特集

平尾：長期入院例・慢性化例における単剤化そして最適化について

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特集 統合失調症の薬物療法を増強するために⎜⎜臨床現場で使える実践的方法論⎜⎜

長期入院例・慢性化例における単剤化そして最適化について
平尾

徹

統合失調症に対する薬物療法に関しては，各種ガイドライン・アルゴリズムの浸透や第二世代薬の普及に伴い，「単剤で抗精神病薬を使用していく」という考えが臨床現場においても広く知られている．実際，急性期治療においては第二世代薬単剤での治療が行われつつある．しかし，日本における抗精神病薬の併用数を調査した研究では，単剤化率の増加は見られているものの，諸外国に比して単剤化率は低く推移しているのが現状である．その要因として入院例，特にいわゆる長期入院例・慢性化例における多剤大量療法が変化していない可能性が考えられている．長期入院例・慢性化例においては長期にわたり，大量の抗精神病薬，抗パーキンソン薬をはじめとする併用薬が多種類投与されている場合もあり，「単剤治療が適切」とされていても実際に単剤化していくことは容易ではない．ここでは長期入院例・慢性化例に関しての単剤化の可能性を過去に我々が実施した経験をもとに考察し，さらに「単剤化」という処方概念ではなく「処方の最適化」という考えに基づく多剤大量療法からの単剤化・スイッチングの実際，増強療法の実際について述べる．
索引用語：統合失調症，多剤大量療法，単剤化，最適化，慢性期・長期入院例．は じ め に

状況において長期化した，慢性化した患者に対し統合失調症の薬物療法を増強するための実践的てどのような薬物療法を行うべきかという問いに方法論ということでテーマが与えられているが，対して，過去に優れた研究報告はあるもののここでは抗精神病薬治療の有用性を長期入院患

急性期治療のような明確なコンセンサスが得られ，者・慢性期にある患者において最大にするという普及しているガイドラインやアルゴリズムは，現意味で，抗精神病薬の単剤化・最適化の実践をテ

在のところ筆者の知る限りないように思う．筆者

ーマとしたい．長期入院患者・慢性化した患者は，は研究者でもなく臨床薬理の専門家でもないが，社会的な入院といった要素もあるが，薬物療法の単科精神科病院に勤務し，主としていわゆる慢性観点から考えると，ある意味，多くの場合，薬物期の患者における抗精神病薬の単剤化・最適化を

治療抵抗性例と捉えることができる．治療抵抗性

実践してきたので，その経験を中心に述べたい．

例に対する薬物療法は，各種ガイドライン・アル，

ゴリズムにおいて示されている．そこでは多くの場合クロザピンの使用が推奨されている．近．長期入院例・慢性化例における第一世代薬と第二世代薬年，我が国においてもクロザピンは使用できるよ第二世代薬が登場し，統合失調症薬物治療の中うになっているが，実際にはその使用は限定的で心となって久しい．当初は第一世代薬に対してあり，大部分の単科精神科病院では現時点では実様々な優位性が期待されたが，少なくとも慢性期

際上，投与できないのが現状である．このような例，治療抵抗性例という意味での長期入院例にお著者所属：医療法人社団三和会しおかぜ病院

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表 1 多剤大量療法の問題点

表 2 単剤治療の有用性・利点

1. 有害事象・副作用の増加
・過鎮静になりやすい
・錐体外路症状の増加
・二次性陰性症状，薬剤性認知機能低下のおそれ・副作用関連併用薬増加（抗パーキンソン薬，下剤など)
2. 各薬剤の効果・有用性の評価が不可能
・抗精神病薬の最適化が困難
3. 各薬剤の長所の相殺・場合によっては有用性の低下

1. 有害事象・副作用の軽減
・過鎮静を生じにくい
・二次性陰性症状が生じにくい
・錐体外路症状の最小化が可能
・副作用関連薬剤の最小化が可能
2. 各薬剤の効果・有用性の評価が可能
・各薬剤の長所を引出せる・スイッチングが容易
・抗精神病薬の最適化が可能

