恵寿総合病院医学雑誌

2023 年

症例報告

同種免疫性胎児肝障害が疑われた胎児死亡の 1 例
滝川達也 1) 新井隆成 2) 上田善道 3) 中条裕一 1) 宮澤攻 1) 宮田康一 2) 安田豊 2)
1)恵寿総合病院

2021 年度臨床研修医

2)恵寿総合病院

産婦人科3)恵寿総合病院

病理診断科

【要旨】
症例は 30 歳，2 妊 1 産。自然妊娠後，当院での妊婦健診において妊娠 25 週 3 日まで異常を認めなかった。
妊娠 26 週 2 日の夜間に胎動減少を自覚し，妊娠 26 週 3 日に当院受診，胎児超音波検査にて胎児腹水貯留を認めたため，妊娠 26 週 4 日に入院管理となった。入院後の胎児超音波検査にて中大脳動脈収縮期最高血流速度の異常高値と胎児心拍陣痛図にてサイナソイダルパターンを認め，胎児貧血の存在が疑われた。その後，
妊娠 26 週 5 日の朝に胎児心拍停止となり，妊娠 27 週 0 日に死産となった。剖検所見において，血性腹水，肝臓の高度壊死を認めた。しかし，肝臓以外に異常を認めず，肝臓の病理所見においてクッパー細胞の活性化を認めたことより，本症例における子宮内胎児死亡の原因は急性肝不全と考えられた。病歴，臨床経過，検査所見，病理所見から，急性肝不全の原因として同種免疫性胎児肝障害（Gestational Alloimmune LiverDisease：GALD）が疑われた。GALD による新生児の急性肝不全において肝外臓器の鉄沈着が証明された場
合は新生児ヘモクロマトーシス GALD-NH（N H：Neonatal Hemochromatosis）と診断される。GALD-NH
は再発率が約 90％と非常に高いため，妊娠中の免疫グロブリン投与や出生後の早期診断プロトコルによる交換輸血の試みが行われている。GALD が疑われた本症例は，次回妊娠へ向けて再発を考慮した妊娠・周産期管理が必要である。
Key Words：同種免疫性胎児肝障害，子宮内胎児死亡，胎児腹水はなかった。

【はじめに】
胎児，新生児の急性肝不全（ALF）は稀な疾患で報告例は少ない。特に胎児死亡の場合は死後変化の【現病歴】

影響のため，診断が困難となる症例も多く，見逃さ自然妊娠成立後，妊娠 25 週 3 日の妊婦健診までれている可能性も高い。今回，胎児腹水貯留から急経過に異常を認めなかった。妊娠 26 週 2 日の夜間性の経過をたどり子宮内胎児死亡（IUFD）に至った

から胎動減少を自覚，妊娠 26 週 3 日に当科受診し同種免疫性胎児肝障害（GALD）を疑う症例を経験

胎児超音波検査で胎児腹水貯留を認めたため，妊娠したので報告する。

26 週 4 日に精査目的に入院となった。
入院前検査所見：血液型 B 型，Rho(D)(+)，不規【症例】

則抗体陰性，感染症スクリーニング検査に異常所見

妊娠 26 週の 1 経産婦。前回出産は胎児機能不全なし。

を適応とする緊急帝王切開であった。他に既往歴は

妊娠 26 週 3 日：CMV-IgG 陽性，CMV-IgM 弱陽

なく，家族歴は父方祖父に高血圧，糖尿病，大腸癌性以外は TORCH スクリーニング検査全て陰性。パであった。内服薬，喫煙，飲酒はなかった。遺伝性

ルボ B-19-IgG 陽性，IgM 陰性。胎児超音波検査に疾患はなく，患者の同胞に死産，新生児死亡の既往おいて胎児腹水貯留所見を認めた（図 1 A）。胸水，

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2023 年図１ 子宮内胎児死亡前の超音波検査所見と剖検時のマクロ所見
A：妊娠 26 週 3 日の超音波検査画像。胎児腹水を認める。
B：肝臓に高度融解所見を認める。には狭窄などの異常を認めなかった。胎盤母体面に心嚢液はなく，心拡大を認めなかった。

