熱応答性インテリジェント高分子の皮膚ゲル化機能を付与した
新規化粧品素材の開発
北海道医療大学薬学部

宮 崎

正 三

Pluronic F127(PLF-127) is a high molecular weight poly(oxyethylene) /poly(oxypropylene)/poly(oxyethylene)
triblock copolymer, aqueous solutions of which form thermally reversible gels on warming to body temperature.
When xyloglucan derived from tamarind seed is partially degraded by β-galactosidase、the resultant product(GXG-TG) exhibits thermally reversible gelation in dilute aqueous solution.  The gelation behaviour is similar
to that observed with Pluronic F127, with a sol-gel transition on warming from refrigerator temperature.
We previously reported the potential use of these thermo- responsible intelligent polymers for   drug delivery
systems.   We now compared the potential of Pluronic F127 and xyloglucan gels as cosmetic materials. Chilled
aqueous solutions of PLF-127 and GXG-TG formed gels at concentrations of 20-30%w/w  and  1-2%w/w when
warmed to 37℃ ,  respectively. The xyloglucan sol had higher viscosity than the Pluronic sol. Stress-strain plots ofthe xyloglucan gels were typical of those for elastic gels, but the Pluronic showed different rheological behaviour
to that of the xyloglucan gel.   All of the   Pluronic and xyloglucan sols formed gels at gelation temperratures
decreasing over the range 21.5 to 10.2℃ and 27.0 to 22.0℃ with increasing concentration,   respectively. The
difference in gelling properties of sols was attributed to differences in the structure of the gels. The xyloglucan
has recognized non-toxicity and higher moisture content in rat skin compared to that of the Pluronic. These
results suggest that novel  liquid cosmetic materials with on skin gelling properties can be developed by thermoresponsible intelligent polymers.

用すると、皮膚や創傷面の深部にまで達する。しかし、体１．緒言

温では急速にゲル化するため、局所滞留性や薬物徐放性をポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロッ示す。また、プルロニックは水溶性であるため、使用後はク共重合体であるポロクサマ−（Poloxamer）は、プルロ

水洗で簡単に除去することができるなどの特徴がある４）。

ニック（PluronicR）として市販されている非イオン性界

豆科植物タマリンド（Tamarindus indica）の種子中に面活性剤である。このうちプルロニック F-127（PLF-127）

存在するガラクトキシログルカン（GXG）は、増粘安定はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドが７対３か剤として主に食品分野で広く用いられている。GXG はセら成る分子量 11,500 の高分子化合物であり（Fig. １）、プルロースと同じ β- 1、4 グルカンを主鎖とし、側鎖に α-1、ルロニック類の中で最も毒性の少ないもののひとつとし6 でキシロース、このキシロースに β-１、２でガラクトー

１）て知られている 。さらに PLF-127 の濃厚溶液（20 ─ 30％

スが結合している（Fig. １）。この側鎖ガラクトースの個w/w）は低温では液体でゾル状態であるが、室温や体温数が０個の７糖、１個の８糖、２個の９糖が GXG の基本

ではゲルを形成する性質（熱応答性ゲル化）がある。

ユニットとなっている。最近、この GXG の側鎖ガラクト

１）

PLF-127 は、当初は人工皮膚として使用された 。このースを β- ガラクトシダーゼによって除去率 30 ─ 55% で部ゲルに殺菌剤として硝酸銀や乳酸銀を混合したものを熱傷分除去した物質（GXG -TG，Fig. １）が、低濃度（１─３面に塗ると、感染や敗血症を防止し、しかも創傷治癒を妨％ w/w）で可逆的に冷却によってゾル化、加熱によってげないという。Nalbandian ら２） は、火傷皮膚の治療に人工皮膚として PLF-127 を用いると、治癒速度が促進されることを報告している。これらのことから、PLF-127 は経皮吸収剤のゲル基剤としての有用性も期待された３）。低温で保存したプルロニック溶液を皮膚や傷の深いところに適Development of novel cosmetic
materials with on skin gelling propertiesof thermo- responsible intelligent
polymers
Shozo Miyazaki
Faculty of Pharmaceutical Sciences
Health Science University of Hokkaido

