多成分油性皮膚透過促進システムの有効性及び作用機構に関する研究
城西大学

薬学部

杉 林 堅 次Utility and action mechanism of a multi-component Jipophilic skin-penetration enhancer, L-lactic acid-ethanol­
isopropyl myristate CTPM) system (LEI system) were investigated. Silicone fluid, 1PM, ethanol-IPM (ED system,
and L-lactic acid-IPM (LD system were used for comparison with the LEI system. Rank order of the permeationof a model compound, ketotifen (KT) through excised hairless rat skin was silicone fluid< 1PM< LI system«EI system< LEI system. Addition of ethanol in the lipophilic vehicles markedly increased the permeationof L-lactic acid as well as KF. Enormous effect by 1PM on the ethanol permeation was found from an skinpermeation experiment where the systems were applied on the dermis surface (not the stratum corneum
surface). These results suggest that the penetration-enhancing effect of the LEI system is complicatedly
related to the effects by each component in the system. The KT permeation through two artificial membranes,silicone membrane and porous polypropylene membrane was then measured for further understanding themechanism of the LEI system. Although both membrane permeations were increased by ethanol, the ethanol
effect on the polypropylene membrane permeation was much greater than the silicone one. Addition of L­
lactic acid promoted the KT permeation through the polypropylene membrane. These results using artificial
membranes suggest that the LEI system acts on the lipophilic domain in the skin banier and that the solvent
drag of KT by ethanol is one of the enhancement mechanism by the LEI system. The skin permeation
experiments were finally done using nine drugs. This data pointed out that ethanol increased the skinpermeation of ethanol-soluble drugs and that the addition of L-lactic acid was useful to increase basic drugs
containing amino groups but acidic drugs containing carboxyl groups.

緒各ドメインに移行し透過促進効果を発揮するもの

言と考えられる。 促進剤のこの様な選択的な皮膚パ

薬物の皮膚透過性を促進する添加剤（促進剤）の作用発現部位は、 ごく一部の促進剤を除き、 皮

リアー 移行性は種々の薬物に対する促進効果の違

蘭の薬物透過パリアーにある。 したがって、 十分したがって、 促進剤が皮膚バリア ー 中のどこにな安全性と効果を兼ね備えた促進剤を開発するた作用するかを評価することが重要となる。 このよめには、 皮曲バリアーの性質とその中での促進剤

うな知見が得られたことに並行して、 異なった吸の作用機構について十分理解しておく必要があ

収促進作用を示す添加剤を併用することによってる。 皮膚最外層に位置する角質層がこの最大のバ効果や安全性がより高い促進システムを模索する

リアーと考えられているが、 ここには極性の異なようになった。 著者らが報告したメントール／エる2つの領域、 すなわち多孔性で親水性に富んだ

タノ ー ル ／水システムはその代表例である 3 バ。

ドメイン と親油性に富んだドメインが存在する1) 0

この促進系は水ベースの基剤中で大きな効果を発薬物はその親油性に応じて各々のド メ インを浸揮する。 我々はさらに脂溶性基剤でも高い効果を示す促進剤を探索し、 有機酸、 低級アルコール、透•透過するが、 促進剤もその親油性に依存してSkin penetration enhancement andmechanism by mul ti-component
lipophilic systems

いと密接に関係する凡および脂肪酸エステルからなる親油性多成分シス
テムがケトチフェン(KT)のヘアレスラット皮咽透過性を著しく促進することを報告した叫まKenji Sugibayashi

た、 最も強力な促進作用が乳酸(1 %)、Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Josai Universityール(10%)、 及びミリスチン酸イソプロピル

エ

タノ

(IPM)
(89%)の組合せ(LEI系）で得られるこ- 72 -

多成分油性皮膚透過促進システムの有効性及び作用機構に関する研究とも明らかにした。しかし、LEI系を構成する各腹部皮蘭をペントバルビタ ー ル麻酔下摘出後、直成分が皮曲バリア ー のどの部位に影響するのかはちに用いた。シリコ ー ン膜は微温湯中で洗い、 室

明らかとなっていない。

温にて一晩乾燥させた。多孔性ポリプロピレン膜

そこでこの問題を 解明することを目的に、ヘ アはそのまま用いた。

レスラット皮園に加えて親油性の ドメインおよび
2. 3

多孔性で親水性のドメインの典型的なモデルとし透過実験法

ン膜および多孔性ポリプロピレン膜 6-8)透過実験にはすべて横型の2チャンパ ー 拡散セを選択してKT透過性を測定した。また、乳酸、エル （有効拡散面積； 0.95 cni、容積； 2.5me) を用

