総説

冠疾患誌 2008; 14: 179-181

Non-option 虚血症例に対するリハビリテーション
安隆則

Yasu T: Rehabilitation for patients with non-option ischemic heart and vessel diseases. JJpn Coron Assoc 2008; 14: 179-181

である．Isner らは血管内皮細胞増殖因子（VEGF）のプラI．はじめにスミドを用いた遺伝子治療の有効性を報告し6），その後血食生活の欧米化と交通網の発達の結果としての運動不足

管新生遺伝子療法に関する多くの基礎研究ならびに臨床研は，生活習慣病の増加を招き，虚血性心疾患（狭心症，心究がほとんど同時進行の形で展開されていった 7-9）．また筋梗塞），脳血管疾患，末梢動脈疾患は本邦でも増加の一Asahara ら10）は，動脈の擦過モデルにおける血管内皮の途をたどっている．2004 年 8 月から薬剤溶出性ステントが回復を追ったところ両側から分裂して再生する内皮以外に日本市場に登場し，比較的太い冠動脈（直径 2.5 mm 以上）

中央からコロニー状の細胞集団があることに注目し，末梢の局所的な狭窄病変であれば約 6％という極めて低い再狭血液中に血管内皮前駆細胞が存在することを報告した．血窄率で局所治療が可能となった．たしかに薬剤溶出性ステ

管内皮前駆細胞を虚血肢に投与すると血管新生が促進されント治療により 1 年程度の短期予後と QOL は改善する．

ることが動物モデルで実証された．Non-option 末梢動脈疾しかし 5 年以上の長期予後はどうであろうか．最近発表さ患を対象とした TACT 試験では約 6 割の症例で治療後れた多枝病変に対する冠動脈バイパス術と薬剤溶出性ステ

ankle brachial pressure index（ABI）が 0.1 以 上 改 善 しントの長期間での大規模臨床試験の結果，長期生存率と再た 11）．

血行再建術の必要性ともに冠動脈バイパス術のほうが若干III．運動療法の位置づけ良い成績が示された 1）．薬剤溶出性ステント治療後，根本的な動脈硬化の原因である冠血管危険因子を十分にコントロールしない限り長期予後改善はないわけである．ということが，筆者らの基本的コンセプトである．血管新運動療法をすすめるにあたって施設，マンパワー，ガイ
ドライン

運動療法を non-option 虚血性疾患治療の幹に位置づける

2，
3）

生物質の遺伝子治療や自己幹細胞移植，LDL アフェレー，保険制度の面で本邦は，ドイツや米国と比シスなど高度医療，高額医療を併用する場合も同様であ較し約 20 年遅れているといわれている．本邦では，心疾り，あくまでそれらは運動療法をサポートするまたは運動4）

患患者に対する運動療法のガイドラインが示されたが ，療法を施行できるまでのブリッジと認識したほうが，患者

後藤らによれば急性心筋梗塞の急性期心臓リハビリを実施のためには良い．なぜなら運動療法のコンプライアンスはしている施設は，約 50％，慢性期リハビリは約 10％にと患者の強くかつ継続した目的意識に依存するところが大きどまり5），末梢動脈疾患にいたっては運動療法のガイドラいからである．幹細胞移植を施行後，運動療法をきちんとインさえ未だにないのが現状である．

併用しなければ長期予後の改善を望めないのは，ステントの場合と同じ理屈と考えて良い．担当医は，安価で安全にII．Non-option 虚血性疾患に対する再生医療実行可能な運動処方を non-option 虚血性疾患一人ひとりの末梢小血管病変を多く有し run off 不良で，バイパス手病状に即して彼らに与えなければならない．

術やカテーテルインターベンションの適応外と判断されたIV．運動療法の作用機序

虚血性疾患を一般に non-option 虚血性疾患と呼ぶ．手っ取運動による non-option 虚血性疾患の運動能力改善の正確り早い治療法のない non-option 虚血性疾患は，どうしても血管外科医や循環器医から敬遠されがちとなってしまう．

