精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

24

特集

精神科医が知っておきたい抗てんかん薬の使い方・付き合い方

知的障害を伴うてんかんの薬物療法
岩城弘隆1,2），兼子

直1）

知的障害を合併していたとしても，てんかん治療の基本姿勢は，非知的障害例と変わらない．
しかし，知的障害に伴うてんかんでは，超難治例の存在や薬剤の副作用の出現頻度などの相違点がある．また，問診や検査が十分に行えず，診断が困難な症例がある．まず，治療対象となる「てんかん発作」を見定め，患者や介護者の生活への発作の影響を考慮し，治療する．薬物療法による副作用は，患者だけでなく介護者の QOL にも大きく影響することが報告されており，実際に治療するうえで副作用のモニタリングが重要である．副作用のなかでも易怒性・興奮は，発作それ自体よりも介護者の QOL を大きく損なうことが知られており，特に注意が必要である．さらに，知的障害患者では，非知的障害患者と比較し，易怒性・興奮の副作用が出やすく，薬剤で体重が増加しやすく減少しにくいとされる．精神的にリスクのある患者には，精神安定化作用のある，または精神症状の副作用のリスクの低い抗てんかん薬を選択する．近年，てんかん症候群や病因を理解する重要性が高まっており，病因の理解をもとに，副作用のリスクを超える発作抑制効果が期待される薬剤があれば，リスクを覚悟しても試す価値がある．
＜索引用語：知的障害，てんかん，抗てんかん薬，副作用，介護者＞

は じ め に

これまで抑制できなかった発作が抑制できること

知的障害とは，発達期までに生じた知的機能障がある．一方で，特に精神症状の副作用などによ害により，認知能力の発達が全般的に遅れた水準

り新たな問題が臨床現場で起こっている．本稿では，にとどまっている状態を指す．知的障害全体の約治療にあたる基本姿勢について述べ，実際の薬物

4 分の 1 の症例でてんかんを合併するとされ，知療法にどのような点を重視していくべきか述べる．

的障害の程度が重いと有病率がさらに高まる ．
22）

精神科医は診断書作成や精神症状の治療と並行しⅠ．治療の基本姿勢て，知的障害の患者のてんかんの治療にあたるこ

知的障害を合併していたとしても，てんかん治とも多い．しかし，知的障害に伴うてんかんの治療の基本姿勢は変わらない．しかし，知的障害を療は，本邦のみならず海外でもガイドラインがい伴うてんかんでは，超難治例の存在や，後述する

まだになく，専門医であっても診断・治療に困難

精神症状を筆頭にした AED の副作用の出現頻度さがある．さらに従来の抗てんかん薬（antiepilep-の違いがある．さらに治療以前に，問診や検査が

tic drug：AED）より副作用が少ないとされる，十分に行えず診断が困難な例も存在する．例え第二世代の新規 AED が本邦でも臨床で用いられば，知的障害があることで自覚症状を言語化でき経験が蓄積されており，新たな作用機序により，ない，発作時の記憶の有無が確認しにくい，発作

著者所属：1）医療法人清照会湊病院北東北てんかんセンター
2）東北大学大学院医学系研究科てんかん学分野

特集

岩城・他：知的障害を伴うてんかんの薬物療法

25

か不随意運動か判別しにくいなど，発作の情報がAED は各薬剤で作用機序が大きく違うため，

正確に得られにくい症例である ．また，多動の後述するような背景病理が明らかな場合を除き，ため画像検査やビデオ脳波モニタリングに適応と発作抑制効果の事前予測は困難である．以上かならない例や，専門施設までの長距離移動に耐え

ら，AED の選択は，発作抑制以上に副作用を重視られない例もある．しかし，これら医療上の限界するべきであり，知的障害患者では特に易怒性やがあったとしても，治療のターゲットとなる「て興奮などの精神症状の副作用に細心の注意を払う

んかん発作」が曖昧なまま，薬物療法を開始するべきである．

1）

ことは望ましくない．
まず治療対象となる「てんかん発作」が何かをⅢ．抗てんかん薬選択の基準

きちんと見定め，患者や介護者の生活への発作の―副作用の違い―

影響を考慮し，治療する．例えば，けいれん重積

表に，各 AED の副作用および，知的障害患者を繰り返す症例や，明らかなてんかん発作で救急で出現頻度の変わる副作用について示した．薬物

搬送を繰り返す症例では，多少の副作用は覚悟し療法を考えるうえでは，非知的障害患者と比較ても，薬剤調整を行っていくべきである．転倒す

し，AED の副作用の出現の違いを理解するとよる発作を繰り返す症例は，薬物療法とともに，脳い．具体的には，知的障害患者で，精神症状の副梁離断など外科的治療も適応がある場合がある．

