精神経誌（2010）112 巻 4 号348

第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

サイコーシス早期段階での薬物療法
武 田俊 彦（慈圭会慈圭病院)

サイコーシス早期段階での薬物療法について，超ハイリスク（UHR）例への治療を中心に述べた．
現在 UHR への薬物療法では，第 2世代抗精神病薬，抗うつ薬，抗不安薬が用いられている．その中で最も研究されているのが第 2世代抗精神病薬である．第 2世代抗精神病薬の少用量を一定期間使用することによって，陽性症状が早期に改善されると共に，精神病への移行が防止できることが立証されつつある．しかし UHR の中には，もともと抗精神病薬の服用がなくても症状が改善する偽陽性例が，少なからず存在することがわかっている．また，第 2世代抗精神病薬には，遅発性副作用や糖尿病のような回復困難な副作用の危険性があるため，偽陽性例に抗精神病薬を投与することには倫理的問題がある．さらに現状では，偽陽性例を治療初期に鑑別することは難しい．このような偽陽性例を少なからず含んだ UHR への薬物療法の臨床研究はまだ始まったばかりである．現在，UHR への薬物療法の第一選択は，抗うつ薬や抗不安薬の限定的使用である．しかし，自傷や自殺の危機が切迫している場合など早急に確実な治療が必要な場合には，第 2世代抗精神病薬の使用を躊躇してはならな
い．その場合でも用量や使用期間は，統合失調症に べてかなり限定的なものにすべきである．

は じ め に的あるいは構造的変化を阻止あるいは遅延させる

諸外国では，統合失調症をはじめとする精神病こと，そして万一精神病へ移行した場合にその後を，発症のより早い段階で発見して治療介入するの治療へ円滑に移行できることである．

試みが始まっている．特に前方視的に発病の可能

現在，薬物療法では，抗精神病薬や抗うつ薬，性が高い状態を超ハイリスク（ultra‑high risk：抗不安薬が使用されている．中でも第 2世代抗精UHR）として早期介入がなされてきた．現在，

神病薬が最もよく研究されてきた．本論文では，我が国でも一部の施設で先進的な取り組みが始まUHR への抗精神病薬使用を中心に紹介し，そのっている．

意義と問題点を明らかにする．

UHR の診断は，Comprehensive Assessmentof At Risk Mental States（CAARM S） あるい

Ultra‑high risk と統合失調症の第 2世代抗は Structured Interview for Prodromal Syn-

精神病薬に対する反応性に関する比較研究

drome（SIPS） で行われ，12ヶ月間での精神病筆者らは，未治療の UHR と初発統合失調症への移行率は 10〜54％といわれている．

（ﬁrst‑episode schizophrenia：FES），さらに再発このような UHR への治療的介入は，おもに薬性の統合失調症（multiepisode schizophrenia：物療法と認知行動療法を中心とした精神療法で行MES）で，第 2世代抗精神病薬への反応性，副われてきた作用特性に差がみられるかを検討した．

．特に薬物療法の意義は次の 4点に集約できる．まず，精神症状を速やかに軽減あるいは消失させること，精神病への移行を阻止あ2‑1. 研究の方法と対象るいは遅延させること，脳に生じる進行性の機能

対 象 は，2006年 12月 1日 か ら 2009年 3月 31

シンポジウム：サイコーシス（psychosis）の早期段階における臨床をめぐって349

図 1 GAF の変化

日までに慈圭病院を受診した UHR，FES および後，12週後に治療者以外の評価者が行った．

MES の外来および入院症例の全例である．研究

本研究を行うにあたっては，患者に書類で説明方法の詳細は筆者らの論文 に述べたのでここでし，同意を得た．特に患者が未成年の場合には，は 概 略 を 示 す．UHR の 診 断 は， CAARM S特別の配慮を行った．また，本研究は当院倫理委（Comprehensive Assessment of At Risk M ental

員会の承認（承認番号 28）を得た．

State）邦 訳 版 v2β で 行 っ た．FES と MES の診 断 は，ICD ‑10（International Classiﬁcation

2‑2. 研究の結果とまとめof Diseases 10 revision version）で行った．対対象期間中に 33例がエントリーし，解析対象

象年 齢 は 14歳 か ら 30歳 と し，UHR と FES はは UHR 群 7例，FES 群 14例，M ES 群 9例 だ

未投薬例のみを対象とした．M ES 症例に関してった．対象の平均年齢は 23.9歳 で，30例 中 28

は，他の 2群とマッチングさせるために，今回の例が入院例だった．研究開始時の PANSS の陽再燃前の Global Assessment of Functioning

