精神経誌（2012）114 巻 2 号

124

特集 精神疾患の病態研究の最前線

精神疾患の神経炎症仮説
門司晃

精神科臨床の現場でいまだ有用な精神障害の分類に，「機能性精神疾患」と「器質性精神疾患」の二大分類法がある．後者は病歴や M RI をはじめとする画像検査法によって，「器質的原因」が推定されるもので，アルツハイマー病のような神経変性疾患がその代表となる．一方，気分障
害や統合失調症は機能性精神疾患の代表である．本来の定義上からは不明であるはずの機能性精神疾患における「器質的原因」の存在が神経画像などの進歩によって次第に明らかになってきている．神経変性疾患の成因として従来から重視されている神経炎症が，うつ病や統合失調症においても関与している可能性が近年の研究から指摘された．ミクログリアは脳内マクロファージとして，中枢神経系の神経炎症の中心的役割を果たす．活性化ミクログリア由来の炎症性サイトカ
インやフリーラジカルは，シナプス病変，神経新生抑制，白質病変形成などの組織学的変化を通じて，機能性精神疾患の病態生理に深く関与している可能性がある．神経炎症は各々の精神疾患の根本的な原因ではないかもしれないが，精神疾患のいわゆる急性期（発病初期，再燃期，自殺企図時など）に顕在化し，各々の疾患の予後に重要な影響を与えている可能性が考えられる．
索引用語：神経炎症，抗うつ薬，抗精神病薬，ミクログリア

は じ め につつあるものの，「機能性精神疾患」と「器質性精神障害の分類に，「機能性精神疾患」と「器精神疾患」の二大分類法がいまだ臨床的有用性を

質性精神疾患」の二大分類法がある．後者は画像失わない大きな理由と考えられる．一方，画像診検査を含む諸検査や病歴などから，いわゆる器質

断法を含む脳科学の進歩に伴い，気分障害や統合的障害が推定される精神疾患を総称する．臨床的失調症がその代表である機能性精神疾患にも，な器質性疾患の急性期の代表的な症状はせん妄で「器質的」障害の側面があることが次第に明らかあり，慢性期の代表的な症状は認知機能の低下・になってきている．典型的なものが頭部 MRI の人格変化とされる．実際の精神科臨床の場面では，

VBM （voxel based morphometry）法によってまずは「器質性精神疾患」の可能性を最初に検強調されている統合失調症における病初期の進行

討・除外してから，「機能性精神疾患」の診断を性の脳萎縮である．さらに神経線維の微細な変化考える．なぜならば，「器質性精神疾患」の原因を描出可能とし，神経線維の集合体である白質にが内分泌疾患であれば，ホルモン補充などの内科おける病変の検出に強力な武器となる MRI 拡散的治療が優先されるし，慢性硬膜下血腫や正常圧テンソル画像によって，統合失調症を中心に，気水頭症であれば，脳外科的治療が優先される．こ分障害，強迫性障害，自閉性障害でも異常所見がの手続きを無視した精神科治療は，本来治療可能指摘されているな精神疾患を慢性化・不可逆性化させることになを検索し，そこに新しい機能性精神疾患の治療的る．このことが，最新の疾患分類からは姿を消しアプローチを見出そうとするのが我々の方法論で

著者所属：佐賀大学医学部精神医学講座．これらの異常所見の成因

特集

門司：精神疾患の神経炎症仮説

ある．

125

る大規模疫学研究では，長期間の気分障害の治療が認知症への移行を，ある程度予防しうる可能性
神経炎症の観点からみたうつ病とが指摘された．それでは，この予防効果は認知症の関係は ?

どのような機序でもたらされるのであろうか

前項では，機能性精神障害と器質性精神障害の気分障害は単極性障害（うつ病）と双極性障害

二大分類法を取り上げたが，実際には両者の移行（躁うつ病）とに大まかに分けられる．これは躁

ないしは中間型があることは，臨床家には自明の病成分を含むかどうかということに基づくが，双ことである．典型的なものにうつ病と認知症との極性障害ではリチウムを含む気分安定薬が主剤と関係がある．老年期うつ病の症状の特徴としては，