は血腫形成を認めなかったが，胎盤内の複数箇所に2cm 径までの血種形成を認めた。胎盤梗塞所見を認【経過】
妊娠 26 週 4 日，入院後の胎児超音波検査においめなかった。て中大脳動脈収縮期最高血流速度の異常高値（87.9ミクロ所見：横行結腸の出血点は漿膜下に限局すcm/s：妊娠 26 週中央値 33.6cm/s）と胎児心拍陣痛る出血であった。胎盤には絨毛の成熟度に異常を認図にてサイナソイダルパターンを認めたため，高次めなかった。血腫辺縁部の一部に破綻した絨毛組織周産母子センターに搬送予定となった。しかし妊娠を伴っていたが，HE 染色ならびにベルリン青染色

26 週 5 日の胎児超音波検査において胎児心拍の停でもヘモジデリン沈着を認めず急性出血の所見であ止を確認，IUFD となり，同日より頸管拡張及び分った。同部の HbF 染色は陰性であった。肺，胸腺，娩誘発を開始し妊娠 27 週 0 日に死産となった。産膵臓，脾臓，腎臓，副腎における死後融解はごく軽褥の経過に異常なく，産褥 2 日目に退院した。

度で胎齢相応の正常組織所見であった。また，肺，患者の病理解剖希望に従い，死産後速やかに病理腎臓，副腎，膵臓においては鉄沈着を認めなかった。
骨髄は正常組織所見で，M/E 比は 1：1 を下回って解剖が施行された。
マクロ所見：死産児は女児で体重 1125 g，身長 35いた。図 2 に肝臓の病理所見を示す。肝臓には汎肝cm，妊娠 26 週相当であった。首以下の表皮の剥離細胞高度変死・壊死を認め，肝細胞索も大部分で消が高度で鼻根は低く，右上肢前腕より末端の形成不失していた。類洞内に抗 CD42b 抗体免疫染色陽性全を認めた。神経管閉鎖障害を示唆する所見を認め所見から骨髄巨核球を認め，肝臓内における髄外造なかった。腹部は暗赤色調を帯び膨隆し，開腹する血の所見を確認した。マッソントリクローム染色，と血性腹水と右モリソン窩の凝血塊を認めた。横行鍍銀染色で線維化を認めず，慢性肝炎や慢性の肝う結腸漿膜面に一箇所の出血点を認めたが，消化管内っ血所見を認めなかった。肝小葉の壊死組織周辺部腔には異常を認めなかった。肝臓には高度融解所見における抗 CD68 抗体免疫染色で，びまん性にクッを認めた（図 1B）。心臓，大血管流出路，大血管にパー細胞の活性化所見を認めた。また同部のベルリは解剖学的異常を認めなかった。その他臓器に肉眼

ン青染色において，血管周囲のクッパー細胞に顆粒的な異常を認めなかった。胎盤重量は 351 g，臍帯状の鉄沈着を認めた。また同部は，抗 CMV モノク

径は 1.3 cm，臍帯血管は静脈 1 本，動脈 2 本で臍帯ローナル抗体免疫染色陰性であった。門脈域には- 44 -

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2023 年

図 2 肝臓の病理所見
A：HE 所見：汎肝細胞高度変死・壊死を認める（40×，スケールバー＝500μm）。
B：門脈域における HE 所見：門脈域には有意な炎症反応を認めない（200×，スケールバー＝100μm）。
C：HE 所見：肝細胞に高度変死・壊死所見および類洞内に髄外造血と考えられる所見を認める（500×，スケールバー＝50μm）。
D：抗 CD42b 抗体を用いた免疫染色：骨髄巨核球が認められ，肝臓内における髄外造血の所見が確認できる（200×，スケールバー＝100μm）。
E：抗 CD68 抗体を用いた免疫染色：肝小葉においてびまん性にクッパー細胞の活性化が認められる（500×，スケールバー＝50μm）。
F：ベルリン青染色：血管周囲のクッパー細胞に顆粒状の鉄沈着を認める（500×，スケールバー＝50μm）。

