恵寿総合病院医学雑誌

2023 年

症例報告

血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫の単剤抗腫瘍薬
purine nucleoside phosphorylase 阻害薬により
EB ウイルス関連 B 細胞性リンパ腫（DLBCL）を合併した 1 例
勝山結慧 1) 貫井友貴 2) 近川由衣 2) 山﨑雅英 2) 神野正隆 3) 川村研二 4) 上田善道 5) 石山謙 6)1)恵寿総合病院

2021 年度臨床研修医

4)恵寿総合病院

泌尿器科2)恵寿総合病院

5)恵寿総合病院

血液内科

病理診断科

3)恵寿総合病院

消化器内科

6)金沢大学血液内科【要旨】
70 歳代，男性。X 年 9 月，左頸部リンパ節腫脹を自覚，11 月に当科を受診した。リンパ節生検で，CD30 陽性末梢性 T 細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified：PTCL-NOS）と診断された。X+1 年 1 月より A＋CHP 療法を開始した。6 コース終了後，残存病変のため，同年 6 月 purine nucleosidephosphorylase 阻害薬であるフォロデシンが開始された。一時リンパ節の縮小がみられたが，同年 12 月 37℃台の発熱が出現した。CT で大動脈周囲～両側腸骨領域・鼠径部にリンパ節腫大を認め，骨髄生検で異型リンパ球浸潤が観察され，病理セカンドオピニオンで血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫（angioimmunoblastic Tcell lymphoma：AITL）と診断された。AITL 再燃と診断され，histone-deacetylase inhibitor であるロミデプシンに変更された。X+2 年 3 月，腹痛・便通異常と血尿を来し再入院となった。精査の結果，下部消化管内多発腫瘤，尿管内腫瘍と肺野の小結節を認めた。下部消化管内視鏡検査で潰瘍性病変を複数認め，その生検で，EBV 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL）と診断された。X+2 年 5 月より，リツキシマブ単剤療法が施行され，病変の縮小が得られた。再発難治性 T 細胞性リンパ腫に対する単剤分子標的薬は患者の QOL 維持と PFS に寄与するが，EBV 関連リンパ増殖性疾患の合併に留意する必要がある。
Key Words：EBV 関連リンパ増殖性疾患，AITL，単剤分子標的薬ンの投与後に発症した EBV 陽性びまん性大細胞型【はじめに】
WHO 分類（2017）におけるびまん性大細胞型 B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma, not

B 細胞リンパ腫・非特異型の症例を経験したので報告する。

otherwise specified：DLBCL, NOS）は，本邦の全非ホジキンリンパ腫のうち 3 割強を占める，もっと【症例】も発生頻度の高い病型である。EBV 陽性びまん性大患者：70 歳代，男性細胞型 B 細胞リンパ腫・非特異型（EBV positive

主訴：腹痛，排便困難，血尿DLBCL, NOS）は DLBCL の亜型の 1 つである。今既往歴：高血圧，発作性心房細動，右変形性股関節回，再発難治性 T 細胞性リンパ腫に対する purine症

nucleoside phosphorylase 阻害薬であるフォロデシ

飲酒，焼酎ロックで 1 杯程度/日，喫煙，20 本/日×恵寿病医誌 11: 37-42，2023- 37 -

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2023 年

約 40 年。60 歳頃から禁煙している。

9.2 g/dl，Plt 32.8×104/μl CRP 2.8 mg/dl，Na 135

常用薬：フルコナゾール，エソメプラゾールマグネ

mEq/l，K 4.6 mEq/l，Cl 102 mEq/l，Ca 8.4 mg/dl，

シウム水和物，フェブキソタット錠，酸化マグネシ

BUN 17.5 mg/dl，Cr 1.33 mg/dl，eGFR

41，UAウム錠，アシクロビル，スルファメトキサゾール，3.7 mg/dl，AST 30 IU/l，ALT 19 IU/l，ALP

477U/L，ニフェジピン，ダビガトランエテキシラートメタン

γ-GTP 333 IU/l，LDH 270 IU/l，CK 27 IU/l，TPスルホン酸塩

6.7 g/dl，Alb 3.6 g/dl，IgG4<5mg/dl, RF 4 IU/ml，アレルギーなし。

抗核抗体<40 倍，CEA 2.9 ng/ml，AFP 2.3 ng/ml，

現病歴：X 年より CD30 陽性末梢性 T 細胞リンパ腫

PSA 4.45 ng/ml，sIL-2R 639 U/ml，EBV-VCA-IgG（ peripheral T-cell lymphoma, not otherwise

