恵寿総合病院医学雑誌

2016年

症例報告

鉄剤不応性貧血と子宮内胎児発育不全を契機に血色素異常症（ヘモグロビン E 症）の診断に至った一例
牧尉太１） 新井隆成１） 伊達岡要２） 吉岡哲也２） 藤岡洋介２） 宮坂麻由子２） 安田豊１）
１）

恵寿総合病院

家族みんなの医療センター

産婦人科 ２）同家庭医療科【要約】
今回我々は，鉄剤不応性貧血を認めるラオス人妊婦において，子宮内胎児発育不全（Fetal GrowthRestriction，以下 FGR と略す）の精査を契機に血色素異常症を疑い，遺伝子診断に至った症例を経験した。
【症例】32 歳，ラオス人妊婦。2 経妊 1 経産。前回妊娠は，無脳児にて人工中絶施行。妊娠初期検査にてHb 10.5 g/dl，MCV 58.3 fl，RBC 506×104 /µl と小球性低色素性貧血が認められ，家庭医療科で妊婦健診中，鉄剤反復処方を受けた。妊娠 19 週当科紹介， FGR（-1.7SD）が認められた。妊娠 25 週時，鉄剤不応性貧血を認め，FGR 原因検索のために行った HbA1c 測定で異常低値。溶血性貧血鑑別のために行った間接Coombs 試験で陽性，赤血球塗抹標本で target cell が認められた。さらに HbF 測定で異常高値を認めたた
め，血色素異常症合併妊娠を強く疑い，妊娠 25 週時に精査入院となった。グリコヘモグロビン解析で HbA2，HbF が正常型の集積とは明らかに異なる分布を認め，血色素異常症と診断し，HbE 症が疑われた。その際母児の重症化が起こりうる HbE 症及びβサラセミア症の合併が心配されたが，入院後， 安静管理にて胎児推定体重は-1.1SD 程度まで改善し，母体の Hb 値も改善が認められたため妊娠 29 週時に退院となった。妊娠40 週 4 日経腟分娩にて女児出生。出生体重は 2584g(10 パーセンタイル以下)，アプガールスコア 10/10（1分/5 分）であった。分娩後に行われた遺伝子検査により HbE 症ホモ接合体と診断された。
近年，国際結婚率の増加によって，本症を認める機会が増える可能性が示唆され，本例において診断の過程で行った HbF 検査が，遺伝子診断を待たずに本症を疑う一助となることが示唆された。
Key Words：ヘモグロビン E 症（HbE 症），子宮内胎児発育不全（Fetal Growth Restriction，FGR）

血色素異常症【はじめに】

クとして，重症貧血，肝脾腫の増悪，鉄剤の過剰投

血色素異常症はサラセミア(thalassemia，以下与による心筋障害，うっ血性心不全，羊水過多またThal と略す)を初めとして，遺伝性ヘモグロビン合は過少，早産，妊娠高血圧症候群，そして帝王切開成異常によって小球性貧血を引き起こす疾患であり，率の上昇１）などが挙げられる。また，胎児のリスク確定診断は遺伝子診断により行われる。近年，国際として，流産，子宮内胎児発育不全，胎児水腫，そ結婚率が増加し本症を認める機会が増える可能性がして子宮内胎児死亡などが挙げられる。HbE 症も東示唆される。血色素異常症には様々な型が存在し，南アジアで有名な血色素異常症であるが２），本邦に母児の重症化症例も報告されている。非妊娠時無症

おいては，HbE 症とβ-Thal の合併による母児双方状であることが多く，本症のように妊娠を契機に健の重症増悪例の報告を認める３）。このようなリスク診時に診断されることも多い。妊娠後は母体のリスに留意するためには，妊娠早期に診断に至ることが

恵寿医誌 4: 34-39, 2016

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重要となる。今回我々は，鉄剤不応性貧血を認める

体重は 392g(-1.7SD)，児頭大横径は 48 ㎜(-1.9SD)

