Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

ISSN 0912-8921

47
No.1
2023

基礎老化研究特集企画 「マイクロバイオームと老化」
名誉会員
寄
稿
特集企画
総

説

総

説

総

説

奨励賞受賞者●
研究トピックス
奨励賞受賞者●
研究トピックス
奨励賞受賞者●
研究トピックス
シンポジウム●報
告学会見聞録 ●
著書紹介 ●

老化研究をふり返って
海野 けい子「マイクロバイオームと老化」
腸内細菌叢と生物学的年齢
内藤 裕二
高齢者の腸内細菌叢と、それに影響を及ぼす諸要因
天本 隆太、朴 晟鎭、牧野 博、青栁 幸利
腸マイクロバイオーム研究における無脊椎モデル生物の有用性
中川 久子
骨格筋特異的SOD2欠損はミトコンドリア機能不全に伴う運動不耐を引き起こす澁谷 修一、渡辺 憲史、坂本 一晃、野尻 英俊、清水 孝彦
加齢が及ぼすミクログリアの機能変調と創薬標的としての可能性
中村 庸輝
脂肪組織のミトコンドリアストレスが個体に及ぼす影響
野崎 優香、小林 正樹、樋上 賀一
第43回シンポジウム開催後記
小野 悠介
Sialoglyco2022に参加して板倉 陽子
老いの蘭学 『老いと健康の文化史：西洋式養生訓のあゆみ』リナ・ノエフ（編著）/ 森望（訳）（原書房）(2021）の紹介
森 望

ミクログリア⑤IFN 遊離②mtDNA の細胞質への漏出⑦認知機能障害の病態形成へ⑥IRM の増加

cGAS
STING
TBK1

ミトコンドリア①加齢による
細胞内ストレスの蓄積
細胞質

IRF3

③cGAS-STING 経路の活性化
IFN④IFN 産⽣増加

IFN mRNA核

日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology

基礎老化研究

47 巻第１号（2023 年）

日本基礎老化学会会誌
編集委員会委員長： 石井

恭正

東海大学

医学部

〒 259-1193
編集委員会委員：

赤木

一考

富山大学

陽子
孝

富山県富山市杉谷 2630

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

伊藤神奈川県伊勢原市下糟屋 143

未病研究センター〒 930-0194
板倉

理化学研究所展之環境資源科学研究センター

岡山理科大学

敬典

至学館大学

理尋

旭川医科大学信博

栄養科学科

愛知県大府市横根町名高山 55
先端医科学講座〒 078-8510
渡辺

獣医保健看護学科

愛媛県今治市いこいの丘 1 － 3

健康科学部〒 474-8651
橋本

埼玉県和光市広沢 2 番 1 号
獣医学部〒 794-8555
多田

老年病態研究チーム

東京都板橋区栄町 35 － 2〒 351-0198
木村

分子生命科学北海道旭川市緑が丘東 2 条 1 丁目 1 番 1 号

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

老化脳神経科学研究チーム

東京都板橋区栄町 35 － 2

BIOMEDICAL GERONTOLOGYvol. 47 No.1 2023

Official Journal of The Japan Society for Biomedical Gerontology
Editor-in Chief:

Takamasa Ishii Department of Molecular Life Science Tokai University
School of Medicine
143 Shimokasuya, Isehara, Kanagawa 259-1193, JAPAN

Editors:

Kazutaka

Research Center for Pre- disease Science, University of

Akagi

Toyama2630 Sugitani, Toyama-shi, Toyama 930-0194, JAPANMichihiro

Division of Advanced Medical Science, Asahikawa Medical

Hashimoto

University
1-1-1 Midorigaoka Higashi-2-jyo, Asahikawa, Hokkaido
078-8510, JAPANYoko Itakura

Research Team for Geriatric Medicine, Tokyo Metropolitan
Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPANTakashi Ito

RIKEN Center for Sustainable Resource Science
2-1, Hirosawa, Wako, Saitama, 351-0198, JAPANNobuyuki

Department of Veterinary Associated Science, Faculty of

KimuraVeterinary Medicine, Okayama University of Science
1-3 Ikoinooka, Imabari, Ehime 794-8555, JAPANHirobumi

Department of Nutrition, Faculty of Wellness, Shigakkan

Tada

University
55, Nakoyama, Yokonemachi, Obu, Aichi 474-8651, JAPANNobuhiro

Aging Neuroscience Research Team, Tokyo Metropolitan

WatanabeInstitute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPAN【日本基礎老化学会賛助会員一覧】
下記の諸団体が賛助会員として本学会を支えています。
賛助会員は随時募集しております。事務局にお問い合わせください。
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賛助会員
ココロカ株式会社
小林製薬株式会社
大正製薬株式会社
東洋レヂン株式会社
日本水産株式会社（株）
ファンケル総合研究所
マルサンアイ株式会社（50 音順）

広告掲載のご案内

平素より、賛助会員として本学会の活動を支えていただき、心から感謝申し上げます。
さて、当学会では、学会運営の活性化を図るべく、会誌「基礎老化研究」の充実を進めております。
つきましては、賛助会員の皆様の広告掲載を積極的に行っていきたいと考えております。
ご協力を賜りますようお願い申し上げます。
広告掲載の要領は以下の通りとなります。
『基礎老化研究』（年３回）発行（全号掲載可）
広告原稿は doc. pdf. ppt. jpg. tif. 等のファイルで下記の事務局までメールまたは CD-R 等の媒体でお送り下さいますようお願い申し上げます。
〒 100-0003
東京都千代田区一ツ橋

1-1-1

パレスサイドビル 9F( 株 ) 毎日学術フォーラム内（委託）日本基礎老化学会事務局
TEL：03-6267-4550
FAX：03-6267-4555
E-mail：secretariat@jsbmg.jp
また、何かご質問等ございましたら、メールにてご連絡いただけますよう重ねてお願い申し上げます。
今後ともどうぞよろしくお願い申し上げます。
日本基礎老化学会事務局

この雑誌について（投稿される方へ）「基礎老化研究」（Biomedical Gerontology）は日本基礎老化学会の会誌で、基礎老化研究の振興、ならびに知識創造・統合を目的として、さらに社会一般へのアウトリーチ活動の一環として、年３回：１月（１号）、５月（２号・大会号）、９月（３号）に発行される。内容は、本学会員より投稿された、または、本学会員及び編集委員会より依頼を受けた者からの巻頭言、総説（老化理論を含む）、トピックス、原著論文、随筆、書評、その他で構成される。但し、３号には基礎老化学会シンポジウムの抄録も掲載される。会員は簡易冊子体の配布を受け、かつ無料でオンライン版が学会 HP で閲覧できる。
なお、「学会員に幅広く多くの投稿を促したい」との意向を踏まえ、「自由投稿（総説・トピックス・原著論文・学会報告・海外便り・書評・ニュースコメント等）」欄を設ける。

投

稿

規

定

１．全ての原稿の採用については、編集委員会で決定する。総説、トピックス、および原著論文については、編集委員または編集委員会で依頼した審査委員による査読を行う。
２．著者による校正は、初校時に１回行う。その際に投稿内容の大幅な追加や変更は認めないものとする。
３．本誌に掲載された記事の著作権は、日本基礎老化学会に帰属する。但し、自身の著作を使用する場合には、本学会に断り無く自由に使用できる。
４．目次、総説の要旨、およびトピックスの題目は日本基礎老化学会のホームページに掲載される。発行後２年経過した
総説、トピックス等はインターネット上に無料で公開される。
５．総説、トピックス、および原著論文の著者には、該当 PDF ファイルを無料で進呈する。別刷り希望の場合は有料（実費）となるので、投稿・原稿提出時にその旨連絡すること。
６．原稿の執筆に際して、本誌の執筆要領に従うこと。

執

筆

要

領

原稿は全てワードプロセッサーを使用し、横書きで作成する（原稿はデジタルファイルで提出する）。１）第１頁には、原稿の表題、著者名、所属機関、所在地を和文と英文で、また、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレスを記載する。著者が複数の場合は、連絡先の著者を明記する。２）第２頁にも初めに、表題、氏名を書き、その後に本文を書く。３）本文に節を設ける場合、１．、２．、３．、・・・を付けて節を示す。以下の項目は１）、２）、３）・・・、a）、b）、c）・・・とする。また、イタリック体、ギリシャ文字、記号が正しく出力されていることに注意する。原稿はテキストファイルまたは MS ワードファイル等で作成したデジタルファイルで提出する（欧語・数字は半角を用いる）。同時に提出する図・表および写真は、PDF、PPT、TIFF、JPEG 形式等のデジタルファイルで提出する。オンライン版はカラー図も受け付ける。
冊子体への印刷は原則、白黒またはグレースケールで行うが、カラー希望の場合は著者の負担とする。図表の挿入部位は本文中に示す。尚、本誌１ページは約 1,600 字に相当する。図の大きさを考慮して、全体の長さを調節すること。原稿（デジタルファイル）は E-mail に添付して送付するか、USB 記憶媒体等で送ることができる。コンピュータファイルについては、印刷所あるいは編集委員会で対応できない場合は、著者に協力を求めることがある。
１．巻頭言（展望） 刷り上がり１頁に収まるようにする。本文の長さは 1,500 字以内（タイトルと氏名を除く）。
２．総説

一つのテーマについて、専門的知識に基づき、関連する多くの研究論文を総括、解説、評価した、所謂ミニレ

ヴュー。
１）本文の長さ：図、表も含めて刷り上がりで６ページ（9,600 字）程度を基本とする。
２）題名：40 字以内とし、内容を的確に表したもので、且つ、読者の興味を引くよう工夫する。
３）要約およびキーワード：要約およびキーワード（５個以内の英語）を必ず付す。要約は日本語（400 字以内）、およびその英訳（200 words 以内）とする。
４）用語：本文中の用語はなるべく日本語にする。但し、欧語の方が一般的なもの、解りやすい場合は欧語でよい。
外国の人名は原語、地名はカタカナで表記する。
専門術語：それぞれの専門分野の用語集に従う。動植物の学名、遺伝子名などでイタリック体で印刷されるべきものについては、原稿に下線をつけるなどして区別する。
「である」
略語：初出箇所にフルタームの後に括弧で括った略語を記入する。可能なら日本語を入れる。 文体：調とする。
数字・単位：数字はアラビア数字とし、単位は国際単位系を用いる。
５）引用・参考文献：原稿中で引用された文献は、引用文献 と見出しをつけて、論文中に引用した順に番号をつけて表示する。本文中では該当する位置に［］で括って上付き表示する。１つの事柄に複数の論文を引用する場合には［1,5,7］または［2-6］のように記述する。著者名を引用する場合で３名以上の連名の時は、それ以下を“ら”を用いて省略する。雑誌名は、略称（ISO 4）をもちいる。末尾文献リストは引用した順とし、記載は以下の通りとする。未発表論文、私信は末尾文献リストには加えず、本文中の該当する位置に［］で括って表示する。
１．Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al . The life-extending effect of dietary restriction requires
Foxo3 in mice. Aging Cell 14: 707-709, 2015.
２．Roth GS, Ingram DK and Cutler RG. Primate models for dietary restriction research. In:Biological
Effects of Dietary Restriction, edited by Fishbein L. Berlin: Wiley, 1991, p. 193-204.
３．仲村賢一 , 下村－泉山七生貴 , 田久保海誉 ヒト組織の加齢に伴うテロメア短縮 . 基礎老化研究 24:72-76,
2000.
６）図、表、写真：そのまま印刷できるものに限る（手書きのものは受け付けない）。文献から引用する場合は、引用を明記すると共に、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可を取っておくこと（許可証のコピーを原稿と共に提出すること）。白黒またはグレースケールが原則だが、オンライン版はカラー図も受け付ける。
７）図、写真にはタイトルと説明文を付ける。
３．トピックス

最近の話題性のある研究（または雑誌記事）の紹介。長さは刷り上がり４頁以内（1,600 - 6,400 字）。その他は総説に準じる。但し、要旨は不要である。
４．原著論文

基礎老化研究に関連するオリジナル性の高い研究論文。他誌で公表された内容は受け付けない。内容は、要約、目的、方法、結果、考察、引用文献、図表、およびその説明文からなる。その他は総説に準じる。
５．学会報告、海外便り

国内外の学術集会の紹介記事。長さは 1,600 字以内。留学などで滞在しているまたは過去に滞在していた研究室、訪問した研究施設の見聞の紹介記事。
６．書評

最近出版された書籍の紹介。1,600 字以内。

７．原稿の送付およびその他の問い合わせ、下記宛てに E-mail で。
編集委員会：editor@jsbmg.jp

目次名誉会員寄稿
老化研究をふり返って
海野けい子……………………………………………………………………………………………… 1-3

特集企画「マイクロバイオームと老化」… ……………………………………………………………………… 5
総説
腸内細菌叢と生物学的年齢
裕二 ……………………………………………………………………………………………… 7-13

内藤総説

高齢者の腸内細菌叢と、それに影響を及ぼす諸要因
天本

隆太、朴

晟鎭、牧野

博、青栁

幸利

………………………………………………… 15-23

総説
腸マイクロバイオーム研究における無脊椎モデル生物の有用性
中川久子…………………………………………………………………………………………… 25-29

奨励賞受賞者研究トピックス
骨格筋特異的 SOD2 欠損はミトコンドリア機能不全に伴う運動不耐を引き起こす
澁谷

修一、渡辺

憲史、坂本

一晃、野尻

英俊、清水

孝彦

…………………………… 32-34

奨励賞受賞者研究トピックス
加齢が及ぼすミクログリアの機能変調と創薬標的としての可能性
中村庸輝…………………………………………………………………………………………… 35-37

奨励賞受賞者研究トピックス
脂肪組織のミトコンドリアストレスが個体に及ぼす影響
野崎

優香、小林

正樹、樋上

賀一

…………………………………………………………… 39-40

シンポジウム報告
第 43 回シンポジウム開催後記小野悠介…………………………………………………………………………………………… 41-42

学会見聞録
Sialoglyco2022 に参加して板倉陽子………………………………………………………………………………………………… 43

著書紹介
老いの蘭学
『老いと健康の文化史：西洋式養生訓のあゆみ』
リナ・ノエフ（編著）/ 森望（訳）（原書房）(2021）の紹介
森望………………………………………………………………………………………………… 45-46

表表紙： 老化した脳内におけるミクログリアが認知機能障害の病態形成に関与する可能性
裏表紙：学会ロゴマーク

基礎老化研究 47（1）; 1－3, 2023

【名誉会員寄稿】

老化研究をふり返って
海野 けい子
静岡県立大学 茶学総合研究センター

１．老化はストレス？

ことができた［2］。SAMP10 での成果を基礎老化学会で

私は重水素（D, 水素の安定同位体）の生物学的同位発表した時、「SAM は老化モデルではなく病態モデル

体効果に関する研究の中で、組織・細胞に含まれる環境である」と仰る先生もいらしたが、今回の第 45 回日本

水および生体構成成分が D で置換されるような過酷な条

基礎老化学会大会では SAM 学会会長の細川昌則先生が件下ではストレス蛋白質（Hsp70 等）の発現誘導が細胞

大会長を務められ、SAM 学会との並行開催が行われたの生存にとり重要な鍵となることを見出した。Hsp の研ことや、SAM 学会の会員でもある樋口京一先生や私が究を続ける中で、老化に伴い生体内ではストレスが高ま

基礎老化学会の名誉会員に推戴されたことなどを考えるるのではないかと考えた。実際、ラット脳内での Hsp70と、ちょっと感慨深いものがある。老化研究の進展に伴の発現が加齢に伴い高まっていることを見出し［1］、基礎

い、老化に対する考え方は大きく変わりつつある。老化

老化学会で発表したところ大御所と思われるある先生か

研究は今後益々面白くなっていくことであろう。

ら、それらは老化動物とは言えない、というようなご指ところで、基礎老化学会は新たな情報の収集とともに摘を受けた。その頃は生後 1 年以上であれば十分に老貴重な出会いの場でもあった。脳内の活性酸素量を測定化していると思っていたので、老化研究の大変さを思いされていた佐々木徹博士（東京都健康長寿医療センター、

