シンポジウム：精神疾患とアルコール使用障害との合併

第825回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

アルコールとうつ：カテコールアミンと脳由来神経栄養因子からの検討
吉 村玲 児，中 野 和 歌 子，中 村純(産業医科大学精神医学教室)

アルコール依存症とうつ病を合併した 14症例に対して，血 漿 中 カ テ コ ー ル ア ミ ン 代 謝 産 物（HVA,M HPG）と血清中脳由来神経栄養因子（BDNF）濃度を測定した．その結果，アルコール依存症とうつ病合併患者の血漿中カテコールアミン代謝産物動態は低 HVA，低 M HPG パターンであった．また血清中 BDNF 濃度も低下していた．以上のことから，アルコール依存症とうつ病を合併した場合には，カテコールアミン神経系の活動性低下や神経栄養因子産生の低下が生じる可能性が示唆された．今後，さらに症例を増やして検討を加える必要がある．

緒言CSF HVA 濃度が低値を示すという興味深い報

アルコール依存症とうつ病の合併率は 16〜68

告 がある．NA 神経系に関しては，CSF NA,％であると報告されており，この合併率の高さはMHPG 高値群，低値群の 2つのサブタイプに分両疾患に共通する生物学的基盤の存在を想定させ類され，NA 神経系の機能亢進群と機能低下群とる．うつ病にアルコール依存症が合併した場合，が存在することが示唆される ．

うつ病が先行した場合を一次性うつ病，アルコー

我々はうつ病が血漿中カテコールアミン代謝産ル依存症が先行した場合を二次性うつ病と呼ぶ ．

物（MHPG, HVA）動態からいくつかの亜型にしかし，実際の臨床場面では厳密に一次性と二次分類できることを報告性とを区別することは困難であることが多い．

精神運動制止症状が前景であるタイプ，双極性うした．すなわち，うつ病とアルコール依存症には多くの点で生物つ病や血管性うつ病では低 M HPG，低 HVA，学的類似性が存在する．例えば，5‑HT 神経系に不安・焦燥・心気症状が前景であるタイプや抑う関しては，共に 5‑HTT や 5‑HT 1A の結合能のつ気分や不安を伴う適応障害では高 M HPG，精低下，種々の神経内分泌学的試験による反応性の神病性特徴を有するタイプ（妄想性うつ病）では低下，脳脊髄液（CSF）5‑HIAA 濃度低下など

高 HVA であった（図 1）．一方，いずれの抑うが報告 されている．これらはいずれも 5‑HT 神

つのタイプでも血清中 BDNF 濃度は低下してい経系活動の低下を示唆している．また，重篤な自た ．

殺企図を行なったうつ病とアルコール依存症の合今回の研究では，アルコール依存症とうつ病と併患者では，有意に CSF 5‑HIAA 濃度が低値でを合併した場合のカテコールアミンや BDNF のあるとの報告病態を明らかにすることを目的とした．

がある．DA 神経系に関しては，CSF HVA 濃度が高値，低値，変化 な し と DA
神経系機能に関しては意見の一致を見ていない ．

対象と方法

しかし，うつ病とアルコール依存症合併患者では産業医科大学病院神経精神科の外来および入院

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図 2 抗うつ薬開始 8週後の BDNF の変化

図 1 カテコールアミン動態からみたうつ病の分類

れ ぞ れ 9.0±5.4ng mL，13.3±7.7ng mL，治患者で，DSM ‑Ⅳ‑TR のアルコール依存症と大療 非 反 応 群 で は 10.8±7.9ng mL，11.9±5.8

うつ病性障害の診断基準を共に満たす 14例（M．
ng mL であった（図 2）

F：11 3age：48±26yr）を対象とし，初診時と治療開始 8週間後に採血を行い血漿中 MHPG 濃度，血漿中 HVA 濃度を HPLC‑ECD 法

考察，血アルコール依存症とうつ病の合併症例では低で測定した．う

M HPG，低 HVA パ タ ー ン を 示 し て い た．

つ状態の評価はハミルトンうつ病評価尺度

Heinz らの先行研究 では，アルコールによる二（HAM ‑D）を用 い，8週 後 の HAM ‑D が 50％

次性うつ病患者では脳脊髄液（CSF）中 MHPG以上低下した症例を反応群，50％未満を非反応濃度が低下しており，それは Ham‑D 得点との群と定義した．本研究は産業医科大学倫理委員会関連が認められていた．また，Sher らの承認を受けており，患者からは文書による同意

ルコール依存症の既往を有するうつ病患者ではアを得ている．

ルコール依存症の既往を有さないうつ病患者と比清中 BDNF 濃度を ELISA 法

は，アして CSF 中 HVA 濃度が有意に低値であった
結果

全症例，断酒，久里浜式認知行動療法および抗と報告している．さらに，自殺企図歴をもつアルコールによる二次性うつ病患者では，CSF 5‑うつ薬による薬物治療が行なわれた．薬物療法とHIAA 濃度が低値であるとの報告

