精神医学のフロンティア

アルツハイマー型認知症に移行した
軽度認知障害患者における松果体体積減少
松岡照之，大矢希，成本迅

Teruyuki Matsuoka, Nozomu Oya, Jin Narumoto【目的】松果体実質体積（PPV）の減少は，アルツハイマー型認知症（AD）で認められている．それゆえ，PPV は臨床場面において，軽度認知障害（MCI）から AD への進行の予測因子として用いることができるかもしれない．本研究では，MCI 患者において PPVが AD への移行に関係しているのかを調べた．
【方法】MRI を受けていた 237 名の MCI患者を対象とした．MCI から AD に移行した患者（MCI—C）群と移行しなかった患者（MCI—NC）群のベースライン時の PPV の比較に two—sample t—test を用いた．MCI から AD への移行の予測因子を調べるためにロジスティック回帰分析（強制投入法）を用い，ベースライン時の PPV，年齢，性別，教育年数，APOE—ε4 alleles，MMSE 得点，頭蓋内体積を変数として用いた．MCI—C 群と MCI—NC 群のベースライン時と最終測定時の PPV を比較するために two—way repeated—measures ANOVA を行った．
【結果】
MCI—
C 群のベースライン時の PPV は，MCI—NC 群と比較して有意に減少していた．ロジス
ティック回帰分析では，MCI から AD への移行の予測因子として，ベースライン時の
MMSE と PPV が同定された．Two—way repeated—measures ANOVA では，有意な群間の効果は認めたが，時間の効果は認めなかった．
【結論】松果体体積は MCI から AD への移行の予測因子であり，AD における松果体体積減少は MCI の時点ですでに始まっている．したがって，松果体体積減少は臨床場面において，MCI から AD への移行の予測因子として有用であるかもしれない．

索引用語

アルツハイマー型認知症，軽度認知障害，松果体，MRI，ADNI

認知機能障害が生じる4）．そのため，プレクリニカル AD26）

は じ め にや MCI due to AD2）といった概念が提唱されている．プレ
クリニカル AD では，AD 病理を認めているが，軽度認知アルツハイマー型認知症（Alzheimer’s disease：AD）研障害（mild cognitive impairment：MCI）や認知症の臨床究の多くは，アミロイド仮説に基づいて行われてきた．

診断基準を満たさない26）．MCI はさまざまな病理的背景をAD の神経病理学的変化は，臨床症状が出現する前から生もつため22），AD 病理による MCI である MCI due to AD

じていることはよく知られている4）．具体的に言うと，ADが AD の前駆段階として提唱された2）．プレクリニカルにおいて，脳脊髄液（cerebrospinal fluid：CSF）中のアミ

AD，MCI due to AD，AD は連続性があると考えられていロイドβ（Aβ）1‒42の減少が最初に起こり，次いで脳の Aβ

る5）．

蓄積，CSF 中のタウ蛋白の増加，脳萎縮，脳糖代謝低下，Aβの早期測定は，CSF 検査，アミロイド PET，血漿著者所属：京都府立医科大学大学院医学研究科精神機能病態学
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文13）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
精神神経学雑誌

第 123 巻 第 8 号（2021） 461—467 頁

461

Aβバイオマーカー測定により可能であるが16,23,31），これ

精神疾患や神経疾患の既往がなく，Mini Mental Stateらの検査は臨床ではまだ日常的に用いられてはいない．そExamination（MMSE）を施行していた 237 名を対象としのため，臨床において認知機能低下を予測することができた．ADNI 研究では，MMSE が 24～30 点であり，記憶障

る要因を見つけることは重要である．神経画像研究では害の訴えがあり，Wechsler Memory Scale Logical Memo-

MCI から AD への移行に関連する脳領域を示してきた．頭ry Ⅱの教育年数で補正した得点による客観的な記憶障害

部 M R I で は， 側 頭 葉
馬7,19,28,31,33）

8 , 2 1 , 3 1）

，海を認め，Clinical Dementia Rating（CDR）が 0.5 であり，

3,19）

，

記憶以外の認知ドメインの明らかな障害がなく，認知症をが移行の予測因子として同定され認めない場合に MCI と診断した．AD の定義は，MMSE，側頭葉内側

15）

，海馬傍回

3）

3 , 3 1）

前頭葉 ，側頭頭頂葉が，機能画像では，楔前部

33）

ている．

が 20～26 点であり，CDR が 0.5～1 であり，National Insti-

近年，メラトニンが AD 病理に関係していることが示唆

tute of Neurological and Communicative Disorders andされている．メラトニンは，タウ蛋白のリン酸化の減弱作

Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Associ-

用，抗アミロイド作用，抗アポトーシス作用，抗酸化作用，

ation の probable AD の診断基準14）を満たす場合とした．

抗炎症作用を認める27,29,30）．また，メラトニンは概日リズ

対象者は 6～12 ヵ月ごとに評価された．AD に移行した

27）

ムや睡眠の調整作用も認めており，メラトニンの減少は

MCI 患者を MCI‒C 群，最終評価時に AD に移行していな

睡眠障害を引き起こす．グリンパティックパスウェイは脳かった MCI 患者を MCI‒NC 群とした．ADNI 研究は，す内の Aβの排泄に重要な役割を果たしているが，睡眠障害