てシリコ

ー

一

部または全てを含有する油

い 、 このセルに摘出皮周、シリコ ー ン膜あるいは性碁剤からこれらの 膜を介するKT透過性を測定

多孔性ポリプロピレン膜をはさんだ。薬物を懸濁した。さらに物理学的性質を指標に種々薬物の皮させたシリコ ー ン液、IPM、乳酸 (1 %)- IPM

朋促進効果の差異を評価し、このシステムの有効(99%)系(LI系）、 エ タノ ー ル(10%)-IPM (90性と特徴を明らかにすることとした。

％） 系(EI 系）または LEI系の各基剤を片方のセタノー

ル 、 1PM の

2
2. 1

試

実

ル（ ドナ ー 側）に適用し、もう 一 方のレシ ー バ側験

セルには同量の蒸留水を満たした。なお透過実験
は37℃ の温度条件下で行った。試料溶液(0.2-薬

フマル酸ケトチフェンはサンド薬品（株）から供与

1.0me) を定期的にレシ ー バ ー 側から採取し 、 容されたものを用いた。インドメタシン(IDM)お量を保つため同量の蒸留水を加えた。また 、 実験

よび硝酸 イソソルビ ド (ISDN) は東光薬品工業

中の薬物と基剤成分の熱力学的活動度の減少を防（恥 （東京） から、イププロ フェン(Ip)、ジクロ

ぐため、 ドナ ー 側の甚剤を定期的に交換した。

フェナクナ トリウム (DCナトリウム） はそれぞ
2. 4

れ日清製粉（恥 および浜理薬品工業（松から供与され分析法た。また、アミノピリン(AMP)は和光純薬工業

すべての薬物はHPLC法で定量した。また、 エ（樹（大阪） から、アンチピリン(ANP)、 メチル

タノ ー ル、乳酸 、 およびIPMの定量にはガスクロ

パラベン(MP) およびエチルパラベン(EP) は

マ ト グラフィ ー を用いた。

東京化成工業（株）（東京）から賭入した。医療用シ3

リコ ー ン膜(Silastic凰厚さ 0.005inch)及び対照
基剤として用いた医療用シリコ ー ン液 (Medical

3. 1

結果および考察

ケトチフェンおよび基剤成分の皮膚透過

fluid360、粘度 19mPa·s)はダウコ ー ニングアジに及ぼすLEI系の促進効果

ア（神奈川）から供与された。多孔性ボリプロピ

LEI系の皮曲透過促進メカニズムを明らかにすガ ー ド@2400、空隙率38%、ポア径

るため、LEI系に加え、IPMのみ、LI系 およびEI

0.2 X 0.02µm 、 厚さ 25µm)は ヘ キス トセラニ ー ズ

系を用いた。なお、対照基剤として、この系が油（恥（米国）から入手した。他の基剤成分である エ性基剤であることを考慮して、皮蘭に対して不活ー ル、乳酸(L-乳酸 ）、IPM およびその他溶性なシリコ ー ン液を用いた。Table 1にこれら各レン膜（セル

タノ

媒や試薬は特級品を購入後そのまま用いた。

甚剤からのKTの ヘ ア レスラット皮蘭を介する定常状態透過速度とラグタイムを基剤中溶解度と共2. 2に示す。基剤をシリコ ー ン液から IPM にするこ皮膚及び人工膜試料の作成

雄性ヘアレスラット (WBN/I1A-Ht系 、 体重ー

180 g、城西大学生命科学研究センタ 、埼玉）のとで、KTの溶解度 および透過速度が増加し促進効果が認められた。またラグタイムも短縮され、-73-

で 1PMの透過は認められなかった。 しかし、 1PM

1PM が皮曲に作用していることが推察された。

の高い脂溶性と促進効果を考慮すれば、 1PMは角1PM への乳酸の添加 (LI 系）はさらに KT の透過を促進した。 一方、 IPM または LI 系にエタノー質層中に移行すると考えられ る。 Table 2 には LI、
EI および LEI 系からのエタノー ルおよび乳酸のルを添加する (EI、 LEI 系）と非常に高い促進効果が得られ、 LEI系での促進メカニズムにエタノールが大きな役割を果たしていることが示唆され透過速度を示す。 LI 系からの乳酸の透過速度はエタノールの添加 (LEI 系） により6.5倍と大き＜促進された。 したがって、 乳酸の透過性にもエタノールが関与していることが明らかとな った。

