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中村：新たなアルツハイマー型認知症治療薬と今後への展開と問題点

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特集 認知症，これからの診断，治療⎜⎜新たな抗アルツハイマー病薬の開発をへて⎜⎜新たなアルツハイマー型認知症治療薬と今後への展開と問題点
中村祐

2010年までは，抗認知症薬として販売されている薬剤は，コリンエステラーゼ阻害薬である
ドネペジルであったが，2011年春に新しく 3剤が製造承認を受けた．新しく製造承認された 3剤は，コリンエステラーゼ阻害薬であるガランタミン（レミニール ），リバスチグミン（イクセロン パッチ，リバスタッチ パッチ）および NM DA 受容体に対する非競合的アンタゴニストであるメマンチン（メマリー ）である．コリンエステラーゼ阻害薬であるガランタミンは軽度および中等度 AD の重症度において適応を有している．また，コリンエステラーゼ阻害薬であるリバスチグミンは貼付剤（軽度および中等度 AD に適応）のみの剤形である．コリンエステラーゼ阻害薬同士の併用は現在のところ認められていない．メマンチンは，中等度および高度AD において適応を有し，コリンエステラーゼ阻害薬と併用投与が可能である．
今後は，これらの薬剤の併用を含めて治療の選択肢が増え，AD 患者個々に適した治療法が用いられるようになることが期待される．

は じ め にグミン（イクセロン パッチ，リバスタッチ パ

認知症の大部分を占めるのは，アルツハイマーッチ）および NMDA 受容体に対する非競合的ア病（アルツハイマー型認知症，以 後，AD と 略

ンタゴニストであるメマンチン（メマリー ）です）である．AD の主たる原因は加齢であり，高ある（図 1，表 1）．

齢化が著しい我が国において，その治療は喫緊のコリンエステラーゼ阻害薬であるガランタミン課題である．根本的な病態に対する治療の開発はは軽度および中等度 AD の重症度において適応いまだ道半ばであるが，AD における中核症状を有している（16〜24mg dayの用量，普通錠，（記憶障害，見当識障害，失語，失行，実行機能障害）に対しての効果を持つ薬剤に関しては，新しい抗認知症薬 3剤が使用できるようになり，治療の枠組みが大きく変わりつつある．
AD の中核症状に対して薬効のある新薬 3 剤
2010年までは，抗認知症薬（AD 中核症状治療薬）として薬価収載されている薬剤は，コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル（アリセプト ，1999年 11月薬価収載）であったが，2011年春に新しく 3剤が製造承認を受けた．新しく製造承認された 3剤は，コリンエステラーゼ阻害薬であるガランタミン（レミニール ），リバスチ
著者所属：香川大学医学部精神神経医学講座

図 1 現在承認されている抗認知症薬

精神経誌（2012）114 巻 3 号

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表1
製品名

メマリー

アリセプト

レミニール

イクセロン，リバスタッチ

一般名

メマンチン塩酸塩

ドネペジル塩酸塩

ガランタミン臭化水素塩

リバスチグミン

販売会社

第一三共

エーザイ/ファイザー

ヤンセン/武田ノバルティス/小野

発売年月

2011年 6月

1999年 11月

2011年 3月

2011年 7月

作用機序NM DA 受容体拮抗薬

薬理学的特徴NM DA 受容体拮抗薬
血中半減期が長い
健常人：70h

血中半減期が長い
健常人：90h

APL 作用血中半減期：
8〜10h

ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用
血中半減期：3h

副作用

浮動性めまい頭痛，便秘，傾眠

悪心，嘔吐
下痢

吐き気嘔吐

適応部位
皮膚症状

効能
(重症度)

中等度・高度

軽度〜高度

軽度・中等度

軽度・中等度剤形

錠剤

錠 剤，OD 錠，細 粒，ゼリー

錠剤，OD 錠，液剤

貼付剤

用法用量

1日 1回 20mg
5〜20mg 漸増(1週毎)
ChEI と併用可能

軽〜中等度：
1日 1回 5mg
(3mg で開始)
高度：
1日 1回 10mg
(5mg から増量)

1日 2回
8〜16mg 漸増(4週毎)
最大 24mg

1日 1回経皮4.5〜18mg
漸増(4週毎)

コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI)

OD 錠，分包液剤，瓶入り液剤の 3剤形）．また，に 16mg dayに増量する．さらに 4週間後に 24

コリンエステラーゼ阻害薬であるリバスチグミンmg dayに増量することが可能である．8mg day，は貼付剤（軽度および中等度 AD に適応）のみ16mg dayの用量で段階的に馴らすことにより消の剤形である．コリンエステラーゼ阻害薬同士の化器系副作用（吐気，嘔吐）を抑えることができ併用は現在のところ認められていない．

る（下痢は少ない）．ガランタミンには，アセチ

メマンチンは，中等度および高度 AD におい

ルコリンエステラーゼ阻害作用の他に，ニコチンて適応を有し，コリンエステラーゼ阻害薬と併用性アセチルコリン受容体への APL（Allosteric投与が可能である（20mg dayの用量，普通錠のPotentiating Ligand）作用を有し，ニコチン性み）．

アセチルコリン受容体への刺激作用がある．このいずれの薬剤も効能・効果は，添付文書上ではニコチン性アセチルコリン受容体を介した alert

各適応のある重症度における「アルツハイマー型作用（注意力の向上）があることが特徴である ．

認知症における認知症症状の進行抑制」である．

また，同一重症度内の用量に幅があることも特徴
であり，16mg dayで効果が不十分，ないしは，1）ガランタミン（レミニール ）症状の進行が見られた場合には増量が勧められる．

ガランタミンは，マツユキソウの球茎から分離

本邦で行われた第三相試験においては，用量依存されたアルカロイドであり，現在は完全合成品と性に認知機能の改善・維持作用が示されている ．

して製造されている．本邦では，10年余りの開また，長期的には 24mg dayを服用することによ

発期間を経た後，2012年 3月に発売された．

り進行抑制効果を最大限に引き出すことができる．

ガランタミンは，初めて服用する 場 合 は，8mg day（分 2朝夕食後）から開始し，4週間後また，嘔気，嘔吐などの消化器系の副作用が特徴的である．

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2）リバスチグミン貼付剤（イクセロン パッチ，リバスタッチ パッチ）257

メマンチンはコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル，ガランタミン，リバスチグミン）と全くリバスチグミンは，元々経口剤として開発され異なる機序で神経保護作用を発揮することから，ていたが，嘔気，嘔吐，下痢などの消化器系の副コリンエステラーゼ阻害薬と併用投与が可能であ作用が強く発現したために開発が中断していた．

る．メマンチンは，本邦の第 3相試験において，これらの副作用を軽減する目的で貼付剤が開発さ

認知機能悪化を抑制する作用以外に，徘徊や常同れ，本邦でも開発が再開され，2011年 7月に販行為，興奮・攻撃性の予防・改善作用が認められ売開始に至った薬剤である．本邦での第 3相試験ている ．これらの作用は，コリンエステラーゼ

では，認知機能の他，ADL に対しての有効性が阻害薬と併用しても発揮されるという報告があ示されている ．

る ．

特徴は，アセチルコリンエステラーゼ阻害作用

初めて服用する場合は，5mg day（1日 1回）の他に，ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用をから開始し，1週間毎に 5mg dayずつ増量し，有する点にある．アルツハイマー型認知症では，20mg dayを維持用量とする．基本的には，副作進行に伴いブチリルコリンエステラーゼを持つグ用などの問題がない限り，コリンエステラーゼ阻リア細胞が増えると考えられている．そのため，害薬は継続して使用し，切り替えることは勧めらある程度進行したアルツハイマー型認知症にも有れない．