なメカニズムは立証されていない．推測される機序としてしかし数年前から non- option 虚血性疾患に研究者の熱い（図 1），側副血行路の発達，筋肉の酸素利用効率の改善，視線が注がれるようになってきた．血管再生医工学の登場

最近の報告として循環血液中の内皮前駆細胞の増加と血管

琉球大学大学院医学研究科薬物作用制御学（〒 903-0215 中頭郡西原町字上原 207）（2007.11.6 受付，2008.5.14 受理）

新生などがある．Laufs ら12）は eNOS ノックアウトマウス
を用いて，運動トレーニングによる循環血液中の内皮前駆細胞増加は NO を介した機序であることを証明した．

― 179 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 179-181

い約 2 週間集中的に運動のやり方を指導し，その後は万歩計での毎日の歩数チェックをしながらの家庭での運動と，患者の可能な範囲での通院運動療法を組み合わせて施行している．皮膚潰瘍や壊疽のある患者では，感染兆候があれば運動療法は禁忌となるが，なければ筆者らの施設ではリハビリ指導士の監視下でエルゴメーターなど下肢に体重負荷のかからない方法で，患者の症状に合わせて軽い負荷から始めて徐々に負荷をあげるようにしている．運動習慣をつけることがもっとも大切なことであるので，患者には慢性効果を強調し，病状の悪化を防ぐために必要な治療であることを印象づけるようにすることが肝要である．
図1

虚血性心血管疾患における運動療法の作用機序

VI．ヘパリン運動療法
Fujita ら17）は，ヘパリンが血管新生作用をもつ物質を13）

は，虚血性心疾患患者で運動誘発性の虚血が誘導することに着目し，ヘパリンの難治性狭心症への臨床出現患者と，出現しない患者さらに健常者の運動後の血中応用を初めて報告し，Antonicelli ら18）はヘパリン皮下注

内皮前駆細胞数と VEGF を経時的に測定した．結果は運射が末梢動脈疾患の歩行距離を 9 カ月後に改善することを動誘発性の虚血出現患者のみ血中内皮前駆細胞数が運動終報告している．Okada ら19）はヘパリンの血管新生作用の了 24〜48 時間後に約 3 倍にまで増加し，VEGF は運動終大部分は肝細胞性増殖因子（HGF）に依存していることを

Adams ら了 4 時間後に 4 倍にまで増加しその後両者正常値に回復しin vitro の系で証明した．われわれは，末梢動脈疾患患者ていくが，虚血非出現患者や健常者ではこのような変化はでもヘパリンの投与後数時間血中 HGF 濃度が著明に増大認められなかったと報告している．一方われわれ14）は，することを示し，さらに運動による虚血誘発を組み合わせ再灌流療法施行後の残存狭窄を有しない心筋梗塞患者におた 2 週間のプログラムにより血管新生がさらに促され末梢いて発症 10 日目と 3 カ月後に血中内皮前駆細胞数を測定

動脈疾患の症状の軽快をもたらすことを報告した20）．ヘパし，3 カ月後に血中内皮前駆細胞数と運動耐容能の指標でリン運動療法群に割り付けられた症例は，ヘパリン（3000ある嫌気性代謝閾値とが相関し，歩行運動を週 240 分以上単位）
静脈内投与 10 分後から 1 時間，症候限界性トレッドしている群は週 120 分以下の群と比較し血中内皮前駆細胞ミルとエルゴメーターを 5〜8 セット監視下に施行した．

数が有意に増加していることを報告した．つまり明らかな

ABI は運動療法群とヘパリン運動療法群に有意差は認めら

虚血部位がなくても運動療法により血中内皮前駆細胞数はれなかったが，トレッドミルによる歩行可能時間は，両群増加することが示されたことになる．血管内皮機能は心血とも時間とともに増加し，3 カ月後にヘパリン運動療法群

