教育講演：経頭蓋磁気刺激のうつ病への応用

第115回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞

経頭蓋磁気刺激のうつ病への応用
篠 崎和 弘（和歌山県立医科大学医学部神経精神医学教室)

は じ め にも高いとするのもので，治療期間は 4週間，刺激反復経頭蓋磁気刺激（Repetitive transcranial

強度は 100％ MT 以上が推奨されている．ただmagnetic stimulation : rTMS）は小集団のランし，長い治療期間は患者にも治療者にも負担になダム化比 試験（Randomized controlled trial:る．

RCT）では統計的な有意差が証明されているに4週間の治療期間が必要であるとする代表的なもかかわらず臨床で広く利用されるには至ってい報告を紹介する．MADRAS 得点の改善は前半 2ない．その主たる理由は個々の患者での臨床効果週間では小さいが，後半 2週間では大きく（それが小さいためであるが，薬物治療抵抗性の患者がぞれ 36点から 30点，30点 か ら 15点），最 終 的対象になっていることを勘案すると，rTMS のな平均改善率は 50％ 以上と良好であったという．

抗うつ効果は過小評価されているともいえる．一左前頭前野・高頻度刺激と右前頭前野・低頻度刺方で rTMS は神経ネットワークに物理的に介入激の両方を比できるので機能画像との併用で精神症状の成因の果発現に 2週間以上を要するのは神経新生が関係解明が期待される．うつ症状と膝下前部帯状回のしている可能性

血流亢進との関連が注目されているが，薬物治療，ECT, DBS より抗うつ薬に類似する．

したが効果に差はなかった ．効が あ り，そ の 点 で rTM S は電気けいれん療法（Electroconvulsive therapy:

100％ M T 群，80％ MT 群，シャム（プラセ，深部脳刺激（Deep brain stimulation :ECT）ボー）群の 3群に分け 5週間の治療で薬物治療抵DBS）と同様 rTM S も同領域の血流亢進を改善抗性患者 45名を比し臨床効果をもたらしている可能性が指摘されてそれぞれ約 70％，45％，15％，②レスポンダーいる．今後は，レスポンダー同定，薬物併用療法，率（HAMD 得点の 50％ 以上の改善を示した患

精神疾患の生物学的指標の開発などが rTMS 研者の割合）は 61％，28％，6％ で，③寛解者率究の方向である．

（HAM ‑D 8点以下が 3週間連続する）は 38％，した．① HAMD 改善率は28％，0％ であった ．シャム群と実刺激群と有 効 性明確な差がでたのは当然としても，100％ MT単一施設による RCT群と 80％ MT 群で特にレスポンダー率が 2倍と単一施設による RCT は高い有効性を報告する圧倒的な効果の差がみられた．rTMS は薬物治ものが多いが患者規模が 50名前後 で，そ れ を療抵抗性患者への補助療法として有力な選択肢で2〜3群に分けるため，各群の患者数は多くない．

ある．

各報告で共通するのは刺激用量が高いほうが効果
教育講演

経頭蓋磁気刺激のうつ病への応用

座長：古賀しかし他の RCT ではレスポンダー率は 40％ ，良彦（杏林大学医学部精神神経科）

精神経誌（2008）110 巻 2 号

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55％ ，60％ ，寛 解 者 率 は 20％ ，40％ ，果の証明である．これに対して①刺激用量の増大

60％と報告によってばらつく．とりわけ寛解と し て，治 療 期 間 は 10日 以 上，刺 激 強 度 は者率でのばらつきが大きいのは，効果が短期しか100〜110％ M T，刺 激 総 数 は 1200〜1600発/持続しない可能性を示唆しており臨床的に大きな

日 ，②ノンレスポンダーの可能性がある精神病課題である．

性うつ病，高齢者，薬物治療難治群は除外するこ

なお 100％ M T とは運動閾値と同じ刺激強度とが提案された ．の意味である．運動閾値は第一次運動野を刺激して 50％ 以上の確率で 50μV の運動誘発電位振幅

