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松岡：精神病性障害における神経認知障害の研究の進歩

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統合失調症の神経心理症候学

精神病性障害における神経認知障害の研究の進歩松岡洋夫

統合失調症を代表とする精神病性障害の認知機能研究の進歩は，この障害の病態，診断，治療の各領域に新たな視点を与えた．近代の薬物療法や心理社会療法の発展にもかかわらず，この疾患でのリカバリー率の改善は不十分である．この問題の背景の 1 つに，経過や予後の予測にはあまり重要でない精神病症状の偏重によって，陰性症状や認知（神経認知，社会認知）障害の治療が軽視されてきたことが挙げられる．実際，神経認知機能の各構成要素（注意/覚醒，処理速度，
論理的思考，学習/記憶など）は，地域機能，社会行動，問題解決能力，対人技能などの日常生活
能力のさまざまな局面と複雑に関連する．最近の精神病性障害の前方視的追跡研究とリスク因子の研究は，認知障害の生涯軌跡を明らかにしつつある．つまり，小児期より以前で形成される早期の認知障害と，青年期から早期成人期での認知発達の遅延とで軌跡は構成され，前者は疾患非特異的な疾患の重症化病理，後者は精神病性障害に特異的な中核的病理の可能性がある．また，
この疾患の発症前後から発症後 5 年（おそらく 10 年程度）は神経変性疾患のような認知機能の悪化は認められず，神経発達仮説がさらに支持される．統合失調症の生涯経過は多様であり，単一の疾患ではなく異種的な症候群の集合体である．神経認知障害からの異種性解明が進んでおり，神経認知障害の質的ないし量的な差異から，統合失調症は 3～4 つの下位群に分かれる可能性がある．精神病性障害と精神病性双極性障害をまとめて検討すると，これらの下位群は DSM や ICDの診断とはあまり対応せず，DSM と ICD の分類は病態分類ではないことが示唆される．これらの異種性を考慮した臨床表現型，エンドフェノタイプ，遺伝子型，神経回路などに基づいた分類と病態研究の発展は，個別化医療，精密医療を精神医療においても現実のものにするだろう．
＜索引用語：異種性，神経認知，精神病性障害，統合失調症，発達障害仮説＞

は じ め にの遺伝子・環境相互作用や神経発達障害としての

この四半世紀における統合失調症を代表とする認知障害（社会認知も含む）が解明されつつあり，

精神病性障害の遺伝学，疫学，脳画像などにおけ

病因病態論として「社会発達・認知モデル」が有る研究の進歩は，この障害の病態，診断，治療に力と考えられる15）．多領域の研究の進歩を背景に新たな視点を与えてきた．特に，精神病の早期介米国精神医学会は，2013 年刊行の DSM‒5 のため入研究によって発症前の“軌跡”が明らかになりに「研究行動計画」（2002 年）を提示し，それまつつあり27,28），発症のリスク因としての神経認知での研究成果を取り込んで精神疾患の新たな分類

障害の重要性が明確になってきた．これは認知障と診断のシステムを導くことを明示した22）．この害を病態の中核と考えた 19 世紀後半から 20 世紀

過程で統合失調症においては神経認知障害を診断

当初の Morel, B. A. や Kraepelin, E. の時代への回基準に組み入れる提案がなされたが18），他の疾患

帰ともいわれているが37），現在では統合失調症でや健常者との境界に不明の点があるとして見送ら

著者所属：東北大学大学院医学系研究科精神神経学分野

精 神 経 誌（2018）120 巻 10 号

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れた35）．これは各疾患間の重複や，正常から前駆もかかわらず，時代とともに改善がみられないか

状態そして疾患までの境界に関する現在の精神疾

悪化すらしている．また，統合失調症の標準化死

患全体の病因病態論および診断学がかかえている

亡率はメタ解析では現代ほど高くなっており33），

本質的課題そのものでもある．なお，認知障害はその原因が疾患特性によるものか，社会環境によDSM‒5 の本文ではなく第Ⅲ部においてではある

るものか，薬物関連によるものかを早急に明確にが，精神病関連の 8 つの症状次元重症度評価の 1することが重要な課題となっている．近年発展しつとして採用された ．

た地域アウトリーチサービス，家族心理教育や認1）

病因病態を反映し治療反応性や転帰の予測に有知行動療法などの心理社会療法，そして第二世代

益な診断学を達成するために，病態からの研究ア

抗精神病薬の普及と難治例への clozapine 療法

プローチとしてアメリカ国立精神衛生研究所（23.7％で使用）などが充実したイギリスのある地（National Institute of Mental Health：NIMH）は方都市での 2006 年の臨床評価と，それらの治療法

