基礎老化研究 46（3）; 25－33, 2022

【総説】

エピジェネティクスと老化
荒谷紗絵 1）2）、中西

真 1）

1）
東京大学 医科学研究所 癌・細胞増殖部門 癌防御シグナル分野
2）
日本医科大学付属病院 内分泌代謝・腎臓内科学

要約
DNA のメチル化はエピゲノムの最も重要な分子基盤である。加齢とともに、DNA メチル化は様々な変化を遂げる。これまで統計学的手法や計算式を駆使して、DNA メチル化の変化が定量化され、その動態がとらえられてきた。加齢に伴う DNA メチル化の変化は、個体老化の一次的な原因であると同時に、体内の加齢性変化を反映し、心血管病変、がん、アルツハイマー病など様々な加齢性疾患とも関連している。変化をもたらす機序も、幹細胞分裂との関連、概日リズムの崩壊、代謝障害、DNA 損傷によるものなど、新たな知見から解明されてきている。そのような分子基盤に基づいた DNA メチル化を標的とした若返り法（リジュベネーション）が考案され、動物モデルだけでなくヒトでの応用も進みつつある。我々は、健康長寿を全うするための新たな標的として、加齢に伴う DNA メチル化の変化に注目し、実臨床への応用に向け、その分子学的メカニズムを根底から理解していきたい。

キーワード：細胞老化、エピゲノム、DNAメチル化、加齢性疾患

はじめに現れるもの、である。エピジェネティックな変化はこの老化とは、時間依存的に体内の生理的機能が低下し、うち根本的な原因となるものに分類されている（図１）。

内的・外的ストレスに対抗して恒常性を維持する適応力

エピゲノムとは、DNA 配列の変化を伴わずにクロマがなくなることで、病気や死へのリスクが加速していく

チン構造の変化により遺伝子発現を精密に制御する機現象である［1］。さまざまな分子細胞的ダメージが蓄積し、構である［2］。エピゲノムの中で、DNA メチル化
（DNA

体内のあらゆる組織が構造的・機能的に衰退していく経

methylation, DNA ｍ）は 最 も 重 要 な 分 子 基 盤 で あ る。

時的変化を“一次的老化”とし、環境要因や病気によってDNA メチル化は、DNA の 5’側からシトシン（C）、グア

さらに増強された変化を“二次的老化”ととらえることがニン（G）の順に並んだ２塩基配列（CpG）におけるシトシ

出来る。これらの変化によって引き起こされる分子生物

ンの５位炭素原子にメチル基が付加される反応であり、学的な特徴は、老化の Hallmarks（特徴）として報告され、DNA メ チ ル 化 酵 素（DNA methyltransferase, DNMT）［1］

３つのカテゴリーに分類されている 。すなわち、障害によって触媒される。一方 DNA の能動的脱メチル化はを引き起こす根本的な原因となるもの、それに拮抗し代TET（ten-eleven translocation) が重要な役割を担ってい償しようとした結果現れるもの、そしてもはや代償できる［3］。シトシンとグアニンの二塩基配列の間にはリン酸ないほどの障害が蓄積する場合に最終的な表現型としてがあるため、この領域は CpG 領域と呼ばれており、ヒトの場合、DNA メチル化はこの CpG 領域のシトシンで連絡先：荒谷〒 108-8639

紗絵、中西

真

東京都港区白金台 4-6-1

TEL：（DI）03-5449-5449
FAX：（DI）03-5449-5342
E-mail：sae-a@ims.u-tokyo.ac.jp

起こっている［4］。プロモーター領域には CpG アイランドという CpG 領域のクラスターが形成される部位があり、この領域がメチル化されると、下流の遺伝子発現は抑制されることが知られている（図２）。
DNA メチル化は、遺伝的要因と環境要因のいずれの要因にも影響を受け、運動、食事、たばこ、有害物質への－ 25 －

エピジェネティック変化
ゲノム不安定性
1 障害の原因

テロメアの短縮
プロテオスタシスの制御不全
栄養代謝障害ミトコンドリア機能不全

2 障害への応答

細胞⽼化
幹細胞枯渇

3 最終的な表現型

細胞間連絡機能不全
図１

老化の Hallmarks 文献１を元に作成
一次的老化と二次的老化によって引き起こされる分子生物学的な特徴は、老化の Hallmarks（特徴）として報告され、現在３つのカテゴリーに分類されている（1）。

DNAメチル化なし

DNAメチル化あり

転写因⼦

5ʻ

ACGACGTGGG 3ʼ3ʼ

TGCTGCACCC 5ʻ

転写因⼦
DNMT

TET

Me

5ʻ

ACGACGTGGG 3ʼ3ʼ

TGCTGCACCC 5ʻ
Me

図２

DNA メチル化
DNAメチル化は、DNAの 5’側からシトシン（C）、グアニン（G）の２塩基配列（CpG）におけるシトシンの５位炭素原子にメチル基が付加されておこる。プロモーター領域には CpGアイランドという CpG領域のクラスターが形成される部位があり、この領域がメチル化されると、下流の遺伝子発現は抑制される。

