独自のチタン反応を利用するムスク・ジャスミン系高級香料の実用的化学合成
関西学院大学

理工学部化学科田陽辺

We engage in the exploitation of new practical organic reactions directed toward the process chemistry utilizing ouroriginal reactions. Especially, we focused our attention on the Ti-Claisen condensation and aldol additions from a recent
standpoint of the environmentally benign organic synthesis for the valuable perfumes such as macrocyclic musks (civetoneand muscone), jasmine (furanone analogs of jasmone), and mints, and for 1β-methylcarbapenem antibiotics (meropenem).
(1) Practical synthesis of natural macrocyclic musks, especially civetone and muscone, is one of the most important topics
in perfume chemistry. An efficient, practical, and stereocontrolled synthesis of natural Z-civetone, a representative musk
perfume, was performed utilizing a Ti-Dieckmann (intramolecular Ti-Claisen) condensation of dimethyl Z-9-octadecanedioate
as the key step. This cyclization reaction to afford the 17-membered β-keto ester has some advantages compared with thetraditional basic Dieckmann condensation such as higher concentration (100~300 mM), lower reaction temperature (0 − 5 ℃), shorter reaction time (1 − 3 h), use of environmentally benign (low toxicity and safe) reagents (TiCl4 and Et3N or Bu3N),and economical reagents and solvents.
(2) A laboratory scale synthesis was also performed utilizing intermolecular the Ti-Claisen condensation of methyl
10-decenoate followed by an intramolecular olefin metathesis using the Grubbs' reagent afforded the 17-membered β-ketoester. Characteristic features of this synthesis are as follows; simplest synthesis ever reported, highest overall yields, notonly a stepwise but also a one-pot procedures.
(3) A formal synthesis of R-muscone was achieved utilizing the intramolecular powerful Ti-aldol addition of available
2,15-hexadecanedione to afford the 15-membered aldol. Salient features are as follows. Aldol adduct was obtained forthe first time. The reaction proceeded with a higher concentration (10-50 mM) compared with ring closing metathesis.
Stereoselective dehydration of aldol adduct using Ti(Oi-R)4 afforded E-3-methylcyclopentadecenone, which is a key
precursor of the Noyori asymmetric hydrogenation using Ru-BINAP.
(4) TiCl4-Bu3N-mediated condensation of ketones with α,α-dimethoxyketones afforded trialkylsubstituted 2(5H)-furanones ina one-pot manner, wherein aldol addition and furanone formation occurred sequentially. Its application to straightforward
synthesis of (R)-mintlactone and (R)-menthofuran, two representative natural mint perfumes, was demonstrated. Because of
their interesting structure and usefulness, these compounds have been challenging synthetic targets. Our present methodof (R)-mintlactone seems to be the simplest of the reported methods, because of the one-step synthesis.
(5) We developed the present protocol for the aldol-type addition using simple phenyl esters and its application to a short step
synthesis of the lactone analogs of dihydrojasmone and jasmone, which are representative perfumes with jasmine odor.
The analogs were found to possess unique odor for fragrance.
(6) As a notable recent application of the present reagent (TiCl4 - Bu3N), the Merck process group demonstrated a multikilogram scale practical synthesis of the anti-MRSA carbapenem intermediate utilizing the TiCl4 - Bu3N reagent as its keystep. We found that Ti-reaction successfully applied to a couple of key reactions to construct 1β-carabapenem skeleton. In
particular, a short step synthesis of 1β-methylcarbapenem, ex. Meropenem® was performed utilizing a new dehydration
Ti-Claisen condensation.

１．緒

カルバペネム抗生物質の生産においては，向山・野依・村言橋教授法という純国産の独自技術が医療に寄与した．すな

21 世紀の現在，人間生活を強く支える有機合成化学はわち，これらプロセス化学という科（化）学技術が人類に環境問題を踏まえた新たな局面を迎えている．すなわち，貢献し，大きなインパクトを与えた事実は記憶に新しい．

いわゆるグリーンケミストリーを考慮した有機反応の開発

私達は，数年前からこの考えに共鳴し，グリーンなチタと合成への適用が急務である．例えば，野依教授らによるン＝クライゼン縮合・アルドール付加という独自反応の開不斉合成反応の開発が天然香料 l −メントールの工業生産

発と有用ファインケミカルズ合成への応用（プロダクトアに結びつき，天然植物の伐採による環境破壊を防ぎ，また，ウト指向）（Fig. １），さらには各種エステル化・アミド化・Practical chemical syntheses of highgrade musk and jasmine perfumes
utilizing original titanium mediatedreactions.
Yoo Tanabe
Department of Chemistry, School of
Science and Technology, Kwansei Gakuin
University

