教育講演：統合失調症の進行性変化の根底にあるもの

第1153

回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞

統合失調症の進行性変化の根底にあるもの⎜⎜白質異常とオリゴデンドロサイトの動態⎜⎜
岸 本

年 史（奈良県立医科大学精神医学)

脳画像研究により，統合失調症の脳の構造的異常があきらかになっており，急性期の統合失調症の患者では脳の変化が起こっていることは証拠が積み重なっている．慢性期の脳の構造的進行性変化については，脳の構造的変化について慢性統合失調症では，発症から少なくとも 20年までは持続的な脳実質の減少と脳室の拡大があり，健常者の減少は 1年あたり 0.2%であり，慢性統合失調症は 1年あたり 0.5%と健常者の 2倍に上る．進行性の萎縮は前頭野側頭野（灰白質）で大きく，その程度は予後不良，陰性症状，認知症状と関係している．この脳の進行性変化の基礎にある病態生理学的プロセスを明らかにすることは重要である．なぜなら，それによって最終的にプロセスを停止させる，あるいは逆転させることも可能であると考えられるからである．オリゴデンドロサイトに関係した機能障害の可能性が示されており，これが脳組織の持続的減少の原因の一つとも考えられる．また MRI画像解析による白質容積の減少や拡散テンソル画像解析による白質における質的な異常も認めている．
われわれの統合失調症の動物モデル実験でも，オリゴデンドロサイトの異常を認めており，このオリゴデンドロサイトの異常は，発症後の進行性変化にとって重要であると思われる．

慢性期に脳の進行性の変化は存在するかのフォローアップ研究では発症の時点ですでに存

脳画像研究により，統合失調症の脳の構造的異在していた左上側頭回の萎縮は 1.5年で約 7％の常があきらかになっており，統合失調症患者の脳進行性の萎縮を認めている ．また初回入院統合は，健常者に比 して灰白質で 2％，白質で 1％，失調症患者 11名，初回入院気分障害患者 13名，

全 脳 で 3％ と 減 少 し，側 脳 室（20％）・第 三 脳

健常者 13名でのクロスセクショナルな 1.5年の室・髄液腔 CSF の増加を伴う ．この構造的異MRI と聴覚性 M MN を測定したフォローアップ

常がいつ生じてきているのかはいまだ明らかでな研究では，当初 MMN の振幅は各群で差がなかいが，臨床症状の激しくまた機能レベルの低下もったが，統合失調症では MMN の振幅とヘルシ著しくなりやすい初回精神病エピソードで灰白質ュ回の容積との間に相関があり，1.5年後の聴覚の減少が報告されており，初回エピソードの統合性 MMN の振幅（ヘルシュ回と側頭葉聴覚皮質失調症患者 34名の 1年の MRI によるフォローを主な起点とするエコーイック記憶の機能的プロアップ研究では，大脳灰白質で 2.9％の減少を認セスの電気生理的指標）の低下と左ヘルシュ回のめている ．同様に初回入院の統合失調症患者 13容積減少とに強い相関があることが示された ．

名，初回入院の気分障害患者 15名，健常者 22名

これは側頭の脳の構造的変化とその機能的変化が教育講演

統合失調症の進行性変化の根底にあるもの ⎜⎜ 白質異常とオリゴデンドロサイトの動態 ⎜⎜有司（福井大学医学部病態制御医学講座精神医学領域）

座長：和田精神経誌（2009 ）111 巻 9 号

1154

相関していることは脳の経時的かつ進行性の構造

またマイクロアレイによるオリゴデンドロサイト的変化が機能的変化の基礎となっている，またそ関連因子の低下や電子顕微鏡解析によるミエリンの逆も想定されることを示している．また早期つの菲薄化などが報告されており ，ミエリン（オまり出生前・周生期の神経発達病変が思春期後のリゴデンドロサイト）に関係した機能障害の可能神経発達病変を惹起すると考えられており，発症性が示されており，これが脳組織の持続的減少の前から前頭前野の灰白質 の 減 少 と 正 常 で な い原因の一つとも考えられる．また MRI 画像解析

connectivityが存在し，発症後，海馬傍回，眼窩による白質容積の減少や拡散テンソル画像解析に前頭皮質，帯状回は進行性に萎縮するとの報告もよる白質の fraction anisotropy（FA）値の低下，ある ．さらに前述のとおり，発症の時点ですですなわち白質における質的な異常も報告されていに存在していた左上側頭回の萎縮は 1.5年で約 7る．また発症早期と慢性期の白質異常を検討した％の進行性の萎縮を呈する との報告もあり，急思春期統合失調症の統合失調症患者 23名と慢性性期の統合失調症の患者では脳の変化が起こって期の成人統合失調症 35名の拡散テンソル画像にいることは証拠が積み重なっている．

