精神経誌（2011）113 巻 6 号

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特集 認知症研究の最近の進歩 3 学会それぞれの立場から認知症を極める

アルツハイマー病の分子病態と根本治療
岩坪威

過去四半世紀の間に急速に進捗したアルツハイマー病（AD）の分子病態研究により，現在，病態メカニズムに則した

disease‑modifying therapy の開発が進みつつある．本稿では AD
基礎研究から臨床開発への橋渡しの現状と問題点について概説する．
索引用語：アルツハイマー病，Aβ，根本治療法，ADNI

AD の分子病理学と Aβり出されることが明らかになった（図 1）．N 末

AD は病理学的に，大脳を中心とする広汎な神端の切り出しには βセクレターゼ（BACE1），経細胞脱落とともに，老人斑（senile plaque），膜内における C 末端の切り出しには γセクレタ

神 経 原 線 維 変 化（neuroﬁbrillary change）の 2ーゼの，2種類のプロテアーゼが作用する．

種類の蓄積物の出現を特徴とする．このうち老人脳アミロイドから回収される Aβの C 末端は斑は最も初期から出現し，疾患特異性の上でも第 42番目の Ala まで伸びた Aβ42が多いのに対AD により関係の深い病変であることから，ADし て，正 常 細 胞 が 分 泌 す る Aβは 第 40番 目 のの病因との関連が注目されてきた．Glenner らは，

Val で終わる Aβ40が 90％を占める．Aβ42は脳アミロイドから分子量約 4キロダルトンの新規極めて凝集しやすいことが in vitro の実験で示さ蛋白を同定し，βアミロイド蛋白（amyloid βれ，AD の病理過程でも先行して生じることが明peptide; Aβ）と名付けた ．ついで Aβの前駆らかにされた ．これらの Aβの一次構造の微細体としてクローニングされた APP は，695‑770な差異に基づく凝集・蓄積の変化は，次に述べるアミノ酸からなる 1回膜貫通型蛋白であり，Aβ家族性 AD（FAD）の分子遺伝学と呼応し，Aβはその細胞外から膜内にかけての一部分として切の AD 病因分子としての位置づけを確立した．

図 1 APP 代謝と Aβの形成過程

著者所属：東京大学大学院医学系研究科神経病理学分野

特集

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図 2 家族性アルツハイマー病の病因遺伝子
APP（左）とプレセニリン（右）の構造と，家族性 AD に連鎖する主な変異アミノ酸の位置を○で示す．

AD の一部は常染色体性優性遺伝形式をとる

変化はその下流で生じる現象と想定する「アミロFAD として発症する．FAD の病因遺伝子としてイド仮説」の最も強い根拠となっている．このよAβの前駆体である βAPP が最初に同定された．

うに Aβの過剰産生ないし凝集が AD の病因とAβの N 末端近傍 の Sweden 型 変 異 は，βセ クなることは，家族例の遺伝学から確実と考えられ，レターゼによる切断効率を劇的に増加させ，Aβ孤発例においても Aβ蓄積に至る過程が病因にリの産生総量を顕著に増加させるのに対し，最も頻ンクすることは間違いないと考えられる．しかし度の高い London 型変異（V717I）から，最近発Aβ仮説の実証は，次項で述べる抗 Aβ療法によ見された Austria 型変異（V714I）に至る複数のり AD の進行ないし発症抑制の確認をまたねば変異は，いずれも Aβ42の産生比率を特異的にならない．

増加させる （図 2）．しかし βAPP 変異は FAD

Wolfe らは PS の第 6，7膜貫通部位にそれぞのごく一部を占めるに過ぎず，14番染色体上にれ 1個ずつのアスパラギン酸（Asp）残基があり，同定された presenilin 1（PS1）が，FAD の半数これらを変異させると γセクレターゼ活性が消以上を占めることが示された（図 2）．

失することから，PS が γセクレターゼの本体でPS 遺伝子には，14番染色体に存在する PS1あると想定した．この仮説は，γセクレターゼ阻と，1番染色体に存在する PS2 が存在し，両者害薬のうち，活性中心に直接結合すると考えられは相同な四百数十アミノ酸からなる 9回膜貫通型

る「基質遷移状態模倣型」プロテアーゼ阻害薬が蛋白 PS1，PS2 をコードする（図 2）．PS1 遺伝

PS1 及び PS2 の N，C 末端断片と結合すること

子には，現在までに 100種を越える変異が報告さが示され，実証されるに至った （図 3）．γセクれている．培養細胞やトランスジェニック動物をレターゼは PS を活性中心サブユニットとし，ニ用いた検討から，PS 変異も APP 変異と同様に，カストリン，APH‑1，PEN‑2を必須の結合蛋白凝集・蓄積しやすい Aβ42の産生亢進を招来す質とする 4種の膜蛋白質複合体からなる ．またることが明らかになった ．これらの事実が，PS1 の正常機能の一つは，発生・分化に必須のAβの蓄積過程を AD の病因と考え，神経細胞の役割を果たす Notch 受容体を切断し，活性化す精神経誌（2011）113 巻 6 号

