関節リウマチ（セミナー） The Lancet, Nov.25, 2023
「僻地で世界最先端」西伊豆健育会病院 早朝ｶﾝﾌｧ 2023. 12 仲田和正
＜付けたり＞ﾏﾘｰ･ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄ、王立管理府、ｳﾞｧﾚﾝﾇ逃亡事件、ﾔﾇｽ神、御堂関白記、ﾙﾉﾜｰﾙ、
当てにならぬ主観的評価、ﾐｰﾊｰの為の見栄講座、ｼｮﾊﾟﾝの手、ﾌﾗﾝｽの働き方、
手の外科症例の減少、
著者
・Andrea Di Matteo,PhD
Rheumatology Unit, Department of Clinical and Molecular Sciences,
Polytechnic University of Marche, Carlo Urbani Hospital, Jesi, Ancola, Italy
・Joan M Bathon,
Division of Rheumatology, Columbia University Irving Medical Center, NewYork Presbyterian Hospital, New York, NY, USA・Paul Emery,
Biomedical Research Centre, Leeds Teaching Hospitals Trust and Leeds
Institute of Rheumatic and Musculoskeletal
Medicine, University of Leeds, Leeds, UK

待ちに待った関節ﾘｳﾏﾁの総説（ｾﾐﾅｰ）が The Lancet, Nov.25, 2023 に出ました。
ﾄｯﾌﾟｼﾞｬｰﾅﾙの最近の関節ﾘｳﾏﾁの総説には下記の JAMA,Oct.2,2018 があり、小生この数年、関節ﾘｳﾏﾁの治療はほぼ全面的に下記の総説に頼ってきました。
conference-30_17.pdf (nishiizu.gr.jp)
関節ﾘｳﾏﾁの診断と治療（西伊豆早朝ｶﾝﾌｧ）
Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis, A Review,JAMA,Oct.2, 2018
この時から早 5 年の歳月が経過し、いったいどんな進歩があったんだろうとわくわくしながら読みました。
The Lancet, Nov.25, 2023 関節ﾘｳﾏﾁ総説、最重要点は下記 12 点です。
① 発症 3 カ月以内は「the window of opportunity」であり即座に DMARDs 開始！
② JAK 阻害剤(ｵﾙﾐｴﾝﾄ,ｾﾞﾙﾔﾝﾂ)は化学合成。心血管ｲﾍﾞﾝﾄと癌ﾘｽｸあり RA 第 2 選択に降格。
③ 初期 MTX+PSL は MTX＋bDMARDs に非劣勢, bridging therapy という。3 カ月で漸減。
④ 発症に HLA-DRB1 gene 重要、喫煙は RA 発症の最強因子、抗 CCP↑は重症化。
⑤ RA の診断ｸﾗｲﾃﾘｱはない。あるのは分類ｸﾗｲﾃﾘｱ！ACR/EULAR の RA 分類ｸﾗｲﾃﾘｱ。
⑥ 治療:MTX＋ｽﾃﾛｲﾄﾞ 3-6 ｶ月→b/tsDMARDs3-6 ｶ月→使い回し。MTX 併用で薬抗体↓⑦ 寛解 6M で薬漸減は再燃ﾘｽｸ高く継続を。再開で 9 割有効。ｴｺｰ/MRI 炎症感度高い。
⑧ 治療は T2T(treat to target)定め 3 カ月で SDAI・CDAI 50％、6 カ月で寛解・低活動に⑨ 手指、手関節が最も侵され対称性に。こわばり（＞30 分）は骨間筋の腱周囲炎かも。
1 / 18⑩ 「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」は PIRRA（炎症＋）と NIRRA(-)がある。
⑪ 自己抗体(+)で TNFα阻害薬、ｵﾚﾝｼｱ、ﾘﾂｷｻﾝが有効。CRP 高値でｱｸﾃﾑﾗ有効。
⑫ RA は突然発症でなく徐々の変化（continuum）である。自己抗体↑、炎症↑で発症。

今回の総説でとくに重要なﾎﾟｲﾝﾄが３つあります。
最も重要なのは関節ﾘｳﾏﾁ（RA）治療には「絶対お得、期間限定ｾｰﾙ」のような「the window of opportunity（機会の窓）」(発症から 3 カ月以内)が存在し、RA を疑ったら即座に DMARDs（抗ﾘｳﾏﾁ薬）を開始することです。決して「様子をみましょう」
で NSAIDs（鎮痛薬）でだらだら過ごしてはなりません。なんとしても DMARDs で 3カ月から 6 カ月以内に寛解に持ち込まないと予後は圧倒的に悪くなるのです。
この総説の 2 番目の話題は JAK 阻害剤の行方です。
2018 年の時点では経口 JAK 阻害剤（ｵﾙﾐｴﾝﾄ,baricitinib）＋MTX（ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ）はﾊﾞｲｵ製剤（TNFα拮抗薬など）＋MTX と比べ遜色がないとのことで、いよいよ関節
ﾘｳﾏﾁは経口製剤だけで治療する時代に入ったのだなあ、と期待が大いに高まりました。
しかし今回の Lancet 総説によると 2022 年の ORAL Surveillance(NEJM,2022:386, 316-26)の RCT（randomized control trial）
で JAK 阻害剤（ｾﾞﾙﾔﾝﾂ）は意外にも心血管ｲﾍﾞﾝﾄの hazard ratio 1.33(95%CI 0.91-1.94)、
癌の hazard ratio1.48(95%CI 1.04-2.09)で、残念ながら第 2 選択に後退してしまいました。
Hazard ratio 1.33 とはﾘｽｸが 33％高まるという意味です。
ACR（American College of Rheumatology）では JAK 阻害剤は抗 TNFαが失敗しﾘｽｸ評価をした後でのみの使用と随分厳しくなりました。
３番目の重要なﾎﾟｲﾝﾄは初期に methotrexate(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ)＋ｽﾃﾛｲﾄﾞ併用が有用なことです。
EULAR ではとくに最初の 3 カ月に「bridging therapy（橋渡し治療）」として PSL(ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ)を使います。
なんと csDMARDs(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽなど)＋PSL は methotrexate+biological DMARDs（TNFα拮抗薬など）と遜色がないのです。PSL の量はｺﾝｾﾝｻｽがありませんが ACR は 10 ㎎以下、EULAR は最大 30 ㎎ほどのようです。
ただしｽﾃﾛｲﾄﾞは原則「bridging therapy」であって 3 カ月で急速に減らしていきます。
それ以上の期間は推奨しません。なお ACR では PSL は推奨していません。

