かつて早発性痴呆と呼ばれた統合失調症は今どこまでわかっているのか
Present status of what is known about schizophrenia(previously named as Dementia Praecox)
名古屋大学大学院 医学系研究科・細胞情報医学専攻
脳神経病態制御学講座・精神医学分野

尾崎 紀夫

*

Kraepelinが提唱した「脳が統合失調症の病態にはじめに患者、家族の願いに従い、「精神分裂病」は「統関与している」という命題は、1970年代CTによっ合失調症」という病名に変更され、統合失調症にて側脳室の拡大所見として確認された。加えて、対する偏見が薄れることが期待されている。この新たな神経病理学的な所見、統合失調症の環境因統合失調症に対する偏見の背景のひとつとして、や臨床特徴も考慮して、後で述べる統合失調症の「統合失調症の病態そのものが理解不能」である神経発達障害仮説へと進展し、さらに修正が加えという点も、大いに関係してきた様に思われる。

られ統合失調症の病態には神経発達障害のみな

19 世紀に Kraepelin が脳に統合失調症の基礎を仮らず神経変性も関与しているのではないかとさ定し、本疾患を「早発性痴呆」と命名し、その仮れ、現在に至っている。

説を立証すべく神経病理学的研究がなされた。し一方、遺伝疫学的研究成果は統合失調症の病態かし、長い間再現性のある結果が得られず、「統に遺伝的因子と環境的因子の双方が関与してい合失調症は神経病理学者の墓場である」と言われることを明らかにし、ゲノム医学の進展によってた時代が続いた。

統合失調症の病態生理解明を目指したゲノム研

しかしながら、近年、神経科学、分子生物学、究が活発に行われている。ヒトゲノム計画の進展

臨床疫学、情報科学といった諸科学の進歩に伴によって全ゲノム配列が明らかにされたものの、い、統合失調症の病態生理を推測し、その解明を個体の示す種々の属性（形質）とゲノム配列との推し進め得る時代が到来した。いわば、今回「統関係を明確化する形質マッピングは今後の課題合失調症」へと病名が変更されるに至った背景である。したがって、現在のゲノム研究の主流はに、統合失調症の病態を推測するに値する事実が遺伝的多型部位を標識として疾患に関係するゲ積み重ねられ、かつての「了解不能な疾患」かノム部位を統計学的手法で探索することである。

ら、医学的アプローチが可能な一疾患として捉えすなわち現行のゲノム研究の結果得られた陽性られている、という事実が挙げられるだろう。

所見は、あくまで統計学的有意を立証しただけで* Norio Ozaki: Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine− 130 −

かつて早発性痴呆と呼ばれた統合失調症は今どこまでわかっているのかあって、生物学的意味づけの確認にはならない。

性が存在するのではないか、とする仮説の根拠につまり、生物学的妥当性を検証した意義付けをゲなっている。

ノム研究にいかに付与していくかが重要な課題

2. 神経病理所見である以上の点を踏まえた、統合失調症の病態生理解

統合失調症死後脳を用いた検討は、19世紀から明の方向性は、神経画像、神経病理や臨床疫学的なされており、当初から以下の点が確認されてい知見から導き出され発展した神経発達障害・神経た。肉眼的所見で側脳室と第三脳室が拡大してお変性仮説をゲノム研究に活かし、双方向的な検証り、皮質体積は減少している。ところが、組織学的を繰り返していくことであろう。そこで、本論で所見でグリオーシスはなく、神経変性が生じていは統合失調症の神経発達障害・神経変性仮説を概るとは考えにくいとする所見であり、これらの所観し、それを如何なる形でゲノム研究に取り入れ

見は現在に至るまで繰り返し確認されている1）。
統合失調症の死後脳研究での大きな問題は、発ていくことができるのか、我々の研究成果を示し病から数十年以上経過しており発症時の変化がながら論じていくこととする。

残されているのかどうか疑問であり、さらには抗統合失調症の神経発達障害・神経変性仮説について精神病薬を主とする治療薬の長期的影響などが統合失調症の神経発達障害仮説とは、ある部位うことが予測される点である。しかしながら、病の神経細胞が胎性期に何らかの障害を受け、その初期から病勢進展において脳に関する情報が神結果、胎性期から思春期に至る神経細胞の発達が経画像によって得られることで、どの所見は病初正常に行われず、この神経発達に障害が生じた部期から存在するのか、病勢とともに進行するのは位と正常な神経発達を果たした部位の相互作用何かが明確になってきている。加えて、以前に比が発症を引き起こす、という仮説である10）。このべ、より精細な検討が統合失調症死後脳に加えら仮説が産み出され、その後、神経発達障害・神経れることにより、いくつかの有力な所見が得られ変性仮説へと至った証左としては以下のようなている。

