精神神経学雑誌

総第 112 巻 第 4 号（2010) 313‑324 頁

説

前頭側頭葉変性症の分子病理
藤 城 弘 樹，長 谷 川成 人 ，新 井哲 明Hiroshige Fujishiro, M asato Hasegawa, Tetsuaki Arai:
The Molecular Pathology of Frontotemporal Lobar Degeneration

前頭側頭葉変性症（FTLD）は，前頭・側頭葉に限局して進行性の変性を呈し，行動障害や言語障害を主徴とする非アルツハイマー型変性性認知症の一群を指す臨床概念である．家族性 FTLD の原因遺伝子として，タウ（MAPT），プログラニュリン（PGRN）， バロシン含有蛋白（VCP），charged multivesicular body protein 2B (CHMP 2B）などが同定されている．ほとんどの FTLD 例では，神経細胞あるいはグリア細胞内に，特定の蛋白質が凝集し，封入体を形成する．その主要構成蛋
白として，これまでタウ，TAR DNA‑binding protein of 43 kD (TDP‑43），fused in sarcoma（FUS）が同定され，FTLD‑tau，FTLD‑TDP，FTLD‑FUS という 3つの主要な病理グループを形成している．TDP‑43と FUS は，遺伝子発現や転写の調節という類似の生理機能を有する核蛋白であり，その遺伝子変異によって ALS あるいは FTLD を発症するという共通性から，両疾患の病態解明の鍵として現在注目を浴びている．蓄積したタウと TDP‑43には過剰リン酸化と断片化が生じており，病理過程に重要な役割を果たす変化と考えられているが，FUS については未だ不明な点が多い．これらの蛋白の蓄積メカニズムの解明とその抑制による治療法の開発が今後の重要な課題である．
索引用語：認知症，封入体，リン酸化，断片化

は じ め に多様であり，種々の疾患を含む臨床症候群である．

前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar de-

家族性 FTLD の原因遺伝子としては，タウ（mi-generation：FTLD）は，前頭・側頭葉に限局しcrotubule‑associated protein tau：M APT) ，て進行性の変性を呈し，臨床的に行動異常や言語

プログラニュリン（progranulin：PGRN) ，バ

障害を主徴とする非アルツハイマー型変性性認知

ロシン含有蛋白（valosin‑containing protein：症の一群を指す臨床概念である．初老期の変性疾

VCP) ，charged multivesicular bodyprotein 2

患による認知症ではアルツハイマー病

B (CHM P 2B) などが報告されている．ほとん（Alzheimerʼs disease：AD）に次いで頻度が高

どの FTLD 例では，神経細胞内封入体が形成さ

い．FTLD は，臨床的，病理学的，遺伝学的にれ，FTLD の病理分類はその封入体の主要構成

著者所属：1）順天堂東京江東高齢者医療センター・PET CT 認知症研究センター，PET CT Dementia Research Center, Juntendo Tokyo Koto Geriatric M edical Center, Juntendo University School of M edicine
2）東京都精神医学総合研究所・分子神経生物学研究チーム，Department of Molecular Neurobiology,
Tokyo Institute of Psychiatry
3）東京都精神医学総合研究所・老年期精神疾患研究チーム，Department of Psychogeriatrics, Tokyo In編

stitute of Psychiatry
注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

精神経誌（2010）112 巻 4 号

314

成分に基づいて行われるようになっている（表の変性を有する非アルツハイマー型の変性性認知1) ．このように，異常蓄積蛋白を基盤とした疾症疾患を包括的に捉えられるようになった ．こ

患スペクトラムが明らかになってきているが，の FTD には，側頭葉優位の変性を呈し，失語症

FTLD の臨床症候とその背景病理が必ずしも一状を示す一群が含まれていなかったため，1996

対一対応となっていない点が，FTLD の理解を年に M anchester のグループが前頭側頭葉変性症

困難にしている要因の一つである．また，用語に（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）

ついてもしばしば混乱がみられ，特に日本ではという上位概念を提唱した ．FTLD には，従FTLD と 前 頭 側 頭 型 認 知 症（frontotemporal