作用，特に易怒性や興奮の出現頻度が上がり，薬

逆に発作が患者や介護者の quality of life（QOL）

剤により体重が増加しやすく減少しにくい．

に大きく影響しない場合や，てんかん発作か不随

安全性が高く，長期的な副作用が少ないとされ意運動か判別困難なものは，闇雲に AED の追る第二世代の AED だが，これまでの薬剤と違い，加・増量をせずに，可能な限り全般発作か部分発

精神症状を悪化させるときがある．例えば，レベ

作かの診断までしたうえで，AED を調整する．

チラセタムやペランパネルは易怒性・興奮，トピ
ラマートとゾニサミドは抑うつや幻覚妄想が問題

Ⅱ．何を重視して治療をするのかとなる31）．知的障害患者ではトピラマートによる知的障害を合併するてんかん患者を治療するう

認知機能低下をきたしやすいという報告もある

えで，介護者の視点や QOL を考えることは重要が6），特にリスクが変わるのが易怒性・興奮であである．てんかん発作は患者のみならず介護者のる．非知的障害患者では，レベチラセタムとペラ

QOL に影響を及ぼす．同様に，薬物療法による副ンパネルによる易怒性・興奮の出現率は数％とさ作用も，患者だけでなく介護者の QOL にも大きれるが，知的障害患者では，報告によっては約く影響することが報告されている．特に副作

40％の症例でこれら副作用が惹起されるとしてい用のなかで薬剤誘発性の精神症状，特に易怒性やる12,29）．さらにガバペンチンやラコサミド，ラモ

興奮は，発作そのものよりも介護者の QOL へのトリギンなど，精神的な副作用のリスクが少ない

影響が甚大であるとされる ．実際に，発作は減とされる薬剤でも，知的障害患者では，稀に易怒

少しても易怒性や興奮が出現し，常時監視や夜間性・興奮が出現することが報告されている5,7,24）．

徘徊への対応が必要になり，自宅や施設での支援

レベチラセタムやペランパネルの使用により，活が困難になるケースがある．また，難治な経過を気がなかった患者の活動性が上がるなど，精神症たどる症例などで，ベンゾジアゼピン系などの状が改善する例も一部ではあるが3），全体としてAED が必要以上に増えすぎてしまい，鎮静など

は易怒性・興奮のリスクの上昇を覆せるものではの副作用の出現しやすくなる傾向が指摘されていない．易怒性・興奮は外来でわかりにくいときもる ．しかし，これら薬剤の副作用は軽視されてあり，これら薬剤を増量し，初めて気づかされる

いるのが現状である ．

こともある．また，介護者が易怒性や暴力を収め

4,33）

15）

10）

19）

精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

26
表

各抗てんかん薬（AED）の副作用と知的障害患者で発現頻度の変わる副作用

薬剤名

主な副作用

知的障害で発現頻度が変わる副作用

カルバマゼピンバルプロ酸

めまい，発疹，眠気，低ナトリウム血症
体重増加，振戦，肝障害，高アンモニア血症

フェノバルビタール
クロバザム
クロナゼパムフェニトイン
ゾニサミド
ガバペンチン
トピラマート

発疹，眠気，認知機能低下
眠気，流延，めまい，発疹
眠気，流延，めまい，発疹
めまい，複視，発疹，小脳萎縮，歯肉増殖
幻覚妄想，抑うつ，体重減少，発汗減少，尿路結石，発疹
眠気，めまい，体重増加
眠気，体重減少，発汗減少，尿路結石，発疹

ラモトリギン
レベチラセタムペランパネル

発疹，めまい易怒性・興奮，眠気
めまい，眠気，易怒性・興奮，体重増加，転倒

ラコサミド

めまい，眠気体重増加の発現頻度の上昇，骨粗鬆症による骨折頻度の上昇行動異常が時に出現
行動異常が時に出現
行動異常が時に出現
認知機能低下の発現頻度の上昇
易怒性・興奮が稀に出現
体重減少の発現頻度の減少，認知機能低下の発現頻度の上昇，尿路結石の発現頻度の上昇
行動異常が稀に出現
易怒性・興奮の発現頻度の著明な上昇
易怒性・興奮の発現頻度の著明な上昇，体重増加の発現頻度の上昇
易怒性・興奮が稀に出現

