基盤研究機関膵島研究所

平成 27 年度－平成 29 年度 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業“生体内膵島β細胞再生”
研究成果報告書

平成 30 年 4 月
研究代表者

安 波 洋 一

研究者名
研究代表者

研究分担者
（学内）

安波 洋一

（学外）

ポスト・ドクター

福岡大学基盤研究機関膵島研究所・所長
福岡大学医学部総合医学研究センター・教授

柳瀬 敏彦

福岡大学医学部内分泌・糖尿病内科学・教授

髙木 誠司

福岡大学医学部形成外科学・准教授

野見山 崇

福岡大学医学部内分泌・糖尿病内科学・准教授

岩本 隆宏

福岡大学医学部薬理学・教授

喜多 紗斗美

研究分担者

所属・職名

福岡大学医学部薬理学・准教授
徳島文理大学薬学部薬理学・教授（平成 29 年度より）

谷口 克

理化学研究所・グループディレクター

山本 靖彦

金沢大学・教授

川波 賢子

福岡大学基盤研究機関膵島研究所

新田 直柔

福岡大学基盤研究機関膵島研究所

奥山 希

福岡大学基盤研究機関膵島研究所

濱口 百合子

福岡大学基盤研究機関膵島研究所

大津 由莉

福岡大学基盤研究機関膵島研究所

川口 智美

福岡大学基盤研究機関膵島研究所

研究支援者

アルバイト
（動物管理）
大学院生（博士課程）
大学院生（修士課程）

中房 祐樹
相原 健吾
中岡 裕輔

九州大学臨床腫瘍外科
福岡大学大学院医学研究科 特別研究学生
九州大学大学院医学系学府保健学専攻
福岡大学大学院医学研究科 特別研究学生
九州大学大学院医学系学府保健学専攻
福岡大学大学院医学研究科 特別研究学生

1目次
１．はじめに .................................................................................................. 3
２．皮下脂肪組織内膵島移植モデルの確立 ...................................................... 3
３. 皮下脂肪組織内移植膵島再生の解析 ......................................................... 9４．皮下脂肪組織と単離膵島を用いた in vitro 実験系の開発 .............................. 20
５．周囲脂肪組織の網羅的 mRNA 解析による幹細胞ならびに再生因子同定 ......... 20
６. 再生因子の効果検証、機序解析 ................................................................ 22
７．成果 ....................................................................................................... 22
８．課題 ....................................................................................................... 23
９．今後の展望 ............................................................................................. 23
１０．業績 ..................................................................................................... 24
１１．記者発表 .............................................................................................. 50
１２．代表論文 .............................................................................................. 54
１３．特許 ..................................................................................................... 94

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１． はじめに申請者は長年に渡り、（重症）１型糖尿病の根治治療法である膵島（細胞）移植の臨床応用に関する研究に従事してきた。膵島移植は従来のインスリン治療に代わり、移植したインスリン産生細胞（膵島β細胞）から分泌されるインスリンにより糖尿病を根治する治療法で、2000 年に欧米で臨床での成功例が報告されて以来、現在わが国でも実施されている。実際の手技は脳死または心停止ドナーから提供された膵臓より膵島を単離し、局所麻酔下にレシピエントの肝臓内（経皮経門脈内）に移植する。移植が成功すると肝臓内に生着した移植膵島がレシピエントの血糖値に応じてインスリンを生合成、分泌しレシピエントの血糖を生理的範囲に制御する。このように膵島移植は簡便、安全で効果的な治療法であるが解決すべき課題が多い。中でもその効率が低い
ことが上げられる。具体的には移植部位である肝臓内で特異的に発現する自然免疫
拒絶反応により移植後早期（２４時間以内）に移植膵島の約６０％が喪失する。したがって１回の移植では生着する移植膵島数が少なく、レシピエントが移植後にインスリン治療が不要になるには２－３回の移植、すなわち２－３人のドナーが必要になる。もう一つの課題は個々の大きさ（径）が約 200M と小さい膵島が移植後に肝臓内に散在し、超音波、CT、MRI で評価できず、拒絶反応の予知が困難、更に肝臓内移植膵島
は必要時、例えば拒絶反応時に生検や回収ができない。これらの課題はいずれも移植部位が肝臓であることに起因しており、新たな臨床応用可能な膵島移植部位の開発が切望されている。このような観点より、申請者は上記課題を全て解決する新たな膵
島移植部位として鼠径部皮下脂肪組織を見出した。
本研究課題は上記の鼠径部皮下脂肪組織への新規膵島移植法の確立とこの方法によって見出された移植膵島の再生、並びに驚くべき知見として、移植部位である皮下脂肪組織に於けるレシピエント由来インスリン産生細胞の解明に関する研究である。

２． 皮下脂肪組織内膵島移植モデルの確立（１）鼠径部皮下白色脂肪組織(Inguinal Subcutaneous White Adipose Tissue: ISWAT)への膵島移植法
ドナー、レシピエントに C57BL/6 マウスを使用した。レシピエントは移植３日前にストレプトゾシン（180mg/kg, iv）で糖尿病を作成した。単離したドナー膵島を実体
顕微鏡下に用手的にハンドピックし２匹分のドナーから単離した４００個膵島を、１回の移植に用いた。ドナー膵島は 1.5ml のマイクロチューブに入れ静置し、片方にハミルトンシリンジを装着した約２０ｃｍの PE50 ポリエチレンチューブ内に充填した。PE50 チューブを半分に折り曲げ、15ml コニカルチューブに入れ、190G で１分遠心した。この操作により膵島はチューブ中心部でペレを形成した。ペレの長さを測定したのちに PE５０チューブのペレより１ｍｍの部位でチューブを切離し、反対側にハミルトンシリンジを装着した。

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移植はレシピエントの左鼠径部に縦に皮膚を切開、ISWAT 前面を露出(図１a)、下腹壁動静脈の走行を確認、その内側に近接して ISWAT 内に作成した３－４ｍｍのポケット(図１b)に PE50 に装てんしたドナー膵島を留置（移植）した（図１c）。ポケット開口部はステイプラーで閉鎖（図１d）し、皮膚を縫合し、移植を完了した。
abcd

図１．鼠径部皮下脂肪組織内膵島移植法（２）移植膵島機能評価
・移植後血糖値の推移
２匹のドナーから単離した４００個膵島を移植した場合、移植時には>400mg/dl であった STZ 糖尿病レシピエントの血糖は移植後徐々に下降し、６０日までには全て300mg/dl 以下になった。移植後４０－１２０日の間にグラフトを含む ISWAT を切除するとレシピエントは直ちに高血糖（>400mg/dl）になった（＊）。この所見は正常化
したレシピエント血糖が移植膵島によって維持されていることを示している。対照に
膵島移植をしなかった STZ 糖尿病マウスは高血糖で推移し、９０日までに全て死亡した。

図２．移植後血糖値の推移
・腹腔内糖負荷試験（IPGTT）
膵島移植後１２０日に IPGTT(1g/kg, ip)を行うとレシピエント耐糖能は優位に改善しているのが判明した。同じレシピエントに対し、移植膵島を含む ISWAT を切除後７日に再度 IPGTT を行ったが、耐糖能改善効果は消失していた。

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図３．移植後１２０日目の腹腔内糖負荷試験
グラフト切除前（◇）、後（□）。＊＊；P<0.01,
ANOVA).

・移植膵島形態

肉眼所見： 移植後経時的にレシピエントの ISWAT 前面を露出し、移植膵島を
実体顕微鏡下に観察した。興味深いことに移植膵島は ISWAT 内で 下腹壁動静脈と交通する新生血管を伴った系１―２ｍｍの細胞塊（クラスター）を形成し、生着していた。
図４．移植膵島肉眼所見
矢印： 皮下脂肪組織内で集塊を形成した移植膵島。

組織学的所見： 移植膵島を含む ISWAT をホルマリン固定後にパラフィンブロックを作成し、薄切切片の HE と免疫染色を行った。肉眼で見られたように移植膵島は１－２ｍｍの細胞塊で正常形態の膵β細胞α細胞を含有していた。
図５．
移植
膵島
組織
所見
・移植膵島の CT 像
移植膵島が１－２ｍｍの新生血管を伴う細胞塊として生着している所見より、造影CT により移植膵島が可視化できるのではないかと想定し、マイクロ CT を行った。膵島
移植後１２０日目のレシピエントを実験に使用した。麻酔下に頚静脈よりマウス用血管造影剤（0.1ml）を静注し、直ちにマウス用 CT で撮像した。その際に位置と大きさの指標として径 0.5mm のペンシル芯（長さ５ｍｍ）を移植膵島塊に近接して ISWAT 表面に留置した。その結果、ペンシル芯に近接して、移植膵島が左鼠径部 ISWAT 内に存在する造影された集塊として同定できた。

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図６．移植膵島の CT 画像
ｇ；移植膵島、ｐ；ペンシル芯、ｆ；大腿動脈・肝内移植と比較した ISWAT への移植効率
ISWAT への移植効率が肝内移植に比し、優れているかどうか検討した。具体的には STZ 糖尿病マウスへの膵島移植（同種同系）に際し、ドナー膵島数を４００(２匹分）より、２００（１匹分）、さらには１００（1/2 匹分）と少なくして 肝臓内（ｐｖ） vsSWAT（ｓｃ） への移植後レシピエントの血糖値推移を観察した。その結果、肝臓内移植では２００と１００では移植後血糖値は正常化せずレシピエントは高血糖で推移した。一方、ISWAT では２００で血糖は正常化、さらには１００でも徐々に血糖は下降し、移植後１５０日には５０％のレシピエント血糖が 300mg/dl 以下になった。

図７．皮下脂肪組織内移植効率は肝内移植より優れている。

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（３）同種移植拒絶反応制御
膵島移植では移植部位によっては拒絶反応の制御が困難な場合があり、新規移植部位である ISWAT での検証が必要である。その観点より、他の膵島移植部位
で拒絶反応制御効果が明らかになっている副刺激阻害剤（CTLA4Ig plus antiCD40L）を用いて ISWAT に移植した同種異型膵島の拒絶反応が制御できるか検討した。
ドナーとして BALB/c 膵島を、レシピエントに STZ 糖尿病 C57BL/6 マウスを用いた。１回の移植に 400 個の膵島をレシピエントの ISWAT に移植した。CTLA4Ig(500g/injection) と anti-CD40L(200g/injection)を移植後 0, 2, 4, 6, 8 日の５回腹腔内投与した。
その結果、６/８匹のレシピエントが移植後１５０日以上に渡り正常血糖を示した。
これらのレシピエントに対し、移植膵島を含む ISWAT を切除するとレシピエントは直ちに高血糖となった。また切除した ISWAT 内に正常膵β細胞が主体となった移植細胞塊を認めた。コントロール抗体を投与した対照群では移植膵島は全て拒絶され、レシピエントは移植後１４日以内に高血糖となった。組織学的には単核球の浸潤があり、膵島細胞は観察できなかった。

図８．副刺激阻害剤により拒絶反応制御

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（４）ヒト膵島をドナーとして STZ 糖尿病免疫不全マウスの ISWAT への移植
ヒト膵島が今回見出された新しい膵島移植法後に機能するかを検証するために、STZ 糖尿病免疫不全マウス（NOD/scid）の ISWAT に移植し、レシピエントの
血糖値推移を観察した。米国では臨床使用されない脳死ドナー膵臓の研究転用が認められており、倫理委員会の承認下に米国より搬送されたヒト膵島を実験に用いた。
その結果、2000-2300IEQ(islet equivalent)のヒト膵島移植後に糖尿病 NOD/scid
マウスの血糖は正常化した（a）。IPGTT で移植によりレシピエント耐糖能は有意に改善(b)、さらにはレシピエント血中にヒト C-ペプチドが検出できた(c)。移植後６０－１５０日で移植膵島を含む ISWAT を切除するとレシピエントの血糖は直ちに高血糖になった。組織学的に切除した ISWAT 内に正常形態を示す、インスリン染
色陽性の膵島細胞塊があった(d)。
図９．ヒト単離膵島の STZ 糖尿病免疫不全マウスへの移植（まとめ）
以上の知見より今回見出した ISWAT への新しい膵島移植法が現在臨床で行われている肝臓内移植法と比較して優れた膵島移植法であることが証明でき、新規移植法として確立できた。上記知見は下記特許として登録された。
発明の名称： インスリン産生膵島細胞移植用製剤
出願日： 平成２７年４月１４日
登録日： 平成３０年３月９日
特許登録番号： 特許第 6300287 号
代表発明者： 安波洋一

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ま た 、 原 著 論 文 と し て 発 表 し た (Transplantation 2018 Mar 8. doi:
10.1097/TP0000000000002162）。
３. 皮下脂肪組織内移植膵島再生の解析
STZ 糖尿病レシピエントの ISWAT への同種同系膵島の移植後にレシピエント血糖が徐々に下降することより、その成因として移植膵島再生もしくは皮下脂肪組織内に新たなインスリン産生細胞創生の可能性が考えられ、両者について検討した。
（１）移植膵島再生・インスリン含有量
ISWAT への同種同系膵島移植後に移植膵島内膵β細胞量の指標としてインス
リン含有量を経時的に測定した。具体的には４００個膵島をドナーとして STZ 糖尿
病マウスレシピエントの ISWAT へ移植後２、３０、６０、１２０日目に移植膵島を含む
ISWAT を切除し、アシッドエタノール法でインスリンを抽出し、ELISA でインスリン含有量を測定した。
その結果、移植後２日のインスリン含有量は移植膵島の約１０％で、３０日も同様であった。しかしながら、６０日から増加し、１２０日では３０％にまで増加していた（ANOVA, P<0.05）。
・インスリン/グルカゴン陽性細胞
移植後６０日、１２０日の移植膵島を４％PFA で固定後にパラフィンブロックを作成し、薄切後に蛍光免疫染色を行った。インスリンとグルカゴンの二重染色を行ったところ、偶然にも ISWAT 内の移植膵島内（辺縁）にインスリンとグルカゴンの両方に染色される細胞が見出された。生理的にはインスリン/グルカゴン陽性細胞は胎児膵臓内で見られ、β細胞の前駆細胞と考えられている。ただ、今回 adult islets
をドナーとする移植膵島で発現したインスリン/グルカゴン陽性細胞が同様にβ細胞前駆細胞かどうか、また最近注目されている一つの分化細胞から他の分化細胞への transdifferentiation の結果なのか、今後の解析が必要である。後者に関して、
最近特殊な状況下、具体的にはβ細胞を完全に欠落させたマウスモデル（β細胞ヂフテリアトキシン受容体 Tg マウスにヂフテリアトキシン投与）においてグルカゴン細胞がインスリン細胞に変換するという報告(Nature464: 1149, 2010)がある。我々が皮下脂肪組織内移植膵島に見出したインスリン/グルカゴン細胞がグルカゴン細胞由来かどうか、グルカゴンに YFP を標識したマウス（GlucagonCreROSA26YFP）を作成し、その膵島をドナーとして用いて、現在解析を進めている。もしそうだとす
ると、YFP 陽性細胞は FACS-sorting が可能であり、しかもインスリン/グルカゴン細
胞は YFP の intensity がグルカゴン細胞に比し低いと考えられ両者を区別して採取でき、その後の網羅的解析に利用し、グルカゴンからインスリン細胞への誘導因子を見出せる可能性がある。
さて、このインスリン/グルカゴン細胞がヒト移植膵島にも出現するかは興味深く、それを明らかにするために STZ 糖尿病免疫不全マウス（NOD/scid）の鼠径部皮下
脂肪組織内（ISWAT）に移植したヒト膵島を検索した。驚くべきことにヒト移植膵島