効であると考えられている．

また，メマンチンは副作用の頻度が低いことが初めて貼付する場合は，4.5mg（2.5cm ）（1特徴であり，1週間毎に 5mg dayずつ増量する

日 1回 1枚）か ら 開 始 し，4週 間 毎 に 4.5mg

ことにより，浮動性めまい，頭痛などの副作用を（2.5cm ）ずつ増量し，18mg（10cm ）を維持低く抑えることができる．長期における主な副作用量とする．漸増することにより消化器系副作用用は，便秘と考えられる．メマンチンは腎排泄型（吐気，嘔吐）を低く抑えることができる．適応の薬剤であるため，腎機能が高度に低下している部位での副作用を避けるために貼付部位は変える患者（クレアチニンクリアランスで 30mL minことが肝要である．また，高齢者は皮膚が乾燥し未満）に対しては 10mg day（1日 1回）で継続ていることが多く，適応部位での副作用を避ける投与を行う．メマンチン投与にて眠気や浮動性めためには保湿剤（ヒルドイドクリーム・ローショまいが現れた場合には，投与時期を夕食後に変更ン など）などによる保湿が有効である．また，する，他に内服している抗精神病薬（グラマリー貼付剤であることから，内服を嫌がるなど経口剤ル ，セロクエル ，リスパダール など）の減量，で治療が困難な場合にも有用であり，薬物投与を抗不安薬（デパス など），睡眠導入剤（レンド視認でき，服薬コンプライアンスの向上が期待でルミン など）を減量・中止する，などの対応をきることも特徴である．

行う．これらの対応でも，眠気や浮動性めまいが減弱せず，持続する場合には，腎機能障害（脱水3）メマンチン（メマリー ）などを含めて）による血中濃度の上昇を疑い，10

メマンチンはアダマンタン骨格をもつ NM DA

mg day（1日 1回）に減量，継続投与を行う．

受容体に対する非競合的アンタゴニストである．
メマンチンは NMDA 受容体に対して低親和性にAD 薬物治療における問題点：重症度評価

結合することから，正常なグルタミン酸を介する今回，新しく 3剤が販売されることとなり，適神経伝達には影響しないが，それ以外の過剰なグ応の重症度や用量がそれぞれで異なることから，ルタミン酸の刺激から神経細胞を保護する作用が重症度の評価が重要となっている．重症度は臨床ある．

症状を基に判断を行い，認知機能テストの点数は

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参考程度とする．以下が重症度を評価する上でのコリンエステラーゼ阻害薬には，吐気，嘔吐，下目安となる．なお，抗 AD 薬の適応における重痢などの消化器系副作用があり（貼付剤は少な

症度は，BPSD（認知症に伴う心理行動症状，興い），漸増することが基本である．房室ブロック

奮，焦燥，暴言，暴力，徘徊など）の有無や程度（Ⅱ度以上）や心房細動が見られる場合は，倦怠によらないことに留意が必要である．

感や失神を生じることがある．このような場合は

軽度：主に記憶障害（物忘れ）による生活や社
会活動の障害例：頻回の置き忘れ，約束忘れ，大切なもの速やかに中止，または，減量することが必要である．なお，コリンエステラーゼ阻害薬を複数同時に投与することは添付文書上認められていない．のしまい忘れ，仕事上の失敗，複雑な料理ができない，複雑な道具・電化製品

2）中等度（リモコン）が使えない，など

中等度では，最も多くの選択肢がある．軽度で中等度：認知機能障害による基本的な生活や社
会活動の障害述べたコリンエステラーゼ阻害薬に加え，メマンチンの選択が可能となる．また，各薬剤の単独投

例：天候や状況に合わせた服装や挨拶ができ与のみならず，コリンエステラーゼ阻害薬 1剤とないことがある，簡単な料理で失敗，簡メマンチンを併用することが可能である．また，単な道具を使う際に失敗あり，最近の大メマンチンは神経保護作用があることから，重症きな出来事（災害など）の忘却，身の周度が中等度と診断された場合，なるべく早期に投りで起こっていることへの関心の低下

与開始することが望ましい．

（テレビ，新聞，雑誌を見る頻度が低下する）など
高度：認知機能障害による基本的な生活活動の著しい障害
例：ブラウスやシャツのボタンが留められな

中等度から初めて治療を開始する場合には，イライラ，焦燥感などの感情が不安定な状態や易刺激性が高まっている場合（いわゆる，「虫の居所が悪い」という状態）には，メマンチンを優先して使用する．そのような状態が安定したところで，い，風呂に入るのを嫌がる，待合などで軽度で述べたコリンエステラーゼ阻害薬を併用す

