2021.7

No.

67

下部尿路症状を呈するモデルとしての SHR の応用−硫化水素が下部尿路症状に対する新規治療標的となる可能性について−
高知大学

医学部薬理学講座

清水孝洋、齊藤源顕

膀胱と尿道からなる下部尿路は、尿を膀胱内に蓄える「蓄尿機能」と貯まった尿を排出する「排尿機能」の 2 つの相反する機能を担う。蓄尿機能および排尿機能の障害は、頻尿などの蓄尿症状をきたす蓄尿機能障害、尿勢低下などの排尿症状および排尿後滴下などの排尿後症状をきたす排尿機能障害を引き起こし、これらをまとめて下部尿路症状（LUTS）・下部尿路機能障害（LUTD）とよぶ 1,2）。
代表的な LUTD の 1 つ過活動膀胱（OAB）は、蓄尿中に急な強い尿意（尿意切迫感）を感じ、通常は頻尿や夜間頻尿（排尿のために夜間 1 回以上の覚醒をしなければならないという愁訴）などを伴う症候群であり、患者の QOL を著しく障害する 3）。本邦では 40 歳以上の男女の 10-14％に OAB の症状があり、寛解率は 40％程度である 3）。これは現行の OAB 治療（β3 作用薬、抗コリン作用薬など）が十分に奏功しない患者の存在を示唆するものであり、新たな治療標的の発見・治療戦略の構築が望まれている。

OAB の発生機序の 1 つに、メタボリック症候群や生活習慣の乱れに伴う血管内皮機能障害・動脈硬化が挙げられており 4）、病態モデルを用いた基礎研究から、血管障害による膀胱血流障害が、膀胱の知覚亢進に伴う膀胱排尿筋の不随意収縮（排尿筋過活動、DO）の一因と考えられている 3）。これまでに、我々を含む複数のグループから、SHR が対照の正常血圧ラット（Wistar）に比して、膀胱血流量の低下、DO および排尿頻度の上昇（頻尿）を呈すると報告されている 5,6）（注：SHR の対照としては通常 WKYが用いられるが、膀胱内圧測定実験の際に SHR のみならず WKY でも DO が検出されたとの報告 7）から、LUTD の研究に際し SHR の対照として WKY は不適当と考えられている）。その後我々は OAB 様モデルとして SHR/Hos を用い、膀胱血流量低下を改善させる薬物のスクリーニングを行った。これまでに、ニコランジル（KATP チャネル開口薬）、シロドシン（α1 遮断薬）、ファスジル（Rho キナーゼ阻害薬）およびオルメサルタン（AT1 遮断薬）を前処置した SHR/Hos において、これら薬物の膀胱血流量低下改善に伴う頻尿改善効果を報告している 6）。

SHR は 6 週齢にてすでに高血圧を自然発症する一方、SHR における DO は少なくとも 17 週齢以降に出現することが報告されており 5）、我々も SHR/Hos における膀胱血流量低下および頻尿を 18 週齢にて確認している 6）。これまでに我々は、ラットを用いた実験から、ガス状伝達物質の一つ（硫化水素、H2S）が膀胱における内因性の弛緩因子であることを明らかにした 8）ため、H2S による膀胱弛緩反応がSHR̶正常血圧ラット間で異なる可能性を考え、実験的に検証した。18 週齢の雄性 SHR/Izm およびWistar/ST（正常血圧コントロール）由来の膀胱組織片を用い、organ bath 内にて膀胱収縮に対する H2S
ド ナ ー（NaHS）の 影響 を 比 較 し た。結 果、 Wistar/STSHR/Izm

Wistar/ST 由 来 の 組 織
片 で は、カ ル バ コ ー ル
誘発性の膀胱収縮に対し NaHS は 弛 緩 反 応 を示 し た が、SHR/Izm 由来の組織片では、NaHSの弛緩反応が減弱して9）い た（図 1）。さ ら に、

両 ラ ッ ト の 膀 胱 に H2S

ド ナ ー（GYY4137）
を 注 入 し、膀 胱 内 圧測 定 を 行 っ た。結 果、

図 1. Wistar/ST ラットおよび SHR/Izm 由来の膀胱組織片（膀胱頂部）を用いた organ bath study の典型的チャート。
18 週齢の雄性 Wistar/ST ラット（左）および雄性 SHR/Izm（右）から摘出した膀胱組織片をカルバコール（10-5 M）にて収縮させた後、H2Sドナー（NaHS）を累積投与（1×10-8 to 3×10-4 M）した。C: カルバコール。
（文献9より改変引用）。