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内グルカゴン細胞の５－６割がインスリン/グルカゴン細胞であった。インスリン/グルカゴン細胞においてそれぞれの顆粒が同一細胞質内に存在するのを検証するために皮下脂肪組織内移植膵島を免疫電顕で観察した。具体的にはインスリン抗体、グルカゴン抗体に大きさの異なる gold particle(12 vs 18nm)を標識し、電顕切片に作用させ、観察した。その結果、電子密度の低い顆粒と高い顆粒が同一細胞質内に隣接して存在し、前者がインスリン抗体 12 nm particle に後者がグルカゴン
抗体 18nm particle に結合することが判明した。これらは生物学的に興味深い知見
で、この細胞がどのような性格を有するのか、同一細胞質内でインスリンとグルカゴンがどのようにプロセッシングされているのか、今後の大きな研究テーマである。
・皮下脂肪組織内移植膵島におけるβ細胞関連メッセージの網羅的解析（RNAseq）ならびに qPCR
皮下脂肪組織内移植膵島のインスリン含有量が経時的に増加する知見より、移植膵島β細胞量の増加（再生）、同時に移植膵島β細胞関連メッセージの増幅が想定された。これらを明らかにするために移植後経時的に移植膵島β細胞関連メッセージを網羅的に RNAseq で、更には qPCR で解析した。
その結果、単離膵島をコントロールとして移植後６０および１２０日移植膵島を比較すると、移植後６０日で Neurogenin3 (Ngn3) が、移植後１２０日で Nkx6.1, Glp1r,
Pdx1, Ins1, Ins2, Mafa, Gipr, Neug3 の発現が有意に増加していていた。Ngn3 はβ細胞前駆細胞、Nkx6.1, Glp1r, Pdx1, Ins1, Ins2, Mafa,は成熟β細胞に発現する分子である。
これらの内、ins1, ins2, Ngn3, Pdx1 につき、ｑPCR で検証した。その結果、RNAseqと同様に、移植後６０日に Ngn3 が、移植後１２０日では ins1, ins2, Pdx1, Ngn3 が有意に上昇していた。
・皮下移植膵島に発現する Ngn3 陽性細胞の解析
Ngn3 の蛋白レベルの発現を見るために、移植後経時的に皮下脂肪組織内移植膵島を摘出し、４％PFA で固定、パラフィン切片を作成し、蛍光免疫染色で観察した。抗 Ngn3 抗体は米国 UCSF の Michael German より供与を受けた。その結果、移植後６０日で主にインスリン陽性細胞の核に Ngn3 陽性細胞が散見され、１２０日では更に多くのインスリン陽性細胞核が Ngn3 陽性であった。これらの所見
は皮下脂肪組織内移植膵島に於ける移植後インスリン含有量増量に Ngn3 が関与している可能性を示唆している。興味深い所見として、移植部位を皮下脂肪組
織ではなく、腎被膜下にして同様に移植膵島を観察したが、Ngn3 陽性細胞は全く観察されなかった。
現在までに膵β細胞の起源に関して、Ngn3+前駆細胞から膵β細胞に分化する
過程と膵β細胞自身から膵β細胞が生じるという説がある。後者の場合、膵β細胞には多様性（heterogeneity）があり、幹細胞となるβ細胞が存在することになる。
これらを明らかにすることは生物学に極めて重要である。この観点より現在、Ngn3の発現を GFP で同定できる Ngn3-GFP マウスを実験に使用し、以下の解析を進めている。Ngn3-GFP マウスは埼玉医大松本征仁博士より供与を受けた。
・Ngn-GFP マウス膵臓より単離した膵島を STZ 糖尿病レシピエントの皮下脂肪組織内に移植、経時的に移植膵島を摘出、直ちに dispase で分散し、得られた単細胞集団から FACS-sorting で GFP 陽性細胞を採取し、RNAseq で網羅的にメッセー

10ジを解析する。対照として、野生型および Ngn3-GFP マウス単離膵島から得られた単細胞、Ngn3-GFP マウス移植膵島からの単細胞で GFP 陰性細胞を用いている。
これらの実験よりβ細胞からβ細胞が生じる際の分子の同定、更にはその相互メ
カニズムの解明が期待できる。

（２）膵島移植後経時的皮下脂肪組織に発現するレシピエント由来インスリン産生細胞の同定、解析
・膵島移植部位である皮下脂肪組織の RNAseq による解析（１）で記載したように皮下脂肪組織内膵島移植後に見られる移植膵島インスリン含有量の増加に関して、膵島移植部位である皮下脂肪組織から分泌される因子が関与している可能性があり、それを明らかにする目的で膵島移植後経時的に移植部位である皮下脂肪組織を摘出し、RNAseq による解析を行った。この際、重要な点は移植膵島を 100%除去する必要があった。幸いにもこの移植法では移植膵島が径１－２ｍｍの集塊を形成して生着する特性があり、実体顕微鏡下に移植膵島を十分に認識でき、切除することができた。得られた結果は驚くべきことに、対照として用いたナイーブマウス皮下脂肪組織に比し、膵島移植後６０日、１２０
日脂肪では膵島細胞関連メッセージ（Nkx6.1, Glp1r, Pdx1, Ins1, Ins2, Mafa, Gipr,
Neug3, Glu, somato, PP）が有意に上昇していた。これらの所見は皮下脂肪組織
内にレシピエント由来膵島細胞が新たに出現した可能性を示唆している。
・Mouse insulin promoter (MIP)-GFP マウスを用いた解析
上記で得られた膵島移植後皮下脂肪組織内でのレシピエント由来膵島細胞出現の有無を明らかにするために MIP-GFP マウスを膵島移植レシピエントとする実験を行った。MIP-GFP マウスはジャクソン研究所から購入した。もし、野生型膵島
移植後の皮下脂肪組織内にＧＦＰ陽性細胞が出現すればその細胞はレシピエン
ト由来インスリン細胞であることの確証となる。
野生型膵島４００個をＳＴＺ糖尿病 MIP-GFP マウスの皮下脂肪組織内に移植し、移植後６０と１２０日に皮下脂肪組織を摘出し、ウエスタンブロットで GFP 蛋白の同定を試みた。対照としてナイーブ MIP-GFP マウスの皮下脂肪組織を、また内因性対照として-actin(43kDa)を用い、測定値は GFP/-actin で表した。その結果、対照の脂肪組織では全くなかった GFP バンド(27kDa)が移植後６０日で認められるよ
うになり、更には１２０日でさらに増強して認められた。

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・

次にＳＴＺ糖尿病 MIP-GFP レシピエントへの膵島移植後皮下脂肪組織を移植
後１２０日に摘出し、４％ＰＦＡで固定、パラフィン切片を作成し蛍光免疫染色
でＧＦＰ，インスリン、グルカゴンの発現を検索した。その結果、移植膵島近傍の皮下脂肪組織内にＧＦＰとインスリン共に陽性の細胞を観察できた。この細胞は単細胞で一つの切片で少なくても２－３個は存在していた。
この知見は膵島移植後の皮下脂肪組織内にレシピエント由来インスリン産生細胞が出現したことの確証である。
レシピエント由来インスリン産生細胞の発現数を増強する因子の探索
上記の STZ 糖尿病 MIP-GFP マウスレシピエントの皮下脂肪組織内に野生型膵
島を移植後に皮下脂肪組織内に出現する GFP＋インスリン＋細胞に関し、その発現数増加を誘導する因子の探索を行った。
① 高脂肪食 (High Fat Diet: HFD)の効果
ヒトでは肥満に伴い膵臓内膵島が肥大する。マウスに於いても HFD を給餌す
ると肥満、糖尿病となり、その過程において生じるインスリン抵抗性に起因して膵島が肥大する。この成因は解明されてはいないが、結果として膵島内β細胞数が増加することが知られている。従って、MIP-GFP レシピエントへの膵島
皮下脂肪組織内移植後に HFD を給餌すると皮下脂肪組織内に出現する
GFP＋インスリン＋細胞数が増加する可能性がある。これらを明らかにするために STZ 糖尿病 MIP-GFP マウスレシピエント皮下脂肪組織内に膵島を移植後
３０日より HFD を給餌、移植後１２０日に皮下脂肪組織を摘出し、通常の餌を給餌したマウス（Control Diet: CD）を対照にウエスタンブロットで GFP 蛋白の
発 現 を 比 較 し た 。 こ の 実 験 を 開 始 す る 前 に 、 予 備 実 験 と し て wild-type
C57BL/6 ならびに MIP-GFP マウス（C57BL/6 background）に HFD vs CD を給餌し、HFD の効果を確認した。実験の結果は野生型膵島移植後に HFD vsCD を給餌した MIP-GFP マウスレシピエントの皮下脂肪組織の GFP 発現に差異は認められなかった。

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② 妊娠の効果膵臓内膵島が生理的に肥大する現象がみられるモデルとして妊娠がある。妊娠に伴い、膵臓内膵島のみならず膵島移植後の皮下脂肪組織内に於いてもインスリン産生細胞数が増加する可能性がある。この事を検証するために雌のMIP-GFP マウスに野生型膵島の皮下脂肪組織内移植９０日後に、雄と交配し、妊娠出産後に移植部位皮下脂肪組織を摘出し、ウエスタンブロットおよび蛍光免疫染色で GFP の増強があるか実験を進めており、現在結果待ちである。
③ 慢性拒絶反応によって惹起される炎症の効果
別のプロジェクトで免疫抑制剤を用いずにマウス膵島移植部位局所（皮下脂肪組織）の移植前治療のみで膵島同種移植拒絶反応の制御法開発に成功している（78thScientific Sessions of American Diabetes Association 2018; oralpresentation）。この新規手法により得られた拒絶反応制御は全身性というより局所免疫不答によるものであるということが判明した。その移植後６０日の組織像でグラフト周囲にリンパ球の集積があり、驚くべきことにその中にインスリン ＋
グルカゴン＋単細胞が観察された。
この細胞はレシピエント由来である可能性があり、現在 MIP-GFP マウス、ならびに GlucagonCreROSA26eYFP マウスをレシピエントして検証している。後者マ
ウスは Glucagon 陽性細胞に YFP が標識されており、グルカゴンと YFP で染色される細胞が存在すればそのグルカゴン陽性細胞はレシピエント由来であることの確証となる。
・ 膵島移植後皮下脂肪組織内に出現するレシピエント由来インスリン産生細胞の誘導因子探索① 抗体アレーによる出現蛋白の網羅的解析
移植後１２０日膵島 vs 単離膵島、移植後１２０日皮下脂肪組織 vs ナイーブ
マウスの皮下脂肪組織を用いて、それぞれから蛋白を抽出し抗体アレーを用いた網羅的解析により、全１１１項につき、比較群間に差異がないか検索した。
・ 移植膵島 vs 単離膵島
移植膵島に顕著に増加していた蛋白： adiponectin, CCL5, CCL6, tissue
factor, CD54 (ICAM1)、serpin F1

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・移植皮下脂肪組織 vs ナイーブ皮下脂肪組織
移植脂肪に顕著に増加していた蛋白： adiponectin, CCL6, serpin F1

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上記所見は両者に共通する adiponectin, CCL6, serpin F1 の３因子が関与している可能性を強く示唆している。
今後、3 因子またはそれぞれの受容体欠損マウスを使用し、MIP-GFP マウスと交配し、上記移植モデルでレシピエント由来インスリン産生細胞が出現するか検証する必要がある。

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４．皮下脂肪組織と単離膵島を用いた in vitro 実験系の開発
マウス単離膵島と皮下脂肪組織の長期培養による再生因子の解明
・膵島を移植した皮下脂肪組織の培養
この実験の目的は単離膵島と MIP-GFP マウス皮下脂肪組織の培養により、invitro で GFP+insulin+細胞の誘導因子を見出すことにある。 その為の手法として野生型膵島と MIP-GFP マウス皮下脂肪組織の混合培養、更には in vivo の状況を反映させ、野生型膵島を糖尿病 MIP-GFP マウス皮下脂肪組織内に移植し、１週間後に移植膵島を含む皮下脂肪組織を摘出し、プラスチックペトリ皿にいれ、長期培養する実験を進めた。in vitro での GFP+insulin+細胞の発現はウエスタンブロット及び免疫染色による GFP 蛋白の同定、PCR での GFP メッセージの検出を指標とした。
この方法は言わば脂肪組織の器官培養といえるもので培養方法、条件の検定が必要で前者は培養液量と脂肪組織内酸素濃度、後者は主に培養液グルコー
ス濃度についてである。また最も困難な点は長期培養を要することで in vivo では GFP+insulin+細胞の出現まで９０日以上を要している。単離膵島と皮下脂肪組織の培養は摘出組織の培養による primary culture でコンタミネーションを生じる
頻度が高い。実際には膵島単離、脂肪組織摘出はクリーンベンチ内で実施し、感染防止には十分配慮し、培地交換（２回/週）を行った。しかしながら当初実験で培養５０日目にコンタミネーションを起こし、実験を中断した。原因としてインキュベーターが共用である点が上げられ、現在専用のクリーンベンチ、インキュベーターを準備して実験を進めている。
ヒト単離膵島とヒト皮下脂肪組織の培養に関しては当初は米国から搬送されたヒト膵島と福岡大学病院で術後廃棄予定の皮下脂肪組織を使用する計画であったが、当然のことながら両者の主組織適合抗原が異なり、それぞれに含まれるリンパ球が反応増殖する可能性がある。それでヒト膵島の免疫不全マウス皮下脂
肪組織への移植、ならびに混合培養でマウスインスリン＋細胞が出現しないか invivo ならびに in vitro で解析している
５．周囲脂肪組織の網羅的 mRNA 解析による幹細胞ならびに再生因子同定（１）miRNA の網羅的解析
レシピエント由来インスリン細胞出現を担う因子に関して、抗体アレーによる蛋白検索以外に最近細胞間クロストーク因子としてエクソソームに含まれる
miRNA が注目されている。本研究に於いては移植後１２０日膵島 vs 単離膵
島、移植後１２０日皮下脂肪組織 vs ナイーブ皮下脂肪組織を用いて、それぞれに発現する miRNA を網羅的に解析し、比較群間に差異がないか検索した。
・移植膵島 vs 単離膵島
移植膵島に多く発現していた miRNA： 451a, 199a-3p, 150-5p, 142-5p,
199b-5p, 223-3p, 142-3p

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100000

10000

単離膵島
Ⅱ

1000

451a

100
199a-3p150a-5p142a-5p
223-3p142a-3p

10

1
1

10

100

1000

10000

100000Ⅰ
移植膵島

・移植脂肪 vs ナイーブ脂肪
移植脂肪に多く発現していた miRNA: 223-3p, 142a-3p, 199a-3p, 199b-5p, 1555p, 199a-5p
1000001000

Ⅳ

ナイーブ皮下脂肪

10000

100

223-3p142a-3p199b-5p
199a-5p

10

1
1

10

100

1000
Ⅲ

移植皮下脂肪

21

10000

100000６. 再生因子の効果検証、機序解析
５で得られたデータを基に現在以下の実験を進めている。
miRNA に関しては各 miRNA のアゴニスト、アンタゴニストが市販されており、入手が可能である。これらの製剤を膵島移植の代わりに MIP-GFP マウス皮下脂肪組織内に持続投与し、レシピエント由来インスリン（GFP+insulin+）細胞出現の有無を検定することにより、miRNA の効果を明らかにすることができる。ただ、問題はデリバリーシ
ステムであるが、エストロゲンなどの長期持続投与（>90 日）ではホルモン剤を含有するデリバリー型タブレットが市販されおり、そのシステムを利用することができる。
当初、候補アゴニストを全て含有するタブレットを MIP-GFP マウスの皮下脂肪組織
内に埋込み、経時的に GFP+insulin+細胞が出現するか検定する。陽性所見が得られば次に一つずつ除いた miRNA を投与により同様に検定し、主要因子を同定する。更に見出された主要因子の効果を検定するためにノックアウトマウスを作成し、ドナーもしくは MIP-GFP と交配して得られたマウスをレシピエントとして使用し、主要因子を確定する。
７．成果
申請者は長年に渡り、糖尿病に対する移植医療、中でも膵島（細胞）移植の臨床課
題の解決を目指した研究に従事してきた。膵島移植は１型糖尿病の根治を目的に従来のインスリン治療ではなく、インスリン産生細胞を移植し、移植膵島β細胞より分泌されるインスリンにより、レシピエント高血糖を是正し、血糖値を正常範囲に維持する治療法である。従来、移植部位として肝臓（経皮経門脈的肝内）が選択されているが、肝臓特有の自然免疫拒絶反応で移植膵島が破壊される、肝内移植膵島の生検、画像評価、摘出が困難、拒絶反応の予知ができないなどの課題があった。これらは全て肝臓が移植部位であることに起因しており、肝臓以外への移植方法（部位）の開発が強く望まれていた。今回の我々の研究により鼠径部皮下脂肪組織が肝臓に替わる優れた新規膵島移植部位として機能することが明らかとなった。具体的には移植後糖尿病
レシピエントの血糖正常化に必要なドナー膵島数は肝内移植の 1/2、CT で移植膵島
の可視化、摘出が可能となった。今回はマウス実験系で得られた成果であるが今後は臨床応用を想定し、大動物での研究成果が待たれるが、成功すれば臨床膵島移植に
画期的進歩となる。
上記研究の過程で STZ 糖尿病マウスの高血糖が肝臓内移植では正常化しない少ないドナー膵島数を用いた皮下脂肪組織内移植により、徐々に是正され正常血糖になることが判明した。その成因として移植膵島再生もしくは皮下脂肪組織内に新たなイ
ンスリン産生細胞創生の可能性が考えられ、両者について検討した。その結果、以下の２つの重要な知見が得られた。
（１）皮下脂肪組織内移植膵島は移植後６０日から１２０日にかけてβ細胞関連メッセージ(Nkx6.1, Glp1r, Pdx1, Ins1, Ins2, Mafa, Gipr, Neug3, Glu, somato, PP）が増幅され、インスリン含有量が増加する。また、移植膵島内β細胞がその前駆細胞マーカーである Neurogenin3 を発現するようになる。
（２） 膵島移植後９０日から１２０日にかけて、膵島移植部位である皮下脂肪組織内にレシピエント由来のインスリン産生細胞が出現する。

