な脊柱設は3施設（15％）で、その内、自施設で行った1施

変形マネージメントマニュアルが必要とされたから設、他施設に依頼は2施設だった。施行経験のない施である。

設は17施設（85％）に及んだ。側琴の保存的治療に脊柱変形のケアーは筋ジストロフィー治療担当者

ついて、何らかの対策を行っているのは、17施設と患者本人、そして患者家族の共同作業となる。患者（85％）で、その内訳は理学療法が17（85％）、体幹や家族に脊柱変形マネージメントの重要性を説明し、装具が14（70％）、その他が5（25％）だった。今後、十分理解してもらう必要がある。第1章に「脊柱変形既手術症例の追跡調査や、手術の普及、術前術後マニマネージメントの重要性」についての章を設けた。そュアルの整備と紹介状フォーマットの作成、予防法として、担当者は、本邦の脊柱変形マネージメントの現保存的治療法のエビデンスの見直しや標準化が必要

状を知り、何が行われているのか、何が可能なのかをである。

把握する必要がある。第2章はこれらの現状について

平成15年度には、欧米で盛んに施行され効果を上述べた。第3章から第5章は脊柱変形矯正手術についげている脊柱変形矯正手術は、本邦においては、まだて述べられた部分である。まず、脊柱の構造と筋ジス

限られた施設でしか行われていない。今後、この手術トロフィーにおける脊柱変形の評価法が詳説された。

の普及活動を進めるに当たっては、この矯正が、実際提示された「筋ジストロフィーの脊柱変形調査票」は−33−

整形外科医へ手術を依頼するときに紹介状に添える

全国国立病院機構等の筋ジストロフィー担当施設に情報として大いに役立つものと考えられる。第4章でおいて勤務している医師、看護師、理学療法士、作業は、実際に手術を行っている整形外科医の立場から、療法士など

手術適応と手術紹介の注意点、手術方法の実際と術後（4）体裁の注意点について記載された。今後、手術を行う予定

B5判2段組の整形外科医はもちろん、手術目的で患者を紹介する使用した。

75頁。使用文字は13級および12級を前に一読すると良いと考えられる。第5章では、実際に手術を受けた患者と家族の満足度について記載さ筋ジストロフィー研究班が作成した脊柱変形のマれた。高い満足度は今後の手術普及の必要性を示すもネージメントマニュアルはこれがはじめてである。本のだと思う。第6章では脊柱側琴手術と呼吸機能の関マニュアルは最初の骨組みを提供したと考えられる。

係について述べられた。手術は呼吸機能悪化の進行を今後、順次追加や改訂がなされ充実していくことが望

止めるものではないが、気道狭窄を改善し気管無名動

まれる。

脈壇などの合併症を防ぐことなどで呼吸機能改善に

その他、消化管機能の問題として、イレウス時の対寄与する事などが述べられた。また、呼吸機能からみ策について検討した。奈良医療センターに入院中の1た手術選択の基準について重要な記載がされた。

7名のDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）にお

最終第7章では、手術を行い得ない場合の保存的治いて、4名で強度の鼓腸やイレクスなどの消化管障害

癒について述べられた。現状では今後も手術を行うのの既往が認められた。4名の特徴としては、が困難な地域が多いと考えられる。手術が難しい場合

1）排便は毎日あるにもかかわらず、強度の腹痛など

でもあきらめて放置するのではなく可能な手段は尽のイレウス様症状をきたした。

くすべきであり保存的治療の必要性は高いと思う。ま2）イレウス症状のときには腸管揺動運動の冗進を認たこの章では、早期からの脊柱変形予防の重要性につめた。

いても記載された。

3）経管栄養をしている患者ほどイレウスや鼓腸をき結果として、完成したマニュアルは以下の構成となった。

たしやすい印象がある。
4）4例ともNI PPVをしている。
であった。原因としては、（1）題名

1）長期臥床による腸管揺動運動の低下

筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニ

2）胸郭や脊柱の変形による体幹の体積の減少

ュア／レ3）NI PPVによる消化管への空気の送り込み（2）章立て4）腸管（平滑筋）自体の変性

第1章．脊柱側琴マネージメントの重要性（川井）5）腸間膜動脈の変形、狭窄による腸管の虚血第2章．本邦における脊柱変形マネージメントの現状

6）腹圧の弱さについて（安東）など複数の要因がからみあって生じると思われた。

第3章．脊柱の構造と筋ジストロフィーの脊柱変形の現在のプロジェクトテーマである心不全、脊柱側琴診断と評価（小林）に加えて腹部症状も患者のQOLを大きく低下させる。

第4章．筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外

今後、さまざまなQOLの向上を目指した標準的な治療

科的療法法の確立、あるいは新しい治療法の開発が必要である

一紹介から手術、そして術後のケアまで−（高相）と考える。

第5章．脊柱変形矯正手術の満足度について（安東）第6章．脊柱側琴手術と呼吸機能について（川井）第7章．脊柱変形の保存的治療について（安東）（3）想定した読者−34−

年心不全の好発時期である10歳代、運動機能では車椅子

川井班3年間の研究のまとめ

自操レベルで高いことが明らかとなった。また、研究中に分担研究者：松村 剛

β遮断薬を開始した3例全員で投与後にcTnIが低下して

国立病院機構刀根山病院神経内科

おり心筋保護治療の評価にも有効である可能性が示された。これらの結果は2004年神経学会総会、2004年World【心不全プロジェクト】

MuscleSocietyにて発表、現在投稿中である。

（ア）β遮断薬多施設研究プロジェクトプロトコル作成（イ）クレアチン療法

一般の慢性心不全では、複数の大規模多施設研究により

筋強直性ジストロフィー（hIyD）や顔面健康上腕型筋ジス

ACE阻害剤とβ遮断薬の有効性が確立している。一方、デトロフィー（田仲）など24名の患者と6名の正常対照者でュシェンヌ型筋ジストロフィー（仇の）においても、ACE阻

クレアチン投与を行い、臨床的効果と安全性の評価を行っ

害剤は既に第一選択薬として確立しているが、β遮断薬はた。自覚的改善を訴えた患者は12名で、15分15wattの有効性を示した報告はあるものの、投与時に心機能悪化がェルゴメーターが完遂できない患者が6名から2名に減少、懸念されること、一般の心不全と比べ有効性が低いとされ

KINCOMによる定量的膝伸展筋力がわずかだが有意に増加ることなどから、普及していないのが現実である。β遮断するなどの効果を認めた。深刻な副作用や副作用による脱薬の有効性と安全な投与方法を確立する目的で、多施設研

落者はなかったが、消化器障害・眠気・発汗などの副作用

究がプロジェクト研究として実施されることとなり、長崎も10名が訴え、疲労感の減少で運動量の増えた症例の中神経医療センターの田村拓久先生、長崎大学医学部保健学にBW上昇が認められるなど、服用量・服用方法に工夫を科菊池泰樹先生、班長川井 充先生らと共同で初年度にプ要するとともに医学的管理の下で実施することが望まし

ロトコル作成を行った。心機能に応じてLⅧFが4鍋未満、

いと考えられた。この結果は、2003年神経学会総会にて′10−5鵬、50。右以上の3段階に分け、前2者ではACE阻害剤

発表、臨床神経学に原著として掲載（Vo144，p661−666，に加えβ遮断薬を投与・非投与群に分けて治療成績を比較、

2004）、ホームページ上にも隠Aを掲載した。

5肌以上の群については、β遮断薬投与・非投与群に分け、（ウ）赤血球膜脆弱性

心機能障害発症についての比較を行うこととした。プロト

Dlの患者で間接型ビリルビンの高値を示す症例が多い

コルは冊子として刊行し、ホームページにも掲載した。

ことから、赤血球膜の脆弱性が存在するのではないかとの（イ）登録開始・ベースライン解析

疑いを抱き、浸透圧抵抗試験を実施した。これにより、DID

プロトコルの完成により、2年目から患者登録を開始しで赤血球膜の脆弱性が存在し、末梢血に異径赤血球が多い

た。これまでに27名の登録を得て、現在も登録を受け付ことを示した。この成果は臨床神経学に短報として掲載けている。まだ、治療成績を評価できる段階ではないが、（Vo144，p695−698，2004）した。

精錬時のベースライン解析では、LVEF40％未満群で年齢に（エ）町Dにおける生殖器腫瘍合併

差が認めるものの、一L寸幾能や運動・呼吸機能には差はなく、町D女性患者で、子宮筋腫合併が多いとの疑問を抱き、今後症例の登録推進と同時に、治療成績の評価を行っていアンケート調査を実施。約6割の症例で子宮筋腫・卵巣腫

く予定である。

瘍が合併することが判明した筋症状発症前に腫瘍を発症【その他】する症例も少なくなかった。本症では麻酔による合併症や、（ア）心筋障害マーカーによる心筋変性評価

術後呼吸不全を来す危険性も少なくなく、臨床管理上留意

筋ジストロフィーにおける心機能障害治療を困難にしすべきと考えられる。この成果については2002年神経学ている一一因は、心筋障害の評価が困難なことによる。運動会総会にて発表、医療に原著として掲載（Vo156，両72−475，

機能が低下した筋ジストロフィー患者では、BWやLVEF

2002）した。

などの標準的心機能指標が異常を呈しにくく、心筋障害の（オ）htyDにおける脂質糖代謝異常と動脈硬化病変発見が遅れる、治療効果が把握しにくい問題がある。従っMyDではインスリン抵抗性が存在し、糖脂質代謝がみらて、心筋障害を鋭敏に反映する指標があれば、有用性は極れるが、動脈硬化病変の有無については検討が十分なされめて高い。われわれは虚血性心疾患の迅速診断に用いられていない。われわれは、明らかな脳血管障害や虚血性心疾る、心筋特異性脂肪酸結合蛋白（H−FABP）や心筋トロポニン

患の既往のないMyD患者10名と健常対象者18名で頸部エ（ぐTIl）の有用性を検討した。その結果、CTnIは心筋特異コーによる最大中膜厚（maxI軒）の測定を実施し、MyDで†′l三・感度ともに高く筋ジストロフィーの心筋障害指標とし

maxIh汀が大きいことを示した。今後症例を増加させ、よて優れていることが判明した。また、CTnIはDⅦ）では若り詳細な検討を予定している。

−35−

筋強直性ジストロフィーの筋外症状に関する画像的検討

下する傾向にあった．さらに，左前大脳横径，後大脳横（3年間のまとめ）径も年齢の上昇に対し，有意に低下していた。cmリピ
ート数とhnBEの関係では，mリピートの増加に伴い，分担研究者：木村 隆（H15年度・H16年度）

Ⅷ応Eは低下する傾向にあった。h択Ⅰで検出された側頭極

榎本博之（H14／4〜10），片山隆行（H14／11〜）

白質病変は年齢と負の相関傾向があり，若年者に多く病変を認める傾向にあった。さらに島回皮質下白質病変で国立病院機構道北病院神経内科

は，病変のある群でmGリピート数は増加する傾向にあり、IOS−Rは低下する傾向にあった。以上のことから、

筋強直性ジストロフィーqtyD）は、筋症状以外に多彩な

MyDでは加齢とともに脳の大きさは減じる傾向にあるが、全身臓器障害をきたすことが知られている。我々は、筋

これらのパラメーターは知的機能には相関せず、知的機外症状の病態を明らかにする目的で、種々の画像を用い

能は側頭葉病変との関連が示唆された。

た検討を行った。

（3）筋強直性ジストロフィーにおける3D−SSPとSSEの検討
hIyDにおける局所脳血流を評価する目的で、脳血流シ（1）筋強直性ジストロフィーの核医学検査による心機能評価

ンチグラフデータを三次元統計処理プログラムで定量的

これまでの検討では、臨床徴侯及び心筋シンチグラフに解析した。対象は当院入院中のMyD患者27名（男性14ィー以外の諸検査で心不全徴候を認めない症例において

名、女性13名）で平均年齢は52．2±8．6歳っ脳血流SPECT

も、CTGリピート数が2000を越える群では何れの核種に検査は123Ⅰ−Ⅰ肝を用い、画像データを3D−SSP処理し、おいても部分的な集積低下を認めること。また、血流シ

さらにSSEで定量的に角新し，Leve13の解析結果に対しンチグラフィーとされている99mTc−MIBIにて明かな集ては左視床（全例で血流低下なし）と各脳回について積低下を認めるにもかかわらず、異常所見が先行するとWilcoxon符号順位検定を行い評価した。その結果、MyD考えられる代謝シンチグラフィーである123日弘lIPP（脂では金投的な血流低下傾向があり、有意に血流低下して肪酸代謝シンチグラフィー），123卜htI防（交感神経機能

いる脳回が多く認められた。視床、梁下野では保たれる

シンチグラフィー）にて集積異常を認めない症例を20傾向があった。MDに特異的な特異的な血流低下部位は例中2例認めることが明らかとなっており、今回は同症認めなかった。また、先天型と成人型との比較でも、特例の核医学検査による再検討として、ともに血流シンチ

異な差異は見られなかった。以上の検討から、hIyDではグラフィーとされている123Ⅰ−Tlと99mTc−MIBIのdual

全般的な血流低下が特徴であると考えられた。

scintigraphyにて評価を行った。その結果、123トTlで今回の3年間の検討では、htyD例には病態が明らかとさの異常は認められず、9伽TcⅧIBIの異常が血流とは別れていない、筋外症状が多く存在し、病態の解明には核の何らかの代謝異常を含めた心筋障害を反映する可能性

医学検査が有用と考えられた。

が示唆された。

（2）筋強直性ジストロフィーにおける知的機能検査と脳画像所見との関連性
ItyD24例について、改定長谷川式簡易知能評価スケー／レ（皿S−R）およびMinimental state examination行い、脳l駅Ⅰにおける各種パラメーターと比較検討した。対象
は、当院祁完中の30−66歳までの筋強直性ジストロフィー患者24人で，平均年齢は50．8歳，男女比は13：11だった。高齢であるほどⅧ応Eが高い傾向があった。年齢と大脳断面積の関係では年齢の上昇に伴い，断面積の低−36−時間人工呼吸器装着経管栄養のAu患者13例、24時間人

3年間の研究のまとめ

工呼吸器装着経管栄養のAu患者13例、24時間人工呼吸

分担研究者： 山田史郎l）（H14），和田誠之1）（H15）器装着経管栄養の町D患者5例、人工呼吸器未装着で経小山慶信2）（H16）

口摂取しているhIyD患者23例の投与カロリー、内臓脂肪‖国立病院機構青森病院 整形外科，2）同 神経内科

面積、TP、Alb、血糖、トランスアミナーゼ、血中脂質、微量元素、ビタミンを比較検討した。

共同研究者：岩谷道生り，高田博仁2），【結果】今活覚2），藤 哲3）1）骨代謝の検討：各病型問での骨塩量はほぼ同様で高回】−国立病院機構青森病院 整形外科了）同 神経内科，

転型を呈する患者の骨密度は低い傾向にあった。骨型鳳Pこう）弘前大学医学部整形外科と血清mx、オステオカルシンと血清mxに相関関係をみとめた。血清mxと尿mxに相関をみとめなかった。
2）MyD患者の血栓予防効果の検討：IPC装着群で【緒言】

fibrinogen、APTT、BNPの有意な減少をみとめた。

筋ジストロフィーはさまざまな合併症を有する。筋力低3）MyDの呼吸不全の検討：MyI）群と対照群で％VC、TV、駈SA、

卜による廃用性の骨萎縮・骨量減少、不動化にともない

DA、mSatO2、AIに有意差をみとめなかった。Pa02はMyD

とくに周術期の血栓症の併発が問題となっている。また

群で有意に低値、PaC02とNHIはMyD群で有意に高値であ

強直性ジストロフィー（MyD）における主要死因として呼った。

吸不全が指摘されているが、呼吸不全を生じる機序につ4）経管栄養MyD患者の栄養状態の検討：経管栄養の投与カ

いては、呼吸機能検査で拘束性換気障害のパターンを呈

ロリー、微量元素、ビタミンに有意差をみとめなかった。

する一方で、中枢性の呼吸障害を示唆する報告もあり、トランスアミナーゼと内臓脂肪蓄積の頻度はALS群に比種々の要因が関与するものとされ、末だ明らかにされてLMyD群で高い傾向がみられた。

いない。さらに呼吸不全が進行し人工呼吸器装着となり【考察】

経管栄養となった場合の適切な必要エネルギー量はこれ

1）骨代謝の検討：筋ジストロフィー患者の骨吸収マーカまで示されていない。以上のことから我々は1）筋ジスト

ーとして尿mXよりも血清mxが有用であると考えられロフィー患者の骨代謝の検討、2）M沌患者の血栓予防効果

た。

に関する検討、3）hIyD患者のソムノグラフイーをもちいた

2）MyD患者の血栓予防効果の検討：IPC装着により呼吸不全の検討、4）経管栄養状態にあるhIyD患者の栄養

fibrinogenの減少をみとめMyD患者の血栓形成の危険因状態に関する研究を行った。

子が軽減する可能性が示唆された。

【方法】

3）hIyDの呼吸不全の検討：呼吸機能検査およびソムノグラ1）骨代謝の検討：当院入院中の筋ジストロフィー患者68

フイーの無呼吸因子に有意差がなく血液ガスに有意差を例（BIDl例、ChD4例、DlO4例、FSH2例、LG15例、hIyD27

みとめたことから丸印の呼吸不全の要因は化学受容器を

例、SarCOglyeanopathyl例）。男性51例、女性17例。年介して血中の高炭酸ガス血症や低酸素血症を認知して反齢は19−77歳。DIP法による骨密度、骨形成マーカー（骨応する経路の何れかにおける障害であると考えられた。

型鳳P、オステオカルシン）、骨吸収マーカー（血清Wx、

4）経管栄養htyD患者の栄養状態の検討：hI畑では内臓脂肪

尿中NTx）を測定し相関を検討した。

蓄積の頻度が高く同程度の経管栄養カロリーでも鳳Sに

2）MyD患者の血栓予防効果の検討：当院入院中の町D患者

比し内臓脂肪蓄積を起こしやすいと考えられた。

28例を対象とし間欧的拍動性空気式圧迫装置（IPC）を用いIPC装着群11例と非装着群16例でfibrinogen、PT、
APTT、BW、TAT、PTFl十2、DD、PICを比較検討した。
3）MyDの呼吸不全の検討：当院入院中のMyD患者18例、対照群として肢帯型筋ジストロフィー・顔面肩甲上院型筋
ジストロフィー患者17例のWC、TV、夜間ソムノグラフ
イー記録（肛SA、DA、mSatO2、AI、NHI）、血液ガス（PaO2、Ⅰ）aCO2）を比較検討した。
一1）経管栄養htyD患者の栄養状態の検討：当院入院中の24
ー37−

「デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける心筋障害にれた耳下腺および顎下腹の組織像について検討した。これ

ついての臨床病理学的研究」3年間の研究のまとめらの大唾液腺は、いずれも脂肪織の浸潤が著しく、腺構造の密度は激しく低下していた。細胞浸潤や線椎化はなく腺分担研究者：今野秀彦

管には明らかな変化はなかった。このような変化は、単純

国立病院機構西多賀病院 神経内科

腺である耳下腺に目立ち、混合腺の顎下腺より高度であった。分泌能の低下は、口腔内に衛生環境の悪化を招き、多発する離歯の原因になるものと考えた。

初年度に作製した3年間の研究計画では、デュシャンヌ型

当院の高橋らは、三好型遠位型筋ジストロフィーの異常

筋ジストロフィーの心筋病変について形態学的に検討す遺伝子であるジスフェルリンについて検討してきた。日本

ることであり、計画的に、継続的に進める予定であったが、人の三好型遠位型筋ジストロフィーで特に多く見られる

剖検例が獲得できず結果としてテーマの異なる単年度の4種類の遺伝子変異を明らかにし、そのうちG3370T変異研究となってしまった。それぞれの年度における研究成果を示した例は発症年令が遅く、またG3510A或いはC4968T（こついて報告する。

をもつものは相対的に発症時期が早いことを報告した。

初年度は、デュシャンヌ型筋ジストロフィー長期症例の今回、三好型遠位型筋ジストロフィー症例と、同じジスフ

病理所見を報告し、特に肺気腫の所見と血栓形成、多発しェルリン異常症の一つである肢帯型筋ジストロフィー2Bた腎皮質の梗塞所見などから、人工呼吸器の内圧の調整と型症例とを対象に、ジスフェルリンの遺伝子変異と臨床像

血栓形成の予防に斉ける注意を指摘した。また、デュシャとの関連について検討を行った。その結果、肢帯型でもンヌ型筋ジストロフィーの心機能不全に対するβ遮断薬

G3370T変異と4870delT変異の2種類が多く見られ三好型の当院での使用経験について報告しその有効性を示した。

遠位型と同様であったが、3746delG変異は見られなかっβ遮断薬の開始時期を決定するための適切な指標は得らた。また肢帯型でもG3370Tを持つものは、三好型遠位型

れなかったものの、心不全の基本的な治療薬でも効果が不と同じように発症年令は遅かった。自立歩行が困難になる

十分な場合にβ遮断薬を早期に開始することが望ましい

時期について2群で比較してみると、いずれも発症後と考えた。

14、15年で独歩が不可能になり差はなかった。今回の研究

2年目には、デュシャンヌ型筋ジストロフィーの嘆下機

で三好型遠位型と肢帯型2Bとの間に、一部の遺伝子変異能に関与する咽頭周囲筋群について組織学的に検討した。

に違いのあることが示唆されたが、臨床経過には差がない

罷病期間の異なる3症例で、舌、咽頭口蓋筋、咽頭括約筋、ことも示された。今後は、遺伝子変異の違いをふまえ、特さらには食道上部の横紋筋にも、他の部位の骨格筋と同様に肢帯型の臨床像についての詳細な検討が望まれる。

の変性像が生じていることを確認した。病期によっては筋線経の変性とともにその線経の周囲に線維化の形成が観察されることから、食道上部の拡張不全もまた嘩下障害に関与するものと考えた。食道中部から下部にかけての平滑筋組織には明らかな形態学的変化は確認されなかった。
3年目には、筋強直性ジストロフィー（勒D）における唾液分泌能の低下を明らかにし、その病理学的変化についても示すことができた。当院の歯科医の指摘で、MyD患者の唾液分泌量を測定した。方法は、測定用のスポンジガー
ゼを2分間噛んで貰いその後のガーゼの重量と口腔内に残った唾液の重量を測定して短時間当たりの唾液分泌量とするサクソンテスト法を用いた。hlyD患者17症例と性比および平均年齢をあわせた正常対照19症例について比較検討を行った。その結果、町D症例では明らかな有意差（pく0．001）をもって分泌能の低下が認められた。また、
ItyL）患者の耳下腺CT像では、densityの低下を示したものの耳下腺領域が腫大する傾向にあることが確認された。このような臨床的結果を基に、MyD患者の剖検例から採取さ−38−

デジタルビデオカメラによって撮影された動画をパソ

国立病院機構あきた病院における筋ジス臨床研究川井班

コンに取り込んだ。測定開始点は発光ダイオードにより読3年間〔平成14年度〜16年度〕の顧究のまとめみ取った取り込んだ動画を1秒間3画像のbmp形式の静止画に出力した。母指の先端を720×480PixelのPixel

当院では以下の2件の研究を行った。

値で読み取った。これを全ての静止画に繰り返し、動きの1．筋ジストロフィーにおける母指の動作解析および表面

時間経過としてグラフ上にプロットした。

筋電図に関する研究

2）手内筋の表面筋電図測定およびデータ処理法の確立
a）表面筋電図測定方法

分担研究者：小林 顕l）

測定には、短母指外転筋及び第1背側骨格筋を用いた。

共同研究者：沼とう子2），松本知大2），森島大静2），
猪又八郎t），井上浩2）

表面筋電図の導出法は双極誘導法を用い、2つの電極を間

所属施設名：
国立病院機構あきた病院】）
秋田大学大学院工学資源学研究科2）

隔をあけ各筋の筋股上に貼付し、また少し離れた位置に基準電極を貼り付け、電位差による測定を行った。電極は脳波測定用の円盤電極を用い、皮膚との間に電解ペーストを介在させた。
b）データ処理方法
表面筋電図の測定データの処理に際しては差動アンプを用い、カイザー窓による窓関数法を用いて帯域通過フィ

緒言筋ジストロフィー患者への近年のパソコンの普及には

ルタ（bandpassfilter：BPF）を設計することにより動作にめざましいものがあり、卿Lの向上に貢献している。しか伴う位置の変化によるアーチフアクトを除去し、さらにフーリエ変換を用いて商用周波数を除去した。

し筋ジストロフィーにおいては筋萎縮が進行し、握力や押す力が次第に弱まり、手指を動かす範囲も狭まってゆくた
め、一一一般的な入力装置の操作が困難になってくる。本研究

3）動作解析結果と表面筋電位の同期では筋ジストロフィー患者が指先の弱い力でも操作でき

動作解析と表面筋電図を同期させて記録し、両者を同じ時間軸上にプロットすることにより、両データを同一時間るような入力装置を考えるため、母指の動作解析と表面筋

スケールで表示し、これより疾患の特異性の抽出を試みた。

電図の測定を試みた。

また種々の動作に伴う筋電位の実効値を求めることが可能になった。

方法
巨にDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者に対す

4）対象および測定動作

る予備調査で、被検者に一番動かしやすい指を指定してい名、筋強直性ジストロフィー（htyD）患者9名）計15名の測ただいたときに母指が最も多くあげられていたこと、また定を行った。母指の伸展、外転、屈曲、内転動作を順にゆ

実際にビデオカメラで各指の動作を観察したときに母指っくり行うことを指示し、固定したビデオカメラの撮影とは他の指よりも動きが良かったことから、母指を測定の対同時に、短母指外転筋、及び第1背側骨間筋の表面筋電図

象とした。また、神経・筋疾患の検査には針筋電図が用いの測定を行った。

本研究においては健常者12名と筋ジス患者（DlO患者6られることが多いが、痛みなど患者への負担が大きい。非
侵襲的な表面筋電図により検査が可能であれば事細かな

結果

検査・診療が容易に行える。本報告では母指の動作と表面

動作解析と筋電図の解析の結果、健常者と比べての各疾

筋電図の同時計測を試み、患者に特徴的な所見の抽出を試

患の特徴を抽出することができた。町D患者では特徴的な
saccadicな動作やミオトニー放電が検出された。また、みた。

Mydにおいては動作と筋電位を照らし合わせたところ、動1）母指の動作解析法の確立
a）動作解析方法

作をしていない時に、時折スパイク様の電位が発生するこ母指の動作は国定したビデオカメラによって利き手（主とが検出された。これはMyD患者に特有な所見と思われた。

に右手）の母指の撮影を行った。検者は被検者に母指を決一方、仇の患者では大体において滑らかな動作をすることめられた方向に動かすように指示し、一連の動作軌跡が記は可能であったが、動作範囲が町D患者に比べ極端に狭い録された。この際、腕や手はほぼ無拘束状態にしておき被ことが確認できた。

験者にとって最も動作しやすい状態で行った。母指動作を考察

詳細に解析するため正面方向及び真上方向の2方向より擬影を行い3次元解析により評価を行った。

MyD患者において、母指がサッカディック（saccadic）な

b）動画の処理方法

動作をすることが確認することができたが、この知見は病−39−

状の進行と共に動作の調節が難しくなり、滑らかな動作がはほとんど分かっていない。今回Dlの患者において、mⅢ

困難になっていくことを示唆した。また、町D患者の場合、疾患に特徴的な理解力の低下や難聴のために「ゆっくりのが心機能障害を反映するか否かなどを検討するためFlmを調査した。

動かす」という指示を充分に理解して検査をうけることができなかった可能性も考えられた。htyD症例に対し我々はさらに、上・下・左・右の各動作の筋電図の実効値を求方法

め、握力との関連を検討したが、実効値の各動作における10名（29．9±1．30歳）。F九mは、左右上院動脈の阻血（2有意の差、あるいは実効値と握力との相関はみられなかっ分）解除直後の充血反応をBモードエコー法で血管径を測定し、ドップラー法で血流速度を測定することにより評価た。
今後の課題であるが、動作角断に関しては今回のビデオ

対象はDlの心筋症例10名（26．4±1．64歳）、健康成人

した（FUmAUF8900）。

カメラの画像から解析する方法はかなりの手間と時間を要するため、より容易にできる方法を模索したい。また今

結果

回、筋電位信号の定量化の端緒として実効値を求めたが、

1）阻血前の血管径は両群で有意差は認めなかった。2）

今後筋電図波形のデータ処理の過程でリアルタイムに筋阻血解除直後の血管径の拡張反応は、Dlの患者群において電位を定量化する様な方法を検討したい。

有意に低下していた。3）阻血解除直後の血流速度の増大
反応は、Dlの患者群において有意に低下していた。4）Dlp
患者群において血管径および血流速度の増大反応の低下

結論
母指の動きと表面筋電図において筋ジストロフィー患の程度は、心エコーで測定した左室駆出率（EF）の低下の者の特徴的な経時的所見が抽出された。また、これにより程度とは完全には相関を示さなかった。しかしながら、24

表面筋電図を利用して筋ジストロフィーの新たな病状の時間NIPPVを必要とする患者らでは、血管径および血流評価指針の開発の可能性が示された。今回の研究結果は筋速度の増大反応の低下の程度は大きい傾向が見られた。

ジストロフィー患者に特異的な動作傾向の定量化あるいは補助機器開発にむけての基礎的な知見になると考えら考察
Dlの患者においてはnⅡ＝まEFとは相関しないようであれる。

るが、今後、その他の種々の事象との関連を検討していく
2．mchenne型筋ジストロフィーに伴う心筋症症例におことや、Dlの患者における心不全の治療効果とm心の推移

ける血流依存性血管拡張反応の検討を調査することなどで、DID患者におけるn心の低下の臨床的意味を検討していきたいと考える。

分担研究者：小林 顕
共同研究者：納谷太平

結論
DlO心筋症例では血流依存性血管拡張性反応（nD）は所属施設名：国立療養所道川病院

低下しており、内皮機能障害が病態に影響していることが〔現国立病院機構あきた病院〕

示唆された。そしてDID患者においてFhmは、心肺機能障害の指標になりうる可能性が示唆された。またFhDの低下

緒言筋ジストロフィー患者らに対する呼吸管理法が進歩するにつれて、心不全がDuchenne型筋ジストロフィー（DID）の程度は心機能障害だけを反映するということよりもむ
しろ、全身管理の指標としての総合的な心肺機能障害の程度を反映しうるものと推測された。

患者らの予後を左右する因子としてますます重要になりつつある。DlⅢに伴う心筋症による慢性心不全において、
1）慢性心不全の管理のための指標や、2）非代償性心不全の発症を予測しうる指標も、現段階では有効なものは報告されていない。最近の研究では、虚血性心筋症や拡張性心筋症による心不全治療に、内皮機能の指標として血流依存性血管拡張性反応（FMD：flow一mediated dilatation）を評価することが有効であることが報告されてきている。
しかしながらDlOに伴う心筋症による慢性心不全において、内皮機能が障害されているのかどうか、または障害されているのであればどの程度に障害されているのか、など

ー40−

3年間の研究のまとめ
2．筋ジストロフィー患者の呼吸管理のための呼吸機能評価

分担研究者：大矢寧
国立精神・神経センター武蔵病院神経内科（1）最大発声時間によるスクリーニング1）
呼吸機能のスクリーニングとしての最大発声時間の意
義を報告した。最大発声時間が15秒以下の患者では、肺1．筋強直性ジストロフィーの病態解明と治療活量が1．5L以下、％VCが5蝿以下であった。少なくとも同（1）息こらえによる息苦しさの検討l）一の患者では、再現性があるために、舌咽呼吸の練習効果

筋強直性ジストロフィーでは呼吸不全になっても、非侵の判定にも、蘇生バッグによる息溜めでの最大強制吸気量

架的陽庄換気療法が行えない患者が多いが、苦しさを自覚の判定にも、最大発声時間は役に立つ。また横隔膜の筋力

ぜすにいるので、非侵襲的陽圧換気療法の意義を実感でき低下では仰臥位の肺活量は座位に比較して低下するが、座ないからではないかと考えた。息苦しさに関して、その感位と仰臥位での肺活量の差も、最大発声時間の姿勢による受性が低下しているのではないかと考え、特殊な機器を必差として検出しうる。

要としない息こらえによる低酸素状態で、息苦しさの検討を行った。しかし息こらえでは、筋強直性ジストロフィー（2）呼吸器系のelastanceとresistanceの測定5）の患者も息苦しさを自覚し、健常者との比較でも差を明ら

呼吸管理を必要とする筋疾患患者で、呼吸器系のかに州来なかった。逆に、患者に現実に生じている低酸素

elastance、reSistanceの測定を proportional assist

状態の程度を、実感させる方法としては、息こらえも有用

ventilationを利用して行った。Elastanceもresistanceな可能性があると考えた。

も正常範囲内に低く維持できるのが、非侵葉的陽圧換気療法を効率よく長期間行うためにも重要である。呼吸筋力が（2）インスリン抵抗性改善薬による糖尿病の治療コ）著しく低下し、肺活量も1秒率も測定が難しくなった患者

筋強直性ジストロフィーの糖尿病は空腹時の血糖は高では、そのような通常の呼吸機能ではなく、拘束性換気障

くないことが多い。インスリン使用患者ではインスリン抵

害の指標としてelastaneeが、閉塞性換気障害の指標とし抗性のため多量のインスリンが必要なこともあるが、患者てresistanceが役に立つと考えた。

によっては食事量が一定せずに低血糖が生じる頻度も高
いC そのためインスリン抵抗性改善薬のpioglitazoneの長期投与の効果を検討した。使用した患者では低血糖発作や副作用は生じずに、Dltl患者の糖尿病のコントロールが1．村上泰生、大矢牢、小川雅文、川井充：筋強直性ジストロフィーでの息こらえによる息苦しさの検討．臨床神経 2005；45：117−120できた。血糖もインスリン分泌も低下傾向にあり、とくに

2．山本敏之、大矢牢、磯部健夫、白藤俊彦、尾方克

反応性インスリンが過分泌の傾向にある患者では，

久、小川雅文、川井充：Pioglitazone長期投与

pinglitazonPは有効である。膵内分泌機能の疲弊を予防

による筋強直性ジストロフィーの糖尿病治療．臨し、糖尿病の進行を抑制する効果があるのではないかと推床神経 2005：45：印刷中
3．大矢寧：筋強直性ジストロフィーの中枢神経症状．

測した。

神経内科 2004；60：41卜420
4．豊田千純子、小川雅文、大矢寧、川井充：筋疾（3）modarinilによる日中の過眠の治療
筋強直性ジストロフィーでの日中の過眼は著しいことがある。欧米で有用性が報告されつつあったmodafinil

患における呼吸機能スクリーニングとしての最大発声時間．脳神経 2004；56：873−876を使用してみたが、62歳女性例では、日中の覚醒レベル

5． 大矢零、小川雅文川井充：Proportionalassistの上昇には役に立ったものの、口舌ジスキネジアが出現し、ventilationをもちいた、呼吸筋力低下患者の呼時期を同じくして、インスリン抵抗性改善薬で良くコント

吸器系のelastanceとresistanceの測定．臨床神ロールされていた糖尿病の悪化もみられた。比較的高齢の

経 2004；44：268−273

筋強直性ジストロフィーの患者での使用では、副作問に注意し、慎重に使用すべきであると考えた。

（4）筋強直性ジストロフィーの中枢神経症状
一般的な記載も含めて、概観した∴ミ）−41−

3年間のまとめ

分担研究者：近藤浩（H14〜H15）

分担研究者：川上英孝（H16）

共同研究者：横関明男，遠藤 稔，共同研究者：中島孝，亀井啓史，

寺島健史，米持洋介，＊1工藤由理

他田真理，米持洋介，☆榛沢和彦

国立療養所新潟病院神経内科

国立病院機構新潟病院神経内科＊1同リハビリテーション科☆新潟大学大学院医歯学総合研究科生体機能調節医学
専攻器官制御医学

ltyDにおける高次脳機能障害を明らかにするため、MyD

DMDやMyDなどの進行性筋萎縮症では、臥床、下患者で知能検査、記憶検査と頭部lIRIでの脳萎縮、特肢麻痺が危険因子となり、下肢の深部静脈血栓症に海馬領域の萎縮との関連を検討し、事象関連電位で（DVT）が発症することが考えられる。下肢の静脈血栓あるP300、さらに各検査結果とCTGリピート数との症の内、肺塞栓を起こすのは症状のない深部静脈血栓関連について検討したところ、TIQとCTGリピート数症であり、積極的な検査が望ましい。進行性筋萎縮症

は有意でないが負の相関を認め、記憶検査についても患者における下肢深部静脈血栓症の実態について下

一一・股的記憶とCTGリピート数に負の相関があった。こ肢静脈超音波検査を用いて検討したところ、高頻度での内、P300は、感覚情報の脳における能動的処理過DVTを検出した。DVT発症群と非発症群との問に、程、心理過程を反映し、刺激に対する注意度、課題の不動となってからの年数や、体格、脂質および凝固線

難易度、年齢等により変化するが、MyDでは振幅低下

溶系パラメーターの統計学的有意差はなかった。DVTのみでなく、潜時の遅延も高度であった。また、MIIY

は、血液検査などでは検出することは困難である。下は、感覚刺激の無視条件下で誘発され、規則的に連続

肢静脈超音波検査は、簡便で非侵襲的であり、進行性する刺激系列の物理的特性の逸脱性変化（mismatch）

筋萎縮症では早期から肺塞栓予防のため施行するべを自動的に検出する過程を反映するが、hIyDでは、きと考えられた。

P300のような随意的・能動的情報処理の異常のみでなく、刺激に対する注意や、早期の自動的処理過程の異常も高度であることが判明した。MyDのMRIによる検討では、大脳面積（B）は有意に低下し、VAIは増大、海馬面積（H）は低下していた。大脳、海馬とも萎縮が同程度にあるため、HAIとしては差がなかった。海馬領域は陳述記憶の中枢として重要であるが、一般記憶とHAIは正の相関があり、言語性記憶と左海馬HAIはiEの相関を示した。P300の検討では、潜時延長はCTGリピート数と正の相関を示し、一般的記憶と負の相関を示した。

ー42−

筋強直性ジストロフィーの病態と管理に関する研究−3年間における研究成果
分担研究者：土屋一郎1）
共同研究者：石原博幸1）、伊藤博明1）、横山照夫l）、
山口亜希t）、坂巻豊教2）、小池雅美3）、高橋倫子1）■−独立行政法人国立病院機構箱根病院神経内科
2）同整形外科：l）同放射線科、東海大学医学部放射線科
1）現、池上総合病院神経内科
はじめに
当院は、平成（H）14年度は、徐脈性不整脈で心ペースメーカー植込み術後に脳梗塞が生じた筋強直性ジストロフィー（htyD）の1例報告と町Dの頚部画
像所見の再検討結果を、H15年度は筋ジストロフィー各病型における肩関節下方亜脱臼の頻度を、H16
隼度はlIyDにおける腰痛と腰椎htRI所見および多発惟筋炎の筋結合織におけるアルカリフオスフアター
ゼ（Alp）アイソザイムの検討結果を報告した。
対象、方法、結果、考察
徐脈性不整脈で心ペースメーカー植込み術後に脳梗塞が生じたItyD例は、56歳、男性。脱水で入院したHに突然、意識喪失を来し、その時除脈（20／分）
で心電図で完全房室ブロックをみたため緊急心ペー
スメーカー植込み術を行い意識は回復した。しかし術後2日Hから昏睡状態となり左片麻痺が生じた。
頭部CTで右中大脳動脈領域の広範な低吸収域を認
め、心原性脳塞栓症と診断した。一般に心ペースメ
ーカー植込み術を行う際は術前より十分な抗凝固療法を行い施行すれば脳梗塞の合併は少ないが、今回のように緊急で行う際は術前に十分な抗凝固療法を行えず脳梗塞が生じる危険性がある。また完全房室
ブロックに至る前に完全右脚ブロック＋左脚前枝ブロックの時期を捉え同時期に同術を施行することが望ましいと思われた。
ltyl）の頚部画像所見の再検討は、対象はMyD30例
で、頚椎単純X−P、同CT、MRIを施行した。結果はOl）Ll．が4例（13．3％）、椎体癒合が2例、椎間板ヘルニアが∠1例、椎体cystが1例そして骨株形成が6例でみられた。OPLL例と非OPLL例とで、躍病期間、頭部筋脱力の程度、末梢血リンパ球のDhtPK遺伝子
CTG反復長は優位差はなかった。OPLL例のHbAIcは全例￣正三常域であった。本邦一般住民のOPLLの頻度は2−3％日で、当院の村上らの報告2）と同様、今回MyD
でnPlJLの合併が多いことが示された。
筋ジスにおける肩関節下方亜脱臼の頻度は、対象
はIIyl）21、BltD3、FSH4、LG2例で、方法は対象
す．王例で臥位と坐位で両肩関節正面X−P像を撮影し、］榊筆上腕骨頭間距離（acromiohumeralinterval；
月日）を測定した。そしてAHIを同筋力、病型、羅病
期間、肩叩部痛の有無などと対比、検討した。肩関節のド万囁脱臼の診断基準は、AHIが坐位時11mm以卜、人1雉七時は臥位時より3mm以上増大、の2つを満−43−たす時に存在するとした。結果は、肩関節下方亜脱臼は、対象症例全体で左で13例（43．3％）、右で11例（36．7％）でみられた。同亜脱臼の頻度は肩甲部筋力が弱い例で高い傾向を、また坐位時AHIは同筋力が弱い群程長い傾向を示した（γ＝左−0．528，右−0．464，
pく0．01）。病型別の同亜脱臼の頻度および坐位時AHI
はFSHで他病型より頻度、AHIともに高値であった。
また肩甲部痛は、対象30例中、左右とも9例（30％）
でみられ、肩甲部痛のある例で亜脱臼の頻度がより高かった（左pく0．0■05）。
H16年度の、MyDにおける腰痛と腰椎MRI所見は、
全対象はhIyD34例、男21、女13例で、年齢31−72
歳、羅病期間9−34年、末梢血リンパ球の同CTG反復
長は0．227−11．7kbであった。対象症例に腰痛の有無を尋ね、腰痛を訴える症例のうちMRI検査に際し問題のない12例（男6、女6例）で腰椎MRIを施行した。
結果は、全対象34例中腰痛は18例（52．9％）でみられた。腰痛例18例と非腰痛例16例との間で、年齢、罷病期間、性差、CTG反復長の差はなかった。腰椎htRIを行った12例の結果は、所見の重複を認めるが、椎間板変性が7例（58％）、腰椎前攣消失が3例（25％）、椎間板後方突出が3例（25％；軽度2、中等度1例）、
黄靭帯肥厚が2例（17％；1例は同靭帯骨化＋）、でみられた。htyDの腰痛の頻度は健常者：！）と大差なかった。次に腰痛のあるMyDの腰椎hIRI所見は、中等度
椎間板突出、黄靭帯肥厚のほかは、異常の程度は軽度であった。従って対象htyDの腰痛の原因としては骨、椎間板などの変化よりもむしろ腰背筋脱力など
ほかの機序に起因する頻度が高いと考えた。
同年度の、多発性筋炎の筋結合織におけるAlpア
イソザイムの検討は、対象は多発性筋炎と皮膚筋炎のうち筋結合織がAlpで陽性に染色された3例の生検筋と剖検患者2名（ALSl、ltyDl名）の肝臓、小腸である。Alp染色は通常の方法で凍結連続切片を37℃で1時間施行した。温度による阻害は卵芋卵器内
60℃の条件とした。薬品による阻害にはトフェニ／レ
アラニン、レバミゾール、トロイシンを用い、各々の濃度は、1−フェニルアラニンは5m九Ⅰ、レバミゾー
ルは0．29m11、1−ロイシンは9．2mMとした。結果は筋結合織のAlp染色は温度、1−フェニルアラニン、1−ロイシンで阻害されず、レバミゾールで阻害された。
このパターンは肝臓と同じであった。従って筋炎の筋結合織のAlpは肝臓由来アイソザイムの可能性が高いと結論した。
文献1）劉棍泉。頚椎後縦靭帯骨化症の疫学調査一本邦人と台湾住民の比較−。日整会誌64，401−408，1990．
2）村上慶郎ら。筋萎縮症患者における脊柱靭帯骨化について。筋ジストロフィーの遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究 昭和62年度研究報告書p95−96．
3）UenoS，HisanagaN，et al：Associationbetween
musculoskeletal paininJapanese construction
workers and job，age，alcohoI consumption，and
smoking．Ind Health37：449−456，19993年間の研究のまとめ
分担研究者：本家一也
共同研究者：大野一郎，＊森尻悠一郎
国立病院機構医王病院，＊富山県立高志学園

緒言
Duchenne型筋ジストロフイ丁−（DlID）患者では心筋症のコントロールのために高年令者のほとんどでアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）が投与されているが、いつ頃から投与を開始するのがよいかは明らかになっておらずこ心機能が低下してきてから投与されている場合が多いと思われる。以前の調査では、DltDの15％前後が若年心不全で死亡しており、これを防りこするためにはもっと病初期からACEIの投与を開始する必要があると考えている。DIIDでは、6才頃から＝皿／Sが1．以上やdeep Qなどの心電図異常を認めるようになり、10才ではほとんどの症例で異常を認める，このことから本研究では、10才前の患児にACEIの投与を開始し、早期投与の有用性について検討している。

方法
ACEI早期治療プロトコルを作り、それに基づき10才前のt）llD愚者にACEIの投与を開始し、その有用性については過去の自然経過群と比較することにより検討している。また、ACEIの実際の投与経過を調査し、早期治療プロトコルと比較することにより本プロ
トコルの検証を行った。
・l）llD患児に対するACEI早期治療プロトコル（2000
年・1月）
1）ACEI開始年令：6才頃から投与開始、遅くとも10才以前に開始する。
2）使用ACEI：マレイン酸エナラプリルを使用し、錠剤はレニベース2．5mg、散剤はエナラート細粒を使用する。
3）投与方法：1日1回朝食後に2．5mgの量で内服を開始し、心胸郭比（CTR）、血祭BNP値、血圧、体格、副作用症状の有無を参考にしながら下記の年令を目安に増量していく。
6才〜9才：2．5mg、9才〜12才：5mg、12才〜15才：
7．5mg、15才〜：10mg1）定期検査：体重、血圧、運動機能障害度は毎月、血液、胸部X−P、ECG、UCGは6ケ月毎に検査する。
・ACEI非投与における20才以前でのCTRの自然経過についての調査
DITD患者にACEIの早期投与を行っていなかった時期において、20才以前に心不全、BNP上昇のためラシックスを投与した群と20才以前にラシックスの投与を必要としなかった群に分けて20才までにおけるCTRの経時的変化を調査した。

2004年10月現在、15名の若年DMD患者にACEIの投与を行っており、投与期間は4ケ月から4年6ケ月となっている。全例でCTRは0．52以下、BNP値も正常範囲内となっている。また、副作用も認められていない。
自然経過例の調査では、心不全で死亡した患者4名と20才以前に心不全、血柴BNP異常高値を認めラシックスを投与した4名の群では10名のラシックス非投与群に比べ14才以後CTRは有意に上昇した。一方、非投与群では全例でCTRは0．51以下を維持していた。
プロトコルの検証では、10才以前にACEIの投与を開始した15名中5名においてプロトコルより1年早く2．5mgから5mg、あるいは5mgから7．5mg／dayに増量しており、その主な理由はCTRが0．50以上に上昇したことや血柴BNP値が二桁に上昇したことであった。一方、11才から15才で投与を開始した7名では、投与期間が4年以上となっており、16才以上の6名中3名で7．5mg／dayの投与が続いていた。その3名ではCTR、LVEF、BNPともコントロールされており、体格は小さい。
考察
拡張型心筋症に有効とされているACEIについて、全員に心筋症を認める DlID患者への早期投与の有効性を投与群と非投与群に分けて、前方視的に検討する
ことには問題があると思われる。本研究では、若年DMD患者にACEIが使用されていない時代における自然経過例を調査し、これらと比較することによりACEI
早期投与の有効性を検討している。DIIDでは心機能とCTRに強い相関があることが分かっているが、今回の調査でも20才以前に心不全を認めた群ではCTRが14才頃から上昇し、20才以前に心不全を認めない群ではCTRは0．51以下を維持していた。本研究における2004年10月現在の最長投与期間は4年で最高年令も14才であり、まだ、有用性を確定できる段階にないが、全例でCTRはコントロールされており期待できる思われる。
なお、ACEI早期治療プロトコルの投与量について実際の症例と比較した結果、若年者では現在のプロトコ
ルより早く増量しないとコントロールが困難と思われる場合があること、一方で16才以上でも体格のためかプロトコルより少ない7．5mg／dayでコントロー
ル可能と思われる場合があることが分かった。このため、プロトコルの投与方法を見直し、年令によるACEIの投与量の目安を6〜7才：2．5mg、8〜10才：2．5〜
5mg、11〜14才：5〜7．5mg、15才〜：7．5〜10mgに変更する必要があった。また、心筋症悪化例の検討から心筋症をコントロールするためにCTR：0．52以下、血祭BNP値10pg／ml以下の基準を追加したほうがACEI
増量の目安になると思われ、プロトコルの改定を行った。今後、投与を継続し検討してくが、過去の自然経
過症例の数を増やすとともに、本プロトコルによる治療症例の数も増やして検討することができれば、より確実な結果を得ることができると思われる。

結果

ー44−

Duehenne筋ジストロフィー（DMD）症例の心室性不整を検討し、3年間の変化について検討した。

脈の検討【結果】3年間の経過中に死亡例は4例であった。4

分担研究者：渡遽宏雄1）
共同研究者：加藤義弘1）2）

例のうち2002年のホルター心電図でのLown分類はⅠVaが2例、ⅠV bが2例であった。これらの症例では平均で、ANP値は74．0±22．4pg／ml、BNP値は85．9±

国立病院機構長良病院小児科l）54，9pg／ml、左室拡張末期径64．5±1．8mrn、左室駆出

岐阜大学医学部スポーツ医科学2）率25．0±4．4％であった。2002年にLown分類が0であった2例は分類Ⅰとなった。分類Ⅰであった4例の【緒言】Duehenne筋ジストロフィー（DMD）患者においうち2例は不変であったが、2例はⅣbへと増悪してては、心機能の低下とともに心室性不整脈を合併する。

いた。分類Ⅱの4例は、分類Ⅰとなったものが2例で、臨床の場において、心室性不整脈をどのように治療す

分類Ⅳaとなったものが2例であった。分類Ⅳaであるかの判断に苦渋することも多い。心不全と不整脈にった11例（死亡例を除く）では、分類Ⅰとなったも対する治療を再考するために、心室性不整脈についてのが7例、不変のものが3例、分類Ⅳbとなったもの検討した。

が1例であった。分類Ⅳbとされた5例（死亡例を除

1．心室性不整脈の重症度と各心不全の指標や自律神く）のうち4例が不変であったが、1例は分類Ⅰとな

経活動との関係った。

【方法】入院中のDIID患者31名に24時間ホルター【考察】今回の対象者でも比較的、重症な心不全患者

心電図記録を行った．その結果，2連発以上の心室性では、HF成分の目内変動は消失し、HF成分の低下す

期外収縮（PlrC）のみられた症例を重症群（21例），

る傾向がみられた。しかし、心室性期外収縮の重症群

PVCがみられないかみられても単発性のものであっと軽症群を比較では、BNP値やLVDdなどの心不全のた症例を軽症群（10例）とした．心臓超音波検査hf

重症度と関連する指標では有意差が認められたが、HF

モード法にて，左室拡張末期径（LVDd）と左室駆出率とLF／HFとも両群問に有意差はみられなかった。心機（Et：）の計測を行った．また採血により血中ANP，BNP

能の悪化した心臓では、洞結節の機能も傷害されてい濃度の測定を行った．心拍変動解析は、ホルター心電る可能性があり、洞結節機能が正常であることを前提

図に記録された心電図のRR間隔を高速フーリエ変換とした心拍変動解析が不可能となる症例も含まれて（FFT）解析し、高周波成分（HF）と低周波成分（LF）

いる可能性がある。心室性不整脈について、2年間のに分解し、HFを副交感神経活動の指標に、LF／HFを観察の結果、重症度分類は大きく変化する場合もあり

交感神経活動の指標とした。

うる。しかし、連発を認める症例では、心機能も悪い【結果】B＼PとLVDdにおいて軽症群と重症群の間で症例が多く、予後不良な症例が含まれる。

存意差がみられた。年齢、平均心拍数、ANP濃度、LVEF、そして心拍変動解析でのHF、LF／HFには有意差はみられなかった。
2．頻脈性不整脈に対して治療を行った症例の検討【方法】頻脈性不整脈に対して積極的な治療を行った
症例について検討した。心室性期外収縮（PVC）の連発が4例、上宝性頻拍（PSVT）が4例であった。PVCではすべて胸部不快感を訴えており、PSVTでは動障、胸部痛の訴えであった。 PVC群ではPSVT群に比して、LVDdが大きく EFが低い傾向がみられた。また、＾＼P、BNP濃度についてもPVC群の方が高い傾向がみられた。
3．心室性不整脈の経時的変化【方法】3年間経過観察可能であったDltD患児30名（平均年齢31±7歳）を対象とした。2002年と2004
牢のホルター心電図所見の重症度分類（Lown分類）−45−

3年間のまとめ象とした。その成員の羅患、非羅息の別が明らかで、

国立病院機構鈴鹿病院神経内科

かつどちらの親からの遺伝であるのかが判明している
同胞例を選びだし、MyD羅患者と健常者の比率が1：1
から偏っているかどうかを検討した。
結果は平成16年度のものを記す。総数318名中175
名が罷患（55．0％）、父親由来では158名中94名（59．4％）、

1．筋強直性ジストロフィー患者の心筋障害と心伝導障
害の経年的変化（平成14年度）

母親由来では160名中81名（50．6％）であり父親由来の場合のみ有意な偏りが見られた（pく0．05）。確認のバ
イアスを考慮し発端者例を除いて検討すると母親由来
で134名中55名（41％）と有意な偏りが見られた。親分担研究者：久留聡
共同研究者：小長谷正明、安間文彦、酒井素子

筋強直性ジストロフィー（MyD）は高率に心伝導障害をきたし、末期には10％以下の患者が心不全症状を呈のCTGリピート数が判明している28家系での検討では、
リピート数の長い（1000以上）母親由来で変異アレルが伝達されにくい（31．8％）傾向がみられた。

する。MyD患者の心筋障害と心伝導障害の経年的変化を診療録から後方祝的に調べた。対象は1993年時点に当院に入院中であったMyD患者13例（男10例、女3
例、平均年齢51．9±5．2歳）。心電図、心エコー所見、先行研究のうち、変異アレルの優先伝達が母系遺伝においてみられるとする報告と、父系遺伝においてみられるとするものとがあり、結果は一致していない。

血柴脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値を診療録から調べた。
調査期間中に6例が死亡し、平均観察期間は7．9±

今回の結果からは父系遺伝において優先伝達が見られることが示唆されるが、確認のバイアスを補正した場
合にはむしろ正常アレルの方が優先的に伝達されると2．6年であった。5例で人工ペースメーカーの植え込みを施行されていた。心電図所見は初回調査では12例に異常が認められ、最終調査時点までに刺激伝導障害進
行5例、左軸偏位1例、T波異常1例が加わった。PRいう結果であった。
マチャド・ジョセフ病やDRPLAなど他のトリプレッ
ト・リピート病において分離ひずみがみられるとの報告もある。しかし本症の場合変異アレルのCTGリピー

間隔の年平均延長率は1．7％であった。個々の症例のPR間隔の変化をみると、比較的一定の比率で増加していく例から、ある時点まではほとんど伸長がなく、そト数が50から数千と非常に幅広い。健常者すなわちDltlocusのCTGリピートが50未満の場合にはリピート数がより大きい方のアレルが優先的に伝達されるとの後急激な伸びを示す例までさまざまであった。心エコーでは初回時点はLVEF50％未満の例が4例であったのが、最終調査時には10例に増加していた。一例でのデータがある。親のCTGリピートの長さによって変
異アレル優先伝達に違いがあるかどうかについても検討が必要である。さらにリピート数が短い場合には発肥大型心筋症様の所見がみられた。BNP値は初回調査
時平均26．7±17．5pg／mlであったものが最終調査時症が遅いため、未発症者をどのように扱うかも今後の課題である。
集団遺伝学的にみると、本症はantieipationがみらには61．4±47．4pg／mlと有意に上昇していた。
心電図所見は高率に伝導障害がみられ、PR間隔の年
平均延長率は1．7％とほぼ従来の報告と一致していた。
B＼Pは高値を示し、経過とともに上昇したが、LVEFの低下とB＼Pの上昇が一致してみられたのは約半数で、どちらか一一万の検査では不充分と考えられた。MyDでは高率に心伝導障害、収縮機能低下をきたし、進行性れ代を重ねる毎に重症化するため、長い年月を経るとこの病気は消滅するはずであるが、実際には一定の罷患率が維持されている。これを説明する仮説の一つとして分離ひずみも考慮されている。また臨床においては、遺伝相談に際してMyDの親から同疾患の子が生まれる確率についてより詳しい情報を知っておくことは重要である。今後より多くの家系を集積し検討する必要がある。

の経過をとることを示した。今後症例を増やすとともに心筋シンチや剖検病理所見の裏づけをとっていくことが正確な病態把握のために重要であると考える。
2．筋強直性ジストロフィーの遺伝における分離ひずみについて（平成15，16年度）
lIyl）の家系調査を行い、CTGの延長した変異アレルが子に優先的に伝達されるかどうかを表現型から調べた。
平成15年度は自験32家系を対象に、平成16年度は筋ジストロフィー専門7施設から収集した84家系を対−46−

2．CBvAreaとDQ値との関連は認められなかった．

I）ltDにおける中枢画像一小脳のhtRS所見について

分担研究者：樋口嘉久
共同研究者：本郷政子［考察］

今回の検討で小脳におけるChoがDQ値，特に言語社会的DQ値と相関することが示された．Choは細胞

国立病院機構宇多野病院小児科

膜のmarkerと考えられており，Raeらの検討ではDltD
はcontrol群に比べ増加しており，なおかつ心理テス［緒言］

ト結果が高いほどChoも増加していた．われわれのL）uchenne型筋ジストロフィー（DMD）にはしばしば検討ではCho／Crが有意に増加し，またCho／NAAも相知的障害を合併し，また知的障害のない患者において関する傾向を示しており小脳Cho量と脳機能の相関

言語性IQが低い傾向が報告されている。Dystrophinが確認された．Raeはニューロンにも存在し，脳機能にも関与している．

Acetylcholine系の機能克進を挙げているが，まだ推しかし細胞レベルと臨床症状をつなぐ検討はまだ不定である．しかし今後の研究方向や治療戦略を考え十分である。

る上で重要である．

Rae

らはMagnetic Resonance

らはCho増加の原因としてSpectroscopy（MRS）を用いてDMD小脳において小脳機能は運動制御と考えられているが、認知機能

CI101iIle COmPOund（Cho）量がcontrol群に比べ増加にも深く関与しており，小脳病変の手術後に認知障害しており，また増加の程度は心理テストの結果と相やmutismが生じたり，Functionalimagingにおい関していた．

て言語記憶や動作性記憶時に活性化が認められたり

今回我々はl）MI）小脳におけるhIRSと新版K式によるしている．DltD小脳においてはFDG−PETでglucose

DQ債との関連を検討した．また併せて形態的変化を取り込み低下も報告されている．DMDにおける中枢伴っているかについても検討した。

機能障害と小脳機能は密接に関連していると考えられる．小脳Cho増加の検討はDMDにおける中枢機能障害の解明につながると期待される．

［方法］

1．1tRS

対象は17才から20才までのDMD患者5名に対し，ltRS撮像も行った．1．5T，TR1500／TE135にて撮像し，右小脳半球のCreatine（Cr），＼一之lCULylaspartate（NAA），thoのSpectra値を測定した．
2．L記5名の正中矢状断面像をスキャナーにて取り込み，NIHImageを用いて小脳虫部正中断面面積（cm・Area）を測定した．過去に撮像した17才から25才までの8人のDltD患者についても同様に計測し−ん●

3．1．2．の結果と新版K式によるDQ（全領域（Total），
認知適応（CA），言語社会（LS））値との相関を検討し
ヰ＿
／−．

［結果］

1．小脳におけるCho／Cr，およびCho／NAA値はDQ値と相聞する傾向を認めた．特にDQ（LS）値とCho／Cr値
は石●意の相関を認めた．
−47−

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果
分担研究者：多田和雄（14，15年度）
二村直伸（16年度）
独立行政法人国立病院機構兵庫中央病院 神経内科
共同研究者：戸板幸太郎，河本邦彦
小坂加代子，三谷真紀
同神経内科

「緒言」
筋強直性ジストロフィー 佃yD）の呼吸不全は臨床上大きな問題となっている。MyDの呼吸機能障害は末梢性よりも中枢性の要素が強い場合が多いことが知られているので、この呼吸不全にたいする薬物治療の可能性を検討した。
「方法」
夜間（午後9時から午前6時）のSp02の低下があり、
PaC02の上昇のみられるMyDの患者5人（当初4人、後に1人追加）の同意を得たうえで、アマンタジンを100mg分2投与し、パルスオキシメーターで夜間低酸素（Sp02が90％以下）の検討を行った。さらに別な患者2人の同意を得たうえで、アマンタジンを100mg
分2投与し、10−14 日後にクロミプラミン10mgを眠前に追加投与し、パルスオキシメーターで夜間低酸素および高度夜間低酸素（Sp02が80％以下）の検討を
行った。
「結果」

が22．2±3．0％であった。クロミプラミン追加投与3−14 日後NARは67．6±10．29品とかえって上昇したが有意差はなかった。NSARは8．9±4．595と有意に低下した。
「考察」
軽度の夜間低酸素の症例ではアマンタジンが無効のことがあり、また有効な場合でも効果が長期に持続しなかったり、またその効果も大きなものではなく、アマンタジンの有用性は少ない。ただし投与中止後にNARが悪化したことから、アマンタジンが自然経過によるNARの悪化を防いでいる可能性も否定できない。
高度の夜間低酸素の症例では1例だけではあるが1
年以上著明な効果が持続し、極度の夜間低酸素の症例では4カ月しか測定できていないが著明な効果があり、アマンタジンが有用であった。また2症例で、クロミプラミンの少量投与で夜間高度低酸素が有意に改善した。夜間低酸素に対するアマンタジンの作用機序は明らかではないが、アマンタジンが呼吸中枢を刺激していること、睡眠の状態を変えていることなどが考えられる。クロミプラミンがREl川垂眠を遮断することが知られており、夜間高度低酸素の改善がREl川垂眠
遮断による可能性があると考えられる。臨床上の有効性を考えるにはさらに症例数を増やし、長期のデータが必要である。

12 カ月以上継続して測定できたのは2名であった。
長期投与した2名のうち1名は投与前の夜間低酸素率（NAR）が35．8士4．8％、1カ月未満が16．5士6．8％、
1カ月以上13カ月までが11．6士10．5％でアマンタ
ジンの効果が持続した。もう1名は、投与前が10．6
七3．0％、1カ月未満が4．7士・1．7％、1カ月以上12カ月までが7．7士2．3％で、1カ月未満では有意に改善したが、1カ月以上12カ月まででは投与前と有意差がなくなった。投与前のNARが10％前後の2名では1名が無効、もう1名は3カ月までは有効であったが、投与中止後54．5士23．9％と悪化した。投与
前のNARが96．9士3．2％の症例では投与後4カ月までが35．4士28．8％で、NARが著明に改善した。
クロミプラミン追加投与した2名のうち1名はアマンタジン投与前のNARが31．8±9．1％、夜間高度
低酸素率（NSAR）が1．46±0．04％であった。クロ
ミプラミン追加投与3−14 日後、NARは26．5±
12・7％ とかえって上昇したが有意差はなかった。
＼SARは0．35 ±0．43％と有意に低下した。もう1名はアマンタジン投与前のNARが50．7±6．0％、NSARー48−

ユーブを用いた音響反射法により測定する方法であり、そ三年間の研究のまとめの方法によりIIyD患者の閉塞型固民時無呼吸で状気道狭分担研究者：下山良二

窄部位を測定しようと試みた

共同研究者：内田 靖【方法】3例のMyD患者を対象とした。鼻孔よりチューブ
を食道内まで挿入し、チューブを測定プローブに接続する。

国立病院機構松江病院

測定用プローブは閉塞のレベルと持脚寺間を測定する。
【結果及び考察】3例とも舌の後方での狭窄を示す測定結今回の三年間は筋強直性ジストロフィー（MyD）の呼吸機能、果であったが、その結果を認めた時点で有意な酸素飽和度

固民時無呼吸、消化管機能について検討を行った。

の低下がなかっキため有意な閉塞性無呼吸とは判定できず、今回の検討ではMyDの閉塞型無呼吸時の上気道狭窄部

平成14年度：筋強直性ジストロフィーにおけるSniff

位を検出することは困難であった この原因としては町D

nasalinspiratorypressure（SNIP）の検討の食道揺動障害によるチューブの逆流による屈曲で偽の【緒言】sNIP（sniffnasalinspiratorypressure）は最強

狭窄をきたした可肘も 閉塞型無呼吸があっても吸気筋のSniff（ひとかぎ、鼻からすう）における鼻孔の陰圧を力低下によりチューブの狭窄をきたすための有効な圧を測定して行う吸気筋力の評価法である。SNIPは最大吸気生み出せなかった可能性が考えられる。

時の口腔内圧（PImax）に比べマウスピースが必要なく瞬間
的な横隔膜を収縮を測定するため、小児や神経筋疾患での平成16年度：1℃ニ酢酸呼気試験法を用いた筋強直性ジスト

非侵襲的かつ簡便な吸気筋力の有効な評価法として報告

ロフィー患者の胃排出能の評価および消化管運動冗進剤

されている。

（クエン酸モサプリド）の有用性に関する検討【方法】MyD患者の12例を対象にSNIP、最大吸気圧【緒言】hIyDにおいて食道拡張，胃拡張などの上腹部症（PImax）、肺活量（VC）を測定した。SNIPの測定は圧セン状がみとめら，その原因は消化管平滑筋障害による胃排出サーに接続されたプラグを鼻孔に挿入し、もう一方の鼻孔能の低下と推察されている。1℃一化合物を用いた胃排出能からシャープな最強のSniffを行わせ、その陰圧を記録し検査によりhtyDにおける胃排出能を明らかにし，薬物投与

た。

による効果を客観的に評価する。

【結果及び考察】1例がマウスピースをくわえられず【方法】消化管運動克進剤を内服していないMyD患者を対PImx・VCともに測定不能であり、11例での検討を行った）

象とした朝絶食後、呼気を採取後し1℃一酢酸100喝含有

SNIPの平均は29．2±23．8cmERO、Pmaxの平均値は37．5の流動食を摂取し、摂取後120分後まで11ポイントで呼±27．8cndi20であった。SNIPとPImax、SNIPとVCはとも気を採取した。胃排出能は、得られた呼気中の1℃02濃度をに有意な正の相関を示した。SNIPがMyDの呼吸筋力評価

測定し、排出曲線上の¶旧Xをもって評価した。さらに消に有用であることが示唆された。正常人や神経筋疾患を対化管運動先進剤としてクエン酸モサプリドを一週間内服象とした検討では、SNIPはPImxより高値を示す傾向が後、再度1℃酢酸呼気試験を行い効果を判定した

報告されている一方、今回の検討ではSNIPはPImaxより【結果及び考察】男性4名、女性6名、平均年齢52．5±

有意に低値を示した。この理由については、吸気筋力が非9．1歳のMyD患者にて検討を行った。平均Tmaxは常に低下しSniffに見られる鼻孔の狭窄が不十分となり、79．24±22．72分で、一般成人男性（コントロール）の圧のロスを生じSNIPが低くなる可能性や、町Dの中枢障56．02±8．82分に比して有意bく0．05）に延長が認められ害によりSniffにおける樹隔膜の賦活に何らかの障害がた。いずれの症例においても、むねやけ、腹部膨満感といある可能性も考えられる。

った上腹部症状は認められず、胃排出能の遅延は上腹部症
状出現前から生じていると推察された。肺活量、血中ガス

平成15年度：Flextubereflectometry法を用いた筋強分析値、血中BW値、臨床的障害度とは有意な相関は得ら

直性ジストロフィーにおける閉塞性無呼吸時の上気道のれなかったことから胃排出能は肺機能や心機能とは相関

狭窄部位の検出の試み

せずに変化すると推察された．

【緒言】 Flextubereflectometryは閉塞闇脚民時無呼クエン酸モサプリド投与後の平均Tmxは83．12±24．97分

吸患者における上気道の狭窄・閉塞部位をフレキシブ／レチ

で有意な変化は認められなかった．

−49−

Myotonic Dystrophy（MyD）の嚇下障害の特徴および
嘆下障害に対するエナラプリルの効果［考察］脳梗塞や高血圧を合併した高齢者にACE阻害薬を投与すると誤嘩性肺炎の発症率が低下するとい分担研究者：福田清貴

う報告が近年なされている。本研究の結果、htyD患者

国立病院機構原病院 神経内科の嘩下障害は嚇下第2相に特徴があり、エナラプリル
は軟口蓋の挙上開始を有意に改善させることが明ら共同研究者：鳥居 剛、清岡恭子、渡辺千種

かになった。軟口蓋挙上の改善は嘩下反射の改善を反映していると考えられ、ACE阻害薬はMyDの誤嘆予防［緒言］筋緊張性ジストロフィー（以下MyD）患者のに期待が持てる。今後は多施設共同研究を行い、症例

嚇下障害をビデオ嚇下造影（Videofluorography；以

数を増やしたい。

下VF）を用いて検討し、さらにエナラプリルを用いて嘆下障害が改善するかどうかを検討した。

［対象と方法11．MyD患者の嘆下障害の特徴（健常群との比較）：当院に通院中または入院中のMyD患者12名を対象とした。健康成人5名を対照とLVFを施行した。2．エナラプリルの嘆下運動改善効果：書面にて同意が得られたMyD患者12例に対しエナラプリル
5mg／日を4週間投与した。投与前後に、VFを施行した。3．プラセボ対照クロスオーバー二重盲検比較試
験：対象は書面にて同意を得たMyD患者15名を対象とした。患者をランダムにA、Bの2群に分け、A群にはエナラプリル10mg／日を4週間投与後、2週間の休薬期間を置いてプラセボを4週間投与した。B群はプラセボ4週間、2週休薬、エナラプリル4週間投与した。VFにて垂下2相を評価した。
［結果］1．htyDの垂下障害の特徴：検査食の通過時間は咽頭期と下咽頭期が健常群に比べて有意に延長していた。囁下運動時間は、軟口蓋挙上開始、軟口蓋が最高位に達する時間、PES開放開始の時間、PESが最大開放に至る時間、PES閉鎖に至る時間が対照群に比して有意に延長していた。 2．エナラプリルの嘆
下運動改善効果：検査食の通過時間では口腔咽頭期が有意に短縮した。垂下運動時間では、軟口蓋挙上開始、舌骨移動開始が非投与時に比して有意に短縮した。3．
プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験：A群・B群ともに軟口蓋挙上開始が有意に改善した。エ
ナラプリルの有効率は舌骨移動開始が46．7％、軟口蓋
挙上開始は73．3％であった。エナラプリルはプラセボに比して有意に軟口蓋挙上開始を改善させた。
−50−

検時の心重量と母の心胸郭比との関係についても調3年間の研究のまとめ

べたが、明らかな関係はみられなかった。

分担研究者：足立 克仁

Duchenne型女性保因者の心筋病変の好発部位は、

国立病院機構徳島病院内科

Duchenne型病者と同様に、左室基部の後下壁に認められた。女性保因者（母）と子（病者）の心障害のl．Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心障部位について、両者はほぼ同じ所見がみられたが、害の病態と心不全治療の必要性

機能面は数値的には明らかな関係はなかった。すな

Duchenne型筋ジストロフィー患者の母親には、しわち、母と子の心障害は必ずしも同じ傾向を示さな

ばしば骨格筋症状や心症状がみられ、時には心不全かった。このことは、保因者の心筋細胞のジストロ

死した母親の報告もみられることから、我々は平成

フィン遺伝子の発現にLyon theoryが関与している

6年度より毎年一回Duchenne型患者の母親の検診をことが示唆された。
本来、本症保因者は一般に病者でないとされてい行ってきた。
従来の研究成果として、心障害は拡張型心筋症様るが、我々は本症女性保因者は、軽症だが心機能にであり、その原因は心筋におけるジストロフィンの異常を有する場合が多く、自覚症状はなくとも定期発現異常に起因すること、などを当班会議で報告し的に検診を行い、必要があれば心不全の治療を行う

た。以下この3年間の研究のまとめを記載する。

ことが重要であると考えた。

Duchenne型患者の母親43名（最終検診年齢41−61歳）について、家系図、血清CK活性値、ジストロ

2．常染色体劣性遠位型筋ジストロフィー（三好型）

フィンの筋免疫組織化学、ジストロフィン遺伝子検

症例と保因者のdysferlin遺伝子変異一原著論文の索などを行い、28名．（41−61歳）（65．1％）を確実な症例についての検索一
我々は先に、常染色体劣性遠位型筋ジストロフィ

保因者と診断した。
上記28名について心エコー、血祭ナトリウム利尿ーの三好らの原著等（1965〜1986）に記載された1ペプチドなどの心機能を検討し、その子（病者）の症例において骨格筋のdysferlinが欠損しているこ

心エコーの検索も行った。Duchenne型患者の剖検13とを当班会議で発表したが、今回その症例を含む原例についても心重量、心筋組織などを検討した。

著症例3家系4症例と1保因者においてdysferlin

保因者28名の心障害の発現頻度は18名（64．3％）

遺伝子変異を確認したのでその成績を報告した。

であった。このうち、5名には心棒克進などの自覚症

Ok−III−1（Brain，1986）例：Dysferlin遺伝子のexon状があり、心不全の治療として利尿剤、ACE阻害剤、

18に1939番のCのGへの置換がホモ按合体でアンギオテンシン受容体ブロッカー、抗不整脈剤、検出された。この変異は522番アミノ酸のTyrがなどを投与した。

終止コドンに置換する。

保因者にみられる心障害の好発部位は、心エコー

Ay−Ⅲ一1（Brain，1986）例：eXOn51に6048番のBモード法を用いたSchillerらの方法によりwallのTの欠矢がホモ按合体で検出された。この変異はmotionindexの検索によった。左室の全領域で平均

フレームシフトをおこすので、その下流に終止コド

値が1点以上であり、心基部レベルの後壁が最もスンが生じる。

コアが高く（平均1．7点）、次いで中央部レベルの後

AnTⅣ一2、An−Ⅳ−3例（Brain，1986）：eXOn42に4壁（平均1．5点）、下壁（平均1．4点）であった。さ968番のCのTへの置換がホモ按合体で検出されらに、2名の保因者で調べたタリウム201心筋S

た。さらに、An−Ⅳ−1（Brain，1986）の保因者ではPECTで、左室後下壁に血流低下像が両例にみら同じ置換がヘテロ接合体で同定された。
三好らの原著の症例は遺伝・臨床的に診断された

れた。
保因者（母）とその子（病者）との心障害の関係ものでdysferlinの遺伝子変異については検索されは、心エコーによる左室拡張末期径、左室短縮率のていなかった。本研究によって、三好らの原著の3検索で、母子間に数値的には関連はみられなかった。

家系4症例でdysferlinの遺伝子変異が認められ、さらに、その子（病者）の死亡直前の心胸郭比と剖

これらはdysferlinopathyであることが証明された。

−51−

筋ジストロフィーに認められる全身合併症についての検討
一特に筋強直性ジストロフィーの中枢神経症状を中心にして一分担研究者：古谷博和1）山16年度）
荒川健次1）巾15／9〜）
片山盛夫 （H15／4〜8）
菅 理恵（H14年度）

共同研究者‥烈日健次1）、亀井博之1）、岡山 晶1）、藤井直樹1）、秋山真志2）、清水 宏2）
1）独立行政法人国立病院機構大牟田病院
神経・筋センター 神経内科
2）二旧毎道大学医学部皮膚科
緒言筋ジストロフィーには、筋症状が主体であるものと、他の全身症状が合併して認められるものとがあり、後者では合併症状が患者さんのADLを左右したり、平均余命に関与してくる事が良くある。見過ごされがちな全身症状に注目して、症例を検討した結果、先天性表皮水痘症を合併する肢体型筋ジストロフィーで、pl弧iIl欠損に原因する1症例を経験した
また、筋強直性ジストロフィーpMl）は、DMPK遺伝子の3，
非翻訳領域にあるmリピートの延長によって発症し、リピートのサイズが長いほど筋症状が重篤であるだけでなく、合併症もひどくなる事が知られている。しかし、DMl痴呆、
性格変化などの中枢神経系の合併症に関しては、これまで客観的に評価出来る検査法が少なく、検討される機会も少なかった。そこでこれらDMlの中枢神経症状について、定量的にその機能が評価出来る手技に関して検討を行った）
対象・方法
筋ジストロフィーに合併する見過ごされがちな症状として、
先天性表皮水痘症を伴う肢体型筋ジストロフィーの一例を報告し、この症例に関して、細郎格係留蛋白であるpl∝血遺伝子の角新と、その発現について検討した。
DMlに認められる中枢神経症状では、当院刃完および外来通
院中のDMl患者で、脳波検査、高次脳機能検査、mリピート延長に関しての遺伝子検索を施行し得た17症例（男8：女9、平均年齢51．4歳）を対象とした。年齢・性をマッチさせた健常人17例（男8：女9、平均年齢53．1歳）をコントロールとして用い、中枢神経機能評価として事象関連電位であるP300と脳波トポグラフイーの解析を行い、高次脳機能検
査やmリピートのサイズとの関連についての検討を行ったっ
事象関連電位である円00は、誘発電位検査装御E払5508、
日本光電）で測定し、脳波はNeu℃触EEG−152叫日本光電）で頭皮上記録を19電極で行い、角新プログラム（qm仏）にてト
ポグラフイーを記録して、DMl患者および正常コントローソレとの比較を行った。
高次脳機能は、成人知能検査法WAISRを施行して、¶q，ⅥQ，Plqを評価した。DMlの遺伝子解析は、末梢血白血球から抽出したゲノムmAを制限酵素EkHu切断後、サザンブロッ
テイング法にてリピートサイズの延長を検出した
結果（l）先天性表皮水痘症を伴う肢体型筋ジストロフィー

思春期頃より爪や歯の変形と脱落、上眼険と眼球の癒着による視力低下などが起こり、27歳頃から上下肢の脱力と筋萎縮が徐々に進行。45歳時には独歩困難となり、日常生活に介助が必要となってきた。全身所見では、全身に水痘痙性と、痴
皮および色素沈着を認めた。神経学的には、知能は正私嘆声あり。上肢に中等度一高度、下肢に中等度の筋萎縮と筋力低下を認めた，皮膚免疫組織学的検査では、pl∝血に対するモノクローナル
抗恥1）による染色性の消失があり、ダイレクトシーケン
ス法によるpl∝血遺伝子の角断では、エクソン32の1ヌク
レオチド欠兜58規elC）のホモ按合体変異が兄いだされた⊃P）DMlに認められる中枢神経症状の評価
1．脳波トポグラフイーの解析
患者群においては、健常成人に比し、血eta波の増加と、鮎【bb
波の減少が認められた。また、山da波電位とリピートサイズとの間に正の相関、魚或dpha波の電位とリピートサイズとの間に負の相関が認められた。高次脳機能との関連では、鮎th池波電位とVIQとの間に正の相関が認められ、血ぬ波電位とPIqとの間に負の相関が認められた
2．リピートサイズと事象関連電位との相関
事象関連電位であるP300と、リピートサイズとの相関の検討では、円00の出現率の低下、潜伏時間の延長と、CTGリ
ピートの延長との間に相関が認められた。
考察
先天性表皮水痘症を合併する肢体型筋ジストロフィー例の検討では、plectin遺伝子の異常と、欠損が確認された。plectin
は、筋線経や上皮細胞などにおいて、中間系フィラメントと細胞膜との間に存在する細胞骨格係留蛋白であり、本例では遺伝子変異により血mesh流とpI℃mahqeteminadoncodonが生じ、pl血l産生に障害が生じて皮膚と筋肉に障害が生じたものと考えられる。この疾患では水痘症がほぼ全例で生後すぐから発症するのに対して、筋症状の発症は症例間でばらつきが大きく、本症例では発症が比較的遅くなっている。このような例では、筋症状の出現が見逃される事も多く、注意を要すると考えられた，
DMlにおける中枢神経系の機能評価では、DMl患者では、脳波トポグラフイ一によって示唆される中枢神経機能の低下とW細鳳R低下、mリピート増加との間で相関があり、事象関連電位とリピートサイズとの間にも相関が認められた事から、脳波トポグラフイーや事象関連電位は、DMlの中枢神
経機能評価に有用であると考えられた。．
結論
1．先天性表皮水痘症を伴う肢体型筋ジストロフィー症例を報告した。
2．筋ジストロフィーでは、筋症状のみならず全身症状に注意をはらう必要があると考えられた。
3．脳波トポグラフイーや事象関連電位は、DMlの中枢神経機能評価に有用であった。

参考文献
1．PdddnenLetaLHumMoIGened5：153946，1996
2．古谷博和．神経治療21：511−519，2αM

亜歳男性両税はいとこ晩生後7日目に両下肢に水痘を生じ、2ケ月後には水痘とびらんが全身に拡大し、特に手指や肩など、すれる部分に繰り返し生じるようになった。その後、−52−

脈波伝播速度による伽denne型筋ジストロフィー患者のAu患者において男性110．2±22．8／74．2±12．0mm朋g、女循環動態の検討

性103／71Ⅷ朋gであり、m心患者結果102±14．2／59．3（2（氾2〜2∝拘）3年間のまとめ±7．2m晦と比較して、MyD女性、此5男性患者で高い傾向がみられた。

分担研究者：今村 重洋

逓ⅠはhtyD患者において男性1．1±0．08、女性1．06±

国立病院機構熊本再春荘病院

0．12、Au患者において男性1．08±0．08、女性0．85であった。α瓜患者では0．89±0．09であり、基準値0．9−1．3と比較して低下傾向が認められた。女性のAu患者以外、共同研究者：山口喜久雄，＊山下太郎，＊安東由喜雄，
菅 智宏，山下眞史，山下眞史，＊内野 誠

ノ旧Ⅰの低下傾向は認められなかった。

国立病院機構熊本再春荘病院，

PWVはMyD患者において男性1255±244．1cm／S、女性＊熊本大学大学院医学薬学研究部脳神経科学講座

1633±573．4cm／S、Au患者において男性1754±503．6

神経内科学分野，

cm／S、女性1591cm／Sであった。DhD患者のPWVは1244．5＊同病態情報解析学±577．6cm／Sであり写0歳代における標準値1150±130
cm／Sと比較して上昇傾向が認められていたが、h叩女性患
者、Au患者においても50代における標準値、男性1287【目的】±155cm／S、女性1230±160cm／Sと比較して、上昇傾向

mcheme型筋ジストロフィー（仇の）では四肢末梢循環が認められた。

不全がしばしばみられ、日常生活に支障を来すことも多し㌔

年齢とPWとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相Dlの患者の循環動態に関して、心機能については様々な検関直線はbaPⅥVRt＝862＋12．989（寄与率；RA2＝0．364）

討がなされているが、大動脈や中小動脈の機能に関してはであり，DIDのみでは相関直線はbaPWVRt＝1145＋3．673

充分に検討されていない。四肢血圧同時測定による脈波伝（寄与率；R〈2＝0．04），MyDのみでは相関直線はbaPWRt

播速度測定法（印Ⅴ）は簡便でしかも非侵襲的であり，心＝−416＋34．137（寄与率；R■2＝0．454，Aはのみでは相血管系について非常に有用なデータを提供する検査であ関直線はbaPmt＝−1725＋59．99（寄与率：R−2＝0．987）

ることが知られている。我々は、PW測定により、仇の患となった。

者において動脈壁の変化，心機能を検討する目的で，m心

心駆出率（EF）とPWとの関係は，3疾患すべてを合わ

患者同様，進子刊生の筋萎縮をきたし，長期臥床を余儀なくせると，相関直線はbaPWVLt＝1134＋4．601（寄与率：される疾患である筋緊張性ジストロフィー 伽yD）患者，

RA2＝0．031）であり，Dhののみでは相関直線はbaPWLt＝筋萎縮性側索硬化症（Au）患者の3疾患群でPWVを中心

1158＋1．683（寄与率；RA2＝0．023），MyDのみでは相関とした評価を行い，統計学的な検討も加え，仇の患者の特直線はbaPWVLt＝2404−16．473（寄与率；RA2＝0．202），

徴を考察した。

ALSのみでは相関直線はbaPWRt＝975＋13．758（寄与率：【方法】

R〈2＝0．102）となった。

Dlの患者14名（男性14名，11〜37歳；平均年齢23．0

BWとPWとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相歳），hIyD患者11名（男性8名，女性3名，39〜63歳；平関直線はbaPWVRt＝1288＋2．757（寄与率；R〈2＝0．147）

均年齢52．0歳），瓜5患者5名（男性4名，女性1名，52であり，DMDのみでは相関直線はbaPWVRt＝1333−4．578〜73歳；平均年齢59．2歳）に対し鉦omPW／逓Ⅰ（日本コ（寄与率；R〈2＝0．312），MyDのみでは相関直線はbaPWRt

ーリン社製）を用いて、四肢血圧、足関節／上腕血圧比＝1087＋5．102（寄与率；RA2＝0．632，此5のみでは相（anklebrachialindex●：ABI），空気容積脈波法により上関直線はbaPWRt＝1981−0．845（寄与率：R〈2＝0．025）

腕一足関節間の脈波伝播速度他rachia卜anklePulseWave
Velocity：baPW）を測定した。さらにPWVとBNP，徒Fととなった。
BNPと心駆出率（EF）との関係は，3疾患すべてを合わの相関関係を統計学的に検証した。

せると，相関直線はbaPWVRt＝56．65−0．077（寄与率；以下，右上下肢でのPWVを，baPWVRt，左上下肢でのPWV

RA2＝0．053）であり，DhDのみでは相関直線はbaPWVRt＝をbaP肌几tと記う㌔

49．75−0．158（寄与率；RA2＝0．047），MyDのみでは相【結果】

関直線はbaPWRt＝67．84−0．126（寄与率；RA2＝0．511，

上腕における血圧はM沖患者において男性94．6±10．4

Auのみでは相関直線はbaPWVRt＝42．3＋2．281（寄与率：／59．6±10．8nd†g、女性115．0±16．0／66．0±10．6m朋g、−53−

R〈2＝0．026）となった。

【考察】PWVは動脈硬化の評価法として有用とされ、動脈壁硬化、弾性低下に伴って上昇することが知られている。本検討において、PWVはDMD患者のみならず女性のMyD患者、Al．S
患者においても同様に上昇傾向がみられたことから、これら患者において、交感神経の過緊張による動脈壁の過収縮状態、四肢の筋萎縮における血管床の減少、血管径の減少などが関与し、動脈の弾性が低下している可能性が考えられた。
DhD患者の逓Ⅰは平均0．89±0．09で、基準値（0．9−1．3）と比較して低下傾向があり、下肢において動脈の狭窄を疑う所見が得られたが、htyD患者、Aは患者ではこのような傾向はみられなかった。MyD患者、Au患者i胡支関節に屈曲拘縮はないことから、仇の患者においては、長期の車椅
子生活により下肢の関節に屈曲拘縮が生じ、これにより動脈が圧迫され狭窄が生じている可能性が考えられた，以心では年齢とPWとの相関がないことから，患者の年齢層が若く，年齢による差が動脈変化として現れにくいことが考えられる。MyDは年齢，即，EFともPWと良く相関することから，九・lyDは心機能の変化，動脈変化も年齢に応じて比較的ゆっくりと進行していることが想定された。
mのはBWとPWが負の相関となることは，血管の脆弱性
が血管の柔らかさとして表現されていると考えられた。
これらのことから，htyDにおいて，PWは心機能の程度を直接的に示す指標になりうると考えられ，仇のにおいては，PWは血管平滑筋の変性の程度も含めた症状の進行度の指標になりうる可能性があると思われた。
臨床的に簡便で，侵襲のない検査で計測可能なmmが心機能の評価となりうるかどうかを，症例数を増やし，統計的検証をさらに進めることで検討していきたいと思う。

−54−

銅、亜鉛などの微量元素と総蛋白、アルブミンなどに3年間のまとめ

ついて検討した。

分担研究者：後藤勝政

対象は当院に入院中の筋ジストロフィーおよび類

国立病院機構西別府病院・神経内科

縁疾患患者45名．（NIPPVll名、TIPPV8名、呼吸補助なし26名）である。

共同研究者：伊藤知子，佐藤紀美子，島崎里恵
国立病院機構西別府病院神経内科

総蛋白、アルブミンといった指標では正常箪国内の患者がほとんどであり、筋ジストロフィー患者の栄養状態はあまり悪くないという結果になったが、Bl化は筋ジストロフィーの合併症について研究した。3年低下している患者が多く、血清亜鉛、血清鉄も低下し間にわたって統一した研究ができなかったので年度

た患者を多く認めた。血清銅は正常範囲内の患者が多別に報告する。

かったが、経管栄養の患者で低下を認めた。プレアル
ブミン、レチノール結合蛋白も低下した患者が多く認

初年度は筋ジストロフィー患者の尿路結石に対する健康茶（流石茶）の効果について報告した。

められた。ヘモグロビンの低下は少数であった。
筋ジストロフィーでは、総蛋白、アルブミンは正常であるが、血清亜鉛や血清鉄の低下が認められる患者

以前、本会議で長期臥床状態の筋ジストロフィー患者において大きな尿路結石が生じている症例を紹介し、筋ジストロフィー患者では尿路結石がおきやすいことを報告した。患者は28歳のDuchenne型筋ジスト
ロフィーの男性である。以前よりときどき、腹痛、血尿を認め、腹部レントゲンにて腎結石の存在を認めていたが、だんだん大きくなり、両側の腎蓋、腎杯をしめるようになっていた。
適当な治療法もなく、経過観察していたが、家族の希望により平成14年の6月頃から健康茶（流石茶）を飲用し始めた。8月22日撮影の腹部レントゲン写
真にて腎結石の陰影が薄くなっているのが認められた。9月21日強い左背部痛を訴えたため、レントゲ
ン撮影を行ったところ結石がひとつ左の尿管内に下りているのが認められた。9月24日には別の小さな結石が1個排出された。筋ジストロフィー患者は長期臥床を余儀なく強いられることがあり、尿路結石が生じやすい病態であると考えられる。今回、家族の希望
で健康茶（流石茶）の飲用を開始したが、結石の陰影が薄くなっているのが認められた。
長期間寝たきりで、移動の困難な筋ジストロフィー
患者の尿路結石の治療に関して、健康茶（流石茶）はが多い。
3年目は脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジスト
ロフィーの2例を報告した。

心不全を合併したベッカー型筋ジストロフィーの患者において、脳塞栓症をきたした症例を2例経験したので報告する。
症例1：患者は53歳、男性、ベッカー型筋ジスト
ロフィー。心拡大を認め、平成6年6月から内服治療を行っていた。平成9年7月と平成11月7月に脳梗塞の既往歴あり。平成15年10月3日、脳梗塞を起こした。hmAで左内頚動脈の途絶を認め保存的治療が行われた。平成15年12月1日に当院に入院したが、その後、心不全の増悪と肺炎を併発し、平成16年8月7日に死亡した。
症例2：患者は54歳、男性、ベッカー型筋ジスト
ロフィー。平成10年9月頃から明らかな心拡大（CTR55％）、心室性不整脈を認めた。平成15年6月
29日、脳梗塞（左片麻痩）をおこし、保存的治療を受けた。鵬Ⅰで右側頭葉に梗塞巣を認めた。心エコー有効であると思われた。

では左心室はdiffuse hypokinesis（特に後壁側が2年目は筋ジストロフィー患者における微量元素hypo）であった。Thrombusは明らかではなかった。
EF49％。脳梗塞の後遺症はほとんどなく、7月14日当と栄養状態について報告した。

院に転院し、リハビリを続けたが、7月19日、脳梗筋ジストロフィー患者では呼吸不全や心不全の進行などにより食事量が低下して体重減少をきたす事

塞再発（脳塞栓症）を起こした。頭部CTにて左大脳半球に広い低吸収域を認めた。

が多く、嘩下障害のため経管栄養となることもある。

これら2例は脳塞栓症を起こした時には、心電図で今回、筋ジストロフィー患者における栄養状態を把握

心房細動は認められなかったが、心不全の合併があるするために当院に入院中の患者について血清中の鉄、ことから、心原性の塞栓による脳梗塞が疑われた。

−55−

3年間のまとめ筋ジストロフィー患者の臨床病態に関する研究
分担研究者：隈本 健司
独立行政法人国立病院機構宮崎東病院
共同研究者：斉田和子1），塩屋敬一l），安部なっみ2），
大庭健一3），米川忠人4）l）宮崎東病院神経内科，2）同小児科，
3）現宮崎市総合発達支援センター，4）現宮崎大学第3内科
平成14年度筋強直性ジストロフィー患者の適切な周産期管理に向けて

筋強直性ジストロフィーの周産期管理の向上のために先天性例・幼児例が存在する3家系を対象として、羊水過多などの妊娠合併症、周生期の障害、その後の児の発達の問題を調査し、母親の握力とgrip myotoniaを確認した。
今回出生時仮死を認め、呼吸管理を含む厳密な周生期管理を必要とした先天性筋強直性ジストロフィーは2家系2例あり、もう1家系は幼児例であった。羊水過多を認めた筋強直性ジストロフィーの児にすべて重度の障害を認め、厳密な周生期管理を必要とした。
筋強直性ジストロフィーの妊娠・分娩には重篤な母児合併症が起こることが報告されている。先天性の出生により家系の診断が初めてなされることも多い。こうした児の出生が予測される場合には、母児ともに高度な新生児治療を行うことができる施設での妊娠管理が望まれる。
筋強直性ジストロフィーの遺伝カウンセリングは問題が多く、出生前診断も一般には行われていない。家系の情報を地域の神経内科医と産婦人科医とで共有することはプライバシーの問題に加え様々な制約が考えられる。
従って妊娠時における羊水過多の存在、母親の握力低下とgrip myotoniaの確認は本症を考慮する見出し症状となる可能性が考えられ、できうる範囲内での分娩に向けた準備や神経内科医との協力体制が必要と考えられた。

平成15年、16年度
筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインス
リン過剰分泌の検討51歳）の計9名とした。通常の75g糖負荷試験に加え、15分後の血糖、インスリンも合わせて検討した。
【結果1】インスリン抵抗性を示す指標であるHOl仏−Rは1．82±
0．42（mean±SEM）であり、正常耐糖能にもかかわらずイ
ンスリン抵抗性が認められた。7例においてインスリンの過剰分泌が認められ、Ⅰnsulinogenicindexは3．90±
0．79であった．
【方法2】
当院における倫理委員会での申請通過後、研究概要を説明し文書で同意を得た正常耐糖能入院hIyD患者
3名（男性2名、女性1名、平均年齢52．0±3．0歳、BMI24．9±0．5kg／m2（mean±SEM））に対して
塩酸メトホルミンを1日500mg投与した。
投与前と2週間後に通常の75g糖負荷試験に加え、15分後の血糖、インスリンも合わせて検討した。
【結果2】
1．メトホルミン2週間投与前後におけるグルコースの値
は大きな変化はなかった。
2．∑IRIの値は投与前後で全例減少した。
3．HO九仏−Rは、投与前後で全例減少した。
【結論と考察】
正常耐糖能九tyD患者の4割で糖負荷後15分にはすでに血中インスリンは100uU／mlを超えており、hIyDにおけるインスリン過剰分泌は糖負荷後の早期にもたらされていた。このことは、インスリンの過剰分泌は膵臓β細胞自身の機能異常も考えられ、その一方でインスリンの貯蔵異常も示唆され得ると考えられた。
一方、正常耐糖能MyD患者において、塩酸メトホルミ
ン投与は、糖負荷におけるインスリン分泌総和量を大きく改善したことより、高インスリン血症の状態を改善する可能性がある。
しかしながら、正常耐糖能MyDにおける長期のメトホルミン投与下でのインスリン分泌については、更なる検討が必要と思われた。
【参考文献】
1），
Savkur RS，et al：Aberrant regulation of
insulin receptor altemative splicingis associatedWithinsulinresistancein myotonic dystrophy．Nat
Genet29：40，20012）
Musi N，et al：Metformin increases
AMP−aCtivated protein kinase activityinskeletal
muscleofsubjectswithtype2diabetes．Diabetes51：

筋強直性ジストロフィー（MyD）の多くの患者はインスリン抵抗性を示す。htyD◆のインスリン抵抗性はインスリン受容体からの刺激伝達能力の低下をともなうことから、その加療においては、インスリン作用以外の系で糖の取り込みを促進する方法が合目的である。
我々は、平成15年には塩酸メトホルミン投与の前段階
として正常耐糖能MyDの早期インスリン分泌能を検討した。また平成16年度には塩酸メトホルミンをhtyDに投与しインスリン抵抗性について検討した。

2074，2002
3）

PerseghinG，etal：Contributionofabnormal
insulin secretion andpathogenesis of typeinsulin2

resistance to thediabetesin myotonic

dystrophy．DiabetesCare26：2112，2003【方法1】
対象は国立療養所宮崎東病院に入院中、あるいは外来に通院中の町D男性5名、女性4名（年齢26歳から
一56−

ltechanomyography（筋音図）を用いた筋ジストロフィーの及び岨Gの潜時、振幅を測定し、％VC、側琴（Cobb角）、評価法の検討（平成14，15，16年度）3年間のまとめ

E−｛couplingtimeとの関連を検討した。
結果

分担研究者：園田至人1

1）正常コントロール、DID共に呼気終末と吸気終末の比共同研究者：内田裕一1，丸田恭子1，下川充芳l，福永秀敏1

較ではDltAP amplitudeは呼気終末に、一方ⅧIGは吸気終三田勝己2，赤滝久美3，有村公良4，血leneNg−1

末に潜時の短縮が見られた。これは横隔膜の動きに伴い、記録部での活動電位、筋収縮のベクトルの向きの変化にと

1国立病院機構南九州病院
2川崎医療福祉大学医療技術学部医療情報学科‥i愛知県身障者コロニー・発達障害研究所
1鹿児島大学大学院神経病学講座神経内科・老年病学

もなうものと考えられた。
2）正常コントロールと比較し、DⅧ）患者ではnt腑
amplitude，WGamplitudeが有意に低下を認めた。特にhnIGでの低下が著明であった。
3）E−｛couplingに要する時間、Cobb角、％VCとの関連は明緒言

らかではなかった。

筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生

筋線維タイプの同定に関する検討（図2）

理学的検討はこれまで筋電図が申し、に行われてきた。一方、

Myopathyの群では疾患コントロール，正常コントロー／レ

体表面筋微細振動（筋音図：Ⅷ瓜）は注目されていたにもかに比較しPAPの有意な低下が認められた。またmyopathy

かわらず、解析方法、機器の問題で十分な検討はされてこの群では病理学的にtype2fiberatrophyの強い例で、PAPなかった。しかし、近年、トランスデューサーとして小型が低下する傾向が見られた。

加速時計を応用することにより、mIGの周波数分析などが容易になっている■）2）。運動生理学ではmIGを用いた研究

平成16年が進んでいるが、臨床ではこれまでは国内外でこの筋音を筋線維タイプの同定に関し検討を主に行った。

用いた筋疾患での検討はほとんどなされていない。

対象・方法

本研究は筋音図を用いた検査方法、臨床症状との関連を検

筋疾患16例、非筋疾患16例、正常コントロール16例で、討することが目的である。今回は筋ジストロフィー患者の肘関節を90度に屈曲、ベルトで固定し上腕二頭筋筋腹上に

横隔膜収縮機能を冊Gを用いることにより評価を行った。

加速度計を置き、皮膚上より電気刺激を行い仙IGを記録しまたPost activationpotentiation：PAP3）（最大随意収た。まずmtGを5回の最大上刺激で誘発されたhn・tGのpeakto

縮：Maximam voluntary contractionの後に筋収縮力が増peakamplitudeを平均し、前値とし、2分間の安静後、10大する現象でありtype2fiberで顕著であるとされる）を秒の最大随意収縮を行い、その後の5回の刺激で誘発されInIGで捉える事で傷害される筋線経のタイプが同定可能

るhntGの最初のamplitudeを測定、 PAPを算出した。

か否かを検討した。

結果
Myopathyの群では疾患コントロール，正常コントロール

平成14年、15年に比較しPAPの有意な低下が認められた。またmyopathy

横隔膜収縮機能に関しての検討を行った。

の群では病理学的にtype2fiberatrophyの強い例で、PAP対象・方法が低下する傾向が見られた。

正常コントロールとして健常男性8例（22−30歳、24．4±3．0歳）を、またDuchenne型筋ジストロフィー患

考察（3年間を通じて）者6例（12−28歳、20．1±7．0歳）を対象とした。横隔神筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生経を頚部で経皮的最大上電気刺激を行い、第8肋間上で表理学的検討は筋電図が中心に行われてきたが、神経原性疾面電極を用い、横隔膜の複合筋活動電位（Chl肝）を記録する患と比較し、得られる情報は限られていた。一方、体表面と同時に、小型加速時計（トランスデューサー）を用い筋

筋微細振動（mtG）は注目されていたにもかかわらずこれ音を測定したり。記録は加速度計で得られた信号をプレアまで臨床応用は殆どなされていなかった。ⅢG発生のメカ

ンプ，フィルターを通してメインアンプで増幅するとい

ニズムは筋線経が収縮する際の側方への拡大変形の結果う方法で観察した。呼吸の影響を最小限にするために、発生する一種の圧波（pressure wave）に起源を持つと言わ0．5Hzの刺激頻度に設定し、その刺激に合わせて呼息と吸れている1）2）。肘Gの利点としては息を繰り返し記録を行った。刺激一記録電極間距離、CM腑

1）非侵襲的である。

ー57−2）筋収縮特性を測定できる。

1992；13：65−68．

3）recruitment patternと収縮速度の差を利用して

6）YoshitakeY，、MoritaniT．Themusclesoundproperties

typelfiberとtype2fiberを区別できる。（typel fiberはofdifferentmuscle fibertypes duringvoluntaryand

recruitmentが速く収縮速度が遅いと言われる）。等が挙げ

electricallyinduced contractions．J．Electromyogr

られる5）6）7）。

Kinesiol1999；9：209−217．

横隔膜でのんniG記録はCⅧ肝と比較し、正常コントロール

7）Akataki，K．，Mita，K．，Wakatabe，M．，etとDhD患者で著明な低下が認められた。これはm・の患者では

al．：Mechanomyogram and force relationship during

筋の変性、脱落のため、機械的収縮の同期が不十分である

voluntaryisometric ramp contractions of the biceps

ためだろうと推定された。

brachii muscle．Eur．J．Ap．Phisiol．84：19−25，2001

筋線維タイプの同定に関する検討に関してはPAPは8）KrarupC．Evoked responsesin normal and diseased

myopathyの群では疾患コントロール、正常コントロールとmuscle with particular reference to twitch

比較し、有意に低下が見られた。これはtype2fiber

potentiation．Acta NeuroI Scand1983；68：269−315．

atrophyを反映したものと考えられ8）、実際、病理学的にもその傾向が認められた。
今後、症例の累積、解析方法の工夫により筋疾患に於いて、hnlGは多くの情報を得る方法に成り得ると考えられた。
結論
1．横隔神経刺激による横隔膜での九・ntG記録ではDlの患者で有意なamplitudeの低下が見られ、これはCh仏Pより顕著であった。これは収縮の同期が不十分であるためだろうと推定された
2．筋線維タイプの同定に関する検討では疾患コントロー
ル，正常コントロールと比較し、myOPathy患者では
lnIG−PAPが有意に低下していた。これはtype2fiber
atrophyを反映したものと考えられ、生検筋の筋線維タイプの分布と岨G−PAPの低下はほぼ相関していた。
文献
1）Orizo，C．：Musclesound：basisoftheintroductionofa mechanomyographic signalin muscle studies．
Crit．Rev．Biomed．Eng．21：201−243．1993

2）赤滝久美、三田勝己：筋音による筋収縮過程の推定．日
本肥学会雑誌B肥．8：30−38，1994
3）HamadaT，SaleDG，MacDougallJD，TarnopoIskyMA．
Postactivation potentiation，fiber type，and twitch

COntraCtiontimeinhumankneeextensormuscles．JAppl
Physio12000；88：2131−2137．
4）Petitjean，M．，Bellemare，F．：Phonomyogramof thediaphragm during unilateral and bilateral phrenic
nerve stimulation and changes with fatigue．Muscle

Nerve．17：120卜1209，1994
5）Marchetti M，Felici F，Bernardi M，Minasi P，Di
Filippo L Can evoked phonomyography be used torecognizefastandslowmuscleinman？IntJSportsMed−58−

若年時より呼吸不全、Rigidspineを呈する先天性筋ジスト【症例2】31歳女性。血族結婚なく、孤発例。生下時異常

ロフィーの臨床、筋病理学的、及び遺伝学的研究，なし。処女歩行11ケ月。幼児期より徒競走が飛び抜けて（3年間のまとめ）遅く、自覚的にも筋力低下あり。学童時より脊柱前屈制限）
12歳から夜間に呼吸苦、起座呼吸。入院した総合病院小児科で拘束性呼吸障害と横隔膜運動制限を指摘。呼吸苦に分担研究者：岡本裕嗣1）2）（平成14年度）
西平 靖1）（平成15，16年度）

より人工呼吸器管理、離脱を繰り返した後、14歳以降、気管切開下人工呼吸器管理。30代初期までつかまり歩行共同研究者：末原雅人l），松山 航2），高嶋 博2）

可能）

樋口逸郎2）有村公良2）、納 光弘2），中川正法3）【症例3】40歳男性）両親いとこ婚。妹が同様の症状を呈

1）国立病院機構 沖縄病院 神経内科

していたようだが幼少時に死亡し詳細不明。生下時異常な2）鹿児島大学医歯学総合研究科 神経病学講座

し。頚定遅く、処女歩行は2歳。幼少時より頚部前屈制限：i）京都府立医大付属 脳・血管系老化研究センターと筋力低下。学童期、徒競走は極めて遅く、中学時からは体育は休みがち。高校生で階段昇降は困矧こなり、16歳時に筋生検施行し筋ジストロフィーの診断。24歳時より

緒言
Rigidspinesyndrome（RSS）は、Dubowitzにより提唱さ

夜間に呼吸苦が出現。意識障害のため救急で挿管、人工呼れた疾患群で、中核は早期からの脊椎関節拘縮を主徴とす

吸器管理、1回目の気管切開。2ケ月後には呼吸困難改善

る稀な先天性ミオパチーであり、予後は比較的良好とされし、気切開孔閉鎖っ しかし翌年呼吸不全が再燃し、2回目てきた。しかし、非福山型の先天性筋ジストロフィーのひの気管切開、臥位では常時人工呼吸器使用。短距離なら3とつとして、高度のrigidspineと若年からの呼吸不全（換

4歳までつかまり歩行可能⊃〈平成14年度〉

気障害）をきたす群（RShD）の存在が注目され、近年それらの症例から染色体lp35−36にリンクする家系の報告

初年度は、この3症例について臨床経過の詳細、筋画像、（RSIDl）、さらに原因遺伝子としてSEPNl（MIM150330）の

筋病理所見について検討した。筋画像は脊柱部および下肢変異が報告されるに至った。本邦ではこのような症例が疫

h択Ⅰと口を用いて検討し、生検筋組織では一般組織生化

学的にも、遺伝学的にも殆ど検討されていない。我々の経学染色と共に特異抗体が得られた各種細胞骨格蛋白、細胞

験した筋疾患のなかからRSh・Dの臨床的抽出を行い、筋病

外マトリックスの存在に関して免疫組織学的に検討した。

理学的検討、さらに本邦のRShのにおける遺伝学的病因解結果
3例共に幼少時より高度の脊柱前屈障害を認め、一度獲明を目指す。

得した運動能力が進行性に低下するも、長期にわたり歩行対象
生下時あるいは乳児期から運動発達の異常に気づかれ、可能であった。また若年時より拘束性呼吸障害が出現し、高度のrigid spineと、10代で人工呼吸を必要とする呼歩行可能な10代の時期に人工呼吸器を必要とするという吸不全を呈し、かつ筋生検でdystrophicchangeが主体で臨床経過は本症（RSⅦ））を先天性筋ジストロフィーの中かあり、先天性ミオパチ一に関連する所見を認めなかった症

らでも、広義のrigid spine syndromeの中からでも充分

例を、RSMDとして抽出した。その結果、当院の過去20年に抽出可能な特徴と考えられた。

で3家系、3症例がこれらの条件に該当し、RSⅦ）と診断

画像上は傍脊柱筋の変性と萎縮、下肢筋h択Ⅰでは屈筋群した。

の選択的な変性と萎縮を認めた。また横隔膜のh択Ⅰでは正【症例1】31歳女†生血族結婚なく、孤発例。生下時は常対象に比べ高度の萎縮を呈しており、補助診断として有異常に気づかれなかったが、徐々に運動発達の遅れが明ら用であると考えられた。

かとなった。処女歩行は1歳6ケ月。3歳時に筋生検をう

一般組織化学的観察では、筋線経の大小不同、変性、壊け筋ジストロフィーの診断。幼少時より脊柱前屈制限があ

死線経の存在、結合織増加、脂肪変性など非特異的ジストり。6歳で当院入院っ小学生時は歩行可能であったが、床ロフィー所見のみ。免疫組織学的検討でジストロフィン、からの立ち上がりは困瓢，17歳時より臥位では体外陰圧

サルコグリカン、メロシン、エメリン、フイプロネクチン、式人工呼吸器を使用。24歳時までは長距離でなければ歩コラーゲンVIなど、検討した限りの細胞骨格、細胞外マ行可能。26歳時よりNIPPV開始ム28歳時に洞不全症候群

トリックスの染色性には明らかな異常は、いずれの症例にによりペースメーカー埋め込み施行。29歳時に気管切開も認めなかった。

下人工呼吸器管理⊃−59−

〈平成15年度〉
RSMDlの原因遺伝子であるSEPNl遺伝子がコードする蛋

まとめ

白seIenoproteinNのC末端領域を抗原として抗体を作成し、3年間の研究をまとめると、平成14年度に臨床的に抽

免疫組織染色を行った。またRSMDの中に常染色体優性遺出したRS九・m3例のうち2例がRS九Dl，1例がADrEDIDであ伝（AD）のEmery−DreifussmusCulardystrophy（ADEDMD）がることが判明した。初年度の臨床的抽出が適切であったと含まれている可能性を考え、その原因遺伝子である血nin

考えられる。また最終年度にSEPNl遺伝子変異を有する

AJC蛋白をコードするLMNA遺伝子について各々のエクソ

RSⅦ）1を本邦においても確認し得たことは意義深い。

ンの塩基配列を調べた。

SEPNl遺伝子がコードするselenoproteinNに対する免疫結果

組織染色の結果は同疾患の病態解明に寄与する結果と考

男性例において抗selenoproteinN抗体による免疫染色によえる。Rigid spine syndromeは本邦においても過去多数

り他の2例および、その他の正常者および筋疾患の患者検の貴重な臨床報告がなされており決して少なくないミオ

体では見られなかった染色性の低下を認めた。またⅥねstem

パチーの一群と考えられるが、分子生物学的な検討は十分

blotによる解析を行ったところ発現量の低下を認めた。抗になされていない。呼吸器症状が予後に影響を与える

selenoproteinN抗体の染色性の異常は、検体においての報

RShの1，重篤な心伝導障害を有する可能性がある〟トEDlm

告は過去になくRSMDlの病因解明につながる所見であるとを病初期に診断することは生命予後を改善するためにも共に本邦においてRSMDlが存在する可能性が示唆された。

重要である。今後さらに検索の範囲を拡げ分子生物学的ア

LMNA遺伝子についても3症例について検討したところ1

プローチによる本邦におけるRShOの疫学的検討を進めた

女性例（ペースメーカー埋め込み例）においてlVS7，2A＞Gい。

の変異を認めた。この症例では70〜90〃の大径筋線経と【参考文献】

40〃前後の小径線経が群化して存在していたが、その大径（1）MutationsinSEPNIcausecongenitalmusculardystrophy

線経において免疫組織染色でlamininβ1の染色性が低下し

withspinaldgidityandres扇ctiverespiratorysyndrome．

ていた。またこの遺伝子変異は過去に報告のない変異であNatureGenet．29：17−18，2001．

った。本例において認めた1m血血β1の染色性の異常はMoghadaszadeh，B etal．

AD−EDMD患者において年齢依存的に減少を認めることが（2）SelenoproteinN：anendplasmicreticulumglycoproteinwith

報告されているが今回特徴的な染色性を認めた。核膜蛋白

earlydeveIopmentalexpressionpattem．HumMoIGenetであるIaminA／Cと筋細月朋美蛋白Iamininβ1との関係を見る

2003；12：1045−1053．PetitN，etal．

ためにも、本症の病態を知るうえでも重要な所見と思われ（3）NovelSelenoproteinsIdentifiedinSilicoandinVivo byた。

UsingaConservedRNASteucturalMotif：J．Biol．Chem．

〈平成16年度〉

1999；274：38147−38154．LescureA，etal．

平成15年度の研究でLMNA遺伝子に変異を認めなかっ＠）MutationsoftheselenoproteinNgene，Whichisimplicatedin

た2例（男女それぞれ1例）についてRSMDlの原因遺伝子

rigidspinemusculardys加phy，CauSetheclassicalphenoサpe

であるSEPNl遺伝子について各々のエクソンの塩基配列をOfmultiminicorediselLSe：reaSSeSSingthenoso10gyofearly−

調べた。

OnSetmyOpathies．AmJHumGenet．20020ct；71（4）：73949．

結果

Fen℃iroA，etal．

男性例においてSEPNl遺伝子のexonlに1−2insTの変（5）MutationsinthegeneencdinglaminJVCcauseautosomal

異をhomozygousに認め、1女性例においてSEPNl遺伝子

dominantEmery−Dreifussmusculardys廿Ophy．

のexonlNatll托Genet．21：285−288，1999．Bonne，Getal．

に80dup20，frameshift at R27の変異を

homozygousに認めた。この2つの変異は過去に報告のな（6）Di飴rentmutationsindleLMNAgenecauseautosomal

かった変異であるとともに本邦においてSEPNl遺伝子変dominantandautosomalrecessiveEmery−Dreifussmuscular

異を確認し得た初報告例であった。また平成15年度の研dys仕Ophy．AmJ．HLnl．Genet66：1407−1412，2000．

究では抗selenoproteinN抗体による染色性に差異を認め

MarinaRa飽elediBarletta，etal．

ていた。遺伝子変異の結果と合わせて考えると同遺伝子が終止コドンであるUGAをセレノシステインに読み替える
selenoproteinの一種であることが関係している可能性があり興味深い。

→60−

筋ジストロフィー剖検例登録の現況ならびに胞などビメンチン陽闇棚包が対照と比較し増加し，とくに心筋細胞間や線維化巣内の血管内皮細胞に顕著に認めら

筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞れた．また，個々の細胞の陽性強度の増加も見られた．

接着分子の発現と一L閲J激伝導系の検討【考察】m瓜では心筋細胞のデスミンの介在板での発現分担研究者：佐野 寿昭が低下しており，刺激伝導障害や収縮能の低下の一因とな

徳島大学大学院へ／レスノVオサイエンス研究部人体病理学ることが推測された．Ⅸntでは収縮能の低下に比例し，心筋細包のデスミンの発現が増強すると報告されているが，共同研究者： 和田美智子，＊香川典子，＊小野晃代，

今回の検討では，仇のにおけるデスミンの細包質での発現＊西口晴美，＊市原賢真＊＊足立亮仁

程度は対照と比較して症例問で差はなく，心重量増加や心徳島大学大学院へ／レス′Vオサイエンス研究部人体病理学＊徳島大学医学部保健学軋＊＊国立病院機構徳島病院内科

不全合併との関連は明らかでなかった．
Ⅸ封で古剖又縮能の低下に比例し，ビメンチンの問質発現も増強すると報告されている．今回の検討では，仇のにおいてもどメンチンの発現は対照に比較し増加し，特に心筋細1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況

胞間や線維化巣内のビメンチン陽性血管内皮細胞数の増fL14年度は12例伽chenne5，Becker2，Myotonic5），

加と個々でのビメンチンの発現の増強が見られ，心筋細包

H．15年度は3例（mcheme2，Myotonicl），H．16年度の変性や虚血を代償するための変化であることが推測さはDuchenne5例が登録され，総数470例となった．

れた．
以上，mOに特異的な変化ではないが，心か収縮能低下に

・2．筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着

関連して心筋細胞と問質細胞の双方で中間径フィラメン

分子の発現と心刺激伝導系の検討

トの発現が変化していることが示された．

（1）thchenne型筋ジストロフィー伽D）剖検心におけるデスミン，ビメンチンの棚ヒ学的検討（2）筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接【はじめに】筋ジストロフィーでは骨格筋のみならず心筋着に関する免疫組織化学的検討にも変性がみられ，しばしば心不全を合併する．我々の検【はじめに】ラットでは心筋梗塞後に心筋細包の種々の細討では仇のの剖検心の重量相成少，正常，増加例が約1／3

月団安着分子が変化することが報告されている．我々は以前ずつあり，拡張型心筋症（m）様の病態を呈する症例も筋ジストロフィーにおいて心筋細包の変性萎縮に伴い，細多い．Ⅰ氾Ⅰでは，デスミンやビメンチン等の中間径フィラ

胞接着分子N−Cadherinやβ−Cateninの発現が低下していメントの発現が変化することが心筋の収縮能との関連でることを報告した．今回，筋ジストロフィー剖検心につい報告されている．今回，mD症例の剖検心における中間径てconnexin43（Cx43）とintegrinβ1（CD29）の発現を検討

フィラメントの発現を検討したので報告する．

したので報告する．

【対象および方法】国立病院機構徳島病院で剖検された【対象および方法】対象は国立病院機構徳島病院で剖検仇の20例の心を対象に，デスミン及びビメンチンのマウス

されたmD21例，Beckermusculardystrophy（BMD）4例，モノクローナル抗体を用いて1abelled streptavidin

Myotonic dystrophy（MyD）4例である．各剖検心において

biotin（LSAB）法で免疫染色した．対照としてJL病変のな

Cx43，029の発現をそれぞれに対する抗体を用い，ほ膿い非筋ジストロフィー剖検心を用いた．

法で免疫染色し，検討した．対照として筋ジストロフィー【結果】1．対照では，デスミンは心筋細胞の介在板お以外の剖検心を用いた．

よ潮包質にびまん性に発現した．一方，ビメンチンは問【結果】1．Cx43は対照では心筋棚包の介在板に存在し質の線任荊瑚包，血管内皮細胞，血管平滑筋棚包，脂肪細た．の29は対照では心筋細胞の細包膜に存在した．

胞，神経瑚包に認められた．2．m心では，デスミンの介

2．Cx43の介在板での発現は対照と比較し，仇のおよび以心在板での発現は，3例では対照と同様にみられたが，5例では低下し，町Dではさらに低下していた．m心の2例でで低下し，12例では介在板での発現は認められなかった．

は発現が保たれていた．Cx43の発現変化と心象量，不整脈，

デスミンの細胞質での発現は対照と同様にびまん性に認心不全との関連は明らかでなかった．

められ，症例間で差はなかった．3．m心心筋細胞におけ3．の29の発現は仇のおよび肌では25例中17例では低るビメンチンの発現は認めなかったが，20例全例で心筋の下し，8例が対照と同様であった．MyDでは全例対照と比変性や線維化に伴い，線旺鞘棚包，月捌包，血管内皮細較し低下していた．
−61−

4．Cx43はプ／レキンエ線経の介在板にも発現し，心筋細胞

Cx43，Cx45とも対照および症例において陽帽棚包は見らでの発現が低下していても認められた．なお，フシレキンエれなかった．

線経にCD29の発現は認めなかった．

3．フシレキンエ線維：1）対照では若年者と高齢者間で著【考察】ヒトでは心筋梗塞や心筋症患者の心筋細胞にお変は見られなかった．2）m恥以皿およびhIyDでは線経のいてCx43やN−Cadherinの発現が低下していることが報告

軽度萎縮および問質の線経の増生が見られた．3）cx43はされている．筋ジストロフィーにおいても変性萎縮した心対照高齢者では若年者に比較し，発現の低下が見られた．

筋細胞でCx43，の29の発現が低下していた．心筋細胞の筋ジストロフィーでは対照と比較するとその発現は低下

介在板でのCxの発現低下は不整脈を引き起こすと考えらしていた．Dlのおよび臥・田では1例を除き5例が軽度低下

れているが，今回，Cx43の発現の低下と仇の，払のでの不し，3例は高度に低下していた．MyDでは1例が中等度，1

整脈や心不全など臨床病態との関連は明らかにできなか例が高度に低下していた．4）Cx45は対照および症例に陽った．MyDではN−Cadherin同様，Cx43の発現低下が著し性反応は見られなかった．

く，M沖での心の刺激伝導障害の原因の一一つになることが【考察】 筋ジストロフィー症例では若年者でもSA結節示唆された．またCx43が末梢の刺激伝導系プルキンエ線

および耶結節の筋線経の萎縮や線経の増生が見られた．

経に最後まで存続することが明らかとなった．

心筋細包の刺激興奮伝達を担うgapjunctionを構成する
Cxは弘結節および㌦結節にはCx45が優位に存在すると（3）筋ジストロフィー剖検心における心刺激伝導系の検討の報告があるが、今回筋ジストロフィー症例ではCx43が【はじめに】 我々はこれまで筋ジストロフィー心の心

プルキンエ線経に認められた以外はSA結節およびAV結節

筋細胞は変性萎縮に伴い，細胞接着分子N−CadherinやにはCx43やCx45の発現は認めなかった．しかしながら弘Cx43の発現が低下していることを報告した．また筋ジスト

結節および∬結節に見られた筋線経の萎縮や線経の増生

ロフィー心においてプ／レキンエ線経のCx43の発現は作業およびフシレキンニ境鮎臣でのCx43の低下は心の刺激興奮伝心筋に比べ，保持されていることを示した．心筋細胞間の播を減弱し、不整脈発生の一因になると考えられた．

興奮伝播はgap junCtionを介して行われ，Cxはgap
junctionを構成する重要な蛋白質で，その異常は不整脈の伍）3年間のまとめ

発生を引き起こすと報告されている．今回，筋ジストロフ

筋ジストロフィー剖検心を用いて心筋細胞の細胞接着分

ィー心の渦扉（SA）結節，房室伍Ⅴ）結節を含む心刺激伝子を検討した．検討した細胞接着分子の発現はすべてにお導系を観察し，Cx43およびα45の発現を検討したので報いて低下していたが，その程度と心重量や粗末的ノL所見と告する．

の関連は明らかにできなかった．また筋ジストロフィーに【対象および方法】 対象は国立病院機構徳島病院で剖

特異的な変化は見出せなかった．さらに心の刺激伝導系の検された仇の6例，以心2例，htyD2例である．各剖検心に検討では，若年者でありながら刺激伝導系の筋線経の萎縮

おいてHematoxylin−eOSin染色とAzan−Mallory染色でSAや問質の諌経の増生が見られ，臨床病態との関連は認めな

結節，W結節およびプ／レキンエ線経の変化を観察した．まかったが，対照高齢者に見られるような変化がすでに若年

たCx43，Cx45の発現をそれぞれに対する特異的抗体を用者でありながら現れ始めていることが判明し，心の興奮伝

い，u逓法で免疫染色した．対照として筋ジストフィー以播の遅延や異常を引き起こし、不整脈発生の一因になりえ

外の剖検心を用い，同様に染色し観察した．

ることが示唆された．

【結果】1．SA結節：1）対照群では若年者に比較し，60
歳以上の高齢者に顔維化が高度に認められた．2）m瓜では細胞成分および線経の増生のない症例が2例，軽度脂肪浸潤が1例に見られた．馳心では2例とも軽度脂肪浸潤が見られた．61歳のhI沖の1例に線維化が高度に見られた．3）
Cx43，Cx45とも対照および症例において陽闇瑚包は見られなかった．
2．㌦結節：1）対照では高齢者に軽度な筋線経の萎縮，軽度線経の増生と脂肪浸潤を認めた．2）M）および以心では全例軽度な筋線経の萎縮と線経の増生を認めた．MyD
では筋線経の萎瓶線経の増生，脂肪浸潤を認めた．3）−62−

添加したところ、自動拍動数が減少したのは10名中5名、心不全に対するβブロッカー療法：
β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究

変化しなかったのが2名、増加したのが3名であり、有意な傾向は認められなかった。

分担研究者：池田 宇一
信州大学循環器内科（2）β1受容体抗体の測定
β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成し、自己抗体の測定を開始した。

共同研究者：＊1去川睦子，＊1山本啓二，

まず始めに、自己抗体が産生されやすい膠原病患者15＊2吉尾 卓，＊3矢崎善一，＊4高橋将文

名でβ1受容体自己抗体を測定したところ、15名中8名で＊1自治医科大学循環器内科，

自己抗体が陽性であった。

＊2自治医科大学アレルギー膠原病学，

さらに、心不全患者、心肥大患者を対象にβ1受容体自＊3信州大学循環器内科，

己抗体の測定を進めた。まだ解析途中であるが、これら患＊4信州大学大学院臓器発生制御医学者においても自己抗体が陽性の頻度が健常対照者より高い傾向にあった。

緒言

考察

心臓におけるアドレナリン受容体の70−8略はβ1受容体

心不全患者において免疫グロブリン吸着療法の臨床試であり、最近、β1受容体の第2ループに計する自己抗体

験が開始されており、その有効性が報告されている。免疫が心筋刺激作用を有し、心毒性作用を発揮することが報告

グロブリン吸着療法が有効な機序の一つとしては、一部のされ、拡張型心筋症による心不全の病態に関与している可心不全患者ではβ1受容体自己抗体が存在し、その自己抗能性が推測されている。そこで我々は、拡張型心筋症など体の作用により常時心筋細胞のβ1受容体が刺激され、心の心不全発症におけるβ1受容体自己抗体の関与、さらに筋障害をきたしている可能性が推測されている。

その測定がβブロッカー療法の有効性の判別に役立つかについて検討を行った。

また一方、β1受容体自己抗体価が陽性の心不全者においては、特にβブロッカー療法が有効である可能性も推測されている。

方法

そこで我々は、まずβ1受容体抗体のbioassayとして、（1）γグロブリン分画の調整

培養ラット心筋細胞の拍動数に対する心不全患者のγグ

心不全患者の血清よりカラム法によりγグロブリン

ロブリン分画の作用について検討した。γグロブリン分画

分画を調整した。

には、β1受容体に対する生理活性は認められなかった。

（2）ラット心筋細胞の培養

同時にβ1受容体自己抗体測定の臨床研究に着手した。

生後1日目の新生児ラットの心臓から酵素法にて培養

まず、市販のELISAキットがないため、β1受容体第2ル

心筋細胞を調整して。自動拍動を呈する心筋細胞に心ープのアミノ酸を合成し、ELISAキットを作成した不全患者のγグロブリン分画を添加し、JLヰ日数の変化
をビデオ下に観察した。

このキットを用い、膠原病患者の血清でβ1受容体自己抗体を測定したところ、高率に自己抗体が陽性であった。

（3）ELISAキットの作成

引き続き、心不全患者、心肥大患者、二次性心筋症患者な

β1受容体の第2ループのアミノ酸（197−222）を合成し、どを対象にβ1受容体自己抗体価の解析を進めている。

β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成した。
（4）対象患者

結語

心不全患者（弁膜症、拡張型心筋症、虚血性心筋症）、

一部の患者においてβ1受容体自己抗体の存在が明ら

肥大型心筋症患者、心サルコイドーシス疑い患者、膠原病かになった。今後、種々の原因による心不全患者において患者および健常者を対象に、上記ELISAキットを用い血中β1受容体自己抗体の存在を明らかにすると共に、本自己β1受容体抗体価を測定した。

抗体の測定がβブロッカー療法の有効性の判別に有用か検討していく。

結果（1）心筋細胞の拍動数におよぽすγグロブリン分画の作用
心不全患者10名のγグロブリンをラット培養心筋細胞に−63−

3年間のまとめ重症心不全に対する補助人工心臓治療
一筋ジス症例に対するVAS治療の可能性の検討一

分担研究者：許 俊鋭
埼玉医科大学心臓血管外科
共同研究者：西村元延，朝野晴彦，今中和人，
荻原正規，加藤雅明，荻原正規，石川雅透，五條理志
埼玉医科大学心臓血管外科目的：
筋ジストロフィー患者の心不全は呼吸不全以外に予後に大きく関与する問題である。一般的には内科的治療が奏功しないような重症の心不全に対しては心臓移植が現在のところ最も有効な治療法であるが、Becker型以外の筋ジス症例に対する心臓適応は否定的である。近年、重症心不全に対する治療方法として補助人工心臓（特にLVAS））を用いた治療が注目を集め、最近では体外設置式の東洋紡LVASは体重20kg前後の小児症例に対しても装着可能なことが分かってきた。。筋ジス患者の末期的心不全ににも
LVASを使用することで予後を改善しうる可能性があるが、筋ジス患者特有の多くの問題点を検討し、解決していかなけれならない。3年間の研究で、（1）LVAS治療の第−の問題はMOFの克服であり初年
度はMOF克服のための諸因子を検討し、LVAS流量（Pump FlowIndex＝PFI）の重要性を明らかにした。
（2）第二年度は、LVAS症例の自己心回復の可能性を検討し、βブロッカーやACE阻害薬治療に加えて両心室ペーシング治療（CRT）の有効性を明らかにした。
（3）三年度は、体格が小さく胸郭変形の強い筋ジス
症例に対して現存するLVASの装着可能性を検討する目的で、10歳（23kg，BSA＝0．91m2）と6歳（16kg，
BSA＝0．72m2）の小児症例に装着手術を実施した更に。
サンメディカル社製植込み型小型LVAS（EVAHEART＝
サイズ58mmx76mm（420g））の小柄な献体（BSA＝1．4m2）を用いたフイテイングテストを実施した。

結果：（1）MOF克服に必要なpump flow
LVAS補助開始前にMOFを合併した20症例の臓器不全は、1）呼吸不全：PFI2．O L／min／m2以上 2）肝障
害：PFI2．5L／min／m2以上 3）腎障害：PFI2．8
L／min／m2以上 4）感染：PFI3．O L／min／m2 以上を維持することに脱却しうることが明らかとなった。
（2）自己心回復へのVAS治療
1992年〜2004年待つまでに35例の心臓移植適応症
例にLVAS治療が実施された。集中的心不全治療の結果、その中で8例（23％）が自己心機能が回復LVAS
から離脱しえた。最近の離脱4例に対して両心室ペーシング治療を実施し、3例で離脱に成功した。1
例は離脱後hlRSA縦隔炎で失ったが、2例は6ケ月〜
18ケ月の離脱後経過で良好な心機能を維持した。
（3）小柄な体格に対するVAS装着可能性の検討①東洋紡VASを23kgと16kgの小児症例に装着手術に成功した。装着手術では脱血管トンネルを最適位置に設けるためには肋骨弓の角度が鈍角であることが重要と考えられた。但し、成人用のポンプサイズ（70ml）に対して一心拍の駆出量（20ml）が少なくポンプない血栓形成の防止に苦慮した。
②次世代小型植え込み型VAS（EVAHEART）の死体を用いた植え込み試験ではBSA＝1．4m2の小柄な体格でも良好なフイテイングテストが得られ、BAS＝1．3m2程度の体格でも十分埋め込めることが明らかにした。
考察：
重症心不全症例に対するLVAS装着手術施行時の、目標とすべきポンプ流量（PFI〉3．O L／min／m2）が明らかとなった。また、術後遠隔期に最も留意すべき合併症はポンプに起因する血栓塞栓症と共に、感染症が重要であることが判明した。末期的心不全症例に対するβrblockerおよびACE阻害薬治療に加えて、両心室ペーシングはQRS幅の広い症例に有効であり、筋ジス症例に対しても今後積極的な適応を検討すべきである。東洋紡VASは肋骨弓の角度が良好であれ
ば、手術手技的には体重20kg程度の小柄な体格でも十分装着が可能である。しかし、ポンプサイズと一回駆出量のミスマッチは血栓防止の観点から大きな問題となる。一方、延命を目的としたVAS治療には体内設置式VASが望ましく、今回のEVAHERARTを用いた検討ではBAS＝1．3m2以上の症例で装着可能と判定された。筋ジス症例に対しては今後胸郭変形についても検討を必要とする。
結論：（1）MOFの完全な克服のためには（2）両心室ペーシングはQRS幅の広いVAS治療症の自己心機能回復・VAS離脱に有効であった。
（3）東洋紡VASは体重20kg以上で装着可能である。
文献：
許 俊鋭：うっ血性心不全・治療．補助循環と心不全の外科治療．Medical Practice．2004；21：985−991
許 俊鋭、西村元延、五修理志：心不全up to date
重症心不全の治療．心不全に対する外科療法の最前線．pharma Medica2004；22：55−58−64−

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療
分担研究者：高相晶士
国立病院機構千葉東病院 整形外科
共同研究者：＊南 昌平，＊＊中田好則＊千葉大学大学院医学研究院整形外科学＊＊船橋整形外科西船クリニック［緒言］

筋ジストロフィー（MD）に伴う脊柱変形に対する手術治療は筆者らの経験や、以前の報告等を含めても我が国においては、未だその数は十分と言えず、治療体系は確立されていないのが現状である。筆者らは1997年から2004年までに筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対し後方矯正固定術を17症例行ってきたので、それらにつき、検討、考察を行い、わが国における本治療法の方向性の確認を行うとともに、今後の展望を考えたい。
［対象と方法］
1997年から2004年までにMDに伴う脊柱変形に対し後方矯正固定術を行った17症例を対象とし、検討した。
疾患の内訳はDuchenne型筋ジストロフィー（DID）16例、肢帯型筋ジストロフィー（LGltD）1例であり、LGIDの1例が女性であり、他のDlのの16例は男性であった。全症
例自己血を1000ml〜1200ml貯血し、術中は回収血輸血も併用した。手術方法は脊椎後方矯正国定術であり、固定する範囲はカーブを含み、上位は胸椎とした。下位はDlのは第5腰椎までの固定とLLGlmはカーブの最下部の第2腰椎までとした。初期の2例は上位胸椎までの固定を行っているが、症例3以後は頚椎を含めた上位胸椎の可換性の温存のため、中位胸椎までの固定として固定範囲を短縮したが、最近の症例はまた上位胸椎まで固定している。また、症例6までは時間短縮の考慮からワイヤーとフックのみの脊椎への設置としたが、以後は矯正と固定性に優れる稚弓根スクリュウを腰椎に用いてきた。それらの症例について、術前術中術後の問題点や合併症、変形の矯正、手術時間、出血量、呼吸能の変化、生活上での変化を検討、考察した。
［結果］

側零度は平均で術前730 が術後280 に、後攣は術前720 が術後330 に矯正され、ほぼ満足すべき結果が得られた。呼吸能の変化を％VCで経過観察したところ、全例において侵襲の大きな手術を行うことによる術直後の呼吸能の低下を認めず、一時的にせよ％VCが良くなった症例も存在した。しかし経過を長くみると、呼吸能の低下は続き、その経過様式は以前より報告されてきた自然経
過と同様と考えられる経過をたどっていた。手術時間は、
通常の側攣症手術と比べ、固定範囲も大きく、変性し、硬化した軟部を展開したり、ワイヤーを多数設置するために、平均7時間11分（5時間36分〜9時間7分）であり、長い傾向であった。出血量は、平均1520ml（630〜2755ml）であったが、輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバ
ー回収血で対処し、同種血輸血は全例において行わずにすんでいる。Dlmの16例とも術前座位バランスが悪く自力保持が困難であった。LGlOの1例は歩行可能であったが、立位のバランスがきわめて不良であり、美容上の問−65−

題も大きく、強く手術を望んだため手術を決行した。またDlの5例に座位での強い腰痛を認めたが、座位バランス不良は術後全例改善し、強い腰痛も術後早期に消失した。
手術により改善したことをアンケートをとったところ、坐位がとりやすくなった、家族による介助が容易になった、下肢鈍痛がとれた、飲食が容易になった、呼吸が楽になった、風邪をひきにくくなった、喘息の発作の回数が減った、遊びが楽になった、将来の不安が解消された、などであり、QualityofLifeやActivityofDailyLifeの向上が認められた。問題点は、術前では、ほぼ全例において、心不全、呼吸能力の低下を合併していたこと、
自己血貯血採血中に迷走神経反射を来し意識消失をおこした症例が2例存在したこと、術後の問題点としては、
創部離開4例、尿路感染3例、心不全（頻脈）の悪化3
例、呼吸抑制1例、座位での強い腰痛4例、頚部の筋力低下6例、感染徴侯を認めない原因不明の発熱5例が認められたが、全例手術後の慎重な経過観察のみで軽快した。しかし、原因不明の発熱の1例は尿中ミオグロビン
陽性であり、特に、臨床的問題はなかったが、悪性高熱症も疑われた。インプラントの問題としては、体の小さな症例には現存のインプラントが大きすぎ、閉創するのに、皮膚と皮下細蔵がとどかず、形成処置が必要である症例が存在した。また、手術後数年経ってから、判明してきた事実としては、病状が進行し、特に、るい痩が進んだ場合には、設置した体内のインプラントが外より触れる症例が現れたり、固定範囲が通常側琴症手術と比べ大きいため、インプラントの上部先端が、頚部より皮下を突き抜け出ようとしてきている症例も存在した。今後
インプラントの形状やサイズの選択は益々慎重であるべきと考えられた。また、術直後は体幹バランスが良くとも経時的に悪化する症例も存在した。総じて手術後の感想としての満足度は高かったが、全てに満足しているわ
けではなく、今後の検討が、まだまだ必要であると思われた。
［考察と結論］
近年の筋ジストロフィー患者の生命的予後は急速に改善されつつある。筆者らの17例の手術経験を通じて判明
してきた事は、呼吸能と延命効果については、当初、呼吸能の改善をも期待したが、実際には、％vcの改善は認めず、不変もしくは斬減の傾向を認め、手術を行なわな
い症例の自然経過と変わりのない経過をたどる事が判明しつつある。そこで、現在、筆者らは進行性の脊柱変形に伴う胸郭の狭小化による、肺活量の低下の阻止や、人工呼吸器への移行を容易にする効果があると推察している。結論的には、脊柱変形に対する手術の最大の効用は、
自然経過に任せてしまえば、通しが悪化の一途をたどることが必至の筋ジストロフィー患者のQualityof Lifeの向上を図ることであると考えられ、実際、手術を行った
ことにより得られた改善点は、患者それぞれごとに多岐にわたり、計り知れないものであった。しかしながら、筋ジストロフィー患者は手術においては、非常にリスクも高く、周術期の問題は極めて多い。このため、手術にあたっては医師と患者、その家族との十分なインフォー
ムドコンセントが不可欠であり、相互の信頼関係の樹立と、慎重な手術適応の決定が極めて重要となるが、その上での手術的治療は筋ジストロフィー患者の明るい未来を切り開く大きな第一歩であると考えている。

慢性心不全患者におけるβ遮断薬導入後の心事故発生例の検討

不全増悪による再入院を要した。この15例中6例は以後にⅠ皿Sを装着したか死亡した。15例中9例は内科的治療で対処できたが、全例心不全軽快後Nmは悪化した（2．1±02

分担研究者：安村 良男

から2．8±0．3）。また9例中6例はその後心不全で再入院を繰

国立病院機構大阪医療センター

り返した。すなわち、心不全増悪による再入院を要した15例のうち12例は心不全軽快後に再度心事故を発生した。研究
3；4例がドロップアウトし、35例で解析した。β遮断薬【緒言】β遮断薬は慢性心不全患者の生存率や即Lを改善

半減後に血圧は変化しなかった（119±14vs121±

することが明らかとなり、慢性心不全治療の基本的な治療

17Ⅷ山g）が、服は71±9から73±10／分に有意に増加した薬となった。しかし、β遮断薬は導入時に心不全が悪化し（p〈0．05）。mmはいずれの症例でも変化しなかった（NⅥ仏

たり、導入後遠隔期に心事故を再発する患者も存在する。

Ⅰ／Hs＝31／4）。WR（40．2±8．6vs41．0±10．5％），BNP（37

本研究は1）β遮断薬の導入前の情報から導入後の心事故±62vs37±63pg／ml），LVEF（42±12vs41±11％）は全が予測できないか、また2）β遮断薬導入後遠隔期に心事体として変化しなかった。しかし、服が6％以上（36±11故を起こす症例の特徴は何かを検討することである。最後から47±13％）増加した9例ではBNPは変化しなかったがに、3）心機能が大きく改善した症例ではβ遮断薬を減量で（36±26vs38±29pg／ml）、EFが44±14から41±13％へきるのか否かを検討した。

と有意に減少した（p〈0．05）。

【方法】研究1；拡張型心筋症（m）による慢性心不全【考察】拡張型心筋症による慢性心不全患者に患者117例を対象とした。CarVedilolを2．5mg／日より開C。rV。dilolを導入する際に、導入前BNP値〉300pg／dlや始し、20喝／目を最終到達量とした。投与前と投与4ケ月

劇川く1．6の症例は導入後の心事故発生を考慮しておく必

後に123ト九化Ⅸ；シンチグラムを施行し、後期像（劇／M）と洗要がある。また、CaⅣdJol導入前WRが高値かつ左室拡い出し率（Ⅷ）を測定し、同時に血中BNP濃度（BNP）を測定

大が高度の症例はcrvdilol導入成功後に突然死の可能性した。心事故発生を終点とし、前例1．5年以上追跡した。

があり、WRは突然死の予知に有効の可能性がある。

研究2；131例のⅨM患者で研究1と同様にCarVedilol

crvddol導入中でも、導入成功後でも心不全を再発する患者を導入し、以後の心事故を追跡した。導入前の左室拡張末は心不全軽快後もさらなる心事故の発生率が高い。これらの期径（Dd）を測定した。研究3；一年以上carvedilo120mg／

患者はβ遮断薬治療の限界と考えられ、他の追加治療法を日（またはbisoprolo15mg／日）を服用し、心不全症状が安考慮する必要がある。最後に、CarVedilolによりLVEFが改定している拡張型心筋症患者39例を対象とした。使用し善し、長期間安定している慢性心不全患者において投与量ているβ遮断薬を半減し、半減前と4ケ月後に血圧（BP）、を半減しても心不全症状やBNPは変化しない。しかし、Ⅷ

心拍数（tm）、WR、左室駆出率（LVEF）、BNPを測定した。

の増加とともにLⅧFが低下する症例が存在し、【結果】研究1；CarVedilol投与前のBNP値が300pg／dl

Carvedilol投与量は減量しないほうがよいと考えられた。

より大きい症例は約5鵬が導入後に心事故を発生した。カ
プラン・マイヤー解析によれば、BNP値が300pg／dlより大きい症例はそれ以下の症例に比し、劇ノ佃が1．6より小さい症例はそれ以上の症例に比し、有意に心事故が多かった。心不全悪化のためCarvedilolを最終到達量まで投与できなかった2症例はいずれも死亡しており、BW〉300pg／dlかつ劇／M〈1．6であった。研究2；3例（2．3％）は心不全酎ヒのためcarvduolの導入に失敗した。これらの症例は死亡に至ったか、外科的処置を必要とした。導入成功
例のうち、21例にJL、事故が発生した。6例日．5％）は突然死した。この症例はcaⅣdilol導入前WRが高イ疎60％−78叫でかつ左室拡大が高度であった卿＞70m）。15例（11．3％）で心ー66−3年間のまとめ療のDhmにおいて心筋ストレイン法を施行し、評価を試みた。その結果傍胸骨左室短軸像での左室後側壁か分担研究者：尾形仁子

ら後下壁の心筋ストレインが健常者とは逆の負の値

札幌社会保険総合病院 内科・循環器科となっている症例を経験した。使用機種はGE社製
Vivid7である。本症における心筋障害の好発部位は左室後壁及び側壁であることが報告されている。心機

