（様式3）

創薬戦略としててんかんの分子病態の学際的研究

平成25年度～平成29年度

私立大学戦略的研究基盤形成支援事業
研究成果報告書

平成30年5月
学 校 法 人 名 福岡大学
大学

名 福岡大学研 究 組 織 名 てんかん分子病態研究所
研 究 代 表 者 廣瀨伸一

（福岡大学医学部教授）

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

平成 25 年度～平成 29 年度「私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」
研究成果報告書概要
１ 学校法人名

福岡大学

３ 研究組織名

福岡大学てんかん分子病態研究所

４ プロジェクト所在地
５ 研究プロジェクト名
６ 研究観点

２ 大学名

福岡大学

福岡市城南区七隈七丁目４５番 1 号
創薬戦略としててんかんの分子病態の学際的研究

研究拠点を形成する研究７ 研究代表者
研究代表者名

所属部局名

職名

廣瀨伸一

医学部

教授

８ プロジェクト参加研究者数
９ 該当審査区分

名

理工・情報

生物・医歯

人文・社会

１０ 研究プロジェクトに参加する主な研究者
研究者名

廣瀬 伸一
井上 隆司
高野 行夫
片岡 泰文
弟子丸 正伸小山 進
斎藤 亮
桂林 秀太郎
日暮 憲道

所属・職名

医学部･教
授
医学部･教
授
薬学部･教
授
薬学部･教
授

プロジェクトでの研究課題

プロジェクトでの役割

分子生物学的研究

総括 患者での変異探索

電気生理学的研究（主に in
同定変異の評価
vitro）
神経薬理学的研究

動物を用いた創薬

脳血液関門通過分子研究

細胞を用いた創薬

理学部・准
遺伝子改変動物作出
教授
薬学部・准
教授
薬学部・講
師
薬学部・助
教

キックインマウス作出・
遺伝子組み換え動物作
出

遺伝子改変動物の神経科学
遺伝子改変動物の評価
研究
動物を用いた神経薬理学的
遺伝子改変動物の評価
研究
電気生理学的研究（主に in
シナプス形成と創薬
vivo および ex vivo）
遺伝子組み換え動物作
医学部･助
iPS 細胞樹立･神経細胞誘導 出 iPS 細胞樹立･神経
手細胞誘導

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049中村 友紀

医学部･助 電気生理学的研究（主に in 細胞の電気生理学的評
手vitro）価内田 琢

ポスト・ドク
細胞での薬理学研究
ター

iPS 細胞由来神経細胞での薬理学（共同研究機関等）＜研究者の変更状況（研究代表者を含む）＞
旧
ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

福岡大学・薬学部･教授（変更の時期：平成 26 年 3 月 31 日）

神経薬理学的研究

高野 行夫

プロジェクトでの役割

動物を用いた創薬

新変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

福岡大学・薬学部・
教授

退職

研究者氏名

プロジェクトでの役割

高野 行夫

旧
ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

動物を用いた神経薬理 福 岡 大 学 ・ 薬 学
学的研究
部・講師
（変更の時期：平成 26 年 3 月 31 日）

斎藤 亮

プロジェクトでの役割

遺伝子改変動物の評価

新変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

福岡大学・薬学部・
講師

退職

研究者氏名

プロジェクトでの役割

斎藤 亮

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

iPS 細胞樹立･神経細 福 岡 大 学 ・ 医 学
日暮 憲道
胞誘導
部･助手

プロジェクトでの役割

遺伝子組み換え動物作
出 iPS 細胞樹立･神経細胞誘導（変更の時期：平成 25 年 4 月 1 日）

新
変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

研究者氏名

プロジェクトでの役割

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号福岡大学・医学部･
東京慈恵会医科大学・助教
助手

日暮 憲道

401008
S1311049

遺伝子組み換え動物
作出 iPS 細胞樹立･
神経細胞誘導旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

