P.06

P.10

P.14

P.16

P.18

P.20

P.22

P.24

P.28

7RZDUG'LVHDVH&RQWURO2YHUWKH:RUOG

75,峘ણ৿্ଉ• Goal
–がん、心臓病、脳卒中、アルツハイマー病等
難治性疾患の治療成績の向上と予後改善• Mission–標準治療の革新–新しい診断・治療・予防法の開発の促進• Approach–第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相臨床試験の計画と効率的運営–コホート研究の計画と効率的運営

We can accelerate this cycle dynamicallythrough global data sharing

Disease-specific Registry- complete enrollment
New
Drug/Devise

TR

Cure andOvercome All
DiseasesClinical Trial
Data CenterReverse TRBig Data
AI assistedOutcomes
ResearchQMS Policy 4.5 研究支援プロジェクト受入れ方針
以下の3 つを研究支援プロジェクトの受入れの基準とする。

Standardization& Harmonization
REQUIRED !

Real World Individual Participant Data

Population-based Life courseEnterprise•••

いかなる技術革新に繋がりうるか
いかなる基盤整備に資するか
新しい科学創成に貢献できるか

175,峘ଢ଼஢ৼ୥ Consultation�service�of�TRIಮŷƳЎ᣼ƷᄂᆮૅੲưؔƬƨኺ᬴ƱȎǦȏǦƴؕƮƖǢǫȇȟǢƷᄂᆮᎍǍ˖ಅƷ᧙̞ᎍǛ‫ݣ‬ᝋƴϐဃҔၲǛԃǉƋǒǏǔૼᙹҔᕤԼȷೞ֥ሁƷ᧏ႆ৆ဦƔǒ‫ᙹٻ‬೉ᐮ࠿ᄂᆮƴᐱǔǇư‫ٶ‬᩿ႎƳƝႻᛩƴ‫ࣖݣ‬ƝႻᛩƍƨƩƚǔЎ᣼

275,峘ৰౚ 6800$5<ᛇƠƘƸǦǧȖǵǤȈǛƝᚁɦƞƍŵhttps://www.tri-kobe.org/support/consultation/
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4Global ARO Network Formation๻峉岷峴‫ڬ‬嵣嵣嵣ୃਠ૽঺ভ峼ে岷峵崊崠崏嵛崨ECRIN

Network management
ASIA ARO Network

EU・US・KR・TW・SG・JP
Global ARO Network

4th Taiwan-Japan ARO Workshop in May 2018

NCATS

ECRIN Data CenterCertification
2nd Global ReGISTry
NETwork mtg
in Mar. 2018

3rd Global ARO Network Workshop on 2018.3.7

Global development of academia medicalproduct candidates

Cancer

CDISC Standards(data standardization)

MCI/ADGlobal “disease specific”
NetworkALS
StrokeOthers

5

Clinical Trial Network

Goal・Improve Outcomes・Overcome Diseases

6SessionⅠ

TRI Top Citation Award 2018 -Award Lecture-

科学の進歩を先読みしたTRI発ビッグデータ解析～Citation/IF=300～

TRI-driven Big Data Analysis Foreseeing the Advances in Science.

山中 竹春 Takeharu Yamanaka

横浜市立大学 Yokohama City University■ Proﬁle専門は生物統計学、特に臨床研究のデザインと解析に関する統計的方法論。神戸TRI、米国国立衛生研究所（NIH）、国立がん研究センター等を経て、2014年より横浜市立大学医学部主任教授。2016年同大学附属病院次世代臨床研究センター副センター長、2018年同大学特命副学長。厚生労働省先進医療技術評価部会、厚生科学審議会再生医療等評価部会、AMED橋渡し研究戦略的推進プログラム・革新的医療シーズ実用化研究事業課題評価委員会、PMDA専門委員等を兼任。肺癌診療ガイドライン、大腸癌診療ガイドラインの作成委員をつとめるなど、がん領域に特に造詣が深い。現在は医療とデータサイエンスの融合に関心をもち、首都圏初データサイエンス学部（設置準備委員長）の開設に尽力するほか、MID-NETやNDB等をはじめとしたビッグデータへの取り組みを積極的に行っている。広島大学客員教授。京都大学・九州大学非常勤講師。