DltDの心不全に対する早期治療について能が正常で心不全症状がなくとも心エコー図上同部

我々は心不全の出現以前から左室収縮能の低下して位の心筋ストレインに変化が生じている症例を認めいるDIID患者10例に対しACE阻害薬とβ遮断薬を使ることは興味深い。Dhのの心筋障害の早期発見に心筋用し経過を観察している。年齢は23．7±7．1歳、β遮

ストレイン法が役立つ可能性があると思われる。

断薬開始年齢19．3±5．5歳（12．5−31．3歳）。開始時のLVDd

55．7±4．1mm、％FS17．8±5．0％、LVEF

40．7±9．2％、BNP27．1±33．4pg／ml。観察期間 5．5±2．9
年（2−10年）。使用しているβ遮断薬はピソプロロ
ール 7名、メトプロロール 2名、カルベジロール
1名。ACE阻害薬はエナラプリル 8名、リジノプリ
ル

2名。10名とも今までに心不全の発症をみていない。現在慢性心不全（CHF）の予後改善効果が強く実証されているのはβ遮断薬とACE阻害薬である。両者は軽症（NYHAIを含む）から重症までの幅広い重症度のCHFに対し有効であることが明らかとなっている。DMDに合併する心筋障害は重篤であり、NYHAIの時期に急速に心筋障害が進行する。このため早期から心筋保護的な治療を開始し、心筋障害の進展を防ぐ必要があると考える。現在まではLVEFが40％前後となった時期を目安に治療を開始してきたが、至適な治療開始時期の指標の確立が望まれる。
2）心筋ストレインイメージング
近年心エコー図（UCG）法において組織ドプラ一法を用いた心筋ストレインイメージング法が注目されている。ストレインとは物体に力が加わった時の歪みを意味する。心筋ストレイン（ど）は心筋の収縮・弛緩に伴い心筋に生じる歪みと考えられ、と＝d‡／Ⅹ（d‡：
変化した心筋の長さ、Ⅹ：元の心筋の長さ）で求められる。本法で心臓の壁運動の定量化及び局所心機能の評価が可能となり、その有用性が注目されている。健常例での左室のradial方向への収縮期の心筋ストレ
インはUCGの傍胸骨左室短軸像で正の値で経過しその後拡張末期に向けてゼロに近づいていくパターンとなる。我々は心機能が正常で心不全症状のない未治−67−

ジストロフィン遺伝子変異迅速診断法の開発およびジストロフィン遺伝子異常と精神遅滞の関連に関する検討（3年間のまとめ）
分担研究者：竹島泰弘
神戸大学大学院医学系研究科小児科学
共同研究者名：松尾雅文＊1，八木麻理子■2，橋本博支■3，
安田剛＊：l，渡辺一史＊3，小椋たみ子＊1，松嶋隆二＊4＊1神戸大学大学院医学系研究科小児科学＊ご神戸大学大学院医学系研究科薬効評価学＊月ヒ海道システム・サイエンス株式会社＊1神戸大学文学部心理学【はじめに】
近年、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DhlD）に対して個々の症例の遺伝子異常に対応したオーダーメ
イド分子治療が注目されている。このような治療法を臨床に応用する上において、ジストロフィン遺伝子診断が不可欠である。従来、ジストロフィン遺伝子異常の同定はサザンプロット法、マルチプレックスPCR法などによって行われてきた。しかしこの遺伝子は3000kbに及ぶ巨大な遺伝子であり、さらに欠失・点変異など多彩な変異がみられるため、従来の診断法は十分なものではなかった。
今回の研究ではDNAマイクロアレイを用いた迅速かつ診断確定率の高いジストロフィン遺伝子診断法を開発し、臨床の場において実用化することを目標としている。先ずcDNAマイクロアレイ（各エクソンの全配列を増幅しガラス板に固定する）を作成し基礎的な検討を行った。その上で、均一な製品を大量に作成することが可能であり商品化により適しているオリゴ
マイクロアレイ（各エクソンの配列に相当する短鎖合
成DYAをガラス板に固定する）を作成し、反応条件の検討を行った。ジストロフィン遺伝子全エクソンの迅
速増幅法の開発に関しては、ユニバーサルプライマーを用いたPCR法によって全エクソンを同時に増幅する方法とマルチプレックスPCR法を用いた方法の両者の検討を行った。これらの検討によって、2 日間という短期間で正確にジストロフィン遺伝子欠矢を診断するシステムを開発することに成功した。

迅速かつ高診断率であることを実現するためには、①マイクロアレイのデザイン、②症例より抽出したDNAの処理方法の開発、③反応条件の最適化を行う必要がある。先ず、①として、ジストロフィン遺伝
子の各エクソンに相当するcDNAをスライドグラス
上に固定したcDNAマイクロアレイを作成し検討を行った。また、②として、先ず、症例のゲノムをフィルターメンブランに固定し、そのメンブランに各エクソン配列の両端にユニバーサルプライマーの配列を付加したプローブをハイブリダイぜ−ションした。その後、ハイブリダイズしたエクソンプローブ
のみを、ユニバーサルプライマーによって増幅する
ことにより、ただ1回のPCR反応のみで症例のエクソンを増幅する方法を用いた。
症例の検討はエクソン46から51の欠損症例とエクソン52の欠損症例で行なった。
正常者とDl・ID症例の各エクソンにおける蛍光強度の比について検討したところ、欠損しているエクソンのみを検出することが可能であった。
【オリゴマイクロアレイによる解析】
次に、CDNAマイクロアレイで得られた結果を踏まえ、短鎖合成DNAを用いたオリゴマイクロアレイの作成を行った。オリゴマイクロアレイはcDNAマイクロアレイに比べて高い特異性で遺伝子を検出することが可能である。また、マイクロアレイを大量に作製する際に、合成DNAを用いたオリゴマイクロアレ
イは製造コストを減らすことができ、また安定した商品を供給できる利点がある。①マイクロアレイのデザイン：オリゴマイクロアレイは各エクソン内の配列に相当する60塩基のオリゴDNAをスライドグラ
ス上にスポッテイングして作成した。②症例より抽出したDNAの処理方法：簡便かつ迅速に処理できる方法としてマルチプレックスPCR法による検討を行った。マルチプレックスPCR法によって症例のジス
トロフィン遺伝子各エクソンを増幅する方法では、色々なプライマーの組み合わせによってマルチプレックスPCR法の検討を行ったが、最終的に3種類のプライマーセットを用いたPCR反応産物をミックスるDp140の関与を明らかにした。

することにより全エクソンを増幅することに成功した。
マルチプレックスPCR法によって増幅した正常ジ
ストロフィン遺伝子各エクソンをCy3によって、DMD
症例ジストロフィン遺伝子各エクソンをCy5によっ【cDNAマイクロアレイによる解析】
cDNAマイクロアレイを用いて、ジストロフィン遺伝子のエクソン欠失変異診断システムを開発した。

て標識し、両者をオリゴマイクロアレイに競合ハイ
プリダイゼーションし、Cy3（正常ゲノム）とCy5（DltD
症例ゲノム）の蛍光強度の比を計測し、欠失エクソ
ンの判定を行った。

さらに、DMDにおけるジストロフィン遺伝子異常と精神遅滞の関連に関する検討を行い、精神遅滞におけ−68−

エクソン5−11の欠失を認める症例において検討したところ、欠失エクソンは、Cy3／Cy5比がいずれも25以上であり、欠矢を明確に同定することが可能であった。
同様の解析を他のエクソンの欠失症例のDNAを用いて行った。いずれの症例においても欠失エクソンを正確に同定することが可能であった。

認められる（P〈0．01）ことが明らかとなった。
イントロン44にはDp140のプロモーターがあるた
め、「5 群」ではDp140の発現は認められるが、「3群」ではDp140の発現は認められない。脳におけるジストロフィンの機能は未だ明かではないが、今回の結果より、Dp140などのジストロフィンアイソ
フォームが知能と何らかの関連を有している可能性が考えられる。

【Duchenne型筋ジストロフィーにおける遺伝子異常と精神遅滞に関する検討】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）症例では、およそ1／3の症例において精神遅滞がみられる。しかし、その機構は明かではない。私達は以前にDMD
における精神遅滞と遺伝子欠失領域に関して検討を行ない、ジストロフィン遺伝子に欠矢を有する症例において、欠矢がイントロン44より下流に及ぶ症例において有意に精神遅滞の合併が多いことを報告した。今回、症例数を増やしてDhmlll例を対象とした検討を行ない、さらに遺伝子欠失症例のみではなく重複、微小変異の症例も加えて、遺伝子異常と精神遅滞の関係について検討した。
WISC−Rを施行した症例では、IQは84．9±17．2（平均±標準偏差）で、VIQは86．9±19．0、PIQは85．6±17．0であった。WPPSIを施行した症例では、IQは72．5±15．6で、VIQは71．0±14．6、PIQは84．0±15．3であり、新版K式発達検査を施行した症例では、DQは73．9±25．1で、言語・社会は73．5±23．9、認知・適応は75．2±25．2であった。IQ／DQが70未満の精神遅滞の症例は34例（31％）であり、70以上85未満の境界領域の症例が31例（28％）、85以上の正常域の症例は46例（41％）であった。IQ70未満の症例に関してVIQおよびPIQを検討したところ、WISC−Rを施行した症例では平均VIQは62．1であり、平均
PIQは66．9であった。また、WIPPSIを施行した症例
では同様に平均VIQ57．7、平均PIQ71，7であった。
次に遺伝子異常とIQの関連に関して検討を行なった。111例中欠夫が61例（55％）にみられ、重複が7例（6％）、微小変異が16例に認められた。27例
は解析中である。欠失あるいは重複がイントロン44より下流に及ばない症例およびナンセンス変異などの微小変異がエクソン44より上流に認められる症例を「5′群」、欠失あるいは重複がイントロン44より下流に及ぶ症例および微小変異がェクソン45より下流に認められる症例を「3′群」として比較した。その結果、「5′群」では41例中IQが75以下の症例が9例（22％）であったのに対し、「3′群」
では43例中IQが75以下の症例が25例（58％）であり、「3′群」においてIQの低い症例が有意に多く−69−【まとめ・今後の展望】
私たちは、DMDの治療として、ジストロフィン遺伝子において欠失しているエクソンに隣接するエク
ソンをスキップさせ機能的なジストロフィン蛋白の発現を誘導する治療法を開発し、臨床応用を開始している。また、ナンセンス変異を有する症例に対し、
ゲンタマイシンによる治療法もすでに臨床応用の段
階に入っている。このように症例でみられる遺伝子異常に応じたオーダーメイドの分子治療の臨床応用が開始されている。今回確立した診断システムはこのような分子治療の発展を大きく推進するものである。また、今回開発したシステムはジストロフィン
遺伝子異常のみではなく、他の遺伝子異常にも応用することが可能である。臨床の場において、遺伝子診断は非常に身近なものになってきているが、迅速かつ高い診断率のマイクロアレイを用いた診断シス
テムが、普遍的な遺伝子診断法として広く普及する可能性がある。
今回、マイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子欠失解析システムの開発に成功した。ジストロ
フィン遺伝子異常では欠失変異がおよそ6割であり、3割の症例では点変異がみられる。今回の成果をもとに、オリゴマイクロアレイを用いた点変異解析シ
ステムの開発を行っていく必要がある。
また、D九位でみられる精神遅滞に関しては、Dp140
が何らかの役割を果たしている可能性があると考えられる。今後さらに検討を加え、筋のみでなく中枢神経系も視野においた治療法を見出していくことが重要である。

であり，パラメータはβ＝（叩，C，α）である．このモデEM−algorithmによる生存関数の推定−2年間の研究のまとめ一ルについてはEM−algorithmを用いるアルゴリズムの分担研究者：菊池 泰樹
分担研究者所属：長崎大学医学部保健学科

枠組みは導出したが，数値例の解析までは完了していない．

共同研究者： ＊1野間口謙太郎，＊2安楽和夫

メータを付け加えた一般ガンマ分布の場合について研＊1高知大学理学部，＊2西南学院大学文学部究を行った．この分布はサポートが，シフトパラメー

平成16年度はGamma−Weibull分布にシフトパラ【緒言】
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロ
フィーの治療と医学的管理に関する臨床試験」（筋ジス臨床研究川井班）の分担研究者として平成15年度

タに依存するもので，次の密度関数

榊＝志；（㌍）Cα￣1・eXp（−（誓）C巨≧7＞0

より参加した．臨床研究に関連したテーマとして生存関数の新しい推定方法について検討した．

をもつ．ここでパラメータはβ＝（叩，C，α，7）である・【方法】

この場合もEM−algorithmを用いるアルゴリズムの枠

生存時間分析においては通常，生存時間Tの分布として指数分布，あるいはWeibull分布が仮定される．本
研究ではWeibull分布を拡張したGamma−Weibull分

組みは導出したが，数値例の解析までは完了していな
い．

布，さらに拡張した一般ガンマ分布を仮定した場合の推定法について研究を行った．生存時間rにGamma−
Weibull分布，あるいは一般ガンマ分布を仮定した場
合，生存関数が積分を含んだ形で与えられるので，通常のNewton−Raphson法によるパラメータの推定は容易ではない．そこで，何らかの理由で追跡不能となり観察が打ち切られた症例について，打ち切りとならなかったと仮定した場合の生存時間を欠損データとみなして，モデルを構築し，欠損値をもつデータの解析【考察】
Gamma−Weibull分布，一般ガンマ分布ともに，数値例の解析においては，収束する結果が未だに得られていない．両分布とも密度関数に含まれるガンマ関数の取り扱いに注意を要するため，アルゴリズムの構成にさらなる考察が必要であることがわかってきた．今後はまず，よりシンプルなGamma分布を仮定したモデルでの解析について研究を行い，ガンマ関数の取り扱いについて検討する必要がある．
次に，シフトパラメータを含むモデルについては，に広く利用されているEM−algorithmによる生存関数の推定法を開発する．

分布に要求される正則条件が満たされないため，推定【結果】

一般ガンマ分布よりシンプルなモデル，例えば指数分

平成15年度はまず，Ⅵbibull分布の場合について研究した．この分布の密度関数は布やWeibull分布を正の方向へシフトしたモデルにつ値の精度の推定が容易ではない．この問題についても，いての研究から始める必要があると思われる．

胴＝；（吉）C−1exp（−（吉）C巨≧0
であり，パラメータはβ＝（叩，C）である．この場合は通常のNewton−Raphson法によるパラメータの推定が可能であるため，EM−algorithmを用いる必要ない．
EM−algorithmによる推定法の妥当性について考察するため，あえてEM−algorithmによる解析をおこなったところ，これによる推定値がNewton−Raphson法による推定値に収束することが確認された．
次に，Gamma−Weibull分布の場合について研究を榊）＝志；（‡）Cα￣1exp（−（吉）C），
f≧0

−70−

【結 果】

在宅の神経・筋疾患をもつ者のニーズ（1）アンケート調査 調査表1，007通を回収し、回収率はー当事者からの聞き取り調査を通して−

56．0％であったいずれも有効回答で、男性66．2％、女分担研究者：貝谷 久宣

性32．9％。平均年齢は35．9歳、未婚者の割合は69．2％で社団法人筋ジストロフィー協会ある。型別ではD型は31．3％と最も多い。身障者手帳は92．2％が所有し、そのうち68．1％が等級1級、23．4％が共同研究者：＊貝谷嘉洋，河端静子＊上智大学

心肺機能に何らかの障害があるとしている。
18歳以上で有給の仕事についていると答えた者が17．9％である。外出は41．3％が毎日していると答えてい【目 的】る。また、障害基礎年金は20歳以上の72．2％が受給し、ノーマライゼーションの環境の中で重度の神経・筋疾患

生活保護を受けている者は1．6％にとどまる。

をもつ者が将来の目標・人生設計に向けて自己実現を図っ

何らかの形で国立療養所を利用しているのは58．2％でていくことが、あるべき地域社会での姿であることを前提ある。医療に関わる自己負担額の平均は年間10万円程度とし、現状およびその方向へ向かうためのニーズの一環とである。また、複数回答で84．7％が主な介助者として2して医療・福祉に対するニーズを明らかにする。またそれ親等以内の家族をあげた。1日に必要とする介助の時間はを満たすためのサポートはどうあるべきかを、明らかにす

平均11．2時間だが、行政からの介助サービスはそのうちるため。

平均1時間程度である。
行政から受けている給付等では「車いすなど福祉機器」【方 法】（1）アンケート調査 筋ジストロフィー（神経原性筋疾患が最も多く、行政への要望は「住宅改造費用の助成」が最含む）をもつ在宅者を対象に、平成13年7月15日から8も強い。

月31日の間、（社）日本筋ジストロフィー協会の各県支部（2）聞き取り調査 アンケート調査 現在のところ12ケ

を通して会員、非会員に、調査表を1，797通配布して、回ースの調査を終えた。

答の協力を求めた。調査表は、基本事項に加え、所得、医療、生活実態、要望などを多岐にわたり選択および記述形

地域は北海道2、関東7、沖縄3ケースである。男性が8、女性が4ケースである。
機能レベルは軽度であったのは2ケースで、残り10ケ

式で質問した（入所者についても同様の調査を行った）。
分析はSPSSを利用し、クロス集計や多変量角神戸等を行

ースは重度で日常生活のほとんどに介助が必要であり、そった。

の内1ケースが寝たきりで人工呼吸器を使っている。また、（2）聞き取り調査 アンケート調査

筋ジストロフィーではない脊髄性の筋萎縮症者が4ケー

地域で暮らす在宅の神経・筋疾患をもつ者12名（昨年度の3名を含む）の自宅を本人が筋ジストロフィーをもつ研究者が訪問し、質的調査の1つである聞き取り調査を行う。
聞き取り調査は1対1の対面で行い、1名当たりの時間はス含まれる。
6ケース域坦昏で、6ケースの未婚者のうち4ケースは親と同居で、残り2ケースは自立生活をしていた。
教育については、普通高等学校を卒業したのは5ケースでそのうち1ケースは4年制大学在学中である。養護学校

1時間30分程度とする。
年齢、性別、病型、同居家族などについては、予め用紙高等部を卒業したのが6名で、うち1名は4年制大学を卒業している。残り1ケースは養護学校中等部である。

を作成し、調査のはじめに訊ねて記入する。
また、自己実現、ニーズ（医療、介助、支援機器、移動【考 察】など）、コミュニティーのサポートに関するものについて（1）アンケート調査 回答者のほとんどは重度の障害者で、は、半構造化インタビュー（問題中心インタビュー）とし未婚の失業者が多く、近親の家族とともに生活している。

質問内容のインタビューガイドを作成するが、順序や内容

介助、社会参加については家族がほとんど担い、医療は国の深度については状況に応じて変更する。なお、インタビ

立療養所を中心に受けている。

ューは録音する。

（2）聞き取り調査 まずほぼ全員が、「自立」を自己実現の

さらに、調査協力者が在住する市区町村の医療・福祉サ

重要なものとして位置づけている。ここでいう自立とは、
自薦へノレバーを自身で管理し一人暮らし（または配偶者とービス実態については調査票により調査する。
これらから筋ジストロフィー者の医療・福祉のニーズを同居）をすること、親と同居しても有給の仕事をもつことのどちらかの意味である。また病気をほぼ完全に受容し、分析し、あるべきサポートを分析する。

一71−

治るということに大きな望みをもっていないケースがほ難病等慢性疾患者の就労実態と就労支援の課題 調

とんどだった。

査研究報告No．30、1998年8月

医療については自己管理ができているケースが多く、不満はあまり聞かれなかった。専門医療機関への通院の頻度、薬の服用、リハビリの利用については、かなり限定されて

5．埜中征哉：臨床のための筋病理、第2版、日本瞥事
新報社、1993
6． 古谷野亘：数学が苦手な人のための多変量解析ガイド、川島書店、1988いた。
介助について。支援費制度によって介助サービスの支給

7．ベンクト・ニイリエ：ノーマライゼーションの原理、増補改訂版、現代書館、2000

量は、導入前に較べて確実に増加している。介助内容によって枠組みが細かく定められ、使いにくい制度であるという指摘が多くされた。
支援機器の利用は、先進諸国と較べると質・量ともに抑えられているという印象である。特に電動車いすの電動リクライニング機能の利用は1ケースのみであった。
【結 論】（1）アンケート調査 全体を通して筋ジストロフィーをもつ者の生活は、介助、社会参加については家族の全面的な負担により成り立っている一方、行政の給付および行政サービスが著しく限られていることが判明した。
さらに、1人あたりの在宅者にかかる政府の支出は入所者と較べて圧倒的に少なく、今後関係者と協力しつつ是正していく必要がある。
（2）聞き取り調査 今回の調査では比較的活発な人々が多く、自立度の高いケースが多かった。
行政の制度やバリアフリー・インフラは全体としてかな
り充実してきているが、柔軟性がなく必要な人に十分なサービスが行き渡っているとはいえない。周りとの妥協・協調のなかでバランスを取りながら生活しているケースが目立った。とはいえ、「値段が高いからそのサービスは受けない」「前はそう思っていたけど今は・‥」「何とかなっている」という言葉に代表されるように、自己実現に向けてニーズが満たされているとは言い難い現状が浮き彫りになった。
また、自己実現をしていく上で健常者と較べて不利になるようなサービスの欠如や不整備も多く存在することが明らかになりつつある。一
【文 献】
1．

Natterlund B，AhlstromG．
Activitiesofdailylivingandqualityoflifein
persons with muscular dystrophy．
J Rehabil Med．2001Sep；33（5）：206−11．

2．大谷信介ら：社会調査へのアプローチ、ミネルヴァ
書房、1999
3．国際障害分類日本協力センター：Ⅶ0国際障害分類
第2版ベータ2案完全版、Ⅷ0、2000
4． 日本障害雇用促進委員会障害者職業総合センター：−72−

㊧⑳㊧啓⑳◎㊧㊧◎㊧啓㊧◎㊧㊨㊧㊧啓◎◎⑳⑳⑳㊧車㊧⑳㊧⑳◎◎㊨㊧

年度別実績報告書
総括研究報告・各分担研究報告⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊧⑳⑳⑳⑳⑳㊧⑳㊨◎㊧⑳⑳⑳啓⑳⑳㊧㊨◎㊧容⑳⑳−73−

命令魯命令争￠￠争￠

平 成 14 年 度
◆◆◆◆◆

◆◆◆◆◆

一75−

14指−5 筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究主任研究者 国立精神・神経センター武蔵病院
川井 充

者自身の判断を通して判定するため、筋ジスの1 研究目的
目の前の患者に現在利用可能な薬剤や技術

主観的QOL評価尺度を開発。

を用いて、症状の改善や寿命の延長など直接盤
邑重2「臨床研究」を行う。研究は塵壁堕かつ

2 研究組織塾塁堕な方法で行われ、提供される結論は今後

本研究班は、神経・筋疾患政策医療ネットワの筋ジストロフィー（以下筋ジス）の治療を選ークの重要な部分を構成する筋ジス担当国療択するときにエビデンスとして採用されるも笠と、共同研究プロジェクト遂行にあたって不のをめざす。費用・労力対効果の観点から頻度

可欠な亘巨旦室より構成された。

の高い病気、頻度の高い症状、重大な症状を重主任研究者：川井充（国立精神・神経センター視する。

武蔵病院第2病棟部）

筋ジス医療が抱えている重大な問題5つを分担研究者：田村拓久（国療川棚病院）大澤真

テーマにとりあげ、下記共同研究を行う。

木子（東京女子医科大学小児科）石川幸辰（国1）心不全治療：デュシェンヌ型筋ジスの心不療八雲病院）本吉慶史（国療下志津病院）安東全に対するβ遮断薬治療の有用性と安全性を範明（国療西奈良病院）松村剛（国療刀根山病確立。同薬剤の心機能低下の進行を予防する効院）榎本博之（10月まで）・片山隆行（11月以降）

果の有無を検証。

（国療道北病院）山田史朗（国療岩本病院）今2）筋強直性ジストロフィー：筋強直性ジスト

野秀彦（国療西多賀病院）小林顕（国療道川病

ロフィーの医学的管理の標準化：筋強直性ジス院）布施滋（国療東埼玉病院）近藤浩（国療新トロフィーの主たる全身臓器病変の累積出現潟病院）土屋一郎（国療箱根病院）本家一也（国率をDMPK遺伝子のCTG反復回数の階層別に調療医王病院）渡辺宏雄（国療長良病院）久留聡

べ、診療ガイドラインを策定。

（国療鈴鹿病院）樋口嘉久（国療宇多野病院）

3）剋攣堕：筋ジスの側攣症の手術の有用性と多田和雄（国療兵庫中央病院）下山良二（国療

安全性を保存的治療と比較しながら検討。全国

松江病院）福田清貴（国療原病院）足立克仁（国各ブロックに手術の拠点病院を指定。

療徳島病院）菅理恵（国療筑後病院）今村重洋

4）遺伝子検査：頻度の高い筋ジスの遺伝子検（国療再春荘病院）後藤勝政（国療西別府病院）

査の技術を改良し、保因者診断も含めて必用時

隈本健司（国療宮崎東病院）園田至人（国療南にどこでも行えるような体制を構築。

九州病院）岡本裕嗣（国療沖縄病院）佐野寿昭

5）QOL評価尺度：治療等の介入の効果を患（徳島大学医学部人体病理学）池田宇一（自治ニ77−

ントについて調査を行なった。側攣未発生例に

医科大学医学部内科学講座循環器内科学部門）

対して予防のための理学療法を行なっている

許俊鋭（埼玉医科大学心臓血管・呼吸器外科）のは13施設（68％）、自施設で側攣に対する手高相晶士（国療千葉東病院）安村良男（国立循

術が可能な筋ジス施設は5施設で手術執行症例

環器病センター内科心臓部門）尾形仁子（札幌は20例であった。また千葉東病院から多数例

社会保険総合病院内科循環器科）貝谷久宣（社の手術経験の報告が行なわれた。

団法人筋ジストロフィー協会）4）遺伝子検査：研究協力者：磯村正（葉山ハートセンター）竹筋ジス担当27施設の実務担当者を選定した。

島泰弘（神戸大学医学系研究科小児科・遺伝子

自施設で遺伝子診断を行なっているのは4施設、診療部）山森俊治（三菱化学ピーシーエル遺伝

外注している施設が19ヶ所（うち8施設はPCR

子検査部）

関連の装置を保有）、遺伝子検査・診断とも全く行なっていない施設が4カ所であった。FISH

3 研究成果法によるDMD遺伝子欠失保因者診断、DNAマイ1）心不全治療

クロアレイを用いた迅速診断を開発中である。

デュシェンヌ型筋ジスの心機能障害に対する

5）QOL評価尺度：

カルベジロールの有効性と安全性の確立のた

アンケート調査で筋ジスのQOLを規定する

め、左室駆出率が40％未満および40％以上50％

要因として14領域があげられた。各領域を念未満の患者を対象とする臨床試験のプロトコ頭において質問項目を募集し、409の質問項目

ールを作成した。左室駆出率50％以上の症例にがよせられた。この中から一次調査のために用対する同薬剤の心筋症進行予防効果検証のプいる調査項目150を選定した。今後因子分析法

ロトコールも作成した。心不全の外科的治療法

で10以下の領域、50以下の質問にしぼり、質の可能性も検討した。

問紙法による疾患特異的主観的QOL評価尺2）筋強直性ジストロフィー

度作成する。

DMPK遺伝子のCTG反復回数階層別の主要症状

6）その他：

累積発現率に関する多施設共同の観察的研究

研究成果や標準的治療の普及、医療関係者やのための研究プロトコールが作られた。この他、患者への臨床研究情報の提供、分担研究者およ本症心機能の経年変化、核医学による心機能検び研究協力者間の情報交換を目的として、ホー

査所見、エナラプリル嘆下障害治療の可能性、ムページを開設した。

アマンタジンによる、夜間低酸素血症の治療のhttp：／／www．pmdrinsho．gr．jp

可能性などが示された。

3）側攣症：
全国の筋ジス専門施設において側轡の予防および治療に関して行なわれているマネージメ

一78−

14A−5TheCIinicalStudiesonTreatmentandMedicalManagementofMuscularDystrophy
MitsuruKawai，M．D．
NationalCenterHospitalforMental，NervousandMuscularDisorders

Thisstudyprq】eCtattemPtedtoimprovetreatmentandmedicalmanagementof
musculardystrophyuslngCurrentlyavailabledrugsandtechnology・1）TreatmentofcardiomyopathyinDuchennemuscuIardystrophy
TherecentimprovementofresplratOrymanagementinneuromusculardisorders
hasbroughtaremarkableelongationoflifespaninDuchennemusculardystrophyon
theonehandandthereplacementofthealveolarhypoventilationbycardiacfailureas
the prlmary CauSe Of death on the other hand・The treatment and prevention ofcardiomyopathyhasbecomeachallenglngprOblemsintheclinicalmanagementofthepatients・Vhplannedamulti−Centricrandomizedopen−Iabelclinicaltrialofcarvedirol
forthe treatmentofearly and advanced cardiac dysfunctionin Duchenne muscular
dystrophy．

2）Medicalcheck−upOfmyotonicdystrophypatients
Thecausativegeneofmyotonicdystrophywasreportedin1992，hoever，patientshavenotbenefitedfrommedicalprogressoverrecentlOyears・Thelifespanofthepatientsis stillaround55yearsand resplratOryCOmplications，malignantneoplasm，Cardiac problems and sudden death arelift−threatenlng prOblems・To establish aStandardmedicalcheck−upguideline，Weinitiatedamulticentricobservationalstudyto

obtainthecumuJativeincidenceofmqorproblemsfbreachCTGrepeatsizeclassof
DMPKgeneuslngSurVivalanalysIS．

3）TreatmentofscoliosisinDuchennemusculardystrophy

AstheIifbspanofDuchennemusculardystrophypatientshasimproved，SCOliosis
hasbecomeacriticalprobleminresplratOrymanagement・Italsogreatlyundermines

theQOLofthepatients．AquestionnairesurveydemonstratedthatpreventivephysicaltherapylSprOvidedin68％ofNationalMuscularDystrophyHospitals，WhilesurglCal−79−intervention can be perfbrmedin only5Muscular Dystrophy Hospltals・Medical
SerViceforthetreatmentofscoliosisinmusculardystrophyisnotsufficientlyavaiIable
inJapan．

4）Genediagnosisofmusculardystrophy
GenediagnosisisverylmPOrtantinclinicalmanagementandgeneticcounseling．
Itis alsothe basis ofclinicalinvestlgation．

Unfortunately，0nly40f27National

MuscularDystrophyHospitalsperformgenestudyofDuchennemusculardystrophyin
their ownlaboratory・Nineteen hospitals submit DNA to commerciallaboratories．
ThemultiplexPCRmethodusingChamberlainandBeggs

prlmerSiscurrentJythemost

Widely employed・A new technique of deletion detection for Duchenne muscular
dystrophycarriersuslngthe FISHmethodisunderdevelopment．Developmentofa
DNAmicroarraytechniqueforrapiddetectionofdystrohingenedeletionisalsounderWay・5）Self−ratingQOLscaleformusculardystrophy
Development of a disease specinc su叫ective QOL scaleis necessary as an
OutCOmemeaSureOfinterventionsuchascurrentdrugtrialorgenetherapyinthenear
future・Toconstructsuchaself−ratlngSCaleinthefieldofmusculardystrophy，Wemade aJist of150questions coverJng Various aspectofdailylife，Candidates fora
presumabledeterhlinantofQOL．Thequestionswi11beansweredbyalargenumberof
muscular dystrophy patients・The final self−ratlng SCaIe will be a questionnaire
COnSistlngOf50questionsorIessthatcan be classifiedintolessthanlOfactors byfactoranalysIS．

一80−

介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL
評価尺度の開発（1）QOL関連調査項目の収集
分担研究者：川井 充
国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
共同研究者：大澤真木子1），猪子香代1），高澤みゆき1），石井かやの1），斉藤利雄2），杉山
浩志3），野崎雅之4），小池亨5），吉田誠6）1）東京女子医科大学小児科，2）国立療養所刀根山病院神経内科，3）国立療養所箱根病院指導室，
4）国立療養所新潟病院指導室，5）国立療養所東埼玉病院指導室，6）国立療養所下志津病院指導室，lL：l．寸．

近年筋ジストロフィーに対してステロイド、クレ
アチン β刺激薬などにより筋障害の改善や進行抑制が試みられるようになってきた。呼吸管理によりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの寿命は10年延長し、現在心不全の薬物治療の臨床試験が計画されている。遺伝子治療の研究も活発に行われ、近い
将来臨床応用も可能になることが期待される。一方
科学的手法を用いて臨床研究が行われるようになり、その効果判定も寿命や筋力などの他覚的評価に加えて、患者本人の主観的QOL評価をあわせ用いることが一般的になりつつある。QOL評価尺度には、SF−36やEUROQOLなどのように疾患の種類を越えて比較可能な疾患非特異的尺度とパーキンソン
病のPDP39のように特定の疾患で特異的に障害される内容をいくつもの因子に分けて評価する疾患特異的尺度の2種類があり、両者を組み合わせて評価することが多い。これまで筋ジストロフィーには治療等の介入の効果を判定するための疾患特異的なQOL評価尺度がなく、今後の治療研究のための基盤整備としてこれを開発することが求められている。QOL評価尺度が開発されれば、治療のみならず、パラメディカルスタッフや福祉関係者によるQ
OL改善の取り組みの成果の評価も同様に定量的に行うことが可能となる。

ー81−

ロけの文
なトつ干る

方法
筋ジストロフィーの医療と医療、生活指導、療養相談、心理療法に従事している医師、児童指導員、心理療法士に対して、筋ジストロフィー患者のQO
Lを規定すると考えられる要因は何かに関して質問を行った。実際には原型となる項目を11ほどあげ、これに不足するものを追加してもらうという方法でアンケート調査を行った。この追加された要因

結果
アンケート調査の結果、筋ジストロフィーのQO
Lを規定する要因として、以下の14項目があげられた。1）運動機能低下によるADLの障害、2）痔
痛、呼吸困難などの身体的苦痛、3）不安感 気分、
情緒、情動の異常、4）自己イメージの劣化、5）人間関係の問題 （友人を含む）、6）社会生活の問
題 （学校、職業、社会参加 経済生活を含む）、
7）家庭生活の問題、8）生き甲斐 趣味 余暇活動の問題、9）将来に対する展望、10）医療 福祉に対する満足 （病気に対する理解も含む）、11）生活環境 （病室や自宅の構造 設備を含む、12）食事 排泄 睡眠の支障、13）異性 恋人 性、14）
整容 みだしなみ。
それぞれの項目を念頭におきながら質問項目を募集したところ、409項目の質問項目がよせられた。
これら質問の中には、入院療養を前提としたもの、男性患者を前提としたもの、特定の障害段階を前提としたもの、質問の内容のわかりにくいものなどが含まれていた。また重複する内容のものも存在した。
1）中学生以上の人であれば理解できること、2）意味が明確でいろいろな意味に解釈できないこと、3）すべての病型、障害程度、性、療養形態（在宅、入院）の患者に理解でき、意味がある調査項目であること、4）主観的QOLに関する調査項目である
こと、5）倫理的に問題がないこと、の5つの観点からすべての調査項目をチェックし、問題のあるものを除いた上、さらに内容が重複するものを除外して、一次調査のために用いる調査項目150を選定した。自己イメージの劣化に関する質問、生き甲斐に関する質問、将来の展望に関する質問の中には、「生まれてきてよかったと思うか」など患者を精神的に傷つける恐れのある質問も含まれていた。一次調査の調査票作成にあたっては、1）生まれてきてよかったと［思わない‥・思う］という項目に関してアンダーラインの部分を5段階に分け、自分はどのあたりに位置するかを尋ねるという形式で行
う、2）このような質問が連続しないように、いろ
いろな領域の質問が不規則な順序で現れる配慮を加えた。さらにこれらを若干名の筋フィー患者に見せ、わかりにくい質問、心をるような質問が含まれているかどうか尋ね、修正を加えた。さらに患者に対する説明に用い書を作成した。
ぅス傷若よジ

目的筋ジストロフィーおよび関連疾患の治療等の介入の効果を判定するための疾患特異的な質問紙法
による主観的QOL評価尺度を3年間で開発する。
対象疾患はさまざまな病型の筋ジストロフィーと遺伝性進行性神経原性筋萎縮症で、性別、療養形態（在宅、入院）を問わず、歩行可能な段階から車椅
子使用、臥床に至るまでの様々な障害段階患者に対して適用可能なものをめざす。質問紙にある50程
度の調査項目に対して患者が自己記入により回答できる形式にし、文章は12歳以上の患者が理解し回答できる程度のものとする。本年度の研究の目
的は因子分析を行うために一次調査に用いる150項
目の調査項目リストを作成することである。

をふまえた上で、患者に質問紙による調査を行うときに用いる具体的な調査項目の候補となる質問を募集した。募集によって得られた多数の項目から
一定の基準で取捨選択を行い150項目の調査項目リストを作成した。

考察
本年度得られた150調査項目からなるバッテリー
は、一次調査としておよそ750名の筋ジストロフィー患者に対する匿名アンケート調査に用いられる。
その結果に対して因子分析を行い、10前後の因子を抽出するとともに、変動の少ない項目、平均値に著しい偏りの見られる項目を除外することによって、最終的に50前後の質問項目を選択する。匿名アン
ケートであるので、説明文書は作成するが、署名による同意は不要と考える。一次調査に関して、国立
精神・神経センター武蔵地区の倫理委員会に承認を申請する予定である。

筋ジストロフィーにおける脊柱側考マネジメントの重要性
分担研究者： 川井 充
国立精神・神経センター武蔵病院 神経内科

筋ジストロフィーの側攣に対する対策と研究の現状について概説し、本研究班でとりくも研究プロ
ジェクトのひとつを提案したい。

（1）背景デュシェンヌ型をはじめとする小児期発症の筋萎縮症患者はしばしば歩行不能となったあと急速に窄や変形は必発で、無気肺や肺炎、気管切開後の気管無名動脈壕の原因となる。いずれも将来かならず必要となる人工呼吸管理を困莫酎こする要因となる。
（3）この班研究で解決すべき疑問（課題）とプロジェクトの提案
1 側攣の進展の予測：どのような患者に将来側攣が急速に進行するかを、早い段階で予測することはできないか。
2 保存的治療で側攣の進行を予防できるのか
3 すでに側攣矯正手術を行った患者の長期経過観察 患者は満足しているのか。
1の側攣症予測因子に関して、現時点で最も確実に側攣が進行することがある。また顔面肩甲上腕型筋
ジストロフィーでは歩行可能な時から著しい脊柱
前攣曲が出現し、歩行不能となったあとも進行し日常生活活動に障害をきたすことがある。かつては筋ジストロフィーの脊柱変形に対して、リハビリテー
ションの立場から装具を用いた起立歩行訓練を強いえることは、経時的肺活量検査のピーク値が1900ml以下であること、14歳以下にピーク値とな
り以後低下に転じる症例では側攣の進行がが速いことである。

力に行い、進行を防ぐ努力がなされていた。しかし、いずれも患者にとっては「楽しくない」訓練であって、時間を「有意義に使いたい」という「QOL重視」の時代の流れによって、その努力は以前ほど真剣には行われていないように見える。一方欧米ではあたりまえのように行われている、側攣矯正手術は
日本では限られた施設で少数例が行われているのみで、長期経過観察の報告も患者満足度の調査の報告もみられない。

すでに、肺活量の低下相に入っており、この基準が使えない。その場合、肺活量あるいは％肺活量と年齢との関係を示すグラフにデータをプロットすると、どの領域にあるかで、呼吸機能低下の進行の速さと側攣の進行を予想できる。
このようして判断される側攣危険群の症例に対して、側攣矯正手術について説明し、手術を希望した
症例には外科治療を行い、希望しなかった症例には（2）なぜ脊柱変形に関心をはらうべきか
1 美容上の問題：筋ジストロフィー患者にとっった症例を第3の群として対照群におくことも可能であろう。

しかし、我々の施設に紹介されるかなりの症例ではスパイロメトリーの経過観察を開始した時点では保存的治療を施す。両群の経過を観察し、差があるかどうかを検証する。事実上保存的治療も行えなかて、体の変形が少なくより美しく見えるということは、今後ますます重要になろう。主観的QOLの改善のためには、自己イメージの低下はなんとしても避けなければならない問題である。
2 座位バランスの問題：側攣症があると自力で座位をとることが困難になり、痛み、座位バランス不良などで長時間車椅子上ですごすにも制約が生ずるようになる。さらに座位のみならず、臥位でも圧分布の偏りから痛みを生じやすい。
3 呼吸管理上の問題：側攣は脊柱の変形のみにとどまらず、心臓、肺、腸管など内臓のねじれと変形を伴う。とくに、デュシェンヌ型では胸郭の可動性を制限し呼吸筋障害の程度を超えて呼吸機能を低下させる。また高度の側攣には気管、気管支の狭−82一

筋ジストロフィー患者へのクレアチン投与の試み
分担研究者 田村拓久
共同研究者 福留隆泰、渋谷統寿
国立療養所川棚病院
緒言
クレアチンは筋細胞内でエネルギーバッファーとして働いており、①ArPの分解を妨げる②蛋白質合成を促す③
蛋白質崩壊を防げる④細月別英を安定化させる、といった作用が報告されている。このことからスポーツ医学では筋力増強作用、疲労予防作用、筋肉増大作用があることが知られており、筋ジストロフィー患者でも同様の作用が期待され、歩行可能な患者群での短期間投与における効果が報告されている。本研究では重症度の高い入院中の筋ジストロフィー患者に長期間クレアチンを投与して、筋力増強の有無および副作用発現について検討した。
方法
入院中のデュシャンヌ型筋ジストロフィー3名（DMDl：
16歳，機能障害度VH，DMD2：19歳，機能障害度VIII，
DMD3：23歳，機能障害度VIl）と福山型筋ジストロフィー
2名（FCMDl：19歳，機能障害度VIII，FCMD2：18歳，機能障害度VIIt）を対象にクレアチンを投与した。DMDの3症例では呼吸器リハビリを併用した。
クレアチンは一日20gを1週間その後は一日5gを11週間投与し、最終的に一日2．5gを維持量として合計12ケ月間投与した。
投与前後で①体重②FIMスコア③利き手のピンチカ④呼吸機能⑤血液・尿生化学検査の測定を行った。
結果
DMDl例は肝機能障害が出現したため3ケ月で投与を中止したが同様の測定を行った。
① 体重（投与前⇒3カ月後⇒6カ月後⇒12カ月後）
DMDl：41．1kg⇒42．3kg⇒43．1kg⇒44．9kg，DMD2：29・6kg⇒
27．7kg⇒26．4kg⇒28．4kg，DMD3：41．7kg⇒412kg⇒40・7kg⇒40．1kg，FCMDl：34．9kg⇒33．3kg⇒33．2kg⇒30・9kg，FCMD2：36．6kg⇒36．2kg⇒33．5kg⇒35．4kg② FIMスコア（投与前⇒3カ月後⇒6カ月後⇒12カ月
後）
DMDl：72点⇒72点⇒72点⇒67点，DMD2：67点⇒67点⇒
67点⇒66点，DMD3：68点⇒68点⇒68点⇒67点，FCMDl：
55点⇒55点⇒55点⇒55点，FCMD2：61点⇒61点⇒61点⇒61点③ ピンチカ（投与前⇒3カ月後⇒6カ月後⇒12カ月後）
DMDl：2．7kg⇒2．3kg⇒1．1kg⇒1．3kg，DMD2：12kg⇒末記録⇒1．8kg⇒1．3kg，DMD3：1．2kg⇒0．9kg⇒12kg⇒1．2kg，
FCMDl：0．7kg⇒0．7kg⇒02kg⇒0．7kg，FCMD2：1．1kg⇒
1．1kg⇒未記録⇒LOkg
庄）呼吸機能（投与前⇒6カ月後⇒12カ月後）

12カ月後）
CPK値（1U／L）：DMDl：3091⇒2689⇒2580⇒1332，DMD2：
637⇒653⇒563⇒413，DMD3：917⇒1067⇒894⇒696，
FCMDl：280⇒372⇒518⇒217，FCMD2：1443⇒969＝〉991⇒

695
GOrryGPT／γGTP（IU／L）：DMDl：51／122A2⇒77B62月5⇒55／155／147⇒40／107／38，DMD2：29佗γ37⇒29佗9／78⇒
33／33／130⇒26月2／19，DMD3：36／67β0⇒44伯5佗5⇒39／63／31⇒35A7a9，FCMDl：22／22／16⇒19／14／12⇒28／18／13⇒
19／12／19，FCMD2：39／37r24⇒42A5J20⇒28r25／15⇒34／32／17

尿中の24時間クレアチン排泄量（m帥吋）：DMDl：1018．5＝）3625．0⇒849．1⇒1310．4，DMD2：290．5⇒1428．8⇒1424．0⇒

858，DMD3：894．3⇒1450．0⇒4047．3⇒2072．4，FCMDl：494．1⇒4786．6⇒5316．9⇒2137．l，FCMD2：385．8⇒3872．4⇒4100⇒2121．3

考察
FIMスコアや利き手のピンチカはクレアチン中止例で減少が大きかった。また％vCは低下を認めない例があった。クレアチンの効果発現にはトレーニングが必要であることから、利き手の運動や呼吸器リハビリテーションの併が有用であったと考えられる。CPK値は全例で低下している。これは自然経過の可能性があるが、クレアチンが骨格筋の変性・壊死を予防した可能性を示唆する。
一般にクレアチンの維持量は5gとされているが、2．5g
でも尿中のクレアチン排泄量は高値であり血中濃度は保たれていると考えられる。γGTPが上昇した例（DMD2）
では減量後に正常化しており、副作用の予防の上でも少量投与が重要と考えられる。また、血中濃度が高濃度で維持されるとCrtransporterproteinの発現が抑制されるとする報告があることからも、維持料を少なくすることが重要と考えられる。
副作用の肝機能障害が出現した例（DMDl）は、中止後に改善し腹部CTでも異常所見を認めなかった。rGTP
上昇例（DMD2）は減量後改善した。福山型筋ジストロ
フィーでは痙攣発作の報告があるが、われわれの例では認めなかった。
結論
クレアチン投与により重症例でも筋力が維持できる可能性がある。クレアチン投与量は少量でも十分の可能性がある。副作用として肝機能障害は中止や減量により予防できると考えられる。
参考文献
1．Ⅵねlter MC et aL Creatine monohydrateinrnuscuIar
dystrophies：Adouble−blind，placekト00ntrOlledclinicalStudy．Neurology54：1848−1850，2000
2．Guerren｝−OntiverosMLetaI．CreatinesupplementationinheaIthanddisease．E能ctsofchroniccreatinelngeStion

DMDl：35．3％⇒39．4％⇒32．9％，DMD2：21．6％⇒25．2％⇒

in vivo：down−regulation ofdleeXPreSSion ofcreatine

21．8％，DMD3：22．9％⇒21．7％⇒21．3％，FCMDl：20．2％⇒transporterisofbrmsinske］etalmuscle．Molecular＆19．7％⇒16．8％，FCMD2：43．9％⇒44．9％⇒40％

CellularBiochemistry184：427437，1998（9 血液・尿生化学検査（投与前⇒3カ月後⇒6カ月後⇒−83−Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害

PIIINPに異常を認めた4例のDcT（msec）は、173，133，
121，107、対応するE／A比は、1．02，1．69，1．02，1．68で分担研究者 田村拓久（国立療養所川棚病院）あった。

共同研究者 福留隆泰、後藤公文、松尾秀徳、

3．症例：EF40％未満の症例は5例（EF（％）：4，21，21，

猿谷統寿

37，39）存在したが、TnIとPⅢNPは全例正常であった。

（国立療養所川棚病院）

Tnlが高値を示した症例のH／M比は1．61と最も低く、
PⅢNPは1．10U／mlと高値であったが、対象例中17．2【目的】Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の心筋細

歳と最も若年でありEFは47％、DcTは133msecであっ

胞障害と心筋線維化の臨床指標の検討。

た。心筋シンチを行った人工呼吸器使用例のH／M比【対象】DMD16例で、年齢は17．2−32．4歳（24．0±4．4は2．16，2．02，1．98で、前記症例に続き低値であった。

歳）。骨格筋機能障害度は全例Ⅷ度（電動車椅子7例、【考察】DM旧は拡張型心筋症と同様に心筋細胞と細胞

ベッド臥床9例）。人工呼吸器使用は9例（TIPPV5例、

外マトリックスの変化を来す。前者の障害の指標として

NIPPV4例）。人工呼吸器を使用していない気管切開患

BMIPP心筋シンチ早期像によるH／M比とTnIを用いた。

者2例。全例活動性肝炎や腎不全は認めていない。

呼吸筋のジストロフィー変化が進行していると考えられ【方法】心筋細胞障害の指標として臥刊PP心筋シンチ

る人工呼吸器使用例のH／M比が未使用例と比べ低値

での心臓／縦隔比早期像（H／M比）と心筋トロポニンⅠであったことは、呼吸器使用例の心筋障害も呼吸筋障（TnI）、心筋線維化の指標としてprocollagen type−III

害と同時に進行している可能性を示唆する。一方、年

amino−terhinalpeptide（PⅢNP）を用いた。さらに、心エ少のDMDでもH／M比低値かつTnI高値の症例も存コーにより心機能（Pombo法による左室駆出率EF、E波在した。この様な症例においては、骨格筋と無関係にからの減速時間DcT、E／A比）および体表面積あたりの心筋がより早期に障害されていることが疑われる。PⅢ

左室心筋重量（LVM／BSA）を解析し各指標の関連を検NPは組織線維化、拡張型心筋症や心不全の予後の指討した。DcTとE／A比は、連続する3心拍より求めた値標としても用いられているl）2）。今回の検討では4例に異を平均した。BMIPP心筋シンチは、電動車椅子の6例と常を認めた。最年少の1例は心筋細胞障害の所見も存

ベッド臥床のNIPPVl例およびTIPPV2例に行った。採在し細胞外マトリックス変化の合併も考えられるが、他血および心エコーは安静臥位で全例に施行した。
【結果】の3例に関しては1例を除き左室拡張機能に若干の異1．心筋細胞障害の指標：H／M比は1．6卜2．48（2．16±

で、予後を含めた臨床経過の観察が必要である。

0．27，n＝9）。H／M比と年齢や心機能の関連はなかった【結論】

常を認めたものの心筋線維化を意味する所見か不明（年齢：r＝0．065，n＝9；EF：r＝−0．019，n＝9；DcT：r＝0．131，

1．BMIPP心筋シンチ早期像のH／M比とTnlにより、

n＝8；E／A：r＝0．325，n＝8；LVM／BSA：r＝0．025，n＝9）。TnI

DMD心筋細胞障害の早期診断が可能である。

は1例のみ0．7ng／mlと高値を示したが、他15例は正2．PⅢNPによる心筋線維化の診断や予後評価は今後常範囲であった。

の検討課題である。

2．心筋線維化の指標：PⅢNPは1．10U／mlが2例、【文献】

1，00Lf／mlが2例存在し、他の12例は正常範囲であっ

1）KlappacherG，etal：MeasuringExtracellularMatrix

た。CRPは4例で高値（0．43，1．03，1．72，4．57）を示し、Turnoverinthe SerumOfPatients WithIdiopathic or

臨床所見より一過性の呼吸器感染症が疑われた。PⅢ

lschemic Dilated Cardiomyopathy andImpact on

NPが高値の4例中1．00LVmlの2例のCRPは0．43とDiagnosis and Prognosis．AmJ Cardiol，1995；75：

1．72、1．10LVmlの2例のCRPは正常であった。他2例

913−918．

のCRP陽性患者のPIIINPは正常であった。PIIINPは2）ZannadF，etal：LimitationofExcessiveExtracellular

年齢（r＝−0．302，n＝16）、CK値（r＝LO．007，n＝16）や心機

MatrixTurnoverMayContributetoSurvivalBenefitof

能と関係なかった（EF：r＝0．187，n＝16；DcT：r＝−0．009，

Spironolactone Therapyin Patients With Congestive

n＝13；E／A：r＝−0．061，n〒13；LVM／BSA：r＝0．108，n＝16）。

Heart Failure．Insights From the Randomized

また、PⅢNPの異常の有無と年齢（p＝0．224）、H／M比

Aldactone Evaluation Study（RALES）．Circulation．

（p＝0．327）や心機能（EF：p＝0．196，DcT：p＝0．983，E／A：

2000；102：2700−2706．

p＝0．187，LVM／BSA：p＝0．829）の関係もなかった。

ー84−

筋ジストロフィーの診断基準作成の試み
分担研究者：大澤 真木子
東京女子医大小児科
共同研究者：池谷紀代子1）、炭田澤子1）、宍倉啓子1）、鈴木陽子1）、平山義人1）2）
1）東京女子医大小児科、
2）都立東大和療育センター

目的：研究の進歩に伴い、筋ジストロフィー（PMD）新病型が次々と提唱されている。しかしながら、PMD病棟には、過去の精査実施例も多く、病型分類は必ずしも容易ではない。そこで、臨床家がどこまで診断を確実にしうるか、臨床的に有用な診断基準作成に挑戦する。
診断の確実性レベルについて：A臨床症状が明確な場合とB若年のため臨床症状が不明確な場合とC。
臨床的に非典型な場合がある。その中で、更に精度の点から、Ll：遺伝子診断十筋組織の免疫組織化学
染色で明確な異常が判明．L2：遺伝子診断で明確な異常が判明．L3：筋組織の免疫組織化学染色で明確な異常が判明．L4：免疫組織化学染色は不明だ
が、筋組織でジストロフィー所見有。L5：：家族歴（孤発例では、全遺伝形式がありうる）。
X連鎖性劣性遺伝の場合 確実な家族歴：最低限、患者の兄弟、母方伯・叔父、伯・叔母の息子が同じ疾患に罷患。 可能性の高い家族歴：患者の兄弟が同じ疾患に羅患。 考えにくい家族歴：同じ疾患に擢患し、同程度の重症度の女性患者がいる。
除外すべき家族歴：父が同疾患に羅患している。
常染色体性劣性遺伝の場合 原則的に両親は同一疾患に非羅患。確実な家族歴：1）近親婚があり、患者の姉妹も羅患。 旦L近親婚はないが、患者の姉妹も同じ重症度で罷患。 かなり確実な家族歴：
1）近親婚があり、患者の兄弟も罷患している。母の兄弟、母方伯・叔父、伯・叔母の息子には同疾患の罷愚者は無。 可能性の高い家族歴：1）両親に近親婚があ且、患者の旦星も罷患している。母の兄弟、母方伯・叔父、伯・叔母の息子には同疾患の罷患者の有無は杢盟。 旦L両親に近親婚はな土工が、患者の足並も躍患。母の兄弟、母方伯・叔父、伯・叔母の息子には同疾患の羅患者の有無は不明。 呈L両親に近親婚は左上さが、患者の壁蛙も羅患。母の兄弟、母方伯・叔父、伯・叔母の息子に同疾患の羅ー85一一

患者の有無は不明。除外すべき家族歴：片親が、同疾患に罷患。
実な家族歴：患児は常染色体性優性遺伝の場合男であり、父と息子が同じ疾患に罷患している。
確実な家族歴：片親が羅患。患児は女性または、男でも姉妹が同じ疾患に罷患している。可能性の低い
塞墜墜：女性が病気の場合には子が全員罷患しているが、男性が病気の場合には子が全員非罷患。Ⅹ連
鎖性劣性遺伝を示唆する家族歴。
個別疾患の診断基準：紙面の都合で、Duchenne型
PMD（DltD）についてのみ述べる。 判定項目1．5
歳未満の発症 2．進行性左右対称性の筋力低下、
近位筋優位、初期には下肢筋のみ。しばしば排腹筋の肥大を伴う。 3．除外基準：線維束性収縮、知覚障害 4．13歳未満に、支持なしでの歩行が不可能となる 5．血清クレアチニン キナーゼが正
常上限の10倍以上に上昇。（年齢と運動能力により変化） 6．筋生検：筋繊維の大小不同、壊死、再生を認め、硝子化繊維とendomysialの結合織、脂肪織の増加を認める。7．筋生検免疫組織化学：
5％以下の陽性繊維を除きジストロフィンを認めない。 8．DNA：ジストロフィン遺伝子内にDl旧型の変異や家系内に認めた患者と同一のハプロタイ
プ（近隣のマーカーを含む）を認める。9．‡連鎖劣性遺伝に適合する家族歴を認める。
評価： 確定診断 Ll、2、3相当、下記全てを満足

A．孤発例：a 5歳未満：（2）、3、5、6、7、（8）、b 5−12歳：1、2、3、4、56、7、（8） cl2歳以上：（1）、2、3、4、5、8（または6と7）
B．該当家系にAの診断基準に適合する羅患者がいる場合
a 5歳未満：5と9 b 5−12
歳：1、2、3、5（最低1回）全て存在 C12歳以上：（1）、2、3、4、5、可能性 L4相当、下記全てを満足a

5歳未満：（2）、3、5、6

b

5−12歳

：1、2、3、（4）、5、6

結論：本邦にはPMDの基礎dataの貴重な蓄積があるが、実際にはL4の診断レベルの例が多いと推測される。少しでもdataの信頼度をあげてるために
更に家族歴を追加分析できるものを検討する。

福山型先天性筋ジストロフィーにおける脳幹形成
異常の病理学的観察＿分担研究者：大澤 真木子
東京女子医科大学小児科
共同研究者：斎藤義朗1），斎藤加代子1），林北
見1），小林槙雄2），山本智子2），佐々木宏3），伊藤雅之4），佐々木征行5），有馬邦正6），水口雅7），
高嶋幸男8）
1））同 小児科，2）同 病理学教室，3）同 解剖学教室，4）国立精神・神経センター神経研究所
疾病研究第2部，5）同 武蔵病院小児神経科，6）
同 武蔵病院臨床検査部，7）自治医科大学小児科，
8）柳川療育センター
目的：福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の脳形
成異常の原因としてグリア境界膜の脆弱性が提唱されてきた。一方、FCMDの原因としてfukutin遺伝
子異常が同定されて以来、胎生期脳においてfukutin蛋白が大脳・小脳皮質の神経細胞に主に発現していることが明らかにされ、移動する神経細胞の側の要因が関与する可能性が指摘されている。
FCllL）の脳幹病理では、1eptomeningealglioneuronal
heterotopia（LGH）と錐体路走行異常が特徴的とされるが、これらと上記のグリア細胞・神経細胞における病態との関係を明らかにするために今回観察を加えた。
方法：対象は臨床所見・筋生検および遺伝子検査（6例で施行）によりFCMDと診断された剖検例10例（2−27歳、M：F＝5：5）。全例で大脳および小脳皮質の多小脳回を認めた。中脳・橋・延髄の病理標本を、
Hematoxylin−eOSin，Luxol−fastrblue／periodic

acid SchiffまたはKluver−Barrera，HoIzer染色、またglial fibrillaryacidic protein（GFAP）およびtyrosine hydroxylase（TH）に対する免疫染色により観察し、対照例12例（ly−17y）と比較した。
結果‥ 中脳‥背側部に担、てLGH（n＝9），多小脳回様の構造（n＝1）を認めた。また、大脳脚の腹側に異所性のTH陽性細胞／線経を認めた（n＝3）。
橋：橋底部に腹内側にむかう橋核の突出を3例で認めた。残りの症例でも、縦走線経の形態異常に加え、橋小脳線経からなる表層の線維束の形成が不良で、各例で橋底部の表層には厚いGFAP陽性組織の層が存在し、その中に橋核が含まれていた。
延髄：上記の神経−グリア組織は一部の症例で延髄外側部にも広がり、背側は第四脳室外側縁まで連なっていた。錐体路とともに弓状核の形態異常（n＝5）
も見られた。
考察：橋核および弓状核神経細胞は、菱脳背外側の第四脳室腹外側に位置するprecerebellar
neuroepitheliumに由来し、発生過程で軟膜下に帯状の細胞塊をなして脳幹腹側部へと接線方向に移動する。橋腹外側の表面に見られた橋核の突出所見
は、この移動系の異常を示唆する。橋底部の縦走線
経は錐体路の他に多くの皮質橋路線経を含み、これは橋核への求心路にあたる。またFChIDでは橋横線
椎の形態異常も伴うが、これは橋核から小脳への遠心路に他ならない。「錐体路の走行異常」との従来の表現は、橋核神経細胞の移動異常に伴う二次的な所見を指し−ていたと考えられる。
中脳背側部、四丘体の神経細胞は、大脳皮質の神経細胞と同様、発生過程で放射状グリア線経に沿った細胞移動を示す。LGHおよび多小脳回様の所見は大脳皮質と共通する病態がFChlD脳幹病理の一部の原因を成すことを示唆した。一方黒質神経細胞は初めは放射状グリア線経に沿って移動するが、腹側に到り神経細胞の突起に沿って接線方向の移動へと移行する。大脳脚腹側の異所性神経細胞はこの際軟膜下に形成される細胞群の遺残にあたる可能性がある。
上記のいずれも脳幹の表層付近での形態形成の異常と考えることができる。橋核神経細胞は接線方向へグリア構造の間の空隙を移動することから、軟膜下グリア組織の構築異常がFCMDにおける腹側脳幹での形成異常に関与している可能性がある。一方、接線方向の移動系の異常が上記のように橋核・弓状核にみられたのと対照的に、これらと類似した発生部位・移動経路を有する外側楔状束核・外側網様核・下オリーブ核では形態異常が見られなかった。こ
うした選択的／特異的な病変分布は、グリア細胞側の異常と別に、神経細胞側の、特にグリアとの相互作用に関連した異常が、FChlDの病態の一因を成していることを示唆する。
結論：比較的均一な細胞移動系からなる大脳・小脳皮質における多′川脳回とは対照的に、多彩な形成過程を有する脳幹の病理学的所見を検討することにより、FCMDにおいて放射方向・接線方向の神経細胞移動系がともに障害されていることが明らかになった。これらの系のさらなる検討から、FC入相の病態の本質に到る手がかりが得られる可能性がある。
文献：AltmanJ，Bayer SA．Development of the
PreCerebellar nucleiin the rat：Ⅰ．The
precerebellar
neuroepithelium of the rhombencephalon，J Comp
Neurol1987；257：477−489
0noK，KawamuraK．Modeofneuronalmigrationof
the pontine streamin fetal mice．Anat Embryo1
1990；182：11−19−86−

当院におけるジストロフィン遺伝子診断の現状と回のPCR反応のみで増幅し、マイクロアレイによっ

マイクロアレイを用いた迅速診断法の開発て欠失エクソンの検出を行った。

分担研究者：石川 幸辰
国立療養所八雲病院小児科【結果】
3年間の症例において、欠失59家系（57．3％）、
重複8家系（7．8％）であった。微小変異は21例（20．4

橋本博支，＊＊＊安田剛，＊＊＊渡辺一史，＊＊松尾雅文％）でナンセンス変異19例、1塩基欠失1例、スプライシング変異1例であった。15例（14．6％）は＊神戸大学大学院医学系研究科小児科学・遺伝子診

現在解析中である。

療部，＊＊神戸大学大学院医学系研究科遺伝病御学・マイクロアレイによる解析では、エクソン46−51の遺伝子診療部，＊＊＊北海道システム・サイエンス株

欠失症例およびエクソン52の欠失症例の診断を1チューブによるPCR反応のみで迅速に診断すること

共同研究者：＊竹島泰弘，石川悠加，南 良二，＊＊＊式会社が可能であった。
【はじめに】
Duchenne型／Becker型筋ジストロフィー（Dl・ID／BMD）の診療において、ジストロフィン遺伝子異常の同【考察】
DMDの治療として、アンチセンスオリゴによるエク定は診断という意味のみではなく、治療法を検討す

ソンスキッビング誘導によるフレームシフトの修る上においても必要不可欠なものである。我々は欠正、アミノ配糖体抗生物質によるナンセンス変異の失・重複変異のみならず点変異の同定も含め遺伝子診断を行ってきている。しかし従来の方法では診断

読み飛ばしなどが、臨床に応用されようとしている。

に要する時間、労力 ならびに診断率という点において十分なものとは言い難い。今回、神戸大学医学する、あるいはナンセンス変異を迅速に診断することは必要不可欠なことである。しかしマルチプレッ

部附属病院遺伝子診療部開設より3年間における

クスPCR法では19エクソンの有無の診断しか行な

遺伝子異常のまとめを呈示し、現在開発に取り組ん

えず、また、サザンプロット法は迅速な診断法とはでいるマイクロアレイを用いた迅速遺伝子診断法に関して報告する。

言い難い。一方、微小変異の同定は膨大な時間と労力を要する。我々はマイクロアレイを用いた迅速欠【対象・方法】

失診断システムを開発している。この方法ではユニ
バーサルプライマーを用いることにより1回のPCR

平成11年4月より平成14年3月において当院遺伝反応のみ全エクソンの欠矢の診断を行うことが可子診療部を受診した103家系122人に関して遺伝子能である。今回の検討において、診断の迅速性およ診断を施行した。変異はサザンプロット法およびジストロフィンmRNAの全塩基配列解析法によって検び正確性が明らかとなった。今後、欠失のみならず討した。

て検討する予定である。

欠失診断用マイクロアレイは、ジストロフィン遺伝
子の79エクソンおよびプロモーター領域をそれぞれ増幅し、それらをスライドガラスに固定化することによって各エクソンの有無を検出可能なものとした。迅速に診断が行えるよう、各エクソンの配列の両端にユニバーサル配列を有するDNAをプローブとし、フィルターに固定化した患者ゲノムDNAとハ
イブリダイズさせた。さらにハイプリダイズしたプ
ローブのみをユニバーサルプライマーによって1

一87−

このような状況において、欠夫の断端を正確に診断

微小変異の診断システムをマイクロアレイを用い

筋ジストロフィー病棟を有する国立療養所におけるDuchenne型筋ジストロフィーの迅速な遺伝子診断・解析システムの標準化（予報）DNAマイクロアレイによる方法、B）Multiplex
Amplifiable Probe Hybridisation（MAPH）を開発、導入する。

分担研究者：石川 幸辰
国立療養所八雲病院小児科【結果】1）国立療養所全27施設よりアンケートを回収し、実務担当者を選定した。アンケートの結果では、自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは、4施設のみであった。残り 23施設では、遺伝子診断を院外へ外注している施設が19ヶ所、遺伝子検査・診断とも全く行なっていない施設が4ヶ所であった。外注している施設の内、8施設では、
PCR関連の装置を保有していた。今回、全施設にPC
版解析ソフトを配布した。2）multiplexPCRとサザンプロットの不一致13例の結果より、5 末端：エクソン2、7、9、10、11の5エクソン、hotspot
周辺のエクソン41、42、46、53、54、5
5、56、61の8エクソンの補助的PCRを検討している。3）、4）FISH法によるDMD遺伝子欠失保因者診断、DNAマイクロアレイを用いた迅速診断については、各々、共同研究者より報告します。最後に、MAPH法ですが、現在、LeidenUniversityHumanandClinicalGenetics（LUMC）とprobe setのmaterialtransferの同意契約を終え、年内にプローブを入手
し予備実験を行います。

共同研究者：石川悠加、南国立療養所八雲病院小児科

良二【はじめに】
Duchenne型筋ジストロフィー（DlID）の原因であるジストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、欠失／挿入の微少変異、フレームシフトなど知られているが、日常的には、multiplex PCR、サザンプ
ロットが行われている。最近、アミノ配糖体が、ジストロフィン遺伝子のナンセンス変異を読みとばすことで、ジストロフィン蛋白発現を復元できる可能性を示唆する実験結果が報告され、点変異など遺伝子変異の正確な同定が遺伝子レベルでの治療を考える上で重要であることが再認識されてきた。当班加盟の筋ジストロフィー病棟を有する国立療養所で いつでも、どこでも 遺伝子検査、診断施行
可能な体勢を作るため、現時点での検査・診断の問
題点を明らかにし、筋ジストロフィー病棟を有する
国立療養所におけるジストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかつ標準化することを目的とする。
【対象と方法】
1）当班加盟国立療養所27施設での遺伝子診断、検査の現況を把握し、今後の再構築の基礎資料とするためのアンケート調査を行う。2）MultiplexPCR
は、サザンプロット解析の90−95％をカバーしているといわれるが、かなりの率で欠失範囲の断端が同定されていない場合がある。Chamberlain、Beggsのセットでは19エクソンのみですが、79領域の欠失エ
クソンの結果を入力して、欠失断端の確定、フレー
ムシフトの有無を判定するPC版解析ソフトを作製、配布する。当院で経験したmultiplexPCRとサザン
プロットの不一致例の結果より、補完的なPCRをセットする。3）FISH法にジストロフィン各種断片を適用し、エクソン欠矢の判明しているDMD患者さん【考察】
将来のDlID遺伝子治療の臨床応用のためには、分子レベルの正確な記載が不可欠と思われる。このためにも、筋ジストロフィー病棟を有する国立療養所におけるジストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかつ標準化することは急務といえます。今
年度は、まず、基礎的調査と、現時点での一般的診断法であるrnultiplex PCR、サザンプロットを補完するシステムを整備した。今後、各施設の状況に即した検査・診断システムを施設ごとに御提案していきます。

の母、姉妹の DMD保因者診断を確立する。4）DNA−mediatedな方法でかつ重複、欠夫を79エクソ
ンすべてでスクリーニング可能な方法として、A）−88−

FISIl法によるDMD遺伝子欠失保因者解析
分担研究者：石川 幸辰
国立療養所八雲病院小児科
共同研究者：石川悠加，南 良二，＊賓藤和正，＊山森俊治
国立療養所八雲病院小児科，＊三菱化学ピーシーエ
ル遺伝子検査部染色体グループ【はじめに】
DltD遺伝子欠矢の保因者解析において、女性（XX）検体では正常アレル由来バンドの混在があるために、従来のサザン法による欠失解析（HindIH切断）では標的exon由来バンドサイズが小さい場合、ある
いは他exon由来バンドとサイズが近い場合、コピー数の判断が困難な場合があった。また、multiplex
PCRでは反応条件によっては個々のバンドの検出に差がでるために欠失（コピー数）の判断がしづらい場合があった。
そこでより具体的な判断根拠を得るために、アレル単位での形態的，視覚的な解析が可能である染色体分裂像を検査対象として、FISH法による測定系の構築を試みた。欠失頻度の高い領域（exon）を認識する
プローブを作製し、それら領域において保因者の解析ができるよう検討した。
【対象と方法】
主治医による被験者への充分なインフォームドコ
ンセントのもとに、国立療養所八雲病院において、15女性被験者の染色体分裂像を対象としたFISH法によるDMD保因者解析を実施した。被験者家族内の16患者（子息あるいは兄弟）には、サザン法，RTLPCR
法によりDltD遺伝子欠矢の存在とその領域が判明していた。
相補的な塩基配列は互いに分子雑種を作り得る（ハイブリダイズする）という性質を利用して、標的遺伝子と相補的な塩基配列を持つプローブをハイブ
リダイズさせ、プローブ上の蛍光シグナルを蛍光顕微鏡下で観察した。
1．Long−aCCuratePCRにより標的遺伝子領域を包括するDYA断片（約10kbp）を、あるいはBAC，PACclone
よりPlasmidDNAを調製し、さらにnicktranslation
反応によりそれらをdigoxigenin−dUTP体で標識してプローブとした。
2．標的プローブ（緑色DXZlコントロールプローブを含む）と、スライドガラス上に展開した分裂像をそれぞれ勲変成し、至適条件下でハイブリダイズさせた。
3．標的遺伝子領域にハイプリダイズしたプローブ
を、プローブ上の標識物と赤色蛍光抗体（anti−digoxigeninrhodamine）を反応させることにより検出し、dualcolor（赤／緑色）FISHを行った。

−89−

4．プローブ由来蛍光シグナルを蛍光顕微鏡視野下で観察し、標的遺伝子領域の有無を解析した。
FISH法によるDMD遺伝子欠失保因者解析では、まず既存のBAC，PACプローブにより欠失範囲の比較的大きい検体の解析を行った。次に、それら既存プローブでは検出できない比較的小さい欠矢を有する
検体には、当社自検例によるデータもふまえて、欠失頻度の高いexonを中心にexon特異的プローブ（exon3，8，14，45，47，48，50，51，52，53）を作製して解析を試みた。
【結果】
15例の解析の結果、14例に標的遺伝子領域の欠矢が認められ、DhtD遺伝子欠矢の保因者であると考えられた。残りの1例には標的領域の欠夫が認められず、保因者ではないと考えられた。
また、1例においてDlm遺伝子（Xp21．2）の動原体側に位置するBCMPl遺伝子（Xp21．lT21．2）領域の欠矢と、PRRGl遺伝子領域（Xp21．1）の残存が確認された。
【考察】
15女性被験者にFISH法によるDltD遺伝子欠失保因
者解析が実施され、標的exonについて欠失の有無を確認することができた。
特にexon45について、当社サザン法ではバンドサ
イズが0．5kbpであるためハイブリダイズシグナル
が弱く判断がしづらいとされているが、FISIl法において明瞭に欠失（プローブシグナル）の有無を確認することができた。また今回の検討例において、
exon45の欠矢に伴うintron44の欠失状況も、プローブシグナルの検出によりとらえることができた。
【結論】
染色体分裂像を対象とするFISH法はアレル単位での解析が可能であることから、特に女性検体での保因者解析には有用と考えられる。また、
Chamberline−Beggのプライマーでカバーされていない、あるいは複数exonのバンドが重なり区別しづらい領域（exon37／46）への応用が期待される。
現段階では、分裂像を対象とするFISH法では複数の領域（exon）の同時検出には物理的な制限がある
ため、multiplex PCRで実施されているようなスクリーニング的解析には不向きと思われる。
【文献】〈DNA断片を用いたFISH法〉
Pinkel D，Straume T，GrayJW：Proc．Natl．Acad．
Sci．USA83，2934−2938（1986）
Morishima Y，Ariyama T，Yamanishi K，et al．：
Genomics28，273−279（1995）

筋強直性ジストロフィー

プロジェクト

入力データについてはクロスサイトスクリプテイン
グなどクラック防止対策を行い，安全性に配慮した．
テストケース
患者の現況では，死亡21名（男12名，女9名），入院17名，通院26名で，一年以上受診のない「不明」のものが38名あり，その2／3

ⅠくDBMSによる診療情報データベース

分担研究者：本吉慶史
国立療養所下志津病院
共同研究者：増田直樹，宮崎 泰，＊川井 充＊国立精神・神経センター武蔵病院【緒言】
筋強直性ジストロフィー 仏の）では合併症の対処方法が確立しておらず，その発症時期や治療に関する診療情報を集積し，自然経過を把握して，標準的な外来経過観察プロトコルを確立することが急務である．本研究の目的は，多施設共同研究により診療情報を収集するためのデータベース（DB）システムを構築することにある．今回はDB設計と当院データに基づく解析結果を報告する．
【方法】
診療情報DB：個人情報を保持しつつ適切なアクセ
ス権管理が可能なリレーショナル型DB管理システム（RDBMS）PostgreSQLを採用．収集する患者情報，
ADLや生命予後に重大な影響を与える因子，治療内容，検査結果について，データの相互関係を実体関連図で表して正規化を行い，DBのスキーマを設計．
lrebアプリケーションを作成して動作確認を行った．
テストケース：1994年1 月以降に当科外来を受診，或は筋ジス病棟に入院した九の患者102名の性別，生年月日，死亡年月日，外来受診歴，入院歴を入力し，2002年10月1日における現在年齢別に解析した．
【結果】
診療情報DB：本研究において工夫した点についてのみ述べる．患者は複数の医療機関を受診する可能性があるので，個人を特定するためのIDは新規登録の際に本システム独自の患者IDを発生させ，医療機
関コードとその施設における患者コードの組と併せて一つのテーブルにした．このアクセス権はシステ
ム管理者と当該医療機関にのみ許可した．また診療情報データは項目毎にテーブルにすると効率が悪くなるため，各項目を事象と捉えてイベント番号を付
与し，患者IDとイベント番号，イベント発生日を一つのテーブルで管理するようにした．
llrebアプリケーション：

クラスによる継承とセッション管理の可能なプログラム言語PHP4により作成した．登録者，患者，イベントのクラスを作成して，各インスタンスをセッション変数とすることにより登録者，患者，イベントのデータ入力画面を分割し，見通しのよい入力インターフェースとなった．

にあたる25名は初診日から最終受診日までの観察期間が1年未満であった．死亡21名のうち死亡時期の判明したものは17名で死亡年齢は平均51．6±9．4
歳（N＝17）であった．現在年齢を10歳毎に区切り，
世代別にみると，30歳代18名では死亡1，入院1，
通院5に対して不明が11人と多く，40歳代23名では死亡5，入院3，通院9，不明6，50歳代31名では死亡6，入院9，通院9，不明7で全体の半数が入院か死亡，60歳代以上の19名では死亡9，入院3，
通院1，不明6と死亡が半数を占めた．
【考察】今回行った当科九・の患者102名の現況調査では，死亡21名の平均死亡年齢は51．6歳で，40歳代の死亡が6名あった．世代別の内訳をみても40歳代では入院と死亡患者が計8名おり，40歳頃には何らかの機能障害や合併症が生じていると推測される．しかし通院を中断している不明患者が40歳代では約1／4，
30歳代では半数に及び，その大半は観察期間が1年末満で充分なスクリーニングがなされていない．
このような九の特有の受診動向と診療情報の得にくさのため，一施設の診療録による調査では軽症例の情報が欠落するなど限界がある．従って多施設共同研究による診療情報収集が必要であるが，個人情報を隠蔽したアンケート調査形式では，データ間の関連付けの要となる患者情報が失われるため施設毎にオリジナルのデータを保持せねばならず，データ解析に時間がかかり，リアルタイムに診療現場に反映されないため，情報発生源である診療担当者のインセンティブにも乏しくなりがちである．
PostgreSQLはネットワークでの利用を前提とする
RDBMSで，インターネット上の商取引にも応用可能な信頼性と可用性を備えており，近年は応用アプリ
ケーション開発環境も整備されつつある．今回作成したプログラムはブラウザ上でデータの登録と閲覧を行う侮bアプリケーションであるが，登録者の認証，患者やイベントの登録などを見通しのよいユー
ザインターフェースを介して行え，リアルタイムで登録データを閲覧することができ，多施設で利用する上で充分実用になると考えられた．
今後各施設のⅠ随の承認を得て，Ⅲ卜PK遺伝子のCTGリピート数，心合併症，呼吸不全や悪性腫瘍等について診療情報を集積，解析する予定である．

−90−

筋ジストロフィーにおけるCa依存性プロテアーったのに対し，Dhのでは萎縮・肥大の区別なく全て

ゼと細胞骨格蛋白の角斬の筋線経のsarcoplasmがびまん性に陽性を示した。
分担研究者 安東範明

BIDの染色性は基本的にDl・田に類似していたが，な

国立療養所西奈良病院

かには正常controlと同程度の染色性を示す線経も混在していた。

共同研究者：高群美和，村田顕也，上野 聡
奈良県立医科大学 神経内科

○α−カdJ〃慮疫梁塵
controlでは筋線維膜がごく軽度に陽性を示すのみであった。PMでは，主としてIL−Calpain陽性の（はじめに）

萎縮筋線経の細胞膜が陽性であったのに対し，DhのDuchenne型およびBecker型筋ジストロフィー（DLD，では全ての筋線経の筋細胞膜が陽性を示した。BⅦ）

Blm）では，ジストロフィン遺伝子異常により筋細の染色性は基本的にDlm と類似していたが，〃

月胡莫の透過性が克進し，過剰のカルシウムが筋線稚−Calpain陰性線経の筋絶倒莫は，α−fodrinの染色内に流入することが知られている。Calpainは，カ性も低下していた。

ルシウム依存性プロテアーゼの一種でありカルシ

B）western blot 法

ウムと結合後，タンパク質ドメイン間を切断する。

DID，BhD，PM，COntrOlともα−fodrinは280kDaに

DIDでは骨格筋内のcalpain濃度の上昇が報告され加え150kDaの断片が確認され，断片化はcontrolている（1）。そこでcalpainとその基質であるαに比して，Dl・の，Blmでは高度であった。一方，抗−fodrinの局在を検討した。

cleavedα−fodrin抗体（D1185）の検討ではいずれの症例においても150kDaの断片は確認されなかっ（対象および方法）

た。

Dlの3例，Blの3例，末治療多発筋炎（PM）3例の凍結保存生検筋を用い5JJmの切片を作製した。これ（考察）らをcalpainI（IL−Calpain）（Chemicn社製，今回の検討では，DID，BID，PMともcalpain 陽性

l仏B3082），α−fodrin（Affiniti社製，Clone AA6）筋線経の筋細月別英がα−fodrin陽性を示し，両者のを認識する抗ヒトマウスモノクローナル抗体を用関連性が示唆された。P九・1では陽臓尉ま一部の萎い免疫染色を行った。さらに，α−fodrinの分断化

縮線経に限られていたのに対し，Dl恥 Blmでは筋を確認するために，上記生検筋をa）monoclonalα線経の大きさに関係なくほぼすべての線経が陽性−fodrin抗体（Affiniti社製，Clone AA6），b）を示した。150kDaのα−fodrinは，Calpainまたはcaspase3がα−fodrinのAspl185に作用し形成されcaspase3によりに形成されるが（2），今回の検討かた断片（150kDa）を認識するpolyclonalcleavedα

らDMD，BIDでは，IL−Calpainにより分断化された−fodrin（Dl185）抗体（Cellsignalingtechnology

150kDaのα一fodrinがcalpain陽性線経の筋細月観葉社製，＃2121）を用い，WeSternblotを施行した。まに発現したと推測された。

た，診断目的で生検し，明らかな神経筋疾患を有さない6症例を対照（control）とし，対象と同様に免（参考文献）

疫染色，WeStern blotを施行した。

1）Reddy PA，Anandavalli TE，Anandaraj MPJS
（1986）Calcium activated neutral proteases（結果）（milli−and mocrol〟貯）and endogenous CANP

A）免疫染色inhibitor of muscle in Duchenne muscular・∴、・−．、、・J小山J′かざ昔／；idystrophy（DMD）．clinChimActa．160，281−288

controlでは全例とも筋柵英がわずかに陽性を示すのみであった。PMでは，一部の筋線維（主に2）wangKKW（2000）calpainandcaspase：canyou

萎縮筋線維）のSarCOplasmがびまん性に陽性であ

tellthedifference？TrendsNeurosci．23，20−26

ー91−

筋ジストロフィーにおける脊柱側琴マネージ
メントの現状国立療養所西奈良病院神経内科
国立精神神経センター神経内科
奈良県立医科大学神経内科

安東範明
川井 充
上野 聡

はじめに
Duchenne型筋ジストロフィーに高頻度にみられる脊柱側琴は、歩行不能になる時期から急速に進行する。側琴は座位バランスの悪化を招き、ADLに対して影響を与えることに加え、心肺機能への影響も重大である。今回我々は、全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等を対象に、脊柱側等のマネージメントの現状調査をおこなった。
対象と方法
対象は、全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等に所属する筋ジストロフィー研究
川井班の班員。19項目の質問からなる調査を実施した。調査票の配布と回収は、主として研
究班のメーリングリストを通して電子メールで行った。
質問19項目の内訳は、1．脊柱側等発生以前の予防対策に関するもの6項目。2．脊柱側琴の手術に関するもの4項目。3．脊柱側琴発
生後の保存療法に関するもの9項目だった。
結果と考察
回答施設数20施設。回答率74％だった。側
琴未発生例に対し予防のための理学療法を施行しているのは14施設（70％）。その内容は、関節可動域訓練14（70％）。歩行訓練12（60％）。
起立訓練13（65％）。その他4（20％）。理学療法施行率は14施設中で、拒否されない限り
全例8施設（57％）75％以上1（7％）。50〜75％0（0％）。25〜50％2（14％）。25％以
下3（21％）だった。施行していない6施設の主たる理由は、理学療法士の人員不足、既に側琴発生後の患者が入院してくるから、などだった。理学療法以外の予防対策を行っているのは12施設（60％）で、その主なものは軟性コ

ー92−

ルセット、車椅子の適合、車椅子へのスペーサ
ーの工夫、良座位姿勢の徹底した指導だった。
手術については、自施設で施行可能な施設は、
筋ジス専門病棟を持たない千葉東病院を加えると6施設で、整形外科が無く不可能9施設。
整形外科は有るが不可能6施設だった。整形外科があっても不可能な理由の主なものは、整形外科医の数の不足、整形外科医が脊柱専門でない、手術室などの未整備、リスクが高すぎるから、だった。今は不可能だが、将来可能になると答えた施設は無かった。過去に手術症例を経験した施設は3施設（15％）で、その内、自施設で行った1施設、他施設に依頼は2施設だった。施行経験のない施設は17施設（85％）に及んだ。施行症例は総計で20例あり、平成9年以前10例、平成10年1例、平成11年2
例、平成12年2例、平成13年2例、平成14年3例だった。
側等の保存的治療について、何らかの対策を行っているのは、17施設（85％）で、その内訳は理学療法が17（85％）、体幹装具が14（70％）、その他が5（25％）。保存的治療の有効性について、保存的治療を施行している施設の班員の回答は、有効だと思う8人（47％）、
有効ではない3人（18％）、どちらとも言えな
い6人（35％）だった。保存的治療を行っていない3施設の班員からの回答で、理由として
は、効果がないから1人、特に理由はなく 0人、その他2人だった。側琴に伴う座位バラン
スの悪化に対して、対策を講じている施設は18施設（90％）。内容は、体幹装具10（50％）、
車椅子への挿入具の工夫13（65％）、座位保持装置9（45％）、その他の工夫として、車椅子の適合に留意、電動車椅子のコントローラーの位置に配慮などがあった。
今後、既手術症例の追跡調査や、手術の普及、術前術後マニュアルの整備と紹介状フォーマットの作成、予防法と保存的治療法のエビデン
スの見直しや標準化が必要である。また、今後の手術例に対しては、効果判定を視野に置き、手術を選択しない群（保存的治療をする群としない群）との比較調査を厳密にする必要がある。

心不全進行の経過中脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の上昇を認めなかったDuchenne型筋ジストロ
フィーの1例
分担研究者 安東範明（国立療養所西奈良病院）
共同研究者 平田幸蔵（国立療養所西奈良病院）
はじめに
循環器病の分野で心不全の状態評価に脳性ナトリウ
ム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide，以下
B＼P）の有用性が認められ、筋ジストロフィーの心機能評価に対する有効性も本班会議にて報告されている。
今回臨床症状及び心エコー所見にて著明な心機能低下を認めたが、胸部レントゲン上心胸郭比の拡大を認めず、BNP値の上昇も認めなかったDuchenne型筋ジストロフィー（以下DltD）症例を経験したので報告する。
症例
15歳DMD。家族歴に母親方の叔父が同疾患。
在宅及び定期的な外来通院にて近医にてフォローされていたが、頻脈及び軽度の呼吸不全を認め平成14
年1月23日近医受診。血液ガスにて高炭酸ガス血症を認めたためNIPPV導入目的にて1月24日当科紹介入院。NIPPV導入前の睡眠時経皮酸素モニターで周期的な血中酸素飽和度の低下を認めた。血液ガスの所見
はPaOご72．1mmHg、PaCO253．4，PH7・393。BNPは2・0以
下pg／mlであった。夜間NIPPVを施行後、睡眠時経皮酸素モニターにて、夜間周期的酸素濃度低下は消失。
入院中に施行した胸部X−Pでの心胸郭比は57％、心エコーはLVDD43mm，LVDS32mm，FS25％，EF50％であった。

平成14年4月26日退院。以後外来通院にて在宅夜間
MPPV でフォローしていた。7 月上旬頻脈傾向（130−140／分）を認めたが特に外来受診をせずに様子をみていた。7月24日より頻脈増強、軽減しないた
め26日当科入院。入院時心拍数150／分、血液ガス上PaOり83．8mmHg，PaCO・，44．5mmHg，pH7．401，

ABE2．3，SBE2．7，SaO297．1％と特に問題はなかった。入院時のBNPは2．0以下pg／mlであり、胸部X，Pにおける心胸郭比は56．4％であり前回退院時と比較しても拡大は認めなかった。経口摂取困難であり頻脈の原因
が脱水も考えられたので、経静脈的に水分補給を行ったところ脈拍は120／分程度まで減少。しかしながらそれ以後は脈拍の低下は認められなかったので、心負荷等a8月6日には心拍数は110程度まで軽減した。
そ

の

時

点

で

の

心

エ

コ

ー

所

見

で

LVL）D52mm，LVD46mm，FSl1％，EF24％と著明な心機能低下を認めた。入院後に施行した胸部Xp上心胸郭比は56％前後であり特に前回入院時と比較して拡大は認めなかった。8月14日、19日のBNP値は共に2．0以Iごpg／mlであり上昇はみられなかった。食事摂取困難であったため、8月20日より中心静脈栄養管理とした，カテーテル挿入時気胸を併発したが、トロッカー

ー93−

カテーテルにて管理。ジギタリス製剤及び利尿剤にて状態は比較的安定。心拍数も100程度と安定、食事摂取も何とか可能となり9月11日胸腔カテーテル、a9
月24日中心静脈カテーテル抜去。BNP値は9月2日
3．4pg／dl、20日2．0以下pg／mlであった。しかしながら再度経口摂取困難及び140／分を超える頻柏が出現したため、再度中心静脈カテーテル挿入。ジギタリ
ス製剤、利尿剤の経静脈投与を行ったが、頻柏は継続し血圧低下、尿量減少が増悪したためカテコールアミンの投与を開始、利尿剤の増量を行ったが乏尿状態が持続。経口的にPDE阻害剤の投与を施行したが、9月
30 日よりほぼ無尿状態、利尿剤の増量にも全く反応せず、10月4日死亡した。苦り検は家族の承諾が得られず施行できなかった。BNP 値は 9 月 27 日
6．1pg／ml，10月3日の時点では141pg／mlであった。
考察・結論
心不全の程度を評価するには胸部レントゲン上の心
胸郭比、心エコー所見及び究極的には心臓カテーテル検査等があるが、心胸郭比に関しては脊椎の側琴などがあり正確な評価が困難な場合もあり、また筋ジスト
ロフィー患者が入所中の療養所には循環器専門科が設置されていない場合もあり、心エコー等の正確な心機能評価が困難な場合も多い。その点BNPは採血手技だけであり技術的な誤差もなく、DltDをはじめとする
筋ジストロフィー患者の心機能評価にも非常に有効と考えられている。Troughtonl）らは治療経過の検討
で従来の臨床症状・所見を指標として治療した群とBNPを200pmol／ml未満に低下するように薬剤を投与した群で予後を比較したところ、後者でJL、血管系イベ
ント回避率及び心不全・死亡回避率が有意に高いことを報告している。しかしながら今回の症例では臨床症状及び心エコー上は心不全増悪を示したが、胸部レントゲンでの心胸郭比増大及びBNP値の上昇が死亡直前まで認めなかった。本症例では実際の心不全進行の早さに左心室の拡大が対応できず十分な左室拡張がなかったためBNPの上昇が認められなかったのかもしれない。BNP自体は循環血液量の増加等に伴う心室に伴う圧負荷により分泌が促進され、強力な利尿作用
を介し循環血液量を減少させ心負荷を軽減させる神経内分泌ペプチドである。今回の症例では分泌の冗進がなく、利尿剤投与による利尿効果も非常に悪かった。
このことが今回の急速な心機能低下を引き起こしたのかも知れない。BNPは心機能評価において非常に有効であるが筋ジストロフィー患者においては注意が必要である。
参考文献
1）Troghton RW et al：Treatment of heart failure
guided byplazma aminoterminal brain natriuretic
peptide（N−BNP）

355：1126−1130，2000

concentration．

Lancet成人型筋ジストロフィーにおけるクレアチンの効果の検討（速報）
分担研究者 松村 剛
国立療養所刀根山病院
共同研究者：横江 勝、中森雅之、神野 進
国立療養所刀根山病院神経内科
服部憲明
ピーエフ研究所

緒言
スポーツ医学では、クレアチンの経口投与が細胞内のエネルギーを増加させ、激しい運動の持続能力が向上し、トレーニング効果が上がるとされている。近年、様々な神経筋疾患でもクレアチンの応用が試みられるようになってきた。
われわれは、歩行可能な筋ジストロフィー患者
で、クレアチンを経口投与し、筋力・運動耐容能への効果や心肺機能・高次脳機能に対する影響を評価することを試みた。
対象
本研究に対するinformedconsentが得られた
Myotonic dystrophy （DM）14 名、Facioscapulohumeral muscular dystrophy（FSHD）7名、Limb・Girdlemusculardystrophy（LGMD）2名、Amyotrophiclateralsclerosis（ALS）1名、正常対照6名。
方法
クレアチンの投与は初期1週間が20g／day、その後は5g／dayを8週間投与した。食欲増加・体重増加が起きやすいと報告されていたため、クレアチン投与前に栄養指導を行い、脂肪・炭水
化物の過剰摂取、体重変化に気を付けるよう指導した。クレアチン投与以外は通常と同様の生活を送るよう指示した。投与前後で臨床的筋力・ADL評価、KINCOMによる定量的筋力測定、ergOmeter、MRSによる筋肉内クレアチンの測定、血液生化学検査、心肺機能検査、MMSE、
P300などを施行した。
結果
対象者のうち2名が個人的理由で脱落した。
KINCOMでは、最大筋力の増加を認め（投与前平均91・叩m，投与後平均95．9Nm，p＝0．02）、15W15 のcycleergometerが完遂できなかった−94−

症例は、投与前7名から投与後3名へ減少した。
自覚的にも、動きやすさや疲れにくさなどの改善を認めた症例が9名あった。しかし、下腿三頭筋で測定したMRSでは、筋肉内のクレアチン濃度は投与前後で差を認めなかった。また、心機能は変化無かったが、FVC，％FVCは低下する傾向を認めた仏LS症例を除くと有意差無し）。有害事象では、眠気が5名で、胃部不快や下痢な
どの消化器症状を5名で、発汗を3名で、導入期の体重増加を1名で認めたが、何れも軽度でクレアチンの継続に支障はなかった。しかし、自己購入で服用した患者で、著明な体重増加（10kg）、著明な発汗を認めた症例があった。
考察
臨床評価ではクレアチンの有効性が示唆されたが、MRSでは筋肉内でのクレアチンの増加が証明できず、矛盾する結果となった。更に
KINCOMのデータを追跡し、臨床評価の信頼性を向上させたい。まだ、結論を出す段階ではな
いものの、クレアチンは、少なくとも一部の患者で筋力・ADL改善効果が期待できるように思われる。しかし、有害事象の頻度も低いとは言えず、長期投与における心肺機能に対する影響なども留意する必要がある。クレアチンなどのサプリメントは市中で購入可能で、今後自己服用する症例も増加すると予想される。栄養療法
は、新たな治療補助手段となる可能性があり、科学的なデータを蓄積すると共に、希望する患者については、適切な医療管理下で用いることを指導することが必要と考える。

患者におけるβ遮断薬治療に関する研究松村 剛

5−10mg／day を全員に、β遮断薬として
carvedilo15・10mg／dayを併用群に投与し、心イベント、心機能、呼吸機能、運動機能などを、

国立療養所刀根山病院

問診・理学的所見、心、エコー、心電図、胸部レ初期心不全デュシェンヌ型筋ジストロフィー

線、血液検査などにより定期的に評価する。
結果

緒言
呼吸管理技術の進歩により、デュシェンヌ型
筋ジストロフィー（DMD）の生命予後は著しく

これまでに8名が基準を満たし、4名が無作為割付に同意して研究に参加した。これらの患改善した。更に、非侵襲的呼吸管理技術や携帯型人工呼吸器の普及により、呼吸不全患者の生者は2名が非併用群、2名が併用群に割り付けされ現在治療を受けている。また、治療法を自活範囲の拡大とQOL向上が図られた。一方、有効な代償手段の無い心機能障害では、薬物治己選択した4名についても、同一のプロトコル
で治療・評価することに同意を得て治療を行っ療が中心とならざるを得ない。現在ではDMDの死亡原因の約半数が心不全であり、適切な心ている（非併用2名、併用2名）。これらの患者

現在、一般の心不全に有効性の確立した薬剤

では、β遮断薬導入時に深刻な副作用は認めていない。現在まで両群で心イベントは報告されとして、ACE阻害剤とβ遮断薬の2種類があておらず、諸検査にも有意な差は認めていない。

る。これらは、レニン・アルドステロン系や交考察機能障害治療の確立は喫緊の課題である。

感神経系を抑制し心筋保護を目的とする薬剤である。DMDにおいてもACE阻害剤は本邦での多施設研究で、有効性が報告されたことか

無作為割付に対する同意は得にくく、症例数確保の点からは、自己選択者についても同様の治療・観察を行いデータを補完する作業が必要と思われる。早期にβ遮断薬を導入することで、導入期のリスク低減は図れる可能性が高く、外ら、現在第一選択薬として用いられている。一方、β遮断薬はACE阻害剤の効果が低下した
時期から用いられてきたが、導入期に一時的な来投与も検討の余地がある。有効性については、

心機能低下を生じる危険があり、普及が遅れて十分な症例数・観察期間を確保する必要がある。

いる。また、DMDにおけるβ遮断薬の従来の

これまでの成果も踏まえ、DMDにおけるβ遮治療に比べた優位性は結論が出ていない。

断薬の標準的治療法を確立するために、班全体

β遮断薬が心筋保護を目的としていること、導入期に心機能低下の危険性があることを考として進行期から明らかな心機能障害発症前までの患者を対象とした3つのプロジェクト

慮すると、早期投与が好ましいと考えられる。

を計画した。これにより、エビデンスとなるデ

標準的治療とβ遮断薬を比較検討し有効性を評価することも不可欠である。このような観点ータが蓄積されることを期待する。

から心機能障害初期からのβ遮断薬を無作為田村拓久ら：Duchenne型筋ジストロフィー患
者の慢性心機能障害に対するカブトプリル治割付で実施し、その効果を検証することとした。
方法
心エコーによる

参考文献

療の臨床評価．臨床医薬12：3635−3646，1996
mFが30・50％、またはBNPが20・150pg／mlの基準を満たすDMD患者に、本研究に対する説明を行った。無作為割

Ishikawa Y，et al．：CardioprotectionforDuchenne▼smusculardystrophy．AmHeartJ

137：895・902，1999

仏CE阻害剤）と併用群（ACE阻害剤・β遮断薬

斉藤利雄ら：Duchenne型筋ジストロフィーの左心機能障害に対するCarvedilolの臨床効果．

併用）を決定。ACE阻害剤としてenalapril

臨床神経学41：691・694，2001

付に同意した患者は、割付により非併用群

ー95−筋強直性ジストロフィーの核医学検査による心機
能評価
分担研究者： 片山 隆行
国立療養所道北病院神経内科
共同研究者：＊榎本博之，榎本（中谷）雪，片山隆行，木村隆，箭原修＊旭川医科大学第一内科
筋強直性ジストロフィーにおける心合併症としては房室伝導ブロックをはじめとする刺激伝導系の異常が以前より注目されている。一方、剖検心筋の病理学的検討では種々の心筋変性所見が刺激伝導系以外にも認められることが指摘されており、刺激伝導系異常以外の心筋症としての心合併症の評
価も生命予後を検討する上で必要と思われる。そこ
で、以前の報告で比較的低侵襲の検査法である、心筋シンチグラフィーを用いた筋強直性ジストロフ
ィーの心筋障害について検討を行い、臨床徴候及び心筋シンチグラフィー以外の諸検査で心不全徴候を認めない症例においても、CTGリピート数が2000を越える群では何れの核種においても部分的な集積低下を認めること。また、血流シンチグラフィーとされている99mTc−MIBIにて明かな集積低下を認めるにもかかわらず、異常所見が先行すると考えら
れる代謝シンチグラフィーである123Ⅰ−BlIIPP（脂肪酸代謝シンチグラフィー），123Ⅰ一九・IIBG（交感神経機能シンチグラフィー）にて集積異常を認めない症例を20例中2例認めることを報告した。今回、同症例の核医学検査による再検討として、ともに血流
シンチグラフィーとされている123Ⅰ−Tlと99m
Tc−ltIBIのdualscintigraphyにて評価を行ったが、123Ⅰ−Tlでの異常は認められなかった。99mTc−MIBI
が何らかの代謝異常を含めた心筋障害を反映する可能性が示唆された。

ー96−

筋緊張性筋ジストロフィー患者に対する間欠的拍動性空気式圧迫装置装着を用いた血栓予防効果に関する検討
分担研究者：山田 史朗
国立療養所岩木病院整形外科
共同研究者：岩谷 道生＊，藤哲＊＊，高田 博

仁＊＊＊，今 清覚＊＊＊＊国立療養所岩木病院整形外科，＊＊弘前大学医学部
整形外科，＊＊＊国立療養所岩木病院神経内科
はじめに筋ジストロフィー患者は不動化に伴い血栓形成の準備状態にあると考えられている。整形外科領域
において下肢人工関節手術後などの血栓症が問題となっており、薬物療法による予防法が検討されている。その一方早期理学療法の一環として血栓形成予防のため、間欠的拍動性空気式圧迫装置（intermittent pneumatic−pump COmpreSSion以下IPC）を用い薬物療法と同等の効果がえられるとされている。今回我々は筋緊張性ジストロフィー（以下htyD）患者にIPCを装着し血栓形成の予防効果検討したので報告する。
対象及び方法院内の倫理委員会の了承を受けた後、当院に入院中のMyD患者にIPCの説明を行い、了解の得られた
ltyD患者に装着を行なった。
SIGlfAX社製PLEXIPULSEを用い、装着は患者のスケ
ジュールのあいている時間帯で、連日1時間とした。
装着施行前後で患者から採血を行なった。採血時間
は朝8時30分から9時で、22G以上の注射針を用い動脈より行なった。Fibrinogen、PT、APTTおよび心機能の評価としてBNPの各項目について経時的変化の比較検討を行なった。さらに装着、非装着患者間でのTAT、PTFl十2、DDおよびPICの比較検討を行なった。装着施行前後の比較はt検定、装着者と非装着者の比較はMann−WhitneyのU検定を用い、
p〉0．05をもって有意差ありとした。
結果
4ケ月以上の継続装着を行った患者は11名であった（男性6名、女性5名、平均年齢52．3歳、平均装着期間9．2ケ月）。装着に伴うトラブルは特に認められなかった。使用期間中に明らかな血栓症症状を呈する患者はいなかった。装着しなかった患者は16名であった（男性12名、女性4名、平均年齢
52．1歳）。
Fibrinogen

IPC装着患者中、施行開始前にfibrinogen値の異常値（400mg／dl以上）を示した患者は5名であった。
施行後は2名に減少した。装着患者で異常値を示したグループでは装着施行後有意にfibrinogenの減少が認められた（p〈0．05）
PT・APTT

IPC装着患者には施行開始前にPT異常値を示した
患者はいなかった。施行後に異常値を示した患者もいなかった。APTT値は施行開始前に2名が異常値を示したが施行後は全員正常値を示した。装着しなかった患者は当初PT値で16名中1名が異常値を示した。同一期間経過後には1名が異常値を示した。
APTT値は異常値を示した患者は16名中1名が2名となった。
li＼P

ー97−

IPC装着患者の施行開始前の平均は25．45pg／mlであった。異常値を示した患者は8名であった。施行
後平均18．70pg／mlで有意に減少した（pく0．05）
凝固系
TATでは装着者で4名、非装着者は7名で異常値を示した。装着者（平均3．56ng／ml）と非装着者（平均6．19ng／ml）では有意な差は認められなかった。
PTFl十2では装着者は全員が正常範囲以内であった。
非装着者は16名中3名で異常値を示した。装着者（平均0．678血IOL／1）と非装着者（平均0．850血10L／1）では有意な差は認められなかった。
線溶系
DDは装着患者で5名、非装着者は8名で異常値を示した。装着者（平均1．077ug／ml）と非装着者（平均1．665ug／ml）では有意な差は認められなかった。
PICでは装着者で7名、非装着者は13名が異常値を示した。装着者（平均1．09ug／ml）と非装着者（平均1．48ug／ml）では有意な差は認められなかった。
考察
血栓形成には古くからVirchowの3徴として（1）血流の停滞（2）血管壁の障害（3）血液凝固系の関与が知られている。筋ジストロフィーでは筋力低下に伴う不動化により血液の停滞が存在する。
htyDでは凝固線溶系の異常が示唆されている。このようにhtyDは血栓準備状態の可能性がある。
整形外科領域においても下肢人工関節手術後等の深部血栓症や肺梗塞が問題となっている。時に致死的でありその予防法が検討されている。Wafarin、
aspirin等を用いた薬物療法とIPCの使用や早期理学療法が行われている。IPCは空気圧で足部または下腿部を外部から圧迫し静脈還流を促進する装置である。血液の遅速やうったいが主因となる血小板由来の凝固活性化物質による血栓の形成防止が期待され、局所の線溶系を活性高めるとされている。
術後の使用に限れば深部塞栓症や肺梗塞症の予防効果は同等とされている。しかも出血傾向を含めた
副作用の心配もない。そこで今回我々は血栓準備状態にあると思われるhtyD患者に渉猟された範囲内では初めてICPを使用した。
ICP装着によりfibrinogen高値の患者で減少が認められた。これはうったいによる凝固活性化物質の減少がfibrinogenの減少として示された可能性がある。Fibrinogenは患者の状態により変動するが、血栓形成の危険因子とされており、また
fibrinogen高値は血流を低下させるとされている。
このようなfibrinogenの高値の状態がICPの装着で改善傾向を示したことは、危険因子が軽減する可能性を示唆している。装着者群と非装着者群での凝固・線溶系のマーカーについては、今回の検討では両群に有意な差は認められなかったが、各項目とも装着者群では平均値が低かった。PT、APTTとも正常値を示す人数が装着により増えたこととあわせて、
少なくとも悪影響はないと思われる。
静脈還流の増加に伴い、心不全の出現や増悪が懸念されたが、BNPの変化として悪化は認められず、
むしろ改善が認められた。これだけで心機能の評価はできないが後負荷の減少が良い影響を与えているのかもしれない。
実際に血栓の存在する患者には使用は禁忌とされているが、凝固・線溶系の異常やfibrinogen高値
といった血栓準備状態にあると思われる患者で装着を拒まなければ薬剤治療のような副作用はなく試みて良い方法だと考える。

DMDの脊柱変形を主訴に整形外科を受診する際のお願い一弘前大学医学部整形外科外来受診の場合一分担研究者 山田 史朗
国立療養所岩木病院整形外科
共同研究者：
岩谷 道生（国立療養所岩木病院整形外科）
岡田 晶博，横山 徹，油川 修一，富田 卓，
竹内 和成，藤哲（弘前大学医学部整形外科）
大竹 進 （大竹整形外科）
小児科の先生や神経内科の先生がDlIDの側蛮症について整形外科を受診させる場合に少しためらった
りすることはありませんか。この程度の曲がりで紹介していいのかなとか、何を持参させればいいのかなとか。そこで弘前大学医学部整形外科外来を受診するといった仮定のもとで受診時のお願いを述べたいと思います（弘前大学では平成15年2月までに2例のDlIDに側攣症の手術を行っています）。
1．受診の前に
DlID患者関係者に病気の告知を行うときおそらくはゆっくりと時間をかけて、必要なら何回かに分けて行うと思われます。そのときに、側琴症が高頻度で出現することを関係者にお話しておいていただ
きたいと思います。特発性の側琴症と異なり、多くの場合は筋力が低下し、歩行不能となってから出現します。側考は急速に進行し、左右だけでなく前後でも変形し、骨盤も傾いてきます。おそらくその際に一般的な治療法についても触れるかと思われます。以前は装具療法を中心とした保存的治療しか選択できなか？たのですが、最近は欧米では既に幾つ
ものまとまった報告例があり、その数は年々増えてきています。日本でも千葉大学で症例が増えてきました。つまりDltD患児でも手術的な治療が選択できるようになりつつあります。そのようなことも付け加えていただければとおもいます。患者関係者が手術に興味を持たれた場合、手術そのものに対するメ
リットや、リスク、術式の説明は当然術者が行いますが、紹介していただく先生方からも事前に簡単に手術情報を患者サイドに提供していただければと思います。現在手術後のメリットとして報告されているものは座位が安定する、上肢が使いやすくなる（テレビゲームがやりやすくなる）、整容面で改善、介護が容易になるなどがあげられています。手術のリスクについては施設や、術者により異なります。
リスクがない訳ではないということも加えていただければ、整形外科受診時に患者サイドからより具体的な質問や意見がより早く引き出され、相互の理解が深まるのではないかと思います。

2．受診のタイミング
紹介のタイミングですが、どうしようかと迷っていること自体が小児科や神経内科の先生にはストレスになると思います。手術を絶対に受けないというのでなければ歩けるうちに一度整形外科を受診してみてはどうでしょうか。歩行可能な時期で有れば多くの場合側琴症は認めないと思います。しかし歩けなくなるとどんどん進行する子がいます。手術
適応時期以前にある程度の情報提供を外科医の立場からおこなえるチャンスをいただければと思います。
3．情報提供書
情報提供書ですが、一般の項目に加えて関係者の理解度も知らせてもらえればと思います。たまたま一度会っただけの医者が余計な事を言ってしまうこともあるでしょうし、関係者を傷つけることがあるかもしれません。またまれではありますが病気の理解がほとんどなされていないまま紹介されたこともありました。告知は重要な問題ですが、たまに会う医者や初めて会う医者が告知するということは問題があるかと思います。あらかじめ病気の説明
はいつも診ている先生方にお願いしたいと思います。
4．持参していただくデータ一について
脊柱のXpや循環器、呼吸器の情報と経過もお教えください。
脊柱のXpですが立位または座位の正面、側面と臥位の正面と以前の物があれば見せてください。その施設で撮影困難あれば撮影しますが、そのような場合、それ以前のXpも撮影は困難であったと思います。そのようにお考えの場合、適応時期になる前に一度受診させてもらえれば撮影できますので、やはり歩ける時期での受診が良いと思います。
呼吸器・循環器についてほとんどの整形外科医よりは紹介していただく
先生方のほうが呼吸器や循環器について詳しいと思います。経時的な変化に加え注意すべき点のアドバイスをいただければと思います。また術後に疾を出せるかも大きな問題となります。咳ができるか、深呼吸ができるか、NIPはどうかとなども教えてく
ださい。
5．受診時に最後に紹介とは多少異なるかもしれませんが、可能であれば複数の保護者での受診をお願いします。
重要な決定をお母さんひとりで背負い込まないた
めにも大切かと思います。
釈迦に説法で失礼な内容もあるかと思いますがこれが受診時の参考に少しでもなれば幸いです。

ー98−デュシャンヌ型筋ジストロフィー長期例の病理形
態学的研究
分担研究者：今野 秀彦
国立療養所西多賀病院臨床検査科
共同研究者：＊高橋俊明，＊篠江 隆，＊吉岡 勝，＊斉藤 博，＊＊本良いよ子＊国立療養所西多賀病院神経内科＊＊鳴子町立鳴子温泉病院内科
はじめに：筋ジストロフィーは進行性の筋肉疾患であり、その多くは呼吸不全や心不全で死亡する。最近、人工呼吸器の発達により約10年の延命効果をもたらしたといわれており、リハビリ治療や薬物治療もこの様な好結果に結びついているものと考えられる。一方、罷病期間が延長したことによって或いは長期にわたる治療によっても生じる各種臓器の変化も想定される。このような変化を確認することは、今後の病状管理について考えるとき有効な資料となるものと思われる。このような観点から、約8年間人
工呼吸器装着し 35才で死亡したデュシャンヌ型
筋ジストロフィーについて検討を行ったので報告する。
症例：死亡時35才、男性
既往歴：特になし。家族歴：なし。
現病歴：処女歩行は1才8ケ月。一人歩きはできたが、3才頃には転びやすくなり4才時に某大学病院
小児科でデュシャンヌ型筋ジストロフィーと診断された。6才の当科初診時には、動揺性ではあるが一人歩きは可能で立ち上がりもできたが、7才時には階段の昇降が困難な状態で起き上がりもできな
くなり、徐々に、歩行に介助が必要の状態に進行した。9才時車椅子を利用するようになり、当院小児科に入院し養護学校に通学した。19才時に電動車椅
子を新調。26才時に、人工呼吸器（NIPPV）が導入
され夜間のみの使用であったが、28才時には肺炎を機に終日使用するようになった。人工呼吸器搭載可能なリクライニング式の電動車椅子を利用し、この頃は自力で操作可能であったが、31才時にはこれも不可能になっていた。35才時の日常生活は全面介助を要し、しかし食事は常食摂取が可能な状態であった。
死亡の16日前に両親と行った外出先で、突然意識障害を来たし回復しないまま心不全状態で死亡した。死亡約3ケ月前のHANPは50．3、BNPは96．3であり、18日前の人工呼吸器使用時の血液ガス分析結
果はPCO。44．6、PO2101．7と比較的安定している状態であった。治療経過：心不全に対し、ジゴキシン
は24才時に開始し0．7、2．Ong／mlの血中濃度に維持され、ACE阻害剤（カブトプリル50mg／日）と利尿剤（フロセミド20mg／日、スピロノラクトン25mg／−99−目）は26才時に追加併用となり、死亡直前まで継続された。
病理所見：（死後時間：1時間30分）
骨格筋は、頸部以下で脂肪変性が顕著で横隔膜も黄色調で皮薄化し、舌も形態は保たれているものの脂肪化は明らかであった。胸部大動脈の内径は1．8cm。
両側の肺、腎臓、副腎それに膵臓、脾臓などに肉眼的な変化はなかったが、脂肪肝と十二指腸潰瘍が見られた。大脳は重量1400gと肉眼的な異常はないが、脊髄は相対的に太かった。心臓は重量400gと重さを増し左室の拡張が目立ち、全周性の線維化が明瞭であった。冠動脈には細い印象あり。いずれの弁膜にも異常はなくまた壁在血栓も確認されなかった。
組織学的所見：胸鎖乳突筋、腸腰筋として採取された組織には脂肪組織のみで骨格筋組織は確認されず、横隔膜は脂肪組織とわずかな膠原線維とからなり、舌では豊富な脂肪組織の中に中心核を持つ疎な筋線経が残存した。心筋に見られた線維化は、膠原線経からなるもので左右心室の全周に及ぶものの特に左室の後壁と前壁に高度であった。残存する筋細胞には、大′J、不同と空胞化がみられ、変形した大型の核が目立った。肺組織では肺胞および肺胞菅の拡張を示す肺気腫がみられ、肺胞内にマクロファージを観察した。
肺動脈内には血栓形成や塞栓形成が散在した。腎臓の皮質に小梗塞巣が散見された。肝臓では大小種々の空胞化を示す肝細胞が蘭漫性に見られ、脂肪肝の様相を呈したが線維化は見られなかった。食道上部の固有筋層を構成する骨格筋線経には中心核が目立ち大小不同や虫食い像が観察され線維化を伴い、また粘膜筋板の全周性に及ぶ著しい肥厚が認められた。また、直腸の粘膜筋板にも同様の肥厚が見られ、粘膜固有層には線維化を伴っていた。肛門括約筋の筋線経にも変性像が観察された。
考察：
心不全に対して強心剤や利尿剤或いは呼吸不全に対する人工呼吸器などの治療による延命効果が示された症例と思われる。肺気腫の組織像や肺動脈内の塞栓形成、腎皮質の梗塞巣などが観察されたことから、陽圧式呼吸器の内圧調整や抗凝固剤による治療についての更なる検討が必要であると思われた。
また、食道や直腸に見られた粘膜筋板の肥厚は、消化管を構成する骨格筋線経の変性に伴った二次的な変化であり、食道では通過障害と、直腸から肛門にかけては排便障害と関連した変化と思われる。特に、肛門括約筋では線維化が見られ、肛門関大を障害すると考えられることから、これに対しての治療として線維化巣の切断も一つの方法として考えられる。

心不全に対するβ遮断薬治療とその開始時期についての検討一筋ジストロフィー患者において一分担研究者： 今野 秀彦
国立療養所西多賀病院臨床検査科
共同研究者：＊斉藤 博，＊＊本良いよ子＊国立療養所西多賀病院神経内科＊＊鳴子町立鳴子温泉病院内科
目的：
1975年、Waagsteinらによって、拡張型心筋症の心不全に対するβ遮断薬の治療効果が報告された。その後、いくつかの大規模臨床試験が行われ、現在では心不全の治療薬として認められてきている。今回、筋ジストロフィーの心不全に対しβ遮断薬治療を行いその後長期にわたって追跡できた5症例について、β遮断薬の治療効果とその投与開始時期についての検討を行ったので報告する。
方法：
心不全症状が見られ、ジギタリス、利尿剤、ACE阻
害薬にβ遮断薬を併用した4例と、心臓超音波検査
で駆出率が低値であることからβ遮断薬が投与された1例の計5症例において、心臓超音波検査から得られた、左室拡張終期径（LVDd）、一回拍出量（SV）、駆出率（EF）と、心拍数（HR）の変化について継時的に検討を行った。また、同年代で心不全症状が出現、あるいはEFの低下が見られたがβ遮断薬が投与されなかった2例についても、同様の検討を行った。
使用された遮断薬は、アテノロールであり、投与量は12．5、25mg／日である。

は明らかではないが、ACE阻害薬が投与されているにもかかわらず、EFは低下し頻脈傾向にある。2症
例ともLVDdは拡大しSVは減少してきている。
考察：
死亡した2症例は、いずれも自宅から養護学校へ通っていた。若年の重症心不全であり、β遮断薬の効果が得られなかった。他のβ遮断薬が投与された3
例は、心機能が改善され維持されている。このような結果より、筋ジストロフィー患者の心不全に対しては、シ○キヾタリス、利尿剤、ACE阻害薬等の基本的な治療薬でも十分な効果が得られない場合、すなわちEFは改善せず、頻脈傾向がある時には、β遮断薬の投与が考慮されるべきと考える。
β遮断薬の効果発現まで数ヶ月を要するという報告もあり、早期に開始することが望ましい。適切な投与開始時期を決定するためには、心不全治療の指標となる他の検査方法も必要と思われる。しかし一方で、筋ジストロフィーの心不全症例の中にはβ遮断薬を必要としない例や或いは効果が期待できない例もあるように思われ、今後検討されるべき問題である。
結論：
β遮断薬は、心不全症状が重症化する前の早期で、病態が安定している時期に開始されることが望まれる。また、基本的な治療薬で頻脈傾向にある場合にも有効である。
文献：
1）WaagsteinF，HjalmarsonA，VarnauskasE，etal：
Effect of chronic beta−adrenaergic receptor
blokadein congestive cardiomyopathy．Br．Heart

結果：
β遮断薬投与の症例1，2，は、心不全出現時のEFがそれぞれ40％と20％であり、ジギタリス、利尿剤、ACE阻害薬が投与とされた。約1年後、心不全で再入院。LVDdの増大、SVの減少、EFの低下が見られた。β遮断薬が開始されたが、心不全の改善なく死亡した。次に、β遮断薬が投与された他の3例であるが、症例3は心不全症状は明らかではなかったが、EF21％と心機能低下が確認されβ遮断薬が開始された。EFは40％に改善、ACE阻害薬を併用し、その後EFは維持され、IIRは70／分台に安定している。症例
4，5は、心不全症状が見られジギタリス、利尿剤、ACE阻害薬を投与されたが、HRが100−120／分と頻脈だったことからβ遮断薬が開始された。その後、いずれもEFは20％に改善し維持されている。頻脈の再現はなく、心不全症状もない。症例5は、経過中
NIPPVを開始した。症例6，7は、β遮断薬を投与されなかった例である。症例6は心不全症状出現時に、ジギタリスと利尿剤を投与されたが、EFの低下は進行し、頻脈の傾向にある。症例7は心不全症状

J1975；37：1022−10362）和泉 徹、町田陽二、長田和之：β遮断薬−いつ、何を、どう使うか一。日医雑誌1999：121；1770−
17733）安村良男、北風政史：心不全治療におけるβ遮断薬療法の今後の位置づけ。呼と楯。2002；50；989−997−100−

筋ジストロフィー患者の母指の動作とその筋電図の測定分担研究者： 小林顕

国立療養所道川病院

動作によるアーチフアクトとともに、筋電位も検出
された。

4．考察
y軸方向の動作範囲が狭くなるのは、筋ジストロフ
ィー患者では病気が進行するにつれて、筋力の低下

共同研究者：＊沼 とう子，＊井上浩，＊＊猪又八郎

により母指の指節間関節が曲げにくくなることか＊秋田大学工学資源学部電気電子工学科，＊＊国立

ら、縦方向の動きが悪くなるためと思われた。この療養所秋田病院

ことから母指の動きによるポインタの信号検出は、
Ⅹ軸方向のみで操作すれば，病気がある程度進行していても入力装置として利用できる可能性が示さ
れた。

1．日的
マウスなどの入力装置を使用することの出来ない障害者や高齢者が操作できるような入力システ
ムが要求されている［1］．筋ジストロフィー症は筋萎縮が進行し，握る力や押す力が弱くなっていき、手を動かす範囲が徐々に狭くなるため、一般的な入5．結論
今後は母指の動作や、筋電図として測定した電圧波形をポインタの入力として利用していくことを検討する必要がある。

力装置の操作が困難になってくる。しかし特にDuchenne型筋ジストロフィー症（DMD）では、手や手指は他の部位、たとえば肢帯部などに比べて動きが謝辞：測定にご協力頂いた道川病院の方々、及び秋

よく、普段から電動車椅子を操作するジョイスティ

一氏に感謝します。

ックや車輪をうごかすのに活用されている。そこで本研究では、筋ジストロフィー患者が母指の弱い力

参考文献：［1］伊藤英一，計算機インタフェースので操作できる入力装置を考えるため、母指の動作とユニバーサルデザイン ー多様な入力装置が接続

表面筋電図の測定を行った。

できる環境の検討−，情報処理学会研究報

田大学医学部生理学第1講座技術専門職員佐藤紳2000Hト90，p．25−31，2000

2．方法［2］中井準之助／［他］編集，解剖学辞典，朝倉書店，

被験者はDltD、筋強直性ジストロフィー症（htyD）、健常者各4名である。
被験者にポインタなどを動かすのに必要と考えられる前後左右の動作を、方眼紙につけた印をなぞるように動かさせる。指先につけた印の位置を、固定したビデオカメラで撮影し、1秒間6枚の静止画として出力し読み取る。筋電位は表面電極による双極誘導法により検出した。筋電位測定部位は。短母
指外転筋及び第1背側骨間筋とした［2］。

3．結果
測定の最初の位置を原点として、母指の動いた位置とその最大と最小との差を出す。y軸方向では筋ジストロフィー患者では2人（MyDl名，DMDl名）
が極端に動作範囲が狭かった。筋電図では、母指の

−101−

1984

ジストロフィン遺伝子エクソン2の単独重複の検討

分担研究者：布施 滋
国立療養所東埼玉病院
共同研究者：津久井伸枝、川村 潤、岸林 潤、
谷田部可奈、大友 学、加藤るみ子、重山俊喜
国立療養所東埼玉病院
要旨
国立療養所東埼玉病院においてDuchenne型／Becker型筋ジストロフィー（DMD／臥lD）を対象としたジス
トロフィン遺伝子解析で、重複の家系が33家系あり、そのうち5家系（15％）にエクソン2単独の重複が認められた。従来のmultiplexPCR法やサザン
プロット法では異常の同定が困難だった症例について、末梢血リンパ球のジストロフィンmRNAの解析を行った際、mRNA上にエクソンXの挿入を含むエ
クソン2の重複を認めた。この症例について、プローブにgenomicDNAのPCR産物を使用したサザンプ
ロット法といくつかのエクソンのプライマーを組み合わせたGeneScan PCR法を試み、エクソン2の重複の同定法を検討した。
方法
Ⅰ．ジストロフィンmRNAの解析
末梢血リンパ球のジストロフィンmRNAを鋳型とLRT？PCR法によってcDNAを合成し、そのcDNAのサイズを電気泳動で確認した後、塩基配列決定を行った。また、電気泳動で複数のサイズのcDNAが存在する場合は切り出して各々のバンドについて解析をした。
ⅠⅠ，サザンプロット法
Hind？で患者DNAを切断し、プローブに正常のgenomicDNAを直接PCR法で増幅させて作ったエクソンを複数混合して使用し、化学発光によるサザンプ
ロット法を実施した。
ⅠH．GeneScan PCR法
いくつかのエクソンのプライマーを組み合わせて作ったPCR反応液に蛍光標識dCTP（R6G）を加えPCRを行い、そのPCR産物をシークエンサーで解析した。
シークエンサーでは泳動される位置と蛍光の強さからエクソンの長さと相対的なPCR産物の量が測定できる。

ソン2〜5をエクソン毎1？数個スキップしたものがみられた。サザンプロット法については3例実施し、3例とも重複が確認された。GeneScanPCR法では正常なェクソンとの比率が重複のある場合には正常のほぼ2倍の高さとなるので同定が容易であった。
この方法により5例ともエクソン2だけが正常のほぼ2倍となり、エクソン2の重複が同定できた。
考察
従来のHindIIIでDNAを切断し、プローブにcDNAを使用したサザンプロット法では、エクソン2がエ
クソン1に近い位置に泳動され、エクソン2の長さも62bpと短いため検出が困難だったが、プローブにDNAのPCR産物を使用したので、エクソン前後のイントロンも付加されて感度が上がり、いろいろなエクソンを組み合わせることで検出が容易になった。
また、GeneScanPCR法は反応をプラトーに達する前の指数関数的に増幅されるサイクル数で停止させるため増幅率が一定となり、定量的に判定ができるようになった。エクソンの重複についてはサザンプ
ロット法の結果とほぼ一致している。この方法を利用してエクソンの重複の同定や、エクソンの欠失・重複が確定している家系の保因者診断も可能となった。
今回検討したエクソン2の重複の異常はframe
shiftするため、DMDの表現型を呈すると考えられる。しかし今回のエクソン2の単独重複の症例ではリンパ球のジストロフィン遺伝子に正常なmRNAがまったく見られない症例が2例のみで、他の3例については正常なmRNAを含むいろいろなサイズのmRNAが確認され、スプライシングの過程で修復が行われているのではないかと推測された。今後は筋組織のジストロフィンの解析が望まれる。

結果
mRNAの解析では、エクソン2の重複家系5例のジスロフィン遺伝子において、エクソン1〜6の間を増幅した際に、複数のサイズのcDNAが確認された。
正常なcDNAのほか、正常より長いcDNAには、エク
ソン2が重複したものやその重複にエクソンXが挿入されたものなどがみられ、短いcDNAには、エク−102−1．1±2．7〃Ⅴ）と不明瞭だったが、対照群では、潜時144

筋強直性ジストロフィーにおける事象関連電位の検討〜281ms（229±57．6ms）、振幅4．7〜8．2FLV（平均5．9±1．3〝Ⅴ）と明瞭に認めた。またNlOO潜時は、MyD123〜179ms（147．7±23．4ms）、対照群92〜128ms（112．5±

分担研究者：近藤 浩
国立療養所新潟病院神経内科

12．7ms）、N200潜時は、MyD284〜385ms（330．7±36．2ms）、共同研究者：石津暢隆遠藤 稔米持洋介石川 厚，

対照群227〜276ms（250．8±22．3ms）と、いずれもMyDでの遅延が明らかだった。これらの異常は、年齢、罷病期＊工藤由理
国立療養所新潟病院神経内科，＊リハビリテーション科

目間、機能障害度、知能障害の程度、呼吸不全の程度等と関連はなかった。

的

筋強直性ジストロフィー伽yotonic dystrophy：MyD）
は、筋症状以外に多彩な全身性病変を有し、知能障害、考察′

htyDの中枢神経障害については、打、h侃Ⅰなどの画像診
断や知能検査の検討はあるが、事象関連電位の検討は少性格変化、自発性低下、脳室拡大、大脳白質病変など様々
な中枢神経障害も伴うことが特徴である。MyDの中枢神
経障害の事象関連電位による検討としてはP300の報告が少数あるのみで、それ以上の検討はない。我々は、P300ない。勒DのP300について、妻らl）は潜時の遅延はない
が振幅は有意に低下し、阻ISや脳波、打での脳室拡大との他、ミスマッチ陰性電位hismatchnegativity：LAN）
を合わせて検討し、特徴ある所見を得たので報告する。

低下のみでなく、潜時の遅延も高度であることが特徴的であった。P300は、感覚情報の脳における能動的処理過は相関しないと報告した。今回の我々の検討では、振幅

程、心理過程を反映し、刺激に対する注意度、課題の難方法

対象は、検査の目的、方法を理解し、課題を正確に遂行しえた町D患者6例（年齢亜〜60歳、平均53．5歳）、および対照群として他の筋ジストロフィー患者6例（年易度、年齢等により変化する。MyDでは、振幅、潜時とも明らかな異常を示し、感覚刺激に対する集中力、注意力、処理力の異常が示された。一方Ⅷ桝は、感覚刺激の無視条件下で誘発され、規則的に連続する刺激系列の物

齢48〜61歳、平均53．8歳）。記録は、国際10−20法のFz、Cz、Pzより両耳菜連結基準で行い、刺激は標準刺激

理的特性の逸脱性変化hismatch）を自動的に検出する過程を反映する。町Dではhnmの誘発が全例不良であり、1000Hz、標的刺激2000Hzのtonepipを両耳にヘッドホ

刺激に対する注意や、早期の情報処理に関連するNlOO、ンで呈示し、刺激音庄80dB肌、標的刺激の呈示確率15％とした。P300は、刺激間隔2秒、分析時間は刺激前20伽S、N200の遅延も明らかだったことより、町Dでは、P300のような随意的・能動的情報処理の異常のみでなく、刺激

刺激後80伽Sとし、標的刺激の数を数える計数課題とした。Ⅷ肌は、刺激間隔1秒、分析時間は刺激前10伽IS、に対する注意や、早期の自動的処理過程の異常も高度であることが判明した。これらの結果は、hI沖の日常臨床で刺激後400msとし、音を聞き流すよう指示した無視条件問題になる知能障害、注意力低下などを客観的に裏付ける結果と思われる。また、全例で高度な異常がみられたとした加算回数は40回、眼球運動等で±100〃Vを越える電位はアーチフアクトとして加算から除外した。

ことは、認知機能障害が臨床症状に関わらず普遍的に存P300、Ⅷ餌とも、各記録部位での頂点潜時、および刺激呈示前の平均電位を基準とした振幅を測定した。また在することを示唆する。今後は、画像や病理学的変化との対比や、病気の経過と共にどのように変化するのかな

Ⅷ別は、標的刺激波形から標準刺激波形を減算して得られる、潜時100〜300鮎の陰性成分とした。今回は、P300

どについて検討を重ねる必用がある。

はPz、Ⅷ別はFzでの結果を代表として検討したまた、

結 論
MyDでは感覚情報の能動的処理過程を反映するP300のP300に先行するNlOO、N200についても検討した異常のみでなく、早期の自動的処理過程を反映する肌帆

結果

MyDでは、P300潜時は404〜563ms（平均476．2±の異常も伴い、普遍的に存在するMyDの高次月閲幾能障害の特徴を示す所見と考えられる。

59．5ms）と著しく遅延し、振幅は2．7〜12．7㌦（平均7．5±3．4上川）と低下し誘発不良であった対照群では、潜時は323〜385ms（平均361．0±19．如S）と遅延なく、一振

参考文献
1）妻ら：筋緊張性ジストロフィー症における事象関連電幅も10．6〜20．3㌦（平均14．5±3．0〃Ⅴ）と良好であった。Ⅷ桝はhtyDではいずれも誘発不良であり、潜時は158

位．筋ジストロフィー症の遺伝、疫学、臨床および治療〜27如S（222．2±41．8ms）、掛副ま−3．5〜4．3〃V（平均

1989

ー103−

開発に関する研究 昭和63年度研究報告書，p26卜263，

徐脈性不整脈で心ペースメーカー植え込み術後に脳梗塞が生じた筋強直性ジストロフィーの一例
分担研究者： 土屋 一郎
国立療養所箱根病院神経内科
共同研究者： 山口亜希、横山照夫、
伊藤博明、石原博幸
国立療養所箱根病院神経内科［緒言］
筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy）の合併症として心伝導障害は頻度も高く、特に洞不全症
候群（sick sinus syndrome）、高度の房室ブロック（atrioventrieularblock）、徐脈型心房細動（atrial
fibrillation）は、突然死の原因として重要で、心ペースメーカー植え込み術の適応であり迅速な対応が必要である。一方、洞不全症候群や心房細動は脳塞栓症の危険因子としても広く知られており、このことを念頭において対応すべきである。今回我々は、筋強直性ジストロフィー患者に徐脈型心房細動が生じ、ペースメーカー植え込み術後に心原性脳塞栓症が発症した一例を経験したので報告する。
［症例提示］
症例：56歳 男性
現病歴：平成12年より筋強直性ジストロフィー、1度房室ブロック、完全右脚ブロック、糖尿病にて当院外来通院していた。2001年1月頃より、歩行困難が増強しはじめ、つたい歩きの状態であった。平成
14年6月1日より食欲低下が出現したため、6月10日に当院受診し脱水の診断にて同日入院となった。
第1回目入院後経過：意識清明、血圧98／54mmHg、
脈拍50／min・整。腱反射は低下ないし消失、歩行はできず車椅子で移動していた。入院同日、突然の意識消失が出現。血圧143／72mmHg、脈拍20／min，自発呼吸低下を認めたため、気管内挿管施行。脈拍は硫酸アトロピン投与後、100／minまで上昇するも不安定であり、意識レベルはJCSlO、明らかな麻痔は認めなかった。心電図にて徐脈型心房細動を呈していたため、緊急心ペースメーカー植え込み術が必要と判断した。他院へ転院、同日心ペースメーカー植え

吸収域を認めた。心原性脳塞栓症と診断し、脳梗塞に対する治療を開始したが、意識レベル、麻嫁の改善は認められなかった。
［考察］

筋強直性ジストロフィー患者の心伝導障害は、房室ブロックの頻度が高いが、洞不全症候群や心房細動も生じやすい。これらの不整脈で徐脈が高度になると心ペースメーカー植え込み術が必要となる。
当院でも現在入院中の筋強直性ジストロフィー患者32例中6例に心ペースメーカー植え込み術を施行したが、そのうち房室ブロックによるものが5例、
徐脈型心房細動が1例であった。特に心房細動は、
心房内血栓が生じやすく脳塞栓症の原因となりうるため注意を要する。また、本症例のようにそれまでは房室ブロックで経過していても、徐脈が生じた
ときには徐脈型心房細動を呈することもある。よって心伝導障害の種類も変化することも念頭において心電図検査を行なうべきである。一般に徐脈型
心房細動で心ペースメーカー植え込み術を施行する際には、植え込み術前より十分な抗凝固療法を行ってから施行されているため、脳梗塞を合併することは少ない。しかし、筋強直性ジストロフィー患者の徐脈型心房細勤に心ペースメーカー植え込み術を施行するときには、緊急で行うこともあり、術前に十分な抗凝固療法を行わず施行せざるを得ない
場合もある。その際には、今回の症例のように通常起こりにくい脳梗塞が生じる可能性がある。よって、徐脈型JL、房細動で心ペースメーカー植え込み術後には、脳梗塞の発症も考慮して神経学的所見の変化にも注意すべきである。また、緊急を要さないようなときには術前からの抗凝固療法も考慮すべきである。
［結語］
徐脈型心房細動で心ペースメーカー植え込み術後には、脳梗塞を生じることもあり神経学的所見の変化にも注意すべきである。

込み術を施行された。術後のペ「シングは良好で意識レベルも著変なかったが、術後2日目の意識レベ
ルはJJCSlOOで左上下肢の自発運動は認めなかった。
第2回目入院後経過：術後10日目に当院転院。意識レベルはJCSlOO、血圧153／76mmHg、脈拍70／min
・整、Cheyne−Stokes呼吸であった。瞳孔正円同大、
両側対光反射迅速、眼球運動障害を認めず、角膜反
射・睦毛反射・毛様体脊髄反射は正常、左同名半盲を認めた。．左上下肢自発運動を認めず、腱反射は低下ないし消失、Babinski徴候陰性であった。頭部
CTを施行したところ、右中大脳動脈領域の広範な低−104−

筋強直性ジストロフィーの頚部画像所見の再検討（第2報）
分担研究者： 土屋 一郎
国立療養所箱根病院神経内科
共同研究者：石原博幸、伊藤博明、
横山照夫、山口亜希
国立療養所箱根病院神経内科【緒言】
筋強直性ジストロフィー（MyD）で後縦靭帯骨化症（OPLL）の合併が多いことは当院の村上らが報告1）している。この報告は単純Ⅹ線検査のみによる検討であったので、我々は昨年度から頸椎CTと脊髄への影響をみるため同htRI検査を加え、本症の頚部画像所見の再検討を開始した。その結果hIyDではOPLLや頸椎症の合併が多いことを確認した。今回はさらに症例を加えて検討したので、MyDとOPLLの病因的関連性について考察を加え報告する。
【対象および方法】
対象はMyD30例、男15例、女15例、年齢33−70
歳、平均55．2歳、歩行困難の自覚を発症時期として羅病期間8−43年、平均20．4±12．0（標準偏差、以下同）年である。これらの対象症例に頸椎単純Ⅹ−P、同CT・htRI検査を施行し、さらにHbAIc値、末梢血リンパ球CTG反復長の測定を行い、OPLL例と非OPLL
例とでこれらの値の差異を比較した。優位差検定にはStudent t testを用いた。
【結果】
対象30例中頸椎OPLLは4例（男2、女2、13．3％）、椎体癒合が2例（男2、6．6％）、椎間板ヘルニアが4例（男3、女1、13．3％）、椎体cystが1例（男1、6．6％）、
そして骨棟形成が6例（男4、女2、20．0％）に認められた。
OPLL例4例のうち連続型は1例（男）、分節型は3例（男1、女2）であった。連続型の1例は、羅病
期間は23年で、OPLLによる臨床症状はないが、頸椎X−PとCTでC2r5で連続性OPLLを認め、MRIで脊髄の圧迫と偏位が明瞭に描出された。その末梢血リ
ンパ球CTG反復長は3．0−3．3Kbで、HbAIc値は5．0であった。OPLL例の羅病期間は9−23年、平均14．3±5．56年で、非OPLL例の22．1±12．2年と優位差はなかった。また罷病期間に関係し、頸部筋脱力は診
察上両群で差はみられなかった。OPLL例のHbAIc値
は4．7−5．0％で全例正常域であった。OPLL例のCTG
反復長は3．15−5．1kb、平均3．90±1．06kbで、非OPLL例の4．73±2．60kbと優位差はなかった。

ー105−【考察およびまとめ】
本邦の一般住民におけるOPLLの発生頻度は約2−3％とされ2）、今回の13．3％という結果は、村上らl）の22．7％程ではないが高値であり、MyDではOPLLの合併が多いことが示された。
OPLLの病因としては遺伝的要因、局所ストレスそして代謝性要因などが考えられている。まず遺伝的要因については、近年その責任遺伝子の追求が行われ、第6番染色体上のCOLllA23）や第21番染色体上のTGF遺伝子などが候補に挙げられている。しかし
DMPK遺伝子が存在する19q．13．3近傍の異常は報告されておらず、MyDとOPLLが遺伝子レベルで病因共通性をもつ可能性は現時点では低い。次に局所ストレスについては、htyDでは頸部筋脱力を認め同ストレスの存在が予想される。しかし今回OPLL例と非OPLL例で羅病期間や頸部筋脱力の差はないので、OPLL例で同機序がその発症要因に占める役割は小さいと考えた。代謝性要因では、OPLLと糖尿病との関連を指摘する報告とそれを否定する報告があるJl）
MyDでは糖代謝異常が高率に合併するが、今回のOPLL例はHbAIc値は全例正常域で糖尿病の関与は少ないと思われる。OPLLは副甲状腺機能低下症に高率に合併する1）が、htyDでは50％以上の症例で偽性副甲状腺機能低下症を来すとする報告がある5）。従ってMyDでOPLLの合併が多い理由のひとつとしてこのような内分泌系異常を介した機序が考慮された。
【文献】
1）村上慶郎ら。筋萎縮症患者における脊柱靭帯骨化について。筋ジストロフィーの遺伝、疫学、臨床および治療開発に関する研究 昭和62年度研究報
告書p95−96．
2）劉棍泉。頚椎後縦靭帯骨化症の疫学調査一本邦人と台湾住民の比較−。日整会誌64，401−408，
1990．
3）Maeda S et al．Functionalimpact of humancollagen alpha2（XI）gene polymorphismin
pathogenesis of ossification of the posterior
longitudinalligament ofthe spine．JBoneMiner
Res．16：948−957，2001

4）川村力ら。後縦靭帯骨化症により横断性脊髄症を呈した筋緊張性ジストロフィー．2症例報告。臨床神経26：387−394，1986．
5）KinoshitaMetal．Abnormalcalciummetabolism
in myotonic dystrophy as shown by the
Ellsworth−Howard test andits relation to CTG
triplet repeatlength．J．neurol．244：613−622，
1997アセトアミノフェン法を用いたDuchenne型筋ジス
トロフィー患者の胃排出能の評価と消化管運動促進剤（クエン酸モサプリド）の影響
分担研究者：本家 一也
国立療養所医王病院
共同研究者：大野一郎
国立療養所医王病院（はじめに）Duchnne型筋ジストロフィー（DhD）の合併症として、循環器・呼吸器障害のほか、急性胃拡張をはじめとする消化器障害も多く、対応に苦慮している。また時として死因にすらなる。このため消化管機能の評価と対応はDMD患者の診療の上で極めて重要である。DMD患者の上部消化管機能を評価している研究は過去にもなされており、食事にラジ
オアイソトープを混入し胃からの排出の遅延を観察しており若年者では腹部症状が現われるようになる以前から胃排出時間の遅延を認めているという。

（目的）DMD患者の消化管機能を評価するために、簡便な方法としてアセトアミノフェン法を用いる。
先行のラジオアイソトープを用いた研究1）〜3）は若年対象（それぞれ平均16．5歳、8．4歳、8．2歳）であるため、さらに進行したDMD患者の胃排出能を評
価し、日常の臨床の一助とする。また消化管運動促進剤の効果を計る。
（対象と方法）対象は、本研究の意図・必要性を理解して噴き、本人もしくは保護者からインフォーム
ド・コンセントが得られた当院入院中のDMD患者3名（平均36歳）で対照群としてDMD以外の筋疾患
患者2名および健康成人3名についてアセトアミ
ノフェン法を用いた。アセトアミノフェンを20mg／kgを栄養剤とともに投与し15分ごとに採血をして血中濃度を測定した。消化管運動促進剤についての見当は日を改めて行った。クエン酸モサプリドを
検査2日前から15mg／日投与し、検査当日はアセト
アミノフェンを内服する30分前に投与した。
（結果）DltD患者3名の平均年齢は36歳で、臨床的障害度は全例ステージⅧ、で人工呼吸器管理下にあった。血清CK値も平均117．5IU／LとDMDとしては既に低下している段階であった。栄養方法は、非DltDの1例を除き、経鼻胃管によってなされていた。腹部症状としては、いずれも食後に腹部膨満を認めていた。DMD患者のアセトアミノフェン血中濃度は健常者に比べて速やかに上昇し、30分後には最高血中濃度に達する傾向がみられた。またアセトアミノフ
ェン内服45分後の値（18．6±4．6〃g／ml）は健常者群のそれ（10．9±2．0〃g／ml）に比較し高値であった。非DMDの血中濃度は他群に比べ立ち上がりが遅い傾向があり、45分値（4．6±1．0〃g／ml）は他群に比べ低値であった。