I引き起こす二次的な変化が重畳しているであろものが挙げられる。

Harrison の総説では、統合失調症死後脳の神経病理所見の中から繰り返し報告されている有力1. 神経画像所見
CT によって統合失調症脳の構造異常、特に脳室拡大が報告され、この構造異常が病初期から見られるが、進展はしないと考えられ、神経発達障害の論拠とされた。その後、MRIが利用可能となり、より詳細に脳の構造異常が検討され、様々な異常が繰り返し報告されている。ShentonらはMRIを用いて統合失調症脳の構造異常を検討した
1988年から2000年までの193編の論文をレビューしている 6）。その結果、頻回に構造異常が報告されている部位があり、脳の構造異常が統合失調症に存在することは確実視されている。一方、病初期に見られた構造異常は進行しない、という当初の報告に従い、神経発達障害のみで統合失調症の病態を説明しうると考えられていた。しかしながら、MRIを用いた経時的な研究により、構造異常の進行が報告されており、統合失調症において早期の神経発達障害だけではなく、持続性の神経変な所見として、1. 皮質と海馬の神経細胞サイズの減少、2. 視床背側の神経細胞数の減少、3. 海馬におけるシナプスと樹状突起マーカーの減少、といった点が挙げられている。さらに、皮質体積の減少は、神経細胞数の減少によるのではなく、神経細胞そのもののサイズが減少し密度が増大していること。この神経細胞サイズの減少は、軸索や樹状突起の分枝が進まず、シナプス連絡の悪さと関連している点に言及している。
これらの神経病理学的な異常は、グリオーシスの欠除と相まって脳の発達初期に生じた神経発達障害仮説を示唆するものと考えられてきたが、一方、アポトーシスが脳の発達初期に起こった場合はグリオーシスが起こりえないことが指摘されており、一概に統合失調症の神経病理学的所見は神経発達障害のみではなく、神経細胞死の可能性もあり得ると考えられつつある。

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図1

統合失調症の発症・病態モデル

3. 臨床的・疫学的知見

II

統合失調症の発症危険因子として、遺伝的因子統合失調症の病態生理解明を目指すゲノム医学的アプローチ以外で確立しているものとして、周産期異常が挙1. 統合失調症発症に関与する遺伝因子げられる。メタ解析の結果でも、周産期異常は統以上の証左より、統合失調症の病態に神経発達合失調症発症のodds Ratioが2. 0 (95% CI 1. 6-2. 4)障害と神経変性の双方が関与している、と考えるである 3）。加えて、胎性期の発達障害を示唆するのが妥当であろう。神経発達障害に寄与するもの

minor physical anomalyが統合失調症に伴うことがとして周産期異常があり、神経変性に関与するも多いとされている。これらの結果は、周産期異常のとして再発が引き起こす神経毒性の可能性を等の問題が引き起こす神経系を含む発達障害を述べた。これらの後天的因子が各個体に及ぼす影もたらし、それが統合失調症発症のリスクを高め響の程度は、個体の持つ脆弱性によって異なる。ていることを示唆するものである。

この脆弱性に関与する因子として、統合失調症にもし、一般に発達障害があるのみならず、神経おいては遺伝的素因が働くことが、家族研究、双の発達障害が発症前にすでに存在するならば、統生児研究、養子研究から明らかにされている 9）。

合失調症としての症状が顕在化する前から何ら遺伝的素因と環境的素因の双方が発症に関与すかの神経発達障害を示唆する所見が得られるはる疾患を複雑多因子疾患と呼ぶが、遺伝的素因がずである。この点に関しては、大規模な前向きコ発症脆弱性に関与する度合いを示す指標とされホート研究から得られた知見として、後年統合失る遺伝率からすると、統合失調症は 0. 8前後と複調症に発症するものは、病前から運動機能の問題雑多因子疾患の中では高い遺伝率が報告されてや対人接触性の希薄さが存在することが確認さいる。

れている。
2. 統合失調症発症の発症モデル

統合失調症の臨床特徴として、再発を繰り返すうちに病態が重くなり、治療に対する反応性が悪

これまで述べてきた知見をもとに考えると、統化する点が挙げられるが、この進行性の病勢は、合失調症の発症と経過に関与する因子を以下の病前の神経発達障害だけでは説明がつかず、発症ように捉え得るだろう。すなわち、統合失調症の4）後の進行性の変化を考えざるを得ない 。

