精神神経学雑誌

第 121 巻 第 4 号（2019） 259⊖273 頁



原

著

近赤外分光法（NIRS）を用いたうつ病の治療転帰と前頭前野機能との関連についての縦断的検討
岩山孝幸1），松永美希2），鍋田

恭孝3），片山信吾3）

Takayuki Iwayama, Miki Matsunaga, Yasutaka Nabeta, Shingo Katayama：Longitudinal
Evaluation of the Relationship between Treatment Outcome and Prefrontal Cortex Activationin Major Depression：A Near infrared Spectroscopy Study【目的】近赤外分光法（NIRS）は簡便な脳機能画像法として注目されているが，抑うつ症状と前頭前野所見との関連を縦断的に検討したものは少ない．本研究では，精神科外来に通院するうつ病患者を対象に NIRS 測定を縦断的に行い，治療転帰と前頭前野機能の変化との関連を検討す
ることを目的とした．
【方法】精神科外来に通院するうつ病患者を対象に，約 2 ヵ月の間隔を空けた前後の時点（Time 1，Time 2）で NIRS 測定，抑うつ症状および心理社会的機能の評価を縦断的に行った．賦活課題には言語流暢性課題を用いた．前頭前野の関心領域を右側部・前頭極部・左側部とし，Time 1 で抑うつ状態を呈していた全対象者のうち，Time 2 の抑うつ状態の程度により非寛解群，部分寛解群に分け検討した．【結果】非寛解群において Time 1 から Time 2 にかけて前頭極部領域における有意な平均賦活量の増加（P＜0.05），および左側部領域における平均賦活量の低減の傾向がみられた（P＜0.10）．一方で，部分寛解群においては Time 1 から Time 2にかけての平均賦活量の有意な変化はみられなかった．さらに，非寛解群において Time 1 からTime 2 にかけての抑うつ症状の変化と前頭極部領域における平均賦活量の変化に有意な正の相関（r＝0.48，P＜0.05），および左側部領域における平均賦活量の変化に有意傾向の負の相関がみられた（r＝−0.45，P＜0.10）．一方で，部分寛解群においては Time 1 から Time 2 にかけての抑うつ症状の変化と平均賦活量の変化に有意な相関はみられなかった．
【考察】縦断研究の結果，抑うつ症状の遷延に関連する前頭前野機能の変化を NIRS 測定により評価できる可能性が示唆された．
今後は選別基準を厳格にし，関連変数も統制したうえでより詳細な検討を行うことが求められる．
＜索引用語：近赤外分光法（NIRS），うつ病，前頭前野，縦断研究，治療転帰＞

はじめに
近年，うつ病（以下，大うつ病性障害を指すももなるとされ16），うつ病対策を行うことは社会的要請となっている．

のとする）対策の必要性が高まってきている．ううつ病の適切な治療と対策のためには病態メカ

つ病は自殺リスクを高めることが知られており，ニズムの解明が必要であると考えられるが，最近自殺およびうつ病による経済的損失は 2.7 兆円にでは陽電子放出断層法（positron emission tomog-

著者所属：1）立教大学大学院現代心理学研究科，Graduate School of Contemporary Psychology, Rikkyo University
2）立教大学現代心理学部，College of Contemporary Psychology, Rikkyo University
3）青山渋谷メディカルクリニック，Aoyama Shibuya Medical Clinic
受理日：2018 年 11 月 29 日

精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

260

raphy：PET）や磁気共鳴機能画像法（functional

た，うつ病患者は健常群に比べて，VFT を実施しmagnetic resonance imaging：fMRI）といった脳た際に左前頭前野の脳血流変化が乏しいこと18,29）

機能画像法の発展により，うつ病の病態メカニズが繰り返し報告されている．こうした，左前頭前ム の 解 明 が 進 ん で い る． 脳 機 能 画 像 法 の レ

野機能の低下は fMRI などの他の脳機能画像法でビュー6）によれば，うつ病においては感情を司るも確認されているが，これは VFT が他の前頭前扁桃体（amygdala）の過活動と，扁桃体を制御す

野機能検査と比べて，左背外側前頭前野（dorso-

る前頭前野機能の低下といった扁桃体 前頭前野

lateral prefrontal cortex：DLPFC）の機能低下との機能異常が明らかとなっている．しかしなが特に関連するためと考えられている26）．また，こら，PET や fMRI は測定機器が高額のために実施のようにうつ病において左前頭前野機能低下がみできる施設が限られ，測定も臥位状態で行う必要られることは，抑うつ症状のうち，興味関心の喪があるなど，簡便性は必ずしも高いとはいえな失や，特に精神運動制止の症状を反映しているたい．また，PET は放射性同位体の投与も行う必要めと考えられている33）．一方で，うつ病に関するがあるなど侵襲性の問題もある．そこで最近で

NIRS 研究においては，左前頭前野だけでなく右は，より簡便性が高く非侵襲な脳機能画像法とし前頭前野における機能低下を示唆する報告10,20）もて近赤外分光法（near infrared spectroscopy：

ある．このように，NIRS を用いて前頭前野全般

NIRS）に注目が集まっている．NIRS は血液中のの機能低下が確認できることは，最近のメタ分

ヘモグロビン（Hb）に吸収される近赤外光を頭部

析35）でも確認されている．

に照射し，その吸収率によって大脳皮質の脳血流

しかしながら，うつ病における NIRS の縦断研変化を測定し，間接的に脳活動を測定する方法で究は少なく，VFT を賦活課題に用いて抗うつ薬

ある．

による治療前後の前頭前野機能を比較したいくつ

NIRS は PET や fMRI と異なり，空間分解能がかの報告14,24,31）に限られている．また，これらは低く脳深部まで測定できないという短所はあるもいずれも未治療患者を対象とした抗うつ薬の治療のの，①近赤外光を用いるため完全に非侵襲であ反応性に関する研究であり，その他には薬物療法

