島根医学)巻(-"!
))-34#$%& 第('(* 第' +号, 6〜7頁"!
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*+,,,-./01234!"#$%!&'()*わ和だ田こういちろう

孝 一 郎

キーワード：薬物代謝, チトクローム ;9+)", 遺伝子多型, 薬物相互作用, 副作用56

現在の長寿・高齢化社会では多剤併用, すなわち多数の薬を同時に服用する患者が増えている｡ 薬物どうしの相互作用によっては薬効の低下や副作用発現といった問題を引き起こす場合もある｡ 薬物相互作用に影響を及ぼす可能性が高いと考えられている生体反応の一つが ｢薬物代謝｣ 過程である｡ 薬物代謝酵素発現の違いや遺伝子多型などの影響により,薬によっては個人差が非常に大きく出てしまうものが多数存在する｡ 薬効や副作用に及ぼす薬物代謝の影響とその発現機序を理解することが重要である｡｢くすり・薬｣ は各種の疾患を治療する上でな起こらないかどうか｣ は, はっきり言って ｢投与くてはならない存在であるが, その一方で ｢!
""してみなければわからない｣, ということになっ％安全な薬｣ は存在しないとも言える｡ どんなにてしまうのである｡ それゆえに ｢くすり｣ の使用安全といわれる薬でもその使用量や使用方法を誤は ｢リスク｣ の裏返し, とよく言われるのはそのれば, 副作用を引き起こす可能性が高くなる｡ まためである｡ 別に ｢くすり｣ を逆から読むと ｢りたどんなに適正に薬を使用したとしても, 生体側すく｣ になるから, という洒落で言われているわ(患者さん側) の反応次第では, アレルギー反応けではない｡やショック症状を引き起こすこともありうる｡ こ

単一の薬の投与だけでもこの様な副作用というれらの副作用は, ある程度予想可能なものと予想リスクが伴っているのに, 現在の長寿・高齢化社しにくいもの, さらには全く想定外なものなどが会では多剤併用, すなわち多数の薬を同時に服用あるのも事実である｡ さらに薬によっては作用・するという場合が非常に多くなっている｡ 薬に副作用の個人差が大きい薬も多数存在する｡ 突き

よっては ｢のみあわせの悪い薬｣, といわれるも放した言い方をすれば, 今, 皆さんが患者さんにのが存在し, 薬の効果がなくなったり (効かない使おうとしている薬が ｢効くかどうか, 副作用がだけなら, まだましであるが), 重篤な副作用が!"#$%#&"'()(
島根大学医学部薬理学講座
連絡先：〒85(9:)"!出雲市塩冶町:59!
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発現してしまう場合も多数報告されている｡ いわゆる臨床上注意すべき ｢薬物相互作用｣ を示すケースである｡ これに加えて昨今では, 健康ブー

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ムから様々な健康食品を常用している人が増えている｡ これらの健康食品の中にも薬と相互作用をおこすものも数多く存在している (そういう意味
では, 決して健康食品とは言えないものも多々あるが)｡ 本稿では, 薬効や副作用, あるいは薬物相互作用に影響を及ぼす可能性が高い ｢薬物代謝!"#$%&'()*+,.｣ に焦点を絞り, その概要,薬物代謝酵素, 薬の個人差に影響を与える遺伝子多型について解説を加えたい｡

10/IMNO13P/1QR䝣䜵䝙䝖䜲䞁䛾௦ㅰ㻌➨୍┦㻌㓟໬཯ᛂ㻌㑏ඖ཯ᛂ㻌ຍỈศゎ཯ᛂ㻌䛺䛹㻌㓟໬䠄Ỉ㓟໬䠅㻌➨஧┦㻌䜾䝹䜽䝻䞁㓟ᢪྜ㻌◲㓟ᢪྜ㻌䜾䝹䝍䝏䜸䞁ᢪྜ㻌㓑㓟ᢪྜ㻌䛺䛹㻌ᩥ⊩1)䜘䜚୍㒊ᨵኚ䜾䝹䜽䝻䞁㓟ᢪྜ㻌

