アルツハイマー病のゲノム医療：
現状と展望
Genetic medicine in Alzheimer’s disease:recent progress and future vision
新潟大学脳研究所生命科学リソース研究センター

池内 健*

変異）
、APOE遺伝型、ゲノムワイド相関解析（GWAS:

1．はじめにアルツハイマー病（AD: Alzheimer’s disease）は、

genome-wide association study）により同定される一塩

先天的要因と後天的要因が複合的に関与して発症す、大量基多型（SNP: single nucleotide polymorphism）る。遺伝学的な関与が最も強いのは、原因遺伝子の並列型（次世代）シークエンサーにより同定される病的バリアントにより発症する常染色体顕性（優性）レアバリアントなどに分類することができる（図1）。

遺伝性 AD（DIAD: dominantly inherited AD）である。

AD の発症を促進するリスク要因を中心に遺伝子解一方、大部分の ADは多因子性疾患として発症する。

析が進んでいるが、抑制的に作用する防御的因子も孤発性 ADの発症に占める遺伝学的要因は 53%、環境同定されている。本稿は、最近のゲノム研究の進歩要因などの非遺伝的要因は 47%と推定されている 。

を俯瞰し、ADにおけるゲノム医療を展望する。

1）

遺伝要因は効果量の大きい病的バリアント（遺伝子高い
中等度発症への影響度

原因

病的バリアント

リスク要因

遺伝学的検査

PSEN1
PSEN2
APP等

防御的要因

APOE
レアバリアント

APOE遺伝型

APP
p.A673T

TREM2
SORL1

レアバリアント

APOE
ε2

APOE
ε4

ABCA7等

全エクソーム/ゲノム解析

低いGWASSNP

BIN1 CLU CR1
PICALM等

極めて稀

稀 (1%)

低い頻度 (10%)

やや低い頻度

バリアントの一般集団における頻度

図 1 バリアントの頻度と効果量からみた AD の遺伝的要因* Takeshi Ikeuchi: Brain Research Institute, Niigata University- 99 -老年期認知症研究会誌Vol.23 No.142023

いれん発作を呈することは稀であることから、家族

2．DIAD
単一遺伝子の病的バリアントを原因とする DIADの原因遺伝子として APP, PSEN1, PSEN2が同定され歴のある若年性認知症者のけいれん発作は DIADを疑う手掛かりとなる。ている（表1）。遺伝学的検査により原因遺伝子に病的バリアントが同定されれば、AD の臨床診断が確

3．DIAD を対象とした臨床試験定される。遺伝学的検査を行う際には、適切なイン特定の病的バリアントを保持する遺伝性認知症フォームドコンセントを取得する。遺伝学的検査に患者とその家系員を対象とした臨床治験が国内外でより疾患が遺伝性であることが確定しうるという心行われており、遺伝学的検査を行う意義の一つになっ理的負担や血縁者に対する影響などに配慮が必要でている（表2）5）。DIAD家系員を対象とした介入試験ある。必要に応じて遺伝カウンセリングを実施でき

DIAN-TU（dominantly inherited Alzheimer’s network - trialる体制を構築しておくことが望まれる。DIAD に対unit）が、欧米を中心に 2013年に開始された。抗 Aβする遺伝学的検査は未だ保険収載されていない。

抗体薬ガンテネルマブとソラネズマブが治療薬としDIAD の臨床的特徴は、若年発症である点と多彩て用いられ、第 2/3 相のプラセボ対照二重盲検試験な神経症状を合併しうる点である。平均発症年齢はが行われた。軽微な認知機能変化を鋭敏に検出する

APP変異群 51.3歳、PSEN1変異群 42.9歳、PSEN2変ために策定された複合的認知機能スケール DIAN異群57.1歳である2）。従って家族歴を有する DIADでmultivariate cognitive endpoint が一次評価項目としてあっても、APP, PSEN1, PSEN2のどの遺伝子に病的検討されたが、ガンテネルマブ、ソラネズマブ実薬バリアントを認めるかは、発症年齢により頻度が異群とプラセボ群の間に有意な差は示されなかった 6）。

なる。一親等に 2 人以上の発症者が確認され、発症バイオマーカーを用いた二次評価では、ガンテネル

年齢が60歳以下の場合は 68%と高い確率で病的バ

マブ実薬群はアミロイド PET によるアミロイド蓄リアントが同定される。65 歳未満の場合の確率は積の有意な減少に加え、脳脊髄液バイオマーカー

3）15%に下がり、65 歳以上の場合は 1%未満となる 。

Aβ42の上昇、neurofilament light chain（NfL）、総タウ、認知機能障害以外に精神症状、気分障害、錐体路症リン酸化タウの低下など有意な改善を示した。バイ状・痙性対麻痺、錐体外路症状・パーキンソニズム、オマーカーで明らかな改善効果を示したにもかかわけいれん、ミオクローヌスなど様々な神経症状がらず、認知機能が改善しなかった理由としては、i）

