シリーズ刊行にあたって
このたび中山書店から「呼吸器診療のスタンダードとアドバンスをきわめる」というねらいを合言葉に，シリーズ《呼吸器疾患 診断治療アプローチ》が刊行されることになった．
本シリーズは，「気管支喘息」，「呼吸器感染症」，「肺癌」，「間質性肺炎・肺線維症」「COPD」といった臨床ニーズの高い重要疾患を中心に構成され，各巻については日本の呼吸器分野を代表する顕学の先生方に編集をお願いした．写真・イラスト・フロー
チャート・図表を多用し，視覚的にも理解しやすいように工夫され，さらに，コラムやサイドノートなどの補足情報も充実させ，呼吸器病学の「面白さ」を伝えようという情熱にあふれている．
このシリーズの読者対象は，呼吸器専門医および，専門医を目指す若手医師を中心としている．したがって，呼吸器診療における主要疾患の臨床をサポートする実践書であるとともに，専門医のニーズに応える学術性を備えた基本文献としての役割を目指している．診療ガイドラインをふまえたスタンダードな内容を核としながらも，臨床現場か
らの新たな提言や最新のエビデンスの紹介など，先進性を併せもつ幅広い情報を提供することを旨としている．
呼吸器疾患は多様性に富み，診断の手段や治療法も多岐にわたっており，非常に魅力のある領域である．一方，循環器系や消化器系と同程度の患者数を有するにもかかわらず，専門医が少ないのが現状である．しかしこのことは逆に，将来にわたって呼吸器専
門医の需要が継続することを示している．まだ進路を決めていない医学部卒業前後の若い方々にも，このシリーズを読まれることをお勧めする．そして呼吸器診療の魅力を満喫されたら，多くの方々に呼吸器専門医の道に進んでいただきたい．その道の先には素晴らしい未来が拓けていると確信する．
2017 年 6 月
総編集 三嶋理晃
大阪府済生会野江病院 病院長
京都大学 名誉教授

iii

序近年，気管支喘息の治療は大きく進展した．抗炎症薬の中心である吸入ステロイド薬の開発とともに吸入デバイスの改良が進み，長時間作用性β2 刺激薬やロイコトリエン受容体拮抗薬などの長期管理薬も使用可能となった．さらに，生物学的製剤である抗IgE 抗体薬も臨床応用された．このような治療薬の進歩やガイドラインの普及により，多くの喘息患者が良好なコントロールを得られるようになり，1990 年代初めには約6, 000 人であった国内の喘息死も，2015 年には約 1, 500 人となるまでに著明に減少した．
最近では，COPD 治療薬として開発された長時間作用性抗コリン薬の喘息管理への有用性も明らかとなり，新たな生物学的製剤として抗 IL‑5 抗体薬も登場している．
しかし，通常の治療では十分なコントロールが得られない喘息患者や治療に難渋する
喘息患者も少なくない．重症喘息の多様性やその病態が注目されており，今後は新規治療薬の開発とともに，有用なバイオマーカーの探索や個別化 / 層別化医療に進んで行くものと考えられる．また，喘息の有症率は経年的に増加しており，治療薬開発のみでなく発症予防をめざすためにも，喘息のメカニズムのさらなる解明が期待されている．
今日，喘息診療に携わっているのは，呼吸器やアレルギーの専門医，一般内科医，小児科医，耳鼻咽喉科医である．本書は，呼吸器専門医やこれらの関連する領域の専門医，および専門医をめざす若手医師を対象とし，「呼吸器診療のスタンダードとアドバ
ンスをきわめる」をスローガンに企画を進めたシリーズ《呼吸器疾患 診断治療アプロー
チ》の一冊である．
喘息のメカニズムから，検査，診断，治療，予防までの全体を網羅する構成とし，最新のエビデンスの紹介や新たな提言も盛りこんだ幅広い内容となった．コラムやミニレ
クチャーなども充実させることで，喘息の診療や研究の面白さを伝えるようにも工夫した．執筆者は，臨床や基礎の研究者，臨床医など各領域の第一線で活躍されている方々である．ご多忙の中，できるだけ多くの図表を盛りこみ，わかりやすくまとめていただ
いた．
刊行に際し，ご執筆ご協力いただいた数多くの方々に心からお礼を申し上げるとともに，本書が喘息に関する基本的な知識の整理と最新知見の理解の手助けとなり，今後の診療や研究を進めて行くうえで大いに活用されることを期待したい．
2017 年 6 月

