基礎老化研究 48（1）; 39－49, 2024

【名誉会員特別寄稿】

老化の根本的なメカニズムとしての老化炎症とカロリー制限による老化の調節
相均 1、權

盧力俊 2、李在原 1、尹靖賢 1、横澤隆子 3、劉秉八 4、鄭海泳 1

１

釜山大學校 藥學大學 藥學科・新藥開發硏究所、

２

釜山大學校 梁山病院 家庭醫學科・醫科學硏究所、３

富山大学理工学研究部、

４

Texas 大學校 醫科大學 生理學科

要約
老化炎症（Senoinflammation）は、老化に伴う慢性炎症とも言われ、多臓器並びに全身にひき起こされる炎症反応で、悪性度は低いが、未解決の多い疾患である。本稿では、複雑な老化炎症の基本的概念とその枠組みについて概説し、次いで種々の老化臓器への関与を究明
して、進行性の老化による全身変性について概説する。老化関連炎症の根底にある老化炎症
は、代謝調節異常並びに老化関連分泌表現型（SASP）の形成と因果関係を有するが、本稿では、カロリー制限（CR）の老化防止効果と抗炎症効果で実証されるように、老化炎症の概念とその制御プロセスを裏付ける生化学的証拠とシステム分子生物学データを紹介する。さらに、CR が老化に伴うさまざまな炎症誘発性サイトカインやケモカイン、脂質蓄積、SASPの増加を効果的に抑制することを明らかにした。結論として、老化炎症の概念は、老化や老化関連疾患をひき起こす微細環境を作り出す基本的なメカニズムを表しており、また老化や老化に関連した病気に対する治療標的としても機能していることが示されている。

キーワード：老化、老化関連疾患、老化炎症、カロリー制限、代謝異常、SASP
１．はじめに老化プロセスの主な特徴は、免疫の調節不全で、広範

老化と炎症との相互作用についての研究は、多数報告

囲に亘って全身性の慢性炎症をひき起こす。この制御さされており、現在までのところ、老化に伴って生ずる慢れていない炎症環境の主な原因は、サイトカインとケモ性炎症については、分子レベル、細胞レベル、全身の生カインであり、これらは慢性炎症や老化関連疾患に極め理学的レベルで概説されている。さらに、アテローム性て重要な役割を果たしている。注目すべきことに、老化

動脈硬化症、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、サした組織では、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死

ルコペニア、アルツハイマー病などが、老化とともに、因子（TNF-α）並びにそれらの受容体の発現が増加し、さまざまな症状に変化する知見について報告され、このまたケモカインや C 反応性タンパク質（CRP）レベル

ことは老化に伴って生ずる慢性炎症を管理するための解の上昇も、老化に関連したメカニズムに関与していると決策が必要不可欠であることを示している。

考えられている［4］。
本稿では、老化研究に最適な抗老化技術と考えられて2000 年に、Franceschi らは高齢者の炎症誘発状態を［1］「炎症」と提案した。同じ頃、我々は分子炎症プロセスの概念を導入して、カロリー制限（CR）による抗炎症効果

いる CR の抗炎症効果を調査しながら、さまざまな分子
レベルおよびシステムレベルの証拠を提供したい。

を提示した［2］。数年後、我々はさらに老化過程における慢性炎症と老化関連疾患を解明するために、老化炎症

２．老化に伴う慢性炎症と慢性疾患概念として知られる包括的なスキーマを開発した［3］。

炎症は通常、短期間に治る急性炎症と非常に複雑で、治りにくい慢性炎症に分類されている。急性炎症の場合、連絡先：鄭〒46241

マクロファージや好中球、マスト細胞などが重要な役割

海泳

釜山廣域市 金井區 釜山大學路 63番-2

TEL：82-51-510-2814

FAX：82-51-518-2821

E-mail：hyjung@pusan.ac.kr

を果たしており、最初の防御壁として機能している。この段階では、認識受容体がまず病原体関連分子パターン（PAMP）と損傷関連分子パターン（DAMP）を有害な刺激として識別するが、特に Toll様受容体（TLR）と－ 39 －

