岩獣会報（Iwate Vet.）,Vol. 49（№ 2）, 46 － 52（2023）.

総説

頸動脈小体および副腎髄質の機能組織学

横山拓矢

はじめに頸動脈小体内の細動脈および毛細血管には，前頸神経哺乳動物の生存には体内への酸素供給が不可欠であ節に由来する交感神経節後線維が分布している［2］．

り，呼吸と血液循環はその基盤となる．呼吸により大血中酸素分圧低下を検出すると化学受容細胞は脱気中の酸素と体内の二酸化炭素が交換され，血中に酸分極し，細胞内 Ca2+ 濃度が上昇後，アデノシン三リ素が取り込まれる．体内の血流は心拍数および血圧にン酸（adenosine 5’-triphosphate：ATP）を放出する

より適切に調節され，血中の酸素が全身の臓器へ供給［3］．ATP は感覚神経終末に発現するイオンチャネされる．一方で，環境変化や呼吸器疾患により血中のル型 P2X2，P2X3，および P2X2/P2X3 受容体に結合酸素分圧が低下すると，呼吸数を増加させて体内へのし，頸動脈洞枝の発火頻度を増加させる［4］．酸素分酸素供給量を確保する．また，心拍数および血圧を上圧低下の情報が頸動脈洞枝を介して延髄の呼吸中枢昇させて臓器への酸素供給の改善を図る．すなわち，へ伝えられる結果，呼吸数が増加し，交感神経系が低酸素状態では呼吸と血液循環によって身体の恒常性活性化される．ATP のほか，頸動脈小体内にはドパが維持されている．

ミン，ノルアドレナリン，グルタミン酸，セロトニ

頸動脈小体は血中酸素分圧の低下を検出し，呼吸数ン（5-hydroxytryptamine：5HT）といった生理活性および交感神経活動を増加させる．交感神経系の活性物質が含まれている［5］．このうち，ドパミンおよび化により副腎髄質からカテコールアミンの分泌が促進

ノルアドレナリンは化学受容細胞から放出され，電位され，心血管機能が変調する．このように，頸動脈小依存性 Ca2+ チャネルを抑制し，低酸素に対する細胞体および副腎髄質は低酸素状態における身体の恒常性興奮を自己分泌・傍分泌的に抑制していると考えられ維持に重要な役割を果たしている．本稿では，実験動ている［6, 7］．一方で，頸動脈小体におけるグルタミ物であるラットの頸動脈小体および副腎髄質の機能調ン酸および 5HT の動態は不明であった．そこで，頸節に関して得られた知見を紹介する．

動脈小体における神経伝達物質 ATP と P2X 受容体，グルタミン酸，および 5HT の機能的意義に焦点を当

１．頸動脈小体の構造および機能て，研究を推進した．

ラットの頸動脈小体は直径 200～300μm の微小な器官で，内頸動脈および外頸動脈の間の頸動脈分岐部（1）頸動脈小体の ATPに存在している．頸動脈小体には，舌咽神経の分枝で前述の通り，化学受容細胞－感覚神経終末の機能連ある頸動脈洞枝が分布している．実質は，酸素感受性関が低酸素情報伝達の要となる．しかしながら，頸動の化学受容細胞（Ⅰ型細胞）およびグリア細胞様の支脈小体における感覚神経終末の組織分布および形態持細胞（Ⅱ型細胞）からなる細胞集団で構成されていの詳細は不明であった．P2X2 および P2X3 受容体はる．このうち，化学受容細胞は頸動脈洞枝の感覚神経感覚神経終末に発現することが報告されていたため終末と双方向性のシナプスを形成している［1］．細胞［4］，抗 P2X2 および抗 P2X3 抗体を用いた間接蛍光

集団の周囲には毛細血管が豊富に分布し，化学受容細抗体法により頸動脈小体における感覚神経終末の分布胞が血中酸素分圧を感知しやすい構造をとっている．

および形態を解析した結果，頸動脈小体内に広く分布

岩手大学支会
岩手大学農学部共同獣医学科獣医解剖学研究室〒 020-8550― 46 ―

盛岡市上田三丁目 18 番 8 号

する神経終末が抗 P2X2 および抗 P2X3 陽性を示した．とから，頸動脈小体において特定の化学受容細胞が陽性神経終末は，蔦状あるいは平板状といった特徴的ATP を放出している可能性を見出した［10］．