■ Abstract
演者らは、TRIの創設からまもない時期に、あるビッグデータを入手した。大鵬薬品株式会社が開発した抗がん剤TS-1は日本全国を席巻した薬剤であるが、そのTS-1の全例調査のデータが手に入ったのである。治験を終えて世に出された新薬は、限られた患者数の治験では集められなかった多様な副作用情報を収集する目的で全例調査の実施が課される。大鵬薬品はTS-1の最初の適応を胃癌で取得したのち、1999年3月から2000年3月の間に全国規模の全例調査を実施して、約4000例の進行胃癌患者のデータを収集した。症例数の多さもさることながら、特筆すべきは、副作用情報に限られる全例調査において、なんと、大鵬薬品は全生存期間（OverallSurvival; OS）の情報を取得していたのである！しかも、OSのカプランマイヤー曲線は、当時の我が国の進行胃癌の治療成績とピタリと一致した。全例調査のOSデータの妥当性が高かった証拠である。福島雅典TRIセンター長がこのデータを大鵬薬品より入手して、TRIチームの解析が始まった。松本繁己先生（現：京都大学病院腫瘍内科准教授）らを交え、福島センター長が当時在職されていた京都大学で夜な夜な会議をしたことを思い出す。いろいろな議論を行ったが、辿り着いたのは、好中球数とリンパ球数の比（Neutrophils to Lymphocyte Ratio; NLR）で表される両者の至適バランスが、癌に対する宿主抵抗性にも関連しているのではないか？という実にシンプルな仮説であった。
TS-1全例調査のデータから、NLRとOSの相関は見事に見出され、Journal of Clinical Oncology、Clinical Cancer Research等の癌領域の有名誌に投稿したが、残念ながら採択まで至らなかった。興味深かったのは、どの雑誌も、ひどく好意的な査読者とひどく否定的な査読者が混在していたことである。1勝1敗となったところで、エディターの判断でリジェクトになったのかもしれない。アクセプトまではこのように難渋したが、2007年にOncology誌に掲載されて以降は、胃癌を含む実に多くの癌種に対して予後因子としてのNLRが検討され、そのたびに引用数が増えていった。海外からも随分と問い合わせを頂いた。論文タイトルをそのものズバリにして分かりやすくしたことも良かったと思う。癌種の名前だけを変えたタイトルの論文も散見される。2014年にはNLRと予後の相関を検討した論文計100本（演者らの論文が最初の出版）を対象としたシステマティックレビューが行われ、トップジャーナルに掲載されるに至った。現在はNLRと予後の相関はほぼ確定的なものとして捉えられている。さらに、ここ最近は様々な癌種において世界中のがん臨床を席巻している免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に対し、NLR低値の方がICIは効きやすいという結果の報告が相次いでおり、NLRの新たな価値にフォーカスがあてられつつある。
TRI在職中にこのようなデータに巡り合えたことは本当に幸運なことであった。引用回数（300）／IF（1.0）は300という、Oncology誌にとっては大変費用対効果の良い論文となったが、システマティックレビューがなされるほど予後との相関が確定的となり、さらにICIの効果予測にも応用されるようになったバイオマーカーの価値を、世界に先んじてビッグデータから見出せた巡り合わせに感謝している。

Opening Remarks■ Presentation slides

研究を行った2005～2006年当時,研究を行った2005～2006年当時,• がん細胞とその周囲組織から作られる微小環境での炎症の存在が重要な役割を果たしていることが, 明らかになってきた• これら背景を踏まえ, TRIチームは, 癌に対する宿主抵抗性は好中球とリンパ球との至適バランスが重要と考え, 好中球数とリンパ球数の比（NLR）をとれば,興味深いマーカーになるのでは︖と予想• そのため, 好中球数，CRPなど炎症反応により変化する血液指標と, がんの進展との関係に関心が寄せられていた• 一方, リンパ球は宿主の免疫機能を司り, リンパ球が減少することで宿主の抗腫瘍免疫は抑制される

