恵寿総合病院医学雑誌2020 年

原著

基質特異性拡張型 β－ラクタマーゼ(ESBL)産生菌直腸スワブ陽性患者における cefmetazole (CMZ)と amikacin sulfate (AMK)併用投与による
経直腸的前立腺生検の感染予防効果
豊岡達志 1) 川村研二 2) 井上慎也 3) 中澤佑介 3)
1)恵寿総合病院

臨床研修医 2)恵寿総合病院

泌尿器科 3)金沢医科大学

泌尿器科

【要約】
【はじめに】経直腸的前立腺生検（transrectal biopsy of prostate：TBP）における基質特異性拡張型 β－ラクタマーゼ（ESBL）産生菌直腸スワブ陽性患者の予防抗菌薬として cefmetazole (CMZ)と amikacin sulfate(AMK)を併用投与し，その感染予防効果と薬剤選択の妥当性について検討した。
【対象と方法】前立腺生検患者 154 例に，生検前に直腸スワブで検体を採取し，ESBL スクリーニング培地
を用いて培養した。TBP は経直腸的に 8 カ所行った。生検前に AMK 400mg と CMZ 2g を点滴静注した。
生検翌朝 AMK 400mg 筋注追加投与した。Febrile morbidity，発熱，検査後感染症，遠隔感染症（remote
infection：RI）の有無を検討した。
【結果】154 例中 ESBL 産生菌は 14 例（9.1%）に検出された。ESBL 産生菌の種類は ESBL 産生 Escherichia

coli（ESBL-E. coli）13 例（92.9%），ESBL 産生 Klebsiella pneumoniae（ESBL-K. pnuemoniae）1 例（7.1%）であった。ESBL-E. coli に対する薬剤感受性は，ABPC 0%，PIPC 0%，CEZ 0%，CTM 0%，CTX 0%，CFPM
15.4%，CMZ 100%，FMOX 100%，IPM/CS 100%，MEPM 100%，SBT/ABPC 46.2%，SBT/CPZ 76.9%，
TAZ/PIPC 100%，GM 92.3%，AMK 100%，MINO 100%，LVFX 46.2%，ST 53.8%，FOM 100%であった。
Febrile morbidity は 0%，検査後微熱 37.3℃ を 1 例に認めたが，TBP 後に有熱性尿路性器感染症，尿路原性菌血症，RI は認めなかった。
【結語】ESBL産生菌による感染症には，一般的にカルバペネムによる治療が推奨されているが， in vitroで感受性のある，CMZとAMK併用で検査後の併発感染症は認めず，有効な感染予防方法であると考えた。
Key Words：経直腸的前立腺生検，cefmetazole，基質特異性拡張型 β－ラクタマーゼ（ESBL）産生菌
る 9-13)。ESBL の β－ラクタマーゼ（beta lactamase：【はじめに】
1980 年代に最初に報告された基質特異性拡張型 βBL）は伝達性のプラスミド上に存在し，グラム陰性－ラクタマーゼ（extended-spectrum β-lactamase：

桿菌に容易に伝播するため，感染は院内だけではな

ESBL)産生菌は，世界的に臨床材料から分離される

く，市中でも問題になっている 10-13)。我々は，重篤ようになり 1-4)，我々は ESBL 産生菌が急性単純性な基礎疾患のない外来通院患者でも，12～29 ヵ月の膀胱炎の約 3～7%に分離されることを報告した 5-8)。

長期間にわたり直腸内に ESBL 産生菌を保有してい近年本邦では，ESBL 産生菌は健常人及び医療者のることを報告した 13)。

糞便からも 5～10%前後検出されると報告されてい恵寿病医誌 8: 32-37, 2020

- 32 -

日本泌尿器科学会から 2016 年度に泌尿器科領域

恵寿総合病院医学雑誌における周術期感染予防ガイドライン（以下 2016 年

2020 年②TBP検査後感染症併発の判定について

度ガイドラインと略す）14) が報告されおり，経直腸

TBP は仙骨麻酔下に超音波下経直腸的に 8 ヵ所

的前立腺生検（transrectal biopsy of prostate：TBP)行った。ポビドンヨードによる直腸内消毒を生検前の際，予防抗菌薬としては経口高容量キノロン：に 行 い ， 予防 的 抗 菌 療法 と し て 生検 30 分 前に

