精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

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特集

向精神薬による不眠治療にエビデンスはあるか？―現状と課題―

認知症の不眠治療の現状と課題
藤城弘樹

認知症疾患にしばしば併発する睡眠障害は，介護負担の増大の背景要因の 1 つと考えられ，適切な対処や効果的な治療の確立は，重要な医学的課題である．最近，認知症診療における疾患
別・病期別の睡眠障害の頻度や臨床的特徴が報告され，脳病態に応じた治療対応が期待されている．しかし，2017 年に公表されたわが国の認知症診療ガイドラインでは，睡眠障害分類別や疾患別の治療対応ではなく，認知症全般における睡眠障害に対する総括的内容にとどまっているのが現状である．臨床病理学的検討では，臨床診断と病理診断の乖離が明らかとなっており，アルツ
ハイマー病（AD）の臨床診断の特異度の向上は，今後の認知症の睡眠障害に関する臨床研究の遂行のうえで重要な課題である．2017 年のレビー小体型認知症（DLB）の臨床診断基準の改訂では，レム睡眠行動障害（RBD）が中核症状に格上げされ，日中の眠気が支持症状に追加された．
RBD に関する臨床病理学的研究結果を踏まえると，RBD の症状を確認することで，DLB の診断率の向上ばかりでなく，結果的に AD 診断の特異度の改善が期待される．また，認知症の鑑別診断において睡眠障害の病歴に配慮することにつながり，認知症の不眠診療の向上に寄与すると考えられる．認知症疾患における標準的な不眠診療は確立されておらず，さらなる知見の蓄積が必要である．
＜索引用語：アルツハイマー病，レビー小体型認知症，鑑別診断，レム睡眠行動障害，
睡眠時無呼吸症候群＞

は じ め にMetal State Examination（MMSE）20.1 点〕を対

睡眠・覚醒は，脳活動によってもたらされ，脳象 と し て， 原 発 性 睡 眠 障 害 と 夜 間 の 問 題 行 動

機能の加齢による変化は睡眠・覚醒に影響を与（nocturnal agitation behaviors）の関係について

え，高齢者では，睡眠構造の変化や睡眠リズムの報告している．すなわち，閉塞性睡眠時無呼吸症

変化を生じやすい．認知症疾患では，高度な大脳候 群（obstructive sleep apnea syndrome：

皮質および視交叉上核の神経細胞脱落や睡眠に関OSAS），むずむず脚症候群（restless legs syn-

連する広範な神経伝達系の障害を認め，病的な脳drome：RLS），周期性四肢運動障害と夜間の問機能低下を生じるため，睡眠構造や睡眠覚醒リズ

題行動の関係を調査し，高度の認知機能障害と無ムの変化が一層顕著となる．認知症に伴う精神症

呼吸低呼吸指数（apnea hypopnea index：AHI）

状・ 行 動 異 常（behavioral and psychological

低値，RLS の罹患が関連していた．施設入所した

symptoms of dementia：BPSD）によって，介護

アルツハイマー病（Alzheimerʼs disease：AD）患

負担が増大することで在宅生活の継続が困難にな者（平均 MMSE 6.5 点）を対象とした先行研究15）ることをしばしば経験する．Rose, K. M. ら は，では，AHI の高値は日中の焦燥と関連していた．

在宅認知症高齢者 59 症例〔平均 79.1 歳，Mini

こ の よ う に， 認 知 症 疾 患 に お け る 睡 眠 障 害 と32）

著者所属：かわさき記念病院

特集

藤城：認知症の不眠治療の現状と課題

585

BPSD の関係が示唆され，睡眠障害に対する適切は鎮静や転倒などの有害事象が起こりやすいのでな対処や効果的な治療は，重要な医学的課題であ

推奨されない」と記載されている．すなわち，いる．

ずれの報告も，睡眠障害分類や原因疾患に応じた

神経変性性認知症疾患は，疾患に特徴的な蛋白の異常病態に基づく分類がなされ，疾患によって治療ではなく，認知症の睡眠障害全般に対する総括的内容となっているのが現状である．

変性部位が異なることから，生じる睡眠障害の特最も頻度の高い AD において，髄液中アミロイ

徴も異なる可能性がある．これまでの臨床研究

ドβ（Aβ）
・リン酸化タウの測定やアミロイドイ

は，AD のみを対象としたものがほとんどであっメージング，疾患修飾薬による治療がすでに実施

たが，認知症診療における疾患別の睡眠障害の知されているように，各認知症疾患の主要異常蓄積見が報告されつつある．本稿では，AD とレビー

蛋白によって疾患分類が行われ，脳病理に基づい

小体型認知症（dementia with Lewy bodies：

た臨床診断がますます重要になってきている．しDLB）を中心に各認知症疾患の睡眠障害の特徴にかし，臨床病理学的検討では，臨床診断と病理診ついて述べ，不眠治療の現状と課題について考察