な末端部を形成して細胞集団に分布していた．細胞集

頸動脈小体の化学受容細胞には多数の分泌小胞が存

団には，陽性神経終末が密に分布するもの，疎らに分在し，うち約半数の化学受容細胞は頸動脈洞枝の感覚布するものが存在した．頸動脈小体の化学受容細胞

神経終末と求心性シナプスを形成している［1］．このは，ドパミンを合成・分泌する細胞集団と，ノルアド報告から，化学受容細胞は開口放出によって血中酸レナリンを合成・分泌する少数の細胞集団に分けられ素分圧低下の情報を伝達していると考えられていた．

ることが指摘されていたため［8, 9］，抗 P2X3 抗体おその後，生理学的研究により頸動脈小体に存在するよびドパミン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵

ATP が興奮性神経伝達物質として機能することが判素（tyrosine hydroxylase：TH）に対する抗体を用い明したものの［4］，ATP の開口放出に関わる分子はて蛍光二重免疫染色を実施した結果，P2X3 陽性神経特定されていなかった．小胞型ヌクレオチドトランス

終末は薄板状の末端部を形成し，TH 陽性化学受容細ポーター（vesicular nucleotide transporter：VNUT）

胞を包み込んでいた．末端部は蔦状の線維を伸ばし，は，分泌小胞へ ATP を能動輸送する［11］．VNUT は，個々の陽性細胞と接していた．神経終末によっては袋副腎髄質クロム親和性細胞の有芯小胞，膵β細胞のイ状の末端部を形成し，1 個の TH 陽性細胞を完全に包ンスリン顆粒，および血小板の濃染顆粒といった，神み込んでいた．以上から，感覚神経終末は化学受容細経細胞・内分泌細胞において高濃度の ATP を蓄積す

胞由来の ATP を受容するために効果的な形態を示しる分泌小胞膜に発現している［11-13］．したがって，ていることを明らかにした．一方で，抗 P2X3 抗体おVNUT は ATP を開口放出する頸動脈小体の化学受容よびノルアドレナリン合成の律速酵素であるドパミン細胞に発現していると予想した．RT-PCR 法の結果，

β-水 酸 化 酵 素（dopamine beta-hydroxylase：DBH）頸動脈小体の抽出産物において VNUT mRNA の発現に対する抗体を用いて蛍光二重免疫染色を実施した結が認められた．抗 VNUT 抗体を用いた免疫組織化学

果，一部の化学受容細胞および血管周囲に分布するにより，約 23% の化学受容細胞が VNUT 陽性を示し交感神経線維が DBH 陽性を示した．DBH 陽性細胞た（図 1）．P2X3 陽性神経終末は，VNUT 陽性細胞に対する P2X3 陽性神経終末の分布は疎らであったこを取り囲んでいたが，VNUT 陰性細胞にはほとんど

図1

頸動脈小体の抗 VNUT 抗体および抗 TH，抗 DBH，抗 P2X3 抗体による蛍光二重免疫染色像

VNUT 陽性反応（緑色）は TH 陽性化学受容細胞（左，赤色）に認められ，DBH 陽性化学受容細胞（中央，赤色）に認められない．VNUT 陽性細胞には P2X3 陽性神経終末（右，赤色）が分布する．細胞核を DAPI で標識している（青色）．

― 47 ―

分布しなかった．抗 VNUT 抗体および抗 TH 抗体を標識する目的で汎用されている．そこで，抗 VGLUT用いた二重蛍光免疫染色では，すべての TH 陽性化学抗体を用いた免疫組織化学の結果，VGLUT2 陽性反受容細胞が VNUT 陽性を示した．抗 VNUT 抗体およ応のみ頸動脈小体に認められた．また，VGLUT2 陽び抗 DBH 抗体を用いた二重蛍光免疫染色では，DBH性反応は P2X3 陽性神経終末内に局在した（図 2）．

