シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

第1507

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

気分障害と ω3 系多価不飽和脂肪酸
小 澤寛 樹（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座精神神経科学)

は じ め に同様な関係が存在することを見出している ．ま

近年 ω3 系多価不飽和脂肪酸と気分障害は，数た産褥期のうつ状態や出産後の子供の知的な発達多くの疫学的なデータによりその関連性が示唆さにおいても妊娠中の魚の消費量との関連性が報告れ，また脂質の生化学と情報伝達系の関連から気されている．日本は世界一，魚の平均摂取量が多分障害の病態からの考察，さらに ω3 系多価不飽い国であるが，2008年度の水産白書によると，和脂肪酸である EPA，DHA を用いた RCT が数子どもの魚離れに歯止めがかからず，摂取量は過多く行われ臨床的にも注目を集めている．そこで

去 10年で 2割以上減少したと指摘されている．

これらの問題を概観したい．

国民 1人当たりが魚を食べる量は長年減少しており，特に 20歳未満では過去 10年で 2割以上も減

疫学的な背景少している．長崎県において 5000名規模の小中

Hibbeln らのグループは継続的に魚の消費量

学生に The Birleson の自己記入うつ病による抑と気分障害，特に，うつ病の有病率が生涯有病率

うつの調査を行ったところ，16点以上の抑うつと逆相関することをいち早く報告した（図 1）．

群と魚の嗜好性を検討したところ，魚嫌いな子供さらに最近同じグループは双極性障害においてもほど抑うつ群の割合が増加することが認められた

図 1 魚の消費とうつ病の発病率が逆相関精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1508

〜6.2g など不統一である．③ ITT 解析が少な
い．④評価法が様々であり，あいまいである．またうつ症状や疲労感など，またうつに有効としてもどの下位項目の症状に有効かはっきりしない．
⑤ EPA，DHA は比的安全なものであるが，高用量において副作用，とくに出血傾向などの評価が明確でない．またネガティブデータが少ない
ことから，ホジティブデータが多いのもパブリッ
図 2 長崎県ライフスタイル調査(小 4〜中 3年生 5197名)

シュバイアスの視点から注意が必要である．
作 用 機 序
ω3 系多価不飽和脂肪酸はセロトニンの代謝に（図 2）．これは他の睡眠，勉強時間，遊び時間，影響を与え，うつ症状を改善する可能性がある．

食事の時間，家族構成など他の生活習慣に比べて一方，ω3 系‑ω6 脂肪酸から構成されるリン脂質も抑うつ群と魚の嗜好性は密接な関係があった．

は細胞膜を構成し，この構成の変化は細胞膜の流20人 の 単 極 性 障 害 患 者 の 赤 血 球 中 の phos-

動性や脳情報伝達系に作用する．特に cAMP 情

pholipid アラキドン酸：EPA 比は，HAM ‑D に報伝達系において，ω3 系多価不飽和脂肪酸はよる抑うつ症状重症度と正の相関を示す ．10人PGE2，IL ‑1β， histamine の 抑 制 を 介 し ての抗うつ薬服用中の大うつ病患者に対する調査でPDE4 の活性を抑え，cAMP の産生や BNNF をは，赤血球膜上の ω3 脂肪酸，ω6 脂肪酸，不飽増加させ，抗うつ効果を発揮する考えがある ．

和脂肪酸の定量をし，健常コントロール群と比30人の双極性障害患者（type ⅠまたはⅡ）に対したところ，コントロール群に比べうつ病群ではする調査によると，薬物治療されていない患者群

n‑3PUFA 量の有意な低下が見られた．ちなみにを 毎 日 6.2g の EPA と 3.4g の DHA を 摂 取 す

両群で食事内容に差はなかった ．15人の DSM ‑る群と 9.6g のオリーブオイルを摂取する群に分Ⅳの大うつ病の診断基準を満たす患者に対する調け 4ヶ月追跡調査した結果，前者の方が早く寛解

査では，赤血球上の脂肪酸濃度を測定した結果，を得た

健常群と比べ患者群では DHA，EPA，リノレン状のみではなく双極性障害の再発予防や境界性パ酸などの低下がみられた．逆にオレイン酸，パルーソナリティー障害の攻撃性にも有効であり ，ミチン酸，ステアリン酸が患者群で増加を示し単純な抗うつ薬のアナロジーではなく，より気分た ．血液生化学的な視点からうつ病群で ω3 系

