教 育講演：精神疾患の解体的探索

213

第 114 回日本精神神経学会学術総会

教 育 講 演
染色体コピー数バリエーションマウスモデルに基づいた
精神疾患メカニズムの解体的探索
廣井昇（Albert Einstein College of Medicine, Department of Psychiatry and Behavioral
Sciences/Department of Neuroscience/Department of Genetics）

多くの遺伝子の過剰発現，欠損を伴うコピー数バリエーションは，今までに類をみないほど高率にさまざまな精神疾患と連鎖する．われわれのグループはマウスモデルを使い，22q11.2 染色体
コピー数欠損，重複と精神疾患の相関に関与するメカニズムの探索に従事してきた．マウスモデ
ルはヒトの染色体上にみられるコピー数欠損，重複の忠実な再現が可能であり，さらにヒトでは不可能な実験的操作によって孤立した変数での因果関係まで探ることを可能にする．遺伝子改変
マウスは，脳，神経細胞，神経回路などの機能や構造におけるヒト・マウス間種差が弱点であるが，最終的にヒトに適応される治療の基礎になる推定メカニズムに迫る最短手段としての妥当性は十分に担保されている．われわれのこれまでのデータが示唆する暫定的な推定メカニズムは，
22q11.2 に含まれている遺伝子のすべてが精神疾患の病態機序構成の要素に関与しているわけではなく，そのなかの特定遺伝子が特定表現型要素に寄与し，遺伝子背景や環境要因によってその発現の有無強度が修飾されるというものである．このメカニズムが他のコピー数バリエーションにも敷衍しうるものかはこれからの研究を俟つ．
＜索引用語：精神疾患，マウスモデル，22q11.2，コピー数バリエーション＞

は じ め にリエーション（copy number variation）と総称さわれわれの 20 年近いマウスモデル研究の取りれるこれらの遺伝子バリエーションは，相同染色組みを例に，マウスモデルが精神疾患のメカニズ

体の片方の領域が数百万塩基にもわたり欠損，あムの解明にどれだけ迫りうるかの可能性および，

るいは重複したものである．コピー数バリエー

解釈上の問題点について主要な点を概観する．

ションには特筆すべき 3 つの特性がある．第一に，精神疾患の集団からみると，コピー数バリエー

Ⅰ．コピー数バリエーションと精神疾患

ションは稀であり，どの精神疾患の集団でも 1％2008 年以来，精神疾患と連鎖した新しいタイプ

以下で存在する．多くは 0.3％あるいはそれ以下の遺伝子変異が報告されてきている．コピー数バの頻度である．例えば，統合失調症集団では，

第 114 回日本精神神経学会学術総会＝会期：2018 年 6 月 21〜23 日，会場＝神戸国際会議場，神戸国際展示場，神戸ポー
トピアホテル
総会基本テーマ：精神医学・医療の普遍性と独自性―医学・医療の変革のなかで―教育講演：染色体コピー数バリエーションマウスモデルに基づいた精神疾患メカニズムの解体的探索
座長：朴秀賢（神戸大学大学院医学研究科精神医学分野）

精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

214

22q11.2 欠損は 0.3％以下の頻度で存在する29,38）．

べての構成要素の症状が同程度に出ているわけで1995 年の報告で 100 名の統合失調症患者のうち 2

はない．また，臨床上の診断基準を満たして疾病

名が 22q11.2 欠損をもつことから算出された 2％と確定診断される以前にも，いろいろな非定型要の数値がそのグループによっていまだに主張さ素が出現する．統合失調症の診断がつく以前よりれ，その主張を孫引きしているものが散見され認知機能の低下が先行することはよく知られている．また，別のグループも 459 名の統合失調症とる．自閉スペクトラム症では，社会場面における統 合 失 調 症 感 情 障 害 の 患 者 の な か で，5 名 の注意欠如，非定型な泣き声，顔のなかの特に目に

