精神医学のフロンティア：セフェピム脳症の特徴的な脳波 Tri HNC
精 神は興奮抑制バランスの破綻で引き起こされる神 経 学 雑 誌 第 122 巻 第 1 号（2020） 3 ₁₀ 頁
3

精神医学のフロンティア
セフェピム脳症の特徴的な脳波 Tri⊖HNC は
興奮抑制バランスの破綻で引き起こされる
田宗秀隆1,2,3），濱本

優1,3,4），麻生尚文5），山本直樹1）

Hidetaka Tamune, Yu Hamamoto, Naofumi Aso, Naoki Yamamoto

抗菌薬セフェピムは，GABAA受容体阻害作用をもつ．ICU でセフェピムを投与された患者の15％がセフェピム脳症に罹患しているという報告もあるが，頻繁に見逃されている．われわれは
セフェピム脳症の患者が特徴的な脳波と臨床経過を呈することに気づき，コンピュータ・シミュ
レーションにより，特徴的な脳波の再現と病態基盤の探索を行った．単施設のリエゾンチームによる 2 年間の後ろ向きカルテ調査で，3 例のセフェピム脳症の患者が同定された．共通する臨床症候として，拒薬/診察拒否，強い疼痛，反復言語，GCS において運動反応（M）と比べ眼球反応（E）
・言語反応（V）の顕著な低下，がみられた．これらは GABA 作動性の機能障害と関連している可能性がある．3 例全例で，高い陰性成分をもつ三相波様全般性周期性放電 Tri HNC（トライハイネック）がみられた．ニューラル・マス・モデリング（平均場モデル）を用いたコン
ピュータ・シミュレーションにより，Tri HNC や経時的な脳波の改善，薬理学的介入に対する個体差が再現できた．また，抑制性神経細胞の自己抑制（介在神経細胞から介在神経細胞へのシナ
プス入力）の破綻が Tri HNC の生成に寄与していることが示唆された．われわれは GABA 作動
性抑制メカニズムの異常により興奮抑制バランスが破綻した際に共通する病態基盤が存在し，
Tri HNC はその脳波検査上の表現型なのではないかと考えている．あらためて精神病理学と薬理学に立ち戻り，精神科医が精緻な臨床的観察を行ってヘテロな患者群から均質な群を抽出できれば，基礎神経科学の知見と組み合わせて解明できることは多いだろう．それは患者ケアにも役立つに違いない．
＜索引用語：セフェピム脳症，GABA 作動性神経細胞，計算論的精神医学，コンピュータ・
シミュレーション，トランスレーショナルリサーチ＞は じ め にタム系抗菌薬の 1 つ）で，GABAA受容体阻害作用

意識変容の主因を正確に同定するのは難しいこをもち7），ICU で 3 日間以上投与された患者のとが多い．抗菌薬によりせん妄が引き起こされる15％がセフェピム脳症に罹患しているという報告ことがあるが大部分は見逃されている．セフェピ

もある3）．

ムは，第四世代のセファロスポリン（ベータラク
著者所属：1）東京都立多摩総合医療センター精神神経科

抗菌薬の種類によって脳症の症候には差がある
2）東京大学大学院医学系研究科神経細胞生物学分野

3）東京大学大学院医学系研究科精神医学分野 4）東京大学大学院医学系研究科こころの発達医学分野 5）東京工業大学理学院地球惑星科学系
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文8）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2020）122 巻 1 号

450

Seizure（％）

40
30Type I

cephalosporins

penicillin

20
10Type II
metronidazole

S/Tquinolones

Type III0

isoniazid
20

macrolides
penicillin G procaine

40
60
Psychosis（％）

80

100

図 1 抗菌薬関連脳症（antibiotic associated encephalopathy：AAE）のタイプ
セフェピムは第四世代のセファロスポリンで，GABAA受容体阻害作用をもつ．AAE
としては，精神病症状が少なくてんかん発作が多い一群（TypeⅠ）に分類され，腎機能低下が背景にあることが多い．抗菌薬投与中止後数日以内に改善する基本的には可逆性の病態と考えられているがさらなる研究が望まれる．AAE についての総説は拙
稿9）を参照されたい．（文献 1，9 より作成）