FDA の不認可を誘発できる最低の刺激強度と国際神経生理学会うつ病の医療用治療機器として認可されているで定義されている．またシャム刺激としては刺激国はイスラエル，カナダなど少数に限られている．

コイルの向きを変えて脳内に渦電流が発生しない

大規模研究による有効性の証明が大きな課題になようにする方法が一般的である．

っ て い た．2007年 米 国 FDA は Neuronetics 社
製 NeuroStarTMS System を rTM S 機 器 の 医

メタ解析

療機器としての申請を認めなかった ．同社は過最近のメタ解析によると rTM S の効果サイズ

去最大規模（参加患者 301名）の多施設 RCT 研

は 0.65（95％ 信頼区間 0.51‑0.79）と中等度に究 を 行 っ た．4週 間 の 治 療 期 間 中 に 症 状 は見積もられている ．ECT の効果サイズ 2.26にMADRS 値で 33点から 27点に改善したが，改は遥かに及ばないが，パーキンソン病における運善率にすると 17％ に過ぎず，シャム群の 11％動改善効果の rTM S の効果サイズ 0.6よりはわとの差が小さく有意差が得られなかった（p＝ずかに大きい0.057）．そこでベースラインでの軽症群を除外し．このメタ解析によると症状改善率は rTMS が 33.6％，シャムが 17.4％ とそ有意差を示した（M ADRS 値が 20点以下を除外，の差が大きくなく，症状改善率が 50％ に達してp＝0.038) ．この研究で採用した刺激用量は十いないので臨床的には充分な効果ではない．実際，分大きかった（左前頭前野・高頻度刺激，120％RCT 研究とオープン刺激研究とを一緒にしたメ

MT 刺激強度，10Hz 刺激頻度，3000パルス/日，

タ解析では効果サイズが 1.37と一挙に大きくな4週間）が，それでも改善率は小さかった．ただる のはシャム効果の関与が無視できないことをし，対象患者は 1〜4種の抗うつ薬治療が無効な示唆している．

患者で，rTMS 治療中は薬剤を中止していた．

現在までに約 10篇のメタ解析があり，厳しい評価をするのは 2篇に過ぎないが，なかでも「抗薬物抵抗性患者に rTMS と薬物併用療法ならば臨床的改善は大きい可能性が残されている．

うつ効果を示す強い根拠はない」と厳しい評価をするのが Cochrane libraryである ．①シャムrTM S の今後の方向性と比 して効果はある（右前頭前野・低頻度刺激

この失敗を踏まえると今後の臨床研究の方向とと左前頭前野・高頻度刺激の両者とも，2週間のしては，ノンレスポンダーを除外した上で薬物・HAM D‑17得点の変化で統計的に有意であった），ECT の認知
rTM S 併用療法（Add‑on rTMS）

が，②その改善効果は小さく（たとえば高頻度刺障害などのリスクを回避するために rTMS によ

激群とシャム群の症状評価点の差はシャム群標準る部分的代替などが考えられる．

偏差の 0.35倍），③その効果も 2週目には消失すると，指摘した．

薬物治療抵抗性患者に add on rTMS の効果が小規模 RCT 研究で報告されている．薬物・シャ指摘された課題は，統計的有意差ではなく臨床ム群に対して add on rTM S 群は改善率で 55.7

場面で有効な改善効果と治療終了後も持続する効％（シ ャ ム 16.3％)， 反 応 率 で 60％（シ ャ ム

教育講演：経頭蓋磁気刺激のうつ病への応用

11710％）といずれも著しい効果を示した ．アミ野の血流低下が抑うつ症状の改善に伴って見られ，トリプチリン（平均 110mg/d）の add on rTMS

SSRI，ECT，rTMS，シャム治療など様々な治はシャム群に比べ 1週目，4週目での改善効果が療手段に共通する；健常者のうつ気分とも関連し大きかったことが，46名の非精神病性うつ病患ており，不幸な体験の想起や，トリプトファン枯者 で 報 告 さ れ て い る ．rTMS と venlafaxine,渇による悲観的な心理状態の惹起で Cg25 野の血sertraline, escitalopram の 3薬剤の相性を検討

