日本標準商品分類番号873949

販売開始後 6ヵ月間

医薬品リスク管理計画対象製品

総合製品情報概要

薬価基準未収載

禁忌（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2020年1月作成

1

日本標準商品分類番号873949

薬効分類名

選択的尿酸再吸収阻害薬 ―高尿酸血症治療剤―

規 制 区 分処方箋医薬品注） 注）注意―医師等の処方箋により使用すること名

和名：ユリス ® 錠 0.5mg/ ユリス ® 錠 1mg/ ユリス ® 錠 2mg
洋名：URECE® Tablets 0.5mg/URECE® Tablets 1mg/
URECE® Tablets 2mg

称CONTENTS

開発の経緯

Ⅰ . 開発の経緯……………………………………………………………………………… 3
Ⅱ . 特徴……………………………………………………………………………………… 4…………………………………………… 5
Ⅲ . 製品情報（ドラッグインフォメーション）特徴

禁忌… ……………………………………………………………………………………………………………… 5
組成・性状… ……………………………………………………………………………………………………… 5
効能又は効果… …………………………………………………………………………………………………… 6
効能又は効果に関連する注意… ………………………………………………………………………………… 6
用法及び用量… …………………………………………………………………………………………………… 6
用法及び用量に関連する注意… ………………………………………………………………………………… 6
重要な基本的注意… ……………………………………………………………………………………………… 6
特定の背景を有する患者に関する注意… ……………………………………………………………………… 7
相互作用… ………………………………………………………………………………………………………… 7
副作用… …………………………………………………………………………………………………………… 8
適用上の注意… …………………………………………………………………………………………………… 8

製品情報
（Ｄ Ｉ）
臨床成績

Ⅳ . 臨床成績………………………………………………………………………………… 9
薬物動態

1. 後期第Ⅱ相試験（用量反応検証試験）………………………………………………………………………… 9
2. 第Ⅲ相試験（フェブキソスタット対照非劣性試験）……………………………………………………… 15
3. 第Ⅲ相試験（ベンズブロマロン対照非劣性試験）………………………………………………………… 21
4. 第Ⅲ相試験（長期投与試験）………………………………………………………………………………… 27
5. 第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）… … 35

薬効薬理

Ⅴ . 薬物動態……………………………………………………………………………… 45

安全性薬理試験及び毒性試験

1. 血漿中濃度…………………………………………………………………………………………………… 45
2. 吸収率………………………………………………………………………………………………………… 52
3. 分布…………………………………………………………………………………………………………… 52
4. 代謝…………………………………………………………………………………………………………… 54
5. 排泄…………………………………………………………………………………………………………… 55
6. 薬物相互作用………………………………………………………………………………………………… 56

理化学的知見

製剤学的事項1. 作用機序……………………………………………………………………………………………………… 57
2. 非臨床試験…………………………………………………………………………………………………… 59
3. 臨床薬理試験………………………………………………………………………………………………… 63

有効成分に関するⅥ . 薬効薬理……………………………………………………………………………… 57

Ⅶ . 安全性薬理試験及び毒性試験……………………………………………………… 69

取扱い上の注意
包装／関連情報

1. 安全性薬理試験 ……………………………………………………………………………………………… 69
2. 毒性試験……………………………………………………………………………………………………… 69

主要文献

Ⅷ . 有効成分に関する理化学的知見…………………………………………………… 73
Ⅸ . 製剤学的事項………………………………………………………………………… 74
Ⅹ . 取扱い上の注意……………………………………………………………………… 75
Ⅺ . 包装…………………………………………………………………………………… 75
ⅩⅡ. 関連情報……………………………………………………………………………… 75
ⅩⅢ. 主要文献……………………………………………………………………………… 76
ⅩⅣ. 製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）…………………………………………… 77

製造販売業者等

2

Ⅰ. 開発の経緯

高尿酸血症は持続すると痛風関節炎（痛風）をもたらしてQOLの低下を招きます。また高尿酸血症は、痛風だけでなく腎障害や心血管イベントの発症と関連する可能性も示唆されつつあるため、痛風、高尿酸血症患者における血清尿酸値の低下は重要です。痛風、高尿酸血症の治療においては、生活習慣の是正を原則に、薬物療法もまた重要な位置を占めています。

他方、近年は尿酸の排泄機構、特に尿酸トランスポーターの解明が進み、腎臓の近位尿細管において尿酸 の 再 吸 収 に はURAT1（Urate transporter 1）が、 分 泌 に はABCG2（ATP-binding cassette
sub-family G member 2）やOAT1（Organic anion transporter 1）、OAT3（Organic aniontransporter 3）等が働いていることが明らかとされました。また、尿酸は腎臓だけでなく腸管からもABCG2を介して分泌されることも示されています。したがって、URAT1阻害作用が強く、かつABCG2、OAT1及びOAT3に対する阻害作用との乖離が大きいURAT1選択的な尿酸再吸収阻害薬を開発することで、効率的に尿酸の排泄を促進し、血中尿酸値を低下させることが期待できます。

ユリス錠（一般名：ドチヌラド）は選択的なURAT1阻害作用を有し、さらに肝障害の原因と考えられるミトコンドリア毒性やCYP2C9阻害による薬物相互作用の少ない薬剤を目指して株式会社富士薬品にて創製された、新規の選択的尿酸再吸収阻害薬（Selective Urate Reabsorption Inhibitor：SURI）です。

ドチヌラドの国内における開発は2009年より進められました。痛風、高尿酸血症患者を対象とした臨床試験は、後期第Ⅱ相試験までは株式会社富士薬品が実施し、第Ⅲ相試験からは株式会社富士薬品と持田製薬株式会社が共同で実施しました。その結果、ドチヌラドの有効性及び安全性が確認されたため、「痛風、高尿酸血症」を効能・効果として製造販売承認申請を行い、2020年1月に製造販売承認を取得しました。

3

Ⅱ. 特徴2

後期第Ⅱ相試験において、ドチヌラド0.5mg群、1mg群、2mg群、4mg群はプラセボ群に対して血清尿酸値を有意に低下させ（p＜0.001、Tukey-Kramer検定）、
また用量反応性が検証されました（p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）（9～14頁）。

特徴

腎臓の近位尿細管に存在する尿酸トランスポーター1（URAT1）を選択的に阻害する（in vitro）、選択的尿酸再吸収阻害薬（SURI）です（57～61頁）。

開発の経緯

1

フェブキソスタットあるいはベンズブロマロンとの第Ⅲ相非劣性試験において、両薬との非劣性が検証されました（15～26頁）。

5

1日1回服用する錠剤です（6頁）。

安全性薬理試験及び毒性試験

6

薬効薬理

4

薬物動態

長期投与試験において、投与10週後から投与58週後まで、血清尿酸値低下率の平均値は44.99％～49.71％の間で推移しました（27～34頁）。

臨床成績

3

製品情報
（Ｄ Ｉ）

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率はプラセボ群0.0％（0/39例）、0.5mg群23.1%（9/39例）、1mg群65.9%（27/41例）、2mg群74.4%（29/39例）及び4mg群100.0％（40/40例）
で、ドチヌラドの用量反応性が認められました（p＜0.001、Cochran-Armitage検定）［後期第Ⅱ相試験］。

理化学的知見

有効成分に関する

主な副作用として、痛風関節炎、関節炎、四肢不快感、軟便、γ-GTP増加、関節痛、腎結石、腎石灰沈着症、尿中β2ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、尿中アルブミン/クレアチニン比増加、尿中アルブミン陽性が報告されています。
添付文書の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

4

Ⅲ. 製品情報（ドラッグインフォメーション）「禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。
添付文書［2020年1月作成（第1版）］に基づき作成

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 組成・性状3.1 組成販売名

ユリス錠 0.5mg

ユリス錠 1mg

ユリス錠 2mg

有効成分

1錠中ドチヌラド 0.5mg

1錠中ドチヌラド 1mg

1錠中ドチヌラド 2mg

乳糖水和物、D-マンニトール、結晶セルロース、
ヒプロメロース、カルメロース、ステアリン酸マグネシウム

添加剤

乳糖水和物、D-マンニトール、結晶セルロース、ヒプロメロー
ス、カルメロース、ステアリン
酸マグネシウム、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状
販売名

ユリス錠 0.5mg

剤形

ユリス錠 1mg

ユリス錠 2mg

錠剤
白色～淡黄白色、素錠

白色～淡黄白色、片面に割線を有する素錠

ごくうすい紅色、片面に割線を有する素錠

直径約6.5mm

約8.0mm

約8.0mm

厚さ

約2.8mm

約3.8mm

約3.8mm

質量約100mg

約200mg

約200mg

識別コード

FY321

FY322

FY323

色調・性状

表面

外形

裏面

側面

大きさ

5

開発の経緯4. 効能又は効果
痛風、高尿酸血症

特徴

5. 効能又は効果に関連する注意

製品情報
（Ｄ Ｉ）

本剤の適用にあたっては、病型、最新の治療指針等を参考に患者を選択すること。
［17.1.1-17.1.3 参照］

臨床成績

6. 用法及び用量

薬物動態

通常、成人にはドチヌラドとして 1 日 0.5mg より開始し、1 日 1 回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常 1 日 1 回 2mg で、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は 1 日 1 回 4mg とする。

薬効薬理7. 用法及び用量に関連する注意

安全性薬理試験及び毒性試験

尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は 0.5mg1 日 1 回から開始し、投与開始から 2 週間以降に 1mg1 日 1 回、投与開始から 6 週間以降に 2mg1 日 1 回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること。［8.1、17.1.1-17.1.3 参照］

理化学的知見

製剤学的事項

8.1 本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがある。本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。
また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。
［7. 参照］

有効成分に関する

8. 重要な基本的注意

取扱い上の注意
包装／関連情報
主要文献

8.2 本剤の薬理作用により特に投与初期に尿酸排泄量が増大することから、尿が酸性の場合には、患者に尿路結石及びこれに由来する血尿、腎仙痛等の症状を起こす可能性があるので、これを防止するため、水分の摂取による尿量の増加及び尿のアルカリ化をはかること。なお、この場合には、患者の酸・塩基平衡に注意すること。
8.3 他の尿酸排泄促進薬において重篤な肝障害が報告されていることから、本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.3 参照］

製造販売業者等

6

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 尿路結石を伴う患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。本剤の薬理作用から、尿中尿酸排泄量の増大により、尿路結石の症状を悪化させるおそれがある。
なお、臨床試験では、尿路結石を伴う患者への投与は行われていない。
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFR が 30mL/min/1.73m2 未満）
他剤での治療を考慮すること。本剤は腎近位尿細管において作用するため、腎機能障害の程度に応じて、有効性が減弱する可能性がある。特に、乏尿又は無尿の患者においては、有効性が期待できない
ことから、本剤の投与は避けること。
なお、臨床試験では、eGFR が 30mL/min/1.73m2 未満の患者は除外されている。
9.3 肝機能障害患者
慎重な経過観察を行うこと。他の尿酸排泄促進薬では重篤な肝障害が認められている。
なお、臨床試験では、重篤な肝疾患を有する患者、AST 又は ALT100IU/L 以上の患者は除外されている。［8.3 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で、臨床曝露量の約 1053 倍及び約 174 倍に1）相当する用量で骨格変異が認められた 。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験2）（ラット）で、本剤が乳汁中に移行することが報告されている 。

10. 相互作用
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
ピラジナミドサリチル酸製剤アスピリン等7

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

本剤の効果が減弱する可能性がある。

ピラジナミドが腎尿細管における尿酸の分泌を抑制することが知られており、本剤の尿酸排泄促進に拮抗する可能性がある。

サリチル酸製剤は尿酸の排泄を抑制することが知られており、本剤の尿酸排泄促進に拮抗する可能性がある。

開発の経緯11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

特徴

11.2 その他の副作用
5％以上

1〜5％未満1％未満
軟便

肝及び胆道系

γ-GTP増加筋及び骨格系

痛風関節炎

関節痛
臨床成績

腎及び泌尿器系

関節炎、四肢不快感

製品情報
（Ｄ Ｉ）

胃腸

腎結石、腎石灰沈着症、尿中β2ミクログ
ロ ブ リ ン 増 加、 血 中 ク レ ア チ ニ ン 増 加、
尿 中 ア ル ブ ミ ン/ク レ ア チ ニ ン 比 増 加、
尿中アルブミン陽性

薬物動態
薬効薬理

14. 適用上の注意

安全性薬理試験及び毒性試験

14.1 薬剤交付時の注意
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

8

Ⅳ. 臨床成績「禁忌を含む使用上の注意」等は5〜8頁をご参照ください。

後期第Ⅱ相試験は一部承認外の成績が含まれますが、用量反応検証試験として実施されたため掲載します。

1. 後期第Ⅱ相試験（用量反応検証試験）3）
■試験概要
【目

3）社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕

的】痛風を含む高尿酸血症患者を対象として、ドチヌラドの用量反応性の検証及び安全性の検討を行う。

【試験デザイン】多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、用量漸増並行群間比較試験【対		象】20歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者※1（割付症例数：201、投与症例数：200）（合併症※ 2 あり）8.0mg/dL 以上、高［血清尿酸値：痛風患者7.0mg/dL以上、高尿酸血症患者
尿酸血症患者（合併症※ 2 なし）9.0mg/dL 以上］※ 1「尿酸産生過剰型」あるいは「判定不能」を除く【方※ 2 高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム

法】対象患者をドチヌラド 4 用量群（0.5mg 群、1mg 群、2mg 群、4mg 群）又はプラセボ群の計 5 群にランダムに割り付け、治験薬を 1 日 1 回朝食後に経口投与した。ドチヌラド 4 用量
群は 0.25mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、0.5mg/ 日に増量して 3 週目
から 4 週後まで 2 週間投与し、さらに 0.5mg/ 日、1mg/ 日、2mg/ 日、4mg/ 日のいずれかに維持又は増量して 5 週目から 12 週後まで 8 週間投与した。
2

0
2週間

4

12（週）

2週間

8週間
0.5mg/日

ドチヌラド0.5mg群 0.25mg/日（n=40）
ドチヌラド1mg群 0.25mg/日（n=42）

0.5mg/日

ドチヌラド2mg群 0.25mg/日（n=39）

0.5mg/日

1mg/日

2mg/日

4mg/日
ドチヌラド4mg群 0.25mg/日（n=40）
プラセボ群（n=39）

0.5mg/日

プラセボ【評価項目】●有効性に関する評価項目［主要評価項目］投与終了時（投与 12 週後又は投与中止時）における投与前値からの血清尿酸値低下率
			［（投与前値－投与終了時の値）/ 投与前値×100］［副次評価項目］各時点（投与 2、4、8、12 週後）における投与前値からの血清尿酸値低下率、		
各時点（投与前、投与 2、4、8、12 週後）及び投与終了時における血清尿酸値、		
投与終了時における血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率［血清尿酸値が 6.0mg/dL
以下の例数 / 有効性評価対象例数×100］など●安全性に関する評価項目
有害事象、副作用、痛風関節炎 など

9開発の経緯【解析計画】主要評価項目について、投与終了時の血清尿酸値低下率は、Jonckheere-Terpstra 検定
を用いた用量反応性の検証（主解析）及び Tukey-Kramer 検定を用いた群間比較を行った。
副次評価項目について、血清尿酸値低下率（各時点）は、投与 8 週後及び 12 週後におけるJonckheere-Terpstra 検定を用いた用量反応性の検討及び Tukey-Kramer 検定を用いた
群間比較を行った。血清尿酸値（各時点及び投与終了時）は、対応のある t 検定を用いて投与
群ごとに投与前後の比較を行った。血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率は、投与終了時における Cochran-Armitage 検定を用いた用量反応性の検討を行った。

特徴

プラセボ群
（n＝39）

背景因子

製品情報
（Ｄ Ｉ）

■患者背景（FAS 解析対象）
ドチヌラド
0.5mg群（n＝39）

1mg群（n＝42）

2mg群（n＝39）

4mg群（n＝40）

42（100.0）
  0
（0.0）

38（97.4）
  1（2.6）

39（97.5）
  1（2.5）

年齢（歳）平均値±標準偏差52.8±11.0

58.5±12.1

57.4±12.4

55.0±13.5

58.0±10.5

eGFR（mL/min/1.73m ）
平均値±標準偏差

71.4±13.969.2±15.1

71.2±15.571.0±15.4

69.8±13.9

血清尿酸値（mg/dL）
平均値±標準偏差8.93±1.04

9.02±1.20

8.84±1.07

8.96±1.14

8.94±1.10

病型［例数（％）］
尿酸排泄低下型
混合型又は正常型

33（84.6）
  6（15.4）31（79.5）
  8（20.5）

39（92.9）
  3（7.1）

29（74.4）
10（25.6）34（85.0）
  6（15.0）

合併症［例数（％）］
あり

36（92.3）

36（92.3）42（100.0）36（92.3）

38（95.0）

痛風関節炎の既往［例数（％）］
あり

35（89.7）

31（79.5）35（83.3）

33（84.6）30（75.0）

尿路結石の既往［例数（％）］
あり

  2（5.1）

  5（12.8）

  4（9.5）

  4（10.3）

  5（12.5）

痛風結節［例数（％）］
あり

  1（2.6）

  0
（0.0）

  0（0.0）

  2（5.1）

  0（0.0）

高尿酸血症の治療歴［例数（％）］
あり

30（76.9）32（82.1）

28（66.7）

28（71.8）29（72.5）

2

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する39（100.0）
  0
（0.0）

薬物動態

38（97.4）
  1（2.6）

臨床成績

性別［例数（％）］
男性
女性

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報

FAS解析対象：治験薬を1回以上投与され、有効性に関する評価項目が投与後に1項目でも測定された症例

主要文献
製造販売業者等【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

10■結果●投与終了時の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS 解析対象、LOCF）
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で− 2.83 ±
8.19％、ドチヌラド 0.5mg 群で 21.81 ± 11.35％、1mg 群で 33.77 ± 9.82％、2mg 群で 42.66 ±13.16％、4mg 群で 61.09 ± 8.75％であり、ドチヌラドの用量反応性が検証された（［主解析］p ＜0.001、Jonckheere-Terpstra 検定）。また、群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められた（ドチヌラド 1mg 群 vs. 2mg 群：p = 0.002、その他の群間：p ＜ 0.001、Tukey-Kramer 検定）。
血清尿酸値低下率（投与終了時）
ドチヌラド

20

プラセボ群
（n＝39）

0.5mg群（n＝39）

1mg群（n＝41）

2mg群（n＝39）

4mg群（n＝40）＜8.93±1.04＞＜9.02±1.20＞＜8.84±1.07＞＜8.96±1.14＞＜8.94±1.10＞

2.83±8.19
10
0
10
20

血清尿酸値低下率

30＊

21.81±11.35

40

＊†

50
60

33.77±9.82
平均値±標準偏差
用量反応性：p＜0.001＊†‡

42.66±13.16（Jonckheere-Terpstra検定）

70（vs. プラセボ群）＊：p＜0.001†：p＜0.001（vs. ドチヌラド0.5mg群）

80
90
100
（％）

（vs.ドチヌラド1mg群）‡：p=0.002＃：p＜0.001（vs. ドチヌラド1mg群）§：p＜0.001（vs. ドチヌラド2mg群）（Tukey-Kramer検定）＜ ＞内は投与前血清尿酸値（mg/dL）

