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浦上財団研究報告書

Vol.26（2019）＜平成 27 年度助成＞

日本食における「食べる順序」の研究―健康維持・増進に対する有用性の科学的検討―
矢部大介（関西電力医学研究所 糖尿病研究センター）

性も危惧されるが、GIP 分泌促進メカニズムも不明背景と目的であり解明が待たれる。
肥満や糖尿病を代表とする生活習慣病の発症予防

インクレチン分泌および作用を至適化する食事療や治療に対して、インクレチンと呼ばれる消化管ホ法や機能性食品、薬剤の同定は、糖尿病をはじめ生

ルモン glucose-dependent insulinotropic polypeptide

活習慣病の発症抑制につながるものと考える。そこ（GIP）、glucagon-like peptide-1（GLP-1）が注目されで、本研究では、１）「食べる順番」に配慮した食。GLP-1、GIP は食事由来の様々な栄養素事療法の長期効果を検証し、２）網羅的メタボロミに応答して、消化管内分泌細胞から分泌され、血糖クスを用いた「食べる順番」の効果発現の鍵を握る降下作用を発揮するほか、血圧降下作用や脂質改善栄養素の同定とインクレチン分泌制御機構の検討を作用を有する 1, 2)。栄養素による GLP-1、GIP の分泌行うことで、インクレチン系を介した生活習慣病予促進について、グルコースやアミノ酸（特にグルタ防戦略の基礎・臨床的検証を試みる。ている1, 2)ミン）、脂肪酸による分泌促進メカニズムが明らかにされつつあるが、いまだ不明な点が多く検討が必要である方法。最近、我々はインクレチン分泌と「食3, 4)事の順番」に着目して研究を進める過程で、会席料理にみられるような魚料理を米飯の前に喫食するこ① 「食べる順番」に配慮した食事療法の長期効果の検証：とで GLP-1 分泌が促進され、胃排出遅延やインスリ健診にて食後高血糖の存在が疑われる糖尿病ハイン分泌促進を介して食後血糖上昇を著しく抑制しうリスク者を対象に、「食べる順番」を基軸とした簡ることを見いだした 。本知見は、栄養素に対する便な食事指導と、「栄養バランス」を基軸としつつ暴露順序がインクレチン分泌に重要なことを示唆す

簡便に行える工夫をした食事指導の有効性を、従来るが、米飯の前に魚料理を喫食することでどのよう療法との比較検討により明らかにする。

5)な代謝経路が活性化され、GLP-1 分泌が促進されるのか、先行研究は一切なくメカニズム解明が急務である。さらに、魚料理に変えて肉料理（熱量と栄養② GLP-1、GIP 分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明：

素比率を魚料理に一致）でも、GLP-1 分泌が促進され、GIP 分泌細胞および GLP-1 分泌細胞として確立さ胃排出遅延やインスリン分泌改善を介して食後血糖れた STC-1 細胞や GLUTag 細胞から、限界希釈法に上昇が抑制される一方、興味深いことに、肉料理でより糖・脂肪酸・タンパク質に対するインクレチンは GIP 分泌がより強く促進されることを見いだして分泌特性の異なる細胞株を樹立、包括的メタボローいる。GIP は脂肪蓄積作用を有するため、食事内容ム解析を行い、インクレチン分泌制御に関わる新規によっては食べる順番に配慮した食事療法が、肥満代謝シグナルを同定する。

や糖尿病を代表とする疾患の発症を加速させる可能日本食における「食べる順序」の研究―健康維持・増進に対する有用性の科学的検討―

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血糖値および食後血糖値の指標である 1,5-AG の変結果と考察

化量は、「従来群」に比して、「食べる順番群」、「栄① 「食べる順番」に配慮した食事療法の長期養素バランス群」のいずれも有意な差を示さなかった（表 1）。さらに、連続皮下血糖測定においても、効果の検証：
関西電力健康保険組合に加入し、所定の事業所（合72 時間の平均血糖値の平均変動幅は、「従来群」（−計 4 事業所）に勤務するもののうち、健診結果から0.18 ± 0.21 mM）に比して、「食べる順番群」（− 0.06

