島根医学
第D=〜 ;頁
(;月)
E)
島根医学
第DE巻 E巻
第 D第号 D号;E(平成D年7E ( ;E)【第.//回生涯教育講座】

  
はし橋もと本たつ龍や也さい齊

とう藤よう洋じ司

キーワード：タペンタドール, ヒドロモルフォン, メサドン，ナルデメジン

がん患者の約％が, がん疼痛を経験するといオピオイドとして, タペンタドール, ヒドロモル

われている )｡ がん疼痛は患者の !"#$%&'()*%)+フォン, メサドンについて, またオピオイド誘発(!,*) 低下につながる代表的な苦痛症状である｡

性便秘症に対するナルデメジンについて, 各薬剤

また, 患者が最も恐れている症状の-つでもあるの特徴や使用上の注意点を概説する｡

ため, 適切な治療が必要となる｡ がん疼痛治療は原則として, 薬物療法で行われる｡ 薬物療法の実

タペンタドール (タペンタ錠)践 的 基 本 は , 世 界 保 健 機 関 (./,0.(1$2

タペンタドールは, μオピオイド受容体への作/+
#$&
3,1
4#5%
6#&%
(5) 三段階除痛ラダーである｡

用とノルアドレナリン再取り込阻害作用を併せも痛みの強さに応じて適切な薬物を適切な用量で組

つ 2"#$
8#9&%54(:%(%2である｡ ./,三段階除痛み合わせて使用すれば, がん疼痛の〜7

％が鎮ラダーにおける第二〜第三段階の強オピオイドに痛を得ることが可能とされている｡ その中で重要位置付けられ, 本邦では;
<年=月に徐放錠 (;>な役割を果たしているのが, オピオイドである｡?4, >?4,

日本で使用できるオピオイドは四半世紀前まではC&#5&
邦初の改変防止技術 (@AB0@#?:+1A+C%

モルヒネのみであったが, オキシコドン製剤やB(1?"$#&%(5) が採用されており, 錠剤は非常にフェンタニルの貼付剤, レスキュー薬としての口硬く, 水性溶媒中では粘性のゲル状になるため,腔粘膜吸収剤, さらにはトラマドール, メサドン,つぶしたり噛み砕いたりして飲む, 粉末にして吸タペンタドール, ヒドロモルフォンなどが加わり,引する, 水に溶かして注射するといった誤用や薬オピオイドの選択は欧米に引けをとらないバリ物乱用を防止することができる｡ 一方, 内服後のエーションになった｡ また最近では, オピオイド体内では問題なく吸収されることが確認されてお使用時に高率に認められる便秘症に対する治療薬

り, 体内でゲル化するため, 糞便中に外殻 (ゴーも発売された｡ 本稿では, 近年使用可能となったストピル) は排出されない｡ また, 他のオピオイ?4) が販売開始となった｡ 本ドと比べて錠剤が大きく, 飲みづらいと訴える患!
"#$ %&'%()** +! ,島根大学医学部附属病院麻酔科
連絡先：〒F7D8
E> 出雲市塩冶町E78
島根大学医学部附属病院麻酔科者がいる｡ タペンタドールの特徴としては, μオピオイド受容体活性が他の強オピオイドと比較して弱いため, μオピオイド受容体を介した便秘,島根医学 第-.巻 第 -号 !)&.(平成-)年 /月)

(&!/)

/

悪心・嘔吐などの消化器系副作用や眠気などの副タペンタドールの代謝はグルクロン酸抱合が主作用が弱いとされており, オピオイドの導入薬とであり, 代謝産物に活性はない｡ 消化管からほぼしてメリットがあると考えられる｡ 具体的には,完全に吸収され, 肝臓で代謝された後, ほとんど等鎮痛用量比は経口タペンタドール：経口オキシが尿中に排泄される｡ タペンタドールはチトクロ

コドン＝： であり, タペンタドールをム '(")(*+') による代謝を受けないため, 各#$,回!
"

日%回 (&!時間毎) で開始することで,*+'を阻害あるいは誘導する薬剤を使用してい経口オキシコドン製剤と同様, 少ない用量で導入る場合でも併用薬の影響を受けにくい｡ 未変化体することが可能である｡ ただし, 速放製剤がないの尿中排泄率が低く, 代謝物に活性がないため低ため, レスキュー薬としては他のオピオイド鎮痛腎機能患者にも比較的安全に使用可能と考えられ薬を使用する必要がある｡ また, 注射剤もないたる｡ ただし, モノアミン酸化酵素阻害薬や抗うつめ, 錠剤を内服できなくなればオピオイドスイッ薬などのセロトニン作動薬との併用により, セロチングが必要になる｡

