特集

松本：依存・嗜癖における強迫性・衝動性と薬物療法

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特集 強迫スペクトラム障害の可能性と治療⎜⎜ DSM ‑5 の動向と薬物療法を中心に⎜⎜依存・嗜癖における強迫性・衝動性と薬物療法
松本 俊彦

物質依存患者の物質摂取行動は，その動機が判然としないがゆえに強迫的に見え，同時に，その予測困難さゆえに衝動的と映る．つまり，彼らの強迫性や衝動性はある種の「得体の知れなさ」という点で共通している．この「得体の知れなさ」こそは，物質依存患者の渇望に由来するものであり，そのことが理解できないと，本来，精神療法的であるべき診療場面が単なる叱責や説教の場へと成り下がってしまう．
本稿では，近年，海外で試みられている，物質依存の渇望に対する薬物療法を概観し，それらの知見を踏まえて，わが国で導入可能性のある治療薬について私見を述べた．わが国には物質依存に対する苦手意識や忌避的感情を抱く精神科医は少なくないが，この理由の 1つとして，利用できる薬物療法が存在しないことがある．その意味でも，わが国における物質依存に対する薬物療法の開発は喫緊の問題といえよう．
索引用語：渇望，強迫，衝動，薬物依存，物質依存．渇望―強迫と衝動の背景にあるもの
アルコール・薬物依存患者は，何度となく「これが最後の一杯（もしくは一発）」と自らに誓いと形容するにふさわしい．
彼らは強迫的なのか，それとも衝動的なのか，
あるいは，その両方なのかながら，飽くことなく物質摂取を繰り返す．あるアルコール・薬物依存ほど，この 2つの言葉をいは，仕事や家族を失い，自分の足でトイレに立使い分けることの難しさを思い知らされる病態もつことすらできなくなっても飲酒をやめない．彼

ない．我々は，患者の行動が動機不明のまま反復らはうなだれてこう呟く．「飲んではいけないとされているように見えるとき，それを「強迫」とはわかっているが，やめられない」．まさしく強名づけ，他方で，自分たちが予期せぬ突発的事態

迫的である．

であると感じれば，「衝動」と呼ぶ．そのいずれ

一方，彼らの物質摂取行動は，周囲の予想を裏にも，援助者がその行動を了解したり，予測した切って唐突に出現することもある．入院後の数日りすることができないという意味での，ある種の間静かに過ごしていた患者が，ある日突然，鬼の共通した「得体の知れなさ」がある．

ような形相に豹変し，病棟から姿を消す．まもな

実は，この「得体の知れなさ」は「渇望 crav-

く警察から，院外のコンビニエンスストア店内でing」という現象に由来している．物質に対するその患者が支払いをすませていないアルコール飲

渇望が，彼らをして了解困難な薬物探索行動へと料を飲み干したという連絡が入る．彼は首を振り向かわせ，彼らを突き動かして予期せぬ行動をとながらこう弁明する．
「ずっと我慢していたが，らせる．それは，必ずしも彼らの性格が歪んでいどうにも自分を抑えられなくなった．気がついた

るからでもなければ，衝動制御能力が乏しいからら酒が口の中に入っていた」．この蛮行は衝動的でもない．すべて強烈な渇望ゆえのことなのであ

著者所属：独立行政法人国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所，薬物依存研究部 自殺予防総合対策センター

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る．

‑aspartate）受容体に結合し，グルタミン酸に対渇望という作業仮説を手に入れることで，我々する antagonist としての作用も持つ．したがっは，叱責や取り締まりの対象ではなく，治療・援て，methadone 摂取により，ヘロインの離脱症助の対象として物質依存者と向き合う気持ちにな状を緩和するだけでなく，ヘロイン使用時の多幸ることができる．渇望を生物学的視点から研究す

感を抑制する効果がある．

ることで，薬物療法の可能性も見えてくるであろ

当初，この薬物はヘロイン依存患者の解毒に際う．たとえば，アルコール依存者では飲酒によっして置換・漸減療法のために用いられてきたが，て内因性オピオイドである β‑endorphin 血中濃近年では置換療法を発展させた治療方法として，度が高まるが，内因性オピオイドに拮抗作用を持