DIADでは認められる。また APP 重複変異群では脳薬剤投与量が十分でなかった可能性、ii）治験期間がアミロイド血管症の合併が多く、脳出血の家族歴に十分でなかった可能性、iii）組み入れ症例数が少なも注意が必要である4）。MAPT変異を伴う症例が、けかった可能性等が考えられる。 DIAN-TU を後継す

表 1 DIAD の原因遺伝子
遺伝子 遺伝子座
APP
21q21OMIM
104760

頻度
まれ変異
タンパク
ミスセンス
アミロイド前駆体
コピー数増加（重複） タンパクPSEN1 14q24.3
104311 比較的多い ミスセンス
プレセニリン 1
微小欠失
PSEN2 1q31-q42600759 非常にまれ ミスセンス
プレセニリン 2
DIAD: dominantly inherited Alzheimer’s disease; OMIM: online Mendelian inheritance of man

病態機序
Aβ42/40 比率の亢進Aβ 産生亢進
Aβ42/40 比率の亢進
Aβ42/40 比率の亢

表 2 DIAD を対象とした臨床試験
研究名DIAN-TU

NCT/jRCT 番号NCT01760005

対象者
遺伝子変異が同定されている家系員（CDR 0～0.5）
DIAN-NexGen NCT00869817
遺伝子変異が同定されている家系員（CDR 0～1）
API-ADAD
NCT01998841
コロンビアの PSEN1 p.E280A 変異を有する家系員
REBRAnD
jRCT2041200008 PSEN1 変異を有する発症者

治験薬
主要評価項目
ソラネズマブ
複合認知機能スコア
ガンテネルマブ
E2814, レカネマブ 複合認知機能スコア
バイオマーカークレネズマブ
複合認知機能スコア
ブロモクリプチン

安全性および SIB, NPI

DIAN-TU: dominantly inherited Alzheimer’s network-trial unit, API-ADAD: Alzheimer’s Prevention Initiative-autosomal
dominant Alzheimer’s disease, REBRAnD: Repurposing bromocriptine for Aβ metabolism in Alzheimer's disease, CDR: clinicaldementia rating, SIB: severe impairment battery, NPI: neuropsychiatric inventory- 100 -

アルツハイマー病のゲノム医療：現状と展望

る DIAN NexGen試験では、抗タウ抗体薬 E2814と抗薬剤の安全性･忍容性に加え臨床的な効果が評価さAβ抗体薬レカネマブの併用療法が計画されている。

れる。

米国では 2022年から NexGen 試験への組み入れが開始されており、本邦を含めた 13カ国において治験の4．APOE 遺伝型準備が進んでいる。2 年目にタウ PET による中間評

APOE遺伝型は、ADに対する最大の遺伝要因であ価を行い、4 年後に複合認知機能スコアにより薬効る。112 番目と158番目のアミノ酸をコードする 2カを検証するデザインである。DIAN NexGen 試験は、所の一塩基置換（rs429358, rs7412）によってAPOEは抗タウ抗体薬と抗 Aβ 抗体薬の併用効果を検証する

3つの遺伝型（ε2, ε3, ε4）に分類される。APOE遺伝初めての AD治験となる。

型の健常者における頻度は ε3 > ε4 > ε2の順になる

API-ADAD（Alzheimer prevention initiative–autosomalが、AD患者では ε4の頻度が高く、ε2の頻度が低い

dominant Alzheimer’s disease）はコロンビアのアンテことから、ε4はリスク因子、ε2は防御因子として作ィオキア地方の PSEN1 p.E280A変異を有する大家系用する。APOE 遺伝型別の生涯の認知症発症率がロの未発症者を対象とした予防介入試験である。このッテルダム疫学研究から報告されており8）、APOE ε4

遺伝子変異の保持者は平均41歳で軽度認知障害を発ホモ接合体は、85 歳までに 63%が ADを発症する高症し、平均 47歳で認知症を発症する。30～53歳の未リスク者である。APOE 遺伝型の頻度は人種により発症者 242人（変異陽性者 167人、陰性者 75人）を組異なっており、日本人を含む東アジア人では ε4保持

み入れ、治験薬として抗 Aβ オリゴマー抗体クレネ者の頻度は欧米人よりも少ないが、発症に及ぼす効ズマブを用いた二重盲検試験が行われた。
2022年8月

果量はむしろ強いことがわかっている9）。に 開 催 さ れ た Alzheimer’s Association International

ε2アレルに加え防御因子となるAPOEのレアバリ

Conference において治験の結果が発表され、一次エアントが報告されている（図2）。Christchurch型バリンドポイントである複合認知機能スコアにおいて統アント（p.R136S）は、PSEN1 p.E280A変異を有する計学的な有意差を示さなかったことが報告された。

