精神医学奨励賞受賞記念講演

第1561

回日本精神神経学会総会

精神医学奨励賞受賞記念講演

統合失調症患者における音声誘発 evoked oscillation について平 野 昭 吾（九州大学大学院医学研究院精神病態医学)

脳磁図を用いた健常者における研究では，Palva らが音声および非音声刺激それぞれによって誘発される磁場波形の解析を行い，彼らは音声および非音声刺激にて誘発される 20〜45Hz evoked oscillation が言語認知の早期段階の活動を反映するものと考察している．一方，統合失調症患者における言語処理の障害は，統合失調症患者が有する多彩な認知障害の基盤を成すものの一つとして想定されている．我々は，この Palva らの報告を参考とし，統合失調症患者は，その言語処理障害のため，音声による 20〜45Hz evoked oscillation の異常を呈するであろうという仮説を立て，研究を行った．結果として，統合失調症患者群においては，健常対照者群と比すると①左聴覚野周囲では，音声刺激を提示した際に 20〜45Hz evoked oscillation が最大となる潜時が有意に遅れている，②右聴覚野周囲では，非音声刺激を提示した際に 20〜45Hz evoked oscillation が最大となる潜時が有意に遅れている，③左聴覚野周囲では，音声刺激を提示した際に，刺激後 0〜50msec の時間帯における 20〜45Hz evoked oscillation の 平 均 パ ワ ー が 有 意 に 小 さ い，④ ③ と 同 じ 条 件 だ が，刺 激 後100〜150msec の時間帯における 20〜45Hz evoked oscillation の平均パワーが有意に大きいことがわかった．我々の研究結果において，統合失調症患者は健常者と異なった音声および非音声刺激による 20〜45Hz evoked oscillation を示しており，これは Palva らの考察を基にすると，統合失調症患者における言語認知の早期段階の活動の異常を示唆しているのかもしれない．

背景の有無により変化することから，40Hz 前後の近年，脳波や脳磁図などで測定される，特定のevoked oscillation は被験者の記憶内容と入力さ時間帯の特定の周波数帯域の oscillation と認知れた刺激内容との matching を反映しているとの関連を示した研究が数多く見られるようになという仮説を提唱している．Palva ら（2002）は，ってきている（Uhlhaas ら，2006）．特に γ帯域

健常者を対象として音声および非音声刺激を提示（40Hz 以上）および β帯域（14〜40Hz）の os-した際の脳磁図を測定した．彼らは刺激後 100

cillation は，対象の特徴の把握や，異なる脳部msec 前 後 に 出 現 す る 20Hz か ら 45Hz 帯 域 の位間の情報伝達に関連しているといわれている．

evoked oscillation（以下，20〜45Hz evoked

視覚や聴覚の認知課題において，刺激によって誘oscillation と略す）が刺激により左右の半球で発される evoked oscillation や induced oscilla-

異なるパターンを示すことを報告し，20〜45Hztion と呼ばれる oscillation に関しての知見が集

evoked oscillation が左半球の言語特異的な処理積されつつあり，前者の evoked oscillation はそシステムの早期段階の活動を反映していると考察の出現のタイミングが刺激提示時刻と lock してしている．

い る も の で あ る．Herrmann ら（2004）は 視 覚

統合失調症は代表的な精神疾患の一つであるが，刺激によって刺激提示後早期（150msec 以内）

近年，evoked oscillation を指標として統合失調に生じる 40Hz 前後の evoked oscillation が刺激症患者における認知異常を検索した研究が行われの大きさや刺激への注意，被験者の記憶との合致ている．例えば，Spencer ら（2003）は視覚認知

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1562
表 1 被験者背景

Sex, M F, No
Age（years)
Handedness
SESParental SES
Medication dose
(CPZ equiv., mg)
Symptom onset (years)
Duration of illness (years)
SAPS global ratings
Hallucinations
Delusions
Bizarre behavior
Thought disorder
SANS global ratings
Aﬀective ﬂattening
AlogiaAvolition
Anhedonia
Inattention

Schizophrenia

Normal Controls

dft or χ

p15 5
35.3±12.2
98.3±4.1
3.45±0.94
2.15±0.67
550±32513 10
33.6±6.7
97.8±6.4
1.78±0.90
2.52±0.90

141
41
41
41

1.61
−0.55
−0.26
−5.91
1.52

0.21
0.59
0.92
＜0.0010.14

22.4±5.3
12.9±10.7
2.9±1.72.8±1.7
2.7±1.3
2.9±1.4
3.0±1.3
2.6±1.2
2.7±1.2
2.7±1.2
3.2±1.1

