日病薬誌

第49巻9号（959 963）2013年

検査値を手がかりとしたプレアボイド事例
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会担当委員

横山威一郎（千葉大学医学部附属病院薬剤部）

検査値は，薬物治療の有効性，安全性の確保を図るための重要な指標です。平成23年度プレアボイド報告の優良事
例報告発見の端緒は検査値が28％と最も高い割合を占めており，数値化された正常値と異常値が明確な検査値を基に副作用を回避する取組みが広く実践されていることが関係していると考えられます。
検査値の確認が必要な場面としては，⑴薬剤投与妥当性の判断，⑵用法用量の正確性の判断，⑶投与開始以降の有効性，安全性の確認，⑷投与継続に当たって必要な検査オーダがない場合の確認，などが挙げられます。
⑴は，添付文書の警告・禁忌等が判断材料となります。本邦に存在する約18,000品目の医療用医薬品の禁忌（警告，原則禁忌含む）を網羅的に調査した報告によると，医療用医薬品には54,483件の禁忌があり，そのうち検査値関連の禁忌は5,109件と報告しています1)。これらの禁忌は，まず薬剤の投与前に確認し，投与終了まで継続的に確認する必要があります。
⑵は，腎機能に応じた投与量の調節などが挙げられます。投与開始以降は有効性，安全性確保のための検査値モニタリング（⑶）が必要となり，モニタリングすべき検査が行われていない場合は医師に検査オーダを依頼（⑷）する必要もあります。ベンズブロマロンやデノスマブのように定期的な検査が警告に義務付けられている薬剤もあります。
今回のプレアボイド広場では，検査値を手がかりとしてプレアボイド事例につながった事例を紹介します。

◆事例１

フィチニブ錠を継続していた。その後減量の影

薬剤師のアプローチ：

響のため病勢が増悪し抗がん薬による化学療法

グリチルリチンによる低カリウム血症の重篤化を回避に移行し，複数のレジメンで病勢増悪と判定さし，肝障害を制御しながらゲフィチニブ錠を継続投与でれた経緯がある患者にゲフィチニブ錠の再開がきた事例

可能かどうか，また経口グリチルリチン製剤を回避した不利益：

当初より最大用量で併用したいと医師より相談があった。

低カリウム血症の重篤化，ゲフィチニブ錠の中断，減量

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（以患者情報：66歳，女性

下，AST）18U/L，アラニンアミノトランスフェ

肝機能障害（－），腎機能障害（－），副作用歴（肝機能障害：ゲフィチニブ錠），アレルギー歴（－）

ラーゼ（以下，ALT）７U/L，乳酸脱水素酵素（以原疾患：下，LDH）209U/L，K 4.6mmol/L，血 圧104/66（入院時）

非 小 細 胞 肺 が ん（epidermal growth factor receptor【薬剤師】（EGFR）変異陽性）
合併症：なし発熱，掻痒感，好酸球増多を認めない肝障害であった

処方情報：なし

ため再投与可能であること，経口グリチルリチン製剤は臨床経過：９錠/日まで投与可能なことを医師に情報提供した。

2/13

2/15

以前１年間に渡りゲフィチニブ錠を投与していゲフィチニブ錠250mg隔日服用で開始。肝障た時期があり，肝障害が発現したためウルソデ害予防として経口グリチルリチン製剤９錠/日