井上博雅
鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 呼吸器内科学 教授v

気管支喘息呼吸器疾患 診断治療アプローチ

CONTENTS
1 章 気管支喘息の現況
疾患概念，定義，診断

一ノ瀬正和

2

大田

健

6

疫学

土橋邦生

8

フェノタイプ，エンドタイプ

長瀬洋之

15

川口未央，檜澤伸之

22

玉利真由美，広田朝光

28

中島裕史

33

Column診療ガイドラインの動向

2 章 気管支喘息の危険因子と病態生理
気管支喘息発症と遺伝因子，環境因子
気管支喘息のゲノム解析
気管支喘息の気道炎症のメカニズムアレルギー性気道炎症の誘導機構とヘルパー T 細胞分化
マスト細胞，好塩基球

柴田

翔，烏山

一

41

好酸球，好中球

家村秀俊，永田

真

46

浅野浩一郎

52

自然リンパ球
自然免疫応答
記憶型病原性 Th2 細胞の役割
サイトカイン，ケモカイン

修

58

平原

潔，中山俊憲65

川山智隆，木下隆，松岡昌信

71

福永興壱

81

松下一史，善本知広

85

丸岡秀一郎，橋本

脂質メディエーター
IgE 産生制御
気道上皮細胞，線維芽細胞

中村

豊

92

平滑筋

伊藤

理

98

粘液過分泌

金子

猛

104

賢，中江

進

111

松本久子

119

松元幸一郎

125

動物モデル
リモデリング

気道過敏性

新江

vii

CONTENTS

3 章 気管支喘息の検査・診断・評価
肺機能検査

一

132

清水薫子，西村正治

139

粒来崇博

142

山内広平

147

血液バイオマーカー長崎忠雄，松本久子

150

喘鳴の見分け方花輪智秀，玉置

淳

155

松瀬厚人

161

三嶋理晃

167

喜舎場朝雄

170

大石景士，松永和人

175

気管支喘息の重症度評価

小川浩正

180

気管支喘息急性増悪 ( 発作 ) の評価

加藤元一

186

大嶋勇成

192

斎藤博久

197

押方智也子，釣木澤尚実

200

伊藤功朗

207

治療目標と段階的薬物療法

横山彰仁

212

抗喘息薬

相良博典

217

小熊哲也，久米裕昭

224

東元一晃

230

Mini Lecture

田畑雅央，黒澤気管支喘息患者の肺拡散能力

呼気ガス分析，誘発喀痰
Mini Lecture

喘息の臨床研究と気管支鏡検査

咳嗽の見分け方Mini Lecture

呼吸機能イメージングと喘息

呼吸困難へのアプローチ
ACT，ACQ，QOL 評価スケール

4 章 気管支喘息の発症予防
ハイリスク者への予防 ( 主に一次予防 )Columnアレルギー・マーチのエビデンス

環境因子に対する予防 ( 主に二次予防 ) ─ アレルゲンの除去
ColumnPM2.5 と喘息

5 章 気管支喘息の管理・治療
吸入デバイスMini Lecture

吸入指導

重症喘息の管理・治療
Column

喘息治療とコストベネフィット

分子標的薬
viii

哲

234

山口正雄

240

町田健太朗，井上博雅

244

木村孔一，今野Mini Lecture
Column

喘息治療と医師主導治験

生物学的製剤の臨床応用

晶夫

256

東田有智，東本有司

260

森

アレルゲン免疫療法

永田

真

262

気管支喘息急性増悪 ( 発作 ) の治療

髙田昇平

267

大塚浩二郎，富井啓介

272

放生雅章

277

金廣有彦

284

気管支喘息急性増悪 ( 発作 ) の呼吸管理
気管支サーモプラスティ

６章 気管支喘息患者の教育・指導
治療目標設定とアドヒアランス
自然災害と喘息

俊，棟方

充

289

古藤

洋

291

ACO，高齢者喘息の診断と評価

杉浦久敏

298

ACO の治療

藤本圭作

304

𠮷田

誠

309

咳喘息

新実彰男

315

アスピリン喘息

谷口正実

320

釣木澤尚実，押方智也子

327

アレルギー性気管支肺真菌症

福冨友馬

333

手術・麻酔と喘息

石井芳樹

338

妊娠と喘息

石塚

全

344

𠮷川貴仁，浅井一久，平田一人

350

藤枝重治

355

Column

喘息増悪のアクションプラン

佐藤

７章 特殊な喘息
ACO( 喘息 ‑COPD オーバーラップ）

Mini Lecture

喫煙の喘息への影響

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症

運動誘発喘息
好酸球性副鼻腔炎

付録 気管支喘息関連 Web サイト

361

索引

364

ix

執筆者一覧（執筆順）
一ノ瀬正和

東北大学大学院医学系研究科
内科病態学講座呼吸器内科学分野

善本知広

兵庫医科大学免疫学講座 / 先端医学研究所
アレルギー疾患研究部門

大田

国立病院機構東京病院

中村豊