RDoC（Research Domain Criteria）プロジェクトが発展する以前（1981 年）の同地域での臨床評価を立ち上げた ．一方，創薬を含む治療学の領域を比較した研究では，2006 年では入院率は低いもでは，精神病性障害の回復，特に機能寛解が現在のの，未婚率や失業率はむしろ高くなっており，の治療では不十分であり，その原因として陰性症

全体的に社会機能には改善を認めなかった34）．

7）

状や認知障害の治療の停滞が指摘されている．

こうした問題の背景の 1 つに，経過や予後の予NIMH はこうした問題を克服するために陰性症状

測にはあまり役立たないが同定容易な精神病症状と認知障害の評価を標準化して創薬などを促進すを偏重した病態論や治療論によって，陰性症状やるために，それぞれ CANSAS（Collaboration to

認知障害の治療が軽視されてきたことが挙げられAdvance Negative Symptom Assessment inる17）．例えば，病状が安定している統合失調症患

Schizophrenia） プ ロ ジ ェ ク ト21）と MATRICS

者での全般的な日常生活能力は認知機能の総合得（Measurement and Treatment Research to点と相関し19），さらに認知機能の各構成要素（注Improve Cognition in Schizophrenia）プロジェク

意/覚醒，処理速度，論理的思考，学習/記憶，実ト を立ち上げ，新たな評価方法が確立されつつ行機能など）が，地域機能，社会行動，問題解決ある．以上のような現代の研究の流れを踏まえ能力，対人技能などの機能的転帰のさまざまな局て，精神病性障害の神経認知障害について以下に面と複雑に関連することが示されている9）．また，概説する．なお，本稿では，認知機能は神経認知認知機能から機能的転帰までの経路には，社会認

機能と社会認知機能で構成されるものと定義する．

知障害，患者の負の信念，動機づけ障害などの陰5）性症状も介在しており12），さらにリカバリー自体
Ⅰ．リカバリーと神経認知障害には他にもさまざまな心理的要因（自己スティグ

初回入院または初回診断の統合失調症で 1 年以

マや不合理な信念），社会的要因（経済，就労，生上追跡された患者の半数弱は比較的良好な転帰を活の状況），身体的健康も関与する13）．DSM‒51）の示す37）．しかし，より厳密にみると，初回エピ

第Ⅲ部で推奨されている WHO DAS 2.0（World

ソード精神病において症状と機能の両方が 2 年以Health Organization Disability Assessment

上安定するのは，メタ解析では約 38％で ，統合

Schedule 2.0）のような患者ごとの多面的能力評

失調症に限定すると症状ないし機能が 2 年以上安価を行い，それと認知機能などとの関連を明確に定しリカバリーを達成しているといえるのはメタする個別化医療の視点が今後重要である．

23）

解析では 13.5％である ．これらのメタ解析で16）は，近年の薬物療法や心理社会療法の発展，さらⅡ．神経認知障害の生涯軌跡に初回エピソード精神病への専門的治療の普及に認知障害は，発達の早期から出現し発症後も持特集

松岡：精神病性障害における神経認知障害の研究の進歩

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続し機能的転帰に強く影響し，現在の抗精神病薬

群では，発症前後で認知機能に変化はみられず，による治療効果に乏しく，発症予防と治療の新た精神病への移行群と非移行群での縦断的認知機能な標的となる．認知障害の発展過程を正確

変化でも差異はみられなかった．また，初回エピに知るためには，長期追跡研究が重要であるが，ソード精神病群では，発症 5 年以内（おそらく 10

ニュージーランドのダニーデンで行われた 1,037

年以内でも）での認知機能の悪化はなく，むしろ名（1972 年 4 月～1973 年 3 月に出生）を対象とし学習効果の現れやすい課題では精神症状の改善とた出生コホート追跡研究において，知能を 3 歳か

