10月9日（日）10：30 -12：00

開催日時 2022年
軟骨無形成症座談会

ステーションコンファレンス東京 601号室

軟骨無形成症の合併症管理について
ModeratorDiscussant長谷川 奉延 先生

鬼頭 浩史 先生

藤原 幾磨 先生

安藤 亮 先生

Dr. Ravi Savarirayan

慶應義塾大学医学部 小児科学

あいち小児保健医療総合センター
整形外科

仙台市立病院 小児科

千葉県こども病院 脳神経外科

Murdoch Children’sResearch Institute

軟骨無形成症（ACH：Achondroplasia）
は代表的な骨系統疾患の1つであり、軟骨細胞増殖に抑制的に働く線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3 ）遺伝子の機能獲得型変異によって引き起こされ、四肢短縮や低身長症を呈する。
これまでわが国ではACHに対してヒト成長ホルモン（GH）製剤が承認されており、growth promoting eﬀectを期待してGH治療が行われてきたが、ACHに対するプラセボ対照盲検試験が行われていないことから、欧米ではACHの治療薬としてGHは承認されていない1, 2）。
そのような状況の中、FGFR3シグナル伝達を阻害するC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）類縁体であるボソリチドⓇ（ボックスゾゴ ）が登場し、ACHに対する新たな治療選択肢となっている。そこで、ACHの診療に携わっておられる先生方にお集まりいただき、ACHで問題となる合併症を改めて見直し、今後の課題も含めた合併症管理について議論いただいた。

軟骨無形成症の合併症の概要
長谷川：軟骨無形成症（ACH）の症状として低身長が知られますが、それ以外にも多種多様な症状や合併症があります。ACHの合併症やその管理の重要性についてSavarirayan先生からお話しいただ
けますか。
Savarirayan：ACHについて解決すべき問題は低身長だけはなく、ほとんどのACH患者で内科的あるいはそれ以外の問題が生涯にわたって発生します。最も深刻な合併症は大後頭孔狭窄によって引き起こされますが、大後頭孔狭窄はすべてのACH患

このようにACH患者は一生を通じて、さまざま児に認められます。ACH患者の 5 歳までの突然死な医学的・社会的な問題に直面します。ACH治療の発生率は非ACH患者の50倍 であり、すべての薬の開発目的には、身長を伸ばすだけではなく、合年齢層においてSMR（standardized mortality

併症軽減による身体機能性の改善も含まれます。まratio：標準化死亡比）が高い傾向が報告 されてた、医学的な問題が減ることで、大後頭孔減圧手術います。これは大後頭孔狭窄による脊髄圧迫が大きや脊椎除圧術の頻度や手術難易度の軽減も期待できな原因と考えられています。また、大後頭孔は 5 歳ると考えています。日本では軟骨無形成症診療ガイまでに成長が完了するので、この問題に対して内科ドラインが公開されており、近年、ACH国際コン的なアプローチが可能な期間は短いといえます。一センサスステートメントも発表されています。これ方、大後頭孔の減圧手術の介入基準については、神らを活用し、ACHの合併症管理やモニタリング法

経病理学的所見や重大な狭窄、睡眠時無呼吸があるが標準化されることを望んでいます。

3）4）

場合に適応となるものの、部分的な合意にとどまっており5）、現在も各国で議論が続いています。

最も深刻な合併症である大後頭孔狭窄

ACHの乳幼児に多く見られる睡眠時の呼吸障害も大きな問題です。これは顔面正中部の低形成や上

1 . 大後頭孔狭窄の評価方法と注意点気道閉塞、また大後頭孔狭窄による頸髄延髄移行部の圧迫が要因とされています。さらにACH患者が長谷川：ACH患者さんは単に低身長であるだけで成長するに従い、さまざまな整形外科的な問題が発はなく、さまざまな医学的・社会的問題を抱えてい生しますが、重要な合併症に脊柱管狭窄症がありまることをお話しいただきました。その中から初めにす。ノルウェーの成人ACH患者50例を対象とした

