化粧品・スキンケア製品に適したコメ糠タンパク質由来
生理活性短鎖ペプチド素材の開発
新潟大学自然科学系（工学部機能材料工学科）

谷口正之

In this study, to prepare the fraction containing multifunctional cationic peptides, we first hydrolyzed rice bran
protein (RBP) with pepsin. We separated the enzymatic hydrolysate of RBP into 20 fractions containing peptides withdifferent isoelectric point (pI) values by ampholyte-free isoelectric focusing (autofocusing). Subsequently, we examined
the antimicrobial activity of each fraction against four pathogens. In addition, we purified the cationic peptides fromfractions exhibiting antimicrobial activity by reversed-phase high-performance liquid chromatography and identified themby matrix-assisted laser/desorption ionization–time-of-flight mass spectroscopy. Of five cationic peptides identified, we
chemically synthesized three peptides with high pI values and evaluated their multiple functions, including antimicrobial,
lipopolysaccharide-neutralizing and angiogenic activities. Our results demonstrated that the three identified cationic peptides
exhibited multiple functions. Fractions containing cationic peptides obtained from RBP hydrolysate have the potential to be
used as functional ingredients in cosmetic and skin-care products.

1. 緒

物から美白効果があるチロシナーゼ阻害ペプチドを見出し言ている 11）。本研究では，コメ糠タンパク質の酵素加水分

近年，多くの生物が生産する抗菌ペプチドは，感染防御

解物から多彩な生理活性を兼ね備えたカチオン性ペプチド

ばかりでなく，炎症制御，創傷治癒，免疫応答の促進などのを調製することを目的として，⑴コメ糠タンパク質の酵素

生体を防御するための作用を兼ね備えていることが報告さ

加水分解物の調製，⑵ 等電点電気泳動によるカチオン性れており，食品ばかりでなく，化粧品，スキンケア製品，医ペプチド素材の調製，⑶ 逆相クロマトグラフィーと質量

1–3）分析計を用いた素材中のカチオン性ペプチドの同定，およまた，ヒトも生体を防御するために，多くのペプチドを生び ⑷ 同定した 3 種類のカチオン性ペプチドの複数の生理産している。例えば，唾液中の histatin は，抗炎症作用や活性（抗菌活性，LPS 中和活性，および血管新生促進活性）

薬品，医薬部外品の新しい素材として注目を集めている。

4）

抗菌作用を発揮する 。また，好中球などの細胞が産生すを検討した結果について報告する。

る LL-37 や β -defensin などのペプチドも，抗菌作用ばかり
でなく，免疫調節，抗炎症，創傷治癒，細胞増殖促進などの多くの生体防御機能を有しており，それらの多機能性に着目した医薬品開発が進められている

2. 方

法

2. 1. コメ糠タンパク質からのペプチドの調製とカチオ
ン性ペプチド画分の調製

5, 6）

。

最初にコメ糠タンパク質 RBP55（タンパク質含有量 55 ％，コメ糠中には，フィチン酸，イノシトール，トコトリエ
ノール，γ- オリザノール，フェルラ酸などの生理活性成分

築野食品工業株式会社）に超純水を加え，POLYTRONが含まれており，コメ糠はこれらの機能性成分を製造する

Homogenizer（KINRMATICA）を用いて溶液の均質化を原料として有効利用されている。しかし，コメ糠中のタン行い，透析によって，低分子不純物を除去した。その後，

パク質成分は有効に利用されていない。一方，コムギ，ダブタ胃粘膜由来ペプシンを用いて 5 時間，37 ℃にて加水

イズ，トウモロコシなどの穀類タンパク質の加水分解物，分解した。さらに，加水分解物を遠心分離し，得られた上およびそれらに含まれるペプチドには多彩な生理活性があ

澄液を再び透析することによって生成した低分子成分を除。そこで，筆者らは生理活性

き，出発材料を調製した。次に，出発材料を Bio -Rad 社のペプチドを生産するための原料として，コメ糠タンパク質

等電点電気泳動（Rotofor Cell System）を用いて，等電点に着目した。これまでにコメ糠タンパク質の酵素加水分解（isoelectric point, pI）の異なる 20 の画分に分離した。