ともに認知機能も改善することが見出された．こら 30 年追跡したデータが公表された

17,27,28）．これにの報告は重要な意味をもっており，第一に，統合

よると，健常者群と比較して，境界知能群，30 年

失調症での認知障害は精神病発症のかなり以前で後でのうつ病転帰群と統合失調症転帰群の 3 群

すでに確立されていること20），第二に，認知障害は，7～13 歳までは，知能がほぼ一定して低下しが形成される小児期以前への介入戦略も必要であていたが（重症度は，境界知能群＞統合失調症転ることを示唆している26）．第三に，統合失調症は

帰群＞うつ病転帰群），さらにその後の 13～38 歳

発症早期に再発を繰り返し進行性に悪化するといまで健常者と同様に知能は発達向上するものの統う一種の神経変性仮説25）に対して，この知見はそ

合失調症群だけは緩徐であるため発達が遅延してれを否定し神経発達仮説を支持している3）．第四いた ．つまり，統合失調症の認知障害は，7 歳に，発症前後での認知機能の変化がみられないこ

より以前で形成される早期の認知障害（特に論理とは，現在の精神病移行概念に対しての疑問が生的思考に関連する言語性発達の障害）と，13 歳以じる．つまり，連続的な現象である精神病症状の降の青年期から早期成人期での認知発達の遅延

程度や持続を指標にして，恣意的に移行（発症）（特に，注意や作業記憶の障害）とで構成されておのカットオフを設定している現状への本質的意味

り ，前者は疾患非特異的な統合失調症の重症化が問われる38）．

29,32）

29）

32）

病理，後者は統合失調症特異的な中核的病理と解

以上のように，神経認知機能の研究では，小児釈できるかもしれない．なお，知能が進行性に絶期，青年期，早期成人期での認知発達の特徴を考対的に悪化し続ける神経変性疾患のような変化は慮する必要があるが，さらに早期成人期以降の加認められなかった ．

齢との関連に関しての研究も数少ないが行われて

32）

イスラエルで行われた 71 万人の徴兵コホート

いる．それによると発症 20 年後には，もともとので，16～17 歳の青年男子を 15 年間追跡し，統合認知予備能の低い群での加齢の加速化や，不自然失調症で初回入院する以前での社会機能（役割機な認知変化が起こることが報告されている11,14）．

能，対人機能，自律機能）を評価した研究で，統後者には，抗精神病薬使用，アルコール使用障害，

合失調症転帰群はすでに最初の登録時点から役割

メタボリック症候群，ライフスタイル，ストレス，

機能や対人機能が低下しており，入院の 5 年前か居住環境などの要因が関与している4,36）．

らさらに社会機能が全体的に低下することが示された39）．これは先の出生コホート研究を支持する

Ⅲ．統合失調症の異種性から個別化医療へ

所見と思われる．

精神病発症後の精神症状の推移をみても，治療

次に，精神病発症前後での神経認知障害の変化で症状が容易に消退し安定した経過をたどる予後に関する研究結果はこれまで混在していたが，健良好な群から，症状が変動する群，治療には反応

常対照群との比較を含み，かつ縦断的に追跡した

しない重症群までさまざまあり2），統合失調症は25 研究における精神病の超ハイリスク群（560 名）

単一の疾患ではなく異種的な症候群の集合体であと初回エピソード精神病群（905 名）のメタ解析

ることは古くから指摘されてきた．薬物治療反応結果が報告された ．これによると超ハイリスク性，臨床表現型に加えて，認知機能や脳画像所見

3）

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890などのエンドフェノタイプ，さらには遺伝子型な害群でもあった（全対象に占める割合は，それぞどを指標とした異種性解明の研究が近年急速に進れ 55％，22％，23％）．軽度の神経認知障害群はんでいるが，ここでは神経認知機能を中心とした解体症状が目立たず，高い社会機能を有し，中等最近の統合失調症異種性研究を取り上げる．

度の神経認知障害群は興奮や敵意などの陽性症

Gilbert, E. ら10）は，統合失調症患者 112 名を対状，不安，抑うつ，罪責，緊張などが目立ち，気象に，視覚性エピソード記憶，作業記憶，言語性分障害の治療薬を多く使用されており，重度の神エピソード記憶，処理速度の神経認知機能課題を