曝露などによって変化し、加齢とも密接な関係がある［4-6］。

習慣）を形質とし、各 DNA メチル化領域と形質の関連

本稿では、老化とエピゲノムの関連について、①加齢を解析し、有意に関連する DNA メチル化領域をゲノムに伴う DNA メチル化変化の動態、②老化の Hallmark

全体から探索する方法である。EWAS によって、特定としての位置付け、③加齢性疾患との関連性、④メカニの CpG 領域の DNA メチル化は、生涯にわたり一貫性

ズム、⑤エピゲノムを標的としたリジュベネーション（若をもって変化することが分かった［8］
（図３）
。この部位

返り法）について概説する。

を differentially methylated positions（DMPs）と い う。
DNA メチル化の経時的な変化は、全ゲノムにおいて起1．加齢に伴う DNA メチル化の動態

こりうるが、一般的には 500bp 未満の CpGs 領域で起

これまでにさまざまな統計学的手法や計算式を駆使こり易いと考えられ、加齢性の変化を生みだすような、して、DNA メチル化が定量化され、加齢とともに経時

複数の近接した CpG 領域を、DNA メチル化可変領域［7］

的に変化することが示されてきた 。近年行われている（differentially methylated regions（DMRs））という［9］。

エピゲノムワイド関連研究（epigenome-wide association

線形モデルを用いた検証で、DMPs は経時的に、低メ

study, EWAS）は、関連を評価したい項目（疾患や生活チル化から高メチル化、あるいは高メチル化から低メチ－ 26 －

DMPs

0
図３

⾼→低メチル化

⾼齢者

0

実年齢

若年者
密度

メチル化（％）

メチル化（％）

100 低→⾼メチル化 100

DMPs shift

実年齢

メチル化（％）

DMPs の経時的変化
生涯にわたり DNAメチル化が一貫性をもって変化する特定の CpG領域部位を differentially methylated positions（DMPs）という。DMPsは加齢とともに、低→高メチル化、あるいは高→低メチル化、いずれかの変化を示す。このため、若年者では高メチル化部位と低メチル化部位に、２峰性の高いピークを認めるのに対して、加齢とともに DMPsは DNA
メチル化率が 50％に近づいていき、２峰性のピークも低くなる（DMPs shiftという）。

Calculate Shannon entropy:
Entropy = 1/(N × log2[1/2]) × Σ i(MFi × log2[MFi] + [1‒MFi] × log2[1‒MFi])

メチル化率
100％

若年者

エントロピー=

メチル化率
100％

エントロピー=
図４

メチル化率 メチル化率
33％66％

エントロピー=

0.46

メチル化率 メチル化率
0％
50％

0

エントロピー=

メチル化率
50％

0.96

⾼齢者

メチル化率
50％

1

DNA メチル化とエントロピーの計算
加齢とともに DNA メチル化ピークを維持できなくなる現象を、”
epigenetic chaos”といい、epigenetic chaos はエント
ロピーを用いて証明される。epigenetic chaos な状況ほどエントロピーが高くなり、加齢とともにエントロピーは上昇する。

ル化、いずれかの変化を示すことが証明されている［9-11］

一性を定量する方法で、1948 年、Shannon によって最（図３）。

初に提唱された方法論である［15］。これを当てはめると、このため、ヒトにおいて DMPs は、若年者では高メ

加齢とともに DNA メチル化のエントロピーが上昇してチル化部位と低メチル化部位に、２峰性の高いピークをいることがわかる（高齢者ほどエントロピーが高い）（図

認めるのに対して、加齢とともに DMPs は DNA メチル

４）。

化率（methylation fraction；0-100%）50％へと近づいて［12, 13］すなわち加齢性の DNA メチル化の変化は、まさに、２峰性のピークも低くなっていく（DMPs”epigenetic chaos”の状態、予測不能な混沌状態、に陥っ［9］（図３）。このように若年者では高メチル化ある
shift）ていることが示唆される。ただし、これまでのエントロ

いは低メチル化している CpG 領域を、加齢とともにピー

ピーの解析は、bulk 組織を用いた解析結果に基づいてクを維持できなくなる現象を、”epigenetic chaos”といいるため、エントロピーの増大は単に DNA メチル化のう［14］。Epigenetic chaos はエントロピーを用いて検証す

可変性を反映しているだけの可能性もある。実際、個々ることができる［10, 12］。エントロピーとは、無秩序や不均の細胞は加齢と共に大きな多様性（heterogeneity）を示

平均化し－ 27 －

しており、細胞ごとに老化のスピードが異なることが示

まり、VMPs は加齢の過程で、多様な生活環境に暴露されている。そのため、細胞ごとの多様性を考慮し、今される結果変化していく DNA メチル化を捉えていると後シングルセルレベルでのエントロピーを解析すること考えられる［19］。VMPs と DMPs は多少のオーバーラッ

