リン脂質代謝酵素ホスホリパーゼ A2 群の皮膚における発現・機能と脂質メタボロミクス
東京都臨床医学総合研究所

村 上誠

Phospholipase A2 (PLA2) enzymes catalyze the hydrolysis of glycerophospholipids to fatty acids and lysophospholipids
and have been implicated in a wide variety of biological events. Of more than 30 PLA2 enzymes identified in mammals,
the secreted PLA2 (sPLA2) family contains 10 catalytically active enzymes (IB, IIA, IIC, IID, IIE, IIF, III, V, X, and
XIIA). Although sPLA2s have been implicated in various biological events such as gastrointestinal phospholipid digestion,
inflammation, host defense and atherosclerosis, precise functions of individual sPLA2s remain largely unknown. In an effort
to elucidate the possible in vivo functions of sPLA2s, we generated transgenic mice that overexpressed individual sPLA2
isozymes. We found that transgenic mice overexpressing group X sPLA2 under the control of the b-actin promoter displayed
notable skin abnormalities characterized by alopecia, epidermal hyperplasia, hyperkeratosis and sebaceous gland hyperplasia
during a period corresponding to the late stage of the initial hair cycle. However, endogenous expression of group X sPLA2
was rather low and confined only to hair follicles entering the anagen phase in wild-type mouse skin. Moreover, K14
promoter-directed, skin-specific transgenic overexpression of group X sPLA2 did not cause skin defects, suggesting thatthe epidermal abnormality resulting from overexpression of group X transgenic mice in the whole body might result from asecondary effect and not reflect the intrinsic function of this enzyme. We found that another sPLA2 with unknown function,group IIF sPLA2, was highly expressed in the epidermis of wild-type mice and that its expression was markedly elevatedin the thickened epidermis of group X sPLA2 transgenic mice, of TPA-treated wild-type mice, and of patients with skindisorders harboring epidermal hyperplasia. Notably, transgenic overexpression of group IIF sPLA 2 under either the b-actin or
the K14 promoter led to marked skin abnormalities. The alopecic skins of group IIF and X sPLA2 transgenic mice displayed
an identical gene expression profile, with increased expression of genes related to terminal differentiation of epidermis andsebaceous glands as well as reduced expression of genes related to hair development. Lipid mass spectrometry revealed thatgroup IIF sPLA2 hydrolyzed particular phosphatidylethanolamine molecular species containing docosahexaenoic acid, which
was further converted to the docosanoid protectin D1, in the transgenic skin. These results underscore an unexplored aspectof group IIF sPLA2 as an epidermal sPLA2 participating in skin biology and also suggest that protectin D1, a major group IIF
sPLA2 product, is a novel regulator of epidermal homeostasis and pathogenesis.

１．緒

ザイム、sPLA2-IIF の皮膚における機能について報告する。

言

２．実

2 sPLA2）分泌性ホスホリパーゼ A（
は細胞外に分泌される

験物では 10 種類の活性型アイソザイムが同定されている 。

2 ｰ 1．全身性および皮膚特異的 sPLA2 トランスジェ
ニックマウスの作出

しかしながら、各アイソザイムの生体内における機能と各 sPLA2 アイソザイムの全長 cDNA をトランスジェニ

その標的基質については、古典的なアイソザイムであるックマウス作出用のベクター pCLANL5 に導入した。こsPLA2-IB（膵液の消化酵素）と sPLA2-IIA（炎症刺激によれを常法にしたがってマウス受精卵に注入し、不活性型り誘導される抗細菌酵素）以外は十分に理解されていない。

2 LNL-sPLA2）
sPLA（
を全身に発現するトランスジェニッ

我々は、sPLA2 の生体内機能を解明する方策のひとつとしクマウスを作出したて、sPLA2 群の各アイソザイムを過剰発現したトランスジ

b-actin promoter）プロモーターまたは K14 プロモーター

ェニックマウスを作出し、その表現型の解析を進めているの制御下に Cre recombinase を発現するトランスジェニ。本稿では、脱毛・表皮肥厚の表現型を示す sPLA2-X

ックマウスと交配し、活性型 sPLA2 を全身性（以下 CAG-

全身性トランスジェニックマウスの解析、ならびにこれをTg）または皮膚特異的（以下 K14-Tg）に発現するトラン

通じて新たに浮上してきた新規皮膚特異的 sPLA2 アイソ

スジェニックマウスをそれぞれ得た。

グリセロリン脂質脱アシル化酵素の一群であり、哺乳動

１）

２，３）

Expres sion , f u nct ions , a nd l ipid
met abolom ics of pho sphol ipa se A 2
enzymes in the skin.

