必須脂肪酸欠乏時における皮膚障害発症のメカニズムの解明
お茶の水女子大学基幹研究院自然科学系

市

育代

Essential fatty acids (EFA) and their downstream long-chain polyunsaturated fatty acid (PUFA) are localized to cell
membranes as phospholipid esters and play critical roles in regulating membrane structure, dynamics, and permeability. It
is reported that EFA deficiency state causes the disruption of the skin barrier. Therefore, changes of fatty acids during EFA
deficiency might participate in pathologic changes in the skin. In EFA deficiency animals, 5,8,11-eicosatrienoic acid (Meadacid, C20:3n-9) is endogenously synthesized from oleic acid, and is detected in the plasma and tissues. Mead acid is thought
to be used in biological membranes as a substitute for other PUFAs. In this study, we investigated the change of Mead acidin inflammation and the influence of the decrease of Mead acid on the skin barrier function during EFAD state.
To study change of fatty acid metabolism in the skin by inflammation, we investigated the change of Mead acid in humankeratinocyte HaCaT cells of EFAD state. The mRNA of inflammatory cytokine, such as IL-1β and IL-6 were significantly
increased by the stimulation of TNF-α. The mRNA of filaggrin and involucrin, which proteins correlate with barrier
function, were decreased by TNF-α, suggesting that the barrier function was disrupted in HaCaT cells by inflammatory. The
Mead acid composition in the cells with treatment of TNF-α was reduced 33% of the level in control cells, but other fatty
acid compositions did not changed significantly. These results suggesteed that Mead acid synthesis was suppressed in EFAD
keratinocytes by inflammation.
Next, we examined the influence of the inhibition of Mead acid synthesis on barrier function in human keratinocyte
HaCaT cells. The level of Mead acid was significantly decreased by the addition of 50 μM Δ6 desaturase inhibitor sc26196.
The mRNA level of filaggrin and involucrin was significantly decreased by the addition of sc26196. Moreover, weinvestigated the influence of Mead acid reduction on inflammatory response and ER stress. Although the IL-1β and IL-6
mRNA were unchanged by treatment of sc26196, the mRNA levels of ER stress marker genes, such as CHOP and GRP78
were significantly increased. These results suggested the possibility that inhibition of Mead acid synthesis induced the skinbarrier dysfunction via up-regulation of ER stress.

1．緒

必須脂肪酸欠乏時には、生体内でミード酸（C20 : 3n-9）

言という多価不飽和脂肪酸がオレイン酸から産生されること

必須脂肪酸は生体膜の構成成分であるだけでなく、生体が知られており 5）、我々は必須脂肪酸欠乏時に産生される機能の恒常性維持にも重要な物質である。哺乳動物においミード酸に関して産生遺伝子と産生経路を明らかにしていて必須脂肪酸が欠乏すると、成長異常や生殖機能の障害、る6）。ミード酸はアラキドン酸（C20 : 4n-6）と同じΔ 5 位に二皮膚の水分・バリア機能損失などの障害がみられることが重結合を有するなど構造が類似している。アラキドン酸は知られている1, 2）。皮膚のバリア機能において、セラミド

プロスタグランジンやロイコトリエンなど炎症性代謝物のやコレステロール、遊離脂肪酸から成る細胞間脂質は重要前駆体であり、代謝物は関節リウマチ 7）や気管支喘息 8）なな役割を果たしており、皮膚における脂質の変化とバリア

どの様々な炎症性疾患に関与していることが知られている。

3）

機能の異常との関連が指摘されている 。必須脂肪酸欠乏

ミード酸に関してもロイコトリエン様の化合物が同定され時の脂質の変化と皮膚バリア機能異常については、必須脂ているが 9）、ミード酸やその代謝物の生理機能はよくわか肪酸欠乏モデル動物の皮膚のセラミドにおいて、リノールっていない。そこで本研究では、皮膚細胞におけるミード

