基礎老化研究 46（1）; 11－15, 2022

【総説】

腸管上皮細胞が発現する糖鎖を介した腸管恒常性制御機構
後藤1

義幸 1, 2

千葉大学 真菌医学研究センター 感染免疫分野 微生物・免疫制御プロジェクト
東京大学 医科学研究所 国際粘膜ワクチン開発研究センター 粘膜共生学分野

2要約
腸管上皮細胞は、管腔内に存在する無数の微生物に絶えず曝されており、これら微生物の侵入に対する宿主の第一線の防御バリアとして重要な役割を担っている。腸管上皮細胞は細胞表面に多種多様な糖鎖を発現しており、近年の研究から、糖鎖は宿主と微生物間におけるコミュニケーションツールとして機能することが示されている。例えば α1, 2- フコースは、腸内細菌叢の組成や細菌・真菌・ウイルス感染に対する感受性に影響することが報告されている。興味深いことに、腸管上皮細胞の α1, 2- フコースは、腸内細菌を含む外因性刺激によって一過性に誘導される。その発現誘導・制御には宿主免疫細胞が深く関与しており、腸内細菌、免疫細胞、上皮細胞の三者間相互作用による糖鎖発現・制御機構を明らかにすることで、感染症や炎症性疾患に対する新たな治療戦略の開発に繋がることが期待されている。

キーワード：腸内細菌、上皮細胞、糖鎖、α1, 2- フコース

はじめに生微生物に恒常的に曝されており、宿主はこれら無数の日本では超高齢社会を迎え、COVID-19 をはじめとす微生物に対して、極めて精緻な多層構造の防御システム

る病原体感染に対して防御機能が低下している高齢者のを備えている。興味深いことに、宿主と微生物間におけ割合が増加しており、社会的に大きな課題となっている。

るクロストークが腸管恒常性の維持に重要であり、なか高齢者において感染抵抗性が低下する要因として、免疫でも、腸管を覆う上皮細胞層ならびに免疫システムがク細胞の老化により、病原体の排除機能が低下しているこ

ロストークの根幹を形成している［1］。腸管における上とが主たる原因とされているが、感染の成立過程を考え皮細胞層は、吸収上皮細胞にくわえ粘液産生細胞である

ると、免疫システムのみで説明できるとは限らない。実杯細胞、抗菌ペプチドを産生するパネート細胞、寄生虫

際、腸管においては、病原性細菌感染に対する防御機構

感染防御に寄与する Tuft 細胞、抗原取り込みに特化しとして、腸内細菌叢、上皮細胞層、免疫システムというた M 細胞、消化管ホルモン産生を行う腸内分泌細胞な多層のバリア構造が互いに相互作用しながら機能しておど、多岐にわたる細胞で構成されており、それらは陰窩り、感染症に対する宿主の抵抗性を理解するためには、部位に存在する上皮幹細胞から分化する［1］。上皮細胞

防御バリアの構成要素を包括的かつ多面的に理解するこは互いに密着結合により連結され、腸管管腔に存在するとが必要となる［1］。

微生物に対し、第一線の物理的な防御バリアとして機能

腸管は病原性大腸菌やノロウイルスに代表される病原性微生物や、乳酸菌や大腸菌を含む常在性細菌などの共するだけでなく、粘液や抗菌ペプチド、ホルモン産生を介した化学的・免疫学的な役割も担っている。
腸管上皮細胞は、その細胞表面に無数の糖鎖を発現し連絡先：後藤ていることが知られており、特に管腔面に発現している義幸

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糖鎖は、管腔内に存在する微生物と直接的に対峙、相互作用する特殊な空間的位置関係にある。これまでに、粘膜上皮細胞上に発現する糖鎖には、様々なウイルスや細菌が結合することが知られているが、糖鎖は病原体の受容体として機能するだけでなく、腸内細菌の資化に利用－ 11 －されるため、細菌叢の恒常性維持にも重要な役割を果た［2,3］

している。近年では、上皮細胞が発現する糖鎖にお腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースと結合し、宿主への感染を成立させることが報告されている［10］。

ける α1, 2- フコースの発現誘導・制御機構の研究が進み、特定の腸内細菌が宿主免疫細胞を介して、上皮細胞のα1, 2- フコース発現を誘導することも見出されているこ腸管上皮細胞における α1, 2- フコース付加

腸管を覆う上皮細胞の糖鎖末端に位置する β ガとにくわえ［4,5］、感染や炎症性疾患など宿主の疾患の発ラ ク ト ー ス は、I 型 お よ び II 型 フ コ ー ス 転 移 酵 素症・制御に深く関係していることが示唆されている［3,6］。