前 岩手医科大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー・膠原病内科分野

土橋邦生

群馬大学大学院保健学研究科

伊藤理

愛知医科大学内科学講座
呼吸器・アレルギー内科

長瀬洋之

帝京大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー学

金子猛

横浜市立大学大学院医学研究科
呼吸器病学教室

川口未央

筑波大学医学医療系呼吸器内科

新江賢

杏林大学保健学部免疫学研究室

檜澤伸之

筑波大学医学医療系呼吸器内科

中江進

東京大学医科学研究所・システム疾患モデル研究センター・システムズバイオロジー研究分野

玉利真由美

東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター
基盤研究施設（分子遺伝学）

松本久子

京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学講座

広田朝光

理化学研究所統合生命医科学研究センター
呼吸器・アレルギー疾患研究チーム

松元幸一郎

九州大学大学院医学研究院内科学講座
呼吸器内科学分野

中島裕史

千葉大学大学院医学研究院
アレルギー・臨床免疫学

田畑雅央

東北大学環境・安全推進センター / 東北大学
大学院医学系研究科産業医学分野

柴田翔

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
統合呼吸器病学分野

黒澤

東北大学環境・安全推進センター / 東北大学
大学院医学系研究科産業医学分野

烏山一

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
免疫アレルギー学分野

清水薫子

北海道大学大学院医学研究院・医学院
呼吸器内科学講座

家村秀俊

埼玉医科大学呼吸器内科

西村正治

北海道大学大学院医学研究院・医学院
呼吸器内科学講座

永田

埼玉医科大学呼吸器内科 / アレルギーセンター

粒来崇博

聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院
呼吸器内科

浅野浩一郎

東海大学医学部内科学系呼吸器内科学

山内広平

岩手医科大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー・膠原病内科分野

丸岡秀一郎

日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野

長崎忠雄

京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学講座

橋本修

日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野

花輪智秀

東京女子医科大学内科第一講座（呼吸器内科）

平原潔

千葉大学大学院医学研究院免疫発生学

玉置淳

東京女子医科大学内科第一講座（呼吸器内科）

中山俊憲

千葉大学大学院医学研究院免疫発生学

松瀬厚人

東邦大学医療センター大橋病院呼吸器内科

川山智隆

久留米大学医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門（第一内科）

三嶋理晃

大阪府済生会野江病院

木下隆

久留米大学医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門（第一内科）

喜舎場朝雄

沖縄県立中部病院呼吸器内科

松岡昌信

久留米大学医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門（第一内科）

大石景士

山口大学大学院医学系研究科
呼吸器・感染症内科学講座

福永興壱

慶應義塾大学医学部呼吸器内科

松永和人

山口大学大学院医学系研究科
呼吸器・感染症内科学講座

松下一史

兵庫医科大学免疫学講座 / 先端医学研究所
アレルギー疾患研究部門

小川浩正

東北大学環境・安全推進センター / 東北大学
大学院医学系研究科産業医学分野

x

健

真

一

加藤元一

市立岸和田市民病院呼吸器センター

大塚浩二郎

神戸市立医療センター中央市民病院呼吸器内科

大嶋勇成

福井大学学術研究院医学系部門
病態制御医学講座小児科学

富井啓介

神戸市立医療センター中央市民病院呼吸器内科

斎藤博久

国立成育医療研究センター研究所

放生雅章

NTT 東日本関東病院呼吸器センター

押方智也子

国立病院機構埼玉病院内科

金廣有彦

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科
血液・腫瘍・呼吸器・アレルギー内科

釣木澤尚実

国立病院機構埼玉病院内科佐藤俊

福島県立医科大学医学部医学科
呼吸器内科学講座

伊藤功朗

京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学講座