安 定 効 果 に 近 い 印 象 を 持 つ．こ れ に 関 連 し て多価不飽和脂肪酸の低下も示唆されている．

EPA の情報伝達系に関する基礎的な実験では培など ω3 系多価不飽和脂肪酸はうつ症養細胞において情報伝達系の安定化作用を示す報ω3 系多価不飽和脂肪酸の告も存在する ．加えて代表的な気分安定薬であ気分障害に対する効果

る valproic acid は直鎖系の脂肪酸であるが，そこれまで EPA，DHA などを用いた気分障害の主要代謝物である 3‑ene valproic acid は構造に対する効果が数多く報告されている（表 1） ．

的には ω3 系多価不飽和脂肪酸的な特徴を持って比 的ポジティブデータが多いが，相反した結果いる．このことは ω3 系多価不飽和脂肪酸が情報も認められる．メタ解析によると明確な効果が示伝達系の安定化作用を持つこと推察させる．

されていない．この理由として以下のことが考えられる．①サンプル数が少ない．②用量が 0.1g

4‑point
Likert scale
BDI

Depression measure

Baseline value

End follow-up

ChangeReported P value

試験（文献 1より)

＜0.01
n‑3PUFA : 1.4
n‑3PUFA : 0.6
n‑3PUFA : 0.8
Placebo : 1.6
Placebo : 1.4
Placebo : 0.2
n‑3PUFA : 15.0
n‑3PUFA : 12.0
n‑3PUFA : 2.50.53
Placebo : 15.0
Placebo : 11.0
Placebo : 4.0
Stoll, et al., 1999(13)HDRSn‑3PUFA : 9.5±5.7 n‑3PUFA : 4.9 ±5.3
n‑3PUFA : 4.60.002
Placebo : 12.6±9.1
Placebo : 15.7±9.1
Placebo : 3.1
Fenton, et al., 2001(16)M ADRS
n‑3PUFA : 8.5±6.6
n‑3PUFA : 6.2±4.2
n‑3PUFA : 2.3
0.28
Placebo : 8.9±5.8
Placebo : 6.6±4.7
Placebo : 2.3
Keck, et al., 2002(27)IDS-C
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
0.82
Placebo : NR
Placebo : NR
Placebo : NR
＜0.01
Nemets, et al., 2002(14)HDRS
n‑3PUFA : 24.0±2.9 n‑3PUFA : 11.6±6.2n‑3PUFA : 12.4
Placebo : 22.3±2.8
Placebo : 20.0±8.8
Placebo : 2.3
Peet and Horrobin, 2002(15)HDRS
1g d n‑3PUFA : 19.9
1g d n‑3PUFA : 10.0
1g d n‑3PUFA : 9.90.06
2g d n‑3PUFA : 19.6 2g d n‑3PUFA : 13.8
2g d n‑3PUFA : 5.8.
.
.
4g d n‑3PUFA : 18 7 4g d n‑3PUFA : 12 34g d n‑3PUFA : 6 4
Placebo : 20.3
Placebo : 14.2
Placebo : 6.1
M ADRS
1g d n‑3PUFA : 22.9
1g d n‑3PUFA : 11.7 1g d n‑3PUFA : 11.20.003
2g d n‑3PUFA : 20.92g d n‑3PUFA : 17.92g d n‑3PUFA : 3.04g d n‑3PUFA : 22.6 4g d n‑3PUFA : 14.14g d n‑3PUFA : 8.5Placebo : 24.3
Placebo : 18.9Placebo : 5.4BDI
1g d n‑3PUFA : 21.51g d n‑3PUFA : 9.01g d n‑3PUFA : 12.50.022g d n‑3PUFA : 22.0 2g d n‑3PUFA : 16.32g d n‑3PUFA : 5.74g d n‑3PUFA : 22.6 4g d n‑3PUFA : 13.34g d n‑3PUFA : 9.3
Placebo : 25.9
Placebo : 19.4
Placebo : 6.5
Llorente, et al., 2003(17)BDIn‑3PUFA : 7.1±4.7n‑3PUFA : 5.8±7.1n‑3PUFA : 1.3NR
Placebo : 6.5±4.2
Placebo : 4.8±5.9
Placebo : 1.7
M arangell, et al., 2003(28)M ADRSn‑3PUFA : 25.3±5.5 n‑3PUFA : 16.2±8.0 n‑3PUFA : 9.1 ±8.3
