第 34 回アルコール医学生物学研究会学術集会開催にあたって
第 34 回アルコール医学生物学研究会学術集会は、 平成 27 年 1 月 23 ～ 24 日、 三重県津市で開催されます。 ご承知の通り本学術集会は 「アルコール代謝と肝」 研究会時代からの長い歴史があります。 今回、 このように伝統ある本学術集会を担当させていただくことを光栄に存じます。
アルコール医学生物学は、 時代の最新技術と概念を取り込んで自らの発展を促したのみ
ならず、 新しいパラダイムの萌芽を育み、 広く医学生物学を涵養する 「最先端研究室」 の役割を果たしてきました。 アルコール性肝障害から多くを学び、 その研究成果を継承 ・ 発展させた NASH はその最たる例でしょう。
一方、 中枢 ・ 神経系を含む諸器官 ・ 多臓器にわたる病態連繋という視点でアルコールの影響を考察しようとする 「システム医科学」 への展開も注目されます。
昨年のアルコール健康障害対策基本法制定をうけて、 今後アルコール医科学への関心は高まり、 研究支援の環境整備も進むと思われます。 このような新しい時代の息吹と学際領域
拡大の胎動を感じつつ、 アルコール医学生物学を発展させていくことは本会の大きな役割だと信じます。
本学術集会では、 松崎松平先生に 「アルコール性臓器障害の研究史を振り返って－今後の研究方向を考えるために」 というタイトルで特別講演をお願いしております。 また 「NASHと ASH ： 病態解明の最先端」 というテーマでシンポジウムを企画しました。 アルコール性肝障害と NASH の相同性と差異への洞察、 そこから生まれる新しい情報に焦点をあてた活発な議論を期待しています。
また、 今回はシンポジウム 13 題、 一般演題 30 題と多くの演題応募を頂きました。 会員の方々に厚く御礼申し上げます。 学術集会が充実したものになるよう、 多くの先生方のご参加をお待ちしております。
第 34 回アルコール医学生物学研究会学術集会
会長

竹井謙之

三重大学消化器内科学

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交通の案内● 電車でお越しの場合
大 阪 近鉄特急約 90 分 津駅 東口より徒歩 1 分 ホテルグリーンパーク津
名古屋 近鉄特急約 50 分 津駅 東口より徒歩 1 分 ホテルグリーンパーク津● 飛行機でお越しの場合
中部国際空港セントレア 高速船 45 分 津なぎさまち バス 10 分
津駅 東口より徒歩 1 分 ホテルグリーンパーク津● お車でお越しの場合
大阪方面 松原 JCT 西名阪自動車道 25 分 天理 IC 国道 25 号線 60 分
伊勢関 IC 伊勢自動車道 10 分 津 IC 車で 15 分 ホテルグリーンパーク津
名古屋方面 名古屋西 JCT 東名阪自動車道 45 分
伊勢関 IC 伊勢自動車道 10 分 津 IC 車で 15 分 ホテルグリーンパーク津2

お知らせとご案内
1. 参加者の皆様へ（1） 学会会場 ホテルグリーンパーク津（2） 総合案内 平成 27 年 1 月 23 日 （金） 午前 8:30 より※参加費 5,000 円をお支払いの上、 名札をご記入、 ご着用ください。
（お支払いは現金のみとさせていただきます。）（3） 入会希望 入会ご希望の場合は、 事務局受付にお申し出ください。
（4） プログラム 1 冊 1,000 円で販売致します。
2. 座長・演者の先生方へ（1） 座長の先生方へ●ご担当セッション開始時刻の 15 分前までに 「次座長席」 （講演会場内前方右側）にご着席ください。
●各セッション、 各講演の持ち時間に従い、 時間厳守にご協力ください。 一般演題の持ち時間は発表 7 分、 質疑 4 分、 計 11 分です。
（2） 演者の先生方へ●発表には PC のみ使用できます。 「発表データ作成時のお願い」 をご参照ください。
●講演開始時刻の 30 分前までに 「映写席」 （講演会場内後方） にご発表データ （USB
メモリまたは PC）をお持ちいただき、試写をおすませください。「映写席」での発表デー
タの修正はご遠慮ください。
●講演開始時刻の 10 分前までに 「次演者席」 （講演会場内前方左側） にご着席ください。
●時間厳守にご協力ください。 一般演題の持ち時間は 11 分 （発表 7 分＋質疑 4 分）です。 終了 1 分前に黄ランプ、 終了時に赤ランプが点灯します。
●発表時には演台上のマウスとキーボードを使用し、 ご自身で操作していただきます。
レーザーポインターもご用意しております。
＜発表データ作成時のお願い＞●USB メモリによりご発表データをお持ち込みいただく場合 ：〇Windows 8 以下で作成したデータで、 動画がない場合にのみ対応可能です。
Macintosh で作成された場合、 動画をご使用の場合は、 必ずご自身の PC をご持参ください。
〇当日用意する PC は Windows 7 で、 Windows XP 以降 Windows 8 以下の環境に対応しています。
〇アプリケーションは Microsoft PowerPoint 2003/2007/2010/2013 を搭載しています。
〇画面解像度は XGA （1024×768 ドット） です。
〇文字化けや文字ずれを極力避けるため、フォントは OS 標準のものをご使用ください。
例 ： Century、 Century Gothis、 Times New Roman、 MS 明朝、 MS ゴシックなど〇ファイル名は 「セッション名、 演題番号、 演者名」 としてください。
〇お預かりしたご発表データは、 学会終了後、 責任をもって消去いたします。

3

●PC を持参される場合 ：〇利用機種、 OS、 アプリケーションに制限はありませんが、
D-sub15 ピンによるモニター出力が必要です。 事務局で
D-sub15 ピンの接続ケーブルをご用意いたしますので、 ご持参いただく PC から D-sub15 ピンへの変換コネクタが必要な場合には各自でご用意ください。 D-sub15 ピン以外では接続できません。
〇動画がある場合、 再生できることを必ずご確認ください。 本体のモニターに動画が表示されても外部出力画面には表示されない場合がありますので、 発表に使用する PC の外部出力にモニターを接続してご確認ください。 また、 別の PC で作成された動画は再生できない場合がありますのでご注意ください。
〇音声出力はご使用いただけません。
〇スクリーンセーバー、 ウイルスチェック、 ならびに省電力設定はあらかじめ解除しておいてください。
〇電源ケーブルを必ずご持参ください。 試写から実写までのスタンバイ期間も PC は立ち上げたままとなりますので、 バッテリーでのご使用はトラブルの原因となります。
〇何らかのトラブルによりお持ちいただいた PC が作動しないことがあります。必ずバッ
クアップデータを USB メモリにてご持参ください。 バックアップデータは Windows対応のものに限ります。
〇PC の画面解像度は XGA （1024×768 ドット） です。
＊プロジェクターへの投影解像度は XGA （1024×768 ドット） ですので、 ワイド設
定で作成されたデータは、 上下に空白が生じて投影されます。
＊解像度は下記の方法でご設定ください。
Windows XP の場合 ： デスクトップ画面でマウスを右クリック → プロパティ →設定 → 画面の解像度を 1024×768 に合わせる。
Windows 7/8 の場合 ： デスクトップ画面でマウスを右クリック → 画面の解像度を1024×768 に合わせる。
〇発表終了後、 必ず 「映写席」 にて PC をお受け取りください。
（3） 雑誌掲載について「アルコールと医学生物学 vol.34」 掲載のため和文原稿を発表当日、 総合受付に提出して下さい。 「アルコールと医学生物学」 投稿規定をご参照ください。 原稿の CD-Rの提出もお願い致します。
「アルコールと医学生物学」 投稿規定
【 原 稿 】
1. 各年度のアルコール医学生物学研究会において発表され、 運営委員会で妥当と認められた論文を掲載する。
2. 著者 （共著者を含む） は本研究会の会員でなければならない。
3. 原稿はその年度の学術集会の会長宛に、 定められた期限内に送付しなければならない。
4. 原稿は表紙、 本文、 図、 表、 文献で構成される。

4

5.
6.

表紙には論文題名、 著者名およびその所属を日本語および英語の両方で記載する。
本文の記述には新かなづかいを用い、 度量衡は C.G.S. 単位に限る。 文中の外国人名、
化学品名 （薬品名は一般名を用いること） などは原語 （必ずタイプ） あるいは片カナを用い、 大文字は固有名詞、 ドイツ語名詞の頭文字および文頭に用いられている外国語の最初の文字に限る。

【図･表･写真】
7. 図 ・ 表 ・ 写真は白黒で、 そのまま印刷できるほど明瞭なものでなければならない。 カラー
印刷、 あるいはトレーシングを必要とする場合にはその実費を徴収する。
8. 図 ・ 表 ・ 写真の内容とその説明は日本語または英語のいずれかに統一し、 本文中にその挿入箇所を朱書で指定する。
【 文 献 】
9. 文献の記載順序は引用順とし、 引用番号順に配列する。 文献枚数は原稿枚数に含まれる。
10. 雑誌の場合は、 引用番号、 著者名 （筆頭者を含めて最初の 3 名までとし、 4 名以上は
他または et al とする）、 論文題名、 雑誌名、 巻、 頁 （始－終）、 西暦年号の順に記載する。 雑誌名の略号については邦文文献は日本医学図書館協会編、 日本医学雑誌略名表による、 外国文献については Index Medicus 所載のものに準ずる。 外国文献は必ずタイプすること。
（例） 足立順子、 溝井泰彦、 福永龍繁、 他 ： テトラヒドロイソキノリン尿中排泄量に対するアルコールの影響、 アルコール代謝と肝、 7 ： 32-41， 1998．
（例） Popper H， Lieber CS ： Histogenesis of alcoholic fibrosis and cirrhosis in thebaboon． Aｍ J Pathol1． 98 ： 695-716， 1980．
11. 単行本の場合には、 引用番号、 著者名、 （雑誌に準ずる）、 題名、 書名、 版数、 編者
名、 発行所、 発行地、 西暦年号、 頁、 （始－終） の順に記す。
（例） Harada S， Agarwel DP， Goedde HW ： Aldehyde dehydrogenase ： It’s genetic
implications with aicoholism． In ： Biomedical Aspect of Alcohol and Alcoholism． (Ed)by Kameda T， Kuriyama K， Suwaki H， Gendaikaikakushitsu Publishhing， Tokyo．
1988， pp.47-52.
（例）堤幹宏， 高田昭 ： アルコール性肝線維症． 「アルコール性肝障害． 本邦における臨床とその特徴」 竹内重五郎編、 朝倉書店、 東京、 1988， PP.78-89.
【掲載料金】
12. 掲載料金は、 刷り上り 6 頁 （図・表・写真を含めて 400 字詰め原稿用紙約 18 枚に相当）までは無料とするが、 それを越えた分には印刷実費を徴収する。
13. 別刷りは有料とする。

3. 懇親会
（1） 日
時
（2） 会
場
（3） 参加申込

平成 27 年 1 月 23 日 （金） 19:30
ホテルグリーンパーク津 「葵 ・ 橘 ・ 藤 ・ 萩」
総合受付にて参加費 5,000 円をお支払いの上、 ご参加ください。

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日 程 表平成 27 年 1 月 23 日 （金）08:30
開場
09:10 — 09:15 開会の辞
会長 ： 竹井謙之 （三重大学 消化器内科学）
09:15 — 09:48 一般演題 1
座長 ： 藤宮龍也 （山口大学医学部 法医学教室）
09:48 — 10:32 一般演題 2
座長 ： 福永龍繁 （東京都監察医務院）
10:32 — 11:16 一般演題 3
座長 ： 大熊誠太郎 （川崎医科大学 薬理学教室）
11:16 — 12:00 一般演題 4
12:15 — 13:05

13:10 — 15:59

16:10 — 17:00

17:00 — 17:20

座長 ： 池嶋健一 （順天堂大学医学部 消化器内科）
ランチョンセミナー （共催 ： エーザイ株式会社 ・ エーディア株式会社）「NAFLD/NASH の診断と治療～その問題点を中心に～」
演者 ： 橋本悦子 （東京女子医科大学 消化器内科）
座長 ： 西原利治 （高知大学 消化器内科学）
シンポジウム 「NASH と ASH ： 病態解明の最先端」
司会 ： 中島 淳 （横浜市立大学大学院 肝胆膵消化器病学教室）
藤田尚己 （三重大学 消化器内科学）
アフタヌーンセミナー （共催 ： 日本新薬株式会社）「アルコール依存症の診断と薬物治療」
演者 ： 樋口 進 （久里浜医療センター）
座長 ： 竹井謙之 （三重大学 消化器内科学）
教育講演
Alcohol clamping method
演者 ： Vijay Ramchandani (NIAAA)

座長 ： 樋口 進 （久里浜医療センター）
17:20 — 18:04 一般演題 5
座長 ： 渡辺勲史 （東海大学医学部付属八王子病院 消化器内科）
18:10 — 18:40 総会
18:40 — 19:30 特別講演 「アルコール性臓器障害の研究史を振り返って－今後の研究方向を考えるために」
演者 ： 松崎松平 （東海大学医学部付属東京病院）
座長 ： 竹井謙之 （三重大学 消化器内科学）
19:30
会員懇親会
グリーンパーク津 6 階 「葵 ・ 橘 ・ 藤 ・ 萩」
6

平成 27 年 1 月 24 日 （土）08:00
開場
08:30 — 09:14 一般演題 6
座長 ： 鈴木通博 （川崎市立多摩病院）
09:14 — 09:47 一般演題 7
座長 ： 土島 睦 （金沢医科大学 肝胆膵内科）10:00 — 10:50 モーニングセミナー （共催 ： 大塚製薬株式会社）「肝硬変の包括的なマネジメント」
演者 ： 白石光一 （東海大学医学部付属大磯病院 消化器内科）
座長 ： 渡辺純夫 （順天堂大学医学部 消化器内科）
10:50 — 11:34 一般演題 8
座長 ： 大竹孝明 （旭川医科大学臨床消化器 ・ 肝臓学診療連携講座）
11:50 — 12:40 ランチョンセミナー （共催 ： MSD 株式会社）「C 型肝炎に対する最新の 3 剤療法－蓄積されたエビデンスと今後の治療戦略－」
演者 ： 中牟田誠 （国立病院機構九州医療センター）
座長 ： 高後 裕 （旭川医科大学消化器 ・ 血液腫瘍制御内科学）

12:45 — 12:55 表彰式
		
12:55 — 13:00 閉会の辞
会長 ： 竹井謙之 （三重大学 消化器内科学）

7シンポジウム
第 1 日目
13:10 — 15:59

平成 27 年 1 月 23 日 （金）シンポジウム 「NASH と ASH ： 病態解明の最先端」
司会 ： 中島淳 （横浜市立大学大学院

肝胆膵消化器病学教室）

藤田尚己 （三重大学消化器内科学）
S-01. NASH 病態に対する最近の考え方○ 米田政志
愛知医科大学内科学講座 （消化器内科）
S-02. NASH と脂肪毒性、 miR-122 について
○ 中尾一彦 1）、 赤澤祐子 2）、 宮明寿光 1）
1） 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 消化器内科学
2） 長崎大学原爆後障害医療研究施設 腫瘍 ・ 診断病理学研究分野
S-03. NASH/NAFLD における肝 microRNA-27b の臓器移行を介した肥満形成メカニズム○ 結束貴臣 1）、 本多

靖 1）、 小川祐二 1）、 留野

渉 1）、 今城健人 1）、

馬渡弘典 1）、 藤田浩司 1）、 米田正人 1）、 斉藤

聡 1）、 酒井英子 2）、

水口裕之 2）、 和田孝一郎 3）、 中島 淳 1）
1） 横浜市立大学大学院

肝胆膵消化器病学教室

2） 大阪大学大学院

薬理学研究科3） 島根大学医学部

薬理学

S-04. NASH 病態における鉄代謝研究の新たな展開○ 大竹孝明 1,2）、 長谷部拓夢 1）、 中嶋駿介 1）、 澤田康司 1）、 田中宏樹 2）、
佐々木勝則 2,3）、 藤谷幹浩 1）、 高後

裕 1）1） 旭川医科大学臨床消化器 ・ 肝臓学診療連携講座
2） 旭川医科大学内科学講座消化器 ・ 血液腫瘍制御内科学分野
3） 旭川医科大学消化管再生修復医学講座
S-05. 脂肪性肝炎の病態基盤としての肝内自然免疫系の変化○ 池嶋健一、 横川順子、 新井久美子、 今一義、 山科俊平、 渡辺純夫

順天堂大学医学部消化器内科
S-06. 経口糖負荷試験における耐糖能異常からみた非アルコール性脂肪性肝疾患 （NAFLD）の肝線維化進展評価○ 日野啓輔 1）、 仁科惣治 1）、 兵庫秀幸 2）、 川中美和 3）、 阿部雅則 4）、
山下智省 5）、 佐藤秀一 6）1） 川崎医科大学肝胆膵内科学2） 広島大学病院消化器 ・ 代謝内科

3） 川崎医科大学総合内科学 24） 愛媛大学大学院消化器 ・ 内分泌 ・ 代謝内科学

5） 下関医療センター消化器内科

6） 島根大学医学部附属病院第 2 内科
8

S-07. 膵切除後 NAFLD 発症に関する因子の検討○ 片山和宏 1）、 末吉弘尚 1）、 高橋秀典 2）
1） 大阪府立成人病センター肝胆膵内科
2） 大阪府立成人病センター外科
S-08. ASH と NASH ： 病態の差異○ 湊 貴浩、 林
齊藤

隆、 福村

伸彦、 中村彰伸、 道上洋二、 平川祐希、 角田真弘、 松江泰弘、敦、 尾崎一晶、 利國信行、 土島

睦、 堤

幹宏

金沢医科大学肝胆膵内科
S-09. NAFLD 肝における脂質代謝関連遺伝子の発現 ： AFLD との比較
○ 中牟田誠 1）、 国府島庸之 1）、 樋口野日斗 1）、 吉本剛志 1）、 福泉公仁隆 1）、
遠城寺宗近 2）
1） 国立病院機構九州医療センター消化器内科
2） 福岡大学健康管理センター
S-10. ヒト好中球ペプチド－ 1 は ASH および NASH 動物モデルの病態進展に寄与する○ 宇都浩文、 指宿りえ、 井戸章雄
鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患 ・ 生活習慣病学
S-11. 脂肪肝に対する肥満と飲酒の影響について○ 小野正文 1）、 江口有一郎 2）、 兵庫秀幸 3）、 西原利治 1）
1） 高知大学医学部消化器内科学2） 佐賀大学医学部肝疾患医療支援学講座 肝疾患センター
3） 広島大学医学部消化器 ・ 代謝内科
S-12.Voxel-Based Morphometry を用いたアルコール性肝障害患者の脳画像解析○ 岩佐元雄 1）、 諸岡留美 1）、 吉川恭子 1）、 宮地洋英 1）、 杉本龍亮 1）、
田中秀明 1）、 石田聡 2）、 長谷川浩司 1）、 小林由直 1）、 竹井謙之 1）
1） 三重大学消化器内科学2） 桑名西医療センター内科
S-13. アルコール性肝障害と非アルコール性脂肪性肝疾患における発癌○ 橋本悦子、 谷合麻紀子、 徳重克年
東京女子医科大学 消化器内科

9

一般演題

第 1 日目

平成 27 年 1 月 23 日 （金）09:15 — 09:48 一般演題 1
座長 ： 藤宮龍也 （山口大学医学部

法医学教室）

1. SIAM 現象へのアルコール代謝関連酵素の関与の検討 （第一報）○ 白鳥彩子、 中川碧、 劉金耀、 劉旭、 藤宮龍也

山口大学大学院医学系研究科

法医 ・ 生体侵襲解析医学分野

2. 飲酒によるヘマトクリット値の変動－ ALDH2 遺伝子多型による違い－○ 大嶋俊二 1）、 長谷場健 2）、 神田智正 1）、 大野曜吉 2）
1） アサヒグループホールディングス株式会社

イノベーション研究所2） 日本医科大学法医学教室
3. アルコール依存症男性の血算 （赤血球 ・ 白血球 ・ 血小板） の断酒後の変化とアルコール ・アセトアルデヒド代謝酵素の遺伝子多型との関連○ 横山 顕 1）、 水上

健 1）、 松井敏史 2）、 木村

充 1）、 松下幸生 1）、 樋口

進 1）、

丸山勝也 1）、 横山徹爾 3）
1） 国立病院機構久里浜医療センター2） 杏林大学高齢診療科
3） 国立保健医療科学院生涯健康促進部

09:48 — 10:32 一般演題 2
座長 ： 福永龍繁 （東京都監察医務院）
4. マウス心筋細胞への慢性アルコール摂取の影響○ 小澤周二 1）、 池松和哉 2）、 池村真弓 1）、 村瀬壮彦 2）、 中川泰久 1）、 清藤佑馬 1）、
那谷雅之 1）
1） 三重大学大学院医学系研究科生命医科学専攻基礎医学系講座法医法科学分野
2） 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻社会医療科学講座法医学分野
5. 凝固系因子による血管内皮細胞および肝細胞の炎症応答に及ぼすエタノー ルの作用○ 中村知瑞 1）、 ダレッサンドロ ・ ガバザ ・ コリナ 2）、 岩佐元雄 3）、
戸田雅昭 2）、 北川義徳 1）、 ガバザ ・ エステバン 2）、 竹井謙之 3）
1） サントリービジネスエキスパート株式会社

品質保証本部 ・ 安全性科学センター2） 三重大学大学院医学系研究科

病態解明医学講座 免疫学

3） 三重大学大学院医学系研究科

消化器内科学

6. マウスにおけるアルコールと動脈硬化誘発食が腹部大動脈中の単球走化性蛋白質 -1 と内皮細胞修復遺伝子発現へもたらす影響○ 劉金耀、 髙瀬泉、 白鳥彩子、 劉旭、 藤宮龍也

山口大学大学院医学系研究科

法医 ・ 生体侵襲解析医学分野

10

7. 血小板の異なるメカニズムを介するカルシウム流入および凝集能へのレスベラトロールの作用○ 丸茂幹雄、 若林一郎
兵庫医科大学10:32 — 11:16

環境予防医学講座
一般演題 3
座長 ： 大熊誠太郎 （川崎医科大学

薬理学教室）

8. エタノール誘発報酬効果の逆耐性形成における type 1 1,4,5-trisphosphate receptors（IP3Rs-1） の関与○ 黒川和宏、 水野晃治、 大熊誠太郎
川崎医科大学薬理学教室

9. アルコール依存症モデルにおける NKCC1 の役割○ 水野晃治、 黒川和宏、 大熊誠太郎
川崎医科大学薬理学教室
10. アルコール性障害が関与する難治性うつ病の病態基盤－血中 ・ 脳中 BDNF 値の変動解析から－
○ 古瀬研吾 1）、 木川昌康 1）、 辻野華子 1）、 岩本
鵜飼倫 1）、 石井貴男 1）、 田山真矢 1,2）、

渉 1）、 橋本恵理 1）、 河西千秋 1）、 齋藤利和 1,2）

1） 札幌医科大学医学部神経精神医学講座
2） 幹メンタルクリニック ・ 北仁会精神医学研究所
11. Lieber-DeCarli モデルラットを用いたアルコール性小脳障害のプロテオーム解析○ グリミレ アブライティ 1）、 澤井

摂 1）、 佐藤守 1）、 山田真子 1）、 曽川一幸 2）、

野村文夫 1）
1） 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
2） 麻布大学生命環境科学部
11:16 — 12:00

一般演題 4
座長 ： 池嶋健一 （順天堂大学医学部 消化器内科）

12. 慢性飲酒による肝虚血再灌流障害への影響の検討○林伸彦、 齊藤松江泰弘、 福村隆、 中村彰伸、 道上洋二、 平川祐希、 角田真弘、 湊
敦、 尾崎一晶、 利國信行、 土島 睦、 堤

貴浩、

幹宏

金沢医科大学肝胆膵内科
13. パルミチン酸単独が引き起こす肝臓における炎症細胞浸潤と線維化に関する検討○ 小川祐二、 本多
斉藤

聡、 中島

靖、 結束貴臣、 留野
淳

横浜市立大学大学院肝胆膵消化器病学教室

11

渉、 今城健人、 馬渡弘典、 藤田浩司、

14. L- カルニチンによる脂質代謝制御と脂肪性肝炎の抑制効果－高脂肪食負荷マウスを用いた検討－○今一義、 池嶋健一、 渡辺純夫

順天堂大学医学部消化器内科
15. ニコチンによるオートファジー抑制と肝細胞内脂質代謝変化○ 山科俊平、 泉

光輔、 稲見義宏、 青山友則、 内山明、 今一義、 池嶋健一、

佐藤信紘、 渡辺純夫
順天堂大学医学部消化器内科
17:20 — 18:04

一般演題 5
座長 ： 渡辺勲史 （東海大学医学部付属八王子病院 消化器内科）

16. 入院患者にみるアルコール性肝疾患の現状○ 尾下正秀大阪警察病院内科

17. アルコール性肝硬変と C 型肝硬変の比較 ： 門脈圧亢進を伴う Child-Pugh A 症例での検討○ 榎本平之、 西口修平
兵庫医科大学 内科学 肝 ・ 胆 ・ 膵科
18. アルコール性および非アルコール性非 B 非 C 肝癌の臨床像○ 尾下正秀大阪警察病院

内科

19. 本邦におけるアルコール性肝癌の実態と飲酒量による肝発がんへの影響○ 堀江義則 1）、 山岸由幸 2）、 海老沼浩利 2）、 金井隆典 2）1） 国際医療福祉大学