２，３）。 こ の マ ウ ス を CAG（chiken

2 ｰ 2．皮膚の表現型の解析
2 ｰ 2 ｰ 1．組織学的所見
トランスジェニックマウスならびにその対照マウスの皮

Makoto Murakami
The Tokyo Metropolitan Institute ofMedical Science

膚を採取し、パラフィン包埋切片を作成した。脱パラフィ
ン後、切片をヘマトキシリン・エオジンで染色し、組織学的所見を観察した。

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2 ｰ 2 ｰ 2．免疫染色

Biosystems）により脂質成分の網羅的な質量分析を行っ

上記皮膚切片をパラホルムアルデヒドで固定した後、各

た 。

３）

種 抗 体 と 反 応 さ せ た。 更 に Alexa Fluor 645 標 識 二 次

３．結

抗 体 と イ ン キ ュ ベ ー ト し た 後、DAPI で 核 染 色 を 行 い、果

画像を観察した。また、別の切片については、HRP 標識

3 ｰ 1．sPLA2-X 全身性トランスジェニックマウスは皮膚異常を発症する二次抗体と反応させた後、DAB 染色（Dako）を行った。

sPLA2-X を全身に過剰発現するトランスジェニック

LSM510 META 共焦点レーザー顕微鏡（Zeiss）にて蛍光

マウスは正常に生まれたが、生後２週目から脱毛が始ま
2 ｰ 2 ｰ 3．遺伝子発現解析

り、生後３−４週にかけて無毛状態となった（図１）。こ皮 膚 よ り RNA を 抽 出・ 精 製 し、 電 気 泳 動 を 行 っ たの時期はマウスの第一毛周期に相当し、これに先立って後、ニトロセルロース膜に転写した。この膜を各種 P 標

sPLA2-X は何らかのプロテアーゼの作用により N 末端の32

識プローブと反応させ、X 線フィルムに感光させて特異プロペプチドが解裂して活性型に変換していた。sPLA2-X

的バンドを検出した。また別の RNA プールについては、

トランスジェニックマウスの出生直後から無毛期にかけHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit（Appliedての皮膚切片を組織学的に解析した結果、本マウスではBiosystems）を用いて逆転写反応を行った後、7300 Real

初期毛周期（embryonic hair cycle）における体毛の増殖

Time PCR System（Applied Biosystems） を 用 い て 定期（anagen）が短く、それに続く退行期（catagen）と休

量的 RT-PCR 反応を行った。更に、上記 RNA を用いて止期（telogen）が長くなっていることがわかった。また

Whole Mouse Genome Oligo Microarray（Agilent）によsPLA2-X トランスジェニックマウスでは脱毛に加えて表る遺伝子プロファイリング解析を行った。

皮肥厚、皮脂腺肥大、嚢胞形成（Cyst）が顕著であり、表皮分化のホメオスタシスに著しい異常が生じるものと考え

2 ｰ 2 ｰ 4．脂質質量分析

られた（図２）。生後 25 日の皮膚におけるリン脂質の変化

皮 膚 よ り 総 脂 質 を 抽 出 し、4000Q-TRAP quadrupole-について脂質質量分析の手法により調べた結果、sPLA2 -X

linear ion trap hybrid mass spectrometer（Applied

トランスジェニックマウスでは高度不飽和脂肪酸（アラキ

図１ 各 sPLA 2 アイソザイムの全身性 A および皮膚特異的 B トランスジェニックマウスの外観
A 全身性の過剰発現では、sPLA2-X (X-Tg) と sPLA2-IIF (IIF-Tg) のトランスジェニックマウスが皮膚異常の表現型を示す。sPLA2-V の過剰発現は肺障害による呼吸困難により新生児期に死亡する。B 皮膚特異的な過剰発現では、sPLA2-IIF (K14-IIF-Tg) のみが皮膚異常を発症する。