来の FTD に並列して，意味性認知症（semantic

dementia：FTD）という用語が同義に用いられdementia：SD）と 進 行 性 非 流 暢 性 失 語（pro-る場合があり，注意が必要である．本稿では，

gressive non‑ﬂuent aphasia：PA）が加えられ

FTLD の概念および分類の変遷について紹介す

た．FTD は，さ ら に 臨 床 症 状 か ら，脱 抑 制 型

るとともに，FTLD の主要な病理サブタイプに（disinhibited type），無欲型（apathetic type），

ついて解説する．

常同型（stereotypic type）の 3亜型に分類された．そして 1998年，FTLD の 3亜型の臨床的診

FTLD の歴史的背景と臨床病理学的概念の変遷

断基準が作成された ．

19世紀末，Arnold Pick は前頭葉と側頭葉の同年，第 17番染色体に連鎖する家族性 FTLD

著明な萎縮による言語障害や精神症状を呈する一において MAPT の変異が同定された ．この発連の症例を報告した．1911年に Alois Alzheimer

見により，神経変性疾患における病理学的特徴でによって嗜銀性神経細胞内封入体（Pick 小体）

ある細胞内封入体形成に，原因遺伝子がコードすが 記 載 さ れ，1926年 に Onari と Spatz が Pick

る蛋白が直接関与することが確実となった．その病と命名した ．彼らがピック病としてまとめた

後，2001年に M cKhann らは，FTLD を病 理 学

症例にはピック球を有する例と有しない例の両方

的に 5つのカテゴリーに分類した ．その内訳は，が含まれており，その後，ピック球の取り扱いを

封入体を構成するタウのアイソフォーム組成が異中心にピック病の病理診断基準について種々の議なる 3群，タウ陰性ユビキチン陽性封入体がみら論が生じることとなった．なお，ピック病の疾患れる群（FTLD with ubiquitinated inclusions：概念の成立過程とそれにかかわる諸問題について，封入体形成がなく非特異的な変性のFTLD‑U）

は，松下の総説に詳しい

みの群からなる．なお，FTLD‑U の 5〜10％に．

1980年代後半になり，従来ピック病と呼ばれは，筋萎縮性側索硬化症 （amyotrophic lateralていた疾患群に対し，Lund と M anchester のグ

sclerosis：ALS）と同様の運動ニューロン障害

ループがほぼ同時期にそれぞれ独立して「非アル（motor neuron disease： M ND）を 伴 い，ツハイマー型前頭葉変性症（frontal lobe degen-

FTLD‑M ND あるいは FTD‑MND と記載され，「前頭
eration of non‑Alzheimer type：FLD）」

ることが多い．

葉型認知症（dementia of frontal lobe type：2006年，第 17番染色体に連鎖し，タウ陰性ユDFT）」という類似の疾患概念を発表した．さらビキチン陽性神経細胞内封入体を有する FTLD‑に，1994年，両グループは協同で前頭側頭型認

U 家系において，PGRN の変異が同定された ．

知症（frontotemporal dementia：FTD）という同年，FTLD‑U および ALS に出現するユビキ概念を提唱し，臨床的・病理学的な診断基準を示

チ ン 陽 性 封 入 体 の 主 要 構 成 成 分 と し て TARした．この FTD という概念の提出により，ピッDNA‑binding protein of 43 kD (TARDBP ある

ク病にまつわる病理学的議論にとらわれることな

いは TDP‑43）が同定され，両疾患が共通の病理

く，臨床情報と画像所見から脳の前方部に原発性基盤を有することが明らかとなった．さらに

藤城･他：前頭側頭葉変性症の分子病理315

2008年，家族性および孤発性 ALS 例においていて解説する．ただし，FTLD‑tau に属する疾TARDBP 遺 伝 子 の 変 異 が 相 次 い で 発 見 さ

患群についてはこれまでに優れた総説が多数ある

れので簡潔な記載にとどめ，FTLD‑TDP および，TDP‑43の異常が病気の結果によって起こる終末副産物ではなく，原因であるこFTLD‑FUS を中心とした解説としたい．