なり，単極性障害では SSRI（選択的セロトニン

うつ病の中核的症状である抑うつ気分を自ら訴え再取り込み阻害薬）などの抗うつ薬が主剤となる．

ることが少なく，一方記憶障害や反応や動作の緩リチウムは GSK‑3（glycogen synthetase kinase‑

慢化が目立ち，認知症との鑑別が問題になり，

3）の抑制効果を有し，Bcl‑2や BDNF（brain‑「う つ 病 性 仮 性 認 知 症（depressive pseudo ‑derived neurotrophic factor）の効果を増強する．

」と呼ばれている．抗うつ薬治療によdementia）

この結果，リチウムは神経細胞に対して，直接的

りこれらの症状は改善するが，さらに臨床的観察

な保護作用があると考えられる．一方，抗うつ薬を継続していくと，認知症に移行していく危険性にはこのような作用は明瞭ではない．そこで我々が高いことは従来から指摘されていた．一方，アは神経免疫システムに対する作用に注目した．

ルツハイマー病の初期にうつ状態を合併するとい

アルツハイマー病やパーキンソン病のような神う報告も多い．したがって，うつ病が認知症のリ経変性疾患では，神経免疫システムの異常がそのスクファクターであるかどうかを調べるには，う病態生理に深く関与するとされている（図 1）．

つ病の発症から認知症までの期間を種々考慮にお

神経免疫システムの異常による慢性の炎症状態のく点が重要である．その点を検討した報告では，ためにミクログリアやアストロサイトなどの免疫

25年以上前のうつ状態であっても，アルツハイ

担当細胞からの炎症性サイトカインやフリーラジ

マー病発症リスクは約 1.7倍になるとされている．

カルの持続的な産生亢進が認められるが，気分障

また，うつ病が再燃して，入院回数が増えるほど，害においても同様の状態が生じているとの報告が認知症のリスクが高まるという報告もある．さら

最近数多くなされている．例えば，気分障害患者に，アルツハイマー病の死後脳研究において，大の血中 CRP，炎症性サイトカインや接着分子のうつ病の既往のある患者群では，老人斑や神経原

高値と症状重症度，治療抵抗性との関連や，これ線維変化などの病理変化がより強く，生前の認知らのデータの症状消褪後の正常化が報告されてい機能障害の進行もより早かったと報告されている．

る

認知症特にアルツハイマー病の前段階として注目

インやフリーラジカルはそれ自体が神経細胞，神されている M CI（mild cognitive impairment）

経幹細胞やオリゴデンドロサイトに対する組織障において，うつ病を合併した MCI では 3年間の害性を有し，気分障害脳に認められるシナプス病

観察期間中にアルツハイマー病の発症率が約 2.5変，神経新生抑制，白質病変などの組織学的変化

倍になったと報告されている．これらの報告は，をもたらす可能性がある

老年期うつ病のみに限らず，気分障害全体がアルイトカインは serotonin の原材料であるアミノ酸

ツハイマー病を含む認知症のリスクファクターとtryptophan 代謝経路の 1つである，tryptophan‑

なることを示し，適切な気分障害への治療介入がkynurenine pathwayの 律 速 酵 素 で あ る，in-

認知症への予防となりうる可能性を示唆している

doleamin 2,3 dioxygenase（IDO）などを活性化と考えられる．実際に，最近のデンマークにおけさせる作用を有するために，serotonin の産生が．IFNγや TNFαなどの炎症性サイトカ．一方，炎症性サ精神経誌（2012）114 巻 2 号

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図 1 神経変性疾患におけるミクログリア活性化のメカニズム

減 少 す る．ま た，炎 症 性 サ イ ト カ イ ン は ser-

神疾患に頻発する睡眠障害そのものが神経新生を

otonin transporter の活性も高めるために，さら抑制することも近年指摘されている．マウスの海に serotonin が不足し，うつ病の悪化に繫がる ．

馬神経新生をＸ線照射によって阻害すると，抗うC 型肝炎治療などに汎用される IFNαは高い頻つ薬慢性投与に伴う行動変化が生じなくなること

度で，気分障害を発症させるが，上記のような，により，神経新生が抗うつ薬の発現メカニズムにうつ病のモノアミン（セロトニン）仮説にも合致不可欠である可能性が示された．このＸ線照射はしたメカニズムで病態をもたらす可能性が近年指脳内の炎症をもたらすが，抗炎症剤の投与によっ摘されている（図 2）．また，細菌由来の催炎症て，その神経新生抑制効果が回復することも報告物質である lipopolysaccaride（LPS）のげっ歯された．これは神経炎症が神経新生の強い抑制因