1,9）
ことが知られ（図 1），セフェピム脳症ではほぼると考え，ニューラル・マス・モデリング（平均

全例で意識変容と脳波異常を認める が，これま場モデルの 1 つ）5,10）を用いて，シミュレーションで精神症状に関する具体的な報告はなかった．

を行った．本研究は，各患者から同意を取得し，6）

われわれは 3 例の観察から，その特徴的な脳波を Tri HNC〔トライハイネック（triphasic wave

倫理委員会の承認を得て，プライバシー保護に配慮して実施した．

like generalized periodic discharges with a highnegative component）〕と命名した．シミュレー

1．セフェピム脳症の臨床経過

ションによりその特徴的な形態が再現でき，病態

セフェピムは，緑膿菌や院内で主に認められる基盤には興奮抑制バランス（E/I バランス）の破抗菌薬耐性のグラム陰性腸内細菌に対して殺菌的綻が関与することが推定された．

に作用するため，発熱性好中球減少症（febrile

薬理学的に因果関係が明らかな病態に着目して

neutropenia：FN）や医療関連感染症における経精緻な臨床的観察を行い，計算論的精神医学を用

験的治療（empiric therapy）などに欠かせない広いることで新たな概念を提案できた一例として，域抗菌薬である9）．

以下に要点を簡潔に紹介する．

先行文献と同様，セフェピム脳症の自験例 3 例
はいずれも腎機能低下を伴っていた．ほぼすべて

Ⅰ．研究の方法および結果のベータラクタム系抗菌薬は腎排泄であるため，

2015，2016 年度の 2 年間に東京都立多摩総合医

腎機能による抗菌薬の投与量調節がなされないこ療センターの精神神経科リエゾンチームにコンサ

とも大きなリスクとして知られているが，腎機能ルトされ，セフェピム脳症と診断された 3 例の臨による投与量調節がされていてもセフェピム脳症

床経過を後ろ向きに検討した．また，臨床的な脳は起こりうる9）．自験例 3 例の脳画像検査はいず

波の形状から，セフェピム脳症時の神経活動は時

れも正常範囲内で，潜時や投与中止後数日以内に間・空間的に均一な神経細胞集団として近似でき改善する臨床経過も先行文献通りであった．

精神医学のフロンティア：セフェピム脳症の特徴的な脳波 Tri HNC は興奮抑制バランスの破綻で引き起こされる表

5

セフェピム脳症の自験例 3 例の臨床経過のまとめ
潜時
（日）

介入

軽快
（日）

意識障害（E2V3M4）
疼痛・反復言語・拒薬

4

経過観察

4

なし

意識障害（E1V2M4）
反復言語・診察拒否

5

経過観察

4

あり

意識障害（E1V2M4）
疼痛・反復言語・拒薬

4

DZP, PHT

4

年齢

性別

eGFR

腎機能調節

臨床所見

64 歳

女性

21
（透析中）

なし

44 歳

男性

33

94 歳

女性

14

eGFR：estimated glomerular filtration rate（推定糸球体濾過量）（mL/min/1.73 m2），DZP：
diazepam 5 mg，PHT：phenytoin 250 mg．（文献 8 より和訳して改変，引用）

自験例 3 例では，発症過程で「心因性と勘違い

3．ニューラル・マス・モデリングされやすい意識障害」「疼痛」「反復言語（痛い，Liley らによるニューラル・マス・モデリング5）

痛い，痛い…など）」「診察拒否/拒薬」などの共通は，ヒトには 10〜100 億個オーダー存在する大脳した臨床像を新たに認めた（表）．これらは，抑制の神経細胞を，興奮性（excitatory：e）と抑制性性神経回路がかかわる高次機能として報告されて（inhibitory：i）1 つずつに代表させ（平均場モデきた症状を彷彿とさせる．先行文献上，9 割の患ル），それぞれが投射しあっているというモデル