ヘロイン使用に関連した犯罪防止や患者の社会参

つ naltrexone を投与すると，飲酒量が少なくな加を高めることを目的として，長期間投与するるだけでなく，主観的な渇望も低下する ．ここ

methadone 維持療法も行われている．経口摂取に可能性がある．

による維持療法は，ヘロイン依存問題が深刻な欧

そこで本稿では，物質依存に対する薬物療法に州においては，注射器による肝炎や HIV への感

ついて海外の知見を紹介するとともに，わが国に染予防という点でも一定の意義を持つ ．このよおける薬物療法の可能性について私見を述べさせ

うな対策の基礎には，ヘロイン依存を長年のオピていただきたい．

オイド使用による神経適応の結果として生じた，
内因性オピオイドの慢性的欠乏状態と捉え，甲状．物質依存に対する薬物療法のフロントライン

腺機能低下症患者に甲状腺末を投与するのと同じ

物質依存に対する薬物療法の方向性には，大別医 学 モ デ ル が あ る ．な お，長 期 間 に お よ ぶ

して 2つの考え方がある．1つは，物質摂取によmethadone 維持療法の安全性は確立されているり本来体験できる快感を除去することで，学習さという ．

れた物質摂取行動を消去する薬物療法であり，もう 1つは，物質に対する渇望自体を抑制すること

2. buprenorphine

で物質摂取の必要性を減じる薬物療法である．一

buprenorphine は，オピオイド系薬物の一種で般に，物質摂取がもたらす快感を除去するだけのあり，米国では 2001年にヘロイン依存の治療薬

治療薬は患者側のコンプライアンスに問題が生じとして高用量錠剤が米国食品医薬局（Food andたり，治療へのアドヒアランスが低下したりしやDrug Administration；FDA）の認可を受け，現すい．したがって，十分な治療効果を得るために

在はその用途が主となっている．buprenorphineは，渇望自体を抑制する治療薬（抗渇望薬 anti‑

は，μ‑オピオイド受容体に対して部分 agonist

craving drug）を併用することが必要となる．

として働くことでヘロイン依存患者の渇望を抑制

海外では，オピオイド，アルコール，ニコチン，する．しかしその一方で，buprenorphine のオピ

コカインの依存に対する治療薬に関して多数の知

オイド受容体に対する結合力は，antagonist で見がある．以下に，その代表的な薬剤について簡ある naltrexone に匹敵するほど強いことから，

単に紹介したい．

ヘロインの離脱症状を引き起こす可能性がある ．

1. methadone

3. naltrexone

ヘロイン依存の治療ですでに 60年以上の歴史

naltrexone は，オピ オ イ ド 受 容 体 の 完 全 an-を持つ薬剤である．ヘロインと交差耐性を持つ合

tagonist であり，アルコール依存やヘロイン依存

成 麻 薬 で あ り，μ‑オ ピ オ イ ド 受 容 体 の 完 全の治療に用いられる薬剤である ．同様の作用を

agonist であるとともに，NMDA（N‑methyl‑D持つ薬剤として naloxone があるが，naltrexone

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は naloxone に比べて作用時間が長いのが特徴で
ある．

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昇が認められたという報告がある ．
⑷その他の嗜癖行動に対する治療効果⑴ヘロイン依存に対する治療効果

自殺以外の意図にもとづく故意の自傷行為におnaltrexone は，ヘロイン依存患者の解毒に用いては，自傷直後に β‑endorphin の血中濃度のいられてきたが，近年，ヘロイン依存治療におけ上昇が認められるが，そのような習慣性自傷行為

る naltrexone の意義はかなり限定的なものとなを繰り返す者に naltrexone を投与した場合，一っている ．というのも，naltrexone を用いた