とを示す遺伝学的証拠が得られた．以上の知見を踏まえ，タウ蓄積が認められる FTLDを FTLD‑FTLD‑tau

tau，TDP ‑43蓄 積 を 呈 す る FTLD を FTLD ‑共通の病理基盤として，過剰にリン酸化したタ

TDP と呼ぶことが新 た に 提 唱 さ れ た．な お，

ウ蛋白の細胞内蓄積と，その結果としての神経細TARDBP 遺 伝 子 変 異 例 の 臨 床 表 現 型 は 通 常胞脱落を示すことによって FTLD の臨床症状を

ALS であるが，FTD で ALS 症状を欠く変異例

呈 す る 疾 患 群 で あ り，ピ ッ ク 病（Pickʼs dis-

が最近報告され，FTLD の病因としての TDP‑

，進 行 性 核 上 性 麻 痺（progressive
ease：PiD）

43の重要性が改めて確認された．TDP‑43のsupranuclear palsy：PSP），大脳皮質基底核変

同定後，すべての FTLD‑U 例は TDP‑43陽性で性症（corticobasal degeneration：CBD），嗜銀

あるかと思われたが，少数ながら TDP‑43にも顆 粒 性 認 知 症（argyrophilic grain disease：

タウにも陰性である症例が存在することが明らか

AGD），神 経 原 線 維 変 化 型 認 知 症（ NFT ‑となり，暫定的に非定型的 FTLD‑U (atypicaldementia），MAPT 変異によるパーキンソニズ

FTLD‑U：aFTLD‑U）と命名された．

ム を 伴 う FTD (frontotemporal dementia and昨年，家族性 ALS の 一 型 で あ る ALS 6の 原parkinsonism linked to chromosome17：FTDP‑

因遺伝子解析において，TDP‑43と類似のドメイ

17）などが含まれる（表 1) ．なお，これらのンを持つ分子の優先的探索が行われた結果，核蛋

うち AGD と NFT ‑dementia は，臨床的に必ず白である fused in sarcoma（FUS）の遺伝子変

しも上記の FTLD 症状を示さず，臨床的 FTLD

異が同定された．その後，封入体の主要構成の枠組みで論じられることは少ないことを附記し成分が不明のまま残されていた FTLD 群についておく．FTLD‑tau において蓄積したタウは過ての免疫組織化学的解析が即座に行われたところ，

剰なリン酸化を受けている点が共通した特徴であaFTLD‑U，好塩基性封入体病（basophilic in-

るが，そのアイソフォーム組成には疾患特異性が，神経細胞性中間clusion body disease：BIBD）

ある．すなわち，NFT ‑dementia では 3リピー径フィラメント封入体病（neuronal intermedi-

トタウと 4リピートタウが同じ割合で蓄積するの

ate ﬁlament inclusion disease：NIFID）に出現に 対 し，PiD で は 3リ ピ ー ト タ ウ が，CBD，する細胞内封入体が FUS 陽性であることが判明

PSP，AGD では 4リピートタウが優位に蓄積すした．これらの結果を受け，2010年に発表さる ．また，NFT‑dementia では主に神経細胞にれた FTLD の最新の病理分類では，これらを合タウが蓄積するが，PSP，CBD，AGD，PiD で

わ せ て FTLD ‑FUS と 呼 ぶ こ と が 提 唱 さ れ たは神経細胞に加えてグリア細胞にも蓄積がみられ（表 1) ．FUS 遺 伝 子 変 異 例 の 臨 床 表 現 型 はる ．さらに，PiD で蓄積するタウは，262番目

TDP‑43と 同 様 に ALS で あ る が，最 近 孤 発 性のセリンがリン酸化されていないという点で他のFTD 例に健常対照群には認められない変異が同

タウオパチーと異なっている．

定されたとの報告があり ，TDP‑43と類似の傾向として注目される．

FTDP‑17における M APT 変異は，①タウの構 造 を 変 え て 微 小 管 重 合 能 を 変 化 さ せ る，②

このように，FTLD のここ数年間における病mRNA のスプライシングに影響を与えてアイソ

理学・分子遺伝学的研究の進展は著しい．以下，

フォームの発現比率を変化させる，のどちらかの

FTLD の主要な病理サブタイプの分子病理につ効果が確認されている．①の大部分は，リピート

精神経誌（2010）112 巻 4 号

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表 1 FTLD の新病理分類 (M ackenizie ら, 2010より改変引用)
2009年の分類
主な構成蛋白による分類

