精神医学のフロンティア：カルボニルストレスが亢進する統合失調症患者に対するピリドキサミンの治療可能性
精 神 神 経 学 雑 誌 第 120 巻 第 10 号（2018） 861‒867861
頁

精神医学のフロンティア
カルボニルストレスが亢進する統合失調症患者に対するピリドキサミンの治療可能性
宮下光弘1,2），高橋克昌3），石本佳代2），徳永太郎2），堀内泰江1），
鳥海和也1），鈴木一浩1,2），小堀晶子1），岡崎祐士2），齋藤正彦2），
糸川昌成1,2），新井 誠1）Mitsuhiro Miyashita, Katsuyoshi Takahashi, Kayo Ishimoto, Taro Tokunaga,
Yasue Horiuchi, Kazuya Toriumi, Kazuhiro Suzuki, Akiko Kobori, Yuji Okazaki,
Masahiko Saito, Masanari Itokawa, Makoto Arai

われわれは，カルボニルストレス抑制薬であるピリドキサミンの効果を検証する目的で，医師主導型治験を実施した．対象は，カルボニルストレスが亢進している統合失調症患者 10 名で，代表的なカルボニルストレスバイオマーカーである血漿ペントシジン値を用いて被験者をリクルートした．単群非盲検のデザインで，24 週間かけて実施し，有効性評価は，Positive and Negative
Syndrome Scale（PANSS）スコアおよび Brief Psychiatric Rating Scale（BPRS）スコアの治験
前後での変化量とした．また，安全性については薬剤性錐体外路症状を Drug Induced Extra‒
Pyramidal Symptoms Scale（DIEPSS）で，自殺関連症状を Columbia‒Suicide Severity Rating
Scale（C‒SSRS）でそれぞれ評価した．10 名のうち 2 名は PANSS で顕著な改善を認めた．遺伝的にカルボニルストレス脆弱性を有する被験者はペントシジンの大幅な減少を認めると同時に，
PANSS の中等度改善を認めた．DIEPSS では，4 名の患者で 20％以上の改善を認めた．自殺に関する有害事象は生じなかったが，2 名において，重大な副作用であるウェルニッケ様脳症が発生した．いずれの被験者もチアミンの速やかな投与により後遺症なく回復した．
＜索引用語：カルボニルストレス，統合失調症，ビタミン B6，ペントシジン，ピリドキサミン＞

はじめに積する．AGEs は糖尿病7,17,24），腎機能障害22），心カルボニルストレスの亢進とは，反応性に富む

血管障害12）などの病態に深く関与することが知ら

有害なカルボニル化合物が生体内で蓄積することれている．一方，3 種類存在するビタミン B6のうであり，カルボニル化合物の産生過多あるいは解ち，ピリドキサミンはカルボニル化合物を捕捉す

毒代謝回路の破綻によって引き起こされる22）．カることで AGEs の産生を抑制し，カルボニルスト

ルボニルストレスが亢進すると，終末糖化産物

レス抑制作用を発揮する．他の 2 種類のビタミン（advanced glycation end products：AGEs）が蓄

B6（ピリドキシン，ピリドキサール）にはカルボ

著者所属：1）東京都医学総合研究所精神行動医学研究分野統合失調症プロジェクト

2）東京都立松沢病院精神科

3）東京都立大塚病院神経科
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文10）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精 神 経 誌（2018）120 巻 10 号