LOCF：欠測データを最後に観察した値に置き換えて補完する

11

＊†＃§

61.09±8.75

開発の経緯●各時点の血清尿酸値低下率（副次評価項目；FAS 解析対象）

特徴

各時点（投与 2、4、8、12 週後）における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与 12 週後では、プラセボ群で－ 3.01 ± 8.36％、ドチヌラド 0.5mg 群で21.92 ± 11.48％、1mg 群で 34.52 ± 8.71％、2mg 群で 43.86 ± 12.34％、4mg 群で 61.09 ± 8.75％であった。
投与 8、12 週後では、ドチヌラドの用量反応性が認められた（p ＜ 0.001、Jonckheere-Terpstra検定）。また、投与 8 週後及び 12 週後の群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められた（投与 8 週後のドチヌラド 0.5mg 群 vs. 1mg 群：p=0.001、その他の群間：p ＜ 0.001、TukeyKramer 検定）。

製品情報
（Ｄ Ｉ）

39
39
42
39
40

38
37
41
38
40

39
39
40
38
40

37
38
38
38
40

36
38
40
36
40

投与前

2

4

8

12（週）

薬物動態

例数
プラセボ群
ドチヌラド0.5mg群
ドチヌラド 1mg群
ドチヌラド 2mg群
ドチヌラド 4mg群

臨床成績

血清尿酸値低下率の推移

薬効薬理

30
20
10

10
20

＊

＊

40

＊†

＊‡

50

＊‡#

＊‡#

＊‡#§

＊‡#§

30

平均値±標準偏差70

用量反応性：p＜0.001

90
100
（％）

（Jonckheere-Terpstra検定、投与8、12週後）（vs. プラセボ群）＊：p＜0.001†：p=0.001（vs.ドチヌラド0.5mg群）（vs. ドチヌラド0.5mg群）‡：p＜0.001（vs.ドチヌラド1mg群）#：p＜0.001（vs. ドチヌラド2mg群）§：p＜0.001

プラセボ群
ドチヌラド0.5mg群
ドチヌラド1mg群
ドチヌラド2mg群
ドチヌラド4mg群

取扱い上の注意
包装／関連情報（Tukey-Kramer検定、投与8、12週後）

製剤学的事項80

理化学的知見60

有効成分に関する

血清尿酸値低下率

安全性薬理試験及び毒性試験

0

主要文献
製造販売業者等

12

●各時点及び投与終了時の血清尿酸値（副次評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与前、投与 2、4、8、12 週後）及び投与終了時における血清尿酸値（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、ドチヌラドのいずれの群においても全時点で投与前との間に有意差が認められた（p ＜ 0.001、対応のある t 検定）。
血清尿酸値の推移（mg/dL）
12

プラセボ群

ドチヌラド0.5mg群

ドチヌラド2mg群

ドチヌラド4mg群

10

ドチヌラド1mg群

＊

血清尿酸値

††
††

8

††
††

6
4

平均値±標準偏差2＊：p=0.034（vs. 投与前）†：p＜0.001（vs. 投与前）
（対応のある 検定）

†

†

†

†

†

†

†

†

†

†

†

†

0
例数
プラセボ群
ドチヌラド0.5mg群
ドチヌラド 1mg群
ドチヌラド 2mg群
ドチヌラド 4mg群

投与前

2

4

8

12（週）

39
39
42
39
40

38
37
41
38
40

39
39
40
38
40

37
38
38
38
40

36
38
40
36
40

投与終了時
（LOCF）

39
39
41
39
40

●投与終了時の血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（副次評価項目；FAS 解析対象、LOCF）
投与終了時における血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率は、プラセボ群で 0.0％、ドチヌラド 0.5mg
群で 23.1％、1mg 群で 65.9％、2mg 群で 74.4％、4mg 群で 100.0％であり、ドチヌラドの用量反応性が認められた（p ＜ 0.001、Cochran-Armitage 検定）。
血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（投与終了時）
100.0

（％）

血清尿酸値
以下の達成率

6.0
mg
/dL

100
90
80
70

エラーバー及び［ ］内は達成率の95%信頼区間を表す。

74.4

65.9

［57.9, 87.0］

1mg群（n＝41）

2mg群（n＝39）［91.2, 100.0］［49.4, 79.9］用量反応性：p＜0.001（Cochran-Armitage検定）

60
50

23.1

［11.1, 39.3］

40
30
20
10

0.0

［0.0, 9.0］0
プラセボ群
（n＝39）

0.5mg群（n＝39）

ドチヌラド

13

4mg群
（n＝40）

開発の経緯■安全性●痛風関節炎を除く副作用発現状況（SP 解析対象）注）特徴

痛風関節炎を除く副作用（臨床検査値異常を含む）は、プラセボ群で 6/39 例（15.4％）、ドチヌラド
0.5mg 群で 5/40 例（12.5％）、1mg 群で 6/42 例（14.3％）、2mg 群で 6/39 例（15.4％）、4mg 群で4/40 例（10.0％）に認められた。2 例以上に発現した副作用は、プラセボ群で尿中β2 ミクログロブリン
増加が 2/39 例（5.1％）、ドチヌラド 1mg 群でβ－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加が 3/42 例（7.1％）、2mg 群で尿中β2 ミクログロブリン増加、β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、白血球数増加がそれぞれ 2/39 例（5.1％）、4mg 群で尿中β2 ミクログロブリン増加、β－ＮアセチルＤグル
コサミニダーゼ増加、α1 ミクログロブリン増加がそれぞれ 2/40 例（5.0％）に認められた。ドチヌラ
ド 0.5mg 群でみられた副作用は、四肢不快感、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加等でいずれも1/40 例（2.5％）に認められた。本試験において、死亡例を含む重篤な副作用は認められなかった。
また本試験において投与中止に至った痛風関節炎を除く副作用は、プラセボ群で尿中β2 ミクログロ
ブリン増加が 1 例に認められた。

製品情報
（Ｄ Ｉ）
臨床成績

SP解析対象：治験薬を1回以上投与され、投与後に安全性の評価が可能な情報が得られている症例

薬物動態●痛風関節炎（SP 解析対象）注）

薬効薬理

痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド 0.5mg 群で 1/40 例（2.5％）、1mg 群で 2/42 例（4.8％）、2mg
群で 3/39 例（7.7％）及び 4mg 群で 3/40 例（7.5％）に認められた。プラセボ群では痛風関節炎の副作用は認められなかった。本試験において投与中止に至った痛風関節炎の副作用は、1mg 群で 1 例に認められた。
投与群ごとの痛風関節炎の時期別発現率は下表のとおりであった。

安全性薬理試験及び毒性試験

痛風関節炎の時期別発現率（SP 解析対象）
痛風関節炎の発現率［％（発現例数/対象例数）］※
投与9～12週後

プラセボ群（n＝39）

0.0（0/39）

0.0（0/39）

0.0（0/39）

0.0（0/39）

0.0（0/38）

ドチヌラド0.5mg群（n＝40）

2.5（1/40）

0.0（0/40）

2.5（1/40）

0.0（0/40）

0.0（0/40）

ドチヌラド1mg群（n＝42）

4.8（2/42）

2.4（1/42）

2.4（1/41）

4.9（2/41）

0.0（0/40）

ドチヌラド2mg群（n＝39）

7.7（3/39）

0.0（0/39）

2.6（1/39）

5.3（2/38）

2.6（1/38）

ドチヌラド4mg群（n＝40）

7.5（3/40）

2.5（1/40）

0.0（0/40）

2.5（1/40）

5.0（2/40）

取扱い上の注意
包装／関連情報

投与5～8週後

製剤学的事項

投与3～4週後

理化学的知見

投与0～2週後有効成分に関する

全期間※：各期間で症例の重複あり

主要文献注）本薬の薬理効果により血清尿酸値の急激な変動に伴い痛風関節炎が誘発される可能性があることから、痛風関節炎に関しては他の有害事象と別集計とした。

製造販売業者等

14

2. 第Ⅲ相試験（フェブキソスタット対照非劣性試験）4）
4）社内資料：第Ⅲ相フェブキソスタット対照試験［CTD 2.7.6.16、CSR FYU-981-014（資料5.3.5.1-4）］〔承認時評価資料〕

■試験概要
【目

的】痛風を含む高尿酸血症患者を対象として、ドチヌラドのフェブキソスタットに対する非劣性の検証及び安全性の検討を行う。

【試験デザイン】多施設共同、二重盲検、ランダム化、実薬対照、用量漸増並行群間比較試験【対		象】20 歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者※ 1（割付症例数：203、投与症例数：201）［血清尿酸値：痛風患者 7.0mg/dL 以上、高尿酸血症患者（合併症※ 2 あり）8.0mg/dL 以上、
高尿酸血症患者（合併症※ 2 なし）9.0mg/dL 以上］※ 1「尿酸排泄低下型」、「混合型」又は「正常型」 ※ 2 高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム【方法】対象患者をドチヌラド群又はフェブキソスタット群の 2 群にランダムに割り付け、治験薬を
1 日 1 回朝食後に経口投与した。ドチヌラド群は 0.5mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、1mg/ 日に増量して 3 週目から 6 週後まで 4 週間投与し、さらに 2mg/ 日に増量して 7 週目から 14 週後まで 8 週間投与した。フェブキソスタット群は 10mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、20mg/ 日に増量して 3 週目から 6 週後まで 4 週間投与し、さらに 40mg/ 日に増量して 7 週目から 14 週後まで 8 週間投与した。

2

0
2週間
ドチヌラド群 0.5mg/日（n=100）フェブキソスタット群（n=101）10mg/日

6
4週間
1mg/日

20mg/日

14（週）
8週間
2mg/日

40mg/日【評価項目】●有効性に関する評価項目［主要評価項目］投与終了時（投与 14 週後又は投与中止時）における投与前値からの血清尿酸値低下率
			［（投与前値－投与終了時の値）/ 投与前値×100］［副次評価項目］各時点（投与 2、6、10、14 週後）における投与前値からの血清尿酸値低下率、		
各時点（投与前、投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値、
		
各時点（投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値 6.0mg/dL
以下の達成率［血清尿酸値が 6.0mg/dL 以下の例数 / 有効性評価対象例数×100］など●安全性に関する評価項目
有害事象、副作用、痛風関節炎 など【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

15

開発の経緯【解析計画】主要評価項目について、平均値の差の両側95％信頼区間の下限値が非劣性マージン（−10％）を上回った場合を非劣性とした。なお、非劣性マージンを考慮した 2 標本 t 検定を用いて非劣性検定を行った。
副次評価項目について、投与群ごとに血清尿酸値低下率（各時点）、血清尿酸値（各時点及び投与終了時）、血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（各時点及び投与終了時）の要約統計量を算出した。

特徴

99（100.0）
  0（0.0）100（100.0）
    0（0.0）

年齢（歳）平均値±標準偏差

55.1±10.8

57.1±10.6

eGFR（mL/min/1.73m ）
平均値±標準偏差70.5±16.2

69.7±15.3

血清尿酸値（mg/dL）
平均値±標準偏差8.61±1.05

8.67±1.06

病型［例数（％）］
尿酸排泄低下型
混合型又は正常型

87（87.9）
12（12.1）

89（89.0）11（11.0）

合併症［例数（％）］
あり

95（96.0）94（94.0）

痛風関節炎の既往［例数（％）］
あり

74（74.7）

72（72.0）

尿路結石の既往［例数（％）］
あり

21（21.2）

19（19.0）

痛風結節［例数（％）］
あり

3（3.0）

1（1.0）

高尿酸血症の治療歴［例数（％）］
あり

84（84.8）

84（84.0）2

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

性別［例数（％）］
男性
女性

薬物動態

フェブキソスタット群（n＝100）

臨床成績

ドチヌラド群（n＝99）

背景因子

製品情報
（Ｄ Ｉ）

■患者背景（FAS 解析対象）

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

16■結果●投与終了時の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS 解析対象、LOCF）
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、ドチヌラド群で 41.82± 11.47％、フェブキソスタット群で 44.00 ± 10.63％であった。
血清尿酸値低下率の投与群間の平均値の差は－ 2.17％［両側 95％信頼区間：－ 5.26％ , 0.92％］であり、両側 95％信頼区間の下限値が非劣性マージン（－ 10％）を上回ったため、フェブキソスタット群
に対するドチヌラド群の非劣性が検証された。
血清尿酸値低下率（投与終了時）

ドチヌラド群（n=99）

フェブキソスタット群（n=100）＜8.61±1.05＞＜8.67±1.06＞

41.82±11.47

44.00±10.63

0
10
20

血清尿酸値低下率

30
40
50
60
70
80

血清尿酸値低下率の群間差a［両側95％信頼区間］（％）

非劣性検定の
片側p値b

90

‑2.17
［‑5.26, 0.92］＜ 0.001

100
（％）

17

a：ドチヌラド群― フェブキソスタット群
b： 2 標本 検定、非劣性マージン（‑10％）

平均値±標準偏差＜ ＞内は投与前血清尿酸値（mg/dL）

開発の経緯●各時点の血清尿酸値低下率（副次評価項目；FAS 解析対象）

特徴

各時点（投与 2、6、10、14 週後）における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与 14 週後では、ドチヌラド群で 41.93 ± 11.49％、フェブキソスタット群
で 44.52 ± 10.39％であった。
血清尿酸値低下率の推移

ドチヌラド群

（100）

（98）

10mg/日投与前1mg/日

20mg/日

2

（98）

（96）

（95）

2mg/日
（98）

（94）

（94）

40mg/日610

臨床成績

フェブキソスタット群（99）

0.5mg/日

製品情報
（Ｄ Ｉ）

投与量（評価例数） （99）

14（週）

0

薬物動態

20

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験

血清尿酸値低下率4060

理化学的知見ドチヌラド群
フェブキソスタット群
平均値±標準偏差

製剤学的事項100（％）

有効成分に関する

80

取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

18

●各時点及び投与終了時の血清尿酸値（副次評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与前、投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与終了時では、ドチヌラド群で 5.01 ± 1.15mg/dL、フェブキソスタット
群で 4.84 ± 1.03mg/dL であった。
血清尿酸値の推移（mg/dL）
12

ドチヌラド群
フェブキソスタット群

10

血清尿酸値

8
6
4
2
平均値±標準偏差0

投与前

投与量（評価例数）（99）

2

6

10

（99）

（98）

（96）

0.5mg/日

ドチヌラド群（100）

フェブキソスタット群（98）

10mg/日

1mg/日

14（週）

投与終了時

（95）

（LOCF）
（99）

（94）

（100）

2mg/日

20mg/日（98）（94）

40mg/日●各時点及び投与終了時の血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（副次評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率は、下図のとおりに推移し、投与終了時では、ドチヌラド群で84.8％、フェブキソスタット群で88.0％であった。
血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率の推移

血清尿酸値
以下の達成率

6.0
mg
/dL

（％）
100

ドチヌラド群
フェブキソスタット群

92.6
91.7［85.3, 97.0］［84.2, 96.3］

エラーバー及び［ ］内は達成率の95%信頼区間を表す。

80

91.5

85.3［83.9, 96.3］［76.5, 91.7］

88.0
84.8［80.0, 93.6］［76.2, 91.3］

65.3［55.0, 74.6］

53.1［42.7, 63.2］

60

32.7

［23.5, 42.9］

40

25.3

［17.1, 35.0］200

投与量（評価例数）（99）
ドチヌラド群

19

6

10

（99）

（98）

（96）

0.5mg/日（100）

フェブキソスタット群

2

（98）

10mg/日1mg/日20mg/日

14（週）

投与終了時
（LOCF）

（95）

（99）

（94）

（100）

2mg/日
（98）

（94）

40mg/日開発の経緯■安全性●痛風関節炎を除く副作用発現状況（SP 解析対象）注）特徴

痛風関節炎を除く副作用（臨床検査値異常を含む）は、ドチヌラド群で 16/99 例（16.2％）、フェブキソ
スタット群で 17/101 例（16.8％）に認められた。ドチヌラド群でみられた副作用は、関節炎、四肢不快感等でいずれも 1/99 例（1.0％）に認められた。フェブキソスタット群で 2 例以上にみられた副作用は
尿中β2 ミクログロブリン増加が 4/101 例（4.0％）、貧血、下痢、β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ
増加、肝機能検査異常がそれぞれ 2/101 例（2.0％）に認められた。本試験において、両群ともに死亡例は認められなかった。本試験において、重篤な副作用はドチヌラド群では認められず、フェブキソ
スタット群で肝障害が1例に認められた。本試験において投与中止に至った痛風関節炎を除く副作用は、ドチヌラド群では認められず、フェブキソスタット群で肝障害及び顔面浮腫がそれぞれ 1 例に認め
られた。

製品情報
（Ｄ Ｉ）
臨床成績

●痛風関節炎（SP 解析対象）注）薬物動態

痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド群で 1/99 例（1.0％）、フェブキソスタット群で 5/101 例（5.0％）に認められた。本試験において投与中止に至った痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド群では認められず、フェブキソスタット群で 2 例に認められた。
投与群ごとの痛風関節炎の時期別発現率は下表のとおりであった。
痛風関節炎の時期別発現率（SP 解析対象）
投与0～2週後投与3～6週後投与7～14週後

ドチヌラド群（n＝99）

1.0（1/99）

0.0（0/99）

1.0（1/99）

1.0（1/97）

フェブキソスタット群（n＝101）

5.0（5/101）

0.0（0/101）

3.0（3/99）

2.1（2/96）

安全性薬理試験及び毒性試験

全期間

薬効薬理

痛風関節炎の発現率［％（発現例数/対象例数）］※※：各期間で症例の重複あり

理化学的知見

有効成分に関する

注）本薬の薬理効果により血清尿酸値の急激な変動に伴い痛風関節炎が誘発される可能性があることから、痛風関節炎に関しては他の有害事象と別集計とした。

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

20

3. 第Ⅲ相試験（ベンズブロマロン対照非劣性試験）5）
5）社内資料：第Ⅲ相ベンズブロマロン対照試験［CTD 2.7.6.15、CSR FYU-981-011（資料5.3.5.1-3）］〔承認時評価資料〕

■試験概要
【目

的】痛風を含む高尿酸血症患者を対象として、ドチヌラドのベンズブロマロンに対する非劣性の検証及び安全性の検討を行う。

【試験デザイン】多施設共同、二重盲検、ランダム化、実薬対照、用量漸増並行群間比較試験【対		象】20 歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者※ 1（割付症例数：201、投与症例数：201）［血清尿酸値：痛風患者 7.0mg/dL 以上、高尿酸血症患者（合併症※ 2 あり）8.0mg/dL 以上、※
2
高尿酸血症患者（合併症 なし）9.0mg/dL 以上］※ 1「尿酸産生過剰型」あるいは「判定不能」を除く【方※ 2 高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム

法】対象患者をドチヌラド群又はベンズブロマロン群の 2 群にランダムに割り付け、治験薬を
1 日 1 回朝食後に経口投与した。ドチヌラド群は 0.5mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、1mg/ 日に増量して 3 週目から 6 週後まで 4 週間投与し、さらに 2mg/ 日に増量して 7 週目から 14 週後まで 8 週間投与した。ベンズブロマロン群は 25mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、50mg/ 日に増量して 3 週目から 14 週後まで 12 週間投与した。

20
2週間
ドチヌラド群 0.5mg/日（n=102）
ベンズブロマロン群（n=99）

25mg/日

6

14（週）

4週間

8週間

1mg/日

2mg/日

50mg/日【評価項目】●有効性に関する評価項目［主要評価項目］投与終了時（投与 14 週後又は投与中止時）における投与前値からの血清尿酸値低下率
			［（投与前値－投与終了時の値）/ 投与前値×100］［副次評価項目］各時点（投与 2、6、10、14 週後）における投与前値からの血清尿酸値低下率、		
各時点（投与前、投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値、
		