異所性脂肪
(脂質の蓄積)ER ストレス

代謝臓器のインスリン抵抗性(Akt/FoxOs軸のダウンレギュレーション)

低級炎症(微細炎症)
悪循環
細胞老化（過剰分泌されたSASP）

代謝異常(老化代謝)

老化炎症

老化と老化関連疾患
図１

老化炎症の構成要素と役割
老化プロセスに伴う酸化ストレスと慢性炎症は、脂質の蓄積と小胞体（ER）ストレスを特徴とした老化代謝状態の発達に関図1係している。これらのプロセスは細胞の老化を促進するとともに、これらの相互作用は老化を悪化させる。このことは、老化や老化関連疾患につながる微細炎症の枠組みの中で、代謝および細胞の老化変化を調べることの重要性を強調している。

NOD 様受容体（NLR）は、このプロセスに大きく貢献
［5］

している

。そして、これら活性化されたシグナル伝

達経路を通じて、NF-κB や AP-1 などの転写因子が自の活性化と、その後の酸化ストレスによる慢性炎症誘発プロセスの増強は、老化炎症仮説の中核要素として機能している［3］。

己誘導されて、サイトカインやケモカイン、エイコサノ

老化炎症は、分子レベルからマクロファージ、miRNA、

イド、その他の強力な炎症促進剤などが、さまざまな炎

代謝経路を含む全身レベルに至る複雑な炎症反応が関症性メディエーターの発現を上方制御する。急性炎症反連しており（図１）、これらには老化関連分泌表現型

応は、最終的には炎症の根本的な原因を排除することに（SASP）、代謝異常、微細炎症などの特徴を有してい

よって、平衡を再確立する方向に働くが、最近の研究でる。また、老化炎症は酸化ストレスに敏感な転写因子のは、この段階で重要な役割を果たす新しい抗炎症要素とNF-κB が急激に増加し、NF-κB の活性化は TNF-α、して、リポキシン、レゾルビン、プロテクチンや種々のIL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1 などのサイトカイン／ケモ

プロスタノイドが示されている。しかし、老化の過程でカインの上方制御をひき起こす［3，8，9］。接着分子、p53、は、これらメディエーターのレベルが低下しており、慢

AP-1、STAT を含む他の転写因子［10，11］も MAPK/IKK

性炎症をひき起こすことが報告されている［6］。この慢

シグナル伝達の上方制御をひき起こす［12］。その後、上性炎症（微細炎症）の進行は、急性炎症とは異なる経路方制御された慢性炎症は、インスリン／インスリンを辿る。また、慢性炎症では初期の炎症を完全に解消す様 成 長 因 子（IGF）経 路 やAMPK/mTOR 経 路、FoxO、るに至らないことが多く、その結果、肉芽腫のような異PPAR、SIRT 経路などの重要な代謝および炎症経路に所性のリンパ様構造の形成を特徴とする慢性炎症状態に影響を与えると同時に［11］、細胞レベルでは、老化によっ繋がる。炎症プロセスとメカニズムの特異性は、さまざて TLR シグナル伝達、M1/M2 分極化、NF-κB シグナ

まな慢性炎症状態によって異なるが、その結果は一貫しル伝達が亢進して、好中球、NK 細胞、B/T 細胞などのて多くの老化に関連した慢性疾患と絡み合っている［4］。

免疫細胞の増殖と浸潤を誘導し［13，14］、これらの増幅は慢性炎症と SASP 分泌のカスケードをひき起こす。そ３．免疫調節不全、細胞老化、代謝の変化に基づく老化の結果、TNF-α、IL-6、IL-1β、CRP、血清アミロイ

炎症の概念

ド A などの炎症誘発性メディエーターの上昇と相俟っ老化現象に関した多くの仮説の中で、フリーラジカルて、全身レベルの系統的な老化関連炎症の急増が、最終に基づく酸化ストレス仮説が、現在最も容認されており的に小胞体ストレスと機能障害をひき起こし［15］、老化［7］