棟方充

福島県立医科大学会津医療センター

横山彰仁

高知大学医学部血液・呼吸器内科学古藤洋

九州中央病院呼吸器内科

相良博典

昭和大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー内科学部門

杉浦久敏

東北大学大学院医学系研究科内科病態学講座
呼吸器内科学分野

小熊哲也

おぐまファミリークリニック藤本圭作

信州大学医学部保健学科検査技術科学専攻
生体情報検査学領域

久米裕昭

近畿大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー内科部門 / 地域医療連携学総合講座

𠮷田誠

国立病院機構福岡病院呼吸器内科

東元一晃

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
呼吸器内科学新実彰男

名古屋市立大学大学院医学研究科
呼吸器・免疫アレルギー内科学

木村孔一

北海道大学大学院医学研究院・医学院
呼吸器内科学講座

谷口正実

国立病院機構相模原病院臨床研究センター

今野

北海道大学大学院医学研究院・医学院
呼吸器内科学講座

福冨友馬

国立病院機構相模原病院臨床研究センター
先端技術開発研究部診断・治療薬開発研究室

山口正雄

帝京大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー学

石井芳樹

獨協医科大学呼吸器・アレルギー内科

町田健太朗

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
呼吸器内科学

石塚

福井大学学術研究院医学系部門
病態制御医学講座内科学（3）井上博雅

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
呼吸器内科学𠮷川貴仁

大阪市立大学大学院医学研究科運動生体医学

森

国立病院機構相模原病院臨床研究センター
先端技術開発研究部

浅井一久

大阪市立大学大学院医学研究科呼吸器内科学

東田有智

近畿大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー内科部門

平田一人

大阪市立大学大学院医学研究科呼吸器内科学

東本有司

近畿大学医学部内科学講座
呼吸器・アレルギー内科部門

藤枝重治

福井大学学術研究院医学系部門
感覚運動医学講座耳鼻咽喉科・頭頸部外科学

髙田昇平

国立病院機構福岡東医療センター呼吸器内科

哲

晶夫

全

xi

2章

気管支喘息の危険因子と病態生理

気管支喘息の危険因子と病態生理

気管支喘息の気道炎症のメカニズム

気道上皮細胞，線維芽細胞●

気管支喘息患者の気道は，環境因子やウイルスに対する反応が亢進し繰り返される曝露により，アレルギー性炎症の遷延化と間葉系細胞の増殖，粘液産）1）．

生細胞の増加などがみられる（●

気管と気管支の上皮細胞は，線毛上皮細胞，杯細胞，基底細胞，クララ細胞，神経内分泌細胞により構成され，気道内腔へ分泌された粘液は，主に線毛の運動により一定方向へ流れ，異物や病原体の体外排泄において重要な役割を果たしている．線毛はまた身体の左右決定に関し重要な機能をもつことも報告されており2），線毛上皮細胞の役割はいまだ不明な点が多い．杯細胞

ポイント！

の過形成は気管支喘息に特徴的な粘稠度の高い粘液栓を形成し，喘息の重積

杯細胞の過形成による粘液化と喘息死の原因となる．
●

栓は，喘息の重積化と喘息

線維芽細胞については，肺の線維芽細胞はブレオマイシン肺臓炎モデルから死の原因となる

その起源が肺常在線維芽細胞，上皮間葉転換，骨髄由来 fibrocyte，血管内皮間葉転換，胸膜中皮間葉転換にあることが明らかとなったが，気管支喘息
気管支喘息 ─ 気道上皮細胞の障害
IgE 関連炎症

T 細胞関連炎症

アレルゲン

急激な
メディエーター
放出

ヒスタミン
TNF−α
LTC4
PGD 2
LTB 4
CCL1

IL−9
−

IL−9
−

IFN−γ
IL−17, IL−22
IFN−γ
−
IL−6,
− IL−8−IL−9,− IL−17
−

Th22
Th9
Th1

CCR8
Th2

杯細胞化生
粘液分泌
CXCR2

IgE

マスト細胞

CRTH2

気道上皮細胞の
障害

BLT1

Th17

好中球

APC
IL−4
−
IL−13
−
IL−4
IL−13

気道平滑筋
細胞の作用

CCR8

アレルゲン

IL−4
IL−13

粘液

CCR3

好酸球の遊走，
生存延長

IgE
IL−5
好酸球
GM−CSF
Th2

IL−4, IL−13

B 細胞

IgE へのクラス
CCR4 スイッチ

IL−2
−
IL−2R
−

上皮線毛細胞の杯細胞への移行分化と細胞障害には，多くの炎症細胞とサイトカインが関与している．
（Nakamura Y. Inflamm Allergy Drug Targets 2013；12：54‑601）より）