る，②装置が小型で移動可能であるためベッドサ中の患者を対象とした研究21）で，心理社会的機能

イドなど場所を選ばずに検査を行うことができの改善と前頭前野機能の関連が報告されているのる，③座位や立位など自然な姿勢で発声や運動をみである．

行いながら検査が可能である，などの長所がありしたがって，本研究では精神科外来に通院す

臨床的応用が期待されている ．実際の臨床的応る，薬物療法中のうつ病患者を対象に，NIRS を用としては，中等症以上の抑うつ症状を呈するう

用いて縦断的測定を行い，治療転帰と前頭前野機つ病，双極性障害，統合失調症の鑑別診断補助と能との関連を検討し，抑うつ症状と NIRS 所見にしての利用可能性が主に検討され，2014 年 4 月に関する知見を集積することを目的とする．

8）

は「抑うつ症状の鑑別診断の補助に使用するもの」
として保険適用されるなど，ますますその臨床的応用に期待が高まっている．

Ⅰ．方法

1．調査対象者

精神疾患を対象とする場合，NIRS においても関東圏 A 精神科外来において，DSM Ⅳ TR2）

PET や fMRI と同様に前頭前野が関心領域となるの診断基準に基づいて大うつ病性障害と診断されことが多く，前頭前野機能検査として言語流暢性治療を受けている通院患者を対象に，抑うつ症状

課題（verbal fluency task：VFT）を実施した際測定および NIRS 測定をそれぞれ 2 回縦断的にに，うつ病患者は他の精神疾患に比べ前頭前野の行った．1 回目の調査時点で日本語版簡易抑うつ

脳血流変化が乏しいこと が確認されている．ま症状尺度（Quick Inventory of Depressive Symp-30）岩 山・他 ：NIRS によるうつ病の治療転帰と前頭前野機能の検討
表1

261

Demographic and clinical characteristics

Age（years）
Gender（male/female）
Education（years）
Duration of Illness（months）
NIRS measurement period（days）

all participants（n＝37）

non remission（n＝19）

partial remission（n＝18）

t test（P value）

37.86±7.91
21/16
15.15±1.39
35.49±27.22
64.00±6.1936.53±7.76
9/10
14.90±1.66
38.42±27.75
63.37±6.38

39.28±8.04
12/6
15.42±1.52
32.39±27.08
64.67±6.09

n.s.
n.s.†
n.s.
n.s.
n.s.

†

χ2 testtomatology：QIDS J）7）でカットオフの 6 点以上

イエンス委員会の承認を得ている（承認番号：を示し，頭部外傷および身体・神経疾患の病歴，

LS12016A，LS13025A）．

躁的エピソード，不安障害の併存，アルコール・
物質乱用歴のある者を除外した 37 名
（男性 21 名，

2．評価尺度

女性 16 名）を対象に調査を行った．

1）抑うつ症状調査 1 回目（Time 1）と調査 2 回目（Time 2）

抑うつ症状を測定するため外来において症状評の間は平均 64.00 日間（SD＝6.19，範囲 56〜77）

価尺度として定期的に実施している，DSM Ⅳ

で あ っ た． 約 2 ヵ 月 の 調 査 間 隔 に つ い て は，

TR 2）の 大 う つ 病 性 障 害 の 診 断 基 準 と 合 致 す る

DSM Ⅳ TR において症状が最低 2 ヵ月間みら

QIDS J7）を用いた．QIDS J は 16 項目からなる自れ な い 場 合 を 寛 解 と し て い る こ と や， 先 行 研

己記入式評価尺度で，過去 1 週間の状態について，

究における調査間隔を参考に設定した．調①抑うつ気分，②集中困難，③自責感，④自殺念

査対象者の年齢は平均 37.86 歳（SD＝7.91，範囲

慮，⑤興味と喜びの消失，⑥エネルギーの低下/易23〜57）で，教育歴は平均 15.15 年（SD＝1.39，

疲労感，⑦睡眠障害（入眠困難，中途覚醒，早朝

範囲 11〜18），罹病期間は平均 35.49 ヵ月（SD＝覚醒，過眠），⑧食欲/体重の増加または減少，⑨27.22，範囲 6〜84），すべて右利きであった（表精神運動性興奮または緩慢，について 4 件法で回1）．

答する．各項目は症状ごとに得点化され，合計点

2）

14,24,31）

調査対象者のほとんどは paroxetine（20〜50

は 0〜27 点の範囲をとる．得点が高いほど抑うつmg/日），sertraline（25〜100 mg/日），duloxetine

症状の重症度が高く，カットオフの 6 点以上が臨（20〜60 mg/日），milnacipran（50 mg/日），mir-

床群と判断される27）．QIDS J は自己記入式評価

tazapine（15〜30 mg/日），fluvoxamine（100 mg/尺度であるものの，抑うつ症状の代表的な他者評日），escitalopram（10〜20 mg/日）のうち，いず

