性ホルモンと性ホルモン結合蛋白による皮膚メラニン産生の検討

大阪大学大学院医学系研究科分子病態医学皮膚科学講座 *、独立行政法人国立病院機構大阪医療センター皮膚科・形成外科 **大 畑千 佳 *、田 所

丈 嗣 **、板 見智*

Sex hormone is known to be associated with the increase of human melanocytes and melanin production.
However, the absence of estrogen receptor α, that was cloned in 1986, in melanocytic lesions has been confirmed
to date. In 1996, the new subset of estrogen receptor was cloned, and named estrogen receptor β . We studied
immunohistochemical staining of estrogen receptor α and β in melanocytic nevi and malignant melanomas, andfound that both lesions were stained by estrogen receptor β , but not stained by estrogen receptor α.  The normal
sebaceous glands and hair follicles were positive for estrogen receptor α and β . Other adnexal structures in theskin were stained by estrogen receptor β , but not stained by estrogen receptor α.

１

素性母斑でエストロゲンレセプター α と β の発現を調べた

緒言ので報告する。また、同時に正常皮膚における ER の発現

これまでに我々はヒトメラノサイトが男性ホルモン標的に関しても有益な知見を得たため併せて報告する。

細胞であることを明らかにし１）、核内のアンドロゲン受容体を介する経路のみならず、男性ホルモンと性ホルモン結２合蛋白が関与する細胞膜シグナル伝達経路によりチロジナーゼ活性が影響を受けることを示してきた２）。しかし、男実験１）対象性ホルモンだけでなく、悪性黒色腫や色素性母斑などで、1998 年から 2003 年の間に大阪大学皮膚科を受診した色メラノサイトの増殖や色素産生に女性ホルモンが関与して素性母斑の女性 17 例（１歳から 79 歳、平均 27.2 歳）男いることがよく知られている。妊婦の悪性黒色腫の予後が性 11 例（５歳から 71 歳、平均 21.3 歳）および悪性黒色悪いこと３- ８）や、妊婦に生じる悪性黒色腫は妊娠していな腫の女性６例（27 歳から 79 歳、平均 48.5 歳）男性６例（50い女性に生じる悪性黒色腫と比べると、腫瘍厚が大きいこ歳から 66 歳、平均 57 歳）を対象とした。悪性黒色腫の女と９）

また、統計学的に男性よりも女性の悪性黒色腫患者の予後がよいこと

10）が報告されており、女性で妊娠中に性のうち１例は 28 歳の妊婦で、妊娠後、腫瘍が増大していた。

母斑が大きくなったり、母斑の色調が濃くなったこと 11-13）も報告されている。生化学的手法を用いてエストロゲン結２）方法合タンパクが悪性黒色腫に存在することが報告されたこと

パラフィン包埋された皮膚組織を 4 ㎛に薄切し、DAKOもあったが、これらの結果は今日では誤りであったことが社の ChemMate ENVISION キットを用い、用手法で染色知られている 14, 15）。近年、エストロゲンレセプターを用いを行った。一次抗体として、ERα は DAKO 社の 1D5 をた免疫組織学的検索の感受性と特異性が高いことから、生50 倍希釈で用い、30 分作用させた。ERβ は Gene Tex 社

化学的検索の代わりに用いられるようになったが、悪性黒の 14C8 を 200 倍 希 釈 で 用 い、over night で 作 用 さ せ た。

色腫や色素性母斑では 1986 年に発見されたエストロゲンそれぞれマイクロウェーブ（600W）30 分の熱処理を行った。

レセプター α は染色されなかった16−20）。その後、1996 年にエストロゲンレセプター β が発見され、ヒト皮膚で染色３されることがわかった 21−24）。今回、我々は悪性黒色腫や色結果

１）色素性母斑The study of melanin production inhuman skin induced by sex hormone
and sex hormone binding protein＊Chika Ohata, Taketsugu Tadokoro,
Satoshi Itami＊

Department of Dermatology, Course ofMolecular Medicine, Osaka University
Graduate School of Medicine Departmentof Dermatology and Plastic Surgery,
Osaka National Hospital

男性、女性とも全症例でメラノサイトにおける ERα 染色は陰性であった。また、ERβ 染色については全症例の全てのメラノサイトで陽性であった（図１）。年齢、性別による染色程度の違いは認めなかった。

２）悪性黒色腫男性、女性とも全症例でメラノサイトにおける ERα 染色は陰性であった。また、ERβ 染色については全症例の− 58 −性ホルモンと性ホルモン結合蛋白による皮膚メラニン産生の検討

