特集

工藤：小胞体ストレスと精神神経疾患

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特集 精神疾患の病態研究の最前線

小胞体ストレスと精神神経疾患
工藤

喬

様々な細胞に対するストレスは小胞体（ER）に折りたたみが不正な蛋白（unfolded protein)の蓄積をもたらす．この状態を ER ストレスと呼び，細胞はその離脱方策として蛋白翻訳抑制，
シャペロン蛋白誘導，小胞体関連分解という 3つの unfolded protein response で対応する．これらの反応で ER ストレスを凌駕できない場合には，ER を起源とするアポトーシスが発動されることになる．近年，糖尿病，虚血性疾患，ウイルス感染など多くの疾患の病態がこの ER スト
レスによって説明されるようになってきている．精神神経疾患においても，アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患や双極性障害の病態への ER ストレスの関与が報告されている．
我々は ER ストレスに基づいた創薬に取り組み，次世代の精神神経疾患治療薬の開発をめざしている．我々が開発した分子シャペロン誘導剤（BIX）は ER ストレスによる神経細胞死を抑制することが示されており，精神神経疾患治療への応用が期待される．
索引用語：小胞体ストレス，アルツハイマー病，双極性障害，シャペロン，脳虚血は じ め にアルツハイマー病，パーキンソン病，ポリグルタ

細胞小器官の 1つである小胞体（ER）は分泌ミン病などの病理過程に ER ストレスが関与して蛋白や膜構成蛋白などの折りたたみや翻訳後修飾いるとの報告が相次いでいる．さらに，精神疾患を行う蛋白の「組み立て工場」のような役割を担についても双極性障害が ER ストレスに係わる病う．
「組み立て工場」がゆえに「不良品」すなわ

態機序で説明されるようになってきた．本稿では，

ち折りたたみが不十分な あ る い は 不 正 な 蛋 白ER ストレスについて最近の知見を概説し，その（unfolded protein）の出現は宿命のようなもの

精神神経疾患の病理過程への関与についての知見である．細胞内の，カルシウム動態の変化，酸化を紹介する．さらに，我々が取り組んでいる ER

還元状態の変化，分泌蛋白の過剰産生，ブドウ糖

ストレスを基盤にした精神神経疾患の新規治療戦欠乏，糖付加の変化などのストレスは ER ストレ略についてふれる．

スと言われ，ER 内の unfolded protein の増加を来す．そのような「不良品」が「出荷」されない

3 つの ER ストレス反応（UPR）

よ う に ER に は ER ス ト レ ス 反 応 あ る い は un-（図 1参照)folded protein response（UPR）という「品質管現在では 3つの ER ストレス反応が想定されて理」機能を有する．近年，糖尿病，虚血性疾患，

いる．細胞はこれらの機構によって ER ストレスウイルス感染など，様々な病態が ER ストレスのを克服しようとするが，何らかの理由でこれらが関与という視点から説明されつつある．神経変性

機能しないと細胞は後述するアポトーシス経路へ疾患に関しては，我々のプレセニリン 1（PS1）

導かれる．

と ER ストレスの関係についての報告を端緒に，
著者所属：大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室

精神経誌（2012）114 巻 2 号

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図 1 小胞体ストレス反応（unfolded protein response：UPR）

a. 蛋 白 翻 訳 抑 制（Translational attenua-c. 小胞体関連分解（ER‑associated degrada-tion）tion：ERAD）

第 1の戦略として，unfolded protein が ER 内

ER に蓄積した unfolded protein を処理しきれにこれ以上蓄積しないように，細胞は，蛋白翻訳ない場合，それらは ER からプロテアソームに運全般を抑制するという方策を講じる．これは，翻ばれ分解される ．糖蛋白の場合，シャペロン誘