オキシコール酸錠を併用したが改善せず，グリ併用。
2/22

チルリチン酸一アンモニウム・グリシン・DL-

AST 38U/L，ALT 16U/L，LDH 335U/L，メチオニン配合錠（以下，経口グリチルリチン

K 3.5mmol/L，血圧127/68製剤）を併用し肝機能の増悪を抑えながらゲ

肝逸脱酵素上昇，カリウム値低下，収縮期血圧

フィチニブ錠を４日に１回服用まで減量しゲ上昇。
959

【薬剤師】

以前ゲフィチニブ錠で発現した肝障害は，発熱，掻痒

カリウム低下傾向だが，四肢の脱力，食思不振等の自感，好酸球増多などのアレルギー性が示唆される症状は覚症状は認めないため，次の検査予定があることを確認

認められなかったため，非アレルギー性中毒性肝障害とし，経過観察とした。

判断しています。本来，副作用被偽薬は再投与しません

2/24

AST 29U/L，ALT 14U/L，LDH 260U/L，が，この患者はすでに代用できる治療法がなく，さらにK 3.2mmol/L，血圧137/72

非アレルギー性と判断されたことから慎重に経過観察す

肝逸脱酵素改善傾向，カリウム値さらに低下，ることで再投与可能と判断しています。

収縮期血圧さらに上昇。
グリチルリチンによる低カリウム血症への対応【薬剤師】
経口グリチルリチン製剤による低カリウム血症およびグリチルリチンによる低カリウム血症は，グリチルリ血圧上昇が疑われることを医師に報告。医師よりゲフィチンの代謝産物である，グリチルレチン酸により11βチニブ錠の効果が認められており，肝機能の制御は前回-hydroxysteroid dehydrogenase2の活性が抑制され，過効果が認められた経口グリチルリチン製剤を継続したい

剰となったコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体意向とのことで，スピロノラクトン錠100mg/日併用をを介して，ミネラルコルチコイド作用を発揮することに提案，夕方より開始となった。低カリウム血症に伴う自より生じます。
通常，グリチルリチンによる低カリウム血症が疑われ覚症状は認めない。
経口グリチルリチン製剤中止の場合はスピロノラクト

た場合は，被疑薬を中止し，場合によって抗アルドステン錠50mg/日で提案予定だったが，経口グリチルリチロン薬を投与します。ゲフィチニブ錠をこれ以上減量すン製剤継続のため100mg/日とした。

ることなく，また経口グリチルリチン製剤を継続したい

週明けにカリウム値改善していない場合は経口グリチとする医師の意向があるため，今回はグリチルリチンのルリチン製剤の減量または中止を考慮することとなった。

ミネラルコルチコイド作用にまさに拮抗する抗アルドス

2/27

AST 20U/L，ALT 10U/L，LDH 237U/L，テロン薬であるスピロノラクトンを併用する判断をしてK 3.9mmol/L，血圧127/72

います。グリチルリチンの低カリウム血症にスピロノラ

肝逸脱酵素改善傾向，カリウム値改善傾向，血クトンを用いる場合は通常用量（50mg/日）でよいと圧改善傾向。

されていますが，今回の事例では経口グリチルリチン製

AST 20U/L，ALT 11U/L，LDH 237U/L，剤を継続しているため100mg/日で様子をみるという判

K 4.2mmol/L，血圧122/70断をしています。低カリウム血症患者への経口グリチル

3/1

【薬剤師】

リチン製剤の投与は禁忌に該当するため，３日後のカリウム値によって経口グリチルリチン製剤の継続について退院が近いため，スピロノラクトン錠の減量（50mg/判断することとしています。

日）について医師と協議した。カリウム値や内分泌性副作用を経過観察し，必要に応じて減量することとなった。
また，ゲフィチニブ錠の肝障害はしばしば一過性であり，ゲフィチニブによる一過性肝障害

肝機能が落ち着いている場合，経口グリチルリチン製剤

ゲフィチニブは高率に肝障害を起こしますが，多くはの減量または中止，さらにゲフィチニブ錠の連日投与へ一過性であるとされています。トランスアミナーゼの上の増量も肝機能を確認しながら可能なことを医師に情報

昇は，その多くは肝細胞からの逸脱酵素による一過性の提供した。

上昇であり，継続投与しても正常値に服することが多い

3/2

退院といわれています2)。今回の事例では，トランスアミナー

その後外来にて経口グリチルリチン製剤６錠/ゼが正常値に復した場合，経口グリチルリチン製剤およ日，スピロノラクトン錠50mg/日に減量，肝びスピロノラクトン錠をいったん中止して様子をみるこ