遺伝子改変動物の神 福岡大学・薬学
経科学研究
部・准教授
（変更の時期：平成 27 年 4 月 1 日）

小山 進

プロジェクトでの役割

遺伝子改変動物の評価

新変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

研究者氏名

福岡大学・薬学部・
第一薬科大学・教授
准教授

小山 進

プロジェクトでの役割

遺伝子改変動物の評価

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

電気生理学的研究（主 福 岡 大 学 ・ 医 学に in vitro）
部・助手（変更の時期：平成 27 年 4 月 1 日）

中村 友紀

プロジェクトでの役割

細胞の電気生理学的評
価

新変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

研究者氏名

福岡大学・医学部・名古屋市立大学・助教
助手

中村 友紀

プロジェクトでの役割

細胞の電気生理学的評価

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

てんかん分子病細胞での薬理学研究
態研究所ポストド 内田 琢
クター
（変更の時期：平成 28 年 4 月 1 日）

プロジェクトでの役割

iPS 細胞由来神経細胞での薬理学

新変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

てんかん分子病態
研 究 所 ポ ス ト ド ク タ 宮崎大学・助教
ー

研究者氏名

プロジェクトでの役割

内田 琢

iPS 細胞由来神経細胞での薬理学（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

１１ 研究の概要（※ 項目全体を１０枚以内で作成）（１）研究プロジェクトの目的・意義及び計画の概要
１ てんかんの責任遺伝子変異の同定
設立・管理するてんかん遺伝子バンクを利用し、また国内外より寄せられる患者サンプルを利用し、脳に発現する遺伝子の変異を、従来法である直接シークエンス法や次世代シークエンサーを用いたエクソームシークエンスにスクリーニングする。発見された変異による分子種の異常を、電気生理学的や細胞生物学的手法を使い in vitro で検証する。
２ てんかんのモデル動物の作出と分子病態解明
１で発見された遺伝子変異を有する動物を、新規開発したノックインマウス作出法（キックイン技術）などの遺伝子改変技術を用いて作出する。作出された動物を行動学的、神経薬理学的、神経生理学的に検証し、遺伝子変異が実際にてんかんを引き起こす病態を in vivo で明らかにする。
３ iPS 細胞による患者神経細胞樹立とてんかんの分子病態の解明
種々のてんかん患者の皮膚繊維芽細胞より樹立した iPS 細胞を用いて、神経細胞を誘導する。この神経細胞の異常を電気生理学的や細胞生物学的手法により明らかにする
ことにより、てんかんの分子病態を ex vivo で明らかにする。
４ 動物と iPS 細胞を利用した革新的な治療法の開発
２と３で作出または樹立した動物、神経細胞を用いることにより、分子病態に基づく革新的な治療法および予防法を開発する。
（２）研究組織
研究プロジェクトの主体となる研究組織名：福岡大学てんかん分子病態研究所
研究プロジェクトに係る研究者 9 名
廣瀬 伸一
分子生物学的研究（総括 患者での変異探索）井上 隆司
電気生理学的研究（主に in vitro）（同定変異の評価）
片岡 泰文
脳血液関門通過分子研究（細胞を用いた創薬）
弟子丸 正伸 遺伝子改変動物作出（キックインマウス作出・遺伝子組み換え動物作出）
小山 進
遺伝子改変動物の神経科学研究（遺伝子改変動物の評価）
桂林 秀太郎 電気生理学的研究（主に in vivo および ex vivo）（シナプス形成と創薬）
日暮 憲道
iPS 細胞樹立･神経細胞誘導（遺伝子組み換え動物作出 iPS 細胞樹立･神経細胞誘導）中村 友紀
電気生理学的研究（主に in vitro）（細胞の電気生理学的評価）
内田 琢
細胞での薬理学研究（iPS 細胞由来神経細胞での薬理学）（３）研究施設・設備等
リアルタイム PCR 装置 H２５年度
次世代シーケンシングシステム H２６年度
Applied Biosystems３５００ジェネティックアナライザ一式 H２７年度（４）研究成果の概要 ※下記、１３及び１４に対応する成果には下線及び＊を付すこと。
1. てんかんの責任遺伝子変異の同定
遺伝子バンクへ寄せられる検体は、増加の傾向に有り、バンクの充実が、図られた。