酸含有アシルセラミドが減少し、代わりにオレイン酸含有酸の生理作用を明らかにするにあたり、必須脂肪酸欠乏時

アシルセラミドが増加すること、そしてその脂質の変化がのミード酸の産生抑制が皮膚のバリア機能に及ぼす影響を

経皮水分蒸散量の増加に関与している可能性が示唆されて

検討した。

4）

いる 。しかしながら、必須脂肪酸欠乏時の脂肪酸の変化

また、皮膚において必須脂肪酸は重要な構成成分であり、必須脂肪酸などの多価不飽和脂肪酸は生体膜のリン脂質にと皮膚障害に関する知見は乏しい。

多く存在している。生体膜リン脂質には、飽和脂肪酸から多価不飽和脂肪酸まで様々な脂肪酸が結合しており、多く
The clarification of the mechanism of skinlesions in essential fatty acid deficiency
statesIkuyo Ichi
Natural Science Division, Faculty of Core
Research, Ochanomizu Universityの分子種が存在するが、ホスファチジルイノシトール（PI）はホスファチジルコリン（PC）やホスファチジルエタノー
ルアミン（PE）などの他のリン脂質と異なり、sn-1 位にス
テアリン酸（C18 : 0）、sn-2 位にアラキドン酸を有する分子種がその殆どを占めている。我々は以前、必須脂肪酸欠− 70 −

必須脂肪酸欠乏時における皮膚障害発症のメカニズムの解明

乏マウスの PI においてミード酸が圧倒的に多く分布する

ノールによるメチルエステル化を行い、GC-MS（GCMS-

ことを見出している。このように必須脂肪酸欠乏時の PI

QP2010 Ultra, 島津製作所）にて脂肪酸を解析した。

では、減少したアラキドン酸の代わりに同じ Δ5 位に二重3．結結合を持つミード酸が選択的に取り込まれた可能性がある。

果つ物質であり、様々な生命現象に関与するが、PI が他の

3. 1. HaCaT細胞におけるミード酸の産生抑制がストレス因子に及ぼす影響

リン脂質に比べて特徴的な脂肪酸鎖が必要である生物学的我々は、必須脂肪酸欠乏時のミード酸が Δ6 位不飽和化

意義は分かっていない。最近、PI の脂肪酸鎖を規定する

酵素を介して、オレイン酸（C18 : 1n-9）から産生されるこ遺伝子で、sn-2 位にアラキドン酸を導入するアシル基転とを明らかにしている 5）。そこで、Δ6 位不飽和化酵素の移酵素 lysoPI acyltransferase 1（LPIAT1）が同定された阻害剤 sc26196 を用いて、ミード酸の産生を抑制した際の10）細胞機能や炎症性因子に及ぼす影響を調べた。

PI は細胞内シグナル伝達において極めて重要な役割を持。LPIAT1 欠損マウスは脳の形態形成に異常があり、生後間もなく死に至る。しかし、必須脂肪酸欠乏時の皮膚に必須脂肪酸欠乏状態にあり、ミード酸が存在するヒト

おいてリン脂質の脂肪酸鎖の変化が皮膚のバリア異常とど

表皮角化細胞 HaCaTへの 50 µM の sc26196 添加よって、のように関わっているかは不明である。そこで本研究では、

ミード酸は 15% 程度まで減少した（図 1）。しかしなが必須脂肪酸欠乏の皮膚細胞において PI の特異的な脂肪酸

ら、他の多価不飽和脂肪酸の変化はみられなかった。また、組成がどのような意義を有しているか検討を行った。

MTT assay により、sc26196 添加による細胞死について

2．実

調べたところ、50 µM の sc26196 添加では細胞死はみられ験なかった（図 2）。

2. 1. 細胞培養

次に、必須脂肪酸欠乏におけるミード酸の産生抑制が皮ヒト表皮角化細胞株 HaCaT 細胞およびマウス線維芽
細 胞 株 NIH3T3 細 胞 は、10 %FBS と 1 %PS（PenicillinStreptomycin）と 1% ピルビン酸ナトリウムを含む DMEM培地で、37 ℃、5 %CO2 条件下で培養した。

