APPROACH TO PREBIOTIC SYNTHESIS OF RNA: NON-ENZYMATIC SYNTHESES OF
RNA USING METAL ION OR CLAY MINERAL CATALYSTS

Hiroaki Sawai
Department of Applied Chemistry, Faculty of Engineering, Gunma University,
Kiryu, Gunma 376-8515, Japane-mail:sawai@chem.gunma-u.ac.jp(Received 1 September 2004 Accepted 17 September 2004)

Abstract
In the RNA world hypothesis of origin of life it is proposed that RNA could play the roles of
information carrier and catalyst in an early life on primitive earth.

RNA had to be formed duringchemical evolution to realize the RNA world.

In this article, I review approaches to the laboratory

demonstration of prebiotic synthesis of RNA.

Metal ion catalyst such as lead, zinc or uranyl ion works

as a catalyst for polymerization of imizazole-activated mononucleotides in neutral aqueous solution orunder eutechtic condition forming RNAs containing dimer to octadecamer.

Montmorillonite clay also

catlyzes the formation of RNA from the activated nucleotides forming the corresponding RNA with chain
length from two to fourteen. Successive addition of the activated nucleotide to the montmorillonite
catalyst resulted in chain-elongation of RNA as long as 50mer.

The problem of the simulated model

reactions of prebiotic synthesis of RNA will be also described.

(Key word)
origin of life, RNA, RNA world, prebiotic synthesis, catalyst, metal ion, lead ion, zinc ion, uranyl ion,
activated nucleotyide, imidazole, montmorillonite, polymerization

Viva Origino 32 (2004) 155 - 168© 2004 by SSOEL Japan- 155 -

Viva Origino 32 (2004) 155 - 168

RNA の前生物的合成：金属イオン触媒あるいは粘土鉱物触媒を用いた RNA の非酵素的合成澤井宏明
群馬大学工学部応用化学科〒376-8515 群馬県桐生市天神町 1-5-1
e-mail: sawai@chem.gunma-u.ac.jp
１．はじめにとを実験的に示したものとしてこの分野の研核酸（DNA 及び RNA）は生物の究に大きく寄与した。しかし、それでは鋳型

遺伝情報の保持、伝達、発現を担う生物にととなる核酸はどうして出来たのであろうかとって基本的な生体高分子である。生物が地球いう疑問が出てくる。本論文では鋳型となる上で生まれるためには、まず核酸が前生物的核酸（RNA）あるいは酵素を用いないオリに合成される事が必要不可欠である。核酸のゴ RNA の前生物的合成のモデル実験につい

うち、RNA が生命の起源の初期過程で生成て概説する。始めに、我々が行ってきた金属し、情報伝達および触媒作用を担ったと言う

イオン触媒を用いる RNA 合成の実験についRNA ワールド説が広く受け入れられているて述べる。次いで、粘土鉱物触媒を用いた例[1, 2]。化学進化の過程で始めは RNA が非酵について簡単に紹介する。最後に、RNA の素的に生成し、たんぱく質からなる酵素が出前生物的合成についての問題点、及び今後の現して初期の生物化学進化の過程で酵素的に課題について述べる。

RNA, DNA が合成されるようになったと考えられている。RNA 及び DNA の構造式をFigure 1 に示す。
RNA の前生物的合成を模したモデル実験として、１）オーゲル及び共同研究者が主として行ってきた、鋳型核酸を用いる
RNA 複製のモデル実験、２）筆者らが主として行ってきた金属イオン触媒を用いる
RNA 合成の実験、３）フェリスらが主として行ってきた粘土鉱物触媒を用いる RNA 合成の実験がある。オーゲルらが行った、種々のタイプの鋳型核酸を用いる RNA 合成の実
験は RNA の複製が非酵素的に進行し得るこ- 156 -

Figure1. Structure of Nucleic Acid (DNA and RNA)

