基礎老化研究 47（3）; 43－44, 2023

【学生優秀発表賞受賞記念文】

転写因子 PARIS は脂肪前駆細胞の分化を抑制し、細胞老化を促進する
一貴 1、野崎八谷
1

優香 1、水之江雄平 1、小林正樹 2、樋上賀一 1，3

東京理科大学 薬学部生命創薬科学科 分子病理・代謝学研究室
2
お茶の水女子大学 基幹研究院自然科学系
3
東京理科大学 生命医科学研究所 生体運命制御部門

キーワード：白色脂肪組織、脂肪前駆細胞、ミトコンドリア、ZNF746、PGC-1α

１．転写因子 PARIS３）アディポカインの分泌；白色脂肪細胞はエネルギーParkin interactive substrate（PARIS）は、家族性パーを貯蔵するだけでなく、レプチンやアディポネクチン

キンソン病の病原遺伝子である PARKIN の基質としなど様々な生理活性物質を放出する内分泌細胞であて神経細胞において同定された zinc finger 型の転写因る。これらはアディポカインと総称され、全身のエネ子である［1］。PARISは通常、PINK1 によるリン酸化とルギー代謝を調節し、インスリン感受性や食欲、炎症それに続くPARKINによるユビキチン化を経てプロテに関与する。
このように、WAT は全身のエネルギーバランスの制アソームで分解され、そのタンパク質量が制御されている［2］。しかし、様々な要因によって PARKIN の機能御において中心的な役割を担う臓器である。

が低下すると、分解を受けられなかった PARIS は核に蓄積する［1］。さらに蓄積した PARIS はミトコンドリ

３．加齢や肥満と WAT の代謝制御ア生合成のマスターレギュレーターである Peroxisome

白色脂肪細胞は、分化能と自己複製能を備えた脂肪前proliferator-activated receptor gamma coactivator

駆細胞により供給される。加齢や肥満により脂肪前駆細1-alpha（PGC-1α）のプロモーター領域に結合し、その転胞の分化能が低下することが報告されている［4］。これは、写抑制を介してミトコンドリア生合成を低下させることに新たな脂肪細胞の供給が不足することに繋がり、脂肪組［1］より、神経細胞死を引き起こすことが報告されている 。

織全体のエネルギー貯蔵能の低下を引き起こす。さらに、

PARIS は、ミトコンドリア生合成という全ての真核加齢や肥満により脂肪細胞の肥大化が起こることが知ら細胞にとって重要な機能を抑制し、病態を引き起こす分れている［5］。肥大化した脂肪細胞は炎症性サイトカイン子である。しかしながら、その働きは神経組織を除くほの分泌を盛んに行うようになり、インスリン抵抗性の獲とんどの組織では明らかにされていない。そこで我々は、得に寄与する。このような WAT の質の低下は、II 型全身の複数の臓器で PARIS の発現を解析した。その結糖尿病や慢性炎症疾患、異所性脂肪の蓄積などの病態を果、白色脂肪組織中の脂肪前駆細胞において PARIS の引き起こすことが知られている。

発現が顕著に高いことを見出した。本稿では脂肪前駆細肥満に伴い WAT において PGC-1αが減少すること

胞と PARIS の関係について、現在までに我々が行なっが報告されている［6］。さらに我々の研究室では過去に、た解析の結果から明らかになったことを報告する。

WAT における PGC-1αの発現上昇を介したミトコンドリア生合成の亢進がカロリー制限に伴う代謝向上に２．白色脂肪組織（White adipose tissue；WAT）寄与していることを見出した［7］。このようなことから、

WAT は皮下や内臓周囲に分布する結合組織であり、エネルギーの取り込み、貯蓄と放出を行うエネルギーのWAT の代謝制御において PGC-1αが重要な役割を担っている可能性が考えられる。

貯蔵庫として知られている。白色脂肪細胞は WAT の主要な構成細胞であり、その細胞体積の大部分を占める

４．PARIS が脂肪前駆細胞の機能に与える影響
白色脂肪組織から脂肪前駆細胞を単離し、PARIS の巨大な単胞性の脂肪滴をもつ。白色脂肪細胞は主に以下の３つの働きを担っている［3］。