新分類(2010年)
病理分類

主な構成蛋白による分類

関連遺伝子
病理分類

FTLD‑tau

・PiD
・CBD
・PSP
・AGD
・M STD
・NFT‑dementia
・WM T‑GGI
・unclassifiable

FTLD‑tau

・PiD
・CBD
・PSP
・AGD
・MSTD
・NFT‑dementia
・WM T‑GGI
・unclassifiable

MAPT

FTLD‑TDP

・types 1‑4
・unclassifiable

FTLD‑TDP

・types 1‑4
・unclassifiable

GRN
VCP
9p
(TARDBP )FTLD‑UPS・FTD‑3・aFTLD‑U

FTLD‑UPS・FTD‑3

CHMP2BFTLD‑IF・NIFIDFTLD‑FUS・aFTLD‑U
・NIFID
・BIBD

(FUS)

BIBD
FTLD‑niFTLD‑niaFTLD‑U, atypical frontotemporal lobar degeneration ; AGD, argyrophilic grain disease; BIBD, basophilic inclusion body disease; CBD, corticobasal degeneration ; CHM P 2B, charged multivescicularbody protein 2B ; FTD‑3, frontotemporal dementia linked to chromosome 3; FTLD, frontotemporallobar degeneration ; FUS, fused in sarcoma ; GRN, progranulin gene; IF, intermediate ﬁlaments;
MAPT, microtubule associated protein tau ; MSTD, multiple system tauopathy with dementia ; NFT‑
dementia, neurofibrillary tangle dominant dementia ; ni, no inclusions; NIFID, neuronal intermediateﬁlament inclusion disease; PiD, Pickʼs disease; PSP, progressive supranuclear palsy; TARDBP, transactive response DNA binding protein ; TDP, TDP‑43; UPS, ubiquitin proteasome system ; VCP,
valosin containing protein ; WMT‑GGI, white matter tauopathy with globular glial inclusions; 9p,
genetic locus on chromosome 9p linked to familial amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporaldementia
Rare case reports of patients with clinical FTD and TDP‑43 pathologyassociated with TARDBP genetic
variants
One patient reported with a FUS mutation and FTD ALS clinical phenotype but no description ofpathology