22

（１）はドナー膵島内β細胞からβ細胞の再生、（２）はレシピエント皮下脂肪組織内での新たなβ細胞の創生を示している。これらは糖尿病の再生医療として開発が進められている ES 細胞、iPS 細胞からインスリン産生細胞を創生し、移植に用いる治療法とは全く異なり、患者自身の生体内で膵β細胞再生が可能であることを示した画期的成
果である。
８．課題
移植膵β細胞からβ細胞を生じる機序、特に Ngn3 陽性β細胞、ならびに皮下脂
肪組織内に出現するレシピエント由来β細胞がどのような特徴を持つ細胞であるかの検討は今後の課題である。前者は Ngn3-GFP マウス膵島をドナー、野生型マウスをレ
シピエントに、後者は野生型膵島をドナーに MIP-GFP マウスをレシピエントに用いて、移植後 Ngn3-GFP 陽性細胞、MIP-GFP 陽性細胞をそれぞれの組織より単離（FACSsorting）し、解析することにより明らかにすることができる。
また、移植膵島再生、皮下脂肪組織内レシピエント由来β細胞創生はいずれも移植
膵島と皮下脂肪組織のクロストークによるものと考えられ、それぞれの因子に関し、両組織の網羅的解析により、前者では特異的発現蛋白、後者では miRNA の候補を抽出できたが、３年間の研究期間では特定には至らず、今後の課題となった。

９． 今後の展望
本研究成果で判明した膵臓以外での膵β細胞創生の誘導因子が見出されれば糖尿病の画期的な新規治療薬の開発に繋がり、臨床応用に至れば社会的貢献度は測り知れず、今後製薬企業との連携を視野に入れて研究を進めたい。

23

１０．業績
◆原著
安波 洋一
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柳瀬 敏彦
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テロイド療法のエッセンス (第 5 章)患者背景別のステロイドの選び方・使い方 手術時 薬事 58: 2425-9, 2016
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実地医家が知っておくべき内分泌疾患 副腎不全 クリーゼの危険も.／Medical
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71. 田邉真紀人、野見山崇、柳瀬敏彦 血糖コントロールに効く「食事・運動・薬」究極の併用療法 私の(秘)処方の組み合わせ術】 エキスパートに学ぶ!私の(秘)処方の組み合わせ術 薬物療法ビグアナイド薬 ビグアナイド薬×初期治療 糖尿病ケア
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82. 柳瀬敏彦、村瀬邦崇、永石綾子、田邉真紀人、野見山崇 特集：LOH 症候群診療最近の進歩 テストステロンと骨・筋肉 臨床泌尿器科 69(1): 46-52, 2015
83. 柳瀬敏彦、野見山崇、田邉真紀人 肥満症の改善はなぜ、難しいのか?〜ここまで明らかになった!病態解明と治療の最前線〜 診断・病態解明における最近のトピック
ス 内分泌疾患に続発する肥満症 日本内科学会雑誌 104: 690-6, 201584. 野見山崇、柳瀬敏彦 特集:糖尿病治療新時代 二次性糖尿病 日本臨床 73(12):2008-12, 201585. 野見山崇、寺脇悠一、柳瀬敏彦 合併症：動脈硬化性疾患 内科 115: 627-31, 201586. 野見山崇、柳瀬敏彦 特集/２型糖尿病診療の新展開 2015 DPP4 阻害薬 臨床と研究 92(1): 31-6, 201587. 野見山崇、大田智加予、野田智弘、柳瀬敏彦 肥満 2 型糖尿病と癌発症 Duabetes
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93. 田邉真紀人、明比祐子、柳瀬敏彦 補充療法とステロイドカバー 一冊できわめる
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髙木 誠司
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98. 森田愛、井上真衣、大山拓人、川上善久、髙木誠司、大慈弥裕之 漏斗胸における3D 形状測定の現状 形成外科 59(10), 2016
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101. 髙木誠司、大慈弥裕之 小児形成外科〜患児とその家族のスマイル回復と QOL 向上を求めて〜 福岡県小児科医報 53: 85-9, 2015
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103. 髙木誠司、秋田定伯、大慈弥裕之 特集 乳幼児の健康指導〜これまでとこれから〜
専門医受診を勧めたい形成外科疾患〜頭蓋変形・埋没耳・多指症・あざなど〜 外来小児科 (3): 303-7, 2017104. Akita S,Hayashida K,Takagi S,Kawakami Y,Oyama T,Ojini H. The neck burn scar
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野見山 崇
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ドの有効性に関する多施設共同観察研究. Diabetes Frontier 27: 388-91, 2016112. 重岡 徹、野見山崇、高田彩子、村瀬邦崇、元永綾子、田邉真紀人、柳瀬敏彦 2 型
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は糖尿病診療の救世主となりうるか? Mebio 34: 58-66, 2017126. 野見山崇、小松 志保、重岡 徹、野田 智弘、岩屋 智加予、堤 陽子、柳瀬 敏彦
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口薬?インスリン?薬剤の特徴を掴み、血糖管理に強くなる！ (第 4 章)病棟・救急で困る、こんなときどうする？ ステロイド糖尿病の早期発見と治療について教えてください.レジデントノート 19: 2041-7, 2017129. 野見山崇、柳瀬敏彦 糖尿病と動脈硬化 成因と治療 糖尿病病態における内皮細胞と血管平滑筋細胞の機能障害.糖尿病 60: 478-80, 2017130. 柳瀬敏彦、野見山崇、田邉真紀人 内分泌疾患を診きわめる 副腎疾患 ホルモン欠乏症 副腎機能低下症 副腎皮質機能低下症 Addison 病を含む. Medicina 53:
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31ステロイド投与患者の血糖コントロール.薬事 58: 3218-24, 2016133. 野見山崇、柳瀬敏彦 生活習慣病-新しい展開 糖尿病 糖尿病合併症の対策. 臨
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Diabetes Frontier 27: 779-85, 2016135. 野見山崇、重岡徹、小松志保、柳瀬敏彦 悪性腫瘍と糖代謝、インスリン作用 イ
ンクレチンは悪性腫瘍を抑制できるか beyond the blood glucose control.尿酸と血糖
2: 138-41, 2016
136. 野見山崇 疾患・指導・食事のすべてがわかる管理栄養士のとらのまき 糖尿病患者の病態・栄養指導・治療食 (第 1 章)糖尿病患者の病態生理と治療 糖尿病大血管症 Nutrition Care 30-2, 2016
137. 野見山崇 疾患・指導・食事のすべてがわかる管理栄養士のとらのまき 糖尿病患者の病態・栄養指導・治療食 (第 1 章)糖尿病患者の病態生理と治療 糖尿病のそのほかの合併症 がん、認知症、歯周病.Nutrition Care 33-5, 2016
138. 野見山崇 糖尿病とがん 迫り来る、糖尿病の新たな合併症 がん DM Ensemble
4: 7-10, 2016139. 野見山崇 新・相談コーナー せんせい教えてください！ 尿の検査で何が分かるのでしょうか？(2 型糖尿病、54 歳、女性) さかえ 月刊糖尿病ライフ 56: 54-5,
2016
140. 野見山崇 RECOMMENDATION 血糖管理の Now and Future beyond the BG control.
Medicina 53: 1678-9, 2016141. 野見山崇 インクレチンの臓器保護効果 血管障害と癌 糖尿病合併症 30: 133-7,
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142. 脇裕典、野見山崇、矢部大介、平井洋、柴田大河、工藤宏仁、津村和大 新しい治
療法、未来の糖尿病診療について. さかえ: 月刊糖尿病ライフ 56: 8-13, 2016
143. 小田原雅人、阿古潤哉、菅沼正司、野見山崇、宮内克己 SGLT2 阻害薬の適正使用に向けて 有害事象とその対策を中心に. Pharma Medica 34: 87-93, 2016
144. 田邉真紀人、野見山崇、柳瀬敏彦 血糖コントロールに効く「食事・運動・薬」究極の併用療法 私の(秘)処方の組み合わせ術 エキスパートに学ぶ!私の(秘)処方の組
み合わせ術 薬物療法ビグアナイド薬 ビグアナイド薬×初期治療. 糖尿病ケア
13: 904-5, 2016145. 田邉真紀人、村瀬邦崇、元永綾子、野見山崇、柳瀬敏彦 新時代の臨床糖尿病学(上)-より良い血糖管理をめざして- 血糖制御に関わる臓器・関連因子 副腎 日本
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2 型糖尿病の特異病態 肥満 2 型糖尿病と癌発症 Diabetes Frontier 26: 35-41, 201532

152. 野見山崇、村瀬邦崇、柳瀬敏彦 内科が使う自己注射薬 代謝・内分泌疾患の自己注射薬 インスリン療法の現在 診断と治療 103: 1134-40, 2015
153. 野見山崇、寺脇悠一、柳瀬敏彦 糖尿病治療 通説への挑戦 進化する科学知識は既存の糖尿病治療学に何を伝えたいのか 合併症 動脈硬化性疾患 内科 115: 62731, 2015
154. 野見山崇 Second opinion-糖尿病専門医の立場から 病態に応じ理に適った低血糖のない血糖管理と、網羅的な診療が重要 CORE JOURNAL 循環器 5: 61, 2015
155. 野見山崇 せんせい教えてください！ 運動は体に良いと分かってはいるのですが、億劫(おっくう)でできません さかえ: 月刊糖尿病ライフ 55: 56-7, 2015
156. 野見山崇, 野出孝一, 有馬秀二 糖尿病性大血管障害 Controversy 糖尿病患者の心腎連関をどのように考えるか Cardio-Renal Diabetes 4: 74-85, 2015
157. 野見山崇、田嶼尚子、西村理明 SGLT2 阻害薬を用いた食後高血糖の是正と血糖変動の正常化を目指した 2 型糖尿病治療 Diabetes Frontier 26: 113-8, 2015
158. 野見山崇、田嶼尚子、石原寿光、西村理明 2 型糖尿病における最適な血糖降下薬の選択とは？ Pharma Medica 33: 67-72, 2015
159. 野見山崇、小田原雅人、森克仁 個別化治療を目指した 2 型糖尿病治療戦略
Pharma Medica 33: 131-6, 2015
160. 野見山崇、下畑享良、西澤正豊、卜部貴夫、名郷直樹 臨床現場で生じた疑問 糖
尿病合併脳梗塞で慢性期の厳格な血糖管理は再発抑制に有効か?どの程度管理すべきか？ CORE Journal 循環器 52-61, 2015
161. 野見山崇、井口登與志、弘世貴久、阿部信行、田仲秀明、福元良英、佐藤直市 広
がる糖尿病治療の選択肢 これからの糖尿病治療を考える Progress in Medicine
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162. 柳瀬敏彦、村瀬邦崇、永石綾子、田邉真紀人、 野見山崇 LOH 症候群診療-最近の進歩 テストステロンと骨・筋肉. 臨床泌尿器科 69: 46-52, 2015
163. 柳瀬敏彦、田邉真紀人、野見山崇 性差医療の最前線-生活習慣病を中心に- 性差医療の基礎・臨床研究 性ホルモンと代謝機能 日本臨床 73: 571-5, 2015
164. 柳瀬敏彦、野見山崇、田邉真紀人 肥満症の改善はなぜ、難しいのか？〜ここまで
明らかになった！病態解明と治療の最前線〜 診断・病態解明における最近のトピックス 内分泌疾患に続発する肥満症.日本内科学会雑誌 104: 690-6, 2015
165. 柳瀬敏彦、野見山崇、田邉真紀人 高齢者の内分泌疾患を診療する際に気をつけること 男性性腺機能低下症 内分泌・糖尿病・代謝内科 41: 299-305, 2015
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岩本 隆宏、喜多紗斗美

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Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A. Emphysema requires the receptor foradvanced glycation end products triggering on structural cells. Am J Respir Cell Mol Biol.
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226. Taniguchi A, Miyahara N, Waseda K, Kurimoto E, Fuji U, Tanimoto Y, Kataoka M, Yamamoto,Y, Gelfand E, Tanimoto M, Yamamoto H, Kanehiro A. Contrasting Roles for the Receptor
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38

◆著書
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9.
10.
11.

12.
13.
14.
15.
16.
17.

18.

19.

20.

21.

安波洋一 糖尿病学 7 章 糖尿病の予防と根治 3 膵臓移植・膵島移植 西村書店
pp601-606, 2015
柳瀬敏彦、明比祐子、野見山 崇 コンサルタント３５ 先天性副腎過形成の成人期にはどのように取り扱いますか？ 内分泌・脂質・尿酸コンサルタント（金芳堂）
深川雅史 編集 印刷中 2017
柳瀬敏彦、明比祐子 副腎疾患 : 先天性副腎過形成 内分泌高血圧診療マニュアル
改訂第 2 版
2017 印刷中
柳瀬敏彦 診療ガイドライン up-to-date (監修：門脇 孝、小室一成、宮地良樹) メ
デイカルレビュー社 ７．副腎偶発腫瘍 pp392-396, 2016
田邉真紀人、柳瀬敏彦 25. 不妊を主訴に来院した 27 歳男性 New 専門医を目指すケース・メソッド・アプローチ 日本医事新報社（編集：肥塚 直美） pp220-226,2016
田邉真紀人、柳瀬敏彦 ステロイド療法のエッセンス（編集：川合真一）じほう 第5 章 患者背景別のステロイドの選び方、使い方 ４．手術時 pp2425-2429, 2016
柳瀬敏彦 小児の症候群 Addison 症候群 小児科診療（増刊号）79：236, 2016
野見山 崇、柳瀬敏彦 糖尿病最新の治療 2016—2018（編集：羽田勝計、門脇 孝、
荒木栄一）南江堂 XIV 二次性糖尿病 ステロイド糖尿病 pp275-277, 2016
柳瀬敏彦 副腎偶発腫 日常診療に活かす診療ガイドライン Up-To-Date(メデイカ
ルレビユー社) （編集：門脇 孝、小室一成、宮地良樹） pp302-396, 2016
柳瀬敏彦 クッシング症候群 今日の治療指針 2017 年版(総編集福井次矢、高木誠、小室一成) 医学書院 pp760-761, 2016
柳瀬敏彦 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)サルコペニア治療への応
用 サルコペニアとフレイル（医療職間連携による多角的アプローチ）編集：荒井秀典（医薬ジャーナル社） pp104-111, 2015
柳瀬敏彦、後藤 穣 特発性 Addison 病、自己免疫性副腎炎 免疫症候群（第 2 版）
(編集：宮坂信之) 日本臨床（別冊） pp228-232, 2015
柳瀬敏彦 III. F. 3. 副腎ホルモン 日本抗加齢医学会認定テキスト「第３版アンチエ
イジングの基礎と臨床」(加藤文明社) pp108-109, 2015
柳瀬敏彦 クッシング症候群 今日の診断指針（第７版）(医学書院) pp1211-1213,
2015
柳瀬敏彦 褐色細胞腫 今日の治療指針 2015 年版 (医学書院) pp750-751, 2015
田邉真紀人、柳瀬敏彦 副腎酵素欠損症 難病辞典 （編集責任者：尾崎承一:学研）
pp423-428, 2015
柳瀬敏彦（委員長）ほか 16 名 副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断と治療に関する指針（編集：柳瀬敏彦、日本内分泌学会刊行） 日本内分泌学会雑誌 91(Suppl.): 1-78, 2015
野見山崇, 柳瀬敏彦 糖尿病診療でみんなが困る疑問を集めました。血糖コントロー
ルがうまくいくコツ】 (第 2 章)外来診療の疑問 ステロイド糖尿病への対処は? レ
ジデントノート 16: 3197-3203, 2015
野見山崇, 柳瀬敏彦 糖尿病の臨床検査-その限界に挑戦する 糖尿病の臨床検査(各論) 糖尿病の診断・経過観察のための検査 臨床検査から推し測る糖の流れの全体像
ヘモグロビン A1c・グリコアルブミン・1,5-AG. 糖尿病診療マスター 13: 209-13,
2015
田邉真紀人, 柳瀬敏彦 Case 25. 不妊を主訴に来院した 27 歳男性. New 専門医を目指すケース・メソッド・アプローチ内分泌疾患（第 3 版） 220-6, 2015 肥塚直美 編,
日本医事新報社
大慈弥裕之、髙木誠司 第 4 章 腫瘍 自家組織移植による乳房再建 専門医取得に必39