管イベントの予測に優れる一つのサロゲートマーカーとしが運動療法群と比較して有意に延長し，この傾向は 6 カ月て認識されているが，Hill ら15）は，循環血液中の内皮前駆後にも認められた．さらに外来診療レベルで実践可能な週細胞数そのものが独立した心血管イベント予測因子である

3 回 3 カ月のヘパリン＋運動療法プログラムの有効性も報ことを報告しており，運動療法による血管内皮機能改善効告した 21）．以上よりヘパリン＋運動療法は non-option 虚果，さらに血管新生効果とその患者の予後を考える上で注血性疾患において有力な治療プログラムであることが示唆目すべき結果であろう．

された．

V．監視下と非監視下運動療法

語VII．結Regensteiner らは監視下と非監視下での 3 カ月運動療法

運動療法を non-option 虚血性疾患治療の幹に位置づけ，効果を末梢動脈疾患患者で無作為割付により比較してい運動習慣の確立をできるだけ監視下におこない，引き続きる16）．非監視下での家庭での運動療法群ではリハビリテー家庭での非監視型運動に橋渡しする．薬物療法や血管新生ション担当看護師がプログラム開始時にきちんと指導し，療法と併用する場合も，患者には長期予後を決定するのはさらに毎週電話でこれらの患者と連絡を取っていたのにも運動習慣とリスクファクターのコントロールであることをかかわらず，3 カ月後のトレッドミル運動能力と QOL に十分に説明する．家族やコメディカルスタッフとの連携を有意な改善は認められなかった．一方で監視下運動療法群とりながら運動療法をすすめていく．

では，運動能力と QOL に有意な改善を認めた．しかし現実的には，3 カ月間病院に毎週 3 回通院して運動療法をおこなうことが可能な患者は限られる．筆者らの前施設では，血管造影検査入院時にリハビリ指導士に協力してもら文献1）Hannan EL, Wu C, Walford G, Culliford AT, Gold JP,Smith CR, Higgins RS, Carlson RE, Jones RH: Drug-eluting― 180 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 179-181
stents vs. coronary-artery bypass grafting in multivessel
coronary disease. N Engl J Med 2008; 358: 331-341
2）Fletcher GF, Balady GJ, Amsterdam EA, Chaitman B,Eckel R, Fleg J, Froelicher VF, Leon AS, Piña IL, Rodney
R, Simons-Morton DA, Williams MA, Bazzarre T: Exercise standards for testing and training: a statement for
healthcare professionals from the American Heart
Association. Circulation 2001; 104: 2996-30073）TransAtrantic inter-Society Consensus（TASC）:Management of peripheral arterial disease（PAD）. J Vasc Surg
2000; 31: S1-S2784）齋藤宗靖，谷口興一，榊原啓文，片桐 敬，後藤葉一，野原隆司，伊東春樹，前原和平，上嶋健治，中谷武嗣，川久保清，岸田 浩，武者春樹，山田純生，高橋幸宏：循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2000-2001 年度合同研究班報告），心疾患における運動療法に関する報告．
Circ J 2002; 66 suppl IV: 1177-1260
5）Goto Y, Saito M, Iwasaka T, Daida H, Kohzuki M, UeshimaK, Makita S, Adachi H, Yokoi H, Omiya K, Mikouchi H,Yokoyama H; Japanese Cardiac Rehabilitation Survey
Investigators: Poor implementation of cardiac rehabilitation despite broad dissemination of coronary interventions for acute myocardial infarction in Japan: a nationwide survey. Circ J 2007; 71: 173-179
6）Isner JM, Walsh K, Symes J, Pieczek A, Takeshita S,Lowry J, Rosenfield K, Weir L, Brogi E, Jurayj D: Arterial
gene transfer for therapeutic angiogenesis in patientswith peripheral arterial disease. Hum Gene Ther 1996; 7:
959-9887）Nakamura T, Nishizawa T, Hagiya M, Seki T, ShimonishiM, Sugimura A, Tashiro K, Shimizu S: Molecular cloning
and expression of human hepatocyte growth factor.
Nature 1989; 342: 440-4438）Aoki M, Morishita R, Taniyama Y, Kaneda Y, Ogihara T:
Therapeutic angiogenesis induced by hepatocyte growth
factor: potential gene therapy for ischemic diseases. J
Atheroscler Thromb 2000; 7: 71-76
9）Van Belle E, Belle EV, Witzenbichler B, Chen D, Silver M,
Chang L, Schwall R, Isner JM: Potentiated angiographic
effect of scatter factor/hepatocyte growth factor: the casefor paracrine amplification of angiogenesis. Circulation
1998; 97: 381-390
10）Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee
R, Li T, Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM: Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275: 964-967
11）Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, Ikeda U,Shintani S, Masaki H, Amano K, Kishimoto Y, YoshimotoK, Akashi H, Shimada K, Iwasaka T, Imaizumi T; Therapeutic Angiogenesis using Cell Transplantation（TACT）

