第24回

2023/1/21

両角レディースクリニック
オンライン治療説明会
高齢の方への治療戦略
着床不全に対しての対策
両角レディースクリニック院長
両角和人

• 今回の内容は編集して後日YouTubeにアップします。
• 過去の説明会の動画は全てYouTubeで見ることができます。
注意事項：
カメラ、音声をオフにしていない方はオフにして下さい。

録画、録音、スクリーンショットはご遠慮ください。

本日の予定• 高齢の方への治療戦略 : 着床不全に対しての対策（60分）• その後質問時間をとります。（25分）• 次回の説明会に関して、まとめ（5分）

今回は説明内容が多いため60分話をします
18時30分には終了します質問はGoogleフォームからお送りください。

説明会の間もどしどしお送りください。
生殖医療に関してどんな分野の質問でもわかる限りお答えします。
高齢の方の治療に関してはもちろんです
が、PGTA、胚培養、男性不妊、不育症、腹腔鏡手術、排卵誘発、最新の治療など

個人情報など、質問の内容によってはお答
えしかねることもありますのであらかじめご
了承ください。
また患者さんから同意を得られていない個
別の案件に関してはお答えすることは出来かねます。
質問が出ても受け付けないことをご了承下さい。

高齢の方への治療戦略:着床不全に対しての対策

時間が限られている
限られた時間で結果を出さないといけない
胚が弱いため外因の影響を受けやすい
余計な検査や治療は時間的にできない
本当に必要な検査、本当に必要な治療を行う
エビデンスに基づき行うことが求められる

疑問点、問題点
• 子宮内
• 卵管内
• 腹腔内
• 免疫
• 着床の窓• 移植の位置• 移植の方法(自然、ホルモン補充)• アスピリン、ヘパリン

疑問点、問題点• 腹腔鏡検査は？
• 子宮鏡検査は？
• Th1/Th2検査は？
• タクロリムスは？
• ERA検査は？

着床障害とは複数回良好胚を移植しても妊娠しないことです。
外来でよく受ける以下の質問に関してエビデンスを基に説明したいと思います。
①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

2021年11月1月に発行
生殖医療実施に当たり適切な指標となるような水準を目標として、国内初の生殖医療ガイドラインが作成され、刊行された。これにより、
エビデンスと実態に基づいて現時
点での生殖医療の標準検査・治療が示された。令和4年度から開始された生殖補助医療を含む不妊症
診療に関する新しい保険制度の設計には、生殖医療ガイドラインが広く引用された。
一方、現時点で十分なエビデンスがないものについて推奨レベルが低い等、生殖医療ガイドラインには
議論の余地がまだ多く、ガイドラインの改定に向けて、生殖医療に関わる医療者・研究者が協力して国内でのエビデンス蓄積を進める必要があると考えられた。

科学的根拠の強さは、上に行くほど強くなる。ランダム化比較試験は評価のバイアス（偏り）を避け、客観的に治療効果を評価することを目的とした研究試験の方法。

生殖医療ガイドライン

C だと現時点ではエビデンスが無いとなりますガイドラインの根拠となる文献がⅠだと良いですが、Ⅲだと根拠が低いとなります。
エビデンスが高いのはRCTと言ってランダム化比較試験です。
言ったもの勝ちではありません。
偉い先生がこう言ってた、これはほぼ意味がないです。

Add-on
この「アドオン」は、英語ではadd-onと綴られ一般的な意味は“付属品、追加、税や請求などの加算”などがあります。 ビジ
ネスシーンでは、ほとんどがIT・コンピューター関連の言葉として一般的な意味“付属、追加”として使われますが、金融関連の用語でもあります。

新しい技術や方法を使うことは期待されており実際に効果があることもあります。
その一方でエビデンスが低く一部の論文でしか確認されていなこともあります。
ただ臨床での需要が高く十分にエビデンスを取らないで使用されている技術や機器も数多くあります。
特に生まれてくる子供への安全性を十分に調べてから使用することが大切であり、少なくとも今後の検討は必ず必要であると思われます。そしてエビデンスに乏しい
治療方法は控えるべきと言えます。
Fertil Steril. 2019 Dec;112(6):994-999.
Add-ons in the laboratory: hopeful, but not always helpfulタイムラプスインキュベーター
アシステットハッチング
エブリオグルー精子試験（DFI）
カルシウムイオノフォアでの卵
子活性化
PICSI
IMSI
PGT-A
ERA
内膜スクラッチング
薬を使用した免疫療法