要な形成外科手技 36−口頭試問への対策−（下） 36: 228-39, 201522. 髙木誠司（監修＆分担執筆） 急性創傷/瘢痕ケロイド 第Ⅱ編 感染創 形成外科診療ガイドライン２ 201523. 髙木誠司 眼瞼の外傷 眼瞼・眼窩・涙道の外科 − スグに役立つ基本知識〜高度技術
pp159-169, 201724. 髙木誠司、大慈弥裕之 創傷外科治療における基本的考え 1.院内感染対策 外科系医師が知っておくべき創傷治癒のすべて 57-60, 2017
25. Takagi S, Ohjimi H. Sternum Elevators for Minimal Access Pectus Excavatum Repair. Chest
Wall Deformities. pp467-74, 201726. 野見山崇 チャートで分かる糖尿病治療薬処方のトリセツー未来を護るベストチョイ
ス！ 201727. 岩本隆宏 薬物標的となるイオントランスポーター 図解薬理学 （編集：鍋島俊隆・井上和秀） pp48-54, 2015.
28. 安西尚彦、岩本隆宏 創薬応用を目指すチャネル・トランスポーター研究最前線 臨
床薬理 46(1): 29, 201529. 岩本隆宏 Na+/Ca2+交換体と循環器系疾患：創薬標的としての可能性 臨床薬理 46(1):30-2, 201530. 喜多紗斗美、岩本隆宏 利尿薬，イラストレイテッド薬理学 （柳澤輝行，他編） 丸善（東京） pp265-280, 201640

◆学会発表安波 洋一〈国内学会〉
1. Ibrahim Fathi、猪村武弘、猪村 梢、五十嵐康宏、稲垣明子、柏山 浩、末田輝子、笠井憲雪、三好一郎、小野文子、安波洋一、後藤昌史 ESTABLISHMENT OF ASIMPLE AND EFFECTIVE NON-HUMAN PRIMATE DIABETIC MODEL COMBININGPARTIAL PANCREATECTOMY AND LOW-DOSE STREPTOZOTOCIN INJECTION 第
45 回日本膵・膵島移植研究会 3/2-3, 2018 仙台
2. 齋藤純健、猪村武弘、後藤めぐみ、稲垣明子、Ibrahim Fathi、小笠原弘之、宮城重人、亀井 尚、海野倫明、里見 進、安波洋一、後藤昌史 膵島を用いた細胞生着促
進因子を同定する有用な解析モデルの構築 第 45 回日本膵・膵島移植研究会 3/23, 2018 仙台
3. 中房祐樹、相原健吾、新田直柔、奥山 希、中岡裕輔、濱口百合子、大津由莉、勝田仁、中村雅史、後藤昌史、岩田博夫、安波洋一 新しい膵島皮下移植法による免疫抑制剤を必要としないマウス膵島同種移植拒絶反応制御法 第 45 回日本膵・膵島移
植研究会 3/2-3, 2018 仙台
4. 安波洋一、棟居聖一、中房祐樹、新田直柔、濱口百合子、山本靖彦、中村雅史、後藤昌史、小野順子、谷口 克 臨床膵島移植の課題を克服する新しい膵島皮下移植法
第 44 回日本膵・膵島移植研究会 3/10-11, 2017 京都
5. 猪村武弘、猪村 梢、五十嵐康宏、稲垣明子、柏山 浩、末田輝子、笠井憲雪、三好一郎、小野文子、安波洋一、後藤昌史 簡便かつ効果的なサル糖尿病モデル構築法の検討 第 44 回日本膵・膵島移植研究会 3/10-11, 2017 京都
6. 安波洋一 特別講演 糖尿病と再生医療 第 16 回日本先進糖尿病治療研究会
11/26, 2016 横浜
7. 安波洋一，棟居聖一，新田直柔，濱口百合子，山本靖彦 （ワークショップ）ドナー膵島の RAGE を標的にした移植膵島障害の新規制御法 第 43 回日本膵・膵島移植研究会 3/4-5, 2016 広島〈国際学会〉
8. Nakafusa Y, Nitta N, Nakamura M, Yasunami Y. Acceptance of Murine Islet Allografts
without Immunosuppression in the Inguinal Subcutaneous White Adipose Tissue
pretreated with bFGF. American Diabetes Association 78th Scientific Sessions. 22-26
June, 2018 Orlando, FL, USA
9. Yasunami Y, Seiichi M, Naoyoshi N, Yasuhiko Y. Early loss of transplanted islets isprevented by targeting receptor for advanced glycation end products of donor islets inmice. IPITA - IXA - CTS 2015 Joint Congress November 15-19, 2015 Melbourne,
Australia
10. Yasunami Y, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H. RAGE of donor islets is a novel
target to improve the efficiency of islet transplantation. 12th International symposium on
the Maillard Reaction. 9/1-4, 2015 Tokyo, Japan

柳瀬 敏彦〈国内学会〉
11. 柳瀬敏彦 特別講演 内分泌・代謝学の視点からみた前立腺癌治療の現在、未来
第 11 回 水戸・日立 UROLOGY UPDATE 3/29, 2018 水戸
12. 柳瀬敏彦 糖尿病性腎症：早期治療介入の重要性と薬剤選択 明日からの実践に役立つ糖尿病セミナー 3/13, 2018 福岡

41

13. 柳瀬敏彦 ステロイド糖尿病の病態と治療について 第 15 回九州びまん性肺疾患カンファレンス 3/3, 2018 福岡
14. 柳瀬敏彦 特別講演 内分泌疾患、疑わなければ始まらないってよ 第４回堺内分泌セミナー 2/10, 2018 大阪
15. 柳瀬敏彦 講演 II 内分泌疾患： 疑わなければは始まらないってよ 糖尿病 内分泌疾患地域連携セミナー 1/26, 2018 横浜
16. 柳瀬敏彦 特別講演２ メタボリックシンドロームとアンチエイジング 人吉球磨
学術講演会 1/19, 2018 人吉
17. 柳瀬敏彦 特別講演 ステロイド糖尿病の病態と加療 浜松糖尿病合併症カンファ
レンス 12/15, 2017 浜松
18. 柳瀬敏彦 糖尿病合併症進展を考慮した血糖管理のための薬物選択と患者教育 第72 回糖尿病領域 WEB 講演会 12/7, 2017 福岡
19. 柳瀬敏彦 男の尿酸ってどうよ 久留米 糖尿病と尿酸を考える会 11/28, 2017 久
留米
20. 柳瀬敏彦 高齢者糖尿病の特徴と薬剤選択について 福岡西糖尿病治療セミナー
11/14, 2017 福岡
21. 柳瀬敏彦 講演１ 内分泌疾患、疑わなければ始まらないってよ 九州内分泌疾
患・糖尿病フォーラム 11/12, 2017 福岡
22. 柳瀬敏彦 特別講演 高血圧診療の落とし穴“原発性アルドステロン症” 第 76 回
遠賀・八幡勉強会 11/9, 2017 遠賀
23. 柳瀬敏彦 特別講演 内分泌・代謝学の視点からみた前立腺癌治療の現在、未来
七隈前立腺癌講演会 10/26, 2017 福岡
24. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病診療における早期治療介入と柔軟思考の重要性：食事、癌、高血圧、フレイル 久留米内分泌代謝セミナー 10/16, 2017 久留米
25. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病診療における早期治療介入と柔軟思考の重要性：食事、癌、高血圧、フレイル 糖尿病領域疾患啓発学術講演会 9/28, 2017 大分
26. 柳瀬敏彦 session 2 講演 高齢者糖尿病診療における幾つかの問題：癌、薬剤、フレイル Diabetes Symposium ～糖尿病治療と地域連携を目指して～ 9/6, 2017 福岡
27. 柳瀬敏彦 特別講演 当科メタボ・糖尿病研究から示唆されること：食事、薬剤、癌、高血圧、フレイル 県北 E-Quality Meeting 6/28, 2017 佐世保
28. 柳瀬敏彦 特別講演 当科メタボ・糖尿病臨床研究から示唆されること：食事、薬剤、高血圧、フレイル 第 5 回高齢者糖尿病研究会 6/8, 201729. 柳瀬敏彦 糖尿病診療における最新の話題：自験成績から 第 26 回八幡・遠賀・中間実地医家糖尿病診療セミナー 6/8, 2017 中間
30. 柳瀬敏彦 特別講演 内分泌・代謝学の視点からみた前立腺癌治療の現在、未来
第６回 Prostate Cancer Innovation Symposium 6/1, 2017 前橋
31. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病診療のピットフォール：内分泌からみた視点 糖尿病アカデミーin Yokohama 5/30, 2017 横浜
32. 柳瀬敏彦 特別講演 GH 関連疾患における当科臨床並びに基礎研究から示唆される
こと 第６回北九州間脳下垂体学術講演会 5/27, 2017 北九州
33. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病に潜むステロイド関連疾患 Sapporo EM Expert
Seminar 5/25, 2017 札幌
34. 柳瀬敏彦 総括 知らないと損をする！ 新専門医制度について Endocrinology andDiabtes Mellitus Spring Meeting 2017 4/24, 2017 福岡
35. 柳瀬敏彦 特別講演 当科メタボ・糖尿病研究から示唆されること：食事、薬剤、癌、高血圧、フレイル 第 38 回岡山生活習慣病懇話会 4/4, 2017 岡山
36. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病（メタボ、糖尿病、高血圧）に潜むステロイド関42

連疾患 第 2 回名古屋糖尿病・内分泌研究会 3/10, 2017 名古屋
37. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病診療における食事、薬剤のよもやま話 筑紫野・地域医療連携フォーラム 3/7, 201738. 柳瀬敏彦 特別講演 当科糖尿病メタボ・糖尿病研究から示唆されること：食事、薬剤、癌、高血圧、フレイル 第 50 回神奈川内分泌・代謝セミナー 3/4, 2017 横浜
39. 柳瀬敏彦 教育講演 糖尿病診療に必要な知識 2L-1-5 ステロイド糖尿病 第 51
回糖尿病学の進歩 2/17-18, 2017 京都
40. 柳瀬敏彦 糖尿病診療におけるよもやま話：食事・薬剤・高血圧・フレイル
Diabetes Symposium in 東濃 2/16, 2017 多治見、岐阜
41. 柳瀬敏彦 特別講演 当科糖尿病研究から示唆されること：食事、薬剤、高血圧、癌、フレイル 第 24 回 響 内科眼科糖尿病診療連携の会 2/9, 2017 八幡
42. 柳瀬敏彦 セミナー１ メタボ・糖尿病診療における食事と薬剤のよもやま話 九
州薬剤師セミナー 1/31, 2017 福岡
43. 柳瀬敏彦 教育講演 内分泌関連疾患 平成 28 年度福岡県難病指定医研修会
12/25, 2016 北九州
44. 柳瀬敏彦 特別講演 当科メタボ・糖尿病研究から示唆されること：食事、薬剤、癌、高血圧、フレイル Diabetes Forum in Wakayama 12/15, 2016 和歌山
45. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病（メタボ、糖尿病、高血圧）に潜むステロイド関連疾患 第 24 回日本ステロイドホルモン学会学術集会 12/3, 2016 大分
46. 柳瀬敏彦 講演 ２型糖尿病治療の現状と展望 -高齢者医療を見据えて- 離島における高齢者医療の問題を考える会 11/22, 2016 対馬
47. 柳瀬敏彦 メタボ型糖尿病診療における食事と薬剤のよもやま話 DM seminar in
Shidahaibara 11/16, 2016 藤枝
48. 柳瀬敏彦 特別講演 II 心・内分泌・糖尿病連関：フィブラート、アンドロゲンの場合 第 11 回 Fukuoka Fibrate Forum 11/7, 2016 福岡
49. 柳瀬敏彦 教育講演 今さら聞けない、副腎ステロイドの ABC 日本抗加齢医学会
第 12 回キレーション治療セミナー 11/6, 2016 東京
50. 柳瀬敏彦 特別講演 男性復権！テストステロンのヒ・ミ・ツ 広島県内分泌講演会 11/2, 2016
51. 柳瀬敏彦 教育講演 ホルモン最前線 日本抗加齢医学会専門医・指導士認定委員
会主催研修講習会（応用・実践編） 10/23, 2016 福岡
52. 柳瀬敏彦 糖尿病の予防 福岡大学博多駅クリニックプレゼンツ すこやかフェス
タ 健康寿命講演会＆セミナー 主催・県民幸福度 No1 すこやかフェスタ実行委員
会 10/10, 2016 福岡
53. 柳瀬敏彦 特別講演 内分泌代謝学の視点からみた前立腺癌治療の現在、未来
Urology Forum 10/15, 2016 久留米
54. 柳瀬敏彦 メタボ型糖尿病診療における食事と薬剤のよもやま話 Diabetes
Symposium ：糖尿病治療と地域連携を目指して 9/18, 2016 福岡
55. 柳瀬敏彦 教育講演 I 副腎疾患の診断と治療に関する最近の話題 第 16 回日本内分泌学会九州支部学術集会 9/10, 2016 鹿児島
56. 柳瀬敏彦 特別講演 症例に学ぶ糖尿病診療におけるピットフォール DiabetesExpert Seminar 7/15, 2016 東京
57. 柳瀬敏彦 特別講演 2 女性におけるアンドロゲンとは？ 第 16 回日本 Men's
Health 医学会 第 7 回テストステロン研究会 7/8-10, 2016 札幌
58. 柳瀬敏彦 教育講演 内分泌・代謝学の視点からみたステロイドホルモン療法：前立腺癌治療におけるピットフォール 第 35 回日本アンドロロジー学会 6/24-25,
2016 前橋43

59. 柳瀬敏彦 教育講演 17 二次性糖尿病（内分泌疾患に伴う糖尿病など） 第 59 回
日本糖尿病学会 5/19-21, 2016 京都
60. 柳瀬敏彦 教育講演 16 内分泌性肥満の成因と病態 第 89 回日本内分泌学会学術総会 4/21-23, 2016 京都
61. 柳瀬敏彦 教育講演 3 副腎領域の進歩 第 113 回日本内科学会講演会 4/15-17,
2016 東京
62. 柳瀬敏彦 特別講演 2 型糖尿病治療の現状と展望 福岡地区勤務薬剤師会 4/13,
2016
63. 柳瀬敏彦 特別講演 ２型糖尿病診療における幾つかの話題：薬剤、癌、高血圧 三区合同内科医会学術講演会 3/15, 2016 福岡
64. 柳瀬敏彦 平成 28 年度医学教育カリキュラムの説明 第 4 回医学教育ワークショッ
プ
3/4, 2016 福岡
65. 柳瀬敏彦 特別講演 甲状腺診療が向上せん、と思われてる方のための甲状腺診療
ABC 第 69 回遠賀・八幡勉強会 2/16, 2016 八幡
66. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病に潜むステロイド関連疾患：まずは疑うことから第 10 回滋賀内分泌クリニカルカンファレンス 2/13, 2016 大津
67. 柳瀬敏彦 特別講演 メタボ・糖尿病診療におけるウソ？ホント？ 出雲糖尿病治
療学術講演会 2016 1/22, 2016 島根
68. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病に関する幾つかの話題：食事、癌、高血圧 第 11 回代
謝・内分泌を勉強する会 1/21, 2016 福岡
69. 柳瀬敏彦 特別講演 一石三鳥が貴方を救う：食事、運動、薬剤 Seminar of the
Women Doctors 12/10, 2015 福岡
70. 柳瀬敏彦 メタボ・糖尿病診療における幾つかの話題：食事、癌、ピットフォール
NIGATA DIABETES FORUM 11/7, 2015 新潟
71. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病治療戦略としてのステロイド学 第 11 回みんなで糖尿病を考える会 10/22, 2015 福岡
72. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病治療戦略としてのステロイドに関する２，３の話
題 第 39 回南大阪内分泌代謝疾患研究会 10/17, 2015 福岡
73. 柳瀬敏彦 特別講演 メタボ・糖尿病診療における幾つかの話題：食事、癌 第 2回西部地区糖尿病診療フォーラ 10/15, 2015 福岡
74. 柳瀬敏彦 特別講演 メタボ・糖尿病診療における幾つかの話題：食事、癌 早鞆
ナイトミーティング 10/9, 2015 山口
75. 柳瀬敏彦 特別講演 当院における院内・院外医療連携の現状と私見 福岡徳洲会
病院医療連携登録医制度連絡協議会 9/18, 201576. 柳瀬敏彦 特別講演 生活習慣病に潜む副腎疾患：まずは疑うことから 東葛北部
内分泌代謝疾患懇話会 9/10, 2015
77. 柳瀬敏彦 特別講演 II 糖尿病診療のワナ：内分泌の知識があなたを救う 第 4 回
KOBE 内分泌・代謝スキルアップセミナー 8/22, 2015 神戸
78. 柳瀬敏彦 特別講演 副腎疾患に関する幾つかの話題 第 4 回内分泌代謝 Meet The
Professor 7/30, 2015 東京
79. 柳瀬敏彦 招聘講演 コルチゾール、アンドロゲンの合成キーエンザイムとしての
P450c17 第 11 回東京前立腺会議 7/2, 2015 東京
80. 柳瀬敏彦 特別講演 まずは疑うことから：内分泌性糖尿病の病態と加療 第 23 回
川西糖尿病代謝疾患研究会 6/6, 201581. 柳瀬敏彦 特別講演 メタボ・糖尿病診療のウソ？ホント？ 中部地区 SGLT2 阻害薬適正使用検討会 6/4, 2015 沖縄
82. 柳瀬敏彦 特別講演 メタボ・糖尿病診療におけるウソ？？ホント？？ 三区合同
内科医会学術講演会 5/15, 2015 福岡