ラオス人妊婦において，子宮内胎児発育不全（Fetalであり，小頭症傾向を伴う FGR 所見が認められた。

Growth Restriction，以下 FGR と略す）の精査を契

患者の生活環境が過重労働であったこと，増悪する

機に血色素異常症を疑い，遺伝子診断に至った症例

慢性貧血によって妊娠経過へ悪影響を与える懸念がを経験した。血色素異常症を合併した妊婦の診断過あり，休業及び自宅安静を指導し経過観察とした。

程に関連した報告は，著者らが渉猟した限りでは認

妊娠 23 週に胎児超音波精査を施行したが，小頭症められなかった。本症例では，今回施行した諸検査以外に胎児の形態学的異常は認められなかった。妊が，本症を疑う一助となることが示唆されたので，

娠 24 週からは定期的な鉄剤の静注治療(80 mg/day,本症診断の留意点と詳細に関して文献的考察を含め週 3 回)を行ったが，Hb 9.3g /dl，MCV 61.8 fl，RBC報告する。

419×104 /µl と低下を認めたため，鉄剤不応性の貧血を強く疑った。妊娠 25 週に胎児 FGR の原因検索のために血液検査を施行した。結果を表 2 に示す(表【症例】
症例：32 歳 ラオス人妊婦。身長 154 ㎝，妊娠前2)。Hb 値は 8.4g/dl まで低下し，HbA1c(NGSP)は体重 45.0 ㎏（BMI 18.9），夫は日本人。

2.7％と異常低値，間接 Coombs 試験で陽性，赤血球職業：調理師（旅館勤務）

塗抹標本に target cell を認めた。血色素異常症を疑

妊娠・分娩歴：2 経妊 1 経産。初産 3000g 以上（詳い，HbF の追加検査を施行した。HbF は 14.9％（正細不明）。第一子の妊娠分娩経過において特記すべき常値 1%未満）と異常高値を示し，ヘモグロビン分画事項なし。二回目妊娠時，無脳児と判明し, 妊娠中期においても同様に HbA2，HbF は異常高値を示した。に人工妊娠中絶。

その他の FGR 関連検査の結果において，サイトメ既往歴・家族歴：特記すべき事項なし。

ガロウイルス(cytomegalovirus，以下 CMV と略

月経歴：初経 13 歳，周期 32 日型，整す)IgM 抗体陽性が認められた。以上から，血色素異内服歴：葉酸，総合ビタミン剤（ネイチャーメイド

常症合併妊娠及び TORCH 症候群の中の CMV 感染Ⓡ）。

症を疑い，厳重経過観察のため，妊娠 25 週に入院管現病歴：理となった。

[外来時妊娠経過][入院後経過]無月経を来たし，市販の妊娠検査薬にて陽性であ血色素異常症を診断する為，患者及び家族の同意ったため当院家庭医療科を受診した。同日正常妊娠を得て，グリコヘモグロビン解析を施行した。解析と判明し，妊娠初期より家庭医療科で通常妊婦健診

上，HbA2,HbF において正常型の集積とは明らかにを受けていた。初期検査（表 1）にて Hb 10.5 g/dl，異なる分布を認め，表 3 の結果により血色素異常症

MCV 58.3 fl，RBC 506×104 /µl と小球性低色素性と診断され(表 3)，HbE 症ホモ接合体が最も疑われ貧血が認められ，その後も貧血の改善が認められず，たが，β-Thal の合併を有することがあり，その場鉄剤投与（クエン酸第一鉄ナトリウム 100 mg/day）合は母児の重症化が起こりうるため，厳重な管理をを開始した。

行った。しかし，入院後血清 Fe 値は正常のため鉄前回異常児既往があり，今回も推定体重は 295g(-剤の投与は一切行わず，Hb 値は妊娠 28 週で 9.0 g/dl

1.19SD)，児頭大横径は 43.2 ㎜(-1.84SD)であり FGRと上昇傾向を認めた。FGR については，入院安静で傾向が認められたため，妊娠 19 週からハイリスク経過観察とすると，推定体重は入院前の-1.8SD∼-