最も深刻な合併症とされる大後頭孔狭窄について、研究では、70％が症候性の脊柱管狭窄症であった藤原先生にお話しいただきます。と報告 されています。それ以外にも、内反膝や椎藤原：当院では、大後頭孔の状態を確認するための体の後弯及び前弯、疲労や倦怠感、肥満や中耳炎な頭部MRIを、生後 1 カ月までに実施するようにしてど多くの医学的問題が存在します。さらにACH患います。重篤な狭窄が認められない場合は、頭囲を者の低身長は、公共交通機関の利用や車の運転など、測定しつつ、1 歳までは 2 ～ 3 カ月に 1 度の頻度で社会環境においても不利な状況に直面します。また、MRIを行い、明らかな狭窄が認められた場合は脳神ACH患者の80%は家族歴がなく、新規突然変異に経外科に手術の必要性について相談します。すでにより発生7）するので、患者家族に対する心理カウン

上肢の運動障害があらわれている場合は、脳神経外セリングも必要となります。

科に早急に減圧手術を依頼します。 1 歳以降では頭6）2

囲を測定しつつ、半年に 1 回の頻度で頭部MRIを継ガイドラインを参考に、臨床評価における手術介入続しています。の判断が推奨されます。

また、これまで当院では乳幼児突然死の危険性が高まった症例を 2 例経験しています。 1 例目は生後

2 . 大後頭孔狭窄の減圧手術

4 カ月の症例で、MRI検査を目的とした入院中に病室で呼吸停止が確認されましたが、蘇生に成功しま

長谷川：続いて脳神経外科の立場から、大後頭孔狭した。 2 例目は患者家族が車で当院の近隣を通りか窄の病態や減圧手術について安藤先生にお話しいた

かった際に、車内で無呼吸発作を起こしたケースでだきたいと思います。

す。ご家族が蘇生に成功し、当院に搬送されました

安藤：当院の脳神経外科には、2012年から2016が、その後MRI撮影を経て、脳神経外科に減圧手術年の間に 9 例のACH患者が紹介されています。 9を依頼しました。

例中 7 例が手術適応となり、施術月齢の平均値は鬼頭：患者がチャイルドシートで移動中に、恐らく20.2カ月でした。神経学的所見の有無にかかわら頸椎が前屈したことで脊髄が圧迫されたと考えられず、MRI画像上での脊髄の変形もしくは信号変化がる死亡事故を私も 1 例経験しています。乳児早期は認められる場合に減圧手術の適応としました。MRI頚髄延髄接合部の脊髄圧迫を軽減するため、チャイでの評価は、大後頭孔自体が小さいために、従来のルドシート利用時は前屈しないよう見守ることを家2D MRIはthin sliceの条件で撮影されないと脊髄族にも伝えています。

圧迫の正確な評価が難しいため、3D MRI撮影によ

Savarirayan：私はACH患者の両親に対して、チャる細かいスライス画像と組み合わせて、評価するこイルドシートの設置状況を確認するようにしていまとが重要と考えています。

す。実際にチャイルドシートの設置が適切ではない

手術適応患者の矢状断面のSAC（Space Available

ケースが非常に多く、ACH患者の突然死の原因とfor the cord）における、狭窄率、すなわち大後頭なります。そして、長距離を運転する際はこまめに孔部位（FM）とC2及びC3頚椎部位の比［SAC（FM）休憩を取り、患者の状態の確認が必要であるとアド/SAC（C2,C3）］を求めたところ、0.715と手術バイスしています。

非適応患者の1.04と比べ有意に狭くなっていまし

頭部MRIに関しては、画像上で脊髄の圧迫やT2シた（図1）。また、横断面におけるFMとC2及びC3

グナルの変化が見られる患者は脳神経外科に紹介

頚椎部位の面積の比（FM/C2,C3）は、手術適応し、すぐに減圧手術を行うべきと考えます。一方、患者で0.627であり、非適応患者の1.05と比較しMRIにすぐにアクセスできる環境にない場合は診療て有意に狭く（図 2 ）、これらが手術適応の指標と

