精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

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特集

向精神薬による不眠治療にエビデンスはあるか？―現状と課題―

不眠症治療における鎮静系抗うつ薬
高江洲

義和

不眠症診療の臨床現場において鎮静系抗うつ薬は広く使用されている．しかしながら，不眠症に対する鎮静系抗うつ薬の使用は保険適用外であり，その効果や安全性に対して十分なエビデンスが示されていない．そのため，国内外のガイドラインにおいても不眠症に対する鎮静系抗うつ薬の安易な使用は推奨されていない．その結果，不眠症臨床現場とエビデンスやガイドラインとの乖離が生じており不眠症における鎮静系抗うつ薬の適正使用については十分なコンセンサスが得られていない状況である．不眠症治療において定型的な睡眠薬が奏効しない場合に鎮静系抗うつ薬が代替治療として使用されることがあるが，その前に，睡眠衛生指導などの基礎的介入を重視し，不眠症状に対する適正な評価を行うことが重要である．近年は新しい作用機序をもった新規の睡眠薬や不眠症に対する認知行動療法の効果・安全性が示されており，鎮静系抗うつ薬使用の前に，これらの治療を優先して検討すべきである．以上を踏まえて，不眠症治療における鎮静系抗うつ薬使用の治療戦略について検討する．
＜索引用語：不眠症，鎮静系抗うつ薬，睡眠薬，ガイドライン，睡眠衛生＞

は じ め にないために不眠症治療の第一選択とはならない．

現在わが国における不眠症治療においてはしたがって，いまだ不眠症に対する十分な治療ス

GABA 受容体作動薬が最も広く使用されている．

トラテジーが示されているとは言い難い状況であGABA 受容体作動薬は，高齢者における転倒・骨る．そのため，不眠症の日常診療においては通常折14）や依存に伴う長期・高用量使用8）の問題が指の睡眠薬で十分な治療効果のみられない治療抵抗摘されており，安全性の高い代替治療法の確立が性不眠症に対して，抗精神病薬や鎮静系抗うつ薬求められている．近年はメラトニン受容体作動薬が使用されることは少なくない．本稿では鎮静系やオレキシン受容体拮抗薬などの新規作用機序を抗うつ薬の不眠症に対する効果や安全性を概説有する睡眠薬が登場しており，今後のエビデンスし，実臨床における不眠症に対する鎮静系抗うつの集積により睡眠薬治療の選択肢が増えていくこ

薬の使用指針についても検討したい．とが期待されている．また，非薬物療法として不眠に対する認知行動療法の有効性・安全性が示さ

Ⅰ．ガイドラインからみた鎮静系抗うつ薬

れている15）．しかしながら，新規睡眠薬は効果のうつ病に伴う不眠に対して鎮静系の抗うつ薬を面から GABA 受容体作動薬の十分な代替効果を使用することについては多くのガイドラインで推示さないことも多く，安全性に関しても十分なエ奨されており，十分にコンセンサスが得られていビデンスはない．認知行動療法は実施可能施設がるといっていいだろう1）．本邦においても，うついまだ少なく，本邦においては保険適用も得てい病治療ガイドラインの改訂版において，うつ病の著者所属：杏林大学医学部精神神経科学教室

特集

高江洲：不眠症治療における鎮静系抗うつ薬
表1571

不眠症治療に用いられる主な鎮静系抗うつ薬

分類

一般名

用量（mg）＊

半減期（hr）

三環系抗うつ薬

イミプラミン

10〜25

9〜20

クロミプラミン

10〜2515〜35

アミトリプチリン

10〜2531

トラゾドン

25〜100

6〜7

ミアンセリン

10〜3018

ミルタザピン

7.5〜3023

四環系抗うつ薬

NaSSA＊

用量は不眠症治療に一般的に臨床使用されている用量（文献 13 より引用）

表2

米国における不眠治療薬の処方傾向：1999〜2010 年の米国における 1 ヵ月間の不眠治療薬の処方割合
処方人数（人） 推定処方率（％）

すべての不眠治療薬

906

2.97

Z drug

346

1.23

トラゾドン

2820.97

ベンゾジアピン系薬剤

1540.40

クエチアピン103

0.32

doxepine

450.12＊＊

Z drug：エスゾピクロン，zaleplon，ゾルピデム（文献 2 より引用）

不眠に対する鎮静系抗うつ薬の使用について示さ症に対して抗うつ薬を使用することは適用外処方れている ．うつ病患者に重大な不眠症状があるであり勧められない」と記載されている．しかし場合や抗うつ薬治療で不眠症状が残遺した場合にながら，実際の不眠症の臨床現場では，睡眠薬をは鎮静系抗うつ薬が選択肢として挙げられている

