基礎老化研究 48（1）; 3－8, 2024

【総説】

分岐鎖アミノ酸代謝の変調と老化・加齢性疾患
大日方英 1、小西昭充 2１

群馬大学大学院医学系研究科教育研究支援センター
２
群馬大学大学院医学系研究科・生化学

要約
必須アミノ酸である分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）はタンパク質合成の構成分子としてだけでなく様々な生理活性を持つ分子であり、老化研究分野でも注目が高まりつつある。近年の研究により、耐糖能異常、心血管疾患、がん、サルコペニアなどの高齢者によく見られる疾患との関連や、分岐鎖アミノ酸の補助・制限による糖・脂質代謝の改善と寿命延長への作用などが次々と明らかとなってきている。我々は分岐鎖アミノ酸代謝による細胞老化の新たな制御機構や、加齢によって分岐アミノ酸代謝の状態がダイナミックに変化することを見出しており、今後ますます老化研究における分岐鎖アミノ酸代謝の重要度が増すことが予想される。本稿では、分岐鎖アミノ酸代謝の基礎から老化研究における最新の研究成果までを我々の研究成果を含めて紹介する。

キーワード：Branched-chain amino acid，BCAT2，Cellular senescence，Metabolomics、Reactive oxygen species
１．はじめにそこで本稿では、BCAA 代謝が老化や加齢性疾患に与哺乳類動物の必須アミノ酸である分岐鎖アミノ酸（Branched-chain amino acid：BCAA）とは、アミノ酸える影響について、我々の研究成果を含めて近年の研究の動向について論じる。の側鎖に分岐構造を持つロイシン、イソロイシン、バリンの総称である。体内には BCAA の合成系は存在せ２．BCAA 代謝経路ず、基本的にタンパク質を摂取することで体内に取り込

ヒトを含む哺乳類では BCAA の代謝系のうち同化まれる。取り込まれた BCAA はタンパク質の構成分子（合成）経路を持たないが、異化（分解）経路が存在しとしてだけではなく、遊離アミノ酸として体内に存在しており、その主要な部分はミトコンドリアに局在してて様々な生理活性を有している。現在、骨格筋に対するいる（図１）。分解経路のうち最初の二つのステップ

BCAA の蛋白質合成促進作用に着目した栄養補助食品

は３種全ての BCAA で共通している。分解反応の第やサプリメントが多数販売されており、BCAA 補充は一段階は、BCAA アミノ基転移酵素（Branched-chain

アスリートを対象としたスポーツ栄養分野だけでなく、aminotransferase：BCAT）によって触媒される可逆的なサルコペニア予防として加齢医学分野でも注目されつつアミノ基転移反応で、分岐鎖α-ケト酸（Branched-chainある。さらに、疫学的研究から BCAA 代謝の異常は肥α-keto acid：BCKA）が生成される。ロイシン、イソ満・耐糖能異常・癌などの高齢者によく見られる疾患とロイシン、バリンはそれぞれ脱アミノ化されて、4-メの様々な関連が報告されるようになってきており、老チル -2-オキソ吉草酸（α-Ketoisocaproic Acid：KIC）、化研究において BCAA 代謝の重要性が高まりつつある。

3- メ チ ル -2- オ キ ソ 吉 草 酸（α-Keto-β-methylvalericacid：KMV）、ケトイソ吉草酸（α-Ketoisovaleric acid：

連絡先：〒 371-8511

KIV）となり、脱離したアミノ基はα-ケトグルタル酸

群馬県前橋市昭和町 3-39-22

TEL：027-220-7908（大日方に転移してグルタミン酸が生成される。

英）、027-220-7941（小西昭充）

FAX：027-220-7948（小西昭充）

E-mail：obi@gunma-u.ac.jp（大日方続く第二段階の反応で BCKA は、分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素（Branched-chain α-keto acid dehydrogenase：BCKDH）複合体が触媒する不可逆的な酸化的脱炭酸