赤字は臨床的効果がないと証明①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

当院における検討• 期間:2017年3月から2018年12月（２８歳から４７歳）• ラパロ施行件数:172 件• 移植妊娠率:58.90%• 移植出産率:43.84%

高齢で妊娠しない原因は
胚の異数性

着床環境

ラパロで治癒する• 妊娠しない原因は胚の異数性と着床環境が悪い事が大きな理由です。
• 胚の異数性は良好胚をいかにして作るか、これにかかります。
• 着床環境の改善はラパロで治癒することができます。
• 治せる部分は治して最高の環境で胚を迎え入れることが卵子の弱い高齢の方に求められます。

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？

反復着床不全の原因の一つとして免疫異常が考えられており、受精卵・胎児に対する拒絶反応が強く、着床後の免疫学的な受け入れが十分行えない事がその原因の一つと考えられています。具体的には1型ヘルパーT細胞（Th1）と２型ヘルパーT細胞（Th2）の比率の異常が問題となります。妊娠にはTh2が優位な状態
では着床・妊娠継続しやすいと考えられており、Th1が優位な状態では着床・妊娠継続しにくいと考えられています。
Th1/Th2で異常が認められた場合には拒絶反応を抑えるために免疫細胞（T細胞）の機能を抑制する薬、「タクロリムス」を用いて母体の胎児拒絶を抑えることで治療を行います。
タクロリムスは臓器移植の際に主に使われています。近年の研究では移植された後タクロリムスを内服し続けた状態で妊娠・出産された報告も数多くあり、胎児に対する安全性も明らかにされております。
検査の方法：採血でTh1/Th2の比率を測定します。１週間程度で結果がでます。
検査する時期：月経周期を問わずいつでも可能です。
検査可能な日にち：平日の１７時３０分まで。土曜日や祝日は不可です。

費用: Th1/Th2検査17,000円（税別）
治療方法：タクロリムスによる治療を行います。費用は１錠500円(税別)となります。

Cのため根拠が低い
１０個の文献も全てⅢのためエビデンスがか
なり低い

問題点
どの時期にどのサイトかイン比を測定するか未定
一定の正常値を定める根拠がない
Th細胞は子宮内と末梢血(採血)ではその挙動が異なるとの報
告がある
実態
体外受精胚移植に関する登録施設に対して行われたアン
ケート調査ではTh1/Th2比検査は多くの施設でオプションとして施行されており、さらに基本検査として大半の患者に施行している施設も一定数存在する。
権威者の意見や臨床的印象で行われている。
結論ありきの論文、学会報告。

タクロリムスは有効か？

Cのため根拠が低い
３個の文献も全てⅢのためエビデンスがかな
り低いタクロリムスの効果に関してはメジャーな雑誌（アメリカ生殖医学会やヨーロッパ生殖医学会）に掲載されておらず
確固たるエビデンスがまだ出ていない段階。

There is insufficient evidence to recommend tacrolimus
to improve IVF-ET outcome. (From a single Level-II studyof Low quality). (Grade C).
C: Low Quality or Major Flaws
Little evidence with inconsistent results; insufficient sample size for the study design;conclusions cannot be drawn

Fertility and Sterility® Vol. 110, No. 3, August 2018

The establishment of a healthy pregnancy requires maternal immune tolerance
to the invading trophoblast to ensure successful implantation and adequate
placentation and fetal growth. Th1 and Th2 mediate immune rejection andtolerance, with recurrent implantation failure being associated with a highperipheral blood Th1/Th2 ratio. A Th1 immune response is associated withallograft, as well as embryo, rejection . Based on this rationale, a prospective
study evaluated the effect of treating patients with recurrent implantation failure
with tacrolimus—an immunosuppressive drug that inhibits antigen-induced
lymphocytic proliferation, cytotoxic T-cell formation, IL-2 receptor expression,and the production of IL-2 and interferon-gamma. The study included patientswith a history of at least five prior failed IVF cycles and elevated peripheral blood
Th1/Th2 ratios and compared the outcomes of patients who received 1 to 3 mg
tacrolimus 2 days prior to ET. When comparing IVF outcome of treated patients(n1⁄425) and untreated controls (n1⁄417), the treated cohort had significantly
higher clinical pregnancy (per ET, treated 64% vs. untreated 0%, P<.0001) andlive-birth rates (treated 60% vs. untreated 0%, P<.0001) . These results should beinterpreted with caution as the study was subject to selection bias due to lack ofrandomization and a small sample size.
これらの結果は、ランダム化の欠如とサンプルサイズが小さいために研究が選択バイアスの対象となったため、慎重に解釈する必要があります。

