医薬品リスク管理計画対象製品

トレアキシン点滴静注液100mg/4mLの10分間点滴静脈内投与時の安全性、忍容性を検討する第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（多施設共同オープンラベル試験：多施設共同オープンラベル試験：2018001試験）
新用法追加（10分間点滴静注）

1. 警告
1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
1.2 骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
態を十分に観察すること。
［8.1、9.1.1、11.1.1参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等につきましてはDI頁をご参照ください。

トレアキシン点滴静注液100mg/4mLの10分間点滴静脈内投与時の安全性、忍容性を検討する第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験
1）（多施設共同オープンラベル試験：2018001試験）

1）承認時評価資料：SyB L0501RI（ベンダムスチン塩酸塩注射液剤）の10分間点滴静脈内投与時の安全性、忍容性を検討する第Ⅰ/Ⅱ相試験（多施設共同オープンラベル試験：2018001試験）

試験概要
目的主要目的

1）未治療のLg-B-NHL患者及びMCL患者を対象として、リツキシマブ（375mg/m2の点滴静脈内投与）併用時にトレアキシン点滴静注液100mg/4mL（以下本剤）90mg/m2/日を10分間点滴静脈内投与した際の安全性を検討する。
2）再発又は難治性DLBCL患者を対象として、リツキシマブ（375mg/m2の点滴静脈内投与）併用
時に、本剤120mg/m2/日を10分間点滴静脈内投与した際の忍容性を検討する。

副次目的

1）未治療のLg-B-NHL患者、MCL患者あるいは再発又は難治性DLBCL患者を対象として、リツキシマブ（375mg/m2の点滴静脈内投与）併用時に、本剤90mg/m2/日又は120mg/m2/日を10分間点滴静脈内投与した際の薬物動態を検討する。
2）未治療のLg-B-NHL患者及びMCL患者を対象として、リツキシマブ（375mg/m2の点滴静脈内投与）併用時に本剤90mg/m2/日を10分間点滴静脈内投与した際の有効性を検討する。

試験方法●グループ1は未治療のLg-B-NHL患者及びMCL患者を対象にDay 0（Day 1の前日）にリツキシマブ375mg/m2を点滴静脈内投与し、Day 1及びDay 2に本剤90mg/m2/日を点滴静脈内投与した。
●グループ2は再発又は難治性DLBCL患者を対象に、Day 1にリツキシマブ375mg/m2を点滴静脈内投与し、Day 2及びDay 3に本剤120mg/m2/日を点滴静脈内投与した。

トレアキシン点滴静注液100mg/4mL（最大6サイクル）

Day 0：リツキシマブ 375mg/m2
Day 1, 2：トレアキシン点滴静注液90mg/m2

グループ2〈第2サイクル以降〉

Day 1：リツキシマブ 375mg/m2
Day 1, 2：トレアキシン点滴静注液90mg/m2

トレアキシン点滴静注液100mg/4mL（最大6サイクル）

転帰調査〈第1サイクル〉

試験中止・終了

症例登録

同意取得

スクリーニング検査

グループ1

Day 1：リツキシマブ 375mg/m2
Day 2, 3：トレアキシン点滴静注液 120mg/m2

14日以内＊

スクリーニング検査日から14日以内にリツキシマブの投与が開始できない場合は、再度症例登録を行う。
同意取得後28日以内にリツキシマブの投与が開始できない場合は、再度文書による同意を取得し、症例登録を行う。

＊＊＊

28日以内＊＊

2
対象症例数

36例（グループ1：30例、グループ2：6例）［薬物動態評価12例（グループ1：6例、グループ2：6例）を含む］

評価項目1) 安全性・忍容性（有害事象、臨床検査値の推移、DLTの発現例数：グループ2のみ）
2) 薬物動態（グループ1のうち6例及びグループ2の全例）
3) 有効性（グループ1のみ、CR率、奏効率：PR以上の率、PFS）

統計解析

有効性は、FASを主要な解析対象集団、PPSを副次的な解析対象集団とし、安全性についてはSASを解析対象集団として解析を行った。有効性については、抗腫瘍効果はRevised Response Criteria forMalignant Lymphoma（2007）による最良総合効果の完全寛解（CR）率及び奏効率（抗腫瘍効果：PR以上の率）を算出し、それぞれの二項確率に基づく正確な95%CIを算出した。PFSについては、Kaplan-Meier法を用いて集計し、Greenwoodsの公式による50%点及びその95%CIを算出した。

Lg-B-NHL: low-grade B-cell non Hodgkin lymphoma（低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫）、MCL: mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）、
DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、DLT: dose-limiting toxicity（用量制限毒性）、FAS: full analysis set（最大の解析対象集団）、PPS: per protocol set（治験実施計画書適合集団）、SAS: safety analysis set（安全性解析対象集団）、CR: complete response（完全寛解）、PR:partial response（部分寛解）、PFS: progression-free survival（無増悪生存期間）、CI: confidence interval（信頼区間）