妊娠管理を目的に当科紹介受診となった。紹介後，1.5SD 程度の計測値から-1.3SD∼-1.1SD 程度の計測鉄剤投与は同量で継続した。妊娠 22 週の Hb 値は値に改善した。遺伝子診断による確定診断について

9.1 g/dl と改善が認められず,鉄剤を 150 mg/day にも患者及び夫に実施を勧めたが，この時点では同意増量した。また，胎児超音波検査において胎児推定が得られず，また重症化も認めなられなかったため，- 35 -

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表1

2016年

妊婦 10 週時初回健診時採血所見

異常値は下線で示した。
末梢血生化学WBC6700/µl

RBC

506×10⁴/µl

尿検査

10.5g/dl

糖定性

Hb

表2

Ht

29.5%

Plt

20.3×10⁴/µl

感染症

グルコース

88
陰性

HIV（CLIA法）

陰性

HTLV-1

陰性

RPR

陰性

蛋白定性

陰性

HBS-Ag（CLIA法）

陰性

ケトン体定性陰性

HCV抗体（CLIA法）

陰性

風疹/HI

32倍

MCV

58.3fl

MCH

20.8pg

血液型（Rh）

A型（Rh＋）

MCHC

35.6%

不規則抗体

陰性

妊婦 24 週時 FGR 精査時採血所見

異常値は下線で示した。
末梢血生化学貧血精査

Hb分画

WBC6910/µl

TP6.5g/dl

Fe216μg/dl HbA

8%

RBC

376×10 4 /µl

Alb3.3g/dl

UIBC

92μg/dl HbA2

59%

Hb

8.4g/dl

D-Bil

0.12mg/dl

フェリチン

316.2ng/dl HbF

Ht

23.1%

AST

17U/I

葉酸

22.2ng/ml 検鏡所見

Plt

15.6×10 4 /µl

33%
target ｃell

ALT

11U/I

ビタミンB12372pg/ml 免疫関連精査

MCV60.6fl

γ-GTP

8U/I

トランスフェリン

254㎎/dl LA/DR

MCH

22.2pg

LDH

187U/I

HbF

14.9% 抗CL抗体IgG<1U/ml

MCHC

36.4%

Glu

117mg/dl

AFP

225.9ng/ml 抗DNA抗体2.8IU/ml

Retic

7.4×10⁴/µl

凝固系
D-dimmer
AT-Ⅲ

1.8µg/ml
105%

HbA1c（NGSP）

2.7%

間接ｸｰﾑｽ試験

GA

15.3%

不規則抗体

BUN

10.1mg/dl

内分泌検査

Cr

0.42mg/dl

TSH

1.67μIU/m

UA

3.2mg/dl

F-T3

2.00pg/ml

F-T4

0.98ng/ml

1.1RATIO

陽性 感染症
抗Lea（低温性） TORCH
パルボウイルス

CMV-IｇM陽性
陰性

遺伝子診断は行わなかった。妊娠 29 週で退院とし，られなかった。胎盤，臍帯病理所見では，一部臍帯

外来での経過観察となった。

が 2 動脈 2 静脈構造を呈していた。新生児は，臍帯

[退院後経過]血 Hb 値が 10.2 g/dl と低値であったが，日齢 6 の児退院後も鉄剤投与を行わず，初回健診で Hb 9.1

Hb 値は 16.3 g/dl であった。母体 Hb 値は分娩直前g/dl，その後は Hb 9.6 g/dl まで改善を認めた。胎児

9.3 g/dl，産後 4 日目 9.4 g/dl と低下を認めず，母児推定体重は-1.3SD∼-1.1SD 程度の推移で成長が認め

共に産後 6 日目に退院となった。1 ヵ月健診時の母られた。妊娠 40 週 3 日に計画分娩目的に入院し，

体 Hb 値は 10.4 g/dl であった。なお，図 1 に分娩にプロスタグランジン E2 製剤内服による陣痛誘発を至るまでの Hb 値と推定体重の推移を示した(図 1)。

行い，妊娠 40 週 4 日経腟分娩で 2584 g (10 パーセ

分娩後，患者及び夫の同意の上母体の遺伝子検査

ンタイル以下)の女児を出生した。アプガールスコアを施行した。β-globin 遺伝子のシーケンシングを行は 10/10（1 分/5 分）と良好であった。身長 47 cm