DMD患者3名に対して、クエン酸モサプリドを予め投与しておき同様の検査を行ったところ、投与前に比べて血中濃度の上昇が綬徐になる傾向が見られた。非DMD患者群では、血中濃度の増加すなわち胃からの排出が促進しており、DMD患者群では、3例のうち2例で明らかな血中濃度の低下、すなわ
ち胃からの排出の遅延がみられた。
さらに頻回に胃拡張を発症するDMDの1例において
モサプリド投与中の胃排出を検討したがやはり対照群に比較して克進していた。
（考案）DlOの重篤な合併症である胃拡張の原因として、胃壁平滑筋の障害による消化管運動の異常とする説がある。過去に99mテクネシウムを用いて胃の排出能を評価した研究がなされているが、いずれの研究の対象も若年であり呼吸器障害が蹟性化していない進行度である。
今回の結果は、過去になされた研究とはまったく逆の結果で、DMD患者の胃排出はむしろ克進していた。一名においては胃内に停滞することなく十二指腸に墜落しているといった印象さえあった。先行の報告では、患者の胃の排出能は低下し食物は胃内に停滞するとされている。今回の対象患者は先行研究の対象より年齢、臨床症状もさらに進行しており、胃壁平滑筋の萎縮もさらに進行しているものと予想される。このことにより、一部の患者では食事が胃を素通りするほどの現象が起こっているのかも知れない。胃切除後などに起こる早期ダンピング症
候群は、高張のまま残胃から急速に排出（墜落排出）されることによる全身の血管運動症状や腹部の症状である。これらの症状とわれわれがDMDの患者の食事に関連した症状の一部は極めて似ている。また
クエン酸モサプリドは、セロトニン受容体を刺激し消化管運動を促進する薬剤である。胃からの排出が遅延している非DMDの筋疾患患者2例に投与した結果も、胃排泄を促進する傾向がみられた。この点に関しても今回対象としたDMD患者の結果は逆であり、クエン酸モサプリドを予め投与しておくことにより、胃排出能は低下し、15分後のアセトアミノフェン血中濃度は健常人に近づいている。クエン酸モサ
プリドは、消化管の平滑筋を刺激するとされているが、患者の残存する幽門周囲の筋を刺激して、収縮を促し胃からの排出を正常化している可能性があるのではないかとも思われた。もしそうであるなら、DMD患者の消化管平滑筋の疲労を招く可能性もあり、消化管運動促進剤を投与するにはさらに検討を要することを示唆するものと思われる。
（参考文献）
1）BarohnRJ．N励gJJMbd1988；319：15−8．
2）StaianoA．Jjbohtr1992；121：720−4．
3）OkanM．7五戒ノ伶dbか1997；39：69−74
4）BensenES．AldjWルおd融abn1996；77：
512−4．

−106−

Duchenne型筋ジストロフィー患者に対するアンギ
オテンシン変換酵素阻害剤早期投与の有用性について副作用症状は認められず、また、血液検査においても特に異常は認められていない。

分担研究者：本家 一也
国立療養所医王病院

考察
ACEIの投与は、拡張型心筋症（DCM）ではNYHA2の時点から開始することが標準となっているが、Dhmにおいては標準化されておらず、心機能の低下を認めるようになってから開始されているケースが国内では多いと思われる。DMDでは7才時頃からVIR／S
比が1以上やdeep Qなどの心電図異常を認めるようになり、10才時ではほとんどの症例で異常を認める。これらの心電図異常を認める時期はNYHA2に相当すると考えられ、遅くとも10才頃からACEIの投与を開始する必要があると思われる。ただ、DlIDの場合、ほとんど全ての患者で心筋症が発症することから、心電図異常を認める前でも心筋保護を目的に、より早期にACEIの投与を開始しても問題はなく、より有効性が高いのではと考えている。そこで本研
究では6歳時より投与を開始するプロトコルを作成し、早期投与の有用性を検討している。
投与を開始した患者の中には開始時すでにCTR
O．50以上の心拡大を認める症例もあったが、17ケ
月以上投与している12名全員でCTRは0．50以下となっている。若年心不全死のリスクファクターが検討されており、10才時でのCTR O．50以上もその一つに挙げられている2）。このことからCTRの拡大を防止することは重要と思われるが、6才頃より
ACEIの投与を開始することにより、今のところコントロールできており、早期投与は心筋症の悪化を防止できるように思われる。
今後、このACEI早期治療プロトコルによる治験が多施設で行われ、その有用性が明確になることを望んでいる。
一方、骨格筋症状に対するACEIの効果について
は症状は悪化しており、有効性はないと思われる。

共同研究者： 大野一郎，＊森尻悠一郎
国立療養所医王病院小児科，＊富山県立高志学園
目的Duchenne型筋ジストロフィー（DlID）患者では心筋症のコントロールのために高年令者のほとんどでアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）が投与されているが、いつ頃から投与を開始するのがよいかは明らかになっておらず、心機能が低下してきてから投与されている場合が多いと思われる。以前の調査では、DMDの15％前後が若年心不全で死亡しており1）、これを防止するためにはもっと病初期から
ACEIの投与を開始する必要があると考えている。本
研究では、10才前のDMD患児にACEIの投与を開始
し、早期投与の有用性について検討している。
方法
2000年4月より6才から10才のDlfD患児に対して、ACEIの投与を順次開始し、定期的に診察および胸部X−P、ECG、UCG、血液の検査を行い、有用性を検討している。ACEIにはマレイン酸エナラプリル
を使用し、投与量については2．5mg／日で開始し、副作用症状、血圧、CTR、血柴BNP値を参考に6才〜9才で2．5mg／日、9才〜12才で5mg／日、12才〜15才で7．5mg／日、15才以上で10mg／日としている。投与方法は朝食後1回で、なるべく錠剤で投与している。
なお、本薬剤については患者、家族に十分に説明し、了解と内服希望のもとに投与を行っている。
結果
投与を開始した患者は13名で、投与期間は現在、3ケ月から30ケ月となっている。
17ケ月以上投与している12名で心胸郭比は投与前0．43から0．56、4名で0．50以上だったが、現在0．42
から0．49と全例で0．50以下となっている。また、UCGでもLVEF O．40以下の症例は認められず、血祭BNP値も正常範囲内となっている。
運動機能障害度については12名中7名で障害度が1から3悪化した。
副作用については全例において咳、低血圧などの

−107−

結論
DMDの病初期、6才頃からACEIの投与を開始する
ことにより、心筋症の悪化を予防することができる
ように思われる。
参考文献
1）祖父江逸郎、西谷裕編：筋ジストロフィー症の臨床，医試薬出版，東京，昭和60年，p247．
2）筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的
心理学的研究・心不全マニュアル，平成3年，
plO．

軽症群（n＝10） 重症群（n＝21）

DMD患者の心室性不整脈の検討一各心不全の指標や心拍変動解析による自律神経活動との関係一渡辺宏雄1）

30．3±9．2

33．4±6．5

87．5±15．1

88．1±11．6（pg／ml）

28．7±22．3

45．2±30．9（pg／ml）

15．2±14．1

39．7±40．6（mm）

42．1±9．853．1±9．8

47．9±12．1

40．2±13．2

HF

349±304265±211

LF／HF

2．32±0．85

3．40±1．64

年齢
平均HR
ANP

加藤義弘1）2）、

BNP＊

国立療養所長良病院小児科1）、

LVD d＊

岐阜大学医学部スポーツ医科学2）

EF【緒言】Duchenne筋ジストロフィー（DMD）患者に（％）＊：pく0．05

おいては、心機能の低下とともに心室性不整脈を合【考察】併する。近年DhlD患者における心不全治療にβ遮断

DMD患者におけるβ遮断薬を導入する前に、DlID薬が有効であるとされ、本研究班でもそのエビデン

患者の不整脈の重症度と心不全の各指標や心拍変動スを確かめるべくスタディがされようとしている。

解析による心臓自律神経活動との関係を明らかにす

心不全と心室性不整脈に対する治療を再考するためることを目的とした。

に、心室性不整脈と心不全の指標と心拍変動解析に

心拍変動解析は自律神経機能の非侵葉的評価法のよる心臓自律神経活動の指標との関係について検討一つであり、DltD患者では副交感神経活動の指標とした。

なるHF成分が低下することが報告されている1）2）。

【方法】入院中のDMD患者31名（16歳から44歳、今回の対象者でも比較的重症な心不全患者では、HF

平均30．0±7．5歳）を対象に24時間ホルター心電図成分の目内変動は消失し、HF成分の低下する傾向が記録を行った．その結果，2連発以上の心室性期外みられた。しかし、JL、室性期外収縮の重症群と軽症収縮（PVC）のみられた症例を重症群（21例），PVC

群を比較では、BNP値やLVDdなどの心不全の重症度がみられないかみられても単発性のものであった症と開通する指標では有意差が認められたが、HF と例を軽症群（10例）とした．

LF／HF とも両群間に有意差はみられなかった。今回

心臓超音波検査htモード法にて，左室拡張末期径の結果からは、心不全の重症度と心臓自律神経活動（LVDd）と左室駆出率（EF）の計測を行った．またの関係は認められなかった。

採血により血中ANP，BNP濃度の測定を行った．心拍β遮断薬は心臓自律神経活動にも影響を与えると変動解析は、ホルター心電図に記録された心電図の考えられ、導入の際には心臓自律神経活動について

RR間隔を高速フーリエ変換（FFT）解析し、高周波同様な評価を行なって行きたい。

成分（HF）と低周波成分（LF）に分解し、HFを副交
感神経活動の指標に、LF／HFを交感神経活動の指標

1）Yotsukura M，et．Al．Nine−year follow−upとした。1時間ごとの評価を行ない、24時間の平均

study of heart rate variabilityin patientsと夜間睡眠時の平均を求めた。

with Duchennertype progressive musclar【結果】軽症群と重症群の各検査結果の平均±標準偏差を表に示す．BNPとLVDdにおいて軽症群と重dystrophy．Am HeartJ1998；136（2）：289−96．

2）土田晃ほか、小児期Duchenne型進行性筋ジスト症群の間で有意差がみられた．年齢、平均心拍数、ロフィー症における心拍変動の解析 日児誌

ANP濃度、LVEF、そして心拍変動解析でのHF、LF／

2000；104（3）：337−340．

HFには有意差はみられなかった。（表中の数字は24
時間の平均値）−108−

筋強直性ジストロフィー患者の心機能の経年的変化

49．5msecと有意に延長していた。年平均延長率は1．7％（−1．9〜4．9）であった。

分担研究者：久留 聡
国立療所鈴鹿病院リハビリテーション科
共同研究者：小長谷正明t）酒井素子t）
木村正剛＝若山忠士1）安間文彦2）
1）国立療養所鈴鹿病院神経内科
2）国立療養所鈴鹿病院内科

3．心エコー所見の変化：1993年の初回調査では、13例のLVEFは59．5±18．9％であり、4例が50％未満であった。最終調査時のLVEFは46．2±15．3％と有意に低下しており、うち10例が50％未満であった。1例で肥大型心筋症様の所見が認められた。
4．BNP：1997年の初回調査では26．7±17．5pg／mlで緒言：あったが、最終調査時には61．4±47．4pg／mlと有意

筋強直性ジストロフィー（MyD）は高率に心伝導障
害を来たし、末期には10％以下の患者が心不全症状を呈する■）とされる。心機能の評価には電気生理、
超音波、核医学、液性因子などを用いて行われ、データが蓄積されつつあるが、長期にわたる経年的評価を行った報告は少ない。
目的：
筋強直性ジストロフィー（hIyD）患者の心機能の経
年的変化を調べる。
方法：
1．対象は1993年時点で当院に入院中であった非先天性lIyD患者13例（男性10例、女性3例）。初回
調査時の年齢51．9±5．2歳。CTGリピート数は1000に上昇していた。
5．PR間隔とLVEF、PR間隔とBNPの間、LVEFとBNPの間にはいずれも有意な相関は見られなかった。
BNP測定を開始した1997年と調査終了時点の2002年とを比較してBNPの上昇とLVEFの低下とがそろって見られたのは9例中5例であった。
考案
心電図所見では従来の報告通り、房室ブロックが高率に認められた。PR間隔は経年的にみると進行性で、5例が心臓ペースメーカー埋め込みを行った。
PR間隔の年平均延長率は1．7％であり、従来の報告
2）とほぼ一致した。
LVEFは調査開始時点では平均59％と正常下限で−4000。

あったが、最終調査時には46％と有意に低下してい2．心電図は標準心電計（フクダ電子製FCP−4301）

た。既報告ではLVEFは正常ないし軽度低下の報告を用いて記録、心エコーは超音波断層心エコー装置が多い。また1例のみに肥大型心筋症様の所見が認（日立メディコ、EUB−415）を用い、左室長軸断層められた。

より左室駆出率（LVEF）を算出した。

BNPは高値を示し、経過とともに上昇した。ただ

3．1997年以降は年4回測定した脳性ナトリウム利

し、LVEFの低下とBNPの上昇とが一致してみられた尿ペプチド（BドP）値も検討に加えた。

のは約半数であり、どちらか一方での評価では不充

結果分であると考えられた。

1．臨床経過：調査期間中に6例が死亡し（死亡時
年齢61．5±3．3歳）、死因は3例が誤嘆・窒息、1MyDでは高率に伝導障害・心筋障害を呈し、進行性の経過をとることを示した。今後症例を増やすと例が多臓器不全、1例が突然死であった。平均観察

ともに、核医学的評価や病理面からの裏づけをとっ

期間は7．9±2．6年であった。また5例が心臓ペーて行くことが正確な病態把握のために重要である

スメーカー埋め込みを施行された。

と考える。
文献

2．心電図の変化：1993年の初回調査では12例（92％）に異常所見（Ⅰ度房室ブロック10例、脚ブロッ
ク6例、T波異常6例、異常Q波2例など）が認められた。最終調査時点までに加わった心電図所見は、刺激伝導障害の進行5例、左軸偏位1例、T波異常

1）Nguyen HH，et al：Pathology of the cardiac
COnduction systemin myotonic dystrophy：A
Study of12cases．J Am Coll Cardiol，
11：662，1988
2）Hawley RJ，et al：Myotonic heart disease：A
Clinical follow−up．Neurology，41：259，1991

一l例であった。PR間隔は初回調査では220．5±
34．3msecであったが、最終調査時には253．6±−109−Duchenne型筋ジストロフィーにおける心不全

結果に対するβ・blocker療法の効果に関する研究

両群間で投与前の年齢、体表面積、Dd、EF、

樋口嘉久正木元子 白石一浩
三好広典上山敬直

LVWSに差はなかった。

国立療養所宇多野病院

両群ともに急性心不全は認めなかった。両群ともに対照と、2年後との比較では、DdI、EFには有意な差は認めなかった。（G−1：EF＝40．7±12．9

緒言
慢性心不全を有する特発性拡張型心筋症に対−→41．8±8．6，LVDdI＝36．9±8．6→37．7±9．0，するβ・blocker療法の有効性はすでに明らかに

G・2：EF＝45．9±14．4→42．8±9．8，mdI＝36．2±

され，Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に

6．4→37．1±7．5）． LVWSはG・1においては皇おける効果も示唆されている．当院では2年前年間で有意な変化は認めなかった（mS＝9．9より心機能障害を有するに対するβ±9．0→10．4±8．3）。G・2においては有意に増加−blocker投与を行ってきた．その効果を検討したを認めた（mS＝6．7±9．3→12．4±10．5ので報告する．

p＜0．05）。

方法

考察

DMD

軽〜中等度の心機能障害を有するDMD38例

両群ともに、EF、DdI、においては経時的変のうちβ・blockerを投与できたDMD20例（G−1）

化は見られなかった。Ⅰ＿ⅣWSにおいてのみ両群と合併症や受診の都合等によりβ−blocker投与間に差を認めた。DMDは後下壁の心基部から心できなかった18例（G−2）の2群について後方筋障害が見られるケースが多く徐々に溺慢性に視的に比較検討した。

進行していた。β・blocker非投与群においては、

G・1ではCarvedilolを0．05mg／kgより開始し最増悪するケースが多かった。β・blocker投与群に高0．3mg／kgまでゆっくり増量していた。心不全

おいては、改善はみられなかったが、殆ど変化はの悪化にて中止した例はなかった。

認めなかった。

全例に対し6ケ月毎に心エコーにて左室拡張
末期径係数（INDdI）、左室駆出率（EF）、INwall

結論
β・blocker療法はDMDにおいて、心筋障害のmotionscore（LVWS）を計測し2年間追跡followを行った。Ⅰ〃DdI＝m〟体表面積（BSA）。

進行を抑制すると考えられた。

mSとは左室短軸像を18分画し各々の壁運動
参考文献

を

PackerM． NEnglJMed2001；344：1651−8．

normal＝0，

Efrtctofcarvedilolonsurvivalinseverechronic
heartfaHure．

hypokinesis＝1

SeVerehypokinesis＝2
akinesis＝3

aneurysm＝4

IshikawaY．AmHeartJ1999；137：895−902
CardioprotectionfbrDuchenneとし合計点数を表示し，それぞれの項目の変化を検討した。

ー110−

smusculardystrophy．

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するア
マンタジンの効果

次第に効果が弱くなることが考えられ、長期投与がためらわれる．

分担研究者： 多田 和雄

今回、症例1で著明な意欲低下があり、その治療の国立療養所兵庫中央病院 神経内科

ためにアマンタジンを投与したが、呼吸機能の障害に対しても有効であった。中枢神経を興奮させるメ

共同研究者：戸枝幸太郎，二村直伸，
河本邦彦，小坂佳代子
同神経内科

チルフェニデイトが著明な高CO2血症を改善した（2）との報告があるが、副作用が強く、とても使用できない。
MyDの患者の夜間Sp02が低下しているときに体位交「目的」
筋強直性ジストロフィー（九tyD）の呼吸不全に対し換すれば直ちにSp02の上昇がみられることは日常的に経験することであり、また呼吸機能障害の程度て呼吸器療法が行われているが、呼吸器の使用を嫌が日によって大きく異ることから、ごく微妙なことがったり、うまく使用できなかったり、あるいは呼で呼吸状態が左右されていると考えられ、不眠を伴吸器を使用しなくてもそれほど大きな影響がない

わない程度の軽い興奮で呼吸状態が改善されたの場合もある．MyDの呼吸機能障害は末梢性よりも中枢性の要素が強い場合が多いことが知られているではないかと考えられる。

ので、この呼吸不全にたいする薬物治療の可能性を検討する．

今回は短期間だけのデータしか得られていないが、長期間のデータが必要である．また無効であった1例の解析もできていない．今後症例数を増やして検
討したい．

「方法」
夜間（午後9時から午前6時）のSp02の低下があ「文献」

り、PaC02の上昇のみられるM沖の患者4人に同意（1）本家ら．筋強直性ジストロフィー患者の呼吸を得たうえで、アマンタジンを100mg分2投与し、障害に対するセロトニンタイプ5−HIAレセプターア

パルスオキシメーターで夜間低酸素（Sp02が90％以下）の検討を行った．また脳血流シンチで脳血ゴニストの有効性について．平成12年度厚生省精神神経疾患研究委託費による研究報告集；38

流の変化を観察した．

（2）van der Meche FG et al：Treatment ofhypersomnolenceinmyotonic dystrophywithaCNS「結果」

stimulant．Muscle Nerve1986hIay；9（4）：34−4

アマンタジン投与1日後に、4名中3人の夜間低酸素が改善した．1名は変化がなかった．投与7日、10日、14日後には、4名中3名の夜間低酸素が有意に改善した（夜間のSp02が90％以下の時間がアマンタジン投与前の44．8±15．5％になった）．1名には有意差がでなかった．脳血流シンチでは特に大きな変化はみられなかった．1名が便通の異常を訴え、投与を中止した．
「考察」
MyDの呼吸機能障害に対してセロトニンレセプター
アゴニストが有効（1）との報告がある．またアミノフイリンが有効との報告があり、自験例でも少量のキサンチン誘導体が有効であった．しかし直接呼吸中枢を刺激する方法では、当初は有効であっても−111−

値を示し、SNIPはPImaxより有意に低値を示した（p＜筋強直性ジストロフィーにおけるSniff nasal
inspiratorypressure（SNIP）の検討

0．01）。

MyD患者のSNIPとPImaxの比（SNIP／PImax）は0．77±0．20

分担研究者：下山良二

で、対照群でのSNIP／PImax（0．90±0．21）より低い値であったが、有意差は認められなかった（P増．18）。

国立療養所松江病院リハビリテーション科

SNIPとPImaxはVCに対し、ともに有意な正の相関を示し
たが、SNIPとVCの方が相関係数が高かった。（SNIPとVC

目的
吸気筋力の評価法として最大吸気時の口腔内圧（PImx）がr＝0．87，p＜0．0005）（PImxとVCr＝0．78，p＜0．005）

用いられてきたが、マウスピースの周りの空気漏れや不完全考察

な吸気努力により評価は困難となる。近年、吸気筋力の評価法として、最強のSniff（ひとかぎ、鼻からすう）における正常人や神経筋疾患を対象とした検討で、SNIPはPImaxよ鼻孔の陰圧を測定するSNIP（sniff naPalinspiratory
pressure）の手法が報告されている。SNIPはPImaxに比べマり高値を示す傾向が報告されている。九IyD患者では顔面筋力の低下により、マウスピースをしっかりくわえられず空気漏

ウスピースを必要とせず、瞬間的に横隔膜が収縮した状態をれを生じPImaxは低い値を示すと予想されたが、今回の検討

測定するため高度の協調運動を要さず、小児や多様な神経筋

ではMyD患者のSNIPはPImaxより有意に低値を示した

疾患での非侵襲的かつ簡便な吸気筋力の評価法としての有効

この理由については、吸気筋力が非常に低下しShiffで起性が報告されている。顔面筋の筋力低下や意欲低下がみられこる鼻孔の狭窄が不十分となり、圧のロスを生じることの多い筋強直性ジストロフィーqtyD）患者に注目した

SNIP／Prmaxが低くなる可能性や、MyDの中枢障害により報告はなく、今回hlyDにおけるSNIPの検討を行った

Sniffにおける横隔膜の賦活に何らかの障害がある可能性も考えられる。
また他の報告での測定機器がPImaxを1秒間の平均値で表方法
対象はMyD患者の12例（男性5例、女性7例）であり、すのに対し、今回の報告で使用した機器はPImaxをピーク庄

年齢は29−62歳にわたり、平均は46．9±11．2歳（mean±

のみで表現するために、PImaxを過大に評価した可能性も考S．D．）であった。厚生省筋ジス班障害度分類では2から8にえられる。

わたる。SNIP、最大吸気圧（PImax）ならび肺活量（VC）を測定
結語

した）健常人でのSNIPとPImaxとの関連をみるため9例の対C旺ST社製呼吸筋力計・VITALOPOl佗R Kl1−101を用いhtyD患者

照群（年齢33．6±9．8歳、男性7名、女性2名）でSNIPとのSNIPを測定した。

PImaxを測定した。

SNIPとPInuxは有意な相関を示し，SNIPはPImaxより有意に

S＼工Pの測定はC肛ST社製呼吸筋力計・VITALOPOl肥R
甜−101を用いた。センサーのマウスピース接続部に栄養注

低値を示した。
SNIPとVCは有意な相関を示し、SNIPがllyDの呼吸筋力評価に入用シリンジの先端を按合した。シリンジ先端の回りを密ろう粘土で覆い、空気漏れのないように鼻孔にあわせたプラグ有用であることが示唆された。

を作り、これを鼻孔に挿入した。座位で軽く息を吐いた状態
文献（FRC）で、もう一方の鼻孔からシャープな最強のSniffを行
わせ、その陰圧を記録した。最低30秒の休憩をとり、10回

Uldry C：hhximal values of sniff nasalinspiratoryの試行を行い最大の値を結果として用いた。PImaxも同じ機

pressureinhealthy subjects．Thorax50：371，1995

器を用い、フランジつきマウスピースを用い座位にて鼻クリップで鼻をふさぎFRCから測定した。最低1分ずつの休憩を

Stefanutti D：Usefulness of sniff nasal pressurein

とり5回の試行を行い、最大の値を結果として採用した。

patientswithneuromuscularOrSkeletaldisorders・AmJ
Respir Crit Care Med162：1507，2000

結果
1例がマウスピースをくわえられずPImax・VCともに測定不能であった。以下、SNIPとPImaxがともに測定可能であった11例での検討を行う。
S＼IPの平均は29．2±23．8C打比の、PImaxの平均値は37．5±
27．8cmrt20であった。SNIPとPImaxは有意な正の相関を示した（r＝0．96，p＜0．0001）。9例でSNIPはPImaxより小さいー112−

Videofluorography（VF）を用いたMyotonic
dystrophy（MyD）の囁下機能評価

さらにMyD4例（すべて男性）について、ACE阻害薬のエナラプリル5mgを4週間投与し、VFを施行した。

分担研究者：福田 晴貴
国立療養所原病院 小児科
共同研究者：鳥居 剛，渡辺千種
中村 毅，満岡恭子
国立療養所原病院 神経内科目的
筋強直性ジストロフィー（MyD）における嘆下障害は病初期から高頻度に認められ、QOLに強く影響する因子である。嘆下造影（Videofluorography：VF）
は嘩下機能検査として簡便に施行でき、優れた検査法である。神経筋疾患の垂下状態をVFで評価した報告は散見されるが、htyDを対象にしたものは少ない。我々は、MyDの嘩下状態をVFで観察した。
対象
当院に入院あるいは外来通院中のhIyD患者12名（男
性9名、女性3名。平均年齢46．6歳っ羅病期間17．8年）。対照は健常人5名（男性4名、女性1名、年齢44．4歳）。
方法
20W／v％硫酸バリウム溶液に増粘剤（商品名トロミアップ）を加え、ポタージュスープ状の粘度にした検査食を作成した。X線透視下で検査食を20ml嘩下
させ、デジタルビデオに記録した。
記録した画像はコンピュータに取り込み、ムービ
ー用ソフトを用いて、Leonardらの報告に基づいて、
嘩下第2相の以下のパラメータを測定した。（Bl：
咽頭輸送のはじまり。検査食が脊椎を通過する時点。
BV：検査食の先端が喉頭蓋谷に入った時点。BV2：
検査食の先端が喉頭蓋谷を出た時点。SPst：軟口蓋
挙上開始時点⊃SPm：軟口蓋が最高点に達した時点。
SPcl：軟口蓋挙上が終了した時点。Hl：舌骨が上前方に動き始める時点。H2：舌骨が最高点に達した時点。II3：舌骨が下方に動き始める時点。H4：舌骨が安静位に戻った時点。Pop：咽頭食道括約筋（PES）
が開いた時点。Pcl：PESが閉じた時点。EM：嘩下運
動が終わり、喉頭蓋が元の位置に戻った時点。）
検査食の通過時間は、咽頭期（Pcl−Bl）、口腔咽頭期（BVlrBl）、下咽頭期（Pcl−BV2）で評価した。
嘩下動作時間は軟口蓋挙上時間（軟口蓋開始：
SPst−Bl、最高位に達するまでの時間：SPm−SPst）、
舌骨の移動（舌骨移動開始：Hl−Bl、最高位に達するまでの時間：H2−Hl、最高位の持続時間：H3−H2）
PES開放時間（咽頭期開始からの時間：Pop−Bl、持続時間：Pcl−Pop、最大開放に至る時間：Pm−Bl）、
PES閉鎖に至る時間（PcトBl）、喉頭蓋が安静位に戻る時間（心卜Bl）を計測した。

−113−

結果
検査食の通過時間はPc卜BlとPcl−BV2が対照群に比べて有意に延長していた。喋下運動時間は、
SPst−Bl、Pop−Bl、Pm−Bl、Pc1−Blが対照群に比して有意に延長していた。
エナラプリル投与後、検査食の通過時間には変化がなかったが、垂下運動時間のうち、SPst，Bl、Hl−Blが非投与時に比して短縮傾向にあった。
考察
MyDの嘩下第2相の障害の特徴として、咽頭期、咽頭喉頭期が延長し、囁下運動では軟口蓋の動き出し・PESの開き出しが遅く、PESは開き始めてから最大開放するにも時間がかかっていることが明らかとなった。これは囁下反射の低下を示すと考えた。
脳梗塞やパーキンソン病患者の垂下障害の改善にカブサイシンが用いられることがある。カブサイ
シンは、咳反射・嘆下反射をおこさせるサブスタン
スP（SP）を上昇させることにより誤垂を改善すると言われている。SPはアンジオテンシンで分解されることから、ACE阻害薬はSP分解を抑制し、結果として嘩下反射を改善することが知られている。今回の我々の検討は少数例であるが、軟口蓋の動きだし、舌骨の動き出しが早くなっており、嘩下反射を改善
する傾向にあるといえ、使用価値はあるものと考えられた。

遠位型筋ジストロフィー（三好型）症例のdysferlin

結 果

遺伝子変異一原著論文の症例についての検索一

1．Ok−Ⅲ−1例：Dysferlin遺伝子のexon18に1939
番のCのGへの置換がホモ接合型で検出された。こ分担研究者：足立 克仁
国立療養所徳島病院内科の変異は522番アミノ酸のTyrが終止コドンに置換する。
2．AyrIII−1例：Dysferlin遺伝子のexon51に6048

共同研究者：＊川井尚臣1），乾 俊夫2），＊青木正志3），＊高橋俊明3）
共同研究者所属：1）高松市民病院，2）国立療養所徳島病院神経内科，3）東北大学神経内科

番のTの欠矢がホモ接合型で検出された。この変異はフレームシフトをきたすことにより下流域に終止コドンが生じる。

考 察
三好型（三好ミオパチー）とLGMD2Bはいづれも

緒 言
我々は先に、常染色体劣性遠位型筋ジストロフィ

dysferlinの遺伝子異常によることが米国のBrown
ら3）によって明らかにされた。三好らの原著にみらーの三好らの原著1）等（1965〜1986）に記載されたれる症例は遺伝・臨床的に診断されたもので1症例において骨格筋のdysferlinが欠損している

dysferlinの遺伝子変異については検索されていなことを当班会議で発表した2）が、本研究では、さらに別の原著症例2家系2症例においてdysferlin遺かった。
本研究によって、三好らの原著の2例で伝子変異を確認したのでその成績を報告する。

dysferlinの遺伝子変異が認められ、これらはdysferlinopathyであることが証明された。

方法
対象は三好型の2家系2症例（発端者）である。
Ok家系の発端者（Brain誌，Ok−Ⅲ−1）は58歳、女性である。両親は近親婚で、45歳時、乳癌の手術を先の原著の1例で骨格筋のdysferlinが欠損していた成績3）も合わせ、三好らの原著論文症例はやはりdysferlinopathyといえる。

受けた。16歳時、下腿の筋萎縮で発症した。原著発結 論

表当時24歳で、座位からの立ち上がりは困難であ

遺伝・臨床的に診断された三好らの原著論文症例

ったが、歩行は可能で血清CK値は正常の20倍上昇

はやはりdysferlinopathyである。

していた。47歳で歩行不能となり、50歳より伝い歩きをしているが、畳の上ではいざりで移動している。56歳より仰臥位からの起きあがりが困難になっ参考文献
1）Miyoshi，K．，Kawai，11．，et al．：Autosomalている。現在、下腿には強い筋萎縮がみられるが、

recessive distal musculardystrophyas anew

排腹筋の方が前脛骨筋に比べ筋萎縮がやや強い。

type of progressive muscular dystrophy．

Ay家系の発端者（Brain誌，Ay−Ⅲ−1）は70歳、女Seventeencasesineightamiliesincludingan性である。両親は近親婚である。17歳時、下腿の筋

autopsied case．Brain．109：31−54，1986．

萎縮で発症した。論文発表当時35歳で、座位から椅子で移動していた。現在、寝たきり状態であり、

2）足立克仁、川井尚臣、ほか：遠位型筋ジストロ
フィー（三好型）症例の骨格筋中ジスフェリンの欠損一原著論文の症例についての検索−．平成12年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告書，2002，plO．

全身の強い筋萎縮がみられる。

3）Liu，J．et al：Dysferlin，a nOVel skeletalの立ち上がりは困難であったが、歩行は可能で血清
CK値は正常の9倍上昇していた。65歳より電動車

上記の2症例ついて、末梢血の白血球DNAを用い

muscle gene，is mutatedin Miyoshi myopathy

dysferlin遺伝子の解析を行った。

andlinb girdle muscular dystrophy．Nat
Genet，20：31−36，1998．

−114−

心症状を呈したDuchenne型筋ジストロフィーの症
候性女性保因者における心不全治療の必要性について分担研究者：足立 克仁
国立療養所徳島病院内科
共同研究者：橋口修二1），鷹野 明1），暫藤美
穂2），木村千代美2），高森雅子2），茶本真由美2），＊川井尚臣3）
1）国立療養所徳島病院神経内科，2）同 内科，
3）高松市民病院
緒 言
Duchenne型筋ジストロフィーの女性保因者では、しばしば骨格筋症状や心症状を呈する1）。われわれは平成6年度より毎年一回、当院入院Duchenne型
患者の母親の検診を行い、Duchenne型の症候性女性保因者には心機能障害が多くみられることを順次当班会議で発表してきたが、今回は心不全の治療を行っている症例を検討した。
方 法対象はt）uchenne型の症候性女性保因者13例のうち、動悼、息切れ等の心症状を呈した3例であり、心不全の治療を行った。その治療効果を、自覚症状、血圧等に加え、胸部‡線上の心胸郭比（CTR）、心
エコーの左室拡張末期径（LVDd）と左室短縮率（FS）、そして血祭ナトリウム利尿ペプチドである心房性
利尿ペプチド（ANP）値と脳性利尿ペプチド（BNP）値を用いて検討した。
結 果
症例1（53歳），2（54歳），3（48歳）はそれぞれ遺伝
的にdefinite，pOSSible，prObable carrierであり、症例1，2は子にそれぞれジストロフィンDNAのexon48−50とexon50の欠矢が認められた。いづれも小学校の徒競争では遅く、下肢筋CTでは排腹筋に明らかな脂肪置換像が認められた。そして軽度の動悼、息切れがあったが下肢浮腫等はなかった。
血圧はそれぞれ107／64，148／90，144／87mHgであった。
CTRはそれぞれ56，58，59％と拡大し、心エコーではLVDdは53．6，50．7，58．0mm（〈50）で、FSは22，27，
12％（〉28）と低下し、拡張型心筋症様所見を呈した。
血柴ANP値はそれぞれ59．7，43．2，82．Opg／ml（〈43）、
血購BNP値はそれぞれ105．0，59．3，210．Opg／ml

ー115−（く18．4）と高値を示した。
心不全治療として、安静ならびに利尿剤、アンジ
オテンシンⅡ受容体括抗剤を、症例3ではACE阻害剤等の投与により、心不全の自覚症状の消失とANP
値がそれぞれ46．3，23．9，18．Opg／mlに、BNP値が75．6，48．4，25．Opg／mlにまで低下した。CTRと心エコー所見についてはわずかな改善しか得られな
かった
考 察
われわれは昨年の当班会議で、本症の女性保因者
では、骨格筋障害の強い例で心障害が強く、筋力低下のある保因者は心機能の定期的な評価と症例により心不全の治療が必要であるとの旨を発表した
2）。

本研究では実際の心不全の治療成績を検討した。
すなわち、下腿浮腫などの明らかな心不全症状を呈さない、心不全としては早期の症例に治療を開始した。その結果、心の自覚症状の消失とANP、BNPの血祭値の低下が得られた。
しかし、CTRの明らかな縮小や心エコー所見の明らかな改善が得られなかったことは、今後の心不全の治療薬の検討、例えばβ遮断剤の追加使用など、を要する。
また、本症保因者の心障害は心筋のジストロフィンの異常によるものであり3）、心不全は進行することが予想されるため、今後も長期的な経過観察が必要であると考えられた。
結 論
Duchenne型筋ジストロフィーの症候性女性保因者で、心の自覚症状があり、心障害の存在が考えられる例では、心不全の早期治療が必要である。
参考文献
1）AdachiK，etal：Plasmalevelsofbrainnatri−
uretic peptide asindex for evaluation of
Cardiac functionin female gene carriers ofDuchennemusculardystrophy．IntMed，36：497，
1997．

2）足立克仁、ほか：Duchenne型筋ジストロフィー
患者の母親の検診結果−8年間のまとめ−．平成
13年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告書，in press．
3）上田由利子、川井尚臣、足立克仁、ほか：Duchenne型筋ジストロフィーの女性保因者における心機能障

害．臨床神経，35：1191，1995．

Becker型筋ジストロフィーの心所見一臨床並びに病理学的検討一
分担研究者：足立 克仁
国立療養所徳島病院内科
共同研究者：柏木節子1），斉藤美穂1），鹿野明2）＊佐野寿昭3），＊香川典子3），＊川井尚臣4）共同研究者所属：1）国療徳島病院内科，2）同 神経内科，3）徳島大学第一病理，4）高松市民病院
緒 言
Becker型筋ジストロフィーにみられる心障害はジストロフィンの異常により生じた心筋の変性、線維化に起因すると考えられる1）。本研究では当院の剖検例について生前の臨床所見と剖検所見を検討し、本症の心循環器系の病態を明らかにする。
方 法

対象は、1986年から2002年までの16年間に国立療養所徳島病院で死亡し、剖検したBecker型の男性6例（39〜58歳）である。入院期間は4〜26年（13．7±7．6，mean±SD）と長期入院例であった。
Becker型の診断は、臨床症状・所見、経過に加え、遺伝型、′ジストロフィンの免疫染色像、または同遺伝子のエクソンの欠失により行った。遺伝子診断がなされた3例のジストロフィン遺伝子の欠失部位はそれぞれexon3，4、3−6、12−19であった。
入院中に高度の心不全症状・所見はみられなかったが、剖検死因は4例の呼吸不全死群と2例の心肺不全死群に分けられた。
これら2群について生前の臨床症状・所見ならびに心筋の病理所見を検討した。
結 果
1．下肢機能障害度の経過では発症年齢は5〜16歳（11．0±3．8）で、歩行不能年齢は15〜35歳（26．7±
8．5）と幅がみられたが、心肺不全死群の1例は進行が最も速かった。
2．JL、胸郭比の経過では、心肺不全死群は徐々に拡

大して、52％，54％にまで増加した。一方、呼吸不全
死群は40歳代で拡大していたのが、50歳付近で一度縮小し、死亡直前で再度拡大した。・
3．剖検心重量は260〜370g（291．7±43．7）とほぼ正常重量であり、心裏液の貯留（15〜230m1，70．0±79．1）がみられた。これらは2群で差はみられなかった。
4．心筋細胞の変性・脱落そして線維化は2群とも認められた。その著明な部位は特定できなかったが、左室側壁に強い傾向がみられた。検索し得た例の心筋のジストロフィン免疫染色像は筋細胞膜がpatchyに染まった。
考 察
われわれは先に、Duchenne型筋ジストロフィーにおける心肥大に関し、心不全死群と呼吸不全死群に分けて生前の臨床所見と剖検所見による検討2）を行ったが，本研究も同様にBecker型で検討した。
本剖検例は生前いずれも歩行不能で、長期入院例
であり、安静による心負荷の軽減のためか、呼吸不全死例が多かった。心肺不全死例は比較的若年死例であった。
呼吸不全死例では、はじめ心拡大があったが50
歳頃に心萎縮となり、死亡直前に再度拡大した。心肺不全死例は徐々に心拡大所見を呈した。
この2群はいづれも心重量は正常値に近く、心筋細胞は高度な変性・脱落がみられ、問質には線維化が認められた。心筋病変の好発部位は特定できなかった。
Becker型症例では、心不全による死亡例が多い
1）とされているが、長年入院し安静が保たれる場合
は心不全症状が顕性化し難くなるので、心機能の定期的な観察と早期治療が必要である。
最後に、心筋病変の重症度と遺伝子異常との関連について矢晴らはexon1−13に異常を有する例で早期から心筋障害を呈する3）と述べているが、本症例でのexon3，4、3−6欠失症例は呼吸不全死群であり、当て
はまらなかった。今後の症例の集積を要する。
結 論
Becker型患者では、心不全症状が乏しくとも、定期的な経過観察と早期治療の重要性が示唆された。
参考文献
1）M．Saito，H．Kawai，K．Adachi，etal：Cardiac
dysfunctionwithBeckermusculardystrophy．Am．
HeartJ．132：642−647，1996．

2）足立克仁、川井尚臣、ほか：Duchenne型筋ジストロ
フィーにおける心肥大に関する研究一臨床所見ならびに剖検所見による検討−．神経内科，
39：616−622．

3）矢崎正英、中村昭則、ほか：Becker型筋ジストロフィー（BMD）における心筋病変の重症度と遺伝子異常との関連．日本臨床，55：3142−3147，1997．

−116−

大脳皮質刺激潜時（ms）は患者群21．88±1．85、対照

筋強直性ジストロフィーの中枢運動伝導時間

群21．07±0．56、頚部神経根刺激潜時（ms）は患者群分担研究者： 菅 理恵
国立療養所筑後病院 神経内科

共同研究者：波多江智子，荒川健次，

12．96±1．35、対照群12．34±0．76でいずれも 両群
で有意差を認めなかった。
結論

藤井直樹，岩下 宏

今回、以前の報告と異なり、筋強直性ジストロフ

国立療養所筑後病院 神経内科

ィーのCMCTは健常者と有意差を認めなかった。その原因として、1）今回の症例は全て車椅子移動が可能で上肢運動機能は比較的保たれているなどの重症度や病期の問題、2）5例と症例数が少なかった点

目的
筋強直性ジストロフィーの中枢神経障害についなどが考えられる。今後は症例数を増やし、さらにて、これまで多く報告されているl）2）3）1）。しかし中重症度や病期、CTG反復数などを含めての検討が必

枢運動伝導時間（CMCT）についての検討は少ない5）。

要だと考えられる。

そこで今回、われわれは 筋強直性ジストロフィー
患者のCMCTについて研究した。

参考文献
1）Thompson DS et al：Evoked potential

対象abnormalitiesin myotonic dystrophy．

当院入院中の筋強直性ジストロフィー5例（女性5例）、年齢（47−57歳，平均52．6歳）、身長（141−163cm，
平均152．4cm）。全例頚部レントゲン異常は認めなかElectoenceph．Clin．Neurophysio1．，1983，56：453−4562）BartelPRetal：Short−1atencysomatosensory
evoked potentialsin dystrophia myotonica．

った。対照群は年齢と身長を一致させた健常成人女

J NeuroI Neurosurge Psychiatry．，1984，47：

性7例、年齢（46−58歳，平均53．1歳）

524−5293）VCosietal：Multimodalevokedpotentialsin

身長（150−164cm，平均154cm）。

myotonic dystrophy．NeurophysioI
Clinリ1992，22：41−50

方法4）GanesTetal：Multimodalevokedpotentials，

磁気刺激装置はMagstim200、刺激コイルは中間直径90mm円形コイルをもちいた。記録は右短母指外転筋で行った。大脳皮質は円形コイルの中央をCz

EEGandelectroretinographyinpatientswith
dystrophia myotonica．Acta NeuroI Scand．，
1988，78：436−442
5）01iveri M et al：Magnetic stimulation study
in patients with myotonic dystrophy．

の位置にコイルに反時計まわりの電流が流れる向きに置いて刺激した。頚部神経根ではC7に円形コ
イルのエッジを置いて刺激した。刺激閥値は安静時刺激にて有意な誘発電位が得られた強度とし刺激強度は閥値＋10％とした。
結果
全例で大脳皮質刺激、頚部神経根刺激ともにCMAPが誘発された。
中枢運動伝導時間（ms）は患者群8．92±0．97、対照群
8．96±0．98だった。

−117−

Electoenceph．Clin．Neurophysio1．，1997，105：
297−301

近赤外分光画像計測法を用いたDuchenne型筋ジス
トロフィー患者の細静脈の評価

分担研究者：今村 重洋
国立療養所再春荘病院神経内科
共同研究者：＊大林光念、＊＊内野誠、＊安東
由喜雄、田北智裕、小出達也、箕田修治＊熊本大学臨床検査医学＊＊熊本大学神経内科【緒言】
Duchenne型筋ジストロフィー患者においては、病期の進行とともに心不全症状も進行していく。心不全の病態を把握するうえで末梢細静脈の機能を評価することは極めて重要であるが、これまで本疾患患者における心不全発症前後の末梢細静脈の形態、機能の変化を生体でリアルタイムに評価した報告はない。
近年、細静脈の形態変化及び機能を生体で非侵襲的に評価しうる有意義な検査法として近赤外分光画像計測法が注目されてきている1）〜6）。近赤外光は比較的生体内を透過しやすく生体を介して光源と反対側に受光素子を配置することで、生体内の細静脈の透過像が得られ形態学的な異常の有無がわかる。また、得られた血管像の吸光度と血管幅を測定することで、これらから血管内の酸化ヘモグロビン
還元ヘモグロビンの量が測定でき、細静脈の酸素消費量を算出することもできる。
【目的】
Duchenne型筋ジストロフィー患者における末梢細静脈の形態及び機能を近赤外分光画像計測法を用い非侵襲的かつリアルタイムに評価し、本疾患患者
における心不全症状と末梢細静脈機能との関連について検討する。
【対象】
Duchenne型筋ジストロフィー患者7例（平均年齢18．4±5．1歳）、および心不全や自律神経障害を認めない健常者8例（平均年齢21．3±5．3歳）。
【方法】
近赤外分光法を利用した末梢血管モニタリング装置（ASTRIM：シスメックス社製）を用い、Duchenne型筋ジストロフィー患者の右第2指第2関節部の細静脈を撮像し、その形態について検討するとともに運動負荷（1分間の阻血下hand gripping
exercise）前後の細静脈の拡張率や静脈酸素化指標（VOI）の変化率を算出し、健常者のデータと比較した。
【結果】（1）Duchenne型筋ジストロフィー患者7例いずれにおいても、健常者群に比し明らかな細静脈の形態学的異常は認められなかった。（2）運動負荷前後の細静脈の拡張率、VOIの変化率については、いずれもDuchenne型筋ジストロフィー患者群で健常者群に比し有意に低値を示し（細静脈拡張率：健常者群
28．8±3．6％、Duchenne型筋ジストロフィー患者群
12．6±2．7％、VOIの変化率：健常者群13．0±1．7％、Duchenne型筋ジストロフィー患者群7．6 ±1．9％）、
羅病期間と細静脈の拡張率、VOIの変化率との間には有意な逆相関を認めた。
【考察】
我々は1999年の本会議においてDuchenne型筋ジス
トロフィー患者ではレーザードプラ皮膚血流検査やサーモグラフィーによる皮膚温の検査で四肢末梢の血管反応性低下を認めることから、細動脈の血管運動障害の存在が示唆されるとの報告をした7）が、今回の研究で得られた運動負荷前後の細静脈の拡張率やVOIの変化率に関するデータから、新たに本疾患患者の末梢血管においては、血管運動神経の障害に加え平滑筋機能の低下もまた存在する可能性が示唆され、これらの異常が右心負荷の増大に関与し本疾患患者の心不全を増悪させる一因となりうる可能性が考えられた。
【結論】
近赤外分光画像計測法は、Duchenne型筋ジストロ
フィー患者の細静脈を簡便かつ非侵襲的に評価しうる有効な検査法であることが確認された。本疾患
患者の末梢細静脈の異常が心不全増悪の一因となりうることから、本検査法による末梢細静脈の評価が心不全予防の一助となる可能性が考えられるとともに、本疾患患者の心不全に対するACE阻害薬の有効性が再確認される可能性がある。
【参考文献】
1．浅野薫．無位襲計測技術について．Sysmex
Journa122：150−154，1999．

2．浅野薫、他．無侵襲計測法における指静脈の可視化とその負荷応答．第9回日本体力栄養免疫学会
抄録：18−22，1999．
3．石原謙、他．近赤外画像分光法による運動指標の定量化．体力科学47：958，1998．
4．浅野薫、他．近赤外画像分光法による末梢血管の可視化と生体情報の抽出．体力科学47：958，
1998．

5．岡本孝信、他．血流制限下における前腕掌握運
動時の筋酸素動態の変化．第9回日本運動生理学大会抄録：209，2001．
6．斉藤太計雄、他．近赤外画像分光法による指静脈の可視化と末梢循環動態の計測．第56回日本体力医学会抄録：64，2001．
7．大林光念、他．Duchenne型筋ジストロフィー患者における自律神経障害に関する検討．厚生省特定疾患（筋ジストロフィーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法の開発に関する研究班）班会議．

−118−

筋ジストロフィー患者の尿路結石に対する健康茶（流石茶）の効果について
分担研究者：後藤 勝政
国立療養所西別府病院神経内科
共同研究者： 島崎里恵、佐藤紀美子
国立療養所西別府病院神経内科
緒言
われわれは以前、本会議で長期臥床状態の筋ジス
トロフィー患者において大きな尿路結石が生じている症例を紹介し、筋ジストロフィー患者では尿路結石がおきやすいことを報告した。筋ジストロフィー患者の尿路結石の原因としては、長期臥床による尿流停滞や尿濃縮の影響、およびビタミンD剤などの薬物による影響が大きいものと思われた。尿路結石の内服治療には有効なものがないが、この患者は家族の希望で平成14年の6月頃から健康茶（流石茶）を飲用している。若干の効果が認められたので報告する。
症例
患者は28歳のDuchenne型筋ジストロフィーの男性である。9歳で歩行不能となり、平成1年10月から座位保持不能、心不全による全身状態の悪化をきっかけに平成3年8月から体外式陰圧式人工呼吸器の使用を開始した。平成4年1月からはほぼ終日使用するようになった。平成6年1月より体外式陰圧式人工呼吸器から鼻マスクによるNIPPVに変更したが、24時間人工呼吸器を装着し、一日中ベッドに臥床した状態である。以前よりときどき、腹痛、血尿を認め、腹部レントゲンにて腎結石の存在を認めていたが、だんだん大きくなり、両側の腎志、腎杯をしめるようになっていた。
適当な治療法もなく、経過観察していたが、家族の希望により平成14年の6月頃から健康茶（流石茶）を飲用し始めた。8月22日撮影の腹部レントゲ
ン写真にて腎結石の陰影が薄くなっているのが認められた。9月21日強い左背部痛を訴えたため、レントゲン撮影を行ったところ結石がひとつ左の尿管内に下りているのが認められた。9月24日には別の小さな結石が1個排出された。9月26日、尿量が減少し、血圧の低下などが認められたため、持続点
滴、昇圧剤の点滴などを開始した。幸い30日から尿はよく出るようになった。腹痛、血尿はなく、点滴を減量し、11月5日に中止した。

ー119−

前回行った検査との比較では、血清Ca、P、Mg、
尿酸、オステオカルシン、尿中デオキシピリジノリ
ン、尿中クエン酸の低下、血清ICTPの上昇などがみられた。
考察
尿路結石は一般人口の約20人に一人が生涯の間一度は羅患する危険のあるポピュラーな病気であるが、発症のピークは40歳台である。尿路結石の成分ではシュウ酸カルシウムやヒドロキシアパタ
イトなどのカルシウム結石が80％と最も多く、ついでリン酸マグネシウムアンモニウム、カーボネート
アパタイトなどの感染結石が10％、尿酸および尿酸
塩結石は5％、シスチン結石が1％といわれている。
一般的な結石形成の要因としては尿流停滞、尿濃縮などがあげられ、臥床、運動不足なども関係する。
もっとも頻度の高いカルシウム結石の主な成因として高カルシウム尿症、高シュウ酸尿症などがあげられるが、その成因のひとつとして長期臥床や骨粗餐症などによる骨からのカルシウム遊出によるものがしられている。筋ジストロフィー患者は長期臥床を余儀なく強いられることがあり、尿路結石が生じやすい病態であると考えられる。
一般に尿路結石の治療として、ESWL（体外衝撃波砕石術）、TUL（経尿道的尿管砕石術）などがある
が、24時間人工呼吸を行っている寝たきりの筋ジス
トロフィー患者では施行が困難である。また、結石を溶かす薬はないとされている。今回、家族の希望
で健康茶（流石茶）の飲用を開始したが、結石の陰影が薄くなっているのが認められた。
結論
長期間寝たきりで、移動の困難な筋ジストロフィー患者の尿路結石の治療に関して、健康茶（流石茶）は有効であると思われた。
参考文献
1）吉田 修、竹内秀雄：尿路結石症．最新内科学
大系57，尿細管・問質・尿路疾患．中山書店．
p247−261，1995．

2）松山家昌：新・流石茶で体内結石が消える．ぶんぶん書房．p50−63，1999．

筋強直性ジストロフィー患者の適切な周産期管理に向けて分担研究者： 隈本 健司
国立療養所宮崎東病院
共同研究者：＊大庭健一，＊安部なっみ，＊＊塩屋敬一，＊＊斉田和子＊国立療養所宮崎東病院小児科，＊＊同 神経内科
【目的】
筋強直性ジストロフィーの周産期管理の向上のために、羊水過多の所見と羊水過多を認めた母親の握力と grip myotoniaに注目し、家系例の調査から、その意義を検討する。
【方法】
先天性例・幼児例が存在する3家系を対象とした。
羊水過多などの妊娠合併症、周生期の障害、その後の児の発達の問題を調査し、母親の握力と grip
myotoniaを確認した。
【結論】
出生時仮死を認め、呼吸管理を含む厳密な周生期管理を必要とした先天性筋強直性ジストロフィーを2家系2例に認めた。他の1家系は幼児例であった。
家系1は少なくとも12例以上の患者が推測される家系で、5例の小児患者を確認した。この他、新生児死亡2例、分娩直後の母体死亡1例を認めた。
診断の発端となった先天性患者は羊水過多で出生し、筋緊張低下が著しく、自発呼吸を認めず、呼吸器を使用した。生後6か月で呼吸器から離脱できたが、重度の精神発達遅滞を残している。母親の握力は10．3kg、grip myotonia陽性。
家系2の先天性例は出生直後に呼吸停止があり，、その後、寝たきりの重度の脳性まひとして療育されていた。両親が産科管理の不備を問い、訴訟となった。児の障害の原因精査目的で入院。羊水過多の既往から本症が疑われ、遺伝子検査で確認された。母親の握力は15．2kg、grip myotonia陽性。
家系3は2歳女児で精神発達遅滞で受診。特異顔貌を認め、兄にも特異顔貌と精神発達遅滞があった。
母親と叔父にgripmyotoniaが認められたことから本症と診断した。妊娠中の羊水過多なし。母親の握力は16．3kg。遺伝子検査は家族が望まなかった。
文部科学省の平成12年度資料によると女子の平均握力は29．9kg と報告されている（20−49歳SD
4．6）。

今回報告した先天性の2例はともに羊水過多が認められた。RudnikTSchonebornら1）は本症の遺伝子を持つ胎児の21％に羊水過多を認めたと報告した。Esplinら2）は、41例の特発性羊水過多のう
ち4例に本症を認め、周生期の合併症が重篤であったとし、本症を疑う所見として、家族歴、羊水過多、
胎児四肢の位置や形態の異常が有用と報告した。家系1にも羊水過多で出生後、新生児死亡した1例を認めた。
羊水過多をみた産婦人科医が筋強直性ジストロ
フィーを考慮する簡単な指標となるように握力とその際のgrip myotoniaに注目した。今回、握力低下と grip myotoniaは3例の母親ともに認められたが、妊娠中の計測ではなく、家系1は児出生後12年、家系2は6年、家系3は2年を経た後の評価であった。
筋強直性ジストロフィーの遺伝カウンセリングは問題が多く、出生前診断も一般には行われていな
しヽ

家系の情報を地域の神経内科医と産婦人科医とで共有することはプライバシーの問題に加え様々な制約が考えられる。
羊水過多に注目し、羊水過多を示す妊娠女性の握力の計測（20kg以下で筋力低下を疑う）と grip
myotoniaを観察することは本症を兄いだすための簡単な指標になると考えたが、父親由来の先天性患者で羊水過多を認めた症例の報告もあり、今後の症例の集積が必要である。
【結論】
羊水過多を認めた筋強直性ジストロフィーの児に重度の障害を認め、厳密な周生期管理を必要とした。
羊水過多の存在、握力低下とgripmyotoniaの確認は本症を考慮する見出し症状となる可能性を考えた。
【文献】
1．Rudnik−Schoneborn S，et al．：Different
patterns ofobstetric complicationsinmyotonic
dystrophyin relationto thedisease status of

the fetus．AmJ Med Genet80：314−211998．
2．Esplin MS，et al．：Myotonic dystrophyis asignificant causeofidiopathicpolyhydramnios．
AmJ Obstet Gyneco1179：974−71998．

家系1の詳細な遺伝子診断を実施いただきました愛媛大学の山鯖英久、三木哲郎先生に深謝いたし
ます。

【考察】
筋強直性ジストロフィーの妊娠・分娩には重篤な母児合併症が起こることが報告されている。先天性の出生により家系の診断が初めてなされることも多い。こうした児の出生が予測される場合には、母児ともに高度な新生児治療を行うことができる施設での妊娠管理が望まれる。

−120−

Mechanomyography（筋音図法）を用いた筋ジス患者の横隔膜収縮機能特性の検討
園田至人、児玉知子、福永知、西郷隆二、
丸田恭子、福永秀敏
国立療養所南九州病院神経内科
三田勝巳、赤滝久美
愛知県身障者コロニー・発達障害研究所
緒言
従来、筋疾患の電気生理学的検討は筋電図（EMG）
を中心になされてきた。しかし神経疾患と比較して得られる情報は限られていた。一方、筋の機械的活動と関連した体表面微細振動（筋音）が注目されている1）2）。この周波数分析、振幅の変化を観察することで運動単位（Motor unit）の情報を得ることができるり2）が、臨床応用はほとん
どなされていない。本研究はこの筋音図（岨tG）を筋ジストロフィー患者（DMD）を中心とする筋疾患に臨床応用しその筋収縮機能特性を検討する。
対象
正常コントロールとして健常男性8例（22−30歳、24．4土3．0歳）を、またDuchenne型筋ジストロフ
ィー患者6例（12−28歳、20．1土7．0歳）を対象とした。

動と機械的収縮の同期が不十分であるためだとうと推定された。
3）E−Ccouplingに要する時間、Cobb角、％VCとの関連は明らかではなかった。
結論
今回、横隔神経刺激による横隔膜でのCMAP、MMGの同時記録を健常者、筋ジストロフィー（DMD）患者に応用した。今後、時間波形を振幅を含めた定量化や、スペクトル解析による周波数領域の解析を進め、筋ジス患者の横隔膜収縮機能特性の更なる解析を行い、呼吸機能との関連等を検討する必
要がある。
参考文献
1）orizo，C．：Muscle sound：basis of theintroductionofamechanomyographic signalin
muscle studies．

Crit．Rev．Biomed．Eng．21：

20卜243，1993
2）赤滝久美、三田勝己：筋音による筋収縮過程の推定．日本ME学会雑誌BME．8：30−38，1994
3）Akataki，K．，Mita，K．，Wakatabe，M．，etal，：Mechanomyogram and force relationshipduring voluntarylSOmetric ramp contractionsof the biceps brachii muscle．
Eur．J．Ap．Phisiol．84：19−25，2001
4）Petitjean，M．，Bellemare，F．：Phonomyogram

方法
横隔神経を頚部で経皮的最大上電気刺激を行い、第8肋間上で表面電極を用い、横隔膜の複合筋
活動電位（Ch仏P）を記録すると同時に、小型加速時計（トランスデューサー）を用い筋音を測定したl）。呼吸の影響を最小限にするために、0．5Hzの刺激頻度に設定し、その刺激に合わせて呼息と吸息を繰り返し記録を行った。刺激一記録電極間距離、CMAP及びh仙tGの潜時、振幅を測定
し、％VC、側考（Cobb角）、E−C coupling timeを検討した。

Of the diaphragm during unilateral andbilateral phrenic nerve stimulation andchanges with fatigue．Muscle Nerve．

17：120卜1209，1994

結果及び考察上記条件にて安定したCMAP，岨fGが記録可能であった。
1）正常コントロール、mtD共に呼気終末と吸気終末の比較ではDMAP amplitudeは呼気終末に、一一方hmIGは吸気終末に潜時の短縮が見られた。
これは横隔膜の動きに伴い、記録部での活動電位、筋収縮のベクトルの向きの変化にともなうものと考えられた。
2）正常コントロールと比較し、DMD患者では
CIIAP amplitude，hⅢG amplitudeが有意に低下を認めた。特に皿Gでの低下が著明であった。これはDMD患者では筋の変性、脱落のため、電気的活−121−

若年時より呼吸不全、Rigid spineを呈する先天性筋ジストロフィー（RSMD）の臨床、筋病理学的、及び遺伝学的研究。第一報
分担研究者： 岡本 裕嗣
国立療養所沖縄病院
共同研究者：末原雅人，＊樋口逸郎，橋口昭大，西平靖
国立療養所沖縄病院，＊鹿児島大学第3内科【研究背景・研究目的】Rigidspinesyndrome（RSS）
は、Dubowitzにより提唱された範境で、中核は早期からの脊椎関節拘編を主徴とする稀な先天性ミオ
パチーであり、予後は比較的良好とされてきた。しかし、非福山型の先天性筋ジストロフィーのひとつとして、高度のrigidspineと若年からの呼吸不全（換気障害）をきたす群（RSMD）の存在が注目され、近年それらの症例から染色体1p35−36にリンクする
家系の報告（RSMDl）、さらに原因遺伝子としてSEPNlの変異が報告されるに至った。本邦ではこのような症例が、diseaseentityとして認識される事が少な
く、先天性ミオパチ一、先天性筋ジストロフィー及び広義のrigid spine syndromeのなかから臨床的に充分に抽出されておらず、疫学的にも、遺伝学的にも殆ど検討されていない。われわれの経験した筋疾患のなかからRSMDの臨床的抽出を行い、筋病理学的検討、さらに本邦のRSMDにおける遺伝学的病
因解明を目指す。
【対象・方法】 生下時あるいは乳児期から運動発達の異常に気づかれ、高度のrigidspineと、10代で人工呼吸を必要とする呼吸不全を呈し、かつ筋生検でdystrophicchangeが主体であり、先天性ミオ
パチ一に関連する所見を認めなかった症例を、RSMDとして抽出した。その結果、当院の過去20年で3家系、3症例がこれらの条件に該当し、RSMDと診断した。初年度は、この3症例について臨床経過の詳
細、筋画像、筋病理所見について検討した。筋画像
は脊柱部および下肢MRIとCTを用いて検討し、生検筋組織では一般組織生化学染色と共に特異抗体が得られた各種細胞骨格蛋白、細胞外マトリックスの存在に関して免疫組紐学的に検討した。
【結果】症例1：31歳女性，血族結婚なく、孤発例。
生下時は異常に気づかれなかったが、徐々に運動発達の遅れが明らかとなった。処女歩行は1歳6ケ月。
3歳時に筋生検をうけ筋ジストロフィーの診断。幼少時より脊柱前屈制限があり。6歳で当院入院。小学生時は歩行可能であったが、床からの立ち上がりは困難。17歳時より臥位では体外陰圧式人工呼吸器を使用。24歳時までは長距離でなければ歩行可能。
26歳時よりNIPPV開始。28歳時に洞不全症候群によりペースメーカー埋め込み施行。29歳時に気管切開下人工呼吸器管理。
症例2：31歳女性。血族結婚なく、孤発例。生下時異常なし。処女歩行11ケ月。幼児期より徒競走が飛び抜けて遅く、自覚的にも筋力低下あり。学童時より脊柱前屈制限。12歳から夜間に呼吸苦、起座呼吸。入院した総合病院小児科で拘束性呼吸障害と横隔膜運動制限を指摘。呼吸苦により人工呼吸器管理、離脱を繰り返した後、14歳以降、気管切開下人工呼吸器管理。
症例3：40歳男性。血族結婚なく、孤発例。生下時異常なし。頚定遅く、処女歩行は2歳。幼少時より頚部前屈制限と筋力低下。学童期、徒競走は極めて遅く、中学時からは体育は休む。高校生で階段昇降は困難になり、16歳時に筋生検施行し筋ジストロフ
ィーの診断。24歳時より夜間に呼吸苦が出現。意識障害のため救急で挿管、人工呼吸器管理、1回目の気管切開。2ケ月後には呼吸困難改善し、気切開孔閉鎖。しかし翌年呼吸不全が再燃し、2回目の気管切開、臥位では常時人工呼吸器使用。短距離なら34歳までつかまり歩行可能。
以上、3例共に幼少時より高度の脊柱前屈障害を認め、一度獲得した運動能力が進行性に低下するも、3例共に長期にわたり歩行可能であった。30−40歳の現在、近位筋力は2／5程度に著減するが遠位筋が4／5近くに保たれ、上肢では屈筋群、下肢は伸筋群が比較的に保たれていた。若年時より拘束性呼吸障
害が出現し、歩行可能な時期に人工呼吸器を必要とするが、それ以後も座位、立位では概ね自発換気で生活可能。血清CKは病初期に軽度の上昇を認めるのみ。画像上は傍脊柱筋の変性と萎縮、下肢筋MRI
では屈筋群の選択的な変性と萎縮を認めたこ一般組
織化学的観察では、筋線経の大小不同、変性、壊死繊維の存在、結合織増加、脂肪変性など非特異的ジストロフィー所見のみ。免疫組織学的検討でジスト
ロフィン、サルコグリカン、メロシン、エメリン、
フイプロネクチン、コラーゲンⅤⅠなど、検討した限りの細胞骨格、細胞外マトリックスの染色性には明らかな異常は、いずれの症例にも認めなか？た。
【考察・結論】 乳幼児期に既に運動発達遅延、幼時期から脊柱の前屈制限、緩徐ながらも思春期以降の進行性の筋力低下、さらに歩行可能な10代からの高度の拘束性呼吸障害を呈し、知能障害は認めな
い、という臨床経過は本症（RSMD）を先天性筋ジスト
ロフィーの中からでも、広義のrigid spine
syndromeの中からでも充分に抽出可能な特徴となる。筋生検では非特異的なジストロフィー変化は認めるのみであるが、hrlRI，CTによる筋画像は補助診断として有用と思われた。現在欧米症例で明らかにされたSEPNl遺伝子に関する解析中であるが、異常が認められれば同遺伝子産物である
selenoprotein Nの機能、及び本症での傍脊柱筋、呼吸筋障害が高度であるという臨床病態との関連を検討する予定。

−122−

筋ジストロフィー剖検登録の現況とDuchenne型筋
ジストロフィー剖検心におけるデスミン、ビメンチンの免疫組織化学的検討
分担研究者：佐野 寿昭
徳島大学医学部人体病理学
共同研究者：＊香川典子、＊＊水上 悠、＊＊北島頒子、和田美智子
徳島大学医学部人体病理学＊徳島大学医学部保健学科＊＊徳島大学医療技術短期大学部

1）筋ジストロフィー剖検登録の現況
平成14年度は12例（Duchenne5、Becker2、Myotonic5）が登録され、総数462例となった。
2）Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）剖検心におけるデスミン、ビメンチンの免疫組織化学的検討
筋ジストロフィーでは骨格筋のみならず心筋にも変性がみられ、しばしば心不全を合併する。我々の検討ではDMDの剖検心の重量は減少、正常、増加例が約1／3ずつあり、なかには拡張型心筋症（DCM）様の病態を呈する症例もある1）。DCMでは、デスミンやビメン≠ン等の中間径フィラメントの発現が変化することが心筋の収縮能との関連で報告されている2）。DMD症例の剖検心における中間径フィラメントの発現を検討した。
＜対象および方法＞
国立療養所徳島病院で剖検されたDMD20例の剖検心を対象に、デスミンおよびビメンチンの発現をそれぞれに対するマウスモノクローナル抗体を用いてSAB法で免疫染色し、検討した。対照として心病変のない非筋ジストロフィー剖検心を用いた。
＜結果＞
1．対照では、デスミンは心筋細胞の介在板および細胞質に発現した。細胞質での発現は心筋細胞により染色程度が不均一であった。一方、
ビメンチンは問質の線維芽細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、脂肪細胞、神経細胞に認められた。
2・DMDでは、デスミンの介在板での発現は、3例では対照と同様にみられたが、5例で低下し、12例では介在板での発現は認められなかった。デスミンの細胞質での発現は対照と同ー123−様な症例のほかすべての心筋細胞がびまん性に強く陽性に認められる症例があった。
Dhmにおける介在板や細胞質でのデスミンの発現は心重量や心不全の有無、死因と明らかな関連はなかった。
3．Dhm心筋細胞にビメンチンの発現は認めなかったが、20例全例で心筋の変性や線維化に伴い、問質の線維芽細胞、脂肪細胞、血管内皮細胞などビメンチン陽性細胞が対照と比較し増加していた。とくに心筋細胞間や線維化
巣内の血管内皮細胞に顕著に認められた。また、個々の細胞の陽性強度の増加も見られた。
＜考察＞
DIIDでは心筋細胞のデスミンの介在板での発現が低下しており、刺激伝導障害や収縮能の低下の一因となることが推測された。DCMでは収縮能の低下に比例し、心筋細胞のデスミンの発現が増強すると報告されている。今回の我々の検討では、DMDにおけるデスミンの細胞質での発現が増強している症例はみられたが、心重量増加や心不全合併との関連は明らかでなかった。
DCMでは収縮能の低下に比例し、ビメンチンの問質発現も増強すると報告されている。今回の検討では、DMDにおいてもどメンチンの発現は対照に比較し増加し、特に心筋細胞間や線維化巣内のビメンチ
ン陽性血管内皮細胞数の増加と個々でのビメンチンの発現の増強が見られ、心筋細胞の変性や虚血を代償するための変化であることが推測された。しかし、詳細は今後の検討を要する。
以上、Dlmに特異的な変化ではないが、心の収縮能低下に関連して心筋細胞と問質細胞の双方で中間径フィラメントの発現が変化していることが示
された。
＜文献＞
1）和田美智子、香川典子、佐野割召 Duchenne型筋
ジストロフィー剖検登録例の統計学的解析 神経内科 54：453−458，2001
2）DiSomma S，Marotta M，Salvatore G，et al．
Changesinmyocardialcytoskeletalintermediatefilamentsandmyocytecontractiledysfunctionin
dilated cardiomyopathy：anin vivo studyin
humans．Heart．84：659−667，2000

筋ジストロフィーの心不全に対するβブロッカー療法：β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究
分担研究者：池田宇一
自治医科大学循環器内科
共同研究者：去川睦子、山本啓二
自治医科大学循環器内科
緒言
心臓におけるアドレナリン受容体の70−80％はβ1受容体であり、最近、β1受
容体の第2ループに対する自己抗体が心筋刺激作用を有し心毒性作用を発揮することが報告され、拡張型心筋症による心不全の病態に関与している可能性が推測されている。そこで我々は、筋ジストロフィーの心不全発症におけるβ1受容体自己抗体の関与、さらにその測定がβブロッカー療法の有効性の判別に役立つかについて検討を開始している。
方法（1）γグロブリン分画の調整
心不全患者の血清よりカラム法によりγグロブリン分画を調整した。
（2）ラット心筋細胞の培養
生後1日目の新生児ラットの心臓から酵素法にて培養心筋細胞を調整した。自動拍動を呈する心筋細胞に心不全患者のγグロ
ブリン分画を添加し、拍動数の変化をビデ
オ下に観察した。
（3）ELISAキットの作成
β1受容休の第2ループのアミノ酸（197−222）を合成し、β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成した。作成したキットを用いて、患者血清中のβ1受容体自己抗体を測定した。

ったのが1名、増加したのが1名であり、有意な傾向は認められなかった。
（2）β1受容体自己抗体の測定
β1受容体自己抗体を認識するELISA
キットを作成し、自己抗体を測定した。まず始めに、自己抗体が産生されやすい膠原病患者9名でβ1受容体自己抗体を測定した。9名中4名で自己抗体が陽性であった。
現在、さらに、心不全患者を対象にβ1受容体自己抗体の測定を開始している。
考察
心不全患者において免疫グロブリン吸着療法の臨床試験が開始されており、その有効性が報告されている。免疫グロブリン吸
着療法が有効な機序の一つとしては、一部の心不全患者ではβ1受容体自己抗体が存在し、その自己抗体の作用により常に心筋細胞のβ1受容体が刺激され、心筋障害をきたしている可能性が推測されている。また一方、β1受容体自己抗体価が陽性の心不全者において、特にβブロッカー療法が有効である可能性も推測されている。
そこで、まずβ1受容体自己抗体のbioassayとして、培養ラット心筋細胞の拍動数に対する心不全患者のγグロブリン分画の作用について検討した。検討症例数は4名と少ないため、現時点では有意な傾向は認められなかった。
次に、ELISAによるβ1受容体自己抗体の測定を試みた。市販のELISAキットはないため、β1受容体の第2ループのアミノ酸を合成し、ELISAキットを作成した。
膠原病患者の血清で測定したところ、高率に自己抗休が陽性であった。現在、心不全
および筋ジストロフィー患者を対象にβ1受容体自己抗体の測定を開始している。
結論
一部の患者においてβ1受容体自己抗体の存在が明らかになった。今後、筋ジストロフィーを含む心不全患者においてβ1受容体自己抗体の存在について明らかにすると共に、本自己抗体の測定がβブロッカー療法の有効性の判別に有用か検討していく。

結果（1）心筋細胞の拍動数におよぼすγグロブ
リン分画の作用心不全患者4名のγグロブリンをラット
培養心筋細胞に添加したところ、自動拍動数が減少したのは4名中2名、変化しなか−124−

重症心不全に対する補助人工心臓治療
一多臓器不全の克服と筋ジストロフィー症例に対する適応の検討一
分担研究者：許 俊鋭
埼玉医科大学心臓血管外科
共同研究者：西村元延、朝野晴彦、今中和人、荻原正規、加藤雅明、荻原正規、石川雅透、五修理志
埼玉医科大学心臓血管・呼吸器外科目的：
筋ジストロフィー患者の予後に関与する大きな問
題の一つに心不全がある。内科的治療が奏功しない
ような重症の心不全に対しては心臓移植が現在のところ最も有効な治療法であるが、わが国では脳死臓器提供の数が少なく現実的ではない。近年、重症心不全に対する治療方法として補助人工心臓を用いた治療が注目を集めている。補助人工心臓は、主に左室補助人工心臓（LVAS）として用いられ、現時点では、心臓移植を待機している間の数ヶ月から1〜2年間のつなぎ（ブリッジ）として主に用いられているが、装置の改良と共にさらに長期の補助が可能となることが期待されており、さらにLVASによる循環補助中に心機能が改善する症例も報告されている。したがって、LVASを用いることにより筋ジストロフィー患者の予後を改善しうる可能性がある。しかしながら、重症心不全に対するLVAS装着
手術を成功させるためには、心不全のために引き起
こされている多臓器不全（MOF）をLVAS装着術後にいかに克服するかということにある。本年度の研究においては、LVAS装着術後にMOFを克服しうる要因を検討することにより、LVAS装着手術に踏み切るタ
イミングおよび機器の選択の基準を明らかにすることを試みた。
方法：
1992年以降LVAS治療を施行した末期重症心不全症
例21例を対象とし、pump flowindex（PFI，LVAS
装着後2週間の平均pump流量／BSA）を指標として臓器不全からの回復の有無を、またhIOFを克服しながら遠隔期に死亡した10症例についてその死因を検討した。各臓器不全は以下のように定義した。1）呼吸不全：酸素投与下に動脈血酸素分圧70Torr以下の場合。2）肝不全：血清総ビリルビン値2mg／dl以上あるいはALT値80IU／L以上。3）腎不全：0．5

球数10000／m3以上あるいはCRP3mg／dl以上あるいは臨床的に明らかに感染症状を有する場合。
結果：［1］臓器不全克服に必要なpump flow：LVAS補助開始前にhtOFを合併した20症例の臓器不全は、1）呼吸不全：PFI2．OL／min／m2以上 2）肝障害：PFI2．5
L／min／m2以上 3）腎障害：PFI2．8L／min／m2以上 4）
感染：PFI3．O L／min／m2 以上を維持することによりほぼ脱却しうることがそれぞれ明らかとなった。
［2］死因：全身状態が心臓移植可能な状態まで回復しながら生存退院不可能であった10例の死因は、感染（敗血症）4例，脳梗塞・出血4例，VAS離脱
後LOSl例，VAS破損1例であり、脳梗塞の原因としてカニューラ近傍の感染・（1例）や感染性脳動脈
癌破裂が疑われた症例（1例）も含めると感染が原因と思われる症例は6例であった。
考察：
重症心不全症例に対する左室補助人工心臓装着手術を施行するにあたって、個々の患者の状態により目標とすべきポンプ流量が今回の検討より明らかとなった。また、術後遠隔期に最も留意すべき合併症はポンプに起因する血栓塞栓症と共に、感染症が重要であることが判明した。
結論：感染・臓器不全合併するような症例に対する
左室補助人工心臓装着術を成功させるためには、ポンプの流量が3．OL／min／m2以上を確保できるような装置を選択するべきであり、またそのような術後管理を心がけるべきであると考えられた。また、LVAS
装着患者の長期管理には厳格な抗凝血薬療法とともに、感染の予防に対する配慮が重要であることが示唆された。

mL／kg／hour以下の乏尿が6時間以上続く、あるいは血清クレアチニン値1．8mg／dl以上。4）感染：白血

−125−

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国立療錨学童鮎院高童形費嘉Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に伴う脊柱変形に対する手術治療
分担研究者： 高相 晶士
国立療養所千葉東病院 整形外科
共同研究者：＊井上雅俊，＊松戸隆司，＊大塚嘉則，＊＊守屋秀繁，＊＊南 昌平，＊＊＊中田好則＊国立療養所千葉東病院整形外科＊＊千葉大学大学院医学研究院整形外科学＊＊＊船橋整形外科西船クリニック
緒言
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に伴う脊柱変形にする手術治療は我が国においては、末だその症
例数も知見も少ない。合併症も高率であるとの報告も散見され、筆者らも通常の脊柱変形手術では経験せぬ困難も経てきた。筆者らは1997年7月から2002
年11月までにDltDを伴う脊柱変形に対し後方矯正固定術を12症例行ってきたので、それらにつき、検討、考察を行いたい。
対象と方法
1997年7月から2002年11月までにDMDを伴う脊柱変形に対し後方矯正固定術を行った12症例を対象とした。全症例自己血を1000m1−1200ml貯血し、術中は回収血輸血も併用した。手術方法は脊椎後方矯正固定術であり、固定する範囲はカーブを含み、上位は胸椎とした。下位は第5腰椎までの固定としている。初期の2例は上位胸椎までの固定を行っているが、症例3以後は頚椎を含めた上位胸椎の可擁性の温存のため、中位胸椎までの固定として固定範囲を短縮している。また、症例6までは時間短縮の考慮からワイヤーとフックのみの脊椎への設置としたが、以後は矯正と固定性に優れる椎弓根スク
リュクを腰椎に用いている。それらの症例について
術前術中術後の問題点や合併症、変形の矯正、手術
時間、出血量、呼吸能の変化、生活上での変化を検討、考察した。
結果
側琴は平均で術前750 が術後310 に、後攣は術前730 が術後340 に矯正された。呼吸能の変化を％
lrCで経過観察した。短中期経過であるが、全例侵襲の大きな手術を行うことによる術直後の呼吸能の低下を認めなかったが、経過の長い2例をみると、呼吸能の低下は続き、それぞれ21．3％、20．0％と低下をみている。その他の症例でも呼吸能は不変もし
くは斬減の傾向であった。手術時間は、通常の側攣症手術と比べ、変性し、硬化した軟部を展開したり、ワイヤーを多数設置するために、平均7時間20分（5時間36分−9時間7分）であり、長い傾向であった。出血量は、平均1517ml（630−2755ml）で、輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバー回収血で対処し、同種血輸血は全例回避可能であった。12例とも術前座位バランスが悪く自力保持が困難であった。また5例に座位での強い腰痛を認めたが、座位
バランス不良は術後全例改善し、強い腰痛も術後早期に消失した。その他、坐位で背もたれが不要になった、家族による車椅子への移動が容易になった、
下肢鈍痛がとれた、食べ物が飲み込みやすくなった、
P客疾がだしやすくなった、呼吸がしやすくなった、
風邪を引きにくくなった、唯息の発作が減った、娯楽がしやすくなった、後側攣がどんどん進行してしまうのでないかという不安が解消された、などであり、ADLの改善によるQuality of Lifeの向上、また心理的にも良い影響を与えていた。問題点は、自己血貯血採血中に意識を消失した症例が1例、術後創部離開4例、尿路感染3例、術後頻脈、呼吸抑制
1例、座位での強い腰痛4例、頚部の筋力低下6例、感染徴侯を認めない原因不明の発熱5例が認められたが、全例軽快し、とくに頚部の筋力低下は、術後早期に坐位をとることにより予防できることが判明し、積極的な早期リハビリテーションが重要であることが再認識された。また原因不明の発熱の1例
は尿中ミオグロビン陽性であり、特に、臨床的問題はなかったが、悪性高熱症も疑われた。また、後轡の改善と脊柱の可擁性の低下により摂食、書字が困難となったが、固定範囲の短縮や机の高さの調節で対処した。また、術直後は体幹バランスが良くとも経時的に悪化する症例もあり、座位保持装置などで
対処した。
考察と結論
近年のMD患者に対する多角的治療の恩恵により、その予後も改善されつつある。脊柱変形に対する手術は座位保持能の向上により、上肢を使った体幹支持が不要となる結果として、functional
quadriplegiaの改善、2）易介護性、3）呼吸能の改善、4）延命効果、などが挙げられる。手術法については、骨盤または仙骨までの固定を薦める報告も多いが、手術手技、時間、出血量の観点、L5−S
偽関節の問題、インプラントのトラブルなどの懸念から、L5までの固定としてきた。呼吸能と延命効果については、当初、呼吸能の改善をも期待したが、実際には、％VCの改善は認めず、不変もしくは斬減の傾向を認めた。しかし、呼吸能は予測肺活量のみで評価されており、呼吸能の低下のすべてではないと考えた。筆者らは進行性の脊柱変形に伴う胸郭の狭小化による、肺活量の低下の阻止や、人工呼吸器への移行を容易にする効果があると推察した。また、多くの症例は平背もしくは後攣変形であったが、後攣変形の術後の改善は著しく、気管の変形等による閉塞性の障害の改善には良好に働くものと推察された。しかし、非固定脊椎は、今後も変形の進行の可能性を否定できず、検討が必要である。一方、DMDを伴う脊柱変形は心不全や呼吸不全をすでに合併していることが多く、手術にあたっては十分なインフォームドコンセントが不可欠であり、慎重な手術適応の決定が重要である。

ー127−

つdH／htが1．6より小さい症例の心事故発生率をみると、この群では顕著に他の群に比し、経過中の心事故が発生率が多かった。

慢性心不全患者に対するβ遮断薬導入時の予後予測指標の検討
分担研究者：安村 良男
国立循環器病センター内科心臓部門

考察
Carvedilol投与時の血中BNP濃度が高かったり、WRが高い症例では、心不全増悪のためCarvedilol
を目的量まで増量することができなかったり、導入できても慢性期に心事故を発生する可能性が高い。
心不全増悪のためCarvedilolを増量できなかった2例はいずれも死亡しており、2例ともBNP〉300pg／ml
かつdH川く1．6の条件を満たしていた。

目的
Carvedilolは従来のβ遮断薬に比し心不全増悪
による導入時の不忍容例を少なくしたが、逆に心不全増悪による不忍容例は特に予後不良であり、さらに目標量導入後慢性期の心不全再発例も予後不良である。
慢性心不全患者の安定期における心事故予測指標

結論
β遮断薬導入時に以後の心事故を予測する指標
として、BNP〉300pg／mlやdH／M〈1．6が有用な指標であった。

として、血中BNP（1）、ILr6（2）、STNFα1濃度（3）、hlIBG像におけるdH／ht値（4）などがあるが、carvedilol導入時の予後予測指標はない。本研究の目的はβ遮断薬導入時に、導入後の心事故発生を予測する指標を確立することである。

文献

方法
拡張型心筋症による慢性心不全患者117例（平均（1）Tsutamoto T，Wada A，Maeda K et al．
Circulation1997；96：509r506

49±12才、NYHAI／II／III＝24／82／11、EF＝26±9％）（2）Roig E，OrusJ，Pare C et al．AmJ Cardio1を対象とした。アルコール性心筋症、サルコイドー
シス、徐脈患者、ペースメーカ植え込み患者は除外した。心不全安定期にCarvedilolを2．5mg／日より開始し、約1週間毎に倍増し、20mg／日を最終到達量とした。投与前と投与後約4ケ月後に、htIBGシン
チグラムを施行し、初期像（eH／M）と後期像（dH／M）
におけるhIIBG取り込みの心縦隔比および洗い出し率（WR）を計測した。また各時期に血中BNP濃度を測定した。心事故発生を終点とし、CarVedilol導入
後1．5年以上、最長3年間追跡した。

1998；82：688−690（3）Rauchhaus M，Poehner W，Francis DP et al．
Circulation

2000；102：3060−3067（4）Merlet P，Valette H，Dubois−RandeJ et al．
J Nuc Med1992；33：471−477

結果carvedilol投与前のBNPが300pg／mlより大きい
症例は約2例に1例が心事故を発生し、BNP値が300pg／ml以下の症例に比し、有意に心事故発生が多かった。同様に、dH／hlが1．6より小さい症例はそれ以上の症例に比し、WRが60％より大きい症例はそれ以下の症例に比し、有意に心事故発生が多かった。
carvedilol導入から2002年3月までの心事故発生
をカプラン・マイヤー解析にて検討すると、BNPが300pg／mlより大きい症例はそれ以下の症例に比し、有意に心事故発生が多かった。同様に、dH川が1．6より小さい症例はそれ以上の症例に比し有意に心事故発生が多かった。BNPが300pg／mlより大きくか−128−Duchenne型進行性筋ジストロフィーの心不全に対する早期治療について

分担研究者：尾形 仁子
札幌社会保険総合病院 循環器内科
共同研究者：＊石川悠加，＊石川幸辰，＊南 良二＊国立療養所八雲病院 小児科【目的】
Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）は若年時より重篤な心筋障害を合併する場合がある。DMDでは骨格筋障害のため身体活動が制限されており、心筋障害の進展に比して心不全症状の出現が遅れることが多い。このためハイリスク群に対し早期から心筋保護的な治療を開始し心筋障害の進行を予防する必要があると思われる。我々は心不全症状の出現以前から左室収縮能の低下しているDM
D患者に対しACE阻害薬とβ遮断薬を使用し経過を観察している。今回症例を呈示しその臨床経過について検討する。
【症例1】
23歳。心機能低下のため15歳時よりジゴキシン、
エナラプリル開始。17歳時よりメトプロロール開始。
開始時の心エコー図（UCG）所見ではLVDd
5Llmm、％FS13％、LVEF28％。20歳時より夜間のみの＼IPPV開始。現在まで心不全の発症なし。現在のUCG所見はLVDd56mm、％FS19％、LVEF37％。

在まで心不全症状なし。現在のUCG所見ではLVDd
65mm、％FS17％、LVEF38％。

【考案】
慢性心不全（CHF）において予後改善効果が強く実証されている治療薬は現在のところACE阻害薬とβ遮断薬である。両者は軽症から重症までの幅
広い重症度の慢性心不全に対し有効であることが明らかとなっている。IshikawaらはACE阻害薬とβ遮断薬の併用がDMDに合併するCHFの予後改善に有効であると報告している。DMDではNYHA
Iの時期に急速に心筋障害が進行するため、早期から心筋保護的な治療を開始する必要がある。現在まではLVEFが40％前後となった時期を目安に治療を開始してきたが、至適開始時期の指標の確立が望まれる。NYl仏Ⅰの慢性心不全に対する有効性はβ遮断薬に関しては今だ必ずしも明らかではない（臨床試験進行中）。β遮断薬の心臓交感神経活性の抑制、左室リモデリングの抑制及び逆行という作用がD
MDのCHFに対する早期治療に何らかの意義を有する可能性はあるが今後の検討を要する。現在治療中の患者の経過を注意深く観察する必要があると思われる。

【症例2】
20歳。3歳年長の兄がDMDで10代半ばで心不全発症。本人は心不全症状はない。初診時15歳でLVDd
55mm、％FS30％、LVEF57％。その後年一回UCG
にて経過観察していたが、LVDd59mm、％FS23％、
LVEF40％と左重収縮能の低下をみたため18歳時よりエナラプリル、メトプロロール開始。19歳時より夜間のみのNIPPV開始。現在まで心不全症状なし。
現在のUCG所見ではLVDd52mm、％FS25％、LVEF40％。

【症例3】
20歳。初診時16歳でLVDd54mm、％FS28％、LVEF53％。
無症状ながら1年間後にLVDd62mm、％FS25％、LVEF′14％と左室収縮能の急速な低下をみたため、17歳時よりエナラプリル、カルベジロールの使用開始。現

一129−

【文献】
Ⅰshikawa Y，BachJR，Minami R：CardioprotectionforDuchennesmusculardystrophy．Am

HeartJ

137：895−902，1999

安村良男、北風政史：心不全治療におけるβ遮断薬
療法の今後の位置づけ．呼と循 50：989−997、2002

国立療養所における筋ジストロフィー者の生活実態とニーズ

分担研究者：貝谷 久宣
社団法人日本筋ジストロフィー協会
共同研究者： 貝谷嘉洋，＊河端静子，＊林虞雄
上智大学大学院文学研究科社会福祉コース，＊社団法人日本筋ジストロフィー協会【目 的】 筋ジストロフィーをもつ者の生活が入所施設から在宅へ以降する中、入所施設の根幹をなす国立療養所の入所者の生活実態について明らかにするとともに、今度の国立療養所の医療、生活への支援に対する政策決定へ反映させるため、ニーズおよび展望を分析する。
【方 法】 平成13年7月15日からに筋ジスト
ロフィー（神経原性筋疾患含む）をもつ在宅者を対象に、各国立療養所の親の会、および（杜）日本筋ジストロフィー協会の各県支部を通して会員および非会員に調査表を合計1，645通配布して、回答の協力を求めた。同年8月末までに回収した。調査表は、基本事項に加え、医療、看護、生活実態、要望などを多岐にわたり選択および記述形式で質問した（在宅者についても同じ時期に同様の調査を行った）。
分析はSPSSを利用し、主に度数分布、クロス集計を行った。なお、遺伝子医療への意識調査も同時に行ったが、本演題には含めない。
【結 果】 調査表1，116通を回収し、回収率は67．8％であった。いずれも有効回答で、男性76．2％、女性23．8％。平均年齢は36．22（±0．51）歳、未婚者の割合は89．9％である。型別ではD型は47．9％と最も多く、肢帯型（8．8％）、筋強直（緊張）性（8．1％）とつづく。身障者手帳は全回答者の90．9％が所有し、そのうち88．6％が等級1級である。また、全回答者の50．2％が心肺機能に何らかの障害があるとしている。
入所開始平均年齢は23．48（±0．55）歳で、平均入所期間は12．05（±0．27）年である。
入所している理由について複数回答で質問すると、「在宅では病状の進行に伴う生活・介助に的確な処置ができないから」が圧倒的に多い（全回答者の55．9％）。親との在宅生活を望んでいる者と望んでいない者はほぼ同数である。自立生活を望んでいる者は、望んでいない者を大きく下回っている。
所内での医療、リハビリ、看護、心のケア、危機管理、人間関係について満足しているかどうかの質間で、前者2つは満足している者がしていない者を上回ったが、後者4つについては逆に下回っている。
余暇の過ごし方については、「室内での趣味」（73．5％）が最も多く、ついで「家族と対話する」（45．5％）である。社会参加については「していない」が「充分にしている」をわずかではあるが上回っている。自治会活動については参加していない者
がしている者より多い。
施設職員以外で主な介助人については、複数回答
で2親等の家族のみを回答したのは67．5％である。

所内での介助、看護の状況についての質問で目立つものとして、日中はある程度の満足か認められる
が、夜や休祭日の介助人数・時間について不満が強い。また、「看護者がストレスのはけ口を患者に向けることがある」という項目は、「はい」が「いいえ」をわすかであるが上回っている。
病院の医療、看護体制に関する質問で目立つとこ
ろでは、「この病気の根本治療法の早期実現をのぞいる」「診断名が正確にったえられている」について「はい」が「いいえ」を大幅に上回っている。一方、「精神的なケアを担当する職員」、「悩みを相談できる職員」「トラブルや危険を訴える窓口」の存在については、「いいえ」が「はい」を上回った。
所内の生活全般については、病棟の規則が厳しいと感じつつも生活が楽しいと回答しているものが多し＼家族と本人の関係について目立つところでは。
「親子の対話は楽しくできますか」「親との面会に満足していますか」「親に感謝していますか」の質問すべてに対して「はい」が「いいえ」を大幅に上回っている。
受けている行政サービスについては、車椅子など福祉機器に関わる給付について全回答者の過半数以上である一方、移送サービスについては10％に満たない。
行政サービスへの必要度が最も高いのが、「車いす以外の福祉機器への助成金の増額」で、介助人の質的・量的充実についての2項目が次いで高い。さ
らに「移送サービスの拡充」が続く。
【考察・結論】 障害等級、D型の分布、心肺機能障害の分布は入所者が在宅者よりも重度であることを示す。入所していることに対して肯定的に捕らえている者は多い。よって在宅へ移行している中でも国立療養所の必要性がうかがわれる。
診断の確定は充実し、リハビリを含めた医療面については満足している入所者が多い一方、介護・看護、心のケアなどの生活面の支援で満足していない者が多いことが明らかになった。福祉機器は、車いすの給付についてはかなり充実しているものの、他の福祉機器や移送サービスへのニーズは強い。今後
QOL（生活の質）などを考慮して生活面の支援について議論すべきである。
生活スタイルでは、療養所の患者自治会活動、その他社会参加するものは限られ、室内での趣味を主な活動としている。職員以外の人間関係では、家族との関係が中心で、それに満足している者が多い。
介助については職員以外では2親等以内の家族が行
うことがほとんどである。これらから、家族が担っている部分は精神的にも物理的にも非常に大きな部分を占めている。わが国政府が推進するノーマラ
イゼーションの観点から、これらについて是正に向けて関係者の努力が必要である。
その他顕著だったのが、看護職員への不満で、今後入所者の人権擁護を行う観点からさらなる調査が必要である。

−130−

㊨㊧㊧㊥㊨

平

成

㊥＠㊧㊧㊧

15

㊨㊧⑳⑳⑳

年

度

⑳㊥㊧⑳◎

ー131−

14指−5筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究主任研究者 国立精神・神経センター武蔵病院 川井 充
総括研究報告1 研究目的
目の前の患者に現在利用可能な薬剤や技術を用いて、症状の改善や寿命の延長など直接役に立つ「臨床研究」を行う。研究は倫理的かつ科学的な方法で行われ、提供される結論は今後の筋ジストロフィー（以下筋ジス）の治療を選択するときにエビデンスとして採用されるものをめざす。費用・労力対効果の観点から頻度の高い病気、頻度の高い症状、重大な症状を重視する。
筋ジス医療が抱えている重大な問題5つをテーマにとりあげ、下記共同研究を行う。
l）心不全治療：デュシェンヌ型筋ジスの心不全に対するβ遮断薬治療の有用性と安全性を確立。同薬剤の心機能低下の進行を予防する効果の有無を検証。心不全治療のガイドラインを作成する。
2）筋強直性ジストロフィー：筋強直性ジストロフィーの医学的管理の標準化：筋強直性ジストロフィーの￣i三たる全身臓器病変の累積出現率をDlIPK遺伝子の
CTG反復回数の階層別に調べ、診療ガイドラインを策
定っ3）側攣症：筋ジスの側攣症の手術の有用性と安全性を保存的治療と比較しながら検討。全国各ブロックに
手術の拠点病院を指定。側攣症予防と治療のマニュアルを作成する。

吉慶史（国療下志津病院）安東範明（国療西奈良病院）
松村剛（国療刀根山病院）木村隆（国療道北病院）山田史朗（9月まで）・和田誠之（10月以降）（国療青森病院）今野秀彦（国療西多賀病院）小林顕（国療道川病院）岸林潤（国療東埼玉病院）近藤浩（国療新潟病院）土屋一郎（国療箱根病院）本家一也（国療医王病院）渡辺宏雄（国療長良病院）久留聡（国療鈴鹿病院）樋口 嘉久（国癖字多野病院）多田和雄（国療兵庫中央病院）下山良二（国療松江病院）福田清貴（国療原病院）足立克仁（国療徳島病院）片山盛夫（9月まで）・荒川健次（10月以降）（国療筑後病院）
今村重洋（国療再春荘病院）後藤勝政（国療西別府病院）隈本健司（国療宮崎東病院）園田至人（国療南九州病院）西平靖（国療沖縄病院）佐野義昭（徳島大学医学部人体病理学）池田宇一（信州大学大学院医学研究科）許俊鋭（埼玉医科大学心臓血管・呼吸器外科）
高相晶士（国療千葉東病院）安村良男（H15年12月まで国立循環器病センター内科心臓部門・H16年より
国立病院大阪医療センター循環器科）尾形仁子（札幌
社会保険総合病院内科循環器科）竹島泰弘（神戸大学大学院医学系研究科）菊池泰樹（長崎大学医学部保健学科）貝谷久宣（社団法人筋ジストロフィー協会）
研究協力者：磯村正（葉山ハートセンター）山森俊治（三菱化学ピーシーエル遺伝子検査部）

4）遺伝子検査：頻度の高い筋ジスの遺伝子検査の技術を改良し、保因者診断も含めて必用時にどこでも行
えるような体制を構築。
5）QOL評価尺度：治療等の介入の効果を患者自身の判断を適して判定するため、筋ジスの主観的QOL

3 研究成果1）心不全治療
内科的治療プロジェクト：デュシェンヌ型筋ジストロ
フィーの心機能低下の治療および進行予防を目的と評価尺度を開発。

して以下3つのβ遮断薬カルベジロールの臨床試験
プロトコールを確定。左室駆出率が40％未満の進行期

2 研究組織本研究班は、神経・筋疾患政策医療ネットワークの心機能低下患者の治療（プロジェクト1）、40−50％の重要な部分を構成する筋ジス担当国療等と、共同研究
プロジェクト遂行にあたって不可欠な専門家より構成された。

を超える患者の心機能低下予防（プロジェクト3）。

初期心機能低下患者の治療（プロジェクト2）、50％
参加施設では倫理委員会の承認を得て患者を登録し実施開始している。

主任研究者：川井充（国立精神・神経センター武蔵病院第2病棟部）

外科的治療プロジェクト：本体重量350gの人工補助

分担研究者：凹柑拓久（国療川棚病院）大澤真木子（東京女「医科大学小児科）石川幸辰（国療八雲病院）本

ロフィー患者に埋め込み可能であるか、CTを用いて−133−

心臓EVAHEARTを胸郭変形や脊柱変形のある筋ジスト
解析を実施中である。自己心温存手術としてバチスタ

手術などの左室形成手術の可能性をさぐるため、対象位での強い腰痛4、頚部の筋力低下、感染徴侯を認めない原因不明の発熱が認められたが、全例軽快した。

となりうる患者の登録を行っている。
個別研究：筋ジス以外の慢性心不全患者に対するカル
ベジロール導入後の心事故の検討により、MIBG洗い

脊柱側琴矯正手術を受けた12例の患者（Duchenne型

出し率高値かつ左室拡大高度の症例は突然死の可能例）の保護者に対して米国でBridwellらが行ったの性が高いことが明らかになった。

と同じ21項目からなる満足度調査を施行した。10例

2）筋強直性ジストロフィー

から回答があり、「もう一度機会があれば、（たとえば、

CTG延長回数階層別の主要症状累積出現率：127名（男

もう一人、筋ジスの子がいて、脊柱側琴の治療をする

80名女47名）の患者に対して上下肢の運動機能，禿と仮定した場合）脊柱側琴の手術を受けさせたいかど頭や白内障，糖尿病など頻度の高い合併症，嘆下障

うか」という質問に対して、はい、もちろんが2、多害・呼吸障害，心伝導障害や心不全，腫瘍など生命予分受けさせるが4、わからないが4。「全体的に見て、後に関わる合併症について，その出現年齢を調査した。

手術は成功だったか」に対して手術は大成功3、まず仝患者の20％に症状が出現する年齢は白内障44歳、まず成功5、少し成功1、変化はなかった0、失敗だ

高炭酸ガス血症45歳、何らかの腫瘍46歳、低酸素血った0、無回答1ゥなどおおむね良好な満足が得られ症48歳、房室ブロック51歳、高脂血症52歳であっていることがわかった。次年度は側攣症治療のマニュた。実施された84名のCTG反復回数の中央値は1350

アルを発行する予定である。

であった。主要症状の出現年齢をCTG反復回数高位群4）遺伝子検査：と低位群の間で出現年齢についてLogRank検定を実1）FISH法にジストロフィン各種断片を適用し、エク施した。pく0．05で有意差のあったものはp値の小さソン欠矢がすでに判明しているDl旧患者家系での母、い順にイレウス、死亡年齢、運動機能最高、低酸素血症、高炭酸ガス血症、歩行不能か車椅子使用開始、利姉妹らの保因者診断（三菱化学）、DNA¶lediatedな方

尿薬開始、心臓ペースメーカー開始であった。DMPK

ニング可能な方法として、2）DNAマイクロアレイに遺伝子のCTG反復回数別の主要症状の累積出現率を念頭においた診療ガイドライン確立が重要である。

よる方法（神戸大学小児科）、3）11肝H法（国療八雲病院）の3つのシステムを開発し、実用化にむけ取り組

嘩下障害の治療：筋強直性ジストロフィーの嘩下障害んでいる。

に対してエナラプリルを投与したところ、I燕下食通過

5）QOL評価尺度：

筋ジストロフィー11例、肢帯型筋ジストロフィー1法でかつ重複、欠夫を79エクソンすべてでスクリー

昨年度は14領域409項目の質問リストから150の時間は口腔咽頭期が、嘆下運動時間は軟口蓋挙上開始と舌骨移動開始が有意に短縮した。

質問からなる一次調査票を作成した。本年度は151名

夜間低酸素血症に対する薬物治療：夜間低酸素血症のの患者に対して一次調査を実施し、5％以上の患者が解ある筋強直性ジストロフィーに対してアマンタジン

答しなかったあるいは不適当と認めた質問項目をのを投与したところ、高度の夜間低酸素の症例では有用

ぞき、さらに5段階の解答に著しいかたよりのあったと考えられた。

項目をはずして、最終的に73の質問項目に対して因分離ひずみの検討：成員の羅患／非羅愚の別が明らか

子分析を実施した。13因子が抽出され、1）家族、でどちらの親からの遺伝であるかが判明している同

2）ADLl、3）医療・療養環境、4）ADL2（痺

胞例において、総数81名中52名が罷患（64．1％）しみに対する対処）、5）うつ・不安、6）基本的充足ており、統計学的には有意な偏りがみられた（p＜感、7）活動環境、8）将来展望、9）生きがいと解0．05）。父親由来では48名中29名（60．4％）で有意釈された。次年度は一次調査票を確定し、有効性と信な偏りはなかったが、母親由来では33名中23名

頼性を検証するための二次調査を実施する予定である
0（69．6％）で有意な偏りがみられた。遺伝カウンセリ

6︶ングに重要な情報である。
3）側攣症：

その他：

研究成果や標準的治療の普及、医療関係者や患者へ

千葉東病院からの14例の手術報告があった。呼吸機
能は一時的に改善することはあるが、その後低下する。
厘位バランスが改善、介助がしやすくなる、腰痛や下肢痛が改善するなどの効果がみられた。術後の問題点の臨床研究情報の提供、分担研究者および研究協力者

として、創部離開、尿路感染、心不全、呼吸抑制、座http：／／www．pmdrinsho．gr．jp

間の情報交換を目的として、ホームページを開設している。日本筋ジストロフィー協会や日本神経学会のホームページとリンクされ有効に活用されている。

−134−

14A−5
TheClinicalStudiesonTreatmentandMedicalManagementOfMuscularDystrophy
MitsuruKawai，M．D．
NationalCenterHospitalforMental，NervOuSandMuscularDisorders

ThisstudyprqJeCtattemPtedtoimprovetreatmentandmedicalmanagementof

musculardystrophyuslngCurrentlyavailabledrugSandteclm0logy．
TreatmentofcardiomvoT）athvinDuchennemusculardvstroDhv：RecentadvancesinresplratOrymanagementOfneuromusculardisordershaveremarkablyprolongedthe

SurvivalofpatientswithDuchemmemuSCulardystrophy；however，Cardacfhilurenow
SurPaSSeSalveolarhypoventilationasthepnmarycauseofdeath．Thetreatmentand
PreVention of cardiomyopathy have become challenglng PrOblemsinthe clinicalmanagementofthesepatients．Amulti−Centerrandomizedopen−labelclinicaltrialof
CarvedirolforthetreatmentofearlyandadvancedcardiacdysfunctioninDuchenne
musculardystrophyisinprogress．

Medicalcheck−uT）OfmvotonicdvstroDhvt）atients：Thecausativegeneofmyotonic
dystrophywasreportedin1992；however，Patientshavenotbenefitedfrommedical
PrOgreSSinthelastlOyears．Thelifbexpectancyofthepatientsis stillarOund55
years，and resplratOry COmPlications，malignant neOPlasm，and cardiac events arelifbーthreatenlng PrOblems．Tb establish a standard medicalcheck−uP guideline，WeinitiatedamulticenterstudytoobtainthecumulativeincidenceofmqOrPrOblemsfor
eachCTGrepeatsizeclassoftheDMPKgeneuslngSurvivalanalysisin127patients．
Theageswhenthemqorsymptomsoccurredin20％oftheentinepopulationwere44
yearsfbrcataract，45yearsforhypercapnea，46yearsforanyneOPlasm，48yearsfor
hypoxia，51yearsforAVblockand52yearsforhyperlipidemia．
Treatment ofscoliosisin Duchenne musculardvstroDhv：Scoliosishasbecome a
CriticalprobleminresplratOrymanagementOfDuchermemusculardystrophypatients・

ItalsogreatlyreducetheQOLofthepatients．TwelvepatientsunderwentsurgicalCOrreCtion ofspinaldeformityat the NationalChiba−East Hospital．The outcomes

evaluated bythe parents were similarto those reportedintheAmeriCanStudy by
Bridwelletal．

−135−

Genedi把nOSisofmusculardvstroDhv：GenediagnosisisverylmPOrtantinclinicalmanagementandgenetic counseling・Itis alsothebasisofclinicalinvestigation・
Unfortunately，0nly40f27NationalMuscularDystrophyHospitalsperformgeneStudyofDuchennemusculardystrophyintheirownlaboratory・Nineteenhospitalssubmit
DNAtocommerciallaboratories．ThemultiplexPCRmethodusingChamberlainandBeggs，prlmerSiscurrentlythemostwidelyemployed・Anewtechniqueofdeletion
detectionforDuchennemusculardystrophycarriersuslngtheFISHmethodisunderdevelopment・DevelopmentofaDNAmicroarrayteclmiqueforrapiddetectionof
dystrohingenedeletionisalsounderway・

Selflrating00LscalehrmusculardvstroDhv：Developmentofadisease−SPeCific
QOLscaleisnecessarytoassessoutcomeaRerinterventionsuchascurrentdrugtrials，
orgenetherapyinthenearfuture．Tbdesignsuchaself−ratingscaleformuscular
dystrophy，Wemadealistof150questions coverlngVari0usaSpeCtS Ofdailylifb・Basedontheanswersobtainedftom151musculardystrophypatients，aPrelimlnary
scaleconsistlngOf13domainsfiom49questionswasestablishedbyfactoranalysis・
Thescalewillbetestedforvalidityandreliability．

−136−

介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL評価尺度の開発

分担研究者：川井 充
国立精神・神経センター棚完
共同研究者： ＊1新和高澤みゆき，＊2斉藤利雄＊3杉山浩志 ＊4小野美千代＊5吉田 諷大矢 寧＊1東京女子医科大学′＝睨＊2国立療養所刀根山病院神経内科，＊3国立療養所箱根病院指導室＊4国立療養所東埼玉病院指導室，＊5国立療養所下志津病院指導室，国立精神・神経センタ
ー武蔵病院
【背景】
近い将来、筋ジストロフィーの薬物治療、遺伝子治療などの臨床研究が盛んに行われるようになると予想される。今後、介入研究を行ったときには診察や検査所見のみならず、患者が自覚的に判断したQOLの改善も介入の効果を判断する重要視されるようになろう。QOL評価は包括的尺度と疾患特異的尺度を組み合わせて行うことが一般的であるが、これまで筋ジスト

ロフィーには疾患特異的なQOL言傭晰その開発が待たれていた。昨年度、本研究班は多施設共同で筋ジスト
ロフィーのためのQOL評価尺度開発に着手した。昨年度は、筋ジストロフィーの医療と福祉に携わっている専門家から14
領域4個項目の質問項目を募集し、重なりあいなどを除いて150項目の一次謂査項目リストを作成した。
【目的】
昨年度作成した150項目からなる一次調査を多数の患者に対して実施し、そのデータに対して因子分析を行って、14以下の因子を抽出し、甜以下の二次質問項目リストを作成することを、今年度の目標とした【方法】
全国6施設の200名の患者を対象として150の調査項目からなるアンケート調査を実施する。質問項目は14の領域のうち同じ領域の質問が続かないようにシャッフルして配列した。これは研究対象者となる患者を心理的に傷つける質問があってもそれが続かないようにするためと、質問数が多いため後の方の質問の回答には疲労の影響が現れることが予想されるためである。質問は特定の回答を誘導しにくくするため、また研究対
象者のノL醐こ配慮して、一次調査の調査票作成にあたっては、例えば、生まれてきてよかったと［思わない・‥思う］という項目に関してアンダ」ラインの部分を5鯛こ分け、自分はどのあたりに位置するかを尋ねるという形式で行った。また答えにくい質問に対しては答えなくてもよいと指示し、さらに不適当な質問であると考えた場合はそれがチェックできるようにした回答は無記名冊＼、在宅患者の場合はいずれの施設からの回答であっても研究班事務局に郵送されるように返信用封筒を渡し、差出人の住所氏名を書か刑こ投函するように依頼した。
本研究は国立精粋・神経センター武蔵地区倫理委員会の承認のもとに実施した）集められた回油こ対して、回答率9斑以下の項目、不適当とされた率が5％以上の項目、平均が4以上または2以下の項目を除外した。SYSTAT forWindowsvl0．2を用いて因子数14、バー137−

リマックス匝転の条件で因子分析を行った因子負荷0．5以上、2番目に大きな因子負荷が0．4以下である項目を選択した。
【結果】
全国6施設151名の患者から回答が得られた。
対象患者プロフィーづ雌り：男108人、女42人、不明1人，療養形態：在宅亜人、入院101人、不明2人。年齢：−19歳
6人、20−29歳39人、30−39歳32人、亜卜49歳26人、50−59歳25人、00一名9歳17人、70−歳0人、不明6人）病型：
デュシェンヌ型62人、筋強直性26人、顔面健気ヒ腕型9人、肢帯型15人、ベッカー型10人、ネマリン2人、福山型妃対生
2人、非福山型先天性1人、ボンベ病1人、遠位型（三好）4
人、眼咽頭型1人、その他6人、脊髄性筋萎縮症5人、不明7
人歩行：可能か人、不能110人、不明12人障害度：1−8
人、2−13人、3−づ人、4−4人、5−月人、6−16人、7−23人、8−50人、不明22人車終刊吏用状況：なし29人、手動車椅
子62人、電動車椅子75人、うち手動電動両方使用18人、不明3人っ心臓の薬の服用：あり61人、なし75人、不明15人。
人工呼吸器：使っていない83人、夜だけ使っている15人（T2人、N12人、CO人、方法不明1人）、昼も時々使っている9人（Tl人、N7人、CO人、方法不明1人）、いつも使っている 33人（気管切開T15人、鼻マスクN17人、体外式CO人、
方法不明1人）、使用状況不明11人⊃
5％以上の患者が回答しなかった項目と回答の平均が4以上、2以下の質問を質問項目リストから削除した。その結果102の項目が因子分析の対象となった。回答数が不足したため、102
項目すべての項目に対して因子分析を実施することが不可能であり、残敵的な処置として始めの73項目を対象として角折を行った。
因子分析の結果13の因子が抽出され、それぞれ1）家族、
2）ADLl、3）医療・療養環境、4）ADL2 0辛みに対する対処）、5）うつ・不安、6）基本的充足感、7）活動環境、8）将来展望、9）生きがい、10）対人関係、11）寝具に対する満足、12）痛みしびれ、13）坪数と嘩下と解釈された⊃1）4）11）12）は1項目しか該当する項目がな
かった【考察】
不適当な質問かどうかは研究対象者である患者に判断してもらうという方法は結果的によかったと考える。たとえば、生まれてきてよかっと思うかどうかという質問は結果的に不採用になったが、その理由は不適当という回答が多かったためではなく、多くの患者がよかったと思うという4ないし5に○をつけており、回答の平均が4であったために、調査項目としての役割を果たさないことがわかったからである。これに対して作業所ということばの入った質問には3分の1の患者が回答轄
作業所が自分の生活とあまり関係がないためであったからであると思われた。今回の調査票案は暫定版であって、今後200名程度の患者からの回答がそろった段階で回答結果の再分析を行い、二次調査のための調査票を作成する方針である。二次調査では信頼性と妥当性の検証を行う予定である。

筋ジストロフィー症例の心不全病態とangiotensin−COnVerting enzyme（ACE）遺伝子多型との関連分担研究者： 田村 拓久
国立療養所川棚病院 内科
共同研究者：後藤公文，濾谷統寿
国立療養所川棚病院【緒言】
人工呼吸器管理法の進歩により，呼吸不全を呈す
る筋ジストロフィー症例のQOL と生命予後は改善している．一方で心不全に対する薬物療法には限界があり，筋ジストロフィー症例の心不全対策は容易ではない．近年angiotensin−COnVertingenzyme（ACE）
遺伝子多型と心不全病態との相関が指摘されている．
本研究では，筋ジストロフィー症例に対し早期から効果的な心不全対策を立案する指標として，遺伝的因子としてのACE遺伝子多型に注目し，心不全病態との関連を検討した．
【方法】
1）対象：当院入院中，あるいは外来通院中のデュ
シャンヌ型筋ジストロフィー症例またはベッカー型
ジストロフィー症例14名（全例男性，年齢24．4±4．1
歳＜平均±SD＞，機能障害度は全例ⅤⅠⅠ度，夜間BiPAP
装着者3名，気管切開下の人工呼吸器管理症例4名）．
心不全評価の指標として血祭HANP濃度とBNP濃度を，
心機能評価として心臓超音波検査で測定したⅠVS，PW，
LVEFを用いた．
2）遺伝子解析：ヘパリン加採血の末梢血より DNAを抽出し，以下の設定でPCR を実施した．sense
primer；CTGCAGACCACTCCCATCCTTT，
Primer；antisense

GATGTGGCCATCACATTCGTCAG．Initialdenaturation930 C3分．annealing580C2分，
polymerization720 C2分，denaturation930 cl．5
min x30cycles．PCR産物を2％アガロースゲルで泳動し，泳動パターンよりACE遺伝子多型，ⅠⅠ型（490bpのホモ接合），ⅠD型（490bpと190bpのヘテロ接合）とDD型（190bpのホモ接合）を判定した．なお本研究は当院倫理委員会で承認され，遺伝子解析は本人あるいは保護者より文書による同意を得て実施した．
【結果】
1）ACE遺伝子多型の頻度：ⅠⅠ型4例（25．7±3．0
歳，擢病期間22．5±4．1年），ⅠD型7例（24．7±
4．7歳，22．3 ±6．3年），DD型3例（21．7±5．0
歳，17．7± 7．1年）．年齢・躍病期間とも各型間で有意差を認めなかった．夜間BiPAP装着者は各型に1例ずつ，気管切開下の人工呼吸器管理者はⅠⅠ型に1
例，ⅠD型に3例含まれた．
2）ACE遺伝子多型と心不全指標の関連：血祭ANP

濃度は全例で正常範囲または感度以下であった．血祭BNP濃度はⅠⅠ型1例，ⅠD型3例で異常高値を示し
た．ⅠVS；ⅠⅠ型7．75±0．50，1D型7．50±1．64，
DD型8．33±1．16（mm）．pw；ⅠⅠ型9．50 ±1．29，
1D型8．50±1．76，DD型9．67± 2．53（mm）．ⅠVSとPWは各型間で有意差を認めなかった．LVEF；ⅠⅠ型
33．8 ± 2．5，1D型35．2 ±12．0，DD型46．0 ±10．1（％）．LVEFはⅠⅠ群がDD群と比較して有意に低値であった（Pく0．05；Mann−Whitney U検定）．
【考察】
ACE遺伝子多型と心機能の相関に関しては肯定的な報告と否定的な報告があり，現在も論議が続いている．今回は僅か14例の検討ではあるが，ⅠⅠ型のACE遺伝子多型を有する筋ジストロフィー症例はDD型を有する症例と比較してLVEFが有意に低値でありⅠⅠ型が筋ジストロフィー症例において心機能増悪因子の一つである可能性が示唆された．また有意差は認めないが，IVSとPWはDD型と比較してⅠⅠ型で低値であった．
冠動脈疾患や高血圧症例を対象としたこれまでの検討では，今回の結果と異なり，DD型が左室肥大や心不全と相関を有するとの報告が多い．この違いが筋ジストロフィーに特徴的な傾向なのか等を明らかにするために，症例の蓄積が必要と思われる．また，
心不全治療におけるACE阻害剤の有効性とACE多型との関連も注目されており，今後筋ジストロフィー
症例でも同様の検討が望まれる．
【結論】
筋ジストロフィー症例のQOLを維持するには，心不全に対する良質な医療サービスの提供が必要である．心不全病態を修飾する遺伝的因子を明らかにすることは，各症例に対しきめ細かな対応を考察する際に重要と考える．今後の症例の蓄積と更なる検討が望まれる．
【参考文献】
1．Raynolds MV，et al．Angiotensin−COnVerting
enzyme DD genotypein patients withischaemic or
idiopathic dilated cardiomyopathy．

Lancet1993；342：1073−1075．
2．Schunkert H，et al．Association between adeletionpolymorphism

of

the

angiotensin−COnVerting−enZyme gene and left
Ventricular hypertrophy．

N Engl J Med

1994；330：1634−1638．
3．0

Toole

deletionL，etal．Effectof

theinsertion・polymorphism

of

the

anglOtenSin−COnVertingenzymegeneonresponseto
angiotensin−COnVerting enzyme inhibitors inpatients with heart failure．J Cardiovasc
Pharmaco11998；32：988−994．

−138−

筋ジストロフィーの深部静脈血栓症
分担研究者： 田村 拓久
国立療養所川棚病院 内科
共同研究者：＊後藤公文，＊福留隆泰，＊猿谷統寿＊国立療養所川棚病院神経内科【はじめに】筋ジストロフィーにおいて凝固線溶系の異常による肺梗塞や心機能低下に伴う動脈系塞栓症の報告はあるが、原因となる血栓の証明は少ない。今回、肺塞栓症を伴わない両側下肢深部静脈血栓症を認めた筋
強直性ジストロフィーの臨床経過を提示し、更に、静脈血栓を早期に発見する簡便な方法を開発する目的
で各種筋ジストロフィーの凝固線溶系指標の解析を行ったので報告する。
【症例】
66歳女性の筋強直性ジストロフィー（htyD）。手動
車椅子使用。本年7月中旬より両側足背および下腿浮腫を認めた。7月下旬より両側下肢痛出現、臥床時間を延長したが浮腫および痔痛は軽減しなかった。8月中旬より痔痛の増強を認めた。採血にて尿素窒素12．8
mg／dl、ヘマトクリット36．6％、CKlOlIU／1と正常であったが、D−dimer（DD）19．3ng／ml（正常値；1．0以下）、Plasmin−alfa2−plasmininhibitor complex（PIC）10．5 mcg／ml （0．8 以 下）、
Lhrombin−antithrombin3complex（TAT）7．8mcg／1（3．0以下）、antithrombin3（AT3）は69．4％（70以上）と異常値を示した。深部静脈血栓症（DVT）を疑い下肢静脈造影を施行、両側下肢DVTと診断。肺血流および換気シンチに異常なく、AaD02も変化はなかった。ワーフアリン内服を開始し、TATおよびDDは正常化し下肢痛も軽減した。10月現在、臥位では足背および下腿浮腫は認めず痔痛もほぼ消失した。
【対象・方法】
MyD8例、遠位型1例、肢帯型（LG）10例の計19
例（年齢：51．3＋／−9．2歳）を対象とした。ADLは歩行可能3例、手動車椅子使用9例、電動車椅子使用6例、ベッド臥床1例。糖尿病を3例（MyDl例、LG2例）、高脂血症をMyDl例に認めた。AT3、TAT、PIC、DDを測定し、各指標の関係および臨床所見との関連を解析した。同時に、総コレステロール（TC）、総蛋白（TP）、
血渠アルブミン（Alb）を測定した。更に、DD高値例には下肢静脈エコーおよび心エコーを行った。
【結果】
足背浮腫を11例に認め、内3例は下腿浮腫も存在した。TCは全例正常範囲。TPは2例（5．9，5．9g／dl）を除き正常範囲であったが、Albは2例（4．2，4．7g／dl）以外全例低値であった。AT3は2例（69．4，

57．7％）、TAT6例（3．2−24．3mcg／1）、PIC9例（0．9−10．5mcg／ml）、DD3例（3．07，3．69，19．3ng／ml）に異常を認めた。TATの常用対数値とAT3の間に負相関を認めた（r＝−0．587，p＝0．0083）。ADLおよび足背浮腫と凝固線溶系指標に関連はなかった。DD高値の3例全例でTAT、PICも高値を示した。DD高値AT3正常例の下肢静脈エコーは正常範囲であったが、AT3低値の2症例のTAT、PIC、DDは高値を示し、下肢静脈
ェコ一に血流異常を認めた。異常エコーを認めた1例
は前記症例、他の1例はベッド臥床で下肢に浮腫は認めなかった。19例全例洞調律で、DD高値の3例の心エコーで壁在血栓を確認できなかった。
【考察】
Duchenne型筋ジストロフィー等においてTATや
fibrinopeptide A等の凝固系指標が高値を示し血栓準備状態であることは過去の検討で明らかとなっている。その原因として、不動化と血液うっ帯、脱水にょる血液濃縮、疾患特有の筋破壊に伴う凝固系因子の活性化、血小板機能異常等の関与が考えられている。
しかし、生前に静脈血栓を証明した報告はない。今回、骨格筋機能障害も比較的軽度で血液濃縮の可能性も少ない症例に、両側の下肢深部静脈血栓を画像で確認できた。当症例も凝固線溶系に異常を認め血液検査も血栓診断の補助に有用であったと考える。血栓存在には線溶機序が進行していることの証明が重要であり、間接的にはFDPやDD等の指標を用いる。今回の複数例の解析でもDDは有用であったが、下肢静脈エコー
所見も総合すると、凝固系因子の一つであるAT3を用いることにより簡便かつ早期に血栓の予測が可能となる。一方、ADLや下肢の浮腫と凝固線溶系指標の関連はなく、定期的な血液検査の重要性も明らかとなった。
慢性下肢静脈血栓症の外科的治療は病変部位など
病態により異なり、当症例では外科的適応はないと考えた。また、ワーフアリン治療に関しては、一般的に著効を示す症例は少ないと言われているが、当症例では凝固線溶系指標の正常化に加え、自他覚的にも明らかに改善した。従って、筋ジストロフィーの多くが血栓準備状態にあることを考慮すると、当疾患の下肢DVTに対するワーフアリン治療は推奨すべき治療法と
考える。
【結論】
1．両側下肢DVTを証明できた筋ジストロフィーを報告した。
2．AT3と下肢静脈エコーにより簡便かつ早期に血栓を予測できる。
3．筋ジストロフィーの下肢DVTの治療にはワーフア
リンを推奨する。

−139−

筋ジストロフィーにおけるβブロ（Carvedilol）による抗心不全療法

ッカー

分担研究者：大澤 真木子
東京女子医科大学小児科
共同研究者：＊中西敏雄，＊梶本英美，＊富松宏文，＊中澤誠，斉藤加代子＊東京女子医科大学循環器小児科【目的】アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、
13ブロッカー（Carvedilol）による、筋ジストロフィー症における抗心不全療法の効果を後方視的に検討した。
【方法】2002年1月1日から2002年12月31日までに受診したDuehenne型、Becker型筋ジストロフィー症65例のうち、2回以上心エコーを施行した45例（Duchenne型38名、Becker型7名）。ACE阻害剤投与
20例（A群）、earVedilol投与5例（4例は既にACE阻害剤を投与してある）（B群）、両薬剤非投与20例（C群）。A群で、投与開始年齢は7−36歳（18±6歳）、投与後観察期間は2−37ケ月（13±9ケ月）。B群では、投与開始年齢は14−31歳（20±7歳）、投与後観察期間は5−37ケ月（25±12ケ月）。左室収縮能の指標として、
心エコーにより左室拡張末期径（LVIDd）、短縮率（LVSF）を測定した。
【結果】A、C群では、観察期間中、LVIDd、LVSFともに有意な変化はなかった。B群では、LVIDd、LVSF
ともに改善が見られた。
【結論】筋ジストロフィー症において、earVedilolは左室収縮能を改善させる可能性がある。

−140−

MultiplexAmplifiableProbeHybridisation（舶PH）side）した。ヒトCot−1DNA、herring sperm DNA含法を用いたジストロフィン遺伝子エクソンの迅速な有溶液でpre−hybridi占云tion後、prObe濃度100pg／

欠失・重複診断法

FLl（each exon）でhybridisationを行った。60℃でlXSSC／1％SDS、0．1ⅩSSC／0，1％SDSで強力にwashした。

分担研究者：

石川幸辰

2）first＆second PCR：PCR増幅は、AmpliTaq Gold

国立療養所八雲病院小児科（PE Applied Biosystems）のkitを用いた。1st PCR
は、WaShしたナイロンメンブレン（2Ⅹ3m）をサンプ

共同研究者：石川悠加，南 良二
国立療養所八雲病院小児科

ルとして用い、5サイクル行い（94℃

5min，94℃

45sec／57℃lmin／68℃1min、68℃10min、fina150pl）、2ndPCRとして、lstPCR産物5FLlを分取し、25サイクル増幅した。3）ALFII DNAシークエンサ【はじめに】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原因であるジ

ー：RiproGel Long Read（アマシャムフアルマシア）にストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、解析にはフアルマシアFragment Maneger ver1．1を欠失／挿入の微少変異、フレームシフトなど知られて用いた。

いるが、日常的には、multiplex PCR、サザンプロッ【結果】

トが行われている。現在、当班「遺伝子関連」プロ

予備実験として行ったprobeset：exon52（152bp），

ジェクトとして、1）FISH法にジストロフィン各種断64（240bp），58（394bp），19（497bp），2（602bp）で片を適用し、エクソン欠夫がすでに判明しているDltD

は、効率良く各exonが分離同定された。原法では、患者家系での母、姉妹らの保因者診断（三菱化学）、ProbeSetA（40exons）、B（39exons）を96−CapillaryL）NA一mediatedな方法でかつ重複、欠矢を79エクソン
すべてでスクリーニング可能な方法として、2）DNAシークエンサーを用いて分離しているが、ALFIIDNA

マイクロアレイによる方法（神戸大学小児科）、3）するため新たにA−1（20exons）、A−2（19exons）、

1仏PH法（国療八雲病院）の3つのシステムを開発し、

B−1（18exons）、B−2（19exons）のprobe setを調実用化にむけ取り組んでいる。私共は、h仏PH法によ製した。結果は、76個のexonを一度に認識同定できる迅速遺伝子診断法について報告する。

た。至適DNA量は、500〜750ng／spot、プローブ濃度【対象と方法】

100〜500pg／〃1であった。

Amplifiable probeは、2002年10月に、DR．JT den【考察】て電気泳動した（850V，38mA，30W，600min，55℃）。

シークエンサーでの分離能を考慮し、同定を容易に

Dunnen（Leiden University Human and Clinical

将来のDMD遺伝子治療の臨床応用のためには、分子Genetics、TheNetherlands）とDNAprobeのmaterial

レベルの正確な記載が不可欠である。このためにも、

transferの同意契約を終え、同年11月末に入手した。

筋ジストロフィー病棟を有する国立療養所におけるL）HAprobesetは、96wellplateに分注されており、ジストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構築

各々、10ngのtemplateをPCR再増幅したものである。

Lかつ標準化することは急務とい■える。本年度は、

A1−12、G1−7にexon1−79、G8−12、H1−6にBRCAl，2、迅速にジストロフィン遺伝子エクソンの欠失、重複トChromosome、NF2geneの内部標準用probeが分注を診断可能なれ仏PH法を報告した。昨年配布した79されていた。DNA濃度は、2〜144ng／FLlで、分取用領域の欠失エクソンの結果を入力して、欠失断端の3％アガロースSで電気泳動し純度をチェックしたと確定、フレームシフトの有無を判定する自作PC版解ころ、eXOn2，5，7，26，34，44，58，69，73，76が純度不良

析ソフトを併用するとより迅速な診断が可能である。

のため、GENEPURE（ニッポンジーン）で抽出、精製、今後、各施設の状況に即した検査・診断システムを再PCR増幅後、MicroSpinColumnS−400で精製した。

施設ごとに御提案していきたいと考えている。

l三xon24，65，75は、再増幅不可のため、再オーダー中【文献】である。1）micro−Southern Blot：正常人白血球由White S，Kalf M，Liu Q et al．Am．J．Hum．Genet．

来の高濃度DNA（〉0．5〃g／〃1）をアルカリ処理しナイ

71：365−374（2002）

ロンフィルターにUV−クロスリンク（50mJ、eaCh

−141−

【結果】
新たに、prOmOter領域−eXOnl，2，4，12，13，16，

FISH法によるジストロフィン遺伝子欠失保因者解析（第二報）

17，18，19，20−21，28−29，31−34，35−37，41，

分担研究者：

石川幸辰

42，43，44，46，49，54，55を認識するプローブが作製された。eXOn21−22，28−29，31−34，及び35

国立療養所八雲病院小児科−37についてはexon間の距離が狭い（約400bp−

共同研究者：＊玉垣 誠，＊斎藤和正，

6kbp）ため連続した2個以上のexonを含むプローブ＊山森俊治，石川悠加，南 良二を作製した。特に、Chamberlain−Beggsのプライマー
セットでカバーされていないexon20−21，28−29，＊三菱化学ピーシーエル遺伝子検査部染色体グループ
国立療養所八雲病院小児科

31−34，35−37，43，44，46，54，55のプローブを充実させ、欠失頻度の高いexon45−55領域について【目的】

は単独で解析ができるようにプローブが整備された。

我々は、平成14年度本斑会議においてFISH法によるジストロフィン遺伝子欠矢の測定系の構築を試み、作製したプローブは約10kbpのLong−aCCurate PCR

欠失頻度の高い領域（exon3，8，14，45，47，48，50，

保有していた。臨床検体を用いた検討では、

51，52，53）を認識するプローブを作製し、これら

Chamberlain−Beggsのプライマーセットに含まれての領域において保因者の解析が可能であることを報いないexon46の欠矢を検出できた。

産物であるが、全て解析に十分な強度のシグナルを告した。今回、その他のexonの解析を充実させる為にFISH用プローブの種類を増加させ、シグナルが得られるかどうか検討を行った。特に欠失頻度の高い
exon45−55までの全てのエクソンの欠矢を単独に解析できるよう検討した。

【考察】
1．今回までに、ジストロフィン遺伝子exon55までのエクソンのうち約70％をカバーするプローブが整備された。今後、臨床検体を用い、保因者解析に有用かどうか十分な評価が必要と考える。

プローブの検討において健常者の染色体分裂像およ2．多数のエクソンにわたる欠矢を持つ患者さんを発端者とする保因者解析を実施する場合、どのよう

び国立療養所八雲病院等の被験者染色体分裂像を対にプローブを組み合わせて検査を実施するか、今後、象とし、シグナルの確認を行った。被験者検体は、検討が必要である。

【材料】

あらかじめサザン法，RT PCR法によりジストロフィン遺伝子欠失およびその欠失領域が判明しているものを使用した。

【文献】
くDNA断片を用いたFISH法〉
Pinkel D，Straume T，GrayJW．Proc．Natl．Acad．

【方法】

Sci．USA83，2934−2938（1986）

1．Long−aCCurate PCRにより標的遺伝子領域を包括

Morishima Y，Ariyama T，Yamanishi K，et al．

するDNA断片（約10kbp）を用い、Nicktranslation
反応によりdigoxigenin−dUTP体で標識してプローブ

Genomics28，273−279（1995）とした。
2．標的プローブ（緑色DXZl コントロールプローブを含む）と、スライドガラス上に展した分裂像をそれぞれ熱変成し、至適条件下でハイブリダイズさせた。
3．標的遺伝子領域にハイブリダイズしたプローブに赤色蛍光抗体（anti−digoxigenin rhodamine）を反応させ、dualeolor（赤／緑色）FISHを行ない、標的遺伝子領域の有無を解析した。

ー142−

筋強直性ジストロフィーの主要症状累積出現率調査
本吉慶史1），川井 充2），木村 隆3），小林 顕4），
土屋一郎5），久留 聡6）1）国立療養所下志津病院，2）国立精神・神経センター
武蔵病院，3）国立療養所道北病院，4）国立療養所道川病院，5）国立療養所箱根病院，6）国立療養所鈴鹿病院
緒言
筋強直性ジストロフィーでは，糖尿病など教科書的な合併症の他に，呼吸機能異常や垂下障害，心伝導障害，腫瘍を伴いやすく，主たる死因ともなっているが，本症では患者毎に個体差が大きいため，標準的な経過観察や合併症管理のガイドラインがない．
本症は第19染色体長腕に遺伝子座をもつミオト
ニンプロテインキナーゼ遺伝子の非翻訳領域に存在する三塩基（CTG）反復配列の延長によってひきおこされる．発症年齢や進行の速さ，重症度はこの反復回数（以下CTG反復回数）によって大きく規定され，通常は「成人型」として思春期以降にミオトニアで発症するが，1500回以上に延長すると生下時から発症して精神発達遅滞を伴う「先天性」がみられる様になる．これと同様に，他の合併症もCTG反復回数の階層別に異なった特徴を有する可能性がある．
目的
筋強直性ジストロフィーの主要症状の累積出現率
を生存分析の手法で求め，mG反復回数階層別の差
異を明らかにし，本症の標準的医療の一助とする．
対象と方法
共同研究施設で診療中の筋強直性ジストロフィー
患者を対象として，主要症状の出現年齢と治療開始
年齢，CTG反復回数を診療録に基づき後方視的に調査した．出現年齢が確定できない場合は症状を確認した時点での年齢とした．CTG反復回数を調べていない成人患者については，文書で説明し同意が得られれば遺伝子検査を行った．調査結果は各施設で匿名化した後に集計し，Kaplan−Meier法による生存分析を行い，LogRank法により成人型に対する先天性のオッズ比を検定した．成人型のCTG反復回数の多い群と少ない群についても同様の方法で検討した．
結果
2004年1月末日迄の登録144例のうち，CTG反復
回数の記載のあるものは先天性14例（男9，女5例，
CTG反復回数の平均2152±1226回，中央値1950），
成人型85例（男55，女30例，CTG反復回数の平均
1423±1239回，中央値1100）であり，成人型の階層分けはCTG反復回数の中央値1100を境に行った．
墾∈：先天性の死亡は13例で死亡年齢は45．9±
13．3歳，死因は呼吸器感染症3例，呼吸不全2例，突然死，悪性腫瘍，心不全が各1例，不明2例であ−143−った．成人型の死亡は29例で死亡年齢57．0±6．4
歳，死因は呼吸器感染症9例，呼吸不全7例，突然死4例，悪性腫瘍，心不全，窒息が各1例，その他
3例，不明3例であった．成人型に対する先天性のオッズ比は5．5でp〈0．001であった．また成人型の
うちCTG反復回数1100回以上の群は未満の群に対し，
オッズ比2．7，p＝0．019であった．
全鑑症：先天性と成人型のアウトカムの総数では，
高CO2血症，低02血症，嘩下障害，白内障，構音障
害が半数以上，AVブロック，高脂血症，居眠り，糖尿病が1／3，酸素投与，難聴，骨折，窒息が1／5にみられ，逆に徐脈，PVC，LBBB，悪性腫瘍，いびき，
イレクスなどは1割以下であった．成人型に対する先天性のオッズ比は免疫グロブリン低下など少数の例外を除いて1以上であり，p値は酸素投与く0．001，
気管切開人工呼吸0．002，喋下障害0．012，白内障
0．019，気管切開0．024，LBBBO．028，低02血症0．030であった．成人型の二群間でも同様に，CTG反復回
数1100回以上の群の未満の群に対するオッズ比の殆どが1以上で，p値は低02血症0．004，高CO2血症0．015，骨折0．026，居眠り0．036であった．
考察
筋ジス福永班の患者データベースによると，本症の死亡年齢は55歳，死因は呼吸不全，呼吸器感染症，心障害，悪性腫瘍で，過去十年間改善がみられておらず，合併症，とりわけ呼吸器感染症の原因となる
喋下障害，呼吸機能異常，突然死の原因となる心伝導障害，悪性腫瘍の管理方法の確立が急務である．
今回の調査では，筋症状の他に呼吸障害，嚇下障
害が半数以上にみられ，先天性は成人型に対して死亡，嘩下障害，低02血症などのオッズ比が有意に高く，同様に成人型ではmG反復回数の多い群は少な
い群に対し，死亡や呼吸異常のオッズ比が高かった．
先天性はCTG反復回数が多いために胎児期に発症したものと理解される．一般に症状が重いほど早期に医療機関を受診するため，先天性では出生直後から把握されやすい．一方，成人型では軽症者は医療機関を受診せず，受診時期も遅くなりがちであるが，このバイアスのみでは先天性の高いオッズ比を説明しえず，CTG反復回数の多寡により呼吸異常や垂下障害の差を生じた可能性が高い．成人型では症例数の制限のため比例ハザード解析を行えず，CTG反復
回数階層別の有意差を論ずることはできないが，その結果は先天性と成人型における傾向と矛盾しない．
心伝導異常には階層別の特徴を見出せず，症例数の少なさとともに施設毎の評価基準の差が原因と考えられる．臨床現場で有用な合併症管理方法の確立のため，今後，心伝導異常や呼吸異常の評価方法を標準化し，症例を蓄積してCTG反復回数の合併症に対するハザード比を検討していかねばならない．

筋ジストロフィーの簡便な定量的上肢機能解析（脊柱側琴プロジェクト）
分担研究者：安東 範明
国立療養所西奈良病院神経内科
共同研究者： ＊田里 博
・＊（株）ユニメック開発部【はじめに】筋ジストロフィーの動作を定量的に解析した報告
は、過去には重心解析、立ち上がり動作、歩行などがみられ、体幹、下肢、歩行機能が中心であった。しかし、筋ジストロフィーの場合、車椅子移乗を余儀なくされた後は、座位で上肢を用いた生活が長期に及ぶ。
筋ジストロフィーの機能評価においては上肢機能を評価することが重要である。しかし、筋力ではなく上肢機能を、簡便かつ定量的に解析する装置は存しない。
筋ジストロフィーの脊柱側考治療プロジェクトにおいても、側考矯正術による上肢機能の改善を正確に評価することが求められている。今回我々は、上肢機能の中で、特に描画機能について、きわめて簡便に定量的に解析する装置を開発した。
【対象と方法】
対象はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）5例（13・2、±1・3歳）。脊柱側琴は17・0±7・1度（cobb法）と軽度だった。対象の健常者は12例（28．2±8．9歳）。
開発した解析装置はパーソナルコンピューターとカ
ラーモニター、パーソナルコンピューターに接続されたタブレットおよび電子ペンからなる。タブレット面上に任意の大きさの1．円、2．矩形、3．正弦波を提示し、それを被験者になぞらせる。評価項目として、
1．軌跡長、2．描画速度最大値、3．描画速度最小値、4．描画速度平均値、5．描画加速度最大値、6．
描画加速度最小値、7．￣描画加速度平均値、8．描画
図形の外周からのはみ出し面積、9．描画時間、10．
描画中断回数、11．描画中断時間（％）、12．ずれ平
均値、13．ずれ標準偏差、14．（＋）偏角平均値（度）、15．（＋）偏角標準偏差、16．（−）偏角平均値（度）、17．（−）偏角標準偏差、18．モデル図形との相関係数、のパラメーターが瞬時に自動的に計算表示される。今
回は、半径5cmの円、一辺10cmの正方形、波長、振幅10cmの正弦波について解析した。被験者には、提示された図形を電子ペンでできるだけ正確かつ速くなぞるように要求した。その際、手をタブレット上につけるかつけないかは特に制限しなかった。それぞれの試行回数は10回として平均値などを比較検討した。
【結果と考察】半径5cmの円における健常者の平均値は、1．軌
跡長32．17cm、2．描画速度最大値5．09cm／S、3．
描画速度最小値0．02cm／S、4．】描画速度平均値．2．44
cm／S、5．描画加速度最大値91．80cm／S2、6．描画

加速度最小値0．17cm／S2、7．描画加速度平均値
14．37cm／S2、8．描画図形の外周からのはみ出し面積
2．27cm2、9．描画時間15．92S、10．描画中断回数
0．40回、11．描画中断時間（％）0．55、12．ずれ平均値0．07cm、13．ずれ標準偏差0．05、14．（十）偏角平均値（度）5．48、15．（＋）偏角標準偏差6．77、16．
（−）偏角平均値（度）−5．83、17．（一）偏角標準偏差8．46、18．モデル図形との相関係数0．97だった。
一方、DMDでは、1．軌跡長31．75cm、2．描画速
度最大値9．41cm／S、3．描画速度最小値0．09cm／S、
4．描画速度平均値3．71cm／S、5．描画加速度最大値136．49cm／S2、6．描画加速度最′J、値0．15cm／S2、7．描画加速度平均値22．78cm／S2、8．描画図形の外周からのはみ出し面積3．99cm2、9．描画時間
10．97S、10．描画中断回数0回、11．描画中断時間（％）
0、12．ずれ平均値0．12cm、13．ずれ標準偏差0．1、14．（＋）偏角平均値（度）6．76、15．（＋）偏角標準
偏差8．87、16．（−）偏角平均値（度）−6．64、17．（−）
偏角標準偏差10．34、18．モデル図形との相関係数0．94だった。
DhOにおいては、描画された円とモデル円の相関係数はわずかに劣る程度で、比較的正確に描画できていた。健常者に比べ、偏角が大であり、モデル図形からずれていく傾向があるが、これを初期速度を上げて、描画速度を早く最大速度に高め、その速度を健常者より速く保つことで一気に短時間で書き上げる傾向があることがわかった。これは上肢近位筋の筋力低下を代償した動作と考えられた。
正方形においては、健常者の（＋）偏角平均値が3．29、（−）偏角平均値が−5．18に対して、DMDは6．76、
一6．64とあきらかに大きく、そのためモデル正方形との相関係数は健常者0．97に対しDhDO．85と明らかに描画の正確性を欠いていた。正弦波については健常者の相関係数0．98に対してDMDO．98と健常者並みの正確さを示していた。速さについては円と同じく正方形、正弦波ともにDMDは健常者よりも早く書き上げる傾向があった。
円は、常に同じ方向に軌跡が変化するモデルとして、正方形については各辺の方向は変わらず一定であるモデルとして、そして正弦波については軌跡の変化方
向が常に変化するモデルとして提示した。DMDにおいては軌跡変化がある円や正弦波は比較的正確に描画できるが、軌跡方向の変化がない直線については描画の正確性が低下していることが示唆された。
今回は群間で比較したが、同一症例で経時的に計測することで、上肢機能のフォローアップが可能となる。
また、例えば脊柱側琴矯正術前後で計測し値を比較す
るなど、治療の効果判定にも有用であると考えられた。