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生物系において、核酸は核酸合成

生物系では核酸合成で用いられる

酵素ポリメラーゼによって触媒され合成され基質はヌクレオシド-５’-三りん酸である。

ていく。Figure 2 に DNA ポリメラーゼによ

そこで、非酵素的な RNA 合成反応でも、代る DNA 合成の提唱されたメカニズムを示す

表 的 なヌ ク レ オシ ド - ５ ’- ３ り ん 酸で あ る[3]。DNA の伸長反応はプライマーの３’－

ATP が基質として作用するかどうかを試み末端の OH と導入してきた基質のヌクレオシた。しかし、酵素が無い反応系では、ヌクレ

ド-５‘－三隣酸のα-位のりん酸が反応し、オシド-５’-三りん酸のピロリン酸結合が加ピロリン酸が脱離基として作用して結合を形水分解するのみで、重合反応は全く起こらな成して進行する。鋳型 DNA は導入して来るかった。そこで、非酵素的な RNA 合成反応

ヌクレオシド－５’－三りん酸をワトソン・ではイミダゾールで活性化されたヌクレオチ

クリック相補的塩基対結合で規制する。このドであるヌクレオシド-５’-リン酸イミダゾ

結合形成の反応過程で Mg2+, Mn2+

あるいリドを基質に用いることとした。この場合、は Zn2+ などの金属イオンが触媒として作用

イミダゾールがピロリン酸の代わりに脱離基する [3, 4]。RNA も同様に金属イオンを含として作用する事になる。なお、RNA の前

む RNA ポリメラーゼにより触媒され、金属

生物的合成のモデル反応は多くの研究グルー

イオンが結合形成に重要な役割を果たしていプでなされているが、大部分がヌクレオシド

る [5]。

-５’-リン酸イミダゾリドを基質として用い

Figure 2. Hypothetical mechanism of DNA synthesis by DNA-polymerase. Two divalent metal ions in the enzymeorganize the substrate and catalyze the chain-elongation.

- 157 -

Viva Origino 32 (2004) 155 - 168ている。ヌクレオシド-５’-リン酸イミダゾての役割に着目して、金属イオンのみでも核リドの前生物的合成の可能性を示すモデル実酸の非酵素的合成の触媒として作用しないか

験が Lohrmann らにより報告されている [6]。

と考えて中性水溶液中での ImpA の重合反応

例えば、アデノシン、尿素、マグネシウムイを試みた。その結果、鉛イオン、亜鉛イオン

オンを含む水溶液を乾固加熱すると ATP ああるいはコバルトイオンを触媒に用いると、るいは ADP が生成する。さらに、ATP ある

ImpA の縮重合反応が進行し、オリゴアデニ

いは ADP、イミダゾール、マグネシウムイル酸が生成することを認めた [7, 8]。Figure

オン及びを含む水溶液を蒸発乾固した後、加4 に ImpA からのオリゴアデニル酸生成反応

熱するとアデノシン-５’-リン酸イミダゾリの過程を示す。ImpA の 2’- あるいは 3’-OHド（ImpA）が生成する。しかし、前生物的が近接した ImpA のリン酸イミダゾリドと反な RNA 合成の原料として考えると、収率あ応してりん酸ジエステル結合を形成し、２量るいは安定性の点で問題があろう。

体が生成する。さらにリン酸ジエステル結合

ImpA は Figure 3 に示すように、の形成が進むと、鎖長が順次延びたオリゴア

金属イオン触媒、粘土触媒あるいは鋳型

デニル酸が生成することになる。金属イオン

poly(U)存在下で重合し、オリゴアデニル酸

触媒が無い場合、ImpA のリン酸イミダゾリを生成する。

ド結合の加水分解が進行する。中性水溶液中
で、５量体までのオリゴマーが生成した。生

２ ． 金 属 イ オ ン 触 媒 に よ る オ リ ゴ RNA

成したオリゴアデニル酸のヌクレオチド間結

合成反応

合は主として非天然型の２‘－５’結合であ
筆者は以前、ポリメラーゼによるった。他のヌクレオシド-５’-ホスホイミダ

核酸合成反応における金属イオンの触媒としゾリド（ImpU, ImpC, ImpG 及び ImpI）を

Figure 3. Plausible prebiotic formation and polymerization of ImpA. Metal ion catalyst, clay mineral catlyst or
template nucleic acid promotes the polymerization yielding oligoRNA.

