東京慈恵会医科大学

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

た。検出された VOCs の同定は NIST（National Institute of Standards and Technology）によって編

臨 床 医 学 研 究 所
教
教
教
講授：大橋十也

授：佐々木 敬授：渡部 文子
師：河野緑

集された質量スペクトルデータベースを用い，疾患小児科学，遺伝子治療，先との関連分析は多変量解析を用いた。その結果，こ天性代謝異常糖尿病学，分子遺伝学
神経科学，神経生理学
臨床微生物学れまでのところ，炎症病態患者において特異的なVOCs のパターン（複数の VOCs が形成するプロファイル）が存在することが明らかになってきた。
探索と物質名が未同定となった質量スペクトルを含めた総質量スペクトルを用いて炎症病態患者特異的な質量スペクトルパターンの探索を行った。本研究は佐々木敬が研究代表者を務める東京慈恵会医科大学萌芽的共同研究推進費などにより行われた。

（臨床検査医学講座より出向中）

教育・研究概要
2018 年度は大橋十也（所長，兼任），佐々木敬（副所長，専任）および渡部文子（専任）のもとに研究・教育が行われた。教員としては永瀬将志（特任助教），河野 緑（講師，臨床検査医学講座より出向）ならびに吉澤幸夫教員（臨床医学研究所），湯本陽子研究技術員（臨床医学研究所）と青木正隆研究技術員（実験動物研究施設），さらに事務員として吉澤麻貴らが研究所の業務に携わった。この体制のもと，本研究所独自の研究と診療部の研究に対する支援を主たる業務とするとともに，医学部ならびに大学院における学生教育にあたった。コース研究室配属では医学科３年生２名を得て，行動学的手法を用いた研究活動を指導した。また MD PhD コースに進む可能性のある医学科生を１名指導した。さらに柏病院診療部の研究への支援活動としては，消化器・肝臓内科（ヒト進行膵臓癌に対する WT1 ワクチン療法ほか），臨床検査医学（動脈硬化性疾患リスクとリポ蛋白ほか），糖尿病・代謝・内分泌内科，眼科等から登録された教員が一般研究員として存分に活動できるよう支援を行い，それぞれの研究テーマに進捗があった。
Ⅰ．生体ガス（呼気）中の揮発性有機化合物（VOCs）の分析と先制医療への応用
ヒトの呼気には VOCs 由来の物質が 400 種類以上の揮発性成分として検出され，それらの多くは生体内における物質代謝に起因している。病態ごとに存在する VOCs の種類は異なることが予想され，この変位の検出は無侵襲の早期診断，先制医療への応用が期待されるところである。昨年度に引き続いて，根本昌実教授（葛飾医療センター総合内科）との共同研究により本学倫理委員会の承認のもと，炎症性病態を持つ患者の呼気 VOCs の分析を行った。
ガス分析は岩本武夫教授（基盤研究施設（分子細胞生物学））との共同研究にて GC MS により行い，量的，質的に健常者とは異なる VOCs の探索を行っ

Ⅱ．膵島の構造・機能連関に関する研究
膵島β細胞は細胞周囲のグルコース濃度に依存してインスリンを分泌する機能（Glucose Stimulated
Insulin Secretion : GSIS）を持つ。
生体内においては，この機能は神経性，微少循環系，ホルモンならびに代謝物質により ﬁne に調節されているが，この機能の失調は２型糖尿病の原因となる。また神経内分泌腫瘍であるヒトに発生するインスリノーマでは，GSIS に観るような生体の恒常性維持のための調節機能は失われて栄養素に非依存的に調節が失われて不適切な過剰分泌を起こす。このことに着目して当該年度においては，我々の担当した臨床１例について倫理委員会の承認のもと手術材料のインスリノーマからゲノム DNA，total RNA およびタンパク質成分を抽出した。これと対比させながら，同一人（インスリノーマ患者）の germline のゲノムを反映していると考えられる末梢血の有核細胞からのゲノムと比較した。germline のゲノムの解析としては 16億５千万リード・2,480 億塩基，インスリノーマのゲノムの解析では 19 億２千万リード・2,879 億塩基の解析を行ったところ，国際標準 UCSC hg19 と比較した変異としては血球とインスリノーマ合計で130 万箇所，シークエンスの精度の高いリードに限ると 54 万箇所（以下 PASS）があった。またこの
PASS のうち，germline で変異が無く，インスリノーマで変異があるものは 67 遺伝子で，また PASS のうちインスリノーマで変異が無く，血球で標準と比較して変異があるものが 92 遺伝子であった。さらにこの PASS のうち，エクソン部分の変異は 90,787
箇 所， う ち Pathogenic41 箇 所，Likely Pathogenic
７箇所であることが判明した（但し，これらは germline とインスリノーマの双方で UCSC hg19 と同様に異なっており，germline 由来であると考えられた）。この exon 部分の 48 箇所の variation と変― 313 ―電子署名者 : 東京慈恵会医科大学
DN : cn=東京慈恵会医科大学, o, ou,
email=libedit@jikei.ac.jp, c=JP
日付 : 2020.02.01 13:14:19 +09'00'