知った次第である。

（現）原子力規制庁）には、SAM マウス脳内で発生する活性酸素を測定していただいた。その結果、促進老化

２． 老化促進モデルマウス（SAM）との出会いと緑茶の研究を示さない SAMR1 に比べ SAMP10 では脳内で発生する活性酸素が多いことが明らかとなった［3］。しかしながもっと早く老化する実験動物はいないかと思っていたら緑茶カテキンを摂取していても SAMP10 の脳内で発時に、大学内での博士課程の学生さんの発表会で老化促生する活性酸素量には違いがなかった。また秋田県立大進モデルマウス（SAM）を使った研究が報告され、こ学の小西智一博士には、海馬内の遺伝子発現変化の網羅れだ、と思い指導教授の先生に SAM の入手方法などを的解析にあたり全面的なご協力をいただき、緑茶カテキ

教えていただき、SAM を使った研究を開始することにンを摂取した場合にはいくつかの最初期遺伝子の発現がなった。SAM の中で脳の促進老化を示す系統として、高まっていることを明らかにすることができた［4］。

アルツハイマー病のモデルの一つと考えられる SAMP8

緑茶カテキンの脳内での作用解明をめざし研究を進めが多くの研究者に使われていたが、私は、自然老化に近る中で、三井農林（株）食品総合研究所（南条文雄博士

く脳の萎縮を特徴とする SAMP10 に非常に興味があっら）との共同研究によりカテキン類やその代謝分解物

たことから、主に SAMP10 を使って研究を進めること（EGC-M5）の血液脳関門透過性や神経細胞に対する作にした。

用について調べ、EGCG とその代謝分解物による脳への酸化ストレスは老化の重要な要因であり、一方で緑茶［5］。この仮説につい作用に関する仮説を立てた（図１）に含まれるカテキン、特にエピガロカテキンガレート
（EGCG）が強い抗酸化作用を示すことが報告されていたことから、単純に緑茶カテキンを SAMP10 に摂取さ

~2h
EGCG

せたら、脳の老化が抑制されるのではないか？と考え一~8h



EGC-M5

EGCG

人でひっそりと実験を開始した。１年後に、確かに緑茶
カテキンを摂取していた群では、通常の水を摂取していた対照群に比べ加齢に伴う脳機能の低下が抑制されることを明らかにし、その後更にデータを加えて論文化する

連絡先：海野けい子〒 422-8526

E-mail：unno@u-shizuoka-ken.ac.jp

EGC

EGC

EGC-M5

静岡市駿河区谷田 52-1

TEL/FAX：054-264-5822

EGCG

図１ EGCG とその代謝分解物が時間差をもって脳に作用す
る（仮説）

－1－

ては賛否両論を含め皆様のご意見を今後もいただくととるダメージからの回復を手助けできるような物質（食品）

もに、機能性食品やその代謝分解物を含む研究が更に進は、「うつ」等の疾病の進展、更には老化の促進を抑制

展していくことを期待する。

できるものとして特に重要となってくるだろう。

３．ストレスの研究

４．認知症と向き合って長期にわたる精神的ストレスが脳機能や寿命に影響す

同居している元夫の両親は、まさに認知症とフレイルることを明らかにしたいと思い、マウスの縄張り意識をの道を着実に歩んでいる。道もよく知っていて車の運転利用した従来のストレス負荷方法に少し変更を加えて研も得意だった義父は歯医者から戻って来られなくなり、究を始めた。ケージの中に仕切板を入れて単独飼育を生活を少しずつ忘れてきているし、不安感が強い義母は行ったのち、仕切板を取り除いて２匹の雄マウスを同居

何度も同じことを聞いたりしてくる。身近な者が認知症させる対面飼育によるストレス負荷である（図２）。仕となるのは確かに大変だ。本で得た知識や、実験動物な切板を外した直後に闘争が見られることもあったが、そどを使った老化研究との大きな隔たりを感じたりもするの後仲良く寄り添って寝ている姿を見ると、本当にこれが、自分のこれまでの研究成果として、義父母にはカテでマウスたちはストレスを感じているのだろうかと不安

キンやテアニンのサプリメントを摂ってもらっている。

であった。しかし解剖してみると確かに副腎は肥大し、認知症の症状や進展には違いがあり、比較できる対照も［6］

胸腺は萎縮するなどストレスの兆候が明らかとなった 。

ないので効果のほどを明らかにすることはできないが、更に SAMP10 マウスでは寿命の短縮や脳萎縮の促進な

これまでの研究結果からすれば、摂らないよりは摂ったども観察され、長期にわたるストレスが老化を促進する

方が良いことは明らかだと信じて。

ことが明らかとなった。一方で茶葉に特有のアミノ酸でこのような状況下ではあるが、ありがたいことに私はあるテアニンが、ストレスを軽減し促進老化を改善する

静岡県立大学薬学部を定年退職後も、同大学の茶学総合ことを見出した［7］。

研究センターで研究を継続できる環境に恵まれ、私たちの研究に興味を持ってくださる企業等との共同研究も続




いている。自分の心身の健康維持のために老化に関する




研究をもう少し、続けていきたいと思っている。
様々な医療関連の研究者に関する Expertscape という検索サイトによると、“Tea”に関する過去 10 年の研究は日本では私たちのグループがトップの論文数だそうだ。狭い研究分野の話ではあるが、このような成果を出すことができたのは多くの共同研究者や学生さんたち、

図２

動物センターのスタッフ、実験補助の方達の支えがあっ対面飼育によるストレス負荷たからであり、関係の皆様のご厚情にこの場をお借りして深く感謝したい。

ストレスによる脳萎縮については、東北大学加齢医学研究所の住吉晃博士（（現）量子科学技術研究開発機構）
らとの共同研究により、ストレス負荷 1 ヶ月後には既にマウスの大脳皮質などが顕著に萎縮していること、そしてその後回復できるストレス耐性の系統のマウスと、回復できないストレスに脆弱な系統のマウスがあること、テアニンはストレスからの回復を助ける作用があること等を明らかにすることができた［8］。またストレス負荷により海馬で大きく変化する遺伝子を小西智一博士（秋田県立大学）の協力を得て明らかにした［8］。更に、立命館大学薬学部の井之上浩一博士らとの共同研究により、ス
トレス負荷 1 ヶ月後の海馬内で「うつ」や興奮に関連する
引用文献

代謝物に変化があることも明らかにすることができた［9］。
ストレスに対する感受性には個人差があることがスト

１.

Unno K, Asakura H, Shibuya Y. et al . Increase

レス研究の難しさであるが、それはストレスからの回復

in basal level of Hsp70, consisting chief ly of力（レジリアンス）の違いによるのかもしれない。スト

constitutively expressed Hsp70（Hsc70）in aged

レスを何度も経験した人では脳の萎縮が見られること

rat brain. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 55: B329335, 2000.

や、虐待を受けた子供では脳に萎縮が起きていること等が報告されており、ストレスが脳に及ぼす影響は重要で

２.

Unno K , Ta kabaya sh i F, K ish ido T, et a l .

あると考えられる。ストレス感受性が高い人の場合だけ

Suppressive effect of green tea catechins on

でなく、ストレスフルな現代社会においてストレスによmorphologic and functional regression of the－2－psychosocial stress in mice. Exp Physiol. 98: 290-

brain in aged mice with accelerated senescence

303, 2013.

（SAMP10）. Exp Gerontol. 39: 1027-1034, 2004.
３.

４.

Sasaki T, Unno K, Tahara S, et al . Age-related

７.

increase of superoxide generation in the brains ofintake improves the shortened lifespan, cognitive

mammals and birds. Aging Cell. 7: 459-469, 2008.

dysfunction and behavioural depression that are

Unno K, Pervin M, Taguchi K, et al . Green Tea

induced by chronic psychosocial stress in mice.

Catechins Trigger Immediate-Early Genes in the
Hippocampus and Prevent Cognitive Decline and５.

Free Radic Res. 45: 966-974, 2011.
８.

Unno K, Sumiyoshi A, Konishi T, et al . Theanine,

Lifespan Shortening. Molecules. 25:1484, 2020.

the Main Amino Acid in Tea, Prevents Stress-

Unno K, Pervin M, Nakagawa A, et al . Blood-

Induced Brain Atrophy by Modifying Early Stress

Brain Barrier Permeability of Green Tea CatechinMetabolites and their Neuritogenic Activity in

６.

Unno K, Fujitani K, Takamori N, et al . Theanine

Responses. Nutrients. 12: 174, 2020.
９.

Unno K, Muguruma Y, Inoue K, et al . Theanine,

Human Neuroblastoma SH-SY5Y Cells. Mol Nutr

A n t i s t r e s s A m i n o A c i d i n Te a L e a v e s ,Food Res. 61: 1700294, 2017.

Causes Hippocampal Metabolic Changes andUnno K, Iguchi K, Tanida N, et al . Ingestion

Antidepressant Effects in Stress-Loaded Mice. Intof theanine, an amino acid in tea, suppresses

J Mol Sci. 22: 193, 2020.

－3－

基礎老化研究 47（1）; 5, 2023

【特集企画】「マイクロバイオームと老化」

我々ヒトの腸内には 100 兆を超える腸内細菌が共生しており、その種類も多岐にわたり 1000 種以
上とも言われている。これらは生物の腸内に共生して様々なマイクロバイオーム（腸内細菌叢）を形成しており、宿主の代謝や免疫機能等に多大な影響を及ぼすことがわかってきたため、超高齢化社会を迎えた先進国ではより健康寿命を長くすることに寄与する腸内細菌叢の特徴を解明する研究が盛んに行われ、多くの知見が得られてきた。しかしながら、膨大な種類と数の腸内細菌叢が織りなす宿主の老化・寿命への分子作用機序は複雑さを極めており、その解明は一筋縄ではいかない。その中にあり、我が国日本でも世界をリードしてマイクロバイオームと老化について研究を進める研究者が活躍している。
本特集号では、老化・寿命に影響を及ぼしている腸内細菌叢の特徴について、独自の視点で研究を進められてきた専門家の先生方に、得られている最新の知見と研究の最前線についての総説を寄稿して頂いた。
消化器専門医として活躍しながら世界の腸内細菌研究を牽引している内藤 裕二先生（京都府立医科大学）には、高齢者、百寿者にみられる腸内細菌叢の特徴について概説頂くと共に、腸内細菌叢を標的とした寿命延長戦略につながる最新の研究結果をご紹介して頂いた。青柳 幸利先生（東京都健康長寿医療センター）には、加齢による腸内細菌叢の変化が健康に与える悪影響について概説頂くと共に、乳酸菌摂取などの食生活の改善を始めとした腸内細菌叢の加齢性変化を抑制し得る諸要因についてご教授頂いた。中川 久子先生（雪印メグミルク株式会社）には、ショウジョウバエやセンチュ
ウなどのモデル生物を用いた加齢性の腸マイクロバイオームの変化やその影響についての最新の研究結果と、当該研究におけるこれらのモデル生物の有用性についてご教授頂いた。
これからの老化研究は、個体自体の遺伝学的な視点からの抗加齢対策と同時に、後天的に制御可能な 100 兆個の腸内細菌叢を利用した抗加齢対策を効果的に取り入れて、総合的に進めていく必要性があるものと思われる。本学会の老化研究者がマイクロバイオームと老化の関係性について考える一助として、本企画が役立つことを祈願している。
特集企画担当編集委員
石井 恭正
橋本 理尋

－5－

基礎老化研究 47（1）; 7－13, 2023

【総説】

腸内細菌叢と生物学的年齢
内藤 裕二
京都府立医科大学大学院医学研究科生体免疫栄養学

要約
老化病態の新たな特徴としてマイクロバイオームの乱れと慢性炎症が提案されている。低レベルではあるが持続的な炎症免疫応答を制御することは生物の寿命延長、老化制御の戦略上の必要条件とされている。さらに、慢性炎症の誘引として腸内マイクロバイオームの重要性も明らかになりつつある。マイクロバイオームと老化に関する最新情報、高齢者、百寿者の腸内細菌叢ならびに代謝物の特徴を紹介した。

キーワード：biological age, centenarians, chronic inflammation, metabolome, microbiome

慢性炎症と老化

はじめに2013 年 Cell 誌に「The Hallmarks of Aging」［1］といヒトの老化は必ずしも個々が同じスピードで起こるもう論文が掲載された。老化病態の特徴として、ゲノム不のではなく、老化の進行の程度を判定するには暦年齢と安定性、テロメアの短縮、ミトコンドリア機能障害、細は別の老化指標が必要とされ、加齢に伴う種々の臓器の胞老化など９つの hallmark が提案された。老化のこれ

機能の低下過程を反映し、身体機能低下から推定されるらの特徴の提案は、老化の生物学に関する研究を導き、生物学的年齢が提案されている。そのなかでも Horvath

推進するのに役立っている。その後、10 年が経過し、オーらが提案した DNA メチル化をベースにしたエピジェネ

トファジーの障害、マイクロバイオームの乱れ、力学的ティクス年齢指標（DNAmAge）が注目され［3］、すでに性質の変化、スプライシング調節不全、炎症などの新た

ライフスタイル介入により DNAmAge が減少する若返な老化の特徴が 2022 年コペンハーゲンでの会議で提案

り研究も報告されている［4］。さらに生物学的年齢の指標［2］された 。この老化の「古い」特徴と「新しい」特徴のとして、プロテオームや血中サイトカインに着目した指融合は、健康長寿を達成するための基礎的、臨床的研究

標も提案され、エピジェネティクス年齢の中心的病態とに、より包括的な説明を提供することができる可能性がして慢性炎症の存在が明らかにされ［5］、サイトカインのある。とくに、低レベルではあるが持続的な炎症免疫応

なかでも CXCL9 を中心にした炎症性生物学的時計も提答を制御することは生物の寿命延長（健康長寿）、老化

案された［6］。慢性炎症状態の持続が、生物学的年齢の促制御の戦略上の必要条件とされている。さらに、慢性炎

進因子となっていることを示していると考えられる。

症を理解する上で、マイクロバイオームの役割も明らか

加えて、腸内細菌叢をメタゲノム解析する手法がになりつつある。本総説では、マイクロバイオームと老確立され、腸管の老化を制御することが生活習慣病化に関する最新情報、高齢者、百寿者の腸内細菌叢ならの予防、健康長寿の延伸につながる可能性を示す重びに代謝物の特徴を紹介した。腸内細菌叢を標的にした

要 な 成 果 が 報 告 さ れ て き て い る。 腸 内 細 菌 の ASV

健康長寿戦略を考える上で必要な考え方を中心に解説し（amplicon sequence variant） レ ベ ル で の β 多 様 性 のた。

新たな指標 Bray–Curtis uniqueness による独自性指標
や Bacteroides 属の占有率が４年後の生存率に影響すること［7］、7,211 人の集団コホートを 15 年間追跡の結連絡先：内藤〒 602-8566

裕二
京都市上京区梶井町 465

TEL： 075-251-5124
FAX：075-251-5144
E-mail：ynaito@koto.kpu-m.ac.jp

果、主成分分析の第３成分（PC3）が死亡率と正に相関し、PC3 に腸内細菌科（Enterobacteriaceae family）
が影響することが明らかにされた［8］。腸内細菌科細菌
は、Proteobacteria 門の優勢菌で、通性嫌気性で、ブドウ糖を発酵し、さらには硝酸還元作用を有する菌が多く、Escherichia 、Klebsiella 、Proteus 、Salmonella 、－7－

