基礎老化研究 48（1）; 21－26, 2024

【総説】

中枢と骨格筋の NAD+ 代謝に着目したサルコペニアの分子機序伊藤尚基 1、今井眞一郎 2，31

国立長寿医療研究センター 研究所 ジェロサイエンス研究センター 中枢性老化－骨格筋代謝－運動機能制御研究プロジェクトチーム
2
ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）発生生物学部門・医学部門（兼任）3
一般社団法人プロダクティブ・エイジング研究機構

要約
加齢に伴う骨格筋量および筋力の低下（サルコペニア）、あるいは身体的フレイルは、転倒リスクの増大に加え、社会保障費の増大に繋がる医学的、社会的、そして経済的問題となっている。サルコペニアに限らず、加齢性疾患は単一遺伝子、あるいは単一組織で起こる疾患とは性質が異なり、本質的な理解のためには全身性あるいは個体レベルで起きている老化現象の一部として捉える視点が必要不可欠である。そこで本稿では加齢性疾患に深く関わるニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（nicotinamide adenine dinucleotide：NAD+）代謝に着目し、骨格筋の NAD+ 代謝および中枢（脳）の NAD+代謝に関する最新の知見を紹介
し、NAD+ 代謝を起点とした中枢 - 骨格筋連関とサルコペニア病態の関係性を概説したい。

キーワード：骨格筋、サルコペニア、NAD+、中枢 - 骨格筋連関
１．はじめにず、骨格筋量・筋力の低下を引き起こす根本的な原因は全世界的に高齢化が進み、今後も高い老齢人口を維持不明な点が多い。IGF-1 などの成長因子の低下、運動神し続けていくと考えられる。その中でも日本の高齢化率

経や神経筋接合部の異常、ホルモンの異常、低栄養や不は最も高い割合を示しており、認知症・骨粗鬆症をはじ活動などの様々な要因が関わっていると考えられておめとし、様々な加齢性疾患が問題となっている。特に加り、タンパク質・アミノ酸を主成分とした栄養療法およ

齢に伴う骨格筋量および筋力の低下（サルコペニア）、び運動療法を中心とした対症療法が行われている。

あるいは身体的フレイルは、転倒リスクの増大に加え、疾患への治療法を開発するためには、その原因となる社会保障費の増大に繋がる医学的、社会的、そして経済分子病態を解明し、その分子病態に則した分子標的・創的問題となっている。

薬技術基盤を構築する必要がある。サルコペニアに限らサルコペニアは2016年に国際疾病分類第10版（ICD10）ず、加齢性疾患は単一遺伝子、あるいは単一組織で起こに登録され、疾患として認識されるようになった。またる疾患とは性質が異なり、本質的な理解のためには全身国内でも Asian Working Group for Sarcopenia により性あるいは個体レベルで起きている老化現象の一部としサルコペニア診療ガイドラインが発行され、日本人を含て捉える視点が必要不可欠であると考えられる。一つのめたアジア人に焦点を当てたサルコペニアの診断基準が組織の破綻が他の組織に悪影響を与え、その悪影響が更提唱されている（詳細なサルコペニアの診断基準に関しなる組織の破綻を生むという負のスパイラルが加齢性疾。しかし認知症でいうところては以下の文献を参照［1］）

患では生じていると考えられるが、加齢に伴う組織間相のアミロイドβやリン酸化タウ蛋白質に匹敵するような互作用の破綻は多くの部分が明らかになっていない［2-5］。

サルコペニアの明確な分子病態は明らかになっておらこの組織間相互作用の破綻に関わる分子機序を明らかにすることが、サルコペニアを含む加齢性疾患の本質的な連絡先：伊藤〒 474-8511

理解には必要不可欠であると著者らは考えている。

尚基
愛知県大府市森岡町 7 丁目 430 番地

TEL：0562-44-5651

内線：7594

E-mail：naoki.ito@ncgg.go.jp

近年、加齢に伴うニコチンアミド・アデニン・ジヌク
レ オ チ ド（nicotinamide adenine dinucleotide：NAD+）の低下を起因とする NAD+ 代謝の異常が、老化の本態、及び加齢性疾患に深く関わることが明らかになってき－ 21 －