によって、エピジェネティック年齢の低い細胞では、エプはあるものの、ほとんどの VMPs は DMPs shift とントロピーも低くなるのかなど新たな知見が得られる可は独立しており、加齢とともに予測不能な変化をとげ、能性がある［16］。

DNA メチル化の多様性をもたらしている［10］。

DMPs と DMRs は 共 に、 実 年 齢（chronological age）と高い相関を示すことから、“エピジェネティック年齢

2．老化の Hallmark としての DNA メチル化

（epigenetic clock）”として活用されつつある。2011 年に同じ実年齢においても、生物学的老化の速度には個々

初めてエピジェネティック年齢が提唱された後、2013

人で顕著な差が認められる。実年齢よりもむしろ、生物

年に Horvath が機械化学習を用いて DNA メチル化デー

学的年齢が、組織や臓器の機能の状態を反映し、加齢性タから予測した年齢を、“Aging clock”とし、これを決疾患や臓器機能不全のリスクにつながると考えられ、こめるのに重要な 353 個の CpG 領域があることを発表しのような機能不全は、内因性因子だけでなく、長期にわた［11］。さらに近年、Tamar Shahal らは、この Horvath

たって曝露される環境因子の両方に影響されている［13］。

の Aging Clock を用いて、1441 人の健常人エピジェネ

DMPs は時間依存的な老化（即ち、一次的老化）によるティック年齢を計測して実年齢とエピジェネティック

DNA メチル化の変化を表す一方で、VMPs は内因性及年齢には高い相関関係があることを示し、Horvath のび環境要因による老化（即ち、二次的老化）による DNA［17］

Agingclock の実用性を示した （図５）。一方、同一年メチル化の変化を表している可能性がある［4］。つまり、齢内のエピジェネティック年齢は大きなばらつきがあ

実年齢が同じヒトにおいて、加齢に伴う類似した DMPs

ることから、Horvath の 353 個の CpG 領域のうち、最傾向を示す場合でも、曝露された環境要因が異なればも変動しやすい CpG 領域を検索したところ、エピジェ

全く異なる VMPs 変化を示すことがある（図６）。また、

ネティック年齢を加速させる、あるいは減速させるの

エピジェネティック年齢を若返らせる環境要因（運動やは、いずれも secretagogin と malin に関連する CpG 領食事）あるいは老化を促進させる環境要因のいずれかに域であることが分かった。これは同一の CpG 領域であっ曝露され続けた場合、生物学的年齢と実年齢が解離し、ても、DNA メチル化状態の違いによって、エピジェネ

前者は若年者に似た、後者は高齢者に似た VMPs パター

ティック年齢を老化へ促進させるか抑制させるかが決定

ンを示すことも考えられる。

されるためと考えられた。
CpG 領域の中には、加齢関連可変性メチル領域（variably

3．加齢性疾患との関連

methylated positions, VMPs）という、加齢とともに DNA

加齢性疾患と DNA メチル化との関連は、さまざまなメチル化が大きく変動する領域がある［10, 12］。加齢によっ疾患で報告されている［7］。例えば、心血管病変の患者でて DNA メ チ ル 化 が 変 化 し て い く 現 象 は“epigenetic

は左室肥大と DNA メチル化の変化が関連することや、

drift”という。これは、一卵性双生児の研究で最初に発動脈硬化を有する患者では、単球などの血液細胞、大動見されたもので、もともと同じ遺伝子を持つ一卵性双生

脈の内皮細胞、血管平滑筋細胞で、異常な DNA メチル児であっても、年を経るにつれて DNA メチル化に違い化を示すことが報告されている。他にも、糖尿病患者で［18］が出現する（不一致現象）ことからも示唆される。つ

エピジェネティック年齢100

エピジェネティック年齢
＞
実年齢

90
80
70
60
50
40

エピジェネティック年齢
＜
実年齢

30
20

図５

は、脂肪細胞、肝臓、膵臓で、DNA メチル化が変化す

40

50

60
実年齢

70

80

Aging clock を用いたエピジェネティック年齢と実年齢
2013年に Horvathが機械化学習を用いて DNAメチル化データから予測した年齢を、“Aging clock”とした。
この Horvathの Aging clockを用いて、1441人の健常人エピジェネティック年齢を計測したところ、実年齢とエピジェネティック年齢には高い相関関係があることが示された。

