基礎老化研究 46（3）; 17－24, 2022

【総説】

エピジェネティクスを介した老化研究とバイオテックにおけるブレークスルー
早野 元詞
慶應義塾大学医学部精神科学教室
特任講師

要約
老化はこれまでの抗加齢を議論する時代から、若返りをツールとして老化制御と社会実装を議論する時代に突入している。mTOR、SIRT6 などカロリー制限や、アミノ酸代謝経路に位置する老化制御因子に加えて、新たに Oct4、Sox2、Klf4、Myc の４遺伝子（OSKM）誘導や血液交換法など rejuvenation による臓器機能改善が着目されている。これらの手法による老化制御の分子機序を理解し、分子化合物や遺伝子編集技術（CRISPR-Cas9）を用いた介入法の開発まで積極的な投資と開発が海外を中心に展開している。一方で、遺伝的要因と後天的なエピジェネティクスなどを介した老化制御の具体的関係は未だ明確でない。さらに、
rejuvenation による細胞老化、炎症など Aging Hallmarks に関する遺伝子発現や、細胞特異的なアイデンティティの制御まで技術としての分子機序が未解明のままである。本稿では、老化における rejuvenation 研究の現状と課題、そして海外の動きについて紹介したい。

キーワード：若返り、エピジェネティクス、H3K9me3、メチル化 DNA、老化創薬開発

世界の老化研究と開発の現状

イク博士、ピーター・ウォルター博士、ファン・カルロ

2022 年１月に「rejuvenation」、いわゆる”若返り”、”活ス・イズピスア・ベルモンテ博士の世界的研究者３名が性化”、”再生”を掲げたアルトス・ラボ（Altos Labs）と呼主導し、加えて GSK グラクソ・スミスクラインで開発ばれるアメリカおよびイギリスを拠点としたバイオテッの最高科学責任者かつ社長であったハル・バロン博士がク企業が誕生した。アルトス・ラボは、これまでの老化

最高経営責任者（CEO）として参画することが発表されに「抗う」とした抗老化の概念から脱却し、病である老ている。ハル・バロン博士はジェネンテック社、ロシュ化を治療し、身体機能の上昇と健康寿命の延伸というビ社、カリコ社などで開発経験をもつ、臨床医かつ科学者

ジョンを掲げている。若返りは古代中国の桃源郷、ギリである。このことから、アルトス・ラボが漠然と「若返り」

シャ神話のメーデイアの若返りの魔法、米国の伝説にあを目指しているわけでないことが読み取れる。ビジョン

る若返りの泉など世界的にも古くから魔法や伝説としてとして「rejuvenation」を掲げる一方で、バイオテック言われてきたが、実現可能だろうか。ユーリ・ミルナー

として老化の分子機序の理解を基盤に、AI や計算科学

やジェフ・ベゾスといった資産家が参加する形で 30 億を用いた標的探索や患者の層別化、オリゴ創薬や遺伝子ドル（約 3900 億円）という資金が投資されており、京都治療等を含めた新しいモダリティの活用、臨床開発、新大学の山中伸弥教授が上級科学アドバイザー（無報酬）としいビジネスモデル構築などを視野に長期的な社会変革して参加している。さらに、京都大学への受託研究契約に挑むことが期待される。現時点では、アルトス・ラボ

も 2022 年６月に発表されている。研究はヴォルフ・ラ

での研究詳細は明らかになっていないが、本稿でベルモンテ研究室から発表されている研究内容を参考にされた連絡先：早野〒 160-0016

い。

元詞
東京都新宿区信濃町35

慶應義塾大学医学部 総合医科学研究センター 6N9
TEL： 03-5363-3972

ext：63931

E-mail：mhayano@keio.jp

も う 一 つ、2022 年 ６ 月 時 点 の 情 報 と し て、 サ ウ ジ
アラビア王室の非営利団体であるヘボリューション
財団が毎年１億ドル（1300 億円相当）で老化研究支援ファンドが組成される。さらに２型糖尿病の処方薬
で あ る メ ト ホ ル ミ ン を 使 用 し た 老 化 へ の 臨 床 試 験、