た。

次に基剤成分であるエタノール、 IPMおよび乳

一方、 EI 系からのエタノールの透過は 乳酸を添酸の各基剤系からの透過性を調べた。 すべての系

加 (LEI 系）することにより若干増加した程度であった。

Table 1 KT solubility in various vehicle system, andflux and lag time of KT through hairless rat skinvehiclesilicone fluid
1PM
LI system
El system
LEI systemIsolubility (mg/ml)

flux (µg/crn'/h)

8.41x10"3
0.105
0.106
0855
2.22

03 土 0.1
2.5士0.2
18.5 土 1.4
2044.4士121.8
2785.2 土 254.2

lag time (h)75 土 2.0
5.0 土 0.3
2.9士01
2.2:t:0.3
0.6 :!: 01

LI system
El system
LEI system

50

ず!
ミ

4

ethanol (mg/cm'/h)
40.0 土 4.81
49.0 土 3.35

層側あるいは真皮側に各碁剤系を適用し、 KT および基剤成分の透過性の変化を検討した。 Fig.l

ン液を各側に適用したときの KT

0.76 土 0.07

皮岡透 過 性 は等しかった(0、4.88士0.16●、 Fig.la) 。 このことはシリコ

6000

b)

0
000
4

30

al団§翌 20

2000

10

゜゜

10

Time (h)

20

30

゜
゜

�

らかにするために、 皮曲の角質ぞれの基剤系を適 用したときのKT の透過挙動を示す。 シリコー

L-lactic acid (mg/cm'/h)a)

進効果へのかかわりをさらに明に角質層あるいは真皮側にそれTable 2 Ethanol and L-lactic acid fluxes throughhairless rat skin from various vehicle systemvehicle

基剤中の個々の構成成分の促4Time (h)8Fig. 1 ヘアレスラット皮膚角質層側から真皮側および真皮側から角質層側へのKTのin vitro透過性
オープンシンボル：角質層側から真皮側透過 、 クロ ー ズドシンポル：真皮側から角質層側透過、
a)シリコ ー ン液(0 、 ●)、 1PM (△ , A)、 b) El系（口 、 ●）それぞれは平均値士S.E. (n=3 - 9)を示す。

-74-

12

多成分油性皮膚透過促進システムの有効性及び作用機構に関する研究

ーン液が皮膚に対して何ら作用を及ぼさないことを示している。 角質層側に 1PMを適用した場合となっていると推察され、 また、 その結果がKTの透過性の差に反映されたと考えられる。

LEI 系の作用機序は複雑であり、KTの透過促のKTの透過速度（△)は真皮側に1PMを適用したとき（▲)に比べ2倍高かった。また真皮側適進効果には甚剤成分相互の皮閲透過あるいは皮閲

用時には実験開始より12時間まではシリコ ー ン

移行の増加が関係していると考えられる。これま液と同じ透過速度を示し 、 それ以降にKTの透過での結果から最も促進効果発現に寄与が大きいの促進が認められた。これは親水性の高い真皮中では エ タノ ー ルであると予測される。 エ タノ ー ルにの1PMの拡散が極めて遅いことに起因しているは 溶媒牽引（共輸送あるいはsolvent drag) と呼と考えられる。 一方1PMに エ タノ

ー

ルが添加さ

ばれる効果があることが知られている 9 )。 この効れると（すなわち EI 系とすると）、 同様に角質層果の出 現は基剤中の薬物の溶解性（度）に密接に側適用時のKTの透過（口）は真皮側適用時（■）

関係している。 すでにTable 1に示したように促より50倍も高かった(Fig. 1 b)。 また1PMで認進効果の増大に伴って慈剤中の薬物 溶解度も大きめられたような促進効果の遅れはなかった。 Fig.

