総 説

精神神経学雑誌

第 124 巻 第 10 号（2022） 688‒699 頁

エネルギー器官としての脳―組織構造と統合失調症―
The Brain as an Energy‒integrated Organ：The Relationship between
Brain Tissue Structure and Schizophrenia
糸川宮下

昌成1,2），大島

光弘1,2），宮野

新井

誠1,2），鳥居鈴木

健一1,2），鳥海

和也1），吉川康寛1,2），石田裕昭1,2），小堀

洋太3），久島周3），入谷芳生4），野口千太5），雑賀

茜1），堀内泰江1,2），

晶子1,2），井上

修司2,3），尾崎里乃5），水谷智子1,2），

紀夫3），

隆太5）

Masanari Itokawa, Kenichi Oshima, Kazuya Toriumi, Akane Yoshikawa, Yasue Horiuchi,
Mitsuhiro Miyashita, Yasuhiro Miyano, Hiroaki Ishida, Akiko Kobori, Tomoko Inoue,
Makoto Arai, Youta Torii, Itaru Kushima, Shuji Iritani, Norio Ozaki,
Yoshio Suzuki, Senta Noguchi, Rino Saiga, Ryuta Mizutani

統合失調症研究にとって脳は中心的な標的器官である．脳は重量比にして体重の 50 分の 1 程度の小さな臓器だが，膨大なエネルギー（全グルコースの 5 分の 1，酸素の 4 分の1）を必要とする．膨大な酸素とグルコースは，ミトコンドリアの酸化的リン酸化という代謝過程を経て ATP にエネルギー転換され，これは神経細胞の静止膜電位の維持に消費される．脳は高度に機能分化した局所の集合体でもあり，血管系と神経系が緻密に連携することで，エネルギーを細部へ効果的に届けることができている．この脳の特徴―グルコース酸化と神経血管カップリング―から，統合失調症の代謝と構造について概説し，統合失調症研究の再現性問題を解決する方策の 1 例として，症候群から抽出した糖化ストレスを伴う小亜種を紹介した．脳構造を個人差レベルまで識別できる解像度をもつ放射光
ナノ CT 法により，脳血管と神経細胞の構造アンバランスを同定した自験例を，統合失調症のエネルギー代謝研究への応用例として紹介した．

索引用語

統合失調症，毛細血管，神経血管カップリング，放射光著者所属：1）東京都医学総合研究所，Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science2）東京都立松沢病院，Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital3）名古屋大学大学院医学系研究科，Nagoya University Graduate School of Medicine
4）高エネルギー加速器研究機構，High Energy Accelerator Research Organization KEK5）東海大学工学部生命化学科，Department of Applied Biochemistry, Tokai University
受 理 日：2022 年 5 月 16 日
688

2 分子，TCA 回路で 36 分子が生成される．解糖系の最終は じ め に産物であるピルビン酸は，酸素がなければ乳酸やエタノー
ルに変化するが，酸素が存在すると TCA 回路に入る．そGriesinger, W. が「精神病は脳病である」と述べて以のため，低酸素状態の脳では解糖系が約 8 倍も促進される

来，神経科学は脳を統合失調症の病態における標的臓器とが，乳酸が蓄積するため脳機能は著明に低下してしまう．

して研究してきた．西丸によれば Kraepelin, E. は Psychi-

活動電位に備えて分極状態を維持することは脳の生命線で

atrie 第 5 版（1896 年）において，粘液水腫，クレチン症，あり，加えてサイクリック AMP を合成するためにも大量

麻痺性痴呆とともに，早発性痴呆を代謝病のなかに位置づの酸素とグルコースが必要となる．

30）

けた

．臺によれば Kraepelin は，自然科学の発展によっ1950 年に，林が統合失調症患者の動静脈血を解析してていずれ早発性痴呆の神経病理所見が確立されることを期グルコース酸化の特徴的変化を世界に先駆けて見いだして．本稿では，Kraepelin が重視した代謝と構造といた12）．脳のグルコースは TCA 回路によって，最終的にいう視点から，まず脳におけるグルコース酸化という代謝

炭酸ガスと水に分解される．林は，統合失調症患者と対照を神経細胞の活動電位の機序から解説し，次に脳のモあわせて 200 名の内頸静脈・総頸動脈から，同時採血で得ジュール構造という特徴が脳血流の調節によって機能的にたのべ 377 検体を用いて，炭酸ガスと酸素の分圧，乳酸，支えられている点について述べる．さらに統合失調症研究