ー144−

Duchenne型筋ジストロフィーにおける脊柱側琴矯正
手術の満足度調査
分担研究者：安東 範明
国立療養所西奈良病院神経内科
共同研究者：＊高相晶士，＊2川井 充＊1国立療養所千葉東病院整形外科，＊2国立精神神経センター武蔵病院神経内科【はじめに】
海外では、Duchenne型筋ジストロフィーにおける脊柱側琴の治療として、手術による矯正が当然のように行われている。一方、日本では少数の患者しかこの手術を受けていないのが現状であり、今後の普及が期待されている。
手術により脊柱側琴は確実に改善される。しかし、普及活動を進めるに当たっては、この矯正が、実際に患者の生活の質の改善に結びついているかどうか確認することが大切である。そこで、この手術を実際に体験した患者の親御さんに、この手術についての正直な感想を聞くべく、アンケート調査を行った。
【対象と方法】
国立療養所千葉東病院で、脊柱側琴矯正手術を受けた12例の患者（Duchenne型筋ジストロフィー11
例、肢帯型筋ジストロフィー1例）の父親もしくは母親に質問紙法で21項目からなる満足度調査を施行した（文献1）。アンケート内容は以下の通りである。
尚、術後の質問については、術後1年位の様子を思い出して回答Lでもらった。
質問1、もし、もう一度機会があれば、（たとえば、
もう一人、筋ジスの子がいて、脊柱側琴の治療をすると仮定した場合）脊柱側考の手術を受けさせたいかどうか。質問2、歩行を含む移動能力の改革度。
質問3、座位保持の改善に関して。質問4、座位保持の際の上肢の関与。質問5、食事動作。質問6、消化器機能占 質問7、日中の活動（通学したり、読書をしたり、遊んだりなど）。質問8、体幹装具の必要性。質問9、祷瘡。質問10、呼吸器。質問11、痛み。質問12、その他の健康上の問題。質問13、睡眠。
質問14、陰部のケア（清潔など）。質問15、排泄。
質問16、美容。質問17、自己イメージ（自分で自分をどう考えるか、など）。質問18、生活の質。質問
19、全体的に見て、手術は成功だったか。質問20、神経や筋肉の病気で脊柱側琴を持った他の患者に、手術を受けることを薦めたいか。質問21、脊柱側琴の手術についての自由な感想。
【結果と考察】10例の回答があった（回収率83％）。調査時の患者の年齢は13歳2ケ月から20歳8ケ月。手術時の年齢は11歳6ケ月から14歳3ケ月。
質問1については、はい、もちろんが2、多分受けさせるが4、わからないが4。質問2、歩行や移−14ち−

動が中等度改善2、少し改善したが1、不変7。質問3、座位姿勢が大きく改善4、中等度改善3、少し改善3。質問4、座位保持の際、術前上肢を使っていた8例で、大きく改善3、中等度に改善1、少し改善1、・不変3。質問5と質問6に関しては全例
で術前から困難はなかった。質問7、日中の活動が中等度に改善3、不変5、悪化2。質問8に関しては全例で術前の体幹装具の使用は無かった。質問9で全例術前から裾瘡などの皮膚障害は無かった。質問10で、7例は術前から呼吸器の問題は無かった。
呼吸器の問題があったとした3例は、術後に大きく
改善1、中等度改善1、不変1。質問11は全例術前から鎮痛剤の服用は無かった。質問12のその他の健康については自由回答形式にしたが、術後喀疾の排出が極めて容易になったとする意見がある一方、術後疲れやすくなったとした意見が1例みられた。質問13、質問14についてはほとんどは術前から問題は無かった。質問15で術前の更衣困難は5例にあり、これは術後もほぼ不変だった。質問16の美容上、大きく改善5、中等度改善2、少し改善2。質問17セルフイメージは大きく改善3、少し改善4、不変3。
質問18の生活の質の改善は患者本人で大きく改善1
中等度改善5、不変2、悪化2。親で大きく改善1、中等度改善3、少し改善2、不変2、悪化2。悪化を選んだ理由は、「背筋が伸びて座高が高くなったた
め手が口まで届かなくなり自力で食事が困難になった。手元を見るのが難しく読書やゲームボーイが困難になった。」「抱きかかえて介護する際、術前より痛みを訴えることが多くなり介護が困難になった。」
だった。質問19、手術は大成功3、まずまず成功5、少し成功1、変化はなかった0、失敗だった0、無回答1。質問20、他患者に絶対薦める1、たぶん薦め
る6、わからない3、薦めない0。質問21、「美容上の改善で友人と積極的に楽しく付き合うようになった。」「以前は風邪をひくたびのどがゼロゼロして苦しそうだったが、術後は排疾がすごく楽になった。」「術後特にメリットを感じなかったが、今後呼吸不全など重症化していくことを考えるとやってよかったと思う。」問題点の指摘としては、「病院が家から遠く大変だった、手術が各県で可能になってほしい。」「首が不安定なまま残ったので首がしっかりす
わるようにしてほしい。」がみられた。以上、問題点を残しながらも、手術結果を肯定的にとらえ満足度の高さが認められた。
【文献】
1）Bridwell・K H bt aL Process measures andpatient／parent evaluationofsurgicalmanagement
Of spinal deformities in patients with
progressive flaccid neuromuscular scoliosis（DJchennemusculardystrophyandspinalmuscularatrophy）．Spine1998；24：1300−1309

Duchenne型筋ジストロフィー重症心不全治療時の心対して「積極的」あるいは「必要に応じて」NSAIDを身ケアに関するアンケート調査

使用するとの回答が35名，オピオイド15名，麻薬17名，鎮静に対して「積極的」あるいは「必要に応分担研究者：松村 剛

じて」抗不安薬を使用するとの回答が41名，向精神国立療養所刀根山病院

薬29名であった．治療経験のある医師のうち，最終段階でCPRを「積極的に行う」との回答は1名のみで，「家族に希望に応じる」，「積極的には行わない」との共同研究者：斉藤利雄，宮下典子，猪山昭徳

回答がほぼ同数であった．

田中 尚，野崎園子，藤村晴俊，神野 進
国立療養所刀根山病院【考察】
一般に高齢者などでは，心不全治療における緩和医【緒言】
現在，Duchenne型筋ジストロフィー（DMI））心機能障

療の重要性は指摘されてはいるが，必ずしも患者・介害に対しては，ACEIやβ−blockerなど心筋保護を目護者の希望が反映された治療が行われているわけで的とした薬剤が試みられているが，重症化し内服治療はなくl・2），麻薬使用も一般的ではない1）．

や生活指導での改善が期待できなくなった重症心不今回のアンケートから，DMD重症心不全治療につい全治療では，患者・家族の精神的・身体的負担も大きては定形化した治療はなく，個々のケースに応じて出くなり，治療方針の決定などにも苦慮することが多い．
今回，重症心不全の治療状況に関するアンケート調査

来るだけ．QOLを低下させないよう配慮しながら治療が行われている様子がうかがえた．向精神薬や麻薬もを行い，現状の把握を行った．

比較的用いられていた．
治療による患者・家族への精神的・身体的負担は避【対象・方法】

けがたいが，軽減に努めることは重要な課題である．

全国27国立療養所筋ジストロフィー専門施設に勤DMD重症心不全状態では，食事など最低限度の日常生務する医師を対象とし調査書を送付した．調査内容は，活動作すら症状の増悪因子として働く．しかし，日常

重症心不全治療に定まったプロトコールがあるか，重生活の厳格な制限は，QOLの低下だけでなく患児・患症心不全の治療経験があるか，治療時に実施している者の心理的ストレスを増悪させ，むしろ症状を増悪さモニタの種類，治療可能性に応じた食事，娯楽，面会せている面も否定できない．治療や生活制限が必ず寛などの制限，痛みや鎮静などに対して用いる薬剤，CPR

解をもたらすといえない心不全治療では，その正当性の是非などである．

を如何に判断して実行していくのか常に問われなけ
ればならない．治療による日常生活の制限のなかで，【結果】

如何に患児・患者，家族の思いを受け止めてゆくかは

68名の医師から回答が得られた．「定まった治療プ

今後も課題である．

ロトコールはない」との回答が44名，「あり」が24名であった．「治療経験がある」医師は47名であった．

1．Ward C．The need for pa11iative carein the

心電図，SpO2モニタ，自動血圧測定は，治療経験のあるほとんどの医師が用いていた．ADLの制限についmanagement of heart failure．Heart2002；87：て，治療効果が期待できる場合，食事制限は行われる

2．Tanvetyanon T，LeightonJC．Life−SuStaining場合が多いが，治療効果が期待できる状態か否かにか

treatmentsin patients who died of chronic

かわらず，娯楽，面会制限は，「患者・家族と相談の

congestive heart failure compared with

上決定」，「出来るだけ患者・家族の希望に添う」とのmetastatic cancer，Crit Care Med

回答が多かった．治療経験のある医師のうち，痛みに60−4．

294−8．

−146−

2003；31：

筋ジストロフィー患者における心筋障害マーカー有関を統計学的に検討した。

用性の検討【結果および考察】
基準値（H−FABPく6．2ng／ml，CTnI〈0．1ng／ml，CTnT

分担研究者：

松村剛

く0．1ng／ml）を超える値を示したものの割合は、H−FABP

国立療養所刀根山病院 神経内科

46％（82／180）、CTnI81％（110／135）、CTnT4％（5／120）と特にcTnIで高かった。H−FABPはCKやMbと高い相共同研究者：斉藤利雄，猪山昭徳，野崎園子，関を示したが、CTnIの相関は低く骨格筋病変の影響

藤村晴俊，神野 進をあまり受けなかった。ANP，BNP，LVEFなどとH−FABP、

国立療養所刀根山病院神経内科

cTnIの間には明らかな相関を認めなかった。運動機
能とcTnIの関係では、Dl・IDで歩行可能期から車椅子【背景】

操作可能期にかけて上昇した後、徐々に低下する傾向

今日では、呼吸管理技術の進歩にともない筋ジストを示した。Dystrophinopathy以外では運動機能とのロフィー医療における心不全治療の重要性が増して有意な相関は認められず、むしろ臥床例で高い傾向でいる。一般的に、心機能は心エコーにおける左室駆出あった。呼吸機能との関連では、DlⅢでは呼吸管理不・率（LVEF）やBNP、ANPなどの神経体液性因子、胸部X

要、非侵襲的呼吸管理、気切患者の順に低下したが、線における心胸郭比（CTR）を主な指標として評価されdystrophinopathy以外では、呼吸管理を受けているている。しかし、筋ジストロフィー患者では、運動機患者の方が高値を示した。BNPとcTnIで評価した場

能低下により心機能が低下してもこれらの指標が異合、歩行可能例のほとんどはBNP正常・CTnI軽度上常値を示さないことが多い、脊椎・胸郭変形のために昇、車椅子自操例の多くはBNP正常・CTnI高値、心計測困難な場合が多いといった問題がある。心筋シン

不全急性増悪例はBNP高値・CTnI高値を示した。まチの有効性も示されているが、費用や利便性の問題かた、β遮断薬を導入した1例で、CTnI

らルーチン検査としては用いにくい。適切な病態把握、（0．467ng／ml）に比べ、導入後1ケ月（0．433ng／ml）、導治療開始時期決定、治療効果判定のためには適切な評

入後3ケ月（0．383ng／ml）と低下傾向を示した。観察中

価指標が不可欠で、有用な生化学的指標が見出されれに、心不全の急性増悪を認めた症例では、H−FABPがばメリットが大きい。そこで、心筋障害マーカーであcTnIに比べ迅速で大きな変化を示した。

る心臓由来脂肪酸結合蛋白（H−FABP）や心筋トロポニ【考察】

ンが、筋ジストロフィー患者における心機能障害の指cTnIは心筋特異性が高く、骨格筋変性の影響を受標として用いることが出来ないかどうかを検討する

けにくいため、筋ジストロフィー患者の心筋障害指標

目的で研究を計画した。

として有用である。DMDで10歳代にcTnIのピークを【対象】

認めたことは、病態や治療開始時期を考える上で重要

本年2月−6月に当院入院もしくは外来を受診し、本な意味を持つと思われる。CTnIとBNPを併用するこ研究に同意した神経筋疾患患者194名。内訳はとで、病態をより詳細に把握できると考えられる。β

dystrophinopathylO6名、Myotonicdystrophy22名、遮断薬を導入した1例で経時的に低下を認めており、

LGIID12名、FSHDlO名、CMDlO名、Sh仏3名、その治療の有効性評価にも利用できる可能性が示された。

他18名である。

H−FABPは、骨格筋にも微量含まれるため、骨格筋障【方法】

害の影響を補正する必要があるが、分子量が小さく迅

ルーチン検査で余剰血清が生じた180名で測定を速な変動を示すことから、CKの低下した進行例にお実施した。検体量およびコストの問題から、H−FABP

いて急性期の病態把握に有効と思われる。

は全例で心筋トロポニンⅠ（cTnI）を135名、心筋トロ
ポニンT（cTnT）を120名で計測した。得られた計測値と運動機能・呼吸機能・心機能、血清CK値（CK）、ミオグロビン（肋）、BNPなどの臨床・検査データとの相

−147−

が導入前

変との間にも有意な相関はなかった．

筋強直性ジストロフィーの知的機能と脳画像所見と一方，側頭極白質病変と年齢，CTGリピート数，知の比較検討

能との関係では，若年者に多く病変を認める傾向に

分担研究者：木村 隆
国立療養所道北病院神経内科あった．さらに島回皮質下白質病変では，病変のある群でCTGリピート数は増加する傾向にあり、HDS−R
は低下する傾向にあった．

共同研究者：【考察】

油川陽子，片山隆行，藤原和彦，
榎本（中谷）雪，古屋雅代，箭原修

これまでの報告では，筋強直性ジストロフィー患者

国立療養所道北病院神経内科の知能，CTGリピート，画像所見との間に相関を認めたとするものとそれに否定的な報告が認められ，見解の一致をみていない．白質病変については全脳で【緒言】

評価している報告もあるが，Huberらは、側頭葉の白筋強直性ジストロフィー（町D）における知的機能と脳画像所見を比較検討し，更にmyotonic dystrophy

質病変と知的レベルを比較し、関連を認めたとしている．筋強直性ジストロフィーに伴う大脳白質病変

protein kinase遺伝子のCTGリピート伸長についてについては髄鞘の淡明化が剖検例で報告されているも併せて検討した．

が、脳舵Ⅰにおける白質のT2高信号域には加齢によ【対象と方法】

る髄鞘の粗しょう化や高血圧，糖尿病による虚血性対象は当院入院中の30歳から66歳までの筋強直性変化も含まれていると考えられる．今後は、筋強直ジストロフィー患者24人で，平均年齢は50．8歳，性ジストロフィーの画像評価において，より疾患特男女比は13：11だった．

異性の高い変化に注目し，症候と比較することが必

方法は、知的機能の評価として，改訂長谷川式簡易要と思われる．

知能評価スケール，以後HDS−R，Minimental state
examination（仙tSE）の二つを用いた．遺伝子解析は
myotonicdystrophyproteinkinaseのCTGリピート

数をサザンプロッド法で検討した．
脳画像はhlRI及びCTを用い，大脳断面積B，同一面における側脳室断面積V，VB比，大脳横径，大脳白質T2高信号域の有無を解析した．
夜間酸素飽和度を計測し，呼吸不全ステージ，夜間
低酸素指数をを算出し，それぞれ画像所見との関連も
検討した．
【結果】
年齢と知的機能，CTGリピートは，高齢であるほど
MltSEが高い傾向があり，高齢者ほどCTGリピート数が少ない傾向にあった．
年齢と大脳断面積の関係では年齢の上昇に伴い，断面積の低下する傾向にあった．さらに，左前大脳横径，後大脳横径も年齢の上昇に対し，有意に低下していた．CTGリピート数とhnISEの関係では，CTG
リピートの増加に伴い，mtSEは低下する傾向にあっ
た．CTGリピートと脳画像各解析項目の間には，有意な相関を認めなかった．CTGリピート数と白質病変，
白質病変とhtMSEとの間に，有意な相関をはなかった．
また，呼吸不全ステージや夜間低酸素指数と自質病

ー148−

筋ジストロフィー患者の骨代謝マーカーの検討

移動能力別

分担研究者：和田誠之

患者の移動能力を歩行、車椅子移動、ジョイスティ

国立療養所青森病院

ックタイプの電動車椅子、介助移動に分けて検討した。

共同研究者： 山田史朗

骨塩量は介助移動群が低い傾向にあった。骨形成マー

青森労災病院

カーは介助移動群で高値の傾向にあった。血清NTXは介助群で克進している傾向を示した。

骨粗彩症は骨吸収マーカーである尿中や血清中の各項目の相関

代謝産物Ⅰ型コラーゲンN末端テロペプチド（以下各項目間の相関を検討したところBAPと血清NTX

NTX）の保険適応が認可され、その結果を反映した治では相関係数0．514（p＜0．0001）、オステオカルシ

療が行われている。筋ジストロフィー患者は廃用性のンと血清NTXでは相関係数0．889（p＜0．0001）の正骨萎縮や骨塩量の減少が予想されるが、NTXの検討の相関を示し、骨塩量と血清NTXは相関係数−0．569

報告は少ない。今回われわれは骨代謝マーカーの有効（p＜0・0001）で負の相関を示した。血清NTXと尿中性について検討したので報告する。

NTXは相関係数0．259（p＝0．0631）で強い相関は認対象および方法

められなかった。

国立療養所青森病院入院中の筋ジストロフィー患

考察者68名を対象とした（男性51名、女性17名）。年

病型別の検討では大きな違いが認められなかった。

齢は19歳から77歳であった。骨塩量の測定はDIP

一方移動能力別では介助移動群で特に骨代謝マーカ法を用いた。骨型ALP（以下BLP）、オステオカルシーが克進し、高回転型の骨塩量の減少が示唆された。

ン、血清と尿中NTXの測定を行った。病型および独病型よりも移動能力を含めた廃用性などの関与が強自に移動能力を分類し、比較検討を行った。

いのかもしれない。尿中NTXは極端な異常値を示し

結果た患者が多かった。尿中NTXはクレアチニンの補正

病型別が必要であるが、筋肉の絶対量が減少している筋ジス

骨塩量 手指の変形により測定不能な症例が13例

トロフィーはクレアチニンが非常に低下しており正存在し、計55例の測定となった。また測定可能であ

確な評価は困難なためとおもわれる。一方血清NTXった人数が4名以下の病型は除いた。DMD、LGおと骨量は負の相関を示した。骨吸収マーカーとしてよびMyDの各病型とも骨塩量の減少傾向が認められ、

NTXを利用する場合筋ジストロフィー患者では血清各病型間に有意な差は認められなかったがMyDではNTXを利用すべきである

比較的保たれている傾向にあった。

まとめ

骨形成マーカー筋ジストロフィー患者に対する骨代謝マーカーとBAPでは各病型間に有意な差は認められず、正常

骨塩量について検討した。骨代謝マーカーでは骨塩量からやや克進の傾向にあった。オステオカルシンはどと血清NTxが最も強い相関を示した、クレアチニンの病型でも低下の傾向にあったが有意な差は認めら

補正を含めて利用価値が高いと思われた。

れなかった。
骨吸収マーカー
尿中NTXでは100nMBCE／mMCr．を超えるような患者が多数認められた。一一方血清NTXでは正常から克進を示したが各病型間に優位な差は認められな
かった。

−149−

デシャンヌ型筋ジストロフィーにおける嚇下筋の病理分担研究者： 今野秀彦

例でfibrosisを見たものの、DRPu例やhm例では明らかな変化は見られなかった。咽頭後壁についての観察では、症例1のみであるが、ここの2屑の横紋筋組織、即ち国立療養所西多賀病院

palatopharyngeus nL（咽頭口蓋筋）と pharyngeal
constrictorm（咽頭括約筋）にも同様の変性像と明らか

共同研究者：大村 活、高橋俊明、吉岡 勝

な筋線維密度の低下が見られ膠原線経の増加、脂肪織の増国立療養所西多賀病院

加も明らかであった。一方、対照症例のORn例、DRPIA
例に変化は見られなかった。舌筋の観察では、筋線維密度【目 的】
デュシャンヌ型筋ジストロフィー伽瓜）では、病気のの低下、fibrosisそして脂肪組織の浸潤が見られ、症例進行とともに嘆下障害が出現し、誤喋性肺炎あるいは窒息

筋線維変化が舌全体に及んでいるhmの変化に比して、舌の原因として重要な問題となってくる。これまでビデオ囁

の深部より表層部の筋線経が比較的残存しているのが目下造影検査による検討で、種々の機能障害が明らかにされ立った。CPCA例、DRPIJA例に明らかな変化は見られなかっているが、一方喋下機能に関与する組織の形態学的な観察た。

は乏しいように思われる。今回、仇のの剖検例で、舌、食【考 察】

道及び噴矧こついて、他の嚇下障害を伴う神経疾患を対照

m心における垂下機能の障害は病気の進行に伴って、喉頭に組織学的に比較検討を行った。

蓋谷や梨状カy＼の食物の残留が見られるようになり、食道【方 法】
Ⅲ心3症例で、剖検時に採取した舌、食道及び咽頭後壁の入口部の関大不全が出現するという。これには、喉頭筋力組織からパラフィン切片を作成し、mE．染色及びelastica

鎖不全が生じ、また喉頭蓋反転不全も伴うことから、結果として咽頭内圧が上昇できないためと考えられている。こltasson S triehrome染色を施し光学顕微鏡で観察を行っ

3でより高度であったこのmOの舌病変は、細′川ヒした低下、奥舌挙上不全や妖口蓋挙上不全などにより鼻咽腔閉た。舌は中央部の冠状断、食道については、上部、中部、下部の3カ所、咽頭後壁は横断及び縦断面で観察した。対のような機能不全の解釈は、ビデオ嘆下造影

象症例は、18才例（症例1）、22才例（症例2）、32才例

Ⅳideofluirography：VF）の観察結果によるもので、これ（症例3）の仇の3症例で、いずれも死亡直前まで工夫をを裏付ける組織学〕勺変化についての報告は見られなし㌔
今回の観察結果では、mD症例の舌、咽頭口蓋筋、咽頭括しながらも経口摂取が可能な状態であった。症例1及び2

約筋さらには食道上部の横紋筋にも 他の骨格筋で見らは、それぞれ発熱、窒息を来して緊急搬送され死亡した症れるような変性像が生じていることが示され、またmD症例である。対照症例として、運動ニューロン病餌Ⅶ）2

例2で見られたように筋線椎周囲の線維化も生じること例（症例1：76才女性、全経過2年2ケ月、嘩下不能。

が確認されたっ このような結果は、岬で観察された食道症例2：69才男性、全経過3年2ケ月、経管栄養、人工入口部の関大不全には、咽頭筋の減弱で咽頭内圧が上昇で呼吸器使用）、脊随′J脳変性症2例（孤発型m：59才男

きない可能性もあるが、同時に食道上部の線絶化の存在も仕、全経過9年、DRPIA：72才女性、全経過12年）を用い関与することが想定される。即ち、この線維化のために食た。

道入口部の関大が制限されるというものである。一方、経【結 果】

過の長いmの症例3では、線維化よりも脂肪織の浸潤が目DID症例の横紋筋線経には様々な変性像が観察された。大立っていることからすると、ひとたび形成された線維化が小不同を示す筋線経の間にOpaque s fiberの形成が目立病期によっては消退し得ることも考えられる。この場合、

ち、筋線経の壊死を示唆する単樹棚包の集族巣、或いは虫食道入口部の関大不全は解消されることも予想されるが、食い像、更に筋線経の縦断像で表層に単核細包が数珠状に同時に舌や咽頭部の筋線維脱落が進行していることもあ

並ぶものなど、また中心核の形成も多数観察されたっこのり結果として垂下障害が継続すると考えられる。従って、ような変化は程度の差はあれ3症例いずれでも認められm瓜における嘆下障害は、経過によってその病態が異なった。食道上部では、仇の症例1の筋線維密度に変化はなかてくるものと予想されるのである。

ったが、症例2では明らかに低下し大小不同を示す細い筋【結 論】

線絶間に膠原線経からなるfibrosisが目立った。症例3

3例のmmにおいて、舌、咽頭及び食道について組織学的では筋線経の密度は更に低下し膠原線経も乏しく脂肪織に検討し、他の部位の横紋筋組織と同様の変化のあること

により置換されていた。食道中部の横紋筋線経にも同様のを確認した更に線維化を伴う時期のあることを指摘し、傾向が観察されたが、胃の噴門部に伸びる平滑筋組織には

mDの嘆下障害のメカニズムについて考察を行った。

形態学的な変化は確認されなかった。対照症例では、OPCA−150−

Duchenne型筋ジストロフィーに伴う心筋症症例にお定したEFの低下の程度とは完全には相関を示さなか

ける血流依存性血管拡張反応の検討った。しかしながら、24時間NIPPVを必要とする患者らでは、低下の程度は大きい傾向が見られた。

分担研究者：

小林顕

国立療養所道川病院【考察】
DMD心筋症例ではFMDは低下しており、内皮機能障
害が病態に影響していることが示唆された。またF

納谷太平

MDの低下の程度は心機能障害だけを反映するとい

国立療養所道川病院

うことよりもむしろ、全身管理の指標としての総合

共同研究者：

的な心肺機能障害の程度を反映しうるものと推測さ
れた。

【目的】

【結論】

筋ジストロフィー患者らに対する呼吸管理法が進歩

DMD患者において血流依存性血管拡張性反応は、心肺するにつれて、心不全がDuchenne型筋ジストロフィ

機能障害の指標になりうる可能性が示唆された。

ー（DMD）患者らの予後を左右する因子としてますます重要になりつつある。DMDに伴う心筋症に【文献】

よる慢性心不全において、1）慢性心不全の管理のi）varin，R．et al．（1999）circulation

ための指標や、2）非代償性心不全の発症を予測し

2951−2957

うる指標も、現段階では有効なものは報告されていii）Faulx，M．D．et al．（2003）AmHeartJ145，

ない。最近の研究では、虚血性心筋症や拡張性心筋943−951症による心不全治療に、内皮機能の指標として血流依存性血管拡張性反応（FMD：flow−mediateddilatation）を評価することが有効であることが報告されてきているi），誼）。しかしながらDMDに伴う心筋症による慢性心不全において、内皮機能が障害されているのかどうか、または障害されているのであればどの程度に障害されているのか、などはほとんど分かっていない。今回DMD患者において、
FMDが心機能障害を反映するか否かなどを検討するために、FMDを調査した。
【方法】
対象はDl・tD心筋症例10名（26．4±1．64歳）、健康成人10名（29．9±1．30歳）。FMDは、左右上腕動脈の阻血（2分）解除直後の充血反応をBモードエコー法で血管径を測定し、ドップラー法で血流速度を測定することにより評価した（FUKUDAUF8900）。
【結果】
1）阻血前の血管径は両群で有意差は認めなかった。
2）阻血解除直後の血管径の拡張反応は、D九m患者群において優位に低下していた。3）阻血解除直後の血流速度の増大反応は、Dhm患者群において優位に低下していた。4）DMD患者群において血管径および血流速度の増大反応の低下の程度は、心エコーで測

−151−

99，

遺伝子異常末同定のDMD／BMD症例における半定量
PCR法による再検討

エクソン2単独の重複変異は従来用いられている
サザンプロット法で同定するのが困難である。従来のサザンプロット法にかわる同定法として半定量PCR

分担研究者： 岸林 潤
国立療養所東埼玉病院

法とgenomicDNAのPCR産物をプローブに使用したサ
ザンプロット法については前回の班会議で発表を行ったとおりであり、昨年度5家系のエクソン2単独の重複症例を報告したが、今年度はさらに半定量PCR法
でエクソン2単独の重複症例を3家系同定している。
この結果はエクソン2単独の重複症例が日本人にまだ多く存在している可能性があり、エクソン2の重複変異の検索の必要性を示唆している。また半定量PCR法で重複変異の判定が可能になってからは、手技が煩雑で結果が出るまでに日数のかかるサザンプロット
法をほとんど実施しなかったため、エクソン2以外の重複症例が検出できなかった。
19個のエクソンが含まれるChamberlain−Beggsのプ共同研究者：津久井伸枝、川村 潤、加藤るみ子
国立療養所東埼玉病院神経内科【はじめに】
従来行っていたサザンプロット法や、現在スクリー
ニングとして行っているMultiplexPCR法、ジストロ
フィン遺伝子cDNAの全塩基配列解析法では変異の同定ができなかったDID／BMD患者について半定量PCR法を使ってジストロフィン遺伝子のエクソン単位の欠失または重複について再検討を試みたのでその結果を報告する。
【対象・方法】
以前の検索でジストロフィン遺伝子の変異が同定できなかった症例87家系を対象とした。
同定法として、エクソン2を含む5 末端のエクソンを中心としたプライマーセットと欠失変異のホッ
トスポット部位のエク ソンや3 末端、Chamberlain−Beggsのプライマーセットでカバーされていない領域（エクソン22〜41、エクソン53以降）のエクソンを十数個ずつ組み合わせた3種類のプラ
イマーミックスに蛍光標識を加えて半定量PCR法を行った。使用したプライマーミックスは、mixl（12個のエクソン）一Pm．2．3．6．8．11．12．13．19．34．
46．50、mix2（15個のエクソン）−4．5．17．22．43．
44．45．48．49．51．52．55．60．62．70、mix3（13個のエクソン）−Pm．16．32．33．36．41．42．47．53．
54．56．58．61の3種類で、39個のエクソンが含まれ、ジストロフィン遺伝子79個のエクソンのうち約半分をカバーしている。

【結果】
87症例の解析の結果、16家系の重複変異と7家系の欠失変異を同定することができた。今回半定量PCR法で判明した重複症例は当院で遺伝子診断が確定している重複症例（49家系）の32．7％に当たり、その中でもエクソン2単独の重複症例は8家系と最も多く、今回判明した重複症例の半数であった。さらにエクソ

ライマーセットでMultiplexPCR法を行った場合カバーできる欠失変異は、当院で遺伝子診断が確定している欠失症例の95．5％に当たるが、今回我々が使用した3種類のプライマーミックス（39個のエクソン）
で半定量PCR法を行った場合はほぼ100％の欠失・重複変異の同定が可能である。
当院で遺伝子診断を始めてから、465家系のDMD／別ID
患者が遺伝子解析を行っており、そのうちの14．8％
は未だに遺伝子診断がついていないのが現状である。
診断のついていない症例についてはさらにジストロ
フィン遺伝子mRNAからの微小変異の解析や、他の遺伝子異常の解析も念頭に置いて検索を進めていく必
要がある。
【結論】
以前の検索でジストロフィン遺伝子異常が末同定のDltD／BMD症例87家系において、半定量PCR法で解析した結果、16家系の重複変異と7家系の欠失変異を同定し、同定率は27．6％であった。今回行った半定量PCR法解析はChamberlain−Beggsのプライマー
セットでカバーされていないエクソン2やエクソン
11、エクソン22−41間の6つのエクソン、エクソン
53−56などを加えることでほぼ100％の欠夫や重複変異の同定が可能であり、majorhotspotについても
エクソン41−56が含まれているので変異部位の両断端の同定が可能である。

ン45−52の重複症例も2家系あった。また、欠失症例
はいずれも Chamberlain−Beggsのプライマーセットに含まれていないエクソンの欠失変異でエクソン53以降の欠失症例が5家系含まれていた。
【考察】

ー152−

筋強直性ジストロフィー患者の誤嘆パターンの検討
分担研究者：岸林 潤
国立療養所東埼玉病院
共同研究者： ＊花山耕三，池澤真紀，藤原俊之，
田沼 明，小林直子，田遽亜矢＊東海大学医学部リハビリテーション科，
国立療養所東埼玉病院

筋強直性ジストロフィー（以下、hIyD）患者において
嘩下障害はしばしば致命的となる主要症状のひとつである。その喋下障害の程度について石原ら（1999）
は、嘩下造影検査（以下、VF）所見より、①：咽頭貯留なし、②：咽頭貯留があるが垂下の繰り返しにより消失する、③：咽頭貯留があり嘩下の繰り返しによっても残留する、④：食塊の喉頭進入（penetration）がみられる、⑤：食塊の誤嘆（aspiration）がみられる、の5段階に分類した。しかしながら、経時的に同一症例のVFを施行すると、誤嘆の有無が必ずしも再現されない例が認められる。
そこで、分類（由、偶にあたる症例について、その分矧こ属する症例が均一であるかどうかを検討した。
さらにVFでみられる誤喋のパターンと重症度、付随する所見等を検討することにより、嘩下障害の重症度に関連する要因を考察した。
［対象］

2001年2月から2003年4月まで国立療養所東埼玉病院に入院または外来通院し、日常経口摂取を行っているMyD患者38例を対象とした。男性24例、女性14例、年齢50．5±10．2歳であった。
［方法］

非イオン性造影剤入りのゼリー5g、液体10ccを側面透視下に嘆下させ、そのVF所見をRosenbekら（1996）のPenetration−aSpirationscale（以下、P，Ascale；
誤喋の重症度を示す）にしたがって8段階（1．喉頭進入なし、2．声門に達せずに排出される、3．声門に達しないが排出されない、4．声門に達するが排出される、5．声門に達し排出されない、6．誤嘩するが排出される、7，誤重し咳噺するが排出されない、8．
誤嘆し咳蠍なく排出もされない）に分類した。
P−A scale2−8の症例について、喉頭進入、誤喋のタイミング、嘩下反射惹起のタイミング、食塊貯
留部位、量につき検討した。さらに、P−Ascalelの症例について、嘆下反射惹起のタイミング、食塊貯
留部位、量につき検討し比較した。
［結果］

1．38例中、ゼリー、液体のいずれかでP−Ascale2−8であった症例は9例（24％；ゼリー6例、液体7例）であった。食形態による差はなく、必ずしも液ー153−

体の方が誤囁しやすいわけではなかった。
2．喉頭進入、誤嘆のタイミングはゼリーでは、喉頭挙上前3例（P−A scaleすべて4）、喉頭挙上中〜後3例（同5：1例、7：1例、8：1例）、液体では喉
頭挙上前1例（P−Ascale7）、喋下中〜後6例（同21例、5 2例、8 3例）であった。
3．誤喋の重症度と梨状陥凹への食塊貯留量との関係をみると、ゼリー、液体いずれも梨状陥凹への貯留量が多いほど誤嘆が重症となる傾向が認められた。
4．嘆下反射惹起のタイミングは、ほとんどの例で遅れているが、P−A scale2−8では、ゼリーでは全例で食塊が梨状陥凹に到達してから喉頭挙上が開始されていた。また、液体では2例が喉頭蓋谷に到達した時に喉頭挙上が開始され、残り 5例は梨状陥凹に到達してからであった。
5．梨状陥凹への食塊の貯留が多量であった例は全体の1／4を占めていた。喉頭挙上開始時の食塊到達部位には誤嘆の有無で差はなかった。
［考察］
村橋ら（2001）の報告では、IIyD患者9例中7例が囁
下後誤嘆を示しており、さらにそのうち2例に対しフェニトインを投与することにより嘩下障害の改善を認め、その機序としてミオトニアの軽減を推測している。今回の症例では、液体では喉頭挙上中〜後
誤嘆が多かったが、ゼリーではそうではなかった。
しかしながら、囁下中〜後誤嘆は重症である傾向にあり、いずれの例にも喉頭挙上開始が遅く、梨状陥凹貯留が多量であるという所見が認められた。
囁下前誤嘆では、ゼリーの場合いずれもP−Ascale4であり、aSpirationでなくpenetrationであった。
この場合は梨状陥凹への貯留量は多くなかった。
少数例での検討ではある￣が、以上より梨状陥凹への食塊の貯留量の増加と喉頭挙上開始遅延が重度の嘩下後誤嘆につながることが推定される。それに対し嘩下前誤喋は同様の条件がそろわなくても起こっており、そのメカニズムについては他の視点から検討する必要がある。今回は横断的研究であり、今後
縦断的に垂下障害の推移を検討したい。
［結論］
日常的に経口摂取をしているMyD患者にVFを行った
ところ、約1／4にpenetration、またはaspirationがみられた。嘆下後誤喋につながる要因は梨状陥凹への貯留と喋下反射の遅延と考えられるが、嘆下前
誤嘆は別の要因で起こってくる可能性がある。また、梨状陥凹への貯留量は危険度の指標となる可能性があると考えられた。

脳面積（B）、海馬領域面積（H）は低下していたが、HAIとしては差がなかった。WMS−Rの一般的記憶とHAIは正の相関があり、言語性記憶と左海馬HAIは正の相関があったが、視覚性記憶と右海馬mIは相関がなかった。TIQとHAIは相関がないがBとは正の相関を認めた。

筋強直性ジストロフィーの高次脳機能障害の検討
分担研究者：近藤 浩
国立療養所新潟病院神経内科
共同研究者：横関明男，遠藤 稔，寺島健史
米持洋介，＊1工藤由理
国立療養所新潟病院神経内科＊1同リハビリテーション科

3．P300【目的】
筋強直性ジストロフィー（hIyD）は、筋症状以外に多彩な全身性病変を有し、知能障害、性格変化、自発性低下や画像での脳室拡大、大脳白質病変など様々な中枢神経障害を伴うことが知られている。今回我々はltyDにおける高次脳機能障害を明らかにするため、htyD患者で知能検査、記憶検査と頭部htRIでの脳萎縮、特に海馬領域の萎縮との関連を検討し、事象関連電位であるP300、さらに各検査結果とCTGリピート数との関連について検討した。
【方法】
対象は、検査の目的、方法を理解し、課題を遂行しえたMyD患者7例。年齢49−59歳、平均54歳。全例に頭部単純MRI、Wechsler記憶検査（WMS−R：一般的記
憶、言語性記憶、視覚性記憶）、Wechsler成人知能検査（WAIS，R：全検査IQ；TIQ、言語性IQ；VIQ、動作性
IQ；PIQ）およびP300を施行した。MRIはKodamaらの方法により、Tl水平断面像5mmスライスにて側脳室が最大となるレベルの大脳外側の面積から側脳室最大面積（V）を引いた大脳面積（B）を求め、Tl前額断3
次元撮影3mmスライスにて海馬および海馬采、海馬傍
回を含めた領域の最大面積（H）を求めた。大脳萎縮・脳室拡大の指標として脳室面積指数：VAI＝Ⅴ／（V＋B）
Ⅹ100、海馬領域の萎縮の指標として海馬面積指数：
IIAI＝H／BxlOOを求めた。P300は音刺激計数課題（標的
刺激呈示確率15％）とし、PzにおけるP300潜時及び振幅を測定した。遺伝子解析はサザンハイブリダイゼー
ション法により末梢血から抽出したDNAのCTGリピー
ト数を検出した。
【結果】
1．WAIS−R、WMS−R

WAIS−RはTIQ74．7±8．3、VIQ80．3±12．6、PIQ70．6±7．3であり、7例中6例がTIQ80以下であった。WMSrR
は一般的記憶74．7±8．3、言語性記憶83．3±13．3、視覚性記憶79．4±17．7であり、7例中5例に記憶の低下を認め、言語性・視覚性の差はなかった。CTGリピートと一般的記憶は負の相関があり、TIQとも有意ではないが負の相関があった。また、TIQと一般的記憶は正の相関を示した。
2．MRIの計測結果との関係
hlyDでは正常対照に比して有意にVAIは増大し、大P300潜時は377−450ms、平均417．1±29．6ms、振幅は7．5−15．4〃V、平均9．9±2．6〃Vで対照群に比して潜時は遅延し低振幅であった。潜時とCTGリピー
ト数は正の相関を示し、潜時とmtS−Rの一般的記憶は負の相関があったが、IQやmIやVAIとの相関は明らかでなかった。
【考察】
町Dでは知能障害が高頻度に存在し、知能障害の程度とCTGリピート数と相関することが知られている。
今回の結果でもTIQとCTGリピート数は有意でないが負の相関を認めた。また記憶検査についての検討はこれまでわずかしかないが、今回の結果から一般的記憶とCTGリピート数に負の相関があることが確認された。
htyDのhtRIによる検討では、大脳萎縮、脳室拡大、自質病変、海馬萎縮等が知られているが、今回の検討でもMyDでは正常対照に比して大脳面積（B）は有意に低下し、VAIは増大、海馬面積（H）は低下していた。
HAIとしては差がなかったのは大脳、海馬とも萎縮が同程度にあるためと推測された。海馬領域は陳述記憶の中枢として重要であり、今回海馬萎縮と記憶検査にっいて注目した。その結果例数が少なく有意ではないが、一般記憶とHAIは正の相関があり、言語性記憶と左海馬鮎Ⅰは正の相関を示した。
P300の検討では、潜時延長はCTGリピート数と正の相関を示し、一般的記憶と負の相関を示すことが示された。h恨Ⅰ所見との関連は例数も少なく明らかではなかった。
以上、hlyDでは知能検査、記憶検査、P300等の高次脳機能検査の異常が高率にあり、その異常はMRIで示される大脳萎縮や海馬萎縮など広汎な脳障害と関連
し、CTGリピート数の増大と関連することが示された。
今回は少数例の検討であり、今後多数例で確認する必
用がある。
【結論】
MyDの高次脳機能障害は、kIRIで示される広汎な脳障害と関連し、CTGリピート増大と関連する。
【参考文献】
1） Kodama ら：Image−based Diagnosis of
AIzheimer−type Dementia：

Measurements of

Hippocanpal and Ventricular AreasinMRIImages・MagneticResonansinMedicalSciens．1：14−20，2002−154−

筋ジストロフィーにおける肩関節下方亜脱臼の頻度・が18．4±8．9（18．2±13．2）と、同筋力が弱い群程劇Ⅰ

分担研究者： 土屋 一郎

が長い傾向を示した（γ＝左−0．528，右−0．464，
pく0．01）。病型別の同亜脱臼の頻度〔亜脱臼例数（左（右））／該当病型例数〕および坐位時AHI（左／右）は

国立療養所箱根病院神経内科

MyDは6（5）／21、10，6±4．6（10．1±4．1）、BMDは1（1）／3、9．0±3．5（8．7±2．9）、FSHは4（4）／4、23．8±7．1（25．5±11．3）、LGは2（1）／2，22．5±5．0（17．0±7．1）であっ共同研究者：石原博幸，伊藤博明，横山照夫，
三枝倫子，山口亜希，＊坂巻豊教
国立療養所箱根病院神経内科，＊同 整形外科

た（頻度・皿Ⅰともns）。肩関節亜脱臼と肩甲部痛の関係は、痺痛例数／亜脱臼例数（左（右））は8／13（6／11）で、痔痛例数／非亜脱臼例数は1／17（3／19）と少なく、肩甲部活を訴える症例では亜脱臼の頻度が高いことが示された（左pく0．005）。同亜脱臼の頻度およびAHI【緒言】
筋ジストロフィー（筋ジス）では肩甲部の痺痛を訴えることが多く、その原因のひとつとして肩関節の亜脱臼をみることはよく経験される。しかし筋ジスにおける本病態の頻度を述べた報告は見当たらなかったので、今回、筋ジスにおける肩関節亜脱臼の頻度を検討した。

は男女差はなく、またAHIと羅病期間およびMyDで末血リンパ球DMPK遺伝子のCTG反復長とは一定の相関関係はなかった。

【対象および方法】
対象は筋ジス30例、男性18例、女性12例で、年齢は38−71歳、羅病期間は8−55年、病型の内訳は筋強直性ジス佃yD）21例、ベッカー型筋ジス（別の）3例、
顔面肩甲上腕型筋ジス（FSH）4例、肢帯型筋ジス（LG）

ち三角筋は保たれるとされる1）が、今回の対象症例
は長期療養例であり、当該筋間の筋力差はなかった。
これは三角筋の廃用性筋萎縮や拘縮などが生じたためと考えられる。他の病型でもその筋力差はなかった。
次に今回、肩関節亜脱臼の頻度は左43．3、右36．7％という値が得られた。筋ジスにおける同頻度を述べた
報告は今回見出せなかったが、筋ジスでは肩関節亜脱【考察およびまとめ】
肩甲部筋力についてFSHでは初期には肩甲帯筋のう2例である。方法は、検査について説明し同意を得た対象症例について臥位および坐位で両肩関節の正面
X−P像を撮影し、肩峰上腕骨頭間距離（acromiohumeralinterval；AHI）を測定した。また三角筋と辣上筋の筋
力を徒手筋力検査で測定し、5段階で評価した。そしてAHIを同筋力、病型、羅病期間、肩甲部痛の有無などと対比、検討した。肩関節の下方亜脱臼の診断基準
は、AHIが坐位時11mm以上、坐位時は臥位時より3mm以上増大、の2つを満たす時、存在するとした。統計的検討法はStudent T test、相関係数、X二乗検定を使用した。
【結果】
対象筋ジス症例ではFSHを含め三角筋と凍上筋の筋
力の差はなかった。肩甲部活は、対象30例中、左側
は9例、右側も9例（30％）の頻度で認められた。そして肩関節下方亜脱臼は、対象症例全体において左肩では13例（43．3％）、右では11例（36．7％）で認められた。
肩甲部筋力別の同亜脱臼の頻度（亜脱臼例数／該当筋
力例数，左（右））は、筋力4は1／9（1／9）、同3は2／4（1／4）、同2は5／10（6／12）、同1は5／7（3／5）で、肩甲部筋力が弱い例で同亜脱臼例が多い傾向をみた。
また肩甲部筋力別の坐位時AHI†mm，M±SD（左／右））は、筋力4が8．7±1．9（8．3±1．7）、同3が10．5±

臼の頻度はかなり高いと考えられる。また肩甲部脱力が強い例で亜脱臼の頻度、AHIが増加する傾向がみられたが、この結果は同亜脱臼の発症機序、則ち肩甲部筋の脱力のため上肢の重量により肩関節の不安定性が増すという機序を考えると、理解しやすい結果であった。病型間の比較では、FSHでは肩関節下方亜脱臼は高頻度で、AHI値も大きかった。今回有意差を認めるには至らなかったが、FSHは、肩甲部の筋萎縮が高度で上肢遠位で比較的筋容量が保たれる傾向がとくに顕著であるので、同病型は筋ジスの中でもとくに同亜脱臼を起こしやすい傾向があるかもしれない。次いで、肩関節下方亜脱臼が肩甲部痛を引き起こすかという疑問があり得るが、今回の結果からは同亜脱臼は痔痛の原因のひとつになっている可能性が高いと考え
られた。
【文献】
1）Copeland SA，Levy O，et．al：The shoulderinpatients with muscular dystrophy．Clin Orthop．
368：80−91，1999

1．3（10．3±3．2）、同2が14．1±7．6（14．0±7．0）、同1−155−

人工換気療法を受けている筋ジストロフィー患者の耳管鼓膜機能について分担研究者：本家 一也
国立療養所医王病院

共同研究者：大野一郎
国立療養所医王病院小児科【目的】
筋ジストロフィーの呼吸管理には、非浸襲的換気療法
NIVが主流となっている。なかでも、マスクを使用した
陽圧型（NIPPV）が使用されているが、中耳炎をはじめとして耳鼻科的な併発症状も日常経験することが多いという印象がある。これは生命予後には係わる事が少ないが齢Lに係わる。我々は、NIVにより陽圧が耳管にかかる点、筋の減少や痩せによる耳管機能不全によりNIV患者は
otitisproneではないかとの予想をもっていた。そこで
筋ジストロフィー患者の鼓膜耳管機能を検査することにした。
【方法】
対象は当院に入院中の筋ジストロフィー患者である。
患者へは耳鼻科的検査をすることの内容と必要性を説明した。耳管機能を測定する方法としてチンパノメトリ（オートテインプGS1−37永島医科器械）を使用した。耳痛等の訴えが無い時に行い、また測定時には医師が耳鏡で観察し、必要なものには耳垢を除去した。
【結果】
全36名、72耳を検査した。内訳はDuchenne型が34名、先天性ミオパチー1名、その他の筋疾患が1名である。呼吸状態での内訳はNIPPV施行者OJIPPV者）が27
名（28．0±5．1歳）、気管切開下に人工換気を受けている患者（気切者）5名（33．0±6．3歳）、ベンチレーター未使用者（以下未使用者）が4名（17．8±6．4歳）である。
急性期の中耳炎の発赤・充血が見られたものはなかった。
1）未使用者では8耳中3耳仏Sか2、Bが1）のみが有所見で、鼓膜の可動性が消失するまでになった耳はなかった。気切者10耳では、7耳（Asl、Bl、可動性が全くないもの5）で所見があった。NIPPV者では54耳中22
耳が有所見であり、21耳（As8、C3、Bl、可動性なし9）で可動性が悪化していた。鼓膜穿孔や耳管開放のパターンを呈した耳は皆無であった。
2）（王遼3歳以下、②24−28歳、③29−33歳、④34歳以上に区分してみると、①層では有所見は22耳中4耳のみで、鼓膜の可動性が無くなった者はいなかった。②層では18耳中の5耳に所見がみられ3耳で鼓膜可動性が消失していた。③層22耳では有所見率が73％にもなっており、36．4％の耳で鼓膜の可動性が見られなくなっていた。
④層の10耳では、7耳に所見が見られ、鼓膜の動きが悪い耳は3耳であった。
3）外耳道容積は、NIPPV者1．04±0㌧芦5cm3、気切者0．88±0．18cm3、未使用者1．07±0．09cm3で気切者は未使用者に比べ小さかった（FO．0135）。①層では1．20±
0．24cm3、②層では0．99±0．25cm3、③層では0．99±
0．37cm3、④層では0．77±0．17cm3で高年層が若年者に比べ小さかった。
鼓膜の可動性が消失した耳を除き、そのほかの測定しえた耳では、圧軸値はNIPPV者−18．0±40．9daPa、気切者1．0±66．8daPa、未使用者19．4±60．2daPaでNIPPV者、気切者で中耳腔圧がやや高い傾向が見られた。また同様に高年者層が若年者に比べ中耳圧が高い傾向があった。
【考察】
気管切開で人工換気を受けている患者は中耳炎を合併しやすいといわれている。3年間の観察で小児気切患者の75％の症例で鼓膜の切開・チューブ挿入が必要であったという報告すらある。今回の結果ではNIPPV者の耳の40．7％、気切者の耳の70％に異常所見が見られた。人工換気を受けている者に鼓膜の可動性が悪い者が多いという結果は、恐らくは中耳炎を繰り返すことにより鼓膜の動きが悪くなってきたことを反映しているものと思われる。NIPPV者で8耳のAsパターンを見るが、このパターンはかなり傷跡のある鼓膜のパターン、粘桐な溶出液が溜まってきているパターンであり、気切者のように半数に鼓睦可動性がなくなってしまうまでの移行時期なのであろう。
外耳道容積では、気切者、また年齢層④の高年者群が若年者群に比較して小さかった。これは耳を観察している時にも気が付いたが、臥床時間の長い高年者では特に下になっていることが多い側の外耳道が狭小化している
印象に一致していた中耳腔圧に関しては、鼓膜可動性がなくなった耳では測定が不能であるが、通常は溶出液が少量貯留すれば中耳腔圧はより陰圧になる。有意差がないとはいえ、中耳腔圧を計れた人工換気を受けている
ものは受けていないものに比べ若干陽圧であったナザルCPAPでは中耳に陽圧をもたらすとの報告がありこれによる差異かもしれない。この報告では短時間のCP∬）はバルサルノミ手技が出来ない患者の中耳炎により虚脱した中耳を膨らませるのに有用であるとしている。NIPPV
でも陽圧はかかっているようであるが今回調査ではそのような利点はなかった。−一方、エアーリークのあるCPAP
では乾燥によりむしろ中耳炎を起こすとされており、ここの報告では加湿により予防できるとされており、筋ジストロフィー患者の人工鼻使用の問題とも関係がある。
【結論】
筋ジストロフィーで気管切開やNIPPVで人工換気を受けている者は、鼓膜の可動性が低下している。また高年
年齢や気管切開者は外耳道の狭小化をきたすことが多い。
NIPPVで中耳にかかる陽圧の利点ははっきりしなかった。

ー156−

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋症悪化に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤早期投与の防止効
果について
分担研究者：本家 一也
国立療養所医王病院
共同研究者：＊1大野一郎，＊2森尻悠一郎＊1国立療養所医王病院小児科，＊2富山県立高志学園【目的】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者では心筋症のコントロールを目的としてアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）が使用され、高年令者のほとん
どで投与されている。しかし、いつから投与を開始するのがよいかについては分かっていない。心機能が低下してきてから開始するとの意見もあるが、10才以前から心電図異常を認める例が多く、また、15
才以前に心筋症の悪化する症例もあることから、10才以前にACEIの投与を開始することにより、心筋症の悪化を防止することができないかを検討する。
【方法】
DMD患者の心筋症悪化に対するACEI早期投与の防止効果について、ACEI早期投与患者群の経過を過去の自然経過群と比較することにより検討する。
1）DITDにおける心不全発生頻度についての検討
本格的に人工呼吸管理を行うようになった1988年
以後における当院の入院および外来Dhm患者の内、1983年以前に生まれた患者（現在20才以上）について、その数と心不全発生の有無について調べた。
2）ACEI非投与における20才以前でのCTRの自然経
過についての検討
DltD患者にACEIの早期投与を行っていなかった時期において、20才以前に心不全、BNP上昇のためラシックスを投与した群と20才以前にラシックスの投与を必要としなかった群に分けて20才までにおける心胸郭比（CTR）の経時的変化を検討した。
3）DMD患者に対するACEI早期投与
6才から10才のDMD患者にマレイン酸エナラプリ
ル（レニベース）を2．5あるいは5mg、朝1回、連日で投与を開始し、CTR、心電図、UCG、血祭BNP値、
血清CK値、血圧、運動機能障害度検査を経時的に行うとともに、副作用についても調査している。なお、患者、家族に研究内容を十分に説明し、家族の希望により本薬剤の投与を行っている。
4）DMD患者の心筋症に対するACEI早期投与の影響ついての検討
20才以前におけるCTRの推移についてACEI早期投与群と自然経過群を比較検討する。さらに、ACEI早期投与群における心不全の発生率、発生時期を過去の患者群と比較検討する。

【結果】
1）該当期間の患者総数は52名で、死亡患者総数は14名、心不全により死亡した患者は6名、その内20
才以前に死亡した患者は2名であった。また、一時心不全を認めるなどでラシックスを投与した患者は11名、その内20才以前に投与を開始した患者は2名であった。すなわち、当院では該当期間中、DMD患者の約33％に心不全が認められ、その内、20才以前に発症した患者は約8％であった。
2）心不全で死亡した患者4名と20才以前に心不全、
血祭BNP異常高値を認めラシックスを投与した4名の群では10名のラシックス非投与群に比べ14才以
後CTRは有意に上昇した。一方、非投与群では全例
でCTRは0．51以下を維持していた。
3）2000年4月より順次ACEIの投与を開始し、本年10月時点での投与患者は15名となっている。投与開始後1年から3年が経過し、3名は13才となっている。副作用についてはとくに認められていない。
4）ACEI早期投与による影響については、投与期間が最長で3年となっているが、まだ、最高年令は13才であり、20才以前におけるCTRの推移について自然経過群との差は認めていない。しかし、CTRは低下傾向で、15名全例で0．52以下となっている。
【考察】
拡張型心筋症に有効とされているACEIについて、全員に心筋症を認めるDMD患者への早期投与の有効性を投与群と非投与群に分けて、前方視的に検討することには問題があると思われる。本研究では、DhD患者にACEIが使用される前の時代における心不全の発生頻度やCTRの自然経過を調べ、これらと比較することによりACEI早期投与の有効性を検討することとした。
DMDでは心機能とCTRに強い相関があることが分かっているが、今回の調査で20才以前に心不全を認めた群ではCTRが14才頃から上昇し、20才以前に心不全を認めない群ではCTRは0．51以下となっていた。
ACEI早期投与による心筋症への影響を検討するためにはこの自然経過と比較する必要があるが、本研究での最長投与期間は3年で最高年令も13才であり、まだ、比較できる段階にない。しかし、投与開始前に比べCTRは低下しており全例でCTRはコントロー
ルされているように思われる。今後、投与を継続し検討してくが、過去の自然経過症例の数を増やすとともに、本プロトコルによる治療症例の数も増やして検討することができれば、より確実な結果を得る
ことができると思われる。

ー■157−

Duchenne型筋ジストロフィー症例の不整脈に関すそれぞれの症例の心臓超音波による左室拡張末期径る臨床的検討（LVDd）と左室駆出率、血中ANP，BNP濃度を表に示

渡逸宏雄1）す。PVC群ではPSVT群に比して、LVDdが大きくEF

加藤義弘1）2）、が低い傾向がみられた。また、卿P、BNP濃度につい

国立療養所長良病院小児科l）、てもPVC群の方が高い傾向がみられた。

岐阜大学医学部スポーツ医科学2）【症例3】
2003年5月28日「胸が苦しい」と訴えあり。心電図【緒言】昨年までの研究の結果、Dhの患者には心モニター上PVCの単発がみられた。その時の検査で不全に合併して心室性の不整脈が多くみられる事がはLVDd 62，5mm、EF 30％、ANP178pg／ml、BNP

明らかとなった。我々の施設では不整脈に対して、258．1pg／mlであった。利尿剤とACE阻害剤を増量し患者の訴えが強いもの、心血行動態に悪影響がある

た。6月13日 心電図モニターにてショートランがと考えられるものを治療の対象としてきた。治療方みられ、胸部症状も続く為、塩酸リドカイン持続静針として、第一に心不全の軽減をはかり、次に抗不江を開始したところPVCは減少した。リドカインの整脈薬などの投与を行なっている。最近2年間に不減量とともに、塩酸メキシレチンの内服開始、さら整脈に対して積極的な治療を行った症例について検に、カルべジロールを1．25mg／日より開始増量した。

討した。

以後PVCも減少し、胸部症状の訴えもなくなった。
【症例5】

【症例】
症 例

l年 齢

l症状

（訴 え ）

1

43

胸 部 不 快感

2
3

21
26

胸 部 不 快感
胸 部 不 快感

4
5

21
25

胸 部 不 快感

6
7

29
42

動 惇
胸 部 不 快感
動 惇

8

22

胸 部 痛

不整 脈

以前より動惇を訴え、頻拍発作がみられ、眼球圧迫宴P V C
室P V C（s h o r t r u n ）（s h o r t r u n ）により停止可能であった。心電図上デルタ波を認め、

け VC
け VC

（s h o r t r u n ）WPW症候群として治療していた。最近は発作時に、
プロカインアミドの静注を必要としていた。PSVTのけ S V T （W P W s y n d ）萱P S V T

予防として、ジソビラミドの内服を行なっていた。
2003年7月下旬より、頻拍発作が頻回となり、しだ；P S V T
け SVT

いに頻拍発作のコントロール不可能となり、永眠さ

PVC：心室性期外収縮 PSVT：上室性頻拍れた。

今回検討した症例を表にしめす。心室性期外収縮【考察】（PVC）の連発が4例、上宝性頻柏が4例であった。

心室性の不整脈の場合、利尿剤の内服などにより

PVCではすべて胸部不快感を訴えており、PSVTでは軽快しない場合でも、塩酸リドカイン持続静江にて

動障、胸部痛の訴えであった。

不整脈は減少したがメキシレチンへ内服への移行が

症

LVD d

EF

ANP

BN P

例

（m m ）（％ ）（p g ／m l ）（p g ／m l ）困難であった。他の症例でもカルべジロールにより、
リドカインの減量が可能であり、βブロッカーは心1

5 9 ．3

22

60

122

2

8 7 ．7

1 8 ．3

14 0

194

3

6 2 ．5

30

17 8

258

上室性頻柏の場合、心機能が低下してからの治療

4

5 1 ．92 7 ．1493

538には難渋する。症例5のように、安静時心電図にて

5

6 5 ．■
6

2 5 ．289

60

5 3 ．42 8 ．1I，WPW症候群と診断され、発作が予測される場合には、

6

79

148

7

48

4 5 ．9！ 10 以 下

−

2 以 下

8

4 0 ．15 6 ．8

・

t

5 ．5

22

室性の不整脈に有効である可能性が考えられた。

心機能が保たれている時期にカテーテルアブレーシ
ョンによる積極的な治療選択もあると考えられた。

−158−

筋強直性ジストロフィーの遺伝における分離ひずみについて

分担研究者： 久留 聡
国立療養所鈴鹿病院神経内科
共同研究者：小長谷正明，酒井素子，
若山忠士，木村正剛
国立療養所鈴鹿病院神経内科【目的】対立遺伝子をヘテロに有する場合に、一方の遺伝子がもう一方の遺伝子より優先的に子孫に伝達されることがあり、分離のひずみ（segregation
distortion）と呼ばれる。筋強直性ジストロフィー（ltyD）の遺伝においてこの分離のひずみが見られるかどうかについて調べる。
【方法】過去15年間に当院に受診したhIyD患者の家
系から、その成員の擢患、非罷息の別が明らかで、かつどちらの親からの遺伝であるのかが判明している
同胞例を選びだし、町D罷患者と健常者の比率が1：1
から偏っているかどうかを検討した。
【結果】父親由来16組、母親由来16組の計32組の同胞を選びだした。総数81名中52名が罷患（64．1％）
しており、統計学的には有意な偏りがみられた（p＜0．05）。父親由来では48名中29名（60．4％）で有意な偏りはなかったが、母親由来では33名中23名（69．6％）で有意な偏りがみられた（p＜0．05）。
【考察】本研究の結果から、htyDでは母方由来の遺伝において分離ひずみが見られることが示唆されるが、ascertainmentのbiasや、familysizeの問題もあり、結果の解釈には慎重でなければならない。
これまでにhtyDの分離ひずみについて調べた報告は多くない。Mageeら】）は北アイルランドの59家系を調べ、母方由来の遺伝において分離ひずみが見られると報告している。一一方Gennarelliら2）はイタリア
およびスペインの251家系を調べ、父方由来の遺伝において分離ひずみが見られると報告している。本邦では三木ら：りが64家系で検討し、父系遺伝で分離ひずみが見られると報告している。また健常人においては、
DltPK遺伝子のCTGリピートの多い方のアレルの優先的な伝達が母親由来の遺伝の場合に起こるとされる
1㌧ さらに同じトリプレットリピート病の範境に属す
るLfachado−Joseph病5）やDMPKのすぐ上流の遺伝子座（19q13．卜13．2）にリンクする cone−rOd retinal
dystrophyfi）においても分離ひずみが認められることが報告されている。
上述の如く、本症の分離ひずみの問題に関してはまだ結論が出ていない。本疾患はanticipationを呈し突然変異がほとんど見られないにもかかわらず、集団−159−において一定の羅患率が維持されている。これを説明する機序の一つとして分離のひずみを考える説が提唱されている。また臨床においては、遺伝相談の場面に利用可能な基礎的な資料となり得ると思われ、遺伝学的および臨床的双方の観点から分離ひずみの問題を取り上げる意義があると考えられる。
より多くの例を集め検討する必要があると思われるので、多施設による共同研究を提案したい。現在本班会議ではプロジェクト研究として「筋強直性ジスト
ロフィーにおけるCTGリピートの階層別主要症状の出現」が進行中であり、この研究と関連させて分離ひずみの検討を行うことができるのではないかと考える。
【文献】
1）MageeAC，HughesAE：Segregationdistortionin
myotonic dystrophy．J Med Genet35：1045，1998
2）Gennarelli M，et al：Meiotic drive at the
myotonicdystrophylocus．JMedGenet31：980，1994

3）三木哲郎ら：DM座位におけるmeiotic driveの検討 厚生省精神・神経疾患研究8−10年度研究報告書
筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究p485、1999
4）ChakrabortyR，etal：Segregationdistortionof
the CTG repeats at the myotonic dystrophylocus．

AmJ Hum Genet59：109，1996
5）TakiyamaY，etal：Singlespermanalysisofthe
CAGrepeatsinthegeneforMachado−Josephdisease（hUDl）：evidence for non−Mendelian transmissionof the MJDl gene and for the effect of theintragenic CGG／GGG polymorphism on theintergenerational instability．Hum MoI Genet
6：1063，1997
6）Evans K，et al：Geneticlinkage of cone−rOd
retinal dystrophy to chromosome19q and evidence
for segregation distortion．Nat Genet6：210，1994

Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）患者の心障害が潜在的に存在することが示唆された。このこ筋障害に関する核医学的検討とより、BMIPPを用いた心筋シンチグラムにより、より早期に心筋障害を診断する可能性が示されたも分担研究者：樋口嘉久のと考えられた。
（2）spECTによる局所心筋障害の検討（図）

国立療養所宇多野病院小児科

SPECTを用いた心筋障害の評価では、201Tlと123卜BMIPP ともに後壁、心尖部でより高頻度に（18

共同研究者：＊1竹花一哉，本郷政子，＊2上山敬直，＊2木村允寛，＊2浅田潤子，＊2正木元子

例中17例において）集積低下を認めた。両核種の比＊1関西医科大学第2内科，

較では201Tlに比し12：iI−BMIPPでより広範囲で集積低下が認められ、その傾向は特に前壁および中隔領域＊2国立療養所宇多野病院循環器科

においてより顕著であり、この領域では例え左室壁

国立療養所宇多野病院小児科，

収縮が正常に認められても、潜在的な心筋障害を認めることが示唆された。
【目的】
DMD患者において、呼吸筋障害に対しては人工呼【結語】

吸器の発達により、長期生存が可能となってきてい

DMD患者の心筋障害の推定に、201TlとL2：‡卜BMIPPをる今日、心筋障害が生命予後を規定する要因となり用いたdualisotope SPECT、およびTl全身シンチ
グラムによる下肢筋量の推定は有用と考えられた。

つつある。そこで、DlID患者の心筋障害に関し核医学的手法を用いて心機能障害の特徴を評価した。

【方法】
当院にて加療中のDMD18患者に対し、mTlとE：＝iIrBMIPPそれぞれ111MBqを絶食下に静脈内投与し、投与後15分と4時間に2核種同時収集法を用いてシンチグラムを施行した。即ち、正面Planar像、心筋
SPECT像をそれぞれの核種で撮像LJL、筋障害を検討した。201Tl像より心電図同期SPECT法（QGS）を用いて左室駆出率（EF）、左室拡張末期容量（LVEDV）、左室収縮末期容量（LVESV）を算出した。また、核種投与4時間後に201Tlのwhole bodyimageを撮像し、下肢筋量の定量を行いD血の病期を推定した。
【結果】（1）心機能障害を認める症例の核医学的特徴：｛ TlのQGSより算出したEFにより、収縮能低下を認める群（Gl，n＝11，EF＝37±9％）と認めない群（G2，n＝7，
EF＝60±14％）に分類したところ、下肢の2∩■Tlの集積
はGlが有意に低値であり、心収縮能低下群においてより筋萎縮の進行が認められた。左室拡張末期容量
は、Glが有意に高値であった（93±36vs．49±17m1，
P〈0．01）。12：l卜mtIPPの心縦隔比（H川）は差を認めなかったにも関らず（2．03±0．31vs2．07±0．26）、201TlのH川はGlで有意に低値を認めた（2．26±0．19vs．
2．42±0．20，P〈0．05）。即ち、この時点では心収縮能障害を認めていないG2においてもGlと同等の心筋−160−

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するア

投与前のNARが35．8士4．8％の症例では13カ月まマンタジンの効果（2）で有効であり、NARが著明に改善した．投与前のNAR

The effect of amantadine to the noctanal anoxia

が 96．9 士3．2％の症例では投与後4カ月までがof myotonic dystrophy（2）．

35．4士28．8％で、NARが著明に改善した．
【考察】

分担研究者：多田 和雄
国立療養所兵庫中央病院 神経内科

軽度の夜間低酸素の症例ではアマンタジンが無効のことがあり、また有効な場合でも効果が長期に持続しなかったり、またその効果も大きなものではな

共同研究者：二村直伸，河本邦彦

く、アマンタジンの有用性は少ない．ただし投与中

国立療養所兵庫中央病院神経内科

止後にNARが悪化したことから、アマンタジンが自然経過によるNARの悪化を防いでいる可能性も否定できない．

【目的】

高度の夜間低酸素の症例では1例だけではあるが1

昨年度我々は筋強直性ジストロフィー（htyD）の呼

年以上著明な効果が持続し、極度の夜間低酸素の症

吸不全に対してアマンタジン投与が有効であるこ

例では4カ月しか測定できていないが著明な効果とを報告した．前回は短期間のデータのみであったがあり、アマンタジンが有用であった．

ので、長期にわたって効果が持続するか検討する．

夜間低酸素に対するアマンタジンの作用機序は明【方法】

らかではないが、全測定のうち数回Sp02が100％の夜間（午後9時から午前6時）のSp02の低下があ状態が持続することがあったことから、アマンタジ

り、PaC02の上昇のみられるMyDの患者5人に同ンが呼吸中枢を刺激していることが考えられる。ま意を得たうえで、アマンタジンを100mg分2投与し、たアマンタジン投与後に極端にSp02が低下する回

パルスオキシメーターで夜間低酸素（Sp02が90％

数が減ったりその時間が短縮したりすることから、以下）の検討を行った．

アマンタジンが睡眠の状態を変えていることが考

【結果】

えられる。

12カ月以上継続して測定できたのは2名であった．
アマンタジン投与後1カ月で1名が便通の異常を訴え、投与を中止した．3カ月で1名が四肢の浮腫を訴え、投与を中止した．中止後約2週間で浮腫は消失した．4カ月で1名がSp02の測定に非協力的になり、測定できなくなった．
長期投与した2名のうち1名は投与前の夜間低酸素率（NAR）が35．8士4．8％，1カ月未満が16．5
士6．8％、1カ月以上13カ月までが11．6士10．5％
でアマンタジンの効果が持続した．もう1名は、投与前が10．6士3．0％，1カ月未満が4．7士1．7％、
1カ月以上12カ月までが7．7士2．3％で，1カ月未満では有意に改善したが、1カ月以上12カ月まででは投与前と有意差がなくなった．
投与前のNARが10％前後の3名では1名が投与前12．4士2．4％，1カ月未満が11．0士3．1％で効果なく、1名は1カ月未満では有効であったが長期には無効であり、もう1名は投与前が9．3士1．9％，3カ月未満が5．3士1．8％で、3カ月までは有効であったが、投与中止後54．5士23．9％と悪化した．
ー161−

Flextubereflectometry法を用いた筋強直性ジスト
ロフィー（MyD）における閉塞性無呼吸時の上気道の狭窄部位の検出の試み
分担研究者：下山 良二
国立療養所松江病院リハビリテーション科【目的】
MyDにおける夜間低酸素血症は主に中枢型および混合型睡眠時無呼吸によると報告されている。しかし閉塞性無呼吸も関与している例もあり、CPAPが有効であった症例も報告されている。また気管切開により夜間低酸素血症が軽減した症例を経験している。
しかしhtyD患者の閉塞型無呼吸での気道狭窄部位の検討はなされてはいない。
Flextube reflectometryは閉塞性睡眠時無呼吸患者における上気道の狭窄・閉塞部位をフレキシブル
チューブを用いた音響反射法により測定する方法である。
Flextube reflectometryによりMyD患者の睡眠時の上気道狭窄・閉塞の有無やその部位を測定することで、MyDの夜間呼吸不全に対する治療方法の開発のための基礎資料となることを期待してこの検討を行った。
【方法】
フレキシブルチューブと測定用のプローブと解析のためのコンピューターで構成されているシステムを用いた。鼻孔よりチューブを食道内まで挿入し、チューブを測定プローブに接続した。測定用プロー
ブは持続的にホワイトバンドノイズの信号を出し、患者の上気道に狭窄が生じチューブが圧迫されると、マイクロホンが反射音を持続的に解析し閉塞のレベ
ルと持続時間を測定した。
対象はhtyD患者3例で、睡眠中に検査用のフレキ
シブルチューブを鼻腔咽頭内に留置し、睡眠中の気道狭窄・閉塞の有無や気道狭窄・閉塞部位を記録した。Faber らの報告により、フレックスチューブの横断面が16％以上狭窄し、10秒以上持続した時を閉
塞性無呼吸と判定した。また狭窄部位の判定はFaberらの報告により鼻中隔後端から4．7cmを口蓋後部狭窄（retropalatalnarrowings）、4．7cmから9cmまでを舌後部狭窄（retrolingual narrowings）とした。
症例1．2．のみであったが、ヘルスダイン社アリス3によるポリソムノグラフイー（PSG）を施行した。
【結果】
症例1．41歳男性患者 筋ジスステージ分類2
肺活量3．8L、％肺活量99．2％、夜間低酸素指数27。
夜間仰臥位になっていると喉が詰まるような感じがする。日 中の傾眠を自覚する。Flextube
reflectometryによる検討では鼻中隔後端から7．2cmの部位での閉塞性無呼吸を33回認めたがその多くが短時間に集中し、酸素飽和度の低下を伴わなかった。
別の日に施行したPSGでは総睡眠時間457分のうち全無呼吸回数が134回、中枢性が60回、混合性が36回、閉塞性が38回であった。
症例2．57歳男性患者 筋ジスStage分類7 肺
活量2．1L ％肺活量61．1％ 夜間低酸素指数75。
Flextube reflectometryによる検討では鼻中隔後端から8．3cmの部位での閉塞性無呼吸を15回認めたが、はっきりとした酸素飽和度の低下を伴わなかった。
別の日に施行したPSGでは総睡眠時間409．5分、全無呼吸回数が292回、中枢性が13回、混合性が59回、閉塞性220回で閉塞性無呼吸が優位であった。
症例3．51歳女性患者 筋ジスStage分類8 肺
活量1．2L ％肺活量45．9％ 夜間低酸素指数 43。
Flextube reflectometryによる検討では鼻中隔後端から8．7cmの部位で4回、1．8cmで1回の閉塞性無呼吸を認めた。いずれもはっきりとした酸素飽和度の低下を伴わなかった。
【考察】
今回の検討では症例1．2．3．で舌の後方の狭窄による閉塞性無呼吸が疑われるものの有意な酸素飽和度の低下が見られなかった。また症例2．ではFlextube
reflectometryとPSGによる閉塞性無呼吸の回数の大きな解離がみられた。
これらの理由としてはhIyDでの食道揺動の低下によりチューブが食道で逆流し、チューブが上気道で屈曲したことによる偽の気道狭窄をきたした可能性を否定できない。逆に上気道の閉塞による閉塞性無呼吸が出現しても、M岬では中枢性の換気低下や呼吸筋力低下により16％のチューブの狭窄をきたすための有効な圧を生み出せず閉塞性無呼吸と判定されない可能性が考えられる。
以上よりFlextubereflectometryとPSGの同時記録を行い、MyDの閉塞性無呼吸時の上気道狭窄部位の判定のためのFlextubereflectometryのパラメーターを検討する必要があると思われた。
【結論】
Flextube reflectometry法を用いたMyDの閉塞性
無呼吸時の上気道狭窄部位の検出には更なる検討が必要であると思われた。
【文献】
Faber C．E．：Flextube reflectometry for
determination of sites ofupperairway narrowing
in sleeping obstructive sleep apnoea patients．
Respir Med95：639−648，2001

安間文彦他：筋強直性ジストロフィー症患者の夜
間低酸素血症とその治療としての経鼻持続的気道内
陽圧呼吸（CPAP）の効果．神経内科 36：395，1992−162−

lIyotonic dystrophy（MyD）の垂下障害に対する
エナラプリルの効果に関する検討
分担研究者：福田 清貴
国立療養所原病院小児科
共同研究者：＊鳥居 剛，＊渡辺千種，＊清岡恭子＊国立療養所原病院神経内科【目的】
筋強直性ジストロフィー（町D）における嘩下障害
は、咽頭期、咽頭喉頭期が延長し、軟口蓋の動き出し・咽頭食道括約筋（PES）の開き始めが遅く、PES
は開き始めてから最大開放するまでの時間が延長していることを昨年度報告した。これらの結果から、
嘩下反射の低下がht沖患者の嘩下障害に影響していることが示唆された。今回の研究の目的は、嘩下反射の改善を期待して、エナラプリル投与前後での嘩下状態を観察し、その効果を明らかにすることである。
【対象】
当院に入院あるいは外来通院中のhtyD患者12名（男性8名、女性3名。平均年齢51．3歳。羅病期間20．8年）。
【方法】
llyD患者に対してエナラプリル（10mg／日、1日1回
朝投与）投与前と投与4週間後に以下の手順で嘩下造影を施行した。20W／v％硫酸バリウム溶液に増粘剤（商品名トロミアップ）を加え、ポタージュスープ状の粘度にした検査食を作成した。Ⅹ線透視下で検査
食を10ml嘩下させ、デジタルビデオに記録した。
記録した画像はコンピュータに取り込み、ムービ
ー用ソフトを用いて、Leonard らの報告に基づいて、
嘩下第2相の以下のパラメータを測定した。（Bl：咽頭輸送のはじまり。検査食が脊椎を通過する時点。
BV：検査食の先端が喉頭蓋谷に入った時点。BV2：検査食の先端が喉頭蓋谷を出た時点。SPst：軟口蓋挙上開始時点。SPm：軟口蓋が最高点に達した時点。
SPcl：軟口蓋挙上が終了した時点。Hl：舌骨が上前方に動き始める時点。H2：舌骨が最高点に達した時点。H3：舌骨が下方に動き始める時点。H4：舌骨が安静位に戻った時点。Pop：咽頭食道括約筋（PES）
が開いた時点。Pcl：PESが閉じた時点。EM：嘩下運
動が終わり、喉頭蓋が元の位置に戻った時点。）
検査食の通過時間は、咽頭期（Pcl−Bl）、口腔咽頭期（BVl−Bl）、下咽頭期（Pc卜BV2）で評価した。
嘩下動作時間は軟口蓋運動時間（軟口蓋挙上関−163−

始：SPst−Bl、最高位に達するまでの時間：SPm−SPst）、
舌骨の移動（舌骨移動開始：Hl−Bl、最高位に達するまでの時間：H2−Hl、最高位の持続時間：H3−H2）pES
開放時間（咽頭期開始からの時間：Pop−Bl、持続時
間：Pcl，Pop、最大開放に至る時間：Pm−Bl）、PES閉
鎖に至る時間（Pcl−Bl）、喉頭蓋が安静位に戻る時間（Eh卜Bl）を計測した。
【結果】
エナラプリル投与後、口腔咽頭期が優位に短縮し（t検定、p＝0．015）、嘆下運動時間のうち、SPst−Bl、
Hl−Blが投与前に比して優位に短縮していた（t検定、それぞれp＝0．04、0．05）。
【考察】
エナラプリルにより軟口蓋挙上開始、舌骨移動開始を改善したことは、垂下反射が早まったことを示しており、その結果嘩下食の口腔咽頭期が短縮したと考えられる。hlyD患者は、舌の動きが悪く、軟口蓋
閉鎖も十分でない例が多いので、準備期、口腔期の問題も解決すべきである。
今後は、ランダム化二重盲検試験でエナラプリルの効果をプラセボと比較する試験を行う予定である。

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心機能にー61歳）（34．9％）であった。

おける検診の必要性 −10年間の母親検診から−2．確実な保因者における骨格筋障害と心筋障害の発現頻度：28名の確実な保因者のうち、骨格筋障害

克仁

併発例は23名（82．1％）、心筋障害併発例は18名

国立療養所徳島病院内科（64．3％）であった。骨格筋障害・心筋障害ともにあ

分担研究者：

足立

る例は15名（53．6％）であり、骨格筋障害はあるが、共同研究者： 暫藤美穂，木村千代美，柏木節子，

心筋障害はない例は8名（28．6％）、骨格筋障害はな

高森雅子，＊橋口修二，＊馬木良文，

いが、心筋障害はある例は3名（10．7％）、そして骨＊河野宏枝，＊＊川井尚臣

格筋障害・心筋障害ともにない例は2名（7．1％）み

国立療養所徳島病院内科，＊同 神経内科，＊＊高松市民病院（名誉院長）られた。
3．心筋障害がみられた確実な保因者の10年間の観察：心筋障害併発18名のうち、5名は心棒完進等の【目的】

自覚症状があり、心不全の治療として利尿剤、ACE阻

Duchenne型筋ジストロフィー患者の母親には、しば

害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、抗不整しば骨格筋症状や心症状を呈する方がみられ1）、と脈剤、等を投与した。50歳、prObable carrierの拡きには心不全死した母親の報告もみられる。

張型心筋症様所見を示した1名は自宅で突然死した。

我々は平成6年度より、当院の筋ジス親の会の協力のもと、毎年一回、とくにDuchenne型患者の母親【考察】の検診を行い、その結果を個々に通知し、さらに、43名のDuchenne型患者の母親のうち、2／3の28名

親の会総会にても検診のまとめを報告してきた。

が確実な保因者であり、この28名について10年間

従来の研究成果として、Duchenne型の女性保因者の観察結果を述べた。

の中には骨格筋障害に加え心機能障害が多くみられ、確実な保因者のうち2／3の18名は、心機能障害がその病態は拡張型心筋症様であり、この治療を要す

みられ、このうちの5名は心不全の治療を必要とし、る保因者も存在することを当班会議でその都度発表

さらに1名は突然死された。
本来、本症保因者は一般に病者でないとされていしてきたが、この検診が10年を経過したのでその成績と必要性について報告する。

るが、我々は本症女性保因者を、軽症だが、心機能に異常を有する場合もあると考え、自覚症状はなく【方法】

とも、定期的に検診を行い、経過を追い、必要があDuchenne型患者の母親43名（最終検診年齢40−61

れば心不全の治療を行うことが重要であると考えた。

歳）について、家系図と血清CK活性値を調べ、さらに一部では生検筋のジストロフィン免疫組織化学、【結論】

サザン法によるジストロフィン遺伝子検索などを行

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者は、自覚症

い、保因者か非保因者かを検討した。そして、これ状はなくとも、定期的に検診を行い、経過を追い、らの43名について、骨格筋機能としては血清CK活

必要があれば心不全の治療を行うことが重要である。

性値と下肢筋のCT値を、心機能としては心エコーと血渠ナトリウム利尿ペプチドである心房性ペプチド【文献】（ANP）値と脳性ペプチド（BNP）値を経過を追って調べ

1）Adachi K，et al．：Plasmalevels of brain

た。

natriuretic peptide asindex for evaluation of
Cardiac functionin female gene carriers of【結果】

Duchenne muscular dystrophy．Int Med．36：497，

1．保因者診断：確実な保因者は28名（40−61歳）

1997（65．1％）で、保因者と確定できない母親は15名（41一164−常染色体劣性遠位型筋ジストロフィー（三好型）保に筋原性変化がみられた．筋CTでは，傍脊柱筋が著因者のdysferlin遺伝子変異と筋組織dysferlin免

明な低吸収を示し，縫工筋，大腿四頭筋の一部にも疫染色所見

低吸収域がみられた．筋生検（左外側広筋）では，HE染色で僅かに筋線経の大小不同がみられたが，分担研究者：足立 克仁

NADH−TR，Gomori各染色では内部構造に乱れなく特殊な構造物はみられなかった．免疫組織化学では，

国立療養所徳島病院内科

dystrophin，SarCOglycanは正常に染色された．
共同研究者：＊1乾 俊夫，＊2高橋俊明，

Dysferlin染色では，正常対象と比べ染色性が低下し＊2青木正志，＊3川井尚臣ていた．Dysferlin遺伝子は，eXOn42に4968番のC＊1国立療養所徳島病院神経内科，→T置換がヘテロ按合体でみられた．一方二人の妹は同変異のホモ接合体であった．

＊2東北大学神経内科，＊3高松市民病院（名誉院長）

【考察】

【目的】

三好型遠位型筋ジストロフィーのヘテロ接合者に関

我々は常染色体劣性遠位型筋ジストロフィー（三好する詳細な知見，特に筋の免疫組織化学的な検査成型）の原著1）症例のdysferlin遺伝子異常ならびに績は少ない．原著例の兄である本症例では，筋組織のdysferin免疫染色の成績について報告して

dysferlin遺伝子異常は，病者である二人の妹と同じきた．本研究では，htiyoshiらの原著家系An家系の変異がヘテロ接合体としてみられ，免疫組織化学で家系員であるdysferlin遺伝子異常の保因者（ヘテはdysferlinの染色性は保持されていたが，正常対ロ接合体例）について，同遺伝子異常と骨格筋の象に比べ低下していた．また，本症例は，本疾患のdysferlin免疫染色の成績について報告する．

ヘテロ接合体であるが，脊柱起立筋の筋力低下，明【症例】

らかな傍脊柱筋の筋萎縮がみられた．これが症例は，Brain，1986にMiyoshiらが報告したAn家系

dysferlin遺伝子のヘテロ接合異常と関連するか否の長男59歳（現在）である．主訴は腰痛，四肢の筋

かは興味のある点である．本家系は長く徳島県南の力低下および頸の前屈制限である．家族歴は両親は離島に居住しており，両親には近親婚がある．した

近親婚で，父と二人の妹は三好型筋ジストロフィー

がって，dysferlin遺伝子異常以外にも筋組織に影響の病者である．

を及ぼす別の異常遺伝子がホモ接合型として潜在す

既往歴に胃潰瘍がある．現病歴は，頸座はやや遅ることは否定できない．

く，処女歩行は1年6カ月であった．幼小児期の運【結論】

動機能発達に異常はなかったが，走るのは遅かった．

三好型遠位型筋ジストロフィー家系の保因者で軽度17歳，よくつまずくようになった．25歳，長距離をの筋萎縮，筋力低下をきたした症例を報告した．

歩くと腰，頸に痛みが出た．30歳、握力の低下と長Dysferlin遺伝子異常はC4968T変異がヘテロ接合体

時間の歩行，起立保持が困難になった．何とか遠洋として認められた．病者である二人の妹は同変異の漁船で漁師の仕事はしていたが，転倒することが多ホモ接合体であった．本症例と同じ遺伝子異常の保くなった．50歳になり大腿，頸部の筋力低下と腰痛因者であると考えられる母には，筋萎縮はなかった．

が強くなり，背をまっすぐ保持できなくなった．平Dysferlinのヘテロ接合型のC4968T変異のみによっ

成6年に徳島病院に入院した．

て本症例の筋症状を説明しがたく，dysferlin異常以現症は，意識は清明で，神経系に異常はない．姿

外に何らかの要因の関与が推測された．

勢は背が後ろに反っている．歩行は可能だが，走れ【文献】

ない．大腿，前胸部のやせがあるが，ふくらはぎに

1）Miyoshi，K．，Kawai，H．，et al．：Autosomal

萎縮はない．つま先立ち，しゃがみ立ちは可能であrecessivedistalmusculardystrophyasanewtype

る．上肢の挙上は可能．頸の前屈が不十分である．

of progressive muscular dystrophy．Seventeen

主な検査成績は，血清CK活性値は150IU／Lと正常．神経伝導速度は正常．針筋電図では上下肢の筋

ー165−

casesin eight familiesincluding an autopsiedcase．BrainlO9：31−54，1986

筋ジストロフィーを伴う先天性表皮水痘症の一例

筋生検：筋線経の著明な大小不同。問質結合織の増加。中心核の増加。炎症細胞浸潤なし。rimmedvacuole，

分担研究者： 荒川 健次
国立療養所筑後病院神経内科

ragged−red fiber，CytOplasmic body等認めず。
筋免疫染色：plectin陰性。デスミンで染色性低下。
ジストロフィン、サルコグリカン、ジスフェルリン、共同研究者：藤井直樹，片山盛夫，＊1池添浩二，＊2秋山真志，＊2清水宏
国立療養所筑後病院神経内科，

メロシンは正常パターンに染まる。
生検皮膚電顕所見：表皮基底細胞内での水癌形成（へミデスモゾームとトノフィラメントの離開）。

＊1九州大学医学部神経内科，

皮膚免疫組織学的所見：plectinに対するモノクロー＊2北海道大学医学部皮膚科

ナル抗体による染色性の消失。
遺伝子検査：plectin遺伝子exon32の1ヌクレオチ
ド欠失（5866delC）のホモ接合体変異。

【症例】
46歳、男性

【考察】

【現病歴】

plectinは筋線経や上皮細胞などにおいて中間径フ

生後7日目に両足に水痘を生じ、2ケ月後には水癌ィラメントと細胞膜との間に存在する細胞骨格係留とビランが全身性に拡大した。その後、水痘とビラ蛋白である。本例はplectin遺伝子変異によりframe

ンは手指や肩など擦れる部分に繰り返し生じるようになった。

shift と premature termination codon が生じ、小児期より爪が変形し始め、徐々に増悪し欠損する

た「筋ジストロフィーを伴う先天性表皮水癌症」とようになる。

考えられる。これまで遺伝子異常が同定された本症

小学生の頃より尿道狭窄症状が度々出現するようになる。

の患者は16家系の報告がある。水痘症がほぼ全例で17歳の時、右眼に外傷を受け、以来右眼の上眼瞼とや障害の程度に症例間で差がある。その原因につい眼球が癒着し視力が低下した。

ては現在のところ不明である。

20歳代後半より歯が誘因なくポロポロ崩れるように（本例は、下記文献1．のFamily Bおよび文献2．

なる。

のpatient6 として遺伝学的に報告されている症例

27歳頃より上肢が挙げにくくなり、3年後には下肢である。）

plectin産生が欠損して皮膚と筋肉に障害をきたし

生後すぐより発症するのに対し、筋症状は発症年齢にも脱力が出現し、その後全身の筋肉の萎縮と脱力が緩徐に増悪していった。

【文献】

45歳時、長期療養目的で当院に入院。

1．Pulkkinen L．et al．Homozygous deletion【家族歴】

mutationsintheplectingene（PLECl）inpatients

同様な症状を呈すものはいない。両親はいとこ婚。

With epidermolysis bullosa simplex associated【現症（45歳、入院時）】

Withlate−OnSet muSCukar dystrophy．Human MoI＜一般理学所見＞全身（ことに四肢）皮膚に水癌形

Genet1996；5：1539−46

成および水痘消退後の痴皮形成と色素沈着。爪はほ2．RounanF．etal．Epidermolysisbullosa：Novel

とんどの指で欠損。右眼で上眼瞼と眼球が癒着。尿and de novo premature termination codon and道狭窄。

deletion mutationsin the plectin gene predict＜神経学的所見＞知能：正常。構音：嘆声。筋萎縮

late−OnSetmuSCular dystrophy．JInvest Dermato1と筋力低下：顔面筋軽度、頸筋中等度、上肢中等度

2000；114：381−7から高度、下肢中等度。深部反射：消失。感覚：正常。歩行：かろうじて独歩可。
【検査成績】
血清CKl181IU／L。肺機能：％VC85．6％。心電図・心エコー：異常なし。筋電図：筋原性変化。
−166−

脈波伝播速度による Duchenne型筋ジストロフィー
愚者の循環動態の評価
分担研究者： 今村 重洋
国立療養所再春荘病院神経内科
共同研究者： ＊1山下太郎，＊2安東由喜雄，＊1大林光念，＊1内野 誠，
田北智裕，小出達也，箕田修治＊1熊本大学神経内科，＊2熊本大学病態情報解析分野，
国立療養所再春荘病院神経内科とされ、動脈壁硬化、弾性低下に伴って上昇することが知られている。また、高血圧では上昇し、下肢の動脈狭窄に伴い低下するとされる。DMD患者においてPWVの上昇がみられた原因としては、大動脈、小中動脈において中膜平滑筋のジストロフィンが欠損し、動脈の弾性が低下していることによる可能性
や、交感神経の過緊張による動脈壁の過収縮状態が影響を及ぼしている可能性などが考えられた。
DMD患者のABIは平均0．89±0．09で、基準値【緒言】
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では四肢末梢循環不全がしばしばみられ、日常生活に支障を来すことが多い。DID患者の循環動態に関して、心機能については様々な検討がなされているが、大動脈や小中動脈の機能に関しては充分に検討されていない。四肢血圧同時測定による脈波伝播速度測定は、末梢循環の評価方法として注目されつつあり、本法を用いてDIID患者の末梢循環動態、末梢血管機能の評価を行った。
【方法】
DLtD患者15例（男性、年齢23±7．4歳、何らかの心不全治療中4名、TIPPV4名、NIPPV7名）に
form PWV／ABI（日本コーリン社製）を用いて、四肢血圧、足関節／上腕血圧比（anklebrachialindex：ABI）、空気容積脈波法により脈波伝播速度（pulse
wavevelocity：PWV＝脈波伝播距離／脈波伝播時間）、
頸動脈の駆動圧波／反射波比（augmentationindex：AI＝（反射波振幅一駆動波振幅）／脈庄）の測定を行い、20−29歳男性の標準値（N＝74）と比較した。
データは平均 ±SDで表示した。
【結果】
DMD患者の上腕における血圧は収縮期102±14．2
mmIlg、拡張期59．3±7．2mHgであった。
DMD患者のPWVは平均1244．5±577．6cm／Sであり 20歳台における標準値1150±130cm／S と比較
して上昇傾向が認められ、動脈壁の弾力性低下が示
唆された。
ABIは平均0．89±0．09であり、基準値（0．9−1．3）と比較して低下傾向があり、下肢において動脈の狭窄を疑う所見が得られた。
頸動脈AIの判定が可能であった11例において
は、平均−15．1±9，7であり、ばらつきは大きいが正常範囲と考えられた。
【考察】
DltD患者のPWVは動脈硬化の評価法として有用−167−（0．9−1．3）と比較して低下傾向があり、下肢において動脈狭窄・狭細を示唆する所見が得られた。このことは、DMD患者の下肢の筋萎縮や、長期の車椅子生活により下肢関節に屈曲拘縮が生じ、これにより動脈が圧迫され狭窄が生じている可能性も考えられた。
AIは動脈硬化の初期段階で起こる内皮細胞機能障害による動脈血管壁の硬化の指標とされるが、今回は頸動脈AIの上昇は認められず、脳動脈の動脈硬化との関係について検討が必要である。
【結論】
PWは簡便で非侵襲的な検査法であり、DⅦ）患者において、動脈壁の弾性低下を示唆する所見が得られた。今後は動脈壁の弾性低下の原因について検索するとともに、本現象が心機能、末梢の臓器機能に与える影響についても検討が必要と考えられる。
【文献】
1．山科章．動脈硬化スクリーニングおよび心血管疾患予後指標としての脈波伝播速度．日本動脈硬化予防研究基金平成12年度研究報告会．
2．石郷景子et al．大動脈脈波伝播速度（PWV）．
Medical Technology2002；30：1615−1623．
3．YamashinaAet al．Validity，reprOducibility，and clinical significance of noninvasive
brachia1−ankle pulse wave velocity measurement．
Hypertension Res．25：359−64，2002・
4．Miyatake M．et aL Possible systemic smoothmusclelayer dysfunction due to a deficiency ofdystrophinin Duchenne muscular dystrophy・J
NeuroI Sci．93：11−17，1989．
5．

Uchino M．

et al．

Localization andcharacterization of dystrophinin muscle biopsy
specimens from Duchenne muscular dystrophy andvarious neuromuscular disorders．Muscle Nerve．
12：1009−1016，1989．

筋ジストロフィー患者における微量元素と栄養状態について

総蛋白、アルブミンはLGの1例で低下している以
外はほとんど正常範囲内であった。総蛋白は患者全体で7．0±0．5g／dlで、アルブミンは4．2±0．5g／dl

分担研究者：後藤 勝政
国立療養所西別府病院であった。
プレアルブミン（正常値：22−40mg／dl）は半数近くの患者で低下していた。患者全体で23±7mg／dlで共同研究者： 島崎里恵，佐藤紀美子，伊藤知子
国立療養所西別府病院あった。
レチノール結合蛋白（正常値：2．4−7．0mg／dl）は約1／3 の患者で低下していた。患者全体で2．8±
1．0mg／dlであった。

【目的】
筋ジストロフィー患者では呼吸不全や心不全の進

ヘモグロビンは患者全体で13．3±1．6g／dlであり、少数の患者で低下を認めた。

行などにより食事量が低下して体重減少をきたす事

Body MassIndex（BMI）は患者全体で16．0±5．1が多く、嘆下障害のため経管栄養となることもある。

であり、DMD13．7±4．3、FCMD13．7±3．5、LG16．4±3．2、また、栄養状態の不良のため、裾瘡や貧血を来すこ

MyD20．8±5．1、Dl・Ⅰ21．6±2．0であった。

とがある。今回、筋ジストロフィー患者における栄養状態を把握するために当院に入院中の患者につい【考察および結論】て血清中の鉄、銅、亜鉛などの微量元素と総蛋白、

総蛋白、アルブミンといった指標では正常範囲内

アルブミンなどについて検討した。

の患者がほとんどであり、筋ジストロフィー患者の栄養状態はあまり悪くないという結果になるが、以tI【対象】

は低下している患者が多く、血清亜鉛、血清鉄も低対象は当院に入院中の筋ジストロフィーおよび類下した患者を多く認めた。血清銅は正常範囲内の患

縁疾患患者45名（NIPPVll名、TIPPV8名、呼吸補助者が多かったが、経管栄養の患者で低下を認めた。

なし26名）である。その疾患の内訳はデュシャンヌ

プレアルブミン、レチノール結合蛋白も低下した患型筋ジストロフィー（DMD）24名、福山型筋ジストロ者が多く認められた。ヘモグロビンの低下は少数でフィー（FCMD）3名、肢帯型筋ジストロフィー（LG）

あった。

6名、筋強直性ジストロフィー（hIyD）9名、遠位型

筋ジストロフィーでは、総蛋白、アルブミンは正ミオパチー（DM）3名である。そのうち、経管栄養の常であるが、血清亜鉛や血清鉄の低下が認められる患者は6名（DIID2名、FCMD2名、MyD2名）である。

患者が多い。

【方法】
血清中の鉄、銅、亜鉛、総蛋白、アルブミン、プ
レアルブミン、レチノール結合蛋白およびヘモグロ
ビンなどを測定し検討した。

【結果】
血清鉄（正常値：男90−150〃g／dl、女80−130〃g／dl）の値は正常値以下の患者が半数近くを占め、患者全体で87±36〃g／dlであった。
血清銅（正常値：68−128〟g／dl）は患者全体で101±26〃g／dlであり、多くは正常範囲内であった。経
管栄養の患者3名で低下を認めた。
血清亜鉛（正常値：65−110〃g／dl）は患者全体で69±15〟g／dlであり、正常以下の患者も多く認めら
れた。
−168−

筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインス

Indexの間に相関を認めなかった。以上より正常耐糖

リン過剰分泌の検討（第1報）

能MyDにおけるインスリン抵抗性とインスリン分泌は無関係である可能性が示唆された。

分担研究者：隈本 健司
国立療養所宮崎東病院

特に4例においては、糖負荷後15分ですでに血中インスリンは100uU／mlを超えており、MyDにおけるイ
ンスリン過剰分泌は糖負荷後の早期にもたらされて共同研究者： ＊米川忠人、＊斉田和子、＊塩屋敬一，

いた。これらのことより、インスリンの過剰分泌は

国立療養所宮崎東病院神経内科

膵臓β細胞自身の機能異常も考えられ、その一方でインスリンの貯蔵異常も示唆され得ると考えられた。

【目的】【参考文献】

筋強直性ジストロフィー（htyD）の多くの患者はイ

1）

Savkur RS，et al：Aberrant regulation of

ンスリン抵抗性を示す。htyDのインスリン抵抗性はイ

insulinreceptoralternative splicingis associated

ンスリン受容体からの刺激伝達能力の低下をともな

withinsulinresistancein myotonic dystrophy．Natうことから、その加療においては、インスリン作用

Genet29：40，2001

以外の系で糖の取り込みを促進する方法が合目的で

2）

Musi N，et al：Metfbrmin increases

ある。我々はAMPキナーゼを活性化することが証明

AMP−aCtivated proteinkinase activityinskeletal

された糖尿病治療薬である塩酸メトホルミンを最終

muscleofsubjectswithtype2diabetes．Diabetes51：

的にはMyD患者に用い、インスリン抵抗性の改善薬

2074，2002

としての効果を期待している。

3）

PerseghinG，etal：Contributionofabnormal

しかしながら発症早期のhIyDにおいて、インスリ

insulin secretion andinsulin resistance to the

ン抵抗性は認められず、糖負荷試験におけるインス

pathogenesis of type2

リン過剰分泌の原因として、膵臓β細胞の機能異常

dystrophy．DiabetesCare26：2112，2003

を示唆する報告を最近認めた。従って今回我々は、塩酸メトホルミン投与の前段階として正常耐糖能
hIyDの早期インスリン分泌能を検討した。

【方法】
対象は国立療養所宮崎東病院に入院中、あるいは外来に通院中のhtyD男性5名、女性4名（年齢26歳
から51歳）の計9名とした。通常の75g糖負荷試験に加え、15分後の血糖、インスリンも合わせて検討した。
【結果】
インスリン抵抗性を示す指標である HOMA−R は
1．82±0．42（nlean±SEM）であり、正常耐糖能にもかかわらずインスリン抵抗性が認められた。7例においてインスリンの過剰分泌が認められ、Insulinogenic
iIldexは3．90±0．79であった．

【結論】
今回の我々の結果ではHOMATR とInsulinogenic−169−

diabetesin myotonic

Mechanomyography（筋音図法）を用いた筋ジス患者の更に呼吸機能との関連等を検討する必要がある。また

横隔膜収縮特性の検討

筋疾患、特に障害され得る筋線維タイプの同定には非常に有用と考えられた．
分担研究者： 園田 至人

国立療養所南九州病院神経内科【参考文献】
1）orizo，C．：Muscle sound：basis of theintroduction of a mechanomyographic signalin

共同研究者：

内田裕一，丸田恭子，西郷隆二，

musclestudies．Crit．Rev．Biomed．Eng．21：201−243，

宇都宮隆法，福永秀敏，1993＊l三田勝己，＊1赤滝久美，＊2有村公良，＊2ArleneNg
国立療養所南九州病院神経内科＊1愛知県身障者コロニー・発達障害研究所＊2鹿児島大学大学院神経病学講座神経内科老年病学

2）赤滝久美、三田勝己：筋音による筋収縮過程の推定，
日本ME学会雑誌BhtE．8：30−38，1994
3）Akataki，

K．，

Mita，K．，

Wakatabe，M．，etal．：Mechanomyogramand force relationship during
voluntaryisometric ramp contractions of thebiceps brachii muscle．

【緒言】

Eur．J．Ap．Phisiol．

84：19−25，2001

筋の機械的活動と関連した体表面微細振動（筋音）は4）petitjean，M．，Bellemare，F．：Phonomyogramofthe

筋音図（仙椙）として非侵襲的に記録可能である。今回

diaphragmduringunilateralandbilateralphrenic

はDuchenne型筋ジストロフィー患者の横隔膜での記

nervestimulationandchangeswithfatigue．Muscle

録を健常者と比較し、呼吸機能との関連を考察した。

Nerve．17：1201−1209，1994

また筋音図は健常者において筋線経のタイプの同定が可能とされるが、筋疾患でも応用可能か否かを検討した．

【対象・方法】
1，健常者56名、及びDuchenne型患者6例で横隔神経を頚部で経皮的電気刺激を行い、第8肋間上で表面電極を用い、横隔膜の複合筋活動電位（Ch仏P）を記録す
ると同時に、小型加速時計（トランスデューサー）を用い筋音を測定し、％VC，1秒率等との関連を検討した．
2．健常者15名、及び筋疾患を有する患者12例で上腕二頭筋を10秒間の最大随意収縮前後で最大上電気刺激を行い、導出される hnIG の peak−tO−peakamplitudeの 変 化 （ post−aCtivation

potentiation：PAP）を測定した．
【結果及び考察】1．Duchenne型の患者では横隔膜でのMltGは健常者と比較し有意にpeak−tO−peak amplitudeの低下が見られたが、呼吸機能との関連は明らかではなかった．
2．最大随意収縮前後で健常者ではPAPは2．4倍に増加し、OnSetlatencyは低下した．一方、筋疾患を有する患者ではPAPは1．5倍の上昇に止まり

onset

latencyの低下も少なかった．
【結論】
今後、筋音図を用いた横隔膜収縮機能特性の解析には−170−

若年時より呼吸不全、Rigidspineを呈する先天性筋
ジストロフィーの臨床、筋病理学的、及び遺伝学的研究。第二報分担研究者：西平 靖
国立療養所沖縄病院 神経内科
共同研究者：末原雅人，＊岡本裕嗣，＊平野隆城，＊高嶋博，＊樋口逸＊鹿児島大学医歯学総合研究科神経学講座（3内科）【研究背景・研究目的】
Rigid spine syndrome（RSS）は、Dubowitzにより提唱された範疇で、中核は早期からの脊椎関節拘縮を主徴とする稀な先天性ミオパチーであり、予後は比較的良好とされてきた。しかし、非福山型の先天性筋ジスト
ロフィーのひとつとして、高度のrigidspineと若年からの呼吸不全（換気障害）をきたす群（RShO）の存在が注目され、近年それらの症例から染色体lp35−36にリンクする家系の報告（RSMDl）、さらに原因遺伝子としてSEPNl（M川150330）の変異が報告されるに至った。
本邦ではこのような症例が、disease entityとして認識される事が少なく、先天性ミオパチ一、先天性筋ジストロフィー及び広義のrigid spine syndromeのなかから臨床的に充分に抽出されておらず、疫学的にも、遺伝学的にも殆ど検討されていない。われわれの経験した筋疾患のなかからRSMDの臨床的抽出を行い、筋病理学的検討、さらに本邦のRShDにおける遺伝学的病因解明を目指す。

各々のエクソンの塩基配列を調べた。また異常を革めた部位については DHPLC（Denaturing High
PerformanceliquidChromatography）装置を用いて正常検体を対照にして比較した。
【結果】
男性例において抗selenoproteinN抗体に＿よる免疫染
色により他の2例および、その他の正常者および筋疾患の患者検体では見られなかった不均一な染色性を認めた。現在Western blottingによる解析を進める
一方で塩基配列の分析中である。またLⅦ仏遺伝子にっいても3症例について検討したところ1女性例においてexon8に塩基変異を認めた。
この変異はDHPLCでしらべたところ正常者群にはまったく認めない2峰性のピークを認めた。現在RT−PCRを行い遺伝子変異についてさらに検査を進めている。
この症例において免疫組織染色で1amininβ1の染色性に新しい知見を得た。

【対象・方法】
乳幼児期に既に運動発達遅延、幼時期から脊柱の前屈
制限、緩徐ながらも思春期以降の進行性の筋力低下、さらに歩行可能な10代からの高度の拘束性呼吸障害を呈し、知能障害は認めない、という臨床経過は本症（RSh伽を先天性筋ジストロフィーの中からでも、広義のrigid spine syndromeの中からでも充分に抽出可能な特徴であることを我々は昨年報告した。本年度はそのRSMD3家系3症例。すべて孤発例で両親に血族結婚はない1例の41歳男性、2例の32歳女性を対象にして検討した。RSMDlについては、SEPNlの遺伝子産物であるselenoproteinNに対する抗体により免疫組織染色を行った。またSEPNl遺伝子について各々のェクソンの両側イントロン部分にオリジナルのプライマーを設定しPCR後、自動シークエンサー（ABI
PRISM377）にて塩基配列を決定した。またRSMDの中に
AD

も

し

く

は

AR

の

【考察・結論】
抗selenoproteinN抗体の染色性の異常は本邦においてRSMDlが存在する可能性を示唆する。さらなる分子生物学的検討が必要である。またLh研A遺伝子異常を認めた症例はADもしくはARのEDMDの可能性がある。
本例において認めた1amininβ1の染色性の異常は
AD−EDMD患者において年齢依存的に減少を認めることが報告されているが今回特徴的な染色性を認めた。核膜蛋白である1aminA／Cと筋細胞膜蛋白lamininβ1との関係を見るためにも重要な所見であり、本症の病態を知るうえでも重要な所見と思われた。
【参考文献】（1）MutationsinSEPNIcause congenitalmuscular
dystrophy with spinal rigidity and restrictive
respiratory syndrome・Nature Genet・29：17−18・
2001．Moghadaszadeh，B et al．
（2）MutationsinthegeneencodinglaminA／ccause
autosomal dominant Emery−Dreifuss muscular
dystrophy．NatureGenet．21：285−288，1999・Bonne，G et al．
（3）Different mutationsin the LhmA gene cause
autosomal dominant and autosomal recessive
Emery−Dreifuss muscular dystrophy・
Am．J．Hum．Genet．66：1407−1412，2000・￣tarina

Raffaele di Barletta，et al．
（4）Ske・1etal muscle pathology rin autosomal

Emery−Dreifuss musculardominant Emery−Dreifu云s muscular dystrophy、With

dystrophy（EDMD）が含まれている可能性を考え、その原因遺伝子である1amin A／C蛋白をコードするLMNA
遺伝子についてSEPNl遺伝子と同様の方法によってlamin A／Cmutations．NeuropathoI Appl Neurobiol．

−171−

27（4）：281−90，2001．】C．A．Sewry et al．

筋強直性ジストロフィー剖検例における腫瘍の合併について

分担研究者：佐野 寿昭
徳島大学医学部人体病理
共同研究者：＊1香川典子，＊2西口晴美，＊2小野晃代，和田美智子
徳島大学医学部人体病理，＊1徳島大学医学部保健学科，＊2徳島大学医療技術短期大学部＜はじめに＞
筋強直性ジストロフィー（MyD）は骨格筋のみならず内分泌異常や免疫異常を伴う多系統疾患で、腫瘍の合併も報告されている。我々はこれまで全国の主要筋ジストロフィー施設における筋ジストロフィー
剖検例を剖検登録票に記入してもらい、集計を行ってきた。また、剖検輯報に掲載された筋ジストロフ
ィー剖検例について剖検登録票と比較したところ、重複掲載例数は少なく、輯報と登録票とで病型別症
例数に違いがみられ、輯報での最多病型はMyDであった。今回、剖検登録票および剖検輯報におけるMyDと腫瘍との合併について検討したので報告する。
＜対象および方法＞
日本病理学会編剖検輯報23輯（1980年）から41
輯（1998年）、および同時期の剖検登録票に記載されているMyDを選び出し、合併している腫瘍の種類とその頻度を検討した。対照として、剖検輯報第41韓に記載されている全症例における主病理診断の性別・年齢階級別集計表を用いた。
＜結果＞
1．MyD全剖検症例数305例（輯報279、剖検登録40、
重複14）で、男性191例、女性111例、不明3例。
年齢は21歳から80歳、平均年齢54．3±8．76歳。
2．MyD剖検例における悪性腫瘍の合併は39例43
腫瘍（4例は二重癌）で甲状腺癌12例（うち不蹟性癌5例）、胃癌8例、大腸癌7例、食道癌4例、子宮体癌3例、乳癌2例などであった。発生率は甲状腺癌3．93％（対照1．90％）、子宮体癌2．70％（対照1．11％）と対照より高く、胃癌2．62％（対照8．25％）、大腸癌
2．30％（対照5．55％）、乳癌1．80％（対照4．06％）、食道癌1．31％（対照2．35％）は対照より低かった。なお、甲状腺癌は統計学的に有意に高く、胃癌、大腸癌は有意に低かった。3．MyD症例における良性腫瘍の合併は70腫瘍で、子宮筋腫18例、甲状腺腫17例、大腸腺腫9例、唾液腺腫瘍7例（うち耳下腺多形腺
腫2、耳下腺腺腫2、顎下腹多形腺腫1、顎下腺腺腫
1、唾液腺腫瘍摘出後1）、胃腺腫3例、副腎腺腫3例などであった。発生率は子宮16．22％（対照4．99％）、
甲状腺5．57％（対照1．16％）、消化管4．26％（対照3．47％）、
唾液腺2．30％（対照0．015％）と対照より高く、いずれも有意差があったが、特に唾液腺腫瘍は対照の
153．3倍と高い発生率であった。なお、石灰化上皮腫の発生はなかった。
＜考察＞
MyD剖検例では悪性腫瘍は甲状腺癌が最多だったが、剖検での詳細な検索による不顕性癌が多いことも一因と考えられる。良性腫瘍では耳下腺腫瘍1）や石灰化上皮腫2）の合併が報告されている。本研究で耳下腺腫瘍は4例にあったが、石灰化上皮腫は記載
症例がなかった。石灰化上皮腫は皮膚の小病変であることが多く、剖検診断に挙げられていない可能性がある。本症と腫瘍の合併については慎重な検討が望まれる。
＜参考文献＞
1）DraperM．R．andPickersJ．M．Pleomorphicadenoma
andmyotonicdystrophy；anaSSOCiation？JLary＆Oto1
2000，114：985−987
2）GehJ．LC．andMossA．L．H．Multiplepilomatrixomata
andmyotonicdystrophy；afamilialassociation．BriJPla
Surg1999，52：143−145

ー172−

筋ジストロフィー剖検登録の現況ならびに筋ジスト
ロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着に関す

integrinβ1は心筋細胞の細胞膜に存在した。
2．Cx43の介在板での発現は、mIDおよびBMDでは対照と比較し低下し、htyDではさらに低下していた。ただしDMDの2例では発現が保たれていた。Cx43の発る免疫組織化学的検討
分担研究者：佐野寿昭

徳島大学医学部人体病理

現程度と心重量、不整脈、心不全との関連は明らかでなかった。
3．Integrinβ1の発現はDMDおよびBMDでは25例

共同研究者：和田美智子，＊1香川典子，＊2小野晃代，＊2西口晴美

中17例で低下し、8例は対照と同様であった。MyDで＊1徳島大学医学部保健学科，

は全例対照と比較し低下していた。
4．Cx43はプルキンエ線経の介在板にも発現し、心筋＊2徳島大学医療技術短期大学部

細胞での発現が低下している場合でも明瞭に認められた。なお、integrinβ1の発現はプルキンエ線経には認めなかった。

1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況
本年度は3例が登録され（Duchenne2，Myotonicl）、
総数465例となった。病型別登録数は以下の通りであ
る。
2

310

L−G

15

Malignant L−G

FSH

6

FChlD

Ullrich2

CMD，nOSDistal2

htyotonic

Unclassified

8心筋細胞の介在板でのCx43の発現低下は不整脈を引
14ll Emery−Dreifuss

3

Becker

心筋梗塞や心筋症患者の心筋細胞においてCx43や
N−Cadherinの発現が低下していることが報告されている1）。筋ジストロフィーにおいても変性萎縮した心筋細胞でCx43、integrinβ1の発現が低下していた。

Female DMD
2Duchenne＜考察＞

き起こすと考えられており、今回の結果は筋ジストロ

01

フィーにおいて心筋細胞間での刺激伝導が障害され、35不整脈の原因になるのではないかと考えられた。一方、筋ジストロフィー心においてプルキンエ線経のCx43の発現は作業心筋に比べ、保持されていることが明ら

2．筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細かとなり、今後より中枢の心刺激伝導系のCx43の発胞接着に関する免疫組織化学的検討

現についての検討が必要である。

我々は以前筋ジストロフィーにおいて心筋細胞の変性萎縮に伴い、細胞接着分子N−Cadherinやβ＜文献＞−Cateninの発現が低下していることを報告した。今1）Kostin S et al．Gap junction remodeling and

回、COnneXin43（Cx43）とintegrinβ1の発現を検討したので報告する。

alteredconnexin43expressioninthefailinghumanheart．MoI cell Biochem242：135−144，2003＜対象および方法＞
対象は国立療養所徳島病院で剖検されたDuchenne
muscular dystrophy（DhD）21例、Becker muscular
dystrophy（BMD）4例、Myotonicdystrophy（MyD）4例である。各剖検心においてCx43、integrinβ1の発現をそれぞれに対する特異的モノクローナル抗体を用い、1abelled streptavidin biotin（LSAB）法で免疫染色した。対照として筋ジストフィー以外の剖検心を
用いた。

＜結果＞
1．Cx43 は対照では心筋細胞の介在板に存在し、−173−

心不全に対するβブロッカー療法：β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究
分担研究者：池田宇一

信州大学大学院医学研究科を測定した。15名中8名で自己抗体が陽性であった。
現在、さらに、心不全患者を対象にβ1受容体自己抗体の測定を開始している。
【考察】
心不全患者において免疫グロブリン吸着療法の臨床試験が開始されており、その有効性が報告されてい共同研究者： ＊去川睦子，＊山本啓二＊自治医科大学循環器内科

る。免疫グロブリン吸着療法が有効な機序の一つとしては、一部の心不全患者ではβ1受容体自己抗体が存在し、その自己抗体の作用により常に心筋細胞のβ1受容体が刺激され、心筋障害をきたしている可能性が【緒言】推測されている。また一方、β1受容体自己抗体価が心臓におけるアドレナリン受容体の70−80％はβ1受陽性の心不全者において、特にβブロッカー療法が有容体であり、最近、β1受容体の第2ループに対する効である可能性も推測されている。

自己抗体が心筋刺激作用を有し、心毒性作用を発揮す
ることが報告され、拡張型心筋症による心不全の病態

そこで、まずβ1受容体自己抗体のbioassayとして、培養ラット心筋細胞の拍動数に対する心不全患者のに関与している可能性が推測されている。そこで我々

γグロブリン分画の作用について検討した。γグロブ

は、拡張型心筋症などの心不全発症におけるβ1受容体自己抗体の関与、さらにその測定がβブロッカー療

リン分画には、β1受容体に対する生理活性は認めら

法の有効性の判別に役立つかについて検討を継続しれなかった。同時に、平成14年度からβ1受容体自己抗体測定を開始している。市販のELISAがないため、ている。

β1受容体第2ループのアミノ酸を合成し、ELISAキ【方法】

ットを作成した。膠原病患者の血清で測定したところ、（1）γグロブリン分画の調整

高率に自己抗体が陽性であった。現在、心不全患者を

心不全患者の血清よりカラム法によりγグロブリ

対象にβ1受容体自己抗体の測定を進めている。

ン分画を調整した。

【結論】（2）ラット心筋細胞の培養
生後1日目の新生児ラットの心臓から酵素法にて一部の患者においてβ1受容体自己抗体の存在が明

培養心筋細胞を調整した。自動拍動を呈する心筋細胞

らかになった。今後、心不全患者においてβ1受容体に心不全患者のγグロブリン分画を添加し、拍動数の自己抗体の存在について明らかにすると共に、本自己抗体の測定がβブロッカー療法の有効性の判別に有変化をビデオ下に観察した。

用かさらに検討していく。

（3）ELISAキットの作成
β1受容体の第2ループのアミノ酸（197−222）を合成し、β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成した。作成したキットを用いて、患者血清中のβ1受容体自己抗体を測定した。
【結果】（1）心筋細胞の拍動数におよぼすγグロブリン分画の作用
心不全患者10名のγグロブリンをラット培養心筋細胞に添加したところ、自動拍動数が減少したのは
10名中5名、変化しなかったのが2名、増加したのが3名であり、有意な傾向は認められなかった。
（2）β1受容体自己抗体の測定
β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成し、自己抗体を測定した。まず始めに、自己抗体が産生されやすい膠原病患者15名でβ1受容体自己抗体

ー174−

新しく開発された補助人工心臓EVAHEARTの臨床応用と筋ジストロフィー患者に対する補助人工心臓を用いた治療の将来展望
分担研究者： 許 俊鋭
埼玉医科大学心臓血管外科
共同研究者：西村元延
埼玉医科大学心臓血管外科【目的】
筋ジストロフィー患者の予後に関与する大きな問題の一つに心不全がある。内科的治療が奏功しないような重症の心不全に対しては心臓移植が現在のところ最も有効な治療法であるが、わが国では脳死臓器提供の数が少なく現実的ではない。近年、重症心不全に対する治療方法として補助人工心臓を用いた治療が注目を集めている。補助人工心臓は、主に左室補助人工心臓（LVAS）として用いられ、現時点では、心臓移植を待機している間の数ヶ月から1−2年間のつなぎ（ブリッジ）として主に用いられている。また装置の改良と共にさらに長期の補助が可能となることも期
待されており、さらにLVASによる循環補助中に心機能が改善し、循環補助より離脱しうる症例も報告されている。したがって、LVASを用いることにより筋ジストロフィー患者の予後を改善しうる可能性がある。
しかしながら、現在長期循環補助に主として用いられている体内埋め込み型補助人工心臓は腹腔内あるいは腹壁に留置されるポンプ本体が大きく、筋ジストロ
フィー患者に対する応用は困難が予想される。新しく開発された補助人工心臓EVAHEAERTは、従来の埋め込①EVAHEARTは本体重量350gと従来の埋め込み型補助人工心臓の重量約1kgに比して小型軽量であり、
左重心尖部の腹腔側に容易に埋め込むことが可能であった。多少の胸郭変形や脊椎変形を有していても十分に体内への埋め込みが可能なものと考えられた。
②筋ジストロフィー症例のCTデータを用いた解析は、
国立療養所川棚病院の協力を得て、現在CTデータを蓄積中である。
【考察】
新しい埋め込み型補助人工心臓EVAHEARTは体内埋め込み部分の重量と体積は、従来の埋め込み型補助人工心臓の1／3以下であり、体格の小さな患者や胸郭変形
や脊椎変形を有した症例に対する使用には非常に有利で、画期的であると考えられる。今後、さらにfresh
cadaver実験を繰り返すことにより埋め込み手術手技を確立すると共に、重症心不全患者を対象とした臨床治験を通して、臨床データを蓄積する予定である。これらのデータとCT解析により得られたデータにより、
EVAHEARTの筋ジストロフィー症例への臨床応用を目指す予定である。
【結論】
新しく開発された埋め込み型補助人工心臓EVAHEART
は従来の埋め込み型補助人工心臓に比して画期的に
小さく、このポンプの臨床応用を進めることによって、筋ジストロフィー患者の心不全治療に用いることが可能となり、さらには予後の向上が期待される。

み型補助人工心臓が拍動型ポンプであったのに対し、定常流の遠心ポンプである。このため、ポンプの小型化が可能となった。EVAHEARTは近々、臨床治験がおこなわれる予定であり、その臨床応用が期待されている。EVAHEARTの臨床応用により筋ジストロフィー患者への補助人工心臓の適用が可能になることが期待
される。
【方法】
①EVAHEARTの臨床応用に向けて、freshcadaverを用いたポンプのfitting実験を行い、最適なポンプの埋め込み手技を確立する。②筋ジストロフィー患者に対する応用のため、筋ジストロフィー症例のCTデータを解析し、EVAHEAETの体内埋め込みが可能か否かについて検討する。
【結果】

−175−

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療とその成果 −手術により何がよくなったのか？−−

分担研究者：高相 晶士
国立療養所千葉東病院 整形外科
共同研究者： 井上雅俊，丸田哲郎，大塚嘉則，＊1南 昌平，＊2中田好則
国立療養所千葉東病院整形外科，＊1千葉大学大学院医学研兜院整形外科学，＊2船橋整形外科西船クリニック【緒言】
筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する手術治療は筆者らの経験や、以前の報告等を含めても我が国においては、末だその数は十分と言えず、治療体系は確立されていない。
筆者らは1997年7月から2003年7月までに筋ジストロフ
ィーに伴う脊柱変形に対し後方矯正固定術を14症例行ってきたので、それらにつき、検討、考察を行いその効用と反省について再考したい。
【対象と方法】
1997年7月から2003年7月までに脊柱変形に対し後方矯正固定術を行った14症例を対象とした。疾患の内訳はL）uchenne型筋ジストロフィー（DID）13例、肢帯型筋ジス
ト ロフィー（LGhD）1例であり、LGhDの1例が女性であり、他のDⅦ）の13例は男性であった。全症例自己血を1000m1−1200ml貯血し、術中は回収血輸血も併用した。
手術方法は脊椎後方矯正固定術であり、固定する範囲はカーブを含み、上位は胸椎とした。下位はmⅡ＝ま第5腰椎までの固定とLLGhのはカープの最下部の第2腰椎までとした。初期の2例は上位胸椎までの固定を行っているが、症例3以後は頚椎を含めた上位胸椎の可換性の温存のため、中位胸椎までの固定として固定範囲を短縮したが、最近の症例はまた上位胸椎まで固定している。また、症例6までは時間短縮の考慮からワイヤーとフックのみの脊椎への設置としたが、以後は矯正と固定性に優れる椎弓根ス
クリュウを腰椎に用いている。それらの症例について、
術前術中術後の問題点や合併症、変形の矯正、手術時間、出血量、呼吸能の変化、生活上での変化を検討、考察した。
【結果】
側零度は平均で術前690 が術後270 に、後攣は術前730が術後340 に矯正された。呼吸能の変化を％VCで経過観察した。全例侵襲の大きな手術を行うことによる術直後の呼吸能の低下を認めず、一時的にせよ％VCが良くなった症例も存在した。しかし経過を長くみると、呼吸能の低下は続き、その経過様式は以前より報告されてきた自然経
過と同様であった。手術時間は、通常の側攣症手術と比べ、固定範囲も大きく、変性し、硬化した軟部を展開したり、ワイヤーを多数設置するために、平均7時間5分（5時間36分−9時間7分）であり、長い傾向であった。出血量は、平均1531ml（630−2755ml）で、輸血は全て自己血と術中
自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セル
セーバー回収血で対処し、同種血輸血は全例行なっていな

い。DhOの13例とも術前座位バランスが悪く自力保持が困難であった。LGhOの1例は歩行可能であったが、バランスが悪く、美容上の問題も大きく、強く手術を望んだ。
またD九・の5例に座位での強い腰痛を認めたが、座位バラン
ス不良は術後全例改善し、強い腰痛も術後早期に消失した。
その他、坐位がとりやすくなった、家族による介助が容易になった、下肢鈍痛がとれた、飲食が容易になった、呼吸が楽になった、遊びが楽になった、将来の不安が解消された。などであり、Quality of Lifeの向上が認められた。
問題点は、自己血貯血採血中に迷走神経反射を来した症例が2例、術後の問題点として、創部離開4例、尿路感染
3例、心不全（頻脈）3例、呼吸抑制1例、座位での強い
腰痛4例、頚部の筋力低下6例、感染徴侯を認めない原因
不明の発熱5例が認められたが、全例軽快した。しかし、原因不明の発熱の1例は尿中ミオグロビン陽性であり、特に、臨床的問題はなかったが、悪性高熱症も疑われた。
インプラントの問題としては、体の小さな症例には現存のインプラントが大きすぎ、閉創するのに、皮膚と皮下組織がとどかず、形成処置が必要である症例が存在したり、手術後数年経ってから、判明してきた事実としては、病状が進行し、るい痩が進むにつれ、設置した体内のインプラ
ントが外より触れる症例が現れたり、固定範囲が通常側考症手術と比べ大きいため、インプラントの上部先端が、頚部より皮下を突き抜け出ようとしてきている症例も存在した。今後インプラントの形状やサイズの選択は益々慎重であるべきと考えられた。また、術直後は体幹バラン
スが良くとも経時的に悪化する症例も存在した。総じて手術後の感想としての満足度は高かったが、全てに満足しているわけではなく、介助がかえって困難になった、食事が大変になった、病院が遠く通院が困難であった、などの本音も聞かれ、今後の検討が必要であると思われた。
【考察と結論】
近年の筋ジストロフィー患者の生命的予後は急速に改善されつつある。筆者らの14例の手術経験を通じて判明してきた事は、呼吸能と延命効果については、当初、呼吸能の改善をも期待したが、実際には、％VCの改善は認めず、不変もしくは斬減の傾向を認め、手術を行なわない症例の自然経過と変わりのない経過をたどる事が判明しつつある。そこで、現在、筆者らは進行性の脊柱変形に伴う胸郭の狭小化による、肺活量の低下の阻止や、人工呼吸器への移行を容易にする効果があると推察している。結論
的には、脊柱変形に対する手術の最大の効用は、自然経過に任せてしまえば、畑Lが悪化の一途をたどることが必至の筋ジストロフィー患者のQualityofLifeの向上を図ることであると考えられた。しかし筋ジストロフィー患者は心不全や呼吸不全をすでに合併していることが多く、その他のリスクも高く周術期の問題は極めて多し㌔ このため、手術にあたっては十分なインフォームドコンセントが不可欠であり、相互の信頼関係の樹立と、慎重な手術適応の決定が極めて重要である。

−176−

筋ジストロフィー症の脊柱側琴症手術における自己血輸血と周術期管理
分担研究者：高相 晶士
国立療養所千葉東病院
共同研究者：井上雅俊，丸田哲郎，
大塚嘉則，＊中田好則
国立療養所千葉東病院，＊船橋整形外科西船クリニック【目的】
筋ジストロフィー症の脊柱側琴症手術は合併症頻度が高く、周術期管理には問題点が多い。脊柱側琴症
手術は未成年者の手術であり、術中、術後の出血量が多いことから一般にエリスロボェチンを併用した
自己血輸血が行われているが、エリスロボェチンは
血液粘度の上昇をもたらし、線溶凝固能を克進させ
血栓性静脈炎や肺塞栓症発症を発症させる可能性も示唆されている。筋ジストロフィー症患者は特発性脊柱側琴症患者より易出血性であり、加えて線溶凝
固系異常も報告されている。われわれは筋ジストロ
フィー症の側考症手術における周術期管理とエリス
ロボェチンを併用した自己血輸血の経験を報告する。
【方法】
1998年以降、当院で側琴症手術を受けた筋ジストロ
フィー症患者は14例（Duchenne型13例、肢帯型1例）で、手術時年齢は平均13．2歳、体重は平均42．3kg、術前Cobb角は平均68．7度、％FVCは平均52．7％であった。入院時血液検査では、Hb値は平均13．5g／dl、血小板数は平均25．0万／〃1であり、出血時間は平均2．6分、PT時間は11．8秒、APTT時間は31．8秒、
fibrinogenは269．mg／dlであった。術前自己血貯血は週200−400mlの採血を3回行い、エリスロボェチ
ン皮下注と、鉄剤投与を行った。手術は全例後方
instrumentation手術を選択し、術中、術後に洗浄式
自己血回収装置（セルセーバー）による回収血自己血輸血を併用した。
これら14例全例で術後Cobb角、固定椎体数、術中、術後出血量、術前貯血式自己血量、回収血自己血量、周術期のHb値、血小板数、同種血輸血回避率、および合併症の有無を調べた。さらに最近の5例にはエリスロボェチン投与前後で線溶凝固系マーカーであ貯血式自己血量は平均1022．9m1、回収式自己血量は
平均867．4mlであった。術前日、術後2日目、術後7日目の平均Hb値は12．0、10．8、11．5g／dl、平均血小板数は28．5万、14．8万、31．6万／〃1で、同種血輸血回避率は100％であった。合併症は術後創離開4例、尿路感染症4例、洞性頻脈3例、電解質異常、鎮痛剤による呼吸抑制、ミオグロビン尿が各1例で、術前自己血採血については血管迷走反応1例、採血困難で大腿静脈から採血した症例が1例あったが、全例対症療法が有効であった。一方、血栓性静脈炎
や肺塞栓症の合併はなく、線溶凝固系マーカーの推移を調べた症例でもエリスロボェチン使用による凝固系の克進はみられなかった。
【考察】
同時期に同じ術者が行った特発性脊柱側琴症の後方instrumentation手術の術前Cobb角は平均54．2度、術中出血量は平均880ml、固定椎体数は平均9．8椎体であることから、筋ジストロフィー症の手術は特発性脊柱側琴症の手術より侵襲が大きい。一方、特発性脊柱側等症の術前のHb値は11．8g／dlで筋ジストロフィー症患者と有意差がなかったが、術後2日目、7日目のHb値は12．2g／dl、12．7g／dlで、筋ジストロ
フィー症患者のHb値が有意に低かった（P＜0．05）。
術前Cobb角と術中出血量の関係については、Cobb角60度未満では平均出血量1042mlであるのに対し、60度以上では1899mlと有意差を認めた（P＜0．05）。
【結論】筋ジストロフィー症患者の手術においても、他の脊柱側琴症手術同様にエリスロボェチンを用いた自己血輸血は有用であると考えられる。ただし筋ジスト
ロフィー症の側考症手術は出血量が多いため、同種血輸血を回避するにはCobb角60度未満で手術を行うことが望ましい。

るTAT（Thrombin−antithrombinIIIcomplex）、PIC（α2−Plasmininhibitor complex）、D−dimerの推移を
調べた。
【結果】
術後Cobb角は平均27．1度、固定椎体数は平均13．5
椎体であった。術中出血量は平均1531．4mlに対し、−177−

慢性心不全患者に対するβ遮断薬導入後の心事故発

【考察】

生例の検討

慢性心不全患者においてBNP値は突然死の予知に有用との報告がある（3）。しかし、本研究では心不全

分担研究者：安村 良男
国立病院大阪医療センター

入院例と突然死例はいずれも心事故非発症例に比し、BNP値は高いがBNP値で両者は区別できなかった。CAR
導入前WRが高値かつ左室拡大が高度の症例はCAR導共同研究者：佐々木典子，金智隆，橋村一彦，
花谷彰久，中谷敏，山岸正和，北風政史，宮武邦夫
国立循環器病センター内科心臓部門

入成功後の突然死の可能性があり、WRは突然死の予知に有効の可能性がある。CAR導入中でも、導入成功
後でも心不全を再発する患者は心不全軽快後もさらなるJL、事故の発生率が高い。これらの患者はβ遮断【目的】

薬治療の限界と考えられ、他の追加治療法を考慮す

β遮断薬は慢性心不全患者の予後を改善するが（1，

る必要がある。

2）、β遮断薬導入成功例でも突然死や遠隔期に心不全を再発する症例は存在する。本研究の目的はどの【結論】ような症例が突然死をおこしたり、導入後遠隔期にWRはCarvedilol導入後の突然死の予知に有用であ心不全を再発するのか、また再発後はどのような経ることが示唆された。また、CarVedilol導入成功後過をたどるのかを検討することである。

遠隔期に一度心不全を再発した症例は心不全軽快後も心事故を再発する可能性が高い。

【方法】

【文献】

拡張型心筋症と診断され、NYHAI−ⅠⅠⅠで安定した（1）ColucciWS，PackerM，BristowWSetal forthe

慢性心不全患者連続131例に20mg／日を最終到達量とUS CarVediloI Heart Failure Study Group：

してCarVedilol（CAR）を導入した。心エコー法によるCarvedilol inhibits clinical progression in

左室拡張末期径（Dd）、RI左室造影による駆出率（EF）、

patients with mild symptoms of heart failure・

lIIBGの洗い出し率（WR）を計測した後にCARを導入し、Circulation94：2800−2806，1996

以後の心事故発生を追跡した。1）急性心不全による（2）Packer M，Coats AJS，Fowler MB et al for the入院、2）死亡（突然死、心不全死）、3）外科的処置、CarvediloI Prospective Randomized

ICD作働、LVAS装着を心事故とした。

Cumulative Survival Study Group：Effect ofcarvedilol on survivalin severe chronic heart【結果】

failure．N EnglJ Med344：1651−1658，

3例（2．3％）は心不全悪化のためCARの導入に失敗し（3）BergerRB，HuelsmanM，StreckerKetal．B−typeた。この症例は死亡に至ったか、外科的処置を必要

natriuretic peptide predicts sudden deathinとした。導入成功例のうち、21例に心事故が発生し

patientswithchronicheart failure．Circulation

た。6例（4．5％）は突然死した。この症例はCAR導入前

2002；105：2392−2397

WRが高値（60−78％）でかつ左室拡大が高度であった（Dd〉70mm）。15例（11．3％）は心不全増悪による再入院を要した。この15例中6例は以後にLVAS装着を施行したか死亡した。15例中9例は内科的治療で対処できたが、全例心不全軽快後NYHAは悪化した（2．1±
0．2から2．8±0．3）。また9例中6例はその後心不全にて再入院を繰り返した。すなわち、心不全増悪による再入院を要した15例のうち12例は心不全軽快
後に再度心事故を発生した。

−178−

Duchenne型進行性筋ジストロフィーに合併する心筋症に対する早期治療及び早期診断について

筋障害が重篤になるのを回避するためには、今後
preclinipalの時期からの経過観察が必要になると思われる。最近UCGによる心筋組織性状の評価にょりDMDのpreclinicalな心筋障害を評価する試

仁子

みが報告された（1）。我々も早期からの左室壁運動

札幌社会保険総合病院 内科循環器科

異常に注目し、preClinicalな心筋障害の兆候の可能分担研究者：尾形性について検討している。症例とともに報告する。
【症例−1】10歳。心不全症状なく、UCGでもLVDd44mm、％FS32％と正常。UCGの傍胸骨左室

共同研究者：＊石川 悠加，＊石川 幸辰，＊南 良二＊国立療養所八雲病院′小児科

短軸像で乳頭筋レベル以下の下壁に壁運動異常を認める。

Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）は及び心不全発症のハイリスク群と考えられる。本症【考案】心不全患者の早期診断、早期治療は内科領域においても重要な課題である。DMDの心合併症は骨格筋障害のため心負荷が軽減されており、心機に対する至適な治療開始時期の指標や治療のプロト能が低下しても無症状で経過する場合が多い。このコールについての検討が今後必要となると考えられため症状が出現した時は心不全がかなり進行している。

ると考えられる。DMDにおいては早期から心筋障【文献】（1）GiglioV，PasceriV，MessanoLetal・

害のスクリーニングを行ない、早期診断、早期治療

Ultrasound tissue characterization detects

により心筋保護に努める必要がある。

preclinical myocardial structural changesin

若年時より重篤な心筋障害を合併し、拡張型心筋症

childrenaffectedbyDuchennemusculardystrophy・【目的−1】従来本症においては心不全発症後に治療が開始された例がほとんどである。我々は本症のJ Am Coll Cardio12003；42：309−16

心筋障害が重篤であるため早期から治療を開始する
必要性を痛感し、ACE阻害薬、β遮断薬を中心とした早期治療を数年にわたり行なってきた。今回D
MDにおける早期治療について症例に基づき検討する。

【症例−1】30歳。治療開始時（22歳）の左重拡張末期径（LVDd）57mm、左室内径短縮率（％FS）
23％。8年後の現在LVDd50mm、％FS24％と心機能は維持され、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は10pg／ml以下と極めて低値。
【症例−2】24歳。治療開始時（15歳）のLVDd
54mm、％FS17％。9年後の現在LVDd56mm、％FS19％と心機能は維持され、BNPは20−30pg／ml以下と低値。
【症例−3】29歳。治療開始時（24歳）のLVDd
63mm、％FS16‰ 5年後の現在LVDd53mm、％FS14％と心機能は維持され、BNPは20pg／ml以下と低値。
【目的−2】本症における心筋障害の診断には心エ
コ一国（UCG）が有用である。本症はハイリスク群であるため確定診断時から心臓精査を行なう必要があり、また早期からの経過観察も可能である。心

ー179一当院におけるジストロフィン遺伝子診断の現状とマイク
ロアレイを用いた迅速診断法の開発（第2報）
分担研究者： 竹島 泰弘
神戸大学大学院医学系研究科小児科学
共同研究者：八木麻理子，＊橋本博支，＊安田剛，＊渡辺一史，松尾雅文
神戸大学大学院医学系研究科小児科学，＊北海道システム・サイエンス株式会社【目的】
Duchenne型／Becker型筋ジストロフィー（mD／軌叫 の診療において、ジストロフィン遺伝子異常の同定は診断という意味のみではなく、治療法を検討する上においても必要不可欠なものである。当院では平成11年に遺伝子診療部が開設され、また進行性筋ジストロフィーのDM．
診断が高度先進医療として承認されており、積極的に遺伝子診断に取り組んでいる。しかし、ジストロ￣フィン遺伝子が巨大であり、また欠失・点変異など多彩な遺伝子異常がみられるため、従来の診断法は長時間を要する、
欠矢の断端を同定できない、あるいは点変異の同定が困難であるなど十分なものではなかった。今回、当院におけるジストロフィン遺伝子異常のまとめを呈示し、現在開発に取り組んでいるマイクロアレイを用いた迅速遺伝
子診断法に関して報告する。
【対象・方法】
平成3年より15年7月の間に当院小児科あるいは遺伝子診療部を受診した194家系221人（仇の157家系、軌の37
家系）を対象とした。遺伝子変異はサザンプロット法、KR法およびジストロフィンn収Mの解析によって検討した。
ジストロフィン遺伝子欠失診断用マイクロアレイとして、昨年度はcDmマイクロアレイを用いて検討しその結果を報告したが、今回は、各エクソン内の60塩基の配列のオリゴDNAをスライドガラスに固定化したオリゴマイ
クロアレイを作成し、その有用性を検討した。
症例から得られたDMLは、3反応に分けたマルチプレックスRR法を用いて、全エクソンを同時に増幅した。
その後、正常ゲノムより増幅した各エクソンをCy3によって、仇の症例のゲノムより増幅したエクソンをCy5によって標識した。正常および症例のDNAをオリゴマイク
ロアレイへ競合ハイプリグイゼーションさせ、各スポットにおける両者の比より欠失エクソンの同定を行った。
【結果】
平成10年までの78家系（D肥52家系、B抑26家系）では欠失42家系（53．8％）、重複1家系（1．3％）、その他の変異が12家系で、23家系が変異未同定であった。一方、遺伝子診療部が開設された平成11年以降は全症例において変異を同定するように検討を行っており、その間の116家系（仇の105家系、B船11家系）では欠失66家系（56．9％）、重複10家系（8．6％）、微小変異は22家系（19．0％）で、18例（15．5％）は、現在微小変異を解析中である。全期間を通じて、欠矢は55．7％、重複は5．7％であった。微小変異は34家系において同定されており、ナンセンス変異24家系、スプライシング異常を生じる変異が13家系であった。
次に、オリゴマイクロアレイの有用性を、エクソン欠矢を有するDⅦ）症例のDNAを用いて検討を行った。先ず、正常およびDhO症例（ェクソン5−11欠失）のゲノムDNA
より、マノレチプレックスKR法によって全エクソンを増幅した。正常DNAの各エクソンの増幅産物をCy3によって、仇の症例の附の各エクソンの増幅産物をCy5によって標識し、マイクロアレイに競合ハイブリダイゼーシ
ョンさせたところ、目視においてもエクソン5−11の蛍光
絶度は明らかに減弱していた。さらに、エクソン5−11においてCy3／Cy5比はいずれも25以上であった。他のエクソンのCy3／Cy5比は2以下であり、エクソン5−11の欠失を明確に診断することが可能であった。
エクソン48−54の欠矢など、他の欠矢を有する仇の症例においても同様の検討を行ったところ、同様に欠矢を同定することが可能であった。
【考察】
今回、マイクロアレイを用いた欠失エクソン診断システ
ムの検討を行い、迅速かつ正確に欠失エクソンを診断することが可能であった。
私達はDⅦ）の治療として、アンチセンスオリゴヌクレ
オチドによってエクソンスキッビングを誘導し、フレー
ムシフト欠矢をインフレームに修正する分子治療の臨床応用を検討している。また、ゲンタマイシンによってナンセンス変異の読み飛ばし、機能を有するジストロフィン蛋白の発現を誘導する分子治療の有用性がin vitroにおいて明らかにされており、臨床における検討が開始されている。このような状況において、欠矢の断端を正確に診断する、あるいはナンセンス変異を迅速に診断す
ることは必要不可欠なことである。しかしマルチプレッ
クス托R法では19エクソンの有無の診断しか行なえず、
また、サザンプロット法は迅速な診断法とは言い難い。
一方、微小変異の同定は膨大な時間と労力を要する。
今回、オリゴマイクロアレイを用いた欠失診断システ
ムを開発し、その有用性を明らかにすることができた。
cDmマイクロアレイに比べてオリゴマイクロアレイは均一な製品を大量生産することに適しており、将来、広く診断システムとして普及し得る可能性を示している。
また、今回迅速に全てのエクソンを増幅する方法として、マルチプレックスKR法を検討した。エクソン数が79と非常に多いため、3チューブに分けて増幅しそれらを混ぜ合わせることによって検討したところ、全エクソンを増幅することが可能であった。
今後、点変異解析用マイクロアレイを開発していく予
定である。

ー180−

【結果】対数尤度関数は次で与えられる．

EM−algorithmによる生存関数の推定
分担研究者：菊池泰樹

分担研究者所属：長崎大学医学部保健学科

logJ（可β）＝∑句bg肋）＋∑∑logJ（zjた）J＝l＝れ0（一logJl（α）＋logc−Cαlogり）

共同研究者： ＊1野間口謙太郎，＊2安楽和夫＊1高知大学理学部，＊2西南学院大学文学部

nl

宗（【目的】臨床試験における生存関数の新しい推定方法について検討する．

In

Il■J

∑弼＋∑∑績
盲＝1

メ＝0ん＝1＋（Cα一堰抽＋真裏1司【方法】生存時間分析においては通常，生存時間rの分
布として指数分布，あるいはこれを一般化したWeibull
分布が仮定される．ここでは，この分布を一般化して

J＝0た＝1E（XpeCtation）−Step

g回の反復後の推定値∂M＝（研），招），a（ ））が得られたとき，0−functionは胴＝志芸（吉）Cα￣1exp（−（三月瑠た＝可ぢたl｝′；叫，をもつGamma−Weibull分布を仮定する．このときの

亀＝可log裾y；叫
とおいたとき，次で与えられる（Appendix参照）．

榊）＝P（r＞f）＝義広了αヤあQ（（叫テ（ ））＝qlogJ（可鞘押）】のように積分の形で与えられる．ここで，パラメータ＝mo（−logJl（α）＋logc−Cαlogり）

はβ＝（り，C，α）である．いま，データとして

■71

nl

ll■J

封■ ∑弼＋∑∑亀●イベントが確認された相異なる生存時間

J＝1

J＝0た＝1fo（＝0）＜亡1くま2＜…＜ち＜…＜fm・可‥同じ生存時間fjを記録した症例数，do＝0
・左閉右半開区間【fカナ＋1）に叫例が何らかの理由で追跡不能となり，打ち切られた時間＋（Cα−堰抽＋薫弼M（aximization）−Step

