精神経誌（2012）114 巻 3 号

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特集 認知症，これからの診断，治療⎜⎜新たな抗アルツハイマー病薬の開発をへて⎜⎜

アルツハイマー病の治療：現状と展望
柳澤勝彦

アルツハイマー病をめぐっては，2011年春，新たな治療薬が承認され，臨床の現場では，これまでにも増して質の高い治療の実践へと期待が高まっている．
「症状改善薬」とまとめられる
これらの薬剤は海外ではすでに使用されており，それらの実績に基づく報告も数多くなされている．それらの情報にも注意を払いつつ，適切な処方がなされることを願いたい．症状改善薬に対して，より根治的な効果を狙う「疾患修飾薬」の開発研究も欧米の大手製薬企業を中心に精力的に進められている．アミロイド β蛋白質（Aβ）の産生，重合および毒性，さらにタウ蛋白質が関与する神経細胞傷害の分子過程を薬剤により修飾することで，アルツハイマー病の発生や進行を阻止することを企図した薬剤開発である．現在，経口投与可能な低分子化合物薬の開発や抗アミロイド抗体医薬などの検討がなされているが，残念ながら，これまでのところ臨床試験での有効性と安全性の確認に至った事例はない．ここ 2年ほど，低分子化合物薬の開発に関しては，アミロイド・カスケード仮説に依拠した精緻な検討の上に進められたはずの臨床試験の不成功が相次いでいる．薬剤開発にあたっては，これらの失敗事例をも慎重に検証し，今後の展開をはかる必要があると考えられる．また，製薬企業とアカデミアは従前の垣根を越え，これまでとは異なる新たな協力関係を構築し，可能な限り情報や資源を共有しつつ開発を進めることも重要と考えられる．幸いにして，脳内でのアミロイドの蓄積を，脳脊髄液中の Aβの測定やアミロイド・イメージングによって発症にはるかに先んじて捕捉することが可能になりつつある．近い将来，登場するであろう疾患修飾薬の使用を，これらの早期診断と連関させることで，発症を防止し，進行を鈍化させることが可能になると期待される．
「アルツハイマー病は早期診断と早期治療が大切です」と胸をはって言える日が遠からんことを願う．
索引用語：アルツハイマー病，アミロイド，疾患修飾薬

は じ め にmedical need が最大の疾患と認識されている ．

高齢者人口の増加とあいまってアルツハイマー1日も早い，予防法の確立と根治的な治療薬の誕病（AD）患者数は増加の一途を辿っており，国生が待たれている．本稿は，第 107回日本精神神内で 150万人をすでに超え，発症に至っていない

経学会総会にて行われたシンポジウム「認知症，ものの，脳内では AD 病変が進行している高齢

これからの診断，治療」において筆者が行った講者を加えれば，相当の数に上ると考えられる．

演をもととしている．アルツハイマー病の基本病

2011年，AD 治療薬として新たに 3薬が承認さ態をあらためて検証した上で，AD 治療薬開発のれ，臨床現場での処方の幅が広がることとなった．

現状と展望を論述したい．

このことは大変喜ばしいことであるが，すでにこれらの薬剤が使用されている欧米の情報からは，アルツハイマー病基本病態の検証新承認薬の臨床的有効性の限界がみてとれる．しここ数年，アミロイドを標的とする AD 疾患

た が っ て，今 日 に お い て も な お AD は unmet

修飾薬（Disease‑modifying drug）の臨床試験

著者所属：国立長寿医療研究センター，認知症先進医療開発センター

特集

柳澤：アルツハイマー病の治療：現状と展望

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における不成功が相次ぎ，アミロイドの形成と蓄ある家族性 AD で検出された遺伝子変異を導入

積 が AD 発 症 病 態 の 中 心 に あ る と す る 考 え 方させたトランスジェニックマウスの脳においては，（アミロイド・カスケード仮説）に疑問の目が向アミロイドが極めて高度に蓄積しているにもかかけられている．果たして，これまで AD 根治薬わらず，有意な神経細胞の脱落が認められないこ