統合失調症患者群においては，健常対照者群より有意に SES の値が大きい．表は Hirano ら（2008) より転載

課題を課した際の統合失調症患者の脳波を測定し聴の重症度と関連しているのではないかと考え，た．彼らの報告によれば，主観的輪郭線により正今回の研究を行った（Hirano ら，2008）．

方形が知覚される条件では，統合失調症患者の後頭部の電極 で 測 定 さ れ た 40Hz 前 後 の evoked

研 究 方 法oscillation の位相同期性が健常対照者群と比研究対象者して有意に低下していた．

被験者の背景は表 1に提示した．被験者は全員統合失調症は幻聴，連合弛緩など言語処理の異右利きであり，聴力は正常であった．全ての被験常の存在が想定される症状で特徴付けられる．し者に対し，実験者より研究についての説明を口頭かし，我々の知る限りでは，言語音を提示した際および文書で行った後，彼らが被験者となることの統合失調症患者の evoked oscillation についてについての同意を文書にて確認した．研究につい検討した研究は行われていない．言語性の幻聴はてのインフォームドコンセントの内容およびその統合失調症の症状としてしばしば見られるもので方法は九州大学大学院医学研究院の倫理委員会にあり，また Nestor ら（2001）は言語処理の異常て承認を受けている．

が統合失調症の病態に大きく寄与していることを想定している．

聴覚刺激とその提示方法

そこで，われわれは，①統合失調症患者が，言実験は磁気シールドルーム内にて行った．被験語処理システムの活動を反映していると想定され者には実験中，側臥位をとり，開眼したままで眠る，音声刺激による 20〜45Hz evoked oscilla-らないように，また聴覚刺激については無視する

tion に異常があるのではないかと考えた．また，よう指示した．磁場測定は左右両側で行ったが，②この異常な 20〜45Hz evoked oscillation が幻

左右の測定順は被験者毎に変更した．聴覚刺激は，

精神医学奨励賞受賞記念講演

1563

非音声刺激として 2000Hz の純音を使用し，音20〜45Hz evoked oscillation のパワー値が最大声刺激として母音「あ」を使用した．母音「あ」となる時間を求めた．以後この時間を各条件におは日本語を母国語とする男性俳優が発音したもの

ける 20〜45Hz evoked oscillation パワー最大時である．どちらの音も持続は 200msec，強度はと呼ぶ．さらに，evoked oscillation の時間によ

60dB SPL となるよう編集した．音声および非る変化の様子を検討するために，各条件において，音声刺激は磁場測定側と反対側の外耳道へ，それ刺激直後から刺激後 50msec までの区間，刺激ぞれの出現頻度が約 1対 1になるよう，合計 440

後 50〜100msec の区間，そして刺激後 100〜150回提示した．刺激間隔は 1〜2秒の間をランダム

msec の区間それぞれで，20〜45Hz evoked os-にとるものとした．

cillation のパワー値の平均を求めた．以後，各条件における，これらの各区間での平均パワー値

脳磁図の測定および磁場波形の解析

を 20〜45Hz evoked oscillation 平均パワー値と37チャンネル脳磁計（BTi 製）を用いて誘発呼ぶ．

磁 場 の 測 定 を 行 っ た．サ ン プ リ ン グ 周 波 数 は4167Hz とした．4pT cm 以上の磁場を含む試行
は粗大なアーチファクトを含むものと考え，以後の解析には使用していない．

統計解析
年齢，利き手，被験者の Socioeconomic scale（SES），被験者の親の SES の各項目の二群間比

我々は 20〜45Hz evoked oscillation を検討すは t 検定にて行った．両群における男女の割合るために，時間周波数解析の手段としてウェーブの比 は χ 検定にて行った．20〜45Hz evoked

レット変換を採用した．ウェーブレット変換は市

oscillation パワー最大時および平均パワー値に販の数学およびプログラ ミ ン グ ソ フ ト ウ ェ ア

ついては群を被験者間要因，半球，刺激，平均パM ATLAB のオプションである Wavelet Tool-

ワー値の場合はさらに区間を被験者内要因としてbox を用いて計算を行った．各条件において加算反復測定分散分析を行った．また，統合失調症患平均した誘発磁場波形へウェーブレット変換を行者群において脳磁図測定時の 1日当たりの抗精神い，得られた任意の周波数および時間におけるウ病 薬 投 与 量 と，上 記 の 測 定 項 目 と の 相 関 をェーブレット係数の絶 対 値 の 2乗 値 を evoked

