精神経誌（2010）112 巻 4 号

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第回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞
講 ⃞演⃞

統合失調症の生物学的基礎
加 藤

邦 夫（高知大学医学部神経精神科学教室)

統合失調症の生物学的基礎研究は，以前は病理学や生化学が中心であったが，近年の遺伝子工学や脳研究の発達とともに，①遺伝子研究（患者を対象とした死後脳研究や，患者家系研究），②神経心理学的研究（脳波，誘発電位，眼球運動，驚愕反応など），③画像研究（脳画像，脳機能画像）などが行われるようになった．また人間の研究でみつかった疾患候補遺伝子の組み替えを行った動物の行動を調べ，疾患動物モデルとしての妥当性を検討する動物研究が行われている．この妥当性の評価方
法は厳密な意味では困難であるが，認知機能に関連した迷路学習試験，不安，恐怖などの機能をはかる高架式十字迷路，pre‑pulse inhibition，抑うつ，回避行動などの指標となる強制水泳などが評価方法として用いられている．人間と動物の両者に共通した評価を行う研究は translational researchと呼ばれ，臨床的意義が深い研究手法として評価されている．統合失調症の病態仮説として以前より臨床医学的観点からドーパミン仮説やセロトニン仮説が提唱されてきたが，最近は NMDA 受容体仮説が注目されている．NM DA 受容体は抑制性神経伝達に関わるとともに，中枢神経ではシナプス可塑性の誘導メカニズムにおいて重要な役割を担っている．統合失調症候補遺伝子の多くは NM DA をはじめとしたシナプスの機能や分化と密接に関係しているので，NM DA 受容体が発病に果たす役割が注目されている．今後遺伝子変異と臨床症状の表現型の間にある詳細な生理学的メカニズムの解明が必要である．統合失調症の発病過程にはストレスが重要な働きをすることはよく知られているが，ストレスとは環境への適応性の問題でもあり，シナプス可塑性と環境適応性の関係を大脳生理学的に検討することも，統合失調症病態生理の解明に重要な課題である．ここでは最近の生物学的研究の流れと，遺伝子研究や生理学的研究の重要性について概説する．

統合失調症の遺伝子研究結びつく可能性を秘めている．

統合失調症を代表とする内因性精神疾患では家脳は生体でもっとも複雑な組織であり，各小領系研究によって，発病の原因となる多数の遺伝子域における遺伝子の発現の局在性を詳細に調べるが特定され，また死後脳研究でも多くの疾患発病必要があるが，現実問題として死後脳以外にこれ候補遺伝子が特定されている．現在までに特定さを調べることは不可能に近い．末梢血のリンパ球れたこれらの遺伝子の数は 130を超えているが，や血小板などにおける遺伝子の発現を調べる研究

発病の必要十分条件を満たす遺伝子の変異はみつが最近すすんでいるが，脳における遺伝子発現のかっていない．この意味では遺伝子連鎖解析や候局在性との相関が不明のため，脳機能との直接の補遺伝子解析が必ずしも成功をおさめているとは関連性を議論することは難しいが，将来スクリー言えないが，もともと統合失調症は多因子遺伝でニング的な意味で重要な役割を果たすことが期待あり，これらの基礎的研究が将来，診断や治療にされる．

教育講演

統合失調症の生物学的基礎

座長：酒井明夫（岩手医科大学医学部神経精神科）

教育講演：統合失調症の生物学的基礎

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遺伝子の発現は環境の影響を受けている．精神実際に遺伝子欠損マウスでどのような研究が行疾患の発現において重要な働きをするストレスはわれているか，NRG‑1の例を取り上げてみる．

遺伝子の発現を調節しているので，発病のメカニ

NRG‑1は大コホートや家系研究あるいは死後脳ズムを知るためには，これらの調節機構を明らか研究によって，遺伝子多型と統合失調症との関連にしなければならないが，この分野の研究はまだが 報 告 さ れ て い る 遺 伝 子 で あ る．NRG ‑1はすすんでいるとは言いがたい．動物実験で，遺伝Erb4 を受容体 と し，ア セ チ ル コ リ ン 受 容 体，子変異とストレス負荷との相乗作用が発病と関連

GABA 受容体，NMDA 受容体の発現を調節すすることを証明できれば，より実態に近い動物モる作用をもち，シナプスの spine における細胞骨デルといえるであろう．

