精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号874

特集

統合失調症の脳画像・脳生理学的研究の進歩

統合失調症圏の MRI 研究の進歩
高橋努，鈴木道雄

磁気共鳴画像（MRI）を用いた脳形態画像研究により，統合失調症では前頭葉や側頭辺縁 傍辺縁系構造において皮質体積減少が報告されている．これらの構造変化の成因や生じる時期などについては不明な点も多いが，その一部は胎生期を中心とした神経発達障害に由来する比較的固定的な変化と考えられる．一方，初回エピソード患者を対象とした縦断研究の結果などから，統合失調症をはじめとした精神病性障害では顕在発症の前後から初回エピソードにかけて比較的活発な進行性の脳体積減少が加わると想定される．近年の統合失調症圏の MRI 研究における大きな潮流の 1 つとして，初回エピソードに先立つ精神病前駆状態に対する脳画像研究の活発化が挙げられる．これらの研究の多くは at risk mental state（ARMS）と定義される精神病の発症危険群を対象としており，将来の発症予測という観点からは後に精神病を発症した ARMS 症例のベースラインにおける所見が注目される．本稿では主に，最近の ARMS 研究や当教室における統合失調症圏を対象とした脳画像研究の結果を概説し，脳画像所見の臨床応用に向けた課題についても言及したい．
＜索引用語：統合失調症，アットリスク精神状態，早期精神病，磁気共鳴画像＞

は じ め に定義された精神病の発症危険群を対象としてお磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging：り，将来の発症予測という観点からは，後に精神MRI）をはじめとした脳形態画像診断の進歩に伴病を発症した ARMS 症例のベースラインにおけい統合失調症における脳形態学的変化の特徴がかる所見が注目される．また MRI などによる神経生なり明らかとなってきており，特に前頭葉や側頭物学的所見を統合失調症の客観的補助診断に応用

辺縁 傍辺縁系構造の体積減少が注目される ．

する取り組みも行われつつあるが，脳形態所見のこれらの所見の一部は初発時にすでに認められる疾患特異性の問題など，臨床的実用化の観点からことなどから発症前から存在することが示唆されは課題も多い．

13）

るが，一方では発症後の脳形態の進行性変化も報

本稿では，当教室における統合失調症圏を対象告されており，統合失調症における脳形態変化のとした脳画像研究の結果および国内外における最生じる時期，経過については今なお不明な点が多近の ARMS 研究の結果を概説し，脳形態画像所

い．

見の統合失調症への臨床応用の可能性についても近年の統合失調症圏の MRI 研究における大き言及する．なお本稿で紹介する当教室の研究は，な潮流の 1 つとして，初回エピソードに先立つ精すべてヘルシンキ宣言に則り，また施設の倫理委

神病前駆状態に対する脳画像研究の活発化が挙げ員会で承認されたものである．

られる．これらの研究の多くは at risk mentalstate（ARMS）という操作的な診断基準20）により
著者所属：富山大学大学院医学薬学研究部神経精神医学講座

特集

高橋・他：統合失調症圏の MRI 研究の進歩

875

Ⅰ．当教室における統合失調症圏の MRI 研究によれば，182 例の ARMS の前頭葉領域において1．早期神経発達障害を示唆する所見

健 常 群 と 比 較 し て 有 意 な 灰 白 質 減 少 を 認 め，透明中隔腔の拡大，視床間橋の短縮・欠損など

ARMS のうち平均 2 年間の観察期間に精神病を発14）の大脳正中構造の異常は，その形成時期から中枢症した 48 例（26.4％）の左海馬傍回の灰白質体積神経系の早期発達障害を反映する所見と考えられは発症しなかった 134 例と比較して有意に減少しる．統合失調症では有意に視床間橋欠損率が高ていた．最近のメタ解析によれば，統合失調症でく，さらにこれらの正中構造のサイズが統合失調報告される主に前頭葉や側頭辺縁 傍辺縁系構造症患者における内側側頭葉構造の体積と相関しての体積減少が精神病前駆状態においてすでにあるいた．また統合失調症の疾患候補遺伝子である程度存在すること，それらの少なくとも一部は同brain derived neurotrophic factor（BDNF）や様の前駆期症状を示しながら発症しない者に比較

disrupted in Schizophrenia 1（DISC1）といったして顕著であることが示唆された（表 1）．

遺伝子の 1 塩基多型と脳形態の関連を調べたとこ

これらの脳画像所見の臨床応用に向けては課題

ろ，海馬傍回や前頭前野を含む複数の脳部位で診も多いが（後述），ミュンヘンのグループは，ベー断と遺伝子型の交互作用がみられた．すなわち，スラインにおける MR 画像を用いた判別分析を行