44

83. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病診療のワナ：内分泌の知識があなたを救う 下関内分
泌疾患研究会 4/15, 201584. 柳瀬敏彦 特別講演 糖尿病診療におけるピットフォール 第２回糖尿病治療を語る会 4/8, 2015 倉敷
85. 柳瀬敏彦 教育講演 日本抗加齢医学会専門医・指導士認定委員会主催 ホルモンとアンチエイジング：副腎ホルモンを中心に 1/17, 2016 福岡
86. 柳瀬敏彦 教育講演 教育講演２ メタボ・糖尿病診療における食事療法の科学と機能性食品としての DHEA 第 13 回日本機能性食品様学会 12/13, 2015 福岡
87. 柳瀬敏彦 教育講演 専門医更新のための指定講演 I 糖尿病診療のピットフォー
ル：二次性糖尿病の病態 第 53 回日本糖尿病学会九州地方会 11/27, 2015 福岡
88. 柳瀬敏彦 教育講演 合併症を考慮した糖尿病薬物療法のポイント 第 12 回日本フットケア学会久留米セミナー 10/24, 2015 久留米
89. 柳瀬敏彦 教育講演 中高年男女の健康医学」DHEA の Antiaging の意義 日本抗加齢医学会専門医・指導士単位認定講習会 第 11 回日本抗加齢医学会北海道研究会
9/23, 2015 札幌
90. 柳瀬敏彦 教育講演 メタボ・糖尿病診療におけるいくつかの話題：食事療法、癌
第 15 回日本内分泌学会九州支部学術集会 8/29, 2015 大分
91. 柳瀬敏彦 専門教育プログラム２ 実践！！アンチエイジング医療におけるホルモ
ン療法 DHEA 第 15 回日本抗加齢医学総会 5/29-31, 2015

髙木 誠司
〈国内学会〉
92. 髙木誠司 左李肋部に限局した胸郭陥凹変形の 1 例 第 17 回 Nuss 法漏斗胸手術手技研究会 11/24, 2017 高松
93. 髙木誠司 「頭のかたち外来」開始に伴う不随効果 第 13 回 Craniosynostosis 研究会 7/8, 2017 石川
94. 髙木誠司 Free TRAM による乳房再建〜腹部正中の Connecting vessels に関して〜
第 60 回日本形成外科学会総会・学術集会 4/13, 2017 大阪
95. 髙木誠司 「頭のかたち」外来を始めてみて 第 103 回九州沖縄形成外科学会学術集会 3/11, 2017 福岡
96. 髙木誠司 ヘマンジオルの上市によってもたらされる乳児血管腫治療の新展開（特別講演） 第 149 回県央皮膚科研究会 9/13, 2016 諫早
97. 髙木誠司 Nuss 法施行後の疼痛遷延〜遷延する要因は？ 第 59 回日本形成外科学
会総会学術集会 4/13, 2016 福岡
98. 髙木誠司 小児形成外科〜患者とその家族の笑顔のために（特別講演） 第 19 回九
州外来小児科学研究会 12/6, 2015 福岡
99. 髙木誠司 眼窩底の視野展開〜眼窩下動脈の眼窩枝について〜 第 33 回日本頭蓋額顔面外科学会学術集会 11/13, 2015. 宝塚
100. 髙木誠司 形成・整形の一史実談義（講演） 第 53 回七隈ハンドカンファレンス
7/24, 2015 福岡
101. 髙木誠司 体位による乳房形態の変化の検討とその臨床応用 第 23 回日本乳癌学会
学術集会 7/2-4, 2015. 東京
102. 髙木誠司 小児形成外科〜患児とその家族のスマイル回復と QOL 向上を求めて〜（特別講演） 第 446 回福岡地区小児科医会 5/2, 2015 福岡
103. 髙木誠司 乳房再建（自家組織）でのわれわれの治療戦略（シンポジウム） 第 58回日本形成外科学会総会・学術集会 4/8, 2015 京都〈国際学会〉

45

104. Takagi S. Recent Advances in Oral and Maxillofacial Surgery ~To Minimalize Flap
Mortality and Donor Site Morbidity（シンポジウム） 第 40 回国際外科学会世界総会
10/25, 2016 Kyoto, Japan
105. Takagi S. Aesthetic breast reconstruction with breast reduction concept（シンポジウ
ム） 第 59 回日本形成外科学会総会学術集会における ISAPS-JSPRS Jointinternational symposium 4/13, 2016 Fukuoka, Japan106. Takagi S. Breast reduction surgery in aesthetic breast reconstruction. The 7th FukuokaBusan Overseas Society of Plastic Surgeons 10/3, 2015 釜山
107. Takagi S. A case report: Cheiloplasty for the median cleft lip deformity inholoprosencephaly. The 16th Congress of International Society of Craniofacial
Surgery(ISCFS) 9/17, 2015 Tokyo, Japan

野見山 崇〈国内学会〉
108. 野見山崇 血管を護るための糖尿病治療戦略 第 54 回日本糖尿病学会九州地方会
10/14-15, 2016 鹿児島
109. 野見山崇 理に適った GLP-1 受容体作動薬のポジショニング～beyond the BG
control～ 第 90 回日本糖尿病学会中部地方会 10/2, 2016 名古屋
110. 野見山崇 日本人 2 型糖尿病患者における SGLT2 阻害薬イプラグリフロジンの有効性と安全性の検討 第 89 回日本内分泌学会学術総会 4/21-23, 2016 京都
111. 野見山崇 GLP-1 受容体作動薬 Exendin-4 とメトホルミンは相乗効果で前立腺癌を抑制する 第 65 回日本体質医学会 7/4-5, 2015 札幌
112. 野見山崇 日本人 2 型糖尿病患者における SGLT2 阻害薬の有効性と安全性の検討
第 58 回日本糖尿病学会年次学術集会 5/21-24, 2015 下関
113. 野見山崇 GLP-1 受容体作動薬 Exendin-4 とメトホルミンは相乗効果で前立腺癌を抑制する 第 88 回日本内分泌学会学術総会 4/23-25, 2015 東京〈国際学会〉
114. Nomiyama T. Efficacy and safety of SGLT2 inhibitor ipragliflozin in Japanese patients with
type 2 diabetes. 11th IDF-WPR Congress 2016 & 8th AASD Scientific Meeting 10/27-30,
2016 Taipei, Taiwan

岩本 隆宏、喜多紗斗美〈国内学会〉
115. 柴田志保、田頭秀章、鈴木沙理、 喜多紗斗美、山浦健、岩本隆宏 複合性局所疼痛症候群モデルマウスの構築と治療法確立への応用 第 70 回日本薬理学会西南部会
11/18, 2017 鹿児島
116. 田頭秀章、鈴木沙理、喜多紗斗美、岩本隆宏 臓器特異的遺伝子改変マウスを用いた心血管 Na+/Ca2+交換体の機能解析 第 70 回日本薬理学会西南部会 11/18, 2017鹿児島117. 田頭秀章、永田旭、喜多紗斗美、阿部弘太郎、岩崎昭憲、岩本隆宏 NCX1 遺伝子
改変マウスを用いた肺高血圧発症機序の解析 第 12 回トランスポーター研究会年会
7/8-9, 2017 仙台
118. Tagashira H, Kita S, Arai Y, Iwamoto T. Transgenic mice overexpressing dominantnegative TRPM7 mutant are useful tools for studying magnesium disorders. 第 90 回日本薬理学会年会 3/15-17, 2017 長崎
119. 永田旭、喜多紗斗美、田頭秀章、阿部弘太郎、岩崎昭憲、岩本隆宏 肺高血圧発症

46

における 1 型 Na+/Ca2+交換輸送体（NCX1）の役割 第 69 回日本薬理学会西南部会
11/26, 2016 松山
120. 田頭秀章、喜多紗斗美、奥田裕子、岩本隆宏 新規マグネシウム代謝異常症モデル
マウスの開発とその病態解析 第 69 回日本薬理学会西南部会 11/26, 2016 松山
121. 喜多紗斗美、田頭秀章、岩本隆宏 遺伝子改変マウスを用いたミトコンドリア
Na+/Ca2+交換体の心血管機能解析 第 68 回日本薬理学会西南部会 11/21, 2015下関122. 田頭秀章、喜多紗斗美、岩本隆宏 Mg2+輸送体 SLC41 の腎臓・血管機能調節における役割 第 68 回日本薬理学会西南部会 11/21, 2015 下関
123. 田頭秀章、喜多紗斗美、後藤雄輔、岩本隆宏 Na+/Ca2+交換体機能抑制の腎機能および Ca2+排泄に及ぼす影響について 第 34 回臨床薬理阿蘇九重カンファレンス
10/3, 2015 福岡
124. Moriguchi S, Izumi H, Kita S, Sakagami H, Iwamoto T, Fukunaga K. Abnormal fear
memory via enhancement of CaM kinase II and IV activities in Na+/Ca2+ exchanger type1 null mice. 第 45 回日本神経精神薬理学会 9/24-26, 2015 東京
125. Moriguchi S, Izumi H, Kita S, Sakagami H, Iwamoto T, Fukunaga K. Dysregulation of fear
memory and CaM kinase II activity in NCX1 deficit mice. 第 58 回日本神経化学会
9/11-13, 2015 埼玉
126. 谷岡広大、東泰孝、西山和宏、喜多紗斗美、中島秀満、岩本隆宏、竹内正吉 マウ
ス下痢モデルを用いた消化管運動における Na+/Ca2+ exchanger の役割解明 第 158回日本獣医学会学術集会 9/7-9, 2015 青森
127. 鈴木翔、東泰孝、東直毅、喜多紗斗美、中島秀満、岩本隆宏、竹内正吉 TRPC3 お
よび TRPC6 チャネルを介した回腸輪走筋収縮機能の制御 第 158 回日本獣医学会学術集会 9/7-9, 2015 青森
128. 谷岡広大、東泰孝、喜多紗斗美、中島秀満、岩本隆宏、竹内正吉 マウス下痢モデ
ルにおける Na+/Ca2+ exchanger 遺伝子欠損マウスを用いた解析 第 127 回日本薬理学会近畿部会 6/26, 2015 岐阜
129. 鈴木翔、東泰孝、喜多紗斗美、中島秀満、岩本隆宏、竹内正吉 マウス回腸輪走筋の収縮運動における TRPC3 チャネルの生理学的役割 第 127 回日本薬理学会近畿部
会 6/26, 2015 岐阜
130. 喜多紗斗美、田頭秀章、岩本隆宏 NCLX ノックアウトマウスの心機能解析 第 10
回トランスポーター研究会年会 6/20-21, 2015 東京〈国際学会〉
131. Tagashira H, Kita S, Gotoh Y, Iwamoto T. Physiological roles of NCX1 and NCX2 isoforms
in urine formation and electrolyte excretion. Biophysical Society 61st Annual Meeting.
2/11-15, 2017 New Orleans, USA
132. Nishiyama K, Azuma YT, Kita S, Nakajima H, Iwamoto T, Takeuchi T. Na+/Ca2+
exchanger 2-heterozygote knockout mice display the altered motility in the ileum. United
European Gastroenterology (UEG) Week 2015 10/24-28, 2015 Barcelona, Spain
133. Tagashira H, Kita S, Gotoh Y, Iwamoto T. Physiological role of Na+/Ca2+ exchanger type2 (NCX2) in the kidney. International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases(ISCIDK2015) 10/16-17, 2015 Kumamoto, Japan谷口 克〈国内学会〉
134. 谷口克 NKT 細胞発見から臨床応用までー新しい概念のがん治療 免疫サマースクール 2017 in 湘南 8/1, 201847

135. 谷口克 新しい概念のがん免疫治療 広島大学大学院記念講演 7/1, 2017136. 谷口克 NKT 細胞の発見とそれによる新しいがん治療 東京医科大学特別講義
6/13, 2017137. 谷口克 NKT 細胞標的がん治療に関する Web セミナー 5/10, 2017138. 谷口克 新しい概念のがん免疫治療 第 33 回日本臨床皮膚科医会総会・臨床学術大会 4/22, 2017139. Dashtsoodol N. 谷口克 Identification of an alternative developmental pathway of Vα14+ NKT cells from double-negative thymocytes. 第 45 回日本免疫学会学術集会 12/1,
2016
140. 谷口克 アレルギーは文明病か 第 55 回日本呼吸器学会学術講演会 市民と医療者のための公開講座（共催：公益財団法人日本呼吸器財団）「こころとサイエンス」
4/19, 2015141. 谷口克 NKT 細胞の発見から臨床応用まで 第 17 回免疫サマースクール 2015 7/22,
2015
142. 谷口克 新しい概念に基づく次世代がん免疫治療〜NKT 細胞で健康寿命をのばす〜
第 17 回ガンマナイフ研究会 2/5, 2017143. 谷口克 NKT 細胞:発見から 30 年—どんながんにも、誰にでも治療可能な新しい概念の免疫治療を確立— 第 6 回免疫疾患談話会 9/16, 2016
144. 谷口克 NKT 細胞発見から臨床応用までー新しい概念に基づくがん免疫治療：NKT
がん治療 免疫サマースクール 2016 in 北海道 7/12, 2016
〈国際学会〉
145. Taniguchi M. NKT cell-targeted anti-cancer therapy. 2017 World Alliance Forum in San
Francisco. 11/29-30, 2017 San Francisco, USA
146. Taniguchi M. Alternative pathway for the development of Vα14+ NKT cells directly from
CD4-CD8- thymocytes that bypasses the CD4+CD8+ stage. CD1-MR1 2017. 11/3-7,
2017 Napa, USA
147. Taniguchi M. Alternative developmental pathway of a Vα14+ NKT cell subset bypassing
CD4+CD8+ double positive stage. CD1-MR1 meeting. 11/15-19, 2015 Mantra, Lorne,
Australia

山本 靖彦〈国内学会〉
148. 庄司拓仁、三好昌雄、角谷学、児山幸栄、森脇優司、山本靖彦、小山英則 マウス
副腎の終末糖化産物受容体（RAGE）はコルチコステロン分泌に関与する 第 90 回
日本内分泌学会学術集会 4/21, 2017 京都
149. 山本靖彦 糖尿病血管障害の発症進展機構 第 60 回日本糖尿病学会年次学術集会,
シンポジウム 5/19, 2017
150. 山本靖彦 糖尿病合併症の発症進展機構－避けられない糖化反応とその細胞応答系,
第 6 回日本くすりと糖尿病学会学術集会 シンポジウム 9/17, 2017 東京
151. 棟居聖一、Tarek Kamal Abouzed、原島愛、山本博、山本靖彦 サリチル酸とピリド
キサミンによる糖尿病腎症発症進展防止効果の検討 第 32 回日本糖尿病合併症学会
10/27, 2017 東京
152. 棟居聖一、原島愛、武内章彦、田中麻莉子、河野修平、佐藤聡、新藤実香、中島槙吾、稲田愛、田沼靖一、山本靖彦 線維肉腫細胞の悪性化形質に及ぼす新規 RAGE
阻害薬の効果の検討 第 27 回日本メイラード反応学会年会 11/18, 2017 埼玉
153. 河野修平、宮澤英恵、棟居聖一、原島愛、Duong Thi Minh Thoa、Nontaphat
Leerach、山本靖彦 RAGE 切断を誘導する薬剤スクリーニングと疾患の制御 第 2748

