日本標準商品分類番号 873949

総合製品情報概要【禁忌（次の患者には投与しないこと）】（1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（2）
メルカプトプリン水和物又はアザチオプリンを投与中の患者［「相互作用」の項参照］

2019年7月改訂

目次● 開発の経緯

3

● 特性

4

●ドラッグ・インフォメーション

5● 臨床成績

10

1. 第Ⅱa相試験（用量設定試験）

10

2. 第Ⅱb相試験（用量設定試験）

13

3. 第Ⅲ相試験（アロプリノール非劣性試験）

16

4. 第Ⅲ相試験（単独療法における長期投与試験）

195. 第Ⅲ相試験（中等度腎機能障害合併患者を対象とした二重盲検試験）

25

6. 第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の併合解析（腎機能低下患者における尿酸低下作用）31

7. 副作用33● 薬物動態35

1. 血漿中濃度

35

2. 吸収

38

3. 分布

38

4. 代謝

39

5. 排泄

40

6. 薬物相互作用40● 薬効薬理1. 臨床薬理41（1）
第Ⅰ相試験（単回投与）

41（2）
第Ⅰ相試験（反復投与）

42

2. QTc間隔への影響試験

42

3. 作用機序43

4. 非臨床試験

45● 一般薬理試験及び毒性試験

2

41

48

1. 一般薬理試験

482. 毒性試験48● 製剤学的事項・取扱い上の注意・包装・関連情報

52● 主要文献54● 製造販売元

55

開発の経緯T

PILORIC

高尿酸血症（無症候性高尿酸血症も含む）
は、体組織への尿酸塩沈着に基づく諸症状（痛風関節炎や痛風結節）の発症原因であることが広く知られています。また、近年では腎障害や高血圧との関連性が指摘されている他、脳卒中、心血管系疾患といった種々の疾患、尿路結石等との関連も報告され、治療の重要性が高まってきています。
高尿酸血症に使用される尿酸降下薬の中には、腎機能障害のある患者では使用が制限される場合もあり、高尿酸血症患者にとって薬剤選択の幅は十分とは言えませんでした。そこで、血清尿酸値を治療目標値（6.0mg/dL以下）まで低下させ、かつこれまで薬剤選択の幅が十分でなかった患者層にも新たな選択肢を提供すべく開発に着手しました。
トピロリック®錠（一般名：トピロキソスタット）
は、キサンチン酸化還元酵素を選択的かつ可逆的に阻害し、血清尿酸値を低下させる非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤として、株式会社富士薬品（以下、富士薬品）
において創製されました。
トピロリック®錠の臨床試験は2004年より開始し、第Ⅰ相試験から後期第Ⅱ相試験まで
は富士薬品が、第Ⅲ相試験からは株式会社三和化学研究所と富士薬品が共同で実施しました。その結果、本剤を投与した826例の痛風を含む高尿酸血症患者に対する有効性及び安全性が確認され、2013年6月に「痛風、高尿酸血症」
を効能・効果として製造販売承認を取得しました。

3

特性
1

維持用量120mg投与により血清尿酸値を38％低下させました（10～12頁）。

2

血漿中尿酸値を24時間安定してコントロールしました（42頁）。

3

4

他のプリン・ピリミジン代謝酵素には阻害作用を示さず、キサンチン酸化還元酵素（XOR）を選択的に阻害します（43～44頁）。
軽度～中等度腎機能障害患者に、通常用量＊投与にて血清尿酸値低下が確認されました（25～30頁）。
＊維持量120mg/日、最大160mg/日

5

国内で実施された臨床試験において、826例中292例（35.4％）に臨床検査値
異常を含む副作用が認められました。主な副作用は痛風関節炎83例（10.0％）、
ALT（GPT）
増加62例（7.5％）、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加58例（7.0％）、α1ミクログロブリン増加49例（5.9％）、AST（GOT）
増加42例（5.1％）
等でした（33～34頁）。
［承認時］
なお、重大な副作用として肝機能障害（2.9％（重篤な肝機能障害は0.2％））、
多形紅斑（0.5％未満）
があらわれることがあります。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）
重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］

4

T

禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください。

ドラッグ・インフォメーション

PILORIC

添付文書（第6版 2019年7月改訂）に基づいて記載

禁忌（次の患者には投与しないこと）（1）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（2）
メルカプトプリン水和物又はアザチオプリンを投与中の患者［「相互作用」
の項参照］

組成・性状
販売名

トピロリック錠20mg

トピロリック錠40mg

トピロリック錠60mg

成分・含量
（1錠中）

トピロキソスタット20mg

トピロキソスタット40mg

トピロキソスタット60mg

錠剤

剤形
性状

素錠

片面に割線を有する素錠

片面に割線を有する素錠

錠剤の色

白色～淡黄白色

白色～淡黄白色

白色～淡黄白色

識別コード

FY311

FY312

FY313

直径

約6mm

約7mm

約8mm

厚さ

約2.4mm

約3.2mm

約3.7mm

質量

約70mg

約140mg

約210mg

表面
外形

裏面
側面

添加物として乳糖水和物、結晶セルロース、
クロスカルメロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを含有する。

有効成分に関する理化学的知見
一般名：Topiroxostat トピロキソスタット

化学名：4-［5-（Pyridin-4-yl）-1H-1,2,4-triazol-3-yl］
pyridine-2-carbonitrile
分子式：C13H8N6
分子量：248.24
構造式：
CN
N

N
N
N NH

性

状：白色～淡黄色の結晶性の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミドにやや溶けにくく、0.1mol/L

塩酸試液に溶けにくく、メタノール及びエタノール（99.5）に極めて溶けにくく、水にほとんど
溶けない。

融

点：約329℃（分解）5ドラッグ・インフォメーション

効能・効果
痛風、高尿酸血症＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。

用法・用量
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は1回20mgを1日2回から開始し、投与開始から2週間以降に1回40mgを1日2回、投与開始から6週間以降に1回60mgを1日2回投与とするなど、徐々に増量すること（「臨床成績」の項参照）。なお、増量後は経過を十分に観察すること。

使用上の注意1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］（2）肝機能障害のある患者［使用経験が少なく安全性が確立していない。］

2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場
合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイ
ド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

6

T

PILORIC

3. 相互作用（1）併用禁忌（併用しないこと）
薬剤名等
メルカプトプリン水和物
ロイケリン
アザチオプリン
イムラン、アザニン

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

骨髄抑制等の副作用を アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素で増強する可能性がある。 あるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプ
リンの血中濃度が上昇することがアロプリノール（類薬）で知られている。本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作
用をもつことから、同様の可能性がある。

（2）併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子ワルファリンワルファリンの作用を増 本剤による肝代謝酵素の阻害作用により、ワルファリン
強させる可 能性がある。の代謝を抑制し、ワルファリンの血中濃度が上昇する可［「薬物動態」の項参照］ 能性がある。

ビダラビン

幻覚、振戦、神経障害等 ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼのビダラビンの副作用を の阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増増強する可能性がある。 強させることがアロプリノール（類薬）で知られている。本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある。

キサンチン系薬剤
テオフィリン等

キサンチン系薬剤（テオ テオフィリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダー
フィリン等）の血中濃度 ゼの阻害により、テオフィリンの血中濃度が上昇するで知られている。本剤もが上昇する可能性があ ことがアロプリノール（類薬）
る。本剤と併用する場合 キサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同は、キサンチン系薬剤の 様の可能性がある。
投与量に注意すること。

ジダノシン

ジダノシンの血中濃度が ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼ
上昇する可能性がある。 の阻害により、健康成人及びHIV患者においてジダノ
本剤と併用する場合は、 シンのCmax及びAUCが上昇することがアロプリノール
ジダノシンの投与量に （類薬）
で知られている。本剤もキサンチンオキシダー
注意すること。
ゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある。

7

ドラッグ・インフォメーション
4. 副作用
国内で実施された臨床試験において、826例中292例（35.4％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は痛風関節炎83例（10.0％）、ALT（GPT）増加62例（7.5％）、β-Nアセチル
Dグルコサミニダーゼ増加58例（7.0％）、α1ミクログロブリン増加49例（5.9％）、AST（GOT）
増加42例（5.1％）等であった。
［承認時］（1）重大な副作用

1）
肝機能障害（2.9％）：AST（GOT）、ALT（GPT）等の上昇を伴う肝機能障害（重篤な肝機能障

害は0.2％）があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

2）多形紅斑（0.5％未満）：多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

（2）
その他の副作用5%以上

1〜5%未満胃腸肝及び胆道系

A LT（ G P T ）増加、 γ-GTP増加
A S T（GOT）増加

腎及び
泌尿器系

頻度不明
下 痢、悪 心、腹部不快感

LDH増加、血中ビリルビ
ン増加、Al-P増加

血中トリグリセリド 血中アミラーゼ増加、血増加
中K増加、血中リン増加

代謝
筋及び骨格系

1%未満
口内炎

痛風関節炎注1）

四肢痛、四肢不快感、 関節痛、関節炎、血中CK
血中CK（CPK）
増加 （CPK）
減少

β-NアセチルDグル 尿中β2ミクログロブリ 尿中アルブミン陽性、血コ サ ミ ニ ダ ー ゼ 増 ン増加、β2ミクログロ 中クレアチニン増加、尿加、α1ミクログロブ ブリン増加
中血陽性、頻尿、尿中赤血球陽性、尿中蛋白陽性
リン増加

皮膚

発疹

血液

白血球数増加、白血球数
減少、単球百分率増加

その他

口渇、血圧上昇、異常感

め ま い、浮 腫、
倦怠感

注1）「重要な基本的注意」の項参照

5. 高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、経過を十分に観察し、慎重に投与すること。

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与を考慮すること。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている1）。
］（2）
授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。
［動物実験（ラット）
で乳汁中への移行が報告されている2）。
］

7. 小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。
（使用経験がない）

8

T

PILORIC

8. 適用上の注意
薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）

9. その他の注意（1）2年間のがん原性試験において、ラット3）ではヒトに1回80mg、1日2回投与時の血漿中曝露量（AUC）の1倍未満で膀胱の移行上皮乳頭腫、約1.2倍で移行上皮がん、約5倍で腎臓の移行
上皮乳頭腫／がん、腎細胞がん及び乳頭部血管肉腫、尿管の移行上皮がん、甲状腺の濾胞
細胞腺腫、マウス4）では約1.7倍で乳腺の腺がんが認められ、これらの腫瘍発生は尿中キサン
チン結晶の析出に起因した尿路の障害に伴っていた。なお、ラットの52週間投与試験5）ではキサンチン結晶の析出を生じない条件下で、尿路における増殖性病変は認められなかった。
（2）女性患者に対する使用経験は少ない。
（3）海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象としたフェブキソスタットとアロプリノー
ルの二重盲検非劣性試験において、主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント）についてはアロプリ
ノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ4.3％（134/3098例）、
3.2％（100/3092例）
でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［95%信頼区間］：1.34［1.03, 1.73］）。心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった（フェブキソスタット
群2.7％（83/3098例）、アロプリノール群1.8％（56/3092例））。また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ7.8％（243/3098例）、6.4％（199/3092例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［95％信頼区間］：1.22［1.01, 1.47］）。

添付文書 2019年7月改訂（第6版）

9

禁忌を含む使用上の注意等は5～9頁をご参照ください。

臨床成績

6）
1. 第Ⅱa相試験（用量設定試験）
目
対的：痛風を含む高尿酸血症患者を対象に、トピロリックの用量反応性及び至適用量の検討を探索的に行う。
象：痛風を含む高尿酸血症患者（血清尿酸値：8.0mg/dL以上）
74例［トピロリック80mg/日群24例、トピロリック
120mg/日群25例、トピロリック160mg/日群25例］
試験方法：多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験
投与方法：トピロリック80mg/日群、120mg/日群及び160mg/日群に無作為化し、トピロリックを1日2回（朝夕食後）、12週間経口投与した。
トピロリックは40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、120mg/日又は160mg/日へ増量した。
注）
投与2週後に痛風関節炎が発現していた場合、最大1週間まで初期用量で投与を継続した。

主要評価項目：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率
副次評価項目：各時点の血清尿酸値変化量、投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率、安全性など
解析方法：主要評価項目（投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率）の主解析として、Jonckheere-Terpstra
検定（有意水準両側5%）により用量反応性を検討した。また、各投与群間でt検定（有意水準両側5%）を行った。

