外部刺激による高分子ミセルの特異的形成／崩壊制御とその物質輸送系への応用
京都大学工学研究科高分子化学専攻

松岡秀樹

By utilizing the special characteristics of "non-surface active" polymers, a novel drag delivery system of polymer micellehas been established. The critical micelle concentration (cmc) of "non-surface active" polymers increases with increasing
added salt concentration. Hence, this polymer micelle can be disintegrated by salt addition, which was applied to drug
release system with salt addition as a trigger. The system with UV irradiation as a trigger was also investigated.

１．緒

この界面不活性高分子の特徴（特異性）の一つは，cmc の言異常な添加塩濃度依存性である．通常のイオン性低分子界一般の低分子界面活性剤水溶液の表面張力は，活性剤濃面活性剤の cmc は，塩濃度の増加と共に減少する．これ度の増加と共に減少し，屈曲点を経て，一定値となる（図 1）．

は古くから知られる Corin-Harkins 則であり，ミセル中のこの屈曲点が，水中でミセルが形成され始める濃度，すなイオン性頭部間の斥力が添加塩により緩和されることにわち，臨界ミセル濃度 cmc である．この挙動は，どの教より説明される．しかるに，界面不活性高分子の cmc は，科書にも記述されており普遍現象と信じられてきた．しか図 4 の例のように，塩濃度の増大と共に，増加することがしながら，分子が大きな「高分子」となると，必ずしも，こ我々の研究により発見された．真逆の傾向である 3）．これのような性質を示さないことが，我々のイオン性両親媒性高分子に関する研究により示された 1, 2）．図 2 は，その一例である．試料は，水素化ポリイソプレンを疎水鎖，ポリスチレンスルホン酸を親水鎖とするジブロックコポリマーである．この水溶液の表面張力は，高分子濃度が増大しても変化せず，純水の値（73 mN/m）のまま一定である．しかし，図に示すように，疎水性色素の可溶化実験によりcmc の存在が示され，ある一定以上の濃度で，ミセルが形成されていることが分かる．我々は，この特性を「界面不活性性」と名付けた．そして，10 年以上に渡る系統的基礎研究により，その根源は，気水界面における鏡像電荷効果と水中のミセルの非常に高い安定性によりもたらされるものであることを明らかとした 1, 2）．親水鎖が高分子イオンであるため，鏡像電荷による斥力が非常に強くなる．そのため，気水界面への吸着が起こりにくくなる．一方，水中のミセルは，疎水鎖が高分子のため，非常に安定な疎水性

図 1 ドデシル硫酸ナトリウム（分子構造：上）水溶液の表
面張力の濃度依存性．疎水性色素の可溶化実験の結果（写真）より，cmc 以上でのミセルの形成が確認できる．

コアを形成する．さらには，親水鎖コロナも高分子であり，これに覆われることもあり，非常に安定なミセルとなる．
従って，気水界面に吸着すること無く，ミセルを形成する，という「界面不活性性」が発現することになる（図 3）．すな
わち，界面不活性性は，ある種の高分子効果なのである．

Control of unimer/micelle transitionof amphiphilic diblock copolymer byexternal stimuli and its application to
drag delivery systems
Hideki Matsuoka
Department of Polymer Chemistry, Kyoto
University− 53 −図 2 水素化ポリイソプレンとポリスチレンスルホン酸ナト
リウムのジブロックコポリマー水溶液の表面張力（青）と可溶化実験の結果（緑および写真）．

