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中前：難治例に対する新たな治療法の可能性

997

強迫性障害の難治性―その病像や基準，対応を考える―

難治例に対する新たな治療法の可能性
中前貴

強迫性障害（OCD）には選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）による薬物療法と，曝露反応妨害法を中心とした認知行動療法（CBT）が第一選択の治療となるが，その有効性は 40〜60％程度といわれており，複数の SSRI を使用し，集中的な CBT を行っても十分な治療効果が得られない難治性の症例が少なからず存在する．難治性を定義する意味合いとしては，臨床的にさらなる積極的な治療を進めるかどうかの判断をする目的と，生物学的背景が異なるサブタイプを同定するという目的が考えられるが，明確な基準が設けられていないのが現状である．こうした難治例に対して，各種ガイドラインでも様々な治療戦略が提案されているがエビデンスの乏しいものも多い．比較的高いエビデンスが得られている治療法としては，抗精神病薬による増強療法，
グルタミン酸調整薬による増強療法がある．さらに，あらゆる薬物療法と CBT に反応しない場
合には，脳深部刺激療法（DBS）などのニューロモデュレーションによる治療が注目されているが，こうした非薬物療法の導入に先立ち，難治性の基準を明確化するとともに，従来の治療を標準化する必要があると考えられる．
＜索引用語：強迫性障害，難治性，増強療法，脳深部刺激療法＞

は じ め に用量反応性を調べた Bloch ら4）のメタアナリシス

強迫性障害（obsessive compulsive disorder：によっても裏付けられている．表 1 のように SSRI

OCD）には，選択的セロトニン再取り込み阻害薬

を低用量，中等量，高用量に分類した場合，低用（selective serotonin reuptake inhibitor：SSRI）に量と中等量との間に有効性に差がないが，高用量よる薬物療法と，曝露反応妨害法を中心とした認は低用量ないし中等量よりも有効という結果が示

知行動療法（cognitive behavioral therapy：CBT）

されている．本邦で使用できる最大用量は上記論が有効であり，大規模なメタアナリシスにおいて

文における低用量から中等量に分類されると考えもその有効性が示されているとともに，各種られるため，今後，難治性を定義するにあたり，

ガイドラインでも第一選択の治療として推奨されどの程度の用量まで使用すべきかについて議論がている必要である．

16,22）．しかし，これらの治療に反応する症

2,12,15）

例は 40〜60％と見積もられており，難治性の症例

CBT に関しては，セッションの頻度，回数や合が少なからず存在する．本稿では，本邦における計時間，ならびに，それらに対する診療報酬の問

標準的治療における問題点と難治性の定義，難治題などがあり，本特集の他稿を参照していただき

例に対する治療戦略について概説する．

たい．

Ⅰ．本邦の標準的治療における問題点
OCD には高用量の SSRI が有効であることは，
著者所属：京都府立医科大学大学院医学研究科精神機能病態学

Ⅱ．難治性の定義
難治性（treatment refractory） という用語

精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

998
表1

Bloch ら4）のメタアナリシスにおける用量の定義

低用量

中等量

高用量

プラセボより有効

低用量と比べて有意差なし

低用量，中等量より有効

Citalopram

20〜30

40〜50

60〜80

Escitalopram

10〜15

20〜25

30〜40

Fluoxetine

20〜30

40〜50

60〜80

Fluvoxamine

50〜150200〜250300〜350

Paroxetine

20〜30

40〜50

60

Sertraline

50〜75

100〜175200

有効性（単位 mg）

は，数種類以上のセロトニン再取り込み阻害薬，

り積極的な治療を行うかどうかの判断を下す目的

適切な増強療法，CBT などの治療を行っても反応であり，もう 1 つは従来の治療に反応しない生物

しない場合に用いられるが，先行研究でも異なる学的背景が異なるサブタイプを同定するためであ基準が用いられているのが現状である ．ここる．図 1 1，1 2，1 3 のうち，臨床的にさらなるで，難治例におけるいくつかの臨床経過のパター治療が望まれるのは図 1 1 と 1 2 のケースであろンを考えてみたい．図 1 1，1 2，1 3 に難治例のうし，従来の定型的な治療にある程度反応した図