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

次世代シークエンサーが導入され、一度に 100 遺伝子の変異をスクリーニングが可能となり、多数の検体の中から変異の検索を行っている。得られた変異の病的意義を検証出来るシステムも整い運用されている。実際にいくつかのてんかん及びその関連疾患でバンクより数種の新規責任遺伝子発見と多数の遺伝子変異を同定している。
概ね当初の目標を達成している。
2. てんかんのモデル動物の作出と分子病態解明
以前からのマウスを用いたモデル動物の作出に加えて、ラットを用いたモデル動物の作出に成功した。このラットモデル動物を使いてんかんの病態解明のための研究を行っている。実際にモデルマウスを利用してその病態の一部を明らかにしている。
概ね当初の目標を達成している。
3. iPS 細胞による患者神経細胞樹立とてんかんの分子病態の解明
新しい遺伝子編集技術を使い、人工患者ならびに人工対照 iPS 細胞を樹立に成功した。現在これらの細胞の特性を明らかにしている。
概ね当初の目標を達成している。
4. 動物と iPS 細胞を利用した革新的な治療法の開発
2 で作出したラットのモデル動物を用いててんかんの発症を予防する予備実験を行い一定の成果を得た。またマウスのモデル動物により、イオンチャネル作動薬の抗てんかん効果を明らかにした。現在 iPS 細胞より分化させた神経細胞を用いて認可医
薬品の効果を再検討する drug repositioning を行っている。
治療法の開発までに至っておらず、当初の目的は完全に達成していない。
＜優れた成果が上がった点＞(平成 25 年度)
熱性けいれんで発見された HCN2 イオンチャネルの電気生理学的異常を HEK 細胞を用いた系で実験し、HCN2 イオンチャネルの電気生理学的特性が温度によって変化することを見いだ
し、熱性けいれんの病態の一端を in vitro で明らかにした
Dravet 症候群で、SCN1A のナンセンス変異を有する患者皮膚より繊維芽細胞を樹立し、こ
れより iPS 細胞を作成した。さらに iPS 細胞を分化誘導して、神経細胞を作ることに成功した。
この神経細胞を用いて、その電気生理学的変化を観察したところ、活動電位が対照健常者より同様に樹立した神経細胞に比べ減弱していることを世界に先駆けて報告した。
当研究所が開発し特許申請を行っている新しい動物作出技術であるキックインマウス技術により作出して動物の病態を解析して、新しい技術の旧来のノックインマウス作出技術に対する優位性を明らかにした。
(平成 26 年度)
Dravet 症候群から既に樹立した、SCN1A のナンセンス変異を有する患者 iPS 細胞の変異を遺伝子編集により矯正することに、続けて対照健常者から樹立した iPS 細胞に患者で発見された変異を導入ることにも成功した。すなわち、これら同じ遺伝子背景を持つ iPS 細胞から樹立した「人工患者」、「人工健常者」ニューロンを用いて、大量高速に認可薬剤のなかから、効
果のある薬剤を探す Drug Repositioning を開始した。

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

並行して、革新的遺伝子編集技術を利用してヒトのてんかんの遺伝子に異常を持つ世界初のラットの作出を開始した。
(平成 27 年度)
研究所内で次世代シークエンサーが稼働し始めた。大量のサンプルから高速に一度に 100
遺伝子以上の解析を実施している。これに呼応して、国内外を問わず、多数の検体が当基盤研究所に寄せられるようになった。このため、当基盤研究所は現在日本では最大のてんかん患者の資料数を有するバンクとなった。また、てんかんの遺伝子研究の国際コンソーシアムに加盟して、原因不明のてんかんにおける遺伝子探索の実施を開始した。
革新的な遺伝子改変技術を利用 Pcdh19 ならびに Scna1 遺伝子のノックインラットを作出した。予備実験で基になったヒトてんかんの特徴を有していることが確認できた。
(平成 28 年度)
世界で初めて、GABRB2 がヒトてんかんに関係していることを明らかにした。Dravet 症候群で
SCN1A のナンセンス変異を有する多数の患者の表現型と遺伝型を解析して、その関係を明らかにし、遺伝子型が臨床・診療に反映できることを示した。同様に多数の Dravet 症候群患者
でエクソーム解析を行い、他の遺伝子バリアントが表現型に影響を与えていることを、初めて実証した。新生児てんかんのモデル動物を用いて、その発症機序が従来の予想と異なることを発見した。
(平成 29 年度)
比較的コモンな若年性ミオクロニーてんかんの主要な責任遺伝子を遺伝子バンクに登録された患者遺伝子を使い世界初として報告した。TALEN 遺伝子改変技術を用いて Dravet 症候群より樹立した患者の iPS 細胞の遺伝子異常を修復して、遺伝的に患者 iPS 細胞と同じ、人工対照 iPS 細胞を作出し報告した。遺伝子バンクの中で現在遺伝子異常が同定出来なかった患者のエクソーム解析を終了した。iPS 細胞の分化を抑制系、興奮系に高い選択性をもって実施することに成功した。
＜課題となった点＞
研究者の不足
機器、設備など概ね完備されたが、実施する研究項目も多く、適切な人材の不足状態が続く。とくに動物、細胞を使った電気生理学研究に携わる研究者は全国的にみて不足しており、その獲得に苦労している。
その克服方法として、今後もあらゆる方法やネットワークを通じ、求人に努める予定である。
＜自己評価の実施結果と対応状況＞
毎年、大学の指示により自己評価を行っている。成果はおおむね目標に達しており、一部
では、目標を超えた成果も見られており、実施した評価は高く、特段対応を指示されることはなかった。
＜外部（第三者）評価の実施結果と対応状況＞
該当なし