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位した GSIS との関連性を明らかにすることで，膵マウスの確認と細胞株樹立を目的として Ai14 マウ島の自己組織化と生体恒常性維持のメカニズムが明スを供与した。Ai14 マウスは Cre リコンビナーゼらかにできると考えられる。これらの研究は佐々木

依存的に tdTomato を発現するレポーターマウスで敬が研究代表者を務める科研費・基盤研究（C）なあり，個体レベルでの可視化への貢献が期待できる。
以上の本研究は渡部文子が研究代表者を務める科研
費・基盤研究（C），新学術研究，および研究分担者を務める CREST，ならびに大橋十也センター長が 代 表 を 務 め る AMED， 科 研 費・ 基 盤 研 究（B）などの支援により行われた。

どによった。
Ⅲ．情動行動制御を支える神経回路メカニズムの解明
糖尿病や COPD，リウマチや炎症性腸疾患など，一見脳とは直接関係しないような様々な慢性疾患において，うつ，不安障害，味覚障害，快情動の欠落（アンヘドニア）などの情動制御破綻が知られ，患者の QOL を大きく損なっている。このような快・不快や好き・嫌いといった情動の制御は，進化的には「毒や危険を避け，安全な食べ物や巣を選ぶ」という生存にとって大切な意義を持つ一方，その制御破綻が様々な疾患に繋がると考えられるが，その発症機序については未だ不明な点が多い。本研究では，このような情動制御の中枢として，五感を通じた感覚情報とストレスや飢餓などの内的情報が集約する脳幹から扁桃体の神経回路に着目した。これまでの研究で，腕傍核から扁桃体中心核への直接経路が恐怖記憶の形成に必要であることを見出している。
2018 年度は，直接経路の光遺伝学的操作による人工的な活性化がリアルタイムに忌避信号として機能することを見出した（投稿準備中）。さらに腕傍核が痛みのみならず飢餓や味覚情報，温度や代謝制御など多様な感覚情報の統合の部位となり，経路特異的なシナプス可塑性が異なる感覚情報に伴う情動価値の可塑的変容に関与することを総説にまとめた（Nagase M, et al. Curr Opin Behav Sci 2019）。さらに共同研究として，遺伝子改変マウスを用いた発達障害モデルにおける皮質発生異常とシナプス活動および情動行動の制御破綻，患者由来 iPS 細胞における同様の遺伝子変異を見出した（投稿準備中）。
さらに現在，遺伝子治療研究部との共同研究により，ムコ多糖症Ⅱ型モデルマウスにおける高次脳機能の解析，および遺伝子治療によるその介入の研究を展開している。当該モデルマウスでは，運動能力および不安様行動には障害が無い一方で，空間記憶および恐怖記憶の形成や想起に顕著な障害があることを見出した。さらに遺伝子治療への試みとして，造血幹細胞に対して強いプレコンディショニングを行った治療群では，記憶学習行動の障害に対して優位な治療効果を認めた一方，マイルドなプレコンディショニングでは有意な治療効果は認められなかった（投稿準備中）。また内科学講座（糖尿病・代謝・内分泌内科）に細胞特異的 Cre ドライバー「点検・評価」
佐々木研究グループにおける膵島研究では，従来のマウスで行った検討に加えヒト膵島の遺伝子発現を疾病と関連づけて解析することで展開が期待される。また生体ガスについての研究は AI を用いた臨床応用も含めて飛躍的な展開を期待できる。渡部研
究グループにおける情動研究では，特定の神経核の特定の細胞種を操作・介入する技術開発が期待される。さらに遺伝子治療研究部との共同研究の推進，東京大学や大阪大学との共同研究など学内外研究室との連携を介した発展が期待される。
診療部への研究支援については研究部としての活動だけではだけでなく，附属病院診療部における研究の発展に重要であると考えられ，今後も使命感を持って進めるものである。

