岩獣会報 (Iwate Vet.), Vol. 40 (№ 1), 3−9 (2014).

総説

乳牛罹患牛におけるカルシウム治療への反応性と末梢血単核球の遺伝子発現プロファイリングに関する研究

佐々木

要

恒弥

約

乳熱症例を対象とした診療記録の回顧的調査によって, 従前のバイオマーカーであった臨床症状および血液生化学検査所見では乳熱の病態と予後を判定することは困難であるが, 乳熱罹患牛への初回治療では, Ca
単独製剤を選択することが妥当と考えられた. また, 臨床現場において採取可能な細胞材料である末梢血単核球細胞を標的細胞とした遺伝子発現プロファイリングにより, 乳熱の病態を反映する可能が高い６遺伝子( PKIB, DDIT4, PER1, NUAK1, EST (BI537947) および NESP55 ) が抽出され, 乳熱の診断および病態解析のバイオマーカーとしての臨床応用が期待された.
キーワード：乳熱, カルシウム, 疫学研究, 遺伝子発現プロファイリング
乳熱は分娩前後の乳牛に発生する非発熱性の疾患で標 (バイオマーカー) を探求する研究が多く行われてあり, 罹患牛は弛緩麻痺を伴う進行性の神経筋障害,

きたが [13―18], 一定の知見が得られているとは言い

起立不能, 循環障害, 皮温低下, 意識低下ならびに昏難い. これは, 乳熱が代謝性疾患であることを勘案す

睡等の特徴的な臨床症状を呈する [1―4]. 本疾病は,れば, 泌乳能力だけでなく, 乳牛の飼養管理やそれを高産歴および高泌乳能力を有する乳牛での発症が多い

取り巻く各種環境が, 乳熱の病態に複雑な影響を与え

代謝性疾患である [5―8]. 米国における1970年代からるためと考えられる.

現在までの乳熱の発生率は５〜10% [4, 5] であり,

近年, 分子生物学的手法の発展に伴い, 細胞材料に

日本国内でも年間およそ６万頭が発症している [9].

おける包括的な遺伝子発現情報の集積が可能となり,今日に至るまで乳熱に関して様々な研究が実施されて細胞の生理的あるいは病的状態と遺伝子発現動態とをきたが, 未だ完全な治療や予防法の確立には至ってお

直接関連付けて解析する遺伝子発現プロファイリング

らず, その病態についても不明な点が多い. 現在, 乳(gene expression profiling) が可能となり, 従来の熱の治療法として, 体重100kgあたりのCa投与量としバイオマーカーである臨床症状や血液生化学所見とはて２gのCa製剤の静脈内投与 (Ca治療) が推奨されて異なる側面からの, 新たな病態解明ツールとして注目いる [10]. 臨床現場において, 獣医師の判断によっされている. 特に, マイクロアレイ法は細胞由来のてPおよびMgを含有するCa製剤 [1, 4, 11] や上記

mRNAの発現を網羅的に解析する画期的遺伝子発現

推奨量より多いCa投与量 [1, 12] での静脈内投与に解析手法であり, 疾病の病態解析に広く応用されていよる治療が行われることも多いが, 十分な科学的根拠

る. しかし, 臨床現場において, 生体の体組織や細胞のないまま獣医師の裁量によって使用されているのがを採取するためには, 生検や部位によっては手術が必現状である. 乳熱罹患牛の多くが初回Ca治療に良好要であり, このような侵襲性が高い組織材料の採取にな反応を示す一方で, 治療に反応せずに複数回の治療

は, 飼主の同意を得にくく, 日常的かつ継続的な採材を必要とする症例も多く, Ca治療に反応せず死亡まは困難である. そのため, 乳熱発症時における細胞レ

たは廃用の転帰を辿る症例も少なくない [1]. これま

ベルでの病態は不明な点が多く, 未開拓な分野と言えでCa治療の反応性に影響を与える要因や生物学的指る. 近年, このような問題点を克服できるとして, 末

岩手支会

いわて総合動物病院〒020-4307 岩手県岩手郡岩手町五日市第10地割175-5
―3―

表１
n=

初回治療に用いた２種類のCa製剤の治療成績
転機

単回治療治癒複数回治療治癒

死亡・廃用

Ca単剤投与群32

9 (28.1 %)