1. 発症 3 カ月以内は「the window of opportunity」であり即座に DMARDs 開始！
関節ﾘｳﾏﾁでは発症後数週から数カ月以内に DMARDs（Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs、
抗ﾘｳﾏﾁ薬）を開始することが決定的に重要（crucial）です。この「the window of opportunity（機会の窓）」の期間は正確には定義されていませんが概ね 3 カ月以内です。
2 / 18DMARDs を即座に開始して 3 カ月から 6 カ月以内に寛解あるいは低活動度に持ち込むことが決定的に重要なのです。これにより将来の関節破壊を最小限にできるのです。
だらだら数ヶ月 NSAIDs（痛み止め）などで「様子を見ましょう」は断じて行ってはなりません。
DMARDs は炎症をﾀｰｹﾞｯﾄとし構造的破壊を減らします。 一方、NSAIDs は疼痛を減じ身体機能を改善するものの関節破壊を改善せず disease modifying でない（疾患のｺｰｽを変えない）のです。
世界のﾘｳﾏﾁ学に最も影響を持つ ACR（American College of Rheumatology）は 2021 年、
EULAR（European League Against Rheumatism）は 2022 年にﾘｳﾏﾁ治療の推奨とｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝを
ｱｯﾌﾟﾃﾞｰﾄしました。
ACR、EULAR 両者とも「the window of opportunity」の重要性を強調しています。
DMARDs（抗ﾘｳﾏﾁ薬）はﾘｳﾏﾁの診断ができ次第、できる限り速く（ASAP, ｴｲｻｯﾌﾟ、as soon as possible）
開始し外来で毎回症状を点数化して T2T(treat-to-target)strategy（後述）を行います。
即ち外来で SDAI、CDAI で症状を点数化して 1－3 カ月毎ﾌｫﾛｰ（EULAR）し効果が薄ければ迅速に治療をｽﾃｯﾌﾟｱｯﾌﾟ(escalation)していくのです。
「the window of opportunity（機会の窓）」という言葉に小生、ﾏﾘｰ･ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄのｳﾞｧﾚﾝﾇ逃亡事件を思い出しました。というのも 2023 年 11 月、小生夏休みを取って家内とﾊﾟﾘに 9 日間行ってきました。
ﾊﾟﾘ最古（1248 年）の美しく壮大なｽﾃﾝﾄﾞｸﾞﾗｽのあるｾﾝﾄ･ｼｬﾍﾟﾙ教会はｼﾃ島にあります。
この教会の隣にｺﾝｼｪﾙｼﾞｪﾘｰ（王室管理府）があり、ここは牢獄として使用され 1793 年から 94 年にかけて 2600 名の貴族、革命家が収容され断頭台へ送られました。
ﾏﾘｰ･ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄもここに収容されました。
ｺﾝｼｪﾙｼﾞｪﾘｰは現在博物館になっています。
ﾏﾘｰ･ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄが収監された 6 畳ほどの寒々とした石造りの独房があり受付で貸し出された iPAD を
そこに向けると粗末なﾍﾞｯﾄﾞ、机、椅子、ランプが画面の部屋の中に現れ当時の様子がわかります。
1793 年 10 月 16 日、ﾏﾘｰｱﾝﾄﾜﾈｯﾄは見物人がよく見えるように荷車に後ろ向きに座らされ両手を後ろに縛られ、また断頭台の刃の邪魔にならぬよう髪の毛は肩で短く切られ 2.5 ㎞ほど離れたｺﾝｺﾙﾄﾞ広場へ
ゆっくりと送られました。最期、正午頃、広場のｷﾞﾛﾁﾝ台の階段を上がる時、処刑執行人ｻﾝｿﾝの足を踏んでしまい「ごめんなさいね」と謝りました。その時、靴が片方脱げ、この靴は現在ｶｰﾝ（Caen）市の Musée des Beaux-Arts de Caen に展示されています。また最期に着けていた粗末な服とﾍｱﾊﾞﾝﾄﾞはﾊﾟﾘの Carnavalet 博物館（Musée histoire de Paris carnavalet）にあります。
ﾌﾗﾝｽ革命が始まりﾙｲ 16 世とﾏﾘｰ･ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄはﾍﾞﾙｻｲﾕ宮殿からﾊﾟﾘ市内のﾁｭｲﾙﾘｰ宮に移され 2 年近くそこで過ごしていました。それでも王家はそんなに反感を持たれていたわけではなく豪勢な暮らしを続けていたのです。一気に国民の憎悪の対象になったのは王一家のﾊﾟﾘからｵｰｽﾄﾘｱへの逃亡の失敗以後でした。
逃亡計画はﾏﾘｰ･ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄの恋人ﾌｪﾙｾﾞﾝ（ｽｳｪｰﾃﾞﾝ貴族）が極めて綿密に立てました。

3 / 18最初は 1791 年 4 月決行予定でしたが優柔不断なﾙｲ 16 世がいろいろな理由をつけて 5 月、6 月初旬、中旬と先送りしついには 6 月下旬まで延ばしたのです。救援作戦に道の途中から王党派の軽騎兵（
軽装備の騎兵）、竜騎兵（火器で武装した騎兵）たちが同行する予定でしたから、延期の度にﾌｪﾙｾﾞﾝは彼らに知らせなければなりません。
当初逃げるならｼﾝﾌﾟﾙこそﾍﾞｽﾄと王家の 5 人と従者 2 人をｽﾋﾟｰﾄﾞのでる 2 輪馬車 2 台に乗せて決行する予定でした。「the window of opportunity」を重視したのです。しかしｱﾝﾄﾜﾈｯﾄが難色を示します。
家族全員一緒の馬車で王家の大礼服やﾜｲﾝ携行等を主張します。逃げる際の快適さ、逃げた先でのﾒﾝﾂにこだわったのです。決行当日は、ﾛｼｱ貴族の帰郷を装い出発時はﾌｪﾙｾﾞﾝが馬車の御者、ﾙｲ 16 世が執事に変装しました。王子は女の子に、ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄは養育係に変装します。子供たちには仮装舞踏会の出席と説明します。資金はﾌｪﾙｾﾞﾝが用立てました。軍隊も動員しますから費用は現代に換算して120 億円と言われます。
1791 年 6 月 21 日 0 時 30 分、密かに馬車でﾁｭｲﾙﾘｰ宮を出発します。護衛を付けたりすると目立ちますからできるかぎり地味に出発、途中で６頭立て大型馬車に乗り換えます。
全 280 ㎞の行程で 24 時間以内の 21 日の夜には国境に到着予定でした。宿駅毎に６頭の馬を交換しますから、騎馬の伝令役が常に先駆けして馬の手配と支払いをすませます。
午前 3 時に第 1 の宿駅ﾎﾞﾝﾃﾞｨ（ﾊﾟﾘから 11 ㎞）に到着し馬替えを行います。
ところがいざ出発の間際、ﾌｪﾙｾﾞﾝはﾙｲ王に呼ばれ「貴殿はここからは一人でﾍﾞﾙｷﾞｰへ向かうように」と言いﾙｲは目を反らします。ﾌｪﾙｾﾞﾝに全てをお膳立てさせ成功が見えた途端、容赦なく切り捨てたのです。
ﾌｪﾙｾﾞﾝは王妃ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄの愛人でしたから嫉妬もあったのでしょう。ﾌｪﾙｾﾞﾝは努めて冷静に王への説得を試み必死に懇願しましたが無駄でした。ついにあきらめ彼は一人、馬で去ります。
ﾙｲは手帳に何時何分にどこに到着したと記録を残しておりこれは歴史として重要な史料になります。
朝 7 時 30 分、ﾁｭｲﾙﾘｰ宮では王家の不在に気付きます。朝 9 時、王一家拉致の命令が出されﾎﾟﾝ・ﾇﾌ橋の砲台から大砲が撃たれ、ﾊﾟﾘ市門は全て閉じられ、ﾗﾌｧｲｴｯﾄが各地に捜索隊、伝令を放ちます。
午後 1 時 49 分馬車は小さな宿駅ｼｬﾝﾄﾘｽ（130 ㎞）に着きます。6 月の耐え難い暑さだったのでﾙｲは馬車を降ります。たまたま宿駅長の婿が家から出てきてﾙｲを見るなり「陛下！」と叫び跪きます。彼は前年の連盟祭（ﾊﾟﾘ祭）でﾙｲを見ていたのです。ﾙｲは一拍置いた後、「うむ」と頷いてしまい王家の変装がばれます。
当時写真なんてありませんから国民は国王、王妃の顔は知りませんでした。「他人の空似ですよ」と誤魔化せば良かったのです。
そして王一家は、そこの酒場で 30 分ほど歓待を受けたのです。この目撃情報はあっという間に広まります。
しかしさらに途中で悠長に数十分の休憩やﾋﾟｸﾆｯｸをしながら馬車を走らせました。
16 時 12 分ｼｬﾝﾊﾟｰﾆｭのｼｬﾛﾝ（ﾊﾟﾘから 151 ㎞）に到着しました。ここは過激派のｼﾞｬｺﾊﾞﾝ･ｸﾗﾌﾞの拠点で過激派の軍隊もいて要注意の町でした。しかしなんとか無事に過ぎ、18 時 15 分ｿﾑ･ｳﾞｪｰﾙ（168 ㎞）に到着します。ここで軽騎兵たちと落ち合うはずでした。
しかし彼らはいません。予定より既に 5 時間も遅れていたからです。計画では最大で 3 時間の遅延を