機能を保ちながらゲフィチニブ錠隔日投与にてとや，ゲフィチニブ錠を連日投与に増量することも考慮継続されている。

できることを医師に情報提供しています。

《薬剤師のケア》◆事例２

経口グリチルリチン製剤によるカリウム値低下に迅速に対応し，ゲフィチニブ錠および経口グリチルリチン製

薬剤師のアプローチ：剤の継続投与に寄与することができた事例です。

シスプラチン（以下，CDDP）による低マグネシウム
960

た事例です。

血症の重篤化を回避し，治療計画を完遂した事例
回避した不利益：低マグネシウム血症の重篤化
患者情報：32歳，男性

CDDPによる腎障害をマグネシウムで予防する
CDDPによる腎障害は，最高血中濃度に相関し，蓄積

肝機能障害（－），腎機能障害（－），副作用歴（－），
アレルギー歴（－）

性があることが知られており3)，低マグネシウム血症を原疾患：浸潤性胸腺腫，胸膜播種伴うことが多い（CDDP投与を受けた患者の40〜90％に合併症：なし認められる）とする報告があります4)。

処方情報：なし

マグネシウム補充群が非補充群と比較して近位尿細管

臨床経過：障害が軽度であったとする報告があります5)。CDDP使

9/8

胸腺摘除術後，カルボプラチン＋パクリタキセ

用症例に対するマグネシウムの腎保護作用を二重盲検ラル 療 法 で シ ョ ッ ク 症 状 を 呈 し，ADOC療 法

ンダム化第Ⅱ相試験で評価している報告によると，マグ（CDDP＋ドキソルビシン塩酸塩＋シクロホス

ネシウム投与群で有意に腎保護作用が認められたと報告

ファミド水和物＋ビンクリスチン硫酸塩）に変しています6)。今回の事例では，マグネシウムを補充す更し６コース施行した。その後CDDP＋ドセタることで低マグネシウム血症の重篤化を回避するとともキセル水和物療法２コース施行後の評価で病勢に，腎保護作用を期待しています。

増悪と判断された。
左胸腔内残存腫瘍摘出術施行予定となり，術前CDDPによる神経障害の発現は総投与量に起因するに腫瘍縮小目的の化学療法（CDDP＋アムルビ

CDDPによる神経障害は，その発現を左右する要因とシン（以下，AMR）２コース）施行予定となった。

して総投与量が挙げられます。神経障害の発現率は，総CDDPを含むレジメンを繰り返し投与しており投与量が320mg/m2未満では7.1％（14例中１例）であ2（ 現 在 ま で の 総 投 与 量 は370mg/m ），再度るのに対し，320mg/m2以上では61.5％（13例中８例）

CDDPを含むレジメンの投与に当たり腎臓へのとする報告があります7)。ほかの多くの報告においても，負担が心配だが投与可能かどうか医師より相談

総投与量が300〜400mg/m2を超えると発現頻度が高くがあった。

なるとされています。

【薬剤師】

神経障害は確立された治療法はなく，不可逆性な事例患者面談を行った。耳鳴りは以前より年に１，２度自も多いです。神経障害の重症度は総投与量と相関が乏し覚することがあるが，その他聴覚障害なし。稀に手が震いとする報告7)もあり，重篤かつ不可逆性の神経障害がえるようなことがあるが，普段はしびれ等の自覚症状な突然発現する可能性もあります。そのため，発現を予防し。CDDPの蓄積による腎障害，神経障害の発現率につすることが重要になります。

いて医師に情報提供した。十分な予防と慎重に経過を観神経障害の機序は確定的なものはありませんが，低マグネシウム血症との関連8)，ATPase阻害，核酸代謝への察していくことで投与する方向で医師と協議した。
Mg 1.2mg/dL（入院時）影響による脊髄後根神経節細胞の障害の可能性などが報9/9