流増大が見られる；セロトニントランスポータ

した研究によると HAM ‑D 改善率，反応率，寛ー・プロモーター遺伝子多型の S/S 型はうつ病解率で薬剤間の差はなかった ．これらの研究ののリスクファクターであるが，S/S 型と L/L 型参加者が薬物治療抵抗性患者であることを考慮す

では Cg25 野に解剖学的な差異が存在する；死後ると驚異的な効果ではあるが，単一施設による小脳研究で同領域にグリア細胞の減少がみられると規模研究なので，追試や大規模 RCT 研究が必要

Cg25 野とうつ病・うつ症状との関連を多面的にである．

指 摘 し，新 薬 を 含 め 新 し い 治 療 方 法 の 開 発 に
Cg25 野の血流低下が指標となると主張している．
うつ病と前部帯状回の血流異常

うつ病と前部帯状回

rTMS と前部帯状回

2005年 Mayberg, H. ら は 膝 下 前 部 帯 状 回

上記の報告では rTMS に関する十分な文献がCg25 野（subgenual anterior cingulate region）

引 用 さ れ て い な い で の，こ こ で rTMS に よ るの深部脳刺激で難治性うつ病が劇的に改善したと

Cg25 野や前部帯状回，内側前頭前野に関する機報告した ．持続性寛解が 6名中 4名で得られ，能画像所見について概観する．うつ病では前頭前HDRS ‑17は 50％ 以 下（22〜29点 か ら 15〜12野の外側・内側での血流・代謝の低下点）に改善し，治療効果は 1週目から発現し 6ヶ返し報告され，前頭前野は前部帯状回，線条体，月後の刺激終了まで続いたという．ベースライン

視床などと強い線維連絡を持つ

では Cg25 野の血流は増大し，前頭前野 9野，47

前頭前野の rTM S は神経ネットワーク全体の血野で血流が低下していたが，治療後は逆転した．

流を変化させる可能性がある．

が繰り．したがって，

つまり Cg25 野の血流の異常亢進に対して電気刺健常者に 10Hz 左前頭前野刺激を行うと前頭激をしたところ，うつ症状も改善した．うつ症状

前野と膝下前部帯状回の血流が増大し ，高頻度が改善した機序を彼女らは次のように説明する．

刺激でうつ気分が惹起され （ただしこれには反）でCg25 野は情動の神経回路の結節点（“nod”論もある ），前部帯状回の血流増大と悲観的気あり，①上行性には眼窩野，内側前頭前野，帯状分が並行した回（前部，後部）など領域と連絡するが，それらの反応所見はうつ病患者への刺激で見られる反応

は学習，記憶，モチベーション，報酬などのうつとは，逆方向である．

病の精神症状を説明する．②下行性には脳幹，視とされる．これらの気分と血流

次にうつ病患者では外側・内側前頭前野の血床下部，島などに連絡し，睡眠，食欲，リビドー，流・糖代謝が低下しているが，膝下前部帯状神経内分泌，概日リズムなどのうつ病の身体症状回の血流・代謝は高値であると報告されている ．に関連する．言い換えると Cg25 野がうつ病の病

rTMS レスポンダーではベースラインでの前部態生理を支える神経ネットワークの結節点である帯状回の血流が亢進しており ，刺激で低下すという．しかしながら追試がまだ少ない．

ると報告されている．SPECT の解像度の限界

Cg25 野の血流低下がうつ病の改善に共通するから Cg25 に直接言及したものは少ないが，前部知見であると，M ayberg, H. は Frackowiak, R.