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コスメトロジー研究報告 Vol.17, 2009

ドン酸、ドコサヘキサエン酸）を含むホスファチジルエ

（LPE）が増加していた（図３）。また、皮膚の主要アラキ

タノールアミン（PE）が WT マウスと比べて有意に減少

ドン酸代謝産物である PGE2 ならびにドコサヘキサエン酸

し、これに対応してリゾホスファチジルエタノールアミン

代謝物である Protectin D1 が sPLA2-X トランスジェニッ

図２ sPLA2-IIF（IIF-Tg）および sPLA2-X（X-Tg）トランスジェニックマウスの皮膚組織所見
野生型マウスと比べて、両トランスジェニックマウスでは表皮肥厚、角質化、毛胞形成異常、皮脂腺肥大が顕著である。

図３ sPLA2-IIF (IIF-Tg) および sPLA2-X (X-Tg) トランスジェニックマウスの皮膚より抽出した脂質の質量分析
A ESI-MS 法によるリン脂質の分析。両トランスジェニックマウスにおいてホスファチジルエタノールアミンの組成に変化が見られ、ドコサヘキサエン酸（C22:6）を含む分子種が共通して減少している。sPLA2-X トランスジェニックマウス
では加えてアラキドン酸（C20:4）を含む分子種の減少も見られる。B 脂肪酸酸化代謝産物の網羅的解析。sPLA2-X トラ
ンスジェニックマウスではアラキドン酸代謝物（AA metabolites）として PGE2 と 6-keto-PGF1α（PGI2）の増加が見られるが、この変化は sPLA2-IIF トランスジェニックマウスでは観察されない。両トランスジェニックマウスにおいて、ドコ
サペンタエン酸代謝産物（DHA metabolites）である Protectin D1（PD1）が顕著に増加している。

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リン脂質代謝酵素ホスホリパーゼ A 2 群の皮膚における発現・機能と脂質メタボロミクス

クマウスで増加していた（図３）。この時の皮膚についてっている可能性は現段階で否定はできないが、本質的に表マイクロアレイによる遺伝子プロファイリング解析を行っ

皮や皮脂腺で何らかの機能を担っている可能性は低いもの

た結果、sPLA2-X トランスジェニックマウスでは表皮上と考えられた。それでは、上述の sPLA2-X トランスジェ

層部の顆粒層および角質層に特有の遺伝子群の発現が顕著

ニックマウスに発症する皮膚異常は何を意味しているのでに増加しており、表皮基底層から有棘層に分布する遺伝子あろうか？

群の発現に大きな変化は認められなかった。また皮脂腺の肥大に対応して、脂肪酸の生合成や代謝に関わる遺伝子群の発現が sPLA2-X トランスジェニックマウスでは増加し