0.23
Placebo : 27.2±4.0
Placebo : 21.8±10.5
Placebo : 5.4±9.5
HDRS
n‑3PUFA : 23.5±3.1 n‑3PUFA : 15.4±8.3 n‑3PUFA : 8.1±7.70.43
Placebo : 28.5±4.5
Placebo : 22.7±9.2
Placebo : 5.8±8.6
Ness, et al., 2003(29)DSPn‑3PUFA : 53.3±11.3 n‑3PUFA : 53.2±10.5 n‑3PUFA : unclear
NR(depression)
Placebo : 52.9±9.5
Placebo : 51.6±9.4
Placebo : unclear
Su et al, 2003(30)HDRS
n‑3PUFA : 22.5±3.9
n‑3PUFA : 8.9±3.7
n‑3PUFA : 13.60.001
Placebo : 22.1±3.9
Placebo : 15.7±3.2
Placebo : 6.4
Zanarini and Frankenburg, 2003(31)M ADRS
n‑3PUFA : 17.7±8.4 n‑3PUFA : 6.2±4.9
n‑3PUFA : 11.50.04
Placebo : 18.0±3.1
Placebo : 8.0±5.5
Placebo : 10.0().
±7.
Fux, et al., 2004 32
HDRS
n‑3PUFA : 11 30n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
NR
Placebo : 11.3±7.0
Placebo : NR
Placebo : NR
Hirashima, et al., 2004(33)HDRS
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
NR
Placebo : NR
Placebo : NR
Placebo : NR
Silvers, et al., 2005(34)
HDRS-SF
n‑3PUFA : 11.5±0.9
n‑3PUFA : 7.0±5.7
n‑3PUFA : 0.3
NR
Placebo : 12.4±0.9
Placebo : 5.5±6.2
Placebo : 0.6
BDIn‑3PUFA : 21.9±3.3 n‑3PUFA : 11.8±10.0
n‑3PUFA : 0.3
NR
Placebo : 23.3±3.5
Placebo : 9.4±10.6
Placebo : 1.5
Fontani, et al., 2005(35)POM S
n‑3PUFA : 48n‑3PUFA : 45n‑3PUFA : NR
NR(depression)
Placebo : 48
Placebo : 47
Placebo : NR
Frangou, et al., 2006(36)HDRS
1g dn‑3PUFA:14.7±4.3 1g d n‑3PUFA:9.2±5.4 1g d n‑3PUFA : NR
0.03
2g dn‑3PUFA:14.8±5.6 2g d n‑3PUFA:9.9±6.6 2g d n‑3PUFA : NR
Placebo : 15.4±5.0
Placebo : 13.5±6.7Placebo : NR()
Nemets, et al., 2006 37
CDRS
n‑3PUFA : 71±6n‑3PUFA : 32±10
n‑3PUFA : NR
0.003
Placebo : 67±11
Placebo : 53±13
Placebo : NR
CDI
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
0.04
Placebo : NR
Placebo : NR
Placebo : NR
CGI
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
n‑3PUFA : NR
0.001
Placebo : NR
Placebo : NR
Placebo : NR
NR, not reported ; BDI, Beck Depression Inventory; HDRS, Hamilton Depression Rating Scale; M ADRS, M ontgomery-Asberg DepressionRating Scale; IDS-C,Inventory of Depressive Symptomatology; DSP,Derogatis Stress Proﬁle; HDRS-SF,HDRS short form ; POM S,Proﬁleof M ood States; CDRS, Childrenʼs Depression Rating Scale; CDI, Childrenʼs Depression Inventory; CGI, Clinical Global Impression