英）akimitsukonishi@gunma-u.ac.jp（小西反応と CoA チオエステル化反応を受けて分岐鎖アシル昭充）

CoA となる。これ以降、３種類の分岐鎖アシル CoA は－3－イソロイシン

ロイシン

α-KG
グルタミン酸

バリン

α-KG

BCAT2(BCATm)BCAT1(BCATc)

α-KIC

α-KIC

BCKDK

α-KMV

グルタミン酸

α-KMV
BCKDH

PP2Cm

α-KIV
IV-CoA

α-KIV

MV-CoA

クエン酸回路 アセチルCoA

IB-CoA
3-HIB

スクシニルCoA

ミトコンドリア

細胞質
図１

分岐鎖アミノ酸の代謝反応経路

それぞれ異なった代謝経路を進み、最終的にロイシンは３．BCAA 代謝と加齢性疾患

アセチル CoA、イソロイシンはアセチル CoA もしくはBCAA 代謝の先天性代謝異常としては、BCKDH のスクシニル CoA、バリンはスクシニル CoA となってク異常によって発症するメープルシロップ尿症が有名であエン酸回路に供給され、ATP 産生や糖新生、脂肪酸合るが、このような先天性代謝異常による疾患以外に、耐成の材料として利用される。BCKDH は抑制的リン酸化

糖能異常、心血管疾患、がん、サルコペニアなどの疾患を受けて活性が調節されているが、この翻訳後修飾は分と BCAA 代謝が深く関連することが知られている。こ岐鎖α-ケト酸脱水素酵素キナーゼ（BCKDK）と脱リ

れらは、高齢者によく見られる疾患群と重なる。1960［1］。
ン酸化酵素 PP2Cm によって制御されている（図１）

年代にはすでに肥満患者で血中BCAA濃度が上昇するこ

BCAT には細胞質型の BCAT1（BCATc）とミトコとが報告されており［3］、その後の質量分析器を用いた正ンドリア型の BCAT2（BCATm）の二つのアイソザイ

確な代謝物測定によって肥満患者の中でも特に耐糖能異ムが存在するが、BCAT1 は主に脳神経系に発現し細胞常を有する症例で血中BCAAが上昇していることが再確質で神経伝達物質であるグルタミン酸生成を担い、全身認された。しかも、代謝物データの主成分分析の結果、で発現している BCAT2 が BCAA の異化反応の主要なBCAA 関連代謝物は脂質関連代謝物よりも強くインス酵素となっていると考えられている。BCAT2 は肝臓でリン抵抗性と相関していることが明らかとなった［4］。さの発現が非常に低いため、BCAA は他のアミノ酸と異らに、アメリカで行われた大規模前向きコホート調査かなり代謝の最初のステップは肝臓では行われず、主に骨ら BCAA を含めた 5 種類のアミノ酸の血中濃度の上昇格筋で代謝されている。しかし、肝臓には BCKDH 以により２型糖尿病の発症リスクが５倍も上昇すること下の酵素が発現しているため、骨格筋等の肝臓以外の臓が示された［5］。ゲノムワイド関連解析（Genome-Wide器において生成された BCKA は体循環に入って肝臓にAssociation Study：GWAS）でもインスリン抵抗性から運ばれ、それ以降の代謝が進むとされる［2］。

２型糖尿病を発症する際に BCAA 代謝が関連すること

BCAA 代謝のほとんどはミトコンドリアマトリックが示されている［6］。

スで進み、代謝中間体のほとんどは補酵素 A が結合しBCAA 代謝の異常は心血管疾患とも関連が深い。心た CoA 誘導体であるため、代謝中間体がミトコンドリ不全、冠動脈疾患、高血圧患者ではインスリン抵抗性ア外に出ることは基本的にないが、バリンの代謝産物での有無とは独立して血中 BCAA 濃度の上昇が見られるある3-ヒドロキシイソ酪酸（3-hydroxyisobutyric acid：ことが報告されている［7–9］。さらに、種々のがん患者3-HIB）は例外的にミトコンドリアを出て最終的に体循においても血中 BCAA 濃度の変化が見られることが以環系に回る。