levofloxacin (LVFX)，β—ラクタマーゼ阻害薬（betaamikacin sulfate (AMK) 400mg を点滴静注（10 分

lactamase inhibitor ： BLI ） 配 合 ペ ニ シ リ ン :間）と cefmetazole (CMZ) 2g を点滴静注（10 分間）

tazobactam・piperacillin hydrate (TAZ/PIPC)，ア

した。生検後は尿道カテーテルを留置して，生検翌

ミノグリコシド系抗菌薬併用等が推奨されている。

日朝 6 時に AMK 400mg を筋注追加投与し，尿道カ

本邦での TBP の併発症として，発熱の頻度は約テーテル抜去し排尿可能であれば退院とした。

1.1%，敗血症は 0.07%とされているが 15)，ESBL-E.

TBP 検 査 後 感 染 症 の 指 標 と し て ， Febrilecoli 等による敗血症が報告され 16)，キノロン耐性 E.

morbidity20)（術後 24 時間以内の発熱を除外して，

coli 等による死亡例も報告されている 17)18)。

96 時間以内に 38 ℃以上の発熱を 2 回以上認める頻今回，経直腸的前立腺生検における ESBL 産生菌度）を検討した。Qiang ら 21)の発熱の定義に従い，

直腸スワブ陽性患者の予防抗菌薬として

微熱 37.2-37.7 ℃，中等度発熱 37.8-38.4 ℃，高度

cefmetazole (CMZ)と amikacin sulfate (AMK)を併

発熱 38.5 ℃以上の 3 群に分類して，入院中の発熱用投与し，その感染予防効果と薬剤選択の妥当性にの程度と頻度について検討した。検査後感染症は石ついて検討したので報告する。

川ら 22)の定義に従い，検査後に発症した有熱性尿路
性器感染症（急性腎盂腎炎，急性精巣上体炎，急性【対象と方法】

前立腺炎）および尿路原性菌血症で抗菌薬の追加投①ESBL スクリーニング寒天培地を用いた ESBL 産

与もしくは変更が必要となった症例とした。また，生菌の検出と薬剤感受性について

遠隔感染症（remote infection：RI）の有無を確認し2017 年 1 月から 2019 年 12 月の 3 年間に施行した。

た前立腺生検患者 154 例に，前立腺生検前に直腸ス

この研究は恵寿総合病院倫理委員会の承認のもとワブをバイタルメディア ESBL スクリーニング寒天に行った（審査番号 2016-23-3 号，2019-10-9 号）。

培地（極東製薬工業）で培養した 19)。ESBL スクリ
ーニング培地に発育し腸内細菌科細菌と同定された【結果】

菌 に つ い て ESBL 産 生 確 認 試 験 を 行 っ た 。

①ESBL スクリーニング寒天培地を用いた ESBL 産

cefpodoxime (CPX) と ESBL-CPX/CVA‘ 栄 研 ’ ，生菌の検出と薬剤感受性について

ceftazidime (CAZ) と ESBL-CAZ/CVA‘ 栄 研 ’ ，

前立腺生検患者154例中，直腸スワブ検査でESBL

cefotaxime (CTX) と ESBL-CTX/CVA‘ 栄 研 ’ ，

産生菌は14例（9.1%）に検出された（年齢中央値67.5

cefpirome (CPR)と ESBL-CPR/CVA‘栄研’を用い，

歳

完全に菌の発育が阻止されている阻止円直径を計

4例，高尿酸血症2例，関節リウマチ1例，心房細動1測・比較し，単独薬剤ディスクの阻止円直径とクラ例，脳梗塞1例，虚血性腸炎1例に認めた（重複あり）。

ブラン酸（CVA）を添加含有した薬剤ディスクの阻検出されたESBL産生菌の種類はESBL-E. coli 13

止円直径に 5mm 以上の差が認められた場合，ESBL

例（92.9%），ESBL産生 Klebsiella pneumoniae

産生菌と判定した。

(ESBL-K. pneumoniae) 1例（7.1%）であった（図範囲52-85）。既往症として，高血圧5例，糖尿病

薬剤感受性は微量液体希釈法を用い，

１）。ESBL-E. coliに対する薬剤感受性結果を表１にS(susceptible), I(intermediate), R(resistant) で判示した。ペニシリン系のABPC 0%，PIPC 0%，セフ

