神経ペプチドによる皮膚炎症反応の成立機序とその特異的制御
千葉大学医学部

岩

本

逸

夫

Substance P(SP), a potent proinflammatory peptide which is present m sensory
neurons, causes granulocyte (neutrophil and eosinophil)infiltration in mouse skin by
inducing mast cell degranulation. Therefore, we determined which mediator from cuta­
neous mast cells mediates SP-induced granulocyte infiltration in the skin by the use of――
mediator antagonists. Subcutaneous injection of SP(10 7-10 'M)caused granulocyte in­filtration in the skin of BALB/c mice in a time-and concentration-dependent fashion.
Pretreatment with the LTB, antagonist decreased SP-induced neutrophil andeosinophil infiltration in mouse skin at 6h to the same extent that an inhibitor of mastcell degranulation disodium cromoglycate decrease those responses. However, pre­treatment with the PAF antagonist affected neither SP-induced neutrophil nor
eosinophil infiltration at 6h. A LTC, ID, antagonist and a histamine H, antagonist
chlorpheniramine had no effect on the granulocyte infiltration, either. The LTB, an tag­onist also decreased SP-induced neutrophil, but not eosinophil, infiltration in mouseskin at 24h. Second, we determined whether SP increases the expression of an adhesion
molecule ICAM-1 on human vascular endothelial cells. The amount of ICAM-1 on hu­
man umbilical vein-derived endothelial cells(HUVEC)was measured by a cell ELISA―
assay using an anti-ICAM-1 monoclonal antibody. SP(lO 'M)increased ICAM-1 ex­
pression on HUVEC in a time-dependent fashion, reaching a maximum at 16h. The―
amount of ICAM-1 on HUVEC was increased by 2.2寸old in the presence of SP(10 'M),
the potency of which was the same as that of IL-1 f3 (lOng/ml). The C-terminal peptide
SP,_ u also increased ICAM-1 expression on HUVEC, whereas the N-terminal peptide
SP,-, was inactive. Cycloheximide(0.5mM)inhibited the increase in SP-induced !CAM
-1 expression, indicating that SP induces the synthesis of ICAM-1 molecule. In addi­tion, HUVEC were found to have high affinity SP binding sites(Kd = 0.69nM, Bmax= l.6
X 10' sites/cell). We conclude that LTB, is a major mast cell-derived chemotactic me­
diator for initiating SP-induced neutrophil and eosinophil infiltration in mouse skin andthat SP increases the expression of ICAM-1 on human vascular endothelial cells.

1 . 緒 言スタンスPをはじめとする感覚神経ペプチドは強い炎症惹起作用を有し、種々の物理的あるいは化

各種炎症性皮膚疾患の成立には免疫学的機作の学的刺激により神経終末から遊離すると、皮膚の関与が示されている。 最近神経ペプチドが免疫反

血管透過性冗進および顆粒球浸潤を惹起する。 し応の増幅・調節および炎症反応の惹起に深く関与たがって、 神経性炎症の成立機序およびその特異していることが明らかにされてきた。 とくにサプ的制御機構を明らかにすることは、各種炎症性皮Role of neuropeptides in neurogenic inflamma­tion and its regulation
Itsuo Iwamoto

膚疾患の成因と治療の解明に重要と考えられる。
すなわち、 本研究の目的は、
1)神経ペプチドによるマウス皮膚炎症反応とくに顆粒球浸潤の機序を明らかにする。 とくに、
顆粒球遊走に関与する肥満細胞由来のケミカル

School of Medicine
Chiba University

メディエ ー タ ー の同定と血管内皮細胞活性化の関与の有無を明らかにする。

-107-2)神経ペプチドによる血管内皮細胞活性化の機的拮抗剤ON0-405和の効果を検討した。
―

序を明らかにする。とくに、神経ペプチドが血ON0-4057 (20µ,g/g)はSP(10 5M)皮下管内皮細胞上の接着分子の発現に関与している投与30分前に マウス腹腔内に前投与し、SP皮下か否かを明らかにする。また神経ペプチドの 血投与6時間後の顆粒球浸潤を調べた。また ONO-