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049＜研究期間終了後の展望＞
今後はてんかんの遺伝子同定が次世代シークエンサーにより加速されて、多くの新規遺伝子が発見されることが期待される。これにより、てんかんの分子生物的成因の究明に大きく貢献するものと思われる。新規遺伝子異常の発見により、遺伝子異常をもつ動物も多く作出されていくものと期待される。特に新しい遺伝子改変技術を使った動物作出法は、動物作出にかかる費用と時間の短縮を可能にするため、てんかんの病態解明に大きく貢献するものとおもわれる。iPS 細胞や継代培養可能な神経幹細胞に新しい遺伝子改変技術で患者で発見された遺伝子変異を導入することが可能となるので、同じ遺伝子のバックグランドを持った人
工患者および人工対照細胞が作出されることが期待される。これにより、さらに遺伝子変異
からてんかんを結びつける、病態経路の解明に大きく貢献するものと思われる。以上で作出されたてんかんで発見された遺伝子変異と同じ異常をもつ動物、細胞が得られるものと期待される。得られた動物、細胞を用いたてんかんの分子病態に基づく創薬が可能となり、患者にとっての福音につながる。
＜研究成果の副次的効果＞
本研究で同定されたてんかんの責任遺伝子とその遺伝子変異の情報は今後、てんかんの遺伝子診断の際に重要で、今後臨床に還元されると思われる。また、得られたてんかんの病
態は治療に役立てられると考えられる。一方、作出された様々なモデル動物と樹立した iPS
細胞は福岡大学にとどめず、広く研究者に供与することにより、てんかん研究のみならず、
広く脳科学に利用可能で、多くの知見が得られると思われる。

１２ キーワード（当該研究内容をよく表していると思われるものを８項目以内で記載してください。）（１） てんかん（２） 実験動物（３）
iPS 細胞（４）
創薬（５） 病態研究
（６）
（７）
（８）
１３ 研究発表の状況（研究論文等公表状況。印刷中も含む。）
上記、１１(４)に記載した研究成果に対応するものには＊を付すこと。
＜雑誌論文＞＊1.
Tanaka Y, Sone T, Higurashi N, Sakuma T, Suzuki S, Ishikawa M, Yamamoto T, Mitsui J,
Tsuji H, Okano H, Hirose S. Generation of D1-1 TALEN isogenic control cell line from Dravet
syndrome patient iPSCs using TALEN-mediated editing of the SCN1A gene. Stem Cell Res.
2018;28:100-4.
2.
Nakayama T, Ishii A, Yoshida T, Nasu H, Shimojima K, Yamamoto T, Kure S, Hirose S.
Somatic mosaic deletions involving SCN1A cause Dravet syndrome. Am J Med Genet A. 2018;
176(3):657-62.
3.
Ito T, Narugami M, Egawa K, Yamamoto H, Asahina N, Kohsaka S, Ishii A, Hirose S,
Shiraishi H. Long-term follow up of an adult with alternating hemiplegia of childhood and ap.Gly755Ser mutation in the ATP1A3 gene. Brain Dev. 2018;40(3):226-8.
4.
Hayashida T, Saito Y, Ishii A, Yamada H, Itakura A, Minato T, Fukuyama T, Maegaki Y,
Hirose S. CACNA1A-related early-onset encephalopathy with myoclonic epilepsy: A case report.
Brain Dev. 2018;40(2):130-3.
＊5.
Bailey JN, de Nijs L, Bai D, Suzuki T, Miyamoto H, Tanaka M, Patterson C, Lin YC,
Medina MT, Alonso ME, Serratosa JM, Duron RM, Nguyen VH, Wight JE, Martinez-Juarez IE,
Ochoa A, Jara-Prado A, Guilhoto L, Molina Y, Yacubian EM, Lopez-Ruiz M, Inoue Y, Kaneko S,
Hirose S, Osawa M, Oguni H, Fujimoto S, Grisar TM, Stern JM, Yamakawa K, Lakaye B,