回日本メイラード反応学会年会 11/18, 2017 埼玉
154. 山本靖彦 日本メイラード学会から戦略的活動の提案 第 27 回日本メイラード反応
学会年会 11/18, 2017 埼玉
155. Yamamoto Y. NAD+ biology in diabetes and its complications. NAD/CD38 A3 Meeting2017 11/30, 2017 金沢
156. 山本靖彦 糖尿病合併症発症におけるグリケーション 第 50 回糖尿病学の進歩 招
待講演 2/19-20, 2016 東京
157. 山本靖彦 糖尿病合併症発症におけるグリケーション 第 59 回日本糖尿病学会年次学術集会 招待講演 5/19-21, 2016 京都
158. 山本靖彦 糖尿病合併症発症におけるグリケーション 第 50 回糖尿病学の進歩 2/1920, 2016 東京
159. 武内章彦、山本憲男、林克洋、三輪真嗣、稲谷弘幸、青木裕、樋口貴史、阿部健
作、棟居聖一、山本靖彦、土屋弘行 粘液型脂肪肉腫における PPARγの発現と予後
因子解析 第 53 回日本癌治療学会学術集会 10/29-31, 2015 京都
160. 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、大石正博、林康彦、中田光俊、北尾康子、
堀修、山本博 内在性分泌型 RAGE は脳虚血から神経細胞を保護する 第 30 回日本糖尿病合併症学会 11/27-28, 2015 名古屋〈国際学会〉
161. Yamamoto Y. Pattern-recognition receptor RAGE: foe or friend for life? 1st Ghent
University – Kanazawa University Joint Seminar on “Cell death modalities: regulation,
phagocytosis and relevance to diseases. Fiers-Schell-Van Montagu Seminar room.
2/6, 2018 Belgium
162. Kamei N, Shoelson A, Yamamoto Y, Lee J, Shoelson SE. Irradiation during bone marrowtransplantation depletes Sca1+ adipocyte progenitors to impair adipose tissue expansion
in diet-induced and genetic models of obesity. ENDO 2016. 4/1-4, 2016 Boston, USA
163. Han D, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Yamamoto H. Insufficient leptin action
induces RAGE expression and triggers pancreatic beta-cell failure in type 2 diabetes.
12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015. 9/1-4, 2015 Tokyo, Japan164. Yasunami Y, Yamamoto Y, Munesue S, Yamamoto H. RAGE of donor islets is a novel
target to improve the efficiency of islet transplantation. 12th International Symposium on
the Maillard Reaction 2015. 9/1-4, 2015 Tokyo, Japan
165. Shimizu Y, Munesue S, Yamamoto Y, Harashima A, Oishi M, Hayashi Y, Nakada M, Kitao Y,
Hori O, Yamamoto H. Neuroprotective effects of endogenous secretory rage in ischemic
cerebrovasculr diseases. 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015.
9/1-4, 2015 Tokyo, Japan

49

１１．記者発表

50

51

52

・記者発表映像①
・記者発表映像②
・記者発表映像③53

１２．代表論文

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JP 6300287 B2 2018.4.4(57)【特許請求の範囲】【請求項１】
１ドナーのインスリン産生膵島細胞数と略同数〜１／４の細胞数の同種又は異種由来イ
ンスリン産生膵島細胞を含む、栄養血管が広範囲に分布する鼠蹊部、腋下、背中、腹部から選択される少なくともいずれかの部位に存在する皮下脂肪組織へ移植してインスリン産
生膵島細胞をNKT細胞活性抑制下にて生着させインスリン／グルカゴン同時陽性細胞を出現させるためのインスリン産生膵島細胞移植用製剤。
【請求項２】
請求項１に記載のインスリン産生膵島細胞移植用製剤を収容してなる糖尿病レシピエン
トの皮下脂肪組織へ埋設し、皮下脂肪組織へ移植してインスリン産生膵島細胞をNKT細胞

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活性抑制下にて生着させるための移植用細胞含有容器。
【請求項３】
インスリン産生細胞を栄養血管が分布している非ヒト動物の鼠蹊部皮下脂肪組織に、NK
T細胞活性抑制下にて、１ドナーの膵島細胞数と同数から１／４の割合の細胞数割合で移植することからなるインスリン産生細胞移植方法。
【請求項４】
請求項３に記載のインスリン産生細胞移植方法であって、前記インスリン産生細胞が、
ヒト膵島細胞、異種膵島細胞またはインスリン/グルカゴン同時陽性細胞であることから20なるインスリン産生細胞移植方法。

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JP 6300287 B2 2018.4.4【請求項５】
インスリン産生細胞を栄養血管が分布している非ヒト動物の鼠蹊部皮下脂肪組織に、NK
T細胞活性抑制下にて、１ドナーの膵島細胞数と同数から１／４の割合の細胞数割合で移植し、移植インスリン産生細胞がインスリンを分泌し、分泌インスリンによって非ヒト動物の糖尿病を治療することからなる糖尿病治療方法。
【請求項６】
請求項５に記載の糖尿病治療方法であって、前記インスリン産生細胞が、ヒト膵島細胞、異種膵島細胞またはインスリン/グルカゴン同時陽性細胞であることからなる糖尿病治療方法。
【発明の詳細な説明】

10【技術分野】【０００１】
この発明は新規なインスリン産生細胞移植方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、インスリン産生細胞を皮下脂肪組織に移植する新規なインスリン産生細胞移植方法に関するものである。
【背景技術】【０００２】
糖尿病は、代表的な生活習慣関連疾患であり、炭水化物、脂質ならびにタンパク質を適切に維持ならびに利用できない複雑な慢性疾患である。糖尿病はまた様々な遺伝的、環境的要因により生起されるインスリン産生欠乏もしくはインスリン機能低下による異常な高20

血糖レベルに特徴がある。糖尿病の症状が進行すると、網膜症、腎症、神経障害等の合併症を引き起こし、脳卒中、脳血管障害等の発作の原因となって、その結果、患者の生活の質（ＱＯＬ）の著しい低下をもたらして、最終的には患者を致命的な予後に至らしめることになる。
【０００３】
最近では、糖尿病患者数は世界中で約３．５億人にも達すると推定されている（非特許文献１）。しかも、糖尿病の総患者数は、糖尿病に罹患していると強く疑われる患者や、糖尿病予備軍の患者数を加えると、その数は膨大な数になり、明らかに大問題である。それに加えて、ごく限られた数の糖尿病患者しか適切な治療を受けていないことも医学的に30

も、経済的にも非常に大きな問題である。
【０００４】
糖尿病には２つの主要な形態、つまり１型糖尿病（T1DM）と２型糖尿病（T2DM）とがある。１型糖尿病（以前はインスリン依存糖尿病（IDDM）と知られていた）はインスリンを産生する膵β細胞が特異的に破壊され、インスリンが枯渇することに特徴がある。この１型糖尿病は、子供や若年者にしばしば発症する。２型糖尿病（以前は非インスリン依存糖尿病（NIDDM）と知られていた）は、インスリン産生膵β細胞の機能不全によるインスリ
ン産生不足や筋肉や肝臓の細胞が膵臓で産生されたインスリンに適切に反応できないときなどのインスリンの相対的不足により発症する。この２型糖尿病は、大人に最も頻繁に発生するが、若者にも増加していることが注目されている。２型糖尿病は総糖尿病患者数の約９０％を占めている。特に、２型糖尿病患者数は、肥満、運動不足の生活習慣、加齢に40

よって急激に増加している。さらに注目すべきことは、２型糖尿病の多くの若年患者に膵
臓の自己免疫異常が認められことから、２型糖尿病を１型糖尿病から区別すること、またはその逆の区別が難しい症例が増加していることである。
【０００５】
上記したように、１型糖尿病（T1DM）患者は、ランゲルハンス島（膵島）内のインスリ
ン産生β細胞が免疫細胞の浸潤により完全にもしくはほぼすべてが破壊され、血液中のグ
ルコース値の急激な変動を引き起こして、最終的には生命ならびに死に関わる高血糖（高血糖症）に関連する合併症の原因となる事象により、インスリン産生能力を喪失している。したがって、１型糖尿病患者は、１日に１回から数回のインスリン注射もしくはインス
リンポンプによるインスリンを外部から投与することによるインスリン療法に依存せざる

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JP 6300287 B2 2018.4.4を得ない（非特許文献２）。
【０００６】
しかしながら、１型糖尿病患者がインスリンによる高度な治療を受けたとしても、血中グルコース濃度を安定的にかつ持続的に維持し、高血糖症によって引き起こされる慢性的な長期にわたる臓器障害を引き起こす合併症を予防するのは困難である。インスリン療法
はまた過剰なインスリン投与の原因にもなり、それにより致命的にもなりうる重大な意識の変調を伴う急性低血糖症の発症の危険性を増加させる結果にもなる。かかる困難と危険性があるにもかかわらず、現在ではインスリン療法は、突然死に繋がる緊急状態から１型糖尿病を救命するのに非常に重要な役割を果たしている。しかしながら、インスリン療法
は、あくまでも対処治療であって、１型糖尿病を完全に根治させる療法にはなりえず、低10血糖症の危険性や長期にわたる合併症の発症などの非常に困難な問題が解決されないままになっている（例えば、特許文献１日本特許公開第２００８−１８９５７４号公報）。
【０００７】
１型糖尿病を治療するかかるインスリン療法の別の方法として、膵臓から単離したラン
ゲルハンス膵島のインスリン産生β細胞を１型糖尿病患者に直接移植する膵島移植法がある。この膵島移植法は、膵島細胞に障害を有する糖尿病患者にとっては理論的には優れた方法であって、臨床においても１９６０年代後半から幅広い試みがなされている内分泌補完療法である。この膵島移植は今では１型糖尿病治療に対する非常に有望な取り組みである。この膵島移植は、膵島細胞を肝臓の門脈に点滴にて注入するだけで移植する簡便な方法であるので、全臓器を移植する手術に比べて、手術的にも極めて安全で、かつ、危険性

20が高い患者にとっても実施ができるという利点がある。この膵島移植はまた腹部の手術や血管吻合の必要がないことからも利点がある。これらに加えて、この膵島移植は、たとえ移植拒否反応が起こっても除去が必要なく、患者の負担が極めて低いという利点もある（
例えば、特許文献１参照）。
【０００８】
しかしながら、この膵島移植法は、早期の移植片拒絶のために移植膵島の生着率が極めて低いという欠点に直面している。したがって、１型糖尿病患者が１人のドナーの膵臓から膵島細胞の移植を受けたとしても、インスリン非依存になることができない（例えば、非特許文献３、４）。移植した膵島細胞が早期に喪失する割合は移植した膵島細胞総数の６０％程度であると推定されている。したがって、現在の膵島移植においては、１人の糖30

尿病患者を良好な状態に治療するためには２人もしくはそれ以上の人の膵臓からの膵島細胞を繰り返し移植する必要がある（例えば、非特許文献３、４、５参照）。
【０００９】
しかしながら、この膵島移植はまた、膵島移植片が末梢門脈中に塞栓を形成して糖尿病患者の肝臓内に着床し、対応領域において虚血性変質を引き起こすという危険性がある。
このことは、移植後免疫反応を引き起こして、膵島細胞片に対して有害な炎症性サントカ
インを放出する結果になりかねない。インスリンを分泌するβ細胞は、例えばＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β等の炎症誘発サイトカインに曝露されるとｉｎｖｉｔｒｏで影響を受けやすい（例えば、非特許文献６）。
40【００１０】
ヒトの患者に対する膵島細胞の臨床移植が初めて行われたのは、ミネソタ大学で行われた１９７４年である。しかしながら、その実績は、他の臓器移植に比べて、最近まで貧弱なものであった。しかしながら、２０００年になって、アルバータ大学から、ステロイド剤を全く使用しないで免疫抑制を用いたいわゆる「エドモントン・プロトコール（Edmont
on Protocol）」と呼ばれる臨床的膵島移植プロトコール下ではインスリンが極めて高率で放出されたとの報告が出された（例えば、非特許文献４）。それ以来、膵島移植は、１型糖尿病治療のブレイクスルーとなる方法として確立した。
【００１１】
上記したように、膵島移植は根本的な糖尿病治療法として有用性が高まっているけれども、膵島移植を成功させるためには更なる改良が必要である。その理由は、現在の膵島移

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植は、例えば、膵島細胞の生着率が低いこと、かかる低生着率のために多量の膵島細胞の点滴が必要なこと、さらにはドナーの数が少ないことなどの数々の問題になお直面しているためである。２００６年に、シャピロら（A.M. Shapiro et al.）による、エドモント
ン・プロトコールを用いた膵島移植した患者の結果についての報告によると、膵島移植に
よって一旦はインスリン療法が必要でなくなった患者の７６％が移植２年後にはインスリン療法を再開していた。
【００１２】
さらに、大きな問題は、現在の膵島移植では、肝臓に移植した膵島細胞の生着率が低い
ために、１人の糖尿病レシピエントのために、２人以上のドナーが必要であることである。このことは、ドナーが少ないという観点からしても喫緊に解決すべきことである。この10問題が解決されて、ドナーとレシピエントとの割合が改善して１対１という割合になったとしたら、膵島移植は、爆発的に普及し、糖尿病治療に多大なる貢献をすることが期待される。
【００１３】
このように膵島移植はいくつかの問題点に直面しているけれども、肝臓内膵島デリバリーを改善するという１０年にも亘る研究の結果、肝臓内スペースは、膵島に対して栄養的かつ物理的な支持体となり、かつ、移植した膵島細胞の生着ならびに機能を長期間維持す
るのに本質的な役割を果たすことが判明した。したがって、膵島移植は、糖尿病治療にとって魅力的な方法であり、現在では、糖尿病患者の門脈経由の肝臓は臨床設定における移植部位である（例えば、非特許文献４、７参照）。しかしながら、一方では、肝脈管系は20

生着や機能を制限する敵対的な環境であるとの報告もある（非特許文献８、９）。この結果、膵島移植に対する多くの別の部位が、膵島の生着ならびに機能を最適化し、必要な移植膵島細胞塊の数を減少し、かつ、免疫原性を低下させるかどうか調べられた（非特許文
献９、１０）。
【００１４】
肝臓門脈内部位に加えて、例えば、腎臓被膜下部位、脾臓、大網（omentum）、膵臓、
胃腸壁、胸腺や脳や精巣等の免疫保護部位、骨髄等の筋骨格部位、皮下部位などを含む多くの別の移植部位が調べられた（例えば、非特許文献９、１１、１２）。上記したように患者の多くの別の移植部位が試験されたけれども、これまで患者を非インスリン依存にすることはできなかった。その結果、門脈内膵島移植は、経験的に患者において使用するた30

めの最善の部位として認められている（非特許文献９）。
【００１５】
しかしながら、肝臓の門脈内部位以外の新規移植部位の開発は、糖尿病患者に移植された膵島細胞の損失を少なくするため、また移植すべき膵島細胞の不足に関わる問題を克服するためにも必要である。
【００１６】
さらに、最新の研究では、インスリンとグルカゴンの両者の顆粒を含有する膵島細胞が明らかになった。これまでは、インスリンはランゲルハンス島のβ細胞で産生され、グル
カゴンはそのα細胞で産生されると知られていた（非特許文献１３参照）。さらに、数十年の間インスリン欠乏が糖尿病の唯一の問題であると考えられていたけれども、グルカゴ

40

ンもまた糖尿病の病因にも重要な役割を果たしていることが示唆された（非特許文献１４）。
【００１７】
したがって、これらの膵島細胞は、糖尿病患者に一旦移植されるとｉｎｖｉｖｏでこれらのホルモンを分泌するのに何らかの役割を果たしていることが期待される。
【００１８】
上記の背景技術を前提として、本発明者は、鋭意研究した結果、膵島細胞を移植するに際して取り扱いが簡単で、かつ、一旦移植した膵島細胞に不具合が生じた場合にすぐに摘出可能な新規の皮下移植部位を見いだした。皮下移植は従来の報告では、１匹の糖尿病レ
シピエントラットの糖尿病を治療するのに５匹以上のドナーラットからの約５，０００個