管内皮細胞に対する増殖作用の有無を検討する。

405 7 C 20µg;g)をSP皮下投与30分前および12以上から皮膚における神経ペプチドによる炎症

時間後の2回腹腔内投与し、SP皮下投与24時間反応の機序およびその制御機構を明らかにする。

2. 実 験

後の顆粒球浸潤を調べた。
2.2皮膚神経性炎症における血管内皮細胞活性
化の役割

2. 1

マウス 皮 膚における神経性炎症モデルのSPによる血管内皮細胞活性化の機序をヒト培

解析
2. 1 . 1

養内皮細胞を用い検討した。
神経ペプチドによる顆粒球浸潤の機序

1)血管内皮細胞上のSP受容体の性状およびサ

皮膚における神経性 炎症の実験モデルとして、プタイプを3H-SPによる結合実験により検討

マウス皮膚のサプスタンスP(SP)による顆粒
ll

した。

。

2) SPがICAM-1 をはじめと する血管内皮細すなわち、まずB ALB/ Cマウス左側腹部 に0.9

胞上の接着分子の発現を誘導するか否かをモノ

叫 のair を皮下注してair blebを作製し、SP

クロ ー ナル抗体を用いた免疫細胞学的方法によ

球浸潤を Lawmanらの方法を用い解析した

(10

―5

M) 0.1 叫を皮下注した。対照としてはり木金言寸した。

PBS 0.1叫を皮下注した。6あるいは24時間後に3) SPが血管内皮細胞の増殖因子であるか否か

マウスを致死させ、air blebの部分を切り出し

を3H-TdRの取り込みにより検討した。

てスライドグラスの上に標本を作製し、 Wrigh­

3. 結 果Giemsa染色を行った。400倍にて鏡検し、任意の5視野の好中球および好酸球の総数を求めた。

3. 1 サブスタンスPによるマウス皮膚顆粒球浸SPによる顆粒球浸潤における皮膚肥満細胞および血管内皮細胞の役割を明らかにするため、SP

潤の機序

―

のN末端ペプチドとC末端ペプチドを用い顆粒

SP (lo-s-10 sM)皮下投与は10-1Mより用球浸潤、肥満細胞脱顆粒および血管透過性冗進を量依存性に好中球および好酸球浸潤を惹起した。

検討した。
2. 1 .2（好中球； 7.2士2.6vs 37.3土5.0/5視野、PBS―

ター 拮抗剤の効果
各種メディエ ーvs SPlO 7M、 平均土SD. 好酸球； 4.1士2.Q VS

SPによるマウス皮膚顆粒球浸潤か肥満細胞依10.4土2.4/5視野、PBS vs SP 10- 7 M、P<存性か否かを調べるため、肥満細胞脱顆粒抑制薬
disodium cromog lycate (DSCG )ziの効果を0.005 、 n=各5匹）。 その際SP 10-1Mより用量検討した。すなわち、DSCG ( lOOµg/叫）ある1 )。

いはPBS をSP(10―5

依存性の肥満細胞の脱顆粒が認められた(Fig.

M)とともにマウスに皮次にマウス皮膚における顆粒球浸潤がSPのN下投与し（総量0.1叫） 6時間後および24時間後

末端ペプチドまたはC末端ペプチドのどちらにの皮閤顆粒球浸潤を調べた。

よって惹起されているか調べるため、 N末端ぺ

SPによるマウス皮膚顆粒球浸潤の惹起にLTB4が関与しているか否かを調べるため、 LT比特異

プチド SPい4とSP1-sおよびC末端ペプチド

SP← IIとSPs-11各々を皮下投与して顆粒球浸潤-108-

神経ペプチドによる皮膚炎症反応の成立機序とその特異的制御

A

80

で有意な顆粒球浸潤を引き起こさなかった(n =5)。 肥満細胞脱顆粒惹起物質であるcompound60

48/80 (0.5-50µg/叫）の皮下投与は用量依存性に 好中球および好酸球浸潤を惹起した(n =5)。

40

SPフラグメント皮下投与によるマウス皮膚肥

20

゜

aqw nN

」

!Jad)
!a>!
8!
Spf
(

SQl
}AOOf
nUBJ8 0!