15 (46.9 %)

8 (25.0 %)Ca混剤投与群32

10 (31.2 %)

14 (43.8 %)

8 (25.0 %)64

19 (29.7 %)

29 (45.3 %)

16 (25.0 %)

総

計
表２

乳熱罹患牛の初診時年齢, 分娩後日数および臨床症状スコア所見
Ca単剤投与群

Ca混剤投与群単回治療治癒 複数回治療治癒 死亡・廃用(n=9)(n=15)(n=8)

単回治療治癒 複数回治療治癒 死亡・廃用(n=10)(n=14)(n=8)

年齢 (歳)

6.2 ± 1.7

7.1 ± 1.6

6.9 ± 1.8

6.8 ± 1.7

6.6 ± 1.6

6.6 ± 1.4

分娩後日数 (日)1.2 ± 1.4

0.6 ± 1.1

0.4 ± 0.5

0.7 ± 1.2

0.4 ± 0.5

0.4 ± 0.7＊

3.0 ± 0.9

3.6 ± 1.1

3.8 ± 1.3

3.2 ± 0.8

3.3 ± 1.0

4.3 ± 1.0

臨床症状スコア

Mean±SD.
＊： 臨床症状スコア：乳熱の診断基準に用いた起立不能, 食欲不振, 四肢冷感, 尾力低下, 頻脈 (＞80回/分),
呼吸促迫 (＞36回/分), 低体温 (＜38.0℃), 昏睡の８つの乳熱症状の総数.
梢血白血球を標的細胞とした研究が開始され, ウシのロンプラス：共立製薬, 東京, 日本) 500ml (Caとし

一部の疾病に対して解析が進められている [19, 20,て12.4g, Pとして1.5g, Mgとして2.6g) を静脈内投与21]. また, Kimuraら [22] は乳熱罹患牛では分娩前された群 (Ca混剤投与群; n=32) に分類した. さらおよび低Ca血症の発現以前からPBMC内のCa２＋ 貯留に, これらをCa治療に対する反応性によって, 治療

量は減少するため, 生体内Caの欠乏による細胞機能後１日以内に起立した場合 (単回治療治癒), 起立まへの影響は低Ca血症を呈する前に生じることを報告

でに複数日, 複数回の治療を実施した場合 (複数回治

２＋

はセカンドメッセンジャーと療治癒) および治療に反応せず死亡・廃用になった場

して, 遺伝子発現, アポトーシス, 細胞接着, 細胞遊合 (死亡・廃用) の３つのカテゴリーに分類した. 両走ならびに細胞増殖などの様々な細胞機能の調節に重群の治療成績を比較した結果, 初回治療に用いた２種

要な役割を果たしている [23, 24] ことから, 末梢血類のCa製剤の治療効果に有意な差は認められなかっ白血球を利用した細胞内の遺伝子発現解析は乳熱の診た (表１).

している. 細胞内Ca断や病態解析のための新たなバイオマーカーを抽出でまた, 乳熱の病態ならびに予後判断のバイオマーカー

きる可能性があると考えられる. 本研究では, 未解決として初診時の年齢, 分娩後日数, 臨床症状スコアの課題が少なくない乳熱の病態を再検証することを目(乳熱の診断基準に用いた起立不能, 食欲不振, 四肢的として, 以下の研究を行った.

冷感, 尾力低下, 頻脈 (＞80回/分), 呼吸促迫 (＞36回/分), 低体温 (＜38.0℃), 昏睡の8つの乳熱症状の１

乳熱罹患牛における２種類のCa製剤による治療総数), 血清生化学検査所見として初診時の血清Ca,への反応性に関する回顧的研究

iP, Mg, AST濃度の各項目を解析した. 64症例中６岩手県北部を診療地域とする産業動物診療施設にお症例 (9.4%) は低Ca血症のみを呈し, 残り58症例

ける診療記録の回顧的調査を行い, 乳熱罹患牛に対し(90.6%) は低Ca血症 (<7.0mg/dl) と低P血症 (<4.0て日本国内で広く普及している２種類のCa製剤を初mg/dl) を併発したが, 低Mg血症は全症例で認めら

回治療に用いた場合の治療効果を検証するとともに,れなかった. 治療への反応性に関する各カテゴリーに従前からの病態と予後判断のバイオマーカーである臨

おける年齢, 分娩後発症日数および臨床スコアには,床症状および血液生化学検査所見と治療への反応性と各Ca製剤投与群の群内比較および各カテゴリーの異の関係について検討した.