価尺度であるハミルトンうつ病評価尺度 17 項目

れか単剤による薬物療法を受けていたが，parox-

お よ び 21 項 目（Hamilton Rating Scale foretine のほかに sulpiride（100〜150 mg/日）を併

Depression：HAMD 17/21）9）と高い相関を示す

用していた者が 1 名，duloxetine と mirtazapine

だけでなく，寛解/非寛解の判別に関しても十分を併用していた者が 1 名いた．内服量は imipra-

な判別力を有しているとされる7）．したがって，

mine 換算11）により等価換算された．

QIDS J は自記式の抑うつ症状評価尺度のなかで調査実施前に，筆頭著者が口頭と書面にて説明

比較的客観性が保たれているだけでなく，本研究と同意の手続きを十分に行い，同意が得られた者の目的である治療転帰を判定するうえで適した尺を対象に調査を行った．なお，本研究は立教大学度であると考えられる．

現代心理学部倫理委員会，および同大学ライフサ

QIDS J による症状測定は Time 1 と Time 2 の精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

262

会社の BRainView Ver. 1.00 を用いて作成した）．
測定範囲は Fp1，Fpz，Fp2，F7，F8，および F3と F4 よりやや低い領域を含む．Fp1，Fp2 は左右
RPFC

FP

LPFC

Fpz

の上前頭回，F7 と F8 は左右の下前頭回，F3 とF4 の下部はそれぞれ DLPFC に対応する22）．
4．賦活課題
先行研究30）と同様に，賦活課題として VFT を実施した．課題は全部で 160 秒間行われ，課題開始から 30 秒間の Pre task 区間，その後 60 秒間のTask 区間，最後の 70 秒間を Post task 区間とした．Task 区間ではひらがな 50 音のなかから指定

図1

Location of the NIRS probes and channels

された 1 語で始まる単語をできるだけ多く発語するよう求めた．Task 区間 60 秒間のうち，20 秒ごとに呈示する 1 語を変えた．本研究では，Time 1

2 時点で行われ，Time 2 時点でカットオフの 6 点

では「あ」「き」「は」を，Time 2 では「と」「せ」

未満を示した群を部分寛解群とした．調査期間中「お」のひらがなを用いた．Task 区間前後の Preの抑うつ症状の変化と前頭前野機能の変化との関task 区間，および Post task 区間では，「あ・い・

連を検討するため，部分寛解群に対して Time 2

う・え・お」を単純に繰り返すベースライン課題

時点でカットオフの 6 点以上を示した群を非寛解を行った（図 2）．課題の教示はすべてノート型 PC

群とし，両群で年齢，性別，教育歴，罹病期間，のモニターにて呈示した．

調査間隔を一致させたうえで最終的な分析対象とした（表 1）．
2）心理社会的機能

5．分析方法
先行研究30）と同様に，Pre task 区間末の 10 秒

患者の心理社会的機能を測定するため，DSM

間をベースラインとして，Task 区間で上昇した

Ⅳ TR2）の全体的機能評価（Global Assessment of

脳血流変化が Post task 区間の最初の 50 秒間で減Functioning：GAF）を用いた．GAF は心理社会

衰し，その後の 5 秒間で再びベースラインに戻る

的，職業的な機能について 0〜100 点で観察者によと仮定し，ベースライン補正を行った．その後，り評価された．得点が高いほど，心理社会的機能

高速フーリエ変換を用いたローパスフィルターが高いことを意味する．GAF による評定も Time

（0.05 Hz）を用いて微細な体動の影響を取り除い

1 と Time 2 の 2 時点で行われた．

た．また，得られた血流変化成分から頭皮の血流変化成分を差し引き，脳活動の信号成分を推定す

3．NIRS 測定

るため血流動態分離法34）を用いた．賦活指標に株式会社スペクトラテックの OEG 16 を用い，は，VFT 60 秒間中の酸素化ヘモグロビン（［oxyTime 1 と Time 2 の 2 時点で前頭前野機能を測定

Hb］）の平均賦活量（mM・mm）を用いた（図した．OEG 16 は 16 チャンネル（ch）からなる

2）．

NIRS 装置で，前額部のみに測定プローブを装着

さらに，先行研究13,17）を参考に ch1〜4 を前頭前する簡易型装置である．計測部位は国際 10 20 法

野 右 側 部（right prefrontal cortex：RPFC）
・に基づき，測定プローブの中心を Fpz に位置させch13〜16 を前頭前野左側部（left prefrontal cor-

た（図 1；画像はビー・アール・システムズ株式

tex：LPFC）とし，加えて ch7〜10 を前頭極部

岩 山・他 ：NIRS によるうつ病の治療転帰と前頭前野機能の検討

Pre－task

Task“a”
20 sec“a・i・u・e・o”
30 sec［oxy－Hb］（mM･mm）“a・i・u・e・o”
70 secmean alteration of［oxy－Hb］（mM･mm）

Recovery－time

Base
line

10 sec60 sec50 sec

5 sec

RPFC

ch4

ch1

Task design of the VFT

FP

ch5

ch2

ch8

ch7

ch6

ch3

LPFC
ch14

ch11
ch13

ch10

ch9

ch16

ch15

ch12

－0.3
TASK

b
［oxy－Hb］（mM･mm）“ha”
20 sec

Base
line

a

RPFC
ch2

0.4

ch1

FP

ch8

ch5
ch4

LPFC
ch14

ch11
ch10

ch7
ch9

ch6

ch3

ch13

ch16
ch15

ch12

－0.3
TASK

c
［oxy－Hb］（mM･mm）

Post－task“ki”
20 sec

図2

0.4

263

RPFC
ch2

0.4

ch1

ch4

ch3

FP

ch5

ch7
ch6

ch14

ch13

ch10
ch9

LPFC

ch11

ch8

ch16

ch12

ch15

－0.3
TASK

Time1

Time2

図 3 Grand average waveform of［oxy Hb］changes during the VFT for 16 channels
a：all patients（n＝37），b：non remission（n＝19），c：partial remission（n＝18）（frontal pole：FP）として関心領域に設定した（図との NIRS 波形を図 4 にそれぞれ示す．

