アルツハイマー型認知症治療薬について
Anti-Alzheimer Drugs
香川大学医学部精神神経医学講座

中村 祐*

はじめに認知症の多くの部分を占めるのは、アルツハイマー型認知症（AD）であり、その病態に関しては研究が進み、現在では多くの AD 治療薬の開発がなされている。昨年、新しい AD 治療薬が 3 剤発売され、認知症の治療環境が大きく変化した。本稿では、新
たな AD 治療薬の特徴（図 1、詳細は比較表を参照されたい）と現在開発が進んでいる認知症治療薬の現状について述べる。

コリンエステラーゼ阻害剤の特徴と開発現況
AD 脳内では、アセチルコリンを分泌する神経細胞の変性・脱落が生じている為に脳内のアセチルコリンの減少が生じている。アセチルコリン分泌神経
NMDA 受容体拮抗剤
ＮＨ２・ＨＣＩ

製品名

メマリー

アリセプト

レミニール

一般名
主な作用機序メマンチン塩酸塩
NMDA 受容体阻害薬
浮動性めまい傾眠、頭痛、便秘
中等度～高度ドネペジル塩酸塩ガランタミン臭化水素塩
コリンエステラーゼ阻害薬
悪心嘔吐
軽度～中等度錠剤、口腔内崩壊錠
液剤（分包、瓶）

主な副作用
適応重症度
メマンチン

剤形

コリンエステラーゼ阻害薬
H3CO
H3CO

O

N

ガランタミン

悪心、嘔吐
下痢
軽度～高度
錠剤、口腔内崩壊錠
錠剤
細粒、ゼリー
1日1回
軽～中等度：
1 週ごとに1 日 1 回 3mg より開始
5mg ずつ漸増
1－2 週後に 5mg
維持量：20mg
高度：
高度腎機能障害が 1 日 1 回 5mg で 4 週間ある場合は 10mg 以上経過後 10mg に増量
28.98±3.65(20mg)
9.97±2.08(5mg)
6.0±3.8(20mg)
3.00±1.10(5mg)71.3±12.6(20mg)
89.3±36.0(5mg)

イクセロンパッチ
リバスタッチパッチ
リバスチグミン
適応部位
皮膚症状
軽度～中等度
貼付剤代謝経路

腎排泄

肝代謝

血漿蛋白結合率

41.9％～45.3％
CYP で代謝されにくい

92.6％

17.8％

1 日 1 回経皮
1 ヶ月ごとに4.5mg ずつ漸増
維持量：18mg
維持量に達するまでは適宜増減可能
8.27±2.31(18mg)
約 8(18mg)
除去後約 3.3(18mg)
エステラーゼにより分解
（肝代謝）
約 40％

3A4，2D6

3A4，2D6

CYP による代謝はわずか

用法用量

ドネペジル

リバスチグミン

細胞の変性・脱落は、AD の病態では最下流に位置することから、認知機能障害の発現に最も密接に関係している。この病態に対して、脳内アセチルコリンの分解を阻害するコリンエステラーゼ阻害剤が開発され、ドネペジル（アリセプトⓇ）が我が国で長らく唯一使用可能な AD 治療薬であった。他に、コリンエステラーゼ阻害剤には、リバスチグミン（海外ブランド：エクセロンⓇ）、ガランタミン（レミニⓇール ）があり、欧米では承認・販売されて久しい。
我が国ではこれらの薬剤の開発に難渋したが、2011年にようやく上市することができた。新しく上市したコリンエステラーゼ阻害剤の特徴と開発現況について述べる。

Cmax(ng/mL)
Tmax(hr)
T1/2(hr)CYP 代謝酵素

図 1 現在使用可能な抗 AD 薬
*Yu Nakamura, MD, PhD: Department of Neuropsychiatry, Kagawa University School of Medicine.

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1日2回
1 ヶ月ごとに8mg ずつ漸増
維持量：16,又は 24mg
47.3±8.3(8mg)
約 1.0(8mg)
9.4±7.0(8mg)
肝・腎代謝アルツハイマー型認知症治療薬について

