eLetter 2022年冬号

ノバルティスファーマ基礎研究助成での研究結果について

池田 昌隆
九州大学

循環器内科

この度は「ノバルティスファーマ基礎研究助成」にごスに着目し、フェロトーシスがこれまで再灌流傷害の採択頂き、誠にありがとうございました。ご支援頂きま主たる細胞死と考えられてきたMPT-driven necrosisとした研究成果についてご報告させて頂きます。

同等か、それ以上に病態に寄与していることを示し、早期血行再建の普及により心筋梗塞の急性期予後は

MPT-driven necrosisとフェロトーシスを同時に阻害す顕著な改善を認めている一方で、心筋梗塞後の心不全ることによって遠隔期の心機能を改善し得ることを明患者は世界的に増加していることが報告されています。

らかにしました。フェロトーシスを標的とした再灌流

心不全パンデミックとも呼ばれる本課題の解決を目指傷害に対する治療開発により梗塞後の心不全発症を抑し、血行再建に伴う再灌流傷害は長らく残存リスクに制することが期待されます。本研究成果は、JACC対するさらなる治療標的と目されてきました。しかし

B a s i cながら、依然としてその治療法は確立されていません。

(doi.org/10.1016/j.jacbts.2022.03.012)に掲載されま

本研究では、2012年に新たに提唱されたフェロトーシした。

1T r a n s l a t i o n

S c i e n c e 誌

日本心不全学会

大瀧 陽一郎
山形大学

医学部

第一内科

心腎症候群の発症機序の解明-腎由来セマフォリン-心筋プレキシン受容体経路の役割我々は、心不全患者における尿細管障害の研究を腎症候群を誘導すると、病的心肥大が増悪し、生命予後2010年から開始し、予後が不良であることを報告しまが悪化しました。特に同マウスの心組織では、Wnt/βした。しかし、治療につながる機序解明に難渋しておりカテニンシグナルが増強する知見を得ました。

ました。本研究では、腎尿細管由来セマフォリン3Cが本研究は第6回日本循環器学会基礎研究フォーラムの心腎症候群発症に関連することを発見しました。心不全

Award sessionで発表を予定しております。このような患者においてセマフォリン3C低値が心不全や腎不全重成果は本研究助成で得られたものであり、この場を借り症度ならびに予後と関連しました。腎尿細管特異的セマて感謝申し上げます。

フォリン3Cノックアウトマウスに大動脈縮窄手術で心北方 博規
慶應義塾大学病院

循環器内科

昨今、抗がん剤領域における創薬の著しい進歩により、積もDOX投与後の心筋で証明されている。DOX投与の分子標的薬など新たな薬剤が開発されている。しかし、既往がHER2阻害薬による心毒性の発症リスクであるこ

これら新規の抗がん剤の使用により心毒性を呈する症例とを考慮すると、この心毒性の機序にもフェロトーシスが散見されている。とくに乳がん患者に使用されるトラが関与している可能性が高い。事実、HER2阻害薬に耐スツズマブ（HER2阻害薬）の心毒性は、可逆性があると性を持つがん細胞では抗酸化作用が抑えられており、そ言われているものの、一部で心機能の回復が見込めないの作用はフェロトーシスの鍵分子であるGPX4の発現に患者が存在する。乳がん患者におけるHER2阻害薬の頻依存していることが2017年のNature誌に報告されてい用性・重要性を鑑みると、心毒性の機序を解明し、それる。これを受けて、本研究助成の支援のもと、助成者はを抑制することが喫緊の課題である。しかし、抗がん剤動物モデルと細胞モデルを用いて、HER2阻害薬によるによる心毒性の研究領域は未だ黎明期であり、その具体心毒性の病態解明を目的とし、研究を進めてきた。

的な機序の解明には至っていない。

野生型マウスへのHER2阻害薬の投与により、HER2助成者はこれまで、抗がん剤の心機能に及ぼす影響を、阻害薬による心毒性の機序および心機能の変化を解析し動物モデルおよび細胞モデルを用いて検証してきた。具た。生後10週の野生型マウスを用意し、HER2阻害薬投体的に、ミトコンドリア蛋白質であるMITOLの発現低与およびDOX投与下での心機能を検証した。小動物用下により、近年新たに提唱されている細胞死の一種であ

高精細心エコーでは、DOX投与群では心機能の低下はるフェロトーシスをおこし、この機序がドキソルビシン認められなかった一方、DOXとHER2阻害薬を併用した(DOX)によって惹起される心筋障害に関与していること群では有意な心機能の低下を認めた。心毒性を呈したマを発見した。事実、DOXによる心毒性の大きな原因をウスの心臓をサンプリングし、RNA-seqを用いて、心機フェロトーシスが担っていることがこの数年で証明され能の低下を惹起した分子の同定を行ったところ、ミトコており、フェロトーシスの原因とされる過酸化脂質の蓄ンドリアの機能を制御する分子の遺伝子発現が有意に変

2

eLetter 2022年冬号化していることが判明した。現在、この分子に具体的な救う一助になればと願っている。最後に、本基礎研究助フォーカスをあて、細胞モデルなどを用いながら、日々成を行っていただきましたノバルティスファーマ株式会検証を進めている段階である。多くの先人が挑んできた社、並びに日本心不全学会へ、この場を借りて謝意を表難解なテーマであるため、進捗も順風満帆とは行かないしたい。

が、いずれこの機序を解明し、臨床現場で苦しむ患者を

木谷 友哉
京都府立医科大学

医学部

循環器内科

ヒト心筋細胞の増殖能に関与する遺伝子を網羅的に同与している可能性が示唆されるものの、これまでに検討定するため、ヒト多能性幹細胞より誘導した早期の幼弱が進んでいない遺伝子を網羅的に同定することに成功し心筋細胞が増殖能を有することに着目し、CRISPR/Cas9た。引き続きこれらの候補遺伝子が心筋細胞増殖能に及システムによる全ゲノムスケールの遺伝子ノックアウト