22q11 欠損が見つかったことから，1％という数値

対する注意欠如など，診断基準に入っていない，を主張している．しかし，最近の 12,202 名あるいあるいは入っていても診断に至るほど重篤ではな

は 19,084 名の統合失調症ケースに基づく大規模研

い要素も，一般の診断基準で疾病と診断される前究で，22q11.2 欠損は 0.3％あるいはそれ以下と報から顕在化している．遺伝的バリエーションが，告 さ れ，1％ や 2％ と い う 頻 度 は 否 定 さ れ て い

臨床診断時に突然起こることはあり得ず，脳内機29,30,38）

る

能は診断以前から非定型的に何らかの障害を引き第二に，各コピー数バリエーション集団からみ起こしていると想定される．現在の精神疾患分類

ると，今までに類がないレベルの精神疾患発現率

上の疾病は便宜的に決められた閾値を超えたためが認められる．各コピー数バリエーションをもつに，臨床上，ある特定の疾病として類型診断されことで，どれだけ疾病罹患率があるかを示す浸透たものであり，それに基づく各疾病研究は，漸次率（penetrance）は，統合失調症では 3q29 欠損

的に出現する疾病に連鎖した脳内メカニズム探索

で 15％以上，22q11 欠損で 10％以上，7q11.23 重と相容れないものであることは明らかである．

．

複，16q11.2 重複で 5％以上と一般人口での罹患率

さらに，疾病診断上の構成要素が，一律に治療をはるかに上回る．自閉スペクトラム症，発達遅薬に反応しないことから，各症状のメカニズムの延および何らかの身体的発達遅延を含めた発達障

多様性が示唆されてきた．例えば，定型抗精神病

害集団での浸透率は 7q11.23 欠損でほぼ 100％，薬ハロペリドールは，統合失調症の妄想や幻覚に

22q11 欠損で 90％，15q11 13 重複，1q21.1 欠損，は効果があるが，やる気のなさ，社会的な回避，

15q13.3 欠損，16p11.2 欠損でも 30％以上となって認知機能低下には効果がない．また，非定型抗精いる．

神病薬のリスペリドン，オランザピン，アリピプ

第三に，各コピー数バリエーションは統合失調ラゾールなどは，自閉スペクトラム症の攻撃性，症，自閉スペクトラム症，知的能力障害，双極性常同行動をある程度抑えるが，社会行動の非定型障害，再発性うつ病，ADHD など診断上別個とみ

さには効果がない．

なされる多岐にわたる精神疾患に連鎖してい

1 つ 1 つのコピー数バリエーションが多岐にわ．このことは，臨床上別個の診断とみなたる精神疾患と連鎖していることは，遺伝子，分されているものが同じ遺伝的バリエーションから

子経路メカニズムの観点から，多くの精神疾患が引き起こされることを意味し，臨床基準に基づく共通の基盤をもったものであることを示唆し，従

分類は，分子生物学的メカニズムの観点からは支来の精神疾患単位でメカニズムを追う方法論の妥持されない可能性を提示している．

当性に疑問を投げかけている．同時に，明らかにる

13,29,30）

この第三の点に関して，各疾病の症状の全体像

各疾患は見かけ上異なる症状・構成要素のまとまを単位として生物学的病態機序のメカニズムを求りとして臨床上，認識されており，同じ生物学的めることに無理があることは，これまでにもいく

基盤から多岐にわたる表現型がどのようにして現

つかの論拠から指摘されてきた．同じ精神疾患でれるかはいまだわかっていない．

も各症状の出現には個体間で差があり，疾病のす教 育講演：精神疾患の解体的探索

215

Ⅱ．22q11.2 コピー数バリエーション

Medicine の研究チームによって発見された 22q11

われわれのグループはヒト染色体 22q11 コピー

重複患者では12），てんかん，知的能力障害，注意

数バリエーションの解明に従事してきた25）．この欠如・多動症，自閉スペクトラム症がみられる

染色体バリエーションと精神疾患との連鎖は興味が35），現段階ではサンプル数が少なく正確な頻度

深い歴史的変遷をたどっている．

を示すことはできない．22q11 重複は統合失調症

Philadelphia, Temple 大学の小児内分泌専門医になりにくい要因と考えられてきたが37），最近，Angelo DiGeorge は，胸腺の欠如あるいは形成不偏執妄想，混沌とした思考，幻覚，自殺念慮，感全と副甲状腺縮小による副甲状腺ホルモン低下，情症状などを呈するケースが報告されてい円錐動脈幹異常などの先天性心疾患を主症状とす