薬物代謝とは広義の意味では, ｢生体内に入っ!"た薬が様々な臓器で変化を受けること｣ であり,狭義の意味では, ｢主として肝臓での薬物の解毒｣を高めなければならないが, 一般に薬は脂溶性のを指す｡ もちろん肝臓以外でも薬物は代謝を受け高いものが多い｡ すなわち薬物代謝とは ｢薬物のるが, 肝臓での薬物代謝酵素活性を/00とした場水溶性を高めて排泄しやすくする｣ ために行われ合, 肺での相対活性は10程度とされており, 腎臓る生体反応, と言い換えることもできる｡や小腸が 2−3ぐらいであるとされている/45)｡ そでは実際の肝臓での薬物代謝の過程はどのようれ故に薬物代謝においては圧倒的に肝臓の果たすなものであろうか？

役割が大きいといえる｡ それでは肝臓の薬物代謝

まず第Ｉ相とよばれる酸化, 加水分解, 還元とはどのようなステップで行われているのであろう

いった反応が行われ, これに引き続いて第Ⅱ相のか？ 経口投与された薬物は消化管で吸収された抱合反応が行われる (図;左側, および文献 /−のち, 門脈を経て肝臓に入る｡ この時, 薬物代謝5参照)｡ 第Ⅰ相の代謝で最も多いのが酸化反応酵素の洗礼を受け, 最初の薬物代謝が行われるこである｡ これについてはのちほど解説する｡ 第Ｉとになる｡ 初回通過効果 (6,"'7(-899&:') と相の代謝反応で十分に水溶性が高まったものにつ呼ばれる反応であり, ここで失活するものもあれいてはそのまま排泄される場合もあるが, そうでば, 逆にこの段階で活性体にかわるものもある/45)｡

ない場合は引き続いて抱合がおこる｡ 抱合にはグ初回通過効果をくぐりぬけた薬物が循環血中をま

ルクロン酸抱合, 硫酸抱合, グルタチオン抱合,わり, 作用部位に到達してはじめて作用を発揮す

酢酸 (アセチル化) 抱合があるが, このうちグルることになる｡ さらに循環血中をまわる薬物は肝クロン酸抱合を受ける割合が最も高いといわれて臓を通過するごとに代謝をうけ, やがて腎臓からいる｡ グルクロン酸抱合の一例であるフェニトイ排泄されていくことになる｡ 薬物の排泄ルートのンの代謝を示す (図<右側)｡ 第Ｉ相の代謝とし詳細に関しては別の機会に譲るとして, いくつかて酸化反応 (=>7の部分) を受けて水酸化されある薬物排泄経路のなかでも主要なルートは, なたのち, 水酸基の位置にグルクロン酸が付加されんといっても腎臓から尿として排泄される経路でて (?@AB?!74@Cの反応) グルクロン酸抱合ある｡ 代謝物を尿として排泄するためには水溶性が完成する｡ グルクロン酸の付加により薬物の分肝臓での薬物代謝の概略は

@ABC DE$F

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トコンドリアよりも軽いミクロソームと呼ばれるロン酸が付加されることにより水溶性が格段にあ画分に含まれていたことから, このような記載ががり, 腎臓から排泄されやすくなる｡ グルクロン定着してしまったと思われる｡ また !"#$%とい酸が付加される位置は基本的に第Ｉ相の酸化反応うネーミングであるが, 研究過程で一酸化炭素がで水酸基を付加された位置であるため, 第Ｉ相の&/!還元型の酵素活性部位に存在する鉄原子に酸化反応が薬物代謝では非常に大きなウエイトを結合すると, #$%3- の波長に吸収を示すことか占めていることは容易に理解されるであろう｡