－ 28 －

図６

ヒト1

ヒト1
ヒト2

0

実年齢
⼀次的⽼化を反映

ヒト2
実年齢
⼆次的⽼化を反映

エピジェネティック年齢

0

VMPs

100
メチル化（％）

メチル化（％）DMPs
100 （低→⾼メチル化の場合）

ヒト1

ヒト2

実年齢

DMPs と VMPs が表す老化の違い
DMPsは時間依存的な老化（即ち、一次的老化）による DNAメチル化の変化を反映し、VMPsは内因性及び環境要因による老化（即ち、二次的老化）による DNAメチル化の変化を反映していると考えられる。その結果、実年齢が同
じヒトにおいて、同様の DMPs傾向を示す場合でも（図は低→高メチル化の例）、暴露された環境要因が異なればそれに応じた各々の VMPs変化を示し、最終的なエピジェネティック年齢も異なる。

ることが知られている［7］。さらにエピジェネティック年

日リズムの影響を受ける。特に、CpG 領域は、DNMT

齢と実年齢の差が正に広がるほど（例：エピジェネティッ

や TET 酵素のリズミカルな活性によって、概日リズム

ク年齢 60 歳－実年齢 50 歳＝差は 10 歳）、アルツハイマー振動を示す。マウスの肝臓や肺、ヒトの好中球を用いた病、認知症、パーキンソン病、高血圧、がん、心血管病

実験で、CpG のリズミカルな振動は、加齢に伴う DNA変、フレイル、関節炎などの加齢性疾患と関連する。同メチル化の変化と一致することが示された。さらにこの様に、加齢にともなう VMPs とがんが関連することや、

CpG 振動は、加齢による CpG 領域の変化に先立って発エントロピーが高いほど慢性リンパ性白血病や高齢者の生し、その振幅の大きさは加齢依存性の直線的変化の傾がん発症に関連することが報告されている。

きと相関していることが報告されている［23, 24］。
③ 代謝シグナル

4．加齢性の DNA メチル化のメカニズム

どのようにして、エピジェネティック時計が時を刻

加齢に伴う DNA メチル化変化の詳細な機序や、メチ

むのと並行して Chrono-エピゲノムの崩壊をまねくの

ル化の老化速度を制御する機序を特定することは困難でか、その全貌は明らかになっていないものの、代謝シあるが、いくつか確証のある仮説が提唱されている。

グナルが重要な役割を果たすものと考える［7］。なかでも① 幹細胞の非対照分裂

老化、代謝、および概日リズムをつなぐ物質に NAD+

近年、エピジェネティック時計は、幹細胞の非対称分［20］が挙げられる。NAD+ は、SIRT1 や PARP1 などの補。非対称分裂酵素として機能する。NAD 依存性に活性化した SIRT1とは、幹細胞の分裂で、２個の娘細胞の１個は幹細胞とは、時計遺伝子の CLOCK/BMAL1 と複合体を形成すなりもう 1 個は非幹細胞の分裂細胞になる場合を意味る。CLOCK/BMAL1 は PER2 によって発現が抑制されし、分裂細胞では DNA メチル化が変化し、つまり組織ているが、SIRT1 によって PER2 が脱アセチルされると、としての DNA メチル化として捉えられる。例えば、肝PER2 は CRY と二量体を形成し、リン酸化を受けて分細胞では、加齢とともにエピジェネティック年齢も明ら解され、CLOCK/BMAL1 の抑制が解除される。このたかに上昇傾向を示すのに対して、筋幹細胞では、年齢やめ、NAD＋が豊富にある場合は、時計遺伝子の転写が組織に関わらず、エピジェネティックの加齢性変化はほ進み、概日リズムが形成され、安定的な振動が形成されとんど認められなかったことからも、エピジェネティッ

る［25］。

裂を反映しているとの報告がなされた

日常的な代謝ストレスは、概日リズムの崩壊により

ク時計は幹細胞が分裂刺激を受ける際にその時を刻んでいくことが示唆される［16, 21］。

DAN のメチル化の変化をもたらし、エピジェネティッ

② 概日リズム

クな老化を加速させることが予測される。今後、寿命延

概日リズムとは自律的な体内振動であり、生理活性、長の介入（カロリー制限、運動、NAD+ の補充療法など）

行動、および代謝リズムを調節し、外部環境と体内機能によって、CpG 振動を若い状態に回復させることが出を同調させて生物の健康を維持している。加齢とともに来るのかなど、Chrono-エピゲノム-代謝の観点からの、

概日リズムの安定性や同調が失われると、代謝障害や加さらなる老化解明が求められる。

［22］

齢性の病態などにつながるとされる。Chrono-エピゲ④ DNA 障害ノムとは、エピゲノムの概日リズムを表す総称で、ヒスDNA 二 重 鎖 切 断（DSBs）に よ る DNA 損 傷 が 老 化

トン修復、クロマチン構造、そして DNA メチル化も概を促進する、という新たな知見が報告されている［26］。

－ 29 －

Sirtuin や PARP1 は、NAD+代謝における従来の役割

mTOR の阻害剤であり、もともとは臓器移植後の免疫に 加 え、DNA 損 傷・ 修 復 機 構 の 一 端 を 担 っ て お り、抑制剤、心血管病変治療の薬剤溶出性ステント、抗がん