862

ニルストレス緩和作用はない．

2．試験デザイン

われわれは，統合失調症患者の約 20％で，代表24 週，単群非盲検のデザインとし，治験前から的な AGEs であるペントシジンが蓄積し，ビタミ

内服している抗精神病薬は原則として用法・用量

ン B6が枯渇するというカルボニルストレスの亢を変更せず継続した．ピリドキサミンは 1,200

進が生じることを明らかにし3），異なる患者集団

mg/日，1,800 mg/日および 2,400 mg/日の 3 用量

で再現性も確認してきた19）．また，カルボニルスを設定し，1 日 3 回に分けて内服することとした．

トレスが亢進した統合失調症患者の臨床症状・経必ず 1,200 mg/日から開始し，増量の可否は試験過を精査した結果，長期入院，大量の抗精神病薬

担当医師によって判断された．治験のプロトコー

内服という治療抵抗性統合失調症に類似した臨床

ルは東京都立松沢病院の治験審査委員会で承認さ特徴を抽出し，血清ビタミン B6濃度が精神症状とれ，すべての患者からインフォームドコンセント

負に相関することも見出した ．今日まで，クロを 得 た う え で 実 施 し た（ 臨 床 試 験 登 録 番 号：

ザピンが治療抵抗性統合失調症に対する唯一の治

UMIN000006398）．

20）

療薬であるが，顆粒球減少などの致死的副作16,18）用を防ぐために頻回の採血を要するなど負担が大3．有効性・安全性評価

きい ．そこでわれわれは，カルボニルストレス

試験前後の Positive and Negative Syndromeが亢進した治療抵抗性類似の統合失調症患者に対Scale（PANSS）および Brief Psychiatric Rating

して，カルボニルストレス抑制作用を有するピリ

Scale（BPRS）スコアの変化量を有効性の主要評

ドキサミンが新しい安全な治療薬となる可能性を価項目とした．また，安全性評価項目として，検証するために，東京都立松沢病院において医師

Drug Induced Extra‒Pyramidal Symptoms Scale

主導型治験を実施した ．

（DIEPSS）および Columbia‒Suicide Severity Rat-

1）

10）

ing Scale（C‒SSRS）を実施した．バイタルサイ
Ⅰ．研究の方法および結果

ン，有害事象出現の有無を注意深く観察し，血液1．対象者

検査や心電図を定期的に実施して被験者の安全の東京都立松沢病院に入院中の 20～65 歳までの確保に努めた．

患者で，DSM‒Ⅳによる統合失調症あるいは統合失調感情障害の診断基準を満たしたものを対象とした．また，カルボニルストレス亢進のバイオ

4．カルボニルストレス関連バイオマーカーの測定

マーカーとして血漿ペントシジン値を採用し，先血漿ペントシジン値は先行研究と同様に HPLC

行研究から算出された高値（55.2 ng/mL）を示すを用いて測定した21）．3 種類の血清ビタミン B6は患者を治験に組み入れた．ペントシジン値に影響

株式会社エスアールエルおよび株式会社 LSI メ

する糖尿病や腎機能障害の合併，5 年以内の悪性ディエンスに委託して測定した．カルボニル化合腫瘍の既往，試験開始直近の修正型電気けいれん

物の解毒回路を構成する主要な酵素に glyoxalase

療法の既往を有する患者は除外した．ペントシジ

1（GLO1）がある．すべての被験者で GLO1 遺伝

ン値に加えて，ビタミン B6値も選択基準に組み込

子型を特定し，カルボニルストレスに対する遺伝

むことが期待されたが，ペントシジン高値なおか的脆弱性を確認した．

つビタミン B6低値を呈する患者が極端に少ないため，今回はペントシジン値のみをリクルート基

5．結果

準に採用した．

被験者の背景を表 1 にまとめた．10 名の被験者のうち，4 名は長期入院中であった．治験の結果を表 2 に示す．10 名中 1 名（被験者 F）は，全身精神医学のフロンティア：カルボニルストレスが亢進する統合失調症患者に対するピリドキサミンの治療可能性
表1863