研究業

績Ⅰ．原著論文
1）Sasaki T. Sarcopenia, frailty circle and treatment
with sodium glucose cotransporter 2 inhibitors. J Diabetes Investig 2019 ; 10(2) : 193 5.
2）Saito K, Koido S, Odamaki T１）, Kajihara M, KatoK１）, Horiuchi S, Adachi S, Arakawa H, Yoshida S,Akasu T, Ito Z, Uchiyama K, Saruta M, Xiao JZ １）( １ Morinaga Milk Industry), Sato N (JuntendoUniv), Ohkusa T. Metagenomic analyses of the gut
microbiota associated with colorectal adenoma. PLoS
One 2019 ; 14(2) : e0212406.
3）Sasaki T, Sugawara M (Sugawara Clin), Fukuda
M (Fukuda Clin). Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor induced changes in body composition and simultaneous changes in metabolic profile : 52 week
prospective LIGHT (Luseogliﬂozin : the Componentsof Weight Loss in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) Study. J Diabetes Investig 2019 ;10(1) : 108 17.
4）Samukawa Y １）, Haneda M (Asahikawa MedUniv), Seino Y (Kansai Electric Power Hosp), Sasaki― 314 ―

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T, Fukatsu A, Kubo Y, Sato Y, Sakai S１）(１ Taisho9）Sato R, Hiraishi C, Yoshida H. Eﬀect of angiotensin

Pharm). Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofII on matrix metalloproteinase 2 secretion in humanluseogliﬂozin, a selective SGLT2 inhibitor, in Japanese

umbilical vein endothelial cells. J Cardiovasc Pharma-patients with type 2 diabetes with mild to severe re-col 2018 ; 71(4) : 233 9.

nal impairment. Clin Pharmacol Drug Dev 2018 ;説

7(8) : 820 8.

Ⅱ．総5）Miyazawa Y, Takahashi Y, Watabe AM, Kato F.

1）Yanai H (Kohnodai Hosp), Yoshida H. Beneficial

Predominant synaptic potentiation and activation ineﬀects of adiponectin on glucose and lipid metabolism

the right central amygdala are independent of bilat-

and atherosclerotic progression : mechanisms anderal parabrachial activation in the hemilateral trigem-perspectives. Int J Mol Sci 2019 ; 20(5) : 1190.

inal inflammatory pain model of rats. Mol Pain

2）Yoshida H. An intriguing and important concept

2018 ; 14 : 1744806918807102.

relevant to oxidized low density lipoprotein and6）Kinoshita M (Toray Industries), Yokote K (Chibaatherogenesis is still problematic for its contributionUniv), Arai H (Natl Ctr Geriatrics Gerontology), Iidato the better understanding of clinical atherosclerosis.

M (Gifu Pref General Med Ctr), Ishigaki Y (IwateJ Atheroscler Thromb 2018 ; 25(10) : 1007 8.

Med Univ), Ishibashi S (Jichi Med Univ), Umemoto3）吉田S (Hiroshima Univ), Egusa G (Egusa Genshi Clin),

防のための脂質異常症診療ガイド 2018Ohmura H １）, Okamura T (Keio Univ), Kihara Sと背景．循環 plus 2018；19(2)：7 9．

博．疾患対策の最新動向(Osaka Univ), Koba S２）, Saito I (Ehime Univ), Shoji

4）吉田T (Osaka City Univ), Daida H１）(１ Juntendo Univ),（第４章）管理・治療

Tsukamoto K３）, Deguchi J (Saitama Med Ctr), Dohi

療薬剤

動脈硬化性疾患予
主な改訂点

博．【診断と治療の ABC［138］高 TG 血症】
高 TG 血症の管理と治療

治スタチン．最新医 2018；別冊高 TG 血症：S (Mitsui Chemicals), Dobashi K２）(２ Showa Univ),

143 8．

Hamaguchi H (Kita Harima Med Ctr), Hara M ３）5）廣渡祐史（埼玉県立大），真仁田大輔（東ソー），吉(３ Teikyo Univ), Hiro T (Nihon Univ), Biro S (Tsu-田kase Health Care Hosp), Fujioka Y (Kobe Gakuin

