JASMO 第1111回
回CRC
CRC継続研修会
継続研修会

糖尿病の治験からＣＲＣ業務を考える【依頼者の立場から】糖尿病領域医薬品開発の現状と将来

2010年2月27日

日本イーライリリー株式会社
研究開発本部岩本和也

1. 糖尿病の現状
2. 糖尿病治療に求められるもの
3. 糖尿病治療薬の現状
4. 今一番ホットな薬剤―インクレチン製剤
5. 今後期待される開発領域

1. 糖尿病の現状
2. 糖尿病治療に求められるもの
3. 糖尿病治療薬の現状
4. 今一番ホットな薬剤―インクレチン製剤
5. 今後期待される開発領域

糖尿病患者は全世界的に増加している
48.4
58.6

23.0
36.2

19.2
39.4

7.1
15.0

39.3
81.6

43.0
75.8

14.2
26.2

2003 = 194 million
2025 = 333 million
72% Increase
Sicree R, et al. In: Gan D, ed. Diabetes Atlas. 2nd ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2003:15-71.;
Zimmet P. AM J Med. 2005;118(suppl 2):3S-8S.

日本の糖尿病患者数2210万人
1620万人1320

1370万人万人

糖尿病の可能性が否定できない人

690

880

万人

万人

680

740

890

糖尿病が万人

万人

万人

強く疑われる人

1997

2002

2007
厚生労働省 糖尿病実態調査

糖尿病はとても身近な病気です成人の6人に1人は有病者か予備軍である。
女性より男性の方が有病者の割合が高い。
加齢とともに有病者、予備軍は増加する。
（男性の70歳以上では2.7人に1人の割合である）
有病者のうち、治療を受けている人は50.6%。

2010/3/4
File name/location

6糖尿病の慢性合併症

3大合併症

2010/3/4
File name/location

7糖尿病患者の平均寿命
9.4歳

13.5歳

908081.975.92

平均寿命

68.4

66.5

706050403020100
日本人一般男性

糖尿病男性患者

日本人一般女性

糖尿病女性患者

坂本 信夫 ほか, 糖尿病 37巻, 10号, 1994, 773-788より作成

日本人糖尿病の死因統計
n=11,648(％)

504039.3

死亡率

29.2

302010.2

1005.41.7

5.1

8.60.4血管障害 糖尿病性 低血糖性昏睡
昏睡

悪性新生物

感染症

肝硬変症 虚血性心疾患 その他以外の心疾患

死 因

坂本 信夫 ほか, 糖尿病 37巻, 10号, 1994, 773-788（一部改変）

糖尿病治療の目標
健康な人と変わらない日常生活の質(QOLQOL)の維持、健康な人と変わらない寿命寿命の確保

糖尿病細小血管合併症
合併症(網膜症、腎症、神経障害)
および動脈硬化性疾患(虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症)の発症、進展の阻止の発症、進展の阻止

血糖, 体重, 血圧, 血清脂質の良好なコントロール状態の維持
日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド2008-2009

1. 糖尿病の現状
2. 糖尿病治療に求められるもの
3. 糖尿病治療薬の現状
4. 今一番ホットな薬剤―インクレチン製剤
5. 今後期待される開発領域

糖尿病治療の指標

日本糖尿病学会 編：2006-2007 糖尿病治療ガイド

血糖コントロール達成は難しい -STENO-2より%

HbA1c<6.5%80

Cholesterol Triglycerides Systolic BP<4.5 mM<1.7 mM<130 mm Hg
p<0.0001

Diastolic BP<80 mm Hg
p=0.2170
p=0.196050

p=0.0014030
20

p=0.06100IntConv

IntConv

IntConv

IntConv

IntConvGæde, N Engl J Med 2008;358:580-91

2型糖尿病の治療薬に求められること
将来の治療薬に求められること• 不十分な血糖コントロール• 体重増加•合併症予防、進展抑制–大血管症– 細小血管合併症• 低血糖• 膵 β細胞の機能低下•血糖コントロール– 空腹時、食後血糖のコントロール– 長期間にわたる効果の持続– 膵 β細胞の保護作用– 低血糖– 体重増加– その他の副作用がない

