精神神経学雑誌 第 111 巻 第 12 号（2009 ) 1469 ‑1478 頁

精神医学のフロンティア

統合失調症の endophenotype としての探索眼球運動
高橋 栄 ，小島卓也 ，鈴木正泰 ，松島英介 ，内山 真
Sakae Takahashi, Takuya Kojima, M asahiro Suzuki, Eisuke Matsushima,
Makoto Uchiyama

我々は，現在までに探索眼球運動に関連した多くの研究を行ってきた．その結果，探索眼球運動異常が統合失調症に特異的で，その遺伝的な側面も反映していることが示唆された．よって，探索眼球運動が統合失調症の中間表現型（endophenotype intermediate phenotype）となる可能性が考えられた．この仮説に基づき，我々は探索眼球運動を endophenotype としたゲノムワイド連鎖解析を施行した．その結果，探索眼球運動が 22番染色体上の 22q11 領域と連鎖していた．22q11 は，統合失調症の感受性領域として最も注目されているエリアの一つである．今後，探索眼球運動を endophenotype とした相関研究により，統合失調症・感受性遺伝子に関する新たな知見が得られる可能性が示唆された ．
索引用語：統合失調症，探索眼球運動，中間表現型，22番染色体，感受性遺伝子は じ め に示している

．しかし，新しい研究であり，統合失調症の発症には遺伝的な要因の関与が示

GWAS の結果については今後の検討が必要な段唆されている．しかし，その遺伝形式は多因子遺階である．現在までに行われている GWAS 以外

伝と考えられており，統合失調症は遺伝学的に複の研究では，いくつかの有望な結果は存在するが，雑な疾患である．よって，統合失調症のそれぞれの結果において不一致があり決定的な見発症には，多くの遺伝子と環境因の関与が示唆さ解は得られていない ．これらの状況の大きな原れる．また，統合失調症の発病に関連した生化学

因の一つとして，統合失調症の病因的な異種性が的物質も発見されていない．

挙げられる．統合失調症は遺伝的に単一な疾患でこのような疾病の病因を解明する一つの手段とはなく，いくつかの遺伝的病因が異なった疾患のして，positional cloning で疾患感受性遺伝子を集合と考えられている ．しかし，ほとんどの分

検 索 す る 方 法 が あ る．現 在 ま で に，positional

子遺伝学的研究では，統合失調症を単一の疾患単cloning として，マイクロサテライト，一塩基多位として扱っている．統合失調症内における遺伝型（Single Nucleotide Polymorphism：SNP），

的異種性を厳密に考慮した研究は少ない ．

コピー数多型（copy number variation：CNV）

この遺伝的異種性の問題を解決する手法の一つを用いたゲノムワイドな 連 鎖 解 析 と 相 関 研 究と し て，統 合 失 調 症 の 中 間 表 現 型（ endo-（genome‑wide association study：GWAS）がphenotype intermediate phenotype）を用いる方行われてきた．GWAS は非常に有望な所見を提法がある ．統合失調症の中間表現型とは，統合

著者所属：1）日本大学医学部精神医学系，2）東京医科歯科大学大学院診療緩和医療学分野
Exploratory eye movement as an endophenotype for schizophrenia.
Takahashi, S., Kojima, T., Suzuki, M ., Matsushima, E., Uchiyama, M .

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1470

り詳細な方法は小島らの論文に記述されている ．
上記の「他に違いはありませんか」と質問した
後の反応的な眼球運動数を 5秒間計測し，図 1bと c の結果を合計して 反応的探索時の眼球運動数（Number of Eye Fixations in Responsive
Search：NEFRS）， 反 応 的 探 索 ス コ ア（Responsive Search Score：RSS） という二つの指標を得る．図 2に健常者の NEFRS と RSS を示した．NEFRS は質問の後 5秒間の眼球運動数である．この健常者の NEFRS は，15＋15で 30と
図 1 探索眼球運動検査に使う刺激図形：横 S 字図形
a. 標的図b. 標的図と一部異なる図形（突起の位置が違うもの)
c. 標的図と一部異なる図形（突起のないもの）

