【研究報告】（自然科学部門）

後期高齢期の虚弱予防における食品中抗酸化能の役割に関する疫学研究新井康

慶應義塾大学医学部老年内科（現緒慶應義塾大学医学部百寿総合研究センター
方言1.

医療や社会基盤の整備によりもたらされた寿命革命

通助教専任講師）

法
対象者の抽出は先進諸国の年齢別人口構成を大きく変え、今日の国際われわれは超高齢者が生活の質を保ちながら安心し社会は高齢化、超高齢化に起因する多くの問題に直面して暮らせる長寿社会の設計基盤となるデーターベースのている。中でも生活機能障害（disability）は入院、総死構築を目指して、医学、歯学、社会学、心理学、環境情亡の増加と直結するのみならず、高齢者の自立や生活の報学など異分野連携の学際的超高齢者研究班を組織した質（QOL）を著しく損なうため、21 世紀の国際社会が（平成 19 年度慶應義塾大学異分野連携研究助成「超高齢克服するべき最も重要な健康問題の一つである。前期高社会における successful aging に関する学際的ジェロン

齢者の disability の原因としては脳血管障害の頻度が高トロジー研究」）。本研究では 2008 年 4 月から 2009 年 12く、39.2％（平成 16 年国民生活基礎調査）を占めるが、月にかけて都心部の住民基本台帳から 85 歳以上の高齢後期高齢者ではこの割合は 20.4％まで低下し、代わって者 3,320 名を層化二段無作為抽出法にて抽出し、調査案加齢に伴う虚弱（frailty）が 20％以上に増加する。虚弱

内状を送付した。そのうち、転居や入院中などの理由では加齢に伴う臓器予備能およびストレス抵抗性の低下を案内状が届かなかった 445 名を除いた 2,875 名に対して、本態とし、筋力低下、易疲労性、意図しない体重減少、案内状送付後 1 週間以内に訪問調査員が直接自宅を訪問

身体活動の低下、動作緩慢などの臨床兆候によって診断し、調査内容の説明をおこなった（図 1）。最終的に医される老年症候群である。これまでは不可逆的な老化現学・歯学・栄養調査に同意が得られた 542 名を対象とし象として見過ごされるケースが多かったため、日本老年て抽出した 1）。

学会では医療や介護現場における虚弱に対する意識改革
2.

を目指して、2014 年 5 月に虚弱を「フレイル」と命名した。近年、欧米を中心にフレイルの発症機構の解明に多調査方法
本研究では超高齢者のフレイルとその危険因子に関大な精力が注がれており、加齢に伴う低タンパク症、酸化ストレスの増加、慢性炎症を基盤に発症する多因子疾患であり、最近特に良質なタンパク質、ビタミン類など抗酸化物質の不足がその発症要因として重要であることが注目されている。われわれはこうした科学的エビデンスに基づく虚弱予防法を開発・普及させることにより高齢者が人生の終節まで自立した生活を営めるような自助努力を支える知識基盤・環境を整備する必要があると考え、超高齢者のフレイルと食事摂取、特に抗酸化物質の摂取量との関連を検討した。
図1

調査参加者のリクルートの流れ

Y. Arai, et al.: BMC Geriatr. 10, 35, 2010. より改変引用1

新井康通統計解析

4.

する包括調査において、酸化ストレスと抗酸化能をもつビタミン C, αトコフェロール、βカロチン摂取量との関健康調査に参加した 542 名のうち、536 名が BDHQ を連を検討することを目的とした。フレイルの評価は完了した。「日本人の食事摂取基準 2010」にしたがい男

3）

Fried らによる方法 のうち、握力、Timed Up & Go

性では 925 Kcal 未満、3750 kcal 以上のもの、女性ではtest（TUG）、身体活動度、意図しない体重減少の 4 項目

725 kcal 未 満、3000 kcal 以 上 の も の 41 名 を 除 外 し た。

から評価し、いずれにも該当しないものを虚弱なし、1

さらにフレイルの評価項目である TUG や身体活動度に項目に該当するものを前虚弱（プレフレイル）、2 項目欠損値のある 63 名を除外し、432 名を解析対象とした。

以上を虚弱（フレイル）とした。栄養摂取は東京大学の統 計 解 析 に は、 市 販 の 統 計 解 析 ソ フ ト SPSS 21.0 for

佐々木らが開発した簡易式自記式食事歴法質問票（brief-Windows を用いた。数値は平均値±標準偏差あるいはtype

頻度は％として表した。男女など 2 群間の比較には、

self-administereddiethistoryquestionnaire;BDHQ）を用いて行った。BDHQ は 16 日間の秤量法に検定または Mann–Whitneyよる食事調査結果をゴールドスタンダードとしてすでに一元配置分散分析（ANOVA）または Kruskal–Wallis 検2）検定を、3 群間の比較にはvalidate されている 。BDHQ は 47 種類の食品について定を用いた。頻度の比較にはχ 2 検定を用いた。食事摂