12

データが素晴らしかった︕

アクセプトまで難渋しましたが, アクセ
プト後は･･･• 大鵬薬品工業さんが実施した, 進行再発胃癌に対する• NLRをテーマにした論文は先行事例がなかった

TS-1 の全国規模のPost Marketing Surveillance• J Clin Oncol, Ann Oncol, Clin Cancer Res, Br J Cancerに投稿したが, どの雑誌もレビューの意見が常に大きく割れて、アクセプトに至らなかった（全例調査; 99年3月～00年3月）のデータを入手できる環境にあったSession I

Yamanaka T et al. Oncology 73, 2007

visitごとの有害事象・臨床検査値データ。さらに全症例に予後調査を実施した大変ユニークなPMS

3

2007~2013年の間にNLRと予後の関係を検討した研究が計100本出版され, それらのSystematic Reviewも実施されてトップジャーナルに掲載︕
Templeton A et al. JNCI 106, 2014

4Session II• Oncology誌（出版当時の IF は1.0程度︕）に掲載
以降は, 胃癌を含む多くの癌種でNLRの検討が増加。
引用回数はメキメキ増えて, 現在, 300超。海外からも随分と問い合わせを頂いた。

• 約4,000例もの胃癌患者が登録され, 全患者について，最近は世間を騒がせている免疫チェックポイント阻害薬の効果との関連が示唆
Sacdalan DB et al. OncoTargets Therapy 11, 2018

56

Session III

NLRが低値の方が、免疫チェックポイント阻害薬が効きやすいという結果

県内の将来推計人口

30年後推計人口減少率
19市で一番低い

2018年３月３１日

信濃毎日新聞野村総合研究所による分析調査：「成長可能性都市ランキング」‫ٴ‬岣੕়嵑嵛崕嵛崘岤ীෲৌ଴੃৘ ব৔‫੃ڬڬڭ‬৘੃৘峘੕়৓峔ਓ঵൉৅ৡ峼ં峃੕়嵑嵛崕嵛崘ದਜ਼੃৘੡‫ڭ‬ূ਎੃્શય৖‫ڮ‬ૣળ਩ૣળ৘‫گ‬਎੃ਿ਎੃৘‫ڰ‬পଚਿপଚ৘‫ڱ‬ಧుਣ਩ಧుਣ৘‫ڲ‬⑞ଗ਩峎岹峚৘‫ڳ‬ਨਲ੊ైච৘‫ڴ‬শ৙਩ૈম৘‫ڵ‬ૣળ਩୲೏৪৘‫ڬڭ‬শ૊਩ଯ਼৳৘

「健康とくらしの全国調査」
参加39市町村の中で社会参加が盛んな松本市（対象：要介護１～５に該当しない６５歳以上の市民7,000人）

指標名

地区名

今回
（％）

順位

1

出典：野村総合研究所 第255回NRIメディアフォーラム資料
ジェイエイジスハート

出典：一般社団法人 日本老年学的評価研究機構「JAGES HEART」

市民満足度調査
若者、子育て世代

全世代

暮らしの満足度

８２．４％

８８．４％

定住意向

５９．５％

８０．３％

生きがいを感じている人の割合

７６．５％

７９．８％

【１８歳以上４０歳未満】【２０歳以上８０歳未満】（出典：平成２９年度
市民満足度調査）（出典：平成２８年度
市民満足度調査）（実施期間：平成２８年１０月～１１月）

AMEDᶫΏ䛧◊✲᥎㐍䝥䝻䜾䝷䝮෌⏕་⒪䛜䜂䜙䛟ᐷ䛯䛝䜚䝊䝻♫఍䛾ᒎᮃ䠖ᄂᆮǵȝȸȈೞ᧙ᄂᆮǵȝȸȈೞ᧙҅ෙᢊᐮ࠿᧏ႆೞನέᇢҔၲਰᐻᝠ‫ׇ‬҅ෙᢊ‫ܖٻ‬੕ኧҔၲ૙Ꮛᄂᆮᴖᴵᴘᴈዮӳ৆ဦ ᴤᴷᴳᴜᴒᴱ˺঺ૅੲሁወᚘᚐௌᲢဃཋወᚘᲣᲾ᳇᧏ႆȷૅੲɶఋᄂᆮೞ᧙⚄⤒෌⏕஝ࠤҔᅹ‫ܖٻ‬Ჶ᧽‫ޓ‬၏ᨈŴᲽ᳊ᲽᲸᮐᖠ་⛉኱Ꮫ ⚄⤒෌⏕་⒪⛉඙᬴ဎᛪ᳽ܱ଀Ტ᳊᳇ŴᲽ᳌ᲽŴᲾ᳇ŴᴫᴞᴘᴰᴵᴐᴶŴᙌᡯሁᲣᮏᮃ ಟᄂᆮӋဒȷǵȝȸȈೞ᧙ᄂᆮǵȝȸȈೞ᧙ʋ߸‫ܖٻ‬ிʮ‫ܖٻ‬