らこのように命名された｡ その活性部位の構造は話を酸化反応に戻す｡ 酸化反応は様々な基質を図1の中ほどに示すとおり, 酵素の活性部位に鉄水酸化する反応であり, 薬物代謝の第Ｉ相のほと原子を含んだヘム構造をとっており, これを使っんどの部分を占めるとされている｡ この反応を行て水酸化反応を行うことになる｡ 脂溶性の高い基うのがチトクローム !"#$%酵素群とよばれる水質 (いわゆる脂溶性の高い薬物) は, 図1の左側酸化酵素ファミリーの一群であり, &'()*+,)-.の丸で囲った部分に示すように, 小胞体の細胞膜!"#$%を略して &/!と呼ばれる場合が多い｡ 前

中にとけこんで &/!に結合する｡ すると &/!

述, 図0右側のフェニトインの代謝で &/!と書から水分子が外れて酸素分子が結合し, 酸素と鉄かれている部分の反応を触媒している酵素であり,の酸化・還元反応を利用して基質を水酸化する｡

教科書的には ｢チトクローム !"#$%は薬物代謝

こ の と き 電 子 供 与 体 と し て ;<=!> を 必 要 と酵素であり, 肝臓のミクロソームに含まれる｣ と&/!#$%することから, この複合体を ;<=!>"

記述されている｡ 実際の存在部位は, 図1に示)?94),.
4:*(78.と呼ぶ場合もある｡

す よ う に , 肝 細 胞 中 の 小 胞 体 (234)56
78-9*&/!は薬物代謝だけでなくステロイドの合成,.
(9*:6:-) に存在しており, ミクロソームといなど様々な生理機能に広くかかわっている｡ さらう特別な構造や細胞内器官があるわけではない｡に生体内での分布も肝臓だけに局在するのではな

肝細胞をホモジネートして遠心分離した時に, ミく, 小腸や他の組織に広く分布している｡ 実はこ

& 5 )<2;-./0 1$23

1 &4*()
2567*89)*:;の !"#ファミリーと呼ばれる薬物代謝酵素群は非常に多く報告されている｡ いわゆる ｢薬物代謝そのアミノ酸相同性が低く, そのため, アイソザ酵素の阻害｣ と ｢薬物代謝酵素の誘導｣ という薬イムが数多く存在する｡ !"#$%&などの表記で物相互作用である｡ 代表的な ｢薬物代謝酵素の阻ファミリー・サブファミリー表しているが, この害｣ の例を表,に示す｡ 表の一番右側の列が各場合, !"#$がファミリー, %&がサブファミリー!"#のアイソザイムであり, 次の列がその !"#を指している｡ また, その基質特異性も低く, 一により代謝を受ける主な薬物である｡ さらに右端

つのサブファミリーで何種類もの薬物を代謝するの列は, 各 !"#を阻害することにより薬物の代ことができる｡ このため, ほとんどの薬物はこの謝を阻害する薬物や物質を示している｡ すなわち,!"#ファミリーによって代謝されることになる｡

右端の列の薬と一緒に服用した場合, 中ほどの列

実際に前述の薬物代謝の第Ｉ相では, 全体の'(％の薬物の代謝が阻害されることにより, その薬物が !"#), !"#*, !"#$ファミリーで代謝されの血中濃度が上昇することになる｡ この !"#にるといわれている (図+右側 参照)｡ すなわち,よる代謝を阻害することによって起こる血中濃度

あえて基質特異性を低くし, 様々な外来性の物質の上昇は, 薬物の副作用を引き起こす可能性を高に幅広く, かつ効果的に対応できる代謝システムめることになるため, この表にあるような様な組が構築されたものと思われる｡ この独特なシステ

み合わせでの投与は, 極力避けなければならない

ムは多彩な薬物や外来性異物の代謝には非常に有のは当然のことである｡ 一例をあげると,効ではあるが, 逆にこれら酵素群の発現パターン!"#$%&で代謝される薬物は非常に多いが, ニや酵素活性の違いにより, 個人差が非常に大きくフェジピンなどのジヒドロピリジン系カルシウムなる原因にもなっている｡ また, これらの !"#拮抗薬も !"#$%&で代謝される割合が高い｡ その発現自体に影響を及ぼす薬物同士の相互作用ものため, ニフェジピンをクラリスロマイシンやシ!"#$%&'()*+,-./0123456789:1

