Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

ISSN 0912-8921

48
No.1
2024

基礎老化研究特集企画 「代謝から紐解く老化・加齢性疾患」
特集企画
総

説

総

説

総

説

総

説

「代謝から紐解く老化・加齢性疾患」
分岐鎖アミノ酸代謝の変調と老化・加齢性疾患
大日方 英、小西 昭充
食事による栄養制御と代謝健康
近藤 嘉高
心不全におけるコリン由来代謝物質の意義
吉田 陽子
中枢と骨格筋のNAD+代謝に着目したサルコペニアの分子機序伊藤 尚基、今井 眞一郎

シンポジウム●報
告第44回日本基礎老化学会シンポジウムを終えて
森 亮一

奨励賞受賞者研究●
ト ピック ス

老化指標DNAメチル化に影響を及ぼす因子の評価
佐藤 綾美、石神 昭人
ミトコンドリア呼吸鎖超複合体の生細胞イメージングと筋肉抗老化・筋疾患治療への応用
竹岩 俊彦、井上 聡
運動療法のメカニズム：細胞老化の視点から
津島 博道
老化の根本的なメカニズムとしての老化炎症とカロリー制限による老化の調節
盧 相均、權 力俊、李 在原、尹 靖賢、横澤 隆子、劉 秉八、鄭 海泳

奨励賞受賞者研究●
ト ピック ス
奨励賞受賞者研究●
ト ピック ス
名誉会員●
特別寄稿
著書紹介 ●『老いをみつめる脳科学』（2023）の紹介

森望

日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology

基礎老化研究48 巻

第１号（2024 年）

日本基礎老化学会会誌
編集委員会委員長： 木村展之

岡山理科大学獣医学部〒 794-8555
編集委員会委員：

赤木

一考

富山大学

恭正

東海大学

陽子
孝

理化学研究所

修一
敬典

至学館大学

理尋

旭川医科大学〒 078-8510

藤田泰典

埼玉県和光市広沢 2 番 1 号
老化ストレス応答研究プロジェクトチーム

愛知県大府市森岡町 7 － 430

健康科学部〒 474-8651
橋本

東京都板橋区栄町 35 － 2

国立長寿医療研究センター研究所〒 474-8511

多田

加齢変容研究チーム

環境資源科学研究センター〒 351-0198
澁谷

分子生命科学神奈川県伊勢原市下糟屋 143

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

伊藤

未病分野

富山県富山市杉谷 2630

医学部

〒 259-1193
板倉

愛媛県今治市いこいの丘 1 － 3

和漢医薬学総合研究所〒 930-0194
石井獣医保健看護学科

栄養科学科

愛知県大府市横根町名高山 55
先端医科学講座
北海道旭川市緑が丘東２条１丁目 1 番 1 号

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

老化制御研究チーム

東京都板橋区栄町 35 － 2

BIOMEDICAL GERONTOLOGYvol. 48 No.1 2024

Official Journal of The Japan Society for Biomedical Gerontology
Editor-in Chief:

Nobuyuki Kimura Department of Veterinary Associated Science, Faculty of
Veterinary Medicine, Okayama University of Science 1-3
Ikoinooka, Imabari, Ehime 794-8555, JAPAN

Editors:

Kazutaka Akagi

Institute of Natural Medicine, University of Toyama
2630 Sugitani, Toyama-shi, Toyama 930-0194, Japan

Takamasa Ishii

Department of Molecular Life Science Tokai University
School of Medicine
143 Shimokasuya, Isehara, Kanagawa 259-1193, JAPANYoko Itakura

Research team for Aging Science, Tokyo Metropolitan
Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPANTakashi Ito

RIKEN Center for Sustainable Resource Science
2-1 Hirosawa, Wako, Saitama, 351-0198, JAPANShuichi Shibuya

Aging Stress Response Research Project Team, National
Center for Geriatrics and Gerontology 7-43
Morioka-cho, Obu, Aichi 474-8511, JAPANHirobumi Tada

Department of Nutrition, Faculty of Wellness, Shigakkan
University
55 Nakoyama, Yokonemachi, Obu, Aichi 474-8651,
JAPAN

Michihiro

Division of Advanced Medical Science, Asahikawa Medical

Hashimoto

University
1-1-1 Midorigaoka Higashi-2-jyo, Asahikawa, Hokkaido
078-8510, JAPANYasunori Fujita

Research Team for Functional Biogerontology, Tokyo
Metropolitan Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo, 173-0015, JAPAN【日本基礎老化学会賛助会員一覧】
下記の諸団体が賛助会員として本学会を支えています。
賛助会員は随時募集しております。事務局にお問い合わせください。
あなたの会社も老化研究を支えてみませんか？入会をお待ちしています。

賛助会員
ココロカ株式会社
小林製薬株式会社
大正製薬株式会社
東洋レヂン株式会社
日本水産株式会社（株）
ファンケル総合研究所
マルサンアイ株式会社（50 音順）

広告掲載のご案内

平素より、賛助会員として本学会の活動を支えていただき、心から感謝申し上げます。
さて、当学会では、学会運営の活性化を図るべく、会誌「基礎老化研究」の充実を進めております。
つきましては、賛助会員の皆様の広告掲載を積極的に行っていきたいと考えております。
ご協力を賜りますようお願い申し上げます。
広告掲載の要領は以下の通りとなります。
『基礎老化研究』（年３回）発行（全号掲載可）
広告原稿は doc. pdf. ppt. jpg. tif. 等のファイルで下記の事務局までメールまたは CD-R 等の媒体でお送り下さいますようお願い申し上げます。
〒 100-0003
東京都千代田区一ツ橋

1-1-1

パレスサイドビル 9F( 株 ) 毎日学術フォーラム内（委託）日本基礎老化学会事務局
TEL：03-6267-4550
FAX：03-6267-4555
E-mail：secretariat@jsbmg.jp
また、何かご質問等ございましたら、メールにてご連絡いただけますよう重ねてお願い申し上げます。
今後ともどうぞよろしくお願い申し上げます。
日本基礎老化学会事務局

この雑誌について（投稿される方へ）「基礎老化研究」（Biomedical Gerontology）は日本基礎老化学会の会誌で、基礎老化研究の振興、ならびに知識創造・統合を目的として、さらに社会一般へのアウトリーチ活動の一環として、年３回：１月（１号）、５月（２号・大会号）、９月（３号）に発行される。内容は、本学会員より投稿された、または、本学会員及び編集委員会より依頼を受けた者からの巻頭言、総説（老化理論を含む）、トピックス、原著論文、随筆、書評、その他で構成される。但し、３号には基礎老化学会シンポジウムの抄録も掲載される。会員は簡易冊子体の配布を受け、かつ無料でオンライン版が学会 HP で閲覧できる。
なお、「学会員に幅広く多くの投稿を促したい」との意向を踏まえ、「自由投稿（総説・トピックス・原著論文・学会報告・海外便り・書評・ニュースコメント等）」欄を設ける。

投

稿

規

定

１．全ての原稿の採用については、編集委員会で決定する。総説、トピックス、および原著論文については、編集委員または編集委員会で依頼した審査委員による査読を行う。
２．著者による校正は、初校時に１回行う。その際に投稿内容の大幅な追加や変更は認めないものとする。
３．本誌に掲載された記事の著作権は、日本基礎老化学会に帰属する。但し、自身の著作を使用する場合には、本学会に断り無く自由に使用できる。
４．目次、総説の要旨、およびトピックスの題目は日本基礎老化学会のホームページに掲載される。発行後２年経過した
総説、トピックス等はインターネット上に無料で公開される。
５．総説、トピックス、および原著論文の著者には、該当 PDF ファイルを無料で進呈する。別刷り希望の場合は有料（実費）となるので、投稿・原稿提出時にその旨連絡すること。
６．原稿の執筆に際して、本誌の執筆要領に従うこと。

執

筆

要

領

原稿は全てワードプロセッサーを使用し、横書きで作成する（原稿はデジタルファイルで提出する）。１）第１頁には、原稿の表題、著者名、所属機関、所在地を和文と英文で、また、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレスを記載する。著者が複数の場合は、連絡先の著者を明記する。２）第２頁にも初めに、表題、氏名を書き、その後に本文を書く。３）本文に節を設ける場合、１．、２．、３．、・・・を付けて節を示す。以下の項目は１）、２）、３）・・・、a）、b）、c）・・・とする。また、イタリック体、ギリシャ文字、記号が正しく出力されていることに注意する。原稿はテキストファイルまたは MS ワードファイル等で作成したデジタルファイルで提出する（欧語・数字は半角を用いる）。同時に提出する図・表および写真は、PDF、PPT、TIFF、JPEG 形式等のデジタルファイルで提出する。オンライン版はカラー図も受け付ける。
冊子体への印刷は原則、白黒またはグレースケールで行うが、カラー希望の場合は著者の負担とする。図表の挿入部位は本文中に示す。尚、本誌１ページは約 1,600 字に相当する。図の大きさを考慮して、全体の長さを調節すること。原稿（デジタルファイル）は E-mail に添付して送付するか、USB 記憶媒体等で送ることができる。コンピュータファイルについては、印刷所あるいは編集委員会で対応できない場合は、著者に協力を求めることがある。
１．巻頭言（展望） 刷り上がり１頁に収まるようにする。本文の長さは 1,500 字以内（タイトルと氏名を除く）。
２．総説

一つのテーマについて、専門的知識に基づき、関連する多くの研究論文を総括、解説、評価した、所謂ミニレ

ヴュー。
１）本文の長さ：図、表も含めて刷り上がりで６ページ（9,600 字）程度を基本とする。
２）題名：40 字以内とし、内容を的確に表したもので、且つ、読者の興味を引くよう工夫する。
３）要約およびキーワード：要約およびキーワード（５個以内の英語）を必ず付す。要約は日本語（400 字以内）、およびその英訳（200 words 以内）とする。
４）用語：本文中の用語はなるべく日本語にする。但し、欧語の方が一般的なもの、解りやすい場合は欧語でよい。
外国の人名は原語、地名はカタカナで表記する。
専門術語：それぞれの専門分野の用語集に従う。動植物の学名、遺伝子名などでイタリック体で印刷されるべきものについては、原稿に下線をつけるなどして区別する。
「である」
略語：初出箇所にフルタームの後に括弧で括った略語を記入する。可能なら日本語を入れる。 文体：調とする。
数字・単位：数字はアラビア数字とし、単位は国際単位系を用いる。
５）引用文献：原稿中で引用された文献は、引用文献 と見出しをつけて、論文中に引用した順に番号をつけて表示する。本文中では該当する位置に［］で括って上付き表示する。１つの事柄に複数の論文を引用する場合

には［1,5,7］または［2-6］のように記述する。著者名を引用する場合で３名以上の連名の時は、それ以下を“ら”を用いて省略する。雑誌名は、略称（ISO 4）をもちいる。末尾文献リストは引用した順とし、記載は以下の通りとする。未発表論文、私信は末尾文献リストには加えず、本文中の該当する位置に［］で括って表示する。

１．Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al . The life-extending effect of dietary restriction requires
Foxo3 in mice. Aging Cell 14: 707-709, 2015.
２．Roth GS, Ingram DK and Cutler RG. Primate models for dietary restriction research. In:Biological
Effects of Dietary Restriction, edited by Fishbein L. Berlin: Wiley, 1991, p. 193-204.
３．仲村賢一 , 下村－泉山七生貴 , 田久保海誉 ヒト組織の加齢に伴うテロメア短縮 . 基礎老化研究 24:72-76,
2000.
６）図、表、写真：そのまま印刷できるものに限る（手書きのものは受け付けない）。文献から引用する場合は、引用を明記すると共に、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可を取っておくこと（許可証のコピーを原稿と共に提出すること）。白黒またはグレースケールが原則だが、オンライン版はカラー図も受け付ける。
７）図、写真にはタイトルと説明文を付ける。
３．トピックス

最近の話題性のある研究（または雑誌記事）の紹介。長さは刷り上がり４頁以内（1,600 - 6,400 字）。その他は総説に準じる。但し、要旨は不要である。
４．原著論文

基礎老化研究に関連するオリジナル性の高い研究論文。他誌で公表された内容は受け付けない。内容は、要約、目的、方法、結果、考察、引用文献、図表、およびその説明文からなる。その他は総説に準じる。
５．学会報告、海外便り

国内外の学術集会の紹介記事。長さは 1,600 字以内。留学などで滞在しているまたは過去に滞在していた研究室、訪問した研究施設の見聞の紹介記事。
６．書評

最近出版された書籍の紹介。1,600 字以内。

７．原稿の送付およびその他の問い合わせ、下記宛てに E-mail で。
編集委員会：editor@jsbmg.jp

目

次

特集企画「代謝から紐解く老化・加齢性疾患」… ……………………………………………………………… 1
総説
分岐鎖アミノ酸代謝の変調と老化・加齢性疾患
大日方

英、小西

昭充 ………………………………………………………………………………… 3-8

総説
食事による栄養制御と代謝健康近藤嘉高……………………………………………………………………………………………… 9-14

総説
心不全におけるコリン由来代謝物質の意義吉田陽子…………………………………………………………………………………………… 15-20

総説
中枢と骨格筋の NAD+ 代謝に着目したサルコペニアの分子機序
 藤
伊

尚基、今井

眞一郎

………………………………………………………………………… 21-26

シンポジウム報告
第 44 回日本基礎老化学会シンポジウムを終えて森亮一……………………………………………………………………………………………… 27-28

トピックス
老化指標 DNA メチル化に影響を及ぼす因子の評価
佐藤

綾美、石神

昭人

…………………………………………………………………………… 29-30

トピックス
ミトコンドリア呼吸鎖超複合体の生細胞イメージングと筋肉抗老化・筋疾患治療への応用
竹岩

俊彦、井上

聡

……………………………………………………………………………… 31-34

トピックス
運動療法のメカニズム：細胞老化の視点から
津島博道…………………………………………………………………………………………… 35-38

名誉会員特別寄稿
老化の根本的なメカニズムとしての老化炎症とカロリー制限による老化の調節
盧

相均、權

力俊、李

在原、尹

靖賢、横澤

隆子、劉

秉八、鄭

海泳

…………… 39-49

著書紹介『老いをみつめる脳科学』森望（著）（メディカル・サイエンス・インターナショナル , MEDSi）（2023）の紹介
森望………………………………………………………………………………………………… 51-52

表表紙：若齢および中齢マウスにおける血中アミノ酸濃度の自己組織化マップ（SOM）解析、肝臓中性脂肪量との相関（改変）
裏表紙：学会ロゴマーク

【訂正】
訂正：
ストレス応答転写因子 Nrf2 と ATF4 を中心とした未病期における動的な恒常性維持機構
伊東

健、長谷川

和輝、葛西

秋宅

弘前大学大学院医学研究科附属高度先進医学研究センター分子生体防御学講座
基礎老化研究 47（3）；15－20，2023 に掲載いたしました当該総説におきまして、引用文献の情報に誤植がございましたので、以下のとおり、訂正させて頂きます。
参考文献
1．吉裕

福．現代における未病医学とは．金芳堂：京都市，2006.

↓
1．福生

吉裕，他．次世代の医学・医療がわかる 未病医学 入門．金芳堂．2006 年 12 月刊行

【特集企画】「代謝から紐解く老化・加齢性疾患」
老化は長きに渡る生命活動の末に引き起こされる高度に保存された現象であり、その根底にある本質は多くの生物種で共通するものと推察される。私たち生物は体内に摂取した食物からエネ
ルギーを生み出し、体を構成する生体分子を産生し、不要な物質を排出することで生命活動を営んでいる。この生物の条件の１つとされる「代謝」は、生命現象の基盤であり多くの生物学的プ
ロセスを支えている。ヒトでは約 3000 種類の代謝物質が存在すると考えられており、それらは臓
器、細胞、オルガネラで区画化され、様々な酵素や輸送体により精密に制御されている。カロリー
制限などの栄養制御は多くの生物種の寿命を延伸させることから、代謝は老化研究の焦点の１つとして注目されてきた。そして近年の解析技術の進歩は、代謝物質や代謝酵素の新たな役割・意義の解明を加速させ、代謝に着目した老化研究も新たな局面を迎えつつある。
そこで本特集企画では、「代謝から紐解く老化・加齢性疾患」と題し、代謝・栄養の観点から先駆的な研究を展開されている４名の先生方に総説をご寄稿頂いた。大日方英先生には分岐鎖アミノ酸代謝について、近藤嘉高先生には栄養制御について、吉田陽子先生にはコリン由来代謝物質について、伊藤尚基先生にはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）代謝について、最新の研究成果を交えながらご執筆頂いた。本企画を通して、老化や加齢性疾患における代謝・栄養の重要性が再認識され、基礎老化研究がより一層進展することを期待したい。

特集企画担当編集委員

－1－

藤田

泰典

板倉

陽子

基礎老化研究 48（1）; 3－8, 2024

【総説】

分岐鎖アミノ酸代謝の変調と老化・加齢性疾患
大日方

英 1、小西昭充 2１

群馬大学大学院医学系研究科教育研究支援センター
２
群馬大学大学院医学系研究科・生化学

要約
必須アミノ酸である分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）はタンパク質合成の構成分子としてだけでなく様々な生理活性を持つ分子であり、老化研究分野でも注目が高まりつつある。近年の研究により、耐糖能異常、心血管疾患、がん、サルコペニアなどの高齢者によく見られる疾患との関連や、分岐鎖アミノ酸の補助・制限による糖・脂質代謝の改善と寿命延長への作用などが次々と明らかとなってきている。我々は分岐鎖アミノ酸代謝による細胞老化の新たな制御機構や、加齢によって分岐アミノ酸代謝の状態がダイナミックに変化することを見出しており、今後ますます老化研究における分岐鎖アミノ酸代謝の重要度が増すことが予想される。本稿では、分岐鎖アミノ酸代謝の基礎から老化研究における最新の研究成果までを我々の研究成果を含めて紹介する。

キーワード：Branched-chain amino acid，BCAT2，Cellular senescence，Metabolomics、Reactive oxygen species
１．はじめにそこで本稿では、BCAA 代謝が老化や加齢性疾患に与哺乳類動物の必須アミノ酸である分岐鎖アミノ酸（Branched-chain amino acid：BCAA）とは、アミノ酸える影響について、我々の研究成果を含めて近年の研究の動向について論じる。

の側鎖に分岐構造を持つロイシン、イソロイシン、バリンの総称である。体内には BCAA の合成系は存在せ２．BCAA 代謝経路

ず、基本的にタンパク質を摂取することで体内に取り込

ヒトを含む哺乳類では BCAA の代謝系のうち同化まれる。取り込まれた BCAA はタンパク質の構成分子（合成）経路を持たないが、異化（分解）経路が存在しとしてだけではなく、遊離アミノ酸として体内に存在しており、その主要な部分はミトコンドリアに局在してて様々な生理活性を有している。現在、骨格筋に対するいる（図１）。分解経路のうち最初の二つのステップ

BCAA の蛋白質合成促進作用に着目した栄養補助食品

は３種全ての BCAA で共通している。分解反応の第やサプリメントが多数販売されており、BCAA 補充は

一段階は、BCAA アミノ基転移酵素（Branched-chain

アスリートを対象としたスポーツ栄養分野だけでなく、

aminotransferase：BCAT）によって触媒される可逆的なサルコペニア予防として加齢医学分野でも注目されつつアミノ基転移反応で、分岐鎖α-ケト酸（Branched-chain

ある。さらに、疫学的研究から BCAA 代謝の異常は肥α-keto acid：BCKA）が生成される。ロイシン、イソ

満・耐糖能異常・癌などの高齢者によく見られる疾患とロイシン、バリンはそれぞれ脱アミノ化されて、4-メの様々な関連が報告されるようになってきており、老チル -2-オキソ吉草酸（α-Ketoisocaproic Acid：KIC）、

化研究において BCAA 代謝の重要性が高まりつつある。

3- メ チ ル -2- オ キ ソ 吉 草 酸（α-Keto-β-methylvalericacid：KMV）、ケトイソ吉草酸（α-Ketoisovaleric acid：

連絡先：〒 371-8511

KIV）となり、脱離したアミノ基はα-ケトグルタル酸

群馬県前橋市昭和町 3-39-22

TEL：027-220-7908（大日方に転移してグルタミン酸が生成される。

英）、027-220-7941（小西昭充）

FAX：027-220-7948（小西昭充）

E-mail：obi@gunma-u.ac.jp（大日方続く第二段階の反応で BCKA は、分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素（Branched-chain α-keto acid dehydrogenase：
BCKDH）複合体が触媒する不可逆的な酸化的脱炭酸

英）akimitsukonishi@gunma-u.ac.jp（小西反応と CoA チオエステル化反応を受けて分岐鎖アシル昭充）

CoA となる。これ以降、３種類の分岐鎖アシル CoA は－3－

イソロイシンロイシン

α-KG
グルタミン酸

バリン

α-KG

BCAT2
(BCATm)BCAT1(BCATc)

α-KIC

α-KIC

BCKDK

α-KMV

グルタミン酸

α-KMV
BCKDH

PP2Cm

α-KIV
IV-CoA

α-KIV

MV-CoA

クエン酸回路 アセチルCoA

IB-CoA
3-HIB

スクシニルCoA

ミトコンドリア

細胞質
図１

分岐鎖アミノ酸の代謝反応経路

それぞれ異なった代謝経路を進み、最終的にロイシンは３．BCAA 代謝と加齢性疾患

アセチル CoA、イソロイシンはアセチル CoA もしくはBCAA 代謝の先天性代謝異常としては、BCKDH のスクシニル CoA、バリンはスクシニル CoA となってク異常によって発症するメープルシロップ尿症が有名であ

エン酸回路に供給され、ATP 産生や糖新生、脂肪酸合るが、このような先天性代謝異常による疾患以外に、耐成の材料として利用される。BCKDH は抑制的リン酸化

糖能異常、心血管疾患、がん、サルコペニアなどの疾患を受けて活性が調節されているが、この翻訳後修飾は分と BCAA 代謝が深く関連することが知られている。こ岐鎖α-ケト酸脱水素酵素キナーゼ（BCKDK）と脱リ

れらは、高齢者によく見られる疾患群と重なる。1960［1］。
ン酸化酵素 PP2Cm によって制御されている（図１）

年代にはすでに肥満患者で血中BCAA濃度が上昇するこ

BCAT には細胞質型の BCAT1（BCATc）とミトコとが報告されており［3］、その後の質量分析器を用いた正ンドリア型の BCAT2（BCATm）の二つのアイソザイ