腸内細菌・腸内環境
慢性炎症
エピジェネティクス
⽣活習慣病・⽼化
図１

慢性炎症と健康長寿に関するセントラルドグマ

Shigella 、Yersinia などが含まれる。さらに、腸内細菌科の占有率が高い群は、癌、特に消化管癌による死亡率が高い（HR 1.80, 95%CI 1.35-2.41）ことも示された。
プロバイオティクスや糞便移植により線虫やマウスなどの生物の寿命を延長させることも示された。
以上の結果は、腸内細菌・腸内環境の変容→慢性炎症→エピジェネティクス→生活習慣病・老化といったセン
トラルドグマ（図１）が存在する可能性を示唆しており、特に腸内細菌から慢性炎症に至る科学的エビデンスを集積し、そのバイオマーカーとしての生物学的年齢を計測する技術を開発することが重要な健康長寿戦略でないかと考える。
高齢者の腸内細菌叢の特徴
若年者と長寿者の腸内細菌叢のメタゲノム解析デー
タを比較することにより、長寿に関連する細菌叢の特徴、細 菌遺 伝子 機能 の特 徴、 腸内 環境を明らかにする研究が進められている。腸内細菌叢は門レベルでは Actinobacteria 門、Bacteroidetes 門、Firmicutes
門、Proteobacteria 門の４門が 90％以上を占める主要な門であり、日本人の年齢毎の平均占有率を比較した
成 績 は、 成 人 の 20 歳 代 〜 60 歳 代 で は Firmicutes 門
が 70％以上の占有率であり、４門の比率は成人では大きな差はないことを示している［9, 10］。これまでの報告
は、高齢者の腸内細菌叢の特徴は、若年成人と比較して、Actinobacteria 門と Firmicutes 門の占有率の低下、Bacteroidetes 門と Proteobacteria 門の上昇、多様性の低下、糖質分解菌の減少、タンパク質分解菌の増加が特徴的であることを明らかにしてきた［9, 11］。
さ ら に ０ 〜 104 歳 の 453 人 の 健 康 な 日 本 人 の 腸 内細菌叢の主成分分析を実施すると、加齢にしたがって６つのクラスターに分類された［12］。クラスター６
は年齢中央値 87.0 歳の超高齢者群であるが、超高齢群の中には暦年齢より若いクラスターの成人群と年齢相応のクラスターの高齢群があり、その比較が解析さ れ た。 そ の 結 果、 成 人 群 の 特 徴 は Bifidobacterium

pseudocatenulatum 、Blautia wexierae の 占 有 率 が 高
く、Lactobacillus salivarius 、Streptococcus salivarius 、Escherichia coli の占有率が低いことが示された［12］。こ

の結果は、健康的と考えられる成人群の大腸内環境は酸素濃度が極めて低く、偏性嫌気性菌が主要な細菌叢であり、Streptococcus salivarius といった口腔内細菌、Escherichia coli （Proteobacteria 門）といった通性嫌気性菌が少ないことを意味している。
京都府・京丹後市は人口 10 万人あたりの百寿者（百歳以上の高齢者）が 160 人と全国平均の３倍近くで、日本有数の長寿地域である。実際、2018 年の京都府保健所のデータからは、人口 10 万人あたりの百寿者の割合
は、京丹後市 159.8 と京都市の 65.6、全国平均の 53.4 に比較して圧倒的に高い。周辺の宮津市、伊根町、与謝野町でも百寿者のその割合は 150 人前後であり、この地域全体が長寿地域とも言える。京都府立医科大学は 2017
年に長寿・地域疫学講座（的場聖明教授代表）を開設し、この地域の高齢者の健康長寿の秘密を探る研究を開始している。まず、京丹後市と京都市内の疾病データを比較したところ、胃癌の罹患率には差がない一方、京丹後市
では大腸癌の罹患率が低く、人口 10 万人当りの大腸癌
罹患率は市内が男性 110、女性 110 に対して、京丹後市を含む丹後では男性 59、女性 62 と約半数であった。さらに、認知症の発症率が低く、高齢になっても血管年齢が若い人が多いことが分かってきている。
京丹後市民の腸内細菌叢には何らかの特徴があると考え、京丹後市と京都市内の高齢者（65 歳以上）各 51 名の腸内細菌叢を年齢・性マッチング比較解析を実施した。結果、α多様性（Chao 1、Shannon）には有意な差はないが、主座標分析によるβ多様性には UniFrac
Distance に有意な違いが認められた。さらに属レベルの比較では、京丹後市の高齢者に占有率が有意に高い上位 4 属が Clostridium cluster XIVa に分類される酪酸産［13］。酪酸産生菌の増加が長寿の原生菌であった（図２）
因なのか、結果なのかはこの研究だけからは判断できな
いものの、これまでの研究は酪酸菌の産生する酪酸が宿
主に多様な影響を与えることを示している［14, 15］。さらに、最近の解析では京丹後市民のサルコペニア、フレイルの定義に該当する住民の割合が極めて少なく、酪酸菌の関与を示唆する成績も得られている。酪酸は制御性 T
細胞誘導、形質細胞からの IgA 分泌亢進、炎症抑制型
マクロファージの誘導などの炎症・免疫応答への作用だ－8－

腸内フローラ比較（門）図２

腸内フローラ比較（属）65 歳以上の高齢者を対象にした京都市内と京丹後市の腸内細菌叢の比較

京丹後では、京都市内と比較して、プロテオバクテリア門、バクテロイデテス門が減少し、ファーミキューテス門が増加し、属レベルではロセブリア菌などの酪酸産生菌の占有率が高い。（文献［13］改変）

けでなく、フレイルやサルコペニアに対して抑制性に作［16-18］用することも報告されている究成果により、腸内細菌叢を変容させることが寿命延長につながる可能性が報告されている。プロバイオティ。

クスによる寿命延長についてもいくつかの試みがある。
百寿者の腸内細菌の特徴
最近、日本人の百寿者（平均 107 歳）を対象にした
メタゲノム解析、メタボローム解析の結果が報告されている［19］。その結果、若齢者（20-50 歳）と高齢者（8090 歳）に比べ百寿者（100 歳以上）の腸管ではさまざま な 菌 種（Alistipes 、Parabacteroides 、Bacteroides 、

Clostridium 、Methanobrevibacter 等 ） が 増 加 し て い
る こ と、 そ し て Ruminococcus gnavus や Eggerthella
lenta 等の菌種が若齢者と百寿者で共通して増加していた。胆汁酸の代謝に関わる細菌の遺伝子群が百寿者で増加していることから、便中の胆汁酸を解析したところ、腸内細菌によって代謝される isoallo-litocholic acid（isoalloLCA）という二次胆汁酸が顕著に増えていることが発見された。isoalloLCA の合成に関わる遺伝子解
析の結果 5AR（５アルファ還元酵素）、3βHSDH（３ベータ水酸化ステロイド脱水素酵素）などの遺伝子を有する腸内細菌叢が関与することも明らかにされた。
百寿者の腸内では isoalloLCA を合成する細菌が増加し
isoalloLCA が豊富に存在しているためグラム陽性病原性細菌の排除が促進され、健康な腸内環境を維持できているのではないかと考えられる。胆汁酸の代謝物は様々な新規物質が同定されつつあり、isoalloLCA 以外に も、3-oxolithocholic acid（3-oxoLCA） や lithocholicacid 3-sulfate（LCA-3-S）などが宿主の Th17 リンパ球、制御性 T 細胞の分化を制御することが報告されている。
腸内細菌叢を標的にした寿命延長
線虫、ショウジョウバエ、メダカ、マウスを用いた研Streptococcus thermophilus が抗酸化酵素を誘導し、線（図３）、Bifidobacterium
虫の寿命を延長させること［20］animalis subsp. lactis LKM512 がポリアミン産生を誘導しマウス寿命を延長させることなどが示されている［21］。
腸内細菌叢が宿主の炎症応答に制御することが明らかとなり、加齢による基礎的炎症の活性化とのリンクに注目した inflammaging という概念が注目されている。
Inflammaging を制御する戦略には種々のものが提案されているが、抗炎症性の腸内細菌を増加させる、あるいは炎症性腸内細菌の定着を防ぐことも一つの戦略として重要である。Bolte ら［22］は、1,425 人を対象（健常者 871 人、
炎症性腸疾患 331 人、過敏性腸症候群 223 人）に詳細な
食事摂取頻度調査と腸内細菌叢との関連解析を実施した
結果、消化管疾患の有無にかかわらず、植物由来の食品や魚の摂取が一貫して抗炎症作用を有する腸内細菌叢と関連することを明らかにした。具体的には、食事摂取頻度調査から食クラスターを解析し、25 クラスターに分類できることを示し、野菜、果物、脂肪の多い魚、ナッツ類、食物繊維が豊富に含まれる穀類の摂取量が多い人の腸内では、短鎖脂肪酸を産生する細菌（Faecalibacteriumprausnitzii 、Roseburia hominis など）の占有率が高く、抗炎症性に作用することを示した。一方、ファースト
フードクラスター（肉、フライドポテト、加糖飲料、加工されたスナック類など）は短鎖脂肪酸産生菌が少なく、炎 症 性 の 細 菌（Blautia 、Lachnospiraceae bacteria 、
Clostridium bolteae など）の占有率と正の相関を示し、宿主には炎症性に作用する［22］。
地中海食は最も健康的な食として全死亡率減少効果［23, 24］

－9－

B)

A)

図３ Streptococcus thermophilus は線虫の寿命を延長させ、酸化ストレスを減少させる

Streptococcus thermophilus （ST-T1 株、ST-510 株）は有意に（***p<0.01）寿命を延長させ（A）、Day14 における細胞内過酸化水素量（BES-H2O2-Ac）を抑制した（B）。
（文献［20］改変）が示され、その後、多くの横断的研究、介入試験の結果つつあり、生物学的年齢に対する食介入の効果を腸内細が報告されている。最近、この地中海食の疾病予防、健菌叢から評価することの重要性を示している。

康増進効果が腸内細菌叢を介している可能性が高いことが報告された。Wang ら［25］ は、2011 〜 2013 年に糞便糞便移植による寿命延長

腸内細菌叢検査が実施された 302 名を対象に心血管リス

Barcena ら［28］ は、早老症の２つの異なるマウスモデ

クスコアの減少と地中海食順守スコアの間に相関関係

ルを用いて、Proteobacteria 門、Cyanobacteria 門の占があることを示し、その関連は腸内細菌叢の多様性（β有率の増加、および Verrucomicrobia 門の占有率の減少、多様性主成分 PCo1）により異なることを明らかにした。

多様性の低下を特徴とするディスバイオーシスが生じてさらに、地中海食による心保護作用は、Prevotella copri

いることを若年期に見いだした。また、野生型マウスか［26］の占有率が減少した者でより強力となった。Ghosh ら

らの糞便移植療法は、２つの早老症モデルマウスの老化

は、EU５ カ国の健常者とプレフレイル合計 612 人を対に伴う体温の低下、低血糖、腎血管周囲石灰化といった象にした１年間の地中海食介入試験を実施し、その結所見を軽減し、寿命を延長させることを報告した。さら果、地中海食によって変化した腸内細菌の占有率はフレに、Akkermansia muciniphila の細菌移植によっても同イルマーカーの減少、認知機能の改善と正の相関があり、様の効果が確認されている。回腸内容物のメタボローム

CRP や IL-17 などの炎症マーカーと負の相関が認めれ分析により、早老症マウスはディスバイオーシスの結果、た。

二次胆汁酸生成経路が障害されており、Akkermansia
muciniphila 菌移植によりその障害が回復していた。この結果から、早老症モデルに対して正常マウスの糞便移植を行うことで胆汁酸代謝の回復を伴って、老化現象が抑制され、健康寿命・個体寿命が延長することが明らかにされた。
この研究は加齢現象における重要な情報が含まれている。第一に百寿者において増加していた Akkermansia
muciniphila 菌［29］ が、 マ ウ ス の 早 老 症 の 寿 命 延 長 に
効 果 が あ る こ と が 確 認 さ れ た こ と で あ る。 第 二 にAkkermansia muciniphila 菌が胆汁酸代謝を制御する詳
細は明らかではないが、本菌と胆汁酸代謝との相関はUshiroda ら［30］も報告している。第三に加齢における腸内細菌叢による胆汁酸代謝の重要性が明らかになったことである。最終的にこの胆汁酸のメカニズムは、胆汁酸が腸粘膜の保護に関与している遺伝子 Reg3g 発現が亢進し、Tff3 といったタンパク質が腸上皮から多く分泌され、腸粘膜の粘液層の非薄化を抑制し、粘膜保護機構に作用することが明らかにされている。腸の老化を抑制す

発酵食品も注目されている。日本人は発酵食の頻度は高いものの、欧米人はチーズなどの乳製品以外には食習慣がなく、ヨーグルト、キムチ、コンブチャといった発酵食品による健康効果さらには腸内細菌叢への影響が評価されている。Wastyk ら［27］ は、健常人を対象に高食
物繊維食と発酵食品群の二群無作為化前向き試験（10週間）を実施した結果、発酵食品が腸内細菌叢のα多様性を増加させ、宿主の炎症応答を抑制することを明らかにした。19 種のサイトカイン、ケモカイン血中濃度が発酵食品群で経時的に低下し、単球、CD4+T 細胞のシグナルも pSTAT5 系を除いて抑制されていた。寿命に直接つながる研究ではないが、発酵食品による免疫、炎症への影響は重要な知見であり今後の展開に注目したい。高食物繊維食も短鎖脂肪酸産生の亢進があるが、炎症応答への影響は介入前の腸内細菌叢の多様性に依存することも示された。
以 上、 習 慣 的 な 健 康 食 が 腸 内 細 菌 叢 を 改 善 さ せ、
inflammaging に抑制的に作用している知見が集積され－ 10 －

ることが、全身の健康長寿につながることを明らかにし

8.

Salosensaari A, Laitinen V, Havulinna AS, et al.

た点で価値ある研究と考える。胆汁酸プロファイルは血Taxonomic signatures of cause-specific mortality

中、便中でモニターすることが可能であり、腸内環境のrisk in human gut microbiome. Nat Commun. 12:

指標として期待される。

2671, 2021.

若齢マウスの糞便を高齢マウスに移植すること

9.

［31］

from newborn to centenarian: a cross-sectional。若齢ドナーマウス由来

害できることが報告された

study. BMC Microbiol. 16: 90, 2016.

の糞便移植を受けた高齢マウスの脳は若返り、その脳内では、若齢マウスの脳に似た代謝産物と遺伝子調節パ

Odamaki T, Kato K, Sugahara H, et al. Agerelated changes in gut microbiota composition（FMT）で、加齢によって脳内に生じた特定の変化を阻

10.

Takagi T, Naito Y, Inoue R, et al. Differences

ターンが認められた。さらに、若齢マウスからの糞便移

in gut microbiota associated with age, sex, and植を受けた高齢マウスは、学習、記憶、不安を調べる複

stool consistency in healthy Japanese subjects. J

数の認知機能検査で行動成績が向上していた。ヒトへのGastroenterol. 54: 53-63, 2019.

応用は難しいかもしれないが、自分の若い頃の腸内細菌

11.

［32］

能性が見えてきたとも言える。

Bischoff SC. Microbiota and aging. Curr Opin Clin
Nutr Metab Care. 19: 26-30, 2016.

を保管し将来の老化に備える“自分版ノアの方舟”の可
12.

Yoshimoto S, Mitsuyama E, Yoshida K, et al.
Enriched metabolites that potentially promote age-

おわりにassociated diseases in subjects with an elderly-

腸内細菌叢を指標にした健康長寿戦略を立案するための基本的な考え方、現状での情報を示した。腸内細菌叢、type gut microbiota. Gut Microbes. 13: 1-11, 2021.
13.

Naito Y, Takagi T, Inoue R , Gut microbiota

腸内細菌代謝物に関する情報も集積されつつあり、それ

differences in elderly subjects between rural city

らを指標にして宿主の慢性炎症マーカー、DNA メチル

Kyotango and urban city Kyoto: an age-gender-

化年齢との相関を解析可能なヒトコホート研究が必要とmatched study. J Clin Biochem Nutr. 65: 125-31,

考える。さらには、生物学的な年齢を指標にした抗加齢2019.