なるCa治療群間比較において有意差はみられなかった (表２). 同様に, 血清生化学検査所見 (血清中の過去４年間の診療記録より抽出した64症例を, 初回治療としてボログルコン酸Caの単独製剤 (グルカ注：

Ca, iPおよびMg濃度ならびにAST活性値) において共立製薬, 東京, 日本) 500ml (Caとして10.5g) をも有意差は認められなかった (図１).

静脈内投与された群 (Ca単剤投与群; n=32) と, Pと以上より, 乳熱罹患牛に対する初回Ca治療においMgを含有したボログルコン酸Ca混合製剤 (ニューグて, Ca単独製剤とPとMgを含有するCa混合製剤の静
―4―

図１

乳熱罹患牛の初診時血清生化学検査所見
Mean±SD.

脈内投与の治療効果は同程度であることが明らかとなっ臨床症状が認められ, 投与開始後2.5〜４時間の間でた. すなわち, 血液検査所見が得られない臨床現場に乳牛は起立不能を呈した. Na2EDTA投与の終了によっ

おいて, 乳熱の臨床診断が下された乳牛への初回治療て臨床症状は改善し, ８時間後には全ての臨床症状はには, Ca単独製剤を選択することが妥当と考えられ消失した. 血漿Ca濃度は低Ca血症誘発群においてNaた. また, 臨床症状および血液生化学検査所見では,

2EDTA投与開始後に速やかに減少し, ２時間後に最乳熱の病態と予後を判定することは困難と考えられた.

低値 (3.6±0.4 mg/dl) を示した (図２). 投与終了
後の血漿Ca濃度は速やかに上昇し, 24時間後には投２

実験的低Ca血症モデル牛ならびに乳熱罹患牛に与前と同レベルに回復した. 対照群では低Ca血症における末梢血単核球 (PBMC) の遺伝子発現プロファ

特徴的な臨床症状の発現は認められず, 血漿Ca濃度

イリングにも有意な変動は認められなかった.

乳熱の新たな病態解明手法としてPBMC内遺伝子発

両処置の０, ４および24時間後の血液について現に着目し, 低Ca血症および乳熱の病態に関わる新PBMCを分離し, RNAを抽出後, PBMC内遺伝子発規バイオマーカーになる可能性が高い遺伝子の探索を

現プロファイリングに供した結果, 32遺伝子が低Ca目的に, 実験的低Ca血症モデル牛ならびに乳熱罹患血症に対して特異的な発現変化 (上昇または減少) を

牛 か ら 採 取 し た PBMC に つ い て customized bovine

示した遺伝子として同定された.

oligonucleotide microarray ( GPL9284 , Agilent

乳熱罹患牛に関する実験では, 分娩後２日以内に低technologies, Santa Clara, CA, USA) を用いたマ

Ca血症 (<7.0mg/dl) を伴い乳熱と診断された起立不イクロアレイ解析を実施するとともに, 両者に共通し能牛８例を, Ca治療への反応性から, 初回治療に良て発現変動が認められた遺伝子について定量的Real-

好に反応し単回治療によって起立した群 (単回治療治

time RT-PCR (qRT-PCR) による定量を行った.

