プロシアニジン B2 による皮膚炎の治療効果の検証と抗炎症作用のメカニズムの解明
信州大学農学部

田中

沙智

Psoriasis is a chronic, immune-mediated inflammatory skin disease characterized by cutaneous parakeratosis andhyperproliferation of epidermal cells. Psoriasis is a disease caused by infiltration of immune cells into the epidermis
and dermis and increased production of inflammatory cytokines. Imiquimod is a low-molecular-weight compound withimmunostimulatory activity, and is known to be able to induce psoriasis by applying a cream containing imiquimod to theskin of mice. In this study, we established an imiquimod-induced psoriasis model mouse and verified the preventive effect of
EGCG and Procyanidin B 2 gallate (PCB 2 DG) on psoriasis.
When the mouse back skin was treated with imiquimod cream, psoriasis symptom including erythema, thickening
and scales were observed on the mouse back skin. These psoriasis symptoms were reduced by administration of EGCG.
In addition, histological analysis of the skin showed that hypertrophy of the spinous layer of the epidermis due to thedevelopment of psoriasis was reduced by the administration of EGCG. Mouse spleen cells were increased by imiquimod
treatment, but decreased by administration of EGCG. Furthermore, the administration of PCB 2 DG also reduced thesymptoms of psoriasis.
These results suggested that we could establish an imiquimod-induced psoriasis model mouse and showed thatadministration of EGCG or PCB 2 DG reduced the symptoms of psoriasis. In the future, we would like to evaluate thepsoriasis prevention effect of other food-derived polyphenols using imiquimod-induced psoriasis model mice.

１．緒

担う T 細胞の機能異常や自己免疫反応により病態が形成さ言れると考えられている 4）。T 細胞のうち、他の免疫細胞に

乾癬は、角化細胞の分化不全と過剰増殖を特徴とする慢

対して活性化の誘導や抗体産生を促すヘルパー T（Th）細性皮膚疾患であり、患者の割合は世界人口の約 2 ～ 3 ％で胞として機能する CD 4 陽性 T 細胞は、エフェクター機能あると推定される。乾癬の典型的な症状として、皮膚表面の違いによりさらに Th 1、Th 2、Th 17、制御性 T 細胞のがわずかに隆起する肥厚、そこに境界の明瞭な赤い発疹で4 つのサブセットに分類される。その中でも乾癬では特にある紅斑ができ、その表面に乾燥した銀白色の角質が付着

Th 17 が発症や慢性症状に関与することがわかってきていする鱗屑がある1 , 2）。乾癬の症状が最も顕著に現れる皮膚る 5）。

は、表皮、真皮、皮下組織から構成されており、表皮はさ

乾癬の治療には紫外線療法や CD 4 陽性 T 細胞やマクロらに基底層、有棘層、顆粒層、角質層に分けることができる。

ファージの活性化を抑制するシクロスポリン製剤のような角化細胞は基底層で分裂後、上層に向かって移動しなが免疫抑制剤や、乾癬に関与するサイトカインに作用する抗ら有棘細胞、顆粒細胞、角質細胞へと分化し、皮膚から剥

TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17 抗体などの生物学的製剤などが3）離する角化システムによって表皮の機能を維持している 。

使用されており、症状の軽減や早期治療による効果は認め

乾癬患者の皮膚において、通常の約 10 倍の速さで角化細られているが乾癬の根治には至っておらず、強い免疫抑制胞が分化することにより、角質が剥がれ落ち、角化細胞の作用による副作用や治療の長期化が問題となっている 6 - 8）。

核が分解されず角質層に残存する不全角化が起こると同時

乾癬はイミキモドの塗布により誘発されることが知られに、細胞の過剰増殖による有棘層の肥大化が慢性症状としている 9）。イミキモドは、イミダゾキノリン系の低分子化て現れる。また、乾癬の特徴として表皮の肥大化に伴い表合物で、樹状細胞やマクロファージが発現するトル様受容皮突起が規則的に伸長することが知られている。乾癬の発体（TLR）7 のアゴニストである。イミキモドをマウスの症原因は特定されていないが、原因のひとつとして遺伝的皮膚に塗布することで TLR 7 に認識され、樹状細胞やマ要因と環境要因が関与しており、免疫応答の中心的役割を

