精神神経学雑誌

総第 112 巻 第 5 号（2010) 439 ‑452 頁

説

統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常
橋 本

隆 紀

，松 原

拓 郎 ，David A. Lewis

Takanori Hashimoto, Takuro Matsubara, David A. Lewis:
Schizophrenia and Cortical GABA Neurotransmission

統合失調症の大脳皮質では，死後脳研究により，介在ニューロンによる GABA 伝達の変化を示す
所見が集積している．介在ニューロンには，形態学的および機能的に極めて多様な種類が存在するが，それらはマーカー分子の発現と投射の様式を指標に，いくつかのグループに大別される．そのうちの1つ，介在ニューロンの約 1 4を占めるのが，カルシウム結合タンパク質 parvalbumin（PV）を発現するニューロン（PV ニューロン）である．統合失調症では，PV ニューロンにおいて，そのマーカーである PV mRNA の発現低下とともに，GABA 合成酵素 GAD67 および GABA トランスポー
ター GAT1 をコードする mRNA の発現低下が認められる．また，PV ニューロンが形成するシナプ
スでは，GABA‑A 受容体 α2 サブユニットの発現が増加している．これらの変化は PV ニューロンによる GABA 伝達の障害とそれに対する代償を反映していると考えられる．一方，神経ペプチド
somatostatin（SST）を発現するニューロン（SST ニューロン）は，PV ニューロンとは別の 1 4に相当する．SST ニューロンでも SST mRNA の発現低下が認められ，さらに GAD67 mRNA の発現低下が示唆されている．すなわち，SST ニューロンによる GABA 伝達にも障害がある可能性が高い．さらに，統合失調症では，大脳皮質の GABA シナプスにおける最も普遍的な GABA 受容体の構成要素である α1 および γ2 サブユニット，シナプス外受容体を構成する δサブユニットなどのmRNA の発現が低下している．
このような GABA 伝達の変化は，作業記憶の中枢である前頭前野をはじめ，前帯状回，1次運動野，1次視覚野などの広汎な皮質領域に存在する．PV ニューロンや SST ニューロンによる GABA
伝達は，γおよび θ帯域における周期的皮質活動（オシレーション）を形成し，皮質情報処理に極めて重要な役割を持つ．統合失調症では γおよび θオシレーションの低下が前頭葉をはじめとした
様々な領域で報告されている．PV ニューロンや SST ニューロンによる GABA 伝達の異常は，皮質神経回路におけるオシレーション形成の障害をもたらし，統合失調症で認められる認知機能，情動機
能，運動調節，知覚処理などのさまざまな高次機能の低下に寄与していると考えられる．
索引用語：死後脳，介在ニューロン，作業記憶，parvalbumin, somatostatin，GAD67，
GABA‑A 受容体

は じ め にるシナプス前終末から放出された神経伝達物質は，脳内の神経細胞（ニューロン）は，シナプス伝

シナプス後膜の受容体に結合し，シナプス電位を達を介し，神経回路を形成する．軸索の末端であ発生させる．シナプス電位には，膜電位を脱分極

著者所属：1）金沢大学脳情報病態学（精神医学），Department of Psychiatry and Neurobiology, Kanazawa University School of M edical Science2）Department of Psychiatry, University of Pittsburgh
編3）Department of Neuroscience, University of Pittsburgh
注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

精神経誌（2010）112 巻 5 号

440

方向へシフトさせる興奮性と過分極方向へシフト

ど広汎な認知機能の低下を引き起こす．統合失調させる抑制性がある．興奮性シナプス電位を発生症における認知障害のなかでも代表的なものが作させる代表的伝達物質がグルタミン酸であり，抑業記憶と呼ばれる情報を一時的に保持し思考や行

制性シナプス電位を発生させる代表的伝達物質が動に役立てる機能の低下である

ガンマアミノ酪酸（GABA）である．あるニュは，大脳皮質の背外側前頭前野（以後，前頭前野ーロンにおいて興奮性シナプス電位が積算され閾と略記）が重要な役割を持つ ．他の大脳皮質領値を超えると活動電位が発生（発火）する．活動域と同様に，前頭前野の神経回路もグルタミン酸

電位は，そのニューロンの軸索を伝わり，そのシ作動性の錐体ニューロンと GABA 作動性の介在

ナプス前終末から伝達物質を放出し，次のニューニューロンによって構成される．サルを用いた神

ロンにシナプス電位を発生させる．そして，抑制

経生理学的研究により，作業記憶において保持さ性シナプス電位は，興奮性シナプス電位の影響をれる情報は，前頭前野や関連する皮質領域におけキャンセルする方向に働く．

る錐体ニューロンの持続的発火によってコードさ．作業記憶に

大脳皮質領域の神経回路は，グルタミン酸を興れることが示されてきた．一方で，作業記憶には，奮性伝達物質として用い，脳内の離れた領域へ軸介在ニューロンも不可欠であることが示されてい索投射をする錐体ニューロンと，近隣のニューロ

る．例えば，前頭前野における GABA 伝達の薬

ンへ GABA を介した抑制性シナプスを形成する理学的遮断により，作業記憶課題を行う能力が低介在ニューロンによって構成される．

下するとともに錐体ニューロンによる情報のコー

近年，神経科学や分子生物学の飛躍的な進歩をド化が損なわれる．また，介在ニューロンは，取り入れた死後脳組織の解析が盛んに行われてい作業記憶のための錐体ニューロン活動のタイミン

るが，これらの研究により，統合失調症の大脳皮グを規定することも示されている ．すなわち，質では，介在ニューロンによる GABA を介した介在ニューロンによる GABA 伝達は錐体ニュー