炎症は顕微鏡的にも巨視的にも老化プロセスを悪化、加構成要素、さらにはそれらの機能に損傷を与え、老化プ速させる。

、老化による酸化ストレスの増加は、DNA や細胞のロセスを促進する。酸化還元感受性 NF-κB 転写因子

－ 40 －

老化炎症は、炎症／代謝経路への影響を通じて、さまカロリー制限
（CR）

肥満
満

老化炎症
NAFLD

アルツハイマー病

微細炎症
NF-κB
ROS

サルコぺニア

老化代謝

炎症誘発性メディエーター
SASPs

細胞老化

悪循環
調節不全
代謝-ERストレス、
脂質の蓄積

糖尿病

老化
動脈硬化症

骨粗鬆症

図２

老化および老化関連疾患の基礎としての老化炎症
酸化ストレスは NF-κB の活性化、サイトカイン、ケモカインの誘導をひき起こし、微細炎症と細胞老化を開始する。こ図 2.
れらのプロセスは、セノメタボリズムと相互に作用して、悪循環を形成する。これとは対照的に、アンチエイジングパラ
ダイムとしての CR は、SASP の分泌やセノメタボリズムなどの炎症に関連する遺伝子の発現を抑制することによって慢性炎症を軽減し、アンチエイジング効果を促進する有望な手段を提供すると同時に、CR は代謝異常に関連する遺伝子の発現を調節して、老化や老化関連疾患の原因となる老化炎症を軽減する。

ざまな臓器にわたって機能不全をひき起こす。特に、慢ケーションに関与する。逆に、一部の老化細胞は SASP

性炎症は腎臓の細胞外マトリックス（ECM）生成に直受容体のみを発現して、他の供給源からの SASP を受［16］。一方、皮膚の慢性容する標的細胞として機能するが、一部の細胞は SASP

炎症は色素沈着、しわ、メラニンの蓄積に代表される皮とその受容体の発現を阻害して、細胞間のコミュニケー

接関与して、線維症を誘発する［17，18］

膚の老化を増幅させる。さらに、肝臓では PPAR

ションを欠如させる［22-24］。

経路に関与して、過剰な脂質の蓄積をひき起こす［19］。

老化炎症では、極めて重要なプロセスとして、相互に一方、筋肉では、慢性炎症が Akt-FoxOs 軸を介してサ連関している。この概念によると、老化と共に酸化スト

ルコペニアに寄与する［20，21］。上述したように、老化炎

レスが高まると、NF-κB が活性化され、その結果とし症の病理学的影響は、老化関連疾患に対する感受性を明て炎症とSASP産生が促進され、最終的には細胞が老化らかに悪化させる能力の基礎となっている。

状態に陥る。老化した細胞は、脂肪細胞、肝臓細胞、筋多くの研究者は、老化関連疾患の経過における極めて肉細胞だけでなく、免疫細胞とも関わって、炎症と代謝

重要な炎症メディエーターと、その経路を理解するため異常の両方を激化させる。すなわち、細胞老化は老化との有益な手段として、老化炎症を認識している。これら

老化に関連した疾患に重要な役割を演じている（図２）。

は治療標的に光を当て、従来は老化に伴った慢性炎症とさらに、老化細胞は細胞周期が停止しているにもかか関連付けていなかった代謝転写因子、代謝炎症メディ

わらず、正常細胞と比較して異常な代謝プロファイルをエーター、炎症性代謝経路についての洞察を提供してお有しているにもかかわらず、代謝活性を保持している［25］。

り、このパラダイムは、複雑な分子レベルの相互作用を細胞の老化では、mtDNA損傷によって酸化的リン酸化

明らかにし、老化と老化に関連した疾患の複雑さを解読

機能不全をひき起こしてミトコンドリアの伸長、ミトコ［3，4］する上に、大きな影響を及ぼしている。

ンドリア分裂の減少、ミトコンドリア動態の変化によっ老化細胞では、SASP の発現が一部上昇するが、他でて、ミトコンドリア質量の増加を来たす［26-29］。さらに、は SASP レベルが低下する。インターロイキンや MMP

