基礎老化研究 47（1）; 15－23, 2023

【総説】

高齢者の腸内細菌叢と、それに影響を及ぼす諸要因
天本

隆太 1、朴晟鎭 2、牧野博 1、青栁

幸利 *2

１

２

ヤクルト中央研究所 食品研究所
東京都健康長寿医療センター研究所 社会参加と地域保健研究チーム

要約
ヒトの腸内細菌叢は様々な健康状態に関与する。したがって、腸内細菌叢を良好に保つことは宿主の健康維持や疾病の予防・治療に重要な役割を果たすと考えられる。高齢者においては、腸内細菌叢の悪化（dysbiosis）がフレイルや認知機能の低下をはじめとする当該世代特有の様々な疾患の発症・増悪に繋がるとも考えられている。高齢者の健康維持に重要な役割を果たす腸内細菌叢の特徴を捉えるためには、健康な高齢者と健康状態が特に悪化した高齢者の腸内細菌叢の違いを理解することが重要である。本稿では、高齢者における健康状態と腸内細菌叢との関係を整理し、腸内細菌叢の変化を介して高齢者の健康状態に影響する可能性がある諸要因について、これまでの知見を総説するとともに、今後の課題について考えたい。

キーワード：aging, gut microbiota, dysbiosis, frailty, probiotics

１．高齢者の腸内細菌叢の特徴

腸内細菌叢の構成は加齢とともに変化し、有用菌であ

ヒトの腸内細菌叢は数百種～数千種の細菌（糞便 1g

る Actinobacteria 門 Bifidobacterium の減少や有害菌であたり 1010 ～ 1011 個）によって構成される複雑な生態系

あ る Proteobacteria 門 Enterobacteriaceae の 増 加 が 広である［1, 2］。ヒトの腸内細菌叢構成は肥満［3, 4］や糖尿病［5, 6］、

く知られている［12–14］。また、高齢者では、若年層に比炎症性腸疾患［7, 8］などの様々な健康不良や疾病に関与す

べて主要な短鎖脂肪酸（SCFAs）産生菌（Clostridium

るとされる。また、いくつかの臨床試験において、健常

cluster XIVa や Faecalibacterium prausnitzii な ど ） の者からの糞便移植により Clostridium difficile 感染症の数や占有率および腸内細菌叢の種多様性を示すα多様性

再発が極めて効果的に抑制されることが報告されてい指数が低値を示すことなども複数の先行研究で報告され（近年、分子生物学的手法の発達により分類体系
る［9, 10］ている［14–16］。これらの中には、ごく自然な老化の範囲内の更新が増加し、細菌の分類名が頻繁に変更されるが、での消化管生理機能や免疫機能の低下に伴う腸内細菌叢

本稿では断りがない限り原著論文に記載された旧分類名の変化も含まれていると考えられ、したがって高齢者ので表記する）。このことから、腸内細菌叢を良好に保つ

健康維持に重要な役割を果たす腸内細菌を捉えるためにことは宿主の健康維持や疾病の予防・治療に重要な役割

は、同年齢層の健常高齢者と非健常高齢者の腸内細菌叢を果たすと考えられる。高齢者においても腸内細菌叢のの違いを理解することが重要である。

悪化（dysbiosis）は低レベルの慢性炎症を促進し、フレイルや認知機能の低下をはじめとする当該世代特有の［11］

様々な疾患の発症・増悪に繋がると考えられている。

２．高齢者における疾病と腸内細菌叢の関係
１）高齢者のフレイルと腸内細菌叢との関係
高齢者における典型的な健康状態の悪化の１つにフレ

連絡先：青栁
〒 173-0015

幸利
東京都板橋区栄町 35-2

TEL：03-3964-3241（内線 4263）
FAX：03-3579-4776
E-mail：aoyagi@tmig.or.jp

イルがある。フレイルは健康な状態と介護が必要な状態の中間に位置し、身体機能や認知機能の低下が見られる状態のこと［17］を指す。これまでに、フレイル高齢者と非フレイル高齢者の腸内細菌叢の違いが多数報告されている（表１）。複数の研究報告で一貫しているのは、非フレイル高齢者に比べてフレイル高齢者では、細菌叢－ 15 －

表1

フレイル高齢者における腸内細菌叢

国・地域

オランダ

アイルランド

年齢（被験者数）
70–100 歳（23 名）

64–102 歳（178 名）菌叢解析方法フレイル者に特徴的な腸内細菌叢および代謝物

文献

FISH

↓ lactobacilli, Bacteroides/Prevotella group,
Faecalibacterium prausnitzii↑ Enterobacteriaceae[37]

