2No.

Science matters. Because patients matter. －サイエンスは患者さんのためにある－

FOCUS

血友病治療の明日Interview

近未来の血友病治療に関わるテクノロジー
Report遺伝子治療開発の現状
間葉系幹細胞を用いた治療開発の現状と展望

2017Interview
近未来の血友病治療に関わるテクノロジー

目指すのはゼロブリーディングです

Zerobleeding

東京都済生会中央病院 臨床検査医学科 部長

窓岩 清治 先生−−ここ 10 年を振り返っても、血友病の治療は大きく

窓 岩

進歩していますね。と同じ程度の止血状態を維持することをどのようにしゼロブリーディング、すなわち血友病でない人

最も大きな進歩は、遺伝子組換え凝固因子製て達成するかが重要な課題です。血友病の治療の進剤が普及したことでしょう。これにより、安全性や安歩により、関節内出血をかなり予防できるようになっ定供給に関する心配が大きく減りました。てきましたが、これからはさらなる止血管理を目指し、

窓 岩

そして昨年には、従来の製剤に比べて長時間作用する遺伝子組換え凝固因子製剤が登場しました。
これらのことにより、出血したときに凝固因子製剤関節障害の予防や進行を抑制することにより患者さんの生活の質をさらに高めることが重要なことだと思います。

を使うオンデマンド療法に代わり、出血していないとそのためには、まずは定期補充療法を確実に行うきにも凝固因子を定期的に補充する定期補充療法がことが基本です。患者さん自身がより積極的に止血より一層主流となってきました。

管理を実践すること、すなわちアドヒアランスを高めまた、2008 年には治療に当たる医師に向けて、日ることが大切です。先に挙げた長時間作用の遺伝子

本血栓止血学会がガイドラインを作成しました。ガイ

組換え凝固因子製剤は、アドヒアランスの維持に有ドラインにもとづいた治療の標準化が進み、患者さ用と考えられます。

んの安心にもつながりました。さらに2013 年には、また、インヒビターの問題にも対応しなければなり定期補充療法が加わった改訂版が発行されています。

ません。重症型の血友病患者さんの約 30％にはイン新しい薬剤や治療方法を開発し臨床に導入する際ヒビター、つまり凝固因子製剤の止血効果を無効にには、患者さんとの信頼関係が非常に重要であるこしてしまうような抗体が自分の体の中にできてしまとは申すまでもありません。今後の血友病医療においい、重篤な出血症状に悩まされます。このような患者ても医療従事者は、しっかりとそのことを見据えて安さんに対しては、出血時にはインヒビター中和療法や全を最優先に取り組んでいかなければならないと考えバイパス製剤と呼ばれるものを用います。またインヒています。

ビターを消失させるための方法としては免疫寛容導入療法（ITI）という治療を行いますが、これらの治療−−今、取り組むべき課題は何でしょうか。
2が効きにくい患者さんもいます。

インヒビターの発生がどのような仕組みで起こってランスの向上につながるのではないでしょうか。

いるのかについてを明らかにしていくことも大切な課
題のひとつです。細菌などから身を守る基本となる免−−この号では、遺伝子治療と細胞治療について別に疫機能と特定の患者さんで発生するインヒビターとの項目を立てて説明していただいています。

関係について、基礎的な探求と臨床的な開発の両方

窓 岩を進めていかなければなりません。

治療の研究開発が進めやすい疾患です。遺伝子治

血友病は単一の遺伝子病であるため、遺伝子さらには、現在よりもさらに精度が高く止血の状態

療により一定レベルの凝固因子を産生することがでを知ることができる検査法の開発も大切です。現状

きるようになれば、凝固因子製剤を頻回に輸注しな

では出血時に細やかな検査が難しいことや、医療施くて済むようになる可能性があります。このような遺設ごとに検査結果のばらつきがあるという問題があり伝子治療や細胞治療の開発が進められているのは、ます。ゼロブリーディングを目指すためには、凝固因血友病患者さんの止血の働きを恒常的に高めること

子製剤の種類のみならず、使用頻度、患者さんの身により、より質の高い日常生活を過ごすことができる体活動の程度などが、凝固因子活性にどのように影ような医療を目指しているからです。