クロファージを活性化させる。それにより、ナイーブヘル
パー T 細胞の Th 1 への分化を誘導する IL- 12 や Th 17 への分化を誘導する IL- 6、IL- 23 などのサイトカインの産生、

Anti-inflammatory effects of Procyanidin
B 2 on dermatitis in mouse model
Sachi Tanaka
Graduate School of Agriculture, Shinshu
University

炎症性サイトカインである TNF-α の産生誘導、インター
フェロン制御因子によるⅠ型インターフェロンの産生が起こる 10 - 13）。これらのサイトカインにより T 細胞の Th 1、
Th 17 への分化が誘導され、Th 1 から IFN-γ や、Th 17 から IL- 17、IL- 22 が産生される。IFN-γ が角化細胞を活性− 105 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 28, 2020

化し、IL- 17 や IL- 22 が角化細胞の増殖を誘導することで皮膚炎症や分化不全が誘導されることが知られている

14）。

２．２． イミキモドの 塗 布による乾 癬 の 誘 発 および
EGCG および PCB 2 DG の投与

また、活性化した免疫細胞から産生されたサイトカインに

イミキモド誘発乾癬モデルマウスは、
マウス背側の皮膚によりケモカインが産生され、皮膚への免疫細胞の浸潤が起62 . 5 mg のイミキモド 5 ％を含有するクリーム（BESELNA

こる。イミキモドによって誘発された皮膚炎症では、紅斑、CREAM 5 %, 持田製薬株式会社 , Tokyo, Japan）を 5 日間

角化細胞の過剰増殖による表皮肥厚や分化不全による鱗屑

連続して塗布することで構築した。乾癬モデルマウスにが観察される。これらの症状がヒトにおける乾癬の症状とおける EGCG の効果を評価するために、マウスを無作為

非常によく似ていることから、イミキモドを用いたマウスに 3 群に分け、コントロール群（CON, n= 3）、PBS 投与

乾癬モデルが広く利用されている

15 - 17）。

イミキモド塗布群（IMQ, n= 5）、EGCG 投与イミキモド塗乾癬の治療において、副作用の少ない新たな治療法の開布群（EGCG, n= 4）とした（図 1）。PCB 2 DG の乾癬抑制効発が課題となっており、免疫抑制作用を有する食品由来成果を検証するために、同様にマウスを 3 群に分けて実験分であるポリフェノールが着目されている。乾癬抑制効果を行った。マウスをイソフルランにより麻酔後、背部のをもつ食品由来成分として、マンゴスチン由来ポリフェノ

体毛を電気シェーバーで剃毛した。剃毛の翌日から IMQールであるイソガルシノールやブロッコリーやケールな群 は 200 µL の PBS、EGCG 群 は EGCG（2 . 5 mg/ 200 µL）、

どに含まれるフラボノイドであるケンペロールが報告され

PCB 2 DG 群は PCB 2 DG（2 mg/ 200 µL）毎日経口投与し、ている

18 , 19）。また、緑茶中に最も多く含まれるカテキン

剃毛 3 日後から毎日 CON 群はワセリン、IMQ 群、EGCG類であるエピガロカテキンガレート（EGCG）は抗酸化活性、群および PCB 2 DG 群は 5 ％イミキモドクリームを 62 . 5 mg

抗腫瘍効果、抗炎症効果などの生理活性を示すことが知ら塗布した。EGCG は、ナガラサイエンス（Gifu, Japan）よりれている

20 - 22）。そこで本研究では、イミキモド誘発乾癬

モデルマウスに EGCG を投与した際の乾癬予防効果につい購入し、PCB 2 DG は信州大学農学部の真壁秀文教授より供与頂いたものを使用した。

て検証を行った。
ポリフェノールの一種でありブドウやカカオ、お茶に含２．３．乾癬様皮膚炎症の重症度スコア

まれるプロシアニジン B 2（PCB 2）および PCB 2 ガレート

重症度指数（PASI：Psoriasis Area Severity Index）を用（PCB 2 DG）による炎症抑制効果について研究を進めてき

いて背部皮膚の炎症状態を評価した。スコアは炎症面積をた。PCB 2 の中で、特にガレート基をもつ PCB 2 DG は炎考慮せず評価を行った。紅斑、鱗屑および皮膚の厚さは 0症性 T 細胞で過剰に産生される IL- 17 などのサイトカインから 4 の範囲（0：なし、1：軽度、2：中程度、3：重症、4：23）