各時点（投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値 6.0mg/dL
以下の達成率［血清尿酸値が 6.0mg/dL 以下の例数 / 有効性評価対象例数×100］など●安全性に関する評価項目
有害事象、副作用、痛風関節炎 など【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

21

開発の経緯【解析計画】主要評価項目について、両側 95％信頼区間の下限値が非劣性マージン（－ 10％）を上回った
場合を非劣性とした。なお、非劣性マージンを考慮した 2 標本 t 検定を用いて非劣性検定を行った。
副次評価項目について、投与群ごとに血清尿酸値低下率（各時点）、血清尿酸値（各時点及び投与終了時）、血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（各時点及び投与終了時）の要約統計量を算出した。

特徴

性別［例数（％）］
男性女性

100（98.0）
    2（2.0）

98（100.0）
  0（0.0）

年齢（歳）平均値±標準偏差

55.0±10.3

54.7±10.4

eGFR（mL/min/1.73m ）
平均値±標準偏差

65.3±11.5

66.2±12.1

血清尿酸値（mg/dL）
平均値±標準偏差8.90±1.16

8.92±1.28

病型［例数（％）］
尿酸排泄低下型
混合型又は正常型

91（89.2）
11（10.8）90（91.8）8（8.2）

合併症［例数（％）］
あり

91（89.2）

91（92.9）

痛風関節炎の既往［例数（％）］
あり

83（81.4）

77（78.6）

尿路結石の既往［例数（％）］
あり

10（9.8）15（15.3）

痛風結節［例数（％）］
あり

1（1.0）

0（0.0）

高尿酸血症の治療歴［例数（％）］
あり

74（72.5）

75（76.5）

薬物動態

2

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

ベンズブロマロン群（n＝98）

臨床成績

ドチヌラド群（n＝102）

背景因子

製品情報
（Ｄ Ｉ）

■患者背景（FAS 解析対象）

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

本邦で承認されたベンズブロマロンの効能・効果
下記の場合における高尿酸血症の改善
痛風、高尿酸血症を伴う高血圧症

22

■結果
●投与終了時の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS 解析対象、LOCF）
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、ドチヌラド群で 45.92± 11.94％、ベンズブロマロン群で 43.87 ± 11.84％であった。
血清尿酸値低下率の投与群間の平均値の差の両側 95％信頼区間は下限値－1.27％、上限値 5.37％であり、両側 95％信頼区間の下限値が非劣性マージン（－10％）を上回ったため、ベンズブロマロン群に対するドチヌラド群の非劣性が検証された。
血清尿酸値低下率（投与終了時）

ドチヌラド群（n=102）

ベンズブロマロン群（n=98）＜8.90±1.16＞＜8.92±1.28＞

0
10
20

血清尿酸値低下率

30
40
50
60

43.87±11.84

45.92±11.947080

血清尿酸値低下率の群間差aの両側95％信頼区間（％）

非劣性検定の
片側p値b90‑1.27, 5.37

＜ 0.001

100
（％）

23

a：ドチヌラド群― ベンズブロマロン群
b： 2 標本 検定、非劣性マージン（‑10％）

平均値±標準偏差＜ ＞内は投与前血清尿酸値（mg/dL）

開発の経緯●各時点の血清尿酸値低下率（副次評価項目；FAS 解析対象）

特徴

各時点（投与 2、6、10、14 週後）における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与 14 週後では、ドチヌラド群で 46.21 ± 11.90％、ベンズブロマロン群で44.16 ± 11.66％であった。
投与群間の比較において、投与 2、6、10 週後では有意差が認められたが［p ＜ 0.001（投与 2、6 週後）、
p = 0.022（投与 10 週後）、2 標本 t 検定］、投与 14 週後では有意差が認められなかった（p = 0.236、2 標本 t 検定）。

製品情報
（Ｄ Ｉ）

血清尿酸値低下率の推移

ドチヌラド群（98）

ベンズブロマロン群（101）

0.5mg/日

1mg/日

（98）

25mg/日

（100）

（94）

2mg/日
（97）

（95）

（93）

50mg/日
2

6

10

14（週）

薬物動態

投与前

（99）

臨床成績

投与量（評価例数）（102）

0

薬効薬理

20
＊＊

安全性薬理試験及び毒性試験

＊理化学的知見60

ドチヌラド群80

ベンズブロマロン群

製剤学的事項

平均値±標準偏差100（％）

有効成分に関する

血清尿酸値低下率＊＊

40（vs. ベンズブロマロン群）＊：p=0.022＊＊：p＜0.001（vs. ベンズブロマロン群）（2標本 検定）取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

24●各時点及び投与終了時の血清尿酸値（副次評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与前、投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与終了時では、ドチヌラド群で 4.80 ± 1.15mg/dL、ベンズブロマロン群
で 4.98 ± 1.14mg/dL であった。
血清尿酸値の推移（mg/dL）
12

ドチヌラド群
ベンズブロマロン群

10

血清尿酸値

8
6
4
2
平均値±標準偏差

0

投与前

2

（101）
投与量（評価例数）（102）0.5mg/日
ドチヌラド群
（98）

1mg/日

10

（99）

（100）

14（週）

投与終了時

（94）

（LOCF）
（102）

（93）

（98）

2mg/日

（98）

（97）

25mg/日ベンズブロマロン群

6（95）50mg/日●各時点及び投与終了時の血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（副次評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時における血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率は、下図のとおりに推移し、投与終了時では、ドチヌラド群で 86.27％、ベンズブロマロン群で 83.67％であった。
投与群間の比較において、投与 2、6 週後では有意差が認められたが（p ＜ 0.001、Fisher の正確検定）、投与 10、14 週後及び投与終了時では有意差が認められなかった［p ＝ 0.069（投与 10 週後）、p ＝0.678（投与 14 週後）、p ＝ 0.693（投与終了時）、Fisher の正確検定］。
血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率の推移

血清尿酸値
以下の達成率

6.0
mg
/dL

（％）
100

80

ドチヌラド群

60.20
57.58＊［49.82, 69.96］［47.23, 67.45］

60

40

23.76＊［15.86, 33.26］

20

0

2

（101）
投与量（評価例数）（102）0.5mg/日
ドチヌラド群（98）

ベンズブロマロン群

25

ベンズブロマロン群

90.00＊：p＜0.001（vs. ベンズブロマロン群）
87.23
87.63 ［82.38, 95.10］
86.27
84.95
（Fisherの正確検定）［79.39, 93.44］
80.00［78.76, 93.23］［78.04, 92.29］ 83.67［76.03, 91.52］［74.84, 90.37］
エラーバー及び［ ］内は達成率の［70.54, 87.51］
95%信頼区間を表す。

（98）

25mg/日

1mg/日

6

10

（99）

（100）

14（週）

投与終了時
（LOCF）

（94）

（102）

（93）

（98）

2mg/日
（97）

（95）

50mg/日開発の経緯■安全性●痛風関節炎を除く副作用発現状況（SP 解析対象）注）特徴

痛風関節炎を除く副作用（臨床検査値異常を含む）は、ドチヌラド群で 7/102 例（6.9％）、ベンズブ
ロマロン群で 11/99 例（11.1％）に認められた。2 例以上に発現した副作用は、ドチヌラド群で関節炎が 3/102 例（2.9％）、ベンズブロマロン群でアラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギ
ン酸アミノトランスフェラーゼ増加がそれぞれ 2/99 例（2.0％）に認められた。本試験において、両群ともに死亡例を含む重篤な副作用は認められなかった。本試験において投与中止に至った痛風関節炎以外の副作用は、ドチヌラド群で滑液包炎が 1 例に認められ、ベンズブロマロン群では認められなかった。

製品情報（Ｄ Ｉ）●痛風関節炎（SP 解析対象）注）
臨床成績

痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド群で 8/102 例（7.8％）、ベンズブロマロン群で 5/99 例（5.1％）に認められた。本試験において投与中止に至った痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド群で 1 例に認められ、ベンズブロマロン群では認められなかった。
投与群ごとの痛風関節炎の時期別発現率は下表のとおりであった。

薬物動態

痛風関節炎の時期別発現率（SP 解析対象）
痛風関節炎の発現率［％（発現例数/対象例数）］※
投与3～6週後投与7～14週後

ドチヌラド群（n＝102）7.8（8/102）1.0（1/102）

2.9（3/102）4.0（4/100）ベンズブロマロン群（n＝99）

5.1（5/99）

0.0（0/99）

2.0（2/99）

3.1（3/98）

安全性薬理試験及び毒性試験

投与0～2週後

薬効薬理

全期間※：各期間で症例の重複あり

理化学的知見

有効成分に関する

注）本薬の薬理効果により血清尿酸値の急激な変動に伴い痛風関節炎が誘発される可能性があることから、痛風関節炎に関しては他の有害事象と別集計とした。

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

26

4. 第Ⅲ相試験（長期投与試験）6,7）
6）社内資料：第Ⅲ相長期投与試験［CTD 2.7.6.17、CSR FYU-981-010（資料5.3.5.2-1）］〔承認時評価資料〕
7）社内資料：長期投与試験における臨床最大用量の検討（CTD 2.7.3.4.2.2）〔承認時評価資料〕

■試験概要
【目

的】痛風を含む高尿酸血症患者を対象として、ドチヌラドの長期投与における有効性及び安全性の検討を行う。

【試験デザイン】多施設共同、非盲検、用量漸増試験【対		象】20 歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者※ 1（割付症例数：330、投与症例数：330）［血清尿酸値：痛風患者 7.0mg/dL 以上、高尿酸血症患者（合併症※ 2 あり）8.0mg/dL 以上、※2
高尿酸血症患者（合併症 なし）9.0mg/dL以上］※ 1「尿酸産生過剰型」あるいは「判定不能」を除く【方※ 2 高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム

法】対象患者にドチヌラドを 1 日 1 回朝食後に経口投与した。ドチヌラドは 0.5mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、1mg/ 日に増量して 3 週目から 6 週後まで 4 週間投与し、さらに 2mg/ 日に増量して 7 週目から 18 週後まで 12 週間投与した。投与 14 週後の血清尿酸値が 6.0mg/dL 以下の場合は、ドチヌラド投与量を 2mg/ 日に維持して 19
週目から 34 週後又は 58 週後まで 16 週間又は 40 週間投与した（ドチヌラド 2mg 投与例）。
投与 14 週後の血清尿酸値が 6.0mg/dL を超えていた場合は、ドチヌラド投与量を 4mg/ 日に増量して 19 週目から 34 週後又は 58 週後まで 16 週間又は 40 週間投与した（ドチヌラド
4mg 投与例）。

0 2

6

2 4
週間 週間

18 18
12週間

34

58（週）

16週間又は40週間
4mg/日（14週時点の血清尿酸値：6.0mg/dL超）
34週まで投与（n=43）（n=330）1
0.5 mg/日
mg/日

58週まで投与（n=14）

2mg/日（14週時点の血清尿酸値：6.0mg/dL以下）
2mg/日

34週まで投与（n=270）

58週まで投与（n=94）【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

27

開発の経緯【評価項目】●有効性に関する評価項目［主要評価項目］各時点（投与 2 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）及び投与終了時における			
投与前値からの血清尿酸値低下率［（投与前値－投与後値）/ 投与前値×100］［副次評価項目］各時点（投与 2 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）及び投与終了時における血清尿酸値
並びに血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率［血清尿酸値が 6.0mg/dL 以下の例数 /有効性評価対象例数× 100］
＜ドチヌラド 4mg 投与例での検討＞
各時点（投与 22 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）及び投与終了時における投与 18 週
後からの血清尿酸値低下率、投与 18 週後と投与終了時における血清尿酸値、血清尿酸値低下率、血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率 など

特徴
製品情報
（Ｄ Ｉ）
臨床成績

●安全性に関する評価項目
有害事象、副作用、痛風関節炎 など

薬物動態【解析計画】主要評価項目について、ドチヌラド全体、2mg 投与例、4mg 投与例ごとの血清尿酸値低下率（各時点及び投与終了時）の要約統計量を算出し、投与前値との比較を行った。
副次評価項目について、各時点及び投与終了時における血清尿酸値、投与 18 週からの血清尿酸値低下率、血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率の要約統計量を算出した。

■患者背景（FAS 解析対象）
薬効薬理

ドチヌラド

背景因子
性別［例数（％）］
男性女性

324（99.4）
  2（0.6）274（99.3）
  2（0.7）

  43（100.0）0（0.0）

年齢（歳）平均値±標準偏差53.9±10.554.2±10.451.3±10.5

eGFR（mL/min/1.73m ）
平均値±標準偏差69.6±13.2

69.7±12.7

70.0±15.7

血清尿酸値（mg/dL）
平均値±標準偏差

8.79±1.13

8.63±1.03

9.76±1.25

病型［例数（％）］
尿酸排泄低下型
混合型又は正常型

279（85.6）
  47（14.4）

237（85.9）
  39（14.1）

36（83.7）
  7（16.3）

合併症［例数（％）］
あり

284（87.1）

238（86.2）40（93.0）

痛風関節炎の既往［例数（％）］
あり

271（83.1）

227（82.2）

37（86.0）

尿路結石の既往［例数（％）］
あり

35（10.7）28（10.1）

2（4.7）

痛風結節［例数（％）］
あり

6（1.8）

4（1.4）

1（2.3）

146（44.8）120（43.5）22（51.2）

理化学的知見4mg投与例（n＝43）2

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

高尿酸血症の治療歴［例数（％）］
あり

有効成分に関する2mg投与例（n＝276）

安全性薬理試験及び毒性試験

全体（n＝326）

28

■結果●各時点の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与 2 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与 34 週後では、ドチヌラド全体で 47.83 ± 10.85％、2mg 投与例で 46.73 ± 10.77％、4mg 投与例で 54.92 ± 8.58％、投与 58 週後では、ドチヌラド
全体で48.43±11.38％、2mg投与例で47.17±11.18％、4mg投与例で57.35±8.73％であった。
投 与 10 週 後 か ら 投 与 58 週 後 ま で、 ド チ ヌ ラ ド 全 体 の 血 清 尿 酸 値 低 下 率 の 平 均 値 は 44.99％ 〜
49.71％の間で推移した。いずれの投与量も、全ての時点で、投与前値との比較において有意差が認められた（p ＜ 0.001、1 標本 t 検定）。
血清尿酸値低下率の推移

投与量（評価例数）
ドチヌラド全体（326）（325） （322）（314） （311） （311） （306）（304）（300） （297）（106）（105） （105）（105） （104） （105）（276）（275） （276）（271） （269）（269） （263）（262）（259） （257） （92） （92） （91） （92） （91） （92）2mg/日

ドチヌラド2mg投与例

0.5mg/日 1mg/日

ドチヌラド4mg投与例

0.5mg/日 1mg/日

2mg/日

投与前 2

10

（43）
（43）

（43） （43） （42） （42） （43） （42） （41） （40） （14） （13） （14） （13） （13） （13）

6

14

4mg/日
18

22

26

30

34

38

42

46

50

54

0

20

血清尿酸値低下率

40

60

80

100
（％）

29

ドチヌラド全体
ドチヌラド2mg投与例
ドチヌラド4mg投与例
平均値±標準偏差

投与前血清尿酸値（mg/dL）
全体

2mg 投与例4mg 投与例

8.79±1.13

8.63±1.03

9.76±1.25

58（週）

開発の経緯●各時点及び投与終了時の血清尿酸値（副次評価項目；FAS 解析対象）

特徴

各時点（投与 2 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）及び投与終了時における血清尿酸値（平均値±標準偏差）
は、下図のとおりに推移し、投与 34 週後では、ドチヌラド全体で 4.57 ± 1.06mg/dL、2mg 投与例で4.61 ± 1.08mg/dL、4mg 投与例で 4.35 ± 0.90mg/dL、投与 58 週後では、ドチヌラド全体で 4.55
± 1.09mg/dL、2mg 投与例で 4.59 ± 1.10mg/dL、4mg 投与例で 4.22 ± 0.95mg/dL であった。

製品情報
（Ｄ Ｉ）

血清尿酸値の推移（mg/dL）
12

10

臨床成績

ドチヌラド全体
ドチヌラド2mg投与例
ドチヌラド4mg投与例

薬物動態

血清尿酸値

8

6

4
薬効薬理

2
平均値±標準偏差

投与量（評価例数）
ドチヌラド全体

投与 2
前

6

10

14

18

22

26

30

34

38

42

46

50

54

安全性薬理試験及び毒性試験

058 投与終了時（週） （LOCF）（326）（325） （322）（314）（311）（311）（306）（304）（300）（297）（106）（105）（105）（105）（104）（105） （326）

理化学的知見（43）（43） （43） （43） （42） （42） （43） （42） （41） （40） （14） （13） （14） （13） （13） （13）ドチヌラド4mg
1mg/日
投与例 0.5mg/日

（276）

2mg/日

2mg/日

（43）

4mg/日

有効成分に関する（276）（275） （276）（271）（269）（269）（263）（262）（259）（257）（92） （92） （91） （92） （91） （92）

ドチヌラド2mg
1mg/日
投与例 0.5mg/日

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

30

●各時点の血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（副次評価項目；FAS 解析対象）
各時点（投与 2 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）における血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率は、
下図のとおりに推移し、投与 34 週後では、ドチヌラド全体で 90.24％、2mg 投与例で 89.11％、4mg 投与例で 97.50％、投与 58 週後では、ドチヌラド全体で 92.38％、2mg 投与例で 91.30％、4mg 投与例で 100.00％であった。
血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率の推移
ドチヌラド全体

ドチヌラド2mg投与例

ドチヌラド4mg投与例
エラーバーは達成率の95%信頼区間を表す。

（％）
100

80

血清尿酸値

60

以下の達成率

6.0
mg
/dL

40

20

0
2

6

10

14

18

22

26

30

34

38

42

46

50

54

58（週）

投与量（評価例数）
ドチヌラド全体（325）（322）（314） （311） （311）（306）（304）（300）（297）（106）（105）（105）（105）（104）（105）（n=326）
ドチヌラド （275）（276）（271）（269）（269）（263）（262）（259）（257） （92） （92） （91） （92） （91） （92）2mg投与例 0.5 1mg/日
mg/日
2mg/日
（n=276）（43） （43） （43） （42） （42） （43） （42） （41） （40） （14） （13） （14） （13） （13） （13）ドチヌラド
4mg投与例 0.5 1mg/日
mg/日（n=43）

31

2mg/日

4mg/日

開発の経緯●ドチヌラド 4mg 投与例における、投与 18 週後から各時点及び投与終了時の血清尿酸値低下率（副次評価項目；FAS 解析対象）

特徴

ドチヌラド 4mg 投与例では、各時点（投与 22 週後以降、58 週後まで 4 週ごと）及び投与終了時における投与 18 週後からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりに推移し、投与 58
週後では 29.02 ± 15.96％であった。
投与18週後との比較において、投与42週後では有意差が認められなかったが（p＝0.075、1標本 t 検定）、
その他の時点では有意差が認められた［p ＝ 0.011（投与 46 週後）、p ＝ 0.001（投与 54 週後）、p ＜ 0.001（それ以外の時点及び投与終了時）、1 標本 t 検定］。