被験者の背景

被験者

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

年齢（歳）

64

38

61

63

42

62

50

41

33

42

性別

男性

女性

女性

女性

女性

男性

女性

男性

女性

女性

ペントシジン（ng/mL）

227.9

302.8

89.8

185.2

143.5

89.0

383.2

139.3

75.8

109.0

ピリドキサール（ng/mL）

2.1

6.5

5.0

10.1

2.5

3.5

6.4

4.6

12.2

7.3

HbA1c

4.9

5.0

5.0

4.6

5.2

5.2

4.7

4.8

4.9

4.9

クレアチニン（mg/dL）

1.01

0.89

0.57

0.48

0.78

0.70

0.51

0.80

0.69

0.49

治験中の喫煙
状況

喫煙者

非
喫煙者

非
喫煙者

非
喫煙者

喫煙者

非
喫煙者

非
喫煙者

非
喫煙者

非
喫煙者

非
喫煙者

GLO1 遺伝子型

T27NfsX15

Glu/Glu

Glu/Glu

Glu/Glu

Glu/Glu

Glu/Glu

Glu/Glu

Glu/Glu

Glu/AlaGlu/Glu

精神疾患の家
族歴

有

無

無

無

無

有

有

無

無

有

教育年数（年）

9

12

12

12

12

18

12

12

12

16

長期
入院中

長期
入院中

長期
入院中

長期
入院中

未就労

未就労

未就労

未就労

未就労

未就労

発症年齢（歳）

15

19

15

26

16

20

28

20

22

24

罹病期間（年）

49

19

46

37

26

42

22

21

11

18

就労状況

＊

入院回数

5

4

16

14

5

4

5

4

2

11

入院期間（年）

46

16

20

20

4

3

3

1

1

6

抗精神病薬量（mg/日，CP
換算）

2,532

2,732

1,005

530

2,505

441

1,255

3,214

2,552

2,636

＊
治験開始 1 年前までの就労状況を記載してある．GLO1：glyoxalase 1，CP：chlorpromazine（文献 10 より和訳，改変して引用）

被験者

表2

結果

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

ペントシジン

－24.7

－32.8

－12.1

－15.0

19.6

－14.3

－79.6

－5.7

－32.8

135.2

PANSS positive
PANSS negative
PANSS general
PANSS total

－20.7
－5.6
－5.5
－9.2

17.2
20.8
6.1
11.8

－33.3
－60.5
－53.6
－51.5

18.8
12.2
13.7
13.9

25.0
－8.3
22.6
17.5

－57.9
40.0
－3.7
－6.1

12.5
35.0
－4.7
8.9

－16.1
－6.7
－5.8
－8.9

5.3
－4.4
－15.2
－6.7

－3.9
－36.4
－26.8
－24.4

BPRS

－15.0

13.0

－52.6

8.8

18.4

－27.9

2.1

－14.5

2.4

－21.3

DIEPSS

0.0

－14.3

－43.8

14.3

0.0

－100.0

－20.0

10.0

－33.3

－85.7

数字は変化量（終了時データ－開始時データ）/開始時データ＊100）を示す．負の値はペントシジンの減少あるいは症状の改善を意味する．太字は 10％以上のペントシジン値の減少あるいは症状の改善を表している．被験者 F の終了時データは治験中止時のデータで代用した．
（文献 10 より和訳して引用）

精 神 経 誌（2018）120 巻 10 号864
表3

主な有害事象

有害事象

件数

重篤度

転帰

治験薬との因果関係

ウェルニッケ様脳症
亜昏迷
意識消失
肺炎
過鎮静
錐体外路症状悪化

2
1
1
1
4
2

重篤
重篤
重篤
重篤
非重篤
非重篤

消失
消失
消失
消失
消失 3，寛解 1
消失あり
ほぼ可能性はないが否定できない
可能性あり
可能性あり
ほぼ可能性はないが否定できない 3，なし 1
可能性あり 1，なし 1（文献 10 より和訳，改変して引用）

状態悪化のため 121 日目に試験から脱落してお回復している．本副作用の発生以後は，ビタミンり，9 名の患者が治験を完遂した．そのうち 2 名

B1を併用する治験プロトコールに修正し，あらた

で PANSS および BPRS の顕著な改善を認めた．

めて全被験者にインフォームドコンセントを得た

この 2 名は疎通性，感情表出が明らかに改善し，うえで治験を継続した．

作業療法への参加率が上昇した．さらに，うち 1
名は試験開始前には独歩できなかったが，リハビ
リ意欲が改善したこともあり，終了時には独歩可Ⅱ．考察―本論文の意義，苦労・工夫したこと能となった．このような劇的な改善は過去にはなどを含めて―まったく観察されていないことであり，スタッフ

