認知症に伴う精神症状問題行動に対する薬物療法
Medication for Behavioral and PsychologicalSymptoms of Dementia (BPSD)
大阪大学大学院 医学系研究科 精神医学教室

工藤
1. BPSD に対する非定型抗精神病薬の効果
リスペリドン、オランザピン、クエチアピン等の非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬に比べ錐体外路症状などの副作用発現が少なく、高齢者にも使用しやすい。従って、認知症の BPSD に対して非定型抗精神病薬の臨床治験がいくつかなされてきた（表1）。これらの成績より、各薬剤の使用量は常用量の1/2以下あるいは1/3以下に抑えられているが、概ね各薬剤は BPSD に有意な効果があり、かつ認知症の中核症状を悪化させることはない事が示されている。只、残念なことは、これらの研究では定型抗精神病薬との効果あるいは副作用の比較が殆どなされていない事である。また、非定型薬間での比較検討のデータも少ない。
2. 米国食品医薬品局（FDA）の発表
上記のような治験成績を踏まえて、非定型抗精神病薬は BPSD に対し期待を持って使用が開始された。しかし、2005年、その動向に水を差すような出来事が起こった。米国食品医薬品局（FDA）
は、認知症を有する高齢者の行動障害即ち BPSDに対する17件の臨床試験を再検討したところ、以下のような結論を得たと発表した。1）認知症を有する高齢者での行動障害に対する 17 の臨床試
験において実薬投与群での死亡率がプラセボ投与患者に比較して約1.6-1.7倍高かった。2）死因は様々であったが、主に心臓障害（心不全、突然死喬*等）、感染症（肺炎）等であった。3）FDAは、上記リスクに関する Box warning を米国添付文書に追加すること、認知症を有する高齢者の行動障害の治療薬としては許可されていないことの注意喚起を要請。4）今回の FDA の要請を受けたのはアリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン等である。5）この作用はおそらく全ての非定型（新規）抗精神病薬共通の薬理作用に関連する。FDAの発表を受けて、厚生労働省も非定型抗精神病薬の添付文書に認知症を有する高齢患者に対する警告を掲載するように指示した。FDA は更に付け加えて、「この死亡率上昇は従来型（定型）抗精神病薬でも同様に予想されるが、データが少なく現在検討中である。」とも発表している。しかし、この部分が欠落して伝わり、恰も非定型抗精神病薬のみがリスクを高めるかの如く誤解され、この警告は定型抗精神病薬の添付文書には掲載されていないので、BPSD に関しては定型抗精神病薬に回帰するといった奇妙な現象も見られ、臨床現場に混乱が広がった。この混乱は、1）BPSDの効果及び副作用についての非定型抗精神病薬と定型抗精神病薬の比較検討のデータに乏しい事、2）非定型抗精神病薬及び定型抗精神病薬共に BPSD に関しては適応外使用である事の２点に元凶があると考えられる。

* Takashi Kudo, M.D., Ph.D.: Depertment of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine− 72 −

認知症に伴う精神症状問題行動に対する薬物療法

表1

新規抗精神病薬の BPSD への効果報告
年度

薬物用量 [ 平均 ] 対象薬物
試験デザイン[ 平均 mg/day]（mg/day)

効果

RIS

[1.1]

HPD[1.2]

334 名の痴呆患者に
RIS、HPD、placebo を二重盲検法で 13 週間投与。

RIS は BEHAVE-AD 合計点で30％以上減少。RIS はBEHAVE-AD 攻撃性評点でHPD より減少。RIS は HPD
より EPS の重症度少。

De Deyn PP, et.al/ 1999
Neurology.
53(5):946-955

OLZ

5 〜 10−BPSD を呈する AD( 平均 82.8 歳、206 例）にplacebo を対照に二重盲検法で固定用量 (5、10、15mg/d) を 6 週間投与。

5 ㎎および 10 ㎎群では総合計 歩行障害、眠気点で有意な改善、5 ㎎群では幻覚・妄想の有意な改善、10㎎群では焦燥感の有意な改善を認めた。高用量の OLZ 15㎎群では有意な改善は認められなかった。

Street JS et al/Arch Gen
Psychiatry
57:968-76

2000

OLZ

model dose:
5−

BPSD を呈する AD( 平均 83.4 歳、105 例 ) に
6 週固定用量 (5、10、15mg/d)、18 週可変用量で投与。

NPI/NH スコア、BPRS、CGI 眠気、不慮の怪
Severity-of-Alzheimer's scores、 我、発疹
Barnes Akathasia scores が有意に改善。

Jamie SS et al/Int
J Geriatr
Psychiatry. 16
Suppl 1:S62-70.