いては，陽性症状への効果は第一世代薬に比べて，定義もあいまいである．第二世代薬の中には第一

劇的なものとは多くの臨床医は感じていないと思世代薬に類似した薬理作用を持つものもあれば逆われる．第一世代薬と第二世代薬の差異は陰性症も存在する．第二世代薬という全体で論じること

状，認知機能，運動系副作用，アドヒアランスをはいささか無理があるようには思えるが，上に述含めた再発予防効果などの面で論じられることがべたように錐体外路系副作用が少なく，広義の陰多いが，慢性期例に限定すると最も明確な第二世

性症状や認知機能への効果が第一世代薬に比して，代薬に共通した優位性は，錐体外路系副作用が出期待できるかもしれないという点及び，第二世代

現しにくいという面であろう ．錐体外路系副作薬は薬理特性がよく研究され，効果，副作用，有用が出現すれば，抗コリン薬を中心とした抗パー用性に関しての情報が多いという点で，第二世代

キンソン薬を併用することとなるが，抗コリン薬

薬の使用をまずは優先していくことが，長期入院の投与は抗コリン作用による便秘，霧目，口渇，例・慢性期例においても現状では妥当ではないか

認知機能への好ましくない影響などを引き起こすと考える．

可能性がある ．便秘は他の向精神薬の副作用でもあり，刺激性の下剤の大量投与，そして巨大結．長期入院例・慢性化例における単剤治療と腸症，イレウスを引き起こすことにもつながって

多剤併用大量療法

いく．さらに錐体外路症状は二次性の陰性症状をここでいう単剤治療とは抗精神病薬が 1剤であ引き起こす可能性もあり，錐体外路症状が出現しることを指す．多剤併用を行うと多くの場合大量にくいという第二世代薬の長所は慢性期において投与（過剰投与）となることから ，多剤大量療も有用であると考えられる．陰性症状への効果は法と表現している．多剤大量投与の問題点は数多

第一世代薬に比して一部の第二世代薬の方が，慢く指摘されているが ，主要なものをまとめると性期の患者においては優れているとされている

表 1のようになる．一方，単剤治療の有用な点はが ，陰性症状主体の慢性期例に対して投与した

表 2に示すようなことがあげられる ．我が国で場合は，その差は感じにくいのが実際である ．

は諸外国に比べて抗精神病薬の多剤大量療法が多認知機能改善効果に関しても，当初言われていた数行われてきた歴史があるが ，第二世代薬が登ほど第一世代薬と第二世代薬間の差はないという場以後，抗精神病薬の単剤治療が各種ガイドライ

報告が近年はなされている ．

ン，アルゴリズムの普及に伴い行われるようにな

第一世代薬に比べて第二世代薬がどうかというっており，とりわけ初回治療，急性期治療におい場合に問題となるのが，第二世代薬または非定型ては単剤治療が中心となってきている．しかしな

薬という分類である．第二世代薬という分類は薬がら入院例においては，抗精神病薬の併用数を調

理学的分類ではなく便宜上であり，非定型という査した研究で単剤化率は，上昇しているが諸外国

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平尾：長期入院例・慢性化例における単剤化そして最適化について

1043と比べて低い水準にあることが明らかにされていおいては薬剤数を減らすということのみを目標とる ．その要因としては慢性化例における多剤併せず，①個々の患者さんの状態，目標に合わせた用療法が続いていることが考えられる ．長期入処方，②副作用を含めた治癒力の妨げにならない