定した。薬剤感受性率（%）は｛S/(S+I+R)｝x100 とェム系第一世代のCEZ 0%，セフェム系第二世代のした。

CTM 0%，セフェム系第三世代のCTX 0%，セフェ- 33 -

恵寿総合病院医学雑誌2020 年

例は，TBP後5時間目に37.3 ℃の発熱を認めたが経過で解熱し，追加抗菌薬等は必要としなかった。
TBP後に急性腎盂腎炎，精巣上体炎などの有熱性尿路性器感染症，尿路原性菌血症，遠隔感染症は認めなかった。
周術期に重篤な合併症は認めず，全例で検査後の飲水・歩行・食事が可能であり，翌日排尿可能で退図１院となり，再入院等も認めなかった。

ESBL スクリーニング寒天培地を用いた
ESBL 産生菌の検出結果と菌種【考察】
ム系第四世代のCFPM 15.4%であった。セファマイ

健常人における ESBL 産生菌の直腸内分離頻度は，シン系のCMZ 100%, FMOX 100%，カルバペネム系

我々の検討 9)10)では外来通院患者で 9.8%，吉川ら 12)のIPM/CS 100%，MEPM 100%，β—ラクタマーゼ阻は外来患者で 5.1%，栄養管理室職員で 8.3%であり，害薬配合のSBT/ABPC 46.2%，SBT/CPZ 76.9%，

健常人でも ESBL 産生菌を直腸内に保菌しているこ

TAZ/PIPC 100%，アミノグリコシド系抗菌薬のGMとが明らかになっている。

92.3%，AMK 100%，テトラサイクリン系のMINO2013 年に我々は，TBP における細菌培養による100%，フルオロキノロン系LVFX 46.2%，ST合剤

予防的抗菌薬の検討を行い，種々の耐性菌の感受性

53.8%，ホスホマイシン系のFOM 100%であった。

はばらつきがあり，全ての症例を単独の抗菌薬投与②TBP検査後感染症併発の判定についてで予防することは困難であり，TBP 前に直腸スワブ

Febrile morbidityは0%であった。検査後の発熱は，培養を行うことで耐性菌を直腸内に保有する症例を微熱37.2-37.7 ℃ 1例，中等度発熱37.8-38.4 ℃と高選択して 対応するこ との必要性 を報告した 9) 。

度発熱38.5 ℃以上は認めなかった。微熱を認めた1

Taylor ら 23) は TBP 前に直腸スワブ培養を行うこと

表１

ESBL-E. coli の薬剤感受性率

薬剤名
R
I
S
感受性率 (%)
ABPC
13
0
0
0
PIPC
13
0
0
0
セフェム系
第1世代
CEZ
13
0
0
0
第2世代
CTM
13
0
0
0
第3世代
CTX
13
0
0
0
第3世代
CTRX
13
0
0
0
第3世代
CAZ
5
3
5
38 .5
第4世代
CFPM
11
0
2
15 .4
第１世代 経口
CCL
13
0
0
0
セファマイシン系
CMZ
0
0
13
100
オキサセフェム系
FMOX
0
0
13
100
カルバペネム系
IPM/CS
0
0
13
100
MEPM
0
0
13
100
モノバクタム系
AZT
9
2
2
15 .4
BLI含有合剤
SBT/ABPC
6
1
6
46 .2
SBT/CPZ
1
2
10
76 .9
TAZ/PIPC
0013100
アミノグリコシド系
GM
1
0
12
92 .3
AMK
0
0
13
100
テトラサイクリン系
MINO
0
0
13
100
フルオロキノロン系
LVFX
7
0
6
46 .2
ST
6
0
7
53 .8
ホス ホマ イシン系
FOM
0
0
13
100
ABPC: ampicillin, PIPC: piperacillin, CEZ: cefazolin, CTM: cefotiam, CTX: cefotaxime, CTRX: ceftriaxone, CAZ: ceftazidime,
CFPM: cefepime, CCL: cefaclor, CMZ: cefmetazole, FMOX: flomoxef, IPM/CS: imipenem/cilastatin sodium, MEPM: meropenem,
AZT: aztreonam, ,SBT/ABPC: sulbactam/ampicillin, SBT/CPZ: sulbactam/cefoperazone,TAZ/PIPC: tazobactam/piperacillin,
GM: gentamycin, AMK: amikacin, MINO: minocycline,LVFX: levofloxacin, ST: sulfamethoxazole-trimethoprim, FOM:fosfomycin,
BLI: beta lactamase inhibitor
ペニシリン系- 34 -

