シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

第1527回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

ω3 系多価不飽和脂肪酸の PTSD 予防への可能性
松 岡豊，西大 輔

1）独立行政法人国立病院機構災害医療センター精神科，2）独立行政法人科学技術振興機構 CREST，
3）国立精神・神経センター精神保健研究所成人精神保健部．事故と PTSD についての疫学16％に認められたことを報告した ．

The Global Burden of Disease Studyにおける2020年 の 怪 我・疾 病 の 構 造 を 参 照 す る と，

．PTSD 症状の最小化戦略

DALY 指標（早死による生命損失年数と障害にPTSD の病態形成には，恐怖記憶の過剰な固よる相当損失年数の合計）による怪我・疾病によ定化や消去の進まない状態が密接に関与している

る負荷の大きなものは，虚血性心疾患，うつ病，と考えられている．脳の神経新生は胎生期に爆発

交通事故の順に多いことが推定されている．救急的に起きるが，生後脳においても側脳室前方上衣医学と救急医療システムの発展がもたらした重症下層および海馬歯状回顆粒細胞下層などの特定の外傷患者の生存率向上は，後遺障害を抱えながら部位で生じる．一般に海馬依存性の恐怖記憶は，社会復帰を目指す人の増加を引き起こしている．

齧歯類では 3〜4週間，ヒトでは数ヶ月から 1年

こうした背景から交通外傷後の精神健康について程度のうちに大脳皮質に移行し，長期記憶の形成の関心が高まっている．警察庁交通企画課平成とともに海馬では消失すると考えられている．井

20年 統 計 に よ る と，交 通 事 故 は 全 国 で 年 間ノ口らは，脳への X 線照射により神経新生が阻766,147件発生し，死亡者数は 5,155人（昭和 45

害されたマウスでは，海馬における恐怖記憶の貯年ピーク時の 3分の 1），負傷者数は 945,504人

蔵が長期化することを見出し，「生後脳海馬の神と報告されている．

経新生が，海馬に蓄えられた恐怖記憶の消去を促

我々の研究チームでは平成 16年より，わが国進する」という仮説（未発表）を立てた．Fengの交通外傷患者における PTSD，うつ病，そのらのグループも，海馬歯状回の神経新生が海馬依他主要な精神疾患の発症，自然経過，発症に関連存的な恐怖記憶の保持に抑制的にかかわっているする因子，Quality of Life と外傷後成長（Post-可能性を提唱している ．従って，恐怖記憶が海traumatic growth）を明らかにするため，3年間馬に蓄えられている比 的早い時期，すなわち外追跡する前向きコホート研究（The Tachikawa

傷的体験後の数ヶ月以内に海馬の神経新生を促進

Cohort of M otor Vehicle Accident Study：させると，PTSD の二次予防につながる可能性TCOM ） を開始した．これまでに，交通外傷患が考えられる．

者の約 3割が受傷後 1ヶ月時点で何らかの精神疾ω3 系脂肪酸は長鎖不飽和脂肪酸の 1つで，カ患を発症しており，PTSD の発症割合は 8％，ルボン酸から見て最後から 3番目の炭素に最後の部 分 PTSD は 16％ で あ り，両 者 を 合 わ せ た

二重結合がある．また必須脂肪酸として知られ，PTSD 症候群としては 24％に及び，大うつ病も様々な魚介類（特に青魚）や亜麻仁油・エゴマ油精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

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図 1 PTSD 症状の最小化戦略（井ノ口馨先生作成の図を改変)に含まれている．近年，魚・魚介類の摂取習慣と．TPOP の研究デザインと方法気分障害の関連が検討され ，気分障害に対する我々は，事故体験直後から ω3 系脂肪酸を投与

ω3 系脂肪酸の有効性を検証したメタ解析では，さ れ た 患 者 群 は，プ ラ セ ボ 投 与 群 に 比 し て，その有効性が実証されている．しかしながら，PTSD 症状が最小化されるか否かを検討する臨

