精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

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特集

臨床医にもわかる分子精神医学講座

精神疾患におけるエピジェネティクスの役割の基礎―DNA メチル化を中心に―
篠崎

元

遺伝素因による精神疾患の病因の探索研究は，近年の大規模なゲノム網羅的相関研究によりようやく陽の目を見つつあるが，病因の解明というには程遠い．エピジェネティクスは，環境と遺伝子の相互作用の機序にかかわると考えられており，トラウマやストレスといった環境因子により引き起こされる精神疾患が，分子レベルでどのような変化を起こしているのかという理解の助けになると期待され，精神疾患にかかわるエピジェネティクスの研究論文数は過去 10 年で指数関数的に増加している．エピジェネティクスの機序としては，DNA のメチル化をはじめ，ヒスト
ン修飾や，近年注目を集めているマイクロ RNA によるコントロールなどがあるが，最もよく研究されているのが DNA のメチル化である．遺伝子研究における技術の進歩により，遺伝子研究と同様に，エピジェネティクスの研究も，候補遺伝子研究からゲノム網羅的研究へと推移してきており，イルミナ社の EPIC アレイを用いた研究がしばらく中心になると思われる．本稿では，エピジェネティクスと精神疾患のかかわりについて，概論の後，各精神疾患の研究例も含め紹介する．これらの研究成果は，ヒトの行動，内分泌機能，生理的機能などがエピジェネティクスによって変更を受けていることを示唆しており，それは，すなわち精神疾患の治療効果にもエピ
ジェネティクスが役割を果たしている可能性を示している．
＜索引用語：エピジェネティクス，DNA メチル化，ゲノム網羅的，組織特異性＞

は じ め に

環境因子により引き起こされる精神疾患が，分子著者のような臨床医の観点からエピジェネティ

レベルでどのような変化を起こしているのかといクスが興味深いのは，精神科臨床に直結する知見

う理解の助けになると期待されている．

が得られるかもしれない，という期待によるとこ

どうしてエピジェネティクスがそれほど精神疾ろが大きい．遺伝素因による精神疾患の病因の探患に大事かを理解するうえで，著者がよく引用す

索研究は，近年の大規模なゲノム網羅的相関研究

る 2 つの研究をまずご紹介したい．1 つ目の Heim,（genome wide association study：GWAS）によC. と Nemeroff C. B. らのグループが 2000 年にりようやく陽の目を見つつあるが，そうして見つ

JAMA に発表した研究では，児童虐待歴のある群

かる遺伝子多型のエフェクトサイズは非常に小さとない群の Trier Social Stress Test（TSST）にく，病因の解明というには程遠い．その点，エピ対する反応を比べ，コルチゾール，副腎皮質刺激

ジェネティクスは，環境と遺伝子の相互作用の機ホルモン（ACTH），および心拍数の上昇が，虐待

序にかかわると考えられており，心的外傷後スト群では有意に高いということが示された6）．ストレス障害（posttraumatic stress disorder：PTSD）

レスが精神疾患の予後に影響を与えることは精神や大うつ病などの，トラウマやストレスといった科臨床では以前からよく知られていた事実である

著者所属：アイオワ大学医学部精神科

特集

篠崎：精神疾患におけるエピジェネティクスの役割の基礎が，この研究は，何年も前の児童虐待の影響が，

805

250

精神疾患の予後のみならず，後年にわたるまで内分泌機能および循環器機能にも影響を残すということを示しており，極めて重要な結果といえる．
2 つ目は，それと相対するもので，動物実験にて Weaver, I. C. らが 2004 年に Nature Neuroscience で示したエピジェネティクス研究の金字塔的な論文である．彼らは，ラットの生後環境で通常行われるべき毛づくろいをしない母ラットに育てられると，その子ラットは抑制ストレスによるコルチコステロンの上昇度が高まる，ということ

200
150
100
50
0
2000

を示した．彼らはそうしたストレス反応性の上昇が，まずグルココルチコイド受容体の遺伝子のDNA メチル化が増加することで遺伝子の転写が抑制され，結果としてグルココルチコイド受容体

2005

2010

2015

Number of papers for psychiatry epigenetics
Number of papers for depression epigenetics
図