恵寿総合病院医学雑誌2020 年で，耐性菌の有無を確認することは，検査後の感染ず，これらの薬剤はカルバペネムの代替薬となりう症発症のリスクを減少させると報告している。2016

る可能性を報告した。今回はカルバペネムの代替薬

年度ガイドライン 14)においても，経直腸的生検前にとなりうると報告されている CMZ を，ESBL 産生

直腸スワブ培養により耐性菌の有無を確認し，その菌をターゲットにした TBP の感染予防薬として選薬剤感受性結果に応じて予防抗菌薬を選択すること択した。

は有効な方法であると報告されている。E. coli や K.

CMZ に AMK を併用した理由は，2 世代セファマ

pneumoniae などの腸内細菌科に属する菌は，ヒト

イシン系 CMZ は第 2 世代のセフェム系の抗菌薬との腸管に常在する代表的な菌種であり，糞便から検同等の抗菌スペクトラムで連鎖球菌・メチシリン感出された場合，常在菌として扱われることが多く，

受性ブドウ球菌（MSSA）
・薬剤耐性の無い E. coli や感受性試験は行わないため ESBL 産生菌であってもK.pneumoniae に薬剤感受性はあるが，直腸常在グ

確認できないのが現状である。ESBL 産生菌を検出

ラ ム 陰 性 桿 菌 で あ る Pseudomonas aeruginosa,

するためには，今回用いた ESBL スクリーニング寒Enterobacter sp. ,Citrobacer sp.等には薬剤感受性

天培地を用いて，選択的に ESBL 産生菌を検出し，が低いためである。これらの細菌に薬剤感受性が高

ESBL 確認試験を行うことが有効であり，今回の検く，グラム陰性桿菌に対してより広い抗菌スペクト

討では直腸スワブの ESBL 産生菌の分離率は 9.1%

ラムを持つ AMK を今回の検討では併用薬として選と高率であった。

択した。AMK はフルオロキノロン投与に併用する

今回の ESBL 産生大腸菌の薬剤感受性結果から予と感染率が低下するという報告があり 27)，AMK は測される，感染予防に対する使用可能薬剤（薬剤感併用薬として 2016 年度ガイドライン 14)でも推奨さ

受性 100%）は，セファマイシン系の CMZ, FMOX，れている。また，AMK は前立腺組織への薬剤移行もカルバペネム系の IPM/CS，MEPM，β－ラクタマー

良好と報告されており 28)，当院において AMK がゼ阻害薬配合の TAZ/PIPC，アミノグリコシド系抗ESBL 産生大腸菌の薬剤感受性が良好であることも菌薬の AMK，テトラサイクリン系の MINO，そし5-8)，AMK を併用薬として選択した理由である。今てホスホマイシン系の FOM であった。2016 年度ガ後は，ESBL 産生菌直腸スワブ陽性患者の TBP のイドライン 14)では高リスク症例に TAZ/PIPC が推感染予防に AMK 単剤投与も考慮する必要があると奨されているが，TAZ/PIPC は，カルバペネム系薬考えた。

剤と同様に重症感染症のエンピリック治療に使用さ

玉山ら 29)は大腸内視鏡下散布洗浄液培養で同定れるべき薬剤である。また，TAZ/PIPC は，in vitro

された菌は頻度順に(1) E. coli, (2) Enterococcus,(3)で感受性を示すが，カルバペネム系薬剤使用時より

Klebsiella, (4) Enterobacter, (5) Citrobacter であっも，重症患者においては死亡率が高いという報告がたと報告している。ヒトが毎日排泄する糞便の約ある 24)。一方，セファマイシン系の CMZ は ESBL