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見込んでいました。軽騎兵たちは、4 月から延期に次ぐ延期で、今日ももう来ないのだろうと飲み屋に散ってしまったのです。
次のｻﾝﾄ･ﾑﾇｰ（193 ㎞）では宿駅で過激派の連盟兵たちが王党派の竜騎兵を見かけていたため警戒していました。この真っ只中に 6 頭立て馬車が到着したのです。しかしなんとかここを誤魔化して発つことができました。この後、深夜にｱﾙｺﾞﾝﾇの森を通らねばならず、この町の案内人は難色を示します。
ﾌｪﾙｾﾞﾝの計画では明るい夕刻には森を抜けるはずでした。
そしてｱﾙｺﾞﾝﾇの森を抜けた 23 時 35 分、ついにｳﾞｧﾚﾝﾇ（220 ㎞）でﾊﾟﾘからの追手に追いつかれたのです。
町でけたたましく警鐘が鳴り王家一家は捕らわれました。目的地の国境近くのﾓﾝﾒﾃﾞｨまではわずか 50 ㎞ほどでした。この王家が国外逃亡した事件は国民の憤激を呼び、ﾌﾗﾝｽに国王などもはや要らないと、国王一家は幽閉され 1793 年にﾙｲとｱﾝﾄﾜﾈｯﾄは処刑されたのです。
人間の楽観がいかに致命的となり運命の歯車が狂いだすのか、もしﾙｲ王が途中でﾌｪﾙｾﾞﾝを去らせなければ逃亡は十分成功していたでしょう。
逃亡途中の数十分ずつの休憩、食事が積み重なって 5 時間の遅延となり彼らは「the window of opportunity(機会の窓)」を永遠に失ったのです。
「根拠のない楽観は禁物（ｼﾝ･ｺﾞｼﾞﾗ 矢口蘭堂）」なのです。
なおこの事件の一部始終は下記の本によります。ぜひお読みください。
息詰まるようなｻｽﾍﾟﾝｽﾄﾞﾗﾏです。
マリー・アントワネット 運命の 24 時間 知られざるフランス革命ヴァレンヌ逃亡 | 中野京子 |本 | 通販 |Amazon
まとめますと関節ﾘｳﾏﾁ発症 3 カ月以内は「the window of opportunity」であり即座に DMARDs を開始します。NSAIDs はだめです。断じてこの機会を逃してはなりません。
関節ﾘｳﾏﾁは発症 3 カ月から 6 カ月以内になんとか寛解、低活動に持ち込まないとその予後は圧倒的に悪くなるのです。ｱﾝﾄﾜﾈｯﾄのｳﾞｧﾚﾝﾇ逃亡を思い出して下さい。

2．JAK 阻害剤(ｵﾙﾐｴﾝﾄ,ｾﾞﾙﾔﾝﾂ)は化学合成。心血管ｲﾍﾞﾝﾄと癌ﾘｽｸあり RA 第 2 選択に降格。
JAK って何だろうと調べてみました。JAK は、ATP からリン酸を細胞内蛋白に移動させる tyrosine kinaseです。
最初、これは何と「JAK : just another kinase」と名付けられました。 産まれた子供に棄八（すてはち）とか捨松とかやけっぱちの名を付けるようなものです。Kinase は ATP などの高エネルギーリン酸結合を有する分子からリン酸基を転移する酵素の総称でリン酸化酵素です。
JAK receptor - Google 検索（JAK-STAT signalling pathway、ﾕｰﾁｭｰﾌﾞ動画 3 分 37 秒）

5 / 18ところがこの酵素が重要な働きをすることが次第にわかり、Janus kinase と大層な名前に変更になりました。
Janus というのは二つの顔を持ったローマ神でとくに門（門の表と裏）を司ります。なんと January（1 月）
は 1 年の始まりの門ということで Janus が語源なのだそうです。この JAK 酵素には二つのリン酸が付くことから just another kinase が二面神 Janus の名になったのです。 日本で言うと、棄八が十一面観音に出世したというところでしょうか。JAK 阻害剤はこの JAK 酵素（リン酸化酵素）を阻害します。
昔は子供の死亡率が高く、立派な名前を付けると神様に目立ち愛されて若死にするとかで、やけっぱちの名前を付けることも多かったようです。豊臣秀吉は 53 歳で子供が誕生しましたが幼名を棄（すて）と名付けています。また津田塾の津田梅子（7 歳）と一緒に米国に留学したのは大山捨松（11 歳）でした。
米国に 11 年留学したあと大山巌と結婚、鹿鳴館の花と言われました。また津田梅子と一緒に津田塾を創設しました。
藤原道長の御堂関白記によると三条天皇が眼病にかかり伊勢神宮に平癒祈願の勅使を出そうとします。
道長はこれを阻止するため発遣の直前に穢（けがれ）を発生させ延期させるという陰湿な手段を取ります。
内裏に死人の頭を置き内裏触穢（だいりしょくえ）ということにして発遣を中止させたのです。
政治で縁起を担ぐことは当然だったのです。
JAK 阻害剤は分子標的型合成 DMARDs、即ち targeted synthetic DMARDs（ts DMARDs）と言い化学的合成による低分子化合物（small targeted molecules）で蛋白ｷﾅｰｾﾞを阻害します。
JAK 阻害剤は経口投与です。副作用として帯状疱疹活性化、静脈血栓があります。
一方、bDMARDs(biologic DMARDs, 生物学的 DMARDs)は抗 TNFαなどですが、生物を用いて抗体、受容体を作るものです。生物を使うから「生物学的、biologic」なのです。
2018 年の時点では経口 JAK 阻害剤（ｵﾙﾐｴﾝﾄ,baricitinib）＋MTX（ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ）はﾊﾞｲｵ製剤（TNFα拮抗薬など）＋MTX と比べ遜色がないとのことで、いよいよ関節ﾘｳﾏﾁは経口製剤だけで治療する時代に入ったのかあ、と大きく期待が高まりました。
しかし今回の Lancet 総説によると ORAL Surveillance(2022NEJM)の RCT（randomized control trial）
で JAK 阻害剤（ｾﾞﾙﾔﾝﾂ）は意外にも心血管ｲﾍﾞﾝﾄの hazard ratio 1.33(95%CI 0.91-1.94)、癌のhazard ratio1.48 (95%CI 1.04-2.09)で、残念ながら第 2 選択に後退してしまいました。
Hazard ratio 1.33 とはﾘｽｸが 33％高まると言う意味です。
EULAR では JAK 阻害剤の使用は心血管ﾘｽｸ因子がなく、65 歳以上でないこと、喫煙歴や糖尿病、肥満、高血圧、血栓歴がないこと、現在担癌（非ﾒﾗﾉｰﾏ皮膚がんで治療が成功している場合を除く）でない
ことなど面倒な条件があります。つまり 65 歳未満で心血管疾患やがんのﾘｽｸがない場合に限ります。
まとめますと JAK 阻害剤(ｵﾙﾐｴﾝﾄ,ｾﾞﾙﾔﾝﾂ)は化学合成でつくる小分子のｷﾅｰｾﾞ（リン酸化酵素）阻害剤です。
心血管ｲﾍﾞﾝﾄと癌ﾘｽｸがあり RA の第１選択から後退して第 2 選択となりました。
65 歳未満で心血管疾患やがんのﾘｽｸがない場合に限ります。

