眼粘膜への障害を指標とした化粧品素材の安全性評価のための基礎的検討
──眼内動態の定 的評価法の確立
中

長崎大学

薬学部

村

純

三

The eye contains several different structures with specific physiological functions. The eye also has protective
mechanisms for serving its primary function of ensuring proper vision which are responsible for cleaning theoutside and inside of the eye and for eliminating foreign matter. These protective mechanisms include solution
drainage, 1acrimation, drug absorption via the vascularized conjunctiva, corneal barrier, melanin binding, aqueous
humor flow, and the blood-eye barrier. Although protective, these mechanisms also disturb the ocular delivery
and decrease the bioavailability of ophthalmic drugs. The availability and pharmacokinetics of instilled drugs in
the eye is mainly controlled by three factors : (1) disposition of drugs in precorneal area, (2) the permeability ofcornea, and (3) elimination of drugs from the eye.
Generally, topical application of drugs is the method of choice under most circumstances because of its
convenience and safety for ophthalmic chemotherapy. However, upon instillation of an ophthalmic drug, most of
it is rapidly eliminated from the precorneal area due to drainage by the naso-1acrimal duct and dilution by tearturnover ; this is readily absorbed into the systemic circulation. To be effective, most of the drug also should
penetrate the tight barrier of the corneal epithelium into the inside of the eye. Such behaviour can result in poorbioavailability and increased severity in a systemic adverse effects from topically applied drugs.
The purpose of this study was to develop the quantitative assessment of drug behaviour in the eye forthe safety assessment of the cosmetic compound as an index of the damage of ocular membrane. Therefore,
the penetration of drugs was measured across the isolated corneal and conjunctival membranes of the albino
rabbit using a two-chamber glass diffusion cell. In summary, the conjunctival and cornea of the rabbit eye aresufficiently different in permeation character to control the extent and pathway for ocular absorption of drugs.

速度論的モデルを構築した。

１ 緒 言

２ 実 験

眼粘膜への障害を指標とした化粧品素材の安全性を評価するためには、眼局所の解剖学的および

２. １ 試薬および薬液の調製

生理学的な特徴を考慮した上で、眼粘膜の薬物透Befunolol および carteolol は、それぞれ科研

過性や、眼局所における薬物動態を正確に把握し、製薬株式会社および大塚製薬株式会社より供与

薬物動態を評価・予測できる方法論を確立するこされたものを用いた。Timolol および tilisolol は、とが重要である。しかし、これらに関する系統的それぞれ萬有製薬株式会社および日清製粉株式会

な研究は少ないのが現状である。

社より供与されたものを用いた。Thyrotropin-

著者は、このような背景を踏まえ、眼粘膜の薬（TRH）お よ び luteinizing
releasing hormone

物透過性および眼局所における薬物動態を系統的（LHRH）は、田辺
hormone-releasing hormoneに解析し、その機構や影響を及ぼす要因を検討し製 薬 株 式 会 社 よ り 供 与 されたものを用いた。p −。これらの知見を基にして、眼粘膜の薬物

Nitrophenylβ−cellopentaoside（PNP）は、生化学工

た

１〜６）

透過性および眼局所における薬物動態を考慮したStudies on the safety assessment of
the cosmetic compound as an index
of the damage of ocular membrane :development of quantitative assessmentof drug behaviour in the eye
Junzo Nakamura
School of Pharmaceutical Sciences,
Nagasaki University

業株式会社より購入したものを用いた。Atenolol、
methylparaben および fluorescein isothiocyanatedextran（FITC-dextran）（平均分子量 4 , 400：
FD −４、平均分子量 9 , 400：FD − 10）は、Sigma
Chemical Co.（St. Louis, MO, USA）より購入したものを用いた。Salicylic acid、pindolol およびo-ethoxybenzamide は、ナカライテスク株式会社− 104 −