92

2章

気管支喘息の危険因子と病態生理

Column
気道平滑筋は不要か？
気道平滑筋は収縮することで気道狭窄を引き起こし，増生すると気道リモデリングを生じる．気管支喘
息の病態における元凶といえなくもない気道平滑筋は果たして単なる附属品 the appendix of thelung であろうか7）？
この説を支持するかのように，気道平滑筋を一部消失させることで喘息を治療しようとする試みとして気管支サーモプラスティが注目され，臨床応用されている．その一方で，気道平滑筋の持つ弾性などの機械特性は生理的に重要といえる．肺と気道は呼吸により，繰り返しの受動的伸展刺激を受け，胸腔内外の圧較差により気流が生じる．これらの機械的刺激に耐えて気道内腔を保持，調節するために，気道平滑筋
は重要な役割を果たしている．加えて，気道平滑筋は胎生期における肺の分化と成長，発達に寄与している．気道平滑筋は胎生期においては律動性収縮（蠕動運動）をしていることが知られており，この律動性収縮が生み出す機械的刺激が肺の分化成長につながることがわかってきた 1）．すなわち，胎児肺において
気道平滑筋は architect of the lung（肺の建築家） としての役割を果たしている1）．これらの知見をふまえれば，気道平滑筋を無用とは断ずることはできない．

チャネル Orai1 を活性化し，Ca2＋ 流入が起こる．この機構がストア作動型
Ca2＋流入と呼ばれる．
●

ミオシン脱リン酸化酵素を制御する代表的な酵素に Rho‑kinase があげられ
る．Rho‑kinase は RhoA の標的蛋白であり，ミオシン脱リン酸化酵素の myosin binding subunit のリン酸化を介して脱リン酸化酵素活性を抑制し，結果的に収縮を増強する．すなわち MLCK と Rho‑kinase の活性化がミオシン

ポイント！

Rho‑kinase の活性化がミ
オシン脱リン酸化酵素活性を抑制し，結果的に収縮を増強する

リン酸化と収縮反応につながる 2 つの主要経路である4）．

■ 気道平滑筋を収縮させる物質●

副交感神経から分泌されるアセチルコリンは主要な気道収縮因子である．ア
セチルコリンのムスカリン受容体の中で，M2，M3 受容体が収縮に関与するが，ヒト気道平滑筋では特に M3 受容体が主体となっている2）．長時間作用性 M3 受容体拮抗薬は気管支拡張効果を有しており，チオトロピウム（スピリーバ ®）は喘息治療薬としても認可されている．

●

アセチルコリンに加え，炎症細胞，気道上皮細胞，気道平滑筋細胞自身などから放出される多種の化学メディエーターが気道平滑筋収縮物質として作用する．ロイコトリエン D4 をはじめとするエイコサノイド，ヒスタミン，アセチルコリン，エンドセリン，ATP など喘息の病態に関与する気道収縮物
質に結合する受容体の多くは Gq，G12/13 など G 蛋白結合型受容体である．G
蛋白結合型受容体刺激は筋小胞体からの Ca2＋放出と細胞外からの Ca2＋流入を介して細胞内 Ca2＋濃度上昇を引き起こすとともに，RhoA/Rho‑kinase を活性化する作用をも有している（）4）．

■ 気道平滑筋弛緩機序とβ2 刺激薬の薬理作用●

気道平滑筋収縮を抑制する薬剤は気管支拡張薬として喘息治療に幅広く用いられている．β2 アドレナリン受容体刺激薬（β2 刺激薬）をはじめ，抗ムスカ
リン M3 受容体拮抗薬，テオフィリンなど気道平滑筋を弛緩させる作用を有100▶ ATP：

adenosine triphosphate

疾患概念，定義，診断

喘息の炎症像
アレルゲン

マスト細胞

樹状細胞

Th2 細胞

好酸球

好中球

粘液栓

上皮細胞の脱落
神経活性化
上皮下線維増生

粘液過分泌
過形成

血漿漏出
浮腫

血管拡張
血管新生

筋線維芽細胞
知覚神経
コリン作動性反射

気道平滑筋細胞
気管支収縮
肥大 / 過形成（Barnes PJ. Harrisonʼs Principles of Internal Medicine, 19th ed. McGraw‑Hill Education；2015. p.1669‑81 1）より）喘息患者における気流閉塞の変動性（L/ 分）
800