者は改善に至る6）．緊急透析や抗てんかん薬使用である．a から b に投射することを添え字で ab とが改善までの期間を短くする可能性はあるが，メ書くことにする．例えば，興奮性から抑制性に投タアナリシスでも明確な結論は出ておらず，セ射するシナプスの数は Neiで，興奮性から興奮性

フェピム中止が最重要であるに自己投射する電流は Ieeである（図 3a，b）．

．基本的には自然

6,9）軽快する可逆性の病態と考えられている9）．抗菌薬関連脳症の臨床経過に関する総説は別にまとめた拙稿を参照されたい ．
9）

2．セフェピム脳症でみられる特徴的な脳波
Tri HNC

詳細を割愛すれば，使用している微分方程式は2 行で書けるほど単純である．
dVe＝Verest−V（t）＋ΨeAMPA Iee
（t）
＋
e
dt
e
e
ΨGABA I（t）
＋ΨAMPA Ine
（t）
ie

τe

的な三相波であり，その共通性から Tri HNC（トdVi＝Virest−V（t）＋ΨiAMPA I（t）
＋
i
ei
dt
i
i
ΨGABA I（t）
＋ΨAMPA Ini（t）ii

ライハイネック）と名づけた（図 2a，b，c）．定

簡単に解説すると，

3 例の脳波はいずれも高い陰性成分をもつ特徴

量的な評価のために，セミオートでピークの位置を検出し，陰性成分（上向き）と陽性成分（下向き）の比（negative/positive ratio），Tri HNC の出現数（c/s），Tri HNC 全体の duration（s）を

τi①神経細胞の膜電位 V（t）は時刻 t の関数で，時定数τで静止膜電位 V restに近付く②電流 （I t）とコンダクタンスΨが，膜電位の変化率を規定する

計算した（図 2d，e）．原著ではフーリエ解析を用という微分方程式である（最終項は，視床など他いて脳波の時系列変化も解析したが，本論文ではの領域からの投射を想定したノイズの項）
．電流

割愛する．

と神経伝達物質（AMPA，GABA）のコンダクタ
ンスを決めるのはシナプスの数とその瞬間の膜電位なのだが，詳細は原著論文8）を参照されたい．

精 神 経 誌（2020）122 巻 1 号

6

a

b

c

Fp1
Fp2
C3
C4
O1
O2
T3
T4
ECG

e 30

A.U.

d

20

20

10

0

－20

0

0

2

4

t [sec]

6

8

－10
－20

6

7

8

図 2 セフェピム脳症の自験例 3 例
a〜c：それぞれ，表 1 の 64 歳女性，44 歳男性，94 歳女性の脳波である．いずれも高い陰性成分をもつ三相波様全般性周
期性放電 Tri HNC がみられる．Scale：1 sec, 50μV．d，e：a の Fp1 の一部を取り出して，セミオートでピーク位置を同定した．陰性成分（上向き；濃い矢印）と陽性成分（下向き；薄い矢印）の比（negative/positive ratio）などが算出できる．（文献 8 より改変，引用）

重要なことは，変数はシナプスの数のみ（その他は，既報を参考に初期条件として定数を代入しただけ）であり，モデルが非常に簡単であるということである．

ると考えられ，さらにベンゾジアゼピン系薬剤への応答の個人差も再現することができた8）．
シミュレーションでは臨床上は観察できない（起こり得ない）操作，例えば興奮性の入力を通常の 200％にするなどの操作も行える．どのような4．シミュレーションによる病態基盤の推定条件下で Tri HNC が生成されるか詳しく調べて

図 3b で示したシナプス入力の数（変数）に適

みると，Tri HNC が出現するのは E/I バランスが切な数値を与えることで Tri HNC が再現された

崩れ，基礎律動がなくなる臨界点（相転移条件）（図 3c）．前述した negative/positive ratio は，3のときであった（図 3f）．さらに，この現象は 1 つ

例のケースと 2 例の変数セットで同等であり（図の変数の変化だけでは説明できず，Tri HNC の3d），高い陰性成分をもつという最大の特徴を表

生成基盤は神経回路レベルにあることが示唆され現できていることが示唆された．

た．GABAA受容体阻害作用というセフェピムのまた，E/I バランスを保ったまま，興奮性と抑作用機序も考え合わせると，セフェピム脳症の病

制性の入力をどちらも減弱させると基礎律動が遅態基盤には抑制性神経細胞の自己抑制が関与してくなることが示された（図 3e）．詳細は割愛するいることが推定された8）．