䜰䝉䝖䜰䝭䝜䝣䜵䞁䜰䝉䝖䜰䝭䝜䝣䜵䞁䜲䝤䝥䝻䝣䜵䞁䜲䝭䝥䝷䝭䞁䚸䝕䝅䝥䝷䝭䞁

CYP4B1㻌 㻌 㻌 㻌 㻌 䝭䝎䝌䝷䝮NEW⸆⌮Ꮫ䠄༡Ụᇽ䠅䜘䜚୍㒊ᨵኚ

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5 4<=; 0メチジン, ケトコナゾ―ルといった !"#$%&のて循環血中にはいる薬物量の増加が主な原因であ

代謝を阻害する薬物と同時に服用することは避ける｡ もちろん, 肝臓での !"#$%&の阻害作用もなければならない｡ さらにこれは良く注意喚起さ重要ではある｡

れていることであるが, グレープフルーツジュー一方で, ｢薬物代謝酵素の誘導｣ も重要な薬物

ス (グレープジュースではない) に含まれる成分相互作用である｡ 表)に示したように, 誘導薬ともかなり強力に !"#$%&を阻害する｡ このため,なっている列に書いてある薬物が各々の !"#を前述のニフェジピンなどのジヒドロピリジン系カ誘導する薬物である｡ よく知られているのがフェルシウム拮抗薬はグレープフルーツジュースと一ノバルビタール類やリファンピシン, フェニトイ

緒に服用すると血中濃度が上昇し, 副作用をおこンといった薬物である｡ フェノバルビタールを一しやすくなるため, 避けなければならないとされ

定 期 間 以 上 投 与 し 続 け る と !"#が 誘 導 さ れており, !'(といった学部学生の共用試験にも(!"#の発現が増加すること), その結果, へキよく出題されるぐらい知られている｡ ひとつ補足

ソバルビタールなど他のバルビタール系薬物の代しておくと, グレープフルーツによる !"#$%&

謝が亢進し, 血中濃度が上昇せず期待した薬効がの代謝阻害は肝臓よりもむしろ小腸での代謝に重認められない場合がおきてくる｡ フェノバルビ要な影響を与えている｡ 実は小腸で薬物が吸収さタール以外にもリファンピシンやフェニトインとれる場合, 小腸に存在する !"#$%&によりかないった薬物が酵素誘導をおこしやすいことが知らりの割合が代謝を受け, それをくぐり抜けた薬物れており, 特に !"#*!の誘導は, ワルファリンが未変化体として循環血中に現れてくることにななど経口抗凝固薬の代謝亢進による血中濃度低下る｡ ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬もそのと薬効低下を引き起こすことなどから, 注意が必代表であり, それゆえにグレープフルーツによる要である｡ これらの !"#の誘導 (!"#の発現

ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の血中濃度増加) を引き起こすメカニズムが核内受容体を介上昇は, 実は小腸での !"#$%&の代謝阻害によっした転写の調節である｡ 一例をあげると, オメプ!"#$%&'( )*+,-./012#$34%&-.,567/8#NEW⸆⌮Ꮫ䠄༡Ụᇽ䠅䜘䜚୍㒊ᨵኚ

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NOPQ RHSTR UV 4@3SWXY4?
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ラゾールは核内受容体の一つである !"#$%#&"'(響を与えるものが多数報告されており, それが薬)*"+',")./'"(ダイオキシンのレセプターと効発現や副作用などに直結する場合が多数認めらして見つかってきた) にリガンドとして結合するれるからである｡ すなわち, A;28の存在が薬効ことにより, 0123!4遺伝子の発現を増加させ,や副作用発現の個人差に影響を与える場合が非常結果として 0123!4の発現を増やす作用がある｡に多いことを意味している｡ しかもこれらの遺伝