ミトコンドリアでは、逆行性シグナル伝達の活性化にのような同じグループであっても、発現パターンはサブ

よって、ROSや酸化ストレス、DNA損傷の増加等をひタイプによって異なっているが、老化した細胞は SASP

き起こす［30-32］。その結果、代謝障害によって細胞の老を放出してエフェクター細胞として機能し、微細環境に化とともに糖生成、脂質生成、タンパク質合成などのプ影響を与える。さらに、別のサブタイプは、SASP とそ

ロセスに顕著な影響を与え［33-35］、特に脂質生成の増加の受容体を共発現することによって、細胞間のコミュニ

は、セノメタボリズムの特徴である過剰な脂質の蓄積を－ 41 －

来たす［36］。以上より、細胞における老化代謝の変化をによって、老化に伴った病気に対して予防効果が確認さ理解することは、老化プロセスの複雑さを解明する上でれている。また、分子レベルでは老化および老化に関連極めて重要である。

した健康問題に、CR が重大な影響を及ぼしているメカ

老化炎症と細胞老化は、ともに代謝の調節不全をひきニズムが、いくつか裏付けられている。

起こす。老化に伴う代謝の変化は広く認識されており、

１）SASP発現および細胞老化に対するCRの抑制効果

積極的に研究されているが、代謝バランスを支配するシ

老化の主な特徴は、p53-p21 及び p16INK4a-pRB 経路

グナル伝達経路の Akt-FoxOs 軸は、酸化ストレスと慢が関与するメカニズムによって媒介される永久的な成長性炎症が代謝器官のインスリン抵抗性を誘発すること停止［47］と、もう１つの一般的に使用されているマーカー［37］。すなわち、Akt 活性が低下しては老化関連β- ガラクトシダーゼ（SA-βgal）で、活性FoxOs 発現が増加し、炎症や脂質蓄積に関連する遺伝の増加はリソソーム量の増加に起因すると考えられてい子が誘発される（図１）。さらに、PPAR シグナル伝達

る［48-50］。また、SASPはサイトカイン、ケモカイン、成経路の変化は、老化時の代謝変化に極めて重要な役割を長因子などの水溶性シグナル伝達分子、直接作用因子と果たし、AMPK、IGF-1、mTOR、SIRT などの複数なしては 活性酸素種（ROS）、活性窒素種（RNS）などの代謝関連シグナル伝達経路も老化によって変化すること

小さな非タンパク質成分、マトリックスメタロプロテが知られている［38-41］。

アーゼ、並びにインスリン様成長因子（結合タンパク質）が報告されている

筋肉の老化は、筋肉細胞のグルコース代謝を損ない、が挙げられている［51］。

その結果としての筋肉の減少を来たすが、これをサルコ

CR 療法を 18 週間受けた肥満の中年／高齢者では、T

ペニアと呼ばれている。肝臓では、老化とともにmTOR、細胞におけるp16INK4a 発現の変化は SASP 因子の減少と、

AMPK、SIRTに関わる栄養感知の調節不全をひき起こし

そして体重減少は炎症促進性の低い SASP プロファイて、オートファジーやミトコンドリア代謝の混乱を生じ、ルと関係していた［52］。長期的な CRとPD-1 を対象としこれによって肝細胞の老化とサイトカインを含むSASP

た特異的抗体治療では、いずれも SASP内の有害なルー分泌が促進されて、脂質の蓄積や非アルコール性脂肪性プを破壊することによって、老化に伴った慢性炎症に対肝炎（NASH）などの原因となる。さらに、脂肪組織で抗する能力を保持していることが実証され、老化 T 細は脂肪細胞が老化の過程で組成変化をひき起こして、慢胞を標的とした戦略では、肥満関連の代謝障害を管理す