● 試験デザイン
試験期間 0

2

12
（週）

初期Ⅰ

維持期

＜トピロリック80mg/日群＞
n＝24

トピロリック
40mg/日
1日2回投与

トピロリック
80mg/日
1日2回投与＜トピロリック120mg/日群＞
痛風を含む
無作為化 n＝25
高尿酸血症患者74例
血清尿酸値：8.0mg/dL
以上

トピロリック
40mg/日
1日2回投与

トピロリック
120mg/日
1日2回投与＜トピロリック160mg/日群＞
n＝25

10

トピロリック
40mg/日
1日2回投与

トピロリック
160mg/日
1日2回投与6）（株）富士薬品 社内資料：第Ⅱ相（Ⅱa）
試験（12週間）（承認時評価資料）

T

PILORIC（1）
血清尿酸値に対する効果［主要評価項目］
投与終了時における投与開始前からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）
は、
トピロリック80mg/日群
29.90％、120mg/日群38.77％、160mg/日群47.18％であり、用量反応性が認められました（p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）。また、80mg/日群と120mg/日群、80mg/日群と160mg/日
群、120mg/日群と160mg/日群との間にはいずれも有意差が認められました（それぞれp＝0.001、
p＜0.001、p＝0.002、t検定）。

● 血清尿酸値低下率（投与終了時）（%）
0

トピロリック
80mg/日群（n＝23）

トピロリック
120mg/日群（n＝23）

トピロリック
160mg/日群（n＝23）

10
血清尿酸値低下率

20
30
40

29.90
38.77

50
p＝0.001（t検定）

47.18

60

p＝0.002（t検定）
p＜0.001（t検定）
用量反応性（主解析）：p＜0.001（Jonckheere-Terpstra検定）
平均値±標準偏差
血清尿酸値（mg/dL）
トピロリック
80mg/日群

トピロリック
120mg/日群

トピロリック
160mg/日群

投与開始前

9.69±1.31

9.53±1.07

9.66±1.43

投与終了時

6.72±1.14

5.86±1.13

5.17±1.36

平均値±標準偏差【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

11

臨床成績

（2）
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率［副次評価項目］
投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（副次評価項目）
は、
トピロリック80mg/日群26.1％（6/23例 ）、120mg/日群60.9 ％（14/23例 ）、160mg/日群73.9 ％（17/23例 ）であり、用 量 反 応
性が認められました（p＝0.002、Cochran-Armitage検定）。また、80mg/日群と120mg/日群及び160mg/日群との間にはいずれも有意差が認められました（それぞれp＝0.017及びp＝0.001、χ2検定）。

● 血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（投与終了時）

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率

（%）
100

p＝0.001（χ2検定）
p＝0.017（χ2検定）

73.9
60.9

80

p＝0.345（χ 検定）
2

60

26.1
40

20

0

トピロリック
80mg/日群（n＝23）

トピロリック
120mg/日群（n＝23）

トピロリック
160mg/日群（n＝23）

用量反応性（主解析）：p＝0.002、Cochran-Armitage検定
エラーバーは95%信頼区間を示す。

（3）
安全性
副作用は、
トピロリック80mg/日群24例中9例（37.5％）、120mg/日群25例中8例（32.0％）、160mg/日群
25例中10例（40.0％）に認められました。
主な副作用（発現率が5％以上）
は、
トピロリック80mg/日群でALT（GPT）
増加、痛風関節炎、γ-GTP増加、AST（GOT）増加、β-ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、120mg/日群で痛風関節炎、四肢不快感、160mg/日群で痛風関節炎、β-ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加でした。
本試験において重篤な副作用は認められませんでした。副作用により投与中止にいたった症例は、3例（口渇、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、痛風関節炎、ALT増加、AST増加、LDH増加、
γ-GTP増加、ALP増加）
でした。

12

T

PILORIC7）
2. 第Ⅱb相試験（用量設定試験）
目
対的：痛風を含む高尿酸血症患者を対象に、トピロリックの用量反応性及び至適用量を検証する。また、安全性、有効性
及び痛風関節炎の発現率についてアロプリノール群を参考対照とする。
象：痛風を含む高尿酸血症患者（血清尿酸値：痛風患者※17.0mg/dL以上、高尿酸血症患者（合併症※2あり）
8.0mg/dL
以上、高尿酸血症患者（合併症※2なし）
9.0mg/dL以上）
157例［プラセボ群39例、トピロリック120mg/日群39例、トピロリック160mg/日群40例、参考対照：アロプリノール200mg/日群39例］※1：痛風発作の既往又は痛風結節のある患者※2：尿路結石、高血圧、高脂血症（脂質異常症）、糖尿病の治療を受けている又は診断されている患者

試験方法：多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験
投与方法：トピロリック120mg/日群、160mg/日群、アロプリノール200mg/日群及びプラセボ群に無作為化し、トピロリック、
アロプリノール又はプラセボを16週間経口投与した。
トピロリックは40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、投与開始6週後に120mg/日あるいは160mg/日へ段階的に増量し、1日2回（朝夕食後）投与した。アロプリノールは100mg/日、1日1回（朝食後）から開始し、投与開始2週後に200mg/日、1日2回（朝夕食後）に増量した。
注）
投与2週後、6週後、16週後に痛風関節炎が発現していた場合、最大1週間までそれぞれの用量で投与を継続した。

主要評価項目：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率
副次評価項目：各時点の血清尿酸値変化量、投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率、安全性など

解析方法：主要評価項目（投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率）の主解析（アロプリノール群は除く）
として、Jonckheere-Terpstra検定（有意水準両側5%）により用量反応性を検討した。また、各投与群間でTukey検定（有意水準両側5%）を行った。

● 試験デザイン
試験期間 0

2
初期Ⅰ

6

16（週）

初期Ⅱ

維持期

＜トピロリック120mg/日群＞
n＝39 トピロリック

40mg/日
1日2回投与

トピロリック
80mg/日
1日2回投与

トピロリック
120mg/日
1日2回投与＜トピロリック160mg/日群＞
痛風を含む
トピロリック
高尿酸血症患者157例
n＝40 トピロリック
40mg/日80mg/日血清尿酸値：
1日2回投与
1日2回投与
痛風患者※17.0mg/dL以上
無作為化
高尿酸血症患者（合併症※2あり）＜参考対照：アロプリノール200mg/日群＞
8.0mg/dL以上
n＝39 アロプリノール
高尿酸血症患者
100mg/日（合併症※2なし）
1日1回投与9.0mg/dL以上

トピロリック
160mg/日
1日2回投与アロプリノール
200mg/日
1日2回投与＜プラセボ群＞
n＝39

プラセボ

アロプリノールの承認された用法・用量：通常、成人は1日量アロプリノールとして200～300mgを2～3回に分けて食後に経口投与する。年齢、症状により適宜増減する。

7）（株）
富士薬品 社内資料：第Ⅱ相（Ⅱb）
試験（承認時評価資料）【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

13

臨床成績

（1）
血清尿酸値に対する効果［主要評価項目］
投与終了時における投与開始前からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）
は、トピロリック120mg/
日群40.92％、160mg/日群44.79％、アロプリノール200mg/日群（参考対照）40.18％であり、いずれの投与群もプラセボ群3.93％と比較して有意な低下を示し（いずれもp＜0.001、Tukey検定）、
プラセボ群、トピロリック120mg/日群及びトピロリック160mg/日群では用量反応性が認められました（p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）。

● 血清尿酸値低下率（投与終了時）

（%）
0

プラセボ群
（n＝35）

トピロリック
120mg/日群（n＝39）

トピロリック
160mg/日群（n＝39）

参考対照：
アロプリノール
200mg/日群（n＝38）

10
血清尿酸値低下率

20

3.93

30
40
50
60

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001（vs. プラセボ群）
Tukey検定

40.18

40.92

＊＊＊

＊＊＊

44.79
＊＊＊

血清尿酸値（mg/dL）
プラセボ群

トピロリック
120mg/日群

トピロリック
160mg/日群

アロプリノール
200mg/日群

投与開始前

9.01±1.17

9.07±1.38

9.00±1.19

9.24±1.60

投与終了時

8.63±1.37

5.36±1.19

4.96±1.19

5.43±0.75

平均値±標準偏差14

T

PILORIC（2）
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率［副次評価項目］
投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（副次評価項目）は、トピロリック120mg/日群
76.9％（30/39例 ）、160mg/日群76.9％（30/39例 ）、アロプリノール200mg/日群（ 参 考 対 照 ）84.2％（32/38例）
であり、いずれの投与群もプラセボ群0.0％（0/35例）と比較して有意差が認められました（いずれもp＜0.001、χ2検定）。

● 血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（投与終了時）

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率

（%）
100
80

＊＊＊：p＜0.001（vs. プラセボ群）
χ2検定
エラーバーは95%信頼区間
を示す。

＊＊＊

76.9

＊＊＊

76.9

84.2

トピロリック
120mg/日群（n＝39）

トピロリック
160mg/日群（n＝39）

参考対照：
アロプリノール
200mg/日群（n＝38）

＊＊＊

60
40
20

0.0
0
プラセボ群
（n＝35）（3）安全性
副作用は、トピロリック120mg/日群39例中8例（20.5％）、160mg/日群40例中7例（17.5％）、アロプ
リノール200mg/日群（参考対照）39例中10例（25.6％）、プラセボ群39例中15例（38.5％）
に認めら
れました。
主な副作用（発現率が5％以上）
は、トピロリック120mg/日群で四肢不快感、痛風関節炎、160mg/日群
でALT（GPT）増加、AST（GOT）増加、痛風関節炎、アロプリノール200mg/日群（参考対照）
で痛風
関節炎、ALT増加、AST増加、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、プラセボ群は四肢不快感、痛
風関節炎、ALT増加、AST増加、血中CPK増加、γ-GTP増加でした。
本試験において重篤な副作用及び投与中止にいたった副作用は認められませんでした。

【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

15

臨床成績
8）
3. 第Ⅲ相試験（アロプリノール非劣性試験）
目
対的：痛風を含む高尿酸血症患者を対象に、トピロリックのアロプリノールに対する非劣性を検証する。また、両投与群における安全性についても検討する。
象：痛風を含む高尿酸血症患者（血清尿酸値：痛風患者※17.0mg/dL以上、高尿酸血症患者（合併症※2あり）
8.0mg/dL
以上、高尿酸血症患者（合併症※2なし）
9.0mg/dL以上）
206例［トピロリック120mg/日群100例、アロプリノール
200mg/日群106例］※1：痛風発作の既往又は痛風結節のある患者※2：尿路結石、高血圧、高脂血症（脂質異常症）、糖尿病の治療を受けている又は診断されている患者

試験方法：多施設共同無作為化アロプリノール対照二重盲検並行群間比較試験
投与方法：トピロリック120mg/日群及びアロプリノール200mg/日群に無作為化し、トピロリック又はアロプリノールを16週間経口投与した。トピロリックは40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、投与開始6週後に120mg/日へ
段階的に増量し、1日2回（朝夕食後）投与した。アロプリノールは100mg/日、1日1回（朝食後）から開始し、投与開始
2週後に200mg/日、1日2回（朝夕食後）に増量した。
注）
投与2週後、6週後、16週後に痛風関節炎が発現していた場合、最大1週間までそれぞれの用量で投与を継続した。

主要評価項目：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率
副次評価項目：各時点の血清尿酸値変化量、投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率、安全性など

解析方法：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）について、以下の手順で検定を実施し非劣性（非劣性マージン：8%）／優越性の検証を行った。
手順1（非劣性の検証）：トピロリック群の平均値（%）とアロプリノール群の平均値－8（%）
が等しいという帰無仮説に対して、2標本t検定を行い、血清尿酸値低下率の群間差及びその両側95%信頼区間を算出した。
手順2（優越性の検証）：手順1の検定結果が有意となった場合、トピロリック群の平均値（%）とアロプリノール群の平均値が等しいという帰無仮説に対して、2標本t検定を行った。

● 試験デザイン
試験期間 0

2
初期Ⅰ

6

16
（週）

初期Ⅱ

＜トピロリック120mg/日群＞
痛風を含む
トピロリック
高尿酸血症患者206例
n＝100 トピロリック
40mg/日80mg/日血清尿酸値：
1日2回投与
1日2回投与※1
痛風患者 7.0mg/dL以上
無作為化
高尿酸血症患者（合併症※2あり）＜アロプリノール200mg/日群＞
8.0mg/dL以上
n＝106 アロプリノール
高尿酸血症患者
100mg/日（合併症※2なし）
1日1回投与9.0mg/dL以上