類への全身投与は，運動量低下・食欲低下・体重子で あ る こ と 示 唆 し て い る．精 神

減 少 な ど の，ヒ ト の う つ 病 に 類 似 し た 行 動的・身体的ストレスが，気分障害などの精神疾患（sickness behavior）を起こし，さらに抗うつ効と深く関与することは周知の事実である．ストレ

果のスクリーニングテストである FST（forced

スに対する反応として，視床下部‑下垂体‑副腎皮swimming test）において，陽性（強制水泳後の質（hypothalamic‑pituitary‑aderenal：HPA）

無動時間の延長）所見を示す．LPS 投与によっ系を介して，副腎皮質ステロイドであるグルココて誘導される炎症性サイトカインはレプチンの産

ルチコイドの分泌が増加する．この反応が一過生・放出を促進することで，視床下部を通じて，性・短期間で収束すれば，生体の適応反応だが，食欲低下・体重減少を持続させる．古典的に慢性・長期的に持続すると中枢神経系に対して，は成体脳では新たに神経細胞は作られないと考え

有害な作用をもたらすことになる．炎症性サイトられていたが，近年の研究では海馬歯状回顆粒下カインはこの HPA 系の活性化も惹起することも細胞層や側脳室外壁の脳室下帯で，いわゆる神経

知られている．血中グルココルチコイドが長期に新生が生じることが証明されている．種々の抗う高値に維持されると，記憶形成に重要な海馬錐体つ薬投与だけでなく，気分安定薬や電気痙攣刺激細胞や顆粒細胞数の脱落やシナプスを形成するにより，海馬の神経新生が促進される．一方，精spine の 減 少 が 生 じ る と と も に 海 馬 に お け る特集

門司：精神疾患の神経炎症仮説

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図 2 モノアミン（セロトニン）仮説と炎症性サイトカイン
5‑HT：セロトニン，SERT：セロトニントランスポーター，IDO：インドールアミン
2,3オキシダーゼ，M AO：モノアミンオキシダーゼ

BDNF の減少や神経新生の抑制が起きる．海馬

あることがすでに明らかにされている．さらに興錐体細胞や顆粒細胞はグルココルチコイド受容体

味深いことに，糖尿病はアルツハイマー病のリス（GR）を脳内で最も高密度に含む場所であり，

クを約 2〜3倍にするとの報告が近年なされていHPA システムに抑制をかける重要な部位である．

る．したがって，神経炎症の機序は気分障害およしたがって，グルココルチコイドの海馬神経毒性

び糖尿病がアルツハイマー病のリスク因子となる

により，HPA 系へのネガティブフィードバック

共通病因である可能性が示唆される．

機構の破綻が生じ，HPA 系がさらに過活動の状
態 と な る．ま た，前 述 の tryptophan ‑kynur-

抗うつ薬や抗精神病薬に

enine pathway の 活 性 化 の 結 果 と し て，

神経炎症調節作用はあるのか ?

quinolinic acid のような，NMDA 受容体刺激作

神経免疫系，特に自然免疫系（innate immuni-

用をもつ神経細胞障害性物質の産生が亢進する．

ty）においては，ミクログリアは最も重要な役割

これらのプロセスによって，慢性の炎症状態ではを果たす．ミクログリアは中枢神経系細胞の約脳の変性がゆるやかに進行することになる．この10％程度を占め，「脳マクロファージ」とも呼ばことは，炎症性サイトカインやフリーラジカルのれて，神経細胞，アストロサイト，オリゴデンド

神経細胞障害性と共に気分障害が認知症へと進展

ロサイトとは異なる中胚葉由来の細胞とされていすることをうまく説明していると考えられる

るが，その起源については諸説がある（図 2）．一方，糖尿病や心血管障害あるいは癌な

ログリアは LPS，IFNγ，アルツハイマー病老人

どの身体疾患には気分障害の合併が多いが，これ斑の主成分である Aβなどによって活性化されて，ら身体疾患の病態の背景には慢性の炎症性変化が炎症性サイトカインやフリーラジカルを産生する．

