日病薬誌

第46巻11号（1493–1495）2010年

ジスチグミン臭化物によるコリン作動性クリーゼ報告の解析
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会  

担当委員 大坪

（例）4540353025201591050

ジスチグミン臭化物（以下，ジスチグミン）は可逆的・持続的にコリンエステラーゼ（以下，ChE）を阻害するので，重症筋無力症や手術後および神経因性膀胱等の低緊張性膀胱による排尿障害に幅広く用いられています。
ジスチグミンによりChEが必要以上に阻害された場合，症状が急激に増悪し呼吸困難を伴う危険な状態になることがあり，これをコリン作動性クリーゼといいます。初期症状は下痢，腹痛，悪心・嘔吐，唾液分泌過多，発汗，徐脈，縮瞳，呼吸困難，血清ChE値低下等で，これらの博子（多摩北部医療センター）

39311587

症状に気づいた場合には，ただちに投与を中止し受診を勧めることが重篤化を防ぐことになります。
コリン作動性クリーゼを引き起こさないための措置と図１

して製薬会社では，添付文書を改訂するとともに，「コ年齢別報告症例数リン作動性クリーゼを防ぐために」という文書を毎年配（例)60布し適正使用を促してきました。しかし，1968年３月に発売してから2009年12月までに，コリン作動性ク70歳以上

50

リーゼ症例は死亡10例を含む224例報告されており，その安全対策効果は十分ではありませんでした。そのため，70歳未満

40

2010年３月に承認事項である「排尿困難」に対する用41
30法・用量を１日５mg（１錠）に変更するとともに，「警告」欄を新設し注意喚起を図ることとなりました1）。

20

日本病院薬剤師会では1999年度からプレアボイド報

10告収集事業を開始し，2009年度までに約96,000例の報告を集積するとともにデータベース化しています。今回

0は11年間に報告された重篤化回避事例の中で，被疑薬

1815145510

図２が「ジスチグミン」，副作用名が「コリン作動性クリーゼ」

9153420以上 (mg/日)

投与量別報告症例数に分類された128例のうち，109例について解析したので報告します。

方，60歳未満の報告も17例（16％）ありました。製薬【報告症例の基礎情報】

会社報告（2006年４月～2009年12月のコリン作動性109例のうち性別不明２例を除いた107例の内訳は，クリーゼ症例）では77例のうち70歳代以上が61例（79

男性51例（48％），女性56例（52％）で，性別による％）であり，60歳未満は７例（9％）にとどまっていま顕著な差はありませんでした。また，109例のうち薬剤す。高齢者の発現率が高い点ではプレアボイド報告も製師が最初にコリン作動性クリーゼの初期症状に気づいた

薬会社報告も同様ですが，60歳未満の割合はプレアボのは75例（68％），硫酸アトロピン注による処置を行っイド報告のほうが高くなっています。

た重篤例は５例でした。

【投与量別報告症例】（図２）【年齢別報告症例】（図１）109例のうち１日10mg服用していたのは55例（50％），15mgは27例（25 ％），20mg以 上 は ７ 例（６ ％）109例のうち70歳代以上が77例（71％）を占める一1493

(例)60であり，１日5mgはわずか20例（19％）でした。この
投与量別報告割合は製薬会社報告（2006年４月～2009年３月）とほぼ同様であり，10mg以上の服用で発現頻50度が著しく高くなっています。しかし，５mgの投与量40であっても70歳以上では70歳未満より副作用の発現頻30度が３倍も高く，投与量の増加に伴い副作用の発現は年562020齢とは関係なく生じています。

810【副作用発現までの投与期間】
（図３）

192

4〜1年

1年〜

0

109例のうち56例（51％）は投与開始２週間以内に〜2週間発現しています。製薬会社報告（2006年４月～2009年〜6カ月

不明

投与開始から発現までの期間別の症例数

図３12月）の66例中26例（39％）より高い割合になってお〜1カ月り，プレアボイド報告では，薬剤師の関与により投与早（件）60期に発見できていることを示唆しています。また，他院からの持参薬などで投与期間が不明な症例が19例（1750％）あり，病院間あるいは保険薬局との連携のなかで，さらなる情報交換や薬歴管理が必要なことを課題として40残しています。

30【副作用発見に至る端緒（複数回答）】（図４）

20130件のうち，「患者症状や患者・家族の訴え」から4933232010発見したのが49件で最も多く，次いで「検査値（ChE値50低下）」が33件，「持参薬を含む薬歴チェック」が23件，「初期症状指導による患者・家族の訴え」が20件でした。
改めて初期症状の指導を含め，薬剤師による服薬指導が副作用の発見に重要であることを示しています。

図４

発見の端緒（複数回答：130件）【コリン作動性クリーゼの初期症状（複数回答）】（図５）
186件のうち，下痢が68件で最も多く，腹痛，発汗，下痢流唾などの症状が次いで多くありました。また，「ChEChE低下
腹痛値の低下」をクリーゼの初期症状と判断した事例40件

