特集松本･他：強迫性障害の脳画像研究の発展と病態仮説

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特集 OCD の病態仮説と治療理論

強迫性障害の脳画像研究の発展と病態仮説
松本

良平

，中前

貴 ，伊藤

浩 ，高橋

英彦 ，福居顯二 ，須原哲也

強迫性障害の病態仮説は脳画像の発展とともに提唱・改訂がなされてきた．1980年代後半から 1990年代初期にかけて行われた脳血流 脳内糖代謝を計測した PET SPECT 研究から，「眼窩前頭皮質‑線条体‑視床ループ」が，強迫症状の強化学習・維持に関連するという OCD loop 仮説が提唱されてきた．その後，様々な脳画像の撮像および解析技術の進歩に伴い，OCD loop の改定が進められている．一方，薬理学的知見に基づくセロトニン仮説・ドパミン仮説については，
PET および SPECT による神経伝達機能イメージングによって，同仮説の生物学的基盤がより強化・深化されつつある．また，近年では強迫性障害はその多彩な症状が数次元に集約されるという「症状次元仮説」が提唱されているが，症状次元毎にその神経基盤が異なるとする脳画像研
究による知見も集積されつつあり，症状次元の生物学的基盤の解明が進められている．以上のよ
うに，OCD においては病態仮説と脳画像研究の発展はクロストークの関係にあるといえる．今後，脳画像研究は OCD のさらなる病態解明に，ひいては治療の発展に寄与することが期待される．
索引用語：強迫性障害，脳画像，M RI，PET，SPECT

は じ め に近年，脳画像は，その発展とともに，様々な精PET・SPECT を用いれば各種神経伝達機能を画像化することが可能である（詳細後述）．

神疾患の病態解明および治療評価に貢献してきて脳画像の解析方法も日進月歩である．当初は特いる．本稿では，脳画像の発展とともに，いかな

定の関心領域（region‑of‑interest：ROI）のみ

る 強 迫 性 障 害（obsessive‑compulsive disor-を解析する関心領域法（ROI 法）が主であった

der：OCD）の病態仮説が提唱・改定されてきたが，1990年代後半から発展してきた statistical

かを最新の知見を紹介しつつ概説する．
脳画像の種類と解析方法
脳画像は，その種類は多様であり，様々な分類が可能であろうが，一例として表 1のように分類できる．すなわち，M RI を主とした構造画像，［ F］
FDG PET や［ O］
H O PET や 脳 血 流
SPECT，fMRI を用いた脳血流および脳内の糖代謝といった脳活動を測定することが可能である．
ま た，標 的 分 子 に 特 異 的 な リ ガ ン ド を 用 い た

表 1 脳画像の種類
構造画像
・M RI（T1，T2，DTI etc.)
・CT
機能画像（脳活動）・脳 血 流：fM RI，［ O］H O PET ，［
SPECT etc.
・糖代謝：［ F］FDG PET
神経伝達機能イメージング
・PET, SPECT

著者所属：1）京都府立医科大学大学院医学研究科精神機能病態学
2）独立行政法人放射線医学総合研究所分子イメージングセンター分子神経グループ

I］IM P

精神経誌（2011）113 巻 1 号

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表 2 脳画像の解析方法
関心領域（Region‑of‑interest：ROI）法
脳の中から関心領域を設定し，用手的に設定．
ROI を設定しない領域の所見を見落とす可能性がある．
研究者による恣意性が入りやすい．
ROI における絶対値を定量化および比 できる．
画素単位での解析法に比して，ノイズが少ない．

画素単位での解析法（Voxel‑based analysis)
全脳の画像データを画素（Voxel）毎に統計解析
全脳解析が可能なため，ROI 法に比して，見落としの可能性を低くできる．
研究者による恣意性を排除しやすい．
まとまった脳領域での絶対値を比べられない．
ROI 法に比べ画素単位ではノイズが多い．
各個人の画像データを標準脳に変形する際の精度の向上が課題．

parametric mapping（SPM ）software に代表さうになった．これらの研究知見をもとに，OCDれるように，近年では全脳のデータを画素単位でloop，すなわち「眼窩前頭皮質‑線条体‑視床ルー

