皮膚保湿マーカー遺伝子 FABP5 の発現と機能制御機構の解析
信州大学先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所

藤井博

The fatty acid-binding proteins (FABPs) are a family of low-molecular weight, intracellular lipid-binding proteinsconsisting of ten isoforms. FABPs are involved in uptake and transport of fatty acids. Recent studies have shown that FABPs
play important roles in the regulation of gene expression, cell growth and differentiation.
In the present study, we have shown that epidermal fatty acid-binding protein (FABP 5 ), of these isoforms, is specifically
expressed in undifferentiated and differentiated human epidermal keratinocytes. Its expression level in differentiatedkeratinocytes is higher than that in undifferentiated cells. To clarify mechanisms of FABP 5 gene expression and its
function during epidermal keratinocytes differentiation. As a result, the methylation status of CpG island in FABP 5 genepromoter was almost the same between before and after keratinocytes differentiation. Furthermore, c-Myc and Sp 1 ,potent transcription factors involved in FABP 5 gene expression were unchanged during keratinocytes differentiation.
Therefore, other unknown factors could be responsible for the regulation of FABP 5 gene expression during keratinocytes
differentiation.
To clarify function of FABP 5 during the course of differentiation of epidermal keratinocytes and in the differentiatedepidermal keratinocytes, we have next tried to do the knockdown of FABP 5 gene with siRNA. As a result, we have shownthat FABP 5 knockdown reduced expression levels of the differentiation marker such as Keratin 10 , suggesting that FABP 5
might play an important role in regulating human keratinocytes differentiation. In addition, we showed that nuclear receptor
ERRα which have been shown to crosstalk with FABP 5 are involved in regulation of keratinocytes differentiation.  Further
studies should be needed to clarify its mechanisms in the future.
Thus, the present study suggests that FABP 5 could be a promising molecular target to study homeostasis, aging andinflammation in human epidermal keratinocytes.

1. 緒

湿において重要な機能を果たしていることを明らかにし言た 1 - 3）（図 1）。一方、脂肪酸の細胞内輸送に関与している

皮膚の表皮基底層幹細胞は、皮膚の恒常性維持において

FABP 5 は転写因子 c-Myc とともに、TA 細胞のマーカー

重要な機能を担っている。また、表皮基底層幹細胞が分化遺伝子として同定されていることから、表皮角化細胞のした TA 細胞（Transit amplifying cell）は、幹細胞に比べ

FABP 5 遺伝子の恒常的な発現と機能制御が、健康的な皮て高い細胞増殖・分化能をもち、皮膚の創傷治癒力や老化膚（しわのない弾力性に富んだ肌）の形成と抗老化においてにおいて重要な機能を果たしていると考えられているが、重要であると考えられる。著者らは、がん細胞において、その分子基盤は明らかにされていない。したがって、皮膚FABP 5 が転写因子 c-Myc の標的遺伝子であることを明らの幹細胞・TA 細胞・表皮角化細胞の恒常性維持機構の解かにしていることから 4）、本研究課題では、皮膚表皮角化

明は、コスメトロジーの発展（アンチエイジング化粧品の細胞の保湿や抗老化における c-Myc 依存的な FABP 5 遺伝開発など）に貢献するだけでなく、皮膚の健康維持・増進、子の転写制御機構とその生理的意義の解明を目指している。

皮膚疾患の予防・治療法の開発などにも貢献する可能性が期待される。

また、著者らは、正常細胞では発現していない FABP 5が転移能を獲得した悪性がん細胞（前立腺がん、乳がん、皮膚の水分保護バリアー形成や脂質代謝は、皮膚の保大腸がんなど）においてエピジェネティックな機構（DNA 脱湿において重要である。詳細な分子機構は不明である

メチル化）で高発現し、FABP 5 の発現レベルとがんの増が、著者らは皮膚の表皮有棘層、顆粒層および皮脂腺な殖能・転移能獲得が密接に関係していることを見出した 4 - 9）。