が，この事実により臨床的な回復経過が説明でき

セフェピム脳症だけではなく，抗 GAD 抗体関精神医学のフロンティア：セフェピム脳症の特徴的な脳波 Tri HNC は興奮抑制バランスの破綻で引き起こされる

d

b

Nii

Nie

Nee

Inh

Ex
Nei

Aﬀerent：pnx±σpnx

A.U.

c

5.5

6

6.5

7
t [sec]7.5

8Power［A.U.］

e 600
400
200
0

0

2

4

6
8
Freq［Hz］

10

Negative/positive ratioa7

P＝0.10

2
1.5
1
0.5
0

Case 1 Case 2 Case 3 Sim A Sim B

f

100
98
96
94
92
90
88
86
8.5
84
82
Nii 80
（%）78
76
74
72
70
68
66
64
62
60
58
12
14

Low vol.

7
7
7.5
7.5
8
＊
8
＊
5.5 ＊8
＊
6
＊
6

9
9
9.5
9.5
8 9.5
8 9.5
8.5 9.5
8.5 9.5
8.5 9.5
8.5 ＊9.5
8.5
8.5

9.5
9.5
10
10
10
10
10
10
10
10
10

10.5
10.5
10.5
10.5
10.5
10.5
10.5
10.5
10.5

11
11
11
11
11
11

11.5
11.5
11.5
11.5

Low vol.

68 72 76 80 84 88 92 96 100
Nie（%）

図 3 ニューラル・マス・モデリングによるシミュレーション結果
a，b：ニューラル・マス・モデリングの概念図．興奮性（Ex, e）と抑制性（Inh, i）がそれぞれ投射しあっている．本研究では変数としてシナプスの数（4 つ）のみを用いた．c，d：適切な数値を与えることで，Tri HNC が再現された．Negative/positive ratio は 3 例のケースと 2 例の変数セットで同等であり，高い陰性成分をもつという最大の特徴が表現できていることが示唆された．e：E/I バランスを保ったまま，興奮性と抑制性の入力をどちらも減弱させるとそれに応じて基礎律動が遅くなる．興味深いことに，基礎律動として生成される周波数はほぼα帯と一致している．それ以下に入力が減弱すると低振幅波形（Low vol.）になる．f：どの変数が Tri HNC の生成に寄与するか詳細に検討すると，Tri HNC が出現する条件〔アスタリスク（＊）で表示〕は E/I バランスが崩れ，基礎律動がなくなる臨界点であった．ここでは示していないが，Neeと Neiを実験的に増強させる（E/I バ
ランスの E を大きくする）ことでも Tri HNC が出現した．E/I バランスが大きく破綻すると，Low vol. になる．
（文献 8 より引用）

連脳炎（あるいは，抗 GABA 受容体抗体関連脳Ⅱ．考察炎）でも時間周波数の異なる Tri HNC がみられ

本論文ではニューラル・マス・モデリングを用る8）．われわれは，GABA 作動性抑制メカニズム

いたシミュレーションにより，GABAA受容体阻が破綻した際に共通する病態基盤が存在し，Tri害作用をもつ抗菌薬セフェピムによる脳症で特徴

HNC はその検査上の表現型なのではないかと考的に出現する Tri HNC を，抑制性神経細胞の自えている己抑制破綻が関与した E/I バランスの異常として

．

8,9）

再構成することに成功した．

精 神 経 誌（2020）122 巻 1 号

8

1．シミュレーションの射程距離

り返ると，他領域との境界（＝最先端）を研究す

われわれのシミュレーションでは，陰性成分がる，という点でリエゾン精神医学のめざす 1 つの高い（negative/positive ratio ≥1）三相波様波形

