岩獣会報 (Iwate Vet.), Vol. 31 (№ 4), 133−141 (2005).

原著
地方病性牛白血病リンパ腫細胞における腫瘍壊死因子受容体の発現に関する研究
池田要学１,２) , 御領政信３) , 岡田幸助３)

約リンパ増殖性腫瘍疾患およびレトロウイルス疾患の病態進行に腫瘍壊死因子 (TNF-α) が重要な役割を演ずることが報告されている. そこで我々は29例の地方病性牛白血病 (EBL) 牛を用いて, 腫瘍細胞での腫瘍壊死因子受容体 (TNF-RⅠ, RⅡ) の発現パターンを免疫組織化学的に検索した. 腫瘍組織は病理組織学的にDiffuse mixed type (10例), Diffuse large type(９例), Diffuse large cleaved type (10例) の３タイプのリンパ腫に分類され, 牛リンパ球表面抗原に対するモノクローナル抗体を用いた腫瘍細胞のフェノタイピングでは, Ｂ−１ａ(CD５＋/CD11b＋), Ｂ−１ｂ (CD５−/CD11b＋), Ｂ−２ (conventional B) (CD５−/CD11b−)の３タイプに分類された. 興味深いことに, 全ての症例の腫瘍細胞においてTNF-RⅡの発現は認められたが, TNF-RⅠの発現は認められなかった. EBLでは組織学的, 免疫フェノタイ
プで症例ごとに異なるリンパ腫が形成されていたが, TNF-Rの発現パターンは全てのリンパ腫細胞において統一性を有していた. 細胞増殖反応を誘発するTNF-RⅡが全ての腫瘍細胞に発現し, アポトーシスを誘発するTNF-RIが発現していなかったという結果は, TNF-RがEBLにおいてＢ細胞の腫瘍性増殖とリンパ腫の形成に重要な役割を演ずることを示していた.

緒言

約５％の感染牛において長期に渡る潜伏後, 全地方病性牛白血病 (Enzootic bovine leucosis:

身リンパ節や各臓器にB細胞リンパ腫が形成さEBL) はＢリンパ球好性レトロウイルスである

れる

牛白血病ウイルス (Bovine leukemia virus：とからBLVの感染と宿主免疫機構が密接に関

BLV) の感染によって起こる腫瘍性疾患であ連することが報告されている

る. BLVに感染した牛の多くは臨床的になんの進行に関与する多くの宿主免疫機構因子が報ら症状を示さない非白血性牛 (Aleukemic：告されており, それらには細胞性免疫の活性化

AL) のまま経過するものや, 末梢血中のリン29 , 主要組織適合抗原 (Major histocompati-

パ球数が数ヵ月にわたり高値を示す持続性リンbility complex：MHC) ハプロタイプの相違

パ球増多症 (Persistent lymphocytosis) を示

22 , p53遺伝子の点突然変異

す. それらALやPLを示す内の数パーセント,る. 加えて, 病態の進行にいくつかのサイトカ

２ . リンパ腫の発症に長期間を経るこ
16 . BLV感染39１) 岐阜大学大学院連合獣医学研究科病態獣医学連合講座, ２) 独立行政法人放射線医学総合研究所
３) 岩大支会 岩手大学農学部獣医学科獣医病理学研究室― 133 ―などがあイン, インターロイキン２ (Interleukin−２：る. 用いた症例の詳細は表１に示す. ５頭のIL−２), IL−10, IL−12, インターフェロン

BLV非感染牛を正常対照材料として用いた.

γ (Interferon-γ) が重要な働きを示すことが報告された

血液学的検査：全ての症例について頸静脈か18, 19, 25−27, 36 . これらのら得られた血液を用いて血液学的検査を実施し報告はBLVの感染と臨床症状の増悪化にサイた. 血中リンパ球数は自動血球測定器 (Sysme-

トカインが主要な働きを示すことを指摘した

xcc−110, Tokyo, Japan) を用いて測定した.

16 . さらに, 最近になって, BLV感染と腫白血球百分比は血液スメアをメイ・ギムザ染色

瘍壊死因子α (Tumor necrosis factor α：を施し測定した. BLVのgp51とｐ24に対するTNF-α) が密接な関連を有し, 病態進行の主抗体検査は免疫沈降テストを用いて実施した.