．ミク

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さらに，最近の研究では心理的ストレスがミクロ

ろうか

グリア活性化をもたらす可能性も示唆されていうな末梢性ベンゾジアゼピン受容体のリガンドにる．我々や 他 の 研 究 者 の 最 近 の 報 告 で，よる PET イメージングが可能であり，アルツハ

SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）やイマー病などの神経変性疾患での報告は多い．統TCA（三環系抗うつ薬）といったクラスとは無合失調症の発症初期では有意にミクログリア活性関係に，一部の抗うつ薬は活性化ミクログリアか化が亢進しているとの報告があるが，慢性期統合

らの炎症性サイトカインやフリーラジカルの産生失調症では必ずしもそのような所見は認められな抑制効果を有することが明らかにされかった．また，うつ病および統合失調症死後脳にた．本来は統合失調症の治療薬でおける組織学的検討では，生前診断に関係なく自ある抗精神病薬は，精神病性うつ病などの重症の殺者の死後脳においてのみ，ミクログリア活性化

うつ病や双極性障害に対しても臨床利用される．

の所見が前頭前野や帯状回で認められてい興味深いことに，一部の抗精神病薬にもミクログる

リア活性化抑制作用を有することが近年明らかにれらの報告から推測すると，ミクログリア活性化

なった．また，その抑制効果は非定型精神病薬のは各々の精神疾患の根本的な原因ではないかもしほうが定型抗精神病薬よりも高い傾向にあることれないが，精神疾患のいわゆる急性期（発病初期，が示唆されている

再燃期，自殺企図時など）に顕在化し，各々の疾．

ミクログリア活性化は PK11195 のよ．数は少ないものの，ヒトに関するこ

抗うつ薬の慢性投与によって，セロトニンおよ患の予後に重要な影響を与えている可能性が考えびノルアドレナリン受容体を介して，神経栄養因られる．最初に器質性精神疾患の急性症状の代表子の一つである BDNF およびその受容体であるに，せん妄状態を挙げたが，この際にも活性化ミ

trkB の発現が増加することが知られている．

クログリア由来の炎症性サイトカインの作用によBDNF は海馬で含有量が高く，学習・記憶やシり，せん妄状態が認知機能の低下に移行する可能

ナプス 伝 達 の 長 期 増 強（long ‑term potentia-性が指摘されている．さらに，器質性精神疾患のtion：LTP）の成立などに深く関与している．ラ

急性期に頻度は少ないものの認められる全身痙攣

ット海馬の BDNF 発現は，長期間の拘束ストレ発作にもミクログリア活性化の関与が近年指摘さスの負荷によって減少することが示されている．

れている

種々の抗うつ薬投与だけでなく，気分安定薬や電は広く精神疾患の急性期に顕在化し，病態の難治

気痙攣刺激でも海馬の BDNF 発現は増加する．

化・不可逆性化をもたらすと考えられる（図 3）．

．このように，ミクログリア活性化

うつ病モデルラットにおいて，BDNF 脳内投与が抗うつ効果を発揮することや，うつ病患者の血

お わ り に

清中 BDNF レベルの減少や抗うつ薬投与による精神疾患における神経炎症仮説をミクログリア

その正常化も指摘されている．BDNF そのもの

活性化を中心に概説した．テトラサイクリン系ののミクログリアに対する影響を調べた研究は乏し抗生物質であるミノサイクリンが種々の神経精神

い が，我々は，BDNF 前 処 置 に よ っ て，IFNγ疾患の治療に有用である可能性が近年指摘されてによって誘導された活性化ミクログリア由来の

いるが，気分障害や統合失調症もその中に含まれNO 産生を抑制することを最近報告した ．

る．ミノサイクリンの神経系への作用のうち，ミクログリア活性化抑制はその重要な作用の 1つで精神疾患全般におけるミクログリア活性化の意義は何か ?
実際の精神障害のプロセスにおいて，ミクログ
リア活性化はどのような役割を果たしているのだ

ある．このことからも，ミクログリア活性化抑制
作用が気分障害や統合失調症の治療に有効に働いている可能性が示唆される．また，しばしばうつ病を合併する神経因性疼痛では P2X4 受容