部とその近 傍 に あ る ミ ス セ ン ス 変 異 で あ り，様性を示すが，大まかに 2つの臨床病型に分けら

NFT を形成するタイプ，ピック球を形成するタ

れ，変異部位とのある程度の対応関係が認められ

イプ，4リピートタウのみが神経細胞およびグリることが指摘されている

ア細胞に蓄積するタイプ，などがある．②のほと異では行動異常，脱抑制などが目立ち，FTD のんどは，エクソン 10とそれに続くイントロン 10

診断基準に合致する場合が多く，②の変異ではパ内にあり，これらの多くでは 4リピートタウの発ーキンソニズム，核上性眼球運動障害，ジストニ

現が増加し，神経細胞とグリア細胞に 4リピート

ア，ミオクローヌス，錐体路障害などの運動症状

タウが蓄積する．FTDP‑17の臨床症状は多彩でが主要症状となり，PSP や CBD に類似する例があり，変異部位によって，また同一変異内でも多多い．

．すなわち，①の変

藤城･他：前頭側頭葉変性症の分子病理317

図１ FTLD‑TDP および ALS における TDP‑43の蓄積
A： 市販の抗 TDP‑43抗体による免疫組織化学染色．海馬歯状回顆粒細胞に形成された神経細胞質内封入体（NCIs，矢印）が陽性に染色される．封入体のない正常の神経細胞の核も薄く染色されている．
B〜G：リン酸化 TDP‑43特異抗体（pS 409 410）による染色．海馬歯状回の NCIs（B, 矢印）と神経細胞
核内封入体（B, inset），側頭葉皮質の変性神経突起（DNs）（C），大脳皮質における NCIs と DNs の混
在（D），ALS の脊髄に形成された skein‑like inclusion（E），round inclusion（F），グリア細胞質内封入体（GCIs）（G）．
H： FTLD‑TDP 患者脳のサルコシル不溶性画分のイムノブロット（pS 409 410）．脱リン酸化しない状態（−）では，全長 TDP‑43を示す 45kDa のバンド（矢印），25ｋ Da 付近の C 末端側断片（asterisk），
高分子量域のスメアなどが染色され，脱リン酸化処理（＋）によりこれらの免疫反応は消失することか
らリン酸化していることがわかる．

FTLD‑TDP

市販の抗 TDP‑43抗体による免疫組織化学染

TDP‑43は，ヒト・エイズウイ ル ス（HIV‑

色を行うと，FTLD‑TDP に出現する神経細胞質1）遺伝子の末端反復配列（long terminal re-

内封入体（neuronal cytoplasmic inclusions：peat）内にある RNA 調節配列要素である TAR（図 1A），神 経 細 胞 核 内 封 入 体（neurNCIs）(trans activation responsive region）に結合し，，変性神経
onal intranuclear inclusions：NIIs）

プロモーター活性を阻害することによって転写を突起（dystrophic neuritis：DNs），ALS に出現抑制する因子として最初に同定された ．さらに，する前角運動ニューロン内のスケイン様封入体

囊胞性線維症の原因遺伝子である囊胞性線維性膜（skein ‑like inclusions），円 形 封 入 体（round

貫通調節因子（cystic ﬁbrosis transmembrane，グリア細胞質内封入体（glial cytoinclusions）

conductase regulator：CFTR）のエクソン 9の

plasmic inclusions：GCIs）などが陽性に染色さスプライシングを抑制することが判明した

れる．TDP‑43は核蛋白質であるため正常細胞の精神経誌（2010）112 巻 4 号

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核が染まるが，これらの封入体が形成された細胞は本邦ではまだない．

では核の染色性が喪失する点が特徴である（図 1

患者剖検脳に蓄積したリン酸化 TDP‑43の C．患者剖検脳から調整した不溶性画分のウエ
A）

末端側断片について，イムノブロット解析によりスタンブロット解析を行うと，対照群ではみられ

詳 細 に 検 討 す る と，断 片 の バ ン ド パ タ ー ン はない 45kD のバンド，高分子量域のスメア，低TDP‑43の病理サブタイプによって異なる ．こ

分子量域断片などが検出される．45kD のバンドのような蓄積蛋白の断片と病理像の対応関係は，は，脱リン酸化により移動度が変化することから4リピートタウオパチーである PSP と CBD にお

リン酸化した TDP‑43であることがわかる．筆いてタウのＣ末端側断片の切断部位が異なること

者らは，種々のリン酸化ペプチドを動物に免疫し，と類似している ．これらの事実は蛋白質の異常

リン酸化 TDP‑43を特異的に認識する抗体を作切断が神経変性疾患全般の病態に深く関わってい製して検討したところ，それらの抗体は異常構造ることを示唆している．

物のみを認識し，核を染色しなかった（図 1B〜G) ．以上から，TDP‑43のリン酸化は疾患

FTLD‑FUS

特異的な現象であると考えられる．また，これら

FUS は，ヒ ト 粘 液 性 脂 肪 肉 腫 （ myxoidの抗体を用いたイムノブロット解析から，患者脳liposarcoma）に お い て，転 写 因 子 の CCAAT