眼粘膜への障害を指標とした化粧品素材の安全性評価のための基礎的検討
──眼内動態の定量的評価法の確立

より購入した。その他の合成試薬は市販特級品

を 35±0.5℃、結膜を 37±0.5℃でインキュベーを用いた。Salicyl methionine は、当研究室で合トし、経時的に donor 側および receiver 側の GBR成したものを用いた。Phosphate-buffered salineを採取した。試料の定量は、HPLC 法により行った。

（PBS ; pH 7 . 4）は、等張リン酸緩衝液（NaH ２PO ４および Na ２HPO ４）と生理食塩水を１：１（v/v）

２. ５ データ解析

で撹拌し調製した。

膜透過パラメータは、薬物透過曲線の当てはめ計算から算出した。高速ラプラス逆変換アル２. ２ In vitro 眼粘膜透過実験

ゴリズムを用いた非線形最小二乗法プログラム

日 本 白 色 種 雄 性 家 兎（ 体 重 2.0 〜 3.0kg）を

MULTI（FILT）で膜透過パラメータを算出した。

sodium pentobarbital の過量投与により屠殺後、角MULTI（FILT）は、京都大学大学院薬学研究科山

膜と結膜を摘出し、拡散チャンバーに装着した。

岡清助教授より供与されたものを用いた。当てはDonor 側に薬物（5mM;β 遮断薬、0.2mM ; PNP、め計算には、パーソナルコンピュータ（PC− 9821

0.5mM ; TRH お よ び LHRH、0.05mM; FITC −V10 NEC）を用いた。

dextran）を含む glutathione bicarbonated Ringer's
solution（GBR）を４mL、receiver 側に GBR を４

２. ６ 薬物の定量

mL 添加し、O ２/CO ２（95：5％）の混合ガスを通β 遮断薬は試料溶液（50 µL）に、0 . 1 M HCl

じながら、角膜を 35±0.5℃、結膜を 37±0.5℃（50 µL）および内部標準物質（30 µg/mLsalicylic

でインキュベートした。経時的に receiver 側のacid; atenolol、50 µg/mL salicyl methionine;

GBR を採取した。また、角膜の上皮層をメスで剥

befunolol、20 µg/mL pindolol; carteolol、300 µg/

離した上皮層剥離角膜（scraped cornea）を用いた

mL o-ethoxybenzamide; tilisolol、500 µg/mL

透過実験も同様に行った。採取試料の定量は、高methyl paraben; timolol）の methanol 溶液（100 µL）

速液体クロマトグラフィー（HPLC）法または蛍光を加えて、微量遠心機（M 15 −３：佐久間製作所）

光度法により行った。

により、12 , 000 xg、10 min 遠心した後、得られた
上澄 50µL を HPLC（ポンプ：LC-6A（島津製作所）、

２. ３ 分配実験、
検出器：RF-535 または SPD− 10A（島津製作所）

水相に 50mM phosphate buffer（pH7.4）、有機、レコオートインジェクター：AS− 8010（東ソー）

相に１− octanol を用いた。予め水相および有機相）により測定した。
ーダー：CR− 3A（島津製作所）

を、それぞれ１− octanol および pH7.4 phosphate

TRH、PNP および LHRH は、試料溶液（200µL）

buffer で飽和させた後、水相に β 遮断薬を 0.2に内部標準物質（10µg/mL protocatechuic acidmM の濃度で溶解した。水相と有機相を１：１（v/（TRH）
、50µg/mL o− ethoxybenzamide（LHRH、v）で混合し、５min（22±1℃）撹拌した。みかけ

PNP））の methanol 溶液（50µL）を加えて、微量遠の分配係数（PC）値は、有機相添加前と添加後の心機（M15−３：佐久間製作所）により、12,000xg、