山王病院

消化器内科

2） 慶應義塾大学医学部消化器内科

12:15 — 13:05 ランチョンセミナー （共催 ： エーザイ株式会社 ・ エーディア株式会社）「NAFLD/NASH の診断と治療～その問題点を中心に～」
演者 ： 橋本悦子 （東京女子医科大学消化器内科）
座長 ： 西原利治 （高知大学消化器内科学）
13:10 — 15:59 シンポジウム 「NASH と ASH ： 病態解明の最先端」
司会 ： 中島淳 （横浜市立大学大学院 肝胆膵消化器病学教室）

藤田尚己 （三重大学消化器内科学）

12

16:10 — 17:00

アフタヌーンセミナー （共催 ： 日本新薬株式会社）「アルコール依存症の診断と薬物治療」
演者 ： 樋口進 （久里浜医療センター）

座長 ： 竹井謙之 （三重大学消化器内科学）
17:00 — 17:20

教育講演
Alcohol clamping method
演者 ： Vijay Ramchandani （NIAAA）
座長 ： 樋口 進 （久里浜医療センター）

18:10 — 18:40

総会

18:40 — 19:30

特別講演 「アルコール性臓器障害の研究史を振り返って－今後の研究方向を考えるために」
演者 ： 松崎松平 （東海大学医学部付属東京病院）
座長 ： 竹井謙之 （三重大学消化器内科学）

19:30 —

会員懇親会
第 1 日目の総括 : 佐藤信紘 （順天堂大学理事 ・ 名誉教授）
グリーンパーク津 6 階 「葵 ・ 橘 ・ 藤 ・ 萩」

13

一般演題

第 2 日目 平成 27 年 1 月 24 日 （土）08:30 — 09:14 一般演題 6
座長 ： 鈴木通博 （川崎市立多摩病院）
20. アルコール性肝障害の急性期における Fibroscan 肝硬度の意義○ 菊池真大 1）2）、堀江義則 3）、菊池美穂 1）、高橋正彦 1）、梅田瑠美子 2）、塩澤宏和 2）、
西崎泰弘 2）、山岸由幸 4）、加藤眞三 4）、金井隆典 4）1） 国立病院機構東京医療センター

消化器科2） 東海大学医学部付属東京病院

消化器内科

3） 国際医療福祉大学山王病院

消化器内科

4） 慶應義塾大学消化器内科
21. アルコール性肝障害と NAFLD における MRI の Star Map を用いた肝内鉄沈着の検討○ 今城健人、 本多靖、 結束貴臣、 小川祐二、 中島淳

横浜市立大学大学院 肝胆膵消化器病学教室
22. 非アルコール性脂肪性肝疾患における Xenon CT の診断能の検討○ 重福隆太 1）、 高橋秀明 1,4）、 吉田良仁 1）、 末谷敬吾 1）、 中野弘康 1）、 田村知大 1）、
平石哲也 1）、 野口陽平 1）、 服部伸洋 1）、 中原一有 1）、 池田裕喜 1）、 松永光太郎 1）、
松本伸行 1）、 奥瀬千晃 1,2）、 佐瀬茂 3）、 伊東文生 1）、 鈴木通博 1,2）
1） 聖マリアンナ医科大学
2） 川崎市立多摩病院

消化器 • 肝臓内科

消化器 ・ 肝臓内科

3） 安西メディカル （株）
4） 札幌しらかば台病院
23. 簡便なバイオマーカーを用いた糖尿病内科医からの NAFLD/NASH 患者リクルート－ IGT/DM 合併 NAFLD 438 症例における多施設検討－○ 結束貴臣 1）、 米田正人 1）、 本多
角田圭雄 2）、 兵庫秀幸 3）、 川口

靖 1）、 小川祐二 1）、 今城健人 1）、 藤田浩司 1）、
巧 4）、 小野正文 5）、 中島

1） 横浜市立大学大学院肝胆膵消化器病学教室
2） 京都府立医科大学消化器内科
3） 広島大学消化器 ・ 代謝内科
4） 久留米大学内科学講座
5） 高知大学消化器内科学
6） 佐賀大学医学部肝疾患医療支援学講座

14淳 1）、 江口有一朗 6）

09:14 — 09:47

一般演題 7
座長 ： 土島睦 （金沢医科大学

肝胆膵内科）

24. アルコール肝障害患者の腸内フローラに関する分子生物学的検討○ 谷合麻紀子、 五十嵐悠一、 児玉和久、 小木曽智美、 鳥居信之、 徳重克年、
橋本悦子
東京女子医科大学

消化器内科

25. 飲酒時の尿中エストロゲン量の変動に関する検討○ 池嶋健一 1）、 田村圭香 2）、 福原京子 1）、 今

一義 1）、 山科俊平 1）、 渡辺純夫 1）

1） 順天堂大学医学部消化器内科
2） 日本放送協会

制作局

科学 ・ 環境番組部

26. 肥満 NAFLD と非肥満 NAFLD における遺伝子多型の検討○ 本多

靖 1）、 結束貴臣 1）、 小川祐二 1）、 留野

藤田浩司 1）、 米田正人 1）、 斉藤

渉 1）、 今城健人 1）、 馬渡弘典 1）、

聡 1）、 兵庫秀幸 2）、 越智秀典 2）、 茶山一彰 2）、

上野隆登 3）、 堀田紀久子 4）、 中島

淳 1）

1） 横浜市立大学大学院肝胆膵消化器病学教室
2） 広島大学病院分子病態制御内科学
3） 久留米大学病院先端癌治療研究センター
4） 京都大学大学院医学研究科
10:50 — 11:34

ファーマコゲノミクスプロジェクト

一般演題 8座長 ： 大竹孝明 （旭川医科大学臨床消化器 ・ 肝臓診療連携講座）

27. 人間ドック受診者における適正飲酒の検討○ 本多靖 1）、 結束貴臣 1）、 小川祐二 1）、 留野

藤田浩司 1）、 米田正人 1）、 斉藤

渉 1）、 今城健人 1）、 馬渡弘典 1）、

聡 1）、 郡司俊秋 2）、 中島

1） 横浜市立大学大学院

肝胆膵消化器病学教室

2） NTT 東日本関東病院

予防医学センター

淳 1）

28. 少量の飲酒は脂肪肝の発症を抑制する○ 小嶋清一郎 1）、 伊藤裕幸 1）、 高清水眞二 1）、 白井孝之 1）、 市川仁志 1）、
永田順子 1）、 水上

創 1）、 白石光一 2）、 松崎松平 3）、 渡辺勲史 1）

1） 東海大学医学部付属八王子病院 消化器内科
2） 東海大学医学部付属大磯病院 消化器内科
3） 東海大学医学部付属東京病院 消化器内科
29. 日本人女性における飲酒と肥満度および血糖レベルとの関連性○ 下村智子、若林一郎
兵庫医科大学環境予防医学講座

15

30. 溶血性貧血を合併した重症アルコール性肝硬変にカルニチンが有効であった一例○ 白石光一 1）、 中原史雄 1）、 後町成輔 1）、 出口隆造 1）、 峯

徹哉 2）

1） 東海大学医学部付属大磯病院消化器内科
2） 東海大学医学部内科学系消化器内科

10:00 — 10:50 モーニングセミナー （共催 ： 大塚製薬株式会社）「肝硬変の包括的なマネジメント」
演者 ： 白石光一 （東海大学医学部付属大磯病院消化器内科）
座長 ： 渡辺純夫 （順天堂大学医学部 消化器内科）
11:50 — 12:40 ランチョンセミナー （共催 ： MSD 株式会社）「C 型肝炎に対する最新の 3 剤療法－蓄積されたエビデンスと今後の治療戦略－」
演者 ： 中牟田誠 （国立病院機構九州医療センター）
座長 ： 高後

裕 （旭川医科大学消化器 ・ 血液腫瘍制御内科学）

12:45 — 12:55 表彰式
12:55 — 13:00

閉会の辞
会長 ： 竹井謙之 （三重大学消化器内科学）

16

17

ランチョンセミナー
平成 27 年 1 月 23 日 （金） 12:15 ～ 13:05「NAFLD/NASH の診断と治療 ～その問題点を中心に～」
演者 ： 橋本悦子 （東京女子医科大学 消化器内科）
座長 ： 西原利治 （高知大学 消化器内科学）
共催 ： エーザイ株式会社 ・ エーディア株式会社

ランチョンセミナー
平成 27 年 1 月 24 日 （土） 11:50 ～ 12:40「C 型肝炎に対する最新の 3 剤療法－蓄積されたエビデンスと今後の治療戦略－」
演者 ： 中牟田誠 （国立病院機構九州医療センター）
座長 ： 高後 裕 （旭川医科大学 消化器 ・ 血液腫瘍制御内科学）
共催 ： MSD 株式会社18

アフタヌーンセミナー
平成 27 年 1 月 23 日 （金） 16:10 ～ 17:00「アルコール依存症の診断と薬物治療」
演者 ： 樋口 進 （久里浜医療センター）
座長 ： 竹井謙之 （三重大学 消化器内科学）
共催 ： 日本新薬株式会社

モーニングセミナー
平成 27 年 1 月 24 日 （土） 10:00 ～ 10:50「肝硬変の包括的なマネジメント」
演者 ： 白石光一 （東海大学医学部付属大磯病院 消化器内科）
座長 ： 渡辺純夫 （順天堂大学医学部 消化器内科）
共催 ： 大塚製薬株式会社

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特別講演
平成 27 年 1 月 23 日 （金） 18:40 ～ 19:30「アルコール性臓器障害の研究史を振り返って－今後の研究方向を考えるために」
演者 ： 松崎松平 （東海大学医学部付属東京病院）
座長 ： 竹井謙之 （三重大学 消化器内科）

20アルコール性臓器障害の研究史を振り返って－今後の研究方向を考えるために

東海大学東京病院 消化器肝臓病内科 松崎松平 （東海大学名誉教授）

最近、 今回の会長 竹井謙之教授を中心に編集された著書 「NASH ・ アルコール性肝障害の診療をきわめる ： 基本から最前線まで」 が文光堂より出版された。 執筆陣には肝臓病学を代表する研究者や臨床医の名前が揃い、 最新知見も含め重要なポイントが簡潔に記述されている。 序文にあるごとく、 両疾患分の研究と臨床を密接に関連づけるべきという竹井教授の明確な考えの下に企画された著書である。本研究会 JASBRA は肝のみならずアルコー
ルの全臓器への作用に関する研究会である。 しかし本書が目指す今後の肝臓研究の方向性への提案は、 アルコール研究全般の在り方に共通することであろう。
近年の本研究会を振り返ると、 研究の新しい展開や見直しの必要性が主題として掲げられることが多い。しかし活性化の呼び掛けや企画の努力にも拘らず、十分な活性化効果が上がっていないのがアルコール研究の近年の実情と思われる。
一方、 NAFLD や NASH の研究発表は年々増加し、 一般の関心は本家であった ASH とは完全に主客逆転の状態となっている。 従来重視度が低かった NAFLD が、 糖尿病や動脈硬化性疾患など生活習慣病や発がんとの関連において新たな脚光を浴びつつある。 以前とは異なる視点からの研究により、 脂肪肝研究に新たな展開が生まれてきたことの意義は大きい。 しかしこの流れは消化器 ・ 肝臓病研究者から発したものではなく、 肥満や糖尿病研究グ
ループに主導権を取られていることは、 肝臓研究者にとっては残念と言わざるを得ない。 しかし学会を賑わせている NAFLD、 NASH 関連演題の内容に関しては、 時代の流れに乗った類似演題や論文も多いと感じさせられる。また研究レベルとしては優れている研究とは言え、肝臓専門家の観点からは何か違和感のある研究も少なくない。 自ら肝生検組織像を観察し、栄養代謝や肝循環、 免疫異常や合併症等の検査や治療に取り組む肝臓病臨床の実態が、発表内容から感じられないものもある。 特に臨床研究では、 発生原因が曖昧なままでデータが論じられている場合も多い。 文頭の著書にも 「薬剤起因による “NASH” は NASH ではない？」 （小野、 西原） や 「two-hit theory vs. multiparallel theory」 （寺井、 坂井田） など現在の曖昧な点や既定通念への討議も行われている。
一方、 アルコール性肝障害は、 基礎、 臨床の両面において、 既に世界における長年の科学研究の蓄積により高いレベルで詳細に解明されている。 発生原因はアルコールとア
セトアルデヒド、 それらの代謝に伴う活性酸素 （ROS） 発生と Redox Shift による慢性代
謝変化ときわめて明快である。 アルコールという化学物質による代謝、 循環、 内分泌、 脳
神経機能、 発がんなど全臓器の病態がある程度まで判明している点では、 NASH 研究の比ではないと言えよう。 また今後は技術の進歩により一層興味ある科学的研究が可能になるであろう。 今後は蓄積されたアルコール性肝障害の科学知見を活かしてこそ、 NAFLD や
NASH の研究をより早く生活習慣病や老化の対策に活かすことに繋がるのと思われる。
またアルコールの医療における影響は、病気との関係のみならず、代謝、栄養、薬剤効果、手術への影響等々全臨床分野において求められる知識であろう。 医療施設における適切な臨床指導やコンサルテーションに応じられる医師の育つことを期待したい。

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教育講演
平成 27 年 1 月 23 日 （金） 17:00 ～ 17:20
Alcohol clamping method
演者 ： Vijay Ramchandani （NIAAA）
座長 ： 樋口 進 （久里浜医療センター）

Exposure-Response Relationship for Alcohol and Risk for Alcohol Use
DisorderVijay A. Ramchandani, Ph.D.
Section on Human Psychopharmacology, NIAAA, NIH, USA.
It is well-recognized that alcohol use disorder has a tremendously negative
global impact on health, work, family, and relationships in affected individuals, anda substantial burden on society as a whole. There is an urgent need to understandthe risk factors for development of alcohol problems as well as to advancetreatments for this debilitating disorder. Research on the clinical pharmacology,i.e., the pharmacokinetics and pharmacodynamics of alcohol, and a better
understanding of the sources of variability, both genetic and environmental, that
contribute to the risk of developing alcohol use disorder, is critical to achieving thisgoal. Moreover, an improved understanding of the brain systems underlying theeffects of alcohol can lead to the development of novel pharmacotherapeutic agentsfor the treatment of alcohol use disorder.
Dr. Ramchandani’s presentation will focus on research advances in
evaluating genetic and environmental determinants of variability in the clinicalpharmacology of alcohol in humans. His presentation will include examples of his
own research that utilize novel intravenous alcohol administration paradigms toprovide a platform of highly controlled alcohol exposure, combined with behavioral,
neuroendocrine, electrophysiological, and functional imaging measures, towards
his overall goal of understanding the relationship between the acute and adaptive
response to alcohol and risk factors for the development of alcohol use disorder.

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シンポジウム
演題 S-01 ～ S-13
平成 27 年 1 月 23 日 （金） 13:10 ～ 15:59「NASH と ASH ： 病態解明の最先端」
司会 ： 中島 淳 （横浜市立大学大学院 肝胆膵消化器病学教室）
藤田尚己 （三重大学 消化器内科学）

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S-01. NASH 病態に対する最近の考え方○ 米田政志
愛知医科大学内科学講座 （消化器内科）

New Aspect of the Pathogenesis for NASH
Masashi Yoneda
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine,
Aichi Medical University
非アルコール性脂肪性肝炎 （NASH） は過度のアルコール摂取がないにもかかわらずアル
コール性肝障害と類似の病理所見を呈する疾患群として 1980 年に報告されたが、 その病態は十分に解明されていない。 一般に肥満、 特に内臓肥満を元とするインスリン抵抗性が大きく関与することからメタボリックシンドロームの肝臓での表現型と考えられている。 NASH の発症 ・ 進展には 1998 年に Day らが提唱した two-hit theory は広く受け入れられてきた。 それまでの臨床経過の観察から、まず肝細胞に脂肪沈着が起こること （first hit） で脂肪肝 （steatosis、NAFL） が発症し、 そこに肝細胞障害、 炎症 ・ 線維化を起こさせる種々の要因が加わること
で （second hit） で NASH に進展するという仮説である。 この仮説は時系列で NASH の発症を理解する上で解りやすく first hit として過食、 肥満、 運動不足などによるインスリン抵抗性が、 second hit として酸化ストレス、 炎症性サイトカイン、 過酸化脂質などが想定されていた。 しかし、 肝脂肪化と炎症が同時あるいは炎症が肝脂肪化に先行することも想定される様になり、 NASH の発症 ・ 進展においてこの two-hit theory では説明しきれない病態があることが明らかになってきた。 そこで 2010 年に Tilg らは multiple parallel hits hypothesis を提唱した。 すなわち腸管や脂肪組織由来のサイトカインやアディポカイン、腸内細菌由来成分といったものが段階的ではなく並行して作用して炎症 ・ 脂肪変性を起こすというものである。 実際にfirst hit と second hit を明確に区別することは困難であり、 複数の因子が同時に関連しながら肝に作用して NASH の発症 ・ 進展に関与すると考えた方が自然であり、 最近では multiple
parallel hits hypothesis が支持される傾向にある。 NASH 発症に関与する要因としてはアディ
ポサイトカインの分泌異常、 インスリン抵抗性、 酸化ストレス、 腸内細菌異常や遺伝的要因も考えられており、 これらが複合的に作用しているものと想定される。 本シンポジウムでは、 こ
れら NASH 病態に対する最近の考え方を概説する。

24

25

S-02. NASH と脂肪毒性、 miR-122 について

○ 中尾一彦 1）、 赤澤祐子 2）、 宮明寿光 1）
1) 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 消化器内科学
2) 長崎大学原爆後障害医療研究施設 腫瘍 ・ 診断病理学研究分野

Impact of lipotoxicity and miR-122 in NASH development
Kazuhiko Nakao1), Yuko Akazawa2), Hisamitsu Miyaaki1)
1) Department of Gastroenterology and Hepatology, Graduate School of Biomedical
Sciences, Nagasaki University2) Department of Tumor and Diagnostic Pathology, Atomic Bomb Disease Institute,
Nagasaki University【目的】① NASH の病態進展に、 飽和遊離脂肪酸による肝細胞障害いわゆる脂肪毒性の関与が注目されている。 我々は、 飽和遊離脂肪酸による肝細胞障害に対する不飽和遊離脂肪酸、並びに XBP-1 活性化阻害剤であるトヨカマイシンの影響を検討した。
② 近年、 miR-122 ノックアウトマウスは NASH を発症し肝癌が発生することが報告された。
そこで、 NAFLD 患者肝組織、 血清中の miR-122 発現量と肝脂肪化、 肝線維化の関連について検討を行った。
【方法】① 培養ヒト肝癌細胞並びに初代培養ラット肝細胞を用い、 飽和遊離脂肪酸 ： パルミチン酸による小胞体ストレス （CHOP 誘導、 JNK リン酸化）、 アポトーシス誘導、 肝細胞脂肪沈着に対する、 不飽和遊離脂肪酸 ： パルミトレイン酸、 並びにトヨカマイシンの影響を検討した。 ファーストフード食によるマウス NASH モデルを用いてトヨカマイシン投与の影響を検討した。
② NAFLD、 67 症例の肝生検組織ならびに血清中の miR-122 発現量を Real time PCR で測定し、 両者の相関、 並びに肝脂肪化、 線維化との関連を検討した。
【結果】① パルミチン酸は培養肝細胞において CHOP、 JNK リン酸化を誘導し、 アポトーシスを誘導し、 明らかな脂肪毒性を示した。 パルミトレイン酸、 並びにトヨカマイシンをパルミチン酸と同時に添加すると、 これらの変化はキャンセルされ、 脂肪毒性は抑制された。 一方、肝細胞脂肪沈着に関しては、 パルミトレイン酸は脂肪滴の増加、 トヨカマイシンは脂肪滴26の減少を来した。 マウス NASH モデルに於いて、 トヨカマイシン投与マウスは脂肪肝が軽減していた。
② 肝組織中と血清中の miR-122 の発現量は有意な相関を示した。 miR-122 の発現量は肝脂肪化の強い症例で有意に高く、 線維化進展例では有意に低いことが明らかとなった。
【結語】① 不飽和遊離脂肪酸ならびにトヨカマイシンは、 飽和遊離脂肪酸による脂肪毒性を軽減し肝保護的に働くことが明らかとなった。
② 血清中 miR-122 は、 NASH 進展のバイオマーカーとなる可能性が示された。

27

S-03. NASH/NAFLD における肝 microRNA-27b の臓器移行を介した肥満形成メカニズム○ 結束貴臣 1）、 本多

靖 1）、 小川祐二 1）、 留野

藤田浩司 1）、 米田正人 1）、 斉藤
中島渉 1）、 今城健人 1）、 馬渡弘典 1）、

聡 1）、 酒井英子 2）、 水口裕之 2）、 和田孝一郎 3）、

淳 1）

1) 横浜市立大学大学院

肝胆膵消化器病学教室

2) 大阪大学大学院

薬理学研究科3) 島根大学医学部

薬理学

The Mechanism of obese formation via the organ shift of hepatic
microRNA-27b in NASH/NAFLD
Takaomi Kessoku1), Yasushi Honda1), Yuji Ogawa1), Wataru Tomeno1), Kento Imajo1),
Hironori Mwatari1), Koji Fujita1), Masato Yoneda1), Satoru Saito1), Eiko Sakai2),
Hiroyuki Mizuguchi2), Koichiro Wada3), Atsushi Nakajima1)
1) Department of Gastroenterology, Yokohama City University Graduate School of
Medicine
2) Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology, Graduate School of
Pharmaceutical Sciences, Osaka University3) Department of pharmacology, Shimane University Graduate School of Medicine【目的】 microRNA （miR） は、 発生や分化に重要な役割を呈しており、 その生合成として、ゲノムから切り出された Primary-miR （Pri） は、 核や細胞質に存在する酵素により切り取られ、 miR を形成する。 また、 エクソソームは、 血清などすべての体液に存在する球形物質で、
miR を内包し、 細胞間を行き来している。 NASH/NAFLD は、 肝臓におけるメタボリックシンド
ローム （MS） の表現型として知られており、 我々は、 昨年の本学会で、 ヒト NASH 患者における網羅的遺伝子解析の結果、 肝 miR-27b （27b） が有意に亢進していることを示し、 機能解析の結果から、 肝 27b 過剰発現は、 単独で NASH/NAFLD 病態をきたすことを報告した。
さらに肝 27b 過剰発現は同時に肥満を呈していた。 そこで我々は、 27b を介した MS の病態解明について、 肝 ・ 内臓脂肪間ネットワークの検討を中心に行った。
【方法、 結果、 考察】 C57/B6J マウスを用いて、 普通食負荷マウス （BD 群） と高脂肪負荷
マウス （HFD 群） における経時的な肝 ・ 内臓脂肪 27b の発現を調べたところ、 HFD 群において共に有意な亢進を示した。 しかしながら、 HFD 群で肝 Pri-27b は有意な亢進を示してい28

たが、 驚くべきことに内臓脂肪 Pri-27b の亢進は認めなかった。 したがって我々は、 肝臓から内臓脂肪へ 27b が伝播しているのではないかと仮説を立て、 HFD 群血清エクソソーム中の27b を測定したところ、 有意な亢進を認めた。 また、 脂肪組織に対する 27b の Direct な役割を検討するために、 3T3L1 細胞を用いて、 27b をトランスフェクションしたところ、 有意な脂肪蓄積をきたした。 さらに、我々は、肝細胞特異的 27b 過剰発現マウスを用いて検討したところ、著明な内臓脂肪量の増加を呈していた。
【結語】 HFD 負荷において、肝 27b が誘導され、肝では NAFLD 病態の形成を行う。 27b は、
血清エクソソームを介して内臓脂肪に伝播し、 肥満病態に関与している可能性が示唆された。

29

S-04. NASH 病態における鉄代謝研究の新たな展開○ 大竹孝明 1,2)、 長谷部拓夢 1）、 中嶋駿介 1）、 澤田康司 1）、 田中宏樹 2）、
佐々木勝則 2,3）、 藤谷幹浩 1）、 高後

裕 1）1) 旭川医科大学臨床消化器 ・ 肝臓学診療連携講座
2) 旭川医科大学内科学講座消化器 ・ 血液腫瘍制御内科学分野
3) 旭川医科大学消化管再生修復医学講座

