精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

OCD の病態：神経化学的側面を中心に
住 谷

さ つ き（徳島大学医学部・歯学部附属病院

精神科神経科心身症科)

は じ め にセロトニン神経とドーパミン神経は中脳から基近年，強迫性障害（obsessive‑compulsive dis-底核，辺縁系や大脳皮質にいくつかの大きな投射

order：OCD）の病態について，精神薬理学，神路を持っており，それぞれ相互関係をもって働い

経放射線学，分子遺伝学などさまざまな方向からている．セロトニン神経は中脳の縫線核から，基のアプローチがなされている．今回は神経化学的底核，辺縁系，前頭葉皮質，視床下部に投射し，側面を中心に OCD の病態について，これまでにドーパミン神経は中脳の腹側被蓋野から側座核おわかってきたことと，これからの方向性について，よび大脳皮質へ，黒質から線条体へ，さらに視床

われわれの研究内容を交えながら概説する．

下部から下垂体へ投射している．OCD の病態に関してセロトニン系とドーパミン系がそれぞれ独OCD の薬理と薬物応答性の違い立して別々の機序で異常を起こしているのか，あOCD の薬物治療の歴史は比 的新しい．まず，るいはセロトニン系とドーパミン系のバランスや1980年代にセロトニン再取り込み阻害薬（ser-相互作用によるものなのか今のところその詳細はotonine reuptake inhibitor：SRI）である clomi-

わかっていないが，OCD の治療にはセロトニンpramine が OCD に有効であることが知られるよの再取り込み阻害作用のある薬物が効果的なこと，うになった．その後，選択的セロトニン再取り込ドーパミンを遮断する薬物の付加が効果的な場合

み阻害薬（selective serotonine reuptake in-もあるということは確かなようである．

hibitor：SSRI）が次々と登場し，これらがどれ

しかし，全ての OCD にこれらの薬物療法が効も非常に効果的であることが証明されたので，果的なわけではない．図 1に 1993年に提唱されOCD の精神薬理学的な病態機序としてセロトニた OCD 治療のアルゴリズムを示すが，まず，第ン神経系の異常が注目された．さらに，1990年

一選択で SRI を使用し，効果的でない場合は別代になると SSRI に抗精神病薬を付加して効果的の SRI に切り替えるか，もしくは他の薬物を併な OCD の一群があることが報告されるようにな用するとされており，特にチックや妄想性の障害

り，2000年代になると，SSRI による治療で十分がある場合には抗精神病薬の付加が効果的とされな効果が見られない場合でも，リスペリドンやオていた．また，当時は抑うつを伴うときにはリチランザピンのような非定型抗精神病薬を少量付加ウムを，また，不安を伴う場合にはセロトニン 1することで効果がみられることが二重盲検法で相A アゴニストを付加するという選択もあったが，次いで証明されるようになったその後の検証ではこれらははっきりとした有用性．現在では，OCD にはセロトニン神経系とドーパミン神経系が証明されていない．また，海外では MAOI‑Aの両方の代謝と関与する一群もあると考えられる（monoamine oxydase inhibitor A）の使用や最ようになっている．

終的には精神外科という手段も用いられている ．

シンポジウム：強迫性障害の現在とこれから

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図 1 15年前の OCD 治療のアルゴリズム（Goodman ら：J Clin Psychiatry, 1993 より改変)

こ れ ま で の 研 究 で は 40〜60％ の OCD はを行い，治療前と比べて Y‑BOCS で 35％以上

clomipramine や SSRI に反 応 が 見 ら れ，clomi-の改善のみられたものを B 群とした．さらに，

pramine や SSRI に反応が見られない OCD のう

これらの薬物治療に反応が見られないか，むしろ

ち，40〜70％は，非定型抗精神病薬を付加して悪化した症例を C 群としたところ，58人中，A反応が見られると報告されている．SSRI に反応群 29人，B 群 16人，C 群 13人という結果となの良い症例の特徴としては，発症年齢が高い，罹った．次にそれぞれの群について年齢，性別，発病期間が短い，重症度が低い，女性，不合理性の症年齢，罹病期間，強迫症状の内容，治療前の重洞察が良好，うつ病を合併しないなどの報告があ症度，改善度，洞察の程度，抑うつの程度，合併る症，巻き込みの有無，治療前後の社会適応といっ．