る50,53）．また，22q11 重複保持者 104 名中，統合

る，後に DiGeorge syndrome と呼ばれる患者群

失調症患者が 4 名みられるという報告もあることを 1960 年代から報告していた．

から35），今後より大きなサンプルでの解析を俟つ．

New York，Albert Einstein College of Medicine とその附属病院 Montefiore Hospital の言語

Ⅲ．マウスモデルの必要性

病理専門家 R. J. Shprintzen は粘膜下口蓋裂や口精神疾患に寄与する脳内機序の解明は現在の技

蓋裂などの鼻咽腔閉鎖機能不全，先天性心疾患，

術ではヒトでは困難である．血液内の細胞で起小さく低い位置にある耳，離れた目の位置，厚めこっている遺伝子の発現，修飾が脳内での変化とのまぶた，比較的長い顔，短い上唇などで特徴づ

どれだけ相関しているかは不明である．ヒトでけられる典型的な顔の骨格，筋緊張低下，学習困

は，コピー数バリエーションと精神疾患の相関は難を呈する一群の患者を 1978 年に報告した41）．こ明確であるが，コピー数バリエーションと脳画像の 症 候 群 は 後 に velo cardio facial syndromeや死後脳での変化の相関は因果関係を特定するも（VCFS）と呼ばれた ．

のではない．

42）

Shprintzen らは，この症候群の患者が成人する

そこで因果関係の同定を可能にするモデルが必につれて 10％を超える率で統合失調症の診断を要となる．ヒト induced pluripotent stem cell
（iPS

下されていることを 1992 年に報告し43），同年

細胞）は唯一，精神疾患をもつヒトの神経細胞の

VCFS の患者は一様に染色体 22q11 欠損があるこ

培養を可能にする手段であるが，作製された神経とを報告したことで10,39），遺伝子で同定可能な統細胞は，ヒトにおける受精後 16 週齢までの神経細合失調症の一群が初めて発見されたのである．同胞と比較して遺伝子発現パターンで部分的類似性

年，DiGeorge syndrome も 22q11 欠損をもつことが認められるものの，それ以降の週齢ではあまりが報告され，VCFS と DiGeorge syndrome の類似性が認められない6）．iPS 細胞から作製された

見かけ上の差は，単に症候群内の各症状の個人間

胎児様神経細胞の異常が，精神疾患発現に因果関

でのばらつきと担当医がどの症状に注目したかを係をもつメカニズムの解明あるいは治療薬開発に反映するものであることが明らかとなった．

どれだけ意味があるモデルを提供しうるか現時点

7,9）

最近の大規模サンプルを使った研究では，成人では不明である．回路に組み込まれていない iPS

22q11.2 欠損保持者のうち 30％が統合失調症と診細胞由来の神経細胞で精神疾患に特有な異常を解断されることが明らかになっている ．年齢群に明することができるかもまた不明である．さらよってばらつきがあるものの，22q11.2 欠損ではに，iPS 細胞由来神経細胞は表現型のばらつきが自閉スペクトラム症（13〜27％），注意欠如・多動

大きく，現段階では統制群と疾病群の比較に再現症（16〜36％），うつ病（2〜16％），不安症（24〜

性が高くないケースが多い．脳 organoid も初期発40）36％）も高率に診断される．

1,15,27,32,40,52）

欠損だけでなく，Albert Einstein College of達のモデル化には適しているが，脳の発達段階での変化，また環境要因との相互作用を解明するこ精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

216とはできない．また，現時点でのプロトコールで包されている遺伝子はマウスゲノムにもあること

は同じ培養条件でも organoid 間の均質性が保たから，コピー数バリエーションはマウスモデルでれていない．これらの手法はモデルとしての再現

精神疾患脳内メカニズムを解明するための盤石な性の点でまだ技術面で改善の余地があり，さらに出発点である．しかし，ヒトコピー数バリエー

モデル自体の妥当性の面からも解釈上注意すべき

ションを，なぜマウスに人為的に作製する必要が点が多い．

あるのであろうか．ヒトコピー数バリエーション

22q11 の個々の遺伝子欠損モデルは，マウスのはほとんどの場合多くの遺伝子を含んでおり，そがあ

れらがどのように精神疾患に関与するかをヒトでり，心臓，頭蓋顔面，脳の形成などに関与した遺は同定できない．1 つの極端な仮説として，ヒト伝子の同定に一定の成功を収めている ．しか