ようと患者の言いなりになった結果，薬剤中止後への影響も治療者は介護者にきちんと伝え，監視も患者が自分の要求を通す手段として，暴力行為していく責務がある．

が続いた症例を著者は何例も経験している．知的障害患者にこれら薬剤を使用する際は，介護者にⅣ．精神症状を重視した薬剤選択も副作用について十分な説明を行い，導入時は少基本的には，非知的障害患者のてんかんの治療

量から投与開始し，増量を緩徐に行い，細心の注と同様に全般発作，部分発作の診断に従い薬剤を意を払い投与していく．

選び，その他皮疹の既往も考慮して薬剤を選択す

知的障害患者は，もともと活動性が低く，肥満る．精神的にリスクのある患者では，精神的に安になりやすい傾向がある20）．さらに，知的障害患

定作用のある，バルプロ酸やカルバマゼピン，ラ者では，バルプロ酸 ，系統だった報告ではない

モトリギンの使用を考慮する．これら精神安定化

8）がペランパネルにより ，体重増加をきたしやす作用のある AED は，向精神薬の使用を抑えられい可能性が報告されている．体重増加による肥満る可能性もある19）．全般てんかんであれば体重増は，脂肪肝や心血管イベントなどのリスクの増大

加に気をつけつつバルプロ酸，次にラモトリギ

だけでなく ，血糖上昇により発作コントロール

ン，部分てんかんであれば従来のカルバマゼピン

16）が悪化することもある ．介護者へ介入することに加えて，ラモトリギン，精神症状悪化リスクの9）で肥満は改善できるが ，一度肥満になった患者

低いラコサミドが第一選択の候補として挙げらの体重を減らすのは難儀である．海外では，トピれ，次にバルプロ酸，トピラマート，二次性全般

ラマートの体重減少の副作用を利用し，抗精神病化がある症例ではクロバザムなどを考慮する．

32）

26）

薬の体重増加の抑制や，ダイエット目的に使用することもあるが18），知的障害をもつ患者では，トⅤ．てんかん症候群や病因（etiology）によるピラマートによる体重減少をきたしにくい ．まAED の選択やその他の治療法

た，トピラマートで薬剤性の腎結石ができやすい

特に近年，etiology の理解の重要性が高まって可能性も指摘されている ．以上のような代謝系

おり27），etiology の理解をもとに副作用のリスク

17）

14）

特集

岩城・他：知的障害を伴うてんかんの薬物療法

27を超える発作抑制効果が期待できる場合や，オーも少ない状態を維持する「限界設定」も必要となファンドラッグ（希少疾病用医薬品）は，リスクる．

を覚悟しても試す価値がある．本邦では，Lennox Gastaut 症候群にルフィナミド，Dravet 症候

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

群にはスティリペントールが，オーファンドラッ

文

グとして保険適用がある．また Lennox Gastaut症候群はバルプロ酸，ラモトリギン，トピラマー
トが第一選択とされているが2），近年ペランパネ
ルの有効性が報告されている3）．さらに，ペラン
パネルは Lafora 病13），歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎

献1）Alvarez, N., Besag, F., Iivanainen, M.：Use ofantiepileptic drugs in the treatment of epilepsy in people
with intellectual disability. J Intellect Disabil Res, 42（Suppl 1）；1 15, 1998
2）A s a d i P o o y a , A . A .：L e n n o x G a s t a u t s y n -縮症（DRPLA） ，Unverricht Lundborg 病 なdrome：a comprehensive review. Neurol Sci, 39（3）；403

ど進行性ミオクロニーてんかんへの有効性が注目

414, 2018

28）

8）

されており，これら患者の認知機能を改善する場
合もある23）．新規 AED では他に，結節性硬化症にラコサミドの有効性が報告されている11）．今後
さらに etiology に対する各々の AED の有効性の理解や遺伝子診断が進めば，AED の発作抑制効
果の事前予測や，テーラーメイド治療につながる可能性もある．
薬物療法ではないが，ケトン食療法は，時に難3）Auvin, S., Dozieres, B., Ilea, A., et al.：Use of perampanel in children and adolescents with Lennox
Gastaut syndrome. Epilepsy Behav, 74；59 63, 20174）Baker, G. A., Jacoby, A., Buck, D., et al.：Qualityof life of people with epilepsy：a European study. Epilepsia, 38（3）；353 362, 1997
5）Beran, R. G., Gibson, R. J.：Aggressive behaviour
in intellectually challenged patients with epilepsy treatedwith lamotrigine. Epilepsia, 39（3）；280 282, 1998

