食物アレルギー治療方法と病態マーカーの探索

東京大学大学院農学生命科学研究科

諸言

村田

幸

久助教（現：准教授）

プロスタグランジン D2（PGD2）は肥満細胞が最も大

食物アレルギーは食品中に含まれるアレルゲンを体内量に産生する生理活性物質である。しかし、生体内で早に取り込むことで起こる様々なアレルギー反応のことを急に代謝される（50 秒）ため検出が難しく、その生理いう。その症状には下痢や嘔吐、皮膚炎などが挙げられ作用については不明であった。申請者は PGD2 合成酵る他、重篤になるとショックを起こして死に至る。国素を欠損したマウスを作成し、PGD2 の生理活性につい内における成人の罹患率は 2.6% と高いが、新生児ではて研究してきた。これまでに PGD2 はⅰ）肥満細胞が5.3% とさらに高く重症例が多いため大きな問題となっ産生する強力な血管透過性 “ 抑制 ” 因子であること、ⅱ）ている。

肥満細胞自身の分化を “ 抑制 ” する働きがあること 1,2)、ⅲ）その代謝産物が尿・糞便中に排出されて安定的に検よく知られる卵・牛乳・小麦以外にもアレルゲンとな出できることなどを発見した。本発見は肥満細胞が “ 抗 ”り得る食品は多い。食物アレルギーの予防にはアレルゲ炎症物質を産生していることを初めて証明した画期的なンの特定と摂食回避しか方法は無く、安心して食物を口発見である。にできない患者の QOL は著しく損なわれる。さらに生活環境の変化は食物アレルギー罹患率のさらなる増加やPGD2 シグナルは肥満細胞の活性を抑制して食物アレ症状悪化を招いており、その病態機構の解明と治療薬のルギーの症状改善に役立てられる可能性がある。さらに開発、食品のアレルギー原性評価系の確立が急務となっその代謝産物は肥満細胞の組織浸潤・活性を反映した食ている。

物アレルギーマーカーとして、そのリスク評価に応用できる可能性がある。

食物アレルギーの発症機構として次のことが分かっている。ⅰ）様々な要因により機能の落ちた腸管から体内

本提案では食物アレルギーの新たな制御・管理方法のに侵入したアレルゲンに T 細胞・B 細胞が反応して IgE確立するため、肥満細胞が産生する PGD2 に焦点をあを産生する。ⅱ）アレルゲンが再度体内に入ると、IgEてⅰ）食物アレルギーの症状発現に関わる機構を解明しと結合した肥満細胞がヒスタミンなどの活性物質を放出て新しい治療方法を開発し、ⅱ）簡便で精度の高い食物し、強い炎症を引き起こす。アレルギーの克服を目指しアレルギーのリスク評価方法を確立することを目的に研て、T 細胞や B 細胞に焦点を当てた研究が現在盛んに究を行った。

行われているが、根本的な治療方法の開発には結びつい結ていない。

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果PGD2が食物アレルギーの発症に与える影響の検討

肥満細胞はアレルギー反応発現に直接関わるエフェク

PGD2 合成酵素（PGDS）遺伝子の欠損マウスを用いター細胞である。組織に存在する数は非常に少ないが、て卵白アルブミン投与による食物アレルギーモデルを作放出する炎症活性物質は強力で血圧を極度に低下させて成し、症状の評価を行った。

ショックを引き起こす。つまり肥満細胞の分化や活性を・野生型（WT）マウスと比較して、PGDS 欠損マウ抑えることができればアレルギーの症状は抑えられるはスではアレルギー性腸炎や引っ掻き行動などアレルギーずである。