1．考も驚きの声を上げるほどであった．残念ながら，今回の治験では，カルボニルストレスが亢進し独歩可能となった被験者は，治験終了後にピリドている統合失調症患者に対して，カルボニルスト

キサミン投与をやめると治験前の精神状態にまでレス抑制作用を有するピリドキサミンの効果およ悪化した．GLO1 遺伝子に稀なフレームシフト変び安全性を検証した．その結果，2 名の患者で精異を有する被験者では，血漿ペントシジンが 25％

神症状が劇的に改善し，カルボニルストレスへの減少すると同時に，PANSS，BPRS の中等度の改遺伝的な脆弱性を有する患者では，ペントシジン

善を認めた．また，興味深いことに 4 名の患者で値が減少するとともに，中等度の精神症状の改善

DIEPSS が 20％以上改善した．脱落した被験者 Fを認めた10）．また，薬剤性錐体外路症状の改善をに確認された DIEPSS の大幅な改善は，全身状態

4 名の患者で認めたが，重大な副作用としてウェ悪化による抗精神病薬の中止の影響であった．

ルニッケ様脳症が 2 名に生じた10）．

察

血漿ペントシジン値は治験全体で 26.8％の減少

今回の治験では，全例でペントシジンの減少をを認めた．通常，血漿ペントシジンは安定した物

認めたわけではない．特に，精神症状が著しく改質であり，53 名の統合失調症入院患者を 108 日間

善した被験者 2 名のうち 1 名はペントシジンが大追跡した場合では，わずか 3％の変化にとどまっ

幅に増加した．したがって，ピリドキサミンには，ている11）．以上を考慮すれば，本治験ではピリド

カルボニルストレス抑制作用とは異なる効果発現

キサミンによる明らかなカルボニルストレス抑制の機序が存在する．例えば，glutamic acid decar-

効果を認めたと考えられる．

boxylase（GAD）や aromatic L‒amino acid decar-

本治験で生じた副作用および因果関係が否定で

boxylase はピリドキサール依存性である．ピリド

きない有害事象を表 3 にまとめた．重大な副作用

キサミンから変換されたピリドキサールによっとして，ウェルニッケ様脳症が 2 名に生じたが，て，ドパミン，セロトニンやγ‒アミノ酪酸（γ‒いずれも迅速なチアミンの投与により後遺症なく

aminobutyric acid：GABA）などの神経伝達物質

精神医学のフロンティア：カルボニルストレスが亢進する統合失調症患者に対するピリドキサミンの治療可能性

865が調整され，精神症状の改善に関与したかもしれ

サールといった他のビタミン B6が用いられていない．実際，マウスではピリドキシン投与によっる．また，結果はそれぞれの研究間で一致していて，海馬での脳由来神経栄養因子（brain‒derived

ない．本治験が非常にユニークである点は，カル

neurotrophic factor：BDNF）の有意な上昇や，

ボニルストレス亢進仮説に則り，カルボニルスト

海馬歯状回における GAD 蛋白の発現上昇などのレスバイオマーカーで被験者をリクルートし，カ

報告がある．推察ではあるが，副作用としてルボニルストレス抑制薬の効果を検証した点にあみられた過鎮静は GABA 濃度の変化に起因するる．その結果，遺伝的にカルボニルストレス脆弱かもしれないし，著効例に認められた陰性症状や性を有する 1 例では，ペントシジンの減少と同時

日中の活動性の改善，そして薬剤性錐体外路症状に精神症状の中等度以上の改善を認めた．このこの改善などは，セロトニンやドパミン系への影響とは，カルボニルストレスが緩和されることにかもしれない．

よって精神症状が改善する患者が存在することを

28,29）

結果の項目でも言及したが，大量のピリドキサ

示しており，とりもなおさずカルボニルストレス

ミン投与によってウェルニッケ様脳症が 2 例発生が病態に深く関与する統合失調症のサブタイプがした．過去の報告によれば，大量のピリドキサーある可能性を示唆している．