Study Investigators: Therapeutic angiogenesis forpatients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised
controlled trial. Lancet 2002; 360: 427-43512）Laufs U, Werner N, Link A: Physical training increases
endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation,and enhances angiogenesis. Circulation 2004; 109: 220-22613）Adams V, Lenk K, Linke A, Lenz D, Erbs S, Sandri M,
Tarnok A, Gielen S, Emmrich F, Schuler G, Hambrecht
R: Increase of circulating endothelial progenitor cells inpatients with coronary artery disease after exerciseinduced ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;
24: 684-690
14）Ikeda N, Yasu T, Kubo N, Nakamura T, Sugawara Y,Ueda S, Ishikawa S, Saito M, Kawakami M, Momomura S:
Daily exercise and bone marrow derived CD34+/133+ cells
after myocardial infarction treated by bare metal stentimplantation. Circ J 2008; 72: 897-90115）Hill JM, Zalos G, Halcox JP, Schenke WH, Waclawiw MA,
Quyyumi AA, Finkel T: Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. NEngl J Med 2003; 348: 593-600
16）Regensteiner JG, Meyer TJ, Krupski WC, Cranford LS,
Hiatt WR: Hospital vs. home-based exercise rehabilitation
for patients with peripheral arterial occlusive disease.
Angiology 1997; 48: 291-30017）Fujita M, Sasayama S, Asanoi H, Nakajima H, Sakai O,Ohno A: Improvement of treadmill capacity and collateralcirculation as a result of exercise with heparine pretreatment in patients with effort angina. Circulation 1988; 77:1022-102918）Antonicelli R, Sardina M, Scotti A, Bonizzoni E, Parciaroni
E: Randomized trial of the effects of low-dose calciumheparin in patients with peripheral arterial disease andclaudication. Italian CAP Study Group. Am J Med 1999;
107: 234-23919）Okada M, Matsumori A, Ono K, Miyamoto T, Takahashi
M, Sasayama S: Hepatocyte growth factor is a major
mediator in heparin-induced angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1999; 255: 80-8720）Maejima Y, Yasu T, Ueba H, Kobayashi N, Hashimoto S,
Kubo N, Kakehashi A, Isobe M, Kawakami M, Saito M:Exercise after heparin administration: new therapeuticprogram for patients with option arteriosclerosis oblitrans. Circ J 2005; 69: 1099-110421）安 隆則，平原大志，関根一樹，前嶋康浩，池田奈保子，石田岳史，小林信彦，上羽洋人，久保典史，藤井幹久，黒木昌寿，川上正舒，齋藤宗靖：外来で実践可能な閉塞性動脈硬化症に対する薬物運動療法プログラムの検討．日本心臓リハビリテーション学会誌 2004；9：108-111― 181 ―