治のてんかん発作の抑制に寄与し，さらに精神症

6）Brandt, C., Lahr, D., May, T. W.：Cognitive

状も改善することがある ．迷走神経刺激療法

adverse events of topiramate in patients with epilepsy

25）（VNS）は，知的障害合併例で効果が低いとされるが30），食事摂取に関する行動異常を改善したとの報告もある21）．これら非薬物療法による副次的な精神症状や行動異常の改善は，新たな可能性を秘めている．

and intellectual disability. Epilepsy Behav, 45；261 264,20157）Brenner, J., Majoie, H. J. M., van Beek, S., et al.：The retention of lacosamide in patients with epilepsy andintellectual disability in three specialised institutions. Seizure, 52；123 130, 2017

お わ り に知的障害を合併するてんかんは，難治な経過をたどる症例も多い．そのため薬剤が必要以上に増加し，薬剤の副作用の問題が前面に出てしまうこともある．これまで述べてきた注意点を踏まえつ
つ，患者だけでなく介護者の QOL に着目し治療し，副作用を最小限にとどめるよう治療を行う．
精神科医がてんかん治療を担当するのであれば，これまで述べてきたような AED の精神症状の副作用を見逃さないよう注意するべきである．そし8）Crespel, A., Gelisse, P., Tang, N. P., et al.：Perampanel in 12 patients with Unverricht Lundborg disease.
Epilepsia, 58（4）；543 547, 20179）Curtin, C., Bandini, L. G., Must, A., et al.：Parent
support improves weight loss in adolescents and young
adults with Down syndrome. J Pediatr, 163（5）；1402
1408, e1, 201310）Fridhandler, J. D., Coelho, F. M., Tai, P., et al.：A
comparison of antiepileptic drug therapy in patients withsevere intellectual disability and patients with normal
intellect. Epilepsy Behav, 25（2）；196 199, 201211）Geffrey, A. L., Belt, O. D., Paolini, J. L., et al.：て適切な治療によっても発作が完全に抑制されな

Lacosamide use in the treatment of refractory epilepsy in

い症例では，治療による副作用がなく，発作が最tuberous sclerosis complex. Epilepsy Res, 112；72 75,

精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

28
2015

prevalence, associations and service implications. Seizure,12）Glauser, T. A., Pellock, J. M., Bebin, E. M., et al.：15（6）；376 386, 2006

Efficacy and safety of levetiracetam in children with par-23）Michelucci, R., Pasini, E., Riguzzi, P., et al.：Myoc-tial seizures：an open label trial. Epilepsia, 43（5）；518

lonus and seizures in progressive myoclonus epilepsies：

524, 200213）Goldsmith, D., Minassian, B. A.：Efficacy and tol-pharmacology and therapeutic trials. Epileptic Disord, 18（S2）；145 153, 201624）Mikati, M. A., Choueri, R., Khurana, D. S., et al.：erability of perampanel in ten patients with Lafora disease. Epilepsy Behav, 62；132 135, 201614）Goyal, M., Grossberg, R. I., OʼRiordan, M. A., etal.：Urolithiasis with topiramate in nonambulatory chil-

Gabapentin in the treatment of refractory partial epilepsy
in children with intellectual disability. J Intellect Disabil
Res, 42（Suppl 1）；57 62, 1998

dren and young adults. Pediatr Neurol, 40（4）；289 294,
200925）Pasca, L., De Giorgis, V., Macasaet, J. A., et al.：The changing face of dietary therapy for epilepsy. Eur J

15）Gutierrez Angel, A. M., Martinez Juarez, I. E.,

Pediatr, 175（10）；1267 1276, 201626）Pi Sunyer, F. X.：Medical hazards of obesity.