陽性化学受容細胞は VNUT 陽性を示さなかった．以

一方で，化学受容細胞は VGLUT2 陽性を示さなかっ上から，VNUT は感覚神経支配を受ける化学受容細た．以上から，感覚神経終末に VGLUT2 を発現する胞集団に局在することを明らかにした．これまで，頸分泌小胞が存在することが示唆され，グルタミン酸が動脈小体の化学受容細胞は機能的に同一な細胞集団と神経終末から開口放出される可能性を見出した［18］．

みなされてきたが，VNUT を有する細胞集団が選択実際，頸動脈小体の感覚神経終末には分泌小胞が存在的に ATP を開口放出し，血中酸素分圧低下の情報をしている［1］．中枢神経系のグルタミン酸作動性神経伝達している可能性がある［14］．

2+終末は，終末内の Ca 上昇によってグルタミン酸を開口放出する．頸動脈小体の化学受容細胞から放出さ（2）頸動脈小体のグルタミン酸れた ATP は P2X2/P2X3 受容体を介して感覚神経終グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系における主要な末内における Ca2+ 上昇を引き起こすため［4］，感覚興奮性神経伝達物質で，その受容体には代謝型とイオ神経終末の活性化に応じてグルタミン酸が開口放出さンチャネル型がある．イオンチャネル型グルタミン酸れている可能性がある．

受容体は細胞膜上に存在し，AMPA 受容体，NMDA次いで，頸動脈小体における NMDA 受容体の発受容体およびカイニン酸受容体の 3 種類に分類され現および局在を検索した．通常，NMDA 受容体は 2る．NMDA を頸動脈へ注入すると頸動脈洞枝の神経個の GluN1 サブユニットおよび 2 個の GluN2 サブユ活動が増加する［15］．NMDA 受容体を阻害すると低ニットによって構成されている［19, 20］．このうち，酸素換気応答が抑制され，頸動脈洞枝を切断すると抑GluN2 はグルタミン酸結合部位を有し，4 種類のサ制作用が消失する［16］．以上の報告から，頸動脈小ブタイプ（GluN2A～D）が存在する．RT-PCR 法に体の機能はグルタミン酸によって調節されている可能より，頸動脈小体に GluN1，GluN2A および GluN2B性が指摘されていた．しかしながら，頸動脈小体におの mRNA 発 現 が 認 め ら れ た． 抗 GluN2A お よ び 抗

けるグルタミン酸の放出部位および受容体に関する報

GluN2B 抗体を用いた免疫組織化学により，ほぼ全て告はなかった．の TH 陽 性 化 学 受 容 細 胞 は GluN2A お よ び GluN2B小胞型グルタミン酸トランスポーター（vesicular陽性を示し，ほとんどの DBH 陽性化学受容細胞はglutamate transporter：VGLUT）は分泌小胞膜に発陰性であった．NMDA 受容体は感覚神経終末が分布現し，グルタミン酸を分泌小胞内へ輸送する［17］．

する化学受容細胞に発現することが示唆された．まVGLUT には 3 種類のサブタイプ（VGLUT1～3）がた，GluN2A および GluN2B 陽性細胞は VGLUT2 陽存在している．抗 VGLUT 抗体を用いた免疫組織化性感覚神経終末と接していた．以上から，感覚神経終学は，中枢神経系のグルタミン酸作動性神経終末を末から開口放出されたグルタミン酸は，化学受容細図2

頸動脈小体の抗 VGLUT2 抗体および抗 P2X3 抗体による蛍光二重免疫染色像

VGLUT2 陽性反応（緑色）は P2X3 陽性神経終末（赤色）に存在する．細胞核を DAPI で標識している（青色）．

― 48 ―

胞に発現する NMDA 受容体を活性化させることが示

小体内の細動脈および毛細血管には，前頸神経節由来唆された［21］．グルタミン酸が GluN2 に結合するとの交感神経節後線維が分布している．前頸神経節の電++NMDA 受容体のイオンチャネルが開き，Na ，K ，2+および Ca などの陽イオンを流入させる［22］．化学2+

