遺伝子の働き具合の違いを調べる
門田 幸二

はじめに
人体は様々な組織や器官から構成されていまの組織（器官）ごとに異なります。同じ組織です。ヒトゲノム中の特定の領域から転写されたも人によって若干異なりますし、癌と正常のよ転写物は数万種類以上存在し、ゲノム中に存在うに状態によっても異なります。本稿では、こする転写物全体をトランスクリプトームといいれまで取り組んできた「働き具合の異なる遺伝ます。転写物の実体はリボ核酸（RNA）であり、子（発現変動遺伝子）」の検出に関するトピッ

同じ転写物でも転写される量（発現量）は体内クを紹介します。

組織特異的遺伝子の検出
特定の組織のみで高発現または低発現となるも通じるものであり、欲しいのは赤枠内で示す遺伝子の検出は、様々な組織で取得された発現ような結果です。私たちはまず、上田氏によっデータを入力として行います（図 1）。iPS 細胞て提案された赤池情報量規準に基づく複数外れ

樹立 1） の鍵となった胚性幹細胞のみで特異的値の簡易検出法 2） が赤枠の問題にそのまま適に発現する候補遺伝子のスクリーニング作業と用できることを見出しました 3）。しかしながら、

遺 伝 子1
遺 伝 子2皮 膚 大 腸 肝 臓 膵 臓 心 臓250245133353

肺3 10054 44

脳039

血 液 筋 肉 眼 球 …

147231254

欲 しい 結 果
肺 ↑まん べ ん な く…
遺 伝 子i

100 100 101 100 100 102 102

2 101 10050 40050

血 液↓…
遺 伝 子k

図 1.

515050505151

1

大 腸↑ 眼 球↓ 々な組織で取得された遺伝子発現データおよび解析結果（赤枠）のイメージ。ROKU 法は、数様万行×数十サンプルの数値行列を入力として、遺伝子ごとに特異的高発現および低発現組織を外れ値として同定するだけでなく、全体的な組織特異性の度合いでランキングすることができます。

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この方法は遺伝子ごとに実行するため、全体的性の度合いに基づくランキングが可能になりまな組織特異性の度合いを知る術がないという問した 4）。これら 2 つの要素技術からなる組織特題が残されていました。この問題の解決策とし異的発現遺伝子検出法 ROKU に関する一連のて、簡単なデータ変換を施した後エントロピー仕事は 2006 年までのものですが、今日でも多を計算することで、直感をうまく反映した特異くのユーザに利用されています 5-6）。

群間で発現の異なる遺伝子の検出
がん組織と正常組織のような比較したい群間もちろん本稿は異分野の読者向けですので、で発現の異なる遺伝子を検出したい場合、通常

図 2 は発現変動遺伝子が正しく発現変動遺伝子は同一群内の患者（個体）ごとのばらつきを考として、そうでないものが正しくそうでないも慮すべく反復データを取得してから解析を行いのとして簡単に認識できるように前処理が施さます。図 2 の仮想データを、「列 A 〜 E が計 5れた後のものを示しています。前述の 2 群間比名のがんサンプル群、列 F 〜 J が計 5 名の正較で考えると、遺伝子 3 が発現変動遺伝子、遺常サンプル群」からなる 2 群間比較用だとする

伝子 2 がそうでないものということになりまと、遺伝子 3 のような明瞭に異なる（統計的にす。答えがわかっている状態で眺めると簡単で有意な）遺伝子群を検出するのが目的になりますが、当然ながら実際には答えがわからない状す。同様にして、「列 A 〜 C が偽薬投与群、列態からスタートします。実際のサンプル内（列D 〜 F が薬剤 K 投与群、そして列 G 〜 J が薬内）の数値情報は、ほとんどの遺伝子は発現し剤 L 投与群」からなる 3 群間比較用だとすると、ていないか低発現であり、ごく一部の遺伝子が遺伝子 i や k の検出が目的となります。

高発現という「べき分布」のような形状となっ遺 伝 子1
遺 伝 子2
遺 伝 子3ABCDE25020245511333835341FGHIJ
3 100012254 44 39 47 31 5432 2287 2429 2091 2016 2381

601 583 678
50 52 5121504250..
遺 伝 子i
遺 伝 子k
図 2.