ったところ，26 番コドンの変異が確認できたため，（新生児平均値±2.0SD：49.7±3.6 ㎝），頭位 32.5

HbE 症と判明した。Real time PCR を用いたβ-㎝（同 33.5±2.5 ㎝），胸囲 29 cm であった。在胎期

globin 遺伝子の追加定量検査を行い，β-globin 遺伝

間別出生時体格標準値では-1.8SD と算出された。胎子に欠失がないことが判明し，HbE 症のホモ接合体

盤は 16 ㎝×15 ㎝×2 ㎝で重量は 451 g であった。と確定診断された。患者のβ-globin 遺伝子のシーケ

臍帯長は 48 ㎝で直径 1 ㎝，羊膜に異常所見は認め

ンシングの結果を図 2 に示した(図 2)。なお，児に関- 36 -

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表3

2016年

グリコヘモグロビン解析検査結果

HbA2 の分布をみる電気泳動検査では,参考値ながら異常集積を認めた(＊異常バンドが混在するため)。また IEF 泳動でも HbA2 の異常集積を認めた。黒枠で囲まれた部分が異常値及び，陽性であるため血色素異常症と診断された。
略語 HbF：胎児ヘモグロビン，GLT50：グリセロール溶血時間サラセミア検査, Isopropanol Test：Hb の不安定性をみる検査, HbH Inclusion Body：α-thal の特徴所見,

Band3：HS（遺伝性球状赤血球症）の検査

検査項目

検査結果

参考基準値

単位HbF

12.8

1.0 以下(成人)％HbA2 ＊79.5

2∼3.5％

Isopropanol Test

15 分

陰性

陽性
GLT508622∼55秒

HbH Inclusion Body

陰性陰性

Isoelectric Focusing(図 1)

陽性

陰性

Band355.247.4∼60.4A
図1

分娩に至るまでの Hb 値と推定体重の経過

図2Hb 値，推定体重の詳細は本文に記載の通りである。
略語

遺伝子解析の結果

詳細は本文に記載の通りである。

EFW：超音波胎児推定体重，N.V.D．
：normal vaginal delivery

しては現状経過良好であり HbE 症の精査は行われ【考察】ていない。

厚生労働省 平成 25 年(2013)人口動態統計(確定

また，CMV 感染症に関しては，胎盤病理検査で数)の概況における夫妻の国籍別にみた年次別婚姻

CMV 抗体の免疫染色が陽性であった。しかし，日齢件数４）を参照すると, 本邦の国際結婚率は 2006 年

3 の新生児血液検査で CMV-IgM 抗体は検出されず，の 6.0%(44,701/730,971)をピークに減少を認める

その他 CMV 感染を疑う関連症状もなく，1 ヵ月健

も の の , 2013 年 の 結 婚 総 数 ( 婚 姻 件 数 ) の 約

診で光反射，及び聴性脳幹反応は正常と診断された。

3.2%(21,488/660,613)が国際結婚であり, 血色素異3 ヵ月健診時点の児に明らかな異常は認められてい常症合併妊娠の報告が散見され始めた 1980 年の国ない。

際結婚率約 0.9%(7,261/774,702)に比べ 3 倍となった。このうち，2013 年は，日本人男性と外国人女性- 37 -

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2016年との結婚が 70%を占め，その内訳で東南アジアや東しい妊娠初期においてサラセミア index は有用であアジア出身者と結婚するケースが多いことから，妻るが，循環血漿量が増加する妊娠中期以降においてが血色素異常症である夫婦は増加し，血色素異常症は,偽陰性を示す可能性が示唆された。