ルを投与されたマウスはけいれんによって死に至ペントシジンは通常安定した化合物であるが治ることがある．またヒトでは，大量のピリドキシ

験全体を通じて 26.8％も減少している．AGEs はンが末梢神経炎に関連した神経毒性を惹起した

AGEs 受容体（receptor for AGEs：RAGE）と結り，慢性期の統合失調症患者ではめまいを生合し，細胞内の炎症反応を促進させることが知らじたりすること2）が報告されているものの，ウェれており，先に述べた通り糖尿病や心血管障害な

ルニッケ様脳症の発生に関する報告はない．ウェ

どさまざまな疾患の病態に関連する．統合失調症

ルニッケ様脳症をきたしたメカニズムとして，投は糖尿病や心血管障害による死亡率が健常人と比与された大量のピリドキサミンがピリドキサール

較して 3 倍も高く23），平均寿命は 20 年以上も短に変換され，アミノ基を有するチアミンを捕捉しい27）．ピリドキサミンと身体疾患との関連について枯渇させた可能性が高いと推察される．しかしては，未検証の課題は多いものの，統合失調症のながら，8 週齢の C57BL/6J マウス（4～8 匹）に健康問題を考えたときに，ピリドキサミンが貢献

30 mg/kg/日，100 mg/kg/日および 500 mg/kg/

できる余地があるかもしれない．

5,26）

日のピリドキサミンを経口ゾンデにより 30 日間

統合失調症の治療薬開発では proof of concept投与したが，ウェルニッケ様脳症を再現する所見（POC）が取得されても被験者規模を拡大したは認められず，正確な発症機序は不明である．全

RCT で失敗が繰り返され，多くの大手製薬企業が例にチアミンを併用するプロトコールに変更して開発から撤退している．ゲノム研究でも有意な関からウェルニッケ様脳症は発生しておらず，十分連を示す多型は第一報告が比較的大きなオッズ比に予防可能な副作用と考えられる．

を示し，追試やメタ解析ではそれより小さいオッズ比しか得られないことが多い．統合失調症が症

2．意義候群であるため，サンプリングバイアスが生じや1973 年以降，いくつかの研究でビタミン B6の

すいこと，POC が獲得できた被験者群と同等の病

統合失調症に対する有効性が報告されてい態をもった集団を再現する方法がないことが治験

る2,4,6,13～15,25）が，いずれも当然のことながらカルとゲノム研究のデータで再現性の確保を困難にしボニルストレス抑制仮説に沿ったものではない．

ている可能性が考えられる8,9）．本治験では，カル

したがって，各試験で使用されたビタミン B6はピボニルストレスのバイオマーカーを用いて生化学

リドキサミンではなく，ピリドキシンやピリドキ的病態が比較的均一な集団を抽出し，カルボニル

精 神 経 誌（2018）120 巻 10 号

866

スカベンジャーを投与することで上記の問題を解決できた可能性が示唆される．今後の治療薬開発とゲノム研究の再現性を確保する方向性を示している点で意義があると考える．

本 研 究 は，JSPS 科 研 費 JP16H05380，JP25861040，
JP25253074 の支援を受けた．また，本治験データは，
16dm0107088h0001，17dm0107088h0002 が一部を助成している第Ⅱ相 b 治験に活用されている．
利益相反

3．苦労・工夫したこと
本治験はリクルート基準にカルボニルストレス
バイオマーカーであるペントシジン値を組み込んでおり，治験開始前にペントシジンの血漿中濃度を確認する必要がある．とはいえ，基準を満たさない候補者も多く，当初の想定通りにリクルート
できない難しさもあったが，ペントシジンが高い
統合失調症の臨床特徴である，長期入院中で抗精神病薬内服量が多い比較的症状の重い患者にフォーカスすることで，何とか 10 名の被験者をリクルートすることができた．ペントシジンが疾患開示すべき利益相反状態にある企業・組織または団体
研究費・助成金など
宮下光弘：株式会社レナサイエンス，興和株式会社
鈴木一浩：興和株式会社
堀内泰江：興和株式会社
鳥海和也：興和株式会社
小堀晶子：興和株式会社
糸川昌成：株式会社レナサイエンス，興和株式会社
新井誠：株式会社レナサイエンス，興和株式会社