極めて重症）で採点した。総合スコアは上記 3 つの項目の産生を抑えて、抗炎症効果をもつことを報告している。

しかしながら、PCB 2 DG が生体内で炎症を抑制すること

合計（0 ～ 12）で表した。

を確認できていない。そこで、イミキモドで誘導する乾癬
のマウスモデルを用いて PCB 2 DG による乾癬予防効果を

２．４．皮膚の組織学的解析

明らかにすることを目的とした。

２．方

7 日間投与した後、マウスを頸椎脱臼により屠殺し、背部の皮膚を採取した。サンプルを 4 ％パラホルムアルデヒ

法ドで 18 時間固定し、1 mL の PBS 中で保存後、HE 染色標

２．
１．実験動物本を作成し、光学顕微鏡による組織学的観察に供した。

C 57 BL/ 6 マウス（雌）は CLEA Japan（Tokyo, Japan）より購入した。マウスは、室温 23±2 ℃、明期 12 時間、暗期 12 時間の環境で飼育を行った。飼育は、信州大学動物実験委員会の定める指針に従った（承認番号 019023）。

図1２．５．脾臓細胞の調製屠殺したマウスから脾臓を摘出してほぐし、脾臓細胞を単離した。その懸濁液を 40 µm ナイロン製セルストレ

実験スケジュール

− 106 −

プロシアニジン B2 による皮膚炎の治療効果の検証と抗炎症作用のメカニズムの解明

ーナー（BD Falcon, Franklin Lakes, NJ）に通した。次く、血管拡張が抑制されていることが示された（図 2 B）。

に、赤血球を除去するために、0 . 83 % NH 4 Cl を含む 0 . 17

乾癬を評価する際に利用される PASI を用いてマウス背M Tris-HCl 緩衝液（pH 7 . 65）で細胞を処理した。遠心分部皮膚の炎症状態を評価した。CON 群と比較して IMQ 群、離後、細胞は 10 %FBS とペニシリン G（100 U/mL）、ス

EGCG 群で紅斑・肥厚・鱗屑および総合のスコアの増加がトレプトマイシン（100 µg/mL）（Sigma, St. Louis, MO）、

みられ、IMQ 群に比べ EGCG 群でややスコアが低く、特2 -Mercaptoethanol（Sigma） を 含 む RPMI- 1640 培 地に鱗屑のスコアの増加が大きく抑制されることが確認され（Sigma）を加えて再懸濁した。単離した脾臓細胞のうち、た（図 3 A）
。体重増加率は CON 群で変化がなく、IMQ 群、

6

8 ×10 cells をフローサイトメトリー解析に用い、残りの

EGCG 群で Day 0 から Day 2 にかけて減少がみられ、その細胞を CD 4 陽性 T 細胞の単離に使用した。

後 IMQ 群で回復がみられたが EGCG 群では回復しなかった（図 3 B）。

２．
６．統計解析

実験終了時に、マウスの背部皮膚を採取して HE 染色を有意差検定は、Student の t 検定を用いて行い、有意水

施し、組織学的解析を行ったところ、IMQ 群で表皮の肥大化と表皮突起の下方への伸長がみられ、EGCG 群で表皮準は P< 0 . 05 とした。

３．結の肥大化および表皮突起の伸長が軽減した（図 4）。以上の果結果から、EGCG の経口投与はイミキモド塗布による乾癬

３．
１．EGCG 投与乾癬モデルマウスにおける皮膚症状

様皮膚症状を軽減することが確認された。

イミキモド誘導乾癬モデルマウスにおける EGCG の効果
PBS または EGCG を経口投与し、剃毛 3 日後から 5 日間毎

３．２．EGCG 投与乾癬モデルマウスにおける脾臓の重量および細胞数日ワセリンまたはイミキモドクリームを背部皮膚に塗布

マウスから脾臓を採取し、重量および細胞数の測定をした。マウス皮膚の外観から、IMQ 群で肥厚、鱗屑の症

行ったところ、CON 群と比較して IMQ 群では脾臓が肥大状がみられ、EGCG 群で症状の抑制が確認された（図 2 A）。

化し、EGCG 群で脾臓の肥大化がやや抑制された（図 5 A）。

また、皮膚の血管分布を観察したところ、IMQ 群で太い

また、IMQ 群で脾臓重量および細胞数が有意に増加し、血管が発達しているのに対し、EGCG 群では血管がやや細

EGCG 群でそれらが有意に抑制された。（図 5 B）。

を調べるため、マウス背部を剃毛し、翌日から 7 日間毎日

図2

イミキモド誘発乾癬モデルマウス皮膚の外観− 107 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 28, 2020