ピルビン酸，還元型グルタチオンなどを測定した．林は炭の再現性の困難が症候群として異種性に由来する可能性に

酸ガスと酸素を 5 種類の分圧比に分類して臨床像と解析

ふれ，異種性の解決をめざし個体差レベルの構造を解析す

し，統合失調症の病態に糖代謝と内呼吸の異常が関連するる目的で，大型放射光施設 SPring‒8 を用いたわれわれのことを示した．ATP 産生がミトコンドリアの酸化的リン酸研究も紹介して考察を加えた．

化によることが明らかにされたのは 1960 年代であり，林

待した

45）

自身はグルコース酸化と ATP には言及していないが，脳をⅠ．グルコース酸化と ATP

エネルギー器官として着目したのは林の慧眼であったとい
えよう．

ヒト成人の脳重量は体重のおよそ 2％程度にすぎない

では，脳におけるこの巨大なグルコース酸化という代謝が，心拍出量の約 16％（54 mL/100 g/分）が脳血流となが，どのようにして血管システムにより支えられているのり，全身で消費されるグルコースの約 20％（5.4 mg/100

か，脳の構造的特徴に注目して次項で解説する．

g/分），酸素供給量の 25％（3.3 mL/100 g/分）が脳活動で消費される17）．これらの酸素は生理的条件下でほとんどがⅡ．モジュール構造と神経血管カップリング

33）

グルコースの酸化―ATP 合成―に利用される．

＋神経細胞は，ATP を使って細胞内の Na を細胞外へ排出＋

もう 1 つの脳の特徴が，モジュール構造である．脳は高することで細胞内外にイオン差を発生させ（Na ：細胞外度に機能分化した局所の集合体であり33），活動中のモ

150 mmol/ L，細胞内 15 mmol/ L），細胞内を外側よりジュールが ATP を効率的に補充できるよう，局所の脳血流－60 mV 電位差のある環境（分極状態）に維持していが増加する34）．このことを最初に見いだしたのはイタリア

る5）．こうした環境があって初めて，電位依存性 Na＋チャの生理学者 Mosso, A. で，脳外科手術後に頭蓋骨の欠損部

ネルを開くだけ―エネルギーは要らない―で，濃度勾分から大脳皮質の体積（oncograph）を計測し，精神活動＋配の圧力で細胞外から Na が流れ込み，2 ms という短時間に伴って局所的に増加することを見いだして，局所脳循環

で電位を 90 mV プラス方向に変化（脱分極）させること）
は精神神経活動によって変動すると発表した27（図1）．

が可能となる（活動電位）．

Mosso の 10 年後，Roy, C. S. らは，イヌの坐骨神経を刺激

また，サイクリック AMP はドパミン，ノルアドレナリすると体性感覚野の血流が増加することを見いだし，神経ン，セロトニン，アセチルコリンなどで変化する重要な G

活動による代謝亢進と局所脳血流の増加が関連すると推論

蛋白質受容体のセカンドメッセンジャーだが，これもまたした35）．

ATP から合成される．
基質であるグルコース 1 分子から，解糖系により ATP が糸川・他：エネルギー器官としての脳神経活動中の局所血流の増加は，神経血管カップリング（neurovascular coupling）と呼ばれる．アストロサイトが
689

図1

神経活動と脳血流症例（Cane, L.）の頭蓋骨欠損部（左）．刺激時の足容量変化（右上波形），刺激時の脳容量変化（右中波形），安静時（右下波形）．情動刺激「Cane 氏が妻に初めて会ったときの印象を実験者が尋ねた」を与えたとき（右矢印）．
（文献 27 より引用）

足突起でシナプスを包み込み，同一細胞の別の足突起が微たず，すなわち異種性を内包する可能性が考えられる．わ小血管の周囲を取り囲む構造（図 2）は神経血管ユニット

れわれは異種性を解決するために，操作的診断基準を用い（neurovascular unit）と名づけられ，この構造から神経活てリクルートされた対象を，疾患単位より小さい亜種まで