ω3 系脂肪酸と PTSD の関連を検討した研究は床試験（Tachikawa Project for Prevention of

筆者の知るところ皆無である．ただ PTSD 症状

Posttraumatic Stress Disorder with Polyun-の 1つでもある敵意性や攻撃性の制御に対するsaturated Fatty Acid：TPOP）を企画した．本ω3 系脂肪酸の有効性は，Hamazaki らの先駆的試験ではまず，ω3 系脂肪酸を主体とするカプセな実験により証明されている ．最近，食餌中のルを 12週間投与する非盲検開放ラベル単群のパω6 系脂肪酸に対する ω3 系脂肪酸比が高い場合，イロット研究（TPOP‑1）を行い，カプセルの安脳内の神経新生が促進されることを示した小エビ全性と有効性を確認することにした．次に，ω3の実験 ，ω3 系脂肪酸濃度を高めた飼料（αリ系脂肪酸を投与された患者が，プラセボを投与さノレン酸 70％，リノール酸 25％，オレイン酸 5れた患者に比して，3ヶ月後の PTSD 症状が低％）をマウスに与えると，不飽和脂肪酸が含まれくなるか否かを検証する二重盲検無作為化比 試ていない飼料を与えられたマウスに比して，海馬験（TPOP‑2）を行うことにした．

体積の増加，BDNF と synaptophysin の過剰発

対象は，災害医療センターに入院した高エネル

現，新生細胞の増加が観察されることを示した実

ギー外傷患者のうち，以下の基準を満たす者とし

験 が報告されている．

た．① 18歳以上，②日本語を母国語とする，あ以上のことから，我われは，「外傷体験後早期るいは日本語による会話が可能である，③受傷後に ω3 系脂肪酸を摂取すると，海馬における神経240時間以内に接触可能で，経口的な服薬が可能

新生が促進され，PTSD 症状の出現が最小化さである，④本研究の内容を理解し同意取得が可能れる」という仮説を立てた（図 1）．

な身体的精神的状態である．除外基準は，①脳画像検査にて明らかに回復不可能な急性の脳実質損
傷，硬膜下の出血性病変を認める，②認知機能低シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

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図 2 TPOP 無作為比試験のシェーマ下を認める，③大酒家あるいは入院時 γ‑GTP≧

自律神経活動とした．研究計画書は災害医療セン

100IU L，④重度喫煙者，⑤精神病性障害及び双ター倫理委員会において審議され承認を受けた．

極Ⅰ型障害の既往ならびに現在診断の疑いがある，

なお，本研究の概要は米国 NIH の臨床試験登録⑥アルコール及び物質関連障害，摂食障害の疑い

サ イ ト ClinicalTrials. gov に て 公 開 し て い る

診断がある，⑦希死念慮及び他の重度の精神症状（NCT00671489 ，NCT00671099 ）（図 2）．

を認め，迅速な精神科治療を要する状態である，⑧抗てんかん薬，リチウム，エイコサペント酸エ．オープン試験の結果

チル（エパデール ），抗血小板薬を定期的に内オープン試験には，15名（男 12，女 3）が参服中である，⑨不飽和脂肪酸のサプリメントを定加し，平均年齢は 34歳（SD＝17.8），道路交通期的に内服中である，⑩ 1週間に 4回以上魚を食事故が 10名，転落が 3名，職場の事故が 2名でべる習慣がある，とした．

