ISSN 0912-8921

Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

47
No.3
2023

基礎老化研究特集企画 「未病と老化」
シンポジウム特集企画  
  
総
説
総

説

総

説

総

説

  
  
  

学生優秀発表賞●
受賞記念文
学生優秀発表賞●
受賞記念文
学生優秀発表賞●
受賞記念文
大会報告 ●
  
学会見聞録 ●
  
学会見聞録 ●
  
著書紹介 ●

QOL

日本基礎老化学会 第44回シンポジウム（プログラム・講演抄録）
テーマ「組織再構築と老化」「未病と老化」
ストレス応答転写因子Nrf2 とATF4 を中心とした未病期における動的な恒常性維持機構
伊東 健、長谷川 和輝、葛西 秋宅
脳 MRI による精神疾患の未病同定の可能性
小池 進介
心不全・心臓突然死の超早期検出・未病状態検出への可能性
藤生 克仁
データ駆動型アプローチによる未病の解明
春木 孝之、小泉 桂一、米澤 翔汰、奥 牧人、大嶋 佑介、林 周作、渡邉 朋信、門脇

真、齋藤

滋

転写因子PARIS は脂肪前駆細胞の分化を抑制し、細胞老化を促進する
八谷 一貴、野崎 優香、水之江 雄平、小林 正樹、樋上 賀一
第46 回日本基礎老化学会大会 寄稿文
小笠原 長耀
第46 回日本基礎老化学会大会 学生優秀発表賞を受賞して塩田 達也
第46回日本基礎老化学会大会を終えて石神昭人

第128回日本解剖学会全国学術集会に参加して
大山 恭司、森 亮一、貴志 和生、味岡 逸樹、小川日本生理学会第100回記念大会（京都）に参加して佐藤 亜希子文寧、新井優樹、嘉和知朋美『老いと寿のはざまで：人生百年の健やかを考えるヒント』（2023）の紹介
森 望

代謝障害

臓器障害

東洋医学的⾒地
未病期

⻄洋医学的⾒地

⾃覚症状あり
検査値異常なし

発症

未病の段階
要介護

⾃覚症状なし検査値異常あり
疾患
前段階

疾病

重症化
年齢

未病の概念図（伊東らの項）

日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology

未病の段階基礎老化研究

47 巻第３号（2023 年）

日本基礎老化学会会誌
編集委員会委員長： 木村展之

岡山理科大学獣医学部〒 794-8555
編集委員会委員：

赤木

一考

富山大学

恭正

東海大学

陽子
孝

理化学研究所

修一
敬典

至学館大学

理尋

旭川医科大学〒 078-8510

藤田泰典

埼玉県和光市広沢 2 番 1 号
老化ストレス応答研究プロジェクトチーム

愛知県大府市森岡町 7 － 430

健康科学部〒 474-8651
橋本

東京都板橋区栄町 35 － 2

国立長寿医療研究センター研究所〒 474-8511

多田

加齢変容研究チーム

環境資源科学研究センター〒 351-0198
澁谷

分子生命科学神奈川県伊勢原市下糟屋 143

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

伊藤

富山県富山市杉谷 2630

医学部

〒 259-1193
板倉

愛媛県今治市いこいの丘 1 － 3

未病研究センター〒 930-0194
石井獣医保健看護学科

栄養科学科

愛知県大府市横根町名高山 55
先端医科学講座
北海道旭川市緑が丘東２条１丁目 1 番 1 号

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

老化制御研究チーム

東京都板橋区栄町 35 － 2

BIOMEDICAL GERONTOLOGYvol. 47 No.3 2023

Official Journal of The Japan Society for Biomedical Gerontology
Editor-in Chief:

Nobuyuki Kimura Department of Veterinary Associated Science, Faculty of
Veterinary Medicine, Okayama University of Science 1-3
Ikoinooka, Imabari, Ehime 794-8555, JAPAN

Editors:

Kazutaka Akagi

Research Center for Pre- disease Science, University of
Toyama 2630 Sugitani, Toyama-shi, Toyama 930-0194,
JAPAN

Takamasa Ishii

Department of Molecular Life Science Tokai University
School of Medicine
143 Shimokasuya, Isehara, Kanagawa 259-1193, JAPANYoko Itakura

Research team for Aging Science, Tokyo Metropolitan
Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPANTakashi Ito

RIKEN Center for Sustainable Resource Science
2-1 Hirosawa, Wako, Saitama, 351-0198, JAPANShuichi Shibuya

Aging Stress Response Research Project Team, National
Center for Geriatrics and Gerontology 7-43
Morioka-cho, Obu, Aichi 474-8511, JAPANHirobumi Tada

Department of Nutrition, Faculty of Wellness, Shigakkan
University
55 Nakoyama, Yokonemachi, Obu, Aichi 474-8651,
JAPAN

Michihiro

Division of Advanced Medical Science, Asahikawa Medical

Hashimoto

University
1-1-1 Midorigaoka Higashi-2-jyo, Asahikawa, Hokkaido
078-8510, JAPANYasunori Fujita

Research Team for Functional Biogerontology, Tokyo
Metropolitan Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo, 173-0015, JAPAN【日本基礎老化学会賛助会員一覧】
下記の諸団体が賛助会員として本学会を支えています。
賛助会員は随時募集しております。事務局にお問い合わせください。
あなたの会社も老化研究を支えてみませんか？入会をお待ちしています。

賛助会員
ココロカ株式会社
小林製薬株式会社
大正製薬株式会社
東洋レヂン株式会社
日本水産株式会社（株）
ファンケル総合研究所
マルサンアイ株式会社（50 音順）

広告掲載のご案内

平素より、賛助会員として本学会の活動を支えていただき、心から感謝申し上げます。
さて、当学会では、学会運営の活性化を図るべく、会誌「基礎老化研究」の充実を進めております。
つきましては、賛助会員の皆様の広告掲載を積極的に行っていきたいと考えております。
ご協力を賜りますようお願い申し上げます。
広告掲載の要領は以下の通りとなります。
『基礎老化研究』（年３回）発行（全号掲載可）
広告原稿は doc. pdf. ppt. jpg. tif. 等のファイルで下記の事務局までメールまたは CD-R 等の媒体でお送り下さいますようお願い申し上げます。
〒 100-0003
東京都千代田区一ツ橋

1-1-1

パレスサイドビル 9F( 株 ) 毎日学術フォーラム内（委託）日本基礎老化学会事務局
TEL：03-6267-4550
FAX：03-6267-4555
E-mail：secretariat@jsbmg.jp
また、何かご質問等ございましたら、メールにてご連絡いただけますよう重ねてお願い申し上げます。
今後ともどうぞよろしくお願い申し上げます。
日本基礎老化学会事務局

この雑誌について（投稿される方へ）「基礎老化研究」（Biomedical Gerontology）は日本基礎老化学会の会誌で、基礎老化研究の振興、ならびに知識創造・統合を目的として、さらに社会一般へのアウトリーチ活動の一環として、年３回：１月（１号）、５月（２号・大会号）、９月（３号）に発行される。内容は、本学会員より投稿された、または、本学会員及び編集委員会より依頼を受けた者からの巻頭言、総説（老化理論を含む）、トピックス、原著論文、随筆、書評、その他で構成される。但し、３号には基礎老化学会シンポジウムの抄録も掲載される。会員は簡易冊子体の配布を受け、かつ無料でオンライン版が学会 HP で閲覧できる。
なお、「学会員に幅広く多くの投稿を促したい」との意向を踏まえ、「自由投稿（総説・トピックス・原著論文・学会報告・海外便り・書評・ニュースコメント等）」欄を設ける。

投

稿

規

定

１．全ての原稿の採用については、編集委員会で決定する。総説、トピックス、および原著論文については、編集委員または編集委員会で依頼した審査委員による査読を行う。
２．著者による校正は、初校時に１回行う。その際に投稿内容の大幅な追加や変更は認めないものとする。
３．本誌に掲載された記事の著作権は、日本基礎老化学会に帰属する。但し、自身の著作を使用する場合には、本学会に断り無く自由に使用できる。
４．目次、総説の要旨、およびトピックスの題目は日本基礎老化学会のホームページに掲載される。発行後２年経過した
総説、トピックス等はインターネット上に無料で公開される。
５．総説、トピックス、および原著論文の著者には、該当 PDF ファイルを無料で進呈する。別刷り希望の場合は有料（実費）となるので、投稿・原稿提出時にその旨連絡すること。
６．原稿の執筆に際して、本誌の執筆要領に従うこと。

執

筆

要

領

原稿は全てワードプロセッサーを使用し、横書きで作成する（原稿はデジタルファイルで提出する）。１）第１頁には、原稿の表題、著者名、所属機関、所在地を和文と英文で、また、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレスを記載する。著者が複数の場合は、連絡先の著者を明記する。２）第２頁にも初めに、表題、氏名を書き、その後に本文を書く。３）本文に節を設ける場合、１．、２．、３．、・・・を付けて節を示す。以下の項目は１）、２）、３）・・・、a）、b）、c）・・・とする。また、イタリック体、ギリシャ文字、記号が正しく出力されていることに注意する。原稿はテキストファイルまたは MS ワードファイル等で作成したデジタルファイルで提出する（欧語・数字は半角を用いる）。同時に提出する図・表および写真は、PDF、PPT、TIFF、JPEG 形式等のデジタルファイルで提出する。オンライン版はカラー図も受け付ける。
冊子体への印刷は原則、白黒またはグレースケールで行うが、カラー希望の場合は著者の負担とする。図表の挿入部位は本文中に示す。尚、本誌１ページは約 1,600 字に相当する。図の大きさを考慮して、全体の長さを調節すること。原稿（デジタルファイル）は E-mail に添付して送付するか、USB 記憶媒体等で送ることができる。コンピュータファイルについては、印刷所あるいは編集委員会で対応できない場合は、著者に協力を求めることがある。
１．巻頭言（展望） 刷り上がり１頁に収まるようにする。本文の長さは 1,500 字以内（タイトルと氏名を除く）。
２．総説

一つのテーマについて、専門的知識に基づき、関連する多くの研究論文を総括、解説、評価した、所謂ミニレ

ヴュー。
１）本文の長さ：図、表も含めて刷り上がりで６ページ（9,600 字）程度を基本とする。
２）題名：40 字以内とし、内容を的確に表したもので、且つ、読者の興味を引くよう工夫する。
３）要約およびキーワード：要約およびキーワード（５個以内の英語）を必ず付す。要約は日本語（400 字以内）、およびその英訳（200 words 以内）とする。
４）用語：本文中の用語はなるべく日本語にする。但し、欧語の方が一般的なもの、解りやすい場合は欧語でよい。
外国の人名は原語、地名はカタカナで表記する。
専門術語：それぞれの専門分野の用語集に従う。動植物の学名、遺伝子名などでイタリック体で印刷されるべきものについては、原稿に下線をつけるなどして区別する。
「である」
略語：初出箇所にフルタームの後に括弧で括った略語を記入する。可能なら日本語を入れる。 文体：調とする。
数字・単位：数字はアラビア数字とし、単位は国際単位系を用いる。
５）引用・参考文献：原稿中で引用された文献は、引用文献 と見出しをつけて、論文中に引用した順に番号をつけて表示する。本文中では該当する位置に［］で括って上付き表示する。１つの事柄に複数の論文を引用する場合には［1,5,7］または［2-6］のように記述する。著者名を引用する場合で３名以上の連名の時は、それ以下を“ら”を用いて省略する。雑誌名は、略称（ISO 4）をもちいる。末尾文献リストは引用した順とし、記載は以下の通りとする。未発表論文、私信は末尾文献リストには加えず、本文中の該当する位置に［］で括って表示する。
１．Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al . The life-extending effect of dietary restriction requires
Foxo3 in mice. Aging Cell 14: 707-709, 2015.
２．Roth GS, Ingram DK and Cutler RG. Primate models for dietary restriction research. In:Biological
Effects of Dietary Restriction, edited by Fishbein L. Berlin: Wiley, 1991, p. 193-204.
３．仲村賢一 , 下村－泉山七生貴 , 田久保海誉 ヒト組織の加齢に伴うテロメア短縮 . 基礎老化研究 24:72-76,
2000.
６）図、表、写真：そのまま印刷できるものに限る（手書きのものは受け付けない）。文献から引用する場合は、引用を明記すると共に、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可を取っておくこと（許可証のコピーを原稿と共に提出すること）。白黒またはグレースケールが原則だが、オンライン版はカラー図も受け付ける。
７）図、写真にはタイトルと説明文を付ける。
３．トピックス

最近の話題性のある研究（または雑誌記事）の紹介。長さは刷り上がり４頁以内（1,600 - 6,400 字）。その他は総説に準じる。但し、要旨は不要である。
４．原著論文

基礎老化研究に関連するオリジナル性の高い研究論文。他誌で公表された内容は受け付けない。内容は、要約、目的、方法、結果、考察、引用文献、図表、およびその説明文からなる。その他は総説に準じる。
５．学会報告、海外便り

国内外の学術集会の紹介記事。長さは 1,600 字以内。留学などで滞在しているまたは過去に滞在していた研究室、訪問した研究施設の見聞の紹介記事。
６．書評

最近出版された書籍の紹介。1,600 字以内。

７．原稿の送付およびその他の問い合わせ、下記宛てに E-mail で。
編集委員会：editor@jsbmg.jp

目

日本基礎老化学会

次第 44 回シンポジウム（プログラム・講演抄録）

テーマ「組織再構築と老化」… ……………………………………………………………………………… 1-7
特集企画「未病と老化」… ……………………………………………………………………………………… 13
総説
ストレス応答転写因子 Nrf2 と ATF4 を中心とした未病期における動的な恒常性維持機構
伊東

健、長谷川

和輝、葛西

秋宅

…………………………………………………………… 15-20

総説
脳 MRI による精神疾患の未病同定の可能性
小池進介…………………………………………………………………………………………… 21-28

総説
心不全・心臓突然死の超早期検出・未病状態検出への可能性
藤生克仁…………………………………………………………………………………………… 29-33

総説
データ駆動型アプローチによる未病の解明
春 木

孝之、小泉

齋藤

滋

桂一、米澤

翔汰、奥

牧人、大嶋

佑介、林

周作、渡邉

朋信、門脇

真、

……………………………………………………………………………………………… 35-41

学生優秀発表賞受賞者寄稿
転写因子 PARIS は脂肪前駆細胞の分化を抑制し、細胞老化を促進する
八谷

一貴、野崎

優香、水之江

雄平、小林

正樹、樋上

賀一

………………………… 43-44

学生優秀発表賞受賞者寄稿
第 46 回日本基礎老化学会大会
小笠原

長耀

寄稿文

………………………………………………………………………………………… 45-46

学生優秀発表賞受賞者寄稿
第 46 回日本基礎老化学会大会 学生優秀発表賞を受賞して塩田達也…………………………………………………………………………………………… 47-48

大会報告
第 46 回日本基礎老化学会大会を終えて
石神昭人…………………………………………………………………………………………… 49-51

学会見聞録
第 128 回日本解剖学会全国学術集会に参加して
大山

恭司、森

亮一、貴志

和生、味岡

逸樹、小川

文寧、新井

優樹、嘉和知朋美… 53-54

日本生理学会第 100 回記念大会（京都）に参加して佐藤

亜希子………………………………………………………………………………………………… 55

著書紹介『老いと寿のはざまで：人生百年の健やかを考えるヒント』森望（著）（日本橋出版）（2023）の紹介
森望………………………………………………………………………………………………… 57-58

表表紙：
裏表紙：学会ロゴマーク

Japan Society for Biomedical Gerontology

第 44 回シンポジウム
予定演者

佐田 亜衣子 先生 熊本大学国際先端医学研究機構
ステムセルバイオロジーの視点から紐解く皮膚老化と再生

豊島 文子 先生 京都大学医生物学研究所 東京医科歯科大学難治疾患研究所
皮膚のリモデリングとエイジング

中島 由佳理 先生 慶応義塾大学医学部形成外科学教室
胎仔皮膚再生治癒から本質的な若返り治療を目指して

首藤 剛 先生 熊本大学大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター
株式会社 C-HAS プラス

線虫を使った健康寿命のミニ集団解析技術 C-HAS の開発と社会実装

宮井 雅史 先生 株式会社資生堂 みらい開発研究所
角層の変化から老化を考える

2023

組織再構築と老化

日本基礎老化学会

11/11 （土）（受付開始 12 時より）

参加費無料
会場

長崎大学医学部ポンぺ会館（長崎大学医学部坂本地区キャンパス）世話人

長崎大学医学部病理学
森 亮一
事務局〒852-8523
長崎県長崎市坂本一丁目 12-4
長崎大学医学部病理学 森 亮一
TEL:095-819-7051 Email:ryoichi@nagasaki-u.ac.jp

長崎大学医学部 坂本地区キャンパス 1

第44回日本基礎老化学会シンポジウム〜組織再構築と老化〜
日時：2023 年 11 月 11 日（土）12：00 ～受付開始
会場：長崎大学医学部ポンペ会館（長崎大学坂本キャンパス）プログラム
13：00-13：10

開会の挨拶
森

亮一

第 44 回日本基礎老化学会シンポジウム世話人、長崎大学医学部病理学
13：10-13：50

ステムセルバイオロジーの視点から紐解く皮膚老化と再生
佐田亜衣子

熊本大学国際先端医学研究機構
座長
13：50-14：30

森

皮膚再生・老化学講座

亮一（長崎大学）

皮膚のリモデリングとエイジング
豊島文子

京都大学医生物学研究所

組織恒常性システム分野

東京医科歯科大学難治疾患研究所
座長
14：30-15：10

下川

恒常性医学分野

功（合同会社 SAGL、長崎大学）

胎仔皮膚再生治癒から本質的な若返り治療を目指して
中島

由佳理

慶應義塾大学
座長大山

医学部

形成外科学教室

恭司（東京医科大学）
15：10-15：30

15：30-16：10

休憩

線虫を使った健康寿命のミニ集団解析技術 C-HAS の開発と社会実装
首藤剛

熊本大学大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター
株式会社 C-HAS プラス
座長
16：10-16：50

安田邦彦（帝京大学）

角層の変化から老化を考える
宮井雅史

株式会社資生堂座長
16：50-17：00

梅原

みらい開発研究所

敬弘（産業医科大学）

閉会の挨拶
石神

昭人

日本基礎老化学会理事長、東京都健康長寿医療センター研究所－2－ステムセルバイオロジーの視点から紐解く皮膚老化と再生
佐田亜衣子

熊本大学国際先端医学研究機構

皮膚再生・老化学講座

組織幹細胞は、臓器の再生や修復に働き、再生医療の優れた細胞ソースとして期待されている。近年では、組織幹細胞の機能低下や破綻が、がんや疾患、老化を引き起こす可能性も示唆され、基礎・応用の両面から理解が求められている。
皮膚は、加齢に伴う内的変化に加え、紫外線などの外的要因により老化が進行し、外観や組織学的変化として現れることから、優れた老化モデルとして注目されている。近年、皮膚の加齢性機能低下の一因として、分化細胞の供給源である幹細胞の老化（ステムセルエイジング）が提唱されている。
我々は、マウス皮膚において分裂頻度の異なる Dlx1、Slc1a3 陽性の表皮幹細胞集団の存在を見出し、その性質や制御機構の解明に取り組んできた 1。加齢に伴い、分裂頻度の低い
Dlx1 陽性の表皮幹細胞クローンが拡大する一方で、活発に分裂する Slc1a3 陽性の表皮幹細胞クローンは徐々に減少し、表皮幹細胞集団の不均衡が生じていることが分かった。さらに細胞外マトリクスである Fibulin-7 が表皮幹細胞周囲の微小環境を構築し、皮膚レジリエン
スを長期的に維持することで老化を防ぐ鍵となるマトリクスである可能性を見出した 2。
本シンポジウムでは、生体内で長期的に表皮幹細胞の運命を追跡する細胞系譜解析、細胞分裂動態の可視化、網羅的な分子プロファイリングにより実態が明らかにされつつある皮膚再生・老化の仕組みについて最新の知見を交えて議論したい。
1．Raja E, et al., EMBO Rep . 2022；23（12）：e55478
2．Sada A, et al., Nat Cell Biol . 2016；18（6）：619-31－3－

皮膚のリモデリングとエイジング
豊島
京都大学医生物学研究所

文子
組織恒常性システム分野

東京医科歯科大学難治疾患研究所

恒常性医学分野

皮膚は、各ライフステージにおける生理的な体形変化に応じてダイナミックに伸展・収縮する。この皮膚のリモデリングには、皮膚に存在する表皮幹細胞の適切な増殖と分化の制御が重要である。表皮幹細胞の増殖・分化を左右する要因として、細胞にかかる張力や真皮からのシグナルなど細胞外の環境要因の役割が注目されている。一方、老化した皮膚では、DNA 損傷の蓄積によって表皮幹細胞の機能が低下することが知られている。しかし、表皮幹細胞を取りまく環境要因の加齢変化や、それが表皮幹細胞に及ぼす影響については未解明である。
我々は、急速な伸展が起こる妊娠期の腹部皮膚のリモデリング機構を解析し、表皮幹細胞から高い増殖能を持つ細胞群が妊娠期特異的に産生されることを見出した。この細胞群は転写因子 Tbx3 を発現しており、遺伝学的に Tbx3 を除去すると妊娠に伴う皮膚伸展が顕著に抑制された。さらに、妊娠期には腹部皮膚の体表血管が発達し、それに依存して Tbx3 陽性細胞が出現することが分かった。また、出産後には体表血管が退縮し、それと共に Tbx3 陽性細胞は分化して表皮から排出されていた。このことから、体表血管が表皮幹細胞の増殖を促す環境要因の一つであることが示された。一方、老化した皮膚では、若齢の皮膚に比べて体表血管の優位な減少が認められた。さらに、血管減少によって真皮の硬化が誘導され、メ
カノセンサーの過剰な活性化によって表皮幹細胞が早期分化し、幹細胞枯渇が誘導されることが分かった。本講演では、妊娠と老化の比較解析から見えてきた、「血管と力場」による
皮膚リモデリング機構について紹介したい。
1．Ichijo R, et. al., Sci. Adv. 7 , ea2575, 2021.
2．Ichijo R, et. al., Nat. Aging 2 , 592-600, 2022.