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

Cのため根拠が低い
７個の文献も６個はⅢのためエビデンスがかなり低い（残り一つの文献はⅡだがERA検査会社のアイジェノミクス社の論文のため利益相反があり）

ERA

ERAの臨床成績はどうなの？
最新のデータは？

着床の時期のずれが妊娠しない原因となるためERAを受けて着床の窓を合わせて移植を行うと良いという考え方があります。
ただ実際にはERAはエビデンスが乏しいか、有用なデータが出ていないことが問題視されています。
ERAが有効かどうかを正常胚を移植して検討している論文がありましたので紹介します。

ERAをしたところ40.7％が ERA receptive、59.3%がERA nonreceptiveでした。
ERA-receptive vs. ERA-nonreceptiveにおいて出産率は 以下の通り統計的有
意差なし
48.8% and 41.7%, 補正オッズ比 1.17; 95% CI, 0.97–1.40
ERAをした場合としない場合において凍結胚移植の出産率は以下の通り統計的に有意差なし
44.6% and 51.3%,補正オッズ比0.87; 95% CI, 0.73–1.04

結論
ERAをしてもしなくても出産率は変わらないということになるため反復不成功の方にERA検査を勧めることは根拠が低いということになります。
今回の論文では染色体正常胚のみを移植しているためよりはっきりとした結果だと言えます。今後この様なエビデンスを元に診療を行うべきだといえるのかと思います。
Fertility and Sterility® Vol. 118, No. 2, August 2022
Live birth after transfer of a single euploid vitrified-warmed blastocyst according to standard
timing vs. timing as recommended by endometrial receptivity analysis

来月号に掲載される論文でERAをメタ解析した論文が出ていましたが以下の結果の様になりERAをしても成績を向上させるとの結果はありませんでした。
論文の結果
Aは妊娠率と出産率を示しています。ERAをしてもしなくても差はありません。
(OR 1.38, 95% CI 0.79-2.41, P 0.25, I2 83.0%)
Bの臨床的妊娠率も同様で差はありません。
論文の結論です
今回のメタ解析の結果ERAが体外受精の治療において効果を上げるか下げるかははっきりしませんでした。有効かどうかを評価するためには更なる精度の高いランダム化比較試験が必要です。現時点でERAをルーチンとして臨床に導入することは費用対効果、有効性根拠の欠落のため好ましくありません。
Endometrial Receptivity Array Before Frozen Embryo Transfer Cycles: A
Systematic Review and Meta-analysis

ERAは着床の窓を調べて適切な時期に移植する事で妊娠率が上がるとされています。
248個の遺伝子を調べて発現の状態から着床期のずれを診断します。
この考え方が一理ある様にも思います。世界中で６０万件以上の診断の実績があるとのことです。そして結果により時期をずらして成功する方がいる事は事実です。
ただ実際にどうなのか疑問が多くあります。
自然の妊娠の場合を考えてもそうですが、本当に着床の窓はそんなに短いものなのか、
そして結果は本当に再現性が取れるのか（来月も、再来月も同じ結果になるのか）、
組織を採取する部位(どこの部位でも同じなのか)、
その量は？、採取する医師の技量は？
内膜炎の状態は影響するのか？
この辺りがかなり疑問があります。

スペインの一つの企業のみが提唱している考え方であり、その根拠となる詳細なデータは外部には出されていません。他の施設で追試を行うことができません。
その理由は企業秘密のためでありこれはある程度やむを得ないことだと思いますが、正しい判断をするためには詳細を開示して本当に有効か、再現性が取れるのかを外部に評価させるべきだと思います。
または自社が主催して無作為で前方試験を無料で数百名から数千名で大規模な検査をすべきです。その結果をもとに初めて有料で提案をしていくべきなのだと思います。
それが科学の進歩や医療の発展のために企業がとるべき真摯な姿勢なのであると思います。

再現性があり多くの施設で良い結果が出ていていて大規模な前向き研究で有意差が出ているのであれば是非行うべきだと思います。
ただ現時点ではメタ解析で有意差なしとなっています。逆に行わないほうが成績が良いと言う結果も出ています。
非常に高価な検査であり時間も２ヶ月近く要します。また痛みが伴い再検査になることもあります。
そしてホルモン補充周期でしかできないというデメリットがあります。近年の多数の報告でホルモン補充周期は妊娠高血圧になりやすく胎盤のトラブルや母子ともにリ
スクが上がります。出産時の出血も増えます。
ERA検査は着床の窓を調べていて何時間ずれているかを正確に判断するため自然周期では排卵時間がどうしてもアバウトになる関係で自然周期を使うことは理論的に厳しくなります。