どの細胞で発現している上皮細胞型脂肪酸結合タンパク

さらに、FABP 5 が核内受容体 ERRα シグナルとクロスト質（FABP 5 : Fatty acid-binding protein 5）が、皮膚の保ークし、エネルギー代謝系やミトコンドリアの機能を制御

Expression and functional analyses ofmoisturizing gene FABP 5 in the skin
Hiroshi Fujii
Department of Interdisciplinary Genome
Sciences and Cell Metabolism, Institute for
Biomedical Sciences, Interdisciplinary
Cluster for Cutting-Edge Research, Shinshu
University

することによって、がん細胞の増殖促進に関与することを明らかにした 10）。したがって、このシグナル伝達経路が、表皮基底層幹細胞・TA 細胞や表皮角化細胞でも機能しているかどうかを検証することは、これらの細胞のエネルギ
ー代謝や恒常性維持機構を解明する上で重要である。
前述したように、FABP 5 は表皮基底層幹細胞や TA 細胞のマーカー遺伝子としても同定されているが、表皮基− 130 −

皮膚保湿マーカー遺伝子 FABP5 の発現と機能制御機構の解析

図 1 皮膚細胞における FABP5 の発現
文献 1 を一部改変。ラット皮膚組織における FABP5 の発現を解析した。mRNA（左）とタンパク質（右）の発現を、それぞれ In situ hybridization、Immunohistochemistryで解析した。表皮細胞では、主に有棘層や顆粒層の細胞で発現していた。また、皮脂腺でも強い発現がみられた。

底層幹細胞・TA 細胞や表皮角化細胞の分化過程におけSp 1 の発現レベルを qPCR で解析した。表皮角化細胞の分る FABP 5 遺伝子の発現制御機構や機能は解明されていな化マーカーとして、Keratin 10 などを用いた。

い。一方、著者らは、FABP 5 遺伝子が正常ヒト前立腺細胞のがん化過程で、転写因子 c-Myc および Sp 1 の誘導とFABP5 遺伝子プロモーター領域の DNA 脱メチル化によっ

2 . 4. ヒト表皮角化細胞の分化過程におけるFABP5の細胞内局在て高発現し、前立腺がん細胞の増殖・転移能獲得において重未 分 化 および 分 化した 表 皮 角 化 細 胞をそれぞ れヒト

要な機能を果たしていることを見出している 4 , 10 - 11 , 13）。した

FABP 5 抗 体 と 反 応 さ せ、 分 化 前 後 の 細 胞 に お け る

がって、本研究課題では、正常ヒト新生児表皮角化細胞の

FABP 5 の細胞内局在を共焦点レーザー顕微鏡で評価した。

分化過程および分化した表皮角化細胞における FABP 5 遺細胞核は、Hoechst 33342 で染色した 10）。

伝子の発現制御機構と機能の解明を目的とした。

2. 方

2 . 5 . FABP 5 遺伝子プロモーター領域（CpGアイランド）のメチル化状態の解析法

2 . 1. ヒト表皮角化細胞の培養

未分化および分化した表皮角化細胞を一定時間培養後、本研究では、増殖能と分化能を有する正常ヒト新生児表各細胞からゲノム DNA を調製後、バイサルファイトシー

皮角化細胞（NHEK（NB）、クラボウ）を表皮角化細胞としクエンス法で、ヒト FABP 5 遺伝子プロモーター領域
（CpG

2+

て用いた。また、表皮角化細胞の分化は、培地に Ca （最アイランド）のメチル化状態を解析した 5）。

終濃度 1 mM）を添加し、一定時間培養後、分化マーカー
遺伝子の発現を解析することによって評価した。表皮角2化細胞は、2500 個 /cm の密度で播き、5 〜 6 日間培養後、30 - 80 % コンフルエントになる前に 2 次培養した。

2 . 6 . ヒト表皮角化細胞におけるFABP 5 遺伝子の機能解析
表皮角化細胞の FABP 5 遺伝子を siRNA でノックダウン
し、48 時間後に Ca 2 + 添加によって分化誘導した。48 時間