スルホニル化・シリル化などの汎用反応の実用的合理化（マーケットイン指向）を行ってきた．
すなわちコスメトロジーの分野に展開すべく，特に，香料業界最大のテーマの一つである天然大環状ムスク香料（＝ Z −シベトン・R −ムスコン等）の実用的化学合成を行い，初期の成果を得ている．これらの天然ムスクの有用性は，言うまでも無く香料化学で認められており，その実用生産− 14 −

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エネルギー３）が最大の懸案である．また，植物性香料シス−ジャスモンの新規フラン誘導体を合成を行い，調香にかけたところ非③塩基法に比べ温和・実用的な温度条件（− 40 〜 +50 ℃），常に残効性の優れた個性的なメンズフレグランスとして期安価・安全な反応剤・溶媒（トルエン・ジクロロメタ待されることが分かった．さらに，閾値が非常に小さい（香ン）で可能（高価で，工業的に不利なエーテル系溶媒，気が強い）天然ミント香料であるミントラクトンやメントフランの最もシンプルで短段階な合成法を見出した．加えLDA 反応剤を使用しない）④塩基に不安定な官能基（ハロゲン・ケトン・アルコール・て，最も進化した抗生物質である 1β −メチルカルバペネム

トシルオキシ）共存する基質への適応には２つの炭素骨格形成鍵段階があるが，そのいずれにも⑤極めて低毒で，安価な Ti，Zr 試剤の使用にて環境調和型

Ti −反応を適用した．特に後段の Ti −クライゼン縮合は従⑥ Zr 試剤法は熱力学的不利で従来困難であった α,α −二置来の塩基法と異なり脱水型で進行することを見出した．高換エステルのクライゼン縮合が可能（最強のクライゼン縮活性・高性能で重要なメロペネム中間体にも適用できる．

合）これらの化合物の合成はチタン＝アルドール・クライゼ⑦ルイス酸で困難である単純エステルの直接アルドール型ン反応で初めて可能になり，工業的にも期待できる方法で反応が可能（適応範囲の大幅な拡大）ある（Fig. ２）．

２．
３． 実験・結果
２．３．１ チタン＝クライゼン縮合・アルドール付加の基本的性能

２．３．２ 天然大環状ムスク香料：Z- シベトン・Rムスコンの短段階・実用合成
天然大環状ムスク香料である Z −シベトン・R −ムスコンの実用合成は，香料化学の最重要課題である．まず，Ti

クライゼン縮合は有機合成上基本的に重要であるが，従−クライゼン縮合を利用して，シベトンの合成を２つの方来塩基法は反応性や選択性に限界があった．チタン（Ti）

法で行った．一方は実験室的に効率的な方法で，他方は工［ジルコニウム（Zr）］−クライゼン縮合や類型の重要なア業化を志向した実用的製法である．さらに，R −ムスコンルドール付加は以下の優れた特徴を有す．の実用合成へ向けての展開を行った．

①塩基法（NaH, LDA 等）に比べ高い反応速度・強力な反②エノールシリルエーテル・ケテンシリルアセタールを基２．３．２．１ Ti −ディークマン（分子内クライゼン）縮合を用いる Z −シベトンの実用合成４）質とする向山法２）と異なり，ケトン・エステルを用いZ −オレイン酸を出発物質とする方法である．Z −オレイる直接法であるためアトムエコノミー大・低コスト・省ン酸をジャパンエナジーで確立されている長鎖カルボン酸応性・高収率・高立体選択性− 15 −

ルエステル化しジメチルエステルに導く（Fig. ３）．この２．３．２．２ Ti- クライゼン縮合およびメタセシス環化を利用したシベトンの短段階製法５）ジメチルエステルを分子内 Ti −クライゼン（ディークマン）

まず，末端に二重結合を持つメチル＝ 2 −デセノアート縮合によって 17 員環状 β −ケトエステルに導くことがでを Ti −クライゼン縮合によって鎖状 β −ケトエステルにきた．引き続く加水分解・脱炭酸することで，天然物と同導く（Fig. ４）．この反応も従来塩基法に比べかなり優れ一である Z −体のシベトンを合成することに成功した（Fig.ている．続いて最近天然物合成で盛んに用いられている

３）．この鍵段階である環化の最大の特徴は，強力な炭素Grubbs 触媒を用いるオレフィンメタセシス環化により 17−炭素結合能を有す反応のため，類型の環化反応に比べ高員環状 β −ケトエステル（E/Z = ca. 3:1）を得ることがで濃度，短時間で進行する点でいわゆるグリーンケミカルなきた．１. １の方法と同様に加水分解・脱炭酸することにものである．（Ti −ディークマン環化と TiCl3 − Zn/Cu をよりシベトン（E/Z = ca. 3:1）を合成することができた（Fig.