神経伝達の変化を示す所見が相次いで報告されてロンの活動を調節することで，作業記憶におけるいる．統合失調症の病態生理については，ドーパ

情報処理を支えている．

ミン仮説や NMDA 受容体機能障害仮説などが取ところで，介在ニューロンにおいて GABA のり上げられることが多いが，これらの変化を示す

合成を行うグルタミン酸脱炭酸酵素（glutamic

再現性のある死後脳所見は，極めて少ない．一方，acid decarboxylase, GAD）には，分子量が 67

GABA 伝達を担う様々な機能分子の発現変化は，

kDa（GAD67）と 65kDa（GAD65）の 2種類が独立した脳バンクを用いた多くの研究により再現ある．両者は，正常の大脳皮質では，すべての介されている ．最近では，死後脳研究のみならず，

在ニューロンに発現する．Akbarian らは，統合機能的脳画像研究からも，大脳皮質 GABA 伝達

失調症の前頭前野で，GAD67 mRNA を発現すの変化を支持する所見が報告され，GABA 伝達る細胞の数が減っていること，しかし介在ニューを標的にした薬理学的介入の試みも始まっている．

ロンの数そのものには変化がないことを報告し，

本 総 説 で は，統 合 失 調 症 に お け る 大 脳 皮 質

一部の介在ニューロンにおいて GAD67 の発現がGABA 伝達の変化を示す死後脳所見について系

検出限界以下に低下していることを示唆した ．

統的に紹介し，病態生理としての意味について考GAD67 の発現の減少は，タンパク質レベルでも，察する．

再現されている．Volk らは，細胞レベルの解析 を 行 い，大 脳 皮 質 の 1層 か ら 5層 に か け て
統合失調症の認知機能低下とGAD67 mRNA を発現する細胞数が 25％ほど減

前頭前野介在ニューロン

少していること，GAD67 の発現が検出される細統合失調症は，各種の知覚，記憶そして情動な胞では，細胞当たりの発現量は正常レベルにある橋本･他：統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常441

図 1 統合失調症の前頭前野における GAD67 mRNA 陽性細胞の減少（文献 36より改変）
左：GAD67 mRNA を発現する細胞は，in situ hybridization 法により銀粒子の集積として検出される．対照例（上）では，GAD67 mRNA 陽性ニューロンが多数認められるのに対し，性別・年
齢・死後経過時間がマッチした統合失調症例（下）では減少している．
右：大脳皮質各層における GAD67 mRNA 陽性ニューロンの数（密度，上のグラフ）および陽性細胞あたりの GAD67 mRNA の発現レベル（下）．発現量は，陽性ニューロンあたりの銀粒子数として計測される．統合失調症では，皮質 2〜5層にかけて，GAD67 mRNA 陽性ニューロンの減少が認められる．一方で，どの層においても，陽性ニューロン 1つあたりの GAD67 mRNA の発現レベルには変化がない．

ことを示した （図 1）．これらの結果は，統合大脳皮質介在ニューロンの種類

失調症の前頭前野では，介在ニューロンの一部に霊長類の大脳皮質には，形態学的に 13種以上

おいて GABA の合成が低下し，GABA 伝達が障の介在ニューロンが存在する

が，それらは大害されていることを示す．さらに，介在ニューロ

きく 3つのグループに分けることができる

ンの一部にのみ選択的な発現の低下は，放出され（図 2）．第 1のグループ（PV）は，カルシウム

た GABA の再取り込みを行う GABA トランス

結合タンパク質である parvalbumin（PV）を発

ポ ー タ ー（GABA transporter 1, GAT1）

現する．これらは，錐体ニューロン（P）の細胞

mRNA についても認められ，同じ介在ニューロ

体周囲へ抑制性のシナプスを形成する．細胞体周ンにおいて GAD67 および GAT1 mRNA の発現

囲へのシナプス入力は，錐体ニューロンの活動電が低下していることが示唆された ．それでは，位が生じる軸索始起部の膜電位へ強力な影響を及

大脳皮質の介在ニューロンにはどのようなものがぼすので，PV ニューロンは錐体ニューロンの発あり，統合失調症では，どのような介在ニューロ

火のタイミングを制御すると考えられる．第 2のンによる GABA 伝達に変化が存在するのか

グ ル ー プ（SST）は，神 経 ペ プ チ ド で あ る

精神経誌（2010）112 巻 5 号442

皮質介在ニューロンのそれぞれ約 1 4に相当し，CR ニューロンは，介在ニューロンの約半分を占める．
PV ニューロンの変化
統合失調症の前頭前野において，その GABA
伝達に変化をきたしている介在ニューロンを同定するために，介在ニューロングループの特異的マーカー分子のうち，まず PV と CR の発現解析が，統合失調症例と性別・年齢・死後経過時間がほぼ同じである健常対照例からなるペアを用いて行われ た ．対 照 例 で は，insitu hybridization（ISH）法により，PV mRNA は主に 3〜4層を中心とした中間層に，CR mRNA は 2〜3層を中
図 2 大脳皮質における介在ニューロンの種類
カルシウム結合タンパク質 parvalbumin を発現するニューロン（PV）は，錐体ニューロン（P）の細胞体周囲に抑制性シナプスを形成し，全介在ニューロンの 25％を占める．一方，神経ぺプチド somatostatin を発現す
るニューロン（SST）は，錐体ニューロンの樹状突起に抑制性シナプスを形成し，全介在ニューロンの 25％を占める．全介在ニューロンの半数を占める calretinin 発
現ニューロン（CR）は，他の介在ニューロン（G）にシ
ナプスを形成する．