水相中の薬物濃度を HPLC で測定し算出した。

10min 遠心した後、得られた上澄（80µL）を β 遮断薬と同様の HPLC システムで測定した。

２. ４ 代謝実験

FITC− dextran は、試料溶液（100µL）に、PBS

拡散チャンバーに角膜または結膜を装着後、（４mL）を添加し、分光蛍光光度計（RF− 1500：島

donor 側および receiver 側に薬物（0.5mM; TRH

津製作所）で測定した（蛍光測定波長：Ex.489nm、および LHRH）を含む GBR を４mL 添加した。O ２

Em.515 nm）。

/CO ２（95：５％）の混合ガスを通じながら、角膜− 105 −

とが知られている。点眼した薬物の一部分は、角３ 結 果膜や結膜などの眼粘膜組織に移行した後、眼内ま眼は、様々な生理学的機能をもった細胞や粘膜

たは全身循環に吸収されるため、薬物の眼粘膜透などで構成され、その構造は非常に複雑である。

過性を把握することは、眼内または全身循環へのFig. １は、眼の正面図および断面図を示している。

薬物移行性を評価する上で重要であると考えられ

眼局所は眼球以外に、涙腺や涙小管および鼻涙管る。

等の付属器官から構成されている。眼球の外側は、角膜および強膜などの粘膜で構成され、強膜表面

３. １ β 遮断薬の眼粘膜透過性および眼瞼の裏側は結膜組織で覆われている。

眼粘膜透過性を支配する薬物側の要因として、角膜は前眼部を構成する組織で体表面側より、

主に脂溶性および分子量の二つがあり、前者は眼角膜上皮、ボウマン膜、角膜実質、デスメ膜、お粘膜に対する分配過程を決定し、後者は眼粘膜中

よび角膜内皮の５層からなる時計皿状の透明組の拡散過程を決定づけると考えられる。そこで、織である。角膜上皮は５〜６層からなる細胞層

β 遮断薬の眼粘膜透過性を調べ、薬物の脂溶性がで、輪部で結膜上皮に移行しており再生能力が強眼粘膜透過性に及ぼす影響を検討した１）。Table

い。角膜実質は厚さの 90％を占め、コラーゲン繊１に示した５種類の β 遮断薬を用いて、in vitro

維と線維芽細胞が豊富である。内皮は単層の細胞

眼粘膜透過実験を行った。Befunolol､carteolol お層で再生能力はない。角膜の組成は約 80％が水分

よび timolol は、国内で緑内障治療に用いられてで、その他はコラーゲン線維と酸性ムコ多糖の多いる薬物である。Tilisolol は非選択的 β 遮断薬でいことが特徴である。

あり、家兎の眼圧を低下させることが報告されて結膜は上皮層と結合組織である固有層からなり、いる。ここに示した５種類の薬物は分子量がほぼ血流に富んだ薄い粘膜である。眼瞼と眼球の間に同じであるが、１− octanol と緩衝液間の分配係数

入り込み結膜嚢を形成し、眼球および眼瞼の運動（PC）間の対数値は、− 1.5 から− 0.009 の間で変と形態維持に重要な働きをしている。また、結膜化しており、脂溶性が異なることが認められた。

上皮には杯細胞が存在し、ムチンなどの粘液成分
３. １. １ β 遮断薬の眼粘膜を分泌している３）。
一般に、薬物の眼粘膜透過は単純拡散であり、薬物の物理化学的性質が膜透過に影響を及ぼすこ

透過性
In vitro 眼粘膜透過実験は、Fig. ２に示すガラス
製の拡散チャンバーを用いた。In
vitro 膜透過実験は in vivo の実験系と異なり、涙液や眼房水の影
響、鼻涙管への薬物排出などの影響を受けずに、一定した条件
で薬物の膜透過性を評価することが可能である。家兎から摘出した眼粘膜を拡散チャンバーの中央部分に装着し、donor 側に薬物を溶解した緩衝液（４mL）を、
receiver 側に緩衝液（４mL）のみを添加し、receiver 側の緩衝液をFig. １ Structure of eye− 106 −

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──眼内動態の定量的評価法の確立

経時的に採取した。また、角膜では上皮層とそれFig. ３は β 遮断薬の累積薬物透過量−時間曲線以外の層のバリヤー特性を明らかにするため、上を示したものである。薬物適用後、累積透過曲線

皮層を剥離した角膜についても透過実験を行った。

は一定の lag time を示した後、右上がりの直線を緩衝液には、GBR を使用した。

示した。実験開始後 240min での角膜の累積薬物

Table １ Chemical structures and physicochemical properties of β-blockers used in vitro penetration
experiment.