Hernandez Vanegas, L. E., et al.：Quality of life and levelof burden in primary caregivers of patients with epi-

Ann Intern Med, 119；655 660, 199327）Scheffer, I. E., Berkovic, S., Capovilla, G., et al.：lepsy：effect of neuropsychiatric comorbidity. Epilepsy
Behav, 81；12 17, 201816）Huang, C. W., Tsai, J. J., Ou, H. Y., et al.：Diabetic
hyperglycemia is associated with the severity of epileptic

ILAE classification of the epilepsies：position paper of
the ILAE Commission for Classification and Terminology.
Epilepsia, 58（4）；512 521, 2017seizures in adults. Epilepsy Res, 79（1）；71 77, 200828）Shiraishi, H., Egawa, K., Ito, T., et al.：Efficacy of17）Iwaki, H., Jin, K., Fujikawa, M., et al.：Topira-perampanel for controlling seizures and improving neuro-

mate induced weight loss depends on level of intellectual

logical dysfunction in a patient with dentatorubral palli-disability in patients with epilepsy. Epilepsy Behav, 83；

doluysian atrophy（DRPLA）. Epilepsy Behav Case Rep,

87 91, 2018

8；44 46, 201718）Ko, Y. H., Joe, S. H., Jung, I. K., et al.：Topiramate29）Snoeijen Schouwenaars, F. M., van Ool, J. S., Tan,as an adjuvant treatment with atypical antipsychotics in

I. Y., et al.：Evaluation of perampanel in patients withschizophrenic patients experiencing weight gain. Clin

intellectual disability and epilepsy. Epilepsy Behav, 66；

Neuropharmacol, 28（4）；169 175, 2005

64 67, 201619）Leunissen, C. L., de la Parra, N. M., Tan, I. Y., et30）Sourbron, J., Klinkenberg, S., Kessels, A., et al.：al.：Antiepileptic drugs with mood stabilizing properties

Vagus Nerve Stimulation in children：a focus on intellec-

and their relation with psychotropic drug use in institu-

tual disability. Eur J Paediatr Neurol, 21（3）；427 440,

tionalized epilepsy patients with intellectual disability.

2017

Res Dev Disabil, 32（6）；2660 2668, 201131）Stephen, L. J., Wishart, A., Brodie, M. J.；Psychi-20）Maïano, C.：Prevalence and risk factors of over-atric side effects and antiepileptic drugs：observations

weight and obesity among children and adolescents withfrom prospective audits. Epilepsy Behav, 71；73 78, 2017

intellectual disabilities. Obes Rev, 12（3）；189 197, 201132）Tanamachi, Y., Saruwatari, J., Noai, M., et al.：21）Manning, K. E., McAllister, C. J., Ring, H. A., et

Possible association between moderate intellectual dis-al.：Novel insights into maladaptive behaviours inability and weight gain in valproic acid treated patients

Prader Willi syndrome：serendipitous findings from anwith epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat, 11；1007 1014,

open trial of vagus nerve stimulation. J Intellect Disabil

2015

Res, 60（2）；149 155, 201622）McGrother, C. W., Bhaumik, S., Thorp, C. F., etal.：Epilepsy in adults with intellectual disabilities：33）Wheless, J. W.：Intractable epilepsy：a survey ofpatients and caregivers. Epilepsy Behav, 8（4）；756 764,
2006

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

岩城・他：知的障害を伴うてんかんの薬物療法

29

Pharmacotherapy in Patients with Epilepsy and Intellectual Disability

Hirotaka IWAKI1,2）, Sunao KANEKO1）
1）
2）

The treatment for epilepsy patients with intellectual disability is the same as that forpatients without intellectual disability. However, some epilepsy patients with intellectual disability are difficult to diagnose, and there is a higher frequency of difficult to treat epilepsy
and different side effects. It is important to clarify the type of targeted

seizure , and to con-sider how the seizure affects the quality of life（QOL）of the patients and caregivers. Monitoring for side effects of antiepileptic drugs as well as enhancing seizure control will improve
the QOL of epilepsy patients and their caregivers. As aggressive behavior was found to be
associated with a low QOL of caregivers, greater importance should be placed on psychiatricside effects. Patients with epilepsy and intellectual disability tend to be more aggressive andoverweight, and have less weight loss induced by antiepileptic drugs than patients without
intellectual disability. For mentally vulnerable patients, antiepileptic drugs with mood stabilizing effects or those with a low risk of psychiatric side effects are recommended. Recently, theunderstanding of epilepsy syndrome and etiology has been emphasized. When the effects
exceed the risk, drugs can be selected based on epilepsy syndrome or etiology even if they
have a higher risk of side effects.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：intellectual disability, epilepsy, antiepileptic drug, side effect, caregiver＞