用いた薬物療法が奏効しない場合は鎮静系抗うつが，鎮静系抗うつ薬も他の抗うつ薬と同様に心血薬や抗精神病薬を処方する臨床医は少なくない．

管系への影響については注意を払う必要があるこ

米国における調査では不眠症状に対して，鎮静系とが指摘されている．わが国で不眠症状に対して抗精神病薬のクエチアピンとともに鎮静系の抗う一般的に使用されている鎮静系抗うつ薬についてつ薬であるトラゾドンや doxepine（本邦では未承表 1 に示す13）．

認，米国では不眠症に対する保険適用あり）が頻

9）

一方で不眠症単独の治療に鎮静系の抗うつ薬を2）用されていることが明らかになっている（表 2）．

使用することの是非については十分な議論がなさ

一方で，これら鎮静系抗うつ薬の不眠症患者を対れていない．鎮静系抗うつ薬はわが国の睡眠薬の象とした有効性と安全性を支持するエビデンスは適正使用・休薬ガイドライン においても睡眠薬十分とはいえない．2017 年に米国睡眠学会より公の代替治療として提示されているが，決して安易表された不眠症の薬物治療ガイドラインにおいてな使用を勧めているわけではなく，「原発性不眠は12），トラゾドンは不眠症に対する無作為化比較

6）

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号572
表3

米国睡眠学会ガイドラインにおける各薬剤の推奨と適応
推奨

有益性

適応

スボレキサント○益＞害

睡眠維持障害エスゾピクロン○

益＞害

入眠障害，睡眠維持障害

ゾルピデム

○

益＞害

入眠障害，睡眠維持障害

トリアゾラム

○

益＝害

入眠障害

ラメルテオン

○

益＞害

入眠障害

doxepine○益＞害

睡眠維持障害

トラゾドン

×

益＜害―

ジフェンヒドラミン

×益＝害―

melatonin

×

益＝害―（文献 12 より引用）

試験の結果より，その効果は十分ではなく，忍容反映しないガイドラインは臨床に活かされないだ性に対する評価がなされていないため，推奨されけではなく，臨床医のガイドライン離れを助長しないと示されている（表 3）．また，トラゾドンのかねない．今後はさらなる質の高いエビデンスの効果と日中の認知・運動機能を評価したプラセボ集積が期待されるが，現時点では限られた研究結対照二重盲検無作為化比較試験においては，トラ果をもとに，臨床医の意見も反映させた実臨床にゾドン 50 mg 内服群はプラセボ群と比較して，睡おいて有用なガイドライン作成をめざすべきであ

眠改善効果を認めたものの，日中の認知・運動機

ろう．

能は低下していたことが指摘されている11）．
これらを踏まえて考えると，エビデンスを重視

Ⅱ．治療抵抗性不眠症の治療戦略したガイドラインでは鎮静系抗うつ薬は不眠症治

定型的な睡眠薬治療で十分な効果が出ない治療療に推奨されないと言わざるを得ないだろう．一

抵抗性の不眠症に対して鎮静系の抗うつ薬が治療方で，多くの臨床家の印象としてはトラゾドンを選択肢となるが，安易な使用はすべきではなく，中心とした鎮静系抗うつ薬の不眠症に対する有用十分な治療戦略の検討が必要となると考える．治性はあると評価されており，実際の不眠の臨床現

療抵抗性不眠症は，定型の睡眠薬で十分な効果が場において，鎮静系抗うつ薬が汎用されていると出ないことのみで定義されるわけではないことをいう矛盾した状況となっている．この矛盾の背景認識する必要がある．定型の睡眠薬で十分な効果には，トラドゾンを中心とした鎮静系抗うつ薬のがみられない場合，睡眠衛生が十分に整っている

不眠症に対する研究データが乏しく，上述の米国かを再確認する必要があり，必要に応じて睡眠衛睡眠学会のガイドラインにおいては 1 つの無作為生の指導を再度行う必要がある（表 4）．乱れた睡化比較試験の結果だけに基づき「使用を推奨しな眠衛生のもとでの睡眠薬治療は見かけ上の治療抵い」と結論づけていることがある．今後，わが国抗性を生む可能性があり，睡眠薬の多剤化や鎮静の睡眠薬治療ガイドラインは改訂作業に入ってい系抗うつ薬や抗精神病薬の安易な併用につながる