なる．RSS は質問の後 5秒間の眼球運動をスコア化したものである．図 2に示すように，図 1のb と c を７個のセクションに分け，5秒の間に見たセクションをカウントしていく（1回でも見れば 1点とする）．この健常者の RSS は，5＋6で失調症に特異的で，その遺伝的病因と関連するよ11となる．

うな生化学的もしくは生理学的異常である．中間
表現型を指標とすれば，1）統合失調症という広（2）統合失調症に対する探索眼球運動の特異性

いカテゴリーではなく，ある中間表現型異常を持表 1に，我々が報告してきた探索眼球運動の代つ統合失調症という狭い範疇で解析が行え，2）

表的な論文を示す．これらすべての報告において，

その結果，遺伝的異種性の影響を軽減した感受性

統合失調症のみが RSS の異常を示した．統合失遺伝子の検索が可能と考えられる．

調症患者の RSS は，健常者だけではなく，他の我々は，現在までに多くの探索眼球運動に関連

精神疾患患者（うつ病，双極性障害，神経症，覚した研究を行ってきた．その結果，探索眼球運動

醒 剤 精 神 病，側 頭 葉 て ん か ん，frontal lobeが統合失調症の中間表現型となる可能性が示唆さ

lesions）より低い値を示した．

れた．よって，今回，我々の研究を振り返り，統図 3は，表 1内の最も新しい論文から引用した

合失調症と探索眼球運動の関係を中間表現型といグラフである ．これは日本の 8大学による多症

った観点から考察する．

例・多施設共同研究である．8大学で探索眼球運動検査を施行し，それらのデータを鈴木らが集計研究の方法および結果した（対象は，251統合失調症患者，389非統合（1）探索眼球運動の方法

失調症者：気分障害患者，神経症患者，健常者）．

探索眼球運動は，被験者が図 1に示した「横 S

その結果，統合失調症患者の RSS が非統合失調字図形」を見ている際の眼球運動を測定する検査症者に比べ有意に低かった．さらに，気分障害患である．1）まず，図 1a の 標的図 を被験者

者，神経症患者，健常者の間で RSS に有意な差に 15秒間見せる，2）次に，図 1b の 標的図とは認められなかった（図 3の RSS）．

一部異なった図を 15秒間見せ，その後に図 1

表 2は，我々が行った WHO の世界的な多施

a と b の差異を質問する，3）質問に対する答え

設共同研究の結果である ．日本，中国，ヨーロが出尽くした後で，図 1b を見せながら「他に違ッパ，アメリカ，アフリカの七つのセンターで探いはありません か」と 質 問 を す る，4）上 記 の索眼球運動検査を施行し，それらのデータを小島

