［特集］新 生 児マススクリーニングの
これまでとこれからに似ています（図１）。
副腎の働きは、ホルモンを作ることです。副腎皮質と呼ばれる外側の臓器と、副腎髄質と呼ばれる
内 側の 臓器の ２つ に 分かれ ます。
この２つの組織、発生学的には全く別のもので、産生するホルモンの性質も大きく異なります。ただし、いずれもホルモンを産生するという点で共通しています。
副腎皮質の役割は、 つのステ
ロイドホルモンを産生することです。ステロイドホルモンとは、ス
テロイド環という特徴的な化学構造を持つホルモンの総称です。男

今回は、
この「先天性副腎過形成症」
がどのような病気か、という臓器自体を初めて耳にするか と 思 い ま す。 そ も そ も「副腎」という言葉、とても理解が難しい「先天性副腎過形成症（ＣＡＨ）」に含まれます。ステロイドホルモロン）と呼ばれるホルモンがこれや鉱質コルチコイド（アルドステ

糖質コルチコイド（コルチゾル）性ホルモン（エストロゲン）
に加え、

性ホルモン
（テストステロン）、女

そしてそれに対して新生児マススクリーニングが方が多いかもしれません。「過形成」
ンは、
コレステロールを原料とし、副腎とは先天性副腎過形成症（ＣＡＨ）とは「先天性副腎過形成症」「先天性副腎過形成症
（ＣＡＨ）
」
は
放置すれば生命に関わることのある疾患ですが、しっかりとした治療をすれば、普通の人と同様の生活が送れることも特徴です。

どのような役割を果たしているのかについて、がどのような状態かも、にわかにこの点で新生児マススクリーニングが大切な役割を果たしています。

東京医科歯科大学の鹿島田健一先生に解説していただきます。
主に性腺（ 精 巣・ 卵 巣 ） や 副 腎 皮㌢程度で、重さは４～６㌘しかな

２～３㌢、長さ４～６㌢、厚さ１臓器です。大きさは、成人でも幅すぐ上に添えるように乗っているます。副腎とは文字通り、腎臓のしていないのですが、ＣＡＨではモンは、本来あまり大きな働きをす。副腎から産生される男性ホルて少量の男性ホルモンを産生しま

生します
（図２）
。また副産物としチコイドと鉱質コルチコイドを産副腎皮質ではこのうち糖質コル質で産生されます。

い大変小さな臓器です。形は三角

とても重要な意味を持ちます。

か「付属する」という意味があり副という言葉には「添える」とイメージしづらいでしょう。

つまり、適切な時期にしっかりとした診断をする必要があり、2帽子に似ており、形状は脂肪組織

副腎皮質から産生される２種の大切なことは、男性ホルモンは殖能を獲得、維持します（図３）。

春期以降、二次性徴を誘導し、生します。２つ目は男性において思のうち大半を占めるのがから６疾患が知られています。そＣＡＨは現在、欠損する酵素等

ＡＨは遺伝性疾患でもあります。

子の情報を基に作られるため、Ｃす。欠損する酵素はいずれも遺伝る ホル モ ンが 生まれ つき不 足し、

ホルモン、糖質コルチコイドと鉱

女性にも少量ながら存在するとい化酵素欠損症（す。１つ目はまだ生まれる前、胎質コルチコイドは生命の維持に必うことです。女性の体内に男性ホれる疾患です。この疾患の頻度は

さらには代償的に副腎のサイズが須のホルモンであり、これらのホルモンがあること自体は決して異内で男女の形に区別がない時期にルモンが正常に働かないと、最悪常ではありません。しかし必要以大きくなった状態、ということで糖質コルチコイドはコルチゾル

