バイオスーパーコンピューティング研究会名古屋2015

2015年1月22日

医工連携というけれど…

臨床医の世界とスーパーコンピューター
ー「帰納的論理」の臨床医学を「構成論」に切り替えられるでしょうか？ー

現在の医学には、個別の症例の将来を精緻に予測することも、その予測に応じた個別的介入の根拠の理論もありません

現在の医師の医療介入の根拠は全て過去の経験です

観察期間内にイベントを発症した症例と非発症症例を比較して発症に関与した因子を見つけるか?、予め薬剤介入、非介入の2群に振り分けて両者の差異を見つけるかとの差はあるますが..

対象疾患のデータベース
数年の観察

イベントを発症した症

イベントを発症しなかった
症例

「実際の経験」以外に頼れるものがないので、「新薬、新規治療の開発」にも「定型化された経験」を使うルールとなりました
1） 対象を代表できるだけの十分な数の症例を集めて
2）医師も、患者もどの治療を受けているか分からないようして（新しい治療を受けるとよくなるかも、との思いが結果に影響を与えないように）
臨床試
験の対象とされた一般的な症例と、臨床試験の対象となった
特殊な標本集団の差異が大きいことが問題です

薬剤の有効性、安全性を検証した特殊な世界�

ヒトを対象とした実験的研究であるため、倫理指針、法律に則って施行することが極めて重要です世界の対象疾患全体を代表できる十分な症例数をサンプルとして、今の標準治療下より新薬にて有効性イベントが減少し（安全性イベントが増加しなければ）、「開発された新薬」が次世代の標準治療となります

今の標準治療開発された新薬

副作用イベント

副作用イベント

有効性イベント

有効性イベント疾病の自然歴の悪い時には、ランダム化比較試験の結果に基づく「標準医療の転換」は容易でした。医療の進歩とともに科学的な「標準医療」がメリットのみでなくなりました
新薬!のランダム化比較試験の開始

新薬"のランダム化比較試験の開始

主要有効性イベントの発症

現在

近未来

標準治療群

過去の疾病の自然歴

新薬!群
新薬!による標
準治療
副作用イベント

新薬!治療の普遍化
新薬"群

時間経過
（後藤信哉. 日本血栓止血学会雑誌, 2012）

副作用イベントの増加

新薬"治療の普遍化世界中で施行されたランダム化比較試験の結果を一冊にまとめたものが「診療ガイドライン」と呼ばれます

皆さんが病院を受診すると「診療ガイドライン」に従った「科学的な」医療介入を受けることになります「一般的な患者集団」に一律に「標準的介入」をするよりも、近未来に「がん」、「心筋梗塞」、「死亡」など本当に避けたいイベントを起こす個人を対象とした科学的予測に基づいた「個別化医療」が必要とは思いませんか？
一般的患者集団
医療介入のメリットの高い個人
副作用イベントを標的とした個別化医療

主要イベント• 帰納的アプローチ• 演繹的アプローチ必須項目
文書同意取得

選択基準

45歳以上

1.立証された脳血管疾患
虚血性脳卒中、䈊
一過性脳虚血発作䈊

少なくとも
4つのうちつを満たす

2.立証された冠動脈疾患
狭心症、心筋梗塞、䈊
冠血管形成術/ステント

1

除外基準
①フォローアップ時の来院が困難な患者②入院患者③他の臨床試験に参加している患者

1. 男性 65 歳以上、女性70 歳以上
2. 喫煙＞15本／日
3. Ⅰ型／ⅡI型糖尿病
4. 高コレステロール血症
5. 糖尿病性腎症

3.ABI 0.9未満の、立証された䈊間歇性跛行の既往、䈊
現在罹患している患者

4. 少なくとも3つのｱﾃﾛｰﾑ血栓症の危険因子がある

6. 高血圧
7. 安静時ABI＜0.9
8. 無症候性頚動脈狭窄䈊
（70%以上）
9. 頚動脈プラーク
（１箇所以上）

多くの医師が電子カルテを用いて、診療情報をデジタル化しているにもかかわらず、カルテと別個の症例登録システムを用いている現在は将来のイベント発症と関わる因子の数は限定的です（スパコンが不要なレベルです）
現在の医師の医療介入の根拠は全て過去の経験です
外来通院中の動脈硬化性疾患の症例の登録（世界中の症例の極一部）

