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菅原：統合失調症患者における糖脂質代謝異常に対する介入調査からみえてきたもの

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統合失調症の身体合併症プロジェクト

統合失調症患者における糖脂質代謝異常に対する介入調査からみえてきたもの
菅原典夫

統合失調症の患者は一般人口に比べ約 15 年，平均余命が短く，心血管疾患による若年死亡が主たる原因になっている．肥満などを含む糖脂質代謝異常は，患者群における有病割合が高く，心血管疾患による死亡リスクを上昇させることも明らかにされており，余命延伸を目的とする介入の重要な標的であると考えられる．これまで統合失調症患者の肥満や糖脂質代謝異常について，
薬物療法から非薬物療法までさまざまなアプローチで介入研究が実施されてきた．本稿ではこれらの先行研究について概説し，本邦における現状と介入研究の結果から浮かび上がる課題を考察する．
＜索引用語：統合失調症，肥満，メタボリック症候群，介入研究＞

おける現状と介入研究の結果から浮かび上がる課

は じ め に統合失調症に罹患した患者集団は，一般人口に題を考察する．

比べ平均余命が短く，近年のメタ解析によるとその差は 14.5 年と報告されている9）．これらの患者

Ⅰ．薬物療法による介入研究の死因について，縦断的観察研究の結果は自殺な

薬剤はそれぞれ異なる薬理学的プロフィールをどの外因死ではなく自然死が多いこと，特に心血もつことが基礎実験により示されており，臨床に管疾患によるものが多いことを示している2,22）．

おける副作用についても薬剤ごとに出現頻度が異この背景として，糖脂質代謝異常の関与が考えらなっている（表 1）7）．米国の国立精神保健研究所

れており，メタボリック症候群（metabolic syn-（National Institute of Mental Health：NIMH）にdrome：MetS）の高い有病割合も報告されていより行われた Clinical Antipsychotic Trials of

る17,25）．この代謝異常のリスク因子とされる肥満Intervention Effectiveness（CATIE）試験においは，心血管疾患を介した死亡リスクを上昇さても，olanzapine による体重増加や中性脂肪の増せることが明らかにされており ，余命延伸を目加が他の薬剤より多く，代謝系副作用による中断

的とする介入の重要な標的であると考えられる．

率が最も高いことや，risperidone によるプロラク

これまで統合失調症患者の肥満や糖脂質代謝異

チン増加が最も多いことが報告されている14）．こ常について，薬物療法から非薬物療法までさまざ

うしたことから，体重増加や代謝異常のリスクがまなアプローチで介入研究が実施されてきた．本

高い薬剤から低いものへの変更による予防や改善

稿ではこれらの先行研究について概説し，本邦にの可能性がある．2010 年に Cochrane Database of

10,21）

34）

著者所属：国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・メディカルセンター情報管理・解析部

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表1

精神疾患患者にて使用される向精神薬の体重増加傾向

薬剤クラス

体重減少

体重への作用は相対的に中立

体重増加

bupropion
fluoxetine

citalopram
duloxetine
escitalopram
nefazodone
sertraline
venlafaxine

影響大amitriptyline
imipramine
mirtazapine

lamotrigine
oxcarbazepine

影響大lithium
valproate

抗うつ薬

topiramate
zonisamide
抗てんかん薬/
気分安定薬

抗精神病薬

中程度
nortriptyline
paroxetine

中程度
carbamazepine
gabapentin（すでに他剤で加療されていた患者にて減少）
aripiprazole
molindone
ziprasidone

amisulpride
aripiprazole
asenapine
fluphenazine
haloperidol
lurasidone
perphenazine
ziprasidone

影響大chlorpromazine
clozapineolanzapine
中程度
iloperidone
quetiapine
risperidone
thioridazine
zotepine（文献 7 より改変して引用）

Systematic Reviews から出されたメタ解析でスクを下げるとする一方で6），別の研究において，

は19），報告数や症例数の少なさといった制約はあ

世 界 保 健 機 構（World Health Organization：

るものの，olanzapine から aripiprazole や quetiap-

WHO）によって規定された 1 日投与量（defined

ine に変更した研究を統合したところ，空腹時血daily dose：DDD）をもとに慢性期の患者におけ糖の低下や，有意ではないものの平均 1.94 kg のる死亡のハザード比を検討したところ，低〜中等

体重減少を認め，薬剤の変更が糖脂質代謝異常の量（0＜DDD≤1.5）のリスクが低く，無投薬（DDD

管理に有効たり得ると報告している．しかし，精＝0）と高用量（DDD＞1.5）におけるリスクが上神症状が安定した慢性期の統合失調症での薬剤変昇する U 字型であることが示されている29）．こう更は，再発・再燃のリスクに加え，新たな副作用

