教育講演：不安障害の病態について

第797

回日本精神神経学会総会

不安障害の病態について：Stress‑induced Fear Circuitry Disorders を中心に
塩入 俊樹
(岐阜大学大学院医学系研究科精神病理学分野)．は じ め にの 1871年，神経科医としても高名であった J.M.

不安障害には，社交不安障害（SAD）などのCharcot は，前述した 神経症 の中から，スト

恐 怖 症 や 強 迫 性 障 害（OCD），パ ニ ッ ク 障 害ッキング様感覚脱出，円筒状視野，けいれん発作（PD）や心的外傷後ストレス障害（PTSD）等のなどの精神症状を呈する 転換ヒステリー の記

ストレス障害，そして全般性不安障害（GAD）

述をしている．そして最も重要なことは，彼は単など，様々なものが含まれている．周知のごとく，に記述だけではなく，これらの症状には催眠療法

これらの疾患は，従来，不安神経症や恐怖神経症，が効果的であることも示した点であろう．つまり，あるいは強迫神経症，つまり神経症 と言われここで初めて 神経症 の治療がなされたわけでて い た も の で あ る．最 近，神 経 画 像（Neuro-

あ る．ま た，彼 の 弟 子 に は，J. Babinski や P.

imaging）技術の発達によって，これら不安障害

Janet，そして S. Freud がいた．

の病態が少しずつ解明されてきている．
本稿では，その中でも特に Freud は，ヒステリー症状のみならず，Stress‑induced fear

患者の感情や生活史などにも綿密な注意を向けた

circuitry disorders と言われる，SAD，PD，点で，他の 3名とは異なっていた．そして彼は，

PTSD の病態について述べる．

当時一世を風靡していた J.M. Beard の「神経衰弱 Neurasthenia（神経が過度の修復活動に関与．神経症と不安障害
1. 神経症の変遷
周知のごとく， 神経症

し，その結果として神経機能が消耗されるために様々な症状が生じる）」という概念から，特に不は 1777年に W. Cul-

安に基づく症候群を分離して， 不安神経症 Ang-len が 作 っ た 造 語 で あ る．そ の 中 に は 昏 睡 症

stneurose」と命名した．1894年のことである．

（comata），無機能力症（adynamia），けいれん

さらに Freud は神経症を大きく現実神経症と精症（spasmi），妄覚症（vesaniae）が含まれてい神神経症の 2つに分け，前者には不安神経症，神ることからもわかるように， 脳神経系が関与す

経衰弱，心気神経症が，後者にはヒステリー，強る疾患群の総称 であった．それから約 100年後

迫神経症，自己愛神経症が含まれるとした．この第 106回日本精神神経学会総会＝会期：2010年 5月 20〜22日，会場：広島国際会議場・アステールプラザ
総会基本テーマ：求められる精神医学の将来ビジョン：多様な領域の連携と統合
教育講演：不安障害の病態について：Stress‑induced Fear Circuitry Disorders を中心に立大学大学院医学研究科神経精神医学）

座長：永田利彦（大阪市精神経誌（2010）112 巻 8 号

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図 1 神経症の変遷：ICD‑9，DSM ‑Ⅲ，DSM ‑Ⅳ

亜型分類が後々まで影響したことは，1975年のICD ‑9の神 経 症 の 分 類 を み る と 明 ら か で あ る（図 1）．

非常に重要である．
ま た 不 安 障 害 の 特 徴 と し て，併 発・併 存 症（comorbidity）が多いという点が挙げられる．
例えば前述の Kessler ら（2005）は，GAD 患者

2. 不安障害の疫学と併発・併存症の 90％は，一生のうち 1つ以上の他の精神疾患

Kessler ら（2005）は，米国成人の 4人に 1人（特にうつ病が多い）にも罹患するとしている ．

が，何らかの不安障害に一生に 1回は罹ると指摘

もちろん，不安障害同士の併存も非常に多いことしており ，うつ病と並び最も有病率の高い精神もわかっている ．以上より，不安障害間では併疾患の 1つである．さらに彼らは不安障害それぞ存症が多いこと，そして様々なサブタイプはある

れの生涯有病率も示しており，頻度の高い順から，がパニック発作のように共通の症状が存在するこ

特 定 の 恐 怖 症（12.5％）， SAD（12.1％），とから，不安障害の中には，特定の神経回路を含PTSD（6.8％）， GAD （5.7％）， PD （4.7

