42

浦上財団研究報告書

Vol.22（2015）＜平成 25 年度助成＞

エピゲノムを介して子孫の健康を維持する
食品ポリフェノールの作用機序の研究
安

岡

顕

人

（公益財団法人神奈川科学技術アカデミー、健康・アンチエイジングプロジェクト）

要

旨

通常食で飼育した雄マウスの子に対して脂質やコレステロールの代謝が変化し、PPAR 遺伝子上流

糖質、脂質、アルコールの過剰摂取は代謝系にのメチル化も変動しているという報告、高脂肪食

ストレスを与え、肥満や血管系疾患を起こす一要で飼育した雄マウスの仔は、対照群と比較してグ因となっている。最近、このような代謝ストレ

ルコース耐性障害が加齢と共に悪化するという報スがエピゲノムを変化させ、次世代の健康に影響告がなされている。しかし、このようなエピジェを与えていることが示されつつある。これに対ネティックな子孫への影響を、食品非栄養成分にして、レスベラトロールなど一部の食品ポリフェよって軽減するような研究は十分なされていな

ノールにはこのような代謝ストレスを軽減する作

い。我々は核受容体 CAR を介した食品ポリフェ用があることが知られている。我々はアルコール

ノールの作用について研究を行ってきた。CAR

性脂肪肝を誘導した雄マウスと、通常の雌マウスのポリフェノール応答性を培養細胞を用いて検討を交配した仔は、通常両親の仔に較べて体重が重し、5, 7 位に水酸基を持つフラボン類（クリシンな

く、肝トランスクリプトームにも差異が見られる

ど）やエピカテキンにより活性化されることを見ことを見いだした。さらにこの差異が、雄親へのいだした。マウスの肝臓でもクリシンは CAR 依

レスベラトロールの同時投与で解消されることを

1）
存的に p450 遺伝子の発現を誘導した 。酒類に確かめた。雄親精子のバイサルファイトシーケン

含まれるエラグ酸やレスベラトロールによってもシングを行い、メチロームを解析したところ、対CAR は活性化された 2）。次にマウスのアルコール

照群、アルコール群、アルコール + レスベラトロー

脂肪肝モデルに対するエラグ酸やレスベラトロー

ル群との間に差異が観察された。本研究は食品ポルの効果を調べたところ、投与したマウスでは脂リフェノールによる代謝ストレスの緩和過程にお肪肝が抑制され、脂肪蓄積やメチル基供与系やけるエピゲノム修飾の全体像を理解する基盤とな

NAD 合成系といったエピゲノム修飾に関係するると考えられる。

ような肝臓トランスクリプトームの変動が抑制さ背景れていた。CAR 欠損マウスではこのような効果（図 1）。以上の研究により、は観察されなかった 3）

母親の栄養状態が出生児の代謝や成長に影響す

遺伝子制御を介した食品ポリフェノールの代謝改ることは知られている。一方で父親の栄養状態

善効果に関する確証と、エピゲノム修飾に関するが子に影響することも疫学的に証明されている。

示唆が得られたため、以下の研究を行った。

後者の場合、精子を介したエピジェネティックな機構の寄与が大きいことが予想される。2010 年に、低タンパク質条件で飼育した雄マウスの仔は������������ +l� )�m��������l�����������������
エピゲノムを介して子孫の健康を維持する食品ポリフェノールの作用機序の研究���������������l��������������������l�����

43

����m�

Metabolic pathways

EtOH
vs control

TCA cycle
Steoid and Bile acid synthesis
β-oxidation
α-oxidation
Tetrahydrofolate metabolism
Core clock (day)Glycogen synthesis
Long chain unsaturated fatty acid synthesis
Glycolysis
Pentose phosphate pathway
Gluconegenesis
NAD synthesis
Methionine metabolism
Urea cycle
Core clock (night)
Clock output regulators

down
down
down
down
down
up
down
down
up
up







EtOH
+ EA or RSV
vs EtOH

up
up
up
up
up
down
up
up
down
down







EtOH
+ EA or RSV
vs control

up
up
up
up
up
down




up
up
up
up
up
up

Ethanol induces- increase of acetyl-CoA.
- depletion of NAD.
- decrease of methyl donor.

