精神医学のフロンティア：日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（小阪・柴山病）
精 神 神 経 学 雑 誌 第 119 巻 第 7 号（2017） 463 471463
頁

精神医学のフロンティア
日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（小阪・柴山病）
鵜飼克行1,2），小阪憲司3）
Katsuyuki Ukai, Kenji Kosaka

石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（DNTC）は，おもに初老期に発症するまれな認知症性神経変性疾患の 1 つである．日本以外の国での報告が極めて少ないのは，この疾患に関する認識が不十分であるため，見逃されている場合が多いのであろうと推測される．日本における
DNTC の報告例を総括し，その臨床病理学的特徴と問題点を明らかとし，さらに新たな臨床診断基準を提唱する．
＜索引用語：石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（DNTC），小阪・柴山病，Fahr 病，
特発性基底核石灰化症，臨床診断基準＞

はじめに進行性の認知症，②Fahr 病と類似した顕著な脳石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（dif-

内石灰沈着，③側頭葉の著明な萎縮とグリオーシ

fuse neurofibrillary tangles with calcification：

ス，④多数の神経原線維変化（neurofibrillary

DNTC）の世界初の症例報告論文は，名古屋大学

tangle：NFT）の出現，⑤老人斑の欠如，などで精神医学教室の小阪憲司らによって発表されある29,52）．

た ．小阪の共同研究者であった柴山漠人らは 327）

剖検例からなる最初の英語論文を発表した51）．のちに柴山らはこの疾患に対して

non Alzheimer

Ⅰ．研究の方法および結果
1．対象と方法

non Pick dementia with Fahrʼs syndrome とい

PubMed，Medline，JDREAM Ⅲ，および医学

う病名を提唱したが52），現在一般的な呼称となっ中央雑誌を用いて，DNTC に関するすべての論文

た DNTC という病名は小阪が提唱したものであを検索した（2012 年中頃まで）．これらの論文をる ．これらの業績から，この疾患は欧米では詳細に検討した結果，剖検例は 28 例（本邦 26 例），

29）

Kosaka Shibayama diseaseとも呼ばれる．

この疾患の臨床病理学的特徴は，①Alzheimer病（AD）と Pick 病（PiD）の特徴を併せもった

著者所属：1）総合上飯田第一病院老年精神科

臨床診断症例は 23 例（本邦 21 例）であった．そのほかに，これらの症例を用いての多数の臨床神経病理学的・画像研究報告や総説があった．

2）名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野

3）クリニック医庵センター南
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文68）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2017）119 巻 7 号

464

2．結

に類似しているが，側頭葉では側頭極に近いほど

果

1）わが国における DNTC 剖検報告 26 例（表その密度が増え，細胞外の NFT（いわゆる ghost
tangles）も多いことを指摘した67）．Tanabe らは，

1 ）
68）

初発年齢は平均 54.3（42〜77）歳，死亡時年齢

生 化 学 的・ 免 疫 組 織 学 的 に 検 討 し，DNTC のは平均 66.5（48〜79）歳，罹病期間は平均 10.1

NFT は AD と同様であり，3 リピートおよび 4 リ（2〜30）年であった．男女比は 1：2.7（7：19）でピートタウからなることを見出した60）．

女性に多く，家族発症が確認された例はなかっ

3）Fahr 型の脳内石灰沈着

た．最も多かった初発症状は，AD と同様に記憶

DNTC の脳内石灰沈着の病態や特発性基底核障害であった．その一方，常同行為，性格変化，石灰化症（IBGC）との関連などは不明である．

脱抑制，考え不精など，PiD 類似の症状も認めら

IBGC には家族性の症例も多く，いくつもの原因れた．臨床診断名は，AD（6 例），PiD（5 例），

遺伝子座が報告されている（詳細は省略．Nuno-

初老期痴呆（5 例），老年期精神病（2 例），DNTC

mura 論文参照）47）．これに対し，家族性の DNTC

（1 例）であった（未記載 7 例）．

はいまだ報告されていない．また，DNTC は，進

平均脳重量は 995.2（720〜1,265）g であった．
PiD 類似の限局性側頭葉萎縮が特徴的であり，萎行性の認知機能低下，限局性側頭葉萎縮，タウ病
理などで，IBGC とは区別される．