ることが報告されている

7‒10）

Develpment of bioactive short peptides
derived from rice bran protein and theirapplication to cosmetic and skin-care
products

2. 2. ペプチド画分の抗菌活性の測定

Masayuki Taniguchi
Department of Materials Science andTechnology, Graduate School of Scienceand Technology, Niigata University

各画分のグラム陰性細菌である歯周病菌（Porphyromonas

等電点電気泳動によって分離した 20 の画分について，
ヒト病原微生物に対する抗菌活性を測定した。すなわち，
gingivalis）とアクネ菌（Propionibacterium acnes），グラ
ム陽性細菌であるう蝕菌（Streptococcus mutans），および− 32 −

化粧品・スキンケア製品に適したコメ糠タンパク質由来生理活性短鎖ペプチド素材の開発

日和見感染真菌（Candida albicans）に対する抗菌活性をTMた。96 ウェルプレートにコラーゲン様マトリゲルを用い

reagent（Promegaて人工基底膜を作製し，30 分間，37 ℃にてインキュベー

Japan KK）を用いて，生菌に由来する ATP の発光強度をションした。次に，HUVEC と各ペプチドまたはポジティ

測定することによって評価した。

ブコントロールとして創傷治癒作用を有するヒトのペプチ測定した。生菌数は，BacTiter-Glo

ドである LL-37 を含む培地 HuMedia-EG2 を，各ウェルに

2. 3. 活性画分からのカチオン性ペプチドの精製と同定添加した。CO2 インキュベーター中で 15 時間，37 ℃にて次に，抗菌活性が検出された画分から逆相クロマトグラを形成した，すなわち血管様に増殖した細胞を観察し，５フィーによってペプチドを精製した。必要に応じて粗精製

ウェルについて写真を撮った。その後，それぞれの画像

画分をもう一度，逆相クロマトグラフィーによって精製し，中の血管様の細胞の長さを，NIS-Elements BR Analysis

単一ピークを得た。各ピーク画分中のペプチドを MALDI-

software（株式会社ニコン）を用いて測定し，平均値を算TOF/MS（Bruker）によって解析し，ペプチドの分子量を出した。ペプチドを添加しないときの細胞の長さの平均値

求め，MS/MS 解析とデータベース検索によって，ペプチを100％として，各ペプチドの血管新生促進活性を評価した。

5 ％ CO2 雰囲気下で培養した後，顕微鏡を用いて管腔構造

ドを含むタンパク質とペプチドのアミノ酸配列をそれぞれ

3. 結

決定した。

果

3. 1. ペプシン加水分解物の調製と等電点電気泳動によるペプチドの分画

2. 4. 同定したカチオン性ペプチドの抗菌活性の解析同定したペプチドの中から正味の正電荷が高く，pI が最適な酵素加水分解条件を検討するために，コメ糠タン

高いカチオン性ペプチドを選択した。それらのペプチドを

パク質（RBP55）をパパイン，トリプシン，ペプシン，ま医学生物学研究所㈱に委託して化学合成し，2. 2. の項に記

たはトリプシンとキモトリプシンの混合物を用いて，時載した方法に従って，4 種類のヒト病原微生物に対して抗間を変えて加水分解した。得られた加水分解物を等電点電菌活性を測定した。各ペプチドの抗菌活性は，ATP 発光

気泳動によって分離し，各画分の抗菌活性について検討し強度の結果から 50 ％増殖阻害濃度（IC50）
を算出し，比較した結果，ペプシンを用いて 5 時間加水分解したときに，高た。

い抗菌活性を有する画分を得ることができた。コメ糠タン
パク質をペプシンによって 5 時間加水分解したサンプルを，

2. 5. 同定したカチオン性ペプチドの LPS 中和活性の解析

等電点電気泳動によって分画した結果を図 1 に示す。pH

リポ多糖（Lipopolysaccharide, LPS）を特異的に検出する％程度であり，pI の違いによって，ペプチドを 20 の画分

カブトガニの血球抽出物から調製したLimulus amebocyteに分離することができた。また，画分 16 から 20 の pH は，が低い画分を除いて，各画分の回収率は，それぞれ 3 -5

lysate（LAL）
試薬を用いるリムルステストは，
LPS を検出・10 以上であり，これらの画分にカチオン性ペプチドが含定量することができる。本研究では，エンドトキシンとしまれていると考えられた。