あった．また Glasgow Coma Scale の中央値は

ω3 系脂肪酸を主体とするカプセルは 1個 30015（範囲：11〜15）で，事故から試験導入までのmg（ドコサヘキサエン酸 70％，エイコサペンタ

平均経過時間は 74時間（SD＝53.8）であった．

エン酸 7％等を含有）1日 7カプセルを使用した．

オープン試験より TPOP が実現可能であること

プラセボは，大豆油を主体としたカプセルを 1日が示唆された．その他，臨床試験の詳細は別に発7カプセル使用した．投与期間は先行研究に従い表の予定である．

いずれも 12週間とした．
主 要 評 価 項 目 は，Clinician Administered．結語PTSD Scale にて客観的 PTSD 症状を評価するω3 系脂肪酸による PTSD 予防戦略の可能性ことにした．副次的評価項目としては，PTSDについて紹介した．我々は，ω3 系脂肪酸による症候群の発症有無，客観的な抑うつ症状，うつ病世界初の PTSD 発症予防介入試験を救命救急セの発症有無，聴覚刺激・スクリプト課題遂行時のンターで開始した．オープン試験より本臨床試験

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精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1530が実現可能であることが示唆された．今後はランal.: Omega‑3 fatty acids: evidence basis for treatment

ダム化比 試験を進め，実証データを積み上げて

and future research in psychiatry.J Clin Psychiatry,67;いく予定である．

1954‑1967, 2006
4）Hamazaki, T., Sawazaki, S., Itomura, M ., et謝

辞本研究に参加された皆様のご理解とご協力に敬意を表すとともに，研究遂行にご支援をいただいた救急救命科の諸先生方，ならびに救命救急センターと後方病棟の看護スタ

al.: The eﬀect of docosahexaenoic acid on aggression
in young adults. A placebo‑controlled double‑blindstudy. J Clin Invest, 97; 1129 ‑1133, 1996
5） Hibbeln, J.R.: Depression, suicide anddeﬁciencies of omega‑3 essential fatty acids in modernッフの皆様方に感謝します．
本研究は科学技術振興機構・戦略的創造研究推進事業
CREST の井ノ口プロジェクト「恐怖記憶制御の分子機構の理解に基づいた PTSD の根本的予防法・治療法の創出」の中で，松岡が担当している研究課題である．本課題には，松岡と西のほかに，米本直裕，浜崎景，橋本謙二，浜崎智仁，野口普子，佐久間香子，佐野恵子，松村健太，臼杵理人，圷京子，鴨志田由美子が参加している．試験用のサプ

diets. World Rev Nutr Diet, 99 ; 17‑30, 20096）M atsuoka, Y., Nishi, D., Nakajima, S., et al.:Incidence and prediction of psychiatric morbidity after
a motor vehicle accident in Japan : The Tachikawa
Cohort of M otor Vehicle Accident Study. Crit CareM ed, 36; 74‑80, 2008

リメントは株式会社ケンテックにより提供された．精神生

7）M atsuoka, Y., Nishi, D., Nakajima, S., et al.:

理学的評価法は Harvard M edical School の Roger Pit-The Tachikawa cohort of motor vehicle accident study

man 教授より提供され，実践に際してはその指導を受けた．

investigating psychological distress: design, methods
and cohort proﬁles. Soc Psychiatry Psychiatr
Epidemiol, 44; 341, 2009

文献1）Beltz, B.S., Tlusty, M.F., Benton, J.L., et al.:Omega‑3 fatty acids upregulate adult neurogenesis.
Neurosci Lett, 415; 154‑158, 20078）Parker, G., Gibson, N.A., Brotchie, H., et al.:Omega‑3 Fatty Acids and M ood Disorders. Am J Psychiatry, 163: 969 ‑978, 2006
9）Venna, V.R., Deplanque, D., Allet, C., et al.:2）Feng, R., Rampon, C., Tang, Y.P., et al.:PUFA induce antidepressant‑like eﬀects in parallel toDeﬁcient neurogenesis in forebrain‑speciﬁc presenilin‑1

structural and molecular changes in the hippocampus.

knockout mice is associated with reduced clearance ofPsychoneuroendocrinology, 34; 199 ‑211, 2009

hippocampal memory traces.Neuron,32; 911‑926,2001
3）Freeman, M .P., Hibbeln, J.R., Wisner, K.L., et