－ 17 －TAME（Targeting Aging with Metformin）を 支 援 す（iPSC）の誘導には、京都大学の山中伸弥教授らが見出ると伝えられている。米国において、財団や民間を巻した Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc の４遺伝子（OSKM）がき込んだ老化研究の社会実装への動きが活発化してお基本となっている。老化した細胞ではサイクリン依存性

り、Cambrian Biopharma、Rejuvenate Bio、CohBar、

キナーゼ阻害因子 p16INK4A や p21CIP1 の増加、テロメア

LyGenesis、GenSight Biologics、Denali Therapeutics、の短縮、ミトコンドリアの機能低下が生じる。しかしな

Unity Biotechnology、PharmatrophiX、Retrotope、がら、これまで高齢者のヒトの線維芽もしくは上皮細胞

Navitor Pharmaceuticals、Proteostasis Therapeutics、から単離された細胞において、細胞老化、ミトコンドリ

Mitobridge などの細胞老化、タンパク安定性、幹細胞、

ア機能、サイトカイン、プロテアソーム活性、幹細胞、炎症を標的としたバイオテック企業が存在する。これら

mTOR、テロメア長など aging hallmarks が、多能性マー

は Aging Hallmarks と呼ばれる９つに分類された老化（図１）。
カーの上昇に伴って改善する［8, 9］

要因における分子機序から創薬、治療標的を絞っている。

ヒトの細胞を用いた rejuvenation は、これまで報告「rejuvenation」は大まかには２つ知られている。山されている出芽酵母や線虫などのモデル動物でのヒスト中因子を用いたエピジェネティクスを介した老化制御

ン修飾と寿命の研究に加えて、新しい後天的介入によと、パラバイオーシス（血液交換術）や視床下部マイクロる Aging Hallmarks の制御と老化関連疾患の可能性を

RNA（miRNA）、エクソソームに代表される液性因子に示唆している。その後、米国ソーク生物学研究所のベ［1–5］。液性因子としよるストラテジーが存在する（図１）

ルモンテ博士は 2016 年に、in vivo におけるエピジェネては、GDF11、FGF17、FGF21、eNAMPT などが知ら

ティクス制御を介した rejuvenation を報告している［10］。

れており、Aging Hallmarks の中でも栄養シグナルであしかし、OSKM の恒常的な発現は多能性マーカーである mTOR や、幹細胞の分化、ミトコンドリア活性、エる Nanog に付随して、奇形腫を誘導する［11］。ベルモン

ピジェネティクスなどを改善する。一方で、GDF11 なテ博士らも８週間の OSKM の恒常的誘導によって肝臓、

どは、細胞老化を促進することが報告されるなど、液性因

腎臓、膵臓などに奇形腫を観察している。そのため実験子の役割については解析すべき点が多く残っている［6］。

動物（マウス）において、２日間だけ OSKM を誘導する

本稿では、Aging hallmarks の中でも DNA やヒスト操作を行い、５日間は誘導を停止するといった１週間のンタンパク質を介した遺伝子発現やゲノム安定性を制サイクルを３回繰り返している。Rejuvenation のモデ御するエピジェネティクスに焦点を絞り、老化研究におルとして、老齢マウス、ヒトの線維芽細胞、そして老化ける現状と課題について議論する（図１）。また、今後老様の表現型を示すハッチンソン・ギルフォード症候群

化研究において求められている「新しい老化分子機序」、（HGPS）原因遺伝子 lamin A の点変異（G609G）モデル、「老化の定量とバイオマーカー」、「臨床開発、出口戦略」、

