80

浦上財団研究報告書

Vol.22（2015）＜平成 23 年度助成＞

クルクミンによる
コレステロール吸収抑制・排出作用に関する研究
近

藤

春

美

（防衛医科大学校内科学講座）

緒

阻害することによりコレステロール吸収阻害作用

言を発揮することが明らかとなった。ストロングス

動脈硬化性疾患、ことに心血管系疾患と脳梗塞・タチンといわれる LDL 低下効果の高いスタチンは脳血管障害による死亡は、日本人の死因統計上がNPC1L1 発現を増加させることにより小腸からのんと並んで大きな位置を占め、死因の約 30 ％にコレステロール吸収を亢進させる。そのため本来及んでいる。動脈硬化の発症は、血管内皮下に持つ LDL 低下効果が減弱する「スタチン抵抗性」

進入した低比重リポタンパク（LDL）が酸化変性が現れる。我々は、最近エゼチミブがコレステローを受け、マクロファージに貪食されて泡沫化する

ル吸収抑制のみならず、コレステロール逆転送をことから始まると考えられている。従来より、コ活性化することをハムスターで見出した 3）。そのレステロール合成阻害薬であるスタチンを使った活性化作用は HDL の量や機能とは独立して発揮

LDL 低下療法が心血管疾患リスクの軽減に有効でされ、コレステロール逆転送におけるコレステローあることが大規模臨床試験によって示されてきた

ル吸収阻害の重要性が示唆された。一方、いくつが、その予防効果は 3 割程度に留まる。一方、高かのポリフェノールはコレステロール吸収阻害作

比重リポタンパク（HDL）は、国内外の数多くの疫用を有することが示されているが、その作用機序学調査において心血管疾患と負の相関関係と示すは不明であった。しかし、近年ウコンのポリフェことから、抗動脈硬化性リポ蛋白と考えられていノールであるクルクミンの HDL 増加作用などにる。これは、HDL が動脈硬化巣マクロファージの加え 4）、小腸上皮様細胞 Caco2 細胞の NPC1L1 発

余剰なコレステロールを引抜き、肝臓、さらには現を減少させてコレステロール吸収を阻害するこ胆汁を介して糞便中へと排出する抗動脈硬化機能とが報告されて い る 5, 6）。従って、クルクミンはを有するからである1）。最近、この HDL 機能とエゼチミブと同じく小腸におけるコレステロール

同様に、小腸におけるコレステロール吸収制御も吸収を阻害しコレステロール逆転送活性化作用をコレステロール逆転送活性化戦略のひとつとして有することが期待できる。そこで本研究では、ク2）

脚光を浴びている 。新たな高コレステロール血

ルクミンによる小腸コレステロール吸収阻害およ症治療薬として開発されたエゼチミブは、多くのびコレステロール逆転送活性化について検討する

候補化合物から網羅的な探索によりコレステローことを目的とした。

ル吸収を阻害する化合物として発見されたが、後に、小腸の管腔側膜上に局在するコレステロール
トランスポーターである NPC1L1（Niemann-pick
C1 like 1）の細胞外ループに結合し構造を変化させることで、コレステロールの吸収を非競合的に材料および方法
試薬

クルクミンはシグマ社、3 H-コレステロールはパーキン・エルマー社より購入した。

クルクミンによるコレステロール吸収抑制・排出作用に関する研究

実験動物および実験群

81

行い、総コレステロールを測定した。

Golden Syrian ハムスターは日本エスエルシー

肝臓中脂質の測定（株）より 4 週齢の雄性ハムスターを購入し、1

肝臓は PBS でホモジナイズした後に、クロ週間の馴化飼育後に実験食投与を開始した。実ロホルム：メタノール（＝ 2 : 1, Vol/Vol ）を加験群は、実験 1：NC（MF）のみの NC 群と 0.05％

