特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

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第 114 回日本精神神経学会学術総会

特 別 講 演ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患―精神疾患研究における意義―
西野

精治（スタンフォード大学医学部精神科/スタンフォード大学睡眠生体リズム研究所）

近年，多彩な精神症状や，ジスキネジア，けいれん発作，自律神経症状や中枢性の呼吸抑制，
意識障害などの症状を呈する抗 NMDAR（N methyl D aspartate 受容体）抗体に関連した脳炎（抗 NMDAR 脳炎）の存在が話題になっている．抗 NMDAR 脳炎は若年女性に多く，卵巣奇形腫を伴う頻度が比較的高い．抗 NMDAR 脳炎は Dalmau, J. らが 2007 年に初めて報告したが，脳炎症状が前面に出る症例以外にも，精神症状が前面に出て非定型あるいは緊張病型の統合失調症の初発を想起させる症例が相次いで報告された．本邦でも 2012 年，Tsutsui, K., Kanbayashi, T. らが，抗 NMDAR 脳炎の個々の症例を詳細に報告し，その病像を類型化した．統合失調症全体からすれば，抗 NMDAR 脳炎の関与が疑われる症例は一部かもしれないが，いわゆる内因性精神病の異種性と，その原因を考えるうえで，統合失調症の診断・治療を受けた患者の一部に自己免疫性脳炎が関与した症例があるということは非常に重要な発見である．著者は睡眠研究に携わっているが，長年の研究対象であるナルコレプシーも，自己免疫異常によりオレキシン（ハイポクレチン）の神経脱落が後天的，特異的に生じ発症することが判明した．本総説では，ナルコレプシー
および精神医学・睡眠医学領域における自己免疫性脳炎・脳症に関する研究の歴史と進展を追いながら，私感も交えて考察を加えた．著者は免疫学が専門ではないので，個々の発見の詳細を読み取るというよりも，研究の一連の流れとそのバックグラウンドを知る資料として捉えていただ
きたい．
＜索引用語：自己免疫性脳炎，抗 NMDAR 脳炎，ナルコレプシー，視神経脊髄炎（NMO），
非定型精神病＞

は じ め にシーの研究に従事し，とりわけ，家族性（単一遺著者は，1982 年大阪医科大学卒業後，同大学精伝子による常染色体劣性遺伝）で発症するイヌの神科教室で堺俊明主任教授のもとで 2 年間の研修

ナルコレプシーのモデルを用いてヒトのナルコレを受け，その後大学院へ進学した．1987 年，大学

プシーの原因・病態生理の解明に力をそそいでき院 4 年時にスタンフォード大学精神科・睡眠研究

た35,38,40）．イヌのナルコレプシーは，レム睡眠の所に留学する機会を得，2019 年の現在まで 31 年

発見者の一人であり 1963 年にスタンフォード睡間睡眠研究に従事している．

眠研究所を設立した Dement, W. C. により 1973

留学当初から，原発性過眠症であるナルコレプ

年に見出され，ナルコレプシーの原因究明のため

第 114 回日本精神神経学会学術総会＝会期：2018 年 6 月 21〜23 日，会場＝神戸国際会議場，神戸国際展示場，神戸ポー
トピアホテル
総会基本テーマ：精神医学・医療の普遍性と独自性―医学・医療の変革のなかで―特別講演：精神科領域における自己免疫性脳炎の今昔

座長：松村人志（大阪薬科大学）

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

638にナルコレプシーモデル犬がスタンフォード大学

ることが多いということが報告され，当時とすれで飼育繁殖されていたば衝撃的な発見であり11），この発見を契機に，多．

35,38）

ナルコレプシーは，約 160 年前にフランスで報

くの神経科学者が睡眠を研究対象に選ぶように告された原因不明の過眠症である．日中の著しいなった．これがいわゆる近代睡眠研究の幕開けで眠気が最も基本的な症状であるが，それ以外にもある．

笑う，喜ぶなどの情動刺激で惹起される全身の脱レム睡眠の発見自体は生理現象の発見であり，力（カタプレキシーあるいは情動脱力発作），入眠

レム睡眠と同様の現象を東京大学の Tokizane, T.，

時幻覚，睡眠麻痺を呈し，これらはナルコレプ

フランス・リヨンの Jouvet, M. らがほぼ同時期

シーの四徴と呼ばれる35,40）．過眠症は種々の原因に報告している22,53）．米国でのレム睡眠の最初ので生じ，その鑑別は容易ではないが，ナルコレプ

報告は，シカゴ大学の生理学教室教授 Kleitman,

シーの過眠では，短い仮眠をとると覚醒時に眠気

N. と当時大学院生であった Aserinsky, E. の 2 名が軽減する，睡眠発作の最中でも覚醒させることの論文によるものであるが5），当時シカゴ大学のが容易であるといった特徴がある35,40）．ナルコレ

学生であった Dement もレム睡眠の発見に立ち会

プシーの原因・病態生理は近年まで不明であり，い，その後 10 数年にわたり精力的にヒトと動物で解離性障害でもみられるような情動刺激による全レム睡眠の生理学的意義の研究に没頭したの

身の脱力も生じるため，心因性と疑われた時期もで11），今日の米国では，レム睡眠の発見を Kleit-

あり，長らく精神疾患に分類されていた．

man，Aserinsky，Dement の 3 人の業績として捉えられることが多い．

Ⅰ．レム睡眠の発見とナルコレプシーの病態

レム睡眠の発見を契機に，就寝中，終夜のポリ

ナルコレプシー研究の転機となったのは，1950

グラフが行われるようになり，ナルコレプシーに

年代のレム睡眠の発見である．睡眠は覚醒中

おいても，その病態生理の理解に役立つ所見が得に蓄積する眠気（睡眠圧）の放出と，体に休息をられた．すなわち，通常では入眠後 90〜100 分し与えることが目的の受動的な意識状態で，感覚遮て現れるレム睡眠が，ナルコレプシー患者では入断，例えば，部屋を暗く，無音状態にすると自然眠直後に出現することが多い．この所見は sleepに入眠すると考えられており，睡眠研究は自然科

onset REM period（SOREMP）と呼ばれ，異常所学の研究対象として魅力に乏しかった．

見と考えられている45）．レム睡眠時には，生理的5,11）1940 年代に米国の生理学者の Moruzzi, G. とに抗重力筋が麻痺をしており，例えば走っている

Magoun, H. W. が，動物を用いた実験により，知ような夢見体験があった際，大脳皮質の運動野で覚の入力の切断などを行っても動物は自然に入眠は錐体路細胞（pyramidal tract neuron）が盛んすることがなく，むしろ脳幹部を破壊することにに活動していると思われるが，橋の背側部より強より睡眠に似た状態を引き起こすことを観察しい抑制がかかり，夢見体験に応じて体は動くことた．彼らは，睡眠・覚醒は脳の自発的な活動によがない．ナルコレプシー患者では，日中の反復睡り引き起こされ，覚醒維持には脳幹を中心とする

眠検査（Multiple Sleep Latency Test：MSLT）の

脳部位の神経活動が必須で，その神経活動の減弱

折にも頻回に SOREMP が出現することから，情により睡眠が誘発される，すなわち上行性網様体動脱力発作，睡眠麻痺，入眠時幻覚は，レム睡眠

賦活系の概念を提唱したの要素（夢見体験や筋緊張の低下）が，睡眠とは．

32,33）

1950 年代にはレム睡眠が発見された．脳波が高解離して入眠時（睡眠麻痺，入眠時幻覚）に，極

振幅徐波を示す睡眠（徐波睡眠）とは別の睡眠ス

端な場合は覚醒時（カタプレキシー）に出現するテージがあり，レム睡眠中には大脳皮質が覚醒時と理解され，ナルコレプシーは，レム睡眠の異常と同様に活性化（非同期速波）され，夢を見ていを伴う原発性過眠症（中枢神経に一時的な原因が