16S rRNA sequencing、
代謝物測定 (NMR)↓ α 多様性指数↓ Coprococcus, Roseburia、便中グルタル酸、酪酸↑ Parabacteroides, Eubacterium, Anaerotruncus,
Lactonifactor, Coprobacillus,
便中グルコース、グリシン、脂質[38]

16S rRNA sequencing→ α 多様性指数↓ 細菌叢構成の安定性↓ Bacteroides, Alistipes, Parabacteroides,
Faecalibacterium, Ruminococcus, Coprococcus,
Prevotella, Catenibacterium↑ Desulfovibrio, Coprobacillus, Anaerotruncus[34]

アイルランド

64–102 歳（371 名）イギリス

42–86 歳
16S rRNA sequencing（728 名、女性）↓ α 多様性指数↓ F. prausnitzii↑ Eubacterium dolichum, Eggerthella lenta

[39]

アメリカ

43–79 歳
（85 名）

16S rRNA sequencing↓ α 多様性指数↑ Eggerthella, Ruminococcus, Coprobacillus

[40]

[41]

アイルランド

64–104 歳（189 名）Shotgun metagenomic
sequencing、代謝物推定↑ Clostridiales_bacterium_1_7_47FAA,
Clostridium leptum, Clostridium scindens↑ 二次胆汁酸、p–クレゾール、エタノール、
アンモニア、トリメチルアミン↓ 一次胆汁酸、尿酸、マンノース

イタリア

70 歳以上（35 名）

16S rRNA sequencing、
血中サイトカイン→ α 多様性指数↓ Barnesiellaceae, Christensenellaceae、
血中 MIP–1α、血中スレオニン↑Oscillospira、Ruminococcus、血中アスパラギン酸

[42]

[43]

[44]

中国

70 歳以上（94 名）

16S rRNA sequencing、
血中サイトカイン→ α 多様性指数↓ Faecalibacterium, Roseburia, Prevotella, Megamonas,
Blautia, Streptococcus, Phascolarctobacterium,
Megasphaera, Haemophilus↑ Parabacteroides, Akkermansia, Klebsiella, Alistipes,
Escherichia/Shigella, Bifidobacterium, Lactobacillus,
Pyramidobacter, 血中 IL–6、HMGB1、 Zonulin

韓国

70–90 歳（176 名）16S rRNA sequencing↓ α 多様性指数↓ Prevotella copri, Coprococcus eutactus↑ Bacteroides fragilis, Clostridium hathewayi

FISH: fluorescence in situ hybridization, NMR: nuclear magnetic resonance, MIP–1α: macrophage inflammatory
protein–1α, IL: interleukin, HMGB1: high mobility group box 1 proteinのα多様性と、酪酸産生菌（F. prausnitzii 、Roseburia 、ことが報告されており、高齢者だけでなくヒトの健康

Coprococcus ）および Prevotella の占有率が低いことである。酪酸は、炎症の抑制、インスリン抵抗性の改善、がんの発症や認知機能低下の抑制などの作用を有する

維持に重要と考えられている［18–23］。また、多くの研究報
告において非フレイル高齢者に比べてフレイル高齢者が高値を示したのは、Escherichia /Shigella や Klebsiella を－ 16 －

含 む family Enterobacteriaceae［24–26］、Desulfovibrio［27］、

与えることが分かってきた［32, 43, 64, 65］。我々は、65–90 歳

Ruminococcus［28, 29］、Eggerthella lenta［30–32］、Clostridium
hathewayi［33］などの疾患関連性の高い細菌群であった。
これらの知見は、高齢者にとって腸内の酪酸産生菌の増加と疾患関連性の高い細菌群の抑制がフレイル病態の改善に役立つ可能性を示している。また、興味深いことに、フレイル高齢者では腸内細菌叢の安定性が低く、持続的に腸内細菌叢が変化することも示されている［34］。腸内細菌叢の不安定性は、寛解期にある炎症性腸疾患の再燃リスクであること［35］や新型コロナウイルス感染症における重症化および合併症リスクであること［36］が報告されており、高齢者の健康維持の新たな標的となる可能性がある。