－4－

胎仔皮膚再生治癒から本質的な若返り治療を目指して
中島

由佳理、髙谷健人、貴志和生

慶應義塾大学医学部形成外科学教室

形成外科は、日常診療では外表の先天異常、外傷、悪性腫瘍切除後などの再建を手術を用いて行っている。正常なものをより美しくという美容外科も形成外科の一分野である。そこで、「失われた形態を美しく作りあげるか」を目標に、日々診療、研究を行っている。手術でいかに美しく形作り、いかにきれいに縫合しても、傷痕を跡形なく治すことはできない。
そこで、当研究室ではこれまで独自の方法でマウス胎仔皮膚切開創を作成し、完全に再生する時期と瘢痕治癒する時期を明らかにし、その比較から形態学的、分子生物学的にそのメカニズムを明らかにしてきた。1，2）本講演の前半では、当教室でこれまで明らかにしてきた皮膚再生のメカニズムの一端と現在行っている取り組みについて報告する。
また、その延長線上に形成外科が取り組むべき仕事として若返りがある。近年、若返りの研究は一流紙を賑わしているが、我々も、数年前から個体の若返りを目指して基礎研究のチームを組んで行っている。その中で、老化細胞特異的な細胞表面マーカーを絞り込み、慶應義塾大学薬学部とともに老化細胞特異的に発現する遺伝子をターゲットとし、老化細胞を殺し分ける薬剤の開発を行っている。若返り治療についての最新知見についても報告する。
1．Kishi K, et al. Keio J Med .61（4），2012
2．Takaya K, et al. Sci Rep.23 ,12（1）
，
2022

－5－

線虫を使った健康寿命のミニ集団解析技術 C-HAS の開発と社会実装
首藤剛

熊本大学大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター
株式会社 C-HAS プラス

健康寿命とは、平均寿命から日常的・継続的な医療・介護に依存して生きる期間を除いた期間のことを指し、寿命の質の指標となる。これから迎える“新時代”においては、個々人の健康寿命の質的な改善を企図し、安心安全で健康に資する素材を精査することや、人々の高い健康リテラシーを育んでいくことが重要である。一方、熊本大学では、文部科学省予算を活用し、「有用植物×創薬システムインテグレーション拠点推進事業（UpRod）」を立ち上げ、
有用天然物の成分探索・機能評価を基盤とした創薬・健康食品などの開発に資する研究プラットフォームの形成、および、社会実装化のためのオープンイノベーションの推進に取り組んできた（2017-2021）。当該事業の推進を契機に、演者は、ヒトと共通性の高い実験動物 C エ
レガンス（線虫）の健康寿命を測定するための評価系を発案し、その妥当性の検証・精度向上を経て、健康寿命に影響を与える因子や薬を網羅的に探索するプラットフォーム（C-HAS）を構築した 1，2，3。C-HAS を用いると、特定の線虫の集団を、寿命の質的相違に基づき分類する、ミニ集団解析（標準集団、健康長寿集団、短命集団、不健康集団）も可能となり、ヒトの集団解析でかかる時間を短縮可能である。
本講演では、線虫を使った健康寿命のミニ集団解析技術 C-HAS 技術開発の経緯と、
C-HAS で取得可能な健康寿命関連データについて示すとともに、その疾患研究や天然素材
等の機能性・安全性評価への応用についてお話ししたい。さらに、当該技術をベースにスピンアウトした研究開発型ベンチャー企業、株式会社 C-HAS プラスの設立の経緯や思いについてもご紹介し、ベンチャー社長と大学教員の２足の草鞋を履く創業者視点についても議論したい。
1．Nakano Y, et al. J Pharmacol Sci ．145（3）：241-252. 2021.
2．首藤剛、福島友太朗．バイオインダストリー
（B&I）
．79
（4）
：308-310．
2021.
3．首藤剛．野村ヘルスケアノート．No.23-02．
2023 年 2 月 27 日発行－6－角層の変化から老化を考える
宮井

雅史、柴田

株式会社資生堂

道男、日比野利彦

みらい開発研究所

肌は、ヒト最大の臓器で常に外部環境に曝されている。肌の役割は、外部環境からの体内保護、また体内環境（水分、体温など）の恒常性維持、そして外部環境の変化をいち早く体内に伝えることである。肌の老化の原因は、乾燥や紫外線といった外部環境によるものと生
活習慣や社会的ストレスによる内部環境によるものに分けられる。
私たちが着目している肌の最外層に位置する角層も外部環境から影響を受け、老化すると考えている。角層は、保湿機能とバリア機能を担っているが、その形成には、複数の時空間的な分化を経る必要があり、多くの酵素が関与していることが明らかになってきている。保湿機能は、細胞間脂質と天然保湿因子（Natural Moisturizing Factor：NMF）が存在することで保たれ、NMF の産生にはブレオマイシン水解酵素（Bleomycin Hydrolase：BH）1 やカスパー2
ゼ 14（Caspase-14：C14）といった酵素が関与している。バリア機能は、表皮のターンオーバーが繰り返されることで維持されており、角層成熟から角層剥離までの間には C14 だけでなく、
KLKs3 や Mesotrypsin4 といった酵素群が関わっている。我々は既にこれらの酵素群の加齢変化を報告しているが、さらに季節や温度・湿度、紫外線といった環境要因でもこれらの酵素の発現や活性が乱れることを最近発見した。すなわち、環境要因などによる影響が肌に蓄積することによって、肌の保湿機能とバリア機能が徐々に低下し、肌老化の要因の一つになっている可能性を示唆している。このような角層では、日常の環境変化でも慢性炎症が起きやすくなり、肌機能が更に低下するという老化の負のスパイラルが広がることで、肌全体の老化トリガーとなっている可能性を考えている。
1．Kamata Y, et al, J Biol Chem . 2009 May 8；284（19）：12829-36.
2．Tanaka-Yamamoto M, et al, Cell Death Dis . 2014 Apr 17；5（4）：e1181.
3．Yamamoto M, et al, J Biol Chem . 2012 Sep 21；287（39）：32825-34.
4．Miyai M, et al, J Invest Dermatol . 2014 Jun；134（6）：1665-1674.

－7－

－8－

第44回日本基礎老化学会シンポジウム
賛助団体・企業
株式会社テクノ・スズタ
株式会社ニコンソリューションズ
正晃株式会社
平薬品産業株式会社
山下医科器械株式会社（50音順）

第44回日本基礎老化学会シンポジウム 開催のご案内
テーマ「組織再構築と老化」
日時：2023 年 11 月 11 日（土） 12：00 ～受付開始

会

場：長崎大学医学部ポンペ会館（長崎大学坂本キャンパス）

参加費：無料演者（プログラム順）：
佐田

亜衣子 先生（熊本大学国際先端医学研究機構）「ステムセルバイオロジーの視点から紐解く皮膚老化と再生」

豊島文子 先生（京都大学医生物学研究所、東京医科歯科大学難治疾患研究所）「皮膚のリモデリングとエイジング」

中島

由佳理 先生（慶應義塾大学医学部）「胎仔皮膚再生治癒から本質的な若返り治療を目指して」

首藤

剛 先生（熊本大学大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター、株式会社 C-HAS プラス）「線虫を使った健康寿命のミニ集団解析技術 C-HAS の開発と社会実装」

宮井雅史 先生（株式会社資生堂）「角層の変化から老化を考える」

参加登録：日本基礎老化学会ホームページの登録フォームからお願いします。
https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLSdHXuPQ1SXcfloN5PqHYYi67TXi_b1PN-7twf-t_V24aOmabw/
viewform?usp=sf_link
受付期間：2023 年７月３日（月）より 10 月 31 日（火）まで
懇親会：参加を希望される方は、参加登録時にお申し込みください。
【日時】2023 年 11 月 11 日（土）18 時より【会場】未定（JR 長崎駅周辺を予定。会費は受付時にお支払い下さい）
事務局：
長崎大学

医学部

〒 852-8523
森
田原

亮一

病理学

長崎県長崎市坂本一丁目 12-4

TEL：095-819-7051

Email：ryoichi@nagasaki-u.ac.jp

利恵子

Email：taharar@nagasaki-u.ac.jp－ 10 －

会場へのアクセス
会場：長崎大学医学部ポンぺ会館（長崎大学坂本地区キャンパス１） 〒 852-8523

長崎市坂本一丁目 12-4

① JR

長崎本線「浦上駅」下車後、路面電車利用または徒歩（約15分）②バス

長崎バス８番系統（医学部経由）「下大橋（しもおおはし）」または 「三川町（みかわまち）」行きに乗車、「医学部前」下車
長 崎駅方面より「赤迫（あかさこ）」行きに乗車、「原爆資料館（げんばくしりょうかん）」下車後、③路面電車

徒歩約 10 分
④航空機

長崎空港
（大村市）
より浦上経由または住吉経由長崎方面行きバスに乗車（約55分）、「平和公園」または「浜口町（はまぐちまち）」下車後、徒歩約10分
長崎県営バス／長崎空港リムジンバス
坂本地区キャンパス 1 案内図

シンポジウム会場

ポンぺ会館「医学部前」バス停で下車後、正門より直進した先にあるレンガ造りの建物－ 11 －

【特集企画】「未病と老化」「未病」とは、病に至る前の健康な状態から離れつつある状態を指し、健康と病気の間を連続的に捉える考え方です。未病の状態を正確に把握し、疾患を発症する前からライフスタイルを見直すこと
で、疾患予防につながることが期待されます。中国最古の医学書である『黄帝内経』に未病という言葉が登場しますが、高齢化が進む現代においても、未病改善は健康寿命を延ばすための重要な概念
として、多くの研究分野から注目されています。このような背景から、最先端の科学的知見に基づいた研究による、様々な疾患に関する未病の解明および解析技術の開発が求められています。
本特集号では、近年明らかにされてきた様々な疾患の未病メカニズムや解析手法に焦点を置き、疾
患発症の抑制・予防を目指し、疾患予測・未病評価システムについて最先端のご研究を展開されている４名の先生方に総説を寄稿して頂いた。伊東健先生（弘前大学）には未病におけるミトコンドリアの役割について、小池進介先生（東京大学）には精神疾患の未病について、藤生克仁先生（東京大学）には心疾患の未病について、春木孝之先生（富山大学）には数理モデルを用いた未病の解明についてご教授頂いた。
特集企画担当編集委員
赤木 一考
多田 敬典

－ 13 －

基礎老化研究 47（3）; 15－20, 2023

【総説】

ストレス応答転写因子 Nrf2 と ATF4 を中心とした未病期における動的な恒常性維持機構
伊東

健、長谷川

和輝、葛西

秋宅

弘前大学大学院医学研究科附属高度先進医学研究センター分子生体防御学講座

要約
未病期は代謝障害や若干の不定愁訴はあるものの、疾患として診断されない段階として捉えることができる。未病期に共通して観察される代謝障害は生体にストレス応答を惹起し、これにより恒常性が保たれる。従って、未病期におけるダイナミックなストレス応答機構の動態を捉えることは未病の病態の可視化・把握に重要である。ミトコンドリアストレスは未病期のストレスとして代表的なもので、結果として酸化ストレスを生じる。Nrf2 と ATF4
はそれぞれ親電子性物質や活性酸素・窒素種などのチオール反応性物質、小胞体ストレス・
アミノ酸飢餓ミトコンドリア障害などによって活性化し生体防御応答を指揮する。私たちは
Nrf2 と ATF4 が相互作用することを見出し、それが種々の抗酸化タンパク質の遺伝子発現に関与することを明らかにした。本稿では両転写因子を中心に加齢と２型糖尿病を例にとって未病期の恒常性維持機構を考察する。

キーワード：Nrf2, ATF4, ISR, mitochondria, Mibyou
Nrf2 と ATF4 が指揮する遺伝子発現

はじめに

NF-E2-related factor 2（Nrf2）は親電子性物質や活未病期は、代謝障害が生じるものの疾患に分類されな［1］

い段階として捉えられる（図１A） 。また、未病は東洋性酸素・窒素種（ROS・RNS）などの種々のチオール学的観点および西洋学的観点から、東洋学的未病と西洋

反応性物質に応答して活性化する転写因子である（図学的未病に分類される（図１B）。東洋学的未病とは「軽［2］。 非 ス ト レ ス 下 で は、Nrf2 は Kelch-like ECH２A）

微な自覚症状はあるが検査では発見できない状態」であassociated protein1（Keap1）と細胞質において結合し、り、西洋学的未病は「自覚症状はないが検査値が異常をユビキチン化されてプロテアソームにより分解される。

示す状態」と考えられる。本稿では話を具体的に進める

Keap1 が親電子性物質や ROS・RNS により酸化修飾をために、肥満を介して糖尿病に至る経路と加齢により疾受けると Nrf2 のユビキチン化は減弱し、分解を免れた患に至る経路を例にとって未病について考察する。前者

Nrf2 は核に移行し標的遺伝子群を活性化する。Nrf2 ははインスリン抵抗性や血糖値で異常を検出できるため、

小 Maf タンパク質とヘテロ二量体を形成して抗酸化剤

西洋学的未病で考えると理解しやすく、後者は東洋学的応答配列（ARE）に結合する。Nrf2 の標的遺伝子にはにも西洋学的にも考えうる。いずれにおいても、糖尿病

グルタチオン転移酵素（GST）やキノン還元酵素（NQO1）に至る過程や、加齢性疾患の発症する前の未病の段階になどの親電子性物質解毒化酵素、ヘムオキシゲナーゼ

おける生体内の変化を分子レベルで理解し、予防に繋げ（HO-1）やチオレドキシン還元酵素などの抗酸化タンパ

ることが重要な課題である。

ク質、薬物トランスポーター、抗炎症性因子などがある。
一方、小胞体ストレス、アミノ酸飢餓、ヘム欠乏、ウ
イルス感染などの種々のストレスは、それぞれ特異的なキナーゼ（PERK、GCN2、HRI、PKR）を介して eIF2α

連絡先：〒 036-8562 青森県弘前市在府町５
TEL：0172-39-5158
FAX：0172-39-5157
E-mail：itohk@hirosaki-u.ac.jp

をリン酸化し、ATF4 を翻訳レベルで活性化し一連の遺［3］。このように ATF4 は伝子応答を惹起する（図２B）

多岐にわたるストレスにより活性化されるため、eIF2
α-ATF4 を介した遺伝子応答は統合的ストレス応答（Integrated Stress Response） と 呼 ば れ る。ATF4 は－ 15 －

要介護
重症化

図１
AA

QOL

代謝障害

臓器障害

未病期

発症

B

B

年齢

東洋医学的⾒地

⻄洋医学的⾒地

⾃覚症状あり
検査値異常なし
未病の段階

要介護⾃覚症状なし検査値異常あり
疾患
前段階

未病の段階

疾病

重症化
年齢

B

東洋医学的⾒地

⻄洋医学的⾒地

図１

⾃覚症状あり⾃覚症状なし検査値異常なし
C/EBPγまたは C/EBPβと相互作用してアミノ酸飢餓
検査値異常あり鎖複合体 V の阻害がミトコンドリアプロテアーゼである OMA1 を活性化し、それによって切断された DELE1

応答配列（AARE）に結合し、主に細胞膜表面のアミノ
未病の段階
未病の段階
疾患

（DELE1s）が HRI を活性化することが HEK293T 細胞

前段階酸トランスポーターやアミノ酸合成酵素、CHOPなどの転写因子の遺伝子発現を活性化する［3］。

を用いて明らかにされた［5，6］。また、呼吸鎖複合体 I ま

疾病

たは III の阻害が NADH/NAD+ 比の上昇に伴うアスパ

ATF4 活性化を未病マーカーとする先制予防治療

ラギンの枯渇を介して GCN2 を活性化することが筋芽

前述のとおり ATF4 活性化は小胞体ストレス、アミ細胞株 C2C12 において報告された［7］。しかしながら、ノ酸飢餓などの種々の内因性ストレスにより起こる。し複合体 I の阻害が PERK を介して ATF4 標的遺伝子でたがって、ATF4 活性化やその標的遺伝子の発現誘導はある FGF21 や GDF15 の発現を誘導するとする報告も生体のストレス度の指標となりうる。近年、ATF4 は哺あり［8］、ミトコンドリアストレスの種類や細胞種によっ

乳動物におけるミトコンドリアストレスに応答する代表て ATF4 活性化経路が異なることが予想される［4］。

［4］的な転写因子であることが確立された（図３） 。ミトコ

興味深いことに、種々の病態モデルにおいて ATF4

ンドリアストレスによる ATF4 活性化は主に HRI あるの活性化が未病マーカーとなることが示唆されている。

いは GCN2 を介することが報告されている。近年、呼吸例えば、フラタキシン発現低下による拡張型心筋症［9］や

ROS/RNS
親電⼦性物質

A

図２

核移⾏

標的遺伝⼦

標的遺伝⼦
・解毒代謝酵素 (NQO1, GSTs)
・抗酸化物質関連酵素 (GCL, PRDX)・抗炎症タンパク質 (HO-1)
・多剤耐性関連タンパク質 (MRP)・タンパク質品質管理遺伝⼦ (PSMB)
・ミトコンドリア品質管理遺伝⼦ (PINK1, PGC1α)

プロテアソーム
によるNrf2分解

B
⼩胞体ストレス
低酸素

アミノ酸飢餓酸化ストレス
紫外線

HRI

ヘム⽋乏
酸化ストレスGCN2

PERK

ウイルス感染

PKR
アミノ酸飢餓応答
オートファジーの制御
⼩胞体ストレス応答
酸化ストレス応答

選択的翻訳
eIF2α

ATF4
ATF4 C/EBPs

AARE

全般的なタンパク質の翻訳

図２－ 16 －

標的遺伝⼦

図３

ROS
アミノ酸飢餓リボソーム停滞ETC阻害
OMA1
内膜の脱分極

DELE1
の切断

GCN1
GCN2

DELE1s
HRI
P
eIF2α

翻訳抑制

eIF2α
ATF4
図３

のようなことから、老化などに伴うミトコンドリアの変複合体 I 阻害によるドーパミン作動性ニューロン変性モ［10］において、細胞の変性が観察されるかなり以前

調によりATF4 が活性化される際、Nrf2 との相互作用から ATF4 転写経路の発現が起こっていることが報告によるATF4 の機能修飾が老化を抑制する因子となり得されている。実際、ATF4 の標的遺伝子である FGF21

る。また、未病での ATF4 活性化を指標として Nrf2 を

デルや GDF15 は血中で検出されるサイトカインでありミト活性化することで HO-1 や xCT といった抗酸化酵素やグコンドリア病のマーカーとしても有望視されている。こルタチオン合成に関わる酵素の発現を増強するとともに、のような ATF4 標的遺伝子を未病マーカーとして用い

CHOP による細胞死を抑制することが推察される（図３）。

ることで、病態進行前の初期段階で介入する先制医療の実現につながる可能性がある。

Aging における Nrf2 と ATF4 の役割

Nrf2 と ATF4 の相互作用による転写制御

複数の報告がなされている［15］。この低下は、ラットに

Nrf2 は加齢に伴いその発現 / 活性が低下するという
酵母ツーハイブリッドスクリーニングにより Nrf2 とおいては心臓や筋肉で Nrf2 遺伝子の発現低下を伴い、ATF4 が相互作用することが、我々を含む複数のグルー

肝臓では Nrf2 遺伝子の発現低下は伴わずに miRNA の［著者ら未発表データ］。Nrf2
プによって見出された［11］発現増加が寄与するという報告があるので、多様な分子と ATF4 は抗酸化酵素や神経栄養因子（NGF）の転写機構の存在が示唆される［16］。また、ビタミン様の補酵素で［12，13］。ATF4 は CHOP のを 協 調 的 に 誘 導 す る（ 図 ４）あるα-リポ酸は Nrf2 活性化能を有し、老化による Nrf2発現を誘導する一方、Nrf2 は CHOP の転写制御領域へ低下を抑制する［17］。加えて、カロリー制限は種を超えて

図４
最大寿命を延長することが知られており、Nrf2 はカロリーの ATF4 結合を阻害してこの発現を抑制する［14］。こ⽼化
統合的ストレス応答ミトコンドリアストレス

酸化ストレス

予防的介⼊

ATF4
ASNS, Trib3,
PSAT1, SHMT2
MTHFD2, Parkin
代謝適応・
ミトコンドリア
恒常性維持

ORP150

NRF-1,PINK1

CHOP

アポトーシス

加齢性変性疾患
図４－ 17 －

HO-1, γGCS,
xCT,TXNRD1

GSTs,
NQO1

抗酸化・解毒生など）である脂肪組織のインスリン抵抗性が未病を考え制限による最大寿命の延長には必要ではない一方で、抗
［18］

。さらに近

る上で注目されている［24］。一方、分枝鎖アミノ酸の異年、C57BL/6 雄マウスにおいて Nrf2 の欠失は通常飼育

化代謝が低下することが２型糖尿病の発症早期に観察さ下の最大寿命を短縮することが明らかになった［19］。私れ、この結果生じる血中分枝鎖アミノ酸の上昇が糖尿病

たちは最近、Nrf2 の発現に関わるプロモーター領域の発症の予見に重要であることが報告されている［25］。興SNP が血管の老化指標である血管硬化度（baPWV）の味深いことに 2 型糖尿病モデルマウスにおける分枝鎖ア

年齢依存的老化速度に影響することを明らかにした［20］。

ミノ酸の異化代謝遺伝子の低下は脂肪組織で最も顕著でこのように Nrf2 は Aging の制御因子としても近年注目ある。インスリン抵抗性の原因としては、セラミドのを浴びつつある。一方、ATF4 についても、ラットで蓄積などをはじめとする種々の原因によるミトコンド

は多くの組織で加齢に伴いタンパク質レベルで発現が低リアの ROS 産生が関与することが報告されている［24］。

下するという報告がある［21］。しかしながら ATF4 がミ

ATF4 は高脂肪食投与マウスの肝臓や膵臓β細胞などでトコンドリア障害や小胞体ストレスによって活性化する

活性化することが報告されている［26，27］。さらに脂肪細こと、ミトコンドリア障害は年齢に伴って増加すること

胞あるいは褐色脂肪細胞における ATF4 の活性化は高を考えると、加齢に伴うストレスにより ATF4 の活性脂肪食投与による肥満や糖代謝の悪化を改善する［28，29］。

は増加することが予想される（図 4）。また、種々の病

一方で、Nrf2 活性化物質であるスルフォラファンは 2態モデルの解析から、ATF4 活性化が加齢に伴う神経変型糖尿病の発症を抑制することが報告されている［30-32］。

癌活性には重要であることが示されている［22，23］、

FGF21 はインスリン抵抗性改善などに寄与するサイト

ATF4 による細胞生存と細胞死誘導の切り替えの制御がカインとして知られているが、ATF4 と Nrf2 の両方に各臓器の機能維持に重要であることが示唆される。した

よって制御されることが報告されている ［33］。2 型糖尿

がって Nrf2 活性化剤により Nrf2 と ATF4 が制御する病の発症における Nrf2 と ATF4 の相互作用の詳細はよ転写ネットワークのバランスを変換することは健康な加くわかっていないが今後解析されるべき課題である。

性症や網膜疾患、筋萎縮に関わることが報告され齢の実現に重要である可能性がある（図４）。
おわりに
２型糖尿病における Nrf2 と ATF4 の役割

私たちは ATF4 活性化を病態マーカーとした Nrf2 活

２型糖尿病は複数の遺伝的素因と環境要因が複雑に絡性化の介入がミトコンドリア障害による細胞変性を伴う

み合いながら発症する（図５）。さらに、肝臓、脂肪細疾患の予防に有効である可能性があることをこれまでに胞などの代謝関連臓器はエネルギー代謝において密接に提案してきた［4］。アルツハイマー病やパーキンソン病なクロストークし、脂肪などの特定の臓器で起きたインス

どの変性疾患においてはミトコンドリア機能障害が病態

リン抵抗性が全身性のインスリン抵抗性を引き起こすこの背景にあることを考えると、未病期からの Nrf2 活性［24］。また、種々の解析により、脂肪化剤による介入がこれらの疾患の予防に重要である可能

組織に隔離できなくなったトリグリセリドが遊離脂肪酸と性がある。一方で、Nrf2 および ATF4 の動態は、未病して血中に漏出し組織に蓄積する脂肪毒性がインスリン抵期における恒常性維持機構のごく一部を捉えているに過抗性の原因であることが示唆されている。このような背景

ぎず、網羅的なオミックス解析や AI の活用などによりから、エネルギー貯蔵及び内分泌臓器（アディポカイン産

全体像を描き出していくことが今後重要である。

とも報告されている

脳

ATF4
活性化

⾻格筋
遺伝的素因

肝臓
セラミド
遊離脂肪酸

栄養過多

ミトコンドリア
機能異常

⾎中分枝鎖アミノ酸
⾎中分⼦鎖ケト酸

ROS

インスリン抵抗性

⽩⾊脂肪

アディポネクチン２型糖尿病

図５－ 18 －

参考文献
1.

and ATF4 in differential induction of CHOP by

吉裕 福．現代における未病医学とは．金芳堂：京都市，2006.