1）ガランタミン（レミニールⓇ）
ガランタミンは、マツユキソウの球茎から分離されたアルカロイドであり、現在は完全合成品として製造されている。本邦では、10 年余りの開発期間を経た後、2012 年 3 月に発売された（軽度及び中等度AD に適応）。
ガランタミンは、初めて服用する場合は、8mg/day（分 2 朝夕食後）から開始し、4 週間後に 16mg/dayに増量する。
更に 4 週間後に 24mg/day に増量することが可能である。8mg/day, 16mg/day の用量で段階的に馴らすことにより消化器系副作用（吐気、嘔吐）を抑えることができる（下痢は少ない）。ガランタミンには、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用の他に、ニコチン性アセチルコリン受容体への APL（Allosteric Potentiating Ligand）作用を有し、ニコチン性アセチルコリン受容体への刺激作用がある。このニコチン性アセチルコリン受容体を介した alert作用（注意力の向上）があることが特徴である 1）。
また、同一重症度内の用量に幅があることも特徴であり、16mg/day で効果が不十分、乃至は、症状の進行が見られた場合には増量が勧められる。本邦で行われた第Ⅲ相試験においては、用量依存性に認知機能の改善・維持作用が示されている 2）。また、長期的には 24mg/day を服用することにより進行抑制効果を最大限に引き出すことができる。普通錠、OD錠、分包液剤、瓶入り液剤の 3 剤形と液剤の剤形を有していることも特徴である。また、嘔気、嘔吐などの消化器系の副作用が特徴的である。
2）リバスチグミン貼付剤（イクセロンパッチⓇ、リバスタッチパッチⓇ）
リバスチグミンは、元々経口剤として開発されていたが、嘔気、嘔吐、下痢などの消化器系の副作用が強く発現したために開発が中断していた。これらの副作用を軽減する目的で貼付剤が海外で開発された。本邦においても開発が再開され、2011 年に製造承認（軽度及び中等度 AD に適応）を取得に至った薬剤である。本邦での第Ⅲ相試験では、認知機能の他、ADL に対しての有効性が示されている 3）。
特徴は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用の他に、ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用を有する点にある。AD では、進行に伴いブチリルコリンエステラーゼを持つグリア細胞が増えると考えられている。その為、ある程度進行した AD にも有効であると考えられている。
初めて貼付する場合は、4.5mg（1 日 1 回 1 枚）から開始し、4 週間毎に 4.5mg ずつ増量し、18mg を維持用量とする。漸増することにより消化器系副作用（吐気、嘔吐）を低く抑えることができる。適応部
位での副作用を避ける為に貼付部位は毎日変えることが肝要である。また、高齢者は皮膚が乾燥していることが多く、適応部位での副作用を避ける為には保湿剤（ヒルドイドⓇクリーム・ローションなど）などによる事前の保湿が有効である（貼付時には剥がれやすくなるため、塗布しない）。適応部位で皮膚に炎症が生じた場合には、ステロイド軟膏（リンデロンＶⓇなど）を用いる（尚､リバスチグミン成分自体には感作性はみられていない）。
また、海外ではパーキンソン認知症（PDD）に対してリバスチグミン経口剤の大規模な二重盲検比較試験が行われ、リバスチグミンの有効性が証明されていることから 4）、海外ではリバスチグミンが PDDを適応症として有している（貼付剤としては取得できていない国がある）。
3）ドネペジル（アリセプトⓇ）の開発現況
ドネペジルに関しては、用量拡大と新規適応を目指した臨床試験が進行している。
2010 年 9 月に、米国にてドネペジル 23mg 徐放剤（従来の欧米での 1 日用量は最大 10mg、我が国では、高度認知症では 10mg、軽〜中等度では 5mg）が、中等度〜高度を適応として製造販売が承認された。それを受けて我が国においても高度認知症を対象としてドネペジル 23mg 徐放剤と 10mg 錠の比較試 験 で あ る 第 Ⅲ 相 試 験 （ NCT01539031 、 http://clinicaltrials. gov/）が現在進行中である。
現在、世界中においてはレビー小体型認知症（DLB）を適応とする薬剤はないが、DLB を対象とし た ド ネ ペ ジ ル の 第 Ⅲ 相 試 験 （ NCT01278407 、http://clinicaltrials.gov/）が国内で進行中である。この第Ⅲ相試験に先だって行われた第Ⅱ相試験では、ドネペジルの用量依存性の効果が報告されている 5）。
新しい作用機序であるメマンチン（メマリーⓇ）
メマンチンは、アマンタジン（シンメレルⓇ）と共通の骨格をもつ N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体に対する非競合的アンタゴニストである。メマンチンは NMDA 受容体に対して低親和性に結合することから、正常なグルタミン酸を介する神経伝達には影響しないが、それ以外の過剰なグルタミン酸の刺激から神経細胞を保護する作用がある。メマン
チンも 10 年あまりの開発期間を経て 2011 年に製造