維持期

トピロリック
120mg/日
1日2回投与アロプリノール
200mg/日
1日2回投与アロプリノールの承認された用法・用量：通常、成人は1日量アロプリノールとして200～300mgを2～3回に分けて食後に経口投与する。年齢、症状により適宜増減する。
8）（株）
富士薬品 社内資料：第Ⅲ相アロプリノール比較試験（承認時評価資料）（1）
血清尿酸値に対する効果［主要評価項目］
投与終了時における投与開始前からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）
は、トピロリック120mg/日群
36.28％、アロプリノール200mg/日群34.26％で、トピロリック120mg/日群のアロプリノール200mg/日群
に対する群間差は2.02％、95％信頼区間は－1.26～5.31で、95％信頼区間の上限が非劣性マージンである8％を下回ったため、対照群に対するトピロリックの非劣性が証明されました。また、対照群に対するトピロリックの優越性は検証されませんでした。投与開始前からの血清尿酸値低下率について、アロプ
リノール200mg/日群に対するトピロリック120mg/日群の投与群間差は、投与2週後、6週後、10週後、14週後、16週後の時点でそれぞれ3.33％、−3.20％、2.37％、1.70％、2.65％でした。

16【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

T

PILORIC● 血清尿酸値低下率（投与終了時）
トピロリック
120mg/日群（n＝98）（%）
0

アロプリノール
200mg/日群（n＝105）
トピロリック群
2.02
アロプリノール群との差（%）［－1.26～5.31］［95%信頼区間］
2標本t検定p＜0.001（非劣性マージン8.0%を考慮）

10
血清尿酸値低下率

20
30
40
50

34.26

36.28

平均値±標準偏差60● 血清尿酸値低下率の推移
投与（%） 開始前
0

投与
2週後

投与
6週後

投与
10週後

投与
14週後

投与
終了時

血清尿酸値低下率

トピロリック120mg/日群
アロプリノール200mg/日群

10

平均値±標準偏差

20
30
40
50
投与方法/評価例数
40mg/日
1日2回投与

トピロリック
120mg/日群
n＝98

アロプリノール
200mg/日群

80mg/日
1日2回投与97120mg/日
1日2回投与96100mg/日
1日1回
投与

n＝105

93

92

91

100

96

93

200mg/日
1日2回投与105

血清尿酸値（平均値±標準偏差）104

トピロリック
120mg/日群

投与開始前

投与終了時

8.62±1.08mg/dL

5.46±1.23mg/dL

アロプリノール
200mg/日群8.50±0.96mg/dL

5.52±0.98mg/dL

アロプリノールの承認された用法・用量：通常、成人は1日量アロプリノールとして200～300mgを2～3回に分けて食後に経口投与する。年齢、症状により適宜増減する。

17

臨床成績

（2）
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率［副次評価項目］
投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（副次評価項目）
は、トピロリック120mg/日群が72.4％（71/98例）、アロプリノール200mg/日群が73.3％（77/105例）
でした。投与群間に有意差は認められませんでした（p＝0.887、χ2検定）。

● 血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（投与終了時）

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率

（%）
100

トピロリック群

n.s.

80

72.4

73.3

アロプリノール群との差（%）［95%信頼区間］
χ2 検定

－0.9
［－13.1～11.4］
p＝0.887

60
40
20
n.s.：not signiﬁcant（χ2検定）

0

エラーバーは95%信頼区間を示す。

トピロリック
120mg/日群（n＝98）

アロプリノール
200mg/日群（n＝105）（3）安全性副作用は、トピロリック120mg/日群100例中36例（36.0％）、アロプリノール200mg/日群105例中29例（27.6％）に認められました。
主な副作用（発現率が5％以上）
は、トピロリック120mg/日群でALT（GPT）増加、痛風関節炎、α1ミクログロブリン増加、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、AST（GOT）増加、β2ミクログロブリン
増加、アロプリノール200mg/日群は痛風関節炎、α1ミクログロブリン増加でした。
本試験において重篤な副作用は認められませんでした。副作用により投与中止にいたった症例は、トピロリック120mg/日群において5例（発疹、薬疹、尿中β2ミクログロブリン増加、上腹部痛）、アロプ
リノール200mg/日群において3例（横紋筋融解症、痛風関節炎）
でした。

18

T

PILORIC

9）
4. 第Ⅲ相試験（単独療法における長期投与試験）
目
対的：痛風を含む高尿酸血症患者を対象に、トピロリックの長期投与における有効性及び安全性を検証する。
象：痛風を含む高尿酸血症患者（血清尿酸値：痛風患者※17.0mg/dL以上、高尿酸血症患者（合併症※2あり）
8.0mg/dL
以上、高尿酸血症患者（合併症※2なし）
9.0mg/dL以上）
121例※1：痛風発作の既往又は痛風結節のある患者※2：尿路結石、高血圧、高脂血症（脂質異常症）、糖尿病の治療を受けている又は診断されている患者

試験方法：多施設共同非盲検長期試験
投与方法：トピロリ
ックを1日2回（朝夕食後）、58週間経口投与した。なお、
トピロリックは40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、投与開始6週後に120mg/日へ段階的に増量した。投与開始14週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与開始18週後から160mg/日へ増量、投与開始26週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与開始30週後から200mg/日へ増量、投与開始38週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与開始42週後から240mg/日へ増量し、投与開始58週後まで維持した。
注）
投与2週後、6週後、18週後（160mg/日へ増量する場合）、30週後（200mg/日へ増量する場合）、42週後（240mg/日へ増量する場合）に痛風関節炎が発現していた場合、最大1週間までそれぞれの用量で投与を継続した。

主要評価項目：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率
副次評価項目：投与量ごとの投与終了時の血清尿酸値低下率、血清尿酸値変化量、血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率、
尿アルブミン/クレアチニン比、推算糸球体濾過量（eGFR）、起床時血圧、安全性など
解析方法：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）について、要約統計量及び平均値の両側95%信頼区間を算出し、対応のあるt検定を行った。

● 試験デザイン
試験期間 0 2

6

18

30

初期Ⅰ 初期Ⅱ

38週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は42週後から増量

痛風を含む
高尿酸血症患者121例
血清尿酸値：
痛風患者※17.0mg/dL以上
高尿酸血症患者（合併症※2あり）
8.0mg/dL以上
高尿酸血症患者※2（合併症 なし）
9.0mg/dL以上

58（週）

42

維持期

トピロリック
240mg/日
1日2回投与

トピロリック200mg/日
1日2回投与

26週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は30週後から増量

トピロリック
160mg/日
1日2回投与

14週後に血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は18週後から増量

非盲検

トピロリック
120mg/日
1日2回投与n＝121
トピロリック80mg/日 1日2回投与
トピロリック40mg/日 1日2回投与

9）（株）
富士薬品 社内資料：第Ⅲ相長期58週試験（承認時評価資料）【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

19

臨床成績

（1）
血清尿酸値に対する効果［主要評価項目］（用法・用量の範囲内のデータのみ）
投与終了時における投与開始前からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）
は、投与終了時の投与量別に120mg/日で38.60％、160mg/日で42.60％となり、いずれも投与開始前と比較して血清尿酸値は有意な低下を示しました（いずれもp＜0.0001、対応のあるt検定）。

● 血清尿酸値低下率（投与終了時）
120mg/日（n＝84）（%）
0160mg/日（n＝18）

血清尿酸値低下率

10
20
30
40
50
60

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.0001（vs. 投与開始前）
対応のあるt検定

38.60

42.60

＊＊＊

＊＊＊

血清尿酸値（mg/dL）
120mg/日

160mg/日

投与開始前8.32±0.86

9.54±1.20

投与終了時

5.09±1.11

5.40±0.98

平均値±標準偏差

血清尿酸値は、トピロリック120mg/日維持例では投与開始14週後時点で4.85±0.68mg/dL（n＝81）、
投与開始58週後時点で5.02±1.02mg/dL（n＝74）、トピロリック160mg/日維持例では投与開始26週
後時点で5.04±0.71mg/dL（n＝18）、投与開始58週後時点で5.46±1.01mg/dL（n＝16）となり、長期にわたり血清尿酸値を6.0mg/dL以下に維持しました。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

20

T

PILORIC● 血清尿酸値の推移
維持量120mg/日例

40mg
80mg

（mg/dL）●

120mg

●

12

血清尿酸値

120mg/日維持例
平均値±標準偏差108←血清尿酸値の治療目標値（6.0mg/dL以下）

6
4
2
0

0 2

6

10

14

18

22

26

30

34

38

42

46

50

54

58（週）

投与期間
維持量160mg/日例

40mg
80mg

（mg/dL）●

160mg

120mg

●

12

血清尿酸値

120mg/日投与で14週後に血清尿酸値>6.0mg/dLの場合、18週後から160mg/日に増量した

10160mg/日維持例
平均値±標準偏差86←血清尿酸値の治療目標値（6.0mg/dL以下）

4
2
0

0 2

6

10

14

18

22

26

30

34

38

42

46

50

54

58（週）

投与期間

（2）
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率［副次評価項目］（用法・用量の範囲内のデータのみ）

投与終了時点の投与量が120mg/日以下の患者で、かつ血清尿酸値6.0mg/dL以下を達成した例数は70例であり、本試験における全対象患者121例（投与終了時点の投与量が120mg/日以下に加え、
160、200、240mg/日に増量した患者も含む）
に対して累積達成率は57.9%でした。投与終了時点の投与量が160mg/日であった患者を含むことにより、血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成は121例中82例となり、累積達成率は67.8%でした。

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率● 投与終了時点における投与量の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率
（%）
100
80

エラーバーは95%信頼区間を示す。

67.8

57.9

60
40
20
0

120mg/日以下（n＝121）※

160mg/日以下（n＝121）※※本試験における全対象患者数

21

臨床成績

（3）
参考情報（post-hoc解析）アルブミン尿（尿アルブミン/クレアチニン比）
への（用法・用量の範囲内のデータのみ）
影響［副次評価項目］

投与開始前に対する投与30週後及び投与終了時の尿アルブミン/クレアチニン比の幾何平均比は、120mg/日維持例においてそれぞれ101.6％（n＝76）及び77.6％（n＝82）、160mg/日維持例においてそれぞれ92.9％（n＝18）及び79.2％（n＝18）であり、120mg/日維持例の投与終了時で有意な低下が認められました（p＝0.0005、対応のあるt検定）。

● 尿アルブミン/クレアチニン比の幾何平均比
尿アルブミン／クレアチニン比の幾何平均比

（%）
120

92.9

101.6

79.2

p＝0.8461

100

p＝0.632777.6
p＝0.1806

p＝0.0005

80
60
40
20
0

120mg/日維持例（n＝76）

160mg/日維持例（n＝18）

120mg/日維持例（n＝82）

投与30週後160mg/日維持例（n＝18）

投与終了時対応のあるt 検定（vs. 投与開始前）
エラーバーは95%信頼区間を示す。
投与開始前の尿アルブミン/クレアチニン比（単位：mg/g･Cr）

22

投与群

評価例数

幾何平均

最小値

120mg/日維持例

84

17.76

4.4

最大値
927.2

160mg/日維持例

18

22.02

4.8

2245.4

T

PILORIC（4）参考情報 腎機能（eGFR）への影響［副次評価項目］（用法・用量の範囲内のデー
タのみ）

投与終了時における120mg/日維持例及び160mg/日維持例のeGFR値は、73.21±16.79及び79.67±
17.69mL/min/1.73m2（平均値±標準偏差、以下同様）
であり、いずれも投与開始前（73.80±14.50
及び77.02±16.71mL/min/1.73m2）
からの変化量に有意差は認められませんでした（p＝0.6893及び
p＝0.2501、対応のあるt検定）。

● eGFRの推移（mL/min/1.73m2）
110

120mg/日維持例
160mg/日維持例

100

eGFR

90
80
70
60
50
40

平均値±標準偏差0

評価例数120mg/日維持例 84
160mg/日維持例 18

30
投与期間
76
18

58 （週）

74
16【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

23

臨床成績

（5）
参考情報 起床時血圧への影響［副次評価項目］（ 用法・用量の範囲内のデータのみ）

収縮期及び拡張期血圧の推移は以下の通りでした。投与開始前と比較して投与後に統計学的に有意な変化が散見されましたが、変動幅は小さなものでした。

● 起床時血圧の推移（mmHg）
160
140
120
血圧

＊＊

＊＊

＊

＊＊

＊

100
80
60
40

＊＊
平均値±標準偏差＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（vs. 投与開始前）
対応のあるt 検定