− 107 −

透過量は、他の眼粘膜と比較して少なかった（Fig.

比較して、累積薬物透過量が増大する結果を示し

３A）。上皮層を剥離した場合では、正常な角膜とた（Fig. ３B）。結膜の累積薬物透過量は、角膜と比較して大きな値を示した（Fig. ３C）。
３. １. ２ In vitro 拡散モデルと眼粘膜透過パラ
メータの算出薬物の眼粘膜透過性を解析するため、Fig. ４に示す donor 中薬物濃度を一定、receiver 側を sinkcondition とし、眼粘膜を一枚膜とした in vitro 拡散モデルを構築した。薬物の膜透過を拡散過程

Fig. ２ Diffusion chamber for in vitro penetration experiment.

として捉えるモデルは、実際に即したモデルと考Fig. ３ Penetration profiles of β-blockers through coenea（A）, scraped cornea（B）and conjunctiva（C）in albino rabbits.
（○）Atenolol,（●）carteorol,（□）tilisolol,（■）timolol, （△）befunolol. Each point represents the average of at least threeexperiments ±S.E.

Fig. ４ In vitro diffusion model for drug penetration through ocular membrane in albino rabbits.
Abbreviation: Co, the initial concentration in the donor cell; C, the drug concentration in the membrane; V, the membranevolume; D, the diffusion coefficient of drug in the membrane; K, the partition coefficient of drug between the membrane anddonor solution; A, the effective diffusion area; L, the effective diffusion length in the membrane.

− 108 −

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えられ、主に経皮吸収の分野で広く使われている。

中を移動する過程を示す拡散パラメータ、およびこのモデルを用いた解析法によって、薬液から膜薬物が donor 側から膜に移行する過程を示す分配

への薬物分配係数および膜中の薬物拡散係数など

パラメータを、高速ラプラス逆変換を利用した非の物理化学的パラメータを求めることができる。

線形最小二乗法プログラム MULTI（FILT）によReceiver 側に出現する累積薬物量（Qreceiver）を表すり算出した。

ラプラス次元式を誘導すると以下のようになる。
Qreceiver ＝ C0 Z/s/sinhd		

（1）

Table ２は、当てはめ計算によって得られた膜
透過パラメータをまとめたものである。また、得

0.5
d＝L
（s/D）

られた拡散パラメータおよび分配パラメータから、

Z ＝ KV/d

膜透過定数 Kp（K'D'/A（膜の表面積））、lag time（1）式中の s はラプラス演算子、C0 は donor 中（1/6/D'）を算出した（Table ２）。さらに、上皮層

薬物初濃度、L は膜の厚さ、D は拡散定数、K は剥離処置による膜透過性増加の指標として、角膜分配係数、V は膜の容積を表す。なお、膜の中でに対する上皮層を剥離した角膜の膜透過定数の比の薬物拡散距離および膜の容積を正確に求めるこ（SCCR/CR）、角膜および結膜に対する薬物移行性、そとが困難なため、拡散パラメータ D'（D/L ）の指標として、結膜に対する角膜の膜透過定数のして分配パラメータ K'（KV）という複合パラメー

比（CR/CJ）をそれぞれ算出した（Table ２）。角膜タを定義した。膜透過実験で得られた累積薬物透の lag time は、0.18hr から 0.31hr までの値を示

過量 - 時間曲線を（1）式に当てはめ、薬物が膜のしたのに対し、上皮層を剥離した角膜ではおよそ

２

Table ２ Penetration parameters of β-blockers through cornea, scraped cornea andconjunctiva using in vitro diffusion model.