2.

Itoh K, Mimura J, Yamamoto M, et al. Discovery of
the negative regulator of Nrf2, Keap1：a historical：1665overview. Antioxid Redox Signal , 13（ 11）1678, 2010.

3.

Ameri K and Harris AL. Activating transcription

4.

Kasai S, Yamazaki H, Tanji K, et al. Role of the：14-21, 2008.
factor 4. Int J Biochem Cell Biol , 40（1）ISR-ATF4 pathway and its cross talk with Nrf2 inmitochondrial quality control. J Clin Biochem Nutr ,64（1）：1-12, 2019.
5.

Guo X, Aviles G, Liu Y, et al . Mitochondrial stressis relayed to the cytosol by an OMA1-DELE1-HRI
pathway. Nature, 579（7799）：427-432, 2020.

6.

Fessler E, Eckl EM, Schmitt S, et al . A pathway
coordinated by DELE1 relays mitochondrial stress：433-437, 2020.
to the cytosol. Nature , 579（7799）

7.

Mick E, Titov DV, Skinner OS, et al. Distinct
mitochondrial defects trigger the integrated stressresponse depending on the metabolic state of thecell. Elife , 9, 2020.

8.

Patel S, Alvarez-Guaita A, Melvin A, et al . GDF15
Provides an Endocrine Signal of Nutritional Stress：707-718.
in Mice and Humans. Cell Metab , 29（3）e8, 2019.

9.

Huang ML, Sivagurunathan S, Ting S, et al .
Molecular and functional alterations in a mousecardiac model of Friedreich ataxia：activationof the integrated stress response, eIF2alphaphosphorylation, and the induction of downstream：745-757, 2013.
targets. Am J Pathol , 183（3）10. Krug AK, Gutbier S, Zhao L, et al . Transcriptionaland metabolic adaptation of human neurons to themitochondrial toxicant MPP（+）．Cell Death Dis , 5：e1222, 2014.
11. He CH, Gong P, Hu B, et al . Identification ofactivating transcription factor 4（ATF4）as an
Nrf2-interacting protein. Implication for heme
oxygenase-1 gene regulation. J Biol Chem , 276（24）：20858-20865, 2001.
12. Mimura J, Inose-Maruyama A, Taniuchi S, etal . Concomitant Nrf2- and ATF4-activation by
Carnosic Acid Cooperatively Induces Expression（7）：1706,of Cytoprotective Genes. Int J Mol Sci , 20
2019.
13. Ye P, Mimura J, Okada T, et al . Nrf2- and ATF4dependent upregulation of xCT modulates thesensitivity of T24 bladder carcinoma cells to：3421proteasome inhibition. Mol Cell Biol , 34（18）34, 2014.
14. Zong ZH, Du ZX, Li N, et al . Implication of Nrf2

proteasome inhibition in thyroid cancer cells.
Biochim Biophys Acta , 1823（8）：1395-1404, 2012.
15. Schmidlin CJ, Dodson MB, Madhavan L, et al .
Redox regulation by NRF2 in aging and disease.
Free Radic Biol Med , 134：702-707, 2019.
16. Shilovsky GA. Lability of the Nrf2/Keap/ARE
Cell Defense System in Different Modes of Cell
Aging and Age-Related Pathologies. Biochemistry：70-85, 2022.
（Mosc），87（1）17. Suh JH, Shenvi SV, Dixon BM, et al . Decline intranscriptional activity of Nrf2 causes age-related
loss of glutathione synthesis, which is reversible
with lipoic acid. Proc Natl Acad Sci U S A, 101（10）：3381-3386, 2004.
18. Pearson KJ, Lewis KN, Price NL, et al . Nrf2
mediates cancer protection but not prolongevity
induced by caloric restriction. Proc Natl Acad Sci
U S A, 105（7）：2325-2330, 2008.
19. Pomatto LCD, Dill T, Carboneau B, et al . Deletionof Nrf2 shortens lifespan in C57BL6/J male micebut does not alter the health and survival benefitsof caloric restriction. Free Radic Biol Med , 152：650-658, 2020.
2 0 . S h i m i z u S , M i m u r a J , H a s e g a w a T , et al .
Association of single nucleotide polymorphisms in
the NRF2 promoter with vascular stiffness with
：e0236834, 2020.
aging. PLoS One , 15（8）21. Hussain SG and Ramaiah KV. Reduced eIF2alphaphosphorylation and increased proapoptotic
proteins in aging. Biochem Biophys Res Commun ,355（2）：365-370, 2007.
22. Pitale PM, Gorbatyuk O and Gorbatyuk M.
Neurodegeneration：Keeping ATF4 on a Tight
Leash. Front Cell Neurosci , 11：410, 2017.
23. Adams CM, Ebert SM and Dyle MC. Role of ATF4
in skeletal muscle atrophy. Curr Opin Clin Nutr
：164-168, 2017.
Metab Care , 20（3）24. James DE, Stöckli J and Birnbaum MJ. The
aetiology and molecular landscape of insulin：751-771,
resistance. Nat Rev Mol Cell Biol , 22（11）2021.
25. Zhou M, Shao J, Wu CY, et al. Targeting BCAACatabolism to Treat Obesity-Associated Insulin：1730-1746, 2019.
Resistance. Diabetes , 68（9）26. Liu S, Yuan J, Yue W, et al. GCN2 deficiency
protects against high fat diet induced hepatic
steatosis and insulin resistance in mice. Biochim：3257-3267,
Biophys Acta Mol Basis Dis , 1864（10）2018.
27. Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, et al . GCN2
regulates pancreatic β cell mass by sensing：
intracellular amino acid levels. JCI Insight , 5（9）－ 19 －

eabl4988, 2021.

e128820, 2020.
28. Bjorkman SH, Marti A, Jena J, et al. ATF4

31. Nagata N, Xu L, Kohno S, et al . Glucoraphanin

Expression in Thermogenic Adipocytes is

Ameliorates Obesity and Insulin Resistance

Required for Cold-Induced Thermogenesis in MiceThrough Adipose Tissue Browning and Reduction

via FGF21-Independent Mechanisms. bioRxiv ,of Metabolic Endotoxemia in Mice. Diabetes , 66

2023.

（5）
：1222-1236, 2017.

29. Miyake M, Zhang J, Yasue A, et al. Integrated

32. Zhang Y, Wu Q, Liu J, et al . Sulforaphanestress response regulates GDF15 secretion fromalleviates high fat diet-induced insulin resistanceadipocytes, preferentially suppresses appetite for

via AMPK/Nrf2/GPx4 axis. Biomed Pharmacother ,a high-fat diet and improves obesity. iScience , 24

152：113273, 2022.
33. Furusawa Y, Uruno A, Yagishita Y, et al . Nrf2

（12）：103448, 2021.
30. Xirouchaki CE, Jia Y, McGrath MJ, et al . Skeletal
muscle NOX4 is required for adaptive responses

induces fibroblast growth factor 21 in diabetic：864-878.
mice. Gene Cells , 19（12）：that prevent insulin resistance. Sci Adv , 7（51）Novel disease prevention strategy in Mibyou stage based on the interaction ofstress-inducible proteins Nrf2 and ATF4

Ken Itoh, Kazuki Hasegawa and Shuya Kasai
Department of Stress Response Science, Center for Advanced Medical Research, Hirosaki
University Graduate School of Medicine

Abstract
Mibyou can be considered as state of the people who have metabolic disturbance andslight physical complaints, but are not diagnosed with disease. Metabolic disturbance during
Mibyou period evokes stress response in the subjects to maintain homeostasis. Thus, it iscritical to measure the dynamic stress response to visualize and capture the state of Mibyou.
Mitochondrial stress is one such stress that potentially leads to the generation of reactive
oxygen species (ROS) and oxidative stress. Nrf2 and ATF4 respond to electrophiles/
ROS/reactive nitrogen species and ER stress/amino acid starvation etc., respectively. We
previously found that Nrf2 interacts with ATF4 to cooperatively induce a set of antioxidant
genes. In this review article, we discuss the role of stress response and homeostasis during
Mibyou period by focusing on Nrf2 and ATF4 in aging and type 2 diabetes.

Keywords：Nrf2, ATF4, ISR, mitochondria, Mibyou－ 20 －

基礎老化研究 47（3）; 21－28, 2023

【総説】

脳 MRI による精神疾患の未病同定の可能性小池進介 1）-3）

1）

東京大学心の多様性と適応の連携研究機構
東京大学大学院総合文化研究科附属進化認知科学研究センター
3）
東京大学ニューロインテリジェンス国際研究機構

2）

要約
精神疾患は障害調整生命年のうち大きな位置を占める。精神疾患の診断は精神科医による面接に基づいており、単一の生物学的基盤というより症候群である。そのため、遺伝子や脳
磁気共鳴画像（MRI）による客観的指標の開発が期待されている。近年、脳 MRI の機械学
習や深層学習による判別分析が普及し、臨床応用が期待されている。さらに、脳画像に基づいたサブタイプ分類も進みつつあり、現状の診断体系では困難であった生物学的再定義の可能性が拡がっている。こうした検討には多施設大規模データが必須であり、国際脳プログラ
ム等の大規模プロジェクトが進行中である。未病研究において、精神疾患で見られる脳特徴
がいつ、どのように表れるかは、病態解明だけでなく未病同定手法の開発に直結する。思春期発達や加齢に伴って複雑に変化する脳特徴のライフコースを、より繊細に描出する計測と解析技術が必要となる。

キーワード：診断分類、生物学的分類、機械学習、思春期発達、Population-neuroscience
Tokyo TEEN Cohort（pn-TTC）

１．精神疾患の概要

精神疾患への差別や偏見（スティグマ）がある［4］。した

精神疾患は、個人に苦痛や障害をもたらす心理・認知・がって、精神疾患を持つ人の早期発見と適切な評価を客

行動パターンの異常を呈する疾病と定義される。日本に観的に行うことは、精神疾患に対する社会的認知の向上［1］

おける時点有病率は 5.2％、生涯罹患率は 22.0% である 。

にもつながり、最終的に個人の転帰を改善させると考え

WHO では疾病の重要度を障害調整生命年（disability-

られる［5］。

adjusted life years; DALYs）で評価しており、先進諸国において精神疾患は主要な位置を占める（図１）。主２．精神科臨床の現状と課題に認知症が含まれる神経疾患と合わせると、がん、循

精神疾患の診断は主に、精神科医による臨床面接に基環器疾患とともに、大きな割合を占める［2］。精神疾患

づいている。例えば統合失調症の診断基準は、「妄想」「幻の DALYs は 障 害 生 存 年 数（Years of life lived with覚」などの症状が一定期間存在するかによって判定されdisability, YLDs）の寄与が大きいことが特徴的である。

る。ICD-10［6］、DSM-5［7］といった現行の診断マニュア

これは、精神疾患の約半数が 18 歳、75% が 24 歳まで

ルが広く用いられるが、そこでは症状が簡潔に記載されに発症し［3］、その後の人生に影響を与え続けているためているだけである。しかし実際の診療場面は、「統合失と考えられる。

調症によくみられる」妄想、幻覚について、検討したう

精神疾患を持つ人、特に若い人は、自身の問題についえで診断されている。統合失調症でよくみられる幻覚はて話したり、
相談することが少ない。この要因の一つに、幻聴が多く、その内容に特徴がある。例えば、考想化声（自こうそう か せい

分の考えが声になって聞こえること）、第三者が言い合連絡先：〒 153-8902

東京都目黒区駒場 3–8–1

電話：03-5454-4327
FAX：03-5454-4327
E-mail：skoike-tky@umin.ac.jp

う形の幻聴、自己の行動とともに発言する実況中継の幻声（例．「座って精神科医と話し始めましたね」）、命令
形式の幻声などが挙げられる。さらに、統合失調症の幻声は被害妄想とセットになり、被害的な幻声がほとんどである。こうした特徴的な幻聴が認められた場合、精神－ 21 －

図１
B

A
450000000
400000000

C

70000000

YLDs

YLLs

7000000

60000000

350000000
300000000

8000000

6000000

50000000

5000000

250000000

40000000

200000000

30000000

4000000

150000000

3000000
20000000

2000000

100000000
500000000

図１10000000

1000000

00

主要な非感染性疾病の障害調整生命年
A．世界全体、B．先進国全体、C．日本における、主要な非感染性疾病の障害調整生命年（DALYs）を示す。先進
国全体における DALYs の高い順に並べた。DALYs は、損失生存年数（Years of Life Lost, YLLs）と障害生存年
数（Years of life lived with disability, YLDs）を足し合わせて算出される。GBD Results tool: https://vizhub.
healthdata.org/gbd-results/ より抽出して作成。

科医は統合失調症を念頭に置く。いっぽう同じ幻聴でも、統合失調症を早期に支援し、ひいては発症を予測し要素幻聴（アラーム音など）や音楽性幻聴の場合は、ほようとする試みが世界各国で行われてきた［5，11］。この研かの疾患を考慮に入れつつ診療する。こうした他科には究を行うため、過去の後ろ向き研究から臨床的ハイリ見られない診断手順であるが、長い年月をかけて洗練さスク群（Clinical High Risk for Psychosis；CHR）を定義れてきたため、専門医間の診断一致率が他の身体疾患とし、前向き研究も広く行われてきた。具体的には以下

比べて大きな違いはないことが分かっている。コロナ禍

の 3 つの基準のいずれかに該当するもので、上記で示しにおける電話診療と一般診療の比較においても、精神疾た妄想や幻覚などの精神病症状を有するが持続期間が［8］

患は他の身体疾患と比べて高い診断一致率であった 。

短 い（Brief Intermittent Psychosis Syndrome；BIPS）、

いっぽう、生物学的研究を念頭に置いた場合、同一の

閾 値 下 の 精 神 病 症 状 を 有 す る（Attenuated Positive

生物学的基盤をみているとは必ずしも言えない。統合

Symptoms Syndorome；APSS）、 第 一 度 親 族 に 精 神 病失調症の有力な仮説のひとつとしてドパミン仮説があを有し、かつこの 12 カ月で社会機能の低下を認める

るが、これは幻覚や妄想がドパミン D2 受容体拮抗薬で（Genetic Risk and Deterioration Syndrome；GRDS）で改善すること、ドパミン作動薬である覚せい剤で幻覚ある。しかし、こうした臨床症状のみでのちの精神病や妄想が惹起されることなど、臨床知見から得られた発症を予測するのは高くても 30% 程度である［11］。残り仮説である。そして、ポジトロン断層撮像法（Positron

70% の非発症群のうち約半数は精神病圏以外の精神疾

emission tomography；PET）の登場により、線条体の患診断がされ、残り半数が寛解して診断名がつかない状

ドパミン活動亢進と治療薬効果が可視化できるように態になるといわれている［12，13］。つまり、CHR は生物学

［9］な っ た 。 し か し、Psychiatric Genomics Consortium

的にはさらに不均質（heterogeneity）な集団となる。

に よ る 統 合 失 調 症 74,776 例 と 健 常 対 照 101,023 例 によ る 大 規 模 ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析（Genome wide

４．これまでの統合失調症脳 MRI 研究

association study；GWAS）では脳に関与する様々な遺磁気共鳴画像（Magnetic resonance imaging；MRI）

伝子変異がリスク遺伝子として挙がったが、ドパミン関が精神疾患の臨床研究に応用されて 30 年余りが立ち、連遺伝子の寄与は驚くほど小さかった［10］。

精神疾患の脳病態が可視化されてきた。例えば、図２は現在の診断手順に基づく精神疾患のほとんどは症候群

筆者らが過去に行った統合失調症を対象とした脳 MRIと考えられており、複数の病態基盤が混在したうえで、研究で、下前頭回と呼ばれる言語生成や社会性に関与す環境ストレスによって発症に至ると考えられている。機

る脳部位の皮質体積を統合失調症群 20 名と健常対照群

械学習や深層学習の手法が広く普及し、多変数を効率よ（年齢や性別などを合わせた健常者群）20 名で比較した

く用いて予測が行えるようになったが、現時点で遺伝子ものである［14］。この結果から何がわかるだろうか？

解析のみで疾患を判別できる学習器の構築は困難で、リひとつは、統合失調症群は健常対照群と比べて下前頭

スクスコアの算出等で臨床応用研究が進められている。

回皮質体積が小さく、脳病態の一つである可能性がある

３．臨床症状のみで精神疾患未病をとらえる困難さことである。こうしたケース・コントロール研究の積み－ 22 －

(%)

0.3

0.2

0.1

0

図２

健常対照 統合失調症(n=20)(n=20)

精神疾患脳 MRI ケース・コントロール研究の例
縦軸は頭蓋内容積に対する下前頭回の皮質体積の比（%）

重ねにより、脳病態の推定や、そもそも「精神疾患は脳術を用い、合計 359 名分の多疾患データセットを得るこの病気である」が一般常識となった。脳画像研究の進歩とができた［20］。そこから、慢性期統合失調症（ChSZ；

により、多くの人が精神疾患を「心の持ちよう」という

chronic schizophrenia）群 83 名、健常対照群 113 名の考えから、より科学的な視点や解決法の検討にシフトし脳構造画像をテストデータセットとし、全脳の灰白質、たことから、精神疾患へのスティグマの低減に大きく貢計 554,992 の脳構造特徴変数をサポートベクターマシー献した。

ンを用いて機械学習器を構築した。この機械学習器はもう一つ重要な事実として、遺伝子研究と同様に、集75% の精度で判別でき、学習器構築に関与させなかった団レベルでは差が出るが、個人レベルでは重なりが大き独立データセット（ChSZ 群 10 名、健常対照 28 名）でいことである。両群のラベリングは、既存の精神科臨床も 76％の精度を維持した。さらに、異なる臨床病期でに基づいている。もしラベリングされていないとする

ある CHR 群 27 名、初回エピソード精神病（FEP；first-と、下前頭回の皮質体積が最も大きい人と小さい人は、

episode psychosis）群 24 名に当てはめたところ、それそれぞれ健常対照群にいる。下前頭回皮質体積をバイオ

ぞれ 41％、54％が ChSZ と判別した。一方、自閉スペマーカーとして用いようとしても、十分な判別率は得ら

クトラム症群 64 名に当てはめたところ、ChSZ と判別れない。

したのは 19% であり、健常対照群の 21% と同程度であった。つまり、統合失調症と自閉スペクトラム症の鑑別が５．脳 MRI を用いた統合失調症の機械学習困難になることがある臨床現場においても有用な機械学

機械学習や深層学習の手法は脳MRI研究でも普及して習器に発展することが期待される。

きている。精神疾患を対象とした脳MRIデータにおいて本研究で開発された機械学習器は、統合失調症特異的は経験的に、各群100サンプル以上が望ましい［15］。これな病態抽出という点で、疾患基盤の解明や疾患横断理解

は遺伝子研究と比べてはるかに小さいサンプルサイズでに寄与する可能性がある。この学習器は ChSZ の分類にあるが、それでも脳MRI計測をここまで大規模に行える

重要な脳部位として淡蒼球、被殻、上側頭回、上前頭回

施設は少なく、多施設共同研究が必要となる［15，16］。そなどを用いた結果となった。これまでの機械学習研究でのうえ、開発された判別器を臨床応用するためには、研は、既存の脳画像研究成果と整合性が取れず、その信頼究施設外で得られた脳画像にも適用をする必要がある。

性が疑問視されている部分があったが、今回の機械学習

そのため、多施設の大規模データを適切に結合し、施設

器では、既存の脳画像研究成果との整合性も取れた。こ［17–19］間差を軽減するハーモナイズ技術が必須となる。日

本医療研究開発機構戦略的国際脳科学研究推進プログラ

うした結果の整合性検討から、今後、機械学習解析を利用したさらなる病態解明も期待される。

ム（国際脳、2018～2023 年度。後述）では、精神医学、

いっぽう、我々の行った機械学習解析では、統合失調

神経医学、放射線医学、脳画像解析学、神経科学、数理症発症前後の２群で判別率が低下した［20］。統合失調症

科学など、関連する研究者が密な連携を図り、既存のでは発症前後の進行性脳病態が想定されており［21］、診精神神経疾患 MRI 研究の限界点をクリアし、病態解明

断が確定した慢性期と比べてその特徴が脳にいまだ完全とバイオマーカー開発を目標としている（https://hbm.