医療を実現することが健康長寿戦略の中心になることを

14.

Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, et al. Treg

夢見ている。最後に、貴重な執筆の機会をいただいたこ

induction by a rationally selected mixture ofとに深謝申し上げます。

Clostridia strains from the human microbiota.
Nature 500: 232-6, 2013.

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－ 12 －

Gut microbiota and biological age
Yuji Naito
Department of Human Immunology and Nutrition Science
Kyoto Prefectural University of Medicine

Abstract
Microbiome disturbance and chronic inflammation have been proposed as new featuresof aging pathology. Controlling a low-level but persistent inflammatory immune response
is considered a strategic prerequisite for lifespan extension and aging control in organisms.
Furthermore, the importance of the gut microbiome as a trigger for chronic inflammation
is becoming apparent. The latest information on the association between microbiome
and aging, and characteristics of the gut microbiota and metabolites of the elderly andcentenarians were introduced.

Keywords：biological age, centenarians, chronic inflammation, metabolome, microbiome－ 13 －

基礎老化研究 47（1）; 15－23, 2023

【総説】

高齢者の腸内細菌叢と、それに影響を及ぼす諸要因
天本

隆太 1、朴晟鎭 2、牧野博 1、青栁

幸利 *2

１

２

ヤクルト中央研究所 食品研究所
東京都健康長寿医療センター研究所 社会参加と地域保健研究チーム

要約
ヒトの腸内細菌叢は様々な健康状態に関与する。したがって、腸内細菌叢を良好に保つことは宿主の健康維持や疾病の予防・治療に重要な役割を果たすと考えられる。高齢者においては、腸内細菌叢の悪化（dysbiosis）がフレイルや認知機能の低下をはじめとする当該世代特有の様々な疾患の発症・増悪に繋がるとも考えられている。高齢者の健康維持に重要な役割を果たす腸内細菌叢の特徴を捉えるためには、健康な高齢者と健康状態が特に悪化した高齢者の腸内細菌叢の違いを理解することが重要である。本稿では、高齢者における健康状態と腸内細菌叢との関係を整理し、腸内細菌叢の変化を介して高齢者の健康状態に影響する可能性がある諸要因について、これまでの知見を総説するとともに、今後の課題について考えたい。

キーワード：aging, gut microbiota, dysbiosis, frailty, probiotics

１．高齢者の腸内細菌叢の特徴

腸内細菌叢の構成は加齢とともに変化し、有用菌であ

ヒトの腸内細菌叢は数百種～数千種の細菌（糞便 1g

る Actinobacteria 門 Bifidobacterium の減少や有害菌であたり 1010 ～ 1011 個）によって構成される複雑な生態系

あ る Proteobacteria 門 Enterobacteriaceae の 増 加 が 広である［1, 2］。ヒトの腸内細菌叢構成は肥満［3, 4］や糖尿病［5, 6］、

く知られている［12–14］。また、高齢者では、若年層に比炎症性腸疾患［7, 8］などの様々な健康不良や疾病に関与す

べて主要な短鎖脂肪酸（SCFAs）産生菌（Clostridium

るとされる。また、いくつかの臨床試験において、健常

cluster XIVa や Faecalibacterium prausnitzii な ど ） の者からの糞便移植により Clostridium difficile 感染症の数や占有率および腸内細菌叢の種多様性を示すα多様性

再発が極めて効果的に抑制されることが報告されてい指数が低値を示すことなども複数の先行研究で報告され（近年、分子生物学的手法の発達により分類体系
る［9, 10］ている［14–16］。これらの中には、ごく自然な老化の範囲内の更新が増加し、細菌の分類名が頻繁に変更されるが、での消化管生理機能や免疫機能の低下に伴う腸内細菌叢

本稿では断りがない限り原著論文に記載された旧分類名の変化も含まれていると考えられ、したがって高齢者ので表記する）。このことから、腸内細菌叢を良好に保つ

健康維持に重要な役割を果たす腸内細菌を捉えるためにことは宿主の健康維持や疾病の予防・治療に重要な役割

は、同年齢層の健常高齢者と非健常高齢者の腸内細菌叢を果たすと考えられる。高齢者においても腸内細菌叢のの違いを理解することが重要である。

悪化（dysbiosis）は低レベルの慢性炎症を促進し、フレイルや認知機能の低下をはじめとする当該世代特有の［11］

様々な疾患の発症・増悪に繋がると考えられている。

２．高齢者における疾病と腸内細菌叢の関係
１）高齢者のフレイルと腸内細菌叢との関係
高齢者における典型的な健康状態の悪化の１つにフレ

連絡先：青栁
〒 173-0015

幸利
東京都板橋区栄町 35-2

TEL：03-3964-3241（内線 4263）
FAX：03-3579-4776
E-mail：aoyagi@tmig.or.jp

イルがある。フレイルは健康な状態と介護が必要な状態の中間に位置し、身体機能や認知機能の低下が見られる状態のこと［17］を指す。これまでに、フレイル高齢者と非フレイル高齢者の腸内細菌叢の違いが多数報告されている（表１）。複数の研究報告で一貫しているのは、非フレイル高齢者に比べてフレイル高齢者では、細菌叢－ 15 －

表1

フレイル高齢者における腸内細菌叢

国・地域

オランダ

アイルランド

年齢（被験者数）
70–100 歳（23 名）

64–102 歳（178 名）菌叢解析方法フレイル者に特徴的な腸内細菌叢および代謝物

文献

FISH

↓ lactobacilli, Bacteroides/Prevotella group,
Faecalibacterium prausnitzii↑ Enterobacteriaceae[37]

16S rRNA sequencing、
代謝物測定 (NMR)↓ α 多様性指数↓ Coprococcus, Roseburia、便中グルタル酸、酪酸↑ Parabacteroides, Eubacterium, Anaerotruncus,
Lactonifactor, Coprobacillus,
便中グルコース、グリシン、脂質[38]

16S rRNA sequencing→ α 多様性指数↓ 細菌叢構成の安定性↓ Bacteroides, Alistipes, Parabacteroides,
Faecalibacterium, Ruminococcus, Coprococcus,
Prevotella, Catenibacterium↑ Desulfovibrio, Coprobacillus, Anaerotruncus[34]

アイルランド

64–102 歳（371 名）イギリス

42–86 歳
16S rRNA sequencing（728 名、女性）↓ α 多様性指数↓ F. prausnitzii↑ Eubacterium dolichum, Eggerthella lenta

[39]

アメリカ

43–79 歳
（85 名）

16S rRNA sequencing↓ α 多様性指数↑ Eggerthella, Ruminococcus, Coprobacillus

[40]

[41]

アイルランド

64–104 歳（189 名）Shotgun metagenomic
sequencing、代謝物推定↑ Clostridiales_bacterium_1_7_47FAA,
Clostridium leptum, Clostridium scindens↑ 二次胆汁酸、p–クレゾール、エタノール、
アンモニア、トリメチルアミン↓ 一次胆汁酸、尿酸、マンノース

イタリア

70 歳以上（35 名）

16S rRNA sequencing、
血中サイトカイン→ α 多様性指数↓ Barnesiellaceae, Christensenellaceae、
血中 MIP–1α、血中スレオニン↑Oscillospira、Ruminococcus、血中アスパラギン酸

[42]

[43]

[44]

中国

70 歳以上（94 名）

16S rRNA sequencing、
血中サイトカイン→ α 多様性指数↓ Faecalibacterium, Roseburia, Prevotella, Megamonas,
Blautia, Streptococcus, Phascolarctobacterium,
Megasphaera, Haemophilus↑ Parabacteroides, Akkermansia, Klebsiella, Alistipes,
Escherichia/Shigella, Bifidobacterium, Lactobacillus,
Pyramidobacter, 血中 IL–6、HMGB1、 Zonulin

韓国

70–90 歳（176 名）16S rRNA sequencing↓ α 多様性指数↓ Prevotella copri, Coprococcus eutactus↑ Bacteroides fragilis, Clostridium hathewayi

FISH: fluorescence in situ hybridization, NMR: nuclear magnetic resonance, MIP–1α: macrophage inflammatory
protein–1α, IL: interleukin, HMGB1: high mobility group box 1 proteinのα多様性と、酪酸産生菌（F. prausnitzii 、Roseburia 、ことが報告されており、高齢者だけでなくヒトの健康

Coprococcus ）および Prevotella の占有率が低いことである。酪酸は、炎症の抑制、インスリン抵抗性の改善、がんの発症や認知機能低下の抑制などの作用を有する

維持に重要と考えられている［18–23］。また、多くの研究報
告において非フレイル高齢者に比べてフレイル高齢者が高値を示したのは、Escherichia /Shigella や Klebsiella を－ 16 －

含 む family Enterobacteriaceae［24–26］、Desulfovibrio［27］、

与えることが分かってきた［32, 43, 64, 65］。我々は、65–90 歳

Ruminococcus［28, 29］、Eggerthella lenta［30–32］、Clostridium
hathewayi［33］などの疾患関連性の高い細菌群であった。
これらの知見は、高齢者にとって腸内の酪酸産生菌の増加と疾患関連性の高い細菌群の抑制がフレイル病態の改善に役立つ可能性を示している。また、興味深いことに、フレイル高齢者では腸内細菌叢の安定性が低く、持続的に腸内細菌叢が変化することも示されている［34］。腸内細菌叢の不安定性は、寛解期にある炎症性腸疾患の再燃リスクであること［35］や新型コロナウイルス感染症における重症化および合併症リスクであること［36］が報告されており、高齢者の健康維持の新たな標的となる可能性がある。

の日本人高齢者 445 名における食事の多様性と腸内細菌叢の多様性との関係を解析した。その結果、食事多様性
が腸内細菌叢のα多様性指数や、酪酸などの SCFAs を産生する Anaerostipes 、Eubacterium eligens group お
よび Eubacterium ventriosum group の占有率と有意な正の関係を示すこと、ならびに炎症性多糖を産生することが報告されている Ruminococcus gnavus の占有率と負の関係を示すことを見出した［66］。これらの結果は、海外の被験者を対象とした研究結果と類似していた［32, 43, 64, 65］。
以上の知見は、様々な食品をバランス良く摂取することが、
SCFAs 産生菌の増加などを通じて、高齢者の腸内細菌叢に有益な結果をもたらす可能性を示している。海外
では既に、長期にわたる食事全体への介入が実施され、

２）高齢者に特徴的な疾患と腸内細菌叢との関係
一般的な生活習慣病に加えて、高齢者に特徴的な疾患（病態）として、便秘、認知機能の低下、骨密度の低 下、 慢 性 腎 不 全 な ど が 挙 げ ら れ る。 便 秘 は、 加 齢とともに増悪化して生活の質を低下させるが、腸内のBifidobacterium 、Lactobacillus 、Roseburia と い っ た
特定の細菌群の減少を伴うことが報告されている［45–47］。
その結果、フェノールや p – クレゾールなどの有害な代謝物の産生が高まるとともに、酪酸などの有用な代
謝物の濃度が低下する［48–50］。高齢者における認知機能の低下は Akkermansia 占有率やα多様性指数の低下を伴うこと［51, 52］ が報告されている。また、アルツハイ
マー型認知症（AD）と腸内細菌叢との関係について
も、AD 患者は認知機能が正常な高齢者に比べてα多様
性 指 数［53］、Bifidobacterium 占 有 率［53］、Roseburia［54, 55］
および Eubacterium［55］ 占有率が有意に低いことなどが報告されている。骨密度と腸内細菌叢との関係については、骨粗鬆症群や骨密度低値群では骨密度が正常な高齢者に比べて Blautia を含む Lachnospiraceae［56, 57］
および Roseburia［58］ が低値を示すこと、また骨密度はBifidobacterium 、Roseburia 、Lactobacillus の占有率と正の関係を示すこと［58］などが報告されている。さらに、慢性腎不全患者においては、腎機能が正常な高齢者と比べて、Lactobacillus 、Coprobacillus 、Anaerotruncus 、Citrobacter お よ び Ruminococcus torques が 高 値、Prevotella 、F. prausnitzii および Roseburia が低値を示すことが報告されている［59］。これらの細菌群の多くは、上述したフレイル高齢者と非フレイル高齢者との腸内細菌叢の違いで挙げられた細菌群と重複しており、高齢者の健康維持を目的とした介入研究の標的となる可能性を有している。

推奨された食事（地中海食）の遵守度が F. prausnitzii 、Eubacterium 、Roseburia などの細菌群の占有率と正の関連を示すこと、そしてこれらの細菌群の占有率の増加
はフレイルスコア、認知機能および血中炎症マーカーの改善を伴うことが報告されている［67］。今後は本邦においても、長期的な縦断研究や介入研究により、食事全体の質やバランスが高齢者の健康状態に与える影響について明らかになっていくものと期待される。
２）プロバイオティクスの摂取

３．高齢者の腸内細菌叢に有益な影響を及ぼす諸因子
１）食事
腸内細菌叢に影響を与える最も重要な因子の一つは食事である［60］。難消化性多糖［61］、動物性タンパク質［62］、高脂肪食［63］などの摂取が腸内細菌叢に影響を及ぼすことが報告されている。また、特定の食事成分だけでなく、食事全体の質やバランスも高齢者の腸内細菌叢に影響を－ 17 －a）Lacticaseibacillus paracasei strain Shirota
プロバイオティクスは WHO/FAO により「宿主に適当量与えたとき健康効果を発揮する生きた微生物 」 と 定 義 さ れ て い る［68］。 特 に Lacticaseibacillus

paracasei strain Shirota（ 旧 分 類 名：Lactobacillus
casei strain Shirota、LcS）は、日本を含む世界 40 の国と地域で摂取されている最も消費量の多いプロバ
イオティクスの１つである［株式会社ヤクルト本社
2022 年 ３ 月 期 決 算 短 信、https://www.yakult.co.jp/
company/pdf/gaikyo2022.pdf ］。高齢者を対象とした臨床研究では、LcS を含む発酵乳製品（LcS 製品）の摂取により、Bifidobacterium 菌数および便中酢酸濃度が増加することや Enterobacteriaceae および C.
difficile などの疾患関連菌群の菌数が低下すること、および感染症の症状が緩和されることが報告されている［69, 70］。一方、日常的な生活を営む地域在住高齢者を対象とした疫学調査においては、LcS 製品の摂取が腸内細菌叢および健康状態に与える影響は十分に検討されていなかった。そこで我々は、群馬県中之条町在住の高齢者を対象に年 1 回の腸内細菌叢解析や自記式アンケートを用いた乳酸菌摂取頻度調査などを実施し（中之条研究）、乳酸菌摂取と便秘リス
クおよび腸内細菌叢との関係を疫学的に分析した［71］。
その結果、LcS 製品の摂取頻度の増加に伴い、腸内、便秘になるの Lactobacillus 菌数が増加し（図 1A）
リスクが低下した（図 1B）。興味深いことに、日常的な身体活動量が多い高齢者でも便秘リスクは低いが、身体活動と腸内細菌叢との間には顕著な関連が認められないことから、身体活動による便秘リスクの低

A. LcS製品の摂取頻度とLactobacillus属菌数
P < 0.05

10

P < 0.05

P < 0.05

1.0

8

6

オッズ比

菌数 (Log10 cells/g 糞便)

B. LcS製品の摂取頻度と便秘リスク

1.00

0.5

0.493

4

0.382

2

0.0
週0-2日

週3-5日

週6-7日

週0-2日

週3-5日

週6-7日

図１ L. paracasei strain Shirota を含む乳製品の摂取頻度と腸内細菌叢および便秘リスクとの関係（A）年齢、性別、BMI、飲酒習慣および喫煙習慣を調整した共分散分析、（B）週０–２日摂取群の便秘リスクを１としたときのオッズ比（年齢、性別、BMI、飲酒習慣および喫煙習慣を調整したロジスティック回帰分析）（文献 71より改変）

