恵寿総合病院医学雑誌2020 年

症例報告

ペムブロリズマブ投与により長期に完全寛解が維持できた
転移性腎盂・尿管癌の 1 例
堀井雄之介 1) 川村研二 2) 室宮智彦 1) 池島健広 1) 新田真緒 1) 望月友美 1) 北岡華奈 1) 橋本奈々1)
四十澤健人 1) 浜田信太郎 1) 梅田友子 1) 新谷信幸 1) 藤田昌雄 1) 井上大 3)1)恵寿総合病院

薬剤課 2) 恵寿総合病院

泌尿器科 3)金沢大学

放射線科

【要約】
75 歳男性。無症候性血尿を主訴に当院に紹介された。右腎盂・尿管癌の診断で右腎尿管全摘除術を施行した。術後 3 ヵ月目にリンパ節転移（左鎖骨上窩リンパ節，傍大動脈リンパ節)と右後腹膜転移を認めた。転移性腎盂・尿管癌に対してゲムシタビンとカルボプラチンによる化学療法を施行したが，副作用で継続できず
1 コースで中止した。治療中止 1 ヵ月後に傍大動脈リンパ節転移の増大と肝転移の出現を認め，2 次治療としてペムブロリズマブ単剤療法を施行した。ペムブロリズマブ単剤療法 2 コースで腫瘍の縮小が得られ，7コース後にはリンパ節転移，肝転移とも同定困難となり完全寛解と判断した。ペムブロリズマブによる有害事象として，投与 4 ヵ月目に乾癬様皮疹，8 ヵ月目に関節炎，17 ヵ月目に薬剤性肺障害を発症し，ペムブロリズマブは 24 コース（17 ヵ月）で中止した。ペムブロリズマブ投与開始後 20 ヵ月，投与終了後 2 ヵ月経過した時点で再発を認めておらず，長期に完全寛解を維持している。
Key Words：腎盂・尿管癌，肝転移，ペムブロリズマブ【はじめに】

を施行し長期に完全寛解が維持された症例を経験し進行性・転移性の尿路上皮癌に対する 1 次治療とたので報告する。

してプラチナ製剤を中心とした化学療法が行われる。
これまで，1 次治療後に再発・転移した尿路上皮癌

症例報告にあたっては個人情報に十分配慮し，患者に説明し同意を得た。

に対する 2 次治療としてパクリタキセル（Paclitaxel: PTX）やドセタキセル（Docetaxel:【症例】DTX）などが投与されていたが，生存期間が約 7 ヵ

患者：75 歳男性月と予後不良であった 1)2) 。近年，癌細胞が免疫細主訴：無症候性血尿胞の攻撃から逃れるためのメカニズムである

既往歴：冠動脈バイパス手術（心筋梗塞），房室ブロ

programmed cell death 1 (PD-1) / PD ligand1 (PD-ック，高血圧，血小板減少，脳梗塞，右内頚動脈閉L1)経路を阻害することで抗腫瘍効果を示す免疫チ塞症

ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 薬 （ immune checkpoint

家族歴：特記事項なし

inhibitor: ICI）が登場した 3-6)。尿路上皮癌において内服薬：アスピリン，ワルファリンカリウム

も 2 次治療として PD-1 阻害薬であるペムブロリズ

現病歴： X 年 12 月より血尿が出現した。X+1 年 1マブが承認され，予後が改善された 1)。今回，尿路月に近医を受診しカルバゾクロムスルホン酸ナトリ上皮癌の 2 次治療としてペムブロリズマブ単剤療法

ウム水和物とトラネキサム酸が処方された。その後

恵寿病医誌 8: 38-42, 2020

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図 1 FDG-PET/CT 画像(a)診断時の画像。右腎盂尿管移行部に FDG の集積を認める（矢印）。
(b)1 次治療開始前の画像。リンパ節転移（矢印），右後腹膜転移（三角）を認める。
(c)2 次治療 3 コース後の画像。一部のリンパ節転移はかなり縮小している。
(d)2 次治療 7 コース後の画像。リンパ節転移は同定困難なほどに縮小している。
(e)2 次治療中止 2 ヵ月の画像。転移・再発を認めていない。