76

食欲低食欲低下のうち，発見時にChE値が測定されていたのが33件，医悪心・嘔吐師に測定を依頼しChE値の低下を確認した症例が７件で流唾発汗した。ChE値とコリン作動性クリーゼとの相関性につい縮瞳て調べた報告では，いずれもChE値の低下は認めたもの

徐脈の，症状との相関性はなかったとされています２）。しか2

その他

し，コリン作動性クリーゼの初期症状は多様であり，ほ0かの疾患や副作用と勘違いし，発見が遅れて重篤に至る

図５場合があります。患者症状と併せて判断し，医師に減量

6710684020131720304050607080 (件)コリン作動性クリーゼの初期症状（複数回答：186件）や中止を提案できる指標として重要な検査値と考えられます。

【処方用量実態調査】（図７）【下痢症状の内訳】（図６）プレアボイド報告小委員会委員所属の８病院において，下痢68件について詳細に調査したところ下痢単独は2009年（１～12月）に入院・外来を問わずジスチグミ29件（44％）ですが，「下痢＋腹痛」８件（12％）なンが処方された際の投与量実態調査を行いました。全処

ど複数の消化器症状を併発している症例が多くありまし方 例1,758例 の う ち， １ 日 ５mg以 下 の 処 方 が773例た。また「下痢＋ChE低下」が７件（10％）あり，下痢（2.5mg ９例を含む），10mg処方が708例（7.5mg20例のほかに２種類以上の症状を併発している事例も10件を含む），15mg処方が267例，20mg以上の処方が10例（16％）ありました。

であり，10mg以上投与されている症例が56％も占めて
1494

下痢+
上記2 種類以上の症状
16%
下痢+徐脈
1%
下痢+発汗
4%
下痢+流唾
1%
下痢+悪心・嘔吐
6%20 m g 以 上,
10 例
15 m g,
267例

5 m g 以下 ,7 73 例

下痢単独
44%

下痢+食欲低下
6%
下痢+腹痛
12%

図６

10 m g,708例

下痢+ChE低下10%

下痢症状68件の内訳

図７

処方実態調査（1,758例）

いました。この実態調査は，今回の添付文書改訂前に全師の適正使用に関する認識不足も指摘されています５）。

国の医療機関で処方されていた傾向を示しているものとさらに，コリン作動性クリーゼの副作用を防止する観点考えられます。
製薬会社の報告では，コリン作動性クリーから，排尿困難に対してα1 遮断薬と併用の際にはジスゼにより死亡に至った10症例の投与量はいずれも10～チグミンの投与は１日５mgで十分コントロール可能と15mgであり，５mg投与での死亡例はなかったとされていう報告もあります６）。疑義照会や処方提案を通して，ジいます１）。今回の添付文書改訂により，薬剤師は排尿困

スチグミンによるコリン作動性クリーゼの予防や早期発難に対して１日５mgを超える用量の処方には疑義照会

見に薬剤師が果たす役割が今後も重要だと考えられます。

を徹底する必要があります。

引用文献

プレアボイド報告事業を1999年度に開始して以来，ジスチグミンを被疑薬とする報告は毎年あり，過去にも本誌で薬剤師が積極的に関与し重篤化を回避した優良事例を紹介しました３）。
今回の添付文書改訂で排尿困難に対する用量が５mgに変更になり，コリン作動性クリーゼの発現は減少することが期待されます。しかし，イヌの動物実験で絶食時に投与した場合，給餌後投与に比べCmaxが約9.4倍，AUCが約6.6倍高くなったという新たな情報も添付文書に追記されています。ヒトでの詳細は不明ですが，食事の有無により血中濃度が変化する可能性も考えられることか
ら，検査や手術などで絶食した状態で服用する場合などには注意が必要となります。また，５mg投与でも特に70歳以上の高齢者への投与では副作用発現の頻度は高くなります。ジスチグミンは泌尿器科以外の専門外の医師により多く継続処方されている現状４）や，専門外の医1495

１）製薬会社資料（鳥居）.
・添付文書（2010年３月改訂）および改訂のお知らせ.
・ウブレチド錠５mgご使用時の注意事項（2010年３月用法・用量変更後）.
・医薬品の「使用上の注意」の解説.
２）角徳文, 古賀聖名子ほか : ジスチグミンによりコリン作
動 性 ク リ ー ゼ を 呈 し た １ 例, 東 京 精 医 会 誌, 13, 28-31,(1995).
３）プレアボイド報告評価小委員会 : 薬学的ケアによるコリン作動性副作用の重篤化防止, 日本病院薬剤師会雑誌, 42,627-629, (2006).
４）大中博品, 中村敏明ほか : 添付文書だけではわからない
薬の情報「ウブレチド錠」, 薬局, 60, 2631-2638, (2009).
５）吉田 恵, 大谷道輝ほか : ウブレチド錠によるコリン作
動性クリーゼの防止を目的とした医薬品情報提供とその評
価, 医療薬学, 36, 335-342, (2010).
６）朴 英哲 : 高齢者排尿障害患者に対するジスチグミン臭化物の臨床効果, 診療と新薬, 47, 407-412, (2010).