べての参加施設において倫理審査の承認を受けており，開によりグリンパティックパスウェイの障害が生じ，その結始時にすべての対象者から署名による同意を得ている．

12,32）

果脳内に Aβが蓄積する．そのため，メラトニンの減少による睡眠障害によって，AD 病理が進行する

12,32）

2）評価．実

頭部 MRI のデータは ADNI‒1，ADNI‒GO，ADNI‒2 の際，CSF のメラトニン濃度はプレクニリカル段階ですでにデータを用いた．頭部 MRI は，Siemens 社，Philips 社，

減少しており，CSF のメラトニン濃度低下は，AD の初期

もしくは GE Medical Systems 社の機械を用いて撮像され27）

徴候の 1 つかもしれない．このようにメラトニンは ADていた．また 98％の対象者において，ベースライン時と最の進行に関与している可能性があり，AD の進行予防にも終時の撮像は同じ機械を用いて行われた．松果体実質体積

重要な役割を果たすかもしれない．

（pineal parenchymal volume：PPV）は，われわれの先行

メラトニンは松果体から分泌され，松果体体積は AD に研究と同様の方法で測定した11）．つまり，松果体を水平おいて減少していることが知られている11）．メラトニンは断，矢状断，冠状断の多断面で同定し，松果体体積と松果夜間に分泌され，日中は分泌量が少ないため，メラトニン

体囊胞体積を MRIcro を用いて，用手的に測定した13）．

測定を臨床的に用いるのは困難であるが，MRI 画像を用い

PPV は松果体体積から松果体囊胞体積を引いた体積と定た松果体体積の測定は臨床において AD への進行を予測す義した．頭蓋内体積（灰白質＋白質＋CSF）は SPM12 をる因子として用いることができるかもしれない．そこで，用いて測定した．CSF 中のバイオマーカーとしては，ベー本研究では，MCI 患者の松果体体積を横断的かつ縦断的にスライン時の Aβ1‒42，リン酸化タウ（p‒tau181）を用いた．

測定し，松果体体積が AD への移行の予測因子として用い

3）統計解析

ることができるかを調べることを目的とした．

ベースライン時の 2 群間の比較には，t 検定とχ2検定を用いた．2 群間の PPV の比較時に頭蓋内体積の影響を補正

Ⅰ．研究の方法および結果するために，頭蓋内体積を共変量として，共分散分析を
行った．

1．方

法

MCI から AD への移行の予測因子を同定するために，

1）対象

ベースライン時の PPV，年齢，性別，教育年数，APOE‒

本研究では，Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initia1）

ε4 alleles，MMSE 得点，頭蓋内体積を変数として，ロジtive（ADNI）database のデータを用い，頭部 MRI 画像

スティック回帰分析（強制投入法）を行った．CSF データ（3 テスラ，T1 強調画像，MP‒RAGE）を施行し，少なくのある患者を対象にして，変数にベースライン時の CSF

とも 12 ヵ月経過観察しており，MCI の診断基準を満たし，

Aβ1‒42，CSF p‒tau181を加えて，同様のロジスティック回

462

精神経誌（2021）第 123 巻 第 8 号

表1

ベースライン時の対象者の背景

性別（男性／女性）
年齢（歳）
教育年数（年）
APOE—ε4 alleles（0／1／2）
MMSE（点）
頭蓋内体積（cm3）
PPV（mm3）
フォローアップ期間（月）（範囲）
AD への移行までの期間（月）（範囲）
CSF Aβ1—42（pg／mL）
CSF p—tau181（pg／mL）

MCI—C 群
（n＝68）MCI—NC 群（n＝169）38／30
74.1±7.3
15.7±3.0
27／28／1326.7±1.9
1467.4±164.893.3±33.0
41.4±21.1（12～108）20.8±15.2（6～96）
164.2±47.2（n＝52）
35.1±12.5（n＝52）

99／70
72.5±7.5
16.1±2.7
96／54／1928.1±1.7
1491.5±144.4
110.7±41.4
41.8±20.4（12～96）