積極的支援が必要とされるかつ、空腹時血糖値 126± 0.31 mM）、「栄養バランス群」（− 0.13 ± 0.17mg/dL 未満 /HbA1c 5.6 % 以上を満たし、スクリーmM）のいずれも有意な差を示さなかった。本研究ニング時の BMI が 18 kg/m 以上、30 kg/m 以下、の被験者は、耐糖能が正常に近いため、血糖に関す年齢が 40 歳以上、60 歳以下の男女をリクルートし、る指標において、「食べる順番群」、「栄養バランス群」43 名から参加同意を得た。43 名のうち１名がすでの効果が十分見られなかった可能性がある。なお、に糖尿病と診断され、内服加療中であったため除外

３群の食事療法に関する遵守率は、「従来群」（3.6した。各事業所単位で被験者のランダム割付を行っ± 0.2 点 /5 点満点）、「食べる順番群」（3.5 ± 0.2

たところ、「食べる順番群」18 名、「栄養バランス群」

点 /5 点満点）、「栄養バランス群」（2.9 ± 0.2 点 /513 名、「従来群」11 名となった。介入前の被験者背点満点）であり、「栄養バランス」は、「従来群」に景は、「食べる順番群」が「従来群」と比して有意比して有意に遵守率が低かった。また、３群の運動に若齢である以外は、３群間で大きな差異は認めら療法に関する遵守率は、「従来群」（3.3 ± 0.2 点 /5れなかった（表 1）。介入前の身体計測、採血、連続点満点）、「食べる順番群」（3.5 ± 0.1 点 /5 点満点）、

皮下血糖測定終了後、特定保健指導に準じて初回面「栄養バランス群」（3.1 ± 0.2 点 /5 点満点）と同等接を行った。
「食べる順番群」、「栄養バランス群」

であり、平均１日歩数も、「従来群」（8,967 ± 599は所定の教育プログラムを指導した。以後、月１回

歩 / 日）、「食べる順番群」（8,796 ± 720 歩 / 日）、「栄の電話、メールでの継続支援を行い、食べる順番お養バランス群」（10,147 ± 729 歩 / 日）と有意な差よび栄養バランスに関する遵守率も確認した。介入

異はなかった。以上から、食べる順番は糖尿病に代６ヶ月後に、身体測定、採血、連続皮下血糖測定を表される生活習慣病のハイリスク患者に対して、減実施し（表 1）、前後比較および群間比較を行った。

量効果を有する継続可能な食事療法であることが示

興味深いことに体重変化について、「従来群」（＋ 0.90唆された。

22± 0.48 kg）に比して、「食べる順番群」（− 0.53 ±0.48 kg）では、６ヶ月間の介入により減量効果が統計学的に有意に高かった。一方、「栄養バランス群」② GLP-1、GIP 分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明：（− 0.58 ± 0.87 kg）では、「食べる順番群」同様にSTC1 細胞、GLUTag 細胞をはじめ、従来からイン減量効果が高かったが、「従来群」と比して統計学クレチン分泌研究に用いられている培養細胞を複数的有意差は得られなかった。介入前後の総エネル検討した結果、いずれも三大栄養素すべてに応答す

ギ ー 摂 取 量 の 差 は、
「従来群」（ ＋ 45.6 ± 120.6

るものはなかった。栄養素感知に必要な膜表面受容kcal/ 日）に比して、「食べる順番群」（− 165.6 ±体やトランスポーターの遺伝子発現を、quantitative87.0 kcal/ 日 ）、「 栄 養 バ ラ ン ス 群 」（ − 206.4 ±RT-PCR により解析すると、グルコースの取り込み

113.8 kcal/ 日）では共に減じる傾向があり、両群のに 必 要 と さ れ る sodium/glucose co-transporter

減量効果を一部説明し得ると考えられた。なお、三（SGLT）-1 の 発 現 が 著 し く 減 じ て い た。 そ こ で、大栄養素の摂取比率に関して、いずれの群においてSGLT1 を強制発現する細胞株を作出した。本細胞株も介入前後で大きな差は認められなかった。空腹時を用いて各栄養素刺激前後でメタボローム解析、プ16