経認知障害群は陰性症状や解体症状が強く，低い

施行し，クラスター解析によってすべての検査項

教育年数と関連していた．

目でほぼ正常の群，視覚記憶と処理速度が特に低Weinberg, D. ら40）は，統合失調症と統合失調感下している選択的障害群，全般的障害群の 3 群を情障害の患者 96 名を対象に，発症前の推定 IQ と同定した
（全対象に占める割合は，それぞれ 43％，

発症後の IQ の差と脳構造指標を用いたクラス

41％，16％）．初回エピソード精神病ないし初回入

ター解析から，正常維持群（病前推定 IQ は 110 で院から 15～20 年後の治療反応性と機能転帰をほ発症後は 108），中等度悪化群（病前推定 IQ は 104

ぼ正常の群と比較すると，選択的障害群はいずれで発症後は 93），重度悪化群（病前推定 IQ は 100

も良好であったが，全般的障害群はいずれも不良で発症後は 77），重度維持群（病前推定 IQ は 85であった．

で発症後は 81）の 4 群を同定した（全対象に占め

Lewandowski, K. E. ら は，統合失調症，統合る割合は，それぞれ 26％，34％，28％，12％）．

失調感情障害，精神病性双極性障害の 167 名を対正常維持群は注意，処理速度の異常，中等度悪化

象に，種々の神経認知機能検査を施行し，その結群は言語記憶，作業記憶の異常が目立つがより正果をクラスター解析したところ，神経認知機能が常維持群に類似し，重度悪化群は言語流暢性の異正常群（クラスター 1），処理速度と実行機能が比常，陰性症状，脳構造異常が目立ったが，重度維較的正常で他の機能が遂行不良を示す混合型（ク

持群は弁別的特徴が乏しかった．

24）

ラスター 2），視空間学習が正常で他の機能が遂行

Clementz, B. A. ら6）は，統合失調症，統合失調不良を示す混合型（クラスター 3），全般性に重度

感情障害，精神病性双極性障害の患者 711 名を対の遂行不良を示す群（クラスター 4）を同定した象として，認知機能検査，精神生理学的検査など（全対象に占める割合は，それぞれ 28％，25％，の結果から認知制御と感覚運動反応性の 2 つの指21％，26％）．全般性重症群は精神症状も重症で，標を取り出した．それらの多変量解析によって，教育年数が低く，他のいくつかの臨床指標におい感覚運動反応性の低下だけを示す臨床的軽症群，ても群間差異を認めた．また診断との関連では，認知制御の障害と感覚運動反応性の亢進を示す臨

統合失調症はクラスター 3，4 に多く，統合失調感

床的中等症群，認知制御の強い障害と感覚運動反情障害はクラスター 2，4 に多く，精神病性双極性

応性の強い低下を示す臨床的重症群の 3 群を同定

障害はクラスター 1 に多いが，クラスターの診断した（全対象に占める割合は，それぞれ 39％，

特異性はなく，神経認知障害は診断横断的に出現

32％，29％）．これらの下位群は DSM 診断との対することが示された．

応は弱く，現在の診断学が病態を反映していない

Dickinson, D. ら は，統合失調症スペクトラム8）ことを示唆している．

障害 549 名を対象に，陽性・陰性症状評価尺度

以上のように，研究間での結果は方法論や対象（Positive and Negative Syndrome Scale：群の差異もあり必ずしも一致していないが，神経PANSS）のクラスター解析による下位分類を試

認知障害の重症度や病前からの変化の程度から，み，3 群を同定し，それらは軽度の神経認知障害

少なくとも統合失調症の病態は 3～4 群程度に下群，中等度の神経認知障害群，重度の神経認知障位分類され，しかも，それは単に神経認知機能の特集

松岡：精神病性障害における神経認知障害の研究の進歩

891

量的な偏倚だけではなく質的にも異なる下位群の研究領域を代表するロンドン大学の Robin Mur-

可能性がある．先に，著者は精神病の早期介入研

ray 教授の言葉を紹介し結びとしたい．

究から統合失調症の発症経路の臨床的異種性とし「私は統合失調症の概念の終焉をすぐに見たて，Myin‒Germeys, I. と van Os, J. によって提い．すでに統合失調症は単に精神病の重症極に唱された“認知経路”と“感情経路”の発症過程すぎないということで，ある独立した一単位でモデルを紹介したが，これは臨床表現型とエあるという知見は決定的に傷つけられている．