Fig.1 Structures of PLF-127 and GXG-TG− 22 −

熱応答性インテリジェント高分子の皮膚ゲル化機能を付与した新規化粧品素材の開発

ゲル化するという、通常のゲル化多糖と異なる現象を示す
５）CR-200D、㈱サン科学）を用いて行った。試料溶液 30g をことが見いだされた 。この物質は天然物由来の多糖であ50 ㎖ビーカーに注入し、３時間一定温度（37℃）に保存

り、１─３％ w/w の低濃度で熱応答性ゲル化を示すこと

した後に行った。アダプターは直径 2.5cm の円形平板型をから、生体に対して安全なことが予想された。

用い、試料台の上昇速度は 60mm/min で測定した。試験

著者らは先に、PLF-127 及び GXG-TG の熱応答性ゲル

開始後、ゲルが破断され応力が大きく低下する点における化の特性にもとづいて、投与時は液体（ゾル）であるが体荷重をゲル強度とした。また、ゲル強度が得られるまでに内ではゲルとなる新しい投与技術を開発した。すなわち、アダプターが移動した距離を変形とし、試料の厚みで除し薬を PLF-127

６）あるいは GXG-TG

７）に溶解して直腸に投て歪みとした。

与したところ、薬の効果が持続する結果が得られた。したがって、薬を投与する時には液体であるため容易に適用で

２−５

ゾル−ゲル転移の測定

き、また体温ではゲルとなるために薬の徐放性や投与部位

PLF-127：一定温度（５℃）に保った 20 ㎖のゾル試料に薬を長時間留めておくことが可能である。また、直腸ばを入れたバイアル瓶を 37℃の水浴に入れ、一定速度で攪かりでなく液剤のように飲み易い経口投与あるいは眼、鼻、

拌する時、撹拌子（20 ㎜）がプルロニックのゲル化によ

皮膚、腹腔内など様々な薬の投与に応用できることが示唆

り停止する時の温度（TAKARA・複合モ−ド温度プリンされた

８− 11）タ D613、宝工業㈱）及び時間をゲル化温度及びゲル化時。

本研究では、この熱応答性ゲル化の新技術を化粧品素材

間とした。

に応用し、「皮膚で固まる（ゲルとなる）新タイプの液体

GXG-TG：GXG-TG ゾルのゲル化挙動（ゲル化温度及び化粧品」の開発を試みた。そのために先ず、化粧品素材とゲル化時間）は、試験管倒立法により測定した。すなわち、しての最適処方、基礎的物性及びゾル - ゲル転移について試験管に試料溶液（10g、２─３℃）を注入し、一定温度（10検討した。

℃）の恒温槽に垂直に入れ、恒温槽内の温度を約１℃ / ２
min の速度で昇温させ、ゲルを形成した時の温度を測定し、ゲル化温度とした。また、試験管を一定温度（20、30 及２．実験方法２−１

び 40℃）の恒温槽に垂直に入れ、ゲルを形成した時の時

試料間を測定し、ゲル化時間とした。

Pluronic F-127（PLF-127）は Sigma 社から購入したものを、GXG-TG（Lot. 9530L、ガラクトース除去率 44％）は大日本製薬㈱より供与されたものを使用した。その他の試薬等は、すべて一級以上のものを使用した。

２−６

皮膚水分量の測定

実験には、体重約 290g の Wistar 系雄性ラットを用いた。
実験前日にペントバルビタール麻酔下、電気バリカン及び電気カミソリを用いて腹部を徐毛した。実験当日、ウレタ

２−２

ゾルの調製

ン麻酔後背位固定し、1.5％ w/w GXG-TG あるいは 25％

20％、25％及び 30％ w/w PLF-127 水溶液（ゾル）は、

w/w PLF-127 のゾル 0.5g を直径 2.12cm の面積に塗布し秤量した試料を低温で穏やかに攪拌しながら徐々に精製た。２時間後ゲルを取り除き、肌水分計（DM-R1-A、松水あるいは pH 7.4 リン酸緩衝液に加え、分散・溶解させ下電器）により皮膚水分量を測定した。