また現在黄体ホルモン膣坐薬の供給が不十分なのでホルモン補充は出来ないか
ら自然周期でERAを行うことなど本末転倒でありこれは問題があるかと思います。
ただERAの考え方は受け入れられるものであり、今後企業のさらなる努力と改善を積み重ねて頂き再現性が取れて多くの方に結果を出せる検査方法になって欲しいと思います。

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

ガイドラインでは自然周期でもホルモン補充周期でも同等とされていますが、このガイドラインは2021年
11月に発行されており（書いているのはもっと前）、
その後の論文で多数母子ともに自然周期の方が好ましいと発表されています。

凍結胚移植は自然排卵を起こしてその5日後に移植する自然周期とホルモン補充周期で行うホルモンコントロール周期(こちらは排卵をさせない)の２つの方法があります。どちらが妊娠率が好ましいかに関しては然程大差がな
いか自然周期が少し高くなります。

近年問題となっていることは母体や胎児や胎盤や妊娠中のトラブルなどどちらが多くなるかです。ここ数年の報告では自然周期の方が有意に良い結果になると報告されています。
今月号にでたこのメタ解析論文ではやはり自然周期の方が好ましいとしています。
長い論文のため以下要点だけを挙げるとホルモン補充周期だと妊娠高血
圧症や子癇前症、分娩後出血、帝王切開率が自然周期よりも有意に高くなるとしています。
ただ論文の検討方法の差異もあり更なる前向きでの大希望な検討が必要
ともしております。
いずれにしても可能な限り自然排卵を起こし黄体を作り出し黄体による様々なホルモン以外の分泌物による胎盤形成に対しての良好な影響を期待することが必要でそれによりより安全な妊娠期間、出産時のトラブルの軽減、そして児への影響を少なくすることが必要だと思います。

Human Reproduction, Vol.37, No.7, pp. 1619–1641, 2022
Obstetric and perinatal outcomes following programmed compared to natural frozen-thawed
embryo transfer cycles: a systematic review and meta-analysis

凍結胚を移植する場合、自然の排卵を利用して排卵後に移植を行う自然周期と、ホルモン剤を用いて排卵を抑制しコントロールしながら移植するホルモン補充周期があります。
数年前まではどちらで移植してもさほど変わりないと考えられていました。
しかしここ数年で実はそうではなく自然周期の方が周産期の合併症が減り成績も良くなるという結果が相次いて報告されています。

ホルモン補充だと妊娠高血圧症や分娩後の出血、帝王切開など増加する事がわかります。その他にも様々な違いが出ています。

結論としてこの研究から凍結胚を移植するときにホルモン補充周期で戻すと周産期の予後に悪い影響を与えることがわかりました。そのためもし可能なら内膜を調整する方法としては排卵させ黄体を作り移植する移植方法を選ぶべきと言えます。
この結果から言えることとして凍結胚移植を行う場合には可能な限り排卵させて黄体を作り黄体ホルモンだけでなくそれ以外のリラキシン、血管新生物質を出させる事が重要なポイントとなります。このような因子はホルモン補充周期では決して作ることができません。もしホルモン値が不安、内膜が薄くて不安という場合には排卵後にエストラーナと黄体ホルモンの膣座薬を補えばダブルで補充がされるので好ましくなります。
当院ではホルモン補充に対して数ヶ月前から黄体ホルモンは膣座薬のみではなく内服薬か注射を加えてダブルで補充するようにしています。
妊娠すれば良いという時代は終わりを告げていて、周産期の予後を高めるた
めに自然の良いところを上手く取り入れる事が大切と言えます。
Fertility and Sterility® Vol. 115, No. 4, April 2021
Adverse obstetric and perinatal outcomes in 1,136 singleton pregnancies conceived after programmed
frozen embryo transfer (FET) compared with natural cycle FET