気刺激により頸動脈小体内の血流量が低下し，頸動脈洞枝の神経活動が増加することが報告されている受容細胞は細胞内 Ca 濃度上昇に応じて ATP を放［27］．頸動脈小体内の細動脈および毛細血管は，収縮出するため［3］，グルタミン酸は NMDA 受容体を介能を有する平滑筋細胞および周皮細胞によってそれぞして化学受容細胞の ATP 放出量を増加させ，頸動脈れ取り囲まれている．これら収縮性細胞の Ca2+ 濃度小体の低酸素情報伝達を間接的に増強している可能性

に対し，5HT および交感神経節後線維の神経伝達物がある．

質であるノルアドレナリンが及ぼす影響を解析した．
ノルアドレナリンおよび 5HT は細動脈平滑筋および（3）頸動脈小体の 5HT

毛細血管周皮細胞の Ca2+ 濃度上昇をそれぞれ引き起

5HT は律速酵素であるトリプトファン水酸化酵素こした．5HT による毛細血管周皮細胞の Ca2+ 上昇に（tryptophan hydroxylase：TPH） に よ っ て ト リ プ

は 5HT 受容体が介在していた．以上から，ノルアドトファンから合成される．TPH には 2 種類のアイソ

レナリンおよび 5HT は細動脈および毛細血管に対しフォーム（TPH1～2）が存在し，TPH1 は末梢組織おてそれぞれ収縮性に作用すること，5HT は 5HT2 受

よび松果体，TPH2 は中枢神経系に特異的に発現する容体を介して毛細血管周皮細胞に作用することが示唆［23］．細胞外の 5HT は細胞膜上に発現するセロトニされた．交感神経節後線維から分泌された 5HT は毛ントランスポーター（serotonin transporter：SERT）

細血管内の局所血流を制御し，頸動脈小体の機能増強によって細胞内に取り込まれる．5HT を頸動脈小体に関与している可能性を示した［28］．に注入すると頸動脈洞枝の神経活動が増加すること

以上の知見から，5HT は化学受容細胞の低酸素反が報告されているものの［24］，頸動脈小体における応性の増強，毛細血管血流の局所調節という 2 種類の5HT の合成部位は不明であった．RT-PCR 法の結果，経路を介して，頸動脈小体の機能を増強していること

頸動脈小体に TPH1 および SERT の mRNA 発現が認が示唆された．

められた．抗 TPH1 および抗 SERT 抗体を用いた免疫組織化学により，化学受容細胞および外来性神経線

２．副腎髄質の 5HT維が陽性を示した．神経線維は DBH 陽性交感神経線

副腎髄質は，主にクロム親和性細胞からなる細胞集維であり，頸動脈小体内の血管に分布していた．以上団で構成されている．副腎髄質は発生学的に交感神経から，頸動脈小体の化学受容細胞および交感神経線維系に由来し，その節後ニューロンと同様に，クロム親が 5HT を合成・分泌していることが示唆された［25］．

和性細胞には節前線維の神経終末が分布している．低次いで，カルシウムイメージング法により化学受酸素状態では，神経終末から分泌されるアセチルコリ2+ン（acetylcholine：ACh）に応じて，クロム親和性細容細胞に対する 5HT の作用を検討した．同法は Ca感受性蛍光指示薬（Fluo-4 AM 等）を細胞へ導入し，胞はアドレナリンやノルアドレナリンといったカテ細胞内 Ca2+ 濃度の変動を可視化する実験技術である．

コールアミンを血中へ開口放出する．その結果，心拍2+細胞内 Ca 濃度の上昇は神経伝達物質の放出，筋収数や血圧が上昇し，各組織への酸素供給が促進され縮といった様々な細胞機能に関わる．頸動脈小体からる．免疫組織化学により，ラット副腎髄質のクロム親2+分離した化学受容細胞の Ca 濃度に対する 5HT の影

