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西田：抗てんかん薬と精神症状

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精神科医が知っておきたい抗てんかん薬の使い方・付き合い方

抗てんかん薬と精神症状
西田拓司

てんかんは抑うつ，不安，幻覚，妄想，情動不安定，易刺激性など多彩な精神症状を伴うことが知られており，その一部には抗てんかん薬が関与していると考えられている．近年，本邦でも多くの新規抗てんかん薬が使用できるようになり，抗てんかん薬治療の潮流は大きく変わった．
ところが，新規抗てんかん薬の一部はその使用頻度が高まるなかで，精神症状を惹起あるいは悪化させることが多いことがわかってきた．本邦では，成人てんかん診療の担い手が精神科から神経内科や脳外科に移りつつある．てんかん診療を行う精神科医が減少する今後，逆説的に，一般精神科診療のなかで，てんかんに伴う精神症状に対応する機会が増えることになる．てんかんに伴う精神症状，特に抗てんかん薬が関連する精神症状の知識は精神科医にとって必須である．
＜索引用語：抗てんかん薬，精神症状，抑うつ，精神病，易刺激性＞

は じ め に医が減少する今後，逆説的に，一般精神科診療のてんかんは抑うつ，不安，幻覚，妄想，情動不なかで，てんかんに伴う精神症状に対応する機会安定，易刺激性など多彩な精神症状を伴うことがが増えることになる．本稿では，てんかんに伴う知られており，その一部には抗てんかん薬が関与精神症状，特に抗てんかん薬が関連する精神症状していると考えられている．近年，多くの新規抗について概説する．

てんかん薬が使用できるようになり，従来から用いられてきた抗てんかん薬と比較して副作用が少Ⅰ．てんかんに併存する精神症状ないことが期待され，抗てんかん薬治療の潮流はてんかん患者にはさまざまな精神症状が出現す大きく変わった．2018 年に刊行された日本神経学

ることが知られている4,5,13）．特に統合失調症様の会のてんかん診療ガイドライン8）では，部分発作幻覚妄想を示す精神病，うつ状態，不安状態，自（焦点性発作）に対する第一および第二選択薬に多閉スペクトラム症，心因性非てんかん性発作は出くの新規抗てんかん薬が含まれている．ところ現頻度が高く，臨床上重要である（表 1）．本邦でが，新規抗てんかん薬の一部はその使用頻度が高は精神科医が成人てんかん診療を担ってきた歴史まるなかで，精神症状を惹起あるいは悪化させるがあり，てんかんに併存する精神症状に対する関ことが多いことがわかってきた．本邦では，成人心は高く，これまでも質の高い研究が行われてきてんかん診療の担い手が精神科から神経内科や脳た9）．一方，最近，海外ではてんかんに併存する外科に移りつつある10）．以前であれば，てんかん精神症状はその生活の質（quality of life：QOL）に精神症状が伴ったとしても，てんかん診療をに対するインパクトの大きさから注目されてい行っている精神科医療の枠組みのなかで対応が可る．特にてんかん患者の抑うつは QOL と強く相能であった．しかし，てんかん診療を行う精神科関することが明らかになった1,6）．実際，精神症状

著者所属：国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター

精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

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表1

てんかんに伴う主な精神症状

精神症状出現率

精神病（統合失調症様）うつ状態不安状態
自閉スペクトラム症
心因性非てんかん性発作

数〜10％（メタ解析では 5.2％）〜30％（メタ解析では 23.1％）〜25％
不明（自閉症の 15〜35％がてんかん）
5〜30％（文献 4，5，9，13 より作成）

心理・社会面との関連

新規発症成人てんかんの第一選択薬として従来から挙げられてきた部分発作に対するカルバマゼピン（CBZ），全般発作に対するバルプロ酸（VPA）に加えて，部分発作にはラモトリギン（LTG），治療との関連