2. 2. Δ6 位不飽和化酵素の阻害剤によるミード酸の産生抑制
必須脂肪酸欠乏状態にある HaCaT 細胞において、細胞播種の 48 時間後にミード酸産生酵素である Δ 6 位不飽和化酵素の阻害剤 sc26196 を 2, 10, 50 µM 添加し、24 時間後に細胞を回収した。

2. 3. TNF-αによる炎症誘導の条件

図 1 Δ6 不飽和化阻害剤による HaCaT 細胞の脂肪酸組成の変化
細 胞播 種の 48 時間 後に、50µM の sc26196 を添 加し、245ng/mLおよび20 ng/mL添加し、24時間後に細胞を回収した。
時 間 後 に 細 胞を回 収した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vsControl

HaCaT 細胞において、細胞播 種 48 時間後に TNF-α を

2. 4. siRNAによる発現抑制
LPIAT1の siRNA には stealth RNAi（MSS246502 invitrogen）
を用い、コントロールには stealth RNAi Negative Control
Duplexe を用いた。NIH3T3 細胞において、細胞播種 24 時
間後に 20 nM のLPIAT1 の siRNA（stealth RNAi ; MSS246
502 invitrogen）
を Lipofectamine RNAiMAX を用いて導入
し、72 時間後に細胞を回収した。LPIAT1 の発現抑制効率
は定量 PCR を用いて確認した。

2. 5. ガスクロマトグラフィー質量分析装置（GC-MS）
による脂肪酸の分析
細胞は Bligh & Dyer 法にて脂質を抽出後、硫酸 - メタ

図 2 Δ6 不飽和化阻害剤添加が細胞死に及ぼす影響
細胞播種の 48 時間後に、50µM の sc26196 を添加し、24時間後に細胞を回収した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vsControl− 71 −

コスメトロジー研究報告 Vol.24, 2016

膚のバリア機能関連タンパク質であるフィラグリンやイン

皮膚バリア機能の低下を誘導する可能性が示唆された。

ボルクリンの遺伝子発現に及ぼす影響を調べた。表皮は皮膚におけるバリア機能の異常に、皮膚細胞の炎症性因

約 95% が角化細胞で構成され、分化度の異なる角化細胞

子 13）や小胞体ストレス 14）の増加が関与しているという報が重層化した構造をしているが、バリア機能は主に最外層告がある。ミード酸産生を抑制した HaCaT 細胞では、炎である角層が担っていることが知られている。角層におけ症性サイトカインの IL-6 や IL-1β が増加し（図 4a）、小胞るバリア機能に関与する代表的なタンパク質として、フィ体ストレスマーカーである CHOP や GRP78 の遺伝子発現

ラグリンとインボルクリンが挙げられる。フィラグリンは、も有意に増加した（図 4b）。これらの結果より、ミード酸

角化細胞骨格を形成するケラチン線維を束ね、角層構造をの産生抑制による HaCaT 細胞の皮膚バリア機能の低下に強固に保つとともに、分解産物である天然保湿因子は、角は、炎症性サイトカインや小胞体ストレスの増加が関与し層の水分保持に関与している 11）。また、インボルクリンている可能性が示唆された。

は角層の細胞膜の内側に存在する不溶性タンパク質膜の主酸欠乏の HaCaT 細胞への sc26196 添加によってフィラグ

3. 2. HaCaT 細胞における必須脂肪酸欠乏時の炎症誘導がミード酸産生に及ぼす影響

リンやインボルクリン遺伝子発現は有意に減少した（図 3）。

我々は以前、必須脂肪酸欠乏状態のマウスマクロファ

したがって、表皮角化細胞におけるミード酸の産生抑制はージ細胞株 Raw264.7 細胞への炎症刺激によってミード酸

成分となり強靭な細胞構造を形成している 12）。必須脂肪

図 3 ミード酸産生抑制が皮膚バリア機能関連因子発現へ及ぼす影響
細胞播種の 48 時間後に、50µM の sc26196 を添加し、24 時間後に細胞を回収した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vs Control