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害のような重篤な副作用が予想されず，Aβ産生の律速段階を阻害することからより効果的と期待されてきたが，BACE1 の活性ポケット構造が浅く広いことから，阻害薬のスクリーニングは遅れていた．しかし最近になり BACE1 阻害薬の報告が相次ぎ，構造情報に基づいて設計され強い阻害
図 3 代表的な γセクレターゼ阻害薬の構造能を示すもの（LY‑2811376），ペプチド誘導体の経口投与可能な低分子化合物（CTS‑21166），脳移行性の高いもの（TAK‑070） などが公表されている．

ることにあることが示された．

産生後の Aβのクリアランスを増強する Aβ免疫療法（immunotherapy）も臨床開発が進んでAD disease‑modifying therapy開発の現状いる．当初 Schenk らにより創案された Aβペプ

以上のごとく，アミロイド形成過程を AD のチドを皮下接種する能動免疫法がヒト臨床治験に最上流の原因と考えるアミロイド仮説に基づき，入ったが，一部の被験者が自己免疫性脳炎を生じAβを減少させる様々な治療法が開発されている．

たために中断された．免疫療法の作用機序として

まず Aβの産生を阻害するセクレターゼ阻害薬

は，血液中に生じた抗 Aβ抗体が脳 Aβ蓄積の抑の中で，γセクレターゼ阻害薬の開発が先行した．

制を生じるものと考えられ，現在抗 Aβ抗体の投γセクレターゼ活性を非選択的に抑制すると，上与による受動免疫療法の グ ロ ー バ ル 臨 床 治 験

記のごとく Notch 活性化阻害により消化管粘膜，（bapineuzmab，solanezumab， ponezumab な免疫系などに副作用を生じるため，Notch spar-ど）が進行中である．抗体の作用メカニズムにつing 阻害薬の臨床開発が進められている．ブリス

いては諸説があるが，抗体が脳実質に進入してトルマイヤーズ社の BMS‑708163などがこれにAβの除去・凝集抑制に働くとの仮説が有力であ相当する．また，一部の非ステロイド抗炎症薬

り，抗体が末梢血液中で脳からの Aβ引き抜きを（NSAIDs）が Aβ42 切断選択的な阻害作用を有促進するとの「シンク仮説」に対しては，最近否することの発見を契機に，γセクレターゼの総活定的な結果が報告されている ．

性は保持しつつ，Aβ42 切断を選択的に阻害する

抗 Aβ療法の治験はいまだ成功に至っていない

γセクレターゼ修飾薬（modulator）の開発も進が，前述のようにアミロイド仮説とは「Aβがめ ら れ て い る．2010年 8月，リ リ ー 社 のAD の病因となる」という因果関係を，主として（図 3）の第Ⅲ相試
Semagacestat（LY‑450139）

遺伝学的知見に基づいて論じるものであり，現行験が中止され，投薬群で偽薬群よりも認知機能低の，発症後の AD を対象とする治験の未成功か下が有意に顕著であったと報じられた．この原因

ら「アミロイド仮説が揺らいでいる」と評する向はいまだ不明であるが，本薬は Notch sparing

きもあるが，これは議論のはき違えと申せよう．

eﬀect が弱いため中枢神経系における Notch 抑制によるシナプス機能障害が症候的増悪をもたら画像・バイオマーカーを用いたした可能性，APP その他の基質の C 末端断片の超早期診断と薬効評価

蓄積，oﬀ target な毒性効果などが議論されていDisease‑modifying therapy（DMT）の 開 発る．今後の開発は Notch sparing 阻害薬や修飾を進める上で，AD の病理学的変化，とくにアミ薬にシフトする可能性が高い．

ロイド蓄積は，臨床的な認知症症状の発症，さらβセクレターゼ（BACE1）阻害は，Notch 阻に は 先 行 す る 健 忘 型 軽 度 認 知 障 害（amnestic特集

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図 4 アルツハイマー病における病理学的変化の先行（井原康夫教授の原図)

MCI）の時期よりも先行して生じることは重要に年間 25％の萎縮軽減効果をもつ治療法が開発である（図 4）．この事実を踏まえると，将来のされれば，治療群・偽薬群それぞれ 316例を 1年

DMT は，現在臨床治験の対象となっている早期間追跡することにより，この効果を，統計学的有AD から，MCI，さらに将来的には，それに先行意差をもって検出できるという．