院例，慢性化例において単剤化が進まない原因は処方，③最適化の目標薬剤としてはまずは二世代何であろうか

そのような例には単剤化が困難

薬単剤とする，④最も有用性が高くなるような柔であることも考えられるし，併用療法が必要であ

軟な処方，場合によっては第一世代薬の使用や併るのかもしれない．しかし現時点では抗精神病薬

用療法となることもあるという考え方である．単の併用療法はエビデンスに乏しく，また併用療法剤という薬剤数に捉われた考えではない．むろんは大量投与になることから，まずは単剤治療を目

この考え方は安易な併用を容認するものではない指すことが妥当ではないかと考える．第二世代薬

が，単剤化に至った結果，単剤処方になっているも併用すれば錐体外路症状は出現し易くなり対処

ことに満足して処方を変更せず，不十分な治療にが必要となることから ，その優位性を生かすた

留まっている可能性も考えるべきではないだろう

めにも，各薬剤の長所を最大限引き出すためにも，か．

まずはしっかりと単剤で使用し，効果・有用性を評価することが好ましい．

．長期入院例・慢性化例における

一方，単剤治療で十分な効果が得られないことから，併用療法がより有効であると考えられる症

単剤化・最適化の実際
以下に筆者らが実際に行った単剤化・最適化の例も実際には確実に存在する．併用療法について実際を述べる．

の報告はあるものの，多くはクロザピンに関連し1. 単剤化・最適化を始める前にまずは過去の病たもので，クロザピン以外の抗精神病薬の併用に歴，薬剤反応性，副作用の種類，悪化時の行関しての報告は少数である動障害の内容などを十分把握し，現在の状態．さらに言えば，

抗精神病薬を 3剤以上併用することの有用性を評からまずは実現可能な目標を設定し，その目価した報告は皆無に等しい．以上から併用療法を標に沿った抗精神病薬を最適化の目標薬剤と行うにしても原則 2剤までが許容できる併用療法する．目標としては，隔離室から一般病室，ではないかと考えられる．

閉鎖病棟から開放病棟，逸脱症状の軽減，気分症状の安定化，錐体外路症状の改善，二次．長期入院例・慢性化例における単剤化

性陰性症状の軽減，過鎮静からの脱却，活動

そして最適化性の向上，副作用の軽減（便秘，起立性低血上記のようなことから長期入院例，慢性化例に圧，高プロラクチン血症）など様々なものがもまずは第二世代薬単剤治療を行うことを目標と個々の患者によって考えられる．

するのが薬物療法として妥当ではないかと考えら

2. 多剤併用大量療法が行われている場合はまずれる．多剤大量療法から第二世代薬単剤治療に変は減量と 2剤への減薬を行う．その際，D2えていくにはまずは，減量，減薬が必要であるが受容体阻害作用の強い薬剤（Ⓐ群：第 1世代

それに関しては過去の報告を参照された

薬，特に高力価群に属する薬剤および第二世

い

代薬であればリスペリドン：RIS，ブロナン．

第二世代抗精神病薬単剤治療は薬物療法の 1つ

セリン：BNS など）と鎮静作用の強い薬剤の方法であって，治療のゴールでは当然ない．単（Ⓑ群：クロルプロマジン，レボメプロマジ

剤化治療の次にあるのは，投与する薬物を個々のン，ゾテピンなど鎮静系と呼ばれる薬剤）の患者にとって最も有用な処方にしていくという最2系統に整理していく．ここでこの 2系統に適化という考え方である．最適化という考え方に整理していくのは，経験上この組み合わせの精神経誌（2011）113 巻 10 号

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図 1 目標薬剤別のスイッチング法

2剤までは比的整理し易いからである．こ際 に は 必 要 に 応 じ て BZD，VPA，の際 1剤に整理可能であればより好ましい．

CNZP などを漸減開始前より投与し，この段階で 2系統の薬剤とも減量可能な量ま鎮静作用低下によるトラブルに備えていで漸減しておく．

く．抗コリン作用，抗ヒスタミン作用の3. 最適化の目標薬剤へスイッチングを開始していくが，この際，目標薬剤の薬理特性（D2受容体阻害作用，鎮静作用）により前述の 2系統のどちらを減薬していくか，またどのよ
うな増強・補助療法が必要かを決定する．増離脱にも注意し ，抗ヒスタミン薬，
BZD を適宜使用する．
A. 目標薬剤が比的 D2 受容体結合作用の強 い 薬 剤 の 時（ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル：
APZ の場合）（図 1A‑②）