特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

639

ある過眠症）と位置づけられた35,40）．ただ当時にあるかに関しても紆余曲折があり，現在でも確定おいてもナルコレプシーの原因はまったく不明

されたわけではない7,13,26）．また後述のように，ヒで，われわれも含め多くの研究者はナルコレプ

ト・ナルコレプシーではオレキシン神経細胞が後シーの責任病巣はレム睡眠の発現中枢である脳幹

天的に脱落することを 2000 年にわれわれが見出部にあると推測していた．

したが，神経脱落に自己免疫がどのようにかか

カタプレキシーを呈する症例がナルコレプシー

わっているかもいまだ解明されていない．

の典型例（Type 1）であるが，現在の診断基準では，カタプレキシーのない患者でも，レム睡眠のⅢ．ナルコレプシーの病態・病因解明

異常，すなわち MSLT で，2 回以上の SOREMP―オレキシン神経伝達欠如による，覚醒が認められた場合もナルコレプシーの診断（Type維持障害とレム睡眠の異常―
このナルコレプシーの病態・病因の解明に貢献

2）が下される ．
3）

したのが，スタンフォード大学で飼育繁殖されてⅡ．ナルコレプシーでの HLA とのいた前述の家族性ナルコレプシー犬である．ヒト

関連と自己免疫のナルコレプシーは有病率が約 0.05％の疾患で，ナルコレプシーの病態に関して，日本人がなし

思春期に発症することが多く，その 95％が孤発例

た 重 要 な 発 見 が あ る． 東 京 大 学 の Juji, T. とである．家族性（約 5％）に発症することもある

Honda, Y. らが，1984 年にナルコレプシー患者のが，ヒトではその遺伝形式は判然としない場合が白血球の抗原型（human leukocyte antigen：多い35）．1970 年初期に Dement が地域の神経学会

HLA）を調べ，HLA クラスⅡ，HLA DR と非常でナルコレプシーの講義を行ったとき，聴衆の一に高い関連があるということを報告した ．この人が，ヒトでのカタプレキシーとよく似た脱力発

発見は，即日全世界で報じられた．この血清学的作を示すイヌがいることを Dement に伝えた．最な HLA 多型は，その後遺伝子レベルでも確認さ初に見つかったナルコレプシー犬は，ミニチュア

れ，HLA DQB1＊0602/DQA＊0102 との関連が判プードルなどの小型犬で，他の小型犬でも同様の明し，第 6 染色体に位置する HLA 領域に HLA 以

発作を示す症例が見つかったので，Dement はこ

外の候補遺伝子があるのではなく，HLA そのもれらナルコレプシー犬の交配を行った38）．しかしのがナルコレプシーの発症に関与していることが両親がともに発症しているイヌを掛け合わせて明らかになった ．すなわち，抗原提示細胞であも，発作を示す子イヌは生まれなかった．またこる HLA が T 細胞に抗原を提示することにより，の子どもと，ナルコレプシーを発症している親と免疫反応が惹起され，ナルコレプシーを発症するを掛け合わせ，戻し交配も行ったが，それでも発可能性が示されたのである．

作を示すイヌは認めらなかった．すなわち，これ

19）

29）

HLA を含む免疫応答遺伝子はスタンフォード

らのイヌのナルコレプシーでは，浸透率の高い単

大 学 の McDevitt, H. O. と ハ ー バ ー ド 大 学 の一遺伝子による遺伝性疾患の可能性は否定されBenacerraf, B. らにより 1960 年代に発見されたた38）．ところが，1976 年にドーベルマンとラブラ

が，ナルコレプシーと HLA の関連のニュースをドールで常染色劣性遺伝する家族性ナルコレプ

聞いた McDevitt は，Dement に電話をかけ，「ナ

シー犬が見つかり，これらのイヌも直ちにスタン

ルコレプシーの原因は解明された」と興奮気味に

フォード大学に移送し飼育繁殖された35,38）．これ伝えたとのことである．しかし皮肉なことに，30

らの家族性ナルコレプシー犬では，単一遺伝子の年以上経った現在でもその原因は完全には解明さ変異で，情動脱力発作とともに傾眠傾向，睡眠・れていない．ナルコレプシーが自己免疫疾患であ覚醒の分断化，レム潜時の短縮がみられた．すな

ることはほぼ間違いないが，果たして抗原が何でわち，ヒトのナルコレプシーの表現型がすべて発精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

640

現していた．また，2 対の遺伝子が変異（ホモ接ていることにより，オレキシンが産生できないこ合型）をもつイヌは，ほぼ 100％ナルコレプシー

36,44）とを見出した（図 1）．オレキシンは覚醒の維を発症した（100％の浸透率）．

持にかかわりレム睡眠を抑制する．オレキシン欠

著者がスタンフォード大学に留学した翌年の乏によるオレキシンの神経伝達の障害が，ナルコ

1988 年より，1986 年からスタンフォード大学に留

レプシーの過眠やカタプレキシーなどのレム睡眠学していたフランスの精神科医で精神薬理の学位

関連症状を引き起こすと考えられる．一方，臨床をもつ Mignot, E. が中心となり，米国国立衛生研

的には髄液での定量でオレキシン欠乏を判定でき究所の研究資金を獲得し，このイヌのナルコレプることも見出し30,36,37），髄液での定量によるオレシー遺伝子を同定するプロジェクトが始まった．

キシン欠乏はナルコレプシーの 2007 年国際診断

遺伝子の連鎖研究・ポジショナルクローニングは基準（ICSD 2）に陽性診断として採用された2）．

地道な作業で，足かけ 10 年の歳月を経て，1999

さらには 2014 年改訂の国際診断基準（ICSD 3）

年に，ついにこの遺伝子が同定された．ナルコレ

では，過眠症状に加えカタプレキシーあるいはオ

プシーのドーベルマンとラブラドールでは，オレレキシン欠乏の認められるナルコレプシーを

キシンの受容体に変異（受容体 2 の null mutation）

Type 1，オレキシン欠乏もカタプレキシーも認めがあり，オレキシンの神経伝達が行われないことられないが，反復睡眠検査で SOREMP が 4 回中によりナルコレプシーを発症することが明らかに

2 回以上出現する症例を Type 2 と定義し，オレキなった ．これらの仕事は，裏方も含めての壮大

シン欠乏性ナルコレプシー（Type 1）は疾患単位なチームワークの結果で，10 年にわたり延べ 40として確立するに至った3）．

27）

人近くの研究者，実験助手の継続する努力の賜物であった．

ナルコレプシーではすべての症状が一度に出現しないことが多く，発症から数年たって初めて確

オレキシン（ハイポクレチン）は睡眠や摂食に定診断が下される症例も多い．ナルコレプシーはかかわる神経ペプチドで，1998 年に異なる 2 つの勉学や社会的インタラクションの重要な思春期にグループにより個別に発見された．テキサス大学

好発するため，診断，治療の遅れは深刻な問題でサウスウェスタンメディカルセンターの Sakurai,

あった．そのため髄液のオレキシン測定によりナ

T.，Yanagisawa, M. らはオレキシン ，サンディ

ルコレプシー陽性診断が可能になったことの恩恵

エゴのスクリプス研究所の de Lecea, L.，Sutcliffe,は大きい．またヒトでは家族性のイヌとは異なJ. G. らはハイポクレチンと命名した ．現在でもり，受容体の機能の消失ではなくリガンド（オレオレキシン・ハイポクレチンの名称は両方とも使

キシンペプチド）の欠乏なので，リガンドの補充用されているが，日本ではオレキシンと呼称され療法に期待できる．オレキシンペプチドは分子量ることが多いため，本稿ではオレキシンの名称をが大きく，全身投与しても血液脳関門を通過でき使用する．オレキシン神経細胞は視床下部に存在ず脳に移行しないため低分子の受容体刺激薬の開する．

発が急務であるが，補充療法が有効であれば，将

48）

10）

イヌでの遺伝の発見と時を同じくして，オレキ

来的には iPS 細胞などを用いてオレキシン産生細シンの発見者である Yanagisawa らのグループ

胞の移植療法などで根治できる可能性もある51）．

が，オレキシンを産生できないマウス（プレプロ
オレキシンノックアウトマウス）を作製し，それⅣ．von Economo の嗜眠性脳炎とらのマウスがナルコレプシーを発症することを報