格装置に関与する．さらに神経細胞の分化，移動

動物実験における遺伝子研究として重要な位置に働き，オリゴデンドロサイトや神経細胞の軸索を占めているのは遺伝子変異マウスを用いた研究のミエリン化や伸展に寄与する重要なタンパクでである．遺伝子欠損マウスは通常特定の遺伝子のある．また生理学的には，海馬のシナプスの可塑働きを受精時より完全に失っている．この状態で性やガンマオシレーションに関与している．臨床は生体の他のメカニズムが失われた機能を代償す

的には，健常人での NRG ‑1の SNPs と言語流るように働く可能性があり，実態を反映したモデ

暢性との相関や，脳特定部位の活性低下などが報ルとはいえなくなる可能性がある．したがって，告されている．DISC1 や Disbindin‑1も 同 様 に疾患の好発時期に合わせて遺伝子の働きを失わせ神経の発達やシナプスの可塑性に関与し，統合失た り，特 定 の 部 位 の 遺 伝 子 を 不 活 性 化 さ せ る

調症との関連を示す多数の報告がなされている．

conditional knockout の手法により，より実態に合わせたモデルができる．死後脳研究によれば，神経伝達物質と NMDA 受容体遺伝子の発現低下のレベルはおよそ数 10％であ

中枢神経系には現在 100種類以上の神経伝達物

り，完全に遺伝子が働かなくなることは通常あり質が存在することが知られているが，中でも重要えないので，遺伝子の発現量が半分となるヘテロなものはグルタミン酸と GABA で，それぞれ興マウスを利用することが望ましい．

奮性神経細胞と抑制性神経細胞の伝達物質として働く．グルタミン酸受容体はイオン型受容体と代遺伝子変異の研究謝型受容体に分類される．イオン型受容体は，細統合失調症の候補遺伝子の中で特に注目されて胞膜の脱分極などイオンの透過によって電気信号

い る の が，Disrupted ‑In ‑Schizophrenia 1の 伝 達 に 直 接 関 与 す る．中 で も 重 要 な の は（ DISC1） や Dysbindin ‑1， N euregulin ‑AMPA カイニン酸受容体で，Na イオンを選択

1（NRG1），Calcineurin，COM T などである．

的に透過させ，膜電位の興奮性を神経軸索に伝達

死後脳研究での発現低下や，家系研究での遺伝子する働きがある．AMPA 受容体以外のイオン型変異から疾患との関連が疑われている．しかしな受容体として NMDA 受容体がある．NM DA 受

がら，これらの遺伝子に変異があったとしても，容体は特殊な受容体で，膜電位が比 的低いとき発病にいたる確率の上昇（オッズ比）は 1.5以下にはチャンネルが Mg イオンでブロックされてであり，またこれらの遺伝子に変異がなくても発いるため，シナプスに入力される刺激が弱いとき病する例があることから，候補遺伝子としては必にはほとんど働かない．強い刺激（高頻度の刺要十分ではない．多因子遺伝と考えられている統激）が前シナプスに入力され，大量の神経伝達物合失調症は，症状も多岐にわたっており，疾患群質が放出されると後シナプスの脱分極が亢進すると考えられているので，今後遺伝子と病態およびため，NM DA 受容体を抑えている M g イオンが表現型の詳細な関連性を知ることが必要となる．

はずれて，大量のカルシウムが後シナプスに流入

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する．神経の分化，シナプス可塑性，アポトーシなうことによって後シナプスの受容体活性を促し，スなどの細胞内のさまざまな生理活性はこのカル伝達効率が上昇する．実験的にはこの伝達効率のシウムの増加が引き金となって引き起こされる．

上昇が数週間以上観察されることから，長期増強

一方代謝型受容体はグルタミン酸の結合によって（long‑term potentiation：LTP）と呼ばれていシナプス後膜内表に結合している G タンパクにる．一方，LTP の誘導刺激に比べて低頻度の刺作用し，GTP が結合して活性型となった G タン

激が前シナプスに加えられると低濃度のカルシウ

パクは細胞内信号伝達の調節を行う．NM DA 受ムが後シナプス内に流入し，カルシウムに感受性容体の活性はこのような代謝型グルタミン酸受容の高いカルシニューリンが活性化され，脱リン酸体活性によって調節されることが知られている．

化過程がすすむ．この脱リン酸化過程は LTP と神経シナプスでは，GABA が抑制性神経伝達反対の現象である長期抑圧現象（long‑term de-物質として働いている．GABA 受容体は三量体pression：LTD）を起こす（図 1）．このよう にで，ベンゾジアゼピン系薬物が結合することで精刺激の性状によってシナプスでの伝達効率が調節