――とSPG - 1 1 (10-6-10 4 M)はいずれも10 4Mま満細胞の脱顆粒を比較検討すると、 N末端ペプ
チドのSP1- 4 は有意の肥満細胞脱顆粒を引き起
―

-9

PBS

10

-8

10

-7

10

-6

10

-5

10

こさなかったが、 SP1 -9 (10-5-10 4 M)は用量依存性に肥満細胞脱顆粒を引き起こした。 しかB

意の肥満細胞脱顆粒を惹起しなかった。 Com­30pound 48/80 C 0.5-50µg/叫）は用量依存性に
肥満細胞脱顆粒を惹起した。
LTB4拮抗剤ON0-4057はSP皮下投与6時間,後のマウス皮膚好中球および好酸球浸潤を抑制した。 まず肥満細胞脱顆粒抑制薬DSCG (lOµg)

•

゜

1

0

．

2

0

=9:)lSl:?V'-1

UO!
l
E1
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投与はSP (10 -5M)皮下投与6時間後の好中球
8 10

9
10

O%)
(
uo,
suapca J
re1
nuEJ
6ap a>,し、 C末端ペプチドSP4 -uとSPG -11いずれも有

PBS

-7

10

-6

10

-5

10

浸 潤 を 85.7 %抑 制 し たC 74.8 土 7.7 vs 16.1
土3.5 個 /5 視野、 SP vs SP + DSCG、 P<

0.001 、 n =6匹）C Tab.l)。 ON0-4057前投与(20µg/g)はSP (10-5M)皮下投与6時間後

Substance P (M)Fig.1. Concentrat1on-dependent substance Pinduced granulocyte infiltration (A) andmast cell degranulation (B) in mouseskin.
The granulocyte infiltration (neu­trophils;solid columns and eosinophils;
stippled columns) and mast cell degranu­
lation were examined at 6h after the subcu­
taneous injections of substance P (10-'-10-5M) .Data are means 土 SD for 5 to 8 miceat each concentration.

の好中球浸潤を74.1 %抑制した(75.4土7.3 vs24.6 士 3.6個/5視野、 SPvs SP+ ON0-4057 、P< 0.001、 n =6) (Fig.2)。

同様にDSCG C 10µg )投 与はSP C 10- sM)皮下投与による6時間後のマウス皮膚好酸球
Table 1の有無を検討した。 N末端ペプチドSP1-4 (10-•-10- 4 M)は10- 4 Mまでで有意な顆粒球浸潤を惹起しなかった(n =5)。 しかしSP1- s (10-•―
10-4 M)は10 s Mより有意な好中球浸潤を惹起

Effect of Disodium Cromoglycate on
Substance P-induced Granulocyte In­
filtration in Mouse Skin

Subcu<ancous
Injections

Number of Granulocytcs (per five ficl山）a
Ncutrophil,

Eosinophils

4.4 士 1.8
41.3 土 4.5
13.6 土 1.8拿

PBS

6.3 士 2.8

した(6.9 士 3.3 VS 26.Q 士 3.5と38.3 士 3.3/5視野、Substance P

74.8 士 7.7

PBS vs SP1 -s 10 5 Mと10 4 M 、 P< 0.001 、 n

Substance P + DSCG

16.l土3.'5'た(3.1土1.5 vs 9.0土1.9と14.0土2.3/5視野、

magnifica1ion of x400 at 6 h aOerthe subcutancnus injections of substance P (lo-5 M) in―=5)。 SP1 -sは10――sMより好酸球浸潤も惹起し――

PBS vs SP1 -s 10 sMと10 4 M 、 P< 0.005 、 n=5)。 C末端ペプチドSP―

4- 11 (10 •-10

―4

M)

• The number of granulocytcs infiltrating into the skin of BALB/c mice was counted at a

the absence or presence of disodium cromoglycate (DSCG; IOOµg/ml).
Data a,c mean 士 SC for six mice.
• significantly different from the corresponding mean value of substance Palone, p<0.00 I.

-109-

40 30 20

芸 e>モ翌）―

゜

ON0-4057sp(

゜

SO山 ko」aqw nN
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Sl

80 60 40 20

!Jad)
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sp1
(

O JaqE nN
4dOJぢ aN J!
S1CV-620950

10

Chlorphen.

Fig.2. Effect of mediator antagonists on sub­stance P-induced neutrophil infiltration inmouse skin.
Mice were preinjected intraperitoneal­
ly with a mediator antagonist ( solid
columns) or its vehicle (open columns),
and the neutrophil infiltration was exam­
ined at 6h after the subcutaneous injectionof substance P (1炉M) .CV-6209; a PAF
antagonist,ON0-4057; a L T84 antagonist,
and Chlorphen.; a histamine H, antago­
nist. Data are means土SD for 5 to 6 mice.•
significantly different from the mean valueof the corresponding vehicle、•p< 0.001.