現状の問題点1. 糖尿病の現状
2. 糖尿病治療に求められるもの
3. 糖尿病治療薬の現状
4. 今一番ホットな薬剤―インクレチン製剤
5. 今後期待される開発領域

現在 本邦で発売中の経口血糖降下薬

ホルモンと臨床53(2) 2005

主な抗糖尿病薬の世界売上高 （インスリン製剤を除く）
単位:百万ドル（前年比%）*** : 日本未発売
ai report 2008

1. 糖尿病の現状
2. 糖尿病治療に求められるもの
3. 糖尿病治療薬の現状
4. 今一番ホットな薬剤―インクレチン製剤
5. 今後期待される開発領域

インクレチン消化管で作られ、栄養素の摂取に伴い血中レベルが上昇し、膵B細胞からのインスリン分泌を促進する因子。受容体の発現する細胞により膵外作用も有する。
 GLP-1: glucagon-like peptide 1、消化管L細胞で産生
 GIP: gastric inhibitory polypeptide、消化管K細胞で産生
GLP-1と約40％相同ヒトにおけるGLP-1 作用：
GLP-1 secreted upon
GLP-1は食物摂取に伴って分泌される
the ingestion of food

β細胞反応
満腹感の亢進と食欲の減退

β細胞反応

β細胞：グルコース依存性のインスリン分泌を亢進

α細胞：食後グルカゴン分泌の減少
肝臓：グルカゴン減少により肝からのグルカゴン放出を抑制
胃：胃内容排出の抑制

出典 Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

20

末梢組織におけるGLP-1の作用
Brain
StomachHeart

Neuroprotection
Appetite

Cardioprotection
Cardiacfunction
Intestine

Gastricemptying

GLP-1
LiverPancreas
Glucoseproduction
MuscleAdiposetissueInsulinsensitivity

Insulin secretion
Glucagon secretion
Insulin biosynthesis

Glucoseuptake andstorage

Beta-cell proliferation
Beta-cell apoptosis

Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier© 2007.

GLP-1 はヒト膵島細胞の 形態を保持する (In Vitro)
ControlGLP-1♦ Pancreatic islets cultured

in the absence of GLP-1
lost organisation after5 days

Day 1

♦ By Day 5, 45% of islets incontrol cultures had losttheir 3-D structure♦ Only 15% of GLP-1–Day 3

treated islets lost their3-D structure in 5 days
(p<.01 versus control)
Day 5Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society ©.

2種類のインクレチン関連製剤

GLP-1 受容体アゴニスト

活性型GLP-1
Meal15活性型GLP-1

105

DPP-4 阻害薬

DPP-4
t1/2 ~ 1 min

不活性型GLP-10

インクレチン関連製剤の開発状況

ai report 2008

1. 糖尿病の現状
2. 糖尿病治療に求められるもの
3. 糖尿病治療薬の現状
4. 今一番ホットな薬剤―インクレチン製剤
5. 今後期待される開発領域

糖尿病合併症治療のニーズは満たされていない
胃潰瘍

10090

薬剤の貢献度

糖尿病

80
Dementia

7060

Parkinson

50

Schizophrenia

4030arrythmia

糖尿病性腎症20

糖尿病性神経障害

10Alzheimer
d0010RA

脂質異常症
Asthma高血圧
AnginaBPH
Glaucoma

Leukemia
Breast cancer
Gastric cancer

Arthritis
Kidney failure
Liver cancer

Colon cancer

糖尿病性網膜症

2030

4050

60

708090100

患者満足度
2005 HS foundation survey

2型糖尿病の治療薬に求められること
将来の治療薬に求められること• 不十分な血糖コントロール• 体重増加•合併症予防、進展抑制–大血管症– 細小血管合併症• 低血糖• 膵 β細胞の機能低下•血糖コントロール– 空腹時、食後血糖のコントロール– 長期間にわたる効果の持続– 膵 β細胞の保護作用– 低血糖– 体重増加– その他の副作用がない

現状の問題点