解析する Voxel‑based analysis が盛んとなってプ」が強迫症状の強化学習・維持に関与している

きている．それぞれにメリット・デメリットを有という仮説が提唱された ．この OCD loop 仮説

するため，両者は相補的に用いられることが望まは，現在でも病態論として十分な説得力を持ってしいといえる（表 2）．

いる．しかしながら，この OCD loop 仮説は脳のあらかじめ設定した関心領域（ROI）における変OCD の病態仮説とモデル化を基礎に提唱されたものであり，全脳を対象とそれでは，本題の OCD の病態仮説を脳画像研した統計画像解析の発展によって新たな展開が開究との関連から，以下のように分類して両者がいけつつある．

かに展開してきたかを展望していくこととする．
(ア) 脳画像の知見に基づく仮説
1）OCD loop

Voxel based morphometry（VBM ）画素レベルで灰白質および白質の体積を測定し2）Revised OCD loop

種々の統計解析を行う方法は，様々な精神疾患で(イ) 薬理学的知見に基づく仮説

適応され，局所脳体積と病態との関連が調べられ

1）セロトニン仮説ている．OCD でも VBM 研究が行われており，

2）ドパミン仮説

その具体例として自験例を示す．図 1は，放射線(ウ) 症候学に基づく仮説

医学総合研究所で松本らが行った研究で，背側の1）症状次元（Symptom dimension）仮説

前部および後部帯状回での灰白質の体積が OCD
群では健常対照群に比して有意に減少しているこ

OCD loop および Revised OCD loopとを報告している ．京都府立医科大学でも同様

1980年代以降，PET や SPECT といったニュに OCD 群での VBM 研究を行っており，帯状回ーロイメージング技術が発達し，OCD の生物学に加え島皮質・尾状核での灰白質体積が有意に減的病因論が語られるよう に な っ た．
［ F］
FDG

少していることを見出している（in preparation)．

PET を用いて，Baxter らは眼窩前頭皮質での糖OCD における構造画像研究の meta‑analysis

代謝亢進を，Schwartz らは行動療法によって尾も行われており，ROI 研究と VBM 研究のそれ

状核での糖代謝の亢進が正常化することを報告しぞれで，meta‑analysis がなされている（図 2）
．

ている

．同様に，
［ O］H O PET を用いて，Rotge らは，21報の ROI 研究から質的条件を満OCD 患者群では眼窩前頭皮質，線条体，視床領

たす 14報を選出し meta‑analysis を行った ．

域での脳血流が亢進していることが報告されるよ

OCD 群では健常対照群に比して左前部帯状回，

特集

松本･他：強迫性障害の脳画像研究の発展と病態仮説

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図 1 OCD 患者における Voxel based morphometry（VBM ）を用いた脳体積の検討背側帯状回の灰白質の体積が OCD 患者群では健常対照群に比して有意に減少している（文献 5より引用）．

また，領域ごとに被験者数が 50〜169名とばらつきが大きいことも問題点として挙げられている．
Mataix‑Cols らは，OCD の VBM 研究の meta‑
analysis を行っているが，401名の OCD 患者と376名の健常対照群との比にて，レンズ核および尾状核における灰白質の増加と，背側内側前頭前野および前部帯状回の灰白質の減少を報告している ．この meta‑analysis には筆者らの知見は含まれていない．VBM の方法論も日進月歩であり，基準脳に標準化する normalization の精度の向上は著しい．解析方法の進歩とともに，知見を蓄積しなおしていく必要があると思われる．いずれにせよ，従来の OCD loop にはまらない脳領域
図 2 OCD 患者における拡散強調画像による白質の評価
健常対照群と比べて OCD 群で両側傍島領域を含む半卵
円中心における Fractional anisotropy（FA）が上昇している（文献 8より引用）．

の局所体積変化が報告されていることは，示唆に富んでいる．
Symptom provocation
fMRI や［ O］
H O PET で は，種々の 負 荷 課

眼窩前頭皮質の体積減少と視床での体積増加が見

題による脳血流変化，すなわち活動が変化する脳出されたが，島皮質，後部帯状回，内側前頭皮質領域を同定することができる．OCD では強迫症のように ROI の対象となっていない領域も多い．

状を誘発するような課題を提示し，それに反応す精神経誌（2011）113 巻 1 号

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る脳領域を同定する fM RI 研究がなされている．

その関与の仕方が異なると考えられる ．

Rotge らは，2007年までに出版された 8報の症

また，ドパミンを遮断する抗精神病薬は単剤で状 誘 発 課 題 を 用 い た fM RI お よ び［ O］
HOは無効であるが，SRIs に付加投与することで，PET 研究の meta‑analysis を行い，眼窩前頭皮