冷蔵庫で一晩放置し、調製した。1、1.5 及び２％ w/w
GXG-TG 水溶液（ゾル）は、秤量した試料を精製水ある

３．結果及び考察

いは pH 7.4 リン酸緩衝液に加え、混合物をホモジナイザー（CM-200、㈱井内盛栄堂）で撹拌（室温及び氷冷下）することにより調製した。

３−１

液状化粧品としてのゾルの調製

ゾルの流動性は、化粧品適用時の使用性や展延性あるいは皮膚浸透性と関連して重要となる。塗りやすくて細かい

２−３

ゾル粘度の測定

しわにも入り込むことの可能なゾル粘性を示し、皮膚で化

試料の水溶液（ゾル）の粘度は、E 型粘度計（TV-20 Ｈ

粧品素材として十分な強度を有するゲルを形成するためのmodel E、㈱トキメック）を用いて測定した。粘度計に最適処方を検討した。その結果、プルロニック（PLF-127）

コーンロータ（1° 34'×R24）を取り付け、ずり速度には 25% w/w 以上で、キシログルカン（GXG-TG) は 1.5%

対する粘度の関係を５℃で測定した。

w/w 以上で、低温（＞５- ７℃）ではゾルであるが体温では良好なゲルを形成することが判明した。

２−４

ゲル強度の測定

Fig. ２は、pH 7.4 リン酸緩衝液を用いて調製した 25%

ゲルの破断強度解析は、レオメーター（RHEOMETER

w/w PLF-127 と 1.5% w/w GXG-TG の５℃におけるゾル− 23 −

コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006

粘性を E 型粘度計により測定した結果である。キシログ

ルロニックはキシログルカンと異なる曲線流動を示した。

ルカンのゾルは、プルロニックより大きな粘性を示した。

これは、両者のゲル構造の違いによるものと考えられる。

またプルロニックはニュートン流動を示したのに対し、キ

すなわち、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのシログルカンの粘性はずり速度の増加に伴い粘度は減少す

ブロック重合体である PLF-127 では、温度が上昇によるる非ニュートン性の流動を示した。

球状ミセルの疎水的会合が生じるためにゲル化が起こる。
一方 GXG-TG のゲル化は、直鎖状糖類の架橋形成により

３−２

ゲル強度

ゲル化するものと推察される。

Fig. ３は、レオメーターにより測定した 37℃でのゲル破壊曲線を示したものである。この曲線においては、ゲル

３−３

化粧品素材としてのゾル - ゲル転移の評価

強度が大きいほどゲルは固く、また応力の傾きが小さいほ

PLF-127 及び GXG-TG を液体（ゾル）として皮膚に適

ど変形しやすいことを示す。ゲル強度が小で応力の傾きが用した時のゲル化の転移温度及び転移時間を測定し、本ゲ大であれば、もろいゲルであることになる。キシログルカ

ル化反応の定量的解析を行った。また、ゾル - ゲル転移機

ンでは strain（ひずみ、変形）が約 0.6 に破断点をもち、構についても考察を加えた。

これ以降で stress（応力、ずり）は急激に減少した。この

20％、25％及び 30% w/w の PLF-127 ゾル（５℃、20 ㎖）

ことから、キシログルカンはゼラチンのような弾力と寒天を 37℃に放置し、ゲルを形成する温度及び時間を測定しのようなもろさを併せ持っていることが判った。一方、プた時の結果を、Fig. ４（A）に示す。プルロニック濃度がFig.2 Viscosity of Sols of 1.5% w/w Xyloglucan
and 25% w/w Pluronic F-127 in pH7.4
Phosphate Buffer at 5℃

Fig.3 Rheological Properties of 1.5% w/w Xyloglucan and 25% w/w
Pluronic F-127 in pH7.4 Phosphate Buffer at 37℃

Fig.4 Sol-gel Transition Temperatureas a Function of PLF-127 (A) and GXGTG (B) Concentration− 24 −

熱応答性インテリジェント高分子の皮膚ゲル化機能を付与した新規化粧品素材の開発

高くなると、PLF-127 の熱容量が一定であることを反映し

３−４

皮膚保湿効果てほぼ直線的に減少することが認められた。この結果から、PLF-127 及び GXG-TG は低温（５℃）では液体でゾル

25％ w/w PLF-127 ゾルのゲル化温度は約 15.5℃であるこ状態であるが、室温（25℃）や体温（37℃）ではゲルを形とが判った。また、この時のゲル化時間は約 1.7 分だった。