断の乖離が報告されている．米国 31 ヵ所の AD セ

した．

ンターにおいて，AD の臨床診断を受けた 1,924 症
例のうち，剖検により AD の病理診断に至ったの
Ⅰ．認知症の不眠診療の現状

は 64％であった27）．また，大脳皮質にレビー病理

認知症疾患の診療では，記憶障害をはじめとすを有する 410 症例のうち，DLB と臨床診断されたる認知機能低下によって，病歴聴取や睡眠ポリグのは 30％であり，59％が AD と臨床診断されていラフ検査（polysomnography：PSG）の施行が困た．病理診断の結果を踏まえると障害された脳部難となり，介護者の報告に基づき治療計画を立案

位がより不均一な集団（約 3 分の 1 が病理学的にせざるを得ないことも少なくない．しかし，介護AD の基準を満たさず）を対象として，認知症の者の報告とアクチグラフを用いた睡眠評価の結果

睡眠障害に対する臨床研究を実施していた可能性には差異があることが指摘されており，評価方法がある．そのため，AD の臨床診断の特異度の向の改良が望まれる．2016 年に報告された認知上は，臨床研究の遂行のうえで重要な課題である症疾患における睡眠障害に対する薬物療法のシスと考えられる．2017 年に改訂された DLB の臨床

テマティックレヴューでは，最終的に 6 つのラン

診断基準25）では，レム睡眠行動障害（REM sleep

ダム化比較試験に絞られたが，有効性が確認されbehavior disorder：RBD）が示唆症状から中核症

た薬物治療はほとんどなかった ．このなかでト状に格上げされた．RBD の DLB に対する疾患特ラゾドン 50 mg/日の 2 週間投与によって，中途覚

異性の高さから，DLB の診断率の向上につながる

醒時間・回数は不変であったが，夜間睡眠時間，と考えられ，結果的に AD の臨床診断の特異度の睡眠効率が改善されたことが報告されている．ま

改善が期待される．AD 臨床診断の特異度の向上

た，2017 年に公表されたわが国の認知症診療ガイは，今後の臨床研究の遂行のうえで重要な課題でドラインでは ，「まず睡眠障害の正確な把握と

ある．

5,24）

23）

28）

鑑別診断を行う．また影響しうる身体症状（疼痛，頻尿，掻痒），心理・社会的ストレス，嗜好品，薬Ⅱ．認知症疾患別の睡眠障害の頻度剤があれば改善する．その上で，日中の日光浴やイタリア 10 ヵ所の神経センターの連続 431 症例

身体活動を促し，睡眠環境の改善をはかる．またを対象として，疾患別の睡眠障害の頻度が報告さ可能であれば高照度光療法も検討する．薬物療法

れた16）．性別，年齢，MMSE とベック抑うつ評価

としては，トラゾドン，リスペリドンの使用を検尺度の得点を調整し，AD と各認知症疾患の睡眠討してもよい．しかしベンゾジアゼピン系睡眠薬

障害の頻度が比較検討された．1 つ以上の睡眠障

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

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（％）
100

＊

80

60

＊
＊

＊

＊＊
＊

40

20

0

すべての
睡眠障害

レム睡眠
行動障害

周期性
四肢運動
障害

むずむず
脚症候群

日中の
傾眠

不眠

アルツハイマー病（n＝97）
MMSE：平均23.4点

睡眠関連
こむら
返り

閉塞性
睡眠時
無呼吸

レビー小体病認知症（n＝39）

図 1 認知症疾患における各睡眠障害の頻度
アルツハイマー病群に比較して，レビー小体病認知症群で有意に各睡眠障害の頻度が高かった（＊P＜0.05，＊＊P＜0.001）．（文献 31 より改変して引用）

害の頻度は，前頭側頭型認知症（frontotemporal

群が AD 群に比較して高頻度に睡眠障害を示すこ

dementia：FTD）は AD と同程度であり，脳血管とが報告されている4）．この研究では，AD 群では性認知症（vascular dementia：VaD）が 2.1 倍，

病期の進行とともに睡眠障害が生じている一方

DLB/パーキンソン病認知症（Parkinsonʼs disease

で，DLB 群では病期の進行と睡眠障害の頻度に相dementia：PDD）が 2.6 倍の頻度であった．睡眠関を認めなかった．DLB 群で RBD が認知症の発呼吸障害（sleep disordered breathing：SDB）
は，症にしばしば先行することや，日中の眠気が認知

VaD で AD の 2.5 倍であった．RBD は，DLB/PDD

機能の比較的保持されている病初期から出現するで AD の 2.6 倍であった．RLS の頻度は，0〜8％

ことも対照的である．わが国の Kabeshita, Y.

