【研究報告】（自然科学部門）

SIRT1 による代謝制御機構の解明

長 谷 川

東北大学病院糖尿病代謝科（現緒

カリフォルニア州立大学サンフランシスコ校糖尿病センター

言（実験方法）豊助教

Post Doc）

は、NAD 依存性ヒストン脱アセチル化酵素という活性私たちは誰でも「歳をとる」「老化する」ことを直観を有し、エネルギー代謝と老化を制御し結びつける役割的に理解しており、当たり前で避けられない現象と捉えを担っている。さらに Sirtuin 遺伝子は、動脈硬化の抑ている。しかしながら、老化・寿命のメカニズムの詳細制効果や発癌を抑制する機能も有している。の解明はいまだ不十分であり、老化がいかに細胞分子レ

そこで、赤ワインや果実に含まれるポリフェノールベルにてコントロールされているかを解明することは非類（レスベラトロールなど）が、いかにして Sirtuin 遺常に重要である。老化が寿命を制御する分子メカニズム

伝子（SIRT1）を活性化し、個体における全身代謝や寿は急速な進歩を遂げつつあり、カロリー制限やインスリ命に影響を及ぼすかを細胞レベル・遺伝子レベルで解明

ン・IGF-1 経路、NF-κB 経路 1）、酸化ストレス、テロメすることを目的として研究に着手した。

ア短小化、クロマチン異常など様々なパラダイムにより制御されている 2, 3）。その中で、老化を制御する重要な結因子の一つが、酵母よりみつけられた Sir2（silencing1.

果核–ミトコンドリア asynchrony における SIRT1 の役割解明

information regulator 2）と呼ばれる Sirtuin 遺伝子である。この Sir2 は、NAD 依存性ヒストン脱アセチル化酵

レスベラトロールによる SIRT1 活性機序において、素という活性を有し、エネルギー代謝と老化を制御し結electron transport chain（ETC）複合体が核–ミトコンびつける役割を担っている。赤ワインなどに含まれるあドリア伝達網を規定する新規の経路を見出すことができる種のポリフェノールや Sirtuin 活性化物質が Sir2 機能た。加齢したマウスでは、この経路を介しゲノム同調性を高めることによりカロリー制限の効果を模倣し、寿命（genome synchrony）をきたす機序が欠落していることを延長させることがわかっている。

が判明した。さらに、核–ミトコンドリア asynchrony のレスベラトロールに代表される食品に含まれるポリ原因と考えられるのは、加齢に伴う NAD+ の減少であフェノールは、スチルベン誘導体ポリフェノールの一つることが判明した。NAD+ レベルを上げ、SIRT1 活性をで、ブルーベリーやブドウの果皮、赤ワインに豊富に含上昇させる分子である small molecules を投与したとこ

まれ、抗酸化物質として知られている。また、フレンチろ、ミトコンドリアの機能低下を抑制できた。その際

パラドックスとして、心血管病変に対する予防効果が報に、NAD+ レベルもしくは SIRT1 活性を維持させておく

告されているだけでなく、寿命延長作用が知られるようことが、ETC 不均衡の是正に必須であることがわかっになった。そのメカニズムのひとつがサーチュインた。同時に SIRT1 依存的にこれらの影響が見られるこ（Sirtuin）遺伝子の活性化機構である。とを確証するため、SIRT1-iKO マウスを用いて解析をまた、食事制限によるカロリー制限（calorie restriction）進めている。

にても、寿命を延長させることは、以前より明らかと2.

なっていたが、そのカロリー制限による寿命延長機序と核–ミトコンドリア asynchrony 機構により新たに同定された myokine の機序解明

しても、細胞レベルにて Sirtuin 遺伝子が活性化され、老化そのものの進展が抑制されることが示されている。

ミトコンドリアが細胞内の周囲の他器官と同調・協Sirtuin 遺伝子は、酵母における抗老化作用を示す Sir2

調して、ミトコンドリア機能を発揮していく機序は、ほ（Silent information regulator 2）より同定された。Sir2

とんどが不明であったが、その機序は加齢に伴い機能低1長 谷 川

豊下をきたすことは判明していた。ヒトゲノムを用いたス（図 1）。すなわち、翻訳後修飾にて SIRT1 が脂肪細胞にクリーニングにより、ミトコンドリア機能を規定する新おける糖化蛋白を規定していることが示唆された。そのたな遺伝子が同定した。現時点で同定されている遺伝子

詳細な機序の解明のため、シグナル伝達に及ぼす役割解数の 3 倍以上であり、その中で、特に 5 つの分泌される明と主に修飾を受けている糖化蛋白の同定解明を行って遺伝子に注目し解析を進めた。

いる。

そのうちの 1 つの分泌蛋白が加齢マウス骨格筋の発現を変化させる myokine であることを同定した。その新規 myokine の骨格筋回復効果、その他臓器・全身代謝への影響を解析した。その新規 myokine は、骨格筋細胞から直接血中に分泌され、全身に循環している分泌蛋白であった。今後、全身代謝・糖代謝への影響、加齢に及ぼす役割についての解明を進める予定である。
3.