（fucosyltransferase: Fut1 および 2）によって、α1, 2 部

本稿では主として腸管上皮細胞が発現する糖鎖に着目位にフコース（α1, 2- フコース）が付加される［3］。これし、微生物との相互作用を通した腸管恒常性制御機構にまでに、消化管のみならず泌尿・生殖器の上皮細胞について紹介したい。

も α1, 2- フコースの発現が認められており、特に管腔面における発現が観察される。興味深いことに、腸管腸管上皮細胞が発現する糖鎖と微生物の相互作用

では上皮細胞のサブセットによって、α1, 2- フコースの細胞表面に存在するタンパク質や脂質には、様々な糖付加様式が異なっており、例えば、M 細胞では Fut1、鎖が付加されており、タンパク質や脂質の機能を修飾し円柱上皮細胞や杯細胞は Fut2 を介して、α1, 2- フコーている。糖鎖は、細胞内の分子輸送や排除、細胞接着、スが付加される［11］。また、M 細胞では Fut1 を介して免疫監視、造血、炎症、細胞間および細胞内シグナル伝

α1, 2- フコースが恒常的に発現している一方、円柱上皮達、受容体活性化、エンドサイトーシスなど極めて多様細胞や杯細胞は、腸内細菌や病原性細菌、デキストラな役割を担っている。そのため糖鎖は、その発現していン硫酸ナトリウムなどの外部環境刺激より、Fut2 を介る組織、細胞、修飾するタンパク質ごとに、特異的な機して α1, 2- フコースを一過性に発現する［11］。Fut2 を能の修飾に役立っている。

欠損したマウスや Fut2 の不活性型変異多型を有するヒ腸管上皮細胞は、上述のように種々の糖鎖を発現しており、生化学的、免疫学的に特徴のある機能を有している。また重要なことに、腸管上皮細胞が発現する糖鎖トの腸内細菌叢は変化しており、特に Clostridiales やBifidobacterium が減少していることが報告されている（図 1）［12,13］。

は、管腔面に存在する微生物と宿主の重要なコミュニケーションツールとして機能している。例えば、病原性腸内細菌と免疫細胞による腸管上皮細胞の α1, 2- フ細菌である Salmonella typhimurium は、M 細胞の細胞コースの発現誘導・制御機構表面に発現している糖タンパク質である glycoprotein 2

腸管上皮細胞のうち、M 細胞における Fut1 の発現誘（GP2）に I 型繊毛を介して結合する［7］。また、細菌が導機構の詳細は、これまでのところ不明である。一方で、産生する毒素も、上皮細胞が発現する糖脂質に結合し、円柱上皮細胞と杯細胞における Fut2 の発現誘導機構は、宿主に取り込まれる。例えば、Vibrio cholerae が産生腸内細菌と宿主免疫細胞の観点から、近年研究が進んでするコレラ毒素は、上皮細胞が発現する GM1 ガングリいる。例えば、野生型マウスでは小腸、特に回腸部分にオシドに結合し、出血性病原性大腸菌が産生するベロ毒

おいて α1, 2- フコースおよび Fut2 の発現が恒常的に観素（Stx1, 2）は、Gb3 糖脂質に結合することが報告さ察される一方、無菌マウスや抗生物質処理マウスでは、れている［8,9］。さらに、ノロウイルスやロタウイルスは、それらの発現が消失している［14］。また、腸内細菌の一B. thetaiotaomicronB. fragilis

S. typhimurium

Bifidobacterium
Clostridiales
1,2-fucose

セグメント細菌

Fut2

Fut2

図１．腸管上皮細胞の α1, 2- フコースと微生物の相互作用
腸内細菌として知られる Bacteroides thetaiotaomicron や Bacteroides fragilis 、セグメント細菌は、腸管上皮細胞の fucosyltransferase 2（Fut2）および α1, 2- フコース（図中、赤三角形）の発現を誘導する。一方、腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースは、腸内細菌である Clostridiaes や Bifidobacterium の恒常性維持に寄与している。

－ 12 －

種 で あ る Bacteroides thetaiotaomicron や B. fragilis 、獲得免疫細胞によって正または負に制御されていると言セグメント細菌を無菌マウスに定着させると、小腸上皮える。IL-10 による α1, 2- フコースの発現抑制機構の詳細胞の Fut2 ならびに α1, 2- フコースの発現が誘導され細については不明な点が多く、今後の研究の進展が期待る［14,15］。さらに、病原性細菌である S. typhimurium がされる。

腸管に定着すると Fut2 ならびに α1, 2- フコースの発現
感染防御基盤としての上皮細胞糖鎖の役割が誘導される［14］。
腸管上皮細胞における α1, 2- フコースの発現には、腸前述のように、腸内細菌だけでなく S. typhimurium

内細菌だけでなく、宿主腸管免疫細胞が必要であることといった病原性細菌も、腸管上皮細胞における Fut2が、筆者らの研究により明らかになっている。例えば、および α1, 2- フコースの発現を誘導する［14］。また、S.