3425 30 36 28 4150 400 453 390 469

群間比較用の発現データのイメージ。「A 〜 E 列 vs. F 〜 J 列」のような 2 群間比較の場合には遺伝子 3 が、そして「A 〜 C 列 vs. D 〜 F 列 vs. G 〜 J 列」の 3 群間比較のような場合には遺伝子 i や k が発現変動遺伝子として同定されることになります。

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情報学研究

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ています。そして図 2 では最大でも 4 桁の数値いものの分布を揃える」ことですが、「発現変の範囲（ダイナミックレンジ）になっています

動遺伝子が存在する（正確には偏りがある）のが、実際には 5 〜 6 桁になります。また、全遺でデータの正規化がうまくできない」という問

伝子中に占める発現変動遺伝子の割合が 60%

題に直面します。一見するとお手上げ状態です

ほどに達するものもあります 7）。

が、通常の手順「データ正規化→発現変動

データの前処理の観点で考えると、たとえ遺伝子検出」で得られた発現変動遺伝子数の分60% ほどであったとしても「列 A 〜 E のがん

布は、ある程度その偏りが反映されます。これ群で高発現となる発現変動遺伝子の数」と「列は、得られた発現変動遺伝子群を除去した後、F 〜 J の正常群で高発現となる発現変動遺伝子もう一度データの正規化を行えばより正確な正の数」が同程度であれば、実質的には問題にな規化係数が得られるということを意味しまりません。サンプルごとの代表値（平均値や中す 8）。この戦略を実装した方法はデータ解析環央値）を揃える正規化がうまく機能するからで

境 R で実行可能なパッケージとして提供されす。しかしその数の偏りが大きくなるほど、デーており、非常に多くの研究者に利用されていまタの正規化が困難になってきます。この場合のす 9）。

データ正規化の目的は、「発現変動遺伝子でなおわりにデータの前処理や正規化に関する研究は地味います。赤緑青それぞれ 0 〜 255 の数値範囲でですが、解析結果に大きなインパクトを与える取り扱う最近流行りの画像解析（物体の認識や重要な位置を占めています 10）。今回紹介した分類）分野でも…もしかしたら有効かもしれま

知見は、原理的にスパースでダイナミックレンせん。

ジの広いデータ全般にも応用できると期待して

参考文献
1.

Takahashi K, Yamanaka S, Cell, 126： 663-676, 2006.

2.

上田太一郎 , 応用統計学 , 25： 17-25, 1996.

3.

Kadota K, Nishimura SI, Bono H, et al., Physiol. Genomics, 12： 251-259, 2003.

4.

Kadota K, Ye J, Nakai Y, et al., BMC Bioinformatics, 7： 294, 2006.

5.

Fukunaga T, Iwakiri J, Ono Y, et al., Front Genet, 10： 462, 2019.

6.

Mohammad S, Page SJ, Wang L, et al., Nat Neurosci., 23： 533-543, 2020.

7.

Zeisel A, Muñoz-Manchado AB, et al., Science, 347： 1138-1142, 2015.

8.

Kadota K, Nishiyama T, Shimizu K, Algorithms Mol Biol., 7： 5, 2012.

9.

Sun J, Nishiyama T, Shimizu, K, et al., BMC Bioinformatics, 14： 219, 2013.

10.

Vieth B, Parekh S, Ziegenhain C, et al., Nat Commum., 10： 4667, 2019.

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門田幸二（かどた・こうじ）［専門］バイオインフォマティクス、トランスクリプトーム解析［主たる著書・論文］①共著：RNA-Seq データ解析 WET ラボのための鉄板レシピ , 羊土社 , 2019. ISBN: 978-4-7581-2243-6②共著：よくわかるバイオインフォマティクス入門 , 講談社 , 2018. ISBN: 978-4-06-513821-2③単著：シリーズ Useful R 第 7 巻 トランスクリプトーム解析 , 共立出版 , 2014. ISBN: 978-4-320-12370-0［現在の所属］①東京大学 大学院情報学環・学際情報学府 総合分析情報学コース②東京大学 大学院農学生命科学研究科 アグリバイオインフォマティクス教育研究ユニット③東京大学 微生物科学イノベーション連携研究機構［所属学会］日本バイオインフォマティクス学会

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