図 4 ミード酸の産生抑制が炎症因子や小胞体ストレスに及ぼす影響
細胞播種の 48 時間後に、50µM の sc26196 を添加し、24 時間後に細胞を回収し、（a）
炎症サイトカインと（b）小胞体ストレスの mRNA を測定した。
Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vs Control− 72 −

必須脂肪酸欠乏時における皮膚障害発症のメカニズムの解明の産生が抑制されることを明らかにしている（未発表）。必ていた（図 5a）。次に、皮膚バリア機能関連タンパク質の須脂肪酸欠乏時の皮膚細胞において炎症誘導が脂肪酸代謝

フィラグリンやインボルクリンの遺伝子発現を調べたとこに及ぼす影響は不明であることから、ヒト表皮角化細胞株

ろ、TNF-α 添加によってこれらの遺伝子発現は有意に減HaCaT 細胞を用いて、必須脂肪酸欠乏時の TNF-α による

少しており（図 5b）、HaCaT 細胞への炎症刺激によってバ炎症誘導が脂肪酸代謝に及ぼす影響を検討した。

リア機能低下が誘導されている可能性が示唆された。そこ

必須脂肪酸欠乏状態の HaCaT 細胞において、5 ng/mL

で、TNF-α による炎症誘導時の脂肪酸組成の変化を比較

及び 20 ng/mL の TNF-α 添加では細胞生存率に変化はみしたところ、ミード酸は Control の 33% まで減少した。しられなかったことから、以降の実験は 20ng/mL の TNF-α

かし、その他の脂肪酸組成に大きな変化はみられなかったを用いて行った。まず、炎症性サイトカインの IL-6 や（図 6）。したがって、炎症誘導によるミード酸の減少が皮IL-1β の遺伝子発現は TNF-α による炎症誘導時に増加し

膚のバリア機能の破綻に関与している可能性が示唆された。

図 5 TNF-α による炎症誘導と皮膚バリア機能関連因子への影響
細胞播種の 48 時間後に 20ng/mL の TNF-αと 50µM を添加し、24 時間
後に細胞を回収した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05; 異なる文字間で有意差あり

図 6 HaCaT 細胞における TNF-α の炎症誘導による脂肪酸組成の変化
細胞播種 48 時間後に 20ng/mL の TNF-α を添加し、24 時間後に細胞を回収した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vs Control− 73 −

コスメトロジー研究報告 Vol.24, 2016

しかしながら、皮膚細胞におけるミード酸の抗炎症作用に

現抑制細胞では mRNA が 20% 程度まで減少しており、こついては、ミード酸の添加実験を行うなどして明らかにすの添加濃度で LPIAT1 の発現抑制が十分に行われている

る必要がある。

ことを確認した。これらの細胞の各リン脂質のミード酸を比較したところ、LPIAT1 の発現抑制細胞では PI でのみ

3. 3. 線維芽細胞におけるリン脂質のミード酸減少が細胞機能に及ぼす影響
先の研究より、必須脂肪酸欠乏マウスにおいてミード酸

ミード酸の減少がみられ、ホスファチジルコリン（PC）やホスファチジルエタノールアミン（PE）での減少はみられなかった（図 7）。

はリン脂質の中でも PI での増加が著しいことを報告してそこでこれらの細胞を用いて、PI におけるミード酸のいる。必須脂肪酸欠乏時のミード酸は、PI の sn-2 位にア減少が細胞増殖やストレス応答に及ぼす影響を調べた。まラキドン酸を導入するアシル基転移酵素 LPIAT1 によっず、siLPIAT1 細胞において細胞増殖が亢進している可能て導入される可能性があることから、LPIAT1 の発現抑制性が示された（図 8）。