吸入ステロイド薬導入

700
600

PEF

500
400
300

310/700＝44％

200

500/710＝70％

620/720
＝86％

100
0
−1

0

1

2

3

4

5

6

吸入ステロイド薬投与

7

8

9

10
（週）

気道径のパラメーターであるピークフロー（PEF）が大きな週内変動を示しているが，吸入ステロイド薬による気道炎症の改善に伴い変動幅が小さくなっているのがわかる．週内変動は図中の分数（％表示）で表したように，最小値を最大値で割って表現している．
（大田健監修．GINA2006 日本語版．協和企画；2007 2）より）

3

2章

気管支喘息の危険因子と病態生理

気管支喘息の危険因子と病態生理

気管支喘息の気道炎症のメカニズム

自然免疫応答喘息病態と環境因子●

喘息は，遺伝因子と環境因子が相互に作用し，生体免疫機構の形成，応答に影響を与え，2 型ヘルパー T 細胞（Th2）優位のアレルギー性気道炎症，気道
過敏性亢進，粘液過剰産生などによる気道閉塞を来す疾患である（●）．

喘息病態形成に影響する多くの環境因子（ハウスダストダニアレルゲン〈House Dust Mite：HDM〉），細菌，ウイルス，真菌，大気汚染物質，タバ
コ煙，花粉，生体内細胞成分など）
は，生体防御のための免疫監視システム，「自然免疫」により認識される（
●

）1）．

▶ 本章
「気管支喘息発症と遺伝因子，環境因子」（p.22），「気管支喘息のゲノム解
析」（p.28）を参照▶ ILC2：group 2 innate lymphoidcell▶ iNKT 細胞：

喘息病態における自然免疫応答を調整する細胞には気道上皮細胞，マクロファージ（M2 マクロファージ＝ alternatively activated macrophage）， グ

invariant natural killer T
cell

ループ 2 自然リンパ球（ILC2），iNKT 細胞，樹状細胞，顆粒球（好酸球，マスト細胞，好塩基球）などがある 2）．各々，環境因子を認識するシステムを有している．

自然免疫における環境因子認識システム（
●

3）

）

外来病原体には，共通する病原体関連分子パターン（pathogen associatedmolecular patterns：PAMPs）があり，これらを認識する受容体をパターン認識受容体（pattern recognition receptors：PRRs）と呼ぶ．また，組織傷害

喘息病態と遺伝子 ‑ 環境相互作用
遺伝因子

環境因子
★1

CLRs

細胞膜に存在し，真菌の細胞壁を構成する糖鎖（β‑ グ

エピジェネティックな変化ルカン）を認識する．β‑ グ
ルカンは HDM，花粉，動遺伝子−環境相互作用

物のフケなどにも存在して
い る． マ ウ ス に お い て
HDM によるアレルギー性

生体免疫機構の形成，応答に変化

気道炎症が CLRs
（Dectin‑1，
Dectin‑2）を介して誘導さ
れる4）．

喘息病態
粘液過剰産生58

アレルギー性気道炎症

気道過敏性亢進

喘息病態の形成には，遺伝因子と環境因子の相互作用が重要である．

★2

RLRs

細胞質内に存在し，ウイル
ス RNA を認識する．

気管支喘息の気道炎症のメカニズム／サイトカイン，ケモカイン

喘息反応における気道の好酸球性および好中球性炎症に関与するサイトカインとケモカインネットワーク
細菌およびウイルスの気道微生物叢（マイクロバイオーム）
病原体関連分子パターン（PAMPs）

アレルゲン：
花粉
カビの胞子や破片
動物の毛や唾液
ホコリ
ゴキブリ

細菌：リポ蛋白，リポテイコ酸，リポポリサッカライド（LPS），フラジェリンウイルス：ssRNA を含んだり，dsRNA
タバコ煙
複製中間体を生 成する呼吸大気汚染物質器系 RNA ウイルス