PubMed のエピジェネティクス関連の論文数の推移

蛋白の発現が低下することによって，視床下部
下垂体 副腎系（HPA axis）のネガティブフィー

ついて学んだ際，PubMed で depression と epi-

ドバックが抑制されることに起因する，というこ

genetics，あるいは psychiatry と epigenetics で論とを示した．しかも，そのうえで trichostatin A

文を検索しても，10 本以下しか見つけることがで（TSA）というヒストン脱アセチル化酵素（histone

きなかったが，今では年間 100 本を超えている状

deacetylase：HDAC）阻害薬を与えた場合，養育況である．以下，主だった精神疾患に関するエピ

環境による悪影響を相殺することができるというジェネティクス研究の現状をご紹介する．

ことまで示したのである23）．その意味で，この論文がエピジェネティクス研究で金字塔的である理由は明らかであると思う．

Ⅰ．エピジェネティクスの概論
エピジェネティクスはダイナミックなプロセス

この結果は，もし動物に TSA のような薬剤をであり，その点が静的な遺伝子変異との相関研究投与することで，トラウマやストレスの悪影響をとは決定的に異なる．ほとんどの精神疾患が時間防ぐことができるとしたら，ヒトにおいても，薬とともに変化することを考えると，エピジェネ

剤によってトラウマやストレスの影響を回避する

ティクスのかかわりの重要性が理解できると思ことが，可能になるかもしれない，ということをう．エピジェネティクスの機序としては，DNA の意味している．このことは，臨床医にとって，非メチル化をはじめ，ヒストン修飾や，近年注目を常に夢のある，期待を抱くに十分な結果といえ集めているマイクロ RNA によるコントロールなる．そのため，著者は臨床医にもかかわらず，エどがあるが，この論説では，主に DNA のメチル

ピジェネティクスを用いた臨床・トランスレー

化と精神疾患のかかわりについて紹介する．

ショナル研究にかかわることになったのである．
参考までに，現在までの PubMed における精神

1．DNA メチル化疾患にかかわるエピジェネティクスの論文数の推

DNA のメチル化はエピジェネティクスの機序

移をみると，図のように，過去 10 年で指数関数的のなかで最もよく研究されており，近年，精神疾に増加していることがわかる．実際，丁度 10 年前

患との関連でも多数の報告がなされている．メチの 2007 年に著者が初めてエピジェネティクスにル化は通常，遺伝子配列のシトシン（C）の後に

精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号806

グアニン（G）が続いた塩基配列のシトシン上に伝子をコードしている部分はわずか 2〜3％とい起こる．2 つの塩基はリン酸（p）により結合してわれている．しかし，その他にも DNA から転写いるため，こうした遺伝子部位は CpG と表記されされている RNA は多数存在し，それらも実は遺ることが多い．遺伝子のプロモーター領域にある伝子の転写，翻訳のプロセスにさまざまな形で関

CpG にメチル化が起こると，その部位は転写因子与していることが明らかになってきている．そのの結合が阻害され，結果としてメチル化はその遺なかでよく知られている機能は RNA 干渉のよう

伝子の転写を抑制することにつながり得る．そのな 機 序 で あ り， そ の よ う な ノ ン コ ー デ ィ ン グ

ため，通常，メチル化の程度と転写の程度は反比

RNA は遺伝子をコードしている DNA の転写を抑例する傾向になる．

制することになる．こうした知見はエピジェネ
ティクスのなかでも比較的新しい分野であり，近2．ヒストン修飾

年ますます多くの報告がなされるようになってき

もう 1 つ重要なエピジェネティクスの機序はヒている．

ストン修飾である．ヒストン蛋白にはいくつか種
4．候補遺伝子アプローチとゲノム網羅的アプ類があり，八量体として集まり，DNA がその周ローチ

囲に巻き付くことで折りたたまれ，クロマチンを形成することになる．ヒストン修飾には，アセチ遺伝子研究における技術の進歩により，遺伝子ル化，メチル化，ユビキチン化など多数が知られ研究と同様に，エピジェネティクスの研究も，候ているが，最もよく知られているのがヒストンの補遺伝子研究から，ゲノム網羅的研究へと推移しアセチル化である．ヒストンがアセチル化されるてきている．かつては，候補遺伝子における DNAと，DNA はヒストン周囲への巻き付きが緩くなのメチル化やヒストン修飾が精神疾患との相関をり，そのため転写因子の結合がしやすくなり，遺みるために調べられていた．そうした候補遺伝子