朽1，ら2，…，fJWJ

Q（β博的）を最大にするβ＝（叩，C，α）はN帥rtOn−
Raphson法によって求められる．

・全症例数‥mo＝∑芸1（ち＋∑芸。WJが得られたとする．このとき，対数尤度関数はEM−algorithmによる生存時間解析の手法を紹介した．データ解析のためのプログラム開発，Weibull分布岬）＝∑申ogJ鮎β）＋∑∑logg侮；β）
J＝1▼を仮定する従来の最尤法による推定法とのシミュレー
ションによる比較等が今後の課題である．

J＝0た＝1となり，β＝（叩，C，α）の最尤推定量を求める事は容易でない・そこで，毎で追跡不能となった症例の生存時間りんを欠損データとみなしてモデルを構築し，欠損値をもつデータの解析に広く利用されているEM−

eiて；た＝壷押上蒜ue′棚 ヤ血，algorithmによる生存関数の推定法を開発する．そのためには，観測データ（不完全データ）を
y＝（fJ，句，fJた；ブ＝0，1，…，刑，た＝1，2，…，り），

非観測データを
Z＝（zJん；J＝0，1，…，m，た＝1，2，…，叫），e皇て‡た＝壷封ogが隼紗拙e￣u血，A朽蒜現出e−叫鵜（舞）〆。

完全データをご＝（弘之）とみなせばよい．

ー181−

在宅筋萎縮症者の医療の実態とニーズ−当事者への聞き取り調査を通して人。ケース3：女性、30歳代、埼玉県、SP九m、四年生
大学、未婚、両親・兄弟1名。
このうち、ケース1についてケーススタディーを行分担研究者：貝谷 久宣
社団法人日本筋ジストロフィー協会
共同研究者：河端静子，＊貝谷嘉洋＊上智大学大学院【目 的】
ノーマライゼーションの環境の中で重度の筋ジス
トロフィー者が将来の目標・人生設計に向けて自己実現を図っていくことが、あるべき地域社会での姿であることを前提とし、現状およびその方向へ向かうためのニーズの一環として医療に対するキーズを明らかにする。またそれを満たすためのサポートはどうあるべ
きかということを、明らかにするための研究の第一歩
とする。
【方 法】
地域で暮らす筋ジストロフィー者3名の自宅を本人が筋ジストロフィーである研究者（以下、本研究者）が訪問し、質的調査の1つである聞き取り調査を行う。
聞き取り調査は1対1の対面で行い、1名当たりの時
間は2時間程度とする。
年齢、性別、病型、同居家族などについては、予め用紙を作成し、調査のはじめに訊ねて記入する。
また、自己実現、ニーズ、コミュニティーのサポートに関するものについては、半構造化インタビュー（問題中心インタビュー）とし質問内容のインタビューガ
イドを作成するが、順序や内容の深度については状況に応じて変更する。なお、インタビューは録音する。
さらに、調査協力者が在住する市区町村の医療サー
ビス実態については調査票により調査する。
これらから筋ジストロフィー者の医療のニーズを分析し、あるべき医療のサポートを分析し、その後の研究の礎とする。1
なお、（社）日本筋ジストロフィー協会が2001年に行った大規模アンケート調査により、当質的調査を補完する。

った。ADLについては座位の保持可、食事は自力でとれるが、その他については全面にわたって介助が必要。
現在受けている行政による主な給付・サービスは、次のようである。手当等：障害基礎年金（1種1級）、特別障害者手当、心身障害者福祉手当。介助：支援費
制度居宅介護・日常生活支援については毎日平均7．5
時間、その他に巡回入浴（年36回）。支援機器：天井
走行型リフトの給付、パソコンの給付。
医療：訪問医（隔週）の往診、訪問看護（週2回）、訪問マッサージ（週1回）。なお、医療費の個人負担はない。
医療の状況は次のようである。以前は国立療養所の専門医が主治医であったが、現在はその専門医とメールで連絡を取るほか、隔週で近隣の神経内科医の往診をうけている。
訪問看護師は下半身の洗浄を行う。また、訪問マッ
サージ（過1回）を受けている。薬物は毎日強心剤を服用。その他、夜中は鼻マスク式人工呼吸器（NIPPV）を使用。理学療法、その他リハビリは特にしていない。
診断は、筋生検、遺伝子検査による。
【考 察】
ケース1に関しては、健康状態は安定し、医療的なことで不安はもっていないようだった。その他、風邪には気をつけていることを強調された。なお、根本治
療は夢であるということ。
ケース2、ケース3については、病型の影響もあり健康状態が大変安定している。医者にかかることはほ−とんどなく、薬物の服用もなく、理学療法、その他リ
ハビリは特にしていない。
【結 論】
今回の3ケースは、本研究者の直接の知り合いである。当事者としての知識の豊富さ、また心理的障壁が少なかったためか、調査は大変スムーズに進み、アンケート調査では表現されにくい部分が、各ケースについて明らかになった。
今後、継続的に同じように調査を重ね、理論的サンプリングによりケースを増やし、客観性を担保する必【結 果】
調査はいずれも2003年11月に調査対象者の自宅を訪問して行った。
調査対象者3名の属性は、それぞれ性別、年齢、居

要がある。
【文献】

住地、病型、最終学歴、配偶関係、同居者の順に次のようであった。ケース1：男性、40歳代、東京都、BⅦ）、養護学校中等部、未婚、母親。ケース2：男性、40歳
代、東京都、FSHD、普通高等学校、既婚、妻・子供2

dystrophy．JRehabilMed．33（5）：206−11，2001Sep．

Natterlund B，Ahlstrom G．：Activities of dailylivingandqualityoflifeinpersonswithmuscular

Uwe Flick：QUARITATIVE FORSCm爪G，

Rowohlt

Taschenbuch Verlag GmbH Reinbek，Hamburg，1995−182−

魯㊧㊧尊命

◆◆◆◆◆

平

成

16

◆◆◆◆◆

年

度

舎㊧多食㊧

−183−

介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL評価尺度の開発
分担研究者：川井 充
国立病院機構東埼玉病院
共同研究者：＊1大澤真木子，＊1高揮みゆき，＊2斉藤利雄，＊3杉山漁志，＊4小野美千代，＊5吉田 誠，＊6大矢 寧＊1東京女子医科大学小児科，＊2国立病院機構刀根山病院神経内科，＊3国立病院機構箱根病院指導室，＊4国立病院機構東埼玉病院指導室，＊5国立病院機構下志津病院指導室，＊6国立精神・神経センター武蔵病院【背景】近い将来、筋ジストロフィーの薬物治療、遺伝子治療などの臨床研究が盛んに行われるようになると予想される。今後、介入研究を行ったときには診察や検査所見のみならず、患者が自覚的に判断した
QOLの改善も介入の効果を判断する重要視される
ようになろう。QOL評価は包括的尺度と疾患特異的尺度を組み合わせて行うことが一般的であるが、これまで筋ジストロフィーには疾患特異的なQOL評価
尺度が存在せず、その開発が待たれていた。平成14年度、本研究班は多施設共同で筋ジストロフィーのた
めのQOL評価尺度開発に着手した。まず筋ジスートロ
フィーの医療と福祉に携わっている専門家から14領
域409項目の質問項目を募集し、重なりあいなどを除いて150項目の一次調査項目リストを作成した。
【日的】平成15年度は150名の患者に対して150項目からなる一次調査を実施した。そのデータに対して
因子分析を行い13の領域からなる暫定的な評価尺度を作成した。しかし、回答数が十分でなく、全項目を対象とする因子分析ができず、回答率の少なかった項目を除外することとなった。また、10歳代の患者、歩行可能な患者が少なく、我々の診療している患者集団を反映していなかった。今年度は回答数を増やした
上で再度因子分析を実施し、最終的な調査表を作成した。
【方法】全国6施設の222名の患者を対象として150の調査項目からなるアンケート調査を実施する。質問項目は14の領域のうち同じ領域の質問が続かないよ
うにシャッフルして配列した。これは研究対象者となる患者を心理的に傷つける質問があってもそれが続かないようにするためと、質問数が多いため後の方の質問の回答には疲労の影響が現れることが予想されるためである。質問は特定の回答を誘導しにくくする
ため、また研究対象者の心理的外傷に配慮して、一次調査の調査票作成にあたっては、例えば、生まれてきてよかったと［思わない・・・思う］という項目に関してアンダーラインの部分を5段階に分け、自分はどのあたりに位置するかをねるという形式で行った。また答えにくい質問に対しては答えなくてもよいと指示し、さらに不適当な質問であると考えた場合はそれがチェックできるようにした。回答は無記名で行い、在宅患者の場合はいずれの施設からの回答であっても研究班事務局に郵送されるように返信用封筒を渡し、差出人の住所氏名を書かずに投函するように依頼した。集められた回答に対して、回答率95％以下の項目、不適当とされた率が5％以上の項目、中央値が5および1の項目を除外した。SYSTAT forWindows
vl0．2を用いてバリマックス回転の条件で因子分析を行った。 因子負荷0．3以上、同等の負荷の第2因子が存在しない変数（質問項目）を選択し、さらに類似の質問を除外し、各因子に適当な数の質問が分配され全体の質問数が60になるように調整した。本研究
は分担研究者の前任地である国立精神・神経センター
武蔵地区倫理委員会の承認のもとに実施した。
【結果】222名の患者の内訳は以下のとおりであった。性別：男152、女69、不明も療養形態：在宅105、入院114、不明3。車椅子使用状態：未使用53、手動
76、電動86、不明7。人工呼吸器使用状態：未使用
134、夜だけ21、昼もときどき15、いつも35。気管切開陽圧人工呼吸27、非侵襲的人工呼吸51。心臓の薬：使用79、未使用125。歩行可能71名、歩行不能122名。DMD81名、BMD14名、LG22名、FSH17名、MyD40
名、他27名、不明21名。19再未満24名。患者の内訳は国立筋ジス施設で診療している患者の内訳をよく反映していると考えられた。因子分析の結果11の因子が抽出され、それぞれ「1心理的安定」、「2ADL」、「3環境」、「4希望」、「5活動」、「6健康感」、「7人間関係」、「8家族」、「9性」、「10呼吸と咽頭機能」、「11排便」と解釈した。
「3環境」の中には居住環境、医療環境、生活環境が入り交じっており、便宜上3つに亜分類した。これらの質問のなかから、上記条件を満たす60項目を選択し、再度因子分析を行ったところ同じ結果を得た。各因子は良好なクロンバックα′値を示した。各項目をシャッフルして、最終的な調査表を作成。MDQoL−60と名付けた。
【考察】筋ジストロフィーのQOLを多面的に評価できる尺度を開発することができたが、この尺度信頼性と妥当性についてはさらに検証が必要である。今後、・
1）既存の一般的QOL尺度やVisualAnalog Scaleとの相関、2）近接した2時点で実施したときの再現性を検討する予定である。また実際に治療研究や介護、福祉、教育などのとりくみなどの介入の効果判定に用いて、有用性を検証しなければならないと考える。
MDQOL−60は当班会議のホームページでダウンロード可能とし、登録すれば無料で使用であるようにする方
針である。

ー185−

半定量PCR法・サザンプロット法不一致症例の付近に、後者では4．7kb付近にJFが出現していた。

ジストロフィン遺伝子解析

さらにBglIIで切断したサザンプロット法では、エクソン16の3側部分のバンドは正常の位置に認め

分担研究者：川井充共同研究者：津久井伸枝、加藤るみ子ていた。なお半定量PCR法に用いたエクソン16のプ

国立病院機構東埼玉病院

ライマーによりサイクル数を増やしてPCR反応を行られたが、5 側部分のバンドは6．3kb付近に移動しったところ、正常の長さをもつフラグメントの増幅が認められた。
【目的】【考察】

当院ではジストロフィン遺伝子解析のスクリーニン

症例1は重複変異によりイントロン48のスプライス

グとしてゲノムDNAの半定量PCR法を行い、単一エク部位の認識にずれが生じ、7098＋（1908＿1909）のAGを

ソンの欠失・重複については非Rトサザンプロット法

3 スプライス部位とするスプライシングがおこり、で変異領域を確認している。半定量PCR法で変異が同7098＋1910以降がmRNA②上に出現したと推測される。

定できなかった症例についてはmRNAの塩基配列解析

mRNA①およびmRNA②はともにinframe変異であるが、で微小変異の検出を行っている。

mRNA②におけるイントロン

今回は、われわれが遭遇した半定量PCR法とサザンプ

7098＋（1949」951）はstop codonになっており、蛋白ロット法との結果が一致しなかった2症例について合成が中断したと考えられる。

の解析過程を報告する。

症例2はHindIIIおよびBglIIで処理したサザンプ【症例】

ロット法の結果からはイントロン15の3 側に約3kb

症例1：D仙男性。半定量PCR法ではエクソン48に相の挿入が疑われたが、PstIによるサザンプロット法

当するピークが正常対照の約2倍あり重複変異と判の結果とは一致しない。RNAが得られていないため定した。HindIIIで酵素切断しゲノムDNAをプロー

mRNAからのアプローチはできないが、患者および母ブとして行ったサザンプロット法では、エクソン48

親でPCRがかかりにくいことから、なんらかのゲノムの5上の構造異常が存在することが推測され、現在もエク側部分のバンドは2コピー分認められるのに対

48

挿入部分の

し、3 側部分のバンドは1コピー分しかなく、9．6kbL

ソン16を中心とした領域の解析を継続中である。

付近にはジャンクションフラグメント（JF）が出現し半定量PCR法で使用しているプライマーは通常エクていた。PstIで酵素切断を行ったサザンプロット法

ソン内やエクソンとの境界に近いイントロン部分に

ではエクソン48は2コピー分あり、さらに3．6kb付

設計しているため、この2症例にみられるように変異

近にわずかにJFが認められた。RNA解析で2種類のの生じた部位がエクソン内やエクソン近傍にあると、mRNAが確認された。一方はエクソン48が重複してい半定量PCR法では増幅せずサザンプロット法の結果

るmRNA①、もう一方はエクソン48とエクソン49のと一致しない場合がある。単一エクソンの変異の判定

間にイントロン48の一部（7098＋1910＿7098＋1963）とにあたっては、複数の解析手段を組み合わせて慎重にエクソン47の3 側部分（6829＿6912）およびエクソン行う必要がある。

ー48（6913＿7098）が連なったセグメントカき挿入された
mRNA②であり、両者はほぼ同程度に増幅していたが、当院が実施している半定量PCR法は3種類の反応系か正常な長さをもつmRNAはほとんど認められなかった。

エクソン単位および数塩基の欠失・重複変異の検出がゲノムDNAの塩基配列解析により、イントロン48の可能である。今後解析できるエクソン数をさらに増や途中にエクソン47の3し、他の解析手段と合わせてより精度の高い解析をめ側部分以降が連結した構造の、6829＿7098＋1963重複変異と同定した。

らなり、全体の71％にあたる56エクソンについて、

ざしていきたい。

症例2：BMD男性。半定量PCR法ではエクソン16のピークがなく、また母親にも正常対照の1／2のピーク高
しか認められず、エクソン16の欠失変異と判定した。
患者DNAについてHindIIIおよびPstIでそれぞれ酵素切断してサザンプロット法を行うと、ともにエク
ソン16のバンドは消失していたが、前者では9．Okb
一186−

ベータ遮断薬使用Duchenne型筋ジストロフィー症
例のインターネット登録

・観察項目：日常生活動作（移動能力）、人工呼吸器療法の有無と種類、心エコー所見、生化学所
見、心機能重症度（NYHA）、その他の観察項目と観察年月日

分担研究者 田村拓久＊1
共同研究者 松村 剛＊2、本吉慶史＊3【結果】2004年10月22日現在の登録症例は24例。内3例は記載内容がなかった。ベータ遮断薬開始時期が不明な症例が7例、ベータ遮断薬開始時の心機能＊1独立行政法人国立病院機構
長崎神経医療センター＊2独立行政法人国立病院機構 刀根山病院

が不明または記載されていない症例が13例、開始時の併用薬が不明な症例は10例存在した。一方、治療経過が明らかな症例は7例であった。

＊3独立行政法人国立病院機構 下志津病院【はじめに】米国の慢性心不全管理に関するガイド【考察】登録内容は、ベータ遮断薬治療を現在行っている症例のみならず、開始予定例にも重要な情報となる。さらに、新たな治療法の基礎的な情報としラインでは、一般の心疾患において左室収縮機能障
害を有する場合、無症状の患者にもベータ遮断薬の使用を推奨している（1）。近年、CarVedHol はenalaprilと早期に同時に用いることで、軽症から中等症の心不全や収縮機能障害を認める心筋のても貢献できる可能性がある。現時点での登録情報には不備な点も認められる。今後、登録までの方法
や登録時の問題点を明らかにし、多施設がより多くの情報を共有できるデータベースの構築を推進す

reverseremodellingに有効であることが明らかとなった（2）。一方、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では、慢性心不全病態の特殊性や心機能検査の困難性等の問題により、ベータ遮断薬による心不全治療は普及していない。
そこで、DMDの心機能障害および慢性心不全に対る。

するベータ遮断薬治療法を多施設が共有し、医療現場に還元することを目的としたシステムを作成した。

AHAGuide日nesfor EvaluationandManagementof【参考文献】（1）Hunt SA，Baker DW，Chin MH．et aL：ACC／
Chronic Heart Failurein the Adult：Executive
Summary．A Report of the American CoHege of
Cardiology／American Heart Association Task

【対象】Duchenne型筋ジストロフィーで、ベータ遮断薬治療を過去に行った症例および現在治療中の症例。

Force on Practice GuideHnes（CorTmittee to【方法】川井班班員および川井班事務局の承認した医師が、「筋ジストロフィー患者のケアシステムと00L向上に関する総合的研究」福永班所属の医師と2001：104：2996−3007

協力し、診療録に基づき現在までの臨床経過を下記の項目について登録する。登録された情報は、施設名や氏名など個人を特定できない形としてインターネットで閲覧可能とした。

Carvedilol and an ACE−lnhibitorin MHd Heart

Revise the1995Guidelines for the Evaluationand Management of Heart FaHure）．Circulation（2）RemrneWJ，Riegger G，HildebrandtP，etaI．：
The Benefits of Early Combination Treatment of

FaHure and Left Ventricular Systolic
Dysfunction．The CarvedHol and ACE−lnhibitor
Remode‖ingMildHeartFailureEvaluationTrial（CARMEN）．Cardiovasc Drugs Ther2004；18：57−66【登録内容】
・患者情報：性別、生年月日、死亡年月日、死因、
最終更新の年月日とその時点での転帰、登録施設
で症例を特定する目的で付加する情報
・ベータ遮断薬：種類と投与量、開始と変更年月
日、投与方法・イベント：治療中に生じたイベントの内容と発生年月日t

併用薬：強心薬、ACEL利尿薬、ステロイドなどの治療薬の開始年月日と投与量−187−

長期気管切開筋ジストロフィー患者における喀疾細
菌の経時的変化
分担研究者 田村拓久
共同研究者 福留隆泰、濱崎真二、
後藤公文、原田義高、川上健司、
渋谷統毒
NHO長崎神経医療センター
緒言
筋ジストロフィー患者では長期にわたり気管切開や人工呼吸器管理を行う例が多い。膿性疾が持続しているが、急性増悪期を除き抗生剤の投与は行っていない。本研究では、このような患者で検出される啄
疾細菌の特徴を明らかにすることを目的とする。
対象・方法
対象は気管切開し人工呼吸器管理している入院中の筋ジストロフィー患者6名。デュシャンヌ型筋ジス
トロフィーが5名（DMDト5）で先天性筋緊張性ジストロフィーが1名（CMyDl）。DMDlは34歳男性
で気管切開期間は12年。慢性副鼻腔炎の既往なし。
DMD2は25歳男性で気管切開期間は9年。慢性副鼻腔炎の既往なし。DMD3は29歳男性で気管切開
期間は9年。慢性副鼻腔炎の既往あり。DMD4は27
歳男性で気管切開期間は10年。慢性副鼻腔炎の既往なし。DMD5は30歳男性で気管切開期間は9年。
慢性副鼻腔炎の既往あり。CMyDlは9歳女性で気管切開期間は9年。慢性副鼻腔炎の既往なし。
方法1：2000年5月から2004年8月まで毎月、気管切開口に滅菌綿棒を4−5cm挿入して拭い液を採取し細菌培養同定をおこなった。菌量は半定量的に1＋〜3十の三段階で評価した。
方法2：胸部CT検査を行い、器質的な肺病変の有無を検索した。
結果
全ての患者で毎月2−4種類の細菌が検出された。最も多く検出されたのは緑膿菌で1回の検査で47．7％、次いでα StrePtOCOCCuSが32．4％検出された。検討期
間中緑膿菌は全ての患者で検出されており、持続感
染を4例で認めた。
DMDl：月平均2．8種の細菌が検出され、グラム陽性菌が0．8種でグラム陰性菌が2．0種であった。セ
ラチアと緑膿菌が持続して検出されていた。胸部CTでは炎症性変化を認めた。
DMD2：月平均2．4種の細菌が検出され、グラム陽性菌が0．3種でグラム陰性菌が2．1種であった。セラチアとRmirabilisが持続して検出されていた。緑膿菌は2002年2月から2003年6月まで消失していたが、その後は断続的に検出されている。胸部CTでは炎症性変化を認めた。

DMD3：月平均2．2種の細菌が検出され、グラム陽性菌が0．6種でグラム陰性菌が1．6種であった。
MSSAとS．maltophiliaが主に検出されていた。胸部
CTでは炎症性変化なし。
DMD4：月平均2．3種の細菌が検出され、グラム陽性菌が1．4種でグラム陰性菌が0．9種であった。α−StreptOCOCCuSとMSSAが主に検出されていた。胸部
CTでは炎症性変化なし。
DMD5：月平均2．0種の最近が検出され、グラム陽性菌が0．8種でグラム陰性菌が1．2種であった。
Corinebacteriumと緑膿菌が主に検出されていた。胸
部CTでは炎症性変化を認めた。
CMyDl：月平均2．9種の最近が検出され、グラム陽性菌が1．4種でグラム陰性菌が1．6種であった。α−StreptOCOCCuSと緑膿菌が持続して検出されていた。
胸部CTでは炎症性変化を認めた。
考察対象となった6例の患者は全て膿性疾があり、胸部
CTで炎症性変化を4例に認めた。また、緑膿菌の持続感染を4例に認めた。慢性副鼻腔炎の合併は2例で、胸部CTでの炎症性変化と緑膿菌の持続感染を伴っている例は1例であった。
慢性気管支炎などの呼吸器疾患では、少量のマクロ
ライド系抗菌薬を投与することで血液ガスの所見や喀疾排出量が改善することが知られている。
同様の効果を対象となった患者群に期待できるもの
かは今後の検討課題である。

ー188−

筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討点の症例もみられるが、「理解」について低得点の症例も−より良い教育的配慮を求めて−みられた。「理解」の低得点の症例は、日常生活に於いて友人関係をもたず孤独な特徴をもっていた。

分担研究者：大洋 真木子

また、注意欠陥多動障害の診断基準に基づいて検討しえた

東京女子医科大学 小児科

症例に於いては、衝動性や多動性は持たないものの、集中困難を示していた。

共同研究者：猪子香代，寺沢由布，高澤みゆき，
武藤順子，石井かやの考察：小児型筋強直性ジストロフィー児において、知的に

東京女子医科大学小児科

は普通校に於ける教育に適応可能と思われる症例に於いても、学校生活、特に対人関係に於いて困難さを伴う事がある。言語性IQと動作性IQの差をみると、前者がより高筋強直性ジストロフィーは、さまざまな重症度や経過を得点であり、言語的な能力やそれまでの経験を生かすこともつ疾患である。小児科の対象となるのは、新生児期からのできるような課題については、こなしていく能力をもっ哺乳困難や呼吸困難などの症状で明かとなる先天型と新ている。しかし、視覚認知には大きな問題がみられ、新し生児期には症状が明らかでないが12歳以下で症状が明らい視覚的な課題をこなすのは難しいと思われた。

かとなる小児型である。小児型は、筋症状が比較的軽症

また、集中力の問題は、注意欠陥多動障害の診断基準を満であるが、しばしば学習障害があるといわれている。またたさない症例においても配慮すべきである。これらの結果

さらに日常の社会生活を困難にしている要因を検討すると、実生活において「高度な文章を比較的流暢に発言すると、学習障害や認知障害だけでなく、集中力、思考の柔軟事ができる」が、「その場になじまない発言となったり、性、感情的な豊かさ、友人関係の問題などがいわれる。小

言語表現から期待される本人の理解度と現実の行動が不児型においても中等度以上の知的障害をもつものも少な一致」という日常的な印象を合わせて考えてみると、そのくないが、今回は、比較的知的障害の軽症の小児型の症例

集中力のコントロールや思考の柔軟性との関連が推測さについて、認知的特徴を明らかにし、かれらのもつ社会生れた。「小児では比較的得意と思われる視覚認知から、直活上の困難さとの関連を考察し、その解決方法を得るため

感的に得られる理解」が不足しがちであるので、機敏に周の手がかりとしたい。

囲に順応していくことを要求するのでなく、かれらの理解しやすい経験として積み重ねやすい課題を提示するよう

対象：東京女子医科大学病院小児科を受診した小児型の症
例で、WISC−ⅠⅠⅠまたはWISC−Rにて、VIQまたはPIQが50以上であった6名（8−13歳、男児3名、女児3名）である。
方法：WISC−ⅠⅠⅠまたはWISC−Rのプロフィールについて検討した。また、その他の認知的検査、およびカルテの記述より、注意欠陥多動障害の診断基準に基づいての検討、学校や家庭での学習や対人関係の問題を検討した。

結果：WISC−IIIまたはWISC−RによるVIQ（言語性IQ）は50から90、PIQ（動作性IQ）は47から72であり、各個人における言語性検査と動作性検査得点の差をみると、後者が低得点であった。
また、これは、筋症状による検査の困難というよりは、視覚認知の問題によると考えられた動作性検査の中で共通して低得点であったのは、とくに「積木」であった。
動作性検査の中の「絵画完成」については、言語性IQの高い児においては、比較的高得点であった。
一方、言語性検査においては、「理解」や「類似」で高得一189−に教育的配慮が求められる。

筋ジストロフィーの心不全に対するACE阻害剤とβブロッカー（Carvedilol）の併用療法

分担研究者：大澤 真木子
共同研究者：＊梶本 英美，＊中西 敏雄，＊富松 宏文，＊中澤 誠，斎藤 加代子

東京女子医科大学 小児科＊東京女子医科大学 循環器小児科【目的】アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とβブロッカー（CarVedilol）の併用による、筋ジス
トロフィー症における抗心不全療法の効果を後方視的に検討した。
【方法】2002年1月1日から2002年12月31日までに受診した筋ジストロフィー症65例のうち、2回以上心ェコーを施行したのは50例で、そのうち左室短縮率が0．26以下に低下していることにより抗心不全薬を開始したのは27例だった（Duchenne型23例、
Fukuyama型3例、Emery−Dreifussl例）。CarvedilolとACE阻害剤併用群14例、ACE阻害剤単独投与群13例。併用群の観察期間は3−51ケ月（平均20ケ月）、単独群の観察期間は5−55ケ月（平均23ケ月）。心エコー
により左室拡張末期径（LVIDd）、短縮率（LVSF）、後壁厚（LVPWTd）、LV Teiindexを測定した。
【結果】併用群のみLVSFが改善し、維持することができた。（p＝0．01）。その他の指標は変化を示さなかった。
【結論】筋ジストロフィーの左室収縮不全に対し、CarvedilolとACE阻害剤の併用療法は有効である。

−190−

MultiplexAmplifiableProbeHybridization（MAPH）法をして用い、5サイクル増幅（94℃5min，94℃45sec／57℃

用いたジストロフィン遺伝子エクソンの迅速な欠失・重複

lmin／68℃lmin、68℃10min、fina150FLl）、2ndPCRと診断（第2報）して、lstPCR産物5′上1を分取し、25サイクル増幅した。
3）ALFII DNAシークエンサー：RiproGel Long Read（ア分担研究者：石川 幸辰

マシャムフアルマシア）にて電気泳動した（850V，

国立病院機構八雲病院 小児科

38m止，30W，600min，55℃）。解析にはフアルマシア

共同研究者：石川 悠加

Fragment Managerver1．1を用いた。

国立病院機構八雲病院 小児科【結果】平成15年度の予備実験の結果、原法ではProbe
Set A（40exons）、B（39exons）を96−Capillaryシーク【はじめに】Duchenne型筋ジストロフィー（Dlm）の原因でエンサーを用いて分離しているが、ALFII DNAシークエ

あるジストロフィン遺伝子異常には、欠失、重複、点変異、ンサーでの分離能を考慮し、同定を容易にするため新たに欠失／挿入の微少変異、フレームシフトなど知られている

A−1（20exons）、A−2（20exons）、B−1（20exons）、B−2（19が、日常的には、multiplex PCR、サザンプロットが行わ

exons）のprobesetを調製した。また、一部、プローブをれている。現在、当班「遺伝子関連」プロジェクトとして、再精製した。結果は、79のexonをすべて認識同定できた。

1）FISH法にジストロフィン各種断片を適用し、エクソン

hhltiplexPCR、サザンプロットでエクソン欠矢を認めな

欠矢がすでに判明しているDlの患者家系での母、姉妹らのいDhの患児4例に本法を施行したところ、新しい重複保因者診断（三菱化学ピーシーエル）、DNATmediatedな方（exon12、50−52）が同定された。

法でかつ重複、欠夫を79エクソンすべてでスクリーニン
グ可能な方法として、2）Dmマイクロアレイによる方法【考察】miteらによると、重複はDMD遺伝子変異のおよ（神戸大学小児科）、3）M肝H法（国立病院機構八雲病院）

そ6％を占めると報告している。本法により、重複およびの3つのシステムを開発し、実用化にむけ取り組んでいる。

multiplexPCRで見逃されている希な欠夫の診断が可能とFISH法については、本年5月より、三菱化学ピーシーエなる。最近、Yan らは、nmltiplex PCRル仏PH／mVAh卜S

ルにて取り扱いを開始している。今回、私共は、M肝H法（detectionofvirtuallyallmutation−SSCP）の3段階かによる解析結果について報告する。

らなる解析システムを行うと、遺伝子変異の検出率は96％にもなると報告している。内訳は、欠失：5粥、点変異：2粥、【対象と方法】九仏PH法は、両端に共通配列を持つ特殊な

重複：5％、見逃された欠失：3％、変異なし：4％であった。まプローブセットにより定量的サザンプロットを行い、回収

た、平成14年度班会議で配布した79領域の欠失エクソン

されたプローブをPCR増幅し蛍光DMLシークエンサーで欠の結果を入力して、欠失断端の確定、フレームシフトの有失、重複を解析する方法である。如plifiableprobe（DNA

無を判定する自作PC版解析ソフト（Windows98SE対応

probe setは、96well plateに分注されており、各々、版）を併用するとより迅速な確定診断が可能である。将来

10ngのtemplateをPCR再増幅したもの）は、平成14年10のDhD遺伝子治療の臨床応用のためには、分子レベルの正月に、DR．JTdenDunnen（LeidenUniversityHumanand

確な記載が不可欠である。このためにも、筋ジストロフィ

Clinical Genetics、The Netherlands）とDNA probeのー病棟を有する国立病院機構傘下の病院におけるジスト

material transferの同意契約を終え、同年12月末に入ロフィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかつ標準化

手し、平成15年度班会議において、基礎的な予備実験結することは急務といえる。今後の遺伝子診断のシステムと果を報告した。方法は、1）micro−SOuthernblot：白血球

して、私共は、multiplex PCR／h仏PH／RTTneSted PCR十m

由来の高濃度DNA（0．5−1．Ollg／spot）をアルカリ処理しナによりDⅦ）遺伝子診断を進めていきたいと考えている。

イロンフィルターにW−クロスリンク。ヒトCot−l DNA、
herring spermDNA含有溶液でpre−hybridization後、probe濃度500pg／〃1（eachexon）でhybridizationを行った。60℃でlxSSC／1％SDS、0．lxSSC／0．1％SDSで強力に
WaShした。2）first＆secondPCR：PCR増幅は、AmpliTaq
Gold（PEAppliedBiosystems）のkitを用いた。lst PCR
は、WaShしたナイロンメンブレン（2Ⅹ3m）をサンプルと−191−

Duchenne型筋ジストロフィーにおける肝および腎機能障

より左室駆出率（EF、正常値60％以上）を算出した。

害の評価：血清ICDH、シスタチンイ測定の有用性【結果】
分担研究者： 石川 幸辰

ICDH：DhD124名をALT値にて、A群：正常（4−44IU／L）、

国立病院機構八雲病院 小児科

B群：軽度異常（45−99IU／L）、C群：中等度異常（100IU／L
以上）の3群に分けて血清Ⅰ00H（正常値 卜7IU／L）を見

共同研究者：＊青柳智幸、南 良二、石川悠加

ると、A群は65名中全例正常であったが、B群の41名中＊国立病院機構八雲病院 研究検査科

7名、C群の18名中6名に異常高値を認めた。また、ICDH

国立病院機構八雲病院 小児科の異常を示したB群7名中6名およびC群6名中4名はACE阻害剤やβ−ブロッカーを服用していた。残りの3名【はじめに】Duchenne型筋ジストロフィー（DLD）では筋は9、11、15、歳で、外来で経過観察中であり薬剤の服用

肉の崩壊により、血清トランスアミナーゼの特異性が損なはなかったが、肥満傾向があり、腹部口により脂肪肝をわれるステージがある。CK値が最も高値になる年少期で確認した。

のトランスアミナーゼは、中等度以上の高値を示す。逆に

Cys一℃：DhD63名中6名で血清Cys−｛の上昇を認めた。

成人期のD九mでは筋肉量の著しい減少のため血清クレア

その6名中4名の血清β2−h忙値は高値であったが残りのチニン値は異常低値となる。したがって肝・腎機能を特異

2名は正常値を示した。この2名は、利尿剤およびACE阻的に評価できる新たな指標が必要となる。DlOにおける血害剤とβブロッカー剤を使用しておりGFRの低下が示唆

清イソクエン酸脱水素酵素（ICDH）の有用性は広く知られされた。この結果は期間をあけて2度測定しても同様であているが、国内のコマーシャルラボでは現在、すでに測定

り、Cys−tはβ2rhKiに比べGFRの変化をより鋭敏に反映が廃止されている。当科ではこれを機に試薬を自家調整ししていると示唆された。血清β2−h貼値の高値にかかわら

ICDH測定をルーチン検査として行っている。一方、腎機ず、血清Cys−引直が正常であった症例は、分類不能型免疫能障害の指標として、以前から血清β2−マイクログロブ不全症を合併しており、2週に一度免疫グロブリン

リン（β2−h忙）を代用していたが、分類不能型免疫不全（12．5g）を投与されており、∝Mを認めないことより、β症の患者で持続的な高値を示したケースもあり、腎特異性

2−h灯上昇にはこの合併症が起因しているのではないかとをより高める目的でプロテアーゼインヒビターの一つで推定された。これらの結果より、血清Cys−Cとβ2−MG値あるシスタチンC（Cys−℃）測定の有用性を検討した。

は相関するが、腎機能評価としてCysl：の方がDID患者においても感度および特異性がすぐれていると思われた。

【方法】ICDH：試薬量の削減と被検血清量の微量化および結果報告の迅速性を考え、Bowers法を改変し、日立7150【考察】m心の肝機能障害の指標として、血清ICDHが有型生化学自動分析器で測定した。

用であることは以前から知られていたが、今回、その有用

第一試薬：DL−Isocitric580mg，1MMgC121ml，Trisbuffer

性を再確認した。特にトランスアミナーゼの肝特異性が損

O．lM（pH9．0）Tota150m1

なわれるステージでの測定意義は大きいと思われる。また、

第二試薬：セロテック社マグネシュウム測定用補酵素試薬

今回の試行から、脂肪肝によるICDH高値例も見受けられ、溶液（β−N皿PlOmM）

年少者に対する栄養食事指導への活用も示唆された。一方、分析器測定条件：測定ポイントレート法30−50、副／主波

β2−h鮎はCys一七と相関するが、軽度腎機能障害が疑われ

長405／340mm、検休量血清20JJl

る症例では異常値を示さないこともあり、さらに腎機能が試薬分注量 第一試薬／第二試薬160〃1／句0〟1、K

正常にもかかわらず急性感染症の時に異常高値を示す症

factor124396．参考正常値は職員検診から1．か7．0ⅠWL

例をしばしば経験している。特に免疫不全が原因と推定さに設定した。

れる持続的なβ2−拓の高値を示した症例もあり、Cys一七

Cys一｛：血清Cysl：（正常値0．9mg／L以下）とβ2−MG（正は、β2−h氾値よりも腎機能評価として感度および特異性

常値1．餌g／L以下）をラテックス凝集法により測定した。

ともすぐれていると思われた。

尿量の指標として血中尿素窒素（Bt朋、正常値2伽g／dl以下）を測定し、神経内分泌検査として脳性ナトリウムペプ
チド（BNP、正常値20pg／ml以下）を測定した。これらの測定は同一検体にて測定した。心機能検査として心エコーー192−

FISH法によるシナストロフィン遺伝子欠失保因者解析（第三報）
The detectio110fIRD earrier with exonTSPeCific FISH probes．
［Develop貯nt andvalidation：reFX）rtⅢ】

分担研究者：石川 幸辰
国立病院機構八雲病院 小児科
共同研究者：＊玉垣誠、石川悠加、南良二＊細貝昇、＊山森俊治
国立病院機構八雲病院 小児科＊三菱化学ピーシーエル遺伝子検査部染色体グループ【緒言】
我々は、FISH法によるジストロフィン遺伝子（DYS）欠夫の測定系の構築を試み、欠失頻度の高いエクソンを認識するの切断点が含まれていたためにバンドサイズが小さくなったものと考えられ、欠失領域はexon56−62であることが判明した。
また、サザンプロット法でexon47−52の欠夫が確認されている症例においてFISH法でexon46，47，52，53の欠失解析を行ったところ、eXOn52が欠失、eXOn46，47，53が正常であった。サザンプロット法におけるHindⅢ断片領域やFISHプローブの領域解析の結果、FISHプローブ内に欠失領域の切断点が含まれていることが考えられた。eXOn47についてはその切断点にかからないようにプローブを作製し直したところ、当検体では欠矢という結果になった。
他のプローブについても同様な可能性が考えられたため、特に2個以上のエクソンを含むプローブの分割を試みた
ところ、eXOn3−4，81），20−21については分割しても解析に十分な強度のシグナルが得られ、単独解析が可能となった。
また、新規にexon5，6，7，10，11，14−15，56，57，60のプロー

プローブを作製し、これら領域において保因者の解析が可能であることを平成15年度本斑会議において報告した。

ブを作製し、保有プローブは42種類（promoter領域−

FISH法では、Chamberlain−Beggsのプライマーセットでカバーされていない領域（exon46，53等）また、サザンプロ
ット法でバンドサイズが小さい場合（exon45，35等）や複数エクソンのバンドが重なり区別しにくい領域（exon37／46等）の解析に特に有用である。欠失領域が大きく、複数エクソンが同時に欠失するような場合には、BAC
クローンのDNAをプローブとしたFISH法で欠失解析も可能である。今回、更にFISH用プローブの種類を増加させ、欠失頻度の高い領域（exon3−eXOn17、eXOn45−eXOn55）
については、全て欠失解析できるようにした。またFISH
法とサザンプロット法で結果の違いが生じる例もあり、プローブ領域の見直しや2個以上のエクソンを含むプロー
ブで分割可能なものについて検討を行った。

，20，21，24−25，28−29，31−34，35−37，39−41，42，43，44，45，46【方法】
1．Long−aCCuratePCR（LA−PCR）により標的遺伝子領域を包括するDNA断片（約5−10kb）を用い、Nicktranslation
反応によりdigoxigenin−dUTP体で標識してプローブとした。
2．標的プローブ（緑色DXZlコントロールプローブを含む）と、スライドガラス上に展開した分裂像をそれぞれ熱変成し、至適条件下でハイブリダイズさせた。
3．標的遺伝子簡域にハイプリダイズしたプローブに赤色
蛍光抗体（anti−digoxigeninrhodamine）を反応させ、dual
color（赤／緑色）FISHを行ない、標的遺伝子領域の有無を解析した。

exonl，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14−15，16，17，18，19，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，60）となった。更に、以下の9種類のBACクローンDNAを用いたプローブを作製し、欠失領域が大きく複数エクソンが同時に欠失するような場合の欠失確認も可能となった。使用クローン及び含有エクソン：［1145L23（ex3−9），37A12（exl0−16），
1147016（ex17−29），556H16（ex39−44），639D23（ex42−44），60
7K23（ex45−47），662G16（ex48−51），343A3（ex52−54），122N14（ex54−56）］【考察】
現在保有しているFISHプローブは42種類で、eXOn57までの約9略のエクソンをカバーしているが、当施設におけるサザンプロット法の検歴からも、ほとんどの場合において保因者解析可能であると考えられる。合わせて、欠失領域が大きく複数エクソンが同時に欠失するような場合においては、BACクローンを用いたFISHを実施できる体制
もでき、発端者の欠失領域に対応した保因者解析が可能となった。エクソンごとのプローブについては、今後更に、プローブサイズの縮小やプローブの分割等の検討が必要
である。
【文献】
［DNA断片を用いたFISH法］
Pinkel D，Straume T，GrayJW：Cytogenetic analysis
using quantitative，highーSenSitivity fluorescencehybridizationProc．Natl．Acad．Sci．USA83，【結果】
サザンプロット法で、解析の結果exon55−62の欠矢が疑われた症例で、eXOn55の位置にバンドは検出されなかったものの、サイズが異なる位置にジャンクションバンドが確認された。そこで、FISH法でexon55の欠失解析を行ったところ、シグナルは正常であった。その結果、ジャンクションバンドはL eXOn55を含むHindⅢ断片内に欠失領域−193−2934−2938（1986）
MorishimaY，AriyamaT，YamanishiK，etal：Chromosomal
loci of50human keratinocyte cDNAs assignedby
fluorescencein situ hybridization．Genomics28，
273−279（1995）

筋強直性ジストロフィーの主要症状累積出現率調査
本吉慶史1），川井 充2），木村 隆3），小林 顕4），
土屋一郎5），久留 聡6），大矢 寧7）
1）国立病院機構 下志津病院，2）同 東埼玉病院，3）
同 道北病院，4）同 あきた病院，5）同 箱根病院，
6）同 鈴鹿病院，7）国立精神・神経センター武蔵病院
緒言
筋強直性ジストロフィーでは，糖尿病など教科書的な合併症の他に，呼吸機能異常や垂下障害，心伝導障害，腫瘍を伴いやすく，主たる死因ともなっているが，本症では個体差が大きいため，標準的な経過観察や合併症管理のガイドラインがない．
本症は第19染色体長腕に遺伝子座をもつミオト
ニンプロテインキナーゼ遺伝子の非翻訳領域に存在する三塩基（CTG）反復配列の延長によってひきおこされる．発症年齢や進行の速さ，重症度はこの反復回数（以下CTG反復回数）によって大きく規定され，通常は「成人型」として思春期以降にミオトニアで発症するが，1500回以上に延長すると生下時から発症して精神発達遅滞を伴う「先天性」がみられる様になる．これと同様に，他の合併症もCTG反復回数の階層別に特徴を有する可能性がある．
日的
筋強直性ジストロフィーの主要症状の累積出現率
を生存分析の手法で求め，先天性と成人型，CTG反復回数など階層別の差異を明らかにし，本症の標準的医療の一助とする．
対象と方法
当院ならびに共同研究施設で診療中の筋強直性ジストロフィー患者を対象として，通しや生命予後に関与する主要症状の出現年齢と治療開始年齢，CTG
反復回数を診療録に基づき後方視的に調査した．症
例数は，2003年度調査では男性80名，女性47名，2004年度は男性17名，女性13名である．
出現年齢の調査項目は，家族歴，婚姻歴，CTG反復回数，上肢・下肢の運動機能，禿頭や白内障，糖尿病など頻度の高い合併症，嘩下障害・呼吸障害，
心伝導障害や心不全，腫瘍など生命予後に関わる合併症であるが，初診時に既に発症するなど出現年齢が確定できない場合には，症状を確認した時点での年齢を記載することにした．治療開始年齢について
は，嘩下障害や呼吸不全，糖尿病，心不全に対する，
経鼻胃管や胃療造設などの処置，人工呼吸器やペー
スメーカー，糖尿病薬や抗不整脈薬など治療が蘭始された年齢を入力することにした．CTG反復回数を調べていない成人患者については，文書で説明し同意が得られれば遺伝子検査を行った．
調査方法としては，2003年度はファイルメーカー
Proで作成した調査表を共同研究者に配布し，各施設で匿名化した後に回収したが，ファイル形式でのデータの受け渡しでは既登録データの修正の際に誤りを生じやすい．そこで2004年度は，本研究班のホームページを運用するサーバ上で，2002年度に設計した診療情報データベースシステムを稼動させ，登録症例の修正や更新，新規の症例登録を登録者自身がWeb上で行なえるようにした．調査項目について
は，呼吸・心機能項目を詳細化し，腫瘍など複数回生じうる項目については時系列で記録できる様に改めた．
解析対象となる年齢項目は60項目以上に及び，今後もデータが随時更新されることを考慮すると，既存の統計ソフトを用いて個々の項目の解析を行うのでは実用とならない．そこで，登録データを一括して統計処理するWebアプリケーションを作成し，先天性・成人型，性別などの名称変数，CTG反復回数などの数値変数により対象を階層化して，基礎統計量の他，Kaplan−Meier法による生存分析，LogRank
法によるオッズ比算出を行える様にした．また指定した累積出現率に達する年齢の順に，症状項目をリストアップする機能を持たせた．このWebアプリケーションにより，成人型に対する先天性のオッズ比を検定し，成人型のCTG反復回数の多い群と少ない群についても同様の方法で検討した．
URL：http：〟www．pmdrinshojp／mydstau

結果
2005年1月迄の登録は，先天性20例，成人型125
例，不明12例の計157例である．このうちCTG反復
回数の記載のあるものは先天性16例（男9，女7例，
CTG反復回数平均2053±1172回，中央値1800），成人型96例（男61，女35例，CTG反復回数平均1370±1183回，中央値1100）であり，成人型の階層分け
はCTG反復回数の中央値1100を境に行った．
重工：先天性の死亡は13例で死亡年齢は45．9±
13．3歳，死因は呼吸器感染症4例，突然死，呼吸不全2例，悪性腫瘍，心不全，窒息が各1例，不明2例であった．成人型の死亡は46例で死亡年齢56．3±6．6歳，死因は呼吸器感染症10例，呼吸不全9例，突然死8例，悪性腫瘍4例，心不全，窒息が各2例，その他4例，不明4例であった．
成人型に対する先天性のオッズ比は5．8でpく0．001であった．また成人型のうちCTG反復回数1100回以上の群は未満の群に対し，オッズ比2．4，p＝0．028であった．
合併症：筋症状を除く主要症状は頻度順に，先天性−194−

では高CO2，嘆下困難，構語困難，低02，白内障，
成人型では高CO2，低02，白内障，構語困難，嘩下
困難が4割以上にみられた．成人型に対する先天性のオッズ比は少数の例外を除いて1以上であり，p値は，酸革吸入，嘩下困難，高CO2血症，低02血症，
歩行困艶白内障，気管切開人工呼吸，窒息がく0．001，
下肢機能低下，AVブロック，ミオトニアがく0．005，
開BB，離歯がく0．01，構語困難，気管切開がく0．02，
下肢機能最高，上肢機能最高，発症，イレウス，LBBB，
居眠りがく0．05であった．逆に成人型125例中42例，先天性20例中5例とアウトカムの多い高脂血症
はp値が0．22，同様に36例・5例の糖尿病は0．22，
25例・4例の難聴は0．37，23例・3例の低Igは0．48であった．
成人型の二群間でも同様に，汀G反復回数1100回以上の群の未満の群に対するオッズ比の殆どが1以上で，p値は下肢機能最高が〈0．001，繭歯，上肢機能最高，低02血症が〈0．005，高CO2血症と利尿剤が〈0．05であった．逆にアウトカムの多いものでは，
ミオトニア，上肢機能低下，白内障，嘩下困難，高脂血症，低Ig，難聴，胃管などでp値が0．5以上であった．
主要症状累積出現率：筋症状以外の主要症状の累積出現率が0．2となる平均年齢を，先天性の全20例，成人型の全125例について求め，成人型はさらにmG
反復回数1100回以上の51例と，1100回未満の45例に分けて検討した結果を表1に示す．

は調査方法が後方視的で，症状を最初に確認した時点の年齢を記載したためである．その意味で，享年と治療開始年齢はほぼ確実な年齢項目であるが，合併症の出現年齢はそれ以前と考えねばならない．
先天性，成人型とも呼吸障害や嘩下困難，AVブロ
ックが享年より早く，呼吸管理や胃管，不整脈や心不全治療など医学的介入の開始がいづれも享年以降であることは，これら合併症を早期に把握し医学的介入を行えば本症の生命予後を改善しうる可能性を示唆している．今回の結果からは，先天性では20歳
代で嘆下困難，30歳代で呼吸障害や心伝導障害が出現し，成人型ではこれらが40代で発症することに留意して，経過観察を行うべきと考えられる．
表1 累積出現率が20％を超える年齢
先 天性
CTG

全休

全体

＜ 1 10 0≧ 11 0 0

N

20

125

45

51

構 語 障碍

26

42

40

42

高 CO2 血症

36

47

47

46

囁 下 困難

27

49

48

46

高脂 血 症

43

49

47

48

低 0 2 血症

47

36

50

50

。尿 病

45

50

56 ■

Ⅴブ ロ ック

39

52 ■

54

48

居眠 り

51

52

59

49

享年

42

54

59

52

58

47

58

59

59

61

低 Ig

考察
筋ジス福永班の患者データベースによると，本症の死亡年齢は55歳，死因は呼吸不全，呼吸器感染症，心障害，悪性腫瘍である．今回の調査でも死亡年齢
は先天性で平均46歳，成人型で56歳であり，両者とも呼吸障害，呼吸器感染症の原因となる嘆下障害が4割以上にみられ，ほぼ同様の結果となった．
先天性が成人型に対して，死亡，囁下障害，低02血症などのオッズ比が有意に高く，同様に成人型ではmG反復回数の多い群が少ない群に対し，死亡や呼吸異常のオッズ比が高かったことは，本症の発症
年齢や進行の速さ，重症度がmG反復回数の多寡により規定されていることを裏付けるものである．先天性でオッズ比の高い嘆下障害が，成人型の2群間でp値が高いのは，先天性における嘩下障害の発症
機転が筋緊張低下など先天性の筋症状の特徴に由来するためと思われ，呼吸障害についても同様の機序が考えられる．
主要症状の累積出現率が0，2を超える年齢では，成人型が先天性より，或は成人型のmG反復回数の少ない群が多い群より早い項目がみられるが，これ

−195−

成 人型

胃管

58

ⅠⅤ
T 工Ⅴ
気管切開

59
54

61

60

62

46

62

60

62

63

60

63

63

66

高脂 血症 治 療
口尿 病 治 療
酸 素 吸入

64

51

46

64

52

0− ス メ ー カ ー

51

64

64

り尿 剤

58

64

62

徐脈

64

60

窒息

46

66

PV C
抗 不整脈 剤

54

67

58

67

R BB B

41

69

64

72

60

fA F
LB B B

52

強心剤

58

66￣

54
67 、

62

筋症状を除いて．成人型全体での年齢の昇順に表示
空欄は累積出現率が20％に到らない項目である

「筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニュ
アル」作成
分担研究者：安東 範明
国立病院機構西奈良病院神経内科
共同研究者： ＊川井 充，＊高相晶士，＊＊＊小林 顕＊国立病院機構東埼玉病院神経内科，＊国立病院機構千葉東病院整形外科，＊＊国立病院機構あきた病院療育指導料
はじめに
平成14年度には、全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等を対象に、脊柱側琴のマネージメントの現状調査をおこなった。側琴未発生例に対し予防のための理学療法を施行しているのは70％。施行していない施設の主たる理由は、理学療法士の人員不足だった。手術については、自施設で施行可能な施設は、筋ジス専門病棟を持たない千葉東病院を加えると6施設で、整形外科が無く不可能9施設。整形外科は有るが不可能6施設だった。そして、現実に定常的に手術を行っているのは千葉東病院1施設のみだった。整形外科があっても不可能な理由の主なものは、整形外科医の数の不足、整形外科医が脊柱専門でない、手術室などの未整備、リスクが高すぎるから、だった。今は不可能だが、将来可能になると答えた施設は無かった。過去に実際に手術症例を経験した施設は15％で、その内、自施設で行い得たのはわずか1施設だった。施行経験のない施設85％に及んだ。側琴の保存的治療について、何らかの対策を行っているのは、85％だった。意見としては、「手術も考慮したいが、自施設では不可能だし紹介先も無い。」「紹介に必要とされる情報が具体的にわからない」「手術以外の標準的な予防法や治療法が解らないし、施行しても無駄だと認識している。」などだった。さらに、脊柱変形マネージメントに対する施設ごとの取り組み具合が、主治医などの担当者の交代によって変化してしまうとする指摘もあった。
このように脊柱変形のマネージメントの現状は、地域によって、また、施設によって大きな差が存在した。標準的な脊柱変形マネージメントマニュアルの必要性が示唆された。今回、我々は筋ジストロフィーの脊柱変形マネージメ
ントマニュアルの作成を行った。
対象と方法
読者として想定された対象は、全国国立病院機構等の筋ジストロフィー担当施設に勤務している医師、看護師、理学療法士、作業療法士などである。これら担当者が、脊柱変形の諸問題に対応するとき参考にできるハンディーなマニュアルの作成を考えた。
マニュアルの企画・編集をプロジェクトリーダーの安東が行い、各章の執筆を脊柱側琴プロジェクトの川井、高相、小林、安東が分担して担当した。
結果と考察
脊柱変形のケアーは筋ジストロアイ「治療担当者と患者本人、そして患者家族の共同作業となる。患者や家族に脊柱変形マネージメントの重要性を説明し、十分理解してもら必要がある。第1章に「脊柱変形マネージメントの重要性」についての章を設けた。そして、担当者は、本邦の脊柱変形マネージメントの現状を知り、何が行われているのか、何が可能なのかを把握する必要がある。第2章はこれらの現状について述べた。第3章から第5章は脊柱変形矯
正手術について述べられた部分である。まず第3章では脊柱の構造と筋ジストロフィーにおける脊柱変形の評価法が詳説された。提示された「筋ジストロフィーの脊柱変形調査票」は整形外科医へ手術を依頼するときに紹介状に添える情報として大いに役立つものと考えられる。第4章では、実際に手術を行っている整形外科医の立場から、手術適応と手術紹介の注意点、手術方法の実際と術後の注意点について記載された。今後、手術を行う予定の整形外科医
はもちろん、手術目的で患者を紹介する前に一読すると良いと考えられる。第5章では、実際に手術を受けた患者と家族の満足度について記載された。高い満足度は今後の手術普及の必要性を示すものだと思う。第6章では脊柱側琴手術と呼吸機能の関係について述べられた。手術は呼吸機能悪化の進行を止めるものではないが、気遣狭窄を改善し気管無名動脈癌などの合併症を防ぐことなどで呼吸機能改善に寄与する事などが述べられた。また、呼吸機能からみた手術選択の基準について重要な記載がされた。最終第7章では、手術を行い得ない場合の保存的治療について述べられた。現状では今後も手術を行うのが困難な地域が多いと考えられる。手術が難しい場合でもあきらめて放置す
るのではなく可能な手段は尽くすべきであり保存的治療の必要性は高いと思う。またこの章では、早期からの脊柱変形予防の重要性についても記載された。
結果として、完成したマニュアルは以下の構成となった。

（1）題名筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニュア
ル（2）章立て第1章．脊柱側考マネージメントの重要性Ul併）第2章．本邦における脊柱変形マネージメントの現状について（安東）
第3章．脊柱の構造と筋ジストロフィーの脊柱変形の診断と評価（小林）第4章．筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的療法 一紹介から手術、そして術後のケアまで−（高相）
第5章．脊柱変形矯正手術の満足度について（安東）第6章．脊柱側琴手術と呼吸機能についてUll井）第7章．脊柱変形の保存的治療について（安東）（3）想定した読者
全国国立病院機構等の筋ジストロフィー担当施設において勤務している医師、看護師、理学療法士、作業療法士など（4）体裁
B5判2段組 75克使用文字は13級および12級を使用した。
筋ジストロフィー研究班が作成した脊柱変形のマネー
ジメントマニュアルはこれが初めてである。本マニュアル
は最初の骨組みを提供したと考えられる。今後、順次追加や改訂がなされ充実していくことが望まれる。
ー196−

に腹痛を認めた。適宜ブスコパン（R）の投与を行い、痔

Duchenne型筋ジストロフィーの消化管障害の検討

痛をしのいでいたが、主訴から3日後、腹部CTにて腸管分担研究者： 安東 範明
国立病院機構西奈良病院神経内科のイレウス像と腹水を認めたため、近医消化器外科紹介となった。
処置；緊急大腸ファイバーでは明らかな狭窄と、器質的な共同研究者：井ノ上 博也

病変を認めず。ネラトンカテーテルにて脱気を施行した。

国立病院機構西奈良病院神経内科

翌日夕より泥状便と排ガスを認め、腹痛も軽減した。転院後約1週間で3分粥の経口摂取開始となる。また転院4日後に施行した注腸造影では明らかな狭窄や、結腸の走行異現在、当院で入院中の17名のDMDにおいて、4名で強常は認められず、以上より機能的イレウスと診断された。

度の鼓腸やイレウスなどの消化管障害の既往が認められた。4名の特徴としては、

現在、当院では4名で強度の鼓腸やイレクスの既往が認め

1）排便は毎日あるにもかかわらず、強度の腹痛などのイられたが、DMDでは呼吸不全や心不全の合併はよく知ら

レウス様症状をきたした。

れているが、消化管機能障害の実態把握は不十分と思われ

2）イレウス症状のときには腸管揺動運動の克進を認めた。

る。実際呈示した例も含めて消化管のトラブルをかかえる

3）経管栄養をしている患者ほどイレクスや鼓腸をきたし症例は存在する云DMDにおいて、腹部膨満や、鼓腸、イやすい印象がある。

レウスが起こりうる原因として、

4）4例ともNIPPVをしている。

1）長期臥床による腸管揺動運動の低下などである。当院では入院患者ほぼ全例で酸化マグネシ

2）胸郭や脊柱の変形による体幹の体積の減少

ウム製剤を処方している。それに加えて、特に腹部の症状

3）NIPPVによる消化管への空気の送り込みを訴える患者にはパントテン酸やアリナミンF（R）、ガ

4）腸管（平滑筋）自体の変性

スコン（R）、ガスモチン（R）などを処方している。ま5）腸間膜動脈の変形、狭窄による腸管の虚血

た、適宜グリセリン浣腸や、用手圧迫、直腸からの脱気、

6）腹圧の弱さ

温電法などを組み合わせて、便秘のないようにしている。

などが可能性として考えられる。原因は一つでなく複数の症例の中には過敏性腸症候群を思わせる例もあり、抗不安要因がからみあっておこると思われる。また、排便は毎日薬の投与で腹痛が軽快した。

あるにもかかわらず、イレウス症状をきたした例も認められるといったような普通のイレウスと違った印象をうける感がある。さらに、投薬内容もまちまちで統一された見重症化した消化管イレウスの代表的症例を示す。

症例；27歳 男性

解が存在しない。しかし臨床の場において難渋する症例も主訴；腹痛見受けられる。

現病歴；3ケ月検診で肝機能障害を疑われた。2歳時に体そこで、消化管運動機能障害の頻度、その臨床的特徴、原の動きが悪いことに気づき、10歳時に歩行困難となり、因や病態、対策や治療について全国的に多くの症例で検討

当院に紹介された。その後、13歳時に当院へ入院し、療していく必要があると思われる。

養生活となった。21歳時にPc02が60を超えたため
NIPPVの導入となっていた。食事も徐々に嚇下困難が進み、全粥・軟きざみと、濃厚流動の併用を行っていた。
27歳時に強度の腹痛を訴えた。
現症；座位保持は不可。ベッドでの生活が主体である。腹部所見はsoftであるが、全体的に圧痛を認める。筋性防御なし。体温56．3℃。体重25kg
経過；胃部痺痛と、腹部膨満に対し、経鼻的にチューブを挿入し、絶食とし、持続点滴とした。徐々に腹痛も強く認めるようになり、ペンタジン（R）筋注施行した。このときは一旦痔痛は治まった。その後、腸管の揺動運動とともー197−

CarVedilolを用いた多施設臨床研究

与群21．5＋／−16．3％、円が投与群11．0十／−4．3％、非投与群」）aSeline解析−

11．2＋／J9．7％、BNPが投与群150．7十／−227．6pg／ml、非投与群22．8＋／巧．7pg／mlでいずれも有意差を認めなかった。

分担研究者：松村 剛

プロジェクト2は投与群4名、非投与群7名。平均年齢

国立病院機構刀根山病院神経内科

は投与群22．2＋／−2．9歳、非投与群24．7＋／−7．2歳で有意差無し。運動機能は投与群全員が移動能力無し、非投与群は共同研究者：＊田村拓久，＊菊池泰樹

1名のみ移動可能であった。呼吸管理は、投与群は呼吸補＊国立病院機構長崎神経医療センター内科

助無しが1名、有りが3名、非投与群は呼吸補助無し3＊長崎大学医学部保健学科

名、有り4名で運動機能・呼吸機能とも両群に有意差はな
かった。心機能はmRが投与群42．5＋／−8．7％、非投与群
444＋／絹．為、LVEFが投与群56．2＋／−8．鍋、非投与群【目的】

39．2＋／−6．7％、FS が投与群28．8＋／−5．0％、非投与群

川井班においては、Dhの心不全におけるβ遮断薬の治療

20．0＋／−5．5％、BNPが投与群7．3＋／−6．9pg／ml、非投与群

効果に対するevidenceを得る目的でCarvedilolを用いた

10．0＋／−10．9pg／mlでいずれも有意差を認めなかった。

多施設研究を計画し、2003年より症例登録を開始してい治療成績については、まだデータが少なく統吉博的解析る。現在までに26名の登録を得ており、これらの登録症は行えていない。心事故は4例で報告されており、プロジ

例についてbaseline角折を行った。

ェクト1で2名が死亡（いずれも投与群）、β遮断薬導入不能により脱落1名、プロジェクト2の1名（非投与群）で心【対象】

房粗動のためカテーテルアブレーションを実施した。

現在までに本プロジェクトに登録されたDm症例26名（プロジェクト1：13名、プロジェクト2：11名、プロジ【考察】ェクト3：2名）。ただしプロジェクト3の登録数は2名で、登録症例のほとんどが、β遮断薬服用の是非を自己選択

いずれも投与群であるため統計学的検討は行わなかった。

しており、プロジェクト1、2ともに投与群、非投与群の症例数は不均等となっている。プロジェクト1では非投与【方法】

群が高齢で、運動機能や呼吸機能についても重症度が高い

プロジェクト1、2について投与群・非投与群における、傾向が見られたが、心機能には有意差はなかった。プロジ

baselineでの年齢、運動機能、呼吸機能、心機能（CTR，LVEF，

ェクト2ではいずれも有意差を認めなかった。しかし、現FS，BW）を統計学的に比較検討した。登録症例数が少ない

在の登録数では、有意な治療効果の比較検討を行うことはため、運動機能は移動能力有り（歩行可能、車椅子操作可

困難で、今後さらに班員の皆様の御協力を仰いで症例数の能、アシスト付き車椅子操作可能、四つ這い可能、いざり蓄積を図るとともに，個々の症例についての臨床経過を詳可能）と移動能力無し（座位保持可能、リクライニング座位

細に検討していくことが必要である。

可能、臥床生活）の2群、呼吸機能は呼吸補助無し（呼吸管理無し、酸素のみ使用）と呼吸補助有り（NIV、TIV）の2群に分けて検討した。運動機能の項目に複数チェックがある
場合は最も高いレベルを用いた。有意差の検定はMann一仙itney s testを用い、pく0．05を有意とした。
【結果】
プロジェクト1は投与群10名、非投与群3名。平均年齢は投与群22．2＋／−2．9歳、非投与群30．7＋／一8．1歳で非投与群が有意に高かった。運動機能は投与群で移動可能3
名、不能7名、非投与群は全員が移動不能であったが、有意差はなかった。呼吸管理は投与群は呼吸補助無しが4名、有りが6名、非投与群は全員が呼吸補助を受けていたが有意差はなかった。心機能はmRが投与群53．0＋／巧．8％、非投与群35．0％（n：1）、LVEFが投与群25．3＋／−12．0％、非投−198−

筋強直性ジストロフィー患者における動脈硬化性病変
一頚部血管超音波法による検討−な病変を5例に認めた。脳主幹動脈の閉塞性病変は認めな
かった。
【考察】

分担研究者：松村 剛

htyD群のmaxIh汀の肥厚は、動脈硬化性の合併症や年齢

国立病院機構刀根山病院神経内科の影響が考えられた。Ih汀が1．1m以上の病的肥厚を呈した症例やプラークを認めた症例は、脳血管障害などの動脈共同研究者： 田中尚，斎藤利雄，猪山昭徳，宮下典子，

硬化性疾患のリスクがあると考えられた。

藤川亮，藤村晴俊，神野進

従来hIyDのh択Ⅰ所見として、脳室周囲や皮質下のびまん

国立病院機構刀根山病院神経内科

性の白質病変などが指摘されているが、変性によるものか
虚血によるものかどうかなどその病態は明らかではない。
今回の検討では、T2imageでのspottyな病変に着目した【目的】

が、これらは小梗塞や虚血性病変の可能性も考えられた。

筋強直性ジストロフィー（htyD）は、糖尿病や高脂血症な

MyDにおける動脈硬化性合併症の予防や評価のためにどを合併し、動脈硬化性疾患のリスクがあると考えられる

は、リスクファクターの管理を行い、頚部血管超音波検査が十分検討されていない。今回、頚部血管超音波法およびや頭部肥Ⅰ検査などによるフォローアップも重要である

頭部膿Ⅰにて動脈硬化性病変を検討した。

と考えられた。

【対象】

【結語】

脳血管障害、虚血性L、疾患の既往のないMyDlO例（男4町Dでは、頚動脈のIh汀肥厚やプラーク、狭窄を認め、名，女6名，50．0±5．5歳）と健常者18名（男9名，女9動脈硬化性疾患のリスクがある。今後補助呼吸療法などに

名，33．2±7．6歳）。

よる平均寿命の延長とともに、動脈硬化性疾患のリスク管【方法】

理とその評価が重要である。

MyD群の糖尿病（FBS126mg／dl以上）、高脂血症（総コレス
テロール220mg／dl以上もしくは中性脂肪150以上）、肥満（BltI25以上）、不整脈の有無を検討した。超音波機器は
sonositeを使用し、7．5MHzのリニアプローブにより、総頚動脈（CCA）、内頚動脈（ICA）を括出し、CCAfarwa11の最大内申膜厚（maxIhrr）およびCCA、椎骨動脈（VA）の血流速度を測定した。Ⅰ九rrは、1．1nm以上を肥厚とした。Plaqueは、Ih汀1．1m以上の隆起性病変とした。また、CCAの拡張
末期血流速度の左右比（甲ratio）を算出し、1．4以上を遠位部の高度狭窄病変の疑いとした。
0．5Teslaのh択Ⅰ装置を用いたTl、T2強調画像から脳器質性病変を評価し、flowvoidの有無で主幹動脈の閉塞性病変を判定した。T2強調画像で高信号を示す、長径1．5cm
以下のspottyな病変とdiffuseな自質病変を評価した。
【結果】
htyDでは、糖尿病を6例、高脂質血症を8例、肥満を7例で認めた。心房細動を有した症例はなかった。MyDのmaxIMTは、1．06±0．16（m）で、健常者の0．68±0．11より有意に月凹享していた（pく0．01）。maXIh汀が1．1m以上の病的肥厚を示したのは7例、10血管であった。分岐部、ICAにプラークを認めたのは7血管で、このうち1血管は
低輝度プラークを有する約50％狭窄であった。CCAの拡張
末期血流速度の左右差（1．4以上）は認めず、VAの血流は順行性であった。膿Ⅰでは、diffuseな病変を8例、SpOtty−199−

筋強直性ジストロフィー（MD）における3D−SSPとSEEの検討【結果】
全般的な血流低下傾向があり、有意に血流低下している

分担研究者： 木村 隆

脳回が多く認められた。祝床、梁下野では保たれる傾向が国立病院機構道北病院あった。左視床（全例で血流低下なし）と各脳回のWilcoxon符号順位検定について、前頭葉では左右上前頭共同研究者：藤原和彦

回・左右中前頭回・左下前頭回・左右内側前頭回・左右中

国立病院機構道北病院

心前回でPく0．001、着下前頭回・左右傍中心小葉でP〈0．01、
左眼窟回・右直回でPく0．05の差を認めた。頭頂葉では全ての脳回でP〈0．001またはP〈0．01の差を認めた。側頭葉【目的】

では左右上側頭回・左右中側頭回・左右下側頭回でhOは筋病変のみならず全身的な異常を伴うことが知らPく0．001の差を認めた。後頭葉では右上後頭回・左右中後

れている。中枢神経病変も知られているが局所脳血流の評

頭回・左下後頭回・左右楔部・右紡錘状回でPく0．001、左価は十分行われていない。今回脳血流シンチグラフデータ

紡錘状回でP〈0．01、左上後頭回・左下後頭回・左舌状回を三次元統計処理プログラムで定量的に解析した。

でP値＜0．05の差を認めた。

【対象】

MDに特異的な特異的な血流低下部位は認めなかった。

当院入院中のhD患者27名（男性14名、女性13名）で先天性hmとhOの比較では大きな差は認めなかった。

平均年齢は52．2±8．6歳。

【考察】

【方法】

畑の脳血流については、133xeと99町C一mm0を用いた

脳血流SPECT検査は123I−Ⅰ肝を用い、画像データを3

SPECT study（Changet al．ArchNeurol−Vo150，1993）や

D−SSP処理し、さらにSEEで定量的に解析し，Leve13の解PETstudy（Mielke et al．Psychiatry ResearCh：Neuro−

析結果に対しては左祝床（全例で血流低下なし）と各脳回

imaging，1993）の報告がある。前者では、正常群と比較しについてWilcoxon符号順位検定を行い評価した。

丸竹の脳血流が著明に低下し、側頭葉・前頭葉での低下が3D−SSP（Threedimensional stereotactic surface

強いと報告され、後者でも皮質及び皮質下のグルコース代

projection）は対象データを正常データベースと比較し血謝が全般的に低下していることが示された。今回の我々の流低下部位を評価する統計処理法である。指標のZ−SCOre

方法でも、同様な結果が得られ、3D−SSPとSSEは汎用性

は（正常平均一症例データ）÷正常標準偏差を意味し、があり、脳血流評価の上で簡便で有用な方法と考えられた。

Z−SCOre2の低下とは集積が標準偏差×2の低下に相当する。

【結論】

この分布が色分けして脳表面に図示される。ソフトウエア

hDの脳血流を3DrSSPとSSEで検討した。MDでは全般的は日本メジフィジックス社のiSSP forCBFSPECT（ver．3）な血流低下が特徴と考えられた。3DTSSPとSSEは汎用性を用いた。（正常コントロールは成田記念病院のデータベがあり、簡便で有用な方法と考えられた。

ースを使用）
SEE（Stereotactic extraction estimation）は、3D−SSP
で行った各脳座標データ1つ1つについて、解剖学的位置を確認し、異常座標のみを抽出・解析する統計処理法である。
脳表の関心領域内で血流低下した座標の割合（extent
ratio）を％表示し脳領域ごとの血流低下の程度を評価する。ソフトウエアは日本メジフィジックス社medi＋SEEを用い、解析は1eve12（脳葉レベル）及び1eve13（脳回レベル）で、Z−SCOre〉2となる低下部位を対象として行った。
Leve13の結果に対して、左祝床（全例で血流低下なし）と各脳回についてWilcoxen符号順位検定を行い、P値＜0．05，＜0．01、＜0．001で評価した。
また先天性Ⅶ）と考えられた8名と他の19名について群間比較を行った。

−200−

経管栄養下神経・筋疾患患者における栄養状態に関する検討

馳（g／dl）：11．8±0．4、12．6±0．4、12．2±0．4、TP（g／dl）：6．8±0．1＊、6．6±0．3＊、5．8±0．1＊、Alb（g／dl）：

分担研究者：

小山慶信

3．6±0．1＊＊、3．3±0．1＊、3．6±0．1林、鮎（mg／dl）：98．8

国立病院機構青森病院 神経内科

±7．6、133．2±38．0、111．0±9．0、IRI（〃U／ml）：16．19±6．13、20．41±10．40、29．89±9．0、T．Cho（mg／dl）：172．8

共同研究者：高田博仁，今清覚±11．1、183．8±24．0、197．7±9．3、TG（喝／dl）：153．2±

国立病院機構青森病院 神経内科

23．2、245．8±125．0、145．4±15．9、fDL−｛（mg／dl）：40．5±2．6、38．2±7．2、50．7±2．6、GOT（IU／1）：21．8±2．9＊料、
39．0±6．9＊＊、31．0±2．6、m（IU／1）：21．0±4．3、43．2【目的】筋強直性ジストロフィー（町D）や筋萎縮性側索±9．0、34．8±5．3、γぺTP（IU／1）：53．9±8．2、332．2±

硬化症（鳳S）などの神経・筋疾患患者の人工呼吸器装着・

181．9、283．7±79．5、Fe（FLg／dl）：58．5±6．0、63．0±10．0、

経管栄養状態下での適切な必要エネルギー量に関する報75．0±5．0、Cu（LLg／dl）：134．0±5．4、113．6±8，9、119．0

告は少ない。とくにMyDでは内分泌・代謝異常や内臓脂肪±5．0、Zn（FLg／dl）：74．8±2．0、69．0±3．2、81．0±3．6、蓄積が指摘されており身体状況に見合った栄養カロリー

VitB12（pg／ml）：1013．8±88．6＊＊＊、842．0±190．8、500．4を投与することが重要と考えられる。今回我々は人工呼吸±67．3＊＊＊＊、VitBl（ng／ml）：159．2±106．9、50．8±4．5、器装着・経管栄養状態下のhtyD患者の適切な必要エネルギ

42．2±10．3、BMI：18．4±0．8＊＊＊、18．3±0．5、22．6±

ー量および経管栄養上の問題点を明らかにする目的で

0．8＊＊＊、投与カロリー（cal）：1104±48．9＊、930±141．1＊、

lt沌およびAu患者の栄養状態を比較検討した。

1660±30．6＊、Cal／m2：444．6±17．2、355．0±55．4、670．7【方法】当科入院中の鳳S患者13名、町D患者28名を対±19．9

象とし以下の3群に分類した。Au群：気管切開下24時間＊p〈0．01，AIJSandTrMyDvsN−MyD、＊pく0．05，ALSandN−MyD

人工呼吸器を装着し経管栄養の鳳S患者13例（男7例，

VS T十九lyD、＊＊p〈0．05，Au vs T−MyD、＊＊＊pく0．01，Al，S vs

女6例）、年齢67．9±2．7歳、羅病期間5．7±0．7年。T−町D

N−MyD

群：気管切開下24時間人工呼吸器を装着し経管栄養のII．ALS群、T−MyD群、N−MyD群において内蔵脂肪蓄積あ

hIyD患者5例（男3例，女2例）、年齢62．6±1．7歳、羅病り群はそれぞれ5名（38％）、4名（8鴫）、14名（60％）で有意

期間14．8±4．9年。N−hIyD群：人工呼吸器未装着または鼻差をみとめなかったがMyDで高い割合であった。各評価項

マスクによる人工呼吸を施行し経口摂取しているhIyD患目に関しては有意ではなかったがトランスアミナーゼと者23例（男15例、女8例）、年齢50．5±1．7歳、躍病期

γ1訂PがALSlOO＋群に比LTⅧyDlOO＋群とN−MyDlOO十群で間19．8±1．8年。評価項目として腹部口で内臓脂肪面積、高い傾向がみられた。

採血でヘモグロビン（馳）、血清総蛋白（TP）、アルブミン【考察】htyD群でのトランスアミナーゼの上昇はミオトニ（Alb）、総コレステロール（T．Cho）、中性脂肪（TG）、fDL

アに対して投与されている薬剤や他の合併症に対して投コレステロール（mL一℃）、血糖（防）、インスリン（IRI）、

与されている薬剤による薬剤性肝障害によるもの、内臓脂血清トランスアミナーゼ（GOT，GPT）、γ−｛TP、血清鉄（Fe）、

肪蓄積の頻度が高いことから脂肪肝によるもの、あるいは銅（Cu）、亜鉛（Zn）、血清ビタミンB12（VitB12）、ビタ

両者の合併が考えられた。同程度の投与カロリーでも町D

ミンBl（VitBl）を測定、bodymassindex（BMI）、投与

では鳳Sに比し内臓脂肪蓄積をおこしやすいと考えられカロリー、投与カロリーを身長の2乗で除した補正投与カた。経管栄養の期間が長くなるにつれて内臓脂肪蓄積の頻ロリー（cal／戒）を算出した。Ⅰ．各群間で上記測定・算出

度が増加してゆくのか否か今後注意深く経過を追ってゆ結果を比較検討した。H．各群において内臓脂肪面積がく必要があると考えられた。

100cm2以上であった群を内臓脂肪蓄積あり群（100＋群）、【結論】同程度の投与カロリーでもMyDではAuに比し内内臓脂肪面積が100cm2未満をなし群（100一群）とし内臓

臓脂肪蓄積をおこしやすい傾向にあることが示された。

脂肪蓄積の有無により評価項目に差異があるかを比較検討した。比較検討はpost hoc test（Scheffe法）により施行、Pく0．05をもって有意と検定した。
【結果】Ⅰ．AIJS群、T−MyD群、N−MyD群の結果はそれぞれ以下のとおりであった。mean±SEで示す。内臓脂肪面積（cm2）：82．2±14．8、111．0±14．7、129．1±14．6、ー201−

筋強直性ジストロフィーにおける呼吸不全：
ソムノグラフイ一による検討

認められなかった（％VC：63．0±15．4vs．65．7±
23．4；hD群vs．対照群、mean±SD、以下同様）（TV：482・7±440．1cc vs．446．7±190．4cc）。

分担研究者：小山 慶信
国立病院機構青森病院 神経内科

htyD群における平均年齢（42．9±11．7歳）は、対照群のそれ（51．6±12．8歳）に比して、有意に低かった。
両群において、BMIの有意差は認められなかった（22．9±

共同研究者：高田博仁，今清覚

5．2vs．20．4±3．4）。

国立病院機構青森病院 神経内科

MyD群におけるPaO2値（78．8±13．2mmHg）は、対照群のそれ（94．1±10．9m劇g）に比して、有意に低値であった。また、MyD群におけるPaCO2値（49．1±3．9nndig）【目的】

は、対照群のそれ（40．3．±4．9m劇g）に比して、有意筋強直性ジストロフィー（恥D）における主要死因としてに高値であった。

呼吸不全が指摘されているが、呼吸不全を生じる機序につ

夜間応ato2値は、町D群（94．7±1．6％）において、対いては、呼吸機能検査で呼吸筋の筋力低下に関連した拘束照群（96．9±0．7％）に比し、有意に低かった。

性換気障害のパターンを呈する一方で、中枢性の呼吸障害

ⅦⅠも、MyD群（96．1±45．3）において、対照群（36．0±を示唆する報告もあり、種々の要因が関与するものとされ、

16．7）に比し、有意に高い値を示した。

未だ明らかにされていない。今回、我々は、睡眠時無呼吸

夜間ソムノグラフイーの結果では、両群におけるAI（26．6の有無や程度がhtyDの呼吸不全にどのように係わってい±18．0vs．33．9± 23．5）、m（207．4±140．9vs．

るのかを明らかにする目的で、ソムノグラフイーを用いて

252．1±180．1）、DA（25．3±13．4vs．27．9±11．4）

ItyDにおける呼吸障害の検討を行った。

に有意な差は認められなかった。また、肛SA（24．2±21．5【方法】

vs．17．0±16．9）も、hIyDでやや多い傾向を示したが、対象は、当院筋ジストロフィー病棟および神経難病病棟に両群の間で有意差は認められなかった。また、これらソム

入院中のhlyD患者18例（女性7例、男性11例）であり、ノグラフイーから得られた無呼吸に関するパラメーター

全例が夜間の非侵襲的経鼻間欧的陽圧式人工呼吸療法と血液ガス（PaO2、PaCO2）および呼吸機能検査の結果と（NIPPV）を施行しておらず、独歩乃至支持歩行可能か車の間には、有意な相関関係は認められなかった。

イス自走可能な状態にあった。対照群として、MyD群と同【考察】

程度の肺機能検査結果（パーセント肺活量；WC、一回換

MyDを他型の筋ジストロフィーと比較した際に、呼吸機能

気量；TV）を有する当院入院中で夜間NIPPVを施行してい検査に有意差がないにも係わらず、血液ガスに有意差が生ないMyD以外の進行性筋ジストロフィー患者17例（女性

じているということは、町Dにおける呼吸障害の決め手と3例、男性14例、肢帯型筋ジストロフィー・顔面肩甲上なっているのが、呼吸筋の筋力低下に基づくものではなく、腕型筋ジストロフィー）を設定した。両群の比較検討は、

化学受容器の感受性を含めた中枢性の因子であることをItann一mlitneyUtestにより施行、pく0．05以下を持って示唆している。さらに、ソムノグラフイーの結果で両群に有意と検定した。

おける無呼吸の因子には有意差がないことから、htyDにお両群に対して、／レーチン肺機能検査（％VC、TV等）、夜間

ける呼吸障害の主因は、無呼吸や呼吸パターンの統御、リ

ソムノグラフイー記録（Sleep TesterI1−200，Fukuda

ズムの乱れである可能性が低いことも示唆された。今回のDenshiCo．，Japan．）を施行し、夜間睡眠中の無呼吸の数

検討結果から、町Dにおける呼吸不全の大きな原因になっ（M）・無呼吸のタイプの分別（中枢型・閉塞型・混合型）・ているのは、呼吸筋の筋力低下でも中枢性の呼吸パターン

全無呼吸に対する中枢型無呼吸の割合紅SA）・平均無呼やリズムの異常でもなく、化学受容器を介して血中の高炭吸持続時間（DA）・平均経皮的測定血中酸素飽和度

酸ガス血症や低酸素血症を認知して反応する経路の何れ（msato2）・無呼吸指数（ApnoeaIndex；AI、1時間あたかにおける障害であると考えられた。

りの無呼吸数）・川井らの夜間低酸素指数（ⅦⅠ）を測定、【結論】

早朝血液ガス検査（PaO2、PaCO2）を施行し、身長と体重

MyDは、肢帯型・顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに比しからBodyMassIndex（BMI）を算出した。

て、呼吸機能検査結果やソムノグラフイーの結果が同程度【結果】であっても、有意なPa02の低下・PaC02の増大・NHIの上MyD群と対照群、両群の間で、％VC・TVに関する有意差は昇を認めることが示された。
−202−

日本人三好型遠位型筋ジストロフィーと肢帯型筋ジスト

好型遠位型，その父は肢帯型と診断されていた．両親が血ロフィー2B型のdysferlin遺伝子変異と臨床経過の比較

族婚の母方のいとこにも発症者がいるため，母も保因者で準優性遺伝をしめしたと考えた．母方いとこには前脛骨筋

分担研究者：今野 秀彦

が優位に障害される表現型の患者もいた．これら3人で国立病院機構西多賀病院神経内科

dysferlin遺伝子の検索が行なえたがすべて4870delT変異のホモ接合であった．

共同研究者： 高橋俊明，＊1青木正志，＊1小野寺好明，

遺伝子変異は三好型遠位型で28種類，肢帯型で12種類（5＊1鈴木直輝，＊1竪山真規，＊2相場瞳，＊2伊藤真理子，

種類は共通）が兄いだされた．三好型遠位型ではC1939G＊3近藤恵美，堪斎藤博，木村格，＊1糸山泰人

変異，G3370T変異，3746delG変異，4870delT変異が多く＊1東北大学医学部神経内科，＊2西多賀病院臨床検査料，みられ48％をしめた．肢帯型でも G3370T変異と4870delT＊3仙台医療センター臨床検査科，＊4宮城病院神経内科，

変異が多くみられ52％をしめたが3746delG変異はみられ

国立病院機構西多賀病院神経内科

なかった．
平均発症年齢は三好型遠位型は22±9歳（12−48歳），肢はじめに：

帯型では26±10歳（11−43歳）であった．三好型遠位型

共同演者青木らは1998年三好型遠位型筋ジストロフィ

ではG3510A変異では13±0歳，C4968T変異では12±0ーの原因遺伝子をクローニングL dysferlinと名づけた

歳と早く，G3370T変異を持つ症例は33±6歳と遅かった．

1）．同遺伝子はエクソン55個から構成され2，080アミノ

肢帯型でもG3370T変異を持つ症例は発症年齢が35±10

酸からなり2），肢帯型筋ジストロフィー2B型の原因遺伝

歳と遅かった．三好型遠位型では平均33歳（発症後平均子であることも判明した．我々は日本人三好型遠位型筋ジ14年），肢帯型では平均39歳（発症後平均15年）で独歩

ストロフィーでの遺伝子変異の特徴として，C193弘，が不可能になる．三好型遠位型では平均41歳（発症後平G3370T，3746delGおよび4870delTの4種の変異が多くみ

均21年），肢帯型では平均45歳（発症後平均21年）で杖られ，G3370T変異は発症年齢が遅くG3510A変異は発症年

歩行が不可能となった．

齢が早いことを明らかにしてきた3）．

長期追跡が可能な患者での血清CK値は発症直後は非常に高いものの徐々に低下してきていた．

目 的：
日本人三好型遠位型筋ジストロフィーと肢帯型筋ジス
トロフィー写B型の患者においてdysferlin遺伝子変異と臨床経過の比較を行った．

考 察：
Dysferlinopathyでは同一家系内でも種々の表現型をとりうる．肢帯型では三好型遠位型で多くみられる
3746delG変異はみられなかった．臨床経過で両者に有意方 法：な差はみられなかった．血清CK値は経過とともに徐々に

Dysferlin遺伝子変異の確定した41家系44人の三好型遠低下していく．

位型筋ジストロフィーと23家系26人の肢帯型筋ジストロ
フィー2B型の日本人患者を対象とした．遺伝子型はイン

文 献：

フォームドコンセントを得た患者ゲノム恥から55個の1）LiuJ，AokiM，IllaI，et al．Dysferlin，anOVel

エクソンごとにPCR−SSCP法にて遺伝子変異をスクリーニ

Skeletalmuscle gene，ismltatedinMiyoshimyopathy

ングし，直接塩基配列決定法にて確認した．両表現型におandlimb girdle muscular dystrophy．Nature Genetics

いて遺伝子変異の特徴の比較を行った．両表現型において

1998；20：31−36．

発症年齢，独歩が不可能になった年齢，杖歩行が不可能に

2）Aoki M，LiuJ，RichardI，et al．Genomic

なった年齢による臨床経過の比較を行った．8例の肢帯型Organizationofthedysferlingeneandnovelmutations

筋ジストロフィー患者では血清CK値の長期追跡が可能でin Miyoshi myopathy．Neur0logy2001；57：27卜278．

あった．

3）TakahashiT，AokiM，TateyamaM，etal．Dysferlin
mutationsinJapanese Miyoshi myopathy．．Neur01ogy

結 果：

2003；60：1799−1804，

1家系では家系内に三好型遠位型と肢帯型の両表現型が見られた．2世代6人にわたる大きな家系例で発端者が三ー203−

筋強直性ジストロフィーにおける唾液分泌の臨床病理学
的検討
分担研究者： 今野 秀彦
国立病院機構西多賀病院
共同研究者：＊佐々木俊明，高橋俊明，大隅悦子，
吉岡 勝，木村 格＊国立病院機構西多賀病院歯科，
国立病院機構西多賀病院神経内科

目的：
筋強直性ジストロフィー（Myotonic dystrophy：MyD）患者における繭歯の多さについては、正確な研究結果は見あ
たらないものの、日常診療の中で実感されることである。
その誘因として、口腔内の衛生管理の低下によると考えられている。しかし、日々の歯科診療の中で唾液分泌量の低下について考えさせられる症例のあることも事実である。

度は著しく低下していた。すなわち、SerOuSCellが集合
レJ、さな島状構造を示しながら脂肪織内に疎に散在する構造を示した。個々の腺細胞は対照例に比して、やや明るく大きく、核の大きさも増大しクロマチンの量は乏しく淡明であった。全体的に見ると細胞密度は著しく低下していた。更に、胞体内に存在するmS陽性顆粒は乏しく このことが細胞質淡明化の要因であった。
htyDの顎下腺組織は、耳下腺と同様脂肪織の浸潤が明らかであり、腺細胞の密度にも明らかな低下が見られた。しかし、その程度は耳下腺の像に比較して軽度であった。PAS
陽性顆粒も乏しく細胞質は淡明化を示し、核も同様に乏しいクロマチンを呈していた。顎下腺は耳下腺とは異なり混合腺であるが、対照のDhD例に比して、muCOuSCellの密度が増していた。
町Dのいずれの腺組織においても、膠原線経の増加は明らかではなく、導管系や血管系の異常も見られなかった。問質への細胞浸潤は対照に比較してやや乏しい印象であっ
た。

考 察：

今回、MyD患者の唾液分泌量を測定し、同時に本疾患患者の大唾液腺についての組織学的検討を行った。
＜唾液分泌量の測定＞

筋強直性ジストロフィーでは、繭歯や歯槽膿漏が早期より多発し若年にして歯牙を失い義歯を利用する症例の多い
ことは臨床的にもしばしば目にするところである。その要対 象：因として、口腔衛生管理の低下1）と考えられてきているが、日々の歯科診療の観察から、自覚症状の有無とは別に、
唾液分泌量の低下の存在が強く想定された。そこで、今回の検討を行ったものであるが、測定結果は、本疾患における唾液分泌量が明らかに減少していることを示し、我々の予想を裏付けるものであった。シェーグレン症候群などに生じる歯牙の喪失も唾液分泌量の低下との関連で考えられており、両疾患に見られる歯牙の消失には共通する病態のあることが示唆される。
しかし、MyDにおける大唾液腺の組織像は、細胞浸潤の著しいシェーグレン症候群のものとは異なり、既存の腺組織は疎になり減少しているのみであり、またchronic
sialadenitisに見られるような線維化もなかった。いずれにしても腺組織の密度の減少が唾液分泌量の低下をきたす要因になっているように思われた。また、残存する腺

htyDとして当院に入院中或いは通院中の患者で、歯科受診中の症例17名（男性13名、女性4名、平均年齢49．1±
8．0歳）を疾患対照群（町D群）とし、これに対し全身疾
患がなく、口腔乾燥感のないボランティア19名（男性11
名、女性8名、平均年齢49．1±8．5歳）を正常対照群（ボランティア群）として比較検討した。尚、町D群では、Ⅹ
線1汀で耳下腺に腫瘍性病変のないことを確認している。
測定方法：サクソンテスト法（Saxon test）にて行った。
予め重量を測定しておいたサクソンテスト用滅菌済みス
ポンジガーゼ（Kendall社製）を、唾液を飲み込んだ後に2分間噛んでもらい、湿潤したガーゼと口腔内に残った唾
液をすべてシャーレに採取し重量を測定し、唾液分泌量（g／2分）とした。なお、測定は食後2時間以降に実施
した。

結 果：
唾液分泌量は、MyD群で2．2±1．9（g／2分）、ボランティ
ア群で6．7±1．5（g／2分）であり、町D群で有意な低下が見られた（Pく0．001）。また、町D群の唾液分泌量の最小値と最大値は、それぞれ0．5、8．9であり、ボランティア群
ではそれぞれの値が4．2、9．4であった。
＜大唾液腺の組織像＞
対象と方法：
htyD例（56歳、男性、突然死）とDhの例（31歳、男性、呼吸不全）とを対象とした。剖検時に採取された耳下腺および顎下腺のホルマリン固定材料からパラフィン切片を作成し、H．E．、′PAS、AIcian blue、Elastica htassoユS
trichromの各染色を行い光学顕微鏡で観察した。

細胞の分泌機能については不明であるが、細胞質の淡明化が機能低下の存在を示唆する所見とも考えられる。このような細胞反応或いは組織反応の乏しい非特異的な腺組織の減少がhIyDにおける大唾液腺の組織学的変化と考えた
いが、しかし今回は1例のみの検討であり対照症例としたDLの例との年齢差も大きいことから今後の検討課題とし
たし㌔

文 献：
1）花山耕三、川越丈夫。岨囁および燕下障害 （筋強直性ジストロフィーの治療とケア。医学書院 2000）
ppl15−121

結 果：
町Dの耳下腺組織は、高度な脂肪組織ゐ浸潤で腺構造の密ー204−母指動作と表面筋電図における筋ジストロフィー患者のという指示を充分に理解して検査を行うことができなか特異性った可能性も考えられた．一方，Dhの患者では大体において，滑らかな動作をすることは可能であったが，動作範囲

分担研究者：

小林顕

がMyD患者に比べ極端に狭いことが確認できた．

国立病院機構あきた病院
結論

共同研究者：＊森島大静，＊井上浩，猪又八郎

母指の動きと表面筋電図において筋ジストロフィー患者＊秋田大学大学院工学資源学研究科，の特異的な経時的所見が抽出された．また，これにより表国立病院機構あきた病院

面筋電図を利用して筋ジストロフィーの新たな病状の評
価指針の開発の可能性が示された．今回の研究結果は筋ジストロフィー患者に特異的な動作傾向の定量化あるいは目的

補助機器開発にむけての基礎的な知見になると考えられ

筋ジストロフィー患者の検査には通常，針筋電図が用いらる．

れているが，針刺入時に痛みがあるなど侵襲性が高く患者への負担が大きい．非侵襲的な表面筋電図により検査が可能であれば事細かな検査・診療が容易に行える．これまで筆者らは，筋ジストロフィー患者の動作しやすい部位として手指（特に母指）の動作の定量的評価を試みてきた．本
報告では母指の動作と表面筋電図の同時計測を試み，患者に特異的な所見の抽出を試みた．
方法
筋強直性ジストロフィー（MyD）患者，Duchenne型筋ジスト
ロフィー（Dl・・0）患者及び健常者に対し，母指の伸展・外転・屈曲・内転動作を順にゆっくり行うことを指示し，固定したビデオカメラで正面および真上から撮影して母指動作の3次元解析を行った．同時に短母指外転筋および第1背側骨間筋の表面筋電図の測定を行った．撮影した動画像から1秒間3画像の静止画を抽出し，母指先端の移動を720
点×470点の画像上で読み取り，動きの時間経過をデータとして取り込んだ．また表面筋電図は，アーチフアクトの除去を行い，作用筋の筋電図の抽出を行った．両データを同一時間スケールで表示し，疾患の特異性の抽出を試みた．

結果及び考察
表面筋電図において健常者やDhの患者と異なりMyD患者は，その特徴であるミオトニアを表面筋電図により確認することができた．また，MyD患者で母指の動作と筋電位を照らし合わせると，動作をしていない時に時折スパイク様の電位が発生しているのが観察された．これはMyD患者に特有な所見と思われた．さらにMyD患者において，母指がサッカディック（saccadic）な動作をすることが確認することができた．この知見は，病状の進行と共に動作の調節が難しくなり、滑らかな動作が困難になっていることを示唆した．また，MyD患者の場合，「ゆっくりの動かす」
ー205−

筋強直性ジストロフィーpMl）患者の過眠に対するとれなくなったり、車椅子でト2mこいでは眠ってしまう

mda坑nil投与

ことがあった50mgの再投与でも口・舌ジスキネジアが強まり、投与中止した。また投与後、昼食前の血糖が139m釘dl

分担研究者：大矢 寧

から213mg旭に悪化し、mda蝕jl投与を中止しても改善

国立精神・神経センター武蔵病院 神経内科

なく、HbAIcも増悪、インスリンの投与が必要になった。

共同研究者：鈴木幹也，＊川井 充

考察：今回使用した症例では、比較的少量の投与でも過眠国立精神・神経センター武蔵病院，には効果があったが、口・舌を中心にジスキネジアが出現＊国立病院機構東埼玉病院神経内科

し日常生活の妨げになった。ジスキネジアは投与中止によりすみやかに軽減したが、完全には消失せず、軽度ではあ

目的：筋強直性ジストロフィーPMl）は日中の過眠がしばるが持続した。mda伽ilはオレキシン含有ニューロンを

しば生活の妨げになることがある。過眠は必ずしも呼吸筋

活性化し、睡眠一覚醒回路に作用するが、中枢神経系全般

筋力低下による低酸素血症や、睡眠時無呼吸によらないこには作用しないとされ、ジスキネジアの発生機序は不明でとが示されている（1）。これまでいくつかの薬剤が試されある。ジスキネジアの報告は、mda貢nuと同じ系統のたが、いずれも効果が十分でなく、また副作用のため投与

a血aBnilによる、口および舌の異常運動の報告が一例ある

継続ができない。近年、欧米でナルコレプシーの治療薬とのみだが、ジスキネジアの頻度はまれではないような記載して用いられているmda血ilQOOmg／日）がDMlの日中のもある（5）。これまでDMlで使用された報告での3040歳

過眠に有効で、重い副作用もなく安全に用いることができ代の患者と比較し、今回の症例では62歳と高齢だったこるとされている（24）。DMl患者の過眠に対するmda血ilとがジスキネジアの出現に関係した可能性がある。副作用投与の有効性と問題点を検討した。

には高血糖もごくまれだが記載され、糖尿病の増悪は疾患の進行に伴う可能性があるものの、m∝b伽il投薬で促進方法：症例検討。

した可能性は否定できず、注意したい。投与中止後の過眠症例：62歳女性，末梢血DMPK遺伝子のmリピートの増強は、中止によるリバウンドの可能性は否定できなか

数1500回。59歳、突然両耳が聞こえなくなり、言葉でのったが、基本的には症状の進行によるものと考えられる。

意思伝達が難しくなった。甜歳で車椅子を使うようになった。糖尿病に対してpioglitazDnehydrochloride15mgday

結論：m∝b血ilはDMl患者の過眠には有効であったが、を開始。少なくとも58歳から日中の過眠が著明だったが、日常生活を妨げるジスキネジアが出現する可能性もある。

次第に強まり日常生活が著しく制限されるようになった。

また糖尿病について注意する必要もある。

リハビリテーションも行えなくなったり、外出の機会が減った。本人と身元保障人に同意を得てm血血ill00mgを文献

朝一回投与した。有効性は臨床症状観察、脳波で検討した。

1）ⅥmHiltenJJ，KeddlOfGA，ⅥmD再kJGetal．DisruPtionof
Sleep−Wake dlythmicity anddaytime sleepinessinmyotonic

結果：脳波は基礎波は6−8Hzで、開眼による抑制を認めた。

dysb

OphyLJNeuroISci1993；114：68−75

脳波を行うためにベッドに横たわると、最初から眠ってい

2）DamianMS，Gerlach A，Schmidt F；et al．Moda触ilfbr

ることもあり、正確な入眠潜時の測定は困難だった。投与

excessivedaytimesleepinessinmyotonicdys加phy・Neurology

後の脳波も変化を認めなかった。しかし投与後、過眠は明

2001；56：794−796

らかに改善され、日中覚醒している時間が多くなった。リ3）MacDonaldJR，HillJD，職mopoIskyMA．Modafinilreduces

ハビリも行うことが出来る時間が増えた。しかし、投与翌

excessive sonmolence and enhances moodinpatientswith

日から口・舌を中心にジスキネジアが出現し、次第に増強

myotonlcdysbpphy．Neurology2002；59：1876−1880

し四肢にもみられるようになった。そのため食事に時間が4）Thlbot K，SぬdlingJ，Crosby；et al．Reductioninexcess

かかり、歯科診療にも支障を来たすようになった。

daytime sleepiness by modafinl1inpatientswidl myOtOnicm∝bhill00mgを隔日投与に減量し、ジスキネジアはや

dys的phy．NeuromusculDisord2003；13：357−364

や改善したものの持続した。投与32日目にm∝b丘nilを中5）ThoboisS，XieJ，MollionH，etal．Adrafinil−inddcedorofhcial

止した。ジスキネジアは翌日より著減したが、中止30日

dyskinesia．MbvementDisord2003；19：965−966

目でも残存した。中止20日後から過眠は増強し、食事が−206−

体格、脂質および凝固線溶系パラメーターの統計学的有意

進行性筋萎縮症における下肢深部静脈血栓症

差はなかった。

分担研究者：川上 英孝
国立病院機構新潟病院神経内科【結 論】
DVTは一般に無症状であり、下肢静脈超音波検査なしでは共同研究者：中島孝，亀井啓史，高橋哲哉，

血液検査などでは検出することは困難である。下肢静脈超米持洋介，＊榛沢和彦

音波検査は、簡便で非侵襲的であり、進行性筋萎縮症では

国立病院機構新潟病院神経内科＊新潟大学大学院医歯学総合研究科
生体機能調節医学専攻器官制御医学【目

的】

進行性筋萎縮症では、臥床が中等度、下肢麻痔が強度の危険因子となり、下肢の深部静脈血栓症が発症することが考えられる。これまで我が国では肺塞栓症は稀と考えられてきたが、近年急速に増加傾向を示しており、死亡者数はこの10年間で約3倍に増加している。下肢の静脈血栓症の内、肺塞栓を起こすのは症状のない深部静脈血栓症であり、飢末、下肢麻痺の危険因子がある場合には積極的に検査をしていかなければ、わからないままになることが多いと考えられる。今年になって肺血栓塞栓症予防ガイドラインが作られ、また、医療保険を用いて予防に取り組めるようになった。今回、当科入院中の進行性筋萎縮症患者における下肢深部静脈血栓症の実態について下肢静脈超音波検査を用いて検討した。

【方 法】
対象31症例は畑Lが車椅子レベルである、DⅦ）12名、年
齢16−29才、平均22才。MyD患者6例、年齢47−56才、
平均51才。LG患者4例、年齢62−70才、平均66才。他の進行性筋萎縮症9例（Nemalin2，Werdnig，Hoffman2，
眼咽頭型筋ジス1，RVを伴った遠位型2，非福山型1，糖原病ⅠⅠⅠ型1）、年齢16−63才、平均37才。全例に下肢静脈超音波検査を施行した。超音波検査は7．5メガヘルツのリニアプローブを用い、下腿を下垂させて行った。
【結 果】
筋肉静脈の拡大と血栓をDhの12例中3例、九の6例中1例、LG4例中1例を認め、他の進行性筋萎縮症9例では、
Nemalin症例1例に筋肉静脈の拡大と血栓を認めた。DVT
発症群と非発症群との間に、不動となってからの年数や、−207−早期から肺塞栓予防のため施行したい。

筋強直性ジストロフィーの腰痛と腰椎h択Ⅰ所見を認め、末梢血リンパ球のDⅦ）K遺伝子mG反復長は2．15kbであった。黄靭帯肥厚部の腰椎打で両側責靭帯の分担研究者：土屋 一郎

骨化をみた。頸椎後縦靭帯骨化症（OPLL）はなかった。もう国立病院機構箱根病院 神経内科

1例は69歳、女性で、罷病期間は9年、皿Lは現在も独歩可能で在宅療養をしている。合併症として両側白内障のほ共同研究者： 石原博幸，伊藤博明，横山照夫，

か尿路結石の既往があり、末梢血リンパ球の同遺伝子mG

山口亜希，＊小池雅美

反復長は0．35kbであった。黄靭帯肥厚部の腰椎打で黄靭

国立病院機構箱根病院神経内科，＊同放射線科

帯の骨化はみられなかった。OPLLはなかった。
【考察およびまとめ】
腰痛の原因には種々の病態が考えられるが、一般に筋骨格系病因による頻度が高いと思われる。日本人の健常者にお【緒言】

けるこのような腰痛の有病率は、建築業従事者で53．2％1）、腰痛は一般に頻度の高い病態であるが、筋強直性ジストロ

また職業を問わず50−85歳の者で4鍋2）という報告がある。

フィー（htyD）においても同症状を訴える症例は少なくな

今回検討したMyD症例の腰痛の頻度は52．％であり、そのい。しかし入1yDの腰椎入沢Ⅰ所見を検討した報告は見当たら

原因を筋骨格系病因による病態と仮定した場合、腰痛はないので、今年度、我々はMyDの腰椎h侃Ⅰ所見を検討した。

MyDに■於いても健常者と大差ない頻度で生じると考えられた。

【対象および方法】

さて、今回、腰痛を訴えるhIyD12例の腰椎雌Ⅰ所見は、1

全対象はhIyD34例、男性21例、女性13例、年齢31歳

例で中等度の椎間板後方突出、2例で黄靭帯の肥厚（うち−72歳、末梢血リンパ球のDh『K遺伝子のmG反復長

1例で同靭帯骨化）をみたほかは、概ね異常所見の程度は0．227−11．7kb、歩行障害の自覚時期を発症年齢として擢病

軽度であり、全く異常所見を欠く症例もみられた。従って、期間9年−34年、皿Lは独歩可能4例、車椅子生活25例、対象MyDの腰痛の原因としては上記の2例では肥Ⅰ異常とベッド上生活5例である。

の関連を疑って良いと考えるが、他の10例については岬Ⅰ

これらの症例に腰痛の有無を尋ね、腰痛を有する症例のうで描出される骨、椎間板などの変化よりも腰背筋脱力など

ち膿Ⅰ検査の禁忌がなく検査を希望ないし同意した12例、ほかの機序に起因する部分が大きいと考えた。また上記2

男性6例、女性6例、について腰椎服Ⅰ検査を施行した。

例についても、その五択Ⅰで碍出される変化以外の機序が重統計学的検討法はStudent t test、X二乗検定を使用し複している可能性は否定できない。

た。

以上、現時点の総括として、町Dで腰痛の頻度は少なくな
いが、腰椎肥Ⅰで腰椎、椎間板などの著明な変化をみるこ【結果】とは少ないと考えられた。

全対象MyD34例のうち腰痛は18例（52．鍋）でみられた。
腰痛のある18例と、それのない16例との間で、年齢、羅【文献】

病期間、性差、mG反復長の差はなかった。また膿Lの差

1）Ueno s，Hisanaga N∴et al：Association between

もみられず、とくに独歩可能4例のうち腰痛例は2例で、musculoskeletalpaininJapaneseconstruCtionworkers

非腰痛例も2例であった。

and job，age，alcohoI consumption，and smoking．Ind

腰椎肥Ⅰを施行した12例の検査結果は、所見の重複を認

Health1999

めるが、椎間板変性が7（5鍋）、腰椎の前攣消失が3例（25％）、

2）TsujiT，MatsuyamaY，etal：Epidemiologyoflowback

軽度の後方への椎間板突出が2例（17％）、黄靭帯の肥厚がpainintheelderly：correlationwithl血barlordosis．

2例（17％）、中等度の椎間板後方突出とそれによる脊椎管J Orthop Sci．2001；6：307−311．

狭窄が1例（鍋）で認められた。椎体の圧迫骨折と魚椎変形をみた例はなかった。12例中1例はまったく正常所見であった。
黄靭帯の肥厚をみた2例の臨床像は、はじめの1例は49歳、男性で、羅病期間は12年、畑Lは車椅子生活である。
合併症として両側白内障のほか糖尿病（肋AIc6．8）、胆石
ー208−

37：449−456

多発性筋炎の結合織アルカリフオスフアターゼ染色陽性における由来と臨床的意義
分担研究者： 土屋一郎
独立行政法人箱根病院神経内科
共同研究者：高橋倫子1），山口亜紀2），
横山隆夫2），伊藤博明2），石原博幸2）l）池上総合病院神経内科，
2）独立行政法人箱根病院神経内科【目的】
多発性筋炎や皮膚筋炎患者において時に結合織がア
ルカリフオスフアターゼ（以下創p）陽性に染色される。（写真1）封pのアイソザイムは、大別すると5種類存在すると報告されてきたが筋炎結合織において陽性となるAlpアイソザイムについての検討はこれまでされてこなかった。今回、各アイソザイムを阻害しながら染色することにより、筋炎結合織で陽性となるアイソザイムを知ることを目的として検討した。
また、筋炎グループにおいて山pが結合織で陽性となる頻度を知ることも第2の目的とした。
【方法】
2002年11月から、2004年3月までにNHO箱根病院で検索した78生検筋のうち壊死、再生などの筋原性所見がある計29例を対象とした。うち、臨床的に筋炎と診断されたのは14例であった。また剖検患者2例（ALSl例 筋強直性ジストロフィー1例）の肝臓、小腸を対象として選んだ。標本は凍結固定して連続切片を作成し組織化学染色をおこなった。Alp
染色は基質にα−naPhtyl phosphate、発色剤はFastblue RRを用いて37度で1時間染色をおこなった。
表1に示す分類は1990年代の分類1）で現在のDNAを基盤とした分類とは、異なるが今回はこの表の分類を基盤として検討した。
文献で検索した叫pアイソザイムの阻害の濃度は1−Phenylalanine 5mM2），levamisole
O．29mM3），l・leucine9．2mM4）であった。それぞれ、
腸型、肝臓型、胚型阻害薬と考えた。Alpには血中遊離型と組織結合型があるが文献上では、多くの場合、血液中のAlpアイソザイムの阻害濃度を示していた。
組織におけるアイソザイムの阻害濃度について記載
がみつけられなかったため、上記の濃度およびその10倍、100倍の濃度すなわち1・Phenylalanine5，50，500m M，levamisole O．29，2．9，29m M，1−1eucine
9．2，92，920mMおよび高温環境（60度1時間）で実験して組織Alpアイソザイムを阻害する方法をまず検討
した。

【結果】
ALS患者小腸、肝臓の連続切片をそれぞれ温度、各阻害剤を加え染色した結果と予想される阻害結果は
表2，3のようになった。
腸型Alpアイソザイムは1・Phenylalanineに阻害されるはずであり、表2から阻害濃度を5mMと決定した。
肝臓型アイソザイムは、levamisoleで阻害されるはずなので、表3から阻害濃度を0．29mMと決定した。
Heucineの濃度は肝臓、小腸が阻害されないはずなので実際の阻害パターンをみて最低の9．2mMと決定した。
これまでの実験結果により、組織におけるAlpアイ
ソザイムの阻害濃度を決めることができたため結合織が刃p陽性に染色された多発性筋炎患者の筋肉を検索した。（写真2）に示すように高温環境、1・leucine，l・Phenylalanineでは阻害されず、levamizoleで阻害された。
結合織が創p陽性に黒く染色されたもう一例の多発性筋炎患者の筋肉でも同様に高温環境、1・leucine、
1−Phenylalanineでは阻害されず、levamisoleで阻害された。以上の結果から、今回の主目的であった筋肉の結合織のAlpアイソザイ
ムの阻害パターンは肝臓型アイソザイムと同じであると結論した。対象の29例中、臨床的に筋炎と診断された患者は14例であった。14例中、筋肉の結合組織がAlp染色で陽性だったのは多発性筋炎2例で全体の6．9％であった。ただし対象中には皮膚筋炎の患者は含まれていなかった。

60 度 60 分
1−
P h e n y la la n in e

5m M
50 m Mle v a m iso le

表2

小 腸 （予 想 ）−＋＋＋ ＋1 −

50 0 m M

十 ＋

O．
02 9 m Mー0．
29 m M

−
−＋

2．
9m M
1−
1e u cin eL

実 施 結果9．
2m M
92 m M−＋ ＋

9 2 0m M

十＋

肝臓 （
予想）

−

＋

50 m M

−＋＋−

5 0 0 fn M＋＋

O．
0 29 m M
0．
29m M

−
＋＋

2．
9m M

＋＋

1 −
p h e n y la la n in ele v a m is o le

5 m M

肝 臓

小 腸

胎 盤

胚

高 温

＋ ＋

＋

＋

1−P h e Il y l a ia n in e

−
＋ ＋

＋

ー
＋

l e v a m i s o le

−
＋ ＋

−
＋

−

＋

＋

≦
9．
2m M
￣
9 2m Mー＋＋1 ・le u c i n e

−

−

−

−

＋ ＋

92 0 m M＋＋

1・
le u cin e

ー209−

ー

実 施 結果
6 0 度 60 分

表3−

小腸の各染色におけるAlpの阻害状況−：阻害なし ＋＋：強く阻害されている

骨表1組織別Alpと阻害方法−：阻害なし ＋＋：強く阻害されている

．＋

＋＋

−

肝臓の各染色における創pの阻害状況−：阻害なし ＋＋：強く阻害されている

4）M．FIHoylaerts，℃
結合織

肝

臓

60 度 60分 ＿

ー

−

1−
P h e n y la la mi n e 5 m M
le v a m is ole O ．
29m M

−
＋

−
＋

le u c in e 9 ．
2m M

−

ー

小

腸

placental and germ・Cell alkaline phosphatase・
BiochemJ1992；286：23・30−＋

5）LerouxML，PerryWF：Observationsontheheat−stability and electrophoretic pattern of alkaline−

表4 結合織、肝臓、小腸において高温、各阻害剤でのAlpの阻害状況−：阻害なし ＋＋：強く阻害されている【考察】
これまでAlpの5つのアイソザイムのうち、筋炎の結合織でどれが陽性になるかは検討されてこなかった。薬剤阻害パターンのみからは、骨由来のアイソザ
イムの存在を否定できない。しかし骨由来のアイソザ
イムは血清型のみでなく組織結合型でも強く高温で阻害されるため5）骨由来でないと考えた。胚型では、Ieucineが強く阻害されるはずだが実験ではleucineで阻害されないこと、胎盤型は、1−Phenylalamineに
よ り 阻害されるはずであるが実験ではl・Phenylalanineで阻害されなかったことから、胚型、胎盤型は否定され、今回の研究からは肝臓のアイソザイムである可能性が高いと結論した。
筋炎の結合織に肝臓由来のアイソザイムが出現する意義は明らかでない。今回の検討では、一つ場所には一つのアイソザイムのみが存在することを仮定した検討結果であり、同一の場所に数種類のアイソザイ
ムが存在する可能性も文献的には記載されており6）否定はできない。すでに各種のアイソザイムのモノクローナル抗体が入手可能といわれているので今後は免疫組織化学的な検討により、確認する必要がある。
【結論】
対象29症例のうち、臨床的に筋炎と診断されたのは14例であった。
14例中、筋肉の結合識組織がAlp染色で陽性だったのは多発性筋炎2例で全体の6．8％であった。ただし対象中には皮膚筋炎の患者は含まれていなかった。
Alp染色が結合織で陽性に染色されるのは多発性筋炎特に皮膚筋炎とされてきた。
今回の結果からは、皮膚筋炎でなく■ても封p陽性になることが確かめられた。
また、筋炎の結合織で陽性になる創pアイソザイムは、
どの臓器型に由来するかは検討されてこなかったが、肝臓型であることが強く示唆された。
【文献】
1）ⅥlnHoofVO，DeBroeME：Interpretationand

phosphatases extracted
tissue．Clin．Biochem；1975：8：11−17

human nrSt trimester placentas．j BioI
Chem：1979；254：935−938

isoenzyme PatternS．Crit Rev Clin lab
sci．1994：31：197・293

L−Phenylalanine：an organ speci丘C，StereOSpeCi丘cinhibitorofhumanintestinalalkalinephosphatase．
Nature（London）1963：198：685−686
3）Metaye，TBaudryM，LalegerieP：Enhancementof血itogen−inducedlymphocyte proliferation by
SOmeinhibitors of alkaline phosphatase anddiamine oxidase．

from varlOuS6）Sakiyama Tt Robinson，
JC，
Chou
JYCharacterizationofalkalinephosphatasesfrom

Clinical signi丘CanCe Of alkaline phosphatase2）Fishman WH，Green S InglisNI：

Manes，J・L・Millan：molecularmechanism ofuncompetitiveinhibition ofhuman

int．J．ImmunOPharmaco1

1989：11：629・636

−210−

写真1
A 多発性筋炎 HE染色×10倍

B 多発性筋炎 Alp染色

×10倍

−211−

写真2
A HE染色×20倍

B Alp染色×20倍

C 温度阻害（60度1時間）Alp染色 ×20倍
Dl−phenylalanine 5mM添加Alp染色 ×20倍E1−1eucine 9．2mM添加Alp染色 ×20倍
Flevamisole O．29mM添加Alp染色

−212−

×20倍

Duchenne型筋ジストロフィーに対する
ACEI早期治療プロトコルの検証

一方、11才から15才で投与を開始した7名では、投与期間が4年以上となっており、16才以上の6名中3名
で7．5Tng／dayの投与が続いていた。その3名ではCTR、一也

LVEF、BWともコントロールされており、体格は′J、さい。

国立病院機構医王病院【考察】
ACEI早期治療プロトコルの投与量について実際の症

共同研究者： 大野一郎，＊森尻悠一郎

例と比較した結果、若年者では現在のプロトコルより早国立病院機構医王病院，＊富山県立高志学園

く増量しないとコントロールが困難と思われる場合があ

分担研究者：本家

ること、一方で16才以上でも体格のためかプロトコルより少ない7．5mg／dayでコントロール可能と思われる場合【目的】
Duchenne型筋ジストロフィー（DID）では、6才頃かがあることが分かった。

らVIR／Sが1以上やdeepQなどの心電図異常を認めるよ

このため、現在のプロトコルの投与方法を見直し、年令

うになり、10才ではほとんどの症例で異常を認める。ま

によるACEIの投与量の目安を次のように変更する必要

た、10才台前半で心筋症のコントロールが不能となり死亡する例もあり、当院ではアンギオテンシン変換酵素阻がある。

害剤（ACEI）の心筋保護作用に期待してACEI早期治療プ
ロトコルを作り、2000年4月から10才前のDⅦ）患者に・ACEI（マレイン酸エナラブリノりの投与量
6−7才：2．5mg、8−10才：2．5−5mg、11−14才：5−
7．5mg、15才−：7．5−1伽g

対してACEIの投与を順次、開始している。2004年10月

また、昨年の班会議で示した心筋症悪化例の検討から

現在15名のDlの患者に投与を行っており、投与期間は4心筋症をコントロールするために次の基準を追加したほヶ月から4年6ケ月となっている。心胸郭比（mR）や血うがACEI増量の目安になると思われる。

柴BNP値はコントロールされており、また、副作用も認・コントロールの目標

められず、ACEI早期治療は有用と思われるが、今回は主

CTR：0．52以下、血柴BNP値10pg／ml以下。

にACEIの投与量について早期治療プロトコルの検証を【結論】
mⅡ＝こ対するACEI早期治療プロトコルについて投与方行い、妥当性を検討した。
【方法】
ACEIの投与を10才以前に開始したDhD患者15名と11才から15才で投与を開始した7名においてACEIの実際の投与経過を調査し、早期治療プロトコルと比較することにより本プロトコルの検証を行った。
DID患児に対するACEI早期治療プロトコル（2000年4月）
1）ACEI開始年令：6才頃から投与開始、遅くとも10才以前に開始する。
2）使用ACEI：マレイン酸エナラプリルを使用し、錠剤はレニベース2．5mg、散剤はエナラート細粒を使用する。
3）投与方法：1日1回朝食後に2．5mgの量で内服を開始
し、mR、血祭BW値、血圧、体格、副作用症 状の有無を参考にしながら下記の年令を目安に増量していく。

6才−9才：2．5mg、9才−12才：5mg、12才−15才：7．5mg、15才−：10mg4）定期検査：体重、血圧、運動機能障害度は毎月、血液、
胸部X−P、ECG、UCGは6ケ月毎に検査する。
【結果】10才以前にACEIの投与を開始した15名中5名においてプロトコルより1年早く2．5mgから5mg、あるいは5mg
から7．5mg／dayに増量しており、その主な理由はCTRが0．50以上に上昇したことや血祭BNP値が二桁に上昇したことであった。

−213−

法を主に検証した結果、実際の投与経過と一部違いが認められ、下記のプロトコルに改定する。
ACEI早期治療新プロトコル（2004年10月）
1）瓜EI開始年令：6才頃から投与開始、遅くとも10才以前に開始する。
2）使用ACEI：マレイン酸エナラプリルを使用し、錠剤はレニベース2．5mg、散剤はエナラート細粒を使 用する。
3）投与方法：1日1回朝食後に2．5mgの量で内服を開始
し、mR、血柴BNP値、血圧、体格、副作用症 状の有無を参考にしながら下記の年令を目安に増量していく。
6−7才：2．5mg、8−10才：2．5−5mg、11−14才：5−
7．5mg、15才−：7．5−10mg
4）定期検査：体重、血圧、運動機能障害度は毎月、血液、
胸部X−P、ECG、UCGは6ケ月毎に検査する。
・心筋症コントロールの目標：mRO．52以下、血祭BⅣ
値10pg／ml以下。
・ACEIの投与については、患者、家族に十分な説明を行
い、患者、家族の希望のもとで投与を行う。なお、小児適応外の薬剤であることについても説明する。
・身体障害者手帳の交付について家族に説明する。

DⅦ）患者の心室性不整脈の経時的変化

分担研究者：渡邁 宏雄：
国立病院機構長良病院小児科

共同研究者：加藤 義弘
国立病院機構長良病院小児科【はじめに】
Dlの患者では心不全の進行とともに心室性不整脈の出現がみられ、その対応に苦慮することがある。これまで我々はホルター心電図、心エコー、血中〟肝、BWについて定期的に検査を行っている。今回は心室性不整脈の3年間の変化について検討した。
【方法】
入院中のDhの患者30名（平均年齢31±7歳）を対象とした。2002年と2004年のホルター心電図所見の重症度分類（bwn分類）を検討し、3年間の変化について検討した。
またホルター心電図所見、心エコー検査結果、血中A肝、BW値との関係についても検討した。
【結果】
3年間の経過中の死亡例は4例であった。死亡例4例のうち2002年のホルター心電図でのLown分類はⅠVaが2
例、IVbが2例であった。これらの症例では平均で、AW値は74．0±22．4pg／ml、BNP値は85．9±54．9pg／ml、左室
拡張末期径64．5±1．8mm、左室駆出率25．0±4．4％であった。
Lown分類が2002年に0であった2例は分類Ⅰとなった。
分類Ⅰであった4例のうち2例は不変であったが、2例はⅣbへと増悪していた。また分類Ⅱの4例は、分類Ⅰとなったものが2例で、分類Ⅳaとなったものが2例であった。
分類Ⅳaであった11例（死亡例を除く）では、分類Ⅰとなったものが7例、不変のものが3例、分類Ⅳbとなったものが1例であった。分類Ⅳbとされた5例（死亡例を除く）のうち4例が不変であったが、1例は分類Ⅰとなった
Lown分類の変化と、ANP、BNP値の変化にはとくに関係はみられなかった。
【まとめ】
心室性不整脈は心機能悪化のひとつの徴侯である。3年間の観察の結果、心室性不整脈の重症度分類は重症化する
ものもあれば、軽症化することもありうる。

−214−

筋強直性ジストロフィーの遺伝における分離の歪み（第二報）

たが、家系数が少なく結論を出すまでには至っていない。
さらに家系数を増やしての検討が必要であると考える。ま

分担研究者：久留 聡
分担研究者所属：国立病院機構鈴鹿病院神経内科
共同研究者：小長谷正明，＊松村剛，たリピート数の小さい例では軽症で発症が遅いため未発症者をどのように扱うかも今後の課題である。

文献＊小山慶信 ＊＊高田博仁

1）Magee AC，Hughes AE：Segregation distortionin

国立病院機構鈴鹿病院，

myotonic dystrophy．J MedGenet35：1045，1998＊国立病院機構刀根山病院，＊国立病院機構青森病院

2）GennarelliM，etal：Meioticdriveatthemyotonic
dystrophylocus．J Med Genet31：980，1994

3）三木哲郎ら：DII座位におけるmeioticdriveの検討 厚
生省精神・神経疾患研究8−10年度研究報告書筋ジスト
目的：昨年度の本班会議において筋強直性ジストロフィー

ロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関す（ltyD）の遺伝における分離のひずみについて発表を行っ

る研究再85，1999

た。本年度は症例を増やして検討した。

4）Zunz E，et al：Myotonic dystrophy−nO eVidence for

方法：筋ジストロフィー専門7施設から収集したhtyD84

preferential transmiddion of the mutated allele：A

家系を対象とした。その成員の羅患、非罷愚の別が明らか

prenatal analysis．AmJMedGenet127A：50−53，2004

で、かつどちらの親からの遺伝であるのかが判明している

5）TakiyamaY，etal：SinglespermanalysisoftheCAG

同胞例を選びだし、MyD羅患者と健常者の比率が1：1か

repeatsinthegeneforMachadoJosephdisease（hUT）1）：

ら偏っているかどうかを検討した。

evidencefor

non一Mendeliantransmission

of

the

hUt）l

結果：総数318名中175名が罷患（55．鵬）、父親由来ではgene and for the effect of theintragenic CGG／GGG

158名中94名（59．4％）、母親由来では160名中81名

polymOrPhism on theintergenerationalinstability．

（50．6％）であり父親由来の場合のみ有意な偏りが見られ

Hum MoI Genet6：1063，1997

た（p〈0．05）。確認のバイアスを考慮し発端者例を除いて検6）ChakrabortyR，etal：Segregatondistortionofthe

討すると母親由来で134名中55名（41％）と有意な偏り

CTGrepeatsatthemyotonicdystrophylocus．AmJHumが見られた。親のmGリピート数が判明している28家系

Genet59：109−118，1996

での検討では、リピート数の長い（1000以上）母親由来
で変異アレルが伝達されにくい（31．鍋）傾向がみられた。
考察：これまでにhtyDの分離ひずみについて調べた報告の
うち、Mageeら■）の報告で母方由来の遺伝において、またGennarelliら2）の251家率の検討および三木ら3）の報告
では父方由来の遺伝において分離ひずみが見られると報告し、結果は一致していない。またZunz4）らのprenatal
analysisでは変異アレルの優先伝達に対し否定的な結果が出ている。今回呈示した結果からは父方由来の遺伝において分離ひずみが見られることが示唆されるが、確認のバ
イアスを補正した場合にはむしろ正常アレルの方が優先的に伝達される結果であった。
マチャド・ジョセフ病5）やDRPLAのような他のトリプレ
ット・リピート病においても変異アレルの優先伝達が報告されているが、本疾患はリピート数が50−数千と非常に幅が広い。健常者すなわちmリピートが50未満の場合にはよりリピート数の大きいアレルが優先的に伝達されることは示されている6）。今回は親のmGリピートの長さによって変異アレル優先伝達に違いについて検討を試み

ー215−

DⅧ）における中枢画像−′川脳のh択S所見について

分担研究者：樋口 嘉久
国立病院機構宇多野病院 小児科

れなかった。

［考察］

今回の検討で小脳におけるChoが的値，特に盲詣吾社会的
DQ値と相関することが示された。MRSは非侵襲的にin共同研究者：本郷政子

vivoで脳内代謝産物の測定が可能である。NAAはneuron

国立病院機構宇多野病院小児科に特異的に存在するmarkerとして，Crは細胞の活動性のnnrkerとして考えられる。一方Choは細月甜菜のnnrkerと考えられている。Raddaらの検討で′＝脳Cho量がDⅦ）ではcontrol群に比べ増加しており，なおかつ心理テスト結［はじめに］
Duchenne型筋ジストロフィー（DLO）にはしばしば知的障

果が高いほどChoも増加していた。Cho増加の意義につ害を合併する。また知的障害のない患者において言言副生

いてはAch受容体の機能低下の代償などの仮説があり，今IQが低い傾向が報告されている。Dystrophinは脳機能に後の検討が待たれる。

も 関 与 し て い る．細 胞 レ ベ ル で は

また彼らが関連を認めたMatrixAnalogyTestは空間認知

Dystrophin−GlycoproteinComplexを形成してSignal伝

等の非言語性機能を評価するが，今回の検討では言謝生機達への関与，Acetylcholine（Ach）などの受容体の固定／能との相関が認められた。注目される結果と考えられる。

位置調節，海馬CAlでのLTP形成への関与などが示されて今後は症例を増やすとともに正常control群との比較いる．しかし細胞レベルと臨床症状をつなぐ検討はまだを行いたい。

不十分である（4）。

この中でRadda

らはMagnetic

ResonanceSpectroscopy（h侃S）を用いた検討を行いD九m［結論］

患者においてCholinecompound（Cho）量が′J脳においてDⅦ＝こおける脳機能障害においてノ川脳Cho量の変化が関連増加しており，Dlの患者においては心理テストの結果としている。

Cho増加が相関すると報告した。そこで我々は今回小脳における丸根Sと新版K式によるⅠ別直との関連を検討した。

［参考文献］（1）熊谷俊幸ら．Duchenne型およびBecker型筋ジスト［方法］

ロフィーの中枢症状．脳と発達．2001；33：480−486．

1．h侃S対象は17才から20才までのDlの患者5名に対し，（2）Billard C et al．Intellect and behaviourin

臨床検査のh駅Ⅰを撮像する際に本人の了承を得てh択S撮像

Duchenne muscularも行った。ROIを小脳半球に設定し，Siemens Sy叩hony

1992；2：371−8．

（1．5T）を用いTR1500／TE135にて撮像し，付属のソフト（3）Leibowitz D et al．Ⅰntellect and behaviourin

ウェアにてCreatine（Cr），N−aCetylaspartate（NAA），

Duchenne muscular dystrophy．Dev Med Child Neur01．

ChoのSpectra値を測定した。

1981；23：577−590．

2．上記5名の正中矢状断面像より小脳虫部正中矢状断面（4）Mehlerh『．Braindystrophin，neurOgeneticsand

面積（CBvArea）を計測した。方法は正中矢状断面像をス

mental retardation．Brain ResearCh Reviews．2000；

キャナーにて取り込み，NIHImageを用いて小脳虫部，

32：277＆＃8211；307．

脳梁の正中断面面積を測定した。過去に撮像した17才か（5）Rae C et al．Brain biochemistryin Duchenne

ら25才までの8人のDlの患者についても同様に計測した。

muscular dystrophy：AIH magnetic resonance and3．1．2．の結果と新版K式による叫（全領域（Total），認

neurOpSyChological study．J NeuroI Sci160（1998）

知適応（CA），需吾社会（u））値との相関を検討した。

14鎚＃8211；157．

［結果］

1．′川副こおけるCho／Cr，およびCho／NAA値は叫値と相関する傾向を認めた。特に叫（ほ）値とCho／Cr値は有意の相関を認めた。
2．小脳虫部正中矢状断面面積は叫値との関連は認めら−216一

dystrophy．Neuromuscul Disord．

「考察」

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果（3）

今回の2症例で、クロミプラミンの少量投与で夜間高度低酸素が有意に改善した．今回症例数が少なく睡眠脳波の分担研究者：二村 直伸

測定もしていないが、クロミプラミンが阻t睡眠を遮断す

国立病院機構兵庫中央病院 神経内科

ることが知られており（1）（2）、夜間高度低酸素の改善が阻t睡眠遮断による可能性があると考えられる．ただし有共同研究者：多田和雄，三谷真紀

意差はなかったが夜間低酸素率はかえって上昇しており、国立病院機構兵庫中央病院 神経内科

また投与期間が短く、どの程度の期間効果が持続するかわ
かっておらず、臨床上の有効性を考えるにはさらに症例数を増やし、長期のデータが必要である．

「目的」

「文献」

昨年度我々は筋強直性ジストロフィー（htyD）の呼吸不全

1）Kupfer DJ et al：Clomipramine and EEG sleepinに対して5症例のうち2症例でアマンタジン投与が夜間

depression．PsychiatryRes．Nov；30（2）：165−80，1989

低酸素（Sp02が90％以下）に対して有効であることを報2）Ogata K et al：The effect of clomipramine to

告した．しかし有効な場合でも一夜に数回、著明にSp02

nocturnal periodic hypoxemiain Ducherme muscularが低下する現象には変化がなかった．この現象は阻t睡眠

dystrophy．Rinsyou Shinkeigaku，Apr；36（4）：602r4，に起因すると考えられたので、阻t睡眠を遮断する作用の1996

ある薬物を用いて高度夜間低酸素（Sp02が80％以下）の改善の可能性を検討する．
「方法」
夜間（午後9時から午前6時）のSp02の低下がある筋強直性ジストロフィーの患者2人の同意を得たうえで、アマンタジンを100mg分2投与し、10−14日後にクロミプラミ
ン10mgを眠前に追加投与し、パルスオキシメーターで夜間低酸素および高度夜間低酸素の検討を行った．
「結果」
1名は投与前の夜間低酸素率（NAR）が31．8±9．1％
夜間高度低酸素率（NSAR）が1．46±0．04％であった．アマンタジン投与7−10 日後、NARが20．8±4．4％と低下したが有意差はなかった．NSARは1．42±
0．75％と、変化なかった．クロミプラミン追加投与3−14
日後、NARは26．5±12．7％とかえって上昇したが有意差はなかった．NSARは0．35±0．43％と有意に低下した．クロミプラミン追加投与15日後、視力低下を訴え、緑内障が疑われたためクロミプラミンの投与を中止した．
中止後視力は元に戻った． もう1名は投与前の夜間低酸素率（NAR）が50．7±6．0％、夜間高度低酸素率（NSAR）が22．2±3．鴎であった．アマンタジン投与
7−10 日後、NARが52．2±17．9％、NSARは22．0±
8．8％と、変化なかった．クロミプラミン追加投与3−14日
後NARは67．6±10．為とかえって上昇したが有意差はなかった．NSARは8．9±4．5％と有意に低下した．
アマンタジン投与後便通異常を訴えたが、下剤の調整で訴えは消失した．

一217−

1‥ic一酢酸呼気試験法を用いた筋強直性ジストロフィー患者れなかった．平均maxは79．24±22．72分で，一般成人男の胃排出能の評価および消化管運動克進剤（クエン酸モサ性（コントロール）の56．02±8．82分に比して有意
bく0．05）に延長が認められた．また，肺活量，血中ガスプリド）の有用性に関する検討

分析値，血中BW値，臨床的障害度との相関を検討したが，分担研究者：下山 良二

有意な相関は得られなかった．さらに，クエン酸モサプリ

国立病院機構松江病院

ド投与後の平均Tmaxは83．12±24．97分で有意な変化は認められなかった．

共同研究者： 内田 靖，勝部知子
国立病院機構松江病院【考案】
現在までに筋強直性ジストロフィー患者の胃排出能について勤Tcを核種として用いた試験食による検討が行われ，【目的】

健常者に比して有意な延長を認めたと報告されている．今筋強直ジストロフィーにおいて食道拡張，胃拡張などの上

回の我々の検討でも同様な結果が得られた．また，特記す

腹部症状がみとめられ，その原因は消化管平滑筋障害によるべき点として，腹部症状のない段階ですでに胃排出能低

る機能低下と推察されているが，未だ明らかではない．そ

下が生じていることが観察された．胃排出能低下が胃平滑の一方で消化管平滑筋に作用する消化管運動克進剤にて筋の障害によるものかどうかは不明であるが，胃排出能の腹部症状が改善する報告例があり，客観的検討も無いまま遅延は上腹部症状出現前から生じており，肺機能や心機能に漫然と薬物が投与されている．上腹部症状と胃排出能ととは相関せずに変化すると推察された．一方，Horowitzの関連は重要であるが，現在までに行われた胃排出能検査

らは消化管運動克進剤としてメトクロプラミドを，は侵襲性，危険性，経済性などの問題によりいずれも使用

Ronnblomらはエリスロマイ㌢ンを用いて，胃排出能の変しづらい．1℃−化合物を用いた胃排出能検査は非侵襲性で化を観察しているが，今回の我々の検討と同様に有意な変あり再現性も高く，現在，日本平滑筋学会を中心に検査の化は認められなかったと報告している．これは，ドーパミ

標準化が行われている．

ンD2受容体，セロトニン511T。受容体やモチリン受容体と今回，同方法を用いることにより筋強直ジストロフィーにいった受容体に障害があるのか，それとも平滑筋細胞自体

おける胃排出能を明らかにすると共に，薬物投与による効の障害なのかにより検討が異なるが，Lewisらはマノメト

果を客観的に評価することが可能となる．

リイーを用いた検討において，胃平滑筋を支配する神経系【方法】には問題がなく，平滑筋自休の障害が問題であると指摘し文章にて研究の同意が得られた，消化管運動克進剤を内服ている．消化管運動克進剤にて腹部症状が改善する経験もしていない筋強直性ジストロフィー患者10名を対象としあるが，プラセボとの対比といった検討も必要であり，漫た．朝絶食後，1300mlの呼気を採取後，13C−酢酸100喝

然とした投与には問題があると考えられた．

含有の流動食ラコール◎200mlを摂取し，座位にて摂取後【結論】

10，15，20，30，40，50，60，75，90，105，120分後の1℃一酢酸呼気試験法を用いた胃排出能の検討にて，筋強直

11ポイントで120mlの呼気を採取した．胃排出能は，得性ジストロフィー患者では一般成人男性に比して有意にられた呼気中の■℃02濃度をⅧiT一IR300◎（大塚電子株式

延長が認められた．消化管運動克進剤（クエン酸モサプリ会社）にて測定し，簡易胃排出能検査プログラムにて作成

ド）の投与にて胃排出能に変化は認められなかった．

した排出曲線上のTmaxをもって評価した．また，肺機能【文献】（肺活量，血液ガス分析値など），心機能（BNP値）およ1）M．Horowitz，A．Maddox，GY．Maddern，etal．Gastricand

び臨床的障害度と胃排出能との相関を検討した．さらに，

Esophageal Emptying in Dystrophia Myotonica．

消化管運動克進剤としてクエン酸モサプリド（15mg／day）

Gastroenterology92：570−577，1987

を一週間内服後，再度1℃酢酸呼気試験を行い胃排出能の2）A．Ronnblom，S．Amdersson，PM．Hellstrom，etal．Gastric

変化を観察し，消化管運動克進剤の効果を判定した．

emptyingin myotonic dystrophy．EuropeanJournal of【結果】

ClinicalInvestigation32：570−574，2002

男性4名，女性6名，平均年齢52．5±9．1歳の筋強直性ジ3）LewisTD＆Daniel，EE．Gastroddodenalmotilityin

ストロフィー患者にて検討を行った．臨床的障害度は3acaseofdystrophiamyotonica．Gastroenterology81：

から8で全例自発呼吸症例であった．いずれの症例におい145，1981ても，むねやけ，腹部膨満感といった上腹部症状は認めら−218−

ーすべての測定が終了した後、患者がどちらの群かオープ

lTyotonic Dystrophyr（MyD）の垂下障害に対する
エナラプリルの効果（第3報）

ンし、統計学的検討を行った。投薬後の値が投薬前に比して改善している場合、有効と判定した。

分担研究者：福田 活貴【結果】

国立病院機構原病院小児科

エナラプリルの有効率はHl−Blでは46．7％、SPst−Blは73．3％であった。プラセボの有効率はそれぞれ4帆33．3％

共同研究者：＊鳥居 剛＊渡遊千種，＊満岡恭子＊国立病院機構原病院神経内科であった。エナラプリルはSPst−Blを有意に改善させた（p＝0．029）。

【考察】

【目的】

エナラプリルは嘩下第2相の軟口蓋挙上開始を改善させ昨年まで我々は、筋強直性ジストロフィー（町D）の嘆ることが明らかになった。軟口蓋挙上の改善は嘩下反射のTご障害について囁下造影を用いて評価し、咽頭期および咽改善を示していると考えられるので、エナラプリルは嘩下

頭喉頭期の延長と軟口蓋の動き始めが正常人に比べて有反射を改善することが示された。脳梗塞患者での誤囁性肺

意に遅いことを報告した。また、嘩下反射を改善させるた炎予防にACEinhibitorが有効である報告が多数なされてめにエナラプリル投与したところ、軟口蓋の動き始めと舌いる。本研究により、ACEinhibitorは嘆下障害を来す疾

骨の動き始めが有意に改善した。今回は二重盲検クロスオ

患に広く応用できるものと考えられる。

ーバー比較試験にて、hIyDの垂下障害に計するエナラプリ
ルの効果を確認した。
【方法】
対象はMyl）患者15名（男性9名、女性6名）で、平均
年齢は51．2歳、平均羅病期間は24．1年だった。患者をランダムに2群に分けた。A群はエナラプリル10mg／日を4
週間、1日1回朝投与したあと2週間の休薬期間をおいてブラセボを4週間投与した。B群はプラセボ4週間一休薬
2週間−エナラプリル4週間のスケジュールで投与した。
嘆下造影は5鵬W／v硫酸バリウム水溶液を用いて側面増を撮像し、嘆下第2相の以下のパラメータを測定した。
Bl：咽頭期の始まり。検査食が脊椎（下顎角）を通過する
時点。BVl：検査食の先端が喉頭蓋谷に入った時点。BV2：
検査食の先端が喉頭蓋谷を出た時点，SPst：軟口蓋挙上開始時点。SPmax＝軟口蓋が最高点に達した時点。SPcl：軟口
蓋挙上が終了した時点。Pop：咽頭食道括約筋（PES）が開いた時点。Pmax：PESが最大に開いた時点。Pcl：PESが閉鎖した時点Hl：舌骨が上前方に動き始めた時島H2：舌骨が最高点に達した時点。H3：舌骨が下方に動き始めた時点⊃
114：舌骨が安静位に戻った時点⊃ml：嘩下運動が終わり、喉頭蓋が元の位置に戻った時点。
これらのパラメータから、検査食の通過時間（咽頭期：
Pcl−Bl、口腔咽頭期：BVl−Bl、下咽頭期：Pcl−Bl）および
嘩下動作時間（軟口蓋挙上開始：SPst−Bl、軟口蓋が最高位に達するまでの時間：SPmax，SPst、舌骨運動開始：Hl−Bl、舌骨が最高位に達するまでの時間：H4−Hl、最高位の持続
時間：113LH2、PES開放開始：Pop−Bl、PES開放時間：Pc卜Pop、最大開放に至る時間：Pmax−Bl、PESが閉鎖する時間：
Pcl−Bl、喉頭蓋が安静位にもどる時間EhトBl）を算出した。
ー219−

Duchenne型筋ジストロフィ，−女性保因者の心障害の特徴−その子（病者）の心障害との関係

3．2名の保因者で調べたタリウム201心筋SPEC
Tで、左室後下壁に血流低下像がみられた。
4．Dlの病者の剖検全例において、左室心筋全周に線維分担研究者：

足立克仁

国立病院機構徳島病院内科化がみられたが、主として後下壁に線維化が著明であった。

5．女性保因者（母）とその子の左室拡張末期径、左室共同研究者： 斎藤美穂，木村千代美，柏木節子，

短縮率は母子間に数値的には関連はみられなかった。

＊乾 俊夫，＊橋口修二，＊馬木良文，6．子（病者）の死亡直前の心胸郭比と剖検時の心重量＊＊野崎園子，＊＊＊香川典子，＊＊＊川井尚臣と母のJL、胸郭比との関係でも明らかな関係はみられなか

国立病院機構徳島病院内科，＊同神経内科，

った。

＊＊同臨床研究部，＊＊＊徳島大学人体病理＊＊＊＊高松市民病院【考察】DⅦ）女性保因者の心筋病変の好発部位は、DⅦ）病者と同様【目的】に、左室基部の後下壁であった。女性保因者（母）と子従来の研究成果として、Duchenne型筋ジストロフィー（Dhの）の女性保因者の2／3に心機能障害がみられ、そ（病者）の心障害の部位について、両者はほぼ同様な所見がみられたが、機能面は数値的には明らかな関係はなのうちの1／4には心不全症状がみられ心不全の治療をかった。すなわち、母と子の心障害は必ずしも同じ傾向要する。JL、障害は拡張型心筋症様であり、その原因は心筋におけるジストロフィンの発現異常に起因すること1）を示さなかった。このことは、保因者の心筋細胞のジス2）などを当班会議で発表してきた。

ことが示唆された。

トロフィン遺伝子の発現にLyon theoryが関与している

今年度は女性保因者とその子（病者）の心障害を比較
検討した。

【結論】

【方法】

女性保因者（母）と子（病者）の心障害の部位について、両者はほぼ同様な所見がみられたが、機能面は明らかな家系図と血清CK活性値、一部では生検筋のジストロフィ

関係はなかった。

ン免疫組織化学、サザンプロット法によるジストロフィ【文献】

ン遺伝子の検索などにより確実なDhO女性保因者と診断した28名（41〜61歳）とその子（病者）について、心1）AdachiK，KawaiH，etal．：Plasmalevelsofbrain