臨床経過の例を示した．図 1 1 はもともと Yale

1 2 は，典型的な OCD と病態生理を一部共有してBrown Obsessive Compulsive Scale（Y BOCS）

いることが考えられるが，図 1 1 と 1 3 の場合は，合計得点が 40 点中 35 点と重症であったが，最初定型的な治療への反応が極めて不良で，これまでの SSRI，2 種類目の SSRI，増強療法のいずれにに想定されているものとは異なる病態生理を有すも十分反応せず（CBT も併用されている），Y

るサブタイプである可能性が考えられる．こうし

BOCS 32 点（改善率 9％）までにしか低下しなかったサブタイプの病態生理が解明されれば，新たなた症例であり，重症かつ難治性の典型例といえ治療法の開発につながるため，サブタイプの同定

る．次に，図 1 2 は同じく Y BOCS 35 点から治は極めて重要である．

11）

療開始され，26 点（改善率 26％）まで改善した

臨床的な判断をするために難治性を定義する場

ケースであり，ある程度定型的な治療に反応して合は，定型的な治療を行った後にどの程度の症状いるが，治療後にも Y BOCS 26 点と中等度の症が残存しているかということや，罹病期間（患者状が残存しており，臨床的にはさらなる治療が求がどれくらい長期間苦しんでいるか）が重要にめられる．最後に図 1 3 は，Y BOCS 16 点であっなってくるが，後者のサブタイプを同定する目的たのが，治療後 Y BOCS 15 点（改善率 6％）とほの場合は，従来の治療にどの程度反応しなかった

とんど変化を認めなかった症例である．この例にかという反応率の方が重要であると考えられ，今

ついては，治療に反応していないという点では難後，こうした点を踏まえた難治例の明確な定義を治性ということができるが，比較的軽症例であ確立する必要がある．

り，より積極的な治療を行うかどうかは意見の分かれるところであろう．

Ⅲ．難治例への治療戦略

これらの例を踏まえると，難治性を定義する目

SSRI と CBT にて十分な改善が得られない難治

的は 2 つあるように思われる．1 つは臨床的によ性の症例に対して，様々な治療戦略が提唱されて特集

中前：難治例に対する新たな治療法の可能性
2．例 B

1．例 A

Y−BOCS得点

40

999

35

33

33

30

40
32

35

30

3．例 C

40
31

30

26

30

20

20

20 16

10

10

10

0

12

0

24

36
（週）

0

0

1st SSRI 2nd SSRI 増強療法

12

24

36（週）

1st SSRI 2nd SSRI 増強療法

図1

0

0

14

15

15

12

24

36（週）

1st SSRI 2nd SSRI 増強療法

難治性強迫性障害の臨床経過

おり，APA のガイドライン12,14）では，SSRI から意ではなかった．また，Y BOCS 35％以上改善を

clomipramine，venlafaxine，mirtazapine への切反応と定義しアウトカムとした場合，有効性が示

り替えと，抗精神病薬による増強療法を次にとらされた薬剤は risperidone のみであった（表 2）．

れるべき治療戦略としている．それでも無効の場

これらの結果を踏まえると，抗精神病薬による増合は，別の抗精神病薬，clomipramine，buspirone

強療法を行う際には，risperidone が第一選択とな（5 HT1A 部分アゴニスト），pindorol（βブロッり，次に aripiprazole，haloperidol，最後に olan-

カー，5 HT1A 部分アゴニスト），硫酸モルヒネ

zapine，quetiapine という順番とするのが妥当と（オピオイド系鎮痛薬），inositol（ビタミンの一考えられる．また，抗精神病薬の併用を開始する種），グルタミン酸拮抗薬による増強療法，さらに前に，10 週以上 SSRI を使用した方がよいこと，は，D amphetamine，tramadol（オピオイド系鎮

中等量の抗精神病薬を使用した方が有効であると痛薬），ondansetron（5 HT3 受容体拮抗薬），モ

いう結果も示されているが，同論文では aripipra-

ノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）の単独療法を

zole 15〜20 mg，haloperidol 5〜10 mg，olanzap-

行い，すべての薬剤が無効である場合は非薬物療

ine 10〜15 mg，quetiapine 200〜600 mg，ris-

法に進むことになる．このように多様な治療戦略

peridone 2〜4 mg を中等量と定義しており，少量が提唱されているものの，その多くは小規模の無で効果がない場合は中等量まで増量することを検作為割り付け比較試験（RCT）やオープン試験に討してもよいようである．ただし，抗精神病薬そ裏付けられているのみで，まだ十分なエビデンスのものの作用として強迫症状を悪化させることがが蓄積されているとはいいがたい．その中で，比あるため，これ以上の高用量での使用には注意が較的高いエビデンスが蓄積されている，抗精神病必要である18）．また，どの SSRI とどの抗精神病薬による増強療法，グルタミン酸調整薬による増薬の組み合わせが有効であるかはわかっておら