0.704
0.140
0.412
0.046
＜0.001
0.265
0.002
0.882

242.6±79.8（n＝146）23.9±11.7（n＝146）＜0.001

P値＜0.001

AD：Alzheimer’s disease（アルツハイマー型認知症），CSF：cerebrospinal fluid（脳脊髄液），MCI：mild cognitive impairment（軽度認知障害），MMSE：Mini
Mental State Examination，PPV：pineal parenchymal volume（松果体実質体積），p—tau181：phosphorylated—tau181（リン酸化タウ）
性別と APOE—ε4 alleles を除いて，データは平均±標準偏差で示している．
（文献 13 より和訳して引用）

帰分析（強制投入法）を行った．
先行研究

11）

にて AD 患者と健常者との鑑別において，時の PPV を MCI‒C 群と MCI‒NC 群で比較する（Group×Time）ために two‒way repeated ANOVA を行った．

Youden index（感度＋特異度－1）が最も高かった PPV のカットオフ値 66.56 mm3を用いて，MCI‒C 群と MCI‒NC

2．結果

群との鑑別能を調べた．ベースライン時の PPV に，この

1）ベースライン時の MCI‒C 群と MCI‒NC 群の比較

カットオフ値を適用し，対象者を high‒PPV 群と low‒PPV

237 名の MCI 患者のうち，68 名が AD に移行した．AD群に分けた．

への移行までの平均期間は 20.8±15.2 ヵ月であった．2 群

対象者によって観察期間が異なるため，カプラン‒マイ間で有意差があったのは，APOE‒ε4 alleles，MMSE 得

ヤー生存分析（log‒rank 検定）を用いて high‒PPV 群と点，PPV，CSF Aβ1‒42，CSF p‒tau181であった（表 1）．共low‒PPV 群の AD 発症までの時間を比較した．AD 発症の分散分析でも 2 群間で PPV に有意差があった．

ハザード比を推定するために，ベースライン時の PPV

2）ロジスティック回帰分析（high‒ or low‒PPV 群），年齢，性別，教育年数，APOE‒

237 名の MCI 患者を対象に行った場合，MMSE 得点とε4 alleles，MMSE 得点，頭蓋内体積を変数として，Cox

PPV が AD への移行の予測因子として同定された（表 2）．

比例ハザード分析（強制投入法）を行った．PPV のハザー

CSF データのある 195 名の MCI 患者を対象に行った場合

ド比は high‒PPV 群と比較した場合の low‒PPV 群のハは，MMSE 得 点（ オ ッ ズ 比：0.718，95％ 信 頼 区 間：

ザード比を調べた．CSF データのある患者を対象にして，0.574～0.898，P＝0.004），CSF Aβ1‒42（オッズ比：0.984，

変数にベースライン時の CSF Aβ1‒42，CSF p‒tau181を加え

95％信頼区間：0.975～0.992，P＜0.001），PPV（オッズて，同様の Cox 比例ハザード分析（強制投入法）を行っ

比：0.985，95％信頼区間：0.974～0.997，P＝0.014）がた．

AD への移行の予測因子として同定された．

MCI‒C 群と MCI‒NC 群の PPV の経時的変化の違いを調べるために，two‒way repeated‒measures analysis ofvariance（ANOVA）を行った．ベースライン時と最終測定

3）MCI‒C 群と MCI‒NC 群の鑑別における松果体体積の診断能

PPV のカットオフ値を 66.56 mm3としたときの感度は

精神医学のフロンティア：アルツハイマー型認知症に移行した軽度認知障害患者における松果体体積減少

463

表2

全対象者（n＝237）におけるロジスティック回帰解析（強制投入法）の結果

3

PPV（mm ）年齢（歳）女性
教育年数（年）
APOE—ε4 alleles（0／1／2）
MMSE（点）
頭蓋内体積（cm3）

オッズ比95％信頼区間

P値

0.986
1.016
0.967
1.040
1.266
0.656
0.998

0.976～0.995
0.973～1.061
0.419～2.233
0.929～1.164
0.817～1.961
0.548～0.786
0.995～1.000

0.004
0.466
0.938
0.494
0.291
＜0.0010.100

MMSE：Mini Mental State Examination，PPV：pineal parenchymal volume（松果体実質体積）（文献 13 より和訳して引用）