和性細胞は 5HT 陽性および SERT 陽性を示すことが響を解析した結果，21% O2 濃度の灌流液を流した正報告されている［29, 30］．SERT 欠損マウスでは，拘2+常酸素条件下において，5HT は細胞内 Ca 濃度に影束ストレスに対する血漿中のアドレナリン量が対照群

響を及ぼさなかった．一方で，1% O2 濃度の低酸素刺よりも増大することが報告されている［31］．以上の2+激液により生じる間歇的な細胞内 Ca 濃度上昇の頻報告から，副腎髄質内の 5HT はクロム親和性細胞の度は 5HT により増加した．この増強反応には 5HT2機能を調節していることが指摘されていた．クロム親受容体が介在していた．以上から，5HT は化学受容2+和性細胞における細胞内 Ca 濃度上昇はカテコール細胞の低酸素反応性を増強していることが示唆された

アミン放出の指標となるため［32］，ラット副腎髄質［26］．

から分離したクロム親和性細胞に対する 5HT の作用

さらに，カルシウムイメージング法により頸動脈小をカルシウムイメージング法により検討した．

体内の血管に対する 5-HT の作用を解析した．頸動脈― 49 ―全てのクロム親和性細胞は，ACh に反応して細胞図3

副腎髄質クロム親和性細胞の ACh による細胞内 Ca2+ 上昇反応に対する 5HT1A 受容体作動薬の作用

A：単離したクロム親和性細胞の位相差像．B-D：蛍光変化の疑似カラー画像．細胞内 Ca2+ 濃度の上昇に応じて暖色に変わる．E：B で指示した細胞の色調変化を示したグラフ．ACh による細胞内 Ca2+ 濃度上昇は 5HT1A 受容体作動薬（8OH-DPAT）の存在下で抑制される．

内 Ca2+ 濃 度 上 昇 を 示 し た．65.7% の 細 胞 に お い て，2+（1975）

ACh により生じる細胞内 Ca 上昇は 5HT により抑［ 2 ］McDonald DM：A morphometric analysis of

制された．97.3% の細胞において，ACh による細胞

blood vessels and perivascular nerves in the rat

2+

内 Ca 上昇は 5HT1A 受容体作動薬 8OH-DPAT によcarotid body, J Neurocytol, 12, 155-199（1983）

り 抑 制 さ れ た（ 図 3）． 一 方 で，5HT1B，5HT2， お［ 3 ］Piskuric NA, Nurse CA：Expanding role of2+

よび 5HT3 受容体作動薬は ACh による細胞内 Ca 上

ATP as a versatile messenger at carotid and昇反応に影響を及ぼさなかった．RT-PCR 法および

aortic body chemoreceptors, J Physiol, 591, 415-

抗 5HT1A 抗体を用いた免疫組織化学により，クロム422（2013）親和性細胞が 5HT1A 陽性を示した．以上から，5HT［ 4 ］Prasad M, Fearon IM, Zhang M, Laing M,

はクロム親和性細胞に発現する 5HT1A 受容体を介しVollmer C, Nurse CA：Expression of P2X2て ACh に対する反応を抑制していることが示唆されand P2X3 receptor subunits in rat carotid body

た．5HT はクロム親和性細胞の興奮を自己分泌・傍afferent neurones: role in chemosensory signaling,分泌的に抑制することによって，副腎髄質の内分泌機J Physiol, 537, 667-677（2001）

能を組織レベルで負のフィードバック調節している可［ 5 ］N u r s e C A ： N e u r o t r a n s m i s s i o n a n d

能性がある［33］．

neuromodulation in the chemosensory carotidbody, Auton Neurosci, 120, 1-9（2005）

おわりに［ 6 ］Carroll JL, Boyle KM, Wasicko MJ, Sterni

頸動脈小体および副腎髄質の機能は，各種生理活性

LM：Dopamine D2 receptor modulation of

物質によって組織レベルで複雑に調節されていること

carotid body type 1 cell intracellular calcium inが示唆される．これらのメカニズムは，低酸素に対す

developing rats, Am J Physiol Lung Cell Mol

る適切な心血管系の反応を制御する上で重要な役割をPhysiol, 288, L910-L916（2005）果たしていると考えられる．

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