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

黄体ホルモンの補充は何が良い？

• 内服か？
• 経膣か？
• 筋肉注射か？

ルトラール

プロゲステロン５０mg注射

デュファストン黄体ホルモン製剤
膣座薬
ルティナス、ルテウム、ワンクリノン、ウトロゲスタン

ルテウム 1回400mgを1日2回,

ルティナス 1回100mgを1日3回

ワンクリノン腟用ゲル90mg1日１回

ウトロゲスタン 1回200mgを1日3回

凍結胚移植の場合、自然周期とホルモン補充で移植します。ホルモン補充の場合内服、膣剤、注射が選べますが、日本では膣座薬が一般的です。
来月号のFertility and Sterilityに掲載されるこの論文ではホルモン補充の場合、注射、膣座薬、その両方を組み合わせた場合においてどれが一番良い成績かを比較しています。
膣座薬は200mgを２回（Endometrin; Ferring Pharmaceutical）
注射は50mgを使用しています。
Fertility and Sterility® Vol. 116, No. 3, September 2021

1,060 周期を検討しています。
注射のみの場合：
出産率は44%（青）膣座薬と注射の組み合わせた場合：
出産率は46%（赤）膣座薬のみの場合：
出産率は27%（灰色）流産率
膣座薬のみ：50%
注射のみ：33%
注射と膣座薬の併用：26%

膣座薬に注射を組み合わせると一番良い成績
出産率で見ると黄体ホルモンの補充は膣座薬のみの補充だと出産率の成績は悪くなりました。
黄体ホルモンの膣座薬に黄体ホルモン注射を組み合わせると一番良い成績となりました。
流産率も膣座薬と注射を併用すると最も低くなりました。
プロゲステロン５０mg注射３日毎＋日本においてもかなり以前は注射を用いていました。
私も研修医の頃は毎日夜に患者さんに注射をしていた事を覚えています。しかし10年前くらいからは
膣座薬が全盛期を迎えていて、今の多くの施設で注射の併用はしていないと思われます。
その理由として注射は痛くしこりになり筋肉注射のため通院が必要となりQOLが悪くなります。しかしこの論文から言える事として膣座薬に注射の併用が好ましいことが示唆されます。特に膣座薬を用いれば注射は3日ごとで良いとしている為、この方法
はQOLをそこまで悪くしないため良い方法だと思います。
この様なエビデンスを元に今後は注射の併用も前向きに検討して良いのかと思います当院での補充方法
ホルモン補充で移植する場合には経膣と内服、または経膣と注射のどちらかとしています。
どれにするかは利便性、快適さなどを元に相談して決めています。
いずれにしても複数の経路で補充することが好ましいと考えています。
例：ウトロゲスタン＋ルトラール
例：ルティナス＋デュファストン
例：ルティナス＋プロゲ筋注3日毎

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

子宮内は事前に確認する• 子宮内膜ポリープ• 子宮筋腫• 子宮内腔の癒着• 子宮内の炎症• 子宮の中隔• 胎盤遺残• これらはいずれも妊娠を妨げるものです• オペをすれば治すことができます• 子宮鏡をしない理由はありません①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

慢性子宮内膜炎（CD138検査）
どんな検査なの？？

様々な研究により慢性子宮内膜炎が形態良好胚を移植しても妊娠に至らな
い着床障害の原因になると報告されています。慢性子宮内膜炎の特徴は細菌等による子宮内膜間質への形質細胞（ＣＤ138陽性細胞）の浸潤があげられます。
慢性子宮内膜炎は細菌感染により起こり、子宮内膜基底層に形質細胞が複数存在することが確認できれば細菌感染によって内膜が炎症を起こしていると診断できます。形質細胞（CD138陽性細胞）を免疫染色することで、慢性子宮内膜炎の診断をつけることができます。

検査の方法：子宮内膜の組織を採取キットにて採取します。若干の痛みが伴いますが事前に鎮痛剤（ナイキサン）の内服を行うことで痛みは軽減できます。
また局所麻酔であるキシロカインスプレーも用います。
検査する時期：月経終了後から排卵日前までに行います。
子宮内膜の基底層を採取するため排卵後は不適切となります。
生理の出血が見られる場合にも検査に影響を与えるため不適切となります。
費用: CD138検査15,000円（税別）治療方法：抗生剤による治療を行います
CD138陽性細胞を１０視野に５個以上認めた場合は抗生剤による治療を行います。
第一選択薬はビブラマイシン（テトラサイクリン系）で２週間内服します。
抗生剤の治療後に再度CD138の検査を行い治癒したかを確認します。再検査にて
CD138陽性細胞が５個以上認められた場合にはセカンドラインの抗生剤の投与を行います。更に治癒したかを確認し治癒していない場合にはサードラインの抗生剤の投与を行います。抗生剤と同時に乳酸菌製剤（経口、経腟）も使用します。なおサードラインの抗生剤の投与後に治癒しない場合には腹腔鏡手術や子宮鏡手術での治療を行う事もあります。
抗生剤の中には妊娠中の服用を禁止されている薬剤が含まれているため、内服治
療中は原則避妊をしていただくことになります。
医師との診察の際に検査日を予約します。お電話による検査の予約はいたしておりません。