加齢に伴うNampt,NMNAT1の発現低下
⾻格筋NAD+の低下

⾻格筋量・筋⼒の低下
ミトコンドリア機能の低下
図１

加齢に伴う骨格筋 NAD+ の低下によるサルコペニアの発症
加齢に伴い、NAD+ 生合成経路に関わる Nampt, NMNAT1 の発現が低下する。
それにより骨格筋 NAD+ が低下し、骨格筋量・筋力の低下、ミトコンドリア機能の低下といった筋機能異常が生じ、サルコペニアが発症する。

た［6］。NAD+ は 500 以上の酵素反応に関わり、老化・寿に焦点を当てる。まずはサルコペニアと NAD+ の関係

命制御因子として知られているサーチュインをはじめとについて概説し、その後、著者らが着目している中枢のし、代謝・生存など非常に多くの細胞内過程やシグナル

NAD+ 代謝と骨格筋の機能連関・サルコペニアとの関係経路に関わっている。組織 / 細胞 NAD+ は NAD+ 生合を紹介したい。

成経路や分解経路に関わる様々な酵素によって制御されているが、特にサルコペニアでは NAD+生合成経路が低２． 加齢に伴う骨格筋 NAD+ 代謝の変化とサルコペニ下していることが、ヒトやマウスなどのモデル動物におア・身体的フレイルの関係いて報告されている。興味深いことに、NAD+合成中間全身の様々な組織／細胞で、加齢と共に NAD+ は低下体のニコチンアミド・モノヌクレオチド（nicotinamideする。骨格筋も例外ではなく、加齢と共に骨格筋 NAD+

mononucleotide：NMN）やニコチンアミド・リボシドが低下し、サルコペニア、あるいは身体的フレイルを悪（nicotinamide ribose：NR）を投与することで、加齢に化させることがヒト・マウスモデルなどで示されてい伴い低下した細胞 / 組織 NAD+を上昇させることができる（図１）。特に健常な高齢者とサルコペニアを有するる。これらの分子は“NAD+ブースター”と呼ばれ、抗高齢者を比較した結果、サルコペニアを有する高齢者老化物質として大きな注目を浴び、国内外でヒト臨床試の骨格筋では NAD+ 生合成経路に関わる Nicotinamide［7，8］。特に NMN は日本の食薬区分にphosphoribosyltransferase（NAMPT）と Nicotinamide

おいて食品として位置付けられており、NMN、NR はMononucleotide Adenylyltransferase 1（NMNAT1）の共にサプリメントとしても上市されている。一方米国に発現が低下し、NAD+生合成経路の異常によってNAD+ がおいては、NMN の創薬開発を目的とした臨床研究がベ低下していることが示されている［9］。興味深いことに、骨ンチャー企業により開始される予定となったため、本稿

格筋の NAD+が低い高齢者ほど、歩行速度・握力・筋量を執筆している 2023 年 11 月現在、米国食品医薬品局も低く、骨格筋 NAD+ の低下が加齢に伴う骨格筋量や筋（FDA）によって NMN の栄養補助食品としての販売に機能低下を招く一因となっていることが示唆されている。

験が行われている規制がかかっている。社会的にも、抗老化物質としてまた運動習慣などの身体活動レベルが異なる高齢者をNMN が注目されていることを示す一例と思われる。

対象とし、骨格筋における様々な代謝物量を比較解析しNAD+ の低下と加齢性疾患が密接に関わっていること+た研究によると、一日の歩数および運動習慣が低い高が明らかになり、骨格筋を含めた各組織における NAD齢者で最も顕著に低下している代謝物は NAD+であったの役割が明らかになりつつある。しかし、未だ各組織の［10］NAD+ 代謝の解析に留まり、NAD+ を起点とした組織間筋機能と骨格筋 NAD+ の間に相関があり、NAD+ の低相互作用に注目している研究例は少ない。加齢性疾患を下が筋機能低下を招くことを示す結果と言える。興味深理解するためには、各組織の解析だけではなく、NAD+いことに、運動習慣があり、身体活動レベルが高い高を指標とした組織間相互作用に着目する必要がある。そ齢者は NAD+ の低下が認められなかった。このことは、