コピー数バリエーションに含まれているすべてのし，これらのモデルは精神疾患の脳内メカニズム

遺伝子が総和として精神疾患に寄与する可能性が解明には多くの問題点を抱えている．遺伝子の面ある．この仮説はさらに，すべての遺伝子が同等

からは，22q11 に含まれている遺伝子群が 1 箇所に各精神疾患に関与する可能性と，すべての遺伝の染色体にまとまっておらずセグメント単位の欠子が精神疾患の異なる要素に関与する可能性に細損， 重 複 モ デ ル 作 製 が 困 難 で あ っ た り， ヒ ト

分される．別の極端な考え方として，単一遺伝子

22q11 遺伝子に匹敵する遺伝子がこれらのモデル

あるいは一部の遺伝子のみが関与すると仮定する

では見つかっていない場合もある．ヒト 22q11.2

ことも可能である．一部の原因遺伝子の寄与度はの蛋白生成遺伝子のうち，同定されているものは疾患要素の種類によって異なる可能性もある．ヒ

ほかに，Zebrafish，，
17）

では 37％にとトでは，これらの仮説の検証実験は不可能であ

どまる．ヒト 22q11 でのマイクロ RNA にいたっる．一方，マウスモデルでは，コピー数バリエーてはモデル動物ではマウス，Zebrafish での数件

ションの一部あるいは単一遺伝子の欠損，重複モを除いて見つかっていない．さらに，脳神経系のデルから，どの部位あるいは遺伝子が，疾患のど構造に哺乳類と比較して顕著な種間差があり，脳の要素に寄与するかを実験的に検証することが可内の解析対象部位の哺乳類との関連が不明瞭であ能である．さらに，脳内での神経細胞の変化を詳る．行動面からは，高度認知機能など哺乳類に特細に検証することもマウスモデルでは可能である．

有の行動がモデル化できない場合があり，しかももちろん，マウスを含むモデル動物で精神疾患

発達上の行動成熟が哺乳類と違うことから発達上を忠実に再現することはできない．幻聴，妄想，での変化を尺度として解析対象とすることも困難

話の支離滅裂さなどの統合失調症の診断要素はモである．したがって，これらのモデルは精神疾患

デル動物において存在せず，たとえ類似の表現型に関与しないにもかかわらず行動表現型が検出さがあったとしても客観的にそれらを測定することれる偽陽性（false positive），あるいは精神疾患へは不可能である．また，モデル動物の社会行動，の関与があるにもかかわらず関連行動表現型が検

認知機能がヒトと同一の脳部位，分子に依存して出できない偽陰性（false negative）の可能性がマいるという前提も明確な根拠があるわけではな

ウスよりも大きく，モデルとしての妥当性が現段い．例えば，自閉スペクトラム症構成要素である階では不明瞭である．しかし，より複雑な社会行

社会行動は，イヌやマウスでは嗅覚に依存する動などの行動解析がメダカで行われておりでは 48％，，

が，ヒトでは視聴覚に依存する．このことから，

遺伝子操作および大規模スクリーニングの容易さ

モデル動物での知見は暫定的，仮説（推定）的メから，メダカや Zebrafish にはモデルとしての妥カニズムであるという認識が解釈上重要である．

51,55）

当性がありさらなる発展の余地がある．
多くの場合，ヒトコピー数バリエーションに内教 育講演：精神疾患の解体的探索

217

いものに関与しているか，あるいは行動異常を起Ⅳ．精神疾患と基軸次元
最近提唱された基軸次元（dimension） に注目

こさない付帯表現型（epi phenotype）である可する精神疾患の解析は，複数の精神疾患で非定型能性がある26）．どの遺伝子の欠損，重複でも脳内である各疾病に特異性のない行動，指標を解析対で何らかの遺伝子発現，細胞表現型を引き起こす