では過剰にリン酸化した全長 TDP‑43および C

enhancer binding homologous protein (CHOP）

末端側断片が蓄積していること，およびその蓄積と融合遺伝子を形成し，癌化を誘導する因子とし量は C 末端側断片の方が圧倒的に多いことが判て最初に同定された

明した（図 1H) ．

Ewing 肉腫や急性骨髄性白血病が発症すること．その後，転座によりところで，FTLD‑TDP の病理像は一様ではな

も 報 告 さ れ た ．FUS の 遺 伝 子 は，染 色 体 16く，大脳皮質における TDP‑43陽性構造の出現

p 11.2上に存在し，15個のエクソンから成り，

パターンによって 4型に分類されている．す526のアミノ酸をコードする．FUS 蛋白は，全

なわち，DNs 主体 の Type 1（図 1C），NCIs 主身に広く発現している．RNA 認識モチーフとグ

体の Type 2，両者が 混 在 し か つ NIIs が 種々の

リシンリッチドメインを 1個ずつ有し，N 末側程度に出現する Type 3（図 1B, D），NIIs 主体

でポリメラーゼと結合することにより転写促進，の Type 4である．これらの病理サブ タ イ プ とC 末 側 で mRNA DNA と 結 合 あ る い は 他 のFTLD の臨床サブタイプとの間には関連性があ

hnRNP と 複 合 体 を 形 成 す る こ と に よ り pre‑り，SD は Type 1，FTLD ‑M ND は Type 2とmRNA のスプライシングや輸送の調節に関与すの関連性が高く，また第 9番染色体に連鎖するる．例えば，FUS はアクチン関連蛋白をコード

FTLD ‑MND は Type 2，PGRN 遺 伝 子 変 異 例

する mRNA を樹状突起棘に輸送し，シナプス可は Type 3，VCP 遺伝子変異例は Type 4を必ず

塑性の維持に関与することが知られている ．

示す．PA と FTD で は，Type 1〜3の 報 告

FUS の細胞内局在については，ほとんどの細胞があるが，PA は Type 3が多く，FTD は Type種で核と細胞質の両方に存在することが報告され

2と Type 3が 多 い と さ れ る．ち な み に 当 施 設ている．一方，神経細胞では，細胞質よりも核に（都精神研）で所蔵する FTLD‑TDP 29例の内訳

より局在する傾向があり，グリア細胞では核にのは， Type 1が 11例（38% ）， Type 2が 13例み存在する ．神経変性疾患における FUS の関（45%），Type 3が 5例（17%）で あ り，Type 1

与については，Doi らが，ハンチントン病患者脳は SD を示す 例 が 多 く，Type 2は 全 例 FTLD ‑において，FUS が神経細胞核内封入体の構成成

M ND であり，既報告と同様の傾向を確認した．

分の一つであることを見出したのが最初である ．

なお，Type 4の病理像を示した FTLD 例の報告

上述のように，ALS 6における遺伝子変異の同藤城･他：前頭側頭葉変性症の分子病理319

定を足がかりに，FUS 陽性封入体の存在が明ら

2）BIBDかになった 3つの FTLD について以下に解説す

好塩基性封入体はもともと 10歳代で発症する

る．

ALS で 発 見 さ れ
ALS

1）aFTLD‑U

FTLD，そ の 後 成 人 発 症 の，認 知 症 を 伴 う ALS，などで報告された．FTLD の症例は2008年，M ackenzie らは自験 83例の FTLD‑

最近まで generalized variant of Pickʼs diseaseU 例 に つ い て 検 討 し，77例（93%）が FTLD ‑と呼ばれており，2008年の時点で報告例は 10例

TDP，6例（7%）が aFTLD‑U であったと報告程である ．BIBD は FTLD の病理分類に入っした ．aFTLD‑U 例の発症はすべて中年期（平ているが ，Munoz ら，M ackenzie らは好塩基

均 35.3±4.1歳）であり，臨床表現型は FTD で性封入体を伴う ALS および両者を合併したタイあった．病理学的には，側頭葉に比べ前頭葉の変

プも BIBD に含めている．

性が強く，ユビキチン免 疫 染 色 で は，NCIs と

M unoz らは，7例の BIBD 例について FUS のNIIs が多発するが DNs に乏しいという特徴を有免疫組織化学的検討を行った．これらの臨床診断する．2009年，Neumann らは 15例の aFTLD‑

名 の 内 訳 は，FTD が 4例，ALS が 2例，PSPU について抗 FUS 抗体を用いた検討を行い，全が 1例である ．BIBD では，ALS で発 症 し た