他の著者に開示すべき利益相反はない．
謝辞

この研究に参加していただいた被験者の皆さんとご家族の方々，そして治験にかかわっていただいたすべての方々に，こころから感謝を申し上げます．

特異性だけではなく，臨床特徴も反映するバイオマーカーであったことは，被験者の組み入れに有用であった．

文

献1）Alvir, J. M., Lieberman, J. A., Safferman, A. Z., etal.：Clozapine‒induced agranulocytosis. Incidence and

おわりに―今後の課題および方向性―
今回の治験はピリドキサミンの有効性と安全性を探索的に検証した単群非盲検のデザインである．したがって，ピリドキサミンの有効性を確立

risk factors in the United States. N Engl J Med, 329；
162‒167, 1993
2）Ananth, J. V., Ban, T. A., Lehmann, H. E.：Potentiation of therapeutic effects of nicotinic acid by pyridoxine in chronic schizophrenics. Can Psychiatr Assoc J,
18；377‒383, 1973

するためには，プラセボを用いた二重盲検試験を

3）Arai, M., Yuzawa, H., Nohara, I., et al.：Enhanced行う必要があることは言うまでもない．現在，第carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia. ArchⅡ相 b に相当する治験が進行中であり，結果が待たれる．
カルボニルストレスが統合失調症の発症や病態に与える影響について，順調に基礎研究が進んでいるが不明瞭な部分も大きい．また，考察でも述べたが，カルボニルストレスの減少と症状の改善が必ずしも一致しない被験者がおり，カルボニル
ストレス仮説では捉えきれない未解明の分子機序についても検討が必要である．カルボニルストレ
スの疾患への関与，およびピリドキサミンの効果を分子レベルで明らかにするためには，さらなる基礎研究の進展が必要と考えられる．

Gen Psychiatry, 67；589‒597, 20104）Ban, T. A., Lehmann, H. E., Deutsch, M.：Negative findings with megavitamins in schizophrenic
patients：preliminary report. Commun Psychopharmacol,
1；119‒122, 1977
5）Berger, A. R., Schaumburg, H. H., Schroeder, C.,et al.：Dose response, coasting, and differential fiber vulnerability in human toxic neuropathy：a prospective
study of pyridoxine neurotoxicity. Neurology, 42；1367‒
1370, 1992
6）Bucci, L.：Pyridoxine and schizophrenia. Br J
Psychiatry, 122；240, 1973
7）Hanssen, N. M., Beulens, J. W., van Dieren, S., etal.：Plasma advanced glycation end products are associ-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神医学のフロンティア：カルボニルストレスが亢進する統合失調症患者に対するピリドキサミンの治療可能性

867

ated with incident cardiovascular events in individuals

ine, and risperidone in patients with chronic schizophre-with type 2 diabetes：a case‒cohort study with a median

nia who did not respond to prior atypical antipsychotic

follow‒up of 10 years（EPIC‒NL）. Diabetes, 64；257‒265,

treatment. Am J Psychiatry, 163；600‒610, 200619）Miyashita, M., Arai, M., Yuzawa, H., et al.：Repli-

2015
誠，針間博彦ほか：生物学と統

cation of enhanced carbonyl stress in a subpopulation of

合失調症―物質と物質でないもの―．精神医学，59；1037‒

8）糸川昌成，新井schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci, 68；83‒84, 2014

1044，20179）糸川昌成：バイオマーカー発展の長期展望．精神科，30；217‒220，201720）Miyashita, M., Arai, M., Kobori, A., et al.：Clinicalfeatures of schizophrenia with enhanced carbonyl stress.
Schizophr Bull, 40；1040‒1046, 201410）Itokawa, M., Miyashita, M., Arai, M., et al.：Pyri-