- 158 -

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用いた場合も、金属イオン触媒により同様のことによりヌクレオチド間結合の形成を促進

オリゴヌクレオチド生成反応が起こる事が認するとともに、反応の位置選択性を制御するめられた。鉛イオン触媒を用いた場合、いずと考えられる。配位による水酸基の活性化とれのヌクレオシド-５’-ホスホイミダゾリド

リン酸イミダゾリドのリン酸部のチャージのを用いた場合でも、５量体までのオリゴヌク

中和もまた結合形成を促進すると思われる。

レオ チド が４ ０- ５０ ％の 収率 で得 られ た

ある種の金属イオンは ImpN の重合反応を触[9-11]。金属イオンは２分子の ImpN を配位媒し、酵素ポリメラーゼ中の金属イオンが核し、反応点の水酸基とリン酸部を近接させる酸の結合形成に果たすのと同様な役割を果た

Figure 4. Oligomerization of nucleoside-5’-phosphorimidazolide. Divalent metal ion such as lead, zinc or uranyl
ion works as a catalst. 2’-5’ internucleotide linkage is preferentially formed against 3’-5’ linkage in theinternucleotide-bond formation. (Reproduced by permission from the Chemical Society of Japan.)- 159 -

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している。

言える。

この金属イオン触媒によるオリゴ

２５年以上前に、江上は原始地球

ヌクレオチド合成反応は、RNA 系のリボヌ上の原始海水中に多く含まれる遷移金属イオ

クレオチドにおいてのみ特異的に進行する。

ンが前生物的合成反応の触媒として用いられ、

例えば、Figure 5 にあるような種々のヌク

化学進化の過程で含金属—酵素として取り込

レオシド-５’-リン酸イミダゾリドを用いて、まれて行き、現在のような金属イオン依存の鉛イオン触媒、あるいは亜鉛イオン触媒で重酵素に至ったと言う考えを提唱した [12]。

合反応を行ったところ、何れの場合も得られマグネシウム、鉄、亜鉛、モリブデン、マン

たのは２量体がごくわずかで、大部分は単純

ガン、銅などの金属イオンは海水中に比較的にリン酸イミダゾリド結合が加水分解したの多く存在し、すべての生物にとって必須の金みであった [11]。核酸の前生物的合成のモ属イオンである。コバルトやニッケルイオン

デル反応で、RNA 系が他の DNA 系などとはある種の生物のみに必要である。ウラニル

比べて、特に伸長反応が起こりやすいと言う

イオンは海水中にはコバルトイオンなどより事実はＲＮＡワールド説を支持する結果とも多く存在するが、生物にとっては不必要で毒Figure 5. ImpA and analogues containing modified ribose. A, ImpA; B,Imp(2’-dA), C, Imp(3’-dA); D,
Imp(araA); E, Imp(aristeromycin); F, Imp(neplanocin)- 160 -

Viva Origino 32 (2004) 155 - 168性を示す。金属イオンはヌクレオチドとその配位し、しかも多量体構造を形成するという核酸塩基部、リン酸部、リボースの水酸基で特異な配位構造をとる。そこで、我々はウラ配位し得る [13]。アルカリ金属、アルカリ

ニルイオンが ImpN の重合反応の触媒として

土類金属などのハードな金属イオンはヌクレの作用を研究した [14]。Figure 6 に中性水

オチドのリン酸部に配位する。一方、銀イオ溶液中でのウラニルイオンを触媒とするオリ

ンや水銀イオンなどのソフトな金属イオンはゴアデニル酸生成反応の生成物のＨＰＬＣに

核酸塩基部に配位する。中間的な性質を示す

よる分析結果を示す。 室温、一日の反応で遷移金属イオンはリン酸部と核酸塩基部の両２量体から１６量体までのオリゴマーの生成方に配位する傾向にある。ウラニルイオンはが認められた。主要なピークは 2’-5’ 結合をヌクレオチドのリン酸部とリボース水酸基に持ったオリゴマーであり、天然型の 3’-5’結