− 109 −

0.1hr となり、lag time の減少が認められた。一方、および結膜の薬物透過性は、角膜の場合ほど顕著上皮層を剥離することによって、ほとんどの βな増加は認められなかった。全ての眼粘膜におい遮断薬で、拡散パラメータ、分配パラメータおよて、拡散パラメータは薬物脂溶性に影響を受けず、び膜透過定数は増加した。SCCR/CR は、全てのほぼ一定の値を示した（Fig. ５B）。このことから、

β 遮断薬で 1.0 以上の値を示したが、最も水溶性

薬物の脂溶性は、拡散パラメータに影響を及ぼさの高い atenolol で 16、最も脂溶性の高い befunolol

ないことが明らかとなった。また、分配パラメー

で 2.4 となり、水溶性の高いものほど大きな値をタと薬物脂溶性の関係において、上皮層を剥離し示した。

た角膜と結膜では、薬物脂溶性の影響はほとんど結膜の lag time は角膜の場合と同じ、若しく認められなかったのに対し、角膜の分配パラメーは小さい値を示した。結膜の拡散パラメータは

タは、薬物の脂溶性に依存して増加した（Fig. ５C）。

atenolol の場合を除き、他の β 遮断薬では角膜よ以上の結果から、脂溶性は主に角膜表面への分配りも大きい値を示した。分配パラメータおよび膜過程に影響を及ぼすことが明らかになった。

透過定数は、全ての β 遮断薬で角膜よりも大きい値を示した。CR/CJ は薬物脂溶性が増大するに

３. ２ 水溶性薬物の眼粘膜透過性伴い、増加する傾向が認められた。

一般に、ペプチド医薬品のような水溶性で比較的分子量の大きい薬物は、眼粘膜透過性が低いこ

３. １. ３ β 遮断薬の眼粘膜透過に及ぼす薬物
脂溶性の影響とが知られているものの、水溶性薬物の眼粘膜透過機構に関する情報は極めて少ない。そこで、ペ膜透過に対する薬物脂溶性の影響を解明するた

プチド医薬品等のモデルとして、Table ３に示す

めに、β 遮断薬の脂溶性と、眼粘膜の膜透過定

分子量の異なる４種類の水溶性薬物を使用し、眼数、拡散パラメータおよび分配パラメータとの関

粘膜の薬物透過性に及ぼす分子量の影響を調べた係を示した（Fig. ５）。角膜の薬物透過定数は、β６）遮断薬の脂溶性に依存して増加する有意な相関を分配係数は 0.005 以下を示し、いずれの薬物も極示した（Fig. ５A）。一方、上皮層を剥離した角膜

めて高い水溶性を示した。

。今回使用した薬物の１− octanol と緩衝液間のFig. ５ Relationship between lagarithmic values of apparent partition coefficient（PC）between 1-octanol and pH7.4 buffer andpermeability coefficient（Kp; A）, diffusion parameter（D'; B）or partition parameter（K'; C）in ocular membrane.
（○）Cornea,（●）scraped cornea,（□）conjunctiva.

− 110 −

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──眼内動態の定量的評価法の確立

３. ２. １ 水溶性薬物の眼粘膜透過性

分解は認められなかった。

水溶性薬物の眼粘膜透過性は、Fig. ２の拡散チ
３. ２. ２ 水溶性薬物の膜透過パラメータの算ャンバーを用いて評価した。Fig. ６には、水溶性

出薬物の累積薬物透過量 - 時間曲線を示した。実験開始後 240min の角膜の累積薬物透過量は、他の薬物の膜透過機構を解明するために、in vitro 拡

眼粘膜と比較して極めて少なかった。また、上皮散モデルに基づく解析を行い、膜透過に関するパ

層を剥離することによって、角膜における薬物透ラメータを算出した（Table ４）。角膜の lag time

過量は顕著に増大した。全ての薬物において結膜は、0.15hr から 0.39hr までの値を示したのに対し、の累積透過量は角膜よりも高い値を示した。水溶上皮層を剥離した角膜では 0.09hr から 0.58hr ま性薬物の眼粘膜組織による代謝実験を行った結果、での値を示した。分配パラメータおよび膜透過定

角膜組織中で LHRH が代謝による分解を若干受け

数は、上皮層を剥離することにより著しく増加した以外は、実験開始後 240min まで有意な薬物のた。また、角膜の膜透過定数は他の粘膜と比較しTable ３ Chemical structures and physicochemical properties of hydrophilic drugs used in vitro penetration experiment.