10%は多様な生きた細菌で占められ，その大部分がによる分解を受けないが，CMZ を ESBL 産生菌感

嫌気性菌であり，ヒトの大腸内には 1000 種以上，染症に使用することについては，治療経験が乏しい

糞便 1g 当たり約 1 兆個に近い細菌が棲息していることから，使用には慎重な意見が多かった 25)26)。し30)。TBP においてすべての耐性菌の薬剤感受性をカ

かしながら，最近では ESBL 産生菌による敗血症等バーする予防抗菌薬投与プロトコールを作り出すこの重症感染症に CMZ を投与した時，カルバペネムとは困難であるため，その施設での起炎菌の分離頻系薬剤投与と比較して死亡率等のアウトカムを悪化

度，薬剤サーベイランスの結果，経済効率等を考慮させなかったと報告されている 25)26)。Matsumura

しつつ行わなければならない。

ら 25)は ESBL 産生菌血液培養例で CMZ と flomoxef

今回の検討を経済効率について薬価(当院で使用（FMOX）を投与した時，カルバペネム投与と比較しているジェネリック薬品)で比較すると，CMZ 2g

して主要アウトカムである 30 日死亡率を悪化させ+ AMK 800mg ： 730 円 ， meropenem (MEPM)- 35 -

恵寿総合病院医学雑誌2020 年

0.5g×2：1734 円，TAZ/PIPC 4.5g×2：3656 円と比extended-spectrum

較すると CMZ 2g+AMK 800mg が最も安価であり，Enterobacteriaceae: time course and risk factors.

医療経済的にも優れた選択であると考えた。

Infect Dis 47: 618-624, 2015

beta-lactamase-producing

我々は，直腸スワブ ESBL 産生菌陽性の外来健常

2)Alsterlund R, Axelsson C, Olsson-Liljequist B:

者 10 例・観察期間中央値 34 ヵ月で１年以上遷延しLong-term carriage of extended-spectrum beta-て陽性が継続する症例が 40%存在すると報告した

lactamase-producing Escherichia coli. Scand J13)。この検討では ESBL 産生菌が 2 回連続一時的に

Infect Dis 44: 51-54, 2012

検出されない ESBL 産生菌直腸スワブ偽陰性症例を

3)Kantele

認め 13)，Papst L ら 1)，Alsterlund R ら 2)らも，同

Antimicrobials

increase

様に ESBL 産生菌が直腸培養で一時的に検出されな

colonization

byい事象を報告している。一時的に ESBL 産生菌が検

betalactamase-producing enterobacteriaceae. Clin

出されない原因については，不適切な検体採取，直Infect Dis 60: 837-846, 2015

腸に少量の ESBL 産生菌しか存在していなかったた

4)Hijazi SM, Fawzi MA, Ali FM, et al: Prevalence

め検出できない可能性，直腸以外に ESBL 産生菌がand characterization of extended-spectrum beta-

存在（コロニゼーション）している可能性等がある

lactamases producing Enterobacteriaceae in

1)2)13)。ESBL 産生菌直腸スワブ陰性例でも，ESBL

healthy children and associated risk factors. Ann

産生菌が直腸に存在する可能性があるため，我々はClin Microbiol Antimicrob15:3 DOI 10.1186/

ESBL 産生菌が検出されなかった患者でも CMZ とs12941-016-0121-9, 2016

AMK を使用して TBP を行っている。今後，より確

5)川村研二，窪亜紀，古木孝二，他：恵寿総合病院

実で簡便な ESBL 産生菌の検出方法の開発が必要でにおける 2011 年度の尿路感染分離菌頻度と薬剤感あると考えている。

受性．恵寿病医誌 1: 50-52, 2012

A,

LääveriT,

Merotravelers'

S,

et

al:

risk

of

extended-spectrum

薬剤耐性菌が日本国内で蔓延している現状におい6)川村研二，窪亜紀，古木孝二，他：恵寿総合病院て，抗菌薬の使用はなるべく控えるべきであり 31)，における 2013 年度の大腸菌薬剤感受性について．

