機能性香料の開発：匂いによる月経前緊張症（PMS）の治療

長崎大学医歯薬学総合研究科医療科学専攻

篠 原

生命医科学講座

神経機能学分野

一 之

Most women are troubled with a women’s unidentified complaints such as premenstrual syndrome (PMS),
maternity blues and menopausal disorder that is characterized by mental and somatic symptoms (depression,lassitude, a will fall, sleeplessness, overeating and anxiety).  On the other hand, it is well known that olfactory
system is directory connected to the hypothalamus and the limbic system.  Thus, olfactory stimulation pathway
may be a new method to modulate the emotion.   We aim to identify the odor compounds which improve thewomen’s unidentified complaints and to apply it to the cosmetics.
It is reported that citrus essential oil odors reduced the depressive symptoms.   1) We assessed whether
citral odor which including citrus oil also reduced the immobility time (an index of the depressive symptoms) inforced swim test in female mice.  In addition, it is well known that chamomile roman essential oil odors reduced
the anxiety symptoms in relation to the menopausal disorder.  2) We assessed whether chamomile odor increased
the moving distance and duration in the light box (an index of the anxiety symptoms) in the LD box test in female
menopausal disorder model mice.   3) Moreover, we focused whether β-caryophyllene and linalool odors which
including ylang-ylang essential oil improve the symptoms of the PMS.   We used a psychological VAS (visualanalog scales) method to asses the subject’s mental symptoms (friendliness, alertness, happiness, eagerness andfatigue).  The protocol observed the tenets of the Helsinki Declation and was approved by the Ethics Committee
at Nagasaki University.
1) As a result of the forced swim test, citral odor group tended to reduce the immobility time compared withthe control group.  Thus, citral odor may reduce the depression as consider in previous report.  2) In the LDbox test, chamomile odor group increased the moving distance and duration in the light box.  It is suggested thatchamomile odor reduce the anxiety in menopausal disorder.  3) In human subjects, β-caryophyllene significantly
improved the PMS symptoms.  β-caryophyllene increased friendliness, eagerness and happiness scores in lutealphase.   In addition, β-caryophyllene reduced fatigue score in luteal phase, but not in alertness.   On the otherhand, linalool significantly increased alertness in follicular phase, but not in other PMS symptoms.   These
results suggest that β-caryophyllene may improve the PMS symptoms, such as depressive, lassitude and a will
fall symptoms.

状が消失することから、これだけ多数の女性が症状を有す

１．緒言るにも関わらず、ホルモン療法以外の治療法は確立してい黄体後期、出産直後、更年期に起こる女性特有の不定愁ないので治療されず、我慢をしている女性が多い。

訴（抑うつ気分、倦怠感、意欲低下、不眠・過眠、食欲不一方、最近では代替医療として、アロマセラピー（芳香振・過食、不安）は、プロジェステロンの低下によって引療法）などの匂い物質による健康改善法が広まりつつあるき起こされると考えられている。排卵後受精しないと、黄が、効用は経験に基づくものであり、基礎医学研究による体後期にプロジェステロンが低下するので、月経前緊張症裏付けがあまりない。しかし、嗅覚情報が大脳新皮質を介（premenstrual syndrome：PMS）が起こる。PMS の症状は、さず、直接、情動の中枢である大脳辺縁系や本能（摂食、月経開始７日前から出現し、月経開始と共に消失する疾患睡眠）やホルモンの中枢である視床下部に入力することをである。生殖年齢にある女性の 50％以上は PMS の少なく考えると、匂い物質は経口、経静脈、経皮的ルートを介さとも一つの症状を有することが知られているので、多くのない新しい向中枢神経系薬物として発展しうる可能性があ

女性は思春期から閉経期までの約 35 年間のうち 1/4（28る。

日中７日）の期間は、こうした PMS の症状に悩まされな

ところで、女性が集団で生活していると月経開始日が一ければならない。PMS の症状は一定期間が経過すれば症致するという「月経同期」は、卵胞期の腋下フェロモンが月経周期を短縮し、排卵期の腋下フェロモンが月経周期をApplication of Functional aromas, which
improve premenstrual syndrome (PMS)
Kazuyuki Shinohara
Division of Neurobiology and Behavior
Department of Basic Medical Sciences
Course of Medical and Dental Sciences
Nagasaki University Graduate School of
Biomedical Sciences