く増加している。また、

2にこのときのエ タノ ー ルの透過性を示す。 エ タ加とともにKTの透過も増加している。したがっノー

ルの皮曲透過性も角質層側への基剤の適用で

エ タノ ー ルの透過性の増て エ タノ ー ルの皮膚透過がKTの透過促進メカニエ タノ

高くなった。Fig. 1 bとFig. 2の結果を併せて考ズムに関連していると推定できる。また、

えれば 、 1PMの真皮中拡散は エ タノ ー ルにより改ールと乳酸により作り出される酸性の環境もKT善されていることが予測された。 一方、エ タノ ー

ルは比較的速やかに真皮を透過するので、 エ タノ

溶解度の増加、ひいては薬物の透過促進に寄与していると考えられる。

ールの角質層 透過も1PMにより促進されていることが推測できる。 ここで認められた エ タノ ー ル

3.2

人工膜に対する促進効果の両方向での皮陶透過性の差は、真皮の存在によ

前述したように 、 角質層は単純な 脂質膜ではなって角質層中の1PM濃度が低くなることが原因

く、親水性および親油性の部分を合わせ持った不均 ーな膜であると考えられる。 LEI 系の吸収促進機構を解明するためには、 これらのどちらの経路

250

る。 そこで皮肉の脂質部分のモデル膜としてシリコ ー ン膜を 、 また水溶性の部分のモデル膜として多孔性ポリプロピレン膜を用いてLEI系の主な作用部位について検討した。Fig. 3にシリコ ー ン膜(a)およびボリプロピレン膜( b)を通るKTの各基剤系からの透過 推移を示す。 シリコ ー ン膜の紅の透過は IPM に エ タノ ー ルを添加 (EI 系）す

8

4

゜
゜

200 150 100 50(E 0/E )pai
6
eaEJ
ad1
oue4i
W
a

に どの程度作用するのかを知ることが重要であることにより増加したが、 この基剤系に乳酸を添
12

加 (LEI 系）すると透過の抑制が観察された。 こTime(h)Fig. 2 ヘアレスラット皮膚角質層側から真皮側および真皮側から角質層側へのエタノ ー ルのin vitro透過性
オ ー プンシンボル：角質層側から真皮側透過 、 クロ
ーズドシンボル：真皮側から角質層側透過、 それぞれは平均値士S.E. (n=3 - 6)を示す。

の現象は1PMに乳酸を添加 (LI系） することによっても認められた。またポリプロピレン膜透過においても1PMへのエ タノ ー ル添加の効果は大きく、さらに乳酸の添加により透過の促進が認め

-75-

600

,.―•a
(\J

r•I

600

且ミoi， 400 �

I b)

400

゜

c.. 200�

一

え

゜
゜

4

Time (h)

200

0.5

12

8

1.5

Time (h)a)シリコ ー ン膜 、 b)多孔性ボリプロピレン膜● : 1PM 、 △: LI系 、 口： El系 、 ●： LEI系
それぞれは平均値士S.E. (n=3)を示す。
Fig. 3人工膜を介したKT透過性

b)

100

」

8

4

゜

6 I
d

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0.5

1.5

0.5

1.5

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4

4

」

OBl ,1laE adppeO!
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12

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D
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a

200

a)

2

2

゜
゜

8

4

゜
゜

12

Time (h)Time (h)a)シリコ ー ン膜 ー エタノ ー ル 、 b)多孔性ボリプロピレン膜 ー エタノ ー ル 、 c)シリコ ー ン膜一乳酸 、 d)
多孔性ポリプロピレン膜一乳酸△ : LI系 、 口： El系 、 ● ： LEI系
それぞれは平均値土S.E. (n=3)を示す。
Fig. 4人工膜を介したエタノ ー ルおよび乳酸透過性-76-多成分油性皮膚透過促進システムの有効性及び作用機構に関する研究られた。 しかしながらLI系においてはシリコ ーン膜の場合と同様に 1PMよりも KTの透過が抑制された。Fig. 4は エ タノ ー ル(a、b)および乳酸(c、 d)の各人工膜透過を示す。 エタノ ー ルの透

その物理化学的性質からLEI系の促進効果メカニ

ズムに ついて検討した。 Table 3 に実験に用いた薬物の pKa 、 溶解度パラメ ー タ (S.P.)、 分子量(M.W.) および各基剤中の溶解度を示す。Fadors

過性は用いた2つの人工膜で EI系、 LEI系のどちの官能甚寄与法 II) により求めた溶解度パラメ ー

LEI系からの乳酸のシリコ ー ン膜透過性の差は認

分子量は皮南中の拡散係数に大きく影響を及ぼす

らの碁剤系を適用して も等しかった。 また、 LI、

められなかったが、 乳酸のポリプロピレン膜透過性は エ タノ ー ルが添加されることによって上昇すが、 本実験で用いた薬物の分子星は最小 (MP) と最大（フマル酸ケトチフェン） で1.7倍の差であり、 拡散への影響は無視できると考えられた。 一ることが認められた。
これらの結果から、

