eLetter 2020年冬号

心不全研究のオピニオンリーダー

新しい心不全治療薬SGLT2阻害薬の作用機序佐藤 公雄
東北大学 循環器内科団で、二次予防の対象となる患者が多かった。しかし、はじめに心不全の症状の緩和には利尿薬や硝酸薬、長期管理とこれに続くCANVAS ProgramやDECLARE-TIMI58、CREDENCE

生存期間の延長にはACE阻害薬やアンジオテンシンII受試験では、動脈硬化性疾患の合併は約半分程度であり、一容体拮抗薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬の時代がし次予防の効果も確認された。さらにDAPA-HF試験は、左ばらく続いた。しかし最近、これらの薬剤に加えて、新室駆出率が低下したHFrEF患者にダパグリフロジンを投たな薬剤が心不全治療薬として登場してきた。アンジオ

与して心不全の悪化と死亡が抑制されるかどうかを見た

テンシン受容体/ネプリライシン阻害薬やHCNチャネル試験であるが、心不全抑制効果が顕著であるのみならず、遮断薬、SGLT2阻害薬が注目を集め、慢性心不全治療薬

糖尿病の合併の有無に関係なく有効性を示した 5）。また，の選択肢はここ数年で大きな広がりを見せている。そこ

糖尿病の有無を問わず、eGFRの低下を遅延させること

で本稿では、SGLT2阻害薬による心不全予後改善の機序も示された。その後も、SGLT2阻害薬の心房細動発症抑について考察してみたい。

制効果など興味深い報告が続いている6）。

SGLT2阻害薬と心不全

SGLT2阻害薬のエリスロポエチン産生促進作用

SGLT2阻害薬のリード化合物となったフロリジンは、

このようにSGLT2阻害薬の使用は、明らかに心腎機能

1835年にフランスの化学者によってリンゴの樹皮からを改善させることが判明し、SGLT2阻害薬共通の有益な分離された。SGLT2は近位尿細管の最も近位に分布し、効果と考えられている。こうした SGLT2阻害薬の有効尿糖の90％を再吸収するが、残りはその下流にある性を発揮する機序として様々な説が提唱されているが、SGLT1によって再吸収される。SGLT1は小腸にも発現し浸透圧利尿効果や Na利尿効果、代謝改善効果などの他、ており、その阻害は下痢を引き起こす。フロリジンは興味深い報告がある。2019年秋、エンパグリフロジン

SGLT1をも阻害してしまうことから、SGLT2への選択性がエリスロポエチン血中濃度を上昇させ、赤血球造血をを高めて糖尿病治療薬として開発されたのが現在の高めることが報告された 7）。エリスロポエチンは、低酸SGLT2阻害薬である。この新しい治療薬の出現により、素環境下で低酸素誘導因子（Hypoxia Inducible Factor:糖尿病患者の血糖コントロールは非常に容易になった。

HIF）の活性化によって腎臓の皮質と髄質の境界部の近しかも、SGLT2阻害薬の導入によってHbA1c低下作用の位尿細管周囲の間質にある REP（Renal Epo Producing）

みならず、体重や尿酸値の低下、腎機能や貧血の改善な細胞で産生される赤血球造血因子である8）。では、エンど、多くの有益な効果が期待出来る。さらに、心不全をパグリフロジンが通常酸素環境下でエリスロポエチンの呈する患者では、BNP低下作用が顕著である。実際、産生を高めた機序は何なのであろうか。最近、Vermaら

SGLT2阻害薬による心血管・腎機能の予後改善効果を示

は尿細管でのSGLT2による糖再吸収は、Na-Kポンプに1-4）。

よる過剰なATP消費と活性酸素産生による酸化ストレス

その皮切りはEMPA-REG Outcome試験であるが、このを生み出し、その結果として尿細管近傍にあるREP細胞試験では動脈硬化性疾患をもともと持っている患者の集の機能低下を招くとしている9）。一方、SGLT2阻害薬はした大規模臨床研究が次々と発表され続けている

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日本心不全学会
過剰なATP消費を抑制することで尿細管周囲の酸化ストるか否かである。つまり、SGLT2阻害薬は糖を尿に排泄レスを減らし、REP細胞の機能を回復させるとしている。

することによって、結果的にカロリー摂取制限を行った

実際、SGLT2阻害薬によるヘマトクリット値の増加は、のと同じ効果を得ている可能性がある。10年ほど前、糖尿病患者の腎臓における尿細管間質機能の回復による30％のカロリー制限を受けたアカゲザルの老化が抑えことも既に報告されている。

10）

られ寿命が延びるとの報告が話題を集めた12）。その原因遺伝子として注目されたのが、サーチュイン（SIRT）遺伝

SGLT2阻害薬とHIF-PH阻害薬子である。SIRT遺伝子は心機能の維持に重要なミトコン

糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬がエリドリアの機能維持に重要である 1 3 ）。興味深いことに、スロポエチン産生を高めることを、その開発前に誰がSGLT2阻害薬が SIRT遺伝子を活性化し、断食時に引き想像したであろうか？HIF遺伝子のクローニングを行っ起こされる遺伝子群の発現を高める可能性が示唆されてたグレッグ・セメンザらが 2019年のノーベル賞を受賞