よる研究では白質異常は，側頭葉では発症時から初回エピソード以降にみられるいわゆる慢性期存在し，前頭葉では発症後に進行していた ．オの脳の構造的進行性変化についてはいかがであろ

リゴデンドロサイトは，軸索を覆うミエリンを形うか．慢性期の統合失調症に見られる脳の構造的成する細胞であり，跳躍伝導により軸索の伝導速変化についての MRI と CT の縦断的研究 11論度を促進させている．オリゴデンドロサイトが障文のレビューによると，慢性統合失調症では，発害されると神経伝導速度が低下し，その脳機能に症から少なくとも 20年までは持続的な脳実質の異常をきたす．オリゴデンドロサイトが障害され減少と脳室の拡大があり，健常者の減少は 1年ある代表的疾患は異染性白質ジストロフィーたり 0.2％であり，慢性統合失調症は 1年あたり（metachromatic leukodystrophy：MLS）と多0.5％と健常者の 2倍に上る，進行性の萎縮は前発性硬化症（multiple sclerosis：MS）である ．

頭野側頭野（灰白質）で大きく，その程度は予後MLS は常染色体劣性遺伝病で，ライソソーム酵不良，陰性症状，認知症状と関係していた ．こ素の一つである arylsulfatase A の欠損により，のように慢性の統合失調症患者において脳の進行その基質であるスルファチドが，脳・腎などに蓄性変化が続いているという所見は，脳内で 1種類積する疾患で，臨床的には白質ジストロフィー・以上の病態生理学的プロセスが活発に生じている末梢神経障害を呈する．病型は，乳幼児型，若年ことを示唆する証拠である．この脳の進行性変化型，成人型に分類される．成人型は幻聴や感情鈍の基礎にある病態生理学的プロセスを明らかにす麻などの統合失調症様の精神症状を呈し，統合失ることは重要である．なぜなら，それによって最調症と間違われることもある．M S は中枢性脱髄終的にプロセスを停止させる，あるいは逆転させ疾患の一つで，脳，脊髄，視神経などに病変が起ることも可能であると考えられるからである．

こり，多彩な神経症状が再発と寛解を繰り返す疾患であり，それらの一部の患者では統合失調症様病態生理学的プロセスと白質異常の症状が現れる．また両疾患とも統合失調症と同われわれはその病態生理学的プロセスについて様に認知機能の障害を生じる（表 1）．これは統推測することしかできないが，統合失調症患者の合失調症症状発現とオリゴデンドロサイト異常と死後脳研究では，神経細胞の密度の上昇と樹状突の関連を示唆している．われわれは統合失調症と起（シナプス結合）の減少があり，神経細胞の密オリゴデンドロサイト異常との関連を検討すべく，度の増加は前頭前野の深部白質の maldistribu-

統合失調症の動物モデルを用いた解析及び拡散テtion と関係しているなど白質の異常が示唆され ，ンソル画像を用いた統合失調症患者脳の白質の解教育講演：統合失調症の進行性変化の根底にあるもの

表１1155統合失調症・異染性白質ジストロフィー・多発性硬化症の認知機能

cognitive domain

schizophrenia

M LDMSIQ
遂行機能
注意
記銘と遅延再生視覚認知
非言語的推論
反応時間
言語の流暢性
処理速度
陳述/作業
新規学習
問題解決
視覚処理
読書力
言語能力
言語の繰り返し
手続き記憶↓
↓
↓
↓
−
↓↓↓↓↓
↓
↓
−−−−−