む共通の病因があるものが存在するのではないか％），OCD（1.6％）となっている ．一方，我がと推測される．

国においても，Kawakami らが 12ヶ月間の有病率を調べ，不安障害全体で 4.8％と大うつ病性障

3. 病態メカニズムからみた不安障害の分類

害の 2.9％よりも多かったと報告している ．しそこで推定される病態メカニズムから不安障害

たがって，不安障害は，非常によくある精神疾患を分類してみると，3つに分類することが可能かであり，その診断・治療は我々精神科医にとっても し れ な い．具 体 的 に は，① PD や SAD，

教育講演：不安障害の病態について

799

図 2 扁桃体によるストレス反応の制御

PTSD などのstress‑induced fear circuitry

れている．

disorders と言われる一群で，さらに② OCD な

ちなみに，急に大きい音を立てると，ヒトは驚

どの強迫や衝動などに関連した 強迫スペクトラ

いて恐怖反応を呈し，発汗などの条件反応を起こ

ム障害（OC spectrum disorders），最後に③うす．それを皮膚電気伝導度（SCR）で測定するつ病と関連がより深い GAD，となる．本稿では，と，大きい音を立てた時に SCR が上昇する．し①の stress‑induced fear circuitry disorders

かし，小さい音では SCR は不変である．一方，について述べる．

小さい音とほぼ同時に大きい音を立てると SCRは当然上昇するが，この行為を繰り返すことによ．扁桃体の機能って，小さい音だけで SCR が上昇するようにな

前 述 し た よ う に，SAD や PD，PTSD，特 定る．この状態を「恐怖条件づけ」という．これはの恐怖症などは， Stress‑induced fear circuitry

古典的条件づけ（つまり，パブロフの犬と同じも

disorders として 1つにまとめることができる．

の）であるが，恐怖に関連したものなので，「恐

これらの障害の病態は，多少違いはあるにせよ

怖の条件づけ」と呼んでいる．

「恐怖の条件づけ（fear conditioning）」に関連した神経回路の機能不全（fear‑circuitry dysfunc-

1. 扁桃体によるストレス反応の制御tion）と考えられている．そして，不安障害患者

では，扁桃体というのは具体的にどんな機能をは脅威に関する手がかりを選択的に注意するが，司っているのだろうか．非常に大雑把にいうと，必ずしも意識的ではない．つまり， 恐怖条件づ

視覚や聴覚などの様々な感覚刺激（つまり，ストけ」の神経回路の過活性化がそのベースに存在すレス）によるストレス反応を制御しているというるものと思われる ．この回路の基本的プロセスことになる．例えば，様々な感覚情報は全て視床において極めて重要な役割を演じているのは，扁に入力され，そこから扁桃体の基底外側核という桃体である．ちなみに扁桃体は，危険を発見して部分に入る（図 2）．この入り方には大きく分け避けるための「防御装置」や「番犬」などと言わて 2つのパターンがあり，1つは視床から扁桃体

精神経誌（2010）112 巻 8 号

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図3

Stress‑induced fear circuit の模式図

基底外側核，というように，直接入ってくるもの，に推測される．

そしてもう一方は，視床から高次感覚皮質や連合皮質などの大脳皮質，あるいは海馬などを経由してから扁桃体に入ってくるものである．そして扁2. Stress ‑induced fear circuitry disordersとは桃体基底外側核から扁桃体中心核へと移行し，そ

図 3は，今まで述べてきた， stress‑induced

こから様々な脳部位に出力系が伸びている（図 2fear circuit の模式図である．先ほどから述べには主な投射経路のみを示している）．もし扁桃ているように，感覚情報，例えば SAD 患者であ体が過活動になると，それらの部分も当然過活動

れば 人前でのスピーチ（public speaking） のとなる．つまり，視床下部では視床下部‑下垂体‑最中の緊張状態における身体感覚，あるいは PD

副腎皮質系（HPA 系）が亢進してコルチゾール

であればパニック発作時の身体感覚がまず視床にが上昇し，さらに交感神経系の亢進がみられ，橋入る．そして前述した 2つのパターンで，一部はにある結合腕傍核の過活動により過換気あるいはすぐに扁桃体に伝わり，他方は海馬や前部帯状回