性尺度，総合精神病理評価尺度，総合点，CGI‑SScale（GAF）が 70点未満のもの，前回エピソは，FES 群が UHR 群と比ード時に治療抵抗性であったものは研究から除外

一方，PANSS の陰性尺度，GAF は 3群間で有した．

意差がみられなかった．

して高得点だった．

研究は前方視的に行い，薬物療法は，アルゴリ

治療によって GAF，PANSS，CGI‑S ともにズム に従って非盲検的に行われ，治療者は，病それぞれの群内で有意な改善が見られた（Fried-状によって薬物の種類や用量を変更した．評価は，．特 に GAF で は，研 究 開 始 時 点 でman 検 定）

CAARM S，Positive And Negative Syndrome

UHR 群と FES 群の間で有意差がなかったのが，，The Clinical Global ImpresScale（PANSS）

4週 目 と 8週 目 で 有 意 差 が 見 ら れ，UHR 群 のsion‑Severity scale（CGI‑S），GAF, Simpson‑．
GAF に お け る 早 い 改 善 が 示 さ れ た（図 1）

Angus Scale（SAS），Barnes Akathisia Rating

UHR 群と MES 群の間では，0週と 4週目では，Abnormal Involuntary MoveScale（BARS）

有意差は見られなかったが，8週目で有意差が見，その他眠気など有害事象
ment Scale（AIMS）

られた．0週から 4週の間で GAF の平均点が逆項目で行い，エントリー時（0週），4週後，8週転していることも考慮に入れると，UHR 群にお精神経誌（2010）112 巻 4 号

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いても MES 群と比 して早い改善が示唆された．の至適用量域でも錐体外路症状が多く，抗精神病

この傾向は CGI‑S 評価においてもみられ，UHR薬の使用に関しては最も注意が必要であろう．錐群は 4週以降全例が 3以下となり，4週での平均体外路症状以外に主剤との因果関係があると判断

2.6をそれ以後ほぼ維持した．一方他の 2群では，された副作用では，3群とも眠気・だるさが最も12週間かけて減少し続けてもその平均が 2.6に

多 か っ た（UHR 群 42％，FES 群 64％，MES至らなかった．このような GAF，CGI‑S の改善群 67％）
．このように鎮静に関する副作用は各群の結果から，統合失調症と比 して UHR の有意で高率に見られ，アドヒアランス維持のためにはに早い改善が明らかとなった．

無視できない問題である．

各群で処方された抗精神病薬の最高用量は，chlorpromazine 換算 で UHR 群 が 192.3±174.1

UHR への薬物療法の問題点

mg 日（平均値±標準偏差）であったのに対して

3‑1. UHR での偽陽性（false positive）例のFES 群 で は 429.8±220.7mg 日 で あ り，M ES

存在群では 667.9±153.3mg 日であった．そしていUHR には，向精神薬，特に抗精神病薬を用いずれの 2群間でも有意差がみられた（p＝0.0008，なくとも陽性症状が改善するいわゆる偽陽性例が．
Kruskal‑Wallis，p＜0.05，Steel‑Dwass）

少なからず存在することもわかってきた．現

これまでの報告でも初発統合失調症は，再発例

在の診断法ではこの偽陽性例を治療開始時に鑑別と比 して抗精神病薬への反応性の点でも錐体外することはできず，調査対象の範囲を広げるほど路症状の生じやすさの点でも感受性が高いと報告

偽陽性率が増加することもわかっている ．さらされてきた が，そのことが再確認されたと同時に，初期に偽陽性の経過を示しその後精神病へ移に UHR はそれよりもさらに薬剤反応性が高い一行する偽偽陽性例が存在することもわかってき群であることが示唆された．

た ．このように精神病への移行防止の観点から，錐体外路症状の発生頻度は，UHR 群では 0％，抗精神病薬が真に必要な（真陽性：true posi-FES 群では 71％，MES 群では 33％で 3群間にtive）症例と不必要な（偽陽性）症例が混在する有意差（p＝0.0060，Chi‑square independence