て Escherichia coli O55:B5 由来の O 抗原を含む smooth 型に含まれる Factor C（セリンプロテアーゼ前駆体）と LPS

3. 2. 等電点電気泳動によって分離した各画分の抗菌活性の反応を起点としたカスケード反応により，最終的に LPS

ヒト病原微生物として，歯周病菌（P. gingivalis）とアクの濃度に応じて遊離した p-nitroaniline の 405nm におけるネ菌（P. acnes），う蝕菌（S. mutans），および日和見感染

吸光度を測定した。本研究では，予め各カチオン性ペプチ

真菌（C. albicans）を用いた。各画分の濃度を 3 mg/mL とドと LPS をインキュベーションした後に反応系に添加し，して抗菌活性を測定した結果を図 2 に示す。縦軸は，生コントロールと比べたときの吸光度の減少を測定し，LPS

菌数を表す ATP の発光強度から求めた生残率を示す。ペ中和活性を評価した。中和活性の強さは，リムルステスト

プチドを添加しないコントロール（図中の C）の発光強度を

LPS を使用した。リムルステストにおいては，LAL 試薬の反応を 50% 阻害する濃度，すなわち 50 ％有効濃度（EC50）

100 ％とした。いずれの病原微生物に対しても，pI が高いとして表した。

カチオン性の画分から高い抗菌活性が検出された。特に，画分 20 のサンプルは，4 種類の病原微生物に対して，い2. 6. 同定したカチオン性ペプチドの血管新生の解析ずれも高い抗菌活性を示すことがわかった。そこで，画分

ヒト臍帯静脈血管内皮細胞である（Human umbilicalvein endothelial cells, HUVECs）を用いて，次のようにし

18，19，および 20 からカチオン性ペプチドを精製し，同定することにした。

て，各ペプチドの血管新生（管腔形成）促進活性を測定し− 33 −

コスメトロジー研究報告 Vol.26, 2018

17.5
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0

図 1 等電点電気泳動によるコメ糠タンパク質酵素加水分解物の分画

図 2 等電点電気泳動によって分離した各分画の病原微生物に対する抗菌活性
C：ペプチドを添加していないときの生残率（100 ％）

3. 3. カチオン性ペプチドの精製と同定

ク質とペプチドのアミノ酸配列を決定した。同定できた画分 18，19，および 20 から逆相クロマトグラフィーにペプチドの中で，同定の信頼性が高く，pI が高く，かつよって，それぞれペプチドを精製した。さらに，MALDI-

正味の電荷が正のペプチドを表１に示す。画分 18 から

TOF/MS によってペプチドの分子量を求め，MS/MS 解は 4 種類 , 画分 19 からは 1 種類のペプチドがそれぞれ同

析とデータベース検索によって，ペプチドを含むタンパ

定できたが，画分 20 からは，信頼性の高いペプチドを同− 34 −

化粧品・スキンケア製品に適したコメ糠タンパク質由来生理活性短鎖ペプチド素材の開発

表 1 コメ糠タンパク質酵素加水分解物から同定した短鎖カチオン性ペプチド

定することができなかった。例えば，SSFSKGVQRAAF
は，コ メ の globulin-like protein の 133 番 目 か ら 144 番 目の 12 残 基 の ア ミ ノ 酸 配 列 で あ り， こ の ペ プ チ ド の pI
は 12.0， 正 味 の 電 荷 は +２ で あ っ た。 ま た， ペ プ チ ド
SSFSKGVQRAAF は 画 分 18 と 19 か ら そ れ ぞ れ 同 定 され， ペ プ チ ド FSKGVQRAAF は SSFSKGVQRAAF の 部
分配列であることがわかった。そこで，3 種類のペプチド（LRRHASEGGHGPHW，EKLLGKQDKGVIIRA， お よ び
SSFSKGVQRAAF）を化学合成し，それらの生理活性を測定することにした。