腸管における代表的な自然免疫細胞である３型自然リン

typhimurium による α1, 2- フコースの発現誘導には、腸内細菌と同様に ILC3 が必要であることから、腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースは、これら病原性細菌感染に対する宿主の生体反応の一種であることが考えられる［14］。実際、Fut2 欠損マウスでは腸内細菌叢が変化しており、C. rodentium の感染によって誘導される炎症反応を重篤化させることが報告されている［16］。また、
Fut2 欠損マウスに S. typhimurium を経口投与すると、野生型マウスよりも多くの細菌が腸管組織内に侵入、感染し、宿主に重篤な炎症を惹起する。このことから、腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースは S. typhimuriumに対し感染防御効果があり、感染防御を司る因子の一つであることが示唆される［14］。

パ球（group 3 innate lymphoid cells, ILC3）は、腸内細菌からの刺激を受けて IL-22 を産生することで、上皮細胞の α1, 2- フコースの発現を誘導している［14］。これまでに、ILC3 からの IL-22 産生誘導機構としては、細菌構成成分の一つであるリポ多糖（lipopolysaccharide, LPS）が樹状細胞上の Toll-like receptor 4（TLR4）に認識されて IL-23 の産生を促し、ILC3 からの IL-22 の産生を誘導することが報告されている［16］。しかしながら、このシステムでは LPS を有さないグラム陽性細菌であるセグメント細菌による IL-22 産生誘導機構は説明できない。おそらく、種々の細菌構成成分が ILC3 からの IL-22 の産生ならびに腸管上皮細胞の α1, 2- フコースの発現誘導に関与すると考えられているが、現在のところ ILC3 からのFUT2 遺伝子多型とヒト病態の関わりについてIL-22 産生誘導機構の詳細は不明な点が多い。

腸管上皮細胞における α1, 2- フコースおよび Fut2 の以上の結果から、自然免疫細胞が上皮細胞の α1, 2- フコースの発現誘導に必要であることが示されている一方発現は、マウスのみならずヒトの腸管上皮細胞においてで、獲得免疫細胞である CD4 陽性 T 細胞は、抑制性サも観察される。ヒトでは FUT2 遺伝子において様々な多イトカインである IL-10 を産生し、α1, 2- フコースの発型が存在することが報告されており、特に 428 番目のグ［17］。つまり、腸管アニン（G）がアデニン（A）に置換された FUT2 遺伝上皮細胞が発現する α1, 2- フコースは、自然免疫細胞と子の不活性型変異多型が欧米人において多数報告されて現を抑制することが報告されている

腸内細菌

S. typhimurium

C. rodentium
Norwork virus
Rotavirus

H. pylori1,2-fucose

Fut2

Fut2

Fut2IL22ILC3

図２．腸管上皮細胞の糖鎖を介した感染症に対する生物学的トレードオフシステム
腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースは、腸内細菌からの刺激を受けた３型自然リンパ球（group 3 innate
lymphoid cells, ILC3） か ら 産 生 さ れ る IL-22 に よ り 誘 導 さ れ る。α1, 2- フ コ ー ス は、 病 原 性 細 菌 で あ る
Salmonella typhimurium や Citrobacter rodentium の 感 染 防 御 に 寄 与 す る 一 方、Helicobacter pylori やNorwork virus、Rotavirus に結合して感染成立に寄与していることから、生物学的なトレードオフシステムの一種であると考えられている。

－ 13 －

いる［18］。この FUT2 不活性型変異多型をホモ接合にも5.

Pickard JM, Maurice CF, Kinnebrew MA, et al.

つと、唾液や消化管粘液中に分泌される ABO（H）血Rapid fucosylation of intestinal epithelium sustains

液型抗原の合成に必要となる H type2 抗原が欠失するた

host-commensal symbiosis in sickness. Nature. 514:

め、non-secretor（非分泌型体質）と呼ばれている。こ638-641, 2014

れまでに、この FUT2 の不活性型変異多型は、クロー6.