用いる McMurry カップリングを比較してみる．Ti −ディ４）．３段階の通算収率が 74％であり，これまでのシベトークマン環化 : ０−５℃ , 〜 100mM, １h. McMurry カップ

ン合成の中で最も高い．しかも興味深いことにこれら一連

リング : 80℃ , 〜５mM, 〜 50h）．の反応がワンポットで進行することを見出した．すなわち，の末端酸化技術５） によりジカルボン酸とし，これをメチ

これは Z −シベトンの唯一ともいえる実用的合成であり，各段階の収率が高く同じトルエン溶媒を使用しているため天然品と同一の Z −体であるため製品の差別化が期待され可能であったが，脱メトキシカルボニル化まで反応が一気る．しかも，安価な原料（Z −オレイン酸）・反応剤（TiCl4，に進行するという，これまでの合成法の中で最もシンプル

Et3N 等）を使用しているため工業的に有望な製法である．

な製法となった．ただし，Grubbs 触媒が非常に高価であ− 16 −

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ること，環化の容積効率が Ti −ディークマン縮合反応に比コンの形式合成に相当する．
また別の方法として，入手容易なエステルと安価な酸ク

べ約 30 − 100 倍の高希釈を必要とすることから大量合成にロリドを用いる交差型 Ti −クライゼン縮合・メタセシスは不向きな実験室的な方法である．

環化を利用し，短段階の R −ムスコンの合成を達成した７）
２．３．２．３

Ti- アルドール付加・クライゼン縮合を用（Fig. ６）．

いる R- ムスコンの短段階合成
Ti −アルドール付加を利用して R −ムスコンの短段階形式合成を行った（Fig. ５）．入手容易なジメチルジケトン

２．３．３

Ti- アルドール型付加を用いる天然ジャスミン

香料 cis- ジャスモンのラクトンアナログの創生と合成７）のアルドール反応は，従来法では縮合まで進行し，得られ代表的ジャスミン天然香料 cis −ジャスモンのラクトン

た α, β −不飽和エノンは E, Z 混合物となる．すなわち混合アナログは合成香料としての期待されていたが，これまで物の状態では Ru-BINAP 不斉還元６）によって R −ムスコ

適当な合成法がなかった．すなわち，環状ケトンのラクトンを得ることはできない．最近，温和で強力な Ti −アルンへの等価変換は新規香料を探索する一手法であり，事実，ドール付加を利用し初めて付加体を単離できた．引き続くデヒドロジャスモン（cis −ジャスモンの二重結合飽和体）

立体選択的脱水で，E-rich の α, β −不飽和エノン（E/Z =のアナログはジ・ボーダン社が合成している．筆者らは温ca. 9:1）を得ることができた．このエノンを既知の Ru-和で強力なエステルの Ti −アルドール型付加を利用して合を想定すれば，約 80％ ee の R- ムス成を可能にした（Fig. ７）．調香評価の結果，個性的な新BINAP 不斉水素化６）３ｄ）− 17 −

規香料であることが分かった．低コストの製法となれば製幾つかの既存法は多段階を要した．すべて市販の原料・反品化が期待される．

応剤を用いる最もシンプルな合成と考えられる．今後，アメニティーライフの向上化に対しこの種の香料の利用が増

２．３．
４ Ti- アルドール縮合を用いる三置換フラノンの一段階合成と天然ミントラクトンの合成への応用８）すものと予想される．

中間体として基本的に重要な複素環であるが，三置換体の２．３．５ 新規 Ti −クライゼン縮合 1β −メチルカル
バペネムの短段階・実用合成９）

一般的・実用的合成法は少ない．最近筆者らは Ti −アルド

最も進化した抗生物質である１β −メチルカルバペネムール縮合を利用する一般法を見出し，その応用として，ミの実用合成法の確立ならびに合理化は重要な課題である．

ント香料として重要な（R）−ミントラクトン・（R）−メン

２つの炭素骨格形成鍵段階があるが，そのいずれにも Ti-トフランの短段階合成を見出した（Fig. ８）．これまでの反応を適用した（Fig. ９）．特に後段の Ti −クライゼン縮2（5H）- フラノンは天然物の基本骨格としてまた合成− 18 −

独自のチタン反応を利用するムスク・ジャスミン系高級香料の実用的化学合成

合は従来の塩基法と異なり脱水型で進行することが分かThis research was partially supported by a Grant-in-Aid for

り，結果として従来法より短段階である．高活性・高性能

Scientific Research on Priority Areas (A) "Exploitation of Multi-で重要なメロペネム中間体にも適用できる．

Element Cyclic Molecules" and on Basic Areas (C) from the４．考Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology,察Japan, and by the Cosmetology Foundation in Japan.