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３．初期 MTX+PSL は MTX＋bDMARDs に非劣勢, bridging therapy という。3 カ月で漸減。
もうひとつ重要なﾎﾟｲﾝﾄは初期に methotrexate(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ)＋ｽﾃﾛｲﾄﾞ併用が有用なことです。EULAR では
とくに最初の 3 カ月に「bridging therapy」として PSL(ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ)を使います。なんと csDMARDs(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽなど)＋PSL は methotrexate+biological DMARDs（TNFα拮抗薬など）と比べて非劣勢（劣らない）なのです。
PSL の量はｺﾝｾﾝｻｽがありませんが 2018 年頃は ACR（American College of Rheumatology）では最初の 3 ヶ月、MTX に PSL10 ㎎以下を併用、3 ヶ月で 0mg に減量でした。
一方 EULAR(European League Against Rheumatology)では PSL 最大 30 ㎎/日を
3-4 ヶ月で 0 ㎎に減量します。
ただしｽﾃﾛｲﾄﾞは原則「bridging therapy」であって 3 カ月で急速に減らしていきます。
それ以上は推奨しません。
なお cs(conventional synthetic)DMARDs とは従来型合成 DMARDs で小分子量の薬剤でありその抗炎症ﾒｶﾆｽﾞﾑははっきりしません。methotrexate(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ)、sulfasalazine(ｱｻﾞﾙﾌｨｼﾞﾝ)、
leflunomide(ﾋﾟﾘﾐｼﾞﾝ合成阻害,ｱﾗﾊﾞ),hydroxychloroquine(ﾌﾟﾗｹﾆﾙ,国内では SLE 標準薬)があります。
ｽﾃﾛｲﾄﾞは抗炎症作用が迅速なので DMARDs 開始時に flare（再燃）治療のための「bridging therapy」
として用います。EULAR ではｽﾃﾛｲﾄﾞを短期間、理想的には 3 カ月以内の bridging therapy として使用し急速に漸減することを推奨します。一方 ACR では PSL の全身投与は推奨しませんが、DMARDs が効きだす前の flare に対しては条件的（conditional）にｽﾃﾛｲﾄﾞ最小量の筋注等の使用を認めています。

【csDMARDs+ｽﾃﾛｲﾄﾞが有用な RCT】時間のある方はお読みください。
●NORD-STAR trial（2020, BMJ）では 812 例で未治療 RA に cs(conventional synthetic) DMARDs(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ, ｱｻﾞﾙﾌｨｼﾞﾝ)＋ｽﾃﾛｲﾄﾞ 2 年間で certolizumab pegol(ｼﾑｼﾞｱ, TNFα阻害)+methotrexate や、
Tocilizumab(ｱｸﾃﾑﾗ,IL-6 阻害)＋methotrexate、abatacept(ｵﾚﾝｼｱ,T 細胞刺激調節薬)+methotrexate に比べて統計学的に優れていました。
●NORD-STAR では、csDMARDs +ｽﾃﾛｲﾄﾞとどんな b(biological)DMARDs＋methotrexate は臨床的類似性を示し 24 週間で厳格な寛解を高率（＞40％）で示しました。
●GLORIA study では 65 歳以上 451 名の RA 患者で 2 年間 PSL5 ㎎/日とﾌﾟﾗｾﾎﾞ群を 2 年間比較しました。
PSL 群の方が RA 活動度は低く X 線学的進行も少なかったのです。
しかし PSL 群で副作用は多く、それは軽症感染症でした。しかし 65 歳以上でより長期に PSL を投与した場合はどうなるか観察が必要です。
まとめますと初期に MTX+PSL 使用は有用で EULAR では PSL を bridging therapy（橋渡し）として認めています。3 カ月で漸減します。一方 ACR では PSL は推奨しませんが flare に条件的にｽｯﾃﾛｲﾄﾞ
最小量の筋注などを認めています。
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４．発症に HLA-DRB1 gene 重要、喫煙は RA 発症の最強因子、抗 CCP↑は重症化。
印象派画家ﾙﾉﾜｰﾙは関節ﾘｳﾏﾁでした。車いすに乗った写真があり（ﾈｯﾄで画像検索して下さい）
手には尺側偏位、MP 屈曲拘縮があります。ﾙﾉﾜｰﾙのﾑｰﾗﾝ･ﾄﾞ･ﾗ･ｷﾞｬﾚｯﾄの舞踏会（1876）という絵があります。家内とﾓﾝﾏﾙﾄﾙのこの場所に行ってみました。
ムーラン・ド・ラ・ギャレットの舞踏会 - Wikipedia
ﾓﾝﾏﾙﾄﾙの屋外でﾙﾉﾜｰﾙ（35 歳）の友人達が飲み食いしている絵ですが木漏れ日の下での舞踏会が描かれています。木漏れ日を描いたのはこの絵が初めてです。この場所は現在ﾚｽﾄﾗﾝになっており
家内と食事をしてきました。
店内にはこの絵が掲げられており外には庭がありました。1876 年に描かれたこの絵の中の人々は
今はだれもいません。つくづく人生の儚さ、短さを感じました。
関節ﾘｳﾏﾁの罹患率は 0.25-1.0%で 40 歳以上に多く女性は男性の 2－3 倍になります。
遺伝は重要(key role)な役を演じ 1 親等（本人、親、兄弟）は 2－5 倍のﾘｽｸになり小生、必ず家族内
発症は聞いております。
関節ﾘｳﾏﾁの遺伝には多数の alleles（対立遺伝子）が関与しますが HLA-DRB1 gene の役割が最も強力であり中でも HLA-DRβ鎖の sequence motif in residues 70-74 の 5 つのｱﾐﾉ酸（QKRAA、QRRAA、
RRRAA のいずれか）が関与しいわゆる shared epitope、即ち特定の alleles（対立遺伝子）がｺｰﾄﾞ（暗号化）するｱﾐﾉ酸配列です。
それ以外のいくつかの non-MHC genes も関与し PTPN22, CTLA4, PADI4 がありますが、それぞれのRA に対する貢献度は HLA 領域に比べれば低いようです。
NEJM2009 年 2 月 21 日号にｽｳｪｰﾃﾞﾝの Karolinska Institute の医師による 関節ﾘｳﾏﾁの総説がありました。それによると喫煙は確実な RA 発症因子です。 喫煙がいったい何を起こすのかというと、肺内蛋白で citrullination (ｱﾙｷﾞﾆﾝがｼﾄﾙﾘﾝになる）を起こし、このｼﾄﾙﾘﾝ化蛋白は抗原提示細胞（ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞ）上の HLA-DR と結合します。抗 CCP 抗体はｼﾄﾙﾘﾝ化蛋白と免疫複合体を作り これが炎症を起こすというのです。
喫煙とﾘｳﾏﾁとの関連を証明した有名な双子研究があります。この研究では双子のうち 1 人だけが RAである双子を何と 13 組 26 人集めたのです。13 人のﾘｳﾏﾁ患者のうち 12 人が喫煙者だったというのです。 喫煙は抗 CCP 陽性者で確実なﾘｳﾏﾁ発症ﾘｽｸ因子です。
なおﾌﾞｰﾀﾝでは 2010 年に喫煙は全面禁止になりました。 喫煙が麻薬のように国禁になったのです。
喫煙はﾎﾃﾙ客室の一部に限られます。何と先進的な国だろうと思います。
先日次男がﾌﾞｰﾀﾝに行きﾌﾞｰﾀﾝﾜｲﾝを買ってきました。
Epigenetic factors、例えば DNA methylation や histone acetylation も関節ﾘｳﾏﾁの原因として関与し特に喫煙は最強の因子です。Epigenetic とは DNA の塩基配列を変えずに（つまり遺伝と関係なく）ﾒﾁﾙ基（-CH3）付加やﾋｽﾄﾝ修飾などで遺伝子発現が起こるものです。
Epigenetic とは「遺伝を超えて」という意味です。
8 / 18また歯周病の原因の嫌気性菌、porphyromonas gingivalis もｱﾙｷﾞﾆﾝのｼﾄﾙﾘﾝ化を起こします。
RA 予防に口腔内衛生も重要なのかもしれません。 皆様、お口は清潔に！
外来患者さんに 50 代独身独居男性で RA（関節ﾘｳﾏﾁ）の方がいて両膝の 40 度位の屈曲拘縮があり
両松葉でかろうじて歩いています。この方の口腔内を見ると虫歯だらけでこれが、
porphyromonas gingivalis による RA なのかなあと思いました。
昨年、「生活費がなくてもう外来も来られない」とおっしゃるので生活保護はあなたのような人の為にあると受給を薦めようやくまた外来に来られるようになりました。
このような肺、腸、口腔 microbiome（微生物叢）も「break of tolerance」つまり自己抗体産生と向炎症性ｻｲﾄｶｲﾝ（proinflamatory cytokines）に関与します。関節ﾘｳﾏﾁ発症数年前からﾘｳﾏﾁ関連の自己免疫が先行します。患者によっては関節から遠く離れた、歯周粘膜、腸管、肺で局所的なIgA 関連の自己免疫異常が粘膜で始まりこれが全身の IgG 関連異常、ACPAs（抗 CCP）、向炎症性
ｻｲﾄｶｲﾝ活性化に移行します。
その他に dust、virus、肥満、 低い社会経済的状況も RA 発症に関与します。
関節ﾘｳﾏﾁで特徴的なのは自己抗体産生と血液、滑膜の autoreactive Tcells の存在です。
Anticitrullinated protein antibodies(ACPAs)と、関与程度は低いですがﾘｳﾏﾁ因子（RF）が最も病因に関与します。
ﾘｳﾏﾁ関連の自己抗体の中で特に ACPAs、とりわけ anti-cyclic citrullinated peptide(CCP)自己抗体は関節ﾘｳﾏﾁの特異度が高く抗 CCP の存在はＸ線学的破壊、関節外症状、治療に対する反応と相関します。
まとめますと関節ﾘｳﾏﾁ発症に HLA-DRB1 gene は重要です。喫煙は epigenetic な RA 発症の最強因子です。また抗 CCP↑は重症化を起こします。