延長することによってもたらされることが報告されている。
そこで、腋下フェロモンを嗅がせることによって、下垂体から放出される黄体形成ホルモン（LH）のパルス状分泌がいかなる影響を受けるかを調べた。その結果、卵胞期腋
下フェロモンは LH パルスの頻度を増し、排卵期腋下フェロモンは LH パルスの頻度を減らすことがわかった。した− 106 −機能性香料の開発：匂いによる月経前緊張症（PMS）の治療

がって、１）ヒトでもフェロモンが存在する可能性、２）ぼすかなどの単一物質レベルでの検討はしていない。そこ

フェロモンは嗅覚系を介して視床下部に作用し、LH パルで、マウスを用いて、抑うつ気分の評価系として知られてスの頻度を変えることによって、卵胞の発育・成熟を調節いる強制水泳試験による無動時間の測定を行い、柑橘系香１）する可能性が示唆された 。さらに、androstenol を嗅が２）せると LH パルスの頻度を減らすこと 、および月経同期群は月経非同期群に比べ androstenol に対する感受性が高いことを示し、androstenol が排卵期腋下フェロモンであ３）料の主成分のうち、シトラール（単一物質）が抑うつ気分を軽減する作用があるか否かを調べた。
ICR 系雌マウスを用いて、強制水泳試験を５分間行い、無動時間の測定を行った。実験群は強制水泳試験の２時間る可能性を示唆した 。したがって、匂い物質は経口、経前より、溶媒を曝露した群と３％シトラールを曝露した２静脈、経皮的ルートを介さない新しい向中枢神経系薬物と群に分け、student t-test による比較を行った。

して発展しうる可能性が考えられる為、PMS、マタニティブルーズ、更年期障害などの不定愁訴を改善する機能性香料の開発を考えるに至った。

２）更年期障害モデルマウス−明暗ボックス試験（不安）ローマンカモミールは、更年期障害の症状である神経過これまでに国内外における匂い物質の研究はいくつか存

敏、不安を軽減する作用があると言われている。そこで、在している。梅津らは、ゼラニウム、ラベンダーなどの精更年期障害モデルマウスを用いて、不安の評価系として知油（単一物質ではない）をマウスの腹腔内に投与したとこられている明暗ボックス試験を行い、ローマンカモミール

４）

ろ、抗不安作用があることを報告している 。また、同様（精油）が不安を軽減する作用があるか否かを調べた。にマウス腹腔内にメントールを投与した際の移所運動活性更年期障害モデルマウスの作成は、ICR 系雌マウスをエ（ドパミンの活性を示す）が増加することを報告しているーテル麻酔下に背側に小切開を加え、両卵巣を摘出した後５）。しかし、彼等の方法は血流を介した作用であり、嗅覚縫合した。卵巣摘除後 20 週から 37 週が経過した動物は、系を介した中枢作用を調べたものではない。傳田らはスト

FSH、LH、ACTH 分泌の増加・持続が確認され、更年期レスを付加すると皮膚のバリア機能の回復が遅れることを障害の女性の内分泌の特徴が類似することが報告されてい報告し、匂い物質がこれを軽減させる作用があることを報る為、卵巣摘除後 20 週以上が経過した雌マウスを更年期６）告している 。傳田らの方法であるテープストリッピング

障害モデルマウスとして実験に用いた８）。一方、卵巣摘除テストは我々も行っており、実際に皮膚バリアの回復を早後 2 週間の雌マウスを更年期障害モデルマウスとの比較対める匂い物質も見出すことができた。しかし、この方法は象に用いた。

皮膚バリアの改善効果のみに焦点を当てているため、その明暗ボックス試験は、予め拘束ストレスを与えた後に他の効果についても検討する必要がある。また、海外にお５分間行った。拘束ストレスは、３日間のうち 17：00 −いても匂い物質が中枢へ作用し、ストレスを軽減する作用