と 低 く， 疾 患 別 の 相 違 は 認 め ら れ な か っ た．

ら18）も AD 684 症例を対象とした多施設調査を実

Rongve, A. ら は，AD（97 症例）と DLB/PDD

施し，Clinical Dementia Rating（CDR）ステージ（39 症例）を対象として，質問紙票を用いて睡眠と睡眠障害の頻度について報告している．その結障害の頻度を調査した（いずれも平均 MMSE は果，CDR 0.5（10.9％），CDR 1（20.8％），CDR 231）

23 点台）．1 つ以上の睡眠障害の頻度は，AD 群（35.7％），CDR 3（50％）とステージの進行とと（64.0％）に比較して，DLB/PDD 群で 88.6％と有もに睡眠障害の頻度が増加していた．Ferman, T.

意に高い割合であった（図 1）．各睡眠障害の頻度

J. ら12）は，DLB（61 症例）と AD（26 症例）の睡においても，DLB/PDD 群で RBD（38.5％），RLS

眠検査結果を比較した．両群とも平均年齢 70 歳

（30.8％），日中の眠気（40.6％），不眠（47.2％），

で，平均 MMSE は 23 点台であった．PSG では，

睡眠関連こむら返り（42.4％）と有意に出現頻度

DLB 群の 71％に RBD の臨床診断に必須であるが高く，睡眠障害は多岐に及んでいた．米国のREM sleep without atonia（RWA）を認めたのに

AD センターによる多施設調査においても DLB

対して，AD 群では 8％にのみ認められた．反復特集

藤城：認知症の不眠治療の現状と課題

587

睡眠潜時検査（Multiple Sleep Latency Test：

は，AD と DLB の剖検脳を対象とした免疫組織化

MSLT）では，DLB 群の平均睡眠潜時が 6.4±5 分

学的検討によって，視床下部外側における抗オレであり，AD 群の 11±5 分に比較して有意に短キシン抗体陽性神経細胞数と病理所見の関係を報かった．AD 群の睡眠潜時は，認知機能障害の程告している．残存する抗オレキシン抗体陽性神経度と関連していたが，DLB 群では認知機能障害の細胞数は，神経原線維変化ステージと有意な逆相程度や前日の睡眠効率，RBD の有無とは相関して関を認めた一方で，レビー病理の程度とは相関をいなかった．つまり，DLB の日中の眠気は，AD認めなかった．これらの結果から，オレキシンのよりも生じやすく，睡眠の断片化に付随したもの

異常は，AD の病期の進行とともに増加する睡眠ではなく，DLB に特有の症状であり，改訂された障害の一要因かもしれない．

DLB の臨床診断基準 の支持症状として記載さ
25）

れている．

Ⅳ．原発性睡眠障害の治療
OSAS は，高血圧，冠動脈疾患，心不全，脳卒

Ⅲ．脳病態と睡眠障害について

中，糖尿病の罹患率および死亡率の増加と強く関Boeve, B. F. は認知症診療における睡眠障害

連し，特に VaD では，脳卒中の再発により認知機について，脳病態による神経化学的変化を考慮す

能低下を生じることから注意が必要である．保存る必要性を指摘している．RBD は，シヌクレイノ的治療法として減量，持続陽圧呼吸療法（continu-

パチーに高い疾患特異性を有することが臨床病理

ous positive airway pressure：CPAP），口腔内装

学的検討より明らかになっている ．そのため，

置が挙げられる．OSAS を併発した AD 患者を対RBD 症状の出現にレビー病理による脳病態が深象とした検討では，CPAP 治療により，睡眠のく関与していることが考えられている．AD の脳質・日中の眠気・気分が改善された2,9,10）．認知機病態による神経化学的変化として，オレキシンに能低下のため，CPAP の治療導入と継続率の低さ関するものが報告されている．視床下部のオレキが危惧されるが，Ayalon, L. ら3）は，OSAS（平均シン産生神経細胞は，上行性脳幹網様体賦活系を