も血尿が持続したため当院泌尿器科に紹介となった。

各種所見より右腎盂・尿管癌 T3N0M0 と診断した。

初 診 時 現 症 ： Eastern Cooperative Oncology

手術：X+1 年 2 月 右腎尿管全摘除術、リンパ節郭Group Performance Status (ECOG PS) 0，意識清清は施行せず。

明，血圧 132/76 mmHg，脈拍数 90 回/分，SpO2 96%

病理組織学的所見：右腎盂癌, 非乳頭状広基性40(room air)，腹部：平坦軟 圧痛なし

mm high grade, G3, INFc, pT3, ly1, v0,上位腎盂か

初診時検査所見：異常高値には下線，異常低値にはら上部尿管にかけて，明らかに周囲脂肪組織へ浸潤二重下線を引いた。

する腫瘍性病変，尿管周囲脂肪組織に尿管全周性に

血液検査：

高度浸潤，明らかな切離面への露出(-)，核分裂像は

WBC 59.9 x102 /μl, Neu 37.0 x102 /μl, Neu 60.4%,3～4/HPFと高い増殖活性を認めた。

Lym 28.2%, Neutrophil lymphocyte ratio (NLR)

臨床経過：腎尿管摘出による腎機能低下を認め（S-2.1, RBC 437 x104 /μl, Hb 14.8 g/dl, PLT 9.0 x104

Cr 2.30 mg/dl, eGFR 23），患者が補充療法を希望せ/μl, TP 7.1 g/dl, Alb 4.2 g/dl, T.Bil 0.71 mg/dl, ASTず，術後化学療法は施行しなかった。

20 U/l, ALT 19 U/l, ALP 222 U/l, γ-GTP 28 U/l,

X+1 年 5 月の CT と FDG-PET/CT でリンパ節転移

LDH 175 U/l, Na 142 mEq/l, K 4.2 mEq/l, Cl 106（左鎖骨上窩リンパ節，傍大動脈周囲リンパ節) とmEq/l, BUN 15.9 mg/dl, Cr 1.01 mg/dl, CRP

右後腹膜転移を認めた（図 1b, 2a）。転移性腎盂・尿0.45mg/dl, PT-INR 1.29

管癌に対して X+1 年 5 月 1 次化学療法はゲムシタ

尿検査：

ビ ン （ Gemcitabine: GEM ）， カ ル ボ プ ラ チ ン

蛋白(-)，糖(-)，潜血(-)，赤血球< 1/H，白血球 < 1/H，（Carboplatin: CBDCA）併用療法（GCb 療法）を扁平上皮< 1/H選択した。治療開始前より血小板減少を認めたこと，

尿細胞診：ClassⅡ

抗凝固薬や抗血小板薬を服用していることもあり，

膀胱鏡：明らかな異常所見なし

血小板減少による出血を懸念して抗癌剤を標準投与

腹部～骨盤 CT 検査：右腎盂尿管移行部に 18 ㎜大量より減量して投与した（GEM 600 mg/m2, day1,の結節を認める。僅かに壁外浸潤の可能性はあるが，8, 15，CBDCA (AUC=2), day2）。1 コース目の day8転移は認めない。に Grade3 の好中球減少( 800 /μl)と Grade2 の血小FDG-PET/CT 検査：右腎盂尿管移行部に FDG の異板減少(5.3 x104 /μl)を認め，day8 以降の化学療法は常集積を認める。他臓器への転移は認めない(図 1a)。

延期した。化学療法延期後も血小板減少が遷延した- 39 -

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図 2 傍大動脈リンパ節転移部位の単純 CT(a)1 次治療開始前の CT 画像。リンパ節転移が顕在化している（矢印）。
(b)2 次治療開始前の CT 画像。リンパ節転移が増大している（矢印）。
(c)2 次治療 2 コース後の CT 画像。リンパ節転移が縮小している（矢印）。
(d)2 次治療 6 コース後の CT 画像。リンパ節転移が更に縮小している（矢印）。

図 3 肝転移部位の単純 CT(a)2 次治療開始前の CT 画像。肝転移を認める（矢印）。
(b)2 次治療 2 コース後の CT 画像。肝転移は縮小している（矢印）。
(c)2 次治療 6 コース後の CT 画像。単純 CT では同定困難なほどに縮小している。

ため以降の化学療法は中止した。X+1 年 6 月の CT

ムブロリズマブ投与は継続した。X+2 年 11 月（治で傍大動脈リンパ節転移の増大（十二指腸壁への浸療開始 17 ヵ月目）に Grade3 の薬剤性肺障害を発潤：臨床的に消化管出血を伴い内視鏡下でクリッピ症したためペムブロリズマブ投与は 24 コースで休ング止血術）と肝転移の出現を認めた（図 2b, 3a）。

止した。全身ステロイド治療で薬剤性肺障害は改善

X+1 年 6 月から 2 次治療としてペムブロリズマブ単したが，治療再開による薬剤性肺障害の再燃が懸念

剤療法(200 mg/body, day1, 3 週毎)を開始した。2 コ

され，ペムブロリズマブ再投与は行わない方針としース後の CT，3 コース後の FDG-PET/CT でリンパた。X+3 年 1 月現在，ペムブロリズマブ投与開始後節転移，肝転移ともに縮小を認め，部分寛解（Partial