え、1000 rpm、10 分間の後、クロロホルム層

クルクミンを添加した NC + Curcumin 群、実験を回収した。窒素ガスで蒸散させた後、10 ％2：NC に 0.5％コレステロールを添加した HC 群

TritonX100 イソプロピルアルコールで再溶解と 0.05％クルクミンを添加した HC + Curcumin

し、TC、および TG をそれぞれコレステロール

群、実験 3：表 1 に実験で用いた餌の成分表を

E - テストワコーおよびトリグリセライド E - ワ示す。AIN76 に 10％ココナッツオイルと 0.2％

コー（和光純薬工業（株））を用いて測定した 3）。

コレステロールを添加した HFHC 群と 0.05％ク

総 RNA 抽出およびリアルタイム RT-PCR

ルクミンを添加した HFHC + Curcumin 群を用

空 腸 25 mg を 1 ml の TRIzol 試 薬（TaKaRa）

いた。なお、動物実験に関しては、防衛医科大でホモジナイズし総 RNA の抽出を行い、これを学校における動物実験の実施に関する規程を遵鋳 型 と し て、TaqMan Reverse Transcription

守した。

Reagents（Applied Biosystems）を用いて cDNAを得た。Real-time PCR による増幅反応には、

表1

HFHC HFHC + Curcumin
Composition of dietg/kg diet

ABI Prism 7900（Applied Biosystems）を 用
いた 3）。
腹腔マクロファージの採取

casein200

200

mineral mixture

35

35

6 - 8 週 齢 の 雄 性 ハムスター に、2.5 MBq/ 匹vitamin mixture

1010の 3 H-コ レ ス テ ロ ー ル お よ び 54.3μL/ 匹 のcholine chloride

2

2

coconuts oil

100

100

corn oil50

50

含 む 生 理 食 塩 水 を 0.5 mL 腹 腔 注 射 し た。24

cholesterol

2

2

時間後、ハムスターの腹部を消毒し、皮膚を切開し腹膜を露出させ、下腹部より 4 ℃に冷却

イントラリポス 20 ％（ 大 塚 製 薬 工 場（ 株 ））を

cellulose powder

50

50

sucrose500

500

corn starch

48

47.5

DL-methyonine

33を注射筒で 10 mL 腹腔内に注入し、腹部を指でcurcumin0

0.5

振盪させた後に注入に用いた注射筒で回収し た 0.5 ％ BSA/2 nMEDTA/PBS（B/E-PBS）

した。B/E-PBS の注入・回収は 1 匹あたり 2 回
血清脂質の測定

投与前後に得られた血漿を脂質測定に使用し、総コレステロール（TC）と HDL - C をそれぞれコレステロール E - テストワコーおよび HDL コレステロール E - ワコー（和光純薬工業（株））
を用いて測定した。

ずつ行った。採取した腹腔マクロファージは遠心管に入れ、1000 rpm、5 分間遠心し、0.5 mLのDMEM 培地に懸濁した 3）。
コレステロール逆転送実験
図 1 に実験方法を示す。実験食投与後、上記のように 3 H をラベルしたハムスターの腹腔マク

リポ蛋白は、中高圧液体クロマトグラフィー

ロファージをハムスターに 0.5 mL づつ腹腔注射システム（GE ヘルスケア（株））を用いて分離をした。腹腔注射 24、48 および 72 時間後に胸部

82

浦上財団研究報告書

図1

Vol.22（2015）

クルクミンによるコレステロール逆転送実験

雄性ゴールデンシリアンハムスターをクルクミン非投与群と投与群に分け、飼育の後、3 H-cholesterol で標識した腹腔マクロファージを腹腔注射した後、血液、肝臓、胆汁、糞便中の 3 H 量を測定する。