ON0-4057

CV-6209

Chlorphen.

Fig.3. Effect of mediator antagonists on sub­stance P-induced eosinophil infiltation inmouse skin.
The eosinophil infiltration was exam­
ined at 6h after the subcutaneous injectionof substance P. Experimental protocols
and symbols are the same as in Fig.3.Da­ta are means土SD for 5 to 6 mice. • signifi­
cantly different from the mean value of thecorresponding vehicle, •P < 0.001.

には好中球と好酸球上の接着分子とそれに対応する血管内皮細胞上の接着分子間の特異的結合を介個/5視野、 SP vs SP + DSCG、 P<0.001、 n

しており、好中球浸潤ではICAM-1/LFA-1 ・=6)(Tab.1)。 ON0-4057前投与(20µg/g)

Mac-1 が 、は同好酸球浸潤を71. 3%抑制した(4.1土4.6 vs

VCAM /VLA-4が重要と考えられる。

15.1士2.1個/5視野、 SP VS SP + ON0-4057、

p

浸潤を75.1%抑制した(41.3土4.5 vs 13.6土1.8。

そこで SPによる ヒ ト 培 養 血 管 内 皮 細 胞(HUVEC)上のICAM-1の発現を新しく開発(Fig.3)n =6)

く0.001、分子の発現と増殖
次にSPが血管内皮細胞上の接着分子の発現を調節しているか否かをヒト培養血管内皮細胞を用いて検討した。 すなわち顆粒球が組織へ浸潤する

-llO-

10

サブスタンスPによる血管内皮細胞の接着

ON0-4057

゜

3.2

DSCG

50 40 30 20(Fig.4)。

」2 回）は有意に は抑 制 し なかった

q nN
o aE
k

µgig、

60
I8AljJad)•!
SPl(

したが、 (P<0.001、 n = 4)、 ON0-4057(20゜

DSCG (10µg) は同好酸球浸潤を34.4%抑制

4d0U1SO山!
Sl( Fig.4)。
n=4 )

8N j
4dOJ!J1
1
s1
O JaqE nN

後の好中球浸潤を各々40.1%と34.4%抑制した

00 80 60 40 20
ー
1a" I,ad)a1
sp1(

さらにDSCG (10µg)とON0-4057 (20µg/g、 2回）はSP(10-5M)皮下投与 24時間
(P < 0.001 と P< 0.002 、

好 酸 球 浸 潤 で は そ れ に加えて

DSCG

ON0-4057

Fig.4. Effect of disodium cromoglycate and of a
L TB, antagonist ON0-4057 on substanceP-induced granulocyte infiltration inmouse skin at 24h.
The granulocyte infiltration was examinedat 24h after the subcutaneous injection ofsubstance P (1いM) . Data are means 土SD for 4 mice. •.•• significantly different
from the mean value of the corresponding
vehicle, •p < 0.002
p < 0.001.
、●●

神経ペプチドによる皮膚炎症反応の成立機序とその特異的制御

した抗 ICAM-1 モノクロ ー ナル抗体 を用いた

Absorbance 250

VEC 上の ICAM-1 は無剌激でも中等度発現し200

cell ELISA 法にて行ったC Fig.5) 。 まず HU­(Xcontrol)

SP 添加後の HUVEC 上の ICAM-1 量ていた。

4 時間後より増加し 16時間となった (Fig.6) 5>。 また SP

150を経時的に調べると、以降ほぼプラト―ー100

10 s M の低濃度から ICAM-1 発現を増加させ、――
SPlO 8-10 7 M で最大となった (Fig.7) 5>。 さらに SP の C 末端ペプチドと N 末端ペプチドでICAM-1 発現への効果を検討すると、 C 末端ペプチドに活性があり N 末端ペプチドは効果がな
5)かった。 また こ の SP による HUVEC 上の

4

ICAM-1 発現増加が新たな蛋白合成によるもの
か否かを検討したところ、 この ICAM-1 の発現増加はシクロヘキシミドにより完全に抑制された

5)。 以上から SP は血管内皮細胞を直接刺激し、ICAM-1 合成を増加させることを示している。
しかし SP は HUVEC 上の VCAM-1 の発現は誘
次

①

8

12
16
Time(h)20

24

Fig.6. Time course of substance P-induced
ICAM-1 expression onHUVEC.
HUVEC were stimulated with SP (10 -•M) at 37℃ for 4 to 24h. The amount of
ICAM-1 on HUVEC was measured by acell ELISA and was expressed as% of theabsorbance in unstimulated HUVEC.