要因子であることが報告された

１, 15, 17,

病理組織学的検索：全ての動物は全血の放血

18, 23, 24 . BLV感染ではＢ−１細胞というにより安楽殺後, 剖検を実施した. 詳細な肉眼

CD５＋Ｂ細胞が非悪性のポリクローナルな増殖的観察を行った後, 腫瘍組織と正常牛リンパ節を示し (PL期)

６ , その後リンパ腫が形成は10％ホルマリン液で固定後パラフィン包埋し,

２ . またリンパ腫の腫瘍細胞は免疫薄切片を作成後定法に従いヘマトキシリン・エされる＋＋組織化学的にＢ−１ａ (CD５ /CD11b ), Ｂ−オジン (HE) 染色を施し鏡検した. また, 同

１ｂ (CD５− /CD11b＋ ), Ｂ−２ (CD５− /CD

部位の組織を液体窒素にて急速凍結後, 免疫組−11b ) の３種類に分類される

35 . TNF-α

織学的検索に供した.

は抗ウイルス反応と腫瘍形成に重要な働きを示すことが解っている

免疫組織学的検索：免疫組織学的検索に用い

３, 20, 28, 31, 37 .

た牛リンパ球分化抗原に対するモノクローナル

ヒトレトロウイルス感染による慢性リンパ球性抗体 (MoAbs) は, MM１A (anti-BoCD３)白血病 (Chronic lymphocytic leukemia：CLL)(VMRD, Pullman, WA), MM10A (anti-Bo

では非白血性のＢ−１細胞のポリクローナルなCD11b) (VMRD), CACT138 (anti-BoCD４)

増殖に関与することが知らており ７, 12, 13,(VMRD), CACT80C (anti-BoCD８) (VMR

21, 33 , CLLなどと同様にＢ−１細胞型のリD), TH14B (anti-BoMHC class Ⅱ) (VMRD),

ンパ増殖性疾患であるEBLでもTNF-αが重要

LCT27A ( anti-B cell ) ( VMRD ) , PIg45Aな働きを示すことが想像される. しかし, EBL(anti-sIgM) (VMRD), BIg501E (anti-l lightとTNF-αの関連についてはまだ明らかになっchain ) ( VMRD ) , BIg623A ( ani-IgG ２ )ていない.

(VMRD), CC17 (anti-BoCD５) (Serotec,

この研究ではEBLから得られた腫瘍細胞におUK) である. すべてのMoAbsは15㎎/mlの濃いて, TNF受容体の発現を調べ, さらに腫瘍度で使用した. クリオスタットにて薄切片を作細胞の免疫組織学的フェノタイプとTNF受容製し, DAKO EnVision+TM kit (goat anti-体の発現パターンを比較しEBLの病理発生を明mouse immunoglobulins conjugated to perox-らかにすることを目的とした.

idase labeled-dextran polymer) (Dako Cytomation, Via Real Carpinteria, CA) を用いて材料と方法デキストランポリマー法を実施した. ペルオキ

動物：臨床病理学的ならびに病理学的にEBL

シダーゼ活性は３, ３'-diaminobenzidine tetraと診断された29頭のウシを用いた. これらの動hydrochlorideにより可視化した.

物は岩手大学農学部獣医学科病理学教室で1991

腫瘍壊死因子受容体 (TNF-Rs) の発現解析：

年から2003年にかけて病理解剖されたものであH-271 (rabbit anti-human TNF-RⅠ antibody,― 134 ―表１品種ａ)

性別ｂ)

臨床および血液学的所見年齢ｃ)

IDｄ)
gp, p＋, −＋, ＋＋, −＋, −＋, −＋, −＋, ＋＋, ＋＋, ＋＋, ＋＋, ＋＋, ＋＋, −＋, −＋, ＋＋, −＋, ＋＋, −＋, −＋, −＋, ＋＋, −＋, −＋, ＋＋, ＋＋, ＋＋, ＋＋, −＋, −症例№１２３４５６７８９10111213141516171819202122232425
26272829

Protocol
№
2654
2662
2663
2673
2682
2686
2726
2732
2737
2738
2744
2745
2746
2684
2687
2747
2752
2197
2377
2406
2648
2660
2681
2685
2739
2750
2513
2193
2614

Notesa) JB: Japanese black, JS: Japanese shorthorn, HF: Holstein-Friesian, F1: First filial of Japanese
black/Holstein-Friesianb) M: Male, F: Female.
c) y: Yearsd) ID: Immunodiffusion test, gp, p: Serum antibodies to glycoprotein and protein antigenｓ of BLV.