伝子の効率的な転写が起こる．その反対に，アセは，さまざまな疾患の病態仮説に基づいて選択さチル化が除かれる（脱アセチル化する）と，遺伝れてきた．例えば，うつ病の研究では，モノアミ

子はヒストン周囲に固く巻き付き，転写が抑制さ

ン仮説に基づいて，セロトニントランスポーター

れることになる．このアセチル化と脱アセチル化

遺伝子（

は平衡状態にあり，酵素や薬剤でそのバランスが因子仮説に基づいて，脳由来神経成長因子遺伝子

変わることで，転写が促進されたり抑制されたり（することになる．脱アセチル化を進める酵素をドパミン仮説に基づいてドパミン受容体の遺伝子

HDAC といい，この酵素の作用を抑制する薬剤を（HDAC 阻害薬と呼ぶ．HDAC は脱アセチル化を究で，最も信頼度が高いとされるのはバイサル

進めることで転写を抑制する一方，HDAC 阻害薬

ファイト処理の後にパイロシークエンシングを行は逆にアセチル化を進めることで転写を亢進させう手法であるが，バイサルファイト処理では，メる．興味深いことに，双極性障害の治療薬である

チル化されていないシトシンはウラシル，さらに気分安定薬のバルプロ酸は，HDAC 阻害薬であるはチロシンに変化するが，メチル化されているとことが知られており，双極性障害の病態にヒスト

シトシンは変化を受けず，シトシンとして残る．

ン修飾が影響している可能性を示している．

この差を調べることで，特定の座位のメチル化の）が調べられたり12），神経成長）が調べられてきた4）．統合失調症では，）が調べられた27）．DNA のメチル化の研比率を求めることができる．この手法はゲノム網
3．ノンコーディング RNA

羅的な手法で得られたシグナルを確認するため

ヒトの全ゲノムはおよそ 30 億塩基からなるとに，現在でも多用されている．

いわれているが，その膨大な塩基配列のなかで遺近年では，ゲノム網羅的手法が主流になってき特集

篠崎：精神疾患におけるエピジェネティクスの役割の基礎

807ており，その傾向はますます強まることが確実できく変化している可能性を否定できないうえ，通ある．最も多用されているプラットフォームはイ

常サンプル数も非常に限られる．したがって，末ルミナ社の DNA メチレーションアレイで，初期

梢組織が多用されているが，末梢サンプルにおけのものは 27K アレイと呼ばれる約 27,000 ヵ所のるエピジェネティクスの状態が，どの程度，脳組CpG を調べるものであり，10 年ほど前から使用さ織のそれと相関しているのか，という疑問が残る

れ，その後，450K アレイが主流となった．2016

ことになる．

年にはさらに実に約 850,000 ヵ所もの CpG をカ

そうした疑問点に答えるため，いくつかの研究バーする EPIC アレイが発売され，今後しばらくグループが末梢組織と脳組織の DNA メチル化状はこの手法が主流となると思われる．こうした実態を比較した研究を行っているが，往々にして，

験はいまだ高額で，多数のサンプルを解析するに異なる個人間のデータをまとめて比較しているこは膨大な研究費が必要になる．

とに注意が必要である21）．また，他のケースでは，同一個人間であっても，組織の採取の時期が異5．精神科エピジェネティクス研究における組織特異性の問題なっている場合もあり，エピジェネティクスの状
態がダイナミックに時間とともに変化することを精神疾患のエピジェネティクス研究の結果を吟考えると，果たして正確に組織間の相関を測定で味する際に注意しなくてはならないのは，エピきているか疑問が残ることになる5）．さらに，脳ジェネティクスの状態は組織によって異なるといとの比較対象が 1 つの組織，例えば血液だけに限う事実である．この点が，遺伝子研究とは大きくられていることが多く，果たしてどの末梢組織が異なる．遺伝子研究の場合には，どの組織を採取

脳の代替として最も適切であるか，という疑問にして遺伝子型を測定しようとも，その個人の遺伝は答えられていない5）．そこで，著者のグループ

子型は末梢組織でも脳組織でもほぼ同じであるかは脳外科医と協力し，治療抵抗性てんかんの治療

ら問題はなかった．しかし，エピジェネティクスのための切除脳を利用し，同時に血液および唾の情報は組織ごと，さらにいえば，細胞種ごとに液，口腔粘膜を採取して，ゲノム網羅的に DNA