した生命予後への影響から，処方の単剤化も含を生じる可能性もあり，利益/不利益を当事者・

め33），抗精神病薬投与の適切な用量への調整を検家族らに説明のうえ，その価値観も反映した意思討すべきである．

決定が必要だろう．

抗精神病薬変更のほかに，補助療法的薬物介入

また，縦断的観察研究からの知見では，抗精神については，Mizuno, Y.らによる 2014 年のメタ解病薬による治療が統合失調症患者における死亡リ

析において18），placebo に対する体重減少効果を特集

菅原：統合失調症患者における糖脂質代謝異常に対する介入調査からみえてきたもの
表2

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精神疾患患者の肥満に対する介入研究について，エビデンスの質と介入の効果
指標

介入法

研究数

エビデンスの質

介入の効果

body mass index

行動療法
行動療法＋metformin
metformin
topiramate

29
1
4
2

mediummediumhighmediummixed
beneficial
beneficial
beneficial

体重

行動療法
行動療法＋metformin
metformin
nizatidine
topiramate

37
1
4
3
3

high
mediumhighmediummediumbeneficial
beneficial
beneficial
none
beneficial（文献 15 より改変して引用）

topiramate，metformin，sibutramine，aripipra-

テロール，LDL コレステロール，中性脂肪におzole や reboxetine に認め，統合に用いた報告数がいても確認されている．しかし，追跡調査を行っ最も多い metformin については，その効果を平均た結果の解析では，体重については 3.48 kg の効

3.17 kg としている．また，metformin と rosigli-

果が持続していた一方，BMI についての介入効果

tazone にインスリン抵抗性の改善，aripiprazole，が消失しており，介入後の効果持続については，

metformin や sibutramine では脂質の改善を確認

検討課題があると考えられる．

したとしている．なお，同解析では，臨床的に有また，栄養指導や運動療法は，一定以上の時間

意義な体重変化を≥7％として，これを達成するや人的資源を要するため，実際の臨床現場においための number needed to treat（NNT）を ，体ては，簡便なアドバイスを身体的な健康について

重減少について metformin＝3，aripiprazole＝9，行うことも現実的な選択肢であり，精神疾患以外

体重増加の予防については reboxetine と betahis-の領域において，患者の行動変容に有効であると

tine の併用＝4，reboxetine＝7，metformin＝10する報告がある23）．現時点で，精神疾患を有すると報告しており，補助療法的薬物介入の診療場面

患者に対する健康状態についての簡易なアドバイにおける高い有効性が期待される．

スの効果について，エビデンスは確立していない

4）

ものの30），医療現場の人的資源や時間の制約を考Ⅱ．非薬物療法による介入研究
薬物療法による介入は，抗精神病薬の変更や補慮した際には，現実的かつ魅力的な方法であると考える．

助療法的介入ともに，副作用の出現や精神症状の統合失調症や双極性障害などの精神疾患におけ悪化というリスクを伴うため，介入法の第一選択

る 肥 満 に 対 す る 介 入 研 究 に つ い て McGinty,

として考慮すべきは非薬物療法になるだろう．運E. E.らが検討した結果からエビデンスの質が中動や栄養指導といった視点から行動変容を図る非等度以上であったものを表 2 に挙げる15）．行動療

薬物介入に関する 2012 年のメタ解析では3），体重法についての報告が多いことや，BMI と体重減少減少効果について平均 3.04 kg，体重増加の予防効について行動療法と metformin の併用，metfor-

果 に つ い て は 平 均 3.23 kg，body mass index

min や topiramate が一貫して好ましい効果を示し（BMI）についても，減少効果について 0.89，予防ていることがうかがえる．

効果についても 0.96 の介入効果を認めている．こ
うした効果は他の糖脂質代謝指標である総コレス

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対照群

封筒法

1年

体重変化
0.5 kg（n＝61）（n＝85）
医師による
簡便な体重指導群

0.4 kg（n＝67）（n＝93）（n＝265）

栄養士による
栄養指導群（n＝87）

3.2 kg（n＝61）

図 栄養士による栄養指導介入研究の概要（文献 28 より改変して引用）

Ⅲ．本邦の現状とこれまでの取り組み

は，十分に診断されていない可能性がある5）．ま本邦では，MetS の改訂版米国コレステロール

た，診断を受けた後であっても，適切な治療につ教育計画成人治療委員会（National Cholesterol

ながらない場合もあり16），現時点で身体モニタリ

Education Program Adult Treatment Panel

ングそのものが精神疾患を有する患者の健康状態

Ⅲ：NCEP ATPIII A）基準による有病割合につを改善するというエビデンスはない31）．しかし，いて，外来患者では 34.2％と諸外国並みでありな

本邦では入院・外来患者ともその過半が採血を伴がら，入院患者では 13.0％と低い数値が報告され

う身体検査を希望しており27），現場で診療にあたている17,24）．この背景として，諸外国と比べ，精る医師としては，そうした価値観を反映した意思

神科の人口 10 万人あたり精神科病床数が突出し決定が望まれる．

て多いうえ20），在院日数も長いことから12），給食

2011 年より始動した日本精神科病院協会と日や作業療法を含む入院生活が与える影響が強くな

本臨床精神神経薬理学会による抗精神病薬治療とることが推測される．入院患者の地域移行を進め

身体リスクに関する合同プロジェクト委員会は，るにあたり，こうした現状を認識のうえ，退院前こうした本邦の現状を背景に，2014〜2015 年にか後における栄養指導などの積極的な取り組みが求けて，わが国の保険診療制度で実施可能な強度められる．日本人を対象にした 2017 年のネット（毎月 1 回で 1 年間）の栄養士による個別の栄養指ワークメタ解析では