象とする．例えば，作業記憶の低下は，統合失調が，それらのすべてが症状の原因ではないことか症，注意欠如・多動症，自閉スペクトラム症など

ら，何らかの行動表現型との相関をみることなでみられ，1 つの精神疾患に特定されるものでは

く，遺伝子変異と脳内表現型だけに着目した研究ない．ヒトでは，理由は微妙に異なるが，社会行

は，疑似メカニズムを標的にした治療の開発の基動の低下は自閉スペクトラム症だけでなく，統合になりかねない．

31）

失調症，うつ病，注意欠如・多動症などでみられ遺伝子変異がいくつかの基軸次元（行動，細胞，

る．マウスの社会行動からはそういった違いを弁発達）に基づいた複合的立体的空間をどのように別することは不可能であり，純粋に疾病とは独立歪めるかをマウスモデルによって再構築していく

した基軸次元の 1 つとして扱う以外に手がない．

ことが，精神疾患をメカニズムの観点から解明

疾病単位とは独立に変異する他の行動基軸次元

し，メカニズムに基づいた治療開発へつなげる 1に，知覚やその処理，プレパルス抑制などがある．

つの有効な戦略であることが示唆できる．

遺伝子変異マウスモデルを使った脳機能あるいは細胞分子レベルでの解析が，精神疾患のよりよⅤ．22q11.2 の欠損モデルから推察される

い理解に直結することは容易に抱ける楽観的展望

行動表現型の脳内メカニズム

であろうが，落とし穴もみえてきた．行動表現型

多くのコピー数バリエーションがそれまでに類を無視して，遺伝子変異によって惹起される脳内をみないほど高率でさまざまな精神疾患と連鎖し変化だけを探しても，それがすべてメカニズムにていることが 2008 年からの一連の研究によってなる可能性は支持されていない．個々の行動表現

明らかとなり，そこからマウスモデルの作製，解型に影響を及ぼす遺伝子は各染色体コピー数バリ

析が始まった．22q11 コピー数バリエーションはエーションの一部であることが実験的に示されてその発見の経緯から他のコピー数バリエーション

いるよりはるかに先行したため，多くのマウスモデル．また，別々の行動表現型に関与してい23,26）

る染色体コピー数バリエーション内の遺伝子が同が作製，解析されてきている22〜24,26）．

一のセットではないことから，多くの遺伝子が何1999 年に W. L. Kimber らは，Zip520 ps かららかの症状の側面に寄与したとしても，その作用

Slc25a1 までの区域を欠損させたマウスが，22q11

機序は複数の細胞レベルでのメカニズムが想定さ欠損患者とは真逆で，プレパルス抑制亢進を示す

れている．例えば染色体コピー数バリエーション

ことを報告した28）．このことから，22q11 は全体に含まれているある遺伝子の欠損によって，シナの欠損とは真逆の効果を及ぼす部分を内包していプスあるいは細胞に電気生理学的変化が起こったることが示唆される23）．

としても，行動表現型としては何の変化もなかっ

われわれのチームは，別の領域 200 kb を過剰発た場合，2 つの可能性がある．1 つは，それらの細現させたマウスは強迫的常同的運動を示し，正常

胞表現型は今まで測定されていない行動表現型のな社会行動が不可能だが，3 週間クロザピンを投メカニズムである可能性．この場合，より広範な与すると常同的行動異常が軽減することを報告し行動解析で相関する行動表現型が見つかる可能性

た21）．この部位はが残される．それでも，行動表現型でまったく異を含むことから，これらのうち単一，あるいは複常が見つからない場合は，出現した細胞，シナプ数の遺伝子がこの行動異常に関与している可能性