6. 用法及び用量（電子化された添付文書より一部抜粋）〈低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫〉○抗CD20抗体併用の場合
2
通常、
成人には、ベンダムスチン塩酸塩として90mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、26日間休薬する。
これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
○単独投与の場合（再発又は難治性の場合に限る）
2
通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。
これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈マントル細胞リンパ腫〉○未治療の場合
2
リツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として90mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、26日間休薬する。
これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
○再発又は難治性の場合
2
通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。
これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫〉○リツキシマブ（遺伝子組換え）併用の場合
2
通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。
これを1サイクルとして、最大6サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
○リツキシマブ（遺伝子組換え）及びポラツズマブ ベドチン（遺伝子組換え）併用の場合
2
通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として90mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。
これを1サイクルとして、最大6サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈慢性リンパ性白血病〉
2
通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として100mg/m（体表面積）を1日1回10分又は1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、26日間休薬する。
これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
14. 適用上の注意（電子化された添付文書より一部抜粋）
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 1日用量の調製方法
患者の体表面積から換算した投与量に対応する必要量を抜き取り、投与時間に応じて以下のとおり希釈すること。なお、調製時には、手袋を着用することが望ましい。
（1）
10分かけて投与する場合は50mLの生理食塩液に加えること。

3

患 者 背 景（FAS）
グループ1

グループ2
症例数（%）29＊6

男性

12 （41.4）

3 （50.0）

女性

17 （58.6）

3 （50.0）〜49

2 （6.9）050〜596 （20.7）

060〜6914 （48.3）

1 （16.7）

70〜79

7 （24.1）

5 （83.3）

65歳未満

10 （34.5）

0

65歳以上

19 （65.5）

6 （100）

MALT lymphoma

1 （3.4）

Nodal marginal zone B-cell lymphoma

1 （3.4）

Follicular lymphoma

27 （93.1）

対象例数
性別

年齢（歳）

診断名
（WHO分類第4版）

ー

6 （100）Ⅰ期

2 （6.9）0

Ⅱ期

6 （20.7）

1 （16.7）

Ⅲ期

6 （20.7）

4 （66.7）

Ⅳ期

15 （51.7）

1 （16.7）

025 （86.2）

4 （66.7）

14 （13.8）

2 （33.3)

症状なし

16 （55.2）

4 （66.7）

症状あり

13 （44.8）

2 （33.3）

5cm未満

10 （34.5）

5cm以上

19 （65.5）

正常上限以下21 （72.4）

5 （83.3）

高値（正常上限超）

8 （27.6）

1 （16.7）

5病変未満

19 （65.5）

6 （100）

5病変以上

10 （34.5）

0

2病変未満

24 （82.8）

6 （100）2病変以上

5 （17.2）

0陽性

10 （34.5）

0陰性

19 （65.5）

6 （100）Diﬀuse large B-cell lymphoma
臨床病期（Ann Arbor分類）

PS（ECOG基準）
全身症状（B症状）（Ann Arbor分類）
腫瘍径
LDH
節性病変数
節外性病変数骨髄浸潤

FLIPI risk category

IPI risk category（score 0〜1）

7 （24.1）

Intermediate（score 2）

9 （31.0）

High（Poor）（score 3〜5）

13 （44.8）

Low（score 0〜1）

11 （37.9）

1 （16.7）

Low-Intermediate（score 2）

10 （34.5）

4 （66.7）

High-Intermediate（score 3）

6 （20.7）

1 （16.7）

High（score 4〜5）2 （6.9）02レジメン4ー

1 （16.7）ー

3レジメン以上

＊ーLow

1レジメン
前治療レジメン数

ー4 （66.7）
1 （16.7）

前治療における反応

ありー

6 （100）

自家造血幹細胞移植なしー

6 （100）

FASは29例で、FAS除外症例の定義「主要な選択基準を満たしていないことが登録前に判明していた症例」に準じて1例が除外された。

MALT: mucosa associated lymphoid tissue、PS: performance status（全身状態）、ECOG: The Eastern Cooperative Oncology Group（米国東部臨床腫
瘍研究グループ）、LDH: lactate dehydrogenase（乳酸脱水素酵素）、FLIPI: Follicular Lymphoma International Prognostic Index（濾胞性リンパ腫国際予後指標）、IPI: International Prognostic Index（国際予後指標）

