特集特集

鈴木：抗精神病薬多剤併用療法が統合失調症患者の安静時心拍数に与える影響

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統合失調症の身体合併症プロジェクト

抗精神病薬多剤併用療法が統合失調症患者の安静時心拍数に与える影響―抗精神病薬多剤併用と心拍数―
鈴木雄太郎

日本の精神科臨床では，抗精神病薬の多剤併用療法のさまざまな問題点が指摘されてきたにもかかわらず，依然として欧米などに比べて 3〜4 剤にまで及ぶ多剤併用療法が多い状況が続いている．多剤併用療法が具体的に患者の身体的健康に与える影響としては，生命予後短縮，糖脂質代謝異常，心電図 QT 延長リスクの増大などが指摘されているものの，相反した結果もあり実はよくわかっていない．一方，一般人口において安静時心拍数（RHR）増加が全死亡や心臓突然死の相対リスクを上昇させることが明らかになってきている．抗精神病薬の有するムスカリン受容体およびアドレナリンα1受容体拮抗作用によって RHR が増加することは広く知られているが，多剤併用療法が RHR にどのような影響を与えるかは詳細不明である．本プロジェクトでは，外来患者および入院患者の心電図データを解析し，多剤併用療法が心電図 RHR に与える影響を検討した．その結果，抗精神病薬内服中の 56.3％が多剤併用であり，3 剤以上併用の患者は 21.2％であった．抗精神病薬併用数に依存して RHR が上昇することが明らかになり，統合失調症の高い死亡リスクを検討する場合，糖脂質代謝異常や QT 延長症候群だけでなく，RHR 上昇も考慮する必要があるかもしれない．
＜索引用語：統合失調症，抗精神病薬，多剤併用，副作用，安静時心拍数＞

は じ め に方，以前から ATP はアドレナリンα1受容体やム日本の統合失調症治療では，抗精神病薬（anti-スカリン受容体遮断によって頻脈を起こすことがpsychotics：ATP）の多剤併用の割合は欧米など知られているが，詳細はわかっていない．近年，に比べて高く，32〜42％が 3 剤以上で治療されて一般人口において安静時心拍数（resting heart9,10）いたと報告されている．多剤併用による大量rate：RHR）上昇によって死亡リスクが増大する

療法が具体的に患者の身体的健康に与える影響とことがわかってきたため2,11），ATP に RHR 上昇作

しては，錐体外路症状が増加すること，生命予後用があるとすれば大きな問題である．本プロジェ

短縮 ，糖脂質代謝異常 ，心電図 QT 延長 のリクトでは，外来患者および入院患者約 8,000 人のスクの増大などが指摘されているものの，相反し心電図データを解析し，ATP の多剤併用療法がた結果もあり実はよくわかっていない．一方，統心電図 RHR に与える影響を検討した．

7）

1）

6）

合失調症患者の平均寿命は短く，この原因として薬剤の副作用による心血管疾患の存在が指摘されⅠ．方法てきた．ATP の循環器系副作用としては，心電図

本調査は 2012 年 3〜5 月および 2013 年 3〜5 月

QT 延長に多くの関心が集まっているものの，一の間に，日本精神科病院協会加盟 520 施設にて行

著者所属：新潟大学医歯学総合病院精神科/医療法人敬愛会末広橋病院

精 神 経 誌（2018）120 巻 12 号

1092
表1520 施設（外来患者）
247 施設（入院患者）

Variables

n＝23,116
外来患者（n＝7,655）
入院患者（n＝15,461）
n＝20,326
外来患者（n＝6,356）
入院患者（n＝13,970）
n＝8,232
外来患者（n＝1,173）
入院患者（n＝7,059）
図対象者の特徴除外：
年齢＜18 or ＞90，年齢，性別，喫煙データなし（n＝2,790）
除外：
心電図データなし（n＝12,094）

対象の構成

われた．調査内容は，調査時点での年齢，性別，外来患者か入院患者か，1 日あたりの喫煙本数，body mass index（BMI），血圧，すべての内服薬の内訳，治療中の身体疾患の有無，心電図所見であった．心電図所見の RR 間隔から，RHR を算出した．23,116 人の患者データが得られたが，欠損データのあるものを除外し（図），最終的に 8,232人を解析した．なお，本研究については日本精神科病院協会倫理会議の承認を得た．
Ⅱ．結Subjects（N）＊
Age（years）＊＊
MaleInpatient＊＊
Smoker＊＊＊Body mass index（kg/m2）
Resting heart rate（beats per minute）＊＊
Systolic blood pressure（mmHg）＊
Diastolic blood pressure（mmHg）＊＊
Antipsychotics monotherapy
Breakdown of antipsychotics＊＊
NoneFGASGA
FGA＋SGACP equivalence＊
Physical illness＊＊
Diabetes mellitus
Dyslipidemia
Hypertension