DSBs が起こると、障害部位に動員される。DNA の損剤、結節性硬化症の治療薬として FDA の承認を受けて傷が積み重なると、NAD＋依存的な DNA 修復の必要いる［31］。mTOR は、ｍTOR 複合体１と mTOR 複合体性が増し、NAD+が消費されて枯渇し、本来 NAD＋を２の２つの複合体があり、ラパマイシンはｍTOR 複合

必要とする健康な代謝や概日リズムが破綻し、上述の様

体 1 を抑制する。これによりタンパク質の合成抑制、
オーにエピジェネティックな老化を加速させると考えられトファジーの促進、抗炎症作用、脂肪産生抑制、解糖系

る。DSBs によるエピジェネティック時計の加速の機序の促進が抗加齢作用を発揮すると考えられる。mTOR

として、メチル化酵素の DNA 修復部位への再局在化が複合体１の抑制によって線虫の寿命が促進することが発考えられる。DNMT1 および DNMT3B などの DNMT

見されて以降、マウス・酵母・ハエでのラパマイシンには SIRT1、PARP1、およびポリコーム群タンパク質なよる寿命延長効果、マウスでのアルツハイマー病、がん、どのクロマチン修飾因子などとともに、DSBs 損傷部位

心臓病、２型糖尿病、腎不全、などの加齢性疾患の予防［27］。これらの抑制性タンパク質は、損傷［32］。ヒトでは、ラパマイシンを効果が報告されている［7］部位において転写を阻害し、修復に対する妨害を防いで高齢者に投与し免疫機能が改善することや［33］、皮膚へいる。修復時に発生する DNA メチル化の変化の大半はの局所投与でタイプⅦコラーゲンの増加と老化マーカ―

一過性と考えられ、DNA の修復後、脱メチル化によっ

p16 蛋白の抑制効果が示され［34］、基礎老化研究の実臨床てもとの状態に戻る。しかし、エピジェネティック修飾への応用が期待されている。エピジェネティックな観点

因子が、本来の位置に完全に戻らない場合、エピジェネ

では、ラパマイシンは、ヒトケラチノサイトを用いた培

ティックノイズとなり、さらなる DSBs を起こしやすく

養細胞では、ラパマイシンはエピジェネティックな加齢なると考えられている［28］。

を抑制、マウスの肝臓で加齢に伴う DNA メチル化の変へ動員される

DNA 損傷の根源は日常生活の至るところに存在し、［29］

胚発生時のような早い段階で発生することもある。

化を抑制することが報告されている［7］。
③ メトホルミン

したがって、DNA 修復過程は発生の早期段階で生じ、メトホルミンは、古くから用いられている２型糖尿病

潜行性の DNA 損傷は生涯にわたって進行する可能性が治療薬で、インスリン感受性の改善、肝臓での糖新生のある。老化の過程で発生した DNA メチル化の変化は、抑制、骨格筋や脂肪組織での解糖系の促進作用を有する。

DSBs への的確な応答であるにもかかわらず、反復する

これらに加えてメトホルミンは、AMP 活性化プロテイ

損傷・修復機構は、エピジェネティックノイズという意

ンキナーゼ（AMPK）の活性化を介して、あるいは介さ図せぬ結果をもたらし、細胞の識別情報を損なわせ、転ずに、mTOR 複合体１の阻害作用を有し、またカロリー

写に害を及ぼし、最終的に老化を招くと考えられる。

制限を行ったときと同様の遺伝子発現を示すことも報告されている［35］。こうした作用を介して、糖尿病治療だ5．DNA メチル化を標的としたリジュベネーション

けでなく、心血管系の保護作用、がん抑制作用、フレイDNA メチル化の蓄積によって老化が加速されるとす

ルの予防、認知症のリスク軽減などの抗加齢薬としてのるならば、それらの介入によって、若返りを試みる方法

作用があることが分かっている。またヒトを対象としたが考えられている［7］。

試験では、メトホルミン、成長ホルモン、デヒドロエピ① カロリー制限

アンドロステロン（DHEA）の混合薬物療法によって、胸カロリー制限は、栄養失調を起こさないバランスを腺組織におけるエピジェネティックな老化を若返らせ、保ったうえで、長期的な摂取カロリーの低減であり、最エピジェネティック時計（GrimAge 時計）では約２年のもよく知られて長寿の戦略である［30］。カロリー制限は、推定寿命を延長した報告や、メトホルミンが２型糖尿病

ヒトでは２型糖尿病や心血管疾患をはじめとする加齢性患者における末梢血のエピジェネティックな老化を遅延疾患のリスクを低減させ、哺乳動物では健康寿命と寿命させる報告もなされている［7, 36］。ただし、これらの結果［7］のいずれをも延長させた 。カロリー制限によって、血はサンプルサイズが小さく、適切な対照群がない点に注液、肝臓、腎臓、海馬で、DNA メチル化の変化をより意が必要である。さらに、メトホルミンが非糖尿病患者