前より知られている。特に膵癌では血中 BCAA 濃度の上昇により発癌リスクが２倍以上となるという報告－4－もある［10］。この報告では、診断確定の２〜５年前にはBCAA制限でインスリン感受性の改善が見られること［27］、既に血中 BCAA 濃度が上昇していることから、全身大規模コホート調査において血中イソロイシン濃度とでの BCAA 代謝の異常が膵癌発症に関与することが死亡リスクに相関があること［28］などを合わせると、ヒ示唆されている。そのほか、肝細胞癌、大腸癌でも血トにおいても BCAA の過剰摂取は健康寿命には負の側［11，12］。また、高齢面がやや多いように思われる。しかし、フレイルを持者でのサルコペニアでは血中 BCAA 濃度が有意に低く

つ高齢者では血中 BCAA 濃度が低く、これらの群ではなっているという報告もある［13，14］。以上のように、高BCAA 濃度が低いほど有意な死亡率の上昇が見られ［29］、齢者に多く見られる耐糖能異常、脂質代謝異常、心血管高齢者に対して BCAA を含む必須アミノ酸を補助する疾患、がん、サルコペニアなどで BCAA 代謝の異常がことでフレイルや耐糖能の改善が見られる［16，30］。実際、見られることから、加齢性疾患に BCAA 代謝の変調が高齢者のフレイル予防と健康増進のため、運動療法と影響することが示唆される。

併用した BCAA 補助食品の使用は広く認知されている。

中 BCAA 濃度の変化が見られている

しかし、BCAA が持つ寿命、健康への負の側面を考え4．BCAA 代謝と寿命ると、高齢者への BCAA 補助は対象者の肥満度、耐糖哺乳類を含めた多くの生物で、カロリー制限が寿命を延長することはよく知られている。しかし、カロリー制能の程度、サルコペニアの進行度などを総合的に判断することが必要であると思われる。

限において全ての栄養素が同じウエイトを占めているのではない。これまでにタンパク質などの特定の栄養素の５．BCAA 代謝と老化のメカニズム
BCAAとその代謝物が持つ生理活性から老化について摂取量が寿命や健康に大きく影響することが報告されている。マウスやラットなどの動物実験ではタンパク質の見てみる。mTORシグナル経路は老化と密接にリンクして摂取制限は、高齢期における健康を向上させ、寿命を延いる。mTORの阻害剤であるラパマイシンは哺乳類を含長する。中でも必須アミノ酸であるメチオニン、トリプトめて広い生物種で寿命の延長効果が認められている［31］。

ファンに加えて、BCAA の摂取量が寿命に影響するとBCAA のうちロイシンは mTOR複 合 体mTORC1 の 抑ことが様々な研究により示されている。当初、BCAA3制 的 制 御 因 子 で あ る Sestrin に 直 接 結 合 す る こ と で種を含む特定のアミノ酸をヒト高齢者に投与することでmTORC1 活性を上昇させる［32］。活性化した mTORC1

インスリン抵抗性、２型糖尿病、サルコペニアが改善しはタンパク質合成の亢進、オートファジーの抑制などをたという報告［15，16］ を元に、マウスを用いて BCAA 補通して老化を促進させると考えられている。細胞内の助による寿命延長効果の有無が検討された。この研究で

BCAA 量センサーのもう一つは GCN2（general controlは、最長寿命（maximum life span）には差がないものの、nonderepressible 2）である。GCN2は細胞内 BCAA のBCAA 補助により 50% 生存期間（median life span）が低下を検知するとeIF2αをリン酸化してタンパク質合［17］。しか成を抑制する他、オートファジーを活性化する。同時にし、動物実験において厳密な摂取カロリーのコントロー

転写因子ATF4を介して幾つかのタンパク質の発現を上ルを行うことで、近年では BCAA 補助はインスリン抵昇させるが、中でもエネルギーバランスホルモンである抗性の上昇や食欲増進による肥満を誘導し、最終的に寿FGF21はGCN2によって発現が強く発現が亢進する［33］。

約 100 日（12%）程度伸びることが示された

命を縮めるとう結果が多数報告されるようになっている

FGF21 トランスジェニックマウスは耐糖能やインスリ［18–20］。逆に、マウスで BCAA を欠乏させると１週間ほン感受性の上昇、食事性肥満に対する抵抗性などを示