さらに 3H-SP を使った結合実験から HUVEC

上にはNK-1型の高親和性 SP 受容体が存在することが判明した(Kd=0.69nM、 Bmax = l.6 X
―

―

レ '‘

体体
抗抗
レ

T­
ナナ
ロロ
クク
知却

4い
AMeA
ICV

ニ
[

導しなかった。

6

10 り細胞）。 また SP C 10 9_10 s M)を添加して HUVEC を培養すると、 非添加群に比し2-2.5倍細胞数が増加した。

＞②

ピオチン化二次抗体(30二j③

分、 4 ℃ )芦杞Absorbance(%control)

盆

200

150

ストレプトアピジン—ピオチンベルオキシダーゼ複合体

j
④ 基質

ニ

よ枯芯

⑤ 吸光度の測定(450nm)

雷゜分、 4℃)

心正

Fig.5. Measurement of ICAM-1 on human umbilical vein-derived endothelial cells(HUVEC) by a cell ELISA assay using
an anti-lCAM-1 monoclonal antibody

100

-9

-8

-7

-6

Substance P (Io蝉）Fig.7. Dose-response curve of substance P-1n­
duced ICAM-1 expression onHUVEC.
HUVEC were stimulated with SP (10-• 10-sM) at 37℃ for 16h.

— -lll-端ペプチドおよびN末端ペプチド両者の活性を

4. 考 案有しているので、N末端ペプチドにより肥満細胞の脱顆粒が惹起されると同時にC末端ペプチド

今回の研究でSPによるマウス皮膚顆粒球浸潤

がその他の細胞に効果を発揮して顆粒球浸潤を増はそ のN末端ペプチド依存性に惹起されると強している可能性が考えられる。その可能性の1考えられた。すなわち、SPのN末端ペプチドつとして、SPがその C 末端ペプチドを介して直SP 1-9のBALB/Cマウスヘの皮下投与は用量依

接血管内皮細胞に作用し、血管透過性冗進などを存性に好中球および好酸球浸潤を惹起し、同時に惹起することが考えられる I Ol 。それによりSP

肥満細胞脱顆粒も惹起した。しかし、 C 末端ペプの場合は血管透過性冗進により肥満細胞からの走チドSP4-II とSPs-11の皮下投与は有意な顆粒球化性メディエ ー タ ー の作用増強や血管内皮細胞上浸潤を惹起せず、また肥満細胞脱顆粒も認められの接着分子の発現増強などを介して、顆粒球浸潤なかった。

が増強される可能性が ある。事実SPは培養ヒト

SP皮下投与によるマウス皮膚顆粒球浸潤は、血管内皮細胞上のIC AM-1の発現を増加させる。

肥満細胞欠損マウスでは有意の顆粒球浸潤が起ここれに対しSP I -9 とcompound 48/80は 血管内らないことから、肥満細胞依存性であることが示

皮細胞に対する作用はなく血管透過性冗進作用をされている 6 , 7 >。今回の結果であるN末端ペプ有さない。

チドSP 1-9がマウス皮膚の顆粒球浸潤と肥満細本研究により、LTB4がSPによるマウス皮膚

胞脱顆粒を引き起こすことは、in vitroの実験系

好中球および好酸球浸潤の主要な肥満細胞由来走でN末端ペプチドがラットなどの肥 満細胞の脱化性メディエ ー タ ー であると考えられる。すなわと一致する。また C 末

ち、LTB,, 拮抗剤ON0-40573) 前投与によりSP端ペプチドSP4-11とSPs-11が有意な顆粒球浸潤

皮下投与6時間後の好中球と好酸球浸潤は抑制さ顆粒を惹起すること8, 9)を惹起しなかったことは、これ ら がin vitroで肥れ、その抑制の程度はDSCGのそれと同程度で満細胞脱顆粒を引き起こさないこと 8 , 9 >と一致

