仙台市立病院医誌

索引用語
未熟奇形腫
抗 NMDA 受容体抗体脳炎
腹腔鏡手術

42, 49-56, 2022

症例報告 2

試験腹腔鏡手術で未熟奇形腫と診断された
若年発症の抗 NMDA 受容体抗体脳炎の 1 例
高 橋
小 島
熊 谷
佐々木
平 山

友 梨，宇賀神
つかさ，工 藤奈津美，笹 瀬恵，赤 石亜由子，倉 片
大 槻

智 久，小
友希乃，太
亜 弥，藤
美 穂，渋
三千代，早
健 郎

野
田
峯
谷
坂

貴 寛
真理子
絢 子
祐 介
篤

要旨 : 症例は 18 歳女性，0 妊 0 産．既往に特記事項はなし．受診 6 日前に 37 C 台の発熱を認め一旦解熱していたが，突然の奇声，意識障害などを認めたため救急搬送となった．頭部 MRI，CT 検査では明らかな異常を認めず，髄液検査でリンパ球主体の炎症細胞上昇を認めた．自己免疫性脳炎疑いで
当院神経内科に入院となり，髄液中に抗 NMDA 受容体抗体を認め，抗 NMDA 受容体抗体脳炎の診断となった．腹部 CT，MRI 検査では奇形腫を疑う所見に乏しく，免疫療法を先行するも症状改善を認めなかった．腹部 MRI 検査を再検し，左卵巣内のわずかな信号変化を認めたため入院後 53 日目で試
験腹腔鏡手術を施行した．腹腔鏡下左卵巣・卵管摘出術を施行し，肉眼的に腫瘍性病変を認めた．病
理診断では左卵巣未熟奇形腫（Grade1）であった．術後は免疫療法を継続し，術後 1 ヶ月頃から症状改善を認めた．術後 88 日目で退院となり社会復帰を果たしている．未熟奇形腫に関しては再発所
見なく経過している．

緒言

抗 N methyl D aspartate（NMDA）受容体抗体---

脳炎は Dalmau らによって提唱された，卵巣奇形腫に随伴する傍腫瘍性脳炎であり，NMDA 受容体の細胞外成分に対する抗体（抗 NMDA 受容体

針決定に苦慮する．今回，術前画像検査で奇形腫が明らかでなく，試験腹腔鏡手術で未熟奇形腫と診断された若年発症の抗 NMDA 受容体抗体脳炎の一例を経験したため報告する．
症例抗体）を有する自己免疫性脳炎である1）．産婦人患者 : 18 歳女性，0 妊 0 産科においても，若年女性に好発する，卵巣奇形腫