自己免疫性脳炎

告した ．さらに，われわれはその翌年の 2000 年

ナルコレプシーの病態・病因を考えるうえで，に，ヒト・ナルコレプシーでは，視床下部外側部

脳病理学者が行った 1900 年初期の重要な報告がに存在するオレキシン神経細胞が選択的に脱落しあ る． ウ ィ ー ン の 病 理 学 者 で あ っ た，v o n

6）

特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

641

CSF Hypocretin 1Levels（pg/mL）

800

600

a. Narcolepticb. Control

1cm

1cm

Familial case

400

（－）
DQB1＊0602＊（－）
200 DQB1 0602

f；fornix
Preprohypocretin mRNA in the Lateral
Hypothalamic Area

0

Narcolepsy Neurological Control
Control（n=15）（n=38）（n=19）

図1

ナルコレプシー患者での脳脊髄液中でのオレキシン測定，死後脳〔視床下部外側部〕での preproorexin mRNA の染色
左図：ナルコレプシー患者では（34/38），髄液のオレキシンが異常低値〔定量限界以下〕を示した．2 例で正常レベル（HLA 陰性），2 例高値〔1 例で家族性〕の症例もみられた（文献 37 より引用）．
右図：オレキシン神経細胞は視床下部外側部に存在するが，in situ ハイブリダイゼー
ションで preproorexin mRNA で染色を行うも，ナルコレプシー患者の脳では preproorexin 転写物を認めなかった（文献 44 より改変）．

Economo, C. は，第一次世界大戦の頃にヨーロッ

異常行動などの急速に進行する神経症状がみら

パで流行したインフルエンザ（俗にスペインかぜ

れ，さらに，血管病変が生じて多臓器不全などでと呼ばれる）に伴って発症した嗜眠性脳炎（いわ生命予後にもかかわる重篤な疾患をインフルエン

ゆる症候性過眠症）で多くの死者が出た際，そのザ脳炎・脳症という14）．一般的に，脳内に直接ウ

詳細な病理解剖所見をシリーズで報告した58,59）．

イルスが浸入して炎症を起こす場合は脳炎，脳内von Economo は，視床下部後部に脳炎病変が限局にウイルスが検出されず過剰な免疫反応がみられすると過眠症状が出ると報告し，特発性のナルコる場合は脳症（あるいは二次性脳炎）と診断されレプシーにおいても視床下部後部の関与を示唆しる．脳炎・脳症とも症状は似ているが，より重症た．その典型例として，後部視床下部，中脳に脳な疾患は脳症であると考えられている．インフル炎病変があり，動眼神経麻痺を呈する症例を挙げ

エンザ脳症は，A 香港型でよくみられるが，Aている（図 2）
．また，基底核も障害されることが（H1N1）2009 や B 型でもみられる．ただし，脳内あり，後遺症としてパーキンソン症候群が認めらにウイルスの侵入の認められないインフルエンザれた症例も多い

脳症においても自己免疫介在性脳炎が引き起こさ．

58,59）

先に von Economo がナルコレプシーにおいてれている可能性が高い．

も視床下部後部の関与を示唆したと述べたが，嗜ヨーロッパで流行した嗜眠性脳炎では多くの患

眠性脳炎に関して，興味深い所見がある．嗜眠性者が命を落とし（500 万人が感染し，死者の総数

脳炎が流行った時期にインフルエンザがヨーロッ

は 50 万人ともいわれる），病理解剖が行われたのパで蔓延したので，嗜眠性脳炎はインフルエンザ

で，現在でも死亡した患者の脳や組織が保存されウイルスが脳に侵入し引き起こされた脳炎ではなている．脳や肺などの組織でウイルスの検索が行いかとまず考えられた．インフルエンザにかかっ

われたが報告所見には相違があり，異論はあるもた患者，主として幼児に，けいれん，意識障害，のの，脳ではウイルスの検出頻度は低く，死亡例

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

642

a

b
Th

O
Hy
N. oculomot

図 2 過眠症発症の責任病巣
a：von Economo が指摘した，嗜眠性脳炎での過眠症発症の責任病巣（斜線部）（文献 58 より引用），b：23 歳男性，間脳の梗塞で，カタプレキシーと過眠を呈した症例．この症例では HLA は陰性であったことより，特発性ナルコレプシーとの合併はほぼ否定できる．髄液オレキシン値は 167 pg/mL と中等度減少しており，von Economo が指摘した部位58,59）に（中脳と橋の境界）梗塞による組織損傷がみられた（文献 49 より引用）．Th：thalamus，O：optic nerve，Hy：
hypothalamus，N. oculomot：oculomotor nerveの多くはいわゆるインフルエンザ脳症と考えたほ低値を示した．すなわち，特発性のナルコレプ

うがよいという報告が一般的である．すなわち，

シーと区別できないナルコレプシーがインフルエ

過眠，神経症状を呈し重篤な転帰をたどる疾患

ンザワクチン接種で引き起こされたのだ43,55）．さは，インフルエンザ感染で惹起される自己免疫性

らには，中国でインフルエンザワクチンを接種さ脳炎の可能性が高い．しかも当時流行したインフれていない地域においてナルコレプシーの発症にルエンザウイルスは，最近再流行し，またそのワ

季節差があり，発症が 5〜9 月の夏季に多くみられクチン接種でナルコレプシーの発症が増加したイ

た16）．また中国でも 2009 年冬にはブタインフルエ

ンフルエンザウイルスと同型の H1N1 であったとンザが流行したが，その翌年の 2010 年夏季にはナことも判明している28）．

ルコレプシーの発症率が前年の 4 倍程度に増加したことも報告された（図 3）16）．したがって，このⅤ．H1N1 ブタインフルエンザワクチン接種による時期に発症率が増加したナルコレプシーはワクチ

ナルコレプシー発症

ン摂取のみならず，インフルエンザウイルスその2010 年にヨーロッパやカナダで小児を脅かすものが自己免疫反応を引き起こし，脳に存在する

ような出来事が起こった．2009 年に北米で始まっ

オレキシン神経細胞を選択的に脱落させた可能性

た新型/ブタ由来 H1N1 インフルエンザウイルスが高く，その発症機序は特発性ナルコレプシーののパンデミックの最中，インフルエンザのワクチ発症機序と重複すると考えられた．

ンがナルコレプシーを誘発しているのではないか

一方，米国ではワクチン接種でナルコレプシーという疑惑が持ち上がった．ヨーロッパとカナダの発症増加は認められなかったことより，インフ

でインフルエンザワクチン（GlaxoSmithKline にルエンザワクチン接種後のナルコレプシー発症

よる Pandemrix）の予防接種を受けた子どもで，は，ヨーロッパ，カナダで用いられた Pandemrix

ナルコレプシーの発症率が数倍にも増えたのであのアジュバントの種類が免疫反応をブーストしたる．患者は情動脱力発作などの典型的な症

可能性が指摘された41）．ちなみに日本で用いられ状を呈し，HLA 陽性で，髄液のオレキシンも異常たワクチンにはアジュバントは使用されておら

41,43,55）

特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

643

40
30
30
20
20
10

10

0

H1N1 Occurrences（count×1,000）

Occurrences of Narcolepsy Onset

a

0

b

c
7
6

Narcolepsy Onset（annual count）

5
4
3
2

200

160

160
120

120

80

80

40
40

1
0

200

0
J

F

M

A

M

J J A
Month

S

O

N

D

0

19
9
19 6
9
19 7
9
19 8
9
20 9
0
20 0
0
20 1
0
20 2
0
20 3
0
20 4
0
20 5
0
20 6
0
20 7
0
20 8
0
20 9
10

Narcolepsy Onset（average count/month）

8

Flu Occurrences（count×1,000）

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Year

Year

図3

北京でのナルコレプシーの発症率の季節と経年での変動―2009 年のインフルエンザ（H1N1）パンデミックとの関連―
ナルコレプシーの発症率には季節変動があり，5〜8 月の夏季に発症率が増加している．2009 年冬に，中国でもインフルエンザ（H1N1）が大流行したが 2010
年の夏季に，ナルコレプシーの発症率が例年の数倍に増加した．（文献 16 より引用）

