プレアボイド

広場

抗菌薬における薬学的管理
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会担当委員

山口諒（東京大学医学部附属病院）

抗菌薬による副作用は軽微なものから，アナフィラキシーショックなどの重篤なものまで多岐にわたります。感染症の治療において抗菌薬が必要になるケースは多いですが，その副作用により中止・他剤変更を余儀なくされることは少なくないのが現状です。従って，薬剤師は抗菌薬による副作用を未然に防止すると共に，副作用出現時には副作用の重篤度やその特徴を理解し，代替薬の菌に対する感受性や相互作用等も考慮し現行の感染症治療を完結できるよう適切にマネジメントしていくことが必要になります。そこで，本稿では抗菌薬による副作用に焦点をあてて，副作用の重篤化を防いだ事例を紹介します。
◆事例１

２/27頃 左手指の指尖部，左母指球部分に潰瘍が出現し，その後指尖部の壊疽が進行し，左第２指MP関

薬剤師のアプローチ：節付近にも潰瘍が出現。

患者の症状から抗菌薬によるclostridium difficile関連
腸 炎（clostridium difficile associated disease）： 以 下，

４/16

瘍は改善せず周囲の発赤を認め，蜂窩織炎の診

CDADを 疑 い， 医 師 にCDtoxinの 検 査 を 依 頼， ま たCD-断。

toxin陽性の症例を迅速に院内感染制御チーム（infectioncontrol team：以下，ICT）に報告することで，早期に当院に転院し，血流改善薬が投与されたが，潰

５/29

セファゾリン（cefazolin：以下，CEZ）投与開始

接触感染対策がとられた。

（培養結果：５/27左第２指MP関節付近潰瘍ぬ回避した不利益：CDADの重症化および，院内感染の蔓ぐいメチシリン感受性ブドウ球菌（methicillinsensitive Staphylococcus aureus：以下，MSSA），延化

５/29同潰瘍壊死組織MSSA）。発赤・疼痛は改患者情報：40歳代

善傾向。

肝・腎機能障害（－），アレルギー歴（－），６/21

副作用歴（－）

発熱，翌日右前頸部リンパ節，右鎖骨上窩リン原疾患：全身性強皮症

パ節の圧痛も認め，薬剤熱，薬剤性リンパ節炎の合併症・既往歴：左手指尖部壊疽，左手骨髄炎，肺高血可能性から，CEZはクリンダマイシンカプセル（clindamycin：以下，CLDM）（150mg）６錠/日