じっとしていられない，家事や日課をほる．自発性の低下が前景に立っている場合には，とんどしなくなる，など

軽度で述べたコリンエステラーゼ阻害薬を優先して投与し，維持用量に達してから 1〜2ヶ月以降重症度に応じた薬物治療（アルゴリズム参照)にメマンチンを併用投与する．

できる限り早期に治療を始めることにより，薬軽度からコリンエステラーゼ阻害薬を使用し，剤の効果が発揮されやすい．また，副作用などの中等度に進行した場合にはメマンチンの併用投与問題がない限り，薬物治療を継続することが原則を行う．この場合，コリンエステラーゼ阻害薬はである．従来は，ドネペジルのみが AD に対し継続して使用し，切り替えることは勧められない．て適応を有していたが，複数の薬剤を用いることが可能となった ．これらの薬剤の使い分けや，切り替え，併用することにより，より有用な治療の提供が可能になる．

3）高 度
高度 AD に適応を持つ薬剤は，ドネペジルとメマンチンのみである．メマンチンは中等度と同一用量であるが，ドネペジルは高度では 10mg

1）軽度dayが添付文書上の維持用量である．ドネペジル

コリンエステラーゼ阻害薬の投与を行う．できは 5mg dayで 4週間経過した後，10mg dayにる限り早期に治療を始めることが肝要である．各増量する．しかし，実際には 10mg dayに増量

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図 2 AD 薬物治療アルゴリズム
軽度：各コリンエステラーゼ阻害薬の特徴に関しては本文（分類・手順）を参照．
中等度：各コリンエステラーゼ阻害薬の漸増方法は軽度の項を参照．
メマンチンは 1週間毎に 5mg dayずつ増量，20mg dayを維持用量とする．
高度：ドネペジルは初めて服用する場合は，3mg dayから開始し，1〜2週間後に 5mg dayに増量する．5mg dayで 4週間経過した後，10mg dayに増量する．
メマンチンは 1週間毎に 5mg dayずつ増量，20mg dayを維持用量とする．

後 1〜2週程度の間，食欲不振，吐気，嘔吐，下ことが可能である．

痢などの副作用がみられることが多い．各地域で高度から初めて治療を開始する場合には，中等の保険上の考 え 方 は 異 な る が，7.5mg day（5度と同様にイライラ，焦燥感などの感情が不安定

mg を 1.5錠）ま た は，8mg day（3mg 錠＋5な状態や易刺激性が高まっている場合には，メマmg 錠）を 1ヶ月程度投与した後，10mg dayにンチンを優先して使用する．そのような状態が安増量することにより先に述べた副作用を回避する

定したところでドネペジルを併用する．自発性の精神経誌（2012）114 巻 3 号

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図 3 重症度の進行に伴う AD 薬物治療アルゴリズム

低下が前景に立っている場合にはドネペジルを優る胸焼け）がみられる場合は，プロトンポンプ阻先して投与する．ドネペジル 5mg dayまで増量害薬（タケプロン ，パリエット など，適応症した時点で，イライラ，焦燥感などが見られた場に注意）や胃粘膜保護剤の併用が勧められる．強合にはメマンチンを追加する．そのような状態がい吐気に対しては，ドンペリドン（ナウゼリン )安定したところでドネペジルを 10mg dayに増の 用が有効な場合が多い．ただし，メトクロプ量する．最終的には，メマンチン 20mg dayおラミド（プリンペラン ）はパーキンソン症状をよびドネペジル 10mg dayを併用投与する．

惹起するおそれがあるので使用しない．

その他の薬物療法における留意点
1）コリンエステラーゼ阻害薬の切り替え法

3）どこまで投与を続けるか
AD において進行抑制を効能・効果とする薬剤

コリンエステラーゼ阻害薬の切り替え法についは，安全性で問題のない限り投与を続けるのが原ては確立した方法はない．副作用などで継続して則である．しかし，食事の自発的摂取がない状態服用できない場合は，他のコリンエステラーゼ阻（全介助の状態）まで進行すれば，末期と判断し，害薬へ切り替えを考慮する．この場合，切り替え減量・中止を検討する．