に表れていないから、といえる。さらに、後述するよう

［18，
19］
。
brainminds-beyond.jp/ja/；図３）に、統合失調症の好発年齢である思春期から若年成人期

東京大学医学部附属病院で行われてきた脳 MRI 研究

では、生理的に 10% 程度の体積減少が起こることが分

は、機種やプロトコルの更新により、３つの異なるデー

かっている［22］。思春期脳 MRI を疾患判別器に投入して、タセットに分かれていた。そこで我々はハーモナイズ技

良い判別率を得られるかは今後の検討課題である。

－ 23 －

図3
C

A

B
D

図３

AMED 国際脳プログラムの概要
A．国際脳プロトコルが導入可能な MRI 機器を有する20近い施設が参画し、精神神経疾患の脳MRIデータを高精度、大規模に集積する仕組みとなっている。国際脳プログラム以外からの参画も受け付けている。水色が研究データとトラベリングサブジェクト（TS）データを計測する施設、黄色がTSデータのみを計測する施設、白抜きが解析技術開発のみを行う施設である。B．データ取得、集積、前処理、共有を国際脳プログラム内で一括し、高い妥当性・信頼性を確保するとともに、利活用の促進を行っている。2022.12時点のデータアップロード状況を色分けで示す。C．国際脳プ
ロトコルは高精度の計測プロトコルであるが、それでも機種間差は発生するという前提のもと、前処理の評価を事前に行った［18］。高い被験者内一致度を確認したうえで、さらに機種間差補正する技術を確立している。D．機種間差を見越しTS計測を実施している。TS被験者の負担軽減、施設追加の円滑化を進めるため、新たな計測、統計手法によるTS計測を行っている。また、のべ600計測のTSデータは先行共有しており、データ取得から共有までの運用体制を確認した。
共有されたデータはプロトコル論文での利用ほか、技術開発等ですでに複数の採択論文がある。

７．脳 MRI を用いた統合失調症の生物学的再分類

６．統合失調症サブタイプの脳 MRI 研究
既存の診断体系による生物学的研究では統合失調症を

脳 MRI データを用いて、数理学的に統合失調症のサ単一とみることに限界があるため、臨床転帰、症状特徴

ブタイプを見出そうという試みも始まっている。Chand等に基づいたサブタイプ分類も行われている。ドパミン

らは、307 名の統合失調症脳構造データを用い、脳皮質、

2 拮抗薬に不応である統合失調症当事者の一群は治療抵

皮質下構造物全体的に体積減少を認めるサブタイプ 1

抗性統合失調症と定義されており、ドパミン仮説に基づと、脳基底核の体積増大を認め、それ以外の脳構造は健かない治療戦略が提唱されている［23］。また、統合失調常対照群と違いがないサブタイプ２に分けられる可能性症の幻聴は主症状の一つであるが、それを有しない一群を示した［25］。さらに、この分類を FEP 群に適用し、サがあることも知られている。我々は、統合失調症幻聴あブタイプ２はサブタイプ１と比して、最終学歴が高く、り群 58 名、幻聴なし群 29 名、健常対照群 117 名の３群

初回評価時の陽性症状が重く、１年後、５年後の寛解率で比較し、幻聴あり群では、幻聴なし群や健常対照群にが高いことを明らかにした［26］。

比べて左尾側中前頭回、左中心前回の皮質表面積が小さ
く、健常対照群と比べて左島皮質表面積と左右の海馬体

８．脳画像に基づく生物学的再定義は統合失調症の病態解明に近づくか？

積が小さかった［24］。
こうした臨床知見に基づくサブタイプ分類によって、脳画像研究の大規模化により、脳画像に基づく診断補脳画像だけでなく遺伝子特徴を検討することは、生物学

助、疾患横断理解、単一症候群の生物学的再定義の可能的再分類に近づくと考えられる。一方、分類手法の違い性がより現実的になった。これまでの機械学習、同一群だけでなく、個々の治療・支援環境に文化差、制度の違内再分類の研究成果から、遺伝子解析と比べて、はるか

いが反映されてしまうため、大規模な検討に結び付けにに少ないサンプルサイズで再現性のある結果が得られる

くい欠点がある。

ことが期待される。こうした成果は将来的には臨床応用－ 24 －

図４

３自治体（世田谷区，調布市，三鷹市）と協定締結↓
住民基本台帳から無作為抽出

第一期調査
（10歳）
4,478親子

研究依頼

研究依頼

pn-TTC

第二期調査（12歳）
3,171親子

第三期調査
（14歳）
2,667親子

第四期調査
（16歳）
2,616親子

COVID-19による計測中断

質問紙，訪問面接などによる調査
最新版MRI計測

301 人
(11歳)

355 人
(13歳)

321 人
(15歳)

Report in http://klab.c.u-tokyo.ac.jp/

図４2023.11～
予定
(20歳)

278 人
(17歳)

*2023.1 時点

脳画像，唾液，心理検査などによる調査

225 人
(養育者)

第五期調査
（20歳）
2022-

164 人
脳波実験

Tokyo TEEN Cohort（TTC）と pn-TTC の概要
2023 年１月時点の計測，解析実績を示す。

だけでなく、病態解明に結び付けやすいと考えられる。

10．思春期発達の階層性データベース

現在、解析に用いている診断分類が既存の診断体系に精神疾患の好発年齢が思春期にあることから、病態解基づいているため、80% を超える判別率は難しいと言

明には思春期発達との関連も必要になる。近年の大規模える。今後は、生物学的指標に基づいたサブタイプ分類

脳画像研究により、ほとんどの脳構造特徴（皮質体積、と、その特徴解析が脳画像研究の主流になるだろう。例

皮質表面積、皮質厚）は小児期から思春期初期をピーク

えば、脳画像に基づくサブタイプによって、遺伝子等をに、生理的に減少し続けることがわかった［22］。そして、再解析する試みが挙げられる。病態解明に結び付けるた

変化の大きさやピーク時期は脳部位によって異なる。こめに、階層性データの構築は今後必須となる。

れまでの臨床研究の多くは、脳構造特徴が大きいと機能が高いと考えられてきた。多くの精神疾患では脳体積が９．日本医療研究開発機構戦略的国際脳科学研究推進プ

健常対照群と比べて小さく、体積減少の程度が小さい
（健

ログラム

常対照群との差が小さい）と重症度や予後が良いことが

国際脳プログラムでは、データ取得から共有まで一貫示されてきた。一方で思春期発達からは「脳構造・機能した国内共同研究体制が敷かれている（図３）。高い分

特徴が大きければ、実社会での機能・予後が良い」とは解能の MRI データを取得する調和プロトコル（HARP；

言えず、思春期に好発する精神疾患脳病態との整合性を

HARmonized Protocol）、 さ ら に 高 い 分 解 能 を 求 め た

今後見ていく必要がある。思春期だけでなく、脳 MRI

コ ネ ク ト ー ム 関 連 疾 患（CRHD；Connectome-Related

構造特徴の発達と加齢を詳細に検討したうえで、ライフ

Human Disease）プロトコルを策定し、MRI 計測を行っ

コースの軌跡からの差を見た検討も必要になる［27］。

ている。参画機関はトラベリングサブジェクト（TS）計［28］
東京ティーンコホート（Tokyo TEEN Cohort, TTC）

測によって、データハーモナイズを行う。TS計測とは、は、思春期を対象としたコホート研究である（図４）。

同一被験者が共同研究施設を回ってMRI撮像を受け、補本研究は、東京都内の 3 自治体（世田谷区、三鷹市、調正データとして用いる手法である。被験者の負担が非常

布市）に住民票を有し、2002 年９月から 2004 年８月まに大きいことが課題であるが、ほかの補正方法よりも計でに出生した児童のうち、無作為抽出された約 14,500［17–19］。TSデータは先行して共名をまず対象とした。10 歳時点の初回調査完了 4,478 名有、利活用され、データベース構築、前処理のための技から、日本の一般人口動態にあわせた 3,171 名をコホー術開発に役立てている。疾患群を含むデータや開発技術

ト対象者とし、12 歳時点の第二回調査では 3,007 名（追は国際脳参画施設内で共有され、課題終了後早期に非制

跡率 94.8%）の協力を得た。TTC はその後もおおむね限公開される。国際脳では研究技術開発と同時に、技術２年おきに調査が継続されており、2022 年９月より第情報の提供・公開や若手教育も積極的に行っている。特

５回調査が開始されている（http://ttcp.umin.jp/）。

測バイアスが軽減できるに、分野横断の連携が進捗するにつれて、各専門分野のコホート対象者のうち、追加計測にご協力いただけた

専門知識をある程度理解し、議論を進められる人材育成

研究参加者を対象に、脳MRI計測、唾液から得られる性が急務である。毎年 MRI プロジェクトに関連したチュー

ホルモン濃度、遺伝子など、脳を中心としたさまざまな情

トリアルを開催し、その多くを配布資料、動画の形で公［29，30］。初報を詳細に得るpn-TTCが行われている（図４）

開している（https://hbm.brainminds-beyond.jp/ja/）。

回調査として 11 歳時点の 301 名およびその保護者 242－ 25 －

名について T1 強調画像、安静時機能画像、MR スペク

5.

Koike S, Takano Y, Iwashiro N et al. A multimodal

トロスコピーを取得した。pn-TTC もおおよそ 2 年おき

approach to investigate biomarkers for psychosisに調査が継続しており、中途参加の研究参加者を含め、

in a clinical setting：the integrative neuroimaging

2023 年１月現在で 479 名より、のべ 1,238 計測を行っ

studies in schizophrenia targeting for earlyた。第４回調査は 2023 年４月で終了とし、第５回調査

intervention and prevention（IN-STEP）project.
Schizophrenia Research 2013；143：116–24.
6. ICD-10 精神および行動の障害―臨床記述と診断ガ
イドライン ，新訂版．医学書院，2005.
7. American Psychiatric Association, 日本精神神経学会，高橋三郎，大野裕．DSM-5-TR 精神疾患の診断・
統計マニュアル ．医学書院，2023.
8. Demaerschalk BM, Pines A, Butterfield R et al.
Assessment of clinician diagnostic concordancewith video telemedicine in the integrated
multispecialty practice at Mayo Clinic during the
beginning of COVID-19 pandemic from March toJune 2020. JAMA network open 2022；5：e2229958.
9. Ito H, Arakawa R, Takahashi H et al. No regional
difference in dopamine D2 receptor occupancy
by the second-generation antipsychotic drug
risperidone in humans：a positron emission
tomography study. The International Journal of
Neuropsychopharmacology 2009；12：667–75.
10. Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T et al. Mapping
genomic loci implicates genes and synaptic biology
in schizophrenia. Nature 2022；604：502–8.
11. Fusar-Poli P, Borgwardt S, Bechdolf A et al. The
psychosis high-risk state：A comprehensive stateof-the-art review. JAMA Psychiatry 2013；70：107.
12. Addington J, Cornblatt BA, Cadenhead KS et al.
At clinical high risk for psychosis：Outcome fornonconverters. American Journal of Psychiatry
2011；168：800–5.
13. Simon AE, Velthorst E, Nieman DH, Linszen D,
Umbricht D, de Haan L. Ultra high-risk state forpsychosis and non-transition：A systematic review.
Schizophrenia Research 2011；132：8–17.
14. Iwashiro N, Suga M, Takano Y et al. Localized
gray matter volume reductions in the pars
triangularis of the inferior frontal gyrus in
individuals at clinical high-risk for psychosis andfirst episode for schizophrenia. Schizophrenia
Research 2012；137：124–31.
15. Yassin W, Nakatani H, Zhu Y et al. Machinelearning classification using neuroimaging datain schizophrenia, autism, ultra-high risk and firstepisode psychosis. Translational Psychiatry 2020；
10：278.
16. Koike S, Uematsu A, Sasabayashi D et al.
Recent advances and future directions in brain
MR imaging studies in schizophrenia：Towardelucidating brain pathology and developing clinicaltools. Magnetic Resonance in Medical Sciences

を 2023 年 11 月より再開する予定である。
pn-TTC ではすでに全ゲノム解析が完了し、網羅的エ
ピゲノム解析［31］や性ホルモン解析も MRI 計測時点ごとに順次行っている。今後はこの膨大な階層性データをいかに利活用するかが焦点となる。近年、単一の計測モダリティだけでもデータ量が膨大となり、登録制デー
タベースに保管して、研究者に広く利活用してもらう
流れが一般的となった。TTC, pn-TTC でもデータ利用
申請を随時受け付けている（http://value.umin.jp/dataresource.html）。
11．おわりに
ヒト脳 MRI 研究の進展に伴い、精神疾患の脳病態について多くのことが分かってきたと同時に、今後行うべき臨床研究が明確化してきた。小規模の探索的研究から、多施設大規模データによる検証的研究、疾患横断理解、疾患再分類にシフトしている。そのうえで、生物学的分類の助けを借りた診断体系の改訂など、パラダイムシフ
トが求められる。未病研究において、精神疾患で見られる脳特徴がいつ、どのように表れるかは、病態解明だけ
でなく未病同定手法の開発に直結する。特に脳画像は遺伝子と異なり、脳画像特徴量の生理的な変化と精神疾患の関係など、ライフコースでみる検討が必要となる。すべてを執り行える研究体制は限られており、データベー
ス構築だけでなく、利活用や人材育成も合わせた仕組みが必要である。
文献
1.

Nishi D, Ishikawa H, Kawakami N. Prevalence ofmental disorders and mental health service use
in Japan. Psychiatry and Clinical Neurosciences
2019；73：458–65.

2.

GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global,
regional, and national burden of 12 mental
disorders in 204 countries and territories, 19902019：a systematic analysis for the Global Burdenof Disease Study 2019. The Lancet. Psychiatry2022；9：137–50.

3.

Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R,
Merikangas KR, Walters EE. Lifetime prevalence
and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders

4.

in the National Comorbidity Survey Replication.
Archives of General Psychiatry 2005；62：593–602.
Koike S, Yamaguchi S, Ojio Y et al. A randomised
controlled trial of repeated filmed social contact
on reducing mental illness-related stigma in young
adults. Epidemiology and Psychiatric Sciences
2018；27：199–208.

－ 26 －

hallucination. Translational Psychiatry 2022；12：2022；21：539–52.
17. Yamashita A, Yahata N, Itahashi T et al.

1–7.

Harmonization of resting-state functional MRI

25. Chand GB, Dwyer DB, Erus G et al. Two distinct

data across multiple imaging sites via theneuroanatomical subtypes of schizophrenia

separation of site differences into sampling bias

revealed using machine learning. Brain 2020；143：and measurement bias. PLOS Biology 2019；17：

1027–38.

e3000042.

26. Dwyer DB, Chand GB, Pigoni A et al. Psychosis

18. Koike S, Tanaka SC, Okada T et al. Brain/MINDS

brain subtypes validated in first-episode cohorts

Beyond Human Brain MRI project：A protocol forand related to illness remission：results from themulti-level harmonization across brain disorders

PHENOM consortium. Molecular Psychiatry 2023：

throughout the lifespan. NeuroImage：Clinical2021；30：102600.

1–10.
27. Marquand AF, Kia SM, Zabihi M, Wolfers T,

19. 小池進介．国際脳ヒト脳 MRI 研究プロジェクト

Buitelaar JK, Beckmann CF. Conceptualizing

による精神疾患の病態解明．BRAIN and NERVE

mental disorders as deviations from normative

2022；74：285–90.

functioning. Molecular Psychiatry 2019；24：1415–

20. Zhu Y, Nakatani H, Yassin W et al. Application

24.

of a machine learning algorithm for structural

28. Ando S, Nishida A, Yamasaki S et al. Cohort

brain images in chronic schizophrenia to earlier

Profile：The Tokyo Teen Cohort study（TTC）．

clinical stages of psychosis and autism spectrum

International Journal of Epidemiology 2019；48：
1414–1414g.
29. Okada N, Ando S, Sanada M et al. Populationneuroscience study of the Tokyo TEEN Cohort（pn-TTC）：Cohort longitudinal study to explore
the neurobiological substrates of adolescent
psychological and behavioral development.
Psychiatry and Clinical Neurosciences 2019；73：
231–42.
30. 小池進介、岡田直大、安藤俊太郎、笠井清登．思春期コホートの階層性データベース構築．生体の科学
2023；74：152–7.
31. Bundo M, Ueda J, Nakachi Y, Kasai K, Kato
T, Iwamoto K. Decreased DNA methylation
at promoters and gene-specific neuronal
hypermethylation in the prefrontal cortex
of patients with bipolar disorder. MolecularPsychiatry 2021；26：3407–18.

disorder：A multiprotocol imaging dataset study.

Schizophrenia Bulletin 2022；48：563–74.
21. Takahashi T, Suzuki M. Brain morphologicchanges in early stages of psychosis：Implications
for clinical application and early intervention.
Psychiatry and Clinical Neurosciences 2018；72：
556–71.
22. Bethlehem R a. I, Seidlitz J, White SR et al. Braincharts for the human lifespan. Nature 2022；604：
525–33.
23. Wada M, Noda Y, Iwata Y et al. Dopaminergic
dysfunction and excitatory/inhibitory imbalancein treatment-resistant schizophrenia and novel
neuromodulatory treatment. Molecular Psychiatry2022；27：2950–67.
24. Sone M, Koshiyama D, Zhu Y et al. Structuralbrain abnormalities in schizophrenia patientswith a history and presence of auditory verbal－ 27 －

The possibility of identifying Mibyou for psychiatric disorders using brain
magnetic resonance imaging（MRI）

Shinsuke Koike
1 

UTokyo Institute for Diversity and Adaptation of Human Mind
（UTIDAHM），The Universityof Tokyo, Tokyo, Japan

2 Center for Evolutionary Cognitive Sciences, Graduate School of Art and Sciences, The
University of Tokyo, Tokyo, Japan

3 

The International Research Center for Neurointelligence, University of Tokyo Institutes for
Advanced Study（UTIAS），Tokyo, Japan

Abstract
Psychiatric disorders cover a large proportion of the disability-adjusted life years.
Diagnosis methods for psychiatric disorders is based on a clinical interview by a psychiatrist
and is a syndrome rather than a single biological basis. Therefore, the development ofobjective biological markers based on genetics and brain magnetic resonance imaging (MRI)
has been expected. Recently, discriminant analysis based on machine learning and deeplearning for brain MRI features has become popular and is expected to be applied in clinicalsettings. In addition, subtyping based on brain MRI has become available and is expected
to reclassify a disease based on biological basis. To do so, large-scale multicenter studies
are required, and several nation-wide projects such as Brain/MIND Beyond Program by
AMED are underway. In the studies of Mibyou, understanding when and how the brain
characteristics seen in psychiatric disorders are manifested is crucial for the developmentof Mibyou identification as well as for the elucidation of pathophysiology. Measurement
and analysis techniques are needed to delineate the complex life course trajectory of brain
features and understand its relationship with psychiatric disorders.