強・補助療法としては，スイッチング時の精②目標薬剤が APZ の場合にも上記に準ず

神症状の動揺に備え，また鎮静の減弱を一時るがその特性を考慮し，追加十分増量後的に補う目的，抗精神病効果の増強を期待しⒶ群を漸減していく．

てベンゾジアゼピン（BZD），クロナゼパム

B. 目標薬剤が比的 D2 受容体阻害作用の（CNZP），バルプロ酸（VPA）などの使 用弱い薬剤でかつ鎮静効果を多少有する薬を検討していく剤の時（オランザピ ン：OLZ，ク エ チ．単剤化・最適化をスムーズに行うためには，各薬剤の薬理特性には十分注意を払うことが必要である．
A. 目標薬剤が比アピン：QTP 等の場合）（図 1B）①目標薬を追加漸増しつつⒶⒷ群漸減を試

的 D2 受容体結合作用のみ る．必 要 で あ れ ば BZD， VPA，

強い薬剤の時（RIS，BNS などの場合）

CNZP などを漸減開始前より使用する．

（図 1A‑①）②Ⓐ群漸減はⒷ群より緩徐に行う．D2 受①目標薬剤を追加漸増しつつⒶ群を漸減し，容体阻害が強力に行われていた場合，離その後Ⓑ群を漸減していく．Ⓑ群漸減の脱性錐体外路症状や精神症状の悪化など

特集

平尾：長期入院例・慢性化例における単剤化そして最適化についてに注意が必要である ．Ⓐ群が大量に投

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ていく ．

与されている場合には十分時間をかけて

筆者の勤務する病院で上記のような考えで，単減量していく．Ⓑ群漸減の際には行動上剤化・最適化を日常臨床範囲の中で実施したとこの問題が生じることもあり，変化を慎重ろ，平成 12年に単剤化率が 20％であったものが，に観察し必要であれば環境を調整する．

平成 21年には 80％に増加していた．そのうちの4. 抗 パ ー キ ン ソ ン 薬，睡 眠 導 入 剤，下 剤，

さらに 80％は第二世代抗精神病薬単剤であった．

BZD，VPA などを可能であれば漸減，中止

このような単剤化率の変化に伴い，抗パーキンソとしていく．

ン薬の併用率も 97％から 34％へと減少していた．

5. この際，目標薬剤に直接スイッチングしてい当院は 190床規模の単科精神科病院であり，特にくのが最良であるが，場合によっては一度別

急性期例が多いというわけでもなくある意味，日の薬剤に単剤化し，その後目標薬剤にスイッ本の平均的単科精神科病院と言える特徴を有してチングするという段階的な方法も目標薬剤のいる．言うなれば平均的な病院でこの程度の単剤