20 ヵ月，投与終了後 2 ヵ月が経過したが，FDG-Response: PR）と判断した（図 1c, 2c, 3b）。その後

PET/CT で再発を認めず CR を維持している（図 1e）。

も治療を継続し，6 コース後の CT ではリンパ節転移は更に縮小し，肝転移は同定困難となった。7 コ【考察】ー ス 後 の FDG-PET/CT の 結 果 よ り 完 全 寛 解

進行性・転移性の尿路上皮癌に対する 1 次治療は（Complete Response: CR）と判断した（図 1d,2d,シスプラチン（Cisplatin: CDDP）などのプラチナ製3c）。副作用として，X+1 年 10 月（治療開始 4 ヶ月剤を中心とした併用化学療法が第一選択となってい目）に Grade1 の乾癬様皮疹を認めたがステロイドる。腎盂・尿管癌の患者は高齢であることや腎尿管外用による対症療法で改善した。X+2 年 3 月（治療摘 出 によ り腎 機 能が 低下 し てい るこ と が多 く，

開始 8 ヵ月目）に Grade2 の関節炎を認めたが，全CDDP 併用化学療法に対して不適応な場合が多い 2)。

身ステロイド治療（プレドニゾロン 20 mg/body）で自験例でも腎尿管切除術前より腎機能低下を認めて早期に症状が改善し，ステロイドを漸減しながらペおり，CDDP の腎毒性を軽減した誘導体である- 40 -

恵寿総合病院医学雑誌2020 年

CBDCA を GEM と併用した GCb 療法を選択した。

時点では明らかではない今回の症例では PD-L1 の

GCb 療法は CDDP，GEM 併用療法（GC 療法）と発現率は検討しなかった。

比較して生存期間中央値，奏効率に有意差はないと一方，予後不良因子は肝臓への転移，複数の臓器報告されている 2)。自験例では副作用により 1 コーへの転移， PS 不良，治療開始 6 週間で好中球/リンスの day8 以降の抗癌剤投与を中止したが，尿路上パ球の比率(Neutrophil lymphocyte ratio: NLR)の皮癌の肝転移は予後不良であり 1)，GCb 療法が継続上昇が挙げられる 6)。自験例では治療開始時の PS はできていたとしても治療強度は小さく，十分な治療良好，NLR に変化を認めなかった(NLR 初診時 2.1，効果は得られなかった可能性がある。自験例のよう

ペムブロリズマブ開始時 2.1，投与 4 週間後 1.2，投に高齢，腎機能障害や併存疾患でプラチナ製剤が不与 6 週間後 2.0，投与 8 週間後 1.9，投与 16 週間後

適応な尿路上皮癌に対する 1 次治療としてペムブロ2.2)。多発性リンパ節転移，肝転移といった予後不良リズマブ単剤療法を行った検討において，24％の患因子を認めたがペムブロリズマブが奏効し長期に者で治療効果が得られ，治療効果が得られた患者のCR を維持している。予後不良因子を認めてもペム83％は 18 ヵ月経過時点でも治療効果が維持されたブロリズマブが長期に奏効する可能性があり，再発と報告がある 3)。副作用も許容範囲であり，ペムブ性・転移性尿路上皮癌に対する 2 次治療の選択肢のロリズマブ単剤療法はプラチナ製剤が不適応な症例1 つとして考慮する必要がある。

に対する 1 次治療として期待される。
（尿路上皮癌ICI による特徴的な副作用として免疫関連有害事に対する 1 次治療としてのペムブロリズマブは本邦象（immune rerated adverse event: irAE）が知ら未承認である。)れている。ICI 投与後に irAE を認めた患者は，irAE

近年，ペムブロリズマブは再発性・転移性尿路上を認めなかった患者と比較して予後良好であったこ

皮癌に対する 2 次治療として承認され，生存期間中とが様々な癌腫において報告がある 7)。尿路上皮癌

央値 10.3 ヵ月と従来の標準治療である PTX や DTXにおいても同様の傾向があり，ICI で治療効果が得の 7.4 ヵ月と比べて予後が改善された 1)。ペムブロられた患者の 28％で irAE を認め，治療効果が得ら

リズマブの奏効率は 21.1％であるが、治療効果が得れなかった患者と比較して irAE の発症率が高かっられた場合は長期に効果が維持されることが多い 1)。

た報告がある 8)。尿路上皮癌に対して PD-L1 阻害薬

自験例でもペムブロリズマブ 7 コース投与で CR がであるアテゾリズマブを投与した患者に発症した皮得られ，投与開始後 20 ヵ月が経過した時点で再発

膚障害は重症度に関係なく，軽症の場合でも生存期を認めていない。

間が延長した報告がある 9)。また悪性黒色腫対象で尿路上皮癌に対するペムブロリズマブの治療効果はあるが，皮膚障害の irAE 発症は有意に生存期間予測因子は現時点ではっきりしていない。非小細胞を延長し，irAE の発症数が 3 つ以上だと治療効果