動に伴う毛細血管の口径調節にアストロサイトの関与が示

いったん解体し，そこから均質な集合に再構成する必要が唆されている．神経血管カップリングがグルコース酸化，あると考えた．このストラテジーを極限まで突きつめれ

ATP 産生と関連することは，Leybaert, L. により 2005 年

ば，解体は個体差レベルまでの細分化に行きつく．次項でに報告されている19）．後述するようにケーブル理論といっは，より小さな亜種として細胞レベルの研究を紹介する．

た信号減衰モデルやレイノルズ応力など流体力学により，
神経血管ユニットの構造がグルコース酸化などに影響する

Ⅲ．細胞の形の個性

可能性が考えられた．

1974 年に，Ingvar, D. H. らが13），安静時の統合失調症で脳の神経細胞に限らず，細胞あるいは組織レベルの個人

前頭部血流の低下（hypofrontality）を報告して以来，課差は，病理学や組織学の分野で研究されてきた．例えば，

題遂行時を含むさまざまな状況で神経血管カップリングの腫瘍組織は症例によって異なる構造を示すが，このような低下が報告されてきた．脳血流の灌流画像（perfusion

腫瘍の組織学的な多様性は，遺伝子レベルの個人差に由来

weighted image）と放射性ラベルされたフルオロデオキシするとされている7）．また，腫瘍細胞のおかれた不均質なグ ル コ ー ス（fluorodeoxyglucose：FDG） を 用 い た，

微小環境が予後に影響し，それが各症例の遺伝子変異と関FDG‒PET に関する 19 研究（統合失調症 557 例，対照 584

係しているという報告もある29）．腫瘍組織に限らず，生物例）のメタ解析によると，島皮質前部，前帯状皮質背側部，学的構造の個体差に関しては，細胞分裂と関連づけて古く

被殻，側頭極など 10 部位で糖代謝と脳血流のカップリンから議論されているが4），細胞自体の形の個性については

グに患者・対照間で差が認められた40）．しかし，hypofron-

研究が進んでいない．これは，培養細胞の形に培地環境がtality については再現性に異論を示すニューロイメージン

影響するように，内在する生物学的性質と外来性の物理化

22）

46）

．これは，遺学要因の区別が難しいためと考える．また，細胞が本来は伝子研究や治療薬の臨床試験でもみられた統合失調症研究

三次元的な存在であるにもかかわらず，顕微鏡下では観察に特徴的な再現性問題―Schizophrenia is the graveyard者が決めた方向から二次元的に観察するしかないことや，

of neuropathologists. Plum, 1972―である．この再現性見る方向に依存した分解能の異方性38）も理由の 1 つと思わ問題は，統合失調症が縦断経過を重視した Kraepelin にれる．では，統合失調症の神経細胞の形態がどのように検よって「慢性に進行する」という類型として提案された症

討されてきたのか次項で述べ，その次の項目では神経細胞候群であるため，自然種のような均質性と明瞭な境界をも形態の個体差まで迫った自験例について紹介する．

グ研究や

690

，存在を疑問視する報告もある

精神経誌（2022）第 124 巻 第 10 号

NeuronEndfeetofastrocyte

Tightjunction

Capillary

SynapseAstrocyte

Pericyte
Endothelium

Extracellular matrix
ofbasal lamina

Neuron図2

神経血管ユニット神経細胞と血管をアストロサイトの足突起がつなぎ，神経血管カップリングを支えている．血管を包み込んだアストロサイトの足突起は，周皮細胞（ペリサイト），内皮細胞，
基底膜と連携して血液脳関門を形成する．統合失調症では血液脳関門の透過性亢進が報告され，脳の免疫特権の障害が示唆されている28）．最近，Haruwaka, K. らはリポポリ
サッカライドをマウスに投与した全身炎症モデルを用いて，クローディン 5（CLDN5）を介してアストロサイトの足突起をミクログリアが貪食していることを見いだし，血液脳関門の破綻を示唆した11）．有岡らは，染色体 22q11.2 欠損患者の染色体欠失領域に
CLDN5 がコードされていることを指摘し，同欠損患者の 10～30％で統合失調症が併発することから，統合失調症の病態に脳血液関門の機能低下がかかわる可能性を述べている1）．（図は文献 41 より引用）