SGLT2阻害薬による心不全予後の改善が、いる 14）。もし、したことは記憶に新しいが、心不全を始めとする心血間接的なカロリー制限効果によるものであるならば、そ管疾患の発症において HIFは非常に重要な役割を果たしの多岐にわたる有益な効果のメカニズムも理解しやすくている。HIFは細胞や組織への酸素供給が不足すると11）なる15）。

誘導されてくる転写因子であり、その下流の多くの遺伝子の転写を亢進させる。HIFによって発現制御を受ける

SGLT2阻害薬とミトコンドリア機能遺伝子として初めて同定されたのがエリスロポエチンでミトコンドリア機能異常は、心不全のみならず様々なあり、次に血管内皮増殖因子（VEGF）が続いた。長年、心血管疾患の発症の基盤にある。我々は肺動脈性肺高血腎性貧血の治療には遺伝子組み替え型のエリスロポエチ

圧症患者の肺動脈血管平滑筋細胞（PAH細胞）が癌類似のンが使用されてきたが、最近、内服可能なHIF-PH阻害

増殖性を示す機序にも、HIF-1αの過剰な活性化とミト薬の上市が注目されている。SGLT2阻害薬とHIF-PH阻

コンドリア機能異常が基盤にあることを報告した16-19）。

害薬の作用機序は全く異なるにも関わらず、エリスロポ

実際、肺高血圧症患者由来のPAH細胞は、通常酸素下にエチン産生を高め、腎性貧血を改善させる点は興味深い。

おいてもHIF-1αが活性化していることが分かった。までは、HIF-PH阻害薬による貧血改善効果は、心血管疾た、PAH細胞の増殖抑制作用を指標に行った創薬スク患患者の予後にどう影響するであろうか？新たなエビデリーニングによって、セラストロールという天然化合物ンスの蓄積が待たれるところである。

を発見した 19）。セラストロールは、SIRT1活性化によってミトコンドリア機能を改善し、代謝改善作用や体重減

SGLT2阻害薬と長寿遺伝子サーチュイン少効果を有することが報告されている20）,21）。また、こSGLT2阻害薬による貧血改善効果は、心不全患者にのセラストロールは肺高血圧の治療効果を有すると同時とって酸素運搬能向上を始めとする様々な有益な効果がに、横行大動脈縮窄による心肥大モデルや肺動脈縮窄に期待される。しかし、貧血改善だけではSGLT2阻害薬による右心不全モデルでの心不全改善効果を示した19）,22）。

よる心不全患者の予後改善効果を十分には説明できな

このように、SGLT2阻害薬によって影響を受ける分子群い。実際、2000年代に入って、組換型エリスロポエチは、心臓のみならず血管機能維持にとっても重要である

ン製剤や鉄剤投与による心不全患者の予後について様々ことが分かってきた。SGLT2阻害薬が心不全のみならず、な研究が行われたが、SGLT2阻害薬のような明確な有効各種の血管疾患の治療や予防にも有益である可能性があ性は得られなかった。では、SGLT2阻害薬による心不全り、そのエビデンスの蓄積が期待される。

予後改善の主因はどこにあるのであろうか？SGLT2阻害薬は糖を尿に排泄することによって、糖尿病を治療するおわりに薬である。一方で、インスリンを始め、かつての糖尿病飽食の時代を生きる現代人は、健康な人であっても、治療薬には、心不全患者の予後を改善させる効果はな

常に過剰摂取カロリーという環境ストレスに曝されていかった。SGLT2阻害薬とそうした古典的な治療薬の大きる。それは、飢餓との闘いを何百万年以上も続け、それな違いは何であろうか？それは、糖を体の外へ排泄させに対応するための遺伝子群を発達させてきた人類にとっ2eLetter 2020年冬号て、進化の過程で遭遇したことの無い特殊なストレス環6） Zelniker TA, Bonaca MP, Furtado RHM, Mosenzon

境と考えられる。本稿では、SGLT2阻害薬の心不全予後

O, Kuder JF, et al. Eﬀect of Dapagliﬂozin on Atrial

改善効果について、様々な角度から考察してきたが、低Fibrillation in Patients With Type 2 Diabetes

酸素や酸化ストレス、炎症、ミトコンドリア機能など、Mellitus: Insights From the DECLARE-TIMI 58 Trial.

いずれも心血管系の恒常性維持にとって重要な生体内シ2020;141:1227-1234. doi: 10.1161/

ステムへの有益な効果によるものと説明できそうであCIRCULATIONAHA.119.044183.

る。今後、心血管イベント発症後の治療の時代から、予7） Mazer CD, Hare GMT, Connelly PW, Gilbert RE,防の時代へと移ろうとしている。適切な食事や運動の習Shehata N, et al. Eﬀect of Empagliﬂozin on

慣が大前提であるが、残念ながら、それが守れないのもErythropoietin Levels, Iron Stores, and Red Blood

現代人。今後、SGLT2阻害薬の有効性のエビデンスがど

Cell Morphology in Patients With Type 2 Diabetes

こまで広がっていくかに期待したい。

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