５．RA の診断ｸﾗｲﾃﾘｱはない。あるのは分類ｸﾗｲﾃﾘｱ！ACR/EULAR の RA 分類ｸﾗｲﾃﾘｱ。
RA の診断ｸﾗｲﾃﾘｱなんて存在しません。あるのは分類ｸﾗｲﾃﾘｱです。
こういうと皆さん怪訝に思われるかもしれません。小生も長いことこの違いに気づきませんでした。
関節リウマチの治療は、早期診断して即座に治療開始し 3 カ月から 6 カ月以内に寛解あるいは低活動度に持ち込むのが決定的に重要です。これにより将来の関節破壊を最小限にできるのです。
しかしこの初期ﾘｳﾏﾁの確定が至難の業なのです。
RA の初期症状なんて実に曖昧で、主訴は最近発症の関節腫脹、圧痛、朝のこわばり、
血沈上昇、CRP 高値などいずれも RA に特異的なものはありません。
初期段階では RA と確定できず「分類不能の関節炎 (undifferentiated arthritis)」としか言いようがないのです。
この初期の関節炎患者の中に将来、本当に RA になる人や、そうでない人も 混じっています。しかし RA の場合、「早期に治療着手して 3 ヶ月から 6 カ月以内に寛解、低活動度に持ち込まないと長期予後は圧倒的に悪くなる」のです。つまり見切り発車で治療を開始しなければならないのです。ﾘｳﾏﾁでは「拙速は巧遅に勝る」のです。
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そこで「早期確定診断は無理」としても、何とかこの「分類不能の関節炎患者」から
RA らしい患者を抽出、分類して即座の治療に着手しようというのが 「2010 年 ACR,
EULAR の関節ﾘｳﾏﾁ分類ｸﾗｲﾃﾘｱ、Classification Criteria」なわけです。
1987 年のｸﾗｲﾃﾘｱが 2010 年、これに置き換わりました。
あくまでも Classification criteria (分類ｸﾗｲﾃﾘｱ）であってDiagnostic criteria (診断ｸﾗｲﾃﾘｱ）ではないことに注意してください。
2010ACR と EULAR の分類ｸﾗｲﾃﾘｱの 2014 年 systematic literature review によるとﾌﾟｰﾙ感度 0.82(95%CI 0.79-0.84)、特異度 0.61(0.59-0.64)でした。
初期 RA では「早期診断、治療により 90％の患者で進行を抑えられます」ので、できる限り早く RA と認識することが重要なのです。
「2010 年 ACR, EULAR の関節ﾘｳﾏﾁ分類ｸﾗｲﾃﾘｱ」は、「1 関節以上で滑膜炎があり RA 以外で説明ができない」 なら適応開始です。
Entry criterion（ﾀｽｸ開始の基準となる条件、無駄な労力を投入しないとﾀｽｸが始まらない状況を防ぐ）
が「最低１つの臨床的に腫脹した関節」なのです。わずか１関節からですよ！！！
ただしその他の関節炎例えば結合織疾患、結晶性関節炎、反応性関節炎の除外が必要です。
この分類ｸﾗｲﾃﾘｱを下記に掲げます。このｸﾗｲﾃﾘｱは「手指、足趾の小関節炎と血清検査の配点が大きい」ことに気付きます。大関節の配点が少ないのです。

【American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism
Classification Criteria（分類クライテリア！）】
合計 6 点以上で RA ありと分類（感度 82％、特異度 61％）
なお小関節とは、手指の関節（MCP、PIP）、足指関節（MTP、第一趾を除く）、手首（手関節）を言います。大関節は肩、肘、股、膝、足関節です。
手首は小関節で、足首が大関節というのは、そんなもんかなあと思います。
＜関節分布（0-5 点）＞・１大関節 0 点
・2-10 大関節 1 点
・1-3 小関節（大関節除く） 2 点
・4-10 小関節（大関節除く） 3 点
・10 関節以上（小関節 1 以上） 5 点＜血清検査（0-3 点）＞・RF 陰性かつ抗 CCP 抗体陰性 0 点
・RF 低値または抗 CCP 抗体低値 2 点
・RF 高値または抗 CCP 抗体高値 3 点

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＜症状持続期間（0-1 点）＞・6 週未満 0 点
・6 週以上1 点＜急性相反応物質（0-1 点）＞
・CRP 正常かつ ESR 正常 0 点
・CRP 異常または ESR 異常 1 点
まとめますと RA の診断ｸﾗｲﾃﾘｱなんてありません。あるのは分類ｸﾗｲﾃﾘｱです。わずか 1 関節腫脹から適応開始です。手関節は小関節、足関節は大関節です。