主訴 : 発熱，異常言動に随伴する脳炎として知られている疾患である

既往歴 : 特記事項なし

が，近年の報告では腫瘍合併率は女性でも 6 割程

内服歴 : 特記事項なし

度で必ずしも腫瘍を随伴しているとは限らない．

家族歴 : 特記事項なし

また，腫瘍未切除でも抗体の減少を認め，症状改現病歴 : 受診 6 日前に 37 C 台の発熱を認め，善したとの報告もある．一方で，腫瘍が存在する

一旦解熱していたが，発熱や突然の奇声，意識障場合は早期の腫瘍切除が治療に効果的と考えられ害などを認めたため救急搬送となった．

ており，画像上腫瘍が明らかでない場合は治療方

来院時現症 : 体温 38.1 C，血圧 125/91 mmHg，
脈拍 125 回/ 分．JCS I，GCS13（E4V3M6），会話

仙台市立病院産婦人科は成立しないが発語あり，時々従命が入る程度．

50

項部硬直なし．麻痺なし．

NMDA 受容体抗体脳炎の診断となった．免疫療

来院時検査所見 : 採血では WBC 10,000 /μL と法（ステロイドパルス療法 3 サイクル，免疫グロ

軽度上昇を認める以外特記すべき異常は認めな

ブリン大量静注療法 1 サイクル，血漿交換 1 サイ

かった．髄液検査ではリンパ球主体の炎症細胞上クル）を継続したが症状改善を認めず，入院 47

昇を認めた．

日目に当科に再紹介となった．腹部造影 MRI 検

画像所見 : 頭部 MRI，CT 検査では明らかな異査を再検したところ，左卵巣内に T1W1 高信号，

常所見は認めなかった．全身検索目的に施行した

T2W1 高信号，脂肪抑制で低信号を示すわずかな

造影 CT 検査では両側卵巣に異常所見を認めず

信号変化を認めた（図 3）．卵巣奇形腫を完全に（図 1），他部位にも原因となるような異常所見は否定できない所見であり，入院 53 日目に試験腹認めなかった．

腔鏡手術施行の方針となった．術前には家族に対入院後経過 : ヘルペス脳炎や抗 NMDA 受容体

して十分なインフォームドコンセントを得て，術抗体脳炎を含む自己免疫性脳炎を疑い，当院脳神中の判断で左付属器切除を施行する可能性を伝経内科に入院となった．臨床症状及び経過から抗え，同意を得た．

NMDA 受容体抗体脳炎が疑われたため，入院翌

手術所見 : 臍部に 5 mm カメラポート，右下腹日に当科紹介受診となった．性交渉歴はなく，集部 に 12 mm ポ ー ト， 下 腹 部 正 中， 左 下 腹 部 に中治療管理中であり鎮静下で婦人科的診察体位を5 mm ポートを設置し，ダイアモンド型に配置しとることが困難であったため，経腹超音波断層法

た．気腹圧は 10 mmHg で維持とした．腹腔内に検査を施行し描出範囲内では明らかな卵巣腫瘍はは漿液性腹水を少量認めた．腹腔内に明らや播種認めなかった．腹部造影 MRI 検査では左卵巣内病変は認められなかった．右卵巣は異常所見を認に 2 cm 大の嚢胞構造を認めたが，信号変化からめなかった．左卵巣は軽度腫大していたが明らか

は奇形腫に特徴的な信号変化を認めず，機能性嚢な腫瘍部位は特定できず，根治性を考慮し左付属胞を疑う所見であり明らかな奇形腫は認めなかっ器切除とした．切除した左付属器をメモバッグ®

た（図 2）．入院後，アシクロビルによる抗ヘル内に収容し，
12 mm ポート創より体外に回収した．

ペス治療とステロイドパルス療法などの免疫療法

腹腔内での腫瘍被膜破綻は認めなかった．手術時を開始した．入院時採取した髄液中の HSV DNA

間 1 時間 15 分．出血量は少量であった．摘出左定量は陰性であり，入院 7 日目にアシクロビルは卵巣に割を入れて確認したところ，肉眼的に約中止となった．入院 15 日目に入院時採取した髄2 cm の嚢胞性病変を認め，嚢胞内容は毛髪や脂液中の抗 NMDA 受容体抗体が陽性と判明し，抗肪様組織を含んでいた（図 4）．
病理所見 : HE 染色では，皮膚付属器，脂肪織，軟骨等を認め，ロゼット構造を呈する未熟な神経
管様構造を認めた（図 5）．免疫染色では AE1/
AE3 陰性，vimentin，NSE，S100 陽性であり（図6），未熟奇形腫（Grade1）の診断となった．
術後経過 : 術後も免疫療法（ステロイドパル
ス療法 1 サイクル，免疫グロブリン大量静注療法
1 サイクル，血漿交換 1 サイクル）を継続したが症状改善を認めず，術後 27 日目よりリツキシマ
ブ療法を開始した．その後徐々に意識レベルが改善し，術後 33 日目に従命が入るようになり，術図 1.

CT 検査画像両側卵巣に異常所見を認めなかった．

後 49 日目に人工呼吸器を離脱，術後 65 日目に気管カニューレ抜去となった．その後もリハビリを

51

図 2.