UHR 群に対して，抗精神病薬を投与することにtest）が見られた．抗コリン薬の併用は，全研究関しては，その安全性，倫理性の観点から慎重な期間を通して UHR 群で 43％，FES 群で 50％，配慮が必要である．

M ES 群 で 33％ で あ り，研 究 終 了 時 で は UHR群で 0％，FES 群で 14％，M ES 群で 22％であ3‑2. UHR への抗精神病薬治療った．このように UHR 群では 12週間を通して現在このような偽陽性例を含む UHR を対象に，錐体外路症状はみられなかった．これは，少量のプラセボと抗精神病薬の比試験が，8〜12週間抗精神病薬で改善する UHR 群では，抗精神病薬の期間限定で行われてきた．それらの研究によっの用量を適切に設定することで，たとえ錐体外路て，症状や機能の改善が第 2世代抗精神病薬で速症状が出現したとしても抗コリン薬でコントロー

いこと と，安全性において両群で有意差のなル可能な程度であったことを示している．このよい ことが実証されている．特に入院を考慮しな

うな UHR 群の錐体外路症状に対する安全性は，ければならないような早急な病状改善が望まれる

抗精神病薬の用量が必要十分な量に制限されてい場合には，抗精神病薬の有用性は高いと考えられることが条件であり，それ以上に抗精神病薬を処る．

方すると，感受性の高い UHR 群では FES 群以

しかしこの安全性は，あくまでも 8〜12週程度

上 に 錐 体 外 路 症 状 が 出 る 可 能 性 が あ る．一 方の短期間でのものであり，それ以上の期間では証FES 群は chlorpromazine 換算で 400mg 日程度明されていない．しかも用量と併用薬を個別に吟シンポジウム：サイコーシス（psychosis）の早期段階における臨床をめぐって味することが前提である．これまでの海外の研351

3‑4. その他の問題究 で用いられた抗精神病薬の用量（chlorprom-

一般的に，初回エピソードの症例では外来治療

azine 換 算）は，risperidone と amisulpride ででのアドヒアランスが不良であることが報告され約 100mg 日，olanzapine や aripiprazole で はている

125〜375mg 日に相当する．全ての治療が必要を行う場合に十分に配慮しなければならない問題

十分の用量で行われているとは限らないが，各種である．

．これも，UHR や FES での薬物療法抗精神病薬を用いた今回の我々の研究と矛盾しな

また，UHR の真陽性例や FES では，抗精神い値であり，今回の我々の結果と考え合わせると，病薬によってその後の服薬が必要でなくなるほど

やはり UHR に対しては，統合失調症初発例に推に治癒する完全治癒（complete remission,super

奨される用量の下限付近かそれ以下の用量で十分responder）例が存在するが，このような症例にな反応性が得られることが示唆された．

対していつまで抗精神病薬を投与するか，どのよ

現在までの報告では，主に抗精神病薬の短期使用における安全性を報告している．しかし，抗精うに抗精神病薬が中止するかは未解決のままである．

神病薬の有害事象には，遅発性錐体外路症状や肥満，糖尿病など回復が困難なものも含まれ，そのUHR への薬物療法はどうすべきかような重篤な有害事象が偽陽性例に発生した場合

現在，UHR への薬物療法の第一選択は，そのの倫理的問題は重大と言わざるを得ない．精神病

安全性と忍容性の高さから抗うつ薬や抗不安薬とへの移行防止や再発予防の観点からある程度長期されている ．抗精神病薬は，第 2世代となっての服用も必要なのだが，症状改善後の予防投与の安全性と忍容性は改善したとはいえ，限定的に使方法論は現在未解決なままである．統合失調症の用すべきとされている．しかし，抗精神病薬はそ再発予防効果から類推すると，抗精神病薬は向精の効果発現の早さと確実性から，事例によっては神薬の中で精神病への移行を阻止する作用が最も積極的に使用することも必要だろう．自殺や自傷強いことが期待されるだけに，UHR での抗精神の危機が切迫している場合，興奮が激しく暴力や病薬の立場は，現在のところ使用法の定まらない

