MRI と時間温度換算則を応用した
エマルション化粧品の高精度乳化安定性予測
富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）大貫義則

The time–temperature superposition principle (TTSP) was applied to the destabilization kinetics of an emulsion. A
cream preparation that is clinically used for the treatment of dermatological diseases was tested as the model emulsion. Afterstorage at temperatures ranging from 30 to 45 °C for designated periods, the emulsion state was monitored using magnetic
resonance imaging, and then the phase separation behaviors observed were analyzed according to the Arrhenius approach
applying TTSP. The Arrhenius plot showed a biphasic change around 35 °C, indicating that the separation behaviors of
the sample were substantially changed between the lower ( 30 – 35 °C) and higher ( 35 – 45 °C) temperature ranges. This
study also monitored the coalescence behavior using a backscattered light measurement. The experiment verified thatthe destabilization was initiated by coalescence of oil droplets and then it eventually led to obvious phase separation via
creaming. Furthermore, we note the coalescence kinetics agreed well with the phase separation kinetics. Therefore, in thecase of the sample emulsion, the coalescence behavior has a dominant influence on the destabilization process. This study
offers a profound insight into the destabilization process of pharmaceutical emulsions and demonstrates the promising
applicability of TTSP to pharmaceutical research.

1. 緒

教室ではこれまでに、エマルション製品の保存安定性を言

非破壊的かつ高感度に評価するため、核磁気共鳴画像法

エマルションは互いに混じり合わない 2 成分以上の液体（magnetic resonance imaging, MRI）を応用した新規エマの一方を微粒子（分散相）
として他方の液体（連続相）
中に分

ルション製剤の評価方法を構築してきた 2 , 3）。MRI は核磁散させた多相系であり、医薬品や化粧品の基剤として広く

気共鳴（nuclear magnetic resonance, NMR）現象の原理を1）利用されている 。熱力学的に不安定であり、不安定化機

応用した分子イメージング技術であり、分子運動性を反映

構には油相と水相の比重差によって生じるクリーミング、する MR パラメーター（T 1 および T 2 緩和時間や、拡散係

粒子間に働く引力によって生じる凝集・合一、オストワル数など）を用いて画像化すると、検体内部に含まれる水分

ド熟成と呼ばれる分散相の分子拡散などを経て、最終的に子などの分子運動性を可視化することも可能である。MRI

分散相と連続相の 2 相に分離してしまう。なお、スキンクを応用した新規評価手法は、容器内部で起こるクリーム剤

リームなどのエマルション製剤においては、クリーミング

本来の劣化挙動を非破壊的に可視化できる点や、劣化挙動などの軽微で可逆的な変化であっても、製品の品質（外観に対する感度が目視観察と比較して良好であるといった点

や有効成分の含量均一性など）を、著しく損なう恐れがあにおいて、他の評価手法よりも優れている。以上のようなる。そのため、エマルション製剤の設計において、優れた研究によって、エマルション製剤の保存安定性評価手法は、保存安定性を確保することは、有効性と安全性の確保に並要求を十分に満たすレベルの手法が構築されつつある。

ぶ重要な課題である。エマルション製剤の長期保存安定性

一方で、エマルション製剤の長期保存安定性を予測する

を正確に理解するためには、わずかな乳化状態の変化を検手法については、これまでにほとんど研究が行われておら出できる高感度かつ高精度な評価手法と、経時的な乳化状ず、十分な予測手法が確立されたとは言い難い。一般的に態の変化挙動を取り扱える優れた時系列解析手法との融合

エマルションの長期保存安定性を予測したい場合、加速試が必要であると考えられる。

験が適用される。最も容易な加速試験は高温加速試験と呼エマルションの保存安定性評価手法としては、最も簡ばれる高温条件（例えば 40 ℃など）でエマルションを保存

便な目視による評価の他に、粒子径測定法、動的光散乱

し評価する方法である。しかし、現時点では、これら加速法、濁度法などの様々な手法が提案されている。また、当試験で得られたエマルションの不安定化挙動を扱う解析手

Precise prediction of the kinetic analysis
of destabilization of pharmaceuticalemulsions using magnetic resonancei mag i ng a nd t i me –temperatu resuperposition principle
Yoshinori Onuki
Graduate School of Medical and Pharmaceutical Science, University of Toyama法が構築されていないため、得られたデータから試料の長期保存安定性を定量的に予測することは極めて困難である。
以上の背景から、本論文ではエマルションの高精度な長期保存安定性予測を目指し、高温保存および遠心分離法を利用した加速試験による乳化状態の変化挙動について速度論的な解析を試みた。なお、速度論的な解析を行うために、本研究では時系列データ解析手法の 1 つである時間 - 温度

− 10 −MRI と時間温度換算則を応用したエマルション化粧品の高精度乳化安定性予測

換算則（time-temperature superposition principal, TTSP）に着目した。TTSP は、ある事象に対する時間と温度の影

Table 1 Formulation of the menthol and diphenhydramine
cream.