AHI 25.6）を併発する AD を対象とした 6 ヵ月間

構成するモノアミンおよびコリン作動性神経細胞の CPAP 治療について報告している．この研究でを含有する脳幹の諸核に投射しており，睡眠・覚は，軽症 AD あるいは中等症 AD を対象としてい醒 の 制 御 に お い て 重 要 な 役 割 を 担 っ て い る．

るものの平均 MMSE 25.3（範囲 18〜30）点と MCI

Liguori, C. ら は，AD を背景とした軽度認知障の患者を含んでいると考えられ，結果の解釈に注

害〔mild cognitive impairment（MCI）due to

意が必要である．結果として，ベースラインのAD〕の段階（平均 MMSE 25.8 点）において，脳コーネル抑うつ尺度の得点が継続率に関係してい脊髄液中のオレキシン濃度の高値が，ピッツバー

た．Troussière, A. C. ら34）は，重度 OSAS を併発

グ睡眠質問紙票による主観的評価（5 点以上）とする AD を対象として，CPAP 治療の有無で認知

PSG 上の入眠潜時の延長，睡眠効率の低下，レム

機能低下の進行について比較検討した．CPAP 治

睡眠の減少と関係していることを明らかにした．

療群は，平均 MMSE 23.5（範囲 20〜27）点であ

また，AD 症例の脳脊髄液では，オレキシン濃度

り，MCI 症例が含まれていると考えられる．このと総タウ蛋白濃度が有意に相関し，アミロイドβ

研究では，CPAP 治療群で，PSG 施行 3.3 年（中

6）

7）

22）

濃度とは相関しないことが報告されている ．

央値）後の MMSE 得点において，年次低下率がAD の剖検脳を用いた神経病理学的検討では，健有意に低かった．Osorio, R. S. ら29）は，大規模縦常コントロールに比較して，抗オレキシン抗体陽断研究である Alzheimerʼs Disease Neuroimaging

性神経細胞数が 40％減少し，病期の進行とともにInitiative（ADNI）のデータを分析し，SDB・神経細胞脱落が生じていた ．Kasanuki, K. ら

CPAP 治療の有無と，MCI・認知症発症年齢の関

21）

14）

19）

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

588

係を調査した．その結果，SDB の存在は，MCI の使用すべきである．

低い発症年齢と相関し，CPAP 治療により MCI の発症年齢を遅延できる可能性を報告した．しかお わ り にし，CPAP 治療と認知症の発症年齢の間には関係

睡眠障害の頻度や臨床的特徴が，認知症の疾患を認めなかった．彼らは，無治療の SDB が MCIや病期によって異なることが明らかとなっていの状態を惹起する可能性について言及している．脳病態に応じた認知症の疾患別・病期別による ．Moraes, W. ら は，OSAS を伴う AD（平る不眠診療の実践には，正確な認知症の鑑別診断

均 MMSE 19 点）を対象とした二重盲検試験におが必要である．2017 年の DLB の臨床診断基準のいて，プラセボ 12 症例と比較して，ドネペジルに

改訂により，DLB 診断の向上とともに AD 診断の

よって OSAS の程度と認知機能がいずれも改善し特異度の改善が期待されている．また，鑑別診断たことを報告している．

のために RBD や日中の眠気を考慮することは，

8）

26）

Richards, K. ら30）は，RLS を伴う認知症患者に認知症診療のなかで睡眠障害に注意を促すこととおける頻度の高い危険因子として，PSG 上の Peri-

なり，認知症の不眠診療の向上につながると考え

odic Leg Movement Sleep Index＞15（54.5％），

られる．しかし，認知症疾患における標準的な不選択的セロトニン再取り込み阻害薬の使用

眠診療は確立されておらず，さらなる知見の蓄積（34.7％）を報告している．認められた行動としてが必要である．

は，反復運動（56.5％），落ち着きのなさ（34.7％）であった．中等度から重度の認知機能障害を認め

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

る場合，RLS の感覚異常を表現することができ

文ず， 臨 床 診 断 に 至 ら な い こ と が 指 摘 さ れ て おり33），認知症高齢者に対応した診断基準が作成されている1）．RLS の薬物療法として頻用されるドパミン受容体作動薬は，DLB/PDD では幻覚・妄想の悪化に注意が必要である．

献1）Allen, R. P., Picchietti, D., Hening, W. A., et al.,Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology
Workshop at the National Institutes of Health；International Restless Legs Syndrome Study Group：Restlesslegs syndrome：diagnostic criteria, special considerations,