図 1 ACH患者の大後頭孔狭窄の狭窄率（矢状断面）

図 2 ACH患者の大後頭孔狭窄の狭窄率（横断面）
1.4

1.2

1.2

1.0

1.0

0.8

0.8

狭窄率

狭窄率

1.40.6
0.4
0.2

0.2

0.00.0

手術非適応例

狭窄率 = SAC（大後頭孔）/SAC（C2/3）
SAC：Space available for the cord

0.60.4

手術非適応例

手術適応例

症例数（n）27

狭窄率（平均）

1.040.715（標準偏差）

0.155

p 値（t-test, 両側検定）

手術非適応例

手術適応例

手術非適応例
狭窄率 = SAC
（大後頭孔）/SAC（C2/3）SAC：Space available for the cord

0.1220.015

安藤 亮 先生

手術適応例

27

狭窄率（平均）

1.05

0.627

（標準偏差）

0.184

p 値（t-test, 両側検定）

ご提供

手術適応例

症例数（n）

安藤 亮 先生

30.1300.0103

ご提供

して有用と考えられました8）。とは異なるため、手術合併症のリスクを避ける安全

大後頭孔後縁の発育不全は、posterior intra‒

性の観点からも、経験ある専門医に紹介する方が望occipital synchondrosis（後後頭内軟骨結合）のましいと考えています。

早期癒合を背景とします。通常、 7 歳前後で生じるこの部位の癒合が、ACHでは1歳頃に生じ、早期癒睡眠状態の確認が重要な睡眠時無呼吸症

合による骨化の程度が強いほど、大後頭孔の後方への発育、拡張が不十分となり、脊髄方向に突出した

長谷川：それでは続いて、ACHの合併症として睡形態となって脊髄圧迫を引き起こすと考えられます。

眠時無呼吸症について話を進めたいと思います。

Savarirayan：世界的な大後頭孔狭窄の評価基準

藤原：ACHの睡眠時無呼吸にはさまざまな要因があは現時点で存在せず、脳神経外科が個々人でリスクりますが、上気道閉塞が大きく影響していると考えを評価している現状があります。近年、英国のグルーています。当院では受診のたびに、患者両親に患者のプが提唱したAFMS（Achondroplasia Foramen

睡眠時の状態を確認し、いびきや無呼吸の徴候があMagnum Score）や、安藤先生にご提示いただいる場合は、睡眠時無呼吸のモニタリングを行っていた評価方法などを議論し、標準化されたリスク判断ます。必要であれば耳鼻咽喉科に紹介を行い、手術基準を作成する必要があると考えます。の必要性などを判断してもらいます。成長ホルモン

安藤：ACHで減圧手術が必要となる患者は多くは（GH）治療後に、アデノイド肥大による無呼吸症状がありません。また、小児のACHでは大後頭孔周辺悪化したケースを経験しているので9,10）、ボソリチドの形態が小さく、神経や血管の走行も非ACH患者の睡眠時無呼吸への影響についても興味があります。
長谷川：MRI検査を目的とした入院 1 日目に睡眠時無呼吸症のモニタリングを行い、 2 日目にMRI撮影を行うといった効率的な検査方法もありますが、入院の緊張感から正しい睡眠時データが取得できないとの報告もあります。患者の負担を最小限に、正確なデータを取得するプロトコルが求められると思います。また、GH製剤がリンパ組織の増殖を促進するとされているので、GH治療前にポリソムノグラフィーを行い、閉塞性睡眠時無呼吸症の状態を確認する必要があると考えます。

4

か注目したいと思います。

高い割合で発症する脊柱管狭窄症

Savarirayan：脊髄の不可逆性変化が進行する前長谷川：Savarirayan先生が最初に述べられたようの手術介入が望ましいです。そのためのモニタリンに、ACHの整形外科的な問題は多岐にわたります。