タは 10.22 から 13.31(cae / c而）1/2の範囲であった。

エ タノ

ー

ルはシリコ

ー

ン膜

方、 基剤中の溶解度は薬物により大きく異なり、およびポリプロピレン膜両者での KT透過促進効

すべての碁剤中で小さな溶解度パラメ ー タをもっ果に関係しているが、 乳酸に関しては脂溶性膜では作用せず水溶性透過経路で エ タノ

ー

ルと協力的

に効果を示すことが示唆された。 また皮曲においた薬物が高い溶解度を示した。 例外として ISDNと2つのパラベン類 (MP およびEP) が溶解度パ
ラメ ー タから予測されるより高いシリコ ー ン液おて もLEI系が最も優れた促進効果を示しているこ

よび IPM 中溶解度を示した。 IPM 中の溶解度は作用してKTの透過を促進していると考えられした。 また IPM への エ タノ ー ルの添加 (EI系）はとから、 LEI系は皮陶の水溶性の透過経路に主にすべての薬物でシリコ ー ン液中よりも高い値を示

ISDN 以外の薬物の溶解度を著しく増加させた。

る。
3 . 3

一方 LEI 系中の溶解度は AMP とフマル酸ケトチ

種々薬物に対するLEI系の促進効果 IO)

次にいくつかの薬物に対する促進効果を調べ 、フェンのみが EI 系よりも高く、 これには 2 つの薬物のもつアミノ基と乳酸のもつカルボキシル碁

Table 3 Physicochemical properties of drugs

Ibuprofen(1, IP)
Aminopyrine(2,AMP)
Antipyrine(3,ANP)
Ketotifen fumarate(4,KT:Ketotifen)
Ethyl paraben(5, EP)
Diclofenac sodium(6, DC: Die lofenac)
lndomethacin(7, IDM)
lsosorbide dinitrate(8, ISDN}
Methylparaben(9, MP)

pKa

S.P.

(acid/ base)(cal/cmヤ

5.20
acid
5.00
base
1.50
base
6.05
base
84
acid
4.00
acid
4.50
acid

10 22

84
acid

M.W.

solubility (mg/ml)
silicone fluid

1PM

El system LEI system

206.272.56

172.59301.95274.41

10.86

231.29

2.36

24.03

52.96

136.83

11.27

188.23

0.31

7.35

43.72

44.23

11.89

42550

0.01

010

086

2.23

12.82

166.17

0.05

28.70

134 58137.3812.93

318.13

0.02

0.06

1.03

0.618

13.03

357 81

002

2.47

1524

17 36

13 09

236.14

1.31

23.67

26.22

24.17

13 31
152.14ketoti fen

O.Q4

38.64

10322

100.86

S.P.: solubility perameter, M.W.·molecular weig ht-77-

の相互作用もしくは乳酸添加によるアニオン型分1より大きく（つまり促進効果が認められ）、 カ

率の増加が関係している可能性が考えられた。

ルボキシル基をもった酸性薬物のIP、 DC および

Fig. 5に各々の薬物の溶解度パラメ ー タと碁剤

IDMで1より小さな値を示した。 乳酸はカルボ間の透過速度の比の関係を示す。 1PMからの各薬

キシル甚を有していることから、 酸性、 塩甚性薬

ー物の間の促進効果の違いには薬物と乳酸の相互作

物の透過速度はシリコン液からより高かった(ISDNで2.1倍、 ANPで16.7倍） (Fig. 5 a)。 ま用が関係していることが推察された。

タの増大とともに本検討から 1PM が不活性基剤であるシリコ ー

減少する傾向を示した。 次にエタノ ー ルの効果をン液と比べ様々な物理化学的な性質を有する薬物

明らかにするため、 1PM からとEI 系からの透過の皮向透過性を上昇させること、 またエタノ ー ル

速度の比を溶解度パラメ ー タに対してプロットしの 1PM への添加による透過促進効果はエタノ ーた(Fig. 5 b)。 1PMにエタノ ー ルを添加するとエルに溶けやすい薬物に対してより効果的に現れる

