精神経誌（2012）114 巻 8 号928

自閉症スペクトラム障害の発症脆弱性と環境
杉江陽子，杉江 秀夫

自閉症スペクトラム障害（自閉症あるいは ASD と略）を社会性にかかわる脳機能の異常を示す疾患の 1つのモデルとして，その発症の脆弱性と環境の影響について，簡単なオーバービューを含め，我々の経験を述べる．自閉症の発症には遺伝が基盤となってはいるが，近年，環境因子の影響について注目されている．我々を取り巻く環境には，環境汚染物質，食品，気候，社会的要因など実に様々なものがある．そういった空間的な要因のほかに，時間的要因も重要である．
「何が」，「いつ」，「どこに」，「どのように」，「作用する」のか，そのタイミングや持続期間なども念頭に置いて考えていく必要がある．今回は，環境汚染物質として特に水銀，母体のビタミン（B 群と葉酸），自閉症と炎症，新生児期異常と両親年齢，生殖補助医療について取り上げた．特に遺伝子との相互作用の観点から，比的わかりやすい例を取り上げて紹介した．遺伝子の種類と環境因子の種類とその作用する時期が一致した時に，あるいは，そのような現象が複数重なり合った時に発症リスクが増大する可能性が考えられるが，非常に複雑で多岐にわたっており，まだまだ不明な点が多い．

は じ め に一卵性双生児 50〜77％であり，自閉症の発症要

自 閉 症 ス ペ ク ト ラ ム 障 害（自 閉 症 あ る い は因として，環境要因の占める割合が 55％にのぼ

ASD と略）は単一の疾患というより，基本となるとの報告もみられる ．自閉症のゲノムワイドる症状を共有する多くの疾患群からなっている．

スキャンによる，候補遺伝子は多数報告されていコミュニケーションの障害，限定的な興味・行るが，単一遺伝子で説明できる疾患はごくわずか

動・活動，そして社会相互関係性障害がその基本であり，しかも，全症例が自閉症症状を有するわとなる症状である．そこで，自閉症を社会性にかけではない．さらに，特にこの 10年間を観察す

かわる脳機能の異常を示す疾患の 1つのモデルとると，自閉症と診断される症例の増加（図 1）がして，その発症の脆弱性と環境の影響について，しばしば報告されている

簡単なオーバービューを含め，我々の経験を述べ

自閉症に関する関心の増加，診断の低年齢化，診る．

断の拡大解釈もあるが，このような発病率の増加

自閉症の発症には，遺伝を基盤として環境要因が影響していると考えられている．遺伝基盤の根拠として，双子研究により，二卵性双生児の発病．発病率の増加は，は遺伝だけでは説明がつかず，そこに環境の関与が強く示唆される ．
我々を取り巻く環境には，環境汚染物質，食品，一致率が 10％程度に比して，一卵性双生児では気候，社会的要因など実に様々なものがある．そ60〜90％に及ぶことが挙げられている ．しかし，ういった空間的な要因のほかに，時間的要因も考

最近では，発病一致率は二卵性双生児 21〜36％，慮する必要がある（図 2）．親となる前の父と母

著者所属：1）浜松医科大学小児科
2）葵町こどもクリニック
3）自治医科大学小児科

特集

杉江･他：自閉症スペクトラム障害の発症脆弱性と環境929

助医療について取り上げた．
．環境汚染物質
環境汚染物質と自閉症の関連を検討した報告は意外と少ない．サンフランシスコ湾岸地域での調査で自閉症のリスクを有意に上げる環境物質は，3つの金属，水銀，ニッケル，カドミウムと 2つの塩素化溶媒のトリクロルエチレン，塩化ビニー
ルであった ．中でも水銀は，ワクチンの保存剤
図 1 自閉症と診断される症例数の増加（Weintraub, K., Nature, 2011 より）としての有機水銀のチメロサールや，M MR ワクチンとの関連もあり関心も深い．テキサスでの1,040の学校区の水銀汚染と自閉症の関係からは，水銀 1,000ポンド増加するごとに 2.6％自閉症のの受けた環境，受精後の器官形成期という非常に有病率が増加し，火力発電所（石炭に水銀が含ま重要な時期を過ごす胎内環境，分娩という大きなれ，火力発電所の水蒸気には水銀が多い）近くでストレスのかかる周生期，神経発達の未熟な新生は 3.7％増加するとされる ．しかしながら自閉児期の環境，続く小児期の環境，そしてそれは次症児における水銀濃度の測定結果は，尿中，血中，の世代へと影響を与え続けていくことになる．