タンパク質量を解析した結果、健常マウスと比較し、加１）エネルギーの貯蔵 ; 摂食時など生体内に余剰なエネ

齢・肥満マウスの脂肪前駆細胞では PARIS が増加してルギーが存在するとき、血中から脂肪酸や糖を取り込いた。このことから我々は、加齢や肥満に伴う脂肪組織み細胞内で脂肪酸を合成し、その脂肪滴に貯蔵する。の質の低下には脂肪前駆細胞における PARIS によるミ２）脂肪酸の分解と放出 ; 絶食時など、エネルギーが不トコンドリア生合成の抑制が関与しているのではない

足した際には白色脂肪細胞は脂肪酸を分解して血中にかと考えた。そこで我々は、PARIS が増加した加齢や放出し、全身にエネルギーを供給する。

肥満時の脂肪前駆細胞を模倣するために、脂肪前駆細－ 43 －胞としてよく知られている 3T3-L1 細胞にレトロウイル

引用文献

スを用いて PARIS を過剰発現する細胞（PARIS OE 細1.

S hin, J.H., Ko, H.S., Kang, H., et al . PARIS胞）を作成し、解析した。その結果、PARIS OE 細胞（ZNF746）repression of PGC-1α contributes toでは、神経細胞の報告と同様に、PGC-1αの mRNA 量、

neurodegeneration in Parkinson’s disease. Cell
144：689-702, 2011

mtDNA コピー数の低下に加え、酸素消費速度（OxygenConsumption Ratio；OCR）やミトコンドリア膜電位が2.

Lee, Y., Stevens, D.A., Kang, et al . PINK1 Primes

低下していた。それ故、脂肪前駆細胞においても神経細Parkin-Mediated Ubiquitination of PARIS in

胞同様に、過剰な PARIS によってミトコンドリアが質・Dopaminergic Neuronal Survival. Cell Rep 18：918932, 2017

量ともに低下することが示唆された。さらに、PARISOE 細胞に分化誘導処理を行ったところ、脂肪蓄積が顕3.

S akers, A., De Siqueira, M.K., Seale, P., et al .
Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell

著に抑制され、白色脂肪細胞分化に関与する因子である
Pparγ、Cebpαの発現が低下した。また、PARIS OE 細胞では細胞周期が遅滞し、細胞老化マーカー遺伝子である Cdkn1a 、Cdkn2a の発現が上昇するなど、細胞老化との関連も示唆された。

4.

５．今後の展望5.

185：419-446,2022
Hammarstedt, A., Gogg, S., Hedjazifar, S., et al .
Impaired Adipogenesis and Dysfunctional Adipose
Tissue in Human Hypertrophic Obesity. Physiol
Rev 98：1911-1941, 2018
H ammarstedt, A., Graham, T. E., Kahn, B. B.

今回の我々の研究から、加齢や肥満に伴い脂肪前駆細Adipose tissue dysregulation and reduced insulin胞に蓄積した PARIS によって脂肪細胞分化不全が起こ

sensitivity in non-obese individuals with enlargedることが示唆された。この我々の知見は、加齢や肥満

abdominal adipose cells. Diabetol Metab Syndr 4：に伴い白色脂肪組織の質が低下するメカニズムの一端

42, 2012

を明らかにしたものである。今後は加齢や肥満により

6.

K obayashi, M., Deguchi, Y., Nozaki, Y., et al .

PARIS が蓄積する機構や、PARIS により脂肪細胞分化

Contribution of PGC-1α to Obesity- and Caloricが抑制される機構の解明など、さらに研究を重ねていきRestriction-Related Physiological Changes in White
Adipose Tissue. Int J Mol Sci 22：11, 2021

たい。
7.

F ujii, N., Narita, T., Okita, N., et al . Sterol
regulatory element-binding protein-1c orchestrates
metabolic remodeling of white adipose tissue by
caloric restriction. Aging Cell 16：508-517, 2017

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