特集

門司：精神疾患の神経炎症仮説

129

図 3 機能性精神疾患におけるミクログリア活性化のメカニズム

文

体を過剰発現するミクログリア活性化が脊髄後角献で認められ，病因への深い関与が指摘されてい1）Anisman, H.: Cascading eﬀects of stressors

る ．本稿ではミクログリア活性化を炎症性サイ

and inﬂammatory immune system activation : implica-

トカインやフリーラジカルの産生といった言わば負の側面から紹介したが，実際には活性化ミクロ
グリアは IL‑4や IL‑10などの抗炎症性サイトカ

tions for major depressive disorder.J Psychiatry Neurosci, 34; 4‑20, 20092）Bian,Q.,Kato,T.,M onji,A.,et al.: The eﬀect
of atypical antipsychotics,perospirone,ziprasidone andイン，BDNF，TGF‑βなどの産生や異物除去能

quetiapine on microglial activation induced by interfer-（貪食能）といった正の側面を有する．一般的に

on‑g.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,32;

は，ミクログリア活性化は加齢とともに負の側面

42‑48, 2008が強まるとされている．したがって，ミクログリ

3）Buntinx, M ., Gielen, E., Van Hummelen, P., et

ア活性化の性質を，いかにして負から正の方向に

al.: Cytokine‑induced cell death in human oligoden-

変えるかが重要となると考えられる．また，

droglial cell lines. II : Alterations in gene expression

組織障害性の炎症性サイトカインやフリーラジカ

induced by interferon‑gamma and tumor necrosis fac-

ルの働きを直接抑制する方法も考えられる．実際に，COX‑2阻害剤やアスピリン，抗サイトカイン抗体，抗酸化剤の精神疾患への有効性も一部指摘されている．したがって，精神疾患，

特に急性期の「抗炎症療法」が精神疾患の長期予後を改善する有力な方法となる可能性を指摘して本稿を終えることとする．

tor‑alpha. J Neurosci Res, 76; 846‑861, 2004
4）Buntinx, M ., M oreels,M .,Vandenabeele,F.,etal.: Cytokine‑induced cell death in human oligodendroglial cell lines: I.Synergistic eﬀects of IFN‑gamma
and TNF‑alpha on apoptosis.J Neurosci Res,76; 834‑
845, 2004
5）Caraci, F., Copani, A., Nicoletti, F., et al.:Depression and Alzheimerʼs disease: neurobiologicallinks and common pharmacological targets.Eur J Phar-

九州大学医学部精神科分子細胞学研究室のメンバー（加藤隆弘，溝口義人，堀川英喜，関善弘，佐藤（笠井）美那，山内佑允）の日頃の協力に感謝いたします．

macol, 626（1）; 64‑71, 20106）Dantzer,R.,Oʼ
Connor,J.C.,Freund,G.G.,et al.:From inﬂammation to sickness and depression : when

精神経誌（2012）114 巻 2 号

130

the immune system subjugates the brain. Nat Rev
Neurosci, 9 ; 46‑56, 2008

ic pain. Glia, 57; 1469 ‑1479, 200919）Iosif, R.E., Ekdahl, C.T., Ahlenius, H., et al.:7）Doorduin,J.,de Vries,E.F.,Willemsen,A.T.,et

Tumor necrosis factor receptor 1 is a negative regulator

al.: Neuroinﬂammation in schizophrenia‑related psy-of progenitor proliferation in adult hippocampal neuro-chosis: a PET study. J Nucl M ed, 50（11）; 1801‑1807,

genesis. J Neurosci, 26; 9703‑9712, 200620）Kaneko, N., Kudo, K., M abuchi, T., et al.:

20098）Dowlati,Y.,Herrmann,N.,Swardfager,W.,etSuppression of cell proliferation by interferon‑alphaal.: A meta‑analysis of cytokines in major depression.

through interleukin‑1 production in adult rat dentate

Biol Psychiatry, 67; 446‑457, 2009

gyrus. Neuropsychopharmacology, 31; 2619 ‑2626, 20069）Ekdahl, C.T., Claasen, J.H., Bonde, S., et al.:21）Kato, T., M izoguchi, Y., M onji, A., et al.: In-