例に FUS 陽性の NCIs，NIIs，DNs，GCIs を認

後に認知症を合併する例

めた ．FUS 陽性構造は海馬歯状回に最も目立

ALS を合併する例

ち，前頭・側頭葉皮質および線条体に中等度認め

TDP Type 2に 類 似 す る．た だ し，こ れ ら のられた．また，重要なことは，全例が生前 ALS

BIBD 例では Bunina 小体は認められないの臨床症状を示さなかったにもかかわらず，延髄Munoz らの検討症例では，線条体と黒質に萎縮および脊髄の下位運動ニューロンに FUS 陽性のを認めたが，大脳萎縮の分布は変化に富んでいた．

NCI が認められたことであり，ALS との連続性

好塩基性封入体は大脳皮質，線条体，海馬，扁桃が示唆されたことである．FTLD‑TDP と比す

核，黒質，小脳歯状核，下位運動ニューロンなど

ると，封入体を形成した細胞において TDP‑43に出現する ．FUS の免疫染色では，HE 染色は常に核から失われるのに対し，FUS は核の染で認められる好塩基性封入体より多くの NCIs が色性が低下するものから保たれるものまでさまざ同定され，さらに GCIs も認められた．NIIs はまである点が異なっていた．さらに，患者剖検脳7例中 2例で認められた．FUS の生化学的検討から調整した不溶性画分の生化学的解析においては行われていない．

や FTD で始まりが存在する点が FTLD‑．

も，FUS のリン酸化や断片化を示唆する所見が得 ら れ な い 点 も TDP ‑43と は 異 な っ た．
Neumann ら は，可 溶 性 FUS と 不 溶 性 FUS のバンドの比を算出して比3）NIFID
2003年，Josephs らがニューロフィラメント

すると，aFTLD‑U

陽性の封入体を有する FTLD を独立した疾患単群の方が FTLD‑TDP 群および対照群より有意位として報告した ．その後同じく中間径フィラに不溶性 FUS の比率が高く，これが FUS の異メントである α‑インターネキシンの免疫染色が常蓄積を反映した所見であるとしている．なお，

最も感度が高いことが示された ．2009年の時

凍結脳が入手可能であった aFTLD‑U 6例につ点で報告例は 20例である ．Josephs らがまといて遺伝子解析が行われたが，FUS の変異は同め た 4例 中 1例 で は 家 族 歴 が あ り，2例 で L ‑定されなかった ．

dopa 不応性のパーキンソニズム，失行，他人の手徴候，ジストニアなどの CBD 様の症状を呈した ．Cairns ら の 検 討 で は，発 症 年 齢 は

精神経誌（2010）112 巻 4 号

320

23〜56歳（平 均 40.8歳），罹 病 期 間 は 2.7〜13には現時点ではそのような異常修飾を示唆する所

年（平均 4.5年）で，10例中 7例が FTD を呈し，見が認められない，などが考えられる．

また 8例に錐体外路徴候が認められた．その他，
一部の症例で記憶障害，言語障害，腱反射亢進，

お わ り に麻痺，口顔面失行，核上性眼球運動障害，ジスト

Onari と Spatz によりピック病としてまとめら

ニアなどが認められた．BIBD と比し，臨床的れた前頭側頭葉に限局性変性を呈する認知症性症に ALS 症状がみられることは稀で，全経過

候群は，現在原因分子により病理学的に FTLD‑

中 ALS 症状のみに終始した例の報告はない．神tau と FTLD‑TDP に分離することが明確となっ

経病理学的に，変性は一般に前頭側頭葉皮質と尾た．さらに FUS は，生化学的解析による裏付け状核に強いが ，前頭葉後部から頭頂葉の変性ががさらに必要ではあるものの，タウ，αシヌク

強い例の報告があり，それらは CBD 様の症状とレイン，TDP‑43に続く第 4の proteinopathyを対応する可能性がある ．Neumann らは，5剖形成する可能性が高く，今後注目すべき分子であ検例について，HE 染色およびユビキチン，α‑る．FTLD の原因分子の解明とともに，細胞・インターネキシン，FUS の免疫染色を行い，封動物モデルの開発が進み，それらを利用した診