Epigenomic
modification ?

Polyphenols induces- acetyl-CoA consumption.
- NAD synthesis.
- methyl donor synthesis.

�	 ����������������������������������������
図 1 トランスクリプトーム解析から予想された食品ポリフェノールの抗代謝ストレス効果���������������������������������������������������
EtOH : エタノール投与群、EtOH + EA or RSV : エタノールにエラグ酸あるいは�������������
�
レスベラトロールを加えた投与群。

������
����

材料と方法

ウスを離乳期 3 週齢から 25 週齢まで飼育し、順次解剖した。
� �CQ������������ � F>6<:C ��I������������l<Q�Q8�����+��>�I�:���Q������
� <Q�Q8�����

試薬等

血清生化学

����Q�<Q���Q��+(���(�6���� � 6����Q����%����� ��I������������������m����

RNeasy Mini Kit は QIAGEN 社（Tokyo, Japan）、

各血清サンプルの生化学データ（ 総コレステ

GeneChip® 3' IVT Express KitとGeneChip® Mouse

ロール TC と総中性脂肪 TG）の測定は長浜ライフ

Genome 430 2.0 Array は Affymetrix-Japan 社

サイエンスラボラトリーに依頼した。

（Tokyo, Japan）より購入した。アルコール性脂肪DNA マイクロアレイ解析

����������l�������������������������������
�����m������� . ��� 8+='=QC �������.������-k����������02((%�(2((�����l

肝研究用飼料、液体餌専用給餌器とマウスケージ

マ ウ ス の 肝 臓（50 mg）の total RNA を Trizol

はオリエンタル酵母工業株式会社より購入した。

（Invitrogen 社）を用いて抽出し、RNeasy Mini Kit

�(2((%02((������������+-���(�������������l�����������m����l8:%� ��������������������m������������ C��������

動物飼育

で 精 製 し た。 精 製 RNA か ら Eukaryotic Poly-A>�������Q�����=Q���� ��<���Q�������Q�8��Q�������Q���������������6������ ����m� �

6 週 齢 の C3H/HeN 雄 マ ウ ス（ n = 6 ）は 温 度

RNA Control Kit と One-Cycle cDNA Synthesis

��l������������������-��l������������������-���
-（25 ℃）
・光 線 の 照 射 時 間（8 : 00 20 : 00（day）、

Kit を 用 い て cDNA を 合 成 し、Sample Cleanup������������
8+='=QC ����������m�
20 : 00 -����������+��'���
8 : 00（night））
・湿度（35 %〜- 40%）を調節
Module で精製した。cDNAから Gene Chip IVT����������� + ���� �- �������l������m�
したケージに飼い、一週間環境に慣れさせた。こLabeling Kit を 用 い て Biotin-Labeled aRNA を������
- 2 餌（埼玉実験動物）と水を自由に摂の間に、CE合 成 し た。 得 ら れ た aRNA は Sample Cleanup� �����������������������
I8 ������
I<�����������
取させた。マウスの飼養と実験手順はNational
Moduleで 精 製 し、量 を 測 定・計 算 し、 電 気 泳���������������m�
Institutesof Health の Guide for the Care and Use

動 で aRNA の 合 成 状 態 を 確 認 し た。 合 成 し た

of Laboratory Animals に 従 っ た。2 群 づ つ、 コ

aRNA を Sample Cleanup Module で 断 片 化 し、ントロール食あるいはエタノール食（5%）、コント

GeneChip Hybridization, Wash and Stain Kit でロール食あるいはエタノール食（5%）+ レスベラト処理した後、GeneChip Probe Array にかけ、16