統合失調症の神経病理学に関してコンセンサスがあるとはⅣ．統合失調症の神経病理

言い難い10）．
一方で，CT スキャンや MRI によるマクロな視点では，

先述のような制約のもとでも，精神疾患による神経細胞

統 合 失 調 症 に お け る 脳 室 拡 大15,21）や， 特 定 の 領 野 の 萎の構造変化について，さまざまな視点から研究が進められ

縮16,39,42）など，一定の理解が進んでいる．これらのマクロてきた．立津は，1960 年に統合失調症例の脳組織切片を網な脳の変化が報告されながら，脳組織を構成する細胞や血羅的に検討し，先述の自験例でも認めた神経突起の蛇行を管の知見が蓄積してこないのは，統合失調症が巨大な症候含む，いくつかの特徴を報告している43）．さらに電子顕微群で異種性を有することと，三次元的存在である脳組織を鏡像から超微形態の解析を進め，神経細胞のゴルジ体の顕薄切切片とし，顕微鏡で一方向からのみ観察してきたこと著な発達や，オリゴデンドロサイトと軸索の境界に集積しが要因と考えられる．脳組織を三次元のままで，あらゆるた特異な構造などに着目して，何らかの酵素の機能不全に方向から撮像する方法としては CT スキャンがあるが，残より神経細胞の代謝が阻害された可能性を指摘してい念ながらミリ単位の分解能であり，細胞や神経突起を見る

23）る．また，統合失調症例での神経細胞の形態についてことはできない．これを可能にしたのが，図 3 で示した放は，特に海馬を対象に研究が行われてきており，統合失調射光マイクロ CT 法・ナノ CT 法24）である．この方法では，症例と対照例で細胞体の大きさが異なるとの知見50）や，錐

通常の 1 千倍から 1 万倍の解像度の CT スキャンを行うこ

体細胞の配向が有意に異なることが報告されている

18）

．し

とで，細胞内小器官まで可視化できる．二次元像で解像度

かし，これらの結果は再現が困難な面もあり，現状では，

が 1 万倍ということは，X 線の輝度としてはその二乗の 1

糸川・他：エネルギー器官としての脳691

め，関連各機関での審査を経て，認められた条件に従って研究を実施している．脳の部位としては，統合失調症において体積変化8,31,48）が報告されている前帯状回 Brodmannarea 24（BA24）と上側頭回 BA22 を対象とした．脳組織は定法に従ってゴルジ法で染色し，ホウケイ酸ガラスの
キャピラリ中でエポキシ樹脂に包埋して，測定検体とした．ゴルジ法では，主に神経細胞と血管が銀により染色され，X 線像として可視化される．それら三次元像で描出された構造をトレースして，神経ネットワークや血管ネット
図3

大型放射光施設 SPring—8 での測定の様子

後ろの「37XU」と書かれた扉を入ると測定装置があり，ヒト脳組織がセットされている．X 線を遮蔽する重厚な扉の向こうでは，写真中央奥から強力な X 線ビームが手前に向かってきて脳組織を透過し，対物レンズなどを通って，右後方約 25 m 先のカメラで X 線像が撮像されている，巨大な測定設備である．
写真では，座っている著者の 1 人の水谷が左手のスイッチで脳組織の位置を調整している（注）．

ワークをデカルト座標系で再現し，その座標値から，微分幾何学を応用して構造の特徴を検討した．図 4 に，血管ネットワークをトレースした様子を示す．毛細血管には，内腔にひしめく血球が見てとれる36）．
神経ネットワークは，同様の解析を合計 89 の構造で行い，統合失調症 4 例と対照 4 例で構造パラメータの統計を求めた25,26）．図 5 に結果の 1 例を示す．ここでは，神経突起の曲がり方〔曲率（curvature）〕と，シナプスを形成す

億倍でなくてはならない．このため，大型放射光施設る棘突起（dendritic spine）の太さ（半径）を，データ

SPring‒8（兵庫県）や Advanced Photon Source（米イリ

セットごとにプロットした．これら構造は神経科学では別ノイ州）などの特別な測定施設が必要となる．

個に扱われているが，どちらの構造パラメータも，症例内冒頭で述べたように統合失調症の病態における中心的臓では平均値・標準偏差が似通っているのに対し，症例が異器として脳を考えるとき，莫大なグルコース酸化を行う代

なると値も異なり，プロットが不連続な階段状になってい謝臓器であること，モジュール構造という他の臓器にないる．すなわち，これらの構造パラメータは症例ごとに固有

機能別に特化された部分の集合体臓器であることから，神の値をもつ可能性を示唆している．

経血管カップリングこそエネルギー・インフレーションに神経突起と毛細血管の構造パラメータを調べてみると，ある脳の正常な稼働を保証している．先にふれたように統

それらの間に相関が見つかった．図 6 では，神経突起と毛合失調症研究の再現性問題という 100 年余の課題に挑むに細血管の曲がり方（曲率）や太さの関係を合計 24 の構造