肺癌に関しては，腫瘍の PD-L1 の発現率が高いほどが良かったとする報告もある 10)。自験例では ICI にペムブロリズマブの奏効率が高かったとの報告があより長期に治療効果が得られたが，皮膚障害（Gradeる 4)。膀胱癌に対する術前化学療法としてのペムブ1）だけでなく，関節炎（Grade 2），薬剤性肺障害ロリズマブの治療効果を検討した報告では，根治的（Grade 3）と 3 つの irAE を発症しており既報と同膀胱摘除後の病理学的完全奏効率は，PD-L1≧10%様の傾向を認めた。の患者で 54.3%，PD-L1＜10%の患者で 13.3%であirAE の治療のために全身ステロイド治療を行う

り，PD-L1 の発現率が高いほど治療効果が高かった場合がある。ステロイドによる免疫抑制作用は PD-とされている 5)。尿路上皮癌に対する 2 次治療に関1 阻害薬の効果を減弱させる可能性があるが、irAE

しては，PD-L1 の発現率と奏効率の間に関連はなかの治療に使用したステロイドは奏功の持続期間に影ったという報告がある 1)。PD-L1 の発現率が ICI の響を与えなかったとする報告がある 8)。自験例では治療効果予測因子の 1 つとなる可能性があるが，現関節炎の治療にステロイドを投与したが，早期に症- 41 -

恵寿総合病院医学雑誌2020 年状が改善し速やかに漸減でき，治療を中断すること10.1200/JCO.18.01148なく継続することができた。irAE は時に重篤化する

6）Tamura D, Jinnouchi N, Abe M, et al: Prognostic

ことが知られているが，適切にマネジメントするこoutcomes and safety in patients treated withとで長期に治療効果が期待できる可能性がある。

pembrolizumab
carcinoma:practice.

【結語】
ペムブロリズマブ投与開始後 20 ヵ月の長期に CRforexperience
IntJ

advancedinClinurothelial

real-worldOncol.

clinical2020

DOI:

10.1007/s10147-019-01613-9が維持できた転移性腎盂・尿管癌の 1 例を経験した。

7）Rogado J, Sánchez-Torres JM, Romero-Laorden

多発性リンパ節転移，肝転移を認めても長期に効果

N, et al: Immune-related adverse events predictが期待できる可能性があり，ペムブロリズマブは転

the therapeutic efficacy of anti-PD-1 antibodies in

移性腎盂・尿管癌に対する 2 次治療として重要な選cancer patients. Eur J Cancer. 109: 21-27, 2019

択肢となり得る。

8）Maher VE, Fernandes LL, Weinstock C, et al:
Analysis of the Association Between Adverse【文献】

Events and Outcome in Patients Receiving a1 ） Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al:

Programmed Death Protein 1 or Programmed

Pembrolizumab as Second-Line Therapy for

Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol. 37: 2730-

Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med.

2737, 2019376: 1015-1026, 20179）Khan Z, Di Nucci F, Kwan A, et al: Polygenic2）Bamias A, Moulopoulos LA, Koutras A, et al:

Risk for Skin Autoimmunity Impacts Immune

The combination of gemcitabine and carboplatin

Checkpoint Blockade in Bladder Cancer. bioRxiv.

as first-line treatment in patients with advanced

2019 DOI: 10.1101/2019.12.18.881805

urothelial carcinoma. A Phase II study of the10）Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H, et al:

Hellenic

NivolumabinCancer.106: 297-303, 2006

Metastatic

Melanoma:3）Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH, et al:

Immune-Related Adverse Events and Association

First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligiblewith Outcomes. Clin Cancer Res. 22: 886-94, 2016

Cooperative

OncologyGroup.

patients with locally advanced and unresectableor metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052):
a multicentre， single-arm， phase 2 study. Lancet
Oncol. 18: 1483-1492, 20174 ） Garon

EB,Rizvi

NA,

HuiR,etal:

Pembrolizumab for the treatment of non-smallcell lung cancer. N Engl J Med. 372: 2018-2028,
2015
5 ） Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al:Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before
Radical Cystectomy in Patients With MuscleInvasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE01): An Open-Label， Single-Arm， Phase II Study.
JClin

Oncol.

JCO1801148,

2018

DOI:- 42 -Resected

andUnresectable

Characteristicsof