毛髪中とも対照と差はない ．ただし乳歯中では「何が」，「いつ」，「どこに」，「どのように」，「作対照の 2倍であった ．3，4歳で毛髪中の水銀濃用する」のか，そのタイミングや持続期間なども度の差がなかった同じシリーズで，7〜9歳で再念頭に置いて考えていきたい．

測定された結果は自閉症では有意に高く，自閉症

さて，環境要因の暴露は多岐にわたるが，今回では水銀の排泄代謝能力の低下が起こるのではな

は，環境汚染物質，母体のビタミン B 群と葉酸，いかと想定されている ．これら環境汚染物質が自閉症と炎症，新生児期異常と両親年齢，生殖補どの時期に作用しているのかは特定しにくいので

図 2 空間的環境と時間的環境
何が・いつ・どこに・どのように・作用する

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図 3 葉酸回路・メチオニン回路代謝マップ（Schmidt, R. J., et al.,Epidemiology, 2011 より）あるが，受精前からの両親への曝露も考えられてってくる．これらの代謝にかかわる酵素中から，いる．先に述べた 5物質はいずれも，遺伝子の突M T HFR ， CO M T ， M T R R ， BH M T ，然変異，酸化ストレスからの DNA 傷害，DNAFOLR2，CBS そして TCN2 の 7つ遺伝子多型の修復機構の傷害を起こしうることが示されていを上記の対象で比る ．の う ち MTHFR の 遺 伝 子 多 型 677TT と CBSしている報告によると，7つの rs234715 GT＋TT 多型は自閉症児の母で対照．母体のビタミン児の母より有意に高頻度であり，COMT の 472

2006〜2009年の CHARG（Childhood Autism

AA 多型は自閉症児で対照児より有意に高頻度でRisks from Genetics and the Environment）にあった．つまり，メチル化にかかわる酵素の遺伝よる研究から，妊娠前の 3ヶ月から分娩までの間子多型によっては，母体の妊娠前から受精後 1ヶの母体のビタミン摂取状況を調べた報告がある ．

月の間のビタミン不足の影響を強く受け，自閉症自閉症児の母では対照児の母に比 して，妊娠前発症のリスクを増す脆弱な遺伝子多型があること3ヶ月と受精後 1ヶ月の間の摂取率が有意に低かが示唆された．

った．ここでのビタミンはプレネイタルビタミン
で，鉄，ビタミン B 6，ビタミン B 12，葉酸の含．自閉症と炎症

有 量 が マ ル チ ビ タ ミ ン の 2倍 で あ る．VB 6，自閉症と炎症の関連を示唆する報告は最近増加

VB 12，葉酸は葉酸回路，メチオニン 回 路（図傾向にある．その中の一部を以下に列挙する

3）の補酵素である．この回路はメチル化につな

妊娠中の母の感染症の頻度が自閉症（43％）で．

がる重要な回路で，エピジェネティックにかかわは対照の母（26％）より多い．母体の入院を有特集

杉江･他：自閉症スペクトラム障害の発症脆弱性と環境

931

する感染症は，対照より自閉症で多く，妊娠第 1るかどうかで，その子孫の社会性に問題が生じる期ではウイルス感染症が，第 2期では細菌感染がかどうか異なること示している．