フェニトインやオメプラゾールなど, 比較的長期

子多型の存在比率は, 人種によってもかなり差が間飲み続けなければならない薬を服用した場合にあることが報告されている｡ すなわち, 人種差には注意が必要である｡ 余談ではあるが, タバコのよる効果発現の違いや副作用発現にも影響を与え煙や焼肉も 0123
!4の発現を誘導する作用があていることになる｡

るとされている (表5参照)｡ ここまでは注意のしようがないような気がするのだが…｡

代表的な A;28による薬効変化の例として,プロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールがあげら

さて次に話題にしたいのが, 012の遺伝子多れるであろう｡ オメプラゾール (オメプラール)型 (2'$#6'".%786) についてである｡ 012には主として 012403>によって代謝を受ける｡ こよる薬物代謝は個人差が大きい, と前述したが,の 0124
03>にはいくつかの A;28が存在するが,個人差, すなわち酵素の発現パターンや酵素活性EF
G
3!のスプライシングと EFH
F!の終止コドンに影響を及ぼす重要な要因が遺伝子多型 (2'$#(が重要であるということが分かっている｡ これら6'".%786) と呼ばれるものである｡ 2'$#6'"(の変異が存在すると, 012403>によるオメプラ.%786 とは, 人口の9％以上の頻度で存在するゾールの代謝速度が低下し, 血中濃度が異常に上遺伝子 (:;!) の変異のことを指す｡ 9％未満

昇 す る こ と に な る ｡ こ の タ イ プ の 人 を 2''"-=*"
7*/7',と呼ばれている｡ このの場合は <*"I/*+'$
7J"と よ ん で い る ｡ 逆 に 変 異 が な くあたりの区切りはかなり恣意的なものであると思

0124
03>の活性が高い人はオメプラゾールの代われるが, 3>?
@年代に提唱されて以来, この定義

謝が速く, 血中濃度が十分に上がらない, あるいが定着して現在にいたっている｡ 遺伝子多型を生は有効血中濃度が十分に維持できない人というこじる主な原因は, 各種の突然変異, すなわち塩基とで KL/,87M-I/*+'$
7J"と呼ばれている｡

がほかの塩基に置き換わる ｢置換｣, 塩基が失わ2''"I/*+'$
7J"は常用量でも副作用をおこす

れる ｢欠失｣, 塩基が入る ｢挿入｣ や ｢重複｣ お可能性があり, KL/,87M-I/*+'$
7J"では十分よび遺伝的 ｢組み換え｣ などによっておこるとさな薬効が発揮されない, ということが起こることれている｡ この中で ｢ひとつの塩基が他の塩基にになる｡ 臨床薬理学の分野では, この A;28は置き換わっている一塩基多型 (A7,B$-,C)$*"

非常に注目され, 患者さん一人一人に合った個別.'$#6'".%7868DA;28)｣ が遺伝的背景の個別医療 (オーダーメード医療) の先駆けとしてよく化マーカーとして, あるいは薬効・副作用発現の研究されていた｡ たしかに学問としては非常に興予測因子として臨床薬理学など様々な分野で注目味深いし, 個別医療といえば聞こえがいいのは確されている｡ というのも A;28の存在によってかである｡ しかしながら多くの開業医さんにとっ012などの薬物代謝酵素の発現や酵素活性に影,87M-I/*+'$
7J"て, 2''"I/*+'$7J"や KL/

<=>? @9-A@ 6B.
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C ,5JI Fを個別に, いちいち調べて投与量を決めていてはたまったものではない｡ だが一方で, 日本人では

䜸䝯䝥䝷䝌䇷䝹㻌!""#$%&'(")*+%#の頻度が欧米より高く,-−.
/䜶䝋䝯䝥䝷䝌䇷䝹㻌䠯య䛰䛡ศ๭㻌％程度といわれているため, 0人に1人の確率で䠯య㻌䠯య㻌

この !""#$%&'(")*+%#の患者さんに当たる確率が出てくる｡ オメプラゾールは非常に良い薬ではあるが, 少々使いづらいというのが皆様の感想で䠮య㻌はなかったかと思う｡ これらの問題点を考慮して,現在のトレンドとしては, ｢個人差の少ない, 臨!"