Development of iron metabolism study in NASH pathogenesis
Takaaki Ohtake1,2), Takumu Hasebe1), Shunsuke Nakajima1), Koji Sawada1),
Hiroki Tanaka2), Katsunori Sasaki2)3), Mikihiro Fujiya1), Yutaka Kohgo1)1) Department of Clinical Gastroenterology and Hepatology on Co-operative
Network, Asahikawa Medical University
2) Division of Gastroenterology and Hematology/Oncology, Department of Medicine,
Asahikawa Medical University3) Department of Gastrointestinal Immunology and Regenerative Medicine,
Asahikawa Medical University【目的】 NAFLD に合併する肝内鉄過剰は酸化ストレスによって肝硬変、 肝癌への進展に関与する。 ALD や C 型肝炎においては、 鉄代謝調節因子ヘプシジン発現低下が合併する 2次性鉄過剰症の原因と指摘されいるが、 NAFLD の鉄過剰の機序については一定の見解がない。 また、 過剰な鉄が酸化ストレスだけでなく肝細胞の糖 ・ 脂質代謝にどのように影響しているかは明らかとなっていない。 我々は脂肪肝が鉄代謝に与える影響、 さらに鉄過剰が肝細胞の糖 ・ 脂質代謝に与える影響を明らかにするために網羅的遺伝子解析を行った。
【方法】 高出力シークエンサー Ion Proton （Life Technologies） を用いて高脂肪食負荷マウ
ス脂肪肝におけるトランスクリプトーム解析を行った。 CLC Genomics Workbench を用いて個々の 遺 伝 子 発 現 量 と し て RPKM 値 （Reads Per Kilobase of exon model per Million mapped
reads） を算出し、 RPKM 値の比の絶対値が 1.5 倍以上かつ Student t 検定の P 値が 0.05 未満を発現変動遺伝子として抽出した。 同様に 2.5% 鉄含有食で飼育した軽度鉄過剰モデルと 10 mg デキストラン鉄を 5 日間腹腔内投与した高度鉄過剰モデルの肝組織に関してトランスクリプトーム解析を行った。
【結果】 高脂肪食負荷マウス脂肪肝の 38114 種類の解析遺伝子のうち、 発現変動遺伝子数は 2314 種類であった。 このうち、 ヘプシジン発現に関連する遺伝子は Bmp4, Bmper （BMP30

binding endothelial regulator） , Epor （エリスロポエチン受容体） , Gdf15 （増殖分化因子15） , Hamp （ヘプシジン） , Hfe2 （ヘモジュベリン） の 6 遺伝子であった。 Bmp4, Bmper,
Hfe2 の 3 遺伝子が関与する BMP シグナルの SMAD リン酸化は低下していた。 Bmper 発現増加はそれに対応する発現変動であった。 初代培養細胞の検討で BMPER 発現局在は非実質細胞であった。 ヘプシジン発現に対する抑制調節において、 BMPER による非実質細胞から実質細胞へのパラクライン調節機構の存在を示した。
軽度鉄過剰モデルで 326 遺伝子、 高度鉄過剰モデルで 2928 遺伝子の発現変動が認められた。 このうち細胞内糖 ・ 脂質代謝に関連する酵素の遺伝子は軽度鉄過剰モデルではコレステロール合成関連酵素 （Hmgcs1, Fdps, Lss 等） の発現亢進が認められ、 高度鉄過剰モデルではβ酸化酵素 （Acadm, Acadl 等）、 糖代謝関連酵素 （Hk1, Pk 等） の発現亢進が認められ、 肝組織内では蓄積した鉄量に依存して糖 ・ 脂質代謝がダイナミックに変動することが示唆された。 さらに蛋白質プレニル化酵素 （Fnta, Ggps 等） の発現亢進があり、 細胞増殖シグナル伝達に関与する低分子 G 蛋白質の細胞膜局在化を促進する蛋白プレニル化が恒常的に促進されていることが示唆された。
【結語】 NAFL に合併する鉄過剰症の病態メカニズムには BMP シグナル制御分子 BMPER
発現亢進が関与している。 肝組織における鉄過剰は酸化ストレスだけでなく、 肝細胞の糖 ・脂質代謝の異常を誘導し、 その代謝産物の影響下で細胞増殖シグナルを促進している。

31

S-05. 脂肪性肝炎の病態基盤としての肝内自然免疫系の変化○ 池嶋健一、 横川順子、 新井久美子、 今一義、 山科俊平、 渡辺純夫

順天堂大学医学部消化器内科

Role of hepatic innate immune responses in pathogenesis ofsteatohepatitis.
Kenichi Ikejima, Junko Yokokawa, Kumiko Arai, Kazuyoshi Kon,
Shunhei Yamashina, Sumio Watanabe
Department of Gastroenterology, Juntendo University School of Medicine【目的】 脂肪性肝炎の発症 ・ 進展には肝内免疫応答が重要な役割を担っていることが示唆されている。 脂肪性肝炎を自然発症する複数のモデルマウスで、 マクロファージや NKT 細胞などの肝内免疫担当細胞に異常があることが報告されているが、 制御性 T 細胞 （Treg）の病態への関与については不明な点が多い。 そこで今回私たちは、 メタボリックシンドロームy++

モデル動物である KK-A マウスにおける、 肝内 CD4 Foxp3 制御性 T （Treg） 細胞の発現動態を解析するとともに、 抗 CD25 抗体投与による Treg 枯渇条件下での脂肪性肝炎発症について検討を加えた。
【方法】 雄性 KK-Ay および C57Bl/6 マウス （8 週齢） を実験に供した。 一部の C57Bl/6 マウ
スには抗 CD25 抗体 （50μg/body） ないしコントロール IgG を週 2 回投与しつつ高脂肪食を4 週間自由摂食させた。 肝組織像を評価するとともに、肝組織中の中性脂肪含量を測定した。
肝組織中での TNFα、 CCL2 および脂質代謝関連分子の mRNA 発現をリアルタイム PCR法で測定した。 肝単核球を Percoll 比重遠心法で単離し、 肝内単核球中の CD4+Foxp3+
Treg 細胞数をフローサイトメトリーで解析した。 また、 肝内単核球から磁気細胞分離を用いて CD4+CD25high （Treg） 細胞を分離し、 細胞内の抗炎症性サイトカイン （IL-10、 TGFβ、
IL-4、 IL-13） と Foxp3 の mRNA 発現をリアルタイム RT-PCR 法で検出した。
【結果】 8 週齢の時点で、 KK-Ay マウスの体重、 肝重量、 血清 ALT 値はコントロールの
Bl/6 マウスに比べ有意に上昇していた。 肝組織では肝脂肪沈着を認め、 sterol regulatory
element-binding protein-1c （SREBP1c）、 fatty acid synthase （FAS）、 enoyl-CoA hydratase（Ehhadh） mRNA の有意な発現亢進を認めた。 8 週齢の時点での CD4+Foxp3+ Treg 細胞
分画は、 Bl/6 では総リンパ球の 1.1% であったのに対し、 KK-Ay マウスでは 2.1％と有意に上昇していた。 CD4+CD25high 細胞は、 Bl/6 と KK-Ay マウスのいずれでもフローサイトメトリー
では 90% 以上の細胞が Foxp3 陽性であったが、 Foxp3 mRNA 発現は後者で 49.8% と有32

意に低下していた。 また、 KK-Ay マウスから単離した CD4+CD25high （Treg） 細胞は IL-10、
TGFβ、 IL-4、 IL-13 の mRNA 発現が有意に低値であった。 一方、 Bl/6 マウスへの CD25
抗体の単回投与で肝内 CD4+Foxp3+Treg は約 1/5 に減少し、 高脂肪食と共に CD25 抗体
を 4 週間反復投与した際にも Treg 分画はコントロール IgG 群の約 1/3 に減少した。 高脂肪
食摂取による肝脂肪化は CD25 抗体投与により明らかに増強し、 肝内中性脂肪含量もコン
トロール IgG 群より約 35％増加した。 CD25 抗体投与群では、 肝組織中の TNFαと CCL2の mRNA 発現は共にコントロール IgG 群より有意な上昇を認めた。 高脂肪食で誘導される
SREBP1c、 FAS および Ehhadh の mRNA 発現亢進も CD25 抗体投与により有意に増強した。
【結論】 KK-Ay マウスでは、 脂肪性肝炎の初期段階から肝 CD4+Foxp3+ Treg 細胞が数的には増加傾向を示したが、 単離した Treg の抗炎症性サイトカイン発現は有意に低下していた。 また、 Treg 枯渇により高脂肪食負荷に伴う脂肪肝形成が促進されることが明らかになった。 従って、 肝組織中での Treg 細胞の機能低下により Th1 優位の炎症性免疫応答が増強することが、 脂肪性肝炎の進展に影響を及ぼしていると考えられ、 Treg を含む肝内自然免疫系の異常が NASH およびアルコール性肝障害の病態形成に寄与している可能性が示唆された。

33

S-06. 経口糖負荷試験における耐糖能異常からみた非アルコール性
脂肪性肝疾患 （NAFLD） の肝線維化進展評価○ 日野啓輔 1）、 仁科惣治 1）、 兵庫秀幸 2）、 川中美和 3）、 阿部雅則 4）、 山下智省 5）、
佐藤秀一 6）1) 川崎医科大学肝胆膵内科学2) 広島大学病院消化器 ・ 代謝内科
3) 川崎医科大学総合内科学 24) 愛媛大学大学院消化器 ・ 内分泌 ・ 代謝内科学
5) 下関医療センター消化器内科
6) 島根大学医学部附属病院第 2 内科

Oral glucose tolerance test predicts progression of liver fibrosis inpatients with nonalcoholic fatty liver disease
Keisuke Hino1, Sohji Nishina1, Hideyuki Hyogo2, Miwa Kawanaka3, Masanori Abe4,
Satoyosi Yamashita5, Syu-ichi Sato6
1) Department of Hepatology and Pancreatology, Kawasaki Medical School2) Department of Gastroenterology and Metabolism, Hiroshima University Hospital3) Department of General Medicine 2, Kawasaki Medical School4) Department of Gastroenterology and Metabology, Ehime University Graduate
School of Medicine
5) Department of Gastroenterology, Shimonoseki Medical Center6) Department of Internal Medicine 2, Shimane University Hospital【目的】 NAFLD では糖尿病の合併を高頻度に認め、 肝線維化や肝発がんとも関連する。 しかし糖尿病の診断は専ら空腹時血糖値や HbA1c 値で行われているため、 これらのパラメー
ターが基準値内である場合は耐糖能異常と NAFLD の進展との関係については明らかにされていない。 そこで糖負荷試験からみた耐糖能異常と NAFLD の進展との関係について多施設で後ろ向きに検討を行った。
【方法】 2003 年 1 月～ 2013 年 12 月に受診した FBS と HbA1c では DM と確定診断されな
い biopsy-proven NAFLD 321 例に 75gOGTT を行い、 線維化非進展群 (F0-2) 236 例と線維化進展群 (F3-4) 85 例の血液生化学所見、 糖代謝因子を比較検討した。
【結果】 OGTT の結果、 全症例中 43％が耐糖能異常 (IGT/IFG)、 17％が DM 型であった。
34

線維化進展と共に IGT/IFG および DM 型の占める割合が増加した (F0; 38％ , F1; 55％ ,F2; 63％ , F3; 62％ , F4; 100％ )。 2 群比較では、 年齢、 性別、 AST、 PLT、 ALB、 Che、Cre、 LDL-cho、 TG、 フェリチン、 IRI、 HOMA-IR、 HbA1c、 血糖 - 負荷後 30 ・ 60 ・ 120
分値、 インスリン - 負荷後 30 ・ 60 ・ 120 分値、 血糖曲線下面積 （AUC） 0-120 分、 インス
リン AUC 0-120 分で有意差を認めた。 上記項目で 2 項ロジステック解析を行うと、 肝線維化
進展と有意に関連する因子は血糖 AUC 0-2h ≧ 320 mg/dL ・ hr （OR:1.88,p=0.043） および
AST ≧ 43 IU/L （OR: 3.30,p ＜ 0.001） であった。
【結語】 NAFLD では経口糖負荷試験を行うことにより、 空腹時血糖や HbA1c では見出せな
い耐糖能異常を高率に検出でき、なかでも血糖 AUC 0-2h は肝線維化進展の予測因子であった。 したがって、 より早期から耐糖能異常を是正することが可能になり、 NAFLD の進展抑止にも役立つのではないかと思われる。

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S-07. 膵切除後 NAFLD 発症に関する因子の検討○ 片山和宏 1）、 末吉弘尚 1）、 高橋秀典 2）
1) 大阪府立成人病センター肝胆膵内科
2) 大阪府立成人病センター外科

Study on the Factors associated with NAFLD of Patients who
underwent Pancreatectomy
Kazuhiro Katayama1), Hironobu Sueyoshi1), Hidenori Takahashi2)
1) Department of Hepato-biliary and Pancreatic Oncology, Osaka Medical Centerfor Cancer and Cardiovascular Diseases2) Department of Surgery, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular
Diseases【目的】 膵切除手術既往患者のデータを解析し、 膵術後 NAFLD 発症の頻度やそれに関係しうる因子を解析した。
【方法】 対象は 2011 年 1 月から 2012 年 12 月までに当院で膵切除術を施行された 158 例のうち、 解析不能の 7 例を除いた 151 例 （男性 87 例、 女性 64 例 年齢 65.6±9.4 歳）。 解2

析症例の BMI は 22.1±3.0kg/m 、 糖尿病治療中の症例は 59 例 （38.8％）。 手術施行の要因となった疾患は、 膵癌が 94 例 （62.3％）、 IPMN が 25 例 （16.6％） であった。 NAFLDの診断は、 手術後～ 2013 年 10 月までに施行された CT 検査画像にて肝内の 4 点の CT 値の平均を算出。 単純 CT で 「肝臓の CT 値」 ＜ 40 であるか、 単純 CT もしくは 造影 CT の平衡相で L/S 比＜ 0.9 のときに術後 NAFLD と診断した。 NAFLD の発症有無と年齢、性別、
BMI、 切除要因疾患、 膵切除方法、 手術時間、 術後感染の有無、 術後難治性下痢の有無、糖尿病の有無、 高脂血症の有無等の関連を単変量および多変量解析で検討した。 さらに、
NAFLD 発症例において発症時の採血データを、 ROC 解析を用いて検討した。
【結果】 NAFLD は 151 症例中、 18 症例 （11.9％） にて、 平均術後 5.2 ヶ月で発症した。
2

多変量解析では、 このうち BMI が 25 Kg/m 以上 （p-value 0.032、 Odds ratio 10.9、 95% 信
頼区間 2.23-53.0）、術後感染あり （p-value 0.012、Odds ratio 6.99、95% 信頼区間 1.53-31.9）
が膵切除後の NAFLD 発症と関連していた。 また、 NAFLD 発症例では、 発症時に有意にALT 高値、 PT 低値であり、 ROC 解析では cut off 値をそれぞれで 40U/l、 75% に設定することで最も感度 ・ 特異度が高くなることもわかった。

36

【結語】 メタボリック症候群以外でも、 膵切除後に NAFLD の発症が見られる。 消化器能の低下や術後炎症の関与が示唆されるが、 その機序の詳細や対処法は今後の検討課題である。

37

S-08. ASH と NASH ： 病態の差異

○湊
齊藤

貴浩、 林

伸彦、 中村彰伸、 道上洋二、 平川祐希、 角田真弘、 松江泰弘、隆、 福村

敦、 尾崎一晶、 利國信行、 土島

睦、 堤 幹宏

金沢医科大学肝胆膵内科

Pathogenesis of fatty liver disease
Takahiro Minato, Nobuhiko Hayashi, Akinobu Nakamura, Youji Michigami,
Yuuki Hirakawa, Masahiro Kakuda, Yasuhiro Matsue, Takashi Saito,
Atsushi Fukumura, Kazuaki Ozaki, Nobuyuki Toshikuni, Mutsumi Tsuchishima,
Mikihiro Tsutsumi
Department of Hepatology, Kanazawa medical university【目的】 アルコール性脂肪肝 （AL-FL） と非アルコール性脂肪性肝疾患 （NAFLD） の病理
組織所見は類似点が多く、 その診断は飲酒量に左右されることになる。 しかし正確な飲酒歴の聴取は困難であり、 脂肪肝発生の主原因が肥満であるのか、 あるいは飲酒であるのかを推定するのは困難である。 そこで今回、 先ず、 両者の病態を明らかにするために AL-FL と
NAFLD の患者背景を比較した。 次に、 飲酒歴が十分に聴取され、 かつ肝生検が施行された AL-FL と NAFLD 症例について両者の鑑別が可能か否か飲酒マーカーを中心に検討することとした。
【方法】 脂肪性肝疾患の全国調査により収集された 1020 例、 AL-FL 254 例 （男性 211 例、
女性 43 例）、 NAFLD 766 例 （男性 396 例、 女性 370 例） を対象に、 脂肪性肝疾患の成因 （AL-FL または NAFLD） を目的変数、 年齢 （Cut off 55 歳）、 性、 BMI （Cut off 25kg/m2）、 肝線維化 （F0-2 vs. F3-4） を説明変数とし、 propensity score を作成した。 バイアス補
正のために Inverse probability of treatment weighting （IPTW） 法を用いて、 全症例、 男性、
女性、 肥満、 非肥満の各群における DM、 HT、 DL の odds ratio （OR） （AL-FL を基準）を算出した。 次に、 当科に入院したアルコール性脂肪肝患者 26 例と非アルコール性肝障害
患者 18 例を対象に飲酒マーカー （血清 AST/ALT 比、 血清γGTP 値、 MCV、 血清ヒアル
ロン酸値および血清％ CDT 値） を測定した。
【結果】 全国調査による 1020 症例の解析では、 DM および DL のオッズ比が NAFLD において、 それぞれ 2.57 倍、 2.84 倍と AL-FL に比べ有意に高値であった。 性別および BMI 別の解析では、 DM は男性に、 DL は男性および BMI25 以上で NAFLD が AL-FL に比べ有意に高値であった。 性別および BMI 別の解析では、 DM は男性に、 DL は男性および38

BMI25 以上で NAFLD が AL-FL に比べ有意に高値を示した。 飲酒マーカーを用いた検討
では、 血清 AST/ALT 比＞ 0.7、 血清γGTP 値＞ 100、 MCV ＞ 108fl、 血清ヒアルロン酸
値＞ 21ng/ml、 および血清％ CDT 値＞ 1.91 を cut off 値として検討すると、 NAFLD では、それぞれ 10％、 0％、 0％、 70％および 0％であった。 一方、 AL-FL ではそれぞれ 70％、60％、 60％、 および 80％に認められ、 血清ヒアルロン酸以外のいずれのマーカーも AL-FLで有意に高率であった。 特に血清％ CDT 値は AL-FL では全例に異常高値が認められたが、NAFLD では全例が正常値であった。 また、 ROC 曲線の検討でも AUC は 0.92 と診断能が高いことが示された。 そこで、 抗 CDT モノクローナル抗体を用いて免疫組織化学的に染色を行ったが、 NAFLD では明らかな染色性は認められなかったが、 AL-FL では明瞭に染色された。
【結語】 NAFLD では、 AL-FL に比べ DM および DL の合併頻度は有意に高値であり、NAFLD の発生要因と考えられた。 一方、 NAFLD と AL-FL との鑑別には飲酒マーカーは有用であると考えられた。 特に血清％ CDT 値は、 AL-FL と NAFLD の鑑別に極めて有用であり、 飲酒歴が不正確である場合、 血清％ CDT 値の測定と、 生検肝組織の CDT の染色性により、 脂肪肝の原因が飲酒によるものか、 肥満によるものかを推定できる可能性があると考
えられた。

39

S-09. NAFLD 肝における脂質代謝関連遺伝子の発現 ： AFLD との比較

○ 中牟田誠 1)、 国府島庸之 1)、 樋口野日斗 1)、 吉本剛志 1)、 福泉公仁隆 1)、 遠城寺宗近 2)
1) 国立病院機構九州医療センター消化器内科
2) 福岡大学健康管理センター

Lipid metabolism-related gene expression in NAFLD: comparison with
AFLD
Makoto Nakamuta1), Motoyuki Kohjima1), Nobito Higuchi1), Tsuyoshi Yoshimoto1),
Kunitaka Fukuizumi1), Munechika Enjoji2)
1) Department of Gastroenterology, Kyushu Medical Center, National Hospital
Organization
2) Health Care Center, Fukuoka University【目的】 我々は、 ヒト NAFLD 肝における脂質代謝をその関連遺伝子の発現を通して検討してきた。 NAFLD （NASH） と AFLD （ASH） は組織学上極めて類似するが、 実際の肝細胞内の脂質代謝はどのようになっているのかは不明である。 今回、 NAFLD 肝における脂質代謝をその関連遺伝子の発現を解析し、 報告されている AFLD 肝における遺伝子発現と比較を行った。
【方法】 肝生検サンプルより RNA を抽出し、 real time RT-PCR 法にて脂質代謝関連遺伝子の発現を検討した。
【結果】 脂肪酸代謝は、 ①脂肪酸合成、 ②脂肪酸酸化、 ③中性脂肪などの合成系、 に分けられるが、 NAFLD 肝では脂肪酸の蓄積にもかかわらずその合成は亢進していた。 これには AMPK によるネガティブフィードバック機構の破綻が一因とかんがえられた。 ミトコンドリア
での酸化は飽和もしくは低下しており、 代償的にマイクロゾームやペロキシゾームでの酸化は
亢進していた。 また、 中性脂肪の合成も亢進していた。 AFLD 肝においては、 エタノールの分解に伴い NAD が消費され NADH が増加し、ミトコンドリアでのβ酸化は抑制される。 一方、マイクロゾームやペロキシゾームによる酸化は亢進する。 また、 AMPK 活性低下や NADHの増加により脂肪酸合成は亢進し、 それに伴い中性脂肪合成も亢進する。 従って、 NAFLDと ASH においては、 極めて類似した脂肪酸代謝となっていることが考えられた。 コレステロー
ル代謝に関しては、HMG-CoA 還元酵素（HMG-CoAR）による合成と LDL レセプター（LDLR）
による取り込みが重要であり、 両者は転写因子である SREBP2 により協調的に遺伝子発現レベルで制御されている。 NAFLD 肝では、 LDLR の発現は著明に低下しているにもかかわら40

ず、 HMG-CoAR の発現は逆に増加していた。 一方、 AFLD モデル動物においても同様に
LDLR の発現低下と HMG-CoAR の発現増加が報告されており、 脂肪酸代謝同様にコレス
テロール代謝においても両者は類似してると考えられた。
【結語】 NAFLD と AFLD ともに肝細胞内の脂質代謝はその原因は別として、 極めて類似しており、 そのアウトカムとしての組織表現形が類似していても何ら不思議ではないように思われた。

41

S-10. ヒト好中球ペプチド－ 1 は ASH および NASH 動物モデルの病態進展に寄与する○ 宇都浩文、 指宿りえ、 井戸章雄
鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患 ・ 生活習慣病学

Human neutrophil peptide-1 aggravates pathological findings of ASH
and NASH in rat model
Hirofumi Uto, Rie Ibusuki, Akio Ido
Digestive and Lifestyle Diseases, Department of Human and Environmental
Sciences, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences【目的】我々は、プロテオーム解析から白血球除去療法（LCAP）の有効な潰瘍性大腸炎（UC）
では血清中のヒト好中球ペプチド （human neutrophil peptide; HNP） -1 濃度が上昇しており、HNP-1 濃度は UC の血清バイオマーカー候補であることを報告した。 また、 HNP-1 は好中球から分泌される抗菌ペプチドの一つであるが、 過剰な HNP-1 は T 細胞非依存的に UC モデル動物の病態を増悪することを明らかにしている。一方、肝組織中の好中球浸潤はアルコー
ル性脂肪肝炎 （ASH） や非アルコール性脂肪肝炎 （NASH） の組織学的特徴の一つであり、重症型アルコール性肝炎では白血球が増加し、 LCAP は重症型アルコール性肝炎の有効な治療法と考えられている。 しかし、 HNP-1 と脂肪肝炎との関連は十分明らかになっていない。
本研究では、 HNP-1 が脂肪肝炎の病態に影響するか、 動物モデルを用いて明らかにすることを目的とした。
【方法】 CAG プロモーターで HNP-1 cDNA を高発現するトランスジェニックマウス （TG） を作製した。 TG 及び野生型マウス （WT） に 10％エタノール水を 24 週間、 もしくは CDAA
食を 26 週間経口投与して、 アルコール性もしくは非アルコール性の脂肪肝炎を誘導した。
【成績】 エタノールもしくは CDAA 食投与後の脂肪肝の程度は、 いずれも TG と WT で有意差はなかった。 一方、 肝線維化はいずれのモデルでも TG が WT より有意に高度であった。
また、 活性化肝星細胞数、 Kupffer 細胞数は TG の方が有意に増加していた。 さらに、 いずれのモデルでも TUNEL 陽性細胞数は TG で有意に多く、Fas や caspase3 などの検討から、
TG マウスの方が肝細胞アポトーシスは亢進していると考えられた。

42

【結論】 HNP-1 はエタノールもしくは CDAA 投与により誘導される脂肪肝の程度には影響しなかったが、 肝線維化を増悪させ肝細胞アポトーシスを促進した。 好中球から分泌される
HNP-1 は ASH 及び NASH において、 肝線維化及び肝細胞アポトーシスの増悪因子である
可能性がある。

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S-11. 脂肪肝に対する肥満と飲酒の影響について○ 小野正文 1）、 江口有一郎 2）、 兵庫秀幸 3）、 西原利治 1）
1) 高知大学医学部消化器内科学2) 佐賀大学医学部肝疾患医療支援学講座 肝疾患センター
3) 広島大学医学部消化器 ・ 代謝内科

The influences for development of hepatic steatosis by obesity andalcohol intake
Masafumi Ono1), Yuichiro Eguchi2), Hideyuki Hyogo3), Toshiji Saibara1)
1) Department of Gastroenterology and Hepatology, Kochi Medical School2) Division of Hepatology, Saga Medical School3) Department of Gastroenterology and Metabolism, Hiroshima University Hospital【目的】 飲酒はこれまで 「百薬の長」 として語り継がれてきた一方、 多飲は健康を害することは良く知られている。 実際、「飲酒量と糖尿病発症」、「飲酒量と死亡率」 との関連はＵ字カーブを描き、 少量の飲酒が体に一番良いと報告されている。 しかし、 脂肪肝発症に対する飲酒の影響についてはまだ議論の多いところである。 そこで今回我々は、 習慣的飲酒が脂肪肝に与える影響を飲酒量と肥満、 性差に着目し検討した。
【方法】 腹部エコーを施行した多施設の検診受診者 15785 人 （男性 7677 人、女性 6108 人）
について、 脂肪肝発症に寄与する因子について解析を行った。
【結果】 BMI （odds ratio （OR） , 男性 1.25 ：女性 1.38）、 腹囲 （OR, 男性 1.07 ：女性 1.05）、
コレステロール値 （OR, 男性 0.99 ： 女性 0.97）、 中性脂肪値 （OR, 男性 1.02 ： 女性 1.01）、
空腹時血糖値 （OR, 男性 1.02 ： 女性 1.03） は脂肪肝の独立したリスク因子であった。 飲酒
2