は，個体差レベルまでの解像度によって血管と神経の解析をもとに検討している36）．統合失調症例・対照例をとおしをする必要性があり，SPring‒8 はそれに応える能力を備えて，神経突起と毛細血管の曲率は有意な相関を示し（図た解析装置なのである．

6a），神経細胞と血管の間に構造上の関係性がある可能性を支持した．神経細胞は，神経板から分化する外胚葉由来

Ⅴ．脳組織の構造的特徴の細胞であるが，血管は骨や筋肉とともに主に中胚葉から形成される．このような発生の初期に分かれた細胞の構造

われわれは，この放射光マイクロ CT 法・ナノ CT 法を，が相関を示すということは，曲率が原腸胚より前の未分化統合失調症例と年齢・性別を合わせた対照例の剖検脳組織な段階で決定される基盤的性質である可能性が示唆されに 適 用 し て， 三 次 元 構 造 を 解 析 す る 研 究 を 進 め て きる．一方で，毛細血管の太さは神経突起の太さによらず一

14,25,26,36）．脳組織検体は書面により遺族の同意を得たう

定であり（図 6b），曲率条件よりは非基盤的な性質―血えで，プライバシー保護に配慮して取り扱っている．ヒト

管を血球が通過するという物理的な制約条件―によっ組織を研究に用いることに関しては，東海大学「人を対象て，毛細血管の太さが規定されていると思われる．

たとする研究」に関する倫理委員会，同医学部臨床研究審査委員会，東京都医学総合研究所倫理審査委員会，米国アルゴンヌ国立研究所 Institutional Biosafety Committee を含
692

精神経誌（2022）第 124 巻 第 10 号

a

b

c

d

c

d
e
e

図4

統合失調症例の側頭葉 BA22 野の脳組織の構造（a）と，その血管ネットワークをトレースしてデカルト座標系で再現したモデル（b）

a ：上端が脳表．スケールバー：100μm．
b：黒い四角で示した部分を，c～e で拡大して示した．
c～e：灰色は三次元像で，毛細血管内腔に血球が観察される．赤の八角形は血管をトレースしたモデル．スケールバー：
10μm．
（文献 36 より引用）

細いワイヤは鋭く曲がるが，太いワイヤは緩やかにしか曲

Ⅵ．統合失調症での神経突起と毛細血管がらない．同様のことが神経突起でもみられ，神経突起の曲率は太さと反比例していた（図 7b）．したがって，統合

このような方法で求めた神経突起の曲率は，統合失調症

失調症では曲率が高い＝神経突起が細いことになり，脳部例では対照例より有意に高い値を示した（図 7a）．一般に，位の間のばらつきも対照より大きい傾向にある（図 7a）．

糸川・他：エネルギー器官としての脳

693

a

Neurite curvature（μm-1)

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

S1

S2
S3
Schizophrenia

S4

N1

N2
N3
Control

N4

S1

S2
S3
Schizophrenia

S4

N1

N2
N3
ControlN4bSpine radius（μm)

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

図5

側頭葉 BA22 野の神経突起の曲率（curvature）（a）と，棘突起（dendritic spine）の半径（b）を，データセットごとにプロットした

統合失調症例 S1～4 と，対照例 N1～4 を記号等で区別している．中央のマーク
が平均値，バーが標準偏差を表す．どちらの構造パラメータも，症例内ではおおむね一定の値を示すが，症例間では値が異なり（神経突起の曲率 P ＝2.9×
10—8；棘突起の半径P ＝4.5×10—8；Welch’s ANOVA），stepwise なプロットとなる．（文献 26 より引用）

細い神経突起は活動電位の伝達には不利であり9），その脳て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た． 統 合 失 調 症 で は 脳 の 血

組織は機能が減弱している可能性がある．

流2,20,32）や代謝3,40）に変化が報告されているが，このような

また，統合失調症で神経突起の曲率が高いということ

毛細血管の構造上の特徴がかかわっている可能性がある．

は，図 6a の相関から，毛細血管も曲がって蛇行しているこ

一方，曲率の大きい神経突起ほど細い線維だった．神経とになる．一方で，図 6b より毛細血管の太さは一定であ線維に伝わる活動電位は，細胞膜を通した軸索内外のイオることが示されている．すなわち，太さが一定で蛇行する