Miyoshi J, Yajima T, Okamoto S, et al. Ectopic

ン病や原発性硬化性胆管炎、ベーチェット病、I 型糖尿expression of blood type antigens in inflamed病、乾癬などの炎症性疾患をはじめとする様々なヒト疾mucosa with higher incidence of FUT2 secretor

患との関連が指摘されている［3］。また、この FUT2 のstatus in colonic Crohn's disease. J Gastroenterol

不活性型変異多型は、ヒトにおいて感染症の感受性に

46: 1056-1063, 2011

影響があるとされている。例えば、非分泌型のヒトは、Neisseria meningitidis や Streptococcus pneumoniae 、Haemophilus influenza 、Candida albicans と い っ た 病
原体の感染に対し感受性を示すことが報告されている一方、Helicobacter pylori や Norwork virus、Rotavirusなどの病原体に対して、感染抵抗性を示す［3］。これは、腸管上皮細胞の α1, 2- フコースがこれらの病原体の受容体として機能しているためである。そのため、FUT2 な
らびに腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースは、微生物感染という観点においては、生物学的なトレードオフシステムの一つとして機能していると考えられる（図２）。

7.

Hase K , Kawano K , Nochi T, et al. Uptake
through glycoprotein 2 of FimH（+）
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腸管には無数の微生物が常在し、極めて複雑な生態系が形成されている。この生態系は、動的な平衡状態にあ

1986
10.

Marionneau S, Ruvoën N, Le Moullac-Vaidye B,

ると考えられるが、この恒常性システムは食餌や病原性

et al. Norwalk virus binds to histo-blood group

微生物といった外部から腸内に取り込まれる因子のみな

antigens present on gas¬troduodenal epithelial

らず、宿主の免疫システム、上皮バリア機構により影響

cells of secretor individuals. Gastroenterology. 122:を受ける。特に、腸管上皮細胞の表面に発現する糖鎖は、

1967–1977, 2002.

腸内微生物と直接的に対峙することから、腸管局所にお11.

Terahara K, Nochi T, Yoshida M, et al. Distinct

いて、宿主と病原性および共生微生物との相互作用を媒

fucosylation of M cells and epithelial cells by Fut1

介する生理学的因子として重要である。実際、腸内細菌and Fut2, respectively, in response to intestinalの中には、糖鎖の加水分解酵素や糖転移酵素など、糖鎖environmental stress. Biochem Biophys Resを資化する機能を備えているものもある一方、病原性微生物には、糖鎖に結合することで、宿主への感染を成立

Commun. 404: 822-828, 2011.
12.

Kashyap PC, Marcobal A, Ursell LK , et al.

させるものも存在する。これら腸管上皮細胞における糖G enet ica lly dictated change in host mucus

鎖の発現機構や制御機構を明らかにすることは、感染症

carbohydrate landscape exerts a diet-dependentや炎症性疾患の発症メカニズムの解明のみならず、これ

effect on the gut microbiota. Proc Natl Acad Sci Uらの疾患に対する新たな治療法の開発に繋がることが期待される。

S A. 110: 17059-17064, 2013
13.

Wacklin P, Mäkivuokko H, Alakulppi N, et al.
Secretor genotype（FUT 2 gene）is strongly

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15918, 2015

Carbohydrate moieties expressed on epithelial cells regulate gut homeostasis

Yoshiyuki Goto 1, 2
1Division of Molecular Immunology, Medical Mycology Research Center, Chiba University
2

Division of Mucosal Symbiosis, International Research and Development Center for
Mucosal Vaccines, Institute of Medical Science, The University of Tokyo

Summary
Intestinal epithelial cells（IECs）are constitutively exposed by countless numbersof microorganisms colonizing in the lumen and play a key role as a first-line defense
against the invasion of these microorganisms. IECs express a variety of carbohydrate
chains on the cell surface. Recent studies have shown that carbohydrate chains function
as a communication tool between the host and microorganisms. It is known that α1,2-fucosylation of carbohydrate chains on IECs are involved in the composition of intestinal
microflora and the susceptibility to bacterial, fungal, and viral infections. Interestingly,
α1, 2-fucose expressed on IECs is transiently induced by exogenous stimuli, including
gut microbiota. Host immune cells are tightly involved in the induction and regulation of
their expression. It is essential to clarify the mechanism of the induction and regulation ofcarbohydrate chain expression by controlling the tripartite interaction between commensal
bacteria, immune cells, and epithelial cells for the development of novel therapeuticstrategies against infectious and inflammatory diseases.

Keywords：Commensal bacteria, Epithelial cells, Glycosylation, α1, 2-fucose－ 15 －