量に関しては、 中等量飲酒 （エタノール換算 20-50 g/day） は肥満 （BMI ≥ 25 kg/m ） の男
女で脂肪肝の負のリスク因子であった （OR, 男性 0.74 ： 女性 0.39）。 さらに大量飲酒 （> 50g/day） も男性肥満者において脂肪肝発症の負のリスク因子であった （OR, 0.62）。 対称的に男性非肥満者では大量飲酒は脂肪肝発症の正のリスク因子であり （OR, 1.29）、 女性では肥満 ・ 非肥満ともに正のリスク因子であった （OR, 非肥満 2.22 ： 肥満 6.6）。

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【結語】 飲酒が脂肪肝発症に与える影響は飲酒量、 性別、 肥満の有無によって異なる。 特に女性の大量飲酒は肥満の有無にかかわらず脂肪肝の強いリスクである。 中等量飲酒は男
女ともに脂肪肝を抑制する傾向にあり、 糖尿病発症や死亡率と同様に脂肪肝発症においても概ねＵ字カーブを描いていることが示唆された。

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S-12. Voxel-Based Morphometry を用いたアルコール性肝障害患者の脳画像解析○ 岩佐元雄 1）、 諸岡留美 1）、 吉川恭子 1）、 宮地洋英 1）、 杉本龍亮 1）、 田中秀明 1）、
石田聡 2）、 長谷川浩司 1）、 小林由直 1）、 竹井謙之 1）
1) 三重大学消化器内科学2) 桑名西医療センター内科

Voxel-based morphometry study of the brain in patients with alcoholic
liver injury
Motoh Iwasa1), Rumi Mifiji-Moroka1), Kyoko Yoshikawa1), Hirohide Miyachi1),
Ryosuke Sugimoto1), Hideaki Tanaka1), Satoshi Ishida2), Hiroshi Hasegawa1),
Yoshinao Kobayashi1), Yoshiyuki Takei1)1) Department of Gastroenterology and Hepatology, Mie University Graduate
School of Medicine
2) Department of Internal Medicine, Kuwana West Medical Center【目的】 持続的なアルコール摂取やアルコール依存症患者では注意、 作業記憶、 空間
視覚などの認知機能が障害されること、 びまん性 ・ 限局性の脳萎縮が認められることが報告されている。 一方、 頭部 MRI 画像解析としては、 主に認知症を対象に voxel-based
morphometry （VBM） を用いて海馬の変化を検出する研究が行われているが、 我々はウイ
ルス性肝硬変患者に本法を応用し、 特定の白質領域の萎縮の程度と血中 NH3 値、 定量的
精神神経機能検査結果が相関し、 脳画像が肝性脳症と強く関連することを報告した （MetabBrain Dis 2012）。 今回、 アルコール性肝障害患者を対象に、 VBM を用いて皮質、 白質の萎縮および腫大領域の同定を試み、 さらにはエタノール摂取量と脳病変との関係を検討した。
【方法】アルコール性肝障害患者 12 例（男性 11 例、女性 1 例、62±9 歳、平均飲酒量 62g/ 日、アルコール性肝炎 / 肝硬変 :7 例 /5 例、 全例肝性脳症や神経精神疾患の既往なし）、 健常
者 16 例 （男性 7 例、 女性 9 例、 69±7 歳） を対象に、 1.5T MR 装置 Gyroscan ACS-NT で
T1 強調画像を撮像、 statistical parametric mapping 8 を用いて VBM 解析を施行した。
【成績】 アルコール性肝障害患者では健常者と比較して、 皮質では前頭葉 （中心前回）、
頭頂葉 （中心後回）、 小脳、 白質では前頭葉 （中心前回）、 頭頂葉 （下頭頂葉）、 小脳で有意な容積の減少が認められた （p ＜ 0.001）。 増大領域としては、皮質で前頭葉 （下前頭回、46楔前部） の視覚認知に関与する部位が同定された。 エタノール摂取量と脳 MRI の変化を検討したところ、 エタノール摂取量が多量であるほど前頭葉皮質の萎縮が高度であった。
【考案と結語】 今回同定された皮質の萎縮部位は過去に報告された領域と概ね一致していたが、 ウイルス性が白質優位である点とは大きく異なった。 エタノール摂取量と前頭葉の萎縮に関連があること、 視覚認知に関与する脳皮質の容積増加が新たに明らかになり、 MR 画像に
より認知機能障害を推定できる可能性が示唆された。 今後、 縦断研究が必要であるが、 ア
ルコール性肝障害患者では臨床所見、 日常生活で異常がみられない時点で脳画像に変化がみられることから、 断酒指導に VBM が利用可能と考えられる。

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S-13. アルコール性肝障害と非アルコール性脂肪性肝疾患における発癌○ 橋本悦子、 谷合麻紀子、 徳重克年
東京女子医科大学 消化器内科

Hepatic and Extrahepatic Malignancies in Cirrhosis Causedby Alcoholic Liver Disease and Nonalcoholic Fatty Liver Disease
Etsuko Hashimoto, Makiko Taniai, Katsutoshi Tokushige
Internal Medicine, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women’s Medical Uiversity【背景】 アルコール性肝障害 （ALD） と非アルコール性脂肪性肝疾患 （NAFLD） は、 どち
らも脂肪性肝疾患で飲酒量によって分類される。 両疾患の発癌における特徴を明らかにするために、 厚生労働科学研究費補助事業 「わが国における飲酒の実態ならびに飲酒に関連する生活習慣病 ・ 公衆衛生上の諸問題とその対策に関する研究」 による全国アンケート調
査から両疾患を基盤とした肝細胞癌 （HCC） の特徴と、 当院の ALD- 肝硬変 （LC） と非ア
ルコール性脂肪肝炎 （NASH） -LC のコホート研究による発癌の特徴を検討した。
【対象】（１） 全国調査 ： 2006 年～ 2009 年に HCC と診断した ALD-HCC 991 例と （男性 96％、HCC 診断時平均年齢 68 歳）、NAFLD-HCC 292 例（男性 62％、診断時平均年齢 72 歳）
を比較検討した。
（２） コホート研究 ： 当院で肝生検にて診断された HCC 非合併の ALD-LC 104 例 （男性85%、 肝生検時平均年齢 54 歳） と、 NASH-LC 75 例 （男性 38%、 平均年齢 62 歳）を対象に、 肝生検時を観察開始時点とし HCC と肝外悪性腫瘍を検討した。
【結果】（１） 全国調査 ； 診断時年齢 ・ 性差は、 ALD-HCC は NAFLD-HCC に比較して有意に若年で男性が多かった（ｐ＜ 0.001）。 ALD-HCC / NAFLD-HCC での合併率は、 肥満（37％/ 66％）、 糖尿病 （49％ / 70％）、 脂質異常症 （14％ / 35％）、 高血圧 （43％ / 60％）といずれも NAFLD-HCC で有意に高頻度であった （ｐ＜ 0.001）。 血液検査所見では、
ALD-HCC / NAFLD-HCC は、 AST （80±301 / 40±36）、 ALT （45±176 / 35±35）、 γ-GTP （147±271 / 91±202） で ALD-HCC で AST とγ-GTP が有意に高値であった （ｐ＜ 0.001）。 LC 合併率は、 ALD-HCC / NAFLD-HCC （78％ / 62％） で ALD-HCC で有意に高頻度であった （ｐ＜ 0.001）。

48

（２） コホート研究：平均経過観察期間は、 ALD-LC 58 ヶ月、 NASH-LC 62 ヶ月、 であった。
ALD-LC から 10 例、 NASH-LC から 11 例の HCC の発癌を認め、 5 年 HCC 発癌率は、
ALD-LC で 11％、 NASH-LC で 12％とほぼ同率であった。 年齢や性別を調整した後も同様の結果であった。 肝外悪性腫瘍に関しては、 ALD-LC 患者から 9 例 （咽頭癌 1例、 食道癌 2 例、 咽頭癌 + 食道癌 + 胃癌 1 例、 胃癌 3 例、 膵癌 1 例、 肺癌 1 例）、
NASH-LC から 2 例 （子宮体癌、肺癌） で、ALD-LC は肝外発癌が有意に高頻度であった （ｐ＜ 0.001）。
【結語】 全国調査での ALD-HCC は NAFLD-HCC と比較し、 若年で男性が多く LC 合併
が高頻度で、 その病態に差異が認められた。 両疾患の LC を対象としたコホート研究では、
HCC 発癌率はほぼ同等であったが、 肝外発癌は有意に ALD-LC が高率で、 アルコールの全身的な発癌促進作用が示唆された。

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50

平成 27 年 1 月 23 日 （金） 09:15 - 09:48
一般演題 1
演題 1 ～ 3

座長 ： 藤宮龍也（山口大学医学部

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法医学教室）

1. SIAM 現象へのアルコール代謝関連酵素の関与の検討 （第一報）○ 白鳥彩子、 中川碧、 劉金耀、 劉旭、 藤宮龍也
山口大学大学院医学系研究科 法医 ・ 生体侵襲解析医学分野

Effect of Alcohol Metabolizing Enzymes on SIAM-like Phenomenon
Ayako Hakucho, Aoi Nakagawa, Jinyao Liu, Xu Liu, Tatsuya Fujimiya
Department of Legal Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medicine,Ube, Japan【背景 ・ 目的】 SIAM （Swift Increase in Alcohol Metabolism） は、 アルコールの間欠的な単回投与においてアルコール代謝の亢進が認められる現象であるが、 そのメカニズムについては十分解明されていない。 当教室ではこれまで、 家兎を用いてアルコール代謝の血中動態を中心に SIAM 現象を検討し、 アルコール代謝の亢進に伴いアルコール代謝産物である
アセトアルデヒドや酢酸の血中濃度上昇が認められることを報告してきた （Shimamoto et al,2010）。そこで、この機序として、アルコール初回投与後のアルコール消失相においてアルコー
ル代謝関連酵素の機能が亢進する可能性について検討することを本研究の目的とした。 一方、 心疾患分野を中心に、 アルコール代謝関連酵素の一つである aldehyde dehydrogenase2（ALDH2） 活性化に protein kinase Cε （PKCε） が関与することが報告されている。 今回は、当教室の SIAM モデル動物の肝組織を用いて SIAM 現象への ALDH2 と PKCε の関与について検討した結果を報告する。
【方法】 当教室の SIAM モデル動物は、 体重約 2kg の雄性家兎に 1.0g/kg のエタノールを
耳静脈より単回投与し、 血中よりエタノールが消失する 6 時間後に同量のエタノールを再度投与したものである。 初回投与後アルコール消失相の検討を行うため、 同様のモデルにエタ
ノール投与 （エタノール群、 n = 5） あるいは生理食塩水の投与 （コントロール群、 n = 5） を行い、 6 時間経過した時点で肝組織を摘出した。 肝臓サンプルを用いて、 RT- リアルタイム
PCR 法にて、 ALDH2 および PKCε の mRNA 遺伝子発現量を、 Western blotting 法にて細胞質画分中の PKCε および phosphorylated- PKCε （p-PKCε） の蛋白発現量を、 ELISA 法
にてミトコンドリア画分中の ALDH2 活性を調べた。
【結果】 ALDH2 および PKCε の mRNA 遺伝子発現量は、 コントロール群と比較してエタノー
ル群で有意に減少した。PKCε 蛋白発現量はエタノール群、コントロール群ともに同程度であった。 p-PKC 蛋白発現量およびミトコンドリア内 ALDH2 活性ではコントロール群と比較してエタ
ノール群で増加する傾向を認めた。

52

【結語】 今回の検討結果から、 初回投与アルコールの血中消失時点において、 肝臓内の活性化 PKCε によって肝ミトコンドリア内の ALDH2 活性が亢進状態となり、 SIAM 現象に関与している可能性が示唆された。 また、ALDH2、PKCε 遺伝子発現の減少については、アルコー
ル代謝進行に伴う発現抑制や、 それぞれの活性亢進によって生じた抑制的調節などの機序による可能性が考えられる。 今後も継続した検討を行う予定である。

53

2. 飲酒によるヘマトクリット値の変動－ ALDH2 遺伝子多型による違い－○ 大嶋俊二 1）、 長谷場健 2）、 神田智正 1）、 大野曜吉 2）
1) アサヒグループホールディングス株式会社 イノベーション研究所2) 日本医科大学法医学教室

Changes of hematocrit level on drinking alcohol: the difference
between ALDH2*1/*1 and ALDH2*1/*2 genotype
Shunji Oshima1), Takeshi Haseba2), Tomomasa Kanda1), Youkichi Ohno2)1) Research & Development Laboratories for Innovation, Asahi Group Holdings,
Ltd.
2) Department of Legal Medicine, Nippon Medical School【目的】 我々は、 酒類の生理的影響を種々の条件別に把握すべく、 飲酒後のアルコール代
謝動態ならびに生理変動に関する検討を続けている。 過度の飲酒行為は体水分量を失い脱水症状を導くことが知られており、 それに関連してヘマトクリット値が変動することも古くから報告されている。今回、アルデヒド脱水素酵素である ALDH2 遺伝子多型が飲酒後のヘマトクリッ
ト値の変動に及ぼす影響について検討したので報告する。
【方法】20 歳以上 26 歳未満の健常成人男女 62 名（ALDH2*1/*1 型：31 名、ALDH2*1/*2 型：
31 名） を被験者とし、 オープン交差比較試験として、 食事＋適量 （0.32g/kg エタノール相
当量のビール） 飲酒、 食事＋ 3 倍量 （1.0g/kg エタノール相当量のビール） 飲酒、 食事のみの 3 つの摂取条件をすべての被験者が異なる日に実施した。 飲酒開始前から 5 時間後まで経時的に採血を行い、 ヘマトクリット値を測定した。 食事は、 エネルギー ・ 脂質調整セット
食 （460kcal） を被験者の体重に関係なく酒類と同時に摂取した。
【結果】 食事のみ摂取した場合は、 ALDH2 いずれの多型においてもヘマトクリット値は緩やかな低下傾向を示した。 0.32g/kg の適量飲酒の場合は、 ALDH2*1/*1 型においては食事単
独とほぼ同様の推移であったが、 ALDH2*1/*2 型では 1 時間後に一過性の上昇傾向を認めた。 3 倍量飲酒では、 ALDH2*1/*1 型においても飲酒後から上昇傾向となり、 特に女性において食事単独および適量飲酒に対し有意な上昇を認めた。 一方、 ALDH2*1/*2 型では、 3倍量をすべて飲めた被験者は男性で 5 名、 女性では 2 名のみであり、 それらの被験者は 3倍量飲酒で著明なヘマトクリット値の上昇を認めた。 また、 男性被験者について 3 倍量すべて飲めた被験者 5 名と飲めなかった被験者 11 名に分けて適量飲酒時の変動を調べた結果、

54

飲めなかった被験者では食事単独に比して有意な上昇を示したものの、 飲めた被験者では食事単独と同様の低下傾向を示していた。
【結論】 飲酒後のヘマトクリット値の変動は ALDH2 遺伝子多型で異なることが明らかとなった。 お酒に弱いタイプである ALDH2*1/*2 型は適量飲酒であってもヘマトクリット値の上昇が認められたことから、 飲酒により体水分量が失われ易いことが示唆された。 しかしながら、
ALDH2*1/*2 型であっても 3 倍量を飲むことができた被験者では、 ALDH2*1/*1 型と同様に適量飲酒によるヘマトクリット値の上昇が認められなかったことから、 飲酒によるヘマトクリット
値の変動、 おそらくはアルコールの利尿作用がもたらす体水分量の変動における感受性が多量飲酒を可能にするか否かに関係している可能性がある。

55

3. アルコール依存症男性の血算 （赤血球 ・ 白血球 ・ 血小板） の断酒後の変化とアルコール ・ アセトアルデヒド代謝酵素の遺伝子多型との関連○ 横山顕 1）、 水上 健 1）、 松井敏史 2）、 木村

充 1）、 松下幸生 1）、 樋口

進 1）、

丸山勝也 1）、 横山徹爾 3）
1) 国立病院機構久里浜医療センター2) 杏林大学高齢診療科
3) 国立保健医療科学院生涯健康促進部

Change in complete blood cell counts after abstinence in Japanese
alcoholic men and their ADH1B and ALDH2 genotypes
Akira Yokoyama1), Takeshi Mizukami1), Toshifumi Matsui1,2), Mitsuru Kimura1),
Sachio Matsushita1), Susumu Higuchi1), Katsuya Maruyama1), Tetsuji Yokoyama3)
1)

NHO Kurihama Medical and Addiction Center, 2) Department of GeriatricMedicine, Kyorin University Hospital, and 3)Department of Health Promotion,
National Institute of Public Health【背景】 アルコール脱水素酵素 1B （ADH1B） とアルデヒド脱水素酵素 2 （ALDH2） の遺伝
子多型のうちアセトアルデヒド暴露濃度を高める組み合わせが、 アルコール依存症者 （ア症）
では大球性貧血、 白血球減少 （特に顆粒球・単球減少） と強く関連することを報告してきた。
【方法】 2004-11 年初診の 40 歳以上の男性ア症患者で最終飲酒後 7 日以内に入院し GGTが 48 IU/L 以上で ADH1B/ALDH2 遺伝子多型を調べた 989 例を対象とした。 入院時と入院中の 1,2,4,6,8 週目の末梢血検査 （血算） データの推移を遺伝子多型別に比較検討した。
【結果】 MCV はアセトアルデヒド暴露濃度が高い順に巨大化しており、 D 型 >>C 型 >B 型
＝ A 型であった。 全ての型で MCV は 1 週目で軽度増大し、 赤血球自体の脱水の改善が疑われた。 その後 8 週目まで漸減を続け、 型による MCV の差は徐々に狭まったが、 8 週
目でも型による差は継続してみられた。 ヘモグロビン値もアセトアルデヒド暴露濃度が高い順に D 型 <C 型＝ B 型 <A 型で低値を示した。 ヘモグロビン値は 1 週目で血管内脱水の改善を反映して軽度低下したが、 その後 4 週目まで漸増し以後横ばいとなり、 8 週目でも型による差は継続した。 白血球数はアセトアルデヒド暴露濃度が最大の D 型でのみ低値を示し、 D型では 2 週目から 4 週目まで増加しその後漸減した。 2 番目にアセトアルデヒド高濃度に暴露される ALDH2 ヘテロ欠損を有する C 型では白血球低値はみられず、 赤血球と異なりア56

セトアルデヒドによる白血球系の骨髄抑制の閾値は D 型でのみ達成される高濃度であると推測された。 血小板数は ALDH2 活性型を有する B 型、 A 型で ALDH2 ヘテロ欠損型を有す
る D 型、 C 型より低値であったが、 いずれの型も 2 週目まで血小板数は増加した後 4 週目
で低下し、 その後横ばいとなった。 他の血球と同様に 8 週目でも型による差は継続した。 血小板の 2 週目までの増加は ADH1B*1/*1 を有する A 型と C 型で ADH1B*2 を有する B 型、D 型より顕著であった。 これらの血小板数の結果は脾機能亢進につながるアルコール性肝障害のリスク （B 型 >A 型 >D 型 >C 型） に対応する結果であった。
A 型 ; ADH1B*1/*1+ALDH2*1/*1 B 型 ; ADH1B*2+ALDH2*1/*1
C 型 ; ADH1B*1/*1+ALDH2*1/*2 D 型 ; ADH1B*2+ALDH2*1/*2 （plot は mean±SE）

0

1

2

4

6

8

0

0

1

2

4

6

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0

1

1

2

2

4

4

6

6

8

8

【結論】 ア症の ADH1B, ALDH2 遺伝子多型が関連する血算の異常は断酒後改善するが 8週目でも遺伝子多型の影響は残存し、 血球の種類毎に異なる経過を示した。

57

58

平成 27 年 1 月 23 日 （金） 09:48 - 10:32
一般演題 2
演題 4 ～ 7

座長 ： 福永龍繁（東京都監察医務院）

59

4. マウス心筋細胞への慢性アルコール摂取の影響○ 小澤周二 1）、 池松和哉 2）、 池村真弓 1）、 村瀬壮彦 2）、 中川泰久 1）、 清藤佑馬 1）、
那谷雅之 1）
1) 三重大学大学院医学系研究科生命医科学専攻基礎医学系講座法医法科学分野
2) 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻社会医療科学講座法医学分野

Effects of chronic ethanol consumption on myocardium in mice
Shuji Kozawa 1), Kazuya Ikematsu 2), Mayumi Ikemura 1), Takehiko Murase 2),
Yasuhisa Nakagawa1), Yuma Kiyofuji1), Masayuki Nata1)
1) Department of Forensic Medicine and Sciences, Mie University Graduate Schoolof Medicine, Japan
2) Division of Forensic Pathology and Science, Unit of Social Medicine, Course of
Medical and Dental Sciences, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki
University School of Medicine, Japan【目的】 アルコール及びその代謝産物は生体に様々な影響をもたらし、 循環器系への影響では血圧の上昇、 不整脈の誘発や突然死を引き起こす。 この突然死は致死的不整脈との関連が示唆されており、 そのメカニズムとして交感神経系やサイトカインを介した細胞内シグナル伝達経路の果たす役割が注目されている。 我々は、 心筋リモデリングや心不全時の心筋細胞死の制御などの重要な役割を果たしているサイトカイン受容体機構の構成要素であるヤヌスキナーゼ （JAK） 及びシグナル伝達兼転写活性化因子 （STAT） が、 反復的なアルコー
ル摂取の後に活性化されることを示し、 慢性アルコール摂取による心不全の進展が抑制される可能性を明らかにしてきた。そこで今回、我々は慢性アルコール投与マウスモデルを用いて、心筋細胞における遺伝子発現動態が慢性アルコール投与によりどのような変化がもたらされるかを検討するため、 網羅的に遺伝子発現プロフィールの解析を試みたので報告する。
【方法】 7 週齢の C57BL/6N マウスを用いて、アルコール投与群には 4％アルコール液体食を、対照群にはコントロール液体食を 6 週間投与した。 アルコール投与群は、 エタノール存在下での影響を検討するため、 エタノール最終投与の 1 時間後 （慢性アルコール投与群） ある
いは 24 時間後 （アルコール離脱群） に心臓を摘出した。 摘出した心筋から抽出した RNA
をサンプルとしてマイクロアレイ法 （SurePrint G3 Mouse Gene Expression 8x60K, Agilent） により網羅的に mRNA 発現動態を解析した （n=4）。

60

【結果と考察】 慢性アルコール投与群では、 有意な発現変動が認められる遺伝子が十分に多く、 長期のアルコール投与により心筋細胞はエタノール存在下で強く影響を受けると考えられた。 一方、 アルコール離脱群では、 有意な発現変動を認めた遺伝子の数や変動量は少ないものの、 慢性アルコール投与群とは異なる遺伝子で発現に変動が認められ、 心筋細胞にエタノール存在下とは異なる影響が働いている可能性が示唆された。 また、 発現変動の大きい遺伝子と小さい遺伝子を比較して分析を行ったところ、 慢性アルコール投与群では 12 領域、 アルコール離脱群では 44 領域の転写因子結合領域において、 発現変動の大きい遺伝
子での存在頻度が高く、 これらの領域が発現変動の大きい遺伝子に有意に多く含まれていると考えられた。 今後は、 これらの転写因子結合領域に結合する転写因子を分析しさらなる解析を進めていく予定である。

61

5. 凝固系因子による血管内皮細胞および肝細胞の炎症応答に及ぼすエタノールの作用○ 中村知瑞１）、 ダレッサンドロ ・ ガバザ ・ コリナ２）、 岩佐元雄３）、 戸田雅昭２）、 北川義徳１）、
ガバザ ・ エステバン２）、 竹井謙之３）
1) サントリービジネスエキスパート株式会社

品質保証本部 ・ 安全性科学センター2) 三重大学大学院医学系研究科 免疫学3) 三重大学大学院医学系研究科 消化器内科学

Effects of ethanol on the inflammatory response of human umbilicalvein endothelial cells and human hepatocellular carcinoma cells bycoagulation factors
Chizu Nakamura1), Corina Nayade D’Alessandro Gabazza2), Motoo Iwasa3), Masaaki
Toda2), Yoshinori Kitagawa1), Esteban C. Gabazza2), Yoshiyuki Takei3)
1) Safety Science Institute, Quality Assurance Division, Suntory Business Expert
Limited2) Department of Immunology, Mie University Graduate School of Medicine
3) Department of Gastroenterology and Hepatology, Mie University Graduate
School of Medicine【目的】 アルコール摂取量 1 日 34g 以下の飲酒者では、 非飲酒者に比べ、 心疾患による死
亡率 （Am J Epidemiol 2008, Am J Cardiol 2008） と脳梗塞の発症頻度 （Circulation 2008）
が有意に低いことが報告されているが、 その真偽については議論の対象となっている。 一方で、 ApoE 欠損動脈硬化症モデルマウスを用いたアルコール投与試験では、 いわゆる適量飲酒相当量のアルコール投与を行ったマウスにおいて、 プラークの減少 （Circulation
Journal 2011） や、血管の内膜中膜複合体肥厚の低減などが認められている （Atherosclerosis2011）。 そこで、 今回我々は、 動脈硬化進展への凝固 ・ 線溶系因子の寄与とそれに対するエタノールの影響を検討するため、 正常ヒト臍帯静脈血内皮細胞 （HUVEC） を用いた invitro での評価系を構築し、 その評価を行った。 また、 エタノールは凝固 ・ 線溶系因子の主な産生臓器である肝臓に影響を与えることから、 ヒト肝癌由来細胞株 （HepG2） を用いて、それらに対するエタノールの影響を評価した。
【方法】 エタノール （0, 10, 30, 50, 100, 300mM） 含有培養液で、 HUVEC および HepG2 を
30 分または 1 時間培養し、 その後、 培養液を交換し、 動脈硬化促進因子、 thrombin 0.5U/