神薬理学的に重要な受容体として知られている．

され，また長期にわたって維持されることから，前頭葉における GABA 受容体機能低下が起きる

LTP や LTD の誘導は記憶形成の生理学的メカことが統合失調症の発病 の 原 因 で あ る と い うニズムとして考えられている．

GABA 仮説が最近提唱されている．NM DA 受

シナプス可塑性の誘導には NM DA 受容体の活容体と GABA 受容体の発現領域はほぼ一致して性が必須である．このことは統合失調症におけるおり，また統合失調症の好発時期である思春期にNMDA 仮説の病態生理学的解釈の基礎となるか

両受容体ともに発現の変化が認められることは興もしれない．シナプス可塑性の臨床的意義はまだ味深い．

充分に検討されていないが，脳の環境適応性の獲得，あるいはストレス脆弱性という観点から，今シナプスの可塑性環境の変化に対して適応するためには，脳の働後さらに研究がすすまなければならない分野であると思われる．

きが柔軟に変わらなければならない．そのためにはシナプスの伝達効率やネットワークの変化が必

統合失調症の NMDA 受容体仮説要と考えられる．シナプスの伝達効率の変化はシ統合失調症では抗精神病薬の薬理作用から，ドナプス可塑性と呼ばれ，ネットワークの構築の研ーパミン仮説が広く知られているが，最近では究に比べ実験がしやすいことから，その物質的基NMDA 受容体仮説が提唱されている．NMDA盤の研究がすすんでいる．

仮説は NMDA 受容体の拮抗薬を人間に投与する

シナプス可塑性の存在は 1949年に Hebb によと幻覚妄想などの陽性症状や，無気力，意欲低下って理論的に予見され，1973年に Bliss によってなどの陰性症状が生じることから，また動物実験

ウサギの海馬歯状回から実験的に観察され，そのでは MK801 などの NMDA 受容体の拮抗薬の投後シナプス可塑性の細胞内メカニズムの研究に多与によって異常行動や pre‑pulse inhibition の低くの功績をあげた Kandel が 2000年にノーベル下が認められることから，統合失調症の発病原因賞を受賞している．前シナプスに高頻度の入力刺として提唱されている．統合失調症の有力候補遺激が与えられると，大量の伝達物質が放出されて伝子の多くが NM DA 受容体の活性を調節し，あNMDA 受容体が開き，後シナプス内にカルシウ

るいは NMDA 受容体の活性化によって促進されムが流入することによってセカンドメッセンジャるセカンドメッセンジャー系に関与していることー系が賦活される．賦活される代表的な系はカルも，この仮説を間接的に支持する．

モジュリン依存性キナーゼで，リン酸化過程をに前頭葉の NM DA 受容体の機能が低下すると，

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図1

GABA 神経回路の機能低下が生じ，大脳辺縁系NM DA 受容体に関係したさまざま手法が，治療や基底核の脱抑制による興奮性の亢進が生じる．

方法の確立のために研究されることは想像に難く

このような前頭葉機能低下によって，統合失調症ない．の陽性症状と陰性症状が一元的に説明できる．
NMDA 受容体は神経の分化，発達，細胞死など精神科領域におけるシナプス可塑性の意味に幅広く関係した重要な受容体であることから，シナプス可塑性は記憶などの生理学的領域で大この機能を薬理学的に安易に調節すると大きな問変重要な役割を果たしているが，精神科領域でも題 を 引 き 起 こ し か ね な い．NMDA 受 容 体 の重要な意味をもっているはずである．ラットなど

subtype にはグリシンによる活性調節部位が存在の動物実験では，拘束ストレス，母子分離ストレするため，この部位を薬理学的に活性化することスなどが与えられると，シナプス可塑性の誘導がによって NM DA 受容体の活性を高めるこころみ阻害されることが知られている．この誘導阻害のが行われている．また代謝型グルタミン酸受容体メカニズムとしては，グルココルチコイドが関与の NMDA 受容体に対する調節作用に着目して，し，人間におけるストレス反応と共通のメカニズ

臨 床 薬 理 学 的 な 研 究 が 行 わ れ て い る．今 後

ムがあることが示唆される．シナプス可塑性の誘精神経誌（2010）112 巻 4 号394

図2

導が阻害されると，認知機能における変化が障害報が必要である．最近の大脳生理学の発達や機能されることによって環境への適応性が失われ，結的脳画像検査の発達とともに，脳の各部位の詳細果としてストレス脆弱性が高まる．ストレス脆弱な生理学的働きが徐々に明らかになり，各種精神性はさらにシナプス可塑性の誘導阻害を起こし，疾患の発病に関連すると考えられる部位や関連す精神障害の発病を促進するという悪循環が生ずるる物質が同定されつつある．統合失調症における（図 2）．