どの短期間で血糖値、インスリン感受性が改善する［21，し、寿命が延長することから［34］、GCN2-FGF21 経路は22］ことから、BCAA 制限による寿命延長効果について

BCAA によるもう一つの老化・寿命制御メカニズムとも多くの研究が進められている。BCAA は必須アミノなっているであろう。また、バリンの代謝産物で体循環酸であるため長期の欠乏食は不可能である。そこで 50に出る 3-HIB は血管からの脂肪酸の取り込み能を亢進さ～80% 程度の生理的な BCAA 制限食での長期間の観察せてインスリン抵抗性の原因となる［35］。他にも BCAAが行われた結果、BCAA を制限されたマウスは食事量自体が食欲増進効果を持っているため、BCAA 過剰食が増えるにもかかわらず低体重であり、エネルギー代謝は食事性肥満を誘発し寿命短縮の誘因となる。これはの亢進と脂肪量の低下が見られ、オスでは寿命延長の効

BCAA 過剰により他の必須アミノ酸とのインバランス果が認められた［23，24］。また、肥満モデルである Zuckerが起こる結果、セロトニン分泌が低下するためとされるラットでも BCAA 制限により脂質代謝や糖代謝が改善［18］。

［25］。さらに、早老症の一つであるハッチンソン・

我々は最近、BCAA 代謝による細胞老化の新規制御ギルフォード症候群のモデルマウス（LaminA の点変異機構を見出した。テロメア短縮や DNA 損傷などの細導入マウス）では、BCAA を 67% に制限すると雌雄と胞ストレスは BCAT2 の発現を抑制して BCAA の異化する［26］

もに最長寿命が２倍以上に延長された。

反応を低下させ、この結果、細胞老化が誘導されていこれらはマウスやラットなどでの結果であり、そのた。BCAT2 は同時にグルタミン酸産生反応により細胞ままヒトに当てはめることはできないが、ヒトでもイソ内グルタチオンのレベルを維持することで細胞内の活性ロイシンの摂取量とボディマス指数（BMI）に正の相酸素種（Reactive Oxygen Species：ROS）の蓄積を抑関が見られること［23］や、２型糖尿病患者では短期間のえ、細胞老化を抑制していた。BCAT2 ノックアウトマ－5－ウスを作成したところ、BCAT2 ホモノックアウトマウる。しかし、本稿でも取り上げたように老化・健康の観スは短命であり、BCAA 代謝が活発に行われている骨点からはややデメリットが多い。加えて、加齢により生格筋と BCAT2 発現が高い脂肪組織で老化細胞の蓄積が体内での BCAA 代謝の状態はダイナミックに変化する観察された。また、野生型マウスでは加齢とともに血中ことから、高齢者への使用には十分な配慮が必要だろう。

BCAA 濃度が上昇し、脂肪組織を中心として BCAT2BCAA 代謝研究は現在も精力的に進められており、我々発現と BCAA 異化反応が低下することも見出した（論が見出した BCAA 代謝による細胞老化制御機構などの文投稿中）。これらの結果は、加齢による BCAA 代謝の新たな知見も加わって、BCAA 代謝が老化に及ぼすメ変調とその結果起こる老化細胞の蓄積が個体老化の一因

カニズムへの理解は今後もさらに深まることが予期されとなっていることを示唆しており、現在、BCAA 代謝る。また、BCAA 代謝の変調は糖代謝や脂質代謝などへの介入による抗老化技術の開発に取り組んでいる。

幅広い代謝経路に影響を及ぼすため、多くの代謝物を網羅的に解析するメタボロミクス技術は今後重要なツール

6．質量分析器による BCAA 代謝の観察となっていくだろう。BCAA 代謝への介入により、老本稿で述べてきたように BCAA 代謝は老化・加齢性疾患・健康寿命に密接にリンクすることから、BCAA化が上手くコントロールされ健康寿命が延伸していくことを期待する。

代謝の状態を正確に把握することが重要であると考え、質量分析器を用いて BCAA 代謝物群を正確に観察する

引用文献

測定系を構築してきた。特に、体循環に回る BCAA，

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BCKA，3-HIB は全身の BCAA 代謝活性の総体を把握

Chain Amino Acids. Annu. Rev. Physiol. 81：139-するのに非常に重要であると考えている。

164, 2019.