過呼吸が生じ，青斑核が興奮するとノルアドレナ

を通り高次機能での分析が行われてから，扁桃体

リンの増加によって血圧上昇や心拍数増加が起こに投射する．この経路（点線）は抑制系なので，り，警戒反応が増す．さらに中脳灰白質は回避行

視床からの入力（＝アクセル）によって扁桃体が動を促進すると言われている．このように，感覚

過活動状態になるのにブレーキをかける．その結情報というストレスによって扁桃体が過活動状態

果，アクセルとブレーキの兼ね合いで扁桃体中心となると，様々なストレス反応が生じることにな

核から出力系が調整されるが，不安障害ではブレる．ただし，一般に正常な場合には，ストレス因ーキの効きが悪いために，前述したような視床下子によってストレス反応を経験しても，学習によ部，青斑核，結合腕傍核といった脳部位を病的にってそれらを制御することが可能である．しかし活性化してしまい，様々な身体症状（心拍数の増ながら，不安障害ではストレス因子のない時に，加，血圧上昇，過呼吸等）を出現させる．そしてあるいはストレス因子がすぐに生命の危機，あるまたこの身体症状を新たな感覚情報として取り込

いは恐怖に結びつかない状況においても，不適切

み，再びこの神経回路が働いてしまうという，負にこの神経回路が働いてしまい，その結果このよのスパイラルが生じる．そうなると，意識に調節

うなストレス反応が起こってしまう，というよう（＝前頭前野などの高次機能による抑制）はでき教育講演：不安障害の病態について

801

なくなり，どんどん悪い方向へ向かってしまう．

比し右の扁桃体の血流が過剰に増加していること

このように stress‑induced fear circuitry disor-を発見した ．また，SAD 患者に選択的セロト

ders というのは，扁桃体が病的に過活動になっニン再取り込み阻害薬（SSRI）による薬物療法てしまう，そして本来それを抑制しなければならや認知行動療法（CBT）を行い，症状が改善さない前頭前野あるいは前部帯状回などの機能が低れた場合には， 人前でのスピーチ の後の両側下している病気，と言えるかもしれない．

扁桃体の血流の異常増加が改善されるという ．
さらに最近，SAD が治った場合でも，部分寛解．社交不安障害（SAD）の病態と完全寛解に近い場合とでは，血流の改善に違い

1. 不安と社交不安の起源があり，完全寛解群のみで認知に関連した背側前不安障害は，進化に基づく誤警報により概念化

部帯状回の血流が増えているという報告もある ．

が可能と言われている ．不安は，おそらく危険

その他，セロトニン 1A（5‑HT ）受容体への信号への反応として発生したものが，長い進化の結合能の低下やセロトニン・トランスポーターや歴史の結果，危険を回避するという一連の反応傾

ドーパミン・トランスポーターの増加を示す所見

向を形成するに至ったと考えられる ．そして発もあるが，必ずしも結果は一定していない．

達段階において適応性が向上するにつれ，様々な恐怖反応が出現したものと思われる．つまり，不3. SAD の病態

安‑回避の連鎖である．もちろん，より複雑で高社会的認知には，扁桃体領域，側頭葉領域，線等なヒトでは条件反応に感情，認知，運動の要素

条体，前頭前野，帯状回皮質等の様々な脳部位がが絡んで不安反応となる．

介在している ．扁桃体‑背側線条体回路は抑制

一方，SAD に特徴的な社交不安も，もちろん的回避学習と運動学習に関与し，扁桃体‑腹側線

それ自体は正常で適応的な感情（情動）である．

条体回路は感情の処理と欲求行動をつなぐ役割がSAD に特徴的とされる赤面する動物は，ヒト以ある ．SAD では，扁桃体だけでなく，行動の監外にいないと言ったのは Darwin であるが ，興視に関与している前部帯状回や前頭領域の活動亢

味深いことに， トム・ソーヤの冒険」の Twain

進，そして大脳基底核での活動低下が推定されては，ヒトだけが赤面する必要があると述べていおり，SSRI や CBT によって各領域の活動性がる ．では，何故赤面する必要があるのであろう

正常化するとされている ．

か．集団生活を送る動物では，その群れの中での順位付けが非常に大切で，自分よりも上のものに．パニック障害（PD）の病態

対する絶対服従を示すことは，集団での生き残り

1. パニック発作の起源を意味していると考えられる．つまり，赤面はあ

パニック発作の進化論的起源は，窒息誤警報

る種の服従表現の 1つとして進化してきた可能性（false suﬀocation alarm）とされている ．窒息がある．したがって，SAD の進化論的起源は，

警報とは，進化の過程で形成された，酸素不足

服従の誤警報と言える ．

（pCO ↑または脳内乳酸↑）に対する適応的反応とされる．睡眠や月経前の期間，あるいは弛緩状

2. SAD の脳機能画像研究

態や呼吸不全では pCO ↑の状態となり，パニッ

前述したように，SAD 患者では， 人前でのスク発作は増加する．一方，妊娠などの pCO ↓のピーチ

によって強い自覚的不安とそれによるス

状態では逆にパニック発作が減少することが経験

トレス反応（動悸，発汗，紅潮等）が必発する．

的にもわかっている．したがって，PD ではこのTillfors ら（2001）は，そ の 際 の 局 所 脳 血 流 を窒息警報の閾値が低く，誤警報が出現するものとPET を用いて調べ，SAD 患者群では健常者群に思われる ．しかしながら，現在では，パニック精神経誌（2010）112 巻 8 号