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in neurodegenerative diseases

Early role of vascular dysfunction on LOAD
Jack CR, et al.
Lancet Neurol 2013

Vascularfactors

Iturria-Medina Y, et al. Nat Commun 2016

Toledo JB, et al. Brain 2013

Pathway of Alzheimer’s disease

Vascular and neurodegenerative pathways
to full-spectrum dementia

β-secretase(BACE1)

Vascular risk factors(HT, DM etc.)
Aβ degradation in liverγ-secretase

Aβ elimination
pathway

Arteriolosclerosis

Cell death

Clearance efficiency ofstereotaxically injected Aβ1-40

Cognitive function

ControlControl

Tg-SwDI mousex2922 μm

Cilostazol
20

*100

Control Cilostazol(alternation behavior）

4000

43000

22500

10(μm)

3500

3

Control Cilostazol

2000

Control Cilostazol%alternation behavior

30Y maze

Maximal distance

40%area of Abeta% increase in CBF

Cilostazol

3507 μm

806040200

Control Cilostazol

Maki T, et al. Ann Clin Transl Neurol 2014

RANDOMIZATIONAβ in thehippocampus

Aβ

Neurovascularapproach for AD

Aβ protofibril
Saito S & Ihara M. Curr Alzheimer Res 2015
Saito S & Ihara M. Curr Opin Psyhiatry 2016

Plan of an investigator-initiatedclinical trial (Phase II)

Promotion of Aβ clearance by cilostazol

Cerebrovascularreserve （5%CO2）

NFT
Senile plaqueKalaria RN and Ihara M. Nat Rev Neurol 2013

Preclinicalstudy

CAA

Microinfarcts

2012/11/24

Subjects：MCI(55-84 years old)
96 weeks F/U

Investigational Therapy
Cilostazol 50mg B.I.D. p.o.
100 cases in each group

Comparative Treatment
Placebo B.I.D. p.o.
15 multi-center“Drug repositioning”

Primary endpoint Change in MMSE
Secondary endpoints

 Time to Conversion from
MCI to “All-cause Dementia”
 Neuropsychological exam(ADAS-cog, CDR-SB, WMS) ADL assessment(ADCS-MCI-ADL) Changes in Hippocampal
volume (MRI)
Exploratory endpoints
 Free and cued selectivereminding test Aβ-albumin complexes in theblood細胞治療- EPC (CD34+, CD133+)- MSC
遺伝子・タンパク治療- VEGF- bFGF
- HGF

動脈閉塞
↓
組織虚血

血管再生治療とは？

EPC (Endothelial Progenitor Cell)

Novel Option for No-Option Patients !

血管内皮前駆細胞：血管に分化する幹細胞
VEGF（血管新生因子）遺伝子治療
研究中に発見
血管再生を起こす骨髄由来の幹細胞(CD34陽性細胞）

側副血管形成(血管再生)

虚血の軽減

未だ薬事承認・保険収載された血管再生治療はない(Science 1997, Asahara et al)

浅原 孝之 先生（現 東海大学教授）

第 I / IIa 相 臨床試験 (2003 – 2008)

No-Option 慢性重症下肢虚血（CLI）患者を対象にした
G-CSF 動員 CD34 陽性細胞移植

CD34 陽性細胞細胞採取・分離・移植方法

CD34 抗原Day 1 - 5Day 5

Day 6

G-CSF s.c.
( 10 µg/kg/day )EPC 動員アフェレシス

CD34+ 細胞の単核球 採取

磁気分離

Kawamoto, et al. Stem Cells, 2009.