日本では約１万８０００人に１人分泌され、男性型の外性器を形成とも呼ばれます。抗ストレスホル上に存在すればさまざまなトラブです。実は、新生児マススクリー

副腎皮質から産生されるホルモン

モンともいわれ、特に身体が強い
ルを引き起こします。

水酸

ストレスに曝露された場合（感染の場合には命に関わります。

による発熱嘔吐、骨折、縫合を必ＣＡＨの概要ＯＨＤ）と呼ばニングの対象となっているＣＡＨ

作られます
（図２）
。この化学反応かのステップ（化学反応）を経てステロイドホルモンは、いくつん。

リーニングの対象となっていませ

他のＣＡＨは非常に珍しく、スクはこの ＯＨＤのことを指します。

を円滑に進める（触媒する）ため心に説明します。

にストレスから身体を守る働きを
鉱質コルチコイドはアルドステには酵素が必要です。ＣＡＨはそ以降の解説では、 ＯＨＤを中ＯＨＤの病態は、簡単にいえようになります。

な病的な状態では大量に産生する

副腎皮質​

ば、
「 糖 質 コ ル チ コ イ ド、 鉱 質 コ
ルチコイドの不足と、男性ホルモ

不足すると、
体内の塩分が不足し、調節します。鉱質コルチコイドが鉱質コルチコイドを作ろうと代償

少しでも多くの糖質コルチコイド、鉱質コルチコイドが不足した結果、か ない こ とで 糖質 コ ルチ コ イド、ために生じる疾患です。酵素が働が生まれつき働かない（欠損する）の代償として男性ホルモンが過剰は何とかして作ろうとします。そホルモンが産生されないと、身体障害されます。一方、この２つの鉱質コルチコイドの２つの産生がＯＨＤの診断と治療、予後できます。

ン過剰によって引き起こされるさ

身体を流れる水分量が減少して脱的に副腎のサイズが大きくなりまに産生されます（図３）。先程述べ

ＯＨＤの問題点は男性と女性という言葉は、副腎から産生されつまり「先天性副腎過形成症」

ります。それが、 ＯＨＤのよう

ルモンを少量ながら作る能力があたように、副腎皮質も元々男性ホを解説します。それ以外の詳細にらは特に新生児期における問題点

人期以降でも異なります。ここかで異なるのと同時に、小児期と成男性ホルモンの働き

まざまな症状」と理解することが男性ホルモンの働きは、その名す。 こ の 状 態 を「過形成」と呼び的特徴を作る上で重要な働きをし21ます。この働きは主に２つありま

ＯＨＤでは糖質コルチコイド、の通り男性において顕著にみられ、

ます。

21

21

水が生じます。

男性らしさと考えられている身体します。
ロンとも呼ばれ、主に腎臓で尿にの酵素や酵素の機能を助ける分子

要とするような大きな外傷など）

21
−

副腎髄質​
腎臓

21

の塩分と血管を流れる水分の量を

副腎

けんいち

排泄する塩分の量を増減させ、体21

副腎

1994年東京医科歯科大学医学部卒業。医学博士。オーストラリアクインズランド大学
留学、東京医科歯科大学大学院発生発達病
態学助教を経て、2013年より現職。
日本小児科学会専門医、日本内分泌学会専門医・指導医、臨床遺伝専門医・指導医。

ＯＨＤの病態

21

図１

鹿島田健一
かしまだ

21

4
2021 SUMMER
2021 SUMMER

5

21

21

東京医科歯科大学
発生発達病態学 講師

ついては、日本小児内分泌学会ホームページ の解説を参考にしてください。

診断さえつけば簡単に治療できるに重症化する可能性がある一方で、特徴は、発見・診断が難しく急激場合、命に関わるためです。副腎ことです。

適切な治療が行われないと最悪の不全は突然死の原因になることす女性で問題となる症状（新生児期の外性器の男性化）らあります。
また診断が難しいことも医療者が恐れる理由の一つです。副腎不全に特徴的な臨床症状がなく、診新生児期に男女共通して問題となる症状（副腎不全）
糖質コルチコイドが不足すると、ＯＨＤの女性患者で共通して生じる症状です。
このことによる問題点は２つあります。１つは、生まれてきた時に性別をすぐに判断できない、あるいは誤って男性と判断されてしまうこと。もう１つは、女性とし性器を外科的に治療する必要があて生きていく上で、男性化した外ホルモンが過剰に産生されますが、ＯＨＤでは副産物として男性判断できる）検査方法がありませ断に特異的な（その病気と容易にす。この状態は、われわれ医療者も述べた通り、男性ホルモンの作
児マススクリーニングが大きな役ることです。