縮した部位には，AD と同様に多数の NFT の出現

Haraguchi らは，他疾患と比べて高濃度の鉛蓄を認めた．老人斑はほとんど認められず，被殻・積を特徴的と指摘したが7,8），これを否定する報告

淡蒼球・小脳歯状核などに左右対称の著明な石灰もある11,12）．

化が認められた．

4）その他

2）わが国における DNTC 臨床報告 21 例（表2 ）68）①グ リ ア 細 胞 の 原 線 維 変 化（glial fibrillarytangle：GFT）

初発年齢は平均 64.6（47〜82）歳，男女比は 1：

GFT は形態的に，thorn shaped astrocyte，5.7（3：17，未記載 1）で女性に多く，家族発症例

tuft shaped astrocyte，coiled bodies の 3 種類にはなかった（表 1 と表 2 の症例は重複していな分類される．このうち，tuft shaped astrocyte はい）．臨床症状としては，上記に加え，幻覚，妄

進行性核上性麻痺に特徴的とされるが，Hashi-

想，暴力，パーキンソン症状，ジスキネジアなど，

moto らは DNTC でも見出されることを報告し多彩な精神運動症状が認められた．

た9）．
②α シヌクレイン

Ⅱ．考ほとんどの症例でα シヌクレインの異常蓄積

察1．神経病理学的特徴が認められている6,10,72）．しかし，その分布は，レ1）側頭葉萎縮ビー小体病とは異なり，NFT と相関している．ま限局的な側頭（前頭）葉萎縮は DNTC の最も特た，Iwasaki らは比較的早期の DNTC 剖検例でα徴的な所見の 1 つであり，この点からは DNTC は

シヌクレインの蓄積が認められなかったことか

前頭側頭葉変性症に分類されるといえる．萎縮部

ら，DNTC ではα シヌクレインの蓄積は遅い段

位の白質は，顕著な脱髄とグリオーシスを伴って階で始まると推測している22）．

いる．Kosaka は，DNTC では PiD とは異なり上側頭回や海馬も強く萎縮するとしたが，Tsuchiya
らは，上側頭回は比較的保たれると述べている ．
64）③TAR DNA binding protein of 43 kDa（TDP
43）
Habuchi らは，ほとんどの症例で TDP 43 の異

2）NFT

常蓄積が認められ，その分布は NFT と相関して

Ukai らは，DNTC における NFT の分布は ADいることを報告した6）．以上から，タウ，α シヌ

精神医学のフロンティア：日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（小阪・柴山病）
表1465

日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病の剖検報告例

死亡
性
年齢

発症
年齢

罹病
期間

臨床診断

脳重量
（g）

萎縮部位

石灰化部位

2）
安藤ら（1965）

59

F

48

11

PiD

1,100

T, I, F（R＞L）

Pall

小阪ら（1973）27）

54

F

47

7

Pre senile
dementia

1,170

T（R＞L）

Pall, Dent, Cerebellum

三好ら（1975）39）

57

M

53

4

AD

1,030

T, I, F（L＞R）

Pall, Stria33）
黒田ら（1976）

48

F

45

3

AD

1,000

F, T（L＞R）

Pall, Stria, Cerebellum

石野ら（1979）13）

56

M

46

10

PiD

1,040

T, F（L＝R） Cerebral, Pall, Stria, Cerebellum

14）
石野ら（1981）

49

M

42

7

PiD

1,090

T（L＝R）

Cerebral, Pall, Stria, Cerebellum

4）
碁盤ら（1984）

79

F

68

11

No record

720

T（L＝R）

Cerebral, Pall, Stria, Cerebellum

Shibayama ら
51）（1986）

59

F

51

8

Pre senile
dementia

1,140

T（L＝R）

Cerebral, Pall, Stria, Dent, Thal

Shibayama ら（1986）51）

57

F

50

7

AD

1,050

F, T（L＝R） Cerebral, Pall, Stria, Dent, Thal

Shibayama ら（1986）51）

56

M

52

4

PiD

1,260

T, F（L＞R） Cerebral, Pall, Stria, Dent, Thal

36）
牧野ら（1990）

79

F

55

24

AD＋VD

920

T（L＝R）

Pall, Stria, Dent20）
岩井（1991）

64

F

56

8

Pre senile
dementia

1,000

T

Cerebral, Cerebellum

徐ら（1992）23）

72

F

64

8

PiD

970

F, T

Cerebral, Cerebellum

中山ら（1992）41）

67

F

47

20

No record

915

T, F

Pall, Stria, Cerebellum37）
牧野ら（1993）

68

F

46

22

Pre senile
dementia

850

T, F

Cerebral, Pall, Dent,

30）
Kosaka ら（1996）

70

F

64

6

Senilepsychosis

1,265

T（mild）

Pall, Dent

竹内ら（1997）58）

73

M

59

14

DNTC

1,030

F, T

Cerebral, Pall, Stria, Thal,
Cerebellum66）
氏平ら（1998）

65

F

55

10

AD

850

T

Pall, Stria, Cerebellum

60）
Tanabe ら（2000）

59

F

45

14

Pre senile
dementia

940

F, T

No record

60）
Tanabe ら（2000）

75

F

58

17

AD

850

T

No record48）
Ohzeki ら（2001）

72

F

42?