HF
HF
HF
HF
HF
JB
F1
HF
JB
JB
JB
JB
JB
HF
HF
JB
JB
HF
HF
HF
JB
JB
JB
JB
JB
HF
JB
JS
JB

F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
M
F
F
F
F
F
F
F
F

4y
7y
5y
5y
4y
7y
9y
7y
6y
10y
5.5y
4.9y
5y
6y
10y
9y
10y
4y
10y
7y
6y
10y
13y
11y
7y
7y
7y
9y
5y

白血球数
71,4009,800
171,000
24,8009,000
24,60038,3008,400
15,000162,000
10,54033,70020,70075,50040,5008,600
18,30011,80013,80024,10018,40013,1007,300
39,70014,70012,000133,600
6,000
6,900

血液学的所見リンパ球 ％
79
4610314570
2165
18.5
18.5
0
47.5
43.5
7
28
100
43
21
60.7
40
20
29
33.5
25.5
2483
39.8
68

異型単核細胞 ％
62088
46
16
29
36
8
0
54.5
95
7
4.5
89
70
1598
228
15.9
3757
32
59.5
3.5
1
1623
1

Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)

によりTNF-Rsを特異的に発現する細胞が明瞭とH-202(rabbit anti-human TNF-RⅡ antibody,となり, 陽性細胞を200個カウントした. 同一Santa Cruz Biotechnology) 抗体を用いて間症例で合成像を４視野分作製し, Student t検

接蛍光抗体法 (indirect fluorescent antibody：定により有意差の有無を確認した.

IFA) を実施した. 両抗体の特異性はコンカナ
結バリンＡ (Con A) 刺激培養牛末梢血リンパ球を用いたフローサイトメーター分析により確

果

１. 血液学的検査認した.

血液学的所見のまとめを表１に示した. ９

TNF-Rs発現の評価と統計学的解析：FITC

頭 (Nos.５, ９, 16, 19, 23, 25, 26, 28,

像と同部位の透過光像をデジタルカメラ顕微鏡

29) は非白血性白血病と診断され残りは白血装置でコンピューターに取り込み, アドビフォ性白血病と診断された. 全てのEBL症例はトショップ (Version ６, Adobe Systems)

BLV抗体陽性であった.

を用いて両画像の合成像を作製した. 合成画像

２. 腫瘍組織の病理組織学的検索― 135 ―

腫瘍組織は, 腫瘍細胞の形態学的特徴か例であった. 全ての症例は, 腫瘍細胞が種々ら３型に分類された. び漫性混合細胞型の臓器に浸潤性に増殖しており, 悪性と診断(diffuse mixed type) は小型でくびれのあされた.

る核を有するリンパ球様細胞と大型の免疫芽

BLV非感染健康牛のリンパ節では胚中心球様リンパ球細胞からなり, 核分裂像は希でと小型リンパ球からなる傍皮質が認められ,あった (図１). び漫性大細胞型 (diffuseリンパ腫細胞はみられなかった.

large type) は円形核を有する大型の免疫芽３. 腫瘍細胞の免疫組織学的検索

球様リンパ球細胞からなり, 核分裂像は希で腫瘍細胞の免疫組織学的所見を表２にまとあった (図３). び漫性大型陥凹型 (diffuseめた. 全ての症例の腫瘍細胞はCD３, CD４,large cleaved type) はくびれのある核を有CD８に陰性であった. いくつかの症例でこする大型免疫芽球様リンパ球細胞からなり,れらマーカーに陽性を示すリンパ球が観られ核分裂像は少数であった (図５). 症例ごとたが, それらの細胞は腫瘍組織内に浸潤したの組織型別を表２にまとめた. 混合型, 大細正常Tリンパ球であった. 腫瘍細胞の全ては胞型, 大細胞陥凹型はそれぞれ10, ９, 10症