こで本稿では、著者らが着目している NAD+ 代謝を起運動が抗老化作用を発揮する一因に NAD+ が関わって点とした中枢（脳）と末梢組織である骨格筋の機能連関いる可能性を示唆している。

。一日あたりの平均歩数、ミトコンドリア量や骨格－ 22 －

興味深いことに、NAD+ 上昇作用がある NMN あるが確認され、骨格筋 NAD+ の低下によって筋変性が生

いは NR を用いたヒト臨床試験によって、加齢に伴うじることが示されている。後者の骨格筋特異的 Nampt

NAD+ の低下が改善され、骨格筋機能が改善されること

ノックアウトマウスの方がより重篤な表現型を示したが示されつつある。前糖尿病期の肥満あるいは過体重の理由は定かではないが、前者では myosin light chain

女性を対象とした米国ワシントン大学の研究では、一1f プロモーターが使われ、後者では humanα- skeletal

日 250mg の NMN の 10 週間継続摂取によって、骨格筋muscle actin プロモーターが使われている。これらのプにおけるインスリン感受性が約 25% 改善することが示

ロモーターの強さや、Cre が発現するタイミングの違い［8］されている 。この効果は糖尿病治療薬のトログリタゾによって表現型の差が生まれた可能性がある。

ンを 12 週間投与したときに生じる効果に匹敵するもの

骨格筋特異的 Nampt ノックアウトマウスの解析から、である。骨格筋でのインスリン感受性の改善に加え、骨骨格筋 NAD+が骨格筋量・筋量の維持に必要不可欠なこ格筋の再構築に関する遺伝子群の発現が一律上昇していとが示唆される。しかし注意しなければならないのは、た。肝臓や脂肪組織ではインスリン感受性の上昇は認め

これらの骨格筋特異的 Nampt ノックアウトマウスは、られず、特に骨格筋において強い改善効果が見られたこ

発生期・成長期から Nampt がノックアウトされているとが特筆すべき点と言える。もちろん NMN そのものはという点である。骨格筋は生まれてから成熟するまでの骨格筋に特異性があるわけではなく、NMN の摂取後に間も筋重量が増え続ける。例えば、骨格筋の成長・再生+［11］

最も NAD が上昇するのは肝臓である。なぜ NMNに必要不可欠な骨格筋幹細胞（筋衛星細胞）の挙動も発が骨格筋において強い作用を示したのかは興味深い点で生期・成長期と成長を終えた成熟期ではかなり異なる。

あり、今度明らかになっていくことが期待される。

骨格筋幹細胞維持に必要不可欠な転写因子である Pax7+

骨格筋特異的に NAD を低下させるマウスモデルにのノックアウトマウスは生まれつき骨格筋幹細胞が枯渇

よって、骨格筋機能と NAD+ の関係性が調べられていし、筋成長が起こらずに出生まもなくに致死となる［14］。

る。NAD は NAD 生合成経路や分解経路を構成する

しかし驚くべきことに、成長を終えた成熟期に Pax7 陽

様々な酵素によって制御されているが、その中でも、サー性の筋衛星細胞を枯渇させても、筋萎縮といった筋重量チュインなどによって消費された NAD+ を再利用するの減少は見られず、加齢させても、サルコペニアが顕著+++NAD サルベージ経路が最も重要と考えられている。特に悪化するわけではないことがわかっている［15］。高齢に NAD+ サルベージ経路の律速酵素である Nampt の薬者で生じているサルコペニアあるいは身体的フレイルと理学的阻害、あるいは遺伝学的ノックアウト、ノックNAD+ との関連を明らかにするためには、成長を終えたダウンによって多くの組織／細胞で NAD+ が低下する