ロール（73 mg/L）を 5 週間投与した直後に通常の時 間 Hybridize し た。16 時 間 後 ま た GeneChip

C3H/HeN 雌マウスと交配させた。生まれた仔マHybridization, Wash and Stain Kit を 用 い て 洗

44

浦上財団研究報告書

Vol.22（2015）

い、染色して、Affymetrix GeneChip Commandン）/ 全リード数として計算した。各群間の二群

Console（AGCC）でスキャンした。得られたデー

間比較を行い、DMRs のデータ（開始部位、終了

タは R 2.12.1 上で DFW、MAS、qFARMS、RMA

部位、各群のメチル化レベル）を得た。Benjamini

いずれかのプログラムを実行することにより標準

and Heller の多重比較検定を用いて、メチレーショ化した。

ンレベルの平均値が 0.3 以上異なっている部位をバイサルファイトシークエンシング

DMRs として抽出した。site 間の距離が 100 bp 以

雄 親 よ り 遊 走 精 子 を 採 取 し、 ジチオトレイ

内で同方向の変動をしていた CpG site は cluster

トール を 終 濃 度 0.2M に な る よ う に 加 え た 後、とした。逆向きの変動をしているものがあった場

NucleoSpin Tissue（TAKARA 社）を用いてゲノム

合は cluster としなかった。

DNA の 抽 出 を 行 っ た。Qubit 2.0 Fluorometer

転写制御と関連する DMRs の選択（Invitrogen）を用いてゲノム DNA の濃度測定を

UCSC（http://genome.ucsc.edu/）より得たマウ

行い、各個体のサンプルが均等になるように混合

スゲノムの転写開始点（TSS）のデータと Affymetrix

し、Post-Bisulfite Adaptor Tagging 法によるバイ社より得たアノテーションを Ensamble を用いてサルファイト処理及びシークエンス用の鋳型調整

統合し、アノテーションが付いたプローブセットのを行った。バイサルファイト処理後の鋳型を用い

TSS デ ー タ を 得 た。TSS 上 流 500 bp に つ い てて、cBOT を用いてフローセル上に結合させたラDMRs を持つプローブセットを抽出した。このプローブセットと、仔の肝臓における発現変動プ
イブラリーをブリッジ PCR により増幅し、次世代ĕõ^jSd > A7B3 q 1:CAB3@ l^dNǱÿYpĕõ^jSypW゙R
ローブセットを比較した。
シークエンサー Hiseq2000 による全ゲノムシーク
1:CAB3@l^nWgdN
エンスを行った。得られたデータは Fastq 形式に
結果と考察ǭêðĽlȅǳ_ $)A pǸŎ
変換し、以降の解析に供した。シークエンス生デー,*6BB>
53<=;3C1A132C
|~ļd®゙¡°pǭêȃęƌ+**p゙
タの 3′側から 7 bp 切断と 5′側から
5 bp 切断した雄親へのエタノールとレスベラトロール投与が仔に与える影響
ものについて、ソフトウェア Bismarkを用い、リ44G;3B@7Fƨ|~ļd¡¼´º <A/;0:3 ƘSjƻý^M¡¼´

図 2 に 2 世代飼育実験の概要を示す。離乳期
ファレンスゲノム（University of゚¹¼§゙p
California Santa +** ゙¼ļdN+**¾ž 
0> ohSj $)A Őh§
3 週齢から 25 週齢の仔の体重を測定したところ、
Cruz, mm10）に対してマッピングを行った後、ソŏì^dN\p©¹¼§゙lMÌpǅǌoV[ƝƔĕõ§゚¹¼§
離乳期 3 週齢仔マウスにおいて、エタノール（E）
フトウェア Bismark methylation extractor を用いŷǯ^dN群の体重はコントロール（C）群と比べて有意に増て、各群のメチレーション部位のデータを得た。

メチレーションデータ処理

加したが、エタノール + レスベラトロール（ER）
ƹũlǂĥ
群の体重に有意な差は見られなかった（ 図 3）。
メチレーションデータの処理には、統計解析言語
ȊǙtp¡¼·l¸«µ¹¼·ōÀXÌoÀUĹȏ
環境 R（http://www.r-project.org/）
で Bioconductor（http://www.bioconductor.org/）の パ ッ ケ ー ジ
BiSeq を用いた。「各 CpG 間の距離が 100 bp 以内"!