癒群; n=4) と起立までに複数回の治療を必要とした

実験的低Ca血症実験では子宮・卵巣摘出済ホルス

群 (複数回治療群; n=４) の２群に分類した. また,

タイン種乳牛4頭 (6.3〜8.3歳, 体重520〜665kg) を分娩後２日以内の健常分娩牛 (対照群; n=５) を対照

用いて２週間間隔の2×2のクロスオーバーデザインでとした. これらから採取したPBMCの遺伝子発現プロ実施した. 10%Na2EDTA溶液を４時間静脈内投与しファイリングの結果, 乳熱罹患牛 (単回治療治癒群お(低Ca血症誘発群), 実験的低Ca血症を誘発した. こ

よび複数回治療群) に特異的な発現を示した98遺伝子の対照処置として, 11%CaEDTA溶液の４時間静脈を検出した (図３).

内投与 (対照群) を行った. 低Ca血症誘発群ではNa

実験的低Ca血症モデル牛より同定された32遺伝子

2EDTAの投与中に全頭で第一胃運動の減少, 鼻鏡乾ならびに乳熱罹患牛より同定された98遺伝子を照合し燥, 耳介及び四肢冷感といった低Ca血症に特徴的なた結果, 低Ca血症と乳熱に特異的な5つの遺伝子とし
―5―

図２

実験的低Ca血症モデル牛作製実験における血漿Ca濃度の推移
Mean±SD.
a：P < 0.05, b：P < 0.01 (各群の投与前と比較).
＊：P < 0.05, ＊＊：P < 0.01 (同時間で両群間の比較).

図３

乳熱罹患牛 (単回治療治癒および複数回治療群) ならびに健常分娩群の遺伝子プロファイリングにおいて検出された遺伝子数
実線円：単回治療治癒群と健常分娩群の比較にて有意差の認められた遺伝子.
破線円：複数回治療群と健常分娩群の比較にて有意差の認められた遺伝子.
点線円：単回治療治癒群と複数回治療群の比較にて有意差の認められた遺伝子.

て, protein kinase (cAMP-dependent, catalytic)

ける所見と考えられた. DDIT4 および PER1 発現のinhibitor beta ( PKIB ) , DNA-damage-inducible

増加はストレスやデキサメサゾン投与によって発現のtranscript 4 (DDIT4 ), period homolog 1 (PER1 ),増強が報告されている遺伝子であり [28, 29], 低Ca

NUAK family, SNF1-like kinase, 1 ( NUAK1 ) お血症および乳熱に起因する血中コルチゾールの増加とよびEST (BI537947) の５遺伝子が抽出された.

の関連が示唆された. また, 細胞のインスリン感受性

qRT-PCR解析において, これらの遺伝子は, 乳熱罹を減弱させることで細胞内グルコース代謝を抑制する

患牛 (単回治療治癒群および複数回治療群) において事が報告されているNUAK1 [30] の発現増強は, 乳熱

健常分娩群に比較して有意に高い遺伝子発現量を示し

罹患牛において低Ca血症が生体内エネルギー代謝にた (図４). PKIB は小胞体からのCa放出を誘起する

抑制的な影響を与えることが示唆された. BI537947

IP3の産生を抑制するcAMP依存性プロテインキナーは未だに機能が不明であるが, 今後コードするタンパ

ゼ (PKA) 抑制因子の一つであり [25−27], 乳熱罹

ク質の機能が明らかになることで乳熱との関連が明ら

患牛におけるこのmRNA発現の増強は, 乳熱罹患牛かになる可能性があると考えられた. また, マイクロのPBMC内小胞体からのCa放出の減弱 [22] を裏付

アレイおよびqRT-PCRによる解析において, 実験的
―6―

図４

乳熱罹患牛 (単回治療治癒群および複数回治療群) ならびに健常分娩群における各遺伝子のPBMC内mRNA発現 (qRT-PCR)
GAPDHにて補正.
Mean±SD.
a-b：P<0.05 (異なる文字間で有意差有).

低Ca血症モデルでは抽出されなかったが, 乳熱罹

爪一善先生および木崎景一郎先生に心より感謝の意を

患牛 (単回治療治癒群および複数回治療群) と健常表します.