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発作は，重大な危険に対する誤警報と広義に解釈る扁桃体を前頭葉が抑制する結果をみている可能

し，様々な無条件刺激が引き金となり，発生する性がある．一方，PD 患者群では，嫌悪スライド

もので，pCO ↑はその 1つにすぎないとする意の提示繰り返すと，前頭葉の血流増加がみられな見もある ．ちなみに，脳幹部の自律神経中枢のくなる（データー未掲載）．つまり，PD では，

先天的な形成異常，機能不全による重篤な呼吸障

前頭葉の抑制機構が弱いため，徐々に抑制が効か害である先天性中枢性肺胞低換気症候群（別名，なくなってしまっているのではないかと推測されオンディーヌの呪い ）では，睡眠時に呼吸不全る．

を起こすがパニック発作は生じない．さらに，パニック発作を誘発するアンフェタミンが治療薬となる ．

3. PD の病態
パニック発作時には様々な体性感覚は視床に入り，視床‑扁桃体経路が活性化する．そしてこの

2. PD の脳機能画像研究

扁桃体の活性化が，今度は視床下部や脳幹へ伸びPD でも SAD とほぼ同じような脳部位の異常

る遠心性回路の活性化につながり，恐怖反応が伝が報告されているが，さらに PD では，パニック

達する ．背側縫線核（DRN）から起こるセロ発作と直接関連した延髄や中脳の血流増加もみら

トニン神経系の投射は，一般に青斑核（LC）をれる ．そして，治療によって異常な血流増加が抑制するのに対し，LC から起こる投射は DRN改善されていく部位としては，海馬，逆に治療後のセロトニンニューロンを刺激し，正中縫線核ニに上がるのが前頭前野，内側前頭前野としていューロンを抑制する．さらに，DRN からの投射

る ．また，形態的な変化としては，扁桃体や前は，前頭前野，扁桃体，視床下部，中脳水道周囲部帯状回の体積減少も報告されている．さら

灰白質等へ伸びている．そのため，セロトニン神に，筆者が前任地であった新潟大学にて行った

経系を調節することによって，パニック障害回路

M RS による研究では，PD 患者では扁桃体を含の主要な領域に影響を与えられる可能性があり，

む内側側頭葉領域のグルタミンが増加していると

ノルアドレナリンの活性低下，コルチコトロピンの結果を得ている（データー未掲載）．機能的に放出因子の放出低下，防衛と逃避行動の修正が可も PD 患者では，例えば，気絶とか心臓発作とか能となる ．また，内側前頭前野（前部帯状回）

パニック発作に関連した嫌な言葉をいうと，他のの働きにより恐怖条件づけが消去されることがわ

疾患群や健常群に比して有意に扁桃体や海馬の血かっている ．これは CBT による治療の際に行流が上昇すると言われている ．さらに筆者は，われているものと推定されている．

ゴキブリや蛇などの写真のように誰でも嫌悪してしまうようなスライド（嫌悪スライド）を見せる．心的外傷後ストレス障害（PTSD）の病態ことによって扁桃体の血流を増加させた場合とニ

1. PTSD の起源

ュートラルスライド（風景スライド）を提示した

記憶の分類方法はいくつかあるが，潜在記憶と場合とで，近赤外線分光法（NIRS）を用いて前顕在記憶の 2つに分けることもできる．前者は，頭葉の血流をそれぞれ測定した．健常者群では，先に述べた「恐怖条件づけ」そのものに関係する

嫌悪スライド提示時に前頭葉の血流が増加し，ニ潜在的な言わば感覚運動的，身体的記憶で，扁桃ュートラルスライド提示時には減少することがわ

体を中心とした神経回路が想定されている ．一

かった（データー未掲載）．この現象を前述した

方，顕在記憶は，例えば，「どこでどのように恐stress‑induced fear circuit のメカニズムに当怖条件づけが行われたか」という叙述的記憶で海てはめてみると，嫌悪スライド提示時の前頭葉の馬や前頭前野等の認知機能を含んだより高次の機血流増加は，もしかすると過活動状態になってい能が関連した神経回路によってなされる ．そし教育講演：不安障害の病態について