で か つ、CpG site が 20 個 以 上 連 な っ て い る 領

X域」を CpG cluster の定義とした。リード数の偏!!

りによる影響を除くためリード数 9 以上の部分*!

を除いた。平均のリード数は 3.5 であった。そのMale: control
ethanolethanol + resveratrol
5 weeks (n=5)

Female: control diet(n=4 for each male)

3 weeks!

Offspring: control diet

後、各 CpG site のメチレーションレベルをメチ

sperm methylome!

*!

body weight
liver transcriptome!"#$%&'()*+,-.'/012###3@!
!
!

図 2 マウスの二世代飼育実験のデザイン
ル化シトシン（ウラシルに変異していないシトシ!
Ċ o ÁÎȖǈġȚpŰǗƧ_NȌÄŤ ǴȜW}  ǴȜpÌpÖǿƇĠ^ȌÄŤ!

ǴȜÌ®oVSjM¡¼·ǀpÖǿqº¹¼·ǀlŷu!!!

Ĕó^dXM¡¼·¸«µ¹¼·)ǀpÖǿoţŅnĮqǘ}nWg
!!
!

!

Ċ o ÁÎȖǈġȚpŰǗƧ_NȌÄŤ ǴȜW}  ǴȜpÌpÖǿƇĠ^dl\MȌÄŤ!

ǴȜÌ®oVSjM¡¼·ǀpÖ ǿqº¹¼·ǀlŷujţŅo

45

エピゲノムを介して子孫の健康を維持する食品ポリフェノールの作用機序の研究!!!

Ĕó^dXM¡¼·¸«µ¹¼·)ǀpÖǿoţŅnĮqǘ}nWgdĊ N
!!
!

*!

@!
.!

*!
!

A!

!
!

!

!
!

!

!
!!!

!

A!

!

!!

図!3"#$%&'()*+,-.&'()*+/01234)*5678
3 雄親がエタノールあるいはエタノール + レスベラトロールを摂取した"#$%&'!()()(! !"#$%&'()'*+,!
9!":;#<=>0#$%?@<=>0#&%ABCDEF
の平均体重
A!
! （B）
.! 3 週齢雄仔マウス（A）と雌仔マウス*!+,-!./! -. 0 /0!"#$%12&'345675. 0 /0%!"#$%&'869
血 中 総 コレステロール（T-CHO）と 中 性 脂 肪 ! が抑制されることが明らかになった。
ǒÃƽ¸¹¼·+&lÃŀǋǇ+ohSjqM ǀq  ǀlŷuj + ÞXţŅoț
;75.<=>?@ABCDE(FGHD12'34567!8)8'789!,:;I<=>3JDKL$MN:
次にこれらの仔の肝臓の遺伝子発現を DNA マイ（TG）については、E 群は C 群と比べて TG 値が !
WgdXM) ǀoţŅnĮqǘ}nWgdĊ NÏ¾|~M ǴȜÌpÖǿl + ÞoĦ^75%OP@<=QRS75FTUHDVW% 0 /0!"#$%&'869:;75.
有意に高かったが、ER 群に有意な差は見られな ! クロアレイにより解析した。DFW 法（DistributionjMǙtp¡¼·ōÀqĔó]aôũXR~M¸«µ¹¼·pƃóo|~\XŌ8)8'789! ,:Free Weighted method）で標準化して階層的クラス
かった（ 図 4）。以上より、3 週齢仔の体重と TG ! XYLM5Z[=KQRS75.<=>?@\]HDE(^GHD12'34567!
ð]\lXş}WongdN
 A!
! (?>3!
値に対して、親へのエタノール投与は増加させる
タリングを行ったところ、C 群とE 群は雄雌それぞれ@!+,-!A/! -. 0 /0!"#$%_`ab)c'*@8>?bdebBCD3!
（図 5）。
効果があり、レスベラトロールの添加によりこれ"#$%&'!()()(! !"#$%&'()'*+,! において別々のクラスターとして分類された!