ロマトグラフィーによるリポ蛋白分析の技術と臨床応

博．脂質関連マーカーの Update 陰イオン交換クUniv), Maruyama C (Japan Women s Univ), Miya-

用．臨病理 2018；66(4)：445 6．

moto Y (Natl Cerebral Cardiovascular Ctr), Muraka-6）吉田博．【実地臨床に活かす「動脈硬化性疾患予防

mi Y (Toho Univ), Yokode M (Kyoto Univ), Yoshida

ガイドライン」】FH 以外の原発性脂質異常症に新ガイ

H, Rakugi H４）, Wakatsuki A (Aichi Med Univ), Ya-

ドラインを活かす．Mebio 2018；35(3)：84 9．

mashita S４）５）(４ Osaka Univ, ５ Rinku General Med7）栁内秀勝（国府台病院），吉田Ctr)；Committee for Epidemiology and Clinical Man-と循環器疾患】識る博．【脂質代謝異常続発性脂質異常症と動脈硬化．

agement of Atherosclerosis. Japan Atherosclerosis

Heart View 2018；22(7)：644 9．

Society (JAS) Guidelines for Prevention of Athero-8）吉田sclerotic Cardiovascular Diseases 2017. J Atheroscler

脈硬化性疾患予防ガイドライン 2017 年版の改定ポイ

博．動脈硬化性疾患のリスク評価と管理

Thromb 2018 ; 25(9) : 846 984.

ント7）Kanai T, Ito Z, Oji Y １）, Suka M, Nishida S １）,

2018；24(1)：11 2．

Takakura K, Kajihara M, Saruta M,Fujioka S, Misawa

9）藤本T, Akiba T, Yanagisawa H, Shimodaira S (Kanazawa

尿病 2018；61(2)：35．

Unig), Okamoto M１）, Sugiyama H１）(１ Osaka Univ),

動オ ー プ ニ ン グ・ リ マ ー ク ス． 日 冠 疾 会 誌
啓．【ラ氏島の生物学】特集にあたって . 糖10）塩崎正嗣，藤本啓．【ラ氏島の生物学】糖尿病におKoido S. Prognostic significance of Wilms tumor 1

ける膵α細胞量調節とグルカゴン分泌制御編．糖尿病

expression in patients with pancreatic ductal adeno-2018；61(2)；42 4．

carcinoma. Oncol Lett 2018 ; 16(2) : 2682 92.
8）Seino Y (Kansai Electric Power), Sasaki T, Fuka-Ⅲ．学会発表

tsu A, Imazeki H, Ochiai H, Sakai S (Taisho Pharm).

1）平石千佳，吉田Eﬃcacy and safety of luseogliﬂozin added to insulin

啓．臨床検査から見た高齢者腎臓病の評価．第 61 回博，小峯直彦，長谷川智子，藤本

therapy in Japanese patients with type 2 diabetes : a

日本糖尿病学会年次学術集会．東京，５月．

multicenter, 52 week, clinical study with a 16 week,2）芳村浩明，堀double blind period and a 36 week, open label peri-知佐子，長谷川智子，吉田od. Curr Med Res Opin 2018 ; 34(6) : 981 94.

ける照射洗浄血小板−LR「日赤」の使用状況．第 66― 315 ―淑恵，山川奈菜子，丹野純子，中川博，増岡秀一．当院にお東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

ロールへの影響．
第 65 回日本臨床検査医学会学術集会．

回日本輸血・細胞治療学会総会．宇都宮，５月．
3）藤本啓．（シンポジウム２：グルカゴンはどこまで判ったか）Pkcdelta dependent glucagon secretionin pancreatic alpha cells. 第 61 回日本糖尿病学会年次

東京，11 月．
16）小島貴衣，鈴木亮平，鶴川治美，佐藤吉田学術集会．東京，５月．
4）安藤精貴，西村理明，廣津貴夫，浅野裕，藤本啓，亮，菱木光太郎，堀口久孝，齊藤正二，長谷川智子，平石千佳，
博． 全 自 動 化 学 発 光 免 疫 測 定 装 置（ARCHI-TECT）を用いた尿中 NGAL の院内実施に向けた基宇都宮一典．インスリンを離脱した２型糖尿病患者に礎的検討．第 65 回日本臨床検査医学会学術集会．東京，おける薬物療法の種類とインスリン再開の関連につい11 月．ての検討．第 61 回日本糖尿病学会年次学術集会．東京，