ず，わが国ではワクチン接種後のナルコレプシーの存在も古くから指摘されている．こういった症

発症も散発的で，例年に比べ発症率が増加したと候性過眠症は，症候性ナルコレプシーに比較し非いうエビデンスはない．ワクチンにも存在するイ

常に頻度が高い可能性がある．例えば，米国に数

ンフルエンザウイルスの構成蛋白が脳組織，特に百万人存在するといわれる慢性の頭部外傷患者のオレキシン神経細胞に交差耐性を示し，自己免疫

約 75％で睡眠障害が認められ，その半数が不眠性の脳炎（ここでは選択的な神経脱落）が引き起症， 残 り 半 数 が 過 眠 症 で あ る と い う 報 告 も あ

こされた可能性が高い．またこの反応は特定のアる56）．救命医療の進歩により交通事故や戦争におジュバントで促進された可能性が高い．

ける受傷者の救命率が上がり，このような症例が近年増加している可能性もある．このような症候

Ⅵ．症候性ナルコレプシーとオレキシン欠乏性過眠症の多くでも，後述のようにオレキシン欠神経疾患に併発してナルコレプシーが発症する

乏が関与している可能性も高い．

ことがあり 症候性ナルコレプシー と呼ばれる．

カタプレキシーやレム睡眠の異常が認められた

われわれが行った過去 40 年における報告例のメ

症候性ナルコレプシーの基礎疾患は，筋強直性ジタアナリシスにおいても，百数十症例認められるストロフィーやプラダー ウィリー症候群などののみで，その数は決して多くない ．神経疾患に遺伝性疾患，脳出血，脳梗塞など脳血管障害，脳併発する過眠症で，カタプレキシーやレム睡眠の腫瘍，脱髄性疾患，変性疾患，白血病性脳症など異常を示さない症例，すなわちで，こういった疾患に伴う症候性ナルコレプシー

39）

症候性過眠症精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

644

では中等度から重度の髄液オレキシン値の低下がとナルコレプシーに関して興味深い論文を発表しみられることが多い ．なかでも非常に興味深いた．過眠症を呈し発症当初 MS と診断された 7 例

症例として，23 歳男性，間脳の梗塞で，カタプレの症例が，髄液オレキシン検査の目的で秋田大学

キシーと過眠を呈したケースがある ．この症例に紹介された．過眠症を呈した症例では，MRI 画において HLA は陰性であったことより，特発性像で第 3 脳室周辺に両側性の円形病巣を呈し，髄ナルコレプシーとの合併はほぼ否定できる．この液のオレキシン低値を示した23）
（図 4）
．発症当初

症例では，オレキシンが 167 pg/mL と中等度減少

はすべての症例が MS と診断されたが，症例 3〜5

しており，中脳と橋の境界に梗塞による組織損傷

で は， そ の 後， 視 神 経 脊 髄 炎（neuromyelitisがみられた．まさに von Economo が過眠に関与

optica：NMO）の症状を呈し，抗 AQP（アクア

する責任病巣であると報告した視床下部後部の部

ポリン）4 抗体陽性所見が認められた．AQP4 は

39）

49）

位である（図 2） ．この症例ではオレキシンの減

ア ス ト ロ サ イ ト に 存 在 す る 水 チ ャ ン ネ ル で，少は中程度だが（オレキシン神経細胞の局在は損

NMO は AQP4 を標的抗原とする中枢神経の炎症

傷部位の吻側部に位置する），この脳部位の損傷

性自己免疫疾患である．特異的な診断バイオマー

では，オレキシン神経細胞の下行投射が広範に障カー抗 AQP4 抗体の発見により，古典的症候であ害されると考えられ，オレキシンの神経伝達が重る視神経炎と脊髄炎をもつ確実例にとどまらず，度に障害されたと考えられる．

両者の症候がそろわず空間的に限局した症例や，

49）

1900 年初頭の嗜眠性脳炎の流行以降，同様の脳他の中枢神経病変をもつ症例 NMO spectrum

炎の流行は報告されていないが，嗜眠性脳炎の症

disorders（NMOSD） の診断が可能となった60）．

状に近い症例のケースレポートは時折みられる．

Kanbayashi らの症例では，カタプレキシーは本邦でも Yoshikawa, S. らが，発熱の後，けいれ

全例で認められなかったが，4 例で髄液オレキシんが生じ，その後，過眠が発症した 7 歳の acute

ンの異常低値が認められ，このうち MSLT を行っ

disseminated encephalomyelitis（ADEM）の症例

た 2 例で SOREMP も認められ，症候性ナルコレを報告したが，経過中，動眼神経麻痺も出現し，プシーの診断が下された．ナルコレプシーの基準

臨床症状は von Economo の嗜眠性脳炎に近いとを満たさない他の 3 例のうち，1 例はステロイド思われる ．CT では，両側視床下部，基底核，パルス療法により過眠症状が 3 ヵ月以内に改善し大脳皮質に散在する病巣がみられた．この症例で髄液オレキシン値も正常に戻ったので，この症例は髄液オレキシン値が 146 pg/mL と低下してい以外の 2 例が hypersomnia because of medical

た．ADEM で過眠を認め，オレキシン低値を示し

condition の基準（3 ヵ月以上持続する過眠が必須）たケースは久保田ら をはじめ，他に 4 症例報告を満たした23）．他の症例もステロイドに対する反されている ．

応がよく，比較的短期に過眠症状が消失した．7

61）

25）

39）

例中 3 例で抗 AQP4 抗体が陽性であったが，すべⅦ．視神経脊髄炎（NMO）とての症例で病相期に血液が採取できていたわけで

オレキシン欠乏性過眠症はないので，陽性率はより高率である可能性もあ

われわれの症候性ナルコレプシーのメタアナリ

る．

シスで脱髄疾患のうち，多発性硬化症（multiple

これらの症例は，非常にユニークな臨床症状とsclerosis：MS）の症例が 10 例認められた．これ

画像所見を示し，NMO でオレキシン低値と過眠らは約 30 年前の古いケースで，全例でカタプレキを呈する新しい症候群であるといえるが23），すべシーも認められた．一方，近年発症の MS でのナての NMO で過眠症状や第 3 脳室周辺の病巣を示

ルコレプシー・カタプレキシーの報告はない．こすわけではないので，その発生機序を突き止める

れに関して，2009 年，Kanbayashi, T. らは，MSことは睡眠医学，神経学的に意義があると思われ

特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患#1

MRI scangender/age（pg/mL）
hcrt-1 level
Anti-AQP4

#3

FLAIR
F/45＊
＜40

#2

MRI scangender/age
hcrt-1 level（pg/mL）
Anti-AQP4

645
#5

T2
F/45＊
106
Anti-AQP4
（＋）

FLAIR
F/43＊＊
190
Anti-AQP4
（＋）

#4

FLAIR
F/21＊
＜40

#7

FLAIR
M/61
173

#6

T2
F/45＊
91
Anti-AQP4
（＋）

FLAIR
F/54＊＊
184

図4

多発性硬化症（MS）・視神経脊髄炎（NMO）で髄液オレキシン低値と昼間の過眠を呈した症例の MRI 画像（FLAIR あるいは T2）
個々の症例での視床下部の脳室周囲部を含む MRI 水平面画像．FLAIR/T2，性別，年齢，髄液
オレキシン値，抗 AQP4 抗体測定結果は画像下に記載． ＊ICSD 2 の narcolepsy because of
medical condition の基準を満たす，＊＊ICSD 2 の hypersomnia because of medical condition の基準を満たす．すべての症例は発症当初 MS と診断され，その後症例 3〜5 では NMO を呈し，
抗 AQP4 抗体陽性所見が認められた．（文献 23 より引用）