1）．全調査対象者および非寛解群，部分寛解群ご

まず，非寛解群と部分寛解群の 2 群間で，Timeとの全 16 ch の NIRS 波形を図 3 に，関心領域ご1 から Time 2 にかけての VFT の語産出数，GAF，

精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

264a［oxy－Hb］（mM･mm）

0.3［oxy－Hb］（mM･mm）

RPFC

FP

LPFC

RPFC

FP

LPFC

0.2
0.1
0.05
0
－0.05

0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
－0.05
－0.1
0.3

［oxy－Hb］（mM･mm）

LPFC

0.15

0.3

c

FP

0.25

－0.1

b

RPFC

0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
－0.05
－0.1
Time1

Time2

図4

Grand average waveform of［oxy Hb］changes during the VFT in the RPFC（ch1 4）, FP（ch7 10）,and LPFC（ch13 16）
a：all patients（n＝37），b：non remission（n＝19），c：partial remission（n＝18）

投薬量，QIDS J 合計得点の縦断的変化を群間比するため，Time 2 から Time 1 を引いた値をそれ較するため，時期（対応あり：2 水準）×群（対応

ぞれ QIDS J 変化量，関心領域別平均賦活変化量

なし：2 水準）の反復測定デザインによる 2 要因

として Pearson の積率相関分析を群ごとに行っ分散分析（ANOVA）を行った．さらに，2 群間た．有意水準はすべて P＜0.05 とした．分析にはで Time 1 から Time 2 にかけての QIDS J 症状別SPSS Statistics 24 を用いた．

得点および関心領域別平均賦活量の縦断的変化を群間比較するため，時期（対応あり：2 水準）×群（対応なし：2 水準）の反復測定デザインによる 2
要因多変量分散分析（MANOVA）を用いて比較

Ⅱ．結果

1．語産出数，GAF，投薬量，QIDS J 合計および症状別得点の縦断的変化の比較を行った．いずれの分析においても，多重検定の時期（対応あり：2 水準）×群（対応なし：2 水

修正には Bonferroni 法を用いた．また，Time 1

準）の反復測定デザインによる 2 要因分散分析

から Time 2 にかけての QIDS J 合計得点および（ANOVA）および多変量分散分析（MANOVA）

関心領域別平均賦活量の縦断的変化の関連を検討の結果を表 2，3 に示す．語産出数および投薬量に岩 山・他 ：NIRS によるうつ病の治療転帰と前頭前野機能の検討
表2

Comparison of the longitudinal changes in the generated words, GAF, and dose（n＝37）
non remission（n＝19）

Generated
words（numbers）
GAF
Imipramine
equivalentdose（mg）

265

partial remission（n＝18）

main effect（F value）

interaction（F value）

Time 1Time 2Time 1Time 2

time

group

15.58±3.3715.42±4.02

16.78±2.94

16.50±2.81

0.16

1.43

0.01

63.42±11.79
128.29±72.75

64.74±11.48
129.03±68.48

65.00±7.86
125.66±62.98

70.56±6.84
115.28±45.69

14.06＊＊＊
0.28

1.43
0.02

5.35＊
0.89

＊

P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001

表3Comparison of the longitudinal changes in the QIDS J score（n＝37）
non remission（n＝19）
Time 1QIDS J（items）
1 ．Falling Asleep
2 ．S l e e p D u r i n g t h e
Night
3 ．Waking Up Too Early
4 ．Sleeping Too Much
5 ．Feeling Sad
6 ．Decreased Appetite
7 ．Increased Appetite
8 ．Decreased Weight
9 ．Increased Weight
10．Concentration/Decision Making
11．View of Myself
12．Thoughts of Death or
Suicide13．General Interest
14．Energy Level
15．Feeling Slowed Down
16．Feeling Restless