た臨床特徴を比検討した．結果をまとめると

OCD の臨床特徴と薬物応答性に関する調査

A 群は併存症が少なく改善度は高く，B 群は早

われわれは 58人の OCD の患者を対象にその期発症で洞察に乏しく，C群はSDS（Zung Self‑臨床特徴と薬物応答性の関連を調査した．薬物治

rating Depression Scale）を用いた自己評価で抑療 は SSRI 単 剤 で 開 始 し，ﬂuvoxamine と par-うつが高かった．先行研究で発症年齢は予後に関oxetine のどちらか一方を最大それぞれ 300mg，係が深いという報告が多いので図に示したところ，60mg まで使用した．効果が見られない場合はもA 群と C 群の発症年齢は幅広いのに対して，Bう一方の SSRI に切り替えを行うか，もしくは非群は 10代から 20代の思春期青年期に発症年齢が定 型 抗 精 神 病 薬 で あ る risperidone あ る い は集中している傾向が見られた（図 2）．また，Bolanzapine の少量付加を行った．これらの薬物群にはチックを合併する症例が 2例，統合失調症治療への応答性によって OCD 患者を 3群に分類型人格障害の合併が 2例含まれていた．先行研究した．まず，SSRI 単剤による治療で，Y‑BOCS

では抗精神病薬の付加療法が有効な症例は慢性の（Yale‑Brown obsessive‑compulsive scale）でチック，統合失調症型人格障害の合併に関係があ50％以上の改善が見られたものを A 群とした．

るという報告もみられるが ，これらの疾患を合そして SSRI 単剤では満足な改善が認められない

併していなくても非定型抗精神病薬の付加が著効

場合は SSRI に非定型抗精神病薬を付加して治療する場合も多くみられた．臨床特徴のみで薬物応精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

798と生体内でのリアルタイムの脳活動を観察することができ，症状や兆候に特徴的に関わる脳の部位を特定できる可能性を持つため，1990年頃から機能画像は脳画像研究の中心的役割を果たすようになってきた．機能画像を用いて OCD の研究を行うデザインとしてはだいたい，①健常者との比，②治療前後での比 ，③症状誘発による変化を見る，④課題を与えた時の変化を見るというものに分かれる．
これまでの OCD の機能画像研究では，眼窩前頭皮質，前部帯状回，尾状核，視床などの機能異図 2 薬物応答性と発症年齢常が数多く指摘されている．まず健常者との比研究では，PET で，眼窩前頭皮質や尾状核，帯状回の糖代謝の亢進や SPECT で内側前頭葉の答性を予測することには限界があるが，薬物応答血流増加と基底核での血流減少，MRS で線条体，性の違う OCD には何らかの生物学的差異が関連視床，帯状回における神経細胞障害の指標といわしていることが考えられた．

れている NAA の低下が報告されている．治療前後における比 研究では，薬物療法でも行動療法

OCD の機能画像研究でも症状が改善した OCD 患者では眼窩前頭皮質OCD の画像研究が注目された理由は，ひとつや尾状核における糖代謝の亢進が正常化したといには大脳基底核の障害を起こすと考えられている

う報告がある ．強迫症状を引き起こす課題を与神経疾患や脳器質疾患の患者には，強迫症状が高えたときの変化では，PET で眼窩前頭皮質，尾率にみられるという事実が知られていたことと，状核，帯状回の局所血流の増加が観察され，f‑

もうひとつは，治療抵抗性の OCD に対して海外

MRI では，前部帯状回，前頭葉，側頭葉，島，では定位脳手術や深部脳刺激が劇的な効果を挙げ扁桃体，レンズ核，右尾状核など広汎な脳部位のる場合があることが知られていたからである．こ賦 活 が 観 察 さ れ て い る．こ れ ら の こ と か ら，れらの事実から OCD は脳の特定部位の何らかのOCD は特定の部位の障害であるというよりも，異常が原因ではないかと推定され，画像研究が活お互いに神経線維で連絡されている脳内神経回路発に行われるようになった．の異常によるのではないかということが考えられ脳画像研究には大きく分けて形態画像研究と機るようになった．前頭葉と皮質下には複雑な線維能画像研究がある．形態画像研究では OCD 患者連絡があり，その中でも，眼窩前頭皮質‑尾状核の尾状核の体積に関する報告が散見されるが，結腹内側核‑淡蒼球内節‑視床を結ぶ回路は OCD 回果はまちまちで統一見解は得られていない．現在路と呼ばれこの部位の過活動が OCD と深く関与多く報告されているのは脳内部の機能的状態を表しているといわれている（図 3）．この回路には現する PET（positron emission tomography），実行機能やうつ病に関わりが深いといわれる背外SPECT（single photon emission computed

側前頭前野‑尾状核背外側核‑淡蒼球外節‑視床を，fM RI（functional magnetic restomography）結ぶ回路も関係しており，眼窩前頭皮質から淡蒼onance imaging），MRS（magnetic resonance