Inﬂammation is detrimental for neurogenesis in adulthibitory eﬀects of aripiprazole on interferon‑gamma‑

brain. Proc Natl Acad Sci U S A, 100; 13632‑13637,

induced microglial activation via intracellular Ca2＋

2003

regulation in vitro. J Neurochem, 106; 815‑825, 2008

10）Fields, R.D.: White matter in learning, cogni-

22）Kato, T., M onji, A., Hashioka, S., et al.:tion and psychiatric disorders.Trends Neurosci,31（7）;Risperidone signiﬁcantly inhibits interferon‑gamma‑in-

361‑370, 2008

duced microglial activation in vitro.Schizophr Res,92;11）Graeber, M .B., Streit, W.J.: M icroglia : biolo-

108‑115, 2007

gy and pathology.Acta Neuropathol,119 ; 89 ‑105,201023）Kessing, L.V., Sondergard, L., Forman, J.L., et12）Hanisch, U.K., Kettenmann, H.: M icroglia :al.: Antidepressants and dementia. J Aﬀect Disord,active sensor and versatile eﬀector cells in the normal

117; 24‑29, 2009and pathologic brain.Nat Neurosci,10; 1387‑1394,200724）Kessing, L.V., Forman, J.L., Andersen, P.K.:

13）Hashioka, S., Klegeris, A., M onji, A., et al.:

Does lithium protect against dementia ?Bipolar Disord,

Antidepressants inhibit interferon‑gamma‑induced microglial production of IL‑6 and nitric oxide.Exp Neurol, 206; 33‑42, 200714）Hinwood, M ., M orandini, J., Walker, F.R.:
Evidence that microglia mediate the neurobiologicaleﬀects of chronic psychological stress on the medial
prefrontal cortex. Cerebral Cortex（in press）
15）Horikawa, H., Kato, T.A., Mizoguchi, Y., etal.: Inhibitory eﬀects of SSRIs on IFN‑γ induced

12（1）; 87‑94, 201025）Kolb, H., M andrup‑Poulsen, T.: The global
diabetes epidemic as a consequence of lifestyle‑induced
low‑grade inﬂammation. Diabetologia, 53（1）; 10‑20,
201026）Koo, J.W. Duman, R.S.: IL‑1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic
eﬀects of stress. Proc Natl Acad Sci U S A, 105; 751‑
756, 2008

microglial activation through the regulation of intracel-）Laan, W., Grobbee, D.E., Selten, J.‑P., et al.:lular calcium. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psy-

Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizo-

chiatry, 34 (7); 1306‑1316, 2010

phrenia spectrum disorders: results from a randomized,

16）Hou,Y.,Wu,C.F.,Yang,J.Y.,et al.: Eﬀects ofclozapine, olanzapine and haloperidol on nitric oxide

duble blind, placebo‑controlled trial. J Clin Psychiatry,71; 520‑527, 2010

production by lipopolysaccharide‑activated N9 cells.

28）Lee, C.H., Park, J.H., Yoo, K.‑H., et al.: Pre‑

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30;

and post treatments with escitalopram protect against

1523‑1528, 2006

experimental ischemic neuronal damage via regulation

17）Hwang, J., Zheng, L.T., Ock, J., et al.: Inhibition of glial inﬂammatory activation and neurotoxicity
by tricyclic antidepressants. Neuropharmacology, 55;
826‑834, 200818）Inoue,K.,Tsuda M .: M icroglia and neuropath-of BDNF expression and oxodative stress.Exp Neurol,
229 ; 450‑459, 201129）Leonard, B.E.: Inﬂammation, depression anddementia : Are they connected ? Neurochemical Research, 32; 1749 ‑1756, 2007

特集

門司：精神疾患の神経炎症仮説13130）Levkovitz, Y., M endlovich, S., Riwkes, S., et41）M izoguchi, Y., M onji, A., Kato, T., et al.:al.: A double‑blind, randomized study of minocycline

Brain‑derived neurotrophic factor induces sustained

for the treatment of negative and cognitive symptoms

elevation of intracellular Ca2＋ in rodent microglia. J

in early‑phase schizophrenia.J Clin Psychiatry,71（2）;Immunol, 183 (12): 7778‑7786, 2009

138‑149, 201042）M iyaoka,T.,Yasukawa,R.,Yasuda,H.,et al.:31）Li, J., Baud, O., Vartanian, T., et al.: Perox-