製品情報
（Ｄ Ｉ）

ドチヌラド 4mg 投与例における血清尿酸値低下率の推移（投与 18 週後以降）

（42）

（41）

（40）

（39）

（14）

（13）

（14）

（13）

（13）

42

46

50

54

（13）

（42）

臨床成績

（42）
投与量（評価例数）

ドチヌラド4mg投与例

4mg/日
18

22

26

30

34

38

投与終了時
58（週）
（LOCF）

‑20
薬物動態

0
20
40

薬効薬理

60
80
100
（％）

安全性薬理試験及び毒性試験

週後からの血清尿酸値低下率

18

ドチヌラド4mg投与例
平均値±標準偏差

理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

32

●ドチヌラド 4mg 投与例における、投与 18 週後と投与終了時における血清尿酸値、血清尿酸値低下率、
血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率（副次評価項目；FAS 解析対象）
ドチヌラド 4mg 投与例において、血清尿酸値（平均値±標準偏差）は投与 18 週後 6.24 ± 1.01mg/dL
に対して投与終了時 4.41 ± 1.09mg/dL、血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は投与 18 週後 35.76± 8.83％に対して投与終了時 54.88 ± 9.49％、血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の達成率［95％信頼区間］
は投与 18 週後 47.62％［32.00％ , 63.58％］に対して投与終了時 95.35％［84.19％ , 99.43％］であった。
ドチヌラド 4mg 投与例における投与 18 週後と投与終了時の各評価項目
血清尿酸値

投与終了時
（LOCF）（n=43）

投与18週後（n=42）

6.24±1.01

0

7

5
4
3
2

投与18週後（n=42）

投与終了時（LOCF）（n=43）

平均値±標準偏差

33

40

35.76±8.83
6054.88±9.49
80

1
0

20

6.0
mg
/dL

以下の達成率

血清尿酸値

4.41±1.09

血清尿酸値低下率6

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率

血清尿酸値（mg/dL）
8

血清尿酸値低下率

平均値±標準偏差［84.19, 99.43］

80

47.62

［32.00, 63.58］

60

40

20

0

100
（％）

95.35

（％）
100

投与18週後（n=42）

投与終了時（LOCF）（n=43）

エラーバー及び［ ］内は達成率の95％信頼区間を表す。
投与前血清尿酸値（mg/dL）：9.76±1.25

開発の経緯■安全性●痛風関節炎を除く副作用発現状況（SP 解析対象）注）特徴

痛風関節炎を除く副作用（臨床検査値異常を含む）は、ドチヌラド 2mg 投与例で 27/277 例（9.7％）、
4mg 投与例で 9/43 例（20.9％）に認められた。2 例以上に発現した副作用は、ドチヌラド 2mg 投与
例で関節炎が 7/277 例（2.5％）、四肢不快感が 3/277 例（1.1％）、腎石灰沈着症、腎結石症、血中クレアチニン増加がそれぞれ 2/277 例（0.7％）、4mg 投与例で四肢不快感が 4/43 例（9.3％）、腎結石症
が 3/43 例（7.0％）、尿中アルブミン / クレアチニン比増加が 2/43 例（4.7％）に認められた。本試験において、死亡例は認められなかった。本試験において、重篤な副作用はドチヌラド 2mg 投与時に胃癌第1 期が 1 例に認められた。本試験において投与中止に至った痛風関節炎以外の副作用は、ドチヌラド
0.5mg 投与時にそう痒症、軟便、尿中β2 ミクログロブリン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ
γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加がそれぞれ 1 例、1mg 投与時にアスパラギン酸アミノト
増加、
ランスフェラーゼ増加が 1 例、2mg 投与時に腎結石症が 2 例及び湿疹が 1 例、4mg 投与時に腎結石症
が 3 例に認められた。

製品情報
（Ｄ Ｉ）
臨床成績

●痛風関節炎（SP 解析対象）注）薬物動態

痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド全体で 42/330 例（12.7％）に認められた。本試験において投与中止に至った痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド 1mg 投与時に 1 例認められた。
投与群ごとの痛風関節炎の時期別発現率は下表のとおりであった。

薬効薬理

痛風関節炎の時期別発現率（SP 解析対象）
痛風関節炎の発現率［％（発現例数/対象例数）］※1

ドチヌラド
4mg 投与例 ※2

投与0～2週後投与3～6週後投与7～18週後 投与19～34週後 投与35～58週後

12.7（42/330）

1.2（4/330）2.1（7/328）6.9（22/320）

5.6（15/270）

2.1（2/94）

7.0（3/43）

0.0（0/14）

安全性薬理試験及び毒性試験

ドチヌラド
2mg 投与例

全期間

理化学的知見注）本薬の薬理効果により血清尿酸値の急激な変動に伴い痛風関節炎が誘発される可能性があることから、痛風関節炎に関しては他の有害事象と別集計とした。

有効成分に関する※1：各期間で症例の重複あり※2：投与19週目に4mgへ増量

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等34

併合解析には一部承認外の成績が含まれますが、承認時に評価された資料であるため掲載します。

5. 第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による
患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）8, 9）8）社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）（CTD 2.7.3.3.3）〔承認時評価資料〕
9）社内資料：臨床試験（二重盲検試験の併合）の有害事象の解析（CTD 2.7.4.2.1）〔承認時評価資料〕

■試験概要
【目

的】承認時までに実施した、痛風を含む高尿酸血症患者を対象とした 4 つの二重盲検試験 注）（プラセボ対照 2 試験、ベンズブロマロン対照 1 試験、フェブキソスタット対照 1 試験）を併合解析し、ドチヌラドの患者背景別の血清尿酸値低下作用の検討を行う。

【試験デザイン】4 つのランダム化、二重盲検、並行群間、用量漸増、群間比較試験 注）の併合解析【対象】20 歳以上の痛風を含む高尿酸血症患者【投与方法】ドチヌラドを 1 日 1 回朝食後に経口投与した。
		0.5mg 群はドチヌラド 0.25mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、0.5mg/
日に増量して 3 週目から 12 週後まで 10 週間投与した。
		
1mg 群 は ド チ ヌ ラ ド 0.25mg/ 日 を 投 与 開 始 か ら 投 与 2 週 後 ま で 2 週 間 投 与 し た 後、0.5mg/ 日に増量して 3 週目から 4 週後まで 2 週間投与し、さらに 1mg/ 日に増量して 5 週
目から 8 週後又は 12 週後まで 4 週間又は 8 週間投与した。
		
2mg 群はドチヌラド 0.25mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、0.5mg/ 日に増量して 3 週目から 4 週後まで 2 週間投与し、さらに 2mg/ 日に増量して 5 週目から 8 週
後又は 12 週後まで 4 週間又は 8 週間投与するか、もしくは 0.5mg/ 日を投与開始から 2 週
後まで 2 週間投与した後、1mg/ 日に増量して 3 週目から 6 週後まで 4 週間投与し、さらに2mg/ 日に増量して 7 週目から 14 週後まで 8 週間投与した。
		
4mg 群はドチヌラド 0.25mg/ 日を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与した後、0.5mg/ 日に増量して 3 週目から 4 週後まで 2 週間投与し、さらに 4mg/ 日に増量して 5 週目から 8 週
後又は 12 週後まで 4 週間又は 8 週間投与した。
		
プラセボ群はプラセボを投与開始から 8 週後又は 12 週後まで投与した。
注）併合解析に含まれた 4 試験のうち、前期第Ⅱ相試験（用量設定試験）は本資材中では紹介していません。

【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

35

開発の経緯【評価項目】●有効性に関する評価項目
下記患者背景区分別の血清尿酸値低下率［（投与前値－投与終了時の値）/ 投与前値×100］

など

臨床成績

投与前肝機能検査値異常（AST、ALT）の有無：あり、なし

製品情報
（Ｄ Ｉ）

●

特徴

［患者背景区分］● 年齢区分：非高齢（65 歳未満）、高齢（65 歳以上）
● BMI 区分：25.0kg/m2 未満、25.0kg/m2 以上● 臨床診断名：痛風又は痛風結節、高尿酸血症● 病型分類：尿酸排泄低下型、混合型又は正常型● 投与前 eGFR
（mL/min/1.73m2）区分： 60 未満（中等度腎機能低下）、60 以上 90 未満（軽度腎機能			低下）、90 以上（腎機能正常）● 尿路結石の既往の有無：あり、なし● 肝 疾 患 合 併 症 の 有 無：あり、なし●安全性に関する評価項目
有害事象、副作用 など【解析計画】投与群ごとの血清尿酸値低下率について、患者背景区分別に部分集団解析を行った。

薬物動態

■結果

薬効薬理

●［年齢区分別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）

安全性薬理試験及び毒性試験

ドチヌラドによる年齢区分別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）
は、下図のとおりで、プラセボ群
では非高齢者で−1.28 ± 10.89％、高齢者で− 3.78 ± 9.79％であり、それぞれ 0.5mg 群では 21.02± 12.17％、23.06 ± 10.18％、1mg 群では 35.17 ± 10.18％、33.73 ± 7.48％、2mg 群では43.94 ± 12.12％、45.30 ± 12.02％、4mg 群では 62.08 ± 8.15％、62.67 ± 9.80％であった。
年齢区分別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）

理化学的知見

非高齢者（65歳未満）高齢者（65歳以上）

製剤学的事項

2040
取扱い上の注意
包装／関連情報

血清尿酸値低下率0

有効成分に関する

（％）
20

60
平均値±標準偏差80

解析対象例数非高齢者（65歳未満）高齢者（65歳以上）

0.5mg

1mg

2mg

4mg

204
55

47
14

主要文献

プラセボ群

ドチヌラド群
50
8

24
15

47
14

製造販売業者等

36

●［BMI 区分別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる BMI 区分別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりで、プラセボ
群では 25.0kg/m2 未満で− 2.77 ± 12.79％、25.0kg/m2 以上で− 0.70 ± 8.75％であり、それぞれ0.5mg 群では 27.45 ± 7.52％、17.88 ± 12.03％、1mg 群では 36.83 ± 8.85％、33.16 ± 10.00％、2mg 群では 48.37 ± 11.80％、41.31 ± 11.46％、4mg 群では 64.15 ± 10.07％、61.20 ± 7.45％であった。
BMI 区分別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）
（％）
20

BMI
（kg/m2）25.0未満25.0以上血清尿酸値低下率

0

20

40

60
平均値±標準偏差80
プラセボ群
解析対象例数
25.0未満
BMI（kg/m2） 25.0以上

37

0.5mg

1mg

2mg

4mg

107
152

21
40

ドチヌラド群
26
32

16
23

28
33

開発の経緯●［臨床診断名別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）

特徴

ドチヌラドによる臨床診断名別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりで、プラ
セボ群では痛風又は痛風結節で− 2.22 ± 10.84％、高尿酸血症で 4.69 ± 7.11％であり、それぞれ0.5mg 群では 21.79 ± 11.09％、21.85 ± 13.13％、1mg 群では 34.75 ± 10.14％、35.41 ±
4.93％、2mg 群では 45.20 ± 11.71％、40.17 ± 12.89％、4mg 群では 62.72 ± 8.11％、59.93± 10.09％であった。
臨床診断名別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）

製品情報
（Ｄ Ｉ）

（％）
20
痛風又は痛風結節

高尿酸血症
臨床成績

20

40

薬物動態

血清尿酸値低下率

060
平均値±標準偏差

プラセボ群

1mg

2mg

4mg

209
50

50
11

ドチヌラド群
53
5

31
8

53
8

安全性薬理試験及び毒性試験

解析対象例数
痛風又は痛風結節
高尿酸血症

0.5mg

薬効薬理

80

理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

38

●［病型分類別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる病型分類別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりで、プラセボ
群では尿酸排泄低下型で− 2.56 ± 9.56％、混合型又は正常型で 2.35 ± 14.51％であり、それぞれ0.5mg 群では 20.75 ± 12.12％、25.90 ± 6.73％、1mg 群では 34.99 ± 9.73％、33.22 ± 8.58％、2mg 群では 44.01 ± 11.96％、45.62 ± 12.97％、4mg 群では 63.05 ± 8.43％、57.39 ± 7.41％であった。
病型分類別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）（％）
20
尿酸排泄低下型

混合型又は正常型

血清尿酸値低下率

0

20

40

60
平均値±標準偏差80

解析対象例数
尿酸排泄低下型
混合型又は正常型

39

プラセボ群

0.5mg

1mg

47
11

31
8

56
5

2mg

4mg

224
35

52
9

ドチヌラド群

開発の経緯●［投与前 eGFR 区分別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる投与前 eGFR 区分別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりで、プラセボ群では− 2.34％～ 0.73％（平均値、以降同様）、0.5mg 群では 19.01％～ 24.62％、1mg
群では 26.86％～ 36.46％、2mg 群では 37.03％～ 45.13％、4mg 群では 61.67％～ 68.47％で
あった。

特徴

腎機能別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）
製品情報
（Ｄ Ｉ）

（％）
20

投与前eGFR（mL/min/1.73m2）
60未満

60以上90未満

90以上

臨床成績

20

40
薬物動態

血清尿酸値低下率

060
平均値±標準偏差

プラセボ群

1mg

2mg

4mg

63
179
17

10
47
4

ドチヌラド群
8
41
9

10
25
4

9
45
7

安全性薬理試験及び毒性試験

解析対象例数60未満
投与前eGFR 60以上90未満（mL/min/1.73m2）
90以上

0.5mg

薬効薬理

80

理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等【特定の背景を有する患者に関する注意】（一部抜粋）
9.2 腎機能障害患者 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2 未満）
他剤での治療を考慮すること。本剤は腎近位尿細管において作用するため、腎機能障害の程度に応じて、有効性が減弱する可能性がある。特に、乏尿又は無尿の患者においては、有効性が期待できないことから、本剤の投与は避けること。
なお、臨床試験では、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者は除外されている。

40

●［尿路結石の既往の有無別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる尿路結石の既往の有無別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）
は、下図のとおりで、プラセボ群では既往なしで−1.84 ± 10.83％、既往ありで 4.29 ± 1.30％であり、それぞれ 0.5mg 群
では 23.27 ± 9.53％、11.85 ± 18.22％、1mg 群では 34.86 ± 9.82％、34.69 ± 8.46％、2mg 群
では 44.32 ± 12.15％、43.70 ± 11.87％、4mg 群では 61.97 ± 8.71％、63.65 ± 7.22％であった。
尿路結石の既往の有無別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）（％）
20
尿路結石既往の有無なしあり

血清尿酸値低下率

0

20

40

60
平均値±標準偏差80

解析対象例数
なし
尿路結石
既往の有無
あり

プラセボ群

0.5mg

1mg

56
2

34
5

53
8

2mg

4mg

222
37

52
9

ドチヌラド群【特定の背景を有する患者に関する注意】（一部抜粋）
9.1 合併症・既往歴等のある患者 9.1.1 尿路結石を伴う患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。本剤の薬理作用から、尿中尿酸排泄量の増大により、尿路結石の症状を悪化させるおそれがある。
なお、臨床試験では、尿路結石を伴う患者への投与は行われていない。

41

開発の経緯●［肝疾患合併症の有無別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる肝疾患合併症の有無別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりで、プラセボ群では合併症なしで−0.95±11.58％、合併症ありで−2.73±9.24％であり、それぞれ0.5mg
群では22.72±11.49％、17.63±10.42％、1mg群では34.93±10.21％、34.59±7.87％、2mg
群では45.21±11.66％、42.14±12.78％、4mg群では63.31±9.04％、60.64±7.49％であった。

特徴

肝疾患合併症の有無別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）

肝疾患合併症の有無

なし

製品情報
（Ｄ Ｉ）

（％）
20
あり

臨床成績

血清尿酸値低下率

0

20

40
薬物動態

60
平均値±標準偏差

80
0.5mg

1mg

36
22

32
7

45
16

解析対象例数なし
肝疾患合併症
の有無
あり

2mg

4mg

176
83

36
25

薬効薬理

プラセボ群

ドチヌラド群

安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報
主要文献【重要な基本的注意】（一部抜粋）
8.3 他の尿酸排泄促進薬において重篤な肝障害が報告されていることから、本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.3参照］

製造販売業者等【特定の背景を有する患者に関する注意】（一部抜粋）
9.3 肝機能障害患者
慎重な経過観察を行うこと。他の尿酸排泄促進薬では重篤な肝障害が認められている。
なお、臨床試験では、重篤な肝疾患を有する患者、AST又はALT100IU/L以上の患者は除外されている。［8.3参照］

42●［投与前肝機能検査値異常の有無別］投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS 解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる投与前肝機能検査値異常の有無別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、下図のとおりで、プラセボ群では異常なしで− 0.41 ± 11.10％、異常ありで− 6.30 ± 7.70％であり、それぞれ 0.5mg 群では 21.65 ± 11.36％、22.32 ± 12.00％、1mg 群では 35.20 ± 10.04％、32.74 ± 6.42％、2mg 群では 44.62 ± 11.77％、41.70 ± 13.88％、4mg 群では 62.30 ± 9.17％、61.99 ± 6.57％であった。
投与前肝機能検査値異常の有無別の血清尿酸値低下率（部分集団解析）（％）
20
投与前肝機能検査値異常の有無

なしあり

血清尿酸値低下率

0

20

40

60
平均値±標準偏差80

解析対象例数投与前肝機能検査値 なし
異常の有無
あり

プラセボ群

0.5mg

1mg

46
12

30
9

52
9

2mg

4mg

224
35

44
17

ドチヌラド群【重要な基本的注意】（一部抜粋）
8.3 他の尿酸排泄促進薬において重篤な肝障害が報告されていることから、本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.3参照］【特定の背景を有する患者に関する注意】（一部抜粋）
9.3 肝機能障害患者
慎重な経過観察を行うこと。他の尿酸排泄促進薬では重篤な肝障害が認められている。
なお、臨床試験では、重篤な肝疾患を有する患者、AST又はALT100IU/L以上の患者は除外されている。［8.3参照］

43

開発の経緯■安全性●副作用発現状況特徴

本剤投与群（0.5mg 群、1mg 群、2mg 群、4mg 群）において副作用は、70/422 例（16.6％）に認められた。いずれかの投与群において発現率 2％以上かつ発現例数 2 例以上に認められた副作用は、痛風関節炎［0.5mg 群：1/40 例（2.5％）、1mg 群：3/62 例（4.8％）、2mg 群：13/259 例（5.0％）、
4mg 群：4/61 例（6.6％）］、四 肢 不 快 感［0.5mg 群：1/40 例（2.5％）、1mg 群：2/62 例（3.2％）、
2mg 群：4/259 例（1.5％）］、β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加［1mg 群：3/62 例（4.8％）、
2mg 群：3/259 例（1.2％）、4mg 群：2/61 例（3.3％）］、尿中β2 ミクログロブリン増加［2mg 群：
3/259 例（1.2％）、4mg 群：2/61 例（3.3％）］、α1 ミクログロブリン増加［2mg 群：1/259 例（0.4％）、
4mg 群：2/61 例（3.3％）］であった。本試験の本剤投与群において死亡例及び重篤な副作用は認められなかった。本試験の本剤投与群において中止に至った副作用は、1mg 投与群に痛風関節炎が 1 例、
2mg 投与群に腹部不快感、滑液包炎、痛風関節炎がそれぞれ 1 例に認められた。

製品情報
（Ｄ Ｉ）
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

44Ⅴ. 薬物動態1. 血漿中濃度（1）単回投与（健康成人）

10）

健康成人男性（6 例 / 群）にドチヌラド 0.5、1、2、5、10、20mg を絶食下で単回経口投与した結果、血漿中ドチヌラド濃度は投与後 2.00 ～ 3.33 時間で Cmax に達し、T1/2 は 9.27 ～ 10.65 時間であった。
Cmax 及び AUC 0-inf は用量依存的に増加し、0.5 ～ 20mg の範囲で線形性が認められた［パワーモデル
を用いた解析（切片及び傾き）］。
血漿中ドチヌラド濃度の推移（単回経口投与、絶食下）