訳開始因子 eIF2αのリン酸化によってもたらさ

導でもたらされた calnexin や calreticulin は un-れる

folded protein に結合し，UDP‑glucose‑glyco-．

protein glucosyltransferase との間に calnexinb. シャペロン蛋白誘導

calreticulin

第 2の戦略として，細胞は ER ストレスによる

calreticulin cycle に あ る 糖 蛋 白 は，α‑man-cycle を 形 成 す る calnexin

unfolded protein の ER 内での蓄積を察知し，

nosidase Ⅰにより mannose が切り出されると，

ER から核へ細胞内シグナル伝達を活性化させ，calnexin calreticulin を離れ，ER degradation‑

シ ャ ペ ロ ン 蛋 白 で あ る BiP， calnexin やenhancingα ‑mannosidase ‑like protein

calreticulin などを発現誘導する．これらシャペ（EDEM ）と結合し，unfolded か否かを見極めら

ロン蛋白は，ER に蓄積した unfolded protein のれる

折りたたみを促進あるいは是正する ．

された糖蛋白は translocon を通って ER 内から．EDEM により unfolded protein と認識

細胞質へと運ばれ，E1‑E2‑E3 ubiquitin system
によりユビキチン化を受け，26S プロテオソーム

特集

工藤：小胞体ストレスと精神神経疾患

で分解される ．

117

ジ 体 に 運 ば れ，site‑1 protease（S1P）お よ びsite‑2 protease（S2P）によって細胞質側の膜貫ER ストレスセンサー分子（図 1参照)

通領域近傍で切断を受ける．できた N 末端領域

ER ストレス反応は ER 内の unfolded protein

は ER 膜から離れ核に移行し，ERSE に結合するの蓄積を感知することから始動する．現在まで，

ことで BiP や calreticulin の誘導を促進する ．

ER 膜上に存在し，unfolded protein のセンサーとして PERK，ATF6，IRE1 が報告されている．

c. IRE1
IRE1 も ER 膜上のⅠ型膜貫通のセリン スレオ

a. PERK（pancreatic ER kinase or PKR‑
like ER kinase）

ニンキナーゼであり，エンドリボヌクレアーゼ（RNase）活 性 を 持 つ．IRE1 の 内 腔 領 域 は

PERK は ER 膜上のⅠ型膜貫通蛋白で，N 末PERK のそれと相同性が高く，非ストレス下で端の ER 内腔領域は ER ストレスセンサーであり，は ER シャペロン蛋白である BiP（図の）がC 末端は eukaryotic translation initiation fac-

IRE1 の内腔側に結合していると考えられている．

tor 2α（eIF2α）をリン酸化するセリン スレオ

ER 内に unfolded protein が出現すると，BiP がニンキナーゼ活性を持つ．この PERK のスト

離れ，IRE1 は二量体を形成し RNase 活性によ

レスセンサー領域は BiP（図の ）が結合していって自己リン酸化を行う．ほ乳類の細胞では，こることで不活性化されている．ER ストレスが生のリン酸化された IRE1 が XBP1mRNA のイン

じ る と，ER 内 に 蓄 積 し た unfolded protein

トロンを切り出すことでフレームシフトを起こさ（Accumulation of unfolded proteins）は BiP をせ，C 末端に転写促進因子を持つ成熟した XBP1PERK から引き離し，PERK の多量体化および（mature ‑XBP1）が 出 現 す る

自己リン酸化を起こす ．リン酸化された PERKXBP1 は核に移行し，BiP などのシャペロン蛋白

は eIF2αの 51位のセリンをリン酸化する．リン

遺伝子のプロモーター部位にある UPR elements

酸化された eIF2α（eIF2α‑P）は 43S initiation（UPRE）に結合し，これらのシャペロン蛋白誘

complex の形成を阻害し，翻訳開始を阻害する導が行われる（Translational attenuation） ．これにより，多EDEM などの ERAD 関連因子の誘導も行う ．

．こ の 成 熟．さ ら に，成 熟 XBP1 は

くの蛋白は ER ストレス下では産生が低下するが，以上のように，ER ストレスセンサーの活性化

転写因子の ATF4 などは逆に産生が上昇し，特は結合していた BiP が離れることにより生じる定の遺伝子の転写を上昇させる ．それらの 1つという共通のメカニズムが想定されている．

の GADD34（growth arrest DNA and damage
protein 34）は protein phosphatase 1 と複合体

ER ストレスと細胞死（GADD34‑PP1）を形成 し，eIF2αを 再 び 脱 リ（図 1参照；系路を破線で示す)

ン酸化して，蛋白翻訳を元に戻し，ER ストレス

ER ストレス反応では処理しきれない過剰なあ反応は終結する ．

るいは長引く ER ストレスに対して細胞はアポトーシスを起こして事態の終結を図る．

b. ATF6
ATF6 も ER 膜上のⅡ型膜貫通蛋白であるが，a. CHOP の誘導

この分子にも非 ER ストレス下では BiP（図のCHOP GADD153 は ATF6 や PERK 系によっ）が内腔側に結合しており，ゴルジ体移行シグて ER ストレス下に誘導される転写因子である ．