あ った。さ らにON0-4057はSP皮下投与24時

す る 。な お 、 同じSPのN末端ペプチドでも間後の好中球浸潤をDSCGによるそれと同程度

SP I - 4 が 顆粒球浸潤を惹起しなかったことは抑制した。しかしON0-4057はSP皮下投与24

SP I�4 が in vitroで肥満細胞脱顆粒惹起作用を時間後の好酸球浸潤は有意には抑制しなかった。

ほとんど有さないこと 8) と矛盾しない。今回N

LT恥は好中球と好酸球に対する強力な走化性

末端ペプチドとしてSPぃ，を用いた主な理由は、

II I
メディエ ー ターである - 3 l 。しかしごく最近

C末端の2個のアミノ酸を欠くことによりSPのま でLTB"特異的拮抗剤 がなかったため、in作用を発揮するのに必要なNK-1受容体との結vivoの実際の炎症反応におけるLTB4 の役割は解合力がないことと肥満細胞との反応性を有してい析できなかった。今回我々は新し く開発された

ることによる。 C 末端ペプチドとしてSPs-11をLTB4 拮抗剤ON0-40573 )を用い、肥満細胞由来

用いたのは、NK-1受容体を剌激しうる最小ののLTB4がSPによるマウス皮膚顆粒球浸潤に関C末端ペプチドであることによる。

与していることを示した。本拮抗剤は〔 3 H〕

SPによる顆粒球浸潤を同じ程度の肥満細胞脱LTB4の各種動物好中球に対する結合を競合的に

顆 粒 を 惹 起 す る濃度で比較し た 場 合、SP は疎外し、その特異性もleukotriene C 4 とDぃ

SP I -9 あるい はcompound 48/80に比しより強

種々prostaglandins、血小板活性化因子などと＜顆粒球浸潤を惹起した。SPがより強く顆粒球の交叉性がないことが示されている 3) 。

浸潤を惹起する機序として、SPそのものは C 末-112-

最後に本研究により、皮腐における神経ペプチ

神経ペプチドによる皮膚炎症反応の成立機序とその特異的制御

ドによる炎症反応の成立機序の一端が解明された。

Leukotriene Res. 21:407-410, 1990.

この研究成果は皮膚炎症反応の抑制と修復の秩序

4) Iwamoto, I., Tomoe, S., Tomioka, H. andある促進に有用な知見と考えられ、 コスメトロ

Yoshida, S.: Leukotriene B, mediates sub­

ジ ー の分野に貢献すると考えられる。 すなわち、

stance P-induced granulocyte infiltration in

化粧品を含め種々外来異物は皮膚感覚神経を直接

mouse skin. Comparison with antigeninducedー

granulocyte infiltration. J. Immunol. 151:2116

的あるいはアレルギ 反応を介して間接的に刺激-2123,1993.

して、 神経ペプチドを遊離させる。 遊離した神経ペプチドは、 皮膚肥満細胞、顆粒球、 血管内皮細5) Nakagawa, N., Iwamoto, I., and Yoshida, S.:

胞など多くの細胞を活性化し炎症反応を惹起させ

Effect of substance P on the expression of an

ると考えられる。 まず第一に、

コスメトロジ ーadhesion molecule ICAM-1 in human vascu­の原因的治療の観点からすると、 化粧品の開発は感lar endothelial cells. Regul. Peptide 46:223-

覚神経のサプスタンス P などの神経ペプチドを遊

225, 1993.

離させないことが大切で、化粧品の安全性の指標

6) Matsuda, H., Kawakita, K., Kiso, Y.,として考慮されるべきであろう。 次に、 遊離した

Nakano, T. and Kitamura, Y.: Substance P

神経ペプチドによる炎症反応の特異的 抑制には

mduces granulocyte infiltration through de­

SP 拮抗剤をはじめとする 神経ペプチドの特異的

granulation of mast cells. J. lmmunol. 142:

拮抗剤の皮膚局所投与で有効性が期待できる。 さ927-931, 1989.
7) Yano, H., Wershil, B.K., Arizono, N. andらに LTB4 拮抗剤や ICAM-1 拮抗剤が有効であGalli, S.J.: Substance P-induced augmenta­

ることが示唆される。

tion of cutaneous vascular permeability and以上から、 本研究の成果は化粧品による直接的
あるいはアレルギー 反応を介した間接的な皮膚神

granulocyte infiltration in mice is mast celldependent. J. Clin. Invest. 84:1276-1286, 1989.

経性炎症に対する効果的な治療法の理論的根拠を

8) Fewtrell, C.M.S., Foreman, J.C., Jordan, C.

与えると考えられる。

C., Oehme, P., Renner, H. and Stewart, J.M.:

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