CD34 陽性細胞治療による下肢虚血の改善
足趾動脈の脈動回復・血圧上昇

CD34+ 細胞の下肢筋肉内注射
EPC 移植CliniMACS(Miltenyi Biotec)

重症下肢虚血（CLI）患者さんに対する
CD34 陽性細胞治療の開発

難治性潰瘍の治癒Pre Tx1997

ヒト EPC (CD34陽性細胞)の発見

2000

EPC 治療の前臨床試験 (マウス下肢虚血モデル)

2003-2008

第 I / IIa 相 臨床試験（神戸）
非 GCP、用量漸増試験

2007-2011

第 I /II 相 臨床試験（米国）
GCP、多施設共同、ランダム化、用量漸増試験

2008-2012

第 II 相 臨床試験（神戸）：医療機器治験
GCP、単施設、探索的、単群試験

2017 12月 〜

再生医療等製品治験（日本）
GCP, 多施設共同ランダム化試験

右上腕左上腕Pre Tx

右足趾左足趾4 wks post Tx
右上腕(%)
100

12 wks post Tx

高いCLI 離脱率

20年 ! !

（標準治療では1年後で25％)

80

左上腕
右足趾60

左足趾TBI

0.6

**

0.4
0.2
004

12 （wk）(mmHg)
80
60
40
20040

TcPO2
*

**

412 （wk）

200Kawamoto, et al. Stem Cells, 2009.

0
治療前

4週

12 週

24 週

1年

薬事承認を目指す

難治性骨折に対する自家末梢血CD34陽性細胞移植
ー前臨床研究の成果
Systemic / local administration of human peripheral blood
CD34+ cells contributes to fracture healing via vasculogenesis
and osteogenesis.
Matsumoto T, Kuroda R, Asahara T, et al. Am J Pathol. 2006
Mifune Y, Matsumoto T, Kuroda R, Asahara T, et al. Stem cells 2007
Bone

治療プロトコール The basic dose of G-CSF was 5 µg/kg per day for 5 days.
 Leukapheresis was performed to harvest PB MNCs on day 5.
 Immediately after the magnetic cell sorting by CliniMACS
Instrument

hCD31/SMA

fracture siteCallus Endtherial
calluscells
osteblast

CD34+VEGF

CD34+ cellCD34+ cellostegenesis

vasculogenesis

hOsteocalcin

難治性骨折に対する自家末梢血CD34陽性細胞移植の安全性と有効性

自己培養軟骨細胞移植（Autologous Chondrocyte Implantation）
Harvest normal
cartilage byarthroscope
8-14 days in CPC

Cartilage
defectCartilage
defectImplantation without
periosteal patch

Focal cartilage defect

IK-01 (CaReS)の優位性（医師主導治験）
 IK-01は骨膜逢着が不要であり、明らかに低侵襲である。骨膜逢着は手技的に煩雑であり、大きな優位性がある。
 軟骨の厚さは関節の部位によって異なる。IK-01は厚さの調節が可能であり、大きな優位性がある。
 IK-01手術には欠損部の形状を整える手術機器があり、手術手技がより簡便である。ジャックにはこのような機器はない。
 IK-01は手技的に関節鏡視下手術が可能（ただし、医師主導治験は関節鏡視下手術ではない）。
 IK-01の培養期間はジャック（4週間）の半分の2週間である。
ジャックIK-01

骨膜パッチ逢着

要不要
可

厚さの調節

不可

関節鏡視下手術不可

可

培養期間

4週間

2週間

IK-01とジャックの対比表

IK-01 (CaReS)の有効性（医師主導治験）

 Lysholm Score：膝関節靭帯損傷患者の総合評価を100点満点で行う。評価項目は跛行，支持装具，階段昇降，しゃがみこみ，歩行・走行・ジャンプ，大腿四頭筋の萎縮の6項目

術前：39

術後52週：89.6

 IKDC Score：International Knee Documentation
Committee (国際膝記録委員会)が推奨する膝関節評価法
関節腫脹、Ｘ線、片脚飛びなど7項目