コスメトロジー研究報告 Vol.24, 2016

図 3 「界面不活性性」発現機構の模式図
図 5 界面不活性高分子水溶液に対する添加塩の効果の模式図

図 4 界面不活性高分子の cmc の添加塩濃度依存性
低分子イオン性界面活性剤と真逆に，上昇傾向を示す．

図6は図 5 に模式的に示すように，鏡像電荷斥力が添加塩によ本研究で用いた，３種のイオン性両親媒性ブロックコポリマー

２．実り遮蔽され，吸着しやすくなる，平衡が，ミセル側から吸着側へシフトしたためと考えられる．

験

図 6 に示す 3 種の高分子は，可逆的付加開裂連鎖移動

この cmc 増大の特性を利用すると，図４から分かるよ（RAFT）重合により合成した．近年開発された水溶性の連うに，塩を加えることにより cmc を跨ぐことができ，ミ鎖移動剤を用いることにより，水溶性モノマーを直接重合セルを「崩壊」させることが可能になると期待される．低分することが可能となり，100% イオン基を導入した親水鎖子の場合は，逆向きに跨ぐので，ミセルを「形成」させるこの合成が可能となると共に，疎水鎖とのブロック重合も容とはできるが，崩壊は不可能である．よって，このような易に行えるようになっている．

添加塩によるミセルの崩壊制御は，界面不活性高分子によってのみ達成される，特異機能ということができる．

表面張力の測定は，協和界面科学製 FACE CBVP-Z により行った．試料水溶液は，調製後一晩静置してから測定

本研究では，図 6 に示す 3 種の高分子（親水鎖が，強酸を行った．cmc の決定は，静的光散乱法により行った．大性，弱酸性，およびカチオン性）について，この cmc 増加

塚電子製 SLS-7000 により散乱角度 90 °方向への静的散現象の普遍性を確認すると共に，添加塩のイオン種依存性乱強度を測定し，ダイレクトとの強度比 Is/I0 を濃度に対（NaCl, KCl, NaBr などなど）を調査し，さらには，ミセルしてプロットし，その屈曲点を cmc とした．ミセルの大内に取り込ませた色素を，塩の添加により放出させること

きさ（流体力学的半径）は，大塚電子製 SLS - 7000 に光子を試みた．さらには，より発展的応用として，光照射によ相関計 GC-1000 を組み合わせたシステムにより決定した．

り疎水性からイオン性の親水鎖に変化するブロックを有す

蛍光強度測定は，日立製 F-2500 により測定した．照射する高分子ミセルを構築し，UV を照射することにより，ミる UV 光には，三永電機社製コンパクト UV 光源 UV-203F

セル内部の色素を放出する系の構築を試みた．

を用いた．Hg-Xe ランプからの波長 360 nm, 強度 30 mW/cm2 の UV 光を試料に照射した．

− 54 −

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ブラシ）の中のイオン濃度が極めて高いために，添加され３．結果と考察た塩イオンがコロナ内に浸入できず，ミセル構造が添加

図 7 は，用いた 3 試料水溶液の表面張力と Is /I0 の濃度塩の影響を受けない領域である．同様の傾向は，水面のイ依存性である．表面張力は，いずれの試料も高分子濃度にオン性高分子ブラシに対しても観察されている 4）．その後，依存しておらず，純水の値，すなわち，73 mN/m 附近でRh は減少しているが，これは塩イオンがコロナに浸入し，ほぼ一定である．その一方，静的光散乱強度には，明らかコロナを形成するイオン性高分子鎖が静電反発により伸張な屈曲点があり，cmc が存在すること，すなわち，ある濃した状態から，それが遮蔽され，収縮していっていること

度以上でミセルが形成されていることがわかる．よって，を示している．その後 Rh は一定となっているが，これは「表面張力が低下せずミセルを形成する」という界面不活性完全にイオン鎖が収縮しきった状態と考えられる．

高分子の特性を，今回のいずれの高分子も有することが確

図 9 と図 10 は，用いた 3 種の高分子の cmc に対する添認された．弱酸およびカチオン性高分子の場合，高濃度で加塩効果のイオン種依存性である．図 9 は，塩のカチオンやや表面張力が低下する傾向が認められる．これは，界面を Li+, Na+, K+ と変えた場合，図 10 は，アニオンを，F-,不活性性があまり高くない高分子に見られる特徴である．

Cl-, Br- と変えた場合を示している．図 9 では，親水鎖が

図 8 には，DLS 測定により得られたミセルの流体力学的カチオンの高分子は，塩のカチオン種を変えて，影響を半径 Rh の添加塩濃度依存性を示す．Rh はある一定の塩濃受けていないが，アニオン性の高分子は，強酸，弱酸，い-4度（図では，10 M 程度）まで Rh は変化していない．これは，ずれもイオン種により cmc 増大の程度が異なっているこ