1280 倍，EBV-VCA-IgA 40 倍，EBV-VCA-IgM <10

specified：PTCL-NOS)で当院血液内科に通院中。

倍，EBV-EA-IgG <10 倍，EBV-EA-IgA < 10 倍，

X+1 年に，ブレンツマブベドチン-シクロホスファミ

EBA-EA-IgM < 10 倍 EBV 核酸定量 4X102 コピ

ド/ドキソルビシン/プレドニゾロン療法（A＋CHPー/ml（全血）療法）を計 6 コース施行した後，残存リンパ節腫脹

尿検査：尿沈渣 赤血球>100/HPF，赤血球形態 均一に対しフォロデシンを開始した。一時リンパ節縮小

赤血球，白血球 10-19/HPF，扁平上皮 1-4/HPF，細が得られたが，同年 12 月 37℃台の発熱と CT で大菌(±)，硝子円柱 0-1/LPF，封入体細胞(＋)

動脈周囲～両側腸骨領域と鼠径部にリンパ節腫大を認め，骨髄生検で異型リンパ球浸潤を認めた。病理

入院時の腹部 CT（図 1a～c)：下行結腸に壁肥厚とセカンドオピニオンで発症時リンパ節，骨髄浸潤細周囲脂肪織濃度の上昇を認める。両側の尿管拡張と胞とも血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫

水腎症を認める。

（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL）とFDG-PET/CT（図 1d）：下行結腸に小結節状の FDGの診断となった。以上の病理所見より AITL 再燃と集 積 （ eSUVmax4 ） と リ ン グ 状 の FDG 集 積

診断され，histone-deacetylase inhibitor であるロ(eSUVmax14)を認める。

ミデプシンに変更された。X+2 年 3 月腹痛・便通異

下部消化管内視鏡（図１e～f）：5 ヶ所に潰瘍性腫瘍常と血尿が出現したため，精査目的で入院となった。

性病変を認める。
下部消化管内腫瘍性病変の病理組織所見（図 2）：HE

入院時現症：身長 163.2 ㎝，体重 56.4kg，意識清明，染色では，肥大した核小体を有する大型で，潰瘍形

37.2℃，血圧 111/70ｍｍＨｇ，脈拍 111 回

成部位にびまん性に増殖している異型リンパ球を認

体温/分，SpO2 99％。

める。免疫染色では，大型異型リンパ球は CD20 陽

咽頭：発赤なし，扁桃腫大なし。

性，CD30 部分陽性で EBERs 陽性を認める。

頚部：甲状腺腫大なし。

治療後経過（図 3）：下部消化管内視鏡検査で得られ体表リンパ節に有意なリンパ節腫脹は認めない。

た生検組織の病理免疫組織診断より，EBV 陽性びま

胸部：肺音正常，心音正常。

ん 性 大 細 胞 型 B 細 胞 リ ン パ 腫 （ EBV positive

腹部：やや硬で上腹部に軽度圧痛を認める。

DLBCL）と診断され，リツキシマブ 600ｍｇ/body

腎叩打痛ないが右腰部に腎叩打痛と異なる叩打痛をを計 3 回，その後リツキシマブ-シクロホスファミド認める。

/ドキソルビシン/ビンクリスチン/プレドニゾロン（R-CHOP）療法，リツキシマブ単独投与，リツキ

入院時血液検査：異常高値には下線，異常低値にはシマブ-減量 CHOP（R-miniCHOP）療法の計 6 コ二重下線を引いた。

ースの化学療法が施行された。治療開始 7 週間後のWBC 4630 /μl，Neut 80.6 %，Eos 0.2 %，Bas 0.2 %，下部消化管内視鏡では，治療開始前に最大であった

Lymph 9.3 %，Mon 9.7 %，RBC 304 x104/μｌ，Hb

病変のみ潰瘍性病変として残存し，3/4 周性から 1/4- 38 -

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e2023 年ｆ

図 1 入院時検査所見
a. 腹部 CT：下行結腸に壁肥厚と周囲脂肪織濃度の上昇認める。(矢印)b. 腹部 CT：右尿管拡張(矢印)c. 腹部 CT：左尿管拡張(矢印)d. FDG-PET：左肺上葉に小結節状の FDG 集積(△)，下行結腸に小結節状(▲)とリング状のFDG 集積（矢印）を認める。
e～f. 下部消化管内視鏡検査 下部消化管で５ヶ所に腫瘍性病変（白矢印）を認める。