− 111 −

Fig. ６ Penetration profiles of hydrophilic drugs through cornea（A）, scraped cornea（B）and conjunctiva（C）in albino rabbits.
（○）TRH,（●）PNP,（□）LHRH,（■）FD-4,（△）FD-10. Each point represents the average of at least three experiments±S.E.

Table ４ Penetration parameters of hydrophilic drugs through cornea, scraped cornea and conjunctiva
using in vitro diffusion model.

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眼粘膜への障害を指標とした化粧品素材の安全性評価のための基礎的検討
──眼内動態の定量的評価法の確立て極めて低い値を示した。SCCR/CR は、全ての（Fig. ７A）
。拡散パラメータは、全ての眼粘膜で薬物で高い値を示し、上皮層を剥離することによ

分子量の増加に伴い減少する傾向を示し、結膜でり膜透過性が顕著に増大することが明らかになっは有意な相関を示した（Fig. ７B）。分配パラメー

た。さらに、SCCR/CR は β 遮断薬の場合と比タも拡散パラメータと同様、分子量の増加に伴い較した結果、より大きな値になることが示された。

減少する傾向を示し、角膜において分子量と有意

CR/CJ は、β 遮断薬の atenolol および carteolol とな相関が認められた（Fig. ７C）。

同等もしくはそれ以下の値を示した。これらのこ

４ 考 察とから、角膜では、上皮層が水溶性の薬物や分子得られた結果を基にして、眼粘膜透過の模式図

量の大きい薬物の透過に対して、強固なバリヤー

を Fig. ８にまとめた。角膜の構造を薬物透過性の機能を有することが明らかになった。
結膜の拡散パラメータは、FD− 10 の場合を除く

観点から分類した場合、上皮層、実質層および内他の薬物では、角膜とほぼ同様の値を示した。分

皮層の３層が薬物透過のバリヤーとして機能して配パラメータおよび膜透過定数は、全ての薬物でいる。上皮層は電気的膜抵抗値が高く tight な細角膜よりも大きい値を示した。

胞層であるが、結膜の上皮層は、apical 側の細胞にしか tight junction が存在していないため、角３. ２. ３ 水溶性薬物の眼粘膜透過に及ぼす薬物分子量の影響膜に比べ leaky な粘膜であることが知られている。
眼粘膜の種類による透過性の違いは、このような膜透過に及ぼす分子量の影響を調べるために、組織学的な差違に起因していると考えられる。

薬物の分子量と膜透過定数、拡散パラメータおよ

生体膜を透過する薬物の透過経路は、細胞膜にび分配パラメータとの関係を示した（Fig. ７）。全分配し細胞内を通過する経路（transcellular route）ての眼粘膜で膜透過定数は、分子量の増大に伴いと、細胞間隙（paracellular route）や細胞表面の孔減少し、これらの間には有意な相関が認められた。

（pore）を通過する水溶性の経路（aqueous route）

Fig. ７ Relationship between molecular weight and permeability coefficient（Kp; A）, diffusion parameter（D'; B）or partition
parameter（K'; C）in ocular membrane.
（○）Cornea,（●）scraped cornea,（□）conjunctiva.

− 113 −

Fig. ８ Schematic representation of drug penetration mechanism
through cornea, scraped coenea and conjunctiva.