LAKI マウスを用いている。Lamin A は核ラミナを構成

さらにそれらを実施するための基礎研究者、臨床医、製するタンパク質であり、1824C > T の de novo 点変異

薬企業、投資家など様々なステークホルダーの連携の可は異常なスプライシングによって Lamin A の一部欠損

能性についても考察したい。

したプロジェリンと呼ばれるタンパク質が産生される。
LAKI マウスにおいて、DNA 損傷ストレスや炎症因子

エピジェネティクスを介した若返りのコンセプトであるγ-H2AX、p53、IL-1αそして、β-gal といった2011 年に 70 歳以上の高齢の被験者のから線維芽細

細胞老化マーカーが増加するが、OSKM の誘導サイク

胞 を 採 取 し、 多 能 性 幹 細 胞（iPSC）を 誘 導 し て Aging

ルを行うことで、これらが抑制される。さらに、LAKI

Hallmarks への影響を観察している［7］。多能性幹細胞

マウスにおいて筋修復において機能する筋衛星細胞が

•
•

p53
γH2AX

p16INK4A
p21CIP1
Cxcl2

•
•
•

細胞老化

•
•

•

•
•

エクソソームマイクロRNA(mi‐195)

タンパク質恒常性

テロメア

図１

細胞間
コミュニケーション

Rejuvenation
(山
山中因子)

幹細胞の枯渇

衛星細胞
筋幹細胞
Wnt4

ROS
膜ポテンシャル

ミトコンドリア機能

ゲノム不安定性

•
•
•

•
•

エピジェネティック

テロメラーゼ逆転写酵素

オートファゴソーム
プロテアソーム

栄養シグナル

•
•

mTOR
インスリン

OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC（山中因子）を介した Rejuvenation の影響－ 18 －

OSKM 誘 導 に よ っ て 増 加 す る と い っ た 様 々 な Aging

SET domain bifurcated-1（SETDB1）及 び suppressor

Hallmarks への影響と、寿命の延伸が観察されている。

of variegation 3–9 homologs 1 と 2（SUV39H1/2） がOSKM 誘導は胃、腎臓、皮膚、筋肉などの組織学的、

H3K9me3 のヒストンメチル化酵素であり、H3K9me3

さらに機能的改善は生理的な老齢マウスでも観察される

修飾が HP1 を呼び込みヘテロクロマチンを構成する［12］ことから、老化制御の理解において Rejuvenation と呼（図２）。H3K9me3 の機能として遺伝子発現調整に加えばれる手法の汎用性を示唆している。

て DNA 損傷修復因子である Tip60 を呼び込み、DNA 損
傷チェックポイントである ATM（Ataxia Telangiectasia

同一個体内では基本的に全ての細胞は同じ DNA 配列を持っている。そして、脳、肝臓、腎臓、免疫細胞と

Mutated）の活性化を介して外的ストレス応答においていったアイデンティティを確立するために細胞特異的なも重要な役割を担っている［13］［14］。また H4K20me3 も同遺伝子発現調整を行う。さらに、DNA 損傷や感染症と様に、SET8 と SUV4-20H1、SUV4-20H2 によって段階いった内外的ストレスへの対応においても特異的な遺的に H4K20 がメチル化修飾を受けて出現し、遺伝子発伝子誘導が重要であり、これらの制御機構の一つとし現制御に加えて DNA 損傷修復やゲノム安定性に重要なて、ヒストンや DNA の化学修飾を介した転写因子の結機能を担う［15］。H3K9me3 及び H4K20me3 は人とマウ合調整によって制御されている。これらの後天的な化学

スの老化、HGPS 患者やモデルマウスとその細胞にお修飾と転写、クロマチン構造制御の仕組みをエピジェネ

いて変化することから、遺伝子発現や DNA 損傷応答異ティクスと呼ぶ。そして、ヒストン H3、H4 の９番目と常が老化表現型に関与していることが考えられる［16-17,18］