成熟期において Nampt をノックアウトする研究が今後ため、各組織 / 細胞特異的な Nampt のノックアウトが望まれるだろう。

NAD+ 低下モデルとして使われている。

また骨格筋は筋線維のみで構成されているわけではな

骨格筋特異的なNampt ノックアウトマウスが作成さく、骨格筋幹細胞や間葉系前駆細胞をはじめ、運動神経・れ、骨格筋機能への影響が報告されている。骨格筋特異交感神経・血管など多種多様な細胞によって制御されて的 Nampt ノックアウトマウスでは、骨格筋 NAD 量はいる。他の細胞においても加齢と共に NAD+ が低下す

80% 程度減少し、顕著な筋力低下が生じる［12］。興味深ることが予想されるが、他細胞における NAD+ の低下いことに、12 週齢の時点では筋力低下は生じるものの、がサルコペニアに与える影響は明らかになっていない。

筋量の減少は見られず、全身性のエネルギー消費量や自他細胞とのコミュニケーションという観点からも、骨格発運動量にも顕著な変化はない。しかし７ヶ月齢になる筋（筋線維）以外の細胞における NAD+ の低下がサルと中心核を伴う再生線維が顕著になり、エバンスブルーコペニアに与える影響を検討していくことが今後望まれ陽性の壊死線維も見られるようになる。また体重低下とるだろう。

+共に筋量・筋力の低下、トレッドミルによる走行距離の低下が生じ、様々な筋機能低下が生じる［12］。これらの結３．加齢に伴う中枢 NAD+ 代謝の変化とサルコペニア・果は、骨格筋 NAD+ の低下は短期的には筋力の低下を生身体的フレイルの関係じ、長期的には筋量の低下を伴う様々な筋機能低下を引

骨格筋 NAD+ の低下がサルコペニア病態に関わるこき起こすことを示している。サルコペニアを有する高齢者とは明らかである。しかし老化という全身性の異常の一で生じている骨格筋 NAD+量の減少、骨格筋量・筋力のつとしてサルコペニアを捉えると、骨格筋の中で起きて低下と同様のことが生じており、短期的あるいは長期的いる異常に加え、骨格筋以外の臓器、あるいは全身性に+な骨格筋 NAD の低下がサルコペニア発症の一端を担っ起きている異常がサルコペニアを誘因・悪化させているていることが示唆される。また別のグループが作成したことも想像に難くない。特に中枢機能と骨格筋機能の関

骨格筋特異的 Nampt ノックアウトマウスでは、６週齢係性として、アルツハイマー型認知症患者では早期の段から筋力の低下が認められている。また４週齢から体重階から骨格筋量の減少が認められ、サルコペニアの有病および除脂肪体重の低下が認められ、４週齢以降から率が高くなる。逆にサルコペニアを有する高齢者は認知12 週齢の間に６割近い個体が死亡し、より重篤な表現障害を有する割合が約２倍高く、サルコペニアが認知症［13］型を示すことが報告されている 。この骨格筋特異的
Nampt ノックアウトマウスでも中心核を伴う再生線維の有病率を上昇させる要因であることがわかっている。
臨床的には脳と骨格筋が相互にコミュニケーションを取－ 23 －

LHNAD+↓

DMH

Slc12a8↓

⾻格筋VMHNAD+↓

エネルギー消費炭⽔化物消費
⾻格筋量・筋⼒
⾛⾏可能距離Arc +NAD ↓

視床下部
図２

加齢に伴う視床下部 NAD+ の低下と筋機能低下
加齢に伴い、視床下部の中でも外側視床下部（LH）、腹内側視床下部（VMH）、弓状核（Arc）の NAD+ が低下する。特に外側視床下部では NAD+ 前駆体である NMN の取り込みに関わる Slc12a8 の発現が低下し、全身性代謝・骨格筋機能の低下を引き起こす原因となっている。

り、その破綻が認知症やサルコペニアを悪化させることの低下、およびその下流の Sirt1 の機能低下が関わってが示唆されているものの、その機序や因果関係は明らかいることを示唆している。になっていない。