球内節を通り視床にいたる直接路は背外側前頭前spectroscopy）のような機能画像手法を用いた野に始まる間接路の抑制を受けてお互いに均衡をOCD 研究の成果である．これらの手法を用いる保っていると考えられていて，この複雑な機構は，

シンポジウム：強迫性障害の現在とこれから

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図 3 機能画像研究から推定された前頭葉‑皮質下回路の異常

間接大脳基底核コントロールシステムとも呼ばれいて脳内代謝物の定量を行った．20例の OCD 患る．直接路と間接路は視床から皮質に帰る連絡路

者は前述した臨床特徴の調査と同様に，SSRI 単に反対の効果を持っているが，OCD では直接路剤で反応の見られた A 群（7例），SSRI に非定に持続的抑制をもたらす間接路のネガティブフィ型抗精神病薬を付加して反応の見られた B 群（8ードバックとしての機能が低下し，直接路が過活例），薬物治療に反応の見られなかった C 群（5動状態となっているのではないかという仮説があ例）の 3群に分類した．そして，神経細胞障害のる ．この回路の均衡には前部帯状回からの投射指標といわれている NAA 濃度の変化について比も影響を与えており，また黒質から線条体のドー検討した．測定部位は先行研究で OCD に関連パミン神経の投射や，中脳から腹側線条体，淡蒼が深いとされている前頭葉，尾状核を中心とする球，視床へのセロトニン神経の投射も関連してお基底核，そして帯状回を選んだ．結果は，OCDり，セロトニン系やドーパミン系の異常がこの回患者全体では帯状回において NAA 濃度が健常対路の不均衡と関与している可能性も推定されてい照群より有意に低値であったが，左基底核，左前る．

頭葉においては有意な差が見られなかった．とこ
ろが，OCD 患者を薬物応答性により分類して比OCD の薬物応答性に関連した M RS 研究

すると，SSRI に非定型抗精神病薬を付加してMRS は M RI と同様の核磁気共鳴現象を用い反応の見られた群でのみ帯状回の NAA 濃度が健て非侵襲的に生体内の化学物質を定量する手法で常対照群より有意に低値であり，SSRI 単剤で反あり，対象各種をプロトンとした proton MRS応の見られた群ではむしろ高い傾向にあることがでは，脳内の各部位の乳酸，NAA（N‑アセチルわかった（図 4）．つまり，OCD 患者全体で見らアスパラギン酸），Cho（コリン含有物質），Crれていた NAA の低下は実は SSRI に非定型抗精（クレアチン クレアチンリン酸），Glx（グルタ神病薬を付加して反応の見られた群によるものでミン グルタミン酸），Ins（ミオイノシトール）あったと考えられた．また，基底核の NAA 濃度などの代謝物の定量が可能となる．われわれは，は OCD 患者全体では健常群と有意差がみられな

薬物治療応答性の異なる OCD 患者に何らかの違かったが，薬剤応答性で分類すると，SSRI に非いがあるのではないかと考え，20例の OCD 患者

定型抗精神病薬を付加して反応の見られた群では，と 26例の健常対照者を対象に proton M RS を用健常対象群に対して低く，SSRI 単剤で反応の見精神経誌（2009 ）111 巻 7 号

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OCD を薬物応答性で分類したときOCD 患者と健常者の比較

図 4 前部帯状回における NAA の変化

OCD を薬物応答性で分類したときOCD 患者と健常者の比較

図 5 左基底核における NAA の変化られた群では反対に健常対象群に比べて高い傾向

施設でも平成 16年度から 3Tesla の高磁場 MRが見られることもわかった（図 5）．このように，装置が導入されたが，この装置を用いてプロトンOCD 患者全体としては健常群と有意な差が見ら

MRS を撮像することにより，これまで検出が困れない場合でも，OCD を亜型分類すると全く反難であったグルタミン酸，GABA などの脳内ア対 の 結 果 が 得 ら れ る こ と が あ り，こ の 結 果 はミノ酸神経伝達物質の定量も可能となった．1.5

OCD の多様性を示唆するのではないかと考えら

TeslaMR 装置による Proton MRS の先行研究でれた ．

は OCD 患者のグルタミン酸系の異常の報告がある

OCD の脳内アミノ酸神経伝達物質に関する
M RS 研究．現在われわれは，この方法を用いて OCD患者の脳内アミノ酸濃度の定量を行い，健常者との比 検討を行っている．

近年，高磁場強度を有する MR 装置が臨床機器として認可され，高い解像度をもって主に形態OCD の分子遺伝学研究画像検査に有効利用されてきている．われわれの家系研究や双生児研究から，OCD には何らかPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