17）渡部文子．味覚情動の形成と変容を支える神経回路

５月．

基盤．第 11 回香りと味に関する産学フォーラム．東京，

5）渡部文子．痛みから捉える情動記憶の神経回路メカ

11 月．

ニズム．第 1193 回生物科学セミナー（東京大学大学

18）後藤萌子，市村奈津子，矢ヶ部美也子，永野裕子，

院理学系研究科生物学専攻）．東京，６月．

長谷川智子，吉田6）Watabe A. (Symposium : Forming and Reformat-ﬁcile 検査運用法の評価．
第 59 回成医会柏支部例会．
柏，ting Aversive Emotional Memories) Neuronal circuits underlying emotional memories. 第 41 回日本神博．当院における Clostridium dif-

12 月．
19）Watabe A. (Amygdala Neuronal Circuits in Adap-

経科学大会．神戸，７月．

tive Behaviors) Neuronal circuits underlying regula-7）Watabe A. Neuronal circuits underlying the regula-tion of aversive valence in mice. The 9th FAOPS

tion of aversive valence. 第 10 回光操作研究会・第２(Federation of the Asia and Oceanian Physiological

回脳情報動態合同国際シンポジウム．東京，７月．

Societies) Congress in conjunction with the 96th An-8）吉田nual Meeting of the Physiological Society of Japan.

博．（合同シンポジウム１：日本臨床検査医学会合同シンポジウム

Lp（a）の新展開）動脈硬化性Kobe, Mar.

疾患リスク因子 Lp（a）の構造と代謝．第 50 回日本動脈硬化学会総会・学術集会．大阪，７月．

Ⅳ．著

書9）菱木光太郎，丹野純子，堀口久孝，齊藤正二，長谷1）吉田博．第３章：生化学検査Ⅰ．宮澤幸久（帝京川智子，吉田博．中央検査部血液検査業務における大），米山彰子（虎の門病院）監修．日本臨床検査医

インシデント事例再発防止の取り組み．第 58 回成医学会編集協力．最新検査・画像診断事典：保険請求・会柏支部例会．柏，７月．
10）吉田

適応疾患がすべてわかる．2018 19 年版．東京：医学博．（シンポジウム５：日本未病システム学通信社．2018．p.52 82．

会共催シンポジウム）食後高脂血症と未病対策．第2）日本動脈硬化学会編（荒井秀典委員長，横手幸太郎

58 回日本臨床化学会年次学術集会．名古屋，８月．

副委員長，飯田真美，石橋

11）渡部文子．正と負の情動を担うシナプス制御機構とその破綻．第２回和光精神神経談話会．湯河原，８月．
12）Shimizu A, Horino T, Hosaka Y, Hoshina T, Naka-俊，稲垣恭子，大村寛敏，岡村智教，北川一夫，木原進士，斉藤功，澤田亨，庄司哲雄，代田浩之，塚本和久，出口順夫，土橋一重，
野原淳，浜口浩敏，原眞純，枇榔貞利，増田大作，

harai K, Lee K, Miyajima M, Nakazawa Y, Yoshida M,丸山千寿子，三井田孝，吉田Yoshida H, Hori S. Predictive factors for metastatic彦委員）．脂質異常症診療ガイド：動脈硬化性疾患予infection in patients with bacteremia caused by

防のための．2018 年版．東京：日本動脈硬化学会，. ID Week 2018. San Francisco,2018．

Oct.
13）吉田博．（会長講演）健康長寿と歩む未病へのア

プローチ〜脂質異常症と動脈硬化の視座から〜．第25 回日本未病システム学会学術総会．東京，10 月．
14）平石千佳，吉田智子，藤本博，佐藤亮，小峯直彦，長谷川啓．臨床検査値から見た高齢者の糖尿病腎症の評価．第 25 回日本未病システム学会学術総会．
東京，10 月．
15）佐藤亮，大原布由美，平石千佳，真仁田大輔，廣渡祐史．田中明，吉田博．女性の減量ダイエットによる各リポ蛋白のコレステロールおよびαトコフェ― 316 ―

博，楽木宏美，若槻明