確な代謝物測定によって肥満患者の中でも特に耐糖能異ムが存在するが、BCAT1 は主に脳神経系に発現し細胞常を有する症例で血中BCAAが上昇していることが再確質で神経伝達物質であるグルタミン酸生成を担い、全身認された。しかも、代謝物データの主成分分析の結果、で発現している BCAT2 が BCAA の異化反応の主要な

BCAA 関連代謝物は脂質関連代謝物よりも強くインス

酵素となっていると考えられている。BCAT2 は肝臓でリン抵抗性と相関していることが明らかとなった［4］。さの発現が非常に低いため、BCAA は他のアミノ酸と異らに、アメリカで行われた大規模前向きコホート調査か

なり代謝の最初のステップは肝臓では行われず、主に骨ら BCAA を含めた 5 種類のアミノ酸の血中濃度の上昇

格筋で代謝されている。しかし、肝臓には BCKDH 以により２型糖尿病の発症リスクが５倍も上昇すること

下の酵素が発現しているため、骨格筋等の肝臓以外の臓が示された［5］。ゲノムワイド関連解析（Genome-Wide器において生成された BCKA は体循環に入って肝臓にAssociation Study：GWAS）でもインスリン抵抗性から運ばれ、それ以降の代謝が進むとされる［2］。

２型糖尿病を発症する際に BCAA 代謝が関連すること

BCAA 代謝のほとんどはミトコンドリアマトリックが示されている［6］。

スで進み、代謝中間体のほとんどは補酵素 A が結合し

BCAA 代謝の異常は心血管疾患とも関連が深い。心た CoA 誘導体であるため、代謝中間体がミトコンドリ

不全、冠動脈疾患、高血圧患者ではインスリン抵抗性

ア外に出ることは基本的にないが、バリンの代謝産物での有無とは独立して血中 BCAA 濃度の上昇が見られる

ある3-ヒドロキシイソ酪酸（3-hydroxyisobutyric acid：

ことが報告されている［7–9］。さらに、種々のがん患者

3-HIB）は例外的にミトコンドリアを出て最終的に体循においても血中 BCAA 濃度の変化が見られることが以環系に回る。

前より知られている。特に膵癌では血中 BCAA 濃度の上昇により発癌リスクが２倍以上となるという報告－4－

もある［10］。この報告では、診断確定の２〜５年前にはBCAA制限でインスリン感受性の改善が見られること［27］、既に血中 BCAA 濃度が上昇していることから、全身大規模コホート調査において血中イソロイシン濃度とでの BCAA 代謝の異常が膵癌発症に関与することが死亡リスクに相関があること［28］などを合わせると、ヒ示唆されている。そのほか、肝細胞癌、大腸癌でも血トにおいても BCAA の過剰摂取は健康寿命には負の側［11，12］。また、高齢面がやや多いように思われる。しかし、フレイルを持者でのサルコペニアでは血中 BCAA 濃度が有意に低く

つ高齢者では血中 BCAA 濃度が低く、これらの群ではなっているという報告もある［13，14］。以上のように、高BCAA 濃度が低いほど有意な死亡率の上昇が見られ［29］、齢者に多く見られる耐糖能異常、脂質代謝異常、心血管高齢者に対して BCAA を含む必須アミノ酸を補助する

疾患、がん、サルコペニアなどで BCAA 代謝の異常がことでフレイルや耐糖能の改善が見られる［16，30］。実際、見られることから、加齢性疾患に BCAA 代謝の変調が高齢者のフレイル予防と健康増進のため、運動療法と影響することが示唆される。

併用した BCAA 補助食品の使用は広く認知されている。

中 BCAA 濃度の変化が見られている

しかし、BCAA が持つ寿命、健康への負の側面を考え
4．BCAA 代謝と寿命

ると、高齢者への BCAA 補助は対象者の肥満度、耐糖

哺乳類を含めた多くの生物で、カロリー制限が寿命を延長することはよく知られている。しかし、カロリー制

能の程度、サルコペニアの進行度などを総合的に判断することが必要であると思われる。

限において全ての栄養素が同じウエイトを占めているのではない。これまでにタンパク質などの特定の栄養素の５．BCAA 代謝と老化のメカニズム
BCAAとその代謝物が持つ生理活性から老化について

摂取量が寿命や健康に大きく影響することが報告されている。マウスやラットなどの動物実験ではタンパク質の見てみる。mTORシグナル経路は老化と密接にリンクして摂取制限は、高齢期における健康を向上させ、寿命を延いる。mTORの阻害剤であるラパマイシンは哺乳類を含長する。中でも必須アミノ酸であるメチオニン、トリプト

めて広い生物種で寿命の延長効果が認められている［31］。

ファンに加えて、BCAA の摂取量が寿命に影響すると

BCAA のうちロイシンは mTOR複 合 体mTORC1 の 抑ことが様々な研究により示されている。当初、BCAA3制 的 制 御 因 子 で あ る Sestrin に 直 接 結 合 す る こ と で種を含む特定のアミノ酸をヒト高齢者に投与することで

mTORC1 活性を上昇させる［32］。活性化した mTORC1

インスリン抵抗性、２型糖尿病、サルコペニアが改善しはタンパク質合成の亢進、オートファジーの抑制などをたという報告［15，16］ を元に、マウスを用いて BCAA 補

通して老化を促進させると考えられている。細胞内の助による寿命延長効果の有無が検討された。この研究で

BCAA 量センサーのもう一つは GCN2（general control

は、最長寿命（maximum life span）には差がないものの、

nonderepressible 2）である。GCN2は細胞内 BCAA のBCAA 補助により 50% 生存期間（median life span）が低下を検知するとeIF2αをリン酸化してタンパク質合

［17］

。しか

成を抑制する他、オートファジーを活性化する。同時にし、動物実験において厳密な摂取カロリーのコントロー

転写因子ATF4を介して幾つかのタンパク質の発現を上ルを行うことで、近年では BCAA 補助はインスリン抵昇させるが、中でもエネルギーバランスホルモンである

抗性の上昇や食欲増進による肥満を誘導し、最終的に寿FGF21はGCN2によって発現が強く発現が亢進する［33］。

約 100 日（12%）程度伸びることが示された

命を縮めるとう結果が多数報告されるようになっている

FGF21 トランスジェニックマウスは耐糖能やインスリ［18–20］。逆に、マウスで BCAA を欠乏させると１週間ほン感受性の上昇、食事性肥満に対する抵抗性などを示

どの短期間で血糖値、インスリン感受性が改善する［21，し、寿命が延長することから［34］、GCN2-FGF21 経路は22］

ことから、BCAA 制限による寿命延長効果について

BCAA によるもう一つの老化・寿命制御メカニズムとも多くの研究が進められている。BCAA は必須アミノなっているであろう。また、バリンの代謝産物で体循環酸であるため長期の欠乏食は不可能である。そこで 50に出る 3-HIB は血管からの脂肪酸の取り込み能を亢進さ～80% 程度の生理的な BCAA 制限食での長期間の観察

せてインスリン抵抗性の原因となる［35］。他にも BCAAが行われた結果、BCAA を制限されたマウスは食事量

自体が食欲増進効果を持っているため、BCAA 過剰食が増えるにもかかわらず低体重であり、エネルギー代謝は食事性肥満を誘発し寿命短縮の誘因となる。これはの亢進と脂肪量の低下が見られ、オスでは寿命延長の効

BCAA 過剰により他の必須アミノ酸とのインバランス

果が認められた［23，24］。また、肥満モデルである Zuckerが起こる結果、セロトニン分泌が低下するためとされるラットでも BCAA 制限により脂質代謝や糖代謝が改善

［18］

。

［25］

。さらに、早老症の一つであるハッチンソン・

我々は最近、BCAA 代謝による細胞老化の新規制御

ギルフォード症候群のモデルマウス（LaminA の点変異機構を見出した。テロメア短縮や DNA 損傷などの細導入マウス）では、BCAA を 67% に制限すると雌雄と胞ストレスは BCAT2 の発現を抑制して BCAA の異化

する

［26］

もに最長寿命が２倍以上に延長された。

反応を低下させ、この結果、細胞老化が誘導されていこれらはマウスやラットなどでの結果であり、そのた。BCAT2 は同時にグルタミン酸産生反応により細胞ままヒトに当てはめることはできないが、ヒトでもイソ内グルタチオンのレベルを維持することで細胞内の活性

ロイシンの摂取量とボディマス指数（BMI）に正の相酸素種（Reactive Oxygen Species：ROS）の蓄積を抑関が見られること［23］や、２型糖尿病患者では短期間のえ、細胞老化を抑制していた。BCAT2 ノックアウトマ－5－

ウスを作成したところ、BCAT2 ホモノックアウトマウ

る。しかし、本稿でも取り上げたように老化・健康の観

スは短命であり、BCAA 代謝が活発に行われている骨点からはややデメリットが多い。加えて、加齢により生格筋と BCAT2 発現が高い脂肪組織で老化細胞の蓄積が体内での BCAA 代謝の状態はダイナミックに変化する

観察された。また、野生型マウスでは加齢とともに血中ことから、高齢者への使用には十分な配慮が必要だろう。

BCAA 濃度が上昇し、脂肪組織を中心として BCAT2BCAA 代謝研究は現在も精力的に進められており、我々

発現と BCAA 異化反応が低下することも見出した（論が見出した BCAA 代謝による細胞老化制御機構などの文投稿中）。これらの結果は、加齢による BCAA 代謝の新たな知見も加わって、BCAA 代謝が老化に及ぼすメ変調とその結果起こる老化細胞の蓄積が個体老化の一因

カニズムへの理解は今後もさらに深まることが予期されとなっていることを示唆しており、現在、BCAA 代謝

る。また、BCAA 代謝の変調は糖代謝や脂質代謝などへの介入による抗老化技術の開発に取り組んでいる。

幅広い代謝経路に影響を及ぼすため、多くの代謝物を網羅的に解析するメタボロミクス技術は今後重要なツール

6．質量分析器による BCAA 代謝の観察となっていくだろう。BCAA 代謝への介入により、老本稿で述べてきたように BCAA 代謝は老化・加齢性疾患・健康寿命に密接にリンクすることから、BCAA化が上手くコントロールされ健康寿命が延伸していくことを期待する。

代謝の状態を正確に把握することが重要であると考え、質量分析器を用いて BCAA 代謝物群を正確に観察する

引用文献

測定系を構築してきた。特に、体循環に回る BCAA，

1． Neinast M, Murashige D, Arany Z. Branched

BCKA，3-HIB は全身の BCAA 代謝活性の総体を把握

Chain Amino Acids. Annu. Rev. Physiol. 81：139-

するのに非常に重要であると考えている。

164, 2019.

我々は BCAA 代謝の観察のために、高速液体クロマ

2． Neinast MD, Jang C, Hui S, et al . Quantitative

トグラフィーに接続された三連四重極型の質量分析器

Analysis of the Whole-Body Metabolic Fate of（LCMS-8050システム、島津製作所）を用いたターゲッ

Branched-Chain Amino Acids. Cell Metab. 29：417-

ト分析を行なっている。BCAA の測定には島津製作所

429.e4., 2019.

が開発した LC/MS/MS メソッドパッケージ一次代謝物

3． Felig P, Marliss E, Cahill Jr GF. Plasma amino acidVer.1 を用いている。アミノ酸、有機酸、カテコールア

levels and insulin secretion in obesity. N. Engl. J.

ミン、核酸関連代謝物など中心代謝経路の代謝産物をMed. 281：811-816, 1969.

中心に 99 種の代謝物の同時測定が可能であり、BCAA

4． Newgard CB, An J, Bain JR, et al . A branched-

代謝の変化を他の中心代謝経路の変化と相関させながchain amino acid-related metabolic signatureら分析することができる。BCKA および 3-HIB の測定

that differentiates obese and lean humans andには、同じく島津製作所のメソッドパッケージ短鎖脂

contributes to insulin resistance. Cell Metab. 9：

肪酸をベースに、測定対象物を追加する形でメソッド

311–326, 2009.

開発を行なった。糖枯渇時に脂肪酸分解経路で産生さ

5． Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, et al . Metabolite

れる代表的なケトン体の一つである3-ヒドロキシ酪酸

profiles and the risk of developing diabetes. Nat.

（3-hydroxybutyric acid）は、3-HIB（3-hydroxyisobutyricMed. 17：448-453, 2011.

acid）と構造異性体の関係にあり、高速液体クロマトグ

6． Wang Q, Holmes MV, Davey Smith G, et al .

ラフィーでの挙動も似通っているため、分離には注意がGenetic support for a causal role of insulin必要である。

resistance on circulating branched-chain aminoacids and inflammation. Diabetes Care. 40：1779-

ある時点におけるBCAA代謝の静的なスナップショッ

1786, 2017.

トではなく、代謝動態を分析したい場合には、安定同位体でラベルされた BCAA を細胞やマウスに添加し、経7． Flores-Guerrero JL, Groothof D, Connelly MA,

時的に、また各臓器での BCKA や 3-HIB への代謝をト

et al . Dullaart, Concentration of branched-chainamino acids is a strong risk marker for incident
hypertension. Hypertension. 74：1428-1435, 2019.
8． Hunter WG, Kelly JP, McGarrah 3rd RW, et al .
Metabolomic profiling identifies novel circulating
biomarkers of mitochondrial dysfunction
differentially elevated in heart failure withpreserved versus reduced ejection fraction：
Evidence for shared metabolic impairments inclinical heart failure. J. Am. Heart Assoc. 5（8）：e003190, 2016.
9． Bhattacharya S, Granger CB, Craig D, et al .
Validation of the association between a branched

レースすることが可能である。特にバリンは 3-HIB に代謝されて再び体循環に回るため、BCAA 代謝の全体像をモニターするのに良い指標となると考えられる。
我々の分析系で測定が可能な BCAA の代謝産物は図
１中に太枠で示した。
7．おわりに
本稿では、BCAA 代謝について代謝反応経路から健康・老化・疾患との関連とそのメカニズムまでを概説した。BCAA はこれまで栄養学的な観点から主に研究が進められ、現在市場に数多く出回っている BCAA を含む栄養補助食品やサプリメントは人気も高いようであ－6－Mice. Nutrients. 10（7）：918, 2018.

chain amino acid metabolite profile and extremesof coronary artery disease in patients referred for

20．Cummings NE, Williams EM, Kasza I, et al .

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Branched-chain Amino Acid Metabolism and Aging

Hideru Obinata 1
1

Graduate School of Medicine Education and Research Support Center, Gunma University
Akimitsu Konishi 2
2

Department of Biochemistry, Graduate School of Medicine, Gunma University

Abstract
The branched-chain amino acids（leucine, isoleucine, and valine）are not only thebuilding blocks for protein synthesis but also molecules with various physiological activities
and are gaining increasing attention in aging research. Recent studies have revealed
their association with diseases commonly found in the elderly, such as glucose tolerance
abnormalities, cardiovascular diseases, cancer, and sarcopenia, as well as their role in
improving glucose and lipid metabolism and extending lifespan through supplementation
or restriction of branched-chain amino acids. We have discovered new mechanisms
for controlling cellular senescence through branched-chain amino acid metabolism anddynamic alterations in this metabolism due to aging. The significance of branched-chainamino acid metabolism in aging research is expected to rise. In this review, we will present
the fundamentals of branched-chain amino acid metabolism to the latest research findings
in aging studies, including our research results.

Keywords：B ranched-chain amino acid，BCAT2，Cellular senescence，Metabolomics，Reactive oxygen species－8－基礎老化研究 48（1）; 9－14, 2024

【総説】

食事による栄養制御と代謝健康
近藤
東京都健康長寿医療センター研究所

嘉高
老化制御研究チーム

分子老化制御要約
食事による栄養制御の方法論として、古くからカロリー制限の抗老化作用が研究されてきたが、近年、食事の質やタイミングに関する介入方法が注目を集めている。摂取カロリーは変えずに三大栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物）の摂取カロリー比率、とりわけタンパ
ク質の摂取比率を減らすタンパク質制限は、metabolic health（代謝健康）に対する良い効果および寿命延長作用が報告されている。一方で、タンパク質制限の悪影響もわかってきた。
筆者らは、高齢期にむけて代謝健康の維持に適したタンパク質摂取比率を検討した結果、若齢および中齢マウスでは 5% と 45% は極端な結果であり 25〜35% が健康的であることを報告した。

キーワード：アミノ酸、三大栄養素、寿命、代謝健康、タンパク質
２．カロリー制限の健康増進効果

１．はじめにはるか昔から人類は、不老不死を夢見て、長寿の方法

カロリー制限とは、栄養不足にならないように摂取カや秘薬を追い求めてきた。一方、超高齢化社会を迎えた

ロリーを自由摂食時から 30-40% 減らす食事の介入方法

現代日本では、平均寿命が延びているものの、健康寿命である［1］。1935 年にカロリー制限の効果が報告されて（日常生活に制限のない期間の平均）との差は依然とし以来、カロリー制限は、酵母から線虫、ショウジョウバて大きいことから、健康寿命の延伸に国をあげて取り組エ、マウスなどのモデル生物において老化の進行を遅らんでいる。その実現のためには、若い頃から健康を維持せて、最大寿命や平均寿命を延長することが報告されてして、がんや認知症、サルコペニア・フレイル、糖尿病、きた。ただし、生物種や飼育環境、カロリー制限の程度

非アルコール性脂肪肝炎、心血管疾患などの加齢関連疾や期間、給餌方法、遺伝型、性別によって効果は異なる

患を予防、治療する新たな老化制御方法を開発する必要ことから、カロリー制限の効果には慎重な解釈が必要でがある。私たちに身近な食事による介入方法として、カある［2，3］。

ロリー制限の効果が良く知られているが、近年、食事の例えば、1980年代の後半から米国国立老化研究所と量（カロリー）だけではなく質やタイミングに関する介

ウィスコンシン大学において、ヒトの３分の１程度の寿入方法が注目を集めている。本稿では、カロリー制限や命をもつアカゲザルを用いたカロリー制限の研究が独立

三大栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物）の摂取比率に行われたが、両グループで異なる実験結果となった［4，5］。

による栄養制御が metabolic health（代謝健康；血糖値

ウィスコンシン大学の研究ではカロリー制限による寿命

や血中の中性脂肪、HDL コレステロール、血圧などの延長効果が認められたが、米国国立研究所の研究では寿値が正常な状態）に及ぼす効果について概説した後、各命延長効果は認められなかった。そこで、両方の実験結

ライフステージにおける代謝健康に適したタンパク質摂果を統合して再解析した結果、実験条件の違い（アカゲ

取比率について、筆者らの研究成果を中心に紹介したい。

ザルの由来や飼料組成の違い、カロリー制限の開始年齢、対照群の条件など）に起因することがわかった［6］。一方、両研究に共通した実験結果として、カロリーを制限した
アカゲザルは、ガンや糖尿病、心血管疾患といった加齢

連絡先：近藤〒 173-0015

嘉高
東京都板橋区栄町 35-2

TEL：03-3964-3241（内線 4304）
E-mail：kondo@tmig.or.jp

関連疾患の発症が対照群に比べて遅延した。したがって、
カロリー制限の健康増進効果は、アカゲザルにおいても保存されていることが明らかとなった。
ヒトを対象にして一生涯のカロリー制限を行うことは難しいが、米国ルイジアナ州の Pennington Biomedical－9－Research Center など３つの臨床施設において、２年制限の効果をもたらしているのではないかという仮説が間 の カ ロ リ ー 制 限 試 験（CALERIE；Comprehensive

古くから考えられてきた。シドニー大学の Simpsonら

Assessment of Long-term Effects of Reducing Intakeの研究グループは、セルロースで希釈して調整したカロ

of Energy）が実施された。本試験は、非肥満者（BMI

リー量（低：8kJ/g，中：13kJ/g，高：17kJ/g）や三大栄

222.0-27.9kg/m ）の健康な男女（21-50 歳）を被験者と養素のカロリー比率（タンパク質：5-60%，脂質：20-

した、フェーズ２のランダム化比較試験（25%カロリー

75%，炭水化物：20-75% の組み合わせ）が異なる25種類

制限群143名、自由摂食群75名）である［7］。カロリー制の飼料を C57BL/6Jマウスに４週齢から一生涯自由摂食

限群の実際のカロリー摂取量は、開始時に比べて平均

させて、摂食量や代謝健康、生存曲線などを調べた［10］。

11.9% の減少であり目標には及ばなかったものの、体重タンパク質および炭水化物の摂取比率が低い群では代償

は平均 7.5kg（うち71%は脂肪）の減少が維持された。

的に摂食量が増加したが、脂質ではその作用が認められカロリー制限群は、開始時から２年間、心血管代謝の危なかった。また、摂取カロリーにかかわらず、飼料のタ

険因子（LDLコレステロールの減少スコア、総コレステ

ンパク質／炭水化物の比が低い群は、最も寿命が長く、ロールの HDLコレステロールに対する割合、収縮期血死亡リスクが低いことがわかった。その理由として彼ら

圧、拡張期血圧）が持続的に有意に減少した。また、カは、タンパク質摂取量が多いほど血中の分岐鎖アミノ酸

ロリー制限群は、C 反応性タンパク質やインスリン感受（BCAA）濃度が高くグルコース濃度は低いことから、

性インデックス、メタボリックシンドロームスコアが有肝臓 mTOR 活性化の亢進が寿命を短縮したのでないか

意に改善した。以上の結果から、若中年者におけるカロと述べている。また、15ヶ月齢において飼料のタンパク

リー制限は、心血管系の健康を増進することが明らかと

質 / 炭水化物の比が低い群は、他群に比べて血圧が低い、なった。また、２年間にわたりカロリーを 15% 制限し血中の中性脂肪が低い、HDL が高い、LDL が低い、耐た同様の研究においても、体重が平均 8.7kg 減少した［8］。

糖能が亢進するなど、代謝健康に対する良い効果が認め

しかしながら、カロリー制限は長期間の空腹に耐えるこられた。さらに、セルロースによる希釈によりカロリーとが難しく、過度な制限は必要な栄養素の不足や骨や骨摂取量を低下させても寿命延長効果は認められなかった格筋に対する悪影響が懸念されるため、ヒトにおいてはことから、カロリー制限による寿命延長効果は、タンパ

その実行性に難点がある。

ク質摂取量の抑制による効果が寄与している可能性が示唆された。しかし、Speakmanらは、カロリー制限はタ

３．三大栄養素の摂取比率が代謝健康に及ぼす影響

ンパク質制限の有無にかかわらず寿命延長効果を示すこ

近年、カロリー制限に代わり、食事の質［三大栄養素と、タンパク質制限のタンパク質摂取量は典型的なカロの摂取比率、タンパク質／アミノ酸制限、ケトジェニッ

リー制限研究とは範囲が異なり、寿命延長の程度も異な

クダイエット］やタイミング［断食、時間制限食］に着ることから、タンパク質制限は別の現象であると述べて［9］目した介入方法が世界的な注目を集めている 。食物のいる［11］。結論を出すためには、カロリー制限とタンパ