響しているかを詳細に把握する必要があります。将来現在注目されている技術のひとつが、iPS 細胞をは自分の凝固因子の働き具合について、患者さん自使った遺伝子細胞治療です。様々な細胞に分化する身が負担のないかたちで、簡便な自己測定ができるよことのできる iPS 細胞から凝固因子を産生する遺伝うになれば理想的です。もし今の自分の状態がどう子を持った細胞を作り、患者さんに移植するというもなのかを自分自身で把握することができれば、患者さのです。積極的な技術開発が進んでいますが、現実んの治療に対するモチベーションも上がり、アドヒアとなるのは遺伝子治療よりさらにもう少し先になるでしょう。
これ から10 年 後 の血表●日本における血友病治療の歴史
1952

血友病 A と血友病 B の区別が可能に

友病治療を正確に予測す

1963

血友病患者の初の全国調査（血友病 A と B 合わせて 892 名）ることは困難ですが、治1967

第 VIII 因子を含む血漿分画製剤の製造・販売開始
第 IX 因子複合体製剤の販売承認療に関する選択肢は間違

1972
1979

第 VIII 因子濃縮製剤の販売開始

1983

自己注射が保険適応に

1984

血液凝固因子抗体迂回活性複合体製剤（インヒビター治療製剤）の発売

1985

加熱第 VIII 因子製剤の発売

1986

加熱第 IX 因子製剤の発売

法を選択していくことに1988

高純度第 VIII 因子濃縮製剤の発売
献血に HCV 抗体検査の導入なるでしょう。もちろん私

1989
1992

高純度第 IX 因子濃縮製剤の発売いなく増えているはずです。患者さんはそれぞれの治療に関する情報をもとに、自分に合った治療たち血友病医療に関わる医師が、それぞれの治療国内の献血による第 VIII 因子製剤の発売についてどのように説明

1993

遺伝子組換え第 VIII 因子製剤の発売

2000

遺伝子組換え第 VII 因子製剤の発売

2002

アルブミン非添加第 VIII 因子製剤の発売

さんと医師の間にある常2010

遺伝子組換え第 IX 因子製剤の発売

識の溝を埋めていくこと

2013「血友病患者に対する止血治療ガイドライン」に成人への定期補充療法の有用性が明記

2015

長時間作用遺伝子組換え凝固因子製剤（遺伝子組換え第Ⅸ因子・第Ⅷ因子 Fc 領域融合タにより、共に血友病とい2016

長時間作用遺伝子組換え凝固因子製剤（遺伝子組換え第 VIII 因子 PEG 付加製剤）の発売するかも大切です。患者ンパク質製剤）の発売（編集部で作成）

う病気と向き合い、歩んでいくような時代が来ることを期待します。 F3

ReportReport 1 遺伝子治療開発の現状

5年から10年後には患者さんへの遺伝子治療を実現したい
自治医科大学生化学講座 病態生化学部門 教授

大森 司 先生

血友病の遺伝子治療は早くから注目されていた技術ですが、近年、血友病 B の患者さんを対象にした臨床試験が行われるなど、実現が近づいてきています。その技術の内容と実用化の見通しについて、大森先生に話していただきました。
血友病は 1 つの遺伝子異常で私たちは両方の研究を進めてい起こる疾患で、また完全に正常化ますが、ここでは、ベクターを直AAV には 様々な種 類 が あり、しなくても凝固因子活性がある程接患者さんに投与する方法を説明

遺伝子発現ができる臓器が、そ度あれば止血効果が期待できるこします。

れぞれ違うことが明らかになってきました。そして、様々な AAV ベとから、以前から遺伝子治療が有4なもので終わってしまいました。

望ではないかと注目されてきまし「運び屋」を使って遺伝子を導入

クターの開発が続けられ、肝臓にた。そして今、海外の臨床試験で、遺伝子の「運び屋」（ベクター）

選択的に取り込まれる AAV8 型

血友病 B の患者さんに対する有として主に使われるのは、アデノを使ったベクターができたことで、用性が報告されるまで開発が進ん随伴ウイルス（AAV）という、 病実用化に大きく近づいたのです。