2），3）と同じ手順を図 1c に関しても行う．よらが集計した（対象は，145統合失調症患者，

精神医学のフロンティア：統合失調症の endophenotype としての探索眼球運動

図 2 健常者の NEFRS と RSS
a. 標的図と一部異なる図形（突起の位置が違うもの)
b. 標的図と一部異なる図形（突起のないもの）

図 3 統合失調症患者と非統合失調症者（気分障害患者，神経症患者，健常者）の RSS
文献 15より引用した．右下が RSS の結果である．

1471

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1472
表 1 眼球運動関連論文

1. Suzuki, M ., et al.: Exploratory eye movement dysfunction as a discriminatorfor schizophrenia : a large sample study using a newly developed digitalcomputerized system. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 259 ; 186‑194, 2009
2. Takahashi, S., et al.: Impairments of exploratory eye movement in schizophrenic patients and their siblings.Psychiatry Clin Neurosci,62; 487‑493,2008
3. Takahashi, S., et al.: The relationship between exploratory eye movement,
P300, and reaction time in schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci, 62; 396‑
403, 2008
4. M atsuda, T., et al.: Functional MRI mapping of brain activation duringvisually guided saccades and antisaccades: cortical and subcortical networks.
Psychiatry Res, 131; 147‑155, 2004
5. Takahashi, S., et al.: Signiﬁcant linkage to chromosome 22q for exploratory
eye movement dysfunction in schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 123B ; 27‑32, 2003
6. Obayashi, S., et al.: Exploratory eye movements during the Benton Visual
Retention Test : characteristics of visual behavior in schizophrenia.Psychiatry
Clin Neurosci, 57; 409 ‑415, 2003
7. Obayashi, S., et al.: Relationship between exploratory eye movements andclinical course in schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,
251; 211‑216, 2001
8. Kojima, T., et al.: Stability of exploratory eye movements as a marker ofschizophrenia―a WHO multi‑center study. World Health Organization.
Schizophr Res, 52; 203‑213, 2001
9. M atsushima, E., et al.: Exploratory eye movement dysfunctions in patientswith schizophrenia : possibility as a discriminator for schizophrenia J Psychiatr
Res, 32; 289 ‑295, 1998
10. M atsushima, E., et al.: Exploratory eye movements in schizophrenic patientsand patients with frontal lobe lesions.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,241;
210‑214, 1992
11. Kojima,T.,et al.: Exploratory eye movements and neuropsychological tests inschizophrenic patients. Schizophr Bull, 18; 85‑94, 1992
12. Kojima, T., et al.: Eye movements in acute, chronic, and remitted schizophrenics. Biol Psychiatry, 27; 975‑989, 1990
13. Kojima, T., et al.: Limited eye movement patterns in chronic schizophrenic
patients. Psychiatry Res, 28; 307‑314, 1989

表 2 各センターにおける RSS の結果
Schizophrenia（S)Depression（D)Control（C)S vs.D

Beijing［mean（SD)］Casablanca
Montreal
MunichPragueSapporoTokyo

7.4（2.2)
6.7（1.6)
6.9（1.6)
8.2（2.1)
7.5（2.2)
7.2（1.7)
7.9（1.7)

10.6（1.4)
10.3（0.7)
9.9（1.2)
10.3（0.9)
11.2（1.1)
10.0（1.4)
10.6（1.4)

10.8（1.3)
10.3（1.4)
9.8（1.3)
11.2（1.1)
11.1（1.4)
10.7（1.4)
10.6（1.9)

＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊

＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊

All

7.5（1.9)

10.5（1.3)

10.8（1.5)＊＊＊：有意差あり．文献 8より引用した．

D vs.CS vs. C

精神医学のフロンティア：統合失調症の endophenotype としての探索眼球運動1473

S : schizophrenia ; MD : mood disorder ; NC : normal
control; SFH : Schizophrenic Family History

図 5 統合失調症患者，統合失調症の家族歴を持つ気分障害患者，持たない気分障害患者，健常者の RSS
文献 23より引用した．

や健常者とは明らかに異なっていた．しかし，うつ病患者と健常者の分布は類似していた．統合失調症患者の RSS は 8もしくは 9以下に集中していた．一方，うつ病患者と健常者の RSS は，10以上に集中して分布していた．
要約すると，1）13の研究で「RSS 異常が 統合失調症にのみ認められる」ということが示され，
2）その結果は，大規模サンプルや人種別サンプ
ルでも確認された．これらの結果から，RSS の異常が統合失調症に特異的であることが示唆された．

図 4 統合失調症患 者，う つ 病 患 者，健 常 者 に お け る
RSS の分布
文献 8より引用した．

（3）遺伝的側面からみた統合失調症と探索眼球運動
図 5は，統合失調症の家族歴を持つ気分障害患者（MD with SFH）の探索眼球運動を調べた研究の結果である ．屋良らは，統合失調症患者，

116うつ病患者，124健常者）．その結果，統合失統合失調症の家族歴を持つ気分障害患者（うつ病，調症患者の RSS がうつ病患者と健常者に比べ有双 極 性 障 害）と 持 た な い 気 分 障 害 患 者（M D