三大栄養素あるいはエネルギー産生栄養素とは、タンパ

ク質制限のメカニズムを解き明かして比較するなど、今図１をさす。カロリー制限は三大栄養素の消費を大きく減ら

ク質（4kcal/g）、脂質（9kcal/g）、炭水化物（4kcal/g）

後のさらなる研究が期待される。

すことから、特定の三大栄養素の摂取量低下がカロリー

食事介入として期待されているが、はたして万能なのだ

タンパク質のカロリー⽐率が異なる飼料（総カロリーは全て等しい）タンパク質

このようにタンパク質制限は代謝健康に対する優れた

若齢マウス
（6⽉齢）
5%
5

15%
15

中齢マウス
（16⽉齢）

25%

35%

25

35

45%
45

炭⽔化物

70

60

50

脂質

40

30

25

25

25

25

25

5%
5

15%
15

25%

35% 45%

25

70

35

60

45

50

40

30

25

25

25

25

25

体重

若齢＜中齢

⾷べた餌の量

若齢＜中齢

肝臓の中性脂肪量

若齢＜中齢

肝臓の総コレステロール量
⾎糖値

若齢＞中齢

⾎液中の中性脂肪濃度

若齢＞中齢

⾎液中の総コレステロール濃度

⾎液中のアミノ酸濃度＊15%群（⽇本を想定）と⽐較

図１

健康的なタンパク質⽐率は25〜35%

若齢および中齢マウスにおける代謝健康に適したタンパク質摂取比率－ 10 －

図２

図２

肝臓中性脂肪

肝臓総コレステロール

⾎糖値

⾎漿総コレステロール若齢および中齢マウスにおける肝臓中性脂肪量および総コレステロール量、血糖値、血漿総コレステロール濃度（文献 18 より改変）

ろうか。Lamming らの研究グループは、10 週齢のマウ

各ライフステージで異なると考えられるが、具体的な数ス（C57BL/6J，DBA/2J，HET3）に異なるタンパク質値はわかっていない。農林水産省の令和 3 年度食料需比率の飼料（7%，14%，21%）を 13 週間投与して代謝健給表（概算）によると、日本における１人・１日あたり供給康の各指標について系統差および性差を検討した結果、熱量は 2271kcal であり、カロリー比率の内訳はタンパ

タンパク質制限は総じて C57BL/6J およびオスで高い効

ク質 13.8%、脂質 32.5%、炭水化物 53.7% である［17］。そ果が認められたが、指標によって系統や性の影響が異な

こで私たちは、高齢期にむけて健康維持に適したタンることを示した［12］。また、高齢期（21-23ヶ月齢）からパク質の摂取比率を明らかにするため、若齢（６ヶ月のタンパク質制限は、代謝健康に対して一定の効果が認齢）と中齢（16 ヶ月齢）のオス C57BL/6N マウスにタめられたものの、除脂肪体重が若齢よりも効果が低いこ

ンパク質のカロリー比率が異なる 5 種類の飼料（5%，とから、サルコペニア・フレイルへとつながる可能性が15%，25%，35%，45%）を与えて飼育し、タンパク質の懸念される［12］。さらに、Simpson らの研究グループは、摂取比率や月齢が代謝健康に及ぼす影響を詳しく検討し前述の研究においてタンパク質 / 炭水化物の比が低い群［18］。各飼料は、カロリーが 4.2kcal/g と等した（図１）［10，13］、中齢以降はく、脂質の比率は日本を想定した 25% に固定して、炭死亡リスクがかえって高いこと［14］、糸球体濾過率およ

水化物の比率を変えた。すなわち、タンパク質 5% 炭水

び腎臓重量の低下、免疫細胞の浸潤、構造傷害をきたす

化物 70% 脂質 25%、タンパク質 15% 炭水化物 60% 脂質

こと［15］、オスの生殖能力は低いこと［16］を報告している。

25%、タンパク質 25% 炭水化物 50% 脂質 25%、タンパ

これらの知見を考えあわせると、成長期から一生涯のタ

ク質 35% 炭水化物 40% 脂質 25%、タンパク質 45% 炭水

ンパク質制限は、寿命を延ばすものの、健康寿命に対す

化物 30% 脂質 25% の５群を用意した。タンパク質 15%

る効果は注意深く判断する必要がある。

の飼料は、現在の日本における三大栄養素バランスに

は、体脂肪が多く脂肪肝であること最も近い。飼育 2 ヶ月後、中齢マウスの体重は若齢よ
４．中齢期における代謝健康に適したタンパク質の摂取りも高値であり、タンパク質 5% 群は他群よりも低値で比率あった［18］。また、中齢マウスが食べた食餌量は若齢よ高齢者では低栄養などによるサルコペニアやフレイりも多く、5% 群の摂食量は他群よりも多かったものの、ルが問題となっており、その予防あるいは改善するために45% 群では少なかった。摂取タンパク質量が不足するも、充分な量のタンパク質を摂取することが推奨されていと摂食量が増える、もしくは摂取タンパク質量が充分だ

る。したがって、健康長寿に最適な食事の三大栄養素のと摂食量が減るという現象は、「protein leverage（タン摂取比率は、成長期、若齢期、中齢期、高齢期といったパク質のてこ）」と呼ばれる体内のタンパク質量を制御－ 11 －

図３
⾎中アミノ酸濃度プロファイルのSOM

肝臓中性脂肪量のヒートマップ

多

Y: 若齢
A: 中齢

⽉齢による分類

飼料による分類

P5
P15
P25
P35
P45

若齢
中齢

図３

少

若齢および中齢マウスにおける血中アミノ酸濃度の自己組織化マップ（SOM）解析、肝臓中性脂肪量との相関（文献 18 より改変）量が不足した結果、体内で非必須アミノ酸を分解するこするための食欲調節機構によるものである。
タンパク質5%群では、肝臓に多くの脂肪滴が認められ、とにより、エネルギー源として利用した可能性が考えら［18］。
中性脂肪量と総コレステロール量が多かった（図２）れる。また、血中の分岐鎖アミノ酸濃度（BCAA）は、

また、中齢の5%群および15%群の肝臓中性脂肪量は、35% 群と 45% 群で最も高値を示した。
分岐鎖アミノ酸は、若齢よりも高値であった。肝臓に脂肪が蓄積する現象は、筋肉においても重要なアミノ酸であることから、タンパ

タンパク質の摂取不足による栄養失調（クワシオルコル）

ク質摂取比率を高めることはサルコペニア・フレイル予に特徴的な症状である。低タンパク質摂取による脂肪肝

防にとって有益であるといえよう。

は、脂質合成系の亢進によるものと考えられている［19］。

機 械 学 習 で あ る 自 己 組 織 化 マ ッ プ（SOM：self-

一方、35%群は、若齢、中齢ともに肝臓の中性脂肪量がorganizing map）解析は、高次元のデータセットに対し少ないことがわかった。血糖値は、若齢、中齢ともにて、似ているデータを二次元マップ上で近くに配置する

25%群、35%群が低かったが、45%群は高値を示した（図ことにより、塊（クラスター）として分類する手法であ２）。45% 群は、飼料の炭水化物比率が 30%と低いことる。共同研究者である東京大学の高橋らは、各アミノ酸から、体内でタンパク質のアミノ酸を分解して糖新生しの欠乏飼料を与えたラットの血中アミノ酸濃度（20 種ている可能性が考えられる。また、血中の中性脂肪濃度類）のデータセットに対して SOM 解析を行なった結果、は飼料による違いが認められなかったが、総コレステ

分類されたクラスターが肝臓中性脂肪量と良く相関する

ロール値は15% 群が最も高く、5%，35%，45%群は低かっ

こと、さらに多層パーセプトロン（MLP：multi-layer

た（図２）
。

perceptron）解析により血中アミノ酸濃度から肝臓中性

次に、タンパク質比率の異なる飼料や月齢の違いによ

脂肪量を高い精度で予測できることを見出した［20］。そり、体内のアミノ酸レベルは異なるのではないかと考え、

こで、本研究で得られた血中アミノ酸濃度（20 種類）

血中のアミノ酸濃度（20 種類）を測定した。体内で生のデータセットに対して SOM 解析を行なったところ、合成できない９種類の必須アミノ酸の血中濃度は、飼似たアミノ酸濃度プロファイルをもつマウスで構成され料や月齢による違いが認められなかった［18］。一方、体

［18］
。また、血
る複数のクラスターが形成された（図３）

内で生合成できる 11 種類の非必須アミノ酸の血中濃度

中アミノ酸濃度のプロファイルは、月齢やタンパク質比

は、若齢、中齢ともに 5% 群が最も高値を示し、45% 群率が異なる飼料の条件だけで決定されることがわかったで最も低値を示した。5% 群では、タンパク質の摂取量（図３）。さらに、得られた自己組織化マップに肝臓中性が不足したため、体内で非必須アミノ酸が合成された可脂肪量のヒートマップを重ね合わせた結果、肝臓中性脂能性が考えられる。一方、45% 群は、炭水化物の摂取

肪量が多いクラスターや少ないクラスターが認められた－ 12 －

ことから、血中アミノ酸濃度プロファイルと肝臓中性脂9． Mihaylova M, Chaix A, Delibegovic M, et al. When肪量は良く相関することが明らかになった（図３）。以a calorie is not just a calorie：Diet quality and

上の結果を総合的に考えると、若齢、中齢ともにタンパ

timing as mediators of metabolism and healthy

ク質比率 25〜35% が最も健康的であるといえる（図１）。

aging. Cell Metab 35（7）：1114-1131, 2023.
10．Solon-Biet S, McMahon AC, Ballard JWO, et al.

５．おわりにThe ratio of macronutrients, not caloric intake,

食事の三大栄養素とりわけタンパク質の摂取比率は、

dictates cardiometabolic health, aging, and代謝健康に大きな影響を与えることがわかってきた。しlongevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab 19（3）：

かし、最適なタンパク質摂取比率は、どの評価項目を重418-430, 2014.

視するかによっても異なること、また各ライフステージ

11．Speakman JR, Mitchell SE, Mazidi M. Calories

で異なりうることに留意する必要がある。食事の三大栄

or protein? The effect of dietary restriction on

養素バランスを変えるという栄養制御方法はヒトで実践

lifespan in rodents is explained by calories alone.

しやすいことから、健康長寿を実現する新しい老化制御
方法論の確立にむけて今後のさらなる研究が期待され

Exp Gerontol 86：28-38, 2016.
12．Green CL, Pak HH, Richardson NE, et al. Sex

る。

and genetic background define the metabolic,physiologic, and molecular response to protein

引用文献

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Slowing and Reduced Oxidative Damage with
Sustained Caloric Restriction Support the Rate of
Living and Oxidative Damage Theories of Aging.
Cell Metab 27：805-815, 2018.

－ 13 －

Rep 8（1）：5461, 2018.

Dietary intervention and metabolic healthYoshitaka Kondo
Molecular Regulation of Aging
Tokyo Metropolitan Institute of Geriatrics and Gerontology

Abstract
Although the anti-aging effects of caloric restriction have long been studied as a methodof nutritional control through diet, interventions related to diet quality and timing haverecently received more attention. Protein restriction, which reduces the ratio of calories
among macronutrients（protein, fat, and carbohydrate）, especially protein, withoutchanging caloric intake, has been reported to have positive effects on metabolic healthand extend life spans. However, the adverse effects of protein restriction have also beenreported. The authors examined the optimal ratio of protein intake for maintaining
metabolic health during the approach to old age and reported that 5% and 45% are extremeand 25-35% are healthy in young and middle-aged mice.

Keywords：Amino acids, Lifespan, Macronutrients, Metabolic health, Protein－ 14 －

基礎老化研究 48（1）; 15－20, 2024

【総説】

心不全におけるコリン由来代謝物質の意義吉田

陽子 1，2

１

順天堂大学大学院医学研究科 先進老化制御学講座
２
順天堂大学大学院医学研究科 循環器内科学

要約
これまでの研究で、心不全患者における低体温がその予後と関連していることが報告されているが、その機序については明らかにされていない。今回我々は、心不全時の褐色脂肪機能不全に伴って増加した代謝物質が心臓の代謝リモデリングを惹起し、心不全をさらに増悪させることを見出だした。大動脈縮窄術による心不全モデルマウスでは、熱産生能などの褐色脂肪機能が低下した。心不全モデルにおいて褐色脂肪機能を増強すると心機能が改善し、反対に褐色脂肪機能不全モデルマウスでは圧負荷時の心機能低下や心臓の線維化が悪化した。メ
タボローム解析により、心不全時には Trimethylamine N-oxide（TMAO）が心臓や血液中で増加すること、TMAOの前駆代謝物質であるコリンが不全褐色脂肪において増加することがわかった。さらに詳細な検討により、TMAOが心筋細胞の代謝リモデリング、特にミトコン
ドリア障害を来たすことにより、心不全の病態の進行に寄与していることが示唆された。これらの結果より TMAO が心不全の新たな治療ターゲットとなる可能性が示唆された。

キーワード：褐色脂肪、心不全、代謝産物
１．研究の背景ヒトの心不全患者の血液中で増加し、心不全の重症度分

我が国では 65 歳以上の老年人口が 28% を超え、既に類である NYHA（New York Heart Association）分類

超高齢社会に突入している。よく知られているように糖と正の相関をするということが報告されている［2］。コリ

尿病や心不全、慢性腎障害や癌などは加齢とともに増加

ンはメチル基を有する４級アンモニウムカチオンで、生する疾患であり、ますます高齢化が進行することが予想

体内においては細胞膜の構造の維持に重要な役割を果たされる我が国においてはこれらの加齢関連疾患の病態解している他、アセチルコリンなどの神経伝達物質の前駆

明や新たな治療法の開発が重要となってくる。

体としての役割やメチル基を供給する代謝サイクルに

循環器疾患、特に心不全の分野においては、従来高いおいても重要な役割を果たしていることが知られていエビデンスをもって治療に使われてきた薬剤に加えて、る。これらの働きは、内因性代謝経路の中でコリンが新規治療薬やデバイスも含めた治療が行われるようにな

様々な形のコリン代謝物に形を変えることでその作用をり、心不全治療は近年、新たな局面を迎えつつある。し発揮するが、外因性の代謝経路としては、食餌由来のかしながら重症心不全の予後は未だに不良であり、心不コリンは腸内細菌によって中間代謝物トリメチルアミ

全の発症・進展の機序の解明や新たな治療の開発は現在

ン（Trimethylamine, TMA）へ代謝された後、肝臓でなお喫緊の課題である。

TMAO へ変換されると考えられている。TMAO は動ヒトの体内には 6500 種以上もの代謝産物が存在し、脈硬化巣へのコレステロールの蓄積を促進することによ

その変化が心不全の病態と密接な関連があると言われり、TMAO は動脈硬化の病態を進行させると言われて［1］ている 。コリンやその代謝産物であるトリメチルアミいるが［3］、TMAO の心不全の病態における役割や意義

ン N- オキシド（Trimethylamine N-Oxide, TMAO）はは不明のままである。
脂肪組織は白色脂肪と褐色脂肪に大別される。褐色脂

連絡先：吉田〒 113-8421

肪組織（Brown adipose tissue, BAT）はかつては乳幼陽子
東京都文京区本郷 2-1-1

TEL：03-3813-3111

FAX：03-5689-0627

E-mail：yohkoyoshida@juntendo.ac.jp

児と齧歯類にのみ存在する熱産生組織であると考えられていたが、近年、ヒトの成人にも存在し、全身の代謝を制御する活発な代謝臓器であることがわかってきた［4-6］。
食餌誘導性肥満モデルマウスでは褐色脂肪が機能不全に－ 15 －

図１

圧負荷時に褐色脂肪の機能不全が生じる

陥り、全身のインスリン抵抗性を引き起こすこと［7］、心行うと、熱産生能の回復とともに圧負荷時の心機能低下

機能が保たれた心不全（Heart failure with preservedが改善した（図１C）。反対に遺伝的褐色脂肪機能不全

ejection fraction, HFpEF）モデルマウスでは褐色脂肪のマウスである褐色脂肪特異的 Mfn1/Mfn2 ダブルノック

機能低下が報告されている［8］。また体温の低い心不全患

アウトマウスでは、圧負荷時の心機能がさらに低下し心［9］者は予後不良であるという報告もあり 、褐色脂肪機能

臓の線維化がさらに悪化すると共に、TAC 後の死亡率と心不全の病態には何らかの密接な関連性があることがも増加した（図１D）。同様に、褐色脂肪組織を外科的示唆されるが、その詳細については未解明のままである。

に切除（BATectomy）した褐色脂肪機能不全マウスモ

今回我々は、心不全の病態において褐色脂肪が機能不デルにおいても圧負荷時の心機能がさらに悪化した。

全に陥ることでコリン代謝が変容し、その結果、体内で心不全時には種々の経路により慢性的な過剰な交感神増加した TMAO が心筋ミトコンドリアの機能を低下さ経活性化が生じ、これが心機能を悪化させることが知らせることで心機能を負に制御することを明らかにした。

れている［10，11］。我々の TAC モデルマウスにおいても検証したところ、TAC モデルの褐色脂肪組織ではノルエ

２．左室圧負荷時の褐色脂肪機能不全が心機能を悪化さピネフリンレベルが上昇していることがわかった。そこせるで、褐色脂肪組織に投射する交感神経を外科的に除神経

横行大動脈縮索（Transverse Aortic Constriction,

したところ、圧負荷時の心機能低下が改善することがわ

TAC）による左室圧負荷モデルを作製すると、TAC4 週

かった。

後には心機能低下とともに、体表温度の低下や急性寒冷これらの結果から、圧負荷時には低酸素ストレスや過刺激試験時の熱産生能の低下が見られた（図１A）。その剰な交感神経の活性化を介して褐色脂肪細胞のアポトー

際の褐色脂肪組織は Hypoxic probe を用いた免疫組織

シスが生じ、褐色脂肪機能不全が引き起こされること、学的手法による解析により低酸素状態となっており（data

褐色脂肪機能不全が何らかの機序により圧負荷時の心機

not shown）、 熱 産 生 に 重 要 な 働 き を す る Uncoupling

能低下を惹起することが示唆された。

protein-1（UCP-1）の発現の低下やアポトーシスの増加が見られたことから（図１B）、左室圧負荷時には心不全に

３．圧負荷時に増加する TMAO が心機能低下を引き起こす

起因する全身の循環不全（虚血）に伴う低酸素ストレスに褐色脂肪機能不全が心不全を引き起こす分子メカニ

より褐色脂肪細胞の細胞死（アポトーシス）が増加し、褐

ズムを明らかにするため、TAC モデルマウスの様々な

色脂肪の機能不全が生じていることが示唆された。
健康なマウスの褐色脂肪組織をレシピエントマウスの腹組織を用いて、網羅的なメタボロミクス解析を行った。

腔内に移植し、褐色脂肪機能を増強したマウスに TAC を

その結果、TAC マウスの褐色脂肪組織ではコリンが増－ 16 －

図２

圧負荷時に増加する TMAO が心機能を低下させる

次に、中間代謝産物 TMA から TMAO への変換を加すること（図２A）、また血漿と心臓においてコリンの代謝産物である TMAO が増加することが明らかに触媒する酵素である Flavin-containing monooxygenase

なった（図２B，C）。さらに BAT を腹腔内に移植した（FMO）の阻害により TMAO の産生を抑制し、心不全モデルにおいては、血中コリンレベルが低下すること

モデルにおける TMAO の病的意義の検証を行った。哺がわかった。以前に心不全患者の血液中ではコリンや乳類では FMO1～5 の５つのアイソザイムが存在するこTMAO レベルが上昇し、これは心不全の重症度とも相とが知られている。メチマゾールは一般的には抗甲状関することが報告されている［2］。また我々が行った心不腺薬として使用されるが、低用量で FMO1～FMO5 全

全患者における調査においても、健康な成人と比較してての酵素活性を抑制する FMO 阻害剤として作用するこ心不全患者では血液中のコリンや TMAO レベルが上昇とが知られている［12-14］。そこで心不全モデルマウスにしており（図２D）、我々の心不全モデルマウスでのメ

低用量のメチマゾールを投与したところ、圧負荷時の血タボロミクス解析の結果はヒト心不全患者のデータとも

中 TMAO レベルの上昇が抑制されるとともに、心機能一致するものであると考えられた。さらに上述の外科的低下や心臓の線維化が改善した（図２F）。さらに我々に BAT を切除した BATectomy モデルマウスでは圧負

はバイオインフォマティクスの手法で FMO2 が雄マウ

荷時に血液中や心臓においてさらに TMAO レベルが上スの TMAO 産生に重要であることを同定し、FMO2

昇することがわかった。これらの結果から、圧負荷時にノックアウトマウスにおいても同様に検証を行った。

生じる褐色脂肪機能不全により正常に代謝されなくなっ

CRISPR-Cas9 システムにより作出した全身 FMO2 ノッ

たコリンが、TMAO へと変換され、血液中や心臓におクアウトマウスにおいて TAC を行うと、圧負荷時の心いて増加していることが示唆された。

臓での TMAO レベルが低下するとともに、心機能の低そ こ で、 圧 負 荷 時 に 増 加 す るTMAOの 病 的 意 義 を

下や心臓線維化が改善することがわかった。以上の結果検証するために、TACによる心不全モデルマウスにから、FMO、特に FMO2 が圧負荷時の TMAO 増加に

TMAOの持続投与を行った。TACを行った２週後から重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

２週間、浸透圧ポンプを用いて TMAOを持続投与した
ところ、圧負荷時の心機能低下や心臓組織の線維化が４．TMAO はミトコンドリア障害を介して心筋代謝リモデリングを引き起こす

TMAO 投与群でさらに悪化することがわかった（図２E）。同様に、食餌によるコリン負荷（高コリン食）を

次に我々は詳細な機序を検証するため、TMAO を持TAC モデルに行った際にも、血中や心臓での TMAO

続投与したマウスを用いて解析を行った。浸透圧ポンプ

レベルが上昇すると共に、圧負荷時の心機能低下や心臓を用いて TMAO を２週間持続投与したマウスの心臓を線維化が悪化することがわかった。

用いてメタボロミクス解析を行ったところ、TMAO 投－ 17 －

図３

TMAO はミトコンドリア障害を介して心筋代謝リモデリングを引き起こす

与により心臓での ATP 産生やリン酸化クレアチンレベ

５．考察

ルが低下していることがわかった。さらに電子顕微鏡に

本研究において我々は、心不全モデルマウスにおいてて詳細な観察を行うと、TMAO を投与したマウスの心褐色脂肪が機能不全に至り、コリン代謝に異常を生じ

臓ではミトコンドリアの膨化・腫大やクリステ構造の破ること、その結果、TMAO 産生が増加し褐色脂肪機能壊が見られ、細胞外フラックスアナライザーにより解不全が心不全をさらに悪化させることを明らかにした。