異なっており，この点が大きな問題になる．例えのメチル化を比較検討した2,19）．また，われわれはば，血液の場合，リンパ球，好中球，単球など，データをオンライン検索可能にするサイトを構築

さまざまな種類の血球細胞から成り立っている．

し公開する予定であり，他の研究者がエピジェネ

また，唾液はリンパ球と上皮細胞の混成であるこ

ティクス研究を計画する際に，特定の計画によっとが知られている．これと同様に脳組織にもさまて興味のある遺伝子，遺伝子座によって，どの末

ざまな細胞があり，単純に神経細胞とグリア細胞

梢組織を選択することが最適かの決定に寄与するという以上に細分化されたさまざまな細胞が存在ことをめざしている．

し，グリア細胞のなかでもアストロサイト，ミク
ログリア，オリゴデンドロサイトなど多種多様でⅡ．個々の精神疾患のエピジェネティクス研究ある．最も重要な点は，精神疾患の病態部位は脳1．統合失調症にあるという事実である．脳組織を採取して調べ先に述べたように，統合失調症を対象とした初ることは，死後脳を除けば極めて困難であり，そ期のエピジェネティクス研究は候補遺伝子を調べのため，ほとんどの精神疾患のエピジェネティク

るものが主であり，モノアミン仮説に基づいて

ス研究は，末梢組織を使用するか，死後脳を利用

catechol

するかしかない．しかし，死後脳のサンプルの質

hydroxytryptamine receptor 2A（

は，死後から保存されるまでの間における変性がまちまちであり，エピジェネティクスの状態が大

や
に基づいて

methyltransferase（

）や 5
）
，

など，また，神経成長因子仮説などが，末梢血や限られた数の精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号808

死後脳を用いて報告されている26,27）．しかし，サ健常群と同程度まで回復していたということで，ンプル数が少ないこと，また，調べられた候補遺

この DNA のメチル化の程度が気分状態の程度と伝子の数も極めて限定的なことなどから，現在の相関している可能性を示している18）．この研究自ところはっきりした結論は得られておらず，再現

体は，ゲノム網羅的な研究としてはサンプル数が性も低いといわざるを得ない．例えば，調べられ非常に少ないのが難点ではあるが，こうした手法

た候補遺伝子のメチル化は，増加していたり減少は重要であり，双極性障害におけるエピジェネ

していたり，方向性が組織によって一致しない場

ティクスの役割を理解するうえで適切である．同合もあり，そうした結果が，疾患群と対照群にお様の手法でより大きいサンプル数による研究が待ける実際の生物学的な差によるものなのか，実験

ち望まれる．

上の誤差によるものなのかの判別が困難となって双極性障害は，家族内での遺伝率が高いことかしまっている．そのため，近年では，遺伝子研究

ら，遺伝子素因による病因の可能性が高いと考えと同じく，エピジェネティクス研究でも，ゲノムられ，多くの遺伝子研究が積み重ねられてきた．

網羅的な手法が主流となってきているが，まだま

しかし，遺伝率が高いとはいっても 100％ではなだそうした研究，とくに，サンプル数の大きい報

く，80〜90％と報告されており，一卵性双生児に告は限られているのが現状である．最近の Aberg,

おいても必ずしも双子の両方が罹患するわけでは

K. A. らによる報告はスウェーデンからのもの

ないことが知られている．その原因には環境の影

で，全体数が 1,497 名のうち，759 名の患者群と響があることも知られているが，おそらくその一738 名の対照群を比較している．この研究では，部は，分子レベルにおいてはエピジェネティクス

一般的に用いられるアレイによるのではなく，が関与しているのであろうと推察されている．そシークエンスに基づいた手法によりゲノム上のメのため，理化学研究所の加藤，岩本らは，まず一チル化情報を網羅している．この手法により見出

卵性双生児の双極性障害不一致例の DNA のメチ

された統合失調症との関連座位

ル化の違いを調べることで，候補遺伝子領域を洗は，独立した群でも再現されたと報告されている1）．

い出し，その遺伝子の DNA のメチル化の違いを
さらに多数の疾患群と健常群で比較して確認し

2．双極性障害た8）．Dempster, E. L. らも同様の手法を採用し，双極性障害のエピジェネティクス研究は，死後双極性障害のみでなく，統合失調症も調べ，両者