圧症に変更されたが６/26から水様便が出現した。

処方情報：
ボセンタン水和物錠（62.5mg）

４錠/日

サルポグレラート塩酸塩錠（100mg） ３錠/日

【薬剤師】
水様便が出現した翌日病棟薬剤師が病室を訪問，抗菌

モサプリドクエン酸塩錠（５mg）３錠/日

薬投与歴からCDADを疑い，CDtoxin検査を主治医に依クリンダマイシン錠（150mg）

６錠/日頼。後日CDtoxin陽性となりCDADの診断となった。医ランソプラゾール（15mg）

１錠/日

師と協議のうえCLDMの中止は難しいと判断し，CLDM

プレガバリンカプセル（25mg）

２錠/日

継続のままメトロニダゾール（metronidazole：以下，ブロチゾラム錠（0.25mg）

１錠/日MTZ）（250mg）６錠/日の投与を提案し同日より投与

ワルファリンカリウム錠（１mg）３錠/日開始となった。同時に病棟師長にCDtoxin陽性である旨

プレドニゾロン錠（５mg）２錠/日を伝え，ICTへの連絡を依頼し個室への移動および接触

臨床経過：全身性強皮症に対しプレドニゾロン内服中の女性。１月に前医に入院。

感染対策を強化することとなった。MTZ投与３日後から，下痢が消失し普通便となり，合計14日間投与し１/19

右第５指断端形成術施行。

CDADに対する治療は終了となった。

２/23

左手，両足の血流改善目的に左橈骨動脈，両前《薬剤師のケア》

脛骨動脈，両後脛骨動脈外膜切除術施行。

抗菌薬で治療中の下痢に対して早期にCDADを疑い，

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プレアボイド広場

検査を依頼すると共に，CDtoxin陽性後の治療薬の選択が症状の改善に乏しく，前医を受診。心音が明瞭に聴取および病院感染対策を迅速に行った事例です。院内で発できなかったため，心エコー実施したところ心内膜炎の症する下痢の要因としては，薬剤性（抗菌薬，緩下剤，所見あり。血液検査ではC反応性蛋白（c-reactive pro-抗癌剤，プロトンポンプ阻害薬など），経腸栄養，感染tein：CRP）7.24。感染性心内膜炎疑いにて当院を紹介症（CDAD，その他の病原菌），放射線などがあり，ま受診。外来にて経胸壁心エコー検査（TTE）施行，大動ずは薬剤師として各併用薬のチェックと下痢が発生した

脈弁に疣贅が認められた。10/７の血液培養からグラム時期を確認する必要があります。本症例はプロトンポン陽性球菌（連鎖状）が検出され，感染性心内膜炎の診断

プ阻害薬であるランソプラゾールを服用していることかにてPCG400万単位１日６回＋ゲンタマイシン60mg １

ら，collagenous colitis（膠原線維性大腸炎）も鑑別の日３回開始。後日，血液培養はStreptococcus anginosus

１つに挙がるかと思います。薬剤師のコメントとして，（PCG最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory concen-

薬歴，検査データに加え，排便状況などを総合的に評価tration：MIC）＝0.06）に同定されゲンタマイシンの投して幾つかの鑑別を考慮したうえで，CDtoxinの検査を与終了。PCG投与７日目，血清カリウムが5.8mEq/Lま

依頼したとしており，CDADのみに原因を絞っていないで上昇した。

点が非常に重要です。

【薬剤師】

CDADの発症に関連する抗菌薬として，CLDM，セファ

カリウム上昇の原因の１つとして，PCGの可能性があロスポリン系，フルオロキノロン系の抗菌薬が挙げられることを医師に情報提供。アンピシリン（ampicillin：ますが1），ほとんどすべての抗菌薬にCDADを起こす可以下，ABPC）２g １日６回への変更を提案し，同日変能性があります。治療としてまずは原因となる薬剤の中更となった。その後，カリウム値は低下し正常範囲内ま止， 変 更 を 考 慮 し た う え で，MTZ500mgを１ 日３ 回で低下した。

（1,500mg/日）もしくは，重症例に対してはバンコマイ《薬剤師のケア》

シン散125mg １日４回（500mg/日）内服を検討します。

PCGによる副作用と考えられる高K血症を早期に発見

下痢は治療開始後数日で消失することが多いですが，そし対応した事例になります。PCGには100万単位当たりこで治療を止めずに10〜14日間治療をやりきることが1.53mEqのカリウムが含有されており，PCGの大量長期必要になります。CDADの治療と共に重要な点は，接触療 法 時 に は 高K血 症 に 注 意 が 必 要 で す。 本 事 例 で は感染対策の徹底になります。本症例は，薬剤師がCDAD2,400万単位であることから，旧約37mEqのカリウムがの重篤化を防いだだけでなく，ICTへの報告を促すこと投与されていたことになります。またPCGの大量投与時により迅速な接触感染対策の実施がとられた事例になりには静脈炎の発生にも注意を払い，適切な輸液により希ます。