収縮期（160mg/日維持例）
収縮期（120mg/日維持例）

0 2

6

10

14

18

22

26

評価例数
120mg/日維持例 84 83
160mg/日維持例 18 18

83
18

82
18

81
18

80
18

79
18

78
17

30 34
投与期間
77
18

77
18

拡張期（160mg/日維持例）
拡張期（120mg/日維持例）

38

42

46

50

54

58（週）

76
17

76
16

75
16

75
16

76
16

74
16

（6）
安全性
副作用は121例中82例（67.8％）に認められました。投与終了時における投与量別にみると、120mg/日では84例中56例（66.7％）、160mg/日では18例中13例（72.2％）、200mg/日以上では13例中7例（53.8％）に認められました。主な副作用（発現率が5％以上）
は、α1ミクログロブリン増加、尿中β２ミクログロブリン増加、β‐NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、ALT（GPT）増加、β２ミクログロブリン
増加、AST（GOT）増加、血中トリグリセリド増加、γ-GTP増加、尿中アルブミン陽性でした。副作用としての痛風関節炎は5例（4.1％）に発現し、投与終了時の投与量別では、120mg/日で4例（4.8％）、160mg/日で0例（0％）、200mg/日以上で1例（7.7％）に認められました。なお、発現時期は投与開始から14週未満でした。
本試験において重篤な副作用は、2例（大動脈瘤、冠動脈狭窄、うっ血性心不全）に認められました。
副作用により投与中止にいたった症例は、7例（大動脈瘤、冠動脈狭窄、うっ血性心不全、口唇炎、舌炎、口腔咽頭不快感、発疹、悪寒、冷汗、顔面浮腫、異常感、倦怠感、口渇、AST増加、ALT増加）でした。
【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）
重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］

24

T

PILORIC

5. 第Ⅲ相試験（中等度腎機能障害合併患者を対象とした二重
10）
、11）
盲検試験）
目

的：中等度腎機能障害を合併した痛風を含む高尿酸血症患者を対象に、トピロリックの有効性及び安全性についてプラ
セボを対照として検討する。
対
象：中等度腎機能障害（CKDステージ3）を合併した痛風を含む高尿酸血症患者（血清尿酸値：痛風関節炎の既往又は痛風結節のある患者7.0mg/dL以上、上記以外の患者8.0mg/dL以上）（腎機能：30≦推算糸球体濾過量（eGFR）＜
60mL/min/1.73m2）
123例［プラセボ群61例、トピロリック群62例］
試験方法：多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験
投与方法：トピロリック群及びプラセボ群に無作為化し、トピロリック又はプラセボを1日2回（朝夕食後）、22週間経口投与した。
トピロリックは40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日、14週後に160mg/日へ段階的に増量した。
注）
投与2週後、6週後、14週後、22週後に痛風関節炎が発現していた場合、最大1週間までそれぞれの用量で投与を継続した。

主要評価項目：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率及びeGFRの変化量
副次評価項目：各
 時点の血清尿酸値変化量、尿アルブミン/クレアチニン比、血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率、起床時血圧など
解析方法：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率及び投与終了時における投与前値からのeGFR変化量（ともに主要評価項目）について、以下の手順で群間比較を行った。
手順1：投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率について、群間比較を2標本t検定により行った。
手順2：手順1の検定結果が有意となった場合、投与終了時における投与前値からのeGFR変化量について、群間比較を2標本t検定により行った。

● 試験デザイン
試験期間 0

2
初期Ⅰ

6

14

初期Ⅱ

＜トピロリック群＞
中等度腎機能障害をトピロリックn＝62 トピロリック
合併した痛風を含む
40mg/日80mg/日高尿酸血症患者123例
1日2回投与
1日2回投与血清尿酸値：
無作為化
痛風患者 7.0mg/dL以上＜プラセボ群＞
n＝123
上記以外の患者
8.0mg/dL以上
n＝61
腎機能：
30≦eGFR＜60mL/min/1.73m2

22（週）

維持期
トピロリック
120mg/日
1日2回投与

トピロリック
160mg/日
1日2回投与

プラセボ

10）
（株）
富士薬品 社内資料：第Ⅲ相CKD試験（承認時評価資料）
11）
Hosoya T, et al : Clin Exp Nephrol 18（6）: 876, 2014
本研究は三和化学研究所の支援により行われた。

2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

25

臨床成績

（1）
血清尿酸値に対する効果10）［投与終了時：主要評価項目、投与14週後：副次評価項目］

プラセボ群及びトピロリック群の血清尿酸値低下率は、投与14週後においてそれぞれ1.19％及び41.31％でした。投与終了時における血清尿酸値低下率は、トピロリック群が45.38％であり、プラセ
ボ群の－0.08％と比較して有意差が認められました（p＜0.0001、2標本ｔ検定）。

● 血清尿酸値低下率

（%）
－10

投与14週後［副次評価項目］

投与終了時［主要評価項目］

プラセボ群（n＝56）

プラセボ群（n＝60）

トピロリック群（n＝59）

血清尿酸値低下率

－0.08

0
10
20
30
40
50
60
70

トピロリック群（n＝60）

1.19
平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.0001（vs. プラセボ群）
2標本t検定（投与14週後は検定せず）

41.31

45.38
＊＊＊

血清尿酸値（mg/dL）
投与開始前

投与14週後

投与終了時

プラセボ群

8.47±1.28

8.37±1.32

8.44±1.31

トピロリック群

8.47±1.24

4.87±1.35

4.51±1.52

平均値±標準偏差26

T

PILORIC（2）
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率10）［副次評価項目］
投与14週後における血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、トピロリック群が79.7％（47/59例）
であり、プラセボ群の3.6％（2/56例）と比較して有意差が認められました（p＜0.0001、χ2検定）。また、投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、トピロリック群が90.0％（54/60例）であり、プラセボ群の0.0％（0/60例）と比較して有意差が認められました（p＜0.0001、χ2検定）。

● 血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率

（%）
100
80

＊＊＊

＊＊＊：p＜0.0001（vs. プラセボ群）
χ2検定
エラーバーは95%信頼区間を示す。

90.0

＊＊＊

79.7

60
40
20
0

3.6

プラセボ群
（n＝56）

0.0
トピロリック群（n＝59）

投与14週後［副次評価項目］

プラセボ群（n＝60）

トピロリック群（n＝60）

投与終了時［副次評価項目］【使用上の注意】― 一部抜粋 ―1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）
重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］
2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

27

臨床成績

（3）
参考情報（post-hoc解析）アルブミン尿（尿アルブミン/クレアチニン比）
への10）
影響 ［副次評価項目］
尿アルブミン/クレアチニン比は、プラセボ群では変化が認められなかったのに対し、トピロリック群では投与後に低下しました。投与開始前の尿アルブミン/クレアチニン比を100％とした場合、トピロリック群
では投与6、10、14、18、22週後で84.1％（両側95％信頼区間：74.1～95.5）、76.9％（同：66.5～89.0）、76.7％（同：63.3～92.9）、72.6％（同：61.4～86.0）、66.1％（同：54.6～80.0）でした。
投与終了時における投与開始前からの尿アルブミン/クレアチニン比の幾何平均比の変化率はトピロリッ
ク群－33.0％（同：－45.0～－20.0）、プラセボ群－6.0％（同：－22.0～14.0）
であり、トピロリック
群では、プラセボ群と比較して有意差が認められ（p＝0.0087、2標本t検定）、また投与開始前との比較でも有意な低下を示しました（p＜0.0001、対応のあるｔ検定）。
a）● 尿アルブミン/クレアチニン比（ACR）の推移

尿アルブミン／クレアチニン比

（%）
120
110
100
90
80
70

トピロリック群
プラセボ群

60
50

エラーバーは95%信頼区間を示す。
0

評価例数
トピロリック群 62
60
プラセボ群

2

6

10

60
59

60
60

59
57

投与期間

14

18

59
56

22
（週）

58
56
55
55
a）投与開始前を100%とする

投与開始前の尿アルブミン/クレアチニン比（単位：mg/g･Cr）10）
投与群

評価例数

幾何平均

最小値

最大値

プラセボ群

60

29.92

3.6

1812.2

トピロリック群

62

41.71

3.3

1105.7● 尿アルブミン/クレアチニン比（ACR）の変化率（投与終了時）
尿アルブミン／クレアチニン比の変化率（%）
302標本t検定

10
0
－10
－20
－30
－40
－50
－60
－70

28

p＝0.0087

20-6.0
エラーバーは95%信頼区間を示す。
＊＊＊：p＜0.0001（vs. 投与開始前）
対応のあるt検定

プラセボ群（n＝60）-33.0＊＊＊

トピロリック群（n＝62）

T

PILORIC（4）参考情報 腎機能（eGFR）
への影響10）［主要評価項目］
eGFR値は、投与開始前ではトピロリック群で49.40±8.93mL/min/1.73m2（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群で48.89±8.51mL/min/1.73m2、投与開始後各時点（投与2、6、10、14、18、22週後）では、トピロリック群で50.17～51.38mL/min/1.73m2（平均値、以下同様）、プラセボ
群で47.91～49.66mL/min/1.73m2でした。また、投与終了時における投与開始前からのeGFR変化量（主要評価項目）について、トピロリック群のプラセボ群に対する平均値の群間差は1.08mL/
min/1.73m2（両側95％信頼区間：－0.67～2.83mL/min/1.73m2）
であり、投与群間に有意差は認められませんでした（p＝0.2240、2標本ｔ検定）。

● eGFRの推移（mL/min/1.73m2）
65

トピロリック群
プラセボ群

60

eGFR

55
50
45
40
35

平均値±標準偏差

0

2

6

10

トピロリック群 62
60
プラセボ群

60
59

59
60

59
57

評価例数

投与期間

14

18

22（週）

59
56

58
55

56
55

29

臨床成績

（5）参考情報 起床時血圧への影響10）［副次評価項目］
収縮期血圧は、投与開始前ではトピロリック群で135.2±17.3mmHg（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群で134.6±20.0mmHg、投与開始後各時点（2、6、10、14、18、22週後）
ではトピロ
リック群で131.5～134.2mmHg（平均値、以下同様）、プラセボ群で131.3～136.3 mmHgでした。
拡張期血圧は、投与開始前ではトピロリック群で84.8±11.8mmHg（平均値±標準偏差、以下同様）、
プラセボ群で84.1±11.6mmHg、投与開始後各時点（2、6、10、14、18、22週後）
ではトピロリック群で81.6～84.8mmHg、プラセボ群で80.2～83.7mmHgでした。

● 起床時血圧の推移（mmHg）
160
140
120
血圧

100
80
60

収縮期（トピロリック群）
収縮期（プラセボ群）

拡張期（トピロリック群）
拡張期（プラセボ群）

0

2

6

10

トピロリック群 62
59
プラセボ群

60
59

60
60

60
57

40
評価例数

投与期間

平均値±標準偏差14

18

22 （週）

59
55

58
54

56
55

（6）
安全性10）
副作用は、トピロリック群62例中25例（40.3％）、プラセボ群60例中14例（23.3％）に認められました。
主な副作用（発現率が5％以上）
は、トピロリック群で痛風関節炎、ALT（GPT）
増加、AST（GOT）
増加、
プラセボ群は痛風関節炎、尿中アルブミン陽性でした。
本試験において重篤な副作用は、1例（多発性関節炎）に認められました。副作用により投与中止にいたった症例は、3例（AST増加、ALT増加、湿疹、多発性関節炎）でした。

【使用上の注意】― 一部抜粋 ―1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）
重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］
2. 重要な基本的注意
本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）
発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

30

T

PILORIC

6. 第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の併合解析（腎機能低下患者におけ12）る尿酸低下作用）目

的：承認時までに実施した痛風を含む高尿酸血症患者を対象とした5つの国内無作為化二重盲検並行群間比較試験（第Ⅱ相試験3試験及び第Ⅲ相試験2試験）の結果より、推算糸球体濾過量（eGFR）
を指標とした腎機能の程度別に
血清尿酸値低下作用を比較する。
対象：痛風を含む高尿酸血症患者（腎機能：90≦eGFR、60≦eGFR＜90、eGFR＜60mL/min/1.73m2）
391例［80mg/日群
62例、120mg/日群202例、160mg/日群127例］
試験方法：5つの多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験結果の併合解析に基づく投与方法：トピロリックを1日2回（朝夕食後）、8、12、16又は22週間経口投与した。投与期間8週及び12週の試験では40mg/日
から開始し、投与開始2週後に80mg/日～160mg/日へ、投与期間16週の試験では、40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日又は160mg/日へ、投与期間22週の試験では、40mg/日から開始し、投与開始2週後に80mg/日、6週後に120mg/日、14週後に160mg/日へ増量した。
評価項目：腎機能別の血清尿酸値低下率、血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率、安全性など
解析計画：事 前に規定されていた二重盲検試験5試験の併合解析として、投与前eGFR区分別（90≦eGFR、60≦eGFR＜90、
eGFR＜60）（mL/min/1.73m2）に投与終了時の血清尿酸値低下率のサブグループ解析を行った。
12）（株）
富士薬品 社内資料：国内臨床試験における層別解析 腎機能（承認時評価資料）（1）
血清尿酸値に対する効果［評価項目］
投与終了時における血清尿酸値低下率は、腎機能の程度による有意差は認められませんでした。