20 番目のそれぞれのリジン残基がメチル化修飾された（図３）。しかしながら実際には細胞の種類、染色体全体

H3K9me3 と H4K20me3 は凝集したクロマチン構造でなのか特異的な領域を指しているのかなどの前提条件にあるヘテロクロマチンのマーカーとして知られている。

よってエピジェネティクスと機能 / 影響は異なる。そのメチル化なしメチル化ありH3K9ac
H3K9me3

H4K20me3

H3K27ac

H3K27me3

H3K4me3

ユークロマチン

ヘテロクロマチン

図２ ヒストンと DNA の修飾によるエピジェネティクスによるクロマチン変化* エピジェネティクスクロマチン構造については部位特異性があるため。特にDNA メチル化についてはヒストン構造との相関が明確でない• H4K20me3 ↑• H3K4me3↑↓• メチル化DNA(生物時計）↑
Aging

•
•
•
•

H2B ↓
H3↓
H4 ↓
HP1γ ↓••••

H3K9me3 ↓H3K27me3↓
H3K56ac ↓H4K16ac ↓OSKM
Rejuvenation• H4K20me3 ↓• メチル化DNA (生物時計) ↓• H3K9me3 ↑• HP1γ ↑図３

加齢に伴うエピジェネティクス変化と、Rejuvenation による効果－ 19 －

ため、加齢や老化モデル動物で H3K9me3 が増加、もし中枢神経において Oct4、Sox2、Klf4（OSK）を用いた実

くは H4K20me3 が減少しているといったことを単純に

証結果を発表している［25］。通常、多能性誘導には京都述べることはできない。ただし、ベルモンテ博士らは大学の山中伸弥教授らが見出した Oct4、Sox2、Klf4、

OSKM による Rejuvenation によるエピジェネティクス

c-Myc の 4 遺伝子（OSKM）が使用されている。一方で、への影響と機能性において一つの方向性を示している。
in vivo で Rejuvenation は、H3K9me3 や H4K20me3 を
若いマウスの状態へと変化させ得ること、特にヒストン
メチル化酵素阻害剤 chaetocin を用いることで、OSKM
による H3K9me3 の増加は酵素反応依存的であることを示している。これらのデータは、加齢に伴う臓器機能の低下がエピジェネティクスの変化が重要な因子であり、後天的な操作によって老化を巻き戻すことを実証（Proofof Concept）している［10］。

がんを誘導する可能性のある c-Myc 遺伝子発現を下げることで IGF-1 の発現低下、免疫老化の抑制などを介した寿命の延長効果が認められることから、c-Myc 遺伝子
はマウスの寿命を短縮すると考えられる［26］。そのため、Sinclair 博士らは c-Myc を除く OSK の３遺伝子を用いて多能性やがん遺伝子を誘導せずに視神経や視覚機能の改善を老齢マウスで確認している。1,226 の加齢に伴うメチル化 DNA のゲノム領域を特定し、OSK 誘導に
よってメチル化 DNA が若いマウス状態へシフトしている。さらに老齢マウスにおける OSK による視神経の組

遺伝的要因と老化制御

織学的状態や視機能の改善が DNA メチル化酵素である幹細胞や分化した体細胞を用いたシングルセル RNA

Tet1 や Tet2 などに依存している。そして、ヘテロク

シーケンシング（scRNA-seq）によるランダムな遺伝子変ロマチンの指標であるヒストン H3 の 27 番目のリジン

異解析から、加齢に伴って約 3.3 倍の変異が増加するこ残基のトリメチル化（H3K27me3）がメチル化 DNA の変とが報告されている［19］。加齢に伴う遺伝子変異と臓器化と相関することから、H3K27me3 の修飾酵素である