大静脈から採血し血漿を得た。4 時間の空腹期識した。24 時間後、0.2 ％ BSA-PBS で洗浄し、間をおき、腹腔注射 72 時間後に安楽死させ、4 ℃

2.8 %の HDLを含む RPMI を添加した。4 時間に冷却した PBS を心臓から還流したのち、肝後、培地上清を回収、細胞内の脂質は脂質溶解

臓、空腸と胆嚢を採取した。肝臓は PBS でホ液（ヘキサン：イソプロパノール＝ 1 : 1）で抽出

モジナイズした後に、クロロホルム：メタノー

し、培地上清と細胞脂質抽出液の放射活性をル（＝ 2 : 1, Vol/Vol ）を加え、1000 rpm、10 分

液体シンチレーションカウンターで計測した。

間の後、クロロホルム層を回収した。窒素ガ

コレステロールの引き抜き能は、培地上清のカスで蒸散させた後、ヘキサン：イソプロピルア

ウントを細胞のカウントで除することで算出しルコール（＝ 3 : 2, Vol/Vol ）で再溶解し、3 H のた 3 ）。

放射活性を液体シンチレーションカウンターで統計学的処理測定した。胆嚢は直接穿刺し、胆汁 2 μL の 3 H

結果は平均±標準偏差で表した。統計学的

7）の放射活性を測定した 。糞便は腹腔マクロ検定には検定ソフト JMP4.0（SAS インスティ

ファージを注射後 72 時間まで集め、便 100 mg

テュートジャパン社）を用い、独立 2 群間の検当たり 1 mL の水を加え 16 時間、4 ℃で浸漬し定として Student ’s t 検定を用いた。有意水準

た後、同量のエタノールを加えてホモジナイズ

を 0.05 とし、p<0.05 を有意差ありと判断した。

し、便中に含まれる H 放射活性を液体シンチ
3

レーションカウンターで測定した 3, 7）。
コレステロール引き抜き能HDL を 13 % ポリエチレン 6000 溶液（和光純

結果

実験 1. HDL 機能によるクルクミンのコレステ
ロール逆転送作用の検討

薬工業（株））を用いて分取した。J774 マクロ

前述したように、コレステロール逆転送作用に

ファージに 3 H-コレステロール 2μCi/mL およびは、「HDL 機 能の改善による経路」と「コレステ0.2 ％ BSA を含む RPMI 培地を添加し細胞を標

ロール吸収阻害による経路」が考えられる。我々

クルクミンによるコレステロール吸収抑制・排出作用に関する研究

は、コーヒーや緑茶、ワインなどの飲料や果物、83

野菜などに豊富に含まれているポリフェノールに

実験 2. コレステロール吸収阻害によるクルクミンのコレステロール逆転送作用の検討

注目し、コレステロール逆転送作用への影響の観

最近、我々はコレステロール吸収阻害剤エゼ点から研究を進めてきた。その中で、コーヒー中

チミブが HC 食下のハムスターにおいてコレステのポリフェノールであるフェルラ酸が HDL によるロール逆転送を促進することを明らかにした 3）。

コレステロール引き抜き能の改善によってコレス

一 方、 クルクミン は Caco2 細 胞 の NPC1L1 発 現

7）

テロール逆転送を促進することを明らかにし 、を減少させてコレステロール吸収を阻害するこアントシアニンにも同作用を有することが報告さとが報告されて い る 5 , 6 ）。そこで、我々はクルれている 8）。そこで、まず我々はウコンポリフェ

クミンのコレステロール吸収阻害によるコレステ

ノールであるクルクミンの HDL 機能によるコレ

ロール逆転送作用を HC 食を用いて検討した。まステロール逆転送作用を NC 食を用いて検討した。

ず、HC 群 と HC + Curcumin 群 に 分 け、12 週 間

NC 群と NC + Curcumin 群に分け、4 週間摂取さ摂取させ、血清脂質濃度に及ぼす影響を検討しせ、3 H ラベルマクロファージ を 腹 腔 注 射 後 24、た。その結果、HC + Curcumin 群 は HC 群に比べ48、72 時間の血漿の 3 H レベルは NC + Curcuminて TC, HDL - C および non-HDL - C と全ての血清群と NC 群で明らかな差を認めなかった（図 2A）。

脂質および FPLC によるリポ蛋白分析においてま た、 肝 臓（ 図 2B）、 胆 汁（ 図 2C）、 糞 便 中（ 図

統計学的に明らかな差を認めなかった（ 図 3Aと2D）の 3 H レ ベ ル も NC 群 と NC + Curcumin 群 と

図 3B）。また、肝臓中脂質濃度と肝臓重量に関の間で有意な差は認められなかった。このことかし て も HC + Curcumin 群 と HC 群 で 変 化 は 見 らら、クルクミンは HDL 機能によるコレステロールれなかった（ 図 4Aと4B）。 図 5A に示すとおり、