響が等価であることを前提とした経験則である 4 , 5）。高分子素材の機械的および電気的緩和挙動の解析にしばしば用いられる。温度依存性を示す事象の経時的変化について、速度定数を求めずに、アレニウスプロットを用いた解析を行えるなどの利点がある。これまでに高分子素材などの素
材化学の分野では、経時的な物性変化を評価するために盛んに用いられてきた。エマルションの劣化挙動は TTSPが活用できると考えられるものの、今のところ製剤物性
6）が 14：86 となるよう秤量し、ハイブリッドミキサー（Model

評価への応用例は極めて限られている 。そこで、我々はHM- 500 ; Keyence, Osaka, Japan）を用いて自転 800 rpm、

TTSP を応用してエマルション製剤の保存安定性を詳細に

公転 2 , 000 rpm で 5 分間混合した。

評価することとした。
メントール配合ジフェンヒドラミンクリームは、市販ジ

2 . 3 . MRIを用いた相分離挙動の観察

フェンヒドラミンクリームにメントールなどの清涼物質を調製した試料を 1 mL ずつアシストチューブに分注し、恒配合したクリーム剤であり、慢性腎臓病に伴う掻痒症の治

温器（Mini Incubator MI-100/G; Yonezawa Inc, Shizuoka,

療のために院内製剤として広く処方されている。本製剤

Japan）で任意の時間保存した。保存温度は 30、33、35、は、患者からの薬効面での評価は高いものの、その一方で、38、40、43 および 45 ℃とした。経時的に試料を取り出し、我々の過去の検討から保存安定性に課題があることが指摘

核磁気共鳴装置（MR mini SA; DS Pharma Biomedical Co.,されている 7 , 8）。そこで、本研究では、この相分離挙動をLtd, Osaka, Japan）を用いて T2 強調画像を作成した。繰

TTSP によって詳細に評価することとした。検討では、調り返し時間（repetition time; TR）を 2 , 000 ms、エコー時製した試料を異なる温度で保存し、経時的に試料の MRI

間（time to echo; TE）を 89 ms、撮像視野（field of view;

画像を撮像した。そして、MRI 画像によって観察されるFOV）を 60 × 60 mm2、マトリックスサイズを 128 × 256、

相分離挙動に TTSP を適用し、本製剤の相分離機構につい積算回数を 1 回、スライス厚を 1 mm に設定した。撮像て詳細な評価を行った。さらに、本研究ではスタビリティ

した T 2 強調画像を基に、メントール配合ジフェンヒドラ

ーテスターを用いて試料中の油滴の合一挙動を評価し、本ミンクリーム中の水相の比率を算出した。画像処理には製剤の相分離機構への関与についても詳細な検討を行った。

Image j（Bethesda, MD, USA）を用いた。

2. 方

法

2 . 4 . スタビリティーテスターを用いた合一挙動の観2 . 1. 試料および試薬

察

レスタミンコーワクリーム 1 % は興和株式会社（Aichi,

メントール配合ジフェンヒドラミンクリームの合一挙

Japan）より購入したものを用いた。d- カンフルは小堺製

動は、スタビリティーテスター（ST- 1; Eko instruments,

薬株式会社（Tokyo, Japan）
より購入したものを用いた。エTokyo, Japan）を用いて測定した。スタビリティーテスター

タノールはヤクハン製薬株式会社（Hokkaido, japan）よりはレーザー光（λ=870 nm）を試料に照射し、その透過光およ購入したものを用いた。l- メントール、チモールはマイラ