これらの遺伝子多型が健常者と統合失調症患者にい8），健常群，ARMS 発症群，および ARMS 非発

おいて脳形態に異なる影響を与えることが示唆さ症群が 82％の精度で判別可能であることを報告れた．統合失調症患者にみられる脳構造の左右した．同グループは前向きデザインで集められた差，脳溝の深さ ，および脳溝脳回パターンの異別の ARMS 群に対しても同様の高い精度で後の常も早期神経発達障害を支持する所見である．

発症を予測できることを示し9），高危険群の精神18）

病発症予測において脳画像が各症例レベルで有用
2．発症後の進行性脳形態変化であると結論付けた．ただし，これらは比較的少統合失調症患者における精神病未治療期間の長数例での検討であり，多数例での追試が待たれる．

さと上側頭回灰白質体積との負の相関は，病初期における同部位の進行性体積減少を示唆する所見

2．精神病発症前後の縦断的脳形態変化である ．実際に初回エピソード統合失調症患者

メルボルングループによる検討では，ARMS 発の縦断データを用いて各脳部位の変化を評価した症群の発症前後において前頭前野，上側頭回（図ところ，左側優位に上側頭回灰白質体積の進行性1），島回，帯状回などに比較的急激な灰白質体積減少が認められ，その程度は陽性症状の改善不良減少を認めた14）．バーゼルの MRI 研究3）でも，前15）と有意に相関した16）．しかし健常群では有意な変頭 側頭領域などにおいて，初回エピソード統合化はなく，また前頭葉構造においてはいずれの群失調症患者にみられる進行性の脳構造変化が，前においても進行性灰白質減少は乏しかった（未発駆期においてすでに生じていることが示された．

表データ）．一方，下垂体体積は初回エピソード統

ただし経過中に精神病に移行した ARMS 症例に合失調症群で進行性に増大しており，病初期のスおける縦断的 MRI 研究は少なく，いずれも比較的トレス反応性の増大を反映する結果と考えられ少数例の報告であるため，今後さらなる知見の蓄た ．

積が必要である．

17）

3．当教室における ARMS 研究

Ⅱ．ARMS 群にみられる脳形態変化

富山大学附属病院神経精神科では，富山県心の1．ベースラインの所見
メルボルン，ロンドン，バーゼル，およびミュンヘンのグループによる多施設共同 MRI 研究

10）

健康センター（精神保健福祉センター）と共同して，2006 年 10 月より主に ARMS が疑われる若者精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号876
表1

ARMS 群のベースラインにみられる脳形態変化（メタ解析結果）

著者（年）

対象方法

主な所見

Smieskova, et al.
12）（2010）

ARMS および遺伝的高危険群 385 例程度（うち 95 例が後に発症），健常対照群
290 例，および初発精神病群 211 例

メタ解析（20 編の構造 MRI研究および 5 編の機能画像研究）後に発症した高危険群において，非発症群と比較して前頭前野，帯状回，島回，および小脳の灰白質減少．前頭前野の賦活低下，前頭葉および帯状回のニューロン密度低下など

Fusar Poli, et al.
5）（2011）

ARMS および遺伝的高危 メタ解析（19 編の構造 MRI
険群 896 例（発症者数不明） 研究）
および健常群 701 例

高危険群全体として，健常群と比較して右の上側頭回と中前頭回，左の楔前部，両側の海馬/海馬傍回，前部帯状回，および前頭前野の灰白質減少．後に発症した高危険群は，非発症群と比較して右の下前頭回（島回を含む）および上側頭回の灰白質減少

Fusar Poli, et al. 未投薬の ARMS 群 198 例6）（発症者数不明），未投薬の（2012）
初発精神病群 206 例，および健常対照群 456 例

左上側頭回体積（mL）＋0.4％/年20

メタ解析（14 編の構造 MRI研究）＋0.1％/年−5.0％/年

ARMS 群において，健常群と比較して右の上/中側頭回，海馬/海馬傍回，中前頭回，および左の前部帯状回の灰白質 減 少． 初 発 精 神 病 群 に お い て，
ARMS 群と比較して右の上側頭回と前部帯状回，左の島回と小脳で灰白質減少．ARMS 発症群と非発症群の比較は行っていない−3.6％/年−1.6％/年15105

T1 T2
T1 T2
T1 T2
T1 T2
T1 T2
健常群 ARMS非発症群 ARMS発症群 初発精神病群 慢性統合失調症群

図 1 各臨床ステージにおける左上側頭回体積の縦断的変化
T1 は初回撮像時，T2 は follow 時（1〜4 年後）を示す．ARMS 発症群の発症前後において最も顕著な縦断的変化がみられた．

を対象とした臨床サービス（Consultation andのボクセル単位解析法を用いて比較した．その結Support Service in Toyama：CAST）を行ってい果，統合失調症群では健常群と比較して左前部帯る．CAST の目的の 1 つとして，統合失調症発症状回の有意な灰白質減少を認め，また ARMS 群リスクの生物学的基盤の解明へ貢献することが含のうち，後に精神病を顕在発症した症例においまれており，当教室における ARMS を対象として，同部位の灰白質体積が統合失調症群の平均近た研究成果の一部を紹介する．