逆転送に影響を及ぼさない可能性が示された。

3

B	

A	

C	

H ラベル 腹 腔 注 射 24、48、72 時 間 後 の 血 漿 の

24h	

48h	

72h	

D	

NC	
 NC+Curcumin	NC	
 NC+Curcumin	NC	
 NC+Curcumin	���NC食��お��クルクミンの�レ��ロール������す��	

図 2 NC 食下におけるクルクミンのコレステロール逆転送に及ぼす影響
3Hをラベルしたマクロファージ
通常（NC）食およびクルクミン添加（NC＋Curcumin）食を4週間投与し、3H放射活性を液体シンチレーション
通常（NC）食およびクルクミン添加（NC + Curcumin）食を4 週間投与し、3 H をラを腹腔注射後、血清（A）、肝臓（B）、胆汁（C）および糞便中（D)のベルしたマクロファージを腹腔注射後、血清（A）、肝臓（B）、胆汁（C）および糞便中
カウンターで測定した。データは平均±標準誤差（各6検体）を示す。	
（D) の 3 H 放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。データは平均±
標準誤差（各 6 検体）を示す。
	

84

浦上財団研究報告書

A	Vol.22（2015）

B	

TC	

Non HDL-C	-HDL-C	
図3

HC 食下におけるクルクミンの血清脂質濃度に及ぼす影響���HC食��お��クルクミン�血��������す��	
高コレステロール（HC）食およびクルクミン添加（HC + Curcumin）食を12 週間
	

投与後、採血を行い、TC、TG および HDL-C を測定した。Non-HDL-C は TC から
高コレステロール（HC）食およびクルクミン添加（HC＋Curcumin）食を12週間投与後、採血を行い、HDL-C をひいて算出した。データは平均±標準誤差（各 8 検体）を示す。
TC、TGおよびHDL-Cを測定した。Non-HDL-CはTCからHDL-Cをひいて算出した。データは平均±標
準誤差（各8 検体）を示す。	

A	

B	

TC	
図4

HC	
 HC+Curcumin	TG	

HC 食下におけるクルクミンの肝臓中脂質濃度および重量に及ぼす影響

高コレステロール（HC）食およびクルクミン添加（HC + Curcumin）食を12 週間投与下におけるコレステロール逆転送実験施行後、解剖を行い、肝臓を採取し、脂質抽���HC食下におけるクルクミン�肝臓�脂質��および��に��す��	
出を行い、TC および TG を測定した。データは平均±標準誤差（各 8 検体）を示す。
	

高コレステロール（HC）食およびクルクミン添加（HC＋Curcumin）食を12週間投与下にけるコレステ
ロール逆転送実験施行後、解剖を行い、肝臓を採取し、脂質抽出を行い、TCおよびTGを測定した。
データは平均±標準誤差（各8 検体）を示す。	

B	

A	

C	

24h	

HC	

48h	

72h	

D	

HC+Curcumin	

HC	
 HC+Curcumin	

HC	
 HC+Curcumin	���HC���お��クルク�ン��レ��ロール������す��		

図5

HC 食下におけるクルクミンがコレステロール逆転送に及ぼす影響

3Hをラベルしたマクロファージを腹腔注射後、血清（A）、肝臓（B）、胆汁（C）および糞便中（D)の3H放3

H をラベルしたマクロファージを腹腔注射後、血清（A）、肝臓（B）、胆汁（C）および射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。データは平均±標準誤差（各8検体）を示す。	
糞便中（D）の 3 H 放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。データ
は平均±標準誤差（各 8 検体）を示す。

クルクミンによるコレステロール吸収抑制・排出作用に関する研究

85

H レベル は HC + Curcumin 群 と HC 群 で 明 ら か

餌は、Jang らと同じ組成（表 1）で調整し、HFHC 群な差を認めなかった。また、肝臓（ 図 5B）、胆汁と HFHC + Curcumin 群に分けた後、同じく 9 週（図 5C）、糞便中（図 5D）の H レベルも HC 群 と間摂取させ、血清脂質濃度に及ぼす影響を検討しHC + Curcumin 群との間に差異はなかった。次に、た。 そ の 結 果、HFHC + Curcumin 群 は HFHC 群