形ではないかと感じている（ちなみに，図 3f で示やスピンドル様波形は作り出すことができたが，した通り，Tri HNC 自体も相転移する境界での肝性脳症などでみられる陽性成分が大きい（nega-現象である）．

tive/positive ratio＜1）従来の三相波を再現することはできなかった8）．

おわりに変数を増やすことで，おそらく従来の三相波も―展望―できるのではないかと想像している．しかし，複セフェピム脳症をはじめとする抗菌薬関連脳症

雑な現象の単純化した理解においてモデルは最大の TypeⅠには，けいれん発作に至る前に軽微なの価値を発揮するため，変数は少なければ少ない

意識障害に起因する精神症状変化が存在する可能ほどよい．本研究は少数の変数で Tri HNC を再性が高い．これまで，セフェピム脳症では「失語」

現し，これまで着目されてこなかった「三相波のが特徴的な症候として報告されていたが，その前形態」とその形態から示唆される病態基盤の推定段階として「反復言語」が存在するのではなかろという新たな切り口を提示できたことに一定の価

うか．開眼（E）や発語（V）の増悪，脳波異常の値があろう．脳波はトランスレータブル脳指標と派手さ（Tri HNC）に比して，運動機能（M）はしても用いることができるため，本論文で推定さ落ちにくいことから，その他の症候も一見心因性れた機序は生物学的実験などによってさらに検証と認識されてしまいがちである．Tri HNC や臨されることが望まれる．

床経過の特徴を活用してセフェピム脳症を想起す

なお，本論文で用いた微分方程式や生物物理モることで，その後のケアを個別化することができ

デルなどの詳細は，最近上梓された「計算論的精る．自然軽快しうる病態の積極的な診断は，薬剤神医学」が秀逸な入門書 でありお勧めしたい．

の中止や変更を促し，患者安全の観点から非常に4）有益で，過剰な検査を防げるという医療経済学的な意義もある9）．

2．新たなリエゾン精神医学―他領域との境界を研究すること―研究面では，薬理学的な因果関係が明らかな病臨床家は，三相波が高い陰性成分をもつ（つま態に着目することで，NMDA 受容体関連脳炎のり Tri HNC である）場合，典型的な三相波だとように新たな疾患概念が確立した例もある．基礎判断する可能性が低く（odds ratio 0.09：0.02〜

神経科学が急速に進んでいる現在，あらためて精0.22），異質なものと判断している ．しかし，こ神病理学と薬理学に立ち戻り，精神科医が精緻なの臨床的意義や基礎神経科学的意義の検討はされ臨床的観察を行ってヘテロな患者群から均質な群てこなかった．

を抽出できれば，周辺領域の知見と組み合わせて

2）

本研究は，精神科リエゾンチームがセフェピム
脳症の患者を何例か経験し，いわゆるせん妄とは臨床経過が異なるが，どこか均質的で脳波上 Tri
HNC が共通の所見であると気づいたことから始まった．セフェピムは GABAA受容体阻害作用をもつことと，脳波異常は全般性であることから，
ニューラル・マス・モデリングが適用できるのではと考え，地震学の専門家にアドバイスを受けてシミュレーションまで一貫して行った．後から振わかりうることがあるのではなかろうか．
なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．
謝辞

東京都立多摩総合医療センターの病棟スタッフ・検査部スタッフをはじめ，貴重なコメントをいただいた多くの方々に深謝します．また，クリティカルなコメン
トで原著の価値を高めてくださった匿名査読者の先生方にこの場を借りて御礼申し上げます．

精神医学のフロンティア：セフェピム脳症の特徴的な脳波 Tri HNC は興奮抑制バランスの破綻で引き起こされる文

献9

Cefepime induced neurotoxicity：a systematic review.