ナルを阻害している ．ER ストレス に 際 し，CHOP は DR5（death receptor 5）などを誘導し，ATF6 は BiP との結合を解き小胞輸送にてゴル

caspase カスケードを活性化してアポトーシスを

精神経誌（2012）114 巻 2 号

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起こす ．

示された

．BiP 誘導の上流である IRE1 は二量体形成と自己リン酸化によって活性化される．
b. c‑JUN NH2‑terminal kinases（JNK）経路の活性化

そこで ER ストレスによる IRE1 の自己リン酸化について，PS1 変異体導入神経細胞で検討する活性化した ER 膜上の IRE1 は c‑Jun‑N ‑ter-と，そのリン酸化が遅延する．すなわち，PS1

minal inhibitory kinase（JIK）と TRAF2 と結変異体は ER ストレスによる IRE1‑BiP 系路の合し，tumor necrosis factor receptor‑associatedER ストレス反応を阻害することが示された．

factor 2（TRAF2）は apoptosis‑signaling kinase

実際の BiP の蛋白レベルについて AD 患者脳1（ASK1）を活性 化 す る ．活 性 化 し た ASK1と健常高齢者脳で検討したところ，BiP は FAD

は JNK の活性化（JNK‑P）とミトコンドリア

患者脳で減少しており，孤発性の AD でも減少による caspase の活性化を導く ．

することが認められ，ER ストレス反応の障害即
ち ER シャペロンの阻害が AD の病理の一環であc. caspase 12 4の活性化る可能性が示唆されている ．

Caspase 12の活性化は ER ストレス特異的な

また，PS1 の変異体は他の ER ストレス反応

caspase カスケードの引き金となる ．ER スト

である PERK を介する系や ATF6 を介する系もレスは TRAF2 を Pro‑Caspase 12から離脱せし阻害することが，我々の研究で示されている

め，活性化した IRE1 に結合させる．TRAF2 が以上のように，PS1 の変異体は全ての UPR すな

離脱した Pro Caspase 12は ER 膜上でクラスタ

わち ER ストレス反応を阻害し，神経細胞のスト

ー を 形 成 し，活 性 化 に 導 か れ る． Pro ‑

レス脆弱性が発することが示されている．また，Caspase 12は，ストレスによって ER より放出

孤発性 AD 脳でも分子シャペロンが低下していさ れ た カ ル シ ウ ム に よ っ て 活 性 化 さ れ た m‑

たことから，ER ストレス脆弱性が AD の病理過calpain によって切断され活性型の caspase 12と程に関与することが，強く指示されている．

．

なる ．Caspase 12は caspase 9を，さらに最終的に細胞死に導く caspase 3の活性化を引き起こ② ER ストレスと双極性障害

す．ヒトにおける caspase 12のアポトーシスへ

双極性障害の代表的な治療薬であるバルプロ酸の関与は不明な点が多く，caspase 12のヒトホをラットに投与すると，BiP，GRP94，あるいはモログとして我々は caspase 4を同定している ．

calreticulin が海馬，前頭葉や頭頂葉で増加することが確認されている ．また，バルプロ酸はER ストレスと精神神経疾患

ER ストレスに晒された細胞をアポトーシスから① ER ストレスとアルツハイマー病（AD）

実際に救うことも示されている ．これらの事実

家族性アルツハイマー病（FAD）の最も頻度は，双極性障害の病態に ER ストレスが何らかのの高い原因遺伝子であるプレセニリン 1（PS1）

関与をする可能性を示唆している．

は ER に多く局在するという事実から，我々は2003年理研の加藤らは，一卵性双生児で双極ER ストレスと PS1 変異体の関係について着目

性障害不一致例の 2組から採取した培養リンパ芽

した．FAD で見つかった PS1 変異体を遺伝子導球をマイクロアレイで解析したところ，XBP1 と入した神経細胞は，ER ストレスに対し脆弱性をBiP が双極性障害で低下すると発表した ．さら示すことが示された ．

に，XBP1 遺 伝 子 の プ ロ モ ー タ ー 領 域 の 多 型

さらに，PS1 の FAD 変異体を導入した神経細‑116C → G が，日本人の患者サンプルあるいは胞では，ER ストレスに対するシャペロン誘導す米国 MNIH のトリオ（両親と発端者）サンプル

なわち BiP の mRNA 発現が抑制されることがで有意に認められ，この‑116G アレルがあると特集

工藤：小胞体ストレスと精神神経疾患

119

ER ストレス時における XBP1 の発現が低下する

ると BIX の濃度依存的に BiP を誘導することがと報告した ．したがって‑116G アレルがあると示されたが，投与 2時間後から起こり 4時間後をER ストレスに脆弱になると考えられるが，バル