62mL、 PAR-1 アゴニスト 100uM、 TNF-α0.1ng/mL で 1 時間刺激した。 さらに、 通常培地に戻して HUVEC は 5 ～ 6 時間、 HepG2 は 24 時間培養した後、 HUVEC に関しては、 接着因子である ICAM-1 の発現、 および、 細胞培養液中の CCL2 濃度の測定を行った。 HepG2
に関しては、 炎症性サイトカインである TNF-α, CCL2 の産生を確認した。
【結果】 Thrombin 刺激により、 HUVEC における ICAM-1 の発現や CCL2 の培養液中濃度が濃度依存的に増加した。 また、 ICAM-1 の発現は、 PAR-1 agonist や TNF-α添加でも増加した。 10-300mM のエタノール単独刺激では、 このような変化は認められなかった。 一方、
thrombin 刺激による ICAM-1 の発現は、 10-100mM のエタノールでは抑制傾向が認められ、300mM のエタノールでは、 より発現を増強する可能性が示唆された。
HepG2 においては、 thrombin 刺激によって TNF-α, CCL2 の発現増加が認められたが、10mM のエタノールではその増加が抑制された。 しかし、 100mM ではこれら因子の発現 ・増加を増強させることが示された。
【結語】 以上の結果から、 エタノールは低濃度では血管内皮細胞、 肝実質細胞、 単球などの thrombin による炎症性反応を抑制する可能性が示唆され、 高濃度では逆に促進することが示唆された。

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6. マウスにおけるアルコールと動脈硬化誘発食が腹部大動脈中の単球
走化性蛋白質 -1 と内皮細胞修復遺伝子発現へもたらす影響○劉金耀、 髙瀬泉、 白鳥彩子、 劉旭、 藤宮龍也

山口大学大学院医学系研究科 法医 ・ 生体侵襲解析医学分野

Effects of chronic ethanol treatment and atherosclerotic dietconsumption on the monocyte chemoattractant protein-1 andendothelial cell repair gene expressions in mice abdominal aorta
Jinyao Liu, Izumi Takase, Ayako Hakucho, Xu Liu, Tatsuya Fujimiya
Department of Legal Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medicine,Ube, Japan【背景と目的】 動脈硬化は、 高脂血症や糖尿病など危険因子の存在下で生じた血管内皮障害を契機とした炎症反応に起因する。 障害を受けた血管内皮は、 単球の走化因子である
単球走化性蛋白質 -1 （Monocyte chemoattractant protein-1; MCP-1）、 IL6 などのケモカイン
およびサイトカインや、 E- セレクチン、 P- セレクチン、 細胞接着分子 -1、 血管細胞接着分
子 -1 などの接着因子を発現するようになる。 これにより白血球の血管壁への接着が起こり、単球や T リンパ球、 好中球などの炎症細胞が血管壁へ浸潤する。 一方、 動脈硬化の進行過程において、 血管内皮前駆細胞は、 血管壁に遊出して内皮細胞に分化し、 血管内皮障
害部位の内皮細胞層を修復する。 我々は、 マウスを用いた先行研究にて低炭水化物 ・ 高
タンパク質 ・ 高脂質飼料投与による高脂血症および腹部大動脈の内中膜複合体厚 （intima
media thickness, IMT） の増大はアルコールの同時投与により増悪したことを報告した。 今
回、 慢性アルコールと低炭水化物 ・ 高タンパク質 ・ 高脂質飼料で飼育したマウスを用いて、MCP-1 および CD34 の遺伝子発現を調べ、 血管内皮の障害と修復に焦点をあて、 慢性ア
ルコールと低炭水化物 ・ 高タンパク質 ・ 高脂質飼料の単独および相乗効果が動脈硬化の進行へもたらす影響について検討した。 CD34 は血管内皮前駆細胞に発現し、 本研究では内皮細胞層を修復する指標とした。
【方法】 13 週令雄マウス （C57BL/6j） を、 標準マウス用飼料＋水道水 （Control）、 動脈硬化誘発飼料 （低炭水化物 ・ 高タンパク質 ・ 高脂質） ＋水道水 （atherosclerotic diet, AD）、
標準マウス用飼料＋ 10g/dL アルコール （EtOH）、 動脈硬化誘発飼料＋ 10g/dL アルコール（AD + EtOH） の 4 群に分けて 16 週間飼育した。 腹部大動脈エコーを行い、 IMT を測定した。 飼育終了後に、 左心室より採血し、 血中総コレステロールを測定した。 実験最後に、 生

64理食塩水で全身脱血後に腹部大動脈を摘出し、 腹部大動脈中の MCP-1 と CD34 遺伝子発現量を調べた。
【結果】 標準食で飼育したマウスと比較して、 動脈硬化誘発食および動脈硬化誘発食＋10g/dL アルコールマウスにおいては、 体重と腹部大動脈内中膜複合体厚の増加および高脂血症を認め、 腹部大動脈組織中の MCP-1 遺伝子発現量の増加が引き起こされた。 な
お、 EtOH マウスにおいては、 体重と腹部大動脈内中膜複合体厚及び腹部大動脈壁中のMCP-1 遺伝子発現量の増加は見られず、 高脂血症も認められなかった。 一方、 内皮細胞層を修復する指標である CD34 遺伝子発現の増加は、 EtOH マウスのみで見られた。
【総括と結論】 C57BL/6j マウス腹部大動脈では、 アルコール単独投与による血管内皮細胞層修復の促進を認め、 MCP-1 の過剰発現と動脈硬化進展を反映する IMT の増大はみられなかった。 しかし、 アルコールと低炭水化物 ・ 高タンパク質 ・ 高脂質飼料の同時消費は内皮細胞修復機能の低下と MCP-1 の過剰発現を引き起こすことから、 アルコールと低炭水化
物 ・ 高タンパク質 ・ 高脂質食の相乗効果が動脈硬化進行の引き金となることが示唆された。

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7. 血小板の異なるメカニズムを介するカルシウム流入および凝集能へのレスベラトロールの作用○ 丸茂幹雄、 若林一郎
兵庫医科大学 環境予防医学講座

Effects of resveratrol on calcium entry and subsequent aggregation ofplatelets through different pathways.
Mikio Marumo and Ichiro Wakabayashi
Department of Environmental and Preventative Medicine, Hyogo College ofMedicine【目的】 レスベラトロールはスチルベノイドポリフェノールの一種であり、 ブドウの果皮に含まれる抗酸化物質として知られている。 コレステロールの摂取量が多く、 乳脂肪や肉類の摂取量の多いフランスにおいて、 血中コレステロール値が他のヨーロッパ諸国と変わらないにもかかわらず冠動脈疾患 （CHD） 死亡率が低率であるという、 いわゆる “フレンチパラドックス” と呼ばれる現象が報告されている。 フランス人の肉類消費量はヨーロッパではトップレベルであり、 乳脂肪の消費量も上位を占めているにもかかわらず、 CHD 死亡率はヨーロッパで最下位、 イギリスの 1/3 以下、 ドイツの 1/2 である。 これらの疫学調査において赤ワイン消費量とCHD 死亡率によい相関が認められた事より、 赤ワインに含まれるレスベラトロールと CHD の関連が指摘されるようになった。 それにより、 赤ワインの健康への効果が再評価されると共に健康補助食品としても注目されるなど、 レスベラトロールの心血管関連疾患への予防効果が期待されている。 疫学調査のみならず、レスベラトロールはマウスでの寿命延長効果も示され、LDL コレステロールの酸化変性抑制効果や血管内皮機能改善作用の報告もあり、 さらに血小板凝集能抑制効果も示されたが、 その抗血栓効果への作用機序の詳細は明らかにされていない。 そこで今回我々は血小板凝集およびカルシウム流入へのレスベラトロールの影響について、 その活性化機構を踏まえて検討を行った。
【方法】 血液検体は健常人より採取し、 全血を用いて血小板凝集能を測定し、 調整した洗2+
浄血小板を用いて血小板内 Ca 濃度を測定した。 血小板凝集能測定は screen filtrationpressure （SFP） 変法にて測定した。 SFP 変法には全血血小板凝集能測定装置を用いた。 4
検体を 1 セットにして各検体に種々の濃度の凝集惹起剤を添加して吸引を行い、 検体がマイ2+2+
クロメッシュフィルターを通過する際の吸引圧を測定した。 細胞内 Ca 濃度の変化は Ca 感

受性蛍光色素 Fura2-AM を用いて、 分光光度計にて測定した。

66

血小板刺激剤として Ca2+-ATPase 阻害剤である thapsigargin の他に、 生理的血小板刺激物
質である thrombin を用いた。 全血を用いた血小板凝集能測定においては、 上記血小板刺
激惹起剤をクエン酸ナトリウム処理した全血に添加後、 0.5 mM の CaCl2 を加え凝集能の測定を行った。 細胞内 Ca2+ 濃度の測定では、 Ca2+ 除去バッファー中に浮遊した洗浄血小板に上記の物質を投与して血小板を刺激後、 0.5 mM の CaCl2 を添加して、 その後に Ca2+ 濃度を測定した。
【結果】 thrombin 刺激による血小板凝集では、 レスベラトロール （25 - 50μM） の添加によって凝集は有意に抑制された。 また、 thrombin 刺激による細胞内 Ca2+ 流入も同様にレスベラ
トロール （12.5 - 50μM） の添加によって有意に抑制を受けた。 そこで、 血小板活性化にお2+2+2+ける主要な Ca 流入経路とされる容量性 Ca 流入 （capacitative Ca entry: CCE） へのレ

スベラトロールの効果を調べるため、 Ca2+-ATPase 阻害剤である thapsigargin により CCE を惹起させ、 血小板凝集及び細胞内 Ca2+ 流入を測定した。 レスベラトロール （25 - 50μM） は
thapsigargin 添加にて惹起された CCE を介する血小板凝集においても有意な抑制効果を示した。 また、 CCE についても同様にレスベラトロール （12.5 - 50μM） の添加によって有意に抑制を受けた。
2+【結論】 レスベラトロールは血小板凝集を抑制したが、 同時に細胞内 Ca 流入も抑制していた事より、 これらの効果は血小板の Ca2+ チャネルの抑制を介した効果と考えられた。 また、
これらのレスベラトロールの効果が Ca2+-ATPase 阻害剤である thapsigargin を用いた血小板凝集及び細胞内 Ca2+ 流入でも認められたことより、 このレスベラトロールの作用は CCE を介している事が示唆された。

67

68

平成 27 年 1 月 23 日 （金） 10:32 - 11:16
一般演題 3
演題 8 ～ 11

座長 ： 大熊誠太郎（川崎医科大学69

薬理学教室）

8. エタノール誘発報酬効果の逆耐性形成における type 1
1,4,5-trisphosphate receptors（IP3Rs-1）の関与○ 黒川和宏、 水野晃治、 大熊誠太郎
川崎医科大学

薬理学教室

Implication of type 1 1,4,5-trisphosphate receptors（IP3Rs-1）in thedevelopment of sensitization to EtOH-induced place preference in mice
Kazuhiro Kurokawa, Koji Mizuno, Seitaro Ohkuma
Department of Pharmacology,Kawasaki Medical School【目的】 エタノールは、 中脳辺縁 dopamine 神経系に作用して精神依存を形成することが知られている。 これまでに当教室において、 methamphetamine および cocaine のような依存性
2+
薬物の反復投与は、 細胞膜にある L 型 voltage-dependent Ca channels および小胞体にある ryanodine receptors の蛋白質発現増加を介した細胞内 Ca2+ シグナリングの変化を引き起こ
し、 神経可塑的変化が誘発され薬物依存形成に重要な役割を担っていることを明らかにしている。 一方、 細胞内小胞体膜上にある inositol 1,4,5-trisphosphate receptors （IP3Rs） には、
3 種類のサブタイプが存在しており、 特に 1 型 IP3Rs （IP3R-1） は中枢神経系の神経細胞に特異的に発現し、 細胞内 Ca2+ シグナリングに重要な役割を果たしている。 しかしながら、 エ
タノール誘発報酬効果形成過程における IP3R-1 の関与について明らかにされていない。 そこで本研究では、 エタノール誘発報酬効果形成過程における IP3R-1 の変化ならびに IP3R-1の発現調節機序を conditioned place preference 法および Western blot 法により行動薬理学的ならびに神経化学的に検討した。
【方法】 エタノールによる報酬効果は、 Goldstein の方法に準じ、 エタノール蒸気を 4 日間吸引させたマウスを使用し、 条件づけ場所嗜好性試験により行った。 また、 エタノール処置により報酬効果が認められたマウスの前脳辺縁部 （側坐核を含む） より細胞膜画分を作製し、IP3R-1 および nuclear factor of activated T-cells （NFATc4） の蛋白発現量を Western blot 法により解析した。 エタノール蒸気を 4 日間吸引させ、 休薬したマウスの側坐核におけるドパミンの遊離量をマイクロダイアリシス法に従い測定した。
【結果および考察】 エタノール蒸気を 4 日間曝露後 3 日間休薬させたマウスを用いて、 エタ
ノール （2g/kg, i.p.） による条件づけを行ったところ、 有意な報酬効果が認められた。 また、
その報酬効果形成は、 IP3Rs の阻害剤である 2-APB により有意に抑制された。 さらに、 エタ

70ノール処置により報酬効果が認められたマウス前脳辺縁部において IP3R-1 のタンパク質量の有意な増加が認められた。 エタノール誘発報酬効果形成に対する calcineurin の拮抗薬である FK506 の効果について検討したところ、 エタノール誘発報酬効果は、 FK506 の脳室内投与によっても用量依存的かつ有意に抑制された。 さらに、 エタノール条件付けにより認められる前脳辺縁部での IP3R-1 のタンパク質量の増加は、 FK506 前処置により有意に抑制された。 エタノール蒸気処置後 3 日間休薬させたマウスにエタノール （2g/kg, i.p.） を急性投与することにより前脳辺縁部での NFATc4 のタンパク質量の有意な増加が認められた。 さらに、 エタノール蒸気処置後 3 日間休薬したマウスの側坐核において、 エタノール （2g/kg, i.p.） の急性投与によりエタノール蒸気を曝露していない対照群と比較してドパミンの遊離量の有意な増加が認められた。 以上の研究結果から、 エタノールによる報酬効果形成には IP3R-1 が関与し、 また、 IP3R-1 のタンパク質量の増加機構にドパミンの遊離増加により dopamine 受容体から calcineurin を介した調節機序が一部関与している可能性が推察される。

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9. アルコール依存症モデルにおける NKCC1 の役割○ 水野晃治、 黒川和宏、 大熊誠太郎
川崎医科大学薬理学教室

Role of NKCC1 in alcohol dependence model
Koji Mizuno, Kazuhiro Kurokawa, Seitaro Ohkuma
Department of Pharmacology, Kawasaki Medical School【目的】 アルコールは脳内報酬回路における神経変性を伴いその依存性を呈することが報告されている。 近年、 アルコールによりグルタミン神経と GABA 神経の刺激バランスが崩壊-し、 これによりアルコール依存症が発症すること、 神経細胞において細胞内 Cl 濃度により
GABAA 受容体の役割が抑制性あるいは興奮性に働くことが報告されている。 また、 細胞内Cl- 濃度が GABAA 受容体、 Cl- トランスポーター （KCC2 および NKCC1） により制御されていることからアルコールによりこれらの発現が変化することによってアルコール依存症が発症する可能性が考えられる。 そこで本研究では、 アルコール依存症モデルにおける GABAA 受
容体、 KCC2、 NKCC1 の発現変化およびアルコール依存症との関連性を明らかとすることを目的とした。
【方法】 Goldstein らの方法に従い、 アルコールを 4 日間空気曝露し、 3 日間休薬することを 2 週間行なうことでアルコール依存症モデルを作成し、 モデル動物に対するアルコール
嗜好性を、 アルコール摂取量により評価した。 また、 この時の GABAA 受容体α subunits、
KCC2、 NKCC1 の発現をウェスタンブロット法により解析した。 アルコール消費量増加に対する KCC2 および NKCC1 の影響をそれぞれの阻害剤である VU0240551 および bumetanide
を用いて検討した。
【結果】 アルコール依存症モデルにおいてアルコール嗜好性試験前の脳内において、 前
頭前野および側坐核における NKCC1 の発現は有意に増加し、 扁桃体において有意に減少した。 一方で、 KCC2 の発現は、 扁桃体において有意に増加したが、 前頭前野、 側坐核ならびに腹側被蓋野において有意な変化は認められなかった。 また GABAA 受容体α1 subunit の発現は前頭前野において有意に減少し、 腹側被蓋野および扁桃体において有意に増加した。 GABAA 受容体α6 subunit の発現は前頭前野において有意に増加したが、側坐核、 腹側被蓋野、 扁桃体では有意な変化は認められなかった。 また、 KCC2 阻害剤である VU0240551 はアルコール消費量に影響を与えなかったが、 NKCC1 阻害剤である
bumetanide はアルコール消費量を有意に抑制した。

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【結語】 アルコールは脳内各部位において Cl- 反応性を様々に変化させることが示されたが、特に前頭前野ならびに側坐核における NKCC1 による Cl- 流入に起因して、 その依存性を呈することが示唆される。 また、 利尿薬がアルコール依存症治療薬として応用できる可能性が示唆される。

73

10. アルコール性障害が関与する難治性うつ病の病態基盤－血中 ・ 脳中 BDNF 値の変動解析から－○ 古瀬研吾 1）、 木川昌康 1）、 辻野華子 1）、 岩本
鵜飼倫 1）、 石井貴男 1）、 田山真矢 1,2）、

渉 1）、 橋本恵理 1）、 河西千秋 1）、 齋藤利和 1,2）

1) 札幌医科大学医学部神経精神医学講座
2) 幹メンタルクリニック ・ 北仁会精神医学研究所

The role of Blood/Brain BDNF in the pathophysiological basis ofalcohol-related refractory depression
Kengo Furuse1), Yoshiyasu Kigawa1), Hanako Tsujino1), Tomo Iwamoto1), Takao
Ishii1), Masaya Tayama1,2), Wataru Ukai1), Eri Hashimoto1), Chiaki Kawanishi1),
Toshikazu Saito1,2)1) Department of Neuropsychiatry, Sapporo Medical University, School of Medicine
2) Psychiatry Institute of Hokujinkai Medical Corporation【目的】 うつ病治療において、 難治例の存在は依然として大きな問題である。 難治性うつ病の背景の一端には、 アルコールの曝露等の胎児期ストレスや、 育児不良 ・ 虐待などの幼年期～思春期の養育環境問題の関連が指摘されており、 こうした病態の理解と治療法の開発が強く求められている。 一方、 近年の研究でうつ病の病態や治療に、 脳や末梢血中の BDNFの変化が大きく関係していることが報告され、 薬物療法で寛解に至る群では、 治療前に低下していた血中 BDNF 値が治療とともに上昇することが示され、 一方で、 寛解に至らなかった群では、 寛解群と異なり、 治療前の血中 BDNF 値は逆に高く、 治療とともに低下することが示されている。 こうした血中 BDNF の変動の仕方は、 複雑であるが、 それがうつ病の病態と治療に関わる重要な指標と思われるため、 今回我々は、 うつ病モデルとともに難治性のうつ病モデルを作成して詳しく調べることとした。
【方法】 成長後にコルチコステロン （CORT） を慢性投与した “ うつ病モデルラット ” を作製するとともに、 胎生期にアルコールを曝露させた上で、 成長後に CORT を慢性投与した “ 難治性うつ病モデルラット ” を作成し、 各動物群の抑うつ行動変化を比較解析するとともに、 既存の抗うつ薬の投与による影響を解析した。 また、 各群の血中 BDNF 値を ELISA 法によって測定し、 行動学的変化、 および薬剤の影響と比較解析を行った。
【結果 ・ 考察】 作成した “ 難治性うつ病モデルラット ” では、 強制水泳試験における無動74化時間が、 “ うつ病モデルラット ” より有意に長く、 うつ病モデルで効果を示した抗うつ薬
は、 難治性うつ病モデルでは全く影響を及ぼさなかった。 また、 難治性うつ病モデルの血中
BDNF 値は、 うつ病モデル、 およびコントロールより高値を示し、 抗うつ薬は、 うつ病モデルで低下した BDNF 値を上昇させる一方、 難治性うつ病モデルでは BDNF 高値を低下させた。
難治性うつ病モデルでの血中 BDNF 値の変化は、 栗田等が臨床研究で示した薬物治療非反応群での変化と一致した所見と思われた。 現在、 当モデル動物の海馬、 および側坐核のサンプルやスライス培養系を用いて、 組織含有量と、 各領域の脳細胞から放出される、 小胞中の蛋白 （BDNF 他） や microRNA （アルコール関連 miRNA 206 他） の量について比較解析を実施している。

75

11. Lieber-DeCarli モデルラットを用いたアルコール性小脳障害のプロテオーム解析○ グリミレ アブライティ 1）、 澤井

摂 1）、 佐藤守 1）、 山田真子 1）、 曽川一幸 2）、

野村文夫 1）
1） 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
2） 麻布大学生命環境科学部

Proteomic analysis of cerebellum damage in Lieber-DeCarli chronic
alcohol-fed rat model
Gulimire Abulaiti 1), Setsu Sawai1), Mamoru Satoh1) , Mako Yamada1), Kazuyuki
Sogawa2), Fumio Nomura1)
1) Department of Molecular Diagnosis, Graduate School of Medicine, Chiba
University
2) School of life and Environmental Science, Azabu University【目的】 中枢神経はアルコールの慢性大量摂取により障害を受ける。 そのなかでも小脳は影響を受けやすいことが知られるが、その病態機序は明らかでない部分が大きい。 本研究では、Lieber-DeCarli モデルラットを用いて小脳のプロテオーム解析を行い、 アルコール摂取に伴い存在量が変化する蛋白質を明らかにし、 小脳障害の発症メカニズムの解明につなげることを目的とする。
【方法】 8 週間のアルコール投与を行った Lieber-DeCarli モデルラットについて、 採取した小脳組織から抽出した蛋白質を 2 次元電気泳動で展開し、 正常対照との比較解析を行った。 アルコール投与により存在量の変化したゲル上のスポットを、質量分析計 （LTQ-Orbitrap
XL） で解析し、 蛋白質を同定した。 同定した蛋白質を Western Blotting で検証し、 免疫組
織化学的評価を行った。 また、 3 週間のアルコール投与を行った群を用いることで、 継時的な変化についても検証した。
【結果】 2 次元電気泳動による、 アルコール投与群と正常対照の比較解析で、 3 つのスポットについて存在量の変化がみられた。 質量分析計による蛋白質同定と、 Western Blotting による検証を行ったところ、 アルコール投与により変化がみられる蛋白質が MAP2 と VDAC1 の2 つに絞られ、 アルコール投与により、 MAP2 は低下し、 VDAC1 は増加することが分かった。

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2 つの蛋白質は 3 週間のアルコール投与では対照群と変化がみられないが、 8 週間の投与で有意な変化がみられる。
【結語】 MAP2 は細胞骨格を形成する蛋白質であり、 VDAC1 はミトコンドリア外膜に存在するチャネル蛋白質として知られ、 慢性アルコール摂取に伴う小脳障害の病態機序を示している可能性がある。 本研究の結果は、 今後、 酸化傷害メカニズムの解明や新たな治療開発につながる可能性がある。

77

78

平成 27 年 1 月 23 日 （金） 11:16 - 12:00
一般演題 4
演題 12 ～ 15

座長 ： 池嶋健一（順天堂大学医学部

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消化器内科）

12. 慢性飲酒による肝虚血再灌流障害への影響の検討○林伸彦、 齊藤松江泰弘、 福村隆、 中村彰伸、 道上洋二、 平川祐希、 角田真弘、 湊
敦、 尾崎一晶、 利國信行、 土島