び後方散乱光強度の経時的変化から、エマルションの分散

ン製薬株式会社（Tokyo, Japan）
より購入したものを用いた。

安定性を評価可能である。試料をおよそ 7 mL ずつサンプル
管に分注し、30、33、35、38、40、43 および 45 ℃の条件下

2 . 2 . メントール配合ジフェンヒドラミンクリームの調製
メントール配合ジフェンヒドラミンクリームの処方をにおいて、任意の時間間隔で測定した。

2 . 5 . 光学顕微鏡による粒子観察

Table 1 に示した。まず d- カンフルを 30 % 溶解させたエモデル試料の乳化粒子の状態を観察するために、35℃で 0、タノール溶液を調製した。続いて、メントール溶液は l- メ

50 および 100 分間保存した試料の一部を採取し、光学顕微

ントール、チモール、ハッカ油および d- カンフルを 30 %鏡（VHX- 700 FSP1344 ; Keyence, Tokyo, Japan）を用いて観溶解させたエタノール溶液をそれぞれ全量の 7、0 . 4、0 . 9

察を行った。

および 1 . 75 % となるよう調製し、処方に対して全量が14 % となるようエタノールを加え調製した。最後にメン

2 . 6 . TTSPによる解析

トール溶液およびレスタミンコーワクリーム 1 % の混合比

− 11 −

MRI およびスタビリティーテスターによって得られた測コスメトロジー研究報告 Vol.27, 2019

(a)

(b)

(c)

aT

20℃

aT

20℃

2

30℃

1.5

Ln[at]

aT

Degree of degradation

Degree of degradation

2.5

50℃
40℃
30℃

Ea
R

1

0.5

0

0

Ln[Time]

40℃
50℃

Ln[Time]

1/T

Fig. 1 Flow chart of TTSP.（a）The value of shift factor（aT）at various temperature wascalculated from the difference between the regression curves at reference temperature and themeasured degree of degradation.（b）Time-course model of degree of degradation superposedwith the regression curves at 50℃ using the aT value.（c）Typical example of Arrhenius plotusing the aT of the TTSP.

定結果に対し TTSP4, 5 を適用した。TTSPによる解析手順

3. 結を大まかに記す。例えば、様々な保存温度で保存した時の果

対数時間の曲線として表す。続いて、これらの曲線の 1 つ

3. 1. TTSPによるメントール配合ジフェンヒドラミン
クリームの相分離挙動解析

をマスターカーブとして設定し、このマスターカーブに重本研究では、調製したメントール配合ジフェンヒドラミ

なるように他の曲線を水平移動し、1 つの曲線を作成する

ンクリームを異なる温度で保存し、経時的に試料の T 2 強（Fig. 1 ⒝）。

調画像を撮像して、それらの相分離挙動を観察した（Fig.

事象変化を測定した場合、まず、Fig. 1 ⒜のように特性値 -この時の時間軸上の水平移動量はシフトファクター（aT）

2）
。撮像した画像から、すべての実験条件下で相分離が観察された。なお、我々の過去の研究から、上層はクリーと呼ばれ、以下の式（1）によって表される。

ム相、下層は水およびエタノールで構成された水相を示し

t（1）
aT = t ref ……

ている 7）。本試料を 45 ℃で保存した場合、4 時間以内に明T

ここで、tref は基準とした温度（Tref）での時間で、tT は任らかな相分離が観察された一方で、30 ℃で保存した場合、意の温度（T）で同様の特性値を得るのに必要な時間である。

相分離が生じるのに要した期間はおよそ 3 日であった。こなお、一般的にシフトファクターと測定温度の関係は、アのように、本試料の相分離挙動には保存温度依存性が確認

レニウス式
（2）
として表すことができる。

されたため、TTSP による詳細な解析を行うこととした。

( ）Fig. 3 ⒜は、Fig. 2 の結果から得られた各保存温度におE
lnk = lnA− RTa ……（2）ける、試料の水相面積の比率と時間の関係を表している。

ここで、k は反応の速度定数、A は頻度因子、Ea は見か

45 ℃で保存した場合で水相面積の比率の最大値が観察さけの活性化エネルギー、R は気体定数および T は絶対温度れたため、45 ℃を基準温度 Tref とした。Fig. 3 ⒝は 45 ℃のを表す。なお、式（1）、（2）を組み合わせると、シフトファ回帰曲線と aT を用いて水平移動した各温度のプロットを