2001

OLZ

至適用量 : 5−

BPSD を呈する AD( 平均 83.2 歳、165 例 ) にplacebo を対照に二重盲検法で固定用量 (5、10、15mg/d) を 6 週間投与。

幻覚のない患者の場合、歩行障害、眠気
placebo で有意な幻覚の発症があり、既に幻覚のある患者では、placebo で幻覚の悪化をみた。妄想に関しては placeboと有意な効果の差は見られなかった。

Clark WS et al/J
Clin Psychiatry
62: 43-40.

2001

QTP

50 〜 150−

BPSD を呈する AD(762 歳、MMSE18.7
1、10 例）に open-labelで 12 週間投与。

NPI delusion subscale、NPI嗜眠状態、体重aggression and agitation subscale 増加の有意な改善。ADAS-cog は有意な変化なし。

Douglas W.S et al/ 2002
Alzheimer
Disease andAssociatedDisorders 16:128130

QTP[58](PD)、[69](DLB)−

精神症状を伴う PD( 平 精神症状の部分的或いは完全 運動機能悪化
均 77 歳、87 例 ) 及び 消失あり（PD で 80 %、DLB （PD で 32 %、DLB で 27 %)DLB（平均 77 歳、11 で 90 %)。
例 ) に open-label で14ヶ月投与。

Hubert HFet al/J
Clin Psychiatry
63:513-515

2002

RIS

[0.95−CMAI total aggression scale(p337 名痴呆患者に<.001)、CMAI total nonplacebo を対照に二重盲検法で 12 週間投与。 aggression subscale (p <.002)、
BEHAVE-AD total (p <.001)、
psychotic symptoms subscale (p=.004)、CGI-S、CGI-C(p<.001) が RIS で改善。

Brodaty H, et.al/J
Clin Psychiatry.
64(2):134-143.

2003

RIS
OLZ

[1.47][6.65]−

興奮状態を呈する痴呆 両剤とも CGI や NPI のスコア 眠気、転倒。軽度 Fontaine CS, et al/ 2003
患者 39 名に二重盲検 の改善が有意にみられ、両剤 EPS が出現するも J Clin Psychiatry.のもあったが、最 64:726-730.
法で 14 日間投与間の差はなかった。
終的には有意ではなかった。

QTP

[185]

−精神症状を伴うパーキンソン病患者（69.48.6 歳、35 例）に openlabel で 12ヶ月投与。

PER

8 〜 12−

BPSD を呈する AD(72 Behave-AD の著名な改善。
軽度ふらつき、〜 76 歳、4 例）に投与 MMSE の変化は少なかった。 動作緩慢

0.03]

副作用等

眠気、尿路感染Parkinson Psychosis Rating Scale 一過性の眠気スコアの有意な改善 (11 0mgで幻覚消滅、265 mg で妄想消滅）。MMSE の変化なし。

3. 非定型抗精神病薬と定型抗精神病薬のリスク

報告者 /
報告論文

Francesca M et al/ 2004
ClinNeuropharmacol
27:33-37
佐藤ら / 精神医学 46:415-417

2004

た論文はまだまだ少ない。Wong らは、ペンシル比較

バニア州高齢者保険給付プログラムのデータを認知症を有する高齢患者の死亡リスクに対す元に、非定型抗精神病薬もしくは従来型の抗精神る非定型抗精神病薬と定型抗精神病薬を比較し病薬を服用した 65 歳以上の高齢患者 22,890 人の− 73 −

老年期認知症研究会誌 Vol.16 2010

神病薬を使用したときに最も高くなったが、心疾死亡リスクについて、レトロスペクティブコホー
1）

ト解析を行った 。抗精神病薬投与開始180日以内

患の発症と定型抗精神病薬使用の相乗効果は認の死亡率は非定型抗精神病薬で14.6％、定型抗精められなかったとしている。また、抗精神病薬は神病薬で17.9％となり、定型抗精神病薬で有意に元来、Torsade de pointesにつながる心電図上のQTc高い結果となった。また、投与開始後180日以内、延長を起こすとされているが、非定型抗精神病薬