意に低かった．さらに，うつ病患者と健常者の間，健常者の探索眼球運動を比without SFH）

で RSS に有意な差は認められなかった．

検討した．その結果，グラフからわかるように，，

この研究の中で，小島らは各群における RSS

統合失調症患者と統合失調症の家族歴を持つ気分の分布も検討した（図 4) ．ヒストグラムからわ障害患者の RSS は，家族歴を持たない気分障害

かるように，統合失調症患者の分布はうつ病患者

患者と健常者に対して有意に低い値を示した．さ精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1474

者の中間の値を示した．上記の二つの研究から，
NEFRS と RSS が統合失調症の遺伝的な側面と関係する可能性が示唆された．
前述した「探索眼球運動の方法」にも記載したが，探索眼球運動検査では二つの指標（NEFRS，RSS）が得られる．これまでの研究から，RSSが統合失調症に特異的であることが示唆されている．一方，NEFRS に関しては，上記の図 6の研究において新しく作られた指標であり，我々は多くのデータを持っていない．しかし，図 2（探索眼球運動の解析結果）からわかるように，RSSは NEFRS を基にしたスコアである．よって，
RSS と NEFRS は相関している可能性が高いと考えられる．RSS が統合失調症に特異的であり，
そ の RSS が NEFRS と 関 連 し て い れ ば，
NEFRS も統合失調症に特異的である可能性が示
唆される．これを証明するため，我々は RSS とNEFRS の相関を検討した（図 7） ．その結果，図に示すように，RSS と NEFRS はすべての対象（統合失調症患者，患者の同胞，健常者）において有意に相関していた．これにより，NEFRS
図 6 統合失調症患者と健常な患者同胞の NEFRS とRSS
文献 17より引用した．箱髭図であり，ボックスの下が25パーセンタイル，中央が中央値，上が 75パーセンタ
イルである．

も統合失調症に特異的である可能性が考えられた．
これまでの研究から，探索眼球運動の NEFRSと RSS が統合失調症に特異的で，その遺伝的な側面も反映していることが示唆された．よって，
NEFRS，RSS が統合失調症の中間表現型となる可能性が考えられた．したがって，これらを形質と し た Quantitative Trait Locus（QTL）解 析

らに，統合失調症患者と家族歴を持つ気分障害患を行えば，遺伝的異種性の影響を軽減した統合失者の間，家族歴を持たない気分障害患者と健常者

調症・感受性染色体領域の検索が可能と思われた．

の間に差は認められなかった．
図 6も，最近の我々の論文から引用したグラフ
で あ る ．こ の 研 究 で は，統 合 失 調 症 患 者（Probands）と 健 康 な 患 者 の 同 胞（Siblings），（4）探 索 眼 球 運 動 を 形 質 と し た 統 合 失 調 症
QTL 解析
上記の仮説を基に，我々は「探索眼球運動を形

健常対照者に探索眼球運動を施行した．その結果，質とした日本人・統合失調症のゲノムワイド・

ボ ッ ク ス・プ ロ ッ ト で 示 す よ う に，患 者 のQTL 連鎖解析」を施行した ．探索眼球運動検

NEFRS と RSS は，健常同胞および健常者より査の NEFRS を形質とし，約 400のマイクロサ

有意に低い値を示した．また，患者の健常同胞もテライト・マーカを用いた全ゲノムスキャンを行

健常対照者より有意に低い値を示した．すなわち，っ た（解 像 度：約 10cM ）．前 述 し た よ う に，患者の健常同胞の NEFRS と RSS は患者と健常