レベチラセタム（LEV），ゾニサミド（ZNS），トピラマート（TPM）が新たに追加された（表 2）．
また，第二選択薬として部分発作にはガバペンチン（GBP），ラコサミド（LCM），ペランパネル（PER），強直間代発作には LTG，LEV，TPM，てんかん発作との関連
図

てんかんでみられる精神症状

ZNS，PER が新たに追加された．高齢者てんかん
では，合併症のある部分発作に対して，LEV，LTG，GBP の新規抗てんかん薬のみが推奨されている（表 3）．
精神症状のリスクを有する患者の抗てんかん薬を伴う場合，てんかん発作に対する介入だけで治療に際し，まず，難治てんかん，辺縁系発作，は，てんかん患者の QOL 向上や社会参加につな

精神障害の家族歴や既往のある例では，精神症状がらないことが多く，てんかんに併存する精神症合併のリスクがあり，抗てんかん薬の多剤併用，状の適切な診断と介入が重要である．

急速増量，高用量投与に注意するとしている．そ

臨床上，てんかんに併存する精神症状を 3 つのして，精神障害併存例で使用を避ける抗てんかん軸で考えるとわかりやすい（図）．まずは心理・社

薬，使用を考慮してよい抗てんかん薬が挙げられ会面との関連，次にてんかん発作（てんかん病態）ている（表 4）．使用を避ける抗てんかん薬としとの関連，そして，治療との関連である．この治て，うつ病性障害に対してフェノバルビタール

療と関連する精神症状のなかに抗てんかん薬によ（PB），プリミドン（PRM），ZNS，TPM，LEV，る精神症状が含まれることになる．

不安障害に対して LTG，LEV，精神病性障害に対し て フ ェ ニ ト イ ン（PHT），エトスクシミド

Ⅱ．日本神経学会（ESM），ZNS，TPM，LEV が挙げられている．

てんかん診療ガイドライン 2018

一方，使用を考慮してよい抗てんかん薬として，

2018 年，日本神経学会よりてんかん診療ガイド

うつ病性障害に対して LTG，双極性障害に対してライン が刊行された．これまでのガイドライン

PHT，CBZ，LTG，オクスカルバゼピン（OXC），と比較して，てんかん診療における新規抗てんか不安障害に対してクロナゼパム（CZP），クロバザん薬の位置づけが明確にされた．それによると，

ム（CLB），GBP が挙げられている．ガイドライ8）

特集

西田：抗てんかん薬と精神症状21

表2発作型

新規発症成人てんかんでの選択薬

第一選択薬

第二選択薬

慎重投与

部分発作

CBZ，LTG，LEV，次いで ZNS，TPMPHT，VPA，CLB，CZP，PB，
GBP，LCM，PER

強直間代発作，間代発作

VPA（妊娠可能年齢女性は除く）

LTG，LEV，TPM，ZNS，CLB，PB，PHT，PER

PHT

欠神発作

VPA，ESMLTG

CBZ，GBP，PHT

ミオクロニー発作

VPA，CZP

LEV，TPM，ピラセタム（PIR），
PB，CLB

CBZ，GBP，PHT

強直発作，脱力発作

VPA

LTG，LEV，TPM

CBZ，GBP

CLB，GBP，TPM，PER は他剤との併用療法のみ保険適用（文献 8 より引用）
表3

部分発作

高齢発症てんかんの選択薬
合併症

推奨なし

CBZ，LTG，LEV，GBP

あり

LEV，LTG，GBP

全般発作

LTG，VPA，LEV，TPM（文献 8 より作成）

精神病，不安，自殺念慮），および行動面（易刺激性，攻撃性，爆発性など）に対する副作用を調査した大規模な後方視的研究2）によると，LEV，ZNS はこれらの副作用が多く，CBZ，GBP は少なかった．精神的副作用の内容として，LEV は易刺
激性，攻撃性，抑うつ，不安が多く，ZNS は抑うつが多かった．また，オーストラリアからの報告3）
では，てんかんに併発する精神病性障害 98 名のうンでは精神障害併存例での薬剤選択として使用を