Ｂリンパ球マーカー (LCT27A) に陽性を示

図１
症例No.26. び漫性混合細胞型 (diffuse mixedtype). 腫瘍細胞は小型から大型でび漫性に増殖している. HE染色. スケール＝50μm

図３
症例No. 19. び漫性大細胞型 (diffuse largetype). 腫瘍細胞は大型でび漫性に増殖している. HE染色. スケール＝50μm

図２
凍結腫瘍組織での間接蛍光抗体法像 (症例No.
26). 全ての腫瘍細胞はTNF-RⅡを発現している (FITC像). スケール＝50μm

図４
凍結腫瘍組織での間接蛍光抗体法像 (症例No.
19). 全ての腫瘍細胞はTNF-RⅡを発現している (FITC像). スケール＝50μm― 136 ―図５症例No. 12. び漫性大型陥凹細胞型 (diffuselarge cleaved type). 腫瘍細胞は大型でくびれのある核を有する. HE染色. スケール＝50μm

表２症例№ BoCD５ BoCD11b１＋ａ)±ｂ)
２＋＋３＋＋４＋＋５＋＋６＋＋７＋＋８＋＋９＋＋10＋＋11＋＋12＋＋13＋＋14−
＋
15−
＋
16−
±
17−
＋
18−
＋
19−
＋
20−
＋
21−
＋
22−
−
23−
−
24−
−
25−
−
26−
−
27−
−
28−
−
29−
−NotesslgM±＋−−＋−±−±−＋−−−＋＋−−＋＋±−−−−−−±−

図６
凍結腫瘍組織での間接蛍光抗体法像 (症例No.
12)｡ 全ての腫瘍細胞はTNF-RⅡを発現している (FITC像). スケール＝50μm

腫瘍細胞の免疫組織化学ならびに組織学的所見
lgG２−ｃ)−−−＋−−−−−−−−−−−−−±＋−−−−−−±−−

ウシリンパ球分化抗原
B cell λ light chain MHC class Ⅱ BoCD３ BoCD４＋±＋−−＋±＋−−＋±＋−−＋＋＋−−＋＋＋−−＋＋±−−＋＋＋−−＋＋＋−−＋＋＋−−＋−＋−
−＋＋＋
−
−＋±＋
−
−＋＋＋
−
−＋＋±
−
−＋＋＋
−
−＋＋＋
−
−＋＋＋
−
−＋＋
−
−
−＋±＋
−
−＋＋＋−
−＋＋＋
−
−＋＋＋
−
−＋＋＋
−
−＋＋＋
−
−＋＋±
−
−＋
−
±
−
−＋＋＋
−
−＋±＋
−
−＋−＋−
−a)−：negative, ±：diffusely positive, ＋：positive.

― 137 ―

組織型
BoCD８
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−

large
mixed
mixed
mixedlarge cleaved
large
mixed
mixed
mixed
mixed
large
large cleaved
large cleaved
large
large
large cleaved
large cleaved
large cleaved
large
large
mixed
large
large cleaved
large cleaved
large cleaved
mixed
large
large cleavedlarge

し, Ｂリンパ球由来であることが証明された.

４. 腫瘍細胞におけるTNF-Rs発現様式の検索

MHC classⅡは, ほぼ全ての腫瘍細胞で陽正常牛のCon A刺激培養末梢血リンパ球性であった. CD５, CD11bの両者が陽性のにおいてTNF-Rsの発現様式に差は認められ細胞が13例 (Nos.１−13), CD５陰性, CDず, TNF-RⅠとTNF-RⅡの両方は, BLV非11b陽性の細胞が８例 (Nos.14−21), CD５,

感染健康牛のリンパ節, 傍皮質領域のリンパCD11b両陰性の細胞が８例 (Nos.22−29) で球で発現していた.
TNF-Rsの発現様式の解析結果を腫瘍細胞認められた.
sIgM陽性の細胞は11例 (Nos.１, ２, ５,の３フェノタイプごとに表３にまとめた. 全７, ９, 11, 15, 16, 19−21, 28), IgG２ての腫瘍細胞はTNF-RⅡ発現し (図２, ４,陽性細胞は４例 (Nos.５, 19, 20, 27) であっ