2 . 2 . FABP アイソフォーム遺伝子の発現解析

培養後、分化マーカー遺伝子（Keratin 10 など）の発現レベ

未分化および分化した表皮角化細胞からそれぞれ

ルを qPCR で評価した。FABP 5 遺伝子のノックダウンは、

mRNA を調製後、ヒト FABP アイソフォーム遺伝子の発mRNA（qPCR）とタンパク質（ウエスタンブロット）の発現レベルを半定量 RT-PCR で解析した。

現レベルで確認した。

2 . 3 . FABP 5 および他の関連遺伝子の発現解析
表皮角化細胞を一定時間培養後、細胞から mRNA を調2 . 7. ヒト表皮角化細胞における核内受容体シグナルの機能解析

製後、目的遺伝子の発現（mRNA）レベルを qPCR で解析し表皮角化細胞において、核内受容体とその関連遺伝子

た。また、FABP 5 遺伝子の転写制御に関与する c-Myc と（ERRα, β, γ、PPARα, β/δ, γ、PGC- 1 α, β など）の発現を解− 131 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 28, 2020

析した。また、比較的発現レベルの高い ERRα と PPAR β/各細胞からゲノム DNA を調製後、バイサルファイトシー

δ について、表皮角化細胞の分化過程における機能を評価

クエンス法で、FABP 5 遺伝子プロモーター領域（CpG アした。まず、各遺伝子を siRNA によってノックダウンし、

イランド）のメチル化状態を解析した。その結果、両細2+

48 時間後に Ca 添加によって分化誘導した。48 時間経

胞由来の FABP 5 遺伝子プロモーター領域は、ほぼ同程

過後、分化マーカー遺伝子の発現レベルを qPCR で解析し、度に脱メチル化されていた。したがって、FABP 5 遺伝

ERRα と PPARβ/δ の表皮角化細胞の分化過程に与える影子の発現に重要な転写因子 c-Myc の結合サイト（E-box:

響を評価した。

CAGCGTG, 転写開始点下流にクラスター形成）は、未分
化・分化表皮角化細胞で脱メチル化されていることがわか2 . 8 . ヒト表皮角化細胞における FABP 5 と核内受容体シグナルのクロストーク機構の解析
表皮角化細胞において、FABP 5 が核内受容体 ERRα シった（図 3 , 上流（プロモーター + エキソン 1）領域 ; 分化前：98 . 7 ± 0 . 4 %, 分化後：99 . 3 ± 0 . 3 %, 下流（イントロン 1）
領域 ; 分化前：99 . 7 ± 0 . 3 %, 分化後：98 . 5 ± 1 . 3 %）。

グナル伝達系とクロストークしているかどうか解析した。
FABP 5 遺伝子を siRNA でノックダウンし、ERRα の標的遺伝子（mRNA）の発現レベルを qPCR で解析した。

3. 結

3 . 3 . FABP 5 遺伝子の発現に関与している転写因子 c-MycとSp1 の発現解析
次に、未分化および分化した表皮角化細胞における果

c-Myc と Sp 1 の発現レベルを解析した。表皮角化細胞を3. 1. ヒト表皮角化細胞の分化過程におけるFABPア
イソフォームの発現解析

一定時間培養後、分化過程における c-Myc と Sp 1 の発現を qPCR で解析したところ、未分化と分化細胞で各遺伝子

未分化および分化した表皮角化細胞において、10 種類のの発現レベルに有意な差はみられなかった。したがって、

ヒトFABP アイソフォーム遺伝子の発現レベルを半定量 RT-

分化に伴い FABP 5 遺伝子の発現が亢進するのは、表皮角PCR で解析した。その結果、図 2 に示すように、FABP 5化細胞の分化過程で FABP 5 遺伝子プロモーター領域の脱が未分化および分化した表皮角化細胞において、特異的にメチル化や c-Myc と Sp 1 の発現レベルが亢進するためで発現していることがわかった（図 2）。また、未分化細胞にはないことが示唆された。今後、表皮角化細胞の分化に伴比べて分化した細胞の方が、FABP 5 遺伝子の発現レベル

