仙台市立病院医誌

27,9‑
14,2007

索引用語
甲状腺腫瘍
MUC1

甲状腺腫瘍における MUC1糖蛋白の発現に関する検討
長沼廣，高はじめに屋

潔て は 分 泌 型 ム チ ン で あ る MUC2, MUC5AC,粘液は生物の気管，消化管，生殖腺などの内腔MUC6の免疫染色も行った．本検索では表 1に示す抗体を用いた．
免疫染色方法は切片を脱パラ後，を覆う物質で，粘液内には巨大分子の糖蛋白であ内因性ペルオキシダーゼを失活させ，それぞれのるムチンが含まれている．ムチンには分泌型ムチ抗体を室温 1晩免疫反応させ，AECにて発色さンと膜結合型ムチンの 2種類があり，現在までせ，検鏡した．

MUC1から MUC9のムチンが知られている ．これらのムチンは呼吸器，消化器，乳腺，生殖器，腎る症例は陽性例とした．染色強度については判定

臓などの上皮に存在するが，甲状腺濾胞細胞にもしなかった．

結果判定には細胞膜にわずかでも陽性反応を見発現することが報告された ．近年，膜結合型ムチ結ンの過剰発現が悪性腫瘍の浸潤・転移と関わることが示され，膵癌や消化器癌では多くの研究がなされている．甲状腺乳頭癌においても DNA，

RNA 解析及び免疫染色により通常型乳頭癌でMUC1が発現していることが示され，乳頭癌では
hi
gh‑risk群により発現すると報告された ．
本研究では炎症性病変，良悪性を含む腫瘍性病
変など様々な甲状腺疾患における MUC1糖蛋白

各腫瘍周囲に見られた正常甲状腺では 88例中79例で濾胞上皮に MUC1陽性像を認め，一部のコロイドも陽性であった（図 1）．橋本病（図 2），
表 1. 使用抗体一覧
抗原抗体

希釈率

MUC1

NCL‑cloneMa695
NCL‑cloneCcp58

1:100の発現の有無，悪性腫瘍では浸潤部での過剰発現，MUC2

また組織型による発現程度の相違などを検討した

MUC5ACMUC6ので報告する．

果NCL‑cloneCLH2
NCL‑cloneCLH5

1:100
1:100
1:100

対象及び方法
対象は濾胞腺腫 10例，濾胞癌 10例，濾胞型乳頭癌 1
高分化型乳頭癌 4髄様癌 10例，8例，0例で，非腫瘍性病変として腺腫様甲状腺腫 1例，2 橋本病
2例，限局性慢性甲状腺炎，亜急性甲状腺炎 2例を選んだ．正常として各腫瘍性病変の周囲甲状腺 88例を用いた．
10% ホルマリン固定後，パラフィン包埋した組織の主病巣部分の 4μm パラフィン切片を用い，膜結合型糖蛋白 MUC1対する抗体による免疫染色を施行した．高分化型乳頭癌 5例の症例におい仙台市立病院病理科
同 外科

図1. 正常甲状腺における MUC1染色像 :→部に陽性像を見る．

10

限局性慢性甲状腺炎（図 3），亜急性甲状腺炎（図の症例においては強いリンパ球浸潤を伴う部分4）に存在する甲状腺濾胞細胞に比較的強い陽性像を例であった．MUC2,MUC5AC,MUC6に関しては正常濾胞細胞，癌細胞は全く陰性であった．

認めた．
過形成性病変である腺腫様甲状腺腫 12例

表 2に示すように正常濾胞においては 90%で陽性像を認め，腺腫様甲状腺腫でも 67% の症例にでは，陽性 8例，陰性 4例であった（図 5）．甲状陽性を認めた．これに対して腫瘍性病変では陽性

腺腫瘍の中では濾胞腺腫 10例中，陽性 1例，陰性率が低下し，良性である腺腫では 10% しか陽性を9例で，濾胞癌 10例中，陽性 3例，陰性 7例であった．濾胞癌の浸潤部では陽性像を見るが（図 6），脈示さなかった．濾胞癌，乳頭癌を含める悪性腫瘍