筋病変の好発部位や心機能の障害程度に着目し検討した。

natriuretic peptide asindex for evaluation of

具体的には、X線写真上の心胸郭比、心電図所見、心cardiac functionin female gene carriers of

エコーによる左室拡張末期径、左室短縮率を調べ、さらDuchenne muscular dystrophy．Int Med．36：497，にBモード法を用いたSchillerらの方法により wall

1997

motionindexを算出した。また、DMD病者（子）の剖検

2）上田由利子、川井尚臣、足立克仁、他：Duchenne型

13例については、死因、心重量、心筋病理組織像などを筋ジストロフィーの女性保因者における心機能障害．

検討した。

臨床神経 35：1191，1995【結果】
1．28名の女性保因者の心電図にて、左室後下壁の障害が推測されるものが5名みられた。すなわち、Vl誘導にて高電位R波が2名、1，aVL，V576の深いQ波が3
名、Ⅱ，Ⅲ，aVFのST低下が3名で認められた。
2．20名の女性保因者で調べたwall motionindexは左室の全領域で平均値が1点以上であり、心基部レベルの後壁が最もスコアが高く（平均1．7点）、次いで中央部レベルの後壁（平均1．5点）、下壁（平均1．4点）であっ
た。

−220一

筋強直性ジストロフィーにおける脳波、高次脳機能とリピた。

ートサイズとの相関

5．鮎【bb波電位PIqとの間に正の相関㊥＝．020）が認められた。

分担研究者： 古谷 博和
国立病院機構大牟田病院 神経内科

【考察】
DMl患者では、健常者に認める基礎波のalpha波後頭優位

共同研究者：亀井博之，荒川健次，岡山晶，藤井直樹

性が消失し、也da波が広汎性に分布し、中枢神経機能の国立病院機構大牟田病院神経内科，低下が示唆された。WAIS−R検査では、也da波電位増大

同臨床研究部

がWAIS−R低下とCTGリピート増加とで相関していることが判明した。以上より、山地波電位増大とbb波電位低下がDMlにおける大脳機能障害を反映しており、脳波は中枢神経機能評価に有用であると考えられた。

【目的】
筋強直性ジストロフィー（DMl）の中枢神経症状として認められるtauopathyについて解析するために、CTGリピー
トサイズと、脳波トポグラフイーおよび高次脳機能の相関についての検討を行った。

【対象】
当院入院および外来通院中のDMl患者で、脳波検査、高次脳機能検査、CTGリピート延長に関しての遺伝子検索を施行し得た17症例（男8：女9、平均年齢51．4歳）を対象とした。一方、年齢・性をマッチさせた健常人17例（男8：女9、平均年齢53．1歳）をコントロールとして用
いた。

【方法】
1）脳波：日本光電製NeurofaxEEG−1524にて頭皮上脳波（19電極）を記録し、解析プログラム（qp220A）にてトポ
グラフイーを記録して、DMl患者および健常人との比較を行った。
2）高次脳機能：成人知能検査法W封S−Rを施行して、TIq，
VIq，PIQを評価した。
3）遺伝子解析：末梢血白血球から抽出したゲノムmAを
制限酵素EcoRI切断後、サザンブロッテイング法にてリピートサイズの延長を検出した。

【結果】
t．患者群においては健常成人に比し、血池波の増加（p＜．00l）と、鮎拍池波の減少わく001）が認められた。
2．tkta波電位とリピートサイズとの間に正の相関（F．018）、
fhstalpha波の電位とリピートサイズとの間に負の相関（F．019）が認められた。
3．鮎tbda波電位とVlqとの間に正の相関b＝．010）が認められた。
4．tkh波電位とPlqとの間に負の相関（F．鋸9）が認められ
ー221−

脈波伝播速度によるmdenne型筋ジストロフイ「患者の循環動態の検討（第2報）が認められ、動脈壁の弾力性低下が示唆された。
年齢とPWとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相関直線はbaPWRt＝862＋12．989（寄与率；RA2＝0．364）

分担研究者：今村 重洋

であり，DIDのみでは相関直線はbaPWRt＝1145＋3．673

国立病院機構熊本再春荘病院（寄与率；RA2＝0．04），MyDのみでは相関直線はbaPWRt＝−416＋34．137（寄与率；RA2＝0．454），瓜5のみでは共同研究者：山口喜久雄，＊山下太郎，＊安東由善雄，
菅 智宏，山下眞史，山下眞史，＊内野 誠
国立病院機構熊本再春荘樹完＊熊本大学大と識完医学薬学研究部闘中経科学講座

相関直線はbaPWRt＝一1725＋59．99（寄与率：RA2＝0．987）となった。
心駆出率（EF）とPWとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相関直線はbaPWLt＝1134＋4．601（寄与率：

神経内科学分野，

R∧2＝0．031）であり，DIDのみでは相関直線はbaPWVLt＝＊同病態情幸鋤軍析学

1158＋1．683（寄与率；R（2＝0．023），M沌のみでは相関
直線はbaPWVLt＝2404−16．473（寄与率；RA2＝0．202，
Al．Sのみでは相関直線はbaPlⅣRt＝975＋13．758（寄与率：【目的】

Rへ2＝0．102）となった。

山chenne型筋ジストロフィー（仇の）では四肢末梢循環

BWとPWVとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相不全がしばしばみられ、日常生活に支障を来すことも多し㌔

関直線はbaPWRt＝1288＋2．757（寄与率；R〈2＝0．147）

Dlm患者の循環動態に関して、心機能については様々な検であり，Dlののみでは相関直線はbaPmt＝1333−4．578

討がなされているが、大動脈や中小動脈の機能に関しては（寄与率；RA2＝0．312），MyDのみでは相関直線はbaPWRt

充分に検討されていなし㌔前回我々は、四肢血王同時測定＝1087＋5．102（寄与率；R■2＝0．632，Auのみでは相による脈波伝播速度測定法（PW）により、m心患者にお関直線はbaPWRt＝1981−0．845（寄与率：R〈2＝0．025）

いて動脈壁の弾性低下を示唆する所見を報告した。今回，となった。

Dl旧患者に加え，進行性筋萎縮をきたす疾患である筋緊張

BWと心駆出率（EF）との関係は，3疾患すべてを合わ性ジストロフィー 仏・fyD）患者，筋萎縮性側索硬化症

せると，相関直線はbaPWRt＝56．65−0．077（寄与率；川5）患者の3疾患群でPlⅣ，BW，心駆出率（徒F）の評価

R−2＝0．053）であり，DIDのみでは相関直線はbaPWRt＝を行い，相関関係を統計学的に検討し，m心患者の特徴を

49．75−0．158（寄与率；R〈2＝0．047），町Dのみでは相考察した

関直線はbaPWVRt＝67．84−0．126（寄与率；R▲2＝0．511，【方法】

Al．Sのみでは相関直線はbaPWVRt＝42．3＋2．281（寄与率：

DlD患者14名（男性14名，11〜37歳；平均年齢23．0

R｛2＝0．026）となった。

歳），ltyD患者11名（男性8名，女性3名，39〜63歳；平【考察】

均年齢52．0歳），Au患者5名（男性4名，女性1名，52

m旧では年齢とPWとの相関がないことから，患者の年〜73歳；平均年齢59．2歳）に対し鉦omPlⅣ／逓Ⅰ（日本コ

齢層が若く，年齢による差が動脈変化として現れにくいこーリン社製）を用いて、四肢血圧、空気容積脈波法によりとが考えられる。MyDは年齢，BNP，EFともPWと良く相l二腕一足関節間の脈波伝播速度（brachial−anklePulse

関することから，hIyDは心機能の変化，動脈変化も年齢にWave Veloeity：baPW）を測定し，BNP，％EFとの相関関応じて比較的ゆっくりと進行していることが想定された。

係を統計学的に検証した。以下，右上下肢でのPWを，

mのはBWとPWが負の相関となることは，血管の脆弱性

baⅢVRt，左上下肢でのPWをbaPWLtと記す。

が血管の柔らかさとして表現されていると考えられたム【結果】

これらのことから，htyDにおいて，PWは心機能の程度

PⅥVはMyD患者において男性1255±244．1cm／S、女性を直接的に示す指標になりうると考えられ，Dlmにおいて1633±573．4cm／S、Aは患者において男性1754±503．6

は，PWは血管平滑筋の変性の程度も含めた症状の進行度〔1m／S、女性1591cnVsであった。DhD患者のPWVは1244．5の指標になりうる可能性があると思われた。

±577．6cm／Sであり20歳代における標準値1150±130

臨床的に簡便で，侵襲のない検査で計測可能なPⅥpが心cm／Sと比較して上昇傾向が認められていたが、丸印二村生患

機能の評価となりうるかどうかを，症例数を増やし，統計者、Aは患者においても50代における標準値、男性1287

的検証をさらに進めることで検討していきたいと思う。

±155cm／S、女性1230±160cm／Sと比較して、上昇傾向
ー222−脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジストロフィーの2例

患者は54歳、男性、ベッカー型筋ジストロフィー。45
歳頃までは、起立可能であった。平成10年9月頃から明勝政

らかな心拡大（mR55％）、心室性不整脈を認めたため、ジ

国立病院機構西別府病院 神経内科

ギタリス製剤、利尿剤、抗不整脈剤を投与していた。平成

分担研究者：

後藤

15年になって血糖値が高いことがわかり、3月5日から利共同研究者： 伊藤知子，佐藤紀美子，島崎里恵
国立病院機構西別府病院神経内科

尿剤を中止した。
6月29日、脳梗塞（左片麻痺）をおこし、6月30日近医に入院し、保存的治療を受けた。h択Ⅰで右側頭葉に梗塞巣を認めた。心エコーでは左心室はdiffusehypokinesis（特緒言
過去に筋ジストロフィー患者において脳梗塞を生じるに後壁側がhypo）であった。Thrombusは明らかではなかことが報告されている。われわれは最近、心不全を合併しった。EF49‰脳梗塞の後遺症はほとんどなく、7月14日

たベッカー型筋ジストロフィーの患者において、脳塞栓症

当院に転院し、リハビリを続けた。
7月19日の夕方、急激に意識障害、右片麻痺、運動性をきたした症例を2例経験した。

失語が出現し、脳梗塞再発榔当塞栓症）と考えられ、ユダ

筋ジストロフィーと脳梗塞の関係について報告する。

ラボン、高張グリセロールにて治療した。頭部口にて左症例1

大脳半球に広い低吸収域を認めた。その後、頭頂部に軽度患者は53歳、男性、ベッカー型筋ジストロフィー㌔3の出血性梗塞がみられたが、症状は徐々に回復した。

歳ころから歩行障害あり。しかし、40歳ころまでは歩行可能であった。その後は手動車椅子を使い、就労していた。

現在は軽度の運動失語と右片麻痺を認めるものの外来
通院している。

心拡大を認めたため、平成6年6月から利尿剤を使用した。
その後、ジギタリス製剤、ACE阻害剤を使用していた。

考察

平成9年7月と平成11月7月に左片麻痺が出現し、口心不全を合併したベッカー型筋ジストロフィーにおい上、脳梗塞を認めた。保存的治療にて軽快、軽度の左片麻て、脳塞栓症をきたした2例を経験した。脳塞栓症を起こ埠を認めるものの外来通院し、仕事を続けていた。

した時には、心電図で心房細動は認められなかったが、心平成15年10月3日、午後3時ころ、座位で仕事中、急に倒れ救急車で来院。意識レベルは100。左片麻痺、左共不全の合併があることから、心原性の塞栓による脳梗塞が疑われた。

同偏視を認めた。CTでは新しい梗塞巣は認められず、塞筋ジストロフィーでは、凝固能の完進があり、肺梗塞が栓症が疑われ（血栓溶解療法の適応ではないかと考えられ多いと報告されている。また脳梗塞の合併も報告されていたため）、近くの病院に転送した。頭部肥Ⅰ上、左側頭葉る。

にDWIにて軽度highdensityareaを認め、FI．AIRは右側

今回のように広範な脳塞栓症をきたすことがあること

頭葉の陳旧性脳梗塞のみであった。しかし、h択Aで左内頚を考えると、心不全の合併した症例に抗凝固剤を投与した動脈の途絶があり、残念ながら血栓溶解療法の適応にはなほうがよいのではないかと考えさせられた。

らず、ヘパリンによる抗凝固、エダラボン、高張グリセロール、シチコリンによる保存的治療が行われた。その後、意識レベルの低下を認め、followのCTで右へのmidline
shiftを認めたが、減圧関頭術の適応にはならなかった。
平成15年12月1日、当院に兢開眼しているが、発語はなく、指示にはまったく応じない状態であった。ベッ
ドに寝たきりで、四肢麻痺を認め、頭部を左につよく向けた状態で左への共同偏祝を認めた。経鼻経管栄養を行っていた。

その後、心不全の増悪を認め、肺炎も併発し、平成16
年8月7日に死亡した。

症例2
−223−

筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインス【結論】

リン過剰分泌の検討

今回の我々の結果では糖負荷後早期の早期血中イ
分担研究者： 隈本健司

ンスリンの過剰分泌はわずかながら改善していた。し国立病院機構宮崎東病院

かしながらインスリン作用以外の系で、糖の取り込みを促進する方法であるインスリンの過剰分泌での改共同研究者：斉田和子，塩屋敬一，岸 雅彦

善には限界があると考えられ、最近の報告では膵臓β

国立病院機構宮崎東病院

細胞自身の機能異常やインスリンの貯蔵異常も示唆されており、さらなる検討が必要であると考えられた。

【目的】
筋強直性ジストロフィー（MyD）の多くの患者はインスリン抵抗性を示す。htyDのインスリン抵抗性はインスリン受容体からの刺激伝達能力の低下をともなうことから、その加療においては、インスリン作用以外の系で、糖の取り込みを促進する方法が合目的である。
我々は瓜IPキナーゼを活性化することが証明された
糖尿病治療薬である塩酸メトホルミンを正常耐糖能
htyDに投与して早期インスリン分泌能を検討した。

【方法】
対象は国立療養所宮崎東病院に入院中のMyD男性
2名、女性2名（年齢42歳から51歳）の計4名。
塩酸メトホルミンを2週間投与し、その前後において通常の75g糖負荷試験に加え、15分後の血糖、インスリンも合わせて検討した。

【結果】
インスリン抵抗性を示す指標であるHOh仏−Rは前値が1．44±0．40（mean±SEM）で、正常耐糖能にもかかわらずインスリン抵抗性が認められた。塩酸メトホ
ルミンを2週間投与後には1．21±023（mean±SEM）と、インスリンの過剰分泌はわずかながら改善した。

−224−

筋音図法（Mechanomyography）を用いた筋疾患の病態に関考えられ5）、実際、病理学的にもその傾向が認められた。

する検討

結論
至人

筋疾患、特に障害され得る筋線維タイプの同定には非常に

国立病院機構南九州病院

有用と考えられ、今後、症例の累積、解析方法の工夫によ

分担研究者：

園田り筋疾患に於いて、hⅢGは多くの情報を得る方法に成り得
共同研究者：内田裕一，丸田恭子，下川充芳，福永秀敏，

ると考えられた。

＊有村公良，＊赤滝久美，＊三田勝巳
国立病院機構南九州病院

参考文献＊鹿児島大学大学院医歯学総合研究科神経病学講座

1）orizo，C．：Musclesound：basisoftheintroductionof＊＊愛知県身障者コロニー・発達障害研究所

a mechanomyographic signal in muscle studies．

＊＊川崎医療福祉大学医療技術学部医療情報学科

Crit．Rev．Biomed．Eng．21：201−243，1993

2）赤滝久美、三田勝己：筋音による筋収縮過程の推定日
本肥学会雑誌B肥．8：30−38，1994
緒言3）Akataki，筋の機械的活動と関連した体表面微細振動（筋音）は筋音

al．：MechanOmyOgram and force relationship during

図佃IG）として非侵襲的に記録可能である。昨年までにvoluntaryisometric ramp contractions of thebiceps

Lhchenne型筋ジストロフィー症例での横隔神経刺激によbrachii muscle．Eur．J．Ap．Phisiol．84：19−25，2001

る筋音図記録で健常人との差は筋電図よりも筋音図が鋭4）Hamada T，SaleIX；，MacDougallJD，TarnopoIsky帆．

敏であることを報告してきた。筋音図は健常者において筋Postactivation potentiation，fiber type，andtwitch

線経のタイプの同定が可能であるとされているが1）2）3）、今

contractiontimeinhumankneeextensormuscles．JAppI

回はさらに様々な筋疾患でも応用可能か否か（障害される

Physio12000；88：2131−2137．

筋線維タイ5）Krarup C．Evoked responsesin nomal and diseasedプの同定）をPost activation

K．，

Mita，K．，

Wakatabe，M．，etpotentiation：PAPl）（最大随意収縮‥Maximam voluntary

ml戸Cle with particulareontractionの後に筋収縮力が増大する現象でありtype2

potentiation．ActaNeur01Scand1983；68：269−315・

fiberで顕著であるとされる）をⅦ瓜を用いる事で検討し
た。

対象・方法
筋疾患16例、非筋疾患16例、正常コントロール16例（表2）で、肘関節を90度に屈曲、ベルトで固定し上腕二頭筋筋腹上に加速度計を置き、皮膚上より電気刺激を行いⅧ瓜を記録した。まずⅧ椙を5回の最大上刺激で誘発されたⅧ灯のpeaktopeakamplitudeを平均し、前値とし、2分間の安静後、10秒の最大随意収縮を行い、その後の5回の刺激で誘発されるⅧtGの最初のamplitudeを測定、PAPを算出した。
mtGは小型加速時計（トランスデューサー）を用い加速度計で得られた信号をプレアンプ，フィルターを通してメ
インアンプで増幅するという方法で観察した。
結果及び考察
最大随意収縮前後で健常者ではWは2．4倍に増加し、
onsetlatencyは低下した。Myopathyの群では疾患コント
ロール，正常コントロールに比較しP肝の有意な低下が認められた。これはtype2fiberatrophyを反映したものと−225−

reference to twitch

若年時より呼吸不全、Rigid spineを呈する先天性筋ジスト【結果】男性例においてSEPNl遺伝子のexonlに1−2ins

ロフィーの臨床、筋病理学的、及び遺伝学的研究，第3報

Tの変異をhomozygousに認め、1女性例においてSEPNl
遺伝子のexonlに80dup20，frameshiftatR27の変異を分担研究者：

西平

靖homozygousに認めた。

国立病院機構沖縄病院【考察・結論】本年度の報告は本邦におけるSEPNl異常を共同研究者：＊岡本裕嗣，末原雅人，

確認した初報告例である。昨年度の報告と合わせて考える＊松山 航，＊高嶋 博，＊樋口逸郎と臨床的に抽出したRS九・の3例のうち2例がRShの1，1例が＊鹿児島大学医歯学総合研究科 神経病学講座

AかED丸田であることが判明した。1昨年の臨床的抽出が適切であったと考えられる。今後さらに検索の範囲を拡げ分子生物学的な本邦におけるRShOの疫学的検討を進めたい。

【研究背景・研究日的】Rigid spine syndrome（RSS）は、
Dubowitzにより提唱された疾患群で、中核は早期からの【参考文献】

脊椎関節拘縞を主徴とする稀な先天性ミオパチーであり、（1）Mutationsin SEPNI cause congenital muscular

予後は比較的良好とされてきた。しかし、非福山型の先天dystrophy with spinal rigidity

性筋ジストロフィーのひとつとして、高度のrigidspine

respiratory syndrome．Nature Genet．29：17−18，と若年からの呼吸不全（換気障害）．をきたす群（RSゆ）の存

2001．Moghadaszadeh，B et al．

在が注目され、近年それらの症例から染色体lp35−36にリ（2）Mutationsin the gene encodinglamin A／C cause

ンクする家系の報告（RSⅦ）1）、さらに原因遺伝子として

autosomaldominantEmery−Dreifussmusculardystrophy，

SEPNl（化M150330）の変異が報告されるに至った。本邦でN ature Genet．21：285−288，1999．Bonne，G et al．

はこのような症例が、disease entityとして認識される（3）Different mutationsin the LMNA gene cause

事が少なく、先天性ミオパチ一、先天性筋ジストロフィー

autosomal dominant and autosomal recessive

及び広義のrigid spine syndromeのなかから臨床的に充Emery−Dreifuss muscular dystrophy．Am．J．Hum．Genet．

分に抽出されておらず、疫学的にも、遺伝学的にも殆ど検

66：1407r1412，2000．Marina RaffaelediBarletta，et討されていない。我々の経験した筋疾患のなかからRS九・のal．

の臨床的抽出を行い、筋病理学的検討、さらに本邦のRShO（4）Skeletal muscle pathologyin autosomal dominant

における遺伝学的病因解明を目指す。

Emery−Dreifuss muscularand restrictive

dystrophy withlamin A／Cmutations．NeuropathoIApplNeurObiol．27（4）：281−90，【対象・方法】乳幼児期に既に運動発達遅延、幼時期から2001．C．A．Sewry et al．

脊柱の前屈制限、緩徐ながらも思春期以降の進行性の筋力低下、さらに歩行可能な10代からの高度の拘束性呼吸障
害を呈し、知能障害は認めない、という臨床経過は本症（RShの）を先天性筋ジストロフィーの中から充分に抽出可能な特徴であることを我々は一昨年報告した。昨年度
RShの3家系3症例。すべて孤発例で両親に血族結婚はない
1例の42歳男性、2例の33歳女性を対象にして免疫組織
学的・分子生物学的検討を行った。RShmlの原因遺伝子であるSEPNlの遺伝子産物であselenoproteinNによる染色を行い男性例において不均一な染色性を認め本邦におけるRSh01の存在を示唆し、1女性例においてはu郁A遺伝
子の変異（IVS7−2A＞G）を確認しADのEmery−Dreifuss
musculardystrophy（EDhD）と診断した。本年度は残りの2例についてRSMDlの原因遺伝子であるSEPNl遺伝子の変異について検討した。

ー226−

った．

筋ジストロフィー尊1検例登録の現況ならびに筋ジストロフィー剖検心における心刺激伝導系の検討

2．AV結節：1）対照では高齢者に軽度な筋線経の萎縮，軽度線経の増生と脂肪浸潤を認めた．2）m・のおよび執心

分担研究者：佐野 寿昭

では全例軽度な筋線経の萎縮と線経の増生を認めた．町D

徳島大学大男鼻ヘルス′Vオサイエンス研究部人体病理学

では筋線経の萎縮，線経の増生，脂肪浸潤を認めた．3）
Cx43，Cx45とも対照および症例において際朝瑚包は見ら共同研究者： 和田美智子，＊香川典子，＊小野晃代

れなかった．

＊西口晴美，＊市原賢真，＊足立克仁

3．フルキンエ線維：1）対照では若年者と高齢者間で著

徳島大学大男鼻、ルスノVオサイエンス研究部人体病理学

変は見られなかった．2）仇の，B九Dおよび町Dでは線経の＊徳島大学医学部保健学科，＊国立病院機構徳島病院内科

軽度萎縮および問質の線経の増生が見られた．3）cx43は対照高齢者では若年者に比較し，発現の低下が見られた．
筋ジストロフイ二では対照と比較するとその発現は低下していた．仇のおよび腿のでは1例を除き5例が軽度低下

1．筋ジストロフィー剖検例登録の現況
平成16年度はDuchenne型5例が登録され，総数470

し，3例は高度に低下していた．恥Dでは1例が中等度，1例となった．

例が高度に低下していた．4）Cx45は対照および症例に陽性反応は見られなかった．

2．筋ジストロフィー剖検心における心刺激伝導系の検討【考察】【はじめに】筋ジストロフィー症例では若年者でもSA結節および∬

我々はこれまで筋ジストロフィー心の心筋細胞は変性

結節の筋線経の萎縮や線経の増生が見られた．心筋細胞の萎縮に伴い，細胞接着分子N−Cadherinやcomexin忙Ⅹ）

刺激興奮伝達を担うgapjunCtionを構成するCxはSA結43の発現が低下していることを報告した．また筋ジストロ

節およびAV結節にはα45が優位に存在するとの報告があフィー心においてプ／レキンエ線経のCx43の発現は作業心るが、今回筋ジストロフィー症例ではCx43がフルキンエ筋に比べ，保持されていることを示した．心筋細包間の興線経に認められた以外はSA結節および卿結節にはCx43

奮伝播はgapjunctionを介して行われ，CxはgapjunCtion

やCx45の発現は認められなかった．しかしながらSA結節を構成する重要な蛋白質で，その異常は不整脈を引き起こ

および耶結節に見られた筋線経の萎縮や頼経の増生およ

すと考えられている．今回，筋ジストロフィー心の洞房

びプルキンエ線経でのCx43の発現の低下は心の刺激興奮（SA）結節，房室仏V）結節を含む心刺激伝導系を観察し，伝播を減弱し、不整脈発生の一因になると考えられた．

Cx43およびCx45の発現を検討したので報告する．
【対象および方法】
対象は国立病院機構徳島病院で剖検されたhchenne
muscular dystrophy（mD）6例，Becker muscular
dystrophy（Bh・D）2例，Myotonicdystrophy餌yD）2例である．各剖検心においてHematoxylin−eOSin染色とAzan−Mallory染色でSA結節，AV結節およびプルキンエ線
経の変化を観察した．またCx43，Cx45の発現をそれぞれに対する特異的抗体を用い，1abelled streptavidin
biotin（じ逓）法で免疫染色した．対照として筋ジスト
フィー以外の剖検心を用い，同様に染色し観察した．
【結果】
1．SA結節：1）対照群では若牢者に比較し，60歳以上の高齢者に線維化が高度に認められた．2）m・恥では細胞成分
およてJ報経の増生のない症例が2例，軽度脂肪浸潤が1例に見られた．BIDでは2例とも軽度脂肪浸潤が見られた．
61歳のhtyDの1例に線維化が高度に見られた．3）cx43，
Cx45とも対照および症例において陽性細胞は見られなか
−227−

考察

心不全に対するβブロッカー療法：

心不全患者において免疫グロブリン吸着療法の臨床試

β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究験が開始されており、その有効性が報告されている。免疫分担研究者：池田 宇一

グロブリン吸着療法が有効な機序の一つとしては、一部の信州大学循環器内科

心不全患者ではβ1受容体自己抗体が存在し、その自己抗体の作用により常時心筋細胞のβ1受容体が刺激され、心共同研究者：＊1去川睦子，＊1山本啓二，

筋障害をきたしている可能性が推測されている。

＊2吉尾 卓，＊3矢崎善一，呵高橋将文

また一方、β1受容体自己抗体価が陽性の心不全者にお＊1自治医科大学循環器内科，

いては、特にβブロッカー療法が有効である可能性も推測＊2自治医科大学アレルギー膠原病学，されている。

＊3信州大学循環器内科，

そこで我々は、本研究班がスタートした平成14年から＊4信州大学大学院臓器発生制御医学

β1受容体自己抗体測定の臨床研究に着手した。まず、市販のELISAキットがないため、β1受容体第2ループのアミノ酸を合成し、ELISAキットを作成した
このキットを用い、膠原病患者の血清でらβ1受容体自緒言
心臓におけるアドレナリン受容体の70−8鴫はβ1受容体

己抗体を測定したところ、高率に自己抗体が陽性であった。

であり、最近、β1受容体の第2ループに対する自己抗体

現在、心不全患者、心肥大患者、二次性心筋症患者などをが心筋刺激作用を有し、心毒性作用を発揮することが報告

対象にβ1受容体自己抗体の測定を進めており、班会議にされ、拡張型心筋症による心不全の病態に関与している可おいてその結果を報告する予定である。

能性が推測されている。そこで我々は、拡張型心筋症などの心不全発症におけるβ1受容体自己抗体の関与、さらに結語
一部の患者においてβ1受容体自己抗体の存在が明ら

その測定がβブロッカー療法の有効性の判別に役立つかについて検討を継続している。

かになった。今後、心不全患者においてβ1受容体自己抗体の存在について明らかにすると共に、本自己抗体の測定

方法がβブロッカー療法の有効性の判別に有用か、さらに検討（1）ELISAキットの作成していく。

β1受容体の第2ループのアミノ酸（197−222）を合成し、β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成した。
（2）対象患者
心不全患者45名（弁膜症、拡張型心筋症、虚血性心筋症）、肥大型心筋症患者9名、心サルコイドーシス疑い患者13名、膠原病患者15名を対象に、上記ELISAキットを用い血中β1受容体抗体価を測定した。
結果
β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成し、自己抗体の測定を開始した。
まず始めに、自己抗体が産生されやすい膠原病患者15名でβ1受容体自己抗体を測定したところ、15名中8名で自己抗体が陽性であった。
現在、心不全患者、心肥大患者を対象にβ1受容体自己抗体の測定を進めている。まだ解析途中であるが、これら患者においても自己抗体が陽性者がの頻度が高い傾向に
ある。

−228−

重症心不全に対する補助人工心臓治療一
一自己心回復によるVAS離脱と小児症例に対する装着手術手技の検討一

分担研究者：許 俊鋭
埼玉医科大学心臓血管外科
共同研究者：西村元延，朝野晴彦，今中和人，荻原正規
加藤雅明，荻原正規，石川雅透，五條理志
埼玉医科大学心臓血管外科

結果：（1）自己心回復へのVAS治療
1992年〜2004年待つまでに35例の心臓移植適応症
例にLVAS治療が実施された。その中で8例（23％）が自己心機能が回復LVASから離脱しえた。最近の離脱4例に対して両心室ペーシング治療を実施し、3
例で離脱に成功した。1例は離脱後MRSA縦隔炎で失ったが、2例は6ケ月〜18ケ月の離脱後経過で良好な心機能を維持している。
（2）小柄な体格に対するVAS装着可能性の検討

目的：
筋ジストロフィー症例に続発する高度心不全に対する機械的補助循環治療の可能性について検討する
ことを主な研究目的とする．心臓移植へのブリッジ
使用ではなく長期延命をめざした場合，体内設置型（埋め込み型）VASが遠隔期の感染防止の観点から有①東洋紡VASを10歳（23kg）と6歳（16kg）の小児症例に装着手術に成功した。装着手術では脱血管トンネ
ルを最適位置に設けるためには肋骨弓の角度が鈍角であることが重要と考えられた。但し、成人用のポ
ンプサイズ（70ml）に対して一心拍の駆出量（20ml程
度）が少なくポンプない血栓形成の防止に苦慮した。

利である．筋ジストロフィー症例の特異な体格に埋め込み可能な補助人工心臓の条件を模索し，現在世②次世代小型植え込み型VAS（EVAHEART）の死体を用いた植え込み試験ではBSA＝1．4m2の小柄な体格でも界で開発されているVASの中でもっとも適切なデバイスを検討する．かかる症例が薬物治療抵抗性の末期的心不全に陥った時点でVASを装着することにより更に数年の延命効果が期待される．また、VAS装

良好なフイテイングテストが得られ、BAS＝1．3m2程度の小柄な体格でも十分埋め込めることが明らかになった。

着後薬物治療などにより心不全回復の兆しが見られた症例には、積極的に両心室ペーシング・再生医療の導入をはかり、更にVAS治療成績の向上を目指す。

考察：
東洋紡VASは肋骨弓の角度が良好であれば、手術
手技的には体重20kg程度の小柄な体格でも十分装着が可能である。しかし、ポンプサイズと一回駆出量のミスマッチは血栓防止の観点から大きな問題と方法：（1）自己心回復へのVAS治療なる。一方、延命を目的としたVAS治療には体内設
置式VASが望ましく、今回のEVAHERARTを用いた検討ではBAS＝1．3m2以上の症例で装着可能と判定された。筋ジス症例に対しては今後胸郭変形についても検討を必要とする。
末期的心不全症例に対するβ−blockerおよびACE
阻害薬治療に加えて、両心室ペーシングはQRS幅の広い症例に有効であり、筋ジス症例に対しても今後

VAS装着症例でhtOFを克服し安定期に入った症例に対してβ−blockerおよびACE阻害薬を含む内科治療を再開すると同時に、心電図上QRS幅が130msec以上の症例に対して積極的に両心室ペーシングを実施した。
（2）小柄な体格に対するVAS装着可能性の検討①東洋紡VASの小児症例に対する装手術の検討
現在、保険で使用できるVASは東洋紡VAS成人用のみであり、どの程度小柄な症例まで装着手術が可能かについての見当はない。今回、10歳（23kg，BSA＝0．91m：）と6歳（16kg，BSA＝0．72m2）の小児症例に装着手術を実施した。
②次世代小型植え込み型VAS（EVAHEART）の死体を用いた植え込み試験
サンメディカル社製植え込み型VAS（EVAHEART）は
サイズ58mmx76mm（420g）で、小柄な日本人にも容易に装着が可能と考えられる。今回、献体（BSA＝1．4m2）を用いてフイテイングテストを実施、筋ジス症例のような更に体格の小さな症例に対する装着可能性について検討した。

積極的な適応を検討すべきである。
結論：① 東洋紡VASは体重20kg以上で装着可能である。
② 両心室ペーシングはQRS幅の広いVAS治療症の自己心機能回復・VAS離脱に有効であった。

文献：
許 俊鋭：うっ血性心不全・治療．補助循環と心不全の外科治療．Medical Practice．2004；21：985−991
許 俊鋭、西村元延、五修理志：心不全up to date
重症心不全の治療．心不全に対する外科療法の最前線．pharma Medica2004；22：55−58−229−

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形の外科的治療

分担研究者：高相 晶士
国立病院機構千葉東病院 整形外科
共同研究者：井上雅俊，渡辺淳也，大塚嘉則，＊中田好則
国立病院機構千葉東病院整形外科，＊船橋整形外科西船クリニック［緒言］

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療は困難が多い。とりわけ、その手術手技も特殊な上に、通常の脊柱変形手術における合併症と比べ、多くの危険を伴うとされている。術前より、呼吸能の低下や、心不全が認められることも多く、手術を断念せざるを得ないこともありうるとされてきた。しかしながら、手術および術後が順調に経過すれば、患者とその家族にとってはその後の生活にはメリットが多いと考えてきた。筆者らは1997年7月から2004年10月までに筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対し後方矯正固定術を17症例行ってきたので、それらにつき、検討、考察を行った。
［対象と方法］
1997年7月から2004年10月までに、筋ジストロフィー
専門医より、脊柱変形につき、当院に手術を目的に紹介を受けた患者は19例であった。著しい呼吸能の低下や、心不全が認められない限り、手術を行ってきたが、このうち2例は著しい心不全が認められ、専門医より手術の中止を勧告されたため、結局17例の手術を行った。疾患の内訳
はDuchenne型筋ジストロフィー（DhD）16例、肢帯型筋
ジストロフィー（uh嘲1例であり、LGⅦ）の1例が女性であり、他のDhOの16例は男性であった。全症例自己血を1000m1−1500ml貯血し、術中は回収血輸血も併用した。
手術方法は脊椎後方矯正固定術であり、固定する範囲はカープを含み、上位は胸椎とした。下位はDhDは第5腰椎までの固定とLL以心はカーブの最下部の第2腰椎までとした。初期の2例は上位胸椎までの固定を行っているが、症例3以後は頚椎を含めた上位胸椎の可換性の温存のため、中位胸椎までの固定として固定範囲を短縮したが、最近の症例はまた上位胸椎まで固定している。また、症例6まで
は時間短縮の考慮からワイヤーとフックのみの脊椎への設置としたが、以後は矯正と固定性に優れる椎弓根スクリ
ュウを腰椎に用いている。それらの症例について、術前術中術後の問題点や合併症、変形の矯正、手術時間、出血量、呼吸能の変化、生活上での変化を検討、考察した。

考えられた。呼吸能の変化は、一時的にせよ、術後、％VCが良くなった症例も存在した。しかし経過を長くみると、呼吸能の低下は続き、その経過様式は以前より報告されてきた自然経過と同様であった。また、最近では、手術前と手術後に積極的に呼吸リハビリテーションを勧めることにより、手術前の呼吸能の向上が認められたり、また、手術後の呼吸能の維持に効果的であることが判明してきた。
さらに、以前では、％vCが40％以下の場合には、手術の適応が無いといわれてきたが、筆者らはすでに3例のこのような呼吸能の低下した症例に対しても手術を試み、良好な結果を得ることができ、今後このような症例に対しても手術適応があるのではないかと考えている。手術時間は、
通常の側攣症手術と比べ、固定範囲もはるかに大きく、平均6時間50分（5時間36分−9時間7分）であり、長い傾向であった。出血量は、平均1540ml（630−2755ml）
で、輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セノレセーバー回収血で対処した。
DhOの16例とも術前座位バランスが悪く自力保持が困難であったが、手術後、全例改善した。L仏心の1例は歩行可能であったが、手術により、美容上の問題が大きく改善した。問題点は、自己血貯血採血中に迷走神経反射を来した症例が2例、術後の問題点として、創部離開5例、尿路感染3例、心不全（頻脈）3例、呼吸抑制1例、座位での強い腰痛4例、頚部の筋力低下6例、感染徴候を認めない
原因不明の発熱5例が認められたが、全例軽快した。しかし、原因不明の発熱の1例は尿中ミオグロビン陽性であり、臨床的問題はなかったが、悪性高熱症も疑われた。手術後数年経ってから、判明してきた事実としては、設置した体内のインプラントが外より触れる症例が現れたり、固定範
囲が通常側考症手術と比べ大きいため、インプラントの上部先端が、頚部より皮下を突き抜け出ようとしてきている症例も存在した。このため、最近では手術において、より小さなインプラントを用いることにより、対処している。
［考察と結論］
近年の筋ジストロフィー患者の生命的予後は改善されつつある。筆者らの手術経験を通じて判明してきた事は、呼吸能と延命効果については、当初、呼吸能の改善をも期待したが、実際には、％VCの改善は認めず、不変もしくは斬減の傾向を認め、手術を行なわない症例の自然経過と変わりのない経過をたどる事が判明しつつあるが、座位保持などのADLやQOLの改善にはきわめて有効であり、患者やその家族の満足度は高かった。手術は困難が付きまとい、十分なインフォームドコンセントが不可欠であるが、その上に立った手術の実施は患者とその家族にとってもよりよい未来が訪れるものと期待している。

［結果］

側零度は平均で術前750が術後320に、後攣は術前750が術後350に矯正された。また、近年の症例では、初診紹介時すでに、100度を越える側等を有する症例が2例存在し、なるべく早期の手術への決心が必要であるとー230−

慢性心不全患者におけるβ遮断薬の有効用量

分担研究者：安村 良男
国立病院機構大阪医療センター

慢性心不全患者においてβ遮断薬を慢性投与すると、心機能が改善するがその程度は一様ではない。心機能の改善が高度でかつ心不全症状が安定している症例ではβ遮断薬の投与量を減量できないのであろうれ【方法】一年以上carvedilo120mg／日（またはbisoprolo1
5mg／日）を服用し、心不全症状が安定している拡張型心筋症患者39例を対象とした。使用しているβ遮断薬を半減し、半減前と4ケ月後に血圧（BP）、心拍数（皿）、123Ⅰ−htI弘の洗い出し率（ⅥR）、左室駆出率（LVEF）、血中BNP濃度（BNP）を測定した。
【結果】4例がドロップアウトした。血圧は変化しなかった（119±14vs121±17汀m朋g）が、皿は71±9から73±10／分に有意に増加した（pく0．05）。NⅥ仏はいずれの症例でも変化しなかった（Ⅳ什仏Ⅰ／ⅠIs＝31／4）。ⅥR（40．2±8．6vs41．0±10．5％），BW（57±62vs37±63pg／ml），LVEF（42±12vs41±11％）は全体として変化しなかった。しかし、Ⅷが6％以上（36±11から47±13％）増加した9例ではBNPは変化しなかったが（36±26vs38±29pg／ml）、EFが44±14から41±13％へと有意に減少した（pく0．05）。

【結語】β遮断薬投与後に長期間安定している慢性心不全
患者において投与量を半減しても心不全症状やBNPは変化しない。しかし、冊の増加とともにLⅧFが低下する症例が存在し、β遮断薬投与量は減量しないほうがよいと考
えられた。

−231−

心筋ストレインに変化を認めた正常心機能のの早期発見に心筋ストレイン法が役立つ可能性があるとDuchenne型進行性筋ジストロフィーの3例思われた。

分担研究者：尾形 仁子【文献】1）Urheim S，Edvardsen T，Torp H，et al．

札幌社会保険総合病院 内科・循環器科

Myocardial strain by Doppler echocardiography．
Validation of a new method to quantify regional

共同研究者：＊石川悠加，＊石川幸辰，

myocardialfunction．Circulation．2000；102：1158−1164．

林根岸聡文，＊千葉靖男

2）Nakatani S．Stugaad M，Hanatani A，et al．

＊国立病院機構八雲病院 小児科

Quantitative assessment of short axis wall motion＊柘E横河メディカルシステムズ

using myocardial strain rate imaglng．
Echocardiography2003；20：145−149．

3）丸尾 健、中谷 敏。組織ストレイン画像を撮るコツ。
【目的】Duchenhe型進行性筋ジストロフィー（DltD）では高心エコー 2003；4：1058−1067。

率に心筋障害を合併し重篤な心不全に至ることが知られている。心不全発症のハイリスク群を早期発見し経過を観察する必要があると考える。近年心エコー図において組織
ドプラ一法を用いた心筋ストレインイメージング法が注目されている。ストレインとは物体に力が加わった時の歪みを意味する。心筋ストレイン（日は心筋の収縮・弛緩に伴い心筋に生じる歪みと考えられ、と＝亜／Ⅹ（dX：変化した心筋の長さ、X：元の心筋の長さ）で求められる。
本法で心臓の壁運動の定量化及び局所心機能の評価が可能となり、その有用性が注目されている。今回心機能が正常で心不全症状のない未治療のDlOにおいて心筋ストレインに変化が見られた症例を経験したので報告する。使用機種はGE社製Vivid7。
【健常例】健常例での左室のradial方向への収縮期の心筋ストレインは正の値で経過しその後拡張末期に向けてゼロに近づいていくパターンとなる。これは心筋の内膜側及び外膜側で同じパターンである。

【症例−1】17歳。左室拡張末期径（LⅧd）48m、左室内
径短縮率（％FS）3即も左室短軸像乳頭筋レベル（PMレベル）の4時から8時までの心筋ストレインが内膜側、外膜側ともに負の値を呈する。
【症例−2】11歳）LVDd35mn、％FS30‰Pltレベルの4時付近の内膜側、外膜側のみ心筋ストレインが負の値を呈する。
【症例−3】16鼠LVDd47nm、％FS32％。PMレベルの4
時方向の外膜側のみ心筋ストレインが負の値を呈する。
【考案】本症における心筋障害の好発部位は左室後側壁であることが報告されている。心機能が正常で心不全症状がなくとも心エコー図上同部位の心筋ストレインに変化が生じている症例を認めることは興味深い。DhOの心筋障害
ー232−マイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子変異迅速【結果】昨年度に引き続きオリゴマイクロアレイを用いて診断法の開発（第3報）

症例の欠失変異の解析を行った。その結果、Cy3／Cy5比10以上を有意と設定することによって、エクソン3−44欠失、分担研究者： 竹島 泰弘

エクソン8−9欠失、エクソン10−43欠失、エクソン12−19

神戸大学大学院医学系研究科小児科学

欠失、エクソン22−41欠失、エクソン40欠失、エクソン
45−47欠失、エクソン45−50欠失、エクソン45−51欠失、共同研究者： ＊八木麻理子，＊橋本博支，

エクソン46−47欠失、エクソン46−50欠失エクソン46−51＊安田剛，＊渡辺一史，松尾雅文

欠失、エクソン49−50欠失、エクソン51欠失、エクソン＊神戸大学大学院医学系研究科薬効評価学，

53−54欠失、エクソン55欠失、などの症例において、欠＊北海道システム・サイエンス株式会社，

失変異を同定することが可能であった。

神戸大学大学院医学系研究科小児科学【考察】今回、昨年度に引き続き症例を増やしてマイクロ【目的】私たちはDuchenne型筋ジストロフィー（Dl・D）にアレイを用いた欠失エクソン診断システムの検討を行っ

対して症例の遺伝子異常に応じたオーダーメイドの分子た。その結果、迅速かつ正確に欠失エクソンを診断するこ治療を検討しており、すでに臨床への応用を開始している。

とが可能であった。

このような現状において、DhD／Becker型筋ジストロフィ

私達はm・Dの治療として、アンチセンスオリゴヌクレオー（Blの）症例のジストロフィン遺伝子異常の同定は、診チドによってエクソンスキッビングを誘導し、フレームシ断という意味のみではなく治療法を検討する上においてフト欠失をインフレームに修正する分子治療を検討し臨も必要不可欠なものである。当院では平成11年に遺伝子床応用を開始している。また、ゲンタマイシンによってナ診療部が開設され、また進行性筋ジストロフィーのDNA

ンセンス変異を読み飛ばし、機能を有するジストロフィン診断が高度先進医療として承認されており、積極的に遺伝蛋白の発現を誘導する分子治療の有用性がin vitroにお子診断に取り組んでいる。しかし、ジストロフィン遺伝子

いて明らかにされており、私たちは臨床における検討を開が巨大であり、また欠失・点変異など多彩な遺伝子異常が始している。このような状況において、欠矢の断端を正確みられるため、従来の診断法は長時間を要する、欠矢の断に診断する、あるいはナンセンス変異を迅速に診断するこ端を同定できない、あるいは点変異の同定が困難であるなとは必要不可欠なことである。しかしマルチプレックス

ど十分なものではなかった。私達はマイクロアレイが多数

PCR法では19エクソンの有無の診断しか行なえず、また、の検体を同時に短時間に処理できる方法であることに注

サザンプロット法は迅速な診断法とは言い難い。一方、微目し、ジストロフィン遺伝子診断に応用することを検討し小変異の同定は膨大な時間と労力を要する。

ている。今回、現在開発に取り組んでいるマイクロアレイ

私たちはオリゴマイクロアレイを用いた欠失診断シスを用いたジストロフィン遺伝子迅速変異診断法に関してテムを開発し、検討を続けてきた。今回、症例数を増やし報告する。

て検討したところ、その有用性を明らかにすることができた。CDNAマイクロアレイに比べてオリゴマイクロアレイ【対象・方法】ジストロフィン遺伝子欠失診断用マイクロは均一な製品を大量生産することに適しており、将来、広アレイとして、昨年度に引き続きオリゴマイクロアレイをく診断システムとして普及し得る可能性を示している。

用いて検討した。オリゴマイクロアレイは各エクソン内のまた、今回迅速に全てのエクソンを増幅する方法として、60塩基の配列のオリゴDmをスライドガラスに固定化しセルチプレックスKR法を検討した。エクソン数が79とたものを作成し、その有用性を検討した。

非常に多いため、3チューブに分けて増幅しそれらを混ぜ症例から得られたD恥は、3反応に分けたマルチプレッ
クスPCR法を用いて、全エクソンを同時に増幅した。その後、正常ゲノムより増幅した各エクソンをCy3によって、
Dlm症例のゲノムより増幅したェクソンをCy5によって標識した。正常および症例のDNAをオリゴマイクロアレイへ
競合ハイブリダイゼーションさせ、各スポットにおける両者の比より欠失エクソンの同定を行った。

−233−

合わせることによって検討したところ、全エクソンを増幅することが可能であった。
今後、点変異解析用マイクロアレイを開発していく予定である。

Duch。nne型筋ジストロフィーにおける遺伝子異常と精神wISC−Rを施行した症例では平均VIQは62．1であり、平均遅滞に関する検討

PIQは66．9であった。また、WIPPSIを施行した症例では同様に平均VIQ57．7、平均PIQ71，7であった。
泰弘

次に遺伝子異常とIQの関連に関して検討を行なった。

神戸大学大学院医学系研究科小児科学

109例中欠夫が60例（55％）にみられ、重複が7例（6％）、分担研究者：

竹島

微小変異が16例に認められた。26例は解析中である。欠共同研究者：＊八木麻理子，＊叫、椋たみ子，＊松嶋隆二
松尾雅文

失あるいは重複がイントロン44より下流に及ばない症例＊神戸大学大学院医学系研究科薬効評価学，上流に認められる症例を「5′群」、欠失あるいは重複が締神戸大学文学部心理学，

イントロン現より下流に及ぶ症例および微小変異がエク

神戸大学大王邦完医学系研究科小児科学

ソン45より下流に認められる症例を「3′群」として比およびナンセンス変異などの微小変異がエクソン44より較した。その結果、「5′群」では40例中IQが75以下の症例が9例（23％）であったのに対し、「3′群」では43【目的】Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）症例では、お例中IQが75以下の症例が25例（58％）であり、「3′群」

よそ1／3の症例において精神遅滞がみられる。しかし、においてIQの低い症例が有意に多く認められる（Pく0．01）

その機構は明かではない。私達は3年前の班会議において、ことが明かとなった。

DIDにおける精神遅滞と遺伝子欠失領域に関して検討を行ない、ジストロフィン遺伝子に欠失を有する症例におい【考察】今回、Dlmlll例において、知能評価を施行し、て、欠夫がイントロン現より下流に及ぶ症例において有遺伝子異常との関連に関して検討した。31％の症例におい

意に精神遅滞の合併が多いことを報告した。今回、症例数て精神遅滞の合併がみられ、これらの症例においてはPIQを増やして検討を行ない、さらに遺伝子欠失症例のみではに比してVIQがより低く、従来の報告と一致するものであなく重複、微小変異の症例も加えて、遺伝子異常と精神遅った。一方、遺伝子異常とIQとの関連では、変異が3滞の関係について検討した。

側に及ぶほどIQの低い症例が多い傾向にあったためその境界を検討していったところ、変異がイントロン44より【方法】当院′ト児科および遺伝子診療部を受診し、知能評下流に及ばない群と及ぶ群において有意な差がみられた。

価を施行したDl・DlO9例を対象とした。知能評価はWISCrR

イントロン現にはDp140のプロモーターがあるため、「5群」ではDp140の発現は認められるが、「3 群」では（58名、年齢6歳8ケ月−16歳6ケ月）、WPSI（33名、年齢3歳5ケ月−6歳9ケ月）、あるいは新版K式発達検

恥140の発現は認められない。前回の検討においてもこの査（18名、年齢1歳1ケ月−4歳11ケ月）によって行な

2群間において差がみられたが、今回症例数を増やし、まった。ジストロフィン遺伝子異常の検索は、サザンプロッ

た欠失以外の症例も検討に加えたところ、より明確に両者

ト法、KR法、戒NAを用いたm−KR法、および直接塩基の有意差を兄いだすことができた。

配列解析法を用いて行なった。遺伝子異常を同定した症例

脳におけるジストロフィンの機能は未だ明かではないに関しては、遺伝子異常部位と精神遅滞との関連に関してが、今回の結果より、恥140などのジストロフィンアイソ

さらに検討を行なった。

フォームが知能と何らかの関連を有している可能性が考えられる。

【碍果】wISC−Rを施行した症例では、IQは84・9±17・2（平均±標準偏差）で、VIQは86．9±19．0、PIQは85．6±17．0であった。WPSIを施行した症例では、IQは72．5±15．6
で、VIQは71．0±14．6、PIQは84．0±15．3であり、新版
K式発達検査を施行した症例では、明は70．1±23．4で、言語・社会は69．3±21．2、認知・適応は71．7±24．0であった。IQ／叫が70未満の精神遅滞の症例は34例（31％）
であり、70以上85未満の境界領域の症例が31例（2鍋）、85以上の正常域の症例は現例（41％）であった。IQ70未満の症例に関してVIQおよびPIQを検討したところ、
一234−

EM−algorithmによる生存関数の推定（第2報）

Z＝（zJた；J＝0，1，…，m，た＝1，2，…，叫），泰樹

完全データを∬＝（訂，Z）とみなせばよい・

分担研究者所属：長崎大学医学部保健学科【結果】対数尤度関数は次で与えられる・

共同研究者： ＊1野間口謙太郎，＊2安楽和夫＊1高知大学理学部，＊2西南学院大学文学部

logf（llO）＝∑djlogf（tj）＋∑∑logf（zjk）

分担研究者：菊池

j＝1

J＝0た＝1＝mo（−logJl（α）十logc−Cαlogり）【目的】臨床試験における生存関数の新しい推定方法について検討する．

川

一一一

lllJ

∑榊ノー7）C＋∑∑（勺ブ＝1【方法】生存時間分析においては通常，生存時間Tの分布として指数分布，あるいはWeibull分布が仮定される．昨年度の実績報告書においてWeibull分布を拡＋（Cα−1）

ブ＝0た＝1（∑申Og（f−7）＋∑∑log（zJたj＝1

j＝0た＝1

張したGamma−Weibull分布を仮定した場合の推定法について報告した．ここでは，この分布を一般化してE（ⅩpeCtation）−Step

g回の反復後の推定値∂M＝（研），〆J），a（ ）膏（f））
が得られたとき，Q−functionは

酬＝志；（㌘）Cα￣lexp（−（誓）亡）ei告＝坤ろた−7）Cly呵，をもつ一般Gamma分布を仮定する．このときの生存

e塁た＝可log（ろた一7）両（ ）］とおいたとき，次で与えられる（Appendix参照）・

g（珊＝P（r＞矩誌上ニ7，′り了1e￣u血Q（β世））＝呵logJ（∬l珊∂（ ）】＝れ0（−logJl（α）＋logc−Cαlogり）のように積分の形で与えられる．ここで，パラメータ1はβ＝（叩，C，α，7）である・いま，データとしてり亡●イベントが確認された相異なる生存時間
わ（＝0）＜fl＜f2＜…くら＜…＜fm

J＝l

J＝0た＝1＋（Cα一座刷−7）・墓室珂

・毎‥同じ生存時間fjを記録した症例数，do＝0
・左閉右半開区間［ち，f什1）に叫例が何らかの理由で追跡不能となり，打ち切られた時間（∑妬−7）C＋∑∑eiて；たM（aximization）−Step
Q（伸押）を最大にするβ＝（叩，C，α，7）はNewton−
Raphson法によって求められる・

てら1，ち2，…，fjwj）

・全症例数：mo＝∑芸1句＋∑芸。叫EM−algorithmによる生存時間解析の手法を紹介しが得られたとする．このとき，対数尤度関数はた．データ解析のためのプログラム開発，Ⅵ屯ibull分
布，Gamma−Weibull分布を仮定した場合との情報量規準によるモデル比較等が今後の課題である．

岬）＝∑申og仙；β）＋∑∑logg的た；β）
j＝l

J＝0鳥＝1となり，∂＝（叩，C，α，7）の最尤推定量を求める事は容易でない・そこで，fjたで追跡不能となった症例の生存
時間榊を欠損データとみなしてモデルを構築し，欠損値をもつデータの解析に広く利用されているEM−
algorithmによる生存関数の推定法を開発する・その亀＝封蒜（岬＋今（明視拙e−Ⅶ血，e皇てい壷葺og（岬 。＋今（f）一中世与Ⅷ，

ためには，観測データ（不完全データ）をy＝（fj，可，fJた；ブ＝0，1，…，m，た＝1，2，‥リ叫），

非観測データをA！㌘＝上評叫e−ひれ堺＝（−235−

在宅の神経・筋疾患をもつ者のニーズス含まれる。
6ケース閻勤昏で、6ケースの未婚者のうち4ケースはー当事者からの聞き取り調査を通して−親と同居で、残り2ケースは自立生活をしていた。

分担研究者：貝谷 久宣

教育については、普通高等学校を卒業したのは5ケース

社団法人筋ジストロフィー協会

でそのうち1ケースは4年制大学在学中である。養護学校高等部を卒業したのが6名で、うち1名は4年制大学を卒

共同研究者：貝谷嘉洋，河端静子

業している。残り1ケースは養護学校中等部である。

＊上智大学，社団法人筋ジストロフィー協会【考 察】
まずほぼ全員が、「自立」を自己実現の重要なものとして位置づけている。ここでいう自立とは、自薦ヘルパーを自【目 的】身で管理し一人暮らし（または配偶者と同居）をすること、

ノーマライゼーションの環境の中で重度の神経・筋疾患

親と同居しても有給の仕事をもつことのどちらかの意味をもつ者が将来の目標・人生設計に向けて自己実現を図っである。また病気をほぼ完全に受容し、治るということにていくことが、あるべき地域社会での姿であることを前提

大きな望みをもっていないケースがほとんどだった。

とし、現状およびその方向へ向かうためのニーズの一環と医療については自己管理ができているケースが多く、不して医療・福祉に対するニーズを明らかにする。またそれ満はあまり聞かれなかった。専門医療機関への通院の頻度、を満たすためのサポートはどうあるべきかということを、薬の服用、リハビリの利用については、かなり限定されて明らかにするため。

いた。

【方 法】

介助について。支援費制度によって介助サービスの支給

地域で暮らす在宅の神経・筋疾患をもつ者12名（昨年度

量は、導入前に較べて確実に増加している。介助内容によの3名を含む）の自宅を本人が筋ジストロフィーをもつ研って枠組みが細かく定められ、使いにくい制度であるとい究者が訪問し、質的調査の1つである聞き取り調査を行う。

う指摘が多くされた。

聞き取り調査は1対1の対面で行い、1名当たりの時間は1時間30分程度とする。
年齢、性別、病型、同居家族などについては、予め用紙を作成し、調査のはじめに訊ねて記入する。

支援機器の利用は、先進諸国と較べると質・量ともに抑えられているという印象である。特に電動車いすの電動リクライニング機能の利用は1ケースのみであった。
【結 論】

また、自己実現、ニーズ、コミュニティーのサポートに関するものについては、半構造化インタビュー（問題中心

今回の調査では比較的活発な人々が多く、自立度の高いケースが多かった。

インタビュー）とし質問内容のインタビューガイドを作成

行政の制度やバリアフリー・インフラは全体としてかな

するが、順序や内容の深度については状況に応じて変更す

り充実してきているが、柔軟性がなく必要な人に十分なサる。なお、インタビューは録音する。

ービスが行き渡っているとはいえない。周りとの妥協・協さらに、調査協力者が在住する市区町村の医療・福祉サービス実態については調査票により調査する。
これらから筋ジストロフィー者の医療・福祉のニーズを分析し、あるべきサポートを分析する。
なお、（社）日本筋ジストロフィー協会が2001年に行った大規模アンケート調査により、当質的調査を補完する。
【結 果】

調のなかでバランスを取りながら生活しているケースが目立った。とはいえ、「値段が高いからそのサービスは受けない」「前はそう思っていたけど今は・‥」「何とかなっている」という言葉に代表されるように、自己実現に向けてニーズが満たされているとは言い難い現状が浮き彫りになった。
また、自己実現をしていく上で健常者と較べて不利にな

現在のところ12ケースの調査を終えた。

るようなサービスの欠如や不整備も多く存在することが地域は北海道2、関東7、沖縄3ケースである。男性が明らかになりつつある。

8、女性が4ケースである。
機能レベルは軽度であったのは2ケースで、残り10ケ【文 献】
Natterlund B，Al11strom G．

ースは重度で日常生活のほとんどに介助が必要であり、そActivities of dailyliving and quality oflifeinの内1ケースが寝たきりで人工呼吸器を使っている。また、

persons with muscular dystrophy．

筋ジストロフィーではない脊髄性の筋萎縮症者が4ケー

JRehabilMed．2001Sep；33（5）：206−11．等−236−

1㊧⑳㊧啓㊥㊥㊧参魯魯㊧⑥魯争密命争争参㊥㊧㊧舎魯尊命㊥争⑳争尊命参

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（平成14年度〜平成16年度）

プ ロ グ ラ ム・抄録⑳㊧⑳㊨⑳㊨㊥◎㊧容㊥㊥㊨命令や争㊥㊧㊨㊧㊧㊧魯㊧㊧⑳⑳⑳㊧㊨㊥㊧ー237−

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ー239−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究（川井班）
第1回

ワークショップ

筋ジストロフィーの心筋障害

日時：8月30日（金）

午前9時30分〜午後4時30分

場所：大田区産業プラザ「PiO」3階特別会議室〒144−0035

東京都大田区南蒲田1−20−20

TEL：03−3733−6600 内線2303 http：／／www．pio．or．ip／●京浜急行線 京急蒲田駅東口から徒歩2分（羽田空港駅から9−11分：京浜急行空港線で京急蒲田駅まで直結）（東京駅から35分：東京駅［JR山手線］→品川駅［京浜急行］→京急蒲田駅）●JR線

京浜東北線蒲田駅から徒歩12分
田園語布

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−241−

品川
乗蒜 ス‡蓋些塵は、「筋ジス臨床研究班ホームページ http：／／www．pmdrinsho・jp」に掲載予定です。

9：30〜10：00

国立精神・神経センター武蔵病院主任研究者の挨拶と班の運営方針説明

川井

座長 田村 拓久

10：00〜12：00

国立療養所川棚病院

筋ジストロフィーの心筋障害の診断と治療（総論）

田

村

拓

久

国立精神・神経センター神経研究所

筋ジストロフィーモデル動物における心筋障害

遺伝子疾患治療研究部
浦 澤
延 幸−Overview−

武筋ジストロフィーの心臓病理

田

伸

一

徳島大学医学部人体病理学
佐

石

班

員

野

寿

昭

国立療養所八雲病院

筋ジストロフィーの心筋障害と遺伝子の関連

12：00〜13：00

充

A
コ言

−242−

議

川

幸

辰

座長 松村 剛

13：00〜15：00

札幌社会保険総合病院内科循環器科

筋ジストロフィーの心不全診断の問題点

尾特発性拡張型心筋症の薬物療法（抗凝固療法を中心に）

形

仁

子

自治医科大学循環器内科
池

田

宇

−

国立循環器病センター内科心臓部門

特発性拡張型心筋症の薬物療法（β遮断薬を中心に）

安

村

良

男

国立療養所刀根山病院

筋ジストロフィーの心不全のβ遮断薬療法

松

村

剛

（休憩）15分間

座長 川井 充15：15〜16：15

特発性拡張型心筋症の外科治療
一補助人工心臓の現状と筋ジストロフィーへの適用−

埼玉医科大学心臓血管・呼吸器外科

特発性拡張型心筋症の外科治療−バテスタ手術の現状と筋ジストロフィーへの適用−

葉山ハートセンター

16：15〜16：30

総

合

許

磯

討

ー243−

論

俊

村

鋭

正

筋ジストロフィーの心筋障害の診断と治療（総論）
国立療養所川棚病院
田村拓久

筋ジストロフィーの多くは心筋障害を来すと言われており、患者数の多いDuchenne型で研究が最も進んでいる。「心筋の障害」は、普通心筋の障害と特殊心筋の障害に大きく分類でき、臨床的機能的には心不全と不整脈が重要である。
今回のワークショップでは、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の心不全の診断と治療に焦点を絞り、その現状について解説し、加えて診断と治療指針に関する提案と今後解決すべき課題を提示する。

●心不全は若年心不全・年長心不全・心肺不全に分類
心不全を経験したDMD22例について解析を行った結果、心不全発症の平均年齢は18．1歳であった。人工呼吸器装着が多い20歳で分類すると、20歳未満に死亡した症例は8例で発症は15．5歳。20歳未満発症20
歳以上で死亡した症例は6例で発症は19．0歳。一方、20歳以上で心不全が発症した症例は4例で発症は24．8歳であった。この様に、早期に発症する症例でも20歳未満の死亡例は20歳以上で死亡した症例と比べ心不全の発症が早いことが分かる。歴代の死因に関する全国調査でもDMDの場合20歳未満の死亡例が比較的多いことが判明しており、若年の心不全対策が重要で奉る。一方、呼吸不全を合併せず年長で心不全を発症した症例や、呼吸不全による人工呼吸器使用中に心不全を発症した症例も認められ、年齢や骨格筋機能障害度と無関係な心不全の早期診断が重要となっている。
●心機能診断には画像と採血が重要
筋ジストロフィー研究が開始された当初は心電図により心機能診断を行っていた。70年代に心機図や心エ
コー、80年代には心プールシンチによる心機能評価が始まった。80年代後半には神経体液性因子の一つである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）、90年代半ばには脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）が診断に加わった。
心機能診断には心臓カテーテル検査による心腔内圧の直接測定が最も優れていることは明白である。しかし、心不全を来していない状態で頻回に検査を行うことは現実的に不可能であり、日常診療の場には適さない。そこで、簡便性・信頼性から心臓の壁運動を直接観察し心機能診断を行える心エコー検査が最も用いられている。さらに、ANPやBNPを用い心エコー所見と対比することでより簡便に病態診断が可能になった。
今回、これら神経体液性因子と心機能の関連を示しBNPを用いた心機能分類を提案する。
●心機能障害の初期治療はACE阻害剤
87年エナラプリルを用いた大規模臨床試験であるCONSENSUS以来、＿世界的にもACE阻害剤（ACEI）の慢性心不全に対する臨床効果は立証されている。92年よりDliDの心機能障害に対するカブトプリノ レの臨床試験を行い、心不全を来していない心機能障害からのACEIの有効性が明らかとなった。以降ACEIはDMDでも心機
能障害の基礎治療薬として用いられている。
近年、心不全に禁忌であったβ遮断剤が慢性心不全に適用されつつある。今後、DMDに関しても心不全治療の選択肢の一つになることを期待する。

−244−

筋ジストロフィーモデル動物における心筋障害−0Ver View−
国立精神・神経センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部
浦澤延幸 武田伸一

筋ジストロフィーの代表的な病型については既に病因遺伝子が解明され、病態の追究と治療法の開発が重要な課題となっている。そのためにはモデル動物の利用が欠かせないが、近年は、自然発症モデル動物に加えて、遺伝子・胚操作によってヒトの疾患と共通の遺伝子に異常をもつトランスジェニックマウス・
ノックアウトマウスが作出され、疾患モデル動物として頻用されている。
今回我々は筋ジストロフィーに関する自然発症モデル動物の内でも心筋障害の注目される〟drマウス，
BIO14．6心筋症ハムスター，Ⅹ連鎖性筋ジストロフィー犬（C．描朗こ加え、サルコグリカンノックアウトマウ
スを取り上げ0Ver Viewを試みる。
1）ジストロフィン欠損症
mdxマウスはジストロフィン遺伝子のエクソン23の点変異によりジストロフィンが欠損し、Duchenne型筋
ジストロフィー（DMD）のモデルとされる。しかし筋力低下は進行性ではなく、心筋にも16〜20週で変性を生ずるものの軽症に留まる。そこで、運動負荷やジストロフィンのhomologueであるユートロフィンを欠損させたutm▲￣マウス、骨格筋特異的転写因子であるMyoDを欠損させたhIyoD＋マウスなどのノックアウトマウ
スを組み合わせることで心筋障害を促進させ、そのメカニズムを解明する読みがなされている。
C．描dはジストロフィン遺伝子のイントロン6の点変異によりジストロフィンが欠損し、進行性の筋力低下を伴うことからDMDに最も近いモデル動物とされ、心筋でもDMDと同様の組織学的変化が報告されている。
中型モデル動物であることから電気生理学的検査も比較的容易であり心電図での異常Q波や伝導障害、心エコー検査での左室後壁の高輝度病変などDMDとの類似点も多数指摘されている。我々は、CXmd変異を小型犬であるピーグルに導入し、その心機能の解析と病理学的検討を試みた。
2）サルコグリカン欠損症
肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）のうちLGMD2Eのモデルであるβサルコグリカン欠損マウス（Skcb￣つ及び
LGltD2Fのモデルである∂サルコグリカン欠損マウス（詣cJ／′」）では冠動脈狭窄と局所的な心筋壊死，線維化がみられ、血管平滑筋におけるサルコグリカン複合体の欠損による冠血管拡張障害と心筋障害の関連が示唆されている。常染色体劣性遺伝BIO14．6心筋症ハムスターでも∂サルコグリカンの遺伝子異常が指摘されている。

3）モデル動物を用いた病態研究、治療研究の有用性と問題点
小型モデル動物であるマウスは繁殖や飼育が容易で、遺伝子・胚操作が可能であることから、今後も筋ジス
トロフィーの病態研究の中心になるものと考えられる。その一方で中型のモデル動物であるC．珊JはDIDとの類似性から、遺伝子治療、細胞移植治療あるいは新しい薬剤の開発などに大きな役割を果たすものと考えられ、今後その重要性は高まるものと期待される。

−245−

筋ジストロフィーの心臓病理
徳島大学医学部人体病理学
佐野寿昭、香川典子、和田美智子、槍澤一夫

筋ジストロフィーの死因として心不全が増加し、心機能障害の発生機序の解明に諸家の関心が向けられている。筋ジストロフィーの心臓の病理形態的変化についてレビューし、その機序について考察する。なお、
比較的よく解析されているDuchenne型筋ジストロフィー（DlID）に焦点を絞ることとする。
心筋と骨格筋とは解剖組織学的に以下の点で異なっている。1）心筋線経は複数の心筋細胞が介在板を境にして連なった形状を呈し、骨格筋線経が長い1本の細胞であるのとは対照的である。2）心筋には衛星細胞がない。このことから心筋は再生しないというのが定説であったが、最近、少量の心筋細胞は再生していることが明らかにされている。3）心筋には運動神経支配がなく（自律神経はある）、心臓に神経原性筋萎縮は生じない。
DllDにおける心臓の肉眼変化は多様である。1）心重量は、解剖時同年齢対照と比較し、増大、正常、減少が各々約1／3を占め、増大例は若年者に多い。2）心臓壁の厚さには肥厚、罪薄化いずれも見られる。3）心腔の大きさも多様で、拡張、縮小いずれもある。特徴的に、拡張型心筋症と同じく、心肥大と心腔拡大を呈する症例があり、心不全の頻度が高い。一方、組織学的変化には次のようなものがあげられる。1）最も顕著なのは、線維化である。線維化の強い部位は左室後壁、側壁で、心臓壁の外側を中心とし、虚血性心疾
患の線維化が内側中心であるのとは対照的である。この線維化には肥大心などに見られる問質性線維化と脱落心筋への置換性線維化とがある。2）オペーク細胞や分節性壊死などの骨格筋に見られる変性過程の筋が見られず、横紋が明瞭な心筋細胞から一挙に線維化した状態に変わったような印象を与える。また、好塩基性多核筋などの再生途上と推定される心筋が見られない。3）残存心筋には肥大筋、細径化した筋が混在する。以上の所見は、DMDと同じくジストロフィン異常が関与する拡張型心筋症における所見とほぼ同じである。
心筋変化の機序は、主として、ジストロフィン異常に起因する細胞膜の脆弱化、破綻による変性・壊死とその置換としての線椎化と捉えられる。残存心筋の肥大には心筋減少を機能的に代償する機序が、一方、細径化には心筋の変性、虚血（線維化が冠細動脈周囲に及ぶと虚血を起こしうる）、廃用などの機序が考えられる。なお、筋ジストロフィーの心臓には循環動態の不全に起因する心筋傷害も加わっていると見られるが、線維化の分布が異なる以外は、ジストロフィン異常に起因する傷害と組織学的に識別することができない。
筋ジストロフィーにおける心不全は、心筋細胞自体の脆弱性と虚血が関与する心筋細胞量（活動心筋量）の減少→左室収縮性の低下（収縮不全）と、心筋再生能の微弱さとも関連する心室壁の線維化→コンプライ
アンスの低下（拡張不全）とが主たる要因と推測される。

−246−

「筋ジストロフィーの心筋障害と遺伝子の関連」
国立療養所八雲病院小児科
石川幸辰

今回、与えられたテーマは、「筋ジストロフィーの心筋障害と遺伝子の関連」ですが、筋ジストロフィーを
Duchenne／Becker型筋ジストロフィー（DMDrBMD）、心筋障害を二次性心筋障害としての拡張型心筋症、その結果としての慢性心不全、遺伝子としてジストロフィン遺伝子および心不全成立に関与する遺伝子群（ACE
遺伝子、6アドレノセプター遺伝子）と理解し、これらの関連について概説します。1988年にkunkelら、
WaltonらによりDMDの責任遺伝子としてジストロフィンcDNAがクローニングされて以来、その臨床的重症度と精神遅滞、心不全などの症状と遺伝子異常との関連が盛んに議論されてきました。特に、Ⅹ染色体連鎖遺伝の拡張型心筋症（ⅩLDC）のジストロフィン遺伝子解析から、筋型プロモーターを含む5領域の遺伝子異常や、intron7，44，45との連鎖の可能性が示唆されました。
平成5年度での私共の筋ジス班研究結果では、DCMを合併したDMDで欠失を認めた症例はエクソン44−47
欠失例のみでした。ジストロフィンには、組織特異的なプロモーターとして、Dp4271，Dp427C，Dp427m，
Dp427p，Dp260，Dp140，Dp116，Dp71の8種類が現在、確認・同定されておりますが、心筋特異的プロモー
ターは未だに見出されていません。Matsuoらは、神戸大学第一内科の特発性拡張型心筋症90家系92症例
でゲノムDNAの筋型プロモーターから第1エクソンまでを全シークエンスしたところ、1例も異常が確認
されず、5．領域以外の遺伝子異常を示唆しています。若年よりDCMを合併し、14歳6カ月で死亡したDMDの剖検例において、フレーム・シフトを生ずるジストロフィン遺伝子de16，132A（エクソン42）が確認されましたが、骨格筋のmRNA解析では、エクソン37＞エクソン37−41（共に、in・framedeletion）、心筋では、
エクソン38・43（outofframedeletion）＞エクソン37・41の部分的なェクソン・スキッビングを認めました。
本症例の解析結果からスプライシングには、スプライス部位でのコンセンサス配列以外に他の因子の関与が明らかに示唆されました。患児は、若年早期よりDCMを合併していましたが、その症状の発現にはtissue
SPeCi丘calternativesplicingが影響している可能性が示唆されました。今後、若年でDCMを合併したDMD症例では、遺伝子解析と共に、可能であればその心筋でのtranscriptの解析結果の集積が心筋障害の原因解明の糸口になると考えられます。一方、慢性心不全の成立過程で、レニンーアンギオテンシン系の克進、B受
容体の減少が生じていることが認められており、これを支配する遺伝子群（ACE遺伝子、6アドレノセプタ
ー遺伝子、G蛋白遺伝子）の変異やpolymorphismが心筋障害に影響する可能性についても言及します。

−247−

筋ジストロフィーの心不全診断の問題点
札幌社会保険総合病院 循環器内科
尾形 仁子

Duchenne型筋ジストロフィーでは若年時より高頻度に拡張型心筋症（DCM）様の心病変を合併し、時に重篤な心不全に至る。2−3年で急速に心筋障害が進行する症例もある。本症は心不全発症のハイリスク群であり早期からの経過観察と適切な治療が必要であると考える。しかし本症では骨格筋障害のため車椅子を使用しており、そのため心負荷が軽減され、心機能の低下に比して症状の発現が遅れる可能性がある。このため明らかな症状がみられなくとも心病変がかなり進行している場合があり、注意すべき点であると思われる。
本症の心合併症の診断及び治療を進めるに当たっての今後の課題と思われる事項につき検討した。

【診断について】
1）本症では若年時よりDChl様の心合併症を高率に認めるため確定診断時に心疾患の評価も併せて施行し、無症状の時から心筋障害の経過観察を行なうことが望ましいと思われる。
2）心疾患の評価には問診、理学所見も含めて様々な方法があるが、その非侵襲性、簡便性、反復性、経済性、情報量を考慮すると心電図、心エコー図（UCG）が有用である。とりわけUCGの診断的意義は大きく、定期的に施行することが望ましい。本症におけるUCG施行時の問題点としてa）胸郭の変形や体位の制限により、至適なェコークインドゥを得ることが困難な場合がある、b）患者が疲労しやすいため短時間で検査を終了しなければならない、等があり技術的に熟練する必要がある。
3）血祭ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）濃度は心筋障害の進行及び心不全の重症度を鋭敏に反映す
ることが知られている。また心機能が低下している無症候の患者のスクリーニングに有用であるとの報告がなされており、早期心筋障害の評価に適している可能性がある。しかし我々の検討では本症ではBNPは心筋障害が進行し、心機能が著しく低下しても正常範囲に止まっており心病変がかなり進行してから上昇する傾向があるという結果が得られた。本症では車椅子使用のため心負荷が軽減されていることもBNP上昇の遅延に関係する可能性がある。BNPのみでは本症の早期心筋障害の発見が遅れると考えられる。
4）本症の心筋障害の進行は時に急速であるので、どの程度の間隔で経過観察していくかが重要である。
【治療について】
1）至適な治療開始時期とその根拠となる指標の検討。
2）使用する薬物とその適切な量についての検討。DCMではβ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬による治療の有効性が確立されている。その実績を本症の治療にどのように活かしていくのかが重要であると
思われる。

【考案】
本症に合併する心不全は患者の予後を左右する最も重要な問題のひとつである。本症の心病変の特徴を踏まえた的確な診断によって適切な治療方針を決定することが重要である。

一248−

特発性拡張型心筋症の薬物療法（抗凝固療法を中心に）自治医科大学循環器内科
池田宇一

循環器疾患の診療においては時にJL、原性塞栓症を合併する患者さんに遭遇し、抗血栓療法が適切であったか反省することがある。塞栓症をきたす主要な心疾患としては、弁膜症に加え心不全があげられる。心不全
患者においては、不整脈とともに塞栓症の発生が患者のQOLおよび生命予後を規定する重要な因子となる。
心不全患者では年2％前後の頻度で塞栓症が発生する。陳旧性心筋梗塞患者を対象としたSAVE試験では、左室機能が低下した患者で塞栓症の発生頻度が有意に高値であった。
塞栓形成の引き金となる凝固活性は、トロンビンが形成される際に同時に生成される
thrombin−antithrombinIII complex（TAT）やprothrombin fragmentl＋2（Fl＋2）などを測定することにより推定できる。陳旧性心筋梗塞患者では、これら分子マーカーの血中レベルと左室駆出率は反比例にある。
また、拡張型心筋症においても、左室駆出率が低下、また左室容積が拡大している患者で凝固活性のマーカ
ーの上昇が認められる。抗凝固療法の適応に迷った際には凝固活性のマーカーを測定することも参考となり、また抗凝固療法の効果の判定にも使える。一方、血小板活性のマーカーとしては、活性化血小板から放出されるplatelet factor4（PF4）やβ−thromboglobulin（β−TG）などが用いられる。
抗血栓療法としては、ワーフアリンによる抗凝固療法とアスピリンやチクロピジンによる抗血小板療法とがあるが、具体的にどのような心不全患者にどのような抗血栓療法を行えばよいかについては必ずしも確立された指針はない。
心不全患者にワーファリンを投与することにより塞栓症の発生を予防できることは後ろ向き研究により明らかにされており、左室駆出率35−40％以下の患者は抗血栓療法の対象となりうる。特に、心房細動の合併、塞栓症の既往、心エコーで心腔内血栓を認めるなど塞栓症のリスクが高い心不全患者に対しては、積極的にワーフアリンの投与をおこなうべきである。適切なワーフアリンの量はINR（InternationalNormalized
Ratio）で2−3とされるが、出血の危険性を考えるとINRで1．5−2．5程度にコントロールすることが現実的である。
抗血小板薬による抗血栓療法はワーフアリンと一異なり大出血の危険や毎回INRをモニターする煩雑さはな
いが、心原性塞栓症の予防に有効であるかは議論のあるところである。
一方、筋ジストロフィー患者においても心原性塞栓症を合併する頻度が高く、TAT，Fl十2をはじめとする凝固活性のマーカーの上昇が報告されている。しかし凝固活性冗進の機序については、心機能との関連を含め十分解明されていない。本シンポジウムでは、これらの点についても言及したい。

−249−

特発性拡張型心筋症の薬物療法 −β遮断薬を中心に−
国立循環器病センター 内科心臓部門
安村良男

近年、β遮断薬が重症度によらず有症状の慢性心不全患者の予後を改善することが次々と示され、今後の日常臨床に広く応用されていくことは間違いのないところとなっている。β遮断薬による予後の改善には心機能の改善を伴う。なるほど、ACE阻害薬も心機能の改善効果はあるが、β遮断薬の心機能改善効果はACE
阻害薬をはじめ従来の心不全治療薬に比し明らかに大きい。短期的には心抑制に働くβ遮断薬がなぜ長期的には心機能や予後を改善するかを解明することは慢性心不全の病態の解明や治療に極めて重要である。
慢性心不全が進行する病態として左室リモデリングがある。左室リモデリングには神経体液性因子の関与が大きい。慢性心不全では全身の交感神経活性が克進しているが、中でも、心臓交感神経活性の克進が特徴的である。心臓交感神経活性の持続的克進は心機能を低下させることが認められており、この低下に心筋細胞の分子生物学的変化が大きく関与している。β遮断薬は交感神経活性を抑制し、この質的に変化した心筋細胞を改善することが示されている。この改善効果がACE阻害薬やアンギオテンシン括抗薬仏RB）がリモデ
リングの進行を抑制するのに対し、β遮断薬がリモデリングを逆行させる理由と考えられる。
従来のβ遮断薬の大規模試験は収縮不全を基礎とする慢性心不全患者（広義のDCM）であった。DCMには種々の基礎疾患より構成され、個々の疾患によてβ遮断薬の反応性は異なる。我々の経験では虚血性心筋症、サルコイドーシス、拡張相肥大型心筋症、Becker型心筋症などでは心機能の改善度が少ない。逆に、高血圧性心筋症では心機能の改善度が大きい。このようにβ遮断薬の効果に差がでる要因が必ずしも明らかではないが、β1受容体抗体を持つ患者では心機能の改善効果が少ないことや、ACEの遺伝子多型によりβ遮断薬の効果が異なることなどが報告されている。
β遮断薬は他の心不全治療薬との併用によりその効果が増強される。ACE阻害薬、SPironolactone、アミ
オダロンなどである。また重症心不全例への導入にはピモベンダンの併用が有用なことがある。さらに、心不全悪化によるβ遮断薬不忍容例にはアミオダロンが有用なことがある。
近年、慢性心不全治療にACE阻害薬とARBの併用が有用であるとの報告がなされた。しかし、この併用療法はリモデリングの進行の阻止にすぎず、収縮不全を基礎とする慢性心不全患者の内科的治療はβ遮断薬の効果をいかに最大限にひきだすかにつきると思われる。

−250−

筋ジストロフィーの心不全のβ遮断薬療法
国立療養所刀根山病院神経内科
松村 剛

呼吸管理技術の進歩により、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の生命予後は著しく改善しました。現在、DMDの生命予後における最大の課題は、心機能障害の治療でしょう。心臓移植の適応とならないDMD
では、呼吸不全治療における呼吸器のような有効な代償手段が存在せず、保存的治療が中心となります。これまで、DMDの心機能障害治療では、ACE阻害剤に対する多施設共同研究が実施され、第一選択薬として普及するなどの成果を挙げてきました。
ACE阻害剤の他に、一般の心不全に対し大規模試験で有効性が認められた薬剤として、β遮断薬があります。しかし、DMDでの心不全治療薬として、β遮断薬は未だ十分普及しているとはいいがたいのが実情です。導入期に心機能増悪が見られる症例があり、使いにくい薬剤として受け止められていることがその大きな要因と考えます。実際、進行例（meanmF24％，BNP169pg／ml）を対象とした当院での経験では、β遮断薬を単独で追加導入した場合、増量が困難で（Carvedi1010．3125・1．25mg／day）十分な効果は得られませんでした。しかし、導入期にpimobendanを併用した事例ではINEF20％未満でBNP300pg／ml超の症例でも、維持量（carvedilollOmg／day）到達まで深刻な問題は認めませんでした。また、INEFが30％以上と心機能障
害が軽度の段階で開始した症例では、今のところ導入期の問題を認めていません。心機能障害初期であれば外来でも導入可能と考えられます。ただし、このような成果は、各々の施設が独立で行っている限り、症例数が限られコンセンサスを築くには至らないと思われます。EBMが唱えられる今日、本研究班には、多施設共同研究により、β遮断薬の適切な導入時期の検討、心機能に応じた導入方法の開発、有効性と安全性のエ
ビデンスの蓄積を行い、DMDの標準的心機能障害治療法を構築することが求められていると考えます。
私たちは、β遮断薬の導入を、心不全症状が見られない心機能障害の段階から考慮すべきと考えます。そして、心機能に応じた2つの課題について共同研究を行いたいと考えています。
1．

心機能障害軽度〜中等度の症例でのACE阻害剤治療とACE阻害剤・β遮断薬併用療法の比較検討① 早期にβ遮断薬を導入することで、導入時のリスクを低減し、心筋保護効果が十分に期待できるのではないか。
② 従来のACE阻害剤治療との有効性比較（心機能・イベント：中長期）③ 外来での導入可能性の検討

2．

心機能障害進行例でのACE阻害剤治療とACE阻害剤・β遮断薬併用療法の比較検討① 心機能障害が深刻な症例で、β遮断薬を導入することで、心機能の改善・増悪予防、予後の改善が得られるのではないか② 従来のACE阻害剤治療との有効性比較（心機能・イベント：短中期）③ 経口PDEⅢ阻害剤・利尿剤などの積極的利用で、進行例でもβ遮断薬の導入が容易になるのではないか

・現在、これらのテーマについてプロトコールを検討中です。ワークショップで御意見をいただいて、皆様と共に実りあるstudyが行えればと考えています。

ー251−

補助人工心臓の臨床
一現教と将来展望、筋ジストロフィーへの適応−
埼玉医科大学 心臓血管外科・呼吸器外科
許 俊鋭

補助人工心臓治療は、初期には関心術後心不全治療を目的に開発されたが、心臓移植治療の発展・普及と共に今日では主として心臓移植へのブリッジ使用（Bridgetotransplantation）が臨床使用の主流となっていろ。更に、補助人工心臓治療成績の向上と共に自己心の回復が得られて補助人工心臓治療を離脱可能（Bridget。Recovery）となる症例や、あるいは心臓移植適応のない末期的心不全症例に対する半永久使用を目指した
延命治療（Semi−permanentuSe）も試みられるようになった。その中でBridgetoRecoveryは非常に魅力的な治療オプションであり、特にドナー心の獲得が極度に困難なわが国における移植治療の現状を鑑みると、
Bridge toRecoveryのメカニズムを解明し、BridgetoRecoveryへ向けての積極的な取り組みが行われるべきであろう。
過去8年間に難治性心不全治療目的でVAS補助を施行した27症例中、VAS離脱が可能であった症例は6例あった。全例男性で平均年齢38±20才、虚血性心筋症2例、拡張型心筋症3例、心筋炎後心筋症1例であった。東洋紡LVAS4例（左房脱血2例、左室脱血2例）、TCI−LVAS2例で、補助期間は平均118±67日であった。
VAS離脱に先立ち心臓カテーテル検査室で全身ヘパリン化して血行動態をモニターし30分間VAS補助停止試
験を施行し、自己心機能が十分維持されることを確認した。2例は補助2ケ月以内（29日、37日）でVAS離脱
手術を施行し、癒着は軽度で体外循環を用いず無輸血で離脱手術を終了した。他の4例は補助期間3ケ月以上（114日、142日、189日、199日）におよび、安全な開胸操作と癒着剥離のためにPCPS用カニューレを大腿動静脈に挿入し、体外循環下にLVAS離脱手術を施行した。5例は平均手術時間2時間54分で特に問題なく
VAS補助を離脱した。虚血性心筋症の2例は一時的には補助人工心臓を離脱したものの、心不全再発しいず
れも2ケ月以内に死亡した。拡張型心筋症4例中1例（19才、男）は離脱前に合併した脳梗塞のために死亡し、他の1例（19才、男）は離脱3か月後に心不全再燃しドイツで渡航心臓移植を受けた。2例は離脱後順調な経過で生存退院した。内1例（26才、男）は、順調な経過で回復し離脱2年後に職場復帰し、3年後に結婚し順調な社会生活を営んでいる。生存退院した他の一例（41才、男）は6ケ月後に突然死した。今回の検討では、
補助人工心臓治療前の病悩期間の長い症例、虚血性心筋症、高齢者、遺伝的素因の強い症例、右心不全が高度な症例においては Bridge to Recovery〝は困難と考えられた。現時点での補助人工心臓治療は、①虚血性心筋症で Recovery は期待できない。②拡張型心筋症で Recovery は期待できるが、その可能性は低い。
但し、遺伝的素因や右心不全合併例は Recovery 困難と考えられる。③Recovery 後には、心臓移植も視野に入れた遠隔期管理が必要である。④今日の￣VASで1〜2年程度の延命は期待できる。
教室ではBecker型筋ジストロフィー症例（35才、男性）に東洋紡社製LVASを装着し、渡米移植の準備中にくも膜下出血を併発し9ケ月のLVAS補助の後死亡した一例を経験した。LVAS補助により良好な心機能が保てたのみではなく、積極的なリハビリテーションにより1000m程度の歩行が可能なまでに下肢の筋力も回復した。しかし、より重症度の高い筋ジストロフィー症例への補助人工心臓の臨床応用はほとんど検討されておらず、今後の研究課題と考えられる。今後、小型埋め込み型VASの開発により筋ジストロフィー症例に合併した末期的心不全に対する適応拡大も期待される。

−252−

拡張型心筋症に対する左室形成術
葉山ハートセンター
磯村 正

【目的】
内科的治療で種々の重症心不全に対する予後の改善は目覚しいものがあるが、外科的には心臓移植が唯一の手段とされてきたが、待機中に死亡する例も少なくない。左室形成術が種々の拡張型心筋症に対し有用であるとするBatistaらやDorらのする報告以来、世界的に注目され、今回、左室形成術の成績について自験例を中心に報告する。

【対象と方法】
2002年2月までに非虚血性拡張型心筋症に対し左室形成を施行した96例を対象とした．原因は特発性70例、弁膜症末期9例、肥大型心筋症の拡張相7例、サルコイドーシス6例、心筋炎その他4例であった。3度以上の僧帽弁閉鎖不全症を89例に合併し、僧帽弁置換の既往を5例に認め、三尖弁閉鎖不全を57例に認めた。23例では心停止、呼吸不全の増悪により、緊急手術を行い、73例では術前の左室の壁運動を術前十分に検査し、最終的には手術中に体外循環を、壁運動障害が左宝前壁中隔側か、後壁側か、あるいは全くの爾慢
性に無収縮となっているかどうかを判断し、左室形成術を選択した。手術術式は左室後側壁部分切除術（Batista手術、PLV）、左宝前壁中隔形成術（Isomura−Suma手術、SAVE）を使い分けた。術後は術前同様の左室機能検査を施行し、退院後全例定期検査、追跡調査を施行した。
【結果】
手術はPLVによる左室自由壁切除を84例、SAVE法による心室前壁中隔exclusionを12例におこなった。合併手術として僧帽弁手術を89例に（弁置換57、弁形成32）施行し、三尖弁手術を57例に（弁形成術55例、弁置換術2例）大動脈弁置換術3例に併用した。明らかな心室性重症不整脈例では21例で心内膜冷凍凝固法を併用した。術後左室補助としてIABPを18例（術前から使用3例）、術後1週間目に不整脈により、血行動態が急変した1例、術前から多臓器不全の合併した2例で、LVADを装着した。
手術成績は77例が退院し、最長60カ月の遠隔成績では47例がNYHA卜ⅠⅠ度へ改善し、遠隔死亡21例（心不全13例：うち2例は再手術後死亡、不整脈3例、血栓弁各1例、非心臓死4例）であった。
切除心筋と残存心筋を組織学的に38例で比較し、切除心筋に比べ残存心筋に線維化率が多いものでは臨床的予後不良であった。また、21例で、術前術後の血中BNP血を経時的に測定し、NYHA卜ⅠⅠ度に術後改善した
ものでは経時的にBNP値の改善を認めた。待機手術例での術後5年での累積生存は62．9％であった。
【結論】
PLVでは、切除できる心筋は心室の後側壁に限定され、その成功には後側壁の病変の有無が大きく関与し、手術法の選択は重要である。手術を行うにあたり、心不全を可及的に薬物療法でコントロールする必要があり、緊急例の多くは多臓器不全を伴っており、薬物療法困難な例では出来る限り、IABP，LVAD等の補助により、全身状態の改善を図ることが重要である。術前のBNP値は心不全の重症度と相関し、BNP値2000を超える例では手術死亡率が高く、適応外と考えられる。重症心不全心にたいする左室形成術は自己心温存手術として有用で、適応例では心臓移植を回避でき術後の薬物療法を可能にし、生命予後の改善が期待できる。

−253−

㊥㊥㊨㊨㊧舎㊨㊧⑳㊥平 成 15 年 度
㊨㊧㊧㊨㊧

㊧㊧㊧◎㊨

−255−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究
く筋ジス臨床研究川井班〉
http／www．pmdrinsho．jp

平成15年度ワークショップ

筋強直性ジストロフィー
一日診療の標準化を目指して一一一

日時：平成15年7月12日（土）9‥：．30〜17：30

場所：全共準ビル別館1階 コンベンションホール
東京都千代田区平河町2−7−9
TEL

03−5215−9501

抄録は6月下旬にhttp／www．pmdrinsho．jpに掲載します。
会場では配布致しません。

−257−

09：30〜

国立精神・神経センター武蔵病院

班長挨拶

川

司

会

本

井

家

充

一

也

代

子

09：40〜10：10

東京女子医科大学
小児科
斎 藤

遺伝子検査と遺伝カウンセリング加

10：10〜10：40

東京女子医科大学
小児科
武 藤

先天性筋強直性ジストロフィー

司

会

足

立

順 子

克

仁

10：40〜11：10

東海大学
リハビリテーション科
花 山

喋下障害

耕

11：10〜11：40

呼吸障害

国立療養所鈴鹿病院
久留聡

11：40〜12：00

誠徳園診療所

心伝導障害

橋

本

和

季

拓

久

12：00〜12：20

国立療養所川棚病院

心不全田12：20〜13：20

昼

食

班

員

−258−

会

議

村

司

本

会

吉

慶

史

13：20〜13：50

国立療養所道北病院
木村

骨格筋障害とリハビリテーション隆

13：50〜14：20

国立精神・神経センター武蔵病院
歯科岨囁障害と口腔ケア

中

村

水

野

広

一

14：20〜14：50

国立千葉病院
眼科

眼症状

谷

智

14：50〜15：20

帝京大学溝口病院
麻酔科

周術期管理

日

浅

友

希

憩

休
司

会

木

村

隆

15：30〜16：00

国立精神・神経センター武蔵病院
神経内科

糖尿病

山

本

敏

之

16：00〜16：30

国立療養所道北病院
箭
原

便秘とイレウス

修

16：30〜17：00

腫瘍

国立療養所下志津病院
本 吉

17：00〜17：30

総

合

討

論

一259−

慶

史

はじめに．・（主任研究者のあいさつ）
国立精神・神経センター武蔵病院
川井 充（1）筋強直性ジストロフィーに関する研究の動向
筋強直性ジストロフィーは進行性筋萎縮，ミオトニア，多臓誰障害の3つをそなえる遺伝性疾患と定義され，有病率
は人口10万人あたり5人前後で，最も頻度の高い成人の遺伝性ミオパチーである．1992年に第19染色体長腕のミオトニ
ンプロテインキナーゼ遺伝子の3 側非翻訳領域にあるmG反復配列の反復回数延長がこの疾患の原因であることが明らかとなったが，現在なおこの疾患の多彩な病態がその異常で一元的に説明可能となるには至っていない．これと遺伝子座を異にする筋強直性ジストロフィーが存在することが知られDl・ほと記載されていたが，2001年第3染色体長腕にある訓F9（zinc fingerprotein−9）のイントロン1に存在するCCTG反復配列の反復回数延長が原因であることが明らかとなった．さらに最近これらの原因遺伝子のmRNAのCUGやCtNG反復回数延長が，塩素チャンネルやインスリン受容体などのpr
e一山訓Aのスプライシングの異常をひきおこすことが示され，急速に病態発現機序に関する研究が進展している．これらの進歩により，今後遺伝子治療や分子治療の開発が期待されるが，現在の診療では遺伝子診断，遺伝カウンセリングに役立てられているにすぎない．
（2）筋強直性ジストロフィーの診療の現状
現実の筋ジストロフィーの診療においては，呼吸管理など現実に応用可能な技術を用いて，患者の寿命やQOLが著
しく改善している．デュシェンヌ型においては，過去20年で寿命が10年以上延長して27歳前後となり，心不全が死因の半数を占めるようになった．かつて死因の3分の2をしめていた月胡包低換気（呼吸不全）が5分の1程度に減少している．
筋強直性ジストロフィーでは呼吸不全，呼吸器感染症，不整脈，悪性腫瘍が死因となり，その他患者の病態を悪化させる要因として白内障，糖尿病，高脂血症などがあるが，これらはいずれも現在の医療技術をもって予後改善可能なものばかりであり，本症でも適切な診療により，寿命やQOLを改善することが十分可能であると考えられる・
しかし，デュシェンヌ型筋ジストロフィーと対比させる意味で最近の死亡年齢と死因について分析してみると，その結果は芳しいものとはいえない1）．筋ジストロフィー福永班による筋ジストロフィー27施設の患者データベースに基づく過去3年間（1999年10月1日から2002年9月30日まで）の死亡統計によると，94名の患者が死亡しているが，その平均死亡年齢は55．6歳で（表1），1994年の松岡らの報告2）における成人型筋強直性ジストロフィーの平均死亡年齢55．
1歳とほとんど変わりない．また死亡年齢の分布を図1に示すがこれも殆ど変化がみられない．死因は呼吸不全が27．7％，
呼吸器感染症が24．5％でこの2つを合わせると過半数となる．これに心不全13．8％ 突然死10．6％ 悪性腫瘍5．3％が続く．
この割合は1994年の松岡らの報告図2と驚くほど変わらない．また大半の患者は人工呼吸管理を行わずに死亡していることがわかる（表2）．これは多くの施設で本症に人工呼吸管理を行うことに積極的でないこともあるが，実際に人工呼吸療法を導入することが困難な事例が多いことも背景にあることも見過ごしてはならない．
（3）本年度ワークショップの企画と本研究班の目標
本研究班の使命は現実に利用可能な医療技術を用いて，筋ジストロフィー患者の寿命を延長し，QOLを改善することである．筋ジストロフィーの治療と医学的管理の進歩はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの呼吸管理の進歩を軸に発展をとげ，そのノウハウはデュシェンヌ型にとどまらず他のタイプの筋ジストロフィーにも応用されて成果をあげてきた．しかし筋強直性ジストロフィー患者はその恩恵を受けてきていないことは明らかである．その根底には筋強直性ジストロフィーはデュシェンヌ型で培われた呼吸管理などのノウハウがそのまま適用できないこと，そして多臓器の病変に対処しなければならないという問題が存在する．ミオトニンプロテインキナーゼのmG反復回数が多いものほど重症であるその回数がどのくらいであるとどのような経過をとるかについてすらデータの蓄積がない．本研究班では多施設共同研究として反復回数の階層別に本疾患の多臓器の自然経過をあきらかにするべくデータの蓄積にとりくんでいる．
2003年度夏期ワークショップでは，筋強直性ジストロフィーの診療を少しでも向上するため，この疾患の「診療」の様々な側面をとりあげ，その領域の経験の豊富な先生方に，
1文献のレビュー（これまで診療面でどのようなことが推奨されているか）
2 実際の診療内容（御自身はどのような診療を行っているか）
3 とりあげるべき研究課題（この研究班で今後何を明かにすべきか）の3点についてお話しいただくこととした．標準的診療の確立への一助となれば幸いである．
文献1）川井充，多田羅勝義，福永秀敏：筋ジストロフィー死亡年齢と死因−
国立筋ジストロフィー担当27施設における分析 神経治療学20：322，2003
2）松岡幸彦，小長谷正明，斉藤由扶子：筋強直性ジストロフィーの予後と死因
医療50：547−550，1996−260−

筋強直性ジストロフィーの遺伝子診断と遺伝カウンセリング＊1東京女子医科大学小児科，＊2同大学院先端生命医科学系遺伝子医学部門＊3上智大学カウンセリング研究所
斎藤加代子＊1，＊2，浦野真理＊1，鷲見復子＊1，＊3，大澤真木子＊1

筋強直性ジストロフィー（DMl）は染色体19q13．3に存在するDMPK遺伝子の非翻訳領域におけるCTGトリヌクレオチド・
リピートの伸長が原因で発症する常染色体優性遺伝形式をとるトリプレット・リピート病である．この遺伝子変異の同定によって本症の確定診断が下せるようになるとともに，mGリピート数と臨床像が相関することから，その臨床的重症度が予測可能になり，発症前診断，出生前診断などの倫理的問題が臨床の場に挙がってきている．これらの診断技術を臨床に応用する，または症例によっては応用しない選択を患者・家族が行なうに当たっては，医学情報の提供とともに，心理的社会的支援を含んだ十分な遺伝カウンセリングが必要である．我々の遺伝カウンセリング外来は神経筋疾患の患者・家族の相談が8割以上を占めている．この中でD肌に関する遺伝カウンセリングは疾患の特徴から，成人発症に関する問題と先天型DM児の妊娠に関する問題に分けられる．また，1家系の中でこの2つの問題を合せ持つ場合もある．これらの症例について，そのプロセスを解説し考察する．
家系1：51歳女性，主婦．離婚した夫が筋強直性ジストロフィー．長女（24歳，作業療法士）がmIlであるか，また遺伝子診断をすることが可能か，長女が子を生んだときその子が発症する可能性はどうか知りたいと来院．来院のことは長女には話していない，長女は無症状．親子でDIIlについて話しあったことがある．現在，長女本人は発症前診断を受ける意志はないと言っていたことを確認した．遅発性神経疾患の発症前診断について，知らないでいる権利，長女が遺伝子診断を受けることの意味と影響，成人である長女自身の自己決定の尊重，遺伝情報の守秘義務について話しあった．
家系2：32歳女性，看護師．第1子女封辰中に羊水過多，出生直後に呼吸障害にて死亡伯母がDMlと診断され，自分も同疾患かと考え謁見 筋強直（＋）．遺伝カウンセリング外来通院中に第2子妊娠 学内倫理委員会の承認下に出生前診断を愛媛大学に依頼して施行．mGリピート数は，児：5／1270，母：13／1070，父：5／13．結果の開示後，両親は妊娠継続を決意した．羊水過多（−）．38週に予定帝王切開．児は横隔膜挙上，軽度の呼吸障害を示したが，生後4日目より経口晴乳が可能となり，精神運動発達遅滞はあるが，9カ月現在，座位保持可能となっている．
家系3：40歳女性，主婦．20歳頃から手の筋強直（＋）．2−3年前から筋力低下．妊娠33週0日に羊水過多，胎動（−）．児の先天型DMl疑いにより，産婦人科から紹介受診．臨床症状より明らかにDMl．遺伝子診断は施行せず．妊娠中の心理支援，
医療社会福祉的支援および産婦人科・NICUの協力体制作りを開始．ミーティングを行ない，夫婦が先天型DMlをもつ児を迎える準備を行なう．34週から切迫早産にて入院．cK上昇（＋）．医師，．心理職が病室訪問を繰り返し，信頼関係を構
築．37凰 帝王切開にて2026g女児出生．Apgar2，6にて気管内挿管，人工呼吸管理．横隔膜挙上（＋）．fetalakinesiaにより，下肢の関節拘絹と全身の筋力低下，チューブ栄養．開眼不能．生後10日に開眼した．両親の児の受容は良好．
Dltlの遺伝カウンセリングに当たっては，（1）医師と心理職の連携，さらに必要により関係医療スタッフも加えたチームでの対応を行なう，（2）患者・家族との面接を繰り返し，患者・家族のニーズへの理解と対応を行ない，良好な関係を構築する，（3）遺伝子診断は，実施前の遺伝カウンセリングにおいて，実施したことによる患者・家族構成員への影響を十分に解説し，患者・家族の自己決定を支援する，（4）患者サポート組織など患者・家族が疾患に関する情報を得るための支援を行なう，（5）意志決定後や結果開示後に十分なフォローアップを行なう，などのことが重要であると考える．

ー261−

先天性筋強直性ジストロフィー
東京女子医科大学 小児科
武藤順子，斉藤加代子，大澤真木子【はじめに】
筋強直性ジストロフィーhyotonic dystrophy以下DM）はその発症時期からcongenital type，Childhoodonset，adult。nSetの3つに分類されている．DMは常染色体優性遺伝の疾患で，myOtOninproteinkinase（MtPK）遺伝子が原因遺伝子で，19q13．3の3，非翻訳部にmG3塩基の繰り返し配列が存在し，正常人では繰り返し単位が5〜35回だが，DM
患者では50回以上数千回にも拡大していることが判明した．そして，この配列の長さが長い程臨床症状は重症で，世代を経る度に繰り返し数が増大する表現促進現象（anticipation）が認められている．成人期に発症する古典型は筋症状の他に全身の臓器に症状を呈する．一方先天型筋強直性ジストロフィー（congenitalDM以下CDlt）は古典型と異なり，胎児期の羊水過多，胎動微弱，出生直後の呼吸不全，哺乳障害，全身の筋緊張低下，顔面筋の筋力低下を認め，筋症状はやがて矧央するが，徐々に古典型の症状を呈する二相性の経過をたどる．殆どのCDMi劫Mあるいは保因者の母親より出生するが，数例だが父親からの遺伝も報告されている．一般に父からよりも母親からの遺伝の方が臨床的に重症になることが多い．
CDMに関しては，出生時の呼吸障害が強く長期の人工呼吸管理を必要とする症例もあれば，幼小児期に筋緊張低下や知的発達が問題となる症例など幅があり，これはcongenitaltypeとchildhood onsetを両方含んでCDMとしすることが多いためと考えられる．またその症状の重症度とmGのリピート数の延長の程度に関しては相関があまりないともい
われている．そこで我々はCDMに関して，当院でのCDh症例の遺伝子解析，臨床経過，家族歴の関係を検討したので報告する．
【対象と方法】
対象は東京女子医大病院小児科を1977年から2003年の間に受診したⅢあるいはCDM患者39症例17家系である・後方視的に家族歴，症状の出現時期，新生児期の症状，mGのリピート数を確認し，それらの関連を検討した・【結果】
17家系中明らかに古典型と思われる親の症例は15例であった．1家系は弧発例であり，1家系は兄弟例だが親の病歴が明確ではなかった．15組中2家系は父子例で，1家系の子供は臨床的にCDMだが（遺伝子解析は未施行），もう1家系は兄弟例であり，両者とも乳児期に異常なく10代で皿yotoniaの症状で発見された症例でchildhoodonsetといえた・発症時期，症状より明らかにCDMと診断できるのは17例，Childhoodonsetは7例であった．全体で7家系は兄弟例であった・
cDM例中新生児期に死亡したのi霊／17例，胎児期に羊水過多は7／17例，新生児期の呼吸障害は7／17例，哺乳力障害は14／17例であった．mGリピート数は1133から2733回であったが，リピート数と呼吸障害，噛乳力障害とに相関は認めなかった．
childh。。d。nSet群7例におけるCrGリピート数は633回から1733回であり一部CDMと重なる回数であった・そして1000回を越えている2症例は知的障害が強く，myOtOniaが早期より出現している傾向を認めた．
兄弟例7組のうち，両症例ともCDMlj2組，1例がCDMで他例がchildhoodonset群は3組，両症例も若childhoodonset群は2組であった．
【考察】
前述したCDMの症状の中でも顔面筋の筋力低下は最も特徴的で，下顎が弱いため哺乳力低下として現れる他，逆Ⅴ字
またはテント状の上口唇は，他のタイプのMにはみられない所見である．歩行開始は平均約27・1ケ月と遅延しており，
成長とともに精神遅滞がより明らかになる．そのため運動障害が比較的軽い例でも就学が困難であるケースが少なくな
い．その他の合併症としては，頭部侃Ⅰ上脳室拡大や脳室周囲高信号域，僧帽弁逸脱症，心奇形，股関節脱臼などがあり，複数の小奇形が互いに関連づけられる場合（横隔膜挙上と肋骨形成不全）もある・当院の症例でも精神遅滞が，とくにchildhoodonset群でもみられる症例もあり，就学や今後の教育面でのfollowが重要と思われる・COngenital typeに関しては運動発達遅滞も認めることが多く，リハビリ等も必要と考えられる．
。hildh。。d。nSet群に関しては，単に古典型の若年発症といえるmyotoniaで気付かれたタイプと，顔面筋症状と知的障害によって気付かれた，古典型とは明らかに異なり軽症CDMと考えられるタイプとがあるように思われる・Childhoo
donset群は単に発症時期で分けられているが，実際には発症の仕方やその経過により古典型DMとCDMのみ分類できるのかもしれない．
父親由来のDMに関しては，世代を経る度にmGの長さが短くなって正常範囲になった例や，次世代でmGは延長するが典型的なCDMではない報告がある．当院の症例でも父がDMで子供2人はchildhoodonsetのDMであったが父の遺伝子解析が未施行であったので，mGリピートの延長の程度は不明である．今後このような症例の蓄積により父親からの遺伝形式の解明が望まれる．

−262−

嘆下障害
東海大学リハビリテーション科
花山耕三

筋強直性ジストロフィー患者において，囁下障害は頻度の高い症状であり，生命予後とも深く関係する問題である．
［今までに得られている知見］
咽頭期障害に関しては，少なくとも1960年代より誤喋の存在が画像上示されており，近年ビデオ嘆下造影検査所見の細かな角折より，嘩下時の食塊の移動速度が低下していること＿や喉頭の動きの低下，咽頭収縮の低下が示されている・
また，食道期に関しては，食道造影や食道内圧測定により，上部食道括約筋の圧の低下，食道嬬動の低下，造影剤の噴門部への貯留，逆流などが認められている．一方，自覚症状では，食物が喉に詰まる，咳払いが必要である，嘔吐するといった訴えが多い．これらの異常所見は，咽頭筋の収縮力の低下，食道揺動の低下が主要因であると考えられる．ミ
オトニーの関与を指摘する報告もあるが，画像上で判断するのは難しい．
薬物療法については，フェニトインとエナラプリルが試されており，いずれの報告も有効としている．機序として，前者はミオトニーへの効果，後者は嘩下運動の改善をあげている．ただ，いずれも少数例であり，作用機序についても今後の検討が必要と考えられる．
脳卒中などを中心に嘆下障害の治療は，標準的なものが提示されている．それは，おもに栄養管理の手段と間接訓練，
直接訓練からなる．筋強直性ジストロフィー患者においては，訓練の効果についての若干の報告はあるが系統的な治療については確立していない．少なくとも他疾患と同様のプロトコールが有効であるかどうかの検証が必要である．
また，誤囁性肺炎の発症には咳軟などの防御因子が関与するとされており，筋強直性ジストロフィー患者においては咳
噺反射が減弱すると報告されている．
［国立療養所東埼玉病院における医療内容］
国立療養所東埼玉病院においては，20名前後の筋強直性ジストロフィー入院患者がいるが，経管栄養の患者は数名であり，残りの患者は経口摂取である．経口摂取を行っている患者では，年1回定期的にビデオ囁下造影検査を施行している．なかには，検査上誤喋が認められる患者がいるが，この結果からただちに何らかのアプローチをすることはない．
臨床上嚇下に問題があると疑われた症例は，リハビリテーション科にてビデオ囁下造影検査を施行し，その結果と臨床所見をあわせて食形態の変更などを検討する．経口摂取中止となる例も少数であるが存在する．ただし，食形態変更や経口摂取中止の明確な基準はない．
当院には，full−timeの言語聴覚士が1名いるが，筋強直性ジストロフィー患者についての訓練はほとんど行っていないのが現状である．
［現在未解決である問題と今後の研究への提言］
1．嘩下障害の評価について
1）咽頭期の病態の解明：嚇下障害の機序が筋力低下のみであるのか，ミオトニーや反射機構の障害があるのかにより，アプローチが異なり，また薬物治療の可能性が出てくる．
2）個々の患者の危険性の評価：個々の患者にとって経口摂取がどの程度危険であるか，あるいは食形態やその他の摂食行動を変えることにより安全性が増すかということについては明らかにされておらず，リスク管理の上から非常に重要な問題である．
2．垂下障害の治療について
1）一般に嘩下障害改善のために用いられている訓練手法や摂食の行動変容が，筋強直性ジストロフィー患者に対しても有効であるか否か検証が必要である．
［おわりに］
筋強直性ジストロフィーの喋下障害は，古くからよく知られているにもかかわらず，治療や管理に結びつくという観点では，病態などさらに解明すべき点が多い．また，治療のためには薬物療法のみならず，リハビリテーション・アプ
ローチの有効性の検証が必要となろう．

−263−

呼吸障害
国立療養所鈴鹿病院
久留 聡

川井の報告（平成15年日本神経治療学会総会）によれば，全国27の筋ジストロフィー施設を対象とした1999
年から2001年までの調査において，筋強直性ジストロフィー（MyD）の平均死亡年齢は56．4±7．3歳であり，死因の第一位は呼吸不全・呼吸器感染症であった．この結果は1996年の松岡らが報告した結果とほぼ変わりがない．
これに対しデュシェンヌ型筋ジストロフィー（D九・m）の平均寿命は延長し，死因の一位は以前は呼吸不全であったものが心不全へ変わっている．この結果から分かるようIatyDの呼吸不全対策は遅れているといわざるを得ない．

1・岬の呼吸障害の経過
呼吸障害は運動機能障害が比較的軽度の時点から出現する．Beginらの134例の検討では，muSCulardisabilityr
ating scaleでI（軽微な障害）やII（遠位筋障害）の段階で，それぞれ27％，29％の症例が既に高炭酸ガス血症（動脈血炭酸ガス分圧が43mm馳以上）を来している．
2．呼吸障害の病態
呼吸筋の筋力低下に加え，ミオトニア，呼吸調節中枢の障害が関与するとされる．高率に睡眠時無呼吸を来すのも特徴である．更に球麻痺症状が強いため誤喋による喀疾の増加や，上気道の易閉塞性が病態を修飾している．

3．検査
スパイログラムや血液ガスにより呼吸障害を評価する．胸部レントゲン写真では横隔膜の挙上が観察されることが多い．睡眠時の呼吸異常のスクリーニングには夜間のパルスオキシメーターが有用であり，さらに詳しい検討が必要であ
れば，日朝民ポリグラフを施行する．特殊な検査として低酸素や高炭酸ガスに対する換気応答検査がある．われわれは高炭酸ガス換気応答の低い患者ほど睡眠時無呼吸が高度であることを報告している．
4．人工呼吸療法の現状
2001年に施行された全国27の筋ジストロフィー施設を対象とした調査では，hlyD患者に対する人工呼吸療法は320例中79例（40％）に施行されていた．このうち鼻マスクによる間欠院庄換気（NIPPV）46例（従量式22
例，従圧式24例），気管切開による間欠陽圧換気（TIPPV）33例であった．
5．NIPPVの効果と限界
当院では最近10年間に11例（男性9例，女性2例）のMyD患者にNIPPVを導入した．導入により有症状例はすべて症状の軽減・改善がみられ，夜間低酸素指数も有意に改善した．最長で10年の装着継続例や在宅で治療可能な例もあった．合併症としては鼻根部の潰瘍が多く，被覆剤で対処した．装着のコンプライアンスも必ずしも良くなかった．
一般的にNIPPVの禁忌として重篤な不整脈，誤嘆の危険，協力の得られない患者，排疾困難な患者などが挙げられているが，本症の進行例では該当することが多い．そのため本症へのNIPPVの適応はかなり限定される．
6．薬物療法の可能性
本症の呼吸機能障害に対する薬物療法の報告が散見される．本家らはセロトニンレセプターアゴニストが有効であると報告しており，昨年の本班会議で多田らは睡眠時無呼吸に対してアマンタジンが4例中3例に有効であったと報告している．どのような症例に有効であるのか，どのような機序で作用するのか，長期的な効果はどうであるのかなど不明な点は多く，今後多数例での検討が必要と考えられる．
7．睡眠時無呼吸の長期合併症
一般的に睡眠時無呼吸症候群は羅病期間が長期になると，多臓器にわたる合併症を来すとされている．自験例でも，ポリグラフ上低換気により著しい低酸素血症を来した時期に一致して心室性不整脈が見られた例が存在した．また米山らは，中枢神経障害の指標の神経組織特異蛋白の検討を行い，neurOn−SpeCific enolase（NSE）値と動脈血炭酸ガス分圧の間に有意な正の相関が見られることを報告し，本症における呼吸障害が中枢神経障害の病態の一因であると考察している．本症は疾患固有の（おそらく遺伝子変異に基づくと考えられる）多臓器にわたる症状を有するが，これに睡眠時呼吸異常が加わることによってさらに病態が修飾される可能性も否定できない．そのため早期からの積極的な治療が必要であると考える．
8．呼吸療法のガイドライン
本症の呼吸療法のガイドラインはまだ作成されていない．今回のhtyDのプロジェクトのデータがガイドライン作成の基礎資料となる．

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心伝導障害
誠徳園診療所橋本和季

筋強直性ジストロフィーでの突然死は1蝿強の頻度があると報告されており，その原因の一つとして伝導障害や致死
性不整脈の関与が考えられている．したがって，事前にそれらの異常を検出することが，突然死を予防するという見地から重要になってくる．行う検査としては，非侵襲的であること，繰り返し検査ができること，操作・解析が簡単なことなどが望まれる．
通常の12誘導で行う心電図検査は一般的に行われており，有用である．Churchは自験例14例と文献例をあわせ，236
例中202例（86％）の高率に心電図異常を認めたと報告している．その中でも1度房室ブロックが最も頻度が高く，種々の脚ブロックや心房細動も多い異常である．
Hawleyらは23家系37例の患者で約6年経過を追った報告をしている．それによると臨床的に問題になったのは4例で2
例はArおよび肝で残りの2例は進行性の房室ブロックであり，その1例は突然死をきたし，1例はペースメーカーの植え込みを行った．われわれも14例の患者で6か月ごとに定期的に心電図検査を行い平均約6年経過を観察した．1例に進行性の房室ブロックを認め，ホルター心電図で完全房室ブロックが確認されペースメーカーの装着を行った．
このように，進行性にPR間隔が延長するものは完全房室ブロックに移行する危険が高く，注意が必要である．6か月
ごとの心電図検査でPR間隔が延長してくるものに対してホルター心電図を行うことで，少なくとも伝導障害による突然死を予防できるのではないかと考えている．
しかし，Prystowskyらは9例の患者で約3年の間隔でヒス束心電図を行って，7例の患者で脚間隔が5msec以上延長しており，これI∬R間隔，QRS間隔とは相関してないと報告していることから，通常の心電図の経時的検査で異常がつかまらない場合があると思われる．彼らの症例のうち2例がペースメーカーを装着しているが，1例は無症状でたまたま検査
でETV間隔が75msecと著明に延長していたため装着されている．もう1例はpresymCOpeの既往があり，ヒス束L、電図で肘間隔が65msecと延長していたのでペースメーカー装着となっており，装着後症状は消失している．この事実と侵襲的な検査であるということを考え合わせると，臨床症状があり通常の心電図，ホルター心電図でそれを説明する異常が認められない場合にヒス束心電図を行うというのが良いと思われる．
また，Hawleyらは伝導障害や不整脈をきたしやすい家系があることを報告しており，異常が見つかったときには他の家族についても検査を行って評価することを勧めている．このことにより，異常の早期発見が期待できる．
発作性の不整脈や間欠的なブロックは通常の心電図検査でとらえることは難しく，24時間ホルター心電図の方が有用である．一度房室ブロック＋右脚ブロックや右脚ブロックと左脚ブロックを交互に示すような症例では三枝ブロックに移行する可能性があるので半年に1回のホルター心電図を行うのが望ましい．
心室性頻脈はしばしば致死的であり，これを予測することは困難であった．hIilnerらは加算平均心電図signaトavera
gedelectrographyという手法を用いて心室遅延電位VentricularlatepotentialについてhfyD患者24例の検討を行っている．これは最初心筋梗塞後の心室性頻脈の発生を予想するのに使われた非侵襲的な方法で，その存在はリエントリ
ー発生の基盤になる心筋層での緩徐伝導領域があることを表すとされている．その報告によると，htyD患者で高率に遅延電位を検出することができ，さらにPR間隔の長さと相関し，左室収縮能の指標である左室短縮率（fractionalshortening）と逆相関することから，MyDのある者では突然死に心室性不整脈が関与していると推測している．ただし，心筋梗塞後の検討では遅延電位単独では突然死は生じにくく，壁運動障害や駆出率の低下がないと生じないという報告もあり，
超音波検査による心機能評価とあわせて判断する必要があると思われる．
まとめ：伝導障害，不整脈の検出には経日朝勺な観察が重要であり，無症状でも進行性にPR時間が延長してくるものはホ
ルター心電図をとり，完全房室ブロックの有無を確認し，ペースメカーの適応を検討する必要がある．半年に1回の通常心電図と，二校ブロックのある例では半年に1回のホルター心電図を行うことすすめる．
臨床的に失神なの徴侯がある場合，通常心電図やホルター心電図を行い，それで異常がない場合にはヒス束心電図を検まけるのが良いと思われる．また，心臓超音波検査などの心機能の指標と総合的に判断することで治療に結びつくと考
える．

ー265−

心不全
国立療養所川棚病院
田村拓久

筋強直性ジストロフィー伽yD）は，多系統にわたる臓器障害を来す遺伝性ミオパチーとして知られており，その臓
器障害の一つに循環器障害が存在する．臨床的にに蛛IJ激伝導障害による不整脈や心臓弁膜症の一つである僧帽弁逸脱症
候群に関しての報告が多いが，普通心筋障害による拡張型心筋症様病態を呈する左心不全状態，左室肥大による循環障
害，さらに，自律神経障害が原因の一つとして考えられている低血圧の報告も散見できる．今回のワークショップでは，左心不全の診断と内科的治療について考察する．
●左心不全の頻度
97年「筋ジストロフィー患者の卸しの向上に関する総合研究」（岩下宏班長）による全国アンケート調査結果では，調査月現在の入院tyD総数195例中19例（9．7％）が心不全と診断されていた．また，過去5年間の総死亡59例中22例（37．3％）が心不全死，内16例（27．1％）の原因は心筋障害であった．一方，蒼藤らの死因の角斬（臨床神経，35：1489，
1995）では，72例中慢性心不全による死亡は3例（4．2％）と極めて少ない結果であった．心不全死の頻度に大きな相違が認められる原因の一つとして心不全診断法の相違も考えられる．
●左心不全の診断
70年代より心機図による駆出時間の測定や心エコー法を用いた左室収縮および拡張機能の評価が始まり，80年代から
心臓核医学的検査で心機能診断が行われている．一般の′L疾患に対する心機能診断には，これらの画像に加えナトリウ
ム利尿ペプチド等の神経体液性因子も近年頻用されている．Duchenne型筋ジストロフィーでは収縮機能障害を来す症例も多く存在し，心機能指標と脳性ナトリウム利尿ペプチド（BW）や心房性ナトリウム利尿ペプチド（AW）の問に相関関係を認めることも多い．22例のMyDを対象とした我々の検討では，心機能障害が認められない症例においてもBNP高値を呈する場合も存在し，また，左室駆出率（22例）やE波からの減速時間等の拡張機能（8例）とBNPの関連も証明できなかった．心エコー上左室収縮機能障害を有し心拡大を認める症例や押Itypeのペースメーカー植え込み後の症例では，BW・蛸Pはともに上昇していたが，この2症例以外では心拡大を有する症例においてもA肝は全例正常範囲であった．つまり，MyDの心筋においても各種負荷に対するBNPやAWの合成・分泌等の機能が正常であると仮定すると，少なくともB
Wのみによる心機能診断は危険である．症例数は少なく更なる検討は必要であるが，むしろ心肝の信頼性が高いと考える．現時点では心機能の最終判定には上記画像診断が不可欠である．
htyDでは臨床上心不全を認めないが胸部レントゲンでJH広大を認める症例が存在する．心胸郭比増大の原因の多くは腹部肥満に伴う心臓長軸の偏位，心外膜および縦隔の脂肪沈着や部分的無気肺によると考えるが，心拡大に加え胸水貯留を来した場合は心不全との鑑別が必要である．心拡大と胸水貯留を認め呼吸困難を訴えるが，左心機能，AW，BNPや中心静脈圧に異常を認めない症例が存在する．我々はこの病態を「偽性心不全」と命名しその解析を行った．偽性心不全は肥満を合併し骨格筋機能障害と呼吸不全が進行した症例に出現したが，偽性心不全症例の心拍数／血祭ノルエヒネ
プリン比は低く，Ⅰ−123h化防心筋シンチグラフィ一による心臓交感神経機能の角折では，心臓／縦隔比の低下に加え洗い出し率の増加も存在し左心不全と同様の病態を呈した．胸水貯留の機序は明確でないが，当症例の血柴プラジキニ
ンは高値を呈しており原因の一つと考えている．
●左心不全の内科的治療
慢性心不全治療ガイドラインUpnCircJ．vo164，Suppl．ⅠV，2000）によると，アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）が基礎治療薬となり，近年β遮断薬も心不全の早期より使用する傾向にある．さらに，病態が進行するとジギタリス剤や利尿薬が追加される．
htyDでは，薬物負荷や電気刺激のみならず生理的心拍変動においても房室伝導や心室内伝導に異常を来す．従って，心不全の治療においても伝導障害を助長する薬剤の使用には十分注意が必要である．前述の岩下班の全国アンケート調
査によるとジギタリス剤が多施設で使用されていたが，その有効性に関しては今後検討する必要がある．薬剤に強心作用を期待する場合，PDE阻害剤を考慮するが当病態に対する有効性は証明されていない．使用経験はないが，MyDの上記病態より推察しβ遮断薬はむしろ禁忌と考える．ACEIに関しては，その作用の一つにブラジキニンの分解抑制がある．
従って，hlyDの慢性心不全の初期治療には，むしろアンジオテンシンⅠⅠ受容体括抗薬仏ⅠIA）の使用が合理的と考える，
htyDでは拡張機能障害を来すことも知られている．拡張不全に対する治療法は確立していないが，疾患の特殊性よりAII
Aと利尿薬が治療の主体となるであろう．

ー266−

骨格筋障害とリハビリテーション
国立療養所道北病院
木村 隆

筋強直性ジストロフィー（以下抑）では，骨格筋病変として四肢の筋力低下と筋萎縮とならび，顔面筋や頚部筋障害も出現する．九のにおける骨格筋病変の特徴を概説し，それに対するリハビリについて我々が行っている点について報告す
る．
MDの骨格筋病変は，病理学的に筋線経の大小不同，中心核，結合織の増加，SarCOplasmicmassなど非特異的変化が目立つ．臨床的には，筋力低下に加え，筋萎縮，ミオトニア，時に筋痛などが存在する．
筋力低下の分布は，顔面筋，上眼瞼挙筋，側頭筋，胸鎖乳突筋，前腕遠位筋，足背屈筋群がもっともよく冒される．
ついで，大腿四頭筋や横隔膜，肋間筋，手足固有筋，口蓋筋，咽頭筋，舌筋，外眼筋が冒されやすく，腰帯筋，膝屈筋
群，ヒラメ筋，排腹筋などは保たれることが多い．経時的変化として，もっとも初期の変化として胸鎖乳突筋の萎縮が知られている．四肢の筋でもっとも初期に冒されるのは前頚骨筋で，その後体幹では胸腰部から傍脊柱筋の脂肪化がは
じまり，次第に上向し後頚部に至る．腹壁では，腹直筋が比較的早くから萎縮，脂肪化する．頚部では肩甲挙筋が比較的保たれる．
下肢では下腿の変化が大腿の変化より強く，早期に前頚骨筋が冒され次第に下腿三頭筋の変化も出現する．これら，
下腿筋の病変は極めて高度である．大腿では，大腿四頭筋と大腿屈筋群に強い変化が現われ，内転筋群は比較保たれる傾向がある．
1994年に報告された，prOXimalmyotonicmyopathyは特に近位筋群に脱力を生じる点が特徴的であり，顔面筋と嘆筋が保たれる．初期には，階段昇降困難や立ち上がりの困難といった症状を呈することが多い．
リハビリテーションは，現存する運動能力の維持，関節拘箱や変形などの運動阻害因子の予防，呼吸機能などの生命にかかわる機能の維持につなげていくことなどを目標に行われる．筋力維持訓練は，徒手による筋力推持訓練や自動運動による筋力維持訓練が主体となる．関節拘縮や変形の予防に対して，徒手による関節可動域訓練が行われる．
hOでは，下肢遠位筋とくに前頚骨筋の筋力低下のため歩行の不安定，つまずきが問題となる．そのためリハビリでは，種々の筋力増強訓練，関節可動域訓練が主体となるが，装具の適応が重要となる．しかし，患者の中には装具の使用が日常生活動作の改善に結びつく例とそれほど変化の見られない例の存在に気づきその要因を分析した．歩行可能群では，歩行時の姿勢が前屈位をとる例と垂直位をとる例，伸展位をとる例の3群にわけられることに着目して解析した．前屈位では立脚期に内反足が見られ，支持性と矯正力に優れた支柱付き短下肢装具により歩行パターンが改善した．垂直位
では，遊脚期に下垂足がみられるので，支持性や強い矯正力を持つ装具は必要ではなく， シューホンで歩行パターンの改善が得られた． 歩行パターンの頻度について，検討した．抑患者36例（男性26例，女性10例）について体幹肢位を検討すると，前屈位19例，垂直位13例，伸展位4例と前屈位が多かった．歩行能力は，前屈位が独歩8例，平行棒内歩行
7例，歩行不能4例であった．垂直位では独歩7名，平行棒内独歩2名，歩行不可4名であり，伸展位では独歩2名，平行棒内独歩2名であった．症例数が少ないが，垂直位に歩行可能例が多かった．立位時の重心分布は，前屈位・伸展
位ともその重心は後方に位置していたが，垂直位では半数が前方にそして半数が後方に位置していた．それぞれの体幹肢位における筋力バランスを検討すると，前屈位では体幹・股関節とも屈筋が強く，とくに股関節では伸筋に比べ屈筋の筋力値が強かった．また，体幹伸筋の筋力値は他の肢位に比べ弱かった．垂直位では，体幹・股関節とも屈筋・伸筋の筋力値の比には極端な差はみられなかった．このことから，立位・歩行の安定性をはかるには，抗重力筋がバランス良く機能していなければならず，垂直位では抗重力筋のバランスが保たれているため，比較的筋力が低下していても垂直な姿勢がとれると考えられる．症例によっては，筋力低下の進行にしたがい，伸展位から前屈位への体幹肢位の変化を認める場合も存在しており，歩行には筋力値だけでなく筋力バランスが重要と考えられる．下肢装具使用による歩行能力の推移を検討すると，垂直位，伸展位では歩行能力の保持されている例が多かったが，前屈位では歩行能力の低下
している例が多かっ考．これらのことから，垂直位や伸展位では，比較的バランスが保たれ歩行能力が長期に保持される場合が多いが，前屈位ではバランスが悪く歩行能力は早期に低下する場合が多いといえる．このように，リハビリテーションにおいても，体幹肢位ごとにそのアプローチ法を工夫していく必要がある．

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筋強直性ジストロフィー患者における歯科臨床上の問題点
一眼囁障害と口腔ケアー
国立精神・神経センター武蔵病院 歯科中村広一

筋強直性ジストロフィー（以下，MyDと略）患者には数多くの歯科的な問題点がある．それらを列挙すれば，顎顔面の形態異常，不正唆含，歯列不正，岨囁筋の筋力低下，岨囁障害，喋下障害，口腔衛生不良，う蝕や歯周疾患の多発，習慣性顎関節脱臼，さらに構音不良によるコミュニケーションの障害と多彩である1）． 本報告ではこれらの中から，岨囁障害および口腔ケアの問題を取り上げて検討する．

1岨囁障害
MyD患者に多くみられる岨囁障害の大きな原因として，不正瞭合と筋力の低下があげられる．不正嘆合は本症患者の約35％1）に見られる比較的ありふれた症状であり，その多くが前歯・小臼歯部が噛み合わない開唆（openbite）とよばれる状態を呈する．このため上下の歯の接触面積が極端に減少して，岨審能力の低下がもたらされる．
加えて本症患者では岨囁筋を中心とした筋力の低下が岨囁能力をさらに低いものとする．佐々木2）は，本症患者では
唆筋，内側翼突筋，舌筋ともに高度に障害され，他の型の筋ジストロフィー患者に比べても筋力の低下が著しく，瞭合
力にもっとも障害があると述べている．
梅本ら3圧MyD患者の岨囁能力について顎運動と筋電図を同時に測定できるK6Ⅰダイアグノスティックシステムを用いて解析を行った．その結果，患者の嘆合力は健常者の20％程度に低下しており，筋力の極端な低下を補償する形で高い％MVC（maximumvoluntaryCOntraCtion）で岨囁運動を行っているとしている．当科が本院看護部と行った共同研究
では4），ポーロ，ソーセージ，リンゴを試験食品として，MyD患者に実際に岨囁してもらう方法で岨囁能力を検討した．
その結果，本症患者では校合状態が良好でも，食物を粉砕する能力が極端に低下していることが確認された．不良な噛
みあわせと乏しい力で精一杯岨囁している患者の姿が浮かぶが，患者自身は自らの噛めない状況の認識に乏しいことを梅本ら3）は指摘している．
またMyD患者では瞭合力の低下に加え，頬筋，口輪筋および舌筋の萎縮のために食塊の形成が妨げられ，垂下への悪影響が生じている可能性がある．本症患者に対しては，このような障害を考慮した食形態の工夫が不可欠と考えられる．
本症患者の唆含障害に対しては，歯科矯正，歯科補綴，口腔外科，さらにスプリントによる治療など，さまざまな歯科的な治療的アプローチが考えられている．筆者も，抜歯，校合調整，顎堤の整形および義歯作成などの処置により校合の回復を図った経験がある．Mercierら（1995）5）は，6例のMyD患者の不正唆合（開嘆）に対して，上下顎骨の骨切術，舌切除などをおこなって嘆合の回復を図り，少なくとも術後18カ月では大きな後戻りは経験していないと報告した．My
D患者への外科的矯正の適応については，さらに憤重な評価が必要と思われる．
認知期に始まり食道期で終わる一連の摂食・嘩下運動の中で，人間が食の幸福をもっとも感じるのは岨囁期である．
WLという観点からも，また嚇下障害の改善という観点からも，MyD患者の岨噴能力の保全，回復をなお一層考える必要がある．
2口腔ケアの問題
本症患者は一般に口腔衛生状態が不良で，う蝕，あるいは歯周疾患が多く，歯の喪失も多い1）．その結果，岨囁能力の低下，食事内容の制限，恥Lの低下，嚇下障害などがもたらされる．う蝕多発の原因についてEngvallら（1997）6）は，
口腔内のショ糖クリアランスの延長，唾液分泌の低下，多量のショ糖摂取傾向，多量の歯垢の存在，口腔諸筋の協調不良，歯磨き能力の悪さを上げている．
このような因子のうち，当科では本症患者の歯磨き能力に着目して口腔ケアの問題点の検討を試みた7）．1本の歯を4面に区分して，染め出し液を用いて刷掃後の歯垢の残存率（オレリーによるプラークコントロールスコア）を求めると，MyD患者では口腔全体で80％以上の磨き残しをみた．この率は他の筋ジストロフィー患者と比べて高かった．
本症患者における刷掃能力低下の原因としては，上肢の筋力低下に起因する運動障害や巧緻運動の障害が考えられる．
加えて本症患者では不潔な口腔衛生を気にしないという独特な認識が窺われ，そこには認知の問題の関与が予測される．
他にも口腔衛生に対する関心や意欲の低下などの心理的問題もありそうである．
現在当科では，すべてのMyD患者に対して歯科医師が十分な時間をかけて口腔清掃を定期的に行っているが，労力の割には満足のいく効果を得ていない．本症患者の口腔ケアは，一人一人の患者の身体的・心理的な問題点に応じたきめ
細かな対応策が必要と思われる．歯の保全を通して岨囁能力の維持を図り，摂食・喋下能力を良好に保持していく必要性を考えると，口腔ケアは岨囁の問題とも通じるMyD患者の歯科臨床における重要課題といえる．

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関連文献
1）中村広一，川井 充：筋強直性ジストロフィー患者の歯科的問題点について．厚生省精神・神経疾患研究委託費，筋ジストロフィー患者のQOLの向上に関する総合的研究，平成10年度研究成果報告書1999；403−406．
2）佐々木俊明：筋ジストロフィーの歯科的問題点筋ジストロフィーと摂食・嚇下障害 厚生生労働省精神・神経疾
患研究委託費，筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合研究班河原仁志，2001，pp33−40．
3）梅本丈二，中本拡一，他：筋強直性ジストロフィー患者の岨囁機能．老年歯科14：99−105，1999．
4）吉津知子，他：筋強直性ジストロフィー患者の岨囁実験．平成13年度班会議仰F究成果発表会），東京，2001・11．2
7．

5）MercierJ，et al：仙ifestationsmaxillo−fasciales deladystrophymyotoniquedeSteinert．Aspect cliniq
ues et therapeutiques．RevStomatoILbxillofacl995；96（2）：74−82．
6）EngvallM，BirkheadD：Oral sugarclearanceandothercaries−related factorsinpatientswithmyotonicd
ystrophy．ActaOdontoI Scand55：111−115，1997．

7）中村広一，川井充：歯科医の立場からみた筋強直性ジストロフィー患者の口腔ケアの問題点 平成12年度班会議（研究成果発表会），東京，2000．12．4．

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筋強直性ジストロフィーの眼症状
国立千葉病院 眼科
水野谷 智

筋強直性ジストロフィーの眼合併症としてこれまで白内障，網膜色素変性，黄斑変性，脈絡膜ひだ，視神経萎縮，硝子体閃輝症，毛様体萎縮，低眼圧，眼球陥凹，眼球運動障害，斜視，眼瞼下垂，閉瞼不全，瞳孔異常，涙液分泌低下などが知られている．この中で頻度も高くしばしば手術治療を要するものに白内障が上げられる．筋強直性ジストロフィー
は中間透光体の病変による視力低下の代表的な神経疾患である．この白内障は若年発症で進行性かつ両眼性である．Vo
gt型，Fleischer型とその混合型があり筋強直性ジストロフィーに特徴的とされcataractamyotonicaと呼ばれている．
水晶体皮質特に赤道部付近に多色性閃輝性の混濁をみるVogt型と，水晶体後嚢下皮質に白色の星空状混濁を呈するFlei
scher型が知られている．初期にはVogt型で進行するとFleischer型を合併し視力障害を生じることが多い．白内障のみで全身症状を欠くこともあり，眼科受診が筋強直性ジストロフィー診断のきっかけとなることもある．30〜40歳代に手術が必要になる症例が多い．また家系調査による白内障の発病年齢漸減（白内障出現の若返り現象）が認められることもある．
今回2001年1月以降に当院で白内障手術を施行した症例について検討した．対象は34歳から56歳までの男性2例3眼，女性3例6眼である．術前に糖尿病のコントロールのため内科に入院を要した例が1例あった．他に術前全身合併症として，
骨粗しょう症，肝障害，高脂血症，心伝導障害，中枢性低換気，低Ⅰが血症などが認められた．全身状態が悪くならな
いうちにと早期の白内障手術を希望した例が1例あった．術中合併症は認められなかった．術中，術後において不顕性の誤嘆が問題となった例は無かった．全例で視力の改善が得られた．それまで筋力低下のためにできないと思われていた行為が白内障術後視力の改善に伴いできるようになった例も経験した．また術後に水晶体前嚢の著明な収縮を認め，白内障手術4カ月後に前嚢切開術を施行した例や術後矯正視力は良好であるものの，読書時などに近用眼鏡を必要としたため不満を訴える例もあった．眼内レンズはヒトの水晶体とは異なるものであり，調節力は無くなるため，物を見る
のに明視域が低下することや羞明など術前とは変わることについてよく説明する必要があると考えられた．また手術後3ケ月で再来しなくなる例があったが，術後合併症のことも考慮すると定期的な経過観察の必要性を理解させる必要がある．
白内障の進行過程を類推すると，毛様体萎縮およびそれに関係すると考えられる低眼圧などから水晶体に栄養障害がおこりこれらにより水晶体上皮細胞の代謝に異常が生じることにより水晶体の混濁が生じてくるものと考えられている．
毛様体の萎縮による毛様小帯，水晶体嚢への影響は不明であるが，最近，白内障術後に著明な前嚢収縮を生じた例の報告や後発白内障が生じやすいとの報告もある．当院でも白内障術後に著明な前嚢収縮を生じた例を経験した．白内障術後の管理という点でも今後注目すべきではないかと考えられる．
眼球運動障害は比較的まれとされているが，ある蓼合には内転障害から始まって進行性の全眼筋麻痺の形をとるとされている．眼球運動計による検討にて軽症例でも有意に眼球運動の障害が認められるとの報告もある．滑動性眼球運動が選択的におかされるとの報告と衝動性運動に障害を認めたとの報告がある．原因として外眼筋の変性，萎縮などの病的な変化を指摘するものと中枢性障害を原因とする説がある．眼球運動障害が全身症状よりも早期に出現する可能性が指摘されており，CTGrepeatの異常延長と併せて無症状患者の早期診断に役立つ可能性がある．
網膜病変もかなり高率に見られるとの報告がある．網膜電位図検査を使用すると筋症状がほとんど認められない例でも網膜異常が検出される場合がある．この場合拝体系優位の障害が示唆されている．色素上皮網状ジストロフイまたは区
画型網膜色素変性や黄斑変性症，視神経萎縮がみられる．眼電位図で正常以下の反応を示し，網膜色素上皮層にも軽度の異常が存在すると言われている．黄斑部や網膜周辺部に色素の異常がみられるとの報告がある．これは自検例でも1例で認められた．
瞳孔異常も報告されている．対光反応，梅接反応は不完全で遅鈍であり時に縮瞳傾向がみられることや近見反応と対光反応の角轟任などが知られている．交感神経系の異常はなく，精神知覚刺激に対しては正常に反応する．また正常よりも反復刺激での疲労はみられない．
その他，涙液の基礎分泌の低下も報告されている．閉瞼不全による兎眼性角結膜炎が生じた場合は，症状により人口涙液点眼や眼軟膏点人などの対症療法が必要となる．
眼症状は筋強直性ジストロフィー患者のWLに密接に関連しているため，眼科との連携は非常に重要である．

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筋強直性ジストロフィー患者における周術期管理帝京大学医学部附属溝口病院 麻酔科
目浅友希，河野昌史，讃掠安，大村昭人

