生体分子機能発現機構解析の為の QM/MM 分子動力学計算プログラムの開発
発表者氏名, 重田育照, 萩原陽介, J.-Y. Kang, 舘野賢
所属名, 筑波大学大学院数理物質科学研究科
メールアドレス, shigeta@comas.frsc.tsukuba.ac.jp
概要： QM/MM 法に基づく分子動力学法を Gamess と Amber を組み合わせる事で実装し、並列効率の良いシステムを構築した。テスト計算として、水のクラスター、Heme タンパクに適用し、その有効性を検証した。

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はじめに

本研究では、汎用プログラムである Gamess と生体物質が有する精密かつ精巧な三次元立体構造

Amber を基礎にした新しいプログラムの開発ととその機能とは、どの様な機構によって成立してHeme タンパク質への応用を行った。

いるのか？

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これを量子力学に基づく第一原理計理論とシステムの概要

算手法によって明らかにする試みは、物理・化学・QM/MM 法では、全エネルギーは３つの項に分割

生物分野を包含する学際的かつ最先端の研究課題される。

である。本研究では、数万原子から構成される巨E = EQM + E MM + EQM /MM

大な生体分子系に対して、現実の系と同様に量子ここで、第一項は QM 部分系のエネルギー、第二論に基づき、リアルにシミュレートすることによ項は MM 分子の部分系のエネルギー、第三項目がり、生体内触媒反応の機構を理論的に詳細に解析２つの領域間の相互作用エネルギーを表す。系のする手法を確立することを目標とする。

エネルギーを決定するためには、QM 部分系の固そのためには、大規模な生体高分子系に対して長有関数を決定しなければならないが，その時間の分子動力学計算を実行することが必要とな

Schrödinger 方程式は、１粒子 Kohn-Sham(KS)るが、その全系を量子論で取り扱う事は非常に困方程式として解かれるものと仮定し，間と計算リソースを必要とする。そこで本研究で( f̂ + V̂は，マルチフィジックス手法の一つである Hybridによって与えられる。 f̂QM は QM 部分系の KS ハ

Quantum Mechanical/ Molecular Mechanics(QM/MM)法を採用する[1]。

ミルトニアンであり、 V̂QM / MM は MM 部分系から

Hybrid QM/MM 法は、巨大な凝集分子系を量子力の寄与（静電相互作用）である。このように、MM学的に取り扱う比較的小さな部分系(QM)と古典部分系からの静電相互作用を含む計算を hybrid

的力場によって取り扱う大きな部分系(MM)とにQM/MM と呼ぶ。このようにして，一旦固有関数分け、これらの性質の異なる２つの手法を統合しが求まれば、その核座標微分である QM/MM 分子たシミュレーション法である。これを元にさらに動力学法は、得られた全エネルギーをポテンシャ分子動力学計算をジョイントさせる解析法は、化ルとする古典力学を解く方法となる。一般に、QM学結合を扱う第一原理計算と分子集合体の構造ゆ計算と MM 計算では、前者が多大な計算時間を要らぎを扱う長所（分子動力学計算）とをあわせ持するため、QM 計算の効率化が必須である。本研ち、化学反応を伴う生体内物質の解析に有効な方究では、並列計算が組み込まれている第一原理計法といえる。特に、我々のターゲットのひとつで算プログラムである Gamess[2]と、きわめて並列あるシトクロム c 酸化酵素に見られるような、通計算効率の高い分子動力学プログラムである

常の古典力場では取り扱う事の出来ない系（強相Amber を結合し、Unix シェルにて両者のプログ関系であるヘムや遷移金属イオンなどを含む）でラムをコントロールする。すなわち、原子に働く威力を発揮する。

力はそれぞれのプログラムより計算し、その後足難であり、一般には非現実的なほど多大な計算時

QM

QM /MM)! ( r ) = " ! ( r )ii i3000802000601500

401000205000Efficiency

CPU time (1 time step /s)

100250002468101214160

Number of CPUs

水分子クラスター計算における Efficiency

図１し合わせて、積分１ステップを進める方法を採用した。

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図２

計算と課題

Heme タンパクの構造（PDBID:2I8F）

ことも明らかになった。そこで今後は、どのようテスト計算として、水分子クラスターを採用した。にして効率よく最適な SCF 解を得るかの課題に基底関数は 6-31G、QM 計算は密度汎関数法(DFT)挑戦する予定である。

を用いて、交換相関汎関数は B3LYP 法を用いた。
水分子に対する分子力学のパラメータは TIP3Pを用いた。QM 領域の水は 23 分子、MM 領域のこの系では、8-cpu を用いた SCF 計算の 1 回あたりにつき 13 分程度の時間を要する。生物機能の水は 1,577 分子（トータル 1,600 分子）である。

解析の為には，少なくとも数 10-ps のダイナミク以下では，計算効率などに関するベンチマーク結スを行う必要があり、より多くの cpu を用いた計果のみを示す。なお、用いたコンピュータは、算を試行することが望まれる。

SGI-Altix3700 (1.65GHz) で あ り 、 1-cpu か ら

416-cpu までの結果を示した。Efficiency は、まとめ

本研究では、生体内分子機能発現機構の解析を目N cpu ! Tcpu

標に QM/MM 分子動力学法を開発した。テスト計

T1 cpu

算として水分子クラスターに適用した所、極めてと定義し，その値を実際に計測した。

高い並列効率（〜100 %）を得た。現在、80 原子

図１に見られるように、水分子のクラスター系で程度の QM 領域を持つ Heme タンパク質に対してはほぼ 100%の並列計算効率が得られた。これは、適用し，その生物機能の発現機構を解析している。

計算に費やす時間のほとんどが２電子積分の計算

今後は、SCF 計算の高速化と、PDB 構造からの入力であり、KS 方程式の自己無憧着（SCF）計算ではデータセットの自動生成など，現在人が手動でチ比較的通信量が少ないためである。良く知られてェックしている点を改良し、現実の生体分子に対いるように、Gauss 型関数に基づく第一原理計算する高効率な機能解析システムへと開発して行く

では並列性が高いことがわかる。ただし、この結方針である。

Efficiency =果は水分子クラスターのような、電子状態が簡単な系でのみに成り立つ。
次に、図２に示されるような Heme タンパク質（PDB ID: 2I8F）を計算した。この系の電子状態は開殻構造であり、そのスピン状態は５重項となる。QM 領域の原子数は 79 原子、MM 領域の原

参考文献
[1] J. Gao, M. Thompson 、「 Combined Quantum
MechanicalandMolecularMethods 」、 Americal

ChemicalMechanicalSociety,

Washington, DC、1998

子数は 8,502 原子である。基底関数は 6-31G、交[2] M.W.Schmidt, K.K.Baldridge, J.A.Boatz,

換相関汎関数は DFT-BLYP 法を用いた。タンパ

S.T.Elbert, M.S.Gordon, J.J.Jensen, S.Koseki,

ク質に対する力場パラメータは ff99 を用いた。

N.Matsunaga, K.A.Nguyen, S.Su, T.L.Windus,

この場合も、２電子積分の計算は非常に効率のよ

M.Dupuis, J.A.Montgomery、「General atomic andいことが明らかになった ( 部分的な Efficiency98%)。しかし SCF 計算における繰り返し回数が非常に多く、そのため Efficiency が落ちてしまう

molecular electronic structure system 」、
J.Comput.Chem、14、1347-1363、1993