析するとミトコンドリア酸化的リン酸化経路のうちの

TMAO 産生酵素である FMO は従来、そのアイソザイ

Complex Ⅳの機能が低下していることが示唆された（図ムの一つである FMO3 がよく研究されてきた。FMO3

３A）。以上の結果より TMAO の投与により心筋におはメスでは肝臓において多く発現し、TMAO 産生に重いてミトコンドリア、特に Complex Ⅳの機能が傷害を要であることが知られているが、オスではその発現は低受けていると考えられた。

いことが知られている［15］。我々の検討においてもオス

さらに詳細に解析するため、TMAO 投与マウスのの肝臓では FMO3 の発現は低く、一方でバイオインフォ

心臓を用いて RNA-seq による網羅的遺伝子発現解析

マティクスの手法により FMO2 がオスの TMAO 産生および単離ミトコンドリアの網羅的プロテオミクス解に重要であることが示唆された。実際に、FMO2 のノッ析を行った。その結果、RNA-seq 解析では心臓においクアウトマウスを用いた検討により、FMO2 が圧負荷て TMAO 投与により代謝リモデリングが生じている時の TMAO 産生に重要な役割を果たすこと、TMAO

ことが示唆され、またプロテオミクス解析ではミトコ

はミトコンドリアの Complex IV の機能抑制を介して心ンドリア Complex IV のコンポーネントである COXⅠ

筋代謝を負に制御することが明らかとなった。コリンは（Cytochrome C oxidaseⅠ）のレベルが低下しているこ

腸内細菌の働きにより中間代謝産物 TMA へ代謝され、とがわかった（図３B）。COXⅠをコードする MT-CO1

肝臓の FMO により TMAO へと変換されると広く受けの発現レベルには変化がなかったことから、TMAO は入れられている［16］。しかしながら、我々の検討において、翻訳後修飾によりタンパクレベルで COX I の発現を制褐色脂肪機能不全がどのように TMAO の増加を制御し御しているものと考えられた。

ているか、あるいは心不全がどのように FMO の酵素活

以上の結果から、TMAO が COXⅠの発現抑制を介して心筋のミトコンドリア機能を抑制し、本来、脂肪酸を性に影響を与えているかについては、未だ明らかではな
く、今後の検討が必要である。

主な基質としたミトコンドリア呼吸によって心筋収縮に

これまでの報告により心不全患者では腸内細菌のバラン

必要な ATP を大量に産生している心筋細胞において、スの変化（dysbiosis）が生じていることが知られている［17］。

その代謝経路を障害していること、すなわち心筋の代謝

Pasini ら は 心 不 全 時 に は Candida や Campylobacter、

リモデリングを生じさせていること、このことにより、Shigella、Salmonella、Yersinia enterocolitica と い っ圧負荷時の心機能をさらに低下させていることが示唆さた病原性を有する種属の腸内細菌が増加することを報れた。

告している［18］。また心不全患者では Faecalibacteriumprausnitzii が減少し Ruminococcus gnavus が増加する－ 18 －こと、これらの変化は TMA 産生酵素であるTMA-lyase

8． Valero-Munoz M, et al. Heart failure with preserved［19］の増加と相関していることが報告されている

ejection fraction induces beiging in adipose tissue.

。HayashiCirc.HeartFail. 9：e002724, 2016.

らはEscherichia/Shigella 属と TMAO レ ベ ル が 正 の 相関を示すことを報告している［20］。これらの知見は心不9． Ahmed A. et al. Decreasing body temperature

全時の腸内細菌の変化（dysbiosis）が TMA-lyase の活

predicts early rehospitalization in congestive heart
failure. J.Card.Fail. 14：489-496, 2008.

性レベルの変化を介して TMAO レベルを制御している可能性を示しており、今後の詳細な検討が期待される。

10．Cohn JN, et al. Plasma norepinephrine as a guide

Tahara らは FDG-PET を用いた検討により心不全患

to prognosis in patients with chronic congestive

者で体温の低下とともに BAT の検出率が低下し、心不

heart failure. N.Engl.J.Med. 311：819-823, 1984.

全において BAT による熱産生が低下していることを示

11．Schrier RW, Abraham WT. Hormones and唆する報告をしている［21］。我々の検討においては、心hemodynamics in heart failure. N.Engl.J.Med. 341：

不全マウスの体温の低下や熱産生能の低下が見られた

577–585, 1999.

が、その際の BAT は低酸素状態であるとともにアポ12．Collins HL, et al. L-Carnitine intake and high

トーシスが増加し、さらに BAT 組織中のノルエピネフ

trimethylamine N-oxide plasma levels correlate

リンレベルが増加していた。さらにカテコラミン投与にwith low aortic lesions in ApoE（-/-）transgenic

より心機能が低下するよりも以前から熱産生能が低下しmice expressing CETP. Atherosclerosis 244：
29–37, 2016.

ていることが明らかとなったことから、圧負荷時には持続的かつ過剰な交感神経の活性化が褐色脂肪の機能不全

13．Osman AM, Nemnem MM, Abou-Bakr AA, et al.

を誘導し、TMAO の産生増加を介して心機能をさらにEffect of methimazole treatment on doxorubicin-

悪化させる悪循環が存在していることが示唆された（図induced cardiotoxicity in mice. Food Chem.

［22］。心不全時には TMAO は血液中でも増加して
３C）

Toxicol. 47：2425–2430, 2009.

おり、心臓以外にもミトコンドリアが多く存在する臓器、

14．Li B et al. Flavin-containing monooxygenase, a new

例えば骨格筋などにおいても影響を及している可能性がclue of pathological proteins in the rotenone model

考えられる。心不全時の他臓器における TMAO の役割

of parkinsonism. Neurosci. Lett. 566：11-16, 2014.

も検討していくことで、心不全に伴う様々な病態への理

15．Janmohamed A, Hernandez D, Phillips IR, et

解が深まり、より効果的な心不全治療を創出できる可能

al. Cell-, tissue-, sex-and developmental stage-性があると考えられた。

specific expression of mouse flavin-containing
monooxygenases（ Fmos）．Biochem. Pharmacol.

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－ 19 －

Choline-derived metabolite as a novel therapeutic target for heart failure

Yohko Yoshida 1，2
1

Department of Advanced Senotherapeutics, Juntendo University Graduate School of Medicine

2

Department of Cardiovascular Biology and Medicine, Juntendo University Graduate School of
Medicine
Abstract
Low body temperature predicts poor clinical outcomes in patients with heart failure,
however, underlying mechanisms and pathological implications are largely unknown.
Brown adipose tissue（BAT）was initially characterized as a heat generating organ, andstudies suggest it has crucial roles for maintaining systemic metabolic health. Here,
we demonstrate that alteration of BAT function contributes to development of heart
failure through disorientation in choline metabolism. Thoracic aortic constriction（TAC）
reduced the thermogenic capacity of BAT in mice, leading to significant reduction of bodytemperature under cold exposure. BAT became hypoxic with TAC, and hypoxic stressinduced apoptosis of brown adipocytes. Cardiac function was impaired in a mouse model ofgenetic BAT dysfunction, in association with a low survival rate after TAC. Metabolomic
analyses showed that BAT dysfunction led to an increase of choline and its downstream
metabolite, trimethylamine N-oxide（TMAO），promoting metabolic dysfunction in the
failing heart. TMAO administration resulted in a significant reduction in phosphocreatineor ATP level in cardiac tissues via suppression of mitochondrial complex IV activity.
Inhibition of TMAO production ameliorated cardiac dysfunction during left ventricularpressure overload. These results suggest that maintenance of BAT homeostasis andreducing TMAO production could be potential next-generation therapies for heart failure.

Keywords：Brown adipose tissue，Heart failure，Metabolites－ 20 －

基礎老化研究 48（1）; 21－26, 2024

【総説】

中枢と骨格筋の NAD+ 代謝に着目したサルコペニアの分子機序伊藤尚基 1、今井眞一郎 2，3

1

国立長寿医療研究センター 研究所 ジェロサイエンス研究センター 中枢性老化－骨格筋代謝－運動機能制御研究プロジェクトチーム
2
ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）発生生物学部門・医学部門（兼任）3
一般社団法人プロダクティブ・エイジング研究機構

要約
加齢に伴う骨格筋量および筋力の低下（サルコペニア）、あるいは身体的フレイルは、転倒リスクの増大に加え、社会保障費の増大に繋がる医学的、社会的、そして経済的問題となっている。サルコペニアに限らず、加齢性疾患は単一遺伝子、あるいは単一組織で起こる疾患とは性質が異なり、本質的な理解のためには全身性あるいは個体レベルで起きている老化現象の一部として捉える視点が必要不可欠である。そこで本稿では加齢性疾患に深く関わるニ
コチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（nicotinamide adenine dinucleotide：NAD+）代謝に着目し、骨格筋の NAD+ 代謝および中枢（脳）の NAD+代謝に関する最新の知見を紹介
し、NAD+ 代謝を起点とした中枢 - 骨格筋連関とサルコペニア病態の関係性を概説したい。

キーワード：骨格筋、サルコペニア、NAD+、中枢 - 骨格筋連関
１．はじめにず、骨格筋量・筋力の低下を引き起こす根本的な原因は全世界的に高齢化が進み、今後も高い老齢人口を維持

不明な点が多い。IGF-1 などの成長因子の低下、運動神し続けていくと考えられる。その中でも日本の高齢化率

経や神経筋接合部の異常、ホルモンの異常、低栄養や不は最も高い割合を示しており、認知症・骨粗鬆症をはじ活動などの様々な要因が関わっていると考えられておめとし、様々な加齢性疾患が問題となっている。特に加り、タンパク質・アミノ酸を主成分とした栄養療法およ

齢に伴う骨格筋量および筋力の低下（サルコペニア）、

び運動療法を中心とした対症療法が行われている。

あるいは身体的フレイルは、転倒リスクの増大に加え、疾患への治療法を開発するためには、その原因となる社会保障費の増大に繋がる医学的、社会的、そして経済分子病態を解明し、その分子病態に則した分子標的・創的問題となっている。

薬技術基盤を構築する必要がある。サルコペニアに限ら

サルコペニアは2016年に国際疾病分類第10版（ICD10）ず、加齢性疾患は単一遺伝子、あるいは単一組織で起こに登録され、疾患として認識されるようになった。またる疾患とは性質が異なり、本質的な理解のためには全身

国内でも Asian Working Group for Sarcopenia により性あるいは個体レベルで起きている老化現象の一部としサルコペニア診療ガイドラインが発行され、日本人を含て捉える視点が必要不可欠であると考えられる。一つのめたアジア人に焦点を当てたサルコペニアの診断基準が組織の破綻が他の組織に悪影響を与え、その悪影響が更提唱されている（詳細なサルコペニアの診断基準に関しなる組織の破綻を生むという負のスパイラルが加齢性疾。しかし認知症でいうところては以下の文献を参照［1］）

患では生じていると考えられるが、加齢に伴う組織間相のアミロイドβやリン酸化タウ蛋白質に匹敵するような互作用の破綻は多くの部分が明らかになっていない［2-5］。

サルコペニアの明確な分子病態は明らかになっておらこの組織間相互作用の破綻に関わる分子機序を明らかにすることが、サルコペニアを含む加齢性疾患の本質的な連絡先：伊藤〒 474-8511

理解には必要不可欠であると著者らは考えている。

尚基
愛知県大府市森岡町 7 丁目 430 番地

TEL：0562-44-5651

内線：7594

E-mail：naoki.ito@ncgg.go.jp

近年、加齢に伴うニコチンアミド・アデニン・ジヌク
レ オ チ ド（nicotinamide adenine dinucleotide：NAD+）の低下を起因とする NAD+ 代謝の異常が、老化の本態、及び加齢性疾患に深く関わることが明らかになってき－ 21 －

加齢に伴うNampt,
NMNAT1の発現低下
⾻格筋NAD+の低下

⾻格筋量・筋⼒の低下
ミトコンドリア機能の低下
図１

加齢に伴う骨格筋 NAD+ の低下によるサルコペニアの発症
加齢に伴い、NAD+ 生合成経路に関わる Nampt, NMNAT1 の発現が低下する。
それにより骨格筋 NAD+ が低下し、骨格筋量・筋力の低下、ミトコンドリア機能の低下といった筋機能異常が生じ、サルコペニアが発症する。

た［6］。NAD+ は 500 以上の酵素反応に関わり、老化・寿に焦点を当てる。まずはサルコペニアと NAD+ の関係

命制御因子として知られているサーチュインをはじめとについて概説し、その後、著者らが着目している中枢のし、代謝・生存など非常に多くの細胞内過程やシグナル

NAD+ 代謝と骨格筋の機能連関・サルコペニアとの関係

経路に関わっている。組織 / 細胞 NAD+ は NAD+ 生合を紹介したい。

成経路や分解経路に関わる様々な酵素によって制御されているが、特にサルコペニアでは NAD+生合成経路が低２． 加齢に伴う骨格筋 NAD+ 代謝の変化とサルコペニ

下していることが、ヒトやマウスなどのモデル動物におア・身体的フレイルの関係

いて報告されている。興味深いことに、NAD+合成中間

全身の様々な組織／細胞で、加齢と共に NAD+ は低下

体のニコチンアミド・モノヌクレオチド（nicotinamideする。骨格筋も例外ではなく、加齢と共に骨格筋 NAD+

mononucleotide：NMN）やニコチンアミド・リボシドが低下し、サルコペニア、あるいは身体的フレイルを悪（nicotinamide ribose：NR）を投与することで、加齢に化させることがヒト・マウスモデルなどで示されてい伴い低下した細胞 / 組織 NAD+を上昇させることができる（図１）。特に健常な高齢者とサルコペニアを有するる。これらの分子は“NAD+ブースター”と呼ばれ、抗高齢者を比較した結果、サルコペニアを有する高齢者

老化物質として大きな注目を浴び、国内外でヒト臨床試の骨格筋では NAD+ 生合成経路に関わる Nicotinamide［7，8］。特に NMN は日本の食薬区分に

phosphoribosyltransferase（NAMPT）と Nicotinamide

おいて食品として位置付けられており、NMN、NR はMononucleotide Adenylyltransferase 1（NMNAT1）の共にサプリメントとしても上市されている。一方米国に発現が低下し、NAD+生合成経路の異常によってNAD+ が

おいては、NMN の創薬開発を目的とした臨床研究がベ低下していることが示されている［9］。興味深いことに、骨ンチャー企業により開始される予定となったため、本稿

格筋の NAD+が低い高齢者ほど、歩行速度・握力・筋量を執筆している 2023 年 11 月現在、米国食品医薬品局も低く、骨格筋 NAD+ の低下が加齢に伴う骨格筋量や筋（FDA）によって NMN の栄養補助食品としての販売に機能低下を招く一因となっていることが示唆されている。

験が行われている

規制がかかっている。社会的にも、抗老化物質として

また運動習慣などの身体活動レベルが異なる高齢者をNMN が注目されていることを示す一例と思われる。

対象とし、骨格筋における様々な代謝物量を比較解析しNAD+ の低下と加齢性疾患が密接に関わっていること+

た研究によると、一日の歩数および運動習慣が低い高が明らかになり、骨格筋を含めた各組織における NAD

齢者で最も顕著に低下している代謝物は NAD+であったの役割が明らかになりつつある。しかし、未だ各組織の［10］

NAD+ 代謝の解析に留まり、NAD+ を起点とした組織間筋機能と骨格筋 NAD+ の間に相関があり、NAD+ の低相互作用に注目している研究例は少ない。加齢性疾患を下が筋機能低下を招くことを示す結果と言える。興味深理解するためには、各組織の解析だけではなく、NAD+いことに、運動習慣があり、身体活動レベルが高い高を指標とした組織間相互作用に着目する必要がある。そ齢者は NAD+ の低下が認められなかった。このことは、

こで本稿では、著者らが着目している NAD+ 代謝を起運動が抗老化作用を発揮する一因に NAD+ が関わって点とした中枢（脳）と末梢組織である骨格筋の機能連関いる可能性を示唆している。

。一日あたりの平均歩数、ミトコンドリア量や骨格－ 22 －

興味深いことに、NAD+ 上昇作用がある NMN あるが確認され、骨格筋 NAD+ の低下によって筋変性が生

いは NR を用いたヒト臨床試験によって、加齢に伴うじることが示されている。後者の骨格筋特異的 Nampt

NAD+ の低下が改善され、骨格筋機能が改善されること

ノックアウトマウスの方がより重篤な表現型を示したが示されつつある。前糖尿病期の肥満あるいは過体重の理由は定かではないが、前者では myosin light chain

女性を対象とした米国ワシントン大学の研究では、一1f プロモーターが使われ、後者では humanα- skeletal

日 250mg の NMN の 10 週間継続摂取によって、骨格筋

muscle actin プロモーターが使われている。これらのプにおけるインスリン感受性が約 25% 改善することが示

ロモーターの強さや、Cre が発現するタイミングの違い［8］されている 。この効果は糖尿病治療薬のトログリタゾ

によって表現型の差が生まれた可能性がある。

ンを 12 週間投与したときに生じる効果に匹敵するもの

骨格筋特異的 Nampt ノックアウトマウスの解析から、である。骨格筋でのインスリン感受性の改善に加え、骨骨格筋 NAD+が骨格筋量・筋量の維持に必要不可欠なこ格筋の再構築に関する遺伝子群の発現が一律上昇していとが示唆される。しかし注意しなければならないのは、た。肝臓や脂肪組織ではインスリン感受性の上昇は認め

これらの骨格筋特異的 Nampt ノックアウトマウスは、られず、特に骨格筋において強い改善効果が見られたこ

発生期・成長期から Nampt がノックアウトされているとが特筆すべき点と言える。もちろん NMN そのものはという点である。骨格筋は生まれてから成熟するまでの骨格筋に特異性があるわけではなく、NMN の摂取後に間も筋重量が増え続ける。例えば、骨格筋の成長・再生

+

［11］

最も NAD が上昇するのは肝臓である。なぜ NMNに必要不可欠な骨格筋幹細胞（筋衛星細胞）の挙動も発が骨格筋において強い作用を示したのかは興味深い点で

生期・成長期と成長を終えた成熟期ではかなり異なる。

あり、今度明らかになっていくことが期待される。

骨格筋幹細胞維持に必要不可欠な転写因子である Pax7+

骨格筋特異的に NAD を低下させるマウスモデルにのノックアウトマウスは生まれつき骨格筋幹細胞が枯渇

よって、骨格筋機能と NAD+ の関係性が調べられていし、筋成長が起こらずに出生まもなくに致死となる［14］。

る。NAD は NAD 生合成経路や分解経路を構成する

しかし驚くべきことに、成長を終えた成熟期に Pax7 陽

様々な酵素によって制御されているが、その中でも、サー性の筋衛星細胞を枯渇させても、筋萎縮といった筋重量

チュインなどによって消費された NAD+ を再利用するの減少は見られず、加齢させても、サルコペニアが顕著

+

+

+

NAD サルベージ経路が最も重要と考えられている。特に悪化するわけではないことがわかっている［15］。高齢に NAD+ サルベージ経路の律速酵素である Nampt の薬者で生じているサルコペニアあるいは身体的フレイルと理学的阻害、あるいは遺伝学的ノックアウト、ノック

NAD+ との関連を明らかにするためには、成長を終えた

ダウンによって多くの組織／細胞で NAD+ が低下する

成熟期において Nampt をノックアウトする研究が今後ため、各組織 / 細胞特異的な Nampt のノックアウトが望まれるだろう。

NAD+ 低下モデルとして使われている。

また骨格筋は筋線維のみで構成されているわけではな

骨格筋特異的なNampt ノックアウトマウスが作成さ

く、骨格筋幹細胞や間葉系前駆細胞をはじめ、運動神経・れ、骨格筋機能への影響が報告されている。骨格筋特異交感神経・血管など多種多様な細胞によって制御されて的 Nampt ノックアウトマウスでは、骨格筋 NAD 量はいる。他の細胞においても加齢と共に NAD+ が低下す

80% 程度減少し、顕著な筋力低下が生じる［12］。興味深ることが予想されるが、他細胞における NAD+ の低下

いことに、12 週齢の時点では筋力低下は生じるものの、がサルコペニアに与える影響は明らかになっていない。

筋量の減少は見られず、全身性のエネルギー消費量や自他細胞とのコミュニケーションという観点からも、骨格発運動量にも顕著な変化はない。しかし７ヶ月齢になる筋（筋線維）以外の細胞における NAD+ の低下がサルと中心核を伴う再生線維が顕著になり、エバンスブルー

コペニアに与える影響を検討していくことが今後望まれ陽性の壊死線維も見られるようになる。また体重低下と

るだろう。

+

共に筋量・筋力の低下、トレッドミルによる走行距離の低下が生じ、様々な筋機能低下が生じる［12］。これらの結３．加齢に伴う中枢 NAD+ 代謝の変化とサルコペニア・

果は、骨格筋 NAD+ の低下は短期的には筋力の低下を生

身体的フレイルの関係

じ、長期的には筋量の低下を伴う様々な筋機能低下を引

骨格筋 NAD+ の低下がサルコペニア病態に関わるこ

き起こすことを示している。サルコペニアを有する高齢者とは明らかである。しかし老化という全身性の異常の一で生じている骨格筋 NAD+量の減少、骨格筋量・筋力のつとしてサルコペニアを捉えると、骨格筋の中で起きて低下と同様のことが生じており、短期的あるいは長期的いる異常に加え、骨格筋以外の臓器、あるいは全身性に+な骨格筋 NAD の低下がサルコペニア発症の一端を担っ起きている異常がサルコペニアを誘因・悪化させているていることが示唆される。また別のグループが作成したことも想像に難くない。特に中枢機能と骨格筋機能の関

骨格筋特異的 Nampt ノックアウトマウスでは、６週齢係性として、アルツハイマー型認知症患者では早期の段から筋力の低下が認められている。また４週齢から体重階から骨格筋量の減少が認められ、サルコペニアの有病および除脂肪体重の低下が認められ、４週齢以降から率が高くなる。逆にサルコペニアを有する高齢者は認知12 週齢の間に６割近い個体が死亡し、より重篤な表現障害を有する割合が約２倍高く、サルコペニアが認知症［13］型を示すことが報告されている 。この骨格筋特異的
Nampt ノックアウトマウスでも中心核を伴う再生線維の有病率を上昇させる要因であることがわかっている。
臨床的には脳と骨格筋が相互にコミュニケーションを取－ 23 －