クターは式
（3）
と定義される。

示した。各温度のデータは 45 ℃のマスターカーブに収束Ea

しており、得られた aT の妥当性が示された。aT の対数に

［ R（T1 −T1 ）］……（3）

aT = exp

対して各温度の逆数をプロットすることでアレニウスプロ

ref

ここで、Tref および T は絶対温度である。式（3）から、ットを作成した（Fig. 3 ⒞）。作成したアレニウスプロット

シフトファクターの対数と絶対温度の逆数の間に存在するは、35 ℃付近を境に二相性を示したことから、メントー

直線の傾きから、見かけの活性化エネルギーを算出するこル配合ジフェンヒドラミンクリームの相分離機構は高温側とや、任意の保存温度におけるシフトファクターを算出す（35 〜 45 ℃）と低温側（30 〜 35 ℃）で異なることが示唆さることが可能である（Fig. 1 ⒞）。

れた。回帰直線の傾きから相分離挙動の見かけの活性化エ

Tref を 45 ℃とした。マスターカーブから各プロットの水

ネルギーを算出すると、35 〜 45 ℃では 89 . 1 kJ/mol、30

平移動量を算出し、各プロットの平均水平移動量を aT と〜 35 ℃では 416 kJ/mol であった。よって、低温側での保した。得られた aT の対数値と絶対温度の逆数からアレニ存と高温側での保存ではおよそ 330 kJ/mol ほど見かけのウスプロットを作成した。

活性化エネルギーの差が存在すること明らかとなった。

− 12 −MRI と時間温度換算則を応用したエマルション化粧品の高精度乳化安定性予測

Fig. 2 Continuous monitoring of the phase separation of thementhol–diphenhydramine cream
The test creams were stored at different temperatures
ranging from 30°C to 45°C，and then their T 2 weighted
images（T 2WIs）were acquired at designated intervals using
M R I . T h e a c q uisitio n p a ra m ete r s we re a s follows ;T R = 2 0 0 0 ms , T E = 8 9 ms , FOV= 6 0 X 6 0 m m 2 , matrix
size =12 8 X 25 6 , number of excitation =1 and slice
thickness=1mm.

Fig. 3 Kinetic analysis for the phase separation behavior of thementhol–diphenhydramine cream based on the Arrhenius approach
applying TTSP.
（a）Time-course change in % area of aqueous phase during theaccelerated testing at different temperatures ranging from 30 to 45°C.
Each value represents the mean ± S.D.（n=3）．
（b）Superposed data concerning % area of aqueous phase using the aT
at each temperature. The data were shifted to a best-fit curve at
45°C.
（c）Arrhenius plot of shift factor, aT, obtained from the empirical time–
temperature superposition.

− 13 −

コスメトロジー研究報告 Vol.27, 20193 . 2 . 保存温度の上昇に伴うメントール配合ジフェン
ヒドラミンクリームの相分離機構の変化
3 . 1 . の結果から、実験した温度範囲（30 〜 45 ℃）では、たと考えた。
そこで、本検討では、スタビリティーテスターを用いて、試料中の油滴の合一挙動を詳細に評価することとした。ス

試料の乳化状態の変化挙動には異なる 2 つの機構が存在す

タビリティーテスターは多重光散乱現象を用いて試料の分る可能性が示された。本製剤の不安定化は、油滴の上方へ

散および保存安定性を評価する装置である。Fig. 4 は 30 ,の移動によって生じるクリーミングが主な原因であると考35 , 40 および 45 ℃で保存した時の試料の後方散乱光強度えられる。クリーミング速度はストークスの式（5）で表すの経時的な変化を示している。縦軸は測定開始時の値を0 % とした場合の後方散乱光強度の変化率を示し、横軸は1）ことができる 。

試料の高さ方向の位置を示す。各サンプリング時間は、カ2

v = 2 r （ρ−ρ0 ）g/ 9 η……（5）
ここで、v はクリーミング速度、r は粒子径、ρ0 は連続

ラースケールで表されており、赤および紫のプロファイル

相の密度、ρは分散相の密度、η は粘度、g は重量加速度をはそれぞれ初期値および実験終点の測定結果に対応する。

示す。ストークスの式によると、クリーミングを防ぐ方法

いずれの試料においても、実験開始直後は、後方散乱光強として平均粒子径の減少、連続相と分散相間の密度差の減度がベースラインに並行に低下した。その後、30 および少および連続相の粘度の増加が挙げられる。特に、エマル