21）Miyata, T., Taneda, S., Kawai, R., et al.：Identifi-

doxamine：a novel treatment for schizophrenia withcation of pentosidine as a native structure for advanced

enhanced carbonyl stress. Psychiatry Clin Neurosci, 72；

glycation end products in beta‒2‒microglobulin‒contain-

35‒44, 2018

ing amyloid fibrils in patients with dialysis‒related amy-11）Katsuta, N., Ohnuma, T., Maeshima, H., et al.：loidosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 93；2353‒2358, 1996

Significance of measurements of peripheral carbonyl22）Miyata, T., van Ypersele de Strihou, C., Kuro-stress markers in a cross‒sectional and longitudinal study

kawa, K., et al.：Alterations in nonenzymatic biochemis-

in patients with acute‒stage schizophrenia. Schizophr

try in uremia：origin and significance of“carbonyl

Bull, 40；1366‒1373, 2014

stress”in long‒term uremic complications. Kidney Int,12）Koyama, Y., Takeishi, Y., Arimoto, T., et al.：55；389‒399, 1999

High serum level of pentosidine, an advanced glycation

23）Olfson, M., Gerhard, T., Huang, C., et al.：Prema-end product（AGE）, is a risk factor of patients with heart

ture mortality among adults with schizophrenia in the

failure. J Card Fail, 13；199‒206, 2007

United States. JAMA Psychiatry, 72；1172‒1181, 201513）Lerner, V., Kaptsan, A., Miodownik, C., et al.：24）Park, L., Raman, K. G., Lee, K. J., et al.：Suppres-

Vitamin B6 in treatment of tardive dyskinesia：a prelimi-

sion of accelerated diabetic atherosclerosis by the solublenary case series study. Clin Neuropharmacol, 22；241‒

receptor for advanced glycation endproducts. Nat Med,

243, 1999

4；1025‒1031, 1998

14）Lerner, V., Miodownik, C., Kaptsan, A., et al.：25）Sandyk, R., Pardeshi, R.：Pyridoxine improves

Vitamin B6 as add‒on treatment in chronic schizophrenic

drug‒induced parkinsonism and psychosis in a schizo-

and schizoaffective patients：a double‒blind, placebo‒

phrenic patient. Int J Neurosci, 52；225‒232, 1990

controlled study. J Clin Psychiatry, 63；54‒58, 2002

26）Schaumburg H., Kaplan, J., Windebank, A., et

15）Levine, J., Stahl, Z., Sela, B. A., et al.：Homocyste-al.：Sensory neuropathy from pyridoxine abuse. A newine‒reducing strategies improve symptoms in chronic

megavitamin syndrome. N Engl J Med, 309；445‒448, 1983

schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia. Biol
Psychiatry, 60；265‒269, 200616）Lewis, S. W., Barnes, T. R., Davies, L., et al.：Randomized controlled trial of effect of prescription of clozap-27）Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., et al.：11‒year follow‒up of mortality in patients with schizophrenia：a population‒based cohort study（FIN11 study）.
Lancet, 374；620‒627, 2009ine versus other second‒generation antipsychotic drugs

28）Yoo, D. Y., Kim, W., Kim, D. W., et al.：Pyridoxine

in resistant schizophrenia. Schizophr Bull, 32；715‒723,

enhances cell proliferation and neuroblast differentiation

2006

by upregulating the GABAergic system in the mouse17）Makita, Z., Radoff, S., Rayfield, E. J., et al.：dentate gyrus. Neurochem Res, 36；713‒721, 2011

Advanced glycosylation end products in patients with

29）Yoo, D. Y, Kim, W., Nam, S. M., et al.：Chronic

diabetic nephropathy. N Engl J Med, 325；836‒842, 1991

effects of pyridoxine in the gerbil hippocampal CA118）McEvoy, J. P., Lieberman, J. A., Stroup, T. S., etregion after transient forebrain ischemia. Neurochem

al.：Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiap-

Res, 37；1011‒1018, 2012