くに分布していた．この所見は，ARMS 群におけは初回エピソード統合失調症る前部帯状回の形態変化が後の精神病移行と関連群，ARMS 群，および健常対照群の脳形態を MRIする可能性を示唆していると考えられた．一部共Nakamura ら11）

特集

高橋・他：統合失調症圏の MRI 研究の進歩

877

通の対象を用いて下垂体体積を比較したところ，の灰白質減少を認めたとする報告4）などがある．

ARMS 群および初回エピソード統合失調症群でまた精神病前駆期に想定される進行性脳病態には健常群と比較して同程度に体積が増加してお対して，治療的介入がどのような効果を果たしうり，精神病の発症危険群におけるストレス脆弱性るかは現時点では不明である．しかし 3 ヵ月間のを反映する結果と思われた19）．

低用量リチウム内服により ARMS 群にみられる経時的な海馬の微細構造変化が防がれたとする

Ⅲ．脳形態画像所見の臨床応用に向けた課題

T2 緩和時間測定法（T2 relaxometry）を用いた

当教室の検討では，脳構造画像を用いた統合失報告があり2），早期治療により発症前にみられる調症患者と健常者の判別分析において，おおむね進行性脳変化をある程度防止できる可能性が示唆

8 割程度の精度で判別が可能であった ．今後はされる．

14）

脳構造変化を早期診断の補助的指標として応用していくことが課題であり，ARMS を対象とした脳お わ り に

画像研究からは，高危険群の精神病発症予測にお本稿では統合失調症圏を対象とした MRI 研究

いて脳画像が有用である可能性が示唆されていの結果を，当教室における所見や ARMS を含むる．しかし，同様の定義を用いて募集した対象で早期精神病における最近の所見に注目して紹介しあっても，地域毎の精神保健サービスの違いなどた．近年，精神病早期介入への国際的な関心の高もあり各研究グループにおける ARMS 群が必ずまりもあり，かつては一部の先進的なグループにしも均質な群ではないことには注意が必要であより行われていた ARMS 研究が次第に広がりをる．例えばバーゼルグループの ARMS 発症群の見せ始めている．これに伴い，本邦からも ARMSほとんどが統合失調症に移行しているのに対しを対象とした生物学的研究の結果が公表されつつて，メルボルングループの ARMS 発症群は統合ある7,11,19）．今後は全国各地に形成されつつある活失調症，精神病症状を伴う気分障害，および短期動拠点が連携しながら臨床研究を発展させていく精神病性障害など様々な精神病に移行している．

ことが重要であると考えられ，それにより知見がメルボルンのデータからは，皮質領域の灰白質減さらに蓄積され，脳画像を用いた ARMS 症例に

少は初回エピソード精神病の中でも統合失調症に対する精神病発症予測や各神経精神疾患の鑑別診比較的特異的であることが示唆されるが，一方で断などが発展することに期待したい．

双極性障害やパーソナリティ障害といった他の神経精神疾患においても統合失調症と一部類似した脳形態変化が報告されている．したがって，なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．

14）

ARMS における脳形態画像所見を臨床応用（将来の発症予測，病初期の補助診断など）につなげるためには，様々な神経精神疾患の脳形態の類似点・相違点を前駆期を含む各疾患ステージにおいて検討する必要がある．現時点ではそのようなMRI 研究は限られるが，後に双極性障害を発症した ARMS 群に島回や扁桃体の体積減少を認めたとする関心領域法による報告1），後に統合失調症を発症した ARMS 群に頭頂領域の灰白質減少を認めたのに対して，後に精神病症状を伴う感情障
害を発症した ARMS 群では帯状回（脳梁膝下部）

文献1）Bechdolf, A., Wood, S. J., Nelson, B., et al.：Amygdala and insula volumes prior to illness onset in bipolar
disorder：a magnetic resonance imaging study. Psychiatry Res, 201；34 39, 20122）Berger, G. E., Wood, S. J., Ross, M., et al.：Neuroprotective effects of low dose lithium in individuals atultra high risk for psychosis. A longitudinal MRI/MRS
study. Curr Pharm Des, 18；570 575, 20123）Borgwardt, S. J., McGuire, P. K., Aston, J., et al.：Reductions in frontal, temporal and parietal volume associated with the onset of psychosis. Schizophr Res, 106；

精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

878108 114, 2008
4）Dazzan, P., Soulsby, B., Mechelli, A., et al.：Volu-based structural MRI study. Front Psychiatry, 4；16,
2013

metric abnormalities predating the onset of schizophrenia

12）Smieskova, R., Fusar Poli, P., Allen, P., et al.：and affective psychoses：an MRI study in subjects at