LH

NAD+↓

DMH

Slc12a8↓

⾻格筋

VMH

NAD+↓

エネルギー消費炭⽔化物消費
⾻格筋量・筋⼒
⾛⾏可能距離

Arc +

NAD ↓

視床下部
図２

加齢に伴う視床下部 NAD+ の低下と筋機能低下
加齢に伴い、視床下部の中でも外側視床下部（LH）、腹内側視床下部（VMH）、弓状核（Arc）の NAD+ が低下する。特に外側視床下部では NAD+ 前駆体である NMN の取り込みに関わる Slc12a8 の発現が低下し、全身性代謝・骨格筋機能の低下を引き起こす原因となっている。

り、その破綻が認知症やサルコペニアを悪化させることの低下、およびその下流の Sirt1 の機能低下が関わってが示唆されているものの、その機序や因果関係は明らかいることを示唆している。

になっていない。

さらに今井らは NMNを細胞外から取り込むトランス

著者らは中枢における NAD 代謝に着目し、“中枢ポーターとして Slc12a8 を同定した［18］。Slc12a8 は特に腸（脳）の異常がサルコペニア発症の一端を担い、中枢の管組織に高発現し、NMN 依存的な NAD+の上昇に関わっ機能回復がサルコペニア改善の鍵となる”ことを最近報ている。また Slc12a8 の中枢における機能を解析した結+告した。特に著者の一人である今井らは、老化・寿命制果、特に外側視床下部における Slc12a8 が加齢に伴う骨御の重要制御因子の一つであるサーチュインファミリー（図
格筋機能の低下に関わっていることを明らかにした［19］に着目し、脳の中でも特に視床下部の機能低下と末梢組２）。Slc12a8 陽性細胞特異的に ZsGreen を発現するマ織の老化に関する研究を進めている。起点となる研究とウスを解析した結果、Slc12a8 陽性細胞は視床下部の中して、哺乳類のサーチュインである Sirt1 を脳特異的にでも特に外側視床下部に多く存在していた。興味深いこ過剰発現させたマウス（BRASTO マウス）を作成したとに、外側視床下部における Slc12a8 の発現は加齢と共ところ、寿命の延伸と共に、末梢組織である骨格筋のに低下し、加齢依存的な NAD+ の低下に関わっている機能改善が認められた［16］。この BRASTO マウスでは可能性が示唆される。そこで若齢マウスの外側視床下部

脳の中でも特に視床下部、より詳細には背内側視床下部において、レンチウイルスを用いたステレオタキシッ（Dorsomedial hypothalamus：DMH） と 外 側 視 床 下 部

クインジェクションによって Slc12a8 をノックダウンし（Lateral hypothalamus：LH） に お い て Sirt1 が 過 剰 発

た。RNA 解析によるノックダウン効率は約 40% であり、Slc12a8 のノックダウンによって、全身性のエネルギー
消費量・炭水化物消費量が低下し、骨格筋量・筋力、走行距離といった筋機能異常に加え、骨格筋内の解糖系・タンパク質合成低下といったサルコペニア様のフェノタイプが生じた。さらに老齢マウスの外側視床下部においてSlc12a8 を過剰発現し、加齢に伴うSlc12a8 の発現低下をレスキューした結果、加齢依存的な代謝・筋機能の低下が顕著に改善された 19。これらの結果は外側視床下部の機能低下がサルコペニア発症の一端を担っていること、外側視床下部の機能改善によってサルコペニアが改現されていた。
視床下部は体温、摂食行動、睡眠覚醒など、多様な生理機能に関わる領域である。特に交感神経・副交感神経機能や内分泌系を制御することで、生体恒常性維持を担っている。興味深い点として、組織中の微少部
位の NAD+ 量を測定する技術を開発し、老齢マウスを用いて各視床下部領域の NAD+ の変化を解析した結果、
腹内側視床下部（ventromedial hypothalamus：VMH）、
外側視床下部、弓状核（arcuate nucleus：ARC）において NAD+ が有意に低下していた［17］。このことは加齢に伴う末梢臓器の機能低下に視床下部における NAD+－ 24 －

and Therapeutic Perspectives. Current Obesity

善できることを示し、サルコペニア病態における中枢 -Reports 8：458-471, 2019.

骨格筋連関の重要性を示している。
著者らの研究以外にも視床下部と骨格筋機能との関連

6． Katsyuba E, Romani M, Hofer D, et al. NAD +を示した報告があり、特に腹内側視床下部におけるオhomeostasis in health and disease. Nature
Metabolism 2：9-31, 2020.

レキシンＡの投与によって骨格筋の糖取り込みが促進されることが示されている［20］。また腹内側視床下部の7． Rajman L, Chwalek K and Sinclair DA. Therapeutic

中でも腹内側および中心部分（dorsomedial and central

Potential of NAD-Boosting Molecules：The In Vivo

parts of the ventromedial hypothalamic nucleus）にEvidence. Cell Metabolism 27：529-547, 2018.

よって骨格筋の PGC-1αが制御され、腹内側視床下部と8． Yoshino M, Yoshino J, Kayser BD, et al.

骨格筋機能との関連が示唆される［21］。未だ中枢と骨格

Nicotinamide mononucleotide increases muscle+

筋の機能連関は不明な点が多いが、今後、中枢の NAD

insulin sensitivity in prediabetic women. Scienceに着目することで、より詳細な中枢 - 骨格筋連関の機序

372：1224-1229, 2021.

と共に、サルコペニア病態に与える影響が明らかになっ

9 ． M ig l i avacc a E , Tay S K H , Pat el H P, et a l .
Mitochondrial oxidative capacity and NAD +ていくだろう。

biosynthesis are reduced in human sarcopenia
４．まとめ

across ethnicities. Nature Communications 10.

本稿では NAD+ 代謝に焦点を当て、骨格筋の NAD+2019.

代謝がサルコペニアに与える影響、および中枢の NAD+

10．Janssens GE, Grevendonk L, Perez RZ, et al.

代謝が骨格筋機能に与える影響を概説した。NAD+ 代謝

Healthy aging and muscle function are positivelyに着目した中枢と骨格筋の機能連関は、サルコペニアの

associated with NAD + abundance in humans.

分子病態を明らかにする上で重要な制御系であることは

Nature Aging 2：254-263. 2022.

間違いない。しかし骨格筋だけでなく、中枢は肝臓や脂11．Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term

肪といった様々な代謝臓器も制御しており、加齢に伴うAdministration of Nicotinamide Mononucleotide+

中枢 NAD 代謝の低下を起点として、様々な中枢 - 末Mitigates Age-Associated Physiological Decline in梢臓器連関の破綻、あるいは末梢 - 末梢臓器連関の破綻

Mice. Cell Metabolism 24：795-806. 2016.

が生じることが予想される。また中枢から末梢臓器への12．Frederick DW, Loro E, Liu L, et al. Loss of NAD

作用だけでなく、Irisin をはじめとした骨格筋から放出

Homeostasis Leads to Progressive and Reversible

されるマイオカインが中枢に作用することも報告されてDegeneration of Skeletal Muscle. Cell Metabolism

おり、末梢から中枢への制御も個体老化に大きく関わっ

24：269-282. 2016.

［22］。未だ多くの部分が未解明の組

13．Basse AL, Agerholm M, Farup J, et al. Nampt

織間相互作用の分子機序の研究が進むことで、サルコペ

controls skeletal muscle development by

ニアを含む加齢性疾患の本質的な理解に繋がることが今

maintaining Ca2+ homeostasis and mitochondrialているかもしれない

後期待される。

integrity. Molecular Metabolism 53. 2021.
14．Seale P, Sabourin LA, Girgis-Gabardo A, et al.

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1Brain-Muscle Connection in Aging Project team, Geroscience Research Center, National Center
for Geriatrics and Gerontology, Aichi, Japan2
Department of Developmental Biology, Department of Medicine（Joint），Washington University
School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA
3
Institute for Research on Productive Aging（IRPA），Tokyo, Japan

Abstract
Sarcopenia is an urgent medical and socio-economic problem in rapidly aging societies.
However, the underlying molecular mechanisms of sarcopenia remain unclear. A number ofstudies have revealed that the progressive and systemic decreases in nicotinamide adenine
dinucleotide（NAD+）levels and resultant dysfunctions of NAD+-consuming enzymes such as
sirtuins are a driving force of age-associated pathophysiologies. In this review, we summarize
the role of NAD+ in skeletal muscle and brain, particularly in the hypothalamus, for the
regulation of skeletal muscle, and show the importance of the brain-muscle communication
for the pathogenesis of sarcopenia.

Keywords：Skeletal muscle，Sarcopenia, NAD+，Brain-skeletal muscle connection－ 26 －

基礎老化研究 48（1）; 27－28, 2024

【シンポジウム報告】

第 44 回日本基礎老化学会シンポジウムを終えて
森 亮一
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科（医学系）病理学

2023 年 11 月 11 日（土）に長崎大学医学部ポンペ会
館にて第 44 回日本基礎老化学会シンポジウムを開催しました（写真１）。日本本土の最西端の地を有する長崎県で開催ということもあり、遠方より皆様にお越しいただけるか不安でしたが、全国各地より 44 名の先生方にご参加いただきました。その後の懇親会にも 27 名の皆様に参加していただき無事に終えることができました。
簡単ではございますが本シンポジウムについて報告した
いと思います。

写真２

演者の先生（左から石神理事長、豊島先生、佐田先
生、森、宮井先生、首藤先生、中島先生）を持つ細胞群が妊娠期特異的に産生されることにより、皮膚組織の伸展応答に関与していることや、さらには、
出産後の皮膚退縮は体表血管の減少と相まって、Tbx3
陽性細胞は分化し表皮から排出されることをご発表下さ写真１いました。その現象は、老化皮膚における真皮層硬化のシンポジウム会場のポンペ会館

分子メカニズム解明にも繋がっていると考えられていま

本シンポジウムは「組織再構築と老化」を主題とし、す。前半最後は中島 由佳里先生（慶應義塾大学）に「胎美容やアンチエイジングなどの観点から一般社会で注目

仔皮膚再生治癒から本質的な若返り治療を目指して」と度が高い臓器である「皮膚」に着目し、基礎老化研究の題してご講演いただきました。皮膚瘢痕形成の分子メカ

第一線でご活躍なさっている３名の先生と、基礎老化研

ニズム解明を目指した、非常に緻密な手技を必要とする

究成果の社会への還元も重要であることから、研究成果

マウス胎仔皮膚創傷モデルは、形成外科医だからこそ確を基盤とした企業化への取り組みについて第一線でご活立できる研究モデルです。網羅的に同定された瘢痕関連

躍なさっている２名の先生をお招きして、開催に至りま遺伝子群の今後の解析結果が待たれます。また実臨床にした（写真２）。

資する皮膚老化と若返りについて機能解析を行い、実際前半は基礎研究の話題を集約しました。最初に、佐田にいくつかの薬剤の開発に成功しております。

亜衣子先生（九州大学、熊本大学）に「ステムセルバイ

後半は基礎研究の実用化に関する内容です。首藤 剛

オロジーの視点から紐解く皮膚老化と再生」と題してご先生（熊本大学）は「線虫を使った健康寿命のミニ集団

講演いただきました。皮膚表皮に存在する幹細胞には解析技術 C-HAS の開発と社会実装」と題してご講演い

種々のサブタイプが存在し、そのサブタイプ間では分裂

ただきました。線虫を用いた健康寿命のミニ集団解析技

速度などの違いによって表皮幹細胞集団の不均衡や幹細術 C-HAS 技術開発の経緯、疾患研究や天然素材等の機胞の老化（ステムセルエイジング）に影響することや、能性・安全性評価への応用、さらにその技術を基盤としさらには、皮膚のオルガノイドに関する最新の知見につた研究開発型ベンチャー企業の設立経緯や現状のご経験

いてご発表いただきました。次に、豊島 文子先生（京をご講演いただきました。首藤先生の企業化への思いと

都大学、東京医科歯科大学）には「皮膚のリモデリング

ご苦労、さらには企業化に成功した研究者ならではの視とエイジング」と題してご講演いただきました。妊娠期

点と今後の展望は、ベンチャー企業と共同研究を実施・の腹部皮膚は胎児の成長に従って急速に伸張し、その現興味をもたれている先生において、目からうろこが落ち

象には、転写因子 Tbx3 陽性表皮幹細胞から高い増殖能

たような思いを感じられたと察します。最後に、宮井－ 27 －

雅史先生（株式会社資生堂）は「角層の変化から老化を2020 年５月に長崎大学にて第 43 回日本基礎老化学会

考える」と題してご講演いただきました。皮膚構造全体

大会（大会長からみると非常に狭い領域である一番外側の角質層が、を開催する予定でしたが、新型コロナウイルス感染拡大

保湿にとても重要であることを分子の視点からご発表いのため開催することができませんでした。今回のシンポ

ただきました。超微小環境でありながらもその世界には、ジウム開催はその“再挑戦”と位置づけ、石神理事長よ様々な現象が関与し最終的に皮膚機能に重要な保湿維持

りお話をいただいたのが事の始まりでした。そして基礎に関する内容は、外界刺激のバリアとして働く皮膚の重老化学会運営委員の先生方にご助言をいただきながら、要性を改めて認識することができました。皮膚乾燥を防長崎大学医学部病理学スタッフ一同で協力し準備を進めぐことによって実施するスキンケアやアンチエイジングてきました。また５社よりご支援いただきシンポジウム

は、一般社会に幅広く浸透しており、これらを行うため

当日を円滑に進めることができました。この場をお借りの安全な商品開発には、企業で行う基礎研究が非常に重して協賛企業と運営スタッフの皆様に心より御礼申し上

要であることを改めて感じるご講演でした。

げます。

－ 28 －

下川功先生（現 長崎大学名誉教授））

基礎老化研究 48（1）; 29－30, 2024

【奨励賞受賞者研究トピックス】

老化指標 DNA メチル化に影響を及ぼす因子の評価
佐藤

綾美、石神

東京都健康長寿医療センター研究所昭人

老化制御研究チーム

分子老化制御キーワード：DNA methylation, Smoking, Heated tobacco products, RRBS
１．はじめに価は急務である。以上の背景より、本稿では、HTP が

喫煙は、老化を促進する代表的なリスクファクターである。喫煙者の寿命は約 10 年短いとの調査結果もあDNAmに及ぼす影響を調べた我々の研究成果［7］を概説する。

り［1］、世界で毎年 800 万人以上がたばこを原因として亡くなっている［2］。喫煙によるニコチン摂取は快感を得ら

２．DNAm への HTP の影響れる一方、たばこ煙への曝露は、酸化ストレスや慢性

我 々 は、 ヒ ト 肺 胞 上 皮 由 来 の 細 胞 株 A549 を 用 い、

炎症を介して老化や加齢性疾患につながる。また、喫市 販 の HTPs エ ア ロ ゾ ル 抽 出 液 の 曝 露 に よ る 細 胞 毒

煙はエピジェネティクス異常を引き起こすことが知ら

性、DNAm、および遺伝子発現への影響を生化学的にれる。エピジェネティクスとは、DNA 塩基配列の変化解析した。比較対象には、紙巻きたばこ標準品であるを伴わない遺伝子発現制御機構であり、DNA メチル化

1R6F（reference cigarette：RC）の煙抽出液を用いた。

（DNAm）やヒストン修飾に代表される。DNAm の加たばこ煙抽出液は、専用の吸引システムでガラス繊維

齢変化は、エピジェネティック時計と称され、老年病罹フィルターに捕集したエアロゾル中の総粒子相（total

患リスクや寿命の予測への応用研究が加速している。即particulate matter：TPM）を DMSO に溶解し、培養液

ち、DNAm は老化指標として注目される。一方、喫煙に添加した。まず細胞毒性を WST-8 法と LDH（lactate

による DNAm 変化は、喫煙が原因となる疾患の発症メ

dehydrogenase）アッセイにより評価した結果、RC でカニズムの一つである［3］。喫煙者と非喫煙者で血球のは 0.1mg TPM/mL か ら 毒 性 を 示 し た が、HTPs で はDNAm 状態を調べた複数の研究により、多くの CpG サ

1mg TPM/mL まで毒性を示さなかった。しかし、HTP

イトでメチル化の変化が認められた［4］。対して、喫煙者でも 2mg TPM/mL では細胞生存活性の減少がみられが禁煙することにより、一部の DNAm は元の状態に戻た。たばこ煙中の芳香族アミンやフェノール化合物などることもわかっている［4］。さらに、喫煙による DNAm

は、細胞毒性に関与することが知られている［8］。これら変化は肺がん発症を予測するマーカーになり得ることがの有害成分は、RC より HTP の方が少ないが、HTP は［5］

報告されており 、DNAm 変化がみられる主な遺伝子

グリセロールやプロピレングリコールの含有量が多いには p16 などが含まれる［6］。以上のように、DNAm にという特徴がある。HTP は加熱温度が高い製品の方が影響する喫煙のようなリスク因子の理解は、老化制御をエアロゾル中の粒子状物質が多く発生しやすく［9］、一部

目指す上で重要である。

の HTP は酸化ストレスを惹起し炎症マーカー（IL-6 な

近年、従来の紙巻きたばこに代わり、加熱式たばこど）を増加させることが報告されている［10］。次に我々（heated tobacco product：HTP）が普及している。2023

は、HTP エアロゾル抽出液曝露による DNAm 関連因

年現在、HTP は日本のたばこ市場の３割を占めており、子への影響を検討した［7］。Dot blot 法によるゲノム全

使用者は増加している。HTP は、たばこ葉を燃焼せずに、体での DNAm 定量の結果、RCでは有意な減少がみら

加熱して発生する蒸気（エアロゾル）を喫煙する製品でれたが、HTPs では変化は認められなかった。しかしなあり、従来の紙巻きたばこのような煙や副流煙、灰は出が ら、DNAm シ ー ケ ン ス（reduced representation ofない。しかし、HTP が使用者の健康に与える影響は未bisulfite sequencing：RRBS）法を用いて CpG サイトのだ十分に調査されていない。現在、世界中でさまざまな

メチル化変化を網羅的に解析した結果、HTP は相対的種類の HTP が使用されており、その生体へのリスク評にメチル化率を減少した（図１A）。可変メチル化シト
シ ン（differentially methylated cytosine：DMC） サ イ

連絡先：佐藤〒 173-0015

ト数を図１B に示す。RC より小さいが、HTP でもメチ

綾美
東京都板橋区栄町 35-2

TEL：03-3964-3241

ext．4304

E-mail：ayamis@tmig.or.jp

ル化の変動がみられた。さらに、DNA マイクロアレイによる遺伝子発現解析の結果、HTP（2mg TPM/mL）
は DNAm 関連遺伝子セットや老化関連遺伝子（GDF15など）の発現レベルに影響した。しかし、RC（0.1 mg－ 29 －

引用文献
1． Doll R, Peto R, Boreham J, et al . Mortality inrelation to smoking：50 years’ observations onmale British doctors. BMJ 328（7455）：1519, 2004.
2． WHO, https：//www.who.int/news-room/factsheets/detail/tobacco（2023-08）．
3． Gao X, Jia M, Zhang Y, et al . DNA methylation
changes of whole blood cells in response to active
smoking exposure in adults：a systematic review
of DNA methylation studies. Clin Epigenetics 7：113, 2015.
4． Joehanes R, Just AC, Marioni RE, et al . Epigenetic
signatures of cigarette smoking. Circ Cardiovasc
Genet 9：436-47, 2016.
5． Zhang Y, Elgizouli M, Schöttker B, et al . Smokingassociated DNA methylation markers predict lung
図１

HTP の影響
A）たばこ煙による DNAm 変化の概念図．B）可変
メチル化シトシン（DMC）への影響．A549 細胞に0.1mg TPM/mL RC ま た は 2mg TPM/mL HTP
を 12h 曝露した．RRBS 解析よりメチル化率の差が 25% 以上であったサイト数を示す．C）発現変動がみられた遺伝子数．DNA マイクロアレイ解析より
Fold change ２倍以上であった遺伝子数を示す．

cancer incidence. Clin Epigenetics 8：127, 2016.
6． Kaur G, Begum R, Thota S, et al . A systematic
review of smoking-related epigenetic alterations.
Arch Toxicol 93（10）：2715-40, 2019.
7． Sato A, Ishigami A. Effects of heated tobacco
product aerosol extracts on DNA methylation andgene transcription in lung epithelial cells. Toxicol
Appl Pharmacol 475：116637, 2023.
8． Schaller JP, Keller D, Poget L, et al . Evaluation of

TPM/mL）と比較するとその程度は小さかった（図１

the Tobacco Heating System 2.2. Part 2：ChemicalC）。注目すべき点として、HTP は特にシトクロム P450

composition, genotoxicity, cytotoxicity, andの一種 CYP1A1（cytochrome P450 family 1 subfamily

physical properties of the aerosol. Regul Toxicol

A member 1）のプロモーター領域メチル化を大きく変Pharmacol 81（2）：S27-47, 2016.

化させ、mRNA 発現量を増加した。しかし、RC と比較

9． Horinouchi T, Miwa S. Comparison of cytotoxicity

するとその程度は小さかった。CYP1A1 は、たばこ煙of cigarette smoke extract derived from heat-not-に含まれるベンゾピレンのような多環芳香族炭化水素に

burn and combustion cigarettes in human vascular

対し、体内で変異原性・発がん性のある物質へ代謝する

endothelial cells. J Pharmacol Sci 147（3）：223-33,

はたらきをもつため、肺がんのリスク因子として注目さ2021.

。本研究より、HTP は CpG 領域のメチル化に10．Sawa M, Ushiyama A, Inaba Y, et al . Increased

影響するが、RC ほど大きな遺伝子発現変化にはつながoxidative stress and effects on inflammatory

らない可能性が示された。

cytokine secretion by heated tobacco products

［11］

れる

aerosol exposure to mice. Biochem Biophys Res
３．おわりにCommun 610：43-8, 2022.

HTP は、DNAm および遺伝子発現を変化させるリス

11．Denissenko MF, Pao A, Tang M, et al . Preferential

クはあるが、そのリスクは紙巻きたばこよりは低いと考

formation of benzo［a］pyrene adducts at lung

えられる。コホート研究では、HTP 使用者は紙巻きた

cancer mutational hotspots in P53. Science 274（5286）：430-2, 1996.