● 無作為化二重盲検並行群間比較試験5試験における腎機能別の血清尿酸値低下率
トピロリック
80mg/日群（%） （n＝8） （n＝47）（n＝7）
0

トピロリック
120mg/日群（n＝27）（n＝143）（n＝29）

トピロリック
160mg/日群（n＝8） （n＝53）（n＝63）

血清尿酸値低下率

20

40

60

29.00

30.51 28.31

90≦eGFR60≦eGFR＜90
eGFR＜60［単位：mL/min/1.73m2］

80

34.73

35.42

39.05

47.86

45.12
45.04

平均値±標準偏差

31

臨床成績

（2）
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率［評価項目］
投与終了時における血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、腎機能の程度による有意差は認められませんでした。

● 無作為化二重盲検並行群間比較試験5試験における腎機能別の血清尿酸値6.0mg/dL
以下の達成率腎機能
90≦eGFR
95％信頼区間60≦eGFR＜90
95％信頼区間eGFR＜60
95％信頼区間

血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（％）
トピロリック
80mg/日群

トピロリック
120mg/日群

トピロリック
160mg/日群［3/8例］

63.0［17/27例］［7/8例］—

42.4～80.6—

36.2［17/47例］

65.7［94/143例］

75.5［40/53例］

22.7～51.5

57.3～73.5

61.7～86.2［2/7例］

62.1［18/29例］

88.9［56/63例］—

42.3～79.3

78.4～95.4

注）
eGFRの単位：mL/min/1.73m2（3）
安全性
副作用の発現率は、腎機能（eGFR、単位：mL/min/1.73m2）
別に90≦eGFRで44例中15例（34.1％）、
60≦eGFR＜90で245例中69例（28.2％）、eGFR＜60で101例中38例（37.6％）でした。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）
重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］

32

T

PILORIC

7. 副作用
国内で実施された臨床試験において、826例中292例（35.4％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は痛風関節炎83例（10.0％）、ALT（GPT）増加62例（7.5％）、β-Nアセチ
ルDグルコサミニダーゼ増加58例（7.0％）、α1ミクログロブリン増加49例（5.9％）、AST（GOT）増加42例（5.1％）等でした。
［承認時］

副作用の種類【心臓障害】

発現例数（%）
2（0.2）

副作用の種類【臨床検査】

発現例数（%）
195（23.6）

うっ血性心不全1（0.1）

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

62（7.5）冠動脈狭窄1（0.1）

β-ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加

58（7.0）【内分泌障害】

1（0.1）

α１ミクログロブリン増加

49（5.9）

甲状腺腫

1（0.1）【眼障害】

2（0.2）

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
増加

42（5.1）

結膜出血

1（0.1）

尿中β２ミクログロブリン増加

37（4.5）

眼瞼浮腫

1（0.1）

β２ミクログロブリン増加

22（2.7）【胃腸障害】

12（1.5）γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

22（2.7）

口内炎

2（0.2）

血中クレアチンホスホキナーゼ増加

12（1.5）

腹部不快感

1（0.1）

血中トリグリセリド増加

9（1.1）

上腹部痛

1（0.1）

尿中アルブミン陽性

8（1.0）

口唇炎1（0.1）

血中クレアチニン増加

8（1.0）

大腸炎

1（0.1）

血中乳酸脱水素酵素増加

8（1.0）下痢1（0.1）

尿中血陽性7（0.8）

消化不良

1（0.1）

血中アミラーゼ増加

6（0.7）

鼓腸1（0.1）

血中ビリルビン増加

6（0.7）

胃炎

1（0.1）

血中アルカリホスファターゼ増加

5（0.6）

歯肉出血

1（0.1）

単球百分率増加5（0.6）

舌炎1（0.1）

血中クレアチンホスホキナーゼ減少

3（0.4）

口腔内痛1（0.1）

血中リン増加3（0.4）

歯周炎

1（0.1）

血中カリウム増加3（0.4）

7（0.8）

血圧上昇

3（0.4）

渇4（0.5）

尿中蛋白陽性3（0.4）

異常感

3（0.4）

尿中赤血球陽性3（0.4）

悪寒1（0.1）

白血球数減少3（0.4）

顔面浮腫

1（0.1）

白血球数増加3（0.4）

倦怠感1（0.1）

血中尿素増加2（0.2）

3（0.4）

尿中結晶陽性2（0.2）

胆石症

1（0.1）

好酸球数増加2（0.2）

肝機能異常1（0.1）

好塩基球百分率増加

1（0.1）

肝障害

1（0.1）

血中クロール減少

1（0.1）【一般・全身障害及び投与部位の状態】
口【肝胆道系障害】

33

臨床成績

副作用の種類

発現例数（%）

血中コレステロール増加

1（0.1）

筋肉痛

1（0.1）

血中クレアチニン減少

1（0.1）

多発性関節炎1（0.1）

血中リン減少1（0.1）

関節リウマチ1（0.1）

血圧低下

1（0.1）

腱痛1（0.1）

血中ナトリウム減少

1（0.1）【神経系障害】

6（0.7）

血中トリグリセリド減少

1（0.1）

錯感覚

2（0.2）

Ｃ-反応性蛋白増加

1（0.1）

浮動性めまい1（0.1）

尿中ブドウ糖陽性1（0.1）

頭痛1（0.1）

ヘマトクリット減少

1（0.1）

感覚鈍麻

1（0.1）

ヘモグロビン減少

1（0.1）

傾眠1（0.1）

リンパ球百分率減少

1（0.1）【腎及び尿路障害】

6（0.7）

リンパ球百分率増加

1（0.1）頻尿4（0.5）

単球百分率減少1（0.1）

尿管結石

1（0.1）

好中球百分率減少

1（0.1）

腎結石症

1（0.1）

血小板数増加1（0.1）

赤血球数減少1（0.1）

尿中白血球陽性1（0.1）【代謝及び栄養障害】

1（0.1）

発疹

4（0.5）

1（0.1）薬疹

2（0.2）

105（12.7）湿疹

2（0.2）

痛風性関節炎83（10.0）蕁麻疹

2（0.2）四肢不快感

10（1.2）冷汗

1（0.1）四肢痛10（1.2）皮膚炎

1（0.1）

関節痛6（0.7）

紅斑

1（0.1）

関節炎

4（0.5）多形紅斑

1（0.1）

痛風結節1（0.1）

コリン性蕁麻疹1（0.1）

椎間板変性症1（0.1）【血管障害】

2（0.2）

関節腫脹

1（0.1）

大動脈瘤1（0.1）

筋骨格不快感1（0.1）

高血圧

1（0.1）

高脂血症【筋骨格系及び結合組織障害】

副作用の種類

発現例数（%）【呼吸器、胸郭及び縦隔障害】
口腔咽頭不快感【皮膚及び皮下組織障害】

1（0.1）
1（0.1）
13（1.6）副作用名は、ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J Ver.14.1）の器官別大分類（SOC）及び基本語（PT）
で集計しました。
社内資料

34

T

薬物動態

PILORIC

1. 血漿中濃度13）（1）
健康成人の血漿中濃度（単回経口投与）

健康成人男子にトピロリック20、40、80、120、又は180mgを空腹時に単回経口投与したとき、トピロキ
ソスタットは投与後速やかに吸収され、血漿中未変化体濃度は投与0.67～0.92時間後にCmaxに達し、T1/2は4.56～7.49時間でした。Cmax及びAUC0-∞は、投与量の増加に伴って増加しました。

● 血漿中トピロキソスタット濃度推移（単回経口投与、空腹時）（ng/mL）
3000

トピロリック20mg群（n＝6）
トピロリック40mg群（n＝6）
トピロリック80mg群（n＝6）
トピロリック120mg群（n＝6）
トピロリック180mg群（n＝6）
平均値±標準偏差

2500
血漿中未変化体濃度

2000
1500
1000
500
0

0

2

4

6

投与後時間

8

10

12（h）

● 薬物動態パラメータ（単回経口投与、空腹時）
投与量

Cmax
（ng/mL）

Tmax
（h）

T1/2
（h）

AUC0-∞（ng･h/mL）

20mg（n=6）229.9±81.6

0.67±0.41

4.97±1.79

225.4±22.540mg（n=6）469.4±246.8

0.83±0.26

7.49±3.57

580.2±109.4

80mg（n=6）822.3±390.5

0.75±0.27

5.16±1.01

1206.6±257.5

120mg（n=6）

1318.4±371.2

0.92±0.49

4.56±0.73

2366.7±666.7

180mg（n=6）

1773.5±926.6

0.75±0.42

7.11±5.01

2838.2±891.9

平均値±標準偏差対
方

象：健康成人男子（1用量あたり6例）
法：トピロリック20、40、80、120、又は180mgを空腹時に単回経口投与した。

35

薬物動態

14）
（2）
健康成人の血漿中濃度（反復経口投与）

健康成人男子にトピロリック80mgを1日1回（朝食後）、40mg又は80mgを1日2回（朝夕食後）、7日
間反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は3～4日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められませんでした。

● 血漿中トピロキソスタット濃度推移（反復経口投与）（ng/mL）
1000

トピロリック80mg/日群（1日1回投与）（n＝6）
トピロリック80mg/日群（1日2回投与）（n＝6）
トピロリック160mg/日群（1日2回投与）（n＝6）
平均値±標準偏差800
血漿中未変化体濃度

600

400

200

0

1

2

3

4

5

投与開始後日数

6

7

8

9（日）

● 薬物動態パラメータ（反復経口投与）
AUC0-12h（ng･h/mL）

AUC0-24h（ng･h/mL）

累積係数466.8±194.9 1.08±0.49 6.93±6.48−

944.3±362.1−

7

501.9±224.4 1.33±0.75 6.94±3.31−

964.3±364.3 1.026±0.126

1208.7±79.64 1.17±0.68 4.26±3.54419.8±94.65

−

−

7

172.9±42.21 1.42±0.66 6.22±2.51443.9±86.81−

1.087±0.225

1552.8±233.3 1.17±0.68 5.89±6.77 1044.4±314.1

−

−

7

608.5±306.7 1.00±0.55 7.98±3.26 1137.1±267.2−

1.130±0.231

投与群

投与日

80mg
1日1回
（n＝6）

1

40mg
1日2回
（n＝6）
80mg
1日2回
（n＝6）

Cmax
（ng/mL）

Tmax
（h）

T1/2
（h）

累積係数［投与7日目のAUC0-12h又は AUC0-24h/投与1日目のAUC0-12h又は AUC0-24h］
平均値±標準偏差対
方

象：健康成人男子（1用量あたり6例）
法：トピロリック80mgを1日1回（朝食後）、40mg又は80mgを1日2回（朝夕食後）
7日間反復経口投与した。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。

36

T

PILORIC（3）
食事の影響15）
健康成人男子11例にトピロリック60mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、空腹時と比較して食後にはCmaxが約30％減少しましたが、AUC0-∞に変化は認められませんでした。

● 薬物動態パラメータ
投与条件

Cmax（ng/mL）

Tmax（h）

T1/2（h）

AUC0-∞（ng･h/mL）

空腹時（n=11）

579.3±284.6

0.89±0.51

10.89±9.75

793.5±139.2

食後（n=11）375.8±145.3

2.32±0.84

6.66±2.96

838.8±223.9
平均値±標準偏差（4）
年齢及び性別による影響16）、17）
非高齢者男性（20歳以上35歳以下）
6例及び高齢者男性（65歳以上）
6例にトピロリック80mgを空腹時、単回経口投与したとき、薬物動態パラメータに有意差は認められませんでした（p＞0.05、t検定）。
また、高齢者女性（65歳以上）6例にトピロリック80mgを空腹時、単回経口投与したとき、薬物動態パ
ラメータは非高齢者男性と比較して有意差は認められませんでした（p＞0.05、t検定）。