の日本人高齢者 445 名における食事の多様性と腸内細菌叢の多様性との関係を解析した。その結果、食事多様性
が腸内細菌叢のα多様性指数や、酪酸などの SCFAs を産生する Anaerostipes 、Eubacterium eligens group お
よび Eubacterium ventriosum group の占有率と有意な正の関係を示すこと、ならびに炎症性多糖を産生することが報告されている Ruminococcus gnavus の占有率と負の関係を示すことを見出した［66］。これらの結果は、海外の被験者を対象とした研究結果と類似していた［32, 43, 64, 65］。
以上の知見は、様々な食品をバランス良く摂取することが、
SCFAs 産生菌の増加などを通じて、高齢者の腸内細菌叢に有益な結果をもたらす可能性を示している。海外
では既に、長期にわたる食事全体への介入が実施され、

２）高齢者に特徴的な疾患と腸内細菌叢との関係
一般的な生活習慣病に加えて、高齢者に特徴的な疾患（病態）として、便秘、認知機能の低下、骨密度の低 下、 慢 性 腎 不 全 な ど が 挙 げ ら れ る。 便 秘 は、 加 齢とともに増悪化して生活の質を低下させるが、腸内のBifidobacterium 、Lactobacillus 、Roseburia と い っ た
特定の細菌群の減少を伴うことが報告されている［45–47］。
その結果、フェノールや p – クレゾールなどの有害な代謝物の産生が高まるとともに、酪酸などの有用な代
謝物の濃度が低下する［48–50］。高齢者における認知機能の低下は Akkermansia 占有率やα多様性指数の低下を伴うこと［51, 52］ が報告されている。また、アルツハイ
マー型認知症（AD）と腸内細菌叢との関係について
も、AD 患者は認知機能が正常な高齢者に比べてα多様
性 指 数［53］、Bifidobacterium 占 有 率［53］、Roseburia［54, 55］
および Eubacterium［55］ 占有率が有意に低いことなどが報告されている。骨密度と腸内細菌叢との関係については、骨粗鬆症群や骨密度低値群では骨密度が正常な高齢者に比べて Blautia を含む Lachnospiraceae［56, 57］
および Roseburia［58］ が低値を示すこと、また骨密度はBifidobacterium 、Roseburia 、Lactobacillus の占有率と正の関係を示すこと［58］などが報告されている。さらに、慢性腎不全患者においては、腎機能が正常な高齢者と比べて、Lactobacillus 、Coprobacillus 、Anaerotruncus 、Citrobacter お よ び Ruminococcus torques が 高 値、Prevotella 、F. prausnitzii および Roseburia が低値を示すことが報告されている［59］。これらの細菌群の多くは、上述したフレイル高齢者と非フレイル高齢者との腸内細菌叢の違いで挙げられた細菌群と重複しており、高齢者の健康維持を目的とした介入研究の標的となる可能性を有している。

推奨された食事（地中海食）の遵守度が F. prausnitzii 、Eubacterium 、Roseburia などの細菌群の占有率と正の関連を示すこと、そしてこれらの細菌群の占有率の増加
はフレイルスコア、認知機能および血中炎症マーカーの改善を伴うことが報告されている［67］。今後は本邦においても、長期的な縦断研究や介入研究により、食事全体の質やバランスが高齢者の健康状態に与える影響について明らかになっていくものと期待される。
２）プロバイオティクスの摂取

３．高齢者の腸内細菌叢に有益な影響を及ぼす諸因子
１）食事
腸内細菌叢に影響を与える最も重要な因子の一つは食事である［60］。難消化性多糖［61］、動物性タンパク質［62］、高脂肪食［63］などの摂取が腸内細菌叢に影響を及ぼすことが報告されている。また、特定の食事成分だけでなく、食事全体の質やバランスも高齢者の腸内細菌叢に影響を－ 17 －a）Lacticaseibacillus paracasei strain Shirota
プロバイオティクスは WHO/FAO により「宿主に適当量与えたとき健康効果を発揮する生きた微生物 」 と 定 義 さ れ て い る［68］。 特 に Lacticaseibacillus