Warren, et al., 1999(26)Behan, et al., 1990(25)Study and year

表 1 対照薬を用いた ω 3系多価不飽和脂肪酸のうつ症状に対する比

―

0.21

0.09

(−0.57，0.26)
―

0.35
0.33
0.34
―

―

0.21

0.6
0.06
0.27
―

―

−0.15

―
――
―

――

(0.85，2.63)(0.12，1.27)(−0.03，1.09)―(−0.42，1.11)(0.99，2.82)(−0.39，−0.02)

Values are means; SDs not reported.
Values are medians.
Values are ±S.D
Values were obtained from graphs.

0.45

―
0.23

―
−0.23

1.74

―

―

―

―

―

―

0.29
0.28

0.39

0.34

―

―
(−0.68，0.22)

0.47

1.91

0.69
0.53

―

0.09

−0.20

(0.13，1.50)

―
0.35

―
0.81

―

―

(−0.08，1.28)(−0.60，0.71)(−0.39，0.94)(0.11，2.01)

―
0.48

―
1.06

(0.58，2.20)(‑0.33，0.51)

0.41

1.39

―

―

―

M eta-analysis
Eﬀect sizeθ SE of θ
95%CI―――シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患
1509

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号1510

図 3 身体症状とうつにおける ω3 脂肪酸の役割

こころと体のインターフェース

ない．魚油は食品であり安全で，ともするとイメω3 系多価不飽和脂肪酸は上記の中枢の作用にージを基盤とした開発がなされ，ユーザーもスピ加えサイトカインを介したシグナル伝達系のシク

リチュアルな側面から無目的な信頼に至る場合もロゲナーゼ 2といった炎症メディエーターであるある．よってより理論と証拠にもとづく蓋然的なプロスタグランジン系に抑制的に働く．さらに取り組みが必要である．

ω3 系多価不飽和脂肪酸は血小板凝集抑制，血清脂質低下ならびに動脈の伸展性保持作用を有し，

ま と め

動脈硬化性疾患の進行抑制や心血管イベントの予気分障害，特に ω 系多価不飽和脂肪酸は気分防に有効であり抗炎症作用による疼痛緩和作用や，障害の経過に，一定の疫学的な影響を確実にもたCa イオン非依存性血管収縮の抑制作用を有してらしている．一方うつ状態のみならず，双極性障いる．また魚油は酸化されやすいが裏を返せば抗害の再燃予防効果や攻撃性に対する軽減する作用酸化活性を有していることも指摘されている．すがあることや脳情報伝達系に対する作用機序から，なわち，ω3 系多価不飽和脂肪酸は血管に関して気分障害治療における ω3 系多価不飽和脂肪酸は炎症や免疫系を通じて，こころと身体症状の双方抗うつ効果というより気分安定効果に近い可能性に影響を及ぼし，元来アジア的視点である心と体がある．そして，気分障害の治療や予防薬としては連携しているという心身一元論のメカニズムを従来の薬物療法において問題があげられている子明らかにする重要な物質として ω3 系多価不飽和ども・妊婦をターゲットとした展開が期待される．

脂肪酸があげられる（図 3）．
しかしこのような視点は医薬品に比べ規制が少

ω3 系多価不飽和脂肪酸は中枢・末梢組織での広範囲で多様な作用からこころと体のインターフPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

1511

ェースの鍵となる物質としての重要性がある．同channel protein expressed in mammalian cells. Eur J

時に，魔術的な効果としてではなく EBM による

Pharmacol, 14; 604（1‑3）; 93‑102, 2009

基礎・臨床研究が不可欠である．

6）Noaghiul, S., Hibbeln, J.R.: Cross‑national
comparisons of seafood consumption and rates of

文献1）Appleton, K.M.,Hayward,R.C.,Gunnell,D.,etal.: Eﬀects of n‑3 long‑chain polyunsaturated fatty
acids on depressed mood : systematic review of published trials. American Journal of Clinical Nutrition,84（6）; 1308‑1316, 2006
2）Carlezon, W.A. Jr., M ague, S.D., Parow, A.M .,et al.: Antidepressant‑like eﬀects of uridine andomega‑3 fatty acids are potentiated by combined treatment in rats.Biol Psychiatry,15; 57（4）; 343‑350,2005
3）Edwards,R.,Peet,M.,Shay,J.,et al.: Omega‑
3 polyunsaturated fatty acid levels in the diet and in red
blood cell membranes of depressed patients. J Aﬀect
Disord, 48（2‑3）; 149 ‑155, 1998
4）Hibbeln, J.R.: Fish consumption and major
depression. Lancet, 351（9110）; 1213, 1998
5）Koshida, S., Kurata, Y., Notsu, T., et al.:Stabilizing eﬀects of eicosapentaenoic acid on Kv1. 5bipolar disorders. Am J Psychiatry, 160（12）; 2222‑2227, 2003
7）Peet,M .,M urphy,B.,Shay,J.,et al.: Depletionof omega‑3 fatty acid levels in red blood cell membranes of depressive patients. Biol Psychiatry, 43（5）;315‑319, 1998
8）Stoll, A.L., Severus, W.E., Freeman, M.P., etal.: Omega 3 fatty acids in bipolar disorder: a preliminary double‑blind, placebo‑controlled trial. Arch Gen
Psychiatry, 56（5）; 407‑412, 1999
9）Su, K.P.: Biological mechanism of antidepressant eﬀect of omega‑3 fatty acids: how does ﬁsh oil act
as a ʻ
mind‑body interfaceʼ?Neurosignals,17（2）; 144‑
152, 200910）Zanarini, M .C., Frankenburg, M .D.: Omega‑3
fatty acid treatment of women with borderline personality disorder: a double‑blind,placebo‑controlled pilot
study. Am J Psychiatry, 160; 167‑169, 2003