ピークに減衰していくことが観察され，BIX のプロ酸投与は XBP1 上流の ATF6 を増加させ，効果は一過性であることが示された．

この脆弱性を改善するとも報告した ．

もしこの BIX が BiP 以外の ER ストレスによこの加藤らの報告は大きな反響を呼び，様々なって発現される分子を活性化すれば，ER ストレ追試が行われた．中でも，米国とヨーロッパの共スによるアポトーシスに繫がりかねず，治療法と同研究は，米国の 323家系，ブルガリアの 173トはなり得ない．そこで，BiP 以外の ER ストレスリオ，さらに英国の 93トリオ，およびヨーロッ

分 子 XBP1，CHOP，ERdj4 M DG1，PDI に つパの患者 1181名と対照者 1717名によるケースコ

いて，BIX の効果を検討した．BIX を SK‑N ‑ントロールスタディに及ぶ広大なものであったが，SH 細 胞 に 投 与 し て も，BiP は 誘 導 す る が，

XBP1 の‑116多型と双極性障害の関連性は認め，CHOP の誘
XBP1 のスプライシング（活性化）られなかったと報告された ．しかし，元々‑116

導，ERdj4 MDG1 の誘導，PDI の誘導は起きな

多型が日本人と白人で大きく違うといった人種差いことが確認された．また，BiP 誘導と相対するによる影響も考えられ，より大きなサイズの日本

蛋白翻訳抑制を起こす eIF2αのリン酸化につい人による追試が待たれる．

ても BIX の効果を検討したが，そのリン酸化は

Wolfram 病は糖尿病，視神経萎縮を来す常染

観 察 さ れ な か っ た．以 上 の 結 果 か ら，BIX は色体劣性遺伝疾患であるが，患者のみならず保因BiP のみを誘導し，他の ER ストレス反応分子を者でうつ病や自殺が多いとされている ．また，誘導しないことが示された．

Wolfram 病の原因遺伝子 WFS1 は双極性障害の

BIX の ER ストレス保護作用を検討する目的

候補部位とされている 4番染色体上に存在するこ

で，BIX を神経芽細胞の培地に添加し，12時間とが示されている ．近年，この Wolfram 病の後に tunicamycin を投与して ER ストレスをか原因遺伝子 WFS1 は ER ストレスにより誘導さけ た． BIX を 投 与 し て い な い 細 胞 で はれ る こ と が 示 さ れ た ．Wolfram 病 の hetero-tunicamycin 投与後 36時間後より細胞死が観察

zygote は人口の 1％を占め，自殺企図やうつ病されたが，BIX 投与細胞では有意な細胞死の減で入院中の患者の 25％はこの遺伝子変異の保因少が観察された．ER ストレスから誘導されるア者との見積もりもあり ，これらの病態と ER ス

ポトーシスで活性化される caspase 4についてウ

トレスとの関連が注目されている．

エスタン法で検討したところ，BIX 投与細胞ではその活性化が抑制されていることが確認され，分子シャペロン誘導剤の開発

BIX は ER ストレスによるアポトーシスを抑制

我々は，新たな治療薬ターゲットとして，ERし，神経細胞を保護することが示されている．

ストレス反応のうち分子シャペロン誘導に着目し，脳虚血は ER ストレスを惹起するので，BIX

分子シャペロン BiP 誘導剤の検索を行った．BiPの効果を検証する in vivo の実験系として，マウのプロモーター配列に luciferase 配列をつなげた

スの中大脳動脈閉塞（M CAO）モデルを採用しレポーターアッセイ系を確立し，コンパウンドラ

た．通常 M CAO 後 24時間で は，歩 行 不 可，反イブラリーをハイスループットスクリーニングに

対側への旋回運動，反対側前足の伸展障害，あるて検索した．最も BiP のメッセージを誘導した

いは神経症状なしのいずれかの神経障害が認めら

コンパウンドを BiP inducer X（BIX）と名付けれ，多くのマウスは旋回運動程度の神経障害を示て採用した ．

すが，BIX 投与マウスでは神経障害は軽度とな

この BIX を神経芽細胞腫 SK‑N‑SH に投与す

り前足の伸展障害を示していた．MCAO 24時間

精神経誌（2012）114 巻 2 号

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我々の開発した BIX は，神経細胞への添加やマウスの脳室内投与をすることにより，ER スト
レスによるアポトーシスに抑止効果をもたらすことが示された．今後，臨床応用に到達するためには，BIX 自身の細胞毒性の検討や血液脳関門の透過性を含めた生体内の動態など多くのハードルが存在する．しかし，神経細胞内の異常蛋白蓄積→ ER ストレス→神経細胞死というプロセスは
AD のみならず神経変性疾患の共通したものであ図 2 BIX の脳梗塞軽減作用
中大脳動脈閉塞マウスに BIX と vehicle を投与して，梗
塞巣を比 した．