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老年期認知症研究会誌Vol.19 No.7

2013

承認を取得した。中等度及び高度 AD において適応を有し、剤形は普通錠のみである。
メマンチンはコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）と全く異なる機序で神経保護作用を発揮することから、コリンエステラーゼ阻害薬と併用投与が可能である。メマンチンは、本邦の第Ⅲ相試験において、認知機能悪化を抑制する作用以外に、徘徊や常同行為、興奮・攻撃性の予防・改善作用が認められている 6）。これ
らの作用は、コリンエステラーゼ阻害剤と併用しても発揮されるという報告がある 7）。
初めて服用する場合は、5mg/day（1 日 1 回）から開始し、1 週間毎に 5mg/day ずつ増量し、20mg/dayを維持用量とする。基本的には、副作用などの問題がない限り、コリンエステラーゼ阻害剤は継続して使用し、切り替えることは勧められない。
また、メマンチンは副作用の頻度が低いことが特徴であり、1 週間毎に 5mg/day ずつ増量することにより、浮動性めまい、頭痛、眠気などの副作用を低く抑えることができる。
長期における主な副作用は、便秘と考えられる。

ことが望ましいと考えられる。最近、英国で行われた 2 剤併用に関する臨床試験は当初予定した規模の半分以下で行われた為に 2 剤併用の有用性については検証できなかったが、ドネペジル中止による症状悪化は明らかに示されている 9）。
コリンエステラーゼ阻害薬の切り替えは有効か？
コリンエステラーゼ阻害薬が 3 剤揃ったことにより切り替えが可能となった。コリンエステラーゼ阻害薬同士の切り替えの有効性については、小規模な臨床試
験はある程度行われているが公平な目線で行われた大規模な二重盲検比較試験はない。したがって、コリンエステラーゼ阻害薬同士の切り替え基準は存在せず、多くは経験によるものである。3 種のコリンエステラーゼ阻害薬は、化学物質としては大きく異なることから、異なる薬理活性、薬物動態（分布も含む）をもつ。その為、切り替えることにより様々な臨床症状が変化することは少なくないと考えられる。
コリンエステラーゼ阻害薬同士の切り替え法については確立した方法はないが、欧米のガイドライン
では wash out 期間をおかずに切り替えることとなっている 10, 11）。これは、コリンエステラーゼ阻害薬が共通して持つ消化器系副作用の切り替え時の発現を抑える為である。しかし、切り替え期間中にコリンエステラーゼ阻害作用が減弱するために、一過性に症状が悪化する恐れのあることに留意する。

メマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬の併用4 剤が揃うことにより大きく変化したことは、メマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬の併用による治療が可能となったことである。2 剤併用による進行抑制効果については、米国で行われた大規模な臨床試験で検証されており 7）、認知症疾患治療ガイド
ラインでは、中等度以上ではコリンエステラーゼ阻害薬の 1 つとメマンチンの併用がアルゴリズム上で推奨されている 8）（図 2）。特に併用投与に問題がない限り、長期の進行抑制を図る目的で併用投与する

γセクレターゼ阻害剤の開発現況
アミロイド β 蛋白
（Ａβ）
が AD 病態の中核であり、Ａβ は多量体化（何分子かが集合）または凝集することにより神経毒性を発揮すると考えられている。
Ａβ が生成されるには、2ヶ所でアミロイド前駆体

中等度* 中等度や高度から治療を開始する場合、症状によってはメマンチンを先行投与することもある。

高度中等度から治療を始める場合
下記のいずれか ドネペジル 5mg/日
 ガランタミン 24mg/日（最大） リバスチグミン 18mg/日
 メマンチン 20mg/日*

高度から治療を始める場合
下記のいずれか ドネペジル 10mg/日
 メマンチン 20mg/日*

下記のいずれか ドネペジル 5mg/日
 ガランタミン 24mg/日（最大） リバスチグミン 18mg/日

 ドネペジル 10mg/日+

 メマンチン 20mg/日

軽度

下記のいずれか ドネペジル 5mg/日
 ガランタミン 24mg/日（最大） リバスチグミン 18mg/日+

 メマンチン 20mg/日

図2

重症度に合わせた AD の治療薬剤の選択アルゴリズム- 106 -

アルツハイマー型認知症治療薬について

蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）が切断される必要があり、これらを阻害することにより、Ａβ の生成を抑制することが可能である。APP は、まずβ セクレターゼによりＮ末端側が切断され、次にγ セクレターゼにより切断される。γ セクレターゼ阻害剤は、Ａβ の生成を減少させる効果が明らかであり、盛んに新規薬物の開発が行われてきた。
しかし、
γ セクレターゼは、Notch など他の重要な蛋白の代謝にも関連しており、γ セクレターゼ阻害剤には重大な副作用があるのではないかという懸念がある。そのような懸念の少ない薬剤の開発、また、そのような影響のない薬剤量を見つける努力が続けられている。我が国を含む世界各国で γ セクレターゼ阻害剤（LY450139、リリー）の国際共同試験（第Ⅲ相検証試験）が実施されたが、臨床効果が見られない事、皮膚癌のリスク増加傾向が見られることから、2010
年 8 月に治験が中止された 12）。また、Notch など他の重要な蛋白の代謝に影響が少ない γ セクレターゼmodulator（γ セクレターゼの機能を調節）の開発がなされている。しかし、残念なことに γ セクレター
ゼ modulator のひとつである Flurizan（MPC-7869、ミリアッド）は開発に失敗している。