睦、 堤

貴浩、

幹宏

金沢医科大学肝胆膵内科

Effect of chronic dietary ethanol consumption on ischemia reperfusion
liver injury.
Nobuhiko Hayashi, Takashi Saito, Akinobu Nakamura, Youji Michigami, Yuuki
Hirakawa, Masahiro Kakuda, Takahiro Minato, Yasuhiro Matsue, Atsushi
Fukumura, Kazuaki Ozaki, Nobuyuki Toshikuni, Mutsumi Tsuchishima, Mikihiro
Tsutsumi
Kanazawa Medical University, Department of Hepatology【目的】 肝切除術や肝移植あるいはショック状態などにより一時的な肝血流障害が生じ、 その回復過程で起こる肝虚血再灌流障害は不可避であるが、 慢性飲酒家ではその程度が強いことが知られている。 肝虚血再灌流では、 肝の虚血に加え、 再灌流に伴って肝類洞細胞や白血球から放出される炎症性サイトカインなどにより産生される活性酸素 （ROS） が肝障害をより重篤なものにすると考えられている。 一方、グルタチオン （GSH） は ROS のスカベンジャー
として作用するが、 GSH はγGTP によって分解されるため、 γGTP の増加は肝虚血再灌流障害の発生、 増悪に関与する可能性が指摘されてきている。 そこで今回、 慢性飲酒が肝虚血再灌流障害に及ぼす影響について、 γGTP の誘導の面から検討することとした。
【方法】 7 週齢の Wistar 系雄性ラットを用い、 Lieber らの AL 含有 （AL 群） あるいは炭水化物含有 （C 群） 液体飼料で 3 週間 pair-feeding を行った。 ラットの左肝動脈と左門脈枝を止血用クリップで 90 分間虚血した後、 再灌流を行った。 再灌流直後および 12,24,48 時
間後に採血を行い 48 時間後に屠殺して肝を摘出した。 血液生化学マーカーとして、 AST、
ALT、 LDH、 γGTP 値を測定し、 肝組織を H.E. および M.T 染色により病理組織学的に検討するとともに、 ROS のマーカーである 4-hydroxynonenal （HNE） を免疫組織化学的に染色した。
【 結 果 】 再灌流直後および 12 時間、 24 時間、 48 時間の血清 LDH 値は、 AL 群で各々1832±482、 7013±3972、 1805±1287、 664±152U/l と C 群 の 945±72、 1288±1306、 363±118、539±116U/l に比べいずれも有意に高値を示した。 同様に AL 群での血清 AST および ALT
値は、 C 群に比べいずれも有意に高値を示した。 一方、 血清γGTP 値には両群で明らかな80

差は認められなかったが、 肝組織中のγGTP 活性は、 C 群に比べ AL 群で有意に高値を示した。 肝組織の病理学的検討では、 AL 群で中心静脈周囲の肝細胞に広範な壊死が認められ、 4-HNE も同部位に強い染色性が認められた。 一方、 C 群でも中心静脈周囲の肝細胞の壊死と同部位の 4-HNE の染色性は認められたが、その程度は AL 群に比べ弱いものであった。
【結語】 以上のことは、 慢性飲酒による肝組織中のγGTP の増加が GSH の分解を促進し、その結果 ROS の除去の減少に繋がることを示唆しており、 このことが慢性飲酒者における肝虚血再灌流障害の増悪に関与していると考えられた。

8113. パルミチン酸単独が引き起こす肝臓における炎症細胞浸潤と線維化に関する検討○ 小川祐二、 本多
藤田浩司、 斉藤靖、 結束貴臣、 留野

渉、 今城健人、 馬渡弘典、聡、 中島 淳横浜市立大学大学院肝胆膵消化器病学教室

Analysis of inflammation cell infiltration and fibrosis by palmitate
alone.
Yuji Ogawa, Yasushi Honda, Takaomi Kessoku, Wataru Tomeno, Kento Imajo,
Hironori Mawatari, Koji Fujita, Satoru Saito, Atsushi Nakajima
Department of Gastroenterology and Hepatology, Yokohama City University Schoolof Medicine【目的】 飽和脂肪酸は、 全身の慢性炎症誘発、 糖尿病悪化、 動脈硬化進展などに関与し、これらは lipotoxicity と称されている。 In vitro 実験により、 飽和脂肪酸が肝細胞に引き起こす小胞体ストレスやアポトーシスは NAFLD の肝障害に関与すると考えられている。 しかし、
in vivo での単一脂肪酸による検討は今までに報告がない。 今回我々は、 マウスを用いた invivo 実験で、 ヒト血清中の主要飽和脂肪酸であるパルミチン酸そのものが引き起こす肝臓における炎症細胞浸潤と線維化について検討を行った。 脂肪酸が作用する経路に関しては、
自然免疫を惹起するパターン認識受容体の一つである TLR4 経路に着目した。
【方法】 12 週齢 C57/B6J 野生型マウスおよび TLR4 KO マウスの雄 12W を使用した。 マウスに右内頸静脈よりカテーテルを挿入して 1 週間 PBS の持続投与を行い手術侵襲の回復を待った後、 パルミチン酸を投与した。 短期投与モデルと長期投与モデルでの解析を行った。
【結果】 投与開始 3 時間後では、 野生型対照群の血清 ALT=17±1.5 （n=5） に対して、 野
生型パルミチン酸投与群は血清 ALT=96±11 （n=5） と有意に上昇した。 パルミチン酸投与
群の肝臓の病理学的検討では好中球エラスターゼ抗体、 F4/80 抗体、 αSMA 抗体陽性細胞数は有意に上昇した。 mRNA 解析では単球遊走因子 ccl2 および好中球遊走因子 cxcl2が有意に上昇し、 M1 マクロファージマーカーの上昇と M2 マクロファージマーカーの低下も認めた。 In situ hybridization では cxcl2 発現は肝細胞、 ccl2 発現は Kupffer 細胞からと同定された。 初代培養肝細胞へのパルミチン酸投与では cxcl2 mRNA 発現の上昇、 clodronate
liposomes 投与では ccl2 mRNA 発現の低下が示された。 ウェスタンブロットでは肝臓内の82

c-Jun 活性は亢進する傾向を認めた。 TLR4 KO マウスおよび JNK 阻害剤での検討では各種
mRNA 発現、 病理学的変化はキャンセルされる傾向にあった。 長期投与モデルでは、 sirius
red 染色で肝臓の微細な線維化を示し、 mRNA 解析では collagen1a1 の上昇を認めた。
【結語】 In vivo において、 単一脂肪酸による肝臓における lipotoxicity を検討した報告がない中で、 我々はパルミチン酸単剤の肝臓への影響を評価できるマウスモデルを確立した。 そして、 パルミチン酸投与が TLR4-JNK 経路を介したケモカイン産生による好中球遊走およびマクロファージ浸潤を引き起こし、 さらには肝臓線維化を呈することを発見したことは、 全く新しい知見である。 この機序のさらなる解明が、 NAFLD における lipotoxicity の病態解明や新たな診断法および治療法につながるものと考える。

83

14. L- カルニチンによる脂質代謝制御と脂肪性肝炎の抑制効果－高脂肪食負荷マウスを用いた検討－○今一義、 池嶋健一、 渡辺純夫

順天堂大学医学部消化器内科

Regulation of lipid metabolism by L-carnitine ameliorates high fat dietinduced steatohepatitis in mice
Kazuyoshi Kon, Kenichi Ikejima, Sumio Watanabe
Department of Gastroenterology, Juntendo University School of Medicine
遊離脂肪酸による脂肪毒性は、 アルコール性肝障害や NASH などの脂肪性肝炎において病態増悪に関与している。 遊離脂肪酸代謝の主要経路のひとつとして、 ミトコンドリアβ酸化がある。 遊離脂肪酸がアシル CoA に変化してからミトコンドリア内膜上のトランスポーターを介してマトリクス内に取り込まれるが、 トランスポーター通過の際に L- カルニチンとの結合が必要になる。 このことから、 L- カルニチンは脂肪燃焼系のサプリメントとして良く知られている。
また、 血液透析や長期の中心静脈栄養によるカルニチン欠乏症を伴う脂肪肝に対して、 Lカルニチン投与によって脂肪肝の改善効果が得られたとの報告がある。しかしながら、過栄養・高脂肪食摂取下に生じた脂肪肝および脂肪性肝炎に対する L- カルニチンの効果は不明である。
y【目的】 今回我々は、 肥満糖尿病モデル KK-A マウスに対して高脂肪食を投与して脂肪肝を惹起させ、 L- カルニチン投与による病態への効果を検討した。 また、 低脂肪食に変更後に L- カルニチンを投与して、 脂質供給状態の変化による L- カルニチンの効果の違いについての検討を加えた。
y【方法】 KK-A マウスに対して高脂肪食を 4 週間与えて脂肪肝マウスを作成し、 対照群とした。 脂肪肝マウスに対してさらに 4 週間高脂肪食を継続した群を HFD 群とし、 一部のマウスには飲料水内に L- カルニチン （1.25 mg/mL） を添加した。 また、 一部のマウスは脂肪肝マウスに 4 週間低脂肪食を与えて飼育して LFD 群とし、 一部のマウスに L- カルニチンを添加した。 血清 ALT、 グルコース、 遊離脂肪酸、 カルニチン濃度を比色法で、 ケトン体としてβhydroxybutyrate を蛍光法で、 インスリン値を ELISA 法で測定した。 肝組織に対して M30CytoDEATH の免疫組織染色を行ってアポトーシス細胞を可視化し、 肝組織中のCPT1α、 SREBP1c の mRNA 発現をリアルタイム PCR 法で定量した。

84

【結果】 HFD 群 ： L- カルニチンは高脂肪食摂取では体重の変化に寄与しなかったが、 HFD
群では著明な肝脂肪沈着をきたしたのに対し、L- カルニチン投与によって有意に抑えられた。
肝細胞アポトーシスは対照群でも散在して認められたが HFD 群では 2 倍に増加し、 L- カル
ニチン投与によって有意に抑制された。 また、 血清 ALT 値も L- カルニチン投与で有意に減少した。 HFD 群で認められた高グルコース血症および高インスリン血症、 高中性脂肪血症、
高遊離脂肪酸血症も L- カルニチン投与で有意な改善効果が得られた。 肝内カルニチン濃度は L- カルニチン投与でも変化を認めなかった。 SREBP1c mRNA の発現は L- カルニチン投与によって有意に低下し、 CPT1αの mRNA の発現およびβhydroxybutyrate の産生は Lカルニチン投与によって有意に増加した。 LFD 群 ： 低脂肪食単独でも緩やかな体重減少が認められたが、 カルニチン投与によりさらに有意な体重の減少が見られた。 また、 低脂肪食
単独でも肝脂肪蓄積および高グルコース血症および高中性脂肪血症が抑制されたが、 肝細胞アポトーシス、 血中インスリン値および遊離脂肪酸は変化せず、 L- カルニチン投与によっていずれも有意に抑制された。 LFD 群では L- カルニチン投与によって肝内のカルニチン投与の増加を認めた。 また、 LFD 群では L- カルニチンは SREBP1c および CPT1α mRNA の発現、 hydroxybutyrate 産生に影響しなかった。
【結語】 脂肪摂取状況に関わらず、 L- カルニチン投与は肝細胞のアポトーシス、 高インスリン血症、 高血糖、 高中性脂肪血症、 高遊離脂肪酸血症を抑制し、 de novo 脂肪酸合成を抑制したが、 β酸化に対する影響は脂肪摂取の状況によって異なり、 継続的な高脂肪食摂
取下ではβ酸化を大幅に促進したのに対して、 低脂肪食摂取下ではβ酸化への影響は極軽度にとどまった。 L- カルニチンはインスリン感受性を改善させ肝細胞死を抑制しつつも脂質摂取状況に合わせて脂質代謝制御に寄与することにより、 脂質摂取が大きく変動しがちな状況においても低リスクで脂肪性肝炎の改善効果を期待できることが示された。

85

15. ニコチンによるオートファジー抑制と肝細胞内脂質代謝変化○ 山科俊平、 泉

光輔、 稲見義宏、 青山友則、 内山明、 今一義、 池嶋健一、

佐藤信紘、 渡辺純夫
順天堂大学医学部消化器内科

Nicotine enhances lipid accumulation in isolated hepatocytes by
suppression of autophagy.
Shunhei Yamashina, Kosuke Izumi, Yoshihiro Inami, Akira Uchiyama, Kazuyoshi
Kon, Kenichi Ikejima, Nobuhiro Sato, Sumio Watanabe
Department of Gastroenterology, Juntendo University School of Medicine【目的】 喫煙者は非喫煙者と比べ肥満の割合が少ない一方で、 体脂肪率が同程度の場合には非喫煙者と比べ内臓脂肪沈着が多いことが報告されている。 タバコ成分の一つであるニコチンは肺癌細胞や気管支上皮細胞株において mTOR 活性化を介して細胞増殖を誘導す
ることがわかっている。 mTOR 蛋白は蛋白分解経路の一つであるオートファジー制御蛋白でもあり、 脂質代謝にも関与することからニコチンによる mTOR 活性化は肝細胞の脂質代謝に影響を与える可能性があると考え検討を行った。
【方法】 C57BL/C マウスより単離した肝細胞をオレイン酸１ｍ M 含有培養液にて 6 時間培養し、-5

肝細胞内に脂肪滴を誘導した。 その後、 オレイン酸非含有培養液 （ニコチン 10 M 含有群、
非含有群） に置換し 12 時間培養を行った。 細胞内脂肪滴を LipidTOX™ Deep Red にて染色し共焦点蛍光顕微鏡下で観察し評価した。 脂肪滴膜蛋白 Perilipin、 オートファジー関連
蛋白 LC-3 発現や mTOR 活性化を Western blot 法により評価した。 また mTOR 阻害薬ラパ
マイシンをニコチンとともに肝細胞に添加し脂肪滴の変化を観察した。
【結果】 オレイン酸添加 6 時間後に肝細胞内に脂肪滴蓄積が観察された。 その後、 オレイン
酸非含有培養液にて培養を行うと 12 時間後に肝細胞内脂肪滴と Perilipin 発現は減少する
が、 ニコチンを添加すると細胞内脂肪滴と Perilipin の減少が抑制された。 またオレイン酸非含有培養液によって培養を行うと mTOR 活性化が抑制され LC3-II 発現が有意に増加したがニコチン存在下では mTOR 活性化は持続し LC3-II 発現が抑制された。 一方、 ラパマイシン
をニコチンに同時添加すると 12 時間後には通常の培養液で培養した時と同様に肝細胞内の大滴性脂肪滴蓄積はほぼ消失していた。

86

【結語】 ニコチンは肝細胞内の脂肪滴代謝を阻害する作用を有すると考えられた。 喫煙が内臓脂肪を増加させる作用の一端に、 ニコチンによる肝細胞への mTOR 活性化を介した脂質代謝抑制が関与している可能性が示唆された。

87

88

平成 27 年 1 月 23 日 （金） 17:20 - 18:04
一般演題 5
演題 16 ～ 19

座長 ： 渡辺勲史（東海大学医学部付属八王子病院

89

消化器内科）

16. 入院患者にみるアルコール性肝疾患の現状○ 尾下正秀大阪警察病院 内科

Current status of alcoholic liver disease in hospitalized patients of our
hospital
Masahide Oshita
Department of Internal Medicine, Osaka Police Hospital【目的】 近年、 肝硬変 ・ 肝癌の成因において、 非ウイルス性 （非 B 非 C） の肝癌 ・ 肝硬変の増加を認めている。 その半数前後が飲酒に起因する肝疾患である。 今回、 当院の入院患者のアルコール性肝疾患の現状について検討した。
【対象】 2008 年 1 月～ 2014 年 10 月の期間に当科に入院したアルコール性肝疾患患者
273 名 （男 ： 女＝ 225 ： 48、 平均年齢 61±14 歳、 年齢分布 25 ～ 92 歳）。
【成績】① アルコール性肝疾患の内訳は、 アルコール性肝癌 75 名 （男 ： 女＝ 65 ： 10、 平均年
齢 71±11 歳、 52 ～ 92 歳）、 肝癌非合併アルコール性肝硬変 134 名 （男 ： 女＝ 111 ：23、 平均年齢 61±12 歳、 33 ～ 87 歳）、 その他のアルコール性肝疾患 64 名 （男 ： 女＝ 49 ： 15、 平均年齢 52±16 歳、 26 ～ 86 歳） であった。
② 入院の治療目的 （のべ入院件数 546 件） は、 肝癌の治療 150 件、 静脈瘤の治療 108件、 肝不全 （黄疸 ・ 腹水 ・ 脳症） の加療 101 件、 肝機能異常 47 件であった。 肝疾
患以外の加療が約 2 割あり、 その内訳は、 肝癌以外の悪性腫瘍 29 件、 感染症 24 件、肝性脳症以外の精神神経症状 12 件などであった。
③ 当該期間の死亡確認例は 75 名 （対象症例の 27.5％）、 肝疾患関連死は 42 名 （56％、内訳は、 肝癌死 23 名、 肝不全死 14 名、 静脈瘤破裂 5 名）。 肝疾患以外の死亡例 （33名） での主な死因は、 肝癌以外の悪性腫瘍 12 名、 肺炎 3 名、 突然死 9 名であった。
④ 入院加療困難例が 13 名、 死亡例 ・ 転院例を除いた退院後の通院中断例は 164 例中
29 名 （18％） であった。

90

【まとめ】 当科で入院加療したアルコール性肝疾患患者の実態につき、 上記成績をえた。 その他の肝疾患 ・ 肝癌非合併アルコール性肝硬変 ・ アルコール性肝癌の順に、 女性の割合が減り、 年齢が高くなっていた。 肝疾患以外の治療目的が約 2 割、 肝疾患関連死以外の死
因が 4 割を超え、 アルコール性肝疾患患者の診療においては、 肝臓以外の病態にも注意を払う必要があると思われた。 また、 治療継続困難例の対応も考えなければならない問題であることがあらためて認識させられた。

91

17. アルコール性肝硬変と C 型肝硬変の比較 ： 門脈圧亢進を伴う ChildPugh A 症例での検討○ 榎本平之、 西口修平
兵庫医科大学 内科学 肝 ・ 胆 ・ 膵科Comparison between alcoholic liver cirrhosis and HCV-related
cirrhosis: analyses of the Child-Pugh grade A cirrhotic patients withportal hypertension
Hirayuki Enomoto, Shuhei Nishiguchi
Division of Hepatobiliary and Pancreatic Disease, Department of Internal Medicine,
Hyogo College of Medicine【背景 ・ 目的】 食道胃静脈瘤は肝線維化進展例における重要な合併症である。 ウイルス性
肝炎では主に肝実質の炎症と再生によって線維化を生じるが、 アルコール性肝障害では炎症や肝細胞壊死に加え、 直接的に星細胞が活性化されて線維化がもたらされる機序が考えられている。 したがってアルコール性肝障害では、 肝機能障害の程度に比して線維化の進
展と、 それに伴う門脈圧亢進を強く生じる可能性がある。 一般にアルコール性肝硬変では門脈圧亢進が著明で、 静脈瘤が発達しやすいともいわれているが、 臨床的な検討は少ない。
今回出血リスクを伴う食道胃静脈瘤を有する代償性肝硬変症例 （Child-Pugh A） のうち、 C
型肝硬変の症例とアルコール性肝硬変について臨床データの比較を行った。
【方法】 当科に食道胃静脈瘤の治療目的で入院した 74 例のうち、 Child-Pugh A の C 型肝硬変 14 例と、 アルコール性肝硬変で Child-Pugh A の 8 例を対象とした。 それら合計 22 例について採血および間接カロリー計を用いた臨床データの比較を行った。なお臨床データは、入院後初回の内視鏡治療の当日早朝 ・ 絶食の状態で取得した。
【結果】 Child-Pugh A のアルコール肝硬変は、 C 型肝硬変と比較した場合にγ -GTP が有意に高値であった。 一方で PT-INR、 総ビリルビン、 アルブミン、 血小板数に有意差を認めなかった。 しかしながら Rapid turnover protein であるプレアルブミンとレチノール結合蛋白については、 アルコール性肝硬変では C 型肝硬変に比して有意に高値であった （プレアルブ
ミン 16.3±7.2 vs. 9.8±2.7, P<0.01; レチノール結合蛋白 2.4±1.3 vs. 1.4±0.3, P<0.05）。 またエ
ネルギー代謝異常 （非タンパク呼吸商 : npRQ <0.85）、タンパク質代謝異常 （アルブミン < 3.5g/dL） を指標に栄養評価を行うと、 C 型肝硬変では栄養状態が正常に保たれていた症例は92

2/14 （14.2 ％） のみであったが、 アルコール性肝硬変では 5/8 （62.5 ％） の症例で栄養状態が正常と判定された。
【結語】 門脈圧亢進を伴う Child-Pugh A の症例において、 アルコール性肝硬変では C 型肝硬変に比して栄養状態は良好で、 肝の合成能も保たれやすい症例が多いと考えられた。 すなわちアルコール性肝硬変患者では、 C 型肝硬変に比して肝細胞機能や栄養状態の低下
が軽度な状態からでも門脈圧亢進をきたしやすい可能性が考えられた。

9318. アルコール性および非アルコール性非 B 非 C 肝癌の臨床像○ 尾下正秀大阪警察病院 内科

Clinical features of non B, non C HCC in patients with/without alcohol
intake.
Masahide Oshita
Department of Internal Medicine, Osaka Police Hospital【目的】 当院における非 B 非 C 肝癌の臨床像について、 飲酒の有無により検討した。
【対象】 1997 ～ 2013 年に当院で加療した肝癌患者 1346 名 （男 : 女＝ 947:399、 年齢 24～ 91 才）。
【成績】① 肝癌の成因は、 B 型肝炎ウイルス （HBV） による肝癌 （HBsAg 陽性 /HCVAb 陰性）
148 名 （11％）、 C 型肝炎ウイルス （HCV） による肝癌 （HBsAg 陰性 /HCVAb 陽性）
907 名 （67 ％）、 HBV ・ HCV 重 複 感 染 22 名、 HCV ・ PBC1 名、 HBV ・ AIH1 名、HCV ・ AIH2 名。 非 B 非 C 肝癌は 265 名 （20％） で、 その内訳は、 アルコールが150 名 （11％）、 PBC6 名、 AIH5 名、 残り 104 名 （8％） は成因不明 （非 B 非 C 非アルコール） であった。
② アルコール性および非アルコール性非 B 非 C 肝癌の診断数（/ 年）/ 肝癌に占める割合は、
1998-2002 年 :5-8 人 /6-11 ％、 3-6 人 /3-9 ％、 2003-2007 年 :4-10 人 /5-13 ％、 4-11 人/7-14％、2008-2013 年 :8-20 人 /12-22％、4-10 人 /8-18％といずれも増加していた。また、女性のアルコール性肝癌は 2007 年までは無く、 2008 年以後に 7 名を診断した。
③ ChildA/ 腫瘍径 2cm 以下 / 単発例の割合は、 アルコール性肝癌では 70％ /23％ /41％、
非 B 非 C 非アルコール肝癌では 83％ /16％ /51％であった。 HBV 肝癌、 HCV 肝癌との比較では、 ChildA の割合は、 HBV=HCV= アルコール < 非 B 非 C 非アルコール、腫瘍径 2 ㎝以下の割合は非 B 非 C 非アルコール < アルコール <HBV<HCV、 単発例の割合は、 アルコール < 非 B 非 C 非アルコール =HBV=HCV であった。
④ 5 年生存率は、 HBV 肝癌 35％、 HCV 肝癌 51％、 アルコール性肝癌では 53％、 非 B
非 C 非アルコール肝癌では 52％であった。 飲酒の有無での非 B 非 C 肝癌の 5 年生存率に差はなかった。

94

⑤ 生活習慣病の検討では糖尿病合併がアルコール肝癌で約 4 割、 非 B 非 C 非アルコー
ル肝癌で約 5 割と高かった （HBV 肝癌 22％、 HCV 肝癌 25％）。
【結論】 肝癌のうち、 アルコール肝癌 11％、 非 B 非 C 非アルコール肝癌は 8％を占めた。
いずれも増加の傾向にあり、 アルコール肝癌は男性がほとんどだが、 近年、 女性の患者も散見される。 いずれも診断時の腫瘍径は大きいが肝予備能は比較的保たれてあり、 生活習
慣病の合併も高率に認められた。

95

19. 本邦におけるアルコール性肝癌の実態と飲酒量による肝発がんへの影響○ 堀江義則 1）、 山岸由幸 2）、 海老沼浩利 2） 、 金井隆典 2）1) 国際医療福祉大学 山王病院 消化器内科
2) 慶應義塾大学医学部消化器内科