36.4

5274.1

急性心筋梗塞の現状

図１

・日本では約７万件/年の急性心筋梗塞が発症する。
・発症後、カテーテル治療による冠動脈の再灌流が遅れた場合あるいは再灌流に失敗した場合、慢性期の左室リモデリングを防ぐことができず、心不全を発症する。
・心不全の生命予後は進行癌と同程度の悪さである。

MuseDistance from coronary occlusion
3 mm
6 mm
9 mm

２８日後

100**
*

90x104
4.0

80

*

**

**
*

**

**
*

70

ng/g

60

Muse +JTE-013＜大型心筋梗塞後の心臓の変化＞
３日後

ウサギ急性心筋梗塞モデルにて、静注されたMuse細胞は、S1Pが増加している梗塞心 図２筋組織へ生着したが、S1PR2阻害薬のJTE-013により、Muse細胞の生着は顕著に阻害され、梗塞サイズ縮小効果、心機能改善効果は抑制された
Cardiac tissue S1P levels
Nano-lantern-labeled Muse

50403020100sham2.5Engrafted cell number

MI (6h) MI (24h) MI (6h) MI (24h)Infarct area

Infarct Size*******

border area
Ejection Fraction

*****

***

左室リモデリング心筋梗塞後心不全を防ぐために、根本的な画期的治療法が求められている

Muse

心筋梗塞後、静注された骨髄由来Muse 細胞は梗塞心筋組織に生着し、作業心筋、 図３血管に分化し、梗塞サイズ縮小、心機能改善、左室リモデリングをもたらすことを明らかにし、 Muse 細胞製剤による急性心筋梗塞治療の企業治験（H30年1月17日開始）への「橋渡し」を行った。
Yamada Y & Minatoguchi S et al.. Circ Res 2018

Muse-GFP

α-actinin

Ejection Fraction

mergedNon-MuseMuse

VehicleFractional shortening

MSC
LVDs

LVDdMuse

Muse +JTE-013

Muse350300250200150100500**
**
**

**

****(ng/mL)

**
*

200
180160140120100806040200*

**

MSC

non-MuseVehicle

Muse non-Muse MSC

Allo Muse細胞
SSEA-3

SSEA3(+)

骨髄細胞

分離・培養増殖

Vehicle Muse non-Muse MSC

静注

Max Muse cells

MuseVehicle Muse non-Muse MSC

心筋再生

急性心筋梗塞治癒

800

y = 0.703x + 92.889

600
400

*:p<0.05

00

100
200
300
400
Plasma S1P concentration (ng/ml)

Tanaka ＆ Mnatoguchi et al. Circ J 2017

図５400

ΔMuse cells
P=0.005(Cells/100μl)
400

300

300

2002001001000
ΔEF＜0(n=17)0≦ΔEF(n=38)(ΔEF %)

0ΔLVDd≦0 0＜ΔLVDd(n=33) (n=22)(mm)**:p<0.01

r = 0.330
P = 0.006
n = 71200

図６

急性期のMuse 細胞増加と慢性期（６ヵ月後）の心機能と左室リモデリングΔMuse cells .
P=0.010(Cells/100μl)

作業仮説
急性心筋梗塞後にS1PR2 agonistにより骨髄中のMuse細胞を末梢血中に動員できれば、Muse細胞を静注する場合と同様の効果、すなわち、心筋再生、心機能改善、左室リモデリング抑制が得られる。
・既存のS1PR2 agonist: SID46371153
・新規合成低分子化合物S1PR2 agonist: compound 3

AMISSEA-3

Tanaka T & Minatoguchi S et al. Circ J 2017.

**Muse cells number and plasma S1P concentrationVehicle

図４

Plasma S1P Concentrations after AMI

Number of Muse Cells after AMI(/100μL) 1000

企業治験のイメージ

Muse +JTE-013

急性心筋梗塞患者79例の末梢血中Muse 細胞数と血漿S1P濃度
Cells/100μL

2 months

2 months

Muse +JTE-013

Yamada Y & Minatoguchi S Circ Res 2018急性心筋梗塞

骨髄心筋再生
血管再生

ホーミング

末梢血中へのMuse細胞動員

梗塞心筋治癒