脳のサンプル数が限られるため，統合失調症とまをまとめた群から，という遺伝子とめて報告されていることが多い．統合失調症のに違いがあることを報告している ．残念ながら，研究同様，初期にはやはり候補遺伝子に注目した明らかに似た手法を用いた 2 つの研究結果は一致

研究が多く，ゲノム網羅的研究の報告数も限られせず，さらなる研究が必要であることを示していている．近年のゲノム網羅的研究報告では，躁状る．

3）

態と通常の状態の比較が行われるものがみられているが，そうした手法はエピジェネティクス研究3．大うつ病ならではの取り組みであり，重要である．ある研大うつ病の最初のゲノム網羅的エピジェネティ

究では，20 名の躁状態の入院患者群と 20 名の健

クス研究は Potash, J. B. らのグループによって発常群をイルミナ社の 450K アレイで比較し，患者表されている．この研究では 39 例の患者死後脳の群において遺伝子のメチル化が低下し前頭葉を使用し，26 例の健常群と比較している17）．

ていることを報告している．さらに興味深いこと

この研究では comprehensive high throughputに，この遺伝子座位の DNA のメチル化の程度は，

arrays for relative methylation（CHARM）plat-躁状態で入院時から 6 ヵ月後に測定したところ，

form と呼ばれる実に 350 万ヵ所の CpG をカバー

特集

篠崎：精神疾患におけるエピジェネティクスの役割の基礎

809

する手法が用いられた．メチル化に 10％以上の差のは，2 つほぼ同時に同じような研究が発表されがある 224 ヵ所の候補領域を発見し，別サンプルている．1 つはエモリー大学の Smith, A. K. らにで再現性を調べた結果，proline rich membrane

よる，ジョージア州アトランタにある貧困地域の

anchor 1（）という遺伝子の領域で DNA

患者層を対象にしたもの20），もう 1 つがミシガンのメチル化が患者群で 12〜15％高く，発現も低下

大学の Uddin, M. らによる，デトロイトの貧困層

し，統計的にも有意であることが確認された．そを対象にしたものである22）．両研究ともイルミナの後，近年，いくつかゲノム網羅的な研究が報告

社の 27K アレイという初期の手法を用いて合計されている．注意すべき点としては，患者群では100 名ほどを PTSD の有無で比較している．両研

投薬治療を受けていることがほとんどであり，そ究とも炎症反応や免疫に関連した遺伝子が有意なの場合，薬剤のエピジェネティクスの状態への影差を示したと報告しており，個々の遺伝子では異響が懸念される．そのため，徳島大学の沼田らは，なっていたものの，PTSD の病態にそうした機序

投薬を受けたことがない患者群を用いて健常群とがかかわっている可能性を示唆している点は，さDNA のメチル化を比較した研究を発表している．

らなる検討に値するものといえる．その後，同じ

39 名のテスト群と，24 名の再現性を確認するため

エモリー大学のグループは，ゲノム領域のカバーの群をイルミナ社の 450K アレイで測定し，DNA

範囲が 20 倍近く増えたイルミナ社の 450K アレイのメチル化に違いがある CpG を用いると，罹患のを用いて同様の貧困層を対象に研究し，さらに報有無を正確に予測できるということを報告してい告をしているが，PTSD の患者群でも，児童虐待

る ．こうした研究手法は極めて重要であり，今歴の有無によって，メチル化に差がみられる遺伝

後，さらに多数のサンプルを用いた研究で確認さ子のネットワークはまったく異なるということをれれば，将来的にはうつ病の診断，他の精神疾患示したことは注目に値する9）．近年では，Psychi-との鑑別，治療反応性の予後判定などに応用でき

atric Genomics Consortium（PGC）のグループのるのではと期待されている．

1 つである PGC PTSD のなかに，著者も参加して

11）

い る Epigenome Wide Association Study
4．PTSD（EWAS）グループが組織され，多施設の研究者

環境によりエピジェネティクスの状態が変化すが参加して研究に取り組んでいる．2017 年現在，

るという概念は，精神疾患で最も重要な環境因子

サンプル数は 1,800 を超えているが，GWAS と比の 1 つであるストレスやトラウマの研究で特に注べるとまだまだ少なく，著者の研究チームもサン

目を集め，したがって，PTSD は最もエピジェネ

プル数の増加に貢献すべく研究を進めているとこ

ティクス研究がされている分野の 1 つとなっていろである．

る．候補遺伝子研究ではトラウマやストレス応答の観点から，HPA axis にかかわる遺伝子が検討

5．依存症

さ れ， 先 に 述 べ た グ ル コ コ ル チ コ イ ド 受 容 体依存症のなかでも重要なアルコール依存症では（）遺伝子 や，そのコシャペロン蛋白で
24）