ス表現型は，いまだ行動表現型が見つかっていな

があった．

，

，

，

精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

218

R. Paylor らは，われわれの同定した 200 kb の

相互社会行動と報酬に対して接近行動を学習する欠損が含まれたときのみ大きな染色体欠損でプレ

incentive learning の低下，プレパルス抑制亢進おパルス抑制が低下することをマウスモデルで示し

よび不安行動低下がみられた44）．プレパルス抑制た36）．Paylor らの研究でさらに重要な点は，このおよび不安に関連した行動異常は 22q11.2 欠損患

200 kb の外で欠損を起こしても，プレパルス抑制

者とは真逆の表現型であることから，22q11 欠損は低下しなかったことである．プレパルス抑制にの最終表現型は含まれている多くの遺伝子の真逆

何 ら 変 化 を 及 ぼ さ な か っ た 染 色 体 領 域 に は，なあるいは同一方向の表現型の総和としてあらわ

，

，

，

，

，

，

れることが示唆される23）．また，

ホモマウなどが含まれる．後続研究で，これらの遺スでの社会行動低下は 22q11 欠損患者と同一方向

伝子がさまざまな脳内表現型に関与していることの表現型であるが，実験的に遺伝子背景を変えるが報告されているが，それら脳内表現型は少なくことで表現型の度合いが大きく変わることが示さ

ともプレパルス抑制に限っていえば，因果関係のれた18,22,44）．このことは，ゲノム全体での一塩基ある脳内メカニズムと結論することには問題があ多型の集合体としての背景遺伝子が 22q11 に含ま22,23,26）

る

れている遺伝子欠損の表現型を大きく修飾するこ

われわれはさらに，この 200 kb 領域外でも，別とを意味し，ヒトにおいてみられる 22q11 欠損にの 基 軸 次 元 に 関 与 し て い る 部 位 を 同 定 し た．

付随する精神疾患診断の多様性の説明概念とみな．

，を含む 190 kb 隣接

すことが可能である22,23）．また，

はその海馬領域を過剰発現したマウスでは，プレパルス抑制

での遺伝子量によって相互社会行動のレベルが決や社会行動では異常は起きないが，作業記憶に限定された．扁桃体での局した異常が起こる ．さらに，この表現型は作よって変化することから ，

業記憶自体が異常になったのではなく，発達上幼行動表現型を修飾するときに介在する一遺伝子で児期から成人期にかけての作業記憶拡大の度合いあることが示唆される．

45）

が思春期で頭打ちになる結果であることもわれわ
れの研究は示した ．その後発表された研究で，45）の高機能一塩基多型をもつ健常者でも同発現量は環境要因に
は環境要因が

18）

200 kb に含まれているもう 1 つの遺伝子である
転写因子の変異はヒトで数例報告されている．

欠損を起こす exon9 での insertion

様に，発達上の作業記憶拡大が思春期以降頭打ち

あるいは frameshift deletion は自閉スペクトラムになることが報告された11）．このことから，われ症を発症するケースがある16,34,36）．

われが同定した 190 kb 領域に含まれる 3 遺伝子の子発現を阻害する exon8 の frameshift duplication

うち少なくともを も つ 家 系 で は て ん か ん 患 者 が み ら れ る19）．

はこの表現型に関与している可能性がある．

の遺伝を過剰発現する missense mutation や一塩

われわれは，さらにこれら 190 kb と 200 kb 領

基多型も知的能力障害の症状を伴う48,56）．

域中で行動表現型の原因遺伝子を同定する作業にこれらのヒトでの連鎖は単なる相関であり，他研究対象を絞り込んでいった．Sept5 は，シナプの一塩基多型や mutation が真の原因であること

スからのドパミンやグルタミン酸神経伝達分子のも否定できない．実際，放出を抑制制御することや他遺伝子の mutation や一塩基多型をもってい，神経軸索およ3,4,8,54）

び複雑な樹状突起の形成に関与している
らに，

と

．さ

46,49）の欠損患者が 1 例報告

mutation 保持者は

る34）．そこで，われわれは遺伝子背景を統制した
congenic

ヘテロマウスを作製し，広範な行され，この患者は発達遅延が認められた ．われ

動解析を行った．この結果，

われの解析では，ヘテロマウスでは行動上は生まれてから 8 日ですでに母親との社会コミュの異常はみられなかったが，ホモマウスにおいて

ニケーション機能が低下しており20,47），思春期以2）ヘテロマウス

教 育講演：精神疾患の解体的探索

219

降の行動でも社会行動の低下，社会的でない物体への興味亢進，作業記憶の低下と柔軟性のなさなどを認めた20）．

Developmental TrajectorySocial Behavior

特に，幼児期社会コミュニケーションの機能低下は顕著で，ヘテロマウスの鳴き声は母マウスの母性行動を誘引せず，その原因は発声される鳴き声の構造変化によることが判明した47）．ヘテロマ
ウスは 2 ヵ月齢（マウス成人年齢）で相互社会行動が著しく低いことが観察されたことから20），マ