６．治療:MTX＋ｽﾃﾛｲﾄﾞ 3-6 ｶ月→b/tsDMARDs3-6 ｶ月→使い回し。MTX 併用で薬抗体↓
関節ﾘｳﾏﾁの最大の特徴は病理学的には滑膜増殖（pannus）です。滑膜は増殖肥厚し新生血管がありとくに CD4+、CD8+Ｔ細胞、Ｂ細胞、免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ産生形質細胞、ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞ、線維芽細胞、好中球、樹状細胞が増殖しています。この滑膜が骨、軟骨、腱、靭帯の進行性不可逆的損傷を起こし、また活性化破骨細胞、軟骨細胞が関節破壊を起こします。
これらを仲介するのが tumor necrosis factor(TNF), IL-6, IL-1, transforming growth factor
beta(TGF-β)でありﾘｳﾏﾁ治療はこれらの抑制を図ります。
DMARDs（Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs、抗ﾘｳﾏﾁ薬）は 3 種類ありますがその違いは次の通りです。
【DMARDs の種類】
●csDMARDs : 従来型合成（conventional synthetic）DMARDs
小分子量の薬剤でその抗炎症ﾒｶﾆｽﾞﾑはなんとはっきりしません。
methotrexate(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ), salazosulfapyridine(ｱｻﾞﾙﾌｨｼﾞﾝ), leflunomide(ﾋﾟﾘﾐｼﾞﾝ合成阻害、
ｱﾗﾊﾞ), hydroxychloroquine などですが methotrexate は anchor drug（第 1 選択）です。
●bDMARDs : 生物学的（biological）DMARDs
おおかた生物を利用して作られるﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体です。これは関節ﾘｳﾏﾁの疾患ｺｰｽを劇的に変えました。下記のようなものがあります。
・TNF-α阻害薬：infliximab(ﾚﾐｹｰﾄﾞ)、etarnercept(ｴﾝﾌﾞﾚﾙ)、adalimumab(ﾋｭﾐﾗ)、golimumab(ｼﾝﾎﾟﾆｰ)、certolizumab pegol(ｼﾑｼﾞｱ)、ozoralizumab(ﾅﾉｿﾞﾗ)
・IL-6 阻害薬：tocilizumab(ｱｸﾃﾑﾗ),sarilumab(ｹﾌﾞｻﾞﾗ)
・T 細胞刺激調節薬（T-cell co-stimulation）：abatacept(ｵﾚﾝｼｱ)

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●tsDMARDs : 分子標的型合成（targeted synthetic）DMARDs
化学合成でつくられる小分子量の薬、Janus kinase 経路阻害剤です。生物を利用して作らないので bDMARDs ではありません。
tofacitinib(ｾﾞﾙﾔﾝﾂ, JAK1 と 3 阻害)、baricitinib(ｵﾙﾐｴﾝﾄ, JAK1 と 2 阻害)、peficitinib(ｽﾏｲﾗﾌ,
JAK1-3 と Tyk2 阻害)、updacitinib(ﾘﾝｳﾞｫｯｸ, JAK1 阻害)、filgotinib(ｼﾞｾﾚｶ, JAK1 阻害)

csDMARDs 単独に比して、それに bDMARDｓや tsDMARDs を併用することで、各々単独よりも効果が得られます。
へーと思ったのは MTX のひとつの作用は薬剤に対する抗体、とりわけ chimeric antibodies の生成を防ぐことだというのです。

DMARDs を理解したところで ACR と EULAR の治療を以下に掲げます。
両者すこし違いがあります。
【EULAR と ACR の治療】
The therapeutic management of rheumatoid arthritis according to ACR and EULAR
guidelines and recommendations.
i)

関節ﾘｳﾏﾁと診断したら即座に csDMARD（methotrexate など）を開始します。
bDMARDs は高価ですし全患者に有効とは限らないからです。それまで
DMARDs を使ったことのない患者（（DMARD-naïve）や中等度から高度の活動性の場合はmethotrexate を強く推奨です。Methotrexate のﾍﾞｰｽﾗｲﾝでの反応を見ることで治療が改善されます。

ii) EULAR では禁忌が無い限り methotrexate で開始し bridging therapy としてｽﾃﾛｲﾄﾞ（PSL＜30 ㎎）を開始。3－6 カ月継続。
ACR では methotrexate は中等度から高度の RA で開始し低度から中等度ではHydroxychloroquine で開始しｽﾃﾛｲﾄﾞは使用しません。これで 3－6 カ月。
csDMARDs の三者併用（methotrexate+sulfasalazine+hydroxychloroquine）よりもbDMARDs(抗 TNFαなど)や tsDMARDs（JAK 阻害剤）追加を推奨です。
iii) 寛解または低活動度に達しない場合は bDMARDs(抗 TNFαなど)または tsDMARDs(JACK 阻害剤)にｴｽｶﾚｰﾄして 3－6 カ月。
EULAR ではﾘｽｸの層別化（stratification）を行い、その後で初めて tsDMARDs 開始。
ACR では tsDMARDs を使用するのは抗 TNFαが失敗しﾘｽｸ評価をした後でのみ使用。
iv) 寛解を得られぬ場合はｂDMARDs か tsDMARDs を使い回す（cycling）。
EULAR では同じﾒｶﾆｽﾞﾑの薬か異なったｸﾗｽの薬を使う。これで寛解または低活動にならなければ
EULAR は「difficult to treat rheumatoid arthritis」とみなす。
ACR では異なるｸﾗｽの bDMARDs か tsDMARDs を条件付きで（conditionally）使用し寛解または低活動になれば漸減（tapering）を考慮。
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患者の 50％は methotrexate(ﾘｳﾏﾄﾚｯｸｽ)に反応せず予後不良であり bDMARDs またはtsDMARDs にｴｽｶﾚｰｼｮﾝします。患者がどの治療に反応するかは予測できません。
従ってどの bDMARD を選ぶかはそのｺｽﾄによります。
まとめますと関節ﾘｳﾏﾁ治療は MTX＋ｽﾃﾛｲﾄﾞで 3-6 ｶ月の後、b/tsDMARDs で 3-6 ｶ月、
だめならその使い回しです。ただしｽﾃﾛｲﾄﾞは EULAR は bridging therapy で最初使用しますがACR では使用しません。患者がどの治療に反応するかは予測できません。

７．寛解 6M で薬漸減は再燃ﾘｽｸ高く継続を。再開で 9 割有効。ｴｺｰ/MRI 炎症感度高い。
ACR も EULAR も症状寛解が 6 カ月以上（EULAR）続くか、low disease activity(ACR)なら薬剤削減を考慮しますが、ACR は治療中断による再燃ﾘｽｸは高く患者の QOL と予後に大きな影響があるため tapering よりはその量での継続を推奨しています。
削減するにしても突然中止するのでなく徐々に taper します。
ただし再燃しても治療を再開すれば患者の 90％で有効です。
ﾘｳﾏﾁに再燃が多いことはﾙｰﾁﾝに使われている活動度指標は真の寛解を決定できないのでは、という疑問が起こります。臨床的に寛解してもｴｺｰで subclinical synovitis が存在したり
Ｘ線で骨破壊が間違いなく（arguably）進行することがあります。
このことから「multidimension remission」の概念が登場しました。
寛解を次のようないくつかの観点で定義するのです。
1) 臨床的寛解：症状、炎症がない。
2) 血清学的・画像的寛解
3) 免疫学的寛解：自己抗体消失。ただし関節ﾘｳﾏﾁではこれは稀。
また T-cell subsets の正常化で免疫学的寛解を判断する Gul の報告もあり有用かもしれません。
T-cell subsets とは flow cytometry による naïve CD4+ cells, T-regulatory cells(Treg),
IRC(inflammatory related T-cells)の異常から寛解を判断するのです。
画像はｴｺｰ、MRI、X 線が使われますがｴｺｰは関節や腱の滑膜肥厚検出、病的血流（ﾊﾟﾜｰﾄﾞｯﾌﾟﾗｰ）に感度が高く正確（accurate）です。MRI は滑膜炎、tenosynovitis、osteitis を検出でき
bone erosion の予測ができます。ｴｺｰや MRI は関節の構造的破壊評価に感度が高いのです。
まとめますと寛解 6 カ月で薬を漸減すると再燃ﾘｽｸが高くその量での継続を推奨します。
しかし薬再開で 9 割は有効です。ｴｺｰ/MRI による検査は炎症感度高く滑膜炎、腱炎、骨炎を検出できます。