● 薬物動態パラメータ
投与群

Cmax（ng/mL）

Tmax（h）

T1/2（h）

AUC0-∞（ng･h/mL）

高齢者女性注1）（n＝6）

719.0±468.8

0.67±0.26

8.16±4.85

1523.5±423.3−−

1.1843（0.9436～1.4863）

0.92±0.58

6.95±0.56

1213.8±431.0−−

0.9323（0.7256～1.1978）

0.58±0.20

7.30±2.55

1264.0±190.7

0.6637
幾何平均の比（90％信頼区間） （0.3883～1.1343）
注2）

高齢者男性（n＝6）

741.1±570.6

0.6528幾何平均の比注2）（90％信頼区間） （0.3693～1.1537）
非高齢者男性（n＝6）

969.1±320.3

注1）
高齢者男性及び非高齢者男性を対象とした試験とは別の試験
注2）
非高齢者男性に対する比

平均値±標準偏差（5）
腎機能による影響18）
腎機能軽度低下例※、中等度低下例※、及び腎機能正常例※にトピロリック80mgを空腹時に単回経口投与したところ、腎機能低下例の薬物動態パラメータは腎機能正常例との間に有意差は認められませんでした（正常群を対照群とするDunnett比較：全てのPKパラメータで有意差なし）。

● 薬物動態パラメータ
腎機能
軽度低下（n＝5）

Cmax（ng/mL）

Tmax（h）

T1/2（h）

AUC0-∞（ng･h/mL）

806.7±452.3

0.90±0.65

6.67±2.26

1372.7±659.3−−

1.1700（0.6491～2.1092）

1.00±0.55

7.21±2.28

1426.6±622.4−−

1.2316（0.7175～2.1139）

0.67±0.26

8.44±2.92

1161.5±554.2

0.8921
幾何平均の比（90％信頼区間） （0.3764～2.1146）
注）

中等度低下（n＝6）

713.2±269.8

0.9910
幾何平均の比注）（90％信頼区間） （0.6488～1.5135）
正常（n＝6）740.3±411.1

注）
正常に対する比対方

平均値±標準偏差

象：軽度、中等度腎機能低下例（各6例）
及び腎機能正常例（6例）
法：トピロリック80mgを空腹時に単回経口投与※腎機能はイヌリンクリアランス（Cin、mL/min/1.73m2）を指標として評価
腎機能正常：90≦Cin、軽度低下：60≦Cin＜90、中等度低下：30≦Cin＜60

37

薬物動態
19）
2. 吸収（外国人データ）

健康成人男子6例に［14 C］
トピロキソスタット80mgを空腹時単回経口投与したとき、総放射能の尿中排泄率からトピロキソスタットの吸収率は76.8％以上と見積もられました。

3. 分布
20）
（1）
組織分布（ラット）

雄性アルビノラットに［14 C］
トピロキソスタットを1mg/kgで単回経口投与したとき、組織中放射能濃度
は多くの組織で投与30分後に最高濃度を示し、特に腎臓、副腎、肝臓で高値を示しました。各組織に移行した放射能は、投与168時間後では最高濃度の1％未満又は検出限界未満となりました。雌性アルビノラットにおいては雄性ラットと近似した組織中放射能濃度推移を示し、また、卵巣及び子宮などの生殖器に高濃度の放射能の移行や滞留はみられませんでした。
雄性有色ラットに［14 C］
トピロキソスタットを1mg/kgで単回経口投与したとき、眼球の放射能濃度はアル
ビノラットと比較して高く、また有色皮膚の放射能濃度は同個体の白色皮膚に比べ消失が緩やかでした。
1）（2）
胎盤通過性（ラット）

妊娠ラットに［14 C］
トピロキソスタットを1mg/kgで単回経口投与したとき、胎児中放射能濃度は投与30分後に最高濃度を示し、その濃度は母体血漿中濃度の1/4程度でした。その後、胎児中放射能濃度は
経時的に消失し、6及び24時間後では最高濃度の42及び8％まで低下しました。
2）（3）
乳汁中への移行（ラット）

授乳中ラットに［14 C］
トピロキソスタットを1mg/kgで単回経口投与したとき、乳汁中の放射能は血漿中と比較してCmaxが約6.5倍、AUC0-∞が約15倍高く、乳汁からの放射能の消失は血漿に比べて緩徐であるものの経時的に消失しました。
21）（4）
血漿蛋白結合率（in vitro）［14 C］
トピロキソスタットを20、200及び2000ng/mLの濃度でヒト血漿に添加したとき、蛋白結合率は97.5～98.8％であり、主な結合蛋白はアルブミンでした。
21）（5）
血球移行率（in vitro）［14 C］
トピロキソスタットを20、200及び2000ng/mLの濃度でヒト血液に添加したとき、血球移行率は
6.7～12.8％でした。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。
【使用上の注意】― 一部抜粋 ―1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）
重度の腎機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］
5. 高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、経過を十分に観察し、慎重に投与すること。
9. その他の注意（2）
女性患者に対する使用経験は少ない。

38

T

PILORIC

4. 代謝
19）
（1）
健康成人（外国人データ）

健康成人男子6例に［14 C］
トピロキソスタット80mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中には主代謝物としてN1-グルクロン酸抱合体が認められました。未変化体及びN1-グルクロン酸抱合体のAUC0-∞
は、それぞれ1645及び2173ng eq.･h/mLでした。血漿中にはその他の代謝物としてN-オキサイド
体、N2-グルクロン酸抱合体及び未同定の代謝物1種類が認められ、AUC0-tはそれぞれ4.94、267及び186ng eq.･h/mLでした。

●トピロキソスタットのヒトにおける推定代謝経路
CN
N

O

CN
N

N
N

HN
S
O

N NH

アセチルシステイン抱合体
（糞）

N
N
N

O
H

N

N1-グルクロン酸抱合体（血漿、尿）

G.A.
CN
CN

N

N

N
N

N
N

N

N2-グルクロン酸抱合体（血漿、尿）

トピロキソスタット
OH

CN
N

N
N

CN
N

N

O

CN
N

2-水酸化体
（尿）

O
G.A.

N NH

N NH

N-オキサイド体（血漿、尿）

N
N

N

N NH

N

G.A.

N NH

N-オキサイドグルクロン酸抱合体（血漿、尿）

22）
、23）
（2）
肝薬物代謝酵素（in vitro）

ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験の結果、トピロキソスタットのN1-及びN2-グルクロン酸抱合体への代謝には主にUGT1A9が関与することが示唆されました。
ヒト肝ミクロソームを用いたトピロキソスタットの主要CYP分子種の代謝活性に及ぼす影響を検討した
結果、CYP2C8/9、1A1/2、3A4及び2C19に対するKi値は14.8、21.9、41.6及び54.9μmol/Lであり、CYP2A6、2B6、2D6及び2E1に対するIC50値は100μmol/L以上でした。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。

39

薬物動態

5. 排泄
（1）
尿中排泄率13）、14）
健康成人男子30例にトピロリック20、40、80、120、180mgを空腹時単回経口投与したとき、投与48時間後までの尿中排泄率は、未変化体が投与量の0.1％未満、グルクロン酸抱合体が52.3～59.9％、
N-オキサイド体が4.5～5.3％でした。
また、健康成人男子12例にトピロリック40mg又は80mgを1日2回、7日間反復経口投与したとき、投与期間中の尿中排泄率は未変化体が投与量の0.1％未満、グルクロン酸抱合体が50.0～59.5％、N-オキサイド体が5.0～8.8％でした。なお、反復投与による排泄率の変化は認められませんでした。
19）（2）
尿中及び糞中排泄率（外国人データ）

健康成人男子6例に［14 C］
トピロキソスタット80mgを空腹時単回経口投与したとき、投与192時間後までに総放射能の76.8％が尿中に、26.1％が糞中に排泄され、呼気中には排泄されませんでした。尿中には投与48時間後までにグルクロン酸抱合体が投与量の64.0％、N‐オキサイド体が5.8％排泄され、未変化体は検出されませんでした。糞中には投与96時間後までに未変化体が投与量の1.9％排泄されました。

6. 薬物相互作用
24）（1）
ワルファリン（健康成人男子）

健康成人男子12例にトピロリック80mgを1日2回11日間反復経口投与し、6日目にワルファリン5mgを空腹時に単回経口投与したとき、ワルファリンR体のCmax及びAUC0-144hの幾何平均の比（併用投与/ワ
ルファリン単独投与）
は、それぞれ1.07及び1.15、ワルファリンS体は1.11及び1.47でした。トピロキソ
スタットのCmax及びAUC0-12hの幾何平均の比（併用投与/トピロリック単独投与）
は、それぞれ1.08及び1.01でした。

（2）蛋白結合に起因する薬物相互作用21）（in vitro）
トピロリックと併用の可能性のある代表的な薬剤について、トピロキソスタットによる併用薬のヒト血漿蛋白結合率への影響、及び併用薬によるトピロキソスタットの血漿蛋白結合率への影響を評価しました。その結果、トピロキソスタットはこれらの薬剤の血漿蛋白結合率にほとんど影響を与えず、またトピ
ロキソスタットの血漿蛋白結合率はこれらの薬剤による影響をほとんど受けませんでした。
評価した薬剤（一般名）：アムロジピンベシル酸塩、ベラパミル塩酸塩、エナラプリル活性代謝物（エナラプリラート）、バルサルタン、ドキサゾシンメシル酸塩、ベザフィブラート、グリベンクラミド、
ベンズブロマロン、プロベネシド、ロキソプロフェンナトリウム及びその活性代謝物（trans-OH体）、
インドメタシン、セレコキシブ、ワルファリン

40

T

薬効薬理

PILORIC

1. 臨床薬理13）（1）
第Ⅰ相試験（単回投与）

対象：健康成人男子45例（トピロリック群1用量あたり6例、プラセボ群15例）
方
法：トピロリック20、40、80、120、180mg又はプラセボを空腹時に単回経口投与した。
評価項目：血漿中尿酸濃度など

トピロリックを単回投与したところ、血漿中尿酸濃度は速やかに低下し、投与開始前からの変化量は投与量の増加に伴う増大が認められました。

● 血漿中尿酸濃度変化量の推移（単回投与、用法・用量の範囲内のデータのみ）（mg/dL）
1.0
0.5
血漿中尿酸濃度変化量

0.0
－0.5
－1.0
プラセボ群（n＝15）

－1.5
－2.0

トピロリック20mg群（n＝6）

トピロリック40mg群（n＝6）
トピロリック80mg群（n＝6）

平均値±標準偏差

0

12

24
投与後時間

36

48 （時間）41

薬効薬理（2）第Ⅰ相試験（反復投与）14）
対方

象：健康成人男子26例（トピロリック群1用量あたり6例、プラセボ群8例）
法：トピロリック80mgを1日1回（朝食後）、40mg又は80mgを1日2回（朝夕食後）、プラセボを7日間反復経口投与した。7日目については両群とも朝食後のみ投与し、その後48時間観察した。
評価項目：血漿中尿酸濃度など

トピロリックを7日間反復投与したところ、いずれの投与群においても血漿中尿酸濃度の低下がみられ、投与3～4日後には安定した推移を示しました。また、トピロリック80mg/日投与群において1日1回投与と1日2回投与の比較を行ったところ、1日2回投与でより強い血漿中尿酸濃度低下作用が認められ、かつ日内変動が小さいことが示唆されました。

● 血漿中尿酸値の推移（7日間反復投与）（mg/dL）
8.0

プラセボ群（n＝8）

トピロリック80mg/日群（1日1回投与）
（n＝6）

7.0

トピロリック80mg/日群（1日2回投与）（n＝6）

トピロリック160mg/日群（1日2回投与）（n＝6）

血漿中尿酸値

6.0
5.0
4.0
3.0
2.0

平均値±標準偏差

1

2

3

4
5
投与開始後日数

6

7

8

（日）

2. QTc間隔への影響試験25）
健康成人（男性及び女性各24例）
を対象として、トピロリック60mg及び180mgを空腹時に単回経口投与し、心室再分極（QTc間隔）に対する影響を検討した結果、トピロリック60mg及び180mgはQTc
間隔に影響を及ぼしませんでした。