常在微生物（共生微生物）
粘膜

Toll 様受容体上皮（気道上皮）好酸球の遊走と生存延長IL−4,− IL−13
抗原提示
細胞

好酸球
5
I L−

マスト細胞

IL−4
IgE へのクラ B 細胞
ススイッチ

IL−8

IL−8
GROα

単球と
マクロファージ
マスト細胞

アレルゲン PGD2
特異的
IgE 産生平滑筋への影響

−γ

IL−4
IL−13

IL−17AIL−17F
IL−22

IL−17
IL−22

I FN

PGD2 受容体（CRTH2） Th2

補体
受容体

マスト細胞の遊走と脱顆粒

Th1
Th17

IL−12
IFN−γ

CXC ケモカイン

好中球
平滑筋
気道過敏性，気道リモデリング，
アディポカイン，酸化ストレス

左：好酸球性気道炎症，右：好中球性気道炎症．
CRTH2：chemoattractant receptor homologous molecule expressed on helper T type 2 cells（PGD2 receptor），IFN：interferon，IL：interleukin，PGD2：prostaglandin D2，Th：helper T cells（Earl CS, et al. Trends Microbiol 2015；23：408‑18 8）を参考に作成）

MEMO

開発中の喘息に対する分子標的治療薬
標的

名称

特徴および作用日本や世界における治験実
施状況は，それぞれ日本製

IL‑4Rαpitrakinra

IL‑4 受容体αの拮抗阻害作用，部分的に IL‑13 受容体にも拮抗作用薬工業協会（Japan Pharma-

IL‑4Rαdupilumab

抗ヒト IL‑4 受容体αモノクローナル抗体

Association：JPMA，

IL‑4

pascolizumab

抗ヒト IL‑4 モノクローナル抗体

h t t p ： // w w w. o k u s u r i .

IL‑5Rαbenralizumab

抗ヒト IL‑5 受容体αモノクローナル抗体アクセス）や国際製薬団体

IL‑5

reslizumab

抗ヒト IL‑5 モノクローナル抗体連合会（International Fede-IL‑13lebrikinumab

抗ヒト IL‑13 モノクローナル抗体

ration of Pharmaceutical

IL‑13Rα1 および tralokinumab
IL‑13Rα2

抗ヒト IL‑13 受容体α1 および IL‑13 受容体α2 モノ
クローナル抗体

ations：IFPMA， http：//

IL‑17RA

brodalumab

抗ヒト IL‑17 受容体 A モノクローナル抗体

CCR3

GW766944， CCR3 の選択的拮抗阻害作用
DPC168

ceutical Manufacturersorg/， 2016 年 9 月 21 日

Manufacturers & Associwww.ifpma.org / ， 2016
年 9 月 21 日 ア ク セ ス）のホームページから閲覧可能
である．

（Wells TN, et al. Trends Pharmacol Sci 2006；27：41‑7 5）/Gauthier M, et al. Am J Respir
Crit Care Med 2015；192：660‑8 9）および JPMA/IFPMA〈2016 年 9 月現在〉より）

79

喫煙の喘息への影響

Mini Lecture

喫煙の喘息への影響■
喘息発症のリスクポイント！

一般住民を対象とした複数の疫学研究で，現喘息発症のリスクが高くなる要因は①若年者，②女性，③重喫煙である．

喫煙が喘息発症の有意な危険因子であることが報告されている．現喫煙者の中でも特に，若年者（25 歳未満），女性，および重喫煙者（1 日あ■喘息コントロールたり 20 本以上）において発症リスク増加が顕著であることも報告されている（）1）．

喫煙喘息患者は非喫煙者と比較して喘息症状

既喫煙者では，リスクが増加するという研究が有意に強く， 喘息関連 QOL が低い． また，報告もあるが，非喫煙者と差がなかったという

喫煙本数が多いほど症状スコアの上昇が顕著に報告もあり，現時点ではその影響は明らかではなるとの報告もある（）4）．

ない．また受動喫煙も，喘息発症の危険因子と喫煙は喘息コントロールも悪化させる．喫煙なる．76 研究を対象としたメタアナリシスに者では非喫煙者と比較して，喘息増悪の頻度がよると，両親からの喫煙曝露が子どもの喘息発高く，予定外受診および救急外来受診の回数が症を増加させ，特に出生前の母親の喫煙が最も多い．さらに，増悪による入院や致死的喘息発2）