30?

No record

1,015

T

Cerebral, Pall, Stria, Cerebellum

16）
Ikemura ら（2007）
79

F

68

11

No record

720

F, T

＋＋＋

4

Senilepsychosis

1,100

T

Fahr typeNo
record955

TPall, Cerebellum

報告者（年）

22）
70
Iwasaki ら（2009）

Matsuyama ら
38）（2009）

M

66

No
No
record record

87

F

56）
Takeda ら（2010）

75

F

55

21

No
record900

F, T（mild）

Cerebral, Pall, Stria,

44）
西田ら（2011）

79

M

77

2

No
recordNo
record（mild）

Cerebral, Pall, Cerebellum

AD：Alzheimer disease, Dent：dentate nucleus, DNTC：diffuse neurofibrillary tangles with calcification, F：frontal
lobe, I：insula, Pall：pallidum, PiD：Pick disease, Stria：striatum, Thal：thalamus, T：temporal lobe
（文献 68 より引用）

精 神 経 誌（2017）119 巻 7 号466
表2
報告者（年）

日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病の臨床報告例

報告時年齢

性

発症年齢

臨床症状

15）
池田ら（1994）

65

F

58

memory disturbance, delusions, mutism, oral dyskinesia,
semantic aphasia50）
李ら（1996）

68

F

63

memory disturbance, euphoria, confabulation57）
竹田ら（1997）

67

F

62

memory disturbance, delusions of theft, auditory hallucinations, mutism, semantic aphasia24）
数田ら（2000）

68

F

58

memory disturbance, Parkinsonism46）
野本ら（2002）

77

F

65

auditory hallucinations, memory disturbance, apathy, gait disturbance, oral dyskinesia49）
奥村ら（2002）

75

M

72

loss of consciousness, aggression, dementia, Stehende Redensart

43）
Narita ら（2002）

79

F

75

visual hallucinations, irritability, disinhibition, memory disturbance, acalculia, stereotypy

19）
Ito ら（2003）

76

F

76

abnormal behavior, wandering, dementia, anomic aphasia

40）
Naitoh ら（2004）73?

No record

68

personality change, delusions of theft, anxiety, depression,
dementia3）
藤澤ら（2004）

83

F

82

prosopagnosia, dementia, wandering25）
北林ら（2005）

54

F

50

depression, delirium, irritability, abnormal behavior, dementia

下村ら（2005）

74

F

54?

delusions, auditory hallucinations, memory disturbance,65）

塚本ら（2006）

69

M

Unknown42）
難波ら（2007）

77

F

75

memory disturbance, antisocial behavior, physically violent,wandering69）
和田ら（2008）

72

F

65

memory disturbance, delusions of persecution, Parkinsonism

Suda ら（2009）

54

F

54?

memory disturbance, personality change, echolalia, stereotypy

小林ら（2011）

69

F

60

memory disturbance, wandering, Parkinsonism, oral tendency

羽渕ら（2011）

Over 70

F

Unknown71）
山本ら（2011）

61

M

No record stereotypy, selfish behavior

45）
西尾ら（2011）

80

F

79

depression, aspontaneity, disinhibition, dementia

Ikeuchi ら（2012）

49

F

47

memory disturbance, personality change, Parkinsonism

54）

55）

26）
5）

17）

delusions, hallucinations, aggression

abulia, apathy（文献 68 より引用）

クレイン，TDP 43 の間の関連性が示唆され，そ2．診断マーカーの解明が待たれる．

1）脳血流 SPECT④Plaque like structure（PLS）

側頭前頭葉に強い血流低下を認める（FDG

Terada らは，DNTC のみに出現する血管周囲

PET では側頭前頭葉の糖代謝低下が報告されての構造物を見出し，PLS と名付けて報告した62）．

いる）15,18,19,50）．その一方，石灰化の強い大脳基底

この構造物は，コラーゲン線維やタウとも異な核や小脳では意見の一致をみていない．

り，その主成分は現在のところ不明である．

2）髄液検査髄液検査の報告は少なく，いまだに意見の一致

精神医学のフロンティア：日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（小阪・柴山病）

467

憶障害を認めた 70 歳女性の剖検報告で，海馬・海をみていない18,49,69）．

馬傍回・扁桃核に多数の NFT を認めたと記載し
3．DNTC の臨床診断基準ている30）．また，Langlois らは，64 歳女性の剖検1）新しい DNTC の臨床診断基準の提案（表 3）