発症には、遺伝的素因が関与する素因的脆弱性と、神経発達期における周産期異常等の環境因子(first hit) と素因的脆弱性が互いに作用して神経発− 132 −かつて早発性痴呆と呼ばれた統合失調症は今どこまでわかっているのか

達障害が引き起こされて脆弱性がより強められ我々は、本受容体遺伝子と統合失調症との関連解る。こうして生じた脆弱性に、発症時期の環境的析を行い、有意な関連を報告している7）。

要素(second hit)がストレッサーとして加味される

AKT1-GSK3β signal cascade は細胞内シグナルことにより発症に至る。発症後は再発を繰り返す伝達機構において重要な役割を果たしている点中で、再発が引き起こす神経毒性（後述する興奮が着目されていたが、AKT1は１）Dopamine

毒性など）によって神経変性が生じるためにより

transporter knock-out (KO) mousseの研究で脆弱性が増大すると同時にストレス対処行動がdopamine-dependent behaviorに影響すること、拙劣になる。一方、再発の繰り返しが対人的環境

２）amphetamineを投与したAKT1 KO mouseはpre-

要素を悪化させる方向にはたらきストレッサー

pulse inhibitionの減少が認められたこと、の増大と対人的サポートの減少が生じてしまう。

３）AKT1上の５個のSNPsと統合失調症に有意なこの様な過程が統合失調症の病勢の進行と難治関連が報告された。またAKT1遺伝子が存在する化を生むと考えられる（図1）。

4 q32 は日本人統合失調症感受性遺伝子が存在す

3. 全ゲノム解析と統合失調症の神経発達仮説に基づく候補遺伝子アプローチ
ヒトゲノム計画の進展により、全ゲノムを対象にして統合失調症関連遺伝子の存在部位が検討る可能性が示唆された部位の近傍である。我々の関連解析でも統合失調症との有意な関連を見いだした2）。
最後にさ れ、1q21-22, 5q21-q33, 6p24-22, 6q21-25, 8p21-

統合失調症は病態生理としては多様な群が混22, 10p15-p11, 13q32-34, 22q11-12 といった部位が在していることが予測され、神経発達障害・神経有力と考えられている 5）。加えて、日本人におけ変性が強く関与している群を抽出することが必る統合失調症同胞発症例を全国規模で収集して、要になる。例えば、再発を反復し、薬物反応性が罹患同胞対を用いた連鎖解析が進行しており、一不良な症例において、神経変性過程が関与してい次解析の結果, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 14, 17, 20の各染色る可能性が高いと考えられる。そこで、非定型抗体において、有意な結果を得ている8）。

精神病薬である risperidone による治療効果と遺伝

そこで、我々は、これらの部位に遺伝子が存在子多型との関係を検討し、薬剤反応性という指標し、さらに神経発達に関与している分子を候補遺伝を診断という要素に加えることを試みている 11）。

子として選択し、統合失調症との関連解析を行っ

さらに、統合失調症の診断とともに、神経画像にており、その具体例を以下に述べることにする。

よって構造的変化 (Endophenotype) の有無を確認

5-HTは、抗精神病薬や精神症状惹起物質の薬理して、ゲノムレベルの検討を行うといった検討も学的機序から統合失調症の病態生理との関連が必須と考える。

推察され、、髄液等でも異常値の報告がなされてこの様な多様な方法論を駆使し、統合失調症のきた。さらに、近年、5-HTが神経発達や可塑性に病態生理解明を行い、統合失調症に関する偏見やも関与することが明らかになりつつある。5-HT

誤解を打破し、さらに病態生理に則した治療法、受容体は人で現在14個同定されているが、その中予防法の開発に繋げていきたい。

でも5-HT4受容体は線条体、側座核、海馬に分布して脳内ドーパミンやアセチルコリン遊離の調文献

節や、認知機能に関連することが報告されてお1） Harrison PJ: The neuropathology of schizophrenia.
A critical review of the data and their

り、分布や生理的機能上の役割から統合失調症のinterpretation. Brain, 122 ( Pt 4): 593-624, 1999

病態との関与が推測される。加えて、5HT4 受容体遺伝子は染色体上の 5q31-5q33 に位置してお2） Ikeda M, Iwata N, Suzuki T, Kitajima T,り、連鎖解析でこの位置は統合失調症感受性遺伝

Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Inada T, Ozaki N:

子が存在する可能性が報告されている。そこで、

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この論文は、平成16年10月16日(土) 第15回中部老Someya T, Mumtake T, Kaneko N, Tsuji S,

年期痴呆研究会で発表された内容です。

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