管侵襲部では陰性であった（図 7）．濾胞型乳頭癌る陽性像はほとんど確認されなかった（図 1）．浸0

では 1（図 8），陰性 7例であった．
5例中，陽性 8例高分化型乳頭癌 4），陰性8例では陽性 13例（図 9

潤部の癌細胞が陰性であったのに対して浸潤部に陰性 135例で，髄様癌 10例においては陽性 0例，0が多かった（図 1．
0）

では約 3
浸潤部におけ0% 前後に陽性を示したが，接する正常濾胞上皮に比較的強い陽性像を示す例

図 2. 橋本病における MUC1染色像 :再生濾胞細胞に陽性像（→）を見る．

図4. 亜急性甲状腺炎における MUC1染色像 :一部の濾胞に陽性像（→）を見る．＊部に巨細胞を見る．

図 3. 限局性 慢 性 甲 状 腺 炎 に お け る MUC1染 色像 :濾胞の破壊がない炎症部位でも濾胞細胞に陽性像（→）を見る．

図5. 腺腫様甲状腺腫における MUC1染色像 :拡張し，やや乳頭状に増生する濾胞に陽性像を見る（→）．

11

図 6. 濾胞癌における浸潤部の MUC1染色像 :小型の濾胞腔内に陽性像（→）を見る．＊は被膜．

図 7. 濾胞癌 に お け る 脈 管 侵 襲 部 の MUC1染 色像 :周囲の正常濾胞に陽性像（→）を見るが，濾胞癌は陰性である．

図8. 濾胞型乳頭癌における MUC1染色像 :濾胞内腔に陽性像（→）を見る．

図9. 通常型高分化型乳頭癌における MUC1染色像 :乳頭構造を示す癌に陽性像（→）を見る．

表 2. 各疾患における MUC1陽性率考疾患

察

正常濾胞細胞

細胞の表面を覆う粘液は細胞の保護，乾燥防止，髄様癌

潤滑剤などの働きを持ち，生物にとって重要な物

高分化型乳頭癌質である．正常細胞の分泌する粘液の主成分であ

濾胞型乳頭癌るムチンは糖蛋白で，さまざまの種類がある．近濾胞癌

年，これらのコア蛋白の cDNA が得られ，その共通する構造や特徴が次第に明らかになり，以前にMUC1陽性率（%）
79/88（90%）
0/10（0%）13/48（27%）
8/15（53%）

濾胞腺腫

3/10（30%）
1/10（10%）

腺腫様甲状腺腫

8/12（67%）

考えられていた以外の働きがあることが分かってきた．

結合型ムチン」と，細胞外へ分泌され，ゲルを形

ムチン型糖蛋白は非常に巨大な分子であり，そ成する「分泌型ムチン」の 2つに大別される ．ムの分子構造が多様で，細胞膜に結合している「膜チン型糖蛋白の生合成は Gol
gi装置 cis部におい12型ムチンである MUC1の発現は癌の悪性度や浸潤性発育に関連があり，胃癌，大腸癌では MUC1
発現癌細胞を持つ患者は，MUC1を発現していない癌細胞を持つ患者より生存率は悪い ．MUC1の発現の有無が予後を推測する上で，重要な因子である可能性が高い．
癌化や悪性度とは別に，MUC1に対する抗体産生と cytotoxicT 細胞誘導が明らかにされ，さらに最近では健常人における抗 MUC1免疫応答の存在が，癌発症に対して予防的に働く可能性も指摘され ，特異的免疫療法の研究も始まってい図 10. 高分化型乳頭癌浸潤部における MUC1染色像 :浸潤最深部では MUC1は陰性（＊）
で，浸潤部に接する濾胞は正常甲状腺濾胞に比較してやや強い陽性像（→）を示す．