たこの促進比は溶解度パラメ

ーー

タを示す薬物ことが明らかとなった。 さらにLEI系の乳酸はその透過速度が増加し、 透過速度の比と溶解度パラの酸性が塩基性薬物との相互作用により、 薬物のタの関係はベル型となった。 本結果からもエ

皮曲中の拡散性を増大し、 薬物の皮膚透過を促進

タノ
メ

ー

ー

タノ ー

ルと同程度の溶解度パラメ

ルのsolvent drag効果の存在が推定されしていることが示唆された。

た。

4

Fig. 5 cはEI系とLEI系の透過速度の比の関係

総括を示している。 この比は乳酸の添加により3級ア

本研究で用いたような多成分系の促進剤の作用

ミンを構造中にもつ塩基性薬物のAMPとKTで機序は非常に複雑である。 基剤の各構成成分を組

6△

゜

3

10

c)

． ．

1 0'

:.::
�

4△

切

10'

4

1

6

5 8
10°

且

ethanol

↓

'
10

11

12

13

14

10

11

12

13

14

10

3 1 /2
Solubility parameter (cal/cm)a) 1PMのみ／シリコ ー ン液 、 b) El 系 /IPMのみ 、 c) LEI 系 /El 系

Fig. 5

各薬物の溶解度パラメ ー タと皮膚透過速度比の関係
-78-

ロ

口9

7

10-

6

11

12

13

14

多成分油性皮膚透過促進システムの有効性及び作用機構に関する研究

み合わせて検討を行うことにより 、 各々の成分のenhancers based on a two-layer skin model.

果たしている役割が明らかとなり 、 碁剤成分相互Pharm. Res., 11, 96-103, 1994.

の促進効果により薬物の皮向透過促進が達成され

5) Nakamura H, Pongpaibul Y, Hayashi T, et al.,ていることがわかった。 また促進効果には薬物の: Effect of lipophilic multicomponent system on

物理化学的性質も関係し、 いくつかの条件が合致したときに大きな効果が現れることが明らかとな

the skin permeation of ketotifen fumarate. Int.
]. Pharm., 141, 71-80, 1996.

った。 このような促進メカニズムを検討すること

6) Lee SJ, Kurihara-Bergstrom T, Kim SW,: Ion

で、 応用可能な薬物を選択することができるととも に 、 さらに新しい促進系の発見の糸口ともなる-paired drug d iffusion through polymer
membranes. Int.]. Pharm., 47, 59-73, 1987.

と考えられる。 経皮吸収型製剤の開発にはまだま

7) Hatanaka T, lnuma M, Sugibayashi K, et al., :だ多くの障害が存在している。 本研究がその一

Prediction of skin permeability of drugs. I:

助

Comparison with artificial membrane. Chem.

となれば幸いである。

Pharm. Bull., 38, 3452-3459 (1990).
8) Hatanaka T, Inuma M, Sugibayashi K, et al., :参考文献
1) Ghanem AH, Mahmoud H, Higuchi WI, et al.,Prediction of skin permeability of drugs. II .

: The effects of ethanol on the transport of (3 —Development of composite membrane as a skinestradiol and other permeants in hairless mousealternative. Int.]. Phann., 79, 21-28, 1992.

skin. Il . A new quantitative approach.].

9) Karino A, Hayashi M, Horie T, et al., : Solvent

Controlled Release, 6, 75- 83, 1987.

drag effect in drug intestinal absorption. I.

2) Barry B W, : Lipid -protein -partitioning

Studies on drug and D20 absorption clearances.

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Controlled Release, 15, 237-248, 1991.

]. Pharmacobio-Dyn., 5, 410-417, 1982.
10)

Nakamura H, Kobayashi Y, Sugibayashi K,3) Morimoto Y, Sugibayashi K, Kobayashi D, etet al., : Effect of L-lactic acid- ethanol­al., : A new enhancer-coen hancer system toisopropyl myristate mixed system on the skin

inc rease skin peremeation of morph ine

permeation of several drugs, Drug Deliveryhydrochloride in vitro, Int.]. Pharrn., 91, 9-14,

System, 12,101-106, 1997.

1993.

11) Fedors RF,: A method for estimating both the4) Kobayashi D, Matsuzawa T, Sugibayashi K,

solubility parameters and molar volumes of

et al., : Analysis of the combined effect of 1-

liquids. Polymer Eng. Sci., l, 147-154, 1974.

menthol and ethanol as skin permeation-79-