↓↓↓↓↓↓
↓
−
↓↓↓↓
↓
−−−−

↓↓↓
↓
±↓↓↓↓↓↓↓↓−−−−M LD：異染性白質ジストロフィー(metachromatic leukodystrophy)
M S：多発性硬化症(multiple sclerosis）
下向きの矢印（↓）は低下を示す．
文献 6）より改変析を行っている．
オリゴデンドロサイトの動態
われわれの動物モデルを用いた解析は次のとおりである．
インフルエンザウイルス感染症など何らかの感染症に母体が罹患すると，その母体から生まれた子が統合失調症を発症しやすいということは疫学的に明らかになっているが，インフルエンザウイルス感染と同様の免疫応答を発現させる 2本鎖
図1
インフルエンザウイルス感染と同様の免疫応答を発現させた 2本鎖 RNA である poly I:C を胎生 9.5日に母体マウスに腹腔内投与された仔マウスは，63日齢で統合失調症様の感覚ゲーティングの行動異常，驚愕刺激のプレ刺激による驚愕反応の抑制の減弱を認めている．

RNA で あ る polyinosinic ‑polycytidylic acid（poly I:C）を妊娠マウスに注入し，その母体から生まれた仔マウスを統合失調症のモデルとして作製した ．C57BL 6 マウスの胎生 9.5日に母体マウスに poly I:C を腹腔内投与し，63日齢で統合失調症様の感覚ゲーティングの行動異常，驚愕刺激のプレ刺激による驚愕反応の抑制の減弱を認めた（図 1）．その仔マウスを用いてオリゴデンドロサイトについて解析した．poly I:C を注入し精神経誌（2009 ）111 巻 9 号

1156

図2
poly I:C を注入された母体から生まれた仔マウス（poly I:C マウス）の幼若期（14日齢）の海馬では，溶剤（PBS）のみを注入されたコントロールに比 しミエリン化が遅延しており，またそれに伴い軸索径にも異常がみらる．一方，成熟期（63日齢）にはオリゴデンドロサイトの異常を確認できない．

た母体から生まれた仔マウス（poly I:C マウス）

与により遅延させたところ，poly I:C マウスと同の幼若期（14日齢）の海馬ではミエリン化が遅様の統合失調症様の行動異常が認められた．この延しており，またそれに伴い軸索径にも異常がみ結果からも，幼若期海馬のミエリン化の遅延は統られた．一方，成熟期（63日齢）にはオリゴデ合失調症症状と関連していることが考えられた ．

ンドロサイトの異常を確認できなかった（図 2）．

次に，ミエリンの形成不全すなわち脱髄モデル

poly I:C マウスでは，幼若期に海馬のミエリンのを作り検討した．脱髄を生ずる cuprizone を食べ形成不全を一過性に認めるが，成熟期ではミエリさせたマウスは統合失調症のようになることが報

ンの形成不全は消失するものの，統合失調症のモ告されているデルの指標の一つである驚愕反応のプレパルスのに行動に影響を及ぼすか検討した．マウスの思春刺激による抑制減弱は成熟期においても持続して期と成体期に相当する時期にミエリンを障害し，いた．この結果は母体の感染症による統合失調症その後の行動を観察し，発症時期の相違が行動に発症には幼若期海馬のミエリン化や軸索発達の障どのような影響を及ぼすのかを観察するために，害が関与している可能性を示唆している．次にそB57BL 6 マウスに，思春期群は 29日齢から 56の可能性を確かめるため，ラットの幼若期海馬に日齢までのあいだ，成体期群は 57日齢から 84日おけるミエリン化を lysophosphatidylcholine 投齢までのあいだ，それぞれ cuprizone を食事ととが，その脱髄の時期がどのよう教育講演：統合失調症の進行性変化の根底にあるもの

1157

もにあたえ，そののちは同剤を含まない通常の食され，また思春期にミエリンが障害されたマウス

事を与えて，126日齢で行動実験解析をおこなっは，フィールドの中央に行きにくく，社会性が低た（図 3）．両群とも，4週間の cuprizone 摂取に下している（図 4）という興味深い結果が得られより脳梁にて脱髄が確認され，126日齢ではそのた ．Cuprizone は広範囲に脱髄を生じ，多発性脱髄は回復した．両群で物体認識や不安について硬化症のモデルとして認知されているので，統合は差がなかったものの，思春期にミエリンが障害失調症のモデルとするには困難があるが，成熟期されたマウスは，長期にワーキングメモリが障害の脱髄は回復すれば行動には影響を及ぼさないものの，思春期の脱髄はそののち回復しても行動異常に影響を与え，その異常が持続する．これは思春期発症の統合失調症の予後がよくないというわ
れわれの臨床的経験と一致するものである．
また統合失調症の患者の死後脳で認めるオリゴデンドロサイトの異常は発症後の変化によるのではないかと考えた．そこで poly I:C マウスにさらに心理的ストレスとしての水浸拘束ストレスをかけたところ，オリゴデンドロサイトの動態に変化がみられた．またそのマウスではストレスを負荷していない poly I:C マウスで認めない空間認知異常が現れた．統合失調症の認知異常は発図3
マウスの思春期と成体期に相当する時期にミエリンを障害す る た め に，B57BL 6 マ ウ ス に，思 春 期（ED：earlydemyelination）群は 29日齢から 56日齢までのあいだ，成 体 期（LD：late demyelination）群 は 57日 齢 か ら 84日齢までのあいだ，それぞれ cuprizone を食事とともにあたえ，そののちは同剤を含まない通常の食事を与えて，126日齢で行動実験解析をおこなった．