我々は BCAA 代謝の観察のために、高速液体クロマ

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トグラフィーに接続された三連四重極型の質量分析器

Analysis of the Whole-Body Metabolic Fate of（LCMS-8050システム、島津製作所）を用いたターゲッ

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429.e4., 2019.

が開発した LC/MS/MS メソッドパッケージ一次代謝物

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中心に 99 種の代謝物の同時測定が可能であり、BCAA

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代謝の変化を他の中心代謝経路の変化と相関させながchain amino acid-related metabolic signatureら分析することができる。BCKA および 3-HIB の測定

that differentiates obese and lean humans andには、同じく島津製作所のメソッドパッケージ短鎖脂

contributes to insulin resistance. Cell Metab. 9：肪酸をベースに、測定対象物を追加する形でメソッド

311–326, 2009.

開発を行なった。糖枯渇時に脂肪酸分解経路で産生さ

5． Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, et al . Metabolite

れる代表的なケトン体の一つである3-ヒドロキシ酪酸

profiles and the risk of developing diabetes. Nat.

（3-hydroxybutyric acid）は、3-HIB（3-hydroxyisobutyricMed. 17：448-453, 2011.

acid）と構造異性体の関係にあり、高速液体クロマトグ

6． Wang Q, Holmes MV, Davey Smith G, et al .

ラフィーでの挙動も似通っているため、分離には注意がGenetic support for a causal role of insulin必要である。

resistance on circulating branched-chain aminoacids and inflammation. Diabetes Care. 40：1779-

ある時点におけるBCAA代謝の静的なスナップショッ

1786, 2017.

トではなく、代謝動態を分析したい場合には、安定同位体でラベルされた BCAA を細胞やマウスに添加し、経7． Flores-Guerrero JL, Groothof D, Connelly MA,

時的に、また各臓器での BCKA や 3-HIB への代謝をト

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Validation of the association between a branched

レースすることが可能である。特にバリンは 3-HIB に代謝されて再び体循環に回るため、BCAA 代謝の全体像をモニターするのに良い指標となると考えられる。
我々の分析系で測定が可能な BCAA の代謝産物は図１中に太枠で示した。
7．おわりに
本稿では、BCAA 代謝について代謝反応経路から健康・老化・疾患との関連とそのメカニズムまでを概説した。BCAA はこれまで栄養学的な観点から主に研究が進められ、現在市場に数多く出回っている BCAA を含む栄養補助食品やサプリメントは人気も高いようであ－6－Mice. Nutrients. 10（7）：918, 2018.

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Branched-chain Amino Acid Metabolism and Aging

Hideru Obinata 1
1

Graduate School of Medicine Education and Research Support Center, Gunma University
Akimitsu Konishi 2
2

Department of Biochemistry, Graduate School of Medicine, Gunma University

Abstract
The branched-chain amino acids（leucine, isoleucine, and valine）are not only thebuilding blocks for protein synthesis but also molecules with various physiological activities
and are gaining increasing attention in aging research. Recent studies have revealed
their association with diseases commonly found in the elderly, such as glucose tolerance
abnormalities, cardiovascular diseases, cancer, and sarcopenia, as well as their role in
improving glucose and lipid metabolism and extending lifespan through supplementation
or restriction of branched-chain amino acids. We have discovered new mechanisms
for controlling cellular senescence through branched-chain amino acid metabolism anddynamic alterations in this metabolism due to aging. The significance of branched-chainamino acid metabolism in aging research is expected to rise. In this review, we will present
the fundamentals of branched-chain amino acid metabolism to the latest research findings
in aging studies, including our research results.

Keywords：B ranched-chain amino acid，BCAT2，Cellular senescence，Metabolomics，Reactive oxygen species－8－