強療法，非薬物療法について以下に概説する．

ず，今後のさらなる調査が必要である．

1．抗精神病薬による増強療法

2．グルタミン酸調整薬による増強療法

Dold ら による，抗精神病薬による増強療法のOCD には SSRI が有効であることから，その病最新のメタアナリシスによると，Y BOCS 合計得態生理にセロトニン神経系の機能異常が想定され点の変化をアウトカムとした場合，aripiprazole，る．また，抗精神病薬による増強療法が有効であ

haloperidol，risperidone の有効性は示されたが，ることからは，ドパミン機能の障害も考えられてolanzapine と quetiapine の有効性は統計学的に有いるが，さらに，グルタミン酸神経系の関与を示

9）精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

1000
表2

抗精神病薬による増強療法の効果（Y BOCS 35％以上改善を反応と定義しアウトカムとした場
合）（Dold ら9）を改変）
リスク比＊（95％信頼区間）

薬剤

論文数

抗精神病薬群

プラセボ群

Aripiprazole

1

20 名中 4 名が反応

20 名中 0 名が反応有意差なし

9.00（0.52〜156.91）

Haloperidol

1

17 名中 5 名が反応

17 名中 0 名が反応有意差なし

11.00（0.66〜184.62）

Olanzapine

2

35 名中 9 名が反応

35 名中 4 名が反応有意差なし

2.27（0.35〜14.73）

Quetiapine

5

89 名中 24 名が反応

89 名中 19 名が反応有意差なし

1.38（0.55〜3.45）

Risperidone

3

40 名中 15 名が反応

32 名中 2 名が反応有意差あり

3.57（1.15〜11.11）全体

12

201 名中 57 名が反応

193 名中 25 名が反応有意差あり

2.10（1.16〜3.80）＊

リスク比の 95％信頼区間下限が 1 を超えると抗精神病薬による増強療法が有効であることを示す．

唆する知見も集積してきている17）．まず，OCD にとで磁場を発生させ，コイルの直下に誘導電流がは皮質 線条体 視床 皮質（cortico striato thal-

生じるという原理を利用して経頭蓋的に脳の神経

amo cortical：CSTC）回路が関与しているが，前細胞を刺激するという，比較的侵襲性の低い治療

頭葉皮質から線条体への投射や，視床から前頭葉法で，大うつ病に対しては背外側前頭皮質をター

皮質への投射にはグルタミン酸を介した興奮性のゲットとした TMS の効果が明らかになってい神経線維が多く含まれる．MRS を用いた研究でる21）．OCD に対しては，眼窩前頭皮質または補足

も，OCD において CSTC 回路の一部である尾状運動野が刺激部位として考えられているが，まだ核におけるグルタミン酸複合体（Glx）の上昇が示

十分なエビデンスが示されているとはいえなされている ．また，遺伝子研究からは，SLc1A1

い3,5）．

19）

や Sapap3 といったグルタミン酸トランスポー

DBS は外科的手術によって脳内に電極を設置

ターや受容体に関連する遺伝子の関与が示されてし，体内に埋め込んだバッテリーから持続的に電おり6,20），Sapap3 ノックアウトマウスが妥当性の気刺激を加える治療法で，心臓のペースメーカー