時的には自傷行為の頻度が減少することが明らか

ヘロイン依存治療を行った場合，患者の治療中断にされている ．ただ，その効果はあまり長くは率が高いからである．その理由としては，後述す

続かず，再発率が高いという ．自傷行為の他にる disulﬁram（抗酒剤）を用いたアルコール依存

も，窃盗癖（kleptomania）や抜毛症，過食に対治療と同様，naltrexone は，ヘロイン使用時のする有効性も期待されているが，その効果につい多幸感を除去することで一時的には使用頻度を減てはいまだ不明な点が多い ．

少させるが，渇望自体を低減させる効果がないため，長期的には治療が苦痛になってしまう可能性

4. acamprosateが推測されている．naltrexone によるヘロイン

acamprosateは，アルコール依存の治療に用い依存の維持療法においては，他の心理社会的介入られる薬剤であり，欧州では 1989年に使用が承を併用しなければ，十分な治療効果は望めない．

認されていたが，2004年になってようやく FDA⑵アルコール依存に対する治療効果の承認が得られ，米国でも使用が可能となった．

naltrexone が有効なのは何よりもアルコール

acamprosate には，GABA（γ‑アミノ酪酸）

依存に対してである．事実，多くのランダム化対受容体を活性化するとともに，NMDA 受容体を照試験が，naltrexone の投与により飲酒頻度や遮断し，アルコール依存患者の脳内における化学

再飲酒時の重症度を低減できたことを報告してお的不均衡を安定化させる作用があると推測されてり，その効果は，心理療法を併用しない場合でもいる ．アルコールには NMDA 受容体の活性を十分なものであったという．また，naltrex-

阻害する作用があり，こうした状況が NM DA 受

one は，飲酒欲求を刺激する引き金に遭遇した際容体の増加（up regulation）をもたらすが，断の渇望も低減する ．

酒という事態に遭遇すると，反動で NMDA 受容

ただし，naltrexone の効果は遺伝的要因によ

体の過剰な状態となり，グルタミン酸の大量分泌って異なる可能性がある．飲酒による β‑endor-を生じてしまい，振戦せん妄をはじめとする様々

phin 反応は，アルコール依存の家族歴を持つ者

な離脱症状が発現するといわれている．acam-で 顕 著 で あ る が，naltrexone に よ る β‑endor-

prosate には，この場合のグルタミン酸の分泌を

phin 反応阻害効果についても，アルコール依存

抑制する作用があり，これにより内因性オピオイ症家族歴を持つ者でより著明であるという報告がド 反 応 を 阻 害 す る と い う ．そ の 意 味 で は，

ある ．また，κ‑オピオイド受容体と δ‑オピオ

acamprosate の効果は naltrexone と類似していイド受容体の遺伝子多型による効果の違いもわかるが，naltrexone と異なり，その効果は間接的っている ．

なものである．

⑶タバコ依存に対する治療効果

なお，こうした作用機序の違いから，acam-

naltrexone はタバコ依存に対しても有効であprosate と naltrexone とを併用することで効果る．naltrexone 投与による禁煙成功率は，男性

増 強 が 得 ら れ る と い う 指 摘 も あ る ．ま た，

では naltrexone 非投与時に比べて有意な変化は

acamprosate には，中枢神経系を保護する効果なかったものの，女性では 50％もの禁煙率の上もあるという ．

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5. disulﬁram

ックス＝ガストー（Lennox‑Gastaut）症候群に⑴アルコール依存に対する治療効果

使用されている．また海外では，偏頭痛の治療薬

disulﬁram は，アルコール依存の治療に広く用としても用いられている．一時，topiramate は

いられてきた．正常時，体内に摂取されたアルコ

双極性障害に対する気分安定化薬として用いられールは，肝臓でアルコール脱水素酵素によってアた時期もあったが，現在では有効性が否定されてセトアルデヒドへと変化し，さらにアセトアルデ