Time 2

partial remission（n＝18）
Time 1Time 2

main effect（F value）
time

group
17.27＊＊＊

44.90＊＊＊

1.16
0.94

6.34＊
4.26＊

0.11
0.94

0.50±0.79
0.50±0.51
0.17±0.38
0.28±0.46
0.17±0.51
0.33±0.49
0.00±0.00
0.28±0.46

5.03＊
4.93＊
17.05＊＊＊
1.00
0.87
2.84
3.47
10.25＊＊

0.21
0.18
1.67
1.00
0.77
0.00
1.32
17.52＊＊＊

0.34
1.71
6.49＊
1.00
0.33
2.07
0.00
4.50＊

1.50±0.86
0.83±0.79

0.17±0.38
0.00±0.00

2.90
7.02＊

19.30＊＊＊
3.77

34.94＊＊＊
15.12＊＊＊

1.39±0.92
1.44±0.62
1.06±0.87
0.50±0.79

0.17±0.38
0.67±0.49
0.22±0.43
0.11±0.32

9.66＊＊
11.12＊＊
2.87
5.42＊

7.56＊＊
10.04＊＊
6.29＊
0.01

23.18＊＊＊
8.48＊＊
26.61＊＊＊
0.48

12.11±4.6912.47±4.39

12.00±3.40

3.83±1.54

37.48

1.53±1.02
0.79±1.03

1.32±0.75
0.79±1.03

0.89±0.76
1.50±0.92

0.78±0.81
1.11±0.90

1.00±1.16
1.00±1.16
1.00±0.88
0.63±0.76
0.47±0.84
0.68±1.06
0.42±0.84
1.47±0.84

0.53±0.70
0.84±0.96
0.79±0.86
0.63±0.83
0.42±0.77
0.63±0.90
0.16±0.50
1.32±0.58

0.78±1.17
1.11±1.13
1.06±0.87
0.61±0.92
0.39±0.78
1.00±1.19
0.28±0.67
1.06±0.80

1.37±1.12
0.68±0.67

2.11±0.74
0.84±0.83

1.21±0.85
1.63±0.68
0.89±0.66
0.42±0.69

1.47±0.84
1.58±0.77
1.32±0.67
0.21±0.42＊＊＊

interaction（F value）＊

P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001

おいては，主効果・交互作用ともに有意ではな

単純主効果検定を行ったところ，GAF についかった．一方で，GAF および QIDS J 合計得点にては部分寛解群においてのみ有意傾向ではあった

おいてはそれぞれ交互作用が有意であった〔F

が時期の単純主効果がみられた〔F（1,35）＝3.48，（1,35）＝5.35，P＜0.05；F（1,35）＝44.90，P＜

P＜0.10〕．したがって，部分寛解群のみ Time 1 か

0.001〕．

ら Time 2 にかけて心理社会的機能が改善してお精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

266

表 4 Comparison of the longitudinal changes in the mean alteration of［oxy Hb］during the VFT
in the RPFC（ch1 4）, FP（ch7 10）, and LPFC（ch13 16）（n＝37）
all participants（n＝37）

mean alteration of［oxy Hb］（mM・mm）

Time 1

RPFC
FP
LPFC

0.09±0.13 0.07±0.10
0.04±0.07 0.07±0.08
0.08±0.08 0.06±0.06

Time 2non remission（n＝19）
Time 1Time 20.09±0.17 0.07±0.12
0.03±0.07 0.09±0.09
0.09±0.09 0.05±0.06

partial remission（n＝18）

main effect（F value）

Time 1Time 2

time

group

0.09±0.08 0.07±0.09
0.06±0.07 0.04±0.06
0.07±0.07 0.08±0.06

1.20
2.30
1.05

0.01
0.69
0.26

interaction（F value）
0.01
6.01＊
3.38†

P＜0.10，＊P＜0.05†

り，非寛解群は心理社会的機能に変化はなかっ（1,35）＝7.84，P＜0.05；F（1,35）＝7.02，P＜0.05〕，

た．また，QIDS J 合計得点については部分寛解

部分寛解群〔F（1,35）＝34.00，P＜0.001；F（1,35）＝群においてのみ時期の単純主効果が有意であった

20.24，P＜0.001〕それぞれにおいて時期の単純主〔F（1,35）＝41.84，P＜0.001〕．したがって，部分効果が有意であった．したがって，Time 1 から寛解群のみ Time 1 から Time 2 にかけて抑うつ症

Time 2 にかけて非寛解群においてこれらの得点状が低減しており，非寛解群は抑うつ症状に変化が有意に上昇しており，一方で部分寛解群では有はなかった．

意に低減していた．

QIDS J 症状別得点のうち，交互作用が有意でまた，項目 1「寝付き」〔F（1,35）＝6.34，P＜あったのは，項目 5「悲しい気分」〔F（1,35）＝6.49，

0.05〕，項目 2「夜間の睡眠」〔F（1,35）＝4.26，P

P＜0.05〕，項目 10「集中力/決断」〔F（1,35）＝＜0.05〕ではそれぞれ群の主効果が有意であり，4.50，P＜0.05〕，項目 11「自分についての見方」

Time 1，Time 2 を通して非寛解群では項目 1「寝〔F（1,35）＝34.94，P＜0.001〕，項目 12「死や自殺付き」の得点が有意に高く，部分寛解群では項目についての考え」〔F（1,35）＝15.12，P＜0.001〕，

2「夜間の睡眠」の得点が有意に高かった．さら

項目 13「一般的な興味」〔F（1,35）＝23.18，P＜に，項目 3「早く目が覚めすぎる」〔F（1,35）＝0.001〕，項目 14「エネルギーのレベル」〔F（1,35）

5.03，P＜0.05〕，項目 4「眠りすぎる」〔F（1,35）＝8.48，P＜0.01〕，項目 15「動きが遅くなった気＝4.93，P＜0.05〕，項目 16「落ち着かない」〔Fがする」〔F（1,35）＝26.61，P＜0.001〕であった．

（1,35）＝5.42，P＜0.05〕では，それぞれ時期の主

単純主効果検定を行ったところ，項目 5「悲し効果が有意であり，非寛解群，部分寛解群ともにい気分」〔F（1,35）＝20.53，P＜0.05〕，項目 10「集有意に低減していた．

中力/決断」〔F（1,35）＝10.82，P＜0.01〕，項目 12「死や自殺についての考え」〔F（1,35）＝20.24，P

2．領域別平均賦活量の縦断的変化の比較＜0.001〕，項目 13「一般的な興味」〔F（1,35）＝

時期（対応あり：2 水準）×群（対応なし：2 水

23.91，P＜0.001〕，項目 14「エネルギーのレベル」

準）の反復測定デザインによる 2 要因多変量分散〔F（1,35）＝20.32，P＜0.001〕については，部分寛分析（MANOVA）の結果を表 4 に示す．RPFC

解群のみ時期の単純主効果がそれぞれ有意であっについては，主効果・交互作用ともに有意ではな

た．したがって，Time 1 から Time 2 にかけて部

かった．一方で，FP について交互作用が有意で分寛解群においてのみこれらの得点が有意に低減あった〔F（1,35）＝6.01，P＜0.05〕．また，LPFCしていた．

において有意傾向ではあったが交互作用がみられ

項目 11「自分についての見方」，項目 15「動きが遅くなった気がする」については非寛解群〔Fた〔F（1,35）＝3.38，P＜0.10〕．
単純主効果検定を行ったところ，FP について

岩 山・他 ：NIRS によるうつ病の治療転帰と前頭前野機能の検討
P ＜0.05

0.1

P ＜0.10

0.09
0.08
0.07
0.06
0.05
0.04
0.03

Time 1

RPFC

Time 2Time 1FPTime 2

non－remission（n＝19）

0.5
0.4

RPFC
non－remission：r ＝0.10, n.s.
partial remission：r ＝－0.03, n.s.