0 /0%!"#$%&'869:?!
!!
+!
-! *!+,-!./! -. 0 /0!"#$%12&'345675.
&O!
;75.<=>?@ABCDE(FGHD12'34567!8)8'789!,:;I<=>3JDKL$MN:;!!
!
!
75%OP@<=QRS75FTUHDVW%
0 /0!"#$%&'869:;75.(





!
!
XYLM5Z[=KQRS75.<=>?@\]HDE(^GHD12'34567!
8)8'789! ,:;I



!

(?>3!

!
!

1!

@!+,-!A/! -. 0 /0!"#$%_`ab)c'*@8>?bdebBCD3!
!

!

@!
:!
)O

!

!

!

"%(/,"%(/,-$)+'./,
*!$
!
!
*!$ #-$&./,        !

!

ŵo\}pÌpǅǌpǹÒĚƝƔ %
®¹
!

:!

¸o|~ǛŨ^dN. ź7AB@70CB7=<!
@33.3756B32;3B6=2kŲƊö^jȈĪƞµ¶ºǓgdl\Mǀl  ǀqȊȋ
"#$%&'!()()*! * !"#$%&'()*+,-./!
!4"#$%&'()*+,-.&'()*+/01234)*56789!":;#<=>0#$%"&'?

図4

雄親がエタノールあるいはエタノール + レスベラトロールを摂取した 3 週齢雄仔マウス（A, C）と@<=>0#(%")'ABC/0D4)*#*+&,-'?EFGHIJ#*.'"/K.01234A5LMNO"#$%&'!()*)+!
+ !"#$%&' *, !"#$%&()*+,-./0!
雌仔マウス（B,D）の総コレステロールと中性脂肪濃度（TG） p 値は Welch の t 検定+,! *（T-CHO）!"0#$%&'(1234&56.78921:;<8=>?@4&ABC6.7bcoVSjïOpµ¼l^jíȔ]dĊN-!./0!12!+ !"1#$%&'2#$%&()3456&78/9:'43;<=:>?@A

DEF/G.7H#$%&'(121:;<8I3JC6.7H'KLIMNOPQOR
ŵo\}pÌpǅǌpǹÒĚƝƔ %
®¹ ¸o|~ǛŨ^dN. ź7AB@70CB7=<
B0C/9D#$%&()343;<=:E5FG8/9DHIJKLMNOP34'56789!

ST! -.'/0123!4)4'345!6789U:,!* !"V#$%&'(1234&56.78921:;<8@33 .3756B32 ;3B6=2kŲƊö^jȈĪƞµ¶ºǓgdl\Mǀl  ǀqȊȋ
:):'9:;!/<=>Q12! R ?!./0!@2!*, !"#$%&'2#$%&()3456&78/9:'4=>?@4&ABC6.7DEF/G.7H#$%&'(121:;<8I3JC6.7

 
bcoVSjïOpµ¼l^jíȔ]dĊN     
3;<=:>?@AB0C/9D'5FG8/9D(SLJKTUVTNOP34'56789!
:):'9:;!/<A>Q!

 

H'KLIMNOPQORST! -.'/0123!4)4'345!6789U!

 
!

!

!

EtOH vs Control!
 
3 week old  





!
!
!

!
!

EtOH !C!
Control!C
EtOH !CEtOH "C Control "C!

EtOH + Resveratrol vs Control
3 week old!C                    "C   図
#  #+ レスベラトロールを摂取した!#"#
仔の肝トランスクリプトーム
5 雄親がエタノールあるいはエタノール. źkŲƊö^d¼őƘ^M@/<9>@=2C1B źƘSj
!C " !C !C !C " "ǀl
!C " " ǀȄM" " !C !C "ǀl
!C " )" !CǀȄkȊ
!C## ## # # ####

lȋbcohSjÇǀŷǯǓSM)/:A37A1=D3@G)/B3ȟ   ln©¹¼¨

46

浦上財団研究報告書

Vol.22（2015）

DFW 法 で 標 準 化 し た デ ー タ を 採 用 し、が 88935 個、C 群 < ER 群が 92710 個、C 群 > ER 群

rankproduct 法を用いて C 群と E 群間、C 群と ERが 71956 個であった。DMR の長さの度数分布を群間で雄と雌それぞれについて二群比較を行い、