入体の形態，分布，染色性などについて比 検討

断・治療法の探索も始まっている．例えば，筆者したところ，NCIs は HE，ユビキチン，FUS でらは，TDP‑43陽性封入体を形成する細胞モデル

同程度によく染まるが，α‑インターネキシンでを作成し，種々の化合物の封入体形成抑制効果を

はやや染色性が低かった．また，海馬歯状回顆粒

調べたところ，メチレンブルーとディメボンが効

細胞や皮質錐体細胞に好発する NIIs は，ユビキ

果を示すことを見出した ．今後このような試み

チンと FUS で同程度に染色され，さらに GCI はが増え，動物モデルでの検討などを経て臨床応用

FUS にのみ陽性を示して多数観察された．このにつながる薬剤が一つでも多く登場してくること

ように，おおまかな傾向として α‑インターネキを期待したい．

シン，ユビキチン，FUS の順に染色性が上がり，陽性構造物がより多く認められるようになること

文

献から，NIFID においては α‑インターネキシンよ1）Aizawa,H.,Kimura,T.,Hashimoto,K.,et al.:

りも FUS がより本質的な病因蛋白であるとしBasophilic cytoplasmic inclusions in a case of sporadic

た ．

juvenile amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci,

ここで，FUS と TDP‑43との比について簡単にまとめると，類似点としては，1）生理機能（転写調節），2）遺伝子変異により ALS あるい

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2）Andersson, M .K., Stahlberg, A., Arvidsson, Y.,
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は FTLD を発症し，遺伝子産物が神経細胞およpatterns and involvement in cell spreading and stress

びグリア細胞に蓄積する，3）蓄積する疾患の表

response. BMC Cell Biol, 9 ; 37, 2008

現型として，ALS，FTLD，両者の合併という 3

3）Arai ,T., Ikeda, K., Akiyama, H., et al.: Dis-型が存在する，などが挙げられる．一方相違点とtinct isoforms of tau aggregated in neurons and glial

しては，1）正常の神経細胞では TDP‑43は核にcells in brains of patients with Pickʼs disease, cor-のみ存在するが，FUS は核と細胞質に存在する，

ticobasal degeneration and progressive supranuclear2）封入体を形成した細胞において TDP‑43は核から失われるが，FUS の核の染色性はさまざまである，3）不溶性画分に回収される TDP‑43にはリン酸化および断片化が認められるが，FUS

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精神経誌（2010）112 巻 4 号

324

The M olecular Pathology of Frontotemporal Lobar Degeneration

Hiroshige FUJISHIRO , Masato HASEGAWA , Tetsuaki ARAI
1）PET CT Dementia Research Center, Juntendo Tokyo Koto Geriatric Medical Center,
Juntendo University School of Medicine2）Department of Molecular Neurobiology, Tokyo Institute of Psychiatry3）Department of Psychogeriatrics, Tokyo Institute of Psychiatry

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a clinical syndrome characterized bybehavioral and language diﬃculties, which refers to a clinically, genetically, and neuropathologically heterogeneous group of neurodegenerative disorders. Familial FTLD has been
linked to mutations in several genes: the microtubule‑associated protein tau (MAPT),
progranulin (GRN), valosin‑containing protein (VCP) and charged multivescicular bodyprotein 2B (CHMP2B),and genetic locus on chromosome 9p linked to familial amyotrophic
lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia. The associated neuropathology ischaracterized by selective degeneration of the frontal and temporal lobes with the neuronaland or glial inclusions. The current classiﬁcation of FTLD neuropathology is based on the
major constituent protein of them : tau,TAR DNA‑binding protein of 43 kD (TDP‑43),and
fused in sarcoma (FUS). Abnormal phosphorylation,ubiquitination,and proteolytic cleavage
are the common pathologic signature of tau and TDP‑43 accumulated in diseased brains.
Recent ﬁndings of TDP‑43 and FUS reveal that FTLD and ALS share a common mechanismof pathogenesis. This review focuses on the current understanding of the molecular neuropathology of FTLD, and their relevance to the development of the therapeutics
Authorsʼabstract

Key words: Dementia, Inclusion, phosphorylation, Fragmentation