性炎症や脂質の蓄積が激化し、最終的にはインスリン抵

るだけでなく、老化に関連した慢性疾患や老化プロセス

抗性に関連した代謝障害をひき起こす［37，42-44］。

自体に介入するといった新しいアプローチを提供していこれらの研究成果は、老化に伴って生ずる炎症と細胞た［53］。

老化は、代謝状態を複雑に悪化させること、並びに代謝マウスの臓器やヒト結腸粘膜において、CR によって経路は、代謝と炎症の両方を調節していることを明らか

老化マーカーが減少する多くの報告がなされているがにしている。すなわち、酸化ストレスと慢性炎症を有す［54-58］る老化細胞は、脂質の蓄積と小胞体（ER）ストレスを考えると、CR は損傷を回避することによって、老化細特徴とする細胞代謝を促進して、サイトカインとケモカ胞の生成を減らすことが想定されている［59］。また、CRインの発現を増幅させ、微細炎症を促進させる。しかし、によって活性化されるリソソーム分解経路のオートファ

この微細炎症と細胞老化は悪循環に陥って、さらにセノ

ジーでは、損傷したタンパク質やミトコンドリアなどのメタボリズムとなる（図２）。この力関係は、代謝と炎細胞小器官を除去するといった老化防止メカニズムの機症が老化プロセスで分離されているのではなく、相互に能が報告されており［60，61］、注目すべきことに、マクロ影響しあって、老化を促進するという関係にある。従っファジーによる機能不全のミトコンドリアの選択的除去て、これらを十分に探索して、老化介入への強力なアプによって、老化に関連する多くの表現型を軽減している

ローチ、並びにそれらを管理する戦略を模索することのことが示されている［62］。

、細胞損傷が老化の主な引き金の１つであることをCR はまた DNA 修復機構を強化して活性化すること重要性を強調している（図１）。

により、細胞の老化を阻止することも示され、非相同末
４．老化炎症概念に対する CR の裏付けとなる証拠

端結合における老化に伴う減少を軽減して、ヌクレオチ

CRとは、適切な栄養を確保しながらカロリー摂取量

ド除去修復を強化し、ポリメラーゼαおよびβ活性を高を減らすことを意味するが、生物学的老化プロセスを遅めて、老化に伴う減少を阻止させている［63-65］。さらに

らせ、平均寿命と最長寿命の両方を延ばす能力を一貫しCR は、若い動物と高齢の動物の両方で、塩基除去修復［45］て実証されている注目すべき戦略である。広範な動物研究より、CRは寿命を延ばすだけでなく、全体的な経路を誘導して、DNA を保護することが報告されている［66］。
ヒトでは、その影響は直接的ではないが、齧歯動物

健康状態を向上させ、さまざまな生理学的プロセスに影響を与えるという、説得力のある証拠が提供されており

で はCRに よ っ て 循 環IGF-1レ ベ ル が 低 下 し て い る が

［46］

［67］

なっている。

IGF-1：IGFBP-1比の低下、循環中の遊離IGF-1を減少、CR は十分に実証されたアンチエイジング戦略と、長期 CR は血清 IGFBP-1 の継続的な増加によって、CR の有効性は、長寿に関連する特定のバイオマーカー

させることによって、IGF-1 シグナル伝達を阻害するとに影響を与える能力と密接に関係しており、多くの研究考えられている［68］。従って、CR によるIGF-1活性の低－ 42 －

下は、早期老化の予防に寄与している可能性が示唆されている［74］。β-ヒドロキシ酪酸は、インフラマソームのている。なお、CR はラパマイシンの機構的標的（mTOR）

機能を阻害する中間生成物として機能していることが知にも好影響を及ぼし、それによって mTOR 主導の老化られているが、インフラマソームの重要な構成要素のカプロセスが妨げられている［59］。

スパーゼ動員ドメイン内への K+イオンの流出とオリゴ
マーの凝集を妨げることによって達成されることが報告２） インスリン感受性と小胞体ストレスに対する CRされている［74］。すなわち、このことは NLRP3 インフの影響

ラマソームの阻害に繋がり、さらにβ- ヒドロキシ酪酸

CR は、特に高カロリー食によって誘発されたメタボ

は、NLRP3 インフラマソーム活性化に応答して、免疫リックシンドロームのマウスモデルにおいて、インスリ細胞で生成される炎症性サイトカインの IL-1βや IL-18