ミセル表面を覆うイオン性高分子のコロナ（一種の高分子とがわかる．塩のカチオンは，アニオン性親水鎖のカウン

図7

用いた３種のポリマー水溶液の表面張力（赤）と静的光散乱強度（青）の濃度依存性

図 8 界面不活性高分子ミセルの流体力学的半径（Rh）の塩濃度依存性．サンプルは，PnBA-b-PSSNa− 55 −コスメトロジー研究報告 Vol.24, 2016

ターイオンとなり，ペアを組むため，イオン種依存性が表+変えた図 10 では，逆にカチオン性親水鎖のポリマーにイれるものと考えられる．さらに，効果の程度は，Li がもオン種依存性が見られ，そのイオン種の順番は，やはりっとも cmc を増大させる効果が強く，次に Na+, K+ の順とHofmeister 順列に従っている．しかしながら，近年にななっている．この順番は，古典的な Hofmeiser 順列5）と一って，Hofmeiser 順列の起源に異説が唱えられるようにな+致していることが興味深い．Li は非常に強い水の構造形

り，必ずしも水の構造性を反映するものではないとの考え

成イオン，Na+ は，やや弱い構造形成イオン，K+ は，構が提示されている 6）．このような可能性も念頭に，今後の造破壊イオンである．この事実は，cmc の変化が，溶媒で検討課題としたい．

ある水の構造性と何らかの相関を有することを示している

次に，蛍光色素であるピレンをミセル内部に取り込ま可能性がある．今後の課題として興味深い．アニオン種をせ，塩の添加によりミセルが崩壊し，ピレンが放出される

図9

３種のポリマーの cmc に対する添加塩の効果とそのカチオン種依存性

図 10

３種のポリマーの cmc に対する添加塩の効果とそのアニオン種依存性− 56 −

外部刺激による高分子ミセルの特異的形成／崩壊制御とその物質輸送系への応用

様子を蛍光分光測定により追跡した．強酸性の高分子を試

つ目は，このミセルが高分子であるため，ミセルの形成／料として用いた．ピレンの蛍光発光の第一ピーク I1 と第 3崩壊の転移がシャープではないことの影響である．活性剤

ピーク I3 の比，I1/I3 は，ピレンが存在する環境の極性を濃度を変化させての形成／崩壊現象も，低分子界面活性剤反映することが知られている

7, 8）．図 11 は，I1/I3 の添加塩濃度依存性である．図中の右上がりの点線は，cmc の塩濃に比べ，高分子の場合は，そのシャープさがかなり劣っていることが知られている．

度依存の線である．このように，cmc を跨ぐ前後で，I1/次に，光照射による制御を試みた 9）．用いた高分子は，I3 が 1.50 程度から，1.55 程度にジャンプする傾向が確認さ図 12 に示すカルボキシベタインを親水鎖，ポリメタクリれた．I1/I3 は，環境の疎水性が高いほど，小さな値となる．

ル酸のニトロベンゼンエステルを疎水鎖とするものである．

よって，I1/I3 = 1.50 は，ピレン分子がミセルのコア内に存

このエステル結合は，UV 照射により容易に切断され，高在することを示し，1.55 とジャンプしたところは，ミセル分子鎖は，親水性のポリメタクリル酸へと転移し，アルデの崩壊によりピレン分子がミセルコアから放出されたことヒドが放出される．

を示していると考えられる．変化があまり劇的ではないが，pH 7 におけるこのミセルの Rh は，25 nm，色素（ナイル

これには二つの理由が考えられる．一つは，cmc 直前，直レッド）を取り込ませたミセルの Rh は，32 nm となり，十後の状況となっているため，形成されるミセルもまだ「し分な量が取り込まれていることが確認できた．これに UVっかりした」ミセルではなく，そのコアも緩い状態で，そを照射し，吸光度を測定した結果が，図 13 である．照射前は，の疎水性もまだ十分高くない状態である可能性がある．二図 11 ピレンからの蛍光発光強度の塩濃度依存性と cmc との関係