心とした表層に検出され（図 3），これは PV ニューロンおよび CR ニューロンの大脳皮質における分布と一致する．この mRNA の発現を各層にて定量し，健常対照例と統合失調症例の間で比したところ，統合失調症では，1）PV mRNA の発現がその分布パターンを保ったまま皮質 3〜4層で有意に減少していること，2）CR mRNA の発現には，どの層においても変化が認められないことが明らかになった（図 3）．ところで，各ペsomatostatin（SST）を発現する．SST ニュー

アにおける PV mRNA の発現低下と，GAD67

ロンは，錐体ニューロンの樹状突起の末端部に抑mRNA の 発 現 低 下 の 間 に は 極 め て 強 い 相 関

制性のシナプスを形成する．錐体ニューロンの樹（r＝0.84，P＜0.001）が認められ，PV ニューロ状突起末端部には，他領域からの投射ニューロン

ンにおいて GAD67 mRNA の発現が低下していが興奮性シナプスを形成する．SST ニューロン

ることが強く示唆された．さらに，PV mRNAによる GABA 伝達は，これらのシナプスにおけと GAD67 mRNA の同時検出を試みたところ，る興奮性シナプス電位をキャンセルすることで，対 照 群 で は ほ ぼ す べ て の PV ニ ュ ー ロ ン が他領域からの入力の選択性を調節していると考え

GAD67 mRNA シグナルを有するのに対し，統られる．SST ニューロンの多くは，神経ペプチ

合失調症群では PV ニューロンの約半数においてド neuropeptide Y（NPY）も発現する．第 3のGAD67 mRNA のシグナルが検出されないこと

グループ（CR）は，カルシウム結合タンパク質が判明した ．

calretinin（CR）を発現する．これらは他の介在

PV ニューロンによる GABA 伝達の障害を示

ニューロン（G）へ抑制性のシナプスを形成する．

す死後脳所見は，PV mRNA や GAD67 mRNA

介在ニューロンの多くは，錐体ニューロンに抑制の発現低下だけではない．GABA 伝達は，介在性シナプスを形成するので，CR ニューロンは錐ニューロンのシナプス前 終 末 か ら 放 出 さ れ た体ニューロンの脱抑制を行っていると考えられる．

GABA が，シナプス後膜の GABA‑A 受容体にPV ニューロンおよび SST ニューロンは，大脳結合し，シナプス後ニューロンに抑制性シナプス

橋本･他：統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常443

図 3 前頭前野皮質における PV mRNA および CR mRNA の発現と統合失調症における変化（文献 19より改変）
左：健常対照例の前頭前野における PV mRNA（上）および CR mRNA（下）の発現．
PV mRNA は中間層（3・4層）に，CR mRNA は表層（2層および 3層の表層）に発現している．皮質の各層の位置は，右のローマ数字により示される．点線は，灰白質と白質の境界を示す．
右：各層における mRNA 発現の比 ．PV mRNA（上）の発現は，皮質 3・4層において，統合失調症群で有意に低下していたのに対し，CR mRNA（下）の発現には，どの層においても変化がなかった．

電位を発生させることで担われる．シナプス間隙

GAT1 mRNA の発現低下に対応した所見と考えに放出された GABA は，介在ニューロンのシナられる．GAT1 の発現低下はシナプス間隙におプス前終末に発現する GAT1 により軸索終末へける有効 GABA 濃度を上昇させ，シナプス後膜

再び取り込まれる．統合失調症では，PV ニューにおける受容体の発現増加は GABA に対する感ロンの一種であるシャンデリア細胞のシナプス前受性を高める効果がある．すなわち，これらの変終末における GAT1 の発現低下 ，さらにシャ化は，GAD67 の発現欠損による PV ニューロン

ンデリア細胞のシナプスを受ける錐体ニューロンからの GABA 放出の低下に対する代償過程を反軸索起始部における GABA‑A 受容体 α2 サブユ

映すると考えられる ．

ニットの発現増加などの所見が得られている（図 4）．GAT1 の PV ニューロンのシナプス前終

SST ニューロンの変化

末における発現低下は，PV ニューロンにおける統合失調症の前頭前野での GAD67 陽性ニュー精神経誌（2010）112 巻 5 号

444

図 4 parvalbumin（PV）陽性介在ニューロンに属するシャン
デリア細胞により，錐体ニューロンの軸索起始部に作られる抑制性シナプスの変化（前頭前野）（文献 37より）
A：錐体ニューロンの細胞体（P）から軸索突起が伸びている．
その起始部にシャンデリア細胞は，Axon Cartridge と呼ばれる抑制性シナプスを形成する．写真では，PV ニューロン
によるシナプス前終末に発現する GABA トランスポーター（GAT ‑1）が免疫組織化学的に検出されている（白抜きの矢印）．
B：シャンデリア細胞によるシナプスを受ける錐体ニューロンの軸索起始部での GABA‑A 受容体 α2 サブユニットの発現．
C：GAT‑1陽性 PV ニューロンシナプス前終末の密度は，統合失調症で約半分に減少し，α2 サブユニット陽性の錐体ニュ
ーロン軸索起始部の密度は，約 2倍に増加している．スケール（A，B）は，20μm．