PPI

Tbx1

Comt

Memory22q11.2

Flexibility

Anxiety/AﬀectMovement

ウスにおける 2 ヵ月齢での行動異常の予測が生後1 週間でできることを示唆する．ヒトにおいてものちに自閉スペクトラム症と診断された赤ちゃんの泣き声の非定型さが知られており14），この初期症状がのちの自閉スペクトラム症診断の予測に使えることが示唆されている14）．少なくとも，マウ
スモデルにおいてはこの予測は担保されていることから，ヒトでも早い診断，治療の一助となるこ

図 多次元基軸次元に基づく因果関係の再構築
コピー数バリエーションに内包されている各遺伝子が，行動表現型基軸次元に発達基軸次元上どう関与しているかを遺伝子から行動表現型へのベクトルで示した仮説的立体図．PPI：prepulse inhibitionとが期待される．
過剰発現された 190 kb 領域の部位においては，

お わ り にのアミノ酸置換を伴う高機能性一塩基多マウスモデルを使った研究から，22q11.2 コ型が，発達過程での作業記憶容量拡大の頭打ちとピー数バリエーションに含まれるすべての遺伝子連鎖していることが知られているが ，その作用が均等に基軸次元に関与せず，特定遺伝子が特定

脳部位，細胞はわかっていなかった．

を含基軸次元に発達上時間軸で影響を及ぼし，その影む 200 kb のマウスでの過剰発現も行動異常を引

響も遺伝子背景や環境要因により修飾されること

き起こし ，しかも Tbx1 蛋白は成体神経幹細胞が示唆されてきている．この総説では

11）

21）

で高レベルの発現をみせていることから20），われやに焦点をあて，22q11 に含まれる遺伝子がをマウスの成体神経幹細胞

行動と発達軌跡の基軸次元上どう関連しているかに選択的に発現させて行動解析を行った．成体神を明らかにした（図）．他の単一遺伝子の解析と合経幹細胞でこれらの遺伝子を過剰発現させると，

わせ，22q11.2 に含まれる遺伝子が多くの場合，脳どちらでも発達上での作業記憶容量拡大が抑えら

内表現型を引き起こすにもかかわらず行動表現型

5）

れることが確認された ．また，この研究で，どを引き起こさないことが明らかとなり，コピー数

ちらの遺伝子を成体神経幹細胞で過剰発現させてバリエーション全域のモデルマウスでは，精神疾も，幹細胞が顆粒細胞層のなかを分化移動しにく患とは因果関係のない脳内表現型までもメカニズ

くなっていることも明らかとなった5）．このこと

ムと誤認する可能性がある．マウスモデルでのコから，作業記憶収容量の発達上拡大の抑制という

ピー数バリエーションモデルの部分部分あるいは表現型に限っていえば，この 2 つの 22q11.2 遺伝

単一遺伝子モデルの解析によってこの解釈上の落子は成体神経幹細胞だけでの過剰発現を通して再とし穴を回避することが可能であるが，単純なヒ

現できることがわかった．しかし，このことは他

トコピー数バリエーションモデルでの遺伝子発現の細胞群で同様な寄与が起こらないことは意味せ

変異やヒトでの biological pathway 解析では，症ず，さらなる解析を俟つ．

状とは関係ない遺伝子群も含んでいる可能性があ

われはと精 神 経 誌（2019）121 巻 3 号

220

り，そのようなデータに基づく精神疾患の理解，

maturation of working memory capacity and adult hip-

治療薬の開発は問題がある．マウスデータが示唆

pocampal neurogenesis. Mol Psychiatry, 23；985 992,

する精神疾患の理解，治療薬の開発への妥当なアプローチは，コピー数バリエーションに含まれる遺伝子レベルでの解体的探索と，多次元表現型基軸に基づく遺伝子と行動表現型間の因果関係の再構築である．