0.3
0.2
0.1
0
－0.1
－0.2
－0.3
0
10
－20
－10
QIDS－J score（Time 2－Time 1）

図6

LPFC

Time 2

partial remission（n＝18）

Comparison of the longitudinal changes in the mean alteration of［oxy Hb］during
the VFT in the RPFC（ch1 4）, FP（ch7 10）, and LPFC（ch13 16）（n＝37）

mean alteration of［oxy－Hb］（mM･mm）（Time 2－Time 1）

mean alteration of［oxy－Hb］（mM･mm）（Time 2－Time 1）

図5Time 1

0.5
0.4

FP
non－remission：r ＝0.48, P ＜0.05
partial remission：r ＝0.15, n.s.

0.3
0.2
0.1
0
－0.1
－0.2
－0.3
－20
－10
0
10
QIDS－J score（Time 2－Time 1）

mean alteration of［oxy－Hb］（mM･mm）（Time 2－Time 1）

mean alteration of ［oxy－Hb］（mM･mm）

267

0.5
0.4

LPFC
non－remission：r ＝－0.45, P ＜0.10
partial remission：r ＝0.04, n.s.

0.3
0.2
0.1
0
－0.1
－0.2
－0.3
－20
－10
0
10
QIDS－J score（Time 2－Time 1）

Correlations between the QIDS J score（Time 2 Time 1）and the mean alterations［oxy Hb］（Time 2 Time1）during VFT in the RPFC（ch1 4）, FP（ch7 10）, and LPFC（ch13 16）（n＝37）は非寛解群のみ時期の単純主効果が有意であった〔F（1,35）＝6.28，P＜0.05〕．したがって，非寛解

3．QIDS J 変化量と関心領域別平均賦活変化
量との関連群のみ Time 1 から Time 2 にかけての FP 領域に

群ごとに行った相関分析の結果，非寛解群ではおける平均賦活量が有意に増加しており，部分寛

QIDS J 変化量と FP 領域の平均賦活変化量の間解群では変化は有意ではなかった．また，LPFCに有意な正の相関（r＝0.48，P＜0.05）が，LPFCについても有意傾向ではあったが非寛解群のみ時領域の平均賦活変化量との間に有意傾向ではある期の単純主効果がみられた〔F（1,35）＝3.26，P＜が負の相関（r＝−0.45，P＜0.10）がそれぞれみら

0.10〕．したがって，非寛解群のみ Time 1 かられた．RPFC 領域との間には有意な相関はみられTime 2 にかけての LPFC 領域における平均賦活なかった（r＝0.10，n. s.）．一方で，部分寛解群で量が有意に低下しており，部分寛解群では変化はは QIDS J 変化量と関心領域別平均賦活変化量と有意ではなかった（図 5）．

の間に有意な相関はみられなかった（RPFC：r＝

精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

268−0 . 0 3，n . s .；F P：r＝0 . 1 5，n . s .；L P F C：r＝（default mode network：DMN）の活動が NIRS

0.04，n. s.）（図 6）．

信号にも反映されることが示唆されている．
さらに，他者評価式の HAMD 17 と抑うつ的認

Ⅲ．考察知に関する項目の多い自記式のベック抑うつ質問

本研究の目的は，精神科外来に通院する治療中票（Beck Depression Inventory Second Edi-のうつ病患者を対象に，NIRS による縦断的な測

tion：BDI Ⅱ）3）の双方で抑うつ症状を測定した定を行い，治療転帰と前頭前野機能の変化との関NIRS 研究1）では，BDI Ⅱ合計スコアと本研究に連を検討することであった．調査対象者を抑うつおける FP 領域に相当する部位の VFT 中の平均

症状得点に基づき非寛解群と部分寛解群に分け，賦活量との間に正の相関がみられたことが報告さ

治療転帰と前頭前野の平均賦活量の縦断的変化をれている．この研究において MPFC と関連する否検討した結果，非寛解群において Time 1 から定的認知の項目が多い BDI Ⅱのみ平均賦活量とTime 2 にかけて FP 領域における平均賦活量の増関連がみられたことから，本研究における FP 領

加および LPFC 領域における平均賦活量の低減が域の活動に関しても，MPFC の機能を反映する可みられた．また，Time 1 から Time 2 にかけての能性があると考えられる．