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恵寿総合病院医学雑誌表2023 年

新生児急性肝不全における病因に基づく臨床所見

GALD-NH
ウイルス感染血球貪食症候群
ミトコンドリア性肝障害
診断時期
通常出生時または生後3日未満
典型例生後5～14日
ばらつきあり, 出生時の場合あり ばらつきあり, 生後数週間から数ヵ月
早産
70～90%
早産率の上昇なし
あまりない
あまりない
母方の兄弟姉妹の死産・新生児死亡歴
よくある
ほぼない
あまりない
兄弟姉妹に25%の遺伝リスク
羊水過小
70～90%
まれ
まれ
あまりない（羊水過多あり）
子宮内発育制限70～90%
まれ
まれ
20～30％
多臓器障害
腎尿細管異形成
HSV感染の場合特に脳
骨髄
中枢神経系と心臓
腹水40～60%
まれあまりないあまりない
静脈管開存70～90%
無無無肝臓腫大10～20%
よくある
よくある
よくある
脾臓腫大
10～20%
よくある（軽度が多い）
よくある
あまりない
低血糖症
通常あり
よくある
よくある
通常あり
凝固障害
重篤（INR, 4-10）
中等症〜重篤中等症〜重篤中等症〜重篤代謝性アシドーシス
無無無有胆汁うっ滞出生時にはない; 生後増加
最小限
中等症〜重症
中等度
ALT（IU/L）
低値または正常値（異常値の場合＜100）
典型例高値（しばしば＞1,000）
典型例高値（しばしば＞1,000）
典型例高値（しばしば100〜500）
フェリチン（ng/mL）
通常 800 〜7,000
非常に高値（＞20,000）
非常に高値（＞20,000）
上昇（ばらつきあり）
通常高値（満期新生児＞80,000）
α-フェトプロテイン（ng/mL）
通常正常値（満期新生児＜80,000） 通常正常値（満期新生児＜80,000）
上昇（ばらつきあり）
典型例＞300,000
乳酸：ピルビン酸モル比、ケトン体比
正常
正常
正常異常

Taylor SA, Whitington PF らの報告を引用，改変 2)。

CD68 陽性細胞をほとんど観察できず，ごく少数の症し胎児腹水を認め，ウイルス感染が否定された点リンパ球と思われる単核球と好中球の浸潤を認めるから GALD に特徴的である。また胎児貧血は，ALFのみで，有意な炎症反応を認めなかった。

により肝臓における髄外造血が滞ったために発症し絨毛染色体検査は 46，XX 正常染色体であった。

た可能性が示唆され，GALD に矛盾しない所見と推また，死産 3 ヵ月後の母体の不規則抗体価検査は陰察される。胎児死亡であるためその他の臨床所見を性であった。

比較できないが，本症例は GALD 疑いとすべき症例と考えられる。GALD を発症し出生した場合，この【考察】

鑑別診断の簡略化は，救命のために早期治療を必要

本症例は肝臓における汎肝細胞高度変死・壊死をとする新生児の管理において重要な意義を持つ。

伴う胎児死亡例である。生前の肝障害を示すクッパ

Fischer らは 11 年間のコホート研究において，ー細胞のびまん性の活性化所見と肝細胞索の消失をGALD の疑い診断を受けた 12 人の新生児の臨床経認め，慢性の肝障害を示す所見がないことから胎児過と転帰を調査し，限られた診断上の精密検査とそ期に発症した ALF と考えられた。このような ALFれに続く早期交換輸血が，新生児の転帰を改善するの所見から，近年 NH の主な原因として報告されて可能性があることを報告した 4)。

いる GALD が本症例の鑑別に挙げられる。

GALD-NH の典型的な病理所見は Whitington ら

GALD とは妊娠によって胎児の肝細胞に対してが報告している 1)5)。肝組織は肝細胞の著しい壊死を母体が感作されることにより，母体の IgG 抗体が産伴う重篤な障害を呈する。生き残った肝細胞は，鉄生され，胎児期に肝障害を引き起こす原因不明の疾沈着を示し，クッパー細胞は温存される。また巨細患である 1)2)。初産，経産いずれでも発症し 3)，次回胞化や偽腺房構造化，および管状の胆汁栓形成を示

妊娠時の再発率が約 90％と高率である 1)。そのため，す。正常新生児肝の不明瞭な鉄染色とは異なり，肝胎児死亡例についても GALD の可能性を精査する

細胞の鉄沈着は粗い顆粒状である。汎肝小葉実質のことは次回妊娠へ向けて重要な意義を持つ。

線維化が支配的であり，再生結節がよく観察される。

胎児や新生児出生後に認められる ALF について

約 50％の患者は肝硬変を有する。門脈域は比較的損

は，GALD，ウイルス感染，血球貪食症候群，ミト傷を受けず炎症も少ない。実質の炎症はマクロファ

コンドリア異常症が原因の大半を占める 2)。胎児死ージと好中球からなり，通常急性および慢性の炎症亡や生後 3 日未満に発症する場合は，GALD を強くが認められる。鉄沈着は，肝臓以外の臓器にも認め疑う必要がある。これら ALF の臨床的な特徴をられることが多い（extrahepatic siderosis：EHS）。