グとして、問診で歩行距離や歩行の際の休憩頻度なその中でも脊柱管狭窄症について鬼頭先生にお話しどの聞き取りが重要です。しかし、脊椎椎弓切除術いただきます。

を複数回行った結果、脊椎の不安定化が生じるケー

鬼頭：ACH患者において脊柱管狭窄症は10歳までスもあり、今度は脊椎固定術を行う必要が出てきまに10%、60歳までに80%の割合で発症するとされす。そして、その脊椎固定術が脊椎の柔軟性を低下ており11）、この中で手術適応となる患者は10～20%させることでQOL低下にもつながるため非常に難程度です。ACHにおける脊柱管狭窄症は加齢と共しい問題です。脊柱管狭窄症はACH患者にとってに悪化しますが、10代から下肢の痺れや痛みの所最も重大な合併症ですが、手術の必要性はMRI画像見が認められるケースや、脚延長術の最中にクローとともに身体機能障害や神経学的所見の有無など多ヌスが出る症例も存在します。脊柱管狭窄症の原因方面から判断する必要があります。

は大きく 2 点存在し、 1 つは胎生期からの形態形成

藤原：脊椎のアライメント維持の観点から、乳児期異常による脊柱の狭小化が挙げられます。もう 1 つのACH患者は自分で起き上がれるようになるまで、は脊椎の胸腰椎移行部の後弯変形や、腰椎前傾によ無理に座らせないよう両親に指導することも必要だ

る仙骨の水平化など、脊柱アライメント異常です。と思います。

われわれが成人ACH患者を対象に行ったQOLの調査では、脊柱管狭窄症などに対する手術歴のある例で身体機能の低下が著しく、加齢とともにその低下が大きくなる傾向が認められました。手術を行う患者では、そもそも脊柱管狭窄症の症状が強い、または脊髄変性による神経症状がすでに不可逆化していて、手術後も劇的な改善が認められないなどの理由が考えられます。脊柱管の軟骨結合は、大後頭孔に比べると閉鎖時期が遅いと思われるので、低年齢からACHの治療を進めることで、成人期のQOLを左右する脊柱管狭窄症の発症にどの程度影響するの5クロージング
長谷川：本日の先生方のお話を伺い、ACHは四肢短縮性低身長を呈するだけではなく、大後頭孔狭窄、睡眠時無呼吸症候群及び脊柱管狭窄症などの多くの合併症を有する疾患であることを今一度念頭に置く必要性を強く感じました。また、ボソリチドが登場したことにより、前述の合併症の管理をどのように検討するかが今後の課題になると思います。
最後に、本日の議題にはなりませんでしたが、今後継続して検討が必要なACHに関する重要な課題を挙げ、本日の座談会を終了させていただきます。本
日はありがとうございました。

References
1） Miccoli M, et al.: Horm Res Paediatr. 2016;86（1）:27-34.
2） Harada D, et al.: Eur J Pediatr. 2017;176（7）:873-879.

ACHに関する重要な課題 3） Wynn J, et al.: Am J Med Genet A. 2007;143A（21）:2502-2511.

1 ．最適な診療科間連携の構築

4） Hashmi SS, et al.:Am J Med Genet A. 2018;176（11）:脳神経外科や小児専門の整形外科医の存在しない

2359-2364.

施設での診療科間連携をどのように行うのか。

5） White KK, et al.: Am J Med Genet A. 2016;170A（1）:42-51.

2 ．スムーズな移行期医療の構築

6） Strom V. The Norwegian Adult Achondroplasia Study.

患者の成長と共に、自身の疾患について正しく理clinicaltrials.gov.2018		

解してもらうシステムを構築する。小児期は、小児

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03780153（2023年 7 月参照）

科医が診療科間連携のハブとなるケースが多いが、

7） Unger S, et al.: Curr Osteoporos Rep. 2017;15（2）:53-60.

患者が成人となったときにどの診療科がハブとなる

8） Ryo A, et al.: Spinal Surgery. 2017;31（3）:262-269.
9） 山口 宗太ほか. 口腔科 2021;34（1）:53-60.

か。

10） 菅原 大輔ほか. 日本内分泌学会雑誌 2015; 91 Suppl. Update:

3 ．遺伝カウンセリングの必要性

27-29.

ACHは顕性遺伝病のため、ご家族及び患者の結11） Horton WA, et al.: Lancet. 2007;370（9582）:162–172.

婚や出産といったライフイベントを含めた遺伝カウ
ンセリングが重要となる。

6APAC-VOX-00178 July 2023