表1

介入前後における各種パラメーターの変化

浦上財団研究報告書

Vol.26（2019）日本食における「食べる順序」の研究―健康維持・増進に対する有用性の科学的検討―

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ロテオミクス解析を行っており、いくつかの候補経参考文献路を同定した。現在、候補経路の律速酵素を siRNA1) Yabe, D., and Seino, Y. (2013) Incretin actions beyond
the pancreas: lessons from knockout mice. Current
opinion in pharmacology 13, 946-953
2) Yabe, D., and Seino, Y. (2011) Two incretin hormones
GLP-1 and GIP: comparison of their actions in insulin
secretion and beta cell preservation. Progress inbiophysics and molecular biology 107, 248-256
3) 矢部大介 , and 清野裕 . (2013) インクレチンと血糖管理 （1） 栄 養 素 に よ る イ ン ク レ チ ン 分 泌 制 御 .
Diabetes Frontier 24, 649-654
4) Parker, H. E., Gribble, F. M., and Reimann, F. (2014)
The role of gut endocrine cells in control ofmetabolism and appetite. Experimental physiology
99, 1116-1120
5) Kuwata, H., Iwasaki, M., Shimizu, S., Minami, K.,
Maeda, H., Seino, S., Nakada, K., Nosaka, C., Murotani,K., Kurose, T., Seino, Y., and Yabe, D. (2016) Meal
sequence and glucose excursion, gastric emptying
and incret in secret ion in type 2 diabetes: arandomised, controlled crossover, exploratory trial.
Diabetologia 59, 453-461

でノックダウンを行い、効果を検討するとともに、遺伝子改変動物を用いて、食べる順番の機能発現における同酵素の役割を明確にしつつある。
謝辞
公益財団法人 浦上食品・食文化振興財団から研究助成を受けることで、本研究の遂行が可能になりました。深謝いたします。

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浦上財団研究報告書

Vol.26（2019）

Meal-Sequence in Washoku: Mechanisms and clinical evidence
Daisuke YABE
Yutaka Seino Distinguished Center for Diabetes Research,
Kansai Electric Power Medical Research Institute, Osaka, Japan
The incretins have recently been receiving substantial attention in type 2d i a b e t e s p r e ve n t i o n a n d m a n a g e m e n t . T h e i n c r e t i n s , g l u c o s e - d e p e n d e n t
insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1), aresecreted from the gut in response to the ingest ion of various nutrients,including carbohydrates, proteins, and lipids, and enhance insulin secretion ina glucose-dependent manner to exert their glucose-lowering effects (J Diabetes
Investig. 2010 Apr 22;1(1-2):8-23). It has also been demonstrated that GLP-1
delays gastric emptying and suppresses glucagon secretion to prevent
postprandial glucose excursion, and that GLP-1 also induces satiety, thereby
reducing bodyweight. In contrast, GIP, in collaboration with saturated andmono-unsaturated fats, stimulates energy storage in adipose tissues, and is thus
linked to obesity. We demonstrated in a hospital setting that eating fish before
rice enhanced GLP-1 secretion and ameliorated postprandial glucose excursions
by increasing insulin secretion and delaying gastric emptying, in comparison toeating fish after rice (Diabetologia. 2016 Mar;59(3):453-61). A similar reversalof rice and meat, which is rich in saturated and mono-unsaturated fats thate n h a n c e t h e s e c r e t i o n o f n o t o n l y G L P - 1 b u t a l s o G I P, f a c i l i t a t e s f a t
accumulation. Therefore, the types of fats ingested before carbohydrates should
be chosen carefully. Using continuous glucose monitoring, we have recently
shown that dietary instructions including meal-sequence are highly effective in
reducing postprandial glucose elevation in healthy volunteers. Furthermore, wehave also demonstrated that dietary instructions including meal-sequence are
more effective than conventional instructions in reducing bodyweight and total
calorie intake, among prediabetes subjects with similar adherence rates during
a 6-month observation period. Thus, the meal-sequence is important not only
for the management of type 2 diabetes, but also for its prevention. In thiss t u d y, w e a l s o e s t a b l i s h e d e n t e r o - e n d o c r i n e c e l l s , i n o r d e r t o s t u d y t h emechanisms regulating incretin secretions in response to various nutrients
received in different sequences.