ドチヌラド0.5mg群（n＝6）

2,000

ドチヌラド1mg群（n＝6）

1,800

ドチヌラド2mg群（n＝5※）

1,600

ドチヌラド5mg群（n＝6）

血漿中ドチヌラド濃度（ng/mL）
2,200

1,400

ドチヌラド10mg群（n＝6）

1,200

ドチヌラド20mg群（n＝6）

1,000

平均値±標準偏差800※：2mg群の1例は解析除外

600
400
200
0
0 12

4

6

8

12

24

36

48（時間）

投与後時間

血漿中ドチヌラドの薬物動態パラメータ（単回経口投与、絶食下）
投与量

Cmax
（ng/mL）

Tmax（hr）

T1/2（hr）

AUC 0-inf（ng・hr/mL）

0.5mg（n＝6）

41.53±4.51

2.67±1.03

9.67±1.77

612.53±134.12

1mg（n＝6）

89.18±10.78

3.33±1.03

9.60±1.27

1,276.01±189.17

  2mg（n＝5※）

175.22±33.01

3.10±1.24

9.53±1.11

2,599.01±381.125mg（n＝6）

447.82±72.63

2.00±1.10

9.27±1.10

5,525.68±419.02

10mg（n＝6）858.18±136.26

3.25±1.17

9.87±0.83

12,126.04±1,204.32

20mg（n＝6）

1,783.63±351.53

2.25±1.41

10.65±2.85

23,397.97±7,054.80

平均値±標準偏差45※：2mg群の1例は解析除外［被験者の都合により投与後に中止］

開発の経緯（2）反復投与（健康成人）

11）

特徴

健康成人男性（6 例）にドチヌラド 4mg を 1 日 1 回、摂食下（朝食摂取後 30 分以内）で 7 日間反復経口投与した結果、血漿中ドチヌラド濃度は、投与 4 日目には定常状態に達した。投与 4 日目に対する投与
7 日目の AUC 0-24 を指標とした累積係数（平均値±標準偏差）は 0.97 ± 0.07 であったことから、反復投与による蓄積性は認められなかった。

ＤＩ

血漿中ドチヌラド濃度の推移（反復経口投与、摂食下）（ng/mL）
600

臨床成績

ドチヌラド4mg群（n＝6）
平均値±標準偏差

400

薬物動態

血漿中ドチヌラド濃度

500

300
200

薬効薬理

100

1

2

3

4

5

6

7

8

9

安全性薬理試験及び毒性試験

0
10（日）

投与後日数

理化学的知見

Tmax
（hr）

T1/2
（hr）

AUC0-24（ng・hr/mL）

累積係数※1（n＝6）

366.50±81.19

3.33±0.52

11.14±1.56

4,024.16±758.92―

4（n＝6）

416.33±77.74

2.67±1.21

11.27±1.22

5,052.31±1,073.14―7（n＝6）

420.67±54.21

3.17±0.75

9.87±1.20

4,871.26±890.21

0.97±0.07

取扱い上の注意
包装／関連情報Cmax（ng/mL）

製剤学的事項

投与後日数

有効成分に関する

血漿中ドチヌラドの薬物動態パラメータ（反復経口投与、摂食下）

平均値±標準偏差 ※：投与7日目のAUC 0-24/投与4日目のAUC 0-24

主要文献
製造販売業者等【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

46

（3）食事の影響（健康成人）

12）

健康成人男性（12 例）にドチヌラド 4mg を絶食下又は摂食下（朝食摂取後 10 分） でクロスオーバー法にて単回経口投与した結果、摂食下投与の絶食下投与に対する Cmax 及び AUC 0-t の幾何平均比［90％信頼区間］は、それぞれ 0.863［0.798, 0.933］
及び 0.964［0.927, 1.003］
であった。
血漿中ドチヌラドの薬物動態パラメータ（単回経口投与、絶食下又は摂食下）
投与条件

Cmax
（ng/mL）

Tmax
（hr）

T1/2
（hr）

AUC 0-t（ng・hr/mL）

絶食下（n＝12）296.48±37.26

2.58±0.87

9.35±0.89

3,722.65±654.35

摂食下（n＝11※）

261.59±52.19

3.91±1.51

9.05±1.09

3,672.00±689.34

平均値±標準偏差※：摂食下の1例は解析除外［有害事象が発現し、治療継続が困難と治療責任（分担）医師が判断］

血漿中ドチヌラドの摂食下投与の絶食下投与に対する薬物動態パラメータの幾何平均比

摂食下 vs. 絶食下
幾何平均比［90％信頼区間]

47

Cmax
（ng/mL）

AUC 0-t（ng・hr/mL）

0.863［0.798, 0.933]

0.964［0.927, 1.003]

（4）年齢及び性別の影響（健康成人）

開発の経緯

13）

特徴

非高齢者男性（20 歳以上 35 歳以下、6 例）、高齢者男性（65 歳以上、6 例）、非高齢者女性（20 歳以上
35 歳以下、6 例）、高齢者女性（65 歳以上、6 例）にドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与した結果、高齢者の非高齢者に対する Cmax 及び AUC 0-inf の幾何平均比［90％信頼区間］は、男性で 0.93［0.76,
1.15］
及び 0.84［0.67, 1.06］、女性で 0.98［0.80, 1.21］
及び 0.98［0.80, 1.21］であった。男性の女性に対する Cmax 及び AUC 0-inf の幾何平均比［90％信頼区間］は、非高齢者で 0.87［0.68, 1.13］及び0.78［0.63, 0.96］、高齢者で 0.83［0.71, 0.96] 及び 0.67[0.53, 0.84] であり、体重補正（各パラメータに体重を乗じた補正）後の幾何平均比［90％信頼区間］は非高齢者で 1.14［0.98, 1.33］及び1.02［0.91, 1.14］、高齢者で 0.91［0.76, 1.10] 及び 0.73［0.57, 0.95] であった。

ＤＩ

血漿中ドチヌラドの年齢及び性別の薬物動態パラメータ（単回経口投与、絶食下）
T1/2
（hr）

AUC0-inf（ng・hr/mL）

非高齢者男性群（n＝6）

100.92±21.20

2.17±0.75

10.31±1.27

1,424.76±242.34

高齢者男性群（n＝6）

93.30±16.07

2.00±0.63

9.28±1.05

1,209.38±290.88

非高齢者女性群（n＝6）

116.15±26.67

2.83±0.98

10.47±0.31

1,832.67±345.74

高齢者女性群（n＝6）

112.07±12.66

2.17±0.75

10.92±1.19

1,797.95±357.84

薬物動態

Tmax
（hr）

臨床成績

Cmax
（ng/mL）

薬効薬理

平均値±標準偏差

血漿中ドチヌラドの高齢者の非高齢者に対する薬物動態パラメータの幾何平均比（男性、女性別）
Cmax（ng/mL）

AUC0-inf（ng・hr/mL）

男性

0.93［0.76, 1.15]

0.84[0.67, 1.06]

女性

0.98[0.80, 1.21]

0.98[0.80, 1.21]

安全性薬理試験及び毒性試験

高齢者 vs. 非高齢者

理化学的知見

血漿中ドチヌラドの男性の女性に対する薬物動態パラメータの幾何平均比（非高齢者、高齢者別）
AUC0-inf（ng・hr/mL）

非高齢者

0.87［0.68, 1.13]※（1.14[0.98, 1.33]）

0.78［0.63, 0.96]※（1.02［0.91, 1.14]）

高齢者

0.83［0.71, 0.96]※（0.91［0.76, 1.10]）

0.67［0.53, 0.84]※（0.73［0.57, 0.95]）

幾何平均比［90％信頼区間]

取扱い上の注意
包装／関連情報Cmax（ng/mL）

製剤学的事項男性 vs. 女性有効成分に関する

幾何平均比［90％信頼区間]※：体重補正（各パラメータに体重を乗じた補正）後の値

主要文献
製造販売業者等【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

48

（5）腎機能による影響（腎機能低下者）

14）

腎機能正常者（6 例）又は軽度（6 例）及び中等度（6 例）の腎機能低下者にドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与した結果、腎機能低下者群の腎機能正常者群に対する Cmax 及び AUC 0-inf の幾何平均比［90％信頼区間］は、軽度腎機能低下者群で 1.01［0.79, 1.28］及び 1.15［0.84, 1.59］、中等度腎機能低下者
群で 1.03［0.87, 1.21］
及び 1.22［0.90, 1.66］であった。
腎機能正常者：eGFR≧90mL/min/1.73m 2、軽度腎機能低下者：60≦eGFR＜90mL/min/1.73m 2、中等度腎機能低下者：30≦eGFR＜60mL/min/1.73m 2。

血漿中ドチヌラド濃度の腎機能別推移（単回経口投与、絶食下）（ng/mL）
120

腎機能正常者群（n＝6）

血漿中ドチヌラド濃度110

軽度腎機能低下者群（n＝6）

100

中等度腎機能低下者群（n＝5）

90

平均値±標準偏差80※：中等度腎機能低下者群の1例は解析除外

70
60
50
40
30
20
10
0
0 1234

6

8

12

24

36

48（時間）

投与後時間

血漿中ドチヌラドの腎機能別薬物動態パラメータ（単回経口投与、絶食下）
Cmax（ng/mL）

Tmax（hr）

T1/2（hr）

AUC 0-inf（ng・hr/mL）

腎機能正常者群（n＝6）

85.67±10.65

3.50±0.55

8.75±1.80

1,157.32±269.46

軽度腎機能低下者群（n＝6）

88.73±22.74（p=0.931）

3.00±1.67（p=0.655）

10.29±1.50（p=0.274）

1,366.57±427.94（p=0.524）

中等度腎機能低下者群（n＝5※）

88.38±14.39（p=0.951）

2.60±0.55（p=0.324）

10.95±2.17（p=0.116）

1,428.54±379.58（p=0.389）

平均値±標準偏差 p値：腎機能正常者群を基準としたDunnettの多重比較※：中等度腎機能低下者群の1例は解析除外［逸脱症例］

血漿中ドチヌラドの腎機能低下者群の腎機能正常者群に対する薬物動態パラメータの幾何平均比
Cmax（ng/mL）

AUC 0-inf（ng・hr/mL）

軽 度 腎 機 能 低 下 者 群 vs. 腎機能正常者群

1.01［0.79, 1.28］

1.15［0.84, 1.59］

中等度腎機能低下者群 vs. 腎機能正常者群

1.03［0.87, 1.21］

1.22［0.90, 1.66］

幾何平均比［90％信頼区間]

重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）は、他剤での治療を考慮すること。詳細はDI（7頁）をご参照ください。
本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、肝機能障害患者は、慎重な経過観察を行うこと。詳細はDI（6〜7頁）をご参照ください。
49

（6）肝機能による影響（肝機能障害者）

開発の経緯

15）

特徴

肝機能正常者（6 例）又は軽度（6 例）、中等度（9 例）、重度（3 例）の肝機能障害者に、ドチヌラド 4mg を絶食下で単回経口投与した結果、肝機能障害者群の肝機能正常者群に対する Cmax 及び AUC 0-inf の幾何
平均比［90％信頼区間］
は、軽度肝機能障害者群で 0.840［0.674, 1.047］
及び 0.872［0.684, 1.112］、
中等度肝機能障害者群で 0.798［0.653, 0.976］及び 0.879［0.704, 1.098］、重度肝機能障害者群で0.747［0.570, 0.979］及び 0.758［0.563, 1.021］であった。
軽度肝機能障害者：Child-Pugh分類A（Child-Pughスコア5～6）、中等度肝機能障害者：Child-Pugh分類B（Child-Pughスコア7～9）、
重度肝機能障害者：Child-Pugh分類C（Child-Pughスコア10～15）。

ＤＩ

血漿中ドチヌラド濃度の肝機能別推移（単回経口投与、絶食下）（ng/mL）
450

臨床成績

肝機能正常者群（n＝6）
軽度肝機能障害者群（n＝6）

400

中等度肝機能障害者群（n＝9）

平均値±標準偏差

300

薬物動態

250
200
150

薬効薬理

血漿中ドチヌラド濃度

重度肝機能障害者群（n＝3）

350

100
50

012

4

6

8

12

24

36

安全性薬理試験及び毒性試験

0
48（時間）

投与後時間

理化学的知見

Tmax
（hr）

T1/2
（hr）

AUC 0-inf（ng・hr/mL）

肝機能正常者群（n＝6）

339.15±28.57

2.67±1.03

10.80±0.55

4,761.81±369.35

軽度肝機能障害者群（n＝6）

289.88±65.03

2.17±1.17

10.50±2.42

4,234.01±950.16

中等度肝機能障害者群（n＝9）

280.34±87.91

2.44±1.01

10.75±2.28

4,327.09±1,249.48

重度肝機能障害者群（n＝3）

255.23±46.06

1.33±0.58

9.82±2.47

3,757.37±1,343.74

製剤学的事項

Cmax（ng/mL）

取扱い上の注意
包装／関連情報

平均値±標準偏差

血漿中ドチヌラドの肝機能障害者群の肝機能正常者群に対する薬物動態パラメータの幾何平均比
AUC 0-inf（ng・hr/mL）

軽 度 肝 機 能 障 害 者 群 vs. 肝機能正常者群

0.840［0.674，1.047］

0.872［0.684，1.112］

中等度肝機能障害者群 vs. 肝機能正常者群

0.798［0.653，0.976］

0.879［0.704，1.098］

重 度 肝 機 能 障 害 者 群 vs. 肝機能正常者群

0.747［0.570，0.979］

0.758［0.563，1.021］

主要文献

Cmax
（ng/mL）

有効成分に関する

血漿中ドチヌラドの肝機能別薬物動態パラメータ（単回経口投与、絶食下）

製造販売業者等

幾何平均比［90％信頼区間]【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
50

（7）病型による影響

16）

尿酸産生過剰型の高尿酸血症男性患者 6 例にドチヌラド 1mg、尿酸排泄低下型の高尿酸血症男性患者
6 例にドチヌラド 1mg、尿酸産生過剰型の高尿酸血症男性患者 6 例にトピロキソスタット 80mg 及びドチヌラド 1mg を入院摂食下で 7 日間経口投与した結果、投与 1 日目において、Cmax（平均値±標準偏差）はそれぞれ、78.68 ± 14.92、83.80 ± 9.77、83.28 ± 10.22ng/mL、AUC 0-24 はそれぞれ、
933.38 ± 284.39、957.07 ± 114.12、965.61 ± 76.58ng･hr/mL であった。また、投与 7 日目において、Cmax はそれぞれ、102.90 ± 21.43、101.20 ± 18.28、108.33 ± 15.49ng/mL、AUC 0-24
はそれぞれ、1,209.40 ± 365.96、1,193.53 ± 166.49、1,257.48 ± 210.14ng･hr/mL であった。
血漿中ドチヌラドの病型別薬物動態パラメータ（反復経口投与、摂食下）
投与群

投与後日数

Cmax
（ng/mL）

Tmax（hr）

AUC 0-24（ng・hr/mL）＜尿酸産生過剰型＞
ドチヌラド（n=6）

1

78.68±14.92

3.50±0.55

933.38±284.39

7

102.90±21.43

3.67±0.52

1,209.40±365.96＜尿酸排泄低下型＞
ドチヌラド（n=6）

1

83.80±9.77

4.00±0.00

957.07±114.12

7101.20±18.28

3.17±0.98

1,193.53±166.49＜尿酸産生過剰型＞
トピロキソスタット+ドチヌラド（n=6）

1

83.28±10.22

3.17±0.41

965.61±76.58

7

108.33±15.49

3.67±0.52

1,257.48±210.14

平均値±標準偏差

本邦で承認されたトピロキソスタットの用法・用量
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
本邦で承認されたトピロキソスタットの用法・用量に関連する使用上の注意
尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は1回20mgを1日2回から開始し、投与開始から2週間以降に1回40mgを1日2回、投与開始から6週間以降に1回60mgを1日2回投与とするなど、徐々に増量すること（「臨床成績」参照）。なお、増量後は経過を十分に観察すること。

51

開発の経緯17）
2. 吸収率（健康成人）

特徴

健康成人男性（6 例）に 14C-ドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与した結果、尿及び呼気中への累積排泄率（平均値±標準偏差）※は 91.42 ± 2.47％であったことから、投与量の 91.42％が吸収されたと推定された。
※：尿は投与 168 時間後、呼気は投与 72 時間後までの累積値

ＤＩ

3. 分布
（1）分布容積（健康成人）

17）

臨床成績

健康成人男性（6 例）に 14C-ドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与した結果、分布容積（平均値±標準偏差）は 14.75 ± 2.94L であった。

（2）蛋白結合率（in vitro）

18）

薬物動態

健康成人男性（3 例）から採取した血漿に、14C -ドチヌラドを 0.1、1、10μg/mL の濃度となるよう添加し、限外ろ過法により評価した結果、ドチヌラドのヒト血漿蛋白結合率はそれぞれ 99.2％、99.4％、99.3％であった。また、主な結合蛋白はアルブミンと推定された。

（3）血球移行性（in vitro）

18）

薬効薬理

健康成人男性（3 例）から採取した血液に、14C-ドチヌラドを 0.1、1、10μg/mL の濃度となるよう添加して評価した結果、ドチヌラドのヒト血液中における血球移行率はいずれの濃度においても 0％であり、ドチヌラドは血球には移行しないことが示唆された。

（4）組織分布（ラット）

安全性薬理試験及び毒性試験

19）

理化学的知見

有効成分に関する

雌雄ラット（各 3 例）に 14C-ドチヌラド 1mg/kg を絶食下で単回経口投与し、投与 1、8、24、72、168
時間後（72 時間後及び 168 時間後は雄のみ）の放射能の組織分布について検討した結果、血漿中放射能濃度に比べて、投与1時間後では肝臓で、投与24時間後ではハーダー腺、肝臓、腎臓及び大腸で高かった。
一方、その他の組織では低く、特に中枢神経系（大脳、小脳及び脊髄）及び眼球では低かった。組織内
放射能濃度は経時的に低下する傾向を示した。
また、雄有色ラット（3 例）に 14C-ドチヌラド 1mg/kg を絶食下で単回経口投与し、投与 1、8、24、72、168、336 時間後の放射能の組織分布について検討した結果、白色皮膚及び有色皮膚の放射能濃度は
血漿中放射能濃度に比べて、0.14 ～ 1.51 倍及び 0.17 ～ 0.82 倍であり、また投与 168 時間後までの眼球の放射能組織濃度は 0.03 ～ 0.08 倍であった。これらのことから、ドチヌラド及びその代謝物はメラニンとの親和性が低いことが示唆された。

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

52

（5）胎盤通過性（ラット）2）

妊娠 19 日目の雌ラット（3 例）に 14C-ドチヌラド 1mg/kg を単回経口投与し、投与 1、8、24 時間後の放射能の組織分布について検討した結果、胎児組織（血液、脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、消化管）の放射能
濃度は母体血漿中放射能濃度に比べて、投与1時間後は0.03～0.17倍、投与8時間後は0.06～0.33倍、投与 24 時間後は最高濃度の 0.30 倍以下であり、ドチヌラドの胎盤通過性は低いことが示唆された。