る ．何らかの免疫反応に関与している可能性がある．
前述のように MUC1は消化器，乳腺など様々な臓器の上皮細胞に発現するが，内分泌臓器である甲状腺濾胞細胞においても発現し，甲状腺乳頭癌て，コア蛋白に一連の特異的糖転移酵素が連続的では悪性度，浸潤に関与すると報告されている．に働き，glycosylationにより行われる．膜結合型ムチンには MUC1,MUC4があり，分泌型ムチン

19
97年 Biecheら が 甲 状 腺 乳 頭 癌 に お い て，DNA RNA 解析及び免疫染色により，甲状腺及には MUC2,MUC5AC,MUC5B,MUC6,MUC7

び通常型乳頭癌で MUC1が発現していることをがあり ，詳細が分かっているのは MUC1から示し，乳頭癌では hi
gh‑risk群により発現すると報告した ．更に予後の良好な通常型の乳頭癌とMUC9であるが，これまでに MUC20までが報告されている．
近年，ムチン型糖蛋白と癌化との関連が注目され，癌における MUC発現の意義について多くの研究が見られる．特に膜結合型ムチンであるMUC1と腫瘍の悪性度との関連が報告されているが，未だ不明な点も多い．MUC1は正常で予後不良な高円柱上皮型の乳頭癌の間ではMUC1発現異常が関係していると報告された ．
今回の検討では正常濾胞細胞にも 90% の例にMUC1の発現を認め，甲状腺濾胞細胞が内分泌細胞でありながら，外分泌的上皮としての特徴も示していると考えられた ．検討症例の中に腫瘍以は多くの上皮細胞の管腔側細胞表面に発現してい外に橋本病，亜急性甲状腺炎，限局性慢性甲状腺る．
正常上皮細胞では糖転移酵素が MUC1コア蛋炎を加えたが，これらの症例では炎症が強い部分

白に系統的に働き，膜表面に厚い糖側鎖をまとっの濾胞細胞が正常細胞よりも強い MUC1陽性像を示していた．MUC1が免疫との関連も注目されていると述べたが，炎症部分では濾胞上皮に過剰たムチン型糖蛋白が表出している．これに対して癌細胞では糖転移酵素の働きに異常を来し，糖衣にも異常を来していると考えられる ．MUC1コア蛋白への glycosylationが，癌の悪性度や浸潤発現していることから，濾胞細胞の障害，再生過性性格にどのように関わっているかについては不れた可能性が示唆される ．

明な点が多い．

程で MUC1が過剰発現し，リンパ球浸潤が誘導さ
本研究では腫瘍化，癌化と MUC1の発現程度を一般に乳腺や膵の癌では糖側鎖の付加量の少な見る目的があった．過去の報告に従えば，乳頭癌

い未熟 MUC1ムチンの陽性率も，糖側鎖が十分にでは高率に MUC1が発現し，特に浸潤部では癌細付加された成熟 MUC1ムチンの陽性率も高い ．
消化器癌，ことに膵胆道系や胃癌において膜結合正常或いは過形成性変化において 80‑70% 程度の胞に過剰発現していることが予想された．
しかし，

13発現をみるのに対して腺腫では 10%，濾胞癌及びcinoma of t
he t
hyroid. Throid 7:725‑731,乳頭癌では 30% 前後と低い発現率しか認められ1997) Yone
3zawa S et al:Expressi
on of mucinなかった．すなわち，過形成性病変と考えられる腺腫様甲状腺腫では正常甲状腺濾胞細胞とほぼ同程度に発現し，濾胞腺腫ではほとんど発現を見なかったことから，腫瘍化に伴う MUC1発現の消失を意味していると推察された．これに対して形態的に良悪性の鑑別が難し い 濾 胞 癌 の 一 部 で は

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ersandi
tsrel
ati
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pwi
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h mali
gnancy pot
ential. Pat
hol I
nt47:
‑838130,1997) 伊藤英人 他 :非浸潤部が MUC1強陽性を示し
4た浸潤性膵管内乳頭腺癌の 1例―ムチン発現形
質と浸潤性に関する考察を加えて―．膵臓 18:

MUC1の過剰発現を示す例があり，やはり悪性化に伴う過剰発現も考えられた．更に明らかな浸潤‑525173,2003)
内藤善久，清水道生
5:PancreaticIntr
aepi
thelialNeoplasia(PanIN)および浸潤性膵管癌における性濾胞癌では被膜外浸潤部において過剰発現を示

MUC1,MUC2,CD10の発現について．膵臓 18:す例が見られ，浸潤部における過剰発現と考えら

155,2003) He
6bbar V et al:Differ
enti
alexpressi
on ofれた．しかし，脈管侵襲部での過剰発現は見られず，被膜浸潤と脈管侵襲の機序に違いがあるのではないかと推測された．同じ甲状腺癌の中でも内分泌細胞の性格が強い髄様癌では過剰発現は全く見られず，内分泌細胞の腫瘍全般の癌化や悪性度に MUC1は関与しない可能性もある．
消化器癌における MUC1の発現の意義は悪性度及び癌の浸潤との関連にあるが，高分化型乳頭癌では癌細胞における発現率は予想より低く，浸潤部ではまったく癌細胞に過剰発現を見なかっMUCgenesinendometri
alandcervi
caltissues
andtumors. BMC Cancer5:124,2005) Byr7d JC,Bresali
er RS:Muci
ns and mucinbi
ndi
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alc
ancer. Canc
er
‑99Metast
asisRev 23:77,2004) Bat8ra SK et al:Expressi
on of the humanMUC1muci
nc
DNA in a hamsterpancreat
ictumorcellline HP‑1.IntJ Pancreatol12:‑282713,1992) Devi
9
nePLe
tal:Monocl
onalant
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eact-

た．今回の検討では従来の報告と異なる結果が得

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tht
heMUC2muci
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n. BrJ
Canc
er6
7:1
18
2‑1188,1993

られたが，実際には RNA，DNA の発現の有無も) Hi
10
nodaY etal:Molecul
arbi
ologi
calanalyses

検討しなければならず，今後の課題である．
最後に本研究において興味深い結果は浸潤部と

ofmuc
incor
epr
oteinandt
hei
rcli
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calappli
cati
on. GanToKagaku Ryoho 21:150‑
156,
1994

接する正常濾胞に MUC1の過剰発現が見られた) BobekLA etal:Mol11ecularcl
oning,sequence,

ことである．検討した浸潤癌のほとんどの癌浸潤

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部で正常濾胞細胞に過剰発現が見られたことから

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helow molecularweighthumans
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癌に対する何らかの反応か癌浸潤部の炎症反応に). J Bi
mucin(MUC7ol Chem 268:20563‑

起因する結果と考えられ，前述の甲状腺炎における濾胞上皮の過剰発現と癌に接する濾胞上皮の過剰発現が同じメカニズムで起こっているのか，検討しなければならない課題が多い．今後の研究に期待される．

20569,1993) ShankarV etal:Chr
12
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ahumanmucingene(MUC8)andcloni
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boxyterminus. Am JRespirCellMolBi
ol16:232‑241,1997) Lape
13nseeL etal:Allelicpolymorphism and文献1) 野元三治 他 :消化管癌の悪性度と MUC1蛋白発現．病理と臨床 23:954‑
959,2005

chromos
omal localizati
on of the human). Ferovi
ductin gene(MUC9til Steril68:2) BiecheIe
tal:MUC1muci
ngene,tr
anscripts,‑707028,1997)
有賀
淳 他 :MUC1を標的とした特異的免疫14療法の研究．Biot
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apy 1
4:485
,2000

and proteinin adenomasand papillary car-) Wr‑
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mannVB etal:Genome
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tic marker. Cancer
Res64:3780‑789,200416) Huds
on MJ etal:Human MUC1 muci
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phogen. J Pat
hol194:373‑383,2001a) Lluc
ia Alosetal:Expression ofmembrane‑)ands
boundmucins(MUC1andMUC4ecr
etedmucins(MUC2,MUC5AC,MUC5B,MUC6)iandMUC7nmucoepi
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813,2005