床的に使いやすい薬｣ の開発へと医薬品開発がシフトしているように思われる｡ こうして開発されでも薬効の変動が認められていた67-)｡ これを解決たのがエソメプラゾ―ル (商品名 ネキシウム)するために合成されたのがクロピドグレルである｡

である｡ 先ほどのオメプラゾールは実は光学異性

し か し な が ら ク ロ ピ ド グ レ ル も 34!.3,5や体であるＳ体とＲ体のミクスチャーであった (図34!,8.により第一回目の代謝を受け中間体と2)｡ この中からＳ体だけを光学分割して作り出なり, さらに 34!98や 34!.3,5によって第二されたのがエソメプラゾ―ルである｡ このＳ体は回目の代謝を受けて初めて活性体となり, 血小板Ｒ体に比べて肝臓での 34!.
3,5の代謝を受けにの 8:!受容体に結合して薬効を発揮する, といくいとされている｡ しかも酸分泌抑制効果はＳ体

うステップが必要であった67-)｡ このため, 薬効のもＲ体も差がない｡ すなわち, 薬効や副作用に個個人差は依然として問題のままであった｡ この後人差が少ない薬, ということになる｡ オメプラ

つくられたプラスグレルは 34!による活性化がゾールよりも個人差が少なく, 安定した効果が期1回で済むため, クロピドグレルよりも個人差が待できるということは, 臨床的に使いやすい薬,少なく, 安定した薬効が期待されている｡ 実際にということになる｡ 開業医の先生方がそのような海外での臨床試験の結果は, 個人差が少なく安定薬を好まれるのはある意味当然の結果であろう｡

した血小板凝集抑制効果を発揮するとされていもう一つ例をあげるとすれば, 新規抗血小板薬る;)｡として./,
6
年に発売されたプラスグレル (商品名以上, ｢薬物代謝｣ に焦点を絞り, 薬物代謝酵エフィエント) があげられる｡ チエノピリジン

素など, 薬の個人差や副作用に影響を与える様々系の抗血小板薬は血栓形成予防のため古くから使な要因について述べてきた｡ 確かにここで述べた用されてきた｡ その代表がチクロピジンである｡

遺伝子多型も薬効発現や副作用発現には重要であ

チクロピジンは良い薬ではあるが, 投与後, 薬効ると思うが, より重要なポイントは, 一人の患者を発現するためには体内で代謝を受け活性体に代さんが飲んでいる薬が非常に多い, という点ではわる必要があった｡ このため, 活性化への代謝のないかと考えている｡ 長寿高齢化になるに従い,差により, 薬効に大きな個人差が認められる薬物

複数の薬物を服用している患者さんはますます増であった｡ また, 薬物相互作用などにより個人内加していくものと思われる｡ 問題は, 薬の開発段

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階では!剤併用, あるいは"剤併用による薬物相｢#種類以上の薬を飲んでいる患者は, 医学の知互作用については検討されても, #剤以上の併用識の及ばない危険な状態にある｣｡ 今患者さんがに関しては殆ど検討されないのが現状である｡ 併服用している薬を減らすことはなかなか難しいこ用する薬物が増えればふれるほど, 薬物相互作用とだと思われるが, 次々に発売される新薬をさらや副作用の発現するリスクが高まるということはに患者さんに使う場合には, 併用によるリスクを誰もが容易に推察できることである｡ にもかかわ十分考慮したうえで行うことが大切ではないだろ

らず多剤併用は行われている｡ 昔読んだ ｢ドクうか｡ そのためには, 常に新しい薬の情報に接しターズルール$%&｣ という本に次のような一文がていること, そしてその情報が知識として活用であった気がする (記憶違いかもしれませんが)｡きることが必要ではないかと考えられる｡!

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