機能の直接的相関は明確ではないが、少なくとも 1300

PRC2 が Tet1 や Tet2 を呼び込むことで Rejuvenation

万人の単一血統を含む家系図と、ゲノムデータベース効果が得られていると考えられる。

の大規模解析も約 16% は遺伝的な何らかの影響を持つ

メ チ ル 化 DNA は、 メ チ ル 化 酵 素（DNMT1/

ことを示している［20］。またヒトだけでなく、ライオン、

DNMT3A/DNMT3B）と 脱 メ チ ル 化 酵 素（Tet1/2/3）、

ネコ、ラットなど様々な哺乳類における体細胞の遺伝子

そして H3K4me3、H3K27me3 などのヒストン修飾や転変異率と寿命の相関も、遺伝子変異率が寿命を決定する

写因子と連動しながら、エンハンサー領域、プロモー［21］。遺伝子変異ター領域、遺伝子領域がそれぞれ修飾を受けることには DNA 損傷、修復エラーなどのストレス応答によってよって絶妙な遺伝子調整が行われている［27］。いまだに生じる。実際、DNA 二本鎖切断の DNA 修復能を有す

完全に DNA 修飾の機能が明確になっていないが、染色

る SIRT6 の修復活性の違いが齧歯類での寿命と相関す

体全体でのメチル化 DNA は加齢に伴って減少し、プるため、DNA 損傷や遺伝子変異の抑制因子が老化や寿ロモーター近傍の特異的な領域におけるメチル化 DNA

命の制御標的として重要なことは間違いない［22］。ただが加齢によって増加する［28,29］。5-mC 、5-hmC、5-fC、し、現時点での DNA 損傷、遺伝子変異と老化について

5-caC、3-mC など様々なメチル化が存在する。そのは、機序と応用の点で複数の課題が存在している。一つ中でも、5-mC（5- メチルシトシン）は、がん患者だけ

は、70 歳代の肝臓の幹細胞におけるエクソン変異が 11

でなく健常人の血液、脳、腸管、肝臓、肺 な ど で 加以下であり、臓器や細胞の機能に影響を与えるために想齢に伴って 353 の CpG 領域でのメチル化 DNA が増定される変異数よりも少ない［19］。これは、エクソン変

加し、”Aging Clock”もしくは”生物学時計”とも呼ば

異以外にもプロモーター領域といった遺伝子発現調節領れる［30］。Aging Clock は生物学的な年齢のバイオマー

域での変異が重要であり、加齢に伴う転写ノイズが老化

カーとして、様々な研究室から報告され、炎症や疾患、の原因となっている可能性はあるが、因果関係が明確に死亡率、さらに治療介入効果の評価に生物学的年齢の相なっていない。そして、もし老化を制御する重要な遺伝関が見られる［31］。このことから、メチル化 DNA を用い子変異が見つかったとしても、ゲノム上の変異は多様か

た老化関連疾患のバイオマーカーとしての有用性評価、つ、様々な細胞で生じるため一つ一つの遺伝子をゲノム

OSK の誘導による Aging Clock を巻き戻し効果の意義

編集技術によって修復することは困難である。例外としについて今後詳細な機能解析と、分類が進むことを期待て、ハッチンソン・ギルフォード症候群のように患者のしたい。

重要な因子であることを示唆している

90% が遺伝的に 1824 C > T の de novo 点変異をもつ疾患の場合は、CRISPR-Cas9 及び一塩基編集技術（adenine

老化研究と創薬開発における rejuvenation の立ち位置

base editor）を用いた治療法が出産前、もしくは出産後

これまでもエピジェネティクスと老化については、［23,24］においても有効である。

SIRT1 や SIRT6、CBP/p300、FOXO1 を含めて様々な研究が報告されているため、Rejuvenation の新奇性はメチル化 DNA を介した老化制御とバイオマーカーとしどこにあるのだろうか？カロリー制限は酵母から線虫、ての機能