最近 1 ヶ月間の摂取頻度を 1）食べなかった、2）週 1 回

取 と バ イ オ マ ー カ ー の 関 連 は Spearmanʼs correlation未満、3）週 1 回、4）週 2–3 回、5）週 4–6 回、6）毎日 1

coeﬃcient を計算した。抗酸化ビタミン摂取量と総死亡回、7）毎日 2 回以上の 7 段階で評価した。との関連は Kaplan–Meier 法で検討した。有意水準は両基本的属性は性別、年齢、教育歴について調査した。

側 5％未満とした。

また、随時採血を行い、血清脂質、肝機能、腎機能、グ倫理面の配慮

5.

リコヘモグロビン、C-反応蛋白（CRP）を標準的な方法で測定した（SRL Ltd, 東京）。血漿中の Interleukin 6

本研究は慶應義塾大学医学部倫理委員会の承認を得（IL-6）濃度は ELISA（R & D system, Mineapolice）にている（19–47）。調査協力者には文書で十分な説明をおよって測定した。また酸化ストレスマーカーとして早朝こない同意を得た。個人情報については、別に個人情報スポット尿の 8-isoprostane 濃度を EIA 法によって測定管理者をおき、連結可能匿名化をおこなって管理した。

した（SRL Ltd, 東京）
．
結3.

縦断調査

1.

基礎調査から 1 年ごとに電話と郵便による予後の追跡果
時間横断面的検討
基礎調査時のフレイルの状態ごとの対象者の医学的を行った（4 年間）。

背景因子を表 1 に示す。虚弱なしは 180 例、前虚弱（プレフレイル）は 222 例、虚弱（フレイル）は 30 例で、本
表1

年齢女性（％）BMI
握力（kg）
高血圧（％）
糖尿病（％）
脂質異常症（％）
脳心血管疾患（％）
がん（％）
血液生化学
Hb
アルブミン（g/dL）
CRP（mg/dL）
Interleukin-6（pg/mL）
尿検査
8-isoprostane（pg/mg/Cre）虚弱（フレイル）と背景因子の関連
虚弱無

前虚弱

虚弱

87.2（1.5）
53.2
21.9（3.1）
22.3（5.1）
57.1
16.3
59.2
18.5
17.4

87.8（2.0）
56.6
21.4（3.2）
18.5（5.1）
58.3
22.4
49.6
21.9
18.9

87.9（2.0）
61.3
20.7（3.6）
15.4（4.4）
56.7
16.1
58.1
16.1
19.4

0.002
NS0.082＜0.001
NSNS
NS
NSNS

12.8（1.2）
4.2（0.3）
0.16（0.30）
1.96（1.65）

12.4（1.4）
4.1（0.3）
0.26（0.74）
2.70（3.60）

12.0（2.0）
4.0（0.4）
0.28（0.47）
3.29（3.55）

0.001＜0.0010.077
0.01

197（79）209（95）

195（80）NS2

後期高齢期の虚弱予防における食品中抗酸化能の役割に関する疫学研究

図2
表2

虚弱（フレイル）と栄養素摂取の関連

抗酸化ビタミン摂取量とバイオマーカーの関連

αトコフェ
ロール

CRP
IL-68 イソプロスタン

βカロチン

ビタミン C−0.115*−0.107*0.001−0.055−0.0480.005−0.114*−0.111*−0.014

図3* <0.05

抗酸化ビタミン摂取と総死亡の関連研究の対象者ではフレイルは 7％と少なかった。フレイ

た。ビタミン C 摂取量はバイオマーカーとの相関は見らルの程度が進むにつれ、より高齢で、BMI、握力は有意れなかった。に低下したが、性別、病歴についてはフレイル 3 群間で2.

有意な差は認めなかった。バイオマーカーについてはヘ縦断的解析

モグロビン（Hb），アルブミンはフレイルの程度と共に

図 3 に抗酸化ビタミン摂取量と 4 年間の総死亡との関有意に低下し、CRP, IL-6 は高くなる傾向が見られた。

連を示す。各ビタミン摂取量の 3 分位と総死亡率の関連

酸化ストレスの指標である尿中 8-isoprostane はフレイを Kaplan–Meier 法で検討すると、α トコフェロールのルの程度と関連を認めなかった。

摂取量が最も低い群では他の 2 群に比較して死亡率が有

図 2 にフレイルの程度と BDHQ および栄養価計算プ意に高かった。ビタミン C, βカロチン摂取量は総死亡とログラムから算出した食品摂取量との関連を示す。虚弱関連がなかった。