例を報告し，海馬・海馬傍回に多数の NFT を認

DNTC の臨床診断基準は，岩井・柴山のグルーめたと記載している35）．わずか 2 例からの推測でプによって21），さらに小阪によっても提案されてあるが，DNTC のタウ病理は AD と同様に，海いる

馬・海馬傍回・扁桃核から始まるのであろうと思． し か し， こ れ ら の 臨 床 診 断 基 準 は，

31）

DNTC の臨床的特徴を列記しただけであった．そわれる．

こで今回，改めて DNTC 剖検報告を検討して，新しい臨床診断基準案を作成した68）．その日本語訳（寺田による）を表 3 に示す ．
63）

5．DNTC は日本に多いのか？
報告された DNTC 症例のほとんどが，わが国のこの臨床診断基準は，1 つの必須な特徴（認知症例である理由は不明である．1 つの可能性とし機能低下），3 つの中核的特徴（①Fahr 型の脳内て，欧米では，DNTC 症例が Fahr 病として報告

石灰沈着，②側頭葉・前頭葉症候群，③両側性のされているのかもしれない．例えば，Avrahami

限局性側頭葉萎縮），および 6 つの支持的特徴から

らは，32 例の Fahr 病患者のうち，15 例に認知症なり，probable DNTC と診断するためには，が認められたと報告している1）．この 15 例のなかFahr 型の脳内石灰沈着と側頭葉・前頭葉症候群，に，DNTC が含まれている可能性がある．一方，または Fahr 型の脳内石灰沈着と限局性側頭葉萎

NFT が認められない Fahr 病の剖検報告も多数存

縮を満たす必要があるとした．Possible DNTC と

在 す る． お そ ら く，DNTC や 前 述 し た 家 族 性診断するためには，Fahr 型の脳内石灰沈着を認

IBGC 以外にも，Fahr 病にはいくつかの疾患が含めるのみでよい．

まれているのであろう．

FDG PET や髄液検査所見はいまだ報告数が少ないため，将来の課題とした．
2）新しい臨床診断基準案について

6．本論文の意義，苦労した点など
DNTC の総説は，これまでにもいくつか発表さ新しい臨床診断基準の 3 つの中核的特徴のうれている．例えば，1992 年の小阪28），1994 年の柴ち，Fahr 型脳内石灰沈着と両側性限局性側頭葉

山5 3），1 9 9 6 年 の 竹 内・ 柴 山5 9），1 9 9 7 年 の萎縮は，頭部 CT（または MRI）画像によって診

Kosaka32），2001 年の田辺・黒田61），2006 年の横断されることになる．ところで，DNTC 剖検報告

田ら73），2010 年の Kuroda ら34），2011 年の藁谷70）

26 例のうち，頭部 CT が実施され，その所見が記による総説などである（著者らの後に発表された載されたものは 9 例にすぎない4,20,23,36,39,51,58,66）．こ

総説としては，2016 年の寺田による優れた総説がの 9 例全例で，限局性側頭葉萎縮の画像所見が記あり63），これには 2015 年までの文献による新知見

載されていた．一方，この 9 例のうち，側頭葉・が加えられている）．また，DNTC の優れた臨床

前頭葉症候群の臨床症状所見が明確に記載されて診断基準としては，前述した岩井・柴山らによるいたものは 4 例であった23,51,58）．この臨床診断基ものがある21）．この状況で著者らが新たな総説を準の感度・特異度はともに未検証であり，今後検記したのは，欧米では DNTC の知名度がいまだに証されるべき課題である．

低いことが大きい．これまでの DNTC の臨床診断基準が日本語で書かれていたこともあり，英文で4．早期 DNTC 剖検例

新しい診断基準案を作成した．欧米での DNTC へ

世界の DNTC 剖検例 28 例のうち，2 例が早期の注目がより高まり，その結果，症例報告が多数の DNTC 症例であった．Kosaka らは，軽度の記発表されることを期待している．