ハエ、マウスまで寿命を延伸し、人においてもガンや、

2020 年に David A. Sinclair 博士らはエピジェネティ

心臓疾患、認知症に関わる老化関連マーカーや酸化ス

クスを介した老化して低下した臓器の機能改善、特にトレスが改善することで健康寿命を延伸すると考えら－ 20 －

れている［32,33］。また、カロリー制限は Aging Clock の+進行を抑制し、NAD（ニコチンアミドアデニンジヌク細胞のアイデンティティと、エピジェネティクスによる今度の展望レオチド）、SIRT1、CBP/p300、FOXO1 などを介して加齢に伴って細胞特異的な遺伝子発現が喪失し、異なH4K16ac、H3K9ac、H3K56ac などのヒストン修飾に影る細胞の形質を得ることが皮膚と線維芽細胞を用いた響を与える［34, 35］。一方で、個々のヒストン修飾因子の解析から示されている［41］。また、１ヶ月齢から 30 ヶ月

欠損や、過剰発現による寿命延伸効果についても新し齢までの６点の異なる週齢と、脂肪、心臓、肺、脾臓、い因子が報告されている。例えば、線虫の BAZ-2 およ

筋肉、脳など多岐にわたる組織におけるシングルセル

び H3K9 のメチル化酵素である SET-6（ ヒトの BAZ2B、

RNA シーケンシング解析から細胞老化、ゲノム安定性、

EHMT1 ホモログ）の欠損は H3K9me3 の修飾とミトコ

炎症などに関与する遺伝子発現群が変化する［42］。遺伝

ンドリアの機能を増加させ寿命を延伸する。ヒトにお子発現の変化は、加齢と共に比例関数的に増加、減少しいても加齢と共に BAZ2B と EHMT1 の遺伝子発現が増ていくものから、一度増加して中年期から減少する遺伝

加し、BAZ2B の欠損マウスはミトコンドリアの機能増子群なども 10 点の異なる週齢と 17 の臓器を用いた網羅［36］。これまでの SIRT1 や的遺伝子発現解析（RNA-seq）からも観察されている［43］。

mTOR、Akt といった栄養シグナルと異なる文脈で、新これらは、細胞は臓器特異的なアイデンティティを有し、しい老化制御因子が報告され始めており、rejuvenation

ライフコースにおいて成長期、更年期、高齢期など様々

は新しい老化制御を明らかにし、開発を進めるツールやな身体の状態に応じて変化するが、加齢に伴って主に炎プラットフォームという観点から期待されている。

症やゲノム安定性に関する遺伝子を中心として異常な発大と、認知記憶が促進される

山中因子である OSKM を肝細胞特異的に誘導するシステムを用いて、OSKM は肝成熟マーカーの消失及現パターン、ノイズによってアイデンティティが失われることを示しているのだろう。

び、トポイソメラーゼ Top2a 依存的な細胞増殖を促進

SIRT6 の DNA 修復活性が生物種の寿命の長さの決する。Top2a 阻害は Tet1 の遺伝子発現を減少させるこ定に重要な機能を持つこと、さらにウェルナー症候群、とから Top2a の下流にエピジェネティクス制御の Tet1

ハッチンソン・ギルフォード症候群を含め DNA 損傷のが存在する可能性を示唆している［37］。さらに、OSKM

蓄積が老化の原因となっていること。そこで、我々はは脂肪幹細胞や間葉系幹細胞、筋原細胞において若い状DNA 損傷がエピジェネティクスを介したアイデンティ態細胞で見られる遺伝子発現を回復させ、同時に一時的

ティの喪失の重要な因子となっていると考え、モデル［38］。いまだに、（for Inducible Changes to theを構築している［44］。”ICE”