有効性
グループ1における最良総合効果
Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma（2007）による最良総合効果は、29例中CRが22例、PRが5例、SDが1例、RD/PDが1例でした。完全寛解（CR）率は75.9%（95%CI：56.5～89.7%）、奏効率（抗腫瘍効果：PR以上の率）は93.1%（95%CI：77.2～99.2%）でした。
■ CR

■ PR

■ SD（n=29）1（3.4）■ RD/PD

1（3.4）

22（75.9）0％20％5（17.2）

40％

60％

80％

100％

解析対象集団：FAS
SD: stable disease（不変）、RD: relapsed disease（再発）、PD: progressive disease（増悪）PFS
PFSの中央値は得られませんでした。無増悪生存例の観察期間の中央値（最小値～最大値）は275.0日（52～481日）でした。
（％）

10080

無増悪生存率

604020003060n

増悪発現例数無増悪生存期間の中央値（日）294未到達90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510（日）期間
No. at risk292927262423191717151111611110

参考情報：グループ2における最良総合効果
Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma（2007）による最良総合効果は、CRが3例、PRが1例、SDが0例、RD/PDが2例でした。

5体内動態
ベンダムスチン未変化体の平均血漿中濃度推移 （10分間点滴静脈内投与）
本剤120mg/m2を投与したグループ2は本剤90mg/m2を投与したグループ1より高い傾向にあり、用量の増加とともにベンダムスチン未変化体の平均血漿中濃度の増加がみられました。

（ng/mL）

25000

グループ 1（90mg/m2） n=6
グループ 2（120mg/m2）n=620000

血漿中濃度

15000

10000

5000

0024

投与後時間

668（hr）

ベンダムスチン未変化体の血漿中薬物動態パラメータ （10分間点滴静脈内投与）
本剤90mg/m2又は120mg/m2を10分かけて点滴静脈内投与した際のベンダムスチン未変化体の血漿中薬物動態パラメータは下表のとおりでした。

用量（mg/m ）
2

nt1/2

Tmax

Cmax

AUC0-last

VZ

CLtot

（hr）

（hr）

（ng/mL）（ng・hr/mL）（mL）(mL/hr)

グループ1

906

0.43±0.11

0.18±0.03

9809±3413

4707±1732

21786±10246

34530±11729

グループ2

12060.50±0.07

0.18±0.06

16256±44348242±2794

17055±5715

24273±9509（平均値±標準偏差）t1/2: elimination half-life（消失半減期）、Tmax: time of maximum observed concentration（最高濃度到達時間）、Cmax: maximum concentration（最高濃度）、AUC0-last: area under the curve from the time of dosing to the time of the last measurable (positive) concentration（0時間から濃度測定可能であった最終時間までの濃度・時間曲線下面積）、VZ: volume of distribution based on the terminal phase（末端消失相から算出した分布容積）、CLtot: total bodyclearance（全身クリアランス）

参考情報：10分間投与と1時間投与の比較試験（海外データ）2）
2）承認時評価資料：がん患者を対象に2製剤のベンダムスチン塩酸塩の生物学的同等性を検討する非盲検クロスオーバー無作為化第Ⅰ相試験（EGL-BDM-C-1301試験）

外国人がん患者に、クロスオーバー法で本剤120mg/m2/日を10分かけて点滴静注したときと、120mg/m2/日を1時間かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータは以下のとおりでした。本剤10分間投与時のCmaxは1時間投与時と比較して2倍以上高い値でしたが、AUCやt1/2などのその他のパラメータに差はみられませんでした。

t1/2

Tmax

Cmax

AUC0-tVZ

CL（hr）（hr）（ng/mL）（ng・hr/mL）（mL/kg）(mL/hr/kg)

投与時間

n10分

380.65［37.3］

0.18［0.1〜0.4］ 19158［33.5］ 10339［49.3］ 340.54［52.1］ 382.97［54.7］

1時間

380.60［30.3］

1.0［0.5〜1.3］

8868［47.4］ 10515［55.9］ 322.75［59.5］ 406.88［74.8］

平均値［%CV］、Tmaxは中央値［範囲］
AUC0-t: area under the curve from the time of dosing to t（0時間からt時間までの濃度・時間曲線下面積）、AUC0-lastと同義