できました。

原性のない、自分だけでは増殖で私たちのグループはサルを使っ現在開発中の血友病に対するきないウイルスです。このウイルス

た AAV8 型ベクターによる血友病

遺伝子治療は、患者さんの異常の遺伝子に、凝固因子を作る遺B の遺伝子治療研究を 5 年以上行な遺伝子を直接修復するのではな

伝子を組み入れたものがアデノ随っており、凝固因子が作られるこ

く、正常な遺伝子を外から入れて伴ウイルスベクター（AAVベクター）とを確認しています。もちろん人で細胞内で働かせ、凝固因子を作です。の臨床試験を目指しているのです

るようにするという手法が用いられ初期の遺伝子治療では AAV をが、血友病治療に関しては過去をています。そのためにベクターとい筋肉内注射したのですが、あまり鑑みて、安全性を十分に確認し、う遺伝子の「運び屋」が使われま

うまく凝固因子が作られませんでし

安心して患者さんに届けられるとすが、よいベクターが見つかってた。次に AAV ベきたことが、実用化に近づいた大クターを肝動脈にきな理由です。

注入する方法が試ベクターを用いる遺伝子治療にされました。 このは 2 つの方法があります。ひとつ方 法で 最初は 凝はベクターを直接患者さんの細胞固因子が作られたに取り込ませる方法、もうひとつのですが、徐々にはあらかじめベクターを取り込まウイルスに対するせ凝固因子を作れるようにした細免疫反応が起こっ胞を移植する方法です。て、効果は一時的

図 1 ● ベクターを用いる遺伝子治療の 2 つの方法ベクターを直接投与する方法

細胞を移植する方法

血友病患者（大森先生による）

いうことを重視して、開発に十分必要ないと考えられる部分を削りいます。さらに遺 伝子治療を受けな時間をかけています。

サイズを小さくしてAAVベクターにていなくても AAVに知らないうち組み込む試みが行われています。に自然感染し抗体ができている場

まずは成人の重症血友病Bから

2 つ目は、AAV ベクターを投与合がありますが、そのような方にAAV ベクターを使った遺伝子治するとベクターに対する抗体が出療には、今後解決しなければなら来て、2 度目に投与しても AAV ベ最後に、治療効果もまだ十分とない課題があります。

クターが排除されてしまうという課は言えないと考えています。大ままず 1 つ目は、AAV ベクターの題です。したがって AAV ベクタ

かなイメージでは、重症の方が中ウイルスに組み入れることができーは 1 度しか投与できません。

等症、うまくいけば軽症になるとは効果が期待できません。

る遺伝子の大きさに限界があるこ

3 つ目は、AAV ベクターは肝臓いった程度です。凝固因子製剤かとです。現在開発が進んでいるのの細胞に取り込まれて凝固因子がら完全に解放されるまでには至りは血友病 B に対する遺伝子治療作られるのですが、細胞分裂するませんので、今の遺伝子治療がですが、これは血友病 B に必要なとだんだん取り込まれた細胞の数導入されても出血時の補充療法は第 IX 因子の遺伝子が、血友病 Aが減っていきます。このため大人必要でしょう。に必要な第VIII因子の遺伝子よりの肝臓はほとんど細胞分裂しない

これら 4 つの課題を踏まえると、もサイズが小さく、AAVベクターにので効果は持続するのですが、成遺伝子治療の対象としてまず考え導入しやすいからです。血友病 A

長期で細胞分裂が盛んな子供さられるのは、成人の、重症血友病に対しても、第VIII因子を作るのにんは治療の対象になりにくいと思B の患者さんになるでしょう。
いくつかの製薬企業が臨床研究を始めていますし、私たちも、

図 2●ベクターの直接投与による血友病Bの遺伝子治療

血友病 A への応用、AAVに対する抗体、治療効果の向上といったITR

第 IX 因子遺伝子

ITR

問題を解決し、より多くの血友病患者さんが対象になるよう、研究

アデノ随伴ウイルスベクターを進めています。5 年、あるいは（AAV ベクター）への遺伝子の挿入

10 年後には、実際に患者さんを治療することができるのではないかと考えています。
定期補充療法など血友病の治療法が進歩した日本においては、患者への投与血友病の遺伝子治療の恩恵は限られていると考えられるかもしれません。しかし、定期的な注射の必要性がなくなることは、患者さんとその家族の方にとっては、まさに希望の治療となるでしょう。