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

Delgado-Escueta AV. Variant Intestinal-Cell Kinase in Juvenile Myoclonic Epilepsy. N Engl J Med.
2018;378(11):1018-28＊6.
Uchida T, Lossin C, Ihara Y, Deshimaru M, Yanagawa Y, Koyama S, Hirose S. Abnormal
gamma-aminobutyric acid neurotransmission in a Kcnq2 model of early onset epilepsy. Epilepsia.
2017;58(8):1430-9.
7.
Takaori T, Kumakura A, Ishii A, Hirose S, Hata D. Two mild cases of Dravet syndrome withtruncating mutation of SCN1A. Brain Dev. 2017;39(1):72-4.
8.
Saito T, Ishii A, Sugai K, Sasaki M, Hirose S. A de novo missense mutation in SLC12A5
found in a compound heterozygote patient with epilepsy of infancy with migrating focal seizures.
Clin Genet. 2017;92(6):654-8.
9.
Numata T, Tsumoto K, Yamada K, Kurokawa T, Hirose S, Nomura H, Kawano M, Kurachi
Y, Inoue R, Mori Y. Integrative Approach with Electrophysiological and Theoretical Methods Reveals
a New Role of S4 Positively Charged Residues in PKD2L1 Channel Voltage-Sensing. Sci Rep.
2017;7(1):9760.
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missense and truncation variants in a large Japanese cohort with Dravet syndrome. Epilepsia.
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＊11. Ishii A, Kang JQ, Schornak CC, Hernandez CC, Shen W, Watkins JC, Macdonald RL,
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Hanaya R, Niantiarno FH, Kashida Y, Hosoyama H, Maruyama S, Otsubo T, Tanaka K,
Ishii A, Hirose S, Arita K. Vagus nerve stimulation for genetic epilepsy with febrile seizures plus
(GEFS+) accompanying seizures with impaired consciousness. Epilepsy Behav Case Rep.
2017;7:16-9.
＊14. Hammer MF, Ishii A, Johnstone L, Tchourbanov A, Lau B, Sprissler R, Hallmark B, Zhang
M, Zhou J, Watkins J, Hirose S. Rare variants of small effect size in neuronal excitability genes
influence clinical outcome in Japanese cases of SCN1A truncation-positive Dravet syndrome. PLoS
ONE. 2017;12(7):e0180485.
15.
Shi XY, Tomonoh Y, Wang WZ, Ishii A, Higurashi N, Kurahashi H, Kaneko S, Hirose S,
Epilepsy Genetic Study Group J. Efficacy of antiepileptic drugs for the treatment of Dravet
syndrome with different genotypes. Brain Dev. 2016;38(1):40-6.
16.
Otsuki T, Kim HD, Luan G, Inoue Y, Baba H, Oguni H, Hong SC, Kameyama S, Kobayashi
K, Hirose S, Yamamoto H, Hamano S, Sugai K, Group FS. Surgical versus medical treatment forchildren with epileptic encephalopathy in infancy and early childhood: Results of an international
multicenter cohort study in Far-East Asia (the FACE study). Brain Dev. 2016;38(5):449-60.
17.
Meisler MH, Helman G, Hammer MF, Fureman BE, Gaillard WD, Goldin AL, Hirose S,
Ishii A, Kroner BL, Lossin C, Mefford HC, Parent JM, Patel M, Schreiber J, Stewart R, Whittemore
V, Wilcox K, Wagnon JL, Pearl PL, Vanderver A, Scheffer IE. SCN8A encephalopathy: Research
progress and prospects. Epilepsia. 2016;57(7):1027-35.
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Ju J, Hirose S, Shi XY, Ishii A, Hu LY, Zou LP. Treatment with Oral ATP decreases
alternating hemiplegia of childhood with de novo ATP1A3 Mutation. Orphanet J Rare Dis.
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19.
Ikeda H, Imai K, Ikeda H, Shigematsu H, Takahashi Y, Inoue Y, Higurashi N, Hirose S.
Characteristic phasic evolution of convulsive seizure in PCDH19-related epilepsy. Epileptic Disord.
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Kcnq2 Mutations. PLoS ONE. 2016;11(2):e0150095.
21.
Yamamoto T, Shimojima K, Sangu N, Komoike Y, Ishii A, Abe S, Yamashita S, Imai K,
Kubota T, Fukasawa T, Okanishi T, Enoki H, Tanabe T, Saito A, Furukawa T, Shimizu T, Milligan
CJ, Petrou S, Heron SE, Dibbens LM, Hirose S, Okumura A. Single Nucleotide Variations in CLCN6
Identified in Patients with Benign Partial Epilepsies in Infancy and/or Febrile Seizures. PLoS ONE.
2015;10(3):e0118946.
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Tada H, Takanashi J, Okuno H, Kubota M, Yamagata T, Kawano G, Shiihara T, Hamano S,
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（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