35 ℃といった低温保存の試料では、それぞれおよそ 18 時

ション中の油滴径がその安定性に大きく影響することがよ間後および 2 時間 40 分後から、試料底部の後方散乱光強く知られている。本実験における温度変化によって、連続度が急激に低下した（Fig. 4）。実験開始直後のベースライ相と分散相間の密度差および連続相の粘度の変化はほとん

ンの低下は油滴の合一を、また、その後の急激な後方散乱どないと考えられるものの、油滴の粒子径は大きく変化す

光強度の低下は相分離が開始したことを示していると考える可能性が考えられる。すなわち、35 ℃付近を境に油滴られる。事実、35 ℃での保存試料について顕微鏡によるの合一挙動が変化し、その結果として相分離機構が変化し油滴観察を行ったところ、ベースラインの低下のみが観察

Fig. 4 Changes in backscattering profiles of the menthol–diphenhydramine cream during the accelerated testing at (a) 30°C, (b)35°C, (c) 40°C, and (d) 45°C. The X-axis represents the position of the sample bottle; the position “0” corresponds to thebottom of the sample. Line profiles measured at different times are color-coded: the initial and the last sampling times
correspond to red and purple lines, respectively.

− 14 −MRI と時間温度換算則を応用したエマルション化粧品の高精度乳化安定性予測された 100 分後までの試料からは、時間の経過と共に油滴Fig. 3 で観察された低温領域と高温領域における相分離挙径は増大し、合一が進んでいる様子を確認することができ動の相違には油滴の合一挙動が深く関与していると考えた（Fig. 5）。一方で、高温保存（40 および 45 ℃）では実験られる。そこで、続いての検討では、両者の関係について

時間が短かったため急激な後方散乱光強度の低下は観察さ

詳細な検討を行った。Fig. 6 ⒜に、相分離が観察されるまれなかったものの、油滴の合一に伴うベースラインの低下

での試料中間部分の後方散乱光強度の変化を示した。すなに続き、徐々に試料底部から上部にかけて勾配が観察されわち、このグラフの後方散乱光強度の低下は、合一が進み、た。これは合一した粒子が上方へ移動したことに起因して油滴径が増大していく様子を表している。結果より、後方

おり、試料底部で油滴密度が減少し、相分離が開始したこ

散乱光強度の低下は温度依存的であり、45 ℃の時に最もとを示している。

速やかな後方散乱光強度の低下が観察された。したがって、以上の検討結果から、スタビリティーテスターによって試料中の油滴の合一挙動を評価できることが示された。

保存温度の上昇に伴って油滴の合一速度が増大している様子が確認された。

Fig. 5 Microscopic images of droplets dispersing in emulsions stored at 35°C for（a）0 min,（b）50 min
and（c）100 min（250× magnification）
．

(a)

-1

45℃
43℃
40℃
38℃
35℃
33℃
30℃

-2
-3
-4
-5
0.01

5

(c)

1

Time (h)Intensity of backscattered light(% change from the initial)

Intensity of backscattered light(% change from the initial)

0

100

(b)

-1
-2
-3
-4
-5

-4

T (℃)

at

30
33
35
38
40
43
45

27.5
5.98
3.69
2.23
1.97
1.5
1

-2

Ln[Time]

45℃
43℃
40℃
38℃
35℃
33℃
30℃

0

Fig. 6 Kinetic analysis of coalescence behavior of the sample
emulsion based on the Arrhenius approach applying TTSP.
（a）% change in baseline of the backscattering profiles of Fig. 4
from the reference level, 0 h, during the accelerated testing at
3
different temperatures ranging from 30 to 45°C. The baseline
value was calculated as the average of the middle part of the2
sample（5–13mm）．The monitoring was continued until a
gradient light intensity in the vertical direction was observed.
1
Each value represents the mean ± S.D.（n=3）．
（b）Superposed data of % change in baseline using the aT at each0temperature. The data were shifted to a best-fit curve at 45°C.
3.10 3.15 3.20 3.25 3.30 3.35 （c）Arrhenius plot of shift factor, aT, obtained from the empiricaltime–temperature superposition.
1000/ T (K-1)

4
Ln[at]

0− 15 −

コスメトロジー研究報告 Vol.27, 2019

続いて、Fig. 6 ⒜で得られた油滴の合一挙動について
TTSP による解析を試みた。相分離挙動の場合と同様にた公益財団法人コスメトロジー研究振興財団に心より感謝
申し上げます。

45 ℃を Tref として選択し、各保存温度における aT を算出した。Fig. 6 ⒝は、45 ℃の回帰曲線と aT を用いて水平移（引用文献）

動した各温度のプロットを示した。33 〜 43 ℃のプロット

1） Aulton, M.E., Taylor, K.M.G., 2013, Aulton’ s Pharmaceutics:

は、45 ℃のマスターカーブによく収束しており、aT の妥

The Design and Manufacture of Medicines, Elsevier,

当性が示された。一方で、30 ℃のプロットは、マスター

Edinburgh.