Wistar/ST では GYY4137 により排尿間隔（排尿頻度の指標、ICI）の有意な延長が認められた一方、

SHR/Izm では GYY4137 による ICI 延長は観察されなかった（図 2）9）。以上から、H2S に最大弛緩率（%）

EC50（M）

76.2 ± 5.4
48.8 ± 5.5*

4.8 ± 1.3（× 10-2）
2.2 ± 1.0（× 10-2）

83.2 ± 5.2
60.4 ± 8.1*

5.0 ± 1.2（× 10-2）
3.9 ± 1.3（× 10-2）

BL-D
12W SHR
18W SHR
BL-T
12W SHR
18W SHRよる膀胱平滑筋の弛緩および排尿の抑制がSHR/Izm では減弱しており、これが高血圧に伴い生ずる LUTS の一因である可能性が考えられる。さらに我々は最近、高血圧を呈する一方で DO は生じないと報告されていデータは平均値±標準誤差（N=12）。カルバコール（10-5 M）にて収縮させた膀胱組織片に対し H2S ドナー（NaHS）を累積投与（1×10-8 to 3×10-4 M）し、NaHS による
弛 緩 反 応 を 比 較 し た。*P<0.05 vs 12W SHR。12W SHR: 12 週 齢 雄 性 SHR/Izm; 18W
SHR: 18週齢雄性SHR/Izm; BL-D: 膀胱頂部; BL-T: 膀胱三角部。
（文献10より改変引用）

る 12 週齢の雄性 SHR/Izm と高血圧かつ DOを呈する 18 週齢の雄性 SHR/Izm との間で、H2S ドナーに対する反応性を比較した。結果、 表 1. SHR/Izm の膀胱組織片を用いた organ bath study の結果カルバコール誘発性の膀胱収縮にする NaHS の弛緩反応は、12 週齢に比して 18 週齢で減弱していた（表1）10）。加えて、18 週齢 SHR/Izm では観察されなかった GYY4137 による ICI 延長が、12 週齢 SHR/Izm
では検出された（図 3）10）。すなわち、慢性高血圧の状態においても、LUTS を呈する前段階においてはH2S に対する膀胱の反応性が保たれているものと考えられる。よって、高血圧早期の段階における H2Sの介入が高血圧持続に伴うICI（%）

160

Wistar/ST

Vehicle (n=8)

Vehicle (n=7)

GYY4137 (n=9)

GYY4137 (n=7)

＊120

150

SHR/Izm0デ ル と し て SHR を 用 い た

100

我々の研究から、高血圧持50Saline

10 M-810 M

続による血管障害に起因す

010 M-7-6Saline

10 M

10 M-810 M-7-6

図2. Wistar/STラットおよびSHR/IzmへのH2Sドナー（GYY4137）
膀胱内注入が排尿間隔（ICI）へおよぼす影響の比較。
ウレタン麻酔下の 18 週齢の雄性 Wistar/ST ラット（左）および雄性 SHR/Izm（右）にて、膀胱内圧測定を行った。
生食膀注後に vehicle または GYY4137（10-8 to 10-6 M）を膀注し、排尿頻度の指標となる ICI の変化率（平均値±標準誤差）を算出した。*P<0.05 vs Vehicle。（文献 9 より改変引用）。

Vehicle (n=7)

Vehicle (n=8)

12W SHRsGYY4137 (n=8)＊＊

200300

10000

Saline10-8 M

10-7 M

18W SHRs

GYY4137 (n=7)

10-6 M

弱が LUTS 発症の一因である と 考 え ら れ る。加 齢 はであり、実際高齢になる程OAB の有病率は高くなる 3）ため、高齢化の進行に伴い200100る膀胱血流障害および H2Sに対する膀胱弛緩反応の減

LUTS の リ ス ク 因 子 の 1 つ

ICI（%）

300抑制すると推測される。
以 上、LUTS を 呈 す る モ

8040

LUTS 出 現 /LUTD 進 行 をLUTS を呈する患者は今後ますます増加するものと予想される。一方で、上述し10-8 M

Saline10-7 M

10-6 M

図3. 12および18週齢SHR/IzmへのH2Sドナー（GYY4137）膀胱内注入が排尿間隔（ICI）へおよぼす影響の比較。
ウレタン麻酔下の 12 および 18 週齢の雄性 SHR/Izm（12W and 18W SHRs）にて、膀胱内圧測定を行った。生食
膀注後にvehicleまたはGYY4137（10-8 to 10-6 M）を膀注し、排尿頻度の指標となるICIの変化率（平均値±標準誤差）を算出した。*P<0.05 vs Vehicle。（文献 10 より改変引用）。

たように、既存の治療法が奏功しない LUTD 患者が一定数存在することからも、新たな治療戦略の創出が強く望まれ、膀胱血流改善および H2S による膀胱弛緩作用増強が新規治療標的になるものと期待される。
参考1) 日本泌尿器科学会. 男性下部尿路症状・前立腺肥大症診療ガ
イドライン. リッチヒルメディカル株式会社. 2017.
2) 日本排尿機能学会/日本泌尿器科学会. 女性下部尿路症状診療ガイドライン第2版. リッチヒルメディカル株式会社. 2019.
3) 日本排尿機能学会. 過活動膀胱診療ガイドライン第2版. リッチヒルメディカル株式会社. 2015.
4) Hammarsten J et al. Nat Rev Urol. 2011,8:483.

文献5) Jin LH et al. Int Neurourol J. 2011,15:192.?
6) Shimizu S, et al. Int J Urol. 2014,21:856.
7) Jin LH, et al. Neurourol Urodyn. 2010,29:1338.?
8) Zou S, et al. Neurourol Urodyn 2018,37:2519.
9) Zou S, et al. Int Urol Nephrol 2019,51:1507.
10) Zou S, et al. Int J Urol 2021,28:459.

事務局

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