ン交換の物理的なモデル（ケーブル理論）によって説明で血管は，まっすぐな血管よりも組織中の体積比率が大きくきる6）．このモデルでは，神経線維をケーブルに模して，なり，血流と代謝のバランスに影響しうる．また，流体は活動電位の伝達を記述する．これに従えば，神経線維が結蛇行するとレイノルズ応力により粘性を増大し流量の低下

ぶ 2 点間の走行距離は，曲率が大きいほど蛇行するので遠を招くので47），統合失調症の脳では対照より血流が低下しくなり，線維は細くなるので活動電位が減衰する．すなわ

694

精神経誌（2022）第 124 巻 第 10 号

長 1 m 超の血管を 10 年かけて解析してきた結果である．
a

解析では盲検化して症例がわからない状態で行っており，

0.040

Capillary curvature（μm-1)

事前の作業仮説を設定することなく，得られた結果をすべ
0.035て用いて，構造パラメータをあるがままに検討した脳組織のデータサイエンスである．今後さらに症例数を重ねる必

0.030

要はあるが，これまでのデータが指し示すところは，脳組織の構造には個性があり，それが統合失調症で有意に変化

0.025

する，ということである．これら研究は，米国アルゴンヌ
0.020
0.015
0.0

国立研究所からプレスリリースされ37），すでにさまざまな反響を呼んでいる．統合失調症での脳組織のマクロな変0.5
1.0
Neurite curvature（μm-1)
SCZ-BA22
SCZ-BA24

Capillary diameter （μm)

b

CTRL-BA22
CTRL-BA24

化8,15,16,21,31,39,42,48）は広く認められつつあるが，その一因として，脳組織のなかで神経突起や毛細血管が構造変化している25,26,36）とするのが，われわれの主張である．

12

お わ り に10

人体は血管系を介した物質輸送によって支えられる生化

8

学的活動系であり，生命機能は毛細血管を介した物質交換

6とエネルギー消費によって営まれる．したがって，脳のよ4

うなエネルギー消費の大きな器官では，毛細血管の構造もそれに対応した「つくり」となる．しかし，脳の毛細血管

2
0
0.0

の三次元構造については，依然として未知の部分が多い．
0.5
1.0
Neurite radius（μm)
SCZ-BA22
SCZ-BA24

図6

1.5

1.5
CTRL-BA22
CTRL-BA24

毛細血管（縦軸）と神経突起（横軸）の関係

a ：毛細血管と神経突起の曲がり方〔曲率（curvature）〕 に．
有意な相関がみられる（Spearman’s ρ＝0.63，P ＝0.011）
破線で直線回帰を示す．
b：毛細血管と神経突起の直径あるいは半径をプロットした．
毛細血管は一定の直径を示し，神経突起の太さとは関係しない．
（文献 36 より引用）

上述の自験例では，大脳皮質の毛細血管の構造を曲率などの幾何学的パラメータに基づいて検討したが，これは他の組織・器官も含めて初めての報告であり，細胞構造との相関が検討されたのも初めてである．このような研究が可能となったのは，三次元構造を忠実に再現できる放射光 CT法によるところが大きい14）．他の精神疾患・神経疾患にもこの方法を適用し，毛細血管がどんな幾何学的性質を示すのか，検討が必要と思われる．また，エネルギー消費の小さい他の組織・器官と脳を比較したときに，どんな違いが現れるのか，興味がもたれる．
放射光 CT 法による脳の微細構造の解析では，毛細血管

ち，統合失調症では対照より遠い神経細胞との連絡が阻害と神経突起の構造相関が示された．これは，エネルギー供される可能性を示唆している．

給と情報処理の関係性を脳組織の構造のなかに見いだし脳血管と神経突起の構造について SPring‒8 を用いて解た，と言い換えることができる．すなわち，病理的な情報析した結果から，統合失調症の脳がエネルギー・インフ

処理が毛細血管の構造に影響しうることを意味しており，

レーションに促進的な構造変化が示唆される．これらは，統合失調症ではそれが恒常的に進行している可能性があ

放射光ナノ CT 法が脳組織構造の解明に有益であることをる．放射光 CT 法による解析は，現状では上述の統合失調

超えて，統合失調症の脳のエネルギー代謝の理解に役立ち症 4 例と対照 4 例にとどまっており，症例数を重ねて知見えることを示している．

を充実させることが急務である．また，エネルギー供給か

これらわれわれの研究は，1 万本あまりの神経突起と全糸川・他：エネルギー器官としての脳らグルコース酸化などを経て神経活動につながる過程につ695（frataxin 制御能をもつマイクロ RNA）をコードする DNAa