神経回路網の形成や発達の研究には実験上の困難

ストレス反応は，精神科の臨床領域でもっともさがあり，比 的研究が遅れていた分野であるが，重要視され，多くの精神疾患の発病や再発に関係近年の拡散テンソルなどの画像研究によって詳細していると考えられている．シナプス可塑性を改が徐々に明らかになりつつある．これらの画像研善することがストレス脆弱性を改善し，治療法と究によって脳梁や淡蒼球，帯状束などの異常が報して機能するかどうかは興味のあるところである．

告されているが，これらの結果の持つ意味を大脳NMDA 受容体の活性を高めるための薬物療法や，生理学観点から考察する必要がある．

遺伝子治療，細胞内のリン酸化過程や脱リン酸化

統合失調症の生物学的基礎的研究には多くの困過程の亢進あるいは抑制などの方法により，シナ難さが伴う．ひとつはモデル動物の妥当性の評価

プス可塑性の強さを調節することで，ストレス脆の問題である．陽性症状の評価といっても，知覚弱性の改善，精神疾患の予防，治療などが将来可に対する過敏さや，認知機能の低下，移所運動量能となるかもしれない．の増加（過活動）を測定するため，人間の症状にみられる幻覚，妄想といった精神病症状に相当す

生物精神医学研究上の問題るかどうかはわからない．また他の動物との社会遺伝子の研究と臨床症状における表現型の間に的共感性や，活動量の低下が陰性症状を示唆するは多くのブラックボックスがあり，発病過程の詳ものであるかどうかもわからない．一方，臨床研細を知るためには脳の高次機能に関する詳細な情究からは統合失調症に特有な生物学的な定義や指Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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標の同定は，その症状の多様性からはなはだ困難いえる．科学的な診断と治療のためには，統合失である．

調症の遺伝子から神経回路網形成までの詳細な病

現代の臨床診断学は精神的徴候の操作的分類に態生理を明らかにすることが必要である．人生に依存しているので，発病のメカニズムとは無関係おける最初のストレスは胎内で起こると考えられに治療が行われる傾向がある．精神医学でも最近ている．親の喫煙，飲酒，感染症，精神的ストレは evidence に基づいた治療が求められているが，スが原因となる．幼少期に受けた海馬などにおけ結局基礎医学との連続性を無視した形で求めるる損傷が，将来の精神障害の発病の予備的段階とevidence というものは中途半端なものとならざなることも知られている．ストレスが遺伝子発現

るをえない．もともと統合失調症は多様な臨床症や脳機能に与える影響を調べ，遺伝子要因と環境状をもつ疾患であり，また多因子遺伝でもあるこ

因子との相互作用（すなわちストレス）と，ストとからその病理は複雑である．またストレス要因

レス脆弱性の物質的基礎を知ることが重要である．

が加わって発病する場合が多いので，病態生理はさらに複雑である．統合失調症の診断を科学的に文献するためには生物学的マーカーの研究が必須であ1）Kohda, K., Harada, K.,Kato,et al.: Glucocor-り，そのためには遺伝子解析だけでは不十分であticoid receptor activation is involved in producing ab-る．疾患傾向（trait marker）は遺伝子解析によnormal phenotypes of single‑prolonged stress rats: aって求まる可能性があるが，実際に発病した場合の指標を脳機能画像やその他の生理学的，生化学的手法で知る必要がある．これらの情報があってはじめて疾患の正確な診断や治療が可能となる．

putative post‑traumatic stress disorder model. Neuroscience, 148; 22‑33, 20072）Jaaro‑Peled, H., Hayashi‑Takagi, A., Seshadri, S., et al.: Neurodevelopmental mechanisms ofschizophrenia : understanding disturbed postnatal brain
maturation through neuregulin‑1‑ErbB4 and DISC1.

終 わ り にTrends Neurosci, 32; 485‑495, 2009現在の臨床的操作的診断基準は生物学的な研究

3）Ross,C.A.,M argolis,R.L.,Reading,S.A.,et al.:

成果がほとんど反映されていないため，正確な治Neurobiology of schizophrenia. Neuron, 52; 139 ‑153,

療のプロトコールをつくることははなはだ困難と2006