期間中にコリンエステラーゼ阻害作用が減弱するために，一過性に症状が悪化するおそれのあることに留意する．

4）MRI や X 線 CT で ラ ク ナ（小 脳 梗 塞 巣）がみられる場合
多発性のラクナの所見がある場合多発性脳梗塞

2）消化器系副作用の対策後遺症として診断する傾向があるために，ラクナ各コリンエステラーゼ阻害薬の消化器系副作用などの脳血管障害を発見した場合，AD と診断さは，服薬中断の大きな原因になっている．漸増すれないことがある．実際は，脳血管障害を伴うることにより消化器系副作用を回避できることがAD（AD with CVD）は AD 患者の約半数を越え多い．しかし，強い吐気，嘔吐，食欲不振や胃痛るという報告がある ．AD with CVD の治療にがみられる場合は，一定期間（1週間〜1ヶ月程関しては，基本的には，先に述べた抗認知症薬を度）の減量と再増量が最も効果的である．また，用いて治療を行い，シロスタゾール（プレター胃酸分泌亢進など逆流性食道炎様の症状（いわゆル ）などの抗血小板剤の併用投与を行う．また，

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海外では，AD with CVD に対してガランタミンすべきか．第 104回日本精神神経学会総会認知症シンポジが有用であるとの報告がある ．

ウム．Japan M edicine，35面，2008年 6月 30日6）中 村文

agement of patients with Alzheimerʼs disease plus cerebrovascular disease: 12 ‑month treatment

withgalantamine. Dement Geriatr Cogn Disord, 17; 29 ‑34,
20042）Davis, B.M .: コリンエステラーゼ阻害薬の新た祐，斎藤隆行ほか : ガランタミ

ン臭化水素酸塩のアルツハイマー型認知症に対するプラセ
ボ対照二重盲検比

試験．老年精神医学雑誌，22 （3）;333‑344, 2011

ら高度アルツハイマー型認知症に対する第Ⅲ相試験 ; 有効性および安全性の検討．老年精神医学雑誌，22（4）; 464‑473, 20117）Nakamura, Y., Imai, Y.,Shigeta,M .,et al.: A
24‑week, randomized, double‑blind,placebo‑controlled
study to evaluate the eﬃcacy,safety,and tolerability ofAlzheimerʼs disease. Dement Geriatr Cogn Disord
EXTRA（in press）
8）日本神経学会監修 : 認知症疾患治療ガイドライン
2010．医学書院，東京，p.99 ‑100, 20109）Tario, P.N., Farlow, M .R., Grossberg, G.T.:

4）M eguro, K., Ishii, H., Yamaguchi, S., et al.:Prevalence of dementia and dementing diseases in Japan : the Tajiri project. Arch Neurol, 59 ; 1109 ‑1114,2002
5）中村伸ほか :新規the rivastigmine patch in Japanese patients withな課題．臨床精神薬理．10; 349 ‑367, 2007
昭，中村昭，北 村

NM DA 受容体拮抗剤であるメマンチン塩酸塩の中等度か献

1）Bullock,R.,Erkinjuntti,T.,Lilienfeld,S.: Man-3）本間祐，本 間祐 : 高度 AD はどこまで薬物療法を継続

M emantine treatment in patients with moderate tosevere Alzeimer deisease already receiving donepesil:a radomized controlled trail. JAMA, 29（13）; 317‑324,
2004

New Anti‑AD Drugs―Their Possibilities and Issues

Yu NAKAMURA
Department of Neuropsychiatry, Faculty of Medicine, Kagawa Univerisity

Until 2010, Donepezil, one of choline esterase inhibitors, was solely available for thetreatment of AD. At spring 2011,new 3 anti‑dementia drugs were launched. These 3 drugs
are Galantamine（choline esterase inhibitor）, Rivastigmine（choline esterase inhibitor）, andM emantine（NMDA antagonist）. Galantamine has the indication for mild to moderate AD,
and Rivastigmine,which is available only in the patch formulation,also has the indication for
mild to moderate AD. However,co‑medication of choline esterase inhibitors is not allowed.
M emantine has the indication for moderate to severe AD, and can be prescribed with one
choline esterase inhibitor. From now on,we have a variety of therapeutic choices including
the co‑medication, resulting in the therapy best ﬁt to individual AD patients.
Authorʼs abstract