若い状態へと移行させることが報告され、カロリー制限の抗老化薬として使用可能かを検討するため、二重盲検は、一次的老化に関係するエピジェネティックな変化を法によるプラセボ対照の多施設共同研究が行われている

遅滞させることによって、寿命延伸につながることが示［37］。
（Targeting Aging with Metformin（TAME）試 験）

唆される［7］。しかし、これまでのところヒトにおいて、

メトホルミンは糖尿病治療薬としては、安全性や忍容性

加齢による DNA メチル化の変化に対してカロリー制限が高いとされているが、健康人の抗老化治療としての安の効果は立証されていない。ヒトでの実践においては、

全性と効果の確認は今後の課題である。

具体的な方法（カロリー制限か、断続的な絶食のどちら④ NAD＋

がより有益なのかなど）、などさらなる検証が必要である。

NAD+ は前述のように、加齢とともに低下することが示されている。NAD+ 前駆分子であるニコチンアミ② ラパマイシン

ドリボシド（NR）やニコチンアミドモノヌクレオチド

ラパマイシンは、セリン・スレオニンキナーゼである（NMN）の投与により、加齢性疾患が改善し、健康寿命－ 30 －

が延伸することが報告されている［38］。これらの作用機

目標は、私達が健康で長寿を全うできる新たな分子メカ

序は、
NAD+ が、Sirtuin、PARP、などのエピジェネティッ

ニズムを解明することである。エピゲノム変化は、まさク修飾に関わる酵素の補酵素として機能していることがに未解決な側面を多く含む重要な分野であるが、すでに考えられる。

ヒトへの臨床応用への基盤となる知見も集まっている。

⑤ α-ケトグルタル酸（α-KG）

臨床と基礎との連携を強化してさらに進めて参りたい。

α-KG は、TCA 回路の主要な代謝産物で、脱メチル化酵素の補酵素として機能する。ヒトやマウスの血漿

参考文献

α-KG 濃度は加齢とともに減少するが、マウスでα-KG

1.

延伸することが報告され注目された［39］。その後、α-KGによる骨粗鬆症の低下が報告され、その作用機序とし（6）：1194-217.
2.

Biol. 2020;21（3）:137-50.

能し、骨分化に重要な遺伝子（Bmp2、Bmp4、Nanog）
3.

化していることが示された［40］。他にも、α-KG の投与

Biochem Mol Biol. 2019;54（1）:61-83.
4.

化が担保されることが報告されている［41］。これらの結2015;14（6）:924-32.
5.

Nat Rev Genet. 2012;13（2）:97-109.

するカクテル薬を４～ 10 か月間摂取すると、エピジェ
6.

［42］

報告がなされている

Feil R, Fraga MF. Epigenetics and theenvironment: emerging patterns and implications.

うと考えられる。ヒトでは、α-KG とビタミン類を含有
ネティック時計（TruAge 時計）で平均約 8 歳若返るとのJones MJ, Goodman SJ, Kobor MS. DNA
methylation and healthy human aging. Aging Cell.

のプロモーターが脱メチル化され、褐色脂肪細胞への分果から、α-KG がエピゲノムの変化にも重要な役割を担

Kane AE, Sinclair DA. Epigenetic changes during
aging and their reprogramming potential. Crit Rev

H3K27me3 を減少することで、これらの遺伝子を活性により、褐色脂肪細胞への分化を決定させる PRDM16

Zhang W, Qu J, Liu GH, Belmonte JCI. The ageing
epigenome and its rejuvenation. Nat Rev Mol Cellて、α-KG がヒストン脱メチル化酵素の補酵素として機の遺伝子プロモーター領域における H3K9me3 およびLopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M,
Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153を補充すると、血液中の炎症物質の低下や健康寿命のJoubert BR, Felix JF, Yousefi P, Bakulski KM,
Just AC, Breton C, et al. DNA Methylation in。

⑥ スペルミジン

Newborns and Maternal Smoking in Pregnancy:
Genome-wide Consortium Meta-analysis. Am J

スペルミジンは、代謝に必須の天然のポリアミンであHum Genet. 2016;98（4）:680-96.

る。マウスでは、スペルミジンの補充により、寿命や健康寿命を延命、心臓の保護作用、肝線維症や肝細胞癌の7.

Voisin S. Making sense of the ageing methylome.

予防が報告され、ヒトでは、血圧改善、心疾患発症軽減、死亡リスクの低下に寄与する報告がある［7］。こうした効果は、スペルミジンによる DNA メチル化の変化にSeale K, Horvath S, Teschendorff A, Eynon N,
Nat Rev Genet. 2022.

8.