Spearman の順位相関係数にて検定を行った．有，oscillation パワーと定義した．Palva ら（2002）

意水準は全ての検定において p＜0.05とした．

Kiebel ら（2005）の報告に基づき，パワー値の平方根をとり，刺激前 50msec から刺激直前を結果ベースラインとし，正規化を行った．S N 比を被験者背景向上させるため，Palva ら（2002）の報告に倣い，年齢，利き手，被験者の親の SES，男女の割各被験者においてそれぞれの条件毎に刺激直後か合において両群間の有意差は認めなかった（表 1

ら 刺 激 後 150msec の 時 間 帯 に お け る，20〜45参照）．被験者の SES は統合失調症患者群においHz evoked oscillation の平均パワーが最大となて健常対照者群よりも有意に低かったが，これはる 10チャンネルを決定し，以後の解析にはこの疾患による日常生活および社会生活機能の低下に10チャンネルのデータを使用することとした．

よるものと思われる．抗精神病薬投与量とそれぞ20〜45Hz の周波数帯域および上記の 10チャンれの測定項目との有意な相関は見られなかったネルにおいてパワー値の平均をとり，20〜45Hz（−0.22≦rho≦0.43；0.06≦p≦0.43）．

evoked oscillation のパワー値を各条件の任意の時間で求められるようにした．我々は各条件にお20〜45Hz evoked oscillation パワー最大時

いて，刺激直後から刺激後 150msec の時間帯で

図 1A は各条件における evoked oscillation の1564

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

図1
Ａ：各被験者群での，条件毎の evoked oscillation パワー総平均のカラーマップである．
Ｂ：各被験者群における条件毎の 20〜45Hz evoked oscillation パワーの総平均波形である．青線は健常対照者群，赤線は統合失調症患者群である．
Ｃ：各被験者群における，条件毎の 20〜45Hz evoked oscillation 平均パワー値総平均を示している．
Ｄ：各被験者群における，条件毎の 20〜45Hz evoked oscillation パワー最大時総平均を示している．C，D において白棒は健常対照者群，網掛け棒は統合失調症患者群の総平均値を示している．また，L および R は左および右聴覚野周囲，S および N は音声および非音声刺激を意味している．＊＊は 2群間の検定にて p＜0.01であったことを，＊は 2群間の検定にて p＜0.05であったことを示している．
Ｅ：統合失調症患者群において各測定項目を横軸，SAPS の幻聴重症度を縦軸にとり，散布図を作成したものである．散布図の上方の数字のうち，rho は Spearman の順
位相関係数，p は検定による p 値である．
図は Hirano ら（2008) より引用し，筆者が一部改変した．

精神医学奨励賞受賞記念講演

1565

パワーの周波数および時間における推移を示した

evoked oscillation 平均パワー値を認めた．非音ものである．図 1B は各条件における 20〜45Hz

声刺激および右聴覚野周囲については，有意な所

evoked oscillation パワーの時間における推移を見を認めなかった（図 1C 参照）．

示したものである．
20〜45Hz evoked oscillation パワー最大時に測定項目と幻聴重症度の相関ついては有意な群の主効果（F［1,41］＝7.1；p＝

ここまでで二群間の有意差を認めた測定項目に0.01），有 意 な 半 球×刺 激×群 の 交 互 作 用（Fついて，統合失調症患者におけるこれらの項目と［1,41］＝15.5；p＜0.001）を 認 め，他 の 有 意 な

SAPS の幻聴重症度点数との相関を Spearman

主 効 果 や 交 互 作 用 は 認 め な か っ た（0.1≦Fの順位相関係数にて検定を行った．その結果，左［1,41］≦2.9；0.09≦p≦0.74）．更なる統計解析

聴 覚 野 周 囲・音 声 刺 激・刺 激 後 100〜150msec

により，左聴覚野周囲については，統合失調症患の区間の 20〜45Hz evoked oscillation 平均パワ者群において，健常対照者群より有意に 20〜45

ー値と SAPS の幻聴重症度点数の間に有意な負Hz evoked oscillation パワー最大時が遅れていの相関を認めた（rho＝−0.51；p＝0.023）（図 1ることを認めた．右聴覚野周囲については有意な．
E 参照）

群間差を認めなかった．非音声刺激については，左聴覚野周囲については有意な群間差を認めなか考察ったが，右聴覚野周囲については統合失調症患者

Naatanen ら（1997）は，脳波および脳磁図を群において，健常対照者群より有意に 20〜45Hz用いて，健常者へ母国語および非母国語の音素にevoked oscillation パワー最大時が 遅 れ て い た