ンドフェノタイプを組み入れたより包括的な下位

さらに，この症候群は，例えば，コピー数多型

分類で，さらに遺伝子型との関連の可能性も推定で惹起される場合，薬物乱用によって惹起されされている41）．認知経路での発症とは，前述の重る場合，社会的逆境によって惹起される場合な症化病理としての小児期より以前で形成される早どのようにすでに分解され始めている．おそら

31）

27,28）が強くかかわり，この早期の認

くこの過程は加速し，統合失調症という用語は知障害を背景に，その後の青年期から早期成人期“浮腫”のように歴史に閉じ込められるだろ期の認知障害29,32）

で遺伝子・環境相互作用の影響をさまざまなレベ
ルで受けながら認知発達の遅延29,32）が加わり，その過程で微弱な陰性/解体症状，閾値下の精神病

30）
う」（p.255‒256，著者訳）．

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

症状を経て，慢性持続性の経過をたどる精神病症

文

候群を示す．他方，感情経路での発症の場合，早期の認知障害29,32）はそれほど目立たず，青年期から早期成人期での遺伝子・環境相互作用の影響をさまざまなレベルで受けながら認知発達の遅延29,32）が加わり，それと同時に感情調整障害としてのストレス感受性が亢進し，感情症状や精神病症状が挿間性に出現し，転帰良好な経過をたどる
精神病症候群を示す．これは上述の Clementz らの結果6）と類似している．
お わ り に上述の発症過程モデルを視野に入れ，個別化医療に向けて今後取り組むべき課題は，認知機能と陰性症状の適切な評価5,21）はもちろんのこと，発症までのその他の表現型，エンドフェノタイプと献1）American Psychiatric Association：Diagnostic
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しての脳画像評価，さらに遺伝子型評価を総合的

4）Bora, E.：Neurodevelopmental origin of cogni-

かつ詳細に捉えることである．特に認知機能評価

tive impairment in schizophrenia. Psychol Med, 45；1‒9,では，胎生期から始まり小児期，青年期，早期成
人期での発達段階ごとの認知，運動，社会性の発達を評価する方法の確立，感情調整障害に関しては，パーソナリティ特性，生育環境の評価，スト
レス反応性の評価，不安，抑うつ，緊張を体系的に評価する方法の確立が重要だろう．
最後にイギリスの精神科医の重鎮であり，この

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精 神 経 誌（2018）120 巻 10 号

892
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松岡：精神病性障害における神経認知障害の研究の進歩

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精 神 経 誌（2018）120 巻 10 号

894

Progress of Research on Neurocognitive Dysfunction in Psychotic Disorders

Hiroo MATSUOKA
Department of Psychiatry, Tohoku University Graduate School of Medicine

The progress of research on cognitive dysfunction in psychotic disorders, especially inschizophrenia, has offered new perspectives on their pathophysiology, diagnosis and treatments. Although there have been many modern advances in comprehensive treatment of these
diseases, meta‒analysis of the recovery rate has revealed it to be inadequate. This is due, inpart, to excessive emphasis on the positive psychotic symptoms in diagnosis and treatment,
resulting in lack of attention to the negative and cognitive symptoms affecting recovery.
Indeed, several components of neurocognition, such as attention/vigilance, processing speed
and reasoning or learning/memory, are entwined with numerous aspects of daily living activities, including community function, social behavior, problem‒solving and social skills. The lifetime trajectory of cognition in psychotic disorders suggested by recent epidemiologic and prospective follow‒up studies consists of early cognitive dysfunction prior to childhood, and developmental delays in cognition during adolescence and early adulthood before the onset of illness.
The former may be non‒disease‒specific pathology affecting the severity, whereas the latter
may be disease‒specific core pathology. Furthermore, as cognitive dysfunction is unchanged
just before and at least 5 years after the onset of illness, schizophrenia is likely a neurodevelopmental disease and not neurodegenerative. Schizophrenia may be a heterogeneous constellationof syndromes, quantitatively and qualitatively characterized by cognitive dysfunction, which
can be divided into 3 or 4 cognitive subgroups that are not detected by the DSM or ICD diagnosis system. To overcome this heterogeneity, and develop individualized and precise treatments for psychotic disorders, it is essential that they are classified based on pathophysiology.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：heterogeneity, neurocognition, psychotic disorder, schizophrenia,
neurodevelopmental hypothesis＞