8,232
59.5±13.0
52.2
85.8
25.7
22.6±4.273.3±16.0
121.1±17.5
74.7±12.1
41.25.916.6
46.9
30.6
700.6±616.8
9.3
10.915.8＊

Values are expressed as mean±SD
Values are expressed as percentage
FGA：first generation antipsychotics
SGA：second generation antipsychotics
CP：chlorpromazine＊＊

果対象の臨床特徴を表 1，内服中の ATP 数とRHR との関係を表 2 に示した．ATP 内服中の昇している．一般人口において RHR と相対死亡56.3％が多剤併用であり，3 剤以上併用の患者はリスクとの関係を検討したメタアナリシスでは，21.2％であった．全対象 RHR の平均値は 73.3±

RHR は量依存性に死亡を増加させ，RHR の 1016.0 拍/分であり，ATP 未服薬群，単剤群，2 剤拍/分上昇あたりの全死亡リスクと心血管死亡の併用群，3 剤併用群，4 剤以上併用群の RHR はそ

リスクはそれぞれ 1.09 と 1.08 であり，RHR 45 拍/

れぞれ，70.6±15.7，71.1±15.5，73.9±15.8，77.1分の群と比べた場合 RHR 80 拍/分以上の群の死±16.9，78.4±15.5 拍/分であり，ATP 併用数に依亡リスクは，それぞれ 1.45，1.33 であった11）．ま存して RHR が上昇することが明らかになった．

た，RHR 上昇は全死亡だけでなく，心冠動脈疾患，心臓突然死，心不全，脳卒中，全悪性腫瘍のⅢ．考察リスクも増大させると報告されている2）．こうし本研究では，ATP の併用数が増加すると用量たことを考慮すると，ATP 多剤併用の RHR 上昇依存的に RHR も上昇することが示された．一般作用は，統合失調症患者の死亡率を増加させてい人口を対象とした大規模研究における RHR の中る可能性があるかもしれない．これまで，ATP の央値は女性で 68 拍/分，男性で 66 拍/分と報告さ多剤併用が具体的にどのような副作用を生じさせれているが ，一方，本研究の対象者の RHR 中央るかははっきりわかっていなかったが，本研究結値は 72 拍/分であり，全体的にみても RHR が上

果は RHR 上昇という新たな副作用リスクを明ら8）

特集

鈴木：抗精神病薬多剤併用療法が統合失調症患者の安静時心拍数に与える影響
表21093

ATP 併用数と安静時心拍数との関係
Number of antipsychotics
0N481＊
64.6±12.8
Age（years）＊＊
52.8
Male（％）＊＊
22.0
Smoker（％）＊0.0
CP equivalence（mg/day）＊
21.9±4.5
Body mass index（kg/m2）＊
70.6±15.7
Resting heart rate（beats/minute）＊
Systolic blood pressure（mmHg） 120.7±17.6＊
73.3±12.2
Diastolic blood pressure（mmHg）
Electrolyte（mEq/L）
137.0±19.9
Na＊
4.2±0.5
K＊

P value

12

3

4≦

3,390
61.3±13.1
49.2
22.0
413.1±300.3
22.6±4.3
71.1±15.5
121.7±17.8
74.3±122,718
58.7±12.8
53.9
27.3
801±489.6
22.8±4.273.9±15.8
121.2±17.3
75±12.3

1,137
56.3±12.4
54.8
30.6
1164.6±647.9
22.8±4.377.1±16.9
119.9±17.2
75.6±12.4506
53.8±11.3
56.9
34.2
1713.3±880.1
22.5±3.878.4±15.5
119.6±16.2
75.8±11.4

P＜0.001
P＜0.001
P＜0.001
P＜0.001
P＜0.001
P＜0.001
P＝0.015
P＜0.001135.4±26.4
4.2±0.5

136.1±23.5
4.2±0.5

137.0±21.5
4.2±0.4

135.4±24.8
4.1±0.4

n. s.
n. s.