図3

イミキモド誘発乾癬モデルマウス皮膚の重症度スコア

図4

図5

イミキモド誘発乾癬モデルマウス皮膚のHE染色

イミキモド誘発乾癬モデルマウス皮膚の脾臓の外観および脾臓重量・細胞数− 108 −

プロシアニジン B2 による皮膚炎の治療効果の検証と抗炎症作用のメカニズムの解明

３．
３．乾癬モデルマウスにおけるPCB 2 DG の効果
イミキモド誘導乾癬モデルマウスにおける PCB 2 DG（図り皮膚の乾癬様症状、表皮の肥大化が抑制されることを確認した。

6 A）の効果を調べるため、マウス背部を剃毛し、翌日か

イミキモドを皮膚に塗布することで皮膚に炎症反応が起

ら 7 日間毎日 PBS または PCB 2 DG を経口投与し、剃毛 3

こり、角化細胞の増殖を促進し、分化異常を引き起こすこ

日後から 5 日間毎日ワセリンまたはイミキモドクリームをとが報告されている 15 , 16）。また炎症に伴い血管の拡張や背部皮膚に塗布した。マウス皮膚の外観から、IMQ 群で毛細血管が増加することも知られており、Th 17 からのサ

肥厚、鱗屑の症状がみられ、PCB 2 DG 群で症状の抑制がイトカインが血管増殖因子を活性化することによるもので確認された（図 6 B）。乾癬を評価する際に利用される PASIあると考えられている 24）。本実験において、イミキモド

を用いてマウス背部皮膚の炎症状態を評価したところ、の塗布により、紅斑・鱗屑・肥厚の症状および皮膚の血管

IMQ 群と比較して PCB 2 DG 投与により紅斑、肥厚、鱗屑

拡張がみられたことから、イミキモドの塗布により活性化

および総合のスコアが低下傾向にあった（図 6 C）。

した免疫細胞により乾癬が誘発され、分化した Th 17 から４．考産生されたサイトカインによる血管増殖因子の活性化によ察って血管が拡張したと考えられる。また本実験において、本実験において、マウスの背部を剃毛し 5 ％イミキモド

EGCG を経口投与することで、皮膚の乾癬様症状が軽減し、クリームを 5 日間塗布することにより、乾癬の特徴である

皮膚の血管拡張も抑制されることが示された。EGCG は、肥厚、紅斑、鱗屑、表皮の肥大化が確認され、イミキモド

ナイーブヘルパー T 細胞の Th 17 への分化を抑制すること誘発乾癬モデルマウスの確立、それを利用した実験系の確が報告されていることから 25）、EGCG によるナイーブヘル

立に成功した。また、EGCG および PCB 2 DG の投与によパー T 細胞の分化調節作用により皮膚症状および血管拡

図6PCB2DGを投与したイミキモド誘発乾癬モデルマウスの皮膚の外観− 109 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 28, 2020

加したところ、IL- 17 や TNF-α、IL- 6 などのサイトカイ

張が抑制されたと考えられる。
表皮は基底層、有棘層、顆粒層、角質層で構成されておン産生を抑えることを報告している 23）。また、PCB 2 DGり、角化細胞が基底層から角質層へと移動しながら分化す

は LPS 刺激で誘発する炎症性サイトカインの産生を抑えることで、表皮の機能が維持される。一方、乾癬を発症しることも確認している。そのため、PCB 2 DG の投与によた皮膚においては、角化細胞の正常な分化に関与するカスるイミキモド誘発乾癬の抑制効果のメカニズムとしては、

パーゼ 14 の発現が低下し、角化細胞の分化不全や過剰増

IL- 17 や炎症性サイトカインの低下によるものであると考26）えられる。今後は、PCB 2 DG の乾癬抑制効果に関わるサ

本実験において PASI スコアを算出した結果、肥厚と鱗屑

イトカイン産生の抑制について、マウスの脾臓や皮膚組織はイミキモドを塗布してから 3 日目以降観察され、その後で、サイトカイン mRNA 発現ならびに免疫組織学的解析