Fernández Arcos, A. ら は，特発性 RBD 患者

and epidemiology. A report from the Restless Legs Syn-の連続 203 症例の臨床的特徴について調査し，そdrome Diagnosis and Epidemiology Workshop at the13）の 70％が自らの睡眠について良眠だと自覚していることが報告されている．そのため，DLB/PDD 患者における不眠の原因疾患としての RBD
は，少ない可能性がある．RBD 症状に対する治療
は，RLS と同様に非薬物療法が基本である6,7）．最近，RBD 症状の激しい動きを感知して介護者の落
ち着くよう促す声を自動再生させるベッドアラー
ムが睡眠関連の怪我を減少させることが報告されている ．海外では，メラトニンが RBD 治療に17）推奨されているが，わが国では使用できないため，ラメルテオンの効果が期待される11,20）．しか
し，RBD を伴う DLB/PDD に関する報告はない．
第二選択薬とされるクロナゼパムについては，
OSAS の悪化や転倒のリスクを考慮して，慎重にNational Institutes of Health. Sleep Med, 4（2）；101 119,
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特集

藤城：認知症の不眠治療の現状と課題

589

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ment and dementing disorders：a multicenter Italian

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Sleep disturbances are key symptoms of very early stage

evolving concepts, controversies, and future directions.

Alzheimer disease with behavioral and psychological

Ann N Y Acad Sci, 1184；15 54, 2010

symptoms：a Japan multi center cross sectional study8）Bombois, S., Derambure, P., Pasquier, F., et al.：Sleep disorders in aging and dementia. J Nutr Health
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Alzheimer disease：a double blind, placebo controlled
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Lewy bodies. J Neurol, 257；359 366, 201028）日本神経学会監修，「認知症疾患診療ガイドライン」作成委員会編：認知症疾患診療ガイドライン 2017．医学書院，東京，2017

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号
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disordered breathing advances cognitive decline in the

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Augsburg elderly. Neurology, 54（5）；1064 1068, 200030）Richards, K., Shue, V. M., Beck, C. K., et al.：Rest-

34）Troussière, A. C., Charley, C. M., Salleron, J., etless legs syndrome risk factors, behaviors, and diagnoses

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disturbance. Behav Sleep Med, 8（1）；48 61, 2010

rol Neurosurg Psychiatry, 85（12）；1405 1408, 2014

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特集

藤城：認知症の不眠治療の現状と課題

591

The Management of Sleep Disorders in Dementia：Current Status and Issues

Hiroshige FUJISHIRO
Department of Psychiatry, Kawasaki Memorial Hospital

Sleep problems are highly prevalent in patients with dementia. As sleep disturbances inpatients with dementia may increase caregiver burden, a standardized treatment for sleep disorders should be established. However, there are limited scientific reports regarding effective
treatments for sleep disorders in dementia patients. Considering the multifactorial nature of
sleep problems in dementia, non pharmacological approaches and proper sleep hygiene areconsidered the initial therapies. Comorbid systemic diseases and medications that affect sleep
should also be carefully managed to reduce negative effects on sleep. Most previous research
has focused on a limited number of sleep disorders and on patients with Alzheimerʼs disease（AD）only, but clinical focus on other neurodegenerative dementias has increased as the accuracy of their clinical diagnosis has improved. The current classification of neurodegenerative
dementias is based on the major constituent protein of the neuropathology, including amyloid
beta, tau, alpha synuclein, and TAR DNA binding protein of 43 kD（TDP 43）. As the clinicalpresentation reflects the particular population of neurons that are targets of the disease process, the frequency, type, and severity of sleep disturbances markedly vary with factors suchas duration, severity, and subtype of dementia. Some recent studies support this idea, but there
are limited findings on the correlation of these factors. Dementia with Lewy bodies（DLB）is
the second most common neurodegenerative disease after AD. The fourth report of the DLB
consortium was published in 2017. In the revised clinical criteria, REM sleep behavior disorder（RBD）
was defined as one of the core clinical features of DLB. Hypersomnia, usually presenting
as excessive daytime sleepiness, was listed in the supportive clinical features. Considering theclose relationship between RBD and alpha synucleinopathy based on many clinicopathologicalstudies, the diagnosis of DLB is expected to improve, especially in terms of its differentiationfrom AD. As a result, increased diagnostic specificity of AD enables more rigorous clinical trials regarding sleep disorders in patients with AD. Moreover, the differential diagnosis ofdementias based on the clinical history of sleep disorders may provide an opportunity to pay
closer attention to sleep disturbances in patients with dementia. This review focuses on thecurrent status and issues regarding the management of sleep disorders in patients withdementia.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：REM sleep behavior disorder, sleep apnea syndrome, differential diagnosis,
Alzheimerʼs disease, dementia with Lewy bodies＞