70歳代の女性に同定された10）。PSEN1 p.E280A変異

PSEN1 変異を有する患者由来の iPS 細胞を用いたの保持者は通常 50歳までに認知症を発症するが、ドラッグリポジショニング探索研究によりブロモク

Christchurch 型バリアントをホモ接合体で有するこリプチンが Aβ 産生抑制効果を示した知見を基盤に、の女性は、70歳代になるまで軽度認知障害レベルに同薬剤を用いた REBRAnD試験が本邦で行われてい保たれていた。この女性に対して行われた PETイメる 。ブロモクリプチンはパーキンソン病等に保険ージングでは、高度のアミロイド蓄積を認めた一方適応を有するドーパミン作動薬であり、中枢移行性で、タウ蓄積は顕著に抑制されていた。この症例のが優れた薬剤である。MMSE25点以下の PSEN1変異

剖検所見が最近報告され、後頭葉に高度のタウの蓄保持者に対してブロモクリプチン10～22.5mg/日が積を示す一方で、前頭葉のタウ病変が非常に軽いと37週間、二重盲検下に投与され、REBRAnD試験ではいう非典型的な蓄積分布が認められた 11）。大規模

7）

危険因子

ε4:R112R158

受容体結合部位
1

防御因子

112

136

ε2:C112

ヒンジドメイン脂質結合ドメイン

158

236

C158

Jacksonville
V236E

Christchurch
R136S

251

R251G

図 2 APOE のレアバリアント：危険因子と防御因子- 101 -299

老年期認知症研究会誌

Vol.23 No.142023

AD ゲノムコホートのメタ解析により 2 つの防御的5．ポリジェニックリスクスコア

レアバリアントとして p.R251Gと p.V236E が最近報告された

ゲノム DNA に存在する SNP を網羅的に解析でき。p.R251Gは ε4アレルと同一アレルに存る SNPアレイを活用した GWASが行われている。最在し、ε4アレルのリスク効果を減弱させる。p.V236E

新の大規模 GWAS では AD に関連する 75 個の遺伝は Jacksonville型バリアントとも呼ばれ、ε3アレルと子が同定されている 16 ）。これらの遺伝子多型は同一アレルに存在する。いずれのバリアントも AD

APOEを除ければオッズ比が低く（概ね1.1～1.3程度）、の発症を 2～3倍減弱させる防御的な作用を有する。

個々の遺伝子多型で個人の発症を予測することは難AD の診断や発症予測に対する APOE 遺伝型検査

しい。そこで、ゲノムワイドの有意水準（5×10 -8）をの精度は十分でなく、国内外のガイドラインでも実満たさない効果量が比較的小さな遺伝子多型を集積臨床における検査は推奨されていない。一方、抗して多遺伝子効果を解析する手法としてポリジェニ

Aβ 抗体薬の有害事象である ARIA（amyloid-relatedックリスクスコア（PRS: polygenic risk score）が開発

imaging abnormalities）と APOE遺伝型の関連が注目されている。GWASにより算出された統計量によりされている 。米国で迅速承認されたアデュカヌマ

各遺伝子多型の重み付けを行い、SNP の積算量がブの適正使用指針（海外）においては、APOE遺伝型PRS として算出される17）。PRSは個別の症例の遺伝の検査を考慮することが推奨されている15）。特に ε4的要因を把握することが可能であり、年齢を加味しホモ接合体は治療を要する ARIAの発現率が高いこた発症リスクを予測できる可能性がある（図3）。

12）

13）

14）と、ARIAの出現頻度が薬剤によって APOE遺伝型依Desikan ら は ADGC （ Alzheimer’s disease genetics

存性に異なることから（表3）、抗 Aβ抗体薬を適格に

consortium）第Ⅰ期のコホートの GWASデータから使用する観点から APOE 遺伝型を調べる臨床的意義

AD を識別する PRS のモデル式をトレーニング集団が議論されている。

として構築した 18）。APOE遺伝型に加え31個の感受表 3 抗 Aβ 抗体薬における ARIA 出現率と APOE 遺伝型（文献 14）から引用改変）
ARIA-E 発生頻度（%）

ARIA-H 発生頻度（％）

APOE

非 ε4

ε3 /4

ε4 /4

非 ε4

ε3 /4

ε4 /4

アデュカヌマブ

2036646～12

14～1733～41

レカネマブ

5.4

6.8

22.5

4.6

ドナネマブ

11.13044

ガンテネルマブ

1.8～11.0

5.4～15.0

10.7

13.1
17.6～19.8

11.0～12.3

19.4～19.8

32.0

ARIA-E: amyloid-related imaging abnormality-edema, ARIA-H: amyloid-related imaging abnormality-hemorrhage