多い．また自閉症家族において自己免疫疾患の集

もう 1つ，剖検脳における mRNA の発現ネッ積が認められ，例えば関節リウマチ，セリアック

トワーク解析から ，同時発現する 2つのモジュ病，I 型糖尿病が自閉症児の母で対照児の母よりールが認められ，その 1つはこれまでのゲノムス多い．さらには母体の血清中に胎児脳に対する抗キャンなどで自閉症感受性遺伝子とされた遺伝子体が，自閉症児の母では対照児の母より有意に高を多く含むニューロンモジュールであり，他の 1い．幼児自閉症の血清で免疫物質であるサイトカ

つが免疫遺伝子，グリア細胞マーカーなどを多く

イン，ケモカインが増加している．自閉症の剖検含むモジュールであった．非遺伝性にあたる要因

脳（5〜44歳）で炎症様所見が認められる．動物として，炎症の重要性を示唆する報告として興味

実験では，妊娠中の母体に炎症物質（ウイルス感が持たれた．

染様反応には poly（I : C），細菌感染様反応には多糖脂質）を投与して，その子孫の行動を観察している報告が見られ，コミュニケーションの障害，．新生児期異常と両親年齢
ここからは我々の経験について述べる．

社会相互活動の障害などが報告されている．この1995〜2004年生まれの ASD と生年と性をマッチように，自閉症と炎症機転の関連を示唆する事柄させた定型発達の児を対照とした比 研究である．

が多数報告され興味深い．

調査は母子手帳によった．調査項目は出生時の両結節性硬化症は単一遺伝子疾患であり，自閉症親年齢，新生児期異常の項目として在胎週数，出の原因の約 1％とされる．しかし，結節性硬化症

生時体重，仮死，強度黄疸，光線療法，その他呼の中でも自閉症症状を示すものは 16〜60％とさ吸器障害などの有無を調査した．統計処理にはt‑れる．ここで，Ehninger らの結節性硬化症と炎検定，χ 検定，多重ロジスティック回帰解析を症に関する論文を紹介する ．彼らは結節性硬化用い，p＜0.05を有意とした．結果の詳細は割愛症の症例の中で，自閉症症状群と非自閉症症状群するが，ASD では新生児期因子の中で仮死が有における母体妊娠中のインフルエンザ流行の時期意に高率であった．新生児期因子のどれか 1つ以との関係を調べている．自閉症症状群では妊娠第上有する症例を新生児期異常と総括した項目とし3期がインフルエンザの流行期と一致している症て 検 討 す る と，こ れ も 有 意 に 高 率 で あ っ た．

例が有意に高く，非自閉症症状群および結節性硬ASD のサブタイプの自閉性障害（AD）では仮死，化症以外の自閉症では時期による症例の偏りは認

新生児期異常のほか黄疸も有意に高率であった．

められなかった．このことを念頭に置き，マウス

一方，知的障害のない高機能自閉症 Asperger 障の実験で，結節性硬化症の Tsc2 ＋ −と，ワイ害ではいずれも有意差は認められなかった．多重ルドタイプ（WT）に，poly（I : C）で妊娠中にロジスティック回帰解析 で も 新 生 児 期 異 常 がウイルス感染類似反応を起こさせ，その子孫の行ASD，AD で有意に高率であった．遺伝子と周生動観察を，仲間のいるケージと空のケージに滞在期の相互作用として，我々はセロトニン関連遺伝する時間で検討したところ，WT の生食，poly子である 5‑HT 2AR の 102T C 多型との関係を（I : C）と Tsc2 ＋ −の生食注入の子孫ではいず調べた ．遺伝子頻度は自閉症では TT 多型がれも仲間のいるケージに有意に長く滞在したのに多かったが有意差はなかった．新生児期異常の頻比して，Tsc2 ＋ −の poly（I : C）注入の子 孫

度は T アリルの数に比例して多く，TT 多型でではケージに仲間がいても空でも滞在時間に差が有 意 に 多 か っ た．し た が っ て，5‑HT 2AR の認められなかった．これは，同じ Tsc 2のヘテロ102TT 多型を持つ児に新生児期になんらかの環マウスでも妊娠中に炎症という環境要因が作用す