40日未満、40-79日、80-180日、それぞれの期間でリスペリドン、オランザピンやクエチアピンは定の死亡リスクについて検討した結果、どの期間に型抗精神病薬ハロペリドールと同等あるいはそおいても、定型抗精神病薬の死亡リスクは非定型れ以下のQTc間隔が計測されている3）。

抗精神病薬に比べ有意に高いことが示された。さ突然死の原因となる脳血管系有害事象（CVAE）

らに、定型抗精神病薬の高用量投与時、および投に関しても、米国 6 州のナーシングホームにおい与開始後早期（40日以内）での死亡リスクが最もて、入院を必要とするような脳梗塞や一過性脳虚高い結果となった。従って、高齢者に対する定型血発作などの重篤な脳血管障害の発現頻度につ抗精神病薬投与時の死亡率の増加は、少なくともいてケースコントロールスタディが行われた4）。

非定型抗精神病薬投与時と同等以上のリスクが入院を要するような重篤な脳血管性障害のオッあることが示され、FDAの警告に対応して非定型ズ比は定型抗精神病薬使用で 1.24 であったのに抗精神病薬を中止したとしても、その代替品とし対し、リスペリドンで0.87、オランザピンで1.32、て定型抗精神病薬を使用すべきではないことがその他の非定型抗精神病薬（クロザピン、クエチ強調されている。

アピン）で1.57となり、非定型抗精神病薬で脳血FDA の報告は死亡原因として心臓障害を挙げ管生涯のリスクが増すという結果にはならなているが、米国6州のナーシングホームにおいて、かった。抗精神病薬によるCVAEの発症機序には入院を必要とするような心室性不整脈や心停止色々な要素が考えられるが、その誘因としてはなどの重篤な心臓障害の発現頻度についてケー

α1 アドレナリン受容体の過剰な遮断、高プロラ

2）

スコントロールスタディが行われた 。定型抗精クチン血症、あるいは錐体外路症状による無動が神病薬の使用は、心室性不整脈あるいは心停止な挙げられ、これらは全てに対し非定型抗精神病薬

どで入院を余儀なくされるリスクを 2 倍に上昇さがアドバンテージを持っていることは周知の事せるが、非定型抗精神病薬ではそのようなリスク実である（図1）。このような観点からも、高齢者の上昇は観察されなかった。この心臓障害のリスには非定型抗精神病薬が使いやすいといえるの

クは、心疾患を元々持っている高齢者に定型抗精かもしれない。

図1− 74 −

認知症に伴う精神症状問題行動に対する薬物療法

Medications. N Engl J Med 2005; 353: 2335-4. 今後の展望

2341.

今回示した成績 はほ とん どが レトロ スペ ク
ティブなものであり、解釈には若干の問題がある

2） Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL, Chiang C,

ものが多い。抗精神病薬の BPSD への適用拡大を

Pedone C, Mor V, et al: Conventional andも見据えた大規模なプロスペクティブな非定型

Atypical Antipsychotics and the Risk of

抗精神病薬と定型抗精神病薬の比較臨床試験がHospitalization for Ventricular Arrhythmias or待たれるところである。

Cardiac Arrest. Arch Intern Med 2005; 165: 696701.

また、BPSD に対する抗精神病薬のガイドライン作成が待たれるが、日本神経学会では」中村重

3） Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, Watsky E,

信氏が中心となり BPSD の対応をも含めた認知症

Reeves KR, Cutler NR, et al: A Randomizedのガイドライン作成を行っている。その中で、Evaluation of the Effects of Six Antipsychotic

BPSD に対する抗精神病薬の使用は適応外使用でAgents on QTc, In the Absense and Presense of

あることを患者・家族にインフォームドコンセン

Metabolic Inhibition. J Clin Psychopharmacol

トをとることを強調している。

2004; 24: 62-69.

BPSD への第一選択は非薬物的介入である。こ4） Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL, Chiang C,

れは、IPAのThe BPSD Educational Packにも強調さPedone C, Mor V, et al: Cerebrovascular Eventsれている。今回のFDAの発表に際し、改めて安易

Among Elderly Nursing Home Patients Treatedに薬物介入に走りすぎていないかを反省するこWith Conventional or Atypical Antipsychotics. Jとが一番重要なのかもしれない。

Clin Psychiatry 2005; 66: 1090-1096.

文献1） Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J, Fischer MA,

この論文は、平成18年7月8日(土) 第16回近畿老年

Mogun H, Solomon DH: Risk of Death in Elderly

期痴呆研究会で発表された内容です。

User of Conventional vs. Atypical Antipsychotic− 75 −