い FABP 5 遺伝子の発現が亢進するメカニズムの解明が必が 3 〜 4 倍高いことがわかった。すなわち、FABP 5 は増殖要である（図 3）。

能と分化能をもつ表皮角化細胞（NHEK）でも少量発現してわかった。したがって、FABP 5 は未分化・分化表皮角化

3 . 4 . ヒト表皮角化細胞における FABP 5 遺伝子の機能解析

細胞において重要な機能を果たしている可能性が示唆された。

これまで、表皮角化細胞の分化過程および分化した表皮

いるが、分化した細胞においてより高発現していることが角化細胞における FABP 5 の詳細な機能は解明されていな

3. 2 . ヒト表皮角化細胞の分化過程におけるFABP5い。したがって、FABP 5 遺伝子の siRNA によるノックダ

遺伝子プロモーター領域のメチル化状態の解析

ウンで、表皮角化細胞の分化マーカー遺伝子の発現レベル

未分化および分化した表皮角化細胞を一定時間培養後、を qPCR で評価し、表皮角化細胞の増殖および分化過程に

図 2 ヒト表皮角化細胞では FABP が特異的に発現する
未分化および分化誘導した正常ヒト新生児表皮角化細胞（NHEK）から mRNA を調製後、ヒト
FABP アイソフォーム遺伝子（mRNA）の発現を半定量 RT-PCR で解析した。ヒト表皮角化細胞では、FABP5 が特異的に発現していた。FABP5 の発現は、未分化表皮角化細胞（（-）， Ca2+ 無添加）
2+では低レベルであったが、分化した細胞（（+），Ca 添加）では、発現が 3 〜 4 倍亢進した。

− 132 −

皮膚保湿マーカー遺伝子 FABP5 の発現と機能制御機構の解析

おける FABP 5 の機能を解析した。その結果、未分化表皮された。

角化細胞において FABP 5 遺伝子のノックダウンによって、表皮角化細胞の分化マーカー遺伝子（Keratin 10）の発現レ
ベルが有意に低下した（図 4）。したがって、FABP 5 は表

3 . 5. ヒト表皮角化細胞の分化過程におけるFABP5の細胞内局在の解析

皮角化細胞の分化や分化マーカー遺伝子（Keratin 10）の発

未分化および分化した表皮角化細胞における FABP 5 の現制御において、重要な機能を果たしている可能性が示唆

細胞内局在を共焦点レーザー顕微鏡で解析した。その結図 3 ヒト表皮角化細胞における FABP5 遺伝子発現制御機構の解析
未分化および分化誘導した正常ヒト新生児表皮角化細胞 (NHEK) からゲノム DNA を調製し、FABP5 遺伝
子プロモーター領域（CpG アイランド）のメチル化状態を解析した。その結果、ほとんどの領域の CpG アイ
ランドが、いずれの細胞でも脱メチル化されていた（図中○）。また、FABP5 遺伝子の発現に関与する主要な転写因子 c-Myc と Sp1 の発現レベルも、分化・未分化細胞でほとんど変化はみられなかった。表皮角化細胞の分化に伴い FABP5 遺伝子の発現が亢進するメカニズムは不明。

図 4 ヒト表皮角化細胞における FABP5 の機能解析
未分化の正常ヒト新生児表皮角化細胞（NHEK）で発現している FABP5 遺伝子を siRNA でノックダウンし、
48 時間後に Ca2+ 添加によって細胞を分化誘導した。さらに 48 時間培養後、分化マーカー遺伝子（Keratin
10 など）の発現レベルを qPCR で評価した（左）。FABP5 遺伝子のノックダウンの確認は、mRNA（左）とタンパク質（右）の発現レベルで評価した。