告されています。

【薬剤師】

胸腺腫への効果が期待できる化学療法は限られており，CDDPによる低マグネシウム血症が疑われた。ほかのこの事例ではCDDPを含む複数のレジメンが投与され，電解質は異常なし。腎障害，神経障害予防のため，マグすでにCDDPの総投与量が370mg/m2でした。神経障害

ネシウムの補充の必要性について医師と協議した。に起因するものか不明ですが手の震えを自覚しており，9/12

CDDP＋AMR投与開始。あわせて，硫酸マグネ神経障害発現のリスクを少しでも低下させるため，マグシウム注10mEq/日×３日間も投与。

ネシウムの補充を行いながら治療計画を完遂しました。

２コース施行した。マグネシウム値は1.9mg/dLまで回復した。腎障害，神経障害の発現なし。

◆事例３

その後予定通り手術が施行された。

薬剤師のアプローチ：《薬剤師のケア》

ロキソプロフェンナトリウムによる急性腎障害を早期低マグネシウム血症の重篤化を回避することで，腎障に発見し腎機能回復に至った事例

害，神経障害を発現させずに治療計画の完遂に寄与でき回避した不利益：腎障害の重篤化961

急性腎障害は，原因と考えられる薬剤を使用して数時

患者情報：54歳，女性間以内に発症することもあります。早期に認められる症

肝機能障害（－），腎機能障害（－），副作用歴（－），

状は，乏尿・無尿，浮腫，倦怠感等があります。

アレルギー歴（－）

COX-2選択的阻害薬は，従来のNSAIDsと同等の鎮痛

原疾患：不安定狭心症
合併症：高血圧症，糖尿病，脂質異常症作用を発揮しながら，胃腸障害の頻度が低いことが大規

処方情報：

模臨床試験などでそのエビデンスが示されています。腎ニフェジピン徐放錠
インスリン

アスパルト

インスリン

デテミル

阻害薬ではその発現が少なくなる可能性が期待されてい21単位/日ましたが，COXの選択の有無は急性腎障害発症には影響

８単位/日

ロスバスタチンカルシウム錠
テプレノンカプセル

障害について非選択的NSAIDsと比較してCOX-2選択的40mg/日を示さないとする報告があります9)。一方で，COX-2選５mg/日

150mg/日

択的阻害薬のほうが急性腎障害のリスクが低くなるとす

臨床経過：る報告10)もありますが，COXの選択の有無にかかわらず12/13

十分な注意が必要です。

術前精査のため入院。入院後，下肢痛に対してロキソプロフェンナトリウム水和物180mg/日

特に，体液の減少（高齢者，脱水，発熱，嘔吐），有処方。

効循環血漿量の減少（肝硬変，ネフローゼ症候群），心血清クレアチニン（以下，Scr）1.05mg/dL（入拍出量の低下（心不全，不整脈），基礎疾患（高血圧症，院時）

糖尿病，慢性腎臓病（CKD））などに伴って腎血流が低12/14

下している状態や，利尿薬，アンジオテンシン変換酵素【薬剤師】（ACE）阻害薬，アンジオテンシンⅡ拮抗薬（ARB），造患者より尿が出ていない気がすると申告あり，医師に影剤などの併用例ではNSAIDsによる腎障害のリスクを報告し，Scr測定を依頼した。バイタルサインに著変は増大させるため注意が必要です。今回の事例は合併症になく，自覚症状も認めなかった。

高血圧症，糖尿病が存在しています。

その後の検査結果で，Scr 2.07mg/dLと急上昇。

この患者に対するCOX-2選択的阻害薬の使用は，前ロキソプロフェンナトリウムによる急性腎障害が疑わ述のことから避けるべきと判断しています。Gutthannら11)の調査ではNSAIDsを内服している人が急性腎障害れた。
ロキソプロフェンナトリウム中止とし，輸液，利尿薬を発症して入院する確率は内服していない人の４倍と高投与を行うも利尿は認めなかった。