RSS はスコア化されたデータなので，数値デー

精神医学のフロンティア：統合失調症の endophenotype としての探索眼球運動1475

領域（24.5cM ）において 12個のマイクロサテ
ライト・マーカを追加しデンス・マッピングを施行 し た（解 像 度：約 1.6cM ）．そ の 結 果，NEFRS と D22S429 と D22S310（22q11.22）の間の領域において有意な連鎖が認められた（M ax LOD＝4.63，P＝1.69×10 ）．
22q11 は，統合失調症の感受性領域として最も注目されているエリアの一つである．この領域では，一般的な連鎖解析である罹患同胞対法でも連鎖が報告されている ．また，この連鎖領域は
Velo‑cardio‑facial syndrome DiGeorge syndrome（VCFS DGS）の関連領域の近傍にある．
VCFS 患者は高いリスクで統合失調症の症状を示す．さらに，最新の CNV をマーカとした

GWAS においても，この領域と統合失調症の相関が報告されている ．
この領域の近傍には，統合失調症の有望な候補
遺 伝 子：COMT，PRODH，TBX 1，ZDHHC8も存在する．COMT 遺伝子は統合失調症の候補遺伝子の中で最も注目されている遺伝子の一つである．また，PRODH 遺伝子や ZDHHC8 遺伝子も注目されている．

（5）探索眼球運動と 22q11 領域の遺伝子
M ukai らは，統合失調 症 と ZDHHC8 遺 伝 子が相関していることを報告した ．しかし，この相関は Glaser らにより否定された ．現時点において，統合失調症と ZDHHC8 の相関に関して
は否定と肯定の二つの見解がある．COMT 遺伝
子も有望な候補遺伝子である．COMT はドーパ
図 7 統合失調症患者と同胞，健常者の NEFRS と RSSの相関
文献 17より引用した．相関の検討には Spearman rank‑order correlational test を用いた．

ミンの代謝酵素であり，この遺伝子は positional
なだけではなく functional にも有望である．しかし，この遺伝子に関しても見解は一致してない．

前述したように，これらの不一致には統合失調タである NEFRS のほうが統計学的パワーは大症の異種性が関与している可能性がある．よって，

き い と 推 測 さ れ た．よ っ て，連 鎖 解 析 に は

中間表現型を用い遺伝的異種性を排除した相関解

NEFRS を用いた．その結果，NEFRS と 22q11.

析を行えば，統合失調症と ZDHHC8 や COMT

21 上の DNA マーカ：GCT10C 10 との間で連鎖の一貫した相関を検出できる可能性が考えられる．

が示唆された（LOD＝2.48）．さらに，この連鎖

要約すると，1）探索眼球運動の NEFRS が統精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1476

合失調症の中間表現型である可能性があり，2）

鈴木らは，さらに大規模なサンプルでの追試をそ の NEFRS が 統 合 失 調 症 の 候 補 領 域 で あ る計画した．それが，上記に述べた国内における 8

22q11 と連鎖しており，3）22q11 には統合失調大学の共同研究である．この研究を実行するにあ症 の 有 望 な 候 補 遺 伝 子 で あ る ZDHHC8 やたっては，検査方法の改良が要求された．それまCOMT が存在した．したがって，NEFRS が統で，探索眼球運動の検査は人為面に頼るところが合失調症と ZDHHC8 や COM T の相関を検出す

多く，検査結果の解析も人が行っていた．そのたるための中間表現型となる可能性が考えられた．

め，検査や解析に大きな労力と時間が必要とされ

現 在，我々は，ZDHHC8 や COM T を 含 め た

た．この問題を解決するため，上記の探索眼球運

22q11 近傍の多くの遺伝子と統合失調症の相関を

動検査・解析装置が開発された（統合失調症診断検討中である．この検討では，統合失調症そのも装置，特許第 4357200号，平成 21年 8月 14日）．

のを表現型とした場合と，探索眼球運動を中間表

これにより，検査から解析まで全自動で行えるよ現型とした場合の二つの解析を行っている．これ

うになり，検査・解析における時間の短縮や手技により，統合失調症の異種性を軽減した相関解析の簡便化につながった．その結果，さらに大きなが可能になるものと考えている．