4年の観察

心血管死亡／心筋梗塞／脳卒中を発症した症例

心血管死亡／心筋梗塞／脳卒中をを発症しなかった
症例

REACH Registry

電子カルテとは別個の症例登録システムに世界から6万8千例程度の症例を登録する程度で今までは「ビックデータ」でした（経験の数値データベース化）
Europe 23,830

North America 28,330
Canada: 1,998
USA: 26,332

Austria: 1,590
Belgium: 391
Bulgaria: 1,000

Lithuania: 100
Netherlands: 332
Portugal: 221

Denmark: 425

Romania: 2,017

France: 4,653

Russia: 999

Finland: 311

Spain: 2,551

Germany: 5,644

Switzerland: 698

Greece: 708

Ukraine: 600

Hungary: 965

United Kingdom: 625

Japan: 5,197
Asia 5,987
China: 711
Hong Kong: 195
Indonesia: 504
Malaysia: 527
Philippines: 1,039
Singapore: 894
South Korea: 510
Taiwan: 1,081
Thailand: 526

Latin America 1,970
Brazil: 444
Chile: 256
Mexico: 915
Interlatina*: 355

Middle East 863
Israel: 390
Kingdom of Saudi Arabia: 203
Lebanon: 120
United Arab Emirates: 150• Interlatina: Panama, Costa Rica, Cuba, Dominican Rep, Ecuador, Guatemala, Peru
• Up to 15 patients/site (up to 20 in the US)

Australia 2,877
2,877

6万8千例の症例を4年間観察して、心血管死亡／心筋梗塞／脳卒中の発症率を調べる程度でイン
パクトファクター30の雑誌に掲載されます（Natureが42ですので…）(Bhatt DL, et al. JAMA, 2010)

インパクトファクター30の雑誌で解析したパラメーターの数はこの程度です
Hazard ratio (95%CI)

Variable
複数の血管病気vs リスク因子のみで血管に病気がない

1.99 (1.78–2.24)

心不全の合併 (yes/no)

1.71 (1.60–1.83)

過去1年以内に血管イベントを起こしたvs 起こしていない

1.71 (1.57–1.85)

糖尿病の既往(yes/no)

1.44 (1.36–1.53)

1年以上前に血管イベントを起こしたvs 起こしていない

1.41 (1.32–1.51)

1つの血管の病気vs リスク因子のみで血管に病気がない

1.39 (1.25–1.54)

BMI 20 kg/m2 以下の痩せ過ぎ(yes/no)1.30 (1.14–1.49)

現在も喫煙している(current vs former vs never)

1.30 (1.20–1.41)

東欧ないし中部欧州に住んでいるvs それ以外の地域

1.28 (1.19–1.39)

心房細動がある(yes/ no)1.28 (1.18–1.38)

男性である (male vs female)

1.14 (1.07–1.21)

年齢 (per 1 year)

1.04 (1.03–1.04)

アスピリンの服用 (yes/no)0.93 (0.87–0.98)

スタチンの服用 (yes/no)0.73 (0.69–0.77)