3. 4. 同定したペプチドの抗菌活性同定した３種類のペプチドを化学合成し，それらの４種類のヒト病原微生物に対する抗菌活性を測定した結果，ペ
プチド LRRHASEGGHGPHW（略称 LRR）は C. albicansに 対 し て， ペ プ チ ド EKLLGKQDKGVIIRA（ 略 称 EKL）と ペプチド SSFSKGVQRAAF（略称 SSF）はそれぞれ P.
gingivalis に対して抗菌活性を示した。各ペプチドの抗菌活性の濃度依存性を図３に示す。これらのデータに基づいて，各ペプチドの IC50 を算出した結果，ペプチド LRR のC. albicans に対する IC50 の値は 289 µM，ペプチド EKL と
SSF の P. gingivalis に対する IC50 の値はそれぞれ 75.6 µMと 78.5 µM になった。

3. 5. 同定したペプチドの LPS 中和活性ペプチドの抗炎症活性の 1 つとして，LPS 中和活性を測定した。同定した 3 種類のペプチドは，図４に示すように，
LPS によって引き起こされるリムルステストの反応を濃度依存的に阻害した。したがって，これらのリムルステスト

図 3 同定した 3 種類のカチオン性ペプチドの抗菌活性の結果から，同定した 3 種類のペプチドは，LPS に結合し，中和活性を発揮することがわかった。

ることがわかった。

図 ４ の デ ー タ に 基 づ い て 計 算 し た 結 果， ペ プ チ ド
LRR，EKL，および SSF の EC50 の値は，それぞれ 1.07 µM，3. 6. 同定したペプチドの血管新生促進活性0.86 µM，および 1.41 µM となった。これらの EC50 の値は，ペプチドの創傷治癒活性の 1 つとして，HUVEC を用い

polymyxin B の値と比較して，10 倍程度であることから，て血管新生促進活性を測定した。血管新生促進活性を有す同定した 3 種類のペプチドは，比較的強く LPS を中和できるヒトの生体防御ペプチドとして知られている LL-37 をポ− 35 −

コスメトロジー研究報告 Vol.26, 2018

性を示すことがわかった。

4. 考

察

4. 1. 食品タンパク質酵素加水分解物から得られた生
理活性ペプチド
ミルク，卵，魚などの動物性タンパク質ばかりでなく，ダイズ，コムギ，コメ，ノリなど植物性タンパク質の酵素
加水分解物から生理活性があるペプチド画分やペプチドが得られている。特に，angiotensin I-converting enzyme

1.5（ACE）阻害 , dipeptidyl peptidase IV（DPP-IV）阻害，抗酸化，コレステロール低減などの生理活性があるペプチドに関して，多くの研究報告がある 7-10）。しかし，植物性タンパク質由来の多機能性ペプチドに関する報告は，抗酸化，抗炎症，癌細胞増殖阻害，コレステロール低下などの作用を兼ね備えたダイズタンパク質（アルブミン）由来の lunasin12），ACE 阻害と抗酸化の作用を兼ね備えたア
サ種子由来の５種類のペプチド（WYT，WVYY，SVYT，PSLPA，および IPAGV）13） などに限られており，また，
これらのペプチドはカチオン性ではない。さらに，コメ糠タンパク質由来の生理活性ペプチドとして，抗酸化活性を有するペプチド（VAGAEDAAK，AAVVQGQVEK，14）
GGHELSK，CQHHHDQWK など），癌細胞増殖阻害活性を有するペンタペプチド（EQRPR）15），DPP-IV 阻害活性を有するジペプチド（LP，IP）16）などが報告されているが，いずれも単独の生理活性を示すペプチドであり，多機能性ペプチドに関する研究報告はない。

4. 2. コメ糠タンパク質酵素加水分解物から得られたカチオン性ペプチドの多機能性
本研究では，粗精製のコメ糠タンパク質から生理活性が
図 4 同定した 3 種類のカチオン性ペプチドの LPS 中和活性ある低分子成分を除去し，さらにペプシンで加水分解した
後にもう一度，アミノ酸や低分子ペプチドを除去して，出発材料を調製した。両性担体を使用しない等電点電気泳