対象での検査が可能となり，大規模サンプルで「統合失調症に対する探索眼球運動の特異性」を

これまでの研究で苦労・工夫したこと再確認することができた．

小島，松島らは，数十年来，探索眼球運動の研

高橋らは，探索眼球運動が統合失調症の素因的究を続けてきた（表 1）．その間，検査時に提示な側面を反映している可能性を検討した．この可する図形（横 S 字図形）や検査法の改良，眼球能性を検証する方法として，統合失調症患者と患

運動計測機器の開発を行ってきた．これらには多者家族に眼球運動検査を施行した．この際，研究くの試行錯誤が必要であった．その結果，最新のの精度を高めるため，精神科医 2名が患者と家族方法においては，検査から解析まで全自動で行えに直接インタビューをし診断をした．この信頼性

る探索眼球運動検査・解析装置が使用できるようの高い診断のもと，健常な患者同胞のみを抽出し，になった．これにより，すべての検査および解析

上述した「健常な患者同胞における探索眼球運動がコンピュータ上で行えるようになり，解析結果の研究」を施行した．その結果，探索眼球運動がもデジタルデータで扱えるようになった．さらに，統合失調症の遺伝的な側面を反映している可能性検査および解析時間の大幅な短縮と，検査手技のが示唆された．対象となった家族全員にダイレク

大きな簡便化につながった．

ト・インタビューを施行したため，この研究におこれまでの研究の中で，まず，小島らが「探索眼球運動が統合失調症に特異的である可能性」をいてもデータ収集の段階で大きな労力が必要とされた．

みいだした．この所見を確かなものにするため，

この同胞研究は，前述した「探索眼球運動を形

我々は大規模なサンプルでの追試研究が必要と考質とした統合失調症の連鎖解析」の一貫である．

えた．そのため，小島らは前述した WHO の国連鎖研究においても，患者だけではなく家族も対際共同研究を計画した．この研究の中で，我々は，象とするため，同胞研究と同様の大きな努力が必世界各国の七つのセンターで探索眼球運動検査を要であった．また，最新の DNA 解析装置や連鎖施行した．小島らは，この組織をオーガナイズす

解析用プログラムの使用法を把握せねばならず，るため，海外と密に連絡を取り多大な労力を費やこれにも大きな労力を費やした．その結果，探索した．その結果，すべての国の研究において，

眼球運動と 22番染色体の連鎖を確認することが「探索眼球運動が統合失調症に特異的である」こ

できた．

とが示唆された．

精神医学のフロンティア：統合失調症の endophenotype としての探索眼球運動

これまでの研究の意義と今後の展望

1477

schizophrenics. Biol Psychiatry, 27; 975‑989, 1990

我々の研究から，探索眼球運動が統合失調症に

8）Kojima, T., M atsushima, E., Ohta, K., et al.:

特異的であること，統合失調症の遺伝的側面と関Stability of exploratory eye movements as a marker of

係していることが示唆された．よって，探索眼球
運 動 が 統 合 失 調 症 の 中 間 表 現 型（ endophenotype）となる可能性が考えられた．探索眼

schizophrenia―a WHO multi‑center study. World
Health Organization. Schizophr Res, 52; 203‑213, 20019）M atsushima, E., Kojima, T., Ohbayashi, S., etal.: Exploratory eye movements in schizophrenic pa-

球運動を endophenotype とした解析により，統tients and patients with frontal lobe lesions. Eur Arch

合失調症の有望な候補領 域 と 考 え ら れ て い た

Psychiatry Clin Neurosci, 241; 210‑214, 1992

22q11 との連鎖を再確認できた．これは，22q1110）M atsushima, E., Kojima, T., Ohta K., et al.:と統合失調症の関連を再確認できたとともに，探Exploratory eye movement dysfunctions in patients

索眼球運動が統合失調症の遺伝的病因と関連する

with schizophrenia : Possibility as a discriminator for

可能性の再確認ともなった．今後は，探索眼球運

schizophrenia. J Psychiatr Res, 32; 289 ‑295, 1998

動を endophenotype とした相関研究により，統合失調症・感受性遺伝子に関した新たな知見が得られる可能性が考えられる．これにより，統合失調症の病因解明に寄与できると思われる．

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