も経時的に悪化したが、紅斑はイミキモドを塗布して 2 ～を実施することにより、詳細を明らかにする必要がある。

殖が起こり、症状として鱗屑、肥厚、紅斑などが現れる。

3 日目で一時的に悪化し、その後は徐々に改善されること

５．総が示された。一方、EGCG の投与により、肥厚と紅斑のス

括

コアは個体差があったものの IMQ 群と比較してやや低い

本実験で確立したイミキモド誘発乾癬モデルマウスの解値を示し、鱗屑と総合スコアは EGCG 群で顕著に低い値を析および EGCG および PCB 2 DG による乾癬抑制作用の検示し、症状の軽減が確認された。EGCG はカスパーゼ 14

証により、過去の知見と同様の結果が得られたことから、合成促進作用および活性化作用を有し、角化細胞の正常なイミキモド誘発乾癬モデルマウスを用いた実験系の確立に分化を誘導することが報告されている 27）。そのため、成功した。この実験系を用いて、ポリフェノールをはじめ

EGCG を投与することによってカスパーゼ 14 の合成が促とする様々な食品由来成分による乾癬への影響を評価する

進され、角化細胞の分化不全や過剰増殖を抑制することで、ことにより、過剰な免疫反応や慢性炎症などを特徴とする

皮膚症状を軽減したと考えられる。

皮膚疾患を改善する成分の発見やメカニズムの解明、それTh 17 の分化に関して、炎症に伴い樹状細胞やマクロを利用した機能性食品の開発が期待される。

ファージから産生される IL- 6 によりナイーブ T 細胞のSTAT 3 が活性化し、転写因子である RORγt の発現によっ謝辞て Th 17 は分化する。また、Th 17 は IL- 17 や IL- 22 を産PCB 2 DG をご供与頂きました信州大学農学部の真壁秀

生し、IL- 22 も STAT 3 を活性化し、乾癬症状の悪化を引文教授に深く感謝申し上げます。また、本研究の遂行にあき起こすことが報告されている

17）。また、STAT 3 は角化細胞の増殖シグナルとしても知られている

28）。皮膚の HEたり、ご援助を賜りました公益財団法人コーセーコスメト
ロジー研究財団に深く感謝申し上げます。

染色の結果、イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおいて表皮の肥大化および表皮突起の伸長が観察され、EGCG の投（引用文献）

与によりそれらが抑制されることが示された。イミキモド

1） Rosa P, Deborah P.M. S, Christopher E.M. G, Darrenの塗布により IL- 6 が産生され、STAT 3 が活性化したこ

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Review of Incidence and Prevalence. Journal ofのさらなる活性化により、角化細胞の肥大化が誘導された

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と考えられる。また、EGCG は STAT 3 シグナルを阻害す
る効果をもつことが報告されていることから 29 , 30）、EGCGの投与により STAT 3 シグナルの阻害および Th 17 の分化

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一般的に全身性の炎症反応によって脾臓が肥大化するこ

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とが知られており、イミキモド誘発乾癬モデルマウスにお4） Michelle A. L, Anne M. B, James G. K. Pathogenesis

いても脾臓の肥大化が報告されている 。本実験において、

and therapy of psoriasis. Nature, 2007, 445, 866-73.

イミキモドの塗布により脾臓が肥大化し、脾臓重量、脾臓

5） Leslie F, Sabine M, Jane SAV, Marius K, Louis B, Jon

細胞数が有意に増加したことから、全身性の炎症反応が起DL, Ferry C, Anne-MM, Edwin F, Errol PP, Erik L.

こったと考えられる。また、EGCG は抗炎症作用を有する

Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Skin Inflammation

5）

ことが報告

21）

されていることから EGCG の抗炎症作用により全身性の炎症反応が抑制され、脾臓の肥大化が抑制さ

in Mice Is Mediated via the IL-2 3/IL-1 7 Axis. J
Immunol ,2009, 182, 9, 5836-45.
6） Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths

れたと予想される。
これまでに、T 細胞を刺激した条件下で PCB 2 DG を添

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− 110 −

プロシアニジン B2 による皮膚炎の治療効果の検証と抗炎症作用のメカニズムの解明

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− 111 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 28, 2020

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