ン感受性を高めることが示されている。２～４週間続くの産生を抑制することが観察されている［74］。

短期 CR 介入によって、肝臓組織のインスリン感受性がこれらの知見から、CRに関連した抗炎症効果は、β-改善されることが実証されている［69］。さらに、３か月

ヒドロキシ酪酸の生成と活性化とが複雑に関連している間延長した CR 療法によって、脂肪組織におけるインスと推測される。この代謝中間体は、炎症要素の活性を調リン作用の部分的な改善がもたらされ、老化に関連する

節して、その後の全体的な炎症反応に影響を及ぼしていインスリン抵抗性の軽減に貢献していた［70］。

るものと考えられている［71］。

メタボリックシンドロームのマウスモデルにおけるCR によるインスリン抵抗性の改善の根底にあるメカニ４）CR による老化炎症反応の調節

ズムは多面的であるが、改善に寄与するメカニズムのCR の抗炎症効果を解明するために、数多くのメカニ

１つとして、CR によって誘発される小胞体（ER）ス

ズムが提案されており、抗体がこれらに大きく寄与してトレスの軽減が挙げられている［71］。これまでの研究でいることを強調する新たな証拠も出てきている［77］。CRは、CR が ER ストレスに関連するマーカータンパク質の抗炎症作用の注目すべき側面の 1 つとして、細胞内のの mRNA レベルに影響を及ぼして、メタボリックシン

活性酸素種の減少を伴った抗酸化作用に関係しており、ドロームのマウスの肝臓と精巣上体脂肪組織の両方で、

このプロセスの重要な要素として COX-2 の阻害に重点

ER ストレスマーカーが大幅に減少することが示されてが置かれている［78］。

いる［70］。さらに、CR はインスリン受容体 IRS-1 およ

さらに、CR は細胞内の酸化ストレスなどのさまざま

び JNK のリン酸化に関与しているが、いずれも ER ス

なトリガーに応答して、MAPK シグナル伝達経路に影トレスと密接に関係しており、CR は ER ストレスを軽響を与えることが示されている。動物実験では、CR が減することによって、インスリン感受性を高める役割を炎症に関連する JNK や p38 などの MAPK の活性増加有している［72，73］。

を効果的に逆転させて、調節していることが実証されて要約すると、CR はインスリン抵抗性の改善に関与しいる［78］。
CR の影響を受けるもう１つの側面は、PPAR（ペルているが、このことは老化マウスの肝臓や脂肪組織など
［71］

。イン

オキシソーム増殖因子活性化受容体）の活性で、これま

スリン感受性に対する CR の効果には、制御機構の組みでの研究では、老化した腎臓内の PPAR 遺伝子発現と合わせが関与しているが、インスリン抵抗性は健康や老その DNA 結合活性の大幅な低下が明らかになっている

化にプラスの効果をもたらされることが実証されている。

反面、CR は PPAR 活性を増強することが判明しており、の ER ストレスの軽減に部分的に起因していた

このことは炎症を軽減する NF-κB シグナル伝達系の３）CR によるインフラマソームの抑制抑制に起因している可能性が示唆されている［79，80］。具

インフラマソームの形成に対するCR の影響について

体的には、PPAR は老化に伴った炎症の軽減に期待されの理解は、ある程度限られているが、いくつかの研究でているが、根底にあるメカニズムを包括的に解明するには、食事中の栄養素がインフラマソームによってひき起は、さらなる研究が必要である。

こされる炎症反応に、どのような影響を与えるかについ一方、CRは肝臓や脳、脂肪組織などの組織において、ての報告がなされている［74］。すなわち、誘発性脳卒中

寿命を延ばして老化を遅らせるタンパク質のサーチュ

マウスにおける間欠的絶食は、脳組織中の炎症性サイト［81］
レベルを増加させることが実証され
イン１（SIRT1）

カイン（IL-1β，IL-18）の発現を減少させることが示さて い る［82］。CR を 介 し た SIRT1の 活 性 化 に は FoxO3、［75］。ヒトの臨床研究では、絶食時に NLRP3イ

FoxO4、PGC1α、NF-κB などのタンパク質との相互ンフラマソームの活性が相対的に低下することも示され作用が関与して、MnSOD などの抗酸化物質の生成に寄ている［76］。これらの知見は、CRによる食事制限がイン