釈（40mEq/L以下）を行いつつ速度を調節する（20mEq/hr以下）と共に，点滴刺入部の発赤，腫脹，疼痛などを◆事例２

日々観察することが重要になります。PCGの高用量投与

薬剤師のアプローチ：

は輸液量が多くなることから，心不全や高K血症時には検査値の推移から，ペニシリンGカリウム（penicillinABPCを選択することもあります。

G：以下，PCG）の副作用を考え，医師に情報提供した
事例。

◆事例３

回避した不利益：高K血症

薬剤師のアプローチ：

患者情報：50歳代
肝・腎機能障害（－），アレルギー歴（－），ルギーの状態を確認のうえ，代替薬を提案し，皮疹の重副作用歴（－）

篤化を回避した事例。

原疾患：感染性心内膜炎

回避した不利益：皮疹の重篤化

合併症・既往歴：なし

患者情報：50歳代

処方情報：なし

原疾患：糖尿病

臨床経過：合併症・既往歴：蜂窩織炎，アルコール性肝炎

生来健康な50歳代男性。８月末より発熱と全身倦怠感，頭痛を自覚するようになった。市販の薬を内服した

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抗菌薬によると考えられる皮疹を早期に発見し，アレ

処方情報：
グリメピリド錠（１mg）１錠/日

プレアボイド

ボグリボース錠（0.2mg）

広場です。これらの所見を確認したうえで，上述した重篤な３錠/日アレルギー反応を主治医と共に協議する必要があります。

ウルソデオキシコール酸（100mg） ６錠/日

その後の抗菌薬の変更に関しては，アレルギーの重篤度，臨床経過：
２型糖尿病に対して外来通院にてフォローを行ってい

起因菌の感受性，感染症の治療期間，抗菌薬の臓器移行た59歳男性。７月自宅にて発熱，下肢の発赤や熱感が性，変更後の他薬との相互作用の有無，臓器障害の有無出現してきたため，外来受診。左下肢蜂窩織炎疑いにてなどを総合的に考慮し選択する必要があります。

入院。創部に液体貯留があり，穿刺し培養提出後，CEZ

本症例では，抗菌薬投与から症状発現までに数日要し１g １日３回開始。CEZ投与後から解熱し発赤，腫脹軽たことや体幹の掻痒感を伴う皮疹以外の所見がないこと減。培養はMSSAに同定された。CEZ投与３日目，病棟から，I型アレルギーなどの重篤なアレルギー反応の可薬剤師が病室に訪問すると掻痒感の訴えあり。担当医に能性は低いですが，交差アレルギーと起因菌の感受性結報告し，体幹に掻痒感を伴う皮疹を認めた。

果を考慮し，CLDMを選択したものと考えられます。

【薬剤師】
体幹の膨疹確認後，再度薬剤師訪問し薬剤のアレルギー歴を再確認し，現在投与している薬剤をチェック。

◆事例４
薬剤師のアプローチ：

これまでに薬剤によるアレルギーの歴はなく，また抗菌セフトリアキソン（ceftriaxone：以下，CTRX）によ薬を服用した記憶はない。症状としては体幹の掻痒感をる胆石の副作用を早期に指摘することで副作用の重篤化伴う皮疹以外の所見はないことを確認。入院して開始とを予防できた事例。

なった薬剤はCEZのみであり，抗菌薬による皮疹の可能回避した不利益：胆石性を考慮し担当医と相談。

患者情報：80歳代

感受性結果も踏まえて，抗菌薬はCLDM600mg １日

肝機能障害（－），腎機能障害（＋），アレルギー歴（＋）

３回に変更となった。

（アムロジピン，アセトアミノフェンで薬疹），副作用歴《薬剤師のケア》（－）

MSSAによる蜂窩織炎に対してCEZ投与中に皮疹を認

原疾患：腎移植後（腎不全）の腎生検

め，早期に抗菌薬の変更を提案した事例になります。抗合併症・既往歴：水腎症，膿尿菌薬によるアレルギーのなかでも皮疹は最も頻度が高い

処方情報：ものになります。過去の調査では，抗菌薬を投与した入カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム製剤
20mg/日

院患者の2.2％で皮膚にアレルギー反応を起こしたと報2）

告されています 。またフランスでの解析結果では，ビタミンC・パントテン酸カルシウム配合剤
１g/日

1,000入院患者当たり3.6％で薬剤による皮疹が起こり，3）

そのうち55％で抗菌薬が原因との報告もあります 。抗タクロリムス

2.8mg/日菌薬によるアレルギー反応のなかでも特に重要なものとメチルプレドニゾロン４mgして，IgEが関与するI型アレルギー（即時型）とT細胞ミコフェノール酸モフェチル

250mg/日が関与するⅣ型アレルギー（遅発型）があります。I型

リシノプリル

７mg/日

アレルギーはアナフィラキシー型であり，薬物投与からテプレノン

15mg/日数分〜数十分で症状が出現するのが特徴です。一方，Ⅳ

ラベプラゾールナトリウム10mg/日型アレルギーで重篤なものにはStevens-Johnson症候群

耐性乳酸菌

１錠/日

カルボシステイン

500mg/日（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）などがあり，これらのアレルギーの場合は同系統の抗菌薬も含めて投与を避臨床経過：ける必要があります。