− 133 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 28, 2020

果、未分化表皮角化細胞では、細胞質に比べて核内に多までに脂肪酸の細胞内輸送に関与している FABP 5 が表皮

く局在している傾向があった。一方、分化した細胞では、

有棘層、顆粒層、および皮脂腺などの細胞で発現し、皮膚FABP 5 の発現上昇に伴い、核内だけでなく細胞質にも局の水分保護バリアー形成や脂質代謝制御において重要な機在がみられた。未分化および分化後の表皮角化細胞におけ能を果たしていることを見出したが 1 - 3）、その分子基盤やる FABP 5 の細胞内局在と機能の関係について、今後詳細

表皮角化細胞における FABP 5 遺伝子の機能や発現制御機な解析が必要である。

構は解明されていない。
一方、これまでに FABP 5 が転移能を獲得した悪性がん

3 . 6 . ヒト表皮角化細胞における核内受容体シグナルの機能解析

細胞（前立腺がん、大腸がん、乳がんなど）において高発現

次に、核内受容体遺伝子（ERRα、PPARβ/δ など）が表皮

ー領域のメチル化状態と FABP 5 遺伝子の発現レベルが密角化細胞の分化過程に関与しているかどうか検討した。各接に関係していることを明らかにしている 4）。FABP 5 遺遺伝子特異的 siRNA によるノックダウンによって分化マ

伝子プロモーター領域の CpG アイランドががん化過程でーカー遺伝子の発現レベルを qPCR で解析し、これらの核脱メチル化され、E-box（CAGCGTG）の脱メチル化に伴内受容体遺伝子の表皮角化細胞分化過程に与える影響を評って、c-Myc 依存的な FABP 5 遺伝子の転写活性化が起こ価した。その結果、未分化表皮角化細胞の ERRα あるいはることを明らかにした 4）。しかしながら、表皮角化細胞でPPARβ/δ 遺伝子のノックダウンによって、表皮角化細胞

は、分化に伴い FABP 5 遺伝子の発現は有意に上昇していの分化マーカー遺伝子（Keratin 10 など）の発現レベルが有

たが、FABP 5 遺伝子プロモーター領域（CpG アイランド）意に低下した。したがって、ERRα や PPAR β/δ は、表皮角

は、分化および未分化の両細胞間でほとんど差はみられず、化細胞の分化あるいは分化マーカー遺伝子の発現制御にお脱メチル化されていた。さらに、FABP 5 遺伝子の発現いて、重要な機能を果たしている可能性が示唆された。

に重要な転写因子 c-Myc と Sp 1 の発現レベルについても、していることを見出しており、FABP 5 遺伝子プロモータ

分化・未分化細胞間でほとんど差がみられなかった。今後、

3 . 7. ヒト表皮角化細胞におけるFABP 5 と核内受容体シグナルのクロストーク機構の解析

表皮角化細胞の分化に伴い FABP 5 遺伝子の発現が亢進す

未分化表皮角化細胞の FABP 5、ERRα および PPARβ/δ

次に、表皮角化細胞の分化過程、および分化した表遺伝子の siRNA によるノックダウンによって、表皮角化

皮角化細胞における FABP 5 の機能を解明するために、細胞の分化マーカー遺伝子（Keratin 10 など）の発現レベル

FABP 5 遺伝子のノックダウンによって分化マーカー遺伝が有意に低下した。したがって、これらの遺伝子は表皮角子の発現レベルを qPCR で評価した。その結果、未分化表化細胞の分化や分化マーカー遺伝子の発現制御において、

皮角化細胞の FABP 5 遺伝子ノックダウンによって、表皮重要な機能を果たしている可能性が示唆された。

角化細胞の分化マーカー遺伝子（Keratin 10）の発現レベル

るメカニズムの解明が必要である。

次に、表皮角化細胞において、FABP 5 が ERRα シグナが有意に低下した。したがって、FABP 5 は表皮角化細胞

ル伝達系とクロストークしているかどうか解析した。その分化あるいは分化マーカー遺伝子の発現制御において、の結果、FABP 5 遺伝子のノックダウンによって ERRα の重要な機能を果たしている可能性が示唆された。

