日病薬誌

第49巻5号（535 537）2013年

PHT中毒を疑い，TDMを有効活用した症例
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会担当委員

平島由香（がん感染症センター都立駒込病院薬剤科）

薬剤管理指導の充実に伴う薬剤師の病棟常駐により，ルーチンで測定した薬物血中濃度の数値評価を行うだけではな
く，ベッドサイドで当該薬剤の有効性，副作用を評価し，therapeutic drug monitoring（以下，TDM）の結果を有効活用する薬剤師職能が求められています。
今回のプレアボイド広場は病棟薬剤師がフェニトイン（以下，PHT）中毒を疑い，TDMを有効活用した症例を紹介します。
症例

続けるとのカルテ記載あり。

◆事例１

12/31

薬剤師のアプローチ：【薬剤師】
注射調剤時に，⑴内服と注射のPHTが重複，⑵テガ処方の内容検討により，PHT中毒を起こす可能性を予見した症例

フール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合顆粒と回避した不利益：PHT中毒

PHTの併用を発見。
年末年始の休日中のため，医師と直接連絡をとれない

患者情報：70歳代，男性
アレルギー歴（−），肝機能障害（−），腎機能障害（−），

が，休日期間中にPHT中毒を起こす可能性が危惧された

副作用歴（−）

ため，病棟看護師に吐き気の症状が出現するようであれ

原疾患：胃がん（骨転移，脳転移）ば主治医に電話し，薬剤師からPHT注射の中止，内服薬

処方情報：の減量を提案することを伝えるよう引き継ぐ。

芍薬甘草湯

３包/日

タムスロシン塩酸塩口腔内崩壊錠

0.2mg/日

1/1

軽度の吐き気出現

1/2

看護師はPHT注射の投与を行わず，医師の来棟をオロパタジン塩酸塩錠10mg/日待った。薬剤師よりの提案を伝えた結果，点滴中酸化マグネシウム細粒

２g/日止。年始あけに血中濃度測定を検討することとメコバラミン錠
PHT錠なった。

1,500μg/日
1/4

300mg/日

中力，注意力低下がみられる。医師はPHT注射のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合顆粒休薬後も症状が進んでおり，脳転移の症状が進ん100mg/日
12/26

でいると判断し，内服は継続。

外来受診

【薬剤師】

胃がんにてS-1/cisplatin療法施行中。

12/28

12/22，24の２回，右下肢にけいれん様ふる

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合顆

えあり。他院救急に搬送されるが，搬送時には粒併用中であるため，血中濃度急上昇する可能性を指摘

症状消失，精査なし。PHTの予防内服が開始とし，早急に血中濃度測定を実施するよう依頼。

なる。

1/5

せん妄様症状が少しずつ悪化。

自宅にて，けいれん発作，脱力感あり，救急搬

PHT血中濃度送。computed tomography（CT） で 左 脳 に 転

医師は週末に発作が起きることを心配し，PHTの移あり，緊急入院となり，グリセオール，PHT中止ではなく減量を指示した。

52mg/L【薬剤師】

注射開始となる。
12/30

けいれんなし。右下肢膝折れ，立位ふらふら，集症状少しずつ軽快。医師は抗けいれん薬の開始

医師の指示，検査値を確認。PHT血中濃度は40mg/L

直後のけいれんであり，定常状態に達していなを超えており，中毒がかなり重篤な状況であることを報かったために発作を起こしたと判断。しばらく告。症状が軽快するまでPHTを一時中止し，テガフール・535

ギメラシル・オテラシルカリウム配合顆粒と相互作用の放射線治療開始数日後から，徐々に食欲低下，ないバルプロ酸を提案，実施となる。

吐き気出現。抗ドパミン薬，抗コリン薬などを1/10 休薬６日目。

使用するが症状の改善には致っていない。

PHT血中濃度11/2

14.6mg/L。

放射線治療終了１週間後。
徐々に食欲改善するも，吐き気が完全に消失し軽度のけいれん１回。筋力低下による立位，歩行ない。

後の疲労感は強いが，脱力感，膝折れ等はなし。

【薬剤師】

混乱の症状もほとんどなくなる。
【薬剤師】

吐き気の原因の一因として，放射線治療以外の要因を検討。高カルシウム血症，肝機能悪化によるPHTの血中PHTを減量で再開するか，検討。血中濃度有効域内でもけいれんが起きたこと，テガフール・ギメラシル・オ濃度上昇等を疑い，血中濃度測定を依頼。