強い危険因子であった ．思春期や成人でも受作の頻度も有意に高くなる．喫煙はまた喘息死

動喫煙が喘息発症のリスクとなり，さらに小児の危険因子でもある．特に喫煙歴 20 pack‑year

期の受動喫煙で成人になってからの喘息発症が以上の重喫煙者では非喫煙者と比較した喘息死

3）のリスクがきわめて高くなる（オッズ比 5. 9）5）．

約 2 倍に増加するとの報告もある ．

女性喫煙者における一日喫煙本数と喘息有病率の関係
全年齢

12〜24 歳

調整オッズ比

1.5
1

煙
1〜
者
19
本
20
/
本
日
以
上
/
日

喫
既

非

喫

煙

者

0
煙
1〜
者
19
本
20
/
本
日
以
上
/
日

煙
1〜
者
19
本
20
/
本
日
以
上
/
日

喫
既

喫

煙

者

0

2

0.5
者

0.5

喫

1

2.5

煙

1.5

25 歳以上3

既2

喫

調整オッズ比2.5

非調整オッズ比

3

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
非

3.5

（Chen Y, et al. Am J Epidemiol 1999；150：255‑621）より）

309

気管支喘息関連 Web サイト

付録

気管支喘息関連 Web サイト
各サイトの URL は予告なく変更されることがあります．ご了承ください（web サイトアクセス 最終確認日

2017. 5.31 / 中山書店編集部）■ 吸入薬・デバイスの扱い方● 吸入療法サポートチャンネル「吸チャン」
http：//9-chan.net/medical
企画・運営：日本アレルギー協会，制作：メディカルレビュー社
喘息・COPD・インフルエンザ治療に使用される吸入薬の扱い方の動画をまとめたサイト．薬剤・疾患・メーカー・効果・使用目的・デバイス・薬効分類にチェックを入れると薬剤を絞り込むことができる● 吸入レッスン
http：//www.kyunyu.com/Public/menu■ 公的機関・施設，学会等● 厚生労働省［リウマチ・アレルギー対策］
http：//www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou̲iryou/kenkou/ryumachi/● 環境再生保全機構［ぜん息などの情報館］
http：//www.erca.go.jp/yobou/zensoku/index.html● GINA（Global Initiative for Asthma）
http：//ginasthma.org/2017-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/
喘息治療の国際的ガイドライン．毎年更新される● AAAAI（American Academy of Allergy Asthma ＆ Immunology）
http：//www.aaaai.org
アレルギー 喘息＆免疫学アメリカンアカデミーのサイト● AAIR（Asthma and Allergy Information and Research）
https：//www.e-aair.org
AAIR 誌のサイト● ACAAI（American College of Allergy, Asthma ＆ Immunology）
http：//acaai.org
米国アレルギー・喘息・免疫学会のサイト● Asthma Society of Canada
http：//www.asthma.ca
カナダ喘息学会のサイト● WAO（World Allergy Organization）
http：//www.worldallergy.org/
世界アレルギー機構のサイト

361

付

録

● 日本呼吸器学会
http：//www.jrs.or.jp● 日本アレルギー学会
http：//www.jsaweb.jp● 日本小児アレルギー学会
http：//www.jspaci.jp● 日本アレルギー協会
http：//www.jaanet.org■ 製薬会社・医療機器会社関連
一般向け総合情報サイト● チェンジ 喘息！
http：//naruhodo-zensoku.com
アステラス製薬・アストラゼネカの提供する一般向けの喘息の総合サイト● Zensoku.jp
http：//zensoku.jp
グラクソ・スミスクラインによる喘息の総合情報サイト● ぜんそくナビ
http：//www.zensoku-navi.com
MSDによる喘息の総合情報サイト● e‑ ぜんそく .com
http：//www.e-zensoku.com
ノバルティスファーマによる喘息の総合情報サイト● BT 治療情報サイト
http：//www.btinfo.jp
ボストン・サイエンティフィック ジャパンによる気管支サーモプラスティの情報サイト

医療関係者向け情報サイトの［製品情報］など● アステラス製薬
https：//amn.astellas.jp/jp/di/index.html● アストラゼネカ
http：//med.astrazeneca.co.jp/product.html● エーザイ
http：//medical.eisai.jp● MSD
https：//www.msdconnect.jp/#● 大塚製薬https：//www.otsuka-elibrary.jp/library/● 小野薬品https：//www.ononavi1717.jp/drug̲info/362

気管支喘息関連 Web サイト● 杏林製薬（キョーリンメディカルブリッジ

フルティフォーム .jp）

https：//www.kyorin-medicalbridge.jp/flutiform/● グラクソ・スミスクライン
https：//www.healthgsk.jp/products-info.html● 大日本住友製薬
https：//ds-pharma.jp/product/● 田辺三菱製薬
https：//medical.mt-pharma.co.jp● 帝人ファーマ
http：//medical.teijin-pharma.co.jp/iyaku/product/index.html● 日本ベーリンガーインゲルハイム
http：//www.bij-kusuri.jp/● ノバルティスファーマ
https：//drs-net.novartis.co.jp/dr/363