図 6 に示す。これより、
C 群 < E 群と C 群 < ER 群、FDR（False Discovery Rate）< 0.05 となるプロー

C 群 > E 群と C 群 > ER 群はそれぞれ質的に類似

ブセットを抽出した。発現量が C 群 < E 群のプローした変化をしていることが推測される。また、E

ブセットは雄雌共通で 530 であり、C 群 > E 群の群 > ER 群と E 群 > ER 群はメチル化変動は短い領

プローブセットは雄雌共通で 479 であった。発現域に比較的偏っていることが明らかになった。

量が C 群 < ER 群のプローブセットは雄雌共通でメチル化が転写制御に関わっている場合、転写392 であり、C 群 > ER 群のプローブセットは雄雌開始点上流 500 bp（TSS-500bp）にメチル化変動

共通で 265 であった。さらにこれらを比較したとが生ずることが多い。各群間で SS-500 bp におけ

ころ、発現量が C 群 < E 群であった 530 のうち C

る変動を検討したところ、C 群 < E 群であった部

群 < ER 群でなかったもの（ER で回復したもの）

位の 35%、C 群 > E 群であった部位の 73 %についは 485、C 群 >E 群であった 479 のうち C 群 > ERて、ER 群では逆向きのメチル化変動が生じてい群でなかったもの（ER で回復したもの）は 445 でた。一般に TSS-500bp のメチル化は遺伝子を抑あった。以上より、雄親へのエタノール投与は仔制すると考えられている。例えば、発現量 A < Bµ¹¼·pƃóq\pĕöpėǺíǛƀ_\lXş}WongdNに対してメチル化程度 A > B というパターンが予の肝トランスクリプトームを変動させ、レスベラ想される。発現仔の肝臓の変動遺伝子について、トロールの添加はこの変化の大部分を解消するこȊǙƳĚp¦¡°ŃđlÌǅǌµº¶©¼°lpƢȅŀpŮǞ
親精子のメチル化変動との相関性を検討した。そとが明らかになった。
ȊǙƳĚ¡°¾p $) pƽŘqM±·öW゙ ǀ ǀj゙RgdypW゙   ÝMの結果、仔の肝臓でレスベラトロール添加で回復
雄親精子のエピゲノム情報と仔肝臓トランスクリ ǀ ǀW゙  ÝM ǀ) ǀW゙   ÝM ǀ) ǀW゙   ÝM ǀ) ǀ W
プトームとの相関性の検討がみられたプローブセット C < E 回復 485 と C > E゙  ÝM ǀ) ǀW゙   Ýj゙RgdN$) pȂ]pĵŘíįĊ  oƧ_N\
雄親精子ゲノム上の DMR の総数は、メチル化が回復 445 について、それぞれのメチル化変動は|~M ǀ ǀl  ǀ) ǀM ǀ ǀl  ǀ) ǀqbcǧƞoȔÓ^dĕö^j
表 1 の よ う で あ っ た。こ れ よ り、C < E 回 復 485
C 群 < E 群であったものが 91991 個、C 群 > E 群S\lXœƇ]NvdM ǀ) ǀl  ǀ) ǀq±·öĕõqƤSȑčoŷǯƞß
については予想と逆のメチル化変動が多く、C > E
が 69748 個、E 群 < ER 群 が 87105 個、E 群 > ER 群
gjS\lXş}WongdN!"78#$"%986図 6 雄親精子のメチル化変動部位長の度数分布!"#$%&'()*+,-./01(23456±·öXǭêðĽoȅgjSĒýMǭêȃęƌ¾ž õXƗ`\lXĖSNüǀȄk **0>+**0>o±·öĕ