６) ていたがTNF-RⅠは発現していなかった. 症例10, 26, 29を除いてλliht chain陽た (表３).
29症例間, 腫瘍細胞の３組織型別ならびに性であった.
CD５とCD11bの発現様式から腫瘍細胞は３つの免疫学的フェノタイプ間においてＢ−１ａ (CD５＋/CD11b＋) 細胞型13例, Ｂ−

TNF-RⅡ陽性細胞数に統計学的有意差は認−＋１ｂ (CD５ /CD11b ) 細胞型８例, Ｂ−２められなかった. 全ての腫瘍細胞は普遍的に(CD５− /CD11b− ) 細胞型８例の３フェノタ

TNF-RⅡを発現し, TNF-RⅠを発現していイプに分類された. sIgM, MHC classⅡ,なかった.

IgG２, λlight chainの発現様式を加味するとさらに13フェノタイプに細分類された.

表３

TNF-Rsの発現解析

フェノタイプ：Ｂ−１ａ細胞型

フェノタイプ：Ｂ−１ａ細胞型

症例№
１２３４５６７８９10111213
Mean±SD

症例№1415161718192021
Mean±SDTNF-Rs陽性細胞 (Mean±SD)
TNF-RⅡTNF-RⅠ
187.50±11.21０185.00±4.83０189.50±6.56
０186.25±4.11０
196.00±2.94０191.50±6.45０190.00±6.58０197.00±1.83０187.25±4.03
０192.75±4.79０194.75±2.06
０186.00±13.93
０192.50±5.51
０190.46±3.97
０

TNF-Rs陽性細胞 (Mean±SD)
TNF-RⅡTNF-RⅠ
192.50±3.70０199.25±1.50
０197.50±3.00
０193.25±1.71
０195.25±3.86
０157.50±3.86
０160.25±11.79０
167.00±12.44
０182.81±17.90
０

フェノタイプ：Ｂ−１ａ細胞型
症例№
22232425
26272829
Mean±SD― 138 ―TNF-Rs陽性細胞 (Mean±SD)
TNF-RⅡTNF-RⅠ
187.00±8.49
０188.50±12.82
０187.50±7.94０187.00±5.83
０194.75±1.71０181.75±9.00０191.50±5.92０174.00±14.35０186.50±6.29０

考察RⅡの両者を発現しており, TNFの作用があっ

TNF-αは免疫または炎症反応を促進する多た場合でも, 個体内では細胞増殖とアポトーシ機能サイトカインで, 感染性因子を排除する重スが拮抗しており細胞数が一定に保たれている

要な働きも有する18 . 一方で, 病気の進行ことが考えられる (図７). しかし, EBLの腫促進にも寄与する

９, 10 . TNF-αの活性は瘍細胞ではTNF-RⅡのみを発現していたこと

２つの機能の異なる細胞表面受容体TNF-RⅠ

からTNFの作用により, より一段と細胞増殖と-RⅡによって仲介される

30 . TNF-RⅠとのみが促進され, 発症に至ることが考えられる-RⅡはいくつかの異なる組織細胞上に共発現し,(図７). 本研究では, ALウシでのTNF受容体

ヒトＢ細胞では, 多くの休止期末梢血Ｂ細胞での発現解析は実施していないが, ALウシの場は低レベルの, 活性化末梢血Ｂ細胞では高レベ合, BLV感染細胞にはTNF-RⅠとTNF-RⅡのルのTNF-RⅡを発現している. 一方で, 活性両者を発現し, TNFの作用があった場合, 細化末梢血Ｂ細胞においてTNF-RⅠの発現は低胞数は拮抗し, 無症状を維持していることが推いとされている

察される (図７).

35 . TNF-αのアポトーシスの抑制と誘発という相反する代表的機能はこれ
ら２つの受容体によって引き起こされる

８,

９, 31, 32, 36 .