クルクミン摂取により小腸の NPC1L1 発現が減少に比べて TC, HDL - C および non-HDL - C におい

し、コレステロール吸収が抑制されるという報告て統計学的に有意な差を認めなかった（図 7）。

33があることから

4, 6）、空腸のコレステロール吸収

および排出の遺伝発現を測定した。図 6 に示すよ
うに、コレステロール吸収にかかわる遺伝子である NPC1L1、コレステロール排出にかかわる遺伝子である ABCG5 および ABCG8 の mRNA 発現量
は、HC + Curcumin 群と HC 群で明らかな差を認めなかった。これらの結果から、クルクミンはコレステロール吸収阻害作用によるコレステロールTC	

逆転送に影響を及ぼさない可能性が示された。

Non
HDL-C	
-HDL-C	���HFHC食��お��クルクミン�血��������す��	
図 7 HFHC 食下におけるクルクミンの血清脂質濃度に及ぼす影響	

高 コ レ ス テ ロ ー ル（HFHC）食 お よ び ク ル ク ミ ン 添 加（HFHC +高コレステロール（HFHC）食およびクルクミン添加（HFHC＋Curcumin）食を9週間投与後、採血を行
Curcumin）食を 9 週間投与後、採血を行い、TC、TG および HDL-C
い、TC、TGおよびHDL-Cを測定した。Non-HDL-CはTCからHDL-Cをひいて算出した。データは平均を測定した。Non-HDL-C は TC から HDL-C をひいて算出した。デー±標準誤差（各8 検体）を示す。	
タは平均±標準誤差（各 8 検体）を示す。

ま た、図 8A に 示 す と お り、腹 腔 注 射 24、48、
72 時間後の血漿の 3 H レベルは HFHC + Curcumin
群は HFHC 群と比べて有意な差を認めなかったが、増加する傾向を示した。また、肝臓（図 8B）、

ABCG5	 ABCG8	
 NPC1L1	
図 6 HC 食下におけるクルクミンの空腸遺伝子発現に及ぼす影響���HC食下におけるクルクミンの空腸�����に��す��	

胆 汁（ 図 8C）、 糞 便 中（ 図 8D）の 3 H レ ベ ル も

HFHC 群と HFHC + Curcumin 群で有意な差は認高コレステロール（HC）食およびクルクミン添加（HC + Curcumin）
高コレステロール（HC）食およびクルクミン添加（HC＋Curcumin）食を12週間投与下にけるコレステ
食を12 週間投与下におけるコレステロール逆転送実験施行後、解剖
ロール逆転送実験施行後、解剖を行い、空腸を採取し、ABCG5、ABCG8、NPC1L1のmRNAレベル
められなかった。
さらに、ex vivo でのコレステローを行い、空腸を採取し、ABCG5、ABCG8、NPC1L1 の mRNA レベを測定した。データは平均±標準誤差（各8 検体）を示す。	
ルを測定した。データは平均±標準誤差（各 8 検体）を示す。
	

ル引き抜き実験として、各群の血清より分取し実験 3. HDL-C 量増加によるによるクルクミンのコレステロール逆転送作用の検討

た HDL を用いて培養マクロファージ細胞からのコレステロール引き抜き能を測定したが、HFHC 群

現在、HDL の質および量の両面でコレステローと HFHC + Curcumin 群で差は認められなかった

ル逆転送作用は重要とされている。実験 1 の NC

（図 9）。これらの結果から、クルクミンは HFHC

下のコレステロール逆転送実験において、クルク

投与ハムスターにおいて HDL - C 量の増加およびミンには HDL 機能に影響を及ぼさないことが示

コレステロール逆転送に影響を及ぼさない可能性された。一方で、クルクミンは HFHC 食ハムスターが示された。

における HDL - C 増加作用が報告されている 。
4）

そこで、クルクミンの HDL - C 量増加によるコレス
テロール逆転送作用を HFHC 食を用いて検討した。

86

浦上財団研究報告書

A	Vol.22（2015）

B	

24h	

C	

48h	

72h	

D	

HFHC	
 HFHC+Curcumin	

HFHC	
 HFHC+Curcumin	

HFHC	
 HFHC+Curcumin	���H�HC���お��クルク�ンの�レ��ロール������す��		

図8

HFHC 食下におけるクルクミンのコレステロール逆転送に及ぼす影響

3Hをラベルしたマクロファージを腹腔注射後、血清（A）、肝臓（B）、胆汁（C）および糞便中（D)の3H放3

H をラベルしたマクロファージを腹腔注射後、血清（A）、肝臓（B）、胆汁（C）および射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。データは平均±標準誤差（各8検体）を示す。	
糞便中（D）の 3 H 放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。データ
は平均±標準誤差（各 8 検体）を示す。