Figure 6. HPLC profiles of polymerization products from ImpA by uranyl ion catalyst. Polymerization of ImpA
(0.05 M) was conducted at room temperature for 1day in neutral aqueous solution in the presence of 1 mM (A)or 0.01 mM (B) uranyl-ion catalyst. (Reproduced by permission from the Chemical Society of Japan.)- 161 -

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合を持ったオリゴマーの生成がサイドピークの水溶液が最適であった。

としてして認められる。Figure 6(B)に示す

RNA はすべて、β−リボフラノシ

ようにウラニルイオン触媒量が 10 µM の場

ルヌクレオシドから成り立っている。しかし、合、得られたオリゴマーの鎖長は５程度と減

化学構造上はα−リボフラノシルヌクレオシド

少する。1 µM の触媒量でも弱いながら重合も存在する (Figure 7)。ヌクレオシドの前活性を示した。ImpN の重合反応には pH 7.5

生物的合成のモデル実験でも、α−アノマーと

Figure 7. Oligomerization of α-ImpA (A) and linkage isomers of oligoriboncleotide (B).

- 162 -

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β−アノマーのヌクレオシドがほぼ等量生成で、ヌクレオシドレベルでの前生物的合成のすることが報告されている [15]。そこで、モデル実験では両アノマーとも同様に生成す

我々はウラニルイオン触媒によるα−アノマー

るのに対し、RNA 鎖伸長の重合反応過程での ImpA の重合反応を行い、天然型の β−ア

は β−アノマーが有利となり選択されたと思ノマーの場合と比較検討した。最適条件でわれる。

α−ImpA から６量体までのオリゴマーの生成

我々はさらに、金属イオン触媒にが認められた [16]。しかし、α−ImpA からよる重合反応に対する ImpA のキラリティー得られたオリゴマーの収率及び鎖長はの影響を調べるため、D-ImpA、L-ImpA 及

β−ImpA の場合と比べて同一条件下で非常びラセミ体の DL-ImpA の重合反応を鉛イオに低かった。α−ImpA の場合、核酸塩基部がン触媒、及びウラニルイオン触媒を用いて検反応する水酸基と同一方向にあるため、ヌク討した [17]。
鉛イオン触媒を用いた D-ImpA,

レオチド間結合形成反応に際して立体障害とL-ImpA 及び DL-ImpA の重合反応の生成なり、反応が抑制されると考えられる。そこ

物のＨＰＬＣによる分析結果を Figure 8 に

Figure 8. HPLC profiles of the reaction products of D-, L- and racemic DL-ImpA oligomerization in thepresence of lead ion. ImpA (50mM) was oligomerized in the presence of lead nitrate (10mM) in 0.2 M Nethylmorpholine buffer (pH 7.3) for 5 d at 20℃. A, D-ImpA. B, L-ImpA. C, DL-ImpA. D, Control reaction
without metal ion catalyst. The numbers indicate the chain-length of oligoadenylates. 1’, ImpA; 2’, AppA. A
peak marked with asterisk in C is a heterochiral 2’-5’ linked dimer.

- 163 -

Viva Origino 32 (2004) 155 - 168示す。DL-ImpA から得られたオリゴアデニ

２７－３８日間反応を行うと、２量体から２

ル 酸 は 立 体 異 性 体 の 混 合 物 で あ る が 、 D-

０量体までのオリゴウリジル酸が全収率８

ImpA あるいは L-ImpA から得られたオリゴ８％で得られた。この場合、生成したオリゴ

アデニル酸の場合と比べ、収率及び鎖長はほウリジル酸のヌクレオチド間結合を調べた結ぼ同じであった。DL-ImpA から得られた生果、天然型の 3’-5’結合を少なくとも一カ所

成物のうち、２量体の立体異性体の割合を調を持つ割合は３０％であった。前述の水溶液

べたところ、2’-5’結合を持った DD-, LL-２

中での金属イオン触媒による反応で得られる量体が４０％、DL-, LD-2 量体が３８％、オリゴマーでは 3’-5’結合の割合は１０％以

3’-5’結合を持った DD-, LL-２量体が５％、下で大部分が非天然型の 2’-5’結合であった。

DL-, LD-2 量体が８％であった。全体とし凍結状態での反応では形成するヌクレオチドて、ホモキラルな DD-及び LL-体とヘテロ間結合の選択性も大きく異なってくる事は興