EBLの１つの症例では免疫フェノタイプ, 組織型で単一のリンパ腫が形成されるが, 症例ごとでは, 異なる免疫フェノタイプ, 組織型のリTNF-αとその受容体がB細胞の悪性的増殖,ンパ腫が形成される ４, ５, 11, 14, 34, 37,

例として, Epstein-Barrウイルス転化Ｂ細胞

38, 40 . 本研究でも, 免疫フェノタイプによ33, 36に関係る分類では大きく３タイプに, 細分類すると13することが報告されている. これらのリンパ腫タイプに, 組織型では３タイプに分類された.

ではTNF-αがTNF-RⅡに結合することによりこれらの結果はBLVに起因するリンパ腫では腫瘍細胞の増殖が起こるとされている. 本研究

腫瘍細胞の免疫フェノタイプと組織型には多様

では, EBLの腫瘍細胞はTNF-RⅡのみを発現性があり, それら腫瘍細胞の起源として単一のしていた. この結果はBLV感染B細胞を線化しＢ細胞に起源を有しないことを示している.

たKU−１細胞と同様の結果であり

15 ,EBLの腫瘍形成機序としては, おそらくPL期

TNF-RⅡがBLV誘発白血病に重要であることには種々のフェノタイプにあったBLV感染Ｂを示している. EBLの病理発生として, BLV

細 胞 の 内 , TNF-R Ⅱ の み を 発 現 す る 特 定 の

非感染ウシのリンパ球ではTNF-RⅠとTNF-BLV感染細胞が, TNF-αの増殖・悪性転化のやバーキットリンパ腫

図７９EBLの腫瘍発生機序

図８― 139 ―EBLの腫瘍発生機序

修飾を受けた結果, 最終的に単一のフェノタイ

８)

Gehr

G,GentzR,Brockhaus

M,プのリンパ腫が形成されることが考えられる

Loetscher H, Lesslauer W ： J Immunol,(図８).

149, 911-917 (1992)

EBLのより完全な病理発生を解明するには,９ ) Gibbons DL, Rowe M, Cope AP,

今後, AL期, PL期にあるウシのリンパ組織をFeldmann

用いて, TNF受容体や, TNF-αの発現レベル

Immunol, 24, 1879-1885 (1994)を解析する必要がある. しかし, 本研究によっ

M,Brennan

FM ： EurJ10) Guidotti L, Chisari FV：Virology, 273,
221-227 (2000)てEBLの病理発生の糸口をつかむことができた.

11) Heeney JL, Valli VEO：Lab Invest, 62,
謝

辞339-346 (1990)

本研究を終えるにあたり, ご助言とご協力を

12) Higuchi M, Nagasawa K, Horiuchi T,

いただきました北海道大学大学院獣医学研究科

Oike M, Ito Y, Yasukawa M, Niho Y：

動物疾病制御学講座感染症学教室の小沼操教授,

Clin Immunol Immunopathol, 82, 133-140.

今内覚博士, および岩手大学農学部家畜病理学(1997)

教室の沼宮内茂先生に謹んで感謝いたします.

13) Ikematsu W, Ikematsu H, Okamura S,

また, 終始ご協力をいただいた岩手大学農学部

Otsuka T, Harada M, Niho Y：Blood, 83,

獣医学科獣医病理学教室教室員の皆様に感謝い2602-2610 (1994)
14) Jacobs RM, Messick JB, Valli VE：In：

たします.

Meuten DJ. [ed] Tumors in Domestic Animals, ４th ed., pp. 119-159. Iowa State Press,

引用文献

Iowa (2002)

１) Amills M, Norimine J, Olmstead CA,Lewin HA：Cytokine 28, 25-28 (2004)

15 ) Kabeya H, Fukuda A, Ohashi K,

２ ) Burny A, Cleuter Y, Kettmann R,

Sugimoto C, Onuma M ： Vet Immunol
Immunopathol, 81：129-139 (2001)

Mammerickx M, Marbaix G, Portetelle D,van den Broeke A, Willems L, Thomas R：16) Kabeya H, Ohashi K, Onuma M：J Vet
Med Sci, 63, 703-708 (2001)