いくつかの標的遺伝子の発現が有意に低下したことから、

また、未分化表皮角化細胞の ERRα および PPARβ/δ 遺

表 皮 角 化 細 胞 に お い て も、FABP 5 と ERRα シ グ ナ ル が伝子のノックダウンによって、表皮角化細胞の分化マーカ

クロストークしている可能性が示唆された。上記 3 . 5 . でー遺伝子（Keratin 10 など）の発現レベルが有意に低下した

FABP 5 は表皮角化細胞において核内に局在していることことから、ERRα や PPAR β/δ は、表皮角化細胞の分化あから、FABP 5 と ERRδ シグナルのクロストークは、表皮

るいは分化マーカー遺伝子の発現制御において、重要な機角化細胞における FABP 5 の機能発現に重要である可能性能を果たしている可能性が示唆された。今後、表皮角化が示唆された。

細胞における ERRα や PPARβ/δ の機能を解明するために、

4. 考

ERRα や PPARβ/δ の標的遺伝子の同定とその機能解析が必察要である。興味深いことに、FABP 5 遺伝子のノックダウ

表皮基底層幹細胞が分化した TA 細胞は、幹細胞に比べンによって ERRα の標的遺伝子の発現が有意に低下したこて高い細胞増殖能と分化能をもち、皮膚の創傷治癒力や老とから、表皮角化細胞において、FABP 5 が ERRα シグナ

化において極めて重要な機能を果たしていると考えられて

ルとクロストークしている可能性が示唆された。FABP 5いる。FABP 5 は TA 細胞のマーカー遺伝子として報告さは未分化表皮角化細胞では核内にも局在していることから、れているが、TA 細胞における FABP 5 遺伝子の発現制御

FABP 5 と ERRα シグナルのクロストークは、がん細胞の機構および機能は解明されていない

14）。著者らは、これ場合と同様に、表皮角化細胞における FABP 5 の機能発現− 134 −

皮膚保湿マーカー遺伝子 FABP5 の発現と機能制御機構の解析に重要であることが示唆された。今後、詳細な解析が必要

marker and target for tumougigenicity-suppressionである。

Int. J. Oncol. 32: 767-775, 2008

本研究課題は、皮膚の恒常性維持において重要な遺伝子

7） J. Adamson, E. A. Morgan, C. Beesley, Y. Mei, C. S.

として同定された FABP 5 の表皮角化細胞における発現とFoster, H. Fujii, Y. Ke, High level expression of cutaneous

機能制御機構の解明を目指したものである。得られた研究

fatty acid-binding protein in prostatic carcinomas and its

成果は、保湿効果やアンチエイジング作用を有する化粧品

effect on tumorigenecity. Oncogene 22（18）: 2739-2749,の開発など、コスメトロジーの発展に貢献する可能性が期2003待される。さらに、本研究課題の所期成果は、FABP 5 お8） C. Jing, C. Beesley, C. S. Foster, H. Chen, P. S.

よび核内受容体（PPARβ/δ、ERRα など）シグナルの破綻に

Rudland, D. C. West, H. Fujii, Y. Ke, Human cutaneous

起因する皮膚疾患（がん、乾鮮、炎症など）の予防・治療法

fatty acid-binding protein induces metastasis by up-の開発、老化メカニズムの解明などにも貢献する可能性がregulating the expression of vascular endothelial

期待される。このように、本研究課題の成果は、コスメト

growth factor gene in rat Rama 3 7 model cells.

ロジーおよび医療分野におけるイノベーション創出に貢献

Cancer Res. 61: 4357-4364, 2001
9） C. Jing, C. Beesley, C. S. Foster, P. S. Rudland, H.

する可能性が期待される。
最後に、本研究を遂行するにあたり、公益財団法人コーFujii, T. Ono, H. Chen, P. H. Smith, Y. Ke, Identification

セーコスメトロジー研究財団の研究助成をいただき、深謝

of the messenger RNA for human cutaneous fatty

いたします。

acid-binding protein as a metastasis inducer. Cancer
Res. 60 : 2390-2398, 2000

（引用文献）

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− 135 −