し て は， paroxetine（6例）， milnacipran（3上のことから，アルコール依存症とうつ病の合併もある．以例），sertraline（3例），ﬂuvoxamine（1例），例では，脳内モノアミン神経系の活動性が低下しsulpiride（1例）であった．今回の 14例の治療ている可能性が示唆された．今回我々は，血漿中前の Ham‑D 得点，血漿中 M HPG 濃度，血漿中のカテコールアミン代謝産物濃度を測定した．血HVA 濃 度，血 清 中 BDNF 濃 度 は そ れ ぞ れ

漿中の M HPG や HVA はその 20〜30％が脳由19.4±4.4点，3.7±2.3ng mL，2.8±2.0ng

来であると考えられており，患者への侵襲も少なmL，9.9±7.3ng mL であっ た．治 療 反 応 率 はくサンプリングが容易であり，経時的な観察には8 14（57％）であった．血清中 BDNF 濃度に関最も適している

しては，治療反応群では治療前と治療 8週後でそミン代謝産物研究結果からもアルコール依存症と．この血漿中カテコールア

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うつ病の合併例では脳内カテコールアミン神経系最後に，アルコール依存症とうつ病合併症例にの活動性低下が示唆された．したがって，今回の対する薬物治療に関して最新の知見を概観する．

我々の結果は先行研究の CSF 中のカテコールア

Altintoprak ら は，アルコール依存症とうつ病ミン動態の結果と矛盾しない．アルコールによるを 合 併 し た 44例 に 対 し て， mirtazapine と二次性うつ病の血中カテコールアミン動態が低amitriptyline の無作為化二重盲検試験を行なっMHPG，低 HVA パ タ ー ン で あ る（図 1）こ とた．mirtazapine は薬理学的には α2，5‑HT2A，を考えれば，抗うつ薬を選択する場合，SSRI な

2C，3 受容体遮断作用を有する薬物である．治療どの single action の薬剤よりも SNRI など の開始 8週後のエンドポイントでは，両群ともにdual action の薬剤の方が好ましい可能 性 も あ

HAM ‑D および STAI 得点の低下は同等であっる ．

たが，有害事象発現は mirtazapine 群で有意に最近，Biological Psychiatry誌にうつ病患者

低 か っ た．Muhonen ら は，NM DA 受 容 体 拮を対象とした血清中 BDNF 濃度のメタ解析の結抗 作 用 を 有 す る memantine か escitaroplam を果が発表された．その結果から，うつ病患者では無作為割付により 80例の患者に対して投与した健常者に比べて統計学的に有意に血清中 BDNF

ところ，26週後のエンドポイントで両群ともに濃度が低値であり，抗うつ薬による治療により回モントゴメリーアスベルグうつ病スケール復することが示された ．したがって，血清中（M DRS）得 点 と ハ ミ ル ト ン 不 安 評 価 尺 度

BDNF 濃度のうつ状態の state marker としての（HAM ‑A）得点が有意に低下した．また，薬物有用性が確立されたと言える．血清中 BDNF 濃反応性に関する興味深い知見として，Davis は，度に関しては，我々が以前行なったアルコール依BDNF 遺伝子プロモーター領域の Val Met 多型存症を合併しないうつ病患者 128例を対象としたとアルコール依存症とうつ病合併患者への抗うつ

先 行 研 究 で の 血 清 中 BDNF 濃 度 は 10.4±8.7

薬 の 反 応 性 に 関 し て，Met Met タ イ プ で はng mL であり，アルコール依存症とうつ病合併SSRI への反応性が良好であり，Val Val タイプ群（9.9±7.3ng mL）とうつ病単独群との間にでは bupropion への反応性が良好であると報告差は認められなかった．しかし，性別，年齢，うしている．

つ状態の程度や罹病期間などが異なっているために，これらの因子を一致させた検討が必要である．
最近，Joe ら は，アルコール依存症患者では気ま と め
アルコール依存症とうつ病の合併症例に関して，

分 障 害 や 不 安 障 害 の 有 無 に 関 わ ら ず，血 漿 中

カテコールアミン代謝産物や BDNF の血中動態

BDNF 濃度が健常者と比して低下しているこ

か ら の 検 討 を 行 っ た と こ ろ，低 M HPG，低と，特にアルコール依存症の家族歴を有する患者

HVA パターンであり，カテコールアミン神経系で血清中 BDNF 濃度が低値であることを報告しの活動性が低下している可能性が示唆された．まている．したがって，アルコール依存症とうつ病

た，血清中 BDNF 濃度は低下しており，断酒・が 合 併 し た 場 合 に は，う つ 病 単 独 症 例 よ り

久里浜式認知行動療法・薬物療法による治療介入

BDNF 産生がより低下している可能性も考えらによる治療反応群では，血清中 BDNF 濃度は上れる．今回の結果では，抗うつ薬治療への反応群，昇傾向が認められた．

非反応群間に薬物投与前の血清中 BDNF 濃度に差はなく，反応群では 8週間後血清中 BDNF 濃文

献度が増加していたが，それらは統計学的には有意1）Altintoprak, A.E., Zorlu, N., Coskunol, H., et

差までにはいたらず有意傾向を示すにとどまってal.: Eﬀectiveness and tolerability of mirtazapine andいた．

amitriptyline in alcoholic patients with co‑morbid de-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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pressive disorder: a randomized, double‑blind study.

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