Current Status of Alcohol-related Hepatocellular Carcinoma in Japanand Progression by Amount of Daily Alcohol Intake.
Yoshinori Horie 1,2), Yoshiyuki Yamagishi 2), Hirotoshi Ebinuma 2), and Takanori
Kanai2)
1) International University of Health and Welfare, Sanno Hospital Department ofInternal Medicine
2) Division of Gastroenterology & Hepatology, Department of Internal Medicine,
School of Medicine, Keio University【目的】 近年、 アルコールの総消費量は若干の減少傾向を示しているが、 女性飲酒者数は増加傾向にあり、 問題飲酒者と判定される症例数も依然として 300 万人超と推計され、 このような問題飲酒者の中から肝障害患者が高頻度に発症している。 肝硬変の成因に占めるア
ルコール性肝硬変 （ALC） の割合も増加している。 また、 ALC においても NASH 同様に糖尿病や肥満が肝硬変から肝細胞癌（HCC）への進展の危険因子であることが示唆されている。
しかし、 飲酒量や飲酒継続による HCC 進展へのリスクに関する検討は少ない。
【方法】 今回、 全国規模で ALC 患者についてアンケート調査を実施し、 肝硬変から HCCへの進展における飲酒量、 性差に加え、 糖尿病や肥満などの影響について検討した。
【成績】 飲酒量などを調査しえたウイルス性の合併していない 1478 例 （男 ： 1328、 女 ：150） の ALC につき、 HCC 群と非 HCC 群の間で有意差のある因子を検討すると、 平均年
齢は、 HCC 群 68.7 歳、 非 HCC 群 60.7 歳と HCC 群で高かった。 HCC の合併率は、 男
性が 34.0％、 女性では 14.0％と男性で高く、 糖尿病合併群での HCC 合併率は、 男性
44.5％、 女性 17.2％と、 非合併群の 28.6％、 13.2％ より有意に高かった。 糖尿病合併率
は、 HCC 群 43.8％ （男性 44.7％、 女性 23.8％）、 非 HCC 群 27.5％ （男性 28.8％、 女性
18.6％） と HCC 群 （特に男性 HCC 群） で高かった。 Child-Pugh スコアが高いと HCC の合併率は低下した （A>>C）。 HCC 群のうち、 現在 1 年以上禁酒している群と 20g 以下に節酒96している群では、 平均年齢が 71.9 歳、 71.6 歳と高い （40g 超の群では 67.3 歳） が、 積算
飲酒量は有意差がなかった。 40g 超の飲酒群では、 若年ではあるが積算飲酒量は 1600kg
弱で禁酒群と変わらず、 非 HCC 群より 200kg 近く積算飲酒量が多かった。 また、 糖尿病合併群では、 積算飲酒量が糖尿病非合併群より優位に少なく、 HCC 群と非 HCC 群で積算飲酒量に差がなかった。
【考案】 ALC では高齢者、男性、糖尿病の合併群で肝癌合併率が高く、加齢、性差 （男性）、糖尿病が ALC からの肝発癌に関与していることが示唆される。 比較的若年で積算飲酒量が1600kg 近くまで到達するような群に加え、 60-110g/ 日の比較的少量の習慣飲酒者においても、Child-Pugh スコアが低いまま長期に飲酒し、積算飲酒量がある一定レベルに達したことが、肝発癌の危険因子となったことが予測される。 一方、 肝硬変診断後は 20g 以下の節酒、 または禁酒している群においては、 加齢が肝発癌の危険因子となったことが予測される。 また、糖尿病は飲酒量とは独立した危険因子と考えられる。 NASH においても加齢、性差 （男性）、糖尿病が肝発癌に関与していることが報告されている。 また、 NASH における機会飲酒も肝発癌の危険因子となる。 NASH において、 肥満や糖尿病のコントロールが不良の場合は心血管障害が、 過剰飲酒の継続の場合は肝不全がその死因となる可能性が高いが、 ある程度節制が出来た場合、 発癌がその死因となる可能性が高い。
【結語】 ALC に至った例では、 １日 40 ｇ以上の飲酒は肝不全や肝発癌を進行させる一方で、20 ｇ以下の飲酒の影響は十分に検証しえず、 今後前向きの検討が望まれる。 しかし、 ChildPugh スコアが低く、 禁酒や 20 ｇ以下の節酒や禁酒にて肝機能が比較的保たれていたとしても、 軽度でも線維化が認められる症例においては加齢や糖尿病の合併による肝発癌のリスクがあり、 糖尿病の管理と禁酒指導を厳しく行う必要性に加え、 特に高齢者では定期的な画像診断による HCC の早期発見が重要であることが示唆された。

97

98

平成 27 年 1 月 24 日 （土） 08:30 - 09:14
一般演題 6
演題 20 ～ 23

座長 ： 鈴木通博（川崎市立多摩病院）

99

20. アルコール性肝障害の急性期における Fibroscan 肝硬度の意義○ 菊池真大 1） ２）、 堀江義則 3）、 菊池美穂 1）、 高橋正彦 1）、 梅田瑠美子 2）、 塩澤宏和 2）、
西崎泰弘 2）、 山岸由幸 4）、 加藤眞三 4）、 金井隆典 4）1) 国立病院機構東京医療センター 消化器科
2) 東海大学医学部付属東京病院 消化器内科
3) 国際医療福祉大学山王病院 消化器内科
4) 慶應義塾大学消化器内科

Liver stiffness measurement by Fibroscan in acute phase of alcoholic
hepatitis
Masahiro Kikuchi1)2), Yoshinori Horie3), Miho Kikuchi1), Masahiko Takahashi1),
Rumiko Umeda2), Hirokazu Shiozawa2), Yasuhiro Nishizaki2),
Yoshiyuki Yamagishi4), Shinzo Kato4), Takanori Kanai4)
1) Division of Gastroenterology, National Tokyo Medical Center
2) Division of Gastroenterology, Tokai University Tokyo Hospital3) International University of Health and Welfare, Sanno Hospital4) Division of Gastroenterology, Keio University School of Medicine【目的】 近年、 パルス振動波の組織内伝搬速度を超音波画像解析により弾性度で測定でき
る Fibroscan （Echosens 社） の登場により、 非侵襲的にかつより簡便に肝硬度を定量的に測定することが可能となった。 我々は、アルコール性肝障害 （ALD） は、正常肝症例 （Normal）と比べて、 Fibroscan による肝硬度 （Liver stiffness measurement ： LSM） が有意に高いことを報告した。 （ALD ： Normal 5.8 ： 4.4 kPa, p=0.0001） また、 ALD 群と非アルコール性脂肪性肝疾患 （NAFLD） の LSM を比べて、 有意差はないが、 ALD 群の方が高い傾向にあった （ALD ： NAFLD 5.8 ： 5.2 kPa, p=0.2063）。 しかし、 ALD 群の LSM は、 症例にばらつきがあり、 禁酒から測定までの期間が検査値に影響を与える可能性を考えた。 そこで、 入院直前まで飲酒し、 経時的に Fibroscan の測定をし得た 2 例を経験したので報告する。
【症例 1】 60 歳代の男性で、肝癌の治療歴のあるアルコール性肝硬変の患者。 AST 736 IU/l、
ALT 176 IU/l、 γ-GTP 1294 IU/l の急性肝障害で入院し、 入院時の LSM は 26.7kPa。 その後禁酒により肝機能は改善し、 LSM も減少した。 退院時、 肝機能は AST 34 IU/l、 ALT 21
IU/l、 γ-GTP 365 IU/l と改善。 LSM も 11.8 kPa と低下した。
【症例 2】 40 歳代の男性で、アルコール性肝硬変の患者。 入院時 AST 243 IU/l、ALT 65 IU/l、100

γ-GTP 101 IU/l と肝障害を認め、LSM は 74 kPa と高値。 その後、徐々に改善し、退院時は、肝機能が AST 63 IU/l、ALT 25 IU/l、γ-GTP 54 IU/l と改善し、LSM も 44.3 kPa まで改善した。
【結果】 2 症例とも、 入院後の禁酒により肝機能が改善し、 それに伴い LSM も漸減した。
Fibroscan にて正確な肝線維化を測定するには、 急性期を脱した時点で測定しなおす必要があると考えられた。
【結語】 ALD 患者に対する LSM は、 直前飲酒による上乗せ効果があり、 急性肝障害時に本来の肝臓線維化を正確に測定することが困難であった。 禁酒により LSM も漸減していき、肝機能安定期まで下がった時点で再検することが重要であった。 この結果は、 禁酒により改善する ALD の診断基準と合致しており、 ALD 診療において重要な病態であると考えられた。

101

21. アルコール性肝障害と NAFLD における MRI の Star Map を用いた
肝内鉄沈着の検討○ 今城健人、 本多靖、 結束貴臣、 小川祐二、 中島

横浜市立大学大学院

肝胆膵消化器病学教室

淳

Assessment of hepatic iron deposition in alcoholic liver disease andnonalcoholic fatty liver disease using Star Map method of MRI
Kento Imajo, Yasushi Honda, Takaomi Kessoku, Yuji Ogawa, Atsushi Nakajima
Department of Gastroenterology, Yokohama City University Graduate School of
Medicine【目的】 鉄過剰は組織障害を惹起することが知られており、 特に C 型慢性肝炎では酸化ストレスを介して肝病態進展に関与することが報告されている。 アルコール性肝障害 （ALD） や
非アルコール性脂肪肝疾患 （NAFLD） においても肝組織内の鉄沈着や血清 ferritin 値が病態進展に相関するとの報告があるが、 その見解は一定していない。 本研究では、 ALD 及
び NAFLD において MRI の IDEAL IQ を用いた Star Map が肝内鉄沈着を反映するかについて検討すると共に肝病態との相関性を検討した。
【方法】 当院で 2012 年 4 月～ 2014 年 10 月までに肝生検を施行した ALD 患者 12 人及びNAFLD 患者 133 人を対象とした。 肝病理については、 肝細胞の脂肪化、 肝内炎症、 肝細胞風船様膨化及び肝線維化に分けて検討した。 NAFLD activity score （NAS） でも評価した。
3T の MRI を用い GRE 法で撮像した後、T2＊減衰をマッピングすることで可視化し、そのマッ
プ上 （Star Map） で ROI を設定することで肝内鉄沈着を評価した （R2＊値として表記）。 肝組織の鉄についてはベルリンブルー染色にて評価した。
【成績】 R2＊値は肝組織鉄沈着と有意な相関を示した。 さらに R2＊値は ALD、 NAFLD 両者で血清 ALT 値と有意な相関を呈した。 ALD においてのみ、 血清γ-GTP と R2＊値は有意な相関を呈した。 また、 肝病理において ALD、 NAFLD 両者において肝脂肪化、 肝内炎症及び風船様膨化と有意に相関した。 NAS においても 5 点以上で優位に増加した。 しかしながら、 肝線維化とは有意な相関を認めなかった。 NAFLD では多変量解析により、 肝脂肪化及び風船様膨化は R2＊値と独立して相関する因子であることが示された。 一方、 血清
ferritin 値は R2＊値と有意な相関を示す （r2=0.297） ものの、 肝病理との比較では ALD、
NAFLD 両者にて肝脂肪化とのみ相関するとの結果であった。

102

【結論】 鉄は Fenton 反応を介して毒性の強い活性酸素種であるヒドロキシラジカルを産生することで酸化ストレスを介して細胞障害を起こす。 しかしながら、 最近の報告では血清 ferritin
値は肝線維化の指標とはならないとの報告もある。 本検討でも、 肝内の鉄沈着の程度はALD、 NAFLD 共に肝脂肪化、 肝内炎症及び風船様膨化と相関を示したが、 肝線維化進行とは相関を示さなかった。 肝内鉄沈着が ALD 及び NAFLD 病態に影響するかに関してさらなる検討が必要である。

103

22. 非アルコール性脂肪性肝疾患における Xenon CT の診断能の検討○ 重福隆太 1）、 高橋秀明 1,4）、 吉田良仁 1）、 末谷敬吾 1）、 中野弘康 1）、 田村知大 1）
平石哲也 1）、 野口陽平 1）、 服部伸洋 1）、 中原一有 1）、 池田裕喜 1）、 松永光太郎 1）
松本伸行 1）、 奥瀬千晃 1,2）、 佐瀬

茂 3）、 伊東文生 1）、 鈴木通博 1,2）

1) 聖マリアンナ医科大学 消化器 • 肝臓内科
2) 川崎市立多摩病院 消化器 ・ 肝臓内科
3) 安西メディカル ( 株 )4) 札幌しらかば台病院

The validation of diagnosability of xenon computed tomography inpatients with nonalcoholic fatty liver disease
Ryuta Shigefuku 1), Hideaki Takahashi 1,4),Yoshihito Yoshida 1), Keigo Suetani 1),
Hiroyasu Nakano 1), Tomohiro Tamura 1), Tetsuya Hiraishi 1), Yohei Noguchi 1),
Nobuhiro Hattori1), Kazunari Nakahara1), Hiroki Ikeda1), Kotaro Matsunaga1),
Nobuyuki Matsumoto1), Chiaki Okuse1,2), Shigeru Sase3), Fumio Itoh1) and Michihiro
Suzuki1,2)
1) Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal
Medicine,St. Marianna University School of Medicine
2) Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal
Medicine,Kawasaki Municipal Tama Hospital
3) Anzai Medical Company Ltd
4) Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Sapporo
Shirakabadai Hospital【背景】 NASH の診断は、 依然病理診断が gold standard である。 病理診断では、 脂肪化、線維化の評価は重要であり、 画像診断でこれらの正確な定量評価が可能となれば、 NASHの診断や治療に有用と思われる。 我々は Xenon-CT （Xe-CT） を肝に応用し、 慢性肝疾
患における線維化進展と肝血流量の関係を明らかにしてきた。 さらに Xe ガスが脂肪組織に溶解しやすい特徴を利用し、 血流量と同時に算出される Xe の肝への溶解係数 （Lambda
value;LV） が肝脂肪化と良く相関することを明らかにした （JG 2012）。
【目的】 NAFLD における Xe-CT の診断能を検証し、 特に単純性脂肪肝と早期 NASH の鑑
別能を評価する。

104

【対象】 2003 年 12 月～ 2011 年 1 月で肝生検と Xe-CT を施行した NAFLD 65 例 （Estimation
Group） と 2011 年 1 月～ 2014 年 9 月の NAFLD 32 例 （Validation Group） を対象とした。
病理診断は、 Brunt 分類で Steatosis Grade （SG） と Stage を評価し、 Stage1、 2 を早期 NASH
（Early stage-NASH ； Ea-NASH）、 Stage 3 と 4 は 進 行 NASH （Advanced stage-NASH ； AdNASH） に分類した。 Estimation Group には、 単純性脂肪肝 ； SS 9 例、 Ea-NASH ； 38 例、
Ad-NASH 18 例が含まれ、 Validation Group には、 SS；2 例、 Ea-NASH 30 例、 SG 1；20 例、SG 2 ； 8 例、 SG 3 ； 4 例が含まれていた。 尚、 Validation Group には、 Ad-NASH は含まれていなかった。
【方法】 Xe-CT は既報の如く測定した。 Estimation Group において、 SS と Ea-NASH を鑑別する門脈組織血流量 PVTBF は 37.6ml/100ml/min で、 脂肪化診断に関し、 SC 1 と 2 のcutoff 値は、 LV 1.9、 SG 2 と 3 の cutoff 値は、 LV 2.9 であった。 Estimation Group で設定された、 （1） PVTBF を用いた線維化診断、 （2） LV を用いた脂肪化診断を、 Validation Group
で検証した。
【 結 果 】 （1） SS と Ea-NASH の 鑑 別 に お い て、 PVTBF の cutoff 値 を 用 い た 結 果、 感 度
70％、 特異度 100％、 陽性的中率 100％、 陰性的中率 18％であった。 （2） LV の cutoff 値を用いた結果、 SG 1 と 2 の鑑別は、 感度 85％、 特異度 25％、 陽性的中率 74％、 陰性的
中率 40％であった。 SG 2 と 3 の鑑別は、 感度 75％、 特異度 25％、 陽性的中率 67％、 陰性的中率 33％であった。
【考察】 一般の画像検査では鑑別が困難とされる SS と Ea-NASH の鑑別では、 感度および特異度は高く、 余計な肝生検を減らせる可能性が示唆された。 脂肪化の評価では、 感度が高く、 全肝での脂肪化の定量に有用であると考えられた。 しかし Validation Group には、 著
明な選択バイアスがあり、 今後の検証が必要である。 また、 一部の症例では、 病理診断と臨床診断が合致しない場合も存在する。 Xe-CT による全肝の評価は、 肝生検による sampling
error を補える可能性が示唆された。 今後、 さらに症例を蓄積し検証することで、 早期 NASHの非観血的な拾い上げが可能になるものと考えられた。
【結語】 Xe-CT は、 NAFLD の病期診断が可能で、 早期の NASH の段階で拾い上げる検査として有用である。

105

23. 簡便なバイオマーカーを用いた糖尿病内科医からの NAFLD/NASH
患者リクルート－ IGT/DM 合併 NAFLD 438 症例における多施設検討－○ 結束貴臣 1）、 米田正人 1）、 本多

靖 1）、 小川祐二 1）、 今城健人 1）、 藤田浩司 1）、

角田圭雄 2）、 兵庫秀幸 3）、 川口

巧 4）、 小野正文 5）、 中島

淳 1）、 江口有一朗 6）1) 横浜市立大学大学院 肝胆膵消化器病学教室
2) 京都府立医科大学消化器内科
3) 広島大学消化器 ・ 代謝内科
4) 久留米大学内科学講座
5) 高知大学消化器内科学
6) 佐賀大学医学部肝疾患医療支援学講座

The Recruit of NAFLD/NASH patients from diabetes physician using
simple and easy biomarker -438 NAFLD with IGT and T2DM patientsin multiple center studyTakaomi Kessoku1), Masato Yoneda1), Yasushi Honda1), Yuji Ogawa1), Kento Imajo1),
Koji Fujita1), Yoshio Sumida2), Hideyuki Hyogo3), Takumi Kawaguchi4), Masafumi
Ono5), Atsushi Nakajima1), Yuichiro Eguchi6).Japan Study Group of Nonalcoholic
Fatty Liver Disease (JSG-NAFLD)
1) Department of Gastroenterology, Yokohama City University Graduate School of
Medicine
2) Division of Molecular Gastroenterology and Hepatology, Kyoto Prefectural
University of Medicine, Kyoto, Japan
3) Department of Gastroenterology and Metabolism, Hiroshima University,
Hiroshima, Japan
4) Division of Gastroenterology, Kurume University School of Medicine, Kurume,Japan5) Department of Gastroenterology and Hepatology, Kochi Medical School, Kochi,Japan6) Department of Internal Medicine, Saga Medical School, Saga, Japan【目的】 NASH は日本で 100 万人罹患していることが想定されているが、 10 年間で 2 割が肝硬変へ進展することが想定され社会的な問題となっている。 しかし、 現実的に NAFLD/
NASH の 70％は耐糖能異常、 50％は糖尿病を有しており、 糖尿病診療医によってフォロー

106

されているケースが多く散見される。 さらに NASH の存在診断や病期診断は肝生検が gold
standard だが、 患者負担が大きい。 したがって、 多忙な糖尿病診療の中、 簡便に NASH/
NAFLD を見極める簡便なバイオマーカーの確立が必要である。 我々は、 過去に HOMA-IRや血小板が NAFLD 患者の肝病理組織重症度や線維化に相関することを報告した。 そのため、 糖尿病患者のフォローアップ血液検査で頻用されている、 HOMA-IR と血小板に着目し検討した。
【方法】 Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease （JSG-NAFLD） に登録する
全国 10 施設で肝生検を施行した 1800 例の中で IGT/DM を合併している NAFLD438 症例を対象に NASH 存在診断能や病期診断能について検討した。
【結果】 患者背景として、 非 NASH （NAS 0-2） は 18 症例、 probable NASH （NAS 3-4） は
210 例、 NASH （NAS 5-8） は 210 例、 HOMA-R を用いて、 probable NASH と NASI （NAS3 以上） を診断する診断能は、 HOMA-R を用いたところ、 カットオフ値 3.0 で AUROC 0.861であった。肝線維化でのステージ 0 は 16 症例、ステージ 1 は 91 症例、ステージ 2 は 170 症例、ステージ 3 は 140 症例、 ステージ４ （肝硬変） は 21 症例であった。 肝臓の線維化進行と関連する因子をロジスティック回帰分析で検討したところ血小板が独立した因子として抽出された。 線維化ステージと血小板数は Stage 0 で 24.7 ± 9.1 万、 Stage 1 で 24.0 ± 5.9 万、 Stage2 で 22.1 ± 6.1 万、 Stage 3 で 19.1 ± 6.4 万、 Stage 4 で 12.9 ± 5.5 万であった。 血小板を用いて線維化進展例 （Stage 3-4） を診断する診断能はカットオフ値 20.1 万で AUROC 0.724、
感度 64.0％、 特異度 68.8％、 肝硬変 （Stage 4） を診断する診断能はカットオフ値 16.5 万で AUROC 0.864、 感度 72.7％、 特異度 82.0 ％であった。
【結論】 今後、 2 型糖尿病患者の増加に伴い NASH 患者も増加することが予測されている。
HOMA-R、 血小板数は特殊な装置を必要とせず、 多忙な日常診療において簡便であり、 多くの患者のフォロー目的に利用されている。 本検討により、 未だ数多く残されている NAFLD/
NASH 患者を糖尿病科からリクルートするために、 血小板や HOMA-R が有用である可能性が示唆された。

107

108

平成 27 年 1 月 24 日 （土） 09:14 - 09:47
一般演題 7
演題 24 ～ 26

座長 ： 土島睦（金沢医科大学肝胆膵内科）109

24. アルコール肝障害患者の腸内フローラに関する分子生物学的検討○ 谷合麻紀子、 五十嵐悠一、 児玉和久、 小木曽智美、 鳥居信之、 徳重克年、 橋本悦子
東京女子医科大学 消化器内科

Characteristics of Fecal Microbiota in Patients with Alcoholic Liver
Disease Using Molecular Biological Technology
Makiko Taniai, Yuuichi Ikarashi, Kazuhisa Kodama, Tomomi Kogiso, Nobuyuki
Torii, Katsutoshi Tokushige, Etsuko Hashimoto
Internal Medicine, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women’s Medical Uiversity【目的】 腸内微生物は、 細菌 ・ 真核生物 ・ ウイルスを含め腸内フローラ （microbiota） と総称される。 近年腸内フローラと宿主の代謝や ・ エネルギー利用との関連が注目されている。
アルコール性肝障害 （ALD） において、 その発症機序や病態に腸内細菌菌体成分由来の内毒素が関与することが報告され、 腸内フローラ組成と肝病態との関連が示唆されている。
腸内フローラに関する研究は、 従来の細菌培養法に比較し簡便かつ信頼度の高い T-RFLP（Terminal Restriction Fragment Length Polymorphism） など分子生物学的手法の開発により、
最近新たな展開を迎えている。 そこで今回、 T-RELP 法を用いて ALD 患者の腸内フローラ
組成の特徴と病態との関連の解明を目的として検討を行った。
【方法】当院で臨床病理学的に診断された ALD 5 例（女性 3 例、年齢中央値 36（range;26-54）
歳、 肝硬変合併 ； 男女各 1 例） と年齢 ・ 性をマッチングさせた健常コントロール 5 例の便を約 5mg 採取しバッファ入りセラムチューブに混じ、 primer として 27F と 1492R を使用しpolymerase chain reaction を行ったのち、 制限酵素として Msp I を用いて T-RFLP 法を施行した。 検出されたフラグメントを用いて、 解析ソフトにて菌属、 菌群を推定した。
【成績】 ALD と健常コントロールの腸内フローラ組成の門レベルの比較では、 ALD で有意にBacteroides 門が多く （5 例の平均 ALD23％ vs 健常コントロール 15％）、 Firmicutes 門が少なく （58％ vs 70％）、 Actinobacteria 門が少なかった （0.9％ vs 5％）。 断酒に成功した 1 例の断酒 2 ヶ月時腸内フローラでは、 飲酒時と比較して Bacteroides 門が有意に低下し （25％→13％）、 Firmicutes 門が増加した （55％ →70％）。 腸内フローラのうち ALD の肝病態重症度と有意に相関する菌属、 菌群は認められなかった。

110

【結語】 ALD の腸内フローラでは健常コントロールに比し Bacteroides 門が多く、 病態と関連する可能性が示唆された。

111

25. 飲酒時の尿中エストロゲン量の変動に関する検討○ 池嶋健一 1）、 田村圭香 2）、 福原京子 1）、 今

一義 1）、 山科俊平 1）、 渡辺純夫 1）

1) 順天堂大学医学部消化器内科
2) 日本放送協会 制作局

科学 ・ 環境番組部

Urinary estrogen and testosterone levels following alcohol beverageintake.
Kenichi Ikejima1), Keika Tamura2), Kyoko Fukuhara1), Kazuyoshi Kon1), Shunhei
Yamashina1), Sumio Watanabe1)
1) Department of Gastroenterology, Juntendo University School of Medicine
2) Sience Programs Division, Program Production Department, Nippon Hoso
Kyokai【目的】 過剰飲酒により男性では女性化乳房や睾丸萎縮などの女性化兆候が出現することが知られている。 その大部分は肝硬変に伴う肝臓でのエストロゲン代謝異常によると理解されているが、 飲酒時の性ホルモンの変動については諸説があり、 一定の見解が得られていない。
そこで、 今回私たちは健常男性における飲酒時のエストロゲンおよびテストステロン尿中排泄について検討を行った。
【方法】 ボランティア健常成人男性 8 名 （社会人ラグビーチーム選手 4 名、 女装メイド店員
4 名） に飲酒前 2 時間の尿を全量採取した後、 2 時間自由飲酒させ、 飲酒開始後 2 時間の尿を全量採取した。 非飲酒コントロール （学生アルバイト 3 名） にはアルコール飲料の代
わりにソフトドリンクを摂取させて、 同様に前後 2 時間で採尿した。 尿中総エストロゲン濃度を
RIA 硫安塩析法で、 テストステロン濃度を ECLIA 法で測定した。 また、 尿中クレアチニン値を酵素法で測定した。
【結果】 飲酒前の尿中エストロゲン値は 817.4±110.5 ng/hr （n=11） で概算平均 19.6 μg/dayに相当し、 男性の基準値内 （2 ～ 20μg/day） であった。 また、 各群間ではラグビー選手群
でやや高値の傾向がみられたものの、 有意差は認めなかった。 飲酒開始後の尿中エストロゲ
ン値は 1143.1±164.0 ng/hr （n=8） であり、 前値と比較して有意に上昇した （p<0.001）。 尿中テストステロン値も飲酒前値 1526.4±363.1 ng/hr と比較して飲酒後には 2173.7±441.6 ng/hr（n=8） と増加傾向を示したが有意差はなかった （p=0.095）。 非飲酒コントロールではソフトド
リンク摂取前後で尿中エストロゲン値、 テストステロン値共に変動を認めなかった。 飲酒前後
では尿量が大幅に異なるため、 前後の尿中クレアチニン値を確認したが、 時間当たりのクレ