10：00 に金網による拘束を行い、続く２日間は通常の飼や、抑うつ症状を緩和する作用を見出している研究は今の育を行った。実験では、明ボックス側での移動距離およびところ存在しない。以上のことから、国内外を問わず、匂滞在時間の測定を行った。実験群は、拘束ストレスを与えい物質の中枢神経への作用を利用し、女性の不定愁訴の症ないコントロール群、拘束ストレス群、拘束ストレス＋３状を軽減する作用を見出すことを目的とする試みはされて％カモミール群の３群とした。実験は、拘束ストレスを行いない。そこで、本研究では、これまで経験的に女性の不う第一日目の 13：00 に開始し、拘束ストレス前（S0）お定愁訴の症状を軽減すると言われているいくつかのアロマ

よび拘束ストレス後１回目（S1）、２回目（S2）、３回目（S3）セラピーの精油に注目し、精油、またはそれらが共通しての計４回の測定を行った。各拘束ストレス後の実験値の比含んでいる主成分（単一物質）のうち、女性の不定愁訴の較は、Dunnett 検定または student t-test を用いた。

症状を緩和する物質の同定を研究目的とし、１）抑うつ気分（動物）、２）不安（動物）、３）親しみ、やる気、幸福感、疲労感、眠気（ヒト）への作用を調べた。

３）ヒト女性− VAS（親しみ、やる気、幸福感、疲労感、眠気）
イランイランは主に花の部分から水蒸気蒸留法より抽出した精油であり、鎮痛作用やリラックス効果、セクシ

２．実験ャリティーを高めるといわれている。イランイランの匂い

１）マウス−強制水泳試験（抑うつ気分）

成分は、β カリオフィレンが 15 ─ 20%、リナロールが 11.6

小森らは、ラットおよび男性うつ病患者に対し、柑橘系

─ 30% である９）。β カリオフィレンはその他、カモミール

７）

香料は抗うつ作用があることを報告している 。しかし、 （10%）、ラベンダー（3.7%）、クラリセージ（1.3％）にも彼らは主に臨床上での効果に注目し、柑橘系の精油を混合含まれる。そこで、正常月経周期を回帰する健常女性を物のまま使用しているため、具体的にどの成分が効果を及対象に、イランイランの成分である β カリオフィレン（単− 107 −コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006

一物質）、リナロール（単一物質）が月経周期に伴う PMS

群ともに明ボックス内での移動距離および滞在時間が、拘の症状（親しみ、やる気、幸福感、疲労感、眠気）を軽減

束ストレス後２回目よりも有意に長くなった（p<0.05）（図する作用があるか否かを調べた。

２）。一方、更年期障害モデルマウスでは、このような慣健常で喫煙歴のない女性 26 人に実験の主旨を説明し、れは見られなかった為、従来の更年期障害モデル動物の報書面による同意を得た後、基礎体温の測定を依頼し、月経告との一致が見られた。この更年期障害モデルマウスにお周期と排卵の有無を確認した。そのうち正常月経周期を回いて、拘束ストレス＋カモミール群では、拘束ストレス後帰する女性６人に被験者を依頼した。実験は月経ステージ

３回目の明暗ボックス試験で明ボックス内での移動距離おの卵胞期（月経開始後５─ 10 日）、排卵期（LH サージ後０よび滞在時間が２回目よりも有意に長くなった（p<0.05）。

─２日）、黄体前期（LH サージ後４−７日）、黄体後期（LH

更年期モデルマウスにおいて、拘束ストレス群では拘束サージ後９─ 12 日）の４ステージで行った。なお排卵期はストレス後３回目になると移動距離および滞在時間が有意排卵日検査薬（ドゥーテスト LH；ロート製薬株式会社）に減少したが、拘束ストレス時にカモミールを曝露するこを用いて調べた。本研究は長崎大学医学部倫理委員会に承とで、拘束ストレス後３回目の移動距離および滞在時間が認され、書面による被験者の同意を得て行った。