成する性質（熱応答性ゲル化）がある（Fig. ５）。プルロ

プルロニックは２個の親水性ポリオキシエチレン鎖

ニック及びキシログルカンの皮膚保湿効果を、ゾルをラ（POE）の間に疎水性ポリオキシプロピレン鎖（POP）がット腹部に塗布し、肌水分計により皮膚水分量を測定する

位置する構造から成り、POE/POP/POE トリブロック重ことにより評価した。肌水分計で測定した２時間後の水分12）

合体のミセルの充填により形成される立方形ゲルである 。

量 は、1.5 ％ w/w GXG-TG で 約 36 ％（35.8±3.7、mean

低温では水素結合により溶解しているが、温度が上昇する±S.E.、n=3）だったのに対し、25％ w/w PLF-127 ではと疎水基近傍の水分子（構造水）がはじきだされ、POP

約 30 ％（29.6±1.7、mean±S.E.、n=3） だ っ た。25 ％同志の疎水的会合が生じるためにゲル化が起こるものと考

w/w PLF-127 ゾルを皮膚に塗布すると、皮膚表面で薄い、

13）。従って、プルロニックの濃度が高い程、まフィルム状ゲルを迅速に形成した。1.5％ w/wGXG-TG ゾ

た疎水性の大きい程この会合が生じやすく、ゲル化が起こ

ルの水分含量は 98.5％と高く、そのゲル形成はプルロニッ

りやすいものと推察される。

クより遅い。キシログルカンでは水分の蒸発によるゲルのえられる

1、1.5 及び 2％ w/w GXG-TG ゾルのゾル−ゲル転移挙

水分含量の変化が皮膚の水和に与える影響はプルロニック

動を検討し、得られたゲル化温度を Fig. ４（B）に示した。

より少なく、皮膚保湿効果が大きいことが予想された。

プルロニックと同様に、GXG-TG 濃度が高くなるに従い
ゲル化温度がほぼ直線的に減少することが認められた。こ

４．総括の結果から、1.5％ w/w の GXG-TG は約 23℃でゲル化することを示している。また、1.5％ GXG-TG のゲル化時間
は 30℃で約 3.4 分、40℃で約 1.8 分だった。

化粧品には固形（パウダー、スティック）から半固形（クリーム、ジェル）の他に液状（化粧水、ローション）まで

GXG-TG のゾル−ゲル転移機構についてはまだ明らか

様々なタイプがあり、多くの物質が基剤として使用されてにされていないが、メチルセルロースのゲル化機構とほぼいる。ポリオキシエチレン（POE）とポリオキシプロピ

同じであると考えられる。メチルセルロースにおいては、

レン（POP）のブロック共重合体であるポロクサマーは、

温度の上昇によってメチル基置換度の高いグルコース間のプルロニック（PLF-127）として市販されている非イオン

疎水的相互作用が強くなり、疎水性グルコースの多い領域

性界面活性剤である。GXG-TG は、豆科植物タマリンドが会合したフリンジドミセルを形成し、これがさらに架橋の種子中に存在するキシログルカン多糖の側鎖ガラクトーを形成してゲル化が起こることが示唆されている 14, 15）。こスを β- ガラクトシダーゼによって約 44％除去した物質でれらの結果から、GXG-TG の濃度が高い程また疎水性のある。これらは何れも低温ではゾルであるが、体温ではゲ大きい程、この架橋形成が生じ易く、ゲル化が起こりやす

ルを形成する熱応答性ゲル化の特性がある。著者らは先に、いものと推察される。

PLF-127 及び GXG-TG の熱応答性ゲル化の特性にもとづ

Fig.5 The Sol (5℃ ) or Gel (25℃ ) State of 25% w/w Pluronic F-127− 25 −

コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006

いて、投与時は液体（ゾル）であるが体内ではゲルとなる

Pharm. Bull. , 34, 1801-1808, 1986 .

新しい投与技術を開発した。本研究では、この熱応答性ゲ７）Miyazaki, S., Suisha, F., Kawasaki, N., Shirakawa,

ル化の新技術を化粧品素材に応用し、「皮膚で固まる（ゲM., Yamatoya, K., Attwood, D., Thermally reversible

ルとなる）新タイプの液体化粧品」を開発する。そのため

xyloglucan gels as vehicles for rectal drug delivery, J.

に先ず、化粧品素材としての最適処方を検討し、基礎的物

Control. Release, 56, 75-83, 1998.