動脈硬化や心筋梗塞の予防が期待できる。ウコンのポリフェノールであるクルクミンは以前よりコレステロール吸収抑制作用を有することが報告されおり、2008 年頃より小腸のコレステロール吸収に関与する重要な分子 NPC1L1 の遺伝子・蛋白発
現を減少させること、さらには転写レベルで制御
HFHC	

HFHC+Curcumin	

して、コレステロール吸収を抑制することが報告されてきた 5 , 6 ）。一方、我々は NPC1L1 の阻害薬

����������に���クルク�ン���ターの�����レ��ロール�����に��す��	
 図 9 HFHC 食下におけるクルクミン投与ハムスターのであるエゼチミブがコレステロール逆転送作用を
	
HDL がコレステロール引き抜き能に及ぼす影響
3HをラベルしたJ774マクロファージに、2.8%のアポBを除去血清を含む培地を添加して4時間培養し3た。培地上清を回収、細胞内の脂質は脂質溶解液で抽出し、培地上清、細胞脂質抽出液の放射活活性化することを明らかにした。そこで、我々はH をラベルした J774 マクロファージに、2.8%の HDL を含む性を液体シンチレーションカウンターで計測した。データは平均±標準誤差（各8検体）を示す。	
培地を添加して 4 時間培養した。培地上清を回収、細胞内の脂質
	

は脂質溶解液で抽出し、培地上清と細胞脂質抽出液の放射活性を液体シンチレーションカウンターで計測した。データは平均±標
準誤差（各 8 検体）を示す。

考察

実験 2 においてクルクミンの小腸コレステロール吸収阻害によりコレステロール逆転送を活性化すると仮定して検討したが、クルクミンの投与によりコレステロール逆転送および NPC1L1 発現に変現在、心疾患および脳血管疾患は日本人の死因化は認められなかった。我々のデータと一致して、の第二位であり、その危険因子である高コレステ

最近 Nekohashi らが Caco2 細胞にコレステロール

ロール血症を防ぐことは急務である。臨床的に病の吸収を抑制するポリフェノールのスクリーニン気と診断されエゼチミブが処方されるより先に、グを行った結果、クルクミンを作用させてもコレ

日々摂取する食品により消化管からのコレステ

ステロール吸収抑制作用がないことを報告していロール吸収を穏やかに阻害することができれば、る 9 ）。今回の我々のデータや Nekohashi らのデー

生活の質 を下げることなく病気を未然に防ぐこと

タとこれまでのデータとの乖離の理由は不明だができ、高コレステロール血症の予防、ひいてはが、今後クルクミンがコレステロールを吸収抑制

クルクミンによるコレステロール吸収抑制・排出作用に関する研究

するかの真偽やその他の実験手技・手法による解87

財団の益々のご発展をお祈り申し上げます。

明が望まれる。また、コレステロール逆転送には
本研究課題であるコレステロール吸収阻害を介し

文た経路と HDL 機能であるコレステロール引き抜き

1) Duffy D, Rader DJ (2009) Update on strategies to increase
HDL quantity and function. Nat Rev Cardiol 6: 455-63.

能の改善を介した経路があるが、実験 1 の結果のとおり、クルクミンが HDL 機能を介するコレステ
ロール逆転送作用を有さないことが示された。また、実験 3 は、Jang らとまったく同じ餌組成および飼育条件で実験を行ったが、HDL - C の有意な増加およびコレステロール逆転送の活性化は認められなかった。しかし、HFHC 食下でのクルクミン投与で、HDL - C とコレステロール逆転送実験
での血中と糞便中への H ラベルコレステロール排3