ち 14 名（14.3％）が抗てんかん薬誘発性であり，避ける抗てんかん薬が挙げられているが，精神科その関連因子として，女性，側頭葉の関与ととも医が関与する実臨床では，むしろ，てんかん患者に，LEV を使用していること，CBZ を使用しての精神症状の出現や悪化に際して，該当する抗ていないことが挙げられた．また，新規抗てんかんんかん薬との関連を疑うことが重要と考えられる．

薬のなかで服薬中断を要する精神的副作用は，PER，TPM，ZNS，LEV の順で多くみられたとⅢ．抗てんかん薬の精神面への影響する報告もある12）．精神的副作用の内容としては従来から使用されてきた抗てんかん薬のなかでPER，TPM は抑うつ，易刺激性，ZNS は抑うつ，も，ESM，高用量の PHT が精神病症状，PB，攻撃性，LEV は易刺激性，情動不安定が多かっ

PRM が抑うつや易刺激性と関連することが知らた．また，抗てんかん薬関連の精神的副作用の危れていた．近年，副作用が少ないとされ広く普及

険因子としては，精神疾患の既往，精神疾患の家してきた新規抗てんかん薬が精神的副作用に関し

族歴，急速な増量，知的障害，発達障害などが挙ては必ずしも少なくないことが明らかになってきげられる7,14）．

た．Perucca, P.と Mula, M.の総説 によると，新11）

規抗てんかん薬を含む多くの抗てんかん薬が精神お わ り に面にネガティブな影響を及ぼすことがあることがてんかん患者にみられる精神症状は抗てんかん示されている（表 5）．一方，抗てんかん薬で精神薬との関連が少なくないと考えられる．臨床上，面にポジティブな影響を及ぼすものとして，CBZ，精神症状がみられるてんかん患者を診療する際，VPA，LTG の気分安定作用が知られている．

精神症状と抗てんかん薬の関連を疑う必要があ

米国で行われた抗てんかん薬の精神面（抑うつ，る．精神症状との関連が示唆される抗てんかん薬

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表4

精神障害併存例の選択薬

うつ病性障害使用を避ける

双極性障害

PB，PRM，ZNS，TPM，LEV
LTG

使用を考慮してよい

不安障害

精神病性障害―LTG，LEV

PHT，ESM，ZNS，TPM，LEV

PHT，CBZ，LTG，OXC

CZP，CLB，GBP―（文献 8 より引用）

表5

抗てんかん薬の精神面への作用

ポジティブ
第バルビツール酸（PB，PRM）
PHT
一
ESM
ベンゾジアゼピン
CBZ
VPA
世代
第世代

二

第 世代

三

ZNS
LTG
GBP
TPM
LEV
RUF（ルフィナミド）
LCM

ネガティブ

気分安定？
―
抗不安気分安定
気分安定

抑うつ多動，易刺激性，攻撃性（小児，知的障害）
精神病（高濃度で）精神病
多動，易刺激性，攻撃性（小児，高齢者，知的障害）―――
気分安定，抗うつ？
抗不安
抗衝動性，抗うつ？
―精神病，抑うつ，易刺激性
多動，易刺激性，攻撃性（知的障害）
多動，易刺激性，攻撃性（小児，知的障害）
抑うつ，精神病，易刺激性
易刺激性，攻撃性，抑うつ，精神病

―

―
―

―
―

（文献 11 より本邦で使用可能な抗てんかん薬のみ抜粋）が使用されている場合は，抗てんかん薬の変更を考慮する．
一方，抗てんかん薬の使用と精神症状の厳密な因果関係の確定は難しい．特定の抗てんかん薬の使用後，どの程度の期間で精神症状が出現すれば文