112

アチニン排泄量は変化せず一定であった。 また、 尿中エストロゲン値の変動は尿中クレアチ
ニン値で補正しても明らかに増加傾向が認められた。 しかし、 飲酒量と尿中エストロゲン増加
率には有意な相関が得られなかった。 そこでビール摂取量に着目して尿中エストロゲン増加率との相関を検討したところ、 有意な正相関が得られた （r=0.620, p<0.05）。 ビール中に含まれるエストロゲン様物質が測定に影響している可能性を考慮し、 ビール、 ノンアルコールビー
ルおよび缶酎ハイのエストロゲン濃度を測定したところ、 ビールでは 1.6 ng/ml、 ノンアルコー
ルビールでは 1.1ng/ml と微量のエストロゲンが測定されたが、缶酎ハイでは検出感度（1.00ng/ml）未満であった。 一方、これらのいずれでもテストステロンは検出感度（1.5ng/ml）以下であった。
【結論】 以上の結果から、 飲酒後にみられた尿中エストロゲン値上昇にはビールに含まれているエストロゲン様物質 （phytoestrogen） の影響が少なからずあることが示唆された。 一方、 テストステロンの変動については飲料中の物質と直接は関連がなく、 アルコールないしphytoestrogen のホルモン代謝系への影響などを考慮する必要があると思われた。 飲酒に伴うこれらの性ホルモン変動の生理的意義および病態への関与については今後検証の余地があると考えられた。

113

26. 肥満 NAFLD と非肥満 NAFLD における遺伝子多型の検討○ 本多

靖 1）、 結束貴臣 1）、 小川祐二 1）、 留野

藤田浩司 1）、 米田正人 1）、 斉藤

渉 1）、 今城健人 1）、 馬渡弘典 1）、

聡 1）、 兵庫秀幸 2）、 越智秀典 2）、 茶山一彰 2）、

上野隆登 3）、 堀田紀久子 4）、 中島

淳 1）

1) 横浜市大学大学院 肝胆膵消化器病学教室
2) 広島大学病院分子病態制御内科学
3) 久留米大学病院先端癌治療研究センター
4) 京都大学大学院医学研究科 ファーマコゲノミクスプロジェクト

Genetic polymorphism of NAFLD in obesity or non-obesity
Yasushi Honda1), Takaomi Kessoku1), Yuji Ogawa1), Wataru Tomeno1), Kento Imajo1),
Hironori Mawatari 1), Koji Fujita 1), Masato Yoneda 1), Satoru Saito 1), Hideyuki
Hyogo 2), Hidenori Ochi 2), Kazuaki Chayama 2), Takato Ueno 3), Kikuko Hotta 4),
Atsushi Nakajima1)
1) Department of Gastroenterology, Yokohama City University Graduate School of
Medicine
2) Division of Frontier Medical Science, Department of Medicine and Molecular
Science, Programs for Biomedical Research, Graduate School of Biomedical
Sciences, Hiroshima University
3) Research Center for Innovative Cancer Therapy, Kurume University4) Pharmacogenomics, Kyoto University Graduate School of Medicine【目的】 NAFLD は環境因子と遺伝因子により発症するとされるが、 遺伝因子として多数の
SNPs （single nucleotide polymorphism） の報告が多くなされている。 2002 年にゲノムワイド
関連解析 （GWAS : genome-wide association study） が普及して以降は、 NAFLD 領域でも多くの GWAS による研究が発表された。 中でも、 2008 年に Romeo らによって報告された
PNPLA3 （Patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene） は現時点で多数の報告がなされ、 NAFLD の疾患感受性遺伝子として注目されているが、 その機能解析に関してはいまだコンセンサスを得るには至っていない。 我々も PNPLA3 （rs738409 C/G） が NAFLD/NASHの疾患感受性遺伝子であることを日本人で追認し （BMC Med Genet 2010、 11、 172）、 他に GCKR （rs780094 G/A） と TRIB1 （rs2954021 A/G） が NAFLD と metabolic syndrome（MetS）に相関していることを報告した（Endocrine Journal 2014, 61 （7）, 683-689）。 最近では、
PNPLA3 の多型は MetS 合併低下や心血管リスクの低下と相関するという報告や （European
Journal of Internal Medicine 2014、 25、 566-570）、 PNPLA3 の 多 型 は MetS 非 合 併 の 場

114

合には NAFLD 発症に強く相関するという報告がある （Aliment Pharmacol Ther 2014、 39、532–539）。 NAFLD は MetS の肝臓における表現型と考えられ、 肥満は NAFLD の最大の要因とされるが、 やせ型の NAFLD の症例も存在しており、 遺伝因子の関与が示唆される。
今回、 我々は 580 人の NAFLD と 1020 人の健常対照群において体重別に解析を行い、 日本人におけるやせ型の NAFLD の遺伝因子を検討した。
【方法】 580 人の NAFLD と 1020 人の健常対照群において、 男性非肥満群、 男性肥満群、
女性非肥満群、 女性肥満群で解析を行った。
【結果】 男性肥満群、 女性肥満群のどちらも PNPAL3 の遺伝子多型は NAFLD 発症に相関を認めた。 特に男性非肥満群では、 OR 3.13 （1.92 - 5.12） と非常に強い相関を認めた （男性肥満群 （1.64 （1.13 - 2.40））。
【結語】 特に男性非肥満群において、 PNPLA3 I148M は NAFLD 発症に強く関連しているという結果が得られた。 PNPLA3 は脂肪滴膜に局在し、 リパーゼ活性を促進させる。 脂質代謝に関与しているため、 その遺伝子多型は脂質代謝異常に関与する可能性があるとされる。
PNPLA3 の遺伝子多型はアルコール性肝障害、 C 型慢性肝炎を含め、 他の慢性肝疾患の進展の危険因子であり、 広く肝疾患に関与すると考えられている。 また PNPLA3 の遺伝子多型は肝臓癌のリスクでもあり、 非肥満であってもこの遺伝子多型を持つ男性は、 様々な慢性肝疾患の発症、 進展、 さらには肝発癌のリスクがある可能性もあり、 大規模集団での検討および、 さらなる機能解析が今後の課題である。

115

116

平成 27 年 1 月 24 日 （土） 10:50 - 11:34
一般演題 8
演題 27 ～ 30

座長 ： 大竹孝明（旭川医科大学臨床消化器 ・ 肝臓診療連携講座）

11727. 人間ドック受診者における適正飲酒の検討○ 本多靖 1）、 結束貴臣 1）、 小川祐二 1）、 留野

藤田浩司 1）、 米田正人 1）、 斉藤

渉 1）、 今城健人 1）、 馬渡弘典 1）、

聡 1）、 郡司俊秋 2）、 中島

淳 1）

1) 横浜市立大学大学院 肝胆膵消化器病学教室
2) NTT 東日本関東病院 予防医学センター

Examination of alcohol comsumption of appropriate quantity inclinical survey testee
Yasushi Honda1), Takaomi Kessoku1), Yuji Ogawa1), Wataru Tomeno1),Kento Imajo1),
Hironori Mawatari1), Koji Fujita1), Masato Yoneda1), Satoru Saito1),Toshiaki Gunji2),
Atsushi Nakajima1)
1) Department of Gastroenterology, Yokohama City University Graduate School of
Medicine
2) Center for Preventive Medicine, Kanto Medical Center, NTT【目的】 飲酒は身近な生活習慣の一つである。 「酒は百薬の長」 と言われる一方、 WHO では 「飲酒は口腔、咽頭、喉頭、食道、肝臓、乳がんの原因である」 と評価している。 アルコー
ルはほぼ全世界で消費されている嗜好品であり、 飲酒はがんの原因となるだけでなく、 アル
コール性肝機能障害、 飲酒後の事故の誘発、 アルコール依存症の問題などの様々な健康障害が知られている。 一方、 フレンチパラドックスが有名であるように、 適度な飲酒は虚血性心疾患のリスクを減らすという報告や、 死亡率を低下させるという報告もあり、 健康への有益な影響が出る飲酒、 適正飲酒という概念が生まれたのである。 肝疾患においては、 適度な飲酒は肝障害抑制効果があるという報告がある一方、 アルコール医学生物学研究会では肥満者の飲酒は少量でも肝障害が増悪するとしている。
脂肪肝をきたす病態は、 非アルコール性脂肪性肝疾患 （NAFLD ： nonalcoholic fatty liverdisease） とアルコール性肝疾患 （ALD ： alcoholic liver disease） に分類される。 我が国における NAFLD の飲酒量はエタノール換算で男性 30g/ 日未満、 女性 20g/ 日未満で定義され、ALD の飲酒量が 60g/ 日以上の常習飲酒家と定義される。 しかし、 この中間にあたる飲酒歴の患者は、 上記基準では原因不明群に含まれ、 その実態は不明である。
今回我々は、人間ドックを受診した男性症例を対照に、非飲酒群、少量群 （0-30g/ 日未満）、
中等量群 （30-60g/ 日未満）、 高量群 （60g/ 日以上） の 4 群に分け、 飲酒量による各種検査項目の変化について検討を行った。

118

【方法】 男性健常人 （内服歴 （高血圧、 脂質異常症、 糖尿病） のない非 B 非 C の男性で生活習慣病を合併していない症例） を抽出し、 非飲酒群、 少量群、 中等量群、 高量群に分けて解析を行った。 脂肪肝は腹部超音波検査にて診断した。
【結果】 症例は 4620 人で非飲酒群 440 人 （9.5％）、 少量群 3274 人 （70.7％）、 中等量群
711 人 （15.4％）、 高量群 195 人 （4.2％）。 脂肪肝なしは 3276 人 （29.1％）、 脂肪肝あり
は 1344 人 （70.9％） で、 飲酒量別の脂肪肝の割合は、 非飲酒群 31.6％、 少量群 29.8％、中等量群 24.9％、 高量群 26.2％であった。 脂肪肝のリスクは非飲酒群を 1 とすると少量群
OR0.72 （95％ CI ： 0.408-1.222、 P 値 ： 0.225）、 中等量群 OR0.93 （95％ CI ： 0.478-1.803、
P 値 ： 0.842）、 高量群 OR0.61 （95％ CI ： 0.242-1.546、 P 値 ： 0.291） で各群ともに有意差を認めなかった。 単変量解析では、 少量群より LDL 低下、 HDL ・ 空腹時血糖上昇を認め、中等量群より AST ・ GTP ・ 収縮期血圧 ・ 拡張期血圧 ・ 内蔵脂肪量上昇、 HOMA-IR 低下を認めた。
【結語】 男性健常人において、 飲酒は脂肪肝の頻度を減少させたが有意差は認めなかった。
HDL 上昇や LDL 低下、 インスリン抵抗性改善など有益な影響が出る飲酒量はあるが、 その一方で血圧上昇や内蔵脂肪量上昇、 肝機能障害など有害な影響が出る飲酒量とオーバーラップしている。 脳 ・ 心血管疾患や糖尿病における飲酒の影響は明らかにされつつあるが、そのメカニズムに関しては未知な部分も多く、 その解明が適正飲酒の理解の一助となるであ
ろう。

119

28. 少量の飲酒は脂肪肝の発症を抑制する○ 小嶋清一郎 1）、 伊藤裕幸 1）、 高清水眞二 1）、 白井孝之 1）、 市川仁志 1）、 永田順子 1）、
水上

創 1）、 白石光一 2）、 松崎松平 3）、 渡辺勲史 1）

1) 東海大学医学部付属八王子病院 消化器内科
2) 東海大学医学部付属大磯病院 消化器内科
3) 東海大学医学部付属東京病院 消化器内科

A Small Amount of Alcohol Drinking may Suppress the Developmentof Fatty Liver
Seiichiro Kojima1), Hiroyuki Ito1), Shinji Takashimizu1), Takayuki Shirai1), Hitoshi
Ichikawa 1) , Junko Nagata 1) , Hajime Mizukami 1) , Koichi Shiraishi 2) , Shohei
Matsuzaki3), Norihito Watanabe1)
1) Department of Gastroenterology, Tokai University Hachioji Hospital2) Department of Gastroenterology, Tokai University Oiso Hospital3) Department of Gastroenterology, Tokai University Tokyo Hospital【目的】 飲酒習慣は肥満、 高血圧、 糖尿病、 脂質異常症、 高尿酸血症、 脂肪肝等の生活習慣病と密接に関係する。 われわれは以前より健診受診者を対象として脂肪肝発症と生活習慣病の関係について調査してきたが、 飲酒が脂肪肝の発症を抑制している可能性が指摘されてきた。 今回、 最近 6 年間の生活習慣病と脂肪肝発症、 とりわけ飲酒の影響について詳細に検討したので報告する。
【方法】 2005 年から 2010 年の 6 年間の東海大学病院健診センター受診者のうち、 初回受診者 22,361 例を対象として脂肪肝発症と生活習慣病の評価項目について調査した。 対象は男性が 12,736 例、 平均年齢 53.3±11.4 歳、 女性が 9,625 例、 平均年齢 52.6±11.4 歳であった。 生活習慣病の評価項目として BMI （body mass ibdex）、 腹囲、 収縮期血圧、 拡張期血圧、 尿酸、 総コレステロール、 LDL コレステロール、 HDL コレステロール、 トリグリセリド、
空腹時血糖、 アルブミン、 飲酒量をとりあげた。 統計解析は JMP11 を用いて行った。 なお、研究にあたっては当院疫学研究プロトコールに準拠し、 事前審査および受診者への周知を行い、 匿名性を保持した。
【結果】 飲酒量については cut off 値を適宜変化させてロジスティック解析を行い、 最もオッズ比が大きくなる組み合わせを検討した。 その結果、 エタノール換算で 「20g 以下」 の飲酒をする群が最も脂肪肝発症を抑制する群であることが示された。 飲酒量が増大すると逆に脂肪120

肝の発症を促進する傾向がみられた。 次に多変量のロジスティック解析を行い、 モデル全体
で R2 ができるだけ増加するように説明変数の調整を行った。 その結果、 独立した脂肪肝発症の要因として以下のものが抽出された。年齢 50 歳以上（オッズ比 1.22、p<0.0001（以下同））、2

男性 （2.21, p<0.0001）、 BMI 25kg/m 以上 （5.79, p<0.0001）、 収縮期血圧 130mmHg 以上（1.49, p<0.0001）、 尿酸 7.1mg/dL 以上 （1.58, p<0.0001）、 LDL コレステロール 140mg/dL
以上 （1.62, p<0.0001）、 HDL コレステロール 39mg/dL 以下 （1.71, p<0.0001）、 トリグリセリド
150mg/dL 以上 （3.12, p<0.0001）、 空腹時血糖 110mg/dL 以上 （2.00, p<0.0001）、 1 日飲酒量 20g 以下 （0.70, p<0.0001）。 続いて、 モデルに対するデータのあてはまりの悪さを改善するため、 3 次までの交互作用を説明変数 （モデル数 42） として追加した結果、 LOF 検定
では有意ではなくなり （p=0.0942）、 十分なモデルであると結論された。 モデル全体の検定
2では有意であり （p<0.0001）、R （U） は 0.2511、ROC 解析による AUC は 0.82377 であった。

このときの飲酒に関連する説明変数とオッズ比は 1 日飲酒量 20g 以下 （0.51, p<0.0001）、「年2

齢 50 歳以上」 × 「1 日飲酒量 20g 以下」 （1.32, p=0.0012）、 「BMI 25kg/m 以上」 × 「1 日飲酒量 20g 以下」 （0.79, p=0.0093）、 「収縮期血圧 130mmHg 以上」 × 「1 日飲酒量 20g 以下」 （1.59, p=0.0224）、「HDL コレステロール 39mg/dL 以下」 × 「1 日飲酒量 20g 以下」 （0.65,
p=0.0084）、「トリグリセリド 150mg/dL 以上」 × 「1 日飲酒量 20g 以下」 （1.22, p=0.0302）、「男性」 × 「収縮期血圧 130mmHg 以上」 × 「1 日飲酒量 20g 以下」 （0.59, p=0.0167） であった。
【結論】 少量の飲酒 （1 日飲酒量 20g 以下） は脂肪肝発症に対して程度抑制的に作用する可能性が示された。

121

29. 日本人女性における飲酒と肥満度および血糖レベルとの関連性○ 下村智子、 若林一郎
兵庫医科大学環境予防医学講座

Associations of alcohol consumption with adiposity and glycemic
statuses in Japanese women
Tomoko Shimomura, Ichiro Wakabayashi
Department of Environmental and Preventive Medicine, Hyogo College of Medicine【はじめに】 わが国では食生活の欧米化によって肥満者および糖尿病患者が増加傾向である。 また、 肥満は糖尿病の重要なリスク要因であり、 肥満および糖尿病はいずれも動脈硬化性疾患の主なリスク要因である。 動脈硬化性疾患のリスクに対して習慣性飲酒は陰陽両面の作用を示すことが知られている。 適正量の飲酒では血中脂質への影響、 特に HDL コレステ
ロールの上昇を介して冠動脈疾患や脳梗塞などの虚血性疾患のリスクが有意に低下するが、過量飲酒では高血圧や高中性脂肪血症が誘発され、 脳内出血やくも膜下出血のリスクが上昇する。 一方、 飲酒と糖尿病や肥満との関係についてはこれまでに一致した見解が得られておらず、 また男性を対象とした研究に比べ、 女性での研究は少ない。 主に欧米の研究成果を用いたメタ解析によると、 適正量の飲酒と糖尿病発症との間には負の関連性があることが示
唆されている。 しかし、 日本人では中等量以上の飲酒により糖尿病のリスクが上昇し、 飲酒と糖尿病リスクとの関連性が肥満度 （body mass index ： BMI） の影響を受けるとの報告がある。
本研究では日本人女性を対象に、 対象者を飲酒の頻度および程度別に分類し、 各群での肥満度および血糖レベルを比較した。 また、 飲酒と血糖レベルとの関係が肥満の程度により影響を受けるか否かを検討した。
【方法】 事業所定期健康診断受診者のうち、 35-60 歳の女性 18,610 人を対象とした。 対象者を飲酒量によって非飲酒群、 機会飲酒群、 習慣少量飲酒群、 習慣多量飲酒群の 4 群に分類した。 肥満度は BMI および腹囲 - 身長比 （waist-to-height ratio ： WHtR） を用い、 血糖レベルはヘモグロビン A1c （HbA1c） を用いて評価し、 それぞれについて、 各飲酒群間で平均値を比較した。 さらに、 BMI または WHtR の三分位で対象者を 3 群に分類し、 それぞれの群で飲酒と HbA1c との関連性について共分散分析を用いて検討した。 また、 対数回
帰分析を用いて、 非飲酒群と各飲酒群での高血糖および糖尿病のリスクの比較を行った。 な
お、 血糖レベルについては HbA1c （NGSP） が 5.8％以上または 6.5％以上をそれぞれ高血糖、 糖尿病と定義した。
【結果】 肥満度の各指標と HbA1c との間に有意な正の相関 [BMI ： Pearson 係数 , 0.25 （ｐ122＜ 0.01） ; WHtR: Pearson 係数 , 0.27 （p ＜ 0.01） ] を認めた。 年齢、 糖尿病の薬物治療歴、喫煙、 飲酒、 運動習慣を調整した多変量回帰分析においても、 同様に肥満度の各指標とHbA1c との間に有意な正の相関を認めた。 HbA1c の平均値は非飲酒群に比べ、 機会飲酒
群、 習慣少量飲酒群、 習慣多量飲酒群で有意に低く、 飲酒の頻度および量が多くなるほど、
HbA1c が低くなる傾向を認めた。 また、 BMI の平均値は非飲酒群に比べ、 習慣少量飲酒
群、 習慣多量飲酒群で有意に低く、 機会飲酒群との比較でも習慣少量飲酒群、 習慣多量
飲酒群で有意に低かったが、 習慣少量飲酒群と習慣多量飲酒群との間には有意差を認めなかった。 WHtR の平均値は習慣少量飲酒群では非飲酒群および機会飲酒群に比べ有意に低かった。 さらに、 BMI の三分位で対象者を 3 群に分類し、 それぞれの群の各飲酒亜群間で HbA1c を比較したところ、 対象者全体での結果と同様、 3 つの三分位群において、 非飲酒亜群に比べ、 機会飲酒亜群、 習慣少量飲酒亜群、 習慣多量飲酒亜群で有意に低く、 飲酒の機会が多くなるほど HbA1c が低くなる傾向を認めた。 同様に、 WHtR の三分位で対象者を 3 群に分類し、 それぞれの群で各飲酒亜群との HbA1c を比較したところ、 BMI での結果と同様、 非飲酒亜群に比べ、 機会飲酒亜群、 習慣少量飲酒亜群、 習慣多量飲酒亜群でHbA1c は有意に低く、 飲酒の機会が多くなるほど低くなる傾向を認めた。 年齢、 BMI、 喫煙
習慣、 運動習慣を調整した非飲酒群に対する高血糖へのオッズ比は、 機会飲酒群、 習慣
少量飲酒群、 習慣多量飲酒群のいずれにおいても有意に低かった。 また、 糖尿病への調整オッズ比は機会飲酒群、 習慣少量飲酒群で有意に低かった。
【考察】 血糖指標である HbA1c と肥満度の指標である BMI および WHtR の平均値は、 非飲酒者と比較して、 習慣飲酒群で低く、 また非飲酒者に対する高血糖と糖尿病のオッズ比も
習慣少量飲酒群では有意に低かった。 血糖と肥満度は有意な正の相関を示したが、 各肥満度の指標の三分位群ではいずれにおいても HbA1c と習慣飲酒との関係は変わらなかった。
これらのことから、 飲酒と血糖レベルとの間には肥満度とは独立した負の関連性があると考えられる。
【結語】 肥満および血糖レベルに対して、 習慣性飲酒は抑制的に作用する可能性が示唆さ
れた。

123

30. 溶血性貧血を合併した重症アルコール性肝硬変にカルニチンが有効であった一例○ 白石光一 1）、 中原史雄 1）、 後町成輔 1）、 出口隆造 1）、 峯

徹哉 2）

1) 東海大学医学部付属大磯病院消化器内科、
2) 東海大学医学部内科学系消化器内科

Effect of carnitine on hemolytic anemia with severe alcoholic cirrhosis:
A case report
Koichi Shiraishi1), Fumio Nakahara 1), Seiho Gocho1), Tetsuya Mine2)
1) Department of Gastroenterology, Oiso Hospital, School of Medicine, Tokai
University2) Department of Internal Medicine, Gastroenterology, School of Medicine, Tokai
University【はじめに】 肝硬変では二次性カルニチン欠乏症を呈する。 カルニチンは骨格筋に 98％存
在 75％は食事から 25％は肝臓、 腎臓などからビタミン C、 B6、 ナイアシン存在下にメチオニンとリジンから合成される。 カルニチンは体内で脂肪酸エネルギー代謝、 アンモニア代謝と赤血球の機能維持にも関係するとされている。 今回、 重症アルコール性肝硬変に合併した溶血性貧血にカルニチンが奏功した症例を経験し報告する。
【症例】 39 歳女性 10 年前から多量飲酒歴あり、 半年前に肝硬変の診断で禁酒に勤めていたが夫との関係悪化により飲酒量が増加し、 黄疸を主訴に受診した。
【身体所見】 身長 150 ㎝、 体重 47Kg、 意識清明、 眼球結膜黄染、 眼瞼結膜貧血あり、 皮
膚黄染あり、 胸部呼吸音清、 心音純、 腹部緊満あり、 波動あり、 肝臓正中２横指触知、 腹壁静脈拡張あり、 下腿浮腫あり、 羽ばたき振戦なし【検査所見】 白血球 8,000 （好中球 60.9％リンパ球 32.2％）、 赤血球 116 万 /fl、 Hb4.8g/dl、Ht15.7％、 MCV135.3、 Ret22.1、 血小板 53,000/fl、 PT34％、 Alb2.7g/dl、 TBil19.3 mg/dl、DBil6.7 mg/dl、 AST39U/ml、 ALT12U/ml、 γ-GTP36U/ml、 ALP335U/ml、 Glu100mg /dl、
TC163mg/ml、 TG72mg/ml、 Cr0.80 mg/dl、 BUN18mg/dl、 Na140mEq/ml、 K3.4mEq/ml、NH3 47μg/dl、 CRP0.85、 Fe245μg/dl、 TIBC254、 フェリチン 575ng/ml、 Vit Ｂ 12 971 pg /ml、 葉酸 5.6n ｇ /ml、 エリスロポエチン 3630mU/ml

124【画像検査】 腹部超音波 ： 肝臓辺縁鈍、 表面は不整、 脾腫あり、 腹水あり。
【経過】 入院日貧血高度で RCC 輸血、 MCV の高度増大、 DBil<IDBil のビリルビン増加あり赤血球の破壊が考えられた。 その後も輸血を繰り返し TBil の増減を繰り返した。 赤血球の安定化を期待して L- カルニチン 1000 ㎎ / 日点滴を 21 病日から隔日で 5 回点滴を行った。
L- カルニチン休止後 Hb5.4 へ低下し RCC 輸血を施行し、 再び L- カルニチン 1000 ㎎ / 日を開始したところ Hb は維持改善を認めるようになった。
【考察】 アルコール性肝硬変の合併症である貧血の一因に溶血があり予後を悪化させる。 本
症例は自己赤血球のみならず輸血血球の脆弱性が助長され脾機能亢進下では溶血が惹起された。 カルニチンは肝硬変の貧血改善効果が言われているが顕著な効果は実感がないところである。 今回、 カルニチン投与が重症アルコール性肝硬変の溶血性貧血に有効であったと考えられる症例を経験した。 肝硬変では二次性カルニチン欠乏が認められ赤血球膜脂質の異常、 嫌気的エネルギー代謝障害などの原因になる可能性がある。

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