ロンの減少（GAD67 mRNA が検出限界以下に

GAD67 陽性ニューロンの減少は，3〜4層だけで低下したことによる）は，PV ニューロンが分布はなく，2〜5層まで幅広く認められる（図 1）．

する大脳皮質の 3〜4層において顕著であり（図す な わ ち，統 合 失 調 症 に お い て 認 め ら れ る

1と図 3），PV ニューロンにおける GAD67 の発GAD67 陽性ニューロンの減少は，PV ニューロ

現 欠 損 と つ じ つ ま が 合 う．し か し な が ら，ンのみでは説明できない．そこで，PV ニューロ

橋本･他：統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常445

表 1 DNA マイクロアレイにより検出された GABA 伝達を担う機能分子の発現変化
遺伝子

ALR

％ changePsomatostatin (SST)GABA A receptor, alpha 1(GABA α1)
GABA A receptor, delta (GABA δ)
neuropeptide Y (NPY)cholecystokinin (CCK)
membrane GABA transporter 1(GAT 1)
glutamate decarboxylase 167kDa (GAD )GABA A receptor,gamma 2(GABA γ2)
GABA A receptor, alpha 4(GABA α4)GABA A receptor, beta 3(GABA β3)−0.665−0.521−0.512−0.462−0.462−0.458−0.411−0.387−0.317−0.312

−37.0
−30.3
−29.9
−27.4
−27.4
−27.2
−24.8
−23.5
−19.7
−19.5

0.028
0.003
0.026
0.028
0.007
0.011
0.006
0.029
0.039
0.026

統合失調症の前頭前野において発現が低下している GABA 関連遺伝子の発現変化の度合い（ALR＝Average Log Ratio：統合失調症例/健常対照例の比を自然対数変換した値，％ change：健常対照例からの変化率）を，student t‑test による P 値とともに表示した．

ン以外の介在ニューロンの変化を調べるために，の皮質各層ごとの解析では，統合失調症における介在ニューロンのマーカー分子の発現が，他の変化は，2層と 3層上部を含む表層および 5層をGABA 伝達を担う 様々な 分 子 と と も に，DNA含む深層にて最も著しかった ．

マイクロアレイにより系統的に調べられた ．この解析では，これまでも繰り返し報告されてきた

GABA‑A 受容体の変化

GAD67 mRNA や GAT1 mRNA の発現の減少

統合失調症の前頭前野では，GABA‑A 受容体が再現されたほか，SST，NPY などの神経ペプの変化も認められる．GABA‑A 受容体は，Clチドをコードする mRNA の発現低下が検出されイオンチャンネルを形作る 5つのサブユニットか（表 1），real‑time PCR や ISH 法など別の方法

ら構成される．サブユニットには，α（1‑6），βでも確認された（図 5）．興味深いことに，SST（1‑3），γ（1‑2），δなどがあり，受容体 チ ャ ンmRNA と NPY mRNA の発現変化にはきわめ

ネルは 2つの α，2つの β，そして 1つの γあるて強い相関（r＝0.81，P＜0.001）が認められ，いは δサブユニットにより構成される．すでに

さらに，それぞれの神経ペプチド mRNA 発現の述べたように，錐体ニューロンの軸索起始部では，変化と GAD67 mRNA 発現の変化には，多重検PV ニューロンによる GABA 伝達低下に対する定補正後も有意である強 い 相 関 が 認 め ら れ た

代償と解釈できる α2 サブユニットの発現増加が（ SST ‑GAD67： r＝0.71， P＜0.005， NPY ‑認められ，α2 サブユニットを含む GABA‑A 受

GAD67：r＝0.72，P＜0.004）．このような相関

容体の増加があることがうかがわれる．GABA‑

は，SST，NPY，GAD67 の mRNA が SST ニ

A 受容体に対する放射性リガンド結合を調べた

ューロンにおいて低下していることを示唆する所研究においても，PV ニューロンからの抑制性シ見といえる．SST の発現パターン（図 5）からナプスを多く受ける錐体ニューロンの細胞体周囲もわかるように，SST ニューロンは，大脳皮質で，代償性と考えられる GABA‑A 受容体の増加

2層そして 5 6層に多く分布するので，これらのが示唆されている ．

ニューロンにおける GAD67 の発現欠損は，PV

一方，我々が行った DNA マイクロアレイによニューロンでは説明のつかない 2層および 5層にる GABA 伝達関連分子の系統的な発現解析では，おける GAD67 陽性ニューロンの減少に対応して大脳皮質に最も多い GABA‑A 受容体を構成するいると考えられる．ちなみに，SST mRNA 発現

α1 や γ2 サブユニットなどに加え，α4 や δサブ

精神経誌（2010）112 巻 5 号446

図 5 前頭前野における神経ペプチド somatostatin mRNA の発現変化（文献 16より改変）対照例（Control）の前頭前野皮質では（左上），SST mRNA は，2層，3層の上部，そして 4〜5層に強い発現が認められる．皮質における，統合失調症例（左下）で低下していた．右のグラフは 23ペアにおける発現の比 の結果を示す．

ユニットなどの mRNA の発現レベルに有意な低前頭前野以外の皮質領域における下が認めら れ（表 1），PCR や ISH 法 な ど の 方

GABA 伝達関連分子の発現変化

法でも確認された ．α1 および γ2 サブユニッ

統合失調症においては，前頭前野に依存する作

トは，シナプスにおける受容体を構成し，シナプ

業記憶のみならず，情動，運動，視覚情報処理なスに放出された GABA による抑制性伝達を担う．

どの様々な高次脳機能の低下が知られており，一一方，δサブユニットは，シナプスが形成されて方でこれらの機能を担う各種の皮質領域の変化がいない細胞膜上に存在する受容体を構成する．シ