分娩群との間の発現量に有意差を示す遺伝子として

なお, 本研究の一部はSasaki K, Sasaki K, Sato Y,

neuroendocrine secretory protein 55 ( NESP55 ) がDevkota B, Furuhama K, Yamagishi N：Response of

検出された. この遺伝子は, 低Ca血症とは別の観点

Holstein Cows with Milk Fever to First Treatment

から, 乳熱の病態を反映した可能性が推察された.

using Two Calcium Regimens: A Retrospective
Clinical Study, The Journal of Veterinary Medical

本研究により, 従前のバイオマーカーであった初診

Science, 75, 373-376 ( 2013 ) な ら び に Sasaki K,時の臨床症状および血液生化学検査所見では乳熱の病

Yamagishi N, Kizaki K, Sasaki K, Devkota B,

態と予後を判定することは困難であるが, 臨床的に乳Hashizume K：Microarray-based Gene Expression

熱と診断された乳牛への初回治療では, Ca単独製剤

Profiling of Peripheral Blood Mononuclear Cells inを選択することが妥当と考えられた. これは, 臨床獣

Dairy Cows with Experimental Hypocalcemia and医師が往診現場で獣医師が科学的根拠に基づく治療

Milk Fever, Journal of Dairy Science, 97, 247-258(evidence-based medicine, EBM) を行う上での根(2014) に掲載されていますので, 興味のある方は参拠になると考えられた. また, 今回,照していただければ幸甚です.

臨床現場において採取可能な細胞材料であるPBMCを標的細胞とした遺伝子発現プロファイリングにより乳熱の病態を反引用文献映する可能が高い６遺伝子が抽出され, 将来, 乳熱の[ １ ] Goff JP ： Large Animal Internal Medicine,

診断および病態解析の新たなバイオマーカーとしてのSmith, B. P, eds, 4th ed., 1369-1377, Mosby,

臨床応用が期待された.

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謝辞Electrocardiographic changes after induced

本研究にあたり, 多大なる御指導を賜りました岩手
大学産業動物臨床学研究室

hypercalcemia and hypocalcemia in cattle:

山岸則夫教授に深謝いたします. また, 研究にご協力頂いた生理学研究室

reversal of the induced arrhythmia with橋

atropine, American Journal of Veterinary―7―

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アデノウイルス性筋胃びらんがみられたブロイラー種鶏

た. 親鳥の血清を用いたELISAや特異的ウイルス

およびブロイラーにおける垂直感染および臨床徴候

中和法は, 生産サイクルの始めの５週以内における急性FAdV-1 感染を示した. 臨床的には, ブロイラー

Grafl B, Aigner F, Liebhart D, Marek A,

種鶏の産卵は正常のままであったが, ひなのふ化率

Prokofieva I, Bachmeier J, Hess M

はゆるやかな低下を示した. その他の臨床症状は観(ウィーン獣医大学, オーストリア)

察されなかった. 遺伝的に同一のFAdV-1 株が, ふ

Avian Pathol, 41, 599-604 (2012)

化率が最低の時の鶏胚の筋胃と, 別の農場で育った
感染ブロイラーから分離された. これまでで初めて,この研究では, ドイツにおける22のブロイラー群

鶏胚の筋胃から生存可能なFAdV-1 が直接的に検出でみられたアデノウイルス性筋胃びらんの発生が詳されたことと, アデノウイルス性筋胃びらんの発生述されている. 臨床症状は感染ブロイラーの不均一がみられたFAdV-1 血清陽性のブロイラー種鶏農場

な成長によって特徴づけられ, これはと殺時の平均由来の子孫ウイルスが証明されたことから, 本病の重量の著しい低下を引き起こした. トリアデノウイ

垂直感染の重要性が強調された. 加えて, 成長遅延

ルス血清型１ (FAdV-1) は, 筋胃の病変から分離とそれに伴うと殺時におけるブロイラー鶏の平均重され, 組織学的検査では in situ hybridization によ

量の減少は, 家禽生産物に対するアデノウイルス性り感染ブロイラーの筋胃上皮細胞にFAdV-1 陽性の筋胃びらんの経済的影響が強調される.

核内封入体が証明された. 全ての感染群の鳥は,１つのブロイラー種鶏農場に由来していた. 感染鶏(岩手大学獣医病理学研究室)が出現した間, ブロイラー種鶏は27〜32週齢であっ―9―