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Horiuchi Y, Sedlak TW, Lee Y, Rapoport JL, Hirose S, Okano H, Valle D, O'Donnell P, Sawa A, Kai
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＜図書＞
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Okumura A, editors. Acute Encephalopathy and Encephalitis in Infancy and Its Related
Disorders. Elsevier: USA; 2017. p. 45-52.
2. 遺伝子異常とてんかん 稀少てんかんの診療指標 石井敦士、廣瀨伸一 2017.2-7
3. PCDH 関連症候群 稀少てんかんの診療指標 日暮憲道、廣瀨伸一 2017.94-96
4. 遺伝学的検査 稀少てんかんの診療指標 石井敦士、廣瀨伸一 2017.165-168
5. てんかん 遺伝医学 MOOK 別冊 最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング 石井敦士、廣瀨伸一 2017.175-182
6. てん か ん 外 来 神 経 内 科 外 来 シ リ ー ズ 4 てん か ん での 遺 伝 子 異 常 石 井 敦 士 、 廣 瀨 伸 一
2016.20-27
7. 今日の治療指針 私はこう治療している 廣瀨伸一 2016. 1452-1453
8. 戦略的てんかん診断・治療 遺伝子診断が臨床上役立つケースは 日暮憲道、井原由紀子、廣瀨伸
一 2014.221-227
9. Mutant GABAA receptor subunits in genetic (idiopathic) epilepsy. Prog Brain Res. Hirose S.
2014;213:55-85.
10. てんかん 今日の治療と看護 改訂第 3 版 安元佐和、廣瀨伸一 2013.1294-1298
11. 女性に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん 稀少難治てんかん診療マニュアル診断と治療社 日暮憲道、廣瀨伸一 2013. 109-113
1.

＜学会発表＞＊1.
Genetics of epileptic encephalopathy. Hirose S, 4th National Conference of Society for
Indian Academy of Medical Genetics(SIAMG) (2017.12.8-10. India)＊2.
The potential of stem cells in precision medicine Hirose S. 32nd International Epilepsy
Congress. (2017.9.2-6Barcelona, Spain)3.
Effects of steroid pulse therapy in autoimmune childhood epilepsy with anti-glutamate
receptor antibodies. Yamaguchi H, Watanabe E, Ihara Y, Tomonoh Y, Fujita T, Ideguchi H, Inoue T,
Takahashi Y, Yasumoto S, Hirose S /CNSP-PLAE Symposium on Status Epilepticus & 9th National
Epilepsy Congress. (2017.7.17-7.19 Cebu, Philippines)＊4.
Status epilepticus in genetic epilepsies. Hirose S, Ishii A. CNSP-PLAE Symposium on
Status Epilepticus & 9th National Epilepsy Congress. (2017.7/17-7/19 Cebu, Philippines)＊5.
Voltage-Gated sodium Ion Channels in Epileptic Encephalopathy. Hirose S. 14th Asian andOceanian Congress of Child Neurology. (2017.5.11-14)＊6.
A de novo missense mutation of GABRB2 causes early myoclonic encephalopathy. Ishii A,
Hirose S 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology. (2017.5.11-14)
7.
The effectiveness of steroid pulse therapy and prognosis in frontal lobe epilepsy with
anti-glutamate receptor antibodies:a case report. Ihara Y, Tomonoh Y, Fujita T, Ideguchi H, Inoue T,
Takahashi Y, Yasumoto S, Hirose S. 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
(2017.5.11-14)
8.
Efficacy of Levetiracetam monotherapy in epilepsy. Ideguchi H, Ihara Y, Fujita T, Inoue T,（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