全てのメラノサイトで陽性であった（図２）。妊婦と非妊婦、む全症例（うち２例は女性の頭部）で乳頭部に ERα 陽性

男性と女性の間に染色程度の差はなかった。

細胞は認められなかった。
脂腺、毛包以外で皮膚に ERα 陽性細胞は認められなか

３）正常皮膚構造った。

① ERα② ERβ脂腺を含む 23 例中 14 例（70.0％）で脂腺に ERα 陽性脂腺、毛包上皮、表皮細胞、汗腺、神経、血管内皮細細胞が認められた（図３）。これらの 14 例は９例の女性（１胞、血管平滑筋、立毛筋、脂肪細胞、線維芽細胞、顔面の歳から 79 歳、平均 36.3 歳）と５例の男性（５歳から 71 歳、表情筋（骨格筋）を含む全症例でそれぞれの構造に ERβ

平均 37.6 歳）であった。脂腺に ERα 陽性細胞が認められ陽性細胞が認められた（図１, ４）。また、毛母の乳頭部をなかった６例は５例の女性（２歳から 70 歳、平均 23.2 歳）含む９例中４例（44.4％）で乳頭部に ERβ 陽性細胞が認と１例の男性（５歳）であった。

められた（図４- ５）。これらの４例はすべて女性（28 歳

毛包を含む 28 例中５例（17.9％）で毛包に ERα 陽性細から 70 歳、平均 48.5 歳）であった（うち２例は女性の頭胞が認められた（図３）。これらの５例は４例の女性（８部）。乳頭部に ERβ 陽性細胞が認められなかった５例は３歳から 36 歳、平均 24.8 歳）と１例の男性（５歳）であっ例の女性（36 歳から 52 歳、平均 42 歳）と２例の男性（５た。毛包に ERα 陽性細胞が認められなかった 23 例は 13歳と 70 歳）で、全て頭部以外の皮膚であった。

例の女性（１歳から 79 歳、平均 32.5 歳）と 10 例の男性（５歳から 71 歳、平均 27.3 歳）であった。毛母の乳頭部を含４考察

今回の検討で、色素性母斑と悪性黒色腫は ERα を発現していないが ERβ を発現していることがわかった。エストロゲンは培養メラノサイトに対してメラニン量とチロシナーゼ活性を減少させる一方でメラノサイトそのものの数を増やす作用があること 25）がわかっていたが、免疫染色学的にメラノサイトが ERα で染色されないことから、臨床的にはエストロゲンとメラノサイトの関連性はないとされていた 16-20）。その後、ERβ が発見されたが、色素性母斑と悪性黒色腫に関して ERβ の発現は調べられていない。
今回の我々の検討で初めて免疫組織学的にエストロゲンとメラノサイトの関連性を証明することができた。
ERβ の染色程度に関しては色素性母斑と悪性黒色腫の図１間に差はなかった。よって両者の鑑別に ERβ は有益では色素性母斑と表皮細胞が ERβ で染色されている。

ない。また、細胞形態による染色性の違いもなかった。色図２ 大小不同のある悪性黒色腫の細胞が ERβ で染色されている。

− 59 −

図３

脂腺と毛包が ERα で染色されている。

コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006

図４- １ 脂腺と毛包が ERβ で染色されている。その周囲にERβ で染色された色素性母斑の細胞が見られる。

図４- ２ 汗腺、神経、血管内皮、線維芽細胞、脂肪細胞が ER
β で染色されている。

図４- ３ 立毛筋、脂腺、血管内皮、線維芽細胞が ERβ で染色されている。

図４- ４ 血管壁の平滑筋、神経、血管内皮、線維芽細胞が ER
β で染色されている。

図４- ５ 毛母と乳頭部の細胞、線維芽細胞が ERβ で染色されている。

図４- ６ 顔面の表情筋（骨格筋）と脂腺が ERβ で染色されている。

− 60 −

性ホルモンと性ホルモン結合蛋白による皮膚メラニン産生の検討

素性母斑も悪性黒色腫も、ERβ の染色程度に関しては男毛筋、脂肪細胞、顔面の表情筋（骨格筋）にも ERβ が染性、女性の間で差はなかった。女性の血中のエストロゲンまることがわかった。すなわち、今回の我々の結果はヒト量に関しては年齢による差があることが知られているが、皮膚を構成する全ての成分において ERβ が広範に存在す女性の年齢によるメラノサイトの染色程度に差は認めなかることを証明した。エストロゲンは皮膚厚を高めたり、血った。更に、妊婦の悪性黒色腫では妊娠後に腫瘍が増大し管新生を促進することがわかっている 27）が、我々の結果ていることから、腫瘍に対するエストロゲンの影響が強くはこれを裏付け、エストロゲンが ERβ を介して、ヒト皮示唆されたが、妊婦の悪性黒色腫でも染色程度は他の症例膚に大きな影響を及ぼしていることを明らかにした。と同等であった。以上から、メラノサイト中のエストロゲンレセプター量は色素性母斑でも悪性黒色腫でも年齢、性（引用文献）

別、妊娠の有無による差がないことがわかった。近年、エ１）Tadokoro T, Itami S, Hosokawa K, et al.: Human genital

ストロゲンの作用として、遺伝子転写を直接、間接的に調melanocytes as androgen target cells, J Invest Dermatol,

節するだけでなく、細胞質内のシグナル伝達経路に影響を109, 513-517, 1997.