ばこ喫煙者と比べて血球のメチル化への影響は小さい可能性が示されている［12］。一方、現状では多くの対象者

12．Ohmomo H, Harada S, Komaki S, et al . DNAが紙巻きたばこの喫煙歴があるため、今後、HTP のみ

methylation abnormalities and altered wholeを使用する若年層を対象とした調査が望まれる。また、

transcriptome profiles after switching from

HTP の長期的な使用による影響など、まだ分かっていcombustible tobacco smoking to heated tobacco

ないことも多い。今後、紙巻きたばこと同様に HTP もproducts. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 31

喫煙というくくりで、老化の交絡因子として考えてよい（1）：269-79, 2022.

のかなど、注視していく必要がある。

－ 30 －

基礎老化研究 48（1）; 31－34, 2024

【奨励賞受賞者研究トピックス】

ミトコンドリア呼吸鎖超複合体の生細胞イメージングと筋肉抗老化・筋疾患治療への応用

竹岩

俊彦、井上

東京都健康長寿医療センター研究所

１．はじめに聡

老化機構研究チーム

システム加齢医学

クレオチド（FADH2）から酸素分子への電子伝達を担い、超高齢化社会を迎えた本邦では、加齢や疾患に伴う筋

その過程で生じたプロトンの濃度勾配を利用して ATP

肉量や筋力の低下を示すサルコペニアなどをはじめとし合成酵素が ATP を産生する。生化学的な解析及びクて健康障害が増加しており、社会問題となっている。サライオ電子顕微鏡を用いた解析から、呼吸鎖複合体 I、ルコペニアは、フレイルや要介護に至る重要な要因の一

III、及び IV は会合し、呼吸鎖超複合体を形成することつと考えられており、その予防・治療法の開発は社会的が報告されている［4］。I/III2、III2/IV、及び I/III2/IV と急務であるが、その病態メカニズムはいまだ十分に解明いった組成の超複合体が知られており、I/III2/IV の超されていない。

複合体は特にレスピラソームと呼ばれている。

ミトコンドリアは好気呼吸によるエネルギー産生に重我々は性ホルモンであるエストロゲンの作用に関す要な役割を担う細胞小器官であり、筋肉の有酸素運動・る研究から独自に同定したエストロゲンの標的のひ恒常性維持に関わることが報告されている［1-3］。ミトコと つ で あ る cytochrome c oxidase subunit 7a related

ンドリアの内膜に存在しエネルギー産生に関わる呼吸鎖

polypeptide（COX7RP）が超複合体の形成制御因子そ複合体は、より高次の呼吸鎖超複合体を形成することがのものであることを世界に先駆けて解明した。さらに、知られているが［4］、我々を含む最近の研究から、超複超複合体の形成促進によりエネルギー産生が亢進し、マ合体はエネルギー産生の亢進や筋肉の運動持久力の向上

ウスでは筋肉の運動持久力が高まりマラソンランナー型

［5-8］

。一

になることを明らかにした［5，6］。超複合体は筋肉の能力

方で、超複合体を生細胞で精密に観察・測定する手法がを向上させるキープレイヤーであり、筋肉の抗老化やサなく、その形成制御のメカニズムは十分に解明されていルコペニア等の筋疾患の予防・治療への応用が期待されなかった。

る。しかし、生細胞で超複合体を精密に測定する技術がに重要な役割を担うことが明らかとなってきた

我々は世界で初めて超複合体の生細胞イメージング・

なかったことから、超複合体の実態を観察することには

定量評価法を開発し、その筋肉抗老化やサルコペニア等

困難が伴い、その形成制御のメカニズムについての研究の筋疾患の治療・予防への応用を目指し研究を進めていは立ち遅れていた。そこで、我々は超複合体の生細胞イる。本稿では、超複合体の生細胞イメージングと筋肉抗メージング及び定量評価法の開発を進めることとした。

老化・筋疾患治療への応用に関する我々の最新の研究成３．ミトコンドリア呼吸鎖超複合体の可視・定量化手法

果について紹介する。

の開発とハイスループットスクリーニングへの応用
２．ミトコンドリア呼吸鎖超複合体

超複合体を生細胞においてイメージング・定量評価す

真核細胞において、ミトコンドリアは酸化的リン酸化

るため、我々は蛍光タンパク質の間で起こる Förster 共と呼ばれる反応により ATP を産生する。酸化的リン酸

鳴エネルギー移動（Förster resonance energy transfer；

化反応には、ミトコンドリアの内膜に存在する呼吸鎖複［10］と い う 現 象 を 利 用 し た（ 図 ２）。 ま ず、 複
FRET）

［4，
9］

。

合体 I と IV のサブユニットである NADH-ubiquinone

呼吸鎖複合体は還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレ

oxidoreductase subunit B8（NDUFB8）と cytochrome

オチド（NADH）または還元型フラビンアデニンジヌ

c oxidase subunit 8 A（COX8A）に蛍光タンパク質で合体（I-IV）及び ATP 合成酵素が関与する（図１）

あ る AcGFP 及 び DsRed-Monomer を 融 合 し、 マ ウ ス
連絡先：：竹岩〒 173-0015

俊彦

東京都板橋区栄町 35-2

TEL：03-3964-3241

FAX：03-3579-4776

E-mail：ttakeiwa@tmig.or.jp

C2C12 筋芽細胞様細胞に安定発現させた。超複合体（レスピラソーム）において蛍光標識した複合体が近接す
ると、AcGFP に対する励起光を照射した時に DsRedMonomer が蛍光を発するという FRET 現象が起きる。
この現象を共焦点蛍光顕微鏡や、イメージングサイト－ 31 －

図１

ミトコンドリア呼吸鎖複合体および超複合体（A）
ミトコンドリア呼吸鎖複合体及びATP合成酵素によるATP産生。CI：複合体Ⅰ、CⅡ：複合体Ⅱ、CⅢ：複合体Ⅲ、CⅣ：複合体
Ⅳ、NADH：還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、NAD+：酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、FADH2：還元型フラビンアデニンジヌクレオチド、FAD+：酸化型フラビンアデニンジヌクレオチド［論文４より改変引用］。（B）複合体Ⅰ、Ⅲ、及びⅣは、ミトコンドリア呼吸鎖超複合体を形成することにより、エネルギー産生の亢進や運動持久力の向上に寄与する［5，6］。

メーターを用いて観察することにより、我々は世界に先

spleen tyrosine kinase（SYK）の阻害剤として作用する

駆けて、超複合体（レスピラソーム）形成の生細胞イメー

3，4-methylenedioxy-β-nitrostyrene（MNS）が超複合体ジングに成功した。また、FRET の効率を算出するこの形成を最も促進したため、さらに２種類の SYK 阻害とにより超複合体の定量評価にも成功した。

剤（BAY61-3606 及び GSK143）について解析したところ、次に、我々は本手法を活用し、超複合体の形成を促進

双方とも超複合体の形成を促進することが確認された。

する新しい化合物のスクリーニングを行った。1,000 種

これら３種類の SYK 阻害剤による超複合体の形成促進

類を超える化合物を対象としてハイスループットスク

は非変性電気泳動法である blue native polyacrylamide

リーニングを行った結果、超複合体の形成を促進する複gel electrophoresis（BN-PAGE） を 利 用 し た 解 析 で も数の新たな候補化合物を同定した。候補化合物の中でも、確認された。また、フラックス解析を行い、これらの

図2

ミトコンドリア呼吸鎖超複合体の生細胞イメージング及び定量評価法の開発
蛍光蛋白質で標識した呼吸鎖複合体Ⅰ及びⅣが、超複合体中で近接する際に起こる FRET 現象を測定することにより、超複合体（レスピラソーム）の生細胞イメージングと定量評価に成功した。CⅠ：複合体Ⅰ、CⅢ：複合体Ⅲ、CⅣ：複合体Ⅳ、
NDUFB8：NADH-ubiquinone oxidoreductase subunit B8、COX8A：cytochrome c oxidase subunit 8 A、
FRET：Förster resonance energy transfer［論文７より改変引用］。

－ 32 －

図３

Spleen tyrosine kinase（SYK）阻害剤の処理によりマウスの運動持久力は向上した
８週齢の雌の DBA/2 マウスに 3，4-methylenedioxy-β-nitrostyrene（MNS）（4mg/kg）または dimethyl sulfoxide（DMSO）を腹腔内投与し、トレッドミル試験（A）を行ったところ、MNS 投与マウスは、DMSO 投与マウスと比較して、有意に長時間・長距離走り続けることが示された（B，C）
。また、BAY61-3606（2mg/kg）及び GSK143（2mg/kg）
を腹腔内投与したマウスでもトレッドミル試験（D）を行った結果、DMSO 投与マウスと比較して有意に長時間・長距離走り
続けることが示された（E，F）［論文７より改変引用］。

SYK 阻害剤を処理した C2C12 細胞でミトコンドリア呼５．おわりに吸が亢進することを示した。さらに、siRNA を用いた

本稿では、我々が開発した超複合体の生細胞イメージ

SYK の発現抑制実験でも、SYK の減少により超複合体

ング・定量評価法と、それに基づくケミカルスクリーニの形成促進及びミトコンドリア呼吸の亢進が誘導されングから見出した超複合体の形成を促進し筋肉の運動持た。これらの結果は、SYK の適度な抑制は超複合体の久力を向上させる新規の化合物について紹介した。本成形成を促進し、ミトコンドリア代謝を活性化することを

果は筋肉の抗老化やサルコペニア等の筋肉疾患の予防・示唆している［7］。

治療への応用が期待される。最近になり、COX7RPがマウスに加えて［5，11］、ヒトの高齢者の運動・心肺機能と関４．SYK 阻害剤の処理によりマウスの運動持久力は向連することが報告され［11］、ミトコンドリア超複合体と上する

老化・加齢性疾患の関連が注目されている。今後は、超次に、SYK 阻害剤が運動能に及ぼす効果を検証する

複合体の生細胞イメージング・定量評価法を活用し、超ため、３種類の SYK 阻害剤を腹腔内投与した DBA/2複合体の実態や役割を解明することにより、老化や加齢マウスの運動能をトレッドミル試験及びワイヤーハング

性疾患の分子基盤を詳細に理解し、治療・予防法の開発試験で評価した。その結果、3 種類の SYK 阻害剤を投等へ応用につなげることを目指して研究を進めていきた

与したマウスはいずれもトレッドミル試験において走行い。

距離・時間が有意に延長し（マラソンランナー型となる）（図３）、ワイヤーハング試験の成績も有意に向上し引用文献たことから、運動持久力が向上したことが示された。ま1． Coen PM, Musci RV, Hinkley JM, et al. Mitochondria

た、BN-PAGE 等を用いた生化学的な解析により、SYK

as a Target for Mitigating Sarcopenia. Front.
Physiol. 9：1883, 2019.

阻害剤を投与したマウスの大腿四頭筋で超複合体の形成が促進されることが示された。一方で、マウスの体重や2． Joseph AM, Adhihetty PJ, Buford TW, et al.

骨格筋の重量に影響は見られなかった。これらの結果よThe impact of aging on mitochondrial function

り、SYK 阻害剤は筋肉のミトコンドリアにおいて超複and biogenesis pathways in skeletal muscle of

合体の形成を促進し、筋肉の量でなく質を高めることにsedentary high- and low-functioning elderly［7］より、運動持久力を向上させることが示唆された 。

individuals. Aging Cell 1：801-809, 2012.
3． Gouspillou G, Sgarioto N, Kapchinsky S, et al.

－ 33 －

Increased sensitivity to mitochondrial permeability

muscle mitochondrial respiration and exercise

transition and myonuclear translocation of

performance in mice. Nat. Commun. 14：312, 2023.

endonuclease G in atrophied muscle of physically

8． Lapuente-Brun E, Moreno-Loshuertos R, Acín-active older humans. FASEB J. 28：1621-33, 2014.

Pérez R, et al. Supercomplex assembly determines

4． Azuma K, Ikeda K, Inoue S. Functional Mechanisms

electron flux in the mitochondrial electronof Mitochondrial Respiratory Chain Supercomplex

transport chain. Science 340：1567-1570, 2013.

Assembly Factors and Their Involvement in

9． Kobayashi A, Takeiwa T, Ikeda K, et al. Roles ofMuscle Quality. Int. J. Mol. Sci. 21：3182, 2020.

Noncoding RNAs in Regulation of Mitochondrial

5． Ikeda K, Shiba S, Horie-Inoue K. et al. A stabilizing

Electron Transport Chain and Oxidative

factor for mitochondrial respiratory supercomplex

Phosphorylation. Int. J. Mol. Sci. 24：9414, 2023.

assembly regulates energy metabolism in muscle.

10．Zadran S, Standley S, Wong K, et al. FluorescenceNat. Commun. 4：2147, 2013.

r e s o n a n c e e n e r g y t r a n s f e r（ F R E T ）- b a s e d

6． Ikeda K, Horie-Inoue K, Suzuki T, et al.

biosensors：visualizing cellular dynamics andMitochondrial supercomplex assembly promotes

bioenergetics. Appl. Microbiol. Biotechnol. 96：895-

breast and endometrial tumorigenesis by902, 2012.

metabolic alterations and enhanced hypoxia

11．Benegiamo G, Bou Sleiman M, Wohlwend M,

tolerance. Nat. Commun. 10：4108, 2019.

et al. COX7A2L genetic variants determine

7． Kobayashi A, Azuma K, Takeiwa T, et al. A FRETbased respirasome assembly screen identifies
spleen tyrosine kinase as a target to improve－ 34 －

cardiorespiratory fitness in mice and human. Nat.
Metab. 4：1336-1351, 2022.

基礎老化研究 48（1）; 35－38, 2024

【奨励賞受賞者研究トピックス】

運動療法のメカニズム：細胞老化の視点から
津島博道

地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター
老化制御研究チーム

老化細胞

キーワード：運動療法、慢性疾患、細胞老化

１．はじめに

近年、遺伝学的・薬理学的な手法により老化細胞除去

運動は、加齢に伴う炎症など一部の老化の特徴を抑制を行った研究から、老化細胞の除去（セノリシス）が組できるアンチエイジング効果を持つことが知られている

織機能を回復させたり、病態を軽減させたりする作用を［1-3］持つことが明らかになり、老化細胞が様々な疾患の創薬・疾患の要因となることが知られている［4］。運動は様々

治療標的として期待されている［12］。

。また、身体的不活動は老化を促進し、様々な慢性な疾患に対して有効性の高い非薬物療法として認知されている［5］。世界保健機関（WHO）はこのような疾患の３．運動と細胞老化

リスクを減らすため、成人に対し毎週 150 分以上の中強

健康な人間が習慣的に身体活動を行うと、末梢血T細度の身体活動を奨励しているが、世界の約 27.5％がこの胞において細胞老化マーカーであるp16INK4a 陽性細胞数

推奨を満たしていないと報告されている［6］。

が低下することが示されている。さらに、その身体活動

一方で、運動の抗老化作用や疾患の進行を遅らせる効の頻度や強度とp16INK4a には負の相関があることが報告

果については、その基礎となる詳細なメカニズムは未だされている［13-15］。また長期間のランニングやレジスタン

明らかにされていない。様々な運動の生化学的メカニズ

ス運動を含む介入研究では、単核細胞や脂肪組織、血管ムを解明できれば、疾患に対してより効果的な運動処方

内皮細胞、内皮前駆細胞における p16INK4a の発現が低下の選択や運動の生化学的作用点を標的とした薬剤の開発することから［7，16，17］、身体活動量の多いヒトでは、様々などが期待される。

な細胞種で老化細胞のレベルが低いことが示唆される

近年、加齢により組織に蓄積する老化細胞が様々な慢（表１）。しかし一方で、冠動脈バイパス術を受けた高性疾患病態に関与することが明らかになってきた。運動

齢患者においては、運動習慣と末梢血 T 細胞におけるは、ヒトやげっ歯類において細胞老化を抑制することがp16INK4aの発現に相関は認められず［18］、また、急性的な以前より報告されている［7］。本稿では運動の抗老化作用

サイクリング行った研究でも、筋細胞において細胞老化のメカニズムについて、細胞老化の視点から概説する。

マ ー カ ー senescence-associatedβgalactosidase（SA-β-Gal）の活性に影響が認められなかったことから［19］、運２．細胞老化動による細胞老化への影響は健康状態や運動強度・期間

ヒトを含む哺乳動物は、加齢に伴い様々な組織に細胞に依存する可能性が示唆された。
動物モデルを用いた研究においても、運動が細胞老化老化を起こした細胞（老化細胞）が蓄積することが知ら［8］れている 。細胞老化の誘導には複数のがん抑制タンパに及ぼす効果が明らかになっている（表２）。マウスやク質が関与し［9］、古くから細胞自律的ながん抑制機構とラットの自然老化、肥満モデル、D-ガラクトース誘導［10］。また老化細胞は、性老化モデルにおいて、ホイール走行装置やトレッドミ

様々な生理活性物質を分泌する senescence-associated

ル、スイミングなどの長期的な運動を行わせた研究では、

secretory phenotype（SASP）と呼ばれる表現型を示し、心臓、血管内皮、脂肪組織、肝臓、骨格筋など様々な組して機能することが知られていた

［11］

。SASP

織における p16Ink4a 発現レベルの低下が確認された。たを介した老化細胞の作用が、組織の老化や慢性疾患病態だし、その効果は一部の組織に限定されており、腎臓やを引き起こすと考えられている。

膵臓、皮膚では影響を示さなかったことから、運動によ

非細胞自律的に近傍の細胞に影響を与える

る抗細胞老化効果は組織によって異なる可能性が示唆さ
連絡先：〒 173-0015

東京都板橋区栄町 35 番 2 号

れている［20-29］。
運動が細胞老化を抑制する要因として、テロメラーゼ

E-mail 1：spt4527@tmig.or.jp

活性や酸化ストレスへの影響が関連すると考えられていE-mail 2：spt4527@gmail.com

る。細胞老化は、細胞分裂によるテロメア短縮や酸化ス－ 35 －

表１ ヒト試験における運動によるセノリティック効果
表１．ヒト試験における運動によるセノリティック効果
著者
（発表年）

対象

対象者の年齢

対象臓器／
細胞

運動の種類

運動プロトコル

細胞⽼化への影響

参考⽂献

Liu et al.
(2009)

ヒト，健常者; n=170

18-80歳T細胞

習慣的な⾝体活動

1か⽉あたり240分未満と240分以上の⽐較（0-1900分/⽉）

p16Ink4a↓

13

Tsygankov et al.
ヒト，健常者; n=170(2009)

18-80歳T細胞

習慣的な⾝体活動

1か⽉あたり240分未満と240分以上の⽐較（0-1900分/⽉）

p16Ink4a↓14

ヒト，健常者; n=104

18-80歳T細胞

習慣的な⾝体活動

⾝体活動習慣（0〜2000分/⽉）と細胞⽼化マーカーの相関

p16Ink4a↓15

ヒト，冠動脈バイパス
Pustavoitau et al.
術を受けた⾼齢患者;(2016)
n=47

56-81歳T細胞

習慣的な⾝体活動

1か⽉あたり240分未満と240分以上の⽐較（0-4000分/⽉）

p16Ink4a→

18

Werner et al.
(2009)

ヒト，中年のマラソンランナーやトライアス
ロン選⼿; n=25/低活動的な対象者;
n=21

49-52歳

単核細胞

ランニング

平均⾛⾏距離 80±7.5km/週，35±2.7年間継続（対照群：1時間以下/週，過去1年間）

p16Ink4a↓

7

Rossman et al.
(2017)ヒト, トレーニングを受けた健常な⾼齢者;
n=12/低活動的な対象者; n=1358-63歳⾎管内⽪細胞

p16Ink4a↓，p21↓

16

Justice et al.
(2018)ヒト, ⾼齢の過体重／肥満者; n=8

67-77歳脂肪組織

p16Ink4a↓17Song et al.
(2010)

1⽇45分以上，週5⽇，5年間/
運動トレーニング 対照群：1⽇30分未満，週2⽇以
内，少なくとも過去2年間
レジスタンスト
レーニング

1RMの70％の負荷でで10回×3
セット/⽇、3⽇/週、5ヵ⽉間

Chen XK et al. 2021 [3]より改変引⽤

トレスにより DNA 損傷応答により誘導される。長期間

４．おわりにの運動は、テロメラーゼ逆転写酵素を活性化し、テロメ運動による細胞老化の制御に関する研究はまだ限られ

ア結合因子や DNA 修復タンパク質の発現を増加させるており、どのような運動形式（強度や種類）がどの組織ことが報告されている［7，20，21］。

や細胞の老化に影響を及ぼすのか、除去もしくは誘導さ一方で、過度な負荷のかかる運動は炎症反応や酸化ス

れた老化細胞が生体にとってどのような作用を持つのトレスを誘導すると考えられている。重りを装着した状か、細胞老化の制御を仲介する因子は何かなど、未だ不態でスイミングを長期間行わせると、海馬における細胞

明な点が多い。運動によって分泌される因子は、運動模

老化マーカーの発現が増加することが報告されている

倣薬としての有効性も期待される。運動によって生体内［30］。また、ダウンヒル（下り坂）条件下でトレッドミに誘導されることが知られるインターロイキン-15 を外ル運動に負荷をかけた状態では、骨格筋の間葉系前駆細部から投与することで、皮膚創傷治癒が促進され、運動胞（Fibro-adipogenic progenitor; FAP）において細胞［31］

老化マーカーの発現が増加することが示されている。

老化細胞は、組織の老化や加齢性疾患の増悪化などの有害な作用を持つ一方で、生体にとって有益な作用を持を介入した時と同様の効果を示すことが報告されている［25］。このように、運動が細胞老化を制御するメカニズ

ムを解明することは、細胞老化を標的とした新規治療法や薬剤の開発につながると期待される。

つことも知られている。皮膚創傷や筋損傷における組織再生の過程において、細胞老化は SASP を介して細胞

５．謝辞の分化を促進し、組織再生に貢献することが示されてい［32，33］

第 46 回日本基礎老化学会で発表した研究成果は現在。ダウンヒル条件下でのトレッドミル運動にお論文執筆中であり、当該研究に関連した運動と細胞老化

いても、運動によって誘導された骨格筋の間葉系前駆細に関する研究論文のミニレビューを寄稿させていただき

胞の細胞老化が、SASP やアポトーシスの促進を介してました。研究を行うにあたり、御協力頂いた多くの先生

筋肉の再生と慢性的な軽度の炎症の軽減に寄与すること方にこの場をお借りして御礼申し上げます。特に、国立が示唆され、老化細胞の有益な作用が運動で発揮される

長寿医療研究センターの浅井 あづさ 博士、細山 徹 博

る

［31］

ことが示されている。

士、至学館大学の多田 敬典 博士、東京都健康長寿医療

以上をまとめると、運動による細胞老化への影響は、センターの研究所の杉本 昌隆博士に深謝いたします。

組織・細胞の種類、身体状況、運動の形式・強度によって異なり、特定の条件下で細胞老化抑制作用が示される

引用文献

こと、また細胞老化に対する影響が生じやすい組織があ

1． Garatachea N, Pareja-Galeano H, Sanchis-Gomar F,

ることが示唆される。

et al . Exercise attenuates the major hallmarks ofaging. ejuvenation Res. 18（1）：57-89, 2015.
2． Woods JA, Wilund KR, Martin SA, et al . Exercise,－ 36 －