3 ｰ 3．sPLA2-IIF は皮膚特異的に発現している sPLA2であるていた。一方、毛鞘を構成するケラチン群やケラチン結合

対照マウスと sPLA2-X トランスジェニックマウスの皮タンパク群、およびその発現を制御する転写因子群の発現

膚の間でマイクロアレイ解析を行った結果、トランスジ

は sPLA2-X Tg マウスで著しく減少していた（図４）。以ェニックマウスの皮膚において別の sPLA2 アイソザイム

上の結果から、sPLA2-X トランスジェニックマウスの皮である sPLA2-IIF の内因性発現が顕著に上昇していること

膚ではリン脂質代謝の過度の進行により皮膚幹細胞の分化を発見した（図５）。Northern

バランスが崩れ、分化の方向性が毛胞ではなく表皮・皮脂

色 お よ び in situ hybridization の 結 果、sPLA2-IIF は 他 の腺に偏っているものと推察された。

sPLA2 アイソザイムよりも圧倒的に皮膚での発現が高く、

blotting, 免疫組織化学染

表皮の上層（顆粒層から角質層）に分布している主要なア

3 ｰ 2．内因性 sPLA2-X の発現は体毛増殖期の毛胞に限局している

イソザイムであることが判明した。また、本酵素の発現は皮膚以外の組織では非常に弱いことから、皮膚特異的な

しかしながら、野生型マウスの皮膚における内在性

sPLA2 であると考えられた。更に、表皮肥厚を伴う TPA

sPLA2-X の発現を皮膚全体で評価すると、sPLA2 群の中誘導マウス皮膚炎モデル、更には様々なヒト皮膚疾患におで最も発現が低いアイソザイムであることが判明した。免いて sPLA2-IIF の発現が顕著に増加することがわかった。

疫組織染色により sPLA2-X の発現を検討した結果、本酵
おり、表皮や皮脂腺などのトランスジェニックマウスで顕3 ｰ 4．sPLA2-IIF の全身性および皮膚特異的トランス
ジェニックマウスは皮膚異常を発症する

著な異常が見られた部位には全く検出されなかった。した

全種類の sPLA2 の全身性トランスジェニックマウスをがって、内在性 sPLA2-X が体毛の増殖分化の制御に関わ樹立したところ、先述の sPLA2-X に加えて、sPLA2-IIF

素は体毛増殖期に相関して毛胞外根鞘に限局して発現して

図４ sPLA2-IIF（IIF-Tg）および sPLA2-X（X-Tg）トランスジェニックマウスの皮膚における遺伝子発現のマイクロアレイ解析
数字は野生型マウス皮膚における各遺伝子の発現と比較した値（fold increase）を示す。両トランスジェニックマウスは同じ傾向の遺伝子発現変化を示しており、表皮では顆粒層、角質層の遺伝子発現が相対的に増加し、基底層の遺伝子が減少している。
また、毛を構成する遺伝子群のうち、髄質を除く毛皮質、毛小皮、内毛鞘、コンパニオン層の遺伝子発現の減少は顕著である。
これらの遺伝子発現変化は、表皮肥厚、角質化、脱毛などの組織学的な所見とほぼ合致している。

− 81 −

コスメトロジー研究報告 Vol.17, 2009のトランスジェニックマウスが皮膚異常を発症することがける sPLA2-IIF の発現が二次的に増幅されたのではないか判明した（図１）。sPLA -V の全身性トランスジェニックと推測している。

2

マウスは肺障害により新生児期に死亡するため、皮膚に対sPLA2-X および sPLA2-IIF それぞれの全身性 Tg マウス

する影響を評価できない 。そこで、sPLA2-IIF, -V, -X のの皮膚についてマイクロアレイ遺伝子プロファイリングの３種類のアイソザイムについて、K14 プロモーター制御

結果を比較すると、両者はほぼ同一の遺伝子発現パター

下に皮膚特異的なトランスジェニックマウスを樹立した

ンを示し、表皮顆粒層から角質層の遺伝子発現の増加とところ、K14-sPLA2-IIF トランスジェニックマウスのみが体毛関連遺伝子の発現低下が顕著であった（図４）。また、皮膚異常を発症した（図１）。これらの結果と、先述した

sPLA2-IIF トランスジェニックマウスの皮膚ではドコサヘように全身性 sPLA2-X トランスジェニックマウスの皮膚

キサエン酸を含む PE が選択的に減少し、Protectin D1 のでは内因性 sPLA2-IIF の発現が大きく増加していることを産生が亢進していた（図３）。一方、PGE2 などのアラキド

考え合わせると、皮膚の表現型を直接引き起こしているアン酸代謝物の増加は sPLA2-IIF トランスジェニックマウ

２）

イソザイムは sPLA2-IIF であると考えられた。なぜ全身性スでは認められなかった。したがって、sPLA2-IIF は皮膚

sPLA2-X トランスジェニックマウスの皮膚において内因の PE からドコサヘキサエン酸を選択的に遊離しているも性 sPLA2-IIF の発現が上昇するのかについての原因は定かのと考えられた。また sPLA2-X トランスジェニックマウ