結果が出るまでには２週間を要します。結果は医師から診察の際に説明いたします。
お電話では検査結果のお伝えはしておりません。

当院ではCD138陽性細胞を１０視野に５個以上認めた場
合を慢性子宮内膜炎と診断

慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？

慢性子宮内膜炎の検査は生理周期のいつに行うのが良いかいまだに良くわかっていません。
施設によっては生理直後に限定するところもあり、また排卵前なら良いとする施設もあり、いつでも関係ないとする施設もあります。
排卵前、排卵後によって結果が異なるのであれば同じ時期に行わな
いと値が正しく出ないかどうかを調べている論文がありましたので紹介します。今回アメリカのスタンフォード大学からの報告です。

今回の研究の結果ですが卵胞期（低温期）の方が黄体期(高温期)よりも形質細胞が多く認められています(59.3% vs. 19.7%).
特に卵胞期の早い時期(生理5−8日)の方が卵胞期の遅い時期(生理9−14日)よりも多く認められています。(cycle days 5–8, 29 cases or 76.3% ) (cycle days 9–14, 25 cases or 47.2%).
卵胞期の方が黄体期よりもより濃密な形質細胞を認めていいます。
(25.3% vs. 1.5% scattered and 13.2% vs. 0 clusters).

結論
形質細胞は卵胞期の方が黄体期よりもより多く認められました。卵胞期でも特に早期の卵胞期の方がより顕著でした。
どの時期が最も良いタイミングかを決めるには更なる検討が必要です。
この結果から言えること
CD138の検査は周期のいつに行なっても良いわけではなく生理終了から排卵前に行うようにして結果のばらつきをなくすべきと言えます。子宮内膜の基底層を採取するため排卵後は不適切となります。
Fertility and Sterility® Vol. 118, No. 4, October 2022
The menstrual cycle phase impacts the detection of plasma cells and the diagnosis ofchronic endometritis in endometrial biopsy specimens

治療前に慢性子宮内膜炎は治療すべきか？

Should patients be screened for chronic endometritis before assisted
reproductive technology?
VOL. 118 NO. 4 / OCTOBER 2022

VOL. 118 NO. 4 / OCTOBER 2022

FERTILE BATTLECD138が5個以上の場合には抗生剤の治療をすべき？？

慢性子宮内膜炎があれば治療をすべきという施設が多いかと思います。しかし明確な結論を出している報告があまりなくどうすれば良いか迷う時もあります。参考になる内容が掲載されていましたので以下に紹介します。

CD138の結果で抗生剤の治療を行いその後の成績を調べています。
CD138が0個と1-4個において妊娠率は変わりませんでした。
CD138が5個以上の場合抗生剤の治療により89%は治癒しました。
CD138が４以下の群と、慢性子宮内膜炎の治療をしても陰性化しなかった群で臨床成績を見ていますが、両群を比べると明らか難知性の群では成績が低下しています。
臨床的妊娠率 65.7% vs. 42.3%
出産率 52.1% vs. 30.7%累積出産率 64.2% vs. 38.5%

結論として
CD138が４以下の場合臨床成績には影響を与えませんでした。抗生剤の治療により有意に成績は改善しました。しかし抗生剤の治療に対しても抵抗を示した群ではその後の成績が有意に低下しました。
今回の論文を踏まえて
CD138が5個以上の場合には抗生剤の治療をすべきと言えます。そしてビブラマイシンによる最初の治療、その後治癒しない場合にはメ
トロニダゾールなどの第２選択薬を治療してそれでも改善しない場合にはその後移植に進むケースもありますが、今回の結論だと移植しても妊娠成績が低下することを踏まえると、場合によっては腹腔鏡手術などの外科的な処置を入れることが好ましいかと思います。当院の場合には最終的には外科的な治療によりその後移植を行い結果を出しています。
Fertility and Sterility® Vol. 116, No. 2, August 2021
Impact of oral antibiotic treatment for chronic endometritis on pregnancy outcomes in thefollowing frozen-thawed embryo transfer cycles of infertile women: a cohort study of 640
embryo transfer cycles

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

子宮内に乳酸菌が多い方が良い？

文献：９個提示されているが１個はⅠ、１個はⅡ、７個がⅢ
実態：現在多くの施設で子宮内細菌叢検査が施行されている。子宮内細菌叢に関しては十分なエビデンスは得られておらずこの後の研究が期待される。