治療効果を発揮することが知られている．このこ質，視床に加え前部帯状回，内側前頭前野の賦活とから，ドパミンも OCD の病態に関与している化がみられると報告している ．体積変化が起こというドパミン仮説もまた有力な仮説の一つであっている部位での過剰活動から，構造的変化に対る ．

する代償的な過活動の可能性も考えられる．

このように，セロトニンやドパミンが OCD の病態に関与していることが，間接的な証拠から示

拡散強調画像（Diﬀusion tensor imaging：唆されているが，実際の脳内でどのようになってDTI）いるのかを知ることができれば，病態の理解およ

近年では，M RI の撮像技術の進歩により，白び治療法の 開 発 に 寄 与 す る も の と 思 わ れ る．

質および神経線維連絡の評価が可能な DTI とい

PET は，放射性同位元素で標識 し た 各 種 分 子

う新しい撮像技術が開発されている．DTI では（リガンド）の生体内での動態を画像化する画像

白質の線維走行を反映する拡散の異方性を Frac-

技術であり，標識する分子によって，ヒトの生体

tional anisotropy（FA）として数値化すること

脳における糖代謝・脳血流に加え，神経伝達機能が可能である．京都府立医科大学では中前らを中の定量が可能である．

心に，FA 値を voxel‑based analysis を用いて比SSRI の標的部位であるセロトニントランスポ

検討しており，OCD loop 以外の脳領域の関与

ーターは，精神薬理学的にも重要な標的部位であを示唆する知見を見出している （図 2）．

り，セロトニントランスポーターの定量が可能なリガンド開発は重要な課題であった．1990年代

Revised OCD loopになっ て［ C］
β‑CIT や［ C］
M cN5652 と い っ

以 上 の よ う な 知 見 の 積 み 重 ね か ら，従 来 のたリガンドが開発され OCD における脳内セロト

OCD loop に加え，前部帯状回などの様々な領域

ニントランスポーターの測定にも応用されてきを組み込んだ revised OCD loop が Menzies らにた ．しかし，［ C］β‑CIT はドパミントランス

よ っ て，提 唱 さ れ て い る ．今 後 も，様々なポーターにも高い親和性を有 す る こ と，［ C］

modalityを用いた研究知見を積み重ねることに

M cN5652 は，特異結合 非特異結合比が低いといよって，改訂がなされていくものと思われる．

う問題点があった．また，視床，中脳といった限られた領域のセロトニントランスポーターでしか薬理学的知見に基づく仮説：セロトニン仮説

定量性を有しないという問題点があった．

およびドパミン仮説［ C］
DASB は，セロトニントランスポーター

OCD の治療方法として薬物療法の有効性が確に特異的に結合し，特異結合 非特異結合比も高立されている．選択的セロトニン再取り込み阻害

く，セロトニントランスポーターの密度が低い大剤（selective serotonin reuptake inhibitors：

脳皮質でも十分な定量性を有する PET リガンド

SSRI）が OCD の治療に有効なことから，セロで あ る．放 射 線 医 学 総 合 研 究 所 で 松 本 ら は，トニンが OCD の病態に関与しているセロトニン

OCD 患者群と健常対照群における脳内セロトニ仮説は有力な OCD の病態仮説として有名である．

ントランスポーターの発現量を全脳的に解析し，一方で，急速なセロトニンの枯渇では，うつ病と比異なり強迫症状の悪化が認められないことから，

窩前頭皮質におけるセロトニントランスポーター

同じくセロトニンの関与が想定されるうつ病とは，への［ C］DASB の結合能（セロトニントランス

検討した ．その結果，両側島皮質および眼特集

松本･他：強迫性障害の脳画像研究の発展と病態仮説

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図 3 OCD におけるセロトニントランスポーターの［ C］DASB および PET による検討
両側島皮質および左眼窩前頭皮質におけるセロトニントランスポーターへの［ C］DASB の結合能（セロトニントランスポーターの密度を反映する指標）が OCD 群では健常対照群に比して，有意に減少している（文献 4より改変して引用）．