種類によっては考慮する．一度試して困難で化が実際に可能であったことを示している．単剤も状態，時期が異なれば同一薬剤でも最適化

化・最適化の結果はきちんとした評価を行っていが可能な例も存在するので，時間をおいて再ないが，おおむね過去の報告

挑戦することも試みてみる価値はある ．

ましい変化が多くあった印象はある．

に類似した好目標薬剤に単剤化しても結果が思わしくない場合には，次の薬剤にスイッチングしてい．お わ り にく．ある薬剤には反応が乏しくても別の薬剤

抗精神病薬治療の有用性を長期入院患者・慢性には反応するということは，臨床上誰もが経期にある患者において最大にするという観点から，

験することであろうし，そのような報告も存

抗精神病薬の単剤化・最適化の実践についての経在する ．

験を述べた．多剤大量療法の問題点，単剤治療の全例が目標薬剤に単剤化できるわけではな

有用性と限界を認識した上で，現時点で考えられく，その際には目標薬剤の変更や第一世代薬

る最も適切な処方に挑戦し続けるという姿勢がの使用を試みる．単剤化が困難な例には併用

我々精神科医には必要なのであろう．

療法を行うが，その際にも 2剤までとし，併用が単剤に比べて有用であるかどうかを評価

文

献し，無効であれば単剤に戻す．併用に関して

1）Carnahan, R.M ., Lund, B.C., Perry, P.J., et al.:のエビデンスは乏しいが，有効性が検討されIncreased risk of extrapyramidal side‑eﬀect treatmentているような例えば，RIS と OLZ の併用

associated with atypical antipsychotic polytherapy.

を試みることや D2 受容体阻害作用の弱い薬剤＋D2 受容体阻害作用の強い薬剤の併用，同系統の薬剤を併用することはなるべく避けるなど少しでも合理的な処方を目指すようにする．

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Cognitive eﬀects of antipsychotics drugs in ﬁrst‑episode

より有用性が高い最適化を図ること，次の目

schizophrenia and shizophreniform disorder: a random-

標に向かうことを念頭におき，必要であればized,open‑label clinical trial（EUFEST）.Am J Psychi-

抗精神病薬のスイッチング，VPA，CBZ，

atry, 166; 675‑682, 2009

リチウムの併用，抗うつ薬の併用などを行っ

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精神経誌（2011）113 巻 10 号

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azapine and risperidone?‑a randomized, open‑label12）菊山裕貴，岡村武彦，小林伸一ほか : 現在の日本

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特集

平尾：長期入院例・慢性化例における単剤化そして最適化について

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Switching to Monotherapy and Optimization of Drug Therapy forLong‑Term Hospitalized Patients and Chronically Sick Patients

Toru HIRAO
Shiokaze Hospital, Medical Corporation Sanwakai

Following recent dissemination of various guidelines and algorithms and spread of
second‑generation antipsychotics, the view laying emphasis on “
single antipsychotic regimen”has been well known as far as drug therapy for schizophrenia is concerned. In practice,monotherapy using one of the second‑generation antipsychotics is gradually spreading as ameans of treating the acute stage of schizophrenia. However, according to studies on thefrequency of using polypharmacy in Japan,the percentage of cases treated with a monotherapy still remains lower than that in foreign countries,although there is a tendency for rise in
the percentage. One possible reason for the low percentage of cases treated with a monotherapy in Japan relative to that in foreign countries is the persisting practice of applying
polypharmacy to the hospitalized patients,particularly to the long‑term hospitalized patientsand chronically sick patients in Japan. Some of these patients receive high‑dose treatment
with multiple drugs, including various antipsychotics and anti‑Parkinsonian drugs, and it is
not easyfor these patients to be managed with monotherapyeven though the view“monotherapy is appropriate”has been spreading. Furthermore, there is poor evidence supporting
switching of high‑dose polypharmacy to monotherapy,and the methodology for such switching has not yet been established. In practice,it is often diﬃcult to apply monotherapy to long‑term hospitalized patients or chronically sick patients in the way similar to that applied toacutely sick patients or patients with ﬁrst‑onset schizophrenia. This paper will discuss thefeasibility of switching to monotherapy in long‑term hospitalized patients and chronicallysick patients on the basis of our experience in the past and will present our experience withswitching polypharmacyto monotherapyand our wayof augmentation therapyfor monotherapy,on the basis of the concept “
optimization of prescriptions”rather than “simply reducing
the number of drugs prescribed to one.”
Authorʼs abstract

Key words: schizophrenia, monotherapy, polypharmacy, optimization of drug therapy,
long‑term hospitalized patients, chronically sick patients