及ぼし、細胞の生存や他の成長因子の調整に関与する効果

２）Tadokoro T, Rouzaud F, Itami S, et al.: The inhibitoryがあることがわかってきた 26）。メラノサイトに対するエeffect of androgen and sex hormone-binding globulin

ストロゲンと ERβ の作用に関してはさらに詳細な検討がon the intracellular cAMP level and tyrosinase activity

必要であろう。

of normal human melanocytes, Pigment Cell Res, 16,

正常皮膚構造の ERα と ERβ の発現については、頭部の21-23）

190-197, 2003.

。そのため、毛母３）Pack GT, Scharnagel IM. The prognosis for malignantの乳頭部の細胞という、頭部以外ではあまり見られない部

melanoma in the pregnant woman. Cancer. 1951; 4:分に関しても調べられており、ERα 陽性細胞 21, 23） と ER

324-334.

皮膚を用いて検討されたものが多い

β 陽性細胞21-23）があることが報告されている。いろいろな部位の皮膚を用いた報告

24）では、毛母の乳頭部の細胞については検討がなされておらず、おそらく乳頭部の構造がほとんど含まれない症例が多かったためと考えられる。
我々の検討では乳頭部の細胞には ERα は染まらなかった

４）Byrd BF Jr, McGanity WJ. The effect of pregnancy on
the clinical course of malignant melanoma. South Med J.
1954; 47: 196-200.
５）Conybeare RC. Malignant melanoma and pregnancy:
report of 3 cases. Obstet Gynecol. 1964; 24: 451-454.

が、ERβ が染まるものは 44.4% あった。頭部皮膚で毛母６）Riberti C, Marola G, Bertani A. Malignant melanoma:の乳頭部の細胞を含んでいた症例は２例あったが、２例と

the adverse effect of pregnancy. Br J Plast Surg. 1981;

も ERβ が染まっていた。頭髪は他部位の毛髪と比べ、ホ34: 338-339.

ルモンの影響を強く受ける部位であるため、頭部の乳頭部

７）Sutherland CM, Loutfi A, Mather FJ, et al. Effect ofで ERβ が発現しやすいのかもしれない。しかし、頭部以pregnancy upon malignant melanoma. Surg Gynecol

外の皮膚でも乳頭部の細胞が染まっているものもあり、部Obstet. 1983; 157: 443-446.

位による差はあまりない可能性も考えられる。今回の我々

８）Pennington DG. Multiple primary melanoma inの検討では症例数も少ないため、今後症例数を増やして検pregnancy: a case report. Br J Plast Surg. 1983; 36:

討が必要であろう。

260-261.に存在することが報

９）MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, et al. Lack of

告されている。我々の検討では 70.0% の脂腺と 17.9% の毛

effect of pregnancy on outcome of melanoma. For the

包に ERα 陽性細胞が認められ、これまでの報告とほぼ同

world health organisation melanoma programme. Lancet.

様であった。エクリン腺、表皮にも ERα 陽性細胞が存在

1991; 337: 653-655.

24）

ERα 陽性細胞は毛包、脂腺することが報告されているが21−24）

24）、我々の検討ではエクリ10）White LP. Studies on melanoma. Ⅱ . Sex and survival

ン腺、表皮で ERα は染まらなかった。サンプル数は少な

in human melanoma. N Engl J Med. 1959; 260: 789-797.

いものの、脂腺も毛包も男女とも染まっており、性差によ11）Ellis DL. Pregnancy and sex steroid hormone effects

る違いはないものと考えた。
ERβ 陽性細胞は脂腺
クリン腺21, 24）、血管22）21−24）、毛包on nevi of patients with the dysplastic nevus syndrome. J21−23）、線維芽細胞、表皮22）

21, 22, 24）、エAm Acad Dermatol. 1991; 25: 467-482.に存在することが12）F o u c a r E , B e n t l e y T J , L a u b e D W , e t a l . A

報告されている。我々の検討では脂腺、毛包上皮、表皮細histopathologic evaluation of nevocellular nevi in

胞、汗腺、血管内皮細胞、血管平滑筋、線維芽細胞に全症

pregnancy. Arch Dermatol. 1985; 121: 350-354.

例で認められた。我々の結果ではこれら以外にも神経、立13）Winton GB, Lewis CW. Dermatoses of pregnancy. J Am− 61 −コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006Acad Dermatol. 1982; 6: 977-998.

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