表２ L. paracasei strain Shirota を含む乳製品の摂取頻度と歩数を組み合わせた場合の便秘リスク

週 0–2 日週 3–5 日週 6–7 日1 日 7000 歩未満

10.410 (0.119–1.419)

0.327 (0.104–1.028)

1 日 7000 歩以上

0.432 (0.173–1.080)

0.181 (0.021–1.536)

0.121 (0.015–0.964) *LcS製品週０–２日摂取かつ１日 7000歩未満群の便秘リスクを１としたときのオッズ比（95%信頼区間）* P < 0.05、（年齢、性別、BMI、飲酒習慣、喫煙習慣を調整したロジスティック回帰分析）（文献 71より改変）

B
15

P < 0.05

腸内細菌叢の経年変化（JSD）

10.5%

細菌叢変化が大きい高齢者*の割合 (%)

A

11.3%
10

5.9%
5

1.7%
0

0.6

P < 0.05

0.4

0.2

0.0

<週3日

≥週3日

<週3日

≥週3日

図２ L . paracasei strain Shirota を含む乳製品の摂取頻度と腸内細菌叢の経年変化との関係（A）Fisher’s exact test、（B）年齢、性別、BMI、飲酒習慣および喫煙習慣を調整した共分散分析（文献 72より改変）、「* １年間の腸内細菌叢の経時変化」が「個人間の腸内細菌叢の違い（JSD=0.4）」以上の値を示した高齢者

減には、腸内細菌叢の変化を伴わない、別のメカニ

では便秘リスクがさらに低く、プロバイオティクス

ズムが関与することが示唆された。さらに、LcS 製の摂取と身体活動をあわせて行うと、より一層、便品の摂取頻度が高く、かつ身体活動量が多い高齢者

秘リスクが低下する可能性も見出された（表２）。

－ 18 －

また、先述したように、フレイル高齢者において［34］

終的な健康状態（病気の発症や死亡率など）を関連付け、また腸内る縦断的な研究や介入研究が必要である。そして、高齢細菌叢の安定性がヒトの病態に影響を与える可能性

者の健康維持・増進や健康寿命の延伸に寄与する腸内細があることが報告されている［31, 32］が、プロバイオティ

菌叢への介入手段を明らかにすることが望まれる。

は腸内細菌叢の不安定性が高まること

クスの摂取が腸内細菌叢に与える影響については報
告がなかった。そこで我々は、中之条研究において

参考文献

２年連続で糞便サンプルを提出した 218 名の高齢者

1.

似度指標として用いられる Jensen–Shannon distance

2.

［72］

（JSD）で数値化し、LcS 製品摂取の影響を分析した。

Almeida A, Mitchell AL, Boland M, et al . A new
genomic blueprint of the human gut microbiota.

JSD は腸内細菌叢のグループ分け（いわゆるエンテロタイプ）に用いられた指標であり［73］、値が大きい

Guarner F and Malagelada JR. Gut flora in healthand disease. Lancet 361: 512–519, 2003.

を対象に、腸内細菌叢の経年変化を、細菌叢の非類

Nature 568: 499–504, 2019.
3.

Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al . An

ほど細菌叢の違いが大きいことを表す。分析の結果、obesity-associated gut microbiome with increased

LcS 製品を過去 10 年間、週３日以上摂取していた群

capacity for energy harvest. Nature 444: 1027–

では、週３日未満摂取群と比較して、「腸内細菌叢の経年変化が大きい高齢者」の割合が有意に低く（図1031, 2006.
4.

Liu R, Hong J, Xu X, et al . Gut microbiome and２A）、JSD で示される細菌叢の経年変化も有意に低serum metabolome alterations in obesity and after

かった（図２B）。これらの結果は、習慣的な LcS 製

weight-loss intervention. Nat. Med. 23: 859–868,
2017.

品の摂取が腸内細菌叢を安定させる可能性を示している。今後、本研究の対象者を長期に追跡することで、

5.

association study of gut microbiota in type 2

プロバイオティクスの摂取および腸内細菌叢の安定

diabetes. Nature 490: 55–60, 2012.

性が高齢者の健康に及ぼす影響について明確化して6.

いく必要がある。

Qin J, Li Y, Cai Z, et al . A metagenome-wide

Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, et al . Gut
metagenome in European women with normal,
impaired and diabetic glucose control. Nature 498:b）その他のプロバイオティクス

99–103, 2013.

その他のプロバイオティクスの摂取も高齢者の腸内環境の改善および健康増進に役立つことが7.

Chu H, Khosravi A, Kusumawardhani IP, et al .

報 告 さ れ て い る。 例 え ば、Lactobacillus gasseri 、

Gene-microbiota interactions contribute to the

Bifidobacterium bifidum およびBifidobacterium
longum の 共 投 与 に よ り、Bifidobacterium お よ び
Faecalibacterium 菌数の増加や Escherichia 菌数の減少とともに血中の抗炎症性サイトカイン IL–10 の増加が認められている［74］。また、B. longum とイヌリンの共投与により、腸内の Bifidobacterium 菌数の増
加、Proteobacteria 菌数の減少、糞便中酪酸濃度の増加および血中 TNF–α（tumor necrosis factor–α、腫瘍壊死因子）の低下が認められ、高齢者の炎症状態の改善に有益であることが示唆されている［75］。さら
に、高齢者を対象として、Lactobacillus rhamnosus
や Bifidobacterium breve の投与により認知機能が改善されること［76, 77］ および Lactobacillus reuteri の投与により骨密度低下が抑制されること［78］も報告されているが、その効果が腸内細菌叢の変化によってもたらされたかは不明である。

pathogenesis of inflammatory bowel disease.

４．今後の課題と展望
次世代シークエンサーを用いた腸内細菌叢の研究により、高齢者における健康状態と腸内細菌叢との関連が次々と明らかになっている。一方で、これらの報告は、その多くが１時点での横断的な研究であり、腸内細菌叢と健康状態との因果関係の明確化には至っていない。この課題を解決するためには、長期的な追跡調査により、事前に取得した腸内細菌叢（ベースラインデータ）と最Science 352: 1116–1120, 2016.
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Gut microbiota in the elderly, and various factors affecting them

Ryuta Amamoto1, Sungjin Park2, Hiroshi Makino1, Yukitoshi Aoyagi2
1
2

Food Research Department, Yakult Central InstituteExercise Sciences Research Group, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology

Abstract
The human gut microbiota are involved in a variety of health problems. Therefore, themaintenance of a well-balanced microbial community is thought to play an important rolein maintaining the host health and preventing and/or treating a disease. In the elderly,
dysbiosis (imbalance of the gut microbiota) is thought to lead to the development or
exacerbation of a variety of diseases specific to this generation, such as frailty and cognitive
decline. In order to characterize the gut microbiota that contribute to the maintenance of
health of the elderly, it is important to understand the microbial differences between thehealthy elderly and those in particularly poor health. In this review, we summarize therelationship between the health status of the elderly and their gut microbiota, present
previous findings on various factors that may affect the health status of the elderly throughchanges in their gut microbiota, and discuss future issues.

Keywords：aging, gut microbiota, dysbiosis, frailty, probiotics－ 23 －

基礎老化研究 47（1）; 25－29, 2023

【総説】

腸マイクロバイオーム研究における無脊椎モデル生物の有用性
中川
雪印メグミルク株式会社

久子
ミルクサイエンス研究所

要約
腸内細菌叢の多様性や菌種構成の異常が腸疾患に限らず、癌や心血管疾患、認知症等様々な疾患の発症や進行に関与することが明らかになってきている。腸内細菌叢の個人差は加齢に伴い複雑さが増すことから、その相互作用の全容は不明のままである。老化研究において有用なツールであるショウジョウバエやセンチュウは、単純な腸管構造と腸内細菌叢構成を有しており、無菌的な飼育も容易であることから、腸マイクロバイオーム研究においても腸内細菌叢による生体の機能恒常性維持の基礎的理解に貢献している。

キーワード：腸マイクロバイオーム、ショウジョウバエ、センチュウ

１．はじめに
ヒトの腸管内には、およそ 1000 種類 100 兆個にも及ぶ細菌が生息しており、宿主の健康や精神に大きく影響する。腸内細菌叢の解析は次世代シークエンサーの出現とともに飛躍的に加速し、健常人の腸内細菌叢解析のみならず、老化関連疾患と腸内細菌叢の関連の解明が進められている。また「腸内フローラ」や「腸内細菌」、「脳腸相関」といった言葉が広く一般化し、健康長寿を目指して腸の健康を意識する高齢者が増加しているため、腸内細菌叢をターゲットとした創薬・サプリメントやプロバイオティクスを含む食品の研究開

Clostridium 属の割合変化や Gammaproteobacteria の増加などが報告されている［2-4］。しかし腸内細菌叢は個々の生活環境、食事、健康状態等に左右され、加齢に伴い個人差がより大きく複雑になるため、表現型を特定の属と関連付けることは非常に困難である。それに対し単純な腸管構造や腸内細菌叢を有するショウジョウバエとセンチュウは、加齢に伴う宿主と腸内細菌の相互作用の理解を促進し、寿命及び老化関連疾患との関連性を検討する上で非常に有用である。本稿では、ショウジョウバエとセンチュウの腸内細菌叢、腸管構造と腸管免疫機構の加齢による変化について概説する。

発が現在盛んに行われている。その研究手法の多くはヒト臨床試験による効果の検証や介入研究などが主で

２．ショウジョウバエ

あるが、腸内細菌叢と老化の直接的な関係はヒトにおショウジョウバエの腸の構造は、腸管上皮細胞層のいては未だ不明な点が多い。ヒトの腸内細菌の約９割

一層と腸管幹細胞と腸管内分泌細胞が管腔を形成してが Firmicutes 門、Bacteroidetes 門、Proteobacteria 門、おり、外側は筋肉で覆われている［5］。管腔には囲食膜とActinobacteria 門に分類される。2006 年 Gordon らによ呼ばれるキチンや糖タンパク質から構成される膜が存在

り［1］肥満者の腸内細菌叢では Firmicutes 門に属する菌する［6］。実験的環境下及び野外で生育したショウジョウ

が多く、Bacteroidetes 門に属する菌が少ないことが報

バエの腸内細菌は Proteobacteria 門と Firmicutes 門の告され、今では Firmicutes 門 /Bacteroidetes 門比（F/２門からなり、Lactobaciilaceae 科と AcetobacteraceaeB 比）と肥満の関係は公知となっている。F/B 比は加科 が 大 部 分 を 占 め、 一 部 Enterococceae 科 と齢によって高くなる傾向にあり、その他に加齢によりEnterobacteriaceae 科の存在が報告されている［7-9］。これらの腸内細菌の多くは安定して腸に留まることが出来ないため、食事により都度補給する必要がある［10, 11］。
Shukla らは、抗生物質を使用し無菌的な環境で飼育したショウジョウバエと通常飼育環境下で飼育したショウ
ジョウバエの遺伝子発現プロファイルを Gene Ontotlogy
解析し比較した。その結果加齢に伴って発現変化する遺伝子の内、Hsp70 、Hsp26、Hsp27 などの生体防御に関連絡先：中川〒 350-1165

久子
埼玉県川越市南台 1-1-2

TEL：049-242-8060
FAX：049-242-8123
E-mail：hisako-nakagawa@meg-snow.com－ 25 －

わるストレス応答遺伝子や CecC、DptB、AttA といっ

して消化吸収している。センチュウの特徴である透明た免疫応答遺伝子を含む約７割の遺伝子が無菌環境下のな体は、青色色素給餌法（Smurf Assay）による腸管透個体では認められなかったことを報告した［12］。

過性の評価や特定の菌の体内動態の評価に適している。

ショウジョウバエの腸管免疫は、（1）囲食膜によるMcGee らは、透過型電子顕微鏡を用いて加齢に伴う腸腸管上皮細胞の防御、（2）腸管上皮細胞の活性酸素種の形態変化や腸内細菌動態を詳細に解析し、腸核の喪失

ROS（Reactive Oxygen Speacies）の産生による菌の排や微絨毛の喪失、腸の歪み、大腸菌の蓄積が起きるこ除、（3）IMD（Immune deficiency）経路を介した抗菌とを報告した［22］。この大腸菌の増殖は、腸管免疫系をペプチド（AMPs）の産生による菌の排除、（4）感染に過剰に活性化して過剰な ROS 産生を誘導し、その結果より傷ついた上皮細胞の修復という４つの防御システム

ATP の枯渇、代謝異常およびタンパク質恒常性の喪失が存在する。ショウジョウバエの組織を損傷壊死させる
Pseudomonas entomophila や Serratia marcescens 等の昆虫病原性微生物と腸内細菌を見分ける要因の一つとして、ウラシルの産生の有無があげられる。ウラシル産生は病原性の高い微生物に特徴的であり、G タンパク質
共役型受容体がウラシルを受容し、下流の Gαq を活性化することで、MAPK-ATF2 経路を介した Duox 酵素
活性が誘導される［13, 14］。例えばショウジョウバエの腸内細菌である Lactobacillus plantarum によって産生された L-lactate は、モノカルボン酸トランスポーターを介して腸細胞に取り込まれ、LDH により酸化された後NADH を産生する［15］。このように病原微生物の排除と腸内細菌の維持により腸管免疫機構が制御されている。
加齢ショウジョウバエの腸上皮は、腸幹細胞（ISC）が異常増殖し、異形成により選択的透過性などの腸上皮バ
リア機能の喪失が起こる［16, 17］ため、感染症や死亡率増加につながる。無菌的に飼育したショウジョウバエでは
ISC 増殖による腸のバリア機能喪失が有意に遅延する［18］ことから、腸内細菌叢の変化が腸管免疫機構の破綻を誘導することが示唆されている。
腸バリア機能の低下が起きた状態では、病原微生物だ
けではなく、乳酸菌などの共生細菌も菌の増殖が制御できない場合、寿命の短縮を起こすことがある。増殖した Lactobacillus plantarum は、腸内乳酸量を増加させ
NADPH オキシダーゼ Nox を介した ROS 産生を誘導し、結果的に腸の損傷や ISC の増殖による腸の異形成を促進することが分かっている［15］。また加齢による体内プリン体代謝最終産物アラントインの蓄積に酢酸菌が関与している［19］等、加齢ショウジョウバエを用いた研究では、有用と考えられている細菌の新たな側面も明らかになっている。今後、プロバイオティクスなどの効果を検証するには、時間的な腸内細菌の量的変化と構成変化を踏まえた研究が必要である。

をもたらす。
センチュウの腸管では、腸上皮に発現した TIR-1 が多量体化し NADase 活性を介して PMK-1 シグナル経路を活性化する免疫システムが働いている［23］。また細菌感染により CeDUOX/BLI-3 から産生された ROS が
PMK-1 経路を介して SKN-1 を活性化し、抗酸化スト
レス応答を亢進することも報告されている［24］。Zhang
ら の 報 告 で は、 腸 内 細 菌 Pseudomonas mendocina がPMK-1 経路を活性化して緑膿菌の感染防御に働くことを示している［25］。このように乳酸菌や特定の非病原性細菌が腸に定着すると、病原体に対するこれらの免疫応
答性が高まることは既知となっている。我々は以前にLactobacillus gasseri SBT2055 の摂取がセンチュウにとってマイルドなストレスとなり、PMK-1 シグナル経路を活性化し、ROS 消去系遺伝子の発現亢進やミトコ
ンドリアの機能恒常性の維持に働くといったミトホルミ
シス効果を示すことを明らかにした［26］。プロバイオティ
クスによるセンチュウの寿命延長効果は、カロリー制
限をミミックした効果や抗酸化ストレス応答の亢進等、様々なメカニズムが報告されているが、プロバイオティ
クス摂取による低水準の免疫応答活性化は共通して起きており、それぞれの効果の違いは定着したプロバイオ
ティクスの構成成分と代謝産物によるものであると推察される。近年オーム解析の発展により、細菌代謝産物の網羅的な解析が可能となっている。このことから代謝産物による健康機能の報告が年々増加傾向にある。例えば細菌によって合成されるビタミン K2 が脂肪分解と消化を促進して生存率を亢進すること［27］、最終糖化産物形
成を誘導するメチルグリオキサール産生が少ない組換え大腸菌は TORC2 / SGK-1 / DAF-16 経路を介して寿命延長作用を示すこと［28］等の報告がある。腸内細菌やその代謝産物の正負の影響は、単一の菌や素材、化合物の有効性を理解する上で無視してはならないため、少なく
とも RFLP 解析や糞便の有機酸量の確認が必要である。