た被験者で検討したところ、AN-1792 接種群とプラセボ（偽薬）群の間には全く差違がなかった。しかし、抗体価が充分に上昇した被験者では、高度認知症への進行抑制が見られ、抗アミロイド抗体にはAD の進行抑制効果があるのではないかと考えられている。
さて、受動ワクチンの現況について述べる。最も開発が先行し、第Ⅲ相試験まで進んでいた AAB-001（バピネズマブ、ヤンセン・ファイザー、ヒト化抗アミロイド抗体製剤）は残念ながら最近開発が中止された 14, 15）。アポリポ蛋白遺伝子 ε 4 型を保持する
軽度〜中等度 AD 患者と保持しない患者に分けて大規模な国際共同第Ⅲ相試験（301 試験と 302 試験）が進められていたが、認知及び行動機能の双方のエンドポイント（ADAS-cog11 及び DAD）に関して実際結果が得られなかったことから、継続長期試験を含めて全ての AAB-001 の臨床試験が中止された。
AAB-001 の 治 験 に お い て は 、 一 部 の 被 験 者 で
Vasogenic Edema（血管性浮腫）という有害事象が見られていたが、第Ⅱ相試験の結果では脳内アミロイドの量を減らすことに成功し、臨床効果に期待が持たれていた。また、抗原認識部位の異なるヒト化抗アミロイド抗体製剤である LY2062430（ソラネズマブ、リリー）の国際共同試験が進行中であったが、2012
アミロイドワクチンの現状
年 8 月 24 日に、副作用では目立ったものは無いもの
AD の病態の中核にあるＡβ を除去または無毒化の、認知及び行動機能の双方のエンドポイントにおいするアミロイドワクチンには大きな期待が寄せられて効果が見られなかったというプレスリリースがなていた。
2000 年に世界初の能動ワクチン（AN-1792、された 16）。このように、受動ワクチンの本命と見られ42 アミノ酸からなるＡβ とある種の免疫賦活剤の混合物）の臨床試験が開始されたが、被験者全体の 6％ていた 2 つの抗体製剤の開発は行き詰まってしまった。
までが脳炎（ 1 例はＴ細胞性の脳脊髄膜炎と診断）
一方、2010 年 4 月にバクスターのヒト静脈注射用免になったことによって 2002 年に中断された。
そこで、 疫グロブリン製剤である GAMMAGARD の第Ⅱ相試
Ｔ細胞を活性化させない工夫が色々と行われ、現在験の結果が公表された 17）。少数例ではあるが、効果がでは、血中に外来性にヒト化抗アミロイド抗体を注示されており、現在、日本を含めた国際共同第Ⅲ相試入することにより効果を発揮させようとする試みも験が進行中である。したがって、抗アミロイド抗体製行われている。この方法は、一般のワクチンが active剤の治験は、現在尚進行中であり、このメカニズムにimmunization（能動ワクチン）と呼ばれているのによる薬剤が完全に否定されているわけではない。
対して、passive immunization（受動ワクチン）と呼ばれている。
おわりにまず、AN-1792 は実際有効であったかである。
2012 年の最も大きな認知症治療薬に関するニュ
AN-1792 臨床試験に参加した被験者を長期に追跡しースは、「ファイザーとヤンセンが行っていたアポリた結果及び死亡した被験者の剖検結果が報告されてポ蛋白遺伝子 ε 4 型をもつ者ともたもたない者双方
13）
いる 。症例数は極めて少ないが、抗体価の上昇との軽度〜中等度の AD における静注バピネズマブ
脳におけるアミロイド斑の除去には相関が見られた。 （抗アミロイド抗体静注製剤）第Ⅲ相試験において認知及び行動機能の双方のエンドポイントに関してしかしながら、アミロイド斑が除去された症例にお」である。さらに、リリーのいて必ずしも認知症の進行は抑えられていなかった。 結果が得られなかった。
抗アミロイド抗体静注製剤ソラネズマブの治験も失生存率や高度認知症への進行率について、追跡でき- 107 -

老年期認知症研究会誌

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この論文は、平成 24 年 11 月 10 日（土）第 19 回
ト版 2012, 東京, 医学書院.
中部老年期認知症研究会で発表された内容です。
敗というニュースが続いた。2010 年にリリーの γ セクレターゼ阻害剤も治験に失敗したことから、所謂、根本治療薬はゴールからかなり遠ざかったこととなる。その結果、現在使用可能な薬剤の重要性が増したといえる。現在、使用可能な 4 剤を使いこなすことが当面必要と考えられ、これら 4 剤の臨床使用経験が深められることが期待される。

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