Keywords： Diagnostic category; Biological subtype; Machine learning; Adolescent development;
Population-neuroscience Tokyo TEEN Cohort（pn-TTC）－ 28 －

基礎老化研究 47（3）; 29－33, 2023

【総説】

心不全・心臓突然死の超早期検出・未病状態検出への可能性
藤生克仁

東京大学医学部附属病院

循環器内科

要約
心臓病は突然発症し突然死に至るケースも多い。突然死に至らない心臓病には様々な治療法が存在するが、根治的な治療法は限定的で多くの治療が姑息的な治療である。一方、心臓病は早期に発見したり、それに基づいて早期に介入したりすることによって助けられるということも事実である。本項では心臓病の中の心不全による心不全死と、不整脈による突然死に焦点を絞ってその早期発見への探求を述べる。さらに、更なる早期発見として、疾患を発症する前の未病状態の心臓を捉える研究についても未来展望を含めながら述べ、また近年現実的になってきたゲノム診断と心不全、致死性不整脈による突然死の早期発見の関連についても記載する。
早期発見や早期治療といったスローガンは大昔からよく耳にする。その時代によってそれに向けた戦略は進化していくが、今回人工知能の発展や数理モデルの発展の寄与が大きい時代における現状と未来についても併せて述べる。

キーワード：heart failure, sudden cardiac death, prediction, precision medicine, Artificial
intelligence
心不全とはこれらの問題に対処するため、早期の予防と管理が重

心不全は、心臓が体全体に十分な血液を送り出す能力要となる。生活習慣の改善や薬物療法、適切なリハビリを失った状態を指す。日本及び世界中で増加傾向にあり、テーションなどを通じて、心不全の進行を抑制し、生活深刻な医療経済的な問題を引き起こしている。心不全は、の質を向上させることが可能である。しかし、これには心筋梗塞や高血圧症、心筋症などの疾患によって心臓が患者自身の理解と協力が不可欠であり、医療者と患者のダメージを受けることで発症する。心臓が血液を全身に強い連携が求められる。心不全の増加は、個々の健康だ供給する能力を失うと、疲労感、息切れ、浮腫などの症けでなく、社会全体の問題でもある。

状が現れる。長期にわたる心不全は、生活の質を大幅に
心不全治療の現状低下させ、予後不良な症候群である。
日本では、高齢化社会の進行とともに心不全の患者数

心臓のダメージが蓄積し始めてからでも、適切な治療が増加している。日本心臓病学会によれば、2018年時点と管理を行えばその進行を遅らせることが可能である。

で約100万人の患者が存在し、さらに数十年でその数は倍

また、症状の改善はもちろん、再入院や医療費の増大を増すると予想されている。世界全体では、推計約2600万防ぐというメリットもある。しかし、心不全を早期に発人以上の人々が心不全に苦しんでおり、その数は増加傾向

見し、早期に介入することには大きな意義がある。早期にある。心不全は近年、医療費の増大を引き起こしている。

発見は特に、生活習慣病に起因する心不全の予防に有効患者は通常、長期にわたる医療ケアを必要とし、病状がである。例えば、高血圧や糖尿病は適切な管理によって悪化すると入院治療が必要となることが多く、その結果と制御可能な疾患であるが、放置すると心不全を引き起こ

して医療費が増大する。さらに、再入院を繰り返す患者がす可能性がある。このようなリスク要因を早期に見つけ、多いため、医療システムへの負担は増大する一方である。

改善することで心不全の発症を防ぐことがである。
しかし、この早期発見と介入のアプローチには現状で連絡先：〒 113-8655 東京都文京区本郷 7-3-1
東京大学医学部附属病院

循環器内科の限界も存在する。まず、心不全の初期症状は非常に曖
昧で、日常生活の疲れと混同しやすいため、自覚症状が現れるまでに時間がかかる場合が多い。これにより、多電話：03-3815-5411

くの患者がすでに進行した状態で初診されるという問題

E-mail：fujiu-tky@umin.ac.jpがある。

－ 29 －

さらに、一般の人々の心不全に対する理解が十分でなの早期段階と呼んでいる。例えば高血圧症は心不全の発いという問題もある。心不全は単なる「老化現象」では症のリスク因子であるが、高血圧がある患者さんは、ス

なく、治療と管理が必要な深刻な疾患であるという認識

テージ A の心不全、ステージ B の心不全とは、症状はが広まっていないため、早期発見や治療への積極的な取まだないが、心臓超音波検査などで心臓の動きを見てみり組みが遅れがちである。

ると何らかの異常があるような、心臓にすでに心不全に

最後に、適切な医療リソースの不足も限界の一つであなる基質が発見されている場合をいう。すなわち現在のる。特に地方では、専門の心不全診療を提供できる医療

定義上、高血圧症の患者さんはすべて心不全の超早期状機関や医師が不足しており、患者のアクセスが難しい状態であるといえる。例えば米国では約５０％の方が高血況がある。

圧を発症するため、例えば、国民全体に高血圧にならな

これらの限界を克服するためには、社会全体の理解といような指導を行うことや、高血圧症の早期兆候を見つ支援が必要である。疾病についての教育を促進し、医療け、早期に介入を行うことなどが、すでに心不全を超早

リソースを適切に配分することで、心不全の早期発見と期に発見し、介入する方法として存在する。しかし、実介入が可能となり、より多くの人々の生活の質と生存率

際には全員に対してコストのかかる新たな方策を打つこを向上させることが可能とある。

とは医療経済への圧迫のみならず、健常者がそのような縛りを受けることは好まないなど社会的な問題も発生す

心不全を生じる遺伝子異常る。そこで、従来の健診、生活指導に加えてどのような心不全は遺伝子の異常によっても発症することがある。遺伝子異常は拡張型心筋症や肥大型心筋症などを代ことであれば、これらの問題を解決し、心不全を減らすことが出来るかがポイントである。

表とする様々な心筋症を引き起こし、心不全を発症する。

近年健康無関心層という言葉がある。長い年月をかけ特定の家系にこれらの病気が多く見られることが特徴的て発症する高血圧症は、長年にわたってチェックするこである。
ここでは遺伝性心不全と総じて呼ぶことにする。

とで早期発見につながるが、健診を受けていない人、健遺伝性心不全は、一部の特定の遺伝子に変異があると診で血圧高値を指摘されてもその後の対応を行わない人

きに起こる。これらの遺伝子は心筋細胞の構造や機能になど、血圧測定を含めた様々な高血圧の管理について、関与しており、変異が起こると心筋細胞の働きが阻害され、無関心であることの問題点が指摘されている。世界的規心臓全体の機能が低下する。結果として、心不全という模で行われた試算によると、高血圧の管理が適切に行わ病態が生じるのである。このような遺伝性心不全は、一般れさえすれば、多くの疾患発症が抑制でき、健康にかか

的には希少であるが、特定の家系においては重要な健康

わる大きな諸問題が解決するとされている。高血圧の早問題となり得る。遺伝性心不全を引き起こす遺伝子変異

期発見と適切な対応は、単純の様で意外と大きな問題でを持つ家族では、親から子へと病気が伝えられる可能性あり、また、心不全の早期発見、抑制にもつながる。我々がある。したがって、家族歴に心不全がある場合は、遺は、特殊なカメラを用いて、初期の高血圧症の兆候を検

伝性心不全の可能性を調査することが推奨される。遺伝出するシステムを開発した。非接触でカメラの前に立て子診断により、自分が心不全を発症するリスクが高いかば、コロナ渦の体温測定の如く、高血圧症をスクリーニ

どうか、また将来子どもに遺伝子異常を伝える可能性がングできる。このような機器は、いずれ乗り物やスマーあるかどうかを知ることができる。その結果、適切な予防

トフォンなどに搭載可能であり、日常的な生活の中で、策をとることや、早期治療を始めることが可能になる。

非能動的に、非接触で健康管理を行うことが出来る未来

しかし、遺伝性心不全の全てが遺伝子診断で見つけらがあり得る。

れるわけではない。現在知られている遺伝子変異の一部

次に、実際に心不全を発症した方は、すなわち前述のしか診断できないため、診断が陰性であっても心不全をステージ C 以降の方の問題点である、心不全は繰り返

発症するリスクは存在する。また、特定の遺伝子変異がし発症することについて考えてみる。心不全を発症し、見つかったとしても、その人が必ず心不全になるとは限入院加療を行うと、症状は改善し、退院することが出来らない。

る。しかし、入院の前の状態にまで戻ることはない。そ遺伝子異常による心不全は一部の人々にとっては重大のため、繰り返して入院するたびに心不全は悪化傾向にな問題である、心不全は遺伝だけが原因ではない。生活なる。この繰り替し入院してしまうことが医学的、医療習慣や他の健康状態も大きく影響する。したがって、遺経済的な問題となっている。一方で、この心不全再発の伝的なリスクを把握すると同時に、健康的な生活習慣を兆候を医師の診察などによって早期に発見し、その段階維持し、定期的な健康診断を受けることが重要である。

に適した処方（治療）をすれば、入院が回避でき予後を改善できることが分かっている。しかし、多くの心不全

心不全の早期発見の現在は在宅で発生するものであり、心不全の症状である息切

心不全は息切れやむくみを特徴とする症候群である

れやむくみ、全身倦怠感などは、他の疾患や疲労状態とが、現代の定義では、これらの症状が初めて出た段階での鑑別が難しく、患者さん自身で早期に病院に来ること

すでにステージ C の心不全と呼ぶ。これは心不全が高は必ずしも簡単でない。ごく一部の重症心不全患者さん

血圧症や糖尿病などの疾患を基盤に発症するため、心不においては、植込みデバイスによって、体内のセンサー

全の症状がなくても、これらの基盤があるだけで心不全

から生体情報を取得し、毎日データが送信され、このデー－ 30 －

タの解析結果に基づいて、薬剤投与などを行うと、再入ものである。一方で、心不全は症状が出現する一ヵ月前

院や医療コストを低下させられることが明らかとなって異常から何らかの変化があるとする研究がある、これはきた。そこで我々は、このようなデバイスがない患者さ

植込みデバイスが入った限られた患者さんのデータに基んでも、同様のシステムが導入出来ないかを考えた。

づくものであるが、たしかに、このように心不全は一ヵ

近年人工知能の発展によって、心臓の情報を取得する

月単位の経過で微小な変化が生じ、最終的に数日の経過

心電図に新たな価値が見出されつつある。ヒトの目ではで悪化するという経過である可能性はあり得る。そこで、測りきれない情報を心電図は含んでおり、この情報の中植込みデバイスの入っている患者さんや、あるいは在宅でに心不全の早期兆候があるのではないかと仮説を立て取得するデバイスの情報から大量の時系列データを取得た。まず、東大病院にこれまで通院されていた方や同院する前向きなデータ収集を行っている。これまでの経過での健診センターで検診を受けた方などの心電図データをも時系列データの解析から、より早期に未病状態を検出で大量に用いて、心不全の症状と心電図の間連性を人工知きる結果を得ている。慢性疾患で再発。再燃を繰り返す

能に学習させた。その結果、心不全の程度を心電図から疾患はこのように在宅の時系列情報を用いて、数理モデル

把握できることが分かった。さらに、在宅で簡単に取得も構築などを併用することで、疾患発症の予測につながり、できる心電図や、腕時計から心電図をとることが出来る

患者ごとの特性に合わせた治療を行う精密医療に繋げるデバイスなどもあることから、このシステムは在宅で取ことで、再発率や入院を抑制し、患者さんの予後の改善得できる心電図でも使えることを確認した。在宅で時々や医療経済の圧迫の抑制につながると考えている。

心電図をとってもらうと、心不全に向かっているかどうかをグラフとして見ることが出来る。この結果、従来の致死性不整脈がもたらす心臓突然死

外来で心不全の再発と診断され入院に至るタイミングよ心臓突然死は、予期せぬ突然の心停止により生命を失りも、一ヵ月程度早く心不全の悪化が検出できることがう現象を指す。その名前が示す通り、発症から１時間以分かった。現在このシステムは、臨床研究や治験が行わ内に死亡するケースが大半を占める。日本の心臓突然死れている。

の発生頻度は年間約６万人と報告されている。これは日本人の死亡者全体の約 10% に相当し、かなり高い頻度心不全の「未病」状態を検出するためにで発生していることを示している。さらに、全世界的に心不全を発症前から検出することで、最初の心不全の見ても、世界保偖機関 (WHO) によると毎年約 1700 万人

発症も抑制しようとする試みも行っている。前述のようが心血管疾患により死亡し、そのうちの約半数が心臓突に高血圧症の方は全員ステージ A の心不全とされてお然死と見られている。

り、ステージ B の方は、心臓超音波検査を行った際に心臓突然死の一般的な原因の一つが「心筋梗塞」であ異常がある方と定義されている。すなわち、ステージ Bる。心筋梗塞は、心臓への血液供給を担当する冠状動脈の心不全は、
心臓超音波検査を行わないと判定できない。

が詰まることで起こり、その結果、心筋（心臓の筋肉）

心電図は全国の健診センターにあり、ほとんどの方が検の一部が壊死する。この壊死した心筋は正常な電気信号査を受けるが、心臓超音波検査は本体の価格が高いこと、を伝えることができなくなり、心臓のリズムを乱す「不検査できる技士の数が限られていることから、心電図の整脈」を引き起こす可能性がある。特に、心筋梗塞後にように全員に対して、ステージ B の心不全かどうかを発生する致死性の不整脈は「心室細動」と呼ばれ、これ判定することは実質出来ていない。そこで、心電図をとが心臓突然死の直接的な原因となることが多い。

るだけで、ステージ B の心不全かどうかを判定する人

心室細動は、心室と呼ばれる心臓の主要なポンプ部分

工知能アルゴリズムを開発した。心電図と心臓超音波検が高速で無秩序に収縮を繰り返す状態を指す。この状態

査の結果を人工知能に学習させることで、心電図のみかになると、心臓は血液を全身に送り出すことができなくら、心エコーの結果を予測し、ステージ B の心不全となり、極めて短時間で意識を失い、治療をしなければ死診断されるような心臓内の心不全発症基質がありそうかに至る。心筋梗塞後の心室細動は、壊死した心筋と健康どうかと判定するものである。これにより心電図しかなな心筋との間で電気的な乱れが生じることから始まる。

い施設でのステージ B 心不全の早期検出が高まると考壊死した心筋は、電気信号を伝える速度が遅くなり、そえている。現在健診センターで使用できるように準備をの結果、心筋の収縮のタイミングがずれてしまう。これ進めている。これができれば、息切れ・むくみなどの心により、正常なリズムを保つことができず、不整脈が発不全症状の出現と入院治療（いわゆる心不全で入院して生する。不整脈がひどくなると、心室細動に至ることがしまった）になる前に心不全になりそう患者を層別化すある。

ることが可能となる。いわゆる心不全にとっての未病状態の検出であると考えている。

心臓突然死は従来から急性で予測不能な事態であり、通常は何の警告もなく発生する。そのため、予防策としては、心筋梗塞やその他の心臓疾患の早期発見と管理、

心不全の早期検出の未来

不整脈が発生した際に停止させる治療（例えば、植込み

これまでに述べた心不全の早期検出は、どちらかとい型除細動器）、そして健康的な生活習慣の維持が重要とうと、生体情報を紹介に解析することによって、状態がなる。また、一般市民に対する心肺蘇生法の普及教育も、悪くなったものを超早期に発見するというコンセプトの心室細動からの回復と生存率向上に寄与する。

－ 31 －

致死性不整脈が発生する機序

包括的な治療計画が求められる。

心臓のリズムをコントロールするのは、心筋細胞の電気信号である。これらの電気信号はイオンチャネルと呼心臓突然死の「未病」状態を検出するためにばれる特殊なタンパク質によって調整され、心臓の収縮

心臓突然死は現代においても、未解決の問題である。

と弛緩（拡張）を正確にコントロールする。しかし、遺心臓突然死はその名の通り、ある時に心停止が生じてし伝子変異によりこれらイオンチャネルの機能が変化する

まい、その原因はさまざまであるが、ここでは不整脈がと、心臓のリズムが乱れる不整脈を引き起こす可能性が出現し、その時点で死亡することを想定する。重症不整ある。

脈は出現した場合、心臓からの脳への血流が遮断される

遺伝性の不整脈疾患の一つであるブルガダ症候群の中ため、約１０分後には脳死に至る。この事象が発生したの多くは、心臓の電気活動を制御する遺伝子の一つが変際に、近くに救護者が存在し、適切な心臓マッサージな異することで発症する。この遺伝子変異により、心筋細どの対応や AED の使用などによって、救命され社会復胞でのナトリウムイオンの流れが異常になり、心電図上帰できる方もいるが、一人であったり、対応が遅れたりで特徴的なパターン（ブルガダ型）を示すようになる。

することでその時点で帰らぬ人になることも多い。

この異常な心電図だけでは無症状であるが、この変異をこの一人の状態であっても、重症な不整脈が出現した

もって生まれた方がその後青年期以降になってから、何際に、体内に植え込んだデバイスが、自動的に不整脈

らかのトリガーによって、心室細動という危険な不整脈の出現を感知し、電気ショックで対応してくれる ICD。

を引き起こす可能性があり、結果として心臓突然死を引

この装置を皮下に植え込むことで、不整脈による突然死

き起こすことがある。

はかなりの確率で免れることが出来る。

また、QT 延長症候群も遺伝性の不整脈疾患の一つで、

しかし、ICD は非常に高価であり、また、自動車運転

心電図上での QT 間隔（心室の収縮と弛緩を示す）が通に制限があるなど、簡単に多くの方に植え込むことは難常よりも長くなる状態を指す。これは、主に心筋細胞のしい。また、どのような方に植え込むべきかという指標

カリウムイオンの流れを制御する遺伝子に変異があるこはガイドラインで示されているが、ガイドラインに沿っとで起こる。QT 間隔が長くなると、心室細動などの危て植え込んでも、実際には致死性不整脈が一度の生じず、険な不整脈が発生しやすくなる。

その結果、一度も電気ショックが作動しない方も多くみ

これらの遺伝性不整脈疾患において、不整脈が発生すられる。そのため、どのような方が心臓突然死を生じるるトリガーとなるのは様々である。特定の薬物、身体的可能性があるのかを明確に判定し、予測するなどの研究

なストレス、さらには深夜の休息時などが不整脈の引きが必要である。

金となることが知られている。しかし、これらのトリガー

この課題に対して、まず ICD の入った患者さんのデーがなくとも、あるいはこれらのトリガーによらずに不整

タを前向きに多施設から収集できるシステムを開発した脈が生じることもある。そのため、遺伝性不整脈疾患を（ORFICE-Central）。大量に収集したデータの解析と病持つ人々に対する管理は、適切な診断と監視、そして発院で取得できる情報を総合し、ICD が植え込まれた患症を防ぐための予防策が必要となる。

者さんの中で、どの方が近く重症不整脈が発生するかを予測するアルゴリズムを構築した。また、その違いはな

致死性不整脈に対する早期発見にによってもたらされているのかについても解析を進め

致死性不整脈に対する早期発見と介入は、命を救う上ている。心電図や心臓超音波検査の結果をシミュレート

で極めて重要である。これを事前に予防または制御するする数理モデルを用いて解明を進め、解明した重症不整ことで、突然死を防ぐことが可能になる。遺伝性の不整脈が発生する患者が有する特徴が治療の介入点にならな

脈疾患がある場合、特定の遺伝子検査により早期に発見

いかどうかを検討している。

することができる。これにより、医師は個々の患者に対するリスク評価をより正確に行い、予防的な介入を提供

致死性不整脈による心臓突然死研究の未来することが可能になる。また、不整脈の治療方法も進化

ここではこれまで述べてきた突然死に直結する致死性しており、薬物療法やカテーテルアブレーション（不整

不整脈に加えて、脳梗塞を生じさせる心房細動について脈の原因となる心筋組織を焼き切る治療法）、前述の除も述べる。

細動器の植え込みなど、患者の状態や不整脈のタイプによって最適な治療法を選択することができる。

心臓突然死については、子孫に遺伝子し得るある特定の遺伝子の異常、すなわち遺伝性の致死性不整脈がある。

しかし、現状ではまだ多くの課題がある。まず、遺伝

遺伝子検査は、現在では、突然死の家系であったり、心性の不整脈疾患はまだ完全に理解されていないため、全電図異常、重症不整脈や心停止の既往があったりする場ての患者で遺伝子異常が検出できるわけではない。また、合に実施され診断される。突然死のリスクが高い場合に発症のトリガーも個々に異なり、完全に予防することはは、ICD を植え込むわけであるが、いずれも姑息的な治困難である。さらに、早期発見や治療法の適応も、患者療の域をでない。これらは単一遺伝子の異常が原因であの病歴や家族歴、年齢、性別など多くの要素によって左るため、現在動物実験で可能性が見えてきている遺伝子

右され、全ての人に対して一概に適応できるわけではな

編集によって根治できる可能性があるかもしれない。一い。そのため、継続的な研究と、個々の患者に合わせた方、ゲノムによる診療が安価で容易になってきた場合、そ－ 32 －

のような将来では、人生の極めて早期にゲノムの異常が分この心房細動についても、ゲノム診断後のどのようにかった場合、その後どのように経過を見るかが課題となっアセスメントするかの問題が発生する。我々は心房細動のている。例えばブルガダ症候群は、そのような疾患であ早期兆候を心房細動が発症していない心電図から予測するが、突然死の発症は早くても 10 代以降であり、40 歳台

るアルゴリズムを人工知能で作成している。心電図はリアで初めて不整脈が出現するケースも少なくない。０歳で診ルタイムに変化しており、経年変化もある。ゲノム異常の断された際に、その後 10 年から 40 年をどうするか？ ICD

影響が経年変化の中でどのように心電図に現れてくるのかを０歳から一生使用することは様々な理由でありえない。

については、今後データ解析を行う必要があり、これもゲ

そこで、ゲノムの診断の後、様々な時系列情報を取得し、ノム診療とその後のわずかの表現型の変化に基づいて個数理モデルや人工知能を用いることによって、リスクの別治療に展開する社会を提供できる可能性がある。

階層化、個別治療の実践につながると思われる。
心房細動は、それそのものは致死性ではないが、脳梗

おわりに塞を発症させる点が問題である。心臓が原因で生じた脳

今回、心臓病における早期発見や未病状態の発見への梗塞は死亡率が高く、後遺症は強いため社会復帰は困難

試みを述べた。これまで、自覚症状や医師や家族などがな事が多い。心房細動は、単一遺伝子病ではないが、複それぞれの技量によって早期の異常検出を行ってきたこ

数の遺伝子異常を総合すると心房細動の発症と関連するとになるが、近年の機械学習、深層学習、数理モデルにことが知られてきた。これまで生活習慣病であるといわよって、判定、予測、さらに早期介入によって新しい展れていた疾患が、実際にはゲノムの異常が関与している開が期待できる。

ことを示している。

Possibility of Ultra-Early Detection and Preclinical Diagnosis for Heart
Failure and Sudden Cardiac Death

Katsuhito Fujiu
Department of Cardiovascular Medicine,The University of Tokyo
7-3-1 Hongo, Bunkyo, Tokyo, Japan 113-8655
Abstract
Heart disease can present suddenly, often leading to unexpected fatalities. While various
treatments exist for non-fatal heart diseases, truly curative methods are scarce, withmany therapies primarily palliative. Notably, heart diseases can be effectively managed
when detected and addressed early. This article delves into the pursuit of early detectionof heart failure death and sudden deaths resulting from arrhythmias. It also highlights
research aimed at identifying pre-disease states of the heart for even timelier detectionand explores future prospects in this domain. Furthermore, the article elaborates on theburgeoning relationship between genomic diagnosis, now increasingly practical, and theearly detection of heart failure and fatal arrhythmias.
The principles of "early detection" and "early treatment" have been recognized sinceancient times, but the strategies to achieve these goals have evolved. This article further
delves into the current and forthcoming landscape in an era dominated by advancements
in artificial intelligence and mathematical modeling. These technological strides offer
promising avenues to enhance early detection and intervention strategies for heartdiseases, potentially mitigating their severe impacts.