Whitington らは表のようにまとめ，ALF の鑑別診

最もよく認められるのは，膵臓の腺房上皮，心筋，断の簡略化を推奨している 2)。本症例は早産期に発甲状腺濾胞の上皮，咽頭および呼吸器系の粘膜腺（小- 46 -

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唾液腺）である。本症例に共通する点は，汎肝細胞亡例を経験した。同種免疫性胎児肝障害が疑われた

高度壊死とクッパー細胞の活性化および肝臓の鉄沈ため，次回妊娠へ向けては再発を考慮した周産期管着所見であり，NH の診断と関連する EHS は陰性理が必要である。

であった。
これらの特徴的な病理所見が存在する一方で，本報告に際しては，事前に患者本人から同意を得

GALD には病理所見において超急性の肝障害を示た上で，個人情報保護法を遵守した。また，筆頭著す胎児死亡例や出生直後の新生児死亡例が報告され者ならびに共同演者は利益相反を有していない。
本論文の内容は，第 6 回石川県研修医学会にて発ている 6)。これらには，発症週数，胎児水腫の存在，生前発症の汎肝細胞壊死と EHS 陰性所見において，表した。

本症例と同様な所見が認められる。GALD 症例に異なる肝障害所見が存在する原因は不明であるが，母【文献】

体・胎児間の同種免疫による胎児の重篤な肝障害が1)Feldman

短時間に急速に生じた場合，線維化など慢性肝炎に

hemochromatosis. J Clin Exp Hepatol. 3: 313-320,

みられるような変化や EHS が発症する時間がなく，2013

ALF に到るものと考えられている 6)。また，EHS 陰2)Taylor SA, Whitington PF: Neonatal acute liver性の場合，C5b-9 の免疫染色は GALD の補助診断検

failure. Liver Transpl. 22: 677-685, 2016

査として利用されてきたが，多施設共同研究で非特3)Yeh PJ，Huang SF，Chiang MC，et al.: Efficacy

異的であることが判明した 7) 。本症例においてもofGALD の確定診断を目的として C5b-9 の免疫染色

transfusion therapy on gestational alloimmune

を利用することには問題がある。

liver disease. Front Pediatr. 9: 680-730, 2021

AG,

Whitington

intravenous

PF:

Neonatalimmunoglobulin/exchange

本症例は臨床所見，病理所見から急性に進行した

4)Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al.: EarlyGALD を強く疑う症例である。しかし，GALD に関exchange transfusion to treat neonates with

する多くの報告がそうであるように，次回妊娠時のgestational alloimmune liver disease: an 11-year

再発有無によって確定診断することになるだろう。

cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 70:

GALD は，免疫グロブリンの妊娠中投与が奏功す

444-449, 2020

るとの報告がある 1)。本邦においても 4 症例に対し

5)Whitington PF: Neonatal Hemochromatosis: A

妊娠 14 週，16 週，18 週，以降分娩まで毎週の免疫

Congenital Alloimmune Hepatitis. Semin Liver

グロブリン投与が施行され，100％の症例で児が無Dis. 27: 243-250, 2007

治療生存したという報告があり，現在治験が進んで

6)Whitington PF, Pan X, Kelly S, et al.:いる 8)。また，GALD に対しては出生後の早期診断

Gestational Alloimmune Liver Disease in Cases ofプロトコルと交換輸血治療の有効性が報告されていFetal Death. J Pediatr. 159: 612-616, 2011

る 4)。

7)Dubruc E, Nadaud B, Ruchelli E, et al.:

本症例のような疑い症例を対象に，妊娠中の免疫RelevanceofC5b9

immunostaininginthe

グロブリン療法を施行することにはまだ議論の余地

diagnosis of neonatal hemochromatosis. Pediatricがある。次回妊娠においては，厳重な妊娠管理，早Research. 81: 712-721, 2017産となる可能性，そして出生後の急性肝不全に対す8 )新 生 児 ヘモ ク ロ マトー シ ス に関す る 調 査研究

る早期治療方針を考慮した周産期管理を必要とする。

2022 年 12 月 30 日アクセス https://mhlwg ran ts.ni ph .go .jp /syste m/files/report_pdf /202111004B-buntan10.pdf【結語】
今回胎児の急性肝不全が原因と考えられる胎児死- 47 -