境ストレスが加わると自閉症発症のリスクが増え

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る可能性が考えられた．
出生時の両親年齢は，ASD，AD では t‑検定，されているのは，これまでの報告された 9論文中1論文のみである ．

多重ロジスティック回帰解析ともに，母では差がなく父では有意に高齢であった．高機能自閉症

ま と め

Asperger 障害では t‑検定では両親ともに有意差

自閉症の発症に影響を与える環境因子についてはなかったが，多重ロジスティック回帰解析ではの報告は数多いが，特に遺伝子との相互作用の観父で有意に高齢であった．

点から，比 的わかりやすい例を取り上げて紹介

末梢血 RNA を用いた遺伝子発現プロファイルした．遺伝子の種類と環境因子の種類とその作用により，父年齢と遺伝子の関係を検討した論文する時期が一致した時に，あるいは，そのようなでは，5〜10歳の定型発達児の遺伝子発現量はそ現象が複数重なり合った時に発症リスクが増大すの父の出生時年齢が高くなるにつれて減少を示しる可能性が考えられるが，非常に複雑で多岐にわた．発現減少が認められた遺伝子の中で，「自閉たっており，まだまだ不明な点が多い．

症児」と「父が高齢である児」に共通する遺伝子には，トランスクリプションと亜鉛にかかわる遺伝子が多数含まれていたと報告されている．
今回我々の結果では母年齢は自閉症発症のリスクではなかったが，欧米では母年齢については早い時期から関心がもたれており，年齢が高いほどリスクが高いとの報告が散見される ．父年齢がリスクとなる報告は，ここ数年増加してきており注目度は高い

謝辞

研究に協力いただいた，自治医科大学小児科 福田冬季子先生，河野由美先生，浜松医科大学小児科，浜松市発達医療総合センター 遠藤雄策先生，鈴木輝彦先生，とちぎリハビリテーションセンター小児科 小黒範子先生，清水純先生に深謝いたします．
なお本研究の一部は，精神・神経疾患研究開発費 22‑6の援助を受けた．

．父年齢，あるいは母年齢が高文いことが疾患発症のリスクとなることは自閉症に限らずほかの多くの疾患でも認められている．その機序はおそらく，父と母とでは異なることが予測されるが，両親ともに，高齢になるにつれて，

献

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et al.: M ercury,lead,and zinc in baby teeth of children
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様々な環境因子の影響を受ける機会が増えるのは

2）Alter, M .D., Kharkar, R., Ramsey, K.E., et al.:

間違いないであろう．父年齢に関して報告されてAutism and increased paternal age related changes in

いる機序は，精子の運動性の低下，妊娠率の低下，global levels of gene expression regulation. PLoS One,

妊娠までの期間の増加，染色体損傷，新生遺伝子

6; e16715, 2011

変異，DNA 傷害，DNA 修復傷害などで，母年3）Bailey,A.,Le Couteur,A.,Gottesman,I.,et al.:

齢では，ホルモン環境の変化，染色体異常，産科

Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a

合併症の増加，慢性疾患罹患率の増加（糖尿病，British twin study. Psychol Med, 25; 63‑77, 1995

高血圧，肥満）などが挙げられている ．
．生殖補助医療（ART）
国内の 2009年の生殖補助医療による出生は約4）Ehninger, D., Sano, Y., de Vries, P.J., et al.:Gestational

immuneactivation

andT sc2

haploinsuﬃciency cooperate to disrupt fetal survival
and may perturb social behavior in adult mice. Mol
Psychiatry, 17; 62‑70, 2012

2万 5千人で 65人に 1人である．今後も増加し5）Hallmayer, J., Cleveland, S.,Torres,A.,et al.:ていく可能性は高く，自然とは異なる環境である

Genetic heritability and shared environmental factors

ので，発達障害の発症状況は気にかかるところで

among twin pairs with autism.Arch Gen Psychiatry,68;

ある．ASD を含む精神疾患が有意に高率と報告

1095‑1102, 2011

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特集

杉江･他：自閉症スペクトラム障害の発症脆弱性と環境

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