OSKM による細胞や臓器の機能改善の分子機序は明確

Epigenome）と呼ぶ Sinclair 研究室で我々が立ち上げたではない。しかし事業開発のプロフェッショナルである

モデルでは、誘導型の I-Ppo I と呼ばれる 15 残基認識エ

ハル・バロン博士がアルトス・ラボの CEO として予定

ンドヌクレースを用いることで成熟したマウスにおいされていることから、老化という抽象的な生命現象を創て DNA 損傷を短期間誘導している（図４）。ICE マウ

薬標的単離、作用機序解析（MoA）評価系の確立、具体スでは、３週間の DNA 損傷が誘導されるが DNA 損傷

的な疾患選定と臨床・開発計画まで落とし込まれていく

停止後に１ヶ月で DNA 損傷修復が行われることで全だろう。

ゲノムシーケンスの感度では遺伝子変異は検出されなに細胞のアイデンティティを低下させる

もう一つ、血液交換いわゆるパラバイオーシスによい。しかし、ICE マウスは認知機能、筋肉、骨、皮膚なる”rejuvenation”もまた OSKM と異なる手法として、

ど様々な臓器の機能の低下が見られる。1999 年 MIT の臓器の機能改善や老化防止の作用機序を解析する上でのGuarente 研究室から DNA 損傷自体がゲノム変異を誘ツールとして様々な研究室から報告されている。若いマ

導することで老化が促進されるのではなく、DNA 損傷

ウスの血液交換は、老齢マウスの心機能や認知機能を改による DNA チェックポイントの活性化とサーチュイン

善し、成長因子である GDF11 や FGF21、ストレス応答

タンパク質（Sir2/3/4）の局在変化、クロマチン修飾が老サイトカインの GDF15 などの液性因子が重要な役割を化の原因と報告している。これは RCM（Relocalization

担っている［39］。近年、シングルセル RNA シーケンシン

of Chromatin Modifier）と呼ばれ、人やマウスの細胞にグによる若いマウスの血液に対する造血幹細胞、皮膚、おいても DNA 損傷及びチェックポイント因子 ATM 依

肝臓、脳などの組織それぞれの細胞レベルでの反応を解存的な SIRT1 の局在変化と老化関連遺伝子の発現誘導

析し、炎症性ケモカイン CCL3 や CCL4 が若返り効果にが見られている。ICE マウスは、in vivo にて DNA 損

重要な因子として単離されている［40］。また、老化した傷によるエピジェネティクス変化と老化速度、タイミン

マウスの脳へ若いマウスの脳脊髄液（CSF）を導入するこ

グ制御が行われていることを示唆している（図４）。細胞とで記憶が改善し、その機能には成長因子の FGF17 が老化、炎症に関与する遺伝子発現や、メチル化 DNA のグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトの前駆細増加、H3K27ac などのヒストン修飾から得られる臓器胞における細胞増殖と分化促進が重要な標的であると特異的なヒストン修飾の喪失が ICE マウスの線維芽細報告されている［3］。今後、液性因子による rejuvenation

胞や、筋肉組織において生じる。また、ランダムなヒスとエピジェネティクスとの関係、そして液性因子で改善

トン修飾の変化ではなく、FOXO1 や CTCF 結合領域特可能な臓器機能と、その限界についても血液交換法を用異性が存在するため、DNA 損傷依存的エピジェネティ

いることで見えてくるだろう。

クスは明確な制御システムが存在することを示唆してい－ 21 －

図４

DNA 損傷によるエピジェネティクス記憶とアイデンティティ喪失

る。そして、山中因子である OSK の誘導によって若い

参考文献

マウスで確認される遺伝子発現や、メチル化 DNA の減

1.

Sinha M, Jang YC, Oh J, et al. Restoring Systemic

少などが観察されている。DNA 損傷による細胞のアイ

GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction

デンティティ喪失を誘導する原因の一つとなっており、

in Mouse Skeletal Muscle. Science. 2014; 344: 649–

DNA 損傷はエピジェネティクスとして後天的に細胞内52.

に記憶され、臓器の機能低下を誘発していることを示唆

2.

miRNAs. Nature. 2017; 548: 52–7.

して表皮幹細胞（EpiSCs）特異的な DNA 損傷と細胞分化について解析が行われており、DNA 損傷によって p21

3.