領域を欠失した症例が含まれた49）．服薬の影響を除外する＊

1.2

ために，糖化ストレスを遺伝学・環境的に再現したマウスの脳を解析したところ，ミトコンドリアに関連する遺伝子

Neurite curvature（μm-1)1.0の発現が最も大きく変動していた44）．このような糖化スト
0.8

レスは，細胞活動への影響を通して血管や神経細胞の形を変化させる可能性があり，血管と神経細胞の構造相関にか

0.6

かわるメカニズムの 1 つになりうる．
以上の結果は，Kraepelin が統合失調症の病態で重視し0.4

た，代謝と構造の変化を支持していると考える．

0.2
0.0

Neurite/spine curvature（μm-1)

b

BA22
BA24
Schizophrenia

注

BA22
BA24
Control

著者の一人の水谷は，梅雨入り前の 6 月初めに大型放射光施設
SPring‒8 でヒト脳組織の測定実験を行っていた．一般に，このタイ
プの施設は 24 時間体制で運用されるため，それに合わせて 24 時間体制で交代で実験を行う．そのときの水谷の担当は，午前 1 時から午後
1 時の午前シフトであった．そんな毎日を 1 週間程続けたある日，午

2.0

後のチームに引継ぎを行いながら，その日に見た神経細胞について，

1.5

あれこれ話をしていた（図 3）．すると交代チームが言うには，「それ，前に測定した A 症例と同じですね」である．実はその朝の検体は確かに A 症例であり，データ量を補うために追加測定を行っていた．A

1.0

症例は容易に言語化できる構造上の特徴があり，それを会話で伝えるだけで個人識別できた 1 例である．このように，神経細胞の三次元構造には個人ごとに特徴があって，見る人が見れば，まるで顔のよう

0.5に，個人を特定できる性格を有している．
0.0
0.0

0.2

0.4
0.6
0.8
1.0
Neurite/spine radius（μm)
SCZ-BA22
SCZ-BA24

1.2

1.4

CTRL-BA22
CTRL-BA24

利益相反
糸川と新井は，ピリドキサミンの統合失調症治療薬への応用に関し特許を保有している．尾崎は以下の企業との COI 関係がある．
奨学寄附金：大塚製薬株式会社，株式会社地球快適化インスティ
テュート，大日本住友製薬株式会社，エーザイ株式会社，田辺三菱製

図7

神経突起・棘突起の構造パラメータa ：統合失調症と対照例の神経突起の曲率（curvature）．統合失調症では，値が有意に大きく（＊P ＝0.031，two—way
ANOVA，疾患／対照と脳部位を 2 因子とした），部位間でばらついている．
b：曲率と太さの反比例関係．神経突起を黒で，棘突起を青色で示した．
（文献 26 より引用）

薬株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，アステラス製薬株式会
社
講演謝金：大塚製薬株式会社，エーザイ株式会社，武田薬品工業株
式会社，ファイザー株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，Meiji

Seika ファルマ株式会社，アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社
原稿謝金：ファイザー株式会社
共同研究：株式会社地球快適化インスティテュート，大日本住友
製薬株式会社
他の著者は，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

いて，統合失調症でどのように変化しているのか，両構造をつなぐ生化学的メカニズムの検討も求められる．
そのようなメカニズムとして，1 つの仮説を最後に提示

謝辞

本発表で取り上げた研究は，山本義郎（東海大学理学部），竹腰進，井野元智恵，中村直哉，坪井秋男，大澤資樹（東海大学医学部），井手聡一郎，池田和隆（東京都医学総合研究所），上椙真之，竹内晃久，上杉健太朗，寺田靖子（JASRI/SPring‒8），Vincent

De Andrade，Francesco De Carlo（米国アルゴンヌ国立研究所）各氏

したい．ミトコンドリアにおけるグルコース酸化の過程でとの共同研究である．加えて多くの方々のご指導お力添えをいただ

発生する活性酸素種は，非生理的な糖化修飾―糖化スト

いており，すべて挙げられなくて恐縮ながら，関係各位に心より謝意

レス―を生じる．われわれは腎機能障害と糖尿病―糖を表する．本研究の一部は，文部科学省科学研究費（21611009，

25282250，25610126，18H04040，20H03608），日本医療研究開発

化の二大原因―がない統合失調症と対照を検討し，この機構脳科学研究戦略推進プログラム（発達障害・統合失調症等の克条件でも糖化ストレスを示した統合失調症が 4 割いること