図 2 下部消化管の腫瘍性病変の病理組織所見
a.HE 染色弱拡大像で，潰瘍形成性の異型リンパ球のびまん性増殖を認める。
b.HE 染色強拡大：肥大した核小体を有する大型異型リンパ球のびまん性浸潤を認める。
c.CD20 免疫染色：CD20 陽性を認める。
d.CD30 免疫染色：CD30 部分陽性を認める。
e.EBERs：EBERs 陽性を認める。

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2023 年

図 3 臨床経過図 3 臨床経過
X+1 年 1 月より，AITL に対して，A-CHP，forodesine，romidepsin を開始した。EBV 陽性びまん性大細胞型
X+1 年 1 月より，AITL に対して，A-CHP， forodesine， romidepsin を開始した。EBV 陽性びまん性大B 細胞リンパ腫と診断された後，リツキシマブ，R-CHOP，R-miniCHOP で治療開始して約 7 週間後，治療開細胞型 B 細胞リンパ腫と診断された後，リツキシマブ，R-CHOP，R-miniCHOP で治療開始して約 7 週間始前に最大であった病変のみ潰瘍性病変として残存し，3/4 周性から 1/4 周性まで縮小していた。腹部 CT で水後，治療開始前に最大であった病変のみ潰瘍性病変として残存し，3/4 周性から 1/4 周性まで縮小してい腎症の改善を認める。
た。腹部 CT で水腎症の改善を認める。

周性まで縮小していた。腹部 CT では水腎症の改善

病変の高出現，パフォーマンスステータス不良などを認めた。

を伴うことが多い。治療に関しては，EBV 陰性
DLBCL の患者と同じガイドラインに従って病期を決め，治療を行なう。しかし，同一化学療法を実施【考察】
EBV-positive DLBCL, NOS は 従 来 の EBV-した場合でも，EBV 陽性の患者の方が EBV 陰性のpositive DLBCL of the elderly に置き換わって 2017

患者よりも予後が不良である 3)4)。本症例においては，

年 WHO 悪性リンパ腫に分類された 1)。EBV に対す

高齢者で認知機能低下とパフォーマンスステータスる免疫学的異常が発症に関与する B 細胞リンパ増殖不良を考慮し，リツキシマブ 4 コースに CHOP 療

性 疾 患 で あ る 。 DLBCL に お い て EBV-positive法または減量 CHOP 療法を行うこととした 5)。リツ

DLBCL, NOS の出現頻度は約 2.5～14.0％で，疫学

キ シ マ ブ 600 ㎎ を 4 回 ， R-CHOP1 回 ， R-的には東アジア人，50 歳以上の男性に発現しやすい。

miniCHOP1 回を投与した。治療開始して約 7 週間

病理学的評価，EBERs の検出が診断の基準になる

後，下部消化管内視鏡で最大と指摘された病変のみ，

2)3)。鑑別としては，形質芽細胞性リンパ腫，慢性炎潰瘍性病変として残存していたが，3/4 周性から 1/4症に伴う DLBCL，原発性滲出性リンパ腫が挙げら周性まで縮小しており，腹部 CT では水腎症の改善れる。本症例においては，X+2 年 3 月腹痛・便通異を認めた。その後，リツキシマブ単剤を隔月に施行常と血尿が出現したため，血管免疫芽球性細胞性リし，X+3 年 11 月の時点で，頸部～骨盤 CT の画像

ン パ 腫の 増悪 を 考え たが ， 腸管 病変 部 の生 検で評価では，明らかな再燃はみられずに経過良好であEBERs 陽性で EBV-positive DLBCL の診断につなる。
X+2 年 3 月腹痛・便通異常と血尿の出現時，当初がった。
EBV + DLBCL ， NOS の 患 者 は ， EBV 陰 性

は AITL の再燃だと考えた。しかし，消化管病変のDLBCL の患者と比較して，臨床病期の進行，節外生検で EB ウイルス関連 B 細胞性リンパ腫（DLBCL）- 40 -

恵寿総合病院医学雑誌と診断された。腹部 CT で指摘された水腎症を来し2023 年れなかった。

た尿管周囲の病変部は生検ができなかったが，原疾EBV は B 細胞に感染し，大部分の場合は無症状患の AITL か EB ウイルス関連 B 細胞性リンパ腫ので生涯にわたって潜伏感染する。しかし，加齢や免いずれかが考えられる。しかし，消化管病変と同時疫機能低下などの要因により，EBV 関連性リンパ増期に出現した新規病変であり，化学療法後に水腎症殖性疾患を発症する場合がある 9)。また，血管免疫の改善が認めたことから，血尿，腹部 CT で指摘さ芽球性 T 細胞リンパ腫は EB ウイルス関連 B 細胞性れた水腎症を来した病変も EB ウイルス関連 B 細胞リンパ腫と合併することがある。血管免疫芽球性 T性リンパ腫が考えやすい。