ジティブコントロールとして，同定した 3 種類のペプチド動によって，この出発材料を分画した結果，pI が高い画の血管新生促進活性を測定した結果を，図５に示す。同定

分 18，19，および 20 が得られた。重量を基準とした３つ

した 3 種類のペプチドは，LL-37 と同じように，血管新生の画分の回収率は，合計で 13 ％であった。これらの画分促進活性を発揮した。すなわち，細胞懸濁液に 1 µM またからカチオン性ペプチドを精製し，同定した結果，最終的は 10 µM の各ペプチドを添加した後，15 時間培養し，マに 3 種類のペプチドが得られた。３種類のペプチドは P.

トリゲル内で管腔（血管様）構造を有する HUVEC を，顕微

gingivalis または C. albicans のどちらかの病原微生物に対鏡を用いて 40 倍の倍率で観察し，その細胞の長さを計測

して抗菌活性を発揮したが（図 3），P. acnes や S. mutans

した。その結果，写真からもわかるように，ペプチド SSFに対して抗菌活性を示さなかった。したがって，画分 18，

は，LL-37 と同じ濃度（1 µM と 10 µM）において血管新生

19，および 20（特に画分 20）にはまだ同定されていない促進活性を示し，その作用は添加した濃度に依存していた。

抗菌ペプチドが存在していると考えられる。今後，これら一方，ペプチド LRR と EKL は 1 µM と 10 µM においてほのペプチドを精製し，同定する必要がある。また，同定しぼ同じ血管新生促進活性を示した。以上の結果から，同定た３種類のペプチドは，いずれも LPS 中和活性（図 4）と血した 3 種類のペプチドは，LL-37 と同じように，HUVEC

管新生促進活性（図 5）を発揮した。

の血管新生を促進する活性を有することから，創傷治癒活− 36 −

化粧品・スキンケア製品に適したコメ糠タンパク質由来生理活性短鎖ペプチド素材の開発

図 5 同定した 3 種類のカチオン性ペプチドと LL-37 の血管新生促進活性4. 3. カチオン性ペプチドの多機能性とそれらの作用

部分と相互作用する必要がある。したがって，多くの抗機構

菌ペプチドは，リジンやアルギニンを多く含み，かつ疎水ペプチドが抗菌活性を発揮するためには，負に荷電した性のアミノ酸を有している。すなわち，多くの抗菌ペプ

微生物の細胞膜（リン脂質）と静電的な相互作用によって結チドはカチオン性であり，かつ両親媒性である 17-19）。一方，合する必要がある。また，細胞膜内に入り込むか，細胞膜

LPS 中和活性を有する多くのペプチドは，LPS の lipid A

を通過して抗菌活性を発揮するためには，細胞膜の疎水性部分（毒性の本体）と相互作用することが知られている 20, 21）。

− 37 −

コスメトロジー研究報告 Vol.26, 2018

この lipid A には負に荷電したリン酸基があり，また疎水

3） B. Mishra, S. Reiling, D. Zarena, G. Wang: Host性の脂肪酸の鎖がある。そのため，抗菌活性を発揮する多defense antimicrobial pepties as antibiotics: design

くのペプチドの場合と同じように，カチオン性であり，かand application strategies. Curr. Opin. Chem. Biol., 38:

つ疎水性アミノ酸を有するペプチドは，lipid A に結合し87‒96, 2017.

て LPS の毒性を中和すると考えられる。実際，同定した

4） L.T. Nguyen, E. F. Haney, H. J. Vogel: The expanding

3 種類のペプチド（LRR，EKL，および SSF）は，いずれもscope of antimicrobial peptide structures and their

リジンやアルギニンを有し（表 1），ロイシン，トリプトフ

modes of action. Trends Biotechnol., 29: 464‒472, 2011.