服 に 関 す る 研 究，J P 2 0 d m 0 1 0 7 0 8 7，J P 2 0 d m 0 2 0 7 0 7 5，を 見 い だ し， こ の な か に ミ ト コ ン ド リ ア の 制 御 分 子
696

J P 2 0 d k 0 3 0 7 0 8 1，J P 2 0 a k 0 1 0 1 1 1 3，J P 1 8 d m 0 1 0 7 0 8 8，

精神経誌（2022）第 124 巻 第 10 号

JP19dm0107088，JP20dm0107088，JP19dm0107108），ならびに関連各機関からの各種補助により行っている．大型放射光施設 SPring‒
8 における実験は，以下の課題により実施している：2011A0034，
2013A1384，2013A1865，2014A1057，2014B1083，2015A1160，
2015B1101，2016B1041，2017A1143，2018A1164，2018B1187，
2019A1207，2019B1087，2020A0614，2020A1163，2021A1175．
米国アルゴンヌ国立研究所 Advanced Photon Source における放射光
実験は，研究課題 GUP‒45781 および GUP‒59766 により実施している． 本 研 究 は 米 国 エ ネ ル ギ ー 省 科 学 局 の 共 同 利 用 施 設 で あ る

Advanced Photon Source の設備等を利用している．当該施設は，ア
ルゴンヌ国立研究所によりエネルギー省科学局に対して協定番号

DE‒AC02‒06CH11357 のもとに運営されている．Synchrotron radiation experiments at the Advanced Photon Source were performed
under GUP‒45781 and GUP‒59766. This research used resources of
the Advanced Photon Source, a U. S. Department of Energy（DOE）
Office of Science User Facility operated for the DOE Office of Science by Argonne National Laboratory under Contract No. DE‒AC02‒
06CH11357.

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精神経誌（2022）第 124 巻 第 10 号

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

The Brain as an Energy‒integrated Organ：
The Relationship between Brain Tissue Structure and Schizophrenia
Masanari ITOKAWA1,2）, Kenichi OSHIMA1,2）, Kazuya TORIUMI1）, Akane YOSHIKAWA1）,
Yasue HORIUCHI1,2）, Mitsuhiro MIYASHITA1,2）, Yasuhiro MIYANO1,2）, Hiroaki ISHIDA1,2）,
Akiko KOBORI1,2）, Tomoko INOUE1,2）, Makoto ARAI1,2）, Youta TORII3）, Itaru KUSHIMA3）,
Shuji IRITANI2,3）, Norio OZAKI3）, Yoshio SUZUKI4）, Senta NOGUCHI5）,
Rino SAIGA5）, Ryuta MIZUTANI5）
1）Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science2）Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital3）Nagoya University Graduate School of Medicine
4）High Energy Accelerator Research Organization KEK5）Department of Applied Biochemistry, Tokai University

The brain is the major target organ of pathophysiological research on schizophrenia.
Compared with other organs, the brain uses a huge amount of energy, equivalent to 20％ of thetotal glucose and 25％ of the oxygen consumed in the entire human body, even though it corresponds to only 2％ of total body weight. This huge amount of oxygen and glucose is used for
producing ATP through mitochondrial oxidative phosphorylation. The vascular system and nervous system closely collaborate to efficiently deliver the energy to the functionally differentiated areas that constitute the whole brain. In relation to this feature of the brain, i.e., glucose oxidation and neurovascular coupling, we review the metabolism and structure of the brains ofschizophrenia sufferers. We discuss the extraction of a small subclass with glycation stress,
which we propose as a strategy to resolve the replication issue among schizophrenia studies.
We also report schizophrenia and control cases examined using synchrotron radiation nano‒CT
having high resolution, which allowed us to disassemble the syndrome even to the individual
brain level. The nano‒CT results indicate that this method can be applied to the investigation ofenergy metabolism in schizophrenia.
Authors’ abstract
Keywords

糸川・他：エネルギー器官としての脳schizophrenia, capillary, neurovascular coupling, synchrotron radiation

699