カーブと若干異なる挙動を示した。これは、測定開始時の2） Onuki, Y., Horita, A., Kuribayashi, H., Okuno, Y.,

後方散乱光強度の低下が比較的緩やかだったため、aT のObata, Y., Takayama, K., 2 0 1 4, Non-destructive

ばらつきが増大したことが原因と考えられる。Fig. 6 ⒞はmonitoring of creaming of oil-in-water emulsion-based

アレニウスプロットおよびその回帰直線を示す。合一挙動

formulations using magnetic resonance imaging, Drug
Dev Ind Pharm, 40, 937‒943.

から作成したアレニウスプロットも 35 ℃付近を境に二相性を示した。この検討によって、本試料の相分離において、

3） Onuki, Y., Kida, C., Funatani, C., Hayashi, Y.,

35 ℃付近を境に油滴の合一挙動が変化したことが明らか

Takayama, K., 2 0 1 6, MRI as a promising tool forとなった。なお、回帰直線の傾きから合一挙動の見かけのevaluation of the stability of cosmetic emulsions, Int J
Cosmet Sci, 38, 272‒278.

活性化エネルギーを算出すると、35 〜 45 ℃では 97 . 9 kJ/
mol、30 〜 35 ℃では 318 kJ/mol であった。この活性化エ

4） Ding, H.-Z., Wang, Z.D., 2 0 0 7, Time–temperature

ネルギーの値は MRI を用いた相分離挙動の解析で得られsuperposition method for predicting the permanence

た値と類似した。このことより、本試料の相分離挙動は、

of paper by extrapolating accelerated ageing data to

試料中の油滴の合一挙動に強く支配されていると結論付け

ambient conditions, Cellulose, 14, 171‒181.
5） Alwis, K.G.N.C., Burgoyne, C.J., 2 0 0 6, Time–

た。

4. 総

temperature superposition to determine the stress-括

rupture of aramid fibres, Appl Compos Mater, 1 3,
249‒264.

本研究では、慢性腎臓病に伴う掻痒症の治療のために院内製剤として用いられるメントール配合ジフェンヒドラ

6） Mochizuki, K., Takayama, K., 2014, Prediction of color

ミンクリームの製剤安定性をより深く理解するため、MRI

changes using the time–temperature superposition

およびスタビリティーテスターなどを活用して相分離挙動

principle in liquid formulations, Chem Pharm Bull, 62,を評価し、さらに TTSP による時系列解析を行った。本研1225‒1230.

究成果によって TTSP による時系列解析がエマルション製

7） Onuki, Y., Machida, Y., Yokawa, T., Seike, C.,剤の製剤安定性を評価する上で非常に有用であることが明Sakurai, S., Takayama, K., 2 0 1 5, Magnetic resonance

らかになった。相分離機構が同じ範囲であれば本手法によimaging study on the physical stability of menthol andってエマルション製剤の相分離挙動を予測することは可能

diphenhydramine cream for the treatment of chronicである。さらに、解析結果から、エマルション製剤の安定

kidney disease-associated pruritus, Chem Pharm Bull,
63, 457‒462.

化機構をより深く議論することもできる。本手法は、エマルションに限らず、様々な製品物性の評価に応用可能であ8） Onuki, Y., Yokokawa, M., Utsumi, S., Obata, Y.,

ると考えられる。そのため、今後、様々な用途でのさらなMachida, Y., Seike, C., Hayashi, Y., Takayama, K., 2016,

る応用が期待される。

Effect of surfactants and thickeners on the stabilityof menthol-diphenhydramine cream identified by謝

辞

magnetic resonance imaging, Chem Pharm Bull, 6 4,

本研究の遂行にあたり、多大なるご支援をいただきまし− 16 −

1616‒1621.