開発の理論的な拠り所とされているアミロイド・とが多い ．これらの事実をもとに，アミロイカスケード仮説は誤りなのだろうか．

ド・カスケードを否定的に捉える研究者も少なくない．しかしながら，この不一致性については，

1）アミロイド・カスケード仮説とはアミロイド蓄積に起因する様々な病理過程の進行

AD は 10年以上の長い緩除進行性の経過で認とその結果としての臨床症状の出現までに要する知機能の障害や様々な周辺症状を示し，最終的に時間を考慮すれば，必ずしもアミロイド・カスケは摂食困難による栄養障害や感染症などの合併症ード仮説を否定する根拠にはなり得ないことが理によって致死的経過をとる．これらの症状を臨床解できる．

的に認める一方で，脳内では発症に先行すること，10年ないしは 15年前に，老人斑を構成するアミ⑵抗アミロイド医薬の開発が成功に至っていないという事実ロイド β蛋白質（Aβ）やタウ蛋白質の脳内蓄積

Aβ産生酵素の特異的な阻害薬（インヒビタやシナプスの機能・形態異常や神経細胞脱落といー）が開発され，臨床試験での評価が続けられてった病理学的変化が生じている．アルツハイマーいる．これらのうち γセクレターゼ阻害薬に関病の病態生理に関しては，アミロイドと呼ばれる

し て は，Flurizan や Semagacestat と い っ た 前

重合した Aβの沈着が客観的に捉えられる最も早臨床試験や早期臨床試験の結果から有望視された期の脳内変化であること，また Aβの前駆体蛋白候補分子も臨床試験第 3相では有効性が認められ質（amyloid precursor protein,APP）をコードず，認知機能障害の増悪が認められる場合があり，する APP 遺伝子の変異が家族性 AD の原因としこれまでのところ開発は成功していない．この他，て認められることなどから，アミロイドの蓄積がAβ分子に直接結合することによる Aβ重合を阻AD 発症の最上流にあって，全ての AD の病理学

害 す る こ と を 企 図 し た 低 分 子 化 合 物（Alz-的事象を誘導するとの考え方（アミロイド・カスhemed）の開発にも期待が寄せられていたが，やケード仮説）が提示された ．その後，AD 脳にはり臨床試験第 3相では有効性を認めることがであって神経細胞を傷害する Aβの責任重合形態はきなかった．これらの薬剤の有効性が認められなアミロイド（線維）ではなく，より小さなオリゴかった理由の詳細は不明であるが，アミロイドのマーである可能性が広く議論され，アミロイド・蓄積に端を発する AD の病理過程の進行には 10カスケード仮説には若干の修正が求められている数年を要することを考えれば，これまでの臨床試が，Aβの重合体が AD 発症の物質的基盤である

験での抗アミロイド医薬の投与開始は遅きに失しとする考えには変わりはない．

ていた可能性がある．少なくとも，これらの失敗事例で，アミロイド・カスケード仮説を否定する

2）アミロイド・カスケード仮説が疑問視される理由ことはできなく，また抗アミロイド医薬開発の旗を降ろす必要もないと考える．

⑴アミロイドの蓄積量が認知機能障害や神経細胞脱落の程度と一致しないという事実
認知機能の障害が認められなかった高齢者の剖検脳に，AD 患者脳に相当するアミロイドの蓄積がしばしば認められる．また，AD モデル動物で3）アミロイド仮説を支持する新たな事実⑴ ア ミ ロ イ ド・イ メ ー ジ ン グ と functional
MRI の併用で明らかになった事実
脳内のアミロイド蓄積の可視化がアミロイド・

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イメージングにより可能となり，また微細な脳機抗アミロイド医薬のうち，Aβ産生に関わる蛋白能の画像化も functional MRI の発達により可能