８/14

薬剤師として確認するポイントは今回の症例のように，腎生検実施（献腎移植後３年，eGFR 37.6mL/min/1.73m2，アスパラギン酸-アミノトランス

過去の薬剤によるアレルギー歴を確認のうえ，皮疹の範フェラーゼ（aspartate aminotransferase：以下，囲や皮疹以外の所見を確認することです。具体的にはアAST）16IU/L，アラニンアミノトランスフェ

レルギー反応が発現するまでの時間経過，皮疹が全身性ラーゼ（alanine aminotransferase：以下，ALT）

か，呼吸抑制・粘膜皮疹の有無，を確認することが重要

13IU/L，アルカリフォスファターゼ（alkaline

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表広場

尿培養の同定・感受性結果

ウム濃度が上昇し，その結果CTRXとカルシウムが複合体を形成することで胆石を生ずると推測されています5）。

Escherichia coli
ABPCR

CTRX投与に伴う胆石形成のリスク因子として，２g/日

CEZ

R以上の高用量投与や長期投与などが挙げられており，そCTX

S

CMZ

Sの頻度は報告間によってばらつきがありますが，25〜

AMK

S

LVFX

RSTSAZTS

ABPC：アンピシリン，CEZ：セファゾリン，CTX：セフォタキシム，
CMZ：セフメタゾール，AMK：アミカシン，LVFX：レボフロキサシン，
ST：スルファメトキサゾールトリメトプリム，AZT：アザクタム

40％程度とも言われています。また多くの症例が無症候性であり腹部痛が出現するのは19％と言われています6）。成人・小児共に起こりうるとされていますが，報告例は小児に多いです。本疾患はCTRXを９日以上投与されると胆泥・胆石が形成しやすくなると言われていますが7），最初の３日間で胆泥の形成を認めたとする報告もあります8）。CTRXに関連した胆泥・胆石形成は原則
CTRXの中止により比較的速やかに自然消失することが８/16

phosphatase：以下，ALP）359IU/L）。

知られており，多くの症例で気づかれずに経過している

尿培養にてE. coli検出（鏡検 白血球数（whiteと考えられますが，時に胆泥に伴う胆嚢炎，胆管炎，膵

blood cell：以下，WBC）2＋），各抗菌薬への炎などの合併症を起こすことがあるため注意が必要で感受性は表に示した。

す7,9,10）。

８/17

尿路感染症に対してCTRX１g/日開始。

８/20

心窩部痛の訴えあり（AST16IU/L，ALT11IU/L，ALP278IU/L）。担当医診察にて腎生検，水腎症，多剤耐性緑膿菌や多剤耐性アシネトバクターなど，現消化器障害の影響と考察。

在上市されている多くの薬剤に対して耐性を示す多剤耐

８/23

AST16IU/L，ALT11IU/L，ALP356IU/L。

性菌の蔓延が深刻化してきています。これらの耐性菌の８/24

腹部エコー実施し胆石が示唆された。

出現を抑制すると共に感染症治療を適切にマネジメント【薬剤師】するために世界中でAntimicrobial Stewardshipの実践が８/24

胆石が示唆された同日，薬剤師がCTRXによる行われてきています。Antimicrobial Stewardshipは抗菌胆石を疑い中止を提案。セフォタキシム（cefo-薬の不適切な使用を制限するのみでなく，臨床効果を最taxime：CTX）への変更を提案し，同日夕より大限に引き出すため，抗菌薬の選択，投与量，投与方法，変更となる。