トニン症候群を生じる可能性があるため注意が必タペンタドールは海外では非がん性慢性痛に使要である｡ さらに, 日本人を対象とした治験にお用される場合が多く, がん疼痛に対するエビデンいて "))#$,日を超える用量での投与データがスは限られているのが現状であるが, がん患者をなく, 用量増加に伴うノルアドレナリン再取り込対象とする臨床試験において, オキシコドン徐放み阻害作用の影響も不明であることから, 高用量製剤との非劣性が証明され!), その作用機序から投与での安全性や天井効果に関して不明確な点も神経障害性痛への有効性も期待されている｡ なお,残されている｡ 表に特徴をまとめた｡

本邦では非がんの痛みに対する適応はないので注意されたい｡
表：タペンタドール, ヒドロモルフォン, メサドンの特徴ࢱ࣌ࣥࢱࢻ࣮ࣝࣄࢻࣟࣔࣝࣇ࢛࣓ࣥࢧࢻࣥ࢜ࣆ࢜࢖ࢻཷᐜయ௨እ࡬ࡢస⏝ࣀࣝ࢔ࢻࣞࢼࣜࣥ෌ྲྀࡾ㎸㜼ᐖ࡞ࡋNMDA ཷᐜయᣕᢠ୺࡞௦ㅰࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜ

CYP3A4ࠊCYP2B6⸆≀┦஫స⏝࡞ࡋ࡞ࡋ࠶ࡾ௦ㅰ⏘≀ࡢ⸆⌮Ꮫⓗάᛶ࡞ࡋ࡞ࡋ࡞ࡋ⭈ᶵ⬟㞀ᐖ౑⏝ྍ⬟౑⏝ྍ⬟౑⏝ྍ⬟㏿ᨺ〇๣࡞ࡋ࠶ࡾ࡞ࡋὀᑕ๣࡞ࡋ࠶ࡾ࡞ࡋ࢜ࣆ࢜࢖ࢻᮍ౑⏝ᝈ⪅࡬ࡢ౑⏝ྍྍ୙ྍࣔࣝࣄࢿ࡜ࡢຠຊẚ㸦⤒ཱྀ㸧ࢱ࣌ࣥࢱࢻ࣮ࣝ㸸ࣔࣝࣄࢿࣄࢻࣟࣔࣝࣇ࢛ࣥ㸸ࣔࣝࣄࢿ᥎ዡࡍ࡭ࡁ᥮⟬ẚࡣ࡞࠸ୖグ௨እࡢ≉ᚩ

㸻10㸸3

㸻1㸸5࣭TRF࣭ᚎᨺ๣ࡣ 24 ᫬㛫〇๣࡛࠶ࡾࠊ ࣭౑⏝࡟ࡣ e-learning ཷㅮࡀᚲ㡲࣭ᾘ໬ჾ⣔๪స⏝ࡀᑡ࡞࠸

ෆ᭹㈇ᢸ㍍ῶࡀᮇᚅ࡛ࡁࡿ

࣭⚄⤒㞀ᐖᛶ③࡬ࡢ᭷ຠᛶࡶᮇᚅ࣭ᑡ࡞࠸⏝㔞࡛ᑟධྍ⬟࣭ࢭࣟࢺࢽࣥ⑕ೃ⩌࡟ὀព࣭㏿ᨺ〇๣ࡶ㘄๣࣭㞴἞ᛶࡀࢇ⑊③࡟ᑐࡋࠊ௚ࡢᙉ࢜ࣆ࢜࢖ࢻ࠿ࡽษࡾ᭰࠼࡚౑⏝࣭⸆≀ືែࡢಶேᕪࡀ኱ࡁ࠸
࣭࿧྾ᢚไࡸ QT ᘏ㛗ࠊᚰᐊ㢖ᢿ࡟ὀព#! ( #2!)

島根医学 第2巻 第 2号 "!# (平成2!
年 G月)

ヒドロモルフォン (ナルサス錠, ナルラピド

ら開始することが可能であること, 速放製剤が錠錠, ナルベイン注)剤であり, 従来の速放製剤であるモルヒネ内服液

ヒドロモルフォンはモルヒネから誘導された半やオキシコドン散剤といった剤型が服用しにくい合成オピオイドである｡ ガイドラインに加場合の選択肢になり得ることも特徴である｡ 注射

え, 欧米のガイドラインでも, モルヒネやオキシ剤は!
3"％製剤と#3!
％製剤の4種類があり, 高用コドンと同様にがん疼痛の治療に用いる標準的薬

量のオピオイドを皮下投与する場合でも対応が可剤とされており, オピオイドスイッチングを含め能である｡ 主な副作用は, 悪心, 嘔吐, 便秘, 眠たがん疼痛緩和に欠かせない薬剤となっている｡