Day K, Waite LL, Thalacker-Mercer A, West A,

よるものと考えられている。実際、マウスでは、高ポリ

Bamman MM, Brooks JD, et al. Differential DNA

アミン食を生涯にわたり投与すると、加齢に伴う異常なmethylation with age displays both common and

DNA メチル化が軽減することが示されている。

dynamic features across human tissues that are⑦ 運動

influenced by CpG landscape. Genome Biol. 2013;14（9）:R102.

運動は健康促進に有効であることが示され、またDNA メチル 化に影 響を 及ぼす こと が分かってきた。

9.

Teschendorff AE, Relton CL. Statistical and健 康 人 を 対 象 と し て、 運 動 に よ る DNA メ チ ル 化 を

integrative system-level analysis of DNA

EWAS で評価した試験が４つ報告されている［43］。２

methylation data. Nat Rev Genet. 2018;19（3）:129-47.

つの試験では、DMPs において DNA メチル化＞DNA

10. Slieker RC, van Iterson M, Luijk R, Beekman M,

脱メチル化の変化を認めたのに対し、１つの試験ではZhernakova DV, Moed MH, et al. Age-related

DNAメチル化≒DNA脱メチル化の変化を示し、１つaccrual of methylomic variability is linked toの試験では DMPs には変化が認められなかった。実際

fundamental ageing mechanisms. Genome Biol.

に運動が DNAメチル化の変化をもたらすことによって、リジュベネーション効果を発揮できるのかはまだ2016;17（1）:191.
11. Horvath S. DNA methylation age of human tissues

明確にはされていないのが現状である。これは、試験and cell types. Genome Biol. 2013;14（10）:R115.

ごとに運動の強度や時間が異なることやサンプルサイ

12. Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G,

ズが小さいことにもよる。厳密にプロトコル化された、

Sadda S, et al. Genome-wide methylation profiles

Gene Skeletal Muscle Adaptive Response to Training や

reveal quantitative views of human aging rates.

Wellderly Project 220 の結果が待たれる。

Mol Cell. 2013;49（2）:359-67.
13. Field AE, Robertson NA, Wang T, Havas A,

おわりに

Ideker T, Adams PD. DNA Methylation Clocks in

老化研究が盛んになされるようになった昨今、研究の－ 31 －

Aging: Categories, Causes, and Consequences. Mol

Cell. 2018;71（6）:882-95.

The central role of DNA damage in the ageing

14. Martin-Herranz DE, Aref-Eshghi E, Bonder

process. Nature. 2021;592（7856）:695-703.

MJ, Stubbs TM, Choufani S, Weksberg R, et al.

27. O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB. Double

Screening for genes that accelerate the epigenetic

strand breaks can initiate gene silencing andaging clock in humans reveals a role for the

SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an

H3K36 methyltransferase NSD1. Genome Biol.

exogenous promoter CpG island. PLoS Genet. 2008;4

2019;20（1）:146.

（8）:e1000155.

15. S h a n n o n , C . E . A ma t h e ma t i ca l t h e o r y o f

28. Hayano M, Yang J-H, Bonkowski MS, Amorim JA,

communication. Bell Syst. Tech. J. 1948; 27, 623–656.

Ross JM, Coppotelli G, et al. DNA Break-Induced

16. Rudolph KL. DNA-methylation aging at single-cell

Epigenetic Drift as a Cause of Mammalian Aging.

level. Nature Aging. 2021;1（12）:1086-7.

bioRxiv. 2019:808659.

17. Shahal T, Segev E, Konstantinovsky T, Marcus Y,

29. Khokhlova EV, Fesenko ZS, Sopova JV, Leonova

Shefer G, Pasmanik-Chor M, et al. Deconvolution

EI. Features of DNA Repair in the Early Stagesof the epigenetic age discloses distinct inter-of Mammalian Embryonic Development. Genes

personal variability in epigenetic aging patterns.

（Basel）.2020;11（10）.
30. Longo VD, Di Tano M, Mattson MP, Guidi N.

Epigenetics Chromatin. 2022;15（1）:9.
18. Planterose Jiménez B, Liu F, Caliebe A, Montiel

Intermittent and periodic fasting, longevity and

González D, Bell JT, Kayser M, et al. Equivalentdisease. Nat Aging. 2021;1（1）:47-59.

DNA methylation variation between monozygotic

31. Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR

co-twins and unrelated individuals reveals

is a key modulator of ageing and age-related

universal epigenetic inter-individual dissimilarity.

disease. Nature. 2013;493（7432）:338-45.
32. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle

Genome Biol. 2021;22（1）:18.
19. Christensen BC, Houseman EA, Marsit CJ, Zheng

CM, Flurkey K, et al. Rapamycin fed late in life

S, Wrensch MR, Wiemels JL, et al. Aging andextends lifespan in genetically heterogeneous mice.

environmental exposures alter tissue-specific DNA

Nature. 2009;460（7253）:392-5.

methylation dependent upon CpG island context.