（6）乳汁移行性（ラット）2）

分娩後 10 日目の哺育中雌ラット（3 例）に 14C-ドチヌラド 1mg/kg を単回経口投与した結果、乳汁中
放射能濃度の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）は、Cmax が 2,807.9 ± 609.7ng eq./mL、Tmax
が 5.33 ± 2.31hr、T1/2 ※ が 7.53 ± 1.32hr、AUC 0-inf が 46,005.2 ± 9,354.5ng eq.・hr/mL であった。一方、血漿中放射能濃度は、Cmax が 2,044.1 ± 362.9ng eq./mL、Tmax が 0.50 ± 0.00hr、
T1/2 ※が 8.79 ± 2.07hr、AUC 0-inf が 22,993.5 ± 5,145.1ng eq.・hr/mL であった。また、乳汁中
放射能濃度は投与 2 時間後以降において血漿中放射能濃度より高値を示した。これらのことから、ドチヌラドには乳汁移行性があるものの、血漿と同様の消失半減期を示した。
※：投与 8 ～ 48 時間の放射能濃度をもとに算出【特定の背景を有する患者に関する注意】（ 一部抜粋）9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
［動物実験（ラット及びウサギ）で、臨床曝露量の約1053倍及び約174倍に相当する用量で骨格変異が認められた。］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、本剤が乳汁中に移行することが報告されている。

53

（1）代謝経路

開発の経緯

4. 代謝
20）

特徴

健康成人男性（6 例）に 14C-ドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与したマスバランス試験及びヒト肝細胞懸濁液に 14C-ドチヌラド 10μmol/L を添加して 1 時間反応させた代謝試験の結果、ドチヌラドは
主にグルクロン酸抱合及び硫酸抱合により代謝されると推定された。
ヒトにおける推定代謝経路
CI

O

O

S
N

グルクロン酸

O

S
N

CI
O

グルクロン酸抱合体（血漿、尿、糞、肝細胞）

硫酸抱合体
（血漿、
尿、肝細胞）

CI

H
N

O

CI

O
S
N

CI

O

OH

CI
O

スルフィン酸体（尿、肝細胞）

ドチヌラド

CI

OH

S
N

HO

CI
O

6位水酸化体
（血漿、
尿、糞、
肝細胞）

薬効薬理

O

CI

O

薬物動態

OH

硫酸

臨床成績

CI

S

CI
OH

Me

CI
O

CI
O

3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸
（尿、糞、
肝細胞）

理化学的知見

有効成分に関する

3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸のメトキシ体（血漿、肝細胞）HO

安全性薬理試験及び毒性試験

O
HO

CI

O

O

OH

O

O

ＤＩ

O

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

54

（2）代謝物の割合（健康成人）

17）

健康成人男性（6 例）に 14C-ドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与した結果、投与 0 ～ 72 時間後の代謝物の組成は、血漿中において、未変化体が試料中の 80.9％、3,5- ジクロロ -4- ヒドロキシ安息香酸のメトキシ体が 5.1％、硫酸抱合体が 1.8％、6 位水酸化体が 1.7％であり、その他の代謝物は各 1.1％
以下であった。尿中において、未変化体が投与量の 1.1％、グルクロン酸抱合体が 44.3％、硫酸抱合体が 20.0％であり、その他の代謝物は各 5.8％以下であった。また糞中において、未変化体が投与
量の 0.5％、6 位水酸化体及び 3,5- ジクロロ -4- ヒドロキシ安息香酸が 1.0％、スルホン酸体が 0.7％であり、その他の代謝物は各 0.1％以下であった。これらのことから、血漿中ではほぼ未変化体として存在し、主にグルクロン酸抱合体又は硫酸抱合体として尿中に排泄されることが示唆された。

（3）肝薬物代謝酵素（in vitro）

21）

ヒト各種組織（肝臓、腎臓、小腸、肺）由来ミクロソーム及びヒト UGT（UDP- グルクロン酸転移酵素）
発現ミクロソームにドチヌラド 50μmol/L を添加し、ドチヌラドの代謝に関与する UGT の分子種について検討した結果、グルクロン酸抱合体生成には UGT1A1、1A3、1A9、2B7 等の複数の分子種が関与していることが示唆された。
また、ヒト各種組織（肝臓、腎臓、小腸、肺）由来サイトゾル及びヒト SULT（硫酸転移酵素）
発現サイト
ゾルにドチヌラド 50μmol/L を添加し、ドチヌラドの代謝に関与する SULT の分子種について検討した
結果、硫酸抱合体生成には SULT1B1 及び 1A3 等の複数の分子種が関与していることが示唆された。

5. 排泄（健康成人）17）
健康成人男性（6 例）に 14C-ドチヌラド 1mg を絶食下で単回経口投与した結果、尿、糞、呼気への累積放射能排泄率（平均値±標準偏差）は、投与 168 時間後までにそれぞれ 86.38 ± 1.83％、7.93 ± 2.48％、5.02 ±
1.51％※であり、ドチヌラドは主に腎から排泄されることが示唆された。
※：呼気のみ投与 72 時間後までの累積値【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

55

開発の経緯6. 薬物相互作用（1）オキサプロジン（健康成人）

22）

特徴

オキサプロジンは、非臨床試験において血漿蛋白結合率及びグルクロン酸抱合体生成に対する影響が大きいと考えられたことから、臨床薬物相互作用試験を行った。
健康成人男性（12 例）に第 1 期としてドチヌラド 4mg を単回経口投与し、その 8 日後から第 2 期としてオキサプロジン 600mg を 5 日間（第 2 期 1 ～ 5 日目）反復経口投与し、その翌日（第 2 期 6 日目）にドチ
ヌラド 4mg 及びオキサプロジン 600mg を同時に単回経口投与した。その結果、血漿中ドチヌラド
濃度の Cmax 及び AUC 0-inf（平均値±標準偏差）はドチヌラド単独投与時 270.77 ± 26.61ng/mL 及び3,845.95 ± 578.70ng・hr/mL、オキサプロジン併用時 266.11 ± 27.01ng/mL 及び 4,487.36 ±480.21ng・hr/mL であり、併用時の単独投与時に対する Cmax 及び AUC 0-inf の幾何平均比［90％信頼区間］は、0.982［0.945, 1.021］及び 1.165［1.114, 1.219］
であった。
これらを薬物相互作用ガイドラインの基準により評価したところ、両薬物間の薬物動態学的な相互作用はないと判断された。

ＤＩ
臨床成績

（2）代謝酵素（CYP、UGT）阻害作用（in vitro）

23, 24）

薬物動態

ヒ ト 肝 ミ ク ロ ソ ー ム を 用 い て、各 種 CYP 分 子 種（CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4）に対する阻害作用を検討した結果、ドチヌラドは CYP2C9 に対する可逆的阻害作用（K i 値：10.4μmol/L）、高濃度（200μmol/L）での CYP3A4 に対する時間依存的阻害作用（K i 値：
1,080.00μmol/L）を示した。
またヒト UGT 発現ミクロソームを用いて、各種 UGT 分子種（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、
1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15、2B17）に対する阻害作用を検討した結果、ドチヌラドは UGT1A1 及び 2B15 に対する可逆的阻害作用（Ki 値：10.0 及び 16.6μmol/L）を示した。
これらを薬物相互作用ガイドラインの基準により評価したところ、臨床薬物相互作用試験を実施する必要はないと判断された。

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験

（3）代謝酵素（CYP）誘導作用（in vitro）

23）

理化学的知見

（4）血漿蛋白結合における予想併用薬との相互作用（in vitro）

製剤学的事項25）

有効成分に関する

ヒト肝細胞を用いて、各種 CYP 分子種（CYP1A2、2B6、3A4）に対する誘導作用を、各分子種のmRNA 発現量を測定することにより検討した結果、ドチヌラドは CYP2B6 に対して検討した 3 ロット
中 1 ロットの肝細胞において濃度依存的な mRNA 発現誘導作用を示したが、CYP1A2 及び 3A4 に対しては濃度依存的な mRNA 発現誘導作用は認められなかった。

取扱い上の注意
包装／関連情報

ドチヌラドとの併用が予想される各種薬剤について、ヒト血漿を用いて限外ろ過法により評価した
結果、ドチヌラドの蛋白結合率は、ナプロキセン又はオキサプロジン 100μg/mL（臨床最大用量のCmax に相当）以上の添加によって非結合型画分の割合が増加した。一方、その他の薬剤の蛋白結合率
はドチヌラド 0.1 ～ 10μg/mL の濃度範囲での添加によってほとんど変化しなかった。
この結果から、ナプロキセン及びオキサプロジンは臨床用量においてドチヌラドの血漿蛋白結合置換作用を介して体内動態に影響する可能性があると考えられた。

主要文献＜検討に用いた薬剤＞
アトルバスタチン、アムロジピン、インドメタシン、オキサプロジン、カルベジロール、グリメピリド、トピロキソスタット、ナプロ
キセン、バルサルタン、ピオグリタゾン、フェブキソスタット、プラノプロフェン、プレドニゾロン、ロスバスタチン、ワルファリン

製造販売業者等

56

Ⅵ. 薬効薬理1. 作用機序
尿酸は、プリン体の肝臓における生合成と食事からの摂取を介して産生され、その約 2/3 が腎臓から尿中に排泄され、残り約 1/3 が腸管から糞中に排泄される 26）。
腎臓において、尿酸は糸球体で 100％ろ過された後、近位尿細管における再吸収、分泌、分泌後再吸収の過程を経て、最終的には糸球体でろ過された尿酸の約 10％が尿中に排泄される 26）。近位尿細管における尿酸輸送はトランスポーターを介して行われ、再吸収には URAT127）が、分泌には ABCG2 28）、
OAT129）、OAT3 30）等が関与している。また腸管では、尿酸は ABCG2 を介して糞中に分泌される 31）。
近年、高尿酸血症の病態の背景の１つとして、尿酸の再吸収亢進があることが明らかとなってきた。
たとえばメタボリックシンドロームや肥満の患者では、その背景にあるインスリン抵抗性が高イン
スリン血症を招き、それに伴い URAT1 が活性化することで尿酸の再吸収が亢進し、血清尿酸値が上昇していることが考えられる 32）。
ドチヌラドは、URAT1 を選択的に阻害し、尿酸の再吸収を抑制することにより尿中尿酸排泄量を増加させ、血清尿酸値を低下させる、URAT1 選択的な尿酸再吸収阻害薬である。また、URAT1 以外の ABCG2、OAT1、OAT3 に対する阻害作用が弱いため 33, 34）、これらのトランスポーターを介した尿酸の分泌には影響を及ぼさず、効率的に血清尿酸値を低下させることが期待できる。
このようにドチヌラドは、URAT1 選択性が高いため、ABCG2、OAT1、OAT3 を介した尿酸分泌経路は阻害せず、URAT1 を介した再吸収経路を阻害する選択的尿酸再吸収阻害薬（SURI）である。

＜文献 34）の書誌事項及び利益相反＞
Taniguchi T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2019; 371: 162-70［利益相反］本文献の著者のうち 8 名は株式会社富士薬品、2 名は持田製薬株式会社の社員である。

正常な状態の尿酸の体内動態と尿酸トランスポーターの作用（概念図）

プリン体の肝臓での生合成・食事からの摂取小腸上皮細胞700mg/日

（尿中）

（血中）

近位尿細管細胞尿酸

尿酸プール
1,200mg

ABCG2

尿酸

URAT1

再吸収

URAT1

尿酸

（糞中）

OAT1

尿酸

OAT3

尿酸

分泌
尿酸

腸管排泄
200mg/日

ABCG2

尿中排泄
500mg/日

近 位 尿 細 管 に お け る 尿 酸 の 再 吸 収 に は URAT1 が、 分 泌 に は ABCG2、OAT1、OAT3 等 が 関 与 し て い る。
ABCG2 は腸管における尿酸の分泌にも働いている。

57

開発の経緯URAT1活性化に伴う尿酸の再吸収亢進による血清尿酸値の上昇（概念図）

特徴

プリン体の
肝臓での生合成・食事からの摂取ＤＩ

小腸上皮細胞（尿中）（血中）

近位尿細管細胞

尿酸

ABCG2

尿酸プール

再吸収
尿酸

URAT1

臨床成績

URAT1

尿酸

（糞中）

OAT1

尿酸

OAT3

尿酸

分泌

腸管排泄

ABCG2

薬物動態

尿酸

尿中排泄

URAT1活性化

薬効薬理

再吸収亢進

安全性薬理試験及び毒性試験

メタボリックシンドロームや肥満では、その背景にあるインスリン抵抗性が高インスリン血症を招いている。
それに伴い URAT1 が活性化することで尿酸の再吸収が亢進し、血清尿酸値が上昇する。

ドチヌラドの作用点（概念図）

理化学的知見小腸上皮細胞（尿中）

製剤学的事項ABCG2、OAT1、OAT3を介した分泌には影響を及ぼさない（血中）

近位尿細管細胞

尿酸
尿酸

尿酸プール

URAT1

取扱い上の注意
包装／関連情報

ABCG2

URAT1

尿酸

（糞中）

OAT1

尿酸

OAT3

尿酸

有効成分に関するプリン体の肝臓での生合成・食事からの摂取ABCG2を介した分泌には影響を及ぼさない

分泌

腸管排泄

ABCG2

主要文献

尿酸

尿中排泄

製造販売業者等

再吸収阻害

選択的URAT1阻害

ドチヌラドは URAT1 選択性が高く、ABCG2、OAT1、OAT3 を介した尿酸分泌経路は阻害せず、URAT1 を介した再吸収経路を阻害する選択的尿酸再吸収阻害薬（SURI）である。

58

2. 非臨床試験（1）ヒト腎刷子縁膜小胞を用いた尿酸取り込み阻害作用（in vitro）

35）

ドチヌラドは濃度依存的に尿酸取り込みを阻害し、IC50 値は 0.509μmol/L であった。一方、ベンズ
ブロマロンの IC50 値は 5.98μmol/L であり、ドチヌラドに比べて 11.7 倍高値を示した。
ドチヌラド及びベンズブロマロンの14C- 尿酸取り込み阻害（ヒト腎刷子縁膜小胞、in vitro）※
IC50（μmol/L）

被験物質
ドチヌラド

0.509

ベンズブロマロン

5.98※：阻害率の平均値（n＝4又は5）から最小二乗法により算出

試験方法
ヒト腎刷子縁膜小胞に交換基質としてピラジンカルボン酸を加え、ドチヌラド0.016〜10μmol/L及びベンズブロ
マロン1～100μmol/Lの14C-尿酸取り込み阻害を評価した。

（2）ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸取り込み阻害作用（in vitro）

34, 36）

濃度別ドチヌラドの14C- 尿酸取り込み阻害（ヒト URAT1 発現細胞、in vitro）
（％）
120
100

尿酸取り込み活性

ドチヌラドは濃度依存的に尿酸取り込みを阻害し、IC50 値
は 0.0372μmol/L であった。
一方、ベンズブロマロン及びプ ロ ベ ネ シ ド の IC50 値 は、それぞれ 0.190μmol/L 及び165μmol/L であり、ドチヌ
ラ ド に 比 べ て そ れ ぞ れ 5.11
倍及び4,440倍高値を示した。

80
60
40

※

20
平均値±標準偏差（n＝3）

0
0.001

0.01

0.1

1

10（μmol/L）

ドチヌラド濃度※：対照（媒体添加時）の尿酸取り込み活性を100とした時の比率

Reprinted from J Pharmacol Exp Ther., Taniguchi T, et al., 2019, 371(1), pp.162-170.
［利益相反］本文献の著者のうち 8 名は株式会社富士薬品、2 名は持田製薬株式会社の社員である。

ドチヌラド及びその他の尿酸排泄促進薬の14C- 尿酸取り込み阻害（ヒト URAT1 発現細胞、in vitro）
被験物質※
IC50［95％信頼区間］（μmol/L）

ドチヌラド

0.0372［0.0238, 0.0581］

ベンズブロマロン

0.190［0.121, 0.299］

プロベネシド165［127, 215］※：阻害率の平均値（n＝3）から4パラメータロジスティック回帰により算出

試験方法
ヒトURAT1安定発現MDCKⅡ細胞を用いて、ドチヌラド0.003～3μmol/L、ベンズブロマロン0.003～3μmol/L、
プロベネシド10～1,000μmol/L、lesinurad（国内未承認）0.3～300μmol/Lの14C-尿酸取り込み阻害を評価した。
注）lesinuradは国内未承認のため、結果の記載を省略した。
59

開発の経緯（3）URAT1以外の尿酸トランスポーター（ABCG2、OAT1、OAT3）に対する
33, 34）作用（in vitro）

特徴

ドチヌラドは濃度依存的に ABCG2、OAT1、OAT3 の尿酸取り込みを阻害し、IC50 値はそれぞれ4.16μmol/L、4.08μmol/L、1.32μmol/L であった。URAT1 阻害比はそれぞれ 112 倍、110 倍、35.5 倍であった。
一方、ベンズブロマロン及びプロベネシドの URAT1 阻害比は、それぞれ 1.52 〜 16.5 倍及び 0.0144〜 2.62 倍であった。

被験物質

ＤＩ

ドチヌラド及びその他の尿酸排泄促進薬の14C- 尿酸取り込み阻害（ヒト ABCG2、OAT1、OAT3 発現細胞、in vitro）※
IC50［95％信頼区間］（μmol/L）

OAT3

ドチヌラド

4.16
［1.13, 15.29］

4.08［2.19, 7.59］

1.32［1.12, 1.56］

ベンズブロマロン

0.289［0.154, 0.543］

3.14［1.00, 9.82］

0.967［0.772, 1.211］

プロベネシド

433［140, 1,343］

10.9［9.45, 12.67］

2.37［0.933, 6.012］

薬物動態

OAT1

臨床成績

ABCG2

※：阻害率の平均値（n＝2又は3）から4パラメータロジスティック回帰により算出
薬効薬理

ドチヌラド及びその他の尿酸排泄促進薬の URAT1 阻害比（ヒト ABCG2、OAT1、OAT3 発現細胞、in vitro）
ABCG2 ※OAT1 ※OAT3 ※

ドチヌラド

1

112

110

35.5

ベンズブロマロン

1

1.52

16.5

5.09

プロベネシド1

2.62

0.06610.0144安全性薬理試験及び毒性試験

URAT1

被験物質

理化学的知見Adapted from J Pharmacol Exp Ther., Taniguchi T, et al., 2019, 371(1), pp.162-170.
［利益相反］本文献の著者のうち 8 名は株式会社富士薬品、2 名は持田製薬株式会社の社員である。

製剤学的事項

試験方法

有効成分に関する※：（ABCG2、OAT1、OAT3のIC50 値/URAT1のIC50 値）により算出

ヒトABCG2安定発現HEK293細胞由来小胞及びヒトOAT1又はOAT3安定発現HEK293細胞を用いて、ドチ
ヌラド、ベンズブロマロン、プロベネシド、lesinurad（国内未承認）の14C-尿酸取り込み阻害を評価した。また、各トランスポーターのIC 50 値からURAT1阻害比を評価した。

取扱い上の注意
包装／関連情報

注）lesinuradは国内未承認のため、結果の記載を省略した。

主要文献
製造販売業者等

60

（4）血漿中尿酸値低下作用（サル）34, 37）

ドチヌラド 1mg/kg 群、5mg/kg 群、30mg/kg 群のうち、5mg/kg 群及び 30mg/kg 群における血漿中尿酸値変化量※1 は、投与4時間後及び8時間後に対照群に比べて有意差が認められた。5mg/kg群
及び 30mg/kg 群における投与 8 時間後の血漿中尿酸値変化量は、対照群に比べてそれぞれ 1.0mg/dL
及び 1.8mg/dL 低値を示した。
また、30mg/kg 群における尿中尿酸排泄率 ※ 2 は、投与 0 ～ 4 時間に対照群に比べて有意差が認められた（30mg/kg 群 25.2％、対照群 8.9％）。