細胞リンパ腫の診断時または治療後に EB ウイルスAITL の治療については，初発 AITL における標関連 B 細胞性リンパ腫が発症することがある 10)。本準治療は未確立であり，CHOP または CHOP 類似症例は，再発難治性血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫療法などの多剤併用化学療法がこれまでの治療実績に対して，多剤併用化学療法，分子標的薬治療後にから最も頻繁に使用される。再発難治性 AITL の標発症した EBV + DLBCL, NOS である。発症原因に準治療も同様に未確立で，救援化学療法，自家移植，ついては，加齢，免疫機能低下，血管免疫芽球性 T

新規分子標的薬，新規免疫チェックポイント阻害薬，細胞リンパ腫と合併していた可能性のほか，フォロ

CD5 や CD30 を標的とする CAR（chimeric antigen

デシンによる治療が EBV-DLBCL を惹起した可能receptor）-T 細胞療法等の多様な新規治療法から，性も考えられる。

有効性と副作用の特性を考慮して使い分けがなされまた EBV + DLBCL，NOS の主な節外病変部位ている 6)。本症例においては，初発時に A＋CHP 療

は，発生率高い順に皮膚（13％），肺（9％），胸水（9％），法，再燃時にフォロデシン，ロミデプシンを投与し胃（9％），扁桃（8％）である 3)。本症例は血管免疫た。フォロデシンは，ヒト T 細胞の増殖に関与する

芽球性 T 細胞性リンパ腫のフォロデシン治療後に発と 考 え ら れ て い る

purinenucleosidephosphorylase を阻害し，細胞内に蓄積された 2'-デ症した消化管，尿管周囲の EBV 陽性 DLBCL の稀な一例だと考える。

オキシグアノシン（dGuo）がリン酸化され，2'-デオ

血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫のフォロデシンキシグアノシン三リン酸（dGTP）が蓄積されること治療後に新たに病変が出現した時には，AITL の再により，アポトーシスが誘導され，腫瘍の増殖を抑燃以外に EB ウイルス関連 B 細胞性リンパ腫も考慮制すると考えられている。フォロデシンは主に T 細する必要がある。

胞のアポトーシスを誘導し，リンパ球数の減少により，免疫抑制を惹起し，感染及び続発性 B 細胞リン【結語】

パ腫のリスクを高める可能性がある 7)。ロミデプシ

血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫の単剤抗腫瘍薬

ンは，ヒストン脱アセチル化酵素である Histone

purine nucleoside phosphorylase 阻害薬投与後にDeacetylase（HDAC）の活性を阻害する。HDAC 活

EB ウイルス関連 B 細胞性リンパ腫（DLBCL）を合性阻害による細胞周期停止及びアポトーシスへの誘併した 1 例を経験した。再発難治性 T 細胞性リンパ導が生じ，腫瘍増殖を抑制すると推測されている。

腫に対する単剤分子標的薬は患者の QOL 維持，PFS

しかし，詳細な作用機序は解明されていない 8)。本に寄与するが，新たに病変が出現した時に EBV 関

症例のようにフォロデシン治療後の発症ではないが，連 DLBCL/B 細胞性リンパ増殖疾患の合併に留意す

フォロデシン単剤治療中に EB ウイルス関連 B 細胞る必要がある。

性リンパ腫が発症するという報告もある 7)。ロミデ
プシンは投与下では EBV 再活性化による重篤な副【文献】

作用は報告されている 6)。しかし，EB ウイルス関連

1)WHOB 細胞性リンパ腫発症の報告は検索した限り，見らHaematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed.

- 41 -ClassificationofTumoursof

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2023 年

Revised edited by Swerdlow SH, Campo E,Harris

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otherwise specified: 2022 update on
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5) 日 本 血 液 学 会

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8)呂時空，中山直樹，阿知和宏行，他：ロミデプシン（イストダックス®点滴静注用 10 ㎎）の薬理学的／薬物動態学的特性および臨床試験成績．日薬理誌
151：122-129，20189)Ito M, Kudo K, Higuti H, et al.: Proteomic andphospholipidomic characterization of extracellularvesicles inducing tumor microenvironment in
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Lymphoma

after

Treatmentfor

Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma. Eur J- 42 -