帯状回まで領域を広げると Mayberg らの指摘はWeinberger, D. らと提唱した ．すなわち Cg25rTMS についても矛盾しない．診断と治療反応

精神経誌（2008）110 巻 2 号118

性の生物学的指標として膝下前部帯状回や Cg25学的指標になるとの作業仮説には，rTMS の画野の血流が利用できる可能性がある．

像研究や基礎的研究が寄与すると期待される．

安全性と応用疾患

文

献けいれん発作の事故例が rTM S の当初続いた

1）Agid, Y., Buzsaki, G., Diamond, D.M ., et al.:

ためガイドラインが作られ（1998），刺激周波数How can drug discovery for psychiatric disorders beと刺激強度に関して安全性の目安が示された．

improved ? Nat Rev Drug Discov, 6; 189 ‑201, 20072006年に 1998〜2003年の 5年間について副作用が PubM ED で検索できる論文を対象にして検討された ．集計対象となったのは運動野以外にrTMS 治療を受けた患者とボランティアでその2）Barrett, J., Della‑M aggiore, V., Chouinard, P.
A.,et al.: Mechanisms of action underlying the eﬀect ofrepetitive transcranial magnetic stimulation on mood :behavioral and brain imaging studies. Neuropsychopharmacology, 29 ; 1172‑1189, 2004

総数は 3092名であった．頭痛の頻度が最も高く

3）Burt,T.,Lisanby,S.H.,Sackeim,H.A.: Neuro-

24％ で，重篤なものはなかった．全員，前頭部

psychiatric applications of transcranial magnetic

刺激なのでおそらくは三叉神経が刺激されたこと

stimulation : a meta analysis. Int J Neuropsychophar-による一過性のものと想像される．重篤な副作用

macol, 5; 73‑103, 2002

としてはけいれんが 2名，気分障害患者 4例で躁転，妄想の重症化が報告されている．健常ボラン
ティアでの重篤な副作用はなかった．この著者らは重篤な副作用の頻度が例外的なので 1998年の4）Davidson,R.J.,Pizzagalli,D.,Nitschke,J.B.,etal.: Depression : perspectives from aﬀective neuroscience. Annu Rev Psychol, 53; 545‑574, 20025）Drevets,W.C.: Neuroimaging studies of mooddisorders. Biol Psychiatry, 48; 813‑829, 2000

ガイドラインの修正は必要ないと結論している．

6）Eranti, S., M ogg, A., Pluck, G., et al.: A ran-

今後，高用量で長期治療の患者が増えると予想さdomized, controlled trial with 6‑month follow‑up ofれる．

repetitive transcranial magnetic stimulation and

非運動野に rTMS 治療を受けた患者の疾患別総数は，上記の集計によるとうつ病が 1081名でelectroconvulsive therapy for severe depression. Am JPsychiatry, 164; 73‑81, 2007

最も多い．その他の疾患はうつ病に比べると極端

7）Fitzgerald,P.B.,Brown,T.L.M arston,N.A.,etに少なく，統合失調症が約 100名，偏頭痛が約al.: Transcranial magnetic stimulation in the treat-

50名，そのほか降順にパーキンソン，てんかん，強迫性障害（OCD)，Tourette 症候群，PTSD，本態性振戦，片側空間無視と続く．これらの応用

ment of depression : a double‑blind,placebo‑controlled
trial. Arch Gen Psychiatry, 60; 1002‑1008, 2003
8）Fitzgerald, P.B., Huntsman, S., Gunewardene,R., et al.: A randomized trial of low‑frequency right‑はそれぞれの疾患における皮質の興奮や機能低下

prefrontal‑cortex transcranial magnetic stimulation asを rTM S で修正しようとする発想である．低頻augmentation in treatment‑resistant major depression.

度刺激の賦活効果，高頻度刺激の抑制効果には十Int J Neuropsychopharmacol, 9 ; 655‑666, 2006

分な臨床神経生理学的な根拠がある ．

9）Fregni, F., Simon, D.K., Wu, A., et al.: Non‑invasive brain stimulation for Parkinsonʼ
s disease: aま と め
ECT，DBS などに比 して rTMS は安全で侵襲性が少ないので，難治性患者への薬物・rTM S併用療法が期待される．rTMS も前部帯状回の血流を変化させるが健常人と患者で血流の増減が異なるようである．前部帯状回の血流変化が生物

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