※ 1：投与群の各時点の尿酸値－投与群の投与前の尿酸値※ 2：尿酸クリアランス / クレアチニンクリアランス× 100（％）

血漿中尿酸値変化量の推移（フサオマキザル、単回経口投与、絶食下）（mg/dL）
3

対照群（n＝5）
ドチヌラド1mg/kg群（n＝5）
ドチヌラド5mg/kg群（n＝5）

血漿中尿酸値変化量2

ドチヌラド30mg/kg群（n＝5）
ベンズブロマロン30mg/kg群（n＝5）

1
＊

0

＊＊

＊＊

平均値+（又は−）標準偏差

‑1

‑2

＊

＊：p＜0.05（vs. 対照群）＊＊：p＜0.01（vs. 対照群）
（Dunnett の多重比較）

0

8

投与後時間

16

24（時間）

尿中尿酸排泄率の推移（フサオマキザル、単回経口投与、絶食下）
対照群（n＝5）（％）

ドチヌラド1mg/kg群
（n＝5）

40

ドチヌラド5mg/kg群（n＝5）
ドチヌラド30mg/kg群（n＝5）＊＊

尿中尿酸排泄率

ベンズブロマロン30mg/kg群（n＝5）
平均値＋標準偏差＊＊：p＜0.01（vs. 対照群）
（Dunnettの多重比較）

20

0

0〜4

4〜8

投与後時間

8〜24

（時間）

Reprinted from J Pharmacol Exp Ther., Taniguchi T, et al., 2019, 371(1), pp.162-170.
［利益相反］本文献の著者のうち 8 名は株式会社富士薬品、2 名は持田製薬株式会社の社員である。

試験方法
雄フサオマキザル（5例/群）に、ドチヌラド1、5、30mg/kg、ベンズブロマロン30mg/kg又は媒体のみ（対照群）
を絶食下でクロスオーバー法にて単回経口投与した。投与前、投与2、4、8、24時間後に採血して血漿中尿酸値変化量を算出した。また、投与0～4、4～8、8～24時間の尿を採取して尿中尿酸排泄率を算出した。

61

（5）参考情報 各種酵素、イオンチャネル、トランスポーター、受容体に及ぼす影響（in vitro）

開発の経緯

38）

各種酵素、イオンチャネル、トランスポーター、受容体に対するドチヌラドの影響を処置濃度
10μmol/L で評価した結果、いずれの標的にも影響（50％を超える阻害や結合）しなかった。
試験方法

特徴

計33種の各種酵素、イオンチャネル、トランスポーター、受容体に対するドチヌラドの影響を処置濃度10μmol/L（n＝2）で評価した。
検討した酵素、イオンチャネル、トランスポーター、受容体は下記のとおり。

ＤＩ【酵素】シクロオキシゲナーゼ（COX-1）、モノアミンオキシダーゼ-A（MAO-A）、モノアミンオキ
シダーゼ-B（MAO-B）、誘導型NO合成酵素（iNOS）、アセチルコリンエステラーゼ、キサ
ンチンオキシダーゼ

臨床成績【イオンチャネル】カルシウムチャネル（L型、ジヒドロピリジン結合部位）、ATP感受性K+チャネル（KATP）【トランスポーター】ノルアドレナリントランスポーター、セロトニントランスポーター
【受

容

薬物動態

体】アデノシン（A 1）、アドレナリン（α1、α 2、β 1、β2、β3）、カンナビノイド（CB1）、ドパミン（D1）、末梢性ベンゾジアゼピン、GABAB、グルタミン酸、ヒスタミン（H1、H2、H3）、
ム ス カ リ ン、 ニ コ チ ン、 オ ピ オ イ ド、 セ ロ ト ニ ン（5-HT1A、5-HT2A、5-HT3、5-HT4）、PPAR（α、γ）

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

62

3. 臨床薬理試験（1）病型別薬力学試験（第Ⅱ相試験；成人男性患者、入院管理、7日間反復投与）

16）■ 病型別血清尿酸値低下率の推移
各時点における血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は下図のとおりに推移し、投与 7 日目の投与
前では、尿酸排泄低下型群 2 で 47.16 ± 4.76％、尿酸産生過剰型群で 47.59 ± 4.96％、併用群で54.52 ± 8.88％であった。
病型別血清尿酸値低下率の推移

投与後日数
1

2

3

4

5

6

7

8

9（日）

‑15
尿酸排泄低下型群2（n＝6）
尿酸産生過剰型群（n＝6）

0

併用群（n＝6）

血清尿酸値低下率15

平均値±標準偏差

30
45
60
75
投与前血清尿酸値（mg/dL）

90
105
（%）

尿酸排泄低下型群2

尿酸産生過剰型群

併用群

8.72±0.96

8.10±0.37

8.67±0.66※：尿酸排泄低下型群1は削除して記載しました。

本邦で承認されたトピロキソスタットの用法・用量
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。

63

開発の経緯■ 病型別尿中尿酸排泄量の推移

特徴

各時点における尿中尿酸排泄量（平均値±標準偏差）は下図のとおりに推移し、初回投与前日では、
尿 酸 排泄低下型群 2 で 516.25 ± 76.62mg、尿酸産生過剰型群で 673.40 ± 85.52mg、併用群で858.92 ± 108.63mg、投与 1 日目の投与前では、それぞれ 1,132.30 ± 104.21mg、1,289.33 ±126.45mg、1,187.77 ± 104.29mg、投与 2 日目の投与前では、それぞれ 882.17 ± 132.88mg、951.45 ± 95.98mg、829.33 ± 66.85mg であった。
病型別尿中尿酸排泄量の推移

ＤＩ

（mg）
1,500

尿酸排泄低下型群2（n＝6）
尿酸産生過剰型群
（n＝6）
臨床成績

併用群（n＝6）

1,250

平均値＋標準偏差

750

薬物動態

尿中尿酸排泄量

1,000

500

薬効薬理

250

0
初回投与前日

1

2

3

4

5

6

7

8（日）
安全性薬理試験及び毒性試験

投与後日数
初回投与前日は投与24時間前から初回投与直前まで、1〜7日目は各日において投与0〜24時間後まで、8日目は最終投与24〜48時間後までの測定値※：尿酸排泄低下型群1は削除して記載しました。

理化学的知見

製剤学的事項高尿酸血症の成人男性入院患者 24 例 注）
［尿酸排泄低下型群 1（6 例）、尿酸排泄低下型群 2（6 例）、尿酸産生過剰型群（6 例）、併用群（6 例）］に、ドチヌラド 1mg を 1 日 1 回朝食後に 7 日間反復経口投与した。併用群は尿酸産生
過剰型の患者とし、トピロキソスタット 80mg を 1 日 1 回朝食後に併用投与するものとした。血清尿酸値低下率は
血清中尿酸濃度を投与 1 ～ 9 日目に測定して算出し、尿中尿酸排泄量は尿中尿酸濃度及び尿量を初回投与前日～
投与 8 日目に測定して算出した。なお、いずれの群においても、尿アルカリ化薬及びコルヒチンを併用投与した。

有効成分に関する

試験方法

取扱い上の注意
包装／関連情報

注）本試験は、当初の治験計画では尿酸産生過剰型患者（尿酸産生過剰型群及び併用群）の病型が初回投与前日までに変化して組み入れることができなかったため、治験計画を変更して行われた（初回投与前入院期間の短縮）。そこで尿酸排泄低下型群は、当初の治験計画で行われたものを「尿酸排泄低下型群 1」、変更後の治験計画で行われたものを「尿酸排泄低下型群 2」とした。

主要文献
製造販売業者等【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

64

（2）病型別薬力学試験（第Ⅰ相試験；成人男性患者、外来管理、14週間反復投与）39）■ 病型別血清尿酸値低下率の推移
各時点における血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は下図のとおりに推移し、投与 14 週後では、尿酸排泄低下型群で 58.50 ± 11.55％、尿酸産生過剰型群で 61.99 ± 9.35％、投与終了時では、それ
ぞれ 53.09 ± 15.99％、51.85 ± 19.31％であった。
病型別血清尿酸値低下率の推移

例数
尿酸排泄低下型群
尿酸産生過剰型群

13
13
投与前

9
10
2

8
8
6

7
8
10

5
8
（週）
14

9
11
投与終了時

0

20

血清尿酸値低下率

40

60

80

平均値±標準偏差

尿酸排泄低下型群
100

尿酸産生過剰型群（％）

【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

65

開発の経緯■ 病型別尿中尿酸排泄量の推移
各時点における尿中尿酸排泄量（平均値±標準偏差）は下図のとおりに推移し、投与前では、尿酸排泄低下型群で 609.58±244.36mg、尿酸産生過剰型群で 648.84±111.84mg、投与14週後では、それぞれ
729.68±124.60mg、820.33±135.34mgであった。

特徴

病型別尿中尿酸排泄量の推移

（mg）
1,500

ＤＩ

尿酸排泄低下型群
尿酸産生過剰型群
平均値±標準偏差

1,200
臨床成績

600

薬物動態

尿中尿酸排泄量

900

300

例数

2

6

10

（週）
14

13
13

9
11

8
8

7
8

5
8

安全性薬理試験及び毒性試験

尿酸排泄低下型群
尿酸産生過剰型群

投与前

薬効薬理

0

理化学的知見

製剤学的事項痛風を含む高尿酸血症の成人男性外来患者 26 例［尿酸排泄低下型群（13 例）及び尿酸産生過剰型群（13 例）］に、ドチヌラドを 1 日 1 回朝食後に 14 週間反復経口投与した。ドチヌラドは 0.5mg を投与開始から 2 週後まで 2 週間投与し、1mg を 3 週目から 6 週後まで 4 週間投与した後、2mg に増量して 7 週目から 10 週後まで 4 週間投与し、さらに 4mg に増量して 11 週目から 14 週後まで 4 週間投与した。血清尿酸値低下率は血清中尿酸濃度を投与前、投与後各時点（投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時に測定して算出した。尿中尿酸排泄量は尿中尿酸濃度
及び尿量を投与前、投与後各時点（投与 2、6、10、14 週後）及び投与終了時に測定して算出した。

有効成分に関する

試験方法

取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

66

（3）肝機能障害者での臨床薬物動態試験（第Ⅰ相試験；肝機能障害者、単回投与）

15）■ 血清中尿酸濃度の推移
投与前の血清中尿酸濃度（平均値±標準偏差）は、肝機能正常者群で 5.95 ± 1.34mg/dL、軽度肝機能障害者群で 5.90 ± 1.26mg/dL、中等度肝機能障害者群で 7.12 ± 2.39mg/dL、重度肝機能障害者群 で 4.43 ± 1.86mg/dL で あ っ た。 投 与 24 時 間 後 で は、 そ れ ぞ れ 2.43 ± 0.69mg/dL、2.88 ±1.41mg/dL、3.52 ± 1.80mg/dL、2.17 ± 1.33mg/dL で あ り、 投 与 48 時 間 後 で は、 そ れ ぞ れ3.60 ± 0.91mg/dL、3.73 ± 1.39mg/dL、4.22 ± 1.78mg/dL、2.83 ± 1.80mg/dL であった。
軽度肝機能障害者：Child-Pugh 分類 A（Child-Pugh スコア5 ～ 6）
、中等度肝機能障害者：Child-Pugh 分類 B（Child-Pugh スコア7 ～ 9）、
重度肝機能障害者：Child-Pugh 分類 C（Child-Pugh スコア10 ～15）

肝機能別血清中尿酸濃度の推移（mg/dL）
14
肝機能正常者群（n＝6）
軽度肝機能障害者群（n＝6）
中等度肝機能障害者群（n＝9）
重度肝機能障害者群（n＝3）

12血清中尿酸濃度

10
8
6
4
2

平均値±標準偏差

0
012

4

6

8

12

24

36

48（時間）

投与後時間

試験方法
肝機能正常者（6 例）又は軽度（6 例）、中等度（9 例）、重度（3 例）の肝機能障害者に、ドチヌラド 4mg を絶食下で単回経口投与し、投与 48 時間後までの血清中尿酸濃度を測定した。

【重要な基本的注意】（一部抜粋）
8.3 他の尿酸排泄促進薬において重篤な肝障害が報告されていることから、本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.3参照］【特定の背景を有する患者に関する注意】（一部抜粋）
9.3 肝機能障害患者
慎重な経過観察を行うこと。他の尿酸排泄促進薬では重篤な肝障害が認められている。
なお、臨床試験では、重篤な肝疾患を有する患者、AST又はALT100IU/L以上の患者は除外されている。［8.3参照］

67

（4）参考情報 QT/QTc評価クロスオーバー試験（第Ⅱ相試験；健康成人、単回投与）

開発の経緯

40）

■ QTcF の変化量の差（ΔΔQTcF）の経時推移

特徴

ドチヌラド 2mg 又は 10mg 単回投与時のΔΔQTcF ※（最小二乗平均値± 90％信頼区間）は下図のとおりに推移し、いずれの時点においても両側 90％信頼区間の上限値は 10ms を超えていなかった。
なお本試験の分析感度を確認するための陽性対照としてモキシフロキサシンを用いた。モキシフロキ
サシン 400mg 投与時のΔΔQTcF は投与 4 時間後に両側 90％信頼区間の下限値が 5ms を超えていた。
※：ドチヌラド投与時のΔQTcF（投与後の各時点における投与前からの QTcF 間隔の変化量）と同一時点に測定されたプラセボ投与時のΔQTcFとの差

ＤＩ

ドチヌラド 2mg 又は10mg、モキシフロキサシン400mg 投与時のΔΔQTcFの経時推移
臨床成績

（ms）
20

ドチヌラド2mg（n＝46）
ドチヌラド10mg（n＝46）

15
10

薬物動態

の差

ΔQTcF

モキシフロキサシン400mg（n＝44）

5（ΔΔQTcF）

0
薬効薬理

‑5
最小二乗平均値±90％信頼区間
‑10
1

2

3

4

6

8

12

投与後時間

安全性薬理試験及び毒性試験

0

24（時間）

理化学的知見

健康成人 48 例（男性 24 例及び女性 24 例）に、ドチヌラド 2mg 又は 10mg、モキシフロキサシン 400mg（陽性対照）あるいはプラセボをクロスオーバー法にて絶食下で単回経口投与した。投与前、投与 0.5、1、2、3、4、6、
8、12、24 時間後に心電図を測定し、QT/QTc 間隔を評価した。

有効成分に関する

試験方法

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

68Ⅶ . 安全性薬理試験及び毒性試験

1. 安全性薬理試験 41, 42）
試験項目
中枢神経系に
及ぼす影響

心血管系に
及ぼす影響

呼吸系に
及ぼす影響

使用動物等

例数 / 群

投与経路※1
投与量（mg/kg）

結果・ 無影響量：500mg/kg

一般症状及び
行動

SDラット

雄6

単回経口

0、50、150、500

・ ヒト全身曝露量に対する比率※ 2：1,291

hERG電流hERG導入HEK293細胞

5in vitro

0、10、30、100・ 無影響量：100mg/kg

血圧、心拍数、
カニクイザル
心電図

雄4

単回経口

0、10、30、100・ ヒト全身曝露量に対する比率※ 3：740

呼吸数、一回換気量、
分時換気量、
一般状態

雄8

単回経口

0、50、150、500

・ 無影響量：150mg/kg
SDラット

・ ヒト全身曝露量に対する比率※ 4：461※1：HEK293細胞における投与量の単位はμmol/L（543μg/mL）と、ヒトでのC max（420.67ng/mL）＊との比率※2：ラット単回投与毒性試験における500mg/kg投与群のC max（311.5μg/mL）と、ヒトでのC max（420.67ng/mL）＊との比率※3：サル13週間経口投与毒性試験における100mg/kg/日投与群の投与1日目のC max（194μg/mL）と、ヒトでのC max（420.67ng/mL）＊との比率※4：ラット13週間経口投与毒性試験における100mg/kg/日投与群の投与1日目のC max（ラット150mg/kg投与時の血漿中薬物濃度がないため、近傍の用量群の成績で算出）（46頁参照）＊：健康成人男性にドチヌラド4mgを1日1回、7日間反復投与したときの投与7日目のC max

2. 毒性試験（1）単回投与毒性試験

43, 44）

使用動物

例数 / 群

投与経路

投与量（mg/kg）

SD ラット

雌雄各5

経口0、500、1,000、2,000

カニクイザル※

雌雄各1

経口0、10、100、300、1,000

概略の致死量（mg/kg）
1,000＞1,000（300mg/kg、1,000mg/kgで嘔吐がみられた）※：4週間経口投与毒性試験の投与1日目の一般状態及び血漿中ドチヌラド濃度測定により、急性毒性を評価（2）反復投与毒性試験

45）1）SDラットの13週間経口投与毒性試験
		（雌雄各10例/群、投与量：0、30、100、300mg/kg/日）
300mg/kg/ 日 群 の 雌 で 体 重 の 減 少、300mg/kg/ 日 群 の 雌 雄 で 赤 血 球 数、 ヘ モ グ ロ ビ ン 濃 度、
ヘ マ ト クリット値の減少が認められたが、いずれの変化も休薬により回復性が示された。なお、100mg/kg/ 日群及び 300mg/kg/ 日群の雌雄で肝臓重量の増加、300mg/kg/ 日群の雌雄で軽度な肝細胞肥大、300mg/kg/ 日群の雄で肝細胞の滑面小胞体の増生が認められたが、肝薬物代謝酵素の誘導作用に関連した適応性変化と考えられた。無毒性量は 100mg/kg/ 日と推定された。

2）SDラットの26週間経口投与毒性試験
		（雌雄各12例/群、投与量：0、12、60、300mg/kg/日）
300mg/kg/ 日群の毒性試験群の雄 1 例及びサテライト群※ の雄 1 例が死亡した。300mg/kg/ 日群の雌で体重の減少、体重増加抑制、摂餌量の減少並びに赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、血小板数の減少が認められたが、いずれの変化も休薬により回復性が示された。また、大腿骨に骨小柱の増加が認められた。なお、12mg/kg/ 日群及び 60mg/kg/ 日群の雌並びに 300mg/kg/ 日群の雌雄で肝臓重量の増加、60mg/kg/ 日群の雄及び 300mg/kg/ 日群の雌雄で肝細胞肥大が認められたが、肝薬物代謝酵素の誘導作用に関連した適応性変化と考えられた。無毒性量は 60mg/kg/ 日と推定された。		
※血漿中薬物濃度測定を目的とした群（対照群：雌雄各 4 例 / 群、ドチヌラド投与群：雌雄各12 例 / 群）69

開発の経緯3）カニクイザルの13週間経口投与毒性試験
		（雌雄各3例/群、投与量：0、10、30、100mg/kg/日）

特徴

100mg/kg/ 日群の雄 1 例を全身状態悪化のため投与 71 日目に切迫殺に供した。本例では、病理
組織学的検査で骨髄細胞の減少が認められ、赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、白血
球数、血小板数の著しい減少等の変化が認められた。また、投与 4 週目の血液学的検査でヘモグロビン
濃度の減少及び大型非染色細胞数の増加が認められた。生存例では、100mg/kg/ 日群の雌で大型非染色細胞数の増加が認められた。100mg/kg/ 日群の雌 1 例では投与 13 週目に赤血球数、ヘモグロビン
濃度、ヘマトクリット値の減少が認められ、本例を含む雌 2 例で胸骨及び大腿骨の骨髄細胞の増加が認められた。いずれの変化も休薬により回復性が示された。免疫組織化学的検査では、骨髄細胞の増加が認められた 2 例で T リンパ球からなる濾胞形成が認められた。無毒性量は 30mg/kg/ 日と推定
された。