しかし、副腎不全は糖質コルチ用の一つに、胎内でまだ男性女性

つ作用です。ちょっと想像しにくなく、男性ホルモンが共通して持は性を決める性染色体の型に関係

治療と予後

ります。

れば、性別判定は容易に可能とななるところは陰嚢になります（図（ ペ ニ ス ）に な り ま す。大 陰 唇 にに男性ホルモンが作用すると陰茎陰核（クリトリス）になるところ

診断当初は副腎不全を発症していロリネフ ）を内服することです。

トリル ）と鉱質コルチコイド（フル モ ン、 糖 質 コ ル チ コ イ ド（コー

治療は、産生できない２種のホ

い か も し れ ま せ ん が、 胎 生 期 に、

４）
。 こ の 変 化 は、 い ず れ も 男 性ることが多く、点滴などでの治療

れを「 外 性 器 の 男 性 化 」 と い い、な非典型的外性器となります。こ多く、一見して男女の判別が困難

通常の男性に比べて少ないことがの量が通常の女性より多いものの、（通常の女性核型）の患者
46,XX
さんでは、胎生期の男性ホルモン

うした際に、身体はストレスに対もの）、 骨 折 な ど を 指 し ま す。 こ

熱、 嘔 吐、 大 け が（縫合が必要なに負担がかかる状態のことで、発す。ここでのストレスとは、身体大切なのはストレス時の対応で➡

が必要となりますが、安定すればことを考えると男性患者が極端に➡

これらの問題については、新生

コイドを補充することで簡単に治割を果たします。スクリーニング➡

の形に分かれていない外性器を男

➡

➡

ＯＨＤの

ホルモンがどの程度作用したかに少ないことになります。理由としよ っ て 決 ま り ま す。

性副腎不全と呼ばれる重篤な状態て、非典型的外性器を生じない男も ら れ て い ま す。 性 誤 認 に よ り、
本来女性であるにもかかわらず男性と判定された症例は ・９ で報告されておらず、また性別判定

した。現在では死亡例はほとんど

新生児マススクリーニングの効に在籍していた諏訪先生を中心と界の主だった国々では、 ＯＨＤ

恵は大きく、アメリカをはじめ世

このようにスクリーニングの恩女比も１：１です。

したグループが、新生児マススク

は新生児マススクリーニングの対

神奈川県立こども医療センター

ょうか。

リーニング導入前にまとめたデー

象疾患となっています。
初めて病院にかかり ＯＨＤの診タによると、初診時期、すなわち断 を 受 け た 時 期 が、 全 体 で 生 後
１１０２日と、平均で 年近くを要しています。それが導入後の報新生児マススクリーニングの方法と判定
ＯＨＤのスクリーニングには、
αＯＨＰという物質を測定し判京 で 生 後 ７・６ 日（ 女 児 ６・０ 日、

ステロールから糖質コルチコイド

定に用います。 αＯＨＰはコレ

告 で は、 札 幌 で 生 後 ８・２ 日、 東男 児 ９・２ 日 ）と 差 は 歴 然 と し て

す
（図３）
。
スクリーニングの判定は、 α

再 採 血、 要 精 密 検 査（陽性）のＯ ＨＰ の血中 濃度 に 応じて 正常、再採血は「正常ではない」とい種類により行います（図５）。
産物で、正常な人ではほとんど血を作る途中で産生される中間代謝
さらに、スクリーニング前の患