401008
S1311049

Hirose S. / 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology. (2017.5.11-14)
9.
ACTH induced nonconvulsive status epilepticus in an infant with West Syndrome. Fujita T,
Ideguchi H, Watanabe E, Tomonoh Y, Ihara Y, Inoue T, Hirose S, Yasumoto S / 14th Asian andOceanian Congress of Child Neurology. (2017.5.11-14)
10.
Effects of steroid pulse therapy in refractory epilepsy with anti-glutamate receptor
antibodies watanabe E, Ihara Y, tomonoh Y, Fujita T, Ideguchi H, Inoue T, Takahashi Y, Yasumoto
S, Hirose S 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology. (2017.5.11-14)＊11. Application of induced pluripotent stem (iPS) cells in intractable childhood disorders.
Hirose S / 10th Annual World Congress on Pediatrics, Pediatric Gastroenterology and Nutrition(2017.3.23-25 USA)＊12. Characteristics of SCN1A Mutation locations in a Cohort of 285 Japanese Dravet
Syndrome Patients Ishii A, Watkins J, Chen D, Hirose S, Hammer M AES Annual Meeting(2016.12.2-12/6 USA)13.
The effect of steroid pulse therapy on a case of Dravet. Fujita T, Ideguchi H, Watanabe E,
Tomonoh Y, Ihara Y, Inoue T, Takahashi Y, Hirose S The 18th annual meeting oｆ infantile seizure
society International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related
Disorders(ISAE2016) （2016.7.1-7.3 Tokyo）
14.
A case of Dravet syndrome affected an acute encephalopathy. Sokoda T, Nishizawa Y,
Matsui J, Nishikura N, Takano T, Takeuchi Y, Ishii A, Hirose S The 18th annual meeting of
infantile seizure society International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its
Related Disorders(ISAE2016) （2016.7.1-7.3 Tokyo）
15.
Genetic predisposition to acute encephalopathy with status epilepticus. Saitoh M, Hoshino
A, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Mizuguchi M, The 18th annual meeting of infantile seizure societyInternational Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related
Disorders(ISAE2016)（2016.7.1-7.3 Tokyo）
16.
Predictions of regression of intellectual disability and measuring efficacy of medication in
286 Japanese cohort of Dravet syndrome with SCN1A missense and truncation mutations Ishii A,
Watkins J C, Chen D, Hirose S, Hammer M F, the Japanese Febrile Seizures and Epilepsy Working
Group. 11th Asian & Oceanian epilepsy congress, Hong Kong （2016.5.13-16）
17.
How to interpret the results of a genetic test for epilepsy, Hirose S. 11th Asian & Oceanian
epilepsy congress, Hong Kong （2016.5.13-16）
18.
How to interpret the results of a genetic test for epilepsy: What are the Limitations?”
Hirose S. Epilepsy Research Symposium, Seoul（2016.3.17）＊19.
A Kcnq2 mutation facilitates firing and GABA release of GABAergic interneurons in the
neonatal hippocampus, Uchida T, Deshimaru M, Yanagawa Y, Koyama S, Hirose S. American
Epilepsy Society，69th Annual meeting, Philadelphia, America, （2015.12.4-8）
20.
The identification and characterization of novel HCN2 mutation found in febrile seizure
patients. Nakamura Y, 25th Meeting of The International Society for Neurochemistry, Cairns,
Australia （2015.8.23-27）＊21.
Genome Editing of SCN1A in iPS Cells to Study the Pahomechanisms of Dravet
Syndorome. Tanaka Y, Sone T, Uchida T, Higurashi N, Ishikawa M, Okano H, Hirose S. The 13th
Asian and Oceanian Congress of Child Neurology, Taipei, Taiwan, (2015.5.14-17)
22.
Immediate Suppression of Seizure Clusters by Corticosteroids in PCDH19 Female
Epilepsy. Higurashi N, Takahashi Y, Hirose S. The 13th Asian and Oceanian Congress of Child
Neurology, Taipei, Taiwan (2015.5.14-17)＊23.
A KCNQ2 Mutation Enhances Firing and GABA Release of GABAergic Interneurons in the
Neonatal Hippocampus. Uchida T, Deshimaru M, Yanagawa Y, Koyama S, Hirose S. The 13th Asianand Oceanian Congress of Child Neurology, Taipei, Taiwan (2015.5.14-17)＊24.
Retigabine, a Kv7.2 Channel Opener, Attenuated Drug-induced Seizures in Knock-in Mice
Harboring KCNQ2 Mutations. Ihara Y, Tomonoh Y, Deshimaru M, Hirose S. The 13th Asian andOceanian Congress of Child Neurology, Taipei, Taiwan (2015.5.14-17)
25.
Identification of a De Novo KCNT1 Mutation in a Girl with Infantile Spasms, Inoue T, Ishii
A, Tsurusawa R, Nakamura N, Kanaumi T, Saitsu H, Kato M, Hirose S, Ogawa A. The 13th Asianand Oceanian Congress of Child Neurology, Taipei, Taiwan (2015.5.14-17)＊26. Channelopathy in Early- life Seizures. Hirose S, The 13th Asian and Oceanian Congress ofChild Neurology, Taipei, Taiwan （2015.5.14-17）
27.
A Neonatal Case of Malignant Migrating Partial Seizures in Infancy. Sato T, Watanabe Y,
Watanabe K, Yamashita M, Hashimoto K, Dateki S, Shirakawa T, Nakashima Y, Ihara Y, Ishii A,
Hirose S, Moriuchi H, The 16th Annual Meeting of The Infantile Seizure Society (ISES 2014),