性炎症反応が増悪することが判明した（図１）
。
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村田

幸

久

・症状が悪化する一方で、PGDS 欠損マウスにおける・PGDS の遺伝子欠損により上昇した TNF−α産生上

血液中の IgE 濃度は WT と比較して有意な差は観察さ昇が、PGD2 受容体作動薬の投与により抑制されることれなかった。

が分かった。

・病理切片観察により、消化管組織に浸潤した肥満細PGD2代謝産物の食物アレルギーマーカーとしての胞が PGDS を発現していることが明らかとなった（図42）。

応用

PGD2 代謝産物がマウスの糞便に排泄されるか検討した。また、各病態ステージで特異的な検出パターンが無いか探索を行った。
・OVA 投与による食物アレルギーの症状が進行するのに伴い、尿糞便中に排泄される PGD2 代謝産物の濃度が上昇した（図 3）。
・アレルギーに対して治療効果を示した PGD2 受容体作動薬の投与は、尿糞便中に排泄される PGD2 代謝産物の濃度も低下させることが分かった。

図1

PGDS 欠損マウスはアルブミン投与によって起こるアレルギー反応を増悪した。

図2

肥満細胞が PGDS を発現する。
肥満細胞抗原（FcεR）と PGDS の免疫染色像を示す。

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図 3 食物アレルギーの病態の進行に伴い、尿中に排泄されるPGD2 代謝産物濃度は上昇する。

PGD2が肥満細胞の活性に与える影響の検討
PGD2 には肥満細胞の分化や成熟を抑制し、食物アレ考

ルギーの症状をおさえる作用がある可能性がある。本項目では PGD2 が肥満細胞の活性を抑制する機構につい察
本研究では、肥満細胞が産生する PGD2 に食物アレて検討を行った。

ルギーの症状を抑える作用があること、そのシグナル強・PGDS の遺伝子欠損や阻害剤の投与は、肥満細胞の化が症状を緩和させることを明らかにした。さらには糞増殖や脱顆粒能には影響を与えなかったが、TNF-αの産便中に排泄される PGD2 代謝産物の濃度が、症状の進生を上昇させることが分かった。

行に伴って上昇することも明らかにした。

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PGD2受容体刺激による食物アレルギー治療効果の

これまで肥満細胞が大量に PGD2 を産生することは検討報告されていたが、それが肥満細胞自身の性状にどのよ・OVA 投与により作成した食物アレルギーモデルにうな影響を与えるか、またそれがどのような機構を介し対し、PGD2 受容体作動薬を 1 日 2 回投与し続けた。そているかは明らかにされていなかった。PGD2 が肥満細の結果薬物投与群では、非投与群と比較して、アレルギー胞の分化や成熟を抑える作用をもつことを明らかにした症状が緩和されることが分かった。

我々の発見は基礎と応用の両面から非常に大きな科学的2

食物アレルギー治療方法と病態マーカーの探索の尿中に排泄され、食物アレルギーの病態マーカーとし価値を持つ。て有用であることも示すことができた。
また、PGD2 シグナルの増強は食物アレルギーの新し謝い治療方法となる可能性が示されただけでなく、尿中に辞排泄される PGD2 代謝産物の濃度測定が、食物アレル

本研究を遂行するにあたり、公益財団法人三島海雲記

ギー患者の症状や発症リスクの評価を可能とする新しい念財団様より助成賜りましたことを心より感謝申し上げ診断技術につながる可能性についても示すことができます。

た。
要文

約献

1）Murata T, Aritake K, Matsumoto S, Kamauchi S,Hori M, Urade Y, Ozaki H. Proc Natl Acad Sci U S A.
108(49):19802-7. 2011.
2）
Murata T, Lin MI, Aritake K, Matsumoto S, Narumiya S,Ozaki H, Urade Y, Hori M, Sessa WC. Proc Natl Acad Sci
U S A 105:20009-20014. 2008.

本提案では食物アレルギーの新たな制御・管理方法の確立を目的に研究を行った。その結果、肥満細胞が産生する PGD2 が食物アレルギーの症状を抑制する物質であり、そのシグナル増強が症状の抑制に応用可能であることを証明した。また、PGD2 代謝産物がモデルマウス

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