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JP 6300287 B2 2018.4.4の膵島細胞が必要である（非特許文献１５）という程度に生着効率が非常に低いとの報告がある。本発明者は、生着効率がこのように低いのは栄養血管が不足していることで移植後に膵島細胞が低酸素で死に至ったのではないかと理由付けをした。そして、鼠蹊（そけい）部の皮下脂肪部を、両側に下腹壁動静脈の栄養血管が通っていることから（非特許文
献１６）、生着効率の改善が見込める新規な皮下移植部位として選択した。
【先行技術文献】【特許文献】【００１９】【特許文献１】特開第２００８−１８９５７４号公報
10【非特許文献】【００２０】【非特許文献１】Danaei, G., et al. Lancet, 2011, 378(9785): 31‑40【非特許文献２】Atkinson, M.A., et al. N. Engl. J. Med. 1994; 331:1428‑1436【非特許文献３】Ricordi, C., et. al., 2004, Nat. Rev. Imunol., 4:259‑268【非特許文献４】Shapiro, A. M., 2000, N. Engl. J. Med., 343:230‑238【非特許文献５】Ryan, E. A., et. al., 2002, Diabetes, 51:2148‑2157【非特許文献６】Rabinovitch, A., 1993., Diabetes Rev., 1: 215‑240【非特許文献７】McCall, M., et al. Cold Spring Herb. Perspect. Med. 2, a007823,
2012【非特許文献８】Chentoufi, A.A., et al., Clin. Develop. Immun., vol. 2011, Artic20

le ID 103738, 2 pages, 2011;【非特許文献９】Pepper, A.R., et al., Clin. Develop. Immun., vol. 2013, Article
ID 352315, 1‑13 pages【非特許文献１０】Merani, S., et al., British Journal of Surgery, vol. 95, no. 1
2, pp. 1449‑1461, 2008
【非特許文献１１】Komori, J., et al. Nat. Biotechnol. 30, 976‑983 (2012)【非特許文献１２】Kakabadze, Z., et al. The American Society of Transplantationand the American Society of Transplant Surgeons 13, 2550‑2557 (2013)【非特許文献１３】Unger, R.H. and Orci, L. Lancet. 1975; 1(7897):14‑16【非特許文献１４】Bramswig, N.C., et al. The Journal of Clinical Investigation,

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Vol. 123, No. 3, pp. 1275‑1284, 2013
【非特許文献１５】Kawakami, Y., Pancreas, 23, 375‑381 (2001)【非特許文献１６】Vitali, A., et al., J. Lipid Res. 53, 619‑629 (2012)【発明の概要】【発明が解決しようとする課題】【００２１】
そこで、本発明者は、糖尿病マウスの鼠蹊部の皮下脂肪組織への膵島細胞移植が血糖レ
ベルを正常なレベルに低下させるとともに、従来の肝臓への移植と同程度に効率よい移植を達成することを見いだした。
40【００２２】
さらに、本発明者は、ドナー１人の膵島細胞数と同数または少数のインスリン産生膵島
を、糖尿病レシピエント１人の皮下脂肪組織に移植するだけで該レシピエントの糖尿病を治癒できること、または長期間正常な血糖値に維持することが期待できることを見いだした。
【００２３】
また、非常に驚いたことに、本発明者は、皮下脂肪組織に移植した膵島細胞中に、同一の移植膵島細胞にインスリンとグルカゴンの両者が発現しているインスリン/グルカゴン
同時陽性細胞（insulin/glucagon double positive cells）を見いだした。
【００２４】
したがって、この発明は、インスリン産生細胞を栄養血管が広範に分布している皮下脂

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肪組織に移植する新規なインスリン産生細胞移植方法を提供することを目的としている。
【００２５】
なお、本明細書で使用する用語「皮下脂肪組織」とは、糖尿病罹患レシピエントの皮下脂肪組織であって、その体内に局在するとともに、その膵島細胞に必須の栄養を補給できる栄養補給血管がその領域に広範に循環・分布している皮下脂肪組織を意味するものとする。かかる皮下脂肪組織としては、例えば、下腹壁動静脈が循環している鼠蹊部、腋下、背中または腹部などの皮下脂肪組織を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの組織のうち、血管がその領域全体に分布しているので、鼠蹊部が好ましい。
10【００２６】
本明細書に使用する用語「栄養血管」とは、移植膵島に必須の栄養を皮下脂肪組織に補給できる血管を意味するものとする。かかる血管としては、例えば、動脈、静脈および／または毛細血管を挙げることができる。
【００２７】
この発明はまた、糖尿病レシピエント１人の皮下脂肪組織に、ドナー１個体の膵島細胞数と同数または少数のインスリン産生膵島を移植するだけで糖尿病レシピエントの血糖値を長期間正常な血糖値に維持して糖尿病を治療することからなる新規な糖尿病治療方法を提供することを別の目的としている。
【００２８】
さらに、この発明は、インスリンとグルカゴンが同一細胞中に発現する細胞であるイン
スリン／グルカゴン同時陽性細胞（ｉｎｓｕｌｉｎ／ｇｌｕｃａｇｏｎ
ｐｏｓｉｔｉｖｅ20

ｄｏｕｂｌｅｃｅｌｌｓ）を提供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】【００２９】
上記目的を達成するために、この発明は、インスリン産生細胞を、栄養血管が広範囲に分布している鼠蹊部皮下脂肪組織に、移植するインスリン産生細胞を、１ドナーの膵島細
胞数と同数から１／１０、好ましくは２／３から１／６、より好ましくは１／２から１／５の割合の細胞数割合で移植する新規なインスリン産生細胞移植方法を提供する。
【００３０】
この発明の好ましい態様は、インスリン産生細胞がヒト膵島細胞、ブタ等の異種膵島細
胞またはインスリン／グルカゴン同時陽性細胞（ｉｎｓｕｌｉｎ／ｇｌｕｃａｇｏｎ
ｏｕｂｌｅ

ｐｏｓｉｔｉｖｅ30

ｄｃｅｌｌｓ）であることからなるインスリン産生細胞移植方法を提供する。
【００３３】
この発明の好ましい態様では、インスリン産生細胞を栄養血管が分布している鼠蹊部皮下脂肪組織に、移植するインスリン産生細胞を、１ドナーの膵島細胞数と同数から１／１
０、好ましくは２／３から１／６、より好ましくは１／２から１／５の割合の細胞数割合で移植し、当該移植細胞からインスリンを産生して糖尿病を治療することからなる糖尿病
治療方法を提供する。
40【００３４】
この発明の更に別の形態では、インスリン産生細胞が１ドナーの膵島細胞数と同数から
１／１０、好ましくは２／３から１／６、より好ましくは１／２から１／５の割合の細胞数が含まれている細胞含有容器を、栄養血管が分布している鼠蹊部皮下脂肪組織内に留置することによって血中グルコース濃度を低下させることからなる血中グルコース濃度低下
方法を提供する。
【発明の効果】【００３５】
この発明は、インスリン産生細胞を移植する移植部位を糖尿病レシピエントの鼠蹊部、腋下、背中などの栄養血管が広範囲に分布している部位に存在する皮下脂肪組織に選択す
ることによって、移植を簡便に実施することが可能であるばかりではなく、一旦移植した

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インスリン産生細胞が移植片拒絶などを惹起した場合には、その移植インスリン産生細胞を摘出できるという大きな利点がある。
【００３６】
さらに、この発明は、これまで不可能であったドナー１個体のインスリン産生細胞、例
えばヒト膵島またはブタ等の異種膵島細胞とほぼ同数または少ない数の膵島細胞を移植するだけで糖尿病患者の治療が可能であるという極めて大きな利点がある。
【図面の簡単な説明】【００３７】【図１】図１は、新規膵島移植部位としてのマウス鼠蹊部皮下脂肪組織の一部を示す図である。図１（Ａ）は、ピンセットで持ち上げた状態の左側鼠蹊部の皮下脂肪組織を示す。

10

図１（Ａ）、１（Ｂ）には鼠蹊部の皮下脂肪組織の栄養血管が見える。長短矢印は大腿部動静脈ならびに下腹壁動静脈をそれぞれ示す。
【図２】図２は、マウス鼠蹊部皮下脂肪組織への膵島移植の手法を示す図である。図２ａは左側鼠蹊部皮膚切開部の上面図である。図２ｂは鼠蹊部皮下脂肪組織に作成した小さなポケットを示す。図２ｃ、２ｄは、ポケット内部に留置したチューブ先端に取り付けた膵島を示す。図面中、矢印はポケット中の膵島をそれぞれ示し、矢じり印はチューブ先端の膵島を示す。図２ｅはピンセットで持ったポケットの開口部を示す。図２ｆはホッチキス
で閉じたポケットの開口部を示す。目盛は１ｍｍである。
【図３】図３は、鼠蹊部皮下脂肪組織に同種同系膵島を移植したstreptozotocin (STZ)誘発糖尿病Ｃ５７ＢＬ/６マウスの血漿グルコース濃度を示すグラフである。上部の線グラ

20

フは単独のドナーマウス膵臓から膵島２００個を移植した症例を、また下部の線グラフは
膵島４００個を移植した症例を示す。線グラフ中、印（＋）を付けた線は重度の糖尿病で死亡したマウスを示し、印（＊）を付けた線は糖尿病レシピエントマウスの鼠蹊部皮下脂
肪組織に移植した膵島を除去した症例を示す。
【図４】図４は、移植６０日後の鼠蹊部皮下脂肪への移植膵島の形態を示す。図４ａは露出した鼠蹊部皮下脂肪組織を示し、図中、矢印はポケットを閉じたホッチキスの針を示す。図４ｂの矢じり印は新しい血管形成をした移植膵島の塊を示す。図４ｂにおいて、短い矢印と長い矢印は下腹壁動静脈と大腿部動静脈をそれぞれ示す。
【図５】図５ａは、ＤＡＰ１、インスリンならびにグルカゴンについて染色した移植膵島
の切片およびこれらを１つに組み合わせた画像を示す。図５ｂは図５ａの高倍率の画像で30ある。図５ｃ、５ｄ、５ｅはインスリン、グルカゴンならびにＤＡＰ１について染色した
画像をそれぞれ示す。図５ｂには、インスリン/グルカゴン同時陽性細胞が示されている。図５ａ、５ｂの横線は５０μｍと５μｍをそれぞれ示す。
【図６】図６は、移植後６０日目の腎臓被膜下（ｋｃ、上部のパネル）と肝臓（ｐｖ、下部のパネル）内の膵島移植片の組織を示す。図中左から右に、ＤＡＰ１、インスリン、グルカゴン、ならびにこれらを組み合わせた染色画像を示すパネルである。ただし、この画像にはインスリン/グルカゴン同時陽性細胞は認められない。
【図７】図７は、鼠蹊部皮下脂肪組織にヒト膵島を移植したＳＴＺ誘発糖尿病ＮＯＤ／ｓ
ｃｉｄマウスの血漿グルコースレベルを示す。図中、印（＊）を付けた線はレシピエント
マウスの鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した膵島を除去したことを示している。

40【図８】図８は、移植後６０日目のＳＴＺ誘発糖尿病ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの鼠蹊部皮下脂肪組織中のヒト膵島移植片の共焦点顕微鏡画像を示す。図８（Ａ）はＨＥで染色した
ヒト膵島移植片を示す。図８（Ｂ）、８（Ｃ）、８（Ｄ）は図８（Ａ）の四角で囲った部分の拡大画像であって、インスリン、グルカゴン、ＤＡＰ１について染色したヒト膵島移
植片をそれぞれ示す。図８（Ｅ）は、図８（Ｂ）、８（Ｃ）、８（Ｄ）のヒト膵島移植片の染色画像を組み合わせた画像を示している。図８（Ｅ）中の矢じり印はインスリン/グルカゴン同時陽性細胞を示す。
【図９】図９は、ＳＴＺ誘発糖尿病レシピエントマウスの鼠蹊部皮下脂肪組織への移植後
６時間目の移植膵島の形態を示す。図９（Ａ）は移植６時間後の移植膵島のＨＥ染色切片を示す。上部左隅の四角で囲った部分はＨＥ染色膵島の右側部分に示した四角で囲った部

100

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JP 6300287 B2 2018.4.4分の高倍率部分である。高倍率部分において、矢じり印は移植膵島の浸潤好中球を示す。
図９（Ｂ）は、インスリン（緑色）ならびにＧｒ−１（赤色）について染色した膵島移植
片の免疫蛍光画像をそれぞれ示す。左図ならびに右図中の横線は１００μｍと１０μｍをそれぞれ示す。
【図１０】図１０は、鼠蹊部皮下脂肪組織に同種同系膵島を移植したＳＴＺ誘発糖尿病Ｊ
α１８欠如（ＮＫＴ細胞欠乏）マウスの血漿グルコースレベルを示す線グラフである。特に、ＳＴＺ誘発糖尿病Ｊα１８欠如（ＮＫＴ細胞欠乏）マウスの糖尿病は１匹のドナーからの膵島の１／４に相当する５０個の膵島を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した後に寛解した。このことは、レシピエントのＮＫＴ細胞が欠乏した状態での鼠蹊部皮下脂肪組織への膵島移植は４倍も改善したことを示している。

10【図１１】図１１は、ヒト移植膵島細胞の免疫電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】【００３８】
この発明は、インスリン産生細胞を糖尿病レシピエントの皮下脂肪組織に移植し、移植インスリン産生細胞を皮下脂肪組織内に生着させ、インスリンを分泌することによって糖尿病レシピエントの血糖値を正常血糖値に低下させて糖尿病を治療することからなっている。
【００３９】
この発明において選択できるインスリン産生細胞移植部位は、皮下脂肪組織が局在する
様々な身体部分のうち、移植したインスリン産生細胞が生着しインスリンを分泌する足場

20として利用できる皮下脂肪組織であって、かつ、その皮下脂肪組織内に移植インスリン産生細胞に栄養を補給するのに必須の栄養補給血管が組織内に循環し分布している限り、いかなる皮下脂肪組織であってもよい。かかる移植部位として好ましい例としては、鼠蹊部、腋下、背中または腹部などが挙げられる。これらの組織のうち、循環している下腹壁動静脈が移植膵島細胞に栄養を補給することができることから、鼠蹊部が好ましい。
【００４０】
この発明において移植するインスリン産生細胞としては、例えば、ヒト膵島細胞、ブタ等の異種膵島細胞の他に、この発明にて初めて発見されたインスリンとグルカゴンとが同一細胞中に発現するインスリン/グルカゴン同時陽性細胞を挙げることができる。
30【００４１】
また、この発明のインスリン産生細胞移植は、糖尿病レシピエントの体内に埋設した細胞含有容器から注射で糖尿病レシピエントの皮下脂肪組織にインスリン産生膵島細胞を移植することができる。かかる容器を使用する大きな利点は、一旦移植したインスリン産生細胞が移植片拒絶を引き起こした場合、それを除去できる。このことは細胞移植により糖尿病を治療するに当たって極めて有益である。
【００４２】
ＮＫＴ細胞欠如（Ｊα１８欠如）マウスを使用した本発明者による実験結果は、皮下脂肪組織に移植したインスリン産生膵島の生着率を顕著に改善したことを示している。このことは、ＮＫＴ細胞が移植片拒絶に関与していることを意味している。したがって、この発明に係るインスリン産生細胞の皮下脂肪組織への移植は、早期拒絶を大幅に防止し、か40

つ、移植すべき細胞数を顕著に減少できるという大きな利点がある。その結果、１糖尿病患者に対して、１ドナーの細胞数と同数もしくは少数の細胞を移植することができる。換言すると、この発明の移植方法は、１ドナーのインスリン産生細胞を、１もしくは複数の糖尿病レシピエントに移植して糖尿病レシピエントの糖尿病を逆転もしくは寛解することができる。更に詳細には、１糖尿病レシピエントの皮下脂肪組織に、１ドナーの細胞数の１／１〜１／１０、好ましくは２／３〜１／６、より好ましくは１／２〜１／５の細胞数を移植すればよい。
【００４３】
この発明に係るインスリン産生膵島細胞の皮下脂肪組織への移植方法は、糖尿病の治療
・寛解の効果的な方法である。この発明は、細胞移植方法が極めて単純でかつ従来の手法

101

50

(9)

JP 6300287 B2 2018.4.4で移植でき、かつ、皮下脂肪組織に移植する細胞の数を劇的に低減することができ、かつ、移植した細胞を必要なら移植後でも移植した皮下脂肪組織から除去できるという利点がある。
【００４４】
最近の状況では、２型糖尿病の多くの若年患者に膵臓の自己免疫異常が認められことか
ら１型糖尿病と２型糖尿病とを識別するのか困難な例が増加している。したがって、この発明は、以上の説明は１型糖尿病患者を例に挙げて主に説明したが、細胞移植を必要とす
る２型糖尿病患者にも１型糖尿病患者と実質的に同じ方法で適用できることにも注目すべ
きである。
10

【００４５】
上記したように、本発明者が初めて見出したインスリンとグルカゴンの両者が移植した同一の細胞内に発現するインスリン/グルカゴン同時陽性細胞は、インスリン顆粒とグル
カゴン顆粒は同一細胞中で別個にかつ独立して染色された。このインスリン/グルカゴン
同時陽性細胞は、腎臓被膜下移植膵島にも、肝臓内移植膵島にも見出せなかった。このイ
ンスリン/グルカゴン同時陽性細胞が、どの細胞から、つまり、α細胞、β細胞またはその他の細胞から派生したのかはまだ未解明のままである。
【実施例】【００４６】
この発明を実施例により詳細に説明するが、下記実施例は、この発明を限定するものでは一切なく、例示の目的だけで説明するものである。したがつて、この発明は、上記の明20