Neuroimaging predictors of transition to psychosis―aultrahigh risk of psychosis. Schizophr Bull, 38；1083 1091,

systematic review and meta analysis. Neurosci Biobehav

2012

Rev, 34；1207 1222, 2010
5）Fusar Poli, P., Borgwardt, S., Crescini, A., et al.：Neuroanatomy of vulnerability to psychosis：a voxel
based meta analysis. Neurosci Biobehav Rev, 35；11751185, 2011
6）Fusar Poli, P., Radua, J., McGuire, P., et al.：13）鈴木道雄，高橋

努：統合失調症と脳の形態変化．

日本臨牀，71；619 623，201314）高橋 努：統合失調症圏障害における脳形態変化―病初期の変化および疾患特異性に着目して―．北陸神経精神医学雑誌，25；27 33，2011

Neuroanatomical maps of psychosis onset：Voxel wise15）Takahashi, T., Suzuki, M., Tanino, R., et al.：Vol-meta analysis of antipsychotic naive VBM studies.

ume reduction of the left planum temporale gray matter

Schizophr Bull, 38；1297 1307, 20127）Iwashiro, N., Suga, M., Takano, Y., et al.：Localized gray matter volume reductions in the pars triangula-associated with long duration of untreated psychosis
in schizophrenia：a preliminary report. Psychiatry Res
Neuroimaging, 154；209 219, 2007

ris of the inferior frontal gyrus in individuals at clinical16）Takahashi, T., Suzuki, M., Zhou, S. Y., et al.：Ahigh risk for psychosis and first episode for schizophre-follow up MRI study of the superior temporal subregions

nia. Schizophr Res, 137；124 131, 20128）Koutsouleris, N., Meisenzahl, E. M., Davatzikos,

in schizotypal disorder and first episode schizophrenia.
Schizophr Res, 119；65 74, 2010

C., et al.：Use of neuroanatomical pattern classification to17）Takahashi, T., Zhou, S. Y., Nakamura, K., et al.：identify subjects in at risk mental states of psychosis andLongitudinal volume changes of the pituitary gland inpredict disease transition. Arch Gen Psychiatry, 66；700

patients with schizotypal disorder and first episode712, 2009

schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychia-9）Koutsouleris, N., Borgwardt, S., Meisenzahl, E. M.,
et al.：Disease prediction in the at risk mental state fortry, 35；177 183, 201118）Takahashi, T., Nakamura, Y., Nakamura, K., etpsychosis using neuroanatomical biomarkers：resultsal.：Altered depth of the olfactory sulcus in first episodefrom the FePsy Study. Schizophr Bull, 38；1234 1246,

schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychia-

2012

try, 40；167 172, 201310）Mechelli, A., Riecher Rössler, A., Meisenzahl, E.

19）Takahashi, T., Nakamura, K., Nishiyama, S., etM., et al.：Neuroanatomical abnormalities that predate theal.：Increased pituitary volume in early psychosis. Psy-

onset of psychosis：a multicenter study. Arch Gen Psy-chiatry Clin Neurosci（in press）

chiatry, 68；489 495, 201111）Nakamura, K., Takahashi, T., Nemoto, K., et al.：Gray matter changes in subjects at high risk for developing psychosis and first episode schizophrenia：a voxel20）Yung, A. R., Phillips, L. J., Yuen, H. P., et al.：Psychosis prediction：12 month follow up of a high risk（ prodromal ）group. Schizophr Res, 60；21 32, 2003

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

高橋・他：統合失調症圏の MRI 研究の進歩

879

Progress in MRI Studies of the Schizophrenia Spectrum

Tsutomu TAKAHASHI, Michio SUZUKI

Morphologic brain imaging studies using magnetic resonance imaging（MRI）have demonstrated gray matter reduction in the frontal and temporolimbic paralimbic regions in schizophrenia. Although the causes as well as timing and course of these morphologic changes
remain elusive, these changes might at least partly reflect early neurodevelopmental abnormalities. On the other hand, longitudinal MRI studies suggest that patients with schizophrenia
and other psychoses also show progressive brain morphologic changes during the transition
period as well as initial period after the onset of florid psychosis. Recently, increasing evidence
based on MRI findings in individuals at risk of developing psychosis（at risk mental state：ARMS）suggests that ARMS subjects who subsequently develop psychosis show baseline
brain changes, which could be at least partly predictive of later transition. In this article, wereview recent findings in ARMS and our own neuroimaging findings regarding the schizophrenia spectrum. We also refer to remaining issues to be addressed before applying these neuroimaging research findings in a clinical setting.
＜Authorsʼ abstract＞＜Key words：schizophrenia, at risk mental state, early psychosis, magnetic resonance imaging＞