7安全性
グループ1における副作用
グループ1において、副作用は30例中全例に計770件発現しました。よくみられた副作用（発現率30%以上）
は、リンパ球数減少が26例（86.7%）、好中球数減少及び白血球数減少が各25例（83.3%）、悪心及びCD4リン
パ球減少が各22例（73.3％）、便秘及び血小板数減少が各14例（46.7%）、倦怠感が13例（43.3%）、食欲減退が11例（36.7%）、貧血が10例（33.3%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が9例（30.0%）でした。
グループ1における副作用（発現率10％以上）
対象例数

n=30
発現例数（%）

SOCPT

全ての Grade

Grade 3 以上

貧血

10 （33.3）

1 （3.3）

好中球減少症

3 （10.0）

3 （10.0）

便秘14 （46.7）

0下痢

4 （13.3）

0

悪心

22 （73.3）

1 （3.3）嘔吐

5 （16.7）0倦怠感

13 （43.3）

0発熱

4 （13.3）0肝胆道系障害肝機能異常

5 （16.7）

0

傷害、中毒および処置合併症

注入に伴う反応3 （10.0）0

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

9 （30.0）

3 （10.0）

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

7 （23.3）

1 （3.3）β2ミクログロブリン増加

3 （10.0）0

血中アルブミン減少

4 （13.3）

0

血中免疫グロブリンA減少

3 （10.0）0

血中免疫グロブリンG減少

5 （16.7）

0

血中免疫グロブリンM減少

7 （23.3）

0

血中乳酸脱水素酵素増加

3 （10.0）0C-反応性蛋白増加

6 （20.0）0CD4リンパ球減少

22 （73.3）

22 （73.3）

心電図QT延長

3 （10.0）0

血液およびリンパ系障害

胃腸障害

一般・全身障害および投与部位の状態

臨床検査

代謝および栄養障害
神経系障害
精神障害
皮膚および皮下組織障害

8

血管障害

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

5 （16.7）

4 （13.3）

リンパ球数減少

26 （86.7）

26 （86.7）

好中球数減少25 （83.3）

23 （76.7）

血小板数減少14 （46.7）

0

総蛋白減少

3 （10.0）0

白血球数減少25 （83.3）

23 （76.7）

血中アルカリホスファターゼ増加

4 （13.3）0

低アルブミン血症

3 （10.0）0

食欲減退

11 （36.7）

1 （3.3）頭痛

3 （10.0）0

味覚障害

6 （20.0）

0

不眠症

2 （6.7）0紅斑

2 （6.7）0

そう痒症

3 （10.0）0

発疹

7 （23.3）0静脈炎

6 （20.0）0

血管痛

4 （13.3）

0

SOC: system organ class（器官別大分類）、PT: preferred term（基本語）

グループ2における副作用
グループ2において、副作用は6例全例に計89件発現しました。よくみられた副作用（発現率30%以上）
は、リンパ球数減少及び白血球数減少が各6例（100%）、悪心、好中球数減少及び血小板数減少が各5例（83.3％）、倦怠感及び食欲減退が各4例（66.7%）、貧血及びＣＤ４リンパ球減少が各3例（50.0%）、口内炎、嘔吐、発熱、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び発疹が各2例（33.3%）でした。
グループ2における副作用
対象例数

n=6
発現例数（%）

SOC

血液およびリンパ系障害

胃腸障害

一般・全身障害および投与部位の状態感染症および寄生虫症

臨床検査

代謝および栄養障害

腎および尿路障害
呼吸器、胸郭および縦隔障害
皮膚および皮下組織障害
血管障害

PT

全ての Grade

Grade 3 以上

貧血

3 （50.0）

1 （16.7)

播種性血管内凝固1 （16.7）

1 （16.7)

腹痛

1 （16.7）0

便秘

1 （16.7）0イレウス

1 （16.7）

1 （16.7)

悪心

5 （83.3）

1 （16.7)

口内炎

2 （33.3）

0

嘔吐

2 （33.3）

1 （16.7)亜イレウス

1 （16.7）

1 （16.7)

倦怠感

4 （66.7）0

発熱

2 （33.3）0

毛包炎

1 （16.7）0

口腔カンジダ症

1 （16.7）

0

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

1 （16.7）

0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

2 （33.3）

0

血中クレアチニン増加

1 （16.7）

0

血中免疫グロブリンG減少

1 （16.7）

0

血中免疫グロブリンM減少

1 （16.7）

0CD4リンパ球減少

3 （50.0）

3 （50.0)

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

1 （16.7）

0

リンパ球数減少

6 （100）6 （100)

好中球数減少5 （83.3）

2 （33.3)

血小板数減少5 （83.3）

3 （50.0)

赤血球数減少1 （16.7）

0

白血球数減少6 （100）3 （50.0)

葉酸欠乏

1 （16.7）0

低アルブミン血症

1 （16.7）0低ナトリウム血症

1 （16.7）

1 （16.7)

食欲減退

4 （66.7）

1 （16.7)

蛋白尿1 （16.7）0

急性呼吸不全

1 （16.7）

1 （16.7)

しゃっくり

1 （16.7）0

ざ瘡様皮膚炎1 （16.7）0

発疹2 （33.3）

0血管痛

1 （16.7）0血管炎

1 （16.7）

0

SOC: system organ class（器官別大分類）、PT: preferred term（基本語）

9SyB-TRA/B2902
2023年12月作成