増加した（図２）。一方、卵巣摘除マウスにおいては、移実験は、開始する前に４段階の濃度に希釈した匂い物

動距離および滞在時間を増加させる効果は見られなかった

質のサンプルを嗅いでもらい、嗅覚が正常であることを（図２）。したがって、カモミールは更年期に由来する不安確認した上で行った。匂い物質の希釈には、ジプロピレンを軽減する作用を有することが示唆された。

グリコールを溶媒に用いた。ジプロピレングリコールを入き出し口に付けた漏斗から放出される匂い物質を含む空気

３）ヒト女性− VAS（親しみ、やる気、幸福感、疲労感、眠気）を 30 分間椅子に座りリラックスした状態で嗅いでもらい、β カリオフィレンを 30 分間嗅ぐことにより「親しみ」

実験開始 10 分後と 30 分後に心理検査を行った。次に３％が黄体前期において有意に増加した（p<0.05）（図３）。また、に希釈した β カリオフィレン、もしくはリナロールを嗅「やる気」が黄体後期において有意に増加した（p=0.05）（図れたガラス瓶から２L/min の風量で空気を送り出し、吹いでもらい、同様に心理検査を行った。心理検査は VAS３）。「幸福感」の項目に関しては黄体前期において増加す（Visual Analog Scales）を用いて、10 分後、30 分後の溶る傾向が見られ、「疲労感」に関しては黄体後期において媒、もしくは匂い物質を嗅いだ時の被験者の幸福感、親し軽減する傾向が見られた（図３）。また、「眠気」に関してみ、頭の冴え、やる気、疲労感、眠気の度合いの測定を行は各月経ステージを通じて変化が認められなかった。一方、った。各心理検査の結果は、溶媒（ジプロピレングリコール）リナロールを 30 分間嗅いだ場合では黄体後期において「眠と匂い物質（β カリオフィレン、リナロール）を student

気」が有意に改善された（p=0.05）が、情動に関する項目t-test による統計学的有意差の有無を検定した。なお、実においては変化が認められなかった（図３）。

験中には心電図、血圧測定を行うと共に、副作用のチェックリストの記入もしてもらった。

４．考察今回の実験結果から、１）柑橘系香料の主成分の一つで３．結果あるシトラールは、抑うつ気分を軽減する傾向があること、

１）マウス−強制水泳試験（抑うつ気分）

２）更年期障害の不安を軽減すると言われているローマン

強制水泳試験の結果、シトラール群はコントロール群にカモミールは、更年期障害モデルマウスにおいて明暗ボッ比べ、無動時間が短くなる傾向が見られた（図１）。これ

クス試験の明ボックス内での移動距離および滞在時間を増より、シトラールは雌マウスの抑うつ気分を軽減する作用やしたことから、不安を軽減する作用を有すること、３）を有することが示唆された。

黄体期特異的に、抗うつ効果、疲労感の改善が見られたので、β カリオフィレンが PMS の症状を改善する可能性が

２）更年期障害モデルマウス−明暗ボックス試験（不安）正常動物では、ストレス負荷の回数と日数により一端上あること、30 分間 β カリオフィレンを嗅ぐことでこれらの効果をより得られること、が示唆された。

昇した ACTH の分泌が除々に減少することが報告されてPMS はプロジェステロンの低下により引き起こされるいるが、更年期障害モデル動物は、ストレス負荷の日数に症状であるため、また、β カリオフィレンはローマンカモ

従ってさらに ACTH の分泌が増加することが報告されてミールの主成分のひとつでもある為、同様の機序で引き起８）いる 。本実験の拘束ストレス後３回目において、卵巣摘こされるマタニティーブルーズ、更年期障害においても β

除後２週間のマウスでは、コントロール群、拘束ストレス

カリオフィレンは症状の改善に効果が期待できるものと考− 108 −

機能性香料の開発：匂いによる月経前緊張症（PMS）の治療えられる。β カリオフィレンは、嗅覚神経を介する方法にの症状を緩和することは、今後女性の QOL を向上させるよって投与できるので、短時間で効果を発揮させること、上で重要と考えられる。また、β カリオフィレンを各種化