脳画像研究により報告されている

ナプス外 GABA‑A 受容体は，細胞外液に含まれPV ニューロンや SST ニューロンにおける選択

る低濃度の GABA により持続的に活性化される．

的な変化や GABA‑A 受容体の変化は，前頭前野

細胞外液に定常的に存在する GABA（シナプスのみに限局するのか，あるいは，他の皮質領域に間隙から漏れ出てきたもの）は，シナプス外のも存在し，それらの機能障害に寄与しているのか

GABA‑A 受容体を介して，ニューロンの興奮性という疑問が生じる．これに答えるために，我々を調節している ．統合失調症の前頭前野では，は，前頭前野（9野），前帯状回（24野），運動野

PV ニューロンによって作られるシナプス以外の（4野），視覚野（17野）の複数領域において，前部位でも，シナプスおよびシナプス外の GABA

頭前野における GABA 伝達の変化を反映する分

伝達に，変化が生じている可能性が高い．しかし，子（GAD67，GAD65，GAT1，PV，SST，CR，

これらの所見と介在ニューロンにおける GAD67

GABA‑A 受容体 α1 サブユニット，δサブユニ

や GAT1 の発現低下との関係は，現在のところ

ットの遺伝子発現解析を real‑time PCR 法を用不明である．

いて行った ．その結果，GAD67，GAT1，PV，．そこで，

SST，α1 および δサブユニットの発現低下は，

橋本･他：統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常447

図6 統合失調症の大脳皮質多領域におけるGABA伝達関連遺伝子の real‑time PCRによる発現評価（文献17より改変)
統合失調症例と性別，年齢，死後経過時間がマッチした健常対照例から成るペアごとに，統合失調症例の発現レベルの対照例の発現レベルに対する比を log 2変換した値として表示．右縦軸に，対応する統合失調症例と健常対照例の発現レベルの比を示す．log 2（統合失調症例 対照例の発現比）が 0の場合，統合失調症例と健常対照例の発現量は等しい（発現レベルの比は 1）．log 2（発現比）が−1の場合，統合失調症例は健常対照例の半分の発現量である（比は 0.5）．反対に，．遺伝子ごとに，2元 ANOVA に
log 2（発現比）が＋1の場合，統合失調症例は健常対照例の倍の発現量である（比は 2）
よる解析結果を，グラフ下に示す．CR 以外の遺伝子については，Diagnosis（診断）により発現レベルに有意な変化（統合失調症での減少）が認められる．これらの遺伝子のどれもで，Diagnosis と Area（皮質領域）の相互作用は，有意ではなく，発現変化の程度が領域間で違わないことがうかがわれる．◇：前頭前野（9野），：前帯状回（24野），○：1次運動
野（4野），□：1次視覚野（17野）

前頭前野のみでなく，前帯状回，運動野，視覚野

受容体の α1 および δサブユニットであり，約においても共通して認められた（図 6）．一方で，20〜30％の減少を示した．そして，各領域をと前頭前野において変化の認められない CR の発現

おして，最も発現低下の程度が小さかったのがは，他のすべての領域においても変化がなかった．

GAD65 であり，15％の減少を示した．このよう興味味深いことに，各領域を通して，これらのな所見は，統合失調症では，広汎な皮質領域にわ

GABA 関連遺伝子の発現変化のパターンは類似

たり，介在ニューロンのサブタイプに特異的なしていた（図 6）．各領域をとおし最も発現低下

GABA 合成の低下や GABA‑A 受容体の変化にの程度が著しかったのは，介在ニューロンのサブ基づいた GABA 伝達障害が存在し，機能障害にグループのマーカーである PV および SST であ

結びついている可能性を示している．

り，健常対照例から約 50〜60％の減少を示した．
次 に，発 現 低 下 の 程 度 が 大 き か っ た の が，

薬物療法の影響

GABA 伝 達 を 担 う GAD67，GAT1，GABA ‑A

死後脳研究では，大部分の統合失調症例にて，

精神経誌（2010）112 巻 5 号448

死亡時まで薬物療法を受けている．そこで，認め

では，GABA‑A 受容体 α2 サブユニットの増加られた GABA 伝達の変化を示す所見と薬物の関があり，このサブユニットを含む GABA‑A 受容係が問題となる．現在までのところ，薬物の影響

体の代償性の増加がうかがわれる．4）α2 サブは，1）死亡時からさかのぼって一定期間，薬物ユニット以外の，GABA‑A 受容体サブユニット

投与を受けていなかった症例，2）統合失調症患のうち，大脳皮質の GABA シナプスに最も多く者と同様の薬物治療を受けていた気分障害などの存在する GABA 受容体を構成する α1 および γ2症例，3）抗精神病薬や抗パーキンソン薬などをサブユニット，シナプス外受容体を構成する δ

血中濃度をヒトの治療域に保ちつつ長期間投与しサブユニットなどの発現が低下している．5）以たサル，などにおいて統合失調症と同様の変上の GABA 伝達関連分子の変化パターンは，前化の有無を調べることにより，評価されている．

頭前野，前帯状回，1次運動野，1次視覚野など

まず，PV ニューロンや SST ニューロンにおの広汎な皮質領域に存在する．

ける PV，SST，GAD67 mRNA などの発現の変このような変化により示唆される GABA 伝達

化は，数か月から数年間，薬物療法を受けていなの障害が，認知機能の低下に結びつくメカニズム

い症例においても認められる．次に，シャ

として着目されているのが，大脳皮質の周期的活

ンデリア細胞のシナプス前終末における GAT1動（オシレーション）である．なかでも，γ帯域の発現低下や錐体ニューロン軸索起始部における（30〜100Hz）の周波数を有するもの（γオシレ