分解酵素のうちの 1つの γセクレターゼを阻害となり，アミロイドの病因性を支持する新たな事する薬剤が，これまで最も多く臨床試験に展開し実が得られている．すなわち，アミロイドの蓄積ている．これらのなかには，非臨床試験や早期のには領域選択性があり，後部帯状回や楔前部など臨床試験で好成績をおさめ，私どもの期待を集めから始まることが示され，その一方で，これらのていた薬剤も複数あったが，一昨年来，後期臨床領域が担う記憶の形成と再生に必須な default試験（第 3相）では有効性が認められず，相次い

network 機能が，アミロイドの蓄積に伴い認知で開発計画から脱落する事態となっている．また症の発症前にすでに障害されていることが func-Aβの重合阻害を企図した薬剤に関しても，臨床tional M RI で明らかにされた ．興味深いことに，試験の最終段階での有効性が認められず，開発のアミロイド・イメージングの陽性所見は脳脊髄液中止に追い込まれている．

中の Aβ42 の減少と同期することも報告されておこれらの抗アミロイド医薬の有効性がこれまでり ，発症前のアミロイド蓄積の病的意義を議論の臨床試験で認められなかった最大の理由は，上する上での貴重な知見は集積している．

述したように，アミロイドの蓄積から相当の年数⑵高精度 MRI による非認知症高齢者脳の形態測定からわかった事実を経過した後に薬剤の投与がなされたことと考えられる．今日ではまだ非現実的な考えではあるが，アミロイド蓄積の病因性をより直接的に評価す

仮に，臨床症状出現の 10数年前の段階で，まさるためには，アミロイド蓄積部位の脳萎縮（大脳に脳内でアミロイドの蓄積が開始し始めた時期に，皮質厚の減少）を評価することが有効と考えられこれらの薬剤が投与されていれば，あるいは，そる．アミロイドイメージングにより陽性を示した

れらの有効性は認められていたかも知れない．た非認知症高齢者を対象に高精度の MRI により，だし，すでに開発中止に追い込まれた Aβ産生阻シナプスや神経細胞の脱落を反映すると考えられ害薬のなかには，臨床症状の増悪を誘導した事例

る大脳皮質厚の減少が定量的に検討されている．

（Semagacestat）があり，この薬剤に関しては，

こ れ ま で の と こ ろ，ア ミ ロ イ ド の 蓄 積 に 伴 い

その症状増悪の原因を慎重に検討する必要がある

functional M RI で機能障害が認められる後部帯と考えられる．アミロイドの構成要素である Aβ状回から楔前部の大脳皮質厚は，アミロイドの蓄の産生自体を阻止しようとする戦略は大変わかり積に連関して，臨床症状の出現前にすでに減少しやすいものであるが，Aβがその前駆体であるていることが確認された ．このことは，アミロ

APP から切り出される過程はあくまで生理的でイドの病因性を示していると考えられる．

あり，APP なら び に Aβ産 生 に と も な い APPから派生する代謝産物の生理機能は不明であり，抗アミロイド医薬開発の現状

また Aβが APP の二段階の，しかも細胞膜内で以上，述べてきたように，アミロイド・カスケの切断という複雑な過程を経て切り出されることード仮説を明確に否定しうる事実はこれまでのとの生理的意味も不明である現時点においては，ころ存在しない．大手製薬企業では，アミロイ

Aβ産生を人工的に阻止するという手法の適否，ド・カスケード仮説に依拠し，アミロイドあるい潜在的な危険性には今後も注意，配慮が必要と思はその構成要素である Aβを標的とした治療薬われる．

（本稿では抗アミロイド医薬と総称する）の開発を精力的に進めている．しかし残念ながら，本稿アルツハイマー病治療薬開発の展望を執筆している平成 23年の 11月の段階では，安AD の根本的な治療薬，即ち，脳内の病的過程全性と有効性が確認された薬剤は誕生していない．の制御を企図する疾患修飾薬開発の可能性，好ま特集柳澤：アルツハイマー病の治療：現状と展望

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しい標的について考察を加えたい．本稿において蓄積することで引き起こされる疾患群と定義され繰り返し強調しているように，AD においては，るアミロイドーシスに属する一疾患と捉えるならアミロイドの脳内蓄積に起因し，10数年の長いば，Aβの脳内での重合を安全，かつ，確実に阻経過の後に初めて臨床症状が出現すると考えられ止することが抗アミロイド医薬開発の第一の目標