ぼす影響を評価し、関連する分子経路につき評価を実施スクリーニングを実施した。スクリーニングの結果、既することで、新規心筋再生治療開発の基盤となる成果をに報告されている遺伝子に加え、心筋細胞の増殖能に関目指し研究を継続する予定である。

楠本大

慶應義塾大学

医学部

循環器内科

本研究では心不全進行に伴う血管内皮細胞を中心としる相互作用が心不全進行とともに活発化することが判明た細胞間相互作用に着目した研究開発を行うため、横行した。中でも脂質関連受容体が上位の相互作用に頻出し大動脈結紮(TAC)による心不全モデルマウスを用いて、ていることから、着目し詳細な解析を行った。特異的阻非心筋細胞を抽出してシングルセルRNA解析を実行した

害剤投与による心不全進行抑制の可能性が示され、今後。心不全進行に伴い活発となる相互作用の抽出を行ったの新規治療法開発につなげていきたいと考えている。

ところ、特に心臓毛細血管内皮細胞と線維芽細胞におけ杉田 純一
東京大学

医学部

循環器内科

心不全の病態では過剰な交感神経の活性化及び副交感神経の抑制といった自律神経の調節異常が起こるが、どどのような形で脳へ伝えられ、脳がどのように対処しているのかを明らかにすることを目標とした。のような機序で神経機能の障害が引き起こされているか

マウスの心不全モデルにおいて、c-Fosを指標としては明らかでない。本研究助成において、心臓への負荷が脳の活性化部位を網羅的に検討し、脳を構成する神経細3

日本心不全学会

胞、神経膠細胞における遺伝子発現変化を解析した。また、脳へストレスを伝える経路である迷走神経下神経節及び脊髄後根神経節に着目し、遺伝子発現変化の解析を行った。
今後は光遺伝学的手法により循環動態に影響する神経機能を明らかにすることを検討している。

遠山 周吾
慶應義塾大学

循環器内科

代謝制御によるヒト多能性幹細胞由来心室筋細胞の高機能化と心不全治療への応用
ヒトiPS細胞を用いた心臓再生医療が標準的治療法とせを詳細に検討した研究はこれまでに存在しなかった。

して発展していくためには、“安全かつ高機能な分化細胞そこで申請者らは、グルコース、アミノ酸、脂肪酸を簡便に作製する”という課題を克服する必要がある。

濃度を調整した約250種類の培養液を用いた独自のス細胞外代謝環境は、細胞の成熟化および幼若化においクリーニングシステムを開発した。現在、ヒトiPS細胞て重要な役割を担っていることが知られているが、これ由来の心筋細胞の成熟度および機能を高める培養条件までの報告では、幼若な分化細胞はさまざまな培養環境を探索しており、今後はヒトiPS細胞から高機能心筋細により成熟度が変化することが示されているものの、グ胞を作製し、細胞移植治療への応用を行っていく予定

ルコースやアミノ酸、脂肪酸等における至適な組み合わである。

中村 吉秀
山口大学医学部附属病院 第2内科

診療助教

カルモジュリン制御による新しい肺高血圧治療法の開発
右心不全が進行した肺動脈性肺高血圧症（PAH）患

モジュリンのRyR2への結合を薬理学的に強固にするこ者の予後は不良である。私たちは、心筋筋小胞体Ca2+とにより、RyR2の4量体構造を安定化させてCa2+漏出放出チャネルであるリアノジン受容体の修飾蛋白カルを阻止すれば、圧負荷がかかる状況下でも右心不全へ

4eLetter 2022年冬号の進展を抑制し、また致死的な不整脈をも抑制しうるて42日間で8割近くが死亡した。一方、DAN投与群ではと考え、モノクロタリン誘発PAHモデルを作成し、ダ右室の肥大・拡大は抑制され、死亡率も著明に低下した

ントロレン慢性投与の効果を検証した。MCT群におい。この成果はHeart Rhythm誌に発表した。

山本 正啓
熊本大学病院 地域医療ネットワーク実践学寄附講座 兼 循環器内科

新規線維化関連因子に着目したHFpEFの新規治療法開― 研究内容および成果 ―【研究の方法・結果】

この度は、2020年度 ノバルティスファーマ基礎研究

HFpEFモデルマウスを作製し、心臓組織における助成を賜り、誠にありがとうございました。以下に、mRNAレベルでのHE4の発現量が増加することが確認さ私の研究内容および現状の成果を提示させていただきれた(第86回日本循環器学会で報告)。今後はHE4ノックます。今回の選出を励みとし、一層研究に邁進して参アウトマウスでの解析を行い、HFpEF病態におけるる所存です。今後とも御指導を何卒宜しくお願い申し

HE4の有無による心臓や血行動態の表現型の違いを明上げます。

らかにしていく。また、新生児ラットの線維芽細胞【研究の背景・目的】(NRCF)にsiHE4を用いたノックダウンを行うと、mRNA

Human epididymis protein 4 (HE4)は活性化された線や蛋白レベルでの線維芽細胞の分化や細胞外基質の増維芽細胞に特異的に発現する新規線維化関連タンパクで生が確認された(未発表データ)。本結果は、HE4が一方ある。本研究では、HFpEFにおける進行性の線維化の機向でなく、他の因子と複雑に関係し、進行性の線維化序の一端を明らかにし、確立した治療法がないHFpEFのに寄与している可能性を示唆している。今後はさらに新規治療標的としてHE4の臨床応用の可能性を検討する研究を進め、心臓組織でのHE4の詳細な役割を明らかことを目的としている。にしていく。

5