気であり, モルヒネやオキシコドンと同様であ

海外では !年以上販売されているが, 本邦ではる2)｡ 表に特徴をまとめた｡"!
#$年%月に徐放錠 ("&', (&', #"&', ")なお, ヒドロモルフォンはモルヒネと構造が似&'), 速放錠 (#&', "&', )&') が発売となていることから, 呼吸困難や咳嗽による苦痛が緩り, "!
#年*月には注射剤が販売開始されたこと和できる可能性が考えられるが, 質の高いエビデで, モルヒネ製剤やオキシコドン製剤と並び, フンスがなく, 今後の研究の推進が待たれる｡ 欧州

ルラインナップで使用可能となった｡ 前述のタペ臨床腫瘍学会のガイドラインでは, がんによる呼ンタドール同様, オピオイド未使用患者に対して吸困難の治療薬としてモルヒネとヒドロモルフォ導入薬として投与することができるため, ヒドロンを挙げているが, 現在日本ではいずれの薬剤もモルフォンが加わったことでオピオイド導入薬の保険適応外である｡

選択肢がさらに増えた｡ 経口剤のヒドロモルフォンとモルヒネの効力比は, ヒドロモルフォン：モ

メサドン (メサペイン錠)

ルヒネ＝+：*である｡ ヒドロモルフォンが内服"!
#2年5月, 本邦においてメサドン内服錠 (-できなくなり, ヒドロモルフォン注射剤へ変更す&', #!&') が発売された｡ メサドンはμオピる場合は, 経口剤+日用量の#,-量を注射剤の+オイド受容体作動薬であり, かつ 61&789:;
1<1

日用量の目安とする｡=>?=@
8=87(6A<B) 受容体拮抗作用を有する｡

ヒドロモルフォン製剤の特徴としては以下の通海外では以前から 三段階除痛ラダーにおりである｡ 主代謝経路が肝臓でのグルクロン酸抱ける第三段階の薬剤として使用されてきたが, 近合であり, ./0によって代謝を受ける薬剤との年, 米国を中心にメサドンの不適切な使用による相互作用が生じない｡ 主代謝産物であるヒドロモ呼吸抑制や CD延長関連の致死性不整脈による死

ルフォン121グルクロニドにほとんど活性がない亡例が多数報告されている｡ このため本邦では,ため, モルヒネと比べて腎機能低下症例に使用しメサドンを他の強オピオイドと同列には扱わず,やすい｡ 徐放製剤は+日+回服用のため内服負担

他の強オピオイドで治療困難ながん疼痛に対しての軽減ができ, 安定した鎮痛効果が得られるため,用いる ｢他のステップ｣ として位置付け (図),夜間痛みで睡眠が妨げられる場合に使用を考慮す

使用にあたっては製造販売業者が提供する 71る｡ 徐放製剤の最少規格は "&'であるため, 経;
7=@EFE'の受講が義務付けられている｡ メサド

口モルヒネ換算で #!&',日相当の少ない用量かンは, オピオイド未使用患者への投与は認められ島根医学 第(=巻 第 (号 "!
=(平成(年 ?月)(!
(!) !!

図：本邦におけるメサドンの臨床的位置付け (文献) から引用)ておらず, 経口モルヒネ換算 日以上の強特徴をまとめた｡

オピオイド鎮痛薬を使用しても疼痛コントロールが不良である場合に, 先行する強オピオイド鎮痛ナルデメジン (スインプロイク錠)薬から切り替えて使用する｡ なお, メサドンにはがん疼痛管理にオピオイドは不可欠であるが,速放製剤がなく, また本邦には注射剤もないため,便秘の副作用が多く, オピオイド誘発性便秘症

切り替え時にはこれらの点に関する対応も考慮し(.45.52756289
329.605415.6:;<&) と呼ばれてておかなければならない｡

いる｡ オピオイドによる眠気や嘔気は耐性が形成メサドンは血中濃度が定常状態に達するまでのされ症状が軽減するが, ;<&は耐性がほとんど期間が約 週間程度, 血中消失半減期も!
"時間か形成されないため, オピオイド治療中の患者の%

ら!
#時間以上と長く, 個人差も大きい｡ 主に肝％が ;<&で悩んでおり, +;>への影響も大〜=臓チトクロム $%#の &'$()%と &'$"
*で代きい｡ ;<&の病態は, オピオイドが中枢神経の謝されるため, 代謝酵素が同じ薬剤との薬物相互μオピオイド受容体を介して鎮痛効果を発揮する作用が問題となることがある｡ メサドンの代謝産一方で, 消化管に存在する末梢のμオピオイド受物は活性を持たないため腎機能障害があっても投容体にも結合することで, 消化管運動の抑制 (蠕与可能とされる｡