α2 サブユニット発現の増加などは，向精神薬ーション）は，ニューロン間の情報伝達の効率に（抗精神病薬を含む）を使用していた他の精神疾大きな影響をもち，皮質情報処理に重要な役割を患例では明らかでないもつことが示されている．最後に，抗精神病薬．PV ニューロンは，を長期投与したサルの前頭前野にて，GAD67，

お互いにシナプスを形成しネットワークを形成す

GAT ‑1，PV，SST，GABA‑A 受容 体 α1 お よる．また，個々の PV ニューロンは多数の錐体ニ

び α2 サブユニットなどの発現が調べられている

ューロンの細胞体周囲（軸索起始部を含む）へ抑が，どれについても有意な変化は認められていな

制性シナプスを形成し，その発火のタイミングをい．これらの所見より，統合失調症に規定する．このような特性により，PV ニューロおける皮質 GABA 伝達の変化は，薬物療法によンによる GABA 伝達は，多くの皮質ニューロン

る二次的な変化ではなく，疾患過程を反映していの活動を同期させ，γオシレーションの形成に中ると考えられる．

心的な役割を持つ．統合失調症では，様々な知覚刺激や認知課題にともなって誘導される γ
大脳皮質 GABA 伝達変化とその機能的意味
統合失調症における大脳皮質 GABA 伝達の異オシレーションの低下が，前頭前野をはじめとする様々な領域で繰り返し報告されている．す常を示す所見を以下にまとめる（図 7）．1）介在

なわち，PV ニューロンによる GABA 伝達の障ニューロンのサブグループである PV ニューロン

害は，γオシレーションの形成不全を引き起こすにおいて，選択的マーカーである PV とともに，ことで，作業記憶や知覚情報処理の障害などに結GABA 合成酵素 GAD67 および GABA トランス

びついていると考えられる．上記のように，PVポーター GAT1 の発現が低下しており，PV ニ

陽性のシャンデリア細胞によるシナプスを受ける

ューロンによる GABA 伝達の障害が示唆される．

錐体ニューロンの軸索起始部には，α2 サブユニ

2）SST ニューロンにおいても，マーカーであるット含有 GABA‑A 受容体が多く，統合失調症でSST や NPY の発現の 低 下 と と も に GAD67 のは代償性の増加が認められる．興味深いことに，発現低下も示唆される．3）PV ニューロンによこの α2 サブユニット含有 GABA‑A 受容体によるシナプスを受ける錐体ニューロンの軸索起始部る伝達を選択的に促進する物質は，統合失調症患

橋本･他：統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常449

図 7 統合失調症の大脳皮質において GABA 伝達の変化を示す
所見（文献 16より改変）
統合失調症の大脳皮質では，parvalbumin（PV）を発現する介在ニューロンにおいて，PV mRNA とともに，GABA 合成酵素である GAD67 や GABA トランスポーター（GAT1）の mRNA
発現が低下している．さらに somatostatin（SST）を発現する
介 在 ニ ュ ー ロ ン で も，そ の マ ー カ ー で あ る SST や NPY のmRNA 発現の低下とともに，GAD67 mRNA の低下も示唆されている．一方で，calretinin（CR）を発現する介在ニューロンでは，CR mRNA の発現に変化は認められない．PV ニューロンによる GABA 伝達の低下は，PV ニューロンのシナプス前終末における GAT‑1の発現低下および錐体ニューロン軸索起始部における GABA‑A 受容体 α2 サブユニットの発現増加を伴っており，
このニューロンによる GABA 伝達の障害に対する代償と考えられる．さらに，上記の介在ニューロンの変化との関係は不明であるが，大脳皮質で最も多い GABA‑A 受容体を構成する α1 および γ2 サブユニットの mRNA，シナプス外の GABA‑A 受容体を構成する δサブユニットなどの mRNA の発現の低下も認められる．

者にて，作業記憶および前頭前野の γオシレーが認められ，保持されるべき情報の選択に重要なションを改善した ．これも，PV ニューロンに役割を持つことが提唱されているよる GABA 伝達障害が，γオシレーションと認症罹患者では，作業記憶課題遂行時に前頭部に誘知機能の低下に寄与していることを支持する所見導される θオシレーションの低下も報告されてである．

いる ．SST ニューロンによる GABA 伝達の障

．統合失調一方，SST ニューロンは，θ帯域（4〜7Hz）

害も，大脳皮質における θ帯域での周期性活動における周期的活動の形成に関与することが示唆の形成障害をもたらすことで，認知機能の障害にされている ．作業記憶課題では，前頭前野と後寄与している可能性がある．

方感覚領域の間で θ帯域において同期した活動

精神経誌（2010）112 巻 5 号

450
文

献

1）Akbarian, S., Kim, J.J., Potkin, S.G., et al.:hibitory theme: phasic and tonic activation of GABA（A）receptors. Nat Rev Neurosci, 6; 215‑229, 2005

Gene expression for glutamic acid decarboxylase is12）Fries,P.: Neuronal gamma‑band synchroniza-

reduced without loss of neurons in prefrontal cortex oftion as a fundamental process in cortical computation.

schizophrenics. Arch Gen Psychiatry, 52; 258‑266, 1995

Annu Rev Neurosci, 32; 209 ‑224, 20092）Bartos, M .,Vida,I.,Jonas,P.: Synaptic mech-

13）Goldman ‑Rakic, P.S.: Working

memoryanisms of synchronized gamma oscillations in inhibito-

dysfunction in schizophrenia. J Neuropsychiatry Clinry interneuron networks. Nat Rev Neurosci, 8; 45‑56,