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8. 治療は T2T(treat to target)定め 3 カ月で SDAI・CDAI 50％、6 カ月で寛解・低活動に小生の次男が小学校の頃「ﾃｽﾄどうだった？」と聞くと常に「うん、まあまあ（全くできなかったの婉曲的表現）」の返事でした。この次男は、日記は前日に仕上げてしまうわ、
ｽｹｯﾁは前を見て後ろの景色を描く、自己評価は全て二重丸をつけるという具合で、なかなかの大物でした。このように主観的評価は当てになりません。
ﾘｳﾏﾁ治療は、外来でただ「調子はいかがですか？」と聞くのでなく、毎回、定量的評価（SDAI、CDAI）を行い目標値（target）を 3 ヶ月で 50％以下、6 ヶ月で寛解あるいは
低活動度を目指します。これを「T2T (treat to target) strategy」と言います。
電子カルテに SDAI、CDAI を入れておけば簡単です。
Strategy（戦略）と言えば昔、「ﾐｰﾊｰのための見栄講座、その戦略と展開 馬場康夫」という本がありました。会話においては極力「ｺﾝｾﾌﾟﾄ、ｽﾄﾗﾃｨｼﾞｰ」の単語を入れろと言うのです。
そうするといかにも賢そうに見えます。
RA の治療目標は寛解（remission)か、低活動度（low disease activity)です。
疾患活動性のﾌｫﾛｰは日常的に関節数を含む複合的方法（composite measure)で評価すべきだそうです。具体的には SDAI、CDAI を使います。
関節数を含まぬ方法はいい加減なのでやめておけとのことです。
ACR（American College of Rheumatology)、EULAR（European League against Rheumatism)
ではﾘｳﾏﾁのﾌｫﾛｰには特に SDAI、CDAI を勧めています。 これは炎症の消退とよく関連します。
他の評価法（DAS-28 など）では寛解と出ても実は低活動度のことがあるそうです。
SDAI、CDAI は以下の通りです。電子カルテに入れておきましょう。
この二つの違いは SDAI は CRP が入りますが、CDAI には入らないだけです。
【SDAI：Simplified Disease Activity Index：下記 5 項目の合計】（寛解 3.3 以下、低活動度 3.3－11 以下、中等度 11 から 26 以下、高度＞26）
・圧痛関節数（計 28）・腫脹関節数（計 28）
・患者が見た健康度（10 ㎝のうち何㎝）
・医師が見た健康度（10 ㎝のうち何㎝）
・CRP（㎎/dl）【CDAI：Clinical Disease Activity Index：下記 4 項目の合計。CRP が入らない】（寛解 2.8 以下、低活動度 2.8－10 以下、中等度 10 から 22 以下、高度＞22）・圧痛関節数（計 28）・腫脹関節数（計 28）
・患者が見た健康度（VAS：10 ㎝のうち何㎝）
・医師が見た健康度（VAS：10 ㎝のうち何㎝）
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ただ医師が見た健康度を VAS（visual analog scale） で言うってのは、難しいなあと
いつも思います。 小生は医師が見た健康度は、患者さんが言った健康度と同じ点数にしております。なお VAS(visual analog scale) は最高に良いが０、最悪が 10 です。
まとめますと関節ﾘｳﾏﾁの治療は T2T(treat to target)を定め 3 カ月で SDAI・CDAI 50％、6 カ月で寛解・低活動を目指します。

９．手指、手関節が最も侵され対称性に。こわばり（＞30 分）は骨間筋の腱周囲炎かも。
ﾓﾝﾏﾙﾄﾙの Musée de la Vie Romantique（ﾊﾟﾘ市立ﾛﾏﾝ主義博物館）にｼｮﾊﾟﾝの左手の石膏取りが残されていて非常に興味深く見ました。
中指、環指の PIP 関節が少し膨らんでいて Bouchard 結節が疑われますが DIP には異常がなく、ﾋﾟｱﾆｽﾄは農夫と違って Heberden 結節はできないのだなと知りました。
農夫に比べて指の負荷量は小さいようです。
ｼｮﾊﾟﾝはﾓﾝﾏﾙﾄﾙで暮らし、最期はｳﾞｧﾝﾄﾞｰﾑ広場のｱﾊﾟｰﾄで結核で亡くなりました。
長男が学生の時、ﾎﾟｰﾗﾝﾄﾞのﾋﾞﾔﾘｽﾄｰｸ医大に 1 カ月留学しました。その時、ﾎｽﾄの学生のご両親の家に招待されﾋﾟｱﾉがあったのでﾍﾞｰﾄｰﾍﾞﾝの悲愴を弾いたところひどく感動されたとのことでした。その後、同医大の女学生 2 人が我が家に遊びに来たのですが、彼らが浜松医大に来て一番驚いていたのは医師達が朝 8AM に病院に来て 5ＰＭまでいるということでした。
ﾎﾟｰﾗﾝﾄﾞだったら朝 8AM に職場に来たら 2PM には帰るというのには仰天しました。二人とも酒豪でした。
この 11 月ﾊﾟﾘに行った時、ﾌﾗﾝｽの方に一日の働き方を尋ねたところ、職場には朝 9 時か 9 時 30 分に出勤して午後 1 時に昼食となります。昼が正餐でありﾜｲﾝを 2，3 杯飲むというのにはたまげました。4 時から 4 時 30 分に終業となり家に帰り夕食は 8 時から 10 時の間とのことでした。
昼にﾋﾞｰﾙやﾜｲﾝなんて飲んだら午後の仕事は適当に流す程度でしょう。
実際、道路工事の人達が店先で昼食にﾋﾞｰﾙを飲んでいました。こんなことを我々が日本でやったらﾜｲﾄﾞｼｮｰで報道されかねません。
血管外科でﾊﾟﾘの病院に留学した方にお聞きしたのですが、全身麻酔での血管外科手術の山場が終わると医師達にﾜｲﾝが振舞われるとのことでした。患者はまだ覚醒していません。
日本の働き方改革もまだまだのようです。

関節ﾘｳﾏﾁの症状は最初いくつかの関節の疼痛、腫脹ではじまりますが、ふつう対称性多発関節炎（symmetric polyarthritis）となります。手関節、手指の小関節が最も侵され、大関節（肩、ひじ、膝、足関節）も侵されます。朝のこわばりは 30 分以上あり疲労感、weakness が一般的です。CRP や血沈高値、食欲不振、体重減少、微熱(low-grade fever)が見られます。

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関節ﾘｳﾏﾁ初期では関節機能は主にこわばり（stiffness, gelling）と疼痛により障害されます。
これは関節やその周辺の腱などの炎症によります。へーと思ったのは最近骨間筋の腱周囲炎（peritendinitis）が報告されたとのことです。朝のこわばりってそういうことだったのかあと感動しました。朝のこわばりをｴｺｰや MRI で検出できるのかもしれません。
DMARDs で治療しないとこれらは不可逆性の関節損傷を起こします。
皮下結節（ﾘｳﾏﾁ結節）は関節ﾘｳﾏﾁの 40％、とくに長期罹患者で起こります。
とくに抗 CCP 抗体や RF 陽性者で見られ喫煙により再燃するのだそうです。
関節外症状として貧血、血小板増加、ﾘﾝﾊﾟ節腫脹、間質性肺炎、血管炎、neuropathy、漿膜炎（serositis）、糸球体腎炎、炎症性癌疾患、Felty 症候群、myopathy, amyloidosis も起こりますが、これらの関節外症状は最近の治療進歩により減少しています。
手の外科の先生にお聞きしたのですが、以前は工場災害で手の外傷が非常に多かったのですが、最近は危険な作業はﾛﾎﾞｯﾄが行います。またﾘｳﾏﾁ治療の bDMARDs の出現で重症例が減り、手の外科の症例が激減し、手術技術の継承が難しくなってきたと言うのです。
昔の結核の胸部外科手術と同じことが起こっているのです。
まとめますと関節ﾘｳﾏﾁは手指、手関節が最も侵され対称性となります。こわばり（＞30 分）は骨間筋の腱周囲炎などかもしれません。