る．約 30 年前の症例でカタプレキシーを示した

Ⅷ．Ma2 抗体陽性傍腫瘍性神経症候群とMS の症例のことを先に述べたが，こういった

症候性過眠症

MS/NMO の症例で免疫療法を行わない場合，不フィラデルフィア大学の Dalmau, J. らは，以前

可逆なオレキシン神経細胞損傷を引き起こし，経より，精巣腫瘍や肺がんなどに伴って発症する傍過中に，カタプレキシーが生じた可能性もあり，

腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological

近年の MRI/CT を用いての迅速な診断や，免疫療

syndrome：PNS）で発癌遺伝子である抗 Ma2 抗法の確立が，カタプレキシー症例がみられない理体が陽性の症例に，過眠が出現することを報告し由かもしれない．われわれの NMO の症例のようていた47）．自己免疫性脳炎は，その病態に自己免に，免疫療法により，過眠が 3 ヵ月以内に改善す

疫学的な機序が介在する脳炎・脳症であるが，時るケースもみられるので，現在の過眠症の国際診に腫瘍を合併し（腫瘍随伴性），その遠隔効果，す断基準の改訂も考慮する必要がある3）．

なわち PNS の一病型として発症することが知られている9）．PNS とは，腫瘍に関連する神経筋障
害のうち，腫瘍の直接浸潤や転移，栄養・代謝・凝固障害，化学療法や放射線治療の副作用，日和精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号646
表1

6 例の抗 Ma2 抗体陽性傍腫瘍性神経症候群（PNS）患者の臨床症状，腫瘍の種類と髄液オレキシン値

pt. #

age/
sex

1

［hcrt 1］
（pg/mL）

neurologic symptoms

tumor type

45/m

EDS（altered sleep habits）, depression, memory loss, seizures, abnormal weight gain

2

22/m

3

82/f

237

4

67/f

Adenocarcinoma of the lung

ud

5

38/m

Germ cell tumor of the testis（seminoma）

ud

6

53/f

Severe EDS, lethargy, depression, partial complex seizures
Short term memory problems, diplopia, opsoclonus, gait difficulty, personality change
EDS（altered sleep habits）, diplopia, downgaze
paresis, short term memory problems, balancedifficulties
Severe EDS, lethargy, abulia, hypothalamic
dysfunction（hypothyroidism, diabetes insipidus, episodes of hypertermia）
Parkinsonism, dementia, vertical gaze limitation, gait difficulty

Non seminomatous germ celltumor（embryonal carcinoma）of
the testis
Mixed germ cell tumor of thetestisPoorly differentiated lung cancer

Adenocarcinoma of the ovary

218

ud

ud

6 例の抗 Ma2 抗体陽性 PNS 患者のうち，4 例で過眠が認められたが，その 4 例全例で髄液オレキシン値が定量限界以下（ud）であった．EDS：excessive daytime sleepinoss．（文献 42 より引用）

見感染によらず，免疫介在性の機序によるものを

終夜ポリグラフは施行されておらず，過眠に加えいう．傍腫瘍性免疫介在性の病態としては，神経てレム睡眠の異常が認められたかは不明である

抗原を異所性に発現した腫瘍に対する液性免疫反が42），前述の NMO の症例でも一部でレム睡眠の応（自己抗体）と細胞性免疫反応（細胞傷害性 T

異常が認められたので，症候性ナルコレプシーの細胞）が自己の神経組織を傷害するという仮説が症例が含まれている可能性もある．

一般的である．

その後，71 歳男性46），55 歳男性の症例でナルコ

われわれは，Dalmau より抗 Ma2 抗体陽性のレプシー（過眠と SOREMP）とレム睡眠行動障害

PNS の症例で，脳脊髄液の提供を受けて，オレキ（RBD）1）を呈した抗 Ma2 抗体関連辺縁系脳炎の症

シンの測定を行った．患者の総数は 6 例で，その例報告があるが，いずれもカタプレキシーは認め

うち 4 例で過眠症状を呈していたが，驚くことに，られなかった．

過眠症状のみられた 4 例すべてで髄液オレキシン

ところが，秋田大学の今西，神林らが過眠と抗値が定量限界まで低下していた42）
（表 1）
．測定は

Ma2 抗体関連辺縁系脳炎の症例で，過眠とカタプ

もちろん症状を伏せて行ったので，実際に測定しレキシーで発症し，特発性ナルコレプシーと臨床たわれわれも，髄液を送付した Dalmau らも，こ症状では区別がつかない症候性ナルコレプシーがの結果に非常に驚いた．ちなみに，偶然ですべて発症することを報告した21）．患者は，52 歳男性の過眠症の患者を言いあてる確率は 64 分の 1 であで，四肢の脱力，日中の眠気，易怒性，体重減少

る．これらの症例では剖検が行われていないのが出現したので精査目的で入院した．MSLT で 4で，脳組織でオレキシン神経細胞が脱落している

回中 4 回の SOREMP を認め，カタプレキシーをかどうかは不明であるが，髄液オレキシン低値は認め，髄液オレキシン低値であり，ナルコレプ

オレキシン神経細胞の傷害によるオレキシンの産

シー Type 1 の診断が下された．高齢発症で HLA

生障害を反映し，オレキシンの伝達障害が過眠をも陰性であったため症候性ナルコレプシーが疑わ引き起こしたと考えられる．これらの症例では，れ，検査の結果抗 Ma2 抗体陽性が判明した．その

特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

647

8

7
6

T

B

9

5

T

？

BBB

4
1

B

NMDA recepter

23Antibody

図 5 中枢神経での抗 NMDAR 抗体産生の機序
抗 NMDAR 抗体は，NR1 と NR2 のヘテロマーの，NR1 の一部分をターゲットとしており，正常卵巣，あるいは奇形腫に発現した NR1/NR2 ヘテロマーに対する抗体が血液脳関門（BBB）を通過して脳内を攻撃，脳炎を生じるものと思われる．T：T 細胞，B：B 細胞（文献 34 より引用）

後の全身検索で，精巣に腫瘤（seminoma）を認め

年女性 4 例の血液および髄液中に新規の神経細胞

精巣摘出術を受けた．術後体重減少は改善したが膜抗原に対する抗体が存在することを報告し他の症状は改善をみなかった21）．この症例では主た57）．さらに 2007 年，Dalmau らはその抗体の認治医の洞察により，腫瘍が見つかり，転移前に摘識部位は細胞膜上に発現している NR1/NR2 ヘテ出できた可能性がある．

ロマー上に存在する細胞外立体的エピトープであ

抗 Ma2 抗体陽性の PNS は稀な疾患で，日本国ることを示し，抗 N methyl D aspartate 受容体

内では合計 10 例の報告があり，5 例では過眠が認（NMDAR）脳炎の名称で 12 例の症例を報告しめられるも精査はされていない25）．なぜこの疾患た8）．抗 NMDAR 脳炎は，卵巣奇形腫関連傍腫瘍

で，オレキシン欠乏を示す過眠症が高率に認めら性脳炎であり，NMDAR の NR1/NR2 ヘテロマーれるのか，その機序は依然として不明であるが，に対する抗 NMDAR 抗体を介して生じる自己免精巣腫瘍が原疾患のことが多く，神経組織に発達

疫性脳炎である8,20,34）（図 5）．

する外胚葉性の組織に対する抗体も生じ，神経系患者 100 例を検討した報告によると，そのうちの組織，特にオレキシン神経細胞やその周辺の組

91 例が女性であり，平均年齢は 23 歳（5〜76 歳の織と交差反応を起こした可能性がある．

範囲）であった52）．腫瘍学的スクリーニングを受けた 98 例の患者のうち 58 例は腫瘍をもっており，

Ⅸ．抗 NMDAR 脳炎における統合失調様症状

主に卵巣奇形腫であった．

われわれは PNS に伴う自己免疫性脳炎での症

抗 NMDAR 脳炎では急性精神病様の多彩な精候性過眠症に注目し，Dalmau らと共同研究を

神症状も出現するので，統合失調症の患者でも抗行ったが，Dalmau らの一連の自己免疫性脳炎の

NMDAR 抗体の陽性率が調べられたが，0〜6.5％

研究が，後に統合失調症の研究にも発展するとはと初期の研究では結果は一致しなかった12,18）．

当時は夢想だにしなかった．2005 年，Dalmau ら

2012 年には，Tsutsui, K.，Kanbayashi らは本の研究グループは，精神症状，けいれん，記憶障邦で初めて，急性発症の統合失調様症状を呈する

害，遷延性意識障害，中枢性低換気を特徴とする患者で抗 NMDAR 抗体陽性例を報告し，わが国で急性脳炎を発症し，卵巣奇形腫を合併していた若も精神科領域で話題になった54）．彼らは，合計 10