Keywords：Heart failure death, Arrhythmias, Genomic diagnosis, Artificial intelligence,
mathematical models.
－ 33 －

基礎老化研究 47（3）; 35－41, 2023

【総説】

データ駆動型アプローチによる未病の解明
春木孝之 1，2、小泉桂一 1，3、米澤翔汰 1、奥朋信 5，6、門脇

渡邉

牧人 1，3、大嶋

真 1、齋藤佑介 1，4、林周作 1，3、

滋 1，7

1

富山大学 未病研究センター
富山大学 学術研究部 都市デザイン学系
3
富山大学 学術研究部 薬学・和漢系
4
富山大学 学術研究部 工学系
5
理化学研究所 生命機能科学研究センター
6
広島大学 原爆放射線医科学研究所
7
富山大学 学術研究部 医学系
2

要約
動的ネットワークバイオマーカー理論は、健康から疾病状態へ変化する間にある未病、すなわち遷移状態で生じる早期警戒信号を検出することができる。この分岐理論を基礎にした
データ駆動型アプローチにより、様々な疾患で多くの成果を上げている。遺伝子発現量に着目した自然発症メタボリックシンドロームマウスの実験では、この理論により肥満になる直前で未病状態が発見され、さらに和漢薬である防風通聖散が未病の状態を抑えることも報告された。また、非染色かつ非・低侵襲で取得可能なラマンスペクトルから、マウス T 細胞活性化過程の遷移状態も細胞レベルで明らかにされた。未病の解明には理論、実験、データ駆動型研究の融合は必要不可欠であり、本稿ではその研究成果の一端を紹介する。

キーワード：dynamical network biomarkers（DNB）theory, metabolic syndrome, pre-diseasestate, Raman spectra, T cell activation

１．はじめに加により、いかに人が健康的に長生きできるかという「健病気になる直前を表す「未病」という言葉が登場する

康寿命」の延伸が重要になってきている社会背景もある。

中国最古の医学書「黄帝内経（こうていだいけい）」には、

さて、この未病は人の健康状態が病気（疾病状態）へ「聖人不治已病治未病」という記述がある。これは「名医と変化する間にあるが、「未病のタイミングはいつなのは既にかかった病気を治すのではなく、未病を治す」とか？」、「未病を引き起こす要因は何か？」、「未病の要因いう意味である。この時代には科学が十分に発展していに介入することで、病気の発症や重症化を防ぐことがでなかったため、医者が自身の経験から未病を捉えていたきるのか？」等、未病に対する興味、関心、疑問は様々と考えられる。一方、日本でも平成25（2013）年以降、閣である。古来、経験知であった未病を最新の理論、デー議決定された「健康・医療戦略」に未病が登場し、「健康

タ駆動型研究により科学知に変換し、未病を解明するこか病気かという二分論ではなく健康と病気を連続的に捉とが重要である。

える『未病』の考え方などが重要になると予想される」と記載されている［1］。また、国内の高齢化、要介護者の増２．バイオマーカー
バイオマーカーの例として、よく知られている「血圧」

連絡先：春木〒 930-8555

孝之
富山県富山市五福 3190

電話：03-5454-4327
E-mail：haruki@sus.u-toyama.ac.jp

を考えてみる。血圧には最高血圧および最低血圧の二種類があるが、ここでは話を簡単にするため最高血圧のみに限る。診察室における測定において、最高血圧が 140mmHg 以上の状態が繰り返し測定されれば、高血圧と診断される。閾値である140mmHg という値を境に高血－ 35 －

図１

バイオマーカーの概要

圧が診断されるため、血圧そのものが高血圧のバイオる未病状態、すなわち状態遷移の直前（遷移状態）で生マーカーとなっている。また、多くの学術論文で対照群じる予兆（早期警戒信号）を検出することができる［2-3］。

と実験群の比較がされる場合、平均値の差が有意であれ

本稿では、この DNB 理論を生体データに適用して解析ば薬等の介入の効果があるとされる。先の閾値に加えて、することを単に DNB 解析と呼ぶ。
この DNB 理論が考案される前から、生態系において平均値の差に着目することが一般的である。
図１はバイオマーカーの概要である。緑色実線は通常状態が別の状態に遷移する際、早期警戒信号が検出されの静的なバイオマーカー、青色破線は静的なバイオマー

ることが既に知られていた［4-5］。Schefferらによる2001

カーによる判別結果、赤色実線は動的ネットワークワー

年のレビュー論文［4］によると、湖、サンゴ礁、森林、砂（詳細については後述）を示す。横クバイオマーカー［2-3］漠、海洋等、対象は多岐にわたる。また、2009年の同様

軸は時間（対象とする過程を全体時間で規格化）、縦軸もの論文［5］に紹介されているバイオマス（生物資源）の例が同様に規格化された対象とする物理量である。先の高血

分かりやすい。これは横軸に時間と共に増加する収穫割圧の例で示されたように、
血圧は静的なバイオマーカー（緑合、縦軸に残留バイオマスを物理量とする時系列データ

色実線）、医者による診断結果は青色破線に対応する。診である。時間が経つにつれ、この物理量は徐々に減って断はまさにゼロまたはイチを表すステップ関数であり、いくが、最後に劇的に減少して状態遷移が起こる。状態

その背景には徐々に上昇する静的なバイオマーカーがあが別の状態に遷移したことを意味する。さらに重要なことるイメージである。これを一般的な病気に置き換えれば、は、この状態遷移が起こる前のある時点から、この物理量

時間0.0において健康であった状態が、時間が経つにつの標準偏差、および自己相関が徐々に増加していることでれて悪化して時間 1.0 で完全に病気となる（縦軸の値がある。これには数学の分岐理論が大きく関係している。時0.0を健康、1.0を病気と仮定）。時間 0.6 において、医者

系列データの場合、自己回帰モデル近似に基づく簡単なが病気と診断すれば、青色破線のようになる。

導出により、状態遷移付近で自己相関が１に近づき、分

一方、動的ネットワークバイオマーカー（赤色実線）

散（標準偏差の二乗）が無限大になることが知られている。

は、健康から病気へ遷移する間の遷移状態で生じる早期すなわち、標準偏差と自己相関の値をモニタリングして警戒信号を検出することによりピークを示す（図１中のいれば、状態遷移の予兆を検出できるという原理である。

0.2 付近）。このバイオマーカーは平均値ではなく、揺ら

このアイディアを生体の複雑システムに応用したのがぎやネットワークに着目する点が大きな特徴である。未DNB 理論と言える。多次元に拡張された状態空間の各病のタイミングやその要因が明らかになれば、生活習慣

変数がノードとして複雑ネットワークを構成しているとの改善、医療介入ができ、発症や重症化の前に対策を講仮定する。図２は系の状態遷移の様子を示し、ボールをじることが可能となる。様々な疾患に対して、まずはこ状態と考える。安定状態１の場合、外部から力が加えらの動的ネットワークバイオマーカーが何かを探索するこ

れても、ポテンシャルの勾配があるため、ボールは底付とから始める。

近で安定を維持する（図２（a））。その後、図２（b）のよ
うに、条件が変わってポテンシャルの底が平らに近づい

３．動的ネットワークバイオマーカー理論てくると、ボールは左右に動きやすくなり（灰色矢印）、

2012 年に Aihara らにより考案された動的ネットワー

より低いポテンシャルに転がろうとして別の状態（図２

ク バ イ オ マ ー カ ー（Dynamical Network Biomarkers;（c）参照）に落ち着くことになる。この灰色矢印が DNB

DNB）理論は、複雑ネットワークを構成する要素（変数）理論における「揺らぎ」に相当する。図２は簡略化されの揺らぎの大きさ、および要素間の相関の強さから特徴た１次元グラフであるが、実際には多次元のため非常に的な集団を抽出することにより、生体内・生物学におけ複雑である。なお、日本語の文献［6-7］も大変参考になる。

－ 36 －

として定義される。大きく揺らぐ変数を選択するために、片側の等分散検定（one-tailed F-test）が用いられる。
「２群間の分散が等しい」という帰無仮説を立て、検定を行う。統計検定量 F 値から対応する p 値を求め、仮説が棄却される水準（有意水準）を慣例的に 0.05 とし、対立仮説を支持する領域であれば「２群間の分散が等しくない」、つまり揺らぎが大きいと判断する。一般的に、
デー
タは離散的に指定された各時点で得られるため、例えば、初期データを対照群、初期以外の時間が経過した時点のデータを実験群とする。変数が多いと多重検定になるため、Benjamini–Hochberg 法により、p 値を q 値に変換する多重検定補正を行っておく。
続いて、大きく揺らぐ変数を対象に変数同士の関係 を 評 価 す る た め、 こ れ ら の 相 関 係 数（correlation
coefficient）を計算する。相関係数 r は広く知られている次の式である。

ただし、添え字 j は i とは異なる変数のインデックスである。相関係数の範囲は -1 ≤ r ≤ +1 であるため、単に相関強度に着目する場合には絶対値をとる。変数同士の関係が相関強度で定義できるので、非類似度（dissimilarity）を d = 1-¦ r ¦ とすれば階層型クラスタリ
ングが可能となる。カットオフを決めることで、個々の揺らぎが大きく、かつ互いの相関強度の高い要素（変数）
図２

群（＝同調的な揺らぎ）からなるクラスターを抽出する

様々な条件下におけるエネルギーポテンシャル（a）安定状態１、（b）遷移状態、（c）安定状態２

ことができ、この集団が DNB 候補となる。経験的に、
最も要素数の多い１番大きなクラスターに着目するが、このクラスターの要素数の半分より多い場合、２番目以降であっても DNB 候補とする。

具体的に DNB 解析の手順の例を次に示す。

最後に、DNB 候補の要素群の元データに戻り、各

１．前処理
２．揺らぎの評価のための等分散検定（F-test）

時点における DNB スコアを求める。DNB スコアは、

３．揺らぐ変数同士の関係を評価するための相関

DNB 候補の要素群から求められる平均標準偏差と平均相関強度の積として定義される。状態遷移が近づくと係数の計算
４．DNB 候補を抽出するための階層型クラスタ

平均標準偏差と平均相関強度が急激に上昇するため、
DNB スコアのピークを探せば良い。DNB 候補を抽出しリング
５．遷移状態および DNB 要素群を同定するための DNB スコアの計算
各時点のデータをX =｛ xik ｝と表す。添え字 i は変数で1，2，…，N（N は変数の全体数）、添え字 k はサンプルで 1，た時点で DNB スコアがピークになれば遷移状態（未病）であり、その要素群が DNB 要素として同定される。
４．遺伝子発現量と DNB 解析
DNB 理論はこれまで遺伝子発現量に着目し、肺損傷［2，K（K はサンプルの全体数）を示す。遺伝子の場合、2，…，変数の全体数Ｎは数万、また、ラマンシフトの場合、数8-10］

千のオーダーである（詳細は後述）。組織、細胞の数や機器による測定の回数により、サンプル全体数 K も決

糖尿病［11，12］、メタボリックシンドローム［13，14］、肝細胞がん［8，15］に適用された実績がある。この中から、自然定される。

発症メタボリックシンドロームマウス（TSOD マウス）

、および変数の各インデックスの平均（mean）m（i X）
は標準偏差（standard deviation）s（i X）

を用いた実証研究を紹介する。TSOD マウスは３から、肝臓がん［2，10］、乳がん［9，10］、インフルエンザ感染症［9］、７ヵ月齢にかけて高脂血症や糖尿病、さらに脂肪性肝炎の病態を順次発症するヒトのメタボリックシンドロームの進展と類似している病態モデルマウスである。上記病態を呈していない超早期の状態（３から７週齢）の各週齢においてTSODマウスの脂肪組織が摘出され、マイクロアレイ法により網羅的に遺伝子発現量データが取得された。

－ 37 －

その後、DNB解析により、同調して揺らぐ遺伝子のDNBはその波長差からラマンシフトと呼ばれ、ラマンシフト

スコアがピークとなる週齢を探索した。その結果、４に対応した散乱光の強度のプロットがラマンスペクトルから５週齢目にかけて、このDNBスコアが急激に増加である。先に述べた遺伝子発現量データの取得には生体し、６週齢目で急激に減少していることが明らかとなっ組織の採取を伴うため、臨床への応用に向けては大きなた。よって、TSODマウスの５週齢目の時点が DNB理障害となる。そこで、非染色かつ非・低侵襲測定が可能論で定義される未病であることが実証された［13］。さらなラマン分光法はこの課題を解決し、疾患の超早期診断に、肥満に効果があるとされる防風通聖散を用いた実証や予後予測を実現する方法のひとつとなりうる［24］。

実験も行われた［14］。防風通聖散を服用したTSODマウス

最近、マウス T 細胞がナイーブ状態から活性化状態のDNBスコアのピークが見事に抑えられたことが報告に遷移する過程のラマンスペクトルが取得され、多変量された。これは未病の解明に向けた大きな成果である。

解析等を用いてナイーブ状態と活性化状態を分類できる

同様に、炎症性腸疾患発症モデルマウスにおいても現ことが報告された［19］。データは、活性化刺激開始後 0、在、検討が行われている。マウスはデキストラン硫酸ナ

2、6、12、24、48 時間におけるラマンシフト（500 からトリウム（Dextran Sulfate Sodium Salt；DSS）を７日

1799cm-1までの範囲）に対するラマンスペクトル強度で間にわたり自由飲水することで、出血を伴った下痢を発あり、各時点の測定回数は数十から数百である。ラマン症する［25］。DSS 飲水開始後０、１、３、５および７日

スペクトルに対して DNB 理論が適用可能かどうかを検目においてマウスから腸管を摘出し、マイクロアレイ法

証するため、このマウス T 細胞活性化過程をモデルデー

により取得された全遺伝子の発現量に対して DNB 解析

タとして、DNB 解析が試みられた［26］。このマウス T 細が行われた。その結果、発症より早期の DSS 飲水開始

胞活性化過程の DNB 解析を詳しく説明する。

後３日目に未病が検出された（論文投稿準備中）。この

DNB 解析に限らず、一般的な解析であっても前処理ように、DNB 理論における未病の定義が、実際の疾病が必要となり、生データのラマンスペクトルをベースラ

動物モデル（自然発症メタボリックシンドロームおよびイン補正しなければならない。いくつか提案されている大腸炎）にも適用できることが明らかとなった。しかし手法のうち、楕円型ボールがラマンスペクトルの下側ながら、現状では臓器を摘出する必要があり、実際の臨を転がるように強度を補正するローリングボール法が用床への応用は困難である。

いられた。この手法には任意に指定できる二種類のパラメーターである長径、楕円率があり、18 パターンの条

５．ラマンスペクトルと DNB 解析

件で前処理（DNB 解析の手順 1）を行った。ここではラマン分光法は、赤外分光法と同様に振動分光法のカ

長径 1000、楕円率 0.05 の条件の結果を紹介する。DNB

テゴリーに属し、光と分子の相互作用を利用した化学解析を実施する前に、本ラマンスペクトルを単純に可視分析手法である。計測技術の進歩により、近年では生化することにより、その特徴を確認する。

［16］

、細

図３はマウス T 細胞活性化過程の平均ラマンスペク

胞分化［17，18］、免疫細胞の活性化［19，20］、動物やヒト組織トルである。各時点のスペクトルが異なった色で表されにおける疾患状態［21-23］等の検出で成果が上げられていており、ローリングボール法で前処理されたデータである。この最大の特徴は、非染色かつ非・低侵襲的に試料る。横軸はラマンシフト、縦軸はスペクトル強度である。

中の分子構造や組成を解析できる点である。この非染色ラマンシフトは 500 から1799cm-1までの 1cm-1刻みの範かつ非・低侵襲という点は今後の臨床応用を見越せると

囲で約 1300 次元となるため、一般的には多変量解析がいう意味で大変重要である。物質に照射された光（入射用いられる。また、多くのラマンシフトは既知の分子振光）が、物質内の分子と衝突する際、入射光とは異なる動モードに帰属する。例えば、1004cm-1にあるピークは波長をもつ非常に弱い強度の散乱光が観測され、試料中フェニルアラニンの呼吸振動に相当することが知られての分子構造や組成を知る手掛かりとなる。この原理は、いる。

体計測への応用が進んでおり、例えば、細胞死発見したインドの研究者チャンドラセカール・ラマン

まず、ラマンシフトを固定して（図３中の逆三角マー（Chandrasekhara Venkata Raman）から「ラマン効果」

ク）、その強度の時間変化を追跡した。フェニルアラニと名付けられている。入射光とは異なる（ずれた）波長

ン に 加 え て、 チ ト ク ロ ムCの751cm-1お よ び 1126cm-1、

図３

マウス T 細胞活性化過程の平均ラマンスペクトル（文献［26］の Fig. 2（b）を引用）－ 38 －

図４

揺らぐラマンシフトのネットワーク（文献［26］の Fig. 5（a）元に作成）。

DNA に関する 1374cm-1、または糖、タンパク質に関すらの研究［26］においても同様に、線形判別分析が行われ、る 1655cm-1 の時間変化を確認した。特に共通する変化

判定スコアが（CD69 の発現ではなく）細胞面積の時間は見られず、未病に至ってはその兆候すら見られなかっ変化と良い相関を示したことから、細胞面積も活性化のた。

バイオマーカーであることが分かった。この活性化のバ

図３で明らかなように、ラマンスペクトルの特性から

イオマーカー（線形判別分析の判定スコア：LD1）が初

ピークは１種類のラマンシフトに対応するのではなく、期の -3.0（ナイーブ状態）から、24 時間を超えて 2.0（活その周辺のシフトに幅をもって分布している。これは性化状態）に近づいていくのに対し、DNB スコアは活ピークの情報が周辺のシフトに畳み込まれていることを性化刺激開始後６時間でピークを示す。よって、T 細胞

意味し、変数をそのまま独立として取り扱うことは難しが完全に活性化する活性化刺激開始後 48 時間に対して、い。そこで、この課題を回避するため、ピークのみを自活性化刺激開始後６時間が遷移状態であることが明らか

動検出することで 81 種類の代表的なラマンシフトを選となった。

択し（ピークフィルタリング）、DNB 解析の対象とした。

マウスＴ細胞活性化過程のラマンスペクトルのDNB

これら 81 種類の代表的なラマンシフトに対して DNB

解析結果について、前処理に大きく依存していることに解析を行い、等分散検定から活性化刺激開始後 6 時間に注意が必要である。他のローリングボール法による前処

おいて 10 種類の揺らぐラマンシフトが得られた（手順

理のパターンでも活性化の遷移状態が活性化刺激開始後

２）。続いて、揺らぐラマンシフト同士の相関係数（手６時間でほぼ共通しているが、DNB ラマンシフトの内順３）を求めて非類似度を計算し、階層型クラスタリン

訳が前処理によって異なっている。よって、ラマンシフ

グを行った（手順４）。カットオフを 0.3 としてクラスター

トが帰属する物質を議論したいところであるが、現時点を抽出した。

では時期尚早であり、今後、検討が必要である。

図４はピークフィルタリングの場合の揺らぐラマンシフ
トのネットワークである（Harukiらの論文［26］の Fig. 5（a）の樹形図を参考に作成した）。揺らぐラマンシフト 10 種
類のノード、相関強度の高いもの同士はエッジで結ばれている。この場合、１番大きなクラスターは緑色破線で囲まれた４種類のラマンシフトであり、その内訳は735、751、755、1254cm-1 であった。２番目に大きなクラスター（ラマンシフトが 608 と 661）も存在するが、経験的に着目するのは１番大きなクラスターの要素数の半分より多い場合に限るため、本解析では対象外とされた。１番大きなクラスター内の相関について赤色は正、
青色は負の相関を意味する。この時点で１番大きなクラスターは DNB 候補に過ぎず、次に示す DNB スコアを評価しなければならない（手順５）。
図５は線形判別分析の判定スコアと DNB スコアの時
間変化を示す［26］。Ichimura らによる先行研究［19］において、ナイーブ状態と活性化状態を分類する線形判別分析の判定スコア（LD1）が活性化のバイオマーカー CD69の発現と良い相関を示すことが示された。つまり、この
判定スコアも活性化のバイオマーカーと言える。Haruki

図５－ 39 －

線形判別分析の判定スコアと DNB スコアの時間変化（文献［26］の図５（b）を引用）。

６．おわりに2012.

これまで経験知として知られていた未病を科学的に解9.

Liu R, Yu X, Liu X, et al. Identifying critical

明し、科学知にすることは非常に重要である。DNB 理

transitions of complex diseases based on a single

論の登場は、興味対象とする物理量の平均の差が有意で

sample. Bioinformatics 30：1579–1586, 2014.

あるかどうかの従来の視点に一石を投じ、同調的に揺ら10. Chen P, Liu R, Li Y, et al. Detecting critical state

ぐネットワークという新たな可能性を見出した。自然発

before phase transition of complex biological症メタボリックシンドロームマウスの遺伝子発現量デー

systems by hidden Markov model. Bioinformatics
32：2143–2150, 2016.

タに対して行われた DNB 理論の適用は大きな成果であり、防風通聖散の効果も明らかにされた点は特筆すべき

11. Liu X, Liu R, Zhao XM, et al. Detecting early-

ことである。また、ラマンスペクトルに対しても DNB

warning signals of type 1 diabetes and its leading

理論の適用が試され、未病に限らず、細胞レベルでマウ

biomolecular networks by dynamical network

ス T 細胞活性化の遷移状態を検出できたことも非常に

biomarkers. BMC Medical Genom. 6：S8, 2013.

重要である。これまで遺伝子と DNB 理論の組み合わせ

12.

Li M, Zeng T, Liu R, et al. Detecting tissue-の研究が多くの実績を積み重ねてきたが、現在は DNB

specific early warning signals for complex diseases

理論とラマン分光法の融合という新たなフェーズを迎えbased on dynamical network biomarkers：Studyている。現在のところ、まだ課題が残されているが、臨of type 2 diabetes by cross-tissue analysis. Brief.
Bioinformatics 15：229–243, 2014.

床に向け少しずつ未病検出系の確立へと向かっている。
超高齢化社会を迎える日本において、老化に関する未13. Koizumi K, Oku M, Hayashi S, et al. Identifying

病の検出は特に重要である。非・低侵襲的に糖尿病の未pre-disease signals before metabolic syndrome in病検出が可能となれば、糖尿病発症を予防し、または延mice by dynamical network biomarkers. Sci. Rep.

期させることが期待される。フレイルについても未病が9：8767, 2019.

明らかになれば、運動療法等により健康寿命を延伸でき

14. Koizumi K, Oku M, Hayashi S, et al. Suppression

る可能性がある。今後も理論、実験、データ駆動型研究of Dynamical Network Biomarker Signals atの積極的な連携は欠かせず、様々で異なるバックグラウ

the Predisease State（ Mibyou）before Metabolic

ンドをもつ研究者が集まることで未病の解明が進むこと

Syndrome in Mice by a Traditional Japaneseが期待される。

Medicine（Kampo Formula）Bofutsushosan. Evid.
Based Complement Altern. Med. 2020：9129134,

引用文献
1.

2020.