抑うつ症状の変化と領域別平均賦活量の変化の関

また，情動を喚起させる画像刺激後に n back

連を検討したところ，非寛解群において抑うつ症

課題を実施した NIRS 研究23）では，中性画像呈示

状の増悪と FP 領域の平均賦活量の増加および後よりもネガティブ画像呈示後において，n back

LPFC 領域の平均賦活量の低減との関連がそれぞ

課題中に MPFC に相当する部位の平均賦活量がれみられた．

上昇していたことが報告されている．この研究でまず，非寛解群における FP 領域の平均賦活量

は，NIRS データには MPFC の全領域は含まれなの増加については，本研究と同様に VFT を賦活

いものの，画像刺激によって喚起されたネガティ

課題に用いて抗うつ薬治療前の FP 領域の亢進とブな情動反応を制御する MPFC の活動の一部が予後不良との関連を示唆した先行研究14）と一致す

反映される可能性が示唆されている．

る．ここで，うつ病に関する脳機能画像法の最近以上の点から，NIRS データには部分的にではのレビュー を参照すると，FP 領域も含む内側前あるものの MPFC の活動が反映される可能性が頭前野（medial prefrontal cortex：MPFC）の亢あると考えられる．しかしながら，以上で述べた

進はネガティブな自己参照や反すうなどと関連す先行研究のなかには賦活課題が異なっている研究ることが明らかとなっている．特に，反すうは抑もあることや，VFT 中の平均賦活量とネガティ

うつ症状の持続と関連すること がすでに示唆さブな自動思考との関連を検討した NIRS 研究15）でれている．

は，右上側頭回（right superior temporal gyrus）

5）

19）

本研究においても，実際に非寛解群においてはに該当する領域の平均賦活量の上昇とネガティブ

Time 1 から Time 2 にかけて自己否定感に関するな自動思考との関連が指摘されているなど異なる

項目 11 の有意な上昇が確認されていることから，知見も存在している．したがって，今回の非寛解

非寛解群においてみられた FP 領域の平均賦活量

群における結果の解釈については慎重に検討しての増加は，ネガティブな認知が活性化し症状が遷いく必要がある．

延したことを反映している可能性が考えられる．

次に，非寛解群における LPFC 領域の平均賦活

その根拠の 1 つとして，NIRS 信号には皮質領量の低減であるが，うつ病に関する脳機能画像法

域しか反映されないといわれているものの，安静の最近のレビュー4）を参照すると，LPFC 領域に時の NIRS fMRI の同時測定研究28）では，MPFC

該当すると思われる左前頭前野機能の低下は，ネも 含 む デ フ ォ ル ト・ モ ー ド・ ネ ッ ト ワ ー ク

ガティブな感情刺激と関連した扁桃体の過活動に岩 山・他 ：NIRS によるうつ病の治療転帰と前頭前野機能の検討

269

対するトップダウンの抑制機能の不調と関連する示唆された．しかしながら，本研究はいくつかのことが明らかとなっている．

点で限界がある．

したがって，非寛解群においてみられた LPFC

第 1 に，NIRS は皮質領域しか測定できず空間領域の平均賦活量の低減は，左前頭前野からの分解能も低いとされるため，本研究で示唆された

トップダウンによる抑制がうまく機能せず，症状

脳機能との関連についてはより詳細な検討が必要が遷延したことを反映した結果ではないかと考えである．前述の通り NIRS fMRI の同時測定研られる．実際，非寛解群においては Time 1 から究28）に お い て， 反 す う や 自 己 参 照 と 関 連 す るTime 2 にかけて左前頭前野の機能低下と関連す

DMN の活動が NIRS データに反映されるというる精神運動制止に関する項目 15 の有意な上昇が知見はあるものの，この研究は安静時の脳機能をみられた．ただし，これは VFT を賦活課題に用測定したものである．したがって，本研究で示唆いて抗うつ薬による治療前の右前頭前野におけるされた VFT を賦活課題に用いた FP 領域の活動賦活と治療反応性との関連を示唆した先行研究31）

が MPFC の機能を反映しているかについては慎と一致しなかった．

重に検討していく必要がある．

一方で，本研究において部分寛解群では Time

第 2 に，本研究の調査対象者は少なく，また選

1 から Time 2 にかけての前頭前野機能の変化は別基準も厳格ではなかったため，本研究で得られみられなかった．これは，VFT を賦活課題に用いた結果を一般化することはできない．特に性差にて抗うつ薬治療前後で縦断的に NIRS 測定を行っついては，非寛解群と部分寛解群では統計的にはた研究 の結果と一致する．しかしながら，本研

有意ではないものの部分寛解群において若干男性

究と同様に VFT を賦活課題に用いて薬物療法中の比率が高くなっていた．健常群を対象にした研の前頭前野機能の変化を縦断的に検討した研究

21）究12）では，VFT 中の［oxy Hb］の平均賦活量はでは，右前頭前野機能の改善と心理社会的機能の女性に比べ男性のほうが大きいという指摘もあ

改善が関連していた．ただし，この研究では本研る．しかしながら，本研究においては非寛解群と究と異なり測定間隔が 5.20±1.32 ヵ月と長いこと部分寛解群で，Time 1 の平均賦活量には有意差から，心理社会的機能の改善が NIRS データに反がなかった．また，男性の比率が高かった部分寛映されたものと思われる．

解群では Time 1 から Time 2 にかけての平均賦活

31）以上のように，本研究と先行研究の知見は一部

量には変化がみられなかった．したがって，部分相反する結果となった．これは，調査対象者の属寛解群における Time 1 から Time 2 にかけての性の違い以外にも，未治療患者を対象にした抗うFP 領域の平均賦活量の有意な増加に関しては，