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

648

例の抗 NMDAR 脳炎を経験したが，臨床症状をも性が統合失調症患者に特異性があるかという点とに 3 群に分類した．3 例は比較的典型的な抗で，健常者での陽性率が統合失調症群と同等に高NMDAR 脳炎の経過をたどり，免疫療法が奏効しいという報告も多い15,50）．

た．典型例ではけいれん発作や意識レベルの低

しかしながら，典型例では，やはり抗 NMDAR

下，自律神経症状や呼吸不全などを生じて，神経脳炎による自己免疫性脳炎で，主として精神症状内科や ICU に転科となり強力な免疫療法を施行のみが存在し，しかも抗 NMDAR 脳炎による自己され改善に至ることが多い．他の 7 例のうち 3 例

免疫性脳炎が急性精神症状の原因であると判断せはオレキシン欠損型のナルコレプシーに難治性のざるを得ない症例が存在することは事実で54），今

精神症状を合併しており，抗精神病薬を使用され後疾患特異性に関してさらに検討を加える必要がていた．興味深いことに，残り 4 例（51 例の統合あると思われる．また，精神症状の発症機序に検失調症の患者中 4 例で抗 NMDAR 抗体陽性 7.8％）

討を加えることも重要である．

に関しては，身体症状はほとんど目立たず，ほぼ奇形腫には外胚葉由来の組織も含まれるため，精神症状のみを呈しており，急性発症の興奮や妄

外胚葉由来の腫瘍抗原の提示により中枢神経に対想様の言動を認め，昏迷を呈することもあった．

する抗体が生じ，自己免疫性脳症が引き起こさそのため，その多くは急性精神病とみなされていれ，多彩な精神症状を呈したと考えられる．しかた．非定型あるいは薬剤抵抗性の統合失調症と診し，卵巣腫瘍を認めない症例での陽性例や男性で断され，m ECT が奏効した症例も含まれる．女の陽性例も認められるので，NMDAR の抗原性が性の症例で卵巣奇形腫を伴う例もあり，奇形腫の強い可能性もある．また正常卵巣にも NMDAR が切除による精神症状の軽快例もみられた54）．この発現していると報告されている．一方，統合失調報告は精神科臨床の立場から考察されており，非症の精神症状は，NMDAR 機能低下説で説明され常に興味深い．すなわち，統合失調症の一部の症ることもあり，NMDAR 機能が抗体により抑制さ例にみられる，急性発症の精神錯乱を呈す症例のれることにより，グルタミン酸作動性ニューロン

発症に，自己抗体介在型の自己免疫性脳炎が関与やドパミン作動性ニューロンの脱抑制状態が惹起する可能性を指摘したのである．さらには，抗されるのではないかと推測されている20）．

NMDAR 脳炎により，オレキシン神経系の障害も急性精神病患者に抗 NMDAR 脳炎の特徴がみ引き起こされ，精神症状を伴った症候性ナルコレられた場合には，積極的に腫瘍性疾患の検査や，プシーの発症に関与する可能性も示唆される54）．

本疾患の抗体価の測定を行い，免疫療法の施行もその後，わが国でも，Ando, Y. らは初発および再考慮することが本疾患の診断，治療および臨床研

燃の急性精神病の 59 例中で 6 例（10.2％）が抗究に寄与するものであると考えられる．一般に脳NMDAR 抗体陽性であったと報告している4）．

炎に m ECT は相対的禁忌であるが，m ECT が筒井，神林らはさらに症例を増やし病像に関す有効であったケースも報告されている54）．しかしる検討を加え，緊張型では 14 例中で 6 例，緊張病

その機序は不明である．一方，抗精神病薬の治療

型以外では，いわゆる非定型精神病の概念にあて

では，鎮静効果はあるが，精神症状への有効性ははまる症例が多く，135 例中の 10 例で抗 NMDAR

不十分と考えられる．

抗体が陽性であった ．ただし，前述の Ando ら
24）の報告では病像との相関は判然としなかった4）．

お わ り に

欧米では，Zandi, M. S.62）らと Steiner, J.50）らも抗 NMDAR 脳炎の疾患概念は最近確立された多数例での検討を行い，統合失調症の患者のうちものであるが，疾患自体は古来より存在したと思の 6.6〜9.9％で抗 NMDAR 抗体が陽性であること

われる．悪性緊張病や非定型精神病に含まれたでを報告している．ただ注意が必要なのは，抗体陽あろう．かつて致死性緊張病として不幸な転帰を特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

たどった症例のなかには本脳炎が含まれていた可能性もある．ここでは特に満田久敏の非定型精神病について言及したい．
大阪医科大学の初代精神科教授であった満田は，急性一過性に情動障害や活発な病的体験を伴った錯乱や昏迷状態，意識変容状態など多彩な症状を示し，時には死に至ることもある，典型的な統合失調症とは異なる症状や経過をたどる非定型群を見出した17,31）．発病が急激であり，多くは
位相性ないしは周期性の経過を示し予後はよい．
妄想も浮動的，非系統的でいずれも人格とは異質的なものが多い．比較的若い女性に多く，発病に際して，精神的あるいは身体的動機が認められる649
表2

満田による非定型精神病の特徴（1965）

・発病が急激であり，多くは位相性ないしは周期性の経過を示し予後はよい・病像は意識，情動，精神運動性障害が主であり，また幻覚は感覚性が著しく，妄想も浮動的，非系統的でいずれも人格とは異質的なものが多い
・病前性格は少なくとも定型統合失調症者のそれとは異なり，感情疎通性が保たれている・発病に際して，精神的あるいは身体的動機が認められることが多い・比較的若年の女性に多い（追加すると）DSM Ⅳ，DSM 5 や ICD 10 には非定型精神病に該当する分類はなく，統合失調感情障害，急性一過性精神病性障害でコードされている．
脳波異常を認める頻度が高い．ECT の有効性は比較的高い．

ことが多く脳波異常を認める頻度が高い．m
ECT の有効性は比較的高い．非定型精神病は概して予後はよいが，なかには器質疾患を思わせる欠る．満田は，統合失調症は脳の疾患であるが非定陥状態におちいる患者もいる（表 2 には満田の定型精神病は身体に原因のある疾患だとも述べてお義に，著者が入局した頃，当時大阪医科大学精神り31），抗 NMDAR 脳炎が卵巣奇形腫に由来する抗科医局で提唱されていた特徴も加えた）．

体が原因である場合が多いことを考えると，そのそれらの患者群を典型的な統合失調症の症状を本態を見抜いていたことになる．

示す定型群と比較したところ，非定型群の家族内

著者が駆け出しの精神科医であった頃，生物学

負因として統合失調症のほかに双極性障害とてん的精神医学が隆興し，私もその流れに押され，生かんがみられたのに対し，定型群では家族歴に双物学的精神医学に興味を持ち出した．ドイツのグ

極性障害とてんかんがほとんどみられなかった．

リージンガーの「精神病は脳の病である」ではな

そのことから，定型群と非定型群は遺伝学的に異いが，いわゆる原因不明の内因性精神病のなか種の疾患であるとし，非定型群を統合失調症からに，器質的原因が見つかるものもあると信じてや分離した．そして，新たな疾患概念として非定型まなかった．その後，米国に渡り睡眠研究に没頭

精神病を提唱した（表 2）．ただし，この概念は，することになったのであるが，再びこの命題に戻DSM Ⅲが出版され，英語での atypical という言ることができたのは，運命でもあり，幸運なこと