精 神 経 誌（2017）119 巻 7 号468
表3

石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（DNTC）の臨床診断基準

1 ．DNTC の診断に必須な特徴（probable，possible ともに）・認知症がある．具体的には，進行性の認知機能低下を認め，そのために社会的または職業的機能に障害をきたしている．
・記憶障害は，初期には目立たないこともあるが，進行とともに明らかになるのが典型的である．
2 ．中核的特徴
Probable DNTC と診断するためには，A＋B または A＋C を満たす必要がある．Possible DNTC と診断するためには，A のみでよい．
A．CT 像にて，基底核と歯状核に（両方またはどちらかに），両側性に，明らかな石灰化を認める（Fahr 型石灰化）
B．側頭葉・前頭葉症候群を認め，そのために社会的または職業的機能に障害をきたしている
C．CT または MRI 像にて，両側性に，側頭葉または側頭前頭葉の限局性萎縮を認める
3 ．支持的特徴
よく認められる所見であるが，診断的な特異性は不明である．
・初老期発症・病識の欠如・自発性の喪失・錐体外路徴候
・血清カルシウム（Ca）・リン（P）や副甲状腺ホルモンは正常範囲内
・SPECT でびまん性の血流低下，特に両側の側頭前頭葉に目立つ
4 ．以下の所見を認める際には，DNTC の診断は疑わしい
・局所性の神経徴候あるいは脳画像上から，脳血管障害が明らかである．
・臨床像を，一部分あるいはすべて，説明することが可能な他の疾患あるいは脳障害がある．
・初期から，けいれん発作や歩行障害が目立つ．
（文献 68より引用．寺田訳63））

苦労した点は，症例を集めるにあたり，現在で度は AD と同様に低下していると推定することはは DNTC と一般的に呼ばれるこの疾患には，別できるが，実証はされていない．また，上述した名・類似疾患名での報告が多かったことがある．

さまざまな神経病理学的所見や診断マーカー，例

例えば，Fahr 病，非定型初老期痴呆，脳内石灰化

えば，PLS や tuft shaped astrocyte，α シヌクレ症などである．また，まれな疾患であるため，1

インや TDP 43 の生成分布過程，脳脊髄液中のタ

つの症例がいろいろな視点から検討されて複数の

ウ蛋白，FDG PET 所見，大脳基底核や小脳の血論文に繰り返し用いられていることが多く，症例流低下の有無なども，さらに調査・検討されるべの異同の判定には苦労をした．よって，著者らがきである．これらの問題が解決された暁には，著誤認・見過ごしている症例もあるかもしれないの

者らが提案した新しい臨床診断基準も，さらなるで，忌憚のないご指摘をいただけたら幸いである

改訂が必要となろう．

（著者らが認識できたすべての症例を，表 1・表2・文献に掲載した68））．

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝

おわりに
―展

望―

DNTC 患者脳の生化学的な検討は，ほとんどな
されていない．例えば，DNTC ではマイネルト基
底核の障害も大きいので，脳内アセチルコリン濃辞

本論文の執筆に際しアドバイスをいただき，また筆頭著者に DNTC の神経病理を直接にご指導いただいた柴山漠人先生（あさひが丘ホスピタル）に対し，衷心より御礼申し上げます．

精神医学のフロンティア：日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（小阪・柴山病）
文

献

469

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lary tangles with calcification. Psychiatry Clin Neurosci,58）竹内徹，柴山漠人，石原良子ほか：特異な白質所見を伴う非定型痴呆の 1 剖検例．Neuropathology，17；
277，199759）竹内63；646 651, 200968）Ukai, K., Kosaka, K.：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification（Kosaka Shibayama disease）in

徹，柴山漠人：アルツハイマー神経原線維

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Japan. Psychiatry Clin Neurosci, 70；131 140, 201669）和田健，佐々木高伸，日域広昭ほか：髄液中リン酸化タウ蛋白の上昇を認めた石灰沈着を伴うびまん性神1066，1996
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経原線維変化病（DNTC）の 1 例．神経内科，69；472
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70）藁谷正明：石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病．日本臨床，69；451 454，2011

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61）田辺康之，黒田重利：石灰沈着を伴うびまん性神71）山本蓉子，森崇明，樫林哲雄ほか：発症初期か

経原線維変化病（DNTC）．Dementia Japan，15；8 15，ら臨床症状を観察し得た石灰沈着を伴うびまん性神経原線2001

維変化病（DNTC）の 1 例．精神経誌，113；520，2011
62）Terada, S., Ishizu, H., Tanabe, Y., et al.：Plaque72）Yokota, O., Terada, S., Ishizu, H., et al.：NACP/

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