テラシルカリウム配合顆粒の投与クールに併せたこまめ

11/4

PHT血中濃度38.2mg/L（アルブミン（以下，Alb）値2.8）

なPHTの服用方法の変更は患者が高齢，独居であることから困難と判断。併用可能な現状の薬が継続となる。以→補正濃度57mg/L

後，大きなけいれん発作なし。

（PHTの内服半年以上。入院２ヵ月前のPHT血《薬剤師のケア》

中濃度16.3mg/L

Alb値4.3）【薬剤師】

年末年始の休日の多い期間であり，医師と直接連絡の取りにくい状況であったが，看護師に予測される副作用PHTの一時中止を提案。整形外科主治医に休薬の間にとその対応を引き継ぐことにより，過量投与による副作脳外科医にけいれんリスクの有無，抗けいれん薬再開の用の発現を最小限に抑えることができた。

必要性の有無等をコンサルトするよう提案。
11/5

また，医師に薬物の体内動態の特性を情報提供し，協めまい，眼振，立位保持不能，倦怠感，ろれつ議することで中毒症状の鑑別を行い，重篤な症状を回避が回らない，突然の入眠などの症状あり。救急することができた。

担当の脳神経内科医は，前日の薬剤師コメント
よりPHT中毒の一時的な増悪と診断し，補液の◆事例２みで経過観察。
11/6〜8

薬剤師のアプローチ：

症状はほとんど軽快するが，吐き気のみ若干残る。

患者の主訴，状況からPHT中毒を疑い，対策を立案し，【薬剤師】重篤化を回避した。

歩行障害等の重篤な症状がなくなったので，血中濃度回避した不利益：PHT中毒の確認を依頼。

患者情報：60歳代，男性
アレルギー歴（−），肝機能障害（−），腎機能障害（−），

11/10

吐き気はほとんどなく，食欲も徐々に改善。

副作用歴（−）

PHT血中濃度

原疾患：甲状腺がん（肺転移，脳転移）→補正濃度14.1mg/L

処方情報：

発熱のため，抗菌剤開始。

レボチロキシンナトリウム錠
PHT錠

【薬剤師】

125mg/日

PHT減量による再開を脳外科医師に提案。医師は，「脳300mg/日

ファモチジン口腔内崩壊錠

転移状況から抗けいれん薬の処方は必要であるが，発作40mg/日の既往がなく，週末の子供の結婚式に可能であれば外出スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠をさせたいため，抗けいれん薬の再開はその後に行う」

１錠/日
プレドニゾロン錠とのことで再開を延期。

７mg/日

ニフェジピン徐放錠

11/14

20mg/日

【薬剤師】

臨床経過：
8/27

7.5mg/L（Alb値2.1）

下肢麻痺，歩行障害が出現，胸椎，腰椎手術が再度，PHT減量による再開を提案。抗菌剤で薬疹を起必要となり整形外科に緊急入院。除圧術およびこしたため，薬疹が消失してから再開する方針とのこと。

術中照射（IOR）施行となる。

11/17

初めてのけいれん発作

11/18

医師と協議のうえ，フェノバルビタール，レベ

9/30〜10/25

肩胛骨，胸椎に対する放射線療法開始。
536

チラセタムに変更。以後，けいれんなく経過。

血中でAlbと結合しています。そのため，Alb値が低下し【薬剤師】ていると，薬効に関連する遊離型血中濃度が変化しなく患者は初めてけいれん発作を起こしたため，かなり動ても結合型血中濃度が低下するので，測定した総血中濃揺されていたが，抗けいれん薬が副作用のため休薬中で度も低下します。栄養状況が著しく不良な時や腎障害時あったこと，他剤による薬疹のため再開時期が遅れたこなどはAlb値の低下がみられるので，中毒域よりも低いとを説明。抗けいれん薬の再開で発作が再発せず，安心血中濃度で中毒が起きることがあり，補正式を用いた補していただくことができた。