葉が災いして，くずかご的な呼称となり，DSMだと感じている．渡米前，われわれ若手の研究者

Ⅳ，DSM 5 では atypical psychosis そのものが診の間でも，統合失調症の中核群の器質的な要因を

断カテゴリーから消失した．

同定することは容易ではないと考えられていた．

統合失調症には当然異種性が存在し，その原因

ただ辺縁群で，医学の進歩により，明確な器質的が多数存在しても不思議ではない．特有の症状をな機序が見つかるものもあるはずで，大きな塊の呈し，一定の経過や予後を示す症例を精神科領域

薄皮を一枚一枚剝がすように辺縁群を取り除いてでは疾患とみなすが，かならずしも単一の疾患

いき，中核群に迫る必要がある．今振り返ると，（疾患単位）を意味するものではない．もちろん非抗 NMDAR 脳炎の発見により大きな薄皮が剝が定型精神病にも異種性は存在する．満田が提唱しれたようにも思える．詳細な発症機序は不明でた，非定型精神病の症例の一部に抗 NMDAR 脳炎

も，診断や治療が可能になったのだ．

の症例が含まれていても不思議ではないと思われ精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

650
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝辞

本稿は，第 114 回日本精神神経学会学術総会での特別講演をもとに書き起こしたものである．講演の機会をいただいた，学術総会会長の米田博教授（大阪医科大学
精神神経科主任教授）に心より感謝申し上げます．また資

hypocretins：hypothalamus specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A, 95（1）；322 327, 1998
11）Dement, W. C.：History of sleep medicine. Neurol Clin, 23（4）；945 965, v, 2005

料提供と助言をいただいた秋田大学神林崇先生（現・筑波大学教授），意見をいただいた千葉悠平先生（横浜舞岡病院）と小野太輔先生（スタンフォード大学睡眠生体リズム研究所）に深く感謝いたします．
文12）Eastwood, M. A., Mitchell, W. D., Pritchard, J.
L.：The effect of bran on the excretion of faecal cations［proceedings］. Proc Nutr Soc, 35（2）；78 79A, 1976
13）Giannoccaro, M. P., Waters, P., Pizza, F., et al.：献1）Adams, C., McKeon, A., Silber, M. H., et al.：Narcolepsy, REM sleep behavior disorder, and supranuclear
gaze palsy associated with Ma1 and Ma2 antibodies andtonsillar carcinoma. Arch Neurol, 68（4）；521 524, 20112）American Academy of Sleep Medicine：ICSD
2 International Classification of Sleep Disorders, 2nd ed,
Diagnostic and Coding Manual. American Academy ofSleep Medicine, Westchester, 20053）American Academy of Sleep Medicine：International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed. American
Academy of Sleep Medicine, Rochester, 20144）Ando, Y., Shimazaki, H., Shiota, K., et al.：Prevalence of elevated serum anti N methyl D aspartate
receptor antibody titers in patients presenting exclusively with psychiatric symptoms：a comparative follow
up study. BMC Psychiatry, 16；226, 20165）Aserinsky, E., Kleitman, N.：Regularly occuring
periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science, 118（3062）；273 274, 1953
6）Chemelli, R. M., Willie, J. T., Sinton, C. M., et al.：Narcolepsy in orexin knockout mice：molecular genetics
of sleep regulation. Cell, 98（4）；437 451, 1999
7）Cvetkovic Lopes, V., Bayer, L., Dorsaz, S., et al.：Elevated Tribbles homolog 2 specific antibody levels innarcolepsy patients. J Clin Invest, 120（3）；713 719, 20108）Dalmau, J., Tüzün, E., Wu, H. Y., et al.：Paraneoplastic anti N methyl D aspartate receptor encephalitis
associated with ovarian teratoma. Ann Neurol, 61（1）；25 36, 2007
9）Darnell, R. B., Posner, J. B.：Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med, 349（16）；1543 1554, 2003
10）de Lecea, L., Kilduff, T. S., Peyron, C., et al.：The

Antibodies against hypocretin receptor 2 are rare in narcolepsy. Sleep, 40（2）, 2017 doi：10. 1093⊘sleep⊘zsw056.
14）Gu, Y., Shimada, T., Yasui, Y., et al.：National
surveillance of influenza associated encephalopathy inJapan over six years, before and during the 2009 2010
influenza pandemic. PLoS One, 8（1）；e54786, 201315）Hammer, C., Stepniak, B., Schneider, A., et al.：Neuropsychiatric disease relevance of circulating anti
NMDA receptor autoantibodies depends on blood brain
barrier integrity. Mol Psychiatry, 19（10）；1143 1149,
201416）Han, F., Lin, L., Warby, S. C., et al.：Narcolepsy
onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1
pandemic in China. Ann Neurol, 70（3）；410 417, 201117）Hatotani, N.：The concept of atypical psychoses ：special reference to its development in Japan. Psychiatry Clin Neurosci, 50（1）；1 10, 1996
18）Haussleiter, I. S., Emons, B., Schaub, M., et al.：Investigation of antibodies against synaptic proteins in across sectional cohort of psychotic patients. Schizophr
Res, 140（1 3）；258 259, 201219）Honda, Y., Doi, Y., Juji, T., et al.：Narcolepsy andHLA：positive DR2 as a prerequisite for the development of narcolepsy. Folia Psychiatr Neurol Jpn, 38；360,
198420）飯塚高浩，坂井文彦：抗 NMDA 受容体脳炎―臨床徴候とその病態生理―．BRAIN and NERVE，60（9）；1047 1060，200821）今西彩，成田恵理子，池田祐介ほか：抗 Ma2 抗体陽性であり，精巣腫瘍を認めた症候性ナルコレプシー患者の一例．睡眠医療，12（1）；85 89，201822）Jouvet, M.：The paradoxical phase of sleep. Int J
Neurol, 5（2）；131 150, 1965
23）Kanbayashi, T., Shimohata, T., Nakashima, I., etal.：Symptomatic narcolepsy in patients with neuromye-特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

651

litis optica and multiple sclerosis：new neurochemical

crexub（orexin）deficiency in human narcolepsy. Lancet,

and immunological implications. Arch Neurol, 66（12）；355（9197）；39 40, 2000

1563 1566, 200924）神林崇，清水徹男，筒井37）Nishino, S., Ripley, B., Overeem, S., et al.：Low
幸ほか：精神科におcerebrospinal fluid hypocretin（orexin）
and altered energy

ける anti NMDAR 脳炎：悪性緊張病と非定型精神病と電homeostasis in human narcolepsy. Ann Neurol, 50（3）；気治療．臨床神経学，54（12）；1103 1106，2014

381 388, 200125）久保田昭洋，田島孝士，成川真也ほか：短期記憶38）Nishino, S.：Canine narcolepsy. The Orexin/

障害を呈し抗 Ma2 抗体，抗 NMDAR 抗体，抗 GluRε2 抗

Hypocretin System, Physiology and Pathophysiology（ed.