与し、それによって老化防止効果と抗炎症効果をもたら

フラマソーム形成を効果的に抑制していることを示すもしていることが報告されている［83］。

れている

老化は、メタボリックシンドロームの主な原因のインのである。
CR がインフラマソーム活性を抑制する正確なメカニ

スリンシグナル伝達機能不全並びにインスリン抵抗性を

ズムは、まだ完全に解明されていないが、このプロセス特徴とする代謝変化と密接に関連しているが、CR はイに潜在的な関与因子としてβ-ヒドロキシ酪酸、そして

ンスリン抵抗性とそれに伴う代謝異常の改善に重要な役

絶食や CR 中に生成されるケトンであることが指摘され割を果たし、最終的にはインスリン感受性を高めて、高－ 43 －

インスリン血症などの代謝障害の影響を軽減し、高齢者症の概念を強力に支持するものであり、これらの発見かの健康状態の改善に貢献している。

ら、老化炎症では老化に関連した炎症プロセスおよび代謝異常を軽減することを目的とした戦略の有望な標的になると断言したい。

５）CR による炎症および代謝関連遺伝子のシグナル伝
５．結論

達経路の調節我々は、マウス腎臓の RNA-Seq 解析を通じ、老化と老化炎症は、インスリン／Akt シグナル伝達の変化やCR に関連する統合シグナル伝達経路の詳細な研究を実

炎症誘発性遺伝子発現などの代謝変化によって特徴づけ施した。次世代シーケンシング（NGS）、プロテオミクス、られているが、老化や CR 関連のオミクスデータの分析

ゲノミクス、メタボロミクス、エピジェネティクスなど

より、サイトカインやケモカインを含む炎症経路、老化の高度な技術を使用して、老化生物学の複雑な分子基盤や CR の過程で顕著に変化する代謝経路の重要性が強調を掘り下げた［71］。加えて、オミクスデータの力を活用されている。アンチエイジングパラダイムとしての CR

したが、これには多様な生物学的プロセスとエピジェネ

は、SASP 分泌などによる炎症に関連した遺伝子発現をティックな要因の包括的な分析と統合が含まれ、老化と抑制することによって、慢性炎症を緩和し、アンチエイ

CR に関連するオミクスデータを収集して、システム生

ジング効果を促進する有望な手段として提供した。同時物学の原理とコンピューターサイエンスのアルゴリズムに、代謝異常に関連する遺伝子の発現を調節することにを使用して再分析を行った。この方法論的枠組みを通じよって、老化や老化関連疾患の原因となる老化炎症を軽て、我々は老化に関連する 478 個の遺伝子と CR に関連減していた（図２）。

［84］。次に、これらの遺老化炎症の概念は、老化に関連した複雑な分子メカニ

伝子を、遺伝子オントロジーを用いて、老化と CR に密

ズムを理解するための枠組みを提供するとともに、老化接に関連する生物学的経路をマッピングした。我々の発の範疇の慢性炎症を標的とした知見を提供している。こ見は、遺伝子発現パターンと免疫機能、脂質代謝、並びのことは、老化プロセスに介入する鍵を握る極めて重要に細胞接着との間の重要な相互関係を明らかにすることな標的分子を明らかにする可能性を有している。我々がが出来た。さらに、転写モジュール性の分析によって、明らかにした老化炎症の概念は、老化の炎症促進プロセ

老化における細胞接着と免疫応答に関連する遺伝子の上スの進行特性の基本的な配置を定義し、次いで炎症と代方制御と並んで、脂質代謝に関連する遺伝子の下方制御

謝、細胞老化間の潜在的な相互作用を明らかにした。さを強調することが出来た。注目すべきことに、CR はこらに、老化と老化関連疾患の関連性、臓器の機能間の関れらの変化に対し、効果的に拮抗することを明らかにし係、老化と疾患介入の潜在的なターゲットについて、明た［84］。

らかにした。

する 586 個の遺伝子を特定した

また、発現差遺伝子を用いたタンパク質間相互作用

以上より、老化炎症に関する研究は、そのメカニズム

ネットワーク解析を実施し、老化群と CR 群の両方からと抗老化戦略の新しいアプローチを特定するための態勢

中心ハブタンパク質を同定することに焦点を当て、リンが整っており、今後の研究に期待したい。

パ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（LCK）として知られている極めて重要なハブタンパク質を特定する
［85］

引用文献

。我々の研究は、老化プロセスにおけ

1． Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri

る炎症と代謝の間の複雑な相互作用に光を当てることがF, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G.