血中の αＯＨＰ濃度が上昇しまかし

緊急を要する状態ではなく、出生Ｐが上昇している状態を指します。

水酸化酵素が欠損すると、う意味であり、わずかに αＯＨ
ＯＨ

液中に残ることはありません。し男 性 の １・５ 倍 い ま し た。

者 男 女 比 は １： １・５ と、 女 性 がいます。

すべて内服治療ができます。

をあらかじめ防ぐ、②女性での性性では発見されにくいため、死亡➡

別判断を迅速に行う――の２つで例や、そのまま診断されない症例➡

す。日本では１９８１年から公費に よる も のと 考えら れてい ます。

➡

で のス クリ ー ニン グ が導 入 され、➡

多くの新生児が重篤な状態になる

実際、スクリーニング前の ＯＨた。

前に発見、適切な治療を受け、元➡

療できます。すなわち副腎不全のこれは胎生期から生じます。先に➡

で ＯＨＤが疑われ、診断がされん。

も最も恐れられているものの一つ
です。

➡

➡

理 由 は、 急 激 に 進 行 す る こ と、

➡

➡

®

®

➡

➡

性型にする働きがあります。これが遭遇し得るあらゆる病態の中で副腎不全と呼ばれる状態になりま

21

Ｄの死亡率は４～５ 程度と見積

副腎不全

気に退院できるようになりまし

18水酸化コルチコステロンの誤認報告も原則ありません。男

18-酸化酵素

果は具体的にどの程度あるのでし18-水酸化酵素

➡

➡

DHEA

スクリーニングの具体的な効果11β-水酸化酵素➡

➡

応するために多量の糖質コルチコ
イドを必要とします。通常の内服
量ではコルチゾルが不足するので、速やかに大量（普段内服する量の３～４倍）の糖質コルチコイドを追加補充します。一般には追加内服で治療できますが、重症の場合
や乳幼児期は外来や入院で点滴が必要となることもあります。
治療さえ開始できれば、通常は元気に育ちます。通常学級への進学、就学も可能です。
ＯＨＤの女性については先述の通り、男性化した外性器は外科的に治療可能です。ただし男性化が著しいと、複数回の外科的手術が必要となる場合があります。子宮卵巣が保たれていますので、内%男性共通泌尿生殖洞(膣口と尿道が共通)

21

21

子宮

女性

服のコントロールが良好であれば、

コルチゾル

テストステロン
コルチコステロン

21

プラダー分類による外性器の男性化​
図４

妊娠出産も可能です。将来的にほとんどの人が女性としての性自認を持ちます。生まれた時はいろ
いろと大変ですが、その後適切な治療を受けることで、女性としての生活についても大きな改善が期待できます。

11デオキシコルチゾル

Ｄは本来、男女比が１：１である

17

新生児マススクリーニングが果たす役割
ＯＨＤにおける新生児マスス

17αOHP➡ （17水酸化プロゲステロン）➡ アンドロステンジオン
プロゲステロン

ヒドロキシ
ステロイド
脱水素酵素

デオキシ
コルチコステロン21-水酸化酵素

17α水酸化酵素/
17,20リアーゼ

コレステロール

クリーニングの目的は、①副腎不StAR/側鎖切断酸素

21
%

12

アルドステロン

6
2021 SUMMER
2021 SUMMER

7

17
3

17

18水酸化コルチコステロン

全による新生児期の突然死や、急21
17−※1 http://jspe.umin.jp/public/fukujin.html※２	 自分がどちらの性に属しているか、という感覚。自分の意志で変更できない