り，シャペロン誘導による ER ストレスの軽減は広い臨床応用が期待できる．
お わ り に
本稿で概説したように，ER ストレスに際し，後の脳切片を作製し，TTC 染色により脳梗塞部細胞の恒常性は ER ストレス反応という survival

位の計測を行ったところ，BIX 投与マウスでは

signal とアポトーシスの death signal のバラン

脳梗塞部位面積の有意な減少が認められ，特に梗スの上で成り立っている．ER ストレスが軽微で塞周辺領域（penumbra）の減少が顕著であった．

あれば，ER ストレス反応が ER 起源のアポトー

また，MCAO 24時間後の脳浮腫についても検討

シスを凌駕するために細胞は生存するが，ER ス

したところ，BIX 投与マウスでは有意に脳浮腫

トレスが強度で長期間に及べばアポトーシスが優が軽減されていた．これらの結果は，BIX の脳位となり細胞死を迎える．

室内前投与が M CAO による脳梗塞の侵襲を軽減

近年，糖尿病，虚血性疾患，ウイルス感染などして神経症状発現を抑えうることを示している．

の病態が ER ストレスによって説明されるように

BIX の効果は梗塞周辺領域（penumbra）の減なったが，精神神経疾患については端緒についた

少に顕著に認められたが，その部位での ER スト

ばかりである感は否めない．今後，精神疾患の病

レスによるアポトーシスについて検討した．アポ態解明や治療法開発に ER ストレスの理論が応用

トーシス発現細胞を見るために脳切片をされることを期待する．

TUNEL 染色で染めたところ，BIX 投与マウスの penumbra における TUNEL 陽性細胞は有意

文

献に減少していることが観察された．さらに，ER1）Bertolotti, A., Zhang, Y., Hendershot, L.M ., et

ストレスによるアポトー シ ス 誘 導 分 子 で あ る

al.: Dynamic interaction of GRP78 BiP and the ER

CHOP の誘導について in situ hybridization に

stress transducers in the unfolded protein response.Natて検討したところ，CHOP の誘導も BIX 投与マ
ウスの penumbra において有意に抑制されていることが観察された．これらのことから，BIX
投与は脳梗塞周辺領域 penumbra の ER ストレ

Cell Biol, 2; 326‑332, 2000
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スを軽減し，それによるアポトーシスを抑制する

3）Bown, C.D., Wang, J.‑F., Chen, B., et al.:

ことで梗塞巣の増大を抑えることができることを

Regulation of ER stress proteins by valproate: thera-

示し，in vivo においても BIX は ER ストレスに

peutic implications. Bipolar Disord, 4; 145‑151, 2002

よるアポトーシスに効果があることを示している．

4）Calfon, M ., Zeng, H., Urano, F., et al.: IRE1

特集

工藤：小胞体ストレスと精神神経疾患

121

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特集

工藤：小胞体ストレスと精神神経疾患

123

ER Stress and Neuropsychiatric Disease

Takashi KUDO
Department of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine

Various stresses cause the accumulation of unfolded proteins in the endoplasmic
reticulum（ER）. For this serious “ER stress”, cells have unfolded protein responses（UPR）
consisted of the translation block, the induction of chaperones, and ER‑associated degradation（ERAD）. If cells do not overcome the ER stress byUPR,ER‑mediated apoptosis occurs.
Recent reports showed that several diseases, such as diabetes, ischemic diseases, viral
infections are caused by ER stress. In neuropsychiatric disorders, it was recently reported
that ER stress involve in neurodegenerative diseases,such as Alzheimer disease and bipolar
disorders.
We are developing new drugs based on UPR theory to get the next generation drug forneuropsychiatric diseases. A molecular chaperone inducer（BIX）,which we recently invented, prevents neuronal death by ER stress, suggesting that it may be a potential therapeutic
agent for neuropsychiatric diseases by ER stress.
Authorʼs abstract

Key words: ER stress,Alzheimer disease,bipolar disorder,chaperone,cerebral ischemia