【用法・用量】
通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。

42

T

PILORIC

3. 作用機序27）、43）
トピロキソスタットはプリン骨格を有さない選択的キサンチン酸化還元酵素（XOR）阻害剤です。
尿酸は、ヒトにおいてプリン体の代謝経路の最終産物として、XORの作用によりヒポキサンチンからキサンチンを経て産生されます。
トピロキソスタットはXORに対し競合的な阻害作用を示し（Ki値：5.1nmol/L）、
内因性の尿酸の生成を抑制します。また、他のプリン・ピリミジン代謝酵素に阻害作用を示さず、XOR
に対する選択的な阻害剤であることが確認されています。

●プリン体代謝経路とトピロキソスタットの作用点（プリン骨格を有する）

de novo 経路
PRPP

核酸

グアニル酸
グアノシン

サルベージ経路

グアニン

H
N

プリン体

リボース5‐リン酸

N
N

N

プリン骨格

核酸

イノシン酸

アデニル酸

イノシン

アデノシン

ヒポキサンチンアデニン

サルベージ経路

選択的阻害
キサンチン

尿中排泄

尿酸

XOR

トピロキソスタット

XOR：キサンチン酸化還元酵素
PRPP：5’
ホスホリボシルピロリン酸

43

薬効薬理

トピロキソスタットは、反応機構による結合と、構造に基づく結合の両方によって、XORを選択的に阻害します。
・XORに対する阻害定数（ki値）
は5.1nmol/L・トピロキソスタット1×10⁵nmol/Lにおける、XOR以外のプリン・ピリミジン代謝酵素の阻害率は10%未満● XOR選択的阻害のイメージ図26〜28）

XOR 以外のプリン・ピリミジン代謝酵素

XOR

基質結合
ポケット
酵素反応の
中心

XOR 以外のプリン・ピリミジン代謝酵素の阻害は、XORに対する阻害定数※の10 万倍の濃度においても 10％未満※（ki 値）5.1nmol/L

トピロキソスタット

44

トピロキソスタット

T

PILORIC

4. 非臨床試験26）（1）
酵素阻害活性（in vitro）

ウシミルクXORを用いて、トピロキソスタットのXOR阻害活性及び阻害様式を検討しました。その結果、トピロキソスタットはウシミルクXORに対して時間依存的な阻害を示しました。酵素阻害の初期相を用いたLineweaver-Burkプロット解析から、阻害様式は競合的な阻害であり、Ki値は5.1nmol/Lである
ことが示されました。このとき、対照薬であるアロプリノールのKi値は560nmol/Lでした。
27）（2）
酵素選択性（in vitro）

XORの類縁酵素であるアルデヒドオキシダーゼ及びXOR以外のプリン・ピリミジン代謝酵素に対するト
ピロキソスタットの阻害作用を評価したところ、トピロキソスタットは100μmol/Lにおいていずれの酵素に対しても阻害率が10％未満でした。したがって、トピロキソスタットがXORに対して高い選択性を有することが示されました。

●アルデヒドオキシダーゼ及びプリン・ピリミジン代謝酵素に対する阻害作用
酵素

阻害率％（100μmol/L）

アルデヒドオキシダーゼ

3.4±4.4

プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）

8.7±7.2

グアニンデアミナーゼ

7.0±5.4

ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）－4.4±1.5

オロト酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（OPRT）－3.3±10.4

オロチジン5’一リン酸デカルボキシラーゼ（OMPDC）－1.7±5.5

平均値±標準偏差

方

n＝3

法：トピロキソスタット、各基質及び各酵素を混和し、反応させた後、生成した物質量を分光学的、又はHPLC法により
測定した。

26）
（3）
トピロキソスタットとその代謝物のXOR阻害作用（in vitro）

ヒトにおけるトピロキソスタットの主要な代謝物について、粗精製ウシミルクXORに対する阻害活性を検討したところ、N1-及びN2-グルクロン酸抱合体のIC50値は100μmol/Lより大きく、N-オキサイド体のIC50値は13μmol/Lでした。

●トピロキソスタットとその代謝物のXORに対するIC50値
IC50値
N1-グルクロン酸抱合体＞100μmol/L

N2-グルクロン酸抱合体＞100μmol/L

N-オキサイド体

13μmol/L

トピロキソスタット

0.069μmol/L

IC50：50%阻害濃度

方法：100μmol/Lキサンチン、0.2mmol/L EDTAを含む100mmol/Lピロリン酸ナトリウム緩衝液（pH8.5）に種々の濃度のトピロキソスタットあるいはその代謝物を加え25℃で5分間インキュベートした後、3.2mU/mLのXORを添加して反応を開始した。295nmの吸光度変化の初速を反応の指標とし、IC50値はプロビット法により算出した。

（4）
高尿酸血症モデルにおける血中尿酸低下作用（ラット29）、チンパンジ－30））
オキソン酸カリウム誘発高尿酸血症ラットを用いて、トピロキソスタットの血中尿酸低下作用を検討したところ、トピロキソスタットは用量依存的な血中尿酸低下作用を示し、経口投与1時間後のED50値は0.21mg/kgでした。
また、酵母RNA負荷により血中尿酸濃度を高めたチンパンジーにおいて、トピロキソスタットは持続的な血中尿酸低下作用を示し、投与前に対する投与6及び24時間後における尿酸低下率は30及び41%でした。

45

薬効薬理

● 高尿酸血症を誘発したラット（各群5例）における血漿尿酸値（経口投与1時間後）（mg/dL）
4

平均値±標準偏差＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（ｖｓ. 対照群）
Dunnett型多重比較

3

＊

血漿尿酸値

＊＊
2

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

1

0

対照群

0.03

0.1

0.3

1

3

トピロキソスタット
（n＝5）

10

＊＊

＊＊

30

100（mg/kg）

アロプリノール（n＝5）● 高尿酸血症ラットにおける尿酸低下作用のED50値
ED50値（mg/kg）

薬剤

1時間後

2時間後

6時間後

12時間後

トピロキソスタット

0.21

0.19

0.28

0.94

アロプリノール

9.4

12

35

＞100

ED50：50％有効用量

方法：オキソン酸カリウムを皮下投与し高尿酸血症を誘発したラットに、トピロキソスタット（0.03、0.1、0.3、1mg/kg）、ア
ロプリノール（3、10、30、100mg/kg）、又は対照群として溶媒の0.5％メチルセルロース溶液を経口投与し、投与1、2、6、12時間後の血漿中尿酸値をリンタングステン酸法により測定した。ED50値はプロビット法により算出した。

● 酵母RNAを負荷したチンパンジーにおける血清尿酸値の低下作用（mg/dL）
3

血清尿酸値

2

1

0

方

46

トピロキソスタット（1mg/kg）
アロプリノール（5mg/kg）
平均値±標準偏差 n＝3

0

6

12

18

24

投与後時間

30

36

42

48（h）

法：酵母RNAを混餌投与し高尿酸血症を誘発させたチンパンジーに、トピロキソスタット（1mg/kg）
又はアロプリノール（5mg/kg）
を経口投与し、投与0～48時間後の血清尿酸値をウリカーゼ法により測定した。

T

PILORIC30）（5）高尿酸血症モデルにおける尿中尿酸排泄量低下作用（チンパンジ－）

酵母RNA負荷により血中尿酸濃度を高めたチンパンジーを用いて、トピロキソスタットの尿中尿酸排泄
量低下作用を検討しました。その結果、トピロキソスタット投与により0～24時間及び24～48時間の尿中尿酸排泄量の低下が認められました。

● 酵母RNAを負荷したチンパンジーにおける尿中尿酸排泄量低下作用薬剤

24～48時間

トピロキソスタット（1mg/kg）

24.8±15.831.7±9.5

アロプリノール（5mg/kg）

9.0±4.6

4.5±29.2

平均値±標準偏差方投与前24時間の尿酸排泄量に対する低下率（％）
0～24時間n＝3

法：酵母RNAを混餌投与し高尿酸血症を誘発させたチンパンジーに、トピロキソスタット（1mg/kg）
又はアロプリノール（5mg/kg）
を経口投与し、投与時点を0時間として、－24～0時間（投与前24時間）、0～24時間及び24～48時間の各24時間の尿中尿酸値をウリカーゼ法により測定し、尿中尿酸排泄量を算出した。尿中尿酸排泄量の低下率として、投与前24時間の尿中尿酸排泄量に対する0～24時間及び24～48時間の排泄量の低下率を算出した。

47

一般薬理試験及び毒性試験
1. 一般薬理試験31）
動物種（性、動物数）

試験項目
中枢神経系

投与経路
投与量

主な結果・評価

心血管系

一般状態、体温及び自発運動量に及ぼす作用（Irwin法）

ラット
（雄、4）

hERG電流に及ぼす作用（ホールセルパッチクランプ法）

hERG発現ヒト胎児腎細胞株
HEK293in vitro
4、20、100μmol/L

影響なし

心筋活動電位持続時間に
及ぼす作用

モルモット
摘出乳頭筋標本（雄、6）in vitro
4、20、100μmol/L

4、20μmol/L：影響なし
100μmol/L：RMP及びAPAがわずかに減少し、APD50及びAPD90が短縮。
Vmaxには影響なし。

経口、単回
3、10、30mg/kg

3、10mg/kg：影響なし
30mg/kg：投与0～2時間後にごく軽度な心拍数増加。
血圧及び 心電図（QT、QTc
間隔）には影響なし。

ビーグル犬（雌雄各2）

呼吸数、1回換気量及び分時呼吸量に及ぼす作用（全身プレスチモグラフィー法）

ラット
（雄、8）

呼吸器系

血圧、心拍数及び心電図に及ぼす作用（覚醒下テレメトリー法）

経口、単回
影響なし
30、100、300mg/kg

30、100mg/kg：影響なし
300mg/kg：投与150分後に経口、単回
分時呼吸量が増加。
30、100、300mg/kg
呼吸数及び1回換気量に影響なし。

RMP：静止膜電位、APA：活動電位振幅、APD50：50％再分極時活動電位持続時間、APD90：90％再分極時活動電位持続時間、
Vm a x：最大立ち上がり速度

2. 毒性試験32）（1）
単回投与毒性試験（マウス、ラット、イヌ、サル）

動物種
マウス

投与量（mg/kg）

概略の致死量（mg/kg）

経口

2000

雌雄：＞2000

腹腔内300

雌雄：300

経口750

雌雄：＞750

腹腔内500、600

雌雄：500～600

イヌ

経口500、1000、2000

雌雄：＞2000

サル経口

500、1000、2000

雌雄：＞2000

ラット

48

投与経路

T

PILORIC33）（2）反復投与毒性試験（ラット、イヌ、サル）

動物種

投与期間
投与経路

4週
経口

ラット

13週
経口

投与量
無毒性量
（mg/kg/日） （mg/kg/日）

0.3、1、3

0.3、1、3

無毒性量は求めず

1mg/kg/日以上：尿量の増加、尿細管又は集合管の好塩基性変化又は拡張、乳頭部の間質性細胞浸潤又は結合組織増生、乳頭部又は腎盂上皮の増生
3mg/kg/日：体重増加抑制、摂餌量低下、削痩、立毛、
円背姿勢、血中の尿素窒素及びクレアチニンの増加、尿比重の低下、尿沈渣中の上皮細胞、腎臓において重量増加、腫大又は腫脹、顆粒状変化、白色変化、肝臓においてグリコーゲン量の減少に伴う肝細胞の変化

雌雄：0.3

1mg/kg/日以上：キサンチン結晶の析出による腎臓の白色巣、表面粗造、腎臓割面の黄白色顆粒物質、膀
胱内に黄白色顆粒物質、間質性腎炎、尿細管あるいは集合管の好塩基性変化、拡張、間質性細胞浸潤･組織増生、乳頭部上皮の増生
3mg/kg/日群の雄：一過性の体重増加抑制、血中の尿素窒素及びクレアチニンの増加

26週
経口0.04、0.2、1

雌雄：0.20.2mg/kg/日以上：用量依存的な尿沈渣中の黄色顆
粒状物質、腎臓割面の黄白色顆粒物質
1mg/kg/日群の雄：1例の死亡、体重増加抑制、尿量の増加と尿比重、浸透圧の低下、尿沈渣中の白血球、血中の尿素窒素及びクレアチニンの増加
1mg/kg/日群の雌雄：キサンチン結晶の析出による
腎変化

4週
経口

3、10、30

無毒性量は求めず

10mg/kg/日以上：若干例で腎に線状の瘢痕病変の頻度及び程度（軽度から中等度）の増加、微小な腎盂結石（炎症、出血、上皮の壊死/増生などの局所反応を伴わないキサンチン結石）