R01MH099660，R01DC015776，R21HD053114，
U54HD090260

typic differences in hiPSC NPCs derived from patientswith schizophrenia. Mol Psychiatry, 20（3）；361 368, 20157）Carey, A. H., Claussen, U., Lüdecke, H. J., et al.：microclones from 22q11. Mamm Genome, 3；101 105,
19928）Dong, Z., Ferger, B., Paterna, J. C., et al.：Dopamine dependent neurodegeneration in rats induced by

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
辞6）Brennand, K., Savas, J. N., Kim, Y., et al.：Pheno-Interstitial deletions in DiGeorge syndrome detected with

この論文は以下の研究助成金の援助のもと作成された．

謝

2018

この論文は第 114 回日本精神神経学会学術総会

での教育講演に基づいている．この教育講演を提案企画していただいた大阪医科大学の米田博先生，金沢徹文先生に感謝するとともに，金沢徹文先生および神戸大学精神科の菱本明豊先生には原稿の内容に関して多くのコメントをいただいたことをここに特に謝す．ここで議論された研究にviral vector mediated overexpression of the parkin target protein, CDCrel 1. Proc Natl Acad Sci U S A, 100（21）；12438 12443, 2003
9）Driscoll, D. A., Budarf, M. L., Emanuel, B. S.：A
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携わった廣井研究室の朴秀賢先生，平本豪先生，高橋知久
先生，鈴木豪先生，Kathryn Harper 博士，吾妻壮先生，
泉剛先生，菱本明豊先生，阿部誠治先生，澤村岳人先生，
榎本真悟先生，西晃先生，能丸寛子先生，永嶋雅子先生，
中康彦先生に謝辞を表する．論文の校正にあたった廣井元子氏に感謝する．

10）Driscoll, D. A., Spinner, N. B., Budarf, M. L., etal.：Deletions and microdeletions of 22q11.2 in velo cardio facial syndrome. Am J Med Genet, 44；261 268, 199211）Dumontheil, I., Roggeman, C., Ziermans, T., etal.：Influence of the COMT genotype on working memory and brain activity changes during development. Biol文献1）Antshel, K. M., Aneja, A., Strunge, L., et al.：Autistic spectrum disorders in velo cardio facial syndrome（22q11.2 deletion）. J Autism Dev Disord, 37（9）；1776 1786, 2007
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教 育講演：精神疾患の解体的探索

221

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教 育講演：精神疾患の解体的探索

223

Deconstructing Mechanisms underlying Psychiatric Disorders
using Mouse Models of Copy Number Variants

Noboru HIROI//

Copy number variants（CNV）are hemizygous deletions, duplication or triplication of chromosomal loci up to a few million bases pairs and are associated with unprecedented high levelsof psychiatric disorders. Our group has focused on human chromosome 22q11.2 for which
hemizygous deletion is associated with elevated rates of schizophrenia and ASD. As almost all
genes affected at 22q11.2 are conserved in the mouse genome, it has been possible to develop
genetic mouse models of 22q11 CNVs with construct validity and experimentally manipulate
the doses of 22q11.2 encoded genes individually and as segments, a necessary prerequisite toestablish a cause effect relationship. While there are admittedly species differences in brain
structure, circuits and neurons between humans and mice, mouse models present a valid platform for delving into mechanisms underlying dimensions of psychiatric disorders. Our data
present potential mechanistic bases of the association between 22q11.2 CNV and psychiatricdisorders in which some, but not all, 22q11.2 encoded genes have non identical phenotypic targets for neuronal and behavioral dimensions and such phenotypic expression is modified bygenetic background and environmental factors. Our observations and segmental genetic models can be tested for other CNVs. These potential mechanisms underlying dimensions of mental illness in mice remain hypothetical until their ultimate validity is evaluated by mechanism
based therapeutic intervention in humans.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：psychiatric disorders, mouse models, 22q11.2, copy number variants＞