M inocycline as adjunctive therapy for schizophrenia :ynitrite generated by inducible nitric oxide synthasean open‑label study.Clin Neuropharmacol,31（5）; 287‑

and NADPH oxidase mediates microglial toxicity to292, 2008

oligodendrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A, 102;9936‑9941, 200532）Lim,C.M.,Kim,S.W.,Park,J.Y.,et al.: Fluox-43）M onje, M .L., Toda, H., Palmer, T.D.:
Inﬂammatory blockade restores adult hippocampal
neurogenesis. Science, 302; 1760‑1765, 2003

etine aﬀords robust neuroprotection in the postischemic44）M uller, N., Schwarz, M . J.: The immune‑

brain via its anti‑inﬂammatory eﬀect. J Neurosci Res,

mediated alteration of serotonin and glutamate: to-87; 1037‑1045, 2009

wards an integrated view of depression. M ol Psychia-

33）Liu, D., Wang, Z., Liu, S., et al.: Anti‑try, 12; 988‑1000, 2007

inﬂammatory eﬀects of ﬂuoxetine in lipopolysaccaride45）Nobuhara, K., Okugawa, G., Sugimoto, T., et（LPS）‑stimulated microglial cells. Neurophar-al.: Frontal white matter anisotropy and symptom

macology, 61; 592‑599, 2011

severity of late‑life depression : a magnetic resonance34）Luchsinger, J.A.: Adiposity, hyperinsulinemia,
diabetes and Alzheimerʼs disease: an epidemiologicalperspective.Eur J Pharmacol, 585（1）; 119 ‑129, 200835）M a, N., Li, L.J., Shu, N., et al.: White matter

diﬀusion tensor imaging study. Journal of Neurology
Neurosurgery and Psychiatry, 77; 120‑122, 200646）OʼSullivan, J.B., Ryan, K.M ., Curtin, N.M ., etal. : Noradrenaline reuptake inhibitors

limit

abnormalities in ﬁrst‑episode, treatment‑naive young

neuroinﬂammation in rat cortex following a systemic

adults with major depressive disorder.Am J Psychiatry,

inﬂammatory challenge: implications for depression

164; 823‑826, 2007

and neurodegeneration. Int J Neuropsychopharmacol,36）M aroso, M ., Balosso, S., Ravizza, T., et al.:12; 687‑699, 2009Toll‑like receptor 4 and high‑mobility group box‑1 are47）Obuchowicz, E., Kowalski, J., Labuzek, K., etinvolved in ictogenesis and can be targeted to reduceal.: Amitriptyline and nortriptyline inhibit interleukin‑seizures. Nat Med, 16（4）; 413‑419, 2010

1 release by rat mixed glial and microglial cell cultures.

37）M eerlo, P., M istlberger, R.E., Jacobs, B.L., et

Int J Neuropsychopharmacol, 9 ; 27‑35, 2006

al.: New neurons in the adult brain : the role of sleep48）Pae, C.U., M arks, D.M ., Han, C., et al.: Doesand consequences of sleep loss. Sleep Res Reviews, 13;

minocycline have antidepressant eﬀect ? Biomed Phar-

187‑194, 2009

macother, 62（5）; 308‑311, 200838）M errill, J.E., Ignarro, L.J., Sherman, M .P., et49）Raison, C.L., Capuron, L., M iller, A.H.: Cyto-al.: Microglial cell cytotoxicity of oligodendrocytes iskines sing the blues: inﬂammation and the patho-

mediated through nitric oxide. J Immunol, 151: 2132‑

genesis of depression.Trends Immunol,27; 24‑31,2006

2141, 199350）Saczynski, J.S., Beiser, A., Seshadri, S., et al.:39）M ezuk, B., Eaton, W.W., Albrecht, S., et al.:Depressive symptoms and risk of dementia : theDepression and type 2 diabetes over the lifespan : a

Framingham Heart Study. Neurology, 75（1）; 35‑41,

meta‑analysis. Diabetes Care, 31（12）; 2383‑2390, 2008201040）M iller, A.H., M aletic, V., Raison, C.L.:

51）Santarelli, L., Saxe, M., Gross, C., et al.: Re-Inﬂammation and its discontents: the role of cytokines

quirement of hippocampal neurogenesis for the be-in the pathophysiology of major depression.Biol Psychi-

havioral eﬀects of antidepressants. Science, 301; 805‑

atry, 65; 732‑741, 2009

809, 2003

精神経誌（2012）114 巻 2 号

13252）Schiavone,S.,Sorce,S.,Dubois‑Dauphin,M.,etal.: Involvement of NOX2 in the development of behavioral and pathological alterations in isolated rats.
Biol Psychiatry, 66; 384‑392, 2009

sion in psoriasis: double‑blind placebo‑controlled randomised phase III trial. Lancet, 367; 29 ‑35, 200659）Uguz, F., Akman, C., Kucuksarac, S., et al.:Anti‑tumor necrosis factor‑alpha therapy is associated53）Schwartz, M ., Butovsky, O., Bruck, W., et al.:with less frequent mood and anxiety disorders in pa-

Microglial phenotype: is the commitment reversible?

tients with rheumatoid arthritis.Psychiatry Clin Neuro-

Trends Neurosci, 29 ; 68‑74, 2009

sci, 63; 50‑55, 200954）Schwarz, M .J., Chiang, S., M uller, N., et al.:60）van Berckel, B.N., Bossong, M .G., Boellaard,

T‑helper‑1 and T‑helper‑2 responses in psychiatricR., et al.: M icroglia activation in recent‑onset schizo-

disorders. Brain Behav Immun, 15: 340‑370, 2001

［11C］PK11195 positronphrenia : a quantitative （R）‑

55）Steiner, J., Bielau, H., Brisch, R., et al.: Immunological aspects in the neurobiology of suicide:emission tomography study. Biol Psychiatry, 64（9 ）;820‑822, 2008

elevated microglial density in schizophrenia and depres-61）van Gool,W.A.,van de Beek,D.,Eikelenboom,

sion is associated with suicide.J Psychiatr Res,42; 151‑

P.: Systemic infection and delirium : when cytokines

157, 2008

and acetylcholine collide. Lancet, 375（9716）; 773‑775,

56）Sugino, H., Futamura, T., M itsumoto, Y., et2010

al.: Atypical antipsychotics suppress production of62）Vollmar, P., Haghikia, A., Dermietzel, R., etproinﬂammatory cytokines and upregulate interleukin‑al.: Venlafaxine exhibits an anti‑inﬂammatory eﬀect

10 in lipopolysaccaride‑treated mice.Prog Neuropsy-

in an inﬂammatory co‑culture model. Int J Neuropsy-

chopharmacol Biol Psy, 33; 303‑307, 2009chopharmacol, 11; 111‑117, 2008

57）Takano, A., Arakawa, R., Ito, H., et al.: Pe-

63）Zhu, C.B., Blakely, R.D., Hewlett, W.A.: The

ripheral benzodiazepine receptors in patients withproinﬂammatory cytokines interleukin ‑1beta andchronic schizophrenia.Int J Neuropsychopharmacol,13tumor necrosis factor‑alpha activate serotonin tran-（7）; 943‑950, 2010

sporters. Neuropsychopharmacology, 31; 2121 ‑2131,

58）Tyring, S., Gottlieb, A., Papp, K., et al.:Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depres-2006

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特集

門司：精神疾患の神経炎症仮説

133

The Neuroinﬂammation Hypothesis of Psychiatric Disorders

Akira M ONJI
Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Saga University

The etiology of psychiatric disorders such as depression and schizophrenia remains
unclear while, in many aspects, the neuropathology of these disorders has recently beenreported to be closely associated with neuroinﬂammation. Microglia, which are the major
players of innate immunity in the CNS,respond rapidly to even minor pathological changes
in the brain and may contribute directly to the neuroinﬂammation by producing various pro‑inﬂammatory cytokines and free radicals. We and other researchers have recentlyshown theinhibitory eﬀects of some antidepressants as well as some antipsychotics on the release of
inﬂammatory cytokines and free radicals from activated microglia, both of which haverecently been known to cause the synaptic pathology,a decrease in neurogenesis,and whitematter abnormalities found in the brains of patients with psychiatric disorders. Microglial
activation may not be the primarycause of psychiatric disorders but it maybe closelyrelated
to the pathology of acute stage of psychiatric disorders. The neuroinﬂammaiton hypothesisof psychiatric disorders may shed new light on the therapeutic strategy for these disorders.
Authorʼs abstract

Key words: neuroinﬂammation, antidepressants, antipsychotics, microglia