いる．

ヒド脱水素酵素によって人体に無害な酢酸へと変

一方，アルコール依存に関しては，アルコール換されるが，disulﬁram は，アセトアルデヒド脱依存症患者を対象とするプラセボ対照試験におい水素酵素の働きを阻害することで，血中のアセトて，topiramate 服用群では大量飲酒日，飲酒量，アルデヒド濃度を 5〜10倍にまで高め，皮膚紅潮，さらには飲酒による欠勤日数が有意に少なかった

頭痛，嘔気，嘔吐，呼吸促迫などの不快な身体症

ことが 報 告 さ れ て い る状をもたらす．

の副作用を利用して，むちゃ食い障害による肥満．ま た，topiramate

disulﬁram によるアルコール依存に対する治療の治療にも用いられることがある ．最近では，

効果は，すでに大規模なランダム化対照試験によコカイン依存 ，外傷後ストレス障害や強迫性障って否定されている ．disulﬁram には，飲酒時害への効果が研究されている．

に嫌悪刺激となる身体状況を引き起すことで飲酒

topiramate の作用機序については不明な点が行動を抑制する作用がある一方，渇望そのものを多い．現段階では，電位依存性ナトリウム・チャ

低減する効果はない．このため，服用中止や治療

ンネルの阻害作用，ならびに，GABA 系の機能

アドヒアランスの低下を招く可能性がある．とは増強作用といった機序が推測されているにとどま

いえ，服用をモニタリングできる環境があれば，っている ．副作用として，重炭酸イオンの減少

有用な薬剤ではある．

による代謝性アシドーシス，食思不振，緑内障，⑵コカイン依存に対する治療効果

乏汗症による過高熱などが知られている．

近年，disulﬁram は，アルコール依存に対する治療薬としてよりも，コカイン依存に対する治療

7. ondansetron

薬としての効果が見直されつつある．Carroll ら

ondansetron は，がんに対する化学療法に伴うの研究 では，disulﬁram はコカイン依存患者の嘔気・嘔吐に対する制吐剤として用いられている

再使用率を有意に低減させることが明らかにされ薬剤である．セロトニン 5‑HT 受容体の antag-

たが，この効果は，患者にアルコール乱用・依存

onist であり，延髄の嘔吐中枢の化学受容体を遮が併存しているか否かに関係ないどころか，アル断することで制吐作用を発現する．ondansetron

コール依存・乱用を併存していない者で目立った．

が若年発症の反社会的行動を伴うアルコール依存

このような治療効果は，disulﬁram がドパミン βに対して有効であるという報告があり ，現時点

脱水素酵素を阻害することでコカインの血中濃度ではその機序は不明ではあるものの，今後，様々を高め，ちょうどアルコール依存に対する場合とな精神医学的問題への応用が期待されている．

同じように，コカイン過量摂取時に見られる不快な知覚過敏症状を引き起すことによるのではない

8. bupropion

かと推測されている ．

bupropion は，当初，ノルアドレナリンおよびドパミン再取り込み阻害薬として作用する抗うつ6. topiramate

薬として発売されたが，ニコチン受容体に対する

topiramate（トピナ ）は，抗てんかん薬とし拮抗作用があることがわかり，後に禁煙補助剤とて発売されており，とりわけ小児に見られるレノ

し て も 用 い ら れ る よ う に な っ た ．現 在，bu-

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propion の徐放性製剤は，ニコチン置換薬以外で薬理学的機序の異なる禁煙補助薬である．わが国初めての禁煙補助剤として，米国におけるタバコ

でも，折からの「禁煙ブーム」の流れに乗って大依存治療の第一選択薬の一つに挙げられている．

きな話題となっている．
禁煙に対する効果は，αβ ニコチン受容体の9. modaﬁnil

部分 agonist として作用することによって発現す

modaﬁnil はナルコレプシーの治療薬であり，る．すなわち，ニコチン受容体を軽く刺激するこ

海外では睡眠時無呼吸症候群の治療にも用いられとで少量のドパミンを放出させ，禁煙に伴う離脱ている薬剤である．コカイン依存患者を対象とし症状やタバコに対する欲求を軽減する一方で，ニたプラセボ対照試験において，modaﬁnil がコカ