キラルな DL-, LD-体の割合は５４：４６で、味深い。さらに、４種の ImpA, ImpU, ImpC

ややホモキラルな２量体の生成が優先してい及び ImpG の混合物を用いて、ImpU 単独のた。一方ウラニルイオン触媒を用いた場合、場合と同様に Mg(II)イオン及び Pb(II)イオン

D-ImpA からは２‘－５’結合のオリゴアデ

触媒存在下、-18 °C で凍結し、２７－３８日

ニル酸が選択的に生成するのに対し、DL-間反応をすると、U, A, C 及び G が取り込ま

ImpA からは多くの立体異性体の混合物であれた１７量体までの混合配列のオリゴ RNA

るオリゴマーが得られた。ウラニルイオン触が全収率８６％で得られた。混合物の活性化媒を用いた場合，DL-ImpA から得られた２ヌクレオチドを用いた場合も、得られたオリ量体で、ホモキラルな DD-及び LL-体とヘゴ RNA は少なくとも１カ所 3’-5’結合を持

テロキラルな DL-, LD-体の割合は６５：３

つ割合は４０－４７％であった。凍結状態の５でやはり、ホモキラルな２量体の生成が優反応では、出発原料のモノマー及び触媒の金先していた。すなわち、金属イオン触媒によ属イオンの濃度が低くても、凍結過程でモノる重合反応では、ホモキラルなオリゴマーがマー及び触媒の濃縮が起こるため、ヌクレオ優先的に生成することが認められた。

チド間結合形成反応が促進される。一方、低最近、モナードらはイミダゾール

温で凍結状態であるため、モノマーのリン酸で活性化されたヌクレオチドの金属イオン触イミダゾリド結合の単純な加水分解反応は抑媒による重合反応を凍結した状態で行うと、えられる。このような凍結状態は原始地球上得られるオリゴ RNA の収率、及び鎖長が大で広く存在し、RNA の前生物的合成に関与

きく向上することを報告した [18]。例えば、した可能性がある。季節により、凍結と融解

5 mM の ImpU を 5.2 mM の Mg(II)イオン

さらに乾固を繰り返す過程で RNA の鎖長伸及び0.6 mM の Pb(II)イオン触媒存在下、長反応が進行していき、鎖長が長くなった混

pH 6.6 – 6.9 の水溶液とし、-18 °C で凍結し合配列の RNA を基に、機能を持ったＲＮＡ- 164 -

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が自然選択により生成して行ったとも考えらと、RNA の鎖伸長反応が粘土鉱物の表面上れる。

で次々と進行するため、５５量体までの RNAが得られた [23]。生物の遺伝情報伝達、発３ ． 粘 土 鉱 物 触 媒 に よ る オ リ ゴ RNA の現あるいは触媒としての機能を持ちうる

合成反応

RNA は少なくとも３０－６０の鎖長が必要
粘土鉱物は種々のタイプが地球上であると考えられるので、５０量体の RNAに広く分布するし、原始地球上でも多く存在

が前生物的合成のモデル実験で得られた事はしたと考えられる。粘土鉱物は特定の構造を特筆すべき事である。ImpA 以外の ImpU,

とっており、前生物的合成の過程でも触媒とImpC, ImpG あるいはこれらの混合物でも、して作用して、生物構成有機化合物の生成に

粘土鉱物のモンモリロナイトを触媒とする重寄与したと考えられてきた [19]。粘土鉱物

合反応は進行し、対応する１０量体程度までそのものが最初の生命の起源に直接関与したのオリゴ RNA が得られている。また、ラセと言う仮説も立てられて来た [20]。しかし、ミ体の DL-ImpA を用いて、モンモリロナイ

粘土鉱物が生物有機化合物の生成に直接関与

ト触媒を用いて重合反応を行うと、生成するしたと言う実験例はほとんど知られていなか

オリゴマーの鎖長は若干短くなるものの収率った。ところが、フェリス及び共同研究者は良くオリゴマーが得られた [24, 25]。しかし、

１９９０年代前半に、RNA の前生物的合成

得られるオリゴマーは多くの立体異性体の混反応のモデル反応として粘土鉱物であるモン合物である。しかし、DL-ImpA から生成しモリロナイトを触媒に用いると、ImpN が重た２量体の立体異性体の割合を調べると、ホ