表3

low—PPV 群と high—PPV 群の背景

性別（男性／女性）
年齢（歳）
教育年数（年）
APOE—ε4 alleles（0／1／2）
MMSE（点）
頭蓋内体積（cm3）
PPV（mm3）
フォローアップ期間（月）CSF Aβ1—42（pg／mL）
CSF p—tau181（pg／mL）

low—PPV 群（n＝35）

high—PPV 群（n＝202）26／974.7±6.7
15.3±3.3
17／14／427.5±1.9
1527.5±188.5
55.0±8.830.2±23.9
197.6±71.3（n＝28）
30.6±15.7（n＝28）

111／9172.7±7.6
16.1±2.7
106／68／28
27.7±1.9
1477.2±142.3
114.5±36.2
36.8±20.7
226.0±81.3（n＝170）26.2±12.3（n＝170）

P値
0.032
0.146
0.117
0.754
0.466
0.068
＜0.001
0.091
0.083
0.092

CSF：cerebrospinal fluid（脳脊髄液），MMSE：Mini Mental State Examination，PPV：pineal parenchymal volume（松果体実質体積），p—tau181：phosphorylated—tau181（リン酸化タウ）
性別と APOE—ε4 alleles を除いて，データは平均±標準偏差で示している．
（文献 13 より和訳して引用）

24％，特異度は 89％，陽性的中率は 46％，陰性的中率はCSF データのある 195 名の MCI 患者を対象にカプラン‒

74％，正確度は 70％であった．Low‒PPV 群と high‒PPV

マイヤー生存分析を行った場合も同様の結果であった．

群とでは，性別だけが有意差があった（表 3）．Low‒PPVCox 比例ハザード分析では，high‒PPV 群と比較して low‒

群では CSF Aβ1‒42は低く，CSF p‒tau181は高い傾向があっ

PPV 群では AD 発症のハザード比が 2.046（95％信頼区

た（表 3）．

間：1.033～4.053，P＝0.040）であり，MMSE 得点のハ

4）カプラン‒マイヤー生存分析，Cox 比例ハザード分析

ザ ー ド 比 は 0.746（95％ 信 頼 区 間：0.638～0.873，P

237 名の MCI 患者を対象にカプラン‒マイヤー生存分析＜0.001），CSF Aβ1‒42のハザード比は 0.989（95％信頼区を行った場合，low‒PPV 群と high‒PPV 群との間に有意差

間：0.983～0.995，P＜0.001）であった．

があった（図 1）．Cox 比例ハザード分析では，high‒PPV5）two‒way repeated‒measures ANOVA

群と比較して low‒PPV 群では AD 発症のハザード比がベースライン時の MRI 撮像時から最終 MRI 撮像時まで

2.258（95％信頼区間：1.258～4.055，P＝0.006）であり，の平均期間は 30.4±14.8 ヵ月であった．Two‒way repeat-

MMSE 得 点 の ハ ザ ー ド 比 は 0.719（95％ 信 頼 区 間：

ed‒measures ANOVA で は， 有 意 な 群 間（MCI‒C 群 と0.630～0.820，P＜0.001）であった．

MCI‒NC 群）の効果は認めていたが，時間（ベースライン

464

精神経誌（2021）第 123 巻 第 8 号

（mm3）
200

1.0
アルツハイマー型認知症の累積発生率

0.8
150

松 果体実質体積

0.6

100

0.4

50

0.2

0.0

時
像

ン
M
終
最

ベ

ー

ス

ラ

RI
撮

イ

RI
撮
終
最

high－PPV群

Mス

low－PPV群

時

時
像

ン

100

イ

80

ラ

60

ー

40
月

ベ

20

時

0
0

MCI－C群

図1

全対象者（n＝237）におけるカプラン—マイヤー生
存分析の結果

Low—PPV 群と high—PPV 群との間に有意差を認めていた（P＝0.007）．
（文献 13 より和訳して引用）

図2

MCI－NC群

Two—way repeated measures ANOVA の結果

群間の効果は有意（P ＝0.001）であったが，時間（P ＝0.114）と群間 x 時間の交互作用（P ＝0.909）の効果は有意ではなかった．エラーバーは標準偏差を示している．
（文献 13 より和訳して引用）

撮像時と最終撮像時）の効果や群間と時間の交互作用は有MMSE 得点，CSF Aβ1‒42が同定されたが，AD の危険因子

意ではなかった（図 2）．

である APOE‒ε4 alleles と AD のバイオマーカーである

CSF p‒tau181は予測因子ではなかった．PPV のオッズ比Ⅱ．考察は，AD のバイオマーカーである CSF Aβ1‒422,5,23,26）と同等であった．これらの結果から，臨床において PPV は AD 発