くが，上記の問題点について慎重に議論する必要可能性があるため注意が必要である．

があるだろう．エビデンスに基づくガイドライン

また，患者の訴える不眠症状が本当に不眠症にの作成が求められている半面で，臨床医の意見を起因するものかを再評価する必要もある．不眠を特集

高江洲：不眠症治療における鎮静系抗うつ薬
表4573
睡眠衛生指導概日リズムの維持・強化

毎日同じ時間に起床し，太陽の光を取り入れる
就寝 1〜2 時間前にぬるめの温度で入浴する
昼寝をするなら，午後 3 時までに 20〜30 分程度生活習慣を見直す

1 週間単位で生活リズムを見直し，睡眠不足に注意する
夕方以降の激しい運動や，興奮する行動を避ける
就寝前 1〜2 時間はテレビ，パソコンなどを避ける

嗜好品に注意する

就寝前 4 時間のカフェインの摂取，就寝前 1 時間の喫煙を避ける
夜中に目が覚めたときに喫煙をしない．寝酒をしない
就寝前に温かい飲み物を飲んでみる

就寝環境を快適にする

明るさ，音，温度，湿度，換気を調節する
寝具に気を配る
寝室を眠ること以外の目的に使用しない

睡眠にこだわりすぎない

睡眠時間，不眠になる原因について考えすぎない
就床時間を生理的な睡眠可能時間に合わせる
夜中に目が覚めても，時刻を確認しない

訴える睡眠障害の 1 つである睡眠時無呼吸症候群

や安全性についてのエビデンスが示されている薬では，ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用により上剤が存在するため，それらの薬剤の使用を優先す

気道筋のトーヌスの低下や低酸素血症に対する換べきだろう．米国睡眠学会のガイドラインにおい気応答の減少をもたらし，無呼吸症状悪化のリスては12），メラトニン受容体作動薬は入眠障害のみクがあることが知られている3）．鎮静系の抗うつに対しての推奨であり，オレキシン受容体拮抗薬薬であるミルタザピンは副作用として，食欲・体は睡眠維持障害のみに対しての推奨となってお重の増加がみられることがあり，同様に睡眠時無り，安全性はおおむね問題ないと考えられている

呼吸症候群を悪化させるリスクがあることが報告

が，効果面の限界は指摘されている．

されている ．そのため，不眠症状を有する患者

また，わが国の保険適用外であり実施可能施設

において睡眠薬治療で改善がみられない場合は，が少ないという制約はあるものの，不眠症に対す睡眠時無呼吸症候群の鑑別や合併の評価を行うこる認知行動療法は効果や安全性に十分なエビデンとが重要と考えられる．また，レストレスレッグ

スが示されているため，鎮静系抗うつ薬を使用す

5）ス症候群 や周期性四肢運動障害 などの睡眠障る前に，認知行動療法の可能性についても検討す

害も SSRI/SNRI やミルタザピンなどの抗うつ薬る必要がある15）．不眠症に対する認知行動療法はにより悪化するリスクがあることが報告されてい短期的な効果・安全性のみならず，その効果が長るため，これらの睡眠障害の鑑別を行うために，期に持続しやすいというメリットがある7）．また，必要に応じて終夜睡眠ポリグラフなどの検査を考

治療抵抗性の不眠症に対する認知行動療法の有効慮することが必要である．

性も示唆されているため10），薬物療法単独で効果4）16）

次に鎮静系抗うつ薬はわが国では保険診療の適が十分でない場合は積極的に実施を検討すべきで用外使用であるということにも注意が必要であある．そのうえで，他の代替治療法では効果もしる．近年は，これまでの GABA 受容体作動薬に加くは安全性の観点から不十分であり，鎮静系の抗えて，メラトニン受容体作動薬やオレキシン受容うつ薬を使用する有益性がリスクを上回っている体拮抗薬などの新しい作用機序をもつ睡眠薬が保と判断した場合に限り，慎重に使用すべきと考え険適用となっている．言い換えると，十分に効果る（図 1）．

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慢性不眠症

睡眠衛生指導

認知行動療法併用

1）非ベンゾジアゼピン系睡眠薬2）ベンゾジアゼピン系睡眠薬
3）メラトニン受容体作動薬
4）オレキシン受容体拮抗薬
無効
除外

不眠の再評価・概日リズム睡眠障害
・睡眠時無呼吸症候群・レストレスレッグス症候群
・周期性四肢運動障害

治療抵抗性不眠症
切り替え・鎮静系抗うつ薬
・鎮静系抗精神病薬
図1

不眠症に対する鎮静系抗うつ薬使用フローチャート（文献 13 より引用）

お わ り に
現時点では不眠症治療における鎮静系抗うつ薬の使用については十分なコンセンサスが得られていないため，慎重に使用を検討すべきであろう．
一方で，国内外の不眠症治療現場で鎮静系抗うつ薬が汎用されている現状を考えると，ガイドラインで鎮静系抗うつ薬の使用を制限することはガイ
ドラインと臨床との乖離を招く可能性がある．この問題は今後の睡眠薬適正使用ガイドラインの改文