合してオリゴ RNA を生成することを見出し

モキラルな DD- 及び LL-２量体がヘテロキ

た [21]。その後、彼らにより粘土鉱物触媒

ラルな DL- 及び LD-２量体よりも１．５倍によるオリゴ RNA 合成反応について一連の多く生成していることが認められ、ホモキラ

研究がなされた。ここでは、その主要な研究

ルなオリゴマーが優先的に生成することが解について簡単に紹介する。

った [24]。モンモリロナイトは層状構造を

ImpA を MgCl2 及び NaCl を含持つ粘土鉱物でイオン交換作用を持つ。 モ

む pH 8.0 の水溶液に溶解し、Na+-モンモリ

ノマーの ImpN がモンモリロナイトの表面にロナイト存在下、室温で３日間反応すると、並んで吸着するため、重合反応が進行してい１０量体までのオリゴアデニル酸が全収率６くと考えられている。

１％で得られた。この場合、生成するオリゴ
アデニル酸のヌクレオチド間結合は 3’-5’ が

４ ． RNA の 前 生 物 的合 成 - 問 題 点 と 今主であり、３量体では８５％が 3’-5’結合を後の課題持っていた [21, 22]。さらに,モノマーのRNA が触媒作用を持つことが発ImpA を連続して、この反応液に加えて行く

見された後、生命の起源の過程で RNA が重- 165 -

Viva Origino 32 (2004) 155 - 168

要な役割を果たしたと言う RNA ワールド説

また、前述のように ImpA の前生が提唱されてから１５年以上経た [1]。RNA

物的合成のモデル実験が報告されているが、の前生物的合成に関して多くのモデル実験がその収率が低い点及び生成した ImpA のリン

なされてきたが、これらのモデル実験は余り

酸イミダゾリド結合が非常に不安定で加水分にも理想的な条件で行われてきたので問題点解しやすい点を考えると、果たしてヌクレオが多い。まず、構成成分である D-リボース

シド−５’-ホスホイミダゾリド

が前生物的にどう合成されたか未解決である。

生物的な RNA 合成に用いられるのは不可能

リボースはホルムアルデヒドの縮合反応で生ではないかという疑問がでてくる。しかし、成する。しかし、ホルムアルデヒドの縮合反

今のところ、オリゴ RNA の前生物的合成生

応では多くの糖類が生成し、そのうちリボー

成のモデル実験でモノマーとして有効に作用スの生成量はごくわずかでありしかもラセミ

するのはこれ以外無い。

(ImpN) が前体である。また、リボースは不安定で分解し前生物的合成の観点からすると、ていく。 最近、ベナーらは硼酸系の鉱物がRNA の生成は非常に難しい事が解る。そこ

グリコールアルデヒドとホルムアルデヒドので、RNA ワールドに先立つプレ RNA ワール

縮合反応を促進し、リボースなどの５単糖をドがあり、PNA のようなより簡単な物質が生成するとともに、得られたリボースが硼酸

まず生成し RNA の役割を果たしたという説

エステルを形成することにより安定化されるが出てきた [27]。しかし、これらの物質はことを報告した [26]。このような、硼酸系

有機化学的にいくつか合成されているが、前鉱物がリボースの前生物的合成に関与した可

生物的な合成を模したモデル実験での合成は能性があるが、これでも確定的なものとは言なされていない。RNA ワールド説の見直しえない。

は必要かも知れない。さらに、RNA 前生物
次のヌクレオシドの前生物的合成の過程も問題である。リボースと核酸塩基を的合成について新たな実験的な展開が望まれる。

種々の金属イオンが含まれている海水溶液に溶解した後、加熱乾固するとヌクレオシドが引用文献得られることがオーゲルらにより報告されて[1]いるが、収率は低くしかも、α−アノマーとβ−アノマーの混合物であった [15]。また、ピ

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