近年になってやっとゲノム網羅的手法の研究が報）7,25）などが告されつつあるが，まだまだ少数である16）．依存調べられてきた．そのなかで最も注目に値する候症のエピジェネティクス研究で留意しなくてはな

補遺伝子研究の 1 つが Ressler, K. J. らの報告したらないのは，依存症の場合，薬物そのものに対すある FK506 binding protein（（）であろう15）．この研究でる曝露によるエピジェネティクスの変化をみてい遺伝子のメチル化の程度と PTSD の重症

るのか，あるいは，依存症の原因としてよく知ら度が相関していることが報告されている（r＝れている環境要因，例えば児童虐待歴，ストレス，0.354， ＜0.0005）．ゲノム網羅的研究で最初のも他の精神疾患の罹患状態などの影響をみているのは

精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

810

かという点であり，文献を吟味するうえで注意が献

1）Aberg, K. A., McClay, J. L., Nerella, S., et al.：必要である．
精神科関連のエピジェネティクス研究で現在のところ最も再現性が高いと考えられているのがニ
コチン依存症における aryl hydrocarbon receptor
repressor（

文）遺伝子のメチル化であろう10,13,14）．とくに特定の CpG［cg05575921］のメ
チル化は喫煙に関連して何度も再現され，精神科
遺伝学では稀にみる極めて小さい 値が報告されている．そのため，臨床応用も間近とされている．

Methylome wide association study of schizophrenia：
identifying blood biomarker signatures of environmental
insults. JAMA Psychiatry, 71（3）；255 264, 2014
2）Braun, P., Hafner, M., Nagahama, Y., et al.：Genome wide DNA methylation comparison between live
human brain and peripheral tissues within individuals.
Eur Neuropsychopharmacol, 27；S506, 20173）Dempster, E. L., Pidsley, R., Schalkwyk, L. C., etal.：Disease associated epigenetic changes in monozygotic twins discordant for schizophrenia and bipolar dis-

お わ り に
以上の研究成果は，ヒトの行動，内分泌機能，生理的機能などがエピジェネティクスによって変更を受けている可能性を示している．そうしたエ
ピジェネティクスの変化がストレスやトラウマなどの環境によって形作られるとするならば，精神療法や薬剤などによる治療効果もまた，エピジェ
ネティクスの変化を元に戻すことにより導かれている可能性があるとも考えられ，将来の治療選択のバイオマーカーとしての有用性が期待されるところである．著者が遺伝子とエピジェネティクス
を比較して考えるときに例として用いるのは，コンピューターでいうハードウェアとソフトウェアの違いである．遺伝情報はある意味，ハードウェ
アのように，どんなに細かく分解して解析しても違いはあったとしてもわかりにくいし，固定されたパーツは変更不可能である．一方，エピジェネ

order. Hum Mol Genet, 20（24）；4786 4796, 2011
4）Fuchikami, M., Morinobu, S., Segawa, M., et al.：
DNA methylation profiles of the brain derived neurotrophic factor（BDNF）gene as a potent diagnostic biomarker in major depression. PLoS One, 6（8）；e23881,
20115）Hannon, E., Lunnon, K., Schalkwyk, L., et al.：Interindividual methylomic variation across blood, cortex,
and cerebellum：implications for epigenetic studies ofneurological and neuropsychiatric phenotypes. Epigenetics, 10（11）；1024 1032, 20156）Heim, C., Newport, D. J., Heit, S., et al.：Pituitaryadrenal and autonomic responses to stress in women
after sexual and physical abuse in childhood. JAMA, 284（5）；592 597, 2000
7）Klengel, T., Mehta, D., Anacker, C., et al.：Allele
specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene childhood trauma interactions. Nat Neurosci, 16（1）；33 41,
2013