SIRT1 による O 結合型糖化蛋白の規定
脂肪細胞においてSIRT1がグリコシル化（Glycosylation）に及ぼす影響についての検討を行った。グリコシル化は、翻訳語修飾の重要な役割を担っている。グリコシル化には、 -結合型グリコシル化と -結合型グリコシル化の 2 つのタイプが存在する。SIRT1 欠損マウスの脂肪

図1細胞における -結合型糖化蛋白（ -GlcNAc）の発現が、

SIRT1 欠損マウスの精巣上体脂肪では、 -GlcNAc 結合蛋白の増加が認められた。

野生型マウスと比較して、上昇していることが判明した

図2

精巣上体脂肪における -GlcNAc 結合蛋白の発現

NMN 投与による大動脈遺伝子発現変化
2

SIRT1 による代謝制御機構の解明

4.

NMN による大動脈の炎症や動脈硬化に及ぼす役割

る老化予防や臨床応用につながることを期待したい。の検討
要

Sirtuin は、NAD 依存性ヒストン脱アセチル化酵素と約いう活性を有し、エネルギー代謝と老化を制御し結びつ本研究は、ブルーベリーやブドウの果皮、赤ワインける役割を担っている。そこで、NAD レベルを上昇・に豊富に含まれるレスベラトロールなどによりが活性化維持させ SIRT1 活性を上昇させる機序が示唆されていさ れ る Sirtuin が、 個 体 の 組 織 に お け る 全 身 代 謝 や 老4）

る Nicotinamide mononucleotide（NMN） を用いて、こ化・寿命に及ぼす影響を検討したものである。の薬剤が大動脈における炎症や動脈硬化に及ぼす役割検1.

レスベラトロールで活性化される SIRT1 が細胞内に討を行った。6 ヶ月齢マウスと 22 週令の加齢マウスにそおける核–ミトコンドリア伝達網を規定することがれぞれ 5 日間連日で 500 mg/kg 体重の NMN の腹腔内投示唆された。
2.

与を行い検討した。NMN は、大動脈において TNF-α,核–ミトコンドリア asynchrony 機構により、新規のmyokine を同定できた。

IL-1β, IL-6, iNOS といった炎症性サイトカイン・ホルモ

3. SIRT1 が脂肪細胞における糖化蛋白を規定しているンの発現上昇を抑え、特に、加齢した 22 ヶ月齢マウスことが示唆された。の大動脈における炎症を有意に抑制することがわかった
4.

（図 2）。

Nicotinamide mononucleotide（NMN）は、大動脈

さ ら に、 加 齢 し た マ ウ ス 大 動 脈 に お い て ICAM-1、における炎症や接着因子の遺伝子発現を抑える。特E-selectin といった接着因子の発現を有意に抑えていたに、加齢したマウス大動脈での炎症や接着因子の発（図 2）。血管における炎症や接着因子を抑えることによ現を有意に抑制した。

り、動脈硬化の発症や進展を抑制する効果が期待でき、以上より、SIRT1 は細胞内の核–ミトコンドリア伝達

加齢に伴う血管の炎症や動脈硬化に深く関わっているこ網を規定し、各臓器や組織における様々な生理活性に変とが示唆された。今後は、動脈硬化のモデルマウスであ化を与え、全身代謝や老化・寿命を規定することが示唆

る ApoE 欠損マウスや加齢モデルマウスへの NMN 投与された。

により、この NMN の動脈硬化の発症進展機序への役割解明を進めていく予定である。

謝辞考

海雲記念財団ならびに選考に携わっていただいた諸先生本研究課題を遂行するにあたり、公益財団法人三島察方に心より深謝申し上げます。

Sirtuin の活性機構が細胞内でどのように活性化されるかを分子レベルで詳細に解明することは非常に重要で文あると考えられる。代謝調節への役割解明だけではな
く、老化の抑制、しいては寿命の延長につながる可能性

献1） Y. Hasegawa, et al.:, 125（9）, 1122–1133,2012.
2） L. Fontana, et al.:
, 328（5976）,321–326, 2010.
3） F. M. Cerqueira, A. J. Kowaltowski:,12（1）,22–28, 2013.
4） J. Yoshino, et al.:
, 14（4）,528–536, 2011.

が考えられる。さらなる詳細な機序解明により、食における Sirtuin 遺伝子の活性化機構と細胞老化・個体寿命を標的とした創薬につながる可能性も考えられ、食によ3