胎生期に曝露したアンドロゲンの総量

21
21

17

18-酸化酵素

女性での外性器男性化
男性女性での二次性徴早期発来 等

アルドステロン

21

コルチゾル

新生児マススクリーニングのこれまでとこれから正常な副腎皮質でのステロイド産生※１18-水酸化酵素

テストステロン
コルチコステロン11β-水酸化酵素➡ 17水酸化プレグネノロン ➡
プレグネノロン
3β-ヒドロキシステロイド
脱水素酵素

21

21
21

3

21OHDでのステロイド産生​
図３

11デオキシコルチゾル

21-水酸化酵素

17αOHP➡ アンドロステンジオン➡ （17水酸化プロゲステロン）
プロゲステロン

DHEA➡ 17水酸化プレグネノロン ➡
プレグネノロン
3β-ヒドロキシステロイド
脱水素酵素「先天性副腎過形成症」
17α水酸化酵素/
17,20リアーゼ

コレステロール

ヒドロキシ
ステロイド
脱水素酵素

デオキシ
コルチコステロン※２➡

StAR/側鎖切断酸素

［特集］

図２

［特集］

「先天性副腎過形成症」

新生児マススクリーニングのこれまでとこれから重要なのは要精密検査の判定で度確認のため採血を行います。

した産科等（採血医療機関）で再担がかかります。言うまでもありにとっては不安であり、相当な負え後で正常だとわかってもご両親

一旦陽性と判定されれば、たとことです。これを基にスクリーニ

をもらい、そのデータを集計する

や受診時の日齢、状況などの回答てに調査用紙を送って、最終診断

週間以内ではまれである一方、日

追跡調査では、副腎不全は生後１する必要があります。 ＯＨＤの

直ちに小児の専門医療施設を受診

高く、副腎不全の恐れがあるため、用いられるようになってきました。

定方法
（ＬＣ

ＭＳ／ＭＳ法）が質量分析という技術を利用した測最近では免疫反応とは全く異なるくする必要があります。
このため、ませんが、偽陽性はなるべく少なにすることはできません。

いずれも追跡調査なくして明らか／ ＭＳ 法 によ るメリ ットな どは、が多いという問題点やＬＣ ＭＳ

認します。今回解説した、偽陽性

ングが適切に行われているかを確

札幌をはじめ数箇所の自治体で導期待されています。既に国内では陽性の患者を大幅に減らすことがこの方法では交叉反応がなく、偽省からの各都道府県知事・各指定

ニングが法律ではなく、厚生労働す。これは、新生児マススクリー

グは都道府県ごとで行われていま

現在、新生児マススクリーニン

都市母子衛生主管部（局）長宛て入されており、高い成果を上げています。
の通達を根拠に導入されているかす。 東 京 都 は 出 生 数 が 年 間 ９ ～り方は各自治体に委ねられていまらです。したがって追跡調査のあＯＨＤのスクリーニングを開始し呼出精査機関での精密検査​す。この場合 ＯＨＤの可能性が

齢 ～ 日頃から頻度が高くなる
ことがわかっています。状態としては一刻を争います。

偽陽性の問題と新しい測定法（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ法）
要精密検査となった人全員が東京都でも２０２１年 月から、
このＬＣ ＭＳ／ＭＳ法によるました。偽陽性の減少が期待され

著明高値 ​
著明高値 ​

軽度高値 ​
再採血​

呼出
呼出

産科等にて​
呼出

軽度高値 ​
初回採血​

基準値以下​

調査で得られる情報は、国内最大

新生児マススクリーニングの追跡方をリードするような存在でありいは世界のスクリーニングのありその情報を広く開示し、日本あるリーニングを提供するのみならず、続けることが求められます。
新生児マススクリーニングによって多くの ＯＨＤのお子さんを交叉反応と呼びます。これは α起こしてしまうことです。これをクリーニングで要精密検査となっ追跡調査です。追跡調査とは、スを担保する上で、欠かせないのが政の一環として行われますが、そ

新生児マススクリーニングは行要だと考えています。

り方を探り続けるような体制が必視点に立ったスクリーニングのあ救うと同時に、今後ともそうした

ＯＨＰの測定に免疫反応を利用しの裏付けは常に科学的であるべきていることが原因です。

本 会の 取 り 組 み

先 天 性 副 腎 過 形 成 症の疑いが強い新生児を効率的に陽性判定

4.1

できるようになり、早期医療介入に大3.2

また再検査・精密検査数が減少する

罹患者数（人）きく貢献できると考えられます。

6.8

新しい検査法 について行うことで、 αＯＨＰ以外にもステ13.9

陽性が多く発生していました。
それが、ロイド物質が測定でき、 ＯＨＤによ精密検査数（人）本会では、２０２１年度より先天性ＭＳ／ということは、生まれてすぐの新生児

34

ＬＣ ＭＳ／ＭＳ法による２次検査をータンデム質量分析法（ＬＣ

特異度に優れた液体クロマトグラフィって上昇する物質だけではなく、減少やその保護者が再度病院に出向き、採血や検査を行う負担を軽減することにデータを基に本法を２０１８年 月か