３．センチュウ
体長１mm のセンチュウにも咽頭から食道、腸、肛門

４．おわりにへの消化器系が存在し、「内なる外」と言われる構造は上述のようにマイクロバイオーム研究の注目度は高ヒトと等しい。センチュウの栄養源は細菌であり、実験

く、その解析技術は得られるデータ量やリード長など

環境下では大腸菌を摂取して飼育されている。自然環境が飛躍的に向上している。またその解析ツールも既中のセンチュウの腸内細菌叢はヒト腸内細菌叢にも存在

存のオンラインデータベースのみならず多くの解析用する Bacteroidetes 門、Actinobacteria 門、Firmicutes 門、

MATLAB プログラムが公開されているなど昨今のマイ［20, 21］

Proteobacteria 門の４つの門で構成されている。咽頭部にはグラインダーを備えており、細菌をすりつぶ

クロバイオーム研究にはドライ研究である情報科学の知識が必須になってきている。

－ 26 －

図１ ショウジョウバエ（D.melanogaster ）とセンチュウ（C.elegans ）の腸マイクロバイオームによる腸管免疫応答
モデル図a）Peptidoglycan recognition protein LE（PGRP-LE）が細菌ペプチドグリカンを認識し、IMD―Relish経路を活性化して、抗菌ペプチド（AMP）やペプチドグリカン分解酵素活性を持つPGRP-SCの産生を誘導する。また乳酸菌などの共生細菌により産生されたL-lactateがモノカルボン酸トランスポーター（MCT）を介して腸細胞に運ばれ、宿主の乳酸脱水素酵素（LDH）によって酸化され、ピルビン酸とNADHを生成する。触媒サブユニット
NADPH oxidase（NOX）がROSを産生し殺菌に働く。
b）NADPH oxidaseファミリーの一つであるdual oxidase（Ceduox1）により産生されたROSやToll interleukin-1
receptor domain protein/TIR1がNSY-1（MAPKKK）やSEK-1（MAPKK）のMAPK経路を介して、SKN-1による抗酸化因子や薬物代謝酵素の転写を誘導し、ストレス応答と生体防御反応を促進する。

またウェット研究では腸内細菌叢のヒト化モデルに取り組むラボが増えてきており、マウスやラット、ゼブラ

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The invertebrate models in the research on gut microbiome

Hisako Nakagawa
MEGMILK SNOW BRAND Co., Ltd.

Abstract
Abnormalities in the diversity and species composition of the intesternal microbiota are
known to be involved in aging-related diseases in the host; therefore, control of intestinal
aging is also important for health maintenance. However, the interstinal microbiota varies
widely among individuals depending on their living environment anf health condition,
making it difficult to obtain a complete picture of the intestinal microbiota. Drosophilamelanogaster and Caenorhabditis elegans , which have simple intestinal tract structures andrelatively low amounts of interstinal microbiota are highly thoughput and the efficacy of asingle bacterium can be easily evaluated.
In this review, we briefly describe the intricate relationship between the gut structure,gut microbiome and host aging obtained using D.melanogaster and C.elegans .

Keywords：Gut microbiome, D.melanogaster and C.elegans－ 29 －

第 45 回日本基礎老化学会大会奨励賞受賞者研究トピックス

基礎老化研究 47（1）; 32－34, 2023

【奨励賞受賞者研究トピックス】

骨格筋特異的 SOD2 欠損はミトコンドリア機能不全に伴う運動不耐を引き起こす1

澁谷 修一 1、渡辺 憲史 1、坂本 一晃 2、野尻 英俊 2、清水 孝彦 1
国立研究開発法人長寿医療研究センター ジェロサイエンス研究センター
老化ストレス応答研究プロジェクトチーム
2
順天堂大学医学部 整形外科学

キーワード： skeletal muscle, reactive oxygen species(ROS), superoxide dismutase(SOD),
mitochondria
１．はじめに体組織で詳細な解析を行うために、Cre-loxp システムに強い運動は骨格筋の筋力と張力の低下により筋疲労を

よる組織特異的欠損マウスを作出した。その結果、心臓引き起こし、運動パフォーマンスを低下させる［1］。活性

特異的 SOD2 欠損マウスは致死性の拡張型心筋症を発

酸素種（ROS）は筋疲労の原因ともなることが報告さ症し、SOD2 の心臓保護作用を明らかにした［9］。本稿でれている［2］。ROS は生体を構成するタンパク質、脂質、は、骨格筋特異的 SOD2 欠損マウスの骨格筋病態解析

核酸を酸化することにより、組織の機能不全を引き起こから得られた骨格筋機能における ROS の関連についてす。カルボニル化タンパク質、過酸化脂質、酸化核酸なの新たな知見を紹介する。

どの酸化的損傷マーカーは老化やさまざまな疾患に関連しており、骨格筋を含む組織の病理と ROS が強い相関

２．骨格筋恒常性維持における SOD2 の寄与関係にあることを示唆している。実際、老化したラット

骨格筋機能における酸化ストレスの関連を明らかにすの骨格筋は酸化損傷マーカーが蓄積する［3］。高齢者骨格るために骨格筋特異的 SOD2 欠損マウスを作出し、骨筋由来ミトコンドリアもミトコンドリア DNA の減少を

格筋病態を解析した。欠損マウスは正常に生まれ、見た伴う呼吸機能障害や酸化型核酸マーカー 8-OHdG の増加

目の異常もなく発育した。骨格筋重量も正常マウスと差が見られる［4］。また骨格筋における ROS の蓄積が進行は認められなかった［10］。しかし摘出した骨格筋組織を性の骨格筋の減少と変性を引き起こす筋ジストロフィー

詳細に解析すると、筋再生マーカーである中心核が増加［5］の病因にも関与すると報告されている 。これらの報告

し（ 図 １A）、 血 中 CPK（creatine phosphokinase） のは、ROS の増加によって引き起こされるレドックスの有意な増加も示した。また骨格筋由来ミトコンドリア内不均衡が筋肉の機能低下を誘発することを示している。

の ROS 量を調べたところ、正常マウスは電子伝達系の我々生物は ROS から組織および細胞を保護するため基質であるコハク酸存在下でも ROS 量は増加せず、ミに様々な抗酸化システムを有する。SOD はスーパーオ

トコンドリア内の酸化還元バランスの維持が示された

キシドを過酸化水素に変換する抗酸化酵素であり、過酸（図１B）。対照的に、欠損マウスは正常マウスと比較し化水素はさらにカタラーゼ酵素および GPx 酵素によりて通常状態でもミトコンドリア ROS が増加傾向を示し、

水と O2 に変換され無毒化される。SOD ファミリーはそ

コハク酸存在下では有意にミトコンドリア ROS が増加

れぞれ局在が異なり、細胞質局在型 SOD1、ミトコンドした（図１B）。これらの結果は、SOD2 欠損はエネルギー

リア局在型 SOD2、細胞外局在型 SOD3 の３種類が存在

産生時のミトコンドリア酸化還元バランス破綻をもたらする。SOD2 はミトコンドリアを酸化障害から保護するすことを示す。

ことによりミトコンドリア機能維持に寄与する。SOD1

さらに欠損マウスは骨格筋組織において酸化ダメー

欠損マウス［6］、SOD3 欠損マウス［7］はいずれも重篤な表

ジマーカー 8-OHdG 量も増加し（図１C）、酸化ストレ

現型を示さない。対照的に SOD2 欠損マウスは拡張型スに起因する筋障害を呈していた。骨格筋特異的 SOD2

心筋症、神経変性、および脂肪肝を伴う新生児致死とな欠損マウスの運動機能を調べるために、トレッドミルにり［8］、抗酸化酵素の中でも重要な機能が想定される。成よる強制走行時間を測定した。興味深いことに欠損マウ
スは走行時間が著しく低下し、顕著な運動不耐を示した

連絡先：澁谷〒 474-8511

修一
愛知県大府市森岡町 7-430

TEL：0562-44-5651 ext. 6101

（図１D）。さらに骨格筋中 ATP 量も顕著に低下していた（図１E）。これらの結果から、SOD2 欠損は骨格筋組織の酸化障害を引き起こしエネルギー産生不足による運動不耐を引き起こすことが明らかとなった。

E-mail：s-shibuya@ncgg.go.jp－ 32 －

A

B

KO

KO

*

180
骨格筋ミトコンドリアのスーパーオキシド量 (%)

WT

WT

160
140
120
100
80
60
40
20
0

C

0.1

0

WT

KO

*
140

140

120

120

筋ATP量 (%)

0.2

トレッドミル走行時間 (分)8-OHdG/105dG

0.3

図１

E

D
*

100

コハク酸

+

*

100

80
60
40
20

80
60
40
20

0

0

WT KO

WT

KO

骨格筋特異的 SOD2 欠損マウスは骨格筋酸化ダメージ蓄積と筋 ATP 枯渇に伴う運動不耐を示す。
(A) 骨格筋特異的 SOD2 欠損マウス骨格筋組織で再生マーカーである中心核（矢印）が散見された。（B)
欠損マウス骨格筋由来ミトコンドリアは電子伝達系の基質であるコハク酸存在下でスーパーオキシド産生量が増加し、エネルギー産生時のミトコンドリア酸化還元バランス破綻を示した。
（C) 欠損マウス骨格筋組織
では酸化ダメージマーカー 8-OHdG 量が増加していた。欠損マウスは強制走行時間（D) と筋 ATP 量（E)の顕著な低下を示した。Error Bars: 平均値±標準誤差。*P < 0.05（t -test）。

A

B
複合体 II

複合体 IV

PAS

KO

KO

WT

WT

複合体 I

図２

-

骨格筋特異的 SOD2 欠損マウスはミトコンドリア呼吸酵素活性低下を示す。
（A) ミトコンドリア呼吸鎖複合体の活性染色像。ミトコンドリア呼吸活性は、欠損マウス骨格筋で呼吸鎖複合体 I（NADH 酸化還元酵素）と II（SDH）の染色性が低下し、顕著な活性低下を示した。一方、欠損マウ
ス骨格筋の呼吸鎖複合体 IV の活性は正常に保たれていた。
（B)PAS 染色により、欠損マウスは骨格筋中のグリコーゲン蓄積が増加していた。

３． SOD2 欠損により誘導される骨格筋ミトコンドリ
ア機能不全

ア呼吸鎖複合体 IV の活性は正常に維持されていたが、呼吸鎖複合体 I（NADH 酸化還元酵素）と呼吸鎖複合体

骨格筋特異的 SOD2 欠損マウスは顕著な ATP 量低下

II（SDH）は染色性が低下し顕著な活性低下を示した（図を示したため、SOD2 欠損によるミトコンドリア機能へ２A）。この結果は、心臓および脳組織で SOD2 を欠損の影響を評価した。SOD2 欠損骨格筋のミトコンドリア

させた場合と共通の変化であった［11, 12］。この結果から、呼吸活性を活性染色法により調べた結果、ミトコンドリ

SOD2 欠損骨格筋は酸化障害により誘導されるミトコン－ 33 －

ドリア機能低下を起因として運動不耐を引き起こすことが示された。また、SOD2 欠損は骨格筋 ATP 量の劇的な減少を引き起こしたため付加的要因の関与が示唆される。グリコーゲンおよびグルコースを利用する解糖系も骨格筋における主要な ATP 産生経路である。実際に、欠損マウス骨格筋ではグリコーゲンが顕著に蓄積し、グ
リコーゲン代謝異常が示唆される（図２B）。骨格筋における SOD2 欠損はミトコンドリア機能低下に加えて、グリコーゲンを起点とした解糖系異常も引き起こし、相加的作用で ATP 産生能が低下し顕著な運動不耐をもたらす可能性が予想される。
４．運動不耐モデルマウスとしての応用著しく強制走行能が低下する骨格筋特異的 SOD2 欠
損マウスは運動不耐モデルマウスとして骨格筋機能に対する抗酸化剤などの機能性素材の作用評価が可能である。SOD/ カタラーゼ模倣剤である EUK-8 を欠損マウスに単回投与すると、骨格筋 ATP 量増加を伴う有意な強制走行時間の延長を示した［10］。その他、複数のポリフェノール類にも同様の作用を認めている。本欠損マウ
スは骨格筋酸化ストレスやミトコンドリアを標的とした機能性素材のスクリーニング試験に有用なモデルであり、ロコモティブシンドロームやフレイル治療に寄与す
る素材開発への貢献が期待される。
５．おわりに
超高齢社会を迎えた我が国では健康長寿の実現が喫緊の課題となっている。加齢に伴う骨格筋の衰えは転倒、身体機能障害、要介護状態、フレイルのリスクになり、介護予防の観点からも重要視されている。本モデルマウ
スは加齢や疾患により引き起こされる骨格筋病態の分子機序の解明に大きく貢献し、社会的還元性が大きく期待
できる。
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－ 34 －

基礎老化研究 47（1）; 35－37, 2023

【奨励賞受賞者研究トピックス】

加齢が及ぼすミクログリアの機能変調と創薬標的としての可能性
中村 庸輝
広島大学・大学院医系科学研究科（薬）・薬効解析科学キーワード：Microglia、Cellular senescence、Mitochondria、Innate Immunity

２．ミクログリアと複製老化

１．はじめに2040 年に本邦の 65 歳以上の高齢者の割合は、総人口

胎児期に中胚葉由来の前駆細胞が中枢神経系に定住の約 1/3 となることが推計されており、社会構造の高齢し、分化することにより、ミクログリアとなる。また、化は深刻である［1］。また、世界保健機関の試算では、先成熟した脳内へは前駆細胞は供給されず、ミクログリア

進国だけでなく、今後、発展途上国の高齢化が加速するの自己増殖と細胞死のサイクルによって、その細胞密度ことから、2019 年に全世界で 10 億人であった 60 歳以を維持している。加齢に伴う、このサイクルの繰り返し

上の高齢者は、2050 年には 21 億人となることも推計さは、自己増殖限界によるミクログリアの細胞老化現象（複れている［2］。従って、社会構造の高齢化は、我が国だけ製老化）を誘導し、細胞機能を変調させることで、中枢でなく、世界規模の共通課題であり、平均寿命だけでな

神経機能に大きな影響を与える可能性が考えられる。こく健康寿命の延伸が重要であると考えられる。一方で、のことを裏付ける報告として、老年期マウスの脳内では、

アルツハイマー病をはじめとする老年期認知機能障害

汎用される細胞老化マーカーである p16 INK4a の発現は、現状の薬物療法の治療貢献度・満足度が低く、アン

割合からミクログリアの細胞老化が他の細胞種と比較しメット・メディカル・ニーズの代表的疾患であり、患者て最も顕著であること、老年期マウスの老化細胞の網羅

本人だけでなく、介護者である家族の生活の質（Quality

的な除去（Senolysis）が認知機能を改善させることがof Life: QOL）
も著しく低下させる要因となる。
以上より、示され、脳内ではミクログリアの細胞老化が老年期認知更なる社会構造の高齢化に伴い、老年期中枢神経疾患の機能障害の病態に関与する可能性が考えられる［9, 10］。ま

患者数は増加することが予想されるが、現状での対応は

た、アルツハイマー病モデルマウス（APPPS1 マウス）

十分ではなく、老年期の病態に着目した新たな治療戦略の脳内におけるミクログリアの細胞増殖は野生型マウスの確立が急務である。

の３倍となることも報告されており［11］、病態時にはこミクログリアは、中枢神経系を構成する免疫担当細胞の複製老化を加速させる可能性が考えられる。さらに、であり、脳内の炎症制御や神経回路編成など、脳機能の臨床検体においても、同年代の健常者と比較し、アルツ