（フレイル）群ではその他の群に比べエネルギー摂取、考タンパク質、脂質の摂取量が低かったが、有意差を認め察るのはタンパク質のみであった。抗酸化ビタミンのう

超高齢社会の到来により栄養疫学およびその結果にち、αトコフェロールの摂取量が虚弱群で有意に低下し基づく予防医療の実践が益々重要になっているが、超高ていた。

齢者は世界の栄養疫学から取り残されてきた。この背景

表 2 に抗酸化ビタミン摂取量と炎症・酸化ストレスバには、超高齢者では認知症や視力・聴力障害が高頻度にイオマーカーの相関を示す。α トコフェロールおよびβ認められ、対面式・自己記入式のいずれも栄養調査の実

カロチン摂取量は CRP, IL-6 と有意な負の相関を認め施に時間がかかることが課題として挙げられる。われわ3新井康

通れは本研究を通し BDHQ という従来の FFQ 法に比較しは他の血液バイオマーカーも合わせた検討を行う予定で回答者の負担の少ない評価法を用いることによって本邦ある。

初の超高齢者の栄養疫学調査を実施した。
謝

虚弱（フレイル）は加齢に伴う臓器予備能の低下を辞基盤に発症し、転倒・骨折、ADL の低下や要介護状態

超高齢化社会を迎えるわが国においては、高齢者のの原因となるのみならず、生活の質（QOL）の低下や自立と健康維持が重要な課題であり、そのためには基礎総死亡の増加にもつながる老年症候群である。近年の急的な高齢者栄養疫学調査が必要であるというわれわれの速な人口の高齢化に伴いその予防法の確立に大きな注目主張にご理解いただき本研究助成を授けていただいた公が寄せられており、特に栄養介入と身体活動の促進が有益財団法人三島海雲記念財団

望視されている。虚弱の発症分子メカニズムとしては低係者の方々に深く御礼を申し上げる。

今関博理事長をはじめ関栄養、貧血とともに慢性炎症、酸化ストレスの亢進が関要与しているといわれている。本研究においても虚弱者で約は貧血、アルブミンの低下とともに CRP, IL-6 の高値が都市部在住超高齢者（85 歳以上の高齢者）を対象に観察され、超高齢者においても同様の発症メカニズムがしたコホート研究（The Tokyo Oldest Old Survey on関与していることが示唆された。次に虚弱の予防に有効Total Health; TOOTH）において、抗酸化ビタミン摂取な栄養素を明らかにする目的で、虚弱および虚弱のバイと虚弱（フレイル）の発症、炎症・酸化ストレスバイオ

オマーカーと抗酸化ビタミン摂取量の関連を検討した。

マーカー、および総死亡率との関連を検討した。対象はその結果、虚弱群ではα トコフェロールの摂取量が低TOOTH 研究の参加者のうち、簡易式自記式食事歴法質く、またαトコフェロールの摂取量と炎症性サイトカイ問票（brief-type self-administered diet history question-ンとの間に負の相関がみられた。さらにαトコフェローnaire; BDHQ）を用いて食事摂取調査を行った 432 名で、ルの摂取量が低い群ほど総死亡率が高かった。つまり、BDHQ より算出したα トコフェロール、β カロチン、ビαトコフェロールが慢性炎症を抑制し、虚弱の発症に防タミン C の摂取量と Fried index による虚弱（フレイ御的に働いている可能性が示唆された。65 歳以上の高ル）、CRP、Interleukin-6、 尿 中 8-isoprostane の 関 連 を

齢者 827 名を対象とした InCHANTI 研究では血中ビタ検討した。その結果、虚弱群では 1000 kcal あたりのαトミン E 濃度の低下が虚弱の重要な危険因子であることがコフェロールの摂取量が有意に低下しており、またαト報告されている 4）。本研究では血中濃度は検討していなコフェロール摂取量は血清 CRP、interleukin-6 と有意ないが、αトコフェロール摂取量の低下が虚弱や総死亡と負の相関を示した。また、αトコフェロール摂取量の低関連することを示しており、InCHANTI 研究の結果と下した群では 4 年間の総死亡率が有意に高かった。以上一致する。高齢者の虚弱や総死亡は多因子によって規定の結果からαトコフェロールが慢性炎症を抑制し、虚弱されるため、さらに基礎疾患や認知機能、うつ状態などの発症に防御的に働いている可能性が示唆された。とαトコフェロール摂取の交絡がないか多変量モデルで文検討する必要がある。今後はαトコフェロール摂取量の減少がいかなる背景（口腔機能の低下など）に基づいて

献

1） Y. Arai, et al.:
2） S. Kobayashi, et al.:［Epub ahead of print］
3） L. P. Fried, et al.:56A, M146–M156, 2001.
4） A. Ble, et al.:278–283, 2006.

いるか検討し、具体的な予防策の提言を目指したい。
炎症性サイトカインと虚弱の関連が明らかである一方、尿中 8-isoprostane に有意な差が見られなかった。
酸化ストレスバイオマーカーについては様々な分子が測定されているが、一定した見解が得られていない。今後

4,10, 35, 2010.

, 11, 1–12, 2011.
,, 61A,