率であったとしています。経過観察や検査値の確認を行

12/15

Scr 3.65mg/dL

うことができない外来患者への服薬指導では特に注意が体重増加を認め，血液透析を施行した。

必要です。NSAIDsはスイッチ一般用医薬品（OTC）とその後より利尿がつき始めた。

して市販されているため，ドラッグストアにおける服薬

Scr 1.25mg/dL指導も極めて重要な位置づけとして考えられます。

12/21

腎機能，尿量安定。
おわりに下肢痛に対してcyclooxygenase（以下，COX）-2選択的阻害薬の使用について医師より相談

事例１，２では検査値のモニタリングによって副作用ありの重篤化を回避した事例を紹介しましたが，事例３では【薬剤師】

必要と考えられる検査オーダを依頼し検査結果を基に副COX-2選択的阻害薬は，腎障害については非選択的作用の重篤化を回避した事例となります。必要と考えら非ステロイド性消炎鎮痛剤（以下，NSAIDs）と同等のれる検査オーダがない場合，必要な検査の実施を提案すリスクがあるとする報告があるため，現時点では避けてることも薬剤師の重要な役割です。「医療スタッフの協おいたほうが無難と思われることを進言し，医師との協働・連携によるチーム医療の推進について」の医政局長議の結果，アセトアミノフェンで対応することとなった。

通知（平成22年４月30日《薬剤師のケア》

薬剤師が行うべき業務の具体例の１つとして，検査の患者面談によりNSAIDsによる急性腎障害を疑い医師

医政発0430第１号）では，オーダについて医師等と協働して実施することを挙げてに検査オーダを依頼し，早期に腎障害を回避した事例でいます。

す。

検査値を活用していくためには，薬剤ごとに変動する
962可能性のある検査項目を把握しておくことが重要ですが，

６）L. Bodnar et al. : Renal protection with magnesium sub-

もう１つの着眼点として，検査項目ごとに変動する要因

carbonate and magnesium sulphate in patients with epithelial ovarian cancer after cisplatin and paclitaxel chemo-（薬剤の種類，病態の変化，生理機能の変化，手術，検therapy : A randomized phase ll study, Eur J Cancer, 44,2608-2614 (2008).
７）村田道大ほか：Cisplatinによる末梢神経障害―肺癌症例での検討―, 癌と化学療法, 16, 2283-2288 (1989).
８）W.T. Stephen et al. : Cisplatin neuropathy, Cancer, 54,1269-1275 (1984).
９）M.A. Perazella et al. : Selective cyclooxygenase-2 inhibitors : A pattern of nephrotoxicity similar to traditional
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Am J Med, 111, 6467 (2001).
10）P. Jean et al. : Selective and non-selective non-steroidal
anti-inflammatory drugs and the risk of acute kidney injury, Harmacoepidemiokigy and drug safety, 18, 923-931(2009).
11）S.P. Gutthann et al. : Nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and the risk of hospitalization for acute renal failure, Arch lntern Med, 156, 2433-2439 (1996).

査など）を把握しておくことも重要です。
引用文献
１）橋本杏里, 横山威一郎ほか：医薬品と臨床検査値との禁忌データベースの開発と評価, 日本医療薬学会年会講演要
旨集, suppl. 1, 409 (2012).
２）良元章浩ほか：ゲフィチニブによる一過性肝障害, 日本呼吸器学会雑誌, 42, 56-61 (2004).
３）S. Osano et al. : Long-term effects of chemotherapy inpatients with testicular cancer, J. Clin. Oncol, 10, 574-579(1992).
４）H. Lajer, G. Daugaard : Cisplatin and hypomagnesemia,
Cancer Treat. Rev, 25, 47-58 (1999).
５）J.C. Willox et al. : Effects of magnesium Supplementation in testicular cancer patients receiving cisplatin : arandomized trial, Br. J. Cancer, 54, 19-23 (1986).

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