筋強直性ジストロフィーは，筋の萎縮や筋力低下のほかに，全身の臓器にわたる多彩な合併症を有する疾患であり，これらの合併症に対し手術を要する場合も少なくない．本疾患患者では，麻酔薬を含む様々な薬剤に対し感受性が高く，
呼吸筋群・呼侯頭筋群の筋力低下による誤嘆や無気肺など，周術期には十分に注意を払った管理が望まれる．
今回，この周術期管理について以下のように検討を進めていきたいと考える．
1）本邦における筋強直性ジストロフィー患者に対する麻酔管理及び周術期管理の現状
本邦では，この筋強直性ジストロフィー患者の周術期管理について，未だ確立した周術期管理方法はなく，過去の報告でも1例から数例の麻酔及び手術の経験といった内容の報告があるのみである．1983年から2003年の間に報告された約50の論文では，麻酔管理の方法，術中・術後合併症についての報告がほとんどであり，周術期を通してどのように管理していくべきかを述べた論文は数少ない．そこで今回は，この間報告された論文をまとめ，本邦ではどのような麻酔方法で，術前・術後とどういった管理がなされているのかを検討してみた．また，周術期管理中の合併症についても検討する．
これに対し，海外の報告では，筋強直性ジストロフィー患者219症例における手術および麻酔合併症をまとめた研究がある．これは，周術期合併症の頻度，種類，重症度を調査した後ろ向き研究である．筋強直性ジストロフィーの筋障害をmusculardisabilityratingscale（MDRS）による5段階評価によって決定し，この筋障害が遠位側から近位側に向かって進んでいくことに基づき，筋障害を四肢の筋力障害を認めない軽度と，遠位側四肢筋力低下を認める中等度，近位側四肢筋力低下を認める重度に分類し，早期合併症，晩期合併症，急性呼吸不全のそれぞれの合併症を調査している．
この調査の結果，合併症で最も多かったのは肺合併症で，この発生には3つの因子が関与している可能性があるとしている．1つには筋障害の重症度で，筋障害が重度であるほど術後の呼吸器合併症が発生する率が高くなっている・2つめは上腹部手術である．上腹部手術では横隔膜機能の低下が生じやすく，急性呼吸不全に陥る率も最も高かった．3つめには年齢が挙げられていた．上気道や呼気筋が侵されるのは筋強直性ジストロフィー進行の早期に起こるが，吸気筋の筋力低下が顕著になるのは近位側の筋力低下が明らかになってからである．上気道開大筋の機能低下は閉塞性睡眠時
無呼吸や誤嘩性肺炎を引き起こす．呼気筋の筋力低下は効果的な咳蠍を不可能にし，疾の喀出困難から無気肺を引き起こす．吸気筋の筋力低下は吸気容量を減少させ，肺胞低換気のリスクを増加させる．これらはMDRSと密接な関係がある．また，本患者には樹糊英の弱化が認められ，とりわけ上腹部手術では，肺合併症を惹起しやすい傾向にある．肺合併症のリスクは健常者と比較して，上腹部手術と年長者で有意に高い．従って，術前より肺合併症の可能性をいかに予測し，予防していくかが重要になる．
2）当院での症例の提示
当院で経験した症例の周術期管理について，興味深い一例を経験したのでこれを提示する．
症例は羽歳，男性．39歳時に筋緊張性ジストロフィー症と診断され，今回胆石症に対し，月朝空鏡下胆嚢摘出術が施行された．
患者には，ミオトニア現象，筋萎絶筋力低下，高脂血症，糖尿病，白内障，知能精神障害，前頭部禿頭，拘束性呼吸障害があり，胸部X線写真で右横隔膜の挙上，心電図で伝導障害を認めた．
この症例では，中等度の筋力低下，拘束性呼吸障害があり，上腹部手術であるため術後肺合併症のリスクがあると考え，術前後を通じて肺理学療法を導入した．術前は横隔膜の筋力低下に対し腹式呼吸練習，呼吸筋の筋力低下に対しトリフローを行った．また，術前後にわたって排疾を促すためネブライザーを施行した．術後には呼吸筋の用事的補助と体位変換により喀疾の排出を促すよう努めた．
また早期離床を図るため，低侵襲である腹腔鏡下手術とし，術後鎮痛薬の静脈投与による呼吸抑制の報告が多いことから術中より硬膜外麻酔を併用し，術後鎮痛を得た．
しかし本性例では，術前日主治医により睡眠薬（リスミー1mg）が投与され，術当日には誤喋によるものと思われる酸
素飽和度の低下（95％）が認められたことが反省点の1つである．術直後は問題なく経過したが，第9病日にインフルエ
ンザ肺炎を併発し，呼吸苦などの症状が出現した．しかし治療によく反応し，術後15日目に軽階邸完となった．
3）現段階での問題点と検討
以上，筋緊張性ジストロフィー患者に対する周術期管理の現状を報告したが，今後どのようにして周術期管理を考えていかねばならないかを検討する．

−271−

糖尿病と肥満
国立精神・神経センター武蔵病院 神経内科
山本敏之

筋強直性ジストロフィー（MyD）の糖尿病を含めた耐糖能異常全般について述べる．MyDはしばしば高インスリン血症を合併するが，空腹時の血中インスリン値は正常である事が多く，経口，もしくは経静脈ブドウ糖負荷により血中インスリ
ン値が著しく上昇するという特徴をもつ．本邦の報告では，128人のMyDに経口ブドウ糖負荷し血中インスリン濃度の和（∑IRI）を測定した結果，∑IRIが正常（150〃U／ml以下）であったのは33％，軽度一中等度の上昇（151−300〃〝ml）が33％，著明に上昇（300FLU／ml以上）したのが33％であった．現在，MyDの高インスリン血症については，多くの報告が組織のインスリン抵抗性を示唆している．グルコースクランプ法を用いた検討では，MyDの糖代謝が健常人の約50％に低下していたことが報告され，また，MyDにインスリン負荷をした場合，骨格筋での糖の取り込み作用は低下しているが，肝臓で糖放出作用は正常であったと報告されており，主に骨格筋でのインスリン作用が低下していると考えられている．町Dでの骨格筋におけるインスリン抵抗性の成因は，インスリン受容体でのインスリンに対する親和性の低下を示唆する報告，正常人や他の先天性筋疾患よりもインスリン刺激伝達能が弱い，eXOnllを欠損したインスリン受容体（IR−A）の割合が多く，それがインスリン抵抗性の原因であるとする報告，筋肉組織でのインスリン受容体の数が少ないことがインスリン抵抗性の成因であるとする報告などがあり，いまだに一定の見解はない．
一方，hlyDでは9−12．5％に糖尿病を合併すると報告されているが，MyDの高インスリン血症と糖尿病発症の関連については明らかではない．正常人においては，インスリン抵抗性期には高インスリン血症になり，相対的インスリン分泌不全期にはインスリン分泌されるが，骨格筋での非酸化的糖利用が低下するために血糖が上がる．血糖が上がることで，イ
ンスリン受容体チロシンキナーゼ活性が二次的に低下し，インスリン抵抗性がさらに増強される．そして，絶対的インスリン分泌不全期にはインスリン分泌が減りつつインスリン作用が低下すると考えられている．糖尿病を合併したhtyDは，羅病期間が長く，インスリン分泌が不良である例が多いという報告もあることから，MyDでは正常人と同じように，糖尿病を伴わない高インスリン血症から相対的インスリン分泌不全期の糖尿病，絶対的インスリン不全期の糖尿病へと移行していく可能性はあると考える．
ltyDに合併した糖尿病の治療に，インスリン分泌をさらに促進するような血糖降下薬が適切であるかは疑問がある．糖尿病を合併したhtyDの治療としてトログリタゾンを投与し，インスリン抵抗性を治療した報告はあるが，現在はトログ
リタゾンの副作用である重篤な肝機能障害のため使用中止になった．われわれの施設では糖尿病を合併した町D5例にピオグリタゾン（商品名アクトス）内服治療を試みた．治療効果の判定は，経ロブトウ糖負荷120分後の血糖値と∑IRIから検討した．その結果，ピオグリタゾン15mg／日の内服により，糖尿病を合併したMyD5例全例においてブドウ糖負荷120分後の血糖値が改善し，さらに3例は∑IRIも低下した．血糖値を下げつつ∑IRIを下げたことから，この3例ではインスリン抵抗性が改善したと考えた．有害事象は2例にl仏肝，BWの上昇が観察され，心エコーでは異常を認めなかった．
ピオグリタゾンがどのような機序で糖尿病を合併したhtyDのインスリン抵抗性を改善したかは明らかではないが，有効な治療であると考えた．
そもそも糖尿病発症の前段階として高インスリン血症の存在があるにしても，どのようなhIyDが，どのくらいの頻度で，どの程度の期間で糖尿病を発症するかについてはまったく不明である．また，代理評価項目の改善を目的に高インスリン血症は治療するべきであるかの検討についてもこれからの課題であろう．われわれの施設では，MyDのインスリン抵
抗性を改善し，糖尿病の発症を予防することを目的として，糖尿病ではないが，経口ブドウ糖負荷で高インスリン血症を認めたhtyD4例に，ピオグリタゾン15mg／日を授与した．評価はブドウ糖負荷120分後の血糖値と∑IRIから行なった．
なお，糖尿病を合併していない九けDにピオグリタゾンを投与することは，国立精神・神経センター武蔵病院倫理委員会の承諾を得て，患者の同意のもとに行った．ピオグリタゾンの内服により，MyD4例全例において∑IRIは低下し，低血糖をきたす患者はなく，インスリン抵抗性は改善したと考えられた．有害事象は4例中2例において浮腫の出現，肌肝，BNPの上昇を認め，いずれも心エコーでは心不全はなかった．MyDのインスリン抵抗性に有効な治療である可能性があるが，進行中の研究であり，インスリン抵抗性を改善することで糖尿病への進行を予防できるかは不明である．より多くの症例において，長期にわたって治療を行なうことでMyDの耐糖能異常の治療が確立されることが望まれる．

−272−

便秘とイレウス
国立療養所道北病院
箭原 修

筋強直性ジストロフィー症（以下仙）は筋肉だけでなく，性腺機能障害，知能低下など多系統障害を呈する疾患である・
筋肉は横紋筋だけなく，消化管，胆嚢，子宮などの平滑筋の障害が認められている．消化管については咽頭筋，食道の異常は報告されている．下部消化管については異常との記載はあるが，その頻度や，病態については不明な点が多い・
lDに多い便秘とイレウスについて述べる．
1．便秘とイレウスについて
1）便秘について便秘は一般に4日以上便通がないものをいう．しかし，人によっては排便量が少なかったり，硬便や排便に苦痛や困難を伴う場合に便秘とする場合もある．九・秒における便秘は腸管自体の器質的（腸管の平滑筋や内臓神経叢の異常等）なのか，機能的なのか（排便に対する腹圧が弱い，または肛門括約筋の異常等）まだ統一された見解は得られていない・
2）イレウスについて
イレウスとは腸管内容が何らかの原因によって肛門側への輸送が障害されることで生じる病態をいう・通常は局所的閉塞により起こる．これには機械的イレウスと機能的イレウスに分けられるが，九・mの場合には機能的な可能性が高いように思われ，偽性腸閉塞，巨大結腸，S状結腸軸念，S状結腸の過長などの報告がある．頑固な便秘はイレウスを発症させる場合が多いようである．症例の多くに便秘があり，結腸の運動機能低下を伴うが，その原因は明らかでなく下剤の服用歴を有していることが多い．保存的治療で腹痛や腹部膨満が改善し，開腹しても切除にいたらない場合は多い・ス
ムーズに排便ができる工夫が大事と思われる．
−一般的にはMeissnerやAuerbach神経叢などの神経の異常についてはまだ一定の結論が得られていない・CTGリピートとの関連で，リピートの延長が長いほどイレウスの可能性が高いとの報告もある．これには皿の病状の程度とmGリピート数とに相関があるので便秘の程度がより強いと思われる．
2．排便に関わる月見王の問題
hDも含め他の筋ジストロフィーやA5でも病状が進むと，四肢の骨格筋の筋萎縮や筋力低下が目立ち，それに伴って排便困難や便秘が目立ってくる．とくに横隔膜，腹直筋等の腹部を構成する筋群の障害の程度は排便に大きく関わり，腹圧の程度が便秘に関連があるように推測される．
以前に検討を行った便秘の頻度についてh田といわゆる肢帯型ジストロフィー（は）とでの（呼吸機能のスパイロで肺活量がほぼ同程度の九・の群とLG群）検討では，便秘の頻度はの群で多かった．また便失禁（下着の便汚染が頻回にある者も含めると）について検討してみると，九の群に有意に多く認められた．その原因の一つとして，analのトーヌスがhOでは挿入時や随意収縮時で低下していた．
横隔膜や腹直筋の筋力についてその筋力を直接評価する方法ではないが，hOで横隔膜の運動をX線テレビの画像の検討から，横隔膜の筋力低下が示唆されており，また榎本らは打での検索からhOで腹直筋の萎縮がかなりの頻度で認めており，これらの結果はOでは排便時の腹圧は弱いものと推測される．
3．今後の検討
1mにおける便秘の要因の一つとして，排便に関わる腹圧が弱いために便の排出が不十分になる可能性ある．便秘の程度によってイレウスになりやすいものと思われる．このために，排便方法に対する工夫が必要である．便秘には下剤や繊維食の多いもの，また腹部マーサージも良い．
上記のように便秘やイレウスの原因が腸管自体の器質的異常に起因するのかついては一定の見解が得られていない．腹直筋や横隔膜の筋力低下や筋萎縮に伴う腹圧の低下が排便機能とどの程度に関与するのか，今後明らかにしていくことは必要と考える．とくに大腸の緊張低下，揺動の低下，結腸の過長，巨大結腸などが報告されているが，斎藤らは腸内に便の停滞があり，それにより腹部膨満からイレウスになる可能性が高いと指摘している．高野らは排便異常のメカニ
ズムの一つとして，腹圧がかけにくいことをあげている．そのために，介護リフトを使用し排便がスムーズに行くように工夫することで，症状の改善をみている．

−273−

腫瘍
国立療養所下志津病院，＊国立精神・神経センター武蔵病院
本吉慶史，菊池 猛＊，川井 充＊

筋強直性ジストロフィー伽yD）では良性・悪性を問わず腫瘍を合併しやすく，石灰化上皮腫や基底細胞癌，耳下腺腫瘍，胸腺腫，副甲状腺腫，甲状腺癌，神経線維腫，インスリノーマ，小腸カルチノイド，下垂体腺睦，卵巣嚢腫，卵巣癌などの報告例がある．
石灰化上朗重は頭部，頚部の皮膚に好発し，女性に多く，年齢別では若年と高齢に二つのピークがあるが，多発することは稀である．硬い皮膚の腫癌で悪性腫瘍や表皮様嚢胞に類似するが，良性であり手術は要さない．htyDとの合併については多数の報告があり，石灰化上皮腫の多発例が非合併例に比べて多く，皮膚科領域では本疾患の皮膚合併症状ともみなされている．また合併例では石灰化上皮腫が筋症状に先駆することが多いという．
耳下腺腫瘍については，島らの本邦町D患者1873例の調査で12例に合併を認めているが，その他の腫瘍は少数例の症例報告が殆どで，健常人との差を論ずることは難しい．
本ワークショップの冒頭で述べられる如く，筋ジストロフィー福永班による筋ジストロフィー27施設の患者データベースにより過去3年間の死亡94名のうち5名が悪性腫瘍によることが明らかとなっているが，生存例や良性腫瘍についてはさらに詳細な調査が必要である．
共同演者の菊池は，武蔵病院の男性36，女性34，計70例のhtyD患者について診療録による後方視的調査を行い，石灰化上劇重を7例，甲状腺腫を11例，卵巣嚢腫を7例と高率に認め，悪性月動嘉では食道癌を2例，乳癌を2例，子宮癌を1例，さらに乳癌・子宮癌の重複を1例に認めた．また子宮筋腫が女性34例中15例にあり，卵巣嚢月釘例中6例，乳癌2例，子宮癌1例は子宮筋腫を伴っていた．子宮筋腫は30歳以上の女性では30％前後に認められるため，hIyDに多いとは言えないが，他の女性固有の腫瘍との合併例が多い点で留意する必要がある．また本調査では重複癌を1例に認めたが，このような重複例としては，組織型の異なる2つの胸腺睦を認めたHiraiらの症例，多発性内分泌腺腫症2Aに′川揚力ルチノイドを合併したReimundの症例，1例に甲状腺癌，1例に神経線維腫症，さらに他の1例には多発性内分泌腺腫症2Aと甲状腺髄様癌を認めたRo血ergの副甲状腺腺腫合併例が報告されており，MyDにおける月動茅合併率の高さを裏付けるものと考えられる．
ltyDにおける腫瘍発生機序は不明であるが，19染色体長腕（19q13．3）のミオトニンプロテインキナーゼ（MT−PK）遺伝子
3 側非翻訳領域にあるCTGリピートの延長が明らかとなって以来，その不安定性やsomaticmosaicism，加齢による延長との関連が注目されてきた．
近年の分子生物学の進歩により，腫瘍は，複数の遺伝子異常の結果，細胞が異常な分裂，増殖能を有するに到ったものと理解され，種々の腫瘍関連遺伝子が見出され診断に用いられている．hrr−PK遺伝子は睦瘍抑制遺伝子wartsと相同性が高く，また19染色体長腕は神経膠艦における遺伝子異常が高頻度に認められる部位であり，星状膠細月謝重，乏突起細月謝重に関連する腫瘍抑制遺伝子がh汀−PK遺伝子近傍の19q13．2〜13．3にあることも明らかとなっている．
腫瘍を合併するhtyDでは，腫瘍組織のmGリピートが，腫瘍と同一臓器の正常組織，筋，白血球と比べて延長していることがKinoshita，尾方，Sugio，Jinnaiらにより報告されており，このリピート延長は腫瘍の細胞増殖に伴うslippage
により生ずると考えられているが，正常の細胞分裂が繰返されるうちに不安定なmGリピートがさらに延長し，腫瘍遺伝子の増幅や腫瘍抑制遺伝子の異常をきたした可能性は否定できない．
経過観察については，定期的な腫瘍マーカー検査や画像診断，婦人科的検査など通常のスクリーニングの他に，石灰化上皮腫や甲状腺・副甲状腺腫の頻度を考慮して頭頚部の診察を怠らず，他科に依頼する場合には本疾患の月動裏合併頻度について申し添えることが必要であろう．
今後，本研究班htyDプロジェクトにおける多数例の後方視的，前方視的調査により，標準的な観察方法が確立することが期待される．

ー274−

㊥㊨◎㊧⑳

㊨㊧㊧㊧⑳

平

成

16

年

度

⑲㊨㊧⑳㊨

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−275−

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究
く筋ジス臨床研究Jtl井班〉
http：／／www．pmdrinsho．jp／

平成16年度ワークショップ

Duchenne型筋ジストロフィー
第一部：遺伝子診断の現況とその問題点
第二部：心不全の病態把握と治療法の選択

日時：￣平成16年9月11日（土）9：30〜20：00

場所：全共連ビル別館1階 コンベンションホール
東京都千代田区平河町2−7−9
TEL

03−5215−9501

抄録は8月下旬にhttp：／／www．pmdrinsho．jp／に掲載します。
会場では配布致しません

−277−

班

長

挨

国立精神・神経センター武蔵病院第2病棟部

拶

川

第一部

井

充

Duchenne塾筋ジストロフィーの連伝子診断の現況とその問題点
座長

石 川

幸 辰

09：30、・・・09：40

1．Duchenne塑筋ジストロフィーの遺伝子診断

国立病院機構八雲病院小児科
石

川

幸

辰

09：40−10：55

2．Duchenne塑筋ジストロフィーの遺伝子解析とその現状
国立病院機構八雲病院小児科

1）MultiplexPCR，MAPH法

石

川

幸

辰

国立病院機構東埼玉病院小児科

2）定量サザンプロット、半定量PCR

加

藤

る

み

子

泰

弘

3）RT−neStedPCR／directsequencing，DNAMicro−Arrey神戸大学小児科
竹島

三菱化学ピーシーエル
遺伝子検査部染色体グループ

4）FISH法玉垣誠5）総 合 討 議10：55−11：15

休

憩
座長

川

井

充

11：15−12：15

3．Duchenne塑筋ジストロフィーの遺伝相談の実際とその倫理的問題点
東京女子医科大学小児科
大12：15−13：30

昼

食

澤

真

木

子

（班 員 会 議）第二部 Duchenne型筋ジストロフィー：心不全の病態把握と治療法の選択
座長

田 村

拓 久

13：30−14：30

1．循環障害の診断法
1）心機能を診る

国立病院機構長崎神経医療センター内科
田

村

拓

久

国立病院機構刀根山病院神経内科
松村剛2）心筋を診るー278−熊本大学神経内科
山．下3）末梢循環を診る

太

座長

郎

樋 口

嘉 久

14：30・一・16：00

2．心不全治療のトピックス
1）補助人工心應

埼玉医科大学心臓血管外科
許俊2）左室形成術葉山ハートセンター3）両室ペーシング

杏林大学第二内科

磯村池

16：00−16：20

休

鋭

正

隆

田

徳

憩
座長

松

村

剛

16：20、・・・17：00

3．心機能障害の治療法
1）ACE阻害薬の使い方

国立病院機構医王病院小児科
本

家

安

休

也

国立病院機構大阪医療センター循環器科

2）ベータ遮断薬の使い方

17：00−17：30

一

村

良

男

座長

尾 形

憩
仁 子

17：30、・・・18：00

4．心不全治療症例のレビュー
1）carvedH0日巨用いた多施設臨床研究

2）ベータ遮断薬使用症例のインターネット登録

国立病院機構刀根山病院神経内科
松村剛

国立病院機構長崎神経医療センター内科
田

村

拓

久

18：00、・・・

3）教訓的症例・問題のある症例
症例提示＜フリーディスカッション＞
札幌社会保険総合病院内科・循環器科
尾

形

仁

子

国立病院機構宇多野病院小児神経科

症例提示

樋

口

嘉

久

国立病院機構鈴鹿病院神経内科

症例提示

久

留

聡

国立精神・神経センター武蔵病院神経内科

症例提示

大
−279−

矢

寧

Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断
国立病院機構八雲病院小児科
石川幸辰

Duchenne型筋ジストロフィー（DhD）の原因遺伝子であるジストロフィン遺伝子が、1987年に発見されてからすでに17年が経過した［Koenigeta1．，1987，1988］。現在までに得られたジストロフィン遺伝子異常の知見を概観し、今後のDhの遺伝子診断の指針とすることを本ワークショップの目的とする。
DlO臨床診断のフアースチョイスは、針筋生検、開放筋生検を行ない、生検筋の免疫組織染色やウエスタン・プロッ
トによりジストロフィン蛋白異常を証明することであった。この侵襲的診断法と異なり、末梢血白血球由来恥を出発材料とするジストロフィン遺伝子のエクソン欠失診断は、multiplexPCR［chamberlaineta1．，1988；Beggseta1．，
1990］の開発により、現時点では、6略の症例のエクソン欠矢を証明することを可能とした。さらに、サザン・プロット解析により、1鵬の希な欠矢や重複が検出可能である。残り35％は、塩基置換によるナンセンス変異、フレームシフト
を引き起こす微少欠失・挿入、スプライス部位の変異と考えられている。これらの角断を困難にしているのは、ジスト
ロフィン遺伝子がヒト遺伝病原因遺伝子では最大のそのサイズにある。ジストロフィンは、Ⅹ染色体の0．1％を占め、
2．助にわたり79個のエクソンがゲノムDNA上に散在している。また、組織特異的な8種類のプロモーターを有している。初期の文献的考察［Robertseta1．，1994］では、DIDでの変異の内訳は、欠失・重複：65％、ナンセンス変異：18％、
微少欠失・挿入（フレームシフト）：8％、スプライス部位変異：7％、ミスセンス変異：為であった。これらのジストロフ
ィン遺伝子異常を解析する方法としては、その解析出発材料により、末梢血白血球由来DNA（DNArmediated）と末梢リンパ球または、生検筋由来mRNAを逆転写して得られたcDNA（RNA−mediated）を解析する方法に分けられる。
DNA−mediitedな方法：SSCP（singlestrandconformationpolymorphism）［Nigroeta1．，1992；Knepperseta1．，
1995］、heteroduplex法［prior et a1．，1993］が報告されている。これらは、ジストロフィン遺伝子すべてのエクソンを検索しているわけではなく、当然、遺伝子変異の検出率は、10％程度である。一方、最近、全エクソン領域をスキャンし、半および全自動的に解析するシステム（mutationscarning）が報告されている。全自動D肝LC（denaturinghighperformanceliquidchromatography）［Benneteta1．，2001］、IX）VAM−S（detectionofvirtuallyallmutation−SSCP）［Mendelleta1．，2001］、SCAIP（singleconditiona叩lification／internalprimersequencing）［Flaniganeta1．，

2003］、tXX；E（denaturinggradient gelelectrophoresis）［Hofstraeta1．，2004］などの大規模な解析システムであるが、本邦ではいずれも導入されていない。最近、Yanらは、multiplex PCR／hmPH（multiplex amplifiable probehybridisation）／mVAM−Sの3段階からなる解析システムを行うと、遺伝子変異の検出率は96％にもなると報告している［Yaneta1．，2004］。内訳は、欠失：59％、点変異：2粥、重複：5％、見逃された欠失：3％、変異なし：4％であった。点変異の内訳は、ナンセンス変異‥4臥フワームシフト‥4玖スプライス部位の変異灘であったoRNA，mediatedな方法：基本的には、RT−neStedPCRをジストロフィンcDNA全領域で行う方法［Robertseta1．，1990］
ですでに確立されているが、歩行消失後の年長症例では、末梢血リンパ球からは充分なtranscriptが得られず［勒ittocketa1．，1997］、10歳までのDhD症例が確実に解析可能な対象となる。また、mRNAを末梢血リンパ球より採取する場合には、数時間以内に処理する必要があるなどの制約もある。CDNAが得られれば、direct−SequenCingofentire
eDNA、Protein−Truncation−Test（PTr）［Roest et a1．，1993］が可能である。
今後の課題：いづれの方法にしても、比較的長いDm断片の直接シークエンスが必要となるので、外注可能な
multiplexPCR、サザン・プロット解析を除き、解析は一部の研究施設、機関に限られる。平成14年度の川井班アンケートでは、自施設でmultiplexPCRなど遺伝子診断を行っているのは4施設のみであった。本邦では、未だ全エクソン
領域をスキャンし、半および全自動的に解析するシステムは導入されておらず、mRNA由来cDNAの直接シークエンスが主流であることから、今後、これら施設でのシークエンス処理能力を増強、維持する必要があろう。

ー280−

Multiplex PCR，MAPH法
国立病院機構八雲病院小児科
石川幸辰

MultiplexPCRは、DMDエクソン欠失診断に最も有用な検査法で、サザン・プロット解析の96％をカバーしており、Yan
らの文献的集積［Yaneta1．，2004］では、Chamberlain／Beggsの標準的な19エクソンによるmultiplexPCRでの欠失検出率は、58．7％（437／745）であった。CAP（CollegeofAnericanPathologist）推奨の26エクソンのPCRでも58・9％（439／745）と同様であった欠矢の h。tSp。t〝として、5，側のエクソン3−19、エクソン44−5畠に欠失は集中している。
また、これらの欠夫は、フレームシフト仮説に合致し、DMD症例の93％がOutofframeであった［Monacoeta1．，1988］。
例外としては、エクソン3−7、3−11、44、45などあり、場合によっては、末梢血リンパ球さらに生検筋由来戚NAのス
プライシングパターンを検索する必要がある。当科でのこれまでの解析総数135家系150例中68家系75例（50．4％）に欠矢を認めた。
一方、h紺H法は、両端に共通配列を持つ特殊なプローブにより定量的サザン・プロットを行い、回収されたプロー
ブをPCR増幅し蛍光DNAシークエンサーで欠失、重複を解析する方法である［Armoureta1．，2000、仙iteetalり2002］。
Amplifiableprobe（DNAprobesetは、96wellplateに分注されており、各々、10mgのtemplateをPCR再増幅したもの）は、平成14年10月に、DR．JTdenDunnen（LeidenUniversityHumanandClinicalGenetics、TheNetherlands）とDNAprobeのmaterialtransferの同意契約を終え、同年12月末に入手し、平成15年度班会議において、基礎的な予備実験結果を報告した。現在まで、3例の新しい重複が同定されている。椚Iiteらによると、重複はDlの遺伝子変異のおよそ6％を占めると報告している。本法により、重複およびmultiplexPCRで見逃されている希な欠失の診断が可能となる。また、平成14年度班会議で配布した79領域の欠失エクソンの結果を入力して、欠失断端の確定、フレーム
シフトの有無を判定する自作PC版解析ソフト（Windows98SE対応版）を併用するとより迅速な確定診断が可能である。
今後の遺伝子診断のシステムとして、私共は、multiplexPCR／h仏PH／RT−neStedPCR＋PTT・によりDID遺伝子診断を進めていきたいと考えている。RNAlnediatedな解析に必要なmRNA採取についても、室温で採取、保存可能なPAXgeneBlood
RNAシステム（QIAGEN）を採用し、三菱化学ピーシーエルの御協力により、全国規模で検体移送可能な系を提案している。
将来のmⅢ遺伝子治療の臨床応用のためには、分子レベルの正確な記載が不可欠である。このためにも、筋ジストロ
フィー病棟を有する国立病院機構傘下の病院におけるジストロフィン遺伝子診断・解析システムを再構築Lかつ標準化することは急務といえる。今後、各施設の状況に即した検査・診断システムを施設ごとに御提案していきたいと考えている。（文献リストを、御希望な方は配布致します。）−281−

定量サザンプロット、半定量PCR
国立病院機構東埼玉病院 小児科
加藤るみ子［当院におけるDⅦ）／BhO遺伝子診断法の歴史］
当院では1992年からジストロフィン遺伝子変異解析を開始した。当初はラジオアイソトープによる定量的サザンプロ
ット法が用いられ、エクソン単位での欠失および重複を検出し、保因者診断も行っていた。2、3年後には現在スクリーニングとして広く行われているChamberlain−BeggsのプライマーセットによるmultiplexPCR法が導入された。より簡便、迅速な欠失症例の検出が可能になり、解析の第一手段になった。この両者によっても遺伝子異常が検出されない
場合はm解析を行い、CDmの全塩基配列を決定し、点変異などの微小変異やスプライシング異常を同定している。
1998年からは半定量PCR法の技術を取り入れ、増幅した陀R産物を定量的に検出することで欠失のみならず重複の同定が可能になり、保因者診断にも応用できるようになった。現在当院ではまず半定量PCR法をスクリーニングも兼ねて行い、変異が同定できない場合に打払解析を進め、サザンプロット法は変異部位の確認などの第三次的手段になっている。
［定量的サザンプロット法と問題点］
DNAを制限酵素で切断し、生じたm断片をゲル電気泳動で分離する。これをナイロン膜に転写・固定してアイソトー
プで標識したDNAプローブと反応させる（hybridization）。このナイロン膜をⅩ線フイルムに感光させることにより、プローブと相補的な配列を持つm断片がバンドとして検出される。ジストロフィン遺伝子のmm仏に相補的なcDNAをプローブにすると、ジストロフィン遺伝子のエクソン部分に結合するため、遺伝子欠失の場合はそのエクソンに相当するバンドが消失し、遺伝子重複の場合はバンドの濃度が濃くなる。正常女性はジストロフィン遺伝子を2コピー有する
が、欠失の女性保因者はその領域を1コピーしか持たないため、バンドの濃度は正常女性の1／2に、また重複の場合は3倍の濃度で検出される。また遺伝子欠矢や重複により制限酵素切断部位がずれてDNA断片の長さが変わることにより正常とは異なる長さのバンド（ジャンクションフラグメント）が出現することがあり、このバンドの有無だけでも保因者であるという判定は可能である。3年前からはラジオアイソトープによらない化学発光でのサザンプロット法に切り替え、プローブにゲノム恥のRR産物も用いるなど改良をはかっている。しかし、サザンプロット法は操作過程が多いこと、ジストロフィン遺伝子のcDNAは14kbpと大きいため、数個のセグメントに分けてサザンプロットを行う必要があること、また定量判定のためにはレーン毎に正確なDm量を均質に電気泳動しなければならないことなどから非常な労力を要する。また結果を出すまでに少なくとも数日かかるため迅速診断にはほど遠い。
［半定量PCR法と問題点］
エクソンに対応するプライマーセットを用いDNAをPCR増幅する際に、蛍光標識したdt∬Pを加えて反応させる。通常のKRと異なり、反応がプラトーに達する前の指数関数的に増幅しているサイクル数で停止させ、陀R産物をオートシークエンサーによりフラグメント解析する。この際、PCR産物量は蛍光強度に反映されるため定量的な測定が可能になり、エクソンの欠矢や重複が同定される。欠失患者では蛍光は検出されず、重複の場合は正常対照の約2倍の強度を示す。欠失・重複の保因者においては、それぞれ正常の0．5倍、1．5倍となり保因者診断も可能である。実際には複数個のプライマーセットを組み合わせ、同時に複数のエクソンにつき解析する。従来のmultiplexPCR法やサザンプロット
法のプローブではカバーできなかったェクソンのプライマーも取り入れることで、角噺の精度が上がっている。現在は3種の反応系の計52個のエクソンにつき、簡便・迅速な欠失・重複の同定が可能である。さらに以前cDmの全塩基配列決定法で変異の同定ができなかった症例に半定量KR法を行い、新たに欠矢や重複が検出できたものもある。しかしKR法の弱点であるが、プライマー部分の塩基配列に異常がある場合は恥が増幅しないため、エクソン自体に問題がなくても欠矢と判定される恐れがある。他の解析手段も組み合わせて、慎重に判断する必要がある。
［問題点］

1992年から現在までにDh恥118家系、Bhの62家系の計480家系を解析しており、欠失265家系（55．為）、重複52家系（10．8％）、微小変異74家系（15．4％）を確認した。16家系がmA解析中である。
D皿畑皿の遺伝子診断においては、遺伝子治療の実施や着床前診断の承認などにより、正確な変異の同定が要求されるようになってきた。もはや研究の域を超えており、診療の一部として認められるべきものだと考える。現在国内にはスクリーニング以上の解析が可能な施設は数えるほどしかなく、そこに全回の症例が集められる。経済的にも人的にも困窮している′J滝な研究室がその重責を担っている現実を問題提起したい。DⅦ）瓜田の遺伝子医療の向上のためには、センターに診断機能を集約し、十分な予算と解析態勢を整えた上で、協力周辺施設とのネットワークを構築していくことが急務と考える。

ー282−

Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子解析とその現状‥
RT−neSted PCR，direct sequencing，DNAmicro Array

神戸大学大学院医学系研究科小児科学
竹島泰弘
神戸大学大学院医学系研究科小児科学，＊北海道システム・サイエンス株式会社
八木麻理子，松尾雅文，＊橋本博支，＊安田剛，＊渡辺一史

D。Chenne型／Be。ker型筋ジストロフィー（DltD／BhD）の診療において、ジストロフィン遺伝子異常の同定は診断という意味のみではなく、治療法を検討する上においても必要不可欠なものである。当院では平成11年に遺伝子診療部が開設され、また進行性筋ジストロフィーのDm診断が高度先進医療として承認されており、積極的に遺伝子診断に取り組んでいる。今回、当院におけるジストロフィン遺伝子異常のまとめを呈示し、現在開発に取り組んでいるマイクロアレ
イを用いた迅速遺伝子診断法に関して報告する。
【当院におけるジストロフィン遺伝子診断】
遺伝子診断に関するインフォームドコンセント後、サザンプロット法によってジストロフィン遺伝子の欠失・重複等の大きな変異の解析を行ったこれらの方法によって変異が同定し得なかった症例においては、筋あるいは白血球より抽出したRNAを鋳型としReversetranscription（RT）−PCR法によってジストロフィンcDNA全領域を10の領域に分けて増幅した。その増幅サイズからスプライシング異常などの解析をおこない、そのサイズに異常がみられない症例では、ジストロフィン。DNAをさらに20の領域に分けてPCR法によって増幅し、CDNA全領域の塩基配列をdirectsequence法によって決定することにより点変異などの微小変異の同定を行った
白血球におけるジストロフィンmRNAの発現はわずかであるため、白血球より抽出したRNAを鋳型としてRT−PCRを施行する際は、いったんPCRで増幅した後さらにより内側のプライマーによってPCRを施行した（nestedPCR）。
【当院におけるジストロフィン遺伝子異常の現状】
平成3年より15年の間に当院小児科あるいは遺伝子診療部を受診した194家系221人（DlO157家系、軌の37家系）を対象とした平成10年までの78家系（Dlの52家系、以心26家系）では欠失42家系（53．8％）、重複1家系（1・3％）、
その他の変異が12家系で、23家系が変異未同定であった。一方、遺伝子診療部が開設された平成11年以降は全症例において変異を同定するように検討を行っており、その間の116家系（Dlの105家系、臥011▼家系）では欠失66家系（56．9％）、重複10家系（8．6％）、微小変異は22家系（19．0％）で、18例（15．5％）は、現在微小変異を解析中である。全期間を通じて、欠矢は55．7％、重複は5．7％であった。微小変異は34家系において同定されており、ナンセ
ンス変異24家系、スプライシング異常を生じる変異が13家系であった。
【マイクロアレイを用いた遺伝子解析】
ジストロフィン遺伝子が巨大であり、また欠失・点変異など多彩な遺伝子異常がみられるため、従来の診断法は長時間を要する、欠矢の断端を同定できない、あるいは点変異の同定が困難であるなど十分なものではなかった。これらの問
題点を解決するために、マイクロアレイを用いた迅速遺伝子診断法に関する検討を行った。
マイクロアレイは各エクソン内の60塩基の配列のオリゴmをスライドガラスに固定化したオリゴマイクロアレイを作成し、その有用性を検討した。症例から得られたDNAは、3反応に分けたマルチプレックス托R法を用いて、全エクソンを同時に増幅した。その後、正常ゲノムより増幅した各エクソンをCy3によって、Dhの症例のゲノムより増幅した
ェクソンをCy5によって標識した正常および症例のDNAをオリゴマイクロアレイへ競合ハイブリダイゼーションさせ、各スポットにおける両者の比より欠失エクソンの同定を行った。
DID症例（エクソン5−11欠失）に関して検討したところ、目視においてもエクソン5−11の蛍光強度は明らかに減弱していた。さらに、エクソン5−11においてCy3／Cy5比はいずれも25以上であった。他のエクソンのCy3／Cy5比は2以下であり、エクソン5−11の欠夫を明確に診断することが可能であったエクソン48−54の欠矢など、他の大矢を有す
るDID症例においても同様の検討を行ったところ、同様に欠矢を同定することが可能であった。
【考察】
私達はDlOの治療として、アンチセンスオリゴヌクレオチドによってエクソンスキッビングを誘導し、フレームシフト
欠矢をインラレームに修正する分子治療の臨床応用を検討している。また、ゲンタマイシンによってナンセンス変異の読み飛ばし、機能を有するジストロフィン蛋白の発現を誘導する分子治療の有用性がinvitroにおいて明らかにされており、臨床における検討が開始されている。このような状況において、欠矢の断端を正確に診断する、あるいはナン
センス変異を迅速に診断することは必要不可欠なことである。しかしマルチプレックスPCR法では19エクソンの有無の診断しか行なえず、また、サザンプロット法は迅速な診断法とは言い難い。二一方、微小変異の同定は膨大な時間と労力を要する。
今回、オリゴマイクロアレイを用いた欠失診断システムを開発しこその有用性を明らかにすることができた。今後、
点変異解析用マイクロアレイを開発していく予定である。

一283−

FISH法によるジストロフィン遺伝子欠失保因者解析（第三報）
三菱化学ピーシーエル 遺伝子検査部 染色体グループ
玉垣 誠＊国立病院機構八雲病院小児科，三菱化学ピーシーエル遺伝子検査部染色体グループ＊石川幸辰，＊石川悠加，＊南良二斎藤和正，山森俊治【緒言】
我々は、FISH法によるジストロフィン遺伝子欠矢の測定系の構築を試み、欠失頻度の高いエクソンを認識するプローブを作製し、これら領域において保因者の解析が可能であることを平成15年度斑会議において報告した。FISH法では、Chamberlain−Beggsのプライマーセットでカバーされていない領域（exon46，53等）また、サザンプロット法でバンドサイズが小さい場合（exon45，35等）や複数エクソンのバンドが重なり区別しづらい領域（exon37／46等）の角新に特に有用である。今回当施設における検査受託に伴い、更にFISH用プローブの種類を増加させた。またFISH法とサザンプロット法で結果の違いが生じる例もあり、プローブ領域の見直しや2個以上のエクソンを含むプローブで分割可能なものについて検討を行った。
【方法】
1．Long−aCCuratePCRにより標的遺伝子領域を包括するDNA断片（約5〜10kb）を用い、 Nicktranslation反応にLよりdigoxigenin−dUTP休で標識してプローブとした。
2∴標的プローブ（緑色DXZlコントロールプローブを含む）と、スライドガラス上に展開した分裂像をそれぞれ熱変成し、至適条件下でハイブリダイズさせた。
3．標的遺伝子領域にハイブリダイズしたプローブに赤色蛍光抗体（anti−digoxigenin rhodamine）を反応させ、dual
color（赤／緑色）FISHを行ない、標的遺伝子領域の有無を解析した。
【結果】
サザンプロット法で、解析の結果exon55〜62の欠矢が疑われた症例で、eXOn55の位置にバンドは検出されなかった
ものの、サイズが異なる位置に由来不明のバンドが確認された。そこで、FISH法でexon55の欠失解析を行ったところ、シグナルは正常であった。その結果由来不明のバンドは、eXOn55を含むHindⅢ断片内に欠失領域の切断点が含まれていたため、バンドサイズが小さくなったものと考えられ、欠失領域はexon56〜62であることが判明した。
また、サザンプロット法でexoJ47〜52の欠矢が確認されている症例においてFISH法でexon46，47，52，53の欠失角噺を行ったところ、eXOn52が欠失、eXOn46，47，53が正常であった。サザンプロット法におけるHindⅢ断片領域やFISH
プローブの領域角断の結果、FISHプローブ内に欠失領域の切断点が含まれていることが考えられた。eXOn47についてはその切断点にかからないようにプローブを作製し直したところ、当検体では欠矢という結果になった。
他のプローブについても同様な可能性が考えられたため、特に2個以上のエクソンを含むプローブの分割を試みたと
ころ、eXOn3−4，8−9，20−21につい七は分割しても解析に十分な強度のシグナルが得られ、単独解析が可能となったま
た、新規に exon5，6，7，56，57 のプローブを作製し、保有プローブはexonl，2，3，4，5，6，7，8，9，12，13，16，17，18，19，38

種類（promoter

領域〜

20，21，24−25，28−29，31−34，35−37，11，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，
57）となった。
【考察】
現在保有しているFISHプローブは38種類で、eXOn57までの約80％のエクソンをカバーしているが、当施設におけるサザンプロット法の検歴からも、ほとんどの場合において解析可能であると考えられる。今後更に症例数を増やし、プローブ内に欠失領域の切断点が含まれる例がないかどうかの再確認と、プローブサイズの縮小やプローブの分割の検討が必要である。
【文献】〈DNA断片を用いたFISH法〉・
Pinkel D，Straume T，GrayJW：Proc．Natl．Acad．Sci．USA83，2934−2938（1986）
Morishima Y，AriyamaT，Yamanishi K，et al．：Genomics28，273−279（1995）−284−

Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝相談の実際と倫理的問題点
東京女子医大医学部小児科
大澤真木子

近年の分子生物学の進歩は、次々に新しい知見をもたらし、研究レベルであっても遺伝子検査可能な病型も増え、疾患
放念・病型分類は非常に複雑化した。筋ジストロフィーの患者さんの姉妹が遺伝相談を訪れる場合、妊娠後にラ榔完する
ことは減ったが、患者さん自身の病型の確定診断がついていない事もあり、Ⅹ連鎖性劣性遺伝の可能性、突然変異の可能性の他に、常染色体遺伝子異常による筋ジストロフィーの可能性をも考慮しなければならないこともある。現在なお現場であり得る科学的限界を考慮し、その手順を、図1、2にしめした。
遺伝相談において、その家系における遺伝的可能性を探るためには以下の方法が主流になっている。DMD佃・肘の遺伝子診断ではmultiplexPCR（PolyTneraSeChainReaction）法で、遺伝子欠矢の好発部位であるエクソン3〜19とエクソン
43〜52領域を中心とした9箇所ずつを一度に実施する。欠失があれば罷患者と判定される。しかし好発部位領域以外のエクソン欠矢は見逃されやすく、またPCR定量性はないため重複による異常は検出できない。
S。uthernbl。t法では、。DNAは、遺伝子欠矢と、遺伝子重複が検出できる。但LSouthernblot法は手技が煩雑なので、まずは好発部位領域の欠失スクリーニングにはmultiplexPCR法を行い、それ以外の領域の欠矢と重複検索のためにSouthern blot法が用いられる。
S。uthernbl。t法で異常が検出できない微小変異（ナンセンス、ミスセンス点変異）やスプライシング異常が原因となっている。患者リンパ球あるいは生検筋組織から得た山訓Aより逆転写反応でジストロフィンcDNAを作成し、これをダイレクトシークエンスして微小変異の検索を行い、異常が検出された場合はその場所のgenomicDNAをシークエンス
して確認する。また、ジストロフィン遺伝子のsinglenucleotidepolymorphisnl（SNPs）であるか否かの評価も必要である。
発端者の遺伝子異常（主に欠失）が同定できた家系における保因者診断にRR法により増幅した遺伝子産物を定量する方法が用いられる。g。neSCanによって内部コントロールとピーク値の比で検討を行う。保因者である場合は発端者における欠失エクソンは、非保因者の1／2量となる。
倫理的観点から考えると、遺伝相談に訪れるのは遺伝子異常の有る患児／者自身の場合よりも両親、姉妹、従姉妹であることが多い。本人のためではなく家族のために本人の遺伝子情報を使うことが何処まで許されるれその承諾をどのように得るか。既に患児／者自身が他界している場合情報が得られないという科学的問題のみならず、その承諾を得る事は不可能であるというてんをどのようにクリアーするかの問題も有る。われわれはどのように倫理的問題を考慮すべきなのかについても考察する。

ー285−循環障害の診断法．「心機能を診る−
国立病院機構長崎神経医療センター内科
田本羽石久

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は、入院中の筋ジストロフィーのうち最も多い疾患であり、心機能研究に関しても30年以上にわたる数多くの成果が蓄積されている。研究当初より心エコー・心機図・心臓シンチグラムを用いた検査も行われているが、検査機器の有無や循環器科医師の施設による偏りなどにより、これらの検査は必ずしも普及しているとは言えない。近年心エコー法に加え、ナトリウム利尿ペプチド値を用いた心機能診断が一般の心疾患では日常的に行われている。特に、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は心不全診断、治療効果や予後の判定に用いられている。そこで、今回の発表ではDMDの心機能とBNPの関連について再度検討を行う。
1．心不全の発症時期
2001年川井らの報告（＊）では、心不全を来して死亡した症例の多くは20歳以上であり、27歳以上では全例に人工呼吸器が使用されていた。DMDの骨格筋障害の進行より考えると、その多くは電動車椅子あるいは臥床生活を余儀なくされている状態と推測できる。つまり、比較的安静が保たれ心負荷が少ない時期に心不全で死亡していると言える。
心不全を発症した22例について心機能の角新を行った。発症年齢は18．1十／−4．1歳で、心不全症状としては、咳3例、
胸部不快7例、呼吸困難5例、血疾1例、倦怠感1例、浮腫2例、食欲不振1例、腹痛2例であった。心不全発症の心機能の指標は、17．8十／−4．2歳の心胸郭比が52．3−66．1％（61．0十／−3．6％，n＝19）、17．3十／−3．3歳の左室駆出率は
6・5−32．0％（17．2十／−7．8％，n＝15）、18．0＋／一3．4歳のBNPは73．5−1360pg／ml（752．4＋／−438．4pg／ml，n＝10）であった。このように、DMDでは心機能障害が極めて進行した後に心不全が発症する。
2．心機能障害の特殊性
一般の心疾患では、約半数に拡張機能障害のみで心不全が生じていると言われている。そこで、DMDの左室拡張機
能と収縮機能およびナトリウム利尿ペプチドの関係について検討した心エコーで左室拡張機能を計測しえた17例を対象とした。うち2例に心不全の既往あり。左室拡張機能の指標として、僧帽弁E波からの減速時間（DT）、E波およびA波速度、E／A比を用いた。全症例の拡張機能指標に何らかの異常を認めた。一方、左室駆出率50％未満の症例は13例、うち7例が40％未満であった。DTと左室駆出率には正相関（r＝0．朗0，
P＝0．0057）を認めたが、拡張機能の各指標とBNPに相関はなかった。また、拡張機能指標の何れかに異常を認め左室駆出率は正常であった症例のうち、BNPが高値を示した例は1例認めたが、22．5pg／mlと軽度の上昇で心不全の既往はなかった。
上記の心不全死亡例と心不全既往例の心機能を総合して考えると、DMDでは、拡張機能障害は合併するものの収縮機能障害の進行により心不全に至ると考えられる。従って、収縮機能障害の早期診断がポイントとなる。
3．ナトリウム利尿ペプチドと左宝駆出率・心胸郭比29例を対象として、心エコー法のPombo法による左室駆出率（EF）とBNPの関係を解析した。その結果、BNPとEF
は負相関（r＝−0．777，pく0．0001）を認め、その関係はloglOBNP＝2．951）．04EFであった。従って、BNPを測定すること
で、左室駆出率を予測することができる。ただし、EF54％の1例でBNPは30．1pg／mlと異常値を示し、また、EF40％未満の4例でBWは正常であった。
同様に心胸郭比を測定しえた22例52回の結果に基づき、心胸郭比（mR）とBNPの関係を検討した。BWはmRとも相関し（r＝0．872，pく0．0001）、CTR＝8．95・loglOBNP＋38．8の関係を認めた。CTRが48．5−50．3％の4例のBNPは42・2−64・5pg／mlと高値を示し、一方、CTRが51．2−53．9％の4例においてBNPは正常であった。
以上の結果より、DMDの心機能障害はBNPを用いて概ね推測できる。従って、BNPにより心機能の重症度診断が可能であり、さらに、現在使用中のACE阻害剤やベータ遮断薬等の治療効果判定にもBNPの測定は極めて有用と考える。
左室駆出率や心胸郭比に異常を認めてもBNPが正常である症例、またその逆も少なからず存在することも事実である。
また、各種心機能検査を行っても異常を認めない症例も存在する。DMDは進行性疾患であることを前提として考えると、心機能障害を来す前の心筋異常を鋭敏に判定できる、新たな指標が今後必要となるであろう。
参考文献（＊）川井 充、福永秀敏：神経・筋政策医療ネットワークにおける筋ジストロフィー患者データベースの構免厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究 平成1卜13年度研究報告書 p．263−273，2002

ー286−

循環障害の診断法 一心筋を診る−
独立行政法人国立病院機構刀根山病院
松村 剛
筋ジストロフィーの心機能障害治療を困難にしている要素の一つに、簡便で正確な心機能指標が乏しいことがある。
現在、標準的心機能指標として、ANPやBNPなどの神経体液性因子、心エコーによるLVEFやFSが用いられているが、これらは運動機能障害や呼吸管理により心負荷が低減した場合、異常を呈しにくい問題がある。実際、無治療m心において、BNPやLVEFが自然経過で改善・維持される事例は少なくない。このため、これらを指標とした治療開始時期決定や長期効果判定には一定の限界がある。心筋シンチや心エコーは極めて重要な評価手段だが、コスト・設備・技術面などの問題、非協調性壁運動の存在などから、全ての施設に共通の指標として用いることが難しい。変形のため、検索自体が困難な事例も少なくない。血清学的に心筋障害をより正確に評価できれば臨床的価値は極めて高い。血清学的心指標は、細胞質指標、心筋線維指標、ストレスマーカーの3つに大別されるが、これらの指標を給合的に判断すること
で、筋ジストロフィーの心機能障害をより正確に評価することが可能になるのではないかと考え研究を実施した。
方法および対象
当院受診中の筋疾患患者218名から同意を得て血液を採取、HrFABP，CTnT，CTnI，BNP，CK，Mbなどを測定した。同時に採血時の運動機能を評価。採血の前後3ケ月以内にU∝を施行した症例ではLⅧFのデータも利用した。各日旨標と他の血液データ、臨床指標との相関、心指標間の相関などを統計学的に検討した。3例について、β遮断薬導入前後
で経時的に各u旨標の推移を観察した。
結果および考察
各指標において異常値を示した割合は、H−FABP46％，CTnT4％，CTnI65％，BNP27％，LVEF45％であった。CTnTは異常値の割合が低かったため統計処理は行わなかった。
H−FABPはCKにr＝0．722と高い相関を認めた。これは、H−FABPが微量ながら骨格筋にも含まれているためと推測され、筋ジストロフィーへの応用は限界がある。一方、CTnIはCKとの相関がr＝0．202と低かった。CTnIは全発達段階の骨格筋および再生筋で発現しないことが確認されており、筋ジストロフィーにおいても有効なノH旨標と思われる。
心指標間の検討では、BNPはH−FABP，CTnIのどちらとも相関を認めなかった。LVEFもH−FABPとは相関せず、CTnI
ともr＝用．226と弱い負の相関を認めたのみであった。このことは、筋ジストロフィーにおいては心筋変性と心負荷が同時に生じるとは限らず、これらの指標を組み合わせることで多角的に心筋障害を評価できることを示すものと考えられた。
複合体を形成するcTnTとcTnIの測定結果に不一致を認めたことから、46例で別のキットを用いてcTnIを再測定した。
最初に用いたOPUSキットはカ／レパインによる消化を受けにくいcTnIのN末を認識し、再検査で用いたACCESSキット
はカルパインで消化されやすいC末を認識する。ACCESSキットによる測定結果はOPUSに比べ低値で、1例が異常値を示したのみであった。この結果は、筋ジストロフィーではカルパインによる心筋変性が広汎に生じていて、OPUSキットによるcTnIはこの心筋変性過程を反映している可能性を暗示する。
年齢や運動機能との関連では、DMDでcTnIが0．5ng／ml以上と高値の症例はほとんどが10歳代であった。
Dystrophinopathyでは、車椅子自操例が歩行可能例や車椅子操作不能例よりもcTnI高値を示した。このことは、DLDの一部が10歳代に心不全を呈することと合わせて興味深い。この理由は不明だが、心筋障害の病態、予防・治療法を考える上で示唆に富む。
研究期間中にβ遮断薬を投与した3例では、投与前後でBNP・LVEFに一定の変化は見られなかったが、全例でcTnIが低下した。症例の蓄積を待たねばならないが、CTnIによりACEIやβ遮断薬の心筋保護効果を評価できる可能性があり注目される。
結語
今回の研究から、CTnIは筋ジストロフィーの心指標として有用であることが示された。CTnIは心筋変性過程を反映している可能性があり、ACEIやβ遮断薬など心筋保護治療の指標として用いることができるのではないかと考える。
現在細胞質指標には心筋特異的なものがなく、筋ジストロフィーへの応用には限界があるが、これらを組み合わせて用いることで、多面的でより正確な心筋障害の評価が可能になると考える。

ー287−

脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィー患者の循環動態の検討
熊本大学大学院医学薬学研究部脳神経科学講座神経内科学分野
山下太郎
2国立病院機構熊本再春荘病院，1熊本大学大王邦完医学薬学研究部病態情報解析学，3同脳神経科学言脚経内科学分野
安東由善雄1，菅 智宏2，山下眞史2，山口喜久雄2，箕田修治2，今村重洋2，内野 誠3【目的】
Duchenhe型筋ジストロフィー（DLD）では四肢末梢循環不全がしばしばみられ、日常生活に支障を来すことが多い。
Dlの患者の循環動態に関して、心機能については様々な検討がなされているが、大動脈や小中動脈の機能に関しては充分に検討されていない。四肢血圧同時測定による脈波伝播速度測定は、末梢循環の評価方法として注目されつつあり、本法を用いてDlの患者の末梢循環動態、末梢血管機能の評価を行った。
【方法】
DID患者15例（男性、年齢23±7．4歳、何らかの心不全治療中4名、TIPPV4名、NIPPV7名）にfromPWV／ABI（日本コーリン社製）を用いて、四肢血圧、足関節／上腕血圧比（anklebrachialindex：ABI）、空気容積脈波法により脈波伝播速度（pulsewavevelocity：PWV＝脈波伝播距離／脈波伝播時間）、頸動脈の駆動庄波／反射波比（augmentationindex：AI＝（反射波振幅一駆動波振幅）／脈圧）の測定を行い、20〜29歳男性の標準値（N＝74）と比較した。データは平均±SDで表示した。
【結果】
Dlの患者の上腕における血圧は収縮期102±14．2m止Ig、拡張期59．3±7．2汀m山gであった。
DlⅢ患者のPWVは平均1244．5±577．6cm／Sであり20歳台における標準値1150±130cm／Sと比較して上昇傾向が認められ、動脈壁の弾力性低下が示唆された。
逓Ⅰは平均0．89±0．09であり、基準値（0．9〜1．3）と比較して低下傾向があり、下肢において動脈の狭窄を疑う所見が得られた。
頸動脈AIの判定が可能であった11例においては、平均−15．1±9．7であり、ばらつきは大きいが正常範囲と考えられた。
【考察】
DlD患者のPWは動脈硬化の評価法として有用とされ、動脈壁硬化、弾性低下に伴って上昇することが知られている。
また、高血圧では上昇し、下肢の動脈狭窄に伴い低下するとされる。DID患者においてPWVの上昇がみられた原因としては、大動脈、′ト中動脈において中膜平滑筋のジストロフィンが欠損し、動脈の弾性が低下していることによる可能性
や、交感神経の過緊張による動脈壁の過収縮状態が影響を及ぼしている可能性などが考えられた。
Dl・の患者の逓Ⅰは平均0．89±0．09で、基準値（0．9〜1．3）と比較して低下傾向があり、下肢において動脈の狭窄を疑う所見が得られた。このことは、仇の患者の下肢の筋萎縮や、長期の車椅子生活により下肢の関節に屈曲拘精が生じ、これにより動脈が圧迫され狭窄が生じている可能性が考えられた。
・頸動脈のAIは動脈硬化の初期段階で起こる内皮細胞機能障害による動脈血管壁の硬化の指標とされるが、この上昇は認められず、特に脳動脈においては動脈硬化が生じていないことが示唆された。
【結論】
PWの計測により、仇の患者において、動脈壁の弾性低下を示唆する所見が得られた。今後は動脈壁の弾性低下の原因について検索するとともに、本現象が心機能、末梢の臓器機能に与える影響についても検討が必要と考えられる。ABIの測定ではDMD患者において、下肢の動脈狭窄を示唆する所見が得られた。本法は、m・の患者下肢の動脈狭窄の検索、評価、患者下肢の至適肢位の決定にも有用である可能性が考えられた。

ー288−

「治療へのブリッジ」を目指した補助人工心臓治療
埼玉医科大学心臓血管外科
許 俊鋭
埼玉医科大学心臓血管外科
西村元延，荻原正規，五修理志，朝野晴彦，今中和人
加藤推明，石川雅透，岡村長門，柵岡 歩，朝倉利久，加藤木利行

末期的心不全に対する補助人工心臓（VAS）治療はこれまで心臓移植へのブリッジ（BTX）を目的として実施されてきた。欧米では、BTX症例の約6昭が心臓移植に到達し、最近では移植後の1年生存率は90％に昇っている。一方、BTXを目指したVAS治療症例の3〜5％の症例で自己心機能の回復が得られVASより離脱生存に成功している。1992年以後過去12年間に教室では心臓移植適応と考えられた29例にVAS治療を施行した。用いた補助人工心臓は東洋紡VASが23例、IlearthtateIP−LVASが5例、HeartMateVE−LVASが1例であった。最近では、左室脱血型のHeartMateLVASや東洋紡
LVASでは移植後生存や離脱後生存を含めて、VAS装着後の1年生存率は5略程度まで向上している。
VAS治療成績は、非離脱死亡17例（59％）、VAS離脱例7例（24％）、渡航移植例4例（14％）、渡航後移植待機例1例（3％）、
国内心臓移植実施1例（3％）であった。国内における心臓移植症例（26歳・女，Ⅸt）は2年10ケ月の東洋紡LVASによるブリッジ症例で、現在移植後1ケ月目であるが順調な臨床経過を辿っている。本例は、致死的不整脈のためにLVAS装
着前に心蘇生並びに補助循環を必要とし2001年9月LVAS装着を行ったが、LVAS装着4カ月後からは心室細動の状態
でLVAS補助のみで2年6ケ月間血行動態が維持できた。本症例は心室細動に対するLVAS補助救命移植例としては我々が調査した範囲では世界最長の心室細動症例である。VAS離脱例7例（24％）中2例は淘院死亡、1例（39歳・男）はi邸完6ヵ月後に突然死した。VAS離脱4症例は2ケ月〜6年後の現在生存しているが、1例（19歳・男）はVAS離脱3カ月後に心不全再発しドイツで渡航移植を受けた。VAS離脱2例（26歳・男、34歳・男）はβブロッカーおよびACE阻害薬を含めた内科的薬物治療に加えて両心室ペーシング（BVP）を併用することによりVAS離脱が可能となり、離脱後2ケ月および9ケ月で経過観察中である。他の1例（26歳・男）は離脱後問題なく6年が経過した。渡航移植例は2ケ月〜6年の経過で全例順調であり、1例（10歳・男）は現在ドイツで移植待機中である。最終的には心臓移植適応と考えられ心臓移植へのブリッジとしてmS治療を施行した29例中、抄録作成の時点で国内移植・渡航移植を含め5例（17％）で心臓移植に成功し、4例（14％）でVAS離脱生存に成功した。現在ドイツで移植待機中の1例を含めて埼玉医科大学における12年間のlrAS治療生存率は34％（10／29）と決して高くない。しかし、生存10例中1例のみが国内における心臓移植実施症例であることを考えた場合、かかるブリッジ症例で国内における心臓移植のみを治療目標とした場合、VAS治療生存率は極
めて低いものとならざるを得ない。平成9年に成立した臓器移植法は本邦における脳死体からの心臓移植を可能ならしめた臨床的意義は大きいものの、実際にノL臓移植を待っている本邦の末期的心不全症例の最終的受け皿とするには余りにも生存の可能性が低く、現時点では心臓移植は実際的な末期的心不全治療とはなりえていない。一方、若年症例や病悩期間の比較的短い症例を中心に当初心臓移植へのブリッジを想定してmS治療を開始した症例の中で、内科的薬物治療の進歩やBⅥ〕の開発など末期的心不全治療の進歩により自己心機能の回復が得られる症例も少なくなく、更に現在精力的に開発が進められている心臓への遺伝子導入・細胞導入を中心として心筋再生医療の進歩も自己心機能の回復を高めるものと期待されている。但し、薬物治療にしても再生医療にしても、自己心の機能回復には少なくとも半年〜1年のVAS治療による全身の良好な血行動態の維持が前提となる。こうした意味においてⅤ応治療はもはや「心臓移植へのブリッジ」治療としてのみではなく自己心回復を目的とした様々な「心不全治療へのブリッジ」手段として再認識されるべきであろう。また、教室の経験では、体外設置式の東洋紡補助人工心臓は体重23kgの10歳の拡張型心筋症例にも装着しており、体外設置式VAS装着手技に患児の体格は特に問題とならず、末期的心不全に陥った大部分の筋ジストロ
フィー症例に体外設置式ms装着は可能と考えられる。心臓移植が困難な本邦のmS治療においては、渡航移植ならびにBW十薬物治療による積極的なVAS離脱生存を図ることも重要な治療オプションと考えられる。

−289−

左室形成術：非虚血性拡張型心筋症に対する自己心温存手術法の選択と遠隔成績
葉山ハートセンター
堀井泰浩
磯村 正
はじめに
非虚血性拡張型心筋症（∝M）では種々の薬物治療が発達し生命予後の改善を認めるが、外科治療としては心臓移植が唯一の治療法であった。しかしながら、最近、内科治療の限界あるいは経過中に僧帽弁閉鎖不全の増悪例で自己心温存
手術により心機能の改善、予後の改善を認めるものも少なくないことがわかってきた。我々もⅨMに対し自己心温存手術を施行し、7年以上を経過した。この間に病態に合った手術法を選択することにより手術成績の飛躍的改善をみとめ、遠隔成績の改善も認めるようになってきた。自験例についての手術適応、手術法の選択、遠隔成績を報告し、4例の筋ジストロフィー紹介例について自己心温存手術の可能性を検計する。
対象と方法
術式の選択を開始した1998年以降、禰慢性無収縮により左室駆出率30％以下の拡張型心筋症に対し、自己心温存手術を施行した170例を対象とした。年齢は平均54±13歳、男：女は139：13、術前化は3度92例、4度78例であった。
mIの原因は特発性Ⅸ朋127例、弁疾患19例、肥大型心筋症拡張相9例、サルコイドーシス8例、心筋炎4例、他3例であった。術前検査では左室機能及び形態を見る蛇Ⅰ、餌S、心エコーなどを施行し、最終的には術中エコーにより左室形成術式の選択を行なった。自己心温存手術の適応と方法はLⅧd75−80m以上では左室形成を考慮し、九・択2度以上で九ⅣPを行ない、Dd70mm以下でMRのある例では弁修復のみの適応とし、2001年からはwideQRS例で両室ペーシングの外科的適応とした。術前BW値が2000ng／ml以上の例では手術適応外とし、内科的治療を可及的に施行した。術後は利尿剤、アンカロンは全例投与し、必要に応じ種々の薬物コントロールを行ない、BNP値400ng／ml以下の例でアーチストを少量投与から開始した。術後は全例6ケ月毎の心機能フォローアップを行ない、遠隔成績を検討した。筋ジストロフィー4例はいずれも川井班より外来紹介を受け、心エコーにより左室の状態を検討し、外来での定期観察とした。
手術は全例胸骨正中切開、上行大動脈送血、上下大静脈2本脱血による体外循環、微温血液心筋保護液による心停止下に僧帽弁手術を施行したのち、左室形成例では大動脈遮断解除後、′Lヰ自動下に左室形成を施行した。
左室形成術のうち後側壁形成（左室部分切除PLV）では両乳頭筋間の心筋（あるいは乳頭筋を含めた心筋）切除を行なった
後縫合閉鎖、前壁中隔形成術では左宝前壁側切開後パッチを用いた左室縫縮術（SAVE手術）を施行した。僧帽弁形成術
は多くの場合、測定した弁輪径より小さいサイズの全同性リングを用いた弁輪形成術を行なった。
左室形成術96例（PLV60，SAVE34，他2）で併用手術としてMVR49例，hⅣP42例，TAP44例，両室ペーシング12例に施行した。左室形成術を施行しないもの74例では僧帽弁手術66例（MVR26，hⅣP40）、AVRlO例、TAP47例、両室ペーシング11
例であった。
結果：周術期にⅠ膿Pを用いたもの25例、LV膿4例で緊急例では45％（LV膿はすべて緊急例）であった。病院死亡は23例で、待機手術127例中8例（6．3％）、緊急手術33例中15例（45．5％）であった。遠隔死亡は42例で原因はC肝30例、
VT6例で非心原性7例で、96例がNml〜2度であった。待機手術での5年生存率は61．7％であった。4例の筋ジスト
ロフィー例ではいずれも薬物治療が開始されており、左室拡大の程度、服の程度から手術適応外であったが、2例で明らかに両乳頭筋間の部でakinesisが強くみられた。
考案
拡張型心筋症に対する左室形成術は1995年Batistaらが種々のfX：Mに対して左室の後側壁を切除縫合して左室径を縮小することで心機能が改善することを報告して以来、追試がなされたが、初期成績は極めて不良であった。この原因としては、PLVでは左室収縮能が改善する反面拡張能が障害され、左室機能は必ずしも改善しない。また、ⅨMでは均一に心筋が障害されるのではなく左室後側壁の障害が軽度で中隔側の障害が強いものも存在する。このため、左室機能を術前良く見極め、左室形成術式を選択することが重要であると考えられる。また、拡張が強くなく、僧帽弁逆流が主体の例もあり、これらの例ではBollingらの報告している小さいサイズのリングを用いたhⅣPの適応となる。したがってⅨM
に対しては種々の自己心温存手術があり、適応を見極め、手術術式を選択し、重症化し、緊急手術とならなる前に自己新機能を改善できる術式を選択することが手術成績及び遠隔成績の向上の要因と考えられた。
結語
重症心不全を伴う種々の拡張型心筋症に対する自己心温存手術はその適応を的確にし、手術法を選択することにより手術成績は向上し、適応例では心移植が回避でき、遠隔予後の改善が期待できる。筋ジストロフィーの2例では今後左室拡大による心不全の増悪があれば左室部分切除術及び僧帽弁形成術の適応になるものと思われた。

−290−

心臓再同期療法（両心室ペーシング）
杏林大学医学部第二内科
池田隆徳
杏林大学医学部第二内科
四倉正之、吉野秀朗
1．心臓再同期療法とは心不全に対する新たな治療法として、JM蔵再同期療法（CardiacResymChronizationTherapy：CRT）が注目されている。
両心室をペーシングするため、両心室ペーシング（BiventricularPacing）とも呼ばれる。心室内伝導障害、特に左脚ブロックを呈した心不全患者では、心室中隔に比して左室自由壁の心収縮のタイミングが遅れるため、有効な心収縮パターンが得られず、僧帽弁逆流なども生じるため、心不全に対する薬物治療の大きな妨げとなる。このような患者において、両心室を同時にペーシングし、さらにペースメーカー機能を用いて心房と同期させることで、心収縮の再同期化を行い、心不全症状、運動耐容能、恥Lなどの改善を図ること、これがCRT治療である。
2．心臓同期不全
心電図上のQRS幅の拡大（心室内の伝導障害）やPR時間の延長（房室間の伝導障害）は、心不全患者の予後を決定する
重要な因子として知られている。左脚ブロックのような左室内の伝導障害があると、左室自由壁の収縮のタイミングが心室中隔よりも常に遅れるため、左室の有効な収縮のパターンが得られず（奇異性運動）、非同期的な収縮が繰り返されることになる。このような心室の同期不全（dyssynchrony）が存在すると、左室のdP／dtは低下し、収縮時間は延長する。
そして、左室拡張の開始が遅れることにより、拡張期流入時間は短縮し、有効な左室流入が得られ難くなり、拡張機能障害を引き起こすことになる。さらに左室両乳頭筋の同期不全も生ずることから僧帽弁逆流を招くことになり、心不全の悪化に拍車をかけることになる。
3．心臓再同期療法の適応
心不全は、収縮不全と拡張不全のいずれでも生じるが、CRTの適応となるのは収縮不全によって生ずる拡張型の心不全である。虚血性、非虚血性の別は問わない。米国で行われた大規模臨床試験の結果から、ACC／AHA／NASPEではCRT適応のガイドラインを出している。現在、CRTの適応として考慮されるのは、①薬物療法に抵抗性、②ニューヨーク心臓病協会（m）心機能分類Ⅲ以上の中等度から重症の心不全症状、◎〕RS幅が130ms以上の左脚ブロック型の心室内伝導障害、④左室駆出率が35％以下、⑤左室拡張径55m以上、⑥pR時間が150ms以上などの条件の幾つかを満たす患者である。しかし、適応を決定する上で最も大事なことは、左室の同期不全の評価といえる。同期不全が存在していな
ければ、CRTは何ら効果を発揮することができない。同期不全の評価としては、心エコー検査、特に細戚ドップラーを用いた評価の有用性が示されている。
4．治療の実際
現在、本邦ではCRT専用のペースメーカーの使用が可能となっている。ジェネレーターには心房用と2つの心室用のコ
ネクターがあり、左室ペーシングのためには冠静脈留置用の専用リードがある。右室ペーシングは、心尖部に留置した
リードを用いて心内膜側から行い、左室ペーシングは心表面を走行する冠静脈からの心外膜側から行うことになる。右室用リードと心房用リードの留置は、従来のペースメーカーと手技的に変わりがないが、左室用リードを適切な冠静脈
分枝（後側壁心臓静脈あるいは側壁心臓静脈など）に留置するには、術者の熟練したテクニックが必要となる。そのため、冠静脈へのリード留置不成功は、最新のリードデリバリーシステムを用いても7％でみられる。合併症としては、冠静脈穿孔、冠静脈解離、一過性房室ブロック、ペーシングによる横隔膜神経刺激、リードの位置移動などがあり、その頻度は5％前後であり、前二者によって生ずる心タンボナーデは3％以下で合併する。
5．治療による効果
CRTは、両心室をペーシングすることで同期不全を解除する治療法であるため、常に両心室がペーシングされていなけ
れば、その効果は発揮されないことは言うまでもない。両心室ペーシングを行うと、QRS幅の短縮が得られる。左脚ブロックでは、理論的には左室ペーシングのみでもよいが、右室の収縮が常に同一の時相で行われるとは限らないため、両心室をペーシングした方がよいと考えられている。効果としては、左重曹／dtの上昇、左室駆出率の増加、拡張期容量の増加、心拍出量の増加、僧帽弁逆流の減少などが期待でき、継続することで、左室拡張末期容量の減少による、いわゆる 逆リモデリング をもたらす可能性がある。臨床的には、心不全症状（Nmクラス）の改善、歩行距離の延長、
q］Lの改善、心不全による入院回数の減少などの効果が示されている。CRTの特徴としては、心拍出量や駆出率を増加させる治療法でありながら、心筋酸素消費量を低下させることが挙げられる。なお、cm−では生命予後を改善するデー
タは得られていない。、
6．今後の課題
CRT治療では、心不全症状、運動能、03Lなどの改善が期待できる。これまで薬物治療しか選択肢がなかった心不全治療において、CRTは大きな風穴を通したといえる。しかし、その効果を期待できるのは、CRT治療の適応とされた患者の約7賂程度であり、残りの約3鴫は十分な効果が得られていないのが現状である。両心室ペーシングの至適リード位置、右室側と左室側のペーシング時間の調節など、CRTの有効性を上げるための課題は幾つかある。今後の発展に期待
したい。
ー291−

ACE阻害薬の使い方
国立病院機構医王病院
本家一也
はじめに
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では人工呼吸管理が1985年頃から日本に導入された。始めはChestRespirator（CR）
による呼吸管理が行われ、換気効率は良くないものの劇的な延命効果が認められた。一方、呼吸機能が低下し呼吸不全の状態になってくると血圧が上昇する患者が多く認められ、これにはレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の冗進が関与していることがわかった。そこで心負荷を軽減し、さらに延命をはかるために呼吸不全期になればアンギオテンシン変換酵素阻害剤仏CEI）を使用することが1990年ごろから一般的となった。
その後、人工呼吸管理の方法はCRより効率の高いNIPPVに移行し、呼吸不全のコントロールは改善されたが、一方で心不全のコントロールが課題となってきた。
一般の心機能障害に対するACEIの成績が1991年頃から出されるようになり、DMDにおいても心機能改善効果が認められ、心機能低下例ではACEIが使用されるようになった。しかし、いつ頃から投与を開始するのがよいかは不明のままとなっている。DMDでは10才台前半で心筋症のコントロールが不能となり死亡する例もあり、当院ではACEIの心筋保護作用に期待してACEI早期治療プロトコルを作り、2000年4月から10才前のmD患者に投与を開始している。今回は、このプロトコルの説明を中心に、現在までの成績についても紹介する。
1．若年DⅦ）患者の病態
1）運動機能については、6才頃が運動機能のピークで、10才前後で歩行不能となる。
2）呼吸機能については、10才頃が呼吸機能のピークで、その時点で体格が大きく、ⅣCの多い患者ほど呼吸不全となる
時期は高年令である。
3）DⅦ）患者の身長については、6才で40．7％、10才で22．2％の患者が−2SD以下であり、体重についても低体重の例が多い。
4）ECGについては、6才頃からVIR／S比が1以上やdeepQなどの心電図異常を認めるようになり、10才ではほとんどの症例で異常を認める。
5）UCGについては、10才以下のほとんどのケースで心機能の低下は認められない。
6）心胸郭比（mR）については、DⅦ）では一般小児に比べ6才〜8才で高い例が多い。
7）血祭BⅣ値についても成人の正常値内ではあるが、Ⅲ心では一般小児に比べ高い例が多い。
2．DMD患児に対するACEI早期治療プロトコル
上記の若年者の病態をもとに下記のプロトコルを作成した。なお、本プロトコルによるACEI投与については患者家族に十分な説明を行い、同意と希望のもとに実施している。
1）ACEI開始年令：6才頃から投与開始、遅くとも10才以前に開始する。
2）使用ACEI：マレイン酸エナラプリルを使用し、錠剤はレニベース2．5mg、散剤はエナラート細粒を使用する。
3）投与方法：1日1回朝食後に2．申gの量で内服を開始し、mR、血祭BⅣ値、血圧、体格、副作用症状の有無を参考にしながら下記の年令を目安に増量していく。
6才〜9才：2．5mg、9才〜12才：5mg、12才〜15才：7．5mg、15才〜：10mg4）定期検査：体重、血圧、運動機能障害度は毎月、血液、胸部Ⅹ−P、ECG、UCGは6ケ月毎に検査する。
3．ACEI早期治療の現状
2000年4月より10才以下の仇の患者に順次ACEIの投与を開始し、現在17名に投与を行っている。投与量は増量により立ちくらみ症状を訴えた1例以外、プロトコルに従っている。中止した例はない。投与期間は3ケ月から4年5ケ月で、最高年令は14才となっている。
4．ACEI非投与時代における20才以前でのmRの自然経過について
DMD患者にACEIの早期投与を行っていなかった時期において、20才以前に心不全、BNP上昇のためラシックスを投与した群と20才以前にラシックスの投与を必要としなかった群に分けて20才までにおけるmRの経時的変化を調査した。
その結果、．心不全で死亡した患者4名と20才以前に心不全、血衆BNP異常高値を認めラシックスを投与した4名の群では、10名のラシックス非投与群に比べ14才以後mRは有意に上昇した。一方、非投与群では全例でmRO．51以下を維持していた。
5．ACEI早期治療の成績
上記の自然経過例の調査からこACEI早期治療の有用性については主にCTRの推移を過去の自然経過群と比較することにより検討している。

ACEI早期治療プロトコル群におけるCTRの推移については、投与期間が1年以上の15名でCTRが0．53の9才児以外、
0・51以下であり、14才に達している3例のmRは0．42、0．46、0．48となっている。
6．今後の課題
1）ACEI早期治療の有用性についての確認
2）ACEIの小児適応外について
3）βブロッカーの併用について
4）Becker型に対するACEI早期治療についてー292−

β遮断薬の使い方
国立病院機構大阪医療センター循環器科
安村良男

β遮断薬は収縮不全に基づく低心機能で、有症状の慢性心不全患者の1）死亡率を減少させる、2）突然死を予防する・
3）症状を改善し、心不全による入院を減少させることが大規模試験で立証されており、このような患者の基本的な治療薬としての地位を確立した慢性心不全の病態は神経体液性因子の克進と左室のリモデリングで特徴づけられる。β遮断薬はリモデリングの進展を抑制するだけでなくリモデリングを逆行させる。後者の作用はACE阻害薬（ACEI）やアン
ジオテンシンⅠⅠ括抗薬（A錐）では弱くβ遮断薬に特筆される特徴である。しかし、心機能がどのような症例で改善するかは必ずしも明確にされていない。少なくとも、線維化した心筋では改善せず、本来心筋障害が進行性の心筋では心機能の改善は少ないものと考えられる。一方で、心機能の改善と予後の改善は必ずしも一致しないともいわれており、β遮断薬の予後改善効果の機序の多様性をものがたっている。
β遮断薬は収縮不全に基づく低心機能で、有症状の慢性心不全患者には禁忌でない限り使用すべきである。糖尿病の合併、腎不全患者、高齢者などでもその有効性が示されている。収縮期血圧が9mm朋g以下の低血圧や50／分以下の徐脈、気管支喘息症例などには使用すべきではない。β遮断薬の導入には十分な下準備が必要である。不安定な心不全状態では導入すべきではない。ACEI（またはARB）と利尿薬などでうっ血を解除しておくことは必須である。導入後、増量によりめまいを伴う低血圧が出現した場合はACEIや利尿薬が適切な量か否かをチェックする。徐脈が出現した場
合も徐脈をきたしうる他の薬剤を減少する。心不全症状が出現した場合は利尿薬の増量やピモベンダンの追加が有効なことがある。COPERNICUS試験では血圧の重症例ほどβ遮断薬の予後改善効果が大きいとしている。重症例では十分な病態の把握が必要であることはいうまでもないが時間をかけて慎重に導入する。
β遮断薬が目標量まで導入できたあとは臨床症状や血中BNP濃度の経過を追跡する。心機能や血中濃度が改善したからといってβ遮断薬を中断してはいけない。突然死や心機能の再増悪をきたす可能性が高い。β遮断薬の慢性投与中であっても心不全を再発する症例は存在する。拡張型心筋症患者でβ遮断薬の慢性投与中に心不全を再発した症例は再発した心不全が軽快したとしてもその後、心不全再発のリピークになる可能性が高い。すなわち、このような症例は本来の心筋障害が徐々に進行していることを示唆している。β遮断薬慢性投与下で心不全を再発した場合、導入時と異なりβ遮断薬の陰性変力作用が心不全を誘発したわけではない。したがって、急性心不全再時にはβ遮断薬を投与したままで急性心不全の治療を行う。この場合、低心機能例ではPDEHI阻害薬を中心とした治療を検討すべきである。
β遮断薬が慢性心不全に有効であることは間違いないが、慢性心不全の病因・病態ごとにその反応は異なる。今後
は、病因・病態ごとのβ遮断薬の有用性と限界性を解明し、そのに治療にあたるべきであろう。

−293−

心不全治療症例のレビュー
ーCarvedilolを用いた多施設臨床研究−
独立行政法人国立病院機構刀根山病院
松村 剛

プロジェクトの推進状況
初年度にプロジェクトのプロトコルを作成、2003年から症例登録を開始した。症例登録数は現在までに総数24名で、徐々にではあるが増加しつつある。全例の臨床データが集まっていないため、心機能の統計学的検討はできていないが、登録症例のほとんどが自己選択者で無作為割付に同意したのは1名のみとなっている。各プロジェクトの登録者数は、プロジェクト1が12名（投与群9名、非投与群3名）、プロジェクト2が11名（投与群4名、非投与群7名）、プロジェ
クト3が1名（投与群）となっている。登録時のプロジェクト毎の平均年齢は、プロジェクト1が22．8±6．4歳（投与群21．2±3．4歳、非投与群27．3±11．7歳）、プロジェクト2が24．0±6．8歳（投与群22．3±6．7歳、非投与群24．7±7．2
歳）、プロジェクト3は12歳であった。心事故はこれまでに4例で報告されており、プロジェクト1で2名が死亡（いずれも投与群）、β遮断薬導入不能により脱落1名、プロジェクト2の1名（非投与群）で心房粗動のためカテーテルア
ブレーションを実施した
現在の課題
登録者のほとんどが自己選択者で、実質上ケースコントロールにはなっていない。登録者数もまだ不十分で、現況では治療グループ間での統計学的治療成績評価が行えるかどうか厳しい状況である。一層の登録推進を図ることは当然だが、同時に登録症例の臨床経過を詳細に検討することで、β遮断薬の安全な導入や副作用についての知見を集積する必要がある。レトロスペクティプデータの収集も開始されており、班員の皆様の御協力をいただき安全なβ遮断薬治療確
立へむけての情報収集を図りたい。

−294−

心不全治療症例のレビュー
ーベータ遮断薬使用症例のインターネット登録一
国立病院機構長崎神経医療センター内科
田村拓久

アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）は慢性心不全の第づ選択薬であり、無症候性心不全（mmⅠ度）から難治性心不全（NⅥ仏ⅠⅤ度）まで全ての段階で使用されている。Duchenne型筋ジストロフィー（DhD）の心機能障害に対しても、1992年のcaptoprilを用いた多施設オープン臨床試験以来（1）、心不全発症前よりACEIが使用されている。
ベータ遮断薬の慢性心不全への適用に関しては、一般の心疾患において左室収縮機能障害を有する場合は、無症状の患者への使用も推奨している（2）。特に、ベータ遮断薬の一つであるCarvedilolをenalaprilと早期に同時に用いることにより、軽症から中等症の心不全および左室収縮機能障害患者の左室心筋のreverseremodellingに有効であることが明らかとなった（3）。ベータ遮断薬もACEIとの併用により、今後慢性L不全の第一選択薬となるであろう。Dlのへのベータ遮断薬の導入は1993年頃より開始されている（4）。しかし、Dlmの心機能障害や慢性心不全状態における病態の特殊性、心機能検査が比較的困難であること、薬剤導入時の安全性その他種々の問題により、一般の慢性心不全と比べると普及していない。
Dlmの心機能障害または慢性心不全に対するベータ遮断薬治療を、症例数の少ない施設においてもより安全に行うためには、他施設での治療経験が極めて貴重な情報となる。そこで、ベータ遮断薬使用症例の臨床情報を各施設が共有し、医療現場に還元できるシステムを考案した。
【目的】多施設で経験したベータ遮断薬による治療効果を共有することで、個々の症例へより安全で有効な治療を提供する。
【対象】Duchenne型筋ジストロフィーで、ベータ遮断薬治療を過去に行った症例および現在治療中の症例。
【方法】川井班班員および川井班事務局の承認した医師が、「筋ジストロフィー患者のケアシステムと即し向上に関する総合的研究」福永班所属の医師と協力し、診療録に基づき現在までの臨床経過を下記の項目について登録する。登録された情報は、施設名や氏名など個人を特定できない形としてインターネットで閲覧可能とする。
【登録内容】
・患者情報：性別、生年月日、死亡年月日、死因、最終更新の年月日とその時点での転帰、登録施設で症例を特定する目的で付加する情報
・ベータ遮断薬：種類と投与量、開始と変更年月日、投与方法
・イベント：治療中に生じたイベントの内容と発生年月日
・併用薬：強心薬、ACEI、利尿薬、ステロイドなどの治療薬の開始年月日と投与量・観察項目：日常生活動作（移動能力）、人工呼吸器療法の有無と種類、心エコー所見、生化学所見、心機能重症度（Ⅳ什仏）、その他の観察項目と観察年月日【閲覧可能な内容】
・患者情報：年齢、享年、転帰、死因
・ベータ遮断薬：種類と投与量、開始と変更年齢、投与方法
・イベント：治療中に生じたイベントの内容と発生年齢・併用薬：強心薬、ACEI、利尿薬、ステロイドなどの治療薬の開女的三齢と投与量・観察項目：日常生活動作（移動能力）、人工呼吸器療法の有無と種類、心エコー所見、生化学所見、心機能重症度（mm）、その他の観察項目と観察時年齢登録された内容は、現在行われているベータ遮断薬療法に加え、将来展開されるであろう新たな治療法の基礎的な情報としても貢献できるであろう。さらに今回のデータベースを基盤として、他病型の筋ジストロフィーの心疾患にも応用することで、筋ジストロフィー心不全治療のさらなる発展が期待できる。
参考文献（1）田村拓久、猿谷統寿、飯田光男、石原博幸、福永秀敏、妾 進：Duchenne型筋ジストロフィー患者の慢性心機能障害に対するカブトプリル治療の臨床評価。臨床医薬1996；12（16）：3635（223）−3646（234）（2）HuntSA，BakerDW，Chinhn，etal．：ACC／ArnGuidelinesforEvaluationandManagementofCtronicHeart
Failurein theAdult：Executive Sumary．AReport oftheAmericanCollege ofCardiology／AmericanHeart
AssoeiationTaskForceonPracticeGuidelines（ConmitteetoRevisethe1995GuidelinesfortheEvaluationand
Management ofHeart Failure）．Circulation2001；104：2996−3007（3）RenmeWJ，RieggerG，HildebrandtP，etal．：TheBenefitsofEarlyCombinationTreatmentofCarvediloland
an ACE−Inhibitorin Mild Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction．The Carvedilol and
ACE−InhibitorRemodellingMildHeartFailureEvaluationTrial（CARMEN）．cardiovascDrugSTher2004；18：57−66（4）Ishikawa

Y，BachJR，Minami

R：Cardioprotection

1999；137：895−902

ー295−

for

Duchennesmusculardystrophy．AmHeartJ

症例呈示
札幌社会保険総合病院 内科・循環器科
尾形仁子
国立病院機構八雲病院 小児科
石川悠加、石川幸辰、千葉靖男【症例−1】
若年時より急速に心筋障害が進行した症例。11歳の初診時すでに車椅子を使用していたが、その時から約1年半の間は症状もなく、LVDdは501Tm前後、％FSは18％、BNPは5．Opg／ml以下であった。しかし一年後BNPが167pg／mlと上昇。
この頃落ち着きがなく食欲が低下していた。心エコー図でLVDd65mm、％FS 6％と心機能は著しく低一h BNPはわずか10日間ほどで1180pg／mlまで急激に上昇した。治療により心不全はコントロールされたが、12歳という若年で一年間で急速に心筋障害が進行した重症例である。
【症例−2】
β遮断薬、ACE阻害薬を使用せずほぼ自然歴に近い経過をとった症例。10歳から車椅子使用。初診時の19歳時すでに心機能は著しく低下。20歳頃から疲労感等の症状出現っ強心剤、利尿剤使用するも心不全は増悪し症状は著しく強く人工呼吸器を装着。急激な経過をたどり治療開始後約1年6ケ月の22歳時に死亡している。
【症例−3】
Ⅳ打払4度になってからACE阻害薬こ β遮断薬を開始した症例。
19歳日朝市うっ血となり初めて心筋障害の合併が明らかとなった。この時LVDd82mm、肝SlO‰ACE阻害薬、利尿剤、ジギタリス製剤、引き続きβ遮断薬開晩その後約5年間は症状もなく、BW値も20pg／ml以下であったが、6年目ころよりBNPが100pg／1m以上になった。8年日頃からは軽労作でも動樺が出現し、時に呼吸器を要するようになる。
その後自力の食事摂取不可、24時間のNIVを要し、ほとんどベッド上で過ごすようになる。BWの急速な上昇がみられたのち心室性不整脈で本年亡くなられた。肺うっ血発症後より治療開始して10年間生存できたが、後半の2年間は心不全のため御Lは著しく不良であった。
【症例−4】
心不全発症前の早期からACE阻害薬、β遮断薬を開始した症例。
29歳。心機能の低下が見られたため24歳時よりACE阻害薬、引き続いてβ遮断薬を開始。現在電動車椅子を使用しており経過中に心不全の発症なし。現在の処方はピソプロロール2．5mg、エナラプリル2．5mg、ジゴキシン0．125m＆24歳時、LVDd63Ttm、％FSl0％と心機能の低下を認めた。BNPは20pg／mlと正常範囲。この時車椅子の生活で自覚症状なし。エナラプリル、ジゴキシンから治療開始）約一年後メトプロロールを開始し徐々に増量）最終的にピソプロロー
ルとする。治療開始から5年間症状は安定している。経過中左室内腔の拡大は抑制されLⅧdは50mm台に保たれ治療開始時に比べると低下の傾向にある。％FSの低下も抑制されている。BNPは20pg／ml以下の低い値で経過している。
【症例−5】
早期治療開始例。
25歳。母は保因者でⅨ軋15歳時他院でACE阻害薬開晩17歳よりβ遮断薬を開始）安定していたが20歳時麻痩性イレウス発症っ呼吸不全を併発した。以後NIVに移行。現在電動車椅子使用、夜間のみのNIVで心不全症状なし。
現在の処方はピソプロロール2．5mg、リシノプリル2．5mg、ジゴキシン0．125mg、フロセミド40mg。治療開始時LVDd
54m、％FS13‰ 20歳時麻痺性イレクス発症しこの時呼吸不全及び経度の心不全を併発。BNPも上昇。人工呼吸器使用した。以後NIV開娩その後約5年間心不全の発症なし。LVDdも50mn台、％FSも20％台、BNPも20pg／mlから40pg／mlの間で経過している。
【考案】
Dl柾目ま若年時より重篤な心不全を合併し、時に10歳台前半から心筋障害が出現し急速に進行する。mm 4度になってからでもβ遮断薬を開始することで以前に比し7−8年延命している。しかし後半の2−3年は重篤な心不全に悩
まされ、左室の拡大や収縮能の低下が進行する。D九・mは心不全発症のハイリスク群として早期から経過観察及び心筋保護的な治療を行う必要がある。心不全患者を対象とした大規模臨床試験では、ACE阻害薬に加えβ遮断薬を導入する
ことにより予後及び心機能の改善がみられることが報告されている。早期から治療を開始した例ではBWが極めて低い値で経過している。早期からの治療開始により心負荷が長期にわたり抑制されている可能性が示唆される。m心のようなハイリスク群では早期からACE阻害薬に加えβ遮断薬を積極的に導入していくことで良好な経過が得られる可能性がある。今後早期治療の開始時期の指標に関する今後の検討が必要と思われる。

ー296−

若年性心不全を来たしたDMD患者とステロイド治療
国立病院機構宇多野病院小児科
樋口嘉久
国立病院機轡宇多野病院小児科
本郷政子（1）

はじめに
Duchenn。型筋ジストロフィー（DlO）においては拡張型心筋症（tXI）が治療管理上の大きな問題となっている・KMは年令が進むにしたがって進行するが，臨床症状がなくても小児期より心筋機能低下は認められる・また少数の患者においては10才前より心不全症状を呈する．今回β−blockerを含む治療を行った若年性心不全のDl・D患者の経過を提示する．この時期において日常活動性とのバランスをどう確保するか，筋力低下を防ぐためのSteroid投与をどう考えるかといった点について治療管理上の検討を行ってみた．
症例
12才男子．母方おじが筋ジストロフィーにて20才ころ死亡している．4才時に血液検査にて高CPK血症を指摘されて当科紹介となった．Dystrophin解析でExon46，47の欠夫を認めている．
6才時，階段は手すりで昇降可能，30分くらいの歩行可能であったがⅣ上軽度の心拡大がみられた・7才頃から時に顔がはれることがありDigosinついで利尿剤内服を開始した．8才時，US上左室壁にdiffusehypokinesis（％FS＝22）
および1度のh駅を認めている．9才よりACEIついでβblockerを開始した．この頃小走りの後苦しい，起床時ときに顔がむくむ等の症状があったが投薬開始後改善した．
10才8ケ月時，動揺性歩行著明となりSteroid開始した．歩きやすくなったがSteroid投与後BNPは上昇した・US上の変化は見られなかった．利尿剤の増量したところ耶Pは減少した．
12才時中学入学した時点で教室内は自力歩行できていた．しかし，全身倦怠感が徐々に強くなり，帰宅後は起座性呼吸もみられた．US所見も悪化しており，安静および投薬変更を行った．βblockerを中止し，docarpamine（タナドーパ）およびspironolactone（アルダクトン）を開始した．またenaraprilを増量した・倦怠感や起座呼吸ま消失した．しかし安静のため自力歩行を制限したことにより，歩行不能となった．
考察
この症例は早期から心不全が発症し，一方で筋力低下は比較的経度である．以下の点で若年性心不全の管理を検討してみる．
1．薬物療法について若年性心不全の症例はDⅦ）でも一部少数であり，その病態には不明の点が多い・今回の症例にっいては思春期以降の発症例に準じて治療した．ただし小児においては効果発現，副作用発現が成人とは異なる場合があるので注意が必要である．
本例においてβblocker投与開始後約3年間∝Mの進行が見られておらず有効であったと考えている．その後に心不全症状が再燃した．この時点ではβblockerよりstimulant（docarpamine）とした．これついてはPDE阻害剤という選択もあるので今後検討が必要と考えている．
2．Steroidと活動性心不全の管理上運動制限は重要である．本例は筋力低下が比較的経度であるため活動性が保たれており，心不全の進行に関与した可能性がある．またSteroidは活動性を保つという点と体内の水分量を増加させる点で心不全の悪化因子と考えられる．Steroid投与開始時は慎重に経過観察を行いパラメーターの悪化が見られた
ため利尿剤の増量を行った．SteroidはDIDにおける筋力低下に使用されるが，若年性心不全の症例での使用には注意が必要と考えている．
本例では心不全悪化のため安静を行った結果歩行不能となった．本例では肌は進行しており，厳重な治療管理は必須である．しかし通しの点からは歩行不能の意味は大きいと言える．最終的には活動性を取るか心不全を管理するかという判断になるが患者，家族および医療側それぞれにとって難しい問題である．

−297−

重篤な心機能障害を有しベータ遮断薬導入ができなかった
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの一例
国立病院機構鈴鹿病院
久留聡

症例は24歳、男性，4歳で発症し、10歳で歩行不能となる。遺伝子解析の結果（exon45、47、48、49、50、51、52欠失）より、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（m心）の確定診断がなされている。心機能障害の発症（LVEF≦50％）は14歳。18歳まで当院に入院していたが、大学進学を契機に在宅療養へ移行した。22歳時肺炎のため大学病院へ入院したが、この時心不全も併発しカテコラミンなどによる治療を受けた。さらにNIPPVが開始となった。
2003年の10月に本研究への参加につきインフォームド・コンセントを得た後、11月20日当科に入院した。
開始前の診察では自覚症状なし。血圧110／76、膵76。胸部X−Pでは心胸郭比55％、肺うっ血なし。心エコー上左室
拡張期径77．2mm、収縮期径73．2mm、LVEFll．2％。ANP130pg／ml、BNP302pg／ml。ホルター心電図では、多源性のVPCが頻発（3976拍）し非持続性VT（4連発）も1回みられていた。11／27よりアーチスト1．25mg／分2、アカルディー
2．5mg／分2の予定で投与を開始した。朝の投薬分を服用した後、昼頃に頭がポッーとし、動侍がするとの訴えがあった。血圧60／−（触診）、膵120／分、Ⅵ℃散発であったためベッド上安静とし、経過観察とした。しばらくして血圧は70台まで回復したため昇圧剤は使用せす㌔夕からのアーチストを中止しアカルディは続行とした。徐々に自覚症状も改善し、血圧も上昇した。アカルディー増量後に再びアーチストを試みようと考え、11／28夕よりアカルディーを倍量としたが、29日の昼ごろよろ肥140〜150の洞性頻脈、食思不振がみられやむなくアカルディーも中止とした。
以上の経過をプロジェクトリーダーに報告し、患者と相談の上血opoutとした。以後の経過は良好であり、在宅療養へ復帰し仕事も続けている。本例は残念ながらベータ遮断薬導入に失敗したが、このような重篤な心機能障害を有するDⅦ）へのベータ遮断薬療法について御意見がいただければ幸いである。

ー298−

足浮腫と両側胸水貯留を来したDMDの21歳男性
国立精神・神経センター武蔵病神経内科
大矢 寧
国立精神・神経センター武蔵病院
川井 充、柴田 勝

1歳1ケ月で歩行。2歳4ケ月から肝酵素高値で、A大学小児科で肝炎として開腹肝生検がなされ、小学生まで入退院を繰り返した。4−5歳から階段を昇るのに手すりを使うようになった。体育は苦手で、10歳、万歳ができなくなった。
当院受診、Duchenne型筋ジストロフィーと診断。11歳、立位はとれたが、歩けなくなり、車椅子を使うようになった。
14歳、1996年、肺炎で、B病院小児科に入院、この頃から手動車椅子の自走は困難、電動車椅子になった。体重は42kgあったのが、肺炎で入院中に36−37kgになった。
15歳、座位保持は自力では出来なくなった。B病院には非定期の通院のみ。
16歳、1998年11月に心エコーで左室駆出率EF66％。
19歳、2001年に3年ぶりに受診、胸部肝でmRは不変（140／300）、心エコーは予定したが検査受けなかった。21歳、2003年5月に2年ぶりに受診し、mRは125／300で、BNPも4．4、呼吸状態も良かった。脊柱はごく軽い右凸の側考のみ。床上での座位保持は、座椅子が必要。食事は普通食を半介助で摂取していた。
2003年10月中旬から朝に同じことを繰り返し言うようになったり、両足がむくんだ，23日頃からやや息苦しそうにな
り、29日、顔面、口唇色不良、食事摂取可、30日呼吸困難増強し、食事摂取もできなくなって、B病院に瓶CRP O．03、
白血球増加なし。SpO266〜70％、ETCO243〜58、鼻カニューレ酸素毎分2L流してSpO293〜94％、ETCO2 40台、胸水貯留を認め、心不全と考えたが、空床がなくC病院内科に入院した。
胸水は31日に右から淡黄色液700mlを穿刺でひいても、翌日も胸水は両側性に多量あり、胸部αで両側に無気肺も認
め、PaCO2102，02吸入下でPaO260mTdig。心機能はEF40−50％で、furosemideとdigoxinを開始した。BiPAP導入を試みたもののうまくゆかず、週末はとりあえず気管内挿管・管理呼吸。心不全にはfurosemide20mgとdigoxin半筒のみで、11月2日は3．OL排尿あり。利尿とともに左胸水も減少。FiO240％、SIWで呼吸数12回でほとんど呼吸器に乗っていた。5日 FiO221％、SIMV8回で、PaO2107，PaCO237。
6日、当院に輯鼠肺活量は350mL，peakflow測定不可。心電図は心拍100、右房負荷所見、右軸偏位、V172でR増高。胸部CTで、右優位に胸水貯留あるが、減少、一部に無気肺。ANP120，BNP64．1（pg／mi．）だった。日中に抜管し、鼻マスク人工呼吸を夜間のみ導入。口からのリークが多く、従量式では不十分で、従圧式に変更した。体重は25．5kg。
9日 経口摂取可能になり、furosemide、enalaprilの内服、isosorbidedinitrateテープ使用。14日の心エコーでも、右室は拡大、左室を圧排していた。左室後壁運動は高度に低下。LVDd40TTm，Ds29nm，EF54．3％，FS27．7％．弁での逆流なし。ⅠVClOm．19日、エコーでは胸水消失，左室拡張期の右室の圧排所見は軽減。その後、自宅i邸完、通院中。

Dlので胸水貯留や両足浮腫が生じるのは希なことである。

−299−

㊨⑳⑳啓⑳㊥㊨㊥⑳㊧客車㊥㊧㊥＠㊨㊧㊥＠㊧㊧㊨＠㊧＠㊥㊧㊧㊧㊧㊧＠

資料1

Duchenne型筋ジストロフィーの心機能障害に対する
β遮断薬治療に関する多施設臨床研究
臨床試験実施計画書⑳㊧㊨⑳◎㊥◎◎⑳㊧㊨㊨㊨⑳㊥㊨舎㊥㊧㊧㊧㊧㊧⑳⑳㊧⑳⑳⑳⑳⑳⑳㊨−301−

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）
心不全プロジェクト目次′．プロジ云ク声屋窟の産れ
1．倫理委員会申請
2．患者選択と登録
1．DMD心機能障害に対するβ遮断薬治療（プロジェクト1，2）
4
2．DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療（プロジェクト3） 5
3．検査・治療の実際
6
1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）−＿＿＿．6
2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療） 7
3．プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療） 8

g．併発計画書

9

1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．＿＿＿＿．＿10
2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療） 25
3．プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療）………40
鳳 虚者炭労書
尻ヲ
1．DMD心機能障害に対するβ遮断薬治療（プロジェクト1，2）
1．成人向け説明書
54

2．小児向け説明書
3．同意書
2．DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療（プロジェクト3）
1．成人向け説明書
2．小児向け説明書
3．同意書
デ」クシ′一八

1．登録時（観察開始前）データシート
2．観察期データシート
3．心事故データシート
4．心臓カテーテル検査データシート

佐

58
59

61
63
尉
甜

ル∴磨御者銀零．．．．
仇56

倉琴委貞会夙穿夢脚妙

67
83
98

115

722

1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．…．123
2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．…．…●125
3．プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療） 127

−1−

−303−

Ⅰ．プロジェクト実施の流れ（フローチヤ」ト）

1．倫理委員会申請
3
2．患者選択と登録
4
1．DMD心機能障害に対するβ遮断薬治療（プロジェクト1＿，2）
4
2．DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療（プロジェクト3） 5
3．検査・治療の実際
6
1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．．．．．6
2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療） 7
3．プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療）＿＿……．8

−2−
−304−

1．倫理委員会申請

ー3−
−305−

2．患者選択と登録
1．DMD心機能障害に対するβ遮断薬治療（プロジェクト1，2）
定期的心機能スクリーニング
UCG，ANRBNRECG，ChestXR

心機能障害有り

LVEF＜40％50％≧mF≧40％

プロジェクト1
進行期心機能障害に対する
β遮断薬治療

ACEI・ARB服用中
で、過去にmF≦
50％のことがある

プ ロジェク ト2
初期心機 能障害 に対す る
β遮断薬治療選択基準・除外基準確認
インフォームドコンセント取得

治療グループ割付

−4−
−306−

2．DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療（プロジェクト3）

10−15歳のDMD

定期的心機能スクリーニング
UCG，ANRBNRECG，ChestXRetc

mF＞50％

BNP＜20pg／ml

プロジェクト3
心機能障害発症前からの治療適応基準・除外基準確認

インフォームドコンセント取得

治療グループ割付

−5−
−307−

β遮断薬治療プロ
ジェクトへ3．検査・治療の実際
1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）
グループ決定β遮断薬非投与群

β遮断薬‥投与群

エナラプリ
ル投与中

No

エナラプリ
ル投与中

No

エナラプリル投与
5−10mg／day

エナラプリル安定投与1か月以上
既に投与中の人は観察期間1か月以上

エナラプリル安定投与
1か月以上
登録時検査実施
データシート送付

登録時データシート

登録時検査実施
データシート送付

LVEF＜30％

観察開始日は検査終了日

ピモベンダン投与
1．25・5mg／day

β遮断薬投与開始
カルべジロール
0．625・2．5mg／day

観察開始日はβ遮断薬投与開始日

経過観察
観察期
データシートβ遮断薬増量
観察期
データシート
維持量到達
カルべジロール
5・10mg／day

心事故
データシート

観察期
データシート

検査・経過観察N o i データシ
検査 ・経過観 察継続 】
−6−
−308−

2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療）

検査 ・経過観 察継 続

一7−

−309−

3．プロジェク下3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療）

検査 ・経過観 察継続

−8−
−310−

ⅠⅠ．研究計画書

1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．＿…‥10
2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療），．…．…25
3．プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療） 40

ー9−
−311−

1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）
1．課題名
Duchenne型筋ジストロフィー患者の進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究
2．

ゴヒ＿旦

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は、dystrophinの欠損により細胞膜の脆弱性が生じる。骨格筋・心筋のdystrophicchangeは、運動機能障害だけでなく、呼吸不全や心機能障害を引き起こし、生命予後を規定する重大な要因となる。呼吸不全に対しては、呼吸管理技術の進歩により生命予後の著明な延長をもたらした。さらに、携帯型呼吸器の普及により、在宅療養も可能になるなど生活範囲も拡大し、患者のQOL向上に貢献している。
一方、心機能障害については、DMDは心移植の適応外で、長期間有効な補助循環装置も無い現状では、有効な代償手段が存在しないのが現実である。近年の国立療養所間のデータベース調査によれば、DMDの死因の第一は呼吸不全から、心不全へと変化している。DMDにおいては、心機能障害に対する内科的治療の確立が強く求められている。
現在、心不全に対して有効性が確立した薬剤として、angiotensinconverting
enzyme（ACE）阻害剤とβ遮断薬が知られている。ACE阻害剤については、本邦でも国立療養所による多施設研究で、DMDの心機能障害に対する有効性が示され、広く用いられている。一方、β遮断薬については、別表に掲げる如く様々な大規模試験において軽度から重度の心機能障害に対する有効性が広く認められている1・9）が、本邦ではいまだDMDの心機能障害に対する一般的な治療法としては普及していない。その理由としては、小児10，11）やDMD12）におけるデータが少ないこと、導入期に一時的に心機能が低下する可能性があること、そのため導入の際に入院が原則となることなどが挙げられる。
このような現実を踏まえ、DMD心機能障害におけるβ遮断薬の有効性を確認し、できるだけリスクの少ない導入法を開発することは、エビデンスに基づいた本症の心不全治療を確立する上で欠かせない作業である。
3．日的
a．DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬の心機能改善効果の確認
b．DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬の心事故減少効果の確認
C．DMD進行期心機能障害におけるβ遮断薬の安全な導入法開発
4．対象
a．選択基準ィ．基礎疾患：DMD
ロ．年齢：年齢制限無し
ハ．心機能障害
Leftventricularejectionfraction（LVEF）＜40％

一10−

−312−

二．併用薬剤①ACE 阻害剤・angiotensinIIrqcQPtOr・blopker 仏RB）・
spironolactoneをすでに投与している場合は、固定した投与量で1か月以上継続して投与している② 強心配糖体をすでに投与している場合は、固定した投与量で1か月以上継続して投与している
b．除外基準ィ．急性心不全の状態
ロ．活動性の気管支喘息合併
ハ．静注・経口カテコラミンまたは静注phosphodiesteraseⅢ（PDEⅢ）
阻害剤を投与中または過去1か月以内の投与
二．静注利尿剤を投与中または過去1か月以内の投与
ホ．β刺激剤・遮断薬を投与中または過去1か月以内の投与．
へ．経口剤でコントロール不能な重症不整脈の合併
ト．II度以上のatrioventriCular（Aのblock
チ．平均心拍数60／min未満または心拍数50／min未満の徐脈
リ．収縮期血圧80mmHg未満の低血圧
ヌ．補助循環使用中または過去1か月以内の使用
ル．外科手術の適応がある重症弁疾患の合併 ■ヲ．コントロール不能な重症糖尿病合併
ワ．重篤な脳・肝・腎・造血機能障害を有し、ACE阻害剤Tβ遮断薬の投与が不適切と判断される症例
カ．その他の理由で主治医が不適当と判断する場合
5．方法
a．インフォームドコンセント取得適応となる患者・家族に対し本研究の主旨を説明し書面による同意を得
る緩り添説明文書・同意書参照）。無作為割付について同意が得られず、患者側でβ遮断剤の服用・非服用を自己選択した場合も、本研究で行う調査についての協力を求め、同意が得られれば患者登録を行う。無作為割付、調査への協力の何れにも同意が得られない患者は検討対象から除く。
※インフォームドコンセントは、対象者が20歳以上の成人の場合は本人から、15歳以上20歳未満の患者では本人および保護者から、15歳未満の患者では保護者から得る。15歳未満の患者についても、本人の理解度に応じて可能な限り本人の同意を得る努力をする。精神発達遅滞などにより、本人に同意能力が無い場合は、保護者の同意を得る。
b．＿患者登録適応となる患者について患者登録を実施する（別添症例登録票参照）
患者登録先：
長崎大学医学部保健学科
菊池泰樹

M：095−849・7932

登録について疑問点がある場合、登録票送付後1週間以内に回答が来な

ー11−

−313−

い場合は、菊池泰樹（tigers＠net．nagasaki−u．aC．jp）または田村拓久（tttamura＠kwthp．hosp．go．jp）にメールで問い合わせする。

C．無作為割付
患者登録先では、患者登録と同時に別に定める割付方法に従って無作為割付を実施し、ACE阻害剤単独群（非投与群）とACE阻害剤・β遮断薬併
用群（投与群）に振り分ける。治療法を自己選択した患者については、登録
番号は発行するが、振り分けは行わない。バイアスの介入を避けるため、割付方法の詳細は割付責任者が研究終了まで保管し原則公開しない。
d．基礎データ送付
プロトコールに従って、登録時（観察開始前）の検査を実施し、登録時（観察開始前）データシートを事務局（菊池泰樹：如ers＠net．na卵．Saki−u．aC・jp）に送付する。心エコーによる心機能評価は、患者登録前（症例発見時）と登録時検査実施時の最低2回実施する。この場合、登録時検査の心機能が選択基準外でも登録のやり直しなどは行わない。
登 録時検査 実施 時期 、観察期 開始 日の設定
1．
A C E 阻害剤非服用例、非投与群 に割 り付 けの場合
症 伊J誤

得

鍔

患者登録
t

。

登録時検査

←1 か月以上一→慧霊芝芸彗星芋 。

→観察期 間（A C E 阻害剤 ）2．
A C E 阻害剤非服用例、投 与群に割 り付 けの場合
症例発見
A C E 阻害剤
登録 時検査 β遮 断薬 観察期開始 日は一
頂1・ 投 与開始 暮β遮断薬．
（β遮断薬）開始 日
IC 取得
維 持量到 達患者登録
→観 察期 間 （A C E 阻害剤）
←1 か月以上→
3．
A C E 阻害剤既服用例、投与群 に割 り付 けの場合
観 察期開始 日は症伊慄 見 IC 取得 登録時検査
患者登録l ← 1 か月以上 →

l≡
至
≧
室
≡
喜
Ⅰ→観察期間

登録時検査終了 日（A C E 阻害剤 ）4．
A C E 阻害剤既服用例 、投与群 に割 り付 けの場合症 例発見
登録 時検査 β遮断薬
観 察期開始 日．
はム
β遮断薬開始 日
IC 取得
べ
H：
・
l
（β遮断薬）
l 患者登録l ←1 か月以 上 →→観察期 間（A C E 阻害剤）
ご：；

e．治療・観察開始
プロトコールに従って治療を開始、定期的に観察を行い各々データシー
ト（観察期間中：観察期、心事故発生時：心事故、心臓カテーテル検査時：−12−−31．4−

心臓カテーテル検査）を記入、事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagaSaki−u．aC．iT））に送付する。

【併用禁止薬
β刺激剤、CaⅣeduol以外のβ遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬は禁止。
併用薬以外のARBやACE阻害剤は禁止。
g．併用制限薬
強心配糖体：観察期間中は投与量を変化させない。
経口抗不整脈剤：原則として観察期間中は投与量を変化させない（4週以上の経口抗不整脈剤増量、2週以上の静注抗不整脈剤使用が必要な不整脈の増悪はJL、事故として扱う）。減量・中止は構わない。
他の強心作用を有する経口薬剤（ノイキノンetc）：観察期間中は投与量を変化させない。
h．併用可能薬
Predomisolone：投与量を明記する。

利尿剤：薬剤・投与量を明記する。
抗血小板剤・抗凝固剤：薬剤・投与量を明記する。
心機能への影響が少ないと考えられる薬剤（下剤、抗不安剤、睡眠剤、抗痙攣剤etc）：薬剤・投与量を明記する。
6．投与プロトコール
a．ACE阻害剤の投与法
ACE阻害剤：新規にACE阻害剤を用いる場合、enalapril（維持量：5・10mg／day）を投与する。
※既に維持量（下記参照）のACE阻害剤・ARBが投与されている場合は、
薬剤および投与量を変更しない。
ACE阻害剤・ARB維持量の目安
Captopril：37．5・75mg／day
Lisinopril：10−20mg／day
IJOSartan：25・50mg／day
Valsartan：40・80mg／day

β遮断薬投与群は、ACE阻害剤を新規導入する場合はACE阻害剤が維持量に到達して1か月以上経った時点で登録時（観察開始前）検査を実施する。また、既にACE阻害剤が投与されている場合は、観察期間を登録前検査（症例発見時）より1か月以上おいて登録時（観察開始前）検査を実施す
る且＿

β遮断剤非投与群は、ACE阻害剤を新規導入する場合はACE阻害剤が維持量に到達して1か月以上経った時点で登録時（観察開始前）検査を実施する。また、既にACE阻害剤が投与されている場合は、観察期間を登録
前検査（症例発見時）より1か月以上おいて登録時（観察開始前）検査を実施する。登録時検査終了日を観察開始日（起点0−日）とする。￣
登録時（観察開始前）検査実施後は観察期間中ACE阻害剤投与量は変化
させない。

−13−
−315−

b．β遮断薬の投与法
β遮断薬：Carvedilol（維持量：5−10mg／day）を投与する。
ィ．経口PDEⅢ阻害剤投与
LVEF〈30％の症例では、β遮断薬投与に先立ち経口利尿剤の増量、経口PDEⅢ阻害剤pimobendan（1．25−5二0mg／day）投与を推奨する。
β遮断薬投与開始量
心機能に応じて下記の投与量でβ遮断薬を分2投与で開始する。
Carvedilol（0．625−1．25mg／day）※併用群は、β遮断薬投与開始日を観察開始日（起点0日）とする。
β遮断薬の投与は、少なくとも維持量到達までの期間は原則入院で実
施する。
ハ．増量
血圧低下や徐脈などのバイタルサイン、全身倦怠感や浮腫などに注意しながら、原則的に定率増量法（倍増）により1週毎に増量を図るが、状態によっては定量増量法を用いたり、増量間隔を延ばしても良い。
定率増量法（原則）：1．25mg→2．5mg→5mg→10mg
定量増量法（例）：1．25mg→2．5mg→（3．75mg→）5mg→（6．25mg→）
7．5mg→（8．75mg→）10mg※3か月以内に維持量に到達しない場合は脱落とするが、経過観察・検査は同様に実施する。
維持量
β遮断薬の目標投与量は下記の通り
Carvedilol：10mg／day（分2：最大20mg／day）※安静時平均心拍数80／min以下であることが望ましいが、20mg／day
を超えての投与は行わない。Holter心電図等による就寝中平均心拍数が100／minを超える症例では、呼吸状態・甲状腺機能などを検索し適切な対応を取る。血圧低下や徐脈のため10mg／day投与が困難な場合は、5mで維持する。
※β遮断薬が維持量で安定した場合は、経口PDEⅢ阻害剤は慎重に減量・中止を試みるが、これができなくても観察を引き続き行う。
ホ．増量期間中の心機能低下への対応
β遮断薬増量中に心機能低下が疑われた場合は、以下のように対応する。
（D 軽度の場合：その段階（もしくは1段階前）の投与量を維持して、経口利尿剤や経口PDEⅢ阻害剤の調節（立ちくらみ・めまいなどには利尿剤減量、浮腫・体重増加には利尿剤増量など）で1週間程度観察し更に増量を試みる。増量が困難でβ遮断薬が3か月以内に維持量に到達しない場合は脱落として扱うが、観察期間中の調査は同様に行う。

ー14−
−316−

②中等度以上の場合：一時的なβ遮断薬減量・中止、カテコラミン・
静注PDEⅢ阻害剤、静注利尿剤、静注抗不整脈剤の投与を必要に応じて実施する。β遮断薬の15日以上の中止、カテコラミン・静注
PDEⅢ阻害剤・抗不整脈剤の15日以上の投与、静注利尿剤の31日以上の投与を行った場合は心事故として扱う。
③重度の場合：著明な血圧低下や徐脈のため、β遮断薬の継続を中止しなければならない状態になれば、心事故として扱う。
へ．維持量到達後のイベントへの対応（∋ 心機能低下「ホ 増量期間中の心機能低下への対応」に準じて対応する。
② 血圧低下・徐脈
漸減投与・一時的投与量減少で対応する。Carvedilo15mg／day
でも防げない場合は心事故として扱う。
③ 不整脈
抗不整脈剤を開始・変更した場合はその都度データシートにその旨記載する
経口抗不整脈剤を31日以上投与・増量した場合、静注抗不整脈剤を15日以上投与した場合は心事故として扱う。
④ 心機能低下を伴う頻脈
呼吸器の調整や甲状腺機能補正などによっても、就寝時平均心拍数が100／min以上で、LVEFがβ遮断薬開始時より10％以上低下
した場合は心事散として扱う。
⑤ 喘息発作β遮断薬により喘息発作が誘発・増悪したと考えられる場合
は、β遮断薬を中止し脱落として扱う。この場合も、観察期間
中は引き続き検査などの評価を継続する。
⑥ 腎機能障害、電解質異常
正常範囲を逸脱した、投与開始前時点から 50％以上の血清
Creatinine・β2−microglobulin上昇、5．OmEq／L以上の血清K値の上昇を示した場合は、ACE阻害剤・ARBの減量・中止、利尿剤投与などで対処する。ACE阻害剤・ARBの15日以上の中止、静注・
経口利尿剤の31日以上の投与・増量を行った場合は脱落として扱う。
⑦ 経口摂取困難
感染症、消化器疾患などで一時的に経口・経腸摂取困難な場
合は、減量・中止もやむを得ないが、中止期間が15日以上になった場合は脱落として扱う。その場合も、経過観察・検査は継続する。摂食機能低下に対しては、経管投与などで可能な限り
投与する

−15−
−317−

⑧ 運動機能低下
運動機能低下による、装具の処方・変更（電動車椅子、リクラ
イニング車etc）は制限しないが、心負担の変化について把握するためデータシートにその旨記載する。
⑨ 呼吸機能低下
呼吸機能の悪化による、呼吸器装着、気管切開、酸素投与などは制限しないが、変更した場合はその都度データシートにその旨記載する。
⑩ 患者の転居・移動患者が転居で同じ病院で経過観察できなくなった場合は、可能な限り班員施設に紹介して、継続して治療・観察を行う。それ も 困難な場合 は、事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．iT））に連絡の上調査を中止する。
⑪ 患者・家族の申し出による治療変更・中止
患者側から、治療の変更・中止の意思表示があった場合は、意思を尊重する。この場合も、可能な限り観察は継続してデー
タシートを事務局（菊池泰樹：t蝮ers＠net．nagasaki−u．aC．jp）に送付する。患者側が観察も拒否した場合は事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagaSaki−u．aC．jT））に連絡の上調査を中止する。
ト．心事故および重篤な（生命に危険のある）有害事象発生時の対応① 心事故発生時
速やかに心事故データシートにこれを記載して事務局（菊池泰樹
最適と思われる治療法を優先して実施するが、経過観察期間中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続
し、観察期データシートに記載する。
② 心事故以外の重篤な（生命に危険のある）有害事象発生時
速やかに観察期データシートに記載して事務局（菊池泰樹‥

ti如jp）に送付する。有害事象に対しては最適と思われる治療法を優先して実施するが、経過観察期間
中はプロ￣トコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続する。

7．観察期間観察開始後24ケ月
8．評価
Primaryendpoint：心事故Secondaryendpoint：INEF、BNP

一16−

−318−

a．心事故（Cardiacevent）
ィ．心不全の悪化① β遮断薬投与の15日以上の中止② 静注力テコラミン、静注PDEⅢ阻害剤の15日以上の投与③ 静注利尿剤の31日以上の投与
ロ．心血管系合併症（不整脈、著明な血圧低下など）
静注抗不整脈剤の15日以上の投与、経口抗不整脈剤の31日以上の増量など
ハ．心不全による入院、心不全死または不整脈死
b．心収縮性の評価（登録時、3か月、6か月、以後6か月毎、心事故時に実施）
心エコ一法（Pombo法）で左重駆出率を算出する。
二三二二ヒ室長はÅlllel・iぐ；lnHL、；lrt．トド川、iillioll（ÅHA）が昆虫二1二三！』出三準拠して、原則長軸像からMmode法で計測するが、変形などのため困難な場合は同一患者で統一した方法で計測する）
mFが10％以上増加→改善
mFが5％以上10％未満増加 →やや改善
mFが5％未満の増減→不変
mFが5％以上10％未満減少 →やや悪化
mFが10％以上減少→悪化
C．その他の評価項目
ィ．必須項目 （①−⑥は登録時、1か月、2か月、3か月、以後3か月毎、心事故時に実施）① 副作用、有害事象（生命に危険のある重篤な事象を含む）②診察所見（自覚症状、運動・呼吸機能奪）③ 身体所見（血圧、心雑音、浮腫etc）④ 胸部レントゲン（心胸郭比，etC）⑤ 心電図（心拍数、調律）⑥ 血液検査（検血、Na，K，Cl，UA，BUN，Crnn，T．Bil，AST，ALT，Y−GTP，CK，FBS，T．Chol，TG，NE，BNP，β2−microglobulin）⑦ 心エコー（登録時、3か月、6か月、以後6か月ごと、心事故時に実施：拡張期・収縮期径，左室壁厚，E，A，E／A，減速時間，弁閉
鎖不全）※心エコーは、患者登録前（症例発見時）と登録時検査実施時の少なくとも2回実施する。投与群では1か月も実施することが望ましい。病状に合わせて適宜追加⑧ ホルター心電図（登録時、3か月、6か月、以後6か月ごと、心事故時に実施：心拍数、不整脈性状）※投与群では1か月、9か月も夷施することが望ましい。病状に合わせて適宜追加

−17−
−319−

⑨ spirogram（登録時、6か月、以後6か月ごと、心事故時に実施：
FVC，％FVC）

ロ．努力項目① 心エコー（Teiindex）② 血液検査（ANP、レ土ン、アルドステロン、アンギオテンシンⅠⅠ、
エンドセリン1、インターロイキンー6、可溶性TNF受容体−1、トロポニンⅠ、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白）※血清・血祭（EDTAT2Na）を保存しておくことが望ましい。
③ 動脈血ガス④ MIBG心筋シンチ（登録時、6か月、12か月、24か月、心事故時：
心縦隔比（early／delay），WaShout rate）⑤ RIによる心室駆出率（登録時、6か月、12か月、24か月、心事故時：LVEF）※Gate法またはPool法、同一患者は同一方法で計測⑥ 心臓カテーテル検査
ハ．その他① 呼吸管理・栄養管理・装具などに変更が生じた場合は時期、変更
内容を記録する② 感染症など心不全以外の要因による入院も記録する

9．調査からの脱落基準
a．著明な腎機能障害、電解質異常の出現
b．喘息発作の出現・増悪
C．患者・家族から脱落の意思表示があった場合
d．3ケ月内にβ遮断薬が維持量に到達しない場合
e．15日以上のACE阻害剤、β遮断薬投与中止※脱落後にいかなる治療を行うにしても、観察期間中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続する。ただし、患者・家族がfollowupを拒否した場合はその限りでない。脱落例が生じた場合は、遅滞なく事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．ip）に連絡する。
10．データ収集
投与前、投与後のデータは定期的にデータシート（Ⅵsit type）に記入し、その都度事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．ip）に送付する。データシー
トは、時期に応じて下記の種類を使用する。
＃1登録時：登録時（観察開始前）データシート＃2 観察期間1：観察期データシート＃3 心事故発生時：心事故データシート＃4 心臓カテーテル検査施行時：心臓カテーテル検査データシート
これらのデータシートは、研究班ホームページにファイルメーカーProⅥr

ー18−
−320−

5．0形式の最新の書式ファイルを置く。Visit毎にデータシートに入力し、E一mailまたは郵送でファイルを事務局（菊池泰樹：tigerS＠net．nagasaki−u．aC．jT））に送付する。
11．イベント監視委員会・中間解析
イベント監視委員会を設置する。イベント監視委員会は最終解析を実施するまでの間に重篤な有害事象などのイベント発生例について評価・解析を行い、その結果に基づいて試験の継続中止について主任研究者に勧告を行う。規約違反例、中止例、脱落例などの問題症例の取り扱いについても解析前に協議決定する。
解析担当者は、定期的に収集されたデータについて解析を行う。バイアスの介入を避けるため、研究期間中は基本的に解析結果を公表しないが、中間解析
で野間の治療成績に差が見られた場合は、イベント監視委員会で協議の上、試験の継続中止、解析結果の公表について主任研究者に勧告を行う。
12．期待される成果
DMD進行期心機能障害において、より安全なβ遮断薬導入法を開発し、エビデンスに基づいた標準的治療法を確立する。これにより、心機能障害悪化の予防・改善が得られれば、生命予後の改善・生活範囲拡大などの利益が生じ、患者にとって福音となる。
13．倫理委員会
各施設の倫理委員会で承認を得る傍り添倫理委員会申請書案参照）。施設で倫理委員会を開催することが困難な場合、院長が国立精神・神経センター武蔵病院の倫理委員会に審査を委託する。倫理委員会で承認が得られた施設は、その旨事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．iT））に連絡する。
14．研究組織
本研究は、「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」班伊l井班）での多施設共同研究として施行する。本研究は以下の研究組織により計画し
実施する。
主任研究者
国立療養所川棚病院内科
田村拓久
国立療養所刀根山病院神経内科
松村 剛′コントローラー・解析担当者
長崎大学医学部保健学科
菊池泰樹
高知大学理学部
野間口謙太郎西南学院大学文学部
安楽和夫
イベント監視委員
国立循環器病センター心臓内科
安村良男
自治医科大学内科学講座循環器内科学部門
池田宇一
長崎大学医学部保健学科
菊池泰樹

−19−
−321−

野間口謙太郎安楽和夫

高知大学理学部
西南学院大学文学部
事務局
長崎大学医学部保健学科

菊池泰樹

15．その他
研究期間中に、予測されていない事態が発生し対処方法が分からない場合は、次の順に連絡（原則的にE・mailを使用）を取り、対処法を相談する。頻度の高い質問と回答については、班会議のホ⊥ムページにmQの形で掲載する。
ィ．国立療養所川棚病院内科田村拓久

TEL：0956−82・3121，m：0956・83−3710
E−mail：tttamura＠kwthD．hosl）．gO．jl）

ロ．国立療養所刀根山病院神経内科松村 剛

TEL：06−6853−2001，m：06−6853・3127
E一mai1：matumura＠tonevama．hosT）．gO．iT）

研究期間中に両群で明らかな治療効果の差を認めた場合は、無作為割付を中止。全員を有効性の高い治療法へ切り替える。その他の理由により、研究期間
中に計画書の変更を余儀なくされる場合、研究全体を中止せざるを得ない理由が生じた場合、主任研究者は速やかにその旨を理由と共に班員全員に伝える。

−20−
−322−

表．β遮断薬の心不全に対するこれまでの主な多施設研究の成績
試験名

疾患

MDCl）

一次endpoint

結果

DCM II〜ⅢMetprolol
n：383 EF＜0．4

死亡・心移植有効死亡

有効（1994）

CHF Ⅲ〜ⅣBisoprolol
n：641 EF＜0．4

MOCHA4）

CHF II〜Ⅳ

運動耐容能・死亡率
EF・QOL・NYHA
運動耐容能・心入院
EF・QOL・NYHA
死亡

有効

死亡

有効

（1993）CIBIS2）

心機能試験薬Carvedilol

PRECISE5）

n：345 EF≦0．35
CHF II Carvedilol（1996）

n：276

CIBIS・Ⅱ6）

CHF Ⅲ〜ⅣBisoprolol
n：2647EF＜0．35（1996）（1999）MERIT・HF7）

EF≦0．35（1999）CHF II〜ⅣMetprolol
n：3991EF＜0．4

MUCHA8）CHF II〜III Carvedilol

n：173 EF≦0．4
COPERNICUS9）cHF Ⅲ〜ⅣCarvedilol（2001）
n：2289EF≦0．25（2000）

ー21−
−323−

有効
有効

症状・mF・心事故 有効
死亡∴NYHA
死亡

有効

参考文献
1）．WaagsteinF，BristowMR，etal．：Beneficialeffbctsofmetoprololin
idiopathicdilatedcardiomyopathy・MetoprololinDilatedCardiomyopathy（MDC）TrialStudyGroup．Lancet342：1441−1446，1993
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−324−

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EchocardiographyCommitteeonStandards，SubcommitteeonQuantitationofTwo−DimensionalEchocardiograms．JAmSocEchocardiogr2：358・67，
1989

ー23−
−325−

DMD進行期心機能障害β遮断薬治療検査予定表
検査不要

ID：

Name：

観察開始日：200 年
必須項目

登録 時

1 ケ月

自覚 症状
身 体所 見運動機 能
呼吸機 能V ita l sign
C h e st X p
EC G
血液 検査
BN P 他UCG
H olte r E C G
S p iro gra m

2 ケ月

3 ケ月

月

日

6 ケ月

9 ケ月

：
≡
＝
＿
＝
≡
＝
≧
；
−
㌻
誠■
■
￣
㌧
こ
許
￣
＝
≡
＝
≡
￣
；
−
一
丈
＝
11・
：
：
∵
・
￣
ミ
巧
■
⇒
㌔
■
・
・
・
・
く
・
￣
エ
￣
三二
こ
≡
き
ぎ
き
≧
＿
衷
−

蓋
患＿
ヌ
：
、三
・
i・
≡
璧
∴
ト
■
メ
豆
・
〜
混
＿
・
．
：
・
■
・

U C G （T b i in d e x ）

≡
≡
⊇
≡
≡
蔓
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−24−
−326−

2 4 ケ月12 ケ 月心事故

2．■プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療）
1．課題名
Duchenne型筋ジストロフィー患者の初期心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究
2．

ヨヒ且
日月式

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は、dystrophinの欠損により細胞膜の脆弱性が生じる。骨格筋・心筋のdystrophicchangeは、運動機能障害だけでなく、呼吸不全や心機能障害を引き起こし、生命予後を規定する重大な要因となる。呼吸不全に対しては、呼吸管理技術の進歩により生命予後の著明な延長をもたらした。さらに、携帯型呼吸器の普及により、在宅療養も可能になるなど生活範囲も拡大し、患者のQOL向上に貢献している。
一方、心機能障害については、DMDは心移植の適応外で、長期間有効な補助循環装置も無い現状では、有効な代償手段が存在しないのが現実である。近年の国立療養所問のデータベース調査によれば、DMDの死因の第一は呼吸不全から、心不全へと変化している。DMDにおいては、心機能障害に対する内科的治療の確立が強く求められている。
現在、心不全に対して有効性が確立した薬剤として、angiotensinconverting
enzyme（ACE）阻害剤とβ遮断薬が知られている。ACE阻害剤については、本邦でも国立療養所による多施設研究で、DMDの心機能障害に対する有効性が示され、広く用いられている。一方、β遮断薬については、別表に掲げる如く様々な大規模試験1・9）において軽度から重度の心機能障害に対する有効性が広く認められているが、本邦ではいまだDMDの心機能障害に対する一般的な治療法としては普及していない。その理由としては、小児10・11）やDMD12）におけるデータが少ないこと、導入期に一時的に心機能が低下する可能性があること、そのため導入の際に入院が原則となることなどが挙げられる。
このような現実を踏まえ、DMD心機能障害におけるβ遮断薬の有効性を確認し、できるだけリスクの少ない導入法を開発することは、エビデンスに基づいた本症の心不全治療を確立する上で欠かせない作業である。
3．日的
a．DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬の心機能改善効果・増悪予防効果の確認
b．DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬の心事散減少効果の確認
C．DMD初期心機能障害におけるβ遮断薬の安全な導入法開発
4．対象
a．選択基準ィ．基礎疾患：DMD
ロ．年齢：年齢制限無し
ハ．心機能障害
LgftV占ntricul左rejectionfraction（INEF）40％以上50％以下、

ー25−
−327−

登録時のmFが40％以上50％以下、または既にACE阻害剤などの投与を受けている人ではmFが一度でも50％以下になったことがあり、登録時40％以上保たれている。
二．併用薬剤①ACE 阻害剤・angiotensinII receptor blocker（ARB）・
spironolactoneをすでに投与している場合は、固定した投与量で1か月以上継続して投与している② 強心配糖体をすでに投与している場合は、固定した投与量で1か月以上継続して投与している
b．除外基準ィ．急性心不全の状態
ロ．活動性の気管支喘息合併
ハ．静注・経口カテコラミンまたは静注phosphodiesteraseⅢ（PDEⅢ）
阻害剤を投与中または過去1か月以内の投与
二．静注利尿剤を投与中または過去1か月以内の投与
ホ．β刺激剤・遮断薬を投与中または過去1か月以内の投与
へ．経口剤でコントロール不能な重症不整脈の合併
ト．II度以上のatrioventriCular（Aのblock
チ．平均心拍数60／min未満または心拍数50／min未満の徐脈
リ．収縮期血圧80mmHg未満の低血圧
ヌ．補助循環使用中または過去1か月以内の使用
ル．外科手術の適応がある重症弁疾患の合併
ヲ．コントロール不能な重症糖尿病合併
リ．重篤な脳・肝・腎・造血機能障害を有し、ACE阻害剤・β遮断薬の投与が不適切と判断される症例
カ．その他の理由で主治医が不適当と判断する場合
5．方法
a．インフォームドコンセント取得適応となる患者・家族に対し本研究の主旨を説明し書面による同意を得る（別添説明文書・同意書参照）。無作為割付について同意が得られず、患者側でβ遮断剤の服用・非服用を自己選択した場合も、本研究で行う調査についての協力を求め、同意が得られれば患者登録を行う。無作為割付、調査への協力の何れにも同意が得られない患者は検討対象から除く。
※インフォームドコンセントは、対象者が20歳以上の成人の場合は本人から、15歳以上20歳未満の患者では本人および保護者から、15歳未満の患者では保護者から得る。15歳未満の患者についても、本人の理晩熟こ応
じて可能な限り本人の同意を得る努力をする。精神発達遅滞などにより、本人に同意能力が無い場合は、保護者の同意を得る。

b．患者登録適応となる患者について患者登録を実施する（別添症例登録票参照）
患者要録先：

ー26丁一

一328−

長崎大学医学部保健学科

M：095−849・7932

菊池泰樹

登録について疑問点がある場合、登録票送付後1週間以内に回答が来ない場合は、菊池泰樹（tigers＠net．nagasaki−u．aC．jD）または田村拓久（tttamura＠kwthp．hosD．gO．jp）にメールで問い合わせする。

C．無作為割付
患者登録先では、患者登録と同時に別に定める割付方法に従って無作為割付を実施し、ACE阻害剤単独群（非投与群）とACE阻害剤・β遮断薬併
用群（投与群）に振り分ける。治療法を自己選択した患者については、登録
番号は発行するが、振り分けは行わない。バイアスの介入を避けるため、割付方法の詳細は割付責任者が研究終了まで保管し原則公開しない。
d．基礎データ送付
プロトコールに従って、登録時（観察開始前）の検査を実施し、登録時（観察開始前）データシートを事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．jT））に送付する。一心エコーによる心機能評価は、患者登録前（症例発見時）と登録時検査実施時の最低2回実施する。この場合、登録時検査の心機能が選択基準外でも登録のやり直しなどは行わない。
登録 時検査 実施 時期 、観 察期 開始 日の設 定
1．
A C E 阻害剤非服用例、非投与群 に割 り付 けの場合症 伊J発見IC 取得

A C E 阻害剤
維持畳字樋

患者t登録

登録 時検査田←1 か月以上一
→

観
登録
察期
時検査終了
開始 日は 日→観 察期 間（A C E 阻害剤 ）2．
A C E 阻害剤 非服用例 、投与群 に割 り付 けの場 合症 伊発見
A C E 阻害剤
登録 時検査 ．
β遮 断薬 観察期 開始 日はIC 取得
維持 量到 達投 与開始
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（β遮 断薬）
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→観 察期 間 （A C E 阻害剤）
← 1 か月以上一→3．
A C E 阻害剤既服用例 、投 与群 に割 り付 けの場合症 例発 見 IC 取得 登録 時検査
観 察期 開始 日は
患者登録l ←1 か月以上 →冒
園 →観察期 間

登録 時検査終了 日（
A C E 阻害剤）

4．
A C E 阻害剤既服用例 、投 与群 に割 り付 けの場合症伊J発 見
登録 時検査 β遮 断薬
観察期開始 日はム
β遮断薬開始 日
IC 取得
l
（
β遮断薬）
l患者登録
融 →観察期間t ← 1 か月以上 →（A C E 阻害剤）

−27−
−329−

e．治療・観察開始
プロトコールに従って治療を開始、定期的に観察を行い各々データシー
ト（観察期間中：観察期、心事故発生時：心事故、心臓カテーテル検査時：
心臓カテーテル検査）を記入、事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．jl））に送付する。
エ 併用禁止薬
β刺激剤、CarVedilol以外のβ遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬は禁止。
併用薬以外のARBやACE阻害剤は禁止。
g．併用制限薬
強心配糖体：観察期間中は投与量を変化させない。
経口抗不整脈剤：原則として観察期間中は投与量を変化させない（4週以上の経口抗不整脈剤増量、2週以上の静注抗不整脈剤使用が必要な不整脈の増悪は心事故として扱う）。減量・中止は構わない。
他の強心作用を有する経口薬剤（ノイキノンetc）：観察期間中は投与量を変化させない。
h．併用可能薬
Predomisolone：投与量を明記する。

利尿剤：薬剤・投与量を明記する。
抗血小板剤・抗凝固剤：薬剤・投与量を明記する。
心機能への影響が少ないと考えられる薬剤（下剤、抗不安剤、睡眠剤、抗痘攣剤etc）：薬剤・投与量を明記する。
6．投与プロトコール
a．ACE阻害剤の投与法
ACE阻害剤：新規にACE阻害薬を用いる場合、enalapril（維持量：5−10mg／day）を投与する。
※既に維持量（下記参照）のACE阻害剤・ARBが投与されている場合は、
薬剤および投与量を変更しない。
ACE阻害剤・ARB維持量の目安
Captopril：37．5・75mg／day
LiSinopril：10−20mg／day
Lesartan：25−50mg／day
V山sartan：40・80mg／day

β遮断薬投与群は、ACE阻害剤を新規導入する場合はACE阻害剤が維持量に到達して1か月以上経った時点で登録時（観察開始前）検査を実施する。また、既にACE阻害剤が投与されている場合は、観察期間を登録前検査（症例発見時）より1か月以上おいて登録時（観察開始前）検査を実施す
る⊥＿

β遮断剤非投与群は、ACE阻害剤を新規導入する場合はACE阻害剤が維持量に到達して1か月以上経った時点で登録時（観察開始前）検査を実施する。また、既にACE阻害剤が投与されている場合は、観察期間を登録
前検査（症例発見時）より1か月以上おいて登録時（観察開始前）検査を実施

−28一

一330−

する。登録時検査終了日を観察開始日（起点0日）とする。
登録時（観察開始前）検査実施後は観察期間中ACE阻害剤投与量は変化させない。

b．β遮断薬の投与法
β遮断薬：Carvedilol（維持量：5・10mg／day）を投与する。
ィ．β遮断薬投与開始量
心機能に応じて下記の投与量でβ遮断薬を分2投与で開始する〒㍉
Carvedilol（1．25mg／day）※併用群は、β遮断薬投与開始日を観察開始日（起点0日）とする。
ロ．増量
血圧低下や徐脈などのバイタルサイン、全身倦怠感や浮腫などに注意しながら、原則的に定率増量法（倍増）により増量を図る。増量の間隔は、問題がなければ入院の場合1週程度、外来の場合は1週・1か月程
度をめどに実施する。
例‥入院の場合1・25mg㌻：2・5mg二5mgてて10mg
外来の場合1．25mg→2．5mg→5mg→10mg※3か月以内に維持量に到達しない場合は脱落とするが、経過観察・検査は同様に実施する。
ハ．維持量
β遮断薬の目標投与量は下記の通り
Carvedilol：10mg／day（分2：最大20mg／day）※安静時平均心拍数80／min以下であることが望ましいが、20mg／day
を超えての投与は行わない。Holter心電図等による就寝中平均心拍数が100／minを超える症例では、呼吸状態・甲状腺機能などを検索し適切な対応を取る。血圧低下や徐脈のため10mg／day投与が困難な場合
は、5mg／dayで維持する。
増量期間中の心機能低下への対応
β遮断薬増量中に心機能低下が疑われた場合は、以下のように対応する。
（∋ 軽度の場合：その段階（もしくは1段階前）の投与量を維持して、経口利尿剤や経口PDEⅢ阻害剤の調節（立ちくらみ・めまいなどには利尿剤減量、浮腫・体重増加には利尿剤増量など）で1週間程度観察し更に増量を試みる。増量が困難でβ遮断薬が3か月以内に維持量に到達しない場合は脱落として扱うが、観察期間中の調査は同様に行う。
② 中等度以上の場合：一時的なβ遮断薬減量・中止、カテコラミン・
静注PDEⅢ阻害剤、静注利尿剤、静注抗不整脈剤の投与を必要に応じて実施する。β遮断薬の15日以上の中止、カテコラミン・静
注PDEⅢ阻害剤・抗不整脈剤の15日以上の投与、静注利尿剤の31

−29−
−331−

目以上の投与を行った場合は心事故として扱う。
③ 重度の場合：著明な血圧低下や徐脈のため、β遮断薬の継続を中止しなければならない状態になれば、心事故として扱う。
ホ．維持量到達後のイベントへの対応（D 心機能低下「ニ 増量期間中の心機能低下への対応」に準じて対応する。
② 血圧低下・徐脈漸増投与・一時的投与量減少で対応する。Carvedilo15mg／day
でも防げない場合は心事故として扱う。
③ 不整脈
抗不整脈剤の投与を開始・変更した場合はその都度データシートにその旨記載する
経口抗不整脈剤を31日以上投与・増量した場合、静注抗不整脈剤を15日以上投与した場合は心事故として扱う。
④ 心機能低下を伴う頻脈
呼吸器の調整や甲状腺機能補正などによっても、就寝時平均心拍数が100／min以上で、LVEFがβ遮断薬開始時より10％以上低下
した場合は心事故として扱う。
⑤ 喘息発作β遮断薬により嘱息発作が誘発・増悪したと考えられる場合
は、β遮断薬を中止し脱落として扱う。この場合も、観察期間
中は引き続き検査などの評価を継続する。
⑥ 腎機能障害、電解質異常
正常範囲を逸脱した、投与開始前時点から 50％以上の血清
Creatinine・β2−microglobulin上昇、5．OmEq／L以上の血清K値の上昇を示した場合は、ACE阻害剤・ARBの減量・中止、利尿剤投与などで対処する。ACE阻害剤・ARBの15日以上の中止、静注・
経口利尿剤の31日以上の投与・増量を行った場合は脱落として扱う。
⑦ 経口摂取困難
感染症、消化器疾患などで一時的に経口・経腸摂取困難な場
合は、減量・中止もやむを得ないが、中止期間が15日以上になった場合は脱落として扱う。その場合も、経過観察・検査は継続する。摂食機能低下に対しては、経管投与などで可能な限り投与する⑧ 運動機能低下
運動機能低下による、装具の処方・変更（電動車椅子、リクラ
イニング車etc）は制限しないが、心負担の変化について把握するためデータシートにその旨記載する。