体陽性で，後に精巣腫瘍をみとめた傍腫瘍性辺縁系脳炎のby Nishino, S., Sakurai T.）. Humana Press, Totowa, p.233

1 例．臨床神経学，52（9）；666 671，2012

253, 200526）Latorre, D., Kallweit, U., Armentani, E., et al.：T39）Nishino, S., Kanbayashi, T.：Symptomatic narco-

cells in patients with narcolepsy target self antigens oflepsy, cataplexy and hypersomnia, and their implications

hypocretin neurons. Nature, 562（7725）；63 68, 2018

in the hypothalamic hypocretin/orexin system. Sleep Med27）Lin, L., Faraco, J., Li, R., et al.：The sleep disorder

Rev, 9（4）；269 310, 2005

canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin（orexin）receptor 2 gene. Cell, 98（3）；365 376, 199940）Nishino, S.：Clinical and neurobiological aspectsof narcolepsy. Sleep Med, 8（4）；373 399, 200728）McCall, S., Vilensky, J. A., Gilman, S., et al.：The41）Nohynek, H., Jokinen, J., Partinen, M., et al.：relationship between encephalitis lethargica and influ-

AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an

enza：a critical analysis. J Neurovirol, 14（3）；177 185,

abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy

2008

in Finland. PLoS One, 7（3）；e33536, 201229）Mignot, E., Hayduk, R., Black, J., et al.：HLA42）Overeem, S., Dalmau, J., Bataller, L., et al.：Hypo-

DQB1＊0602 is associated with cataplexy in 509 narco-

cretin 1 CSF levels in anti Ma2 associated encephalitis.

leptic patients. Sleep, 20（11）；1012 1020, 1997

Neurology, 62（1）；138 140, 200430）Mignot, E., Lammers, G. J., Ripley, B., et al.：The43）Partinen, M., Saarenpää Heikkilä, O., Ilveskoski,role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in theI., et al.：Increased incidence and clinical picture of child-diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Archhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vac-

Neurol, 59（10）；1553 1562, 2002

cination campaign in Finland. PLoS One, 7（3）；e33723,

31）満田久敏：「非定型精神病の概念と臨床」に対する

2012

付議．精神経誌，64（1）；23 26，1962

44）Peyron, C., Faraco, J., Rogers, W., et al.：A muta-32）Moruzzi, G.：The functional significance of thetion in a case of early onset narcolepsy and a generalized

ascending reticular system. Arch Ital Biol, 96；17 28,

absence of hypocretin peptides in human narcoleptic

1958

brains. Nat Med, 6（9）；991 997, 2000
33）Moruzzi, G., Magoun, H. W.：Brain stem reticular45）Rechtschaffen, A., Wolpert, E. A., Dement, W. C.,formation and activation of the EEG. 1949. J Neuropsy-

et al.：Nocturnal sleep of narcoleptics. Electroencepha-chiatry Clin Neurosci, 7（2）；251 267, 1995

logr Clin Neurophysiol, 15；599 609, 1963

34）Moscato, E. H., Jain, A., Peng, X., et al.：Mecha-46）Rojas Marcos, I., Graus, F., Sanz, G., et al.：nisms underlying autoimmune synaptic encephalitis lead-

Hypersomnia as presenting symptom of anti Ma2 associ-ing to disorders of memory, behavior and cognition：

ated encephalitis：case study. Neuro Oncol, 9（1）；75 77,

insights from molecular, cellular and synaptic studies.

2007

Eur J Neurosci, 32（2）；298 309, 201035）Nishino, S., Mignot, E.：Pharmacological aspectsof human and canine narcolepsy. Prog Neurobiol, 52（1）；27 78, 199736）Nishino, S., Ripley, B., Overeem, S., et al.：Hypo-47）Rosenfeld, M. R., Eichen, J. G., Wade, D. F., et al.：
Molecular and clinical diversity in paraneoplastic immunity to Ma proteins. Ann Neurol, 50（3）；339 348, 200148）Sakurai, T., Amemiya, A., Ishii, M., et al.：Orexins and orexin receptors：a family of hypothalamic neuro-

精 神 経 誌（2019）121 巻 8 号

652
peptides and G protein coupled receptors that regulate

genic differences between AS03 adjuvanted influenza A

feeding behavior. Cell, 92（4）；573 585, 1998

（H1N1）pandemic vaccines：implications for pandemrix49）Scammell, T. E., Nishino, S., Mignot, E., et al.：Narcolepsy and low CSF orexin（hypocretin）concentration after a diencephalic stroke. Neurology, 56
（12）
；1751
1753, 200150）Steiner, J., Walter, M., Glanz, W., et al.：Increased

associated narcolepsy risk. PLoS One, 9（12）；e114361,
201456）Verma, A., Anand, V., Verma, N. P.：Sleep disorders in chronic traumatic brain injury. J Clin Sleep Med,3（4）；357 362, 2007prevalence of diverse N methyl D aspartate glutamate

57）Vitaliani, R., Mason, W., Ances, B., et al.：Para-

receptor antibodies in patients with an initial diagnosis ofneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, andschizophrenia：specific relevance of IgG NR1a antibodies

hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol, 58（4）；for distinction from N methyl D aspartate glutamate

594 604, 2005

receptor encephalitis. JAMA Psychiatry, 70（3）；271 278,58）von Economo, C.：Sleep as a problem of localization. J Nerv Ment Dis, 71（3）；249 259, 1930

201351）Takenoshita, S., Sakai, N., Chiba, Y., et al.：An59）von Economo, C.：Encephalitis Lethargica：Its

overview of hypocretin based therapy in narcolepsy.

Sequelae and Treatment. Oxford University Press, Lon-

Expert Opin Investig Drugs, 27（4）；389 406, 2018

don, 1931

52）Titulaer, M. J., McCracken, L., Gabilondo, I., et60）Wingerchuk, D. M., Banwell, B., Bennett, J. L., etal.：Treatment and prognostic factors for long term out-

al.：International consensus diagnostic criteria for neuro-

come in patients with anti NMDA receptor encephali-

myelitis optica spectrum disorders. Neurology, 85（2）；tis：an observational cohort study. Lancet Neurol, 12177 189, 2015

（2）
；157 165, 201353）Tokizane, T.：Studies on the paradoxical phaseof sleep in the cat. Prog Brain Res, 21；230 268, 1966
54）Tsutsui, K., Kanbayashi, T., Tanaka, K., et al.：61）Yoshikawa, S., Suzuki, S., Kanbayashi, T., et al.：Hypersomnia and low cerebrospinal fluid hypocretin levels in acute disseminated encephalomyelitis. Pediatr Neurol, 31（5）；367 370, 2004

Anti NMDA receptor antibody detected in encephalitis,62）Zandi, M. S., Irani, S. R., Lang, B., et al.：Diseaseschizophrenia, and narcolepsy with psychotic features.

relevant autoantibodies in first episode schizophrenia.

BMC Psychiatry, 12；37, 2012

J Neurol, 258（4）；686 688, 201155）Vaarala, O., Vuorela, A., Partinen, M., et al.：Anti-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特 別講演：ナルコレプシーの病態と自己免疫性疾患

653

Narcolepsy and Autoimmune Encephalitis／Encephalopathy

Seiji NISHINO
Sleep and Circadian Neurobiology Laboratory, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences,
Stanford University School of Medicine

A new autoimmune encephalitis, Anti N methyl D aspartate（NMDA）receptor encephalitis, with a characteristic clinical course was proposed in 2007 by Dalmau et al. A stereotypicalclinical course during phases includes a non specific flu like prodrome（subfebrile temperature,
headache, fatigue）which is followed by a psychotic stage with bizarre behavior, disorientation,
confusion, paranoid thoughts, visual or auditory hallucinations and memory deficits. Acuteonsets of atypical psychosis are usually considered initially, and the patients are often admitted
to psychiatric centers. Organic brain disease is considered only after the patients develop seizures, autonomic instability, dyskinesia, or decreased level of consciousness, but in some cases,
psychiatric symptoms are foremost throughout the disease course, lacking the symptoms associated with encephalitis. These cases are often diagnosed as acute schizophrenia. Approximately half of affected patients are found to have an ovarian teratoma, with early tumoral excision reported to be associated with an improved recovery phase. A series of studies reportabout 10％ positivity of anti NMDAR antibody among schizophrenia patients, suggesting autoimmune encephalitis contributes to many currently diagnosed cases of acute schizophrenia, but
the specificity and functional roles of the findings of antibody positivity are still obscure. Nevertheless, the existence of the unquestionable cases suggest an association between the causative roles of the autoimmune encephalitis and some forms of acute psychosis. I have been
doing sleep research for 32 years, focusing on narcolepsy, a prototypical hypersomnia with
REM sleep abnormalities, due to the loss of orexin/hypocretin neurons. It was revealed that
autoimmune mechanisms are involved in sporadic and symptomatic cases of narcolepsy.
In this review, I will introduce the history and update new findings of narcolepsy andthose of autoimmune encephalitis/encephalopathy in the Sleep and Psychiatry research fields.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：autoimmune encephalitis, anti NMDAR encephalitis, narcolepsy,
neuromyelitis optica, atypical psychosis＞