日本から登録vs日本以外から登録(Bhatt DL, et al. JAMA, 2010)�

0.70 (0.63–0.77)
0.5

11.5

22.5

皆さんが本気になれば、医療機関を受診した全ての症例の診療情報をデータベース化して「帰納的科学」としての医療の質を一気に高めることができると思います

問診、身体所見などの記述的情報のデジタル化•••

主訴：胸痛、動悸、労作時呼吸困難など10程度にパターンか
経過： 5W1Hをパターン化
既往歴： 糖尿病、高血圧などを有無のデジタル化•

家族歴： 突然死などのパターン入力（将来はパーソナルゲノム情報に代替）
生活歴： 喫煙 ?本、アルコール、コーヒーなどのパターン••

身体所見： 血圧、脈拍、呼吸数、体温などのデジタル情報および心音、呼吸音、心雑音などを10程度にパターン化してデジタル化

血液サンプルから得られる情報は既に多くがデジタル化されています

診療画像情報のデジタル情報化をさらにすすめて••

コレステロール、肝機能、腎機能など既にデジタル化し、かつ一般診療にて取得される情報

•パーソナルゲノム情報••

新規に開発されたバイオマーカーなど

•

心電図、胸部レントゲンなど一般的検査診断のパターン化
CT, MRI画像診断のパターン化
個人の特性を示す画像情報パターンをデジタル情報として取得

薬剤介入、手術介入などの医療介入のデジタル情報化診療へのフィードバック次世代の医療における対象
イベント発症に寄与する因子の除去、非発症に寄与する因子を増やす介入変化

対象イベントの発症リスクの高い症例に対する限局的介入、医療の効率化
対象イベントの発症に寄与する因子、非発症に寄与する因子の定量化
対象イベントを発症した症

日本の公的保険に加入している1億人を越える対象集団

診療、健診の度に産生される個人の診療情報

観察期間
日本国民全体の、受診のたびに拡大する
膨大な診療データベース

個人を同定する情報を抜いた医療情報の抽出
帰納的な個別化医療は今のスパコンをまじめに使えば相当効率できると思いませんか？

対象イベントを発症しなかった症例

高速、高性能スーパーコンピューターと高度のIT技術者

個人の特性に基づいた構成論的医療介入の論理
長い時間の間に、ある個人にほぼ確実に起こるイベントの予防を対象する薬剤であれば「患者集団」でなく、「個人」における評価が可能であることが理解できましょう

この病気はFibrillinという蛋白の異常で

「パーソナルゲノム」の時代は、「頻度の高い疾病においても」においても「パーソナルゲノム」に基づいた「個別化医療」の時代かも知れません

若い時にはバスケットボールの選手になったりしますが..

年齢とともに、大動脈基部が拡大して、大動脈瘤など致命的疾患を発症するリスクが高くなります（70-80%）

(http://www.advancedecho.co.uk/)

血小板細胞の接着

接触判定球

細胞内代謝、シグナル
接着によりシグナル物質の一定流束発生

接着した位置を渡す
GPⅠｂ!の接着

抗血小板薬の標的
活性化濃度を渡す
GPⅡbⅢaの接着
活性化濃度依存
細胞／臓器スケール血栓モデルの精緻化

B. 血小板細胞機能変化時の接着、凝集、血栓形成動態変化の予測

A. Bの連成計算による抗血小板薬の薬効予測システムの開発

活性化シグナルの細胞内伝達エネルギー源としてのATPの産生／消費

分子／細胞スケールモデルの精緻化

A. 血小板細胞内の機能蛋白阻害分子作動時の血小板細胞機能変化の予測
A. Bの連成計算による抗血小板薬使用時の出血イベントリスク予測システムの開発次世代スパコンを用いた統合的血栓止血／血小板シミュレーター開発の当面の目的としては..
複雑な代謝、活性化シグナルを有する血小板細胞基盤シミュレーター

血小板細胞の代謝、活性化モデルの精緻化により、細胞スケールにて仮想的介入を可能とする精緻な血小板細胞シミュレーターの開発

各種受容体刺激に対する反応の定量実験
活性化血小板からの生理活性物質放出による周囲環境変化の定量実験
複雑な全身循環を経て、冠動脈、脳血管の動脈硬化巣破綻部位、ステント部位に血栓を作る血小板細胞

動脈硬化巣破綻部位、ステント留置部位などにおける血栓形成の定量実験

白血球、血管内皮細胞など他種細胞へおよぼす影響の定量実験

心筋梗塞などの疾病の発症予防薬の開発基盤の提供

ヒトの全身循環と、動脈硬化巣破綻、微小循環における血管ステントなどの局所イベントを連携さ 内皮細胞との相互作用、冠動脈ステント開発基せる血小板細胞全身循環シミュレー
全身循環の実証実験
盤技術など国産医療デバ
ターの開発
イス開発の基盤の提供

生命体の支配原理は未知ですが、既知の情報からスパコンにて疾病シミュレーターを作成し、実証実験による精緻化を経て構成論的個別化医療ができるかも知れません