する AD 病理陽性無症候期を対象にするのが最従来除外診断を基本に定められていたも有効となる可能性がある．しかし早期ほど評価

NINCDS‑ADRDA による AD の臨床診断基準が，基準となる認知機能異常は軽微であり，変化も緩画像・バイオマーカーなどが利用可能な場合には，徐であること，また認知機能検査にはバラツキがAD あるいはその早期段階（MCI due to AD,不可避であることから，認知機能低下を予測する

preclinical AD）の診断に積極的に利用すること

画像・生化学バイオマーカーを制定し，DM T にを推奨する形で改訂されようとしている ．これおける薬効評価の指標として用いることが計画さらの客観指標の中でも，アミロイド PET イメーれている．現在米国 AD Neuroimaging Initia-ジング，脳脊髄液 Aβ（1‑42）の測定は，脳アミtive（ADNI）や，本邦の J‑ADNI などの縦断的ロイド蓄積の早期診断マーカーとして重要な位置観察研究により，M CI から AD に向かう naturalを占めることとなろう．しかしアミロイド陽性者

course を詳細に解明し，AD 発症を予測する画の全てが，生涯のうちに AD を発症するとは考像・バイオマーカーの開発が進められている（図えにくく，アミロイド，apoEε4 などの危険因子5） ．最近，米国 ADNI の結果から，健常高齢者の働きに影響を与える未知の遺伝・環境因子の存でも海馬萎縮は進行すること，そして髄液 Aβ在が想定される．アミロイド陽性の無症候者の中（1‑42）が 192pg mL 以下の低値を示す群（脳内から MCI，AD を発症するリスク因子の高い個アミロイド蓄積の存在が示唆される）では，高値人を同定し，それらに対し二次予防に相当する超（正常）群に比して，海馬萎縮の速度が 60％以上早期治療を施すことが将来的な目標となるだろう．

速い（年間萎縮 率 3.6±3.2％ vs.2.2±4.3％）ことが示された．このデータから試算すると，仮精神経誌（2011）113 巻 6 号

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図 5 J‑ADNI 研究の概要

文

献53, 1994

1）Fukumoto,H.,Takahashi,H.,Tarui,N.,et al.:5）Jack,C.R.,Albert,M .S.,Knopman,D.S.,et al.:A non‑competitive BACE1 inhibitor TAK‑070 amelio-

Introduction to the recommendations from the National

rates Aβpathology and behavioral deﬁcits in a mouse

Institute on Aging‑Alzheimerʼs Association work-model of Alzheimerʼs disease. J Neurosci, 30; 11157‑groups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs disease.

11166, 2011

Alzheimerʼ
s & Dementia, 7; 257‑262, 2001 http: www.

2）Glenner, G.G., Wong, C.W.: Alzheimerʼs dis-alz.org research diagnostic%5Fcriteria

ease: initial report of the puriﬁcation and characteriza-6）Li,Y.M.,Xu,M.,Lai,M.T.,et al.: Photoactivatedtion of a novel cerebrovascular amyloid protein. Bio-γ‑secretase inhibitors directed to the active site

chem Biophys Res Commun, 120; 885‑890, 1984

covalently label presenilin 1.Nature,405; 689 ‑694,2000

3）Iwatsubo, T.: Japanese Alzheimerʼs disease7）Suzuki, N., Cheung, T.T., Cai, X.D.,et al.: Anneuroimaging initiative: present status and future.

increased percentage of long amyloid βprotein secreted

Alzheimers Dement, 6; 297‑299, 2010

by familial amyloid β protein precursor（βAPP717）

4）Iwatsubo, T., Odaka, A., Suzuki, N., et al.:mutants. Science, 264; 1336, 1994

Visualization of Aβ42（43）and Aβ40 in senile plaques8）Takasugi, N., Tomita, T., Hayashi, I., et al.:with end‑speciﬁc Aβ‑monoclonals: Evidence that anThe role of presenilin cofactors in the γ‑secretase

initially deposited species is Aβ42（43）.Neuron,13; 45‑complex. Nature, 422; 438‑441, 2003

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特集

岩坪：アルツハイマー病の分子病態と根本治療

9）Tomita, T., M aruyama, K., Saido,T.C.,et al.:573

2030, 1997

The presenilin 2 mutation（N141I）linked to familial10）Yamada,K.,Yabuki,C.,Seubert,P.,et al.: AβAlzheimer disease（Volga German families）increases

immunotherapy: intracerebral sequestration of Aβ bythe secretion of amyloid β protein ending at the 42ndan anti‑Aβmonoclonal antibody 266 with high aﬃnity（or 43rd）residue. Proc Natl Acad Sci USA, 94; 2025‑to soluble Aβ. J Neurosci, 29 ; 11393‑11398, 2009

M olecular Pathology and Disease‑modifying Therapy of Alzheimer Disease

Takeshi IWATSUBO
Department of Neuropathology, School of Medicine, University of Tokyo

Disease‑modifying therapies for Alzheimerʼs disease are under development based on theoutcomes of molecular pathological studies that have progressed over the last 25 years. The
current status of basic research on Alzheimerʼs disease, its translation into clinical applications, and associated problems, will be discussed.
Authorʼs abstract