33. Mannick JB, Morris M, Hockey HP, Roma G,
Beibel M, Kulmatycki K, et al. TORC1 inhibition

PLoS Genet. 2009;5（8）:e1000602.
20. Raj K, Horvath S. Current perspectives on theenhances immune function and reduces infections

cellular and molecular features of epigenetic

in the elderly. Sci Transl Med. 2018;10（449）.

ageing. Exp Biol Med （Maywood）. 2020;245

34. Chung CL, Lawrence I, Hoffman M, Elgindi D,（17）:1532-42.

Nadhan K, Potnis M, et al. Topical rapamycin

21. Trapp A, Kerepesi C, Gladyshev VN. Profiling

reduces markers of senescence and aging

epigenetic age in single cells. Nature Aging. 2021;1

in human skin: an exploratory, prospective,（12）:1189-201.

randomized trial. Geroscience. 2019;41（6）:861-9.

22. Acosta-Rodríguez VA, Rijo-Ferreira F, Green CB,

35. Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ,

Takahashi JS. Importance of circadian timing for

Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, et al.

aging and longevity. Nat Commun. 2021;12（1）:2862.

Metformin improves healthspan and lifespan in

23. Oh G, Koncevičius K, Ebrahimi S, Carlucci M,

mice. Nat Commun. 2013;4:2192.

Groot DE, Nair A, et al. Circadian oscillations of

36. Fahy GM, Brooke RT, Watson JP, Good Z,

cytosine modification in humans contribute to

Vasanawala SS, Maecker H, et al. Reversal of

epigenetic variability, aging, and complex disease.

epigenetic aging and immunosenescent trends in

Genome Biol. 2019;20（1）:2.

humans. Aging Cell. 2019;18（6）:e13028.

24. Oh G, Ebrahimi S, Carlucci M, Zhang A, Nair

37. https://www.afar.org/tame-trial.

A, Groot DE, et al. Cytosine modifications

38. Partridge L, Fuentealba M, Kennedy BK. The

exhibit circadian oscillations that are involved inquest to slow ageing through drug discovery. Nat

epigenetic diversity and aging. Nat Commun. 2018;9

Rev Drug Discov. 2020;19（8）:513-32.
39. Asadi Shahmirzadi A, Edgar D, Liao CY, Hsu YM,（1）:644.
25. Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, Ramsey KM,

Lucanic M, Asadi Shahmirzadi A, et al. Alpha-Affinati AH, Schmidt MS, et al. NAD（+）Controls

Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends

Circadian Reprogramming through PER2 Nuclear

Lifespan and Compresses Morbidity in Aging
Mice. Cell Metab. 2020;32（3）:447-56.e6.

Translocation to Counter Aging. Mol Cell. 2020;78

40. Wang Y, Deng P, Liu Y, Wu Y, Chen Y, Guo Y,（5）:835-49.e7.
26. Schumacher B, Pothof J, Vijg J, Hoeijmakers JHJ.

－ 32 －

et al. Alpha-ketoglutarate ameliorates age-related

osteoporosis via regulating histone methylations.

alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an

Nat Commun. 2020;11（1）:5596.

average 8 year reduction in biological aging, after

41. Tian Q, Zhao J, Yang Q, Wang B, Deavila JM, Zhu

an average of 7 months of use, in the TruAge

MJ, et al. Dietary alpha-ketoglutarate promotes

DNA methylation test. Aging（Albany NY）.2021;13

beige adipogenesis and prevents obesity in middleaged mice. Aging Cell. 2020;19（1）:e13059.

（22）:24485-99.
43. Jacques M, Hiam D, Craig J, Barrès R, Eynon N,

42. Demidenko O, Barardo D, Budovskii V, Finnemore

Voisin S. Epigenetic changes in healthy humanR, Palmer FR, Kennedy BK, et al. Rejuvant®, askeletal muscle following exercise- a systematic

potential life-extending compound formulation withreview. Epigenetics. 2019;14（7）:633-48.

Ageing associated methylome

Sae Aratani
1)

M.D., Ph.D. 1) 2), Makoto Nakanishi M.D., Ph.D. 1)

Division of Cancer Cell Biology, Institute of Medical Science, University of Tokyo
2)

Department of Endocrinology, Metabolism and Nephrology,
Graduate School of Medicine, Nippon Medical School

Abstract
The most characterized epigenetic hallmark is DNA methylation. The age-associateddynamic changes in DNA methylation have been identified by using various statisticalmethods. The altered DNA methylation patterns have been reported to associate withmany age-related diseases, such as cardiovascular disease, Alzheimer's disease, and cancers.
Although the precise mechanisms to reveal aging methylome is challenging, several tenable
hypotheses have been put forward. Based on the understanding of these mechanisms,
several drugs or components that can directly act on the methylome have been introduced.
Lastly, our goal in aging research is to discover the promising strategies that make us live
longer in a more youthful state. Extensive collaborative efforts between researchers andphysicians are needed to achieve this goal.

Keywords：Ageing, Cellular senescence, Methylome, Age associated diseases－ 33 －