合併妊娠に遭遇する機会が増える可能性が示唆され妊娠初期を過ぎサラセミア index が当てはまらなる。熱帯熱マラリアが存在する地域に高頻度に見らい，または，母児合併症を有する貧血症例において，れる血色素異常症は Thal を初めとし, 様々な型が血色素異常症の診断の補助となるのが，HbF 測定で存在するが，日本に移住し貧血症を示すアジア系のあるかもしれない。本例では，FGR の原因精査のた人から HbE 症，そして，HbE 症とβ-Thal の合併症とめ，耐糖能異常の鑑別目的に行った HbA1c の異常値診断される例は少なくない５）。特に，東南アジア（特から HbF を調べたことが診断のきっかけとなった。に，タイ，ラオス，カンボジア, マレーシア）にお

鉄欠乏性貧血の場合，HbA1c は一般的に値が上昇す

いて観察される代表的なヘモグロビン遺伝子変異はるが，本例では異常低値と当てはまらず, HbF 測定

HbE 症である２）。HbE 変異は HBβ遺伝子の 26 番目のを検査に加えた。文献的に調べると，先天性溶血性アミノ酸がグルタミン酸からリシンへ置換した変異貧血や造血器腫瘍性疾患の補助検査として有用性がである。HbE 症に関し疾病率は，ラオスのある地域

高 い HbF 測 定 は ， 2012 年 2 月 に 開 催 さ れ たで 50％程度にのぼり，東南アジアの特異な地域となInternational Council for The Standardisation

ると 70％にも及ぶと報告されている６）７）。HbE 変異of Haematology (ICSH)でも Thal の診断に有用であのホモ接合体は HbE 症を引き起こすが，重篤な症状ると推奨されている９）。

を示さず, 無症候であることが多い。一方で，高屋ら３）以上から, 血色素異常症の診断には，本例のようは，HbE 症にβ-Thal 合併した妊娠症例においなリスクを認める症例では，妊娠初期の小球性貧血て，母児双方に重症増悪所見を認める可能性があるに際し，サラセミア index によるスクリーニングをと報告しており，的確な時期に診断を行い，厳重周行うことが貧血精査の前に最も大切である。仮に，産期管理が必要となる。

陰性となった場合でも，関連した母児の異常が認め

本例においては，妊娠初期に鉄欠乏性貧血と診断し，漫然と鉄剤処方を行い経過観察したことが，鑑られる場合には，HbF 測定を検査に加えることで血色素異常症を鑑別できる可能性が示唆された.

別診断の遅れる要因となった。従来通り，Fe，UIBC，結果的に本例は，母児の合併症の少ない HbE 症ホフェリチンといった指標による小球性低色素性貧血

モ接合体であったため，比較的良好な妊娠経過となの鑑別を行う必要があった。そして，前述した血色ったと考えられた。グリコヘモグロビン解析で HbE

素異常症のリスクが高い地域の妊婦に対しては，小症が強く疑われた場合には，HbE 症とβ-Thal の合併球性貧血の鑑別に用いるサラセミア index（MCV/RBCである可能性を考え，合併症のリスクを未然に評価

×100<13 で陽性，Thal 疑い）によるスクリーニング

し適切な周産期管理を行うためにも，妊娠中の遺伝の必要性が示唆された。HbE 症も血色素異常症であ子診断の必要性が考慮されるだろう。その観点から，

りサラセミア index が利用できるが，Thal と鉄欠乏血色素異常症をもつ患者・家族に対するインフォー性貧血の鑑別に関し，この index は感受性 96％，特ムドコンセントと安全な周産期管理のために，妊娠異性 95％と良好であり診断の補助に有用と考えら初期の鑑別が重要であると考えられた。

８）れる 。本例においても妊娠初期は 58.3/506×100= 11.6＜13 と，Thal を疑う条件を満たしていた。し【謝辞】

かし，当科紹介時の妊娠 19 週の血算の値では，本症例の遺伝子解析にあたり精査いただいた, 福

61.8/419×100 = 14.7＞13 と当てはまらず，それ以山臨床検査センター臨床検査部の皆様及び, 山口大降も妊娠中にサラセミア index が陽性となることは学大学院医学系研究科 山城 安啓先生に深謝いたしなかった。このことから，母体の生理学的変化が乏ます。

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この論文は 2015 年 4 月 9 日第 67 回日本産科婦人科学会学術講演会で発表した。

【参考文献】
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