る．病態生理学的には，この 10数年の過程を，と考えられる．Aβ重合阻害薬の開発はすでに多アミロイド依存性の過程とアミロイド非依存性の方面で試みられているが，脳内で新生が続く Aβ過程とに分けて考えるのがよろしい ．AD の発ならびにすでにアミロイド化した線維からも解離症を抑止し，進行を阻止する本質的な治療薬（発し遊出すると考えられる Aβを十分に捕捉しうる症を抑止するという点では予防薬としての性格を量の低分子化合物を如何に脳内で送達するかが課もつ）を開発するためには，長期にわたる AD題と考えられる．一方，Aβ産生阻害薬に関して病理過程のどの段階を標的とするのかをまず明確

は，Aβ産生を担う分解酵素の APP 以外の基質にする必要がある．

への作用を阻害することのないよう高い選択性を確保する必要がある．同時に，上述したような

1）アミロイド依存性過程とアミロイド非依存性過程
アミロイド依存性過程では，脳内において AβAPP 代謝産物の生理機能に関する基礎的検討もさらに展開し，Aβ産生酵素阻害の安全性を多角的に評価する必要がある．

が重合と蓄積を始め，アミロイドとなって早期の老人斑が形成され，時間経過ととともに，アミロ

3）抗アミロイド医薬以外の開発

イドによる神経細胞や神経突起への物理的障害，

AD の中核病変は老人斑と神経原線維変化，そ酸化的障害，ミトコンドリア障害，慢性炎症などれに神経細胞脱落である．このうち，老人斑が形が多層的に加わると考えられる．抗アミロイド医態学的に捉えられる最も早期の変化であることや，薬は，この過程のしかも早期の段階に投与されて，老人斑を構成する Aβの前駆体である APP をコ

最もそれらの効果が発揮されると期待される．

ードする遺伝子の変異を有する家族性 AD が存次に，アミロイド非依存性過程では，アミロイ在することなどから，上述のように Aβやその重ド（あるいはアミロイドよりも小さな Aβ重合体合体のアミロイドが AD 発症において本質的にであるオリゴマー）が神経細胞に作用し，神経細重要な役割を果たしていると考えられ，勢い，創胞の代謝や機能が次第に破壊され，神経細胞死へ薬もこれらを標的に進められてきた．しかしながと進行すると考えられる．すなわち，アミロイドら，根強いアミロイド・カスケードへの不信や，の作用により神経細胞内の蛋白質であるタウ蛋白相次ぐ，抗アミロイド医薬開発の失敗から，創薬質やカスパーゼなどが，本来の生理的機能からはの標的を Aβやアミロイドからタウ蛋白質へとシ逸脱した働きをして，神経ネットワークや記憶関フトさせる傾向が現れている．タウ蛋白質は微小連のシグナル伝達の障害，カルシウムホメオスタ管の安定性を保つ上で重要な役割を果たしており，ーシスの破綻などを招く可能性が考えられる．こ異常に重合して神経原線維変化となったタウ蛋白の段階に至った脳に対しては，抗アミロイド医薬質には，その生理機能が失われ，神経細胞死を誘の効果は期待できない．

導するものと考えられている．加えて，最近の研究では，タウ蛋白質が記憶の形成に関わる神経ネ2）抗アミロイド医薬開発の展望

ットワークの機能を調整している可能性や ，AD の発症機構の中核をアミロイド・カスケー

Aβ重合体の神経細胞毒性を仲介している可能性

ドに求め，また AD を生理的に発現された蛋白が示されつつある ．特に，Aβ重合体の神経細質が何らかの原因により生体（臓器）内で重合し胞毒性との関係を解析した AD モデルマウスの精神経誌（2012）114 巻 3 号

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実験では，タウ蛋白質の発現を人工的に制限する

amyloid‑independent stages of Alzheimer disease.Arch

ことで，これらのマウスの記憶障害の程度が緩和

Neurol, 68; 1062‑1064, 20115）Ittner, L.M ., Ke, Y.D., Delerue, F., et al.: Den-されるとの報告がなされており ，タウ蛋白質のdritic function of tau mediates amyloid‑β toxicity in