0> oV[ĕõŮǞ^dl\M ǀ ǀj゙R

エピゲノムを介して子孫の健康を維持する食品ポリフェノールの作用機序の研究
表147

仔肝臓の遺伝子発現変動と親精子ゲノムのメチル化変動との相関

今後は仔肝臓のメチロームの解析を進め、雄親精子メチロームと比較することにより、仔の健回復 445 については予想に従ったメチル化変動

文献康に影響するようなエピゲノム部位の探索を行ってゆく。
1) Dietary flavonoids activate the constitutive androstane（赤字）が多いことが明らかになった。

今後は仔肝臓のメチロームの解析を進め、雄親
参考文献
精子メチロームと比較することにより、仔の健康

receptor (CAR). Yao R, Yasuoka A, Kamei A, Kitagawa
Y, Tateishi N, Tsuruoka N, Kiso Y, Sueyoshi T, Negishi
M, Misaka T, Abe K. J Agric Food Chem. 2010 Feb
24;58(4):2168-73.

1) Dietary flavonoids activate the constitutive androstane receptor (CAR). Yao R, Yasuoka A, Kamei A,に影響するようなエピゲノム部位の探索を行って

2) Polyphenols in alcoholic beverages activating constitutive

M, Misaka
Abe K.
J Agric
Food A, Kamei A,
androstane
receptorT,CAR.
Yao
R, Yasuoka
ゆく。 Kitagawa Y, Tateishi N, Tsuruoka N, Kiso Y, Sueyoshi T, Negishi
Chem. 2010 Feb 24;58(4):2168-73.

謝Kitagawa Y, Rogi T, Taieishi N, Tsuruoka N, Kiso Y, Misaka
T, Abe K. Biosci Biotechnol Biochem. 2011;75(8):1635-7.

androstane
receptor CAR.
Yao R, Yasuoka
A, fatty
辞 2) Polyphenols in alcoholic beverages activating constitutive3) Nuclear
receptor-mediatedalleviationof alcoholic
liver by polyphenols contained in alcoholic beverages.
本研究は公益財団法人浦上食品・食文化振興財
Kamei A, Kitagawa Y, Rogi T, Taieishi N, Tsuruoka N, Kiso Y, Misaka T, Abe K. Biosci Biotechnol

団の研究助成により行われた。報告者は御財団にBiochem. 2011;75(8):1635-7.

Yao R, Yasuoka A, Kamei A, Ushiama S, Kitagawa Y,
Rogi T, Shibata H, Abe K, Misaka T. PLoS One. 2014 Feb
3;9(2):e87142.

深く感謝いたします。
3) Nuclear receptor-mediated alleviation of alcoholic fatty liver by polyphenols contained in alcoholic

beverages. Yao R, Yasuoka A, Kamei A, Ushiama S, Kitagawa Y, Rogi T, Shibata H, Abe K, Misaka T.
PLoS One. 2014 Feb 3;9(2):e87142.

48

浦上財団研究報告書

Vol.22（2015）

Research on acting mechanism of the polyphenols
that maintain offspring health through epigenomic modification
Akihito Yasuoka
Project on Health and Anti-aging
Kanagawa Academy of Science and Technology
Abstract
Overconsumption of carbohydrates, fat and alcoholic beverage can stress metabolic
pathways becoming recognized as one of the causative factors for obesity andcardiovascular diseases. There are emerging evidences for that these metabolic stressalter epigenetic modification and affect health of next generation. It is known that partof dietary polyphenols, such as resveratrol, has an activity to antagonize these metabolic
stress. We have found that there is a significant difference between offspring of fathermouse with alcohol induced fatty liver and those of control mouse in terms of body weight
and liver transcriptome. This difference can be extinguished by feeding resveratrol andalcohol to father. The sperm DNA was subjected to bisulphite sequencing analysis toobtain methylome data. We detected significant differences in methylated DNA dsitribution
between control, alcohol and alcohol+resveratrol groups. This study will provide basic
information for understanding epigenetic mechanism underlying the alleviating process of
metabolic stress by dietary polyphenols.