ではよりよい新生児マススクリーニン

490

副腎過形成症の２次検査法 を、感度・ＭＳ法）に変更しました。ここでは本する物質も測定して多角的に判定することが可能となりました。それによりつながっています。

ら検討し、独自の陽性基準を確立しま

グ事業を継続して提供し、東京都で生
す。

60.0

会の取り組みや、検査法変更による利格段に検査精度が向上することから、点を解説します。

日米の副腎過形成症ガイドラインで推減にも寄与しており、目には見えない

生児マススクリーニングの検査費用軽

さらには都の公費で行われている新◇◇◇奨された検査法となっています。

特集でも触れていたように、新生児マススクリーニングにおける副腎過形本会では、長年の経験から蓄積したＯＨＤ）の早期発見・治療を目的に行した。この基準による検討の結果から

水酸化酵素欠損症（

われています。昨年度まで、本疾患のＬＣ ＭＳ／ＭＳ法では、従来のＥＬ

成症検査は検査は酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）

まれる赤ちゃんの健康を支えていきま

形で都民の皆様に貢献しています。

を用い、 ＯＨＤで上昇する αヒド

ＩＳＡ法に比べ再検査 は約 分の１、ロキシプロゲステロン（

今回の検査法の変更に限らず、本会

αＯＨＰ）

10

精密検査 は約２分の１に減少し、陽14を測定対象物質としていました。しか※２

性 的 中 率 は ２・６ 倍 と な っ た こ と が

※４ ※３

23.0
陽性的中率（％）

21

し αＯＨＰは罹患者以外でも上昇し母子保健検査部
小 児スクリーニング 科 渡辺和宏

再検査数（人）

−

−

わかります
（表）
。これによって罹患のLC-MS/MS法（検討結果から算出）

21

17

※１

−

17

17

※1	一斉に検査を行ったうち陽性基準を超える可能性が高い方に対して行う、
より精度の高い検査※2	1回目の検査で陽性基準を超えたため、
もう一度確認のために行う検査※3	陽性基準を大きく超えた場合や、2回以上超えた場合に専門の病院（大学病院）
で行う詳しい検査※4 精密検査を実施し罹患者と判定された割合
ELISA法（2019年度成績）（出生数10万人として算出）

21
−

21

得る物質のため、ＥＬＩＳＡ法では偽表 東京都での年間出生数あたりの陽性者数

たお子さんが受診した医療機関宛

最後に

いえます。

大変重要な役割を果たすものだと規模であるのみならず、世界的にです。東京都には、質の高いスク

正常​

み ても 有 数の 検査規 模です ので、万人と国内最多です。東京都のい、正常だと判明する人のほうが追跡調査の意義と東京都が果たすスクリーニングの役割

今後の展望多いです。このように、要精密検正常と判明する場合を偽陽性と呼びます。 ＯＨＤのスクリーニン
り、 特 に 早 産 児 に 多 い こ と が わ

グは偽陽性が多いことが問題であかっています。理由として最も大きなものは、 αＯＨＰの測定系

スクリーニングの判定方法​

17

新生児マススクリーニングの質

10

産科等にて​−ています。

むしろ、結果的に ＯＨＤではな

ＯＨＤというわけではありません。

21

−

21

が αＯＨＰ以外のものと反応を

17

図５

21

査と判定されながら、精密検査で

21

−

8
2021 SUMMER
2021 SUMMER

9

21

4

12

21

基準値以下​

21

−

11

17

17