さらに今井らは NMNを細胞外から取り込むトランス

著者らは中枢における NAD 代謝に着目し、“中枢ポーターとして Slc12a8 を同定した［18］。Slc12a8 は特に腸（脳）の異常がサルコペニア発症の一端を担い、中枢の管組織に高発現し、NMN 依存的な NAD+の上昇に関わっ機能回復がサルコペニア改善の鍵となる”ことを最近報ている。また Slc12a8 の中枢における機能を解析した結+告した。特に著者の一人である今井らは、老化・寿命制果、特に外側視床下部における Slc12a8 が加齢に伴う骨御の重要制御因子の一つであるサーチュインファミリー（図格筋機能の低下に関わっていることを明らかにした［19］に着目し、脳の中でも特に視床下部の機能低下と末梢組２）。Slc12a8 陽性細胞特異的に ZsGreen を発現するマ織の老化に関する研究を進めている。起点となる研究とウスを解析した結果、Slc12a8 陽性細胞は視床下部の中して、哺乳類のサーチュインである Sirt1 を脳特異的にでも特に外側視床下部に多く存在していた。興味深いこ過剰発現させたマウス（BRASTO マウス）を作成したとに、外側視床下部における Slc12a8 の発現は加齢と共ところ、寿命の延伸と共に、末梢組織である骨格筋のに低下し、加齢依存的な NAD+ の低下に関わっている機能改善が認められた［16］。この BRASTO マウスでは可能性が示唆される。そこで若齢マウスの外側視床下部脳の中でも特に視床下部、より詳細には背内側視床下部において、レンチウイルスを用いたステレオタキシッ（Dorsomedial hypothalamus：DMH） と 外 側 視 床 下 部

クインジェクションによって Slc12a8 をノックダウンし（Lateral hypothalamus：LH） に お い て Sirt1 が 過 剰 発た。RNA 解析によるノックダウン効率は約 40% であり、Slc12a8 のノックダウンによって、全身性のエネルギー消費量・炭水化物消費量が低下し、骨格筋量・筋力、走行距離といった筋機能異常に加え、骨格筋内の解糖系・タンパク質合成低下といったサルコペニア様のフェノタイプが生じた。さらに老齢マウスの外側視床下部においてSlc12a8 を過剰発現し、加齢に伴うSlc12a8 の発現低下をレスキューした結果、加齢依存的な代謝・筋機能の低下が顕著に改善された 19。これらの結果は外側視床下部の機能低下がサルコペニア発症の一端を担っていること、外側視床下部の機能改善によってサルコペニアが改現されていた。
視床下部は体温、摂食行動、睡眠覚醒など、多様な生理機能に関わる領域である。特に交感神経・副交感神経機能や内分泌系を制御することで、生体恒常性維持を担っている。興味深い点として、組織中の微少部位の NAD+ 量を測定する技術を開発し、老齢マウスを用いて各視床下部領域の NAD+ の変化を解析した結果、腹内側視床下部（ventromedial hypothalamus：VMH）、外側視床下部、弓状核（arcuate nucleus：ARC）において NAD+ が有意に低下していた［17］。このことは加齢に伴う末梢臓器の機能低下に視床下部における NAD+－ 24 －and Therapeutic Perspectives. Current Obesity

善できることを示し、サルコペニア病態における中枢 -Reports 8：458-471, 2019.

骨格筋連関の重要性を示している。
著者らの研究以外にも視床下部と骨格筋機能との関連

6． Katsyuba E, Romani M, Hofer D, et al. NAD +を示した報告があり、特に腹内側視床下部におけるオhomeostasis in health and disease. NatureMetabolism 2：9-31, 2020.

レキシンＡの投与によって骨格筋の糖取り込みが促進されることが示されている［20］。また腹内側視床下部の7． Rajman L, Chwalek K and Sinclair DA. Therapeutic

中でも腹内側および中心部分（dorsomedial and central

Potential of NAD-Boosting Molecules：The In Vivo

parts of the ventromedial hypothalamic nucleus）にEvidence. Cell Metabolism 27：529-547, 2018.

よって骨格筋の PGC-1αが制御され、腹内側視床下部と8． Yoshino M, Yoshino J, Kayser BD, et al.