によって PI のミード酸が減少する可能性がある。そこで次に、LPIAT1 遺伝子発現抑制による小胞体ストレス

本研究では、培養細胞の中でもミード酸が多く分布するマや炎症性因子の遺伝子発現の変化を調べた。その結果、

ウス線維芽細胞 NIH3T3 を用いて、LPIAT1 の発現抑制に

LPIAT1 の発現抑制細胞でこれらのストレスマーカーに変よるリン脂質の脂肪酸組成の変化を調べた。LPIAT1 の発化はみられなかった（図 9）。したがって、PI におけるミー
ド酸の減少によって細胞増殖は促進するが、ストレス因子には影響を及ぼさないことがわかった。

図 7 LPIAT1 発現抑制細胞のリン脂質におけるミード酸の変化
細胞播種 24 時間後の細胞に 50nM の LPIAT1 の siRNA をト
ランスフェクションし、72 時間後に細胞を回収した。リン脂質を分 画 後、 各リン脂 質のミード 酸を比 較した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vs siControl

図 8 LPIAT1 の発現抑制が細胞増殖に及ぼす影響
細胞播種 24 時間後の細胞に LPIAT1 の siRNA をトランスフェ
クションし、72 時間後に細胞を回収した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vs siControl

図 9 LPIAT1 の発現抑制が小胞体ストレス及び炎症因子に及ぼす影響
細胞播種 24 時間後の細胞に LPIAT1 の siRNA をトランスフェクションし、72 時間後に細胞を回収した。小胞体ストレスのマーカーとして ATF-6、CHOP、PERK を、炎症性のマーカーとして IL-6 と IL-1β の mRNA を測定した。Mean±SE（n=3），＊；p<0.05 vs siControl− 74 −

必須脂肪酸欠乏時における皮膚障害発症のメカニズムの解明

4．考いる。生体膜リン脂質には、飽和脂肪酸から多価不飽和脂察

肪酸まで様々な脂肪酸が結合しており、多くの分子種が存

わが国において、通常の食生活で必須脂肪酸が欠乏する

在するが、PI は sn-1 位にステアリン酸、sn-2 位にアラキことは殆どないが、クローン病など脂質の吸収阻害がみら

ドン酸の分子種がその殆どを占めている。PI における脂れる場合や長期にわたって中心静脈栄養を行っている患者

肪酸鎖の特性の意義は不明であるが、必須脂肪酸欠乏時にでは、必須脂肪酸欠乏症が生じることがある。近年、高齢

PI でミード酸が増加したのは、減少したアラキドン酸の者における栄養不良が増加しており、また高齢者では脂質代わりに同じ Δ5 位に二重結合を持つミード酸が選択的に吸収能の低下もみられることから、今後栄養不良に伴う必PI に取り込まれたことが考えられる。LPIAT1 の遺伝子

須脂肪酸欠乏の高齢者などが増加する可能性がある。皮膚発現抑制では、PI でのみミード酸が減少し、細胞増殖がにおける脂質やタンパク質はバリア機能に重要な役割を果増加する傾向がみられた。siLPIAT1 ノックアウトマウス

たしていることが知られているが、皮膚における脂肪酸のでは PI のアシル基が 1 本少ない LysoPI が増加することが生理作用に関する報告は少なく、また必須脂肪酸欠乏時の報告されているが 15）、LysoPI は癌化したラット甲状腺上皮膚における脂肪酸代謝に関する知見はない。そこで本研

皮細胞において、細胞増殖を活性化させることが報告され究では必須脂肪酸欠乏状態の培養細胞を用いて、必須脂肪ている 16）。したがって、本研究でみられた LPIAT1 発現