表２ 動物実験における運動によるセノリティック効果
表２．動物実験における運動によるセノリティック効果
著者
（発表年）

対象

対象の週⽉齢

対象臓器／
細胞

運動の種類

運動プロトコル

細胞⽼化への影響

参考⽂献

Werner et al.
(2008)

マウス(C57BL/6),
正常マウス; n=8-12

8週齢

⼼臓

ホイール⾛⾏装置（⾃発的運動）平均⾛⾏距離5,100±800m/⽇，21⽇間

p16Ink4a↓20

Werner et al.
(2009)

マウス(C57BL/6),
正常マウス; n=6-8

8週齢

単核細胞, ⼤動脈

ホイール⾛⾏装置（⾃発的運動）平均⾛⾏距離4280±670m/⽇，21⽇間

p16Ink4a↓7

Kröller-Schön et al.
(2012)

マウス(C57BL/6),
正常マウス; n=6

8週齢

⾎管内⽪細胞

ホイール⾛⾏装置 平均⾛⾏距離 4336 ± 842（⾃発的運動）m/⽇，8週間

p16Ink4a↓21

p16Ink4a↓→,

Schafer et al(2016)

マウス(p16INK4aEGFP Tg),
肥満モデル; n=6-7

8ヶ⽉齢

脂肪組織，肝臓，⼤動脈，⾻格筋，膵臓，腎臓，⼼臓Zhang et al.
(2016)

ラット(SD),
⾃然⽼化モデル

20ヶ⽉齢

膝蓋腱

トレッドミル

30分/⽇ (13m/分)，5回/週,
4-8週間

SA-β-gal↓

23

Yoon et al.
(2019)

マウス(C57BL/6),
⾃然⽼化モデル; n=5

19ヶ⽉齢

⾻格筋

トレッドミル

30分/⽇ (2回/⽇)，5回/週,
4週間

p16Ink4a↓，p21↓

24

Wong et al.
(2019)

マウス(C57BL/6), 3-5ヶ⽉齢，
⾃然⽼化モデル; n=6 24ヶ⽉齢

真⽪，表⽪

トレッドミル10-16 m/分 (33⽇間)＋8m/分 (5⽇間)

p16Ink4a→，p21→

25

Jang et al.
(2019)

マウス(C57BL/6),
肥満モデル; n=3

10週齢

海⾺

トレッドミル

p16Ink4a↓, p21↓,
SA-β-gal↓

26

Saito et al.
(2020)

マウス (Balb/c),
正常マウス; n=3-5

13週齢

Bao et al.
(2020)

マウス(C57BL/6),
⾃然⽼化モデル; n=5ラット(SD),
D-ガラクトース誘発
⽼化モデル; n=5-6ラット(SD),
D-ガラクトース誘発
⽼化モデル; n=7

⾻格筋の間葉系前駆細胞（Fibro-adipogenic
progenitor; FAP）

1時間/⽇（8-16m/分），5
回/週, 12週間

19ヶ⽉齢

腎臓

7週齢

肝臓

スイミング

60分/⽇，5回/週，12週間 p21↓, SA-β-gal↑

28

4ヶ⽉齢

⾻格筋

スイミング

45分/⽇，5回/週，6週間

29

8-10週齢海⾺

スイミング

60分/⽇，5週間，尾の付けp21↑, SA-β-gal↑
根に重りを装着

Huang et al.
(2013)
Fan et al.
(2017)
Liu et al.
(2019)

ラット(SD),
正常ラット; n=3

ホイール⾛⾏装置
平均⾛⾏距離（⾃発的運動） 3,391±1166m/⽇，16⽇間

p21↓→, SA-βgal↓→（組織により異なる
結果）

Cdkn2a↑, Cdkn1a↑,
17 m/分 のダウンヒルト
トレッドミル
p16Ink4a↑, SA-βレッドミル（-20°）, 30分
gal↑
15-60分/⽇ (3.2-4.8 m/分)，
回転式トレッドミル
SA-β-gal↓
5回/週Chen XK et al. 2021 [3]より改変引⽤

SA-β-gal↓

22

31
27

30

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that is impaired in chronic muscle inflammation.
EBioMedicine 44：86-97, 2019.

基礎老化研究 48（1）; 39－49, 2024

【名誉会員特別寄稿】

老化の根本的なメカニズムとしての老化炎症とカロリー制限による老化の調節
相均 1、權

盧力俊 2、李在原 1、尹靖賢 1、横澤隆子 3、劉秉八 4、鄭海泳 1

１

釜山大學校 藥學大學 藥學科・新藥開發硏究所、

２

釜山大學校 梁山病院 家庭醫學科・醫科學硏究所、３

富山大学理工学研究部、

４

Texas 大學校 醫科大學 生理學科

要約
老化炎症（Senoinflammation）は、老化に伴う慢性炎症とも言われ、多臓器並びに全身にひき起こされる炎症反応で、悪性度は低いが、未解決の多い疾患である。本稿では、複雑な老化炎症の基本的概念とその枠組みについて概説し、次いで種々の老化臓器への関与を究明
して、進行性の老化による全身変性について概説する。老化関連炎症の根底にある老化炎症
は、代謝調節異常並びに老化関連分泌表現型（SASP）の形成と因果関係を有するが、本稿では、カロリー制限（CR）の老化防止効果と抗炎症効果で実証されるように、老化炎症の概念とその制御プロセスを裏付ける生化学的証拠とシステム分子生物学データを紹介する。さらに、CR が老化に伴うさまざまな炎症誘発性サイトカインやケモカイン、脂質蓄積、SASPの増加を効果的に抑制することを明らかにした。結論として、老化炎症の概念は、老化や老化関連疾患をひき起こす微細環境を作り出す基本的なメカニズムを表しており、また老化や老化に関連した病気に対する治療標的としても機能していることが示されている。

キーワード：老化、老化関連疾患、老化炎症、カロリー制限、代謝異常、SASP
１．はじめに老化プロセスの主な特徴は、免疫の調節不全で、広範

老化と炎症との相互作用についての研究は、多数報告

囲に亘って全身性の慢性炎症をひき起こす。この制御さされており、現在までのところ、老化に伴って生ずる慢れていない炎症環境の主な原因は、サイトカインとケモ性炎症については、分子レベル、細胞レベル、全身の生カインであり、これらは慢性炎症や老化関連疾患に極め理学的レベルで概説されている。さらに、アテローム性て重要な役割を果たしている。注目すべきことに、老化

動脈硬化症、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、サした組織では、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死

ルコペニア、アルツハイマー病などが、老化とともに、因子（TNF-α）並びにそれらの受容体の発現が増加し、さまざまな症状に変化する知見について報告され、このまたケモカインや C 反応性タンパク質（CRP）レベル

ことは老化に伴って生ずる慢性炎症を管理するための解の上昇も、老化に関連したメカニズムに関与していると決策が必要不可欠であることを示している。

考えられている［4］。
本稿では、老化研究に最適な抗老化技術と考えられて2000 年に、Franceschi らは高齢者の炎症誘発状態を［1］「炎症」と提案した。同じ頃、我々は分子炎症プロセスの概念を導入して、カロリー制限（CR）による抗炎症効果

いる CR の抗炎症効果を調査しながら、さまざまな分子
レベルおよびシステムレベルの証拠を提供したい。

を提示した［2］。数年後、我々はさらに老化過程における慢性炎症と老化関連疾患を解明するために、老化炎症

２．老化に伴う慢性炎症と慢性疾患概念として知られる包括的なスキーマを開発した［3］。

炎症は通常、短期間に治る急性炎症と非常に複雑で、治りにくい慢性炎症に分類されている。急性炎症の場合、連絡先：鄭〒46241

マクロファージや好中球、マスト細胞などが重要な役割

海泳

釜山廣域市 金井區 釜山大學路 63番-2

TEL：82-51-510-2814

FAX：82-51-518-2821

E-mail：hyjung@pusan.ac.kr

を果たしており、最初の防御壁として機能している。この段階では、認識受容体がまず病原体関連分子パターン（PAMP）と損傷関連分子パターン（DAMP）を有害な刺激として識別するが、特に Toll様受容体（TLR）と－ 39 －

異所性脂肪
(脂質の蓄積)ER ストレス

代謝臓器のインスリン抵抗性(Akt/FoxOs軸のダウンレギュレーション)

低級炎症(微細炎症)
悪循環
細胞老化（過剰分泌されたSASP）

代謝異常(老化代謝)

老化炎症

老化と老化関連疾患
図１

老化炎症の構成要素と役割
老化プロセスに伴う酸化ストレスと慢性炎症は、脂質の蓄積と小胞体（ER）ストレスを特徴とした老化代謝状態の発達に関図1係している。これらのプロセスは細胞の老化を促進するとともに、これらの相互作用は老化を悪化させる。このことは、老化や老化関連疾患につながる微細炎症の枠組みの中で、代謝および細胞の老化変化を調べることの重要性を強調している。

NOD 様受容体（NLR）は、このプロセスに大きく貢献
［5］

している

。そして、これら活性化されたシグナル伝

達経路を通じて、NF-κB や AP-1 などの転写因子が自の活性化と、その後の酸化ストレスによる慢性炎症誘発プロセスの増強は、老化炎症仮説の中核要素として機能している［3］。

己誘導されて、サイトカインやケモカイン、エイコサノ

老化炎症は、分子レベルからマクロファージ、miRNA、

イド、その他の強力な炎症促進剤などが、さまざまな炎

代謝経路を含む全身レベルに至る複雑な炎症反応が関症性メディエーターの発現を上方制御する。急性炎症反連しており（図１）、これらには老化関連分泌表現型

応は、最終的には炎症の根本的な原因を排除することに（SASP）、代謝異常、微細炎症などの特徴を有してい

よって、平衡を再確立する方向に働くが、最近の研究でる。また、老化炎症は酸化ストレスに敏感な転写因子のは、この段階で重要な役割を果たす新しい抗炎症要素とNF-κB が急激に増加し、NF-κB の活性化は TNF-α、して、リポキシン、レゾルビン、プロテクチンや種々のIL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1 などのサイトカイン／ケモ

プロスタノイドが示されている。しかし、老化の過程でカインの上方制御をひき起こす［3，8，9］。接着分子、p53、は、これらメディエーターのレベルが低下しており、慢

AP-1、STAT を含む他の転写因子［10，11］も MAPK/IKK

性炎症をひき起こすことが報告されている［6］。この慢

シグナル伝達の上方制御をひき起こす［12］。その後、上性炎症（微細炎症）の進行は、急性炎症とは異なる経路方制御された慢性炎症は、インスリン／インスリンを辿る。また、慢性炎症では初期の炎症を完全に解消す様 成 長 因 子（IGF）経 路 やAMPK/mTOR 経 路、FoxO、るに至らないことが多く、その結果、肉芽腫のような異PPAR、SIRT 経路などの重要な代謝および炎症経路に所性のリンパ様構造の形成を特徴とする慢性炎症状態に影響を与えると同時に［11］、細胞レベルでは、老化によっ繋がる。炎症プロセスとメカニズムの特異性は、さまざて TLR シグナル伝達、M1/M2 分極化、NF-κB シグナ

まな慢性炎症状態によって異なるが、その結果は一貫しル伝達が亢進して、好中球、NK 細胞、B/T 細胞などのて多くの老化に関連した慢性疾患と絡み合っている［4］。

免疫細胞の増殖と浸潤を誘導し［13，14］、これらの増幅は慢性炎症と SASP 分泌のカスケードをひき起こす。そ３．免疫調節不全、細胞老化、代謝の変化に基づく老化の結果、TNF-α、IL-6、IL-1β、CRP、血清アミロイ

炎症の概念

ド A などの炎症誘発性メディエーターの上昇と相俟っ老化現象に関した多くの仮説の中で、フリーラジカルて、全身レベルの系統的な老化関連炎症の急増が、最終に基づく酸化ストレス仮説が、現在最も容認されており的に小胞体ストレスと機能障害をひき起こし［15］、老化［7］

炎症は顕微鏡的にも巨視的にも老化プロセスを悪化、加構成要素、さらにはそれらの機能に損傷を与え、老化プ速させる。

、老化による酸化ストレスの増加は、DNA や細胞のロセスを促進する。酸化還元感受性 NF-κB 転写因子

－ 40 －

老化炎症は、炎症／代謝経路への影響を通じて、さまカロリー制限
（CR）

肥満
満

老化炎症
NAFLD

アルツハイマー病

微細炎症
NF-κB
ROS

サルコぺニア

老化代謝

炎症誘発性メディエーター
SASPs

細胞老化

悪循環
調節不全
代謝-ERストレス、
脂質の蓄積

糖尿病

老化
動脈硬化症

骨粗鬆症

図２

老化および老化関連疾患の基礎としての老化炎症
酸化ストレスは NF-κB の活性化、サイトカイン、ケモカインの誘導をひき起こし、微細炎症と細胞老化を開始する。こ図 2.
れらのプロセスは、セノメタボリズムと相互に作用して、悪循環を形成する。これとは対照的に、アンチエイジングパラ
ダイムとしての CR は、SASP の分泌やセノメタボリズムなどの炎症に関連する遺伝子の発現を抑制することによって慢性炎症を軽減し、アンチエイジング効果を促進する有望な手段を提供すると同時に、CR は代謝異常に関連する遺伝子の発現を調節して、老化や老化関連疾患の原因となる老化炎症を軽減する。

ざまな臓器にわたって機能不全をひき起こす。特に、慢ケーションに関与する。逆に、一部の老化細胞は SASP

性炎症は腎臓の細胞外マトリックス（ECM）生成に直受容体のみを発現して、他の供給源からの SASP を受［16］。一方、皮膚の慢性容する標的細胞として機能するが、一部の細胞は SASP

炎症は色素沈着、しわ、メラニンの蓄積に代表される皮とその受容体の発現を阻害して、細胞間のコミュニケー

接関与して、線維症を誘発する［17，18］

膚の老化を増幅させる。さらに、肝臓では PPAR

ションを欠如させる［22-24］。

経路に関与して、過剰な脂質の蓄積をひき起こす［19］。

老化炎症では、極めて重要なプロセスとして、相互に一方、筋肉では、慢性炎症が Akt-FoxOs 軸を介してサ連関している。この概念によると、老化と共に酸化スト

ルコペニアに寄与する［20，21］。上述したように、老化炎

レスが高まると、NF-κB が活性化され、その結果とし症の病理学的影響は、老化関連疾患に対する感受性を明て炎症とSASP産生が促進され、最終的には細胞が老化らかに悪化させる能力の基礎となっている。

状態に陥る。老化した細胞は、脂肪細胞、肝臓細胞、筋多くの研究者は、老化関連疾患の経過における極めて肉細胞だけでなく、免疫細胞とも関わって、炎症と代謝

重要な炎症メディエーターと、その経路を理解するため異常の両方を激化させる。すなわち、細胞老化は老化との有益な手段として、老化炎症を認識している。これら

老化に関連した疾患に重要な役割を演じている（図２）。

は治療標的に光を当て、従来は老化に伴った慢性炎症とさらに、老化細胞は細胞周期が停止しているにもかか関連付けていなかった代謝転写因子、代謝炎症メディ

わらず、正常細胞と比較して異常な代謝プロファイルをエーター、炎症性代謝経路についての洞察を提供してお有しているにもかかわらず、代謝活性を保持している［25］。

り、このパラダイムは、複雑な分子レベルの相互作用を細胞の老化では、mtDNA損傷によって酸化的リン酸化

明らかにし、老化と老化に関連した疾患の複雑さを解読

機能不全をひき起こしてミトコンドリアの伸長、ミトコ［3，4］する上に、大きな影響を及ぼしている。

ンドリア分裂の減少、ミトコンドリア動態の変化によっ老化細胞では、SASP の発現が一部上昇するが、他でて、ミトコンドリア質量の増加を来たす［26-29］。さらに、は SASP レベルが低下する。インターロイキンや MMP

ミトコンドリアでは、逆行性シグナル伝達の活性化にのような同じグループであっても、発現パターンはサブ

よって、ROSや酸化ストレス、DNA損傷の増加等をひタイプによって異なっているが、老化した細胞は SASP

き起こす［30-32］。その結果、代謝障害によって細胞の老を放出してエフェクター細胞として機能し、微細環境に化とともに糖生成、脂質生成、タンパク質合成などのプ影響を与える。さらに、別のサブタイプは、SASP とそ

ロセスに顕著な影響を与え［33-35］、特に脂質生成の増加の受容体を共発現することによって、細胞間のコミュニ

は、セノメタボリズムの特徴である過剰な脂質の蓄積を－ 41 －

来たす［36］。以上より、細胞における老化代謝の変化をによって、老化に伴った病気に対して予防効果が確認さ理解することは、老化プロセスの複雑さを解明する上でれている。また、分子レベルでは老化および老化に関連極めて重要である。

した健康問題に、CR が重大な影響を及ぼしているメカ

老化炎症と細胞老化は、ともに代謝の調節不全をひきニズムが、いくつか裏付けられている。

起こす。老化に伴う代謝の変化は広く認識されており、

１）SASP発現および細胞老化に対するCRの抑制効果

積極的に研究されているが、代謝バランスを支配するシ

老化の主な特徴は、p53-p21 及び p16INK4a-pRB 経路

グナル伝達経路の Akt-FoxOs 軸は、酸化ストレスと慢が関与するメカニズムによって媒介される永久的な成長性炎症が代謝器官のインスリン抵抗性を誘発すること停止［47］と、もう１つの一般的に使用されているマーカー［37］。すなわち、Akt 活性が低下しては老化関連β- ガラクトシダーゼ（SA-βgal）で、活性FoxOs 発現が増加し、炎症や脂質蓄積に関連する遺伝の増加はリソソーム量の増加に起因すると考えられてい子が誘発される（図１）。さらに、PPAR シグナル伝達

る［48-50］。また、SASPはサイトカイン、ケモカイン、成経路の変化は、老化時の代謝変化に極めて重要な役割を長因子などの水溶性シグナル伝達分子、直接作用因子と果たし、AMPK、IGF-1、mTOR、SIRT などの複数なしては 活性酸素種（ROS）、活性窒素種（RNS）などの代謝関連シグナル伝達経路も老化によって変化すること

小さな非タンパク質成分、マトリックスメタロプロテが知られている［38-41］。

アーゼ、並びにインスリン様成長因子（結合タンパク質）が報告されている

筋肉の老化は、筋肉細胞のグルコース代謝を損ない、が挙げられている［51］。

その結果としての筋肉の減少を来たすが、これをサルコ

CR 療法を 18 週間受けた肥満の中年／高齢者では、T

ペニアと呼ばれている。肝臓では、老化とともにmTOR、細胞におけるp16INK4a 発現の変化は SASP 因子の減少と、

AMPK、SIRTに関わる栄養感知の調節不全をひき起こし

そして体重減少は炎症促進性の低い SASP プロファイて、オートファジーやミトコンドリア代謝の混乱を生じ、ルと関係していた［52］。長期的な CRとPD-1 を対象としこれによって肝細胞の老化とサイトカインを含むSASP

た特異的抗体治療では、いずれも SASP内の有害なルー分泌が促進されて、脂質の蓄積や非アルコール性脂肪性プを破壊することによって、老化に伴った慢性炎症に対肝炎（NASH）などの原因となる。さらに、脂肪組織で抗する能力を保持していることが実証され、老化 T 細は脂肪細胞が老化の過程で組成変化をひき起こして、慢胞を標的とした戦略では、肥満関連の代謝障害を管理す

性炎症や脂質の蓄積が激化し、最終的にはインスリン抵

るだけでなく、老化に関連した慢性疾患や老化プロセス

抗性に関連した代謝障害をひき起こす［37，42-44］。

自体に介入するといった新しいアプローチを提供していこれらの研究成果は、老化に伴って生ずる炎症と細胞た［53］。

老化は、代謝状態を複雑に悪化させること、並びに代謝マウスの臓器やヒト結腸粘膜において、CR によって経路は、代謝と炎症の両方を調節していることを明らか

老化マーカーが減少する多くの報告がなされているがにしている。すなわち、酸化ストレスと慢性炎症を有す［54-58］る老化細胞は、脂質の蓄積と小胞体（ER）ストレスを考えると、CR は損傷を回避することによって、老化細特徴とする細胞代謝を促進して、サイトカインとケモカ胞の生成を減らすことが想定されている［59］。また、CRインの発現を増幅させ、微細炎症を促進させる。しかし、によって活性化されるリソソーム分解経路のオートファ

この微細炎症と細胞老化は悪循環に陥って、さらにセノ

ジーでは、損傷したタンパク質やミトコンドリアなどのメタボリズムとなる（図２）。この力関係は、代謝と炎細胞小器官を除去するといった老化防止メカニズムの機症が老化プロセスで分離されているのではなく、相互に能が報告されており［60，61］、注目すべきことに、マクロ影響しあって、老化を促進するという関係にある。従っファジーによる機能不全のミトコンドリアの選択的除去て、これらを十分に探索して、老化介入への強力なアプによって、老化に関連する多くの表現型を軽減している

ローチ、並びにそれらを管理する戦略を模索することのことが示されている［62］。

、細胞損傷が老化の主な引き金の１つであることをCR はまた DNA 修復機構を強化して活性化すること重要性を強調している（図１）。

により、細胞の老化を阻止することも示され、非相同末
４．老化炎症概念に対する CR の裏付けとなる証拠

端結合における老化に伴う減少を軽減して、ヌクレオチ

CRとは、適切な栄養を確保しながらカロリー摂取量

ド除去修復を強化し、ポリメラーゼαおよびβ活性を高を減らすことを意味するが、生物学的老化プロセスを遅めて、老化に伴う減少を阻止させている［63-65］。さらに

らせ、平均寿命と最長寿命の両方を延ばす能力を一貫しCR は、若い動物と高齢の動物の両方で、塩基除去修復［45］て実証されている注目すべき戦略である。広範な動物研究より、CRは寿命を延ばすだけでなく、全体的な経路を誘導して、DNA を保護することが報告されている［66］。
ヒトでは、その影響は直接的ではないが、齧歯動物