恒常性の維持に寄与している。一方で、その異常な活性ハイマー病患者では老化ミクログリアの割合が多いこと

化は、認知機能障害、精神神経疾患などの様々な中枢神も報告されている［12］。以上より、複製老化が誘導され経疾患の発症・増悪に関与することが知られている［3, 4］。

たミクログリアでは、その重要な細胞機能である炎症応

近年、ミクログリアは加齢に伴って、形態が変化し細胞

答性、ならびに貪食能が正常から逸脱し、老年期中枢神数も増加することから、ダイナミックな機能変化が生じ

経疾患の病態形成に関与する可能性が推察される。

ている可能性が予測されており、老年期中枢神経疾患の一方で、p16 INK4a 陽性ミクログリアには加齢に伴い病態形成との関わりが考えられる［5-8］。そこで、本稿では、増加する集団だけでなく、若齢期より一定数存在し加齢私が研究対象としている加齢が及ぼす脳内ミクログリアに伴い減少する集団もあり、これらのミクログリアの遺の機能変調と老年期中枢神経疾患に対する創薬標的とし伝子プロファイルに差が生じていることから、異なる役ての可能性を紹介したい。

割を有する可能性も示唆されている［9］。従って、現状の細胞老化マーカーを用いて老化ミクログリアを分類することは困難であり、病態形成に関与する新たな老化ミク
ログリアマーカーの探索と、より細分化した機能解析が連絡先：中村 庸輝〒 734-8553

広島県広島市南区霞 1-2-3

重要であると考えられる。
３．ミクログリアのミトコンドリアへ加齢が及ぼす影響

TEL：082-257-5312
E-mail：nakayoki@hiroshima-u.ac.jp

ミトコンドリアは、好気呼吸を介した ATP 産生を司る細胞内小器官であり、細胞の生存に重要な役割を担っ－ 35 －

ている。また、他の細胞内小器官と異なる特徴として、

ハイマー病の危険因子として知られるダウン症においてミトコンドリアの機能発現に関与する複数のタンパク質

も、このような I 型 IFN 反応性ミクログリア（Interferonなどをコードした独自の DNA（ミトコンドリア DNA:

response microglia: IRM）の割合が増加しており、シナ

mtDNA）を有している。過去の報告によると、ミトコ

プスの刈り込みに影響を及ぼすことが報告されている［19］。

ンドリアの機能不全は mtDNA の損傷、点変異、欠失

以上より、ミクログリアは脳内の I 型 IFN の供給源となどを起点とする可能性が示唆されている［13］。さらに、なる可能性だけでなく、この産生された IFN が周囲のmtDNA は核 DNA と比較して、酸化ストレスによってミクログリアを活性化させることにより、シナプスの異［14］３倍以上の損傷が生じることも報告されている。従っ

常刈り込みなどを誘導し、認知機能障害の病態形成に寄て、加齢に伴う細胞内ストレスの蓄積が mtDNA を優与する可能性が考えられる（図１）。

先的に損傷させ、ミトコンドリア機能障害を誘発するこ４．おわりにとが推察される。また、ミクログリアにおける mtDNAに着目すると、加齢に伴って酸化ストレスが蓄積し、老ミクログリアは、中枢神経系を構成する細胞の中で５年マウスの認知機能障害の病態形成に寄与する可能性が-10% 程度と考えられているが、その多岐に渡った機能示唆されている［15］。さらに、アルツハイマー病患者のの破綻は様々な中枢神経疾患の病態形成に関与する。加

脳内ミクログリアの mtDNA の欠失が、病態進行と相齢は、我々が生きていく上で、逃れられない変化であり、［16］。以上より、加齢

中枢神経系を構成する細胞の中でもミクログリアはそのに伴うミクログリアのミトコンドリア機能障害により、影響を大きく受けていることが予想される。従って、そ細胞機能が変化し、中枢神経機能に影響を及ぼす可能性の機能変化の詳細を解析することにより、老年期中枢神が考えられる。

経疾患の創薬標的の同定に繋がるものと考える。
一方で、関性を有することも示されている

近年、mtDNA の細胞質への漏出が炎症反応を誘導

ミクログリアの詳細な機能解析を目的とする培養細胞をすることも報告されている。細胞質には、ウイルス・用いた検討では、齧歯類胎仔または新生仔より単離した

細 菌 感 染 の 防 御 機 構 と し て、Toll 様 受 容 体 -9（TLR-

初代培養ミクログリアを用いたものがほとんどであり、

9）、cyclic GMP-AMP synthase（cGAS）- stimulator of

細胞機能へ及ぼす加齢の影響には不明な点が多く残ってinterferon genes（STING）経路など DNA を認識するタいる。近年、我々の研究グループは老化様ミクログリア

ンパク質群が存在し、自然免疫系を担うことが知られてとして、初代培養ミクログリアの継代を繰り返すことでいる。従って、細胞質へ漏出した mtDNA は、これら

複製老化を誘導した細胞や、電子伝達系阻害薬であるロの核酸認識タンパク質の活性化を介して、自然免疫系のテノンを低濃度で処置し、ミトコンドリア機能を抑制し中心的な役割を担う I 型インターフェロン（IFN）の産た細胞などを使用して、その詳細な機能解析および、老生を誘導する［17］。近年、アルツハイマー病モデルマウ

化様ミクログリアマーカーの探索に挑戦している（未発ス（5xFAD マウス）脳内において、I 型 IFN はミクロ

表データ）。近い将来、ミクログリアの加齢に伴う細胞グリアを活性化させ、貪食機能に重要な TAM 受容体

機能変化を標的とした薬物を開発し、老年期中枢神経疾の一種である Axl の発現が亢進し、ポストシナプスを患に対する新たな治療戦略を確立することを目標に、引過剰に貪食することで、認知機能障害を誘導する可能

き続き基礎老化研究に邁進する所存である。

性が報告されている［18］。さらに興味深いことに、アルツ

ミクログリア⑤IFN 遊離②mtDNA の細胞質への漏出⑦認知機能障害の病態形成へ⑥IRM の増加

cGAS
STING
TBK1

ミトコンドリア①加齢による
細胞内ストレスの蓄積
細胞質

図１

IRF3

③cGAS-STING 経路の活性化
IFN④IFN 産⽣増加

IFN mRNA核

老化した脳内におけるミクログリアが認知機能障害の病態形成に関与する可能性
本図は、過去の報告を参考に筆者が考える研究仮説である。
mtDNA: mitochondrial DNA; cGAS: cyclic GMP-AMP synthase; STING: stimulator of interferon
genes; TBK1: TANK-binding kinase 1; IRF3: interferon regulatory factor 3; IFN: interferon; IRM:
interferon response microglia－ 36 －

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基礎老化研究 47（1）; 39－40, 2023

【奨励賞受賞者研究トピックス】

脂肪組織のミトコンドリアストレスが個体に及ぼす影響
野崎 優香、小林 正樹、樋上 賀一
東京理科大学薬学部生命創薬科学科 分子病理・代謝学研究室

キーワード：白色脂肪組織、ミトコンドリアストレス、MIPEP、GDF15

１．はじめにレス応答性の遺伝子として、シャペロン、プロテアーゼ、

白色脂肪組織（White adipose tissue; WAT）は、主

ミトカイン（ミトコンドリアストレス誘発性サイトカイに皮下や内臓に分布し、体内に摂取した栄養分を中性脂ン）などの発現が誘導されることが知られている［3］。つ肪として貯蔵する「エネルギー貯蔵の場」として知られ

まり UPRmt は、ミトコンドリアの機能を回復し、最適ている。一方、WAT がホルモン、サイトカイン、増殖

な細胞環境を維持するための監視機構であると言える。

因子といった多数の内分泌タンパク質を放出する内分泌

尚、これらの発現に関わる転写因子として、現在までに臓器であることも 1990 年代後半から明確に認識される

ATF4、ATF5、CHOP が関与することが示唆されていようになってきた。WAT の主要な構成細胞である白色

るが、未だミトコンドリアストレスが核ゲノムの転写活

脂肪細胞は、細胞質のほとんどが単胞性の大きな脂肪滴性を上げるメカニズムには不明な点が多い。

で占められており、存在するミトコンドリア量が少ない。

99% 以 上 の ミ ト コ ン ド リ ア 局 在 タ ン パ ク 質 は 核

そのため、WAT におけるミトコンドリアの役割に関し

DNA に コ ー ド さ れ て お り、 細 胞 質 で の 翻 訳 後、 ミては、これまであまり議論されてこなかった。しかし近ト コ ン ド リ ア へ と 輸 送 さ れ、mitochondrial signal

年、WAT におけるミトコンドリアストレスは、脂肪細peptidase（MtSPase）による切断を受けて活性化され胞の分化・脂質代謝、インスリン感受性などに関与し、る。我々が着目する MIPEP は、MtSPase の１つであ２型糖尿病やインスリン抵抗性の原因となる可能性が報る mitochondrial processing peptidase（MPP）
により１

告されるようになってきた［1］。それゆえ、ミトコンドリ

度切断されたミトコンドリアタンパク質を基質とし、２アの恒常性維持が、WAT そのものの性質に及ぼす影響

段階目の切断を担うペプチダーゼである［4］。電子伝達は大きいと考えられる。 本稿では、特にミトコンドリ

系構成タンパク質の１つである cytochrome c oxidase

ア内のタンパク質恒常性維持を担うペプチダーゼである

subunit 4（COXIV） や、TCA サ イ ク ル を 担 う 酵 素

MIPEP（Mitochondrial intermediated peptidase）に 着の １ つ で あ る malate dehydrogenase 2（MDH2） は、目し、WAT のミトコンドリアストレスへの応答反応と、

MIPEP の基質として既知であることから［5］、MIPEP のその応答が及ぼす全身への影響について解析を行った結欠損はミトコンドリアのプロテオスタシス障害を起こす

果を報告する。

ことが考えられた。

２．ミトコンドリアストレスと MIPEP

リア恒常性維持に重要な因子である Sirtuin-3（SIRT3）

我々は過去に、白色脂肪組織において、ミトコンド
ミトコンドリア内でミスフォールドしたペプチドがのプロセシングに MIPEP が重要であることを報告して蓄積することは、重大なミトコンドリア障害である。

いる［6］。そこで、Mipep flox/flox マウスと Adiponectin-Cre

Mitochondrial unfolded protein response（UPRmt）は、

マウスを交配させることで、脂肪組織特異的にミトコ

不要ミトコンドリアタンパク質の成熟異常・蓄積を含ンドリアストレスが誘導される MIPEP 欠損（Adipose-

む、様々なミトコンドリア機能異常により惹起される代マウスを作製し、
specific Mipep Knockout; A-Mipep KO ）表的なミトコンドリアストレス応答である［2］。ミトコン

脂肪組織におけるミトコンドリアストレスに対するスト

ドリアストレスを契機に、細胞内では核 DNA からストレス応答の分子機構と、全身への影響を解析した。

連絡先：野崎〒 278-8510

優香
千葉県野田市山崎 2641

TEL：04-7124-1501（ex. 6536）
FAX：04-7121-3676
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３． ミトコンドリア UPR が白色脂肪細胞の分化に及ぼす影響
A-Mipep KO マウスは、野生型（WT）マウスと比べ、摂餌量に変化がないにも関わらず離乳後の体重およびWAT の重量が低下した。また、A-Mipep KO マウスの白色脂肪組織では、lipoblast 様の未分化な脂肪細胞が多－ 39 －

く観察された。これらの結果は、MIPEP 欠損により脂UPRmt では寿命短縮など老化促進に寄与する、という

肪細胞の分化不全が起きていることを示唆した。そこで、

拮抗的表現型を示すことが明らかになった。

成熟脂肪細胞マーカー（Adiponectin , Leptin ）および脂肪分化に関わる分子（Pparγ , cEBPα , cEBPβ , cEBPδ ）の mRNA を測定した結果、A-Mipep KO マウスのWAT ではこれらの発現が低下していた。
前述の通り、MIPEP はミトコンドリアタンパク質のプロセシングを担うタンパク質であることから、この分化不全の原因ミトコンドリアストレスであると考え、
MIPEP の基質として既知である SIRT3, COXIV, MDH2の発現を Western blot で測定した。その結果、MIPEP
欠損によって SIRT3，COXIV の発現は低下していた一方で、MDH2 は増加するなど、ミトコンドリアタンパ
ク質の恒常性の異常が示唆された。これらの結果から、
A-Mipep KO マウスの WAT では、ミトコンドリアタ
ンパク質のプロセシング異常により、脂肪細胞の分化不全が生じている可能性が示唆された。

６．おわりに脂肪組織特異的な MIPEP 欠損は、個体に対して正負の影響を及ぼす GDF15 の血漿レベルを増加させ、若齢・高齢において拮抗的表現型をもたらすことが示唆された。今後、MIPEP 欠損による脂肪細胞内の UPRmt 惹起機構、A-Mipep KO により放出される GDF15 を含む
ミトカインプロファイルの全容及びその発現制御機構などを解析する必要があるが、本研究成果は、急性炎症反応や老化・寿命制御機構の理解に繋がるものと期待でき
る。
引用文献
1.

Kusminski CM , S cherer PE . M itochondria ldysfunction in white adipose tissue. Trends
Endocrinol Metab. 2012;23(9):435-43.

４． MIPEP 欠 損 に よ る 非 典 型 的 な ミ ト コ ン ド リ ア

2.

UPR の惹起

Shpilka T, Haynes CM . The mitochondr ia l
UPR: mechanisms, physiological functions andミトコンドリアストレスの１つである UPRmt は、

implications in ageing. Nat Rev Mol Cell Biol.

核 DNA からシャペロン、ミトコンドリアプロテアー
ゼ、ミトカインの転写が増強されることが知られてい2018;19(2):109-20.
3.

Zhao Q, Wang J, Levichkin IV, Stasinopoulos

る［3］。そこで、A-Mipep KO マウスの WAT でこれらの

S, Ryan MT, Hoogenraad NJ. A mitochondrial

UPRmt 応答性因子のｍ RNA を測定した結果、シャペ

specific stress response in mammalian cells. Embo

ロンとプロテアーゼの発現には変化がないか減少したに

j. 2002;21(17):4411-9.

も関わらず、ミトカイン（Gdf15 , Fgf2 ）の発現のみが4.

Isaya G, Kalousek F, Fenton WA, Rosenberg LE.

MIPEP 欠損により増加した。核 DNA にコードされてCleavage of precursors by the mitochondrial

いる UPRmt 応答性のこれらのミトカインは、転写・翻processing peptidase requires a compatible

訳のあと細胞外に放出されることで、生体の酸化ストレ

mature protein or an intermediate octapeptide. J

スや炎症を軽減することが知られている。そこで、血漿中のこれらのミトカインの発現を ELISA で測定した結Cell Biol. 1991;113(1):65-76.
5.

Vögtle FN, Prinz C, Kellermann J, Lottspeich F,

果、MIPEP 欠損により GDF15 のみ血中で増加していた。

Pfanner N, Meisinger C. Mitochondrial protein

以上の結果から、我々の作製したA-Mipep KO マウスは、

turnover: role of the precursor intermediate

WAT において非典型的な UPRmt を誘導し、GDF15 を

peptidase Oct1 in protein stabilization. Mol Biol

血中に放出することが明らかになった。

Cell. 2011;22(13):2135-43.
6.

５． 脂肪組織特異的ミトコンドリア UPR が個体に及Kobayashi M, Takeda K, Narita T, Nagai K, Okita
N, Sudo Y, et al . Mitochondrial intermediate

ぼす影響

pept idase is a novel reg ulator of sirtuin- 3
activation by caloric restriction. FEBS Lett.