Neurosci, 6; 348‑357, 1994
14）Goldman‑Rakic, P.S.: Cellular basis of work-

20073）Beierlein, M., Gibson, J.R., Connors, B.W.: A
network of electrically coupled interneurons drives

ing memory. Neuron, 14; 477‑485, 1995
15）Guidotti, A., Auta, J., Davis, J.M., et al.: De-

synchronized inhibition in neocortex. Nat Neurosci, 3;

crease in reelin and glutamic acid decarboxylase67

904‑910, 2000

（GAD67）expression in schizophrenia and bipolar disor-

4）Benes, F.M ., Vincent, S.L., M arie, A., et al.:Up‑regulation of GABAA receptor binding on neuronsof the prefrontal cortex in schizophrenic subjects.
Neuroscience, 75; 1021‑1031, 19965）Butler, P.D., Schechter, I., Zemon, V., et al.:Dysfunction of early‑stage visual processing in schizophrenia. Am J Psychiatry, 158; 1126‑1133, 2001

der: a postmortem brain study. Arch Gen Psychiatry,57; 1061‑1069, 2000
16）Hashimoto, T., Arion, D., Unger, T., et al.:
Alterations in GABA‑related transcriptome in the dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. M ol Psychiatry, 13; 147‑161, 200817）Hashimoto, T., Bazmi, H.H., M irnics, K., et6）Carter, C.S., M acDonald, A.W., III, Ross, L.L.,

al.: Conserved regional patterns of GABA‑related tran-

et al.: Anterior cingulate cortex activity and impaired

script expression in the neocortex of subjects with

self‑monitoring of performance in patients with schizo-

schizophrenia. Am J Psychiatry, 165; 479 ‑489, 2008

phrenia : an event‑related fM RI study. Am J Psychiatry, 158; 1423‑1428, 200118）Hashimoto, T., Bergen, S.E., Nguyen, Q.L., etal.: Relationship of brain‑derived neurotrophic factor

7）Cho,R.Y.,Konecky,R.O.,Carter,C.S.: Impair-

and its receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal

ments in frontal cortical gamma synchrony andcircuitry in schizophrenia.J Neurosci,25; 372‑383,2005

cognitive control in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci
U S A, 103; 19878‑19883, 20068）Constantinidis, C., Williams, G.V., Goldman‑
Rakic,P.S.: A role for inhibition in shaping the temporal ﬂow of information in prefrontal cortex.Nat Neurosci, 5; 175‑180, 2002
9）Curley,A.A.,Arion,D.A.,Lewis,D.A.: GAD67
and GAD65 protein levels in the dorsolateral prefrontal
cortex of subjects with schizophrenia. Soc Neurosci
Abstr, 340; 5, 200910）Dorph‑Petersen, K.A., Pierri, J.N., Perel, J.M .,et al.: The inﬂuence of chronic exposure to antipsy-19）Hashimoto,T.,Volk,D.W.,Eggan,S.M .,et al.:Gene expression deﬁcits in a subclass of GABA neurons
in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia.
J Neurosci, 23; 6315‑6326, 2003
20）Kawaguchi, Y., Kondo, S.: Parvalbumin,somatostatin and cholecystokinin as chemical markers
for speciﬁc GABAergic interneuron types in the rat
frontal cortex. J Neurocytol, 31; 277‑287, 200221）Lee,H.,Simpson,G.V.,Logothetis,N.K.,et al.:Phase locking of single neuron activity to theta oscillations during working memory in monkey extrastriate
visual cortex. Neuron, 45; 147‑156, 2005

chotic medications on brain size before and after tissue22）Lewis, D.A., Cho, R.Y., Carter, C.S., et al.:ﬁxation : a comparison of haloperidol and olanzapine

Subunit‑selective modulation of GABA type A receptor

in macaque monkeys. Neuropsychopharmacology, 30;

neurotransmission and cognition in schizophrenia.Am J

1649 ‑1661, 2005

Psychiatry, 165; 1585‑1593, 200811）Farrant, M ., Nusser, Z.: Variations on an in-23）Lewis, D.A., Hashimoto, T., Volk, D.W.: Cor-

橋本･他：統合失調症と大脳皮質 GABA 神経伝達異常451

tical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev

Event‑related theta oscillations during working memo-

Neurosci, 6; 312‑324, 2005

ry tasks in patients with schizophrenia and healthy24）Lund, J.S., Lewis, D.A.: Local circuit neurons

controls. Brain Res Cogn Brain Res, 25; 936‑947, 2005of developing and mature macaque prefrontal cortex :32）Sohal, V.S., Zhang, F., Yizhar, O., et al.: Par-

Golgi and immunocytochemical characteristics.J Compvalbumin neurons and gamma rhythms enhance cortical

Neurol, 328; 282‑312, 1993

circuit performance. Nature, 459 ; 698‑702, 200925）M elchitzky, D.S., Lewis, D.A.: Dendritic‑tar-33）Sullivan, E.V., Shear, P.K., Lim, K.O., et al.:geting GABA neurons in monkey prefrontal cortex :Cognitive and motor impairments are related to graycomparison of somatostatin‑and calretinin‑immunor-

matter volume deﬁcits in schizophrenia. Biol Psychia-

eactive axon terminals. Synapse, 62; 456‑465, 2008

try, 39 ; 234‑240, 199626）M orris, H.M ., Hashimoto, T., Lewis, D.A.:

34）Uhlhaas, P.J., Singer, W.: Abnormal neural

Alterations in somatostatin mRNA expression in theoscillations and synchrony in schizophrenia. Nat Rev

dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizo-

Neurosci, 11; 100‑113, 2010

phrenia or schizoaﬀective disorder. Cereb Cortex, 18;
1575‑1587, 200827）Pierri, J.N., Chaudry, A.S., Woo, T.U., et al.:
Alterations in chandelier neuron axon terminals in theprefrontal cortex of schizophrenic subjects. Am J Psychiatry, 156; 1709 ‑1719, 199935）Volk, D., Austin, M., Pierri, J., et al.: GABA
transporter‑1 mRNA in the prefrontal cortex in schizophrenia : decreased expression in a subset of neurons.
Am J Psychiatry, 158; 256‑265, 200136）Volk, D.W., Austin, M .C., Pierri, J.N., et al.:Decreased glutamic acid decarboxylase67 messenger28）Raghavachari, S., Kahana, M.J., Rizzuto, D.S.,

RNA expression in a subset of prefrontal corticalet al.: Gating of human theta oscillations by a working

gamma‑aminobutyric acid neurons in subjects withmemory task. J Neurosci, 21; 3175‑3183, 2001

schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 57; 237‑245, 2000

29）Rao, S.G., Williams, G.V., Goldman‑Rakic, P.

37）Volk, D.W., Lewis, D.A.: Impaired prefrontal

S.: Destruction and creation of spatial tuning by disin-inhibition in schizophrenia : relevance for cognitive

hibition : GABA（A） blockade of prefrontal corticaldysfunction. Physiol Behav, 77; 501‑505, 2002

neurons engaged by working memory. J Neurosci, 20;
485‑494, 2000

38）Volk, D.W., Pierri, J.N., Fritschy, J.M ., et al.:Reciprocal alterations in pre‑and postsynaptic inhibito-30）Sawaguchi, T., Matsumura, M ., Kubota, K.:ry markers at chandelier cell inputs to pyramidal neur-

Delayed response deﬁcits produced by local injection of

ons in schizophrenia.Cereb Cortex,12; 1063‑1070,2002

bicuculline into the dorsolateral prefrontal cortex in39）Weinberger, D.R., Berman, K.F., Zec, R.F.:

Japanese macaque monkeys. Exp Brain Res, 75; 457‑

Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cor-469, 1989

tex in schizophrenia. I. Regional cerebral blood ﬂow

31）Schmiedt,C.,Brand,A.,Hildebrandt,H.,et al.:evidence. Arch Gen Psychiatry, 43; 114‑124, 1986

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2010）112 巻 5 号

452

Schizophrenia and Cortical GABA Neurotransmission
Takanori HASHIMOTO , Takuro M ATSUBARA , David A. LEWIS
1）Department of Psychiatry and Neurobiology, Kanazawa University School of Medical Science2）Department of Psychiatry, University of Pittsburgh3）Department of Neuroscience, University of Pittsburgh

Individuals with schizophrenia show disturbances in a number of brain functions that
regulate cognitive,aﬀective,motor,and sensoryprocessing. The cognitive deﬁcits associatedwith dysfunction of the dorsolateral prefrontal cortex result,at least in part,from abnormalities in GABA neurotransmission, as reﬂected in a speciﬁc pattern of altered expression of
GABA‑related molecules. First,mRNA levels for the 67‑kilodalton isoform of glutamic aciddecarboxylase（GAD67）, an enzyme principally responsible for GABA synthesis, and the
GABA membrane transporter GAT1, which regulates the reuptake of synaptically released
GABA,are decreased in a subset of GABA neurons. Second,aﬀected GABA neurons include
those that express the calcium‑binding protein parvalbumin（PV）,because PV mRNA levels
are decreased in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia and GAD67 mRNA isundetectable in almost half of PV‑containing neurons. These changes are accompanied bydecreased GAT1 expression in the presynaptic terminals of PV‑containing neurons and byincreased postsynaptic GABA‑A receptor α2 subunit expression at the axon initial segmentsof pyramidal neurons. These ﬁndings indicate decreased GABA synthesis release by PV‑
containing GABA neurons and compensatory changes at synapses formed by these neurons.
Third, another subset of GABA neurons that express the neuropeptide somatostatin（SST）
also appear to be aﬀected because their speciﬁc markers,SST and neuropeptide Y mRNAs,
are decreased in a manner highly correlated with the decreases in GAD67 mRNA. Finally,mRNA levels for GABA‑A receptor subunits for synaptic（α1 and γ2）and extra‑synaptic（δ） receptors are decreased, indicating alterations in both synaptic and extra‑synaptic
GABA neurotransmission. Together,this pattern of changes indicates that the altered GABA
neurotransmission is speciﬁc to PV‑containing and SST‑containing GABA neuron subsets
and involves both synaptic and extra‑synaptic GABA‑A receptors.
Our recent analyses demonstrated that this pattern exists across diverse cortical areas
including the prefrontal, anterior cingulate, primary motor, and primary visual cortices.
GABA neurotransmission byPV‑containing and SST‑containing neurons is important for thegeneration of cortical oscillatory activities in the γ（30‑100 Hz） and θ（4‑7 Hz） bands,
respectively. These oscillatory activities have been proposed to play critical roles in regulating the eﬃciency of information transfer between neurons and neuronal networks in thecortex. Altered cortical GABA neurotransmission appears to contribute to disturbances indiverse functions through aﬀecting the generation of cortical oscillations in schizophrenia.
Authorsʼabstract

Key words: postmortem, working memory, parvalbumin, somatostatin, GAD67,
GABA‑A receptor