以上，チタン・ジルコニウムを利用するグリーンケミカ
ルなクライゼン縮合・アルドール付加反応の開発と有用香（参考文献）

料・医薬の実用合成法への応用について述べた．従来法で

１） a) Tanabe, Y., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 62, 1917.

ある塩基反応剤を用いる方法と異なる特性を有すこの方法b) Yoshida, Y.; Hayashi, R.; Sumihara, H.; Tanabe, Y.

は，応用範囲が広く，今後も様々なファインケミカルズ合Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8727. c) Yoshida, Y.; Matsumoto,成への展開が今後もなされると期待できる．

N.; Hamasaki, R.; Tanabe, Y. Tetrahedron Lett., 1999, 40,

特にコスメトロジーの分野における重要テーマである天4227. d) Tanabe, Y.; Hamasaki, R.; Funakoshi, S. Chem.

然大環状ムスク香料（＝ Z −シベトン・R −ムスコン等）の商業レベルでの化学合成が実現できればインパクトのある

Commun., 2001, 1674.
２） a) Mukaiyama, T.; Banno, K.; Narasaka, K. Chem. Lett.,
1973, 1011; J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503. b) Mukaiyama,

研究となろう．

５．総T. Organic Reactions; Wiley: New York, 1982; Vol. 28, p. 203.

括３） a) 1b, b) 1c, c) Tanabe, Y.; Matsumoto, N.; Funakoshi, S.;

これらの独自チタン反応の有用性を活かし，特に各種有Manta, N. Synlett, 2001, 1959. d) Tanabe, Y.; Matsumoto N.;

用天然・合成香料化合物・医薬のこれまでにない斬新な実

Higashi, T.; Misaki, T.; Itoh T.; Yamamoto, M. Mitarai, K.;践的合成方法を提供することを目的とし，幾つかの実施例

Nishii, Y. Tetrahedron, 2002, 58, 8269.
４） Tanabe, Y.; Makita, A.; Funakoshi, S.; Hamasaki, R.;について紹介した．

Kawakusu, T. Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 507.

なお，Z −シベトンの合成に関しては朝日・読売・日経新聞に掲載された＜朝日新聞夕刊（関西版）2000, 9/7; 読５） Hamasaki, R.; Funakoshi, S.; Misaki, T.; Tanabe, Y.
Tetrahedron, 2000, 56, 7423.

売新聞夕刊（関東版）2000, 9/14; 日本経済新聞朝刊（全国６） Ogura, S.; Yamamoto, T. JP 94192161; Chem. Abstr., 1995,版）2000, 10/9 ＞．

122, 132836.

ところで，この独自チタン反応は，最近，世界最大の抗生物質メーカー・メルク社の抗院内感染抗生物質（anti-７） 田辺 陽，文科省科研費特定領域研究（Ａ）第２回公MRSA）合成で実際に工業化規模で実施された（当然火急

開シンポジウム「多元素環状化合物」（大阪大学）9 月 25

求められている医薬（Fig. 10）） ．これは，チタン反応日（2002 年）．

10）が十分に工業的に可能なプロセスであるという，一つの先

８） Tanabe, Y.; Mitarai, K.; Higashi, T.; Misaki, T.; Nishii, Y.
Chem. Commun., 2002, 2542.

駆けと見なせる．
最後に，本研究を遂行するに当たりお世話になりました

９） Tanabe, Y.; Manta, N.; Nagase, R.; Misaki, T.; Nishii, Y.;

コスメトロジー財団に感謝申し上げます．なお，発表したSunagawa, M.; Sasaki, A. Adv. Synth. Catal., 345, 967 (2003).

論文 3d, ４, ８に関しては，以下の Acknowledgement を10） Humphrey, G. R.; Miller, R. A.; Pye, P. J.; Rossen, K.;
Reamer, R. A.; Maliakal, A.; Ceglia, S. S.; Grabowski, E. J.

付記しました．

J.; Volante, R. P.; Reider, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,11261.

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