1）Bhattacharyya, S., Darby, R. R., Raibagkar, P., etal.：Antibiotic associated encephalopathy. Neurology, 86

Crit Care, 21（1）；276, 20177）Sugimoto, M., Uchida, I., Mashimo, T., et al.：Evidence for the involvement of GABA（A）receptor（10）；963 971, 20162）Foreman, B., Mahulikar, A., Tadi, P., et al.：Generalized periodic discharges and triphasic waves ：ablockade in convulsions induced by cephalosporins. Neuropharmacology, 45（3）；304 314, 2003

blinded evaluation of inter rater agreement and clinical8）Tamune, H., Hamamoto, Y., Aso, N., et al.：significance. Clin Neurophysiol, 127（2）；1073 1080, 2016

Cefepime induced encephalopathy：Neural mass model-

3）Fugate, J. E., Kalimullah, E. A., Hocker, S. E., eting of triphasic wave like generalized periodic discharges

al.：Cefepime neurotoxicity in the intensive care unit：awith a high negative component（Tri HNC）
. Psychiatry

cause of severe, underappreciated encephalopathy. Crit

Clin Neurosci, 73（1）；34 42, 2019

Care, 17（6）；R264, 20139）田宗秀隆，山本直樹：セフェピム脳症（抗菌薬関4）国里愛彦，片平健太郎，沖村宰ほか：計算論的

精神医学―情報処理過程から読み解く精神障害―．勁草書
房，東京，2019連脳症）―興奮抑制バランスの破綻による臨床像と脳波異常―．臨床精神医学，48（1）；103 110，201910）Tjepkema Cloostermans, M. C., Hindriks, R., Hof-5）Liley, D. T., Cadusch, P. J., Dafilis, M. P.：A spa-

meijer, J., et al.：Generalized periodic discharges after

tially continuous mean field theory of electrocorticalacute cerebral ischemia：reflection of selective synaptic

activity. Network, 13（1）；67 113, 2002

failure? Clin Neurophysiol, 125（2）；255 262, 20146）Payne, L. E., Gagnon, D. J., Riker, R. R., et al.：Characteristic EEG Waveform, Tri—HNC, in Cefepime—induced Encephalopathy
Due to Excitatory／inhibitory Imbalance

Hidetaka TAMUNE1,2,3）, Yu HAMAMOTO1,3,4）, Naofumi ASO5）, Naoki YAMAMOTO1）
1）Department of Neuropsychiatry, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center2）Department of Cellular Neurobiology, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
3）Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
4）Department of Child Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
5）Department of Earth and Planetary Sciences, School of Science, Tokyo Institute of Technology

Cefepime, a fourth generation cephalosporin with a beta lactam ring, acts as a GABAA
receptor antagonist. Cefepime induced encephalopathy（CIE）, diagnosed in 15％ of patientstreated with cefepime in the intensive care unit, is frequently overlooked.
We noticed that patients with CIE experienced similar clinical manifestations and characteristic electroencephalography（EEG）waveforms. We aimed to reproduce these characteristic
EEG waveforms and investigate the pathogenesis of CIE via computer simulation.
Three patients with CIE were retrospectively documented by a single center consulta-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2020）122 巻 1 号

10tion liaison team during a two year study period. In all the cases, the patients refused medication/examination and showed signs of overt pain, palilalia, and a much greater deterioration ineye and verbal responses than in their motor responses. These symptoms might have been
misdiagnosed as a psychogenic condition. We hypothesized that the clinical manifestations
were related to GABAergic dysfunction. To define the characteristic EEG waveforms presented by all three patients, we coined the term, triphasic wave like generalized periodic discharges with a high negative component（Tri HNC, pronounced, Try high neck）.
Computer simulation using neural mass modeling（basically mean field model）reproduced
the characteristic features of Tri HNC, the recovery course on EEG, and the individual differences in pharmacological intervention. The simulation also suggested that auto inhibition（synaptic inputs from interneuron to interneuron）dysregulation contributed to the generation of
Tri HNC. We believe that there is a common pathophysiologic basis of excitatory/inhibitory
imbalance due to GABAergic dysfunction and that Tri HNC can be its experimental phenotype.
Given the rapid progress of basic neuroscience, enabling psychiatrists to make clinicalobservations, particularly with respect to psychopathology and pharmacology, and to extract
homogeneous subgroups from heterogeneous patients may yield useful insights；moreover, it
may promote effective patient care.
＜Authorsʼ abstract＞＜Key words：cefepime induced encephalopathy（CIE）, GABAergic neurons, computational
psychiatry, computer simulation, translational research＞