乳酸菌タンポン

多機能性タンパク質 ラクトフェリン
ラクトフェリンは、母乳や涙、子宮けい菅粘液に含まれる天然の物質で、ヒトをはじめとする哺乳動物の体内に存在しています。

ラクトフェリンは初乳（生後２〜３日に出る母乳）に最も多く含まれており、成人においては、外気に触れる機会の多い涙や唾液、子宮けい菅粘液などに多く含み、ヒトを守る働きをしています。

9名の不妊症の女性に抗生物質を1週間投与後、ラクトフェリンの腸溶製剤を1日あたり300mg摂取してもらい、2ヵ月後に子宮内フローラを調べたところ、全例においてラクトバチルス属の割合が大幅に高くなりました。

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

スクラッチはどうなの？？

スクラッチ• 先進医療Aとして現在保険診療とも併用可能な技術。

• 数ヶ月に１回は論文に出ており賛否両論がありエビデンスはブレます。

VOL. 111 NO. 6 / JUNE 2019
FERTILE BATTLE

実態：厚生労働省による日本における不妊治療実態調査によると複数の施設が子宮内膜スクラッチを導入している。現状では子宮内膜スクラッチの着床に与える影響は定まっておらず、今後の大規模な比較試験の結果が注目される。

子宮内膜スクラッチ

内膜を傷つけることで修復過程から着床しやすくなるのではスクラッチは効果があるかを確かめている論文がありましたので紹介します。
体外受精前に子宮内膜へスクラッチを行うことが効果があるかを調べている論文です。
多数（25件）の論文を検討しています。
論文の登録方法や統計の方法に関して調べています。
そのうちの１０件には方法に問題があるとされています。

移植の成功の可能性をあげると言われているスクラッチはいまだに効果があるか結論が出ていませんが、近年ではその効果は否定されています。
未だに結論が出ていない理由としてこの論文で指摘されている通り
で「研究の方法に問題があること」が挙げられます。
本当に正しい結論を出すためには無作為に２群に分けて前向きの研究をしないといけないのですが実際には後ろ向きの研究が多く入り込みます。そしてバイアスが入ることもあります。つまり、「結論ありき」の論文になります。
論文を読む際には特に「研究方法をどの様にしているか、統計はどのようにしているのか、どこの国の論文か」をしっかりと理解しながら読まなければいけません。
10年以上前の論文で、お金を払えば掲載させてもらえる様な雑誌に掲載されたとしてもそれは意味がありません。スクラッチが有効とされていた論文はこの様な論文が少なからずありました。
論文の質や発表された年、そしてどこの施設からのものか、また論文のインパクトファクターはどの位なのか、この辺りを理解して本当に効果があるかどうかを判断する必要があります。

結論• スクラッチ法は根拠が認められていない。
• 今後の更なる大規模な検討が必要だが、恐らく有意差がないと思われる。
• そのため現時点で着床障害には行うべきではない。

質問を受け付けます
この後はGoogleフォームを使用してご質問をお送りください。以前お話しした刺激方法、腹腔鏡、着床障害、不育症、男性不妊、PGT-Aなどどんな質
問でもお答えします。

その前に旅行の話を少々

行きたい場所• リッツカールトン日光• パークハイアット ニセコ• ハレクラニ沖縄

• 年末年始は外来があったのでハワイには行
けませんでしたが、正月のお休みに日光に行ってきました。

リッツカールトン日光• リッツカールトンのクレドが好き
で、特にお客様が言葉にされない願望やニーズを先読みしてお答えする• 当院の理念の一つとしています当院の理念1.患者様が言葉にされないニーズを先読みしておこたえする
2.患者様には自分の家族の様に寄り添う
3.患者様や仲間に誠実に向き合う（嘘や言い逃れはしない）
4.互いに教え合い共に成長する
5.チームワークを大切にする（同僚や他部門が苦しい時は助け合う）
6.患者様や仲間や家族に感謝する
7.常に素直な人間になる（わからない事は素直に認め教えてもらう）
8.現状に満足せず常に新しい事に挑戦し続ける
9.笑顔を忘れない
10.熱く楽しんで仕事に向き合う雪が積もっていて風情がありました歴史ある日光湯元温泉の源泉を引く湯は、空気に触れると白濁に変わる硫黄泉。
リッツカールトン初の温泉。ホテルの温泉とは思えないとてもハイクオリティです。