当科初診時 MRI 検査画像
左卵巣内に 2 cm 大の嚢胞構造を認めたが（a, b, c : 赤丸），信号変化からは機能性嚢胞疑いであった．

図 3.

再検した MRI 検査画像
左卵巣腫瘤内に T1W1 高信号，T2W1 高信号，脂肪抑制で低信号の奇形腫を疑うわずかな信号変化を認めた（a, b, c : 赤丸）．

52

スによる神経細胞障害が契機となり，NMDA 受
容体が樹状細胞により抗原として認識され，抗NMDA 受容体抗体により神経伝達が阻害され脳症を発症すると考えられている2）．
疫学的には，2008 年の Dalmau らによる報告に
よると，100 例中 91 例は女性，年齢中央値は 23
歳（発症年齢は 5〜76 歳）であり，若年女性に好発する．発症頻度は不明であるが若年者に限ると
単純ヘルペス脳炎の約 4 倍とも報告されており，決して稀な疾患ではないと考えられている3）．女性の腫瘍合併率は 62% であり，そのほとんどが
図 4.

摘出標本（肉眼像）
肉眼的に脂肪，毛髪を認め，腫瘍は約 2 cmであった．

卵巣奇形種であったと報告している4）．腫瘍合併率は報告では 6 割程度であるが，2009 年の AAN
では剖検時初めて 7 mm 大の卵巣嚢胞が発見され組織学的に成熟奇形腫と診断された報告があった
こと，MRI 検査上卵巣嚢胞内に脂肪成分を認めないにもかかわらず試験開腹後病理学的に奇形腫と診断された脳炎患者もおり，実際にはより多くの患者が卵巣奇形腫を合併している可能性も示唆されている1）．
本疾患の臨床症状としては，統合失調症様神経症状，痙攣発作，無反応・緊張病性混迷状態，中枢性低換気，奇異な不随意運動が 5 徴として挙げられている．臨床経過は特徴的であり，初期は発図 5.

病理組織像（HE 染色）
皮膚付属器，脂肪織等を認め，ロゼット構造も認められた．

熱などの非特異的感冒症状を認め（前駆期），その後興奮，妄想等の統合失調症様の症状を認める（精神病期）．精神病期を過ぎると昏睡類似の無反

継続し，術後 82 日目には伝い歩きが可能となる応状態に至り（無反応期），口部や手指の不随意まで回復した．術後 88 日目に退院となり，以後運動を認める時期（不随意運動期）を経て，緩徐外来リハビリを継続し社会復帰を果たしている．

回復期に至るとされている1）．痙攣発作は抗てん未熟奇形腫に関しては当科で経過観察を行ってい

かん薬も一般的には無効とされている．また，無るが，術後 1 年時点で再発を認めていない．

反応期に至ると自発呼吸は減弱しはじめ，人工呼考察

吸器管理が必要となる．
診 断 は Probable と definite 抗 NMDA 受 容 体 抗

抗 NMDA 受 容 体 抗 体 脳 炎 は，2007 年 に体脳炎の診断基準に基づいて診断する（表 1）3）．

Dalmau らによって提唱された卵巣奇形種に随伴

確定診断には IgG 型抗 GluRN1 抗体の同定が必須する傍腫瘍性脳炎であり，NMDA 受容体の細胞であり，血清ではなく髄液を用いて適切な方法で外成分に対する抗体（抗 NMDA 受容体抗体）を抗体を測定することが重要である3）．抗体の検出有する自己免疫性脳炎である ．発症機序は未だに関しては，当院では複数の自己免疫性脳炎の原

完全に明らかにはされていないが，神経細胞を含因抗体（AMPAR や GABA 抗体など）を検出する有する奇形腫の組織破壊や，単純ヘルペスウイル

ことができる検査を使用しており，他細胞外の抗

1）

53

図 6.