11）， 体 重 増 加 に 関 し て，導を実施した場合，どの程度の効果を有するかに

blonanserin，haloperidol，risperidone およびついて，統合失調症の外来患者を対象として，ラplacebo の olanzapine に対する優位性が確認されンダム化比較対照試験（RCT）を実施（図）したが，これらと海外報からの知見との間に ，大た28）．この調査では，対象者を封筒法により，①

きな違いは認められない．

対照群，②医師による簡便な体重指導，③栄養士

13）

また，身体モニタリングについて，本邦の精神による栄養指導の 3 群に割り付けを行い，介入を科医を調査したところ，心電図については過半の行った．当初，栄養指導による時間的心理的な負医師が定期的に行っていないと回答したほか，血担による脱落増加を懸念したが，実際の脱落率に糖値の検査については，MetS の有病割合とは相は差を認めなかった．調査終了後の per protocol

反し，外来患者における実施頻度が入院患者のそ解析にて 3.2 kg の体重減少を確認し，体重減少≥

れを下回る結果であった ．本邦においても海外7％の NNT についても対照群に対して 5.6≃6 と，と同様に，統合失調症患者の身体疾患に関して

診療上，薬物的介入と比肩し得る有用な効果が見

26）

特集

菅原：統合失調症患者における糖脂質代謝異常に対する介入調査からみえてきたもの

込まれることが示された．今後，診療場面での普及を念頭にした課題として，集団指導による効果の検証や，本研究の選択除外基準により対象とならなかった特性を有する集団での実施，介入終了
後の効果持続に関する検討などが挙げられる．栄養指導が統合失調症患者においても一定の効果を有することは上記の結果からも明らかであるが，1 年 の 介 入 で 体 重 減 少 ≥7％ を 達 成 し た の は
26.2％，体重減少≥5％としてみても 37.7％であ

1105

利益相反
本稿について著者の利益相反はない．抗精神病薬治療と身体リスクに関する合同プロジェクト委員会は調査にあたり，旭化成ファーマ株式会社，アステラス製薬株式会社，
日本イーライリリー株式会社，エーザイ株式会社，MSD 株
式会社，大塚製薬株式会社，小野薬品工業株式会社，株式会社ツムラ，塩野義製薬株式会社，大日本住友製薬株式会
社，武田薬品工業株式会社，グラクソ・スミスクライン株
式会社，ノバルティスファーマ株式会社，Meiji Seika ファ
ルマ株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，吉富薬品株式
会社より寄付金を受けている．

り，いまだその過半は十分な効果を得ていないともいえる．統合失調症患者の糖脂質代謝異常に対する介入法は，主に糖尿病患者への教育を基礎に構築され，食事や運動に関する心理教育に，体重や血糖値のモニタリングを組み合わせたものが多い．しかし，統合失調症は，その症状として認知機能障害を有しているうえ32），糖脂質代謝異常はさらなる認知機能の低下と関連している1,8）．統合失調症患者における糖脂質代謝異常に取り組むに文

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際しては，一般の糖尿病患者に対する対応に加え

and maintenance effects of non pharmacologic interven-

た配慮が必要かもしれない．そのため，栄養指導

tions for antipsychotic associated weight gain and meta-

や，今回はその効果を確認できなかった医師による簡便なアドバイスといった非薬物療法の効果を高めるため，今後も精神疾患の特性を考慮した介入法開発も進めるべきと考える．
お わ り に本稿では，これまで行われてきた統合失調症患者の肥満や糖脂質代謝異常についての薬物，非薬物の介入について概説し，いずれの介入においても，一定の効果があることを確認した．しかし，薬剤変更は再発・再燃のリスクに加え，新たな副作用を生じる可能性があるうえ，非薬物療法においても，体重減少≥7％など一定以上の効果を得ることができるのは過半を下回っており，いまだ改善の余地があるものと思われる．こうした現状
で統合失調症患者の肥満や糖脂質代謝異常に対峙

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精 神 経 誌（2018）120 巻 12 号

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Lessons from Interventions for Metabolic Abnormalities among Patients with Schizophrenia

Norio SUGAWARA
Department of Clinical Epidemiology, Translational Medical Center, National Center of Neurology and Psychiatry

The life expectancy of people with schizophrenia is approximately 15 years less than thatof the general population, with cardiovascular disease being the major cause of premature
death. Metabolic abnormalities including obesity, which are prevalent among people withschizophrenia, have been known to raise mortality risk due to cardiovascular disease, andcould be target of interventions for extending life expectancy.
To date, several studies including pharmacologic and non pharmacologic interventions
have been conducted for metabolic abnormalities among patients with schizophrenia. The aimof this narrative review is to elucidate the efficacy of pharmacologic and non pharmacologic
interventions for metabolic abnormalities.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：schizophrenia, obesity, metabolic syndrome, intervention＞