コチンのニコチン受容体への結合を妨げることで，イン依存の治療に有効であったとする報告があ

その作用を弱める効果もある．また，ニコチンにる ．modaﬁnil は，グルタミン酸系を賦活化しよるドパミン放出を抑制し，喫煙による満足感を

GABA を抑制する働きがあり，コカインに対す得にくくする ．

る渇望を低減しながらも，陶酔感や多幸感を引き起こさない．また，コカイン再使用時には，コカ

13. 抗精神病薬

インによる陶酔感や多幸感を抑える効果もあると非定型抗精神病薬に関してもアルコールやコカいう．

インの摂取量低減効果が報告されているが，服用による日常生活の障害が大きく，服薬コンプライ

10. baclofen

アンスや治療アドヒアランスに問題があることがbaclofen は，GABA 受容体の agonist であり，指摘されている．なお，服用時の違和感が比 的

痙性麻痺や悪性症候群，悪性過高熱の治療に用い少ない aripiprazole（エビリファイ ）についてられる薬剤である．また，アルコール依存患者のは，ヘビースモーカーの喫煙量を低減したという

解毒治療において用いた場合，ジアゼパム diaze-

報告がある ．

pam と同等の離脱症状抑止効果がある ．近年，
ア ル コ ー ル 依 存 や コ カ イ ン 依 存 の 治 療 に ba-．わが国における薬物療法の可能性と課題

clofen が有効であるという報告がなされている ．

これまで見てきたように，欧米では物質依存に対する薬物療法の飽くなき挑戦が行われている．

11. rimonabant

それに比べると，わが国の状況はきわめてお寒いrimonabant は，内因性 cannabinoid 受容体のものがある．わが国の物質依存臨床では，アルコ1つである CB ‑1受容 体 の antagonist で あ り，ール依存治療における disulﬁram や cyanamide

大麻使用に際しての多幸感を抑制する作用がある．

といった抗酒剤くらいしかなく，厳密に抗渇望薬

ランダム化対照試験により，タバコ依存に対するといえるものはない．ときに覚せい剤依存治療に効果が確認されており ，また，飲酒量の低減やおいて抗渇望効果を期待して抗精神病薬が投与さコカイン，ヘロインの使用量を減少させる効果にれることもあるが，その効果ははなはだ怪しい．

ついても報告がある ．

なるほど抗精神病薬には覚せい剤再使用時の多幸感を抑える効果はあるだろうが，逆にそのことが12. varenicline

患者の服薬コンプライアンスや治療アドヒアラン

varenicline（チャンピックス ）とは，世界初

スを低下させている場合もある．また，なかには，のニコチン受容体の部分 agonist であり，従来型抗精神病薬の鎮静効果がもたらす倦怠感や意欲低の禁煙補助剤であるニコチン置換薬（ニコチンガ

下によって覚せい剤に対する渇望が刺激されていム，ニコチンパ ッ チ）や bupropion と は，全 くるように見える場合もある．

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わが国で物質依存に対する薬物療法が発展しな．お わ り にい理由の 1つとして，医療関係者のあいだに広が物質依存に対する薬物療法に対しては，かねてる，物質依存に対する苦手意識や忌避的感情は無より Alcoholics Anonymous（A.A.）のように自視できない．しかしその一方で，薬物療法という助グループ活動を通じてスピリチュアルな回復を選択肢を欠いているがゆえに，医療関係者が物質目指す立場からは批判もないわけではなかった．

依存に対する自己効力感が高まらず，苦手意識がよくあるタイプの批判は，「薬物の問題は薬物で払拭できないでいる可能性がある．事実，var-は解決できない」 というものである．確かにアenicline を代表とする様々な禁煙補助剤が上市さルコールを benzodiazepine で置き換えた結果，れるのに伴い，多くの医療機関で禁煙外来が開設