＊

Treatment groups were compared with a one way analysis of variance, and values are expressed as mean±SDchi square test was used to compare
CP：chlorpromazine＊＊

統合失調症患者の死亡リスクを増大させる要因にかにしたと考えられる．
ATP は，各薬剤に程度の差はあるものの，アドレナリンα1受容体およびムスカリン受容体を遮断することによって，頻脈を起こすことは以前かついて，縦断的検討が必要であろう．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

ら知られている．また，心拍変動のパワースペク

文

トラム解析を自律神経機能の指標として利用した研究でも，ATP が統合失調症の副交感神経機能を低下させることがわかっており5），本研究結果はこれらの研究結果と矛盾しない．一方，ATP 未服薬の統合失調症患者でも，副交感神経機能が低下していることが報告されており

献1）Aly El Gabry, D. M., Abdel Aziz, K., Okasha, T.,et al.：Antipsychotic polypharmacy and its relation tometabolic syndrome in patients with schizophrenia：anEgyptian study. J Clin Psychopharmacol, 38（1）；27 33,
2018，また，本研2）Aune, D., Sen, A., ÓʼHartaigh, B., et al.：Resting

究では多剤併用群では結果として各併用薬の CP

heart rate and the risk of cardiovascular disease, total3,4）

換算合計用量が高用量となっていたため，多剤併用という表現型が RHR を増加させたのか，多剤併用によって高用量となったことで RHR 上昇がもたらされたのかは不明であり，今後の詳細な検討が必要である．

cancer, and all cause mortality：a systematic review anddose response meta analysis of prospective studies. Nutr
Metab Cardiovasc Dis, 27（6）；504 517, 20173）Bär, K. J., Letzsch, A., Jochum, T., et al.：Loss ofefferent vagal activity in acute schizophrenia. J Psychiatr
Res, 39（5）；519 527, 2005

お わ り に本研究では，ATP の多剤併用により RHR が上

4）Bär, K. J., Rachow, T., Schulz, S., et al.：The
phrenic component of acute schizophrenia：a name andits physiological reality. PLoS One, 7（3）；e33459, 2012

昇することが示されたものの，こうした RHR 上5）Clamor, A., Lincoln, T. M., Thayer, J. F., et al.：昇が統合失調症患者の死亡リスクを上昇させるこ

Resting vagal activity in schizophrenia：meta analysis ofとを直接示す証拠はない．今後は，RHR を含めて

heart rate variability as a potential endophenotype. Br J

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精 神 経 誌（2018）120 巻 12 号

10949）奥村泰之，野田寿恵，伊藤弘人：日本全国の統合

Psychiatry, 208（1）；9 16, 20166）Elliott, A., Mørk, T. J., Højlund, M., et al.：QTc

失調症患者への抗精神病薬の処方パターン：ナショナルinterval in patients with schizophrenia receiving antipsy-

データベースの活用．臨床精神薬理，16（8）；1201 1215，

chotic treatment as monotherapy or polypharmacy. CNS

2013Spectr, 23（4）；278 283, 201810）Yoshio, T., Inada, T., Uno, J., et al.：Prescription7）Fleischhacker, W. W., Uchida, H.：Critical review

profiles for pharmacological treatment of Japanese inpa-of antipsychotic polypharmacy in the treatment of schizo-tients with schizophrenia：comparison between 2007 andphrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 17（7）；1083 1093,

2009. Hum Psychopharmacol, 27（1）；70 75, 201211）Zhang, D., Shen, X., Qi, X.：Resting heart rate

20148）Mason, J. W., Ramseth, D. J., Chanter, D. O., etand all cause and cardiovascular mortality in the generalal.：Electrocardiographic reference ranges derived from

population：a meta analysis. CMAJ, 188（3）；E53 63,79,743 ambulatory subjects. J Electrocardiol, 40（3）
；228

2016

234, 2007

The Impact of Polypharmacy in Antipsychotic Pharmacotherapy on Resting Heart Rate forJapanese Patients with Schizophrenia：Antipsychotic Polypharmacy & Heart Rate

Yutaro SUZUKI
Department of Psychiatry, Niigata University Medical & Dental Hospital/Suehirobashi Hospital

Although several problems in the clinical practice of Japanese psychiatry have beenreported, antipsychotic polypharmacy comprising three to four drugs is more common in
Japan than in Western countries, indicating that the situation has not improved. The restingheart rate（RHR）among the general population was found to be related to the relative risk ofoverall mortality and sudden cardiac death. Antipsychotics are known to have RHR elevating
effects via alpha（1A）adrenergic receptor blockade or muscarinic receptor blockade, but thedetailed mechanisms are unclear. In this study, we examined the effects of antipsychotic polypharmacy on RHR in approximately 8,000 Japanese patients with schizophrenia.
Of the examined patients, 56.3％ were treated using antipsychotic polypharmacy and21.2％ were treated using more than three antipsychotics. The RHR increased with the number of antipsychotics used, and the mean RHR was nearly 80 beats per minute in the groups
using more than three antipsychotics in combination, being approximately 10 beats per minutehigher than that in the untreated group. Therefore, antipsychotic polypharmacy may berelated to the high mortality risk of schizophrenia.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：schizophrenia, antipsychotics, polypharmacy, side effect, resting heart rate＞