Vet Microbiol, 17, 197-218 (1988)
３) Butera ST：J Cell Biochem, 53, 336-342

17 ) Kabeya H, Ohashi K, Oyunbileg N,Nagaoka Y, Aida Y, Sugimoto C, Yokomizo(1993)Y, Onuma M：Vet Immunol Immunopathol,

４) Chiba T, Ajito T, Okada K：Leukemia

68, 255-265 (1999)

Suppl １, S206-210 (1994)
５) Chiba T, Hiraga M, Aida Y, Ajito T,18) Keefe RG, Choi Y, Ferrick DA, Stott JL：

Asahina M, Wu D, Ohshima K, Davis WC,

VetImmunol

Okada K：Vet Pathol, 32, 513-520 (1995)(1997)

Immunopathol,56,39-51

Lostrie-19) Keefe RG, Ferrick DA, Stott JL：Vet

Trussart N, Mammerickx M, Portetelle D.

Immunol Immunopathol, 59, 271-283 (1997)

Burny A：Immunol Lett, 20, 69-76 (1989)

20) Lai RB, Rudolph DL：Blood, 78, 571-574

６)

Depelchin

A,Letesson

JJ,(1991)

７) Foa R, Massaia M, Cardona S, Tos AG,
Bianchi A, Attisano C, Guarini A, Celle

21) Lens SM, Tesselaar K, den Drijver BF,PF, Fierro MT：Blood, 76, 393-400 (1990)

van Oers MHJ, van Lier RAW：J Immunol,― 140 ―156, 507-514 (1996)

33 ) Trentin L, Zambello R, Agostini C,22) Lewin HA, Wu MC, Stewart JA, Nolan

Enthammer C, Cerutti A, Adami F,

TJ：Immunogenetics, 27, 338-344 (1988)

Zamboni S, Semenzato G：Blood, 84, 4249-

23) Meirom R, Moss S, Brenner J, Heller D,
Trainin Z：Leukemia, 11, 219-220 (1997)

4256 (1994)34) Valli VEO, Parry BW：In：Jubb KVF,

24) Muller C, Coffey TJ, Koss M, Teifke JP,Kennedy PC, Palmer N [ed] Pathology ofLanghans W, Werling D：Vet Immunol

Domestic Animals Vol. ３. ４th ed., pp. 133-Immunopathol, 92, 15-22 (2003)

157. Academic Press, California (1993)25) Pyeon D, O'Reilly KL, Splitter GA：J

35) Waage A, Espevik T：Leuk Lymphoma,13, 41-46 (1994)

Virol, 70, 5706-5710 (1996)
26) Pyeon D, Splitter GA：J Virol, 72, 6917-

36) Waage A, Liabakk N, Lien E, Lamvik J,Espevik T：Blood, 80, 2577-2583 (1992)

6921 (1998)27 ) Stone DM, Hof AJ, Davis WC ： Vet

37) Wu D, Takahashi K, Liu N, Koguchi A,Immunol Immunopathol, 48, 65-76 (1995)

Makara M, Sasaki J, Goryo M, Okada K：
J Comp Pathol, 120, 117-127 (1999)

28) Stone DM, McElwain TF, Davis WC：38 ) Wu D, Takahashi K, Murakami K,Leukemia, ８, 1057-1061 (1994)
29) Stone DM, Norton LK, Davis WC：Clin

Tani K, Koguchi A, Asahina M, Goryo M,Immunol Immunopathol, 83, 156-164 (1997)

Aida Y, Okada K：Vet Immunol Immunopathol, 55, 63-72 (1996)30) Tartaglia LA, Goeddel DV：Immunol39) Yakobson B, Brenner J, Ungar-Waron H,Today, 13, 151-153 (1992)

Trainin Z：Vet Immunol Immunopathol,31) Tartaglia LA, Pennica D, Goeddle DV：
J Biol Chem, 268, 18542-18548 (1993)

64, 207-218 (1998)

32 ) Tartaglia LA, Weber RF, Figari IS,40) Yin S, Makara M, Pan Y, Ishiguro N,Reynolds C, Palladino MA. Jr, Goeddel DV：

Ikeda M, Numakunai S, Goryo M, Okada K：

Proc Natl Acad Sci USA, 88, 9292-9296

J Vet Med Sci, 65, 599-606 (2003)(1991)― 141 ―