ではないが、過剰発現した sPLA2-X が全身性に誘発したス（＋内因性 sPLA2-IIF の発現増加）ならびに sPLA2-IIF

何らかのリン脂質代謝異常がトリガーとなって、皮膚におトランスジェニックマウスの共通の所見から、両者で顕

図５ sPLA2-IIF は皮膚の主要な sPLA2 アイソザイムである
A)sPLA2-X トランスジェニックマウス（X-Tg）とその対照マウス（WT）における sPLA2 群の発現のマイクロアレイ解析。
各酵素のうち sPLA2-IIF が突出して発現が高く、さらに X-Tg マウスにおいて発現が更に増加していることがわかる。
（なお、
ここで用いている X-Tg マウスはヒト sPLA2-X を発現させており、マイクロアレイではマウスの内因性 sPLA2-X を検出している。）（B & C）野生型マウスの皮膚（P0）における sPLA2-IIF の免疫組織化学染色 B と in situ hybridization C。表皮における陽性シグナルが顕著である。D 野生型マウスの全身臓器（５週齢、雌）における sPLA2-IIF mRNA の発現をNorthern blotting により調べた結果、皮膚に非常に強いシグナルが検出され、他の臓器では腸に弱い発現が検出されるのみである。

− 82 −

リン脂質代謝酵素ホスホリパーゼ A 2 群の皮膚における発現・機能と脂質メタボロミクス

著に増加していたドコサヘキサエン酸代謝物 Protectin D1

質層）で特に際立っており、表皮肥厚・角質化との関わり

は皮膚ホメオスタシスを制御する新しい脂質メディエータに興味が持たれる。
全身性の sPLA2-X トランスジェニックマウス（内因性ーである可能性がある。

４．考

sPLA2-IIF の発現上昇を伴う）ならびに sPLA2-IIF トラン

察

スジェニックマウスの双方の皮膚において、ドコサヘキサ

本研究では、機能未知の sPLA2 アイソザイム全種のトエン酸を有する PE 分子種が選択的に減少していた。一方、ランスジェニックマウスを作出し、皮膚の表現型を中心

前者のマウスではこれに加えてアラキドン酸含有 PE も減に解析を行った。sPLA2-X の全身性トランスジェニック

少していたが、後者ではこの変化は観察されなかった。しマウスは脱毛、表皮肥厚、皮脂腺肥大を伴う激しい皮膚

たがって、sPLA2-IIF は皮膚においてドコサヘキサエン酸

症状を発症した。このことは、sPLA2 によるリン脂質代

含有 PE 分子種に選択的に作用しており、全身性 sPLA2-X

謝反応の過度の進行が皮膚異常を誘発することを示して

トランスジェニックマウスのみに認められたアラキドン酸

いるが、内在性 sPLA2-X の皮膚における発現は極めて低含有 PE の減少とそれに付随する PGE2 の増加は、人為的

く、かつ毛胞に限られていたことから、本酵素が生体内でに過剰発現した sPLA2-X の付加的作用を反映しているも皮膚の病態に本質的に関わっている可能性は低いものと考のと思われる。sPLA2 ファミリーは本質的に細胞外に存えられる。この点については、本来マウスの皮膚に発現し在するリン脂質に作用すると思われるので、sPLA2-IIF がていない sPLA2-IIA のトランスジェニックマウスも類似分布する表皮の顆粒層から角質層に細胞外 PE のプールがの皮膚異常を発症することが報告されている 。興味深い