13週
経口10、30、100

雌雄：1010mg/kg/日以上：尿沈渣中にキサンチン結晶と考えられる微小な黄色顆粒状物質
30mg/kg/日以上：便色の異常（黄白色あるいは白色物質の混在）、腎盂腔内の異物（キサンチン結石）
及びその物理的刺激による用量依存的な乳頭部上皮の増生100mg/kg/日群：腎臓の黄白色顆粒物質100mg/kg/日の雌1例：左側腎の腎盂腔内に大きなキサンチン結石、及びその物理的刺激による腎乳頭の単細胞壊死、腎盂周囲軟組織の出血･炎症性細胞浸潤、皮質･髄質の出血、血中クレアチニン高値傾向、遠位尿細管の拡張、遠位尿細管上皮の限局性変性･壊死

13週
経口

10、30、100

雌雄：100異常は認められなかった。

52週
経口30、100、300

雌雄：300異常は認められなかった。

イヌ

サル

主な所見

49

一般薬理試験及び毒性試験（3）
生殖発生毒性試験34）
１）受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（ラット）
トピロキソスタット1、3及び10mg/kg/日を雄には交配前28日から解剖前日まで、雌には交配前2週間から妊娠6日まで経口投与したところ、受胎能及び初期胚発生にトピロキソスタット投与による影響は認められませんでした。雄では1mg/kg/日群で腎臓の白色巣及び表面粗造などが認められ、3mg/kg/日群及び10mg/kg/日群で死亡がみられました。3mg/kg/日以上の群で体重増加抑制、自発運動低下、粗毛、赤色鼻汁痕、10mg/kg/日群では削痩、立毛などがみられました。雌でも1mg/kg/日
以上の群で腎変化が認められ、10mg/kg/日群では体重増加抑制及び摂餌量低下が認められました。
親動物の一般毒性学的無毒性量は1mg/kg/日未満、生殖に対する無毒性量は10mg/kg/日、次世代の発生に対する無毒性量は10mg/kg/日と推定されました。
２）胚・胎児発生に関する試験（ラット、ウサギ）①ラット
ラットにトピロキソスタットを3、10及び30mg/kg/日の投与量で妊娠6～17日まで経口投与したと
ころ、いずれの用量でも胚・胎児への影響は認められませんでした。母動物では3mg/kg/日以上の群で腎臓の白色巣、10mg/kg/日以上の群で体重増加抑制、腎臓の表面粗造、腎盂及び腎割面の黄白色顆粒物質が認められました。30mg/kg/日群で死亡がみられ、母動物の一般毒性学的
無毒性量は3mg/kg/日未満、生殖に対する無毒性量は30mg/kg/日、次世代に関する無毒性量は30mg/kg/日と推定されました。
②ウサギ
ウサギにトピロキソスタットを3、10及び30mg/kg/日の投与量で妊娠6～18日まで経口投与したところ、30mg/kg/日群まで胚・胎児への影響はみられず、母動物の一般毒性学的影響も認められませんでした。母動物の一般毒性学的及び生殖に対する無毒性量、次世代に対する無毒性量は共に30mg/kg/日と推定されました。
３）
出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（ラット）
ラットにトピロキソスタットを0.3、1及び3mg/kg/日の投与量で妊娠6日～分娩後21日まで経口投与したところ、1mg/kg/日以上の群で母動物に腎の黄白色変化、体重増加抑制、3mg/kg/日群で1例の分娩中の死亡、2例の哺育行動の放棄がみられ、出生児の哺育期間中の体重増加抑制が認められました。母動物の一般毒性学的無毒性量は0.3mg/kg/日、生殖機能に対する無毒性量は1mg/kg/日、次世代に対する無毒性量は1mg/kg/日と推定されました。

50

T

PILORIC（4）
その他の特殊毒性
１）抗原性試験（マウス、モルモット）35）
モルモットを用いた全身性アナフィラキシー反応及び同種受身皮膚アナフィラキシー反応、マウスを用いたラット異種受身皮膚アナフィラキシー反応により検討した結果、いずれも陰性であり、抗原性は示さないと考えられました。
２）光毒性試験（有色ラット）36）
有色ラットにトピロキソスタットを30、100及び300mg/kgの投与量で単回経口投与し、投与0.5時
間後より長波長紫外線を照射（約10J/cm2）
しました。皮膚の肉眼的観察、耳介厚の測定、眼科的検査及び病理組織学的検査において異常は認められず、トピロキソスタットは有色ラットにおいて光毒性を示さないと考えられました。
37）３）遺伝毒性試験（in vitro、ラット）

細菌を用いた復帰突然変異試験及び哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験（いずれもin vitro
試験）において、代謝活性化系の有無にかかわらず遺伝子突然変異誘発性及び染色体異常は認められませんでした。また、ラットを用いた小核試験（in vivo試験）においても小核誘発性は認められず、したがってトピロキソスタットが生体内で遺伝毒性を示す可能性は低いと考えられました。
3）、4）
4）がん原性試験（マウス、ラット）

マウス及びラットを用いた2年間がん原性試験（いずれも投与量0.3、1及び3mg/kg/日）
を実施し、トピロキソスタットのがん原性を検討しました。
マウスでは3mg/kg/日の雌で乳腺の腺がんの増加が認められました。ラットでは0.3mg/kg/日以上の雄で膀胱の移行上皮乳頭腫、1mg/kg/日以上の雄で膀胱の移行上皮がん、3mg/kg/日で腎臓の乳頭部血管肉腫、雄で腎臓の移行上皮がん及び甲状腺濾胞細胞腺腫、雌で尿管の移行上皮がん及び腎細胞がんが認められました。
げっ歯類では、長時間にわたる結晶・結石などの機械的刺激の持続により、膀胱腫瘍など泌尿器
の移行上皮腫瘍が誘発されることが知られています38〜41）。キサンチン結晶・結石が生成しない条件
下（クエン酸塩の併用）で実施したラット52週間反復経口投与試験5）では、腎臓及び膀胱に変化は認められず、また、キサンチン結晶・結石を生成しないサルの52週間反復投与試験33）においても同様の所見は認められませんでした。したがって、がん原性試験において認められた腫瘍発生は、げっ歯類における尿中キサンチンの析出に伴う二次的な影響と考えられました。

51

製剤学的事項・取扱い上の注意・包装・関連情報
製剤学的事項
製剤の安定性42）
試験項目

保存条件

保存期間

長期保存試験

25℃、60％ RH

48カ月

加速試験

40℃、75％ RH

6カ月

温度

60℃

3カ月

ガラスシャーレ
（開放）

変化なし

湿度

40℃、75％ RH

3カ月

ガラスシャーレ
（開放）

変化なし

光

25℃、D65光源、2000lx（総照射量120万lx･h）

ガラスシャーレ（開放：曝光）変化なし

ガラスシャーレ（アルミ箔：遮光）

変化なし

苛酷試験

保存形態

試験結果

PTP包装

変化なし

バラ包装
（プラスチック容器）

変化なし

PTP包装

変化なし

バラ包装
（プラスチック容器）

変化なし

測定項目：性状、確認試験、製剤均一性、溶出性、定量
参考として純度試験、質量変化※、硬度※（※：苛酷試験のみ実施）

取扱い上の注意
規制区分：処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

貯法：気密容器・室温保存
使用期限：外装に表示の使用期限内に使用すること

包装
トピロリック錠20mg：100錠（PTP10錠×10）500錠（PTP10錠×50）
トピロリック錠40mg：100錠（PTP10錠×10）500錠（PTP10錠×50、バラ）
トピロリック錠60mg：100錠（PTP10錠×10）

関連情報
承認番号：トピロリック錠20mg［22500AMX00987000］

トピロリック錠40mg［22500AMX00988000］
トピロリック錠60mg［22500AMX00989000］

承認年月：2013年6月

薬価基準収載年月：2013年8月
販売開始年月：2013年9月
国際誕生年月：2013年6月

再審査期間満了年月：2021年6月（8年）

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T

PILORIC

製剤写真■トピロリック® 錠20mg（実物大） ■トピロリック® 錠40mg（実物大） ■トピロリック® 錠60mg（実物大）■トピロリック® 錠20mg（53%縮小）■トピロリック® 錠40mg（53%縮小）■トピロリック® 錠60mg（53%縮小）■ 製品ラインアップ

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主要文献
1）
（株）富士薬品 社内資料：ラットにおける胎盤通過性の検討（承認時評価資料）
2）（株）富士薬品 社内資料：ラットにおける乳汁移行性の検討（承認時評価資料）
3）（株）富士薬品 社内資料：ラットにおけるがん原性試験（承認時評価資料）
4）（株）富士薬品 社内資料：マウスにおけるがん原性試験（承認時評価資料）
5）（株）富士薬品 社内資料：ラットにおけるクエン酸塩の影響の検討（承認時評価資料）
6）（株）富士薬品 社内資料：第Ⅱ相（Ⅱa）試験（12週間）（承認時評価資料）
7）（株）富士薬品 社内資料：第Ⅱ相（Ⅱb）試験（承認時評価資料）
8）（株）富士薬品 社内資料：第Ⅲ相アロプリノール比較試験（承認時評価資料）
9）（株）富士薬品 社内資料：第Ⅲ相長期58週試験（承認時評価資料）
10）（株）富士薬品 社内資料：第Ⅲ相CKD試験（承認時評価資料）
11）Hosoya T, et al : Clin Exp Nephrol 18（6）: 876, 201412）（株）富士薬品 社内資料：国内臨床試験における層別解析 腎機能（承認時評価資料）
13）（株）富士薬品 社内資料：健康成人における単回投与試験（承認時評価資料）
14）（株）富士薬品 社内資料：健康成人における反復投与試験（承認時評価資料）
15）（株）富士薬品 社内資料：健康成人における食事の影響試験（承認時評価資料）
16）（株）富士薬品 社内資料：高齢者における薬物動態試験（承認時評価資料）
17）（株）富士薬品 社内資料：女性高齢者における薬物動態試験（承認時評価資料）
18）（株）富士薬品 社内資料：腎機能低下被験者における薬物動態試験（承認時評価資料）
19）（株）富士薬品 社内資料：マスバランス試験（承認時評価資料）
20）（株）富士薬品 社内資料：非臨床試験―薬物動態試験（分布）（承認時評価資料）
21）（株）富士薬品 社内資料：ヒト血漿を用いた蛋白結合に関する検討（承認時評価資料）
22）Omura K, et al：Drug Metab Dispos 35（12）：2143, 200723）（株）富士薬品 社内資料：代謝酵素活性に対する阻害作用の検討（承認時評価資料）
24）（株）富士薬品 社内資料：ワルファリンとの相互作用試験（承認時評価資料）
25）Sugiyama A, et al：J Clin Pharmacol 54（4）：446, 201426）（株）富士薬品 社内資料：キサンチン酸化還元酵素阻害試験（承認時評価資料）
27）（株）富士薬品 社内資料：アルデヒドオキシダーゼ及びプリン・ピリミジン代謝酵素阻害試験（承認時評価資料）
28）Okamoto K, et al：Proc Natl Acad Sci USA 101（21）：7931, 2004
29）（株）富士薬品 社内資料：ラットにおける尿酸低下試験（承認時評価資料）
30）（株）富士薬品 社内資料：チンパンジーにおける作用検討試験（承認時評価資料）
31）（株）富士薬品 社内資料：安全性薬理試験（承認時評価資料）
32）（株）富士薬品 社内資料：単回投与毒性試験（承認時評価資料）
33）（株）富士薬品 社内資料：反復投与毒性試験（承認時評価資料）
34）（株）富士薬品 社内資料：生殖発生毒性試験（承認時評価資料）
35）（株）富士薬品 社内資料：抗原性試験（承認時評価資料）
36）（株）富士薬品 社内資料：光毒性試験（承認時評価資料）
37）（株）富士薬品 社内資料：遺伝毒性試験（承認時評価資料）
38）Fukushima S, et al：Cancer Res 52（7）：1675, 1992
39）Shirai T, et al：Cancer Res 46（4 Pt 2）：2062, 1986
40）Masui T, et al：Toxicol Lett 40（2）：119, 198841）Okumura M, et al：Carcinogenesis 13（6）：1043, 1992
42）（株）富士薬品 社内資料：安定性試験（承認時評価資料）
43）（株）富士薬品 社内資料：XOR阻害作用（承認時評価資料）

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製造販売元T

PILORIC

製造販売元

株式会社富士薬品〒330-9508
埼玉県さいたま市大宮区桜木町4丁目383番地
問い合わせ窓口

株式会社富士薬品 カスタマーサービスセンター
TEL：048-644-3247

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T

PILORIC

製造販売元

TPR10004E