献1）Bauer, M., Bschor, T., Pfennig, A., et al.：World
Federation of Societies of Biological Psychiatry（WFSBP）
guidelines for biological treatment of unipolar depressive
disorders in primary care. World J Biol Psychiatry, 8（2）；67 104, 2007
2）Bertisch, S. M., Herzig, S. J., Winkelman, J. W., etal.：National use of prescription medications for insomnia：NHANES 1999 2010. Sleep, 37（2）；343 349, 20143）Luyster, F. S., Buysse, D. J., Strollo, P. J., Jr.：

訂での課題として挙げられるだろう．いずれにせComorbid insomnia and obstructive sleep apnea：chal-よ，不眠症治療において最も重要な点は，薬物選

lenges for clinical practice and research. J Clin Sleep

択のみに偏重せずに，不眠症状に対する適正な評価や睡眠衛生指導の徹底により，長期的に安全で効果的な治療がなされていくことにあると考える．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

Med, 6（2）；196 204, 2010
4）Markkula, J., Lauerma, H.：Mianserin and restless legs. Int Clin Psychopharmacol, 12（1）；53 58, 1997
5）Marshall, N. S., Yee, B. J., Desai, A. V., et al.：Tworandomized placebo controlled trials to evaluate the efficacy and tolerability of mirtazapine for the treatment ofobstructive sleep apnea. Sleep, 31（6）；824 831, 2008

特集

高江洲：不眠症治療における鎮静系抗うつ薬5756）三島和夫（睡眠薬適正使用及び減量・中止のため

psychomotor and polysomnographic effects of trazodoneの診療ガイドラインに関する研究班）編：睡眠薬の適正使

in primary insomniacs. J Sleep Res, 20（4）；552 558, 2011

用・休薬ガイドライン．じほう，東京，201412）Sateia, M. J., Buysse, D. J., Krystal, A. D., et al.：7）Morin, C. M., Colecchi, C., Stone, J., et al.：Behav-Clinical practice guideline for the pharmacologic treat-

ioral and pharmacological therapies for late life insom-

ment of chronic insomnia in adults：an American Acad-

nia：a randomized controlled trial. JAMA, 281（11）；991

emy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin

999, 1999

Sleep Med, 13（2）；307 349, 20178）Murakoshi, A., Takaesu, Y., Komada, Y., et al.：Prevalence and associated factors of hypnotics dependence among Japanese outpatients with psychiatric disorders. Psychiatry Res, 230（3）；958 963, 20159）日本うつ病学会監修，気分障害の治療ガイドライン作成委員会編：うつ病治療ガイドライン，第 2 版．医学書院，東京，201710）Okajima, I., Nakamura, M., Nishida, S., et al.：

13）高江洲義和：鎮静系抗うつ薬．ねむりとマネージ
メント，4（1）；24 27，201714）Wang, P. S., Bohn, R. L., Glynn, R. J., et al.：Hazardous benzodiazepine regimens in the elderly：effects ofhalf life, dosage, and duration on risk of hip fracture. AmJ Psychiatry, 158（6）；892 898, 200115）Winkelman, J. W.：Clinical practice. Insomnia
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Cognitive behavioural therapy with behavioural analysis16）Yang, C., White, D. P., Winkelman, J. W.：Antide-for pharmacological treatment resistant chronic insomnia.

pressants and periodic leg movements of sleep. Biol Psy-Psychiatry Res, 210（2）；515 521, 2013

chiatry, 58（6）；510 514, 2005

11）Roth, A. J., McCall, W. V., Liguori, A.：Cognitive,Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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Treatment Strategy for Sedative—antidepressants in Patients with Insomnia

Yoshikazu TAKAESU

Although sedative antidepressants are widely used in the clinical setting for treating
insomnia, they have not been approved for this purpose by the government. In addition, theeffectiveness and safety of sedative antidepressants for insomnia have not been thoroughlydemonstrated. Therefore, most guidelines avoid recommending the use of sedative antidepressants for patients with insomnia. Research findings and guidelines are not consistent with clinical practice, and there is no general consensus on the appropriate use of sedative antidepressants for insomnia. When developing a treatment strategy for insomnia, it is important to focus
on accurate evaluations of insomnia symptoms and basic intervention such as sleep hygiene
guidance. In recent years, the effectiveness and safety of new hypnotics with new mechanisms
and cognitive behavioral therapy for insomnia has been reported. In consideration of these
aforementioned aspects, this paper discusses how to use sedative antidepressants cautiously
and appropriately as part of any insomnia treatment strategy.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：insomnia, sedative antidepressants, hypnotics, guideline, sleep hygiene＞