病理組織像（免疫染色）AE1/AE3 陰性，vimentin，NSE，S100 陽性であった．

原を標的とした自己免疫性脳炎の否定も行うことの有無の評価は CT 検査や MRI 検査，超音波断ができる．また，結果は約 1 週間で判明し，早期層法検査などの画像診断で行うが，2021 年の報の診断が可能である．

告によると，画像評価で確認された腫瘍径は 15-治療戦略としては，腫瘍の有無や免疫治療に対80 mm であり，15 mm の腫瘍は CT 検査では確する反応性を評価し，方針を決定していく（図 7）．

認できず超音波断層法検査ではじめて確認されて腫瘍合併例ではファーストラインの治療としいる6）．経腟超音波断層法検査は婦人科疾患の確て，早期腫瘍切除と免疫療法の併用療法が推奨さ認に有用であるが，本疾患は若年発症が多く性交れている．腫瘍切除前に免疫療法を用いても効果渉歴がない場合もあること，鎮静下で診察体位をが十分に発揮されないことも指摘されており，早とることが困難な場合が多いため施行が難しい場

期に腫瘍を切除し，免疫療法を併用することが重合がある．腫瘍径が小さい場合は腫瘍が確認され要である．また，傍腫瘍性辺縁系脳炎の症例であず腫瘍切除が遅れてしまう可能性があり，CT やるが，早期腫瘍切除により免疫療法を施行せず根

MRI 画像検査を行う際も thin slice で施行する，本的な治療が行えたと考えられる症例も存在して撮影時にブチルスコポラミン臭化物を投与しアーおり5），早期腫瘍切除は治癒や長期予後の観点か

チファクトの軽減に努めるなど，画像撮影の面でら重要である．治療アルゴリズムにおいては抗体も工夫が必要と考えられる．

陽性確認後に画像評価となっているが，早期手術

画像検査上腫瘍非合併例と考えられる場合ではの治療効果を考慮し，抗体による確定診断前に手免疫療法が主体となるが，画像検査では確認でき術を施行している症例報告も散見される2）．腫瘍

ず剖検ではじめて腫瘍が確認されたような，微小

54
表 1.

抗 NMDA 受容体抗体脳炎の診断基準の併用療法を用いるが，16 歳未満の小児ではリProbable 抗 NMDA 受容体脳炎1ツキシマブを優先的に使用し，反応が乏しい場合

以下の 3 つの診断基準を全て満たす．

にシクロフォスファミドを追加するなど，年齢に1.

以下の 6 つの主要症状のうち．少なくとも 4 症状が 3カ月以内に急速に出現する．
a.

2.

3.

異常な精神・行動異常，あるいは認知機能障害

考慮した指針を提示している3）．
腫瘍合併例での術式選択については，腫瘍径なb.

言語障害（言語促迫，発語量低下，無言）どを考慮し開腹または腹腔鏡手術を選択するが，

c.

痙攣発作
異常運動，ジスキネジア，固縮，姿勢異常

意識障害や呼吸障害により人工呼吸器管理などのd.
e.

意識レベルの低下f.

自律神経障害あるいは中枢性低換気

少なくとも以下の何れかの検査所見を認める．
a.

異常な脳波所見（局所あるは瀰漫性徐波化，基礎
律 動 の 乱 れ， て ん か ん 活 動， あ る い は extremedelta brush）b.