ここから質問のお時間とします
30分時間をとりますのでGoogleフォームからお送りください。

個人情報など、質問の内容によってはお答えしかねることもありますのであらかじめご了承ください。

また患者さんから同意を得られていない個別の案件に関してはお答えすることは出来かねます。
質問が出ても受け付けないことをご了承下さい。

本日のまとめ高齢の方への治療戦略:着床不全に対しての対策

時間が限られている
限られた時間で結果を出さないといけない
胚が弱いため外因の影響を受けやすい
余計な検査や治療は時間的にできない
本当に必要な検査、本当に必要な治療を行う
エビデンスに基づき行うことが求められる

①子宮内、卵管内、腹腔内の問題は腹腔鏡手術で解決可能か？
②免疫の問題：Th1/Th2検査は有効？エビデンスは？
③着床の窓の問題：ERA検査は効果があるか？
④移植の方法は自然、ホルモン補充のどちらが良いか？
⑤黄体ホルモン補充は内服？経膣？注射？
⑥子宮鏡検査は本当にしなくて良いか？
⑦慢性子宮内膜炎検査はいつ行うか？難治性に対しては？
⑧子宮内フローラ検査はどう治療するか？乳酸菌はどう補うか？
⑨子宮内膜擦過術（いわゆる内膜スクラッチ法）は効果があるか？

時間がない高齢の方にとって根拠のない検査や治療は行わない。
根拠に基づき適切な検査と治療を行うことが最も大切。

今回が２４回目• 2021年1月25日に第１回目のオンラインセミナーを行い、毎月１回行い今回が２４回目でした。
• コロナ禍でオンラインに切り替えたことでより多くの方に参加して頂く事が出来ました。
• 毎回１００名前後、かなり遠方の方や海外の方も参加して頂いています。
• 毎回異なるテーマで自分にとっても作るのは大変ですが実に勉強になります。

第1回：PGT-Aについて
第2回：腹腔鏡手術（ラパロ）について
第3回：良好胚をつくるための刺激方法
第4回：着床障害に対する検査と治療法
第5回：不妊治療の費用と流れ
第6回：不妊治療の基本から
第7回：男性不妊
第8回：良い卵子を作るためには
第9回：着床率向上の工夫
第10回：着床前診断:最新の情報
第11回：FTと腹腔鏡下手術について
第12回：胚培養
第13回：高齢の方の治療戦略
第14回：高齢の方の治療戦略 続編
第15回：40歳代前半に焦点を当てた高齢不妊治療の成功例：ここを改善したら出産できた
第16回：高齢、低AMHで結果を出す治療戦略:成功例をもとに
第17回：高齢で結果を出す方法：ここが他院とのちがい
第18回：高齢で結果を出す秘訣
第19回：PFC-FD：最新技術で妊娠させる！
第20回：保険診療で結果が出なかった場合の治療戦略
第21回：高齢で結果を出している方の共通点
第22回：高齢の方への治療戦略：排卵誘発編
第23回：不妊治療 大質問会

次回のご案内• 次回のオンライン説明会は2月18日（土）です。
• ３部構成とします。
• 第一部 15:30〜16:00：培養室澤井部長「培養に関して澤井部長に質問」の時間を取ります。お申し込みの際に質問を受け付けます。

今後希望するテーマ• 卵子の量、質を高めるために出来ることについて教えていただきたいです。
• 自分が高齢者なので、今回の様な高齢者向けのアドバイスを頂きたいです。
• 質の良い卵を作るためにできること。具体的に実践方法をしりたい。
• 妊活と日常生活で気をつけること• 結果が出た方の不妊治療中の運動習慣および生活習慣（医学の観点から）

今後希望するテーマ• 卵子の量、質を高めるために出来ることについて教えていただきたいです。
• 移植から出産にこぎつける人の特徴や努力
できること。
• 高齢でも卵子の質を上げることは可能なのか。
卵子の質をあげる方法。
• とにかく子を授かるために出来ることを教えていただきたいです。

前回の説明会での質問
採卵数を増やすために、規則正しい生活と運動が良いとされていますが、運動はどのくらいが適切なのでしょうか。例えば散歩だと一日何歩などイメージありましたら
教えてください。

運動の適切なイメージは過去に論文で示されています。
しっかりとデータを提示しますので次回までお待ち下さい。

次回のご案内• 第二部 16:00〜17:00: 結果が出た方の不妊治
療中の運動習慣および生活習慣（医学の観点から）• 第三部 17:00〜17:30 質問時間
• 大勢の方のご参加をお待ちしております。

ご清聴ありがとうございました