ESBL 産生菌直腸内保菌患者に対しても，第一選択

恵寿病医誌 3: 58-61, 2015

であるカルバペネムを使用しないことで，医療コス

7)樋上拓哉，川村研二，窪亜紀，他：恵寿総合病院

トの削減，患者本人や院内，地域において耐性菌獲における ESBL 産生菌の臨床的特徴と薬剤感受性に得のリスクの減少等を目指し，ESBL 産生菌に感受ついて．恵寿病医誌 4:14-16, 2016

性の高い，より狭域の抗菌薬を TBP 予防抗菌薬に

8)圓山尚，宮本幸恵，川端舞香，他：急性単純性膀

選択することが重要である。

胱炎の分離菌と薬剤感受性に関する検討．恵寿病医誌 5: 34-37, 20179)川村研二：前立腺生検における細菌培養による予【結語】
ESBL 産生菌による感染症には，一般的にカルバ

防的抗菌薬の検討．泌尿器外科 26：169-172，2013

ペネムによる治療が推奨されているが， in vitro で

10)川村研二：外来患者と長期入院患者における感受性のある，CMZ と AMK 併用で検査後の併発感

ESBL 産生菌の直腸内保有率と危険因子．泌尿器外染症は制御でき，有効な感染予防方法であると考え科 29: 1769-1773, 2016

た。

11)山本詩織，朝倉宏，五十君靜信：基質特異性拡張型 β ラクタマーゼ(ESBL)産生菌に関わる最近の動【文献】

向とその拡散に関する考察～食品汚染実態とその危

1)Papst L, Beović B, Seme K, et al: Two-year

害性について～．食衛誌 58: 1-11, 2017

prospective

12)吉川耕平，長川隼也，園田美代子，他：糞便中にevaluationofcolonizationwith- 36 -

恵寿総合病院医学雑誌2020 年

おける ESBL と MBL 産生腸内細菌科菌の検出状況.

North Am 42: 449-458, 2015

日臨微生物誌 24: 9-16, 201424)Tamma13)窪亜紀，川端舞香，川村研二，他：男性外来患者

Carbapenem therapy is associated with improved

における基質特異性拡張型 β‐ラクタマーゼ

survival compared with piperacillin-tazobactam(ESBL)産生菌の直腸内長期間保菌について．恵寿病

for patients with extended-spectrum β-lactamase

医誌 7: 21-26, 2019

bacteremia. Clin Infect Dis 60: 1319-1325, 201514)泌尿器科領域における周術期感染予防ガイドラ

25)Matsumura Y, Yamamoto M, Nagao M, et al:

イン 2015.ｐ65-67，前立腺生検.＜http://www.

Multicenter retrospective study of cefmetazole

urol.or.jp/info/guideline/data/18_ssi_2015.pdf ＞ 最

and flomoxef for treatment of extended-spectrum-

終アクセス 2020 年 2 月 15 日

β-lactamase-producing

Escherichia

15)Kakehi Y, Naito S and Japanese Urologicalbacteremia.

Agents.

Association: Complication rate of ultrasound-

59: 5107-5113, 2015

guided prostate biopsy: a nation-wide survey in26)Fukuchi T, Iwata

Japan. Int J Urol 15: 319-321, 2008

Cefmetazole for bacteremia caused by ESBL-

16)平賀紀行，山崎武成，小藤秀嗣：経直腸的前立腺

producing

生検後に ESBL 産生大腸菌による敗血症を来たしたwith carbapenems.

1 例. 西日泌尿 71: 472-478, 2009201617)熊谷章:経直腸的前立腺生検後にフルニエ壊疽を27)Batura D, Rao GG, Bo Nielsen P,et al:

発症した管理不良な糖尿病患者の１例. 日泌尿会誌

Adding amikacin to fluoroquinolone-based

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前立腺生検による敗血症性ショックの１死亡例. 感28)Goto T, Makinose S, Ohi Y, et al: Diffusion of

染症学雑誌 76: 893-897, 200219

piperacillin, cefotiam, minocycline, amikacin and19)石松昌己，河口豊，田村昌代，他：新しく開発さ

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叢の解析. 腸内細菌誌 20: 1-12, 200621)Qiang W, Jianchen W, MacDonalD R, et al:31)室宮智彦，川村研二，堀井雄之介，他：経尿道的Antibiotic prophylaxis for transurethral prostatic

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in

men

with

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