出来た。

Inflamm-aging - An evolutionary perspective on

ことが出来たimmunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000；

さらに、RNA-Seq技術を用いて、我々は老化における炎症の調節的役割を分子スケールで検討した［86］。若

908：244-54.

いマウスと高齢のマウスの腎臓組織を分析した結果、老2． Chung HY, Kim HJ, Shim KH, Kim KW. Dietary化に伴って広範囲のサイトカイン、ケモカイン、TNF-

modulation of prostanoid synthesis in the agingαの発現が大幅に増加していることを明らかにした。こprocess： role of cyclooxygenase-2. Mech Ageing
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の現象は、TLR-AKT および IKK-NF-κB シグナル伝達経路の顕著な活性化を伴っていたが［87］、CR にはこ

3． Chung HY, Kim DH, Lee EK, Chung KW, Chung

れらの老化に伴って認められた変化を効果的に逆転させ

S, Lee B, et al. Redefining Chronic Inflammation in［88］

るという、重要な所見を見い出した

Aging and Age-Related Diseases：Proposal of the。CR およびオ

ミクスのビッグデータ解析から得られた結果と一致しSenoinflammation Concept. Aging Dis. 2019；10て、サイトカインとケモカインが関与する経路は、老化（2）：367-82.

において大幅な上方制御を示し、CR は SASP の放出を

4． Chung HY, Kim DY, Jung HJ, Bang E, Ha S, Noh

効率的に抑制する強力な正の制御因子として出現していSG, et al. Senoinflammation as the Underlying

た［89，90］。

Molecular Mechanism of Aging. Geriatr Rehabil.

以上、CR による強力な老化防止に関する知見は、老化プロセスを推進する基本的な分子機構としての老化炎

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modulation by calorie restriction

Sang Gyun Noh1，Ryuk Jun Kwon2，Jaewon Lee1，Jeong-Hyun Yoon1，Takako Yokozawa3，
Byung Pal Yu4，and Hae Young Chung1
1 

Department of Pharmacy and Research Institute for Drug Development, College of Pharmacy,
Pusan National University, Republic of Korea

2 

Department of Family Medicine and Research Institute of Convergence of Biomedical Scienceand Technology, Pusan National University Yangsan Hospital, Republic of Korea

3

Graduate School of Science and Engineering for Research, University of Toyama, Japan

4

Department of Physiology, University of Texas Health Science Center, USA
Abstract
Senoinflammation, i.e., age-related chronic inflammation, is characterized as theunresolved low-grade inflammatory process with multi-organ and systemic responses. This
review begins with a brief overview of the basic concept and the framework of intricate
senoinflammation. It explores its wide involvement in various aging organs, ultimately
leading to progressive senescent systemic degeneration. Senoinflammation, which underlies
age-related inflammation, is causally related to metabolic dysregulation as well as theformation of the senescent-associated secretory phenotype（SASP）
during aging and agerelated diseases. This review presents biochemical evidence and systems molecularbiology data that support the senoinflammation concept and its regulatory processes,
as demonstrated by the anti-aging and anti-inflammatory effects of calorie restriction（CR）．Experimental data from CR studies clearly demonstrate effective suppression of
the increase in various pro-inflammatory cytokines and chemokines, lipid accumulation,and SASP during aging. In conclusion, the senoinflammation concept represents the basic
mechanism that creates a microenvironment conducive to aging and age-related diseases.
It also serves as a potential therapeutic target against aging and age-related diseases.

Keywords：Aging, Age-related diseases, Senoinflammation, Calorie restriction, Metabolic
dysregulation, SASP

－ 49 －