肝臓

これからも、患者さんの生活に役に立つ、望まれる研究を進めてい（大森先生による）きたいと思います。 F5

ReportReport 2 間葉系幹細胞を用いた治療開発の現状と展望

人工関節導入が必要になるまでの期間を延長したい
東京大学医科学研究所附属病院 関節外科 講師竹谷 英之 先生

定期補充療法の普及により、出血回数の減少のみならず、関節症の発症予防と進行抑制が期待されています。しかしながら、すでに関節症が進んだ患者さんにおいては、人工関節の導入が検討されることも少なくありません。その人工関節導入が必要になるまでの期間を遅らせることを目的にする細胞治療の開発が進められています。開発の現状と展望を竹谷先生に話していただきました。
最近、再生医療という言葉をよ期待できるようになり、関節障害

すると関節の痛みはなくなり、日く耳にします。体の外で培養したは減少傾向にあると言われていま常生活レベルが改善します。しか組織や細胞を患者さんに移植するす。しかし 30 ～40代以降の患者し、関節が自分のものではなくなことで、失われた機能を回復させさんでは、関節障害を持つ患者さるので、強い決意をもった上でのる治療法です。

んの割合が減ることはありません。

手術になります。また、人工関節

私たちは、関節内出血により生現在関節症がない患者さんは、に置き換えたからといって、すべてじた関節障害を保護するために、定期補充療法をきちんと行っていの関節機能が改善するわけではあ軟骨細胞の元になる細胞（間葉系けば、血友病のない成人男性と同りません。何より人工関節の耐久幹細胞）を培養して血友病患者さじように過ごせることが期待でき性の問題が大きく、将来人工関節んに移植する再生医療に取り組んます。しかし、関節症を発症してを入れ替える必要もあります。そでいます。現在、実際に患者さんいる患者さんには、関節症に対すの期間を血友病の患者さんでは平で行う臨床試験の申請を行う段階る治療が必要です。

均 10～15年と考えています。つまその治療方法は関節症の程度

り40 歳で人工関節を導入すると、によって違いますが、定期補充療

その後の生涯で 2 回か 3 回は人工法は関節症の進行を抑制する効関節の入れ替えが必要となる計算

小児の患者さんでは定期補充療

果が期待でき、関節症があってもになります。

法の普及で関節内出血の予防が基本となる治療です。それほど進

私たちは、何らかの治療により、行していない関節症に対しては滑最初の人工関節を受けるまでの時膜切除術が適応となることがあり期を遅らせることができないかとます。これは出血を繰り返すこという思いを、ずっと持っていましにより起こる関節症の進行を遅らた。平均 40 歳という人工関節のせることが目的で、関節鏡を用い導入時期を60 歳に延期することて行う手術です。

ができれば、手術が 1 回で済むかまで開発が進んできました。

関節症に対するさらなるケア

6

さらに日常生活に支障のある患もしれないからです。そしてその者さんには、人工関節を導入する可能性が、間葉系幹細胞を用いた手術（人工関節置換術）を行う必再生医療（細胞治療）にはあると要性があります。人工関節を導入考えています。

自分の細胞を利用

め患者さんから採 取した間葉系と手技）です。

幹細胞とは、自分で増えながら幹細胞を培養して、関節鏡で膝目的を持ったさまざまなタイプのの滑膜を切除し環 境を整えてか代から40 代の患者さんの膝関節で細胞へと変化できる（分化と言いら、そこに培養した細胞を注入しす。関節症としては早期から進行ます）細胞のことです。例えば赤再生を促すというものです。

期までを想定しています。関節症が対象となる関節は体力のある 20

血球、白血球、血小板などの血液私たちは培養細胞の安全性をかなり進んだ方や人工関節の方は、成分に分化する幹細胞は造血幹確認するために、血友病患者さん残念ながら対象にはなりません。