GDF15 は UPRmt により誘導される代表的なミトカ

2017;591(24):4067-73.

インで、正負の両作用が報告されている。実際、血漿GDF15 が高値を示した A-Mipep KO マウス 30 週齢に

7.

Abulizi P, L oga nat ha n N, Zhao D, Mele T,

Lipopolysaccharide（LPS）を暴露した結果、ＷＴマウ

Zhang Y, Zwiep T, et al . Growth Differentiation

スは４日程度でほとんどが死亡したが、A-Mipep KO マ

Factor-15 Deficiency Augments Inflammatory

ウスはこれに抵抗性を示した。一方で、A-Mipep KO マ

Response and Exacerbates Septic Heart and Renal

ウスの平均寿命は短縮した。GDF15 は若齢期には LPS

Injury Induced by Lipopolysaccharide. Sci Rep.

などによる細胞障害に抵抗を示す因子である［7］。一方、
血漿 GDF15 は加齢に伴い増加し、高齢者の身体能力や2017;7(1):1037.
8.

Conte M, Martucci M, Mosconi G, Chiariello

認知機能と負に相関することが報告されている［8］。以上

A, Cappuccilli M, Totti V, et al . GDF15 Plasmaのことを踏まえ、A-Mipep KO マウスは、脂肪細胞におLevel Is Inversely Associated With Level of

ける非典型的 UPRmt を介した GDF15 の発現増加など

Physical Activity and Correlates With Markers

により、若齢期では LPS などの急性ストレスに対してof Inflammation and Muscle Weakness. Front

抵抗性・改善傾向を示すが、高齢期までの長期にわたる

Immunol. 2020;11:915.

－ 40 －

基礎老化研究 47（1）; 41－42, 2023

【シンポジウム報告】

第 43 回シンポジウム開催後記小野 悠介
熊本大学発生医学研究所
筋発生再生分野
この度は第 43 回シンポジウム世話人として、開催の研究は、サルコペニアの予防治療に加え、個体老化制御

報告記を執筆する機会をいただきました。簡単ではありという点でも重要な研究領域になると考えられます。当ますがシンポジウムを振り返りたいと思います。

シンポジウムではこれまで骨格筋のみにフォーカスした

第 43 回 シ ン ポ ジ ウ ム は、2022 年 11 月 19 日（ 土 ）、

企画はなかったと思います。そこで第 43 回シンポジウ

熊本大学工学部百周年記念会館で開催され、44 名のごムでは「骨格筋研究の可能性～サルコペニア克服から個参加をいただき、盛会のうちに終了することができまし

体老化制御まで～」と題して、当該分野の第一線で活躍た。コロナ禍の「第８波」の入り口に差し掛かっている

されている先生方にご登壇いただきました。

状況で、多くの方に熊本までお越しいただき、感染対策を講じた上で対面開催ができたことは、ひとえに皆様のご理解ご協力の賜物と心より御礼申し上げます。シンポジウムでの活発なディスカッションに加え、シンポジウ
ム終了後に熊本市内繁華街で開催された懇親会にも 30
名ほどご参加いただき、対面ならではの深い交流ができたのではないかと思います。
急速に進む高齢化により加齢にともなう筋脆弱症（サルコペニア）が世界的に問題となり、骨格筋研究が注目されています。骨格筋は、自立した生活を送るための運動器としての役割のみならず、全身性の代謝制御という②演者の先生方点でも重要です。また、近年の大規模な疫学研究から、筋量・筋力は寿命やさまざまな加齢性疾患と相関するこ

最初の演者である藤井宣晴先生（東京都立大学大学院とが報告されています。その背景となるメカニズムの１

人間健康科学研究科）からは、「骨格筋の機能を保つマ

つに、骨格筋から分泌されるマイオカインを介した臓器

イオカイン」と題して、探索研究から同定された遅筋線連関が想定されています。したがって、骨格筋に関する維を誘導するマイオカインや筋張力を増強するマイオカ
インに加え、独創的な培養解析モデルについてご紹介いただきました。続いて、大内乗有先生（名古屋大学大学
院医学系研究科）からは「骨格筋由来分泌因子マイオカ
インと加齢性疾患」と題して、筋萎縮や虚血性心疾患に対して防御的に働くマイオカインについて、治療応用に向けた取り組みをご紹介いただきました。藤巻慎先生（熊本大学発生医学研究所筋発生再生分野）は、「サルコペニア・フレイル克服を見据えた新規筋量調節機構」と題し、不活動や代謝異常により誘導される筋萎縮には血管内皮細胞が関連することをご紹介いただきました。小笠原理紀先生（産業技術総合研究所

細胞分子工学研究部門）からは、「骨格筋の肥大適応と加齢変化のメカニズ①第 43 回シンポジウム会場

連絡先：小野〒 860-0811

悠介
熊本市中央区本荘 2-2-

TEL：096-373-6601（通）／096-373-6603（事務）FAX：096-373-6604
E-mail：ono-y@kumamoto-u.ac.jp

ム」と題し、運動による筋肥大やサルコペニアのメカニ
ズムについての最近の知見をご紹介いただき、今後の骨格筋老化研究の展望やサルコペニアの克服に向けた展開について考察いただきました。齋藤悠城先生（札幌医科大学解剖学第二講座）からは、「骨格筋における細胞老化と筋再生」と題し、細胞老化にともなう組織修復機構、加齢性疾患における細胞老化の役割、運動による細胞老化制御と骨格筋の修復に関する最新知見についてディス－ 41 －

③会場の様子④スタッフの皆さん

カッションいただきました。河野史倫先生（松本大学大防ぐ障壁として機能することをご紹介いただきました。

学院健康科学研究科）は、「ヒストン H3 バリアントか

第 43 回シンポジウムでは、短い時間でしたが、骨格

ら見る骨格筋エピジェネティクスの加齢変化」と題し、筋研究の可能性について最新知見を交えながら体系的に骨格筋における H3.3 挿入と H3K27me3 修飾の加齢変容学ぶことができる機会になったのではないかと思いまに着目し、若齢期ではエピジェネティックに抑えられてす。この日のために体調管理を徹底され、熊本までご足いた遺伝子が加齢にともない転写されやすくなる仕組み

労いただき最新の研究成果についてご発表いただきましについてお話しいただきました。最後に、日野信次朗先た演者の先生方に心より感謝申し上げます。また、理事

生（熊本大学発生医学研究所細胞医学分野）から、「環長や委員の先生方、熊本大学発生医学研究所のメンバー

境因子とエピジェネティクス因子の相互作用による骨格にご協力いただき、当日の運営を円滑に進めることがで筋の質と量の調節」と題し、ヒストン脱メチル化酵素きました。この場をお借りして関係者各位に厚く御礼申

LSD1 による線維型選択的に発現する転写因子の働きをし上げます。

調節する仕組みや、LSD1 は骨格筋の過剰な環境応答を－ 42 －

基礎老化研究 47（1）; 43, 2023

【学会見聞録】Sialoglyco2022 に参加して
板倉 陽子
東京都健康長寿医療センター研究所

老年病態研究チーム

暑さもまだ続く９月上旬、５日から８日の日程で名古性について発表する機会を頂きました。糖鎖は幹細胞

屋大学豊田講堂にて Sialoglyco2022 が開催されました。

マーカーや腫瘍マーカーなど基礎研究から臨床応用まで

コロナ禍の自粛制限がようやく緩和し、著者は日本開催

様々な場面で広く活用されていますが、加齢（自然老化）とはいえパンデミック後初の国際学会に出席してまいりに着目した研究は非常に限られています。実際、本学会ました。多くの海外研究者が参加されており、国内学会において老化について発表されていた研究は自身を含めとはまた少し雰囲気の異なる環境の中で久々のオンサイ

約 120 演題中３- ４題程度しかありませんでした。糖鎖ト参加にやや興奮気味である自分に驚きました。

の中でも構造の外側に位置することが多く、生体内反応

４日間（実際の講演は３日半）朝から晩まで目いっぱに応じてシアリル化・脱シアリル化という修飾の変化がいのセッションはかなりの充実感を得ることとなりまし

著しいシアル酸と加齢との関係性は自身においては非常た。発表者の半数以上が海外からの研究者の方々で、ヨーに興味深い領域になります。しかし、現状ではバイオマー

ロッパからアメリカ、アジアと広範に及ぶ国々から、各カーとしてもすでに利用されている糖鎖分野でさえ、老国のコロナ対応を覚悟して参加しておられました（まだ化という変化は研究者の母数が少ないように感じられま

帰国後にしばらくの隔離制限のある国からも参加されてす。その理由には、老化に伴う変化は疾患などに比べ非いたようです）。そのような中、学生から当該分野では常に小さいことや、加齢に伴う機能低下は当たり前とさ

誰しもが知る大御所の先生まで多くの方々が参加され、れ研究対象としては後回しという価値観のようなものが

終始質疑応答を熱く交わされていたのがとても印象的で働いているように思われます。一方で、研究発表を聴講した。

していると、炎症や免疫に関わる多くの糖鎖変化が加齢

本学会のメインテーマとなる“Sialoglyco”というのと大いに関連があるであろうことは容易に想像ができまはあまりなじみのない言葉かもしれませんが、糖の一種

す。また、近年糖鎖バーコードという技術が開発されであるシアル酸により修飾された糖鎖構造を意味しま

本学会でも発表されていました。この技術は DNA バー

す。このシアル酸という糖はインフルエンザウィルスのコードを利用して１細胞上に存在する糖鎖のプロファイ

感染に関与することでよく知られている糖であり、コロルを解読するため、がん細胞や幹細胞などのヘテロな細ナウィルスにおいてもその存在が注目を集めています。

胞集団の個々の糖鎖発現を明らかにすることを可能とし

現在のような状況から近年多くの学会でみられる傾向でます。このような技術の活用は、将来的にがんや老齢疾はありますが、本学会においてもコロナ関連の発表テー患など個体差の大きな細胞変異においても治療や開発へマが数多く存在し、その注目の高さは各国共通であるこの道筋になると期待されます。

とを改めて感じました。当該学会では当然ながらシアル

複雑な構造を有し目立たない（まだ理解されていない）

酸そのもの（あるいはシアル酸により修飾された糖鎖おところで（おそらく）重要な働きをする糖鎖の世界に足よび糖鎖結合分子）に焦点を当て、その変化や機能的意を踏み入れてしまった著者は、糖鎖の領域と老化研究を義、バイオマーカーとしての役割や合成・解析手法など

結びつけその意義を広めることが自身の役割ではないか

多岐にわたる研究が報告されます。著者は今回初めて当と、勝手に奮起しながら研究をする決意を新たにしまし該学会に参加し、シアル酸と組織における老化との関連た。

連絡先：板倉〒 173-0015

陽子
東京都板橋区栄町 35-22

TEL：03-3964-3241
FAX：03-3579-4776
E-mail：yitakura@tmig.or.jp－ 43 －

基礎老化研究 47（1）; 45－46, 2023

【著書紹介】

老いの蘭学『老いと健康の文化史：西洋式養生訓のあゆみ』
リナ・ノエフ（編著）/ 森望（訳）（原書房）(2021）の紹介
森 望
福岡国際医療福祉大学・医療学部・教授

フローニンゲン大学博物館での「健康長寿！」の企画展示のポスター（左）と“Gelukkig Gezond! Histories of Healthy Ageing”の原著（2017）（右）＊＊＊オランダ北部の古都、フローニンゲンの大学博物か、それを指導したオランダの有力な医学者は誰だった

館 で 2017 年 か ら 2018 年 に か け て Gelukkig Gezond!

のか、それも含めて、欧州全体の健康医学の歴史を辿りHistories of Healthy Ageing と題された企画展示会が開見ることができる。

催されたことがあった（June 22, 2017-July 16, 2018）。

本書の中身を概説しておこう。まず、序章では本書のこの企画展は「健康長寿」についての考え方の歴史的変意図が手短にとりまとめられている。導入はオランダ北遷をオランダ、フローニンゲンに重きをおきながらも、部のフリースランド地方で、日本でいえば幕末から明治

古代ギリシャやローマ時代からのヨーロッパ全体の学問の時代を生きた百寿者、ヘアート・ブームハールトの話的な動向とまた民衆の健康についての考え方の時代変遷から始まる。こんな北方の厳しい気候の土地でも百十歳を俯瞰した展覧会だった。ここに紹介する本、『老いとまで生きた強者で、当時は歴史上の最高齢者だった。西

健康の文化史：西洋式養生訓のあゆみ』（原書房）（2021

洋における健康観はもとはといえばギリシャ・ローマ時

年９月刊）は、それに合わせて同大学の医学史の教授リ代の医聖といわれるヒポクラテスの教えである。当時のナ・ノエフが中心になって編集した一般向けの解説書の医療は養生を中心としたもので、健康を決める要素とし全訳である。本書には当時のオランダの人たちが健康をて六つの「ノンナチュラリア」を重視した。その六つのどう考えていたか、健康長寿へ向けて何に心がけていた要素、それがそのまま序章に続く各章の内容になる。
第１章は「気・水・地」、要は生活環境、住まう土地

連絡先：森

望

〒 814-0001

福岡市早良区百道浜 3-6-40

TEL：092-832-1200
E-mail：morinosm@takagigakuen.ac.jpの風土について。第２章は「食べ物と飲み物」。第３章
は「運動と休息」。第４章は「眠りと目覚め」。第５章は「保持と排泄」。そして、第６章は「情緒バランス」となっている。日本ではよく、「衣食足って礼節を知る」という。
きちんとした生活の基盤はここにあるのだが、それは第－ 45 －

２章と第４章で議論される。生活基盤は「衣食住」ともいる古典的資料の面白さもある。たくさんの歴史的な絵いうが、その「住」に相当するのが第１章の議論である。

画や書物を含め、一見して歴史的重要度の高いものや興

健康には運動がつきものであることは論をまたない。そ味深いものが多い。全頁フルカラーで、これら資料を概れについての議論は第３章にある。歴史上最古の運動競観するだけでも西洋の健康意識の時代の流れを感じ取る

技は、無論、古代オリンピアなのだが、興味深いことにことは十分にできる。

ヨーロッパ中世の騎士道にもその運動の要素があったこ

本書の原題は "Gelukkig Gezond!"。直訳すれば、「元とを気づかせてくれる。それが次第に庶民の中ではゲー

気で長生き！」「健康長寿！」なのだが、ここには健やムの要素を帯びるようになって、それがついには近代オ

かな老いを考える上で重要な歴史的なヒントがたくさん

リンピックの新しい競技へと進展していった。

散りばめられている。健康長寿を追い求める上では、老健康には身体と心の両面が必要だが、その心について化の科学的研究の最先端の知見も無論大事だが、長い歴の議論は、本書の最後、第６章にある。情緒バランスだ

史の中で人々が老いをどう考えてきたのか、与えられたが、人の心の奥底にある情動というものから解きほぐし、環境の中で生活をどう工夫して、何を大切にして生きて

最近の関心事でもあるうつ病なども古い時代からあった

きたのか、そんな歴史から学べることも多い。科学の新ことなども見えてくる。それに加えて、第５章には「保発見を知れば、それはワクワクする。その一方で、歴史

持と排泄」。これは飲食もからむのだが、それだけでなを大きく俯瞰して考えてみると、なぜか不思議な安心感

く母乳のこと、射精のことなども深く考察している。水というか、安寧の心が芽生えてくる。科学も大事だが、分の出入りも大事で、それには尿や血液が関係してくる。

歴史もまた大事だ。健康長寿やアンチエイジングに類す

近世のオランダ医学で汎用された「瀉血」についての話る本が乱立する中にあって、本書はユニークな視点でそも興味深い。

のことに気づかせてくれる貴重な一冊である。

内容は以上だが、もうひとつ重要なのは、掲載されて－ 46 －

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基礎老化研究第47巻第１号

令和５年（2023）１月31日
発行者

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編

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コロニー印刷日本基礎老化学会
Japan Society for Biomedical Gerontology