paracasei strain Shirota（ 旧 分 類 名：Lactobacillus
casei strain Shirota、LcS）は、日本を含む世界 40 の国と地域で摂取されている最も消費量の多いプロバ
イオティクスの１つである［株式会社ヤクルト本社
2022 年 ３ 月 期 決 算 短 信、https://www.yakult.co.jp/
company/pdf/gaikyo2022.pdf ］。高齢者を対象とした臨床研究では、LcS を含む発酵乳製品（LcS 製品）の摂取により、Bifidobacterium 菌数および便中酢酸濃度が増加することや Enterobacteriaceae および C.
difficile などの疾患関連菌群の菌数が低下すること、および感染症の症状が緩和されることが報告されている［69, 70］。一方、日常的な生活を営む地域在住高齢者を対象とした疫学調査においては、LcS 製品の摂取が腸内細菌叢および健康状態に与える影響は十分に検討されていなかった。そこで我々は、群馬県中之条町在住の高齢者を対象に年 1 回の腸内細菌叢解析や自記式アンケートを用いた乳酸菌摂取頻度調査などを実施し（中之条研究）、乳酸菌摂取と便秘リス
クおよび腸内細菌叢との関係を疫学的に分析した［71］。
その結果、LcS 製品の摂取頻度の増加に伴い、腸内、便秘になるの Lactobacillus 菌数が増加し（図 1A）
リスクが低下した（図 1B）。興味深いことに、日常的な身体活動量が多い高齢者でも便秘リスクは低いが、身体活動と腸内細菌叢との間には顕著な関連が認められないことから、身体活動による便秘リスクの低

A. LcS製品の摂取頻度とLactobacillus属菌数
P < 0.05

10

P < 0.05

P < 0.05

1.0

8

6

オッズ比

菌数 (Log10 cells/g 糞便)

B. LcS製品の摂取頻度と便秘リスク

1.00

0.5

0.493

4

0.382

2

0.0
週0-2日

週3-5日

週6-7日

週0-2日

週3-5日

週6-7日

図１ L. paracasei strain Shirota を含む乳製品の摂取頻度と腸内細菌叢および便秘リスクとの関係（A）年齢、性別、BMI、飲酒習慣および喫煙習慣を調整した共分散分析、（B）週０–２日摂取群の便秘リスクを１としたときのオッズ比（年齢、性別、BMI、飲酒習慣および喫煙習慣を調整したロジスティック回帰分析）（文献 71より改変）

表２ L. paracasei strain Shirota を含む乳製品の摂取頻度と歩数を組み合わせた場合の便秘リスク

週 0–2 日週 3–5 日週 6–7 日1 日 7000 歩未満

10.410 (0.119–1.419)

0.327 (0.104–1.028)

1 日 7000 歩以上

0.432 (0.173–1.080)

0.181 (0.021–1.536)

0.121 (0.015–0.964) *LcS製品週０–２日摂取かつ１日 7000歩未満群の便秘リスクを１としたときのオッズ比（95%信頼区間）* P < 0.05、（年齢、性別、BMI、飲酒習慣、喫煙習慣を調整したロジスティック回帰分析）（文献 71より改変）

B
15

P < 0.05

腸内細菌叢の経年変化（JSD）

10.5%

細菌叢変化が大きい高齢者*の割合 (%)

A

11.3%
10

5.9%
5

1.7%
0

0.6

P < 0.05

0.4

0.2

0.0

<週3日

≥週3日

<週3日

≥週3日

図２ L . paracasei strain Shirota を含む乳製品の摂取頻度と腸内細菌叢の経年変化との関係（A）Fisher’s exact test、（B）年齢、性別、BMI、飲酒習慣および喫煙習慣を調整した共分散分析（文献 72より改変）、「* １年間の腸内細菌叢の経時変化」が「個人間の腸内細菌叢の違い（JSD=0.4）」以上の値を示した高齢者

減には、腸内細菌叢の変化を伴わない、別のメカニ

では便秘リスクがさらに低く、プロバイオティクス

ズムが関与することが示唆された。さらに、LcS 製の摂取と身体活動をあわせて行うと、より一層、便品の摂取頻度が高く、かつ身体活動量が多い高齢者

秘リスクが低下する可能性も見出された（表２）。

－ 18 －

また、先述したように、フレイル高齢者において［34］

終的な健康状態（病気の発症や死亡率など）を関連付け、また腸内る縦断的な研究や介入研究が必要である。そして、高齢細菌叢の安定性がヒトの病態に影響を与える可能性

者の健康維持・増進や健康寿命の延伸に寄与する腸内細があることが報告されている［31, 32］が、プロバイオティ

菌叢への介入手段を明らかにすることが望まれる。

は腸内細菌叢の不安定性が高まること

クスの摂取が腸内細菌叢に与える影響については報
告がなかった。そこで我々は、中之条研究において

参考文献

２年連続で糞便サンプルを提出した 218 名の高齢者

1.

似度指標として用いられる Jensen–Shannon distance

2.

［72］

（JSD）で数値化し、LcS 製品摂取の影響を分析した。

Almeida A, Mitchell AL, Boland M, et al . A new
genomic blueprint of the human gut microbiota.