図１3

図１2 光照射によるミセル崩壊転移に用いたポリマーの分子構造とその反応様式，およびミセル崩壊制御

ナイルレッドの発光スペクトル
ポリマー濃度：0.2 mg/ml，（a）pH7 の緩衝液中 （b）
水中（励起波長： 550 nm）− 57 −

コスメトロジー研究報告 Vol.24, 2016

Interface Communication（日本化学会・コロイドおよ

十分強い吸収があり，疎水性で水に不溶なナイルレッドが，ミセルコア内に取り込まれることにより，水中に存在してび界面化学部会ニュースレター ）, 38 (3), 30 - 33, 2013.

いることが分かる．これに UV を照射すると，照射時間を3） Kaewsaiha, P.; Matsumoto, K.; Matsuoka, H. "Non-

長くするほど，吸光度は減少し，またピーク位置もレッド

surface activity and micellization of ionic amphiphilic

シフトし，純水中でのプロファイルに近づいているが，完

diblock copolymers in water. Hydrophobic chain length

全に消失はしなかった．これは，UV 照射による反応の効

dependence and salt effect on surface activity and the

率が，70% 程度とやや低く，ミセルが完全には崩壊していcritical micelle concentration". Langmuir, 2 1, 9 9 3 8 −ない可能性が考えられる．実際，DLS により UV 照射後の9945, 2005.

Rh を測定すると，40 nm と大きな値となった．しかしなが4） Kaewsaiha, P.; Matsumoto, K.; Matsuoka, H. "Salt

ら，その時の散乱強度は非常に弱くなっており，この大きEffect on the Nanostructure of Strong Polyelectrolyte

な Rh は，大きなミセルが形成されたことを意味するのでBrushes in Amphiphilic Diblock Copolymer Monolayers

は無く，UV 照射により疎水鎖の 70% が親水鎖に転移した

on the Water Surface". Langmuir, 23 (13), 7065 − 7071,

ため，疎水性のコアが溶媒である水で膨潤したためと考え

2007.

られる．今後，反応効率の改善により，完全な崩壊・放出

5） Kunz, W.; Henle, J.; Ninham, B. W. ‘Zur Lehre vonder Wirkung der Salze’ (about the science of the effect系が構築できると期待される．

４．総of salts): Franz Hofmeister’ s historical papers. Curr.

括Opin. Colloid Interface Sci., 9, 19 − 37, 2004.

添加塩濃度の増加に伴い cmc が増加するという，「界面6） Zhang,Y. Cremer, P.S., "Interactions between

不活性高分子」が持つ特長を活かして，「塩を添加すること

macromolecules and ions: the Hofmeister series", Curr.

により，薬物が放出される」という drag delivery に応用可Opinion in Chem. Biol., 10, 658-668（2006）

能な高分子ミセル系の構築に成功した．また，trigger と7） Kalyanasundaram, K., Thomas, J. K., "Environmental

して光を用いる系についても，検討を行った．添加塩によEffects on Vibronic Band Intensities in Pyreneる系は，発汗による香料の放出など，コスメ系材料への応

Monomer Fluorescence and Their Application in

用も期待でき，新しい機能材料開発の可能性が示された．

Studies of Micellar Systems", J.Amer.Chem.Soc., 9 9(7),2039-2044, 1977.

（引用文献）

8） Ananthapadmanabhan, K.P., Goddard, E. D., Turro,
N. J., Kuot, P. L., "Fluorescence Probes for Critical

1） Matsuoka, H.; Chen, H.; Matsumoto, K. "Molecularweight dependence of non-surface activity for ionicMicelle Concentration" Langmuir, 1, 352-355, 1985.

amphiphilic diblock copolymers". Soft Matter, 8, 9 1 4 09） Shrivastava, S., Matsuoka, H., "Photocleavable
amphiphilic diblock copolymer micelles bearing a− 9146, 2012.
2） 松岡秀樹，「イオン性両親媒性ジブロックコポリマーの「界面不活性」性は何故発現するか？」，Colloid &− 58 −nitrobenzene block", Coll.Polym.Sci., 294, 879 -887, 2016.