表 3 OCD 患者群および健常対照群における各脳領域の［ C］
DASB BP 値（文献 4より改変して引用)
領域
尾状核
被殻
視床
中脳
前頭皮質
眼窩前頭皮質
側頭皮質
頭頂皮質
島皮質
帯状皮質

［ C］
DASB BP 値（平均±標準偏差)％ diﬀerence
健常対照群（n＝18) OCD 群（n＝10).94±.251.20±.25
1.46±.37
2.99±.82.19±.06.13±.05.43±.12.13±.06.43±.11.38±.10.82±.04
1.13±.06
1.31±.122.53±.46.14±.03.08±.02.34±.03.10±.03.30±.04.31±.04

−12％
−6.3％
−10％
−15％
−26％
−42％
−20％
−17％
−30％
−18％

p値
.08
.23
.14
.06
.008
.0005
.007
.12
.0008
.01

％ diﬀerence：(OCD 群の平均 BP −健常対照群の BP ) 健常対照群の BP ×100
Welch の t 検定を 10領域の多重性を考慮し Bonferroni 補正をして行った．
; p＜0.005＝0.05 10， ; p＜0.001＝0.01 10．

ポーターの密度を反映する指標）が OCD 群ではは，今後の検討を要する．なぜならば，全ての脳健常対照群に比して，有意に減少していることが領域において低下傾向であるため，被験者数を増明らかとなった（図 3，表 3）．ただし，このセロ

やし統計学的検出能を上げれば，より広範な脳領

トニントランスポーターへの［ C］DASB の結合域での有意な差異が検出される可能性があるから能低下が真に領域限局的に生じているのかどうかである（表 3）
．一方で，結合能低下の程度に領精神経誌（2011）113 巻 1 号

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初悪化時(確認強迫)
右眼窩前頭皮質↑左扁桃体・海馬↑
2回目悪化時(洗浄強迫)
右眼窩前頭皮質↑右被殻↑

図 4 症状次元のシフトを呈した同一 OCD 患者における脳血流 SPECT の SPM を用いた健常対照群との比解析（文献 6より改変して引用）

域間での差異があることも事実であり，今後さらなる検討がなされることが期待される．

同一患者における 2回の病相において治療前後に脳血流 SPECT を施行し，健常対照群との比ドパミン神経伝達機能については，線条体のみを行った自験例を補足的に提示する （図 4）．

を対象に数報の PET および SPECT 研究がなさ

この症例では，2回の病相において症状次元も確れており，線条体でのドパミン D2 および D1 受認強迫から洗浄強迫と変化している．病状悪化時容体が OCD 群では健常対照群に比して有意に低において右眼窩前頭皮質での脳血流亢進が一致し下していることが報告されている．しかしなて認められた．また，相対的脳血流亢進を呈する

がら，線条体外でのドパミン神経系機能について

眼窩前頭皮質以外の領域は 2回のエピソードで異は全くの未検討であり，今後の課題である．

なることから，症状次元によって神経基盤が異なることを示唆する興味深い知見である．なお，上症状次元仮説

記所見は，治療によって消失しており，従来から強迫症状の内容については非常に多様であるが，示唆されている眼窩前頭皮質での局所脳血流や糖強迫症状の因子分析にて，関連性の強い強迫観念‑

代謝の亢進は，state‑marker である可能性を改

強 迫 行 為 軸，す な わ ち 症 状 次 元（symptom

めて強く示唆する知見であると考える．

dimension）が 同 定 さ れ て い る．Bloch ら は 21

Mataix‑Cols らの研究グループは，症状次元報の研究に含まれる約 5000名の OCD 患者の症の優位度をスコア化し，症状次元スコアと局所脳状次元の meta‑analysis から 1）汚染 洗浄，2）

体積との関連を，VBM を用いて検討している

加害強迫を含む侵襲的思考 確認，3）対称性 繰（図 5）．同研究では，洗浄スコアと尾状核およびり返される儀式行為，および整理整，4）ため

右頭頂葉皮質体積の負の相関，確認強迫スコアと

こみ，という 4つの特異的症状次元が存在するこ

両側側頭葉体積の負の相関などが認められたと報とを明らかにした ．さらに，それぞれの症状次

告されている．

元毎に関わる神経基盤が異なる可能性が脳画像研究によって示されている．

上述の拡散強調画像を用いた検討では，京都府立医科大学の中前らが，症状次元スコアと FA と

特集

松本･他：強迫性障害の脳画像研究の発展と病態仮説

灰白質

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白質

洗浄

確認

対称

図 5 強迫症状次元スコアと局所脳体積の相関（文献 18より改変して引用）の相関を調べ，確認強迫のスコアと小脳と視床をOCD においては病態仮説と脳画像研究の発展は