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

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Cappadocia, Turkey, （2014.6.22-25）
28.
A Recurrent KCNT1 Mutation in Two Sporadic Cases with Malignant Migrating Partial
Seizures in Infancy, Okumura A, Ishii A, Shioda M, Kidokoro H, Sakaushi M, Shimada S, Shimizu
T, Osawa M, Hirose S, Yamamoto T. The 16th Annual Meeting of The Infantile Seizure Society (ISES2014), Cappadocia, Turkey (2014.6.22-25)＊29.
The pathomechanisms of Dravet syndrome: Lessons From Patient-Derived Induced
Pluripotent Stem Cells (iPSCs), Hirose S, The 16th Annual Meeting of The Infantile Seizure Society(ISES 2014), Cappadocia, Turkey, (2014.6.22-25)＊30.
Novel HCN2 mutation found in febrile seizure patients affects temperature sensitivity,
Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S, The 11th Korea-Japan Joint Symposiumof Brain Sciences, and Cardiac and Smooth Muscle Sciences, Hamamatsu, Japan (2013.9.4-7)＊31.
Epilepsy genetics in the 21st century - building bridges from laboratory to patient care,
Hirose S, 12th Asian and Oceanian Congress on Child Neurology, Riyadh, (2013.9.14-18)
32.
Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternatinghemiplegia of childhood in Japan, Ishii A, Saito Y, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Arai H,
Yamashita S, Kimura S, Oguni H, Morishita S, Tsuji S, Sasaki M, Hirose S, 30Th international
Epilepsy Congress Montreal, Canada, （2013.6.23-27）
33.
KCNQ2 and KCNQ3 abnormalities in benign neonatal epilepsy (BNE): a genetic analysis
of BNE in Japan, Ihara Y, Ishii A, Kaneko S, Hirose S, The Epilepsy Genetic Study Group Japan,
30Th international Epilepsy Congress, Montreal, Canada, (2013.6.23-27)
34.
Molecular basis of benign familial infantile epilepsy and related syndromes, Hirose S, 30th
international Epilepsy Congress Montreal, Canada, (2013.6.23-27)
35.
Electrophysiogical Analysis of Mutant HCN Channels Found in Febrile Seizure Patients,
Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S. Korean Epilepsy Congress 2013, Seoul,
Korea, (2013.6.13-15)＊36. KCNQ2 Mutation Enhances Firing Activity of GABAergic Interneurons in the
Hippocampus of Neonatal Mice, Uchida T, Deshimaru M, Koyama S, Yanagawa Y, Hirose S, Korean
Epilepsy Congress 2013, Seoul, Korea, （2013.6.13-15）
37.
Frequency of Mutations of KCNQ2 and KCNQ3 in Benign Neonatal Epilepsy in Japan,
Hirose S, Ihara Y, Ishii A, Korean Epilepsy Congress 2013, Seoul, Korea (2 013.6.13-15)
38.
Effects of Lamotorigine on a patient with early myoclonic encephalopathy, Inoue T, Fujita
T, Ihara Y, Tomonoh Y, Ninomiya S, Nakamura N, Ideguchi H, Yasumoto S, Hirose S, International
Symposium on Neonatal Seizures and Related Disorders (ISNS) The 15th Annual Meeting of
Infantile Seizure Society(ISS), Tokyo, Japan, (2013.4.12-14)
39.
A Genetic analysis of Benign Neonatal Epilepsy in Japan (ISS-Nihon Kohden Award) Ihara
Y, Ishii A, Kaneko S, Hirose S, International Symposium on Neonatal Seizures and Related
Disorders (ISNS) The 15th Annual Meeting of Infantile Seizure Society (ISS), Tokyo, Japan,(2013.4.12-14)＜研究成果の公開状況＞（上記以外）
シンポジウム・学会等の実施状況、インターネットでの公開状況等＜既に実施しているもの＞
シンポジウム・学会等の実施状況、インターネットでの公開状況等
ホームページで公開している場合には、URL を記載してください。

＜既に実施しているもの＞
てんかん分子病態研究所公式ホームページ
http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/epilepsy/
２０１７年にアジア大洋州小児神経学会
２０１８年に日本小児科学会学術集会＜これから実施する予定のもの＞
2020 年にアジア大洋州てんかん学会
１４ その他の研究成果等

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法人番号プロジェクト番号
特になし

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S1311049

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

１５ 「選定時」及び「中間評価時」に付された留意事項及び対応＜「選定時」に付された留意事項＞
なし＜「選定時」に付された留意事項への対応＞
非該当＜「中間評価時」に付された留意事項＞
なし＜「中間評価時」に付された留意事項への対応＞
非該当

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