B

平均低高高PRS

累積リスク(%)

頻度

A

平均

低PRS

ポリジェニックリスクスコア

年齢

図 3 ポリジェニックリスクスコア（PRS）
A. PRS は一般集団において正規分布をとる。
B. 高 PRS 者は早期から有病率が上昇するのに対し、低 PRS 者は晩期になっても有病率が抑えられる。

- 102 -アルツハイマー病のゲノム医療：現状と展望

性遺伝子が、PRSを算出するモデル式に組み入れら

4） Kasuga K, Shimohata T, Nishimura A, et al.

れた。独立したゲノムコホート（ADGCⅡ期）を用Identification of independent APP locus duplication

い AD 発 症 率 を ポ リ ジ ェ ニ ッ ク ハ ザ ー ド ス コ ア

in Japanese patients with early-onset Alzheimer（PHS: polygenic hazard score）により四分位に層別化

disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry

したところ、高 PHS群では早期から ADを高率に発2009;80:1050-2.

症したのに対し、低 PHS群では高齢まで発症が抑制

5） 池内 健．認知症の遺伝医療．日内会誌されていた。さらに、PHSに基づいて予測された発2022;111:1-7.

症年齢は、実際の発症年齢とよく相関していた 18）。

6） Salloway S, Farlow M, McDade E, et al. A trial of

精度の高い PRS を構築するには十分なサンプル

gantenerumab or solanezumab in dominantly

サイズが必要である。PRSはゲノムコホートで採取

inherited Alzheimer’s disease. Nat Med.

された疾患（AD）・対照（健常者）のサンプルを用いた GWAS解析に基づいて計算されているため、ゲ

2021;27:1187-96.
7） Kondo T, Banno H, Okunomiya T, et al.

ノム構造の人種による特性による影響を受ける。そRepurposing bromocriptine for Aβ metabolism inのため、同一人種のデータに基づいてモデルとなる

Alzheimer's disease（REBRAnD）study:

PRS を構築することが望ましい。PRS による AD 診

randomised placebo-controlled double-blind

断の識別率は AUC（area under the curve）0.75程度でcomparative trial and open-label extension trial to

あり、PRS を補助診断として臨床的に活用すること

investigate the safety and efficacy of bromocriptineは難しい 。将来認知症を発症するリスクが高い方

in Alzheimer’s disease with presenilin 1 (PSEN1)

19）を PRSにより抽出し、適切な介入へとつなげる予防医学の分野における PRSの応用が期待される。

mutations. BMJ Open 2021;11:e051343
8） van der Lee SJ, Wolters FJ, Ikram MK, et al. The
effect of APOE and other common genetic variantson the onset of Alzheimer’s disease and dementia: a6．おわりにメンデル遺伝を呈する DIAD は比較的希少である

community-based cohort study. Lancet Neurol

が、原因遺伝子に病的バリアントを同定することで背景病理や発症年齢を推定することが可能であり、2018;17:434-44.
9） Miyashita A, Kikuchi M, Hara N, Ikeuchi T.

その特性を活かした臨床研究や治験が進められていGenetics of Alzheimer’s disease: an East Asianる。APOE 遺伝学的検査の診断的な役割は限定的でPerspective. J Hum Genet 2022 (in press)

あるが、抗 Aβ 抗体薬の有害事象の発生との関連が

10） Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, et al.

注目されており、副作用の少ない治療薬の選択や合Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s

併症を適切に管理する観点から臨床的意義を有する

disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a

可能性がある。遺伝医療に関する生命倫理や法律に

case report. Nat Med 2019;25:1680-3.

関する整備も並行して進めながら、遺伝的因子を把11） Sepulveda-Falla D, Sanchez JS, Almeida MC, et al.

握して ADに対する最適な予防法や治療法を提供しDistinct tau neuropathology and cellular profiles ofていくゲノム医療の実装が本邦で進むことが期待さ

an APOE3 Christchurch homozygote protectedれる。

against autosomal dominant Alzheimer’s dementia.
Acta Neuropathol 2022;144:589-601.
12） Le Guen Y, Belloy ME, Grenier-Boley B, et al.

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review and meta-analysis of Japanese familial

東京 2017 年

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- 103 -老年期認知症研究会誌

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2023

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2022;54:412-36.
この論文は、2019 年 7 月 27 日（土）第 33 回老年

17） Dudbridge F. Power and predictive accuracy ofpolygenic risk scores. PLoS Genet.

期認知症研究会で発表された内容に最新の知見を加2013;9:e1003348.

えたものです。

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