骨格筋機能との関連が示唆される［21］。未だ中枢と骨格

Nicotinamide mononucleotide increases muscle+筋の機能連関は不明な点が多いが、今後、中枢の NAD

insulin sensitivity in prediabetic women. Scienceに着目することで、より詳細な中枢 - 骨格筋連関の機序

372：1224-1229, 2021.

と共に、サルコペニア病態に与える影響が明らかになっ

9 ． M ig l i avacc a E , Tay S K H , Pat el H P, et a l .
Mitochondrial oxidative capacity and NAD +ていくだろう。

biosynthesis are reduced in human sarcopenia
４．まとめ

across ethnicities. Nature Communications 10.

本稿では NAD+ 代謝に焦点を当て、骨格筋の NAD+2019.

代謝がサルコペニアに与える影響、および中枢の NAD+

10．Janssens GE, Grevendonk L, Perez RZ, et al.

代謝が骨格筋機能に与える影響を概説した。NAD+ 代謝

Healthy aging and muscle function are positivelyに着目した中枢と骨格筋の機能連関は、サルコペニアのassociated with NAD + abundance in humans.

分子病態を明らかにする上で重要な制御系であることは

Nature Aging 2：254-263. 2022.

間違いない。しかし骨格筋だけでなく、中枢は肝臓や脂11．Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term

肪といった様々な代謝臓器も制御しており、加齢に伴うAdministration of Nicotinamide Mononucleotide+

中枢 NAD 代謝の低下を起点として、様々な中枢 - 末Mitigates Age-Associated Physiological Decline in梢臓器連関の破綻、あるいは末梢 - 末梢臓器連関の破綻

Mice. Cell Metabolism 24：795-806. 2016.

が生じることが予想される。また中枢から末梢臓器への12．Frederick DW, Loro E, Liu L, et al. Loss of NAD

作用だけでなく、Irisin をはじめとした骨格筋から放出

Homeostasis Leads to Progressive and Reversible

されるマイオカインが中枢に作用することも報告されてDegeneration of Skeletal Muscle. Cell Metabolism

おり、末梢から中枢への制御も個体老化に大きく関わっ

24：269-282. 2016.

［22］。未だ多くの部分が未解明の組

13．Basse AL, Agerholm M, Farup J, et al. Nampt

織間相互作用の分子機序の研究が進むことで、サルコペ

controls skeletal muscle development by

ニアを含む加齢性疾患の本質的な理解に繋がることが今

maintaining Ca2+ homeostasis and mitochondrialているかもしれない

後期待される。

integrity. Molecular Metabolism 53. 2021.
14．Seale P, Sabourin LA, Girgis-Gabardo A, et al.

引用文献Pax7 is required for the specification of myogenic

1． Chen LK, Woo J, Assantachai P, et al. Asiansatellite cells. Cell 102：777-786. 2000.

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NAD+ metabolism in the hypothalamus and skeletal muscle, and its relationshipwith sarcopenia

Naoki Ito 1，Shin-ichiro Imai 2, 31
Brain-Muscle Connection in Aging Project team, Geroscience Research Center, National Center
for Geriatrics and Gerontology, Aichi, Japan2
Department of Developmental Biology, Department of Medicine（Joint），Washington University
School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA
3
Institute for Research on Productive Aging（IRPA），Tokyo, Japan

Abstract
Sarcopenia is an urgent medical and socio-economic problem in rapidly aging societies.
However, the underlying molecular mechanisms of sarcopenia remain unclear. A number ofstudies have revealed that the progressive and systemic decreases in nicotinamide adenine
dinucleotide（NAD+）levels and resultant dysfunctions of NAD+-consuming enzymes such as
sirtuins are a driving force of age-associated pathophysiologies. In this review, we summarize
the role of NAD+ in skeletal muscle and brain, particularly in the hypothalamus, for theregulation of skeletal muscle, and show the importance of the brain-muscle communication
for the pathogenesis of sarcopenia.

Keywords：Skeletal muscle，Sarcopenia, NAD+，Brain-skeletal muscle connection－ 26 －