細胞と呼ばれています。と健康な人から間葉系幹細胞を採手技としては、移植の 4 週間前

間葉系幹細胞は、骨や血管、心取し、培養して比較しました。そに、採血を行い培養に使用する血臓の筋肉などに分化することがでの結果、血友病患者さんの間葉清を準備します。移植 3 週間前に、きる幹細胞のことです。けがなど系幹細胞は、分裂増殖する能力や局所麻酔下に患者さんの骨盤（腸で軟骨を損傷した患者さんに対す軟骨細胞へと分化する能力が、健骨）から間葉系幹細胞を含む骨髄る間葉系幹細胞を使った治療は、康な人の間葉系幹細胞と差があり液を採取します。採取した骨髄液

10 年ほど前から注目されてきましませんでした。

は 3 週間にわたり培養します。移た。その後、さまざまな関節症にまた、移植する細胞の安 全 性植前日には、関節鏡で滑膜組織も応用が始まっています。血友病について検討するため、細胞を培を切除し、関節内の環境を整えまの関節症もその対象になると考え養しても遺伝子に異常が起こらなす。そして移植当日は、培養した間たのは、出血がきちんとコントローいことも確認しました。

葉系幹細胞を豊富に含む血清を関節内に注入します。これで移植はルできるようになった時代になったからです。十分に止血ができない

関節注入による再生治療と、いくら細胞を移植してもうまくいかないのです。
現在検 討している方法は、予以下に説明するのはあくまで臨終了です。移植後は 1 年以上にわたり経過を観察する予定です。

床試験として、私たちが現在考えより安全で効果が大きく患者さている方法（治療対象となる関節んの負担の少ない治療とするために、これからの研究結果に従って、この方法を改良していく必要があ

図●移植プロトコールるでしょう。しかし当面は、新しい治療の第一歩として、方法を慎

移植 4週前移植 3 週前

移植前日

移植日

経過観察・採血・骨髄血採取

・関節鏡下に・1 年目評価

・培養用血清確保・間葉系幹細胞培養開始

・間葉系幹細胞の移植

・滑膜切除

・3 年目評価

重に検討しながら研究を行っていく必要があります。
定期補充療法によりしっかりと止血管理を行い、関節症を予防・骨髄刺激することが最も大切です。しかしすでに関節症が発症している患者さんに対しては、細胞治療などにより人工関節導入が必要になるまでの期間を延長することで、日常生活に支障のない時間が増えるこ
移植 3 週前

移植前日とを期待して、再生医療の実現を移植日（竹谷先生による）目指しています。 F7

サノフィより血友病の患者さんへよりよい治療をお届けしたい
私たちは、体の中で長く作用する機序を備えた第 VIII延長」を実現するために、IgG に注目しました。そして、

因 子 製 剤および 第 IX 因 子 製 剤を世界で 初めて 製 造・IgG の「Fc：エフシー」という部分と、血 液 凝 固 第 VIII販売した企業です。より長く作用する機序には、体の中因子もしくは血液凝固第 IX 因子を組み合わせてひとつにあるタンパク質が再循環する自然な経路が活用されにすることに成功しました（Fc 融合血液凝固因子）。
Fc 融合血液凝固因子は、IgG と同様に体の中の様々ています。
免疫グロブリンは、体の中に存在しウイルス感染などな細胞に存在する FcRn（新生児型 Fc 受容体）に結合から身を守るために重要なタンパク質です。その中でもし再循環するため、体の中に長く留まり止血効果を発揮

免疫グロブリン G（IgG：アイジージー）は、1）血液中します。に最も多く存 在する、2）体の中で再 循環することにより体の中に長く留まる、という特徴があります。

今後も血友病に関わる皆様のよりよい生活のために、サノフィは貢献していきたいと考えています。

私 たちは、「体 の中の自然 な 経 路を活用した作用の図は「オルプロリクスによる血友病 B の治療について」P7-8 から最小限の情報を抜粋

WFH の支援
サノフィ株式会社は、WFH＊ウェブサイトの日本語ページ作成と、その告知活動を通して WFH を支援しています。
＊ World Federation of Hemophilia（世界血友病連盟）

世界血友病連盟のホームページ

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www.wfh-japanese.org

総監修

東京医科大学臨床検査医学分野教授

天野景裕

監修

東京都済生会中央病院臨床検査医学科部長

窓岩清治
MAT-JP-2000291-1.0-06/2020
2020 年6 月改訂