症後にも進行することがあり，これらの結果は発症後の認知機能の変化とオリゴデンドロサイトの動態との関連性を示唆するものである．動物モデ
ルの結果を統合失調症症状と関連付けることには多くの議論があるものの，統合失調症患者死後脳のオリゴデンドロサイトの異常は，発症後の進行

図4オープンフィールド・テストは cuprizone の投与が終了して，ED 群は 10週後，LD 群は 6週後におこなわれた．コントロール群に比 して LD 群は社会性に差がないが，ED 群，つまり思春期にミエリンが障害されたマウスは，フィールドの中央に行きにくく，社会性が低下している．

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 9 号1158

性変化にとって重要な位置を占めているのではな

in the juvenile ventral hippocampus and behavioral

かろうか．

alterations in adulthood. Neurochem Int, 53; 374‑381,
2008文7）M akinodan, M ., Yamauchi,T.,Tatsumi,K.,et献

1）Cahn,W.,HulshoﬀPol,H.E.,Lems,E.B.,et al.:Brain volume changes in ﬁrst‑episode schizophrenia : a1‑year follow‑up study.Arch Gen Psychiatry,59 ; 1002‑
1010, 2002
2）Davis, K.L., Stewart, D.G., Friedman, J.I., etal.: White matter changes in schizophrenia. Arch GenPsychiatry, 60; 443‑456, 2003
3）HulshoﬀPol1,H.E.,Kahn,R.S.: What happens
after the ﬁrst episode? A review of progressive brainchanges in chronically ill patients with schizophrenia.

adulthood, leads to long‑lasting cognitive impairment
and deﬁcient social interaction in mice. Prog Neuro‑
Psychophamacol Biol Psychiatry,33（6）; 978‑985,2009
8）Salisbury, D.F., Kuroki, N., Kasai, K., et al.:Progressive and interrelated functional and structuralevidence of post‑onset brain reduction in schizophrenia.
Arch Gen Psychiatry, 64; 521‑529, 20079）Schneiderman, J.S., Buchsbaum, M .S., Hazneder,M .M .,et al.: Age and diﬀusion tensor anisotropy
in adolescent and adult patients with schizophrenia.

Schizophrenia Bulletin, 34（2）; 354‑366, 20084）Kasai,K.,Shenton,M .E.,Salisbury,D.F.,et al.:Progressive decrease of left Heschl gyrus and planum
temporale gray matter volume in ﬁrst‑episode schizophrenia. A longitudinal magnetic resonance imaging
study. Arch Gen Psychiatry, 60; 766‑775, 2003
5）Makinodan, M ., Tatsumi, K., M anabe, T., etal.: M aternal immune activation in mice delay
myelination and axonal developmental.: Demyelination in the juvenile period, but not inin

thehippocampus of the oﬀspring.J Neurosci Res,86; 2190‑2200, 2008
6）Makinodan,M .,Tatsumi,K.,Okuda,H.,et al.:
Lysophosphatidylcholine induces delayed myelination

Neuroimage, 45; 662‑671, 200910）Tkachev, D., M immack, M .L., Ryan, M.M ., etal.: Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia andbipolar disorder. Lancet, 362; 798‑805, 2003
11）Wright, I.C., Rabe‑Hesketh, S., Woodruﬀ, P.
W., et al.: M eta‑analysis of regional brain volumes inschizophrenia. Am J Psychiatry, 157; 16‑25, 2000
12）Xiao, L., Xu, H., Zhang, Y., et al.: Quetiapine
facilitates oligodendrocyte development and prevents
mice from myelin breakdown and behavioral changes.
M ol Psychiatry, 13; 697‑708, 2008