結ぶ上小脳脚の FA 値との間に有意な正の相関を

クロストークの関係にあるといえる．今後，脳画見いだしている ．

像研究は OCD の病態解明に，ひいては治療の発このように，症状次元毎に神経基盤が異なる可展に寄与することが期待される．

能性が示唆されていることに加え，それぞれの症状次元毎に発症時期，治療への反応性が異なりうることが報告されつつある．今後，さらなる知見の集積が期待される．

文

献1）Baxter, L.R., Jr., Phelps, M .E.,M azziotta,J.C.,
et al.: Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive‑compulsive disorder. A comparison with rates in

お わ り に脳画像の発展に伴い OCD の仮説・モデルが提唱・理 解・立 証 さ れ て き た こ と を 概 説 し た．

unipolar depression and in normal controls. Arch Gen
Psychiatry, 44; 211‑2118, 1987
2）Bloch, M .H., Landeros ‑Weisenberger, A.,
Rosario, M .C., et al.: M eta‑analysis of the symptom

OCD loop に代表されるようなネットワーク仮説

structure of obsessive‑compulsive disorder. Am J Psy-

については，脳画像の知見から提唱・改訂がなさ

chiatry, 165; 1532‑1542, 2008

れている．薬理学的知見に基づくセロトニン仮3）Denys, D., Zohar, J., Westenberg, H.G.: The説・ド パ ミ ン 仮 説 に つ い て は，PET お よ びrole of dopamine in obsessive‑compulsive disorder:

SPECT による神経伝達機能イメージングによっ

preclinical and clinical evidence. J Clin Psychiatry, 65て，同仮説が強化・深化されつつある．また，症（Suppl. 14）; 11‑17, 2004

候学から発展した症状次元仮説については，その生物学的基盤の解明に脳画像研究は多大なる貢献をしており，OCD 研究において現在最も注目を集 め て い る テ ー マ と い え る．以 上 の よ う に，

4）M atsumoto, R., Ichise, M ., Ito, H., et al.:Reduced serotonin transporter binding in the insularcortex in patients with obsessive‑compulsive disorder:
a［11C］DASB PET study. Neuroimage, 49 ; 121‑126,

精神経誌（2011）113 巻 1 号

52

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otonin and beyond. CNS Spectr, 12; 14‑27, 2007

12）Rotge, J.Y., Guehl, D., Dilharreguy, B., et al.:Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

松本･他：強迫性障害の脳画像研究の発展と病態仮説

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Advances of Neuroimaging Research and the Development of Pathophysiology
Hypothesis for Obsessive‑compulsive Disorder

Ryohei MATSUMOTO , Takashi NAKAMAE , Hiroshi ITO , Hidehiko TAKAHASHI ,Kenji FUKUI , Tetsuya SUHARA
1）Department of Psychiatry, Graduate School of Kyoto Prefectural University of Medicine
2） Molecular Neuroimaging Group, Molecular Imaging Center, National Institute of Radiological Sciences

Hypotheses of pathophysiology in obsessive‑compulsive disorder（OCD）have developedin parallel with advances in neuroimaging. Based on ﬁndings from early PET and SPECT
studies evaluating cerebral blood ﬂow and glucose metabolism,one theory proposed involve）,which is relevant to thement of the orbitofrontal‑striatum‑thalamus loop（the “OCD loop”
enforced learning and maintenance of OC symptoms. This OCD loop hypothesis has beenrevised in accordance with advances in neuroimaging techniques and the accumulation ofﬁndings. PET and SPECT molecular neuroimaging studies have provided the biologicalevidence to support the serotonin and dopamine hypotheses that were based on psychopharmacological ﬁndings. A symptom dimension hypothesis,based on symptomatology,has also
been proposed. Neuroimaging has revealed the distinct neural basis of each symptom
dimension. Neuroimaging has contributed to understanding the pathophysiologyof OCD,and
is expected to contribute to the development of treatment.
Authorsʼabstract