ァン，バリン，フェニルアラニンなどの疎水性アミノ酸も5） T. H. Nan, J.-K. Bang, B. Jacob, I.-S. Park, S. Y. Shin:含んでいることから，抗菌活性と LPS 中和活性を発揮しProkaryotic selectivity and LPS-neutralizing activity of

たと考えられる。ペプチドの血管新生促進作用に関しては，

short antimicrobial peptides designed from the human

その作用機構は完全には解明されていない。LL-37 の場合

antimicrobial peptide LL-37. Peptides, 35: 239‒247, 2012.

には，血管内皮細胞増殖因子（VEGF）のレセプターに作用

6） F. Semple, J. Dorin: β-Defensins: multifunctional

して，その後のシグナル伝達経路を活性化して，細胞の増modulators of infection, inflammation and more? J.

殖を促進していると考えられている

Innate Immun., 4: 337‒348, 2012.

22, 23）。本研究で同定したペプチドの血管新生促進の作用機構に関しては，現在，

7） T. A. Egorov, T. I. Odintsova, V. A. Pukhalsky, E.

VEGF のレセプターの阻害剤を用いて検討を進めている。

V. Grishin: Diversity of wheat anti-microbial peptides.

5. 総

Peptides, 26: 2064‒2073, 2005.

括8） B. P. Singh, S. Vij, S. Hati: Functional significance of
bioactive peptides derived from soybean. Peptides, 54:

カチオン性ペプチドの各生理作用の機構を解明するため

171‒179, 2014.

には，リジンやアルギニンをアラニンに置換した変異体，
または特定のアミノ酸をアルギニンやリジン，またはロイ

9） C. G. Rizzello, D. Tagliazucchi, E. Babini, G. S. Rutella,

シンやトリプトファンに置換した変異体を合成して，それD. L. T. Saa, A. Gianotti: Bioactive peptides from

らの各生理活性の変化を解析し，カチオン性アミノ酸と疎vegetable food matrices: Research trends and novel

水性アミノ酸の各生理活性への寄与を解明する必要がある。

biotechnologies for synthesis and recovery. J. Funct.
Foods, 27: 549‒569, 2016.

本研究において、コメ糠タンパク質加水分解物から抗菌，
LPS 中和，血管新生などの生理活性を有するペプチド混合

10）E. Maestri, M. Marmiroli, N. Marmiroli: Bioactive

物を調製することができた。今後、これらのペプチドが、

peptides in plant-derived foodstuffs. J. Proteomics, 147:

ニキビ予防、シワやタルミの防止、炎症の抑制、保湿など

140‒155, 2016.

を目的とした化粧品やスキンケア製品の素材として応用さ

11）A. Ochiai, S. Tanaka, T. Tanaka, M. Taniguchi: Rice

れることが期待される。また、ペプチド混合物から同定でbran protein as a potent source of anti-melanogenic

きたカチオン性ペプチドの生理活性とその作用機構を解明

peptides with tyrosinase inhibitory activity. J. Natural

して、コメ糠タンパク質由来ペプチドの有用性に関する科

Products, 79: 2545‒2551, 2016.
12）V. K. Lule, S. Garg, S. D. Pophaly, Hitesh, S. K. Tomar:

学的な根拠を実証する必要がある。

Poteintial health benefits of lunasin: a multifaceted soy（引用文献）

derived bioactive peptide. J. Food Sci., 80: R485‒R494,
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2） N. B. da Cunha, N. B. Cobacho, J. F. C. Viana, L. A.
Lima, K. B. O. Sampaio, S. S. M. Dohms, A. C. R. Ferreira,14）L. Wattanasiritham, C. Theerakulkait, S. Wickramasekara,

C. la Fuente-Núñez, F. F. Costa, O. L. Franco, S. C. Dias:

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15）A. Kannan, N. S. Hettiarachchy, L. O. Lay, R.
Liyanage: Human cancer cell proliferation inhibition

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− 38 −

化粧品・スキンケア製品に適したコメ糠タンパク質由来生理活性短鎖ペプチド素材の開発

by a pentapeptide isolated and characterized from ricelyase of rice on endotoxic activities of LPSs frombran. Peptides, 31: 1629‒1634, 2010.

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