MCI‒C 群では，MCI‒NC 群よりもベースライン時の症の予測因子として用いることができるかもしれない．

PPV が有意に減少しており，松果体体積は MCI から AD

松果体体積の減少を認める患者では，認めない患者と比への移行の予測因子であるかもしれない．さらに，松果体

較して，CSF Aβ1‒42が低下し，CSF p‒tau181 が上昇する傾体積は観察期間中に変化を認めなかった．これらの結果か向があった．松果体から分泌されるメラトニンには，抗ア

ら，AD で認められる松果体体積の減少は，MCI の段階でミロイド作用，タウのリン酸化の減弱作用がある27,29,30）．

すでに始まっていることが示唆された．

そのため，メラトニン分泌の低下が AD 病理の進行に影響

本研究では，平均 41 ヵ月の観察期間の間に 29％の MCIを与えているのかもしれない．メラトニンは，松果体以外患者が AD に移行した．松果体体積に加えて，認知機能，にも皮膚，水晶体，毛様体，腸，グリア細胞などでも合成

CSF Aβ1‒42が MCI から AD への移行の予測因子であった．

されるが，松果体由来のメラトニンにのみ概日リズム調整

先行研究では，13～60 ヵ月の観察期間で 23～68％の MCI作用がある29）．そのため松果体由来のメラトニンの減少は患者が AD に移行していた3,7,15,19,28,31,33）．しかし，MCI の睡眠障害を生じ，アミロイドの排泄に関係しているグリン

原因としてはさまざまな病理があり

22），すべての MCI 患

者が認知症に移行するわけではない．MCI の背景病理はさ
まざまであるが，松果体体積の減少は AD に移行する MCI
患者に認められる現象であるかもしれない．

MCI から AD への移行の予測因子としては，PPV，パティックパスウェイの障害を引き起こすことによって

AD 病理を生じているのかもしれない12,32）．
CSF 中のメラトニンの減少は，AD のプレクリニカル段
階で認められている27）．高齢者において，メラトニン分泌量が多いほど認知機能障害の頻度が低く18），メラトニン分

精神医学のフロンティア：アルツハイマー型認知症に移行した軽度認知障害患者における松果体体積減少465

泌能は PPV と正比例しているといわれている6,10,17）．そのことが，AD の新しい治療の発展につながるかもしれない．

ため，松果体体積の減少によってメラトニン分泌の減少が生じ，それにより AD 病理が進行するのかもしれない．ア

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

ミロイドやタウの蓄積の共通の原因があるかもしれないという Jack, C. R.の提言5）で考えると，松果体機能障害がその原因になっている可能性がある．
松果体と AD との関係については，まだまだ不明な点が多い．本研究では，平均約 2～3 年間の観察であるが，その期間では松果体体積の有意な変化は認められなかった．
また，AD で認められている松果体体積の減少が，MCI の時点ですでに生じていることも示しており，松果体体積の減少は MCI から AD へ進行する以前から認められる可能性を示した点は意義があると思われる．また，ADNI デー
タを用いて比較的多くの MCI 患者を対象にできたことや，

CSF や APOE‒ε4 alleles のデータも用いて解析できたことも意義がある．

お わ り に今後の課題としては，AD 以外の認知症において PPV の減少が生じているのか，臨床場面において AD のバイオマーカーとして PPV を用いることができるのかを検証する必要がある．
また，本研究では MCI 段階からしか評価できておらず，

AD のプレクリニカル段階における PPV については評価できていないため，松果体体積の減少が，いつ生じているのかは不明である．松果体体積減少の原因についてはまだ不明ではあるが，本研究や先行研究の結果から AD 病理により減少しているわけではなさそうである．例えば，神経原
線維変化のような典型的な AD 病理は松果体細胞では認められていない20,24）．AD における松果体の石灰化の程度は，他の認知症，うつ病，健常コントロール群よりも有意に重度であると報告されている9）．非石灰化松果体組織面積はメラトニン分泌量と正の相関を認めているため10），松果体の石灰化がメラトニン分泌の減少の原因の 1 つかもしれない25）．松果体石灰化の機序についても十分わかっていないが，慢性血管性炎症，脳組織低酸素，頭蓋内圧，日光曝露が原因として示唆されている25,29）．認知機能が正常な高齢者や AD のプレクリニカル段階である対象者を経時的に観察して，どの段階で松果体体積の減少が生じているのかを調べ，AD における松果体体積減少の機序の解明をする必要がある．AD における松果体体積減少の機序を解明する
466

文献1）ADNI：Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（http://adni.loni.nsc.edu）（参照 2018‒07‒31）2）Albert, M. S., DeKosky, S. T., Dickson, D., et al.：The diagnosisof mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging‒Alzheimer’s
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精神医学のフロンティア：アルツハイマー型認知症に移行した軽度認知障害患者における松果体体積減少

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