アルツハイマー病と耐糖能異常：
久山町認知症研究
Alzheimer’s disease and glucose intolerance:
the Hisayama study
九州大学大学院医学研究院神経病理学分野

佐々木健介* 松崎尊信 本田裕之
鈴木 諭 岩城 徹

1．はじめに久山町は、福岡市に隣接する人口約 8,000 人（2007年）の町で、住民の年齢構成、職業構成、栄養状態が日本全国の平均とほぼ同じであり、日本国内の現状をそのまま反映していると考えられる 1）。また、人口の移動が少ないため、長期間の追跡調査が可能である。
久山町認知症調査の特徴は、（1）65 才以上の全ての一般住民を対象としており、病院受診者を対象とした調査と異なり、サンプリングの偏りがほとんどない、（2）剖検率が高いため、認知症診断の精度が高く、臨床病理学的データを用いた解析ができる、（3）非認知症者の調査データ、剖検データの蓄積があり、対照群としての比較ができる、という点で世界的にも希有なデータベースと言える。本稿では、久山町認知症データベースの利点を示す一例として、アルツハイマー病に対する危険因子解析で得られた知見を紹介する。

MRI などの画像検査も含めた臨床データを蓄積して認知症診断を行なっている。また、住民検診による生活習慣病のデータとリンクして、危険因子解析を行なうことが可能である。剖検が行われた症例では、脳神経系の病理学的評価を九州大学神経病理学分野が担当し、鑑別に迷う症例は久山町研究室と神経病理学分野が合同でカンファレンスを行ない、病歴、画像情報、病理所見をもとに診断を決定した。
データベースには、性別、発症／死亡年齢、臨床経過、合併症、心理テスト推移、画像検査所見などの臨床データの他、脳重量、血管病変、老人斑半定量、神経原線維変化（NFT）定量 2）、レビー小体定量 3）など病理データを登録した。
現在までに作成されたデータセットには、1986 年から2003 年までの認知症連続剖検 205 例と、1998 年から2003 年までの非認知症連続剖検 145 例が含まれ、今後もデータセットの拡充を行なう予定である（図 1）。

2．久山町認知症データベース
九州大学病態機能内科学分野久山町研究室により、1985 年から 6〜7 年ごとに、65 才以上の全住民を対象とした認知症調査が行われた。調査内容は、ADL、心理テスト（HDS/-R、MMSE）および神経学的所見におよび、2005 年の調査では九州大学精神病態医学分野も参加して、うつ病の鑑別および CDR の評価を追加した（表 1）。地域医療との長年の連携のもと、CT や

3．アルツハイマー病と耐糖能異常認知症連続剖検 205 例の病型別内訳をみるとアルツハイマー病がもっとも多く、合併例を含めると全認知症の半数以上を占める（図 2）。アルツハイマー病の危険因子解析を予防や治療に活かすことを最終目標としている。これまでのコホート研究で、加齢、性別（女性）、ApoE 多型（E4）がアルツハイマー病の危険因子となることが分かっているが、糖尿病のアルツハイマー* Kensuke Sasaki: Department of Neuropathology, Graduate School of Medical Sciences Kyushu University.

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アルツハイマー病と耐糖能異常：久山町認知症研究表 1 久山町認知症調査

19851992

1998

2005

対象数（⼈）

887

1,189

1,437

1,566

調査率（％）

94.6

96.6

99.7

91.5

年齢（歳）

⼼理テスト

認知症診断基準73.7 ± 6.4 74.2 ± 6.9 74.8 ± 7.2 75.8 ± 7.4

HDS

DSM-III

HDS-R

HDS (-R)

HDS-R

MMSE
DSM-III-R

MMSE
CDR

DSM-III-R

DSM-III-R

高齢化に伴い対象者は増加傾向を示しているが、65 歳以上の全住民に対する調査率は 90％以上である。
人口の移動が少ないため、長期間の追跡調査が可能である。
HDS: 長谷川式簡易知能評価スケール、-R: 改訂版
MMSE: Mini-Mental State Examination
CDR: Clinical Dementia Rating
DSM-III: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, third edition、-R: revised

198601/01

認知症

199810/01

200303/3113966

非認知症

145

連続認知症剖検：205例

連続非認知症剖検：145例

認知症／非認知症あわせた
連続剖検：
211例
図 1 久山町認知症研究の剖検データベース
連続剖検のデータセットは、認知症群で 1986 年から 2003 年までの 205 例、非認知症群で 1998 年から 2003 年までの 145 例の解析が終了している。1998 年から 2003 年までの認知症非認知症あわせた連続剖検 211 例も一つのデータセットとして解析できる。

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Vol.18 2011

DLB

その他

例数%

31 (15.1%)

SD-NFT

104.9

SD-NFT+VD+DLB

10.5

PSP+ATD

10.5

Pick病

10.5DNTC

10.5

FTLD-U

10.5

交通外傷

10.5

脳腫瘍

21.0

不明

42.0

ATD
108 (52.7%)