Iram T, Kern F, Kaur A, et al. Young CSF restores
oligodendrogenesis and memory in aged mice viaなどの細胞老化マーカーと、Notch1/3 等の発現が誘導Fgf17. Nature. 2022; 605: 509–15.

され、p53- Notch 経路依存的な分化と、表皮幹細胞の剥離が生じていることが示されている［45］。

Zhang Y, Kim MS, Jia B, et al. Hypothalamic stem
cells control ageing speed partly through exosomal

している。実際に、Krt14-CreER と ICE マウスを利用

4.

Yoshida M, Satoh A, Lin JB, et al. Extracellular

1990 年 代 に 寿 命 を 制 御 す る 遺 伝 子 が 発 見 さ れ、

Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and2000 年代にその分子機序の解析が進み、2010 年代に

Extends Lifespan in Mice. Cell Metab. 2019; 30:
329-342.e5.

rejuvenation や CRISPR-Cas9 などを用いた新しい介入法は開発されてきた。2020 年以降に求められているの

5.

Hill CM, Albarado DC, Coco LG, et al. FGF21 isは、Aging clock をはじめとして「疾患と結びついた老

required for protein restriction to extend lifespan化の指標となるバイオマーカーの確立」、「rejuvenationand improve metabolic health in male mice. Nat
Commun. 2022; 13: 1897.

やモデル動物を使用した新しい老化の分子機序、標的の単離」、「老化の明確な定義と、臨床・開発と保険を

6.

Sun J, Li Y, Yang X, Dong W, et al. Growth

含めた社会への組み込み」だと考えている。一方で、differentiation factor 11 accelerates liver senescencerejuvenation の概念をヒトやマウスのモデル動物だけでthrough the inhibition of autophagy. Aging Cell.
2022; 21: e13532.

解析しては、狭い意味での老化の理解にしか辿り着けないだろう。近年、メバルの一種であるロックフィッシュ

7.

L a p a s s et L , M i l h avet O , P r i eu r A , et a l .

のゲノム解析から免疫機能の制御と 100 年以上の寿命

Rejuvenating senescent and centenarian humanを持つ生物の老化制御に迫る報告や［46］、カメやリクガ

cells by reprogramming through the pluripotent

メにおける老化速度について環境変化と進化について

state. Gene Dev. 2011; 25: 2248–53.

の報告など老化速度、寿命、身体機能の多様性につい8.

S a rka r TJ, Q ua r t a M , Mu k her jee S , et a l .

て報告されている［47］。生物学的な老化の意義と、機能Transient non-integrative expression of nuclear

についてしっかり視野を広く解析することで、広義のreprogramming factors promotes multifacetedrejuvenation とエピジェネティクスの機能が見えてくる

amelioration of aging in human cells. Nat Commun.

ことに期待したい。

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Motoshi Hayano, Ph.D
Project Lecturer
Keio University, School of Medicine, Department of Neuropsychiatry

Abstract
Although aging has been studied as anti-aging, we have recently entered an era ofscientific discussion on rejuvenation. mTOR, SIRT6 and other pathways involved incaloric restriction and amino acid metabolism have been elucidated last two decades.
However,“rejuvenation”using Oct4, Sox2, Klf4, and Myc four gene（OSKM）induction andheterochronic parabiosis（HP）become a novel tools/platform to understand the molecularmechanisms of aging. By understanding the molecular mechanisms to control aging,startups and investors are interested in developing molecular compounds and intervention
methods using gene editing technology（CRISPR-Cas9）. On the other hand, the specificrelationship between genetic factors and the control of aging via acquired epigenetics is
not clear yet. Moreover, how OSKM and HP regulates cellular specific gene expression andepigenetic marks related to aging hallmarks such as cellular senescence and inflammation
remain largely unclarified. In this paper, we would like to introduce the current status andchallenges of rejuvenation research in aging and the movements overseas.

Keywords：Rejuvenation, Epigenetics, H3K9me3, DNA methylation, Development of aging drug

－ 24 －