発現制御という治療戦略も議論されている．

Alzheimerʼs disease mouse models. Cell, 142; 387‑397,2010

お わ り に6）Jo, J., Whitcomb, D.J., Olsen, K.M ., et al.: Aβ

AD は原因論的には多様な症候群であり，10（1‑42） inhibition of LTP is mediated by a signaling

数年にわたる長い病理過程を経て，発症に至る．

pathway involving caspase‑3, Akt1 and GSK‑3β. Nat

この長い時間軸を考慮せずに，AD の病態生理のNeurosci, 14; 545‑547, 2011

全貌を捉えることは不可能であり，また治療薬開7）Roberson,E.D.,Scearce‑Levie,K.,Palop,J.J.et

発の方途も議論し得ないといえる．高齢者人口のal.: Reducing endogenous tau ameliorates amyloid β‑増加とも相まって AD 患者数の増加は深刻な課

induced deﬁcits in an Alzheimerʼs disease mouse model.

題となっている．ここ数年の新薬開発の失敗の事

Science, 316; 750‑753, 2007

実を謙虚に受けとめ，改めるべき戦略は見直し，あらたな挑戦をしかけたい．

8）Sperling, R.A., Laviolette, P.S., Oʼ
Keefe, K., etal.: Amyloid deposition is associated with impaireddefault network function in older persons withoutdementia. Neuron, 63; 178‑188, 2009

文献9）Takeuchi, A., Irizarry, M .C., Duﬀ, K., et al.:1）Becker, J.A., Hedden, T., Carmasin, J., et al.:Age‑related amyloid β deposition in transgenic mice

Amyloid‑β associated cortical thinning in clinicallyoverexpressing both Alzheimer mutant presenilin 1 andnormal elderly. Ann Neurol, 69 ; 1032‑1042, 2011

amyloid β precursor protein Swedish mutant is not2）Citron,M .: Alzheimerʼs disease: strategies fordisease modiﬁcation.Nat Rev Drug Discov,9 ; 387‑398,2010

associated with global neuronal loss. Am J Pathol,157;
331‑339, 2000
10）Weigand, S.D., Vemuri. P., Wiste. H.J., et al.:3）Hardy, J.A., Higgins, G.A.：Alzheimerʼs dis-Transforming cerebrospinal ﬂuid Aβ42 measures intoease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 256;

calculated Pittsburgh Compound B units of brain Aβ

184‑185, 1992

amyloid. Alzheimers Dement, 7; 133‑141, 2011

4） Hyman, B.T.: Amyloid ‑dependentandPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

柳澤：アルツハイマー病の治療：現状と展望

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Strategy and Perspectives for Development of Alzheimer Disease‑modifying Drugs

Katsuhiko YANAGISAWA
Center for Development of Advanced Medicine for Dementia (CAMD ),National Center for Geriatrics and Gerontology

Although there has been a much progress in the clariﬁcation of the pathophysiology ofAlzheimer disease（AD） over the last two decades, bona ﬁde drugs that suppress theemergence and progression of the disease are not available yet. Fortunately, in addition todonepezil,two other cholinesterase inhibitors,namely galantamine and rivastigmine,and an
NM DA receptor antagonist, memantine, have recently been approved for the treatment of
AD patients at mild to moderately severe and moderately severe to severe stages of thedisease,respectively,in Japan. These drugs potentially improve symptoms of AD ; however,their disease‑modifying eﬀects are limited. Thus,AD is still the largest unmet medical needin neurology. To develop disease‑modifying drugs for AD, the molecular mechanisms
underlying AD must be clariﬁed. On the basis of the ﬁndings that amyloid pathologyproceeds
10 to 15 years prior to the emergence of clinical symptoms,disease‑modifying drugs,particularly anti‑amyloid drugs should be administered much earlier than that in the case of current
clinical trials. Attention should also be paid to AD‑associated pathologic proteins other thanamyloid β‑protein,e.g.,tau,to control the progression of AD,because evidence is accumulating that tau is involved in the amyloid‑dependent and‑independent pathophysiology of AD.
Authorʼs abstract

Key words: Alzheimer disease, amyloid, disease‑modifying drug