出増加傾向が見られたことから、今後は投与期間の延長やハムスターの引数の増加などの実験条件を変更して、再検討を行っていく予定である。今回のクルクミンを用いたコレステロール逆転送実
験は NC、HC および HCHF 食において変化は認
められなかったが、最近になりクルクミンの以外の多数のポリフェノールにコレステロール吸収抑
制作用があることが報告された 9）。今後もコレス
テロール吸収抑制の観点から、コレステロール逆転送作用を有するポリフェノールの探索および機序の解明を進めていきたいと考えている。
謝

辞本研究の遂行にあたり、貴重な研究助成を賜りました（公財）浦上食品・食文化振興財団およびその関係者の皆さまに心より感謝申し上げます。貴献2) Xie P, Jia L, Ma Y, Ou J, Miao H, Wang N, Guo F, Yazdanyar
A, Jiang XC, Yu L (2013) Ezetimibe inhibits hepatic NiemannPick C1-Like 1 to facilitate macrophage reverse cholesteroltransport in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33: 920-5.
3) Uto-Kondo H, Ayaori M, Sotherden GM, Nakaya K, Sasaki
M, Yogo M, Komatsu T, Takiguchi S, Yakushiji E, Ogura M,
Nishida T, Endo Y, Ikewaki K (2014) Ezetimibe enhances
macrophage reverse cholesterol transport in hamsters:
contribution of hepato-biliary pathway. Biochim Biophys
Acta 1841: 1247-55.
4) Jang EM, Choi MS, Jung UJ, Kim MJ, Kim HJ, Jeon SM,
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curcumin on hyperlipidemia and insulin resistance in highfat-fed hamsters. Metabolism 57: 1576-83.
5) Kumar P, Malhotra P, Ma K, Singla A, Hedroug O, Saksena
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the modulation of intestinal NPC1L1 expression by curcumin.
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6) Feng D, Ohlsson L, Duan RD (2010) Curcumin inhibits
cholesterol uptake in Caco-2 cells by down-regulation of
NPC1L1 expression. Lipids Health Dis 9: 40.
7) Uto-Kondo H, Ayaori M, Ogura M, Nakaya K, Ito M,
Suzuki A, Takiguchi S, Yakushiji E, Terao Y, Ozasa H,
Hisada T, Sasaki M, Ohsuzu F, Ikewaki K (2010) Coffee
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88

浦上財団研究報告書

Vol.22（2015）

Study on the inhibition of cholesterol absorption andreverse cholesterol transport by curcumin
Harumi Uto-Kondo
Division of Anti-aging and Vascular Medicine
National Defense Medical College
Reverse cholesterol transport (RCT) is pivotal in the return of excess cholesterol
from peripheral tissues to the liver for excretion in bile and eventually feces. RCT frommacrophages is a critical anti-atherogenicity mechanism of HDL. Some polyphenols havereported to enhance cholesterol efflux from macrophages. We hypothesized that curcumin
might enhance RCT as the anti-atherogenic properties of HDL. First, we investigate
whether administration of 0.05% curcumin for 4 weeks to male golden syrian hamsters fed
a normal chow diet regulates RCT from macrophages. Effect of curcumin on RCT wereassessed by intraperitoneally injecting 3 H-cholesterol–labeled macrophages into hamster,then monitoring appearance of 3 H-tracer in plasma, liver, bile and feces. As a result,curcumin did not increase the levels of 3 H-tracer in them. Recently, we have revealed thatthe cholesterol absorption inhibitor ezetimibe promoted RCT in hamsters. Several papers
reported that curcumin inhibited cholesterol absorption in vitro, it remains unclear whether
it affects RCT functions. Second, we examined whether administration of 0.05% curcuminfor 12 weeks to hamsters fed a high cholesterol diet regulates RCT from macrophages,
but curcumin did not increase RCT. Niemann-Pick C1-Like 1 mRNA expression inlumen determined by real time RT-PCR method was not significantly changed in hamster
administrated curcumin. Moreover, administration of 0.05% curcumin for 9 weeks hasreported to elevate the levels of HDL-C in hamsters fed a high fat high cholesterol diet.
We also investigated whether hamsters under the same condition regulate RCT frommacrophages, but curcumin did not increase HDL-C and RCT.
In conclution, curcumin did not affect the inhibition of cholesterol absorption andenhance RCT from the macrophages under the condition of our study.