血液を介さないので肝臓や腎臓に副作用を及ぼさないこと、粧品用の香料として用いることで、普段の化粧品を使用しまた、現在アロマセラピーが広まりつつあるため、嗅覚神ながら、PMS 等の症状を緩和するといった多くの女性を経を介する方法は受け入れられやすいこと、という利点が対象にした機能性香料の開発が可能であると考えられる。

ある。時期が過ぎれば治るもの、と軽視されてきたこれら

図１

図２

強制水泳試験による無動時間の測定

明暗ボックス試験による明ボックス内での移動距離および滞在時間の測定− 109 −

コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006

図３

月経ステージ毎の β カリオフィレンの作用− 110 −

機能性香料の開発：匂いによる月経前緊張症（PMS）の治療

表1

β カリオフィレンおよびリナロールの作用− 111 −

コスメトロジー研究報告 Vol.14, 2006

Axillary pheromones modulate pulsatile LH secretion in５．総括

humans. Neuroreport. 17, 893-895 (2001).

アロマセラピーは、植物の精油をマッサージや入浴に用

２）Shinohara, K., Morofushi M., Funabashi T., et al.,

いたり、蒸発させたものを吸入することによって、精油のEffects of 5alpha-androst-16-en-3alpha-ol on the pulsatile

癒す性質を活用する療法である。アロマセラピーという言

secretion of luteinizing hormone in human females.

葉を初めて用いたのは、フランスの化学者ガットフォセで、Chem Senses. 25, 465-467 (2000).

1920 年代に精油の薬効を研究した人物である。植物の精

３）Morofushi, M., Shinohara, K., Funabashi T., et al.,

油は古今の様々な文化において身体だけでなく心や感情にPositive relationship between menstrual synchrony and働きかける療法に用いられてきた。今日再び植物の精油を

ability to smell 5alpha-androst-16-en-3alpha-ol. Chem.

用いたアロマセラピーに対する関心が高まりつつあり、家

Senses. 25, 407-411 (2000).

庭でも気軽に用いられる程である。また、医療施設におい４）Umezu, T., Behavioral effect of plant-derived essentialても植物の精油が持つ痛みの緩和や抗うつ作用などを利用

oils in the geller type conflict test in mice. Jpn. J.

した代替医療を取り入れ始めている。しかしながら、効用

Pharmacol. 83, 150-153 (2000).

は経験に基づくものであり、基礎医学研究による裏付けが５）Umezu, T., Morita, M., Evidence for the involvement ofあまりない。一方、本研究は、PMS の症状を軽減するとdopamine in ambulation promoted by menthol in mice.

経験的に言われているアロマセラピーの精油のうち、イラJ. Pharmacol Sci. 91, 125-135 (2003)

ンイランに注目し、その主成分である β カリオフィレン（単６）Denda, M., Tsuchiya, T., Barrier recovery rate varies一物質）が PMS の症状を緩和する作用を見出した。したtime-dependently in human skin. Br. J. Dermatol. 142

がって、嗅覚系を介した単一物質による特異的な作用とい(5), 881-884 (2000)

う点に、従来のアロマセラピーにはなかった新規性がある。

７）Komori, T., Fujiwara, R., Tanida, M., et al., Effects of

嗅覚情報は大脳新皮質を介さず、直接、情動の中枢であcitrus fragrance on immune function and depressive

る大脳辺縁系や本能（摂食、睡眠）やホルモンの中枢であstates. Neuroimmunomodulation. 2(3), 174-80 (1995)

る視床下部に入力する。その為、匂い物質は経口、経静脈、

８）山田健二、三浦丈治、三巻祥浩、指田豊、拘束ストレ

経皮的ルートを介さない新しい向中枢神経系薬物として発ス下更年期障害モデルラットの血中 ACTH に対する向展しうる可能性があり、今後、様々な分野に広く応用され精神薬と香草精油の効果、Aroma Research, Vol.1, No.1ていくことが望まれる。

(2000)
９）P r i c e , S . a n d P r i c e : A r o m a t h e r a p y f o r h e a l t h（参考文献）

professionals, Hal Graphic Press, arrengement through１）Shinohara K., Morofushi M., Funabashi T., et al.,Orion Literary Agency, Tokyo, p295 (1995)− 112 −