ー30−
−332−

⑨ 呼吸機能低下
呼吸機能の悪化による、呼吸器装着、気管切開、酸素投与などは制限しないが、変更した場合はその都度データシートにその旨記載する。
⑩ 患者の転居・移動患者が転居で同じ病院で経過観察できなくなった場合は、可能な限り班員施設に紹介して、継続して治療・観察を行う。それ も 困 難 な場合 は、事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．jl））に連絡の上調査を中止する。
⑪ 患者・家族の申し出による治療変更・中止
患者側から、治療の変更・中止の意思表示があった場合は、意思を尊重する。この場合も、可能な限り観察は継続してデータシートを事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．iT））に送付する。患者側が観察も拒否した場合は事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．il））に連絡の上調査を中止する。
へ．心事故および重篤な（生命に危険のある）有害事象発生時の対応① 心事故発生時
速やかに心事故データシートにこれを記載して事務局（菊池泰樹：蜘）に送付する。心事故後は最適と思われる治療法を優先して実施するが、経過観察期間中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続
し、観察期データシートに記載する。
② 心事故以外の重篤な（生命に危険のある）有害事象発生時
速やかに観察期データシートに記載して事務局（菊池泰樹：tigersは最適と思われる治療法を優先して実施するが、1経過観察期間
中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続する。

7．観察期間・観察開始後60ケ月
8．評価
Primaryendpoint：心事故Secondaryendpoint：INEF、BNP
a．心事故（Cardiacevent）
ィ．心不全の悪化① β遮断薬投与の15日以上の中止② 静注力テコラミン、静注PDEⅢ阻害剤の15日以上の投与

ー31二一

一333−

③ 維持期における経口PDEⅢ阻害剤の31日以上の投与▲④ 静注利尿剤の31日以上の投与
ロ．心血管系合併症（不整脈、著明な血圧低下など）
静注抗不整脈剤の15日以上の投与、経口抗不整脈剤の31日以上の増量など
ハ．心不全による入院、心不全死または不整脈死
b．心収縮性の評価（登録時、3か月、6か月、以後6か月毎、心事故時に実施）
心エコ一法（Pombo法）で左室駆出率を算出する。
※心室径はAmericanHeartAssociation（AHA）が推奨する方法13）に準拠して、原則長軸像からMmode法で計測するが、変形などのため困難な場合は同一患者で統一した方法で計測する）
mFが10％以上増加
→改善
→やや改善
mFが5％以上10％未満増加
mFが5％未満の増減→不変
mFが5％以上10％未満減少 →やや悪化
mFが10％以上減少→悪化
C．その他の評価項目

ィ．必須項目（（彰一⑥は登録時、導入後3か月毎、心事故時に実施）① 副作用、有害事象（生命に危険のある重篤な事象を含む）②二診察所見（自覚症状、運動・呼吸機能等）③ 身体所見（血圧、心雑音、浮腫，etC）④ 胸部レントゲン（胸郭比，etC）⑤ 心電図（心拍数、調律）⑥ 血液検査（検血、Na，K，Cl，UA，BUN，Crnn，T．Bil，AST，ALT，rGTP，
CK，FBS，T．Chol，TG，NE，BNP，β2−microglobulin）⑦ 心エコー（登録時、3か月、6か月、以後6か月毎、心事故時に実
施：拡張期・収縮期径，左室壁厚，E，A，E／A，減速時間，弁閉鎖不全）※心エコーは、患者登録前（症例発見時）と登録時検査実施時の少な

くとも2回実施する。
⑧ ホルター心電図（登録時、3か月、6か月、以後6か月毎、心事故時に実施：心拍数、不整脈性状）⑨ spirogram（登録時、6か月、以後6か月毎、心事故時に実施：
FVC，％FVC）

ロ．努力項目（D 心エコー（Teiindex）② 血液検査（ANP、レニン、アルドステロン、アンギオテンシンⅠⅠ、
エンドセリン1、インターロイキンー6、可溶性TNF受容体−1、トロポニンⅠ、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白）※血清・血祭（EDTA−2Na）を保存しておくことが望ましい。

ー32−
−334−

（∋ 動脈血ガス④ MIBG心筋シンチ（登録時、12か月、以後12か月毎、心事故時：心縦隔比（eafly／delay），WaShout rate）⑤ RIによる心室駆出率（登録時、12か月、以後12か月・毎、心事故時：LVEF）※Gate法またはPool法、同一患者は同一方法で計測⑥ 心臓カテーテル検査
ハ．その他① 呼吸管理・栄養管理・装具などに変更が生じた場合は時期、変更
内容を記録する② 感染症など心不全以外の要因による入院も記録する

9．調査からの脱落基準
a．著明な腎機能障害、電解質異常の出現
b．喘息発作の出現・増悪
C．患者・家族から脱落の意思表示があった場合
d．3ケ月内にβ遮断薬が維持量に到達しない場合
e．15日以上のACE阻害剤、β遮断薬投与中止※脱落後にいかなる治療を行うにしても、観察期間中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続する。ただし、患者・家族がfollowupを拒否した場合はその限りでない。脱落例が生じた場合は、遅滞なく事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．ip）に連絡する。
10．データ収集
投与前、投与後のデータは定期的にデータシート（Ⅵsit type）に記入し、その都度事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagaSaki−u．aC．jT））に送付する。データシー
トは、時期に応じて下記の種類を使用する。
＃1登録時：登録時（観察開始前）データシート＃2 観察期間：観察期データシート＃3 心事故発生時：心事故データシート＃4 心臓カテーテル検査施行時：心臓カテーテル検査データシー．ト
これらのデータシートは、研究班ホームページにファイルメーカーProⅥ∋r
5．0形式の最新の書式ファイルを置く。Visit毎にデータシートに入力し、E−mailまたは郵送でファイルを事務局（菊池泰樹：tigers＠netlnagaSaki−u．aC．il））に送付する。
11．イベント監視委員会・中間解析
イベント監視委員会を設置する。イベント監視委員会は最終解析を実施するまでの間に重篤な有害事象などのイベント発生例について評価・解析を行い、その結果に基づいて試験の継続中止について主任研究者に勧告を行う。規約違反例、中止例、脱落例などの問題症例の取り扱いについても解析前に協議決定
−33−
−335−

する。
解析担当者は、定期的に収集されたデータについて解析を行う。バイアスの介入を避けるため、研究期間中は基本的に解析結果を公表しないが、中間解析
で群間の治療成績に差が見られた場合は、イベント監視委員会で協議の上、試験の継続中止、解析結果の公表について主任研究者に勧告を行う。
12．期待される成果
DMD初期心機能障害において、安全性を確認しつつ外来投与法など負担の少ないβ遮断薬導入法を開発し、エビデンスに基づいた標準的治療法を確立する。
これにより、心機能障害悪化の予防・改善が得られれば、生命予後の改善・生活範囲拡大などの利益が生じ、患者にとって福音となる。
13．倫理委員会
各施設の倫理委員会で承認を得る（別添倫理委員会申請書案参照）。施設で倫理委員会を開催することが困難な場合、院長が国立精神・神経センター武蔵病院の倫理委員会に審査を委託する。倫理委員会で承認が得られた施設は、その旨事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．iT））に連絡する。

14．研究組織
本研究は、「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」班（川井班）での多施設共同研究として施行する。本研究は以下の研究組織により計画し
実施する。
主任研究者
国立療養所川棚病院内科
国立療養所刀根山病院神経内科
コントローラー・解析担当者
長崎大学医学部保健学科
高知大学理学部
西南学院大学文学部
イベント監視委員
国立循環器病センター心臓内科
自治医科大学内科学講座循環器内科学部門
長崎大学医学部保健学科
高知大学理学部
西南学院大学文学部
事務局
長崎大学医学部保健学科

田村拓久
松村 剛
菊池泰樹
野間口謙太郎
安楽和夫
安村良男
池田宇一

菊池泰樹
野間口謙太郎
安楽和夫
菊池泰樹

15．その他
研究期間中に、予測されていない事態が発生し対処方法が分からない場合は、次の順に連絡を取り（原則的にE−mailLを使用）、対処法を相談する。頻度の高い質問と回答については、班会議のホームペ」ジにEAQの形で掲載する。
−34−
−336−

ィ．国立療養所川棚病院内科田村拓久

TEL：0956・82−3121，m：0956・83・3710
E−mail：tttamura＠kwthT）．hos13．gO．jT）

ロ．国立療養所刀根山病院神経内科松村 剛

TEL：06−6853・2001，m：06−6853−3127
E−mai1：matumura＠tonevama．hosp．gO．jp

研究期間中に両群で明らかな治療効果の差を認めた場合は、無作為割付を中止。全員を有効性の高い治療法へ切り替える。その他の理由により、研究期間
中に計画書の変更を余儀なくされる場合、研究全体を中止亘ざるを得ない理由が生じた場合、主任研究者は速やかにその旨を理由と共に班員全員に伝える。

−35−
−337−

表．β遮断薬の心不全に対するこれまでの主な多施設研究の成績
試験名

疾患

MDCl）

DCM Ⅱ〜ⅢMetprolol
n：383 EF＜0．4（1993）CIBIS2）（1994）MOCHA4）（1996）PRECISE5）（1996）CIBIS一Ⅱ6）（1999）

心機能試験薬CHF Ⅲ〜ⅣBisoprolol
n：641 EF＜0．4
CHF II〜ⅣCarvedilol
n：345 EF≦0．35
CHF II Carvedilol
n：276 EF≦0．35
CHF Ⅲ〜ⅣBisoprolol
n：2647EF＜0．35

MERIT−HF7）CHF II〜ⅣMetprolol（1999）
MUCHA8）

n：3991EF＜0．4
CHF II〜Ⅲ Carvedilol（2000）
n：173 EF≦0．4
COPERNICUS9）CHF Ⅲ〜ⅣCarvedilol（2001）

n：2289EF≦0．25

−36−
−338−

一次endpoint

結果

死亡・心移植有効死亡

有効

運動耐容能・死亡率
EF・QOL・NYHA
運動耐容能・心入院
EF・QOL・NYHA
死亡

有効

死亡

有効

症状・mF・心事故死亡・NYHA
死亡

有効

有効
有効

有効

参考文献
1）．waagsteinF，BristowMR，etal．：Beneficiale脆ctsofmetoprololin
idiopathicdilatedcardiomyopathy．MetoprololinDilatedCardiomyopathy（MDC）TrialStudyGroup．Lancet342：1441−1446，1993
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7）．E鮎ctofmetoproloICRⅨLinchronicheartfailure：MetoproloICRⅨL
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9）．EichhornEJandBristowMR：TheCarvediloIProspectiveRandomized
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10）．LukeA，BrunsMD，etal．：Carvedilolastherapyinpediatricheart
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Cardiomyopathywithcongestivehearthilureinchildren：A
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12）．IshikawaY，BachJR，etal．：CardioprotectionforDuchenne−smuscular
dystrophy．AmHeartJ137：895−902，1999
−37−
−339−

13）・SchillerNB，ShahPM，etal・：RecommendationsforqYantitationofthe
leftventriclebytwo−dimensionalechocardiography．AmerlCanSocietyof
EchocardiographyCommitteeonStandards，SubcommitteeonQuantitationofTwo・DimensionalEchocardiogram■S．JAmSocEchocardiogr2：358−67，

1989

一38−

−340−

DMD初期心機能障害β遮断薬治療検査予定表
Name：

検査不要

ID：

観察開始日：200 年
必須 項 目自覚 症状
身 体所 見運 動機 能呼 吸機 能V ita l sign
C h e st X p
ECG
血 液検 査BNP 他
U CG
H olter E C G
S p iro gra m

登録 時

3 か月

6 か月

9 か月

月

日

12 か月

18 か月

24 か 月

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努 力 項 目U CG （T b i in d e x ）M IB G

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・
■
二
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A B G
血液 検査
A N P 他

必須 項 目

30 か月 36 か月 42 か月 48 か月 54 か月 60 か月 心事故

自覚症状
身体所見
運動機能
呼吸機能
V italsign
C h est X p
ECG
血盲
夜検査
B NP 他
U CG
H olter E C G
Sp irogram
努 力項 目U CG（
T b i in d ex）
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郎喜、
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余
ABG
血液 検査
A NP 他
9 か 月 日の 検 査 は 、1 5 ，2 1 ，2 7 ，3 3 ，3 9 ，4 5 ，5 1 ，5 7 か 月 月 も 実 施 す るの が 望 ま し い

−39−
−341−

3・プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療）
1．課題名
Duchenne型筋ジストロフィー患者におけるβ遮断薬の心機能障害予防効果
に関する多施設臨床研究
2．

ヨヒ一旦
日月も

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）は、dystrophinの欠損により細胞膜の脆弱性が生じる。骨格筋・心筋のdystrophicchangeは、運動機能障害だけでなく、呼吸不全や心機能障害を引き起こし、生命予後を規定する重大な要因となる。なかでも、ノ亘不全は有効な代償手段がないため対応が困難で、DMDの死因の比率は呼吸不全から心不全へ変化しつつある。
これまで、心機能障害に対する治療は、機能障害が顕在化した時点から導入されてきた。しかし￣、現在の心機能障害に対する治療が心筋を保護することに主眼をおいていることを考慮すると、心機能障害が確実に生じるDMDで、治療開始をわざわざ心機能障害が顕在化するまで待つことに合理性は乏しいと考えられる。また、DMDでは、運動機能低下で心負担が減少し、心機能障害が顕在化しにくいため、治療開始までに心筋障害が進行している可能性が高い。
現在、心不全に対して有効性が確立した薬剤としてangiotensinconverting
enzyme（ACE）阻害剤とβ遮断薬が知られている。中でも、β遮断薬は心筋の変性（remodeling）予防にとどまらず、変性した心筋を回復させる効果（reverse
remodeling）が期待されている。歴史的経緯より、これまでの心不全治療では、ACE阻害剤を第一選択薬として用い、β遮断薬はそれに上乗せする形で投与されてきた。しかし、β遮断薬の優れた薬効や導入時の安全性を考慮すると、むしろ早期からβ遮断薬を第一選択薬として用いる考え方もできる。われわれは、
β遮断薬の早期導入が心機能障害を予防する効果があるかどうかを前方視的に確認することを目的に、多施設研究を計画した。このような予防的治療効果の研究は、心機能障害発現が確実なDMD以外では考えられず、重要な意味を持つと期待される。
3．日的
a．β遮断薬の心機能障害予防効果の確認
b・β遮断薬のDMD心機能障害発症前投与の呼吸・運動機能への影響・安全性の確認
C．β遮断薬の安全で負担の少ない導入法開発
4．対象
a．選択基準ィ．基礎疾患：DMD
ロ．年齢：登録時の年齢が10歳以上15歳以下
ハ．明らかな心機能瞳害を認めない
Leftventricularejectionfraction（INEF）＞50％

−40丁

−342一

BNP＜20pg／ml

b．除外基準ィ．ACE阻害剤・angiotensinIIreceptorblocker（ARB）、β刺激剤・遮断薬を投与中または過去1か月以内の投与
ロ．明らかな心機能障害所見・心不全症状を有する
ハ．活動性の気管支喘息合併
二．静注・経口カテコラミンまたはphosphodiesteraseⅢ（PDEⅢ）阻害剤
を投与中または過去1か月以内の投与
ホ．静注利尿剤を投与中または過去1か月以内の投与
へ．Spironolactoneを投与中または過去1か月以内の投与
ト．経口剤でコントロール不能な重症不整脈の合併
チ．II度以上のatrioventricular（Aのblock
リ．平均心拍数60／min未満または心拍数50／min未満の徐脈
ヌ．収縮期血圧80mmHg未満の低血圧
ル．補助循環使用中または過去1か月以内の使用
ヲ．外科手術の適応がある重症弁疾患の合併
ワ．コントロール不能な重症糖尿病合併
カ．重篤な脳・肝・造血機能障害を有し、β遮断薬の投与が不適切と判断される症例
ヨ．その他の理由で主治医が不適当と判断する場合
5．方法
a．インフォームドコンセント取得適応となる患者・家族に対し本研究の主旨を説明し書面による同意を得る（別添説明文書・同意書参照）。無作為割付について同意が得られず、患者側でβ遮断薬の服用・非服用を自己選択した場合も、本研究で行う調査についての協力を求め、同意が得られれば患者登録を行う。無作為割付、調査への協力の何れにも同意が得られない患者は検討対象から除く。
※インフォームドコンセントは、保護者から得るが、本人の理解度に応じて可能な限り本人の同意を得る努力をする。

b．患者登録適応となる患者について患者登録を実施する便り添症例登録票参照）
患者登録先：
長崎大学医学部保健学科
菊池泰樹

M：095−849・7932

登録について疑問点がある場合、登録票送付後1週間以内に回答が来ない場合は、菊池泰樹（tigers＠net．nagasaki−u．aC．iT））または田村拓久（tttamura＠kwthp．hosp．go．il］）にメールで問い合わせする。

C．無作為割付
患者登録先では、患者登録と同時に別に定める割付方法に従って無作為割付を実施し、β遮断褒投与群（投与群）と非投与群に振り分ける。治療法
を自己選択した患者については、登録番号は発行するが、振り分けは行わ

ー41−
−343−

ない。バイアスの介入を避けるため、割付方法の詳細は割付責任者が研究終了まで保管し原則公開しない。
d．基礎データ送付
プロトコールに従って、登録時の検査を実施し、登録時（取ial開始前）
データシートを事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．ip）に送付する。心エコーによる心機能評価は、患者登録前（症例発見時）と登録時検査実施時の最低2回実施する。この場合、登録時検査の心機能が選択基準外でも登録のやり直しなどは行わない。
登録時検 査実施 時期、観 察期開始 日の設 定
1．
非投与群 に割 り付 けの場合
症例発 見 IC 取得 登録 時検査

観察期 開始 日は
登録 時検査終 了 日

2．
投与群 に割 り付 けの場合症伊け
発見 IC 取得 登録時検査
患者登録←1 か月以上 →観 察期 開始 日はl

義

β遮 断薬 開始 日（β遮 断薬）e．治療・観察開始
プロトコールに従って治療を開始、定期的に観察を行い各々データシー
ト（観察期間中：観察期、心事故発生時：心事故、心臓カテーテル検査時：
心臓カテーテル検査）を記入、登録先に送付する。
￡ 併用禁止薬
ACE阻害剤、ARB、Spironolactone
β刺激剤、Carvedilol以外のβ遮断襲、α遮断薬、αβ遮断薬
g．併用制限薬
強心配糖体、利尿剤、他の強心作用を有する薬剤（ノイキノンetc）：原則として投与しない。投与する場合は薬剤・投与量・投与理由を明記し、観察期間中は投与量を変化させない（心機能障害によりこれらの薬剤の投与量を変化させた場合は心事散として扱う）。
抗不整脈剤：原則として観察期間中は投与量を変化させない（4週以上の経口抗不整脈剤増量、2週以上の静注抗不整脈剤使用が必要な不整脈の増悪は心事故として扱う）。減量・中止は構わない。
h．併用可能薬
Predonisolone：投与量を明記する。
抗血小板剤・抗凝固剤：薬剤・投与量を明記する。
心機能への影響が少ないと考えられる薬剤（下剤、抗不安剤、睡眠剤、抗痙攣剤etc）：薬剤・投与量を明記する。
−42−
−344−

l

6．投与プロトコール

a．β遮断薬の投与法
β遮断薬：Carvedilol（維持量：5−10mg／day）を投与する。
ィ．β遮断薬投与開始量
下記の投与量でβ遮断薬を分2投与で開始する。
Carvedilol（1．25−2．5mg／day）※投与群は、脚㈱点0日）とする。
※非投与群は、登録時検査終了日を観察開始日（起点0日）とする。
ロ．増量
血圧低下や徐脈などのバイタルサイン、全身倦怠感や浮腫などに注意しながら、原則的に定率増量法（倍増）により増量を図る。増量の間隔は、問題がなければ入院の場合1週程度、外来の場合は1過−1か月程度をめどに実施する。
例‥入院の場合2・5mg「守mg→1狸1g．n
外来の場合1．25mg→2．5mg→5mg→10mg※3か月以内に維持量に到達しない場合は脱落とするが、経過観察・検査は同様に実施する。
ハ．維持量
β遮断薬の目標投与量は下記の通り
Carvedilol：10mg／day（分2：最大20mg／day）
士生血吐土色と迫吐逆．）1−1j日日十、告宣）二と力持■‖ミしいが、即nl冥・止l、・を超えての投与は行わない。Holter心電図等による就寝中平均心拍数が100／minを超える症例では、呼吸状態・甲状腺機能などを検索し適
土壁追出上重工LIrIL「珊汗や葎帰のた浩】朝一一に●dH、弓障り・言潤附山号ここは、5mg／dayで維持する。
二．増量期間中の心機能低下への対応
β遮断薬増量中に心機能低下が疑われた場合は、以下のように対応する。
① 軽度の場合：その段階（もしくは1段階前）の投与量を維持して、経口利尿剤や経口PDEⅢ阻害剤の調節（立ちくらみ・めまいなどには利尿剤減量、浮腫・体重増加には利尿剤増量など）で1週間程度観察し更に増量を試みる。増量が困難でβ遮断薬が3か月以内に維持量に到達しない場合は脱落として扱うが、観察期間中の調査は同様に行う。
② 中等度以上の場合：一時的なβ遮断薬減量・中止、カテコラミン・
静注PDEⅢ阻害剤、静注利尿剤、静注抗不整脈剤の投与を必要に応じて実施する。β遮断薬の15日以上の中止、カテコラミン・静
注PDEⅢ阻害剤・抗不整脈剤の15日以上の投与、静注利尿剤の31

−43−
−345−

日以上の投与を行った場合は心事故として扱う。
③重度の場合：著明な血圧低下や徐脈のため、β遮断薬の継続を中止しなければならない状態になれば、心事故として扱う。
ホ．維持量到達後のイベントへの対応① 心機能障害
観察期間移行後にLVEFが50％以下、BNPが20pg／ml以上となった
場合は再検を行い、異常が確認されれば心事故として扱う。
② 血圧低下・徐脈
漸減投与・一時的投与量減少で対応する。Carvedilo15mg／dayでも防げない場合は心事故として扱う。
③ 不整脈
抗不整脈剤を開始・変更した場合はその都度データシートにその旨記載する
経口抗不整脈剤を31日以上投与・増量した場合、静注抗不整脈剤を15日以上投与した場合は心事故として扱う。
④ 喘息発作β遮断薬により喘息発作が誘発・増悪したと考えられる場合は、β遮断薬を中止し脱落として扱う。この場合も、観察期間中は引き続き検査などの評価を継続する。
⑤ 腎機能障害、電解質異常
投与群で、正常範囲を逸脱した登録時検査時点から50％以上の血
清Creatinine・β2−microglobulin上昇、5．OmEq／L以上の血清K値の上昇を示した場合は、利尿剤投与などで対処する。静注・経口利尿剤の31日以上の投与を行った場合はイベントとして扱う。
⑥ 経口摂取困難
感染症、消化器疾患などで一時的に経口・経腸摂取困難な場合は、減量・中止もやむを得ないが、中止期間が15日を超えた場合は脱落として扱う。その場合も、経過観察・検査は継続する。摂食機能低下に対しては、経管投与などで可能な限り投与する⑦ 運動機能低下
運動機能低下による、装具の処方・変更（電動車椅子、リクライニ
ング車etc）は制限しないが、心負担の変化について把握するためデータシートにその旨記載する。
⑧ 呼吸機能低下
呼吸機能の悪化による、呼吸器装着、気管切開、酸素投与などは制限しないが、変更した場合はその都度データシートにその旨記載する。
⑨ 患者の転居・移動患者が転居で同じ病院で経過観察できなくなった場合は、可能な

−44−
−346−

限り班員施設に紹介して、継続して治療・観察を行う。それも困難な場合は、事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．iT））に連絡の上調査を中止する。
⑩ 患者・家族の申し出による治療変更・中止
患者側から、治療の変更・中止の意思表示があった場合は、意思を尊重する。この場合も、可能な限り観察は継続してデータシート
を患者登録先に送付する。患者側が観察も拒否した場合は事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagaSaki−u．aC．jl））に連絡の上調査を中止する。
へ．心事故および重篤な（生命に危険のある）有害事象発生時の対応（∋ 心事故発生時
速やかに心事故データシートにこれを記載して事務局（菊池春樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．jp）に送付する。心事故後は最適と思われる治療法を優先して実施するが、経過観察期間中はプロトコー
ルにしたがって引き続き検査などの評価を継続し、観察期データシートに記載する。
② 心事故以外の重篤な（生命に危険のある）有害事象発生時
速やかに観察期データシートに記載して事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．ip）に送付する。有害事象に対しては最適と思われる治療法を優先して実施するが、経過観察期間中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続する。

7．観察期間観察開始後60ケ月
8．評価
Primaryendpoint：INEF、BNP
Secondaryendpoint：心機能障害
a．心事故（Cardiacevent）
ィ．心機能障害発症① 心エコーでmF≦50％② BNP≧20pg／ml③ 心機能障害によることが確実な臨床症状発現④ β遮断薬投与の15日以上の中止⑤ 静注力テコラミン、静注PDEⅢ阻害剤の15日以上の投与⑥ 維持期における経口PDEⅢ阻害剤の31日以上の投与⑦ 静注利尿剤の31日以上の投与
ロ．心血管系合併症（不整脈、著明な血圧低下など）
静注抗不整脈剤の15日以上の投与、経口抗不整脈剤の31日以上の
増量など

ー45−
−347−

ハ．心不全による入院、心不全死または不整脈死
b．心収縮性の評価（登録時、導入後6か月毎、心事故時に実施）
心エコ一法（Pombo法）で左室駆出率を算出する。
※心室径はAHAが推奨する方法11）に準拠して、原則長軸像からMmode法で計測するが、変形などのため困難な場合は同一患者で統一した方法
で計測する）

C．その他の評価項目
ィ．必須項目（①一⑥は登録時、導入後6か月毎，心事故時に実施）①副作用、有害事象（生命に危険のある重篤な事象を含む）② 診察所見（自覚症状、運動・呼吸機能等）③ 身体所見（血圧、心雑音、肝腫，etC）④ 胸部レントゲン（mR）⑤ ECG（心拍数、調律）⑥ 血液検査（検血、Na，K，Cl，UA，BUN，Crnn，T．Bil，AST，ALT，rGTP，
CK，FBS，T．Chol，TG，NE，BNP，β2−microglobulin）⑦ 心エコー（登録時、導入後6か月毎、心事故時に実施：拡張期・収縮期径，左室壁厚，E，A，E／A，減速時間，弁閉鎖不全）※心エコーは、患者登録前（症例発見時）と登録時検査実施時の少な
くとも2回実施する。
⑧ ホルターECG（登録時、導入後6か月毎、心事故時に実施：心拍数、不整脈性状）⑨spirogram（登録時、導入後6か月毎、心事故時に実施‥FVC，％FVC）※投与群では投与後3か月も検査することが望ましい。
ロ．努力項目① 心エコー（Teiindex）② 血液検査（A肝、レニン，アルドステロン、アンギオテンシン．ⅠⅠ、ェンドセリン1、インターロイキンー6、可溶性TNF受容体rl、トロポ声ンⅠ、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白）※血清・血渠（EDTAp2Na）を保存しておくことが望ましい。
③ 動脈血ガス④MIBG心筋シンチ（登録時、導入後12か月毎、心事故時：earlyH／M，
delayed H／M，WaShout rate）⑤ RIによる心室駆出率（登録時、導入後12か月毎、心事故時：LVEF）※Gate法またはPool法、同一患者は同一方法で計測⑥ 心臓やテーテル検査
ハ．その他① 呼吸管理・栄養管理・装具などに変更が生じた場合は時期、変更
内容を記録する② 感染症など心不全以外の要因による入院も記録する

ー46−
−348−

9．調査からの脱落基準
a．著明な腎機能障害・電解質異常の出現
b．喘息発作の出現・増悪
C．患者・家族から脱落の意思表示があった場合
d．3ケ月内にβ遮断薬が維持量に到達しない場合
e．15日以上のβ遮断薬投与中止※脱落後にいかなる治療を行うにしても、観察期間中はプロトコールにしたがって引き続き検査などの評価を継続する。ただし、患者・家族がfollowupを拒否した場合はその限りでない脱落例が生じた場合は、遅滞なく事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．il））に連絡する。
10．データ収集
投与前、投与後のデータは定期的にデータシート（Visit type）に記入し、その都度事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki−u．aC．iT））に送付する。データシー
トは、時期に応じて下記の種類を使用する。
＃1登録時：登録時（観察開始前）データシート＃2 観察期間：観察期データシート＃3 心事故発生時：心事故データシート＃4 心臓カテーテル検査施行時：心臓カテーテル検査データシート
これらのデータシートは、研究班ホームページにファイルメーカーPro Vbr5．0形式の最新の書式ファイルを置く。Visit毎にデータシートに入力し、E・mailまたは郵送でファイルを事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．iT））に送付する。
11．イベント監視委員会・中間解析
イベント監視委員会を設置する。イベント監視委員会は最終解析を実施するまでの間に重篤な有害事象などのイベント発生例について評価・解析を行い、その結果に基づいて試験の継続中止について主任研究者に勧告を行う。規約違反例、中止例、脱落例などの問題症例の取り扱いについても解析前に協議決定する。
解析担当者は、定期的に収集されたデータについて解析を行う。バイアスの介入を避けるため、研究期間中は基本的に解析結果を公表しないが、中間解析
で群間の治療成績に差が見られた場合は、イベント監視委員会で協議の上、試験の継続中止、解析結果の公表について主任研究者に勧告を行う。
12．期待される成果
DMDにおいて、β遮断薬の早期投与が、心機能障害の発現を予防できるかど
うか、原疾患への影響が無いかどうか、その他安全性に問題がないかどうかを評価し、適切な心機能障害治療開始時点・治療法の確立を目指す。心機能障害の発現が確実なDMDで、早期治療の有効性が確認できれば、生命予後の改善・
生活範囲拡大などの利益が生じ、患者にとって福音となる。
ー47−
−349−

13．倫理委員会
各施設の倫理委員会で承認を得る（別添倫理委員会申請書案参照）。施設で倫理委員会を開催することが困難な場合、院長が国立精神・神経センター武蔵病院の倫理委員会に審査を委託する。倫理委員会で承認が得られた施設は、その旨事務局（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．jp）に連絡する。
14．研究組織
本研究は、「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」班（川井班）での多施設共同研究として施行する。本研究は以下の研究組織により計画し
実施する。
主任研究者
田村拓久
国立療養所川棚病院内科
松村 剛
国立療養所刀根山病院神経内科
コントローラー・解析担当者
菊池泰樹
長崎大学医学部保健学科
野間口謙太郎高知大学理学部
安楽和夫
西南学院大学文学部
イベント監視委員
安村良男
国立循環器病センター心臓内科
池田宇一
自治医科大学内科学講座循環器内科学部門
菊池泰樹
長崎大学医学部保健学科
野間口謙太郎高知大学理学部
安楽和夫
西南学院大学文学部
事務局
菊池泰樹
長崎大学医学部保健学科
15．その他
研究期間中に、予測されていない事態が発生し対処方法が分からない場合は、次の順に連絡を取り、対処法を相談する。頻度の高い質問と回答については、
班会議のホームページにmQの形で掲載する。
ィ．国立療養所川棚病院内科田村拓久

TEL：0956−82−3121，m：0956−83・3710
E・mail：tttamura＠kwthT）．hosT）．ど0．iT）

ロ．国立療養所刀根山病院神経内科松村 剛
TEL：06・6853・2001，nlX：06・6853・3127
E・mail：matumura＠tonevama．hosT）．gO．jl）

研究期間中に両群で明らかな治療効果の差を認めた場合は、無作為割付を中止。全員を有効性の高い治療法へ切り替える。その他の理由により、研究期間
中に計画書の変更を余儀なくされる場合、研究全体を中止せざるを得ない理由が生じた場合、主任研究者は速やかにその旨を理由と共に班員全員に伝える。

−48−
−350−

表．β遮断薬の心不全に対するこれまでの主な多施設研究の成績
試験名疾患

心機能試験薬一次endpoint

結果

MDCl）

DCM II〜III Metprolol

死亡・心移植有効死亡

有効

運動耐容能・死亡率
EF・QOL・NYHA
運動耐容能・心入院
EF・QOL・NYHA
死亡

有効MERIT・HF7）CHF Ⅱ〜ⅣMetprolol（1999）
n：3991EF＜0．4

死亡

有効MUCHA8）CHF II〜Ⅲ

有効（2000）

n：173

症状・mF・心事故死亡・NYHA
死亡（1993）

n：383

CIBIS2）

CHF Ⅲ〜ⅣBisoprolol
n：641 EF＜0．4
CHF II〜Ⅳ Carvedilol（1994）MOCHA4）（1996）PRECISE5）

EF＜0．4

n：345

EF≦0．35

CHF II Carvedilol（1996）

n：276

CIBIS・Ⅱ6）

CHF Ⅲ〜ⅣBisoprolol
n：2647EF＜0．35（1999）

COPERNICUS9）CHF（2001）

EF≦0．35

CarvedilolEF≦0．4

Ⅲ〜IV Carvedilol

n：2289EF≦0．25

−49−
−351−

有効
有効

有効

参考文献
1）．waagsteinF，BristowMR，etal．：Bene丘ciale飴ctsofmetoprololin
idiopathicdilatedcardiomyopathy．MetoprololinDilatedCardiomyopathy（MDC）TrialStudyGroup．Lancet342：1441・1446，1993
2）．CIBISInvestigatorsandCommittees：Arandomizedtrialofbeta・blockade
inhearthilure．TheCardiacInsufficiencyBisoproloIStudy（CIBIS）．
Circulation90：1765−1773，1994

3）．packerM，BristowMR，etal．：Thee脆ctofcarvedilolonmorbidityand
mortalityinpatientwithchronichearthilure．U．S．CarvediloIHeartFailure
StudyGroup．NEnglJMed334：1349−1355，1996
4）．BristowMR，GilbertEM，etal：CarvediloIproducesdose−related
improvementsinle氏ventricularfunctionandsurvivalinsubjectswith
chronicheartfailure．MOCHAInvestigators．Circulation94：2807−16，1996
5）．PackerM，ColucciWS，etal．：Double−blind，Placebo−COntrOlledstudyofthee脆ctsofcarvedilolinpatientswithmoderatetoseverehearthilure．The
PRECISETrial．ProspectiveRandomizedEvaluationofCarvedilolon
SymptomsandExercise．Circulation94：2793・2799，1996
6）．CIBIS−ⅠⅠInvestigatorsandCommittees：TheCardiacInsufficiency
BisoproloIStudyII（CIBIS・ⅠⅠ）：arandomisedtrial．Lancet353：9・13，1999

7）．E脆ctofmetoproloICR／ⅩLinchronichearthilure：MetoproloICR／ⅩL
RandomisedInterventionTrialinCongestiveHeartFailure（MERIT−HF）．
Lancet353：2001・2007，1999

8）HandaS，HosodaS，etal：Multicentercarvedilolhearthilureassessmen
trial（MUCHA）JCardFai16（suppl．3）81，2000
9）．EichhornEJandBristowMR：TlleCarvediloIProspectiveRandomized
CumulativeSurvival（COPERNICUS）trial．CurrControITrialsCardiovascMed．2：20嶋23，2001

10）．LukeA，BrunsMD，etal．：Carvedilolastherapyinpediatricheart
hilure：Aninitialmulticenterexperience．JPediatr138：505−511，2001
11）．shaddyRE，TaniLY，etal．：Beta・blockertreatmentofdilated
Cardiomyopathywithcongestivehearthilureinchildren：A
multi−institutionalexperience．JHeartLungTransplant18：269−274，1999
12）．IshikawaY，BachJR，etal．：CardioprotectionforDuchenne−smuscular
dystrophy．AmHeartJ137：895−902，1999
−50−
−352−

13）・SchillerNB，ShahPM・etal・：Recommendationsforq？antitationofthe
lefLVentriclebytwo・dimensionalechocardiography．AmerlCanSocietyof
EchocardiographyCommitteeonStandards，SubcommitteeonQuantitationofTwo−DimensionalEchocardiograms．JAmSocEchocardiogr2：358・67，
1989

−51−
−353−

DMD心機能障害発症前β遮断薬治療検査予定表
Name：

検査不要

ID：

観察開始日：200 年
必須 項 目

登録時

6 ケ月

月

日

12 ケ月 18 ケ月 24 ケ月 30 ケ月

自覚症状
身体所見
運動機能
呼吸機能
V ital sign
C hest X p
E CG
血液検査
BNP 他
U CG
H olter E C G
Sp irogram
U CG（
T bi in d ex ）
ニ
蒜
■
＼
く
箕
さ
1＿
こ
ご
：
‡

M IB GABG
血 液検査
AN P 他

必須項目

36 ケ月

42 ケ月

48 ケ月

自覚症状
身体所見
運動機能
呼吸機能
V ital sign
C hest X p
E CG
血液検査
BNP 他
U CG
H olter E C G
Sp irogram
U CG （T b i in d ex）
M IB G
ABG
血 液検査
ANP 他

1・
≡
‡
＿
＿
：
＿
■
ち
；
L・
・
絆ミ
・
：
■

ー52−
−354−

54 ケ月

60 ケ 月心事 故ⅠⅠⅠ．患者説明書

1．DMD心機能障害に対するβ遮断薬治療（プロジェクト1，2）
1．成人向け説明書
2．小児向け説明書
3．同意書
2．DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療（プロジェクト3）
1．成人向け説明書
2．小児向け説明書
3．同意書

−53−

−355−

54
56
58

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心機能障害におけるβ遮断薬の治療効果に関する調査について様

1．デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、なぜ心機能障害が生じるのか
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、筋肉の表面（細胞膜）に存在するジストロフィンという蛋白が欠失することで生じる病気です。ジストロフィンが欠失すると、細胞膜が壊れやすくなり筋肉の崩壊が生じます。心臓の筋肉（心筋）にもジストロフィンが存在するため、DMDでは心筋も壊れやすくなります。心筋の崩壊が進行すると、心臓の血液を送る能力が低下したり、不整脈が見られるようになります。

2．調査の目的
心機能が低下すると、生体は心臓の働きを高めようとします。このようなメカニズムの代表的なものに、交感神経系、レニン・アルドステロン系の活動克進があります。これらは、心臓にムチを当てるような作用をするため、短期的には心臓の働きを強めますが、長期間作用すると心筋を障害することが分かってきました。そして、これらの作用を抑制する薬剤が心筋保護効果を持つことが明らかにされ、治療薬として用いられるようになっています。レニン・アル
ドステロン系を抑制する薬剤としてはACE阻害剤、交感神経系を抑制する薬剤としてはβ遮断薬が知られています。このうちACE阻害剤は、DMDでも広く用いられ実績を上げています。しかし、β遮断薬は使用に注意が必要なため、DMD心機能障害に対する実績や厳密な検討は少なく、明確な結論はでていません。そのため、DMD心機能障害に対するβ遮断薬の安全性と有効性を評価し、標準的な治療法を確立したいと考えています。

3．β遮断薬の有効性および危険性
β遮断薬は、主に高血圧の治療薬として広く使われています。心機能障害に対するβ遮断薬の投与は、心臓の負担を軽くすることを目的として行いますが、血圧や脈拍が低下しめまいやふらつきがでることがあります。これは心臓の負担が軽くなったことでもありますので、注意深く観察する必要があります。ただし、薬を飲み始めて早々に心機能が悪化した場合、調査途中で病状が悪化した場合にはこの薬の投与を中止しなければならないことがあります。このほか、少数の方に肝機能障害や喘息の誘発などが報告されていますが、担当医は診察や検査結果をみながら慎重に投与します。喘息の既往・合併のある方は必ず担当医に知らせてください。

−54−
−356−

4．調査の方法
現在の標準的な治療薬である、ACE阻害剤を全員に飲んでいただきます。更に、担当者がある一定の決まりに従って、β遮断薬を飲むグループと飲まないグループに無作為に患者様を振り分けます（無作為割付）。両者を一定期間同じように観察して、心機能の変化や副作用の有無を比較して、安全性や有効性を検討します。このため、定期的に胸部レントゲン、心電図、超音波、血液検査、運動機能や体重、呼吸機能などの検査を実施します。必要に応じてRI検査なども実施します。厳密な調査のためには、無作為割付が原則ですが、どうしても治療法を御自身で決定されたい方もおられると思います。その場合でも、同じ基準で治療・検査をさせていただいて評価していきたいと考えています。
5．病状が悪化した時の対応
どのグループに属するかに関係なく、調査期間中に病状が悪化する可能性があります。本調査の参加者に対しては、定期的な診察のほか上記の検査を通して病状の把握に努めます。病状が悪化した場合は、その時点で最適と考えられる治療を行いますので、症状が悪化した場合はいつでも病院まで御連絡下さい。
6．調査の費用
この調査に要する特別な費用については治療研究費で負担します。通常の保険診療の自己負担以外に新たに費用負担を求められることはありません。
7．この調査への参加は自由意思によるものであること
この調査に参加するかどうかはあなたの自由です。参加を断っても担当医師
は今後の治療に最善を尽くします。参加を同意した場合でも、いつでも撤回することができますが、担当医に相談の上中止して下さい。その場合も、担当医
師はその後の治療に最善を尽くします。
8．調査に参加される方の人権に関することこの調査への参加は自発的なものですから、参加される方の意思を十分尊重して調査を行います。調査について何かお尋ねになりたい時は、いつでも遠慮なく担当医に御質問下さい。また、調査データは学会や学術雑誌などで発表されることはありますが、あなたのプライバシーは最大限守られ、個人の氏名等が外部に漏れることはありません。
年

説明者 医師

月

日

印

ー55−
−357−

（自署または記名・押印）

あなたの心臓に対するお薬について様2．筋肉の病気でなぜ心臓の働きが悪くなるの？
手や足は、筋肉が伸び縮みすることによって動きます。筋肉の病気では、筋肉が壊れやすいため、筋肉の力が減って運動が困難になります。心臓も筋肉でできていて、伸び縮みすることで、血液を体中に送るポンプの働きを・しています。筋肉の病気の方では、心臓の筋肉も壊れやすいため、ポンプの働きが不十分になることや、脈が乱れることがあります。
2．心臓が悪い時にはどんな薬があるの？
体に十分な血液が来ない場合、あなたの体は心臓にもっとがんばって動くよ
うに働きかけます。でも、心臓の力が弱いと、がんばっても十分な血液を送れないため、常にせきたてられている状態になります。こうした状態が続くと、心臓が息切れしてしまい、かえってうまく働けなくなることがわかってきました。そこで、がんばれという信号を抑えてあげることで、心臓が良い状態で長時間働くことができるようになることがわかってきました。このような働きを持つお薬が、現在2種類知られています。それは、ACE阻害剤とβ遮断薬というお薬です。どちらも飲み薬で、ACE阻害剤は、現在広く使われています。
一方、β遮断薬は大人の心不全では広く使われていますが、ACE阻害剤に比べて使い方に注意が必要なため、筋肉の病気の患者さんではあまり用いられていません。私達は、できるだけ多くの患者さんでこの薬の効果と安全性をきちんと確認して、正しい使い方ができるようにしたいと考えています。

3．どんな調査をするの？
一般的に使われているACE阻害剤を全員の患者さんに飲んでいただきます。
さらに、担当の人が決められた方法でみなさんを、β遮断薬を飲むグループと飲まないグループに分けます（無作為割付といいます）。両方のグループの患者さんを一定期間同じように観察して、心臓の働きを比べることで、どちらの方法が安全で効果があるか調べます。心臓の働きは、心電図やレントゲン、エコー、血液検査などの検査で調べ、運動機能や呼吸の状態も検査します。きちんとした調査のためには、無作為割付が原則ですが、どうしても自分でβ遮断薬
ー56−
−358−

を飲むかどうか決めたい方もおられると思います。その場合も、同じ基準で治療・検査をして評価していきたいと思います。
4．薬を飲むとどんなことがあるの？
お薬により、心臓が楽に動けるようにして、心臓の働きが良くなることを期待しています。β遮断薬はもともと血圧の高い人のために作られたお薬ですか
ら、血圧が低くなることや脈が遅くなることがあり、これによりめまいやふらつきがでることがあります。これは心臓の負担が軽くなったことでもあるため、気をつけて観察します。しかし、心臓の働きが悪くなった場合や、調査途中で状態が悪くなった場合には、中止しないといけないことがあります。担当医は、
あなたの体の状態を注意深く観察して、最も良いと思われる治療を行います。
気になることが起きた場合は、いつでも担当医に教えて下さい。
また、肝臓の悪い人や喘息がある人では、薬の影響が強く出ることがありますので、担当医に教えてください。

5．この調査に参加しないといけないの？
この調査に参加するかどうかはあなたの自由です。参加しなくても担当医は今後の治療に最善を尽くします。参加した場合でも、いつでもやめることができますが、担当医に相談の上中止して下さい。その場合も、担当医はその後の治療に最善を尽くします。
6．調査の結果はどうなるの？
調査して分かったことは、他の患者さんにも役立つように公表したいと考えています。ただし、あなたの個人の情報がことわりなくあなたとあなたの家族
以外に知らされることはありません。調査について何か知りたい時は、いつでも担当医に尋ねて下さい。
年

説明者 医師

月

日

印

−57−
−359−

（自署または記名・押印）

デュシェンヌ型筋ジストロフィー心機能障害へのβ遮断薬治療効果の検討

同意書
病院長 殿

私ば，デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心機能障害におけるβ遮断薬の治療効果に関する調査 について、説明文書により下記の項目について説明を受け、その内容および方法、有効性、危険性等について十分理解しました。

1．本調査の目的および方法
2．有効性および危険性
3．本調査への自由意志による参加
4．本調査への参加をいつでも撤回できること
5．プライバシーの保護
私は、この研究について
1．無作為割付と、調査の両方に同意します
2．β遮断薬を（飲むグループ・飲まないグループ）を自己選択しますが、調査には同意します。

年

月

患者氏名

年

保護者氏名

（自署または記名・押印）

印（自署または記名・押印）

印（自署または記名・押印）

月

保護者氏名

年

印

月

一58−

−360−

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心機能障害予防におけるβ遮断薬の治療効
果に関する調査について様

3．デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、なぜ心機能障害が生じるのか
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、筋肉の表面（細胞膜）に存在するジストロフィンという蛋白が欠失することで生じる病気です。ジストロフィンが欠失すると、細胞膜が壊れやすくなり筋肉の崩壊が生じます。心臓の筋肉（心筋）にもジ云トロフィンが存在するため、DMDでは心筋も壊れやすくなります。心筋の崩壊が進行すると、心臓の血液を送る能力が低下したり、不整脈が見られるようになります。

2．調査の目的
心機能が低下すると、生体は心臓の働きを高めようとします。このようなメカニズムの代表的なものに、交感神経系、レニン・アルドステロン系の活動冗進があります。これらは、心臓にムチを当てるような作用をするため、短期的には心臓の働きを強めますが、長期間作用すると心筋を障害することが分かってきました。そして、これらの作用を抑制する薬剤が心筋保護効果を持つことが明らかにされ、治療薬として用いられるようになっています。レニン・アル
ドステロン系を抑制する薬剤としてはACE阻害剤、交感神経系を抑制する薬剤としてはβ遮断薬が知られています。このうちACE阻害剤は、DMDでも広く用いられ実績を上げています。β遮断薬では心筋保護効果に加え、障害された心筋を回復させる効果も期待されています。そこで、心機能障害に至る前にβ遮断薬を使用し、心機能障害の予防効果の有無を確認することを目的としています。
さらに、β遮断薬の安全性も評価し、標準的な治療法を確立したいと考えています。

3．β遮断薬の有効性および危険性
β遮断薬は、主に高血圧の治療薬として広く使われています。心機能障害に対するβ遮断薬の投与は、心臓の負担を軽くすることを目的として行いますが、血圧や脈拍が低下しめまいやふらつきがでることがあります。これは心臓の負担が軽くなったことでもありますので、注意深く観察する必要があります。ただし、薬を飲み始めて早々に心機能が悪化した場合、調査途中で病状が悪化した場合にはこの薬の投与を中止しなければならないことがあります。このほか、少数の方に肝機能障害や喘息の誘発などが報告されていますが、担当医は診察や検査結果をみながら慎重に投与します。喘息の既往・合併のある方は必ず担

ー59−
−361−

当医に知らせてください。
4．調査の方法
担当者がある一定の決まりに従って、β遮断薬を飲むグループと飲まないグ
ループに無作為に患者様を振り分けます（無作為割付）。両者を一定期間同じように観察して、心機能の変化や副作用の有無を比較して、安全性や有効性を検討します。このため、定期的に胸部レントゲン、心電図、超音波、血液検査、運動機能や体重、呼吸機能などの検査を実施します。必要に応じてRI検査なども実施します。厳密な調査のためには、無作為割付が原則ですが、どうしても治療法を御自身で決定されたい方もおられると思います。その場合でも、同じ基準で治療・検査をさせていただいて評価していきたいと考えています。
5．病状が悪化した時の対応
どのグループに属するかに関係なく、調査期間中に病状が悪化する可能性があります。本調査の参加者に対しては、定期的な診察のほか上記の検査を通して病状の把握に努めます。病状が悪化した場合は、その時点で最適と考えられる治療を行いますので、症状が悪化した場合はいつでも病院まで御連絡下さい。
6．調査の費用
この調査に要する特別な費用については治療研究費で負担します。通常の保険診療の自己負担以外に新たに費用負担を求められることはありません。
7．この調査への参加は自由意思によるものであること
この調査に参加するかどうかはあなたの自由です。参加を断っても担当医師
は今後の治療に最善を尽くします。参加を同意した場合でも、いつでも撤回することができますが、担当医に相談の上中止して下さい。その場合も、担当医
師はその後の治療に最善を尽くします。
8．調査に参加される方の人権に関することこの調査への参加は自発的なものですから、参加される方の意思を十分尊重して調査を行います。調査について何かお尋ねになりたい時は、いつでも遠慮なく担当医に御質問下さい。また、調査データは学会や学術雑誌などで発表されることはありますが、あなたのプライバシーは最大限守られ、個人の氏名等が外部に漏れることはありません。
年

説明者 医師

月

日

印

ー60−
−362−

（自署または記名・押印）

あなたの心臓に対するお薬について様4．筋肉の病気でなぜ心臓の働きが悪くなるの？
手や足は、筋肉が伸び縮みすることによって動きます。筋肉の病気では、筋肉が壊れやすいため、筋肉の力が減って運動が困難になります。心臓も筋肉でできていて、伸び縮みすることで、血液を体中に送るポンプの働きをしています。筋肉の病気の方では、心臓の筋肉も壊れやすいため、ポンプの働きが不十分になることや、脈が乱れることがあります。
2．心臓が悪い時にはどんな薬があるの？
体に十分な血液が来ない場合、あなたの体は心臓にもっとがんばって動くよ
うに働きかけます。でも、心臓の力が弱いと、がんばっても十分な血液を送れないため、常にせきたてられている状態になります。こうした状態が続くと、心臓が息切れしてしまい、かえってうまく働けなくなることがわかってきました。そこで、がんばれという信号を抑えてあげることで、心臓が良い状態で長時間働くことができるようになることがわかってきました。このような働きを持つお薬が、現在2種類知られています。それは、ACE阻害剤とβ遮断薬というお薬です。どちらも飲み薬で、ACE阻害剤は、現在広く使われています。
β遮断薬は力の弱い心臓の働きを守るだけではなくて、こわれた心臓の筋肉をある程度もとにもどす力があるのではといわれています。そこで、心臓の力が弱くなる前にβ遮断薬で心臓の力が弱くならないようにできるかどうかを調べたいと思います。さらに、私達は、できるだけ多くの患者さんでこの薬の安全性もきちんと確認して、正しい使い方ができるようにしたいと考えています。

4．どんな調査をするの？
担当の人が決められた方法でみなさんを、β遮断薬を飲むグループと飲まないグループに分けます（無作為割付といいます）。両方のグループの患者さんを一定期間同じように観察して、心臓の働きを比べることで、どちらの方法が安全で効果があるか調べます。心臓の働きは、心電図やレントゲン、エコー、血液検査などの検査で調べ、運動機能や呼吸の状態も検査します。きちんとした調査のためには、無作為割付が原則ですが、どうしても自分でβ遮断薬を飲む
−61−
−363−

かどうか決めたい方もおられると思います。その場合も、同じ基準で治療・検査をして評価していきたいと思います。
4．薬を飲むとどんなことがあるの？
お薬により、心臓が楽に動けるようにして、心臓の働きが良くなることを期待しています。β遮断薬はもともと血圧の高い人のために作られたお薬ですか
ら、血圧が低くなることや脈が遅くなることがあり、これによりめまいやふらっきがでることがあります。これは心臓の負担が軽くなったことでもあるため、気をつけて観察します。しかし、心臓の働きが悪くなった場合や、調査途中で状態が悪くなった場合には、中止しないといけないことがあります。担当医は、
あなたの体の状態を注意深く観察して、最も良いと思われる治療を行います。
気になることが起きた場合は、いつでも担当医に教えて下さい。
また、肝臓の悪い人や喘息がある人では、薬の影響が強く出ることがありますので、担当医に教えてください。
5．この調査に参加しないといけないの？
この調査に参加するかどうかはあなたの自由です。参加しなくても担当医は今後の治療に最善を尽くします。参加した場合でも、いつでもやめることができますが、担当医に相談の上中止して下さい。その場合も、担当医はその後の治療に最善を尽くします。
6．調査の結果はどうなるの？
調査して分かったことは、他の患者さんにも役立つように公表したいと考えています。ただし、あなたの個人の情報がことわりなくあなたとあなたの家族
以外に知らされることはありません。調査について何か知りたい時は、いつでも担当医に尋ねて下さい。
年

説明者 医師

月

日

印

−62−
−364−

（自署または記名・押印）

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心機能障害予防におけるβ遮断薬治療効果
の検討

同意書

病院長 殿

私ば デュシェンヌ型筋ジストロフィーの心機能障害予防におけるβ遮断薬の治療効果に関する調査 について、説明文書により下記の項目について説明を受け、その内容および方法、有効性、危険性等について十分理解しました。

1．本調査の目的および方法
2．有効性および危険性
3．本調査への自由意志による参加
4．本調査への参加をいつでも撤回できること
5．プライバシーの保護
私は、この研究について
1．無作為割付と、調査の両方に同意します
2．β遮断薬を（飲むグループ・飲まないグループ）を自己選択しますが、調査には同意します。
年

月

印

患者氏名

年

月

保護者氏名

月

（自署または記名・押印）

日

印

年

保護者氏名

日

（自署または記名・押印）

日印（自署または記名・押印）

−63一

一365−

ⅠⅤ．症例登録票

−64−
−366−

「筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究」班

DMD心機能障害治療
医療機関：

病院

症例登録票
M：

科

主治医氏名：
カルテ番号：

生年月日：

年

月

日

研究課題（いずれかを○で囲む）

1．進行期心機能障害β遮断薬治療研究
2．初期心機能障害β遮断薬治療研究
3．心機能障害発症前β遮断薬治療研究
選択基準は1．満たしている
2．満たしていない
除外基準に1．該当しない
2．該当する
無作為割付に
1．同意している
2．同意していない
無作為割付に同意していない場合、患者はβ遮断薬（投与・非投与）を選択
患者（親権者）の同意は
1．取れている
2．取れていない
未成年（20歳未満は保護者の同意を得る。15歳以上は本人の同意も得る。
ただし、本人に同意能力がない場合は省略できる。15歳未満でも可能な限り本人の同意を得る。
注：選択択基準、除外基準、患者（親権者）同意の全て1の場合のみ、症例登録を行ってください。
以下の項目は無作為割付に必要な情報となりますので必ず記載してください。
登録時の運動機能：歩行可能、車椅子操作可能、アシスト付車椅子操作可能
四つ這い可能、いざり可能、座位保持可能、
リクライニング座位可能、臥床生活
登録時の呼吸機能：呼吸管理無し、酸素のみ使用、NIV、TIV
送信年月日・日時

200＿年−月−日

午前・午後−時

送付先：長崎大学医学部保健学科 菊池康樹 ファクシミリ：095−849−7932
ファクシミリ送信後1週間以内に回答が届かない場合にはメールをしてください（菊池泰樹：tigers＠net．nagasaki・u．aC．iDまたは田村拓久：tttamura＠kwthT）．hosT）．gO．it））。連絡がない場合には回答が届いたと見なします。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊（ここから下は何も記入しないでください）
上記の症例は下記の通り登録しました。プロトコールに従った治療をお願いいたします。
登録番号：
登録年月日：200＿年−月−日

午前・午後

区分： β遮断薬投与群

時

β遮断薬非投与群

登録割付担当施設：事務局（長崎大学医学部保健学科 菊池康樹）

ー65−
−367−

Ⅴ．データシート

1
2
3
4

登録時（観察開始前）データシート
観察期データシート
心事故データシート
心臓カテーテル検査データシート

ー66−
−368−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P H16

登録番号口ローローロロ
Duchenne型筋ジストロフィー

βBlockerTriaI＃1：登録時（観察開始前）データシート
下線：必ず記載する項目★印：記載できない場合もある項目

Ⅰ．基本情報ロローローロロ

1）登録番号：
2）施設名：
3）カルテ番号（施設内旧＃）
4）生年月日：□□□□年□□月□□目5）症例登録日口□□□年ロロ月ロロ日6）β遮断薬：7）記載年月日：投与群□ 非投与群□（無作為割付口、自己選択□）□□□□年□□月□□日8）記載者名：Ⅱ．患者登録データ
1．選択基準1）塾墜亀

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）

診断根拠（複数選択可）yes □ no □遺伝子診断□＝

免疫組織口、一般病理口、臨床症状口、血清CK値□DMD発症年齢＊ □□歳、歩行不能年齢＊ □□歳
高CK血症★

yes ロ no 口、（最高CK値 □口，ロロロlU／L）
−67−

−369−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P2日6

登録番号□ローローロロ
筋電図筋原性変化＊
家族隊

yeS□no
類症者有り

□
口、無し

□

2）心機能障害発症時年齢‥□□歳
診断理由（複数選択可能）：LVEF≦50％口、BNP＞20pg／mJ口、CTR＞50％□3）心機能障害発症時運動機能＊（複数選択可能）
歩行可能口、車椅子操作可能口、アシスト付き車椅子増作可能ロ、四つ這い可能口、いざり可能口、座位保持可能口、
リクライニング坐位可能口、臥床生活口★アシスト付き車椅子とは車輪に附属したモーターにより、
通常の車椅子より軽い力で操作が可能な車椅子のこと
4）心機能障害発症時呼吸機能＊
呼吸管理無し ロ、酸素のみ使用 口、
非侵蓑的補助換気（NlⅥ口、気管切開（TtV）□
呼吸器使用時間‥夜間のみ口、日中も間欠的に使用口、終日使用□

5）心機能：

心エコーによる左室駆出率が50％以下
r進行期では40％未満1

yes□no□

初めて確認した日： □ロロロ年□□月□□日6）その他の投与薬剤

a．ACElあるいはARB、SPironolactoneを投与していないか、投与している場合は固定した投与量で1ケ月以上継続して投与しているyes□ no□b．強心配糖体を投与していないか、すでに授与している場合は固定した投与量で1か月以上継続して投与している
yes□

一68−

−370−

no□

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P3／16

登録番号ロローロー口□
注意：選択基準のうち−■n0−が1項目でもあれば患者登録しない

2．除外基準1）急性心不全の状態

yes □ no □2）活動性の気管支喘息合併

yes 口 no □3）静注・経口カテコラミンを投与中あるいは過去1ケ月内の投与

yes □ no □4）静注PDEⅢ阻害剤を投与中あるいは過去1ケ月内の投与

yes □■no □5）静注利尿剤投与中あるいは過去1ケ月内の投与

yes □ no □6）β遮断薬・刺激剤を投与中あるいは過去1ケ月以内の投与

yes □ no □7）経口剤でコントロール不能な重症不整脈の合併

yes□ no □8）Ⅱ度以上のAVblock

yes□no □9）平均心拍数60／min未満あるいは心拍数50／min未満の徐脈

yes 口、nO □10）収縮期血圧80mmH9未満の低血圧

yes□ no □11）補助循環使用中あるいは過去1ケ月以内の使用

yes ロ no □12）外科手術の適応がある重症弁疾患の合併

yes ロ no □13）コントロール不能な重症糖尿病の合併

yes口no □14）重篤な脳・肝・腎・造血機能障害を有し、ACEl・β遮断薬の投与が不適切と思われる症例

yes□ no □15）その他の理由で主治医が不適当と判断する症例

yes口 no □理由：
注意：除外基準のうちMyesHが1項目でもあれば患者登録をしない
−69−

−371−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P4日6

登録番号□ローローロロ

3．インフォームドコンセントyes□ no ロ

1）文書によるインフォームドコンセントを得た
2）同意の内容

ヲ・無作為割付に同意した□・
b．観察・検査に同意、治療法は自己選択を希望した □3）同意を得た年月日： □□□□年□□月□□日3）担当医名：
注意：インフォームドコンセントが−no■■であれば患者登録をしない
選択基準、除外基準、インフォームドコンセントの条件を満たしていれば、症例登録票に記載してFAXにて患者登録をして下さい

Ⅲ．経過観察開始前データ
1． 合併症＊ a．

2．病歴・治療歴yes □ no□1）急性心不全既往

a．回数＊：1回

口、2回

口、3回

口、4回以上b．最終急性心不全治療年月日＊＝開始 □□ロロ年□□月□□日
終了 ロロロロ年□□月□□日

ー70−
−372−

□

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P5日6

登録番号□ローローロロ
2）カテコールアミン投与歴

yes□no□a．回数＊‥

1回口、2回口、3回口、4回以上ロb．使用薬＊：

ドブタミンロ、ドパミンロ、エビネフリンロ、（複数選択可）イソプロテレノールロ、ドカルパミンロ、

その他□‥

C．最終使用年月日＊‥ 開始□□□□年ロロ月□□日
終了 □□□□年□□月□□日
d．最終静注使用薬＊：

最大量l囲／k9／min

最大釘￣￣￣￣￣ ￣二晶g／k9／min

e．最終経口使用薬＊：

最大量「￣￣￣￣3）静注利尿薬投与歴

1mg／dayyes□no□a．回数＊：1回口、2回口、3回ロ、4回以上□
b．使用薬＊：

フロセミドロ、ソルダクトンロ、（複数選択可）その他□：
C．最終使用年月日＊‥ 開始□□□□年ロロ月□□日
終了 □□□□年口□月ロロ日
d．最終静注使用薬＊（シリーズ）

最大量「最大或＿＿＿＿lmg／day
1mg／dayyes□ no□4）静注PDEⅢ阻害薬投与歴

a．回数＊：1回口、2回ロ、3回ロ、4回以上□
−71−

−373−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P6／16

登録番号 □ローローロロ
b．使用薬＊‥
アムリノン（複数選択可）その他口‥ロ、ミルリノン

ロ、オルプリノン

ロ

C．最終使用年月日＊：開始 □□□□年ロロ月□□日
終了 □□□□年□□月□□日
d．最終静注使用薬＊‥

最大量5）静注抗不整脈剤投与歴
a．回数＊：1回
b．使用薬＊‥（複数選択可）

口、2回

口、3回

lP9／k9／min

yes□

no□

口、4回以上□リドカインロ、プロカインアミドロ、ジソビラミドロ

ベラパミルロ、その他 □‥C．最終使用年月日＊：開始 □□□□年ロロ月□□日
終了 □□□□年ロロ月ロロ日
d．最終静注使用薬＊：

最大垂Ipg／kg／min6）特記すべき病歴：

3．検査時の他の投与薬※ACE阻害剤を除き2か月以上無投薬である

yes□no□yesの場合は2）一9）記載不要

yes□no□1）ACElなど
a．薬剤：

エナラプリルロ、その他□：

−72−
−374−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P7日6

登録番号□ローローロロ
b．上記薬剤の投与を開始した年月日：

ロロロロ年口□月□□目

C．検査施行時の投与量：

口□口．□mg／day

d．上記量の投与を開始した年月日：

ロロロロ年ロロ月ロロ日
yes □ no □e．上記以外のACEはたはARBの投与歴①薬剤＊：

工ナラプリルロ、カブトプリル

ロ、

ロサルタン ロ、パルサルタン ロ、
その他 □‥②投与開始年月日＊‥□□□□年ロロ月□□日③変更理由＊：

2）経口利尿薬
a．投与利尿薬1yes□ no 口①薬剤＊＝

フロセミドロ、トラセミドロ、スピロノラクトンロ、

その他 □‥②上記薬剤の投与を開始した年月日＊＝ □□ロロ年□□月□□日③検査施行時の投与量＊：④上記量の投与を開始した年月日＊‥
b．投与利尿薬2①薬剤＊＝□□□mg／day
ロロロロ年□□月□□日
ye早

口

no

□

プロセミド ロ、トラセミド ロ、スピロノラクトン ロ、

その他□：
−73−

−375−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P8／16

登録番号□□一口一口ロ②上記薬剤の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日③検査施行時の投与量＊：□□□mg／day④上記量の投与を開始した年月日＊‥□ロロロ年口□月□□日

yes□ no口3）強心配糖体
a．薬剤＊：

ジゴキシン ロ、その他口‥b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊：

口□□□年□□月□□日

C．検査施行時の投与量＊：0，□□□mg／day

d．上記量の投与を開始した年月日＊：□ロロロ年ロロ月□□日

yes□no□4）経口PDEⅢ阻害薬
a．薬剤＊：

ピモベンダン ロ、

その他□‥

b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊：□ロロロ年ロロ月□□目

C．検査施行時の投与量＊：

口ロロmg／dayd，上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

yes□ no □5）経口抗不整脈剤
a．薬剤＊（複数記入可）b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊□ロロロ年ロロ月□□目

C．検査施行時の投与量＊：

口口．口m9／day

d．上記量の投与を開始した年月日＊：

口□□□年□□月□□日

yes□ no□6）抗凝固薬a．薬剤＊：

ワーフアリン ロ、その他 □‥
−74−
−376−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P9日6

登録番号 □ローローロロ
b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊： □ロロロ年□□月□□日
C．検査施行時の投与量＊＝口．□mg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊‥□□□□年□□月□□日7）抗血小板薬
a．薬剤＊‥

yes□no□アスピリンロ、ジピリダモールロ、

その他 口＝

b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊： □□□□年□□月口□日
C．検査施行時の投与量＊：□□□mg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊‥ ロロロロ年□□月□□日

yes□ no□8）抗癌撃薬（主なもの）
a．薬剤＊：

b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊：□ロロロ年ロロ月□□日

C．検査施行時の投与量＊：I

d．上記量の投与を開始した年月日＊：

ロロロロ年□□月□□日

lmg／dayyes □ no□9）その他の投与薬剤1（主なもの）
a．薬剤＊：

b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊：□□□□年ロロ月□□日

C．投与量＊：

ld．上記量の投与を開始した年月日＊：□□ロロ年□□月ロロ日

lmg／dayyes□ no□10）その他の投与薬剤2（主なもの）

ー75−

−377−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：PlO／16

登録番号 □ローローロロ
a．薬剤＊：

b．上記薬剤の投与を開始した年月日＊：□□□□年口□月ロロ日

C．検査施行時の投与量＊：ld．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年ロロ月□□日」mg／day4．必須検査、調査項目
1）診察所見
a．診察年月日：□□□□年口□月□□日

b．診察医師名：
C．自覚症状全身倦怠感：無し 口、軽度口、中等度 口、高度口

食欲低下：

無し 口、麿度口、

中等度口、高度口安静時の動惇：無し 口、軽度口、中等度 口、高度口胸部苦悶感：無し 口、軽度 口、

中等度ロ、高度口呼吸困難感：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口咳蠍・喀疲：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口腹部膨満感：無し 口、軽度ロト 中等度口、高度口d．身体所見（血圧、聴診など）①身長・体重：②血圧：

身長□□□cm、体重ロロロk9

最高ロロロmmHg、最低□ロロmmHg
−76−

−378−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P1日16

登録番号□ローローロロ
③脈拍‥
④呼吸：

□□Dmin、
呼吸数□Dmin、⑤心雑音‥

yeS□ no ロ

⑥肝腫大：

yeS□

⑦浮腫：

no□

整口、不整□
ラ音

yes□

no

□

季肋下口□cmyeS □ no □e．運動機能・呼吸機能①運動機能：
歩行可能口、車椅子操作可能口、アシスト付き車椅子増作可能口、四つ這い可能口、いざり可能口、座位保持可能口、
リクライニング坐位可能口、臥床生活□★アシスト付き車椅子とは車輪に附属したモーターにより、
通常の車椅子より軽い力で操作が可能な車椅子のこと

yes□no□②呼吸機能障害：

呼吸管理無し 口、酸素のみ使用 口、非侵聾的補助換気（N明 口、気管切開（TlV）□
呼吸器使用時間‥夜間のみ口、日中も間欠的に使用口、終日使用□

2）検査所見
a‥呼吸機能：①検査年月日：□□□□年□□月□□日②呼吸機能‥ 肺活量□□□□ml、％肺活量 □□口．□％、
−77−

−379−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P12／16

登録番号 □ローローロロ
1秒率□□口．□％、％DLCO＊ □口．□％
b．動脈血ガス＊：①検査年月日＊：□ロロロ年□□月□□日②呼吸条件＊＝ Roomair口、
酸素使用 口、口．□umin、投与方法＝呼吸器使用 口、呼吸器条件＊＝③採血時体位＊：坐位口、臥位口、その他＝④所見＊： PH 口．□□口、PaCO2 □□口．口mmHg、PaO2 ロロロ．口mmHg
c．胸部レントゲン（D検査年月日□□□□年□□月□□日②心胸郭比（CTR）：□□％③肺うっ血像＝無し

口、軽度ロ、中等度口、高度□④その他の所見＊：

d．心電図（安静時）①検査年月日□□□□年□□月□□目②心拍数：

口□□bpm③調律‥ 洞調律口、心房細動口、心房租動口、ペースメーカーロ

yes□no□

④不整脈
−78−

−380−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P13／16

登録番号□ローローロロ⑤その他の所見＊：

e．ホルター心電図①検査年月日②心拍数‥□□□□年□□月□□日
平均□□□bpm、最低ロロロbpm、最高□□□bpm③調律： 洞調律口、心房細動口、心房粗動口、ペースメーカーロ
④不整脈

yes□

no

□

心室性期外収縮＝単発のみ口、2−3連発口、心室性頻脈口
上室性期外収縮‥単発のみ口、上皇性頻脈□
その他 □‥⑤その他の所見＊：

f．心エコー①検査年月日□□ロロ年□□月□□日②左室：拡亨長期径 ロロロmm、 収縮期径 □口．口mm、塾皇室□□・ロ％

短縮率□口．□％、心室中隔ロロ．□mm、左室後壁□□・□mm
左室容積測定法：Pombo法 口、Teichholz法口、
area−rength法口、Simpson法口、
その他：③右室＝拡張期径 □口．□mm

−79−

−381−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P14日6

登録番号□ローローロロ④左房‥左房径 口口．□mm⑤弁閉鎖不全僧帽弁：

no口、trivial口、SIight口、mOderate口、SeVere□

三尖弁：

no口、trivial口、SHght口、mOderate口、SeVere□

大動脈弁：

no口、trivial口、SIight口、mOderate口、SeVere□

肺動脈弁：

no口、trivja］口、Slight口、mOderate口、SeVere口⑥僧帽弁血流速：E□□□cm／sec、 A□□□cm／SeC
E仏口．□口、減速時間 □□□msec

O．□□⑦Te＝ndex＊：⑧その他の所見＊：

9．血液検査①検査年月日： □□□□年□□月口□日②一般検血：RBC□□□×104／mm3、Hb□口．n／dJ、Ht□□％
WBC□□□□Dmm3、PJtロロ．□×104／mm3③血液化学：Na□□□mEq／L、K口．□mEq／L、Cl□□□mEq／L
BUN□□・□mg／dl、Creatinine口．□□mg／dl、UA口．□mg／dl
β2−microg10buIin□口．□mg／dI、T．Bil D□□
AST□□□∪／L、ALT□□□∪／L、r−GTP□□□∪／L
FBS□□□mg／dl、T．ChoJ□ロロmg／dl、TGロロロmg／dl
ー80−

−382−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P15日6

登録番号ロローローロロ
CK□□□ロル／L、④神経体液性因子＝ANP＊□ロロロ．□pg／mL 塾些ロロDDロpg／ml
検査法‥ R仏固定法（シオノリア）□

その他 □：
ノルエビネフリンロロロpg／ml、採血前の安静時間口□min
ルート確保後の採血

yes □ no ロ

レニン＊□□口．□ng／ml／hr、アルドステロン＊口□□・□pglml
アンギオテンシンⅡ＊ □□□pg／ml
エンドセリン1＊ ロロロpg／mt、検査法‥ R仏法 ロ、その他 □‥心筋卜吋二ンⅠ＊ 口．ロロn9凧、ル6＊ □口．□p9／ml
sTNFR−1＊ ロロロロpg／ml、HFAB−P＊ □口．ロロng／ml

5．努力検査項目
1）心筋シンチ（MIBG）＊
a，検査年月日

ロロロロ年□□月□□日

b．検査値：EarlyH／M 口．□口、DelayedH／M D□□
WashoutRate□□％2）Rl左室容積・駆出率＊a，検査年月日□□□□年□□月口□日
ー81−
−383−

DMD心機能障害β遮断薬治療
登録時データシート＃1：P16日6

登録番号□ローローロロ
b．LVEDV＝□□□ml

c．LVEF‥ □□％d．計測法：Gate法 口、Poo怯 □e．潅流欠損：yes □ no ロ

欠損部位＊：

6．任意項目
その他：

−82−
−384−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：Pl／15

登録番号□ローローロロ

Duchenne型筋ジストロフィー

βBlockerTrial＃2：観察期データシート
経過観察 □口 か月
心事故以外の死亡および重篤な（生命に危険のある）有害事象 yes 口、nO □有害事象の内容：

注意1下線：特に重要な項目★印：記載できない場合もある項目

注意2 今期とは、前回検査終了日（または経過観察起算日）から
今回の検査終了日までを指す。
注意3 心事故が発生すれば、その都度心事故データシートに記載する。

1．基本情報1）登録番号：□ローローロロ

2）施設名：
3）カルテ番号（施設内ID＃）
4）生年月日：ロロロロ年ロロ月□□日5）β遮断薬： 投与群□ 非投与群□（無作為割付口、自己選択□）
6）経過観察起算日（0日）：□□□□年□□月□□日
投与群では少量でもβ遮断薬の投与が開始された日非投与群では 導入前 検査終了の翌日

7）Tria伸止希望

yes□ no□

ー83−
−385−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期デTタシート＃2：P2／15

登録番号 □ローローロロ
8）記載年月日：□□□□年□□月□□日9）記載者名：2．症状・経過yes □ noロ

1）心事故以外の死亡
a．発生年月日：□□□□年□□月□□日

b．原因＊：感染症 口、呼吸不全 口、原因不明 口、（複数選択可）その他□＝
C．死亡前後の状況＊

yes □ no□2）基塵

a・理由＊：￣病状悪化（心不全）口、呼吸不辛口、感染症口、（複数選択可）検査口、β遮断薬導入

口、長期療養b．入院回数＊：1回

口、2回

口、3回

C．延べ入院日数＊‥□ロロロ日一口、その他□

口、4回以上□d．入院時状態と経過＊：

yes □ no□3）不整脈

a・経過＊＝新規発生□・不変□・増悪口、改善ロ

b・種類＊‥ 心室性期外収縮‥単発のみ口、2−3連発口、心室性頻脈□
−84−

−386疇

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：P3／15

登録番号□ローローロロ
上室性期外収縮：単発のみ 口、上室性頻脈 □その他 □＝
4）特記すべき経過＊（今期中）

3．β遮断薬＊1）導入‥
中止□

導入中口、導入完了口、継続中口、事故後□
理由＊＝

中止年月日＊‥ □□□□年□□月□□日2）投与薬：

カルベジロールロ、

3）投与量：※今期間中投与量変更無し

その他□‥

yes□ no□yesの場合a−f，4）は記載不要

a．今期当初投与量：（開始）
上記開始年月日：

ロロ．□□mg／day

b．変更投与量＊：口ロ．□□mg／day

上記開始年月日：
C．変更投与量＊：
上記開始年月日：D□□□年□□月□□目□□□□年ロロ月口□目口口．□□mg／day□ロロロ年□□月□□日

ー85−
−387−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃ 2：P4／15

登録番号 □ローローロロ□口．□□mg／day

d．変更投与量＊：
上記開始年月日：□□□□年口□月ロロ目

口口．□□mg／day

e．変更投与量＊：
上記開始年月日：
f．今期最終投与量＊：
上記開始年月日：□□□□年□□月□□日．□口．□□mg／day□□□□年□□月□□日4）増量法＊：

定率増量 口、 定量増量口、 その他□

5）服用状況

きちんと服用している（90％以上）口、時々忘れる（75％以上）口、しばしば忘れる（50％以上）口、半分以上余っている（50％未満）□

yes□ no口6）副作用
a．症状＊：

b．発生年月日＊：口□□□年□□月□□日

C．経過・結果＊：

4．検査時の他の投与薬

□□雛

∩‖

S

0 0の

n⁚

n﹈口﹈y

−388−

S
e
y

−86−

S
e
y

※ACE阻害剤・β遮断薬以外投薬無し※今期間中投与薬の変更無し

2）−9）記載不要

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃ 2：P5／15

登録番号 □ローローロロ
1）ACElなど

yes □ no ⊂Ⅰa．薬剤：

エナラプリルロ、その他□＝

b．服用状況きちんと服用している（90％以上）口、時々忘れる（75％以上）口、しばしば忘れる（50％以上）口、半分以上余っている（50％未満）口

C．変更：

無し

口、増量口、減量口、中止ロ、新規□

d．検査施行時の投与量：□□口．ロmg／day

e．上記量の投与を開始した年月日：□□□□年□□月□□日

f．変更理由＊：2）経口利尿薬
a．投与利尿薬1yes □ no □①薬剤＊＝

プロセミド ロ、トラセミド ロ、スピロノラクトン ロ、

その他□＝

②変更＊＝

無し

口、増量

③検査施行時の投与量＊：

口、減量

口、中止

口、新規□

□□□mg／day④上記量の投与を開始した年月日＊： □□□□年□□月ロロ日⑤変更理由＊：

yes□ no □b．投与利尿薬2①薬剤＊： フロセミド ロ、トラセミド ロ、スピロノラクトン ロ、
−87−
−389−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃ 2：P6／15

登録番号□ローローロロ
その他□：
②変更＊‥

無し

口、増量口、減量口、中止口、新規ロ③検査施行時の投与量＊‥□□□mg／day④上記量の投与を開始した年月日＊＝

ロロロロ年□□月ロロ日⑤変更理由＊：

yes□ no□3）強心配糖体
a．薬剤＊＝

ジゴキシン ロ、その他 ロ＝b．変更＊＝無し

口、増量ロ、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：0．□□□mg／day

d．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

e．変更理由＊：

yes □ no ロ

4）経口PDEⅢ阻害薬
a．薬剤＊＝b．変更＊‥

ピモベンダン無し

ロ、その他□：

口、増量口、減量口、中止口、新規口C．検査施行時の投与量＊：

ロロロmg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

e．変更理由＊：

−88−

−390−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃ 2：P7／15

登録番号 □ローローロロ
yes □ no □5）抗凝固薬a．薬剤＊＝b．変更＊‥

ワーフアリン口、その他□‥

無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：口．□mg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊：

ロロロロ年□□月ロロ日

e．変更理由＊：

yes □ no □6）抗血小板薬
a．薬剤＊：

アスピリン ロ、ジピリダモール ロ、
その他□‥

b．変更＊：無し

口、増量

口、減量口、中止

C．検査施行時の投与量＊：

口、新規□□ロロmg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日
e．変更理由＊：

yes □ no □7）抗癌撃薬（主なもの）
a．薬剤＊：

b・変更＊：無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：ld．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

−89−
−391−

fmg／dayDMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：P8／15

登録番号□ローローロロ
e．変更理由＊：

yes□ no□8）その他の投与薬剤1（主なもの）
a．薬剤＊：

b．変更＊：無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊‥l lmg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊‥□□ロロ年□□月ロロ日

e．変更理由＊：

yes□no□9）その他の投与薬剤2（主なもの）
a．薬剤＊：

b．変更＊‥

無し

口、増量口、減量口、中止ロ、新規□

C．検査施行時の投与量＊‥l Lmg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊＝ □□□□年□□月ロロ日
e．変更理由＊：

yes□no□10）投与薬の副作用（β遮断薬を除く）
a．薬剤＊：
b．症状＊

ー90−

−392−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：P9／15

登録番号口ローローロロ
C．発生年月日＊‥ ロロロロ年□□月□□日
d．経過・結果＊

5．必須検査、調査項目
1）診察所見
a．診察年月日：□□□□年ロロ月□□日

b．診察医師名：
C．自覚症状全身倦怠感：無し 口、軽度 口、中等度口、高度 口

食欲低下：

無し 口、軽度 口、中等度 ロ、高度 口

安静時の動惇：無し 口、軽度 口、中等度口、高度口

胸部苦悶感：無し 口、軽度 口、中等度 口、高度 口

呼吸困難感：無し 口、軽度 口、中等度 口、高度 口咳傲・喀疲：無し 口、軽度 口、中等度口、高度 口

腹部膨満感：無し 口、軽度 口、中等度 口、高度 □d．身体所見（血圧、聴診など）（D身長・体重：身長□□□cm、体重□口．□kg②血圧：

最高□ロロmmHg、最低□□□mmHg③脈拍：□□Dmin、④呼吸：

呼吸数□Dmin、
ー91−
−393−

整口、不整□
ラ音

yesロ

no□

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：PlO／15

登録番号ロローローロロ⑤心雑音： yeS □ no □
⑥肝腫大：
⑦浮腫：

yeS□no□yeS［］no季肋下□□cm□e．運動機能・呼吸不全①運動機能：
歩行可能口、車椅子操作可能口、アシスト付き車椅子★操作可能口、四つ這い可能口、いざり可能ロ、座位保持可能口、
リクライニング坐位可能口、臥床生活□★アシスト付き車椅子とは車輪に附属したモーターにより、
通常の車椅子より軽い力で操作が可能な車椅子のこと

yes□ no □②呼吸機能障害：

呼吸管理無し 口、酸素のみ使用 口、
非侵蓑的補助換気（NlⅥ 口、気管切開（TlV）□
呼吸器使用時間‥夜間のみ口、日中も間欠的に使用口、終日使用□
2）検査所見
a‥呼吸機能＊：①検査年月日＝□□□□年□□月ロロ日②呼吸機能＝ 肺活量ロロロロml、％肺活量 □□口．□％、
1秒率□□口．□％、％DLCO＊ □口．□％
b．動脈血ガス＊：

−92−

−394−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：Pll／15

登録番号□ローローロロ①検査年月日＊：ロロロロ年□□月□□日②呼吸条件＊＝ Roomair口、
酸素使用 口、口．□L／mれ 投与方法＝呼吸器使用 ロ、呼吸器条件＊：③採血時体位＊：坐位 口、臥位 口、その他＝④所見＊＝

PH 口．□□口、PaCO2 □□口．□mmHg、
PaO2□□口．□mmHg

C．胸部レントゲン（D検査年月日□□□□年ロロ月ロロ日②心胸郭比（CTR）‥ ロロ％③肺うっ血像‥無し 口、軽度 口、中等度 口、高度□④その他の所見＊：

d．心電図（安静時）①検査年月日□ロロロ年ロロ月□□目②心拍数：

口□□bpm③調律： 洞調律口、心房細動口、心房粗動ロ、ペースメーカーロ④不整脈

yes □ no □⑤その他の所見＊：

ー93−

−395−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：P12／15

登録番号ロローローロロ
e．ホルター心電図①検査年月日②心拍数：

ロロロロ年□□月□□日
平均□□□bpm、最低□□□bpm、最高□□□bpm③調律： 洞調律口、心房細動口、心房粗動口、ペースメーカーロ
④不整脈

yes

ロ

no□

心室性期外収縮‥単発のみ口、2−3連発口、心室性頻脈口
上室性期外収縮＝単発のみ口、上皇性頻脈□

その他 □：⑤その他の所見＊：

f．心エコー①検査年月日□□□□年□□月□□日②左室＝墜墾些星口口．□mm、 収縮期径 口口．□mm、墜塾室□□・□％

短縮率□口．□％、心室中隔□口．□mm、左室後壁ロ口口mm
左室容積測定法：Pombo法口、TeichhoIz法口、
area−length法口、Simpson法口、③石室：拡張由径□口．□mm④左房：左房径 □口．□mm⑤弁閉鎖不全

−94−

−396−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：P13／15

登録番号 □ローローロロ
僧帽弁：

no口、triviat口、Sfight口、mOderate口、SeVere□

三尖弁：

noロ、trivjal口、Slight口、mOderate口、SeVere□

大動脈弁：

no口、trivial口、SlightD、mOderate口、SeVere□

肺動脈弁：

no口、trivial口、Slight口、mOderate口、SeVere□⑥僧帽弁血流速：

Eロロロcm／sec、 A□ロロcm／sec
E仏口．□口、減速時間 □□□msec

O．□□⑦Teiindex＊：⑧その他の所見＊：

9．血液検査①検査年月日＝□□□□年□□月ロロ日②一般検血：RBC□□□×104／mm3、Hb□口．Dg／dl、Ht□□％
WBCロロロロDmm3、Plt□D□×104／mm3③血液化学＝Na口□□mEq／L、、K口．□mEq／L、ClロロロmEq／L
BUN［］口．□mg／dLCreatinine口．□□mg／dLUA口．□mg／dl
β2−microglobuTin □D□mg／dl．T．Bil口．□□
AST□□□U／L、ALT□□□U／L、γ−GTP□□□U／L
FBS□□□mg／dl、T．Chol□□□mg／dLTG□□□mg／dl
CK□□□ロル／L、④神経体液性因子：ANP＊ロロロロ．□pg／ml、塾堅□□□口．□pg／ml
−95−

−397−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃2：P14／15

登録番号□ローローロロ
検査法‥ RIA固定法（シオノリア）□

その他□‥
ノルエビネフリン＊ロロロpg／ml、採血前の安静時間口□min
ルート確保後の採血

yes

□

no

ロ

レニン＊□□口．□ng／ml／hr、7ルドステロン＊□□□・□pg／mJ
アンギオテンシンⅡ＊ □□□p9／ml
エンドセリン＊ □口．□p9／ml

検査法：RIA法 ロ、その他 □：心筋榔二ン1＊ 口．□□ng／mLJL−6＊ ロロロpg／mI
sTNFR−1＊ ロロロロpg／mL HFAB−P＊ ロロ．□□ng／ml

6．努力検査項目
1）心筋シンチ（MIBG）＊
a，検査年月日□□□□年□□月□□日

b．検査値‥ EarlyH／M口．□口、DefayedH／M口．□□
WashoutRate□□％2）Rl左室容積・駆出率＊a，検査年月日
b．LVEDV：□□□□年□□月□□目
口ロロml

C．LVEF：□□％
ー96−

−398−

DMD心機能障害β遮断薬治療
観察期データシート＃ 2：P15／15

登録番号□ローローロロ
d・計測法＝ Gate法口、Pool法 口

yes 口 no□e．潅流欠損：
欠損部位＊：

7．任意項目
その他：

−97−

−399−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：Pl／17

登録番号□ローローロロ

Duchenne型筋ジストロフィー

βBlockerTrial＃3：心事故データシート
注意1下線：特に重要な項目＊印：記載できない場合もある項目

注意2 今期とは、前回検査終了日（または経過観察起算日）から
今回の検査終了日までを指す。

1．基本情報1）登録番号：□ローローロロ

2）施設名：
3）カルテ番号（施設内ID＃）
4）生年月日：5）β遮断薬：□□□□年□□月□□日
投与群□

非投与群□（無作為割付口、自己選択□）

6）経過観察起算日（0日）‥ □ロロロ年□□月□□日
投与群では少量でもβ遮断薬の投与が開始された日非投与群では 導入前 検査終了の翌日

7）Trial中止希望8）記載年月日：yes □ no□□ロロロ年□□月□□日9）記載者名：2．心事故yes□ no□1）死亡
a．発生年月日：□□□□年ロロ月□□日
−98−
−400−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P2／17

登録番号ロローローロロ
b．原因＊＝心不全増悪 口、不整脈 口、（複数選択可）その他 □＝
C．死亡前後の状況＊

yes □ no□2）心不全の悪化
a．発生年月日：□□□□年□□月□□日

yes □ no□b．15日以上のβ遮断薬投与中止・中断①中止年月日＊＝ロロロロ年□□月□□日②最終投与薬＊＝カルベジロール ロ、その他 □＝③最終投与量＊： ロロ．□mg／day

yes □ no□C．15日以上の静注力テコラミン投与①投与開始年月日＊：□□□□年□□月□□日②使用薬＊：ドブタミンロ、ドパミンロ、エビネプリンロ
イソプロテレノールロ
その他□＝③使用量＊：

l l囲／k9／min

d．15日以上の経口カテコラミン投与①投与開始年月日＊＝ロロロロ年□□月□□日②使用薬＊＝

タナドーパロ、その他□：
ー99−
−401−

yes□ no口DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P3／17

登録番号ロローローロロ③使用量＊‥l巾9／dayyes□ noロe．15日以上の静注PDEⅢ阻害薬投与①投与開始年月日＊＝□□□□年□□月□□日②使用薬＊‥

アムリノンロ、ミルリノンロ、オルプリノンロ③使用量＊：

l l囲／k9／min

f．維持期における31日以上の経口PDEⅢ阻害薬投与※発症前・初期の場合のみ適応①投与開始年月日＊：□□□□年□□月□□日②使用薬＊‥

ピモベンダンyes□ no□ロ、その他□：③使用量＊‥

l lmg／dayyes□no□g．31日以上の静注利尿薬投与①投与開始年月日＊：□□□□年ロロ月ロロ日②使用薬＊：

フロセミドロ、ソルダクトンロ、

その他□＝③使用量＊‥l Lmg／day

yes □ no□h．15日以上の静注抗不整脈剤投与①投与開始年月日＊：□□□□年ロロ月□□日②使用薬＊：③使用量＊：i lmg／day
i．31日以上の経口抗不整脈剤投与・増量①投与開始年月日＊：□□□□年□□月□□日
−100−
−402−

yes□ no□DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P4／17

登録番号□ローローロロ②使用薬＊：③使用量＊‥

L lmg／day

j．LVEF10％以上の低下を伴う頻脈

yes □ no□k．補助循環・ペースメーカー使用

yes□ no□①使用開始年月日＊：□□□□年ロロ月□□日②機種＊：
l．症状・経過：yes□ no口3）入院

a・理由＊：心不全増悪口、不整脈口、その他□（複数選択可）b・入院日数＊（データシート記載まで）： 口□□□日C．入院時の状態と経過＊：

yes□no□4）不整脈

a■経過＊：新規口、既往（前期より以前）口、

不変口、

増悪口、

改善□

b・種類＊：心室性期外収縮：単発のみ口、2−3連発口、心室性頻脈口
上室性期外収縮＝単発のみ 口、上室性頻脈□
一101−

−403−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：P5／17

登録番号□ローローロロ
その他 □‥yes □ no□5）その他□□□□年□□月□□日

a．発生年月日：b．内容

3．β遮断薬＊1）導入：
中止□

導入中口、導入完了口、継続中口、事故後□
理由＊‥

中止年月日＊＝ □□□□年□□月□□日2）投与薬：

カルベジロールロ、

その他□＝

3）投与量：
a．今期当初投与量：（開始）
上記開始年月日：

ロロ．□□mg／day

b．変更投与量＊：口口．ロロmg／day

上記開始年月日：
C．変更投与量＊：
上記開始年月日：
d．変更投与量＊：□□ロロ年□□月□□目□ロロロ年□□月□□目

口口．□□mg／day□ロロロ年□□月□□目

口口．ロロmg／day
一102−

−404−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P6／17

登録番号□ローローロロ
上記開始年月日：
e．変更投与量＊：
上記開始年月日：
f．今期最終投与量＊：
上記開始年月日：□□□□年□□月□□目

口口．□□mg／day
ロロロロ年□□月□□目

口口．□□mg／day□□□□年□□月□□日4）投与量変更理由＊

5）服用状況 きちんと服用している（90％以上）口、時々忘れる（75％以上）口、しばしば忘れる（50％以上）口、半分以上余っている（50％未満）□

yes □ no□6）副作用
a．症状＊：

b．発生年月日＊：□□□□年□□月□□日

C．経過・結果＊：

4．検査時の他の投与薬
1）ACElなど

yes □ no □
ー103−
−405−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：P7／17

登録番号ロローローロロ
a．薬剤：

エナラプリルロ、その他□：

b．服用状況きちんと服用している（90％以上）口、時々忘れる（75％以上）口、しばしば忘れる（50％以上）口、半分以上余っている（50％未満）□
C．変更＊‥

無し

口、増量口、減量口、中止口、新規口d．検査施行時の投与量：□□口．□m9／day

e．上記量の投与を開始した年月日：□□□□年□□月□□日

f．変更理由＊：2）経口利尿薬
a．投与利尿薬1yes□ no □①薬剤＊‥

フロセミド ロ、トラセミド ロ、スピロノラクトン ロ、

その他 □：②変更＊＝

無し

口、増量口、減量口、中止口、新規口③検査施行時の投与量＊：□□□m9／day④上記量の投与を開始した年月日＊＝□□ロロ年□□月□□日⑤変更理由＊：

b．投与利尿薬2①薬剤＊：

yes □ no ロ
プロセミドロ、トラセミドロ、スピロノラクトン

その他□＝
−104−

−406−

ロ、

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：P8／17

登録番号 □ローローロロ
②変更＊‥

無し

口、増量口、減量口、中止口、新規ロ③検査施行時の投与量よ＝ロロロmg／day④上記量の投与を開始した年月日＊＝□□□□年□□月□□日⑤変更理由＊：yes □ no ロ3）強心配糖体
a．薬剤＊：

ジゴキシン

b．変更＊‥無し

ロ、その他□‥

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：0．□□□mg／day

d．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

e．変更理由＊：

yes □ no 口

4）経口PDEⅢ阻害薬
a．薬剤＊＝

ピモベンダンb．変更＊：無し

ロ、その他□＝

ロ、増量ロ、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：□口．□mg／day

d．上記量の投与を開始した年月日ゝ＊：□□□□年□□月□□日

e．変更理由＊：

yes □ no □5）抗凝固薬ー105−−407−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：P9／17

登録番号□ローローロロ
a．薬剤＊＝b．変更＊＝

ワーフアリン ロ、その他 □：無し

口、増量口、減量

口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：口．□mg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年ロロ月□□日e．変更理由＊：

yes□ no □6）抗血小板薬
a．薬剤＊：

アスピリンロ、ジピリダモールロ、

その他□‥

b．変更＊‥

無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：

口□□mg／dayd．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□巳年□□月□□日

e．変更理由＊：

yes □ no □7）抗癌攣薬（主なもの）
a．薬剤＊：

b．変更＊＝無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：fd．上記量の投与を開始した年月日＊：□□ロロ年□□月ロロ日

−106−

−408−

lmg／dayDMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：PlO／17

登録番号□ローローロロ
e ．変 更 理 由 ＊ ：8）その他の投与薬剤1（主なもの）

yes □ no □a．薬剤＊：

b・変更＊：無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：ld．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年ロロ月ロロ日

Img／daye．変更理由＊：

9）その他の投与薬剤2（主なもの）

yes □ no □a．薬剤＊：

b・変更＊：無し

口、増量口、減量口、中止口、新規□

C．検査施行時の投与量＊：I

d．上記量の投与を開始した年月日＊：□ロロロ年□□月□□日

lmg／daye．変更理由＊：

10）投与薬の副作用（β遮断薬を除く）
a．薬剤＊：
b．症状＊

−107−

−409−

yes□no□DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：Pll／17

登録番号ロローローロロ
C．発生年月日＊：□□□□年口□月□□日
d．経過・結果＊

5．必須検査、調査項目
1）診察所見
a．診察年月日：口□□□年ロロ月□□日

b．診察医師名：
C．自覚症状全身倦怠感：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口

食欲低下：

無し 口、軽度ロ、

中等度口、高度口安静時の動惇：無し 口、軽度 口、中等度口、高度口

胸部苦悶感：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口呼吸困難感：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口咳傲・暗疲：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口腹部膨満感：無し 口、軽度口、

中等度口、高度口d．身体所見（血圧、聴診など）①身長・体重＝身長□□□cm、体重□口．ロk9②血圧：

最高□□□mmHg、最低口□□mmHg③脈拍：□□Dmin、

整口、不整□

−108−

−410−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P12／17

登録番号□ローローロロ④呼吸＝

呼吸数□Dmin、⑤心雑音＝yeS □ no □⑥肝腫大＝yeS □ no □

⑦浮腫‥

yeS

口

no

ラ音

yes□

no．□

季肋下 □□cm□

e．運動機能・呼吸不全①運動機能：
歩行可能□こ車椅子操作可能口、アシスト付き車椅子★操作可能口、四つ這い可能口、いざり可能口、座位保持可能口、
リクライニング坐位可能口、臥床生活□★アシスト付き車椅子とは車輪に附属したモーターにより、
通常の車椅子より軽い力で操作が可能な車椅子のこと

yes□ no□②呼吸機能障害：

呼吸管理無し 口、酸素のみ使用 口、非侵襲的補助換気（NlⅥ 口、気管切開（TlⅥ □呼吸器使用時間‥夜間のみ口、日中も間欠的に使用口、終日使用□
2）検査所見
a‥呼吸機能＊：①検査年月日＝□□□□年□□月□□日②呼吸機能：肺活量□□□□ml、％肺活量 ロロロ．□％、
1秒率□□口．□％、％DLCO＊ □口．□％
−109−
−411−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P13／17

登録番号口ローローロロ
b．動脈血ガス＊：□□□□年ロロ月□□日①検査年月日＊：②呼吸条件＊‥ Roomair口、
酸素使用 口、口．□L／mれ 投与方法＝呼吸器使用 口、呼吸器条件＊‥③採血時体位＊：坐位口、臥位口、その他：④所見＊＝

PH口．ロロロ、PaCO2 □□□・□mmHg、

PaO2□ロロロmmHg
c．胸部レントゲン□ロロロ年ロロ月□□日①検査年月日②心胸郭比（CTR）：□□％③肺うっ血像‥無し

口、軽度口、中等度口、高度□④その他の所見＊：

d．心電図（安静時）①検査年月日□□□□年□□月ロロ目②心拍数：

口ロロbpm③調律＝

洞調律口、心房細動口、心房粗動口、ペースメーカーロ

yesロno口④不整脈⑤その他の所見＊：

一110−

−412−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P14／17

登録番号□ローローロロ
e．ホルター心電図（D検査年月日②心拍数＝

ロロロロ年□□月□□日
平均□□□bpm、最低□□□bpm、最高□□□bpm③調律‥ 洞調律口、心房細動口、心房粗動口、ペースメーカーロ
④不整脈

yes

口

no

□

心室性期外収縮：単発のみロ、2−3連発口、心室性頻脈□（複数選択可）上室性期外収縮：単発のみ 口、上室性頻脈 □その他 □：⑤その他の所見＊：

f．心エコー（D検査年月日□□□□年□□月ロロ日②左室：拡張期径 ロロロmm、 収縮期径 □口．□mm、墾皇室□口．□％

短縮率ロロ．口％、心室中隔□口．口mm、左室後壁□口．□mm
左室容積測定法：Pombo法 ロ、TeichhoIz法口、
area−length法口、Simpson法口、その他：③石室‥拡張期径ロロロmm④左房‥ 左房径 □口．□mm⑤弁閉鎖不全
ー111−

−413−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃3：P15／17

登録番号ロローローロロ
僧帽弁：

no口、trivial口、Slight口、mOderateロ、SeVere□

三尖弁：

no口、triviat口、Slight口、mOderate口、SeVere□

大動脈弁：

no口、trivial口、Slight口、mOderate口・SeVere□

肺動脈弁：

no口、trivial口、Slight口、mOderate□・SeVere□⑥僧帽弁血流速：

E口ロロcm／sec、 A□□□cm／SeC
ELA口．口口、

減速時間□□□msec

O．□□⑦Te＝ndex＊：⑧その他の所見＊：

g．血液検査①検査年月日： ロロロロ年□□月□□日②一般検血‥ RBC□□□×104／mm3、Hb□□・n／dI・Ht口□％WBC□□□□Dmm3、Pltロロロ×104／mm3③血液化学：Na□□□mEq／L、K口．□mEq／L、CI□□□mEq／L
BUN。ロロmg／dl、Creatinine□・□□mg／dLUA□・□mg／dL
β2−microg10bulin□口．□mg／dl、T．BilD□□
AST□□□U／L、ALT□□□∪／L、γ−GTP□□□U／L
FBS□□□mg／dl、T．Chol□□□mg／dL、TG□□□mg／dl
CK□□□□lU／L、④神経体液性因子＝ANP□□□口．□pg／mL 些些□□ロロロpg／ml
−112−

−414−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：P16／17

登録番号□ローローロロ
検査法：RIA固定法（シオノリア）□
その他 □‥

ノルエビネフリン＊ロロロp9／ml、採血前の安静時間口□min
ルート確保後の採血

yes

□

no

ロ

レニン＊□□口．口ng州／hr、アルドステロン＊□□口．□p9凧
アンギオテンシンⅡ＊ □□□pg州
エンドセリン＊ □口．口p9／mt
検査法：RIA法 口、その他 □‥心筋卜畔二ンl＊ 口．□□ng／mL rL−6＊ □⊂トロpg／ml

sTNFR−1＊ 口□□□pg／ml、HFAB−P＊ □口．□□ng／mI

6．努力検査項目
1）心筋シンチ（MIBG）＊
a，検査年月日

ロロロ巳年□□月□□日

b．検査値＝ EarlyH／M 口．□口、DelayedH／M 口．□□
WashoutRate □□％2）Rl左室容積・駆出率＊a，検査年月日
b．LVEDV：□□ロロ年□□月□□目口□□mlC．LVEF：□□％
−113−

−415−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心事故データシート＃ 3：P17／17

登録番号ロローローロロ
d．計測法＝ Gate法 口、Pooは □yes □ no口e．潅流欠損：
欠損部位＊：

7．任意項目
その他：

一114−

−416−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃4：Pl／7

登録番号□ローローロロ

Duchenne型筋ジストロフィー

βBlockerTrial＃ 4：心臓カテーテル検査データシート
注意1 ★印：記載できない場合もある項目

1．基本情報1）登録番号：□ローローロロ

2）施設名：
3）カルテ番号（施設内旧＃）
4）生年月日：5）β遮断薬：□□ロロ年□□月ロロ日
投与群 □ 非投与群□（無作為割付 口、自己選択 □）6）経過観察起算日（0日）‥ 口□□□年□□月口□日
投与群では少量でもβ遮断薬の投与が開始された日非投与群では 導入前 検査終了の翌日

7）Tria伸止希望8）記載年月日：yes□ no□□□□□年□□月□□日9）記載者名：

2．検査時の投与薬

yes□noロ1）β遮断薬
a．投与薬：
b．投与量＊：

カルベジロール ロ、 その他□：□口．□□mg／day
−115−

−417−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃4：P2／7

登録番号ロローローロロ
C．上記投与量開始年月日＝

ロロロロ年□□月□□日

yes 口 no□2）ACElなど

a．薬剤：

エナラプリルロ、その他□‥

b．検査施行時の投与量：□□口．□mg／day

C．上記量の投与を開始した年月日：□□□□年□□月□□日3）経口利尿薬
a．投与利尿薬1yes □ no口

①薬剤‥

フロセミドロ、トラセミドロ、スピロノラクトンロ、

その他□＝

ロロロmg／day②検査施行時の投与量：③上記量の投与を開始した年月日＊： □□□□年□□月□□日
b．投与利尿薬2

yes□

no□

①薬剤＊： フロセミド ロ、エタクリン ロ、スピロノラクトン ロ、

その他□‥②検査施行時の投与量＊：□ロロmg／day③上記量の投与を開始した年月日＊‥□□□□年□□月□□日

yes □ no□3）強心配糖体
a．薬剤＊：

ジゴキシン ロ、その他□‥

b．検査施行時の投与量＊：0．□□mg／day

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□ロロロ年□□月ロロ日

ー116−

−418−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃4：P3／7

登録番号□ローローロロ

yes □ no□4）経口PDEⅢ阻害薬
a．薬剤＊：

ピモベンダン ロ、その他 □＝b．検査施行時の投与量＊：□□目口mg／day

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年ロロ月□□日5）経口抗不整脈剤▲yeS□ no □a．薬剤＊
（複数記入可）b．検査施行時の投与量＊：□D□mg／day

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

yes□ no□6）抗凝固薬a．薬剤＊：

ワーフアリンロ、その他□＝

b．検査施行時の投与量＊：口．□mg／day

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月口□日

yes 口 no口7）抗血小板薬
a．薬剤＊：

アスピリンロ、ジピリダモールロ、
その他□＝

b．検査施行時の投与量＊：□□□mg／day

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月□□日

yesロ・nO□8）抗痘攣薬（主なもの）
a．薬剤＊：

b．検査施行時の投与量＊：

l

−117−

−419−

lm9／dayDMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃ 4：P4／7

登録番号口ローローロロ□□□□年□□月ロロ日

C．上記量の投与を開始した年月日＊：

yes□ no□9）その他の投与薬剤（主なもの）
a．薬剤＊：

b．検査施行時の投与量＊：l

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月ロロ日

lmg／day

yes口 no□10）その他の投与薬剤2（主なもの）
a．薬剤＊：

b．検査施行時の投与量＊：

L

C．上記量の投与を開始した年月日＊：□□□□年□□月ロロ日

lmg／day

3．必須検査、調査項目
1）検査実施年月日‥2）検査時間：ロロロロ年□□月□□日□□□min（血管穿刺から止血終了まで）

3）鎮痛・麻酔‥

麻薬 口、静脈口、GAS 口、

その他□：
4）人工呼吸：無し

口、気管内挿管ロ、気管切開

口、マスク

5）検査項目

yes口 no□a．心内圧測定
部位‥

右心

口、

左心

□

yes□ no□b．心血管造影
−118−
−420−

ロ

DMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃4：P5／7

登録番号□ローローロロ
部位＝

右心口、 左心 口、 冠動脈 □C．オキシメトリ

yes □ no□d．サーモダイリューション

yes □ no□e．心筋バイオプシーyes □ no口

石室口、 左室 □部位：6）検査結果
a．心内圧①SVC＊：

Aロロ、V□口、MロロmmHg②RA＊：

Aロロ、V□口、M ロロmmHg③RV＊：

S □口、ED 口□mmHg④mpA＊：

S□口、D□口、M□□mmHg⑤PCWP＊：A□口、V□口、M □□mmHg⑥LV＊：

S □口、ED □□mmHg⑦Ao＊：

S □□口、′P □□口、M □□□mmHg⑧LA＊：

A□口、V□口、M □□mmHg

b．心室容積①石室容積＊‥Simpson法口、area−rength法 □その他 口：
拡張末期容積： □□□ml
収縮末期容積： □□□m−
−119−

−421−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃4：P6／7

登録番号□ローローロロ
駆出率＝

□□％

②左室容積＊‥Simpson法ロ、area−length法□
その他 □＝
拡張末期容積： □□□ml
収縮末期容積＝ □□□血
駆出率＝ □□％
C．造影所見＊d．心抽出量：①サーモ＊‥ ロロロUmin

口．□□umin／m2②Fjck法＊：□口．□L／min□」コロUmin／m2

e．血管抵抗①肺血管抵抗＊： 口口．□DJ／min／mmHg□口．□Dl／min／mmHg＊m2②肺血管抵抗＊＝□D［Ⅱl／min／mmHg□口．□Ddl／min／mmHg＊m2

f．心筋バイオプシー＊：①問質の繊維化‥

一口、＋口、2＋口、

3＋口、4＋□②細胞浸潤‥

一口、＋口、2＋口、

3＋口、4＋ロ③心筋細胞肥大：

丁口、＋口、2＋口、

3＋口、4＋□

−120−
−422−

DMD心機能障害β遮断薬治療
心力テデータシート＃4：P7／7

登録番号 □ローローロロ④その他の所見：

7）合併症無し 口、出血口、血圧低下口、− 不整脈t口、栓塞口、血栓口、心不全増悪口、その他□：
詳細：

8）その他

ー121−

−423−

ⅤⅠ．倫理委員会申請書（参考資料）

1．プロジェクト1（DMD進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．．．＿．123
2．プロジェクト2（DMD初期心機能障害に対するβ遮断薬治療）．…．…．125
3．プロジェクト3（DMD心機能障害予防に対するβ遮断薬治療） 127

ー122−
−424−

倫理委員会申請書（案）
病院倫理委員会委員長様
申請者 職名
氏名

1．審査対象人間を直接対象とする研究
2．課題名
Duchenne型筋ジストロフィー患者の進行期心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究
3．主任研究者（各施設で倫理委員会に申請する医師）
4．分担研究者（各施設で研究に関与する医師）
5．研究等の概要
進行期心機能障害のDMD患者を、インフォームドコンセントを得てACE阻害剤単独群とACE阻害剤・β遮断薬併用群に無作為割付を実施し、24か月間治療を行い、心機能・心事故などについて比較検討を行い有効性について検討する。また、よりリスクの少ないβ遮断薬の投与法を検討する。
6．研究等の期間
平成15年4月1日から平成21年3月31日
7．研究等の対象及び実施場所（各施設の入院病棟および外来）8．研究等における医学倫理学的配慮について（ア）研究等の対象とする人権擁護
研究への参加は、患者および保護者のインフォームドコンセントに基づく自由意思によって決定され、自由意思によって撤退できることを保証する。インフォームドコンセントは、対象者が20歳以上の成人の場
合は本人から、15歳以上20歳未満の患者では本人および保護者から、15歳未満の患者では保護者から得る。15歳未満の患者についても、本人の理解度に応じて可能な限り本人の同意を得る努力をする。精神発達遅滞などにより、本人に同意能力が無い場合は、保護者の同意を得る。
患者の無作為割付・データシート記入時などにおける、患者個人情報はイニシャル、カルテ番号のみを用い、プライバシー保護に配慮する。患者が特定される形での、個人データの発表は行わない。
（イ）研究等の対象となるものに理解を求め同意を得る方法
患者または保護者に対して説明文書により、1）本研究の目的および方法、2）本研究の有効性および危険性、3）本研究への自由意思による参加、

−123−
−425−

4）本研究への参加をいつでも撤回できること、5）プライバシーの保護について十分説明した上、文書によって同意を得る。参加しなくても一切不利益が生じないことを説明する。
（ウ）研究によって生じる個人の利益と不利益
前方視的研究によって、成人と同様にβ遮断薬の効果が実証されれば、その科学的根拠に基づいて治療が可能となり、エビデンスが無い治療に比べてより有用な治療手段となる。また、研究中に病状が悪化すれば、その時点で調査を中止して最適と考えられる治療を行うので不利益は生じない。
（ェ）医学的貢献度
DMDでは、現在直接死因の約半数が心不全であるが、心機能障害に対する標準的治療法はいまだ確立していない。本症が心臓移植の対象とならないことを考慮すると、有効な内科的治療法の確立が極めて重要である。本症の心機能障害に対するβ遮断薬の前方視的研究は、諸外国にも無い。β遮断薬治療の有効性が実証され、標準的投与法が確立されれば、多数の患者の延命とQOL向上に貢献すると期待される。
（オ）その他
研究期間中に、治療グループ間で明らかな効果の差を認めた場合は、研究を中止し全例を有効性の高い治療法へ切り替える

ー124−
−426−

倫理委員会申請書（案）
病院倫理委員会委員長様
申請者 職名
氏名

9．審査対象人間を直接対象とする研究
10．課題名Duchenne型筋ジストロフィー患者の初期心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究11．主任研究者（各施設で倫理委員会に申請する医師）
12．分担研究者（各施設で研究に関与する医師）
13．研究等の概要
初期心機能障害のDMD患者を、インフォームドコンセントを得てACE阻害剤単独群とACE阻害剤・β遮断薬併用群に無作為割付を実施し、60か月間治療を行い、心機能・心事故などについて比較検討を行い有効性について検討する。また、外来でのβ遮断薬導入などより負担の少ない投与法を検討する。
14．研究等の期間
平成15年4月1日から平成21年3月31日
15．研究等の対象及び実施場所（各施設の入院病棟および外来）16．研究等における医学倫理学的配慮について（ア）研究等の対象とする人権擁護
研究への参加は、患者および保護者のインフォームドコンセントに基づく自由意思によって決定され、自由意思によって撤退できることを保証する。インフォームドコンセントは、対象者が20歳以上の成人の場
合は本人から、15歳以上20歳未満の患者では本人および保護者から、
15●歳未満の患者では保護者から得る。15歳未満の患者についても、本人の理解度に応じて可能な限り本人の同意を得る努力をする。精神発達遅滞などにより、本人に同意能力が無い場合は、保護者の同意を得る。
患者の無作為割付・データシート記入時などにおける、患者個人情報はイニシャル、カルテ番号のみを用い、プライバシー保護に配慮する。患者が特定される形での、個人データの発表は行わない。
（イ）研究等の対象となるものに理解を求め同意を得る方法
患者または保護者に対して説明文書により、1）本研究の目的および方

ー125−
−427−

法、2）本研究の有効性および危険性、3）本研究への自由意思による参加、
4）本研究への参加をいつでも撤回できること、5）プライバシーの保護について十分説明した上、文書によって同意を得る。参加しなくても一切不利益が生じないことを説明する。
（ウ）研究によって生じる個人の利益と不利益
前方視的研究によって、成人と同様にβ遮断薬の効果が実証されれば、その科学的根拠に基づいて治療が可能となり、エビデンスが無い治療に比べてより有用な治療手段となる。また、研究中に病状が悪化すれば、その時点で調査を中止して最適と考えられる治療を行うので不利益は生じない。
（ェ）医学的貢献度
DMDでは、現在直接死因の約半数が心不全であるが、心機能障害に対する標準的治療法はいまだ確立していない。本症がJL、臓移植の対象とならないことを考慮すると、有効な内科的治療法の確立が極めて重要である。本症の心機能障害に対するβ遮断薬の前方視的研究は、諸外国にも無い。β遮断薬治療の有効性が実証され、標準的投与法が確立されれば、多数の患者の延命とQOL向上に貢献すると期待される。
（オ）その他
研究期間中に、治療グループ間で明らかな効果の差を認めた場合は、研究を中止し全例を有効性の高い治療法へ切り替える

−126−
−428−

倫理委員会申請書（案）
病院倫理委員会委員長様
申請者 職名
氏名

17．審査対象
人間を直接対象とする研究
18．課題名Duchenne型筋ジストロフィー患者におけるβ遮断薬の心機能障害予防効果
に関する多施設臨床研究19．主任研究者（各施設で倫理委員会に申請する医師）
20．分担研究者（各施設で研究に関与する医師）
21．研究等の概要
明らかな心機能障害を認めない10−15歳のDMD患者を、インフォームドコンセントを得て無治療群とβ遮断薬投与群に無作為割付を実施し、60か月間治療を行い、心機能障害の発現・心事故などについて比較検討を行い有効性について検討する。また、副作用や運動機能・心肺機能に対する影響を検討する。
22．研究等の期間
平成15年4月1日から平成21年3月31日
23．研究等の対象及び実施場所（各施設の入院病棟および外来）24．研究等における医学倫理学的配慮について（ア）研究等の対象とする人権擁護
研究への参加は、患者および保護者のインフォームドコンセントに基づく自由意思によって決定され、自由意思によって撤退できることを保証する。インフォームドコンセントは、保護者から得るが、本人の理解度に応じて可能な限り本人の同意を得る努力をする。精神発達遅滞などにより、本人に同意能力が無い場合は、保護者の同意を得る。
患者の無作為割付・データシート記入時などにおける、患者個人情報はイニシャル、カルテ番号のみを用い、プライバシー保護に配慮する。患者が特定される形での、個人データの発表は行わない。
（イ）研究等の対象となるものに理解を求め同意を得る方法
患者または保護者に対して説明文書により、1）本研究の目的および方法、2）本研究の有効性および危険性、3）本研究への自由意思による参加、
4）本研究への参加をいつでも撤回できること、5）プライバシーの保護に

−127−
−429−

ついて十分説明した上、こ文書によって同意を得る。参加しなくても一切不利益が生じないことを説明する。
（ウ）研究によって生じる個人の利益と不利益
前方視的研究によって、β遮断薬が心機能障害発現を予防する効果が実証されれば、生命予後や生活範囲の拡大に有効となる可能性があり大きな福音である。無治療群を設けることの倫理性は、現在心機能障害に対する治療は心機能障害発現後に開始されており、予防的効果が有効とのエビデンスはなく問題ないと考える。また、研究中に心機能障害が発現した場合や副作用が生じた場合は、その時点で最適と考えられる治療を行うので不利益は生じない。
（ェ）医学的貢献度
DMDでは、現在直接死因の約半数が心不全であるが、心機能障害に対する標準的治療法はいまだ確立していない。本症が心臓移植の対象とならないことを考慮すると、有効な内科的治療法の確立が極めて重要である。心機能障害発現前からβ遮断薬を投与して、予防効果を前方視的に検討した研究はDMD以外でも見られない。β遮断薬の予防効果が実証され、適切な治療開始時期・標準的治療法が確立されれば、多数の患者の延命とQOL向上に貢献すると期待される。
（オ）その他
研究廟間中に、治療グループ間で明らかな効果の差を認めた場合は、研究を中止し全例を有効性の高い治療法へ切り替える

ー128−
−430−

㊨㊨㊧㊧㊨⑳㊧⑳㊥◎密命⑳魯参㊧㊧帝㊧◎㊥容⑳⑳容㊧⑳㊧⑳⑳㊧車㊧

資

料

2

QOL評価尺度㊨⑳⑳㊧◎⑳⑳㊨⑳㊥密命㊨㊧客車㊧㊧㊧㊧㊧㊥◎⑳⑳㊧㊨㊧帝⑳⑳㊨＠ー431一

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究
共同研究プロジェクト

筋ジストロフィーQOL評価尺度開発のためのアンケートのお願い筋ジストロフィーに対して新しい治療法を開発する努力が続けられています。研究的な治療法は一部の専門医療機関で実際に行われており、すこしずつ成果をあげています。将来は遺伝子治療も現実のものとなるでしょう。これらの治療の効果は、医師の診察によって判断するだ
けでなく、患者さま御自身が生活の中で感じている不便な点が実際に少なくなることで確かめられなければ意味がありません。
現在、全国の筋ジストロフィーを専門に診療する医療機関のグループが、患者さま御自身が実体験を通して感じた「生活の質」をアンケートで評価する方法を開発する研究を行っています。最終的には患者さまが毎日の生活で体験したり感じたりした不都合なことを50以下の質問でお答えいただくアンケートを作ろうとしておりますが、その前段階として150の質問項目を準備しました。
この度あなたにお願いするアンケートは、あなたの日常生活のご不便や、生活環境の不満な点、心の悩みなどいろいろな方面にわたってあなたが実際に感じている不都合についてお尋ねしています。そのほか、年齢、性別、病気の型、移動能力、車椅子の使用状況、人工呼吸器の使用状況などについて質問があります。しかしこれであなた御自身の「生活の貫」をお尋ねするのが目的ではありません。150の質問項目の中でどの項目がどのくらい重要かを判断するた
めに患者の皆様の御協力をいただきたいのです。思ったとおりにお答えいただければ幸いです。
この研究にご協力いただくのはあなたの自由意思によるもので、参加を断わられても、なんら不利益を受けることはありません。このアンケートは匿名（名前を書かなくてよいこと）ですので、あなたのプライバシーが危険にさらされることは全くありません。わからない点があったら、担当者にご質問ください。できるだけすべての項目にお答えいただきたいのですが、どうしても答えられない項目は無理に答えなくても結構です。
以上ご理解いただき、アンケートに協力することに同意して下さった方には、アンケート用紙をお渡し致します。ご記入後名前を書かずに、担当者にご返却下さい。なおこのアンケートの結果は、QOL評価尺度開発の次の作業の準備に用いられるだけで、結果がそのまま成果として学会や論文などで直接発表されることはありません。
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究主任研究者
国立精神・神経センター武蔵病院

川井 充

ー433−

筋ジストロフィーQOL評価尺度
開発のための一次調査

2003年7月

厚生労働省 精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究主任研究者 川井 充

−435−

調査表記入にあたっての御願い

筋ジストロフィーの患者様のQOL（生活の質）を調査する確かな方法を開発するために、皆さまのご協力がぜひ必要です。質問項目が全部で150ほどあります。あなたにもっとも当てはまるものを1から5の中からひとつだけ選んで○をつけてください。

例

洗顔や歯磨きが一人でできないので困って（いる…
12

3…いない）145

この場合、とても困っている場合が1、全く困っていない場合が5です。どちらともいえない場合が3です。2は1と3の間、つまり少し困っている場合で、4は3と5の間、つまりほとんど困らない場合です。あまり考えずに直感的に○をつけてくださって結構です。その項目が自分にあてはまらない場合は3に○をつけてください。
少し困っている場合は洗顔や歯磨きが一人でできないので困って（いる…

1034のようになります。

…いない）15もし、この質問が著しく不適当であるとお考えでしたら、下の例のように右端

洗顔や歯磨きが一人でできないので困って（いる……いない）0
1

2

3

4

5

できるだけすべての項目に○をつけていただきたいのですが、どうしても答えられないものは、そのままにしてくださってかまいません。

−ト
ー436−

洗顔や歯磨きが一人でできないので困って（いる……いない）
1

2

3

4

5

体のどこかに痛みやしびれが（ある……・ない）
1

2

3

4

5

イライラしたり、腹を立てたりすることが（ある……・ない）
1

2

3

4

5

生まれてきて良かったと（思わない…‥思う）
1

2

3

4

5

食事を食べるのに不自由（である…・ではない）
1

2

3

4

5

人から相談をうけることが（少ない……多い）
1

2

3

4

5

．家族とは気持ちが通じ合わないと思うことが（ある……・ない）1

2

3

日々の生活に「はりあい」が（ない…
1

2

3

4

5

…・ある）
4

5

体調が悪くなったときに診てもらえる医療体制がととのって（いない……いる）
1

10

13

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

不安を感じて（いる……いない）
1

2

3

4

人から好かれていると（思わない…
1

15

5

息が苦しいことが（ある……・ない）
1

14

4

衣服や日用品の整理が一人でできないので困って（いる……いない）
1

12

3

自分の生活環境はプライバシーが保てないので不満に思って（いる……いない）
1

11

2

2

3

4

5

‥思う）
5

食器を洗うのに不自由（である‥・ ・ではない）
1

−2−

−437−

2

3

4

5

16

自分のことを分かってくれる人が（少ない…
1

17

1

2

3

2

2

2

4

4

2

4

2

3

2

3

2

3

2

3

自分の病気についてよくわかって（いない…
1

2

3

洗面台やトイレ、浴室の構造に不満で（ある…
1

−3−

−438−

2

3

29

5

…・ない）
4

28

5

…いる）

4

27

5

…いない）
4

26

5

…・ない）
4

25

5

…いない）
4

24

5

・ではない）
4

23

5

・・・ない）

3

22

5

・・・ない）
4

21

5

・・・ない）

3

20

5…いない．）

3

19

5

4

3

18

5

4

好きなことに時間が使えないと感じて（いる…
1

30

3

家族の問題で寂しいと思うことが（ある…
1

29

2

何でも話せる友達はいないと感じて（いる…
1

28

4

排尿や排便が不自由（である・・
1

27

3

人から見られることが気になることが（ある・・・
1

26

2

17

5

…・ある）

気分が落ち込むことが（ある・・・
1

25

4

疾（たん）がからんで苦しいことが（ある・・・
1

24

3

外出に不自由を感じて（いる…
1

23

…いない）

現在の居住環境は快適（ではない…・である）
1

22

2

16

5

自分の状態は医師や看護師によくわかってもらって（いない……いる）
1

21

4

人生の目標が（ない…

18

20

3

家族は協力的でないと感じて（いる…
1

19

2

…多い）

5

30

31

声が出にくい、発苦しにくいなどで困って（いる……いない）
1

32

1

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

食べ物がのみこみにくいので困って（いる…
1

…・ない）
4

2

3

1

2

…・ない）
4

4

2

3

4

2

3

…いない）
4

1

ー4−

−439−

2

3

36

5

4

37

5

…・ある）
4

38

5

…・ない）
4

39

5

…・ある）
4

40

5

…いない）
4

41

5

4

4

42

5

43

5

4

4

44

5

気持ちよく（眠れない…・眠れる）

45

35

5

自分は人の役に立っていると（思わない…‥思う）
1

34

5

気分転換がうまくできないことが（ある……・ない）
1

33

5

…・ない）

3

32

5

食欲がないことが（ある……・ない）

42

44

3

自分で自由に使えるスペースが（ない…
1

43

2

自分が受けている医療について不満が（ある…
1

41

3

趣味や楽しみにしていることが（ない…
1

40

2

5

家族の中で困ったことがおこっても家族で解決（できる…・できない）
1

39

3

相談できる人がいないと感じて（いる…
1

・38

2

4

気持ちよく入浴（できない…・できる）

35

37

3

自分は何もできないと思うことが（ある…
1

36

2

ささいなことが気になることが（ある…
1

34

3

よく眠れないことが（ある…
1

33

2

31

5

45

46

手助けしてくれる人がいないと感じて（いる……いない）
1

47

1

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

5

5

…いる）
5

5

5

5

2

2

4

2

3

5

…いない）

3

3

5

…いない）

3

4

4

趣味、余暇活動に満足して（いない…
1

4

5

…いる）
5

…いる）
5

病気のせいで自分は不幸であると（思う…‥思わない）
1

60

3

家族以外には介護や協力を頼める人が（いない…
1

59

2

思ったことをうまく言葉にできないと感じて（いる…
1

58

4

自分にあった寝具がなくて困って（いる…
1

57

3

‥思う）

今の自分に（満足でない‥・満足だ）

54

56

2

2

3

4

5

自分の使いやすいように環境を変えることが（できない…・できる）
1

−5−

−440−

2

3

4

47

5

以前は楽しいと思っていたことが楽しめなくなったと感じて（いる……いない）
1

55

4

つかれやすいことが（ある……・ない）
1

53

3

衣服を着替えるのが大変だと感じて（いる……いない）
1

52

2

自分の居住環境は使いやすく整備されて（いない…
1

51

5

自分のつらさを周囲にわかってもらえてないと思うことが（ある……・ない）
1

50

4

有意義な生活をしていると（思わない…
1

49

3

・家族があなたの介護を負担と思って（いる……いない）
1

48

2

46

5

48

61

字を善くのに不自由を感じて（いる…
1

62

‥思う）

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

2

3

4

5

…いない）
4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

意欲がないことが（ある……・ない）

73

1

2

3

4

5

自分が人に必要とされていると感じて（いる……いない）
1

75

3

5

むせてつらいことが（ある……・ない）
1

74

4

自分で食べられるようにテーブルや食器の工夫が必要だと感じて（いる……いない）
1

72

2

やりたいことはあるができる環境がないと感じて（いる…
1

71

…・ない）

身体機能の訓練（リハビリテーション）に積極的に（なれる…・なれない）
1

70

3

5

趣味、余暇活動が病気のために支障をきたしていると感じて（いる・… ‥いない）
1

69

2

4

家族は自分の意志を尊重して（くれない…・くれる）
1

68

3

必要なことが周囲の人によく（伝わらない・・・伝わる）
1

67

5

お金の管理に不自由（である…・ではない）
1

66

4

人から頼りにされていると（患わない…
1

65

2

ものごとに集中できないことが（ある…
1

64

3

便秘でつらいことが（ある……・ない）
1

63

2

…いない）

2

3

4

5

寝返りができずつらいと感じて（いる……いない）
1

ー6−

−441−

2

3

4

5

61

76

今の人間関係に満足して（いない……いる）
1

77

無駄な時間をすごしてしまっ

1

4

5

2

3

4

5

2

3

2

3

4

5

…・ない）
4

5

2

3

4

5

2

3

2

3

4

5

…・ある）
4

5

2

3

4

5

自分の体の痛みを周りの人に理解してもらえず困って（いる……いない）
1

2

3

4

5

家族といると心が（安まらない・‥安まる）
1

88

3

装具や車椅子の使用にあたって苦痛に思うことが（ある……・ない）
1

87

2

自分自身が好きで（ない…
1

86

5

孤独な気持ちになることが（ある……・ない）
1

85

4

揮いところがかけないので困ることが（ある……・ない）
1

84

3

洗面をすることが大変で（ある…
1

83

2

熟睡（できない…・できる）

80

82

5

病気であることを人に知られると気に（なる…‥ならない）
1

81

4

たと感じて（いる……いない）
1

79

3

家族の中で自分の役割がないと感じて（いる……いない）
1

78

2

76

2

3

4

5

これまでの人生で今が一番いやなときだと（思う…‥思わない）
1

2

3

4

1

2

3

4

1

−7−

−442−

2

3

4

89

5

食事が（楽しくない・・・楽しい）

90

88

5

医師を信頼（できない…・できる）

89

87

5

90

91

歯磨きをすることが大変で（ある…
1

92

1

5

‥思わない）
3

2

3

2

3

2

3

2

4

5

4

5

‥思う）

4

5

…・ない）
4

3

2

3

2

3

毎日の生活の中でうれしいことがたくさん（ない…
1

5

4

5

…・ない）
4

5

2

3

4

5

…・ある）
4

5

病気でなければ今とは違う自分だと（思う…‥思わない）
1

105

4

学校や会社、作業所などで自分の能力を発揮（できない…・できる）
1

104

5

…いない）

3

髪をとかすことが大変で（ある…
1

103

4

食事が（おいしくない・おいしい）

100

102

5

…いない）

診療を受けることに困難が（ある…
1

101

4

3

2

5

…・ある）

これから先、何か良いことがあると（思わない…
1

99

5

自分の病気が家族に影響を与えていると感じて（いる… …いない）
1

98

2

2

4

3

もっと友人が欲しいと（思う…
1

97

2

室内の移動に不自由を感じて（いる…
1

96

4

3

自分が人より劣っていると感じて（いる…
1

95

2

毎日の生活の中で安心感が（ない…
1

94

3

自分のお金を満足して（使えない…・使える）
1

93

2

…・ない）

2

3

4

5

屋外の移動に不自由を感じて（いる……いない）
1

−8−

−443−

2

3

4

5

91

106

‥、病気が人間関係に影響していると感じて（いる……いない）
1

107

1

2

4

2

2

4

2

3

2

3

5

5

…いない）

3

3

5

…みない）

3

2

3

2

3

2

3

将来やってみたいことが（ない…
1

4

5

…いない）
4

5

…・ある）
4

5

…いる）

4

5

4

2

3

5

…いる）

4

5

…いる）

4

5

…ある）
4

5

十分な福祉サービスを受けていると（思わない… ‥思う）
1

120

5

…・ない）

3

今もっている衣服に満足して（いない…
1

119

2

今の暮らしに満足して（いない…
1

118

5

買い物に不自由を感じて（いる…・・・いない）
1

117

4

心の通じる異性がほしいと思うが実際には（いない…
1

116

3

毎日の生活の中で満足感が（ない…
1

115

2

病気のことで仕事や勉強ができないと感じて（いる…
1

114

4

排便のコントロールがうまくいっていないと感じて（いる…
1

113

3

いやな夢をよく（みる…

110

112

2

医療について不満が（ある…
1

111

4

− 将来の困難を乗り越えることができると（思わない… ‥思う）
1

109

3

．家族に悩みを相談することが（できない…・できる）
1

108

2

2

3

体重の増減が気に（なる…
1

−9−

−444−

2

4

5

‥ならない）
3

4

5

106

121

階段昇降が患うようにできないために苦痛（である…・ではない）
1

122

1

3

…・ない）
4

5

2

3

4

2

3

4

2

3

5

…いる）
5

…いる）

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

異性のことで悩むことが（ある……・ない）
1

2

3

病気の遺伝については心配して（いる…
1

134

2

5

さびしいと感じて（いる……いない）

131

133

4

会社や学校、作業所などに行くことが（菓しくない・・・菓しい）
1

132

…いる）

3

いつでも好きな時にトイレに くいけない…・いける）
1

130

2

5

筋ジストロフィーの治療や遺伝について医師と相談ができず不満で（ある‥‥‥．・ない）
1

129

4

将来の希望のために努力して（いない…
1

128

3

身だしなみに満足して（いない…
1

127

5

災害など緊急時の体制は万全であると く思わない… ‥思う）
1

126

2

性のことでイライラすることが（ある…
1

125

4

生活が楽しいと感じて（いない…
1

124

3

会社や学校、作業所などで自分の役割があると（思わない…‥思う）
1

123

2

2

3

4

5

…いない）
4

5

着たい服を着られずに残念に思ったことが（ある……・ない）
1

2

3

4

5

将来の不安が（ある……・ない）

135

1

−10−
−445−

2

3

4

5

121

136

現在の食事の時間は自分の体や生活にあって（いない……いる）
1

137

1

4

5

2

3

4

2

3

4

5

‥思う）
5

2

3

2

3

4

5

…・ない）
4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

2

3

4

5

体の痛みで仕事や勉強、趣味活動が妨げられることが（ある……・ない）1

2

3

死んでしまいたいと思うことが（ある…
1

150

…いない）

将来の希望について（考えない…・考える）
1

149

3

5

生活の中で自分で決められることが（少ない……多い）
1

148

2

4

病気が異性との交際に影響を及ぼしていると（思う…‥思わない）
1

147

3

怖さや恐ろしさを感じたときに、どうしたらよいかわからないことが（ある……・ない）
1

146

2

経済的不安が（ある…

143

145

5

食べたいものが食べられず淋しい思いをしたことが（ある……・ない）
1

144

…いない）
4

もっとよい治療法がみつかると（思わない…
1

142

5

ニュース、医療、福祉などいろいろ情報の収集に不便を感じて（いる……いない）
1

141

3

性的な問題では悩んで（いる…
1

140

2

4

自分の感情や気持ちを素直に表現できないことで悩むことが（ある……・ない）
1

139

3

病気に対する偏見を感じて（いる…
1

138

2

2

3

何もしたくないと思うことが（ある…
1

−11−

−446−

2

3

4

5

…・ない）
4

5

…・ない）
4

5

136

ありがとうございました。
最後にあてはまるものを口にチェックしてください。

性別

□男

□女
歳

御名前は記入しないでください

病型 ロデュシェンヌ型 ロベッカー型 □福山型 □顔面肩甲上腕型□肢帯型 口達位型（三好型） □眼咽頭型 □筋強直性□その他（

障害度 □（歩ける）
ロ手すりなしで階段を上れる□階段を上るのに手すりが必要□手すりがあっても階段を上れない
口椅子から立ち上がれる
口＿（歩けない）
ロ四つ這いができる
口ずり這いができる ずり這いとはおしりを床につけながら移動することです□ずり這いができないが支えなしで座っていられる

口支えなしでは座っていられない

ー12−
−447−

車椅子

口使っていない□使っている □手動車椅子□電動車椅子人工呼吸器
口使っていない（使っている場合）

ロ夜だけ使っている□鼻マスク式□昼も時々使っている□気管切開□いつも使っている

ロ体外式

心臓が悪いと言われ心臓の薬をのんで □いる □いない

これで終わりです 御協力に感謝します

ー13−

−448疇

筋ジストロフィーQOL評価尺度
MDQoL−60
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究主任研究者 川井 充
2005年3月
研究のための使用は無料ですがhttp：／／www．pmdrinshojp／で登録が必要です

筋ジストロフィーの患者様のQOLを多面的に評価するための調査票です。
全部で60項目ありますが、すべての項目にお答えください。
それぞれの項目は下の例のようになっています。
あなたにもっとも当てはまるものを1から5の中からひとつだけ選んで○をつけてください。

例

41食べ物が飲み込みにくいので困って（いる…
1

2

…いない）
3

4

5

この場合、とても困っている場合が1、全く困っていない場合が5です。どちらともいえない場合が3です。2は1と3の間、つまり少し困っている場合で、4は3と5の間、つまりほとんど困らない場合です。あまり考えずに直感的に○をつけてくださって結構です。
少し困っている場合は41食べ物が飲み込みにくいので困って（いる……いない）

103 4 5のようになります。

もしその項目が自分にあてはまらないと思ったら、5にOをつけてください。

−449−

体のどこかに痛みやしびれが（ある・・・
1

2

3

イライラしたり、腹を立てたりすることが（ある・・・
1

2

3

食事を食べるのに不自由（である・・
1

2

3

家族とは気持ちが通じ合わないと思うことが（ある・・・
1

2

3

日々の生活に「はりあい」が（ない・・・
1

2

3

自分の生活環境はプライバシーが保てないので不満に思って（いる・・・
1

2

3

衣服や日用品の整理が一人でできないので困って（いる・・・
1

2

3

息が苦しいことが（ある・・・
1

2

3

不安を感じて（いる・・・
1

10

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

排尿や排便に不自由（である・・
1

20

3

異性のことで悩むことが（ある・・・
1

19

2

気分が落ち込むことが（ある・・・
1

18

3

たんがからんで苦しいことが（ある・・・
1

17

2

外出に不自由を感じて（いる・・・
1

16

3

現在の居住環境は快適（ではない・
1

15

2

自分の状態は医師や看護師によくわかってもらって（いない・・
1

14

3

人生の目標が（ない・・・
1

13

2

家族は協力的でないと感じて（いる・・・
1

12

3

人から好かれていないと（思う・・・
1

11

2

2

3

好きなことに時間が使えないと感じて（いる・・・
1

ー450−

2

3

・・・ない）
4

5

・・・ない）
4

5

・ではない）
4

5

・・・ない）
4

5・・・ある）
4

5

・・いない）
4

5

・・いない）
4

5

・・・ない）
4

5

・・いない）
4

5

・思わない）
4

5

・・いない）
4

5・・・ある）
4

5・・・いる）
4

5・・である）
4

5

・・いない）
4

5

・・・ない）
4

5

・・・ない）
4

5

・・・ない）
4

5

・ではない）
4

5

・・いない）
45■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

1

声が出にくい、発苦しにくいなどで困って（いる・・・
1

22

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

意欲がないことが（ある・・・
1

40

3

むせてつらいことが（ある・・・
1

39

2

もっとよい治療法がみつかると（思わない・
1

38

3

趣味、余暇活動が病気のために支障をきたしていると感じて（いる・・・
1

37

2

家族は自分の意志を尊重して（くれない・
1

36

3

人から頼りにされていると（思わない・
1

35

2

便秘でつらいことが（ある・・・
1

34

3

字を書くのに不自由を感じて（いる・・・
1

33

2

自分のつらさを周囲にわかってもらえてないと思うことが（ある・・・
1

32

3

手助けしてくれる人がいないと感じて（いる・・・
1

31

2

気持ちよく（眠れない・
1

30

3

自分は人の役に立ってないと思うことが（ある・・・
1

29

2

食べ物がのみこみにくいので困って（いる・・・
1

28

3

自分で自由に使えるスペースが（ない・・・
1

27

2

自分が受けている医療について不満が（ある・・・
1

26

3

相談できる人がいないと感じて（いる・・・
1

25

2

入浴は気持ちよく（できない・
1

24

3

ささいなことが気になることが（ある・・・
1

23

2

2

3

寝返りができずつらいと感じて（いる・・・
1

−451−

2

3

・いない）
5

・・ない）
5

・できる）
5

・いない）
5

・・ない）
5

・・ある）
5

・いない）
5

・・ない）
5

・眠れる）
5

・いない）
5

・・ない）
5

・いない）
5

・・ない）
5

・・思う）
5

・くれる）
5

・いない）
5

・・思う）
5

・・ない）
5

・・ない）
5

・いない）
5

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

21

1

42

1

4

5

4

5

4

5

…・ない）
4

5

‥思う）

4

5

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

2

3

4

5

・・いない）
45・・できる）
4

5

・・・思う）
4

5

・・いない）
4

5

・・いない）
4

5

・・・ない）
4

5

・・・ない）
4

5

・・いない）
4

5

病気が異性との交際に影響を及ぼしていると（思う… ‥思わない）
1

2

3

将来の希望について（考えない・
1

60

3

やりたいことはあるができる環境がないと感じて（いる・・・
1

59

2

人から見られることが気になることが（ある・・・
1

58

3

性のことでイライラすることが（ある・・・
1

57

2

病気のことで仕事や勉強ができないと感じて（いる・・・
1

56

3

排便のコントロールがうまくいっていないと感じて（いる・・・
1

55

2

将来の困難を乗り越えることができると（思わない・
1

54

3

家族に悩みを相談することが（できない・
1

53

2

屋外の移動に不自由を感じて（いる・・・
1

52

3

食事が（おいしくない・おいしい）

49

51

2

5

・・・ない）

これから先、何か良いことがあると（思わない…
1

50

4

3

歯磨きをすることが大変で（ある…
1

48

・・・ない）

医師を信頼（できる…・できない）
1

47

2

5

家族といると心が（安まらない・・・安まる）
1

46

4

3

孤独な気持ちになることが（ある・・・
1

45

2

5

・・・ない）

死んでしまいたいと思うことが（ある・・・
1

44

4

3

洗面をすることが大変で（ある・・・
1

43

2

・・できる）

2

3

軽いところがかけないので困ることが（ある・・・
1

−452−

2

3

4

5

・・考える）
4

5

・・・ない）
45■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

熟睡（できない・、41

⑳⑳⑳密命◎㊨㊥⑳㊧㊧㊥⑳㊨命令魯魯争㊥㊧㊧㊥傘密命㊧㊧争㊧舎争参

平成14年度〜平成16年度

班

員

名

簿

㊨⑳◎㊥争奪㊧㊧㊧㊧争㊧㊧争舎魯￠密命㊥㊧㊧㊥㊧命令㊧㊧争㊧㊧⑳㊧−453−

班員名簿（年度による変更）
施設名（平成16年4月現在）

平成14年度

平成15年度

平成16年度国立精神・神経センター武蔵病院 川井 充
16年9月国立病院機構東埼玉病院へ

国立病院機構長崎神経医療センター田村拓久
東京女子医科大学

大澤真木子

国立病院機構八雲病院

石川幸辰

国立病院機構下志津病院

本吉慶史

国立病院機構西奈良病院

安東範明
H16年12月国立病院機構奈良医療センターに改称

国立病院機構刀根山病院

松村 剛

国立病院機構道北病院

榎本博之ト10月）木村 隆＞

片山隆行（11月−）
国立病院機構青森病院

山田史朗

山田史朗（−9月）小山慶信
和田誠之（10月−）

国立病院機構西多賀病院

今野秀彦

国立病院機構あきた病院

小林 顕

国立病院機構東埼玉病院

布施 滋

岸林 潤

加藤るみ子ト8月）
大矢 寧国立精神・神経センター武蔵病院（9月−）

国立病院機構新潟病院

近藤 浩

国立病院機構箱根病院

土屋一郎

国立病院機構医王病院

本家一也

国立病院機構長良病院

渡蓮宏捷

国立病院機構鈴鹿病院

久官 聡

国立病院機構宇多野病院

樋口嘉久

国立病院機構兵庫中央病院

多田和捷

＞

川上英孝

＞

多田和雄（−8月）
二村直伸（9月−）

国立病院機構松江病院

下山良二

国立病院機構原病院

福田清貴

国立病院機構徳島病院

足立克亡

国立病院機構筑後病院

菅 理恵

片山盛夫ト8月）古谷博和
荒川健次（9月−）H16年12月国立病院機構大牟田病院へ

国立病院機構熊本再春荘病院

今村重洋

−455−

国立病院機構西別府病院

後藤勝政

国立病院機構宮崎東病院

院本健司

国立病院機構南九州病院

園田至人

国立病院機構沖縄病院

岡本裕嗣

徳島大学大学院

佐野寿昭

信州大学大学院

池田宇−（H15年4月自治医科大学から）
埼玉医科大学許 俊鋭

国立病院機構千葉東病院

高相晶士

国立病院機構大阪医療センター

安村良男（H16年1月国立循環器病センターから）
札幌社会保険総合病院

尾形仁子

神戸大学大学院
長崎大学医学部
社団法人筋ジストロフィー協会

員谷久宜

研究協力者
葉山ハートセンター

磯村正

三菱化学ピーシーエル遺伝子検査部山森俊治

研究班構成
班

長

運営幹事・
監

事

幹

事

川井
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プロジェクトとプロジェクト責任者456

平成14−16年度 ▲厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究 研究報告書
2005年3月発行
編集発行者

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班
主任研究者 川井 充

印 刷 所

有限会社新星杜