ATD+DLB
13 (6.3%)
DLB
9 (4.4%)DLB+VD
7 (3.4%)

ATD
73 (35.6%)
ATD+DLB+VD
2 (1.0%)VD
59 (28.8%)

SD-NFT: 神経原線維変化型⽼年認知症
PSP: 進⾏性核上性⿇痺
DNTC: ⽯灰沈着を伴うびまん性
神経原線維変化病
FTLD-U: ユビキチン陽性封⼊体を伴う前頭側頭葉変性症

VD+ATD20 (9.8%)
VD
88 (42.9%)

図 2 認知症の剖検 205 例の病型別分類
合併例をあわせるとアルツハイマー病（ATD）が一番多く、脳血管性認知症（VD）、レビー小体型認知症（DLB）がこれに次ぐ。DLB は 1996 年の旧病理診断基準に準拠すると約 30％を占めていたが、2005 年の新病理診断基準に基づく検討では約 15％であった。

脳血管性認知症**4.1†
4.2(+)
(+)

(－)

65

**
4.643210†
2.30.9(+)

(+)

(－)

** P<0.01
VS 基準† P<0.1基準

43210

相対危険

65基準

相対危険

**
5.6

アルツハイマー病(－)(－)

図 3 耐糖能異常および高血圧による認知症発症の相対危険
65 歳以上の住民 826 名を 1985 年から 15 年間追跡調査した。
調整因子： 年齢、性、脳卒中既往、長谷川式簡易知能評価スケール、心電図異常（左室肥大＋虚血性変化）、心房細動、BMI、血清総コレステロール、血清総蛋白、喫煙、飲酒
耐糖能異常： 空腹時血糖≧115mg/dl または食後2 時間以後の血糖≧140mg/dl または随時血糖≧200mg/dl または糖尿病の病歴高血圧：収縮期血圧≧140mmHg または拡張期血圧≧90mmHg または降圧薬内服- 22 -

アルツハイマー病と耐糖能異常：久山町認知症研究

表 2 危険因子別の相対危険
危険因⼦（上昇幅）

脳血管性認知症

耐糖能異常

アルツハイマー病
2.57**

年

齢 （5歳）

1.60**

2.55**

⼥性

0.53**

1.67*

脳卒中既往

9.98**

1.61†

収縮期血圧（10mmHg）

1.27**
0.46**

血清総蛋⽩（1g/dl）** p<0.01、* p<0.05、† p<0.1
65 歳以上の住民 826 名を 1985 年から 15 年間追跡調査した。Cox 比例ハザードモデル。

病発症に対する影響は報告によりさまざまである 4−9）。
久山町研究の 1995 年の報告では、7 年間の追跡調査でアルツハイマー病と糖尿病の関連に有意差は出なかった 4）。しかし、糖尿病群は合併症により早期に死亡する傾向があり、アルツハイマー病発症に対する年齢の影響を十分に調整できない可能性がある。このため、追跡調査の対象を｢耐糖能異常｣（空腹時血糖≧115mg/dl または食後 2 時間以後の血糖≧140mg/dl または随時血糖≧200mg/dl または糖尿病の病歴）に広げ追跡期間を 15 年まで延長して検討したところ、耐糖能異常群のアルツハイマー病発症率は有意に増加していた。
耐糖能異常と高血圧の有無を組み合わせた 4 群の検討
で、脳血管性認知症は耐糖能異常と高血圧がいずれも関連して動脈硬化を背景として発症すると考えられたのに対して、アルツハイマー病は耐糖能異常あり/高血圧なし群の相対危険が 4.6 で最も高く、耐糖能異常が単独で危険因子となっていることが示された（図 3）。
Cox 比例ハザードモデルで耐糖能異常群のアルツハイマー病発症の相対危険は 2.57 と有意に高かった（表 2）。
4．おわりに久山町認知症データベースと検診データの統合によって、より精度の高い危険因子解析が可能になり、耐糖能異常がアルツハイマー病の危険因子であることが示された。高血糖による酸化ストレスや、インスリン抵抗性によるインスリン受容体シグナルの低下、インスリン分解酵素の活性低下による Aβ 分解の抑制などの機序が想定される。今後、耐糖能異常など生活習慣病のどの要因が、アルツハイマー病のどの病理変化と関連しているか検討する予定である。解析で得られた知見から危険因子に対する介入試験をデザインして、アルツハイマー病発症の予防や治療に応用されることが望まれる。
追 記
なお、その後の検討で耐糖能異常、特にインスリン抵抗性が、アルツハイマー病の病理変化のうち主に老人斑の形成に関与することを明らかにした 10）。
謝 辞
本研究は、九州大学環境医学分野の清原裕教授、谷崎弓裕先生、関田敦子先生、小原知之先生、九州大学病態機能内科学分野の飯田三雄教授、九州大学精神病態医学分野の神庭重信教授との共同研究であり、データベースの作成に関しては他にも多くの先生方との協力によるものである。
参考文献
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この論文は、平成 21 年 7 月 25 日（土）第 23 回老年期認知症研究会で発表された内容です。

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