シンポジウム：強迫性障害の現在とこれから801の遺伝要因が関与することが推定されている．

A double‑blind,randomized,placebo‑controlled trial of

OCD の症状改善にセロトニン系とドーパミン系

quetiapine addition in patients with obsessive‑compul-の薬物が関与するという知見を踏まえて，セロト

sive disorder refractory to serotonin reuptake in-

ニントランスポーター，セロトニン受容体，ドーパミントランスポーター，ドーパミン受容体，また，こ れ ら の モ ノ ア ミ ン の 分 解 酵 素 で あ る
COMT に関与する遺伝子などを標的として OCDhibitors. J Clin Psychiatry, 65; 1040‑1048, 20043）Goodman, W.K., M cDougle, C.J., Barr, L.C., etal.: Biological approaches to treatment‑resistant obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 54; 12‑26, 1993に関与する遺伝子を探索する研究が世界中で行わ

4）M cDougle,C.J.,Epperson,C.N.,Pelton,G.H.,et

れているが，今のところ一致した見解は得られてal.: A double‑blind,placebo‑controlled study of risper-いない．では，なぜ OCD の遺伝子解析で統一見idone addition in serotonine reuptake inhibitor‑refrac-解が得られないのだろうか．その理由のひとつとtory obsessive‑compulsive disorder. Arch Gen Psychia-

して OCD はもともと均一な疾患ではなく，遺伝

try, 57; 794‑ 801, 20005）M cDougle, C.J., Goodman, W.K., Leckman, J.

的に異種性のある亜型に分類されることが考えられるのではないかと推定される．今後，薬剤応答性や症状，発症年齢といった臨床特徴に着目して焦点を絞った解析を行えば OCD の神経化学につF., et al.: Haloperidol addition in ﬂuvoxamine‑refractory obsessive‑compulsive disorder. A double‑blind,placebo‑controlled study in patients with and withouttics. Arch Gen Psychiatry, 51; 302‑ 308, 1994

いて新しい事実が見出されることが期待される．

6）Pampaloni, I., Bruscoli, M ., Pallati, S : Obsessive‑compulsive disorder: Clinical responsen predic-

お わ り にtors. Clinical Neuropsychiatry, 1; 52‑58, 2004

今後，精神薬理学，神経放射線学，分子遺伝学

7）Ravizza, L., Barzega, G., Bellino, S., et al.:といった手法を用いて，OCD の神経化学に新しPredictors of drug treatment response in obsessive‑

い知見が得られることが予測される．しかし，こcompulsive disorder. J Clin Psychiatry, 56; 368‑373,

れまで OCD の神経化学に関する知見が必ずしも合致しない理由のひとつとして，OCD は一種の症候群であり，生物学的にメカニズムの異なるも1995
8）Rosenberg, D.R., M acM aster, F.P., Keshavan,
M .S.,et al.: Decrease in caudate glutamatergic concentrations in pediatric obsessive‑compulsive disorder pa-のをひとまとめにしているために一致した結果がtients taking paroxetine. J Am Acad Child Adolesc

出ないということも考えられる．これからは，

Psychiatry 39（9 ）; 1096‑1103, 2000

OCD が多様な疾患であることを念頭に置き，そ9）Saxena, S., Bota, R.G., Brody, A.L.: Brain‑の臨床特徴や生物学的特徴から亜型分類する手法

behavior relationship in obsessive‑compulsive disorder.

が必要ではないだろうか．そうした研究によりSeminars in Clinical Neuropsychiatry 6（2）; 82‑101,

OCD 患者に対して個別的で効率的な治療や対応

2001が可能になっていくことが期待される．

10）Sumitani, S., Harada, M ., Kubo, H., et al.:Proton magnetic resonance spectroscopy reveals an文献1）Baxter,L.R.,Jr.,Phelps,M .E.,M azziotta,J.C.,
et al.: Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive‑compulsive disorder‑A comparison with rates in
unipolar depression and in normal controls. Arch Gen
Psychiatry, 44, 211‑218, 1987
2）Denys, D., de Geus, F., van M egen,H.J.,et al.:abnormality in the anterior cingulate of a subgroup ofobsessive‑compulsive disorder patients. Psychiatry
Reserch : Neuroimaging, 154; 85‑92, 200711）Whiteside, S.P., Port, J.D., Deacon,B.J.,et al.:A magnetic resonance spectroscopy investigation ofobsessive‑compulsive disorder and anxiety. Psychiatry
Reserch : Neuroimaging, 146（2）; 137‑147, 2006