治療期間などを最適化すると共に，耐性菌の発生や抗菌８/26

心窩部痛の症状が改善された。

薬による副作用の抑制，医療費を削減することとされて

８/27

AST228IU/L，ALT523IU/L，ALP611IU/L。

います11）。抗菌薬による副作用の重篤化回避はまさにこ

８/28

CTにて胆嚢内の石灰化結石を指摘。のAntimicrobial Stewardshipの実践につながる重要な介８/29

AST44IU/L，ALT243IU/L，ALP543IU/L。

入の１つであると考えられます。薬剤師は各抗菌薬の特９/１

軽快退院。

性を十分に理解し，PK-PD理論を積極的に応用すること

９/26

AST22IU/L，ALT17IU/L。以降の心窩部痛なし。

で治療を成功に導くと共に，耐性菌の出現を抑えつつ望《薬剤師のケア》
CTRXによると考えられる胆石形成を早期に疑い，代まない副反応を最小限に抑制していくことが求められています。

替薬の抗菌薬を提案することで副作用の重篤化を防いだ

引用文献症例です。AST，ALTが代替薬変更後に上昇しています

１）J.G. Bartlett, D.N. Gerding : Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection, Clin. Infect. Dis., 46,Suppl 1, S12-S18 (2008).
２）M. Bigby et al. : Drug-induced cutaneous reactions. A
report from the Boston Collaborative Drug Surveillance
Program on 15, 438 consecutive inpatients, 1975 to1982, JAMA, 256, 3358-3363 (1986).

が，胆石の影響と考え薬剤を変更せずに経過観察し改善に至りました。代替薬を提案することで尿路感染症を悪化させることなく治療を完遂できた事例です。
投与されたCTRXは尿中に約55％，胆汁中に約45％排泄されることが知られています4）。CTRXの胆汁排泄により胆汁酸の排泄が阻害され，胆汁中のイオン化カルシ

270

おわりにプレアボイド

３）F. Fiszenson-Albala et al. : A 6-month prospective surveyof cutaneous drug reactions in a hospital setting, Br. J. Dermatol., 149, 1018-1022 (2003).
４）D.M. Richards et al. : Ceftriaxone. A review of its antibacterial activity, pharmacological properties and therapeuticuse, Drugs, 27, 469-527 (1984).
５）H.Z. Park et al. : Ceftriaxone-associated gallbladdersludge. Identification of calcium-ceftriaxone salt as a major component of gallbladder precipitate, Gastroenterology,
100, 1665-1670 (1991).
６）U.B. Schaad et al. : A comparison of ceftriaxone and cefuroxime for the treatment of bacterial meningitis in children, N. Engl. J. Med., 322, 141-147 (1990).
７）佐々木 諭ほか：セフトリアキソン投与が原因と考えら●お知広場

れる胆砂形成に合併した急性膵炎の１成人例, 日本消化器病学会雑誌, 106, 569-575 (2009).
８）F. Papadopoulou et al. : Incidence of ceftriaxone-associated gallbladder pseudolithiasis, Acta. Paediatr., 88, 13521355 (1999).
９）F.M. Robertson et al. : Ceftriaxone choledocholithiasis,Pediatrics, 98, 133-135 (1996).
10）M.C. Maranan et al. : Gallstone pancreatitis caused byceftriaxone, Pediatr. Infect. Dis. J., 17, 662-663 (1998).
11）T.H. Dellit et al. : Infectious Diseases Society of America
and the Society for Healthcare Epidemiology of America
guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship, Clin. Infect. Dis., 44, 159177 (2007).

らせ●ホームページを飾る写真募集中
本会では病院薬剤師の活躍を広く知っていただくため，ホームページに掲載する写真を募集しています。
会員施設における薬剤師の活躍の姿を写した写真がありましたら，是非ご応募下さい。広報・出版部で適切なものを選考し掲載致します。
■応募先
日本病院薬剤師会広報・企画課ホームページ写真募集係■方E–mail : kikaku@jshp.or.jp

法「ホームページを飾る写真」投稿規定を参照して下さい。
http://www.jshp.or.jp/cont/photo-kitei.pdf○写真はデジタル写真のみとします。JPEGイメージを添付して送信して下さい。
○写真の内容撮影された写真はどのような業務を行っているところなのか，簡単な説明を180字以内で付記して下さい。
＊原則として施設名を付けて掲載しますが，施設名掲載を希望されない場合はその旨お知らせ下さい。
■注

意

掲載の許可を必要に応じて施設長に確認しておくこと。
個人情報には十分注意し，患者が特定されることのないよう配慮のうえ，了解を得ておくこと。

広報・出版部

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