つ薬の治療反応性に関する検討を目的とした先行性差による交絡の影響は少ないものと考えられる．

研究と，治療転帰との関連を検討した本研究とのその他，非メランコリー親和型に対してメラン

目的の違いによるものと考えられる．

コリー親和型では平均賦活量が有意に小さい32）ことも報告されている．本研究では，メランコリー

おわりに―限界と展望―親和型か否かの特定を行っておらず，サブタイプ
ごとの違いを十分に検討できていない．

本研究では，精神科外来に通院し治療を受けて第 3 に，本研究の調査対象者はすべて抗うつ薬

いるうつ病患者を対象に，約 2 ヵ月の間隔をおいによる治療をすでに受けていた．そのため，本研て縦断的に NIRS による前頭前野機能測定を行っ

究は厳密には観察研究であり，薬剤は統制されてた．非寛解群と部分寛解群との治療転帰を比較す

おらず，抗うつ薬による影響は十分に検討されてることで，抑うつ症状の遷延と関連する前頭前野

いるとはいえない．しかしながら，非寛解群と部機能の変化を NIRS によって測定できる可能性が分寛解群の 2 群間で imipramine 換算による抗う精 神 経 誌（2019）121 巻 4 号

270

つ薬の投与量に差はみられなかったため，抗うつ薬の投与量に関する影響は小さいものと考えられる．
第 4 に，本研究では Time 2 における抑うつ症状がカットオフ未満の群を寛解の基準としたが，なお，本論文に関連する利益相反に関して，共著者の片山信吾が Meiji Seika ファルマ株式会社のアドバイザリーとなっている．その他の著者について，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

一定期間基準を満たしていたかどうかまでは確認文

献していない．また，本研究では健常対照群を設け

1）Akashi, H., Tsujii, N., Mikawa, W., et al.：Prefron-ておらず，本研究で示唆された治療転帰に伴う前

tal cortex activation is associated with a discrepancy

頭前野機能の変化について，健常群の水準と比較

between self and observer rated depression severities

して正常化したのかについてまで検討することはできなかった．
ここで，多施設共同研究30）における健常対照群のデータ35）を参照すると，本研究における非寛解群および部分寛解群の前頭前野各領域の平均賦活
量は Time 1・Time 2 いずれも健常対照群よりも低かった．したがって，部分寛解群は Time 1 から Time 2 にかけて抑うつ症状が症状別にみても低減しているにもかかわらず，前頭前野機能は寛解水準まで達していないことが推測される．うつ病においては，寛解状態でも認知機能障害が残存することが最近のレビュー25）でも示唆されている．本研究では寛解状態の維持を確認しておらず，測定期間も約 2 ヵ月間と短かったことから，認知機能の改善が NIRS データに反映されなかったものと考えられる．
第 5 に，本研究では賦活課題として VFT を用いたため，非寛解群においてみられた FP 領域の亢進が否定的認知の活性化によるものか十分な検討ができていない．今後は，否定的認知を活性化させるような認知課題を用いて，NIRS データに反映される脳機能について詳細に検討していくことが必要であると考えられる．
以上のように，本研究には限界があるものの，
NIRS による縦断的研究が限られているなかで，抑うつ症状の遷延と関連する前頭前野機能の変化について一定の示唆が得られたことは意義があると思われる．今後は調査対象者の選別基準をより厳格にし，薬剤などの影響やサブタイプなど関連する変数を可能な限り統制したうえで，治療転帰と前頭前野機能の変化との関連を縦断的に検討していくことが求められる．

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岩 山・他 ：NIRS によるうつ病の治療転帰と前頭前野機能の検討

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Longitudinal Evaluation of the Relationship between Treatment Outcome and Prefrontal
Cortex Activation in Major Depression：A Near—infrared Spectroscopy Study

Takayuki IWAYAMA1）, Miki MATSUNAGA2）, Yasutaka NABETA3）, Shingo KATAYAMA3）
1）Graduate School of Contemporary Psychology, Rikkyo University2）College of Contemporary Psychology, Rikkyo University3）Aoyama Shibuya Medical Clinic

Introduction：Near infrared spectroscopy（NIRS）has attracted attention as a simple brain
function imaging method. However, few longitudinal studies have focused on the relationshipbetween depressive symptoms and prefrontal cortical findings. The purpose of this study was
to investigate the relationship between treatment outcome and prefrontal cortex activation in
outpatients with major depression longitudinally measured using NIRS. Methods：We performed NIRS at about two month intervals for outpatients with major depression. At Time 1
and Time 2, we evaluated changes in［oxy Hb］during the verbal fluency task, depression
symptoms and psychosocial functioning. There were 3 regions of interest in the prefrontal cortex：the right prefrontal cortex（channels 1 4）
, frontal pole（channels 7 10）, and left prefrontal
cortex（channels 13 16）. Participants were divided into the non remission group and partial
remission group based on treatment outcome. Results：In the non remission group, there wasa significant increase in［oxy Hb］in the frontal pole（P＜0.05）, and a decreasing trend in［oxyHb］in the left prefrontal cortex（P＜0.10）during the measurement period. In contrast, in thepartial remission group, there were no［oxy Hb］changes during the measurement period.
Furthermore, in the non remission group, there was a significant positive correlation betweenchanges of depression symptoms（Time 2 Time 1）and changes of［oxy Hb］in the frontal pole（Time 2 Time 1）（r＝０.48, P＜0.05）, and a marginal negative correlation with changes of［oxy Hb］in the left prefrontal cortex（Time 2 Time 1）（r＝−0.45, P＜0.10）. Meanwhile, in thepartial remission group, there was no significant correlations. Conclusion：This longitudinal
study suggests that the change in prefrontal cortical function related to prolonged depression
symptoms could be evaluated using NIRS measurement. In future studies, strict criteria for theselection of research participants and controlling for extraneous variables are required.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：near infrared spectroscopy（NIRS）, major depression, prefrontal cortex,
longitudinal study, treatment outcome＞