酸欠乏時に産生されるミード酸の減少による「炎症性因子」抑制細胞における細胞増殖の亢進は、LysoPI の増加が関変化や、ミード酸の産生抑制による皮膚バリア機能の異常

与している可能性が考えられる。

を調べることで、ミード酸の皮膚における生理的意義について検討した。

一方、PI 由来のセカンドメッセンジャーであるイノシ
トール 1, 4, 5- 三リン酸（IP3）や、ジアシルグリセロール

まず、必須脂肪酸欠乏時のミード酸の産生抑制によっ（DAG）の産生には、ホスホリパーゼ C（PLC）という酵素て、皮膚のバリア機能因子であるフィラグリンとインボルが関与しており、PLC には 6 種類のアイソザイムが存在

クリンの遺伝子発現が減少し、バリア機能の異常が引き起する。PLC のアイソザイムのうち、PLCδ1 欠損マウスでこされている可能性が示唆された。in vitro の実験においは、表皮の肥厚や分化異常がみられたり 17）、PLCγ1 の発て、炎症刺激や小胞体ストレスによってフィラグリンやイ現抑制によりインボルクリンの発現が抑制されたりするな

ンボルクリンの発現が減少することが報告されていること

ど 18）、PI の代謝異常によって皮膚機能に異常がみられるから 13, 14）、炎症因子や小胞体ストレス因子への影響を調べことが報告されている。必須脂肪酸欠乏症でも表皮細胞のたところ、必須脂肪酸欠乏時のミード酸の産生抑制によっ異常による皮膚障害がみられるが、その発症メカニズムはて CHOP や GRP78 などの小胞体ストレス因子の遺伝子発不明である。必須脂肪酸欠乏では本来生理的に重要なアラ現の増加がみられた。必須脂肪酸欠乏時には魚鱗癬様の皮

キドン酸を持つ PI の代わりに、ミード酸を持つ PI が増加

膚障害がみられるが、魚鱗癬の症状がみられる先天性の皮することが、必須脂肪酸欠乏症の皮膚障害の要因であるこ膚疾患患者では CHOP のタンパク質発現が増加しており、とも考えられる。今回、LPIAT1 の発現を抑制することで小胞体ストレスの上昇が皮膚機能の異常を誘導している可PI におけるミード酸の減少はみられたが、炎症性サイト能性が示唆されている

14）。本研究において、HaCaT 細胞

カインなどのストレス因子に対する影響はみられなかった。

におけるミード酸の産生抑制により CHOP や GRP78 の遺本研究において PI におけるミード酸の特異的な増加がも伝子発現が増加したことから、小胞体ストレスが誘導されつ意義を明らかにすることはできなかったが、今後も必須

バリア機能異常が誘導された可能性があるが、今後この要脂肪酸欠乏時のミード酸の変化と皮膚の異常との関連につ因については詳細に検討する必要がある。

いて研究を進めることで、皮膚における脂肪酸の新たな機

また、我々は以前にマクロファージ様の Raw 細胞を用能を解明したいと考えている。

いて、抗炎症作用のある EPA（エイコサペンタエン酸）に比べて弱いながらも、ミード酸が抗炎症作用を有する脂肪（引用文献）酸であることを示している（未発表）。今回、必須脂肪酸欠1） George OB, Mildred MB, : A new deficiency disease

乏時のミード酸の産生抑制によって、炎症性サイトカイン

produced by the right exclusion of fat from the diet, J.

である IL-6 や IL-1β も有意に増加していたことから、必Biol. Chem., 82, 345-67, 1929.

須脂肪酸欠乏時のミード酸は炎症反応に対して抑制的に作

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用し、皮膚のバリア機能維持を担っている可能性が考えら

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必須脂肪酸欠乏時のミード酸はリン脂質の中でホスファ

Boddé HE, Ponec M, : Reduced skin barrier function

チジルイノシトール（PI）に多く分布することが報告されてparallels abnormal stratum corneum lipid organization− 75 −

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