正を行って評価することが必要になります。

《薬剤師のケア》○PHT

入院前のPHT血中濃度が良好にコントロールされていAlb補正式

低Alb血症の場合たことから，当初は放射線障害による悪心，嘔吐であっC補正濃度＝C実測値/{（0.9×血清Alb値/4.4）＋0.1}

たが，食欲不振による脱水，肝機能の低下等により，透析症例の場合PHT中毒を起こしたと考えられる。休薬後も一時的に症C補正濃度＝C実測値/{（0.9×0.48×血清Alb値/4.4）＋0.1}
３．薬物相互作用が多い3)状は増悪したが，薬剤師の記録を参考に救急当直医師が適切な対応を行うことができた。

PHTは様々なcytochrome P450（以下，CYP）の酵素誘導を行い，他剤の血中濃度を下げる可能性が高い薬剤です。PHT自身はCYP2C9での代謝に大きく影響を受けPHTの特徴
PHTは中毒症状を起こしやすく，眠気，ふらつき，眼ます。

振，運動失調，歩行困難，さらに高濃度になると不整脈

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤などを起こし，生命の危険もあります。有効域は10〜との併用によりPHT血中濃度が急に上昇することが報告

20mg/Lと非常に狭く，中毒域20mg/Lと接しているたされています。血中濃度上昇の時期は併用開始１〜２ヵめ，添付文書上の常用量の範囲内でも中毒を起こす場合月の報告が多いですが，１〜２週間で発現している報告があります。外傷後や脳転移などが原因の２次性てんかもあり，併用開始１クール目から注意が必要です。

ん患者では，臨床症状と中毒症状が類似しており，判別が付きにくいため，中毒症状の鑑別にはTDMが有効です。

さいごに有効域に近くて中毒症状が軽度な場合はけいれんのリ新しい抗てんかん薬が発売され，PHTの使用頻度は減スクを考慮して減量しますが，歩行困難や運動失調，精りつつあります。しかしながら，注射可能な薬剤は未だ神症状のような症状がでている高濃度（40mg/L）の場に少なく，重症けいれん時には速効性の高い有益な薬剤合，小脳失調を起こす可能性があるので，中毒症状が軽です。

度になるまで休薬が必要です。また，内服で投与されてPHTは非線形薬物動態をとるため，通常のTDMよりいる場合は吸収が遅いため，中止翌日も症状が継続し，もきめ細やかなアプローチが必要とされる薬剤です。血一時的に悪化することもあります。

中濃度のトラフ，ピーク等の数値を伝えるだけでなく，１．非線形薬物動態を示す1,2)相互作用や患者背景を把握した適正使用と副作用の重篤化回避等，薬剤師の能力が十分に発揮できる薬剤だと考PHTは低用量では投与量と血中濃度が線形を示します＊えます。

が，michaelis constant（Km）値 である４〜６mg/Lを超えるとクリアランスが大きく変動して血中濃度が急に上昇することがあります。治療濃度域は非線形の薬物動

引用文献

態であるので，患者によっては標準用量でも高濃度とな

１）M.E. Winter：“改定ウィンターの臨床薬物動態学の基礎投与設計の考え方と臨床に役立つ実践法”, 樋口 駿監訳,
じほう, 東京, pp. 301-339.
２）八重徹司, 玉川知鮎：“薬局TDM『疑義照会』『副作用の予見・回避に活用できる！』”, 南山堂, 東京, pp. 157-164.
３）大鵬薬品：ティーエスワンカプセル『新医薬品の「使用上の注意」の解説』, p. 49 (2008年７月).

り，中毒症状を起こすことがあります。
PHTの半減期は濃度依存性で，高濃度になるほど半減期も長くなります。治療域の半減期は22時間ですが，高濃度では数日になります。
２．タンパク結合率が高い1)
PHTは遊離型が約10％，結合型が約90％と大部分が＊：Km値：代謝速度が最大代謝能Vmの1/2時の血中濃度537