ＤＩ
臨床成績

4）カニクイザルの39週間経口投与毒性試験
		（雌雄各4例/群、投与量：0、3、12、50mg/kg/日）

薬物動態

50mg/kg/ 日群の雌 1 例を全身状態悪化のため投与 84 日目に切迫殺に供した。本例では、病理組織学的検査で胃粘膜の壊死、出血、水腫、血栓、腹壁漿膜から周辺臓器の漿膜面の炎症性変化が認められた。なお、本例で認められた胃の病変は背景疾患が明らかではないことから被験物質投与の影響が完全には否定できないものの、サルの 13 週間経口投与毒性試験（最高用量 100mg/kg/ 日）及び本試験の 50mg/kg/ 日群の他の動物で同様の所見が認められていないこと、急性の転帰を示す
自然発生性の胃の梗塞と所見が類似していることから、自然発生病変である可能性も考えられた。
また、50mg/kg/ 日群の雄 1 例を事故による骨折のため投与 85 日目に切迫殺に供した。無毒性量は 12mg/kg/ 日と推定された。

薬効薬理（3）遺伝毒性試験（in vitro、ラット）

安全性薬理試験及び毒性試験

46）

理化学的知見

有効成分に関する

ネズミチフス菌及び大腸菌を用いた復帰突然変異試験では、代謝活性化系の存在下及び非存在下で、ドチヌラドによる遺伝子突然変異誘発性は認められなかった。
CHL/IU 細胞を用いた染色体異常試験では、代謝活性化系の存在下及び非存在下で、陽性判断基準（10％以上）を超える染色体構造異常細胞の出現頻度の増加が認められ、ドチヌラドが CHL/IU 細胞に対して染色体異常を誘発することが示された。
ラットを用いた小核試験（in vivo）及びラット肝細胞を用いた不定期 DNA 合成試験では、それぞれドチヌラドによる小核赤血球誘発性及び DNA 損傷誘発性は認められなかった。

製剤学的事項（4）がん原性試験（マウス、ラット）

47）

取扱い上の注意
包装／関連情報雌雄 B6C3F1 マウス（各 50 例 / 群）及び雌雄 F344 ラット（各 50 例 / 群）に、ドチヌラド 0、3、10、30mg/kg/ 日を 1 日 1 回 104 週間経口投与した結果、ドチヌラド投与に関連した生存率の変化並びに腫瘍性病変及び非腫瘍性病変の増加は認められなかった。

（5）生殖発生毒性試験

主要文献

1）受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（ラット）48）

製造販売業者等

雌雄 SD ラット（各 20 例 / 群）にドチヌラド 0、30、100、300mg/kg/ 日を 1 日 1 回経口投与した（投与期間はそれぞれ、雄：交配前 4 週間から解剖検査前日まで、雌：交配前 2 週間から妊娠 7 日まで）結果、300mg/kg/ 日群の雌雄の親動物で、摂餌量の減少及び体重増加抑制、雌の親動物で体重の減少並びに黄体数、着床数、生存胚数の減少が認められた。雌雄の親動物の一般毒性及び生殖機能に対する無毒性量並びに初期胚発生に対する無毒性量は、いずれも 100mg/kg/ 日と推定された。

702）胚・胎児発生に関する試験（ラット、ウサギ）

49）

妊 娠 SD ラ ッ ト（19 又 は 20 例 / 群 ）に ド チ ヌ ラ ド 0、30、100、300mg/kg/ 日 を 妊 娠 7 日 か ら
17 日まで 1 日 1 回経口投与した結果、300mg/kg/ 日群の母動物で、摂餌量の減少、体重増加抑制、体重の減少が認められ、300mg/kg/ 日群の胎児で、骨格変異（短小過剰肋骨、完全過剰肋骨、腰椎過剰）の発現頻度の増加が認められた。母動物の一般毒性及び生殖機能に対する無毒性量並びに胚・胎児発生に対する無毒性量は、いずれも 100mg/kg/ 日と推定された。
妊娠 NZW ウサギ（19 又は 20 例 / 群）にドチヌラド 0、10、30、100、300mg/kg/ 日を妊娠 6 日
から 18 日まで 1 日 1 回経口投与した結果、300mg/kg/ 日群の母動物で、摂餌量の減少、体重増加
抑制、便量の減少、無便が認められ、100mg/kg/ 日群及び 300mg/kg/ 日群の胎児で、骨格変異（完全過剰肋骨及び腰椎過剰）の発現頻度の増加又は増加傾向が認められた。母動物の一般毒性及び生殖機能に対する無毒性量は 100mg/kg/ 日、胚・胎児発生に対する無毒性量は 30mg/kg/ 日と推定された。

3）出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（ラット）50）

妊娠 SD ラット（20 例 / 群）にドチヌラド 0、30、100、300mg/kg/ 日を妊娠 7 日から分娩後 21 日
まで 1 日 1 回経口投与した結果、300mg/kg/ 日群の母動物で、摂餌量の減少、体重増加抑制、体重の減少、妊娠期間の延長が認められた。300mg/kg/ 日群の離乳前の出生児で、出生率、出生後 0 日の生存率、生存出生児数、出生後 4 日の生存児数の減少並びに離乳時点の体重の減少傾向が認められ、100mg/kg/ 日群及び 300mg/kg/ 日群の離乳後の出生児で、雌出生児の外陰部正中皮膚の不完全な癒合、300mg/kg/ 日群の離乳後の出生児で、雌出生児の膣開口の遅れが認められた。雌雄出生児を交配させた生殖能検査（初回交配）では、100mg/kg/ 日群及び 300mg/kg/ 日群で交尾率の減少、300mg/kg/ 日群で受胎率の減少が認められた。生殖能検査用雄出生児と無処置雌動物及び無処置雄動物と行動検査用雌出生児の生殖能検査（追加交配）から、交尾率及び受胎率の減少は雌出生児に起因した変化と考えられた。母動物の一般毒性及び生殖機能に対する無毒性量は 100mg/kg/ 日、出生児に対する無毒性量は 30mg/kg/ 日と推定された。

（6）その他の毒性試験
1）抗原性試験（モルモット、マウス）

51）

雄 Hartley モルモットを用いて能動的全身性アナフィラキシー反応（5 例 / 群）及び同種受身皮膚アナ
フィラキシー反応（5 例 / 群）を検討した結果、いずれも陰性であり、雄 BALB/c マウス（6 例 / 群）及び雄 C3H マウス（6 例 / 群）を用いて異種受身皮膚アナフィラキシー反応を検討した結果、いずれも陰性であった。これらのことから、ドチヌラドはモルモット及びマウスに対して抗原性を示さないと考えられた。

2）免疫毒性試験（in vitro）

52）

無処置雄カニクイザル（5 例）から採取した全血をドチヌラドと IL-2（最終濃度 30U/mL）添加培地で約 72 時間インキュベート後、BrdU の細胞への取り込みを測定し、陽性細胞の比率をリンパ球幼若化の指標として評価した結果、300μg/mL でリンパ球幼若化作用が認められたことから、ドチヌラド
はサルのリンパ球に対して幼若化作用を有することが確認された。また、同条件で無処置の日本人
男性（5 例）及び雄 SD ラット（3 例）から採取した全血を用いて検討した結果、それぞれの最高濃度
300μg/mL 及び 1,000μg/mL でリンパ球幼若化作用は認められず、ドチヌラドのリンパ球幼若化作用には種差があることが示唆された。

71

3）肝薬物代謝酵素誘導の検討（in vitro、ラット）

開発の経緯

53）

特徴

雌 SD ラット（5 例 / 群）に、ドチヌラド 1、3、10mg/kg/ 日を 1 日 1 回 7 日間経口投与した結果、ドチヌラドはラットに対して、1 〜 10mg/kg/ 日の用量では肝薬物代謝酵素を誘導しないことが示された。また、雌 SD ラット（5 例 / 群）に、ドチヌラド 30mg/kg/ 日及び 300mg/kg/ 日を 1 日
1 回 14 日間経口投与した結果、ドチヌラドはラットに対して、300mg/kg/ 日の用量では肝薬物代謝酵素を誘導することが示された。

ＤＩ

ラ ッ ト 肝 細 胞 を 用 い て、 ド チ ヌ ラ ド 濃 度 1、3、10、30、100、300μmol/L で の CYP2B1 及 び
CYP3A1 に対する誘導作用を検討した結果、ドチヌラドはラット肝細胞において CYP2B1 の誘導作用を示したと考えられた。なお CYP3A1 については、陽性対照（フェノバルビタール 1,000μmol/L）
で明確な誘導作用がみられず、試験の妥当性が担保されなかったため評価できなかった。

4）光毒性試験（ラット）

54）

臨床成績

雄 Long-Evans ラット（5 例 / 群）に、ドチヌラド 0、1、10、100mg/kg を単回経口投与し、UVAを照射した結果、ドチヌラド投与に関連した皮膚の肉眼的観察、耳介厚の測定、眼科学的検査並びに病理組織学的検査における変化はみられず、ドチヌラドは Long-Evans ラットに対して光毒性を示さないと考えられた。

薬物動態

5）ミトコンドリアに対する影響の検討（in vitro）

55）

薬効薬理

無処置ラットの肝臓からミトコンドリア懸濁液を調製し、酸素消費測定システムを用いてミトコン
ドリアの呼吸を測定し、また MitoCheck® Complex Activity Assay Kit（ウシ心ミトコンドリア）
を用いてミトコンドリア酵素複合体の活性を測定した結果、ドチヌラドによるミトコンドリア機能の障害を介した薬物性肝障害リスクを示唆する所見は認められなかった。

6）共有結合能の検討（in vitro）

56）

安全性薬理試験及び毒性試験

ヒト肝細胞懸濁液に14C-ドチヌラド（最終濃度 10μmol/L）を添加して 2 時間インキュベート後、肝細胞の放射能を測定し、共有結合量を評価した結果、ドチヌラドによる肝細胞への共有結合を介した薬物性肝障害リスクを示唆する所見は認められなかった。

理化学的知見57）

製剤学的事項THP-1 細胞（ヒト急性単球性白血病由来細胞株）にドチヌラドを 3、10、30、100μmol/L の濃度で添加してヒト肝ミクロソーム存在下で 24 時間培養後、上清中の IL-8 濃度及び細胞生存率を評価した
結果、ドチヌラドによる免疫反応の刺激を介した薬物性肝障害リスクを示唆する所見は認められなかった。

有効成分に関する

7）IL-8産生を指標とした検討（in vitro）

取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

72

Ⅷ . 有効成分に関する理化学的知見■一般的名称 ドチヌラド（Dotinurad）■化学

名 （3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl）■分子

式 C 14 H 9 Cl 2 NO 4 S■分子

量 358.20（1,1-dioxo-1,2-dihydro-3H-1λ6-1,3-benzothiazol-3-yl）
methanone■化学構造式73■性状 白色～淡黄白色の結晶性の粉末である。本品はエタノール（99.5）又は■融

点 約 214℃

メタノールに溶けにくく、水にほとんど溶けない。

Ⅸ . 製剤学的事項

試験条件

試験結果

長期保存試験

25℃、60%RH

PTP
バラ

36ヵ月

変化なし

加速試験

40℃、75%RH

PTP
バラ

6ヵ月

変化なし

温度

60℃

PTP

3ヵ月

変化なし

湿度

25℃、75%RH

ガラスシャーレ
（開放）

3ヵ月

変化なし

光

D65蛍光ランプ2,500 lx、25℃

ガラスシャーレ（開放）

総照度120万 lx･hr 1）

変化なし

苛酷試験

臨床成績

保存期間

ＤＩ

保存形態

特徴

保存条件

開発の経緯

■製剤の安定性

測定項目：性状、確認試験、製剤均一性、溶出性、定量、純度試験、質量変化、硬度
P T P ：ポリ塩化ビニルフィルム／アルミニウム箔
バ
ラ：高密度ポリエチレンボトル＋ポリプロピレンキャップ
バラは1mgのみ試験した。
測定項目のうち、質量変化及び硬度は、苛酷試験（温度、湿度及び光）でのみ実施した。

薬物動態

1）総照度120万 lx·hr時点での総近紫外放射エネルギーは200 W·h/m 2 以上

薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

74

Ⅹ. 取扱い上の注意／Ⅺ. 包装／ⅩⅡ. 関連情報取扱い上の注意
規制区分：処方箋医薬品 注）貯法：室温保存
有効期間：3年注）注意－医師等の処方箋により使用すること

包 装
ユリス錠0.5mg：100錠［10錠（PTP）×10］
ユリス錠1mg ：100錠［10錠（PTP）×10］
ユリス錠2mg ：100錠［10錠（PTP）×10］

関連情報
承認番号：ユリス錠0.5mg［30200AMX00020000］
ユリス錠1mg ［30200AMX00021000］
ユリス錠2mg ［30200AMX00022000］
承認年月：2020年1月
薬価基準収載年月：薬価基準未収載
販売開始年月：
承認条件：医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
「保険給付上の注意」に関する情報：
再審査期間満了年月：2028年1月（8年）

75

ⅩⅢ. 主要文献

開発の経緯

主要文献

特徴

1）社内資料：生殖発生毒性試験（CTD 2.6.6.6）2）社内資料：妊娠動物の組織分布（CTD 2.6.4.4.5）
3）社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕
4）社内資料：第Ⅲ相フェブキソスタット対照試験［CTD 2.7.6.16、CSR FYU-981-014（資料5.3.5.1-4）］〔承認時評価資料〕
5）社内資料：第Ⅲ相ベンズブロマロン対照試験［CTD 2.7.6.15、CSR FYU-981-011（資料5.3.5.1-3）］〔承認時評価資料〕
6）社内資料：第Ⅲ相長期投与試験［CTD 2.7.6.17、CSR FYU-981-010（資料5.3.5.2-1）］〔承認時評価資料〕
7）社内資料：長期投与試験における臨床最大用量の検討（CTD 2.7.3.4.2.2）〔承認時評価資料〕
8）社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）（CTD 2.7.3.3.3）
		〔承認時評価資料〕
9）社内資料：臨床試験（二重盲検試験の併合）の有害事象の解析（CTD 2.7.4.2.1）〔承認時評価資料〕
10）社内資料：健康成人における単回投与試験（CTD 2.7.6.2）〔承認時評価資料〕
11）社内資料：健康成人における反復投与試験（CTD 2.7.6.4）
12）社内資料：健康成人における食事の影響試験（CTD 2.7.6.1）〔承認時評価資料〕
13）社内資料：高齢者男女における臨床薬理試験（CTD 2.7.6.8）〔承認時評価資料〕
14）社内資料：腎機能障害者における臨床薬理試験（CTD 2.7.6.6）〔承認時評価資料〕
15）社内資料：肝機能障害者における臨床薬理試験（CTD 2.7.6.7）
16）社内資料：病型別薬力学試験・第Ⅱ相試験（CTD 2.7.6.11）〔承認時評価資料〕〔承認時評価資料〕
17）社内資料：マスバランス試験（CTD 2.7.6.5）
18）社内資料：血漿蛋白結合率及び血球移行性（CTD 2.7.2.2）
19）社内資料：組織分布（CTD 2.6.4.4.4）
20）社内資料：代謝経路（CTD 2.7.2.2.1.3）
21）社内資料：UGT及びSULT分子種による代謝試験（CTD 2.7.2.2）〔承認時評価資料〕
22）社内資料：健康成人における薬物相互作用（CTD 2.7.6.9）
23）社内資料：CYP阻害及び誘導作用（CTD 2.7.2.2.1.4）
24）社内資料：UGT阻害作用（CTD 2.7.2.2.1.4.2）
25）社内資料：血漿蛋白結合における薬物相互作用（CTD 2.7.2.2.1.4.6）
26）Sica DA, et al. The Kidney 6th ed. 2000; 680-700
27）Enomoto A, et al. Nature 2002; 417: 447-52
28）Woodward OM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 10338-42
29）Hosoyamada M, et al. Am J Physiol 1999; 276: F122-830）木村弘章，他 痛風と核酸代謝 2000; 24: 115-21
31）Matsuo H, et al. Sci Transl Med 2009; 1: 5ra1132）Kakutani-Hatayama M, et al. Am J Lifestyle Med 2015; 11: 321-9
33）社内資料：ヒトABCG2、OAT1及びOAT3発現細胞を用いた尿酸取り込み阻害試験（CTD 2.6.2.2）
34）Taniguchi T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2019; 371: 162-70
35）社内資料：ヒト腎刷子縁膜小胞を用いた尿酸取り込み阻害試験（CTD 2.6.2.2.1）
36）社内資料：ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸取り込み阻害試験（CTD 2.6.2.2）
37）社内資料：フサオマキザルを用いた血漿中尿酸値低下作用（CTD 2.6.2.2）
38）社内資料：副次的薬理試験（CTD 2.6.2.3）〔承認時評価資料〕
39）社内資料：病型別薬力学試験・第Ⅰ相試験（CTD 2.7.6.12）40）社内資料：QT/QTc評価クロスオーバー試験・第Ⅱ相試験（CTD 2.7.6.10）〔承認時評価資料〕
41）社内資料：安全性薬理試験（CTD 2.6.2.4）42）社内資料：薬理試験の考察及び結論（CTD 2.6.2.6）
43）社内資料：ラットの単回経口投与毒性試験（CTD 2.6.6.2.1）
44）社内資料：サルの4週間経口投与毒性試験（CTD 2.6.6.2.2）
45）社内資料：反復投与毒性試験（CTD 2.4.4.2）
46）社内資料：遺伝毒性試験（CTD 2.6.6.4）
47）社内資料：がん原性試験（CTD 2.6.6.5）
48）社内資料：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（CTD 2.6.6.6.1）
49）社内資料：胚・胎児発生に関する試験（CTD 2.6.6.6.2）
50）社内資料：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（CTD 2.6.6.6.3）
51）社内資料：抗原性試験（CTD 2.6.6.8.1）
52）社内資料：免疫毒性試験（CTD 2.6.6.8.2）
53）社内資料：肝薬物代謝酵素誘導の検討（CTD 2.6.6.8.3）
54）社内資料：ラットの光毒性試験（CTD 2.6.6.8.7.1）
55）社内資料：ミトコンドリアに対する影響の検討（CTD 2.6.6.8.7.6）
56）社内資料：共有結合能の検討（CTD 2.6.6.8.7.5）
57）社内資料：IL-8産生を指標とした検討（CTD 2.6.6.8.7.7）

ＤＩ
臨床成績
薬物動態
薬効薬理
安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献
製造販売業者等

76

ⅩⅣ. 製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）■製造販売元 株式会社富士薬品〒 330-9508■販

埼玉県さいたま市大宮区桜木町 4 丁目 383 番地

売 持田製薬株式会社〒 160-8515

東京都新宿区四谷 1 丁目 7 番地

文献請求先・問い合わせ先
株式会社富士薬品 カスタマーサービスセンター
TEL：048-644-3247
FAX：048-644-2241
持田製薬株式会社 くすり相談窓口
TEL：0120-189-522
03-5229-3906
FAX：03-5229-3955

77

開発の経緯

特徴

ＤＩ

臨床成績

薬物動態

薬効薬理

安全性薬理試験及び毒性試験
理化学的知見

有効成分に関する

製剤学的事項取扱い上の注意
包装／関連情報主要文献

製造販売業者等

78

URC10002A