髄液細胞増多，あるいは OCBs 陽性

全身管理が必要な場合も多く，低侵襲な腹腔鏡手術が選択される場合が多い．また，若年女性で好発する疾患であり，妊孕性温存を考慮する必要がある．若年発症例では卵巣腫瘍核出術が選択される場合が多いが，成熟嚢胞性奇形腫のうち 2660% 程 度 は 未 熟 奇 形 腫 と の 報 告 も あ り8）， 非他の疾患が除外できる．

NMDA 受容体抗体脳炎の奇形腫症例と比較し頻

但し，奇形腫を有する場合には上記主要症状の 3 つを認めれば probable 抗 NMDA 受容体脳炎と診断できる．

度が高い．迅速診断で未熟奇形腫を診断し付属器

Definite 抗 NMDA 受容体脳炎1
他の疾患が除外でき，上記 6 つの主要症状のうち 1 つ
以 上 を 認 め， か つ IgG 型 抗 GluN1 抗 炉 を 認 め れ ば
definite 抗 NMDA 受容体脳炎と診断できる．
数週間前に単純へルペス脳炎を発症した既往がある患者では，本抗体を介して再発性自己免疫性脳炎を発症することがある．
2
抗体検査は髄液で実施すべきである．血清のみでしか抗体検査ができない場合には，cell-based assay に加え，生きた海馬培養細胞，あるいは脳凍切片を用いた免疫組織化
学で抗神経細胞表面抗原抗体の存在を確認しなければならない．
1な奇形腫を合併した症例の報告も認められてい切除を選択することができた症例の報告もある
が8），全症例に迅速診断を行うことは難しく，悪性所見の有無については画像検査を含め術前に慎重に検討する必要があると考えられる．微小な病変や腫瘍遺残により症状改善が乏しい場合や再発する可能性もあり2），その場合は年齢や妊孕性等を考慮した上で付属器切除も考慮しうると考えられる．また，術前診断で良性腫瘍の可能性が高い
場合でも，術中被膜破綻を来した場合は十分な腹腔内洗浄や腹腔内の遺残がないかは十分に確認する必要がある．

る ．そのため，治療難治性の場合には画像検査

治療後の予後に関しては，Titulaer らの報告9）の再検や試験的な手術も検討されうると考える．

によると，一次治療を行った 472 人のうち，4 週

1）

免疫療法としては，ステロイドパルス療法や血間以内に症状改善を認めたものは 251 人（53%）

漿交換，免疫グロブリン大量療法が用いられておであり，残りの 221 人（47%）は改善を認めなかっり，難治例では，セカンドラインの治療としてリたとされている．そのうち治療アルゴリズムにツキシマブ療法やシクロフォスファミドパルス療

沿って治療を行い 2 年間経過観察できた 252 例で法が推奨されている ．Dalmau らによる報告によは，最終的に 203 例（81%）が予後良好（modified

る と， ス テ ロ イ ド パ ル ス 療 法（1,000 mg IV/

Rankin Scale において Scale0〜2）であり，死亡

day,5days）と免疫グロブリン大量療法（0.4 g/kg/

例は 24 例（9.5%）であった．長期的な予後は比day,5days）を行い，最終投与 2 週間後に治療効果較的良好であるが死亡例も約 10% 認めた．

7）

判定を行う．有効であれば経過観察を行い，1 ヶ本症例は，臨床経過は典型的な経過を辿ってお月後に再投与を検討する．無効の場合は年齢により，抗 NMDA 受容体抗体脳炎の診断は比較的容り治療法が異なり，16 歳以上であればリツキシ易であったと考えられる．抗 NMDA 受容体抗体

マブ（375 mg/m , 週 1 回（4 回））またはシクロフォ脳炎を疑い，早期に抗体検査を提出することがでスファミドパルス療法（750 mg/m2, 月 1 回（6 回））きたため，抗 NMDA 受容体抗体脳炎の診断は迅

2

55

図 7.