動運動の抑制, 胃内容排出の抑制等), 消化管神

メサドンの副作用は, 他のオピオイドと共通し経活動の抑制 (サブスタンスＰやアセチルコリンており, 嘔気・嘔吐, 便秘, 眠気が主なものであ放出の抑制等) およびイオンや腸液分泌の減少,る｡ また, まれではあるが, 用量依存性の +,延さらに肛門括約筋の緊張を高めることによって便長や ./01230234.5
630出現の報告があり注意秘症が誘発されるものである｡ オピオイドの薬理を要する｡ メサドンは他のオピオイド鎮痛薬との作用により誘発される便秘症は鎮痛に必要な投与交叉耐性が不完全であるため, 切り替え時に血中量よりも低い用量から生じるため, 投与されるオ濃度が上昇しやすいことや薬物動態の個人差が大ピオイドの種類や剤型, また個人差もあるが, 継きいことから, 過量投与による呼吸抑制を引き起続投与される場合は, ほとんどすべての患者に緩こす可能性があり, 慎重な使用が望まれる｡ 表に下剤などによる排便コントロールが必須となる｡

%# ( %A#)

島根医学 第AZ巻 第 A号 #$%Z(平成A$年 W月)

医療用麻薬適正使用ガイダンスでは, モルヒネやがあり, 併用している緩下剤の減量等で対応する｡

オキシコドンの投与開始時には緩下剤の継続的な消化管閉塞もしくはその疑いのある患者には使用併用を推奨している｡ 緩下剤の選択については明禁忌である｡ 消化管潰瘍や浸潤性消化管がんなど

確にしていないが, 大腸刺激性下剤, 浸透圧性下消化管壁の脆弱性が認められる場合には, 消化管剤, 経口末梢性μオピオイド受容体拮抗薬を治療

穿孔の危険性が高まる恐れがあるため慎重に投与

薬例として挙げている)｡する必要がある｡ また, 脳腫瘍等により血液脳関

従来,!
"の特異的な薬物療法はなかったが,門が機能していない, あるいは機能不全が疑われ#$%&年'月, 国内初の末梢性μオピオイド受容体る患者では, ナルデメジンが中枢に移行し, オピ拮抗薬であるナルデメジンが発売された｡ ナルデオイド鎮痛作用の減弱またはオピオイド離脱症候

メジンは, 消化管のオピオイド受容体に結合し,群を起こす恐れがあると考えられ注意を要する｡

モルヒネ等のオピオイド作動薬に拮抗することにより!
"を改善する｡ ナルデメジンは, モルヒ

まとめナン骨格を有する化合物であり, 血液脳関門の透がん疼痛の管理においてオピオイドは不可欠で過性を低下させること等を目的として側鎖が付加ある｡ 質の高い疼痛管理を行うためには, オピオされていることで, 中枢におけるオピオイドの鎮イドによる副作用をコントロールすることも重要

痛作用は阻害しにくいようにデザインされている｡

であることはいうまでもない｡ 今回取りあげたタナルデメジンは, オピオイドの投与量に関わらペンタドール, ヒドロモルフォン, メサドン, そず, (日(回 $)#*+錠投与で!
"を改善するこしてナルデメジンを使いこなすことで, がん疼痛とが確認されており, 用量の調節は不要である｡に悩んでいる患者の , -や ./- (日常生活動主な副作用は下痢であるが, 投与初期に多い傾向作) の維持, 改善に役立つことを願っている｡

文() 01234516789:24;3*4531<=;5=42>;?
5@-;5=439A&&@##AB
C##D&9#
$%%

献=
PL
12?
M4 4Q3
45M4MC
24L4;K43;OL4
3
K<12 =;5=42 >;?
5@
4<<?
=;=6 ;5M K;<436?
5 S;>;54K
4=;5=42 >;3?
453KE) 今中啓一郎9敷波幸治9吉村大志9他)日本人部分集(TUVT.-@;0P;K4!
!
!K3
HM6 1<TU3
45M4MC24L4;K
4団におけるタペンタドール徐放錠の中等度から高度のが>P15T<12=.5=42>;?
524-?
4<)@S0;?
574
K
9V6M2
1*12ん疼痛に対する有効性および安全性の解析；オキシコド%
$@%
W
ACB
#9#
$%
&ン徐放錠を対照としたランダム化二重盲検試験：ペインクリニック9AF)@B
A

CD
A
9#
$%
D). 2;5M1*?
N4M9G) !
51H4I9I;?
3
1J9:K
H54
31I94
3;L
M1HOL
4COL?
5MK
3HM61<P6M2
1*12>P154P6M21=PL12?
M44Q3
45M4MC
24L4;K43;OL43K R42K
HK 1Q6=1M154 P6M21CX) メサペイン錠 安全性評価委員会@メサペイン錠 *+ メサペイン錠 %$*+ 適正使用ガイド)第三版9帝国製薬株式会社9#$%BY) 厚生労働省医薬・生活衛生局 監視指導・麻薬対策課：
医療用麻薬適正使用ガイダンス9#$%&