細書の記載ならびに下記の実施例から派生するあらゆる改変ならびに改良をこの発明の範
囲内に包含するものである。
【００４７】〔材料ならびに方法〕（マウス）
オスのＣ５７ＢＬ／６ならびにＮＯＤ/ｓｃｉｄマウスはチャールス・リーバー・ジャパン社（日本神奈川県）から購入した。Ｊα１８欠如（ＮＫＴ細胞欠如）マウスは文献記載の方法で作製し（Cui, J., et al. Science 278, 1623‑1626 (1997)）、Ｃ５７ＢＬ／
６マウスに戻し交雑した。マウスは特定の無菌室で飼育し、８−１６週齢で実験に使用した。全ての実験は福岡大学動物管理使用委員会の事前承認を受けたプロトコールに従って

30

実施した。
【００４８】（マウス膵島単離、移植ならびに回収）
膵島は文献記載の手法（Sutton, R., et al., Transplantation, 42, 689‑691 (1986);
Okeda, T., et al., Endocrinol. Jpn. 26, 495‑499 (1979)）に従って単離し、直径１５０−２５０μＭのマウスを厳選して実験に供した。単離した膵島は、ＣＯ２培養器（5%CO2+95%空気）内で１０％ＦＢＳ添加培地（Ｄ−ＭＥＭ、ニッスイ）を用いて２４℃で１夜培養し、ドナーとして使用した。膵島は、ＳＴＺ注射３日目に、ＳＴＺ（Sigma）（180mg/kg）誘発糖尿病シンジェニツクレシピエントマウスの左側鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した。非絶食状態の血漿グルコースレベルを、GlucoCard DIA meter (Arkray)を用いてＳ

40

ＴＺ注射の前後２回、膵島移植後は週に１回測定した。移植細胞の回収に当たっては、糖尿病レシピエントの膵島を含むポケットの閉口に使用したホッチキスの針をまず確認して、その針の基部と末端側を約５ｍｍの長さに切除して以下の実験に使用した。比較のために、ＳＴＺ誘発糖尿病レシピエントの肝臓内（Kemp., C. B., et al. Nature 244, 447 (
1973)）または腎臓被膜下（Yasunami, Y., et al., Transplantation 35, 281‑284 (1983)）に移植した。
【００４９】（形態）
膵島移植片を有する糖尿病レシピエントの切除した鼠蹊部皮下脂肪組織、肝臓ならびに腎臓は、１０％ホルマリンで固定、加工、バラフィン包埋した後、形態分析のために切片

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50

(10)

JP 6300287 B2 2018.4.4にした。切片は、ヘマトキシリンとエオシンで染色し、免疫蛍光顕微鏡で観察した。使用
した抗体は次の通りである：抗インスリン抗体、抗グルカゴン抗体、抗ソマトスタチン抗体ならびに抗ＰＰ抗体。染色した膵島移植切片は蛍光顕微鏡で観察した。
【００５０】（ヒト膵島移植）ヒト膵島は、Prodo Lab (Irvine, CA)から提供を受け、下記実験前２−３日間２％ヒト
アルブミンを含むCMRL1066培地(Mediatech)中において２４℃で培養した。
【００５１】
膵島移植のために、全体で３バッチのヒト膵島細胞を使用した。各バッチにつき、膵島
細胞（1500 IEQ）を用いた移植を１−２回実施した。ヒト膵島細胞は、ＳＴＺ（170mg/kg

10, iv注射）誘発糖尿病オスＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの鼠蹊部皮下脂肪組織内または１個の腎臓被膜下に移植した。非絶食血漿グルコース値と体重は移植後週１回測定した。ヒト膵
島移植片を持つ糖尿病レシピエントの鼠蹊部皮下脂肪組織と腎臓を摘出し、１０％ホルマ
リン固定、パラフィン包埋後、形態分析のために切片にした。
【００５２】（統計分析）
膵島移植後のＳＴＺ誘発糖尿病マウスの正常血糖率についての統計分析は、Fisher's exact testによって決定した。ｐ値が０．０５未満である場合は有意差ありと判断した。
【実施例１】
20【００５３】
この実施例では、図１を参照して、マウスの鼠蹊部皮下脂肪組織への膵島移植の手法を説明する。
【００５４】
図１は、マウスの左側鼠蹊部皮下脂肪組織の解剖所見を示す。図１（Ａ）と図１（Ｂ）
は、栄養血管が認められる左側鼠蹊部皮下脂肪組織をピンセット（左側）で持ち上げた状
態をそれぞれ示す。図中、長短矢印は大腿部動静脈と下腹壁動静脈とをそれぞれ示す。
【００５５】
図２はマウス鼠蹊部皮下脂肪組織へ膵島移植をした状態を示す。図２（ａ）はマウスの左側鼠蹊部皮下脂肪組織の皮膚切開口部を上から見た図である。図２（ｂ）は鼠蹊部皮下
脂肪組織に設けた小さなポケットを示していて、縫合線で開口を開いた状態に保っている

30。図２（ｃ）、２（ｄ）はポケット内部に留置したチューブ先端に存在する膵島細胞を示す。図２（ｃ）、２（ｄ）中、矢印はポケットに配置した膵島細胞を示し、矢じり印はチューブ先端の膵島細胞を示す。図２（ｅ）は鉗子で保持したポケットの開口部を示し、図（ｆ）はホッチキスの針で閉口したポケットの開口部を示す。図中、目盛は１ｍｍである。
【００５６】
図３は、同種同系膵島細胞を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植したストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿グルコースレベルのグラフを示す。上部のグラフは膵島細胞２００個を移植した症例、下部のグラフは膵島細胞４００個を移植した症例を示す。各線グラフは各マウスの血漿グルコースレベルを示す。図中、個々の線は各動40

物の血漿グルコースレベルを表わしていて、印（＋）は重篤の糖尿病で死亡したマウスを示し、印（＊）は各レシピエントの鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した膵島細胞を除去したことを示す。
【００５７】
図３で示した結果は、ＳＴＺ誘発糖尿病マウスの高血糖症が、同種同系膵島細胞４００個を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した後に寛解したが、同種同系膵島細胞２００個を移植した場合には寛解しなかったことを示している。この移植によって達成された移植効率は、
本発明者らによってこれまで報告された従来の肝臓に対する移植の場合と同等であった（
Yasunami, Y., et al., J. Exp. Med., 202, 913‑918 (2005); Matsuoka, N., et al., J. Clin. Invest., 120, 735‑743 (2010)）。これに加えて、しかしながら、図３は、同種

103

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(11)

JP 6300287 B2 2018.4.4

同系膵島細胞４００個を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植して正常血糖になった後に、鼠蹊部皮下脂肪組織から膵島移植片を除去するとすぐに高血糖症に戻ってしまったことを示している。この結果は、移植後の正常血糖が移植膵島細胞に依存していることを示している。
【００５８】
図４は移植６０日後の鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した膵島細胞の形態を示す。図４（ａ）は膵島細胞を移植した鼠蹊部皮下脂肪組織の露出表面部分を示す。図中、矢印はポケッ
トの閉口に使用したホッチキスの針を示す。図４（ｂ）は、新規血管が形成された塊状の移植膵島細胞を示す（矢じり印）。図４（ｂ）中に示す長短の矢印は、下腹壁動静脈と大腿部動静脈とをそれぞれ示す。
10【００５９】
図４の結果から、鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した膵島細胞のいくつかに新規な血管が形成されたうえに様々な大きさの塊り状に形成されていることが顕微鏡的に示されている。
また移植した膵島細胞が膵臓の内分泌細胞が認められる脂肪組織によって取り囲まれていることが顕微鏡的に判明した。
【００６０】
驚いたことに、同種同系膵島細胞をマウスの鼠蹊部皮下脂肪組織に移植したところ、移植した膵島細胞内に、インスリンがグルカゴンと一緒に存在しているインスリン/グルカ
ゴン同時陽性細胞が形成されていることが判明した。図５ｂは、移植膵島細胞内に形成したインスリン/グルカゴン同時陽性細胞の顕微鏡写真を示す１連のパネルを示す。移植膵
島細胞の切片は、インスリン、グルカゴンならびにＤＡＰ１についてそれぞれ染色し、共20焦点蛍光顕微鏡で観察した。
【００６１】
図５は、移植した膵島細胞にインスリン/グルカゴン同時陽性細胞が出現した状態を共焦点蛍光顕微鏡で観察した図を示す。移植後１２０日目にインスリン、グルカゴン、なら
びにＤＡＰ１について染色した移植膵島の切片をＤＡＰ１（青色）、インスリン（緑色）ならびにグルカゴン（赤色）についてそれぞれ染色した移植膵島細胞をそれぞれ示し、またこれらの染色画像を組み合わせた画像を示す。上部ならびに下部の組合せ画像パネル中の各横線は５０μｍと１０μｍをそれぞれ示す。左側上部画像の四角で囲った部分は高倍率の画像パネルで、その四角部分の高倍率画像を下部の組合せ画像パネルに示す。図１１は移植したヒト膵島細胞中にインスリンとグルカゴンが同時に発現した免疫電子顕微鏡写30

真を示している。本顕微鏡写真の左図は、組織切片を１８ｎｍと１２ｎｍ金粒子にそれぞれ結合した抗インスリン抗体ならびに抗グルカゴン抗体で染色して撮影したものであり、図中四角で囲った部分に局在する２個のグルカゴン顆粒（中抜き矢じり印）と１個のインスリン顆粒（黒塗り矢じり印）を拡大した図である（右図）。
【００６２】
図６は、移植後６０日目の腎臓被膜下（ｋｃ、上部パネル）と肝臓内（ｐｖ、下部パネル）の膵島移植片の組織分析を示す。この結果にはインスリン/グルカゴン同時陽性細胞は認められなかった。横線は５０μｍを示す。
【００６３】
興味深いことに、インスリン/グルカゴン同時陽性細胞は、移植３０日後と６０日後に40ピークとして移植膵島細胞のいくつかに出現したことが示された。インスリン/グルカゴ
ン同時陽性細胞には、インスリンとグルカゴンの顆粒が同一細胞内の細胞質中に別々に図５および図１１に示すように染色された。反対に、インスリン/グルカゴン同時陽性細胞は、図６に、レシピエントマウスの腎臓被膜下にも、肝臓内にも認められなかったことは注目すべきである。
【実施例２】【００６４】
本実施例は、ヒト膵島細胞を、ＳＴＺ誘発糖尿病NOD／ｓｃｉｄマウスに移植した症例に関する。驚いたことに、いくつかの移植膵島細胞がインスリン/グルカゴン同時陽性細50胞に変換されていたことが判明した。

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(12)

JP 6300287 B2 2018.4.4【００６５】
図７は、ヒト膵島細胞を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植したＳＴＺ誘発糖尿病NOD／ｓｃｉ
ｄマウスの血漿グルコースレベルを示す線グラフである。印（＊）は、糖尿病レシピエン
トの皮下脂肪組織に移植した膵島細胞を除去したことを意味する。
【００６６】
図７に示す結果は、マウス膵島細胞について得られた上記知見はヒト膵島細胞についての症例にも当てはまることを示す。図７は、ヒト膵島細胞（１５００ＩＥＱ）を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した後、ＳＴＺ誘発糖尿病NOD／ｓｃｉｄマウスの血糖が正常血糖になり、移植膵島細胞を除去するとすぐに再度高血糖に戻ったことを示す。
10【００６７】
図８は、ヒト膵島細胞を移植した６０日後のＳＴＺ誘発糖尿病ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスの鼠蹊部皮下脂肪組織中のヒト膵島移植片の共焦点顕微鏡画像を示す。を示す。図８（Ａ）は、移植後６０日目のマウスのＨＥ染色移植切片を示し、図８（Ｂ）、８（Ｃ）、８（
Ｄ）および８（Ｅ）は、図８（Ａ）で四角に囲った部分のヒト膵島細胞の共焦点顕微鏡画像を示す。図８（Ｂ）はインスリンについて染色した断面部分を示し、図８（Ｃ）はグル
カゴンについて染色した断面部分を示す。図８（Ｄ）はＤＡＰ１について染色した断面部分を示す。図８（Ｅ）は、図８（Ｂ）〜８（Ｄ）の３つの画像を合併して１画像にした組合せ画像であり、矢じり印で示した細胞はインスリン/グルカゴン同時陽性細胞である。
ＨＥ染色画像と免疫蛍光染色画像中の横棒の長さは２００μｍと２０μｍをそれぞれ示す。驚いたことに、図８には、インスリン/グルカゴン同時陽性細胞が大量に鼠蹊部皮下脂20

肪組織に移植した膵島移植片に現れたことが示されている。
【実施例３】【００６８】
本実施例は、低い移植効率が膵島移植の臨床応用を制限する主要な要因であることから、鼠蹊部皮下脂肪組織を移植部位に選択したときの膵島移植効率を評価するものである。
したがって、鼠蹊部皮下脂肪組織という新規移植部位は、もしこの障害を潜在的に解決するものでなければ、臨床で現実には利用できない。
【００６９】
図９は、ＳＴＺ誘発糖尿病レシピエントの鼠蹊部皮下脂肪組織に移植後６時間目の移植
膵島細胞の組織分析を示す。図９（Ａ）はＨＥで染色した移植膵島細胞の断面を示す。上30

部左隅の四角部分は、図９（Ａ）で示したＨＥ染色した左側に示した四角部分の高倍率画像である。この四角部分の高倍率画像において、矢印は移植膵島細胞内の湿潤好中球を示す。図９（Ｂ）は、インスリン（緑色）と好中球マーカーであるＧｒ−１（赤色）について染色した膵島移植片の免疫蛍光画像である。図９（Ａ）および９（Ｂ）の画像中の横棒は、１００μｍおよび１０μｍとをそれぞれ示す。
【００７０】
図９に示すように、組織学的には、鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した膵島移植片は、移植
後６時間目には好中球で湿潤されていた。これらの知見は、本発明者が以前論文（非特許文献８）に報告した肝臓に移植した移植膵島細胞に見られた知見と正確に類似している。
このことは、ＮＫＴ細胞依存好中球活性化がこの部位への膵島細胞移植の早期損失に根本40的な役割をも果たしていることを示唆している。
【００７１】
図１０は、同種同系膵島細胞を鼠蹊部皮下脂肪組織に移植したＳＴＺ誘発糖尿病Ｊα１８欠如（ＮＫＴ細胞欠如）マウスの血漿グルコースレベルを示す線グラフである。最上部のグラフは、同種同系膵島細胞２００個を移植した症例、上から２番目のグラフは１００個を移植した症例、上から３番目のグラフは５０個を移植した症例、一番下のグラフは２５個を移植した症例を示す。
【００７２】
上記の結果から、移植膵島細胞が容易に回収でき、かつ、より重要なことには、膵島細胞５０個、つまり１ドナーの１／４の膵島細胞を、ＮＫＴ細胞を標的にして移植すること

105

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(13)

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で、糖尿病を逆転もしくは寛解できることから、鼠蹊部皮下脂肪組織が膵島細胞移植の新規な機能的な部位であることを示している。さらには、出生後には全く見られなかったイ
ンスリン/グルカゴン同時陽性細胞がマウスにみられると共に、ヒト膵島細胞移植片がこの部位にだけ認められた。
【００７３】
総括すれば、上記の知見は、鼠蹊部皮下脂肪組織が、臨床的膵島移植が直面する現在の障害、つまり、移植膵島細胞の評価・回収の困難さならびに低移植効率に対する潜在的な解決法となりうる膵島移植の新規な機能的な部位となることを示していることから、膵島移植の臨床応用に対して大きな影響を有している。更には、この発明は、インスリン/グルカゴン同時陽性細胞がマウスの鼠蹊部皮下脂肪組織に移植した膵島細胞にだけ出現し、このインスリン/グルカゴン同時陽性細胞がβ細胞、α細胞またはその他の細胞群もしくは内分泌前駆体から派生したかどうかは未定であるけれども、β細胞分化の新規なｉｎｖｉｖｏモデルを提供しているとの証拠を提供する。

【図１】

【図２】

106

10

(14)
【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

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(15)
【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

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(16)
【図１１】

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(17)JP 6300287 B2 2018.4.4

フロントページの続き(56)参考文献 国際公開第２０１１／０１６４２３（ＷＯ，Ａ１）
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Ａ６１Ｋ

３５／００−３５／７６８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

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