が存在する。一般に、脂溶性の高い薬物は脂質

pore 半径は、それぞれ 2.0nm および 4.9nm、細成分で構成される細胞膜に分配し、transcellular

胞間隙の面積は角膜表面積 1.0cm 2 あたり 0.019

route を透過することが可能である。一方、水溶×10 −３ mm 2、結膜表面積 1.0cm 2 あたり 0.46×性の高い薬物は細胞膜に分配せず、主に aqueous

10 −３ mm 2 と報告されていることから、角膜でのroute を透過すると考えられる。このことから、

aqueous route の占める面積は、結膜よりも極めて

transcellular route および aqueous route を透過で狭いことが明らかである。このことは、水溶性薬

きる β 遮断薬の方が、aqueous route しか透過で物の角膜の分配パラメータが、結膜と比較して小きない水溶性薬物よりも膜透過性が高いと考えらさな値を示した結果と一致している。一方、結膜れる。

は、上皮層の構造が角膜と異なり、細胞同士の接β 遮断薬の角膜透過性は拡散過程ではなく、分着が緩やかで、水溶性薬物の透過できる有効表面配過程に依存することが明らかとなった。これは、積、つまり aqueous route の占める表面積が角膜

角膜表面のほとんどが上皮細胞で覆われているたより広いため、分配パラメータが大きい値を示し

め、脂溶性の変化が分配過程へ及ぼす影響が大きたと考えられる。

いためと考えられる。また、より広範囲な薬物脂上皮層を剥離することによって β 遮断薬の角溶性を有する薬物を用いた研究結果より、眼粘膜

膜透過性は増大し、特に水溶性薬物では顕著な増透過性と薬物脂溶性との関係には、parabolic な相加を示した。これは、薬物透過バリヤーである上関を有することが報告されている。

皮層がなくなり、水および collagen で構成されて分配パラメータは分配係数に膜の容積、すなわ

いる実質層への分配性が上昇したためと考えられ

ち膜表面積と膜の厚さを組み込んだ複合パラメ−る。また、分子量が大きい水溶性薬物では、lagタである。また、水溶性薬物は細胞膜にほとんど

time の増加および角膜中の薬物拡散性が減少した。

分配しないことから、水溶性薬物の分配パラメー

これは、外から膜中へ水分が流入することにより

タは、細胞膜に対する薬物の分配ではなく、透過角膜実質が膨潤し、薬物の拡散距離が長くなるた

できる aqueous route の有効表面積を反映した値

めと考えられる。

と考えられる。よって、拡散パラメータは aqueous

これらの結果は、眼粘膜の薬物透過性に加えて、route 内での拡散性を反映するものと考えられる。

眼内動態の定量的評価法を確立するための基礎的

家兎の角膜および結膜における aqueous route の知見になりうるものと考えている。

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眼粘膜への障害を指標とした化粧品素材の安全性評価のための基礎的検討
──眼内動態の定量的評価法の確立

引用文献

４）Sasaki H., Yamamura K., Nishida K., et１）Sasaki H., Igarashi Y., Nagano T., et al :al : Delivery of drugs to the eye by topical

Penetration of β-blockers through ocularapplication, Progress in Retinal and Eye Res., 15,

membranes in albino rabbits, J.Pharm.

583-620, 1996.

Pharmacol., 47, 17-21, 1995.

５）Sasaki H., Ichikawa M., Kawakami S., et al : In-

２）Sasaki H., Yamamura K.,Tei C., et al : Ocular

situ ocular absorption of ophthalmic β-blockers

permeability of FITC-dextran with absorption

through ocular membranes in albino rabbits, J.

promoter for ocular delivery of peptide drug, J.

Pharm. Pharmacol., 49, 140-144, 1997.

Drug Targeting, 3, 129-135, 1995.

６）Sasaki H., Ichikawa M., Yamamura K., et al :３）Sasaki H., Nagano T., Yamamura K., et al

Ocular membrane permeability of hydrophilic: Ophthalmic preservatives as absorption

drugs for ocular peptide delivery J. Pharm.

promoters for ocular drug delivery, J. Pharm.

Pharmacol., 49, 135-139, 1997.

Pharmacol., 47, 703-707, 1995.

− 115 −