献1）Boylan, L. S., Flint, L. A., Labovitz, D. L., et al.：Depression but not seizure frequency predicts quality oflife in treatment resistant epilepsy. Neurology, 62（2）；258 261, 2004
2）Chen, B., Choi, H., Hirsch, L. J., et al.：Psychiatric

関連があるとするのか，抗てんかん薬の中止後の

and behavioral side effects of antiepileptic drugs in adults

精神症状改善の確認がされているのかなど，抗てwith epilepsy. Epilepsy Behav, 76；24 31, 2017

んかん薬に関連する精神症状の厳密な定義はな
い．今後の課題として，各抗てんかん薬と精神症状の関連を比較するための統一した基準が必要である．
利益相反
著者は大塚製薬株式会社，ユーシービージャパン株式会社，エーザイ株式会社から講演料として謝礼を得ている．

3）Chen, Z., Lusicic, A., OʼBrien T. J., et al.：Psychotic disorders induced by antiepileptic drugs in people
with epilepsy. Brain, 139；2668 2678, 20164）Clancy, M. J., Clarke, M. C., Connor, D. J., et al.：The prevalence of psychosis in epilepsy：a systematicreview and meta analysis. BMC Psychiatry, 14；75, 2014
5）Fiest, K. M., Dykeman, J., Patten, S. B., et al.：Depression of epilepsy：a systematic review and metaanalysis. Neurology, 80（6）；590 599, 2013

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特集

西田：抗てんかん薬と精神症状236）Gilliam, F.：Optimizing health outcomes in activeepilepsy. Neurology, 58（8 Suppl 5）；S9 20, 2002

Behav, 26（3）；440 449, 201312）Stephen, L. J., Wishart, A., Brodie, M. J.：Psychi-7）Mula, M., Trimble, M. R., Lhatoo, S. D., et al.：atric side effects and antiepileptic drugs：observations

Topiramate and psychiatric adverse events in patientsfrom prospective audits. Epilepsy Behav, 71；73 78, 2017with epilepsy. Epilepsia, 44（5）；659 663, 2003

13）Trimble, M. R., Schmitz, B.：The Neuropsychia-8）日本神経学会監修：てんかん診療ガイドライン

try of Epilepsy, 2nd ed. Cambridge University Press, NewYork, 2011（吉野相英監訳：臨床てんかん next step―知的2018．医学書院，東京，20189）西田拓司，井上有史：精神科領域におけるてんかん研究．精神医学，46（3）；224 233，2004

障害・自閉症・認知症から併発精神障害まで―．新興医学出版社，東京，2013）10）西田拓司：てんかん診療の現状と課題．精神経誌，114（8）；957 959，201214）White, J. R., Walczak, T. S., Leppik, I. E., et al.：Discontinuation of levetiracetam because of behavioral

11）Perucca, P., Mula, M.：Antiepileptic drug effects
on mood and behavior：morecular targets. Epilepsyside effects：a case control study. Neurology, 61（9）；1218 1221, 2003

Antiepileptic Drugs and Psychiatric SymptomsTakuji NISHIDA

Epilepsy is known to be comorbid with a variety of psychiatric symptoms such as depression, anxiety, hallucinations, delusions, emotional lability, and irritability. These psychiatric
symptoms are considered to be related to antiepileptic drugs. Currently, many new antiepileptic drugs are widely used in Japan, and antiepileptic drug treatments have greatly changed.
However, it was reported that some new antiepileptic drugs can induce or exacerbate psychiatric symptoms in patients with epilepsy. In Japan, although the number of psychiatrists whospecialize in epileptology is decreasing, and opportunities to treat psychiatric symptoms comorbid with epilepsy is increasing in general psychiatric settings. Therefore, knowledge of psychiatric symptoms comorbid with epilepsy, especially psychiatric symptoms related to antiepileptic drugs, is essential for psychiatrists.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：antiepileptic drug, psychiatric symptom, depression, psychosis, irritability＞