健康状態を向上させ、さまざまな生理学的プロセスに影響を与えるという、説得力のある証拠が提供されており

で はCRに よ っ て 循 環IGF-1レ ベ ル が 低 下 し て い る が

［46］

［67］

なっている。

IGF-1：IGFBP-1比の低下、循環中の遊離IGF-1を減少、CR は十分に実証されたアンチエイジング戦略と、長期 CR は血清 IGFBP-1 の継続的な増加によって、CR の有効性は、長寿に関連する特定のバイオマーカー

させることによって、IGF-1 シグナル伝達を阻害するとに影響を与える能力と密接に関係しており、多くの研究考えられている［68］。従って、CR によるIGF-1活性の低－ 42 －

下は、早期老化の予防に寄与している可能性が示唆されている［74］。β-ヒドロキシ酪酸は、インフラマソームのている。なお、CR はラパマイシンの機構的標的（mTOR）

機能を阻害する中間生成物として機能していることが知にも好影響を及ぼし、それによって mTOR 主導の老化られているが、インフラマソームの重要な構成要素のカプロセスが妨げられている［59］。

スパーゼ動員ドメイン内への K+イオンの流出とオリゴ
マーの凝集を妨げることによって達成されることが報告２） インスリン感受性と小胞体ストレスに対する CRされている［74］。すなわち、このことは NLRP3 インフの影響

ラマソームの阻害に繋がり、さらにβ- ヒドロキシ酪酸

CR は、特に高カロリー食によって誘発されたメタボ

は、NLRP3 インフラマソーム活性化に応答して、免疫リックシンドロームのマウスモデルにおいて、インスリ細胞で生成される炎症性サイトカインの IL-1βや IL-18

ン感受性を高めることが示されている。２～４週間続くの産生を抑制することが観察されている［74］。

短期 CR 介入によって、肝臓組織のインスリン感受性がこれらの知見から、CRに関連した抗炎症効果は、β-改善されることが実証されている［69］。さらに、３か月

ヒドロキシ酪酸の生成と活性化とが複雑に関連している間延長した CR 療法によって、脂肪組織におけるインスと推測される。この代謝中間体は、炎症要素の活性を調リン作用の部分的な改善がもたらされ、老化に関連する

節して、その後の全体的な炎症反応に影響を及ぼしていインスリン抵抗性の軽減に貢献していた［70］。

るものと考えられている［71］。

メタボリックシンドロームのマウスモデルにおけるCR によるインスリン抵抗性の改善の根底にあるメカニ４）CR による老化炎症反応の調節

ズムは多面的であるが、改善に寄与するメカニズムのCR の抗炎症効果を解明するために、数多くのメカニ

１つとして、CR によって誘発される小胞体（ER）ス

ズムが提案されており、抗体がこれらに大きく寄与してトレスの軽減が挙げられている［71］。これまでの研究でいることを強調する新たな証拠も出てきている［77］。CRは、CR が ER ストレスに関連するマーカータンパク質の抗炎症作用の注目すべき側面の 1 つとして、細胞内のの mRNA レベルに影響を及ぼして、メタボリックシン

活性酸素種の減少を伴った抗酸化作用に関係しており、ドロームのマウスの肝臓と精巣上体脂肪組織の両方で、

このプロセスの重要な要素として COX-2 の阻害に重点

ER ストレスマーカーが大幅に減少することが示されてが置かれている［78］。

いる［70］。さらに、CR はインスリン受容体 IRS-1 およ

さらに、CR は細胞内の酸化ストレスなどのさまざま

び JNK のリン酸化に関与しているが、いずれも ER ス

なトリガーに応答して、MAPK シグナル伝達経路に影トレスと密接に関係しており、CR は ER ストレスを軽響を与えることが示されている。動物実験では、CR が減することによって、インスリン感受性を高める役割を炎症に関連する JNK や p38 などの MAPK の活性増加有している［72，73］。

を効果的に逆転させて、調節していることが実証されて要約すると、CR はインスリン抵抗性の改善に関与しいる［78］。
CR の影響を受けるもう１つの側面は、PPAR（ペルているが、このことは老化マウスの肝臓や脂肪組織など
［71］

。イン

オキシソーム増殖因子活性化受容体）の活性で、これま

スリン感受性に対する CR の効果には、制御機構の組みでの研究では、老化した腎臓内の PPAR 遺伝子発現と合わせが関与しているが、インスリン抵抗性は健康や老その DNA 結合活性の大幅な低下が明らかになっている

化にプラスの効果をもたらされることが実証されている。

反面、CR は PPAR 活性を増強することが判明しており、の ER ストレスの軽減に部分的に起因していた

このことは炎症を軽減する NF-κB シグナル伝達系の３）CR によるインフラマソームの抑制抑制に起因している可能性が示唆されている［79，80］。具

インフラマソームの形成に対するCR の影響について

体的には、PPAR は老化に伴った炎症の軽減に期待されの理解は、ある程度限られているが、いくつかの研究でているが、根底にあるメカニズムを包括的に解明するには、食事中の栄養素がインフラマソームによってひき起は、さらなる研究が必要である。

こされる炎症反応に、どのような影響を与えるかについ一方、CRは肝臓や脳、脂肪組織などの組織において、ての報告がなされている［74］。すなわち、誘発性脳卒中

寿命を延ばして老化を遅らせるタンパク質のサーチュ

マウスにおける間欠的絶食は、脳組織中の炎症性サイト［81］
レベルを増加させることが実証され
イン１（SIRT1）

カイン（IL-1β，IL-18）の発現を減少させることが示さて い る［82］。CR を 介 し た SIRT1の 活 性 化 に は FoxO3、［75］。ヒトの臨床研究では、絶食時に NLRP3イ

FoxO4、PGC1α、NF-κB などのタンパク質との相互ンフラマソームの活性が相対的に低下することも示され作用が関与して、MnSOD などの抗酸化物質の生成に寄ている［76］。これらの知見は、CRによる食事制限がイン

与し、それによって老化防止効果と抗炎症効果をもたら

フラマソーム形成を効果的に抑制していることを示すもしていることが報告されている［83］。

れている

老化は、メタボリックシンドロームの主な原因のインのである。
CR がインフラマソーム活性を抑制する正確なメカニ

スリンシグナル伝達機能不全並びにインスリン抵抗性を

ズムは、まだ完全に解明されていないが、このプロセス特徴とする代謝変化と密接に関連しているが、CR はイに潜在的な関与因子としてβ-ヒドロキシ酪酸、そして

ンスリン抵抗性とそれに伴う代謝異常の改善に重要な役

絶食や CR 中に生成されるケトンであることが指摘され割を果たし、最終的にはインスリン感受性を高めて、高－ 43 －

インスリン血症などの代謝障害の影響を軽減し、高齢者症の概念を強力に支持するものであり、これらの発見かの健康状態の改善に貢献している。

ら、老化炎症では老化に関連した炎症プロセスおよび代謝異常を軽減することを目的とした戦略の有望な標的になると断言したい。

５）CR による炎症および代謝関連遺伝子のシグナル伝
５．結論

達経路の調節我々は、マウス腎臓の RNA-Seq 解析を通じ、老化と老化炎症は、インスリン／Akt シグナル伝達の変化やCR に関連する統合シグナル伝達経路の詳細な研究を実

炎症誘発性遺伝子発現などの代謝変化によって特徴づけ施した。次世代シーケンシング（NGS）、プロテオミクス、られているが、老化や CR 関連のオミクスデータの分析

ゲノミクス、メタボロミクス、エピジェネティクスなど

より、サイトカインやケモカインを含む炎症経路、老化の高度な技術を使用して、老化生物学の複雑な分子基盤や CR の過程で顕著に変化する代謝経路の重要性が強調を掘り下げた［71］。加えて、オミクスデータの力を活用されている。アンチエイジングパラダイムとしての CR

したが、これには多様な生物学的プロセスとエピジェネ

は、SASP 分泌などによる炎症に関連した遺伝子発現をティックな要因の包括的な分析と統合が含まれ、老化と抑制することによって、慢性炎症を緩和し、アンチエイ

CR に関連するオミクスデータを収集して、システム生

ジング効果を促進する有望な手段として提供した。同時物学の原理とコンピューターサイエンスのアルゴリズムに、代謝異常に関連する遺伝子の発現を調節することにを使用して再分析を行った。この方法論的枠組みを通じよって、老化や老化関連疾患の原因となる老化炎症を軽て、我々は老化に関連する 478 個の遺伝子と CR に関連減していた（図２）。

［84］。次に、これらの遺老化炎症の概念は、老化に関連した複雑な分子メカニ

伝子を、遺伝子オントロジーを用いて、老化と CR に密

ズムを理解するための枠組みを提供するとともに、老化接に関連する生物学的経路をマッピングした。我々の発の範疇の慢性炎症を標的とした知見を提供している。こ見は、遺伝子発現パターンと免疫機能、脂質代謝、並びのことは、老化プロセスに介入する鍵を握る極めて重要に細胞接着との間の重要な相互関係を明らかにすることな標的分子を明らかにする可能性を有している。我々がが出来た。さらに、転写モジュール性の分析によって、明らかにした老化炎症の概念は、老化の炎症促進プロセ

老化における細胞接着と免疫応答に関連する遺伝子の上スの進行特性の基本的な配置を定義し、次いで炎症と代方制御と並んで、脂質代謝に関連する遺伝子の下方制御

謝、細胞老化間の潜在的な相互作用を明らかにした。さを強調することが出来た。注目すべきことに、CR はこらに、老化と老化関連疾患の関連性、臓器の機能間の関れらの変化に対し、効果的に拮抗することを明らかにし係、老化と疾患介入の潜在的なターゲットについて、明た［84］。

らかにした。

する 586 個の遺伝子を特定した

また、発現差遺伝子を用いたタンパク質間相互作用

以上より、老化炎症に関する研究は、そのメカニズム

ネットワーク解析を実施し、老化群と CR 群の両方からと抗老化戦略の新しいアプローチを特定するための態勢

中心ハブタンパク質を同定することに焦点を当て、リンが整っており、今後の研究に期待したい。

パ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（LCK）として知られている極めて重要なハブタンパク質を特定する
［85］

引用文献

。我々の研究は、老化プロセスにおけ

1． Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri

る炎症と代謝の間の複雑な相互作用に光を当てることがF, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G.

出来た。

Inflamm-aging - An evolutionary perspective on

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さらに、RNA-Seq技術を用いて、我々は老化における炎症の調節的役割を分子スケールで検討した［86］。若

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の現象は、TLR-AKT および IKK-NF-κB シグナル伝達経路の顕著な活性化を伴っていたが［87］、CR にはこ

3． Chung HY, Kim DH, Lee EK, Chung KW, Chung

れらの老化に伴って認められた変化を効果的に逆転させ

S, Lee B, et al. Redefining Chronic Inflammation in［88］

るという、重要な所見を見い出した

Aging and Age-Related Diseases：Proposal of the。CR およびオ

ミクスのビッグデータ解析から得られた結果と一致しSenoinflammation Concept. Aging Dis. 2019；10て、サイトカインとケモカインが関与する経路は、老化（2）：367-82.

において大幅な上方制御を示し、CR は SASP の放出を

4． Chung HY, Kim DY, Jung HJ, Bang E, Ha S, Noh

効率的に抑制する強力な正の制御因子として出現していSG, et al. Senoinflammation as the Underlying

た［89，90］。

Molecular Mechanism of Aging. Geriatr Rehabil.

以上、CR による強力な老化防止に関する知見は、老化プロセスを推進する基本的な分子機構としての老化炎

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Senoinflammation as the underlying mechanism of aging and its
modulation by calorie restriction

Sang Gyun Noh1，Ryuk Jun Kwon2，Jaewon Lee1，Jeong-Hyun Yoon1，Takako Yokozawa3，
Byung Pal Yu4，and Hae Young Chung1
1 

Department of Pharmacy and Research Institute for Drug Development, College of Pharmacy,
Pusan National University, Republic of Korea

2 

Department of Family Medicine and Research Institute of Convergence of Biomedical Scienceand Technology, Pusan National University Yangsan Hospital, Republic of Korea

3

Graduate School of Science and Engineering for Research, University of Toyama, Japan

4

Department of Physiology, University of Texas Health Science Center, USA
Abstract
Senoinflammation, i.e., age-related chronic inflammation, is characterized as theunresolved low-grade inflammatory process with multi-organ and systemic responses. This
review begins with a brief overview of the basic concept and the framework of intricate
senoinflammation. It explores its wide involvement in various aging organs, ultimately
leading to progressive senescent systemic degeneration. Senoinflammation, which underlies
age-related inflammation, is causally related to metabolic dysregulation as well as theformation of the senescent-associated secretory phenotype（SASP）
during aging and agerelated diseases. This review presents biochemical evidence and systems molecularbiology data that support the senoinflammation concept and its regulatory processes,
as demonstrated by the anti-aging and anti-inflammatory effects of calorie restriction（CR）．Experimental data from CR studies clearly demonstrate effective suppression of
the increase in various pro-inflammatory cytokines and chemokines, lipid accumulation,and SASP during aging. In conclusion, the senoinflammation concept represents the basic
mechanism that creates a microenvironment conducive to aging and age-related diseases.
It also serves as a potential therapeutic target against aging and age-related diseases.

Keywords：Aging, Age-related diseases, Senoinflammation, Calorie restriction, Metabolic
dysregulation, SASP

－ 49 －

基礎老化研究 48（1）; 51－52, 2024

【著書紹介】

南カリフォルニア大学の広報誌“USC Health”の表紙（2001年４月）と『老いをみつめる脳科学』（MEDSi）（2023年12 月）の表紙『老いをみつめる脳科学』
森望（著）（メディカル・サイエンス・インターナショナル，MEDSi）（2023）の紹介
森 望
福岡国際医療福祉大学・医療学部・教授／長崎大学・名誉教授「老化脳」の研究を始めたのは、ロサンゼルスのダウ

いのあり方について思うところを書き綴ったものを取りンタウンの南、1984 年のオリンピックの主会場となっまとめて、『老いと寿のはざまで：人生百年の健やかをたエクスポジションパーク横の南カリフォルニア大学

考えるヒント』（日本橋出版）（2023）として上梓した［１］。

（USC）だった。そこは米国で最初に老年学分野の研究

これはもともと、大阪の石切劔箭（いしきりつるぎや）神社の重要性を指摘し、大学院を整備し、全米で最初に「老の広報誌に書き綴ったエッセイを集約したものだが、全年学」の学位を出したところでもあった。世紀の変わり

国の高齢者への応援歌のつもりで書いた。しばらく前に、

目の頃、その大学の広報誌に面白い絵が載った。特集の

私は、旧来の老化研究の進め方を一変させた寿命遺伝子

テーマは「老化脳」。老人があごに手をあてて考え込んの発見について、欧米の科学者たちの奮闘をとりまとめでいる。老いる脳の中でいったい何がおこっているのた科学解説本を出した。
『寿命遺伝子：なぜ老いるのかか？老化脳で老化脳を考える。アンドラス老年学研究所

何が長寿を導くのか』（講談社ブルーバックス）（2021）の神経老年学の研究部門、３階のフロアの小さな研究室だが、それはどちらかというと、現場の若手研究者、あから始めた科学の謎解きと、そこへの思いを、最近、『老

るいは理系志向の中高生を意識して書いた［２］。一般向

いをみつめる脳科学』（MEDSi）（2023）として取りまと

けとしては少し難しいと思われたかもしれないが、志のめた。ロサンゼルスから京阪奈、大府、長崎、そして福ある基礎老化の若手研究者たちがこの領域の先達の苦闘

岡と、それぞれの土地で研究室を動かしながら、ある意の一部でも理解する手助けになればと思っている。

味では流浪の研究者人生だった。そんな中で、いつもこ

さて、本書、『老いをみつめる脳科学』（MEDSi）（2023）の絵のように自身の脳で脳の中身の老いを考える。考えは、私の「老化シリーズ本」としては３冊目だが、これてきたのはその脳なのだが、それもまた老いてしまった。

は半ば私自身のささやかな硏究史である。しかし、自分

いまは「老化脳」で「老化脳」を考えている。

のことだけでなく、周辺のことも含めて、この半世紀ほ

昨年の春には、これまでの老化研究の合間に健康や老どの老化研究が、特に脳神経系の老化研究がどのように考えられ、展開されたかも含めて記述した。それは多く

連絡先：森

望

〒 814-0001

福岡市早良区百道浜 3-6-40

TEL：092-832-1200
E-mail：morinosm@takagigakuen.ac.jpのすぐれた科学者との競争と交流と連携の中で進められた。科学研究の現場（論文）では「結果」の記述に終始する。何がわかったのか、何を得たのか。常に、結果勝負。
それがすべてである［３］。しかし、それだけでは無味乾燥な冷たい科学にしかならない。この本では科学者の交－ 51 －

流の中で、啓発や競争や、ときにすぐれた洞察に圧倒さアダプター、神経骨格制御分子）の研究を進めながら、れたり、思いがけない偶然やセレンディピティーに揺れ時に意外なところから、それらが「脳の老化」や「寿命たりもした。その経験を含めて書いた。科学論文には見制御」に決定的な働きをすることを見てきた。そんな研

えない、人との出会いや交流の温かさ、実験研究の現場究を延々と続けながら考えてきたことを本書で縦横に展の驚きや面白さをここから感じていただけたらと思う。

開した。

私たちの身体はさまざまな組織器官で構成されている

元気な脳を一生保つ。人間ならば、それが八十年、百が、システムとしての身体全体の老いを統括しているの年になる。本書の最後には、百寿者の脳のひみつを探ろは「脳」である。脳は中枢で自己を意識し、まわりの世

う、脳からアンチエイジングを考えてみよう、それこそ界を見ている。脳はまた末梢神経を通じて、身体状況をが抗加齢の王道だ、というようなことも書いた。何がポ把握し、自己管理の制御塔でもある。だから、個体老化

イントかと問えば、その答えは一言でいうなら「可塑性」

を考える上で「脳の老化」を理解することはとても重要だろう。健やかな脳を保つ、その秘訣は「可塑性」を維だ。本書では、まず脳全体の構造を俯瞰し、ついで脳機持する、鼓舞する、そのためには使い続けることだ。老

能の中心となる神経細胞、ニューロンの特殊性を解説し化研究者たるもの、たとえ定年を迎え、研究室を失ってている。そこには通常の「細胞老化」では説明できないも、自らの「老化脳」は使い続ける。それが一番の抗老非分裂細胞の老いがある。そんな非分裂のニューロンを化戦略だ。インパクトファクターは気にせず、何かしら守る守護神としてもっとも大切なもののひとつが神経成

形にしておく。そうしておけば、後進の誰かがいつかそ

長因子、神経栄養因子（NGF，BDNF）だった。私がカリれを踏み越えて、また次の時代を切り開いてくれるだろう。

フォルニアで神経科学を始めた頃、NGF の発見をベー

２千年を超える人類文化史の中で老いと健康の科学は常スに 1986 年のノーベル賞に輝いたイタリアの女史、リに人々の関心事だった。そして、それぞれの時代ごとの

タ・レーヴィ - モンタルチーニのニュースは衝撃的だっ多くの科学者たちのバトンリレーで今日の姿になってきた。彼女はもう十年ほど前に 103 歳という超高齢で亡くた［４］。その源流にはヒポクラテスやガレノス、あるいなったが、その偉業に啓発されながら、私はその NGF

は貝原益軒がいる。先日、益軒の墓に参った［５］。養生のまわりで働く、いわば「NGF の兵隊」のような分子を積んで彼の歳まで生きながらえるとすれば、あと十年を延々と研究してきた。リタは老化の分野の研究者ではばかりはまだ書ける。そう思うと少し気が楽になった。

なかったが、彼女の発見は老化脳を考える上で中核にあった。もし彼女が平凡な老化研究者だったら、20 世

1． 森望：著書紹介『老いと寿のはざまで：人生百年の紀後半に老化の「神経養生説」を喧伝していただろうと健やかを考えるヒント思う。私は、そのみえない「神経養生説」のまわりで、基礎老化研究NGF によって誘導される神経特異的な遺伝子 SCG10 を森望著』（2023）の紹介、

47（3）57-58（2023）

2． 石神昭人：書評『BLUE BACKS「寿命遺伝子」なとり、その神経特異的な遺伝子発現を決定づける神経選ぜ老いるのか択的サイレンサー NRSE を発見した。そして、そこに老化研究

何が長寿を導くのか 森望著』、基礎45（3），51（2021）

結合して機能する転写因子 NRSF（REST）の機能性を

3． 森望：著書紹介 老化研究最前線“Aging Mechanisms

探り、いかにして転写抑制、つまり神経特異的遺伝子が：Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（2015）

発現しないようにするのか、その核心をつかんだ。すな&“Aging Mechanisms II：Longevity, Metabolism,

わち、NRSF（REST）は非神経細胞でクロマチン変換

and Brain Aging”（2022）の紹介、基礎老化研究 46の補因子（HDAC）をよびこんで遺伝子をとりまとめて（3），53-54（2022）

いるクロマチンの構造を大きく変えることを見出した。

4． 森望：著書紹介

老いの蘭学『老いと健康の文化

さらに、NGF の刺激が入ったあと、NGF の受容体が活

史：西洋式養生訓のあゆみ』リナ・ノエフ（編著）

性化したあとの細胞内シグナル伝達で重要な働きをす／森望（訳）（原書房）（2021）の紹介、基礎老化研究47（1），45-46（2023）

る、これまた神経細胞特異的な N-Shc（神経特異的シック）を見出した。そんな頃、シック遺伝子の亜型（p66-

5． 森望：老いの科学・長寿への道（３）東と西の養Shc）がマウスで寿命遺伝子として機能するという、イ

生訓、公益財団法人 長寿科学振興財団 健康長寿

タリア、
ミラノにいた癌研究の大御所ピエール・ジョゼッ

ネット・エッセイ（https://www.tyojyu.or.jp/net/

ペ・ペリッチたちからのニュースに、当時、名古屋郊外

essay/index.html）の国立長寿医療研究センターにいた私たちは度肝を抜かれた。私たちの神経特異的なシックには寿命を左右する働きはないようだったが、海馬の神経可塑性を操ること
で認知能に影響する。このように NGF の下ではたらく、
いわば「NGF の兵隊」のような神経特異的分子を中心に、脳内ニューロンの一生を辿りながら、その間におきる老廃物処理や神経骨格の変性や可塑性という機能性の変動などのメカニズムを追究してきた。あえて一言でいえば、「神経特異性」にかかわる三分子（転写因子、シグナル－ 52 －

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基礎老化研究第48巻第１号

令和６年（2024）２月２日
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