803て，重要なことは，これら 2つの傍辺縁系回路は双生児と PTSD になっていないもう一方の双生解離可能なプロセスだということである．つまり，

児の 2群，合計 4群について，海馬体積を比べて扁桃体が損傷された場合， 恐怖条件づけ」は成いる ．彼らの結果は，PTSD を呈した 2群では，立しないが，その条件づけのために行われた様々

非 PTSD の 2群に比して海馬体積が減少していなプロセスの記憶（例えば，ラットにフットショ

たというもので，どうも海馬体積が小さいことがックを与えるために特別なケージに入れること

PTSD への脆弱性を予想できそうである ．我が等）は残っている．反対に，海馬損傷では， 恐国でも Yamasue ら（2003）が，サリン・アタッ

怖条件づけ」は成立するが，それらの叙述的記憶クを受けた PTSD 患者では，海馬だけではなくは一切残らないのである．

前部帯状回の灰白質の体積も減っていると報告し外傷（危険）に対して，脳と心のメカニズム

た ．さらに彼らは，前部帯状回灰白質の体積減（前頭前野）が「オフライン」状態となる能力は，少があるほど PTSD の重症度が高いとした ．

おそらく太古の系統発生に根源があり，適応反応

一方，機能的な異常としては，PTSD 患者では，として進化したものである．
「オフライン」状

恐怖の表情を見せた時の扁桃体の反応は通常より態になると，言語と高次の認知プロセスに関するも過剰で，逆に前部帯状回の反応は小さいことが機能が働かなくなり，トラウマを上手く処理でき報告されている ．

なくなる（通常，外傷体験の処理は，潜在的にも顕在的にも行われる）．具体的には，顕在的認知3. PTSD の病態

が「オフライン」状態になるために，トラウマの「オフラ
PTSD では，危険が過ぎ去った後も，記憶が「叙述的（顕在的）」ではなく，「感覚運動

イン」状態が維持されるため，潜在記憶と顕在記

的（潜 在 的）な」形 式 で の み で，保 存 さ れ る

憶の解離が持続し，トラウマの処理とその後の適（例：頭部外傷によって顕在記憶が失われても応反応の妨げとなる．トラウマを反復して想起す

PTSD が生じる） ．つまり，潜在記憶と顕在記ることにより，潜在記憶，つまり視床‑扁桃体回

憶の解離が生じるのである．

路が活性化するが，それを抑制する前頭皮質によ通常，危険が過ぎ去った後は，「オフライン」

る処理ができないため，症状が繰り返される ．

状態は回復し，前述したように，内側前頭前野（前部帯状回）により，恐怖の条件づけが消去さ．お わ り にれる．具体的には，このトップダウンの制御は，

我 が 国 に お け る 不 安 障 害 の 推 定 患 者 数 は，

潜在的プロセスが顕在的プロセスと統合され，ト1,000万人を超えるという厚生労働省の試算もあ

ラウマは明確な状態で本人が持つ他のスキーマとる．したがって，不安障害はうつ病と並び最もよ

統合され，感覚運動記憶は叙述的記憶によって増くみられる精神疾患の 1つであり，その診断・治強され，本人の再順応と適応が行われる ．

療は臨床上非常に重要である．
不安障害の特徴として，① comorbidityが多

2. PTSD の脳機能画像研究

いこと，そして②パニック発作のように共通の症

PTSD では，海馬の体積減少が存在する ．そ状が存在すること，が挙げられ，これらから不安して，SSRI などで長期間治療すると，海馬の体障害の中には，特定の神経回路を含む共通の病因

積が元に戻るとい う 報 告 も あ る ．ま た，Gil-があるとの推測がなされる．

bertson ら（2002）は，湾岸戦争で兵士として戦

本稿では，「恐怖の条件づけ」に関連した神経争を体験し，PTSD となった一卵性双生児と，回路の機能不全がその病態と推測される

PTSD に罹っていないもう一方の双生児の 2群，stress‑induced fear circuitry disorders に つそして戦争には行かずに PTSD になった一卵性いて述べた．この神経回路の中心は扁桃体である

精神経誌（2010）112 巻 8 号

804

が，前頭前野や前部帯状回，海馬，視床，そしてsponse to pharmacotherapy. Neuropsychophar-

脳幹部など，様々な脳部位が複雑に絡み合い，

macology, 31; 2243‑2253, 2006

様々な 症 状 が 出 現 す る こ と，そ し て SSRI や
CBT がそれぞれの脳部位の機能異常を正常化す
ることで治療がなされること，を示した．日常臨
床の一助となれば，幸いである．

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