今度は benzodiazepine 依存となるような薬物療されるようになっている．その意味では，わが国

法では何の解決にもならない．実際，物質依存にの物質依存の専門家は，有効な薬物療法を模索す

対する薬物療法の歴史をふりかえれば，アルコーることにもっと努力する必要があるのかもしれな

ル依存治療のために阿片チンキを用いるといった，

い．

いまから考えれば，信じがたい薬物療法の数々がもっとも，すでにわが国でも acamprosate に

試 み ら れ て き た．実 際，A.A.の 創 始 者 ビ ル がついては Phase Ⅲの臨床治験に入っており，近「飲まない生き方」を決意するきっかけとなった

い将来，アルコール依存臨床に導入される可能性といわれている，伝説の宗教的体験でさえも，実が高いというのは，期待が持てる話である．しかは，当時の主治医が彼に酒をやめさせるために処し他方で，わが国の薬物依存臨床において 60年

方した LSD の薬理効果がもたらしたものであっものあいだ中心的な問題である覚せい剤依存につたといわれている ．

いては，いまもって薬物療法の決め手がない．

様々な批判がありながらも，多くの実証的研究

まずは，すでに別の適用病名での国内での使用は，少なくとも補助的治療としての薬物療法の有が認められている薬剤のなかから，海外の研究に用性は認めている．実際，米国国立薬物乱用研究

おいて有効性が報告されているものを検証する必所（National Institute on Drug Abuse；NIDA）

要がある．例えば，コカイン依存に対する有効性が掲げている「薬物依存治療の原則」 でも，が報告されている disulﬁram が，同じ中枢刺激「薬物療法は，カウンセリングや他の行動療法と薬である覚せい剤依存にも有効なのかどうかといともに提供された場合には，治療の重要な一部とう点には，大きな期待が寄せられる．

なる」と明記されている．このことは，薬物の問

また，すでに抗てんかん薬として国内でも販売

題を「絶対に薬物を使わずに」解決しようとするされている topiramate が，覚せい剤依存に対すのは，「薬物だけで」解決しようとするのと同じ

る抗渇望薬となり得るのか，さらには，摂食障害

くらい愚かしいことを意味している．

や習慣性自傷などの嗜癖行動に対して有効なのか，

わが国においても，ダルク（Drug Addiction

といった点も気になるところである．同じ理由か

Rehabilitation Center；DARC）などの民間回復

ら，baclofen の物質依存に対する有効性も検討

施設の精力的な活動，あるいは，認知行動療法プされるべきかもしれない．

ログラムの広がりといった展開が見られる現さ ら に，基 礎 研 究 の 方 向 性 と し て は，在，薬物療法が進歩することによって，物質依存

rimonabant のような内因性 cannabinoid 系に関者に対する援助はいっそう包括的，総合的なもの

与する薬剤の開発が期待される．これまでの内因となっていくはずである．

性オピオイド系を中心に発展してきた抗渇望薬の開発に，新しい視点を持ち込む可能性がある．

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文

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特集

松本：依存・嗜癖における強迫性・衝動性と薬物療法

1007

Compulsion and Impulsion of Substance Dependence: Frontline of
Pharmacotherapy for Craving

Toshihiko M ATSUMOTO
Department of Drug Dependence Research Center for Suicide Prevention,
National Institute of Mental Health,National Center of Neurology and Psychiatry

Substance‑seeking behavior appears to be compulsive because of unclear motivation,and
also appears to be impulsive because of diﬃculty to be predicted. Compulsivity and impulsivity of substance‑dependent individuals are common in unaccountability. This unaccountability is the result form craving for psychoactive substance. If a therapist does notunderstand it, a treatment session is likely to be punished, not psychotherapeutic.
This paper reviews the pharmacotherapies conducted in foreign countries,and suggests
the pharmacotherapies which are expected to be introduced into Japan. One of the reasons
why psychiatrists tend to be reluctant to treat substance‑dependent patients is that there
have been no available pharmacotherapies in Japan. Accordingly, pharmacotherapies for
substance dependence are required to be developed and established.
Authorʼs abstract

Key words: craving, compulsion, impulsivity, pharmacotherapy, substance dependence