アルツハイマー病の分子病態と治療薬開発の展望
Alzheimer's disease: molecular pathology and therapeutic strategy
国立療養所中部病院長寿医療研究センター／痴呆疾患研究部長

柳澤 勝彦

*

神経原線維変化は時間軸（年齢軸）に沿って、はじめにアルツハイマー病 (AD) の発症病態には依然不解剖学的特徴を示しながら形成される傾向があ

明の点が多く残されているが、近年の分子生物学る。神経原線維変化は海馬と大脳皮質との境界部の飛躍的な進歩が牽引力となり AD 研究は大きくに最初に形成され、その後順次、海馬、さらに大展望し、発症病態に対する我々の理解は分子レベ脳皮質へと拡大する。これに対して老人斑の形成ルで確実に深まってきた。また、それらの新知見は大脳皮質に最初に確認され、海馬は少なくともを基にした、戦略的な治療薬開発研究も盛んであ初期においては老人斑の形成を伴わない。即ち、る。本稿においては、はじめに AD 発症の空間的海馬と大脳皮質とは AD 病変形成において大きくならびに時間的特性に考察を加え、次ぎに最近の異なり、海馬では神経原線維変化が、大脳皮質でアミロイドカスケードをめぐる研究の進展を概は老人斑が先行すると考えられる。大脳皮質にお説する。

ける神経原線維変化の形成はこの部位における老人斑の形成が契機となっているとみることも病変形成の特性可能かも知れない。従って、これらの AD 病変のAD 脳における病理学的中核所見は海馬ならび成立機構の解明にあたっては、海馬と大脳皮質とに大脳皮質における高度の神経細胞変性・脱落いう発生学的に異なる部位を構成する神経細胞と、老人斑や神経原線維変化といった病的構造物の生物学的特性を十分を解析する必要があるとの形成である。神経細胞が障害され最終的に消失考えれる。AD 病変の形成機構に関しては、発症することが臨床的に痴呆を生じる基盤であり、こ危険因子との関連から検討することも重要であの過程には後述するアミロイドβ蛋白（Aβ）がる。興味深いことに、大脳皮質の老人斑形成を欠重要な役割を果たしていると考えられている。しくかあるいは極めて軽度である一方で、高度の神かしながら、Aβ凝集体である老人斑の形成と神経原線維変化を海馬に認める特異な痴呆患者群経細胞死との間には、厳密な意味で時間的ならびにおいては、AD 発症の危険因子であるアポリポに空間的な一致がみられず、神経原線維変化の形蛋白E遺伝子型ε4の頻度が低く、AD発症にはむ成により本質的な意義を求める研究者も少なくしろ抑制的に働く可能性が指摘されている同 ε2ない。両病変の意義について、それらの詳細な病の頻度が高い可能性が指摘されている 2）。このこ

1）

理学的解析を行った Braak and Braakの論文 を基とは、老人斑と神経原線維変化の形成は、脳の部に筆者なりに考えてみたい。
* Katsuhiko Yanagisawa: Department of Dementia Research (Department Head), National Institute for Longevity Sciences−3−老年期痴呆研究会誌 Vol.15 2010

位のみならず、発症遺伝要因によっても異なったおわりに影響を受けることを示唆しており、AD 発症病態を読み解く上で重要な手がかりと考えられる。

AD の病態生理をめぐっては大きな成果が得られているが、神経細胞死の分子機構の詳細は依然不明である。上述したように重合Aβは培養神経アミロイドカスケード
AD発症病態の中核には、Aβがその前駆体（アミロイド前駆体蛋白、APP）の生理的代謝により切り出された後、何らかの異常により重合し、神経細胞に対する毒性を獲得し、最終的に神経細胞死が誘導される過程が存在すると考えられている。このアミロイドカスケード（仮説）は大方のAD 研究者に受け入れられているが、上述したように、病理学的に捉えられるAβの脳内沈着と神細胞に対しては毒性を発揮するものの、実際にAD 脳内において神経細胞死を引き起こす実体については明らかでない。最近、可溶性の単体Aβと老人斑アミロイドとの中間に位置するAβオリゴマーが主犯ではないかとする仮説も提唱されている。神経細胞死誘導分子（種および形態）の解明は、真に有効な治療薬の開発にあたっては、避けて通れぬ重要な課題である。

経細胞死とは必ずしも時間的、空間的に一致しな文献

いことから、この仮説に疑問を抱く研究者も少な

1） Braak H & Braak E: Neuropathological of

くない。しかしながら、Aβ重合体は培養神経細Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol胞に対しては毒性を発揮すること、またAPP遺伝(Berl), 82: 239-259, 1991.

子変異を有する家族性 AD が存在することなどが

2） Ikeda K, Akiyama H, Arai T. et al: A subset of

根拠となって、アミロイドカスケードの進行阻止

senile dementia with high incidence of theを狙った様々な研究が精力的に進められている。

apolipoprotein E epsilon2 allele. Ann Neurol,

その結果、Aβ産生に関わるプロテアーゼ（セク41:693-695, 1997.

レターゼ）の特定が大きな発展を遂げ 3）, 4）、それらに対する特異的阻害剤の合成も行われている。

3） Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S. et al: βsecretase cleavage of Alzheimer's amyloid

また脳内に異常沈着したAβ凝集体（アミロイド）

precursor protein by the transmembrane asparticの除去を目指した研究開発も盛んで、Aβワクチ

protease BACE. Science, 286: 741, 1999.

ンが有効であるという驚くべき結果が AD モデル

4） Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL. et al: Two

動物を対象とした実験で確認されている 5）。上記

transmembrane aspartates in presenilin-1 requiredのセクレターゼ阻害剤やAβワクチン療法は安全

for presenilin endoproteolysis and γ-secretaseactivity. Nature, 398: 513-517, 1999.

性の点で未だ臨床使用できる段階ではないが、今後、より安全な薬剤が開発されることを期待した

5） Schenh D, Barbour R, Dunn W. et al:い。一方、既に他の疾患に対して既に臨床使用されている薬剤が AD に対しても有用である可能性

Immunization with amyloid-β attenuates
Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPPが示唆されている。その第一は抗炎症剤であり、

mouse. Nature, 400: 173-177, 1999.

第二は高脂血症治療薬である。これらの薬剤の有効性に関しては、今後慎重且つ多角的な検討が行

この論文は、平成15年7月26日(土) 第17回老年期われる必要があるが、AD 治療は長期間に渡るこ

痴呆研究会（中央）で発表された内容です。とを考えると、これらの安全性が保証されている薬剤はAD治療薬候補として魅力的である。

−4−