よって成る数種類の組み合わせを提示した際のミ（図 1D 参照）．

スマッチ陰性電位とその電流源を測定した．彼らは母国語の音素同士の組み合わせを提示した際に20〜45Hz evoked oscillation 平均パワー値得られたミスマッチ陰性電位の振幅が，母国語の20〜45Hz evoked oscillation 平均パワー値に音素と非母国語の音素の組み合わせを提示した際

ついては有意な区間の主効果（F［2,82］＝69.7；に得られるものより大きくなること，また母国語，有 意 な 刺 激 の 主 効 果（F［1,41］＝p＜0.001）の音素同士の組み合わせを提示した際に得られた9.1；p＝0.004），有意な半球×刺激の交互作用

ミスマッチ陰性電位の電流源の強さが左半球でよ（F［1,41］＝4.9；p＝0.032），有 意 な 区 間×刺 激

り大きくなるが，母国語の音素と非母国語の音素の交互作用（F［1,41］＝22.0；p＜0.001）およびの組み合わせを提示した際は，そのような左右差

有 意 な 区 間×半 球×刺 激×群 の 交 互 作 用（Fが見られなくなることを示した．彼らはこの結果［2,82］＝3.6；p＝0.038）を認め，他の有意な主から，左半球が音素の判別に関わっていることを効 果 や 交 互 作 用 は 認 め な か っ た（0.09≦F想定した．Palva ら（2002）は彼らの研究結果と［1,41］≦1.2，0.7≦ F［2,82］≦2.7；0.08≦ p≦

Naatanen らの考察を基にして，20〜45Hz evo-0.77）．更なる統計解析により，左聴覚野周囲にked oscillation が左半球の言語特異的な処理シス

ついては，刺激直後〜刺激後 50msec では統合テムの早期段階の活動を反映しているものと推論

失 調 症 患 者 群 に お い て，健 常 対 照 者 群 よ りしている．我々の研究結果は，統合失調症患者に20〜45Hz evoked oscillation 平均パワー値が有おける左半球の言語特異的な処理システムの早期

意 に 小 さ い こ と が 示 さ れ た．刺 激 後 50〜100

段階における異常を示唆しているかもしれない．

msec では二群間に有意差を認めなかった．刺激症状との相関については，20〜45Hz evoked os-

後 100〜150msec では統合失調症患者群においcillation と幻聴の重症度に関連を認めた．このて，健常対照者群より有意に大きい 20〜45Hz

結果は統合失調症における幻聴と異常な evokedPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1566

oscillation の何らかの関与を示しているかもし4）Naatanen, R., Lehtokoski, A., Lennes, M ., et

れないが，より大きなサンプルにおいても確かめ

al.: Language ‑specific phoneme representations

られるべきであろう．

revealed by electric and magnetic brain responses.
Nature, 385; 432‑434, 1997

文献1）Herrmann,C.S.,M unk,M .H.J.,Engel.A.K.:
Cognitive functions of gamma‑band activity: memory
match and utilization. Trends Cogn Sci, 8; 347‑355,
20042）Hirano, S., Hirano, Y., M aekawa, T., et al.:Abnormal neural oscillatory activity to speech sounds
in schizophrenia : a magnetoencephalography study. J
Neurosci, 28; 4897‑4903, 20083）Kiebel,S.J.,Tallon‑Baudry,C.,Friston,K.J.:
Parametric analysis of oscillatory activity as measured
with EEG M EG. Human Brain M apping, 26; 170‑177,20055）Nestor, P. G., Han, S. D., Niznikiewicz, M ., etal.: Semantic disturbance in schizophrenia and its relationship to the cognitive neuroscience of attention.Biol
Psychol, 57; 23‑46, 2001
6）Palva, S., Palva, J. M ., Shtyrov, Y., et al.:Distinct gamma‑band evoked responses to speech andnon‑speech sounds in humans. J Neurosci, 22; RC211（1‑5）, 20027）Spencer,K.M .,Nestor,P.G.,Niznikiewicz,M .
A.,et al.: Abnormal neural synchrony in schizophrenia.
J Neurosci, 23; 7407‑7411, 2003
8）Uhlaas,P.J.,Singer,W.: Neural synchrony inbrain disorders: relevance for cognitive dysfunctions
and pathophysiology. Neuron, 52; 155‑168, 2006