高い動物モデルとなっていることも，OCD の病の原理と似たものである．DBS はパーキンソン病

態生理にグルタミン酸が関与していることを裏付を中心とした神経疾患に対して数多く行われ，本ける ．表 3 に RCT で有効性が示されているグ

邦でも保険適用が認められているが，精神疾患へ

ルタミン酸調整薬とその試験の結果をまとめた．

の適用は認められていない．米国では 2009 年 2 月

まだ小規模のものばかりであるが，今後さらなるに，重症の OCD に対する DBS が米国食品医薬品

臨床試験が積み重ねられ，抗精神病薬とならんで局（FDA）の承認を得ているが23），まだ研究段階

有効な増強療法として確立されることが期待されの治療法と考えるべきであろう．OCD 治療におる．

ける刺激部位は視床下核，内包前脚，側坐核，下24）

視床脚が用いられる．Denys ら8）は，「5 年以上の3．非薬物療法

病歴を有し，2 種類の SSRI を最大用量で 12 週間，

あらゆる薬物療法，CBT にも反応しない症例に

clomipramine を最大用量で 12 週間，少なくとも対して，経頭蓋磁気刺激法（transcranial magnetic

1 種類の抗精神病薬による増強療法を 8 週間，

stimulation：TMS）や脳深部刺激療法（deep brain

CBT を 16 セッション行っても Y BOCS 28 点以

stimulation：DBS）といったニューロモデュレー

上，GAF 45 点」という極めて厳しい組み入れ基シ ョ ン に よ る 治 療 が 近 年 注 目 を 集 め て い る．

準を満たした難治性 OCD 患者に対して両側側坐

TMS は，頭皮上に置いたコイルに電流を流すこ

核をターゲットとした DBS を行い，16 名中 9 名

特集

中前：難治例に対する新たな治療法の可能性
表3

RCT で有効性が示されているグルタミン酸調整薬による増強療法（Y BOCS 35％以上改善を反応と定義しアウトカムとした場合）
作用

介入群
反応者数/全体数

プラセボ群
反応者数/全体数

結果
NNT＊（95％信頼区間）

前シナプスの電位依存性Na イオンチャネルを阻害
し，グルタミン酸の放出を
阻害

7/20

0/20

2.86
（1.79〜7.09）

19/21

6/21

1.62
（1.18〜2.57）

薬剤
Lamotrigine
7）（Bruno, 2012）

1001

NMDA 受容体阻害
Memantine（Ghaleiha, 2013）10）
N Acetylcysteine（Afsher, 2012）1）

グリア細胞の対抗輸送体に作用し，シナプス外のグルタミン酸を増加

10/24

3/24

3.43
（1.89〜18.47）

Topiramate（Mowla, 2010）13）

AMPA 受容体阻害
Kainate 受容体阻害

12/24

0/25

2.00
（1.43〜3.33）

NNT：number needed to treat，反応者を 1 人増やすために，何人の患者の治療を必要とするかを表す．

が Y BOCS にて 35％以上改善し，平均 Y BOCS
得点が 33.7 点から 18.0 点まで改善したことを報告している．脳に外科的な手術を行うため倫理的な問題も大きい治療法ではあるが，欧米諸国では非常に良好な成績をおさめていることから，今後の臨床応用が期待される．

blind, placebo controlled trial. J Clin Psychopharmacol,
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お わ り に20083）Berlim, M. T., Neufeld, N. H., Van den Eynde, F.：

OCD における難治性の定義とその目的，ならRepetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）for

びに難治例に対する治療戦略について概説した．

obsessive compulsive disorder（OCD）：An exploratory

近年，非薬物療法の有効性が取り沙汰されているが，本邦における導入を検討する前に，明確な難治性の定義付け，薬物療法と CBT の標準化を行う必要があると考えられる．
利益相反の開示：著者は先進医薬振興財団より助成金を受け取っている．

meta analysis of randomized and sham controlled trials.
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付記：本稿には MEXT 科研費（No. 24791223）を一部用
いた．

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精 神 経 誌（2013）115 巻 9 号

1002
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特集

中前：難治例に対する新たな治療法の可能性

1003

Novel Treatment Strategies for Refractory Patients with Obsessive—compulsive Disorder

Takashi NAKAMAE

Although selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）and cognitive behavioral therapy（CBT）are first line treatments for obsessive compulsive disorder（OCD）, response rates tothese therapies are 40 60％. There may be many treatment refractory patients who do notrespond to several SSRIs and intensive CBT treatment. The current treatment guidelines suggest various strategies for treatment refractory cases, but there is no established evidence formost of them. Augmentation therapies with antipsychotics and glutamate modulator drugs
have yielded some supporting evidence. When all drugs and CBT are ineffective, non pharmacological treatment including deep brain stimulation（DBS）should be applied. However, it isnecessary to establish criteria for treatment refractory patients and standardize conventional
treatment before neuromodulation treatment is applied in Japan.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：obsessive compulsive disorder, treatment refractory, augmentation therapy,
deep brain stimulation＞