ティクスは，成長過程に応じて経験により変更を

8）Kuratomi, G., Iwamoto, K., Bundo, M., et al.：

受け続ける点が，ソフトウェアのようにプログラ

Aberrant DNA methylation associated with bipolar disor-

ムされるものと考えられ，機能や行動を理解するには，プログラムを「読む」必要があるのであろう．さらに重要と考えるのは，エピジェネティク
スによるプログラムが書き換え可能であるなら
ば，エピジェネティクスを変化させることで，精神疾患の治療が可能になるかもしれない，という希望を精神科医に与えてくれることなのである．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

der identified from discordant monozygotic twins. Mol
Psychiatry, 13（4）；429 441, 20089）Mehta, D., Klengel, T., Conneely, K. N., et al.：Childhood maltreatment is associated with distinct
genomic and epigenetic profiles in posttraumatic stressdisorder. Proc Natl Acad Sci U S A, 110（20）；8302 8307,
201310）Monick, M. M., Beach, S. R., Plume, J., et al.：Coordinated changes in AHRR methylation in lymphoblasts and pulmonary macrophages from smokers. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 159B（2）；141 151,

特集

篠崎：精神疾患におけるエピジェネティクスの役割の基礎

811

within individuals. Biol Psychiatry, 81（10）；S24, 2017

201211）Numata, S., Ishii, K., Tajima, A., et al.：Blood20）Smith, A. K., Conneely, K. N., Kilaru, V., et al.：diagnostic biomarkers for major depressive disorder

Differential immune system DNA methylation and cyto-using multiplex DNA methylation profiles：discovery

kine regulation in post traumatic stress disorder. Am J

and validation. Epigenetics, 10（2）；135 141, 2015

Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 156B（6）；700 708,

12）Philibert, R. A., Sandhu, H., Hollenbeck, N., et2011

al.：The relationship of 5HTT（SLC6A4）methylation and21）Smith, A. K., Kilaru, V., Klengel, T., et al.：DNA

genotype on mRNA expression and liability to major

extracted from saliva for methylation studies of psychiat-

depression and alcohol dependence in subjects from theric traits：evidence tissue specificity and relatedness to

Iowa Adoption Studies. Am J Med Genet B Neuropsychi-

brain. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 168B

atr Genet, 147B（5）；543 549, 2008（1）
；36 44, 201513）Philibert, R. A., Beach, S. R., Brody, G. H.：

22）Uddin, M., Aiello, A. E., Wildman, D. E., et al.：Demethylation of the aryl hydrocarbon receptor repres-Epigenetic and immune function profiles associated withsor as a biomarker for nascent smokers. Epigenetics, 7

posttraumatic stress disorder. Proc Natl Acad Sci U S A,

（11）；1331 1338, 2012

107（20）；9470 9475, 201014）Philibert, R. A., Beach, S. R., Lei, M. K., et al.：23）Weaver, I. C., Cervoni, N., Champagne, F. A., et

Changes in DNA methylation at the aryl hydrocarbon

al.：Epigenetic programming by maternal behavior. Nat

receptor repressor may be a new biomarker for smoking.

Neurosci, 7（8）；847 854, 2004

Clin Epigenetics, 5（1）；19, 201324）Yehuda, R., Daskalakis, N. P., Lehrner, A., et al.：15）Ressler, K. J., Mercer, K. B., Bradley, B., et al.：Influences of maternal and paternal PTSD on epigenetic

Post traumatic stress disorder is associated with PACAP

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精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

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A Basic Introduction to the Role of Epigenetics andDNA Methylation in Psychiatric Disorders

Gen SHINOZAKI

In search of genetic factors for pathophysiological basis of psychiatric disorders, recent
large scale genome wide association studies（GWAS）have finally started showing promising
results. However, the biological significance of the small effect sizes observed from these
GWAS investigations is presently unknown. Epigenetics is thought to play an important role ingene and environment interaction. It therefore has the potential to provide a molecular basis
by which traumatic or stressful life events trigger psychiatric disorders such as posttraumaticstress disorder or depression. Thus, the number of papers published on epigenetics and psychiatry has been exponentially increasing over the last one decade. Epigenetic processes
including DNA methylation, histone modification, and micro RNA are involved in regulating
gene expression. Of them, DNA methylation is the most widely studied. Due to recent
advancement in genomics research technology, epigenetics research has shifted from the traditional candidate gene approach to the more comprehensive genome wide approach. Cumulative results from epigenetic research suggest that epigenetic mechanisms are involved in regulating human behavior by altering endocrinological and physiological functions. As such, epigenetic modifications may also be a promising candidate involved in treatment response ofpatients diagnosed with psychiatric disorders.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：epigenetics, DNA methylation, genome wide approach, tissue specificity＞