迷惑行為に至っている場合，極度の食欲不振で身両刃の剣である．

体的に疲弊している場合，精神病症状の進展が急激（数日以内）な場合は，積極的に抗精神病薬の3‑3. UHR 群への抗うつ薬治療使用も考えなければならない．しかし，その場合

UHR へ抗うつ薬を投与することで，陽性症状でも抗精神病薬の選択，用量，使用期間に関してに一定の改善が見られることが報告されている ．

は，UHR は初発の統合失調症とは区別して限定抗精神病薬との効果比 のエビデンスは不足して的に使用すべきである．また，UHR は外来治療いるものの，アドヒアランスは抗精神病薬よりもでのアドヒアランスが悪く，途中で治療中断とな高い可能性が報告されている ．また，抗うつ薬る可能性も高い．そのため，中断を見こした学習自体が精神病への移行を促進する事実もない ．

的治療が必要である．即ち，治療中断後も当事者従って，UHR に対して抗うつ薬を投与する意味本人が自力で使える治療ツールを学習してもらうは十分にある．しかし，抗うつ薬を若年者に投与ことが望ましい．認知行動療法や心理教育によるする場合には，それ自体に危険性がある．また，認知の変容や症状自己管理などを身につけること統合失調症への移行が確実な真陽性例に対して，によって，ストレスや症状の自己管理や早期受診抗うつ薬が抗精神病薬同様の精神病移行予防効果が行われることが期待できる．

を有すると信じるにたるエビデンスはない．

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サイコーシス早期での薬物療法に関して今後期待されること
まず，偽陽性率を減らす診断学の進歩が必要である．そのためには，症候学的厳密さだけでなく，生物学的マーカーの検索が必須だろう．それと同時に，現状での向精神薬間の比 研究もさらに行われるべきである．そうすることによって，エビ

Writing Group : International clinical practice guidelines for early psychosis. Br J Psychiatry（Suppl.）, 48;
S120‑124, 20055）M cGlashan, T.H., Zipursky, R.B., Perkins, D.,et al.: Randomized double‑blind clinical trials of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry, 163; 790‑799,
2006

デンスに基づいたアルゴリズムの開発が可能にな

6）M cGorry,P.D.,Yung,A.R.,Phillips,L.J.,et al.:る．抗精神病薬による治療は，短期的には効果的

Randomized controlled trials of interventions designed

だが，中長期的な利益を最大限に引き出す処方技

to reduce the risk of progression to ﬁrst‑episode psycho-術の開発も行われるべきだろう．用量や服薬期間

sis in a clinical sample with subthreshold symptoms.

に関してエビデンスの蓄積が期待される．

Arch Gen Psychiatry, 59 ; 921‑928, 2002
7）M iyakhoshi, T., M atsumoto, K., Ito, F., et al.:

文献1）Cornblatt, B.A., Lencz, T., Smith, C.W., et al.:Can antidepressants be used to treat the schizophrenia
prodrome?Results of a prospective, naturalistic treatment study of adolescents. J Clin Psychiatry, 68; 546‑557, 20072）Gitlin, M., Nuechterlein, K., Subotnik, K.L., etal.: Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent‑onset schizophrenia. Am J Psychiatry, 158; 1835‑1842, 20013）Haroun, N., Dunn, L., Haroun, A., et al.: Riskand protection in prodromal schizophrenia : ethical implications for clinical practice and future research.
Schizophr Bull, 32; 166‑178, 20064）International Early Psychosis Association

Reliability and validity of the Japanese version of theComprehensive Assessment of At‑Risk M ental State（CAARM S‑J）
. Early Intervention in Psychiatry, 2（suppl. 1）; A131, 20088）Olsen,K.A.,Rosenbaum,B.: Prospective investigations of the prodromal state of schizophrenia :review of studies. Acta Psychiatr Scand, 113; 247‑272,2006
9）武田俊彦，羽原俊明，佐藤創一郎ほか : 超ハイリ
スク群と初発統合失調症群の第 2世代抗精神病に対する反応性．臨床精神医学，38; 1509 ‑1519, 200910）Yung, A.R.: Identiﬁcation and treatment ofthe prodromal phase of psychotic disorders: perspectives from the PACE Clinic. Early Intervention in Psychiatry, 1; 224‑235, 2007