JSD は腸内細菌叢のグループ分け（いわゆるエンテロタイプ）に用いられた指標であり［73］、値が大きい

Guarner F and Malagelada JR. Gut flora in healthand disease. Lancet 361: 512–519, 2003.

を対象に、腸内細菌叢の経年変化を、細菌叢の非類

Nature 568: 499–504, 2019.
3.

Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al . An

ほど細菌叢の違いが大きいことを表す。分析の結果、obesity-associated gut microbiome with increased

LcS 製品を過去 10 年間、週３日以上摂取していた群

capacity for energy harvest. Nature 444: 1027–

では、週３日未満摂取群と比較して、「腸内細菌叢の経年変化が大きい高齢者」の割合が有意に低く（図1031, 2006.
4.

Liu R, Hong J, Xu X, et al . Gut microbiome and２A）、JSD で示される細菌叢の経年変化も有意に低serum metabolome alterations in obesity and after

かった（図２B）。これらの結果は、習慣的な LcS 製

weight-loss intervention. Nat. Med. 23: 859–868,
2017.

品の摂取が腸内細菌叢を安定させる可能性を示している。今後、本研究の対象者を長期に追跡することで、

5.

association study of gut microbiota in type 2

プロバイオティクスの摂取および腸内細菌叢の安定

diabetes. Nature 490: 55–60, 2012.

性が高齢者の健康に及ぼす影響について明確化して6.

いく必要がある。

Qin J, Li Y, Cai Z, et al . A metagenome-wide

Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, et al . Gut
metagenome in European women with normal,
impaired and diabetic glucose control. Nature 498:b）その他のプロバイオティクス

99–103, 2013.

その他のプロバイオティクスの摂取も高齢者の腸内環境の改善および健康増進に役立つことが7.

Chu H, Khosravi A, Kusumawardhani IP, et al .

報 告 さ れ て い る。 例 え ば、Lactobacillus gasseri 、

Gene-microbiota interactions contribute to the

Bifidobacterium bifidum およびBifidobacterium
longum の 共 投 与 に よ り、Bifidobacterium お よ び
Faecalibacterium 菌数の増加や Escherichia 菌数の減少とともに血中の抗炎症性サイトカイン IL–10 の増加が認められている［74］。また、B. longum とイヌリンの共投与により、腸内の Bifidobacterium 菌数の増
加、Proteobacteria 菌数の減少、糞便中酪酸濃度の増加および血中 TNF–α（tumor necrosis factor–α、腫瘍壊死因子）の低下が認められ、高齢者の炎症状態の改善に有益であることが示唆されている［75］。さら
に、高齢者を対象として、Lactobacillus rhamnosus
や Bifidobacterium breve の投与により認知機能が改善されること［76, 77］ および Lactobacillus reuteri の投与により骨密度低下が抑制されること［78］も報告されているが、その効果が腸内細菌叢の変化によってもたらされたかは不明である。

pathogenesis of inflammatory bowel disease.

４．今後の課題と展望
次世代シークエンサーを用いた腸内細菌叢の研究により、高齢者における健康状態と腸内細菌叢との関連が次々と明らかになっている。一方で、これらの報告は、その多くが１時点での横断的な研究であり、腸内細菌叢と健康状態との因果関係の明確化には至っていない。この課題を解決するためには、長期的な追跡調査により、事前に取得した腸内細菌叢（ベースラインデータ）と最Science 352: 1116–1120, 2016.
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Gut microbiota in the elderly, and various factors affecting them

Ryuta Amamoto1, Sungjin Park2, Hiroshi Makino1, Yukitoshi Aoyagi2
1
2

Food Research Department, Yakult Central InstituteExercise Sciences Research Group, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology

Abstract
The human gut microbiota are involved in a variety of health problems. Therefore, themaintenance of a well-balanced microbial community is thought to play an important rolein maintaining the host health and preventing and/or treating a disease. In the elderly,
dysbiosis (imbalance of the gut microbiota) is thought to lead to the development or
exacerbation of a variety of diseases specific to this generation, such as frailty and cognitive
decline. In order to characterize the gut microbiota that contribute to the maintenance of
health of the elderly, it is important to understand the microbial differences between thehealthy elderly and those in particularly poor health. In this review, we summarize therelationship between the health status of the elderly and their gut microbiota, present
previous findings on various factors that may affect the health status of the elderly throughchanges in their gut microbiota, and discuss future issues.

Keywords：aging, gut microbiota, dysbiosis, frailty, probiotics－ 23 －