性及びゾル - ゲル転移について検討した。その結果、低温

8) Miyazaki, S., Tobiyama, T., Takada, M., Attwood, D.:で保存したゾルを液状化粧品として皮膚に適用すると体温

Percutanous absorption of indomethacin from Pluronic

ではゲル化するために、化粧品成分の浸透性や皮膚の保湿F127 gels in rats. J. Pharm. Pharmacol., 47, 455-457, 1995.

力を制御できることが期待された。さらに、皮膚やしわの９）Suisha, F., Miyazaki, S., Kawasaki, N., Shirakawa, M.,

細かな凹凸や深部にまでゾルが侵入できる。また PLF-127

Yamatoya, K., Sasaki, M., Attwood, D. : Thermally gelling

及び GXG-TG は水溶性であるため、使用後は水洗で簡単

tamarind-derived Xyloglucan gels as sustained releaseに除去することができる。特にキシログルカンは天然多糖

vehicle for intraperitoneal administration of mitomycin C

であり、低濃度（１- ３％ w/w）で熱応答性ゲル化を生. Int. J. Pharm., 172, 27-32 , 1998.

じるため毒性がなく、ヒトにやさしい化粧品素材（ヒュー10）Miyazaki, S., Kawasaki, N., Endo, K., Attwood,D.:

マンフレンドリーコスメ）として、また付加価値の高い新

Oral sustained delivery of theophylline from thermally

タイプの化粧品素材として今後の発展が大いに期待される。

reversible xyloglucan gels, J. Pharm. Pharmacol., 53,
1185-1191, 2001.

謝辞11）Miyazaki, S., Suzuki, S., Kawasaki, N., Attwood, D.: In

本研究を遂行するにあたり、ご支援をいただきました㈶situ gelling xyloglucan formulations for sustained release

コスメトロジー研究振興財団及び共同研究者に深謝いたし

ocular delivery of pilocarpine hydrochloride, Int. J.

ます。

Pharm., 229, 29-36, 2001.
12）Attwood, D., Collett, J.H., Tait, C.J. : The micellar（参考文献）

properties of the poly (oxyethylene) -poly (oxypropylene)

１）Schmolka, I.R. : Artificial skin I. Preparation andcopolymer Pluronic F-127 in water and electrolyte
solution, Int. J. Pharm., 26, 25-33 , 1985.

properties of PluronicF-127 gels for treatment of burns,

13）Booth, C., Attwood, D., Effects of block architecture

J. Biomed. Mater. Res., 6, 571-582, 1972.
２）Nalbandian, R.M. , Henry, R.L., Wilks, H.S. : Artificial

and composition on the association properties ofskin II. Pluronic F-127 silver nitrate or silver lactate gel inpoly (oxyalkylene) copolymers in aqueous solution.

the treatment of thermal burns, J. Biomed. Mater. Res.,

Macromol. Rapid Commun. , 21, 501 (2000)
14）Haque A., Jones K., Richardson R.K., Morris E.R.,

6, 583-590, 1972.
３）Chen-Chow, P.-C. , Frank, S.G. : In vitro release of

Thermal gelation of metylcellulose: mechanism andlidocaine from Pluronic F-127 gels, Int. J. Pharm., 8,

structure, Gums and Stabilizers for the Food Industry, 7,291-300, 1988.

89-99, 1981.
４）Henry, R.L., Schmolka I.R. Burn would coverings and15）Yuguchi, Y., Mimura, M., Urakawa, H., Kajiwara, K.,

the use of poloxamer preparations, Cri. Rev. Biocompat.,

Shirakawa, M., Yamatoya, K., Kitamura, S., Cross-linking

5,207-220, 1989.

structure formation of some polysaccharides in aqueous５）Shirakawa, M., Yamatoya, K., Nishinari, K.: Tailoring

solution. In Proceedings of the international workshop

of xyloglucan properties using an enzyme, Foodon green polymers -Re-evaluation of natural polymers.

Hydrocolloids, 12, 25-28, 1998.

Adisesha, H. T., Sudirjo, S. T., Panggabean, P. R., Arda,

６）Miyazaki, S., Yokouchi, C., Nakamura, T., Hashiguchi,N., Hou, W.M., Takada, M.: Pluronic F127 gels as a novel
vehicle for rectal administration of indomethacin, Chem.

− 26 −

J. and Soetrono, C. W., (Eds.) Indonesian Polymer
Association, Indonesia, 306-329 , 1997.