10．「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」は PIRRA（炎症＋）と NIRRA(-)がある。
薬剤抵抗性の関節ﾘｳﾏﾁを「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」と言います。
これは cs DMARDs(methotrexate や sulfasalazine)使用は含まれません。
「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」は 2 種類以上の bDMARDs または tsDMARDs に
よってもｺﾝﾄﾛｰﾙできない multidrug-resistant rheumatoid arthritis のことです。
UK-registry ではこれは 6％に上ります。
「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」には 2 つのｶﾃｺﾞﾘｰがあります。
i) PIRRA(patients with persistent inflammatory refractory rheumatoid arthritis)
ｴｺｰや炎症ﾏｰｶｰで明白な炎症が存在する。
ii) NIRRA(non-inflammatory refractory rheumatoid arthritis)
はっきりした炎症がないのに症状が持続する。
薬剤抵抗性の関節ﾘｳﾏﾁを「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」と言い PIRRA（炎症＋）と NIRRA(-)があります。

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11. 自己抗体(+)で TNFα阻害薬、ｵﾚﾝｼｱ、ﾘﾂｷｻﾝが有効。CRP 高値でｱｸﾃﾑﾗ有効。
いくつかの biomarker が治療と関連することがあります。例えば
自己抗体陽性の場合は abatacept（ｵﾚﾝｼｱ,T 細胞刺激調節薬）、rituximab（ﾘﾂｷｻﾝ,抗 CD20 抗体）、
TNF-α阻害薬を、CRP 高値のばあいは IL-6 受容体阻害薬（tocilizumab, ｱｸﾃﾑﾗやSarilumab ｹﾌﾞｻﾞﾗ）などです。
bDMARDs や tsDMARD によるｱｳﾄｶﾑは３つに分かれます。
i) 良好反応（good response）
ii) 反応なし（no response）または初期無反応（primary non-response, 3－6 か月後に反応）iii) 二次的無反応（secondary non-response）：最初反応するがやがて無反応に。
これは薬剤に対する抗体形成が一因かもしれません。Biological DMARDs は多種類試すうちに反応が低下します。
また今後、ｴｺｰｶﾞｲﾄﾞ下で滑膜生検し、MERTK+ macrophages、NOTCH3+滑膜線維芽細胞、CD11C+自己免疫関連 B 細胞,PD-1+末梢 helper T cells などの特徴の確認をおこない DMARD を選択する精密医療(precision medicine)の時代となるかもしれません。
まとめますと自己抗体(+)で TNFα阻害薬、ｵﾚﾝｼｱ、ﾘﾂｷｻﾝが有効であり、CRP 高値でｱｸﾃﾑﾗが有効です。

⒓．RA は突然発症でなく徐々の変化（continuum）である。自己抗体↑、炎症↑で発症。
関節ﾘｳﾏﾁは突然に発症するのではなく徐々の変化(continuum)です。
まず遺伝的ﾘｽｸ因子（HLA-DLB1）があり、これに喫煙などの環境因子が加わって、口腔、肺、腸管粘膜で局所的な自己免疫変化が起こり、やがてこれが全身の炎症となりますが、それも最初は関節炎でなくｴｺｰ、MRI で判る subclinical な炎症が始まります。
そして unclassified arthritis となりそして最終的に関節ﾘｳﾏﾁとなる連続する事象（continuum）なのです。
それでは関節ﾘｳﾏﾁは発症前に介入すれば予防できるのか否かの疑問です。
実際にそのような介入試験が行われ以下のようなものがあります。
これらのｽﾀﾃﾞｨからは関節ﾘｳﾏﾁは subclinical な時点で予防のﾀｰｹﾞｯﾄになり得ます。
しかし関節痛＋subclinical な関節炎の患者の全てが関節ﾘｳﾏﾁになるわけでなく、自己抗体高値や炎症ﾏｰｶｰ高値の者が発症します。この進行のﾒｶﾆｽﾞﾑはよくわかりません。

【関節ﾘｳﾏﾁの予防 trial】●ADJUST study は分類不能の関節炎で abatacept(ｵﾚﾝｼｱ,T 細胞刺激調節薬)を 6 カ月投与で関節ﾘｳﾏﾁ発症が遅れ抗 CCP が減少して骨糜爛が減少することを示した。

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●抗 CCP 陽性または RF 陽性の関節痛患者 83 名で 100 ㎎ dexamethasone をﾍﾞｰｽﾗｲﾝと6 週間投与をﾌﾟﾗｾﾎﾞと比較しました。dexamethasone 群は自己抗体が有意に減少した。
しかし関節ﾘｳﾏﾁへの進行率は 26 カ月後、dexamethasone 群 20％、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群 21％と変わらなかった。
●PRAIRI trial：81 人の抗 CCP と RF 陽性者で、かつｴｺｰや CRP で炎症陽性者に PSL100mg を
前投薬後、rituximab（ﾘﾂｷｻﾝ、抗 CD20）1000mg 投与群とﾌﾟﾗｾﾎﾞを比較した。
rituximab 群では RA 発症が有意に遅れた。ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群では 40 人中 16 人（40％）が中央値 11.5 カ月（IQR 2.5-15.0, range 1.0-40.0months）で関節炎に、rituximab 群では 41 人中 14 人（34％）
が中央値 16.5 カ月（IQR 9.0-28.0, range 1.0-37.0months）で関節炎を発症した。
しかし 29 カ月のﾌｫﾛｰ後の関節ﾘｳﾏﾁ発症は rituximab 群 34％、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群 40％とその比は変わらなかった。
●関節痛と MRI で subclinical な関節炎のある 236 人をﾗﾝﾀﾞﾑに methotrexate(最大 25 ㎎/週)＋
ｽﾃﾛｲﾄﾞ単回筋注 119 人と、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 117 人に分けた。
2 年後、関節炎への進展は methotrexate により減少しなかった。しかし症状の改善は
methotrexate 群で優れた。
まとめますと RA は突然発症でなく徐々の変化（continuum）です。自己抗体↑、炎症↑の場合に発症します。

それでは The Lancet, Nov.25, 2023 関節ﾘｳﾏﾁ総説、最重要点 11 の怒涛の反復です。
① 発症 3 カ月以内は「the window of opportunity」であり即座に DMARDs 開始！
② JAK 阻害剤(ｵﾙﾐｴﾝﾄ,ｾﾞﾙﾔﾝﾂ)は化学合成。心血管ｲﾍﾞﾝﾄと癌ﾘｽｸあり RA 第 2 選択に降格。
③ 初期 MTX+PSL は MTX＋bDMARDs に非劣勢, bridging therapy という。3 カ月で漸減。
④ 発症に HLA-DRB1 gene 重要、喫煙は RA 発症の最強因子、抗 CCP↑は重症化。
⑤ RA の診断ｸﾗｲﾃﾘｱはない。あるのは分類ｸﾗｲﾃﾘｱ！ACR/EULAR の RA 分類ｸﾗｲﾃﾘｱ。
⑥ 治療:MTX＋ｽﾃﾛｲﾄﾞ 3-6 ｶ月→b/tsDMARDs3-6 ｶ月→使い回し。MTX 併用で薬抗体↓⑦ 寛解 6M で薬漸減は再燃ﾘｽｸ高く継続を。再開で 9 割有効。ｴｺｰ/MRI 炎症感度高い。
⑧ 治療は T2T(treat to target)定め 3 カ月で SDAI・CDAI 50％、6 カ月で寛解・低活動に⑨ 手指、手関節が最も侵され対称性に。こわばり（＞30 分）は骨間筋の腱周囲炎かも。
⑩ 「difficult-to-treat rheumatoid arthritis」は PIRRA（炎症＋）と NIRRA(-)がある。
⑪ 自己抗体(+)で TNFα阻害薬、ｵﾚﾝｼｱ、ﾘﾂｷｻﾝが有効。CRP 高値でｱｸﾃﾑﾗ有効。
⑫ RA は突然発症でなく徐々の変化（continuum）である。自己抗体↑、炎症↑で発症。

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