存在する可能性がある。皮膚におけるドコサヘキサエン酸

ことに、皮膚特異的な sPLA2-X トランスジェニックマウ

代謝物の一斉解析を試みた結果、検出された複数の代謝物

スでは目立った皮膚の異常所見は観察されなかったことかの中で Protectin D1 の量が全身性の sPLA2-X、sPLA2-IIF

ら、sPLA2-X の全身性トランスジェニックマウスで見ら双方のトランスジェニックマウスで顕著に増加していた。

れる皮膚異常は sPLA2-X が皮膚のリン脂質を分解するこ

このことから、sPLA2-IIF は皮膚において PE →ドコサヘとに直接起因しているのではなく、皮膚以外の組織で起こ

キサエン酸→ Protectin D1 の代謝経路を制御している可

っているリン脂質代謝異常（例えばリポタンパク質の過剰能性を想定している。Protectin D1 は最近注目を集めてい分解）の二次的結果を見ている可能性が高い。

る抗炎症性脂質メディエーターのひとつであり、皮膚にお4）

sPLA2-X 全身性トランスジェニックマウスの皮膚を解ける機能に関する知見はないが、網膜上皮細胞の細胞死を析している過程で、sPLA2-IIF が本来皮膚に発現してい抑制して生存を延長する活性が報告されていることから 、る主要アイソザイムであることを見出した。これまでに

表皮ケラチノサイトにも類似の効果を及ぼしている可能性

sPLA2-IIF に関する情報は極めて限られておりがある。この点については今後の検討課題である。

５，６）

、皮膚

7）

における発現は見過ごされていた。その意味で、「sPLA2-

表皮角質は細胞間に脂質フィルムが存在し、これが水分

IIF = epidermal sPLA2」の発見は重要であるといえる。

透過性バリアを形成している。このバリア脂質の主成分は

sPLA2-IIF の発現は全身性 sPLA2-X トランスジェニック

セラミドであるが、遊離脂肪酸も 20% 程度存在しており、マウスの皮膚で顕著に増加しており、また TPA 誘導マ

この存在比の乱れは水分透過性バリアに障害を起こすこと

ウス皮膚炎モデル、更には表皮肥厚を伴うヒト皮膚疾患が知られている。実際、バリア脂質の合成、輸送、代謝にでも発現が増加していることが分かった。全身性 sPLA2-関わる分子の遺伝子変異（ノックアウトを含む）は表皮にIIF トランスジェニックマウスは全身性 sPLA2-X トランス

著しい表現型を生じる

ジェニックマウスと類似の皮膚異常を発症した。全身性ス皮膚に塗布すると皮膚のバリア機能が損なわれ、脂肪酸

sPLA2-X トランスジェニックマウスの皮膚で上昇した内塗布により回復することが報告されている

因性 sPLA2-IIF の発現レベルは、全身性 sPLA2-IIF トラン

から、sPLA2-IIF の作用機序のひとつとして、バリア脂質

スジェニックマウスの皮膚における本酵素の発現レベルにを形成する脂肪酸の供給に関わっている可能性を考慮する

匹敵していた。皮膚のマイクロアレイ解析の結果、両トラ必要がある。今後、sPLA2-IIF ノックアウトマウスの解析

ンスジェニックマウスで生じる遺伝子発現変化はほぼ同一を通じて本酵素の皮膚における役割を更に検証する必要がであり、組織学的所見（表皮角質化・皮脂腺異常・脱毛）あるが、予備的結果として、sPLA2-IIF KO マウスの皮膚を説明するものであった。更に、皮膚特異的な sPLA2-IIF

はパサパサした触感があり、その超微細構造を電子顕微鏡

トランスジェニックマウスを作出したところ、これも皮膚で観察した結果、表皮角質層の表面が鱗状になる異常を認異常を発症した。これらの結果から、sPLA2-IIF は皮膚のめている。この所見は角質を満たす脂質バリアに異常があ

ホメオスタシスや病態生理に関わる新しい分子であると考ることを示唆しており、sPLA2-IIF が皮膚の病態生理に関えている。sPLA2-IIF の発現は表皮の上層部（顆粒層と角わることを更に支持するものである。

− 83 −

８，９）。sPLA2 の古典的阻害剤をマウ
10）

。このこと

コスメトロジー研究報告 Vol.17, 2009謝辞M., and Lambeau, G. (1999) On the diversity of secreted

本研究を遂行するにあたり、ご支援をいただきました財

phospholipases A 2. Cloning, tissue distribution, and団法人コスメトロジー研究振興財団に深く感謝致します。

functional expression of two novel mouse group II
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secretory phospholipase A2. J. Biol. Chem. 277, 19145-

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