治療アルゴリズム

速に行うことができた．一方で，経腹超音波断層の難しさを再認識した症例であった．また，本症

法検査や CT，MRI 検査では明らかな腫瘍病変が例では術直後に症状改善は乏しかったが，セカン

認められず，免疫療法を先行したが治療抵抗性でドラインの免疫療法後に著明な改善を認め，約半あった．再度腹部 MRI 検査を施行し，わずかに年で社会復帰可能なレベルまで回復を認めてい腫瘍を疑う所見を認めたため手術の方針となったる．本症例は腫瘍摘出まで時間を要した一方で短が，初回の画像検索で病変が認められず，手術施期間での回復を認めておりかなり予後良好な症例

行までに時間を要した．今後，卵巣の病変が小さであったが，文献的にも早期の腫瘍摘出が予後改い症例に対しては，卵巣にフォーカスを当てた

善に寄与しており，腫瘍の早期の発見，手術介入

MRI 検査を thin slice で施行するなど，画像検索の重要性は常に意識する必要があると考えられに関しても工夫が必要であると考えられた．術式る．

に関しては，人工呼吸器管理を含む集中治療室での全身管理が必要な状態であったこと，腫瘍径も結語

小さいことから，より低侵襲な腹腔鏡手術を選択

典型的な抗 NMDA 受容体抗体脳炎の臨床経過した．本症例は若年発症であり，術前の画像検査であったが，画像診断では明らかな奇形腫の診断からは積極的に悪性腫瘍を疑う所見は認めなかっを得られず，腹腔鏡治療までの決断に非常に苦慮たため本来であれば卵巣腫瘍核出術が望ましいとし た 1 例 を 経 験 し た． 腫 瘍 合 併 を 認 め る 抗考えられたが，治療抵抗性であったこと，腫瘍がNMDA 受容体抗体脳炎では早期腫瘍切除が治療小さいため術中に肉眼的に腫瘍部位が特定できな予後を決定する因子となりうるため非常に重要でかったこと，核出術では腫瘍残存の可能性があっあり，術前診断で明らかな腫瘍を認めない場合やたことなどを考慮し，付属器切除とした．病理診

難治例の場合，術前の画像検査の再評価や工夫が断では未熟奇形腫であり，結果的には付属器切除必要と考えられた．また，若年で好発すること，が望ましい症例であったが，手術決定や術式選択

未熟奇形腫の合併率などから，術式や迅速検査の56

可否等十分な検討が必要と考えられる．
本論文の要旨は第 61 回日本産科婦人科内視鏡
学会において発表した．また，症例報告することに関して患者の同意を得ている．
文

献1） 飯塚高浩 : 抗 NMDA 受容体抗体脳炎の臨床と病態．
臨床神経 49（11）: 774-778, 20092） 寳田健平

他 : 抗 NMDA 受容体脳炎をきたし，腹腔鏡手術を行った卵巣成熟奇形腫の 2 例．日産婦内視鏡誌 35（2）: 283-289, 20193） 飯塚高浩 : 自己免疫性脳炎における早期診断と早期治療の重要性．神経治療 35（3）: 231-236, 2018
4） Dalmau J et al. : Anti-NMDA-receptor encephalitis :case series and analysis of the effects of antibodies.
Lancet Neurol 7（12）: 1,091-1,098, 20085） 松田亜季他 : 成熟嚢胞性奇形腫に起因する傍腫瘍性辺縁系脳炎と考えられた一例．日産婦内視鏡誌
35（2）: 257-261, 20196） Marina Pekar-Zlotin et al. : Ovarian Dermoid Cysts
Associated with Paraneoplastic Syndrome N-methylD- aspartic Acid Receptor Antibodies Encephalitis.
Journal of Minimally Invasive Gynecology 6（28）:
1,190-1,193, 2021
7） Dalmau J et al. : Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.
Lancet Neurol 10 : 63-74, 20118） 堀井真理子

他 : 抗 N-methyl-D-aspartate（NMDA）

受容体抗体脳炎を合併する卵巣奇形腫に対する腹腔鏡下手術 ─ 術中迅速診断の意義について ─．日産
婦内視鏡会誌 28（2）: 595-597, 20129） Titulaer MJ et al. : Treatment and prognostic factors
for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis : an observational cohort study.
Lancet Neurol 12 : 157-165, 2013