健康・医療戦略推進本部「健康・医療戦略」（平成15. Yang B, Li M, Tang W, et al. Dynamic network

26 年 7 月 22 日 閣議決定、平成 29 年 2 月 17 日 一

biomarker indicates pulmonary metastasis at the部変更）

tipping point of hepatocellular carcinoma. Nat.
Commun.9：678, 2018.

https://www.kantei.go.jp/jp/singi/kenkouiryou/

16. Okada M, Smith NI, Palonpon AF, et al. Label-suisin/ketteisiryou/kakugi/170217senryaku.pdf
2.

Chen L, Liu R, Liu ZP, et al. Detecting early-

free Raman observation of cytochromec dynamics

warning signals for sudden deterioration

during apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109：of complex diseases by dynamical network3.

28–32, 2012.
17. Ichimura T, Chiu LD, Fujita K, et al. Visualizing

biomarkers. Sci. Rep. 2：342, 2012.
Aihara K, Liu R, Koizumi K, et al. Dynamical

Cell State Transition Using Raman Spectroscopy.

network biomarkers：Theory and applications.
4.

PLoS ONE 9：e84478, 2014.
18. Ichimura T, Chiu LD, Fujita K, et al. Visualizing

Gene 808：145997, 2022.
Scheffer M, Carpenter S, Foley JA, et al.

the appearance and disappearance of the attractor

Catastrophic shifts in ecosystems. Nature 413：

of differentiation using Raman spectral imaging.

591–596, 2001.
5.

Sci. Rep. 5：11358, 2015.

Scheffer M, Bascompte J, Brock WA, et al. Early-

19. Ichimura T, Chiu LD, Fujita K, et al. Non-warning signals for critical transitions. Naturelabel immune cell state prediction using Raman

461：53-59, 2009.
6.
7.

合原 一幸、平田 祥人、奥 牧人

spectroscopy. Sci. Rep. 6：37562, 2016.
複雑生命系とビッ

20. Chaudhary N, Nguyen TNQ, Cullen D, et al.

グデータ解析．実験医学 34（5）：84-88, 2016.

Discrimination of immune cell activation using

奥 牧人，山下 洋史，岡本 有司ら DNB 理論とそ

Raman micro-spectroscopy in an in-vitro & ex-vivo
model. Spectrochim. Acta Part A 248：119118, 2021.

の応用．生体の科学 74（2）：96-101, 2023.
8.

Liu R, Li M, Liu ZP, et al. Identifying critical

21. Taketani A, Andriana BB, Matsuyoshi H, et al.

transitions and their leading biomolecular

Raman endoscopy for monitoring the anticancer

networks in complex diseases. Sci. Rep. 2：813,

drug treatment of colorectal tumors in live mice.

－ 40 －

application using Raman spectroscopy in the

Analyst 142：3680–3688, 2017.
22. Ishimaru Y, Oshima Y, Imai Y, et al. Raman

characterization of degenerative changes in the

spectroscopic analysis to detect reduced bonecartilage of the humeral head. J. Biomed. Opt. 27：

quality after sciatic neurectomy in mice. Molecules

115002, 2022.
25. Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M, et al .

23：3081, 2018.
23. Ogawa K, Oshima Y, Etoh T, et al. Label-free

A novel method in the induction of reliable

detection of human enteric nerve system using

experimental acute and chronic ulcerative colitis

Raman spectroscopy：A pilot study for diagnosis

in mice. Gastroenterology 98：694-702, 1990.

of Hirschsprung disease. J. Pediatr. Surg. 56：1150–

2 6 . H a r u k i T , Y o n e z a w a S , K o i z u m i K , et al.
Application of the Dynamical Network Biomarker

1156, 2021.
24. Asaoka R, Kiyomatsu H, Miura H, et al. Prognostic
potential and pathological validation of a diagnostic

Theory to Raman Spectra. Biomolecules 12：1730,
2022.

A data-driven approach to reveal pre-disease science

Takayuki Haruki 1，2 ／ Keiichi Koizumi 1，3 ／ Shota Yonezawa 1 ／ Makito Oku 1，3 ／Yusuke Oshima 1，4 ／ Shusaku Hayashi 1，3 ／ Tomonobu M. Watanabe 5，6 ／Makoto Kadowaki 1 ／ Shigeru Saito 1，71

Research Center for Pre-Disease Science, University of Toyama
2
3

Faculty of Sustainable Design, University of Toyama

Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of Toyama
4
5

6

Faculty of Engineering, University of Toyama

RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research

Research Institute for Radiation Biology and Medicine, Hiroshima University
7

Faculty of Medicine, University of Toyama

Abstract
Dynamical network biomarkers theory detects the early warning signals of the predisease state, or transition state, from a healthy to a disease state. A data-driven approachbased on bifurcation theory has achieved many results in various diseases. In an experimenton spontaneous metabolic syndrome mice focusing on gene expression levels, this theory
detected a pre-disease state just before obesity, and a traditional Japanese medicine
Bofutsushosan suppressed the pre-disease state. Also, the transition state in the mouseT-cell activation process was clarified at the cellular level using Raman spectra obtainedin a non-labeling and non-invasive manner. Combining theory, experiment, and data-driven
research is essential to reveal the pre-disease science. In this paper, we will introduce someof the research results.

Keywords：dynamical network biomarkers（DNB）theory, metabolic syndrome, pre-diseasestate, Raman spectra, T cell activation－ 41 －

基礎老化研究 47（3）; 43－44, 2023

【学生優秀発表賞受賞記念文】

転写因子 PARIS は脂肪前駆細胞の分化を抑制し、細胞老化を促進する
一貴 1、野崎八谷1

優香 1、水之江

雄平 1、小林正樹 2、樋上賀一 1，3

東京理科大学 薬学部生命創薬科学科 分子病理・代謝学研究室
2
お茶の水女子大学 基幹研究院自然科学系
3
東京理科大学 生命医科学研究所 生体運命制御部門

キーワード：白色脂肪組織、脂肪前駆細胞、ミトコンドリア、ZNF746、PGC-1α

１．転写因子 PARIS３）アディポカインの分泌；白色脂肪細胞はエネルギー

Parkin interactive substrate（PARIS）は、家族性パーを貯蔵するだけでなく、レプチンやアディポネクチン

キンソン病の病原遺伝子である PARKIN の基質としなど様々な生理活性物質を放出する内分泌細胞であて神経細胞において同定された zinc finger 型の転写因る。これらはアディポカインと総称され、全身のエネ子である［1］。PARISは通常、PINK1 によるリン酸化とルギー代謝を調節し、インスリン感受性や食欲、炎症

それに続くPARKINによるユビキチン化を経てプロテに関与する。
このように、WAT は全身のエネルギーバランスの制アソームで分解され、そのタンパク質量が制御されている［2］。しかし、様々な要因によって PARKIN の機能

御において中心的な役割を担う臓器である。

が低下すると、分解を受けられなかった PARIS は核に蓄積する［1］。さらに蓄積した PARIS はミトコンドリ

３．加齢や肥満と WAT の代謝制御

ア生合成のマスターレギュレーターである Peroxisome

白色脂肪細胞は、分化能と自己複製能を備えた脂肪前proliferator-activated receptor gamma coactivator

駆細胞により供給される。加齢や肥満により脂肪前駆細1-alpha（PGC-1α）のプロモーター領域に結合し、その転胞の分化能が低下することが報告されている［4］。これは、写抑制を介してミトコンドリア生合成を低下させることに新たな脂肪細胞の供給が不足することに繋がり、脂肪組［1］より、神経細胞死を引き起こすことが報告されている 。

織全体のエネルギー貯蔵能の低下を引き起こす。さらに、

PARIS は、ミトコンドリア生合成という全ての真核

加齢や肥満により脂肪細胞の肥大化が起こることが知ら細胞にとって重要な機能を抑制し、病態を引き起こす分れている［5］。肥大化した脂肪細胞は炎症性サイトカイン子である。しかしながら、その働きは神経組織を除くほの分泌を盛んに行うようになり、インスリン抵抗性の獲とんどの組織では明らかにされていない。そこで我々は、得に寄与する。このような WAT の質の低下は、II 型

全身の複数の臓器で PARIS の発現を解析した。その結糖尿病や慢性炎症疾患、異所性脂肪の蓄積などの病態を果、白色脂肪組織中の脂肪前駆細胞において PARIS の引き起こすことが知られている。

発現が顕著に高いことを見出した。本稿では脂肪前駆細肥満に伴い WAT において PGC-1αが減少すること

胞と PARIS の関係について、現在までに我々が行なっが報告されている［6］。さらに我々の研究室では過去に、た解析の結果から明らかになったことを報告する。

WAT における PGC-1αの発現上昇を介したミトコン
ドリア生合成の亢進がカロリー制限に伴う代謝向上に

２．白色脂肪組織（White adipose tissue；WAT）

寄与していることを見出した［7］。このようなことから、

WAT は皮下や内臓周囲に分布する結合組織であり、エネルギーの取り込み、貯蓄と放出を行うエネルギーの

WAT の代謝制御において PGC-1αが重要な役割を担っている可能性が考えられる。

貯蔵庫として知られている。白色脂肪細胞は WAT の主要な構成細胞であり、その細胞体積の大部分を占める

４．PARIS が脂肪前駆細胞の機能に与える影響
白色脂肪組織から脂肪前駆細胞を単離し、PARIS の巨大な単胞性の脂肪滴をもつ。白色脂肪細胞は主に以下の３つの働きを担っている［3］。

タンパク質量を解析した結果、健常マウスと比較し、加１）エネルギーの貯蔵 ; 摂食時など生体内に余剰なエネ

齢・肥満マウスの脂肪前駆細胞では PARIS が増加してルギーが存在するとき、血中から脂肪酸や糖を取り込いた。このことから我々は、加齢や肥満に伴う脂肪組織

み細胞内で脂肪酸を合成し、その脂肪滴に貯蔵する。

の質の低下には脂肪前駆細胞における PARIS によるミ２）脂肪酸の分解と放出 ; 絶食時など、エネルギーが不トコンドリア生合成の抑制が関与しているのではない

足した際には白色脂肪細胞は脂肪酸を分解して血中にかと考えた。そこで我々は、PARIS が増加した加齢や放出し、全身にエネルギーを供給する。

肥満時の脂肪前駆細胞を模倣するために、脂肪前駆細－ 43 －

胞としてよく知られている 3T3-L1 細胞にレトロウイル

引用文献

スを用いて PARIS を過剰発現する細胞（PARIS OE 細1.

S hin, J.H., Ko, H.S., Kang, H., et al . PARIS胞）を作成し、解析した。その結果、PARIS OE 細胞（ZNF746）repression of PGC-1α contributes toでは、神経細胞の報告と同様に、PGC-1αの mRNA 量、

neurodegeneration in Parkinson’s disease. Cell
144：689-702, 2011

mtDNA コピー数の低下に加え、酸素消費速度（Oxygen
Consumption Ratio；OCR）やミトコンドリア膜電位が2.

Lee, Y., Stevens, D.A., Kang, et al . PINK1 Primes

低下していた。それ故、脂肪前駆細胞においても神経細Parkin-Mediated Ubiquitination of PARIS in

胞同様に、過剰な PARIS によってミトコンドリアが質・Dopaminergic Neuronal Survival. Cell Rep 18：918932, 2017

量ともに低下することが示唆された。さらに、PARISOE 細胞に分化誘導処理を行ったところ、脂肪蓄積が顕3.

S akers, A., De Siqueira, M.K., Seale, P., et al .
Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell

著に抑制され、白色脂肪細胞分化に関与する因子である
Pparγ、Cebpαの発現が低下した。また、PARIS OE 細胞では細胞周期が遅滞し、細胞老化マーカー遺伝子である Cdkn1a 、Cdkn2a の発現が上昇するなど、細胞老化との関連も示唆された。

4.

５．今後の展望5.

185：419-446,2022
Hammarstedt, A., Gogg, S., Hedjazifar, S., et al .
Impaired Adipogenesis and Dysfunctional Adipose
Tissue in Human Hypertrophic Obesity. Physiol
Rev 98：1911-1941, 2018
H ammarstedt, A., Graham, T. E., Kahn, B. B.

今回の我々の研究から、加齢や肥満に伴い脂肪前駆細

Adipose tissue dysregulation and reduced insulin胞に蓄積した PARIS によって脂肪細胞分化不全が起こ

sensitivity in non-obese individuals with enlarged

ることが示唆された。この我々の知見は、加齢や肥満

abdominal adipose cells. Diabetol Metab Syndr 4：に伴い白色脂肪組織の質が低下するメカニズムの一端

42, 2012

を明らかにしたものである。今後は加齢や肥満により

6.

K obayashi, M., Deguchi, Y., Nozaki, Y., et al .

PARIS が蓄積する機構や、PARIS により脂肪細胞分化

Contribution of PGC-1α to Obesity- and Caloricが抑制される機構の解明など、さらに研究を重ねていきRestriction-Related Physiological Changes in White
Adipose Tissue. Int J Mol Sci 22：11, 2021

たい。
7.

F ujii, N., Narita, T., Okita, N., et al . Sterol
regulatory element-binding protein-1c orchestrates
metabolic remodeling of white adipose tissue by
caloric restriction. Aging Cell 16：508-517, 2017

－ 44 －

基礎老化研究 47（3）; 45－46, 2023

【学生優秀発表賞受賞記念文】

第 46 回日本基礎老化学会大会
小笠原

寄稿文

長耀

熊本大学大学院薬学教育部博士前期課程１年

この度は、名高い学会において優秀賞を頂戴し、誠に光栄に思います。
研究を始めた当初は、先生方や先輩方に多大な迷惑をかけておりましたが、いつも辛抱強く、丁寧に指導していただいたおかげでこの賞を受賞することができました。
これからも初心を忘れずに、自分なりに努力して患者様の健康に貢献できるよう研究に精進していきます。記
念文の寄稿にあたり自己紹介および研究内容を記載させていただきます。

図１

老化疾患発症概略

図２

COPD 発症概略【自己紹介】私は愛媛県で生まれ、高校卒業まで蜜柑と過ごしてきました。幼少期から父と釣りに興じていたことから生物に興味がありました。また、母が医療従事者であったことから漠然と医療にも関心を持っていました。そして、高校生の時、生物を学んでいくうちに人体の仕組みの面白さに取り憑かれました。同時期に医師や薬剤師等による講演を聞く機会があり、彼らの「薬一つで数えきれない患者さんの命を救うことができる」の言葉に感心しました。そこで、生物の面白さを薬学の分野に寄与するのか ENaC の発現に着目して明らかにするでこそ発揮したいと思い、九州の大学の中でも研究活動ことを目的としました。

が盛んである本大学に入学しました。現在は寿命だけでなく健康寿命延伸を目指しており、肺の老化疾患であるⅡ研究の意義・独創性
本研究の最大の意義は、COPD 治療において、ENaC

慢性閉塞性肺疾患（COPD）と合併症の治療に向け老化と細胞老化を標的とした新たな治療標的を確立するの観点からアプローチしています。

可能性を生み出すことにあります。現在、COPD の治【研究内容】Ⅰ

療は対症療法（気管支拡張薬）に留まっており、高齢研究の背景・目的

細胞老化とは、DNA 損傷、酸化ストレス等により細COPD 患者では感受性が低下することが報告されてい胞が分裂の限界を迎えた増殖停止状態のことを指しま［7］ます。
従って、高齢患者にも有効性が高い新規治療法す。
［1］老化した細胞（老化細胞）は、加齢に伴い蓄積の確立が急務であり、本研究はこの現状を打破する基礎

し、炎症性サイトカインを産生することで各臓器の様々的な研究になりうると考えています。また、本研究室は気（図１）。
な疾患に関与することが示唆されています［2，3］道上皮特異的にβENaC を過剰発現することで確立した

特に、肺の老化疾患とされる慢性閉塞性肺疾患（COPD）

独自の COPD モデルマウス（C57BL/6J- β ENaC-Tg）

は、主原因とする喫煙が肺細胞老化を誘導し、病態発症［8］
本モデルは従来の COPD モデルを所有しています。

または進行に寄与していると考えられています［4］（図マウスでは再現できなかった粘液貯留をはじめ肺気腫や２）。しかし、細胞老化が COPD の発症や病態に与える

炎症病態を複合的に呈し、ヒト臨床病態を忠実に再現し影響は不明な点が多いままです。そこで、本研究では、ています。私は本モデルに BLM を経気管投与し、肺特COPD の重症度と上皮型 Na+ チャネル（ENaC）の発異的に老化シグナルを誘導することで、細胞老化が臨床

現量が正相関すること［5］に着目し、ブレオマイシン（BLM）による細胞老化誘導［6］が COPD の発症と進行に近い COPD 肺に与える影響を簡便に評価できる点で独創的であると考えます。

－ 45 －

Ⅲ

これまでの実験結果・準備状況

2.

正常ヒト気道上皮細胞、野生型マウスに BLM を処理

occurring p16（ Ink4a）-positive cells shorten

したところ、BLM 濃度依存的に老化因子、ENaC の遺伝子発現が増加しました（図３）。この結果から、細胞

D. J. Baker, B. G. Childs, M. Durik et al Naturally
healthy lifespan, Nature 530（7589），184 20163.

D . J. Baker, T. Wijshake, T. Tchkonia, N. K.

老化は COPD の発症に寄与することが示唆されました。

LeBrasseur, B. G. Childs, B. van de Sluis et al .

次に、COPD モデル細胞、COPD モデルマウスに BLM

Clearance of p16Ink4a-positive senescent cellsを処置したところ、老化因子、ENaC の遺伝子発現が増delays ageing-associated disorders, Nature, 479（7372），232, 2011.

加しました（図４）。この結果から、細胞老化が COPDの進行に寄与する可能性が示唆されました。以上より本

4.

Exacerbates Cigarette Smoke-Induced Pulmonary

研究は COPD 肺病態における老化誘導シグナル -ENaC

Dysfunction, Biomolecules, 10：462, 2020

連関の重要性を示唆するとともに、新たな COPD 病態
関連因子、老化因子を探索するための基盤的技術を提供

M i k a w a R , S a t o T , S u z u k i Y e t a l p 1 9 A r f

5.

Z hao R, Liang X, Zhao M et al Correlation ofするものです。現在は個体老化が COPD の発症、進行

Apical Fluid-Regulating Channel Proteins withに与える影響を検討するため、老齢 COPD モデルマウ

Lung Function in Human COPD Lungs. PLoS One,

ス作製の準備段階です。

2014
6.

A e Rin Baek, Jisu Hong, Ki Sung Song et al .
Spermidine attenuates bleomycin-induced lungfibrosis by inducing autophagy and inhibiting
endoplasmic reticulum stress（ERS）-induced cell
death in mice Experimental & Molecular Medicine
2020

図３

7.

正常における BLM の影響

8.

図４

COPD モデルにおける BLM の影響

参考文献
1.

H aff RF & Swim HE Serial propagation of 3
strains of rabbit fibroblasts; their susceptibility toinfection with vaccinia virus. Proc Soc Exp Biol
Med 93：200-204 1956

－ 46 －

Santulli G & Iaccarino G et al Pinpointing beta
adrenergic receptor in ageing pathophysiology:
victim or executioner? Evidence from crime
scenes . Immunity & Ageing 2013
Shuto T, Kamei S, Noman H et al Pharmacologicaland genetic reappraisals of protease and oxidative
stress pathways in a mouse model of obstructive
lung diseases. Scientific Reports 2016

基礎老化研究 47（3）; 47－48, 2023

【学生優秀発表賞受賞記念文】

第 46 回日本基礎老化学会大会 学生優秀発表賞を受賞して塩田

達也

大阪大学 大学院生命機能研究科 細胞内膜動態研究室
博士課程３年

この度は第 46 回日本基礎老化学会大会において学生での幅広い解析を培養細胞、線虫、マウスを駆使して行っ優秀発表賞に選出していただき、誠にありがとうございております。本大会で発表させていただいた研究は、転ます。大会長である石神先生をはじめ、大会関係者の皆写因子 MML-1/MXL-2 による組織特異的なオートファさまに感謝申し上げます。本大会には今回初めて参加さジーおよび寿命制御機構の解明を目指したもので、当研せていただきましたが、酵母、線虫、ハエ、マウスなど

究室に所属してから私が最も注力してきたテーマです。

を用いたトップレベルの老化研究に触れることができ、転写因子 MML-1/MXL-2 複合体はインスリン /IGF-1 シ

大変有意義な時間を過ごすことができました。

グナルや生殖細胞除去などの進化的に保存された寿命延

私は大学院から大阪大学大学院生命機能研究科 細胞

長経路で共通して必須であり、人為的な寿命制御の鍵と内膜動態研究室に所属し、吉森保教授、中村修平准教授

なる可能性を有しています。長寿個体では全身レベルでのもとで寿命制御メカニズムに関する基礎研究を行ってMML-1/MXL-2 が活性化し、下流でオートファジーをきました。大学院で老化を研究したいと考えたのは、老促進することで寿命延長に寄与していることが見出され化現象にフォーカスしたテレビの特集回をたまたま視聴ています。しかし、どの組織の MML-1/MXL-2 が、どし、たった一つの遺伝子を操作するだけで人為的に老化のようにオートファジーや老化を制御しているのかはに介入できるということ知ったのがきっかけでしたが、分かっていません。そこで本研究では MML-1/MXL-2

いつしか老化現象の複雑さやそれを解明するための美しが組織特異的に寿命を制御しているという仮説のもと、いアプローチに魅了され、気がつけば博士課程にまで進

線 虫 を 用 い た 寿 命 解 析 を 行 い、 特 定 組 織 の MML-1/

んでいました。私が所属する研究室は、細胞内の大規模

MXL-2 が non-cell-autonomous なシグナルを介した組織

分解システムであるオートファジーに焦点を当て、その間コミュニケーションにより全身のオートファジーや老分子メカニズムの解明から疾患や老化との関連に至るま化を制御していることを明らかにしました。また最近、－ 47 －

当研究室のヒト細胞を用いた解析から、MML-1 のヒト

最後に、生物学の研究知識を全く持たない私に一からホモログである MondoA が細胞老化を制御することがご指導くださった大阪大学 吉森保教授、現奈良県立医明らかになり、MML-1/MondoA が進化的に保存された科大学 中村修平教授および研究室の皆さまに心からお

老化制御因子である可能性が強まってきました。今後は、礼申し上げます。今回の受賞を励みに、今後とも老化研

今回明らかにした MML-1/MXL-2 による組織特異的な究の発展に貢献できるよう、より一層精進して参ります。

寿命制御メカニズムが線虫だけでなく、ハエやマウス

本当にありがとうございました。

などのより高等な生物にも保存されているかを検証し、“productive aging”の実現に向けて有用な知見を提供できるように研究を続けて行きたいと思います。

－ 48 －

基礎老化研究 47（3）; 49－51, 2023

【大会報告】

第 46 回日本基礎老化学会大会を終えて
石神昭人

東京都健康長寿医療センター研究所

副所長

2023 年６月16日から 18日までの３日間にわたり、横医療センター研究所）にご発表頂きました。他にも、合浜のパシフィコ横浜ノースにて第46回日本基礎老化学会

同シンポジウム「高齢者の定義―その後の展開と展望」

大会を開催しました。今大会は、老年学に関係する７つに国際医療福祉大学の下澤達雄先生に日本基礎老化学会の学会（日本老年医学会、日本老年社会科学会、日本基の代表としてご発表頂きました。さらに、日本老年学会

礎老化学会、日本老年精神医学会、日本老年歯科医学総会 7 学会合同ポスターでは、日本基礎老化学会を代表

会、日本老年看護学会、日本ケアマネジメント学会）がして滋賀医科大学の金田勇人先生、東京都健康長寿医療

共催する第 33 回日本老年学会総会の一環として日本基センター研究所の津島博道先生、東京都健康長寿医療セ

礎老化学会大会を開催しました。日本老年学会総会の準ンター研究所の佐藤綾美先生、神戸大学の姜函林先生、

備期間には、2021 年１月のキックオフ会議より２年半

東京都健康長寿医療センター研究所の竹岩俊彦先生にポの月日を要し、その間に計 16 回の Zoom による合同会

スター発表をして頂きました。これら５つの演題は、日議を開きました。今大会の準備では、新型コロナウイル

本基礎老化学会の一般演題から第 46 回日本基礎老化学

ス感染症（COVID-19）による感染者数の増減を繰り返

会プログラム委員と運営組織委員による投票により選出

し、会場での対面開催が可能かどうか、直前まで判断にされた優れた研究発表です。そして、金田勇人先生の発苦慮しました。最終的には、日本老年学会総会では、７

表演題に対して日本老年学会最優秀演題賞を受賞しまし

学会合同シンポジウムを会場、オンライン配信、そしてた。また、他 4 つの発表演題に対して日本老年学会優秀大会終了後にオンデマンド配信を行いました。一方、日演題賞を受賞しました。３日間にわたる第33回日本老年

本基礎老化学会大会では、会場のみで開催しました。幸

学会総会には、７学会で計 8,239 名の皆様にご参加頂き

いにも、2023 年５月に新型コロナウイルス感染症が第 5ました。

類に移行したことから、感染防止のため会場ではマスク着用をお願いしましたが、無事に大会を対面で開催できました。

今回の第 46 回日本基礎老化学会大会のメインテーマ
は、「老化制御への挑戦」とさせて頂きました。老化は、生物にとって避けがたい現象ですが、その速度を遅くす

日本老年学会総会では、16 の合同シンポジウムを企画しました。その中でも日本基礎老化学会からは、合同

ることは可能です。そして、老化制御の達成は、健康寿
命の延伸に繋がります。

シンポジウム「モデル生物を用いた老化のメカニズム解第 46 回日本基礎老化学会大会では、組織運営委員長

明への新展開」として芝浦工業大学の福井浩二先生に企の遠藤昌吾先生をはじめ７名の大会組織委員と福井浩二

画と座長をお願いしました。また、このシンポジウムの先生をはじめ 18 名のプログラム委員の先生方にご協力

演者として小野悠介先生（熊本大学）、清水逸平先生（国頂き、シンポジウムの企画や大会全体のプログラムを作立循環器病センター）、杉本昌隆先生（東京都健康長寿成しました。このように多くの先生方に委員をお願いし－ 49 －

た理由は、2021 年の第 42 回日本基礎老化学会大会の時ています。今大会では、学生会員の発表演題に対しては、と同様に多くの会員の先生方に大会やその運営に参加し学生優秀発表賞として別に設けさせて頂きました。これて頂き、大会での議論を活発にしたかったからです。そは、1 人でも多くの研究者や学生会員に受賞の機会を増の甲斐もあり、企画された６つのシンポジウム「老化とやし、この受賞をステップにして老化研究を更に発展さ

中枢神経」、「バイオインフォマティクス・生体変容」、せて欲しいという私の思いからです。厳選の結果、佐藤「食事・栄養と健康長寿」、「腸内細菌と健康寿命」、企業

綾美（東京都健康長寿医療センター研究所）、竹岩俊彦

シンポジウム「企業が目指す老化制御の挑戦」、日本基（東京都健康長寿医療センター研究所）、津島博道（東京

礎老化学会−日本組織培養学会 ジョイントシンポジウ

都健康長寿医療センター研究所）の３名の先生方が日本

ム「老化と疾患研究」は、どれも今までにはない基礎老基礎老化学会奨励賞を受賞されました。また、小笠原長

化学会独自のシンポジウムとなりました。特に、学会や

耀（熊本大学）、塩田達也（大阪大学）、八谷一貴（東京

大会を支えて頂いている企業の方に発表して頂いた企業

理科大学）の３名の大学院生の方が学生優秀発表賞を受

シンポジウムや日本組織培養学会との合同シンポジウム

賞されました。

は、新しい試みであり、多くの方々に興味を持って頂けました。このようなシンポジウムを企画して頂き、また2023 年４月より、京都光華女子大学の細川昌則先生、自らも座長や演者を務めて頂いたプログラム委員の先生

長崎大学の下川功先生、韓国ハリムン大学の Yong-Sun

方には感謝しきれません。この場を持って改めて御礼申

Kim 先生、韓国釜山大学の Hae Young Chung 先生の４し上げます。

名の先生方が新しく名誉会員になられました。長年に渡り基礎老化学会を牽引し、学会の発展に大きく貢献して

今大会では、前述の６つのシンポジウム以外にも会員頂いたことは、皆感謝しきれません。心よりお祝い申し

から 53 演題という多くのポスター発表がありました。

上げます。本来、名誉会員の推戴式は総会で行うのが通会員の皆様はご存じのように基礎老化学会大会では優秀例ですが、今大会プログラムに時間的余裕がないため、な研究発表に対して、日本基礎老化学会奨励賞を授与し懇親会で推戴式を執り行わせて頂きました。そして、新－ 50 －

名誉会員の先生方には、基礎老化学会での思い出話や現お陰で楽しい会にできたこと、大会長として感謝申し上

会員への熱いメッセージを頂きました。今回、残念ながげます。

ら Yong-Sun Kim 先生、Hae Young Chung 先生には御出席頂けませんでしたが、予めビデオメッセージをお第 46 回日本基礎老化学会大会には、217 名の方々に送り頂きました。また、Yong-Sun Kim 先生の代理としご参加頂きました。多くの方々にご参加頂けたこと本当てハリムン大学の Eun-Kyoung Choi 先生にご出席頂き、に感謝しております。昨今、大会の運営は大会参加費のご挨拶を賜りました。さらに、石井直明名誉会員より、みで賄うことは到底できず、多くの協賛企業によるご支新名誉会員へのお祝いのお言葉を賜りました。新名誉会

援がない限りできないのが実情です。ご支援頂きました

員の先生方のお話を伺っていると昔の基礎老化学会での多くの協賛企業の皆様にこの場を持って深く感謝申し上

出来事が懐かしく思い出されました。これからも日本基げます。また、とても魅力的なランチョンセミナーを共

礎老化学会がさらに発展するよう、ご指導、ご鞭撻のほ催して頂きましたキシダ化学株式会社、及びロート製薬

どよろしくお願い致します。

株式会社に深く感謝申し上げます。最後になりますが、大会運営や私を影ながら支えてくれた研究室のスタッ

懇親会には、97 名という多くの方々に参加して頂き

フ、およびお手伝い頂いた学生の皆さんに深く感謝申しました。時間の制約により会場ではできなかった研究の上げます。会員皆様の今後の研究の発展と日本基礎老化

議論ができたこと、普段はあまり会えない研究者同士の学会の益々の繁栄を祈ります。

懇親を深めることができたこと、そして何よりも皆様の－ 51 －

基礎老化研究 47（3）; 53－54, 2023

【学会見聞録】第 128 回日本解剖学会全国学術集会に参加して
大山恭司 1、森亮一 2、貴志新井

和生 3、味岡

優樹 1、嘉和知

逸樹 4，5、小川

文寧 1、

朋美 1

1

東京医科大学 組織・神経解剖学分野
2
長崎大学 病理学
3
慶応義塾大学 形成外科学
4東京医科歯科大学 統合研究機構・脳統合機能研究センター
5
神奈川県立産業技術総合研究所
3/17-20 に開催された日本引き続いて行われたグループ

解剖学会全国学術集会（3/17

ディスカッションでは、４−５（若手の会）、
3/18-20（本会））

名のグループに分かれて研究、に参加した。コロナ禍の過去

教育、学生指導、キャリアパス

数年間はリモート開催であっなどについて自由討論がなされた が、 ４ 年 ぶ り に 学 会・ 懇

た。ここでもお互いの自己紹介

親会完全オンサイトで行われや教育内容、教育方法、学生指た。

導法について有益な情報交換が本会に先立ち、４年ぶりになされた。そして、会のシメは４年ぶりの懇親会であっ完全対面で行われた「若手のた。居酒屋で仙台の郷土料理と日本酒を楽しんだ。最初会」（コーディネーター：服は、ある程度決められた座席通りに着席したが、次第に

部祐季（名古屋大））は想像離れた席の参加者とも懇親した。その甲斐あって、試薬以上の活気と熱い討論に満ちに関する更なる情報交換、共同研究を見据えた予備実験溢れていた。発表者はそれぞにも着手しているのが現在の状況である。気が付いたら、れの所属、担当教育科目にと20 枚以上持っていた手持ちの名刺が全部なくなってい

どまらず、これまでの研究歴、得意な実験手技、趣味もた。とても楽しい若手との出会いであった。

まじえながら、現在の研究内容について紹介した。会場

本会の初日に、基礎老化学会員の大山（東京医大）とからは研究内容に関する真剣な質疑がなされた。さらに森（長崎大）がオーガナイザーとして企画したシンポジ

趣味や普段の生活についての考え方などについても普段ウム（「胎仔 vs. 成体」：皮膚と脳の組織発生・再生からの学会では見られない意見交換がなされ、会場はなぜか考える）において、大山、森、貴志（慶応大・形成外科）、

真剣さと和やかさが共存する一体感のある議論の場と味岡逸樹（東京医歯大、神奈川県立産業技術総合研究所）なった。

の４名が発表した。

－ 53 －

大山、新井、小川ら（東京医大）は、ニワトリ胚を用いたシングルセル解析および ex vivo 解析を用いて Shhと Notch シグナル系が転写因子 Sox9、Prox1 を介して視床下部プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロン新生を制御することを報告した。そしてマウスを用いて、胎生期から成体に至るまで新生 POMC ニューロンに転写因子 Prox1 が発現することを示した。さらに
生後マウスにおける POMC ニューロン新生が間歇的低酸素環境において亢進する可能性を示唆した。また胎生期から成体に至るまで発現が見られる転写因子の発現はニューロン新生に限った話ではないことも報告した。具
体的には、海馬アストログリア発生において転写因子
Olig2 が胎生期から成体に至るまで発現することを示した（大山、嘉和知ら）。Olig2 発現アストログリアの発
貴志（慶応大）は、マウスでは胎生 13 日（E13）までに作成した皮膚創傷は皮膚付属器や肌理を含めて完全生メカニズムおよび機能はまだ明らかとなっていない。
今後の研究の進展が期待される。

再生し、E14-E16 に作成した創傷は、線維化を起こすこ

味岡（東京医歯大）は、独自に開発した「超分子ペとなく真皮を再生し、E17 に作成した創傷は、真皮が線

プチドゲル」を用いた VEGF 投与で亜急性期マウス脳維化し瘢痕を残すことを報告した。E13 の完全再生には、

梗塞モデルの運動機能が回復することを示した（Nat表皮、真皮でそれぞれ創傷部辺縁に actomyosin の束でCommun, 2021）。

ある actin cable の重合体が形成され、この収縮で創が特別講演では、影山龍一郎（理研）が短周期振動を示閉鎖し、結果として表皮と真皮の層構造が破壊されない

す Hes、Ascl1 遺伝子の発現解析を中心として、体節形ために皮膚の構造が完全に再生することを見出した。ま成や神経幹細胞のメカニズムを示した。発生における「時

た、この actin cable の制御により E14 の創傷部でも肌間の生物学」のミステリーを次々と解明していく研究に理を再生させることに成功した。また、胎仔創傷治癒は迫力を感じた。

様々な細胞が時間的空間的に絡み合い、同時に発生が進最後に、今回の学会参加で感じたことは、基礎老化学

むという非常に複雑な過程であるため、このため全貌を会においても、若手に限らず、研究者がよりインターラ

明らかにするために、現在 single cell RNA seq によるクティブにコミュニケートするための環境をもっと整え解析を行っていることが報告された。森（長崎大・病理学）

ることがこれからの学会の活性化、発展に必要であろう

は、皮膚創部における微小環境に存在する少数派の細胞ということだ。来年の日本解剖学会は開催地が沖縄とな集団が形態は正常だが、遺伝子レベルでは既に変化してる。名刺をたくさん持って出かけて、また若手の会、本おり、皮膚瘢痕化の起点となることを発見した。そして、

会でいろんな研究者と再会すること、そしてまだ見ぬ研シングルセル解析や空間的トランスクリプトームを駆使究の友に出会うのが待ち遠しい。

して、瘢痕形成を支配する遺伝子群を同定、報告した。

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基礎老化研究 47（3）; 55, 2023

【学会見聞録】日本生理学会第 100 回記念大会（京都）に参加して佐藤亜希子

国立長寿医療研究センター
東北大学加齢医学研究所
2023 年３月 14 日から 16 日、国立京都国際会館で開効（ペーボ博士）。確かに、おかげで我々は生命現象を催された日本生理学会第 100 回記念大会に参加しましより深く探ることができるようになりましたし、昨今た。なお、当学会との共催シンポジウム“加齢に伴う生の研究には欠くことのできないツールとなっています。

体機能低下と抗老化への多角的アプローチ”は、大会二ⅳ）多くの経験をしてください（山中博士）。何度も耳に日目午後からスタートしました。

したことがあります。スティーブ・ジョブスも点と点を

私は、今大会初めて生理学会に参加してみて、大会運

つなげる大切さを説いていました。ⅴ）英語は大切（山営に関わる先生と学会会員の 100 回記念大会への熱の中博士）。特に英会話のことをおっしゃっておりました。

入った取り組みを感じることができました。受付では大英語を母国語としない人は誰しも苦労するものだと改め

会記念グッズ（生理学会のロゴマークのカエルがプリンて思いました。（なお、大会初日と二日目には両博士のトしてあるエコバッグとクリアケース）が配布されまし基調講演もありましたが、ここでは割愛します）。

た。また、初日に当研究部の研究生である丸山栞穂さん

大会二日目の共催シンポジウムは、活発な質疑応答ががポスター発表をすることになっていたためポスター会

繰り広げられた大変有意義なセッションとなりました。

場に向かうと、会場のすぐ側には多くの企業ブースが出

柿澤昌先生（京都大学）と内田さえ先生（東京都健康長

展されていました。そして大会二日目夕方には、100 周寿医療センター）が座長のもと、町田修一先生（順天堂

年祝賀鏡開きのセレモニーがあり、ロゴマークが焼印し大学）、佐藤綾美先生（東京都健康長寿医療センター）、てある升に入ったお酒も振る舞われました。

筆者、内田先生、柿澤先生（発表順）らが発表を行いま

初日夕方に開催されたノーベル賞受賞者による対談にした。後方の立ち見まで会場は満席であったことから、

ついては、大会開催前から大きな話題になっていたため、老化研究への大きな関心が伺えました。興味深かったこ

私も拝聴することを楽しみにしていました。スバンデ・とは、アカデミアや企業の研究者だけではなく、医療現ペーボ博士（2022 年ノーベル医学生理学賞受賞）と山中場で働く先生も会場に集まり熱心に質問されていたこと

伸弥博士（2012 年ノーベル医学生理学賞受賞）による対です。同日夕方、柿澤先生と内田先生のご厚意により開談“生命科学の未来と人類の未来”では、両博士から若催された懇親会では、先生方が老化研究と基礎老化学会者への熱いメッセージがありました。以下、健忘録を残へ真摯に取り組んでおられ、発展していくことを心からしたいと思います：ⅰ）苦労しても、本当に自分が興味望んでいらっしゃることを窺い知ることができました。

のあること（好きなこと）を見つけることは大切（ペー私もまた、超高齢社会となった日本から老化研究がより

ボ博士）。誰しも好きなことには普段以上の力で取り組

多く世界に発信されるようになるといいな、と思っていむことができるし、頑張ることができるからなのだそうます。最後に、今回、このような素晴らしい機会を与えです。ⅱ）基礎科学を学ぶべき（ペーボ博士）。あらゆるていただきました柿澤先生と内田先生に、心より感謝申現象の根幹となる学問だからなのかと理解しました。ⅲ）

し上げます。ありがとうございました。

バイオインフォマティクスを学ぶ機会をつくることも有（写真）懇親会にて集合写真。左から柿澤先生、著者、佐藤（綾）先生、内田先生、町田先生。

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基礎老化研究 47（3）; 57－58, 2023

【著書紹介】『老いと寿のはざまで：人生百年の健やかを考えるヒント』
森望（著）（日本橋出版）（2023）の紹介
森 望
福岡国際医療福祉大学・医療学部・教授
大学院で老化研究を始めたころ、時々行き詰まること原点に戻してくれる。地下室での長い実験のあと、夜遅があった。少し経験を積んでくると、常に複数の実験をくに帰宅して、一人の寝城でそれに触れるわずかの時間

並行して走らせて、それを自分の研究スタイルとした。

が救いだった。

そうすることで、少しは気の滅入りを減らすことができ

生化学、分子遺伝、神経科学をからめながら、老化のた。何か一つでもうまく進めば、それが救いになる。科

基礎研究を長年続けるうちに、自然に自分も歳をとった。

学研究は真実を見極めることだと信じていた。実験科学

いつのまにか還暦を過ぎ、定年を迎え、古希も近い。若の研究者たち、その世界はとても崇高なものだと自画自いころから老化研究者だったが、それがすっかり本物の賛する若い自分がそこにいた。世の中には揺るぎない真

老化研究者になった。老化を研究する者であり、老化し実がある。セントラルドグマやワトソンとクリックの二た研究者でもある（長寿科学振興財団「健康長寿ネット」

重螺旋はシンプルで美しい。確かに、そう思ったが、感エッセイ「老いの科学・長寿への道」第１回：老いの遍動はなかった。合間で読んだ小説の方が、はるかに心震歴）。しかし、もう「研究」の場はない。それは奪われた。

える感動を教えてくれた。真実ではなく、作り話に感動

老化研究者から研究の場を奪えば、残るはただ老化したしてしまうのは何かおかしい。だが、それが人間の本性

者、ただの老人である。大学や学会等での役職もすべてなのだろう。それは、きっとその作り話に人がからむかなくなって、寂しく思うこともあったが、ある意味ではらだ。人の心がからんでこそ、そこに心震える感動が生楽になった。時間もできた。そして、時間とともに少しじる。科学より大事なものが、確かにあった。

落ち着いてきた。

無論、科学の啓蒙書もかなり読んだ。しかし、それよ

最近は「老い」を考えるよりも、それ以上に「人生」

りもしだいに、随想というかエッセイの類を好んで読むを意識するようになった。これはある種の「逃げ」ではようになった。そこには、小説よりも真実があるようにないかと思うこともある。脳の老化研究を長年続けなが感じられたからだ。一番は串田孫一の随筆だった。それ

ら、いつのまにか自分の脳が老化脳になっている。そのは、感動というより、落ち着きをくれた。こころが安らぐ。

老化脳自らが、老化脳を救おうとしている。そんな意識変革がある。それは一利ある。これは老化脳の自己防衛

連絡先：森

望

〒 814-0001

福岡市早良区百道浜 3-6-40

TEL：092-832-1200

か？ 自然とアンチエイジングの意識が芽生えているのだろうか？ これは「老い」へのあがないか？ あるいは「老い」を受け入れんとしているのだろうか？ それはまだよくわからない。

E-mail：morinosm@takagigakuen.ac.jp

長崎大学の医学部の第一解剖で老化脳の研究をしてい－ 57 －

る時に、ある人から勧められて大阪の生駒山麓の神社のれを振り返りながら、第８波のあとの収束を願っている。

広報誌にエッセイを書いたことがあった。最初は、三回

そんなエッセイ 40 本余りをすべてひっくるめて、一くらい書いたらあとはまたバトンタッチと、そんな風に冊の本として取りまとめてみた。『老いと寿のはざまで：話があった。年に４回の季刊誌だった。四季折々、その人生百年の健やかを考えるヒント』（日本橋出版）。全国

時の社会状況をからめながら書いてみた。老いの科学のの高齢者への応援歌になれば、と思っている。それぞれ最先端や、時には落穂拾いをしながら、高齢者の心へのの文章には「老い」もあれば「人生」もある。老化脳が応援歌のつもりで書いた。その連載がいつのまにか十年

意識し出したその「人生」だが、改めて考えてみれば、を過ぎている。最初の回は「老いと寿のはざまで」と題

それは「加齢」そのものである。人の加齢をレトロスペ

して、南カリフォルニア大学のアンドラス老年学研究所

クティブに見返せば、それが人生として映る。時間軸ににいた頃から自分が目指していた研究の方向性を伏線に沿って語れば「加齢」なのだが、それに逆行して振り返っして、老いの科学への思いを綴った。先日送った原稿はてみれば、それが「人生」となる。ならば、Aging 研究、「三年目の春」とした。よく「石の上にも三年」というが、それは人間にとって最も大切なものを教えてくれる科学

私たちは「コロナの中にも三年」を耐えて過ごした。そなのかもしれない。

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基礎老化研究第47巻第３号

令和５年（2023）10月31日
発行者

日本基礎老化学